(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の呼気中のケトン体の存在を医療検査するための器具であって：
中空容器を含み：その中空容器は、粉末と液体試薬溶液を含み：
粉末は、ニトロフェリシアン化ナトリウム、ジニトロフェニルヒドラジン、硫酸銅／酒石酸カリウムナトリウム、およびあらゆるそれらの組み合わせよりなる群から選択される粉末試薬；および、ケイ酸ナトリウム、硫酸カルシウム、塩化カルシウム、モンモリロナイト粘土、モレキュラーシーブス、五酸化リン、シリカ、セルロース、ガラスビーズ、ポリ（２，６−ジフェニルフェニレンオキシドポリマーおよびあらゆるそれらの組み合わせよりなる群から選択される粉末成分を含み、並びに
液体試薬溶液は、アルカリ水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、およびあらゆるそれらの組み合わせよりなる群から選択される、強塩基を含む
、器具。
ここで、患者が中空容器に息を吹き込むことにより、粉末を呼気にさらすまでは、中空容器は、粉末が、液体試薬溶液と接触しないように設定されており、そして、呼気中のケトン体と液体試薬溶液にさらされることにより、粉末の色が変化する。
【請求項２】
請求項１の器具であって、粉末が、さらに、硫酸アンモニウムを含む器具。
【請求項３】
請求項２の器具であって、粉末が、さらに、グリシン、ラクトース、リン酸水素二ナトリウム、およびあらゆるそれらの組み合わせよりなる群から選択される第三の粉末成分を含む、器具。
【請求項４】
請求項１の器具であって、
粉末が０．３６  ｍｇ〜３６  ｍｇの量のニトロフェリシアン化ナトリウム、１０  ｍｇ〜１  ｇの量の２０／５０グレードのシリカ、および、９．６４  ｍｇ〜９６４  ｍｇの量の硫酸アンモニウムを含み；
並びに、
液体試薬溶液が、５０μＬ〜２０００μＬの量の水酸化アンモニウムの１５〜３０％水溶液を含む、器具。
【請求項５】
請求項１の器具であって、粉末が第一のアンプルに収められ、液体試薬溶液が第二のアンプルに収められ、第一および第二のアンプルが中空容器内に収められている、器具。
【請求項６】
請求項１の器具を用いて、患者の呼気中のケトン体の存在を検査する方法であって、
粉末を患者の呼気にさらすこと、
粉末を液体試薬溶液に接触させて、混合溶液を形成すること；および
混合溶液の色を評価すること
を含む、方法。
【請求項７】
第一のアンプルおよび第二のアンプルを含む、患者の呼気中のケトン体の存在を医療検査するための器具であって、
第一および第二のアンプルが中空容器内に収められており、
第一のアンプルは、約３．６  ｍｇのニトロフェリシアン化ナトリウム、約１００  ｍｇの２０／５０グレードのシリカ、および、９６．４  ｍｇの硫酸アンモニウムを含み；
並びに、
第二のアンプルは、約５００μＬの水酸化アンモニウムの約２２％水溶液を含む、液体試薬溶液を含む、
器具。
【請求項８】
請求項７の器具を用いて、患者の呼気中のケトン体の存在を検査する方法であって、
第一のアンプルを壊すこと；
患者が中空容器に息を吹き込むことによって、粉末を患者の呼気にさらすこと；
第二のアンプルを壊すこと；
粉末を液体試薬溶液に接触させて、混合溶液を形成すること；および
混合溶液の色を評価すること
を含む、方法。
【請求項９】
以下を含む、患者の呼気中のケトン体の存在を検査する方法。
患者が、粉末からなる中空容器に息を吹き込んで、粉末を患者の呼気にさらすこと；
粉末を液体試薬溶液に接触させて、混合溶液を形成すること；および
混合溶液の色を評価すること。
粉末は、ニトロフェリシアン化ナトリウム、ジニトロフェニルヒドラジン、硫酸銅／酒石酸カリウムナトリウム、およびあらゆるそれらの組み合わせよりなる群から選択される粉末試薬；および、ケイ酸ナトリウム、硫酸カルシウム、塩化カルシウム、モンモリロナイト粘土、モレキュラーシーブス、五酸化リン、シリカ、セルロース、ガラスビーズ、ポリ（２，６−ジフェニルフェニレンオキシドポリマーおよびあらゆるそれらの組み合わせよりなる群から選択される粉末成分を含み、
並びに
液体試薬溶液は、アルカリ水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、およびあらゆるそれらの組み合わせよりなる群から選択される、強塩基を含む。
【請求項１０】
請求項９の方法であって、粉末が第一のアンプルに収められ、液体試薬溶液が第二のアンプルに収められ、および、第一および第二のアンプルが中空容器内に収められている、方法。
【請求項１１】
請求項１０の方法であって、さらに、下記を含む方法。
粉末を呼気にさらす前に、第一のアンプルを壊すこと、粉末を呼気にさらすには、患者が中空容器に息を吹き込むことを含む；および
粉末を液体試薬溶液に接触させる前に、第二のアンプルを壊すこと。
【請求項１２】
請求項９の方法であって、混合溶液の色を評価することが、混合溶液の色を少なくとも1つの標準色と比較することを含む、方法。
【請求項１３】
請求項９の方法であって、粉末が、さらに、硫酸アンモニウムを含む、方法。
【請求項１４】
請求項１３の方法であって、
粉末が０．３６  ｍｇ〜３６  ｍｇの量のニトロフェリシアン化ナトリウム、１０  ｍｇ〜１  ｇの量の２０／５０グレードのシリカ、および、９．６４  ｍｇ〜９６４  ｍｇの量の硫酸アンモニウムを含み；
並びに、
液体試薬溶液が、５０μＬ〜２０００μＬの量の水酸化アンモニウムの１５〜３０％水溶液を含む、方法。
【請求項１５】
強塩基が、水酸化アンモニウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウムおよびあらゆるそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１の器具。
【請求項１６】
強塩基が、水酸化アンモニウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウムおよびあらゆるそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項９の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケトアシドーシスの検出および予防の一助となる、ケトン体の検出器具に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病性ケトアシドーシスは、重篤で生命にかかわる恐れのある疾患である。糖尿病は、この疾患の影響を受けやすく、時に、その存在をモニターする必要がある。糖尿病性ケトアシドーシスは、血中の「ケトン体」の蓄積を特徴とする。β-ヒドロキシ酪酸塩等のこれらの化合物は、糖尿病性代謝の副産物である。ケトン体は血中に蓄積するにつれて、血液pHの下方移動を引き起こす。糖尿病性ケトアシドーシスは、通常、迅速な治療が有効であるが、治療に失敗すると重症となる可能性があり、死亡することもある。
【０００３】
糖尿病患者は、典型的には、少量の血液サンプルを採り、血中のケトン体の分析を行うことにより、ケトン体の存在をモニターする。血液サンプルの採取は、特に定期的なモニタリングプログラムの一部として頻繁に行われる場合には、患者にとって不快である。血液サンプルの廃棄は大きな問題である。また、血液サンプルの分析を実施する装置を維持し、いつでも使える状態を保つ費用は、モニタリングプログラムの遵守に著しい障害である。時に、検査装置は高価および／または煩雑である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の態様を本明細書に述べるが、この概要に限定されない。
【０００５】
ある態様では、呼気ケトン検出器は、中空容器を含む、医療検査のための器具である。いくつかの態様では、中空容器は試薬を含む。他の態様では、中空容器は粉末および液体を含む。さらに他の態様では、粉末は、ニトロフェリシアン化ナトリウム、ジニトロフェニルヒドラジン、硫酸銅／酒石酸カリウムナトリウム、およびあらゆるそれらの組み合わせよりなる群から選択される粉末試薬を含む。他の態様では、中空容器は、さらに、液体試薬溶液を含む。
【０００６】
本開示のある態様は、患者の呼気中のケトン体の存在を検査する方法を含む。いくつかの態様は、粉末を患者の呼気にさらすことを含み、ここで、粉末は、ニトロフェリシアン化ナトリウム、ジニトロフェニルヒドラジン、硫酸銅／酒石酸カリウムナトリウム、およびあらゆるそれらの組み合わせよりなる群から選択される粉末試薬を含む。さらなる態様は、粉末を液体試薬溶液に接触させて、混合溶液を形成することを含む。なおさらなる態様は、混合溶液の色を評価することを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図1は、ラベルおよび末端キャップを有する、呼気ケトン検出器の一つの態様を示すが、検出器内部のアンプルは見えない。
【図２】図2は、ラベルおよび末端キャップを有する、呼気ケトン検出器の一つの態様を示すが、検出器内部のアンプルは見えない。
【図３】図3は、ラベルまたは末端キャップのない、呼気ケトン検出器の一つの態様を示すが、管の内部の粉末アンプル、液体アンプルおよびプラグがはっきり見える。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本開示における数値は、通常の四捨五入法で有効数字に四捨五入する。本書に含まれる数値の範囲は、他に示されない限り、上限および下限の数値を含むと理解される。例えば、「1から10まで」の範囲は、数値「1」を含み、数値「10」に至るまで、および数値「10」を含む範囲を含むと理解される。それぞれの数値は、「約」という用語で修正されることが理解される。
【０００９】
本発明は、その本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されることもある。記載される態様は、すべての点で例示としてのみ見なされるべきであり、制限的に考えるべきではない。
【００１０】
呼気ケトン検出器は、1回限りの使用に設計される、使い捨ての呼気ケトン検出測定器である。呼気ケトン検出器は、被験者の呼気中に含まれるケトン体（本書では以下「ケトン」）の存在下で変色する、化学指示薬を含む。
【００１１】
呼気ケトン検出器は、呼気濃縮物試料中のケトン体の存在を検出するが、このケトンは血中のケトン値の指標となる。呼気ケトン検出器は、定期的な血液検査または尿中ケトアシドーシススクリーニングの必要性の代替になり得るが、これは、ケトン体の血中および呼気濃縮物値が相関するためである。さらに、ケトン体は、尿中で検出され得る前に、血液中に存在することから、呼気ケトン検出器は、最も早い段階でケトン体の存在を確認するために設計され、医療介入および治療を促進する。
【００１２】
呼気ケトン検出器は、小型のユニットであり、特殊な装置を必要としないため、使用が容易である。検出器の結果は解釈が容易であり、そのため、医療専門家または患者自身による迅速な検査が可能になる。呼気ケトン検出器は、迅速であり、いくつかの態様ではおよそ3分を要する3工程しか掛からない。この定性的試験システムは、患者のケトン値状態のリアルタイムでの評価を可能にする。
【００１３】
呼気ケトン検出器は、呼気濃縮物中のバイオマーカーによって、医学的状態の迅速な識別を可能にする。いくつかの態様では、検出器は小さな管に充填され、この管を通して、患者は数秒間容易に息を吹き込むことができる。ある態様では、反応性成分をアンプル内に充填し、アンプルを使用直前に壊して、反応性成分を放出する。触媒工程により、これらの反応性成分は、呼気濃縮物中のバイオマーカーと、変色として容易に観察される複合体を形成する。
【００１４】
本発明の一つの態様は、以下の3要素を含む：A) 呼気ケトン検出器および末端キャップ、B) 粉末試薬、およびC) 液体試薬。ある態様では、検出器は2つのアンプルより成り、一方は粉末試薬を含み、他方は液体試薬を含む。アンプルはプラグを用い、検出器の管内部に保持される。末端キャップは、アンプルを壊した後に、試薬を収容するために使用する。
【００１５】
容器
ある態様では、呼気ケトン検出器は、中空容器を含む、医療検査のための器具である。いくつかの態様では、中空容器は試薬を含む。他の態様では、中空容器は粉末および液体を含む。さらに他の態様では、粉末は、ニトロフェリシアン化ナトリウム、ジニトロフェニルヒドラジン、硫酸銅／酒石酸カリウムナトリウム、およびあらゆるそれらの組み合わせよりなる群から選択される粉末試薬を含む。他の態様では、中空容器は、さらに、液体試薬溶液を含む。
【００１６】
ある態様では、中空容器は、粉末および液体を保持するのに好適な、あらゆる容器である。他の態様では、中空容器は、患者の呼気が粉末に接触するように、患者が息を吹き込むのに好適な、あらゆる容器である。さらなる態様では、中空容器は、液体および粉末試薬を互いに接触させることができる。
【００１７】
一つの態様では、中空容器は管である。本書で使用される場合、管とは中空の細長い構造体を意味する。いくつかの態様では、管は円筒状であるか、円形の輪郭を有する。他の態様では、管の輪郭は多角形または他の形状であってもよい。他の態様では、中空容器は、患者の呼気が粉末に接触するように患者が中空容器中に息を吹き込める、別の形状である。ある態様では、中空容器は多孔質であってもよく、例えば、濾過剤であり、ここで、試薬は濾過剤の構造上に分布しているか、中空容器内の粉末および液体容器内に収められる。
【００１８】
ある態様では、粉末は、中空容器内の粉末容器に収められる。いくつかの態様では、粉末容器は、患者の呼気が粉末と接触し得るように、割れやすいか通気性があってもよい。他の態様では、粉末容器は、患者の呼気が粉末容器を通って粉末と接触し得る開口部または孔を含み、かつ液体が粉末と接触し得る。いくつかの態様では、粉末容器は、中空容器内部で壊れてもよい、ガラス製アンプルである。いくつかの態様では、ガラス製アンプルは、ガラス製アンプルに隣接する中空容器の一部を押しつぶすことによって恐してもよい。
【００１９】
ある態様では、液体は、中空容器内の液体容器に収められる。いくつかの態様では、液体容器は、液体が粉末と接触し得るように、割れやすいか通気性があってもよい。他の態様では、液体容器は、液体が粉末と接触し得る、開口部または孔を含む。いくつかの態様では、液体容器は、中空容器内部で壊れてもよい、ガラス製アンプルである。いくつかの態様では、ガラス製アンプルは、ガラス製アンプルに隣接する中空容器の一部を押しつぶすことによって壊してもよい。
【００２０】
いくつかの態様では、中空容器は、中空容器内部に少なくとも1つのプラグを含む。ある態様では、中空容器のいずれか１端にプラグがあり、プラグ内に粉末容器と液体容器があり、プラグは粉末容器と液体容器が中空容器から出ないようにしている。いくつかの態様では、中空容器内部のプラグは、呼気がチューブを通過できるようにするが、粉末はチューブ内部に留める。他の態様では、プラグは、透過性または半透過性材料で作られていてもよく、または、逆止弁（一方向弁）等のバルブを含んでもよい。
【００２１】
いくつかの態様では、中空容器は、中空容器のすべての開口部を遮断するためのキャップを含む。ある態様では、キャップは中空容器の開口部を覆って適合してもよい。他の態様では、キャップは中空容器の開口部の内側に適合してもよい。なおさらなる態様では、キャップは取り外し可能である。いくつかの態様では、末端キャップは、液体容器からの液体によって、非透過性である。これらの態様では、キャップは、液体が液体容器から放出された後、液体容器からの液体を中空容器内部に留める。
【００２２】
図1および2は、末端キャップを有する管を含む態様を示す。管の内容物は、ラベルによって部分的に見えていない。図3は、粉末アンプル、液体アンプルおよび2つのプラグを有する管を含む態様を示す。この図は、末端キャップまたはラベルを含まない。
【００２３】
一つの態様では、呼気ケトン検出器は、PETG検出器チューブ（0.337" x 5.0"）、ポリエチレンプラグ、ゴムの末端キャップ、液体試薬アンプルおよび粉末試薬アンプルより成る。
【００２４】
ある態様では、器具は、ケトン体の存在を示すために、例えばガスクロマトグラフ、質量分析計、ノーズクリップ、リブリーザー、流量計または流量制限器、または温度制御等の、二次的装置を全く必要としない。
【００２５】
粉末成分
呼気ケトン検出器は、ケトン体への暴露に際する変色の原因の主成分である、少なくとも1つの粉末試薬を含む。一つの態様では、粉末は、ニトロフェリシアン化ナトリウム、ジニトロフェニルヒドラジン、硫酸銅／酒石酸カリウムナトリウム、およびあらゆるそれらの組み合わせよりなる群から選択される粉末試薬を含む。
【００２６】
ある態様では、粉末試薬はニトロフェリシアン化ナトリウムを含む。ニトロフェリシアン化ナトリウムは、ニトロプルシド・ナトリウム、ペンタシアノニトロシル鉄酸ナトリウム、SNP、およびペンタシアノニトロシル鉄酸(II)ナトリウムとしても知られている。いくつかの態様では、粉末試薬は0.36 mg〜36 mgの量のニトロフェリシアン化ナトリウムを含む。他の態様では、粉末試薬は、3.6 mg +/- 0.7 mgの量のニトロフェリシアン化ナトリウムを含む。いくつかの態様では、アセトンおよびアセト酢酸が、アルカリの存在下でニトロプルシド・ナトリウムと反応して、紫色を生じる。他の態様では、硫酸アンモニウムを使用して、ケトン体を溶液の中央に濃縮する。
【００２７】
硫酸銅／酒石酸カリウムナトリウムを含む態様では、粉末試薬は約7 mgの硫酸銅(II)および約35 mgの酒石酸カリウムナトリウムを含んでもよい。ジニトロフェニルヒドラジンを含む態様では、粉末試薬は、約100 mgのジニトロフェニルヒドラジンを含んでもよい。
【００２８】
いくつかの態様では、粉末は、さらに、硫酸アンモニウムを含む第一の粉末成分を含む。硫酸アンモニウムは、硫酸ジアンモニウム、硫酸ジアンモニウム塩、マスカナイト、アクタマスター(Actamaster)、ドラミン、硫酸ジアザニウム(Diazanium sulfate)としても知られている。さらなる態様では、第一の粉末成分は、9.64 mg〜964 mgの量の硫酸アンモニウムを含む。他の態様では、第一の粉末成分は、約96.4 mg +/- 19.3mgの量の硫酸アンモニウムを含む。
【００２９】
いくつかの態様では、粉末試薬はニトロフェリシアン化ナトリウムであり、第一の粉末成分は、硫酸アンモニウムである。他の態様では、粉末は、硫酸アンモニウムを、ニトロフェリシアン化物の硫酸アンモニウムに対する割合が約1:15〜1:35の範囲で含む。他の態様では、この割合は約1:26.7である。
【００３０】
ある態様では、粉末は、さらに、ケイ酸ナトリウム、硫酸カルシウム、塩化カルシウム、モンモリロナイト粘土、モレキュラーシーブス、五酸化リン、シリカ、セルロース、ガラスビーズ、テナックス(TenaxR)（ポリ(2,6-ジフェニルフェニレンオキシド)ポリマー）およびあらゆるそれらの組み合わせよりなる群から選択される第二の粉末成分を含む。他の態様では、第二の粉末成分は、20/50グレードのシリカを含む。さらなる態様では、第二の粉末成分は、約10 mg〜1 gの量の20/50グレードのシリカを含む。さらに他の態様では、第二の粉末成分は、約100mg +/- 20mgの量の20/50グレードのシリカを含む。
【００３１】
いくつかの態様は、グリシン、ラクトース、リン酸水素二ナトリウム、およびあらゆるそれらの組み合わせよりなる群から選択される、第三の粉末成分を含む。ある態様では、第三の粉末成分はグリシンを含む。ある態様では、第三の粉末成分は、液体との反応の色を形成するためのエンハンサーとして作用する。グリシンを含む態様では、粉末は、約25 mg +/- 25%の量のグリシンを含んでもよい。ラクトースを含む態様では、粉末は、約10 mg +/- 25%の量のラクトースを含んでもよい。リン酸水素二ナトリウムを含む態様では、粉末は、約40 mg +/- 25%の量のリン酸水素二ナトリウムを含んでもよい。
【００３２】
いくつかの態様では、呼気ケトン検出器粉末試薬処方は、ニトロフェリシアン化ナトリウムおよび硫酸アンモニウムの粉砕された混合物と、20/50グレードのシリカより成る。ある態様では、20/50グレードのシリカは、呼気から捕らえた揮発性ケトンの取り込みを可能にする。
【００３３】
液体成分
器具のある態様は、液体成分を含む。いくつかの態様では、液体成分の目的は、ケトン体と粉末との反応を加速して、発色時間を最小限にすることである。ある態様では、液体は、強塩基を含む試薬溶液を含む。いくつかの態様では、強塩基は、アルカリ水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、およびあらゆるそれらの組み合わせよりなる群から選択される。なおさらなる態様では、液体試薬は、水酸化アンモニウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム、およびあらゆるそれらの組み合わせよりなる群から選択される強塩基を含む。
【００３４】
いくつかの態様では、強塩基は水酸化アンモニウムを含む。他の態様では、液体試薬は、約50μL〜2000μLの量の水酸化アンモニウムの15〜30%水溶液を含む。他の態様では、液体試薬は、約500μLの量の水酸化アンモニウムの約15〜30%溶液を含む。さらに他の態様では、液体試薬は、約21〜23%溶液の量の水酸化アンモニウムを含む。
【００３５】
一つの態様では、液体成分は、水酸化アンモニウムおよび蒸留水を含む。
【００３６】
方法
本開示のある態様は、患者の呼気中のケトン体の存在を検査する方法を含む。いくつかの態様は、粉末を患者の呼気にさらすことを含み、ここで、粉末は、ニトロフェリシアン化ナトリウム、ジニトロフェニルヒドラジン、硫酸銅／酒石酸カリウムナトリウム、およびあらゆるそれらの組み合わせよりなる群から選択される粉末試薬を含む。さらなる態様は、粉末を液体試薬溶液に接触させて、混合溶液を形成することを含む。なおさらなる態様は、混合溶液の色を評価することを含む。
【００３７】
ある態様では、粉末は第一のアンプルに収められ、液体試薬溶液は第二のアンプルに収められ、第一および第二のアンプルは中空容器内に収められている。いくつかの態様は、さらに、粉末を呼気にさらす前に、第一のアンプルを壊すことを含む。なおさらなる態様では、粉末を呼気にさらすことは、患者が中空容器に息を吹き込むことを含む。ある態様は、さらに、粉末を液体試薬溶液に接触させる前に、第二のアンプルを壊すことを含む。また、なおさらなる態様では、混合溶液の色を評価することは、混合溶液の色を少なくとも1つの標準色と比較することを含む。他の態様では、混合溶液の色を複数の標準色と比較する。
【００３８】
上述の通り、装置および方法のある態様は、呼気中のケトン体の存在を検出するための第二の装置を全く必要としない。他の態様では、患者は、約30秒間、チューブに息を吹き込むだけでよく、ノーズクリップの装着、リブリーザー、流量計、流量制限器の使用、または呼気または装置の温度制御の必要がない。
【００３９】
図1は、ケトン呼気検出器の一つの態様を示す。装置のラベルは「A」および「B」の文字を含む。以下は、本発明のこの態様の操作の要約である。
【００４０】
最後の飲食後、15分待つ。プラスチック管の両末端キャップを取り除く。親指と人差し指でプラスチック管外面の「A」をギュッとつまんで、粉末試薬を含む内部のガラス製アンプルを折るが、一度だけつまむ。管を砕いたり、曲げてはいけない。深く息を吸い、矢印で示した管の末端を通じて30秒間息を吐く。非常に強く息を吐く。管に息を吐き出す。吸い込んではいけない。管内部のプラグによって、吐き出した息が管を通過するが、粉末は管の内部に保持される。検出器を軽くたたき、管の底（ラベルのない領域）の結晶を平らにする。
【００４１】
プラスチック管の各末端にしっかりとキャップをする。親指と人差し指で、外のプラスチック管の「B」をギュッとつまんで、液体試薬を含む内部のガラス製アンプルを壊す。一度だけつまむ。管を砕いたり、曲げてはいけない。管を5秒間激しく振とうする。2分待つ。試薬の色の変化を確認する。
【００４２】
試薬の色を視覚化する。陽性結果は、試薬が青または紫色に変わる。このことは、呼気ケトン検出器の値が1.4 mg/dl以上であることを示す。陰性結果は、試薬が淡褐色または黄色に変わる。このことは、呼気ケトン検出器の値が1.4 mg/dl未満であることを示す。
【００４３】
器具の態様は、特定のカットオフ値でケトン体の値を検出するように、または、混合溶液の色を呼気中のケトン体の変化する量に対応する色の範囲に適合させることによる半定量的方法でケトン体の値を検出するように、構成され得る。ある態様では、ニトロフェリシアン化ナトリウムの量が増えるにつれて、検査はより低量のケトン体を検出し得る。いくつかの態様では、器具における色の変化は、約1.4 mg/dlより多いかそれ未満かのケトン量を示す。この数値は、呼気濃縮溶液のある容量中のケトンの量に対応する。この値は、測定が行われた時点での血中の値に相関するが、血中ケトン値と同一ではない。これらの態様では、粉末は約3.6 mgのニトロフェリシアン化ナトリウムおよび約96.4 mgの硫酸アンモニウムを含んでもよい。
【００４４】
他の態様では、器具における色の変化は、約0.7 mg/dlより多いかそれ未満かのケトン量を示す。これらの態様では、粉末は約7.6 mgのニトロフェリシアン化ナトリウムおよび約96.4 mgの硫酸アンモニウムを含んでもよい。他の態様では、装置における色の変化は、約1 mg/dlより多いかそれ未満かのケトン量を示す。
【００４５】
ある態様では、粉末は初期には淡褐色であり、液体は透明である。粉末と液体の反応後、混合物が淡褐色または黄色のままである場合は、ケトンの値はカットオフ値未満である。混合物の色が紫または帯青灰色である場合、ケトン量はカットオフ値より大きい。
【実施例】
【００４６】
実施例1
呼気ケトン検出器の一つの態様を、以下の特徴を有する検査のために製造した：
カットオフ値：          1.4 mg/dL
再現性：                100%
結果までの時間：        ＜3分（平均）
試料容量：              〜1L  ヒト呼気
【００４７】
これらの呼気ケトン検出器のロットで、18-22℃で実施した予備のリアルタイム試験により、常温で6ヶ月の使用期限が強く支持された。この検出器は、一晩の配送の場合、冷凍しなくとも安定である。
【００４８】
研究を行い、ガス液体クロマトグラフィーと比較した、呼気ケトン検出器の性能を定量したが、サンプルは現場で得たものを使用した。ガス液体クロマトグラフィーを使用して、全部で57例の患者を検査し、呼気ケトンと比較した。データは、100%の全体的一致を示した。カットオフ値は1.4 mg/dlであった。各器具の試薬量は以下の通りであった。
ニトロフェリシアン化ナトリウム        3.6 mg ± 0.7 mg
硫酸アンモニウム                      96.4 mg ± 19.3 mg
20/50グレードシリカ                  100 mg ± 20.0 mg
水酸化アンモニウム                    22%溶液500μl
【００４９】
カットオフ値でのケトン体の存在の検出において、呼気ケトン検出器の再現性を、日間評価に10アリコートのエアロゾル化したケトン試料および日中評価に10アリコートを試験して示した。呼気ケトン検出器の再現性を定量し、両試験で100%であった。
【００５０】
実施例2  −  精密度および精度
実施例1に示した試薬量で、60の事前に反応させた呼気ケトン検出器を用いて、精密および精度試験を実施した。60の検出器に擬似アセトン呼気を負荷し、20の検出器に0.00 mg/dl、20にカットオフの60%減（0.56 mg/dl）、20にカットオフの60%増（2.24 mg/dl）を負荷した。カットオフ値は1.4 mg/dlであった。これらの検出器の性能は100%であった。
【００５１】
実施例3  −  干渉研究
実施例1に示した試薬量で器具を使用し、タバコの煙、振動、および温度研究の試験結果について、干渉可能性の研究を実施した。判定基準：
ブランク試料  −  陽性測定値なし
カットオフの60%減の試料  −  陽性測定値なし
カットオフの60%増の試料  −  全て陽性測定値（陰性測定値なし）
呼気ケトン検査は、例外なく、判定基準に合致した。
【００５２】
実施例4  −  再現性
1.4 mg/dlを超えるケトン体の検出における、呼気ケトン検査の再現性を、実施例1に示した試薬量で器具を使用して、日間評価に5検体の10試料および日中評価に10試料を検査することにより示した。呼気ケトン検査の再現性を決定し、両研究で100%であった。
【００５３】
実施例5  −  実地研究
80例のヒト被験者について、呼気ケトン検査およびケトチェック(Ketocheck)尿検査（クラリティ(Clarity)）によってケトン体を評価した。実施例1に示した試薬量で、呼気ケトン検査のカットオフ値は1.4 mg/dlであった。50例の健常被験者は、両検査で陰性の結果を生じた。糖尿病と診断され、医師の治療下の30例の被験者は、ケトチェック法により、陰性か痕跡量の結果であり、これら被験者の29例は、呼気ケトン検査により陰性であった。これらの被験者の1例は、呼気ケトン検査で陽性の結果を生じた。また、この被験者は、ケトンβ-ヒドロキシブチレートの血清値が上昇していた（正常範囲の3倍）。
【００５４】
実施例6  −  臨床性能検査
現地で得た新鮮な試料を用いて、呼気ケトン検査の臨床評価を実施した。呼気ケトン検査の結果を、標準的なケトン迅速血液検査と比較した。
【００５５】
この研究の目的は、現地で得た新鮮な試料を用い、標準的な血液検査法と比較して、呼気ケトン検査の迅速分析の性能を評価して、2つの方法に関連性があるかどうかを評価することであった。この検査は、許可された検査法を用いて、医療施設の専門家によって実施された。参加者は、以前に糖尿病と診断され、医師の管理下であった。各被験者は、呼気ケトン検査およびプレシジョン・エクストラ(Precision Xtra)（Abbott Laboratories）ケトン検査を行った。プレシジョン・エクストラ検査は、患者からの血液、典型的には指先穿刺による血液を検査する。
【００５６】
研究には、全部で40例の被験者を募集した。血中ケトン値は、指先穿刺試料で定量した。参加者の血中ケトン値は、呼気濃縮物検査を実施する者には知らせず、呼気濃縮物の結果は、血中ケトン検査を実施する者には知らせなかった。試料は、その場で、呼気ケトン検査および尿検査も実施した。必要に応じて、血液試料は、さらなる検査のため、参照試験所に送付した。矛盾する結果は全て、その後、全血をEDTAを含む管に採取した。全血の分割量を、参照試験所に送付した。溶血、脂血があるか、または細菌汚染を含む全ての試料は、使用に不適当である。再検査が必要な場合は、検査後、分割量を4℃で保管した。
【００５７】
40例のヒト被験者について、呼気ケトン検査および血中ケトン体についてのプレシジョン・エクストラ(Precision Xtra)検査によって評価した。ケトン値が1.4 mg/dlより大きい場合、呼気ケトン検査は陽性であり、この値より低い場合は陰性であった。プレシジョン・エクストラ検査は、ケトン値が1.5 mmol/lより大きい場合に陽性であり、この値より小さい場合に陰性であった。呼気中の1.4 mg/dlのケトン体は、血中の1.5 mmol/lのケトン体に相当する。この研究における呼気ケトン検査の検出成功率は、以下の通り計算した。以下の2x2分割表は、血中ケトンが<1.5 mmol/lおよび≧1.5 mmol/lについて、呼気ケトン検査による測定値と血中ケトン値の参照法（プレシジョン・エクストラ検査）による測定値の、全ての対応するペア測定値の分布を示す。6試料が実際、≧1.5 mmol/lの値に当てはまり、34試料が実際、<1.5 mmol/lの値であった。呼気ケトン検査および参照法で検出された値の間のこの表における同一性または一致は、上段左の象限Aから下段右の象限Dまでの対角線に沿う。
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【００５８】
象限Dでは、6例で参照法により≧1.5 mmol/lの値が示され、呼気ケトン検査でこの状態を検出することに成功した。検出成功率は100%であった。象限Aでは、34例で対照法によりケトン値<1.5 mmol/lの値が示され、呼気ケトン検査でこの状態を検出することに成功した。A <200 mg/dlの検出成功率は100%であった。象限BおよびCにおける値が0であることは、呼気ケトン検査と参照検査の間に相違がないことを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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