(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１回あたり１０ｍｇの（２Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイルアミノ］−４−メチルペンタン酸又はその薬理学的に許容される塩が、1日1回投与されるように用いられることを特徴とする、高齢又は末期の癌患者を治療又は寛解するための医薬組成物。
【請求項２】
前記癌患者が末梢血中の好中球数とリンパ球数の比が高いこと、末梢血中の血小板数とリンパ球数の比が高いこと、又は末梢血中の血小板数もしくは好中球数が正常値の範囲にあることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記癌患者が大腸癌、乳癌、甲状腺癌、肺癌、胆嚢胆管癌又は、腎臓癌、あるいはこれらの転移癌に罹患している、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物と、抗癌剤及び／又は分子標的薬とを含む、高齢又は末期の癌患者を治療又は寛解するための配合剤。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物と、抗癌剤及び／又は分子標的薬とを含む、高齢又は末期の癌患者を治療又は寛解するためのキット製剤。
【請求項６】
分子標的薬であるエルロチニブを含むことを特徴とする、請求項４に記載の配合剤又は請求項５に記載のキット製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分として（２Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイルアミノ］−４−メチルペンタン酸又はその薬理学的に許容される塩を含有する、高齢の癌患者や末期の癌患者を治療又は寛解するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、癌の増悪と炎症細胞、免疫細胞との関連が明らかにされている。【０００３】
血液中を流れる癌細胞（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌ：ＣＴＣ）の転移について、その機構の一部が報告されている（非特許文献１）。それによれば、ＣＴＣは本来、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）の攻撃を受け易いものであるが、数多くの血小板が付着することによってＮＫ細胞の攻撃を回避できること、またそのような状態にあるＣＴＣは血管内皮に接着し易く、接着したＣＴＣの近傍に好中球が動員されると血管内皮が活性化され、それによってＣＴＣは血管外に遊出・増殖し、最終的に癌の転移に至る。【０００４】
また、癌患者の末梢血中の好中球数（Ｎ）とリンパ球数（Ｌ）の比（ＮＬＲ）と、癌患者の予後との間には有為な相関があり、ＮＬＲが高い場合には予後が悪いことが報告されている（非特許文献２）。【０００５】
ベスタチン（登録商標）は、（２Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイルアミノ］−４−メチルペンタン酸（一般名：ウベニメクス）を有効成分とし、免疫担当細胞表面に存在するアミノペプチダーゼに結合し、癌患者に対する免疫増強作用を示すことが知られており、成人急性非リンパ性白血病の寛解導入後の維持強化療法剤との併用による生存期間の延長の適応で日本の当局に認可され、臨床応用されている（非特許文献３）。また、適用外使用ではあるが、膀胱癌患者の手術後に、許認可範囲の用法用量ではあるが、高用量（３０ｍｇ／ｄａｙ）のベスタチンの連日投与と高用量（４００ｍｇ／ｄａｙ（１日２回分散投与））のＵＦＴの連日投与の併用療法が試みられており、ＵＦＴ単独投与群と較べて有用であったとの報告がある（非特許文献４）。さらに、ベスタチンが結合するアミノペプチダーゼＮが、癌幹細胞の増殖に係る受容体（ＣＤ１３）と同じであること、また、極めて高用量（２０ｍｇ／ｋｇ）のベスタチンと高用量（３０ｍｇ／ｋｇ）の５−ＦＵを癌幹細胞を移植したマウスへ複数回投与することにより抗腫瘍効果が認められたことから、癌幹細胞が関与する癌の治療剤としてベスタチンが有用である点が示唆されている（特許文献１及び非特許文献５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２０１１／１０５５５１
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １９巻、１０９１−１０９９頁、２０１２年
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  １０６巻６号、１２４−１３５頁、２０１４年
【非特許文献３】医薬品インタビューフォーム「処方せん医薬品  抗悪性腫瘍剤  ベスタチンカプセル１０ｍｇ  ベスタチンカプセル３０ｍｇ」（日本化薬株式会社、２０１２年６月（改訂第５版））
【非特許文献４】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ４６５−４６８頁、１９９５年  Ａｕｇ；３３（８）
【非特許文献５】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １２０巻９号、３３２６−３３３９頁、２０１０年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
今日、様々な抗癌剤が開発され臨床応用されているものの、その中には重篤な副作用等を伴うものが多く、このような治療手段は高齢の癌患者や末期の癌患者に耐え難い重篤な副作用をもたらす場合が殆どであり、高齢の癌患者や末期の癌患者に対しては、重篤な副作用を伴う抗癌剤は最早有用でなく、ＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ）の向上・維持と延命を目的とする、副作用の少ない治療手段が求められている。【０００９】
そこで本発明は、高齢の癌患者や末期の癌患者に相応しい新たな治療手段を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、従来、成人急性非リンパ性白血病の寛解導入後の維持強化療法剤との併用による生存期間の延長の適応で臨床応用されているのみであったベスタチンを、高齢の癌患者や末期癌の癌患者に常量（３０〜６０ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ）より遥かに低い用量で、単独投与することによって、これら癌患者の治療・寛解に有用であることを見出した。また、常識的には効果が全く期待できないと考えられている常量（３０〜６０ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ）より遥かに低い用量のベスタチンと共に常量より遥かに低い用量の抗癌剤や分子標的薬を投与することによって、当該癌患者の治療・寛解に効果的であることを見出した。本発明はこれらの知見に基づく。【００１１】
本発明は、以下のとおりである。
［１］  有効成分として（２Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイルアミノ］−４−メチルペンタン酸又はその薬理学的に許容される塩を含有する、高齢又は末期の癌患者を治療又は寛解するための医薬組成物。
［２］  前記癌患者が末梢血中の好中球数とリンパ球数の比が高いことを特徴とする、［１］の医薬組成物。
［３］  前記癌患者が末梢血中の血小板数とリンパ球数の比が高いことを特徴とする、［１］又は［２］の医薬組成物。
［４］  前記癌患者が末梢血中の好中球数が正常値の範囲にあることを特徴とする、［１］〜［３］のいずれかの医薬組成物。
［５］  前記癌患者が末梢血中の血小板数が正常値の範囲にあることを特徴とする、［１］〜［４］のいずれかの医薬組成物。
［６］  ［１］〜［５］のいずれかの医薬組成物と、抗癌剤及び／又は分子標的薬とを含む、高齢又は末期の癌患者を治療又は寛解するための配合剤。
［７］  ［１］〜［５］のいずれかの医薬組成物と、抗癌剤及び／又は分子標的薬とを含む、高齢又は末期の癌患者を治療又は寛解するためのキット製剤。【００１２】
本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2014-255403号の開示内容を包含する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、高齢の癌患者や末期の癌患者に対する、副作用の少ない新たな治療手段を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、６１歳の大腸癌術後の肝転移症例に対する、ベスタチン単独投与の有無による、末梢血中のＣＥＡレベル、血小板数、及びＣＡ１９−９レベルの変化を示すグラフ図である。
【図２】図２は、６１歳の非小細胞肺癌術後の再発例に対する、ベスタチン単独投与による、末梢血中のＣＥＡレベルの変化を示すグラフ図である。
【図３】図３は、８２歳の非小細胞肺癌症例に対するベスタチンと抗がん剤（ＵＦＴ）との併用投与による、末梢血中のＮＬＲの変化を示すグラフ図である。
【図４】図４は、７７歳の腎臓肉腫症例に対するベスタチンと分子標的薬（インライタ）との併用投与による、末梢血中の血小板数とリンパ球数との比（ＰＬＲ）の変化を示すグラフ図である。
【図５】図５は、５７歳の非小細胞肺癌の多発骨転移症例に対するベスタチンと分子標的薬（イレッサ）との併用投与による、末梢血中のＮＬＲ及びＣＲＰの変化を示すグラフ図である。
【図６】図６は、５７歳の非小細胞肺癌の多発骨転移症例に対するベスタチンと分子標的薬（イレッサ）との併用投与前（Ａ）及び併用投与後（Ｂ）における病巣を示す写真図（ＰＥＴ診断像）である。
【図７】図７は、４９歳の肺腺癌の多発骨転移症例に対するベスタチンと分子標的薬（タルセバ）との併用投与による、末梢血中のＣＥＡの変化を示すグラフ図である。
【図８】図８は、４９歳の肺腺癌の多発骨転移症例に対するベスタチンと分子標的薬（タルセバ）との併用投与前（Ａ）及び併用投与後（Ｂ）における病巣を示す写真図（ＰＥＴ診断像）である。
【図９】図９は、７１歳の十二指腸乳頭癌の多発肝転移症例に対するベスタチンと分子標的薬（タルセバ）との併用投与による、末梢血中のＣＡ１９−９とＣＲＰの変化を示すグラフ図である。
【図１０】図１０は、７１歳の十二指腸乳頭癌の多発肝転移症例に対するベスタチンと分子標的薬（タルセバ）との併用投与前（Ａ）及び併用投与後（Ｂ）における病巣を示す写真図（ＣＴ診断像）である。四角は治療効果が顕著に認められた部位を示す。
【図１１】図１１は、３０歳の肺癌の癌性胸膜炎及び癌性心外膜炎症例に対するベスタチンと分子標的薬（ザーコリ）との併用投与による、末梢血中のＣＥＡの変化を示すグラフ図である。
【図１２】図１２は、３０歳の肺癌の癌性胸膜炎及び癌性心外膜炎症例に対するベスタチンと分子標的薬（ザーコリ）との併用投与前（Ａ）及び併用投与後（Ｂ）における病巣を示す写真図（胸部Ｘ線撮影像）である。
【図１３】図１３は、７３歳の肺腺癌症例に対するベスタチンと分子標的薬（イレッサ）との併用投与による、末梢血中の白血球、好中球、リンパ球、及びＮＬＲの変化を示すグラフ図である。
【図１４】図１４は、７３歳の肺腺癌症例に対するベスタチンと分子標的薬（イレッサ）との併用投与前（Ａ）及び併用投与後（Ｂ）における病巣を示す写真図（胸部Ｘ線撮影像）である。四角は治療効果が顕著に認められた部位を示す。
【図１５】図１５は、７１歳の肺腺癌術後の再発例に対するベスタチンと分子標的薬（タルセバ）との併用投与による、末梢血中のＣＥＡ及びＳＬＸ、ならび尿ｐＨの変化を示すグラフ図である。
【図１６】図１６は、６６歳の肺腺癌の多発脳転移症例に対するベスタチンと分子標的薬（タルセバ）との併用投与による、末梢血中のＣＡ１９−９とＣＥＡの変化を示すグラフ図である。
【図１７】図１７は、６６歳の肺腺癌の多発脳転移症例に対するベスタチンと分子標的薬（タルセバ）との併用投与前（Ａ）及び併用投与後（Ｂ）における病巣を示す写真図（頭部ＭＲＩ診断像）である。四角は治療効果が顕著に認められた部位を示す。
【図１８】図１８は、６６歳の肺腺癌術後の再発、多発骨転移症例に対するベスタチンと分子標的薬（ジオトリフ）との併用投与による、尿ｐＨの変化を示すグラフ図である。
【図１９】図１９は、６６歳の肺腺癌術後の再発、多発骨転移症例に対するベスタチンと分子標的薬（ジオトリフ）との併用投与前（Ａ）及び併用投与後（Ｂ）における病巣を示す写真図（ＰＥＴ診断像）である。
【図２０】図２０はゲフィチニブ及び／又はベスタチンを用いた各処置グループのマウスにおける腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示すグラフ図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、高齢の癌患者や末期の癌患者を治療又は寛解するための、有効成分として（２Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイルアミノ］−４−メチルペンタン酸又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
【００１６】
（２Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイルアミノ］−４−メチルペンタン酸は、一般名をウベニメクスとし、抗悪性腫瘍剤の有効成分として利用できることが知られている。以下、本明細書においては、（２Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイルアミノ］−４−メチルペンタン酸を「ウベニメクス」と記載する。
【００１７】
本発明において、ウベニメクスは従来公知の一般的な手法に基づいて製造されたものであってよく、例えば化学的に合成されたものだけでなく、微生物の培養発酵産物として産生されたものを利用することができる。あるいは「ベスタチン（登録商標）」等の市販品を利用することができる。
【００１８】
ウベニメクスは塩フリーであるが、薬理学的に許容されるものとして、例えば塩酸、硫酸、リン酸等との塩であってもよい。
【００１９】
本発明において「高齢の癌患者」とは、７０歳以上、７５歳以上、８０歳以上、又はそれ以上の年齢の癌患者を意味する。
【００２０】
また、本発明において「末期の癌患者」とは、医師より手術が不可能、及び／又は他に有効な標準的な癌化学療法がもはや可能でないと判断された癌患者を意味する。
【００２１】
さらに、前記高齢の又は末期の癌患者は、以下の（ｉ）〜（ｉｖ）の一又は複数に該当する癌患者を挙げることができる。
（ｉ）末梢血中の好中球数（Ｎ）とリンパ球数（Ｌ）の比（ＮＬＲ）が高いこと。ここで「ＮＬＲが高い」とは、当該比が４以上、４を超える、５以上、５を超える、６以上、６を超える、又はそれ以上であることを意味する。
（ｉｉ）末梢血中の血小板数（Ｐ）とリンパ球数（Ｌ）の比（ＰＬＲ）が高いこと。ここで「ＰＬＲが高い」とは、当該比が１を超える、１．５以上、１．５を超える、２以上、２を超える、又はそれ以上であることを意味する。
（ｉｉｉ）末梢血中の血小板数が一般的な正常値の範囲又は基準値の範囲であること。ここで当該範囲としては、およそ１３万／μＬ〜３５万／μＬとすることができる。より好ましくは、直近の数か月間（例えば、０．５〜３か月間、好ましくは１〜２か月間）の末梢血中の血小板数が前記範囲内であって、かつプラトー又は減少していること。ここで「プラトー」とは、末梢血中の血小板数の増減が０〜１０％の範囲内にあることを意味する。また、「減少している」とは、末梢血中の血小板数の減少が、およそ１０％〜３０％となる緩やかな減少を意味する。
（ｉｖ）末梢血中の好中球数が一般的な正常値の範囲又は基準値の範囲であること。ここで当該範囲としては、およそ２０００〜６８００／ｍｍ３とすることができる。より好ましくは、直近の数か月間（例えば、０．５〜３か月間、好ましくは１〜２か月間）の末梢血中の好中球数が前記範囲内であって、かつプラトー又は減少していること。ここで「プラトー」とは、末梢血中の好中球数の増減が０〜１０％の範囲内にあることを意味する。また、「減少している」とは、末梢血中の好中球数の減少が、１０％〜３０％となる緩やかな減少を意味する。
【００２２】
本発明において「癌」とは、固形癌を意味する。固形癌には白血病のような血液の癌を除く全ての癌が含まれ特に限定はされないが、好ましくは、肺癌、大腸癌、胃癌、乳癌、肝細胞癌、膵臓癌、胆嚢胆管癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、子宮癌、甲状腺癌、十二指腸癌及びこれらの転移癌より選択される一又は複数の癌である。
【００２３】
本発明の医薬組成物は、有効成分であるウベニメクス又はその薬理学的に許容される塩と共に、医薬の製造において通常用いられている、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を含んでも良く、経口投与又は非経口投与（例えば、静脈内投与、動脈内投与、注射による局所投与、腹腔または胸腔内投与、経肺投与、皮下投与、筋肉内投与、舌下投与、経皮吸収または直腸内投与等）に適した剤型とすることができる。例えば、本発明の医薬組成物は、溶液剤、乳剤、リポソーム製剤、注射剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、粉末剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤等とすることができる（これらに限定されない）。これらはそれぞれ当該分野において慣用される方法に従い、調合、成形ないし調製することができる。また、本発明の医薬組成物は、凍結乾燥化し保存し得る状態にした後、用時、水や生埋的食塩水等を含む緩衝液等で溶解して適当な濃度に調製した後に使用することもできる。
【００２４】
本発明の医薬組成物の効果は、当該医薬組成物を投与していない又は投与前の患者と比べて当該医薬組成物を投与した患者において、以下の（ｉ）〜（ｖｉｉ）の一又は複数を指標にして評価することができる。
（ｉ）腫瘍が縮小又は消滅している、あるいは増大しないこと。
（ｉｉ）生存期間の延長（延命効果）が認められること。
（ｉｉｉ）癌に伴う症候（例えば、浮腫等）の改善が認められること。
（ｉｖ）末梢血中の腫瘍マーカーのレベルが低下していること。
（ｖ）末梢血中のＮＬＲが低下していること。
（ｖｉ）末梢血中のＰＬＲが低下していること。
（ｖｉｉ）尿のｐＨが酸性側からアルカリ性側に変動していること。
【００２５】
本発明の医薬組成物はまた、既存の抗癌剤や分子標的薬と共に重篤な副作用を発現し難い低用量で使用することができる。抗癌剤としては、殺細胞性の抗癌剤が挙げられ、例えば代謝拮抗薬（テガフール、テガフール・ウラシル（商品名：ＵＦＴ）、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、フルオロウラシル、ゲムシタビン、エノシタビン、カルモフール、ドキシフルリジン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、メルカプトプリン、フルダラビン、カペシタビン、メトトレキサート、クラドリビン、ペメトレキセド、ヒドロキシカルバミド等）、アルキル化薬（シクロホスファミド、チオテパ、イホスファミド、ブスルファン、ダカルバジン、メルファラン、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド等）、白金化合物（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン等）、抗癌抗生物質（ドキソルビシン、アクラルビシン、イダルビシン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ジノスタチンスチマラマー、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ピラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、アムルビシン等）、微小管作用抗癌剤（ビンカアルカロイド、タキサン等）、トポイソメラーゼ阻害薬、が挙げられるが、これらに限定はされない。また、分子標的薬としては、ソラフェニブ、エルロチニブ（商品名：タルセバ）、アキシチニブ（商品名：インライタ）、エベロリムス、スニチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、リツキシマブ、ダサチニブ、ボルテゾミブ、タミバロテン、ゲフィチニブ（商品名：イレッサ）、イブリツモマブ、ニロチニブ、テムシロリムス、トラスツズマブ、パニツムマブ、トレチノイン、ゲムツズマブオゾガマイシン、クリゾチニブ（商品名：ザーコリ）、アファチニブ（商品名：ジオトリフ）等が挙げられるが、これらに限定はされない。既存の抗癌剤や分子標的薬としては、これらから選択される一または複数のものを用いることができる。
【００２６】
本発明の医薬組成物と、上記既存の抗癌剤及び／又は分子標的薬とは併用投与するための、組み合わせ物として提供することができる。
【００２７】
「組み合わせ物」は、本発明の医薬組成物と、上記既存の抗癌剤及び／又は分子標的薬とを有効成分として含む配合剤であっても良いし、あるいは、本発明の抗腫瘍剤と上記既存の癌化学療法剤を併用投与に適した単一のパッケージ（キット製剤）として製造・包装・流通されるものでもあっても良い。組み合わせ物には、本発明の医薬組成物と、上記既存の抗癌剤及び／又は分子標的薬とを一定の割合、例えば本発明の医薬組成物と、上記既存の抗癌剤及び／又は分子標的薬とを重量比にして１：０．０１〜１００、例えばおよそ１：０．１〜１０、好ましくはおよそ１：０．３〜３（本発明の医薬組成物：上記既存の抗癌剤及び／又は分子標的薬）の割合で含めることができる。
【００２８】
「併用投与」には、本発明の医薬組成物と、上記既存の抗癌剤及び／又は分子標的薬とを同時に投与する場合だけではなく、本発明の医薬組成物と、上記既存の抗癌剤及び／又は分子標的薬を、各有効成分が同時に作用し得る範囲において間隔をあけて投与する場合も含まれる。本発明の医薬組成物と、上記既存の抗癌剤及び／又は分子標的薬の投与経路及び投与手段は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【００２９】
本発明の医薬組成物の投与量および投与回数は、患者の年齢、体重、疾患の重篤度などの要因によって変化し得るが、有効成分であるウベニメクス又はその薬理学的に許容される塩の量にして、１μｇ〜１００ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙの範囲から適宜選択される量、好ましくは１〜２０ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ、より好ましくは１〜１０ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙから適宜選択される量を、１日に１〜３回、毎日または１〜２１日毎に投与することができる。
【００３０】
上記既存の抗癌剤及び／又は分子標的薬の投与量は、有効成分の種類、患者の年齢、体重、疾患の重篤度などの要因によって変化し得るが、０．０００１ｍｇ〜１０００ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙの範囲から適宜選択される量を、１日に１〜３回、毎日または１〜１４日毎に投与することができる。例えば、既存の抗癌剤がテガフール・ウラシル（商品名：ＵＦＴ）である場合、５０〜２００ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ、好ましくは７０〜１５０ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙから適宜選択される量を、１日に１回、毎日投与することができる。また、例えば、既存の分子標的薬がエルロチニブ（商品名：タルセバ）である場合、１０〜１００ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ、好ましくは２０〜６０ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙから適宜選択される量を、１日に１回、毎日投与することができる。また、例えば、既存の分子標的薬がアキシチニブ（商品名：インライタ）である場合、０．１〜５ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ、好ましくは０．５〜３ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙから適宜選択される量を、１日に１回、毎日投与することができる。上記既存の抗癌剤及び／又は分子標的薬はそれを単独で用いる場合と比べて、低用量かつ頻回投与することができる。これによって、上記既存の抗癌剤及び／又は分子標的薬の投与により引き起こされ得る副作用（例えば、骨髄抑制、溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、劇症肝炎、脱水症状、腸炎、間質性肺炎、口内炎、消化管潰瘍、消化管出血、消化管穿孔、急性腎不全、皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死症、精神神経障害、急性膵炎、横紋筋融解症、嗅覚脱失など、これらに限定されない）の発症を抑制または遅延することができる。
【００３１】
本発明はさらに、上記本発明の医薬組成物を用いた高齢の癌患者や末期の癌患者を治療又は寛解する方法に関する。当該方法により治療又は寛解し得る癌患者としては、上に定義したような高齢の癌患者や末期の癌患者が含まれる。また、当該方法において上記本発明の医薬組成物ならびに既存の抗癌剤及び／又は分子標的薬の用法および用量は上記したとおりである。
【実施例】
【００３２】
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
実施例１：６１歳の大腸癌術後の肝転移症例に対するベスタチン単独投与
６１歳の末期の大腸癌患者において、術後の肝転移が認められた。そのため、高用量の５−ＦＵ系経口抗がん剤のゼローダとＥＧＦＲ抗体のベクテビックスを併用投与していたが、腫瘍マーカーであるＣＥＡのレベルは低下することなく、上昇し続けていた。【００３３】
そこで、２０１４年３月（Ｍａｒ−１４）より、ベスタチン（１０ｍｇ／日）の連日単独投与を開始した。【００３４】
その結果、血小板数が低下し始め、ベスタチンの単独投与開始から２ヶ月後の２０１４年５月（Ｍａｙ−１４）になると、腫瘍マーカーであるＣＥＡとＣＡ１９−９のレベルが共に低下しはじめ、治療効果・患者の状態の改善効果が認められた。【００３５】
しかしながら、当該患者の経済的な理由で２０１４年７月（Ｊｕｌ−１４）にベスタチンの投与を止めたところ、再び血小板数及びＣＥＡレベルにおいて速やかな上昇が認められ、それに伴い患者の状態が再度悪化し始めた。【００３６】
当該患者における、末梢血中のＣＥＡレベル、血小板数、及びＣＡ１９−９レベルの測定値を図１に示す。
実施例２：７８歳の甲状腺癌術後の多発肺転移症例に対するベスタチン単独投与
７８歳の甲状腺癌患者において多発肺転移が認められ、末梢血中の血小板数及び好中球数が共に増加した。２０１３年１２月（Ｄｅｃ−１３）には、末梢血中の好中球数とリンパ球数の比（ＮＬＲ）は５を上回り、予後の不良が認められた。【００３７】
そこで、２０１４年３月（Ｍａｒ−１４）より、ベスタチン（１０ｍｇ／日）の連日単独投与を開始した。【００３８】
その結果、末梢血中の血小板数及び好中球数の低下、ならびにＮＬＲの値の低下・改善が認められた。【００３９】
当該患者における、ベスタチン単独投与前後の、末梢血中の白血球数、好中球数、リンパ球数及びＮＬＲの測定値を下記表１に示す。【００４０】
【表１】
0006023902.tif 000002
【００４１】
実施例３：６１歳の非小細胞肺癌術後の再発例に対するベスタチン単独投与
６１歳の非小細胞肺癌患者は右上葉切除後、免疫療法を受けていたが、右頚部リンパ節腫張が認められた（２０１２年９月（Ｓｅｐ−１２））。その後、末梢血中のＣＥＡレベルの上昇が認められた。【００４２】
そこで、２０１４年１月（Ｊａｎ−１４）より、ベスタチン（１０ｍｇ／日）の連日単独投与を開始した。【００４３】
その結果、末梢血中のＣＥＡレベルの低下が認められた。【００４４】
当該患者における、末梢血中のＣＥＡレベルの測定値を図２に示す。
実施例４：８２歳の非小細胞肺癌症例に対するベスタチンと抗がん剤（ＵＦＴ）との併用投与
８２歳の非小細胞肺癌患者（十二指腸癌を５年前に完治）に対し、ベスタチン（１０ｍｇ／日）及びＵＦＴ（１００ｍｇ／日）を１日１回、２か月間にわたって連日投与した。ここで用いられるＵＦＴの用量は、通常用いられる量のおよそ３〜６分の１量となる極低用量である。【００４５】
その結果、投与開始からＮＬＲの値の低下・改善が認められ（およそ５から２まで低下）、当該患者の予後の改善が見通せるに至った。【００４６】
当該患者における、ＮＬＲの測定値を図３に示す。
実施例５：７１歳の十二指腸乳頭癌の多発肝転移症例に対するベスタチンと分子標的薬（タルセバ）との併用投与
肝転移が認められた７１歳の十二指腸乳頭癌患者に対し、ベスタチン（２０ｍｇ／日）及びタルセバ（２５ｍｇ／日）を１日１回、１か月間にわたって連日投与した。ここで用いられるタルセバの用量は、通常用いられる量のおよそ６分の１量となる極低用量である。【００４７】
その結果、投与開始から末梢血中の腫瘍マーカーについて、ＣＥＡは不変であったが、ＣＡ７２−４及びＮＣＣ−ＳＴ−４３９の低下が認められ、治療効果・当該患者の状態の改善効果が認められた。【００４８】
当該患者における、ベスタチンとタルセバの併用投与前後の、末梢血中のＣＥＡ、ＣＡ７２−４及びＮＣＣ−ＳＴ−４３９のレベルの測定値を下記表２に示す。【００４９】
【表２】
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【００５０】
さらに、当該患者における、ベスタチンとタルセバの併用投与前後の、末梢血中のＣＡ１９−９とＣＲＰの測定値を図９に示す。投与開始後、腫瘍マーカーであるＣＡ１９−９とＣＲＰの値が共に低下が認められた。さらに、肝臓における転移癌の大きさ及び数に減少が認められ（図１０）、治療効果・患者の状態の改善効果が認められた。
実施例６：７７歳の腎臓肉腫症例に対するベスタチンと分子標的薬（インライタ）との併用投与
７７歳の腎臓肉腫患者に対し、ベスタチン（１０ｍｇ／日）及びインライタ（２ｍｇ／日）を１日１回、連日投与を開始した（２０１４年７月２５日）。ここで用いられるインライタの用量は、通常用いられる量のおよそ５分の１量となる極低用量である。その後（２０１４年８月１８日）、口内炎が認められたため、インライタの用量を１ｍｇ／日に、ベスタチンの用量を２０ｍｇ／日に変更した。【００５１】
その結果、投与開始から血小板数とリンパ球数との比（ＰＬＲ）の値の低下・改善が認められ（およそ２から１まで低下）、当該患者の予後の改善が認められた。また、両下肢の浮腫がひき始め（２０１４年８月２３日）、終には消失した。【００５２】
当該患者における、ＰＬＲの測定値を図４に示す。
実施例７：５０歳の非小細胞肺癌症例に対するベスタチンと分子標的薬（タルセバ）との併用投与
末期で難治性の５０歳の非小細胞肺癌患者（上皮成長因子受容体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；  ＥＧＦＲ）に変異を有する）に対し、ベスタチン（１０ｍｇ／日）及びタルセバ（５０ｍｇ／日）を１日１回、連日投与した。ここで用いられるタルセバの用量は、通常用いられる量のおよそ３分の１量となる極低用量である。【００５３】
その結果、効果が得難い／期待できないとされるＥＧＦＲに変異を有する非小細胞肺癌患者において、腫瘍マーカー（ＣＥＡ及びＳＬＸ）のレベルの劇的な低下が認められた。【００５４】
当該患者における、ベスタチンとタルセバの併用投与前後の、ＣＥＡ及びＳＬＸの測定値を下記表３に示す。【００５５】
【表３】
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【００５６】
実施例８：５７歳の非小細胞肺癌の多発骨転移症例に対するベスタチンと分子標的薬（イレッサ）との併用投与
末期で難治性の５７歳の非小細胞肺癌患者（ＥＧＦＲに変異を有し、胸膜炎／胸水が認められ、背骨、骨盤等への転移が認められた）に対し、２０１３年１０月よりベスタチン（１０ｍｇ／日）及びイレッサ（２５０ｍｇ／日）を１日１回、連日投与を開始した。【００５７】
その結果、効果が得難い／期待できないとされるＥＧＦＲに変異を有する非小細胞肺癌患者において、ＮＬＲ及び炎症マーカーであるＣ反応性タンパク質量（ＣＲＰ）の値の低下が認められた。【００５８】
当該患者における、ＮＬＲ及びＣＲＰの測定値を図５に示す。【００５９】
また、背骨、骨盤等を含む全ての転移癌の消失が認められた（図６：ＰＥＴ診断像）。
実施例９：４９歳の肺腺癌の多発骨転移症例に対するベスタチンと分子標的薬（タルセバ）との併用投与
末期の４９歳の肺腺癌患者（ＥＧＦＲに変異を有し、背骨、骨盤等への転移が認められた）はシスプラチン・ペメトレキセド療法を受け末梢血中のＣＥＡレベルの低下が続いていたが、上昇が認められたため（２０１４年６月１６日）、ベスタチン（１０ｍｇ／日）及びタルセバ（５０ｍｇ／日）を１日１回、連日投与を開始した（２０１４年７月１６日）。【００６０】
その結果、当該患者において、腫瘍マーカーであるＣＥＡのレベルが低下し、かつその後の上昇が認められなかった。また投与開始後から尿ｐＨ値の上昇が認められた。【００６１】
当該患者における、末梢血中のＣＥＡの測定値を図７に示す。【００６２】
また、背骨、骨盤等を含む全ての転移癌の消失が認められた（図８：ＰＥＴ診断像）。
実施例１０：３０歳の肺癌の癌性胸膜炎及び癌性心外膜炎症例に対するベスタチンと分子標的薬（ザーコリ）との併用投与
末期で難治性の３０歳の非小細胞肺癌患者（ＥＧＦＲに変異を有し、癌性胸膜炎及び癌性心外膜炎、ならびに頚部リンパ節・脾臓・肋骨への転移が認められた）に対し、ベスタチン（１０ｍｇ／日）及びザーコリ（２５０ｍｇ／日）を１日１回、連日投与した。投与期間は２０１３年９月から２０１４年１１月まで１４ヶ月間とした。【００６３】
その結果、投与開始から腫瘍マーカーであるＣＥＡの値の低下が認められた。当該患者における、ＣＥＡの測定値を図１１に示す。【００６４】
さらに、投与開始から９か月後（２０１４年５月）には癌性胸膜炎及び癌性心外膜炎の病巣の消失・縮小が認められた（図１２：胸部Ｘ線撮影像）。
実施例１１：７３歳の肺腺癌に対するベスタチンと分子標的薬（イレッサ）との併用投与
７３歳の肺腺癌患者（ＥＧＦＲに変異を有し、頚部リンパ節への転移が認められた）に対し、ベスタチン（１０ｍｇ／日）を１日１回、連日投与、ならびにイレッサ（２５０ｍｇ／日）１週間につき４日投与した（２０１４年４月末より投与開始）。【００６５】
その結果、ＮＬＲの値の低下・改善及びリンパ球数の増大・改善が認められた。当該患者における、白血球、好中球、リンパ球、及びＮＬＲの測定値を図１３に示す。また、肺病巣部の消失・縮小が認められた（図１４：胸部Ｘ線撮影像）
実施例１２：７１歳の肺腺癌術後の再発例に対するベスタチンと分子標的薬（タルセバ）との併用投与
７１歳の肺腺癌患者（ＥＧＦＲに変異を有し、２００９年８月に左下葉切除及びリンパ郭清術を受け、術後抗癌剤を２か月間服用した。その後、２０１３年８月に再発し、２０１４年５月には胸水が認められた）に対し、２０１５年１月初旬よりベスタチン（１０ｍｇ／日）及びタルセバ（５０ｍｇ／日）を１日１回、連日投与した。【００６６】
その結果、投与開始から腫瘍マーカーであるＣＥＡ及びＳＬＸの値の低下が認められ、また尿ｐＨ値の上昇が認められた。【００６７】
当該患者における、末梢血中のＣＥＡ及びＳＬＸ、ならび尿ｐＨの測定値を図１５に示す。なお、尿ｐＨは、癌患者の病状が悪化している場合は、酸性側に偏っているが、癌患者の病状の回復と共に、中性〜アルカリ性側に変動することが一般的に知られており、汎用されている腫瘍マーカーと同様に癌患者の病状を示すマーカーとして用いられる。
実施例１３：６６歳の肺腺癌の多発脳転移症例に対するベスタチンと分子標的薬（タルセバ）との併用投与
末期の６６歳の肺腺癌患者（脳、リンパ節、及び骨への転移が認められた）に対し、２０１４年１２月に全脳放射線照射せず、３Ｄ放射線照射を行い、その後、ベスタチン（１０ｍｇ／日）及びタルセバ（５０ｍｇ／日）を１日１回、連日投与した（２０１５年１月投与開始）。【００６８】
その結果、当該患者において腫瘍マーカーであるＣＡ１９−９とＣＥＡの値の低下が認められた。当該患者における、末梢血中のＣＡ１９−９とＣＥＡの測定値を図１６に示す。また脳転移癌の大きさ及び数に減少が認められた（図１７：頭部ＭＲＩ診断像）。
実施例１４：６６歳の肺腺癌術後の再発、多発骨転移症例に対するベスタチンと分子標的薬（ジオトリフ）との併用投与
末期の６６歳の肺腺癌患者（ＥＧＦＲに変異を有し、外科手術の後に再発し、背骨等への転移が認められる）に対し、２０１４年８月よりベスタチン（１０ｍｇ／日）及びジオトリフ（２０ｍｇ／日）を１日１回、連日投与した。【００６９】
その結果、当該患者において尿ｐＨ値の上昇（アルカリ性側への変動）が認められた。当該患者における、尿ｐＨの測定値を図１８に示す。また、背骨等の転移癌の消失が認められた（図１９：ＰＥＴ診断像）。
実施例１５：ベスタチンと分子標的薬との組合せによる抗腫瘍効果の評価
［１］担がんマウスの作製
ＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウス（雌）の皮下にＡ５４９ヒト肺癌細胞懸濁液（５×１０６細胞／１００μＬ  ＰＢＳ）を接種した。細胞移植後、腫瘍体積がおよそ１１７ｍｍ３に達したマウス（細胞移植後、１５日）を以下のｉｎ  ｖｉｖｏの実験に用いた。
［２］ベスタチンとゲフィチニブの組合せによる抗腫瘍効果の評価
上記Ａ５４９担がんマウスに対し、以下の用量・投与経路・スケジュールにてベスタチンとゲフィチニブをそれぞれ投与した。【００７０】
【表４】
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【００７１】
抗腫瘍効果は、腫瘍体積変化と体重変化について検討した。【００７２】
腫瘍体積は以下の式に基づいて算出した。【００７３】
腫瘍体積（ｍｍ３）＝（腫瘍の長辺）×（腫瘍の短辺）２×０．５
また、腫瘍体積より腫瘍増殖阻害率（ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ＴＧＩ）を以下の式に基づいて算出した。【００７４】
ＴＧＩ（％）＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００％（Ｔは処置グループにおける腫瘍体積（ｍｍ３）、Ｃはコントロールグループにおける腫瘍体積（ｍｍ３）を示す）
各グループにおける腫瘍体積の変化を図２０に示す。【００７５】
各グループにおけるＴＧＩ（％）を以下の表５に示す。Ｐ≦０．０５を有意差ありと判断した。【００７６】
【表５】
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【００７７】
ゲフィチニブ（１０ｍｇ／ｋｇ）単独で処置した場合（Ｇ２）、ＴＧＩ（％）は３１％（ｐ＝０．０４３  ｖｓコントロール）となった。また、ベスタチン（３０ｍｇ／ｋｇ）単独で処置した場合（Ｇ３）、ＴＧＩ（％）は３９％（ｐ＝０．００６  ｖｓコントロール）となった。【００７８】
一方、ゲフィチニブ（１０ｍｇ／ｋｇ）とベスタチン（３，１０，及び３０ｍｇ／ｋｇ）とを組み合わせた場合（Ｇ７，Ｇ８，Ｇ９）、それぞれ単独で処置した場合（Ｇ２又はＧ３）と比べて比較的高いＴＧＩ（％）が得られた（それぞれ、４４％，５１％及び５０％）。【００７９】
また、ゲフィチニブとベスタチンを併用しても、何等体重減少がないことが確認された。これは、臨床上の副作用が認められないことを示し、ゲフィチニブとベスタチンとの併用投与が、癌患者に対して副作用を伴わない優しい療法であることが示された。【００８０】
この結果より、ベスタチンとゲフィチニブとを組み合わせて投与することによって相乗的な効果を生じ、ゲフィチニブを低い用量で用いた場合においても、顕著な腫瘍増殖阻害効果が得られることが確認された。このような効果は、ベスタチンとゲフィチニブとを重量比にしておよそ１：０．３〜３にて組み合わせて投与することによって得られることが確認された。【００８１】
本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。
【要約】
本発明は、高齢の癌患者や末期の癌患者に対する、副作用の少ない新たな治療手段を提供することを目的とする。
有効成分として（２Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイルアミノ］−４−メチルペンタン酸又はその薬理学的に許容される塩を含有する、高齢又は末期の癌患者を治療又は寛解するための医薬組成物。【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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