(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）１００〜８００μｍの平均粒子サイズを有し、少なくとも１５％の粒子が＞２５０μｍのサイズを有し、０から５％の間の水分含量を有する、１〜３０％  予め圧縮されたアカルボース、
（ｂ）９０％  マンニトール、５％  クロスポビドンおよび５％  ポリ酢酸ビニルから構成される、４０〜９０％  水溶性担体、および
（ｃ）微晶性セルロースである、１〜５０％  水不溶性担体
を含む口腔内崩壊錠剤。
【請求項２】
１００〜６００μｍの平均粒子サイズを有する予め圧縮されたアカルボースを含む、請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
６０秒未満の崩壊時間を有する、請求項１または２記載の錠剤。
【請求項４】
アカルボースを含む請求項１〜３の何れか１項に記載の口腔内崩壊錠剤を製造する方法であって、
（ａ)  アカルボースを予め圧縮し、少なくとも１５％の粒子が＞２５０μｍのサイズを有する、１００〜８００μｍの平均粒子サイズを得、
（ｂ)  微晶性セルロースである水不溶性担体と混合し、
（ｃ)  ９０％  マンニトール、５％  クロスポビドンおよび５％  ポリ酢酸ビニルから構成される水溶性担体と混合し、
（ｄ)  打錠する
工程を含み、工程（ａ）にて得られた予め圧縮されたアカルボースが０から５％の間の水分含量を有することを特徴とする方法。
【請求項５】
工程（ａ）にて得られた予め圧縮されたアカルボースが１００〜６００μｍの平均粒子サイズを有することを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項６】
糖尿病を処置するための、請求項１〜３の何れか１項に記載された口腔内崩壊錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の目的は、グリコシダーゼ阻害剤であるアカルボースのための口腔内崩壊錠(ＯＤＴ)を提供することであった。本目的は、１〜３０％  アカルボースおよび４０〜９０％  水溶性担体を含む口腔内崩壊錠で達成される。望ましい性質を得るために、本成分を予め不溶性滑沢剤と共に圧縮して予め水不溶性担体と混合しなければならない。
【背景技術】
【０００２】
抗糖尿病薬としてのグリコシダーゼ阻害剤の最適な作用は、有効成分が消化された食物中に出来る限り均一に分散することにより促進される。このような均一な分布は、口腔内崩壊錠を用いて達成され得る。錠剤および有効成分は口内で溶解し、有効成分は溶液として嚥下され、胃中で、溶液として消化された食物に届き、容易にその中に分散し得る。
【０００３】
有効成分アカルボースの口腔内崩壊錠の製造は、該有効成分がその物理化学的性質のために非常に堅くゆっくりと溶解する錠剤を生じさせることから問題がある。即時溶解口腔内崩壊錠は、錠剤に大量(＜５０％)の水不溶性担体が導入されるときに得ることができる。しかし、その大量の水不溶性添加物が舌の上でざらざらした異物として感じられるので、これらの錠剤の口あたりは満足のいくものではない。
【発明の概要】
【０００４】
従って、本発明における開発は、水不溶性物質の割合が低い製剤に集中した。
適当な添加物および適当なプロセス(アカルボースを予め圧縮)を選択することによって、口あたりがよく、かつ非常に迅速に放出する製剤を見出した。
【０００５】
本目的は、下記に示した製剤および関連するプロセスによって達成した：
本発明の製剤は、１〜３０％  アカルボースおよび４０〜９０％  水溶性担体を含む口腔内崩壊錠である。これは、６０秒未満、好ましくは４５秒未満、より好ましくは３０秒未満、さらにより好ましくは２０秒未満の崩壊時間を有する。水溶性担体は、Ludiflash(登録商標)製品である。Ludiflash(登録商標)は、次のものから構成される：９０％  マンニトール、５％  クロスポビドンおよび５％  ポリ酢酸ビニル。同様に、水溶性担体として、所望により、結合剤：マンニトール、イソマルト、ソルビトール、乳糖、澱粉、修飾澱粉およびマルトデキストリンとの混合物で使用することができる。性質および迅速な可溶性のために、口腔内崩壊錠の総水分量は、０〜８％、好ましくは１〜５％であることが重要である。錠剤は、１％未満の摩耗、および２０〜５０Ｎの間の、好ましくは２５〜４５Ｎの間の崩壊強度を有する。打錠前に、アカルボースは、１００〜８００μｍ、好ましくは１００〜６００μｍの平均粒子サイズとする。
【実施例】
【０００６】
製剤１
【表１】
0005944378.tif 000002
【０００７】
製剤２
【表２】
0005944378.tif 000003
【０００８】
製剤３
【表３】
0005944378.tif 000004
【０００９】
製剤４
【表４】
0005944378.tif 000005
【００１０】
製剤５
【表５】
0005944378.tif 000006
【００１１】
製剤６
【表６】
0005944378.tif 000007
【００１２】
製造の第１工程において、アカルボースは滑沢剤と共に造粒され；造粒された物質は、微晶性セルロース、例えばAvicelなどと混合される。造粒は、好ましくは乾式造粒によって行われる。この目的のために、例えば、２つの回転するローラーの間に規定された狭い間隙で粉末を秤量し、圧力のみによって圧縮して、リボンとして知られる平らな延ばされたストランドを形成するローラー圧縮機を使用する。これらのリボンは、打錠機に直接供給できるように、次の工程でサイズを減らさなければならない。圧縮物の好ましい平均粒子サイズは、１００から８００μｍの間、好ましくは１００〜６００μｍの間である。最も好ましくは、＞２５０μｍの粒子サイズを少なくとも１５％有する圧縮物を使用する。
【００１３】
さらなる添加物と混合した後、１〜３０％  アカルボースおよび４０〜９０％  水溶性担体および１〜５０％  水不溶性担体を含む口腔内崩壊錠を、この圧縮物から打錠によって製造する。アカルボースを予め圧縮し、次に該成分を混合することによって、アカルボースと崩壊に必要とされる添加物の間の接触面は最小化される。従って、この方法で製造された錠剤は、６０秒未満、好ましくは４５秒未満、より好ましくは３０秒未満、さらにより好ましくは２０秒未満の崩壊時間を有する。口腔内崩壊錠の総水分量は、０から８％の間の、好ましくは１から５％の間である。本発明はまた、アカルボースおよびさらなる添加物を含む口腔内崩壊錠を製造する方法であって、
１) アカルボースを予め圧縮し、
２) 水不溶性担体、例えば微晶性セルロースなどと混合し、
３) 水溶性担体と混合し、続いて
４) 打錠する
工程を含む方法に関する。所望により工程２および３を組み合わせてもよい。
【００１４】
０から５％の間の、好ましくは１から４％の間の水分含量を有するアカルボースを使用する。アカルボース圧縮物の好ましい平均粒子サイズは、１から２００μｍの間である。錠剤は、１％未満の摩耗および１０〜５０Ｎの間の、好ましくは１５〜４５Ｎの間の崩壊強度を有する。最も好ましくは、＞２５０μｍの粒子サイズを１５％有するアカルボース圧縮物を使用する。
【００１５】
全ての製剤で、アカルボースが純粋な形態で水溶性充填剤と加工されないのが一般的である。純粋な形態の使用により、堅い錠剤となる。中間工程でAvicelで包むことによって、水溶性充填剤の添加で錠剤の迅速な崩壊が達成される。水溶性充填剤の利点は、製剤の口あたりがより良いことであり、また、錠剤の分解時間に関して安定性がより良いことである。本錠剤は、少なくとも２年、好ましくは３年である安定性によって特徴付けられる。
【００１６】
実施例：純粋なアカルボースを含む錠剤および予め圧縮されたアカルボースを含む錠剤の崩壊時間の測定
【表７】
0005944378.tif 000008