(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｉ）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩である化合物ならびに（ＩＩ）セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに抗不安薬からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤を組み合わせることを特徴とする医薬であって、（Ｉ）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩である化合物、ならびに（ＩＩ）セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに抗不安薬からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤を１つの製剤中に含有するか、又は、（Ｉ）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩である化合物を含有する医薬組成物と、（ＩＩ）セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに抗不安薬からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤を含有する医薬組成物とを別々に製剤化して組み合わせて用いる、医薬。
【請求項２】
（Ｉ）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩である化合物ならびに
（ＩＩ）セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに抗不安薬からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤を含有する組成物である請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
（Ｉ）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩である化合物を含有する組成物と、
（ＩＩ）セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに抗不安薬からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤を含有する組成物とを含み、
（Ｉ）の組成物を（ＩＩ）の組成物と組み合わせて用いる、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
（ＩＩ）セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに抗不安薬からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤を投与された患者を治療するための、（Ｉ）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩である化合物を含有する医薬。
【請求項５】
（Ｉ）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩である化合物を投与された患者を治療するための、（ＩＩ）セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに抗不安薬からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤を含有する医薬。
【請求項６】
前記（ＩＩ）の薬剤がセロトニン再取り込み阻害剤である請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項７】
前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム及びこれらの塩からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤である請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
前記（ＩＩ）の薬剤がセロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤である請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項９】
前記セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、ベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、デスベンラファキシン及びこれらの塩からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤である請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
前記（ＩＩ）の薬剤が抗不安薬である請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１１】
前記抗不安薬が、ベンゾジアゼピン系抗不安薬及びセロトニン5-HT1A受容体アゴニスト系抗不安薬からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤である請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
前記ベンゾジアゼピン系抗不安薬が、ジアゼパム、ロラゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、クロチアゼパム、アルプラゾラム、エチゾラム、オキサゾラム及びこれらの塩からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤であり、前記セロトニン5-HT1A受容体アゴニスト系抗不安薬が、タンドスピロン、ブスピロン及びこれらの塩からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤である請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
中枢神経疾患を予防又は治療するための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１４】
中枢神経疾患が、統合失調症、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症、失調感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害（例えば、双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害）、躁病、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害（例えば、パニック発作、パニック障害、広場恐怖、社会恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、全般性不安障害、急性ストレス障害）、身体表現性障害（例えば、ヒステリー、身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症）、虚偽性障害、解離性障害、性障害（例えば、性機能不全、性的欲求障害、性的興奮障害、勃起障害）、摂食障害（例えば、神経性無食欲症、神経性大食症）、睡眠障害、適応障害、物質関連障害（例えば、アルコール乱用、アルコール中毒及び薬物耽溺、覚醒剤中毒、麻薬中毒）、無快感症（例えば、医原性無快感症、心理的、精神的な原因での無快感症、うつ病に伴う無快感症、統合失調症に伴う無快感症）、せん妄、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、その他の神経変性疾患に伴う認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病及び関連障害の神経変性疾患に起因した認知障害、統合失調症の認知障害、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症に起因する認知障害、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉性障害（自閉症）、トウレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害及びダウン症候群からなる群から選ばれる中枢神経疾患である請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬と少なくとも１つの薬理学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬を薬理学的に許容される担体と混合することを含む医薬組成物の製造方法。
【請求項１７】
（Ｉ）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩である化合物を含有する医薬ならびに
（ＩＩ）セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに抗不安薬からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤を含有する医薬を含むキット。
【請求項１８】
中枢神経疾患の予防又は治療用キットである請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】
（Ｉ）７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩である化合物と共に、（ＩＩ）セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに抗不安薬からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤を用いる併用治療による、中枢神経疾患を治療するための薬剤を製造するための前記（Ｉ）の化合物及び前記（ＩＩ）の薬剤の使用であって、前記（Ｉ）の化合物及び前記（ＩＩ）の薬剤が、同じ薬剤の一部として製剤化されるか、又は同時にもしくは異なる時点に投与されるための別個の薬剤として製剤化される、使用。
【請求項２０】
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩である化合物と、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム、ベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、デスベンラファキシン、ジアゼパム及びこれらの塩からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤を組み合わせてなる、中枢神経疾患を予防又は治療するための医薬。
【請求項２１】
中枢神経疾患が、統合失調症、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症、失調感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害（例えば、双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害）、躁病、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害（例えば、パニック発作、パニック障害、広場恐怖、社会恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、全般性不安障害、急性ストレス障害）、身体表現性障害（例えば、ヒステリー、身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症）、虚偽性障害、解離性障害、性障害（例えば、性機能不全、性的欲求障害、性的興奮障害、勃起障害）、摂食障害（例えば、神経性無食欲症、神経性大食症）、睡眠障害、適応障害、物質関連障害（例えば、アルコール乱用、アルコール中毒及び薬物耽溺、覚醒剤中毒、麻薬中毒）、無快感症（例えば、医原性無快感症、心理的、精神的な原因での無快感症、うつ病に伴う無快感症、統合失調症に伴う無快感症）、せん妄、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、その他の神経変性疾患に伴う認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病及び関連障害の神経変性疾患に起因した認知障害、統合失調症の認知障害、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症に起因する認知障害、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉性障害（自閉症）、トウレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害及びダウン症候群からなる群から選ばれる中枢神経疾患である請求項２０に記載の医薬。
【請求項２２】
中枢神経疾患に対するセロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに抗不安薬からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤との併用療法のための、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩である化合物を含有する医薬。
【請求項２３】
セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに抗不安薬からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤を服用する患者の中枢神経疾患を予防又は治療するための、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩である化合物を含有する医薬。
【請求項２４】
中枢神経疾患が、統合失調症、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症、失調感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害（例えば、双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害）、躁病、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害（例えば、パニック発作、パニック障害、広場恐怖、社会恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、全般性不安障害、急性ストレス障害）、身体表現性障害（例えば、ヒステリー、身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症）、虚偽性障害、解離性障害、性障害（例えば、性機能不全、性的欲求障害、性的興奮障害、勃起障害）、摂食障害（例えば、神経性無食欲症、神経性大食症）、睡眠障害、適応障害、物質関連障害（例えば、アルコール乱用、アルコール中毒及び薬物耽溺、覚醒剤中毒、麻薬中毒）、無快感症（例えば、医原性無快感症、心理的、精神的な原因での無快感症、うつ病に伴う無快感症、統合失調症に伴う無快感症）、せん妄、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、その他の神経変性疾患に伴う認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病及び関連障害の神経変性疾患に起因した認知障害、統合失調症の認知障害、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症に起因する認知障害、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉性障害（自閉症）、トウレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害及びダウン症候群からなる群から選ばれる中枢神経疾患である請求項２２又は２３に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩、ならびに気分安定薬、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ剤、抗不安薬、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、抗精神病薬ならびに抗ADHD薬からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤を組み合わせてなる医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（以下、化合物（Ｉ）という）又はその塩は、ドパミンＤ2受容体パーシャルアゴニスト作用（Ｄ2受容体パーシャルアゴニスト作用）、セロトニン５−ＨＴ2A受容体アンタゴニスト作用（５−ＨＴ2A受容体アンタゴニスト作用）及びアドレナリンα1受容体アンタゴニスト作用（α1受容体アンタゴニスト作用）を有し、更にそれらの作用に加えてセロトニン取り込み阻害作用（あるいはセロトニン再取り込み阻害作用）を併有することが知られている（特許文献１及び特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２００６／１１２４６４
【特許文献２】特開２００８−１１５１７２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、公知の定型抗精神病薬及び非定型抗精神病薬に比べて、より広い治療スペクトラムを有し、副作用が少なく、忍容性及び安全性に優れた医薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために種々の研究を重ねた結果、現在臨床上で使用されている気分安定薬、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ剤、抗不安薬、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、抗精神病薬ならびに抗ADHD薬からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤と化合物（Ｉ）又はその塩の組み合わせ使用を行うことにより上記課題が解決されることを見出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
【０００６】
本発明は、好ましくは下記項１〜項２０に示す医薬、項２１に示す医薬組成物、項２２に示す医薬組成物の製造方法、項２３及び項２４に示すキット、項２５及び項２６に示す疾患の予防又は治療方法、項２７及び項２８に示す使用ならびに項２９及び項３０に示す医薬を提供する。
【０００７】
項１．
（Ｉ）化合物（Ｉ）又はその塩ならびに
（ＩＩ）気分安定薬、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ剤、抗不安薬、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、抗精神病薬ならびに抗ADHD薬からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤を組み合わせてなる医薬。
【０００８】
項２．
（Ｉ）化合物（Ｉ）又はその塩ならびに
（ＩＩ）気分安定薬、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ剤、抗不安薬、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、抗精神病薬ならびに抗ADHD薬からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤を含有する組成物である請求項１に記載の医薬。
【０００９】
項３．
（Ｉ）化合物（Ｉ）又はその塩を含有する組成物と、
（ＩＩ）気分安定薬、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ剤、抗不安薬、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、抗精神病薬ならびに抗ADHD薬からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤を含有する組成物とを組み合わせて用いる医薬である請求項１に記載の医薬。
【００１０】
項４．
前記（ＩＩ）の薬剤が気分安定薬である項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
項５．
前記気分安定薬が、リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ジバルプロックスナトリウム、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ゾニサミド、ラモトリジン、トピラメート、ガバペンチン、レベチラセタム、クロナゼパム、フェニトイン、プレガバリン、サイロイドホルモン、チアガビン（tiagabine）、オメガ3脂肪酸及びこれらの塩から選ばれた少なくとも１種の薬剤である項４に記載の医薬。
【００１１】
項６．
前記（ＩＩ）の薬剤がセロトニン再取り込み阻害剤である項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
項７．
前記セロトニン再取り込み阻害剤が、フルオキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム及びこれらの塩からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤である項６に記載の医薬。
【００１２】
項８．
前記（ＩＩ）の薬剤がノルエピネフリン再取り込み阻害剤である項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
項９．
前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、レボキセチン、アトモキセチン、ブプロピオン及びこれらの塩からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤である項８に記載の医薬。
【００１３】
項１０．
前記（ＩＩ）の薬剤がセロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤である項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
項１１．
前記セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、ベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、デスベンラファキシン及びこれらの塩からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤である項１０に記載の医薬。
【００１４】
項１２．
前記（ＩＩ）の薬剤がノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ剤である項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
項１３．
前記ノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ剤が、ミルタザピン及びその塩からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤である項１２に記載の医薬。
【００１５】
項１４．
前記（ＩＩ）の薬剤が抗不安薬である項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
項１５．
前記抗不安薬が、ベンゾジアゼピン系抗不安薬及びセロトニン5-HT1A受容体アゴニスト系抗不安薬からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤である項１４に記載の医薬。
項１６．
前記ベンゾジアゼピン系抗不安薬が、ジアゼパム、ロラゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、クロチアゼパム、アルプラゾラム、エチゾラム、オキサゾラム及びこれらの塩からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤であり、前記セロトニン5-HT1A受容体アゴニスト系抗不安薬が、タンドスピロン、ブスピロン及びこれらの塩からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤である項１５に記載の医薬。
【００１６】
項１７．
前記（ＩＩ）の薬剤が抗ADHD薬である項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
項１８．
前記抗ADHD薬が、メチルフェニデート、デキサメチルフェニデート、アトモキセチン、デキストロアンフェタミン、混合アンフェタミン、モダフィニル、グアンファシン、クロニジン及びこれらの塩からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤である項１７に記載の医薬。
【００１７】
項１９．
中枢神経疾患を予防又は治療するための項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬。
項２０．
中枢神経疾患が、統合失調症、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症、失調感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害（例えば、双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害）、躁病、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害（例えば、パニック発作、パニック障害、広場恐怖、社会恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、全般性不安障害、急性ストレス障害）、身体表現性障害（例えば、ヒステリー、身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症）、虚偽性障害、解離性障害、性障害（例えば、性機能不全、性的欲求障害、性的興奮障害、勃起障害）、摂食障害（例えば、神経性無食欲症、神経性大食症）、睡眠障害、適応障害、物質関連障害（例えば、アルコール乱用、アルコール中毒及び薬物耽溺、覚醒剤中毒、麻薬中毒）、無快感症（例えば、医原性無快感症、心理的、精神的な原因での無快感症、うつ病に伴う無快感症、統合失調症に伴う無快感症）、せん妄、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、その他の神経変性疾患に伴う認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病及び関連障害の神経変性疾患に起因した認知障害、統合失調症の認知障害、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症に起因する認知障害、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉性障害（自閉症）、トウレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害及びダウン症候群からなる群から選ばれる中枢神経疾患である項１９に記載の医薬。
【００１８】
項２１．
項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬と少なくとも１つの薬理学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
項２２．
項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬を薬理学的に許容される担体と混合することを含む医薬組成物の製造方法。
【００１９】
項２３．
（Ｉ）化合物（Ｉ）又はその塩を含有する医薬ならびに
（ＩＩ）気分安定薬、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ剤、抗不安薬、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、抗精神病薬ならびに抗ADHD薬からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤を含有する医薬を含むキット。
項２４．
中枢神経疾患の予防又は治療用キットである項２３に記載のキット。
【００２０】
項２５．
化合物（Ｉ）又はその塩の有効量を哺乳動物に投与すること、ならびに
（ＩＩ）気分安定薬、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ剤、抗不安薬、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、抗精神病薬ならびに抗ADHD薬からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤の有効量を該哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における疾患の予防又は治療方法。
項２６．
前記疾患が中枢神経疾患である項２５に記載の方法。
【００２１】
項２７．
化合物（Ｉ）又はその塩と共に、（ＩＩ）気分安定薬、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ剤、抗不安薬、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、抗精神病薬ならびに抗ADHD薬からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤を用いる併用治療による、中枢神経疾患を治療するための薬剤を製造するための化合物（Ｉ）又はその塩及び前記（ＩＩ）の薬剤の使用であって、化合物（Ｉ）又はその塩及び前記（ＩＩ）の薬剤が、同じ薬剤の一部として製剤化されるか、又は同時にもしくは異なる時点に投与されるための別個の薬剤として製剤化される、使用。
項２８．
中枢神経疾患の治療における、化合物（Ｉ）又はその塩と共に、（ＩＩ）気分安定薬、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ剤、抗不安薬、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、抗精神病薬ならびに抗ADHD薬からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤の使用。
【００２２】
項２９．
化合物（Ｉ）又はその塩と、リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ジバルプロックスナトリウム、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ゾニサミド、ラモトリジン、トピラメート、ガバペンチン、レベチラセタム、クロナゼパム、フェニトイン、プレガバリン、サイロイドホルモン、チアガビン（tiagabine)、オメガ3脂肪酸、フルオキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム、レボキセチン、アトモキセチン、ブプロピオン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、デスベンラファキシン、ミルタザピン、ジアゼパム、ロラゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、クロチアゼパム、アルプラゾラム、エチゾラム、オキサゾラム、タンドスピロン、ブスピロン、メチルフェニデート、デキサメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、混合アンフェタミン、モダフィニル、グアンファシン、クロニジン及びこれらの塩からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤を組み合わせてなる、中枢神経疾患を予防又は治療するための医薬。
【００２３】
項３０．
中枢神経疾患が、統合失調症、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症、失調感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害（例えば、双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害）、躁病、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害（例えば、パニック発作、パニック障害、広場恐怖、社会恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、全般性不安障害、急性ストレス障害）、身体表現性障害（例えば、ヒステリー、身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症）、虚偽性障害、解離性障害、性障害（例えば、性機能不全、性的欲求障害、性的興奮障害、勃起障害）、摂食障害（例えば、神経性無食欲症、神経性大食症）、睡眠障害、適応障害、物質関連障害（例えば、アルコール乱用、アルコール中毒及び薬物耽溺、覚醒剤中毒、麻薬中毒）、無快感症（例えば、医原性無快感症、心理的、精神的な原因での無快感症、うつ病に伴う無快感症、統合失調症に伴う無快感症）、せん妄、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、その他の神経変性疾患に伴う認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病及び関連障害の神経変性疾患に起因した認知障害、統合失調症の認知障害、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症に起因する認知障害、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉性障害（自閉症）、トウレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害及びダウン症候群からなる群から選ばれる中枢神経疾患である項２９に記載の医薬。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明において用いられ得る７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンの好適な塩としては、例えば、硫酸塩、硝酸塩、塩酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸の塩、酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等のスルホン酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩等の有機酸の塩が挙げられる。
【００２５】
本発明において用いられ得る化合物（Ｉ）又はその塩は、また、１個または複数の原子が、特定の原子質量または質量数を有する１個または複数の原子によって置き換わった同一の同位体標識化合物も包含する。化合物（Ｉ）又はその塩に組み込むことができる同位体の例には、各々２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等の水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、及び塩素同位体を包含する。上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する、特定の同位体標識された化合物（Ｉ）又はその塩、例えば３Ｈ及び１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれている化合物（Ｉ）又はその塩は、薬物組織分布アッセイ及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）、及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製の容易さおよび検出性によって特に好まれる。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体による置換によって、代謝安定性の向上、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または投与必要量の減少に起因する特定の治療上の利点をもたらすことが期待できる。化合物（Ｉ）又はその塩の同位体標識化合物は、一般に、WO2006/112464に開示されている方法によって、非同位体標識試薬を、簡単に手に入る同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。
【００２６】
化合物（Ｉ）又はその塩、その製造方法、その使用用量等が、WO2006/112464に開示されており、その開示は引用により本明細書の一部とする。
【００２７】
本発明において化合物（Ｉ）又はその塩と併用し得る前記（ＩＩ）の薬剤（以下、薬剤（ＩＩ）という）としては、例えば、以下から選ばれた薬剤が挙げられる。当該薬剤（ＩＩ）は、１種または２種以上併用してもよい。化合物（Ｉ）又はその塩と以下から選ばれた１種の薬剤とを併用するのが好ましい。
【００２８】
（１）気分安定薬
気分安定薬としては、気分安定薬として機能する化合物を広く使用でき、当業者に知られている。
本発明において用いられ得る気分安定薬の非限定的なリストとしては、リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ジバルプロックスナトリウム、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ゾニサミド、ラモトリジン、トピラメート、ガバペンチン、レベチラセタム、クロナゼパム、フェニトイン、プレガバリン、サイロイドホルモン、チアガビン（tiagabine)、オメガ3脂肪酸及びこれらの塩が挙げられる。好ましくは、ラモトリジン、ゾニサミド、トピラメート、リチウム、バルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピン及びこれらの塩が挙げられる。
【００２９】
（２）セロトニン再取り込み阻害剤
セロトニン再取り込み阻害剤としては、セロトニン再取り込み阻害剤として機能する化合物であれば公知のものを広く使用できる。
セロトニン再取り込み阻害剤の中でも、従来の標準的な薬理学的アッセイ法であるＷｏｎｇ等の方法（Neuropsychopharmacology, 8, pp337-344(1993)）で、ＩＣ５０値（セロトニン再取り込みを５０％阻害する薬剤の濃度）が、約１０００ｎＭ又はそれ未満であるものが好ましい。
このようなセロトニン再取り込み阻害剤としては、例えば、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、エスシタロプラム、トラゾドン、ネファゾドン及びこれらの塩などを例示できる。好ましくは、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム及びこれらの塩が挙げられる。
【００３０】
（３）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤としては、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤として機能する化合物であれば公知のものを広く使用できる。このようなノルエピネフリン再取り込み阻害剤としては、例えば、レボキセチン、アトモキセチン、ブプロピオン及びこれらの塩が挙げられる。好ましくは、レボキセチン、アトモキセチン及びこれらの塩が挙げられる。
【００３１】
（４）セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤
セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤としては、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤として機能する化合物であれば公知のものを広く使用できる。このようなセロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤としては、例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、デスベンラファキシン及びこれらの塩などが挙げられる。
【００３２】
（５）ノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ剤
ノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ剤としては、ミルタザピン及びその塩などが挙げられる。
【００３３】
（６）抗不安薬
本発明において用いられ得る抗不安薬の非限定的なリストとしては、ジアゼパム、ロラゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、クロチアゼパム、アルプラゾラム、エチゾラム、オキサゾラム及びこれらの塩などのベンゾジアゼピン系抗不安薬、タンドスピロン、ブスピロン及びこれらの塩などを含むセロトニン5-HT1A受容体アゴニスト系抗不安薬が挙げられる。
（７）三環系抗うつ薬
本発明において用いられ得る三環系抗うつ薬の非限定的なリストとしては、アミトリプチリン、イミプラミン、ドキセピン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、アモキサピン、トリミプラミン、ロフェプラミン、ドスレピン、プロトリプチリン、デシプラミン及びこれらの塩などが挙げられる。
（８）四環系抗うつ薬
本発明において用いられ得る四環系抗うつ薬の非限定的なリストとしては、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、ミルタザピン及びこれらの塩などが挙げられる。
（９）抗精神病薬
本発明において用いられ得る抗精神病薬の非限定的なリストとしては、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、アミスルプリド、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、クロルプロマジン、デカン酸ハロペリドール、パリペリドン、モサプラミン、ゾテピン、ブロナンセリン、アセナピン、イロペリドン、カリプラジン及びこれらの塩などが挙げられる。
【００３４】
（１０）抗ADHD薬
本発明において用いられ得る抗ADHD薬の非限定的なリストとしては、メチルフェニデート、デキサメチルフェニデート、アトモキセチン、デキストロアンフェタミン、混合アンフェタミン、モダフィニル、グアンファシン、クロニジン及びこれらの塩などが挙げられる。
【００３５】
上記（１）気分安定薬、（２）セロトニン再取り込み阻害剤、（３）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、（４）セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、（５）ノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ剤、（６）抗不安薬、（７）三環系抗うつ薬、（８）四環系抗うつ薬、（９）抗精神病薬ならびに（１０）抗ADHD薬からなる群から選ばれる薬剤は、遊離塩基または塩（酸付加塩等）のいずれの形態でもよい。また、これらの薬剤は、ラセミ体であってもよいし、Ｒ及びＳ鏡像異性体であってもよい。これらの薬剤は、単一の薬剤を単独で使用しても、必要に応じて、２種またはそれ以上の薬剤を組み合わせて使用してもよい。単一の薬剤の使用が好ましい。
【００３６】
これらの薬剤は、薬学的に許容される酸と容易に酸付加塩を形成し得る。斯かる酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸；酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。これらの酸付加塩もまた遊離形態の薬剤と同様に本発明において有効成分化合物として用いることができる。
【００３７】
これらの薬剤のうち、酸性基を有する化合物は、これに薬学的に許容される塩基性化合物を反応させることにより容易に塩を形成させることができる。かかる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩；ナトリウムメチラート、カリウムエチラート等の金属アルコラート等を例示することができる。
【００３８】
斯くして得られる塩形態の薬剤は、通常の分離手段により反応系内より分離され、さらに精製することができる。分離及び精製手段としては、例えば蒸留法、溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
【００３９】
化合物（Ｉ）又はその塩と併用し得る薬剤（ＩＩ）との好ましい組み合わせ
化合物（Ｉ）又はその塩が少なくとも１種の気分安定薬と組み合わせられる場合、以下の組み合わせが好ましい：化合物（Ｉ）又はその塩とカルバマゼピンとの組み合わせ；化合物（Ｉ）又はその塩とオクスカルバゼピンとの組み合わせ；化合物（Ｉ）又はその塩とゾニサミドとの組み合わせ；化合物（Ｉ）又はその塩とラモトリジンとの組み合わせ；化合物（Ｉ）又はその塩とトピラメートとの組み合わせ；化合物（Ｉ）又はその塩とガバペンチンとの組み合わせ；化合物（Ｉ）又はその塩とレベチラセタムとの組み合わせ；化合物（Ｉ）又はその塩とクロナゼパムとの組み合わせ；化合物（Ｉ）又はその塩とリチウムとの組み合わせ；化合物（Ｉ）又はその塩とバルプロ酸ナトリウムとの組み合わせ；及び化合物（Ｉ）又はその塩とプレガバリンとの組み合わせ。
【００４０】
化合物（Ｉ）又はその塩が少なくとも１種のセロトニン再取り込み阻害剤と組み合わせられる場合、以下の組み合わせが好ましい：化合物（Ｉ）又はその塩とシタロプラムとの組み合わせ；化合物（Ｉ）又はその塩とフルボキサミンとの組み合わせ；化合物（Ｉ）又はその塩とフルオキセチンとの組み合わせ；化合物（Ｉ）又はその塩とパロキセチンとの組み合わせ；化合物（Ｉ）又はその塩とセルトラリンとの組み合わせ；及び化合物（Ｉ）又はその塩とエスシタロプラムとの組み合わせ。
【００４１】
化合物（Ｉ）又はその塩が少なくとも１種のノルエピネフリン再取り込み阻害剤と組み合わせられる場合、以下の組み合わせが好ましい：化合物（Ｉ）又はその塩とレボキセチンとの組み合わせ；及び化合物（Ｉ）又はその塩とアトモキセチンとの組み合わせ。
【００４２】
化合物（Ｉ）又はその塩が少なくとも１種のセロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤と組み合わせられる場合、以下の組み合わせが好ましい：化合物（Ｉ）又はその塩とベンラファキシンとの組み合わせ；化合物（Ｉ）又はその塩とデュロキセチンとの組み合わせ；化合物（Ｉ）又はその塩とデスベンラファキシンとの組み合わせ；及び化合物（Ｉ）又はその塩とミルナシプランとの組み合わせ。
【００４３】
化合物（Ｉ）又はその塩が少なくとも１種のノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ剤と組み合わせられる場合、以下の組み合わせが好ましい：化合物（Ｉ）又はその塩とミルタザピンとの組み合わせ。
【００４４】
化合物（Ｉ）又はその塩が少なくとも１種の抗不安薬と組み合わせられる場合、以下の組み合わせが好ましい：化合物（Ｉ）又はその塩とベンゾジアゼピン系抗不安薬（ジアゼパム、ロラゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、クロチアゼパム、アルプラゾラム、エチゾラム、オキサゾラム等）との組み合わせ；及び化合物（Ｉ）又はその塩とセロトニン5-HT1A受容体アゴニスト系抗不安薬（タンドスピロン、ブスピロン等）との組み合わせ。
【００４５】
上記の好ましい組み合わせを含む医薬組成物は、優れた効果を有する。従って、このような組成物は、より少ない副作用及び優れた安全プロファイルを有する。
化合物（Ｉ）又はその塩及び薬剤（ＩＩ）は、経口または非経口により投与されてもよい。
【００４６】
本明細書では、化合物（Ｉ）又はその塩と薬剤（ＩＩ）とを組み合わせてなる医薬の使用に際しては、化合物（Ｉ）又はその塩と薬剤（ＩＩ）の投与時期は限定されず、化合物（Ｉ）若しくはその塩またはその医薬組成物と薬剤（ＩＩ）またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。化合物（Ｉ）又はその塩及び薬剤（ＩＩ）を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、薬剤（ＩＩ）を先に投与した後、化合物（Ｉ）又はその塩を投与してもよいし、化合物（Ｉ）又はその塩を先に投与し、その後で薬剤（ＩＩ）を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、薬剤（ＩＩ）を先に投与する場合、薬剤（ＩＩ）を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に化合物（Ｉ）又はその塩を投与する方法が挙げられる。薬剤（ＩＩ）の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。本発明の医薬の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物（Ｉ）又はその塩と薬剤（ＩＩ）とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）化合物（Ｉ）又はその塩と薬剤（ＩＩ）とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）化合物（Ｉ）又はその塩と薬剤（ＩＩ）とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）化合物（Ｉ）又はその塩と薬剤（ＩＩ）とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（Ｉ）又はその塩；１種以上の薬剤（ＩＩ）の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）、（４）化合物（Ｉ）又はその塩と薬剤（ＩＩ）とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）化合物（Ｉ）又はその塩と薬剤（ＩＩ）とを別々に製剤化して得られる１種以上の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（Ｉ）又はその塩；１種以上の薬剤（ＩＩ）の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
【００４７】
本発明の構成成分である化合物（Ｉ）若しくはその塩、薬剤（ＩＩ）及び／又は化合物（Ｉ）若しくはその塩と薬剤（ＩＩ）とを組み合わせてなる本発明の医薬は、いずれも毒性が低く、例えば、化合物（Ｉ）若しくはその塩及び／又は薬剤（ＩＩ）を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。本発明の医薬組成物（併用剤）の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、懸濁化剤、甘味剤または界面活性剤を適宜使用し、公知の方法に従って一般的な医薬製剤の形態とされる。医薬製剤の形態としては、例えば、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤等が挙げられる。
【００４８】
賦形剤としては、例えば、乳糖、無水乳糖、精製白糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、デキストリン、結晶セルロース、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、無水リン酸水素カルシウム等が挙げられる。
【００４９】
崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。
【００５０】
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルファー化デンプン、シロップ、水あめ等が挙げられる。
【００５１】
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
【００５２】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
【００５３】
コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリソルベート、マクロゴール、タルク等が挙げられる。
【００５４】
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、食用青色１号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用黄色４号等が挙げられる。
【００５５】
懸濁化剤としては、例えば、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、アラビアゴム、グリセリン、ゼラチン等が挙げられる。
【００５６】
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、水アメ、果糖等が挙げられる。
【００５７】
界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【００５８】
カプセル剤は、公知の方法に従い、ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル、ポリビニルアルコールカプセル等の硬質カプセル又はゼラチンをベースとした軟質カプセルに充填して調製される。製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
【００５９】
用量
本発明で用いられる薬剤（ＩＩ）の用量は、組み合わせに使用する各構成薬剤の性質、組み合わせ後の薬剤の性質、患者の病状を考慮して設定される。上に示されるように、化合物（Ｉ）又はその塩及び薬剤（ＩＩ）は、１つの組成物中で組み合わされずに別々に投与されてもよい。用量の一般的概略は、例えば以下のガイドラインを適用できる。
【００６０】
以下の用量の記載において、例えば、「約０．０５〜約５０ｍｇ／２回／１日」と記載した場合、１回あたり約０．０５〜約５０ｍｇを１日２回投与することを意味する。
化合物（Ｉ）又はその塩：一般的に約０．１〜約１００ｍｇ／１回／１日（又は、約０．０５〜約５０ｍｇ／２回／１日）、好ましくは約１〜約３ｍｇ／１回／１日（又は、約０．５〜約１．５ｍｇ／２回／１日）。
【００６１】
化合物（Ｉ）又はその塩は、示される用量範囲の以下の気分安定薬、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ剤、抗不安薬、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、抗精神病薬ならびに抗ADHD薬から選ばれる薬剤の少なくとも１つ（薬剤（ＩＩ））と組み合わされ得、または別々に投与され得る：
【００６２】
（１）気分安定薬
リチウム：一般的に、約２００〜約２４００ｍｇ／１日、又は約２００〜約１２００ｍｇ／２〜３回／１日。
バルプロ酸ナトリウム：一般的に、約４００〜約２０００ｍｇ／１日。
ジバルプロックスナトリウム：一般的に、約２５０〜約３６００ｍｇ／１日。
カルバマゼピン：一般的に、約１００〜約１６００ｍｇ／１日。
オクスカルバゼピン：一般的に、約６００〜約２４００ｍｇ／１日。
ゾニサミド：一般的に、約１００〜約６００ｍｇ／１日。
ラモトリジン：一般的に、約２５〜約５００ｍｇ／１日、好ましくは約１００〜約４００ｍｇ／１日。
トピラメート：一般的に、約５０〜約６００ｍｇ／１日。
ガバペンチン：一般的に、約６００〜約２４００ｍｇ／１回／１日。
レベチラセタム：一般的に、約２５０〜約３０００ｍｇ／１日。
クロナゼパム：一般的に、約０．１〜約６ｍｇ／１日。
フェニトイン：一般的に、約２０〜約３００ｍｇ／１日。
プレガバリン：一般的に、約１０〜約１０００ｍｇ／１〜３回／１日、好ましくは約５０〜約６００ｍｇ／２〜３回／１日。
チアガビン：一般的に、約４〜約５６ｍｇ／１日。
【００６３】
（２）セロトニン再取り込み阻害剤
フルオキセチン：通常は約１〜約８０ｍｇ／１回／１日、好ましくは約１０〜約４０ｍｇ／１回／１日。
シタロプラム：通常は約５〜約５０ｍｇ／１回／１日、好ましくは約１０〜約３０ｍｇ／１回／１日。
フルボキサミン：通常は約２０〜約５００ｍｇ／１回／１日、好ましくは約５０〜約３００ｍｇ／１〜２回／１日。
パロキセチン：通常は約１０〜約１００ｍｇ／１回／１日、好ましくは約２０〜約５０ｍｇ／１回／１日。
セルトラリン：通常は約２０〜約５００ｍｇ／１回／１日、好ましくは約５０〜約２００ｍｇ／１回／１日。
エスシタロプラム：通常は約５〜約３０ｍｇ／１回／１日、好ましくは約１０〜約２０ｍｇ／１回／１日。
【００６４】
（３）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤
レボキセチン：通常は約１〜約３０ｍｇ／１〜４回／１日、好ましくは約５〜約３０ｍｇ／２回／１日。
アトモキセチン：通常は約５〜約１２０ｍｇ／１〜２回／１日、好ましくは約０．５〜約１．２ｍｇ／ｋｇ／１回／１日（又は、約０．２５〜約０．６ｍｇ／ｋｇ／２回／１日）。
ブプロピオン：通常は約１０〜約６００ｍｇ／１〜３回／１日、好ましくは約１５０〜約４５０ｍｇ／１回／１日（又は、約７５〜約２２５ｍｇ／２回／１日）。
【００６５】
（４）セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤
ベンラファキシン：通常は約１０〜約３００ｍｇ／１〜３回／１日、好ましくは約３７.５〜約２２５ｍｇ／１回／１日（又は、約３７.５〜約７５ｍｇ／２〜３回／１日）。
デスベンラファキシン：通常は約１０〜約１５０ｍｇ／１回／１日、好ましくは約５０〜約１００ｍｇ／１回／１日。
デュロキセチン：通常は約１〜約１００ｍｇ／１回／１日、好ましくは約２０〜約６０ｍｇ／１回／１日。
ミルナシプラン：通常は約１０〜約１００ｍｇ／１〜２回／１日、好ましくは約２５〜約５０ｍｇ／２回／１日。
【００６６】
（５）ノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ剤
ミルタザピン：通常は約５〜約１００ｍｇ／１回／１日、好ましくは約１５〜約４５ｍｇ／１回／１日。
【００６７】
（６）抗不安薬
ジアゼパム：通常は約１〜約１５ｍｇ／１〜４回／１日、好ましくは約２〜約５ｍｇ／２〜４回／１日（但し、原則１５ｍｇ以内／１日）。
ロラゼパム：通常は約０．１〜約３０ｍｇ／１〜３回／１日、好ましくは約０．３３〜約１ｍｇ／２〜３回／１日。
クロルジアゼポキシド：通常は約２．５〜約１００ｍｇ／１〜３回／１日、好ましくは約２．５〜約２０ｍｇ／２〜４回／１日。
クロキサゾラム：通常は約０．１〜約３０ｍｇ／１〜３回／１日、好ましくは約１〜約４ｍｇ／３回／１日。
クロチアゼパム：通常は約１〜約１００ｍｇ／１〜３回／１日、好ましくは約５〜約１０ｍｇ／３回／１日。
アルプラゾラム：通常は約０．１〜約１０ｍｇ／１〜３回／１日、好ましくは約０．４〜約０．８ｍｇ／３回／１日。
エチゾラム：通常は約０．１〜約１０ｍｇ／１〜３回／１日、好ましくは約１ｍｇ／３回／１日。
オキサゾラム：通常は約１〜約６０ｍｇ／１〜３回／１日、好ましくは約３．３〜約６．７ｍｇ／３回／１日。
タンドスピロン：通常は約３〜約１２０ｍｇ／１〜３回／１日、好ましくは約１０〜約２０ｍｇ／３回／１日。
ブスピロン：通常は約１．５〜約１００ｍｇ／１〜２回／１日、好ましくは約７．５〜約３０ｍｇ／２回／１日。
（７）三環系抗うつ薬
アミトリプチリン：１日３０〜７５ｍｇを初期用量とし、１日１５０ｍｇまで漸増し、分割経口投与。まれに３００ｍｇまで増量。
イミプラミン：１日２５〜７５ｍｇを初期用量とし、１日２００ｍｇまで漸増し、分割経口投与。まれに３００ｍｇまで増量。
ドキセピン：２５〜５０ｍｇを初期用量とし、１日２〜３回に分けて分割経口投与。まれに１日３００ｍｇまで増量。
クロミプラミン：１日５０〜１００ｍｇを１〜３回に分割投与。１日最高量は２２０ｍｇまで。
ノルトリプチリン：１日１０〜２５ｍｇを３回に分けて経口投与するか、１日１０〜２５ｍｇを２回に分けて分割経口投与。最大量は１日１５０ｍｇまでで、これを２〜３回に分けて分割経口投与。
アモキセピン：１日２５〜７５ｍｇを初期用量とし、１日２００ｍｇまで漸増し、分割経口投与。まれに３００ｍｇまで増量。
トリミプラミン：１日５０〜１００ｍｇを初期用量とし、１日２００ｍｇまで漸増し、分割経口投与。まれに３００ｍｇまで増量。
ロフェプラミン：１０〜２５ｍｇを１日２〜３回分割経口投与。１日１５０ｍｇまで漸増。
ドスレピン：７５〜１５０ｍｇを１日２〜３回分割経口投与。
プロトリプチリン：１５〜４０ｍｇを１日３〜４回分割経口投与。まれに１日６０ｍｇまで漸増。
デシプラミン：１日５０〜７５ｍｇを初期用量とし、１日１５０ｍｇまで漸増し、分割経口投与。まれに１日２００ｍｇまで漸増。
（８）四環系抗うつ薬
マプロチリン：３０〜７５ｍｇを１日２〜３回分割経口投与。
ミアンセリン：１日３０ｍｇを初期用量とし、１日６０ｍｇまで漸増し、分割経口投与。
セチプチリン：１日３ｍｇを初期用量とし、１日６ｍｇまで漸増し、分割経口投与。
ミルタザピン：通常は約５〜約１００ｍｇ／１回／１日、好ましくは約１５〜約４５ｍｇ／１回／１日。
（９）抗精神病薬
アリピプラゾール：１日６〜１２ｍｇを開始用量、１日６〜２４ｍｇを維持用量とし、１回または２回分割経口投与。１日量は３０ｍｇを超えないこと。
オランザピン：統合失調症に対して、１日５〜１０ｍｇを開始用量、１日１０ｍｇを維持用量とし、１日１回経口投与。１日量は２０ｍｇを超えないこと。
クエチアピン：１日２５〜７５ｍｇを開始用量とし、２〜３回に分けて分割経口投与。通常は１５０〜６００ｍｇを１日投与量とし、１日量として７５０ｍｇを超えないこと。
リスペリドン：開始用量を１ｍｇ、１日２回分割経口投与とし、維持用量は２〜６ｍｇを１日２回分割経口投与。１日量は１２ｍｇを超えないこと。
ジプラシドン：１日４０〜６０ｍｇを２回に分けて経口投与。１日量として８０ｍｇを超えないこと。
アミスルプリド：１日５０〜８００ｍｇを分割経口投与。
クロザピン：開始は１日目２５ｍｇ、２日目５０ｍｇを１日１回経口投与。３日目以降は症状に応じて１日２５ｍｇずつ増量し、原則３週間かけて２００ｍｇまで増量するが、１日５０ｍｇを超える場合には１日２〜３回に分けて経口投与する。維持用量は１日２００〜４００ｍｇを２〜３回分割経口投与。ただし、１回の増量は４日以上の間隔を開け、増量幅は１日１００ｍｇを超えないこと。最高用量は１日６００ｍｇまで。
クロルプロマジン：１日１０〜４５０ｍｇを分割経口投与。
デカン酸ハロペリドール：１回量５０〜１５０ｍｇを４週間間隔で筋肉内投与。初回用量は経口ハロペリドール１日用量の１０〜１５倍を目安とし、１００ｍｇを超えないこと。
パリペリドン：６ｍｇを１日１回経口投与する。１日１２ｍｇを超えない範囲で適宜増減するが、増量は５日間以上の間隔をあけて１日量として３ｍｇずつ行うこと。
モサプラミン：１日３０〜１５０ｍｇを３回に分けて経口投与。１日３００ｍｇまで増量可。
ゾテピン：１日７５〜１５０ｍｇを分割経口投与。１日４５０ｍｇまで増量可。
ブロナンセリン：開始用量は１回４ｍｇを１日２回分割経口投与し、徐々に増量。維持用量は１日８〜１６ｍｇで２回の分割経口投与。最高１日２４ｍｇを超えないこと。
アセナピン：５〜１０ｍｇを１日２回に分けて舌下服用。
イロペリドン：開始用量は１日１ｍｇの２回の分割経口投与より開始。２日目は１日２ｍｇの２回分割経口投与。その後、１日２ｍｇずつ１２ｍｇまで漸増可。
【００６８】
（１０）抗ADHD薬
メチルフェニデート：通常は約１０〜約１００ｍｇ／１〜２回／１日、好ましくは約１０〜約７２ｍｇ／１回／１日。
デキサメチルフェニデート：通常は約１〜約５０ｍｇ／１回／１日、好ましくは約５〜約４０ｍｇ／１回／１日。
アトモキセチン：通常は約５〜約１２０ｍｇ／１〜２回／１日、好ましくは約０．５〜約１．２ｍｇ／ｋｇ／１回／１日（又は、約０．２５〜約０．６ｍｇ／ｋｇ／２回／１日）。
デキストロアンフェタミン：通常は約１〜約１００ｍｇ／１回／１日、好ましくは約５〜約６０ｍｇ／１回／１日（又は、約２．５〜約３０ｍｇ／２回／１日）。
混合アンフェタミン：通常は約１〜約５０ｍｇ／１回／１日、好ましくは約２．５〜約４０ｍｇ／１回／１日。
モダフィニル：通常は約１０〜約５００ｍｇ／１〜３回／１日、好ましくは約２００〜約４００ｍｇ／１回／１日。
グアンファシン：通常は約０．１〜約１０ｍｇ／１回／１日、好ましくは約１〜約４ｍｇ／１回／１日。
クロニジン：通常は約０．０５〜約１ｍｇ／１〜２回／１日、好ましくは約０．１〜約０．４ｍｇ／１〜２回／１日。
【００６９】
本発明において、化合物（Ｉ）又はその塩と薬剤（ＩＩ）との使用割合は、前者１重量部に対して、後者が、通常、約０．０１〜約５００重量部、好ましくは約０．１〜約１００重量部とすればよい。
【００７０】
本発明の治療薬における化合物（Ｉ）又はその塩及び薬剤（ＩＩ）の配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。例えば、本発明の治療薬における化合物（Ｉ）又はその塩及び薬剤（ＩＩ）の合計割合は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜約９９．９９重量％、好ましくは約０．１〜約９９．９重量％、さらに好ましくは約１〜約３０重量％程度である。残りの部分には、上記薬理学的に許容される担体が用いられる。
【００７１】
また、化合物（Ｉ）又はその塩及び薬剤（ＩＩ）をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【００７２】
本発明は、それぞれ別々に製剤化された化合物（Ｉ）又はその塩を含有する医薬と薬剤（ＩＩ）を含有する医薬を含むキットの形態であってもよい。製剤の種類は特に限定されず、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等が挙げられる。好ましくは、化合物（Ｉ）又はその塩を含有する経口剤（錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤又は液剤）と、薬剤（ＩＩ）を含有する経口剤（錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤又は液剤）を含むキットが挙げられる。
【００７３】
本発明の医薬及び医薬組成物の投与量は、化合物（Ｉ）又はその塩の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、化合物（Ｉ）又はその塩及び薬剤（ＩＩ）として、それぞれ１日約０.０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。薬剤（ＩＩ）は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。薬剤（ＩＩ）としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬剤の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜約５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜約１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
【００７４】
（発明の効果）
本発明の医薬及び医薬組成物は、Ｄ2受容体パーシャルアゴニスト作用、５−ＨＴ2A受容体アンタゴニスト作用及びセロトニン取り込み阻害作用（あるいはセロトニン再取り込み阻害作用）を有している。
【００７５】
Ｄ2受容体パーシャルアゴニスト作用は、ドパミン（dopamine; ＤＡ）作動性神経伝達が亢進している場合にはこれを抑制し、一方、ＤＡ作動性神経伝達が低下している場合にはこれを促進してＤＡ神経伝達を正常な状態へ安定化させる働き（dopamine system stabilizer、ドパミンシステムスタビライザー）を有している。この働きにより、Ｄ２アンタゴニストより副作用発現が少なく、ＤＡ神経伝達異常（亢進及び低下）に基づく症状に対して、優れた臨床改善作用、例えば、陽性及び陰性症状改善作用、認知障害改善作用、うつ症状改善作用等を発現する（融道男：精神医学，第46巻，第855〜864頁（2004）、菊地哲朗及び廣瀬毅：脳の科学，第25巻，第579〜583頁（2004）及びHarrison, T. S. and Perry, C. M.: Drugs 64: 1715-1736, 2004 参照）。
【００７６】
５−ＨＴ2A受容体アンタゴニスト作用は、錐体外路系副作用を軽減すると共に、優れた臨床効果を発現し、例えば、陰性症状改善、認知障害改善、うつ症状改善、不眠改善等に有効である（石郷岡純及び稲田健：臨床精神薬理，第4巻，第1653〜1664頁（2001）、村崎光邦：臨床精神薬理，第1巻，第5〜22頁（1998）、Pullar, I.A. et al.: Eur. J. Pharmacol., 407: 39-46, 2000及びMeltzer, H. Y. et al.: Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1159-1172, 2003 参照）。
【００７７】
セロトニン取り込み阻害作用（あるいはセロトニン再取り込み阻害作用）は、例えば、うつ症状の改善に有効である（村崎光邦：臨床精神薬理，第1巻，第5〜22頁（1998）参照）。
【００７８】
本発明の医薬及び医薬組成物は、これら３つの作用が全て優れているか、またはこれら作用のうち１つまたは２つが顕著に優れている。
【００７９】
また、本発明の医薬及び医薬組成物のうちのあるものは、上記作用に加えて、α1受容体アンタゴニスト作用を有している。α1受容体アンタゴニスト作用は、統合失調症の陽性症状の改善に有効である（Svensson, T. H.: Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27:1145-1158, 2003 参照）。
【００８０】
そのため、本発明の医薬及び医薬組成物は、中枢神経疾患に対して広い治療スペクトラムを有し、優れた臨床効果を備えている。
【００８１】
従って、本発明の医薬及び医薬組成物は、統合失調症、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症、失調感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害（例えば、双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害）、躁病、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害（例えば、パニック発作、パニック障害、広場恐怖、社会恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、全般性不安障害、急性ストレス障害等）、身体表現性障害（例えば、ヒステリー、身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症等）、虚偽性障害、解離性障害、性障害（例えば、性機能不全、性的欲求障害、性的興奮障害、勃起障害等）、摂食障害（例えば、神経性無食欲症、神経性大食症等）、睡眠障害、適応障害、物質関連障害（例えば、アルコール乱用、アルコール中毒及び薬物耽溺、覚醒剤中毒、麻薬中毒等）、無快感症（快感消失症、アンヘドニア）（例えば、医原性無快感症、心理的、精神的な原因での無快感症、うつ病に伴う無快感症、統合失調症に伴う無快感症等）、せん妄、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、その他の神経変性疾患に伴う認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病及び関連障害の神経変性疾患に起因した認知障害、統合失調症の認知障害、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症等に起因する認知障害、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉性障害（自閉症）、トウレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害、ダウン症候群等、中枢神経系の種々の障害の改善に極めて有効である。
【００８２】
うつ病及び大うつ病性障害を含む気分障害、双極性障害、不安障害、統合失調症などの精神障害は極めてヘテロジーナスな疾患群であり、その発症原因は今なお明確にはなっていないが、セロトニン、ノルエピネフリン及びドパミン等の中枢モノアミン作動性神経系異常、各種ホルモン及びペプチド異常が関与すると言われている（久保田正春他：臨床精神医学、第２９巻、第８９１〜８９９頁（２０００））。ヘテロジーナスな疾患群においては、治療スペクトラムを広げることが、結果として臨床効果の増強を生み出すと共に安全性及び忍容性を担保することが出来る。治療スペクトラムを広げることは、特に異なった作用機序の薬剤を併用することによって成し遂げることが出来る。こうして、本発明において、化合物（Ｉ）又はその塩と、化合物（Ｉ）又はその塩と作用機序が異なる気分安定薬、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ剤、抗不安薬、ならびに抗ADHD薬から選ばれた薬剤（ＩＩ）とを組み合わせることにより、化合物（Ｉ）若しくはその塩または薬剤（ＩＩ）を単独で投与する場合に比べて、以下に示される効果が発揮される。
（１）経口投与が可能であり、その投与量を軽減することができる、
（２）治療スペクトラムを広げることができ、既存薬単体で効果を示さない治療不十分な、あるいは治療抵抗性患者にも奏効する、
（３）治療期間を短く設定することができる、即ち、短期療法を可能にする、
（４）効果用量を下げることができ、結果として忍容性及び安全性の点において優れており、副作用を軽減できる、
（５）治療効果の持続を図ることができる、
（６）相乗効果が得られる、
（７）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、化合物（Ｉ）又はその塩と併用する薬剤（ＩＩ）を選択することができる。
さらに本発明の医薬及び医薬組成物は、錐体外路系副作用及びアカシジアの発現率を軽減できる。
【００８３】
薬理試験１
マウス強制水泳試験における抗うつ作用の評価
強制水泳試験はPorsoltらが考案した薬物の抗うつ効果を評価する動物モデルである。高さ約10 cmまで水（水温23〜25℃）を入れた直径約9 cm、高さ25 cmの円筒形水槽に動物（マウス）を入れるとしばらくして無動状態を呈するが、予め抗うつ薬を投与しておくと無動時間が短縮する。この無動時間の短縮を抗うつ作用の指標として評価する。この試験方法は臨床における抗うつ効果を反映する実験動物モデルとして広く使用されている。
【００８４】
本試験では、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物（Ｉ））と9種の抗うつ薬（セロトニン再取り込み阻害剤、又はセロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤）の併用による無動時間に対する作用を比較した。
【００８５】
動物はddY系雄性マウス（5〜6週齢）を使用した。各種抗うつ薬及び化合物（Ｉ）もしくはそれぞれの溶媒を試験開始前にマウスに投与し、円筒形の水槽に入れ、水泳開始2分後から4分間の無動時間を赤外線センサー付き行動解析装置（SCANET；有限会社メルクエスト（Melquest Co., Ltd.)）により測定した。
【００８６】
化合物（Ｉ）は1%乳酸−生理食塩液に溶解し、各種抗うつ薬は5%アラビアゴム−蒸留水に懸濁又は溶解して使用した。各種抗うつ薬（フルオキセチン(75 mg/kg)、エスシタロプラム(60 mg/kg)、パロキセチン(10 mg/kg)、セルトラリン(15 mg/kg)、ベンラファキシン(15 mg/kg)、ミルナシプラン(30 mg/kg)、フルボキサミン(75 mg/kg)）は試験開始60分前に、デュロキセチン(20 mg/kg)、デスベンラファキシン(20 mg/kg)は試験開始30分前に経口投与し、化合物（Ｉ）（0.001 又は0.003 mg/kg）は試験開始15分前に腹腔内投与した。結果を表１−１及び１−２に示す。
【００８７】
【表１−１】
0005992924.tif 000002
【００８８】
【表１−２】
0005992924.tif 000003
【００８９】
化合物（Ｉ）をフルオキセチン、エスシタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、デュロキセチン、フルボキサミン又はデスベンラファキシンと併用した場合、化合物（Ｉ）、フルオキセチン、エスシタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、デュロキセチン、フルボキサミン又はデスベンラファキシンをそれぞれ単独で使用した場合と比較して、顕著に高い無動時間短縮作用（抗うつ作用）を示した。
【００９０】
薬理試験２
尾懸垂試験
Steruらによって、尾懸垂試験は考案された（Psychopharmacology (Berl). 1985;85(3):367-70.）。マウスの尾を固定して逆さに吊り下げると、マウスは活動状態あるいは無動状態を示す。試験化合物の抗うつ作用は、無動時間の短縮を指標として検出することが出来ることより、この試験方法は臨床における抗うつ作用を予測する実験動物モデルとして広く使用されている。マウスの尾を固定し逆さに吊るし、ある一定時間、例えば6分間の無動時間を尾懸垂測定装置にて測定する。本試験方法によって、化合物（Ｉ）と薬剤（ＩＩ）とを併用した本発明の医薬は、予測できないほど優れた抗うつ作用、感情障害改善作用を確認することが出来る。
【００９１】
薬理試験３
運動量亢進モデル
Freyらによる双極性障害モデル (Frey, B.N. et al.: Life Sci., 79: 281-286, 2006）を一部改変して実験を実施する。マウスにアンフェタミンあるいはメタンフェタミンを投与するとマウスの運動量は著しく増加し、このマウスの運動量増加は双極性障害モデルになると考えられている。マウスにメタンフェタミン投与後からある一定時間、例えば１時間の運動量を運動量測定装置にて測定する。本試験方法によって、化合物（Ｉ）と薬剤（ＩＩ）とを併用した本発明の医薬は、予測できないほど優れた双極性障害改善作用を確認することが出来る。
【００９２】
薬理試験４
マウスビー玉隠し行動(marble-burying behavior)における化合物（Ｉ）と抗不安薬又は抗うつ薬併用による増強効果
Marble-burying behavior試験は、マウスが床敷上のビー玉を床敷内に埋め隠す行動を利用した行動評価試験である。この特徴的である無害なガラス玉を床敷内に埋め隠そうとする行動が動物の不安状態を反映し、かつ不合理と認識しつつ繰り返される強迫性障害患者の強迫行為と見かけ上類似していることから、特に強迫性障害のモデルと位置づけられると考えられている1),2),3),4)。この試験系においては一般的な抗不安薬や、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（Selective serotonin reuptake inhibitor: SSRI）や選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor: SNRI)が運動量抑制を伴うことなく埋め隠し行動を抑制することが報告されている。
本試験ではこのモデルを用いて、強迫性障害に有効とされる抗不安薬又は抗うつ薬と化合物（Ｉ）の併用によるビー玉隠し行動が反映する抗不安・強迫性障害改善作用における増強効果を検討した。
動物はddY系雄性マウス（6〜7週齢）を使用した。試験は防音室内にて、プラスチックケージ（26×32×17 cm）に約5 cmの深さになるようにチップを敷き詰め、25個のビー玉（直径15 mm、重量はおおよそ6 g）を等間隔で並べた。各マウスに化合物（Ｉ）と同時に抗不安薬、抗うつ薬又はそれらの溶媒を経口投与し、30分後に1個体ずつビー玉を並べたケージに入れた。その30分後に動物をケージから取り出し、2/3以上チップで覆われたビー玉の数を目視にて計数した。
化合物（Ｉ）（0.1 mg/kg）及び各種抗うつ薬（フルオキセチン(10 mg/kg)、パロキセチン(10 mg/kg)、セルトラリン(10 mg/kg)、フルボキサミン(15 mg/kg)）は5%アラビアゴム−蒸留水に懸濁し、ジアゼパム（抗不安薬）(1 mg/kg)は生理食塩水で希釈して使用した。全ての薬物及びその溶媒は試験開始30分前に経口投与した。結果を表２に示す。
参照文献
1) Njung'e K, Handley SL. Evaluation of Marble-Burying Behavior as a Model of Anxiety. Pharmacol Biochem Behav. 1991; 38(1):63-67.
2) Ichimaru Y, et al. 5HT1A-receptor subtype mediates the effect of fluvoxamine, a selective serotonin reuptake inhibitor, on marble-burying behavior. Jpn J Pharmacol. 1995;68(1):65-70.
3) Yamanaka K, et al. Effect of repeated dosing of sertraline on marble-burying behavior in mice. Jpn J Neuropsychopharmacol. 1997;19(6):387-393.
4) Sugimoto Y, et al. Effects of the Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitor (SNRI) Milnacipran on Marble Burying Behavior in Mice. Biol. Pharm. Bull. 2007;30(12):2399-2401.
【００９３】
【表２】
0005992924.tif 000004
【００９４】
薬理試験５
SHR(Spontaneous Hypertensive Rats)の新規環境下移所運動量に対する化合物（Ｉ）の評価
SHRは成獣後、自然発症的に高血圧となり、線条体におけるドパミン神経活動の低下が観察され、帰属種であるWKY-Kyotoラットに比べ平時の新規環境下での活動量が高くなることが知られている。この状態がADHDの過活動性を反映すると考えられており、本モデルにおいてメチルフェニデート及びアンフェタミンなどのヒトADHDに効果があるとされる薬剤がWKY-Kyotoラットよりも増加した移所運動量を低下させることが報告されている(Sagvolden T, et al. Biol Psychiatry. 2005;57(11):1239-47)。
本試験では、化合物（Ｉ）と抗ADHD薬の併用によるADHD治療効果を評価するために、SHRラットの新規環境下における運動量増加に対する作用を検討する。本試験では12〜14週齢のSHRラットを用い、評価したい薬剤及びその溶媒を投与し、一定時間後に新規環境である運動量測定装置に入れ、その後1時間の自発運動量を、赤外線感知式運動量測定装置（Supermex：室町器械株式会社）用いて測定する。例えば化合物（Ｉ）と代表的な抗ADHD薬を併用し、この試験に供することでADHDに対する治療効果を検出できる。
【００９５】
薬理試験６
精神刺激薬の治療効果が不十分な成人ADHD患者を対象に精神刺激薬に化合物（Ｉ）を上乗せした場合の化合物（Ｉ）の安全性と治療効果を調べる多施設・無作為化・二重盲検プラセボ対照試験
試験方法
フェーズA（一重盲検プロスペクティブ治療フェーズ）
DSM-IV-TRに基づきADHDと診断された18歳から55歳の患者をプロスペクティブ治療フェーズ（フェーズA）に登録した。フェーズAでは、被験者は、一重盲検（治験担当医師のみ薬剤の種類を把握、被験者は薬剤の種類を知らない）で、治験担当医師が選択した米国で承認されている精神刺激薬もしくは偽薬を服薬した。
フェーズB（二重盲検無作為化フェーズ）
フェーズAの最終日に治療効果が不十分な被験者は、6週間の二重盲検無作為化フェーズ（フェーズB）に移行し、フェーズA、フェーズBを合わせ合計11週間の治療を受けた。被験者は、次のいずれかの群に二重盲検で割り付けられた。
・偽薬＋精神刺激薬
・化合物（Ｉ） 0.25〜2 mg/日＋精神刺激薬
【００９６】
評価方法
主要評価項目は、フェーズA最終日（第5週目病院訪問時）からフェーズB最終日（第11週目病院訪問時）までのADHDの改善を化合物（Ｉ）群と偽薬群で比較し、かつ化合物（Ｉ）の安全性・忍容性を評価する。
副作用評価に関しては、有害事象、身体所見、バイタルサイン、12-誘導ECG、血清プロラクチンを含むラボテスト、体重測定に加え、錐体外路系副作用及びアカシジアについてはそれぞれSimpson-Angus Scale (SAS)、AIMS (Abnormal Involuntary Movement)、Barnes Akathisia Rating Scale (BARS)のそれぞれ平均変化量（LOCF）を用いた。
【００９７】
以下に化合物（Ｉ）を含有する製剤例を示すが、それらに限定されない。
【００９８】
統合失調症等の中枢神経疾患において、長時間（少なくとも１週間、より好ましくは２、３又は４週間、さらに好ましくは６週間以上の期間）作用を有する薬物投与形態は、患者のコンプライアンスを増大させ、そしてそれによって治療における再発率を低下させることができる点で有用である。
【００９９】
しかし、化合物（Ｉ）又はその塩について、長時間作用を有する投与形態は知られていない。
【０１００】
本発明は、化合物（Ｉ）又はその塩の長時間作用を有する投与形態及びその製造方法を提供することを課題とする。
【０１０１】
本発明の組成物は、例えば以下の利点の１つ以上など（であるがそれらに限定されない）利点を有すると考えられる。本発明の組成物は、投与頻度を減らすことができる。投与頻度のあらゆる減少は、患者の便宜性およびコンプライアンスにおける実質的な改善をもたらすと考えられる。
【０１０２】
投与頻度の減少は、薬物療法の間接的な人的コストを減少させる（例えば監視下薬物投与のために必要とされる開業医の時間を減少させる）ことによって、現行の投与法に比して有意な薬物動態学的利点を提供する。
【０１０３】
本発明の組成物は、化合物（Ｉ）の放出が制御される１日１回の投与法をさらに提供する。これは、現在利用可能な１日１回投与法に比較して、有害事象プロフィールを減少させることができる、および／またはより効率的な１日１回投与法を提供できると考えられる。
【０１０４】
本明細書で他に特に規定しない限り、用語「化合物（Ｉ）」は、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン、その医薬上許容される塩、およびそれらの混合物を意味する。「医薬上許容される塩」は、化合物（Ｉ）の誘導体を含んでおり、このとき化合物（Ｉ）は、その非毒性酸塩もしくは塩基塩を作製することによって修飾され、さらにそのような塩の医薬上許容される溶媒和物をさらに意味している。医薬上許容される塩の例には、化合物（Ｉ）のアミン官能基の鉱酸塩もしくは有機酸塩が含まれるがそれらに限定されない。医薬上許容される塩には、例えば、有機酸および無機酸から形成される、化合物（Ｉ）の非毒性塩および第４級アンモニウム塩が含まれる。そのような塩には、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来する塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩およびセシウム塩などの金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩ならびに上記の組み合わせが含まれる。医薬上許容される有機塩には、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯ２Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ（式中、ｎ＝０〜４）などの有機酸から調製される塩ならびに例えばアルギン酸塩、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩などのアミノ酸から調製される塩が含まれる。好ましい医薬上許容される有機塩には、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯ２Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ（式中、ｎ＝０〜４）などの有機酸から調製される塩ならびに例えばアルギン酸塩、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩などのアミノ酸から調製される塩が含まれる。用語「医薬上許容される塩」には、上記の化合物（Ｉ）の誘導体のいずれかの混合物をさらに含んでいる。
【０１０５】
用語「経口送達可能な」には、本発明者らは、経口および口腔内（例えば舌下もしくは経口腔）投与を含む、経口のために適切であるという意味を含んでいる。好ましくは、本発明の組成物は、患者に経口、即ち嚥下すること（例えば食べる、もしくは飲むこと）によって投与するために設計されている。
【０１０６】
用語「制御放出」には、本発明者らは、投与後に、化合物（Ｉ）の放出が制御され、化合物（Ｉ）を現行投与法より低頻度、例えば１日１回より低頻度で投与できる（しかし、この関連で１日１回投与のための改良された放出プロフィールもまた含まれている）投与法を提供できるという意味を含んでいる。これは、化合物（Ｉ）の放出を遅延および／または延長および／または持続させることを含むことができるので、化合物（Ｉ）の投与間の時間を増加させることができる。そのような遅延性／延長性／持続性放出は、現在使用されている１日１回のＩＲ製剤と比較して本発明の組成物でのより高い単回用量の化合物（Ｉ）に付随する可能性がある。
【０１０７】
本発明の組成物は、制御放出型の１日１回（ＯＤ）投与法、およびＯＤより低頻度での投与法のために適切である。ＯＤより低頻度での投与法には、本発明者らは、２、３、４、５もしくは６日毎に１回、週３回、週２回（ＴＷ）、週１回（ＯＷ）およびそれらの組み合わせを含んでいる。好ましい投与法の群は、ＯＤ、２日毎に１回（即ち、１日おき）、ＴＷおよびＯＷ、例えば２日毎に１回、ＴＷおよびＯＷである。
【０１０８】
本発明の組成物の制御放出の特性は、以下でより詳細に記載するように、それらのインビトロもしくはインビボ放出プロフィールまたはＣｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣなどの関連値に関連付けて規定することができる。
【０１０９】
例えば、本発明の組成物は、平均して約６０％以下、好ましくは約５０％以下、より好ましくは約４０％以下の化合物（Ｉ）が標準溶解試験に配置されてから３時間以内に溶解されるインビトロ放出プロフィールを示すことができる。
【０１１０】
他に規定しない限り、用語「標準溶解試験」は、米国薬局方に記載されたように３７℃で１〜７の生理学的ｐＨ範囲内の９００ｍＬの水性溶解媒質中において、または例えば、０．１Ｍ塩酸およびｐＨ４．０のリン酸バッファなどのそれと実質的に同等の他の試験条件において１００ｒｐｍでの「パドル法（Ｐａｄｄｌｅ Ｍｅｔｈｏｄ）」にしたがって実施される試験を意味する。
【０１１１】
上述したように、本発明は、現行の１日１回投与法より低頻度での投与法または１日量の制御放出いずれかを伴う投与法を提供することに関する。上記に規定されたインビトロ放出プロフィールを有する組成物は、以下でより詳細に説明するように、ＯＤ投与およびＯＤより一層低頻度での投与を必要とする薬物含有組成物の投与法の両方に適切な可能性がある。
【０１１２】
疑いを回避するために、本明細書に記載した制御放出特性（例えばインビトロ放出プロフィール）を有する本発明の組成物に関連して本明細書で使用する語句「ＯＤより一層低頻度での投与を必要とする本薬物を含有する組成物の投与法」には、本発明者らは、２、３、４、５もしくは６日毎に１回、週３回、週２回（ＴＷ）、週１回（ＯＷ）およびそれらの組み合わせを含んでいる。
【０１１３】
ＯＤ投与のために適切な可能性がある本発明の組成物は、典型的には平均して約１０〜約５０％、例えば約１５〜約４５％、例えば約１５〜約３０％の化合物（Ｉ）は標準溶解試験において配置されてから３時間以内に溶解されるインビトロ放出プロフィールを示すことができる。
【０１１４】
ＯＤより一層低頻度での投与を必要とする本薬物を含有する組成物の投与法に適切な可能性がある本発明の組成物は、典型的には、化合物（Ｉ）の平均して約２〜約４０％（例えば約２〜約３０もしくは３５％）、例えば約５〜約２５％、例えば約１０〜約２０％が標準溶解試験に配置されてから３時間以内に溶解されるインビトロ放出プロフィールを示すことができる。
【０１１５】
ＯＤ投与のために適切な可能性がある本発明の組成物は、典型的には、化合物（Ｉ）の平均して約２５〜約１００％、例えば約３０〜約１００％、例えば約４０〜約１００％または約５０〜約１００％が標準溶解試験において配置されてから８時間以内に溶解されるインビトロ放出プロフィールを示すことができる。
【０１１６】
ＯＤより一層低頻度での投与を必要とする本薬物を含有する組成物の投与法に適切な可能性がある本発明の組成物は、典型的には、化合物（Ｉ）の平均して約７０％以下、好ましくは約６０％以下、より好ましくは約５０％以下、例えば約４０％以下が標準溶解試験に配置されてから８時間以内に溶解されるインビトロ放出プロフィールを示すことができる。典型的には、そのような組成物は、化合物（Ｉ）の平均して約１０〜約６５％、例えば約１５〜約５５％、例えば約２０〜約４５％が標準溶解試験に配置されてから８時間以内に溶解されるインビトロ放出プロフィールを示す。
【０１１７】
本発明の組成物は、標準溶解試験に配置された後に、
化合物（Ｉ）の約２〜約５０％が２時間後に放出される；
化合物（Ｉ）の約５〜約８０％が４時間後に放出される；
化合物（Ｉ）の２５％以上が８時間後に放出される；および
化合物（Ｉ）の４０％以上が１２時間後に放出される、インビトロ溶解速度を示すことができる。好ましくは、インビトロ放出速度は、１〜７のｐＨには左右されない。
【０１１８】
上記に規定されたインビトロ放出プロフィールを有する組成物は、以下でより詳細に説明するように、ＯＤ投与およびＯＤより一層低頻度での投与を必要とする本薬物を含有する組成物の投与法の両方に適切な可能性がある。
【０１１９】
ＯＤ投与のために適切な可能性がある本発明の組成物は、典型的には、標準溶解試験に配置された後に、
化合物（Ｉ）の約５〜約４０％（例えば１０〜３０％）が２時間後に放出される；
化合物（Ｉ）の約１５〜約７０％（例えば２０〜５０％）が４時間後に放出される；および
化合物（Ｉ）の５０％以上（例えば６０％以上）が８時間後に放出される、インビトロ溶解速度を示すことができる。好ましくは、インビトロ放出速度は、１〜７のｐＨには左右されない。
【０１２０】
ＯＤより一層低頻度での投与を必要とする薬物を含有する組成物の投与法のために適切な可能性がある本発明の組成物は、典型的には、標準溶解試験に配置された後に、
化合物（Ｉ）の約２〜約３５％、例えば約２〜約２５％（例えば５〜１５％）が２時間後に放出される；
化合物（Ｉ）の約５〜約５０％（例えば１０〜４０）が４時間後に放出される；
化合物（Ｉ）の約２５〜約８０％（例えば３０〜６０）が８時間後に放出される；および
化合物（Ｉ）の４０％以上（例えば５０％以上）が１２時間後に放出される、インビトロ溶解速度を示すことができる。好ましくは、インビトロ放出速度は、１〜７のｐＨには左右されない。
【０１２１】
本発明の組成物は、単回経口投与後に、化合物（Ｉ）の５０％が（ヒトもしくは動物患者の）血漿中に吸収される時間が少なくとも２時間、好ましくは少なくとも３時間、より好ましくは少なくとも４時間（例えば少なくとも約５もしくは６時間）である化合物（Ｉ）のインビボ血漿吸収プロフィールを示すことができる。
【０１２２】
語句「化合物（Ｉ）の血漿吸収プロフィール」は、ヒトもしくは動物患者への投与後の経時的な化合物（Ｉ）の血漿中濃度を意味することが意図されている。当業者には公知であるように、血漿吸収プロフィールは、持続的放出薬物動態対即時放出参照値の逆重畳積分によって測定できる。
【０１２３】
上記に規定されたインビボ放出プロフィールを有する組成物は、以下でより詳細に説明するように、ＯＤ投与およびＯＤより一層低頻度での投与を必要とする本薬物を含有する組成物の投与法の両方に適切な可能性がある。
【０１２４】
ＯＤ投与のために適切な可能性がある本発明の組成物は、典型的には、単回経口投与後に、化合物（Ｉ）の５０％が血漿中に吸収される時間が約２〜約１２時間、例えば約３〜約１０時間、例えば約４〜約９時間もしくは約５〜約７時間（例えば約６時間）である化合物（Ｉ）のインビボ血漿吸収プロフィールを示す可能性がある。
【０１２５】
ＯＤより一層低頻度での投与を必要とする本薬物を含有する組成物の投与法に適切な可能性がある本発明の組成物は、典型的には、単回経口投与後に、化合物（Ｉ）の５０％が血漿中に吸収される時間が約６〜約２４時間、例えば約７〜約２０時間、例えば約８〜約１８時間もしくは約１０〜約１６時間である化合物（Ｉ）のインビボ血漿吸収プロフィールを示す可能性がある。
【０１２６】
本発明の組成物は、経口投与後の規定期間においてインビボにおいて組成物から放出される化合物（Ｉ）の量に関して規定することもできる。例えば、本発明の組成物は、典型的には、
化合物（Ｉ）の約２〜約５０％が投与後２時間以内に放出される；
化合物（Ｉ）の約５〜約８０％が投与後４時間以内に放出される；
化合物（Ｉ）の２５％以上が投与後８時間以内に放出される；および
化合物（Ｉ）の４０％以上が投与後１２時間以内に放出される、放出プロフィールを示すことができる。
【０１２７】
上記に規定されたインビボ放出プロフィールを有する組成物は、以下でより詳細に説明するように、ＯＤ投与およびＯＤより一層低頻度での投与を必要とする本薬物を含有する組成物の投与法の両方に適切な可能性がある。
【０１２８】
ＯＤ投与のために適切な可能性がある本発明の組成物は、典型的には、
化合物（Ｉ）の約５〜約４０％（例えば１０〜３０％）が投与後２時間以内に放出される；
化合物（Ｉ）の約１５〜約７０％（例えば２０〜５０％）が投与後４時間以内に放出される；および
化合物（Ｉ）の５０％以上（例えば６０％以上）が投与後８時間以内に放出される、化合物（Ｉ）のインビボ血漿吸収プロフィールを示すことができる。
【０１２９】
ＯＤより一層低頻度での投与を必要とする本薬物を含有する組成物の投与法に適切な可能性がある本発明の組成物は、典型的には、
化合物（Ｉ）の約２〜約３５％、例えば約２〜約２５％（例えば５〜１５％）が投与後２時間以内に放出される；
化合物（Ｉ）の約５〜約５０重量％（例えば１０〜４０％）が投与後４時間以内に放出される；
化合物（Ｉ）の約２５〜約８０％（例えば３０〜６０％）が投与後８時間以内に放出される；および
化合物（Ｉ）の４０％以上（例えば５０％以上）が投与後１２時間以内に放出される、化合物（Ｉ）のインビボ血漿吸収プロフィールを示す。
【０１３０】
ＯＤ投与のために適切な可能性がある本発明の組成物の制御放出特性は、ヒトもしくは動物患者に投与される場合の、化合物（Ｉ）のピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）値と関連付けて規定できる。例えば、ＯＤ投与のために適切な可能性がある本発明の組成物は、典型的には、経口投与後に、約１０〜約９９％の化合物（Ｉ）Ｃｍａｘ値、例えば同一用量で経口投与される場合の従来型即時放出型（ＩＲ）剤形の化合物（Ｉ）を用いて達成される約２０〜約８０％、例えば約２５〜約７０％（例えば約３０〜約６０％）のＣｍａｘ値を示す。
【０１３１】
語句「従来型即時放出型（ＩＲ）剤形の化合物（Ｉ）」は、その中に含有されている化合物（Ｉ）の実質的に全部を即時に、例えば投与の３０分間以内に放出するという意味を含んでいる。言い換えると、そのようなＩＲ剤形は、典型的には化合物（Ｉ）の放出を遅延および／または延長および／または持続させるために作用する成分を実質的に全く有していない。
【０１３２】
ＯＤ投与のために適切な可能性がある本発明の組成物の制御放出特性は、ヒトもしくは動物患者へ投与された時点および任意のそれ以後の用量の投与の前に、投与２４時間後の化合物（Ｉ）の血漿中濃度（Ｃ２４）に対する化合物（Ｉ）のピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）の比率によって規定できる。本発明の組成物は、典型的には好ましくは定常状態条件下で、約３：１未満、好ましくは約２：１未満、より好ましくは約１．５：１未満、例えば約１．１：１〜約１．５：１（例えば約１：１）のＣｍａｘ対Ｃ２４比を示す。
【０１３３】
本発明の組成物は、上記に規定した１つ以上の制御放出プロフィールを示すことができる。
【０１３４】
本発明の組成物は、治療有効量の化合物（Ｉ）および少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤を含んでいる。上記に規定した１つ以上の制御放出プロフィールを達成するために、治療有効量の化合物（Ｉ）は、拡散制御型製剤（例えばワックスマトリックスもしくはペレット剤）、溶解制御型製剤（例えば圧縮コーティング製剤）、溶解／拡散制御型製剤、容易に投与可能な製剤（例えばチュワブル（咀嚼可能）、速溶性、スプリンクル（振りかけ）もしくは味覚マスキング製剤）、腸溶性製剤、浸透圧ポンプ法製剤、不正加工防止（ｔａｍｐｅｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）製剤、浸食制御型製剤、イオン交換樹脂および上記の組み合わせを含むがそれらに限定されない多数の様々な方法で調製できる。以下では上記の製剤についてより詳細に記載する。
【０１３５】
本発明の組成物のために本明細書に記載した製剤は、主として経口投与のために設計されている。適切な経口剤形には、上記の製剤のカプセル剤、錠剤、液剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、マトリックス剤、ミクロスフェア剤、シード剤、ペレット剤および／またはビーズ剤が含まれるがそれらに限定されない。これらの剤形の組み合わせもまた、本発明において使用できる。例えば、化合物（Ｉ）を含有する経口剤形は、カプセル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルもしくはゼラチンカプセルの内側に封入されたマイクロ錠剤の形状にあってよい。任意の適切なゼラチンカプセル、例えばＣＡＰＳＵＧＥＬとして公知である硬質ゼラチンカプセルを使用できる。
【０１３６】
上述した経口固形剤形は、典型的には、１００ｎｍより大きい、好ましくは５００ｎｍ、１，０００ｎｍもしくは２，０００ｎｍより大きい（例えば２，５００ｎｍより大きい）平均粒径を有する可能性がある薬剤物質を利用できる。
【０１３７】
本発明の組成物は、拡散制御型製剤であってよい。用語「拡散制御型製剤」では、本発明者らは、本製剤からの溶解した化合物（Ｉ）の拡散がその製剤からの化合物（Ｉ）の制御放出の速度において有意な役割を有する製剤を含んでいる。しかし、溶解プロセスもまた含まれることがある。典型的な拡散制御型製剤は、化合物（Ｉ）のコアがポリマー（典型的には非水溶性ポリマー）でコーティングされているいわゆる「リザーバー系」、および任意でコーティングされてよい化合物（Ｉ）がマトリックス（例えば膨潤性マトリックス）全体に分散するいわゆる「マトリックス系」を含んでいる。いずれの系でも、溶解した薬物の流動および退出は、上記に規定した放出プロフィールの１つ以上を達成できるように制御される。
【０１３８】
本発明の組成物は、マトリックス技術に基づいてよい。この技術では、化合物（Ｉ）は、マトリックスと呼ばれる非崩壊性コアを作成する賦形剤中に包埋される。（溶解した）化合物（Ｉ）の拡散は、コアを通して発生する。
【０１３９】
好ましくは、本発明の制御放出型組成物は、化合物（Ｉ）の有意な血漿中濃度が達成される前に少なくとも一部の時間遅延が存在するように調製される。言い換えると、本発明の組成物は、遅延および／または持続および／または延長放出成分を有することができる。そのような組成物は、化合物（Ｉ）の初期バーストを回避できる、もしくは消化管（例えば胃）の特定部分における化合物（Ｉ）の放出が遅延させられるように調製できる。これは化合物（Ｉ）に関連する有害事象プロフィールを最小限に抑えるために有用な可能性がある。
【０１４０】
化合物（Ｉ）の何らかの刺激作用から胃を保護できる腸溶コーティング製剤もまた望ましい。そのような製剤は、非毒性であり、主として腸液中では可溶性であるが胃液中では実質的に不溶性である医薬上許容される腸溶ポリマーを含む組成物でコーティングすることができる。
【０１４１】
典型的には、本発明の組成物は、化合物（Ｉ）放出を、公知の即時放出型剤形中での化合物（Ｉ）放出と比較して、例えば数時間延長する。
【０１４２】
本発明の組成物は、放出遅延材料を含むことができる。放出遅延材料は、例えば、マトリックスもしくはコーティングの形状にあってよい。本発明の組成物は、例えば、放出遅延材料と結合されている化合物（Ｉ）の粒子を含んでいてよい。放出遅延材料は、典型的には、水性媒体中での持続速度で化合物（Ｉ）の放出を許容する物質である。放出遅延材料は、他の規定した特性と組み合わせて、所望の放出速度を達成できるように選択的に選ぶことができる。
【０１４３】
放出遅延材料は、親水性および／または疎水性のポリマーおよび／または材料であってよい。適切な放出遅延材料には、アクリルポリマー、アルキルセルロース、シェラック、ゼイン、硬化植物油、水素化ヒマシ油、および上記の材料の１つ以上を含む組み合わせが含まれるがそれらに限定されない。本発明の組成物は、典型的には、約１〜約８０（重量）％の放出遅延材料を含有していてよい。
【０１４４】
適切なアクリルポリマーとしては、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸無水物）、メタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸塩、ポリ（メタクリル酸メチル）コポリマー、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、メタクリル酸グリシジルコポリマー、および上記のポリマーの１つ以上を含む組み合わせが含まれる。
【０１４５】
適切なアルキルセルロースには、例えば、エチルセルロースが含まれる。当業者は、他のアルキルセルロースポリマーを含む他のセルロースポリマーをエチルセルロースの一部または全部と置換できることを理解する。
【０１４６】
他の適切な疎水性材料は、典型的には非水溶性であり、約３０℃〜約２００℃、好ましくは約４５℃〜約９０℃の融点を有していてよい。疎水性材料には、中性もしくは合成ワックス、脂肪アルコール（例えばラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチルもしくは好ましくはセトステアリルアルコール）、例えば脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノ−、ジ−、およびトリグリセリドを含む）を含む脂肪酸、水素化脂肪、炭化水素、硬化油もしくは脂肪（例えば硬化菜種油、ヒマシ油、牛脂、ヤシ油、大豆油）、ワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、炭化水素主鎖を有する疎水性および親水性材料、ならびに上記の材料の１つ以上を含む組み合わせを含むことができる。
【０１４７】
適切なワックスには、蜜ろう、グリコワックス、キャスターワックス、カルナバワックスおよびワックス状物質、例えば室温では通常は固体であるが約３０℃〜約１００℃の融点を有する物質ならびに上記のワックスの１つ以上を含む組み合わせが含まれる。
【０１４８】
放出遅延材料は、さらにまた消化可能な長鎖（例えばＣ８−Ｃ５０、好ましくはＣ１２−Ｃ４０）の、置換もしくは未置換炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油および植物油、ワックス、ならびに上記の材料の１つ以上を含む組み合わせも含むことができる。約２５℃〜約９０℃の融点を有する炭化水素を使用できる。本発明の組成物は、約６０重量％までの少なくとも１つの消化可能な長鎖炭化水素および／または６０重量％までの少なくとも１種のポリアルキレングリコールを含有していてよい。
【０１４９】
放出遅延材料は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、または乳酸とグリコール酸のコポリマーをさらに含むことができる。放出遅延材料は、任意で他の添加物、例えば浸食促進剤（例えばデンプンおよびガム）および／または半透性ポリマーを含んでいる。
【０１５０】
本組成物の放出特性に影響を及ぼす放出修飾剤は、任意で本発明の組成物において使用できる。放出修飾剤は、例えば孔形成剤として機能できる。典型的には、孔形成剤は、薬物放出を容易にする（例えば促進する）チャネルを作製する。孔形成剤は、有機もしくは無機であってよく、そして使用環境においてコーティングから溶解する、引き出される、または浸出することのできる材料を含むことができる。孔形成剤は、１つ以上の親水性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、金属ステアリン酸塩（例えばステアリン酸マグネシウムなどのアルカリ金属ステアリン酸塩）、ポリカーボネート（炭酸塩基がポリマー鎖内で再発生する炭酸の線状ポリエステル）、および２つ以上の上記の放出修飾剤を含む組み合わせを含むことができる。
【０１５１】
放出遅延材料は、少なくとも１つの通路、開口部などを含む出口手段をさらに含むことができる。通路は、任意の形状、例えば円形、三角形、四角形もしくは楕円形を有していてよい。そのような出口手段は、本明細書でより詳細に記載される浸透圧ポンプ製剤において使用できる。
【０１５２】
上記の成分に加えて、本発明の組成物は、適切な量の他の材料、例えば、製薬分野において従来型である希釈剤、潤滑剤、結合剤、顆粒化助剤、着色料、着香料および流動促進剤をさらに含有していてよい。
【０１５３】
適切な潤滑剤の例には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、タルク、鉱油（ＰＥＧ中）が含まれる。適切な結合剤の例には、水溶性ポリマー、例えば改質デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどが含まれる。適切な充填剤の例には、ラクトース、微結晶性セルロースが含まれる。流動促進剤の例は、二酸化ケイ素である。
【０１５４】
本発明の組成物は、化合物（Ｉ）を含む１つ以上の物質を含むことができる。そのような基質は、放出遅延材料を含む持続性および／または遅延性および／または延長性放出コーティング剤でコーティングすることができる。そのような組成物は、多微粒子系、例えばビーズ、イオン交換樹脂ビーズ、スフェロイド（回転楕円体）、ミクロスフェア、シード、ペレット、マトリックス、顆粒、および化合物（Ｉ）の所望の制御放出を得るための他の多微粒子系において使用できる。多微粒子系は、カプセル剤もしくはその他の適切な単位剤形、例えば錠剤もしくはサシェ剤で提示されてよい。
【０１５５】
所定の場合には、各々が例えば放出のｐＨ依存性、様々な媒体（例えば酸性、塩基性人工腸液）中で放出させるための時間、インビボでの放出、サイズおよび組成などの相違する特性を示す、２つ以上の多微粒子系を使用することができる。
【０１５６】
一部の場合には、スフェロイドを形成するためには有効成分と一緒に球形化を促進するための賦形剤を使用できる。微結晶性セルロースおよび水和微細ラクトースは、そのような球形化剤の例である。さらに（または代りに）、スフェロイドは非水溶性ポリマー、好ましくはアクリルポリマー、アクリルコポリマー、例えばメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、またはエチルセルロースを含有することができる。そのような製剤では、存在する任意の持続性放出コーティングは、非水溶性材料、例えば単独または脂肪アルコールとの混合物のいずれかでのワックス、またはシェラックもしくはゼインなどを含むことができる。
【０１５７】
有効成分でコーティングされたスフェロイドもしくはビーズは、例えば化合物（Ｉ）を水中に溶解させ、次にこの溶液を糖球体などの基質上にスプレーする工程によって調製することができる。任意で、追加の成分は、有効成分の基質への結合を支援するため、および／またはこの溶液を着色するために、ビーズをコーティングする工程などの前に添加することができる。結果として生じる基質−活性材料には、化合物（Ｉ）を次の材料のコーティング、例えば放出遅延材料から隔離するために、バリア材料をオーバーコートすることができる。バリア材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む材料であってよい。しかし、当分野において公知である任意の塗膜形成剤を使用できる。好ましくは、バリア材料は、最終生成物の溶出速度に影響を及ぼさずに、加工処理中の安定性および／または保管寿命を増加させる。
【０１５８】
所望の放出特性を達成するために、化合物（Ｉ）は約１〜約８０％（例えば約２〜約４０％）の増量レベルを達成するために十分な量の放出遅延材料でコーティングすることができるが、例えば所望の放出速度に依存して、多少の放出遅延材料を使用することができる。さらに、コーティングに使用される２つ以上の放出遅延材料、ならびに様々な他の医薬上賦形剤が存在していてよい。
【０１５９】
放出遅延材料は、疎水性ポリマーの分散液を含むフィルムコーティングの形状にあってよい。放出遅延コーティングを塗布するために典型的に使用される溶媒には、医薬上許容される溶媒、例えば水、アルコール（例えばメタノールもしくはエタノール）、塩化メチレン、ならびに１つ以上の上記の溶媒を含む組み合わせが含まれる。
【０１６０】
本発明の組成物のインビボおよび／またはインビトロ放出プロフィールは、２つ以上の放出遅延材料を使用することによって、放出遅延材料の厚さを変化させることによって、使用する特定放出遅延材料を変化させることによって、相対量の放出遅延材料を変化させることによって、存在する任意の可塑剤が加えられる方法を変化させることによって、遅延剤に対する可塑剤の量を変化させることによって、追加の成分もしくは賦形剤を包含することによって、製造方法を変化させることによって、または上記の組み合わせによって変化させる、例えば最適化させることができる。
【０１６１】
マトリックス中に存在することに加えて、またはその代りに、放出遅延剤は、コーティングの形状にあってよい。任意で、コアはコーティングすることができる、またはゼラチンカプセルはさらにまた本明細書に記載したコーティングなどの持続性および／または遅延性および／または延長性放出コーティングでさらにコーティングすることができる。コーティングは、約１〜約８０％（例えば約２〜約４０％）へ剤形の重量増加を達成するために十分な量の疎水性材料を含むことができるが、コーティングは、剤形の重量を特に所望の放出速度に依存して大きな比率まで増加させることができる。
【０１６２】
本発明の組成物は、好ましくは、例えば消化されて胃液に、そして次に腸液に曝露させられると、化合物（Ｉ）を緩徐に放出する。本製剤の制御放出プロフィールは、例えば、放出遅延剤、例えば疎水性材料の量を変化させることによって、疎水性材料に比較して存在する任意の可塑剤の量を変化させることによって、追加の成分もしくは賦形剤を包含することによって、製造方法を変化させることによって、または上記の組み合わせによって変化させることができる。
【０１６３】
本発明の組成物は、実質的に全部の化合物（Ｉ）が非晶質系で存在するような方法で調製することができる。用語「非晶質」は、識別可能な結晶格子を有していない分子の不規則配列からなることを意味することが意図されている。非晶質化合物（Ｉ）を含む組成物を形成するための典型的なプロセスは、化合物（Ｉ）を水および医薬上許容されるポリマー担体と混合させる工程と非晶質化合物（Ｉ）およびポリマー担体を含む組成物を形成するためにその混合物を乾燥させる工程とを含んでいる。
【０１６４】
適切な医薬上許容されるポリマー担体には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリプロピレン、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、キトサン、乳酸／グリコリドコポリマー、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、エチレン酢酸ビニル、レクチン、カルボポル、シリコーンエラストマー、ポリアクリルポリマー、マルトデキストリン、ラクトース、フルクトース、イノシトール、トレハロース、マルトース、ラフィノース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、そしてα−、β−、およびγ−シクロデキストリン、ならびに上記の担体の組み合わせが含まれる。
【０１６５】
好ましいポリマー担体は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、およびポリエチレングリコールのうちの１つ以上である。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、典型的には、約２，５００〜約３，０００，０００、例えば約１０，０００〜約４５０，０００の平均分子量を有する。
【０１６６】
ポリマー担体は、好ましくは（ｉ）化合物（Ｉ）遊離塩基およびその医薬上許容される塩（特には塩酸塩）の両方と混和性である、（ｉｉ）蒸発によって水が除去された後に均質な非結晶性固体状態分散剤中で塩を維持できる、（ｉｉｉ）化合物（Ｉ）に関して化学的に不活性である、および（ｉｖ）少なくとも部分的に水溶性である、ならびにより好ましくは十分に水溶性である。
【０１６７】
化合物（Ｉ）、ポリマー担体および水は、任意の順序で結合されてよい。典型的には、それらは、化合物（Ｉ）およびポリマー担体の溶液を形成できるような方法で組み合わされる。ポリマー担体および水の溶液を形成する際に、この溶液を加熱する工程は低濃度では一般に必要とされないが、温度が任意の材料の分解もしくは劣化を生じさせないことを前提に、高濃度では好ましい。ポリマー担体を水中に溶解させた後に、透明溶液を形成するためには、適切には約２５〜約１００℃で、例えば約４５℃〜約８０℃で化合物（Ｉ）を加えるのが好ましい。
【０１６８】
化合物（Ｉ）対ポリマー担体の比率は、例えば、必要とされる正確な放出プロフィールに依存して変動させることができる。ポリマー担体対化合物（Ｉ）の典型的な重量比は、約１００：１〜約０．５：１、好ましくは約５０：１〜約１：１、例えば約２０：１〜約２：１（例えば約５：１）の範囲に及ぶ。
【０１６９】
（好ましくは透明な）溶液が形成されると、本プロセスは、ポリマー担体中で化合物（Ｉ）の固体状態分散液を形成するために水を回収する工程によって進行する。均質な固体状態分散液を提供する水を除去する任意の方法を使用できるが、適切な方法は真空下での蒸発またはスプレー乾燥を含んでいる。真空下での蒸発方法には、回転蒸発、静的真空乾燥およびそれらの組み合わせが含まれる。医薬製剤の分野の当業者は、材料の劣化もしくは分解を惹起しないように高くないことを前提にして、水を除去できる合理的温度を容易に決定することができる。典型的には、蒸発は、約２５℃〜約１００℃で発生する。水の蒸発は、均質かつ実質的に水を含んでいない固体状態分散液を提供するはずである。「実質的に含まない」とは、固体状態分散液が含有する残留水が、典型的には２０重量％未満、好ましくは１０重量％未満、より好ましくは５重量％未満、最も好ましくは１重量％未満であることを意味する。
【０１７０】
任意の適切な医薬上許容される賦形剤を本発明の組成物に加えることができる。医薬上許容される賦形剤の例には、希釈剤、化合物（Ｉ）のビヒクル、結合剤、錠剤崩壊剤、流動促進剤、甘味料、圧縮助剤、着色剤、フレーバー剤、懸濁化剤、分散剤、塗膜形成剤、印刷インク、潤滑剤および／または保存料が含まれる。これらの賦形剤は、従来型方法で、そして単独もしくは任意の組み合わせで使用できる。
【０１７１】
本医薬組成物は、従来型の混合方法、例えば混合する、充填する、造粒する、および圧縮する工程などによって調製することができる。直接圧縮および湿性造粒は、本発明の組成物を調製するために使用できる方法の２つの例である。以下ではこれらやその他の方法をより詳細に記載および／または例示する。
【０１７２】
賦形剤は、多数の理由のため、例えば製造を促進する、安定性を強化する、放出を制御する、生成物の特性を強化する、バイオアベイラビリティを強化する、患者の受容性を強化する、およびそれらの組み合わせのために加えることができる。
【０１７３】
剤形を一緒に保持するために役立つように使用できる代表的結合剤には、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、糖、およびそれらの組み合わせが含まれる。錠剤崩壊剤（例えばクロスカルメロースナトリウム）は、錠剤が粉々になることを湿潤が引き起こすと膨張する。潤滑剤は、典型的には粉末状材料の加工処理に役立つ。代表的な潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、植物油、ステアリン酸亜鉛、およびそれらの組み合わせが含まれる。流動促進剤の例は、二酸化ケイ素である。
【０１７４】
本明細書に記載した製剤は、充填剤、例えば非水溶性もしくは水溶性充填剤、またはそれらの組み合わせを含有していてよい。典型的な非水溶性充填剤には、二酸化ケイ素、二酸化チタン、タルク、アルミナ、デンプン、カオリン、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、微結晶性セルロース、およびそれらの組み合わせが含まれる。典型的な水溶性充填剤には、水溶性糖および糖アルコール、好ましくはラクトース、グルコース、フルクトース、スクロース、マンノース、デキストロース、ガラクトース、対応する糖アルコールおよびその他の糖アルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトール、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。
【０１７５】
化合物（Ｉ）および任意の追加の添加物は、サブユニットとして、または例えば融解ペレット化法によるペレットとして調製することができる。この方法では、微細分割形の化合物（Ｉ）は結合剤および他の任意の不活性成分と結合され、その後この混合物は、例えばペレットを形成するために高剪断ミキサー内で混合物を機械的に作業する工程によってペレット化される。用語「ペレット」には、本発明者らはペレット、顆粒、スフェアおよびビーズを含んでいる。その後、ペレットは、ふるいにかけると必須サイズのペレットを得ることができる。
【０１７６】
結合剤材料は、さらにまた微粒子形にあってよく、典型的には約４０℃を超える融点を有する。適切な結合剤物質には、水素化ヒマシ油、水素化植物油、他の水素化脂肪、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。
【０１７７】
経口剤形は、多微粒子もしくはカプセル内のマルチペレットの形状にある化合物（Ｉ）および任意で他の活性剤を含有する有効量のサブユニットを含むように調製できる。例えば、複数の多微粒子は、上記に規定したような放出プロフィールを提供するために十分な量でゼラチンカプセル内に配置できる。
【０１７８】
サブユニット（例えば多微粒子の形状にある）は、標準方法を用いて従来型錠剤化装置を用いて経口錠剤に圧縮することができる。錠剤製剤は、賦形剤、例えば、不活性希釈剤（例えばラクトース）、造粒および錠剤崩壊剤（例えばコーンスターチ）、結合剤（例えばデンプン）および潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）を含むことができる。
【０１７９】
または、化合物（Ｉ）を含有し、そして任意で追加の活性物質を含有するサブユニットは押出プロセスにかけることができ、結果として生じる押出物は次に当分野において公知の方法によって錠剤に成形することができる。押出装置の開口部もしくは出口ポートの径を変化させると、抽出ストランドの厚さを調整することができる。さらに、押出機の出口部分は、任意の適切な形状、例えば円形、楕円形もしくは長方形を有していてよい。出てくるストランドは、例えば熱線カッターもしくは裁断機を用いる任意の適切な方法を用いて粒子へ粉砕することができる。
【０１８０】
溶融押出多微粒子系は、押出機の出口開口部に依存して、例えば、顆粒、スフェロイド、ペレットなどの形状にあってよい。用語「溶融押出多微粒子」および「溶融押出多微粒子系」および「溶融押出微粒子」は、本明細書では互換的に使用され、典型的には、好ましくは類似のサイズおよび／または形状の複数のサブユニットを含んでいる。溶融押出多微粒子は、典型的には長さが約０．１〜約１２ｍｍおよび径が約０．１〜約５ｍｍである。さらに、溶融押出多微粒子は、このサイズ範囲内の任意の幾何学的形状であってよい。または、押出物は、ペレット化する工程の必要を伴わずに単純に所望の長さに切断して、単位用量の化合物（Ｉ）に分割してもよい。
【０１８１】
本明細書に記載した経口剤形の多くは、粒子の形状にある化合物（Ｉ）および任意で追加の活性物質を含有している。そのような微粒子は、味覚マスキング剤形などのコーティング剤形、圧縮コーティング剤形、または腸溶コーティング剤形のコアエレメント内に存在する錠剤に圧縮することができる、またはカプセル剤、浸透圧ポンプ剤形、または他の剤形中に含有されてよい。
【０１８２】
コーティング剤形のコアエレメント内に存在する微粒子（例えば粉末微粒子）については、微粒子は約１μｍ〜約２５０μｍ、好ましくは約２５μｍ〜約２００μｍ、より好ましくは約３５μｍ〜約１５０μｍの粒径を有していてよい。コアエレメントは、典型的には、約１００μｍのメジアン値を含む微粒子サイズ分布を有する。
【０１８３】
サイズおよび形状の不一致は、一貫性のないコーティングを導くことがある。化合物（Ｉ）を含有する微粒子のサイズおよび形状が様々である場所では、エチルセルロースなどのポリマーコーティング材料は各微粒子上に様々に沈着する可能性がある。このため、コーティング剤形については、コーティングプロセスをより良好に制御および維持できるように、その剤形の全部ではなくとも大多数の微粒子が実質的に同一のサイズおよび形状を有していることが好ましい。
【０１８４】
本明細書に記載した組成物は、コーティング材料でコーティングすることができる。コーティングは、典型的には約０〜約９０重量％の組成物を含んでいる。コーティング材料には、典型的にはポリマー、好ましくは塗膜形成ポリマー、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、三酢酸セルロース、硫酸セルロースナトリウム塩、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル）、高もしくは低密度のポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、ポリビニルピロリドン、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【０１８５】
コーティング材料は、水溶性または非水溶性であってよい。味覚マスキングなどの所定の用途のためには、非水溶性ポリマーを使用するのが好ましい。適切な非水溶性ポリマーには、エチルセルロースもしくはエチルセルロースの分散液、アクリル酸および／またはメタクリル酸エステルポリマー、酢酸、酪酸もしくはプロピオン酸セルロース、または低含量の第４級アンモニウムを有するアクリル酸塩もしくはメタクリル酸塩のコポリマー、ならびに上記のポリマーの組み合わせが含まれる。
【０１８６】
本発明の組成物において使用するために好ましい疎水性もしくは非水溶性ポリマーには、例えば、メタクリル酸エステル、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルアルコール−マレイン酸無水物コポリマー、β−ピネンポリマー、木材樹脂のグリセリルエステル、および上記の組み合わせが含まれる。
【０１８７】
コーティングは、１つ以上のモノマー材料、例えば糖（例えばラクトース、スクロース、フルクトースおよびマンニトール）、塩（例えば塩化ナトリウムおよび塩化カリウム）ならびに有機酸（例えばフマル酸、コハク酸、酒石酸および乳酸）をさらにまた含むことができる。コーティングは、本明細書で先に記載したような充填剤をさらに含むことができる。
【０１８８】
コーティング組成物は、コーティング塗膜の物理的特性を向上させる添加物を含むことができる。例えば、コーティング組成物は、可塑剤を含むことができる。例えば、エチルセルロースは相対的に高いガラス転移温度を有していて通常のコーティング条件下では柔軟性塗膜を形成しないので、エチルセルロースにはコーティング材料として使用する前に可塑剤を添加するのが有益なことがある。一般に、コーティング溶液に含まれる可塑剤の量は、典型的にはコーティング組成物の０〜約５０重量％の範囲に及ぶポリマーの濃度に基づいている。可塑剤の適切な濃度は、ルーチンの実験によって決定できる。
【０１８９】
エチルセルロースおよびその他のセルロースのための可塑剤の例には、例えばセバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油、およびそれらの組み合わせなどの可塑剤が含まれる。
【０１９０】
アクリルポリマーのための可塑剤の例には、例えばクエン酸トリエチル２１、クエン酸トリブチルなどのクエン酸エステル、フタル酸ジブチル、１，２−プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【０１９１】
典型的なコーティングは、（ａ）水難透過性成分、例えばアルキルセルロース（例えばエチルセルロース）、例えばＡＱＵＡＣＯＡＴ（３０％溶液）もしくはＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（２５％溶液）、および（ｂ）水溶性成分、例えば可溶性成分の水和もしくは溶解後に水難透過性成分を通るチャネルを形成できる物質とを含んでいる。
【０１９２】
好ましくは、水溶性成分（ｂ）は、低分子量のポリマー材料、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキル（アルキルセルロース）、カルボキシメチルセルロース、またはそれらの塩である。これらの水溶性ポリマー材料の特定の例には、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＭＥＴＨＯＣＥＬ）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの組み合わせが含まれる。水溶性成分（ｂ）は、好ましくは相対的に低分子量、好ましくは約２５，０００未満、好ましくは約２１，０００未満である。
【０１９３】
コーティングにおいては、水溶性成分（ｂ）対水難透過性成分（ａ）の重量比は、典型的には約１：４〜約２：１、例えば約１：２〜約１：１、例えば約２：３である。コーティングは、典型的には全組成物の約１〜約９０重量％、例えば約２〜約５０重量％、例えば約５〜約３０重量％を構成する。
【０１９４】
好ましくは、コーティングは、実質的に連続性コーティングであり、実質的に穴を有していない可能性がある。これは、例えばコーティングが味覚マスキングを提供する場合に特に有益である。語句「実質的に連続性コーティング」は、倍率が１，０００倍の走査型電子顕微鏡下で平滑かつ連続性の外観を保持しており、コーティングに穴も破れもないことが明白であるコーティングを含むことを意味する。典型的には、コーティングは、厚さ約０．００５〜約２５μｍ、好ましくは約０．０５〜約５μｍである。
【０１９５】
本発明の組成物においては、本明細書に記載した１つ以上のコーティングを使用できる。２つ以上のコーティングが存在する場合、各コーティングのために使用されるコーティング材料は、同一であっても相違していてもよい。
【０１９６】
コーティングを塗布するためには、任意の適切な方法を使用できる。使用できるプロセスには、単純もしくは複雑なコアセルベーション、界面重合、液体乾燥、熱および／またはイオンゲル化、スプレー乾燥、スプレー冷却、流動床コーティング、パン・コーティングおよび静電沈着法が含まれる。実質的に連続性のコーティングは、例えば、低露点を有する乾燥ガス中において溶媒中にポリマーを含むコーティング組成物の溶液中の化合物（Ｉ）の懸濁液もしくは分散液からのスプレー乾燥によって達成することができる。
【０１９７】
コーティングを塗布するために溶媒を使用する場合は、溶媒は、好ましくはコーティング材料のための良溶媒であり、化合物（Ｉ）のための貧溶媒である有機溶媒である。化合物（Ｉ）が部分的に溶媒中に溶解する間に、有効成分はコーティング材料より急速にスプレー乾燥プロセス中に溶媒から沈降することが好ましい。溶媒は、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール、ジクロロメタン（塩化メチレン）などのハロゲン化炭化水素、シクロヘキサンなどの炭化水素、およびそれらの組み合わせから選択できる。
【０１９８】
溶媒中のポリマー濃度は、通常は約７５重量％未満、典型的には約１０〜約３０重量％である。コーティング後、コーティングされた剤形は、典型的には約５０℃〜約６０℃の温度で約１〜約２時間にわたり硬化させられる。
【０１９９】
剤形（例えば錠剤）は、薬物製剤の化学の当業者には容易に明白である様々な従来型の混合、粉砕および作製技術によって調製できる。そのような技術の例は、直接圧縮法（適切なロータリー式錠剤機に適合させたパンチおよびダイスを用いる）、圧縮装置に適合させた適切な金型を使用する射出成形法もしくは圧縮成形法、造粒後に行う圧縮法、および金型内もしくは押出成形物に押出した後に適切な長さに切断する方法である。
【０２００】
粒子もしくは錠剤が直接圧縮法によって作製される場合は、粒子／錠剤へ潤滑剤を添加することが役立つ場合があり、時には粉末の流動を促進するため、そして圧力が緩和された時点の粒子のキャッピング（粒子の一部分の破損）を防止するために重要である。本明細書の上記の任意の潤滑剤を使用できる。好ましい潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはフマル酸ステアリルナトリウム（典型的には粉末ミックスの約０．１〜約１０重量％、例えば約０．２５〜約３重量％）が含まれ、そして水素化植物油、例えばステアリン酸およびパルミチン酸の水素化および精錬トリグリセリドは粉末ミックスの約１〜約５重量％で使用できる。粉末流動性を強化して付着性を低下させるために追加の賦形剤を加えることができる。本発明の組成物は、直接圧縮法によって作製されるが、以下の実施例においてより詳細に記載する。
【０２０１】
経口剤形は、カプセル内の多微粒子の形状にある有効量の溶融押出サブユニットを含めることによって調製できる。例えば、複数の溶融押出多微粒子は、経口投与した場合に所望の放出プロフィールを提供するために十分な量でゼラチンカプセル内に配置できる。または、本組成物は、ゼラチンカプセル内に封入されたマイクロ錠剤の形状にあってよい。典型的にはマイクロ錠剤は、それらの最大寸法において０．５〜７ｍｍ、例えば１〜６ｍｍ、例えば３〜４ｍｍなどのサイズを有する。
【０２０２】
以下では、好ましい成分を有する多数の製剤について記載する。１つのタイプの製剤中に使用されると記載された成分のいずれも、そのような成分が他の製剤において使用されると列挙されていなくても、他のタイプの製剤中に使用できることを理解されたい。さらに、以下に記載する製剤は、上記の賦形剤のいずれか、または実際に当分野において公知の賦形剤のいずれかをさらに含むことができる。
【０２０３】
本発明の組成物は、ワックス製剤の形状にあってよい。ワックス製剤は、ワックス状マトリックス内に化合物（Ｉ）を含む固形剤形である。
【０２０４】
本発明の組成物において使用されるワックス材料は、例えば、非晶質ワックス、アニオン性ワックス、アニオン性乳化ワックス、漂白ワックス、カルナバワックス、セチルエステルワックス、蜜ろう、キャスターワックス、例えばカチオン性乳化ワックス、セトリミド乳化ワックスもしくは非イオン性乳化ワックスなどの乳化ワックス、ベヘン酸グリセロール、微結晶性ワックス、非イオン性ワックス、パラフィン、石油ワックス、鯨ろう、白ろう、および上記のワックスの１つ以上の組み合わせであってよい。
【０２０５】
本発明において使用するために適切なセチルエステルワックスは、典型的には約４７０〜約４９０の分子量を有しており、主として飽和脂肪アルコールおよび飽和脂肪酸のエステルを含有する混合物である。本発明の組成物において使用するために適切なワックスマトリックスは、カルナバワックスを含有しており、他のワックス材料を含有していない。また別の適切なワックスマトリックスは、カルナバワックスおよびベヘン酸グリセロールを含んでいる。本発明において使用するために適切なワックスマトリックスは、コーティングを伴って、または伴わずに使用できる。
【０２０６】
ワックス材料は、ワックス材料の総重量で約３０〜約９５重量％、好ましくは約４０〜約８５重量％、より好ましくは約４５〜約８０重量％、最も好ましくは約５０〜約７５重量％の範囲内で使用できる。マトリックス材料の残りは、典型的には化合物（Ｉ）であるが、他の任意の成分（例えば脂肪酸石けん、下記を参照）もまた存在していてよい。ワックスの組み合わせが使用される場合は、ワックスの成分は任意の適切な比率で使用できる。例えば、カルナバワックスとベヘン酸グリセロールの組み合わせが使用される場合、各ワックスの相対量は、典型的には約９９〜６０部のカルナバワックス（例えば９９〜約８５部）および約１〜約４０部のベヘン酸グリセロール（例えば１〜約１５部）である。カルナバワックスとキャスターワックスの組み合わせを有する製剤では、各ワックスの相対量は、典型的には約９９〜６０部のカルナバワックス（例えば９９〜約８５部）および約１〜約４０部のキャスターワックス（例えば１〜約１５部）である。カルナバワックス、ベヘン酸グリセロール、およびキャスターワックスが存在する場合は、カルナバワックスは典型的には存在するワックス材料の少なくとも約８５％を含み、ベヘン酸グリセロールとキャスターワックスの組み合わせの平衡が保たれる。
【０２０７】
ワックス剤形中には、脂肪酸および脂肪酸石けんが存在してよい。一部の場合には、脂肪酸および／または脂肪酸石けんがワックス材料の一部分に取って代わることができる。これらの任意の脂肪酸および脂肪酸石けんは、錠剤化潤滑剤として製薬工業において一般に使用されるものであってよい。そのような脂肪酸および脂肪酸石けんは、固形脂肪酸（例えば約１６〜約２２個の炭素原子を有する脂肪酸）、それらのアルカリ土類金属塩（特にはマグネシウムおよびカルシウム塩）ならびに上記の組み合わせが含まれる。
【０２０８】
例えば、脂肪酸はステアリン酸であってよい。任意の脂肪酸および脂肪酸石けんは、存在する場合は、典型的にはマトリックス材料の総重量の約１０％まで、例えば約１〜約９％、例えば約２〜約８％または約３〜約６％の量で使用される。
【０２０９】
ワックス製剤を調製するためには、１つまたは複数のワックスを溶融させ、溶融造粒法を用いて化合物（Ｉ）を造粒するために使用できる。顆粒は、冷却させ、次に適切なサイズに粉砕することができる。有益には、顆粒は、約７５μｍ〜約８５０μｍ、好ましくは約１５０μｍ〜約４２５μｍの平均粒径に粉砕される。粉砕された顆粒は、任意の加工処理助剤と混合することができる。加工処理助剤には、例えば、疎水性コロイド状二酸化ケイ素が含まれる。疎水性二酸化ケイ素は、典型的にはマトリックス材料の約０．５重量％以下の量で使用できるが、個々の製剤は必要に応じて変化させることができる。ワックス状顆粒およびもしあれば加工処理助剤の混合物は、圧縮して任意でコーティングすることができる。
【０２１０】
ワックス製剤は、任意の適切な剤形に調製することができ、例えばコーティング（例えば機能的コーティング組成物もしくは非機能的コーティング組成物を用いる）もしくは非コーティング錠剤、カプセル剤に含有される圧縮ペレット、または粉末散剤もしくは粉末充填カプセル剤に調製することができる。
【０２１１】
コーティング組成物が機能的コーティング組成物である場合は、典型的には非水溶性成分および水溶性成分を含んでいる。コーティング組成物が非機能的コーティング組成物である場合は、典型的には好ましくは非水溶性成分の非存在下で、水溶性成分を含んでいる。コーティング組成物は、医薬上許容される色素、顔料、またはそれらの混合物を含んでいてよい。
【０２１２】
上述したように、本発明の組成物は、化合物（Ｉ）に加えて１つ以上の活性物質を含むことができる。このため、ワックス製剤は、マトリックス内に化合物（Ｉ）に加えて活性物質をさらに含むことができる。
【０２１３】
本明細書に記載したワックス製剤は、溶融物を形成するためにワックス材料をホットメルト加工し、そして顆粒を形成するために溶融物を用いて化合物（Ｉ）を造粒する工程によって作製できる。顆粒は、典型的にはマトリックスを形成するためにその後粉砕されて圧縮される。本方法は、マトリックスを形成するために顆粒を圧縮する前に顆粒と加工処理助剤とを混合する工程をさらに含むことができる。本方法は、マトリックスを機能的および／または非機能的コーティングでコーティングする工程をさらに含むことができる。
【０２１４】
本発明の組成物は、圧縮コーティング製剤の形状にあってよい。そのような製剤は、コア上に圧縮コーティングされたコーティング組成物を備える、化合物（Ｉ）を含有するコア組成物を含んでいる。コア組成物は、典型的には、化合物（Ｉ）を含有するワックス状材料を含んでいる。コーティング組成物は、典型的には親水性ポリマーおよび任意で化合物（Ｉ）を含んでいる。
【０２１５】
コア組成物のワックス状材料は、典型的には化合物（Ｉ）の制御放出を提供することのできる疎水性ワックス状材料である。そのようなワックス状材料は、例えば、カルナバワックス、トリベヘニン、脂肪アルコール（特には１２〜２４個の炭素原子を有する、例えばラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、パルミチルアルコールなど）、脂肪酸（特には１２〜２４個の炭素原子を有する、例えばラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、パルミチン酸など）、ポリエチレン、キャスターワックス、Ｃ１６−３０脂肪酸トリグリセリド、蜜ろう、および上記のワックスの１つ以上の組み合わせであってよい。
【０２１６】
コーティング組成物の親水性ポリマーは、典型的には、化合物（Ｉ）の制御放出を補助できるように選択される。そのような親水性ポリマーの例は、塗膜形成ポリマー、例えば親水性セルロースポリマー、特にはヒドロキシアルキルセルロースポリマーである。そのようなヒドロキシアルキルセルロースポリマーの例には、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）、ヒドロキシプロピルプロピルセルロース（ＨＰＰＣ）、ヒドロキシプロピルブチルセルロース（ＨＰＢＣ）、および上記のポリマーの１つ以上の組み合わせが含まれる。
【０２１７】
コア組成物およびコーティング組成物の両方は、独立して、充填剤、例えば水溶性もしくは非水溶性充填剤、またはそれらの混合物を含むことができる。非水溶性充填剤の例には、タルクおよびカルシウム塩、例えばリン酸カルシウム、例えばリン酸二カルシウムが含まれる。コーティング組成物中に充填剤が存在する場合は、もしあればコア組成物中の充填剤と同一であっても相違していてもよい。例えば、コア組成物は、水溶性充填剤を含むことができるが、コーティング組成物は非水溶性充填剤を含むことができる。
【０２１８】
コア組成物および／またはコーティング組成物中には、任意の賦形剤もまた存在していてよい。そのような賦形剤には、潤滑剤（例えばタルクおよびステアリン酸マグネシウム）、流動促進剤（例えば溶融シリカもしくはコロイド状シリカ）、ｐＨ修飾剤（例えば酸、塩基およびバッファ系）、医薬上有用な加工処理助剤、ならびに上記の賦形剤の１つ以上の組み合わせが含まれる。組成物中の賦形剤は、コア組成物中の賦形剤と同一であっても相違していてもよい。
【０２１９】
圧縮コーティング製剤を形成するためには、コア組成物成分（化合物（Ｉ）、ワックス状材料、および任意の賦形剤）は、典型的には一緒に混合されて適切なコアに圧縮される。混合する工程は、適切な添加順序で行うことができる。コアは、最少量の成分から開始して、連続してより大量の成分を加えることによって混合できる。また別のプロセスは、ワックスを溶融させ、化合物（Ｉ）および任意の賦形剤を溶融したワックス内に混合する方法である。または、化合物（Ｉ）、ワックスおよび任意の賦形剤を一緒に混合し、次にワックスが溶融する温度下に置くこともできる。冷却したら、固化した塊を顆粒に粉砕してコア内に圧密化することができる。
【０２２０】
典型的には、コア組成物は、錠剤を形成するためにコーティング組成物を用いて圧縮コーティングされる。錠剤は、任意の追加のコーティングでさらにコーティングすることができる。追加のコーティングは、ｐＨ依存性もしくはｐＨ非依存性であっても、審美的もしくは機能的であってもよく、そして化合物（Ｉ）または相違する活性物質を含有していてよい。
【０２２１】
コーティング組成物中に化合物（Ｉ）が存在する場合は、コア組成物中の化合物（Ｉ）対コーティング組成物中の化合物（Ｉ）のモル比は、約５００：１〜約１：１０、例えば約１００：１〜約１：５、例えば約１０：１〜約１：１である。
【０２２２】
好ましい圧縮コーティング製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含むコーティング組成物でコーティングされた化合物（Ｉ）を含むコア組成物を含んでいる。コア組成物は、任意で１つ以上のワックス状材料、例えばカルナバワックスを含んでおり、そしてコーティング組成物は任意で化合物（Ｉ）を含んでいる。そのような圧縮コーティング製剤は、コーティング組成物をコア組成物の上に圧縮コーティングすることによって調製できる。
【０２２３】
本発明の組成物は、浸透圧ポンプ法を用いて調製できる。浸透圧ポンプ法は、浸透圧を使用して制御された速度で化合物（Ｉ）を送達する。浸透圧ポンプ投与製剤は、典型的には、１つの成分は化合物（Ｉ）を含み、もう１つの成分は浸透圧プッシュ層（浸透圧的に能動的な膨張性駆動部材）、例えば浸透圧的能動ポリマーを含む少なくとも２つの成分を含有するコアを取り囲む半透膜を含んでいる。剤形が嚥下された後、水は主として膜の性質によって決定される速度で膜に進入する。これは、浸透圧的に能動的な駆動部材の作用によってプッシュ層が膨潤し、通路もしくは開口部（例えばレーザー穿孔穴）を含む出口手段を通って制御された速度で化合物（Ｉ）を放出することを引き起こす。
【０２２４】
浸透圧ポンプ製剤は、典型的には半透膜、例えばカプセル剤もしくは錠剤、または選択的半透性材料を含む外壁を典型的に有する他の剤形を含んでいる。選択的透過性材料は、好ましくは以下の（ｉ）宿主もしくは動物に有害な影響を及ぼさない、（ｉｉ）化合物（Ｉ）の通過に対しては本質的に不透過性を維持しながら水もしくは生体液などの外部水溶液の通過には透過性である、（ｉｉｉ）実質的に体液には不溶性である、（ｉｖ）非毒性である、および（ｖ）それが曝される環境において非浸食性であるという特性を有する。
【０２２５】
選択的半透膜を形成するための代表的材料には、半透性ホモポリマーおよびコポリマーが含まれる。適切な材料には、例えば、セルロースエステル、セルロースモノエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル−エーテル、およびそれらの組み合わせが含まれる。これらのセルロースポリマーは、それらのアンヒドログルコース単位上で０超〜約３の置換度（ＤＳ）を有する。「置換度」は、置換基によって置換されている、または別の基に変換されているアンヒドログルコース単位上に最初に存在していたヒドロキシル基の平均数である。アンヒドログルコース単位は、半透性ポリマー形成基、例えばアシル、アルカノイル、アロイル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカーボネート、アルキルスルホネートおよびアルキルスルファネートで部分的もしくは完全に置換することができる。
【０２２６】
その他の選択的透過性材料には、例えば、アシル酸セルロース、ジアシル酸セルロース、トリアシル酸セルロース、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、モノ−、ジ−およびトリ−セルロースアルカニレート、モノ−、ジ−およびトリ−アルケニレート、モノ−、ジ−およびトリ−アロイレート、ならびに上記の材料の組み合わせが含まれる。代表的なポリマーには、１．８〜２．３のＤＳおよび約３２〜約４０％のアセチル含量を有する酢酸セルロース、１〜２のＤＳおよび約２１〜約３５％のアセチル含量を有する二作酸セルロース、２〜３のＤＳおよび約３４〜約４５％のアセチル含量を有する三酢酸セルロースが含まれる。セルロースポリマーのその他の例には、１．８のＤＳおよび約３８．５％のプロピオニル含量を有するプロピオン酸セルロース、約１．５〜約７％のアセチル含量および約３９〜約４２％のプロピオニル含量を有する酢酸プロピオン酸セルロース、約２．５〜約３％のアセチル含量、約３９〜約４５％の平均プロピオニル含量および約２．８〜約５．４％のヒドロキシル含量を有する酢酸プロピオン酸セルロースを有するプロピオン酸セルロースが含まれる。さらにまた別の代表的なセルロースポリマーには、１．８のＤＳ、約１３〜約１５％のアセチル含量および約３４〜約３９％のブチリル含量を有する酢酸酪酸セルロース、約２〜約２９．５％のアセチル含量、約１７〜約５３％のブチリル含量、および約０．５〜約４．７％のヒドロキシル含量を有する酢酸酪酸セルロースが含まれる。適切なセルロースポリマーのさらにまた別の例には、２．９〜３のＤＳを有する例えば三吉相酸セルロース、三ラウリン酸セルロース、三パルミチン酸セルロース、三オクタン酸セルロース、および三プロピオン酸セルロース、２．２〜２．６のＤＳを有するセルロースジエステル、例えば二コハク酸セルロース、二パルミチン酸セルロース、二オクタン酸セルロース、二カプリル酸セルロース、混合セルロースエステル、例えば酢酸吉相酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、プロピオン酸コハク酸セルロース、酢酸オクタン酸セルロース、吉相酸パルミチン酸セルロース、酢酸ヘプタン酸セルロース、および上記のセルロースポリマーポリマーの組み合わせが含まれる。
【０２２７】
その他の潜在的に適切な半透性ポリマーには、例えば、酢酸ジメチルセルロースアセトアルデヒド、酢酸エチルカルバミン酸セルロース、酢酸メチルカルバミン酸セルロース、ジメチルアミノ酢酸セルロース、半透性ポリアミド、半透性ポリウレタン、半透性ポリスルファン、半透性スルホン化ポリスチレン、ポリアニオンとポリカチオンの共沈によって形成される架橋結合選択的半透性ポリマー、半透性シリコーンガム、半透性ポリスチレン誘導体、半透性ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）、半透性ポリ（ビニルベンジルトリメチル）塩化アンモニウムポリマー、ならびに先行段落に列挙した選択的透過性材料の１つ以上との組み合わせを含む、上記のポリマーを含む組み合わせが含まれる。
【０２２８】
浸透圧ポンプ剤形の浸透圧的膨張性駆動部材（もしくは浸透圧プッシュ層）は、典型的には膨潤性および膨張性内層である。浸透圧プッシュ層を形成するために適切な材料には、それらのどちらも典型的には水、生体液と相互作用する、液体を吸収する、そして溶解せずに液体の存在下で平衡状態へ膨潤もしくは膨張するポリマー材料および／または浸透圧剤と混合されたポリマー材料が含まれる。好ましくは、ポリマーはポリマー分子構造内で吸収された流体の有意な分画を保持する能力を示すはずである。そのようなポリマーは、例えば約２〜約５０倍の容量増加を示すような、極めて高度に膨潤もしくは膨張できるゲルポリマーであってよい。
【０２２９】
浸透圧ポリマーとして公知である適切な膨潤性親水性ポリマーは、非架橋結合もしくは軽度の架橋結合であってよい。架橋結合は、ポリマーとの共有結合もしくはイオン結合であってよい。ポリマーは、植物、動物もしくは合成起源であってよい。本目的のために有用なポリマー材料には、約５，０００〜約５，０００，０００の分子量を有するポリ（メタクリル酸ヒドロキシアルキル）、約１０，０００〜約３６０，０００の分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）、アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル、ポリ（電解質）複合体、低酢酸塩残留物を有するポリ（ビニルアルコール）、寒天およびカルボキシメチルセルロースの膨潤性混合物、難溶性架橋結合寒天と混合したメチルセルロースを含む膨潤性組成物、マレイン酸無水物とスチレン、エチレン、プロピレン、もしくはイソブチレンとの微粉末コポリマーの分散によって生成された水膨潤性コポリマー、Ｎ−ビニルラクタムの水膨潤性ポリマー、および上記のポリマーの組み合わせが含まれる。
【０２３０】
浸透圧プッシュ層を形成するために有用なポリマーを吸収かつ維持するためのその他のゲル化可能な流体には、約３０，０００〜約３００，０００の範囲に及ぶ分子量を有するペクチン、例えば寒天、アカシア、カラヤ、トラガント、アルギンおよびグアールなどの多糖類、ポリ（カルボン酸）およびそれらの塩誘導体、ポリアクリルアミド、水膨潤性マレイン酸インデン無水物ポリマー、約８０，０００〜約２００，０００の分子量を有するポリアクリル酸、約１００，０００〜約５，０００，０００（しかしそれ以上もある）の分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー、デンプングラフトコポリマー、ポリアニオンおよびポリカチオン交換ポリマー、デンプン−ポリアクリロニトリルコポリマー、それらの元の重量の約１００〜約６００倍の吸水性を備えるアクリル酸塩ポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋ポリビニルアルコールおよびポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）の混合物、ゼイン（プロラミンとして入手可能）、約４，０００〜約１００，０００の分子量を有するポリ（エチレングリコール）、および上記のポリマーの組み合わせが含まれる。
【０２３１】
浸透圧ポンプ剤形の浸透圧的膨張性駆動層は、そのままで使用できる、または上記で考察した膨潤性ポリマーと均質もしくは不均質に混合することのできる浸透圧的に有効な化合物（浸透剤）をさらに含有することができる。そのような浸透剤は、典型的には、膨潤性ポリマー内に吸収された流体中で可溶性であり、外部流体に対して半透膜を越える浸透圧勾配を示す浸透圧的に有効な溶質である。
【０２３２】
適切な浸透剤には、例えば、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、尿素、ｓｏｒｂｉｔａｌ、イノシトール、スクロース、グルコース、およびそれらの組み合わせなどの固形化合物が含まれる。浸透剤の浸透圧は、典型的には約０〜約５００ａｔｍであるが、それより高くてもよい。
【０２３３】
浸透圧的膨張性駆動層の膨潤性膨張性ポリマーは、剤形から化合物（Ｉ）を送達するための駆動源を提供することに加えて、浸透圧的に有効な化合物（もしくは浸透剤）のための支持マトリックスとしてさらに機能することができる。浸透圧化合物は、所望の膨張性壁もしくは膨張性ポケットを産生するためにポリマーと均質もしくは不均質に混合されてよい。典型的な浸透圧ポンプ剤形は、製剤の総重量に基づいて、約２０〜約９０重量％のポリマーおよび約８０〜約１０重量％の浸透圧化合物、好ましくは約３５〜約７５重量％のポリマーおよび約６５〜約２５重量％の浸透圧化合物を含んでいてよい。
【０２３４】
浸透圧ポンプ剤形中の化合物（Ｉ）は、例えば、化合物（Ｉ）が熱応答性組成物中に分散している熱応答性製剤として、任意の適切な方法で調製することができる。または、浸透圧ポンプ剤形は、浸透圧プッシュ層と化合物（Ｉ）組成物との界面で熱応答性組成物を含む熱応答性素子を含有していてよい。代表的な熱応答性組成物（それらの融点は括弧内に含む）は、カカオ脂（３２℃〜３４℃）、カカオ脂および２％蜜ろう（３５℃〜３７℃）、プロピレングリコールモノステアレートおよびジステアレート（３２℃〜３５℃）、水素化油、例えば水素化植物油（３６℃〜３７．５℃）、８０％水素化植物油および２０％ソルビタンモノパルミテート（３９℃〜３９．５℃）、８０％水素化植物油および２０％ポリソルベート６０（３６℃〜３７℃）、７７．５％水素化植物油、２０％ソルビタントリオレエート、２．５％蜜ろうおよび５．０％蒸留水（３７℃〜３８℃）、飽和酸および不飽和酸、例えばパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸およびアラキドン酸を含む８〜２２個の炭素原子を有する酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリド；モノ−およびジグリセリドを含む飽和脂肪酸のトリグリセリド（３４℃〜３５．５℃）、プロピレングリコールモノ−およびジステアレート（３３℃〜３４℃）、部分水素化綿実油（３５℃〜３９℃）、ポリオキシアルキレンとプロピレングリコールのブロックコポリマー、１，２−ブチレンオキシドおよびエチレンオキシドのブロックコポリマー、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのブロックコポリマー、硬化脂肪アルコールおよび脂肪（３３℃〜３６℃）、ヘキサジエノールおよび加水ラノリントリエタノールアミングリセリルモノステアレート（３８℃）、モノ−、ジ−およびトリグリセリドの共晶混合物（３５℃〜３９℃）、ＷＩＴＥＰＳＯＬ  Ｈ１５、モノグリセリドを備える飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド（３３．５℃〜３５．５℃）、ヒドロキシル基を含まないＷＩＴＥＰＳＯＬ Ｈ３２（３１℃〜３３℃）、２２５〜２４０の鹸化値を有するＷＩＴＥＰＳＯＬ Ｗ２５（３３．５℃〜３５．５℃）、２２０〜２３０の鹸化値を有するＷＩＴＥＰＳＯＬ Ｅ７５（３７℃〜３９℃）、例えばエチレンオキシドの線状ポリマーであるポリエチレングリコール１０００（３８℃〜４１℃）、ポリエチレングリコール１５００（３８℃〜４１℃）、ポリエチレングリコールモノステアレート（３９℃〜４２．５℃）、３３％ポリエチレングリコール１５００、４７％ポリエチレングリコール６０００および２０％蒸留水（３９℃〜４１℃）、３０％ポリエチレングリコール１５００、４０％ポリエチレングリコール４０００および３０％ポリエチレングリコール４００（３３℃〜３８℃）などのポリアルキレングリコール、１１〜１７個の炭素原子を有する飽和脂肪酸のモノ−およびジ−およびトリグリセリドの混合物（３３℃〜３５℃）、ならびに上記の混合物である。
【０２３５】
熱応答性担体を含む熱応答性組成物は、約２０℃〜約３３℃の温度で固形組成物中に化合物（Ｉ）を貯蔵するため、膨潤性組成物界面で非混和性境界を維持するため、および約３３℃より高い、そして好ましくは約３３℃〜約４０℃の温度で流動性組成物中に本物質を分配させるために有用であると考えられる。
【０２３６】
上述した化合物（Ｉ）含有熱応答性製剤が使用された場合は、そのような浸透圧ポンプ剤形中にもまた存在する半透膜の完全性は、好ましくは熱応答性製剤の存在によって弱化（例えば溶融もしくは浸食）されない。
【０２３７】
浸透圧ポンプ剤形中の化合物（Ｉ）は、例えば、以下でより詳細に記載する湿性造粒または流動床造粒によるように、当分野において公知の適切な技術により調製できる。
【０２３８】
第１に、化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ）層を含む成分は、例えばイソプロピルアルコール−二塩化エチレン（８０：２０ｖ／ｖ（容量：容量））などの有機溶媒を造粒液として用いて混合される。その他の例えば変性アルコール１００％などの造粒液をこのために使用できる。化合物（Ｉ）層を形成する成分は、４０メッシュスクリーンなどのスクリーンへ個別に通過させられ、次にミキサー内で完全に混合される。次に、化合物（Ｉ）層を含む他の成分は、一部分の造粒液中に溶解させられる。次に、後者の調製された湿性混合物は、ブレンダー内で連続的に混合しながら化合物（Ｉ）混合物へ緩徐に加えられる。造粒液は、湿性混合物が生成されるまで加えられ、その湿性塊は次に例えば２０メッシュのスクリーンなどのスクリーンに通してオーブントレイ上に進行させられる。混合物は、約３０℃〜約５０℃で約１８〜約２４時間にわたり乾燥させられる。乾燥顆粒は、次に例えば２０メッシュのスクリーンなどのスクリーンを用いてサイジングされる。次に、潤滑剤が８０メッシュのスクリーンなどのスクリーンを通過させられ、乾燥顆粒混合物に加えられる。混合物は、製粉ジャー内に入れられ、約１〜約１５分間にわたりジャーミル上で混合される。プッシュ層もまた同一の湿性造粒法により作製できる。これらの組成物は、ＫＩＬＩＡＮ圧縮層圧縮機においてそれらの個別層に圧縮される。
【０２３９】
化合物（Ｉ）層および浸透圧的膨張性駆動層を提供するために使用できるまた別の製造プロセスは、流動床造粒機において各層のための粉末状成分を個別に混合する工程を含んでいる。粉末状成分が造粒機内で乾式混合された後、造粒液（例えば水中のポリ（ビニルピロリドン）、変性アルコール、９５：５のエチルアルコール／水、またはエタノールと水の混合物）が粉末上にスプレーされる。任意で、これらの成分は、造粒液中に溶解もしくは懸濁させることができる。次にコーティングされた粉末は、典型的には造粒機内で乾燥させられる。このプロセスは、造粒液を加えながら、その中に存在する成分を造粒する。顆粒が乾燥させられた後、ステアリン酸もしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が造粒機に加えられる。次に各個別層のための顆粒は、湿式造粒法について上述した方法で圧縮できる。
【０２４０】
浸透圧プッシュ化合物（Ｉ）製剤および浸透圧プッシュ剤形の浸透圧プッシュ層は、化合物（Ｉ）を組成物形成成分と混合し、その組成物を固体薄層に圧縮する工程によって製造することもできる。また別の製造方法では、化合物（Ｉ）、任意の他の組成物形成成分および溶媒は、ボールミル粉砕法、カレンダー法、攪拌もしくはロール粉砕法などの方法によって典型的には固体、もしくは半固体に混合され、そして次に事前に選択した層形成形状に圧縮される。次に、浸透圧ポリマーおよび任意で浸透剤を含む組成物の層は、典型的には化合物（Ｉ）を含む層と接触させて配置される。化合物（Ｉ）を含む第１層ならびに浸透圧ポリマーおよび任意の浸透剤組成物を含む第２層の層形成は、従来型層圧縮法を用いる工程によって遂行できる。
【０２４１】
半透壁は、圧縮された二重層の形状を壁形成材料に成形する、スプレーする、もしくは浸漬する工程によって適用できる。壁形成組成物が層を取り囲むまで空気流内で２つの層を懸濁かつ回転させる工程を含む空気懸濁液コーティング法もまた、浸透圧製剤の半透壁を形成するために使用できる。
【０２４２】
浸透圧ポンプ剤形のディスペンサは、例えば硬質もしくは軟質カプセルの形状にあってよい。カプセルもまた、浸透圧性であってよい。
【０２４３】
硬質カプセルは、典型的には本体（一般にはキャップより大きい）に化合物（Ｉ）が充填された後に組み合わせられるキャップと本体の２つの部分から構成されてよい。硬質カプセルは、キャップセクションを本体セクションの上方にスリップさせる、またははめ込むことよって組み合わせることができるので、化合物（Ｉ）は完全に取り囲まれて封入される。
【０２４４】
浸透圧ポンプ剤形の軟質カプセルは、ワンピース軟質カプセルであってよい。典型的には、軟質カプセルは、化合物（Ｉ）を封入している密閉構造を含んでいる。カプセルは、様々なプロセス、例えばプレートプロセス、ロータリーダイプロセス、往復ダイプロセス、および連続プロセスなどによって作製できる。
【０２４５】
浸透圧ポンプ剤形のカプセルを形成するために有用な材料は、ゼラチン（典型的には約５〜約３０ミリポアズの粘度および約１５０ｇまでのブルーム強度を有する、または約１５０〜約２５０のブルーム値を有するゼラチン）、ゼラチン、グリセリン、水および二酸化チタンを含む組成物、ゼラチン、エリスロシン、酸化鉄および二酸化チタンを含む組成物、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、ソルビン酸カリウムおよび二酸化チタンを含む組成物、ゼラチン、アカシア、グリセリン、および水を含む組成物、ならびにそれらの組み合わせを含む市販で入手できる材料であってよい。市販で入手できるゼラチンカプセル（例えばＣＡＰＳＵＧＥＬ）もまた使用できる。
【０２４６】
半透壁形成組成物は、化合物（Ｉ）含有成分および／または層状配列にあるカプセルの外面に、成形する工程、形成する工程、空気乾燥法、浸漬もしくはブラッシングによって適用することができる。半透壁を適用するために使用できるまた別の方法には、空気懸濁法およびパン・コーティング法が含まれる。例えば、空気懸濁法は、壁がカプセルを取り囲んでコーティングするまで空気および半透壁形成組成物の流動内でカプセル配置を懸濁かつ回転させる工程を含んでいる。本方法は、半透性積層壁を形成するために様々な半透壁形成組成物を用いて繰り返すことができる。
【０２４７】
半透壁を製造するために適切な代表的な溶媒には、浸透圧ポンプ剤形において使用される材料、例えばカプセル壁、化合物（Ｉ）、熱応答性組成物、発泡性部材、または最終ディスペンサを有害に傷つけない不活性の無機および有機溶媒が含まれる。そのような溶媒には、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、水素化溶媒、脂環式、芳香族、複素環式溶媒、およびそれらの組み合わせが含まれる。特定の溶媒には、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｎ−ブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水、ならびに例えばアセトンおよび水、アセトンおよびメタノール、アセトンおよびエチルアルコール、二塩化メチレンおよびメタノール、および二塩化エチレン、メタノールなどのそれらの混合物、そして上記の組み合わせが含まれる。
【０２４８】
浸透圧ポンプ剤形における化合物（Ｉ）を放出するための出口手段もしくは穴は、製造中または使用時に作製できる。例えば、出口手段もしくは穴は、機械的もしくはレーザー穿孔する工程によって、または例えばゼラチンプラグなどの壁内の浸食性素子を浸食させる工程によって形成できる。開口部は、半透壁内に挿入されるポリマーであってよく、そのポリマーは、典型的には少なくとも１つの（マイクロ）ポアを有する（マイクロ）ポーラスポリマーである。
【０２４９】
胃および消化管内で化合物（Ｉ）を制御放出するための製剤の例は、化合物（Ｉ）が単に親水性だけではなく水膨潤性であるポリマーマトリックス内に分散させられる製剤である。そのような水膨潤性マトリックスは、典型的には実質的にはそれらの膨潤速度より緩徐な浸食速度を有しており、そして主として拡散によって化合物（Ｉ）を放出する。
【０２５０】
マトリックスからの化合物（Ｉ）の拡散速度は、製剤の数多くの特性を変化させることによって修飾できる。例えば、化合物（Ｉ）の拡散速度は、化合物（Ｉ）の粒径を増加させることによって、マトリックス中に使用されるポリマーの選択によって、および／またはポリマーの分子量の選択によって緩徐化することができる。マトリックスは、典型的には、消化されると少なくともその未膨潤容量の２倍であり、さらに胃貯留を促進できるサイズへ膨潤する相対的に高分子量のポリマーである。膨潤すると、マトリックスは長期間（例えば約１〜約４８時間、例えば、約２〜約２４時間もしくは約３〜約１２時間）にわたってガラス状もしくは結晶性ポリマーからこのガムと一致するポリマーへ変換することができる。
【０２５１】
典型的には、浸透する流体は、溶液分散のプロセスによる段階的かつ長期的方法での化合物（Ｉ）の放出、即ち浸透する流体内への化合物（Ｉ）の溶解およびマトリックスからの溶解した薬物の引出しを引き起こす。
【０２５２】
典型的には、マトリックス自体は投与前には固体であり、投与されると、化合物（Ｉ）の大半が溶液分散による制御された方法（上述した放出プロフィールによって規定される）で放出されることを許容するために十分な時間にわたって胃液中に未溶解で（即ち、浸食されずに）残留している。このため、化合物（Ｉ）の放出における速度限定因子は、マトリックスの浸食、溶解もしくは化学的分解以外のマトリックスからの化合物（Ｉ）の制御された拡散であると考えられている。
【０２５３】
マトリックスを形成する水膨潤性ポリマーは、非毒性であり、水（および／または他の流体）を吸収すると位置関係的に制限されない方法で膨潤する、そして組み込まれた化合物（Ｉ）の持続性放出を提供するポリマーである。適切なポリマーの例には、例えば、セルロースポリマーおよびそれらの誘導体（例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、および微結晶性セルロース）、多糖類およびそれらの誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、キトサン、ポリ（ビニルアルコール）、多糖ガム、マレイン酸無水物コポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、デンプンおよびデンプンをベースとするポリマー、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタンヒドロゲル、架橋ポリアクリル酸およびそれらの誘導体、ブロックコポリマーおよびグラフトポリマー（例えばポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックコポリマーであるＰＬＵＲＯＮＩＣおよびＴＥＣＴＯＮＩＣ）を含む上記のポリマーのコポリマー、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【０２５４】
本明細書で使用するように、他に特に規定しない限り、用語「セルロース」および「セルロースの」は、アンヒドログルコースの線状ポリマーを意味する。適切なセルロースポリマーには、例えば、予想可能な遅延方法で最終的には消化管（ＧＩ）内で溶解するアルキル置換セルロースポリマーが含まれる。特定の例は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースである。適切なアルキル置換セルロースポリマーの粘度は、典型的には２０℃での２％水溶液として約１００〜約１１０，０００センチポアズ、または２０℃での１％水溶液として約１，０００〜約４，０００センチポアズである。代表的なアルキル置換セルロースは、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ヒドロキシエチルセルロースの特定の例は、ＮＡＴＲＡＳＯＬ ２５０ＨＸ ＮＦである。
【０２５５】
適切なポリアルキレンオキシドは、アルキル置換セルロースポリマーについて上述した特性を有するポリアルキレンオキシドである。ポリアルキレンオキシドの例は、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）であるが、この用語は本明細書では未置換エチレンオキシドの線状ポリマーを意味するために使用する。適切なＰＥＯポリマーは、典型的には約４，０００，０００を超える、好ましくは約４，５００，０００〜約１０，０００，０００、より好ましくは約５，０００，０００〜約８，０００，０００の分子量を有する。好ましいポリエチレンオキシドは、約１Ｘ１０５〜約１Ｘ１０７、好ましくは約９Ｘ１０５〜約８Ｘ１０６の範囲内の重量平均分子量を備えるポリエチレンオキシドである。適切なＰＥＯは、典型的には２０℃での２％水溶液として約５０〜約２，０００，０００センチポアズの粘度を有する。ＰＥＯの２つの特別な例は、グレードＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、分子量５，０００，０００、およびグレードＷＳＲ ３０３、分子量７，０００，０００のＰＯＬＹＯＸ ＮＦである。
【０２５６】
適切な多糖ガムの例は、天然および改質（半合成）多糖ガム、例えばデキストラン、キサンタンガム、ゲランガム、ウェランガム（ｗｅｌａｎ ｇｕｍ）およびラムザンガム（ｒｈａｍｓａｎ ｇｕｍ）である。
【０２５７】
適切な架橋ポリアクリル酸には、それらの特性がアルキル置換セルロースポリマーおよびポリアルキレンオキシドポリマーについて上述した特性と同一または類似である架橋ポリアクリル酸が含まれる。典型的には、そのような架橋ポリアクリル酸は、２５℃で１％水溶液として約４，０００〜約４０，０００センチポアズの粘度を有する。３つの特別な例は、グレード９７１Ｐ、９７４Ｐおよび９３４ＰのＣＡＲＢＯＰＯＬ ＮＦである。その他の例には、デンプン／アクリル酸塩／アクリルアミドコポリマーであるＷＡＴＥＲ ＬＯＣＫとして知られるポリマーが含まれる。
【０２５８】
上述したように、上記で考察したポリマーの親水性および水膨潤性は、水および／またはその他の流体の進入に起因して化合物（Ｉ）含有マトリックスが胃腔内のサイズに膨潤することを引き起こす。この膨潤は、摂食期中にマトリックスが胃内に残留することを促進する。親水性および水膨潤性はさらにマトリックスが滑りやすくなることを引き起こし、これは蠕動に対する抵抗性を提供し、さらに胃内の残留を促進する。
【０２５９】
マトリックスからの化合物（Ｉ）の放出速度は、主として吸水速度および化合物（Ｉ）が溶解して膨潤ポリマーから拡散する速度に依存するが、これは順に化合物（Ｉ）の溶解度および溶解速度、化合物（Ｉ）の粒径ならびにマトリックス内の化合物（Ｉ）の濃度に関連している。さらに、これらのマトリックス形成ポリマーは典型的には胃液中では極めて緩徐に溶解するので、マトリックスは少なくとも実質的期間にわたり、典型的には投与期間の少なくとも７０もしくは８０％、そして多くの場合には投与期間の少なくとも９０％および１００％以上さえにわたってその物理的完全性を維持する。一般に、粒子はその後、緩徐に溶解もしくは分解する。完全な溶解もしくは分解は投与後２４時間以上が経過するまで発生しないが、多くの場合には、完全な溶解もしくは分解は投与期間の１０〜２４時間以内に発生する。
【０２６０】
膨潤性マトリックス剤形は、胃液内への化合物（Ｉ）の放出速度をさらに遅延させるために、わずかな疎水性の性質を付与する添加物を含むことができる。そのような放出速度遅延剤の例は、グリセリルモノステアレート、脂肪酸および脂肪酸の塩（例えばミリスチン酸ナトリウム）である。典型的には、添加物対化合物（Ｉ）の重量比は、約１：１０〜約１０：１、例えば約１：５〜約５：１の範囲内にある。
【０２６１】
化合物（Ｉ）に対するポリマーの量は、所望の放出プロフィールの正確な性質、その分子量、および製剤中に存在していてよい賦形剤に依存して変動してよい。しかし、ポリマーの量は、全部の化合物（Ｉ）が放出されるまでポリマーマトリックスが実質的に無傷のままでいるために十分である。本明細書で使用する用語「実質的に無傷」は、ポリマー部分が、胃液中に溶解され始めること、または断片もしくは小さな微粒子に破壊されることに起因する劣化を伴わずに実質的にそのサイズおよび形状を保持していることを意味する。
【０２６２】
水膨潤性ポリマーは、個別に、または組み合わせて使用できる。所定の組み合わせは、それらの成分が個別に使用された場合よりも化合物（Ｉ）のより制御された放出を提供することが多い。そのような組み合わせには、セルロースをベースとするポリマー（例えばヒドロキシエチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロース）またはガム（例えばキサンタンガム）と組み合わせたポリ（エチレンオキシド）が含まれる。
【０２６３】
膨潤性マトリックス剤形の利点は、典型的には広範囲の化合物（Ｉ）装填量、例えば約０．００１：１〜約１０：１の化合物（Ｉ）対ポリマーの重量比にわたって達成される。典型的な装填量（結合された化合物（Ｉ）およびポリマーに対する化合物（Ｉ）の重量％によって表示する）は、約０．００１〜約５０％、好ましくは約０．０１〜約４０％、例えば約０．１〜約３０％、例えば約１〜約２０％である。
【０２６４】
膨潤性マトリックス製剤は、さらにまた消化状態（食後もしくは「摂食」モードにあるとも言われる）にある被験者に投与される場合の有意な有用性が見いだされている。食後モードは空腹時（もしくは「絶食」）モードとは、胃内容物の胃内貯留または胃通過時間を決定する胃十二指腸運動活動の特徴的パターンによって識別可能である。
【０２６５】
したがって、消化状態中の本製剤の投与は胃内での化合物（Ｉ）放出の局在性を生じさせ、小腸は実質的な結腸分解、不活性化、またはバイオアベイラビリティの消失を減少および／または防止する。
【０２６６】
青少年および高齢患者は、例えば投与後の息詰まりのリスクを減少させるため、および／または患者コンプライアンスを改善するために容易に嚥下できる剤形を必要とすることが多い。本発明の組成物は、それらを患者コンプライアンスのためにより適合させるために、容易に投与可能な剤形の形状にあってよい。そのような容易に投与可能な製剤には、例えば、スプリンクル剤形、味覚マスキング液体剤形、速溶性剤形およびチュワブル剤形が含まれる。
【０２６７】
以下に記載する容易に投与可能な剤形はいずれも、本発明による化合物（Ｉ）の所望の放出プロフィールを有する組成物を提供するために、上記のいずれかの製剤を含んでよいことを理解されたい。
【０２６８】
チュワブル剤形の例は、化合物（Ｉ）含有チュワブル錠剤である。そのようなチュワブル錠剤は、チュワブルベースおよび任意で甘味料を含んでいる。チュワブルベースは、典型的には賦形剤、例えばマンニトール、ソルビトール、ラクトース、またはそれらの組み合わせを含んでいる。チュワブル剤形に使用される任意の甘味料は、例えば、スクロース、液体グルコース、ソルビトール、デキストロース、イソマルト、液体マルチトール、アスパルテーム、ラクトース、またはそれらの組み合わせであってよい。所定の場合には、チュワブルベースおよび甘味料は、同一成分であってよい。チュワブルベースおよび任意の甘味料は、典型的にはチュワブル剤形の総重量の約５０〜約９０重量％を含んでいる。
【０２６９】
チュワブル剤形は、追加して、保存料、口腔への粘着および糖の結晶化を遅延および／または防止する物質、フレーバー剤、酸味料、着色料、ならびに上記の１つ以上の組み合わせを含有していてよい。グリセリン、レシチン、水素化ヤシ油またはグリセリルモノステアレートは、典型的には成分の総重量の約０．０１〜約２重量％の量で糖の結晶化の保護剤として使用できる。そのような保護剤は、口腔への粘着を防止して、本剤形の軟質特性もしくは咀嚼性を改善するために役立つ。追加して、もしくはそれに代えて、チュワブル剤形の咀嚼特性を増強するためにイソマルトもしくは液体マルチトールを使用できる。
【０２７０】
上述した化合物（Ｉ）を含むチュワブル剤形を作成するための方法は、柔らかい菓子を作製するために使用される方法と類似である。そのような方法は、典型的にはそれにフラッペ混合物が添加される沸騰させた糖−コーンシロップ混合物の形成を含んでいる。沸騰させた糖−コーンシロップ混合物は、９０：１０〜１０：９０の重量部比で混合された糖およびコーンシロップから調製できる。この混合物は、水を除去して溶融塊を形成するために１２０℃を超える温度へ加熱できる。フラッペ混合物は、ゼラチン、卵白、カゼインなどの乳タンパク質、および大豆タンパク質などの植物タンパク質などから調製することができ、これらはゼラチン溶液に加えられて空気を含むスポンジ状塊を形成するために周囲温度で迅速に混合される。次にフラッペ混合物は溶融キャンディベースに加えられ、均質になるまで、典型的には６０℃〜約１２０℃の温度で混合される。次に化合物（Ｉ）を含有するマトリックス、錠剤または他の製剤は、約６０℃〜約９０℃の温度でこの混合物へ加えられ、さらに例えばフレーバー剤、着色料、および保存料などの追加の成分を加えることができる。次に本製剤は、典型的には冷却され、所望の寸法の１片へ成形される。
【０２７１】
速溶性剤形は、本剤形が適正な味覚マスキングを提供しながら口腔内で迅速に分解することを可能にする、マイクロ粒子および１つ以上の発泡剤を含んでいてよい。または、速溶性剤形は、活性物質ならびに間接圧縮充填剤および潤滑剤を含むマトリックスを含有していてよい。米国特許第５，１７８，８７８号明細書および米国特許第６，２２１，３９２号明細書は、速溶性剤形に関する教示を提供している。
【０２７２】
本発明において使用するために典型的な速溶性剤形には、水および／または唾液によって活性化される発泡剤、錠剤崩壊剤、およびマイクロ粒子を組み込んでいる混合物が含まれる。マイクロ粒子は、典型的には化合物（Ｉ）を実質的に取り囲んでいる保護材料と一緒に化合物（Ｉ）を組み込んでいる。用語「実質的に取り囲んでいる」は、保護材料は化合物（Ｉ）がマイクロ粒子の外の環境と接触することを実質的に遮蔽するという意味を含んでいる。したがって、各マイクロ粒子は、保護材料のコーティングによって被覆された化合物（Ｉ）の別個の塊を組み込む場合があり、その場合には微粒子は「マイクロカプセル」もしくは「マイクロ錠剤」と呼ぶことができる。その代りに、もしくは追加して、各マイクロ粒子は、任意で本明細書に記載したコーティング組成物によってコーティングされた、保護材料のマトリックス内に分散もしくは溶解した化合物（Ｉ）を有していてよい。
【０２７３】
マイクロ粒子および発泡剤を含む混合物は、典型的には患者への直接的経口投与のために適するサイズおよび形状の錠剤として存在する。錠剤は、水および／または唾液に曝露されると実質的に完全に分解可能である。発泡性錠剤崩壊剤は、錠剤の崩壊を補助するため、そして錠剤が患者の口腔内に置かれたときに発泡の明確な感覚を提供するために有効な量で存在する。
【０２７４】
発泡感覚は、典型的には患者にとって心地よいだけではなく唾液産生を刺激する傾向があり、それによってその後の発泡作用を助けるための追加の水分を提供する。したがって、錠剤が患者の口腔内に置かれると、錠剤は一般に患者が任意の自主的活動を行わなくても迅速かつ実質的に完全に崩壊する。したがって、患者が錠剤をかまない場合でさえ、崩壊は迅速に進行するはずである。錠剤が崩壊すると、マイクロ粒子が放出され、マイクロ粒子のスラリーもしくは懸濁液として嚥下することができる。そこでマイクロ粒子は消化管内の溶解および化合物（Ｉ）の全身性分布のために患者の胃へ運ばれる。
【０２７５】
用語「発泡剤」および「錠剤崩壊剤」は、気体を発生する化合物を含んでいる。そのような物質は、それらが口腔内で水および／または唾液に曝露されると発生する化学反応によって気体を発生することができる。起泡もしくは気体生成反応は、最も頻回には可溶性酸起源と（アルカリ金属）炭酸塩起源の反応の結果である。これら２つの化合物の一般的クラスの化合物の反応は、唾液中の水分と接触すると二酸化炭素ガスを生成する。
【０２７６】
そのような唾液／水分活性化材料は、水分への曝露は錠剤を時期尚早に崩壊させるので、吸収された水分をほとんどもしくは全く伴わない一般的無水状態に、または安定性水和状態に維持しなければならない。例えば、本剤形は、投与前には実質的に気密性パッケージング内に保管されてよい。
【０２７７】
酸起源は、ヒトが消費するために安全である任意の酸起源であってよく、一般に食用の酸、酸無水物および酸塩を含むことができる。食用酸には、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、およびコハク酸などが含まれる。これらの酸は直接的に摂取されるので、それらの水への全溶解度は、製剤がコップ内の水に溶解されることが意図される場合ほど重要ではない。上述した酸の酸無水物および酸塩もまた使用できる。酸塩には、リン酸二水素ナトリウム、ピロリン酸二水素二ナトリウム、クエン酸塩および亜硫酸水素ナトリウムを含むことができる。
【０２７８】
炭酸塩起源には、無水固形炭酸塩および重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムおよび炭酸カリウム、炭酸マグネシウムおよびセスキ炭酸ナトリウム、グリシン炭酸ナトリウム、Ｌ−リシン炭酸塩、炭酸アルギニン、非晶質炭酸カルシウム、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。
【０２７９】
発泡性錠剤崩壊剤は典型的には反応すると二酸化炭素を形成する発泡性錠剤崩壊剤であるが、これは必須ではない。ヒト患者にとって安全である酸素もしくは他の気体を発生する発泡性錠剤崩壊剤もまた使用できる。
【０２８０】
発泡剤が例えば酸起源および炭酸塩起源などの２つの相互反応性成分を含んでいる場合は、どちらの成分も実質的に完全に反応するのが好ましい。このため、等モル比の酸および炭酸塩起源が好ましい。例えば、使用される酸が二陽子である場合には、完全中和を実現するためには２倍のモル量の単一反応性炭酸塩、または等モル量の二反応性塩基のいずれかを使用しなければならない。しかし、酸もしくは炭酸塩起源の量は、他の成分の量を超えてよい。これは、過剰ないずれかの成分を含有する錠剤の味覚および／または性能を強化するために有用なことがある。そのような場合には、追加量のいずれかの成分が未反応で残留していることも許容できる。
【０２８１】
速溶性剤形（例えば錠剤）は、典型的には、経口投与される場合の錠剤の迅速かつ完全な崩壊を補助するために有効な量の発泡性錠剤崩壊剤を含有している。「迅速」は、錠剤が１０分間未満、例えば約１５秒間〜約７分間、例えば約３０秒間〜約５分間で患者の口腔内で崩壊しなければならないと理解されたい。口腔内の崩壊時間は、約３７℃の水中での錠剤の崩壊時間を観察することによって測定できる。錠剤は、強制的攪拌を行わずに水中に浸漬させられる。崩壊時間は、目視観察によって決定される錠剤の実質的に完全な分散のための浸漬からの時間である。本明細書で使用する用語の錠剤の「完全な崩壊」は、マイクロカプセルもしくは他の別個の封入物の分解もしくは崩壊を必要としない。
【０２８２】
そのような崩壊を達成するためには、速溶性剤形において典型的に使用される発泡剤もしくは錠剤崩壊剤の量は、最終組成物の約５〜約５０重量％、好ましくは約１５〜約４０重量％、より好ましくは約２０〜約３０重量％である。
【０２８３】
上述した錠剤は、周知の錠剤化方法によって製造できる。
【０２８４】
上述したように、各マイクロ粒子は、典型的には化合物（Ｉ）を保護材料と結び付けて組み込んでいる。マイクロ粒子は、マイクロカプセル、マイクロ錠剤またはマトリックスタイプの微粒子として提供されてよい。マイクロカプセルは、別個の、個別に観察可能な保護材料のコーティングによって取り囲まれた別個の化合物（Ｉ）の塊を組み込むことができる。これとは逆に、マトリックスタイプの粒子では、化合物（Ｉ）は、保護材料全体に溶解、懸濁またはさもなければ分散させられる。所定のマイクロ粒子は、マイクロカプセルおよびマトリックスタイプの粒子の両方の性質を含むことができる。例えば、マイクロ粒子は、第１保護材料中の化合物（Ｉ）の分散液を組み込んでいるコアと、コアを取り囲んでいる第１保護材料と同一であっても相違していてもよい第２保護材料のコーティングを組み込んでいてよい。または、マイクロ粒子は本質的に化合物（Ｉ）からなるコアと、コーティング自体がその中に分散した一部の化合物（Ｉ）を有する保護材料を組み込んでいるコーティングを組み込んでいてよい。マイクロ粒子は、典型的には約７５〜約６００μｍ、好ましくは約１５０〜約５００μｍ、例えば約２００〜約４５０μｍの平均径を有する。マイクロ粒子は、約２００〜約３０メッシュ（米国標準サイズ）、例えば約１００〜約３５メッシュであってよい。
【０２８５】
上記の速溶性剤形において使用するために適切な保護材料には、典型的には、例えばマトリックスタイプのマイクロ粒子、マイクロ錠剤およびマイクロカプセルなどのマイクロ粒子の形成において従来より利用されるポリマーが含まれる。特にこれらは、天然型セルロース、合成セルロース誘導体、アクリルポリマーおよびビニルポリマーなどのセルロース材料である。例えばタンパク性材料（例えばゼラチン、ポリペプチド）ならびに天然および合成シェラックおよびワックスなどを含む他の単純ポリマーもまた使用できる。保護ポリマーは、さらにまたエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびアクリル樹脂材料もまた含むことができる。
【０２８６】
上記の速溶性剤形においてコーティングが使用される場合は、典型的には結果として生じる粒子の総重量に基づいて少なくとも約５重量％、好ましくは少なくとも約１０重量％を含んでいる。使用される保護コーティング材料の上限は、一般に臨界的ではない。所定の実施形態では、相対的に厚いコーティングを提供する、コアの１００重量％を超えるコーティングを使用することが可能である。しかし、コーティング材料の量は、剤形の排便前に治療有効量の化合物（Ｉ）の放出を妨害するほど大きくてはならない。
【０２８７】
速溶性剤形の例は、直接経口投与のために適する、硬質圧縮速溶性剤形である。そのような剤形は、典型的には、しばしば保護粒子の形状にある化合物（Ｉ）、およびマトリックスを含んでいる。マトリックスは、典型的には充填剤および潤滑剤を含んでいるが、他の追加の成分を含んでいてよい。本剤形は、患者の口腔内で迅速に溶解させるために適切であるが、それでもＵＳＰにしたがって試験した場合に約２％以下の破砕性を有する。一般に、本剤形はさらに少なくとも約１．５または２．０ｋＰの硬さを有している。本剤形は迅速に溶解するだけではなく、患者へ明瞭な官能的感覚を提供する方法で溶解する。詳細には、本剤形は、剤形の官能的感覚と極めて調和せずに触知できる、不快なつぶを最少に抑えて溶解する。
【０２８８】
充填剤は、典型的には間接圧縮充填剤を含んでいる。代表的な充填剤には、例えば、無方向性圧縮糖および糖アルコールが含まれる。そのような糖および糖アルコールには、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、およびスクロースが含まれる。デキストロースは、例えば、直接圧縮糖、即ちその圧縮性を増加させるために修飾されている糖、または間接圧縮糖のいずれかとして存在していてよい。充填剤のパーセンテージは、典型的にはマイクロ粒子の約２５〜約９８重量％、好ましくは約５０〜約９５重量％、例えば約６０〜約９０重量％の範囲内にある。
【０２８９】
上記で考察した速溶性剤形では、相対的に高比率の潤滑剤が典型的に使用される。潤滑剤、および詳細にはステアリン酸マグネシウムなどの疎水性潤滑剤は、製剤の約０．２５〜約５重量％、好ましくは約１〜約３重量％、例えば約１．５〜約２重量％の量で使用できる。この相対的に高い重量％の潤滑剤の使用にもかかわらず、本製剤は、典型的には優れた圧縮性、硬さ、および口腔内での迅速な溶解を示す。
【０２９０】
疎水性潤滑剤には、例えば、アルカリ土類金属ステアリン酸塩、ステアリン酸、鉱油および植物油、ベヘン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。親水性潤滑剤もまた使用できる。
【０２９１】
硬質圧縮速溶性剤形は、典型的には少なくとも約１．５ｋＰの硬さを有しており、患者の口腔内では自然にかつ迅速に約９０秒間未満で溶解し、それによって粒子を遊離させるように設計されている。好ましくは、本剤形は、約６０秒間未満、および一層より好ましくは約３０〜約４５秒間で溶解する。この硬さの尺度は、直径が約０．２５インチ未満の小さな錠剤の使用に基づいている。大きな錠剤のためには、少なくとも約２．９ｋＰの硬さが好ましい。これらの錠剤を形成するためには、直接圧縮法が好ましい。
【０２９２】
スプリンクル剤形は、本発明の組成物において使用できる容易に投与される製剤のまた別の形状である。スプリンクル剤形は、典型的には、任意で機能的もしくは非機能的コーティングを有する、ペレット剤、顆粒剤、マイクロ錠剤もしくはマイクロカプセル剤の形状にある化合物（Ｉ）を含んでいる。使用時には、患者もしくは介護者は、微粒子／ペレット化された１回分を飲料上もしくは軟質食品上に振りかけることができる。スプリンクル剤形は、それらの主要寸法において約１０〜約１００μｍ、例えば約５０〜約７０μｍの平均径を有する粒子を含むことができる。
【０２９３】
スプリンクル剤形の例は、複数の化合物（Ｉ）含有マイクロペレットを封入している容易に開封できるカプセルである。マイクロペレット各々は、典型的には化合物（Ｉ）およびポリビニルピロリドンの第１コーティング混合物および非親水性ポリマー（例えばエチルセルロース）の混合物の約９０〜約７０重量％および親水性ポリマー（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）の混合物の約１０〜約３０重量％の第２コーティング混合物でコーティングされたシードを含んでいる。例えば、第２コーティング混合物は、約３部のエチルセルロース対約１部のヒドロキシプロピルセルロースを含んでいてよい。第２コーティング混合物の重量は、第２コーティングが塗布される前にマイクロペレットの重量の約５〜１０％である。任意で、第２コーティングは、化合物（Ｉ）を含有している。
【０２９４】
第１コーティングに使用されるポリビニルピロリドンは、典型的に約３０，０００〜約５０，０００、例えば約４０，０００の分子量を有する。スプリンクル剤形のシードは、糖シードであってよく、６０／８０のメッシュサイズを有する。
【０２９５】
味覚マスキング剤形は、本発明の組成物において使用できる容易に投与される製剤のまた別の形状である。味覚マスキング剤形は、液状もしくは固形であってよい。
【０２９６】
固形味覚マスキング剤形は、典型的には化合物（Ｉ）を含むコアエレメントおよびコアエレメントを取り囲んでいるコーティング材料を含んでいる。化合物（Ｉ）を含むコアエレメントは、典型的には（マイクロ）粒子、（マイクロ）錠剤、（マイクロ）カプセル、非晶質固体、ペレット、顆粒、粉末もしくはマトリックスの形状にある。コアエレメントは、化合物（Ｉ）に加えて、担体もしくは賦形剤、充填剤、フレーバー剤、分解防止剤および／または着色料を含むことができる。
【０２９７】
味覚マスキング剤形は、典型的には、剤形の総重量に基づいて、約５０〜約９９重量％、好ましくは約６５〜約９５重量％、例えば約８０〜約９０重量％の化合物（Ｉ）含有コアエレメントを含んでいる。味覚マスキング剤形は、典型的には、剤形の総重量に基づいて、約１〜約５０重量％、好ましくは約５〜約３５重量％、例えば約１０〜約２０重量％のコアエレメントを取り囲んでいるコーティング材料を含んでいる。
【０２９８】
コアエレメントは、典型的には、ワックス、非水溶性ポリマー、腸溶ポリマー、および部分的に難水溶性ポリマー、その他の適切な医薬賦形剤、ならびにそれらの組み合わせから選択される、約２０〜約９０重量％の補助成分を含んでいる。
【０２９９】
コアエレメントは、任意に、担体もしくは賦形剤、充填剤、フレーバー剤、分解防止剤、着色料、およびそれらの組み合わせを含んでいる。適切な充填剤には、例えば、不溶性材料、例えば二酸化ケイ素、二酸化チタン、タルク、アルミナ、デンプン、カオリン、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、および微結晶性セルロース、ならびに１つ以上の上記の充填剤を含む組み合わせが含まれる。可溶性充填剤には、例えば、マンニトール、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、ならびに上記の充填剤の１つ以上を含む組み合わせが含まれる。充填剤は、剤形の総重量に基づいて約７５重量％までの量で存在していてよい。
【０３００】
コアエレメントは、例えば、約３５μｍ〜約１２５μｍの粒径範囲を有する粉末の形状にあってよい。そのような小さな粒径は、口腔内での実質的にザラザラしない感触を促進する。小さな粒径は、例えば歯によって、口腔内での粒子の破砕も最小限に抑える。粉末の形状にある場合は、味覚マスキング剤形は口腔内に直接的に投与できる、または例えば水などの担体、もしくは例えばシロップ、ヨーグルトなどの半液体組成物と混合することができる。しかし、味覚マスキングされた化合物（Ｉ）は、任意の適切な単位剤形で提供されてよい。
【０３０１】
味覚マスキング製剤のコーティング材料は、実質的に連続的なコーティングを提供し、味覚マスキングを提供する形状を取ることができる。コーティングは、化合物（Ｉ）の制御放出をさらに提供することができる。味覚マスキング剤形コーティングに使用されるポリマーは、例えばエチルセルロースなどの非水溶性ポリマーであってよい。味覚マスキング剤形のコーティング材料は、可塑剤をさらに含むことができる。
【０３０２】
粉末状製剤などの味覚マスキング医薬製剤を調製する方法は、典型的には希釈剤中でコアエレメントおよびコーティング材料を混合する工程と、味覚マスキング製剤を形成するためにその混合物をスプレー乾燥する工程とを含んでいる。溶媒中の医薬上有効成分およびポリマーをスプレー乾燥する工程は、典型的には任意で乾燥チャンバ内で空気流を噴霧懸濁液中へスプレーし、結果としてポリマーコーティング材料でコーティングされた化合物（Ｉ）を残して溶媒が蒸発させられる工程を含んでいる。
【０３０３】
例えば塩化メチレンなどの溶媒については、乾燥チャンバ内の溶媒濃度は、典型的には１，０００，０００の有機溶媒当たり約４０，０００〜約１００，０００部で維持される。そのような溶媒のためのスプレー乾燥プロセスは、約５℃〜約３５℃のプロセス温度で実施できる。本剤形のスプレー乾燥は、並流もしくは混合流スプレー乾燥機のいずれかまたはそれらの変形に配置された回転式、空気圧式もしくは加圧式いずれかの噴霧器を利用して実施されてよい。乾燥ガスは、乾燥速度を制御するために加熱または冷却されてよい。溶媒の沸点未満の温度を使用できる。入口温度は約４０〜約１２０℃であってよく、出口温度は約５〜約３５℃であってよい。
【０３０４】
コーティング製剤は、材料もしくは塗布の必要を満たすために最適化できる。例えば温度、溶媒濃度、スプレー乾燥機容量、噴霧空気圧、液滴サイズ、粘度、システム内の全空気圧および溶媒系などのプロセスパラメータを制御することは、密で連続性かつ非多孔性のコーティングからより多孔性のマイクロカプセル／ポリマーマトリックスまでに及ぶ範囲のコーティングの形成を可能にする。
【０３０５】
任意の残留溶媒を除去するためには後処理工程を使用できる。後処理は、トレイ上および／または過剰な溶媒を除去するが化合物（Ｉ）を分解させないために十分な床温度で最終生成物を乾燥させる工程を含む後乾燥工程を含むことができる。好ましくは、乾燥温度は、約３５℃〜約４０℃の範囲内にある。完了すると、生成物は、例えばソックフィルターによる収集またはサイクロン収集などの適切な方法によって収集できる。
【０３０６】
代表的なチュワブルの味覚マスキング剤形は、化合物（Ｉ）を含むコアを有する径が約１０μｍ〜約１．５ｍｍのマイクロカプセルおよび咀嚼に抵抗するために十分な弾力性を有するポリマー混合物コーティングを含んでいる。ポリマー混合物コーティングは、典型的には少なくとも約３０℃の温度でポリマーフィルムを形成する約３０〜約７０重量％のポリマー（例えばエチルセルロース）および約２５℃未満の温度でポリマーフィルムを形成する約３０〜約７０重量％のコポリマーを含んでいる。ポリマー混合物コーティングは、本剤形が本明細書の上記で考察した放出プロフィールを示すように適応している。
【０３０７】
約２５℃未満の温度でポリマーフィルムを形成するコポリマーは、典型的にはメタクリル酸エステルコポリマー（例えば約８００，０００の重量平均分子量を有する）またはアクリル酸スチレンコポリマーである。
【０３０８】
上述した化合物（Ｉ）の味覚マスキング剤形のコアは、希釈剤および／または可塑剤を含んでいてよい。適切な可塑剤には、ポリエチレングリコール、トリアセチン、ビニルピロリドン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸エステル、およびそれらの組み合わせが含まれるがそれらに限定されない。
【０３０９】
固形味覚マスキング剤形（例えばポリマーコーティングされた化合物（Ｉ）粉末）は、使用前に水などの液体ビヒクル中の懸濁液として再構成することができる。これは、再構成可能な固形味覚マスキング剤形が典型的には多数の液体味覚マスキング剤形より長い保管寿命を有している、そしていったん再構成された懸濁液は適正な味覚マスキングを有するという利点を有している。
【０３１０】
本発明は、神経学的および／または精神医学的状態を治療するための要求に規定されたような経口送達可能な医薬組成物の使用を提供する。
【０３１１】
用語「神経学的および／または精神医学的状態」には、神経系の病変に由来するあらゆる状態を含んでいる。以下ではそのような状態の特定の例についてより詳細に記載する。
【０３１２】
語句「神経学的および／または精神医学的状態の治療」は、神経学的、神経精神医学的、精神医学的および神経変性疾患の急性期、慢性期および／または予防的治療のための使用を含むことが意図されている。
【０３１３】
したがって、本発明の組成物を投与する、または使用することによって治療できる多数の状態がある。
【０３１４】
本発明は、統合失調症、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症、失調感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害、躁病、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害、身体表現性障害、虚偽性障害、解離性障害、性障害、摂食障害、睡眠障害、適応障害、物質関連障害、無快感症、せん妄、認知障害、神経変性疾患に伴う認知障害、神経変性疾患に起因した認知障害、統合失調症の認知障害、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症に起因する認知障害、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛（痛み）、精神遅滞、自閉性障害、トウレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害及びダウン症候群から選ばれる疾患に有用である。
【０３１５】
本発明の組成物は、化合物（Ｉ）に加えて、１つ以上の活性物質を含むことができる。
【０３１６】
例えば、本発明の組成物は、また別の非定型の抗精神病薬（例えば、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、アミスルプリド、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、クロルプロマジン、もしくはデカン酸ハロペリドール）、抗パーキンソン薬（例えばＬ−ＤＯＰＡ、ドーパミンアゴニスト）、鎮静剤（例えばベンゾジアゼピン系鎮静剤もしくは非バルビツール酸塩系鎮静剤）、抗不安薬（例えばロラゼパム、クロルジアゼポキシド、オキサゼパム、クロラゼプ酸塩、ジアゼパム、およびアルプラゾラムなどのベンゾジアゼピン系）、抗うつ薬、および気分安定剤（例えばラモトリジン、リチウム、バルプロ酸塩、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン）を含むことができる。
【０３１７】
抗パーキンソン病薬は、神経弛緩薬の使用に関連する遅発性ジスキネジーを治療するために使用できる。さらにいわゆる「副作用医薬品」である抗パーキンソン病薬は、非定型の抗精神病薬の筋副作用が患者を不快にさせる場合に適応である。抗パーキンソン病薬は、典型的には抗コリン作用薬であり、その例にはベンズトロピンメシレート、トリヘキシフェニジル、プロシクリジン、およびアマンタジンが含まれる。
【０３１８】
適切な抗うつ薬には、三環系抗うつ薬（例えばアミトリプチリン、イミプラミン、ドキセピン、およびクロミプラミン）、モノアミンオキシダーゼＡもしくはＢ阻害剤（例えばフェネルジン、トラニルシプロミン）、四環系抗うつ薬（例えばマプロチリン）、およびセロトニン再取り込み阻害剤、例えばフルオキセチン、シプラミル、Ｓ−シプラミル、パロキセチン、および塩酸セルトラリン、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばベンラファキシンおよびデュロキセチン、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばレボキセチンおよびビロキサジンならびにすべてのその他のクラスの抗うつ薬が含まれる。
【０３１９】
当然ながら、本明細書に記載した化合物（Ｉ）製剤は、統合失調症に加えて多数の他の状態を治療するために使用できる。そのような状態は、統合失調症の治療に関連して上述した活性物質以外の（化合物（Ｉ）に加えて）様々な追加の活性物質による治療を必要とすることがある。
【０３２０】
以下では、本発明を下記の非限定的な実施例によって具体的に説明する。
【０３２１】
実施例１：化合物（Ｉ）組成物
３０ｍｇの直接圧縮（ＤＣ）および湿性顆粒（ＷＧ）制御放出錠は、以下に記載するように製造する。
【０３２２】
直接圧縮錠
以下の表３に記載した成分を５分間にわたり遊星形ミキサー内で一緒に混合する。混合物は、７．０ｍｍ径の円形ｎ／ｃパンチを用いて、回転式錠剤機上で圧縮する。錠剤の破壊強度は、２．５ｋｐ〜３．５ｋｐである。
【０３２３】
【表３】
0005992924.tif 000005
【０３２４】
湿性顆粒錠剤
フマル酸ステアリルナトリウム以外は表４に規定した成分を精製水を用いた湿性造粒の前の５分間にわたり遊星形ミキサー内で一緒に混合する。湿性粉末は、１５分間にわたり７０℃の入口温度で流動床乾燥器内で乾燥させる。乾燥顆粒は、２．５ｗ／ｗ％の乾燥減量を有する。顆粒は８５０μｍのスクリーンに通してふるいにかけ、フマル酸ステアリルナトリウムとともに１分間にわたり混合する。混合物は、７．０ｍｍ径の円形ｎ／ｃパンチを用いて、回転式錠剤機上で１５０ｍｇで圧縮する。錠剤の破壊強度は、５．０ｋｐ〜６．０ｋｐである。
【０３２５】
【表４】
0005992924.tif 000006
【０３２６】
本明細書中で挙げられた特許及び特許出願明細書を含む全ての刊行物に記載された内容は、本明細書での引用により、その全てが明示されたと同程度に本明細書に組み込まれるものである。
【０３２７】
本出願は、米国仮特許出願第61/471,911号及び第61/580,540号を基礎としており、その内容は本明細書に全て組み込まれるものである。