(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性形状での単一の立体異性体の形態にて、化学式Ｉ
【化１】
0006038021.tif 000053
の化合物を調製するためのプロセスであって、
上記化学式Ｉの化合物が、Ｒがアミンの保護基である化学式ＩＩａ
【化２】
0006038021.tif 000054
の化合物、または化学式ＩＩａの化合物と化学式ＩＩｂ
【化３】
0006038021.tif 000055
の化合物との混合物のどちらか一方のアミン基を脱保護すること、および、
結晶性形状での単一のジアステレオマーの形態にて得られた化学式Ｉの化合物を、反応混合物から直接的にまたは有機溶媒における再結晶を通して分離することを含んでいるプロセス。
【請求項２】
化学式ＩＩａの化合物または化学式ＩＩａの化合物と化学式ＩＩｂの化合物との混合物が、請求項１にて定義したＲの化学式ＩＩＩａ
【化４】
0006038021.tif 000056
の化合物、または化学式ＩＩＩａと化学式ＩＩＩｂ
【化５】
0006038021.tif 000057
の化合物との混合物のどちらかの、活性化した１４−Ｏ−ＡＫＴ−アセチル−ムチリンを用いたカップリングによって得られるプロセスであって、ここでＡＫＴは活性化した官能基であり、必要に応じてメシル、ベシル、トシルまたは−Ｏ−ＡＫＴがハロゲンであり、必要に応じて１４−Ｏ−ＡＫＴ−アセチル−ムチリンが化学式
【化６】
0006038021.tif 000058
の化合物であり、
反応混合物からそれぞれ得られた化学式ＩＩａの化合物または化学式ＩＩａの化合物と化学式ＩＩｂの化合物との混合物のどちらかを分離する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｒが請求項２にて定義され、Ｒ１がチオール保護基である、化学式ＩＩＩａの化合物または化学式ＩＩＩａの化合物と化学式ＩＩＩｂの化合物との混合物が、化学式ＩＶａ
【化７】
0006038021.tif 000059
の化合物、または化学式ＩＶａの化合物と化学式ＩＶｂ
【化８】
0006038021.tif 000060
の化合物との混合物のどちらかのチオール基を脱保護し、そして反応混合物からそれぞれ得られる、化学式ＩＶａの化合物、または化学式ＩＶａの化合物と化学式ＩＶｂの化合物との混合物のどちらかを分離することによって得られる、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
単一の立体異性体の形態での、請求項１にて定義した化学式ＩＩａの化合物を製造するためのプロセスにおいて中間体として用いる、請求項２にて定義した化学式ＩＩＩａの化合物。
【請求項５】
請求項２にて定義したＲである、請求項２に記載の化学式ＩＩＩａの化合物。
【請求項６】
化学式ＩＩＩａの化合物のＲが、ｔ−ブトキシカルボニルまたはトリフルオロアセチルである、請求項５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、結晶構造を有する１４−Ｏ−｛［（４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよびその結晶構造の塩を調製するための新たなプロセスに関する。
【０００２】
化学式
【０００３】
【化１】
0006038021.tif 000002
【０００４】
で示される化合物であるプレウロムチリンは、天然に存在している抗生物質であり、例えば、担子菌類であるプレウロタス・ムチラス（Pleurotus mutilus）およびＰ．パセケリアナス（P. passeckerianus）によって生産される（例えば、The Merck Index、１２版、アイテム７６９４を参照のこと）。
【０００５】
プレウロムチリンの主な環構造を有し、そして第一級のヒドロキシル基が置換されている多くのさらなるプレウロムチリンが、例えば抗菌薬として、開発されている。その顕著な抗菌活性のために、ＷＯ２００８／１１３０８９に開示されている、アミノ−ヒドロキシ基にて置換されているシクロヘキシルスルファニルアセチルムチリンである、プレウロムチリン誘導体の群は、格別な関心を集めている。ＷＯ２００８／１１３０８９に開示されている、１４−Ｏ−｛［（４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンは、例えば、気道および皮膚、並びに皮膚組織の感染に関連した、グラム陽性の病原体およびグラム陰性の病原体に対して活性を示すため、特に有効な化合物である。この群の化合物の実質的に純粋なアイソマー／ジアステレオマーを生産するために、工場規模にて使用することができるほど簡便であり、高価な原材料、環境的に危険な試薬および溶媒、または時間が掛かって困難な精製工程を使用することもまた回避する生産プロセスが必要である。ＷＯ２００８／１１３０８９に開示されている生産プロセスは、個々の合成工程に従って調製された化合物をクロマトグラフにて精製することを含んでおり、最終的なジアステレオマーは、工場規模では用いることができないキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離される。
【０００６】
一方、驚くべきことに、クロマトグラフの精製工程および分離工程を回避しており、アミノ−ヒドロキシ基にて置換されている純粋なシクロヘキシルスルファニルアセチルムチリンを生産するプロセスのために重要であり、化学的に精製することができる、予測されない結晶構造を有する中間体が見出されている。
【０００７】
相当するＩＣＨ（日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議）のガイドラインにて定義されている法的な要求事項を有している生産者のために、１４−Ｏ−｛［（４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンが、可能性がある新たな製剤原料であるということが指摘されている。新たな製剤原料（Ｑ３Ａ（Ｒ２））における不純物に対するＩＣＨガイドラインは、以下の許容限界を含む：
【０００８】
【化２】
0006038021.tif 000003
【０００９】
上記のＩＣＨの許容限界から分かることができるように、０．１％面積以下の公知でない不純物、および０．１５％面積以下の解明された構造の不純物をそれぞれ全て含むことが求められている。本発明にて提供されるプロセスは、求められている仕様内であり、かつＩＣＨの要求を満たすＡＰＩｓ（医薬品有効成分）を生産することができる。
【００１０】
一方、さらに驚くべきことに、結晶構造を有する中間体は、より安価なラセミ化合物の原料またはほぼキラルでない純粋な出発原料から開始している純粋な立体異性体を生産することにおいて、非常に大きい利益を有する、有効なキラル濃縮をもたらす。開示されるプロセスは、ＷＯ２００８／１１３０８９に開示されている合成手順とは対照的に、例えば、正常相のクロマトグラフィーの後に、１４−Ｏ−｛［（４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンを、無色の非晶質の泡としてジアステレオマーの混合物の形態にて分離した、実施例１のステップＢにて開示されているように、正常相、またはキラル相の何れのクロマトグラフの精製も伴わない／含まない。ＷＯ２００８／１１３０８９にて開示された、例えば、実施例１Ａでは、混合物をキラル・クロマトグラフィーにかけた後に、分離した純粋なジアステレオマーを、無色の非晶質の泡の形態にて分離した、キラル純粋なジアステレオマーが開示されている。しかし、キラル・クロマトグラフィーは、大きな工業規模に用いることができる技術ではなく、その上、１４−Ｏ−｛［（４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンの結晶構造を有する塩は、ＷＯ２００８／１１３０８９によると得られなかった。
【００１１】
ＷＯ２００８／１１３０８９とは対照的に、本発明によると、ＷＯ２００８／１１３０８９に開示されている、先行技術の非晶質の塩よりも驚くべきことに優れた特性を有し、結晶構造を有する１４−Ｏ−｛［（４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンの薬学的に受容可能な塩を見出した；例えば、本発明の結晶構造を有する塩の化学的安定性は、上記非晶質の塩の泡よりも驚くほどに改善されている；そして、その上、本発明の結晶構造を有する塩は、驚くほど低い吸湿性を示す。
【００１２】
１４−Ｏ−｛［（４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンから単一の立体異性の形態にて得られることができる、結晶構造を有する塩を調製するためのプロセス、および上記結晶構造を有する塩の主成分として、結晶性形状での立体異性的に純粋な１４−Ｏ−｛［（４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンを調製するためのプロセスがまた見出されている。
【００１３】
一形態において、本発明は、結晶性形状での単一な立体異性体の形態にて化学式Ｉ
【００１４】
【化３】
0006038021.tif 000004
【００１５】
の化合物を調製するためのプロセスを提供する。上記プロセスは、化学式ＩＩａ
【００１６】
【化４】
0006038021.tif 000005
【００１７】
の化合物にて、または化学式ＩＩａの化合物と化学式ＩＩｂ
【００１８】
【化５】
0006038021.tif 000006
【００１９】
の化合物との混合物にてアミン基を脱保護すること（ここで、Ｒはアミンの保護基である）、および結晶性形状での単一のジアステレオマーの形態にて得られた化学式Ｉの化合物を、反応混合物から直接的に、または有機溶媒中にて再結晶することによって分離することを含んでいる。
【００２０】
他の一形態において、本発明は、結晶性形状での単一の立体異性体の形態にて、上述にて定義された化学式Ｉの化合物を提供する。
【００２１】
化学式ＩＩａの化合物は、新たなものであり、そして本発明の役割もまた果たす。
【００２２】
さらに他の一形態において、本発明は、化学式ＩＩａの化合物を提供する。
【００２３】
化学式Ｉまたは化学式ＩＩａの化合物のそれぞれにおいて、ヒドロキシ基、アミン基およびスルファニル−アセチル−ムチリン基が結合したシクロヘキシル環の炭素原子は、Ｒの構造において全てであり、このような化学式Ｉまたは化学式ＩＩａの化合物は、１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンを必要に応じて保護するアミンを示す。これとは対照的に、化学式Ｉｂ
【００２４】
【化６】
0006038021.tif 000007
【００２５】
または化学式ＩＩｂの化合物において、ヒドロキシ基、アミン基およびスルファニル−アセチル−ムチリン基が結合したシクロヘキシル環の炭素原子は、Ｓの構造において全てであり、このような化学式ＩＩｂの化合物は、１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンを必要に応じて保護するアミノを示す。
【００２６】
アミノ保護基は、酸性下、塩基性下、水素添加すること、酸化的な方法、または還元的な方法（例えば、水素化分解、酸、塩基、水素化物または硫化物を用いた処理）にて除去することができる、当業者にとって公知の保護基を含む。適切なアミノ保護基は、例えば、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4th edition, 2007, particularly p. 696-868に開示されている。
【００２７】
本発明によると、プロセスにおいて簡便に用いることができるアミノ保護基の例としては、
例えば、水素化分解によって除去することができるベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、
例えば、水素化分解によって除去することができるｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、
例えば、強酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４またはＣＦ３ＣＯＯＨ）を用いて処理することによって除去することができるｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、
例えば、強塩基（例えば、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）を用いて処理することによって除去することができるトリフルオロアセチル、
例えば、強塩基（例えば、ピペリジン）を用いて処理することによって除去することができる９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、
例えば、水素化分解によって除去することができるベンジル（Ｂｎ）、
例えば、水素化分解によって除去することができるｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、
例えば、水素化分解によって除去することができる３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、
例えば、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（ＣＡＮ）を用いて処理することによって除去することができるｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、
例えば、濃酸（例えば、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ４）を用いて、または強い還元剤（例えば、液体アンモニア中のナトリウム、ナフタレンナトリウム）を用いて処理することによって除去することができるトシル（Ｔｏｓ）、
例えば、ヨウ化サマリウムまたはトリブチルすずヒドリドを用いて処理することによって除去することができる、アミンと、Ｔｏｓ−アミドを除くスルホンアミドを形成する官能基（例えば、２−ニトロベンゼンスルホンアミド（ノシル基）またはｏ−ニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）を含んでいる）、
例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、硫化ジメチルを用いて処理することによって除去することができるベンジリデン、
例えば、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いて処理することによって除去することができるトリフェニルメチル（トリチル、Ｔｒ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、
が挙げられ、好ましくは、トリフルオロアセチルまたはｔ−ブチロキシバルボニル（ＢＯＣ）である。
【００２８】
トリフルオロアセチルの場合、例えば、無機の塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃｓ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３）または有機の塩基（例えば、エタノールアミン）の塩基は、化学式ＩＩａおよび化学式ＩＩｂの化合物を効果的に保護するために用いられ、単一の立体異性体の形態にて化学式Ｉの化合物を得ることができる。好ましい実施形態においては、無機の塩基（例えば、ＮａＯＨおよびＫ２ＣＯ３）が用いられる。
【００２９】
ｔ−ブチロキシカルボニル（ＢＯＣ）の場合、無機の酸（例えば、鉱酸）または有機酸の酸は、化学式ＩＩａおよび化学式ＩＩｂの化合物を効果的に保護するために用いられ、単一の立体異性体の形態にて化学式Ｉの化合物を得ることができる。好ましい実施形態においては、有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））または鉱酸（例えば、ｏ−リン酸）が用いられる。
【００３０】
或いは、Ｒと反応して複素環を形成する窒素原子（例えば、シクロヘキシル基と反応する窒素原子はフタルイミド環の一部である）は、ヒドラジンによって処理することで除去することができる。この場合、窒素原子上に水素原子は存在しない（実施例１７を参照）。
【００３１】
化学式ＩＩａの化合物を保護することによって、単一の生成物の形態にて化学式Ｉの化合物をもたらすことができる。化学式ＩＩａの化合物と化学式ＩＩｂの化合物との混合物を保護する場合、化学式Ｉａおよび化学式Ｉｂの得られた生成物は、結晶化／再結晶が行われ、そして化学式Ｉの化合物が混合物から得られる。
【００３２】
アミンの脱保護反応中において、チオ基、ヒドロキシ基およびアミノ基が、それぞれ反応する、シクロヘキシル部位の炭素原子の立体化学が、出発原料として使用される化学式ＩＩａおよび化学式ＩＩｂの化合物を保護したアミン中に維持されることが見出された。
【００３３】
驚くべきことに、化学式Ｉの化合物が、分離された後に結晶化され得ること、またはアミン基を脱保護した後に反応混合物中から直接的にでも得られ得ることが見出された。例えば、有機溶媒中、好ましくは極性有機溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中にて得られた単一の立体異性体の形態での化学式Ｉの化合物の溶液は、エーテルのような逆溶剤（antisolvent）（例えば、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）またはｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ））、好ましくはＤＩＰＥを用いて、処理される；或いは、有機溶媒中、好ましくは極性有機溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中にて得られた単一の立体異性体の形態での化学式Ｉの化合物の溶液は、有機溶媒、好ましくはアルコール（例えば、ｎ−ブタノール）を用いて濃縮された後に処理される；或いは、単一の立体異性体の形態での化学式Ｉの化合物の分離された未精製材料は、エーテルのような有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中に取り上げ、そしてエーテルのような逆溶剤（例えば、ＤＩＰＥまたはＭＴＢＥ）を用いて必要に応じて処理される。単一の立体異性体の形態での化学式Ｉの化合物は、結晶化されることができ、そして結晶性形状にて分離されることができる。
【００３４】
結晶化は、分離および分離された材料の処理を単純化し、そして生成物をさらに精製するための良好な機会を提供する。
【００３５】
本発明に従って得られた結晶構造を有する化合物は、例えば、有機溶媒、好ましくはアルコール（例えば、ｎ−ブタノール）からの再結晶といった更なる精製をすることができる。
【００３６】
（再）結晶化は、希望するならば繰り返し行うことができ、そして結果として高い回収率および良好な精製をすることができる。
【００３７】
下記の表１において、結晶構造を有する化学式Ｉの化合物が驚くほど高純度である可能性が示されている。
【００３８】
【表１】
0006038021.tif 000008
【００３９】
上記表１から理解できる明らかなこととして、化学式ＩＩａの化合物を脱保護した後の化学式Ｉの化合物の純度は、結晶化およびＤＣＭ（ＣＨ２Ｃｌ２）／ＤＩＰＥからの分離した後に、８７．３％から９５．０％に向上される。ｎ−ブタノールによる（再）結晶化によって、純度はさらに向上され、分離された化学式Ｉの化合物の最終的な純度は、９９．７％にまで向上される。
【００４０】
下記の表２は、選択された不純物の除去、およびｎ−ブタノールによる再結晶化を行った後にプロセスの母液から回収された化学式Ｉの化合物の総合的な精製を示す：
【００４１】
【表２】
0006038021.tif 000009
【００４２】
結晶化は、種結晶を使用することによって向上させることおよび促進させることができる。種結晶は、本明細書中にて実証されたプロセスにて得ることができる。化学式Ｉの化合物の結晶化プロセスおよび再結晶化プロセスは、好ましい純度を導出し、そして工業規模において非常に有用である。クロマトグラフによる、扱い難くかつ高価な精製は回避され、産業上利用可能なプロセスとなる。
【００４３】
さらに驚くことに、化学式Ｉの化合物と化学式Ｉｂの化合物との混合物から開始する場合、化合物Ｉの結晶化が、化学式Ｉの化合物を選択して、きれいなジアステレオマーの増加をもたらす。化学式ＩＩａの化合物と化学式ＩＩｂの化合物との混合物を脱保護し、有機溶媒または溶媒混合物（例えば、ＤＣＭ／ＤＩＰＥ）中に得られている固体を結晶化した後に、結果として有用なジアステレオマーの増加となる。有機溶媒、好ましくはアルコール（例えば、ｎ−ブタノール）からの再結晶が行われた場合、ジアステレオマーの増加は、さらに断言される。
【００４４】
以下の表３において、結晶性形状での化学式Ｉの化合物のキラル濃縮が示されている。
【００４５】
【表３】
0006038021.tif 000010
【００４６】
表３より、脱保護のステップにおいて化学式ＩＩａの化合物と化学式ＩＩｂの化合物とのジアステレオマーの混合物から開始すること、およびＤＣＭ／ＤＩＰＥ結晶化を通して、反応混合物から得られた生成物を分離することによって、化学式Ｉの化合物を選択して、５９：４１の驚くべきことにキラルの増加を生じることが明らかである。結果として濃縮された化学式Ｉの化合物と化学式Ｉｂの化合物との混合生成物の、ｎ−ブタノールによる再結晶を行うことは、分離した生成物における化学式Ｉの化合物を選択して、大量の、そしてさらに驚くほどの増加という結果になる（９３：７）。濃縮された化学式Ｉの化合物の分離した生成物とは対照的に、ｎ−ブタノール母液は、化学式Ｉｂの化合物をほぼ単独的に含む（８４％）。必要に応じた再結晶は、好ましい光学的な純度が得られるまで繰り返されることができる。
【００４７】
表１、表２および表３にて示されている、結晶性形状での化学式Ｉの化合物の驚くべき特性は、薬剤の化合物の調製において非常に有効であることである。
【００４８】
本発明は、結晶性形状における単一の立体異性体の形態での化学式Ｉの化合物を提供する。
【００４９】
驚くべきことに、化学式Ｉの化合物の２つの異なる結晶性形状が分離され、そして粉末Ｘ線回析によって特徴付けられる。
【００５０】
他の形態において、本発明は、結晶性形状１での１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンを提供する。ここで、結晶性形状１は、２シータピーク（特に、±０．２度）：
１０．６、１１．１、１２．０、１４．３、１５．１、１６．１、２１．１；例えば、
１０．６、１１．１、１２．０、１４．３、１５．１、１６．１、１８．２、１９．２、２０．７、２１．１、２１．３、２１．８、２２．６、２３．５、２４．７、２８．２、３０．２
を有する粉末Ｘ線回析パターンによって特徴付けられる。
【００５１】
他の形態において、本発明は、１：１のｎ−ブタノール溶媒和物として得られる結晶性形状２での、１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンを提供する。ここで、結晶性形状２は、２シータピーク（特に、±０．２度）：
９．８、１１．１、１３．１、１４．１、１７．６、１９．７、２２．２；例えば、
９．６、９．８、１１．１、１３．１、１４．１、１６．０、１７．６、１９．７、２２．２、２２．７、２３．０
を有する粉末Ｘ線回析パターンによって特徴付けられる。結晶性形状２での１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンのｎ−ブタノールの含有率は、１０％ｗ／ｗから１８％ｗ／ｗの間、一般的には、１１％ｗ／ｗから１４％ｗ／ｗの間である。
【００５２】
化学式Ｉの化合物は、好ましくは塩の形態（例えば、薬学的に受容可能な塩）にて分離される。そのような塩は、好ましくは、アンモニウム塩、主にシクロヘキシル環と反応するアミノ基の酸付加塩であり、酢酸塩、乳酸塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）またはマレイン酸塩（例えば、マレイン酸水素）を含む。
【００５３】
他の形態において、本発明は、単一の立体異性体の形態、かつ塩（例えば、結晶構造を有する塩）の形態での化学式Ｉの化合物を提供する。ここで、化学式Ｉの化合物は、単一の立体異性体の形態である；上記塩は、好ましくは、酢酸塩、乳酸塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）またはマレイン酸塩（例えば、マレイン酸水素）である。
【００５４】
本発明に従って得られた、化学式Ｉの単一の立体異性体の形態（例えば、塩の形態）での結晶構造を有する化合物は、医薬組成物において有用である。
【００５５】
さらに他の形態において、本発明は、結晶構造を有する、１４−Ｏ−｛［（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）スルファニル］アセチル｝ムチリンを含んでいる医薬組成物、または薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせて、必要に応じて活性成分として、結晶構造を有する、１４−Ｏ−｛［（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）スルファニル］アセチル｝ムチリンの酢酸塩、乳酸塩、またはマレイン酸水素を含んでいる医薬組成物を提供する。
【００５６】
このように得られた自由形態および単一の立体異性体の形態での化学式Ｉの化合物は、化学式Ｉの化合物の遊離塩基に酸を加えることによって、塩に変換することができる。例えば、化学式Ｉの化合物は、溶解されること、または懸濁されること、或いは、有機溶媒中に、好ましくは、溶媒、または溶媒混合物（例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）；ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）；エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、酢酸塩（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル）；アルコールと酢酸塩との溶媒混合物（例えば、メタノール／酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素と酢酸塩との溶媒混合物（例えば、ジクロロメタン／酢酸イソプロピル））中に溶解した形態にて、または懸濁した形態にて得ることができ、そして酸（例えば、有機酸、または無機（鉱酸）酸（例えば、酢酸、乳酸（例えば、Ｌ−乳酸）、マレイン酸））を得た混合物に加えられる。塩（例えば、結晶構造を有する塩）の形態での化学式Ｉの化合物は、得られることができ、そして分離されることができる。
【００５７】
塩を形成するステップにおいて、チオ基、ヒドロキシル基またはアミノ基が反応されるシクロヘキシル環の炭素原子の立体化学が、維持されており、自由形態での化学式Ｉの化合物と同じ状態であることが見出された。
【００５８】
ＷＯ２００８／１１３０８９に開示されている薬学的に活性のある化合物（例えば、化学式Ｉおよび化学式Ｉａ）を分離することは、それぞれ、有益である；しかし、本発明に従った、結晶構造を有する塩（例えば、結晶構造を有する塩の形態での化学式Ｉの化合物）を分離することは、さらにずっと有益である。例えば、本発明に従った結晶構造を有する塩の、改善された純度および驚くべき程に改善された安定性は、獣医学およびヒトの使用を対象とした医薬組成物を調製するために非常に重要であり、有益である。化学式Ｉの化合物の結晶構造を有する塩は、相当する非晶質の形態よりも改善された安定性を実証し、そして９０％以上（例えば、９５％以上）の化学的純度およびキラル純度により分離される。
【００５９】
下記の表４において、化合物Ｉの結晶構造を有する塩と非晶質の塩とを比較した安定性のデータが示されている。
【００６０】
【表４】
0006038021.tif 000011
【００６１】
薬学的に活性のある化合物の溶解性は、インビボでの利用可能性（例えば、経口の生物学的利用能）において、重要な特性である。静脈内の適用において、選択された形態（例えば、塩）の溶解性はまた、大変重要であり、そして極めて高度な技術または実験（exipients）を必要としない処方であることが求められている。本発明の結晶構造を有する酢酸塩、乳酸塩およびマレイン酸塩（マレイン酸水素）の、水および水性ベースの媒体（例えば、０．９％ＮａＣｌ水溶液）に対する溶解性、または擬似消化液（biorelevant media）（例えば、ＦａＳＳＩＦ（絶食状態擬似腸液（Fasted State Simulated Intestinal Fluid））およびＦｅＳＳＩＦ（摂食状態擬似腸液（Fed State Simulated Intestinal Fluid）））に対する溶解性は、本発明の結晶構造を有する塩をさらに薬学的に実用可能とするほど、驚くほどに高い。
【００６２】
抗菌薬（例えば、１４−Ｏ−｛［（４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリンの抗菌活性）は、ＷＯ２００８／１１３０８９にて開示されている。例えば、本発明の化合物（例えば、化学式Ｉの化合物）は、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌（例えば、黄色ブドウ球菌）および連鎖球菌（例えば、肺炎連鎖球菌）のようなグラム陽性菌（例えば、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ４９９５１および肺炎連鎖球菌ＡＴＣＣ４９６１９に対して示しているＭＩＣｓが０．４μｇ／ｍｌより小さい）に対して抗菌薬の活性（例えば、抗菌活性）を示す。最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、ＣＬＳＩの推奨に従って決定された。
【００６３】
さらに他の形態において、本発明は、結晶性形状Ａにおける酢酸塩の形態での、結晶構造を有する１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンを提供する。ここで、結晶性形状Ａは、２シータピーク（特に、±０．２度）：
７．０、７．７、１１．６、１２．１、１２．６、１３．５、１３．７、１５．４、１５．７、１６．９、１７．３、１９．０、１９．９、２１．１、２３．４、２４．２、２４．４；例えば、
７．０、７．７、１１．６、１２．１、１２．６、１３．５、１３．７、１４．１、１５．４、１５．７、１６．５、１６．９、１７．３、１９．０、１９．６、１９．９、２０．１、２１．１、２２．２、２２．５、２３．４、２４．２、２４．４、２６．７、２９．１、２９．６、３１．０
を有する粉末Ｘ線回析パターンによって特徴付けられる。
【００６４】
さらに他の形態において、本発明は、結晶性形状Ｂにおける酢酸塩の形態での、結晶構造を有する１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンを提供する。ここで、結晶性形状Ｂは、２シータピーク（特に、±０．２度）：
１０．３、１０．７、１２．７、１４．３、１５．５、１６．０、１７．２、１９．５、２０．６、２２．９；例えば、
９．０、１０．３、１０．７、１２．７、１４．３、１５．５、１６．０、１７．２、１９．５、２０．６、２１．７、２２．３、２２．７、２２．９、２４．４
を有する粉末Ｘ線回析パターンによって特徴付けられる。
【００６５】
さらに他の形態において、本発明は、結晶性形状１におけるＬ−乳酸塩の形態での、結晶構造を有する１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンを提供する。ここで、結晶性形状１は、２シータピーク（特に、±０．２度）：
７．０、１１．６、１２．０、１２．５、１３．４、１３．６、１３．９、１５．３、１６．８、１８．８、１９．５、１９．８、２０．９、２３．３、２３．９、２４．２；例えば、
７．０、７．６、１１．６、１２．０、１２．５、１３．４、１３．６、１３．９、１５．３、１５．５、１６．８、１７．２、１８．８、１９．５、１９．８、２０．０、２０．９、２２．０、２２．４、２２．７、２３．３、２３．９、２４．２、２５．３、２８．９、２９．４、３０．８
を有する粉末Ｘ線回析パターンによって特徴付けられる。
【００６６】
さらに他の形態において、本発明は、結晶性形状１におけるマレイン酸水素の形態での、結晶構造を有する１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンを提供する。ここで、結晶性形状１は、２シータピーク（特に、±０．２度）：
７．０、１１．３、１１．７、１２．５、１３．５、１３．８、１５．３、１６．７、１８．３、１９．４、１９．７、２１．１、２２．２、２３．８、２３．９；例えば、
７．０、１１．３、１１．７、１２．５、１３．３、１３．５、１３．８、１４．１、１５．３、１６．７、１７．２、１８．０、１８．３、１９．４、１９．７、２０．４、２１．１、２１．９、２２．２、２２．８、２３．８、２３．９、２４．９、２７．１、２７．８、２８．７、２９．３、３０．６、３０．８
を有する粉末Ｘ線回析パターンによって特徴付けられる。
【００６７】
（結晶構造を有する）遊離塩基の形態での化学式Ｉの化合物は、（結晶構造を有する）塩の形態での本発明の化合物と比べて、同等の薬学的活性（例えば、抗菌薬の活性）を示す。
【００６８】
単一の立体異性体の形態での化学式ＩＩａの化合物、または化学式ＩＩａの化合物と化学式ＩＩｂの化合物との混合物は、必要に応じて（従来の方法と、例えば、一致している、例えば、同じように）調製することができる。好ましくは、単一の立体異性体の形態での化学式ＩＩａの化合物、または化学式ＩＩａの化合物と化学式ＩＩｂの化合物との混合物は、化学式ＩＩＩａのアミノ−ヒドロキシ−メルカプト−シクロヘキサン化合物、または化学式ＩＩＩａの化合物と化学式ＩＩＩｂの化合物との混合物のカップリングによって調製される。ここで、アミノ基は、活性化した１４−Ｏ−アセチル−ムチリンを有するアミノ保護基を用いて保護されている。
【００６９】
さらに他の形態において、本発明は、本発明に従ったプロセスを提供する。ここで、化学式ＩＩａの化合物、または化学式ＩＩａの化合物と化学式ＩＩｂの化合物との混合物は、化学式ＩＩＩａ
【００７０】
【化７】
0006038021.tif 000012
【００７１】
の化合物、または化学式ＩＩＩａの化合物と化学式ＩＩＩｂ
【００７２】
【化８】
0006038021.tif 000013
【００７３】
の化合物との混合物のどちらかそれぞれのカップリングによって（ここでＲは、上述したように、化学式
【００７４】
【化９】
0006038021.tif 000014
【００７５】
の活性化した１４−Ｏ−ＡＫＴ−アセチル−ムチリンを用いて定義されるものであり、ここで、ＡＫＴは、活性化基であり、必要に応じて、メシル、ベシル、トシルまたは−Ｏ−ＡＫＴは、ハロゲンであり；必要に応じて１４−Ｏ−ＡＫＴ−アセチル−ムチリンは化学式
【００７６】
【化１０】
0006038021.tif 000015
【００７７】
の化合物である）、そして反応混合物から得られた、化学式ＩＩａの化合物、または化学式ＩＩａの化合物と化学式ＩＩｂの化合物との混合物を分離することによって得られる。
【００７８】
Ｒが上述したように定義されている、化学式ＩＩＩａの化合物は、新たなものであり、また、本発明の役割を果たす。
【００７９】
他の形態において、本発明は、単一の立体異性体の形態での化学式ＩＩＩａの化合物を提供する。
【００８０】
化学式ＩＩＩａの化合物において、ヒドロキシ基、アミン基およびチオ基が反応する、シクロヘキシル環の炭素原子は、全てＲ配位であり、そしてそのために化学式ＩＩＩａの化合物は、必要に応じてアミノ基が保護された（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−１−メルカプト−シクロヘキサンを表す；そして、化学式ＩＩＩｂの化合物において、ヒドロキシ基、アミン基およびチオ基が反応するシクロヘキシル環の炭素原子はそれぞれ、全てＳ配位であり、そしてそのために化学式ＩＩＩｂの化合物は、必要に応じて、アミノ基が保護された（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−１−メルカプト−シクロヘキサンを表す。
【００８１】
上述にて定義されたＲの化学式ＩＩａの化合物、または化学式ＩＩａの化合物と化学式ＩＩｂの化合物との混合物を得るために、上述にて定義されたＡＫＴである、活性化された１４−Ｏ−ＡＫＴ−アセチル−ムチリンを有し、上述にて定義されたＲの、化学式ＩＩＩａの化合物、または化学式ＩＩＩａの化合物と化学式ＩＩＩｂの化合物との混合物のカップリング反応はそれぞれ、（従来の方法と、例えば、一致している、例えば、同じように）適切に（例えば、これらの反応において公知の標準状態下；例えば、塩基（例えば、ＮａＯＨのような水酸化物といった無機の強塩基）存在下にて、例えば、２層系下にて、および反応が２層系にて行われる場合、好ましくは触媒（例えば、塩化ベンジル−トリ−ブチルアンモニウムのような相間移動触媒）存在下にて）行うことができる。カップリング反応はまた、塩基、好ましくはＤＢＵのような有機塩基の存在下にて、単一の溶媒（例えば、有機溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、クロロベンゼン、ジクロロメタン、芳香族の溶媒（例えば、トルエン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、またはエーテル（例えば、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン）））系にて行うことができる。
【００８２】
好ましくは、カップリング反応は、有機溶媒（エーテルのような無極性溶媒（例えば、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ））、またはハロゲン化炭化水素のような極性溶媒（例えば、ジクロロメタン））中にて；好ましくは、ＮａＯＨのような塩基性水溶液の存在下にて；或いは、有機溶媒中の塩基の存在（例えば、ＤＢＵ、ＤＢＮ）下にて、好ましくは、塩基性水溶液を用いる場合、相間移動触媒（例えば、塩化ベンジル−トリ−ブチルアンモニウム）の存在下にて行われる。
【００８３】
カップリング反応中において、チオ基、ヒドロキシ基およびアミノ基が反応される、シクロヘキシル部位の炭素原子の立体化学が維持され、そして出発原料として使用される化学式ＩＩＩａおよび化学式ＩＩＩｂの化合物のそれぞれにおいて、同じ状態のままであることが見出された。
【００８４】
単一の立体異性体の形態での化学式ＩＩＩａの化合物、または化学式ＩＩＩａの化合物と化学式ＩＩＩｂの化合物との混合物はそれぞれ、（従来の方法と、例えば、一致している、例えば、同じように）適切に調製することができる。好ましくは、化学式ＩＩＩａの化合物、または化学式ＩＩＩａの化合物と化学式ＩＩＩｂの化合物との混合物はそれぞれ、アミノ基とチオール基の両方が保護されているアミノ−ヒドロキシ−メルカプトシクロヘキサン中のチオール基を脱保護することによって、調製される。
【００８５】
他の形態において、本発明は、本発明に従ったプロセスを提供する。ここで、化学式ＩＩＩａの化合物、または化学式ＩＩＩａの化合物と化学式ＩＩＩｂの化合物との混合物は、化学式ＩＶａ
【００８６】
【化１１】
0006038021.tif 000016
【００８７】
の化合物、または、
化学式ＩＶａの化合物と化学式ＩＶｂ
【００８８】
【化１２】
0006038021.tif 000017
【００８９】
の化合物との混合物のどちらかのチオール基を脱保護することによって（ここでＲは、上述にて定義したものであり、Ｒ１は、チオール保護基である）、そして反応混合物から得られた、化学式ＩＩＩａの化合物、または化学式ＩＩＩａの化合物と化学式ＩＩＩｂの化合物との混合物を分離することによって得られる。
【００９０】
チオール保護基（例えば、本発明による化学式ＩＶａおよび化学式ＩＶｂの化合物におけるＲ１が意味しているもの）は、例えば、
（Ｃ１−６）アルキル（ここで、アルキルは、必要に応じてさらに置換される（例えば、さらに（Ｃ６−１２）アリールによって置換される）；例えば、強酸またはＡｇＮＯ３の処理によって除去される）、
（Ｃ１−６）アルキルカルボニル（例えば、アセチルであり、例えば、ナトリウムメトキシドのような塩基の処理によって除去される）、
ベンゾイルのような（Ｃ６−１２）アリールカルボニル（例えば、ＤＩＢＡＬのような還元剤を用いた処理によって、またはヒドラジンのような塩基を用いた処理によって除去される）、
好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ６−１２）アリール；より好ましくはベンゾイルを含む。
【００９１】
適切な硫黄保護基は、例えば、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4th Edition, 2007（特に６４７ページから６９５ページ）に開示されている。
【００９２】
化学式ＩＶａの化合物において、ヒドロキシ基、アミン基およびチオ基が反応する、シクロヘキシル環の炭素原子は、全てＲ配位であり、そしてそのために化学式ＩＶａの化合物は、アミンおよびチオ基が保護された（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−１−メルカプト−シクロヘキサンを表す；そして、化学式ＩＶｂの化合物において、ヒドロキシ基、アミン基およびチオ基が反応するシクロヘキシル環の炭素原子はそれぞれ、全てＳ配位であり、そしてそのために化学式ＩＶｂの化合物は、アミノ基およびチオ基が保護された（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−１−メルカプト−シクロヘキサンを表す。
【００９３】
チオールの脱保護反応中において、チオ基、ヒドロキシ基およびアミノ基が反応される、シクロヘキシル部位の炭素原子の立体化学が維持され、そして出発原料として使用される化学式ＩＶａの化合物および化学式ＩＶｂの化合物のそれぞれにおいて、同じ状態のままであることが見出された。
【００９４】
チオール基の脱保護は、例えば、開裂試薬（例えば、ヒドラジン水化物）を用いることによって、適切に行われる。脱保護の反応は、ハロゲン化炭化水素のような有機溶媒（例えば、クロロベンゼン、ジクロロメタン）、トルエンのような芳香族の溶媒、アセトニトリルのようなニトリル、またはエーテル（例えば、ｔ−ブチル−メチルエーテル、テトラヒドロフラン）中にて行われる。ジスルフィドの形成を最小限にするために、脱保護は、必要に応じて酸化防止剤または還元剤（例えば、ジチオスレイトール（ＤＴＴ））の存在下にて行われる。
【００９５】
化学式ＩＶａの化合物、または化学式ＩＶａの化合物と化学式ＩＶｂの化合物との混合物はそれぞれ、例えば、従来の方法と同じように、または本明細書中（例えば、実施例）にて開示されているように、適切に調製することができる。
【００９６】
他の形態において、本発明は、
単一の立体異性体の形態での化学式ＩＩａの化合物、または化学式ＩＩａの化合物と化学式ＩＩｂの化合物との混合物をそれぞれ用いることを包含しており、並びに／或いは、単一の立体異性体の形態での化学式ＩＩＩａの化合物、または化学式ＩＩＩａの化合物と化学式ＩＩＩｂの化合物との混合物をそれぞれ用いることを包含しており、並びに／或いは、単一の立体異性体の形態での化学式ＩＶａの化合物、または化学式ＩＶａの化合物と化学式ＩＶｂの化合物との混合物をそれぞれ中間体として用いることを包含している、単一の立体異性体の形態での化学式Ｉの化合物を生産するためのプロセス、並びに、
単一の立体異性体の形態での化学式Ｉの化合物を生産するためのプロセスにおいて、中間体として用いるための、単一の立体異性体の形態での化学式ＩＩａの化合物、および／または、単一の立体異性体の形態での化学式ＩＩＩａの化合物、および／または、単一の立体異性体の形態での化学式ＩＶａの化合物を提供する。
【００９７】
さらに他の形態において、本発明は、単一の立体異性体の形態での化学式ＩＩＩａの化合物、または化学式ＩＩＩａの化合物と化学式ＩＩＩｂの化合物との混合物（ここで、Ｒは、上述したように、活性化した１４−Ｏ−ＡＫＴ−アセチル−ムチリンを用いて定義されるものであり、ＡＫＴは、メシル、ベシル、トシルまたは−Ｏ−ＡＫＴが、ハロゲン、好ましくは、トシルである活性化基である）（例えば、化学式Ｔｏｓ−ＰＬＥＵの化合物）がカップリングし、化学式ＩＩａの化合物または化学式ＩＩａの化合物と化学式ＩＩｂの化合物との混合物（ここで、Ｒは上述にて定義したものである）を得ること、
単一の立体異性体の形態での化学式ＩＩａの化合物、または化学式ＩＩａの化合物と化学式ＩＩｂの化合物との混合物（ここで、Ｒは上述にて定義したものである）をそれぞれ必要に応じて分離して、反応混合物を得ること、単一の立体異性体の形態での化学式ＩＩの化合物、または化学式ＩＩａの化合物と化学式ＩＩｂの化合物との混合物（ここで、Ｒは上述にて定義したものである）のアミン基を脱保護すること、および、単一の立体異性体の形態、必要に応じて塩の形態での化学式Ｉの化合物を分離すること；必要に応じて再結晶化によって反応混合物を形成すること、必要であれば、自由形態にて得られた単一の立体異性体の形態での化学式Ｉの化合物を、単一の立体異性体の形態における塩の形態での化学式Ｉの化合物に置き換えること、またはその反対に置き換えること、を包含している、単一の立体異性体の形態での化学式Ｉの化合物を生産するためのプロセスを提供する；ここで、単一の立体異性体の形態での化学式ＩＶａの化合物、または化学式ＩＶａの化合物と化学式ＩＶｂの化合物との混合物（ここで、ＲおよびＲ１は上述にて定義したものである）のチオール基を脱保護することによって、単一の立体異性体の形態での化学式ＩＩＩａの化合物、または化学式ＩＩＩａの化合物と化学式ＩＩＩｂの化合物との混合物（ここで、Ｒは上述にて定義したものである）は、それぞれ必要に応じて得られる。
【００９８】
化学式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物中のアミノ保護基として、従来のアミノ保護基、好ましくはトリフルオロアセチル基またはｔ−ブトキシカルボニル基を用いることができる。アミン基が反応されるシクロヘキシル環の炭素原子が、例えば、アミン基の脱保護の後に、異なるアミノ保護基を用いて保護することを通して、その配位、すなわち、立体化学を変えない点において、適切な場合、化学式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物中のアミノ保護基Ｒは変えることができる。
【００９９】
本発明のプロセスは、結晶性形状における単一の立体異性体の形態での化学式Ｉの化合物を分離することを可能にする。プロセスを制御する一方、キラル純粋な出発原料から開始した場合、クロマトグラフィー（例えば、正常相またはキラル相、例えば、キラルＨＰＬＣ）のような高度な方法を用いない、単一の立体異性体の形態における立体化学および収集生成物が、ジアステレオマーと位置異性体との混合物を分離するために必要である。ジアステレオマーと位置異性体との混合物を分離することは、例えば、ＷＯ２００８／１１３０８９に開示されているように、産業上適用可能なプロセスについて大きな利益となる。結晶構造を有する化学式Ｉの化合物の発見は、重要な発明であり、かつ化学物質の純度を完全に制御することを可能にする。化学式Ｉの化合物の結晶性形状の望ましい収量が観測されたことと関連して、本発明のプロセスは、経済的な観点から、適当な／良い収量が必要とされ、そして純度を制御することが、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の最終品質のために必要である、医薬品を製造するために非常に実行可能なものである。
【０１００】
一方、本発明に従ったプロセスは、結晶構造を有する化合物Ｉの驚くほどの特性に重ねて、化学式Ｉの化合物のキラル純度をさらに驚くほどに制御する。結晶構造を有する化合物Ｉの驚くほどの特性は、高額なジアステレオマーの混合物ではないものから開始することを可能にする。結晶構造を有する化合物Ｉにおいて、キラル純度が制御されるために、化合物Ｉは、結晶構造を有する固体の形態にて分離され、不要なジアステレオマーは、母液に消耗される。
【０１０１】
結晶性形状での化学式Ｉの化合物の存在は、ＷＯ２００８／１１３０８９に決して開示されていない。ＷＯ２００８／１１３０８９の実施例１のステップＢにおいて、１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン（本発明の化合物Ｉ）と１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンとの混合物は、非晶質の泡として分離されている。ＷＯ２００８／１１３０８９の実施例１Ａは、キラル・クロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離を開示しており、分離した、１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン（本発明の化合物Ｉ）および１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン（本発明の化合物Ｉｂ）は再び非晶質の泡として分離されている。
【０１０２】
化合物Ｉの化学的純度およびキラル純度を制御している結晶構造を有する化合物Ｉの驚くほどの特性は、ヒトまたは動物に投与されるための薬学的に活性のある化合物を生産するために非常に有益である。
【０１０３】
本発明は、さらに酢酸塩、Ｌ−乳酸塩またはマレイン酸水素の形態での１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの新たな結晶性形状に関する。１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンは、塩を形成する試薬を用いた有機媒体中における結晶化のプロセスに用いる結晶構造を有する塩の形態に変換することができる。新たな結晶構造を有する塩を生産するためのプロセスは、向上させることができ、そして種結晶を使用することによって促進させることができる。種結晶は、実証されたプロセスによって得ることができる。
【０１０４】
本発明の結晶構造を有する塩は、単一の立体異性体の形態において自由形態での化学式Ｉの化合物の立体化学が維持されることを見出した。本発明に従った結晶構造を有する塩は、明らかに予期しない効果、すなわち、例えば、表４から明らかであるように、非晶質の塩の形態に相当しているよりも向上した安定性を有する。
【０１０５】
さらに、予想以上に驚くべきことに、薬剤的に実行できる優れた化学安定性と関連する塩を形成する、本発明の結晶構造を有する塩、好ましくは、結晶性形状ＢでのＬ−乳酸塩および酢酸塩の吸収性は、適切な湿度のレベルが小さい、すなわち、２％以下の水を有する０〜８０％の相対湿度である。
【０１０６】
望ましく、そして変化しない化学的純度およびキラル純度である本発明の結晶構造を有する塩は、凍結乾燥された非晶質の形態と比較して、貯蔵において有利であり、医薬組成物を調製するために、より高い安定性を有する。化学式Ｉの化合物の結晶構造を有する塩の形態は、これまで（例えば、ＷＯ２００８／１１３０８９）に開示されていない。
【０１０７】
全体的に、化学式Ｉの化合物の結晶構造を有する塩は、優れた純度を有し、観測された安定性は、非晶質の塩の泡に対して優れているだけでなく、一般的な貯蔵条件の範囲内において、完全に薬学的に実用可能であることを証明している。
【０１０８】
本明細書中にて使用される「単一の立体異性体の形態」は、化合物が、示された立体化学の９０％以上のジアステレオマーまたはエナンチオマーを示す形態を表す。
【０１０９】
特に好ましい本発明の化合物は、実施例１〜１７の化合物、例えば、
ｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メルカプト−シクロヘキシル］−カルバメート、
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
結晶性形状１の１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
結晶性形状２の１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メルカプト−シクロヘキシル］−アセトアミド、
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
結晶性形状Ａの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン酢酸塩、
結晶性形状Ｂの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン酢酸塩、
結晶性形状１の１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン  Ｌ−乳酸塩、
結晶性形状１の１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンマレイン酸水素、
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン、および、
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（フタルイミド−Ｎ−イル）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンからなる群より選択される化合物を含む。
【０１１０】
［図面の簡単な説明］
図１において、形態１の１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの粉末回折が示されている。
【０１１１】
図２において、形態２の１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの粉末回折が示されている。
【０１１２】
図３において、形態Ａの酢酸塩の形態での１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの粉末回折が示されている。
【０１１３】
図４において、形態Ｂの酢酸塩の形態での１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの粉末回折が示されている。
【０１１４】
図５において、形態１のＬ−乳酸塩の形態での１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの粉末回折が示されている。
【０１１５】
図６において、形態１のマレイン酸水素の形態での１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの粉末回折が示されている。
【０１１６】
キラルの前駆物質ＩＩａ、ＩＩＩａおよびＩＶａから開始している化学式Ｉの化合物を合成するプロセスは、下記の反応スキーム１にて要約されている；
【０１１７】
【化１３】
0006038021.tif 000018
【０１１８】
反応スキーム１において、上述にて定義したように、Ｒは、アミノ保護基を表しており、Ｒ１は、硫黄保護基を表している。
【０１１９】
化学式ＩＩａとＩＩｂとの混合物、化学式ＩＩＩａとＩＩＩｂとの混合物および化学式ＩＶａとＩＶｂとの混合物から開始している化学式Ｉの化合物を合成するプロセスは、下記の反応スキーム２にて要約されている；
【０１２０】
【化１４】
0006038021.tif 000019
【０１２１】
反応スキーム２において、（上述にて定義したように、）Ｒは、アミノ保護基を表しており、Ｒ１は、硫黄保護基を表している。
【０１２２】
ここで、実施例および反応スキーム１、２、３、４、５および６において、以下の省略形が用いられる：
℃    摂氏
１Ｈ  ＮＭＲ    プロトン核磁気共鳴分光法
１３Ｃ  ＮＭＲ    カーボン核磁気共鳴分光法
[α]D    ５８９ｎｍでの比旋光度
ＢｎＢｕ３ＮＣｌ    ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド
ＢＯＣ    ｔ−ブトキシカルボニル
ｄ    日
ＤＣＭ    ＣＨ２Ｃｌ２
ＤＩＢＡＬ    ヒドリドジイソブチルアルミニウム
ＤＢＮ    １，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＰＥ    ジイソプロピルエーテル
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＭＴＦ    ジメチルチオホルムアミド
ＤＰＰＡ    ジフェニルリン酸アジド
ＤＴＴ    １，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール
ＥＳＩ    エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＧＦ    グラスファイバー
ｈ    時間
ヘプタン    ｎ−ヘプタン
ＨＰＬＣ    高性能液体クロマトグラフィー
ＫＦ    カールフィッシャー
Ｍ    モル濃度
ｍＣＰＢＡ    メタクロロペルオキシ安息香酸
ＭＴＢＥ    メチルｔ−ブチルエーテル
ｍｉｎ    分
ＭＳ    質量分析
ｍ／ｚ    質量／電荷比
ｔ−ＢｕＯＨ    ｔ−ブチルアルコール
Ｂｕ４ＮＣｌ    塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＰｈＣＯＳＨ    チオ安息香酸
ｒｔ    室温
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ    トリエチルアミン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
Ｗｔ    重量
ｗ／ｗ    重量／重量
ＸＲＰＤ    粉末Ｘ線回析。
【０１２３】
実施例中に示されているように、「ストリップウェイトアッセイ（strip weight assay）」は、以下のように定義される：溶媒を除去すること、および内部標準若しくは外部標準を用いているＨＰＬＣまたはＮＭＲによって内容物を決定することによって、並びに／或いは化合物から公知の不純物を取り除くことによって、バッチを分割した、またはバッチ全体の内容量が決定される。分割する場合、合計質量／合計体積から元の推測が行われる。
【０１２４】
実施例中に示されているように「洗浄系（line rinse）」は、生成物の損失および試料の投入量を最小限にする適切な溶媒を用いた洗浄する系である。
【０１２５】
Ｔｏｓ−ＰＬＥＵは、化学式
【０１２６】
【化１５】
0006038021.tif 000020
【０１２７】
の化合物である。
【０１２８】
ＰＬＥＵは、化学式
【０１２９】
【化１６】
0006038021.tif 000021
【０１３０】
の残留物である。
【０１３１】
本発明によって提供される何れの化合物もまた、「本発明の（による）化合物」として本明細書中に表されており、本発明によって提供される何れのプロセスも、「本発明の（による）プロセス」として本明細書中に表されている。
【０１３２】
本発明の何れの化合物も、例えば、従来の方法または本明細書中に開示されている方法と同じように、必要に応じて得ることができる。
【０１３３】
以下の実施例において、全ての温度は、摂氏温度（℃）であり、訂正されていない。用いられる省略形は、（反応スキーム２の後の）上記にて示している。
【０１３４】
［実施例１］
［ｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メルカプト−シクロヘキシル］−カルバメート］
【０１３５】
【化１７】
0006038021.tif 000022
【０１３６】
３．９４Ｋｇの｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオアートと３７ＬのＣＨ２Ｃｌ２とを容器に仕込み、得られた混合液を１５〜２５℃で攪拌した。上記混合液に０．３９Ｋｇの１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール（１０％ｗｔ）を加え、２ＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄した。得られた混合液に０．８４Ｋｇのヒドラジン一水和物を加えた。得られた混合液を１８℃〜２２℃で３時間にわたって攪拌し、ＨＰＬＣにより反応を追った。反応が完了した状態にて、１Ｍのリン酸水溶液３９Ｌを加え、得られた混合液をさらに１５〜３０分間攪拌した。形成された２層を分離し、１Ｍのリン酸水溶液３９Ｌ、その後に１％のＮａＣｌ水溶液を用いて得られた有機層を洗浄した。得られた有機層を４０℃より低い温度で真空下にて濃縮し、濃縮した残渣に２０ＬのＣＨ２Ｃｌ２を加え、そして得られた混合液を再び濃縮した。得られた濃縮した残渣に、さらに８ＬのＣＨ２Ｃｌ２を加え、得られた混合液を乾燥状態まで濃縮した。白色固体の形態にて２．８９Ｋｇのｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メルカプト−シクロヘキシル］−カルバメートを得た。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）δ６．７９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．０４（ｍ、１２Ｈ）。
【０１３８】
［実施例２］
［２２−Ｏ−トシルプレウロムチリン (22-O-Tosylpleuromutilin)］
【０１３９】
【化１８】
0006038021.tif 000023
【０１４０】
２２−Ｏ−トシルプレウロムチリンは、文献から公知の化合物である。しかし、以下に調製手順を説明する。１０℃から１５℃の４２．１ＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた１３．０ｋｇのプレウロムチリンと６．５７ｋｇの塩化４−トルエンスルホニルとを、５．７ＭのＮａＯＨ水溶液９．１Ｌを用いて２０分間以上にわたって処理し、２５℃より低い温度を維持した。結果として生じた灰色がかった白色の懸濁液を還流するまで２０時間にわたって加熱し、ＨＰＬＣによって完了が確定されるまで反応を続けた。反応が完了した状態にて、得られた混合液を２０℃〜３０℃まで冷却し、５２ＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いて希釈し、１５℃〜２５℃で１０分間攪拌し、得られた層を分離した。得られた有機層を、水層のｐＨが９より低く調整されるまで、５２Ｌの水を用いて数回にわたって洗浄した。得られた有機層を４容量まで濃縮し、５２ＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いて２回共沸乾燥させた。得られた溶液に５２Ｌのヘプタンを滴下して加え、得られた溶液を４０℃より低い温度でおおよそ４容量になるまで濃縮した。得られた濃縮液に５２Ｌのヘプタンを加え、結果として生じた懸濁液を２０℃〜２５℃で２時間から２．５時間にわたって攪拌し、濾過し、得られた濾過ケーキを３９Ｌのヘプタンを用いて洗浄し、濾過を用いて吸引乾燥させた。固体を４０℃より低い温度で真空下にて少なくとも１２時間にわたって乾燥させ、白色の固体の形態にて１６．９ｋｇの２２−Ｏ−トシルプレウロムチリンを得た。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ、inter alia）δ７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、６．１４−６．０（ｍ、１Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−４．９９（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ＡＢ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、４Ｈ）、１．０４（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、３Ｈ）、０．５１（ｄ、３Ｈ）。
【０１４２】
［実施例３］
［１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン］
【０１４３】
【化１９】
0006038021.tif 000024
【０１４４】
４．７５Ｋｇのプレウロムチリントシラート（Ｔｏｓ−ＰＬＥＵ）および４４．４ＬのＭＴＢＥを容器に仕込み、その混合液に０．３１Ｋｇの塩化ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウムを加え、そして２．４ＬのＭＴＢＥを用いて洗浄した。得られた混合液に１ＭのＮａＯＨ水溶液２０Ｌおよび２．８４Ｋｇのｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メルカプト−シクロヘキシル］−カルバメートに加え、そして得られた混合液を１７℃〜２３℃で３時間にわたって攪拌した。（ＨＰＬＣによって確定した）反応が完了した状態にて、形成された２層を分離し、下部の水層を除去した。得られた有機層を１９Ｌの１ＭのＮａＯＨ水溶液、０．１Ｍのリン酸２０Ｌで２回、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液２０Ｌ、および水２０Ｌで２回洗浄した。得られた有機溶液を濃縮し、得られた濃縮物を７．４６Ｋｇの２−プロパノール中に取り上げ、得られた混合液を再び濃縮し、４０℃より低い温度で真空下にて乾燥させた。白色の泡の形態にて、６．６６Ｋｇの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンが得られた。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ、inter alia）δ６．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２−６．０８（ｍ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３−５．０２（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ＡＢ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、２．１５−２．０（ｍ、３Ｈ）、１．９−１．８（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝７ｈｚ、３Ｈ）、０．６２（ｄ、Ｊ＝６．６ｈｚ、３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｇ／ｍｏｌ）：ｍ／ｚ６５３［Ｍ＋２Ｎａ］＋。
【０１４６】
［実施例４］
［１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン、結晶性形状２］
【０１４７】
【化２０】
0006038021.tif 000025
【０１４８】
［ステップＡ：結晶性形状１での１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン］
６．６Ｋｇの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１３．２Ｌのイソプロパノールを容器に仕込み、２０℃〜２５℃で攪拌した。８５％のリン酸１１．２０Ｋｇを加え、その得られた混合液を少なくとも１６時間にわたって約５０℃まで加熱した。反応の完了のために、ＨＰＬＣによって得られた混合物を分析した。反応が完了した状態にて、上記混合物を２０℃〜２５℃まで冷却し、５２ＬのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。得られた混合液を０℃〜５℃まで冷却し、３０％のＫ２ＣＯ３水溶液５１Ｌを２５℃より低い温度で１時間にわたって加えた。得られた混合液を室温まで加温し、３０分間攪拌し、水層のｐＨを確定した。２５℃より低い温度にて、得られた混合液に３０％のＫ２ＣＯ３水溶液をさらに１５Ｌ加え、得られた混合液を１５℃〜２５℃で３０分間攪拌し、そして得られた２層を分離した。５１ＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いて得られた水層を抽出し、１つにまとめた有機層を５１Ｌの純水を用いて洗浄した。得られた混合液を２５Ｌの容量まで濃縮し、３３．６ＫｇのＣＨ２Ｃｌ２を加え、そして得られた混合液を２５Ｌの容量まで濃縮した。得られた濃縮液に３３．６ＫｇのＣＨ２Ｃｌ２を加え、得られた混合液を１０Ｌまで濃縮した。得られた濃縮後の残渣を１８℃〜２２℃まで冷却し、５０Ｌのジイソプロピルエーテルを１時間以上にわたって加えた。得られた懸濁液を１５℃〜２５℃で最低でも２時間にわたって攪拌し、濾過し、１０Ｌジイソプロピルエーテルを用いて得られた固体を洗浄し、乾燥させた。結晶性形状１での１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン３．７９Ｋｇを得た。
【０１４９】
［ステップＢ：結晶性状態２での１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン］
更なる精製のために、ステップＡの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１８．７５Ｌのｎ−ブタノールを完全に溶解するまで、８８℃〜９２℃まで加熱し、３０分〜６０分間攪拌した。少なくとも２時間にわたって、得られた混合液を４０℃〜４５℃まで冷却し、さらに上記温度にて２時間攪拌した。得られた混合液を濾過し、得られた沈殿物を３．７５Ｌのｎ−ブタノール、続けて３．７５ＬのＭＴＢＥを用いて洗浄した。精製手順を繰り返し、結果として得られた生成物を４０℃より低い温度で真空下にて乾燥させた。結晶性形状２での結晶構造を有する１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン３．２７Ｋｇを白色固体の形態にて得た。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ、inter alia）δ６．５１−６．４４（ｍ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８−５．２０（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ＡＢ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６−２．５（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｇ／ｍｏｌ）：ｍ／ｚ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
［実施例５］
［結晶性形状１での、１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン］
【０１５２】
【化２１】
0006038021.tif 000026
【０１５３】
１５℃〜２５℃で９ＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた９００ｇの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの溶液を、１５℃〜２５℃で１．８ＬのＴＥＡに加え、結果として得られた溶液を２時間にわたって攪拌した。反応が完了した後に続けて、反応混合液を真空下にて濃縮し、９ＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いて濃縮して得られた残渣を共沸乾燥させた。得られた濃縮液を４．５ＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、その得られた溶液を０℃〜５℃まで冷却し、（２．５Ｍの）Ｋ２ＣＯ３溶液３．６Ｌを用いて、ｐＨをｐＨ１１まで調整した。得られた２層の混合液を１５℃〜２０℃まで加温し、５分〜１０分間攪拌した。得られた層を分離し、１．８ＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いて得られた水層を抽出し、得られた有機層を１つにまとめ、２．３ＬのＨ２Ｏを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、４０℃より低い温度で真空下にて乾燥状態まで濃縮した。未精製の１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンを得た。収量：７４４ｇ。
【０１５４】
更なる精製のために、以下の手順を用いた。未精製の１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン７４４ｇに、２．２３ＬのＴＨＦを加え、結果として得られた懸濁液を１５℃〜２５℃で６０分間攪拌した。１５分〜３０分間以上にわたって、得られた混合液に７．４４ＬのＭＴＢＥを加え、得られた懸濁液を６０分間静置させ、窒素雰囲気下にて濾過した。合計３ＬのＭＴＢＥを用いて回収した固体を洗浄し、１．５時間にわたって窒素雰囲気下にて濾過し、吸引乾燥させた。結晶性形状１での１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン６２６ｇを得た。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲパターンを用いて１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの構造を確認した。１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンのＮＭＲパターンは、実施例４に記載されている。
【０１５６】
［実施例６］
［１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン］
［製造１］
【０１５７】
【化２２】
0006038021.tif 000027
【０１５８】
４５．３ｇの｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオアートおよび４５３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２をフラスコに仕込み、アルゴンを用いて得られた混合液を１５℃〜２５℃で２５分間脱気した。得られた混合液に、１２．７９ｇのヒドラジン一水和物を滴下して加え、続けて９０．６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄した。得られた混合液を２０℃〜２５℃で２時間にわたって攪拌し、ＴＬＣによって完了が確定されるまで反応を続けた。反応が完了した状態にて、得られた混合液を１５℃〜２０℃まで冷却し、２ＭのＨＣｌ溶液１５８．６ｍｌを用いて洗浄した。得られた層を分離し、得られた水層を容器に戻し、ＮａＣｌ飽和水溶液１５８．６ｍｌを加え、得られた混合液を７８．８ｍｌ×２のＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。１つにまとめた有機層を９０．６ｍｌのＮａＣｌ飽和水溶液を用いて洗浄し、得られた有機層を４０℃より低い温度で真空下にて２容量となるまで濃縮した。得られた濃縮液に、２２６．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加え、得られた混合液を２容量となるまで濃縮した。得られた濃縮液に、３６２．４ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。得られた混合液のストリップウェイトアッセイを、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メルカプト−シクロヘキシル］−アセトアミドの含有量を確認するために行い、収量が２７．１ｇであることを確認した。
【０１５９】
（２７．１ｇ含まれている）得られた２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メルカプト−シクロヘキシル］−アセトアミド溶液を上述したように、アルゴンを用いて脱気した。５６．５ｇのプレウロムチリントシラートを加え、続けて５４．３ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄し、得られた混合液を２０℃〜２５℃で１５分間攪拌した。得られた混合液に、３４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた３４．０ｇのＤＢＵを３０分間以上にわたって加え、反応が完了するまで得られた混合液を２０℃〜２５℃で１時間にわたって攪拌した。得られた混合液を２２２．５ｍＬ×２の２ＭのＨ２ＳＯ４、続けて２２２．５ｍＬ×２の５％ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、得られた混合液を４０℃で真空下にて乾燥状態まで濃縮した。灰色がかった白色の泡の形態にて、７２．７ｇの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンを得た。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ、inter alia）δ９．３１（ｄ、１Ｈ）、６．１５（ｄｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７−５．０２（ｍ、３Ｈ、Ｈ−２０）、５．５３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．６５−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．２９−１．８４（ｍ、６Ｈ）、１．８０−１．４０（ｍ、６Ｈ）、１．４０−１．１７（ｍ、９Ｈ）、１．１７−０．９５（ｍ、５Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．６３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６１】
［製造２］
【０１６２】
【化２３】
0006038021.tif 000028
【０１６３】
［ステップＡ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メルカプト−シクロヘキシル］−アセトアミド］
５．７９ｇの｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオアートを、８１ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、１．６７ｇ（１．６２ｍｌ）のヒドラジン水和物を加え、結果として得られた溶液を室温で３．５時間にわたって攪拌した。得られた混合液に１ＭのＨＣｌ４０ｍｌを加え、得られた２層の混合液を１０分間、十分に攪拌した。層を分離し、１ＭのＨＣｌ４０ｍｌを用いて得られた有機層を洗浄した。１つにまとめて得られた水層をＮａＣｌで飽和させ、３０ｍｌのＤＣＭを用いて洗浄した；そして、無水硫酸ナトリウムを用いて１つにまとめて得られた有機層を乾燥させ、乾燥状態まで濃縮した。無色の結晶の形態にて、３．４１ｇの２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メルカプト−シクロヘキシル］−アセトアミドを得た。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ、inter alia）δ９，３１（ｄ、Ｊ＝７，２Ｈｚ、１Ｈ）、５，１２（ｄ、Ｊ＝５，１Ｈｚ、１Ｈ）、３，８２−３，６（ｍ、１Ｈ）、３，２４−３，０９（ｍ、１Ｈ）、２，６２−２，５（ｍ、１Ｈ）、２，４０（ｓ、ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、２，０３−１，８４（ｍ、２Ｈ）、１，７４−１，７１（ｍ、１Ｈ）、１，４７−１，２１（ｍ、３Ｈ）。
【０１６５】
［ステップＢ：１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン］
５．９１ｇの２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メルカプト−シクロヘキシル］−アセトアミドおよび１１．７８ｇのプレウロムチリントシラートを、８２．５ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、アルゴンを用いて得られた溶液を２０分間脱気した。得られた混合液に、２７．５ｍｌのＤＣＭに溶解させた６．９１ｇのＤＢＵを３０分間にわたって加えた。反応が完了した状態（ＴＬＣにて制御）にて、得られた混合液に２ＭのＨＣｌ２５ｍｌを加え、得られた混合液を１０分間、十分に攪拌した。得られた層を分離し、２ＭのＨＣｌ１２．５ｍｌ、続けて５％の炭酸水素ナトリウム溶液２５ｍｌを用いて得られた有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過した。得られた濾液を真空下にて蒸発させた。無色の泡の形態にて１６．８ｇの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンを得た（上記材料は、ＤＢＵトシラート塩および未処理のＤＣＭを含む）。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲパターンを用いて１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの構造を確認した。１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンのＮＭＲパターンは、実施例６の製造１に記載されている。
【０１６７】
［実施例７］
［１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン、結晶性形状２］
【０１６８】
【化２４】
0006038021.tif 000029
【０１６９】
７２．７ｇの未精製の１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン、４１９．９ｍｌのメタノールおよび１６８ｍｌの水をフラスコに仕込み、得られた混合液を４０℃〜４５℃まで加温した。得られた混合液に６７．３ｇのＫ２ＣＯ３を加え、得られた混合液を４０℃〜４５℃で５時間にわたって攪拌した。ＨＰＣＬによって完了が確定されるまで反応を続けた。反応が完了した状態にて、得られた混合液を２０℃〜２５℃まで冷却し、５８８ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２および２Ｍのリン酸５８８ｍｌを加え、得られた混合液を２０℃〜２５℃で１５分間攪拌した。得られた混合液を二層に濾過し、分離し、そして得られた有機層を１Ｍのリン酸５８８ｍｌを用いて抽出した。得られた層を分離し、１つにまとめて得られた水層（生成物）に５８８ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加え、得られた混合液を１０℃〜１５℃まで冷却した。２５℃より低い温度にて、得られた混合液に、ｐＨが９より大きくなるまで６ＭのＮａＯＨを滴下して加えた（２７５ｍｌが必要だった）。２層性の得られた混合液を濾過し、得られた層を分離した。得られた有機層（生成物）を約５容量になるまで、４０℃より低い温度で真空下にて濃縮し、１７６ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加え、得られた混合液を２容量になるまで、４０℃より低い温度で真空下にて再度濃縮した。得られた濃縮液に、３２３．５ｍｌのｎ−ブタノールを滴下して加え、得られた混合液を約５容量になるまで、４０℃より低い温度で真空下にて濃縮し、得られた濃縮液を２０℃〜２５℃で２時間にわたって攪拌した。得られた混合液を濾過し、１１７．６ｍｌのｎ−ブタノールを用いて得られた沈殿物を洗浄し、得られた固体を４０℃で真空下にて一晩にわたって乾燥させ、４４．２ｇの結晶性形状２での１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンを生成した。
【０１７０】
４４．２ｇの未精製の１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンをきれいな容器に仕込み、２１１ｍｌのｎ−ブタノールを加えた。得られた混合液を８８℃〜９２℃まで加熱し、４０分間攪拌し、３時間にわたって一定の速度にて４０℃〜４５℃まで冷却し、さらに２時間にわたって攪拌した。得られた混合液を濾過し、４４．２ｍｌのｎ−ブタノール、続けて４４．２ｍｌのＭＴＢＥを用いて洗浄し、４０℃より低い温度で真空下にて乾燥させた。結晶構造を有する白色固体の形態にて、３７．６ｇの結晶性形状２での結晶構造を有する１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンを得た。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲパターンを用いて１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの構造を確認した。１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンのＮＭＲパターンは、実施例４に記載されている。
【０１７２】
［実施例８］
［ｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メルカプト−シクロヘキシル］−カルバメートおよびｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メルカプト−シクロヘキシル］−カルバメート］
【０１７３】
【化２５】
0006038021.tif 000030
【０１７４】
｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオアートと｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオアートとの混合物７．２２ｇ、および７２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２をフラスコに仕込み、得られた混合液を１５℃〜２５℃で攪拌した。アルゴンを用いて得られた混合液を２０分間脱気した。得られた混合液に、０．７２ｇの１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトールを加え、１．５ｇのヒドラジン一水和物を滴下して加えた。ＴＬＣによって完了が確定されるまで反応を続けた。反応が完了した状態にて（２．５ｈ）、得られた混合液に１Ｍのリン酸水溶液７２ｍｌを加え、得られた混合液を１５分間攪拌した。得られた層を分離し、１Ｍのリン酸７２ｍｌ、続けて１％のＨＣｌ溶液７２ｍｌを用いて下部の有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）を用いて乾燥させ、濾過し、固体を１０ｍｌ×２のＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄した。４０℃以下の温度で真空下にて得られた混合液を濃縮した。白色固体の形態にて、ｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メルカプト−シクロヘキシル］−カルバメートとｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メルカプト−シクロヘキシル］−カルバメートとの混合物５．０１ｇを得た。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ、inter alia）δ６．７９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１−３．０（ｍ、１Ｈ）、２，３８（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．０１（ｍ、１２Ｈ）。
【０１７６】
［実施例９］
［１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン］
【０１７７】
【化２６】
0006038021.tif 000031
【０１７８】
９．６８ｇのプレウロムチリントシラートおよび１０１ｍｌのＭＴＢＥをフラスコに仕込み、アルゴンを用いて得られた混合液を室温にて５分〜１０分間脱気した。得られた混合液に、０．６４ｇの塩化ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム、ｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メルカプト−シクロヘキシル］−カルバメートとｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メルカプト−シクロヘキシル］−カルバメートとの混合物４．７２ｇ、および１ＭのＮａＯＨ水溶液４０ｍｌを攪拌しながら加えた。得られた混合液を２０℃〜２５℃で攪拌し、ＨＰＣＬによって完了が確定されるまで反応を続けた。反応が完了した状態にて（１ｈ）、得られた層を分離し、下部の水層を除去した。１ＭのＮａＯＨ水溶液４０ｍｌ、０．１Ｍのリン酸２×４０ｍｌ、続けて１０％のＮａＨＣＯ３溶液４０ｍｌおよびＨ２Ｏ４０ｍｌを用いて、得られた有機層を洗浄した。得られた有機溶液を濃縮し、４０℃以下の温度で真空下にて乾燥させた。（残った溶媒とは一致しない）白色の泡の形態にて、１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンと１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンとの混合物１１．８８ｇを得た。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ、inter alia）δ６．７９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２−６．０７（ｍ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２−４．９６（ｍ、３Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．２４（ｍ、４Ｈ）、２．５４−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、２．２３−１．８０（ｍ、５Ｈ）、１．７１−１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．５６−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．３１（ｍ、１４Ｈ）、１．３１−１．１８（ｍ、４Ｈ）、１．１０−０．９１（ｍ、５Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．６３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８０】
［実施例１０］
［１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン、結晶性形状２］
【０１８１】
【化２７】
0006038021.tif 000032
【０１８２】
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンと１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンとの混合物１０．６９ｇ（残った溶媒を含む）、および２４ｍｌのイソプロパノールをフラスコに仕込み、得られた混合液を攪拌した。得られた混合液に、８５％のリン酸１２ｍｌを加え、得られた混合液を一晩にわたって５０℃まで加熱した。ＨＰＬＣによって確定され反応が完了した状態にて、得られた混合液を室温まで冷却し、１１９ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。得られた混合液を０℃〜５℃まで冷却し、３０％のＫ２ＣＯ３水溶液１１９ｍｌを１時間にわたって滴下して加えた。得られた混合液を室温まで加温し、静置させた。形成された層を分離し、下部の得られた有機層（生成物）を除去した。１１９ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて、（測定したところｐＨ１０の）得られた水層を抽出し、１１９ｍｌのＨ２Ｏを用いて、１つにまとめて得られた有機層を洗浄した。得られた有機層を約５容量になるまで濃縮し、５９ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加え、そして得られた混合液を約５容量になるまで再び濃縮した。得られた濃縮液に、５９ｍｌのジクロロメタンを再び加え、得られた混合液を２容量になるまで濃縮した。得られた濃縮液に、１１９ｍｌのジイソプロピルエーテルを１時間にわたって攪拌しながら滴下して加えた。高粘度のオイル状の沈殿物が得られ、約１時間後に白色結晶になった。得られた混合液を１５℃〜２５℃で２時間にわたって攪拌し、濾過し、２４ｍｌのジイソプロピルエーテルを用いて得られた沈殿物を洗浄し、濾過によって吸引乾燥させた。固体の形態にて、１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンと１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンとの混合物（比率５９：４１）８．２８ｇ（残った溶媒を含めない）を得た。得られた未精製の混合物８．２８ｇ、およびｎ−ブタノール４１ｍｌをフラスコに仕込み、得られた混合液を８８℃〜９２℃まで攪拌しながら３０分間加熱した。得られた混合液を約３時間にわたって室温まで冷却した。５０℃以下の温度にて開始するために沈殿物を観察し、得られた混合液を室温にて一晩にわたって攪拌した。得られた混合物を濾過し、１６．６ｍｌのｎ−ブタノール、続けて１６．６ｍｌのＭＴＢＥを用いて得られた沈殿物を洗浄し、４０℃以下の温度で真空下にて乾燥させた。結晶構造を有する白色固体の形態にて、結晶性形状２の１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン４．２７ｇを得た。キラルＨＰＬＣによって決定された光学純度は、９３％であり、ＲＰ  ＨＰＬＣによって決定されたキラル純度は、９９．１４％面積であった。
【０１８３】
さらに、１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの基準試料の旋光性と、上述したように得られた１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの旋光性とを比較することによってキラル純度が良好であることを確認した；（基準試料の＋２５．９°に対して［α］Ｄ（ＣＨＣｌ３）＝＋２４．９°）。
【０１８４】
ｎ−ブタノールの再結晶から結果として得られた母液を乾燥状態まで蒸発させ、白色の泡を得た。１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンと１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンとの混合物（比率  ８４．０：１６．０；キラルＨＰＬＣによって決定した）３．６７ｇを得た。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲパターンを用いて１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの構造を確認した。１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンのＮＭＲパターンは、実施例４に記載されている。
【０１８６】
［実施例１１］
［１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン酢酸塩、結晶性形状Ａ］
【０１８７】
【化２８】
0006038021.tif 000033
【０１８８】
１２．３Ｌの酢酸メチルに溶解させた６１５ｇの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの懸濁液に、６２ｍｌの水を５０℃〜５５℃で加え、結果として得られた濁りのある溶液をＧＦ濾紙に通して浄化した。得られた濾液（透明な溶液）を５０℃〜５５℃まで加熱し、１２３ｍｌの酢酸を加え、結果として得られた混合液を５０℃〜５５℃で２５分間攪拌し、８０分間かけて１５℃〜２５℃まで冷却し、さらに６０分間かけて０℃〜５℃まで冷却した。結果として得られた懸濁液を８０分間、０℃〜５℃で静置させ、濾過し、３．０８Ｌの酢酸メチルを用いて濾過ケーキを洗浄した。上記濾過ケーキを窒素雰囲気下にて２時間にわたって濾過による吸引乾燥を行った。結晶性形状Ａでの良好な白色粉末の結晶の形態であり、かつ酢酸塩の形態にて、１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン５７４．１ｇを得た。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲパターンを用いて１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン酢酸塩の構造を確認した。１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン酢酸塩のＮＭＲパターンは、実施例１２に記載されている。
【０１９０】
［実施例１２］
［１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン酢酸塩、結晶性形状Ｂ］
【０１９１】
【化２９】
0006038021.tif 000034
【０１９２】
［製造１］
５６．８Ｌの酢酸イソプロピルに溶解させた３２６０ｇの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの懸濁液に、結晶性形状Ｂでの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの種結晶１０ｇを加えた。また、種結晶なしでも結晶化を行った。結果として得られた懸濁液を２０℃〜２５℃で１０分間以上攪拌した。得られた混合液に、３５３ｍｌの酢酸を加え、得られた混合液を２０℃〜２５℃で１時間にわたって攪拌し、ＸＲＰＤによって完了していることおよび多形相であることを確かめた。得られた懸濁液を、２０℃〜２５℃でさらに１時間にわたって攪拌し、濾過し、そして２．８４Ｌの酢酸イソプロピルを用いて得られた濾過ケーキを洗浄した。得られた固体を５０℃で真空下にて少なくとも１２時間にわたって乾燥させた。結晶性形状Ｂでの結晶構造を有する白色固体の形態にて、１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン酢酸塩３．１５Ｋｇを得た。
【０１９３】
［製造２］
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン２．００ｇを６ｍｌのメタノールに溶解させた。得られた混合液に０．３３８ｍｌの酢酸を分割して加え、得られた溶液を１５分間攪拌した。得られた混合液に、３０ｍｌの酢酸イソプロピルを３０分間にわたって加え、結果として得られた懸濁液を３０分間攪拌した。得られた懸濁液を３０℃まで加熱し、１５容量を蒸留し、酢酸イソプロピルの（それぞれ３容量の）３ストリップ法を行った。得られた懸濁液を濾過し、得られた白色沈殿物を分離し、酢酸イソプロピルを用いて洗浄し、一晩乾燥させた。結晶性形状Ｂでの結晶構造を有する白色固体の形態にて、｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン酢酸塩１．７４ｇを得た。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ、inter alia）δ６．１６−６．１０（ｍ、１Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９−５．０２（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ＡＢ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．５（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、２．２３−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．０３（ｍ、３Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．７−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３７−０．９６（ｍ、１０Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．６２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９５】
［実施例１３］
［１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン  Ｌ−乳酸塩、結晶性形状１］
【０１９６】
【化３０】
0006038021.tif 000035
【０１９７】
２２ｇの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１．１ＬのＥｔＯＡｃを容器に仕込んだ。得られた懸濁液を５０℃まで加熱し、溶解するまで放置した。得られた混合液に、９８％のＬ−乳酸１当量を加え、得られた混合液を３時間にわたって２５℃まで少しずつ冷却した。必要に応じて、１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン  Ｌ−乳酸塩の種結晶を加えた。また、種結晶なしでも結晶化を行った。結果として得られた懸濁液を２０℃〜２５℃で一晩攪拌し、さらに１時間にわたって５℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過によって分離し、４０℃で真空下にて一晩乾燥させた。結晶性形状１での１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン  Ｌ−乳酸塩２３．７ｇを得た。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ、inter alia）δ６．１３（ｄｄ、Ｊ＝１１  ａｎｄ  １８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０−５．０１（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｄ、ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝７  ａｎｄ  １４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ＡＢ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．６１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９９】
［実施例１４］
［１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンhydrogenmaleate, 結晶性形状１］
【０２００】
【化３１】
0006038021.tif 000036
【０２０１】
５．５ｇの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１１０ｍｌのＥｔＯＡｃをフラスコに仕込んだ。得られた懸濁液を８０℃まで加熱し、溶解するまで放置した。得られた混合液に、ＴＨＦに溶解させた１Ｍのマレイン酸１０．８ｍｌを添加し、そして得られた混合液を一晩かけて攪拌しながら室温まで冷却した。必要に応じて１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンマレイン酸水素の種結晶を加えた。また、種結晶なしでも結晶化を行った。結晶性形状１での結晶構造を有するマレイン酸水素の塩の形態にて、１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン６．１６ｇを濾過によって分離し、真空下にて６時間にわたって乾燥させた。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ、inter alia）δ６．１３（ｄｄ、Ｊ＝１１  ａｎｄ  １８Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０−５．０１（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ＡＢ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．６１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０３】
化学式Ｉの化合物のアミノ保護基Ｒを変換するプロセスを下記の反応スキーム３にて示す：
【０２０４】
【化３２】
0006038021.tif 000037
【０２０５】
反応スキーム３にて、Ｒは、上述にて定義したようにアミノ保護基を表す。
【０２０６】
［実施例１５］
［１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン］
【０２０７】
【化３３】
0006038021.tif 000038
【０２０８】
１ｇの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１０ｍｌのＤＣＭを室温にてフラスコに仕込み、得られた混合液を攪拌した。得られた混合液に、０．４１ｍｌのトリエチルアミン、続けて０．２９ｍｌの無水トリフルオロ酢酸を滴下して加え、（ＴＬＣによって決定される）反応が完了するまで得られた混合液を攪拌した。０．１ＭのＨＣｌ１０ｍｌ、続けて５％のＮａＨＣＯ３１０ｍｌ、そして水１０ｍｌを用いて得られた混合液を洗浄し、乾燥状態まで濃縮した。泡の形態にて１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン１．２０ｇを得た。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲパターンを用いて１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの構造を確認した。１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンのＮＭＲパターンは、実施例６に記載されている。
【０２１０】
［実施例１６］
［１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン］
【０２１１】
【化３４】
0006038021.tif 000039
【０２１２】
１ｇの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１０ｍｌのＤＣＭを室温にてフラスコに仕込み、得られた混合液を攪拌した。得られた混合液に、０．４１ｍｌのトリエチルアミン、続けて０．２ｍｌのエチル・クロロホルメートを滴下して加え、（ＴＬＣによって決定される）反応が完了するまで、得られた混合液を攪拌した。０．１ＭのＨＣｌ１０ｍｌ、続けて５％のＮａＨＣＯ３１０ｍｌ、そして水１０ｍｌを用いて、得られた混合液を洗浄し、乾燥状態まで濃縮した。泡の形態にて、１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン１．０５ｇを得た。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ、inter alia）δ７．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．１３−４．９６（ｍ、３Ｈ）、４．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．００−３．８９（ｑ、２Ｈ）、３．５６−３．１４（ｍ、５Ｈ）、２．５１−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．１８−１．８０（ｍ、５Ｈ）、１．８０−１．４０（ｍ、５Ｈ）、１．４０−０．８８（ｍ、１７Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．６３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１４】
［実施例１７］
［１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（フタルイミド−Ｎ−イル）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン］
【０２１５】
【化３５】
0006038021.tif 000040
【０２１６】
１ｇの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび４０ｍｌのトルエンを室温にてフラスコに仕込み、得られた混合液を攪拌した。得られた混合液に、０．４１ｍｌのトリエチルアミン、続けて０．３０ｇの無水フタル酸を滴下して加え、得られた混合液を還流するまで加熱し、（ＨＰＬＣによって決定される）反応が完了するまで、ディーン・スターク条件下にて水を除去した。０．１ＭのＨＣｌ１０ｍｌ、続けて５％のＮａＨＣＯ３１０ｍｌ、そして水１０ｍｌを用いて、得られた混合液を洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、乾燥状態まで濃縮した。青白い結晶の形態にて、１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（フタルイミド−Ｎ−イル）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン０．８７ｇを得た。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ、inter alia）δ７．９−７．７（ｍ、４Ｈ）、６．１７（ｄｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．１６−５．０６（ｍ、３Ｈ）、４．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．１３−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．２９（ｍ、４Ｈ）、２．６９−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３０−１．８０（ｍ、８Ｈ）、１．８０−１．１５（ｍ、１２Ｈ）、１．１−０．９（ｍ、４Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．６５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１８】
化学式ＩＩＩａの化合物を生産するために有用な化学式ＩＶａの出発原料のプロセスについて、下記の反応スキーム４にて概要を示す。
【０２１９】
【化３６】
0006038021.tif 000041
【０２２０】
反応スキーム４にて、上述にて定義したように、Ｒは、アミノ保護基を表し、Ｒ１は、硫黄保護基を表している。
【０２２１】
［実施例１８］
［｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオアート］
［ステップＡ：ｔ−ブチル  シクロヘキサ−３−エニル−１（Ｒ）−カルバメート］
［Ａ．シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸の塩形成］
【０２２２】
【化３７】
0006038021.tif 000042
【０２２３】
１０００ｇのラセミのシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸をフラスコ仕込み、５容量のアセトンを加えた。得られた混合液を攪拌し、５５℃〜６０℃まで加熱し、３０分間攪拌した。得られた混合液に、２容量のアセトンに溶解させた９６０．５ｇの（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンを約２５分間にわたって滴下して加えた。透明な有機溶液を得て、ゆっくりと冷却した。結晶化が（３０分後の）５３℃で開始した。４９℃で１時間後までに十分な結晶化が行われた。氷浴を用いて得られた混合液をさらに３時間にわたって室温まで冷却し、次いでさらに１．５時間にわたって室温にて攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、アセトンを用いて洗浄した。上の反応スキームに示したようにシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸のα−メチルベンジルアミン塩を得た。収量（液体）：１９６６．９ｇ；旋光性：２０［α］Ｄ＝＋８．０５°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０２２４】
［Ｂ．塩の分解］
ステップＡにて示した塩１９６６．９ｇ（液体）および３．８容量のアセトンを１０Ｌの容器に仕込み、得られた混合液を５５℃〜６０℃まで加熱した。生成物を溶解させるために、得られた混合液をさらに１５分間攪拌し、次いで室温までゆっくりと冷却した。１時間１０分後（５３℃にて）結晶化が開始した。得られた混合液を４．５時間にわたって２０℃〜２５℃まで冷却し、さらに１．５時間にわたって室温まで攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、アセトンを用いて洗浄した。Ｒ−異性体が濃縮されたシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸のα−メチルベンジルアミン塩を得た。収量（液体）：１１４３ｇ；旋光性：２０［α］Ｄ＝＋２０．６５°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。ステップＢでは、必要とされている旋光性（２０［α］Ｄ＞４０°）を達成することが報告されている。
【０２２５】
［Ｃ．シクロヘキサ−３−エン−１（Ｒ）カルボン酸］
【０２２６】
【化３８】
0006038021.tif 000043
【０２２７】
シクロヘキサ−３−エン−１（Ｒ）−カルボン酸（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン塩５７９．６ｇおよび５容量のＭＴＢＥを２０℃〜２５℃でフラスコに仕込み、得られた混合液を攪拌した。得られた混合液に、１ＭのＨＣｌ１０容量を加え、得られた混合液を５〜１０分間攪拌し、２層を形成させた。得られた層を分離し、ＭＴＢＥを用いて水層を抽出した。得られた有機層を１つにまとめ、食塩水を用いて洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて得られた有機層を乾燥させ、濾過し、ＭＴＢＥを用いて得られた濾過ケーキを洗浄した。得られた濾液から、真空下にて溶媒を除去した。透明なオイル状の形態にてシクロヘキサ−３−エン−１（Ｒ）−カルボン酸を得た。収量：３０１．７８ｇ；旋光性２０［α］Ｄ＝＋８３．１°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。シクロヘキサ−３−エン−１（Ｒ）−カルボン酸は、Schwartz, H. M.; et al. JACS 1978, 100, 5199-5203に開示された方法と同様に得ることができる。
【０２２８】
［Ｄ．ｔ−ブチル  シクロヘキサ−３−エニル−（Ｒ）−カルバメートを得るためのクルチウス転位］
【０２２９】
【化３９】
0006038021.tif 000044
【０２３０】
３０５ｇのシクロヘキサ−３−エン−１（Ｒ）−カルボン酸および１０容量のトルエンを２０℃〜２５℃でフラスコに仕込み、得られた混合液を攪拌した。得られた混合液に、１当量のトリエチルアミンを１５分間にわたって滴下して加え、得られた混合液をさらに２０分間攪拌した。得られた混合液に１．０５当量のＤＰＰＡを約２０分間にわたって滴下して加え、活発なガスの発生を伴い、温度を９５℃まで上昇させた（発熱反応）。得られた混合液を１５分間攪拌し、還流するまで加熱した。１Ｈ  ＮＭＲ測定よって、反応の進行を完了するまで続けた。得られた混合液を３５分間にわたって８５℃まで冷却し、５当量のｔ−ブタノールを１０分間にわたって滴下し、続けて７．６５ｇのＣｕＣｌを滴下して加えた。得られた混合液を１００℃まで加温し、さらに４０分間攪拌した。１Ｈ  ＮＭＲ測定よって完了が確定されるまで反応を続けた。得られた混合液を冷却し、５容量の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を１０分間にわたって加えた。得られた混合液を２０分間攪拌し、一晩放置した。得られた混合液を濾過し、トルエンを用いて残った固体を２回洗浄した。有機層を分離し、トルエンを用いて水層を２回洗浄した。得られた全ての有機層を１つにまとめ、Ｈ２Ｏを用いて洗浄し、真空下にて溶媒を除去した。淡褐色の固体の形態にてｔ−ブチル  シクロヘキサ−３−エニル−１（Ｒ）−カルバメートを得た。未精製の収量：４７９．７ｇ。
【０２３１】
得られた未精製のｔ−ブチル  シクロヘキサ−３−エニル−１（Ｒ）−カルバメートのクロマトグラフィーを行った。未精製の生成物１６０ｇに対して、カラムに１．５Ｋｇのシリカゲルを２．５Ｌのシクロヘキサンを用いて充填し、砂を用いて上面を覆った。未精製の生成物を５％  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン０．８Ｌ中に取り込んだ。そして、以下の勾配系（各時間にて回収された分離したフラクション）を用いてカラムを洗浄（flashed）した：
２％  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（９×０．８Ｌフラクション）
５％  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（７×０．８Ｌフラクション）
１０％  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（４×０．８Ｌフラクション）
クロマトグラフィー後の全収量：理論値の８１．３％。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ｐｐｍ）：δ５．６４−５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．５６−５．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、２．３２−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ｐｐｍ）δ５５．３、１２６．９、１２４．５、７９．１、４５．７、３２．１、２８．４、２３．６。
【０２３３】
［ステップＢ：ｔ−ブチル  （１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−カルバメート］
【０２３４】
【化４０】
0006038021.tif 000045
【０２３５】
４５００ｇのｍＣＰＢＡ（７０％）および２４ＬのＣＨ２Ｃｌ２を容器に仕込み、得られた混合液を１５℃まで冷却した。４．５ＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた３０００ｇのｔ−ブチル  シクロヘキサ−３−エニル−１（Ｒ）−カルバメートを、１５℃〜２５℃の温度に維持しながら約３０分間にわたって滴下して加えた。得られた混合液に、１．５ＬのＣＨ２Ｃｌ２を加え、得られた混合液を２０℃〜２５℃で１時間にわたって攪拌し、２時間にわたって還流する（４０℃）まで加熱した。（１Ｈ  ＮＭＲ制御で）反応か完了した状態にて、混合液を−５℃〜０℃まで冷却し、一晩攪拌し、得られた固体の沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄した。過酸化物を除去するために、１０％のチオ硫酸ナトリウム水溶液を用いて、水層のｐＨが７より大きくなるまで、結果として得られた濾液を洗浄し、続けて水を用いて洗浄した。得られた有機層を最小体積となるまで濃縮し、１５Ｌのトルエンを加え、得られた混合液を再び最小体積となるまで濃縮した。このストリッププロセスは２回以上繰り返した。トルエンに溶解した溶液の形態にて、ｔ−ブチル  （１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−カルバメートを２．６３Ｋｇ（２．０５Ｋｇは残ったｍＣＢＡおよびトルエンに相当する）得た。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ４．８５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、ｂｒｏａｄ、２Ｈ）、２．２３−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．２７（ｍ、１１Ｈ）。
【０２３７】
［ステップＣ：｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオアート］
【０２３８】
【化４１】
0006038021.tif 000046
【０２３９】
上記ステップＢより、トルエンに溶解した溶液の形態でのｔ−ブチル  （１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−カルバメート２６３０ｇ（正確には２０５０ｇ）、および３．１Ｌのトルエンを容器に仕込み、得られた混合液を１５℃〜２５℃で攪拌した。得られた混合液に、１．４４Ｌのチオ安息香酸（１０％）を滴下して加えた。温度は３０℃より低く維持した。さらに１．９Ｌのトルエンおよび８５．３ｇの塩化テトラブチルアンモニウム一水和物を分割して加え、外部での温度制御をやめ、得られた混合液の発熱反応を行った。得られた混合液を４０℃〜４５℃まで加熱し、４時間にわたって攪拌した。（ＴＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲ制御による）反応が完了した状態にて、得られた混合液を１５℃〜２０℃まで冷却し、５％のＮａＨＣＯ３水溶液を用いて２回、続けてＨ２Ｏを用いて２回洗浄した。得られた有機層を真空下にて最小体積となるまで濃縮した。１０．２５Ｌのトルエンを加え、得られた混合液を再び最小体積となるまで濃縮した。上記プロセスを繰り返し、得られた乾燥した重量を確定した。この後の全ての再懸濁溶液の容量は、この重量と比較した。得られた未精製の濃縮した残渣に、０．５容量のトルエンを攪拌しながら加え、得られた混合液を１５℃〜２５℃で３０分間攪拌した。得られた混合液に０．５容量のヘプタンを１５分間にわたって滴下して加え、得られた混合液を１５℃〜２５℃で４０分間攪拌した。得られた固体を濾過し、０．２５容量のトルエン−ヘプタン（１：１）を用いて洗浄し、続けて０．５容量のトルエン−ヘプタン（１：１）を用いて懸濁液を洗浄し、続けて０．２５容量のトルエン−ヘプタン（１：１）を用いて固体を洗浄した。この手順により、不必要な位置異性体および検知不可能なチオ安息香酸の量を減少させることができる。得られた固体を分離し、３０℃で真空下にて乾燥させた。白色固体の形態にて｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオアート１０９０ｇを得た。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）δ７．９２−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．４９（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．２５（ｍ、３Ｈ）、２．１２−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．１４（ｍ、１２Ｈ）。
【０２４１】
化学式ＩＩＩａの化合物を生産するために有用な化学式ＩＶａの出発原料を得るための、他のプロセス（テレスコープ）について、下記の反応スキーム５にて概要を示す。
【０２４２】
【化４２】
0006038021.tif 000047
【０２４３】
上述にて定義したように、ここでＲは、アミノ保護基を表しており、Ｒ１は、硫黄保護基を表している。
【０２４４】
［実施例１９］
［｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオアート］
【０２４５】
【化４３】
0006038021.tif 000048
【０２４６】
［ステップＡ：Ｎ−（３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド］
５０ｇの３−シクロヘキセン−１−（Ｒ）−カルボン酸および４２５ｍｌのクロロベンゼンを２０℃〜２５℃でフラスコに仕込み、得られた混合液を攪拌した。得られた混合物に、１１０ｍｌのトリエチルアミン、続けて２５ｍｌのクロロベンゼンを滴下して加えた。得られた混合液を７８℃〜８２℃まで加温し、８０℃〜９０℃の温度および一定のガス発生を維持し、様式を制御した投与にて１０９．２ｇのＤＰＰＡを加え、２０ｍｌのクロロベンゼンの洗浄系を行った。ＴＬＣによって反応の完了が確定するまで、得られた混合液を１時間にわたって７８℃〜８２℃で攪拌した。得られた混合液を約７０℃まで冷却し、温度を７０℃〜８０℃に維持した状態にて３４ｍｌのクロロベンゼンに溶解させた２２６ｇのトリフルオロ酢酸、続けて１．５７ｇのＣｕＣｌを滴下して加え、そして２０ｍｌのクロロベンゼンの洗浄系を行った。得られた混合液を９０℃〜９５℃で２時間にわたって攪拌し、ＴＬＣによる完了まで反応を続けた。得られた混合液を１５℃〜２５℃まで冷却し、２０％のＫ２ＣＯ３水溶液３７５ｍｌを加え、得られた混合液を１５分間攪拌した。得られた層を分離し、得られた上部の有機層に２０％のＫ２ＣＯ３水溶液３７５ｍｌを加えた。得られた混合液をセライトに通して濾過し、残った固体を除去し、５０ｍｌのクロロベンゼンを用いて上記セライトを洗浄した。得られた層を分離した。２５０ｍｌのクロロベンゼンを用いて１つにまとめて得られた水層を抽出し、０．５Ｍのリン酸５００ｍｌを用いて１つにまとめて得られた有機層を洗浄した。３００ｍｌのクロロベンゼンを用いて得られた水層を抽出し、５％のＮａＣｌ水溶液５００ｍｌを用いて１つにまとめて得られた有機層を洗浄した。ストリップウェイトアッセイを行い、以下のステップＢのエポキシ化において使用するためのＮ−（３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドの含有量を決定した。得られたクロロベンゼンの溶液は、６９．５２ｇのＮ−（３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを含んでいた。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）δ９．３３（ｄ、１Ｈ）、５．６９−５．５６（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、２．２５−１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．８１−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．５８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｇ／ｍｏｌ）：ｍ／ｚ１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
［ステップＢ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−アセトアミド］
３０℃より低い温度を維持したステップＡの、（１０℃〜１５℃に）冷却した６９．５ｇのＮ−（３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド溶液を含んでいる容器に、１０６．５ｇのｍ−クロロ過安息香酸（７０％）を滴下して加え、６９．５ｍｌのクロロベンゼンを用いて洗浄した。得られた混合液を２０℃〜２５℃で１時間にわたって攪拌し、ＴＬＣによって反応の完了が確定するまで反応を続けた。反応が完了した状態にて、得られた混合液を０℃〜−５℃まで冷却し、３０分間攪拌し、得られた固体の沈殿物（ｍＣＢＡ）を濾過し、２×３４．８ｍｌのクロロベンゼンを用いて洗浄した。１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液３４７．６ｍｌを用いて、結果として得られた濾液を洗浄し、過酸化物を除去し、そして２０８．６ｍｌのクロロベンゼンを用いて得られた水層を抽出した。５％の炭酸水素ナトリウム溶液３４７．６ｍｌを用いて１つにまとめて得られた有機層を洗浄し、水層のｐＨを７より大きくし、２０８．６ｍｌのクロロベンゼンを用いて結果として得られた水層を抽出した。３４７．６ｍｌの水を用いて１つにまとめた有機層を洗浄した。
【０２４９】
ストリップウェイトアッセイを行い、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−アセトアミドの含有量を決定した。得られたクロロベンゼン溶液には、約１１％のアンチ（トランス）エポキシドを含んでいる２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−アセトアミドを５８．６４ｇ含んでおり、上記有機溶液を以下のステップＣ（開環）において用いた。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）δ９．２１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．２２−１．６６（ｍ、４Ｈ）、２．０３−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．３０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｇ／ｍｏｌ）：ｍ／ｚ２０８［ＭＨ］−。
【０２５１】
［ステップＣ：｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオアート］
５８．６４ｇの２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−アセトアミドを含んでいるステップＢにおけるクロロベンゼンの溶液を、エポキシドを基準にして約５容量まで濃縮した。アルゴンを用いて得られた濃縮液を１５℃〜２５℃で３０分間脱気し、温度を１５℃〜２０℃に調節した。温度を３０℃より低くしながら、得られた混合液に５８．１ｇのチオ安息香酸（９０％）を滴下して加えた。得られた混合液に１７．６ｍｌのクロロベンゼンを洗浄系として容器に加え、２．４９ｇの塩化テトラブチルアンモニウム一水和物を３０℃より低い温度にて分割して加えた。得られた混合液を４０℃〜４５℃まで加熱し、攪拌し、ＴＬＣによって反応の完了が確定するまで反応を続けた。反応が完了した状態にて、得られた混合液を０℃〜５℃まで冷却し、１時間にわたって攪拌し、濾過し、２×５８．６４ｍｌのクロロベンゼンを用いて得られた濾過ケーキを洗浄した。得られた固体を４０℃より低い温度で真空下にて乾燥させた。固体の形態にて、｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオアート４５．５ｇを得た。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）δ９．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．３８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｇ／ｍｏｌ）：ｍ／ｚ３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
化学式ＩＩＩａの化合物と化学式ＩＩＩｂの化合物との混合物を生産するために有用な化学式ＩＶａの化合物と化学式ＩＶｂの化合物との混合物の出発原料のプロセスについて、以下の反応スキーム６にて概要を示す：
【０２５４】
【化４４】
0006038021.tif 000049
【０２５５】
ここで、上述にて定義したように、Ｒは、アミノ保護基であり、Ｒ１は、硫黄保護基である。
【０２５６】
［実施例２０］
［｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオアートおよび｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオアート］
［ステップＡ：ｔ−ブチル  シクロヘキサ−３−エニル−１（Ｒ）−カルバメートおよびｔ−ブチル  シクロヘキサ−３−エニル−１（Ｓ）−カルバメート］
【０２５７】
【化４５】
0006038021.tif 000050
【０２５８】
５０．０ｇの３−シクロヘキセン−１−カルボン酸および５００ｍｌのトルエンを２０℃〜２５℃で２Ｌのフラスコに仕込み、得られた混合液を攪拌し、６０．７ｍｌのトリエチルアミンを１５分間にわたって滴下して加え、続けて、８９．７ｍｌのＤＰＰＡを２０分間にわたって滴下して加えた（ガス発生、５０℃まで発熱）。得られた混合液に、５０ｍｌのトルエンを洗浄系として加えた。得られた混合液を還流するまで加熱し、ＴＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲよって反応の完了が確定するまで攪拌した。反応は１時間後に完了したことを示した。得られた混合液を８０℃まで冷却し、１８６ｍｌのｔ−ＢｕＯＨを１０分間にわたって滴下して加え、続けて、１．２６ｇのＣｕＣｌを加え、得られた混合液を還流するまで加熱した。１Ｈ  ＮＭＲによって反応の完了が確定するまで反応を続け、１時間後に完了したことを示した。得られた混合液を２０℃〜２５℃まで冷却し、２５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を５分〜１０分間にわたって加えた。得られた混合液を３０分間攪拌し、濾過し、残った固体を除去し、２５ｍｌのトルエンを用いて固体を洗浄した。層を分離し、２×１５０ｍｌのトルエンを用いて水層を抽出した。得られた有機層を、１５０ｍｌの水を用いて洗浄し、真空下にて濃縮した。茶色の固体の形態にてｔ−ブチル  シクロヘキサ−３−エニル−１（Ｒ）−カルバメートとｔ−ブチル  シクロヘキサ−３−エニル−１（Ｓ）−カルバメートとの混合物７９．８ｇを得た。旋光性:［α］Ｄ（ＣＨＣｌ３）＝０°。
【０２５９】
［カラムクロマトグラフィーによる精製］
ｔ−ブチル  シクロヘキサ−３−エニル−１（Ｒ）−カルバメートとｔ−ブチル  シクロヘキサ−３−エニル−１（Ｓ）−カルバメートとの未精製の混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）によって精製した。必要な透明のフラクションを同定し、１つにまとめた。真空下にて濃縮することによって必要とする生成物を得た。白色の固体の形態にて、ｔ−ブチル  シクロヘキサ−３−エニル−１（Ｒ）−カルバメートとｔ−ブチル  シクロヘキサ−３−エニル−１（Ｓ）−カルバメートとの混合物６０．８８ｇを得た。旋光性：［α］Ｄ（ＣＨＣｌ３）＝０°。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ５．６９−５．５３（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、２．４１−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０２６１】
［ステップＢ：ｔ−ブチル  （１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−カルバメートおよびｔ−ブチル  （１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−カルバメート］
【０２６２】
【化４６】
0006038021.tif 000051
【０２６３】
４５ｇのｍ−クロロ過安息香酸（７０％）および２４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を１Ｌのフラスコに仕込み、得られた混合液を１０℃〜１５℃まで冷却した。得られた混合液に、４５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた３０．０ｇのｔ−ブチル  シクロヘキサ−３−エニル−１（Ｒ）−カルバメートとｔ−ブチル  シクロヘキサ−３−エニル−１（Ｓ）−カルバメートとの混合物を、２５℃より低い温度を維持した状態で、約３０分間にわたって滴下して加えた。得られた混合液に、１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を洗浄系として加え、得られた混合液を１時間にわたって室温にて攪拌し、還流する（４０℃）まで２時間にわたって加熱し、ＨＰＬＣおよびＴＬＣによって反応の完了が確定するまで続けた。反応が完了した状態にて、得られた混合液を０℃〜５℃まで冷却し、３０分間攪拌し、得られた固体の沈殿物（ｍＣＢＡ）を濾過し、２×１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄した。１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液３×１５０ｍｌを用いて、結果として得られた濾液を洗浄し、過酸化物を除去し、続けて飽和炭酸水素ナトリウム溶液３×１５０ｍｌを用いて洗浄し、ｐＨを７より大きくし（ｐＨ８〜９を記録した）、続けて水２×１５０ｍｌを用いて洗浄した。得られた有機層を濃縮し、１５０ｍｌのトルエンを加え、得られた混合液を再び濃縮した。得られた濃縮液に、１５０ｍｌのトルエンを加え、得られた混合液を乾燥状態まで濃縮し、約２容量までトルエンを加え、次のステップに用いるまで得られた混合液を冷蔵庫に保管した。ｔ−ブチル  （１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−カルバメートとｔ−ブチル  （１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）カルバメートとの混合物２５．７３ｇを得た（全てのバッチを乾燥状態まで蒸発させ、エポキシド、ｍＣＢＡおよびトルエンの重量および含有率をＮＭＲ分析によって決定した）。上記材料は、ｍＣＢＡおよびトルエンをまだ含んでいた。ｓｙｎ：ａｎｔｉ比は、１Ｈ  ＮＭＲによって１００：０であることが決定された。旋光性：［α］Ｄ（ＣＨＣｌ３）＝０°。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ４．８２（ｓ、ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、３．６３−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、２．２６−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．２８（ｍ、１１Ｈ）。
【０２６５】
［ステップＣ：｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオアートおよび｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオアート］
【０２６６】
【化４７】
0006038021.tif 000052
【０２６７】
ｔ−ブチル  （１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−カルバメートおよびｔ−ブチル  （１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル）−カルバメートを含んでいる、ステップＢにおいて得られた生成物の溶液並びに６０ｍｌのトルエンをフラスコに加え、得られた混合液を１５℃〜２５℃で攪拌し、３０℃より低い温度を維持して、溶解させた１５ｍｌのチオ安息香酸を得られた混合液に滴下して加えた。得られた混合液に１８ｍｌのトルエンを洗浄系として加え、０．８ｇの塩化テトラブチルアンモニウム一水和物を分割して加え、外部の温度制御を停止し、得られた混合液を昇温させた。得られた混合液を４０℃〜４５℃まで加熱し、ＴＬＣによって反応の完了が確定するまで反応を続けた。反応が完了した状態（３時間）にて、得られた混合液を室温まで冷却し、５％の炭酸水素ナトリウム溶液２×１０１ｍｌを用いて２回、続けて水２×１０１ｍｌを用いて洗浄した。得られた有機層を真空下にて最小体積まで濃縮した。１０１ｍｌのトルエンを加え、バッチを再び最小体積まで濃縮した。このプロセスを繰り返し、１０１ｍｌのトルエンを得られた混合液に加え、上記混合液を４０ｍｌよりも少なくなるまで濃縮した。ＫＦによって含水率を測定した（０．０４％）。得られた混合液に１０１ｍｌのトルエンを加え、得られた混合液を乾燥状態まで濃縮した。未精製の材料の収量：３５．２９ｇであった。得られた未精製の材料に１７．６ｍｌのトルエンを加え、得られた混合液を攪拌しながら、１０℃〜１５℃（固体が沈殿する点）まで冷却した。得られた懸濁液を４５分間攪拌した。得られた混合液に、１７．６ｍｌのヘプタンを滴下して加え、得られた混合液を１時間にわたって攪拌した。得られた混合液を濾過し、得られた固体を吸引乾燥させ、トルエン−ヘプタン（１：１、１７．６ｍｌ）を用いて置換洗浄し、続けて、ＮＭＲ分析では検出できない不要な位置異性体の量を低減させるために、トルエン−ヘプタン（１：１、１７．６ｍｌ）を用いて懸濁液を洗浄した。得られた固体を４０℃以下の温度で真空下にて乾燥させた。灰色がかった白色の固体の形態にて｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオアートと｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオアートとの混合物８．２４ｇを得た。旋光性：［α］Ｄ（ＣＨＣｌ３）＝０°。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）δ７．９１−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．５０（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝５，６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．２６（ｍ、３Ｈ）、２．１３−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．１５（ｍ、１２Ｈ）。
【図面の簡単な説明】
【０２６９】
【図１】形態１の１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの粉末回折を示す。
【図２】形態２の１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの粉末回折を示す。
【図３】形態Ａの酢酸塩の形態での１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの粉末回折を示す。
【図４】形態Ｂの酢酸塩の形態での１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの粉末回折を示す。
【図５】形態１のＬ−乳酸塩の形態での１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの粉末回折を示す。
【図６】形態１のマレイン酸水素の形態での１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの粉末回折を示す。
【図１】
0006038021.tif 000061
【図２】
0006038021.tif 000062
【図３】
0006038021.tif 000063
【図４】
0006038021.tif 000064
【図５】
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【図６】
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