(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
インフルエンザウイルス感染の治療又は予防における使用のための、
式(VI)
【化１】
0005876051.tif 000310
[式中、
R1は、9若しくは10員二環式ヘテロアリール(ここで、該9若しくは10員二環式ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロ、-CN若しくは-NHSO2R5により置換されていてもよい)、又は
C1〜6アルキル、-OR6、ハロ及び-NHSO2R7から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよいピリジニルであり;
R2及びR3は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、6若しくは7員ヘテロシクリル(ここで、該6若しくは7員ヘテロシクリルは、酸素原子若しくはさらなる窒素原子を含んでいてもよく、C1〜6アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい)を形成し;
R4は、水素又はメチルであり;
R6は、水素又はC1〜4アルキルであり;並びに
R5及びR7は各々独立に、C1〜6アルキル、又はフェニル(ここで、該フェニルは、ハロから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい)である]
の化合物又はその製薬上許容し得る塩を含む医薬。
【請求項２】
前記化合物が、
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジフルオロ-N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド;
4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-1H-インダゾール;
N-[5-[4-(5-{[(2R,6R)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(1-ピペラジニルメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-1H-インダゾール;
又はその製薬上許容し得る塩である、請求項1に記載の使用のための医薬。
【請求項３】
インフルエンザウイルス感染の治療又は予防における使用のための、N-[5-[4-(5-{[2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;又はその製薬上許容し得る塩を含む医薬。
【請求項４】
インフルエンザウイルス感染の治療又は予防における使用のための、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;又はその製薬上許容し得る塩を含む医薬。
【請求項５】
インフルエンザウイルス感染の治療又は予防における使用のための、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール;又はその製薬上許容し得る塩を含む医薬。
【請求項６】
インフルエンザウイルス感染の治療又は予防における使用のための、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールヘミスクシネートを含む医薬。
【請求項７】
インフルエンザウイルス感染の治療又は予防における使用のための医薬の製造における、請求項1に記載の式(VI)の化合物又はその製薬上許容し得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための化合物を対象とする。詳しくは、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するためのホスホイノシチド3’OHキナーゼアイソフォームデルタ（以下、PI3Kδ）の活性または機能の阻害剤である化合物を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ホスホイノシチド3’OHキナーゼ（以下、PI3K類）は、細胞成長、増殖および分化をはじめとする各種の細胞機能に関与するシグナル伝達物質酵素のファミリーである。様々なレトロウイルスおよびDNA系ウィルスは、ウィルス感染中に宿主細胞の死を妨げ、最終的にその複製に宿主細胞合成機構を利用する一手段としてPI3K経路を活性化する(Virology 344(1) p. 131-8 (2006), Vogtら；およびNat. Rev. Microbiol. 6(4) p. 265-75 (2008), Buchkovichら)。したがって、PI3K阻害剤は、以前より確立されている癌疾患および炎症性疾患の治療に加えて、インフルエンザウィルス感染などのウィルス感染の治療において有望な治療上の効果を有し得ると考えられる。
【０００３】
インフルエンザNS1タンパク質は、それらの調節サブユニットp85βに結合するが、p85αなどの別のクラスのIa調節サブユニットには結合しないことにより、クラスIa PI3K類を活性化する。またNS1-p85β複合体の最新の結晶構造(Haleら, Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 107(5) p.1954-1959 (2010))は、キナーゼドメインの触媒活性化に関する機序を提供するp110キナーゼサブユニットとの相互作用も示唆している。この知見は、p85調節サブユニットとのアイソフォーム特異性に関する論理的根拠だけでなく、p110触媒サブユニットとのアイソフォーム特異性の可能性に関する論理的根拠も提供する。また、インフルエンザウィルス感染中のPI3Kの機能も、例えば、Ehrhardtら(Cell. Microbiol. 8(8) p. 1336-1348 (2006))によって研究されており、しかも、インフルエンザウィルス感染により誘発される病的状態および肺病変におけるPI3Kδシグナル伝達の役割はWO 2010/083163に報告されている。
【０００４】
しかし、依然として、インフルエンザウィルス感染の治療または予防において有用となり得るPI3Kδの活性または機能の阻害剤である化合物の提供が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】WO 2010/083163
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Virology 344(1) p. 131-8 (2006), Vogtら；
【非特許文献２】Nat. Rev. Microbiol. 6(4) p. 265-75 (2008), Buchkovich
【非特許文献３】Haleら, Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 107(5) p.1954-1959 (2010)
【非特許文献４】Ehrhardtら(Cell. Microbiol. 8(8) p. 1336-1348 (2006)
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するためのPI3Kδの活性または機能の阻害剤である化合物を対象とする。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実施例72(6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールヒドロクロリド(塩酸塩))に関するX線粉末回折(XRPD)パターンを示す図である。
【図２】実施例63(N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド)の形態(I)多形体に関するXRPDパターンを示す図である。
【図３】N-[5-[4-(5-{(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドの形態(II)多形体に関するXRPDパターンを示す図である。
【図４】N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドの形態(III)多形体に関するXRPDパターンを示す図である。
【図５】N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドの形態(IV)多形体に関するXRPDパターンを示す図である。
【図６】6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールの多形体に関するXRPDパターンを示す図である。
【図７】6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールトシレートの塩(トシル酸塩)の多形体に関するXRPDパターンを示す図である。
【図８】6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールのヘミフマレートの塩(ヘミフマル酸塩)の多形体に関するXRPDパターンを示す図である。
【図９】6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールのヘミスクシネートの塩(ヘミコハク酸塩)の多形体に関するXRPDパターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
一実施形態において、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、
(a)式(I)で表される化合物
【化１】
0005876051.tif 000002
【００１０】
(式中、
R1は、C1-6アルキル、-OR5、ハロ、-CN、-COR6、CO2R7、-CONR8R9、-NR10R11、-NHCOR12、-SO2R13、-(CH2)mSO2NR14R15、-NHSO2R16、および5員のヘテロアリール(ここで、5員のヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有する)から独立して選択される1または2個の置換基によって置換されているフェニル；あるいは、C1-6アルキル、-OR17、ハロ、-SO2R18、-SO2NR19R20、-NHSO2R21および-NHCOR24から独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよいピリジニルであり；
R2は、-CNまたは-NR22R23によって場合により置換されていてもよい-(CH2)n-フェニル；5員または6員のヘテロアリール(ここで、5員もしくは6員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有し、C1-6アルキル、ハロもしくは-(CH2)qNR25R26によって場合により置換されていてもよい)；あるいは、フェニルによって場合により置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであり；
R3は、水素またはフルオロであり；
R4は、水素またはメチルであり；
R7、R17、R19、R20、R22、R23、R27、R28およびR29は、それぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R5は、水素、C1-6アルキルまたは-CF3であり；
R6、R12、R13、R18、R33およびR34は、それぞれ独立して、C1-6アルキルであり；
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルであるか、R8およびR9は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、酸素原子を場合により含有していてもよい5員または6員のヘテロシクリルを形成し；
R10およびR11は、それぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルであるか、R10およびR11は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、酸素原子を場合により含有していてもよい5員または6員のヘテロシクリルを形成し；
R14およびR15は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは-(CH2)pフェニルであるか、R14およびR15は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、酸素原子を場合により含有していてもよい5員または6員のヘテロシクリルを形成し；
R16は、C1-6アルキル；またはC1-6アルキルによって場合により置換されていてもよいフェニルであり；
R21は、C3-6シクロアルキル；-CF3によって場合により置換されていてもよいC1-6アルキル；C1-6アルキル、-OR27、-CO2R28およびハロから独立して選択される1もしくは2個の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニル；-(CH2)uNR35R36；または5員のヘテロアリール(ここで、5員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキルから独立して選択される1もしくは2個の置換基によって場合により置換されていてもよい)であり；
R24は、-OR29によって場合により置換されていてもよいC1-6アルキルであり；
R25およびR26は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、5員、6員もしくは7員のヘテロシクリルまたは10員の二環式ヘテロシクリル(ここで、5員、6員もしくは7員のヘテロシクリルまたは10員の二環式ヘテロシクリルは、酸素原子、硫黄原子またはさらなる窒素原子を場合により含有していてもよく、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、オキソ、フェニル(これはハロ、ピリジニル、-(CH2)rOR30、-(CH2)sNR31R32、-COR33および-SO2R34によって場合により置換されていてもよい)から独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよい)を形成し；
R30は、水素、C1-6アルキルまたは-(CH2)tフェニルであり；
R31およびR32は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、酸素原子を場合により含有していてもよい6員のヘテロシクリルを形成し；
R35およびR36は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、5員または6員のヘテロシクリル(ここで、5員または6員のヘテロシクリルは、酸素原子またはさらなる窒素原子を場合により含有していてもよく、C1-6アルキルから独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよい)を形成し；
m、n、p、q、r、sおよびtは、それぞれ独立して、0、1または2であり；
uは、1または2である)；
(b)式(II)で表される化合物
【化２】
0005876051.tif 000003
【００１１】
(式中、
R1は、9員もしくは10員の二環式ヘテロアリール(ここで、9員もしくは10員の二環式ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、-CN、-OR13または-NHSO2R14によって場合により置換されていてもよい)；または5員のヘテロシクリルに縮合されているフェニル(ここで、5員のヘテロシクリルは、酸素および窒素から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有しており、かつ、オキソによって置換されている)であり；
R2は、5員のヘテロアリール(ここで、5員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有しており、1〜3個のフッ素原子によって場合により置換されていてもよいC1-6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基によって場合により置換されていてもよい)；C2-6アルケニル；C3-6シクロアルキル；-OR5；ハロ；-COR6；-CO2R7；-CONR8R9；-(CH2)mNR10R11；-CH(CH3)NHCOフェニル；-NHCO2R12；-(CH2)nフェニル；および5員のヘテロアリール(ここで、第2の5員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキルによって場合により置換されていてもよい)であり；
R3は、水素またはフルオロであり；
R4は、水素またはメチルであり；
R5、R7、R12およびR13は、それぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R6、R18およびR19は、それぞれ独立して、C1-6アルキルであり；
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルであるか、R8およびR9は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、酸素原子を場合により含有していてもよい5員または6員のヘテロシクリルを形成し；
R10およびR11は、それぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルであるか、R10およびR11は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、5員、6員もしくは7員のヘテロシクリルまたは10員の二環式ヘテロシクリル(ここで、5員、6員もしくは7員のヘテロシクリルまたは10員の二環式ヘテロシクリルは、酸素原子、硫黄原子またはさらなる窒素原子を場合により含有していてもよく、かつ、C1-6アルキル；C3-6シクロアルキル；ハロ；オキソ；ハロによって場合により置換されていてもよいフェニル；ピリジニル；-(CH2)pOR15；-(CH2)qNR16R17；-COR18；および-SO2R19から独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよい)を形成し；
R14は、C1-6アルキルまたはフェニルであり；
R15は、水素、C1-6アルキルまたは-(CH2)rフェニルであり；
R16およびR17は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、酸素原子を場合により含有していてもよい5員または6員のヘテロシクリルを形成し；
m、n、p、q、rは、それぞれ独立して、0、1または2である)；
(c)式(III)で表される化合物
【化３】
0005876051.tif 000004
【００１２】
(式中、
R1は、9員または10員の二環式ヘテロアリール(ここで、9員または10員の二環式ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロまたは-CNによって場合により置換されていてもよい)であり；
R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-OR5、ハロ、-(CH2)mNR6R7、-SO2R8およびフェニル(ここで、 フェニルは、C1-6アルキルおよび-OR9から独立して選択される1もしくは2個の置換基によって場合により置換されていてもよい)から独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよいピリジニルであり；
R3は、水素またはフルオロであり；
R4は、水素、メチルまたはエチルであり；
R5は、水素、C1-6アルキルまたは6員のヘテロシクリル(ここで、6員のヘテロシクリルは、酸素および窒素から選択される1個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキルによって場合により置換されていてもよい)であり；
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは6員のヘテロシクリル(ここで、6員のヘテロシクリルは、酸素および窒素から選択される1個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキルによって場合により置換されていてもよい)であるか、R6およびR7は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、5員もしくは6員のヘテロシクリルまたは10員の二環式ヘテロシクリル(ここで、5員もしくは6員のヘテロシクリルまたは10員の二環式ヘテロシクリルは、酸素原子、硫黄原子またはさらなる窒素原子を場合により含有していてもよく、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル；ハロ；オキソ；ハロによって場合により置換されていてもよいフェニル；ピリジニル；-(CH2)nOR10；-(CH2)pNR11R12；-COR13；および-SO2R14から独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよい)を形成し；
R8、R13およびR14は、それぞれ独立して、C1-6アルキルであり；
R9は、水素またはC1-6アルキルであり；
R10は、水素、C1-6アルキルまたは-(CH2)qフェニルであり；
R11およびR12は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、酸素原子を場合により含有していてもよい5員または6員のヘテロシクリルを形成し；
m、n、pおよびqは、それぞれ独立して、0、1または2である)；
(d)式(IV)で表される化合物
【化４】
0005876051.tif 000005
【００１３】
(式中、
R1は、9員または10員の二環式ヘテロアリール(ここで、9員または10員の二環式ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロまたは-CNによって場合により置換されていてもよい)であり；
R2は、-NHCOR5、
【化５】
0005876051.tif 000006
【００１４】
または
【化６】
0005876051.tif 000007
【００１５】
であり；
R3は、水素またはフルオロであり；
R4は、水素またはメチルであり；
R5は、
フェニルによって場合により置換されていてもよいC3-6シクロアルキル；
5員もしくは6員のヘテロシクリル(ここで、5員もしくは6員のヘテロシクリルは、酸素および窒素から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有しており、オキソ、C1-6アルキル、-OR6、-COR7、-CO2R8および-SO2R9から独立して選択される1もしくは2個の置換基によって場合により置換されていてもよい)；
C1-6アルキル、-OR10、ハロ、-NR11R12、およびハロによって場合により置換されていてもよいフェニルら独立して選択される1もしくは2個の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニル；
-CH2-5員もしくは6員のヘテロアリール(ここで、5員もしくは6員のヘテロアリールは1もしくは2個の窒素原子を含有しており、C1-6アルキルによって場合により置換されていてもよい)；
-OR13によって場合により置換されていてもよいピラジン；または、
9員もしくは10員の二環式ヘテロアリール(ここで、9員もしくは10員の二環式ヘテロアリールは1もしくは2個の窒素原子を含有している)
であり；
R6、R11、R12およびR13は、それぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R7およびR9は、それぞれ独立して、C1-6アルキルであり；
R8は、水素または-(CH2)mフェニルであり；
R10は、1〜3個のフルオロによって場合により置換されていてもよいC1-6アルキルであり；
mは、0、1または2である)；
(e)式(V)で表される化合物
【化７】
0005876051.tif 000008
【００１６】
(式中、
R1は、9員もしくは10員の二環式ヘテロアリール(ここで、9員もしくは10員の二環式ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、-CNもしくは-NHSO2R5によって場合により置換されていてもよい)、または、
C1-6アルキル、-OR6、ハロおよび-NHSO2R7から独立して選択される1もしくは2個の置換基によって場合により置換されていてもよいピリジニル
であり；
Xは、-CH2NR2R3、C1-6アルキル、-CH2フェニル、-(CH2)nOR10、-CH2SO2R11、または-(CH2)pC3-6シクロアルキルであり；
R2およびR3は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、6員もしくは7員のヘテロシクリルまたは9員もしくは10員の二環式ヘテロシクリル(ここで、6員もしくは7員のヘテロシクリルまたは9員もしくは10員の二環式ヘテロシクリルは、酸素原子、硫黄原子またはさらなる窒素原子を場合により含有していてもよく、かつ、オキソ、C1-6アルキル、-(CH2)mNR8R9、ハロによって場合により置換されていてもよいフェニル、および6員のヘテロアリール(ここで、6員のヘテロアリールは1または2個の窒素原子を含有する)、
7員の架橋ヘテロシクリル(ここで、7員の架橋ヘテロシクリルは、さらなる窒素原子を場合により含有していてもよく、かつ、C1-6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基によって場合により置換されていてもよい)、または、
10員のスピロ二環式ヘテロシクリル(ここで、10員のスピロ二環式ヘテロシクリルは酸素原子を場合により含有していてもよい)
を形成するか、あるいは、
R2は水素であり、かつ、R3は、-OR12および-NR13R14から独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよいC1-6アルキルであり；
R4は、水素またはメチルであり；
R6、R12およびR15は、それぞれ独立して、水素またはC1-4アルキルであり；
R5およびR7は、それぞれ独立して、C1-6アルキル、またはフェニル(ここで、フェニルは、ハロおよび-OR15から独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよい)であり；
R8およびR9は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、酸素原子を場合により含有していてもよい5員または6員のヘテロシクリルを形成し；
R10は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)qフェニルまたはC3-6シクロアルキル(ここで、C3-6シクロアルキルは、C1-6アルキルから独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよい)であり；
R11は、C1-6アルキルまたはフェニルであり；
R13およびR14は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、酸素原子を場合により含有していてもよい6員のヘテロシクリルを形成し；
m、pおよびqは、それぞれ独立して、0、1または2であり；
nは、1または2である)；
(f)式(VI)で表される化合物
【化８】
0005876051.tif 000009
【００１７】
(式中、
R1は、9員もしくは10員の二環式ヘテロアリール(ここで、9員もしくは10員の二環式ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、-CNもしくは-NHSO2R5によって場合により置換されていてもよい)、または、
C1-6アルキル、-OR6、ハロおよび-NHSO2R7から独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよいピリジニル
であり；
R2およびR3は、これらが結合されている窒素原子と一緒に連結し、6員または7員のヘテロシクリル(ここで、6員または7員のヘテロシクリルは、酸素原子またはさらなる窒素原子を場合により含有していてもよく、かつ、C1-6アルキルから独立して選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい)を形成し；
R4は、水素またはメチルであり；
R6は、水素またはC1-4アルキルであり；
R5およびR7は、それぞれ独立して、C1-6アルキルであるか、ハロから独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニルである)；
(g)式(VII)で表される化合物
【化９】
0005876051.tif 000010
【００１８】
(式中、
R1は、9員の二環式ヘテロアリール(ここで、9員の二環式ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキル、ハロもしくは-CNによって場合により置換されていてもよい)；または、ピロリジニルに縮合されているフェニル(ここで、ピロリジニルはオキソによって置換されている)であり；
R2は、5員のヘテロアリール(ここで、5員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキル、-CO2R5および-CH2NR6R7から独立して選択される1もしくは2個の置換基によって置換されている)；または、C1-6アルキルもしくは-CH2NR8R9によって置換されているピリジニルであり；
R3は、水素またはフルオロであり；
R4は、水素またはメチルであり；
R5は、水素またはC1-6アルキルであり；
R6およびR7は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、6員のヘテロシクリル(ここで、6員のヘテロシクリルは酸素原子を場合により含有していてもよく、かつ、C1-6アルキルによって場合により置換されていてもよい)を形成し；
R8およびR9は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、6員のヘテロシクリル(ここで、6員のヘテロシクリルは硫黄原子を場合により含有していてもよく、かつ、1または2個のオキソ置換基によって場合により置換されていてもよい)を形成する)；
ならびに、それらの製薬上許容可能な塩を対象とする。
【００１９】
一実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、式(VI)で表される化合物：
【化１０】
0005876051.tif 000011
【００２０】
(式中、
R1は、9員もしくは10員の二環式ヘテロアリール(ここで、9員もしくは10員の二環式ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、-CNもしくは-NHSO2R5によって場合により置換されていてもよい)、または、
C1-6アルキル、-OR6、ハロおよび-NHSO2R7から独立して選択される1もしくは2個の置換基によって場合により置換されていてもよいピリジニル
であり；
R2およびR3は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、6員または7員のヘテロシクリル(ここで、6員または7員のヘテロシクリルは、酸素原子またはさらなる窒素原子を場合により含有していてもよく、かつ、C1-6アルキルから独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよい)を形成し；
R4は、水素またはメチルであり；
R6は、水素またはC1-4アルキルであり；
R5およびR7は、それぞれ独立して、C1-6アルキルであるか、ハロから独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニルである)；
ならびにそれらの製薬上許容可能な塩を対象とする。
【００２１】
一実施形態においては、式(VI)で表される化合物において、R1は、9員の二環式ヘテロアリール(ここで、9員の二環式ヘテロアリールは1または2個の窒素原子を含有する)であるか、-OR6および-NHSO2R7から独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよいピリジニルである。別の実施形態においては、R1は、9員または10員の二環式ヘテロアリール(ここで、9員または10員の二環式ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、-CNまたは-NHSO2R5によって場合により置換されていてもよい)である。別の実施形態においては、R1は、9員または10員の二環式ヘテロアリール(ここで、9員または10員の二環式ヘテロアリールは1または2個の窒素原子を含有しており、C1-6アルキルまたはハロによって場合により置換されていてもよい)である。別の実施形態においては、R1は、9員の二環式ヘテロアリール(ここで、9員の二環式ヘテロアリールは1または2個の窒素原子を含有する)である。別の実施形態においては、R1はインドリル、例えば、1H-インドール-4-イルである。別の実施形態においては、R1は、C1-6アルキル、-OR6、ハロおよび-NHSO2R7から独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよいピリジニルである。別の実施形態においては、R1は、-OR6および-NHSO2R7から独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよいピリジニルである。さらなる実施形態においては、R1は、-OR6および-NHSO2R7によって置換されていてもよいピリジニルである。
【００２２】
一実施形態においては、式(VI)で表される化合物において、R2およびR3は、これらが結合されている窒素原子と一緒に連結して、6員のヘテロシクリル(ここで、6員のヘテロシクリルは、酸素原子またはさらなる窒素原子を場合により含有していもよく、かつ、C1-6アルキルから独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよい)を形成する。別の実施形態においては、R2およびR3は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、6員のヘテロシクリル(ここで、6員のヘテロシクリルは、酸素原子またはさらなる窒素原子を場合により含有していてもよく、かつ、C1-4アルキルから独立して選択される1または2個の置換基(例えばメチル)によって置換されている)を形成する。別の実施形態においては、R2およびR3は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、6員のヘテロシクリル(ここで、6員のヘテロシクリルは酸素原子を含有しており、C1-4アルキルから独立して選択される1または2個の置換基(例えばメチル)によって場合により置換されていてもよい)を形成する。別の実施形態においては、R2およびR3は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、6員のヘテロシクリル(ここで、6員のヘテロシクリルは酸素原子を含有しており、C1-6アルキルから独立して選択される1または2個の置換基によって置換されている)を形成する。別の実施形態においては、R2およびR3は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、6員のヘテロシクリル(ここで、6員のヘテロシクリルはさらなる窒素原子を含有しており、C1-4アルキル(例えばイソプロピル)によって場合により置換されていてもよい)を形成する。さらなる実施形態においては、R2およびR3は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、6員のヘテロシクリル(ここで、6員のヘテロシクリルはさらなる窒素原子を含有しており、C1-4アルキル(例えばイソプロピル)によって置換されている)を形成する。
【００２３】
一実施形態においては、式(VI)で表される化合物において、R4は水素である。
【００２４】
一実施形態においては、式(VI)で表される化合物において、R5はC1-4アルキル、例えばメチルである。
【００２５】
一実施形態においては、式(VI)で表される化合物において、R6はC1-4アルキル、例えばメチルである。
【００２６】
一実施形態においては、式(VI)で表される化合物において、R7はC1-6アルキルである。別の実施形態においては、R7はC1-4アルキル、例えばメチルである。さらなる実施形態においては、R7は、ハロから独立して選択される1または2個の置換基(例えばフルオロ)によって場合により置換されていてもよいフェニルである。
【００２７】
本発明は、上記で記載されているすべての置換基の組合せを有する化合物の使用を網羅するものと理解されたい。
【００２８】
本発明による使用に適する化合物は、調製実施例1〜71および75〜105の化合物、ならびにそれらの製薬上許容可能な塩を包含する。
【００２９】
一実施形態においては、本発明により使用するための化合物は、以下の式(I)で表される化合物：
6-ブロモ-N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロヘキサンカルボキサミド；
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-フェニルプロパンアミド；
4-シアノ-N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド；
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド；
(1R,2R)-N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド；
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド；
N-{6-[5-(アミノスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド； 
N-(6-{3-[(アミノスルホニル)メチル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-{6-[5-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
3-(4-{[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}-1H-インダゾール-6-イル)安息香酸；
N-(6-{6-クロロ-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-{6-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド；
N-(6-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(3-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-{6-[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド；
N-{6-[3-(4-モルホリニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド；
N-(6-{3-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド；
N-{6-[3-(2-フラニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド；
N-{6-[4-(2-フラニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(3-{[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル}フェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(3-シアノフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-{6-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-(6-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-{6-[3-(エチルオキシ)-2-フルオロフェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(3-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-{3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-(6-{3-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(3-アセチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(2,3-ジフルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-{6-[3-(4-モルホリニルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-(6-{3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-{6-[3-(1-ピロリジニルカルボニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-{6-[3-(1-ピロリジニルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-{6-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-{6-[3-(アミノカルボニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-{3-[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-{6-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(3-メチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド；
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド；
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロヘキサンカルボキサミド；
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド；
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-フェニルプロパンアミド；
(1R,2R)-N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド；
2-メチル-N-{6-[5-(メチルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-[6-(4-メチル-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-[6-(3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-[6-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-[6-(4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-(6-{6-メチル-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(1-ピペリジニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド； 
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(1-ピペリジニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[5-[(エチルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インアダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[3-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-{6-[5-[(シクロヘキシルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[5-{[(1-メチルエチル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[2-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(プロピルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
4-({[5-(4-{[(2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]アミノ}スルホニル)安息香酸；
3-({[5-(4-{[(2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]アミノ}スルホニル)安息香酸；
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(6-(メチルオキシ)-5-{[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(6-(メチルオキシ)-5-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド；
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(4-モルホリニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド；
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(1-ピペリジニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド；
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド；
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド；
6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル]-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド；
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(1-ピペリジニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド；
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(4-モルホリニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド；
6-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド；
6-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド；
6-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド；
N-{6-[5-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-{6-[5-[(2-ヒドロキシプロパノイル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド；
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-[(2-メチル-4-モルホリニル)メチル]-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(テトラヒドロ-1,4-オキサゼピン-4(5H)-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-[(2-エチル-4-モルホリニル)メチル]-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(1-メチル-6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(1H-ピラゾール-4-イルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-{6-[5-{[(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[5-{[(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[5-[(1H-イミダゾール-4-イルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(6-クロロ-5-{[(2-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(6-クロロ-5-{[(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(6-クロロ-5-{[(2,5-ジメチルフェニル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-{6-(エチルオキシ)-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド；
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド；
N-{6-[6-クロロ-5-({[5-メチル-2-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-{6-クロロ-5-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(2,3-ジアミノフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-(6-{5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-{6-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-{5-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-6-ヒドロキシ-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-(6-{5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(5-ヒドロキシ-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドトリフルオロアセタート；
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-{4-クロロ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-(6-{5-[(メチルアミノ)スルホニル]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-{5-[(ジエチルアミノ)スルホニル]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-{6-ヒドロキシ-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
またはそれらの製薬上許容可能な塩である。
【００３０】
別の実施形態においては、本発明により使用するための化合物は、以下の式(II)で表される化合物：
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(フェニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-3-フランカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-2-フランカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-フランカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-チオフェンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-ピロリジニルメチル)-2-フランカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-フランカルボキサミド；
1-エテニル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{1-[(フェニルカルボニル)アミノ]エチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(トリフルオロメチル)-2-フランカルボキサミド；
5-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド；
3-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
5-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-2-チオフェンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド；
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-3-イソオキサゾールカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-イソオキサゾールカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-3-イソオキサゾールカルボキサミド；
4-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-3-イソオキサゾールカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(4-モルホリニルメチル)-3-イソオキサゾールカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-4-(1-ピペリジニルメチル)-3-イソオキサゾールカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-4-(4-モルホリニルメチル)-3-イソオキサゾールカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-4-(1-ピロリジニルメチル)-3-イソオキサゾールカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(1-ピペリジニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド；
N-1H,1'H-5,6'-ビインダゾール-4'-イル-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
4-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
4-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
4-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド；
2-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,5-ジメチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
4-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-3-(4-モルホリニルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-5-(4-モルホリニルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド；
1-(1,1-ジメチルエチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
1-(ジフルオロメチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
1,1-ジメチルエチル[4-({[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート；
1,1-ジメチルエチル3-シクロプロピル-4-({[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート；
4-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
2-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
1-エチル-4-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
2-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド；
2-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(1-メチルエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド；
4-ブロモ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
1-(2-フルオロエチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
1-(2-フルオロエチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド；
5-アセチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-1H,1'H-4,6'-ビインダゾール-4'-イル-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
4-クロロ-1-エチル-N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド； 
4-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド；
エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
3-(1,1-ジメチルエチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
3-シクロプロピル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-(メチルオキシ)-3-チオフェンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(4-モルホリニルカルボニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド；
1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-5-(4-モルホリニルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(4-モルホリニルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
2-アセチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(5-イソキノリニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-[6-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(4-イソキノリニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-3-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-6-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-[6-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド；
N-[6-(1-ベンゾフラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(6-シアノ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(6-メチル-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[6-(1-ベンゾフラン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
5-ブロモ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾールカルボキサミド；
N-[6-(1-ベンゾフラン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-{6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-7-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-1H,1'H-4,6'-ビインダゾール-4'-イル-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
1,4-ジメチル-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド；
1,4-ジメチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド；
1,4-ジメチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド；
N-1H,1'H-4,6'-ビインダゾール-4'-イル-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド；
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-1H,1'H-4,6'-ビインダゾール-4'-イル-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[3-フルオロ-6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-[(4,4-ジメチル-1-ピペリジニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-[(3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[4-(2-メチルプロピル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-({4-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1-ピペラジニル}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(オクタヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-{[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[2-(1-ピロリジニルメチル)-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[2-(2-メチルプロピル)-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[3-(3-ピリジニル)-1-ピロリジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-({3-[(フェニルメチル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-{[4-(1-エチルプロピル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-[(4-シクロペンチル-1-ピペラジニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-[6-(2-メチル-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(6-クロロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-{6-[6-(メチルオキシ)-1H-インドール-4-イル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(6-シアノ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-(1-ピペリジニルメチル)-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(1-ピペリジニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-(6-{6-[(フェニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-4-イル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-(6-{6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-4-イル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-[6-(7-メチル-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-(4-モルホリニルメチル)-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-(4-モルホリニルメチル)-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-[(2-メチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカ-9-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(テトラヒドロ-1,4-オキサゼピン-4(5H)-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-[(2,2-ジメチル-4-モルホリニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；または、
それらの製薬上許容可能な塩である。
【００３１】
別の実施形態においては、本発明により使用するための化合物は、以下の式(III)で表される化合物：
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチル-2-ピリジンカルボキサミド；
3-ブロモ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
5-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-[5-メチル-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(メチルオキシ)-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド；
3,5-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[1-エチル-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(メチルオキシ)-2-ピリジンカルボキサミド；
6-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(4-モルホリニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(1-ピペリジニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド；
3-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(メチルスルホニル)-2-ピリジンカルボキサミド；
6-クロロ-3-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(メチルアミノ)-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-(エチルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-(ジエチルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-(シクロプロピルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(1-ピロリジニル)-2-ピリジンカルボキサミド；
6-(ジメチルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
3,6-ジクロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
3-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(4-モルホリニル)-2-ピリジンカルボキサミド；
3-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(1-ピペリジニル)-2-ピリジンカルボキサミド；
3-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-[(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノ]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-2-ピリジンカルボキサミド；
6-クロロ-3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(4-モルホリニル)-2-ピリジンカルボキサミド；
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(1-ピペリジニル)-2-ピリジンカルボキサミド；
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(メチルアミノ)-2-ピリジンカルボキサミド；
3-(ジメチルアミノ)-6-(エチルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(4-モルホリニル)-2-ピリジンカルボキサミド；
6-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(1-ピペリジニル)-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(4-モルホリニル)-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-ピペリジニル)-2-ピリジンカルボキサミド；
3-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
5-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-3-ピリジンカルボキサミド；
3-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-(メチルアミノ)-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-6-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンカルボキサミド；
2-(エチルオキシ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-ピリジンカルボキサミド；
5-ブロモ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(1-ピロリジニル)-4-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(4-モルホリニル)-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(1-ピロリジニル)-4-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル]-6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(1-メチルエテニル)-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(1-メチルエチル)-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチル-2-ピリジンカルボキサミド；
6-[(4,4-ジメチル-1-ピペリジニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-[(3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-{[4-(2-メチルプロピル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペリジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-({4-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1-ピペラジニル}メチル)-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(オクタヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド；
6-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-{[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-{[2-(1-ピロリジニルメチル)-4-モルホリニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-{[2-(2-メチルプロピル)-4-モルホリニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-[(3-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-({2-[(フェニルオキシ)メチル]-4-モルホリニル}メチル)-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-({3-[(フェニルメチル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-2-ピリジンカルボキサミド；
6-{[4-(1-エチルプロピル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-[(4-シクロペンチル-1-ピペラジニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-メチル-N-[1-メチル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-(4-モルホリニルメチル)-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-(1-ピペリジニルメチル)-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-[(4-メチル-3-オキソ-1-ピペラジニル)メチル]-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-{[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル]-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-[(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル)メチル]-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-(4-モルホリニルメチル)-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-{[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル]-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-[(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル)メチル]-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
6-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；または、
それらの製薬上許容可能な塩である。
【００３２】
別の実施形態においては、本発明により使用するための化合物は、以下の式(IV)で表される化合物：
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド；
2-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド；
2,3-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド；
2,5-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチルベンズアミド；
2'-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ビフェニルカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-イソキノリンカルボキサミド；
2,4-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド；
2,6-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(メチルオキシ)ベンズアミド；
2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(メチルオキシ)-2-ピラジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-2-(メチルオキシ)ベンズアミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-2-(メチルオキシ)ベンズアミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチル-2-(メチルオキシ)ベンズアミド；
2-(エチルオキシ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド；
4-アセチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-モルホリンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(2-ピリジニル)アセトアミド；
2-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン；
2-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチルベンズアミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-2-モルホリンカルボキサミド；
1-アセチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-ピペリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-4-ピペリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-オキソ-3-ピロリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-5-オキソ-3-ピロリジンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド；
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド；
4-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド；
(1R,2R)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロヘキサンカルボキサミド；
フェニルメチル3-ヒドロキシ-4-({[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-1-ピロリジンカルボキシレート；または、
それらの製薬上許容可能な塩である。
【００３３】
別の実施形態においては、本発明により使用するための化合物は、以下の式(V)で表される化合物：
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール；
N-(2-クロロ-5-{4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド；
4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール；
4-{5-[(4,4-ジメチル-1-ピペリジニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(2-メチルプロピル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペリジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[2-(1-ピロリジニルメチル)-1-ピペリジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール；
4-(5-{[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[(1R,4R)-1,4,5-トリメチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[2-(1-ピロリジニルメチル)-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-({4-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1-ピペラジニル}メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール；
4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-1-ピペリジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール；
4-(5-{[(1S,4S)-1,4-ジメチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール；
4-({5-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}メチル)オクタヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[2-(2-メチルプロピル)-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール；
N-{2-クロロ-5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-3-ピリジニル}メタンスルホンアミド；
N-{2-クロロ-5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-3-ピリジニルメタンスルホンアミド；
N-(2-クロロ-5-{4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド；
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド；
N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド；
4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(1H-インドール-4-イル)-1-メチル-1H-インダゾール；
6-(1H-インドール-4-イル)-1-メチル-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール；
N-[5-[1-メチル-4-(5-[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド；
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド；
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
N-[5-(4-{5-[(2,2-ジメチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(1-メチルエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール；
4-(5-シクロヘキシル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール；
4-[5-(シクロヘキシルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(フェニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-{5-[2-(メチルオキシ)エチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-({[(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(1-メチルエチル)シクロヘキシル]オキシ}メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール；
{5-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}メタノール；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-{5-[(メチルオキシ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール；
N-{2-クロロ-5-[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-3-ピリジニル}メタンスルホンアミド；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-{5-[(メチルスルホニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-{5-[(フェニルスルホニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール；
N-(2-(メチルオキシ)-5-{4-[5-(6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカ-9-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-イダンゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド；
2-[({5-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}メチル)アミノ]エタノール；
1-[({5-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}メチル)アミノ]-3-(4-モルホリニル)-2-プロパノール；
N-[5-[4-(5-{[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド；
N-[5-(4-{5-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド；
N-[5-(4-{5-[(2-エチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド；
9-({5-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}メチル)-6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン；
4-{5-[(2,2-ジメチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール；
N-[5-[4-(5-{[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
2,4-ジフルオロ-N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
N-[5-(4-{5-[(2-メチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-{5-[(2-メチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール；
N-({5-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}メチル)-3-(4-モルホリニル)-1-プロパンアミン；
N-(2-(メチルオキシ)-5-{4-[5-(テトラヒドロ-1,4-オキサゼピン-4(5H)-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(テトラヒドロ-1,4-オキサゼピン-4(5H)-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール；
N-[5-{4-[5-({[2-ヒドロキシ-3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド；
2,4-ジフルオロ-N-[5-{4-[5-({[2-ヒドロキシ-3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
N-[5-(4-{5-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルメチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド；
2,4-ジフルオロ-N-[5-(4-{5-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルメチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2-(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド；または、
それらの製薬上許容可能な塩である。
【００３４】
別の実施形態においては、本発明により使用するための化合物は、以下の式(VI)で表される化合物：
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド；
N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド；
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
2,4-ジフルオロ-N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-1H-インダゾール；
N-[5-[4-(5-{[(2R,6R)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(1-ピペラジニルメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-1H-インダゾール；または、
それらの製薬上許容可能な塩である。
【００３５】
別の実施形態においては、本発明により使用するための化合物は、以下の式(VI)で表される化合物：
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド；
N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド；
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
2,4-ジフルオロ-N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ベンゼンフルホンアミド；
4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール；
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-1H-インダゾール；または、
それらの製薬上許容可能な塩である。
【００３６】
別の実施形態においては、本発明により使用するための化合物は、以下の式(VI)で表される化合物：N-[5-[4-(5-{[2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド；または、その製薬上許容可能な塩である。
【００３７】
別の実施形態においては、本発明により使用するための化合物は、以下の式(VI)で表される化合物：N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド；または、その製薬上許容可能な塩である。
【００３８】
別の実施形態においては、本発明により使用するための化合物は、以下の式(VI)で表される化合物：N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(R)-マンデレートである。
【００３９】
別の実施形態においては、本発明により使用するための化合物は、以下の式(VI)で表される化合物：
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドである。
【００４０】
別の実施形態においては、本発明により使用するための化合物は、以下の式(VI)で表される化合物：6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール；または、その製薬上許容可能な塩である。
【００４１】
別の実施形態においては、本発明により使用するための化合物は、以下の式(VI)で表される化合物：6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールヘミスクシネートである。
【００４２】
別の実施形態においては、本発明により使用するための化合物は、以下の式(VI)で表される化合物：6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールヒドロクロリドである。
【００４３】
別の実施形態においては、本発明により使用するための化合物は、以下の式(VI)で表される化合物：6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールである。
【００４４】
さらなる実施形態においては、本発明により使用するための化合物は、以下の式(VII)で表される化合物：
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド；
2,5-ジメチル-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド；
6-メチル-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド；
2,5-ジメチル-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド；
6-メチル-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(1-メチルエチル)-2-ピリジンカルボキサミド；
3-(1-メチルエチル)-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(1-メチルエチル)-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[3-フルオロ-6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド；
N-[3-フルオロ-6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(1-メチルエチル)-2-ピリジンカルボキサミド；
N-[3-フルオロ-6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド；
N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド；
N-[3-フルオロ-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(6-シアノ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド；
2-メチル-N-[6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-1H,1'H-5,6'-ビインダゾール-4'-イル-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-メチル-N-[1-メチル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-(6-フロ[3,2-b]ピリジン-6-イル-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド；
1,1-ジメチルエチル4-({[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート；
2-(1-ピペリジニルメチル)-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
2-[(2-エチル-4-モルホリニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド；または、
それらの製薬上許容可能な塩である。
【００４５】
用語および定義
「アルキル」とは、特定数の構成原子を有する飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、C1-6アルキルは、1〜6個の構成原子、例えば、1〜4個の構成原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、もし本明細書で定義されているならば、1または複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい。アルキル基は直鎖であってもよいし分枝鎖であってもよい。代表的な分枝鎖アルキル基は1、2または3つの分枝を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル（n-プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（n-ブチル、イソブチルおよびt-ブチル）、ペンチル（n-ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル）、ならびにヘキシルが挙げられる。
【００４６】
「アルケニル」とは、特定数の構成原子および少なくとも１つの二重結合を有している炭化水素鎖を意味する。例えば、C2-6アルケニルとは、2〜6個の構成原子、例えば2〜4個の構成原子を有しているアルケニル基のことを意味する。アルケニル基は、直鎖であってもよいし分枝鎖であってもよい。アルケニルとしては、エテニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、3-メチル−2-ブテニル、3-メチルブタ−2-エニル、3-ヘキセニルおよび1,1-ジメチルブタ−2-エニルが挙げられる。
【００４７】
「シクロアルキル」とは、特定数の構成原子を有する飽和炭化水素環を意味する。シクロアルキル基は単環系である。例えば、C3-6シクロアルキルとは、3〜6個の構成原子を有しているシクロアルキル基のことを意味する。一実施形態において、シクロアルキル基は、3または4個の構成原子を有する。さらなる実施形態において、シクロアルキル基は、5または6個の構成原子を有する。シクロアルキル基は、もし本明細書に定義されているならば、1または複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。置換基は、分子の残りの部分への結合点である炭素原子を含む、環上の任意の位置にあり得ると理解されたい。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００４８】
「エナンチオマー的に濃縮された」とは、エナンチオマー過剰がゼロを超える生成物を意味する。例えば、「エナンチオマー的に濃縮された」とは、エナンチオマー過剰が50%eeを超える、75%eeを超える、また90%eeを超える生成物を意味する。
【００４９】
「エナンチオマー過剰」または「ee」とは、割合として表現される、他方に対する一方のエナンチオマーの過剰である。その結果、ラセミ混合物においては両エナンチオマーが等量で存在するので、エナンチオマー過剰はゼロ（0%ee）である。しかし、一方のエナンチオマーが生成物の95%を構成するように濃縮された場合、エナンチオマー過剰は、90%eeとなる（濃縮エナンチオマー95%の量から他方のエナンチオマー5%の量が差し引かれる）。
【００５０】
「エナンチオマー的に純粋」とは、エナンチオマー過剰が99%ee以上である生成物を意味する。
【００５１】
「半減期(half-life)」（または「半減期間(half-lives)」）とは、物質の半分の量が、in vitroまたはin vivoにおいて別の化学的に識別可能な種に変換されるのに必要とされる時間を意味する。
【００５２】
「ハロ」とは、ハロゲン基のフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。一実施形態においては、ハロゲン基はフルオロ、クロロまたはブロモである。
【００５３】
「ヘテロアリール」とは、特に定義のない限り、1つの環または複数の環に構成原子として1〜3個のヘテロ原子、例えば、1または2個のヘテロ原子を含有する芳香族環を意味する。1を超えるヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有していてもよい。ヘテロアリール基は、もし本明細書で定義されているならば、場合により置換されていてもよい。本明細書ではヘテロアリール基は、単環式の環系であるか、縮合された二環式の環系である。単環式のヘテロアリール環は5または6個の構成原子を有する。二環式のヘテロアリール環は9または10個の構成原子を有する。単環式ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールとしては、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インダゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジニルおよびナフトリジニルが挙げられる。
【００５４】
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を意味する。
【００５５】
「ヘテロシクリル」とは、特に定義のない限り、環に構成原子として1または2個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の環を意味する。しかし、ヘテロシクリル環は芳香族ではない。特定の実施形態においては、ヘテロシクリルは飽和である。別の実施形態においては、ヘテロシクリルは不飽和であるが、芳香族ではない。1を超えるヘテロ原子を含有するヘテロシクリル基は、異なるヘテロ原子を含有していてもよい。ヘテロシクリル基は、もし本明細書で定義されているならば、1または複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。本明細書ではヘテロシクリル基は、5、6もしくは7個の構成原子を有する単環式の環系、9もしくは10個の構成原子を有する二環式の環系、7個の構成原子を有する架橋環系、または10個の構成原子を有するスピロ二環式の環系である。単環式のヘテロシクリルとしては、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロ-1,4-オキサゼピニルおよびテトラヒドロ-1,4-オキサゼピン-4(5H)-イルが挙げられる。二環式のヘテロシクリルとしては、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニルおよびオクタヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジニルが挙げられる。架橋へテロシクリルとしては、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルおよび2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチルが挙げられる。スピロ二環式の環系としては、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デシルが挙げられる。
【００５６】
「インフルエンザウィルス」とは、RNAウィルスのオルトミクソウイルス科の構成の１つを意味し、インフルエンザウィルスの任意の株、例えばインフルエンザA型、インフルエンザB型を包含している。
【００５７】
「構成原子」とは、鎖または環を形成する原子または原子群のことを意味する。1個より多い構成原子が鎖中に、および環内に存在している場合、それぞれの構成原子は、鎖中または環中の隣接する構成原子に共有結合されている。鎖または環上の置換基を作っている原子は、その鎖または環の構成原子ではない。
【００５８】
「場合により置換されていてもよい」とは、本明細書で定義されている場合、基（例えばへテロアリール）は、非置換であってもよいし、1または複数の置換基によって置換されていてもよいことを意味する。
【００５９】
基に関して「置換された(置換されている)」とは、基内の構成原子に結合されている水素原子が置き換えられていることを意味する。「置換された(置換されている)」という用語には、そのような置換が、置換された原子および置換基の許容された価数によるものであること、また、その置換が安定した化合物をもたらすこと（すなわち、再配置、環化または除去などによる変換を自然発生的に受けないもの）という暗黙の事項が含まれていると理解されたい。特定の実施形態においては、置換がその原子の許容された価数によるものである限り、単一原子は1より多い置換基によって置換され得る。それぞれの置換された基または場合により置換されていてもよい基に関する好適な置換基は本明細書に定義されている。
【００６０】
「製薬上許容可能な」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激性、あるいは他の問題または合併症なしに、論理的な効果／リスク比と釣り合って、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に適しているこれらの化合物、塩、物質、組成物および剤形のことを意味する。
【００６１】
本明細書においては、これらの方法、スキームおよび実施例で用いられている記号および表記は、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryで使用されているものと一致している。標準的な単一文字または三文字の略記号は、一般的には、特に断りのない限り、L-配置にあると推定されているアミノ酸残基を表すのに使用する。特に断りのない限り、出発物質はすべて市販品販売者から入手し、さらに精製を行うことなく使用した。詳細には、以下の略記号を実施例で、また明細書を通して使うことができる。
【００６２】
Aq  水性
DCM  ジクロロメタン
DIPEA  ジイソプロピルエチルアミン
DMF  ジメチルホルムアミド
DMPU  1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2-(1H)-ピリミジノン
DMSO  ジメチルスルホキシド
Et  エチル
EtOAc  酢酸エチル
g  グラム
h  時間
HATU  O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
IPA  イソプロパノール
LCMS  液体クロマトグラフィー質量分析法
L  リットル
M  モル
MDAP  質量指向型自動分取HPLC
Me  メチル
MeCN  アセトニトリル
MeOH  メタノール
mg  ミリグラム
mins  分
ml  ミリリットル
mmol  ミリモル
mp  融点
Pd(dppf)Cl2  [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2  [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物
Pd(PPh3)4  テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Rt  保持時間
RT  室温
s  秒
SCX  強カチオン交換
Solvias Catalyst  クロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファン(1：1)
SPE  固相抽出
TEA  トリエチルアミン
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
UPLC  超高性能液体クロマトグラフィー
UV  紫外線
ブラインへのすべての言及は、NaClの飽和水溶液に対するものである。
【００６３】
本発明により使用するための化合物の範囲に含まれるのは、式(I)〜（VII）で表される化合物およびその製薬上許容可能な塩のすべての溶媒和物(水和物を含む)、錯体、多型体、プロドラッグ、放射性標識誘導体、立体異性体および光学異性体である。
【００６４】
本発明により使用するための化合物は、固体形態で存在していても液体形態で存在していてもよい。固体状態において、本発明の化合物は、結晶形態もしくは非結晶形態で、またはその混合物として存在し得る。結晶形態である本発明の化合物については、当業者であれば、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる製薬上許容可能な溶媒和物が形成され得ることが理解されよう。溶媒和物としては、非水性溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミンおよびEtOAcなどが含まれ、または、結晶格子中に組み込まれる溶媒として水が含まれ得る。水が結晶格子に組み込まれる溶媒である溶媒和物は、一般的には「水和物」と呼ばれる。水和物としては、化学量論的水和物、および可変量の水を含有する組成物が含まれる。本発明により使用するための化合物には、このようなすべての溶媒和物が含まれる。
【００６５】
さらに、当業者には、結晶形態で存在する本発明により使用するための特定の化合物および製薬上許容可能な塩(その様々な溶媒和物を含む)は、多形（すなわち、異なる結晶構造で生じる能力）を示し得ることが理解されよう。これらの異なる結晶形態は、典型的には、「多形体」として知られている。本発明により使用するための化合物およびそれらの製薬上許容可能な塩は、そのような多形体をすべて包含する。多形体は同じ化学組成を有するが、結晶性固体状態のパッキング、幾何学的配置、および他の記述的特性は異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形能、安定性、および溶解特性などの異なる物理学的性質を有し得る。多形体は、典型的には、異なる融点、IRスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、それは同定において用いることができる。当業者には、異なる多形体が、例えば、化合物の調製において使用される反応条件または試薬を変更または調節することによって生成可能であることが理解されよう。例えば、温度、圧力、または溶媒における変化により、多形体が生じ得る。さらに、1種の多形体は、特定の条件下で、別の多形体に自然発生的に変換し得る。
【００６６】
一態様においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、結晶形態の6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールまたはその製薬上許容可能な塩を提供する。
【００６７】
一実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、約9.0、約9.6、約10.4および/または約12.5にてピーク(°2θ)を含むXRPDパターンを提供することを特徴とする、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールの多形体を提供する。
【００６８】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、表6に記載したようなピークを実質的に含むXRPDパターンを提供することを特徴とする、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールの多形体を提供する。
【００６９】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、図6に従って実質的にXRPDパターンを提供することを特徴とする、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールの多形体を提供する。
【００７０】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、結晶形態の6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールトシレートを提供する。
【００７１】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、約6.3、約9.3、約11.3および/または約12.7にてピーク(°2θ)を含むXRPDパターンを提供することを特徴とする、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールのトシレート塩を提供する。
【００７２】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、表7に記載したようなピークを実質的に含むXRPDパターンを提供することを特徴とする、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールのトシレート塩を提供する。
【００７３】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、図7に従って実質的にXRPDパターンを提供することを特徴とする、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールのトシレート塩を提供する。
【００７４】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、結晶形態の6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールヘミフマレートを提供する。
【００７５】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、約6.9、約13.8および/または約14.4にてピーク(°2θ)を含むXRPDパターンを提供することを特徴とする、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールのヘミフマレート塩を提供する。
【００７６】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、表8に記載したようなピークを実質的に含むXRPDパターンを提供することを特徴とする、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールのヘミフマレート塩を提供する。
【００７７】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、図8に従って実質的にXRPDパターンを提供することを特徴とする、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールのヘミフマレート塩を提供する。
【００７８】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、結晶形態の6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールヘミスクシネートを提供する。
【００７９】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、約7.2、約13.2および/または約14.0にてピーク(°2θ)を含むXRPDパターンを提供することを特徴とする、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールのヘミスクシネート塩を提供する。
【００８０】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、表9に記載したようなピークを実質的に含むXRPDパターンを提供することを特徴とする、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールのヘミスクシネート塩を提供する。
【００８１】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、図9に従って実質的にXRPDパターンを提供することを特徴とする、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールのヘミスクシネート塩を提供する。
【００８２】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、結晶形態の6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールヒドロクロリドを提供する。
【００８３】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、約5.2、約10.3および/または約12.8にてピーク(°2θ)を有するXRPD(X線粉末回折)パターンを提供することを特徴とする、結晶性6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールヒドロクロリドを提供する。
【００８４】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、表1に記載したようなピークを実質的に含むXRPDパターンを提供することを特徴とする、結晶性6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールヒドロクロリドを提供する。
【００８５】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、図1に従って実質的にXRPDパターンを提供することを特徴とする、結晶性6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールヒドロクロリドを提供する。
【００８６】
さらなる態様においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、結晶形態のN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドまたはその製薬上許容可能な塩を提供する。
【００８７】
一実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、結晶形態のN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドを提供する。
【００８８】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、約4.5、約11.7および/または約12.9にてピーク(°2θ)を有するXRPD(X線粉末回析)パターンを提供することを特徴とする、結晶性(形態(I))N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドを提供する。
【００８９】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、表2に記載したようなピークを実質的に含むXRPDパターンを提供することを特徴とする、結晶性(形態(I))N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドを提供する。
【００９０】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、図2に従って実質的にXRPDパターンを提供することを特徴とする、結晶性(形態(I))N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドを提供する。
【００９１】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、約4.6、約9.2、約11.4および/または約12.7にてピーク(°2θ)を含むXRPDパターンを提供することを特徴とする、結晶性(形態II)N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドを提供する。
【００９２】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、表3に記載したようなピークを実質的に含むXRPDパターンを提供することを特徴とする、結晶性(形態II)N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドを提供する。
【００９３】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、図3に従って実質的にXRPDパターンを提供することを特徴とする、結晶性(形態II)N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドを提供する。
【００９４】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、約6.7、約8.2、約9.7および/または約12.6にてピーク(°2θ)を含むXRPDパターンを提供することを特徴とする、結晶性(形態III)N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドを提供する。
【００９５】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、表4に記載したようなピークを実質的に含むXRPDパターンを提供することを特徴とする、結晶性(形態III)N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドを提供する。
【００９６】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、図4に従って実質的にXRPDパターンを提供することを特徴とする、結晶性(形態III)N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドを提供する。
【００９７】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、約5.8および/または約11.6にてピーク(°2θ)を含むXRPDパターンを提供することを特徴とする、結晶性(形態IV)N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドを提供する。
【００９８】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、表5に記載したようなピークを実質的に含むXRPDパターンを提供することを特徴とする、結晶性(形態IV)N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドを提供する。
【００９９】
さらなる実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、図5に従って実質的にXRPDパターンを提供することを特徴とする、結晶性(形態IV)N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドを提供する。
【０１００】
規定の値にXRPDパターンのピークがあることが本明細書に示されている場合、一般には、ピークが引用された値の±0.2の中にあることを意味し、例えば、引用された値の±0.1の中にあることを意味する。
【０１０１】
本発明は、純粋な形態で単離されたか、または他の物質、例えば別の多形体または塩もしくは溶媒和物(それらの多形体を含む)、またはいずれかの他の物質と混合した場合の多形体および塩およびそれらの多形体の使用を包含する。
【０１０２】
したがって、一態様においては、単離形態または純粋形態の多形体または塩またはそれらの多形体が提供される。「単離」形態または「純粋」形態とは、試料中に存在し得る他の物質に対して＞75%、特に＞90%、さらに特に＞95%、より一層特に＞99%の量で多形体または塩またはそれらの多形体が存在する試料を意味する。
【０１０３】
また、本発明により使用するための化合物は、式(I)〜(VII)で表される化合物およびそれら塩と同一の同位体標識された化合物が含まれるが、1種または複数の原子が、自然で最も一般に確認されている原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている。本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素およびフッ素の同位体、例えば、2H、3H、11C、14Cおよび18Fなどが挙げられる。
【０１０４】
本発明により使用するための化合物は、1つまたは複数の不斉中心（キラル中心ともいう）を含有していてもよい。したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性体の形態として、またはそれらの混合物として存在することができる。またキラル中心、例えばキラル炭素原子は、アルキル基などの置換基中に存在することもできる。式(I)〜(VII)中に、または本明細書において例示されている任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が特定化されていない場合、構造は、任意の立体異性体およびそれらのすべての混合物を包含するものとする。したがって、1つまたは複数のキラル中心を含有する式(I)〜(VII)による化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物として、または鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として用いることができる。
【０１０５】
1つまたは複数の不斉中心を含有する式(I)〜(VII)による化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割することができる。例えば、かかる分割は、(1)ジアステレオマー塩、複合体または他の誘導体の形成によって；(2)立体異性体特異的試薬との選択反応によって、例えば、酵素的酸化もしくは還元によって；または(3)キラル環境、例えば、結合キラルリガンドを含むシリカなどのキラル支持体上、もしくはキラル溶媒の存在下におけるガス−液体または液体クロマトグラフィーによって実施することができる。当業者には、上記の分離方法の1つにより所望の立体異性体が別の化学成分に変換される場合、所望の形態を遊離するためにさらなるステップが必要となることは理解されよう。あるいは、特定の立体異性体は、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉転換により1つのエナンチオマーを別のエナンチオマーに変換することによって合成することができる。
【０１０６】
また、式(I)〜(VII)による化合物は、幾何学的非対称性の中心を含有することもできる。式(I)〜(VII)中に、または本明細書で例示した任意の化学構造中に存在する幾何学的非対称性の中心の立体化学配置が特定化されていない場合、その構造は、トランス幾何異性体、シス幾何異性体、およびすべてのそれらの混合物を包含するものとする。同様に、すべての互変異性形態はまた、このような互変異性体が平衡状態で存在していようと、または主として1つの形態で存在してようと、式(I)〜(VII)に包含される。
【０１０７】
式(I)〜(VII)で表される化合物およびそれらの製薬上許容可能な塩に関する本明細書における言及は、遊離酸もしくは遊離塩基として、またはそれらの製薬上許容可能な塩としてとしての式(I)〜(VII)で表される化合物を包含するものと理解されたい。したがって、一実施形態においては、本発明は、遊離酸または遊離塩基としての式(I)〜(VII)で表される化合物の使用を対象とする。さらなる実施形態においては、本発明は、式(I)〜(VII)で表される化合物およびそれらの製薬上許容可能な塩の使用を対象とする。
【０１０８】
当業者には、式(I)〜(VII)による化合物の製薬上許容可能な塩を調製することができることは理解されよう。実際、本発明の特定の実施形態において、式(I)〜(VII)による化合物の製薬上許容可能な塩は、このような塩が分子により高い安定性または溶解性を付与し、それにより剤形への製剤化が容易になるという理由から、それぞれの遊離塩基または遊離酸よりも好ましい可能性がある。
【０１０９】
本明細書においては、「製薬上許容可能な塩」という用語は、対象化合物の所望する生物活性を維持し、望ましくない毒性学的影響が最小を示す塩を意味する。これらの製薬上許容可能な塩は、化合物の最終の単離および精製の間にin situで、またはその遊離酸形態もしくは遊離塩の形態の精製化合物を、それぞれ、適切な塩基もしくは酸と別々に反応させることによって調製することができる。
【０１１０】
試薬上許容されない対イオンまたは関連する溶媒を有する塩および溶媒和物は、式(I)〜(VII)の化合物およびそれらの製薬上許容可能な塩の調製における中間体として使用することができる。
【０１１１】
特定の実施形態において、式(I)〜(VII)による化合物は、酸性官能基を含有していてもよい。適切な製薬上許容可能な塩には、このような酸性官能基の塩が包含される。代表的な塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の塩などの製薬上許容可能な金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の製薬上許容可能な金属カチオンの炭酸塩および炭酸水素塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキルアミンをはじめとする製薬上許容可能な有機第一級、第二級および第三級アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、TEA、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンなどが挙げられる。
【０１１２】
特定の実施形態において、式(I)〜(VII)による化合物は、塩基性官能基を含有していてもよい。したがって、適切な酸で処理することにより製薬上許容可能な酸付加塩を形成することが可能である。適切な酸としては、製薬上許容可能な無機酸および製薬上許容可能な有機酸が挙げられる。代表的な製薬上許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、p-アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、o-アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート塩(estolate)、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、p-アミノベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ナプタレン-2-スルホン酸塩、およびナフタレンジスルホン酸塩が挙げられる。一実施形態においては、製薬上許容可能な付加塩は塩酸塩である。さらなる実施形態においては、製薬上許容可能な付加塩はマンデル酸塩、例えば(R)-マンデル酸塩である。
【０１１３】
一態様においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、ナトリウム塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、ヘミパモ酸塩、ヘミナフタレンジスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ヘミビフェニルジスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩(ナプシル酸塩)、ヘミ桂皮酸塩、ヘミセバシン酸塩、ヘミピロメリト酸塩およびヘミベンゼンジアクリル酸塩から選択されるN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドの塩を提供する。
【０１１４】
一実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、ナトリウム塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、ヘミパモ酸塩およびヘミナフタレンジスルホン酸塩から選択されるN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドの塩を提供する。
【０１１５】
一実施形態においては、ナトリウム塩は、約1：1の化学量論比でN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドと水酸化ナトリウムとの間で形成される塩である。別の実施形態においては、トシル酸塩は、約1：1の化学量論比でN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドとp-トルエンスルホン酸との間で形成されるモノトシル酸塩である。別の実施形態においては、マレイン酸塩は、約1：1の化学量論比でN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドとマレイン酸との間で形成されるモノマレイン酸塩である。別の実施形態においては、ヘミパモ酸塩は、約2：1の化学量論比でN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドとパモ酸との間で形成される塩である。別の実施形態においては、ヘミナフタレンジスルホン酸塩は、約2：1の化学量論比でN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドとナフタレジスルホン酸との間で形成される塩である。別の実施形態においては、メシチレンスルホン酸塩は、約1：1の化学量論比でN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドとメシチレンスルホン酸二水和物との間で形成されるモノメシチレンスルホン酸塩である。別の実施形態においては、ヘミビフェニルジスルホン酸塩は、約2：1の化学量論比でN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドとビフェニルジスルホン酸との間で形成される塩である。別の実施形態においては、2-ナフタレンスルホン酸塩(ナプシル酸塩)は、約1：1の化学量論比でN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドと2-ナフタレンスルホン酸との間で形成されるモノ2-ナフタレンスルホン酸塩(ナプシル酸塩)である。別の実施形態においては、ヘミ桂皮酸塩は、約2：1の化学量論比でN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドとtrans-珪皮酸との間で形成される塩である。別の実施形態においては、ヘミセバシン酸塩は、約2：1の化学量論比でN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドとセバシン酸との間で形成される塩である。別の実施形態においては、ヘミピロメリト酸塩は、約2：1の化学量論比でN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾ��ル-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドとピロメリト酸との間で形成される塩である。さらなる実施形態においては、ヘミベンゼンジアクリル酸塩は、約2：1の化学量論比でN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドと1,4-ベンゼンジアクリル酸との間で形成される塩である。
【０１１６】
さらなる態様においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、トシル酸塩、ヘミフマル酸塩およびヘミコハク酸塩から選択される6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールの塩を提供する。
【０１１７】
一実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、ヘミフマル酸塩およびヘミコハク酸塩から選択される6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールの塩を提供する。
【０１１８】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールのヘミフマル酸塩(ヘミフマレートの塩)を提供する。
【０１１９】
さらなる実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールのヘミコハク酸塩(ヘミスクシネートの塩)を提供する。
【０１２０】
トシル酸塩は、約1：1の化学量論比で6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールとp-トルエンスルホン酸の間で形成されるモノトシル酸塩(モノトシレートの塩)である。ヘミフマル酸塩は、約2：1の化学量論比で6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールとフマル酸の間で形成される塩である。ヘミコハク酸塩は、約2：1の化学量論比で6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールとコハク酸の間で形成される塩である。
【０１２１】
化合物の調製
本発明により使用するための化合物は、標準的な化学反応をはじめとする各種の方法により調製され得る。任意の前もって定義した可変部分は、特に指定のない限り、前もって定義した意味を持ち続ける。事例的な一般合成方法を下記に示し、次いで本発明により使用するための特定の化合物を実施例の項で調製する。
【０１２２】
式(I)〜(IV)および(VII)で表される化合物
式(I)〜(IV)および(VII)で表される化合物またはそれらの塩は、WO 2009/147187、WO 2009/147188、WO 2009/147190およびWO 2009/147189に記載されているように調製することができる。
【０１２３】
式(V)で表される化合物
式(V)で表される化合物は、WO 2010/102958に記載されているように調製することができる。
【０１２４】
例えば、R1およびXが式(V)で表される化合物に関して上記で定義した通りであり、R4が水素である、式(V)で表される化合物またはその塩は、式(VA)で表される化合物：
【化１１】
0005876051.tif 000012
【０１２５】
(式中、R1およびXは、式(V)で表される化合物に関して上記で定義した通りであり、R4aは、適切な保護基、例えばベンゼンスルホニルである)
から、室温などの適切な温度(例えば約20℃)で、好適な溶媒(例えば、イソプロパノールまたは1,4-ジオキサン)中、適切な水性の無機塩基(例えば水酸化ナトリウム水溶液)で処理することにより調製することができる。
【０１２６】
工程1
R1が式(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4aが上記で定義した通りであり、Xが-CH2NR2R3(式中、R2およびR3は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)である、式(VA)で表される化合物、ならびに、R1が式(V)で表される化合物に関して上記で定義した通りであり、Xが-CH2NR2R3(式中、R2およびR3は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)であり、R4がメチルである、式(V)で表される化合物、またはそれらの塩は、式(VIII)で表される化合物：
【化１２】
0005876051.tif 000013
【０１２７】
(式中、R1は式(V)で表される化合物に関して上記で定義した通りであり、R4bはメチルであるか、上記で定義したR4aであり、X1はCH2X2(式中、X2は適切な脱離基、例えばClである)である)
から、好適な溶媒(例えばジクロロメタン)中、20〜50℃のような適切な温度で(例えば20℃で)、式HNR2R3(式中、R2およびR3は式(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、例えばモルホリンである)の適切なアミンと処理することにより調製することができる。あるいは、この工程は、好適な溶媒(例えばアセトニトリル)中、適切なアミン(例えば、1-(1-メチルエチル)ピペラジン)の存在下で、適切な塩基(例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、適切なヨウ化物(例えば、ヨウ化ナトリウム)の存在下で、20〜100℃などの適切な温度(例えば70℃)で実施することができる。あるいは、この工程は、適切なアミン(例えばモルホリン)の存在下で、適切な溶媒(例えばアセトニトリル)の存在下または非存在下で、50〜120℃のような適切な温度、例えば、約80℃にてマイクロ波照射のもとで実施することもできる。
【０１２８】
R1が式(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、X1およびR4bが上記で定義した通りである、式(VIII)で表される化合物、および、R1が式(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4aが上記で定義した通りであり、XがC1-6アルキル、-CH2フェニル、-(CH2)nOR10または-(CH2)pC3-6シクロアルキル(式中、n、R10およびpは式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)である、式(VA)で表される化合物は、式(IX)で表される化合物：
【化１３】
0005876051.tif 000014
【０１２９】
(式中、R1は式(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4bは上記で定義した通りである)
から、適切な溶媒、例えばクロロホルム中、50〜120℃のような適切な温度、例えば、約100℃にてマイクロ波照射のもとで、適切なアシル化剤、例えば塩化クロロアセチルまたは2-メチルプロパノイルクロリドで処理することによって調製することができる。あるいは、この工程は、適切な溶媒、例えばトルエン中、60〜200℃のような適切な温度、例えば約100℃にて、熱によって、またはマイクロ波照射のもとで実施することができる。
【０１３０】
R1が1,1-ジメチルエチル1H-インドール-1-カルボキシレートのような保護基をR1が含有する化合物については、50〜130℃のような適切な温度、例えば、約100℃にて、適切な酸、例えば酢酸によって処理する、さらなる脱保護の工程が必要となる。適切な保護基の例およびその除去手段は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 'Protective Groups in Organic Synthesis' (第3版, J. Wiley and Sons, 1999)で確認することができる。
【０１３１】
R1が式(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4bが上記で定義した通りである、式(IX)で表される化合物は、式(X)で表される化合物：
【化１４】
0005876051.tif 000015
【０１３２】
(式中、R1は式(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4bは上記で定義した通りである)
から、適切な触媒、例えばジブチル（オキソ）スタンナンの存在下で、適切な溶媒、例えばトルエンの存在下で、50〜120℃のような適切な温度、例えば約110℃にて、適切なアジ化物、例えばアジ化トリメチルシリルと処理することにより調製することができる。
【０１３３】
R1が式(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4bが上記で定義した通りである、式(X)で表される化合物は、式(XI)で表される化合物：
【化１５】
0005876051.tif 000016
【０１３４】
(式中、R4bは上記で定義した通りである)
から、適切なパラジウム触媒、例えば二塩化1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムの存在下で、適切な溶媒、例えば1,4-ジオキサンと水の混合物中、適切な塩基、例えばリン酸三カリウムの存在下で、50〜150℃のような適切な温度、例えば、約60℃にて、適切なボロン酸またはボロン酸エステル、例えば、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール（市販品）で処理することによって調製することができる。あるいは、この工程は、マイクロ波照射のもとで、60〜200℃のような適切な温度、例えば約100℃にて実施することができる。
【０１３５】
R4bがメチルである式(XI)で表される化合物は、式(XII)で表される化合物：
【化１６】
0005876051.tif 000017
【０１３６】
から、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、約0℃のような適切な温度にて、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムを用いてメチル化した後、アルキル化剤、例えばヨードメタンを添加し、室温のような適切な温度にて撹拌することによって調製することができる。式(XII)で表される化合物は市販されている。
【０１３７】
R4bが、適切な保護基、例えばベンゼンスルホニルである式(XI)で表される化合物は、上記で定義した通りの式(XII)で表される化合物から、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、適切な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド中、0℃〜50℃のような適切な温度、例えば約20℃にて、適切なスルホニル化剤、例えば塩化ベンゼンスルホニルで処理することによって調製することができる。
【０１３８】
工程1b
R1が式(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4aが上記で定義した通りであり、Xが-CH2SO2R11(式中、R11は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)である、式(VA)で表される化合物、およびR1が式(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、Xが-CH2SO2R11(式中、R11は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)であり、R4がメチルである、式(V)で表される化合物、またはそれらの塩は、上記で定義した通りの式(VIII)で表される化合物から、適切な溶媒、例えばエタノール中、マイクロ波照射のもとで、50〜200℃のような適切な温度、例えば、約100℃にて、適切なスルフィン酸塩、例えばメタンスルフィン酸ナトリウムで処理することによって調製することができる。
【０１３９】
工程1c
R1が式(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4aが上記で定義した通りであり、Xが-(CH2)nOR10(式中、nおよびR10は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)である、式(VA)で表される化合物、およびR1が式(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、Xが-(CH2)nOR10(式中、nおよびR10は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)であり、R4がメチルである、式(V)で表される化合物、またはそれらの塩はまた、上記で定義した通りの式(VIII)で表される化合物から、適切な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、マイクロ波照射のもとで、80〜150℃のような適切な温度、例えば約110℃にて、適切なアルコール、例えばメタノールで処理することによって調製することもできる。
【０１４０】
工程2
XおよびR4aが上記で定義した通りであり、R1が-NHSO2R7(式中、R7は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)によって置換されているピリジニルである、式(VA)で表される化合物、およびXが上記で定義した通りであり、R4がメチルであり、R1が-NHSO2R7(式中、R7は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)によって置換されているピリジニルである、式(V)で表される化合物、またはそれらの塩は、式(XIII)で表される化合物：
【化１７】
0005876051.tif 000018
【０１４１】
(式中、XおよびR4bは上記で定義した通りであり、XはNH2であり、ZはC1-6アルキル、-OR6またはハロ(ここで、R6は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)である)
から、適切な溶媒、例えばクロロホルム中、適切な塩基、例えばピリジンと共に、室温のような適切な温度、例えば約20℃にて、式R7SO2Clの適切な塩化スルホニル(式中、R7は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)、例えば2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドで処理することによって調製することができる。
【０１４２】
X、R4bおよびYが上記で定義した通りである式(XIII)で表される化合物、およびR1が(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、XおよびR4aが上記で定義した通りである式(VA)で表される化合物、およびR1が(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、Xが上記で定義した通りであり、R4がメチルである式(V)で表される化合物、またはそれらの塩は、式(XIV)で表される化合物：
【化１８】
0005876051.tif 000019
【０１４３】
(式中、XおよびR4bは上記で定義した通りである)
から、適切なパラジウム触媒、例えば二塩化1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムの存在下で、適切な溶媒、例えば1,4-ジオキサンと水の混合物中、適切な塩基、例えばリン酸三カリウムもしくは2Mの炭酸ナトリウム溶液の存在下で、マイクロ波照射のもとで、50〜200℃のような適切な温度、例えば約85℃にて、適切なボロン酸またはボロン酸エステル、例えば4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(市販品)で処理することによって調製することができる。
【０１４４】
R4bが上記で定義した通りであり、Xが-CH2NR2R3(式中、R2およびR3は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)である式(XIV)で表される化合物は、式(XV)で表される化合物：
【化１９】
0005876051.tif 000020
【０１４５】
(式中、R4bは上記で定義した通りであり、X1はCH2X2(ここでX2は適切な脱離基、例えばClである)である)
から、例えば、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、20〜50℃のような適切な温度、例えば約20℃にて、式NHR2R3のアミン(式中、R2およびR3は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)、例えばモルホリンで処理することによって調製することがでいる。あるいはこの工程は、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中、適切なアミン、例えば1-(1-メチルエチル)ピペラジンの存在下で、適切な塩基、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切なヨウ化物、例えばヨウ化ナトリウムの存在下で、20〜100℃のような適切な温度、例えば約80℃にて、実施することができる。
【０１４６】
R4bが上記で定義した通りであり、X1が-CH2ClまたはCH2Brである式(XV)で表される化合物は、式(XVI)で表される化合物：
【化２０】
0005876051.tif 000021
【０１４７】
(式中、R4bは上記で定義した通りである)
から、適切な溶媒、例えばトルエンの存在下で、マイクロ波照射のもとで、60〜200℃のような適切な温度、例えば約115℃にて、適切なアシル化剤、例えば塩化クロロアセチルで処理することによって調製することができる。
【０１４８】
R4bが上記で定義した通りであり、XがC1-6アルキルである式(XIV)で表される化合物は、式(XVI)で表される化合物(式中、R4bは上記で定義した通りである)から、適切な溶媒、例えばトルエン中、マイクロ波照射のもとで、80〜150℃のような適切な温度、例えば約130℃にて、適切なアシル化剤、例えば塩化アセチルで処理することによって直接調製することができる。
【０１４９】
R4bが上記で定義した通りである式(XVI)で表される化合物は、上記で定義した通りの式(XI)で表される化合物から、適切な触媒、例えばジブチル(オキソ)スタンナンの存在下で、適切な溶媒、例えばトルエン中、マイクロ波照射のもとで、50〜120℃のような適切な温度、例えば約110℃にて、適切なアジド、例えばアジ化トリメチルシリルで処理することによって調製することができる。
【０１５０】
工程3
R4bが上記で定義した通りであり、Xが-CH2NR2R3(式中、R2およびR3は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである、式(XIV)で表される化合物は、式(XVII)で表される化合物：
【化２１】
0005876051.tif 000022
【０１５１】
(式中、R2およびR3は式(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4bは上記で定義した通りである)
から、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、マイクロ波照射のもとで、50〜150℃のような適切な温度、例えば約100℃にて、適切な脱水剤、例えば(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド(バージェス試薬)で処理することによって調製することができる。
【０１５２】
R2およびR3が式(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4bが2-テトラヒドロ-2H-ピランである、式(XVII)で表される化合物は、式(XVIII)で表される化合物：
【化２２】
0005876051.tif 000023
【０１５３】
(式中、R2およびR3は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)
から、適切な酸触媒、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で、適切な溶媒、例えば酢酸エチル中、20〜100℃のような適切な温度、例えば約50℃にて、3,4-ジヒドロ-2H-ピランで処理することによって調製することができる。
【０１５４】
R2およびR3が式(V)で表される化合物に関して定義した通りである式(XVIII)で表される化合物は、式(XIX)で表される化合物：
【化２３】
0005876051.tif 000024
【０１５５】
から、適切なアミドカップリング剤、例えばO-(7-アザベンゾチアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で、適切な塩基、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド中、20〜50℃のような適切な温度、例えば約20℃にて、適切なR2R3N-酢酸、例えば4-モルホリニル酢酸で処理することによって調製することができる。
【０１５６】
式(XIX)で表される化合物は、式(XX)で表される化合物：
【化２４】
0005876051.tif 000025
【０１５７】
から、適切なアミドカップリング剤、例えばO-(7-アザベンゾチアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で、適切な塩基、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド中、室温のような適切な温度、例えば約20℃にて、適切なヒドラジド、例えばt-ブチルカルバゼートで処理することによって調製することができる。脱保護の後、適切な溶媒、例えば1,4-ジオキサン中、室温のような適切な温度、例えば約20℃にて、適切な酸、例えば塩化水素で処理することによる。式(XX)で表される化合物は市販されている。
【０１５８】
工程4
R1が式(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4bが上記で定義した通りである、式(X)で表される化合物は、式(XXI)で表される化合物：
【化２５】
0005876051.tif 000026
【０１５９】
(式中、R4bは上記で定義した通りである)
から、適切なパラジウム触媒、例えばクロロ(ジ-2-ノルボニルホスフィノ)(2'-ジメチルアミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)の存在下で、適切な溶媒、例えば1,4-ジオキサンと水の混合物中、適切な塩基、例えばリン酸三カリウムの存在下で、マイクロ波照射のもとで、50〜200℃のような適切な温度、例えば約100℃にて、適切なハロゲン化物、例えばN-(5-ブロモ-2-クロロ-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド(市販品)で処理することによって調製することができる。
【０１６０】
R4bが上記で定義した通りである式(XXI)で表される化合物は、上記で定義した通りである式(XI)で表される化合物から、適切なパラジウム触媒、例えば1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドの存在下で、適切な溶媒、例えば1,4-ジオキサン中、適切な塩基、例えば酢酸カリウムの存在下で、マイクロ波照射のもとで、50〜150℃のような適切な温度、例えば約80℃にて、適切なボリナン、例えば4,4,4'、4',6,6,6'、6'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボリナン(市販品)で処理することによって調製することができる。
【０１６１】
工程5
R4bが上記で定義した通りであり、XがCH2NR2R3(式中、R2およびR3は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)である、式(XIV)で表される化合物は、式(XXII)で表される化合物：
【化２６】
0005876051.tif 000027
【０１６２】
(式中、R2およびR3は式(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4bは上記で定義した通りである)
から、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、50〜150℃のような適切な温度、例えば75℃にて、適切な脱水剤、例えば水酸化(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムで処理することによって調製することができる。
【０１６３】
R2およびR3が式(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4bが上記で定義した通りである、式(XXII)で表される化合物は、式(XXIII)で表される化合物：
【化２７】
0005876051.tif 000028
【０１６４】
(式中、R4bは上記で定義した通りである)
から、50〜150℃のような適切な温度、例えば100℃にて、適切な塩素化剤、例えば塩化チオニルのようなで処理し、その後、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、20〜100℃のような適切な温度、例えば20℃にて、適切なヒドラジド、例えば2-[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル］アセトヒドラジドおよび適切な塩基、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミンで処理することによって調製することができる。
【０１６５】
R2およびR3が式(V)で表される化合物に関して定義した通りである式(XXIV)で表されるヒドラジド：
【化２８】
0005876051.tif 000029
【０１６６】
は、式(XXV)で表される化合物：
【化２９】
0005876051.tif 000030
【０１６７】
(式中、R2およびR3は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)
から、適切な溶媒、例えばメタノール中、50〜150℃のような適切な温度、例えば約70℃にて、適切なヒドラジン、例えばヒドラジン水和物で処理することによって調製することができる。式(XXV)で表される化合物は文献に記載されているように調製することができる。NR2R3が(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリンである化合物については、Journal of Fluorine Chemistry, 1998, 193-201を参照されたい。
【０１６８】
R4bが上記で定義した通りである式(XXIII)で表される化合物は、式(XXVI)で表される化合物：
【化３０】
0005876051.tif 000031
【０１６９】
(式中、R4bは上記で定義した通りである)
から、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランと水の混合物中、室温のような適切な温度、例えば約20℃にて、適切な塩基、例えば水酸化リチウムで処理することによって調製することができる。
【０１７０】
R4bがメチルである式(XXVI)で表される化合物は、式(XXVII)で表される化合物：
【化３１】
0005876051.tif 000032
【０１７１】
から、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、約0℃のような適切な温度にて、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムを用いてメチル化し、その後、0℃〜室温のような適切な温度にて、アルキル化剤、例えばヨードメタンを添加し、撹拌することによって調製することができる。
【０１７２】
R4bが適切な保護基、例えばベンゼンスルホニルである式(XXVI)で表される化合物は、式(XXVII)で表される化合物から、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、適切な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド中、0℃〜50℃のような適切な温度、例えば約20℃にて、適切なスルホニル化剤、例えば塩化ベンゼンスルホニルで処理することによって調製することができる。
【０１７３】
式(XXVII)で表される化合物は、式(XXVIII)で表される化合物：
【化３２】
0005876051.tif 000033
【０１７４】
から、50〜150℃のような適切な温度、例えば約70℃にて、適切な酸、例えば濃塩酸および適切なアルコール、例えばメタノールで処理することによって調製することができる。式(XXVIII)で表される化合物は市販されている。
【０１７５】
工程6
R7が(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、Zが式(V)で表される化合物に関して定義した通りのOR6である、式(XXIX)で表される化合物；
【化３３】
0005876051.tif 000034
【０１７６】
は、式(XXX)で表される化合物：
【化３４】
0005876051.tif 000035
【０１７７】
(式中、Zは式(V)で表される化合物に関して定義した通りのOR6である)
から、適切な溶媒、例えばピリジン中、室温のような適切な温度、例えば約20℃にて、適切な塩化スルホニル、例えば塩化メタンスルホニルで処理することによって調製することができる。
【０１７８】
Zが(V)で表される化合物に関して定義した通りのOR6またはハロである、式(XXX)で表される化合物は、式(XXXI)で表される化合物：
【化３５】
0005876051.tif 000036
【０１７９】
(式中、Zは(V)で表される化合物に関して定義した通りのOR6またはハロである)
から、適切なパラジウム触媒、例えばジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物の存在下で、適切な塩基、例えば酢酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、例えば1,4-ジオキサン中、50〜120℃のような適切な温度、例えば約80℃にて、適切なボロラン、例えば4,4,4'、4'、5,5,5'、5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロランで処理することによって調製することができる。式(XXXI)で表される化合物は市販されている。
【０１８０】
式(VI)で表される化合物
式(VI)で表される化合物は、WO 2010/125082に記載されているように調製することができる。
【０１８１】
工程1A
R1、R2、R3およびR4が式(VI)で表される化合物に関して定義した通りである、式(VI)で表される化合物またはその塩は、式(XXXV)で表される化合物：
【化３６】
0005876051.tif 000037
【０１８２】
(式中、R2およびR3は式(VI)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4a'はメチルであるかベンゼンスルホニルのような適切な保護基である)
から、適切なパラジウム触媒、例えばクロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファンの存在下において、適切な溶媒、例えば適切な割合(例えば約4：1)の1,4-ジオキサンと水の混合物中、適切な塩基、例えば炭酸水素ナトリウムの存在下で、約80℃〜約150℃の適切な温度、例えば約120℃にて、適切なボロン酸またはボロン酸エステル、例えば4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(市販品)で処理することによって調製することができる。
【０１８３】
ボロン酸またはボロン酸エステルを介して導入されるR1基は、tert-ブチルジメチルシリル基のような適切な保護基によって保護されていてもよく、さらなる脱保護ステップでは、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、室温のような適切な温度、例えば約20℃にて、適切なフッ化物、例えばフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムによる処理が必要となり得る。
【０１８４】
R4a'が適切な保護基である式(XXXV)で表される化合物に関しては、必要に応じて、ベンゼンスルホニルのような保護基は、適切な溶媒、例えばイソプロパノール中、室温のような適切な温度、例えば約20℃にて、適切な水性無機塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液との処理によってその後除去することができる。
【０１８５】
R2およびR3が式(VI)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4a'が上記で定義した通りである、式(XXXV)で表される化合物は、式(XXXVI)で表される化合物：
【化３７】
0005876051.tif 000038
【０１８６】
(式中、R4a'は上記で定義した通りであり、X1はBrのような適切な脱離基である)
から、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、室温のような適切な温度、例えば約20℃にて、式HNR2R3のアミン(式中、R2およびR3は式(VI)で表される化合物に関して定義した通りである)との処理によって調製することができる。
【０１８７】
R4a'が上記で定義した通りであり、X1がBrである、式(XXXVI)で表される化合物は、式(XXXVII)で表される化合物：
【化３８】
0005876051.tif 000039
【０１８８】
(式中、R4a'は上記で定義した通りである)
から、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、約0℃〜約50℃のような適切な温度、例えば0℃にて、適切な臭素化剤、例えば四臭化炭素および適切なホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンで処理し、添加後約20℃に加温することによって調製することができる。
【０１８９】
あるいは、別法として、R4a'が上記で定義した通りであり、X1がBrである、式(XXXVI)で表される化合物は、式(XXXVII)で表される化合物(式中、R4a'は上記で定義した通りである)から、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、約0℃〜約50℃のような適切な温度、例えば0℃にて、適切な臭素化剤、例えばトリフェニルホスフィンジブロミドとの処理によって調製することができる。
【０１９０】
R4a'が上記で定義した通りである式(XXXVII)で表される化合物は、式(XXXVIII)で表される化合物：
【化３９】
0005876051.tif 000040
【０１９１】
(式中、R4a'は上記で定義した通りである)
から、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、約-50℃〜約0℃のような適切な温度、例えば0℃にて、適切な還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムとの処理によって調製することができる。
【０１９２】
R4a'が上記で定義した通りである式(XXXVIII)で表される化合物は、式(XXXIX)で表される化合物：
【化４０】
0005876051.tif 000041
【０１９３】
(式中、R4a'は上記で定義した通りである)
から、適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下で、適切な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド中、適切なヨウ化物、例えばヨウ化ナトリウムの存在下で、マイクロ波照射のもとに、約80℃〜約150℃のような適切な温度、例えば100℃にて、適切なハロゲン化物、例えばエチル2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレート(市販品)のとの処理によって調製することができる。
【０１９４】
または、別法として、R4a'が上記で定義した通りである式(XXXVIII)で表される化合物は、下記で定義したような式(XXXX)で表される化合物から、適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)および適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えばトルエン中、約100℃〜約200℃のような適切な温度、例えば120℃にて、適切なスタンナン、例えばヘキサメチルジスズで処理し、続いて、適切なヨウ化物、例えばヨウ化銅(I)および適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下で、適切な溶媒、例えば1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン中、約50℃〜約150℃のような適切な温度、例えば85℃にて、適切なハロゲン化物、例えばメチル2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレート(市販品)で処理することによって調製することができる。
【０１９５】
R4a'が上記で定義した通りである式(XXXIX)で表される化合物は、式(XXXX)で表される化合物：
【化４１】
0005876051.tif 000042
【０１９６】
(式中、R4a'は上記で定義した通りである)
から、適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下で、適切な溶媒、例えばキシレン中、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、約100℃〜約200℃のような適切な温度、例えば150℃にて、適切なスタンナン、例えばヘキサメチルジスズとの処理によって調製することができる。
【０１９７】
R4a'がメチルである式(XXXX)で表される化合物は、式(XXXXI)で表される化合物：
【化４２】
0005876051.tif 000043
【０１９８】
のような化合物から、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、約0℃のような適切な温度にて、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムを使用するメチル化を行い、続いて、アルキル化剤、例えばヨードメタンを添加し、室温のような適切な温度、例えば約20℃にて、撹拌を行うことによって調製することができる。
【０１９９】
式(XXXXI)で表される化合物は市販されている。
【０２００】
R4a'がベンゼンスルホニルのような適切な保護基である式(XXXX)で表される化合物は、この化合物と上記で定義した通りの式(XXXXI)から、適切な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド中、約0℃〜約20℃のような適切な温度、例えば約0℃にて、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムと処理し、続いて、約0℃〜約50℃のような適切な温度、例えば約0℃にて、適切なスルホニル化剤、例えば塩化ベンゼンスルホニルで処理し、添加後約20℃まで加温することによって調製することができる。
【０２０１】
または、別法として、R4a'がベンゼンスルホニルのような適切な保護基である式(XXXX)で表される化合物は、この化合物と上記で定義した通りの式(XXXXI)から、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、約0℃〜約20℃のような適切な温度、例えば約20℃にて、適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムおよび適切な相間移動触媒、例えば硫酸水素テトラn-ブチルアンモニウムとの処理を行い、続いて、約0℃〜約50℃のような適切な温度、例えば約25℃にて、適切なスルホニル化剤、例えばベンゼン塩化スルホニルと処理することによって調製することができる。
【０２０２】
工程2A
R1、R2およびR3が式(VI)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4が水素である、式(VI)で表される化合物またはその塩は、式(XXXXII)で表される化合物：
【化４３】
0005876051.tif 000044
【０２０３】
(式中、R1、R2およびR3は式(VI)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4b'はベンゼンスルホニルのような適切な保護基である)
から、適切な溶媒、例えば1,4-ジオキサン中、室温のような適切な温度、例えば約20℃にて、適切な水性無機塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液との処理によって調製することができる。
【０２０４】
R1、R2およびR3が式(VI)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4b'が上記で定義した通りである、式(XXXXII)で表される化合物は、式(XXXXIII)で表される化合物：
【化４４】
0005876051.tif 000045
【０２０５】
(式中、R1は式(VI)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4b'は上記で定義した通りであり、X2はBrのような適切な脱離基である)
から、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、室温のような適切な温度、例えば約20℃にて、式HNR2R3(式中、R2およびR3は式(VI)で表される化合物に関して定義した通りである)のアミンとの処理によって調製することができる。
【０２０６】
R1が式(VI)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4b'が上記で定義した通りであり、X2がBrである、式(XXXXIII)で表される化合物は、式(XXXXIV)で表される化合物：
【化４５】
0005876051.tif 000046
【０２０７】
(式中、R1は式(VI)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4b'は上記で定義した通りである)
から、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、約0℃〜約50℃のような適切な温度、例えば約50℃にて、適切な臭素化剤、例えば四臭化炭素および適切なホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンと処理し、添加後、室温に加温することによって調製することができる。
【０２０８】
R1が式(VI)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4b'が上記で定義した通りである、式(XXXXIV)で表される化合物は、式(XXXXV)で表される化合物：
【化４６】
0005876051.tif 000047
【０２０９】
(式中、R1は式(VI)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4b'は上記で定義した通りである)
から、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、約-50℃〜約0℃のような好適な温度、例えば約-20℃にて、適切な還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムで処理することによって調製することができる。
【０２１０】
R1が式(VI)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4b'が上記で定義した通りである、式(XXXXV)で表される化合物は、式(XXXXVI)で表される化合物：
【化４７】
0005876051.tif 000048
【０２１１】
(式中、R4b'は上記で定義した通りである)
から、適切なパラジウム触媒、例えばクロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファンの存在下で、適切な溶媒、例えば適切な割合(例えば約10：1)の1,4-ジオキサンと水の混合物中で、適切な塩基、例えば第三リン酸カリウムの存在下で、約80℃〜約150℃のような適切な温度、例えば約100℃にて、ボロン酸または適切なボロン酸エステル、例えば{1-[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]-1H-インドール-4-イル}ボロン酸(市販品)と処理することによって調製することができる。あるいは、この工程は、マイクロ波照射のもとに、約80℃〜約150℃のような適切な温度、例えば約120℃にて実施することができる。
【０２１２】
R7が式(VI)で表される化合物に関して定義した通りであり、R8がC1-6アルキル、-OR6またはハロ(式中、R6は式(VI)で表される化合物に関して定義した通りである)であり、nが0または1である、式(XXXXVII)で表されるボロン酸エステル：
【化４８】
0005876051.tif 000049
【０２１３】
は、式(XXXXVIII)で表される化合物：
【化４９】
0005876051.tif 000050
【０２１４】
(式中、R8は式(VI)で表される化合物に関して定義した通りであり、nは0または1である)
から、適切な溶媒、例えばピリジン中、室温のような適切な温度、例えば約20℃にて、式R7SO2Cl(式中、R7は式(VI)で表される化合物に関して定義した通りである)の適切な塩化スルホニル、例えば塩化メタンスルホニルと処理することによって調製することができる。
【０２１５】
R8が式(VI)で表される化合物に関して定義した通りであり、nが0または1である、式(XXXXVIII)で表される化合物は、式(XXXXIX)で表される化合物：
【化５０】
0005876051.tif 000051
【０２１６】
(式中、R8は式(VI)で表される化合物(これについては一連の類似体が市販されている)に関して定義した通りである)
から、適切なパラジウム触媒、例えばジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物の存在下で、適切な塩基、例えば酢酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、例えば1,4-ジオキサン中、約50℃〜約120℃のような適切な温度、例えば約80℃にて、適切なボロラン、例えば4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロランと処理することによって調製することができる。
【０２１７】
使用方法
本発明の治療方法は、安全かつ有効な量の上記で定義した式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することを含む。本発明の個々の実施形態には、安全かつ有効な量の上記で定義した式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することによる、インフルエンザウィルス感染を治療または予防する方法が含まれる。
【０２１８】
本明細書において使用する場合、疾患に関連して「治療または予防する」とは、(1)疾患、または疾患の生物学的徴候の1種もしくは複数を寛解または予防すること、(2)(a)疾患を誘発する、もしくは疾患に関与する生物学的カスケードにおける1種もしくは複数のポイントを妨げるか、または(b)疾患の生物学的徴候の1つもしくは複数を妨げる、(3)疾患に関連する症状または作用の1つもしくは複数を軽減する、あるいは(4)疾患、または疾患の生物学的徴候の1つもしくは複数の進行を遅らせることを意味する。
【０２１９】
「予防」とは絶対的な用語ではないことは当業者には理解されよう。医学において、「予防」とは、疾患またはその生物学的徴候の可能性または重症度を実質的に低減させるか、かかる疾患またはその生物学的徴候の発症を遅らせるための薬剤の予防的投与を意味するものと理解する。
【０２２０】
一実施形態においては、本発明の方法はインフルエンザウィルス感染の治療を対象とする。別の実施形態においては、本発明の方法はインフルエンザウィルス感染の予防を対象とする。
【０２２１】
本明細書において使用する場合、上記で定義した式(I)〜(VII)で表される化合物もしくはその製薬上許容可能な塩または別の製薬上の活性剤に関連して「安全かつ有効な量」とは、的確な医学的判断の範囲内において、(論理的な効果／リスク比で)患者の症状を治療するのには十分であるが、重篤な副作用を回避するのに十分に低い化合物の量を意味する。安全かつ有効な量の化合物は、選択した特定化合物(例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮)；選択した投与経路；治療する疾患；治療する疾患の重症度；治療を受ける患者の年齢、サイズ、体重、および身体状態；治療を受ける患者の病歴；治療の期間；併用療法の性質；所望する治療効果；並びに類似の要因によって変動するが、しかしながら、当業者により慣例的に決定することができる。
【０２２２】
本明細書において使用する場合、「患者」とは、ヒト(成人および子供を含む)または他の動物を意味する。一実施形態において、「患者」とは、ヒトを意味する。
【０２２３】
式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩は、全身投与および局所投与の両方をはじめとする、任意の適切な投与経路により投与することができる。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮的投与および直腸投与が挙げられる。非経口投与とは、経腸的または経皮的以外の投与経路を意味し、典型的には、注射または注入によるものである。非経口投与としては、静脈内、筋内および皮下の注射または注入が挙げられる。局所投与としては、皮膚への塗布、ならびに眼球内投与、経耳投与、膣内投与、吸入投与および鼻腔内投与が挙げられる。吸入とは、口を通しての吸収または鼻道を通しての吸入にかかわらず、患者の肺への投与を意味する。一実施形態において、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩は、経口的に投与することができる。別の実施形態において、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩は、吸入によって投与することができる。さらなる実施形態において、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩は、鼻腔内に投与することができる。
【０２２４】
式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩は、一度に投与可能であるか、複数回の用量を所定の期間に様々な時間の間隔で投与する投与計画に従って投与することができる。例えば、用量は、1日当たり1回、2回、3回または4回投与することができる。一実施形態において、用量は、1日当たり1回投与される。さらなる実施形態において、用量は、1日当たり2回投与される。用量は、所望する治療効果が得られるまで、または所望する治療効果を維持するために無期限に投与することができる。式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩に関する適切な投与計画は、その化合物の薬物動態特性、例えば吸収、分布および半減期などによって決まり、それは当業者により決定することができる。さらに、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩に関するかかる投与計画を投与する期間を含む適切な投与計画は、当業者の知識および専門的所見の範囲内において、治療する症状、治療する症状の重症度、治療を受ける患者の年齢および身体状態、治療を受ける患者の病歴、併用療法の性質、所望する治療効果、ならびに類似の要因によって変動する。さらに当業者には、適切な投与計画は、投与計画に対する個別の患者の応答を考えると、または時間経過に伴い個別の患者の必要性が変化するにつれて、調節が求められ得ることは理解されよう。
【０２２５】
典型的な1日投与量は、選択した特定の投与経路に応じて変動し得る。経口投与のための典型的な1日投与量は、全体重1kg当たり0.001mg〜50mg、例えば全体重1kg当たり1mg〜10mgの範囲である。例えば、経口投与のための1日投与量は、患者につき0.5mg〜2g、例えば患者につき10mg〜1gであり得る。
【０２２６】
さらに、式(I)〜(VII)で表される化合物は、プロドラッグとして投与することができる。本明細書において使用する場合、式(I)〜(VII)で表される化合物の「プロドラッグ」は、患者へ投与した際に、式(I)〜(VII)で表される化合物をin vivoにおいて最終的に遊離させる化合物の官能性誘導体である。プロドラッグとして式(I)〜(VII)で表される化合物を投与すると、当業者は下記の1つまたは複数を行なうことができる：(a)in vivoにおける化合物の活性の発現を改良し、(b)in vivoにおける化合物の作用持続時間を改良し、(c)in vivoにおける化合物の輸送または分布を改良し、(d)in vivoにおける化合物の溶解性を改良し、(e)化合物で生じる副作用または他の問題を解決する。プロドラッグの調製に使用される典型的な官能性誘導体には、in vivoにおいて化学的または酵素的に切断可能な化合物の修飾が包含される。このような修飾としてはホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カーボネートおよびカルバメートの調製が挙げられ、当業者には公知である。
【０２２７】
一態様においては、したがって、本発明は、安全かつ有効な量の式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、インフルエンザウィルス感染を治療または予防する方法を提供する。一態様においては、本発明は、安全かつ有効な量のN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドまたはその製薬上許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、インフルエンザウィルス感染を治療または予防する方法を提供する。別の実施形態においては、本発明は、安全かつ有効な量のN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアンミド(R)-マンデル酸塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、インフルエンザウィルス感染を治療または予防する方法を提供する。別の実施形態においては、本発明は、安全かつ有効な量のN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドを、それを必要としている患者に投与することを含む、インフルエンザウィルス感染を治療または予防する方法を提供する。別の実施形態においては、本発明は、安全かつ有効な量の6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールまたはその製薬上許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、インフルエンザウィルス感染を治療または予防する方法を提供する。別の実施形態においては、本発明は、安全かつ有効な量の6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールヘミスクシネートを、それを必要としている患者に投与することを含む、インフルエンザウィルス感染を治療または予防する方法を提供する。さらなる実施形態においては、本発明は、安全かつ有効な量の6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールヒドロクロリドを、それを必要としている患者に投与することを含む、インフルエンザウィルス感染を治療または予防する方法を提供する。
【０２２８】
一態様においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を提供する。一実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するためのN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドまたはそれらの製薬上許容可能な塩を提供する。別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するためのN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアンミド(R)-マンデル酸塩を提供する。別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するためのN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドを提供する。別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールまたはその製薬上許容可能な塩を提供する。別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールヘミスクシネートまたはその製薬上許容可能な塩を提供する。さらなる実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールヒドロクロリドを提供する。
【０２２９】
さらなる態様においては、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための医薬の製造における、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩の使用を提供する。一実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための医薬の製造における、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドまたはその製薬上許容可能な塩の使用を提供する。別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための医薬の製造における、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアンミド(R)-マンデル酸塩の使用を提供する。別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための医薬の製造における、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドの使用を提供する。別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための医薬の製造における、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールまたはその製薬上許容可能な塩の使用を提供する。別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための医薬の製造における、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールヘミスクシネートまたはその製薬上許容可能な塩の使用を提供する。さらなる実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための医薬の製造における、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールヒドロクロリドの使用を提供する。
【０２３０】
組成物
式(I)〜(VII)で表される化合物およびそれらの製薬上許容可能な塩は、通常、必ずしもそうではないが、患者に投与する前に、医薬組成物に製剤化される。
【０２３１】
したがって、別の態様においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩と、1種または複数の製薬上許容可能な添加剤とを含む医薬組成物を対象とする。
【０２３２】
一実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドまたはその製薬上許容可能な塩と、1種または複数の製薬上許容可能な添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０２３３】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドと、1種または複数の製薬上許容可能な添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０２３４】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアンミド(R)-マンデル酸と、1種または複数の製薬上許容可能な添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０２３５】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールまたはその製薬上許容可能な塩と、1種または複数の製薬上許容可能な添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０２３６】
別の実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールヘミスクシネートまたはその製薬上許容可能な塩と、1種または複数の製薬上許容可能な添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０２３７】
さらなる実施形態においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールヒドロクロリドと、1種または複数の製薬上許容可能な添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０２３８】
別の態様においては、本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための、0.05〜1000mgの式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩と、0.1〜2gの1種または複数の製薬上許容可能な添加剤とを含む医薬組成物を対象とする。
【０２３９】
さらなる態様においては、本発明は、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を含む、インフルエンザウィルス感染を治療または予防するための医薬組成物を対象とする。
【０２４０】
一実施形態においては、本発明は、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドまたはその製薬上許容可能な塩を含むインフルエンザウィルス感染を治療または予防するための医薬組成物を提供する。
【０２４１】
一実施形態においては、本発明は、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアンミド(R)-マンデル酸塩を含むインフルエンザウィルス感染を治療または予防するための医薬組成物を提供する。
【０２４２】
一実施形態においては、本発明は、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドを含むインフルエンザウィルス感染を治療または予防するための医薬組成物を提供する。
【０２４３】
一実施形態においては、本発明は、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールまたはその製薬上許容可能な塩を含むインフルエンザウィルス感染を治療または予防するための医薬組成物を提供する。
【０２４４】
一実施形態においては、本発明は、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールヘミスクシネートを含むインフルエンザウィルス感染を治療または予防するための医薬組成物を提供する。
【０２４５】
さらなる実施形態においては、本発明は、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールヒドロクロリドを含むインフルエンザウィルス感染を治療または予防するための医薬組成物を提供する。
【０２４６】
本発明により使用するための医薬組成物はバルク剤形で調製およびパッケージングすることができるが、この場合、安全かつ有効な量の式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を抽出し、次いで粉末またはシロップなどと一緒に患者に与えることができる。あるいは、本発明により使用するための医薬組成物は、単位剤形で調製およびパッケージングすることができるが、この場合、それぞれの物理的個別単位は、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を含有する。単位剤形で調製される場合、本発明により使用するための医薬組成物は、典型的には、例えば、0.5mg〜1g、または1mg〜700mg、または5mg〜100mgの式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を含有することができる。
【０２４７】
本発明により使用するための医薬組成物は、典型的には、1種類の式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を含有する。
【０２４８】
本明細書において使用する場合、「製薬上許容可能な添加剤」とは、医薬組成物に形態または粘度を付与することに関する製薬上許容可能な物質、組成物またはビヒクルを意味する。各添加剤は、患者に投与された場合に式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩の有効性を実質的に低減させるような相互作用、および製薬上許容されない医薬組成物を生じる相互作用が回避されるように、混合した時に医薬組成物の他の成分と適合可能でなければならない。さらに、それぞれの添加剤は、当然、製薬上許容可能な、例えば、十分に高純度なものでなければならない。
【０２４９】
式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩および製薬上許容可能な添加剤または添加剤群は、典型的には、所望する投与経路によって患者に投与するのに適した剤形に製剤化される。例えば、剤形としては、(1)経口投与に適した剤形、例えば錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、溶液剤、乳剤、サシェ剤、およびカシェ剤；(2)非経口投与に適した剤形、例えば滅菌溶液剤、懸濁液剤、および再構成用の散剤；(3)経皮投与に適した剤形、例えば経皮パッチ剤；(4)直腸投与に適した剤形、例えば坐剤；(5)吸入に適した剤形、例えばエアゾール剤、溶液剤、および乾燥散剤；ならびに(6)局所投与に適した剤形、例えばクリーム剤、軟膏剤、ローション剤、溶液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム剤、およびゲル剤などが挙げられる。
【０２５０】
適切な製薬上許容可能な添加剤は、選択した特定の剤形に応じて変動する。さらに、適切な製薬上許容可能な添加剤は、それらが組成物中で担い得る特定の機能について選択することができる。例えば、特定の製薬上許容可能な添加剤は、均一な剤形の製造を容易にするそれらの能力に対して選択することができる。特定の製薬上許容可能な添加剤は、安定性のある剤形の製造を容易にするそれらの能力に対して選択することができる。特定の製薬上許容可能な添加剤は、患者に投与されたならば、式(I)〜(VII)で表される化合物もしくは化合物群またはそれらの製薬上許容可能な塩が1つの器官または身体の部位から別の器官または身体の部位へ運搬または送達が容易なされるそれらの能力に対して選択することができる。特定の製薬上許容可能な添加剤は、患者の服薬順守を高めるそれらの能力に対して選択することができる。
【０２５１】
適切な製薬上許容可能な添加剤としては、下記のタイプの添加剤を挙げることができる：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶剤、共溶剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、香味マスキング剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤、キレート剤、可塑剤、粘度増強剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤。当業者には、特定の製薬上許容可能な添加剤は、複数の機能を担うことがあり、しかもどのくらいの添加剤が製剤中に存在し、どのような他の添加剤が製剤中に存在するかに応じて、代替機能を果たすことがあることは理解されよう。
【０２５２】
当業者は、本発明において使用するための適切な量の適切な製薬上許容可能な添加剤を選択することを可能にする当該技術分野の知識および技術を有する。さらに、製薬上許容可能な添加剤について記載されており、かつ適切な製薬上許容可能な添加剤を選択するにあたって有用となり得る、当業者が利用可能な資料が多数ある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０２５３】
本発明により使用するための医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当該技術分野で一般に用いられる方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０２５４】
式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を含む医薬組成物は、例えば、周囲温度および大気圧で混合することによって調製することができる。
【０２５５】
一実施形態においては、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩は、経口投与用に製剤化される。別の実施形態においては、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩は、吸入投与用に製剤化される。さらなる実施形態においては、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩は、鼻腔内投与用に製剤化される。
【０２５６】
一態様によれば、本発明により使用するための組成物は、安全かつ有効な量の式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩と、希釈剤または充填剤とを含む固体経口剤形、例えば錠剤またはカプセル剤を対象とする。適切な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン)、セルロースおよびその誘導体(例えば、微結晶性セルロース)、硫酸カルシウム、ならびに第二リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体剤形は、結合剤をさらに含んでいてもよい。適切な結合剤としては、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン)、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体(例えば、微結晶性セルロース)が挙げられる。経口固体剤形は、崩壊剤をさらに含んでいてもよい。適切な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体剤形は、滑沢剤をさらに含んでいてもよい。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
【０２５７】
適切な場合、経口投与用の投与単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。また組成物は、例えば、コーティングによるか、ポリマー、ワックスなどの中に微粒子物質を包埋することにより、放出を持続または維持するように調製することもできる。
【０２５８】
また、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩は、標的可能な薬物担体として可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。かかるポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基によって置換されているポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩は、薬物の制御放出の達成で有用な生分解性ポリマーの分類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせることができる。
【０２５９】
別の態様においては、本発明により使用するための組成物は、液体経口剤形である。経口液体、例えば溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤は、所定量が予め定められた量の式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を含有するように、投与単位形態で調製することができる。シロップ剤は、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を適切に香味付与した水溶液に溶解することによって調製することができるが、エリキシル剤は、無毒性アルコール性ビヒクルを使用することによって調製される。懸濁液剤は、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を無毒性ビヒクルに分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤、香味添加剤、例えばペパーミント油または天然甘味剤またはサッカリンまたは他の人工甘味剤なども添加することができる。
【０２６０】
別の態様においては、本発明により使用のための組成物は、例えば乾燥粉末、エアゾール、懸濁液または溶液組成物として、吸入により患者へ投与するのに適した剤形を対象とする。一実施形態においては、本発明により使用するための組成物は、乾燥粉末として吸入によって患者へ投与するのに適した剤形である。さらなる実施形態においては、本発明により使用するための組成物は、噴霧器を介する吸入により患者へ投与するのに適した剤形である。
【０２６１】
吸入による肺への送達のための乾燥粉末組成物は、典型的には、微粉化粉末として式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を、微粉化粉末として1種または複数の製薬上許容可能な添加剤と共に含む。乾燥粉末における使用に特に適した製薬上許容可能な添加剤は当業者には公知であるが、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ならびに単糖類、二糖類および多糖類が挙げられる。微粉化粉末は、例えば、微粒子化および粉砕によって調製することができる。一般に、サイズ縮小した(例えば、微粒子化した)化合物は、約1〜約10ミクロンのD50値(例えば、レーザー回折使用による測定の場合)により定義することができる。
【０２６２】
乾燥粉末は、複数(非定用量)の乾燥粉末形態の医薬の保存に好適なレザーバーを有するレザーバー乾燥粉末吸入器(RDPI)によって患者に投与することができる。RDPIには、典型的には、レザーバーから送達位置へとそれぞれの医薬用量を定量するための手段が含まれる。例えば、定量手段は、カップがレザーバーからの医薬で満たされ得る第1の位置から、吸入にあたって患者が医薬を定量することができる第2の位置への可動し得る定量カップを含むことができる。
【０２６３】
あるいは、乾燥粉末は、複数用量乾燥粉末吸入器(MDPI)での使用のためにカプセル(例えば、ゼラチンもしくはプラスチック)、カートリッジ、またはブリスターパック中に存在していてもよい。MDPIは、医薬が、複数の確定用量(またはその一部)の医薬を含有する(または別の方法で保持する)複数用量パック内に含まれている吸入器である。乾燥粉末がブリスターパックとして存在する場合、それは、乾燥粉末形態の医薬を含有するために複数のブリスターを含む。ブリスターは、典型的には、そこから医薬が容易に放出されるように一定間隔の様式で配置されている。例えば、ブリスターは、ディスク形態のブリスターパック上に通常環状の様式で配置されていてもよいし、ブリスターは、例えば、ストリップまたはテープを含んだ細長い形状であってもよい。各カプセル、カートリッジ、またはブリスターは、例えば、20μｇ〜10ｍｇの式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を含有することができる。
【０２６４】
エアゾール剤は、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を液化噴射剤に懸濁または溶解することによって形成することができる。適切な噴射剤としては、ハロカーボン、炭化水素、および他の液化ガスが挙げられる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン(噴射剤11)、ジクロロフルオロメタン(噴射剤12)、ジクロロテトラフルオロエタン(噴射剤114)、テトラフルオロエタン(HFA-134a)、1,1-ジフルオロエタン(HFA-152a)、ジフルオロメタン(HFA-32)、ペンタフルオロエタン(HFA-12)、ヘプタフルオロプロパン(HFA-227a)、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが挙げられる。式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を含むエアゾール剤は、典型的には、患者に定量吸入器(MDI)により投与される。かかる器具は、当業者には公知である。
【０２６５】
エアゾール剤は、MDIと典型的に用いられるさらなる製薬上許容可能な添加剤、例えば界面活性剤、滑沢剤、共溶剤および他の添加剤を含有し、製剤の物理的安定性を改善し、バルブ性能を改善し、溶解性を改善し、または味を改善することができる。
【０２６６】
したがって、本発明により使用するための組成物は、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩と、噴射剤としてのフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンとを、場合により界面活性剤および/または共溶剤と組合せて含む、医薬エアゾール製剤であり得る。
【０２６７】
別の態様においては、本発明により使用するための組成物は、噴射剤が1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンおよびこれらの混合物から選択される、医薬エアゾール製剤であり得る。
【０２６８】
本発明により使用するための製剤は、適切な緩衝剤を添加することによって緩衝させることができる。
【０２６９】
例えばゼラチンの、吸入器(inhaler)または吹入器(insufflator)中で使用するためのカプセルおよびカートリッジは、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩、および適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの吸入用混合粉末を含有して製剤化することができる。各カプセルまたはカートリッジは、一般に、20μｇ〜10ｍｇの式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を含有することができる。あるいは、式(Ｉ)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩は、ラクトースなどの添加剤を含まないで存在することができる。
【０２７０】
本発明により使用するための局所組成物中の式(I)〜(VII)で表される活性化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩の割合は、調製される製剤の的確なタイプに依存するが、一般的には、0.001〜10重量％の範囲である。一般に、調製品のほとんどのタイプについて、使用される割合は、0.005〜1％、例えば、0.01〜0.5％の範囲である。しかし、吸入用または吹入用の粉末において、使用される割合は通常、0.1〜5％の範囲である。
【０２７１】
エアゾール製剤は、好ましくは、エアゾールの各定量用量または「一吹き(puff)」が20μg〜10mg、好ましくは20μg〜2000μg、さらに好ましくは約20μg〜500μgの式(I)〜(VII)で表される化合物を含有するように調整される。投与は、1日1回または1日数回、例えば2回、3回、4回または8回であり、例えば、毎回1、2または3用量を与えることができる。エアゾール剤による全体的な1日用量は、100μg〜10mg、好ましくは200μg〜2000μgの範囲内である。吸入器または吹入器中のカプセルおよびカートリッジにより送達される全体的な1日用量および定量用量は、一般に、エアゾール製剤で送達されるものの倍である。
【０２７２】
懸濁エアゾール製剤の場合には、微粒子状(例えば、微粒子化された)薬物の粒径は、エアゾール製剤の投与時に実質的にすべての薬剤が肺へ吸入されるようにされなければならない。このため、粒径は、100ミクロン未満、望ましくは20ミクロン未満、特に1〜10ミクロンの範囲、例えば1〜5ミクロン、さらに好ましくは2〜3ミクロンである。
【０２７３】
本発明により使用するための製剤は、例えば、超音波処理または高剪断ミキサーを使用して、適切な容器中で選択した噴射剤中の医薬および式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩の分散または溶解によって調製することができる。この方法は、望ましくは制御された湿度条件下で行なわれる。
【０２７４】
本発明により使用するためのエアゾール製剤の化学的および物理的安定性ならびに製薬上の許容性は、当業者に公知の技術によって決定することができる。したがって、例えば、成分の化学的安定性は、例えば、生成物の長期保存後、HPLCアッセイにより決定することができる。物理的安定性データは、他の従来の分析技術から、例えば、漏洩試験により、バルブ送達アッセイ(作動毎の平均ショット重量)により、用量再現性アッセイ(作動毎の活性成分)および噴霧分散度分析により得ることができる。
【０２７５】
本発明により使用するための懸濁エアゾール製剤の安定性は、従来の技術によって、例えば、逆光散乱装置を使用する凝集粒度分布を測定することにより、またはカスケードインパクション(cascade impaction)による粒度分布を測定することにより、または「ツイン・インピンジャー(twin impinger)」分析法により測定することができる。本明細書において使用する場合、「ツイン・インピンジャー」アッセイへの言及は、British Pharmacopaeia 1988、A204〜207ページ、付録XVII Cに定義されているように、「装置Aを使用する加圧吸入における放出用量の付着の決定」を意味する。かかる技術により、エアゾール製剤の「呼吸に適した分画(respirable fraction)」を計算することができる。「呼吸に適した分画」の計算に用いられる方法の1つは、上記のツイン・インピンジャー法を使用して作動毎に送達される活性成分の総量の割合として表される、作動毎の下部のインピンジメントチャンバー中に集められた活性成分の量である「微粒子分画」が参考にされる。
【０２７６】
「定量吸入器」またはMDIという用語は、缶、缶を覆う安全なキャップおよびキャップ中に位置する製剤定量バルブを含むユニットを意味する。MDIシステムは、適切なチャネリング器具が含まれる。適切なチャネリング器具には、例えば、バルブアクチュエータ、および円柱状通路または円錐状通路(これにより、医薬は充填キャニスターから定量バルブを通って患者の鼻または口に送達され得る、例えばマウスピースアクチュエータ)が含まれる。
【０２７７】
MDIキャニスターは、一般に、使用される噴射剤の蒸気圧に耐え得る容器、例えば、プラスチック製もしくはプラスチックコーティングされたガラス製ビン、または好ましくは金属缶、例えば、場合により陽極処理されていてもよいし、ラッカーコーティングされされていてもよいし、かつ／もしくはプラスチックコーティングされていてもよい、アルミニウムもしくはその合金(例えば、参照により本明細書中に組み入れられるものとするWO 96/32099、この中では、内表面の一部または全部が、1種または複数の非フルオロカーボンポリマーと場合により組み合わされた1種または複数のフルオロカーボンポリマーでコーティングされている)を含み、その容器は定量バルブで閉じられている。キャップは、超音波溶接、スクリュー式継手またはクリンプ処理により缶上に取り付けることができる。本明細書で教示されているMDIは、当該技術分野の方法により調製することができる(例えば、Byron(上記)、およびWO 96/32099を参照されたい)。好ましくは、キャニスターにはキャップアセンブリが取り付けられており、そこでは薬物定量バルブがキャップ中に配置されており、前記キャップはその場所で圧着されている。
【０２７８】
一実施形態においては、缶の金属性内表面は、好ましくは非フルオロポリマーとブレンドされている、フルオロポリマーでコーティングされる。別の実施形態においては、缶の金属性内表面は、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)およびポリエーテルスルホン(PES)のポリマーブレンドでコーティングされている。さらなる実施形態においては、缶の金属性内表面全体は、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)およびポリエーテルスルホン(PES)のポリマーブレンドでコーティングされている。
【０２７９】
定量バルブは、動作毎に定量の製剤を送達し、バルブを介した噴射剤の漏れを防ぐためのガスケットを組み込むように設計する。ガスケットは、任意の適切なエラストマー材料、例えば、低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブロモブチル、EPDM、ブラックおよびホワイトのブタジエン−アクリロニトリルゴム、ブチルゴムおよびネオプレンを含むことができる。適切なバルブは、エアゾール産業で公知の製造業者、例えば、Valois、France (例えば、DF10、DF30、DF60)、Bespak plc、UK (例えば、BK300、BK357)および3M-Neotechnic Ltd、UK (例えば、Spraymiser(商標))から市販されている。
【０２８０】
様々な実施形態において、MDIはまた、用量計数ユニット等の他の構造、例えば、限定するものではないが、米国特許第6,119,853号;同第6,179,118号;同第6,315,112号;同第6,352,152号;同第6,390,291号;および同第6,679,374号に記載されているものをはじめとする、MDIを保存および含有するためのオーバーラップパッケージ、ならびに、これらに限定するものではないが、米国特許第6,360,739号および同第6,431,168号に記載されているものと併せて使用することもできる。
【０２８１】
医薬エアゾール製造の当業者には周知である、従来のバルク製造法および機構を、充填キャニスターの工業生産における大規模なバッチ製造に用いることができる。したがって、例えば、懸濁エアゾール製剤を調製するための一バルク製造法においては、定量バルブをアルミニウム缶に圧着させ、空のキャニスターを形成させる。微粒子状医薬を投入槽に入れ、液化噴射剤を任意の添加剤と一緒に投入槽を通して製造槽に圧力充填する。薬物懸濁液を混合した後、充填機に再循環させ、その後、薬物懸濁液のアリコート(分注物)を、定量バルブを通してキャニスターに充填する。溶液エアゾール製剤を調製するためのバルク製造法の一例においては、定量バルブをアルミニウム缶に圧着させ、空のキャニスターを形成させる。液化噴射剤は、任意の添加剤および溶解させた医薬と一緒に投入槽から製造槽に圧力充填する。
【０２８２】
代替方法においては、液化製剤のアリコートを、製剤が確実に気化しない十分に冷却した条件下で開口キャニスターに加え、その後、定量バルブをキャニスターに圧着させる。
【０２８３】
典型的には、製薬上の用途用に調製されたバッチにおいて、各充填キャニスターは、放出試験の前に秤量され、バッチナンバーがコード付けされ、保存用トレイに包装される。
【０２８４】
また、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を含む懸濁液剤および溶液剤は、ネブライザーを介して患者に投与することもできる。噴霧のために用いられる溶剤または懸濁剤は任意の製薬上許容可能な液体であってもよく、例えば水、食塩水、アルコールもしくはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物である。食塩溶液は、投与後に薬理活性をほどんど示さない、または全く示さない塩を用いる。両有機塩、例えばアルカリ金属またはアンモニウムハロゲン塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、または有機塩、例えばカリウム塩、ナトリウム塩およびアンモニウム塩、または有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などをこの目的において使用することができる。
【０２８５】
別の製薬上許容可能な添加剤を懸濁液剤または溶液剤に添加することができる。式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および/またはリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸および酒石酸など、錯化剤、例えばEDTAまたはクエン酸およびその塩など；あるいは抗酸化剤、例えばビタミンEまたはアスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって安定化させることができる。これらは、単独で使用するか、一緒に使用して、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を安定化させることができる。保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびそれらの塩を添加することができる。特に懸濁液剤の物理的安定性を改善するために界面活性剤を添加することができる。これらとしては、レシチン、ジナトリウムジオクチルスルホスクシネート、オレイン酸およびソルビタンエステルが挙げられる。
【０２８６】
さらなる態様においては、本発明により使用するための組成物は、鼻腔内投与に適した剤形である。
【０２８７】
鼻に投与するための製剤としては、加圧式エアゾール製剤、および加圧式ポンプにより鼻に投与される水性製剤が挙げられる。非加圧式であり、鼻腔への局所投与に適した製剤が特に好ましい。適切な製剤は、この目的において希釈剤または担体として水を含有する。肺または鼻へ投与するための水性製剤は、従来の添加剤、例えば緩衝剤、張性改良剤など一緒に提供することができる。また水性製剤は、噴霧により鼻に投与することができる。
【０２８８】
式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩は、流体ディスペンサー、例えば、それを通って流体ディスペンサーのポンプ機序へ使用者が力をかけることによって定用量の流体製剤が分注される、分注ノズルまたは分注開口部を有する流体ディスペンサーから送達するための流体製剤として製剤化することができる。かかる流体ディスペンサーは、一般に、複数定用量の流体製剤のリザーバーが備えられており、用量が連続的なポンプ動作時に分注される。分注ノズルまたは開口部は、流体製剤を鼻腔へスプレー分注するために、使用者の鼻孔へ挿入するように構成することができる。上記タイプの流体ディスペンサーは、WO 05/044354(その全内容は参照により本明細書中に組み入れるものとする)に記載、例示されている。ディスペンサーは、流体製剤を含有するための容器上に取り付けられた圧縮ポンプを有する流体排出器具を収容するハウジングを有する。このハウジングは、容器をハウジング中で上方向へ動かし、ポンプを圧縮させ、ハウジングの経鼻ノズルを通して定用量の製剤をポンプステム部からポンプ注入するように、ハウジングに対して内方向に可動できる、少なくとも1つの指で操作可能なサイドレバーを有する。一実施形態においては、流体ディスペンサーは、WO 05/044354の図30〜40に示された一般的なタイプのものである。
【０２８９】
担体が固体である、鼻腔内投与に適した医薬組成物は、鼻近くに保持した粉末の容器から鼻道を介して急速吸入することにより投与される、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末を含む。鼻用スプレーとして、または点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な組成物は、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩の水溶液または油溶液を含む。
【０２９０】
経皮投与に適した医薬組成物は、長期間、患者の表皮と密接に接着し続けるようにした個別のパッチとして提供することができる。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research、3(6)、318(1986)に一般に記載されているように、イオン浸透療法によりパッチから送達することができる。
【０２９１】
局所投与に適した医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤または油剤として製剤化することができる。
【０２９２】
軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤は、例えば、適切な増粘剤および/またはゲル化剤および/または溶剤を添加した、水性基剤または油性基剤と共に製剤化することができる。したがって、かかる基剤としては、例えば、水および/または油、例えば流動パラフィンまたは植物油(例えばラッカセイ油もしくはヒマシ油)、あるいは溶剤、例えばポリエチレングリコールを含むことができる。基剤の性質により使用することができる増粘剤およびゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、ミツロウ、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、および/またはモノステアリン酸グリセリルおよび/または非イオン性乳化剤が挙げられる。
【０２９３】
ローション剤は、水性基剤または油性基剤と共に製剤化することができる。また一般に、1種または複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤または増粘剤を含有する。
【０２９４】
外用のための散剤は、任意の適切な粉末基剤、例えば、タルク、ラクトースまたはデンプンを用いて形成させることができる。ドロップ剤は、水性基剤または非水性基剤と共に、1種または複数の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤または保存剤も含んで製剤化することができる。
【０２９５】
局所調製剤は、患部領域へ1日当たり1回または複数回塗布することにより投与することができ；皮膚領域を覆う密封包帯を使用するのが有利である。連続的送達または持続的送達は、接着性リザーバー系により達成することができる。
【０２９６】
目部または他の外部組織、例えば口および皮膚を治療するためには、本組成物は、局所軟膏剤またはクリーム剤として塗布することができる。軟膏剤に製剤化する場合、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩は、パラフィン性または水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と共にクリーム剤に製剤化することができる。
【０２９７】
非経口投与に適した医薬組成物としては、水性および非水性の滅菌注射液(これは、抗酸化剤、緩衝液、制菌剤、および意図したレシピエントの血液と製剤を等張にさせる溶質を含有していてもよい)；ならびに水性および非水性の滅菌懸濁液(これは、懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい)が挙げられる。本組成物は、単位用量または複数用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで提供することが可能であり、注射用の滅菌液体担体、例えば水を使用直前に加えることだけが要求されるフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存することができる。即時調製の注射液および懸濁液は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０２９８】
本発明によれば、(I)〜(VII)で表される化合物およびそれらの製薬上許容可能な塩は、インフルエンザウィルス感染の治療または予防において、例えば、抗感染剤、抗炎症剤および免疫調節剤から選択される、1種または複数の別の治療薬と組合せて使用することができる。
【０２９９】
本発明は、したがって、さらなる態様において、式(I)〜(VII)で表される化合物およびそれらの製薬上許容可能な塩を、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための1種または複数の別の治療上有効な薬剤と共に提供する。
【０３００】
一実施形態においては、本発明は、安全かつ有効な量の式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を、1種または複数の別の治療上有効な薬剤と一緒に投与することを含む、インフルエンザウィルス感染を治療または予防する方法を包含する。
【０３０１】
本発明の一実施形態は、1種または2種の別の治療剤を含む組合せの使用を包含する。
【０３０２】
当業者には、適切な場合には、別の治療成分(群)は、塩の形態、例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩として、または酸付加塩として、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば、低級アルキルエステルとして、または溶媒和物、例えば水和物として使用し、治療成分の活性および/または安定性および/または物理的特性(例えば溶解性)を最適化することができることは明らかであろう。また、適切な場合には、治療成分は、光学的に純粋な形態で使用できることも自明であろう。
【０３０３】
適切な抗感染剤としては、抗生物質および抗ウィルス剤が挙げられる。
【０３０４】
適切な抗炎症剤としては副腎皮質ステロイドが挙げられる。式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩と組合せて使用できる適切な副腎皮質ステロイドは、抗炎症活性を有するそれらの経口および吸入副腎皮質ステロイドならびにそれらのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカソン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フロ酸フルチカゾン)、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-シアノメチルエステルおよび6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、17-プロピオン酸エステルまたは17,21-ジプロピオン酸エステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えば、フロ酸モメタゾン)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド(16α,17-[[(R)-シクロヘキシルメチレン]ビス(オキシ)]-11β,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン)、プロピオン酸ブチキソコルト、RPR-106541、およびST-126が挙げられる。好ましい副腎皮質ステロイドとしては、プロピオン酸フルチカソン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル）オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-シアノメチルエステルおよび6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルが挙げられる。一実施形態においては、副腎皮質ステロイドは、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルである。
【０３０５】
副腎皮質ステロイドの例としては、WO2002/088167、WO2002/100879、WO2002/12265、WO2002/12266、WO2005/005451、WO2005/005452、WO2006/072599およびWO2006/072600に記載されているものが挙げられる。
【０３０６】
トランス活性化よりもトランス抑制に対して選択性を有する可能性があり、しかも併用療法において有用であり得る、グルココルチコイドアゴニズムを有する非ステロイド性化合物としては、下記の特許の中に網羅されているものが挙げられる：WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651およびWO03/08277。さらなる非ステロイド性化合物は、WO2006/000401、WO2006/000398およびWO2006/015870の中に網羅されている。
【０３０７】
抗炎症剤の例としては、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が挙げられる。
【０３０８】
NSAIDの例としては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤もしくは混合型PDE3/PDE4阻害剤)、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害剤(例えば、モンテルカスト)、iNOS阻害剤、トリプターゼ阻害剤およびエラスターゼ阻害剤、β-2インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト(例えば、アデノシン2aアゴニスト)、サイトカインアンタゴニスト(例えば、CCR3アンタゴニストなどのケモカインアンタゴニスト)もしくはサイトカイン合成阻害剤、または5-リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。iNOS(誘導型一酸化窒素シンターゼ阻害剤)は、好ましくは、経口投与用である。iNOS阻害剤の例としては、WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534およびWO99/62875に記載されているものが挙げられる。CCR3阻害剤の例としては、WO02/26722に記載されているものが挙げられる。
【０３０９】
一実施形態において、本発明は、特に吸入に適合した製剤の場合において、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤と組合せた、式(I)〜(VII)で表される化合物の使用を提供する。本発明のこの態様において有用なPDE4-特異的阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが公知であり、またはPDE4阻害剤として作用することが発見されており、しかもPDE4唯一の阻害剤である任意の化合物であってよく、PDE4と同じくPDEファミリーの他のメンバー、例えばPDE3およびPDE5などを阻害する化合物ではない。
【０３１０】
化合物としては、cis-4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オンおよびcis-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール］が挙げられる。また、1996年9月3日に発行の米国特許第5,552,438号(この特許およびそれが開示している化合物は、本明細書において参照によりその全体を組み入れるものとする)に開示されている、cis-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(シロミラストとしても公知)およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態も挙げられる。
【０３１１】
別の化合物としては、Elbion製のAWD-12-281(Hofgen,N.ら、第15回EFMC Int Symp Med Chem (9月6〜10日、Edinburgh) 1998、アブストラクトP.98;CAS参照番号247584020-9)；NCS-613(INSERM)と呼ばれている9-ベンジルアデニン誘導体；Chiroscience and Schering-Plough製のD-4418；CI-1018(PD-168787)として同定され、Pfizerに帰属しているベンゾジアゼピンPDE4阻害剤；WO99/16766においてKyowa Hakkoによって開示されているベンゾジオキソール誘導体；Kyowa Hakko製のK-34；Napp製のV-11294A (Landells,L.J.ら、Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc (9月19〜23日、Geneva)1998] 1998、12(追補28):アブストラクトP2393)；Byk-Gulden製のロフルミラスト(CAS参照番号162401-32-3)およびプタラジノン(WO99/47505、その開示は参照により本明細書に組み入れるものとする)；Byk-Gulden(現Altana)によって調製され、発表された、混合型PDE3/PDE4阻害剤であるプマフェントリン、(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド；Almirall-Prodesfarmaで目下開発されているアロフィリン；Vernalis製のVM554/UM565；またはT-440(Tanabe Seiyaku；Fuji,K.ら、J Pharmacol Exp Ther、1998、284(1):162)、およびT2585が挙げられる。
【０３１２】
さらなる化合物は、WO04/024728 (Glaxo Group Ltd)、WO04/056823 (Glaxo Group Ltd)およびWO04/103998 (Glaxo Group Ltd)(例えば、その中に開示されている実施例399または544)に開示されている。またさらなる化合物は、WO2005/058892、WO2005/090348、WO2005/090353およびWO2005/090354にも開示されている(すべてGlaxo Group Limitedの名義)。
【０３１３】
適切な免疫調節剤としては、COX-2阻害剤が挙げられる。
【０３１４】
本発明は、したがって、一態様においては、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための抗感染剤と共に含む組合せを提供する。
【０３１５】
本発明は、したがって、別の態様においては、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための抗炎症剤と共に含む組合せを提供する。
【０３１６】
本発明は、したがって、さらなる態様においては、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための免疫調節剤と共に含む組合せを提供する。
【０３１７】
上で言及した組合せは、医薬組成物の形態で使用するために都合よく提供することができ、したがって、上記で定義したような組合せを、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための製薬上許容可能な希釈剤または担体と共に含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様を表す。
【０３１８】
このような組合せの個々の化合物は、別々に、または組合せた医薬製剤で、順次に、または同時に投与することができる。一実施形態においては、個々の化合物は、組合せた医薬製剤で同時に投与される。公知の治療剤の適切な用量は、当業者は容易に理解されるであろう。
【０３１９】
本発明は、したがって、さらなる態様において、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩の組合せを、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するための別の治療活性剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【０３２０】
本発明は、したがって、一態様において、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩の組合せを、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するためのの抗感染剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【０３２１】
本発明は、したがって、一態様において、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩の組合せを、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するためのの抗炎症剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【０３２２】
本発明は、したがって、さらなる態様において、式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩の組合せを、インフルエンザウィルス感染の治療または予防で使用するためのの免疫調節剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【実施例】
【０３２３】
以下の実施例により本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、当業者に本発明の化合物、組成物、および方法を調製および使用するための手引きを提供することを意図するものである。本発明の特定の実施形態を記載するが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変更および修正をおこなうことができることが当業者に理解されるであろう。
【０３２４】
例えば「化合物X(Aldrich)」または「化合物X/Aldrich」のように、化合物または試薬の名称の後に商業的供給者の名称を記載する場合、これは化合物Xが名称を記載した商業的供給者などの商業的供給者から入手可能であることを意味する。本明細書に言及されない場合、その化合物または試薬は、Sigma Aldrich、Lancaster、Fluorochem、TCI等などの一般的な供給者から購入することができる。
【０３２５】
実施例の名称は、化合物命名プログラム（例えば、ACD/Name Batch v 9.0）を用いて、命名すべき構造に一致するものを得た。
【０３２６】
一般的な実験の詳細
液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)法
LCMS分析を下に記載する方法のうちの1つを用いて実施した。
【０３２７】
方法A：
LCMS機器は以下の物からなる：
カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1mm×50mm、カラムオーブンを40℃に調節する。
【０３２８】
溶媒A：水0.1%ギ酸 + 10mM酢酸アンモニウム
溶媒B：MeCN:水95:5 + 0.05%ギ酸
インジェクション量：0.5μl
インジェクション手法：パーシャルループオーバーフィル(Partial loop overfill)
UV検出：220〜330 nm
UVサンプリング速度：40ポイント/秒
MSスキャン範囲：100〜1000 amu
MSスキャン速度：0.2秒スキャン、0.1秒のインタースキャンディレイを有する
MSスキャン機能：正負切り替えを有するエレクトロスプレー
サイクル時間：2分および30秒
勾配：
0005876051.tif 000052
方法B：
HPLC分析は、Sunfire C18カラム(30mm×4.6mm i.d. 3.5μmパッキング直径)を用いて30℃で実施した。
【０３２９】
溶媒A = 0.1% v/vギ酸水溶液
溶媒B = 0.1% v/vギ酸アセトニトリル溶液
使用した勾配は以下の通りであった。
【０３３０】
0005876051.tif 000053
UV検出は210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであり、質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
【０３３１】
方法C：
HPLC分析は、Phenomenex Luma C18(2)(50mm×2mm i.d. 3μmパッキング直径、またはバリデートされた同等物)を用いて40℃で実施した。
【０３３２】
溶媒A = 0.05% v/v TFA水溶液
溶媒B = 0.05% v/v TFAアセトニトリル溶液
使用した勾配は以下の通りであった。
【０３３３】
0005876051.tif 000054
UV検出の波長は検体に依存し、質量分析は正イオンエレクトロスプレーを使用して質量分析装置により記録した。
【０３３４】
方法D：
HPLC分析は、Phenomenex Luma C18(2)(50mm×2mm i.d. 3μmパッキング直径、またはバリデートされた同等物)を用いて60℃で実施した。
【０３３５】
溶媒A = 0.05% v/v TFA水溶液
溶媒B = 0.05% v/v TFAアセトニトリル溶液
使用した勾配は以下の通りであった。
【０３３６】
0005876051.tif 000055
UV検出の波長は検体に依存し、質量分析は正イオンエレクトロスプレーを使用して質量分析装置により記録した。
【０３３７】
方法E：
HPLC分析は、Acquity UPLC BEH C18 カラム(50mm×2.1mm i.d. 1.7μmパッキング直径)を用いて40℃で実施した。
【０３３８】
溶媒A = 0.1% v/vギ酸水溶液
溶媒B = 0.1% v/vギ酸アセトニトリル溶液
使用した勾配は以下の通りであった。
【０３３９】
0005876051.tif 000056
UV検出は210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであり、質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
【０３４０】
方法F：
正イオンエレクトロスプレーモード、質量範囲100〜1000 amuで動作するWaters ZQ質量分析装置。
【０３４１】
UV波長：215〜330 nm
カラム：3.3 cm×4.6 mm i.d.、3μm ABZ+PLUS
流速：3 ml/分
インジェクション量：5μl
溶媒A：95% MeCN + 0.05%の1% v/vギ酸水溶液
溶媒B：ギ酸の0.1% v/v溶液（溶媒：10 mmol酢酸アンモニウム水溶液）
勾配：溶媒Aおよび溶媒Bの混合物を以下の勾配プロファイルに従って使用する（混合物中の%溶媒Aで表す）：0% A；0.7 分、0〜100% A；3.5分、100% A；0.4分、100〜0% A；0.2分。
【０３４２】
質量分析(Mass Directed)自動分取HPLC法
化合物の精製に使用した質量分析自動分取HPLCの方法を下に記載する。
【０３４３】
方法A
カラム
使用するカラムは典型的には、内径20mm 長さ100mmの大きさを有するSupelco LCABZ++カラムである。固定相の粒径は5μmである。
【０３４４】
溶媒
A：水性溶媒 = 水 + 0.1%ギ酸
B：有機溶媒 = MeCN:水95:5 + 0.05%ギ酸
メイクアップ溶媒 = MeOH:水80:20 + 50mMol酢酸アンモニウム
針洗浄溶媒 = MeOH:水:DMSO 80:10:10
方法
目的化合物の分析的保持時間に依存して使用される5つの方法が存在する。
【０３４５】
それらはすべて、10分間の勾配とそれに続く5分間のカラムフラッシングおよび再平衡化の段階を含む15分間の実行時間を有する。
【０３４６】
MDP 1.5〜2.2 = 0〜30% B
MDP 2.0〜2.8 = 5〜30% B
MDP 2.5〜3.0 = 15〜55% B
MDP 2.8〜4.0 = 30〜80% B
MDP 3.8〜5.5 = 50〜90% B
流速
上記のすべての方法は20ml/分の流速を有する。
【０３４７】
この方法により単離される塩基性化合物はギ酸塩であると考えられる。
【０３４８】
方法B
カラム
少量分取カラム
内径21.2mm、長さ100mmの大きさを有するSupelcosil ABZ+Plusカラム。固定相の粒径は5μmである。
【０３４９】
大量分取カラム
内径30.0mm、長さ150mmの大きさを有するSupelcosil ABZ+Plusカラム。固定相の粒径は12μmである。
【０３５０】
溶媒
A：水性溶媒 = 水 + 0.1%ギ酸
B：有機溶媒 = MeCN:水95:5 + 0.05%ギ酸
ZQへのメイクアップ溶媒 = MeOH:水80:20 + 50mMol酢酸アンモニウム
2767針洗浄溶媒 = MeOH:水:DMSO 80:10:10
30mgまでの少量分取の方法
使用可能な10の方法が存在する。方法の選択は目的化合物の分析的保持時間に依存する(MDP = 上記のLCMS方法Aにより測定された保持時間)。
【０３５１】
5つの方法は15分間の実行時間を有し、これは10分間の勾配とそれに続く5分間のカラムフラッシングおよび再平衡化の段階を含む。他の5つは25分間の実行時間を有する。ここでは、方法はBの有機溶媒含有量については同じ開始点および終了点を有するが、より大きいクロマトグラフィー分解能を提供するために勾配が20分間に延長されている。
【０３５２】
・MDP 1.5〜2.2 = 00〜30% B
・MDP 2.0〜2.8 = 10〜40% B
・MDP 2.5〜3.0 = 15〜55% B
・MDP 2.8〜4.0 = 30〜80% B
・MDP 3.8〜5.5 = 60〜90% B
上記方法における流速は20 ml/分である。
【０３５３】
90mgまでの大量分取の方法
異なるカラムの大きさおよび相の粒径のために、有機溶媒含有量のパーセンテージは少量の方法と少し異なる。少量の場合と同様に、使用可能な10の方法が存在する。方法の選択は目的化合物の分析的保持時間に依存する(MDP = 上記のLCMS方法Aにより測定された保持時間)。
【０３５４】
5つの方法は15分間の実行時間を有し、これは10分間の勾配とそれに続く5分間のカラムフラッシングおよび再平衡化の段階を含む。他の5つは25分間の実行時間を有する。ここでは、方法はBの有機溶媒含有量については同じ開始点および終了点を有するが、より大きいクロマトグラフィー分解能を提供するために勾配が20分間に延長されている。
【０３５５】
・MDP 1.5〜2.2 = 00〜30% B
・MDP 2.0〜2.8 = 10〜40% B
・MDP 2.5〜3.0 = 25〜55% B
・MDP 2.8〜4.0 = 40〜75% B
・MDP 3.8〜5.5 = 60〜90% B
上記方法における流速は40 ml/分である。
【０３５６】
この方法により単離される塩基性化合物はギ酸塩であると考えられる。
【０３５７】
方法C
カラムの詳細：Zorbax Eclipse XDB-C18 prep HT（大きさ212×100mm、5umパッキング）
ソフトウェア/ハードウェア：Agilent 1100シリーズLC/MSDハードウェア、chemstation 32精製ソフトウェア。UV/質量イオントリガーで回収
溶媒：
A = 0.1% v/vトリフルオロ酢酸水溶液
B = 0.1% v/vトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
溶媒速度20ml/分、勾配溶出：
1分間90%水(0.1% TFA)：10% MECN(0.1%TFA)、9分間かけて5%水(0.1%TFA)：95%MECN(0.1%TFA)に増加させて化合物を溶出する。
【０３５８】
方法D
カラムの詳細：XBRIDGE C18カラム（100 mm×19 mm i.d. 5 uMパッキング直径）
溶媒
A = アンモニア水溶液によりpH 10に調節された10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液
B = アセトニトリル
UV検出は210 nm〜350 nmの波長からの平均シグナルであり、質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
【０３５９】
方法E - 高いpH
カラムの詳細：Waters XBRIDGE Prep C18カラム5um OBD(19×100mm)
使用した溶媒：
A = アンモニア水溶液によりpH10に調節された10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液
B = アセトニトリル + 0.1%アンモニア水溶液
回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。UV検出は、一般に230nm、210 nmまたは254 nmの選択された波長でおこなった。質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
【０３６０】
回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。
【０３６１】
UV検出は、一般に230nm、210 nmまたは254 nmの選択された波長でおこなった。質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
【０３６２】
方法F - 低いpH
カラムの詳細：SUNFIRE C18カラム(100 mm×19 mm i.d. 5 uMパッキング直径)
使用した溶媒：
A = 0.1% v/vトリフルオロ酢酸水溶液
B = 0.1% v/vトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。
【０３６３】
UV検出は、一般に230nm、210 nmまたは254 nmの選択された波長でおこなった。質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
【０３６４】
方法G
HPLC精製は、Sunfire C18カラム（100mm×19mm i.d. 5μmパッキング直径）により室温で実施した。
【０３６５】
使用した溶媒：
A = 0.1% v/vギ酸水溶液
B = 0.1% v/vギ酸アセトニトリル溶液
使用した勾配：
0005876051.tif 000057
UV検出は210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであった。
【０３６６】
方法H - 高いpH
カラムの詳細：Waters XBRIDGE Prep C18カラム5um OBD(30×150 mm)
使用した溶媒：
A = アンモニア溶液によりpH10に調節された10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液
B = アセトニトリル + 0.1%アンモニア水溶液
回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。UV検出は210 nm〜350 nmの波長からの平均シグナルであった。質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
【０３６７】
方法I - 低いpH
カラムの詳細：SUNFIRE C18カラム（30×150 mm i.d. 5 uMパッキング直径）
使用した溶媒：
A = 0.1% v/vギ酸水溶液
B = 0.1% v/vギ酸アセトニトリル溶液
回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。UV検出は210 nm〜350 nmの波長からの平均シグナルであった。質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
【０３６８】
方法J
カラムの詳細：XBRIDGE Shield RP18カラム（100×19mm、5 uMパッキング直径）
使用した溶媒：
A = アンモニア水溶液によりpH10に調節された10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液
B = メタノール
回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。UV検出は210 nm〜350 nmの波長からの平均シグナルであった。質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
【０３６９】
方法K
固定相
この精製に使用した固定相は、5μmの粒径を有するSunfire C18であった。
【０３７０】
少量分取カラム
カラムの大きさ：100mm×19mm i.d.
大量分取カラム
カラムの大きさ：150mm×30mm i.d.
溶出液
使用した溶出液：
A = 0.1% v/vギ酸水溶液
B = 0.1% v/vギ酸アセトニトリル溶液。
【０３７１】
30 mgまでの粗サンプルのための少量分取の方法
使用可能な10種のフォーカス少量分取法(focused small scale preparative methods)が存在する。方法の選択は次の2つのファクターに依存する。
【０３７２】
1. 一般的な分析LCMS法における目的成分(1種または複数種)の保持時間(RT)。
【０３７３】
2. 目的成分(1種または複数種)に近接して溶出する不純物の存在。
【０３７４】
分析的RTから、5種の少量フォーカス分取法のうちの1つの選択がおこなわれる。少量分取法は、特定の有機溶媒の範囲に渡る10分間の勾配とそれに続く5分間のフラッシングを含み、ただし、最も極性の高い方法は特定の有機溶媒の範囲に渡る7分間の勾配とそれに続く8分間のフラッシングを含む。合計実行時間は15分間である。
【０３７５】
目的成分(1種または複数種)に近接して溶出する不純物が存在する場合には、5種の延長少量フォーカス分取法が利用可能である。延長少量分取法は、特定の有機溶媒の範囲に渡る20分間の勾配とそれに続く5分間のフラッシングを含み、ただし、最も極性の高い方法は特定の有機溶媒の範囲に渡る14分間の勾配とそれに続く11分間のフラッシングを含む。合計実行時間は25分間である。
【０３７６】
すべての少量法における流速は20 ml/分であり、精製は室温でおこなわれる。
【０３７７】
少量分取におけるインジェクション量は500μlである。
【０３７８】
10種の少量分取法および勾配の有機溶媒の範囲を下に示す。勾配は通常型の実行と長時間型の実行とで同じである。
【０３７９】
5〜30% B
15〜55% B
30〜85% B
50〜99% B
80〜99% B
フラッシングの段階において、溶出液Bを0.5分間で99%に上げた後、そのままさらに4.5分間維持する。
【０３８０】
90mgまでの粗サンプルのための大量分取法
使用可能な10種のフォーカス大量分取法が存在する。方法の選択は少量分取と同じ2つのファクターに依存する。実行時間（勾配およびフラッシング）は少量分手法と同じである。
【０３８１】
すべての大量法における流速は40 ml/分であり、精製は室温でおこなわれる。
【０３８２】
大量分取におけるインジェクション量は980μlである。
【０３８３】
5種の大量法の名称および勾配の有機溶媒の範囲を下に示す。勾配は通常型の実行と延長型の実行とで同じである。
【０３８４】
5〜30% B
15〜55% B
30〜85% B
50〜99% B
80〜99% B
フラッシングの段階において、溶出液Bを0.5分間で99%に上げた後、そのままさらに4.5分間維持する。
【０３８５】
UV検出
すべての方法におけるUV検出は、210nm〜350nmのすべての波長からの平均シグナルである。
【０３８６】
MS条件
MS：Waters ZQ
イオン化モード：交互スキャン正および負エレクトロスプレー
スキャン範囲：100〜1000 amu
スキャン時間：0.50秒
スキャン間遅延：0.20秒
方法L
Sunfire、低いpH
カラムの詳細：SUNFIRE C18カラム（100 mm×19 mm i.d. 5 um）
使用した溶媒：
A = 0.1% v/vギ酸水溶液
B = 0.1% v/vギ酸アセトニトリル溶液
方法A
0005876051.tif 000058
回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。
【０３８７】
UV検出は、一般に230nm、210 nmまたは254 nmの選択された波長でおこなった。質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
【０３８８】
方法B
0005876051.tif 000059
回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。
【０３８９】
UV検出は、一般に230nm、210 nmまたは254 nmの選択された波長でおこなった。質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
【０３９０】
方法C
0005876051.tif 000060
回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。
【０３９１】
UV検出は、一般に230nm、210 nmまたは254 nmの選択された波長でおこなった。質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
【０３９２】
方法D
0005876051.tif 000061
回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。
【０３９３】
UV検出は、一般に230nm、210 nmまたは254 nmの選択された波長でおこなった。質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
【０３９４】
方法E
0005876051.tif 000062
回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。
【０３９５】
UV検出は、一般に230nm、210 nmまたは254 nmの選択された波長でおこなった。質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
【０３９６】
方法M
カラムの詳細：SUNFIRE C18カラム（100 mm×19 mm i.d. 5 um）
使用した溶媒：
A = 0.1% v/vトリフルオロ酢酸水溶液
B = 0.1% v/vトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
精製される化合物の分析的保持時間に基づいて下記の方法が選択される。
【０３９７】
方法1
0005876051.tif 000063
回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。
【０３９８】
UV検出は、一般に230nm、210 nmまたは254 nmの選択された波長でおこなった。質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
【０３９９】
方法2
0005876051.tif 000064
回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。
【０４００】
UV検出は、一般に230nm、210 nmまたは254 nmの選択された波長でおこなった。質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
【０４０１】
方法3
0005876051.tif 000065
回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。
【０４０２】
UV検出は、一般に230nm、210 nmまたは254 nmの選択された波長でおこなった。質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
【０４０３】
方法4
0005876051.tif 000066
回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。
【０４０４】
UV検出は、一般に230nm、210 nmまたは254 nmの選択された波長でおこなった。質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
【０４０５】
方法5
0005876051.tif 000067
回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。
【０４０６】
UV検出は、一般に230nm、210 nmまたは254 nmの選択された波長でおこなった。質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
【０４０７】
調製例
中間物質1
6-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-カルボニトリル
【化５１】
0005876051.tif 000068
【０４０８】
水素化ナトリウム(0.108g、4.50 mmol)を、室温で攪拌した6-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボニトリル(0.5g、2.252 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 ml)溶液に加えた。混合物を室温で10分間攪拌した後、p-トルエンスルホニルクロリド(0.558g、2.93 mmol)を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で20分間攪拌した。混合物を攪拌した水(100ml)中に注ぎ、沈殿した生成物を濾過により回収した。クリーム色の固体を65℃で減圧乾燥して、表題の化合物(0.794g)を得た。   
LCMS(方法B)：Rt 3.38分、MH+377.8。
【０４０９】
中間物質2a
6-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール
【化５２】
0005876051.tif 000069
【０４１０】
6-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-カルボニトリル(0.79g、2.1 mmol)、トリメチルシリルアジド(0.484g、4.20 mmol)およびジブチルスズオキシド(0.105g、0.420 mmol)のトルエン(10 ml)溶液を攪拌して、マイクロ波照射装置(biotage initiator)中で110℃に1時間加熱した。得られたクリーム色の固体を濾過により回収し、トルエンにより洗浄し、65℃で減圧乾燥して、表題の化合物をほぼ無色の固体(0.3g)として得た。母液を蒸発させ、残渣をシクロヘキサン(10ml)と共に摩砕して、さらなる量の表題の生成物を淡黄色の固体(0.38g)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 3.48分、MH+420。
【０４１１】
中間物質2b
6-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール
【化５３】
0005876051.tif 000070
【０４１２】
トルエン(700 ml)中の6-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-カルボニトリル(18.34 g、50.6 mmol)にジブチル(オキソ)スタンナン(2.52 g、10.13 mmol)およびトリメチルシリルアジド(13.32 ml、101 mmol)を2分間かけて加えた。混合物を窒素雰囲気下、110℃で4時間攪拌した。反応液を冷却した後、蒸発させて、得られた固体を一晩減圧乾燥した。固体をジエチルエーテル(50 ml)と共に摩砕し、粉砕した後、減圧濾過してベージュ色の固体(18.07 g)を得た。この固体を濾液と再混合して、メタノール(45 ml)中で摩砕し、濾過し、メタノールにより洗浄して、淡桃色の固体を得た。これを濾液と再混合してメタノール(300 ml)中で約20分間攪拌した後、濾過して、表題の化合物を淡桃色の固体(17.9 g)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 1.16分、MH+ 407。
【０４１３】
中間物質3a
6-ブロモ-4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール
【化５４】
0005876051.tif 000071
【０４１４】
6-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール(0.237g、0.565 mmol)およびクロロアセチルクロリド(0.136 ml、1.696 mmol)をトルエン(3 ml)中で混合して攪拌しながら、マイクロ波照射装置(biotage initiator)中で130℃に20分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、エーテル(10ml)と共に摩砕して、表題の化合物を無色の固体(0.18g)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 3.52分、MH+468。
【０４１５】
同様にして次の化合物を調製した。
【０４１６】
中間物質3b
6-ブロモ-4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール
【化５５】
0005876051.tif 000072
【０４１７】
LCMS(方法A) Rt 1.38分、MH+ 454。
【０４１８】
中間物質4
6-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール
【化５６】
0005876051.tif 000073
【０４１９】
6-ブロモ-4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール(0.1g、0.214 mmol)およびモルホリン(0.056 ml、0.641 mmol)をアセトニトリル(2.5 ml)中で混合して攪拌しながら、マイクロ波照射装置(biotage initiator)中で80℃に45分間加熱した。混合物を蒸発させ、残った固体をエーテル(10ml)と共に摩砕して、表題の化合物をクリーム色の固体として得た。これを濾過により回収した(0.07g)。   
LCMS(方法B)：Rt 2.90分、MH+520。
【０４２０】
中間物質5
6-(1H-インドール-4-イル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール
【化５７】
0005876051.tif 000074
【０４２１】
6-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール(75 mg、0.145 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(52.8 mg、0.217 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセンパラジウムジクロリド(5.29mg、7.23μmol)およびリン酸三カリウム(92 mg、0.434 mmol)を1,4-ジオキサン(2 ml)および水(0.2 ml)中で混合して攪拌しながら、マイクロ波照射装置(Biotage initiator)中で100℃に30分間加熱した。混合物を水(40ml)中に注ぎ、酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。抽出物を合わせて水(30ml)により洗浄し、乾燥し（フリット）、蒸発させた。残った固体をシリカ(5g)カートリッジにより、溶出液としてエーテルおよび酢酸エチル/エーテル(2:1)を用いて精製した。適切なフラクションを蒸発乾固して表題の化合物をクリーム色の固体(24mg)として得た。
LCMS(方法B)：Rt 2.85分、MH+ 555。
【０４２２】
中間物質6
6-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-カルボニトリル
【化５８】
0005876051.tif 000075
【０４２３】
6-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボニトリル(5 g、22.52 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50 ml)溶液に水素化ナトリウム(1.351 g、33.8 mmol)を少しずつ加えて、混合物を20℃で15分間攪拌した後、0℃に冷却して、ベンゼンスルホニルクロリド(3.16 ml、24.77 mmol)を滴下して加えた。混合物を20℃で18時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、残渣を水(100ml)とジクロロメタン(100ml)との間で分配した。有機層を疎水性フリットにより分離し、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄色の固体(7.94g)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 1.25分。H1 NMR: (400MHz, CDCl3) - δppm: 8.7 (1H,s), 8.3 (1H,s), 8.05 (2H,m), 7.8 (1H,s), 7.65 (1H,t), 7.55 (2H,m)。
【０４２４】
中間物質7
6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-カルボニトリル
【化５９】
0005876051.tif 000076
【０４２５】
6-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-カルボニトリル(5 g、13.80 mmol)を1,4-ジオキサン(50 ml)および水(20 ml)に溶解し、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(4.03 g、16.57 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(1.010 g、1.380 mmol)および三塩基性リン酸カリウム(8.79 g、41.4 mmol)を加えた。混合物を60℃に1時間加熱し、冷却して減圧下で蒸発させた。残渣を水(50ml)とジクロロメタン(100ml)との間で分配した。懸濁した固体を回収して、有機相を疎水性フリットにより分離し、約50mlに濃縮した。沈殿した固体をベージュ色の固体(1.93g)として回収し、濾液をシリカ(300g)カートリッジにより酢酸エチルおよびシクロヘキサンの勾配を用いて精製して、表題の化合物を淡黄色の固体(0.91g)として得た。分配の間に回収された固体を、フロリジルに予備吸着し、シリカ(100g)カートリッジにより、Flashmaster IIを使用してジクロロメタンと酢酸エチルの勾配を用いて精製して、さらなる量の表題の化合物を淡黄色の固体(0.45g)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 1.24分、MH+399。
【０４２６】
中間物質8
6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール
【化６０】
0005876051.tif 000077
【０４２７】
6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-カルボニトリル(1.93g、4.84 mmol)をトルエン(90 ml)によりスラリー化し、トリメチルシリルアジド(1.241 ml、9.35 mmol)およびジブチル(オキソ)スタンナン(0.217 g、0.872 mmol)により処理して、約120℃に5.75時間加熱した後、20℃に18時間静置した。不均一な溶液を蒸発乾固した後、ジクロロメタン(200ml)中に取り、これを40℃の水浴中で加熱して固体の溶解を促進した。次に、この溶液を濾過し、シリカ(100g)カートリッジ上に直接載せ、これをFlashmaster IIを使用して0〜50%メタノール/ジクロロメタンの勾配で60分間溶出した。適切なフラクションを合わせて蒸発乾固し、次の生成物を得た。
【０４２８】
不純物の混ざった所望のテトラゾールに一致する黄色の固体(0.257g)。これをDCM/メタノールに溶解し、シリカに吸着させた。これを0〜25%メタノール/DCMで30分間溶出し、表題の化合物を淡黄色の固体(0.09g)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 1.10分、MH+442.
表題の化合物に一致する淡黄色の固体(0.25g)。   
LCMS(方法B)：Rt 2.99分、MH+442。
【０４２９】
濾過により得られた最初の残渣（上記参照）をDCM/メタノールの混合物(約250ml)に溶解してFlorisilに吸着させた。これをシリカ(100g)カートリッジ上で0〜25%メタノールで60分間溶出して、さらなる量の表題の化合物を淡黄色の固体(1.07g)として得た。   
LCMS(方法A)：1.10分、MH+442。
【０４３０】
中間物質9
4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール
【化６１】
0005876051.tif 000078
【０４３１】
6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール(1.41g、3.19 mmolを無水クロロホルム(20ml)によりスラリー化し、クロロアセチルクロリド(1.023 ml、12.78 mmol)により処理して、Biotage Initiatorマイクロ波照射装置中で100℃に30分間加熱した。混合物を4つのバッチに分けてマイクロ波照射装置による反応をおこなった。混合物を室温に冷却し、得られた沈殿を濾過により回収して、表題の化合物を黄/茶色の固体(0.237g)として得た。LCMS(方法A)：Rt 1.25分、MH+490。
【０４３２】
濾液を減圧下で濃縮して黄/茶色の固体を得た。これをクロロホルム(約7ml)と共に摩砕し、得られた黄色の沈殿を濾過により回収し、クロロホルム(2ml)により洗浄し、固体を一晩空気乾燥して、表題の化合物(0.562g)を得た。LCMS(方法A)：Rt 1.25分、MH+490。
【０４３３】
濾液を減圧下で蒸発させた後、クロロホルム(5ml)に溶解して一晩静置した。混合物をシリカ(100g)カートリッジに載せて、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで60分間溶出して、表題の化合物(0.213g)を得た。   
LCMS(方法A)：Rt 1.25分、MH+490。
【０４３４】
中間物質10
N-(2-クロロ-5-{4-シアノ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド
【化６２】
0005876051.tif 000079
【０４３５】
方法1
{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}ボロン酸(4.9 g、19.56 mmol)、6-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-カルボニトリル(5.89 g、15.65 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(1.431 g、1.956 mmol)およびリン酸三カリウム(12.46 g、58.7 mmol)を1,4-ジオキサン(100 ml)および水(33.3 ml)に加え、混合物を85℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣を水(200ml)とジクロロメタン(200ml)との間で分配した。有機層を疎水性フリットを用いて回収し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカ(3×100g)カートリッジを用いるクロマトグラフィーにより、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで40分間溶出して精製して、表題の化合物を淡黄色の固体(0.92g)として得た。LCMS(方法A)：Rt 1.16分 MH+502/504。
【０４３６】
カラムを0〜25%メタノール/ジクロロメタンで30分間溶出し、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで40分間溶出してさらに精製し、さらなる量の表題の化合物(0.59g)を得た。   
LCMS(方法A)：Rt 1.16分、MH+502。
【０４３７】
方法2
あるいは、1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-6-(4,4,6,6-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1H-インダゾール-4-カルボニトリル(50 mg、0.114 mmol)、N-(5-ブロモ-2-クロロ-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド(35.9 mg)、リン酸三カリウム(72.8 mg、0.343 mmol)およびクロロ(ジ-2-ノルボニル(norbonyl)ホスフィノ)(2’-ジメチルアミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(12.82 mg、0.023 mmol)を1,4-ジオキサン(2 ml)および水(0.667 ml)に加え、混合物をマイクロ波照射下で80℃に5分間加熱した。追加のクロロ(ジ-2-ノルボニルホスフィノ)(2’-ジメチルアミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(10 mg)を加えて、混合物をマイクロ波照射下で100℃に5分間加熱した。追加のクロロ(ジ-2-ノルボニルホスフィノ)(2’-ジメチルアミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(5 mg)を加えて、混合物を100℃にさらに10分間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を水(50 ml)とジクロロメタン(50 ml)との間で分配した。有機層を回収して濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出して精製して、表題の化合物を淡黄色のガム(10 mg)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 3.0 分、MH+ 502。
【０４３８】
中間物質11
N-{2-クロロ-5-[1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-3-ピリジニル}メタンスルホンアミド
【化６３】
0005876051.tif 000080
【０４３９】
N-(2-クロロ-5-{4-シアノ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド(1.6 g、3.19 mmol)、トリメチルシリルアジドアジド(0.734 g、6.37 mmol)およびジブチル(オキソ)スタンナン(0.079 g、0.319 mmol)をトルエン(30 ml)に加え、混合物を100℃に16時間加熱した。混合物をこの温度で週末の間攪拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフロリジルに吸着させ、シリカ(100gカートリッジ)クロマトグラフィーにより、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサン、次いで0〜20%メタノールで溶出して精製し、表題の化合物(1.3g)を得た。   
LCMS(方法A)：Rt 1.06分、MH+545。
【０４４０】
中間物質12
N-(2-クロロ-5-{4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド
【化６４】
0005876051.tif 000081
【０４４１】
N-{2-クロロ-5-[1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-3-ピリジニル}メタンスルホンアミド(1.3g、2.385 mmol)およびクロロアセチルクロリド(0.285 ml、3.58 mmol)をトルエン(35 ml)に加え、混合物を105℃に30分間加熱した。温度を115℃に上げ、混合物を1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。これをシリカ(100g)カートリッジを用いるクロマトグラフィーにより、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサン、次いで0〜20%メタノール/ジクロロメタンで溶出して精製して、表題の化合物を黄色の固体(0.332g)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 3.06分、MH+593/595。
【０４４２】
中間物質13
N-(2-クロロ-5-{1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド
【化６５】
0005876051.tif 000082
【０４４３】
N-(2-クロロ-5-{4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド(50 mg、0.084 mmol)およびモルホリン(0.015 ml、0.169 mmol)をアセトニトリル(5ml)に加え、混合物を80℃に4時間加熱した。さらなるモルホリン(15μl)を加えて、反応液を一晩加熱し続けた。混合物を室温に冷却し、混合物をSCX(5g)カートリッジに載せた。カートリッジをメタノールにより洗浄した後、2Mアンモニアメタノール溶液で溶出した。混合物をシリカ(20g)カートリッジを用いるクロマトグラフィーにより、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサン、次いで0〜20%メタノールで溶出して精製して、表題の化合物(52mg)を得た。   
LCMS(方法A)：Rt 1.04分、MH+644。
【０４４４】
中間物質14
N-(5-ブロモ-2-クロロ-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド
【化６６】
0005876051.tif 000083
【０４４５】
5-ブロモ-2-クロロ-3-ピリジンアミン（市販されている）(10 g、48.2 mmol)をピリジン(75 ml)に溶解して、メタンスルホニルクロリド(7.46 ml、96 mmol)を加え、混合物を一晩攪拌した。さらなるメタンスルホニルクロリド(2.1ml)を加えて、反応液を室温で5時間攪拌した。さらなる量のメタンスルホニルクロリド(2.1ml)を加えて、混合物を室温で一晩攪拌した。2M塩酸の添加によりpHを約pH6に調節した。次に混合物をジクロロメタン(2×150ml)で抽出し、有機層を合わせて、疎水性フリットを用いて乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール(200ml)に懸濁して2M水酸化ナトリウム(50ml)を加えた。混合物を1時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(250ml)に溶解してジクロロメタン(150ml)で抽出した。次に水層を酸性化して、得られた沈殿を濾過により回収した。固体を一晩空気乾燥して、表題の化合物を灰白色の固体(13.45g)として得た。   
LCMS(方法A)：0.81分、MH- 285。
【０４４６】
中間物質15
{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}ボロン酸
【化６７】
0005876051.tif 000084
【０４４７】
N-(5-ブロモ-2-クロロ-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド(5 g、17.51 mmol)、酢酸カリウム(5.16 g、52.5 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(4.89 g、19.26 mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(1.281 g、1.751 mmol)を1,4-ジオキサン(51ml)に加え、混合物を90℃に16時間加熱した。反応液を90℃でさらに5時間攪拌した。さらなる触媒(0.3g)、酢酸カリウム(1.7g)および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(1.5g)を加えて、混合物を95℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却した後、混合物を疎水性フリットで濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(250ml)とジクロロメタン(250ml)との間で分配した。有機層を回収して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカ(3×100g)カートリッジのカラムに載せ、0〜25%メタノール/ジクロロメタンで40分間溶出して、表題の化合物を暗褐色のオイル(4.9g)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 0.46分、MH+251。
【０４４８】
中間物質16
1,1-ジメチルエチル2-[(6-ブロモ-1H-インダゾール-4-イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート
【化６８】
0005876051.tif 000085
【０４４９】
N,N-ジメチルホルムアミド(20 ml)中の6-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボン酸(5 g、20.74 mmol)に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(8.68 g、22.82 mmol)、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.42 ml、31.1 mmol)を加えて、透明な溶液を20℃で10分間攪拌した。これにt-ブチルカルバゼート(3.29 g、24.89 mmol)を加えて、不均一な反応液を窒素雰囲気下、20℃で24時間攪拌した。混合物を7日間静置した。ジクロロメタン(200ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)を加えた。酢酸エチル(100ml)を加えて、単相の混合物を30分間静置した後、混合物を濾紙により減圧濾過して、二相の濾液を得た。有機層を分離し、疎水性フリットを通した後、蒸発乾固してN,N-ジメチルホルムアミドを含有する黄色の液体を得た。濾紙上の固体を回収して空気中で乾燥させてベージュ色の固体(6g)を得た。これをメタノール(75ml)およびクロロホルム(75ml)により処理して、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を10分間静置した後、上清をデカントにより取り出し、メタノールにより予備溶出したアミノプロピル(70g)カートリッジに直接載せた。さらなる量のメタノール(30ml)およびクロロホルム(30ml)を残りのスラリーに加え、10分間攪拌し、ヒートガンで2、3分間加熱した。混合物を10分間静置して、上清をカートリッジに加えた。次に、カートリッジをメタノールで溶出し、溶出液を蒸発させて、表題の化合物を黄色の固体(3.47g)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 2.78分、MH+355。
【０４５０】
水相をさらにジクロロメタン(2×100ml)で抽出し、有機相を合わせて疎水性フリットを通した後、蒸発乾固してN,N-ジメチルホルムアミドを含有する淡黄色の液体を得た。上により得られた2つの液体を合わせて、同様にシクロヘキサンにより予備溶出されたシリカ(2×100g)カートリッジに載せた。Flashmaster IIを使用してカートリッジを0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサン(cyhexane)で40分間溶出して、さらなる量の表題の化合物をベージュ色の固体(0.693g)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 2.78分、MH+355。
【０４５１】
中間物質17
6-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボヒドラジド
【化６９】
0005876051.tif 000086
【０４５２】
1,1-ジメチルエチル2-[(6-ブロモ-1H-インダゾール-4-イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート(3.45 g、4.63 mmol)を4M塩化水素1,4-ジオキサン溶液(30 ml、120 mmol)により処理して、窒素雰囲気下、20℃で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させる(blown off)と白色の固体が残り、これをジクロロメタン(10ml)、次いでメタノール(10ml)と共沸して白色の固体(2.34g)を得た。この物質の一部(0.505g)をメタノール(10ml)に溶解して、メタノールによりプレコンディショニングされたSCX(10g)カートリッジにより精製した。メタノール、次いで2Mアンモニアエタノール溶液で溶出した。塩基性のフラクションを合わせて蒸発乾固して、表題の化合物をベージュ色の固体(0.180g)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 2.06分、MH+257。
【０４５３】
残りの物質(1.82g)をメタノール(20ml)に溶解し、メタノールによりプレコンディショニングされたSCX(50g)カートリッジにより精製した。メタノール、次いで2Mアンモニアエタノール溶液で溶出した。塩基性のフラクションを合わせて蒸発乾固して、さらなる量の表題の化合物をベージュ色の固体(0.477g)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 2.06分、MH+255。
【０４５４】
中間物質18
6-ブロモ-N'-(4-モルホリニルアセチル)-1H-インダゾール-4-カルボヒドラジド
【化７０】
0005876051.tif 000087
【０４５５】
O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.841 g、2.212 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解した後、4-モルホリニル酢酸(0.304 g、2.092 mmol)、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.386 ml、2.212 mmol)により処理した。透明な溶液を20℃で10分間攪拌した後、これに、6-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボヒドラジド(0.513 g、2.011 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(8ml)に部分的に溶解して加えた。透明な溶液を窒素雰囲気下、20℃で72時間攪拌した。次にその体積を約1mlに減少させ、メタノール(5ml)により希釈し、メタノールによりプレコンディショニングされたアミノプロピルカートリッジに載せた。完全に載せ終わったカートリッジを2時間静置した後、メタノールで溶出し、溶出液を蒸発させて橙色のオイルを得た。これをジクロロメタン(3ml)により希釈してシリカ(10g)カートリッジに載せた。これをメタノールと酢酸エチルの勾配で溶出して、表題の化合物をベージュ色の固体(0.792g)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 1.96分、MH+ 384。
【０４５６】
中間物質19
6-ブロモ-N'-(4-モルホリニルアセチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-カルボヒドラジド
【化７１】
0005876051.tif 000088
【０４５７】
酢酸エチル(3ml)中の6-ブロモ-N'-(4-モルホリニルアセチル)-1H-インダゾール-4-カルボヒドラジド(0.232 g、0.607 mmol)を3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.111 ml、1.214 mmol)により処理した後、窒素雰囲気下で50℃に加熱した。トリフルオロ酢酸(4滴)を加えて、50℃で1.5時間加熱を続けた。さらなる量の3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.111 ml、1.214 mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.047 ml、0.607 mmol)を加えて、さらに1.5時間加熱を続けた。溶液を室温に18時間静置した。透明な溶液を酢酸エチル(5ml)により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×10ml)により洗浄し、相分離カートリッジで濾過した後、蒸発乾固(blown to dryness)して、減圧下に放置した。粗生成物をジクロロメタン(2ml)に溶解し、シリカ(5g)カートリッジにより、メタノールとクロロホルムの勾配で溶出して精製し、適切なフラクションを蒸発させて、表題の化合物をベージュ色の粘着性の固体(0.199g)として得た。   
LCMS方法(B)：Rt 1.39分、MH+468。
【０４５８】
中間物質20
6-ブロモ-4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール
【化７２】
0005876051.tif 000089
【０４５９】
6-ブロモ-N'-(4-モルホリニルアセチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-カルボヒドラジド(0.053 g、0.114 mmol)をマイクロ波照射用バイアルに入れて、テトラヒドロフラン(1 ml)および(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩（バージェス試薬(Burgess reagent)）(0.054g、0.227mmol)により処理した。混合物をBiotage Initiatorマイクロ波照射装置中、高出力で100℃に30分間加熱した。溶液を水(4ml)により希釈し、生成物をジクロロメタン(2×10ml)で抽出した。有機相を合わせて疎水性フリットで濾過した後、蒸発乾固(blown to dryness)させて、黄色のガム(60mg)を得た。この物質をジクロロメタン(1ml)に溶解し、シリカ(2g)カートリッジにより、メタノールとクロロホルムの勾配で溶出して精製して、黄色のガム(44mg)を得た。これをジクロロメタン(2ml)に溶解して、メタノールによりプレコンディショニングされたSCX(1g)カートリッジに載せた。メタノール、次いで2Mアンモニアエタノール溶液で溶出した。塩基性のフラクションを蒸発乾固(blown to dryness)して表題の化合物(25mg)を得た。   
LCMS(方法B)：Rt 2.37分、MH+450。
【０４６０】
中間物質21
2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジンアミン
【化７３】
0005876051.tif 000090
【０４６１】
5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンアミン(18.93 g、93 mmol、Asymchemより入手可能) を1Lの丸底フラスコに入れ、窒素パージした1,4-ジオキサン(500 mL)、次いで4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(47.4 g、186 mmol)、酢酸カリウム(27.5 g、280 mmol)(0.402 g、0.493 mmol)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(7.61 g、9.32 mmol)を加えた。次に、混合物を窒素雰囲気下、80℃で攪拌した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチルと水との間で分配した。混合物をセライトパッドで濾過し、水層を酢酸エチル(2×)でさらに抽出した。有機相を合わせて水、食塩水により洗浄し、硫酸マグネシウムにより一晩乾燥した。残渣を1.5Kgシリカカートリッジにより、カラム体積の10倍量の0〜50%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて蒸発乾固した。残渣をシクロヘキサンと共に摩砕し、固体を濾過し、減圧乾燥して、表題の化合物を淡桃色の固体(1.1g)として得た。   
LCMS(方法A) Rt 0.91分、MH+ 251
上記の濾液から第2の産物を得て、乾燥した後、さらなる量の表題の化合物を淡桃色の固体(2.95g)として得た。
【０４６２】
中間物質22
N-[2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
【化７４】
0005876051.tif 000091
【０４６３】
2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジンアミン(0.5 g、1.999 mmol)のピリジン(5 ml)溶液にメタンスルホニルクロリド(0.309 ml、4.00 mmol)を加えて、混合物を20℃で18時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)とジクロロメタン(20ml)との間で分配し、疎水性フリットにより分離し、シリカ(70g)カートリッジにより、Flashmaster IIを使用してジクロロメタンとメタノールの勾配を用いて精製して、表題の化合物を褐色の固体(0.46g)として得た。   
LCMS(方法A) Rt 0.98分、MH+ 329。
【０４６４】
中間物質23
6-ブロモ-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール
【化７５】
0005876051.tif 000092
【０４６５】
6-ブロモ-4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(1.7 g、3.75 mmol)のジクロロメタン(50 ml)溶液に、(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン(0.863 g、7.49 mmol)を加えて、混合物を50℃で18時間攪拌した。粗生成物を、シリカ(100g)カートリッジにより、Flashmaster IIを使用してジクロロメタンとメタノールの勾配を用いて精製して、表題の化合物を淡黄色の固体(1.79g)として得た。   
LCMS(方法A) Rt 1.22分、MH+ 534。
【０４６６】
同様にして次の化合物を調製した。   
中間物質24
6-ブロモ-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール
【化７６】
0005876051.tif 000093
【０４６７】
LCMS(方法A) Rt 0.93分、MH+ 547。
【０４６８】
中間物質25
5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンアミン
【化７７】
0005876051.tif 000094
【０４６９】
6-ブロモ-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(0.82 g、1.540 mmol)を1,4-ジオキサン(15 ml)および水(1.5 ml)に溶解して、2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジンアミン(0.501 g、2.002 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.225 g、0.308 mmol)および三塩基性リン酸カリウム(0.981 g、4.62 mmol)を加えた。混合物を80℃に2時間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと水(20ml)との間で分配し、疎水性フリットにより分離して、シリカ(100g)カートリッジにより、Flashmaster IIを使用してジクロロメタンとメタノール(1%トリエチルアミン)の勾配を用いて精製して、表題の化合物を橙色の固体(0.88g)として得た。   
LCMS(方法A) Rt 1.08分、MH+ 576。
【０４７０】
中間物質26
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
【化７８】
0005876051.tif 000095
【０４７１】
5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンアミン(200 mg、0.347 mmol)のピリジン(1 ml)溶液にメタンスルホニルクロリド(0.054 ml、0.695 mmol)を滴下して加えて、混合物を20℃で18時間攪拌した。水(10ml)を加えて、濾過により表題の化合物を褐色の固体(106mg)として回収した。   
LCMS(方法A) Rt 1.05分、MH+ 654。
【０４７２】
中間物質27
N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
【化７９】
0005876051.tif 000096
【０４７３】
6-ブロモ-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(100 mg、0.183 mmol)を1,4-ジオキサン(2.5 ml)および水(0.250 ml)に溶解して、N-[2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(78 mg、0.238 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(26.8 mg、0.037 mmol)および三塩基性リン酸カリウム(117 mg、0.550 mmol)を加えた。混合物をマイクロ波照射下で60℃に10分間加熱した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(5ml)と水(5ml)との間で分配し、疎水性フリットにより分離し、シリカ(5g)カートリッジにより、ジクロロメタンとメタノールの勾配を用いて精製して、表題の化合物を褐色の固体(122mg)として得た。   
LCMS(方法A) Rt 0.87分、MH+ 667。
【０４７４】
中間物質28
N-[5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化８０】
0005876051.tif 000097
【０４７５】
5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンアミン(13.7 g、67.5 mmol)のピリジン(200 ml)溶液を冷却して(0℃)、2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(14.37 g、67.6 mmol)を15分間かけてゆっくりと加えた（反応液は不均一になった）。氷浴を取り除き、反応液を室温で16時間攪拌した。ピリジンの大部分を減圧下で除去し、残渣を水(500 mL)により希釈した。固体を濾過により取り出し、大量の水で洗浄して、21 gの粗目的生成物を得た。母液中にさらなる固体が出現し、これを濾過し、水により洗浄して、さらに1.5 gの目的の物質を得た。2つのバッチを合わせて、70 mlの塩化メチレンと共に摩砕し、真空オーブン中、50℃で乾燥して、表題の化合物(15 g)を得た。   
LCMS(方法B) Rt = 1.11分、MH+ = 378/380。
【０４７６】
中間物質29
2,4-ジフルオロ-N-[2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化８１】
0005876051.tif 000098
【０４７７】
2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジンアミン(3 g、12.00 mmolのピリジン(12 ml)溶液を攪拌して、2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.774 ml、13.19 mmol)を加えて、反応混合物を室温で2時間攪拌した。2 N HCl水溶液(20 ml)およびDCM(20 ml)を加えて、層を分離した。水層を追加のDCM(2×15 ml)により洗浄した。次に、有機層を合わせ、乾燥し（疎水性フリット）、減圧下で蒸発させて褐色のオイルを得た。反応混合物中に依然としていくらかのピリジンが存在したので、2M HClを加えて、15ml DCMでもう一度抽出した。溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を橙色の固体(4.3g)として得た。   
LCMS(方法A) Rt = 1.20分、MH+=426 [NB. Rt = 0.73分、MH+=344も観察され、これはボロン酸（HPLC溶出液による加水分解生成物）に一致する]。
【０４７８】
中間物質30
6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボニトリル
【化８２】
0005876051.tif 000099
【０４７９】
水素化ナトリウム(0.275 g、6.89 mmol)の入ったフラスコにテトラヒドロフラン(27 ml)を加えて、混合物を0℃で10分間攪拌した。6-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボニトリル(1.39g、6.26 mmol)を少しずつ加えて、混合物をさらなる発泡が見られなくなるまで10分間攪拌した。ヨードメタン(0.431 ml、6.89 mmol)を加えて、混合物を0℃で1時間攪拌した。氷浴を取り除き、フラスコを室温の水浴中に置いた。反応液を19時間攪拌し続けた後、混合物を減圧下で蒸発させた。残留した固体をシリカ(100g)カートリッジにより、酢酸エチルとシクロヘキサンの勾配を用いて精製して、表題の化合物を白色の固体(370 mg)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 2.60分、MH+237。
【０４８０】
中間物質31
6-ブロモ-1-メチル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール
【化８３】
0005876051.tif 000100
【０４８１】
6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボニトリル(514 mg、2.177 mmol)をトルエン(20 mL)に溶解し、ジブチル(オキソ)スタンナン(108 mg、0.435 mmol)およびトリメチルシリルアジド(0.573 mL、4.35 mmol)を2分間かけて加えた。次に、混合物を窒素雰囲気下、110℃で28時間攪拌した。さらなるトリメチルシリルアジド(0.03 mL、0.228 mmol)を加えて、混合物を窒素雰囲気下、110℃で44時間攪拌し続けた。溶媒を減圧下で除去して白色の固体を得た。2M水酸化ナトリウムメタノール溶液を加えて、混合物を50℃に加熱した後、熱いうちに濾過して不溶性の不純物を除去した。濾液を冷却した後、2M塩酸を滴下して加えて酸性化した。得られた沈殿を濾過し、真空オーブン中で乾燥して、表題の化合物を白色の固体(604mg)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 2.12分、MH+279。
【０４８２】
中間物質32
6-ブロモ-4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1-メチル-1H-インダゾール
【化８４】
0005876051.tif 000101
【０４８３】
6-ブロモ-1-メチル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール(604.6 mg、2.166 mmol)をクロロホルム(20 ml)に溶解した。クロロアセチルクロリド(0.520 ml、6.49 mmol)を加えて、混合物を110℃で46時間攪拌した。さらなるクロロアセチルクロリド(0.174 ml、2.166 mmol)を加えて、反応液を110℃で26時間攪拌し続けた。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた白色の固体をDCMにより洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、固体を高減圧で18時間乾燥して、表題の化合物を白色の固体(528mg)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 2.67分、MH+329。
【０４８４】
中間物質33
6-ブロモ-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール
【化８５】
0005876051.tif 000102
【０４８５】
方法1
6-ブロモ-4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1-メチル-1H-インダゾール(260 mg、0.794 mmol)および(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン(1.5 ml、0.794 mmol)をマイクロ波照射用バイアルに加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で90℃に15分間加熱した。反応混合物を窒素気流下で蒸発させ、DCM(20 ml)に溶解し、2M塩酸の10%水溶液により洗浄した。有機層を回収し、溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を橙色の固体(240mg)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 0.90分、MH+408。
【０４８６】
方法2
6-ブロモ-N'-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]アセチル}-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボヒドラジド(485 mg、1.143 mmol)を高真空ライン上で乾燥した後、バージェス試薬（(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩）(409 mg、1.715 mmol)の無水テトラヒドロフラン(THF)(10 ml)懸濁液を加えて、75℃に2時間加熱した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(10ml)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)との間で分配した。層を分離し、水層をさらなるジクロロメタン(5ml)により洗浄し、有機層を合わせて減圧下で濃縮した。得られた固体をジクロロメタンに溶解してカラムクロマトグラフィーに載せ、シリカ(Si)20gにより、Flashmaster IIを使用して0〜100%酢酸エチル-シクロヘキサンを用いて20分間精製した。適切なフラクションを合わせて減圧下で濃縮し、表題の化合物を白色の固体(200mg)として得た。   
LCMS(方法A) Rt =0.88 分、MH+ = 408。
【０４８７】
中間物質34
6-ブロモ-1-メチル-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール
【化８６】
0005876051.tif 000103
【０４８８】
6-ブロモ-4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1-メチル-1H-インダゾール(260 mg、0.794 mmol)および1-(1-メチルエチル)ピペラジン(1.5 ml、0.794 mmol)をマイクロ波照射用バイアルに加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で90℃に15分間加熱した。反応混合物を窒素気流下で蒸発させ、DCM(20 ml)に溶解し、2M塩酸の10%水溶液により洗浄した。疎水性フリットにより層を分離し、水層を2M水酸化ナトリウムによりpH = 7に中和した後、DCM(20 ml)で抽出した。有機層を回収し、溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を橙色の固体(310mg)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 0.64分、MH+ 421。
【０４８９】
中間物質35
6-ブロモ-4-{5-[(2,2-ジメチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール
【化８７】
0005876051.tif 000104
【０４９０】
6-ブロモ-4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(200 mg、0.441 mmol)のアセトニトリル(2 ml)溶液に、2,2-ジメチルモルホリン(102 mg、0.882 mmol、Chembridge Corporationより入手可能)を加えて、混合物を70℃に18時間加熱した。混合物を室温に冷却し、さらなる量の2,2-ジメチルモルホリン(102 mg、0.882 mmol)、DIPEA(0.154 mL、0.882 mmol)およびヨウ化ナトリウム(66.1 mg、0.441 mmol)を加えた。次に、混合物を再び70℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、DCMにより希釈し、水により洗浄した。有機層を疎水性フリットに通して分離し、溶媒を減圧下で除去した。得られた黄色のオイルを60℃の真空オーブン中で一晩乾燥して、淡黄色の固体を得た。これをDCM(10 ml)に溶解し、希HCl(10 ml)、次いで水(10 ml)により洗浄し、疎水性フリットを用いて層を分離した。DCMを減圧下で除去して、表題の化合物をクリーム色の固体(214 mg)として得た。   
LCMS(方法A) Rt = 1.25分、MH+534。
【０４９１】
中間物質36
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化８８】
0005876051.tif 000105
【０４９２】
2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.048 mL、0.354 mmol)を5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンアミン(185 mg、0.321 mmol)のピリジン(1 ml)溶液に滴下して加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.048 mL、0.354 mmol)を滴下して加え、混合物を室温で1時間攪拌し続けた。水(10ml)を加えて、得られた褐色の沈殿を濾過により回収し、真空オーブン中で72時間乾燥して、表題の化合物を褐色の固体(194 mg)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 1.19分、MH+752。
【０４９３】
中間物質37
6-(1H-インドール-4-イル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-カルボニトリル
【化８９】
0005876051.tif 000106
【０４９４】
6-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-カルボニトリルの1,4-ジオキサン(100 ml)懸濁液に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(4.79 g、10.72 mmol、Frontier Scientific Europeより入手可能)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(2.061 g、2.82 mmol)および三塩基性リン酸カリウム(8.97 g、42.3 mmol)を加えた。水(20 ml)を加えて、反応混合物を80℃に1時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を水(50 ml)と酢酸エチル(100 ml)との間で分配した。二層を濾過し、濾液を分配して濃縮した後、シリカカートリッジ(300 g)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、シクロヘキサンと酢酸エチルの勾配で溶出して精製して、表題の化合物を淡黄色の固体(2.5 g)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 3.39 分、MH+ 413。
【０４９５】
中間物質38
6-(1H-インドール-4-イル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール、6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール(1:1)
【化９０】
0005876051.tif 000107
【０４９６】
6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-カルボニトリル(0.669 g、1.679 mmol)および6-(1H-インドール-4-イル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-カルボニトリル(0.561 g、1.360 mmol)をトルエン(60 ml)によりスラリー化して、トリメチルシリルアジド(0.887 ml、6.68 mmol)およびジブチル(オキソ)スタンナン(0.151 g、0.608 mmol)により処理した。反応混合物を窒素雰囲気下、120℃に16時間加熱した後、追加のトリメチルシリルアジド(0.221 ml、1.67 mmol)を加えた。さらに2時間加熱した後、溶液を蒸発乾固し、メタノール(30 ml)により処理して、Florisilに吸着させた。Florisilをシリカカートリッジ(100 g)に載せ、0〜30%メタノール+1%トリエチルアミン/ジクロロメタンで溶出した。適切なフラクションを合わせて濃縮し、表題の化合物を褐色の固体(1.724 g)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 3.08 分、MH+ 442およびRt 3.22分、MH+ 456。
【０４９７】
中間物質39
1,1-ジメチルエチル4-[4-シアノ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化９１】
0005876051.tif 000108
【０４９８】
丸底フラスコに6-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-カルボニトリル(10 g、27.6 mmol)、1,1-ジメチルエチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(14.21 g、41.4 mmol)および三塩基性リン酸カリウム(17.58 g、83 mmol)を入れた。得られた混合物を、あらかじめ窒素パージした1,4-ジオキサン(120 ml)および水(12 ml)により処理した。次に、混合物を1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(1.547 g、2.76 mmol)により処理して、窒素雰囲気下で2時間加熱還流した。追加の1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(1.547 g、2.76 mmol)を加えて、混合物をさらに1時間加熱還流した。熱い反応混合物をセライトで濾過し、クロロホルムによりよく洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をDCM/シクロヘキサン(1:1、50 ml)に溶解して、シリカ(750gカートリッジ)カラムクロマトグラフィーにより、0〜40%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出して精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、表題の化合物を黄色の固体(6.16 g)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 1.50分、MH+ 499。
【０４９９】
中間物質40
6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール
【化９２】
0005876051.tif 000109
【０５００】
丸底フラスコに、1,1-ジメチルエチル4-[4-シアノ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-1H-インドール-1-カルボキシレート(6.16 g、12.36 mmol)、次いでトルエン(250 ml)を入れた。次に、得られた溶液をジブチル(オキソ)スタンナン(0.554 g、2.224 mmol)およびトリメチルシリルアジド(3.3 ml、25.09 mmol)により処理した。混合物を90℃に一晩加熱した後、室温に冷却して減圧下で濃縮した。残渣をメタノール/DCMに溶解して、シリカ(20 g)に予備吸着させた。これをシリカカートリッジ(750 g)に載せ、0〜40%メタノール/DCMで溶出した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて緑色の泡を得た。これを酢酸(50 ml)中に入れ、混合物を100℃に一晩加熱した。混合物をさらに24時間加熱した後、室温に冷却して、水(250 ml)を加えた。沈殿が形成され、これを濾過により回収し、週末の間空気乾燥して、表題の化合物を淡灰色の固体(1.8 g)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 1.07分、MH- 440。
【０５０１】
灰白色の沈殿が濾液中に形成され、これを濾過により回収して45℃の真空オーブン中で一晩乾燥させて、さらなる量の表題の化合物を灰白色の固体(454 mg)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 1.07分、MH- 440。
【０５０２】
中間物質41
6-ブロモ-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール
【化９３】
0005876051.tif 000110
【０５０３】
6-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール(300 mg、0.615 mmol)およびアセチルクロリド(0.722 ml、10.15 mmol)をトルエン(10 ml)中で混合して攪拌しながら、マイクロ波照射下で130℃に20分間加熱した。反応混合物をさらに20分間130℃に加熱した後、蒸発乾固した。得られた黄色の固体をメタノール(10 ml)により処理して、ベージュ色の固体および上清を得た。上清をピペットにより除去し、この工程を2回繰り返し、得られた固体を減圧乾燥して、表題の化合物をベージュ色の固体(75 mg)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 3.28分、MH+ 433/435。
【０５０４】
中間物質42
1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-6-(4,4,6,6-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1H-インダゾール-4-カルボニトリル
【化９４】
0005876051.tif 000111
【０５０５】
6-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-カルボニトリル(1 g、2.66 mmol)、4,4,4’,4’,6,6,6’,6’-オクタメチル-2-2’-ビ-1,3,2-ジオキサボリナン(0.899 g、3.19 mmol)、酢酸カリウム(0.783 g、7.97 mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(0.389 g、0.532 mmol)を1,4-ジオキサン(15 ml)と共にマイクロ波照射下で80℃に30分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(100 ml)と水(100 ml)との間で分配した。有機層を回収して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル(100 gカートリッジ)カラムクロマトグラフィーにより、0〜50%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出して精製した。得られた残渣をトルエンと共沸し、真空ライン上で乾燥して、表題の化合物をクリーム色の固体(0.99 g)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 1.53分、MH+ 438。
【０５０６】
中間物質43
N-(2-クロロ-5-{4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド
【化９５】
0005876051.tif 000112
【０５０７】
N-{2-クロロ-5-[1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-3-ピリジニル}メタンスルホンアミド(50 mg、0.092 mmol)およびアセチルクロリド(8.48μl、0.119 mmolをトルエン(2 ml)に加え、10分間静置した後、マイクロ波照射下で120℃に40分間加熱した。追加のアセチルクロリド(8.48μl、0.119 mmol)を加え、反応混合物をさらに40分間120℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣をシリカカートリッジ(20 g)を用いるカラムクロマトグラフィーにより、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサン、次いで0〜20%メタノールで溶出して精製し、表題の化合物を白色の固体(16 mg)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 1.11分、MH+ 559および[M+CH3CN]+ 600。
【０５０８】
中間物質44
6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン
【化９６】
0005876051.tif 000113
【０５０９】
1,1-ジメチルエチル6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン-9-カルボキシレート(200 mg、0.829 mmol、Tyger Scientific Incより入手可能)のDCM(3 ml)溶液にトリフルオロ酢酸(TFA)(0.5 ml)を加えた。得られた無色の黄色の溶液を室温で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、表題の化合物を灰色のオイル(203 mg)として得た。   
1NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 8.91 (2H, br. S), 3.73 (2H, dd), 2.98-3.11 (4H, m), 1.52-1.70 (6H, m)。
【０５１０】
中間物質45
9-({5-[6-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}メチル)-6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン
【化９７】
0005876051.tif 000114
【０５１１】
アセトニトリル(2 ml)中の6-ブロモ-4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(200 mg、0.441 mmol)を6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン(160 mg、0.793 mmol)、DIPEA(0.154 ml、0.8825 mmol)およびヨウ化ナトリウム(66 mg、0.44 mmol)により処理した。反応混合物を70℃に5時間加熱した後、冷却し、DCMにより希釈し、HCl水溶液により洗浄した。疎水性フリットを用いて有機層を分離し、水により洗浄し、溶媒を窒素気流下で除去した。得られた残渣をシリカカートリッジ(20g)に載せ、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンにより40分間溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて蒸発させ、表題の化合物を黄色の固体(74 mg)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 1.32分、MH+ 558/560。
【０５１２】
下に記載する化合物を上記の一般法を用いて合成した。下に記載する各化合物には、カラムクロマトグラフィーは必要でなかった。
【０５１３】
0005876051.tif 000115
【０５１４】
中間物質48
6-ブロモ-4-(5-{[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール
【化９８】
0005876051.tif 000116
【０５１５】
アセトニトリル(2 ml)中の6-ブロモ-4-[5-(ブロモメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(200 mg、0.441 mmol)を(2R,6S)-2,6-ジメチル-1-(1-メチルエチル)ピペラジン(138mg、0.883 mmol、調製に関する文献についてはJ. Med. Chem, 1999, 42, 1123-1144を参照されたい)、DIPEA(0.154 ml、0.8825 mmol)およびヨウ化ナトリウム(66 mg、0.44 mmol)により処理した。反応混合物を70℃に5時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、DCMにより希釈し、2M HCl水溶液(5ml)により洗浄した。疎水性フリットを用いて有機層を分離し、水により洗浄し、溶媒を窒素気流下で除去して、表題の化合物を褐色のオイルとして得た。   
LCMS(方法A)：Rt 0.80分、MH+ 573/575。
【０５１６】
下に記載する化合物を上記の一般法を用いて合成した。
【０５１７】
0005876051.tif 000117
【０５１８】
中間物質51
N-{[5-(6-ブロモ-1H-インダゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]メチル}-3-(4-モルホリニル)-1-プロパンアミン
【化９９】
0005876051.tif 000118
【０５１９】
6-ブロモ-4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(300 mg、0.661 mmol)およびヨウ化ナトリウム(99 mg、0.661 mmol)を丸底フラスコに量り取り、アセトニトリル(2 ml)に溶解した後、[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミン(191 mg、1.322 mmol、Sigma-Aldrichより入手可能)およびDIPEA(0.231 ml、1.322 mmol)を加えた。混合物を70℃に2時間加熱した後、冷却して溶媒を窒素気流下で除去した。粗残渣をDCM/MeOH(1:1)に溶解してシリカに予備吸着させた後、これを20 gシリカカートリッジ上に加え、次いで0〜15% MeOH(+1%トリエチルアミン)/DCMにより20分間溶出した。適切なフラクションを合わせて溶媒を減圧下で除去し、表題の化合物を黄色のオイル性固体(328mg)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 0.35分、MH+ 421/423。
【０５２０】
中間物質52
N-(2-(メチルオキシ)-5-{1-(フェニルスルホニル)-4-[5-(テトラヒドロ-1,4-オキサゼピン-4(5H)-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド
【化１００】
0005876051.tif 000119
【０５２１】
6-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-4-[5-(テトラヒドロ-1,4-オキサゼピン-4(5H)-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール(279 mg、0.538 mmol)を1,4-ジオキサン(5 ml)に溶解し、得られた溶液の半分を反応容器に入れた。N-[2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(114 mg、0.347 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(39.5 mg、0.054 mmol)、三塩基性リン酸カリウム(171.5 mg、0.808 mmol)および水(0.25 ml)を加えた。反応混合物を100℃に20分間加熱した。混合物を1 gシリカSPEカートリッジに通し、MeOHにより洗浄した。溶媒を窒素気流下で除去し、残渣をDCM(10 ml)と水(10 ml)との間で分配し、疎水性フリットを用いて分離し、溶媒を再度窒素気流下で除去した。残渣を分取HPLCにより、以下の方法を用いて精製した。
【０５２２】
0005876051.tif 000120
【０５２３】
適切なフラクションを乾燥して、表題の化合物をクリーム色の固体(50 mg)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 0.78、MH+ 640。
【０５２４】
下に記載する化合物を上記の一般法を用いて合成した。
【０５２５】
0005876051.tif 000121
【０５２６】
中間物質54
1-[({5-[6-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}メチル)アミノ]-3-(4-モルホリニル)-2-プロパノール
【化１０１】
0005876051.tif 000122
【０５２７】
6-ブロモ-4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(300 mg、0.661 mmol)およびヨウ化ナトリウム(138 mg、0.921 mmol)を丸底フラスコに量り取り、アセトニトリル(2 ml)に溶解した後、1-アミノ-3-モルホリン-4-イルプロパン-2-オール(212 mg、1.322 mmol、Enamine Ltdより入手可能)およびDIPEA(0.231 ml、1.322 mmol)を加えた。混合物を70℃で2時間加熱した後に冷却し、DCMにより希釈し、2M HCl水溶液(5 ml)により洗浄した。疎水性フリットにより有機層を分離し、水層に2M NaOHを加えることによりpH7に中和すると固体の沈殿が形成された。これを減圧濾過し、2時間空気乾燥して、表題の化合物をクリーム色の固体(220 mg)として得た。
LCMS(方法A)：Rt 0.63分、MH+ 577/579。
【０５２８】
中間物質55
N-[5-[4-{5-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルメチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
【化１０２】
0005876051.tif 000123
【０５２９】
6-ブロモ-4-{5-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルメチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(100 mg、0.184 mmol)の溶液にN-[2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(72.5 mg、0.221 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(36 mg、0.049 mmol)および三塩基性リン酸カリウム(126 mg、0.594 mmol)を加えた。混合物をマイクロ波照射下で100℃に20分間加熱した。混合物を1 gシリカSPEカートリッジに通し、MeOHにより洗浄した。溶媒を窒素気流下で除去し、残渣をDCM(10 ml)と水(10 ml)との間で分配し、疎水性フリットにより分離し、再度溶媒を窒素気流下で除去した。残渣をDCMに溶解して10 gシリカSPEカートリッジ上に加え、次いでこれを0〜15% MeOH/DCMにより20分間溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせて溶媒を減圧下で除去し、表題の化合物を橙色のオイル(95 mg)として得た。   
LCMS(方法A). 生成物Rt 0.69、MH+ 665。
【０５３０】
下に記載する化合物を上記の一般法を用いて合成した。
【０５３１】
0005876051.tif 000124
【０５３２】
中間物質57
6-ブロモ-4-{5-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルメチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール
【化１０３】
0005876051.tif 000125
【０５３３】
6-ブロモ-4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(300 mg、0.661 mmol)およびヨウ化ナトリウム(99 mg、0.661 mmolを丸底フラスコに量り取り、アセトニトリル(2 ml)に溶解した後、(S)-1,4-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン(167 mg、1.322 mmol、ABCR GmbH & CO.KGより入手可能)およびDIPEA(0.231 ml、1.322 mmol)を加えた。混合物を70℃に2時間加熱した。混合物を冷却し、DCMにより希釈し、2M HCl水溶液(2 ml)により洗浄した。疎水性フリットにより有機層を分離した。水性抽出物を合わせてNaOHによりpH7に中和した後、さらなるDCM(2×10 ml)で抽出し、これを他の有機抽出物と合わせて窒素気流下で蒸発させ、橙色のオイルを得た。これをDCMに溶解して10 gシリカカートリッジに載せ、次いでそれを0〜15% MeOH(+1%トリエチルアミン)/DCMにより15分間溶出した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物をクリーム色の固体(220 mg)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt = 0.73、MH+ 543/545。
【０５３４】
中間物質58
5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンアミン
【化１０４】
0005876051.tif 000126
【０５３５】
6-ブロモ-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール(200 mg、0.492 mmol)、2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジンアミン(123 mg、0.492 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(72.0 mg、0.098 mmol)およびリン酸三カリウム(313 mg、1.477 mmol)を1,4-ジオキサン(4 ml)および水(1 ml)に加えた後、マイクロ波照射下で100℃に20分間加熱した。溶媒を窒素雰囲気下で除去し、粗残渣をクロマトグラフィー(20g Siカートリッジ、勾配：0〜100% EtOAc/DCM + 0〜20% MeOH)により精製した。適切なフラクションを合わせて溶媒を除去し、表題の化合物を褐色の固体(130 mg)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 0.76分、MH+ 450。
【０５３６】
中間物質59
メチル6-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボキシレート
【化１０５】
0005876051.tif 000127
【０５３７】
濃塩酸(46.9 ml、1543 mmol)を、攪拌した6-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボン酸(4.65g、19.29 mmol、Sinovaより入手可能)のメタノール(100 ml)懸濁液に加えて、反応混合物を70℃に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却すると、固体の沈殿が得られた。混合物を氷冷し、黄色の沈殿を濾取し、メタノールにより洗浄して表題の化合物を黄色の固体(2.54 g)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt = 0.90分、MH+ 255/257。
【０５３８】
中間物質60
メチル6-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-カルボキシレート
【化１０６】
0005876051.tif 000128
【０５３９】
水素化ナトリウム(1.289 g、32.2 mmol)を、メチル6-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(4.11g、16.11 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50 ml)溶液に0℃で少しずつ加えた。暗橙色の混合物を0℃で10分間攪拌した後、4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(3.38 g、17.72 mmol)により処理した。得られた淡クリーム色の混合物を0℃で30分間攪拌した後、水(1000 ml)中に注いだ。クリーム色の沈殿を減圧濾過し、50℃の真空オーブン中で18時間乾燥して、表題の化合物を黄色の固体(5.51g)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 3.57分、MH+ 409/411。
【０５４０】
中間物質61
6-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-カルボン酸
【化１０７】
0005876051.tif 000129
【０５４１】
メチル6-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(5.51 g、13.46 mmol)をテトラヒドロフラン(50 ml)および水(15 ml)に懸濁して攪拌し、水酸化リチウム(0.774 g、32.3 mmol)を加えて、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を攪拌した2N HCl(800 ml)上に注いだ。形成された沈殿を減圧濾過し、50℃の真空オーブン中で18時間乾燥して、表題の化合物を黄色の固体(3.5g)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 3.10分、MH+ 395/397。
【０５４２】
中間物質62
2-[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]アセトヒドラジド
【化１０８】
0005876051.tif 000130
【０５４３】
メチル[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]アセテート(5.05g、27.0 mmol、調製に関する文献についてはJournal of Fluorine Chemistry (1998) 193-201を参照されたい)をメタノール(20 ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(2.013 ml、27.0 mmol)を加えた。反応混合物を70℃に18時間加熱した。溶媒を減圧下で部分的に濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチル(3×20 ml)で抽出した。有機層を合わせて乾燥し、濃縮して、表題の化合物を黄色の固体(3.35g)として得た。   
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ= 8.06 (1H, br. S.,) 3.75 - 3.98 (2H, m), 3.60-3.71 (2H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 1.15 (6H, d)。
【０５４４】
中間物質63
6-ブロモ-N'-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]アセチル}-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-カルボヒドラジド
【化１０９】
0005876051.tif 000131
【０５４５】
6-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-カルボン酸(1.5 g、3.80 mmol)をチオニルクロリド(8.31 ml、114 mmol)に懸濁して、100℃に30分間加熱した。チオニルクロリドを減圧下で除去して、無水ジエチルエーテルと過剰に共沸させて、黄色の固体を得た。これを無水テトラヒドロフラン(40 ml)に溶解し、2-[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]アセトヒドラジド(1.066 g、5.69 mmol)およびDIPEA(2.65 ml、15.18 mmol)を加えた。反応混合物を60℃に20分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(50 ml)と水(50 ml)との間で分配した。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮して黄色の泡を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンに溶解してシリカカートリッジ(50 g)に載せ、0〜100%酢酸エチル-シクロヘキサンで30分間溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて減圧下で蒸発させ、表題の化合物を黄色の固体(950 mg)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 2.06分、MH+ 564/566。
【０５４６】
中間物質64
6-ブロモ-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール
【化１１０】
0005876051.tif 000132
【０５４７】
6-ブロモ-N'-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]アセチル}-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-カルボヒドラジド(950 mg、1.683 mmol)をデシケーター中で五酸化リンにより一晩乾燥させた。6-ブロモ-N'-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]アセチル}-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-カルボヒドラジド(950 mg、1.683 mmol)およびメトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド(602 mg、2.52 mmol)を無水テトラヒドロフラン(20 ml)に懸濁して75℃に2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(15 ml)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(15 ml)との間で分配した。層を分離して（疎水性フリット）、水層をさらなるジクロロメタン(5 ml)により洗浄し、有機層を合わせて減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンに溶解してシリカカートリッジ50gに載せ、0〜100%酢酸エチル-シクロヘキサンを用いて40分間精製した。適切なフラクションを合わせて減圧下で蒸発させ、表題の化合物を白色の固体(680 mg)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 1.25分、MH+ 546/548。
【０５４８】
中間物質65
5-{4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-6-イル}-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンアミン
【化１１１】
0005876051.tif 000133
【０５４９】
6-ブロモ-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール(680 mg、1.244 mmol)を1,4-ジオキサン(15 ml)および水(1.5 ml)に溶解した。2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジンアミン(311 mg、1.244 mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(182 mg、0.249 mmol)およびリン酸三カリウム一水和物(860 mg、3.73 mmol)を加えて、反応混合物を80℃に2時間加熱した。2-(メトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジンアミン(0.1当量、31 mg)を加えて、反応混合物を80℃にさらに18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCM(50 ml)と水(50 ml)との間で分配した。層を分離し（疎水性フリット）、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンに溶解してシリカカートリッジ(100g)に載せ、0〜30%メタノール(+1%トリエチルアミン)-ジクロロメタンを用いて40分間溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて減圧下で濃縮して、褐色のガムを得た。これを再度カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンに溶解してシリカカートリッジ(50g)に載せ、0〜100%酢酸エチル-シクロヘキサン+0〜20%メタノールを用いて40分間精製した。適切なフラクションを合わせて減圧下で蒸発させ、表題の化合物を黄色の固体(320 mg)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 1.10分、MH+ 590。
【０５５０】
中間物質66
メチル6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート
【化１１２】
0005876051.tif 000134
【０５５１】
水素化ナトリウム(0.690 g、17.25 mmol)を250mlの丸底フラスコに入れ、テトラヒドロフラン(THF)(60mL)を加えた。混合物を氷浴中で10分間加熱した後、メチル6-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(4 g、15.68 mmol)を少しずつ加え、さらなる発泡が見られなくなるまで攪拌した(10分間)。次に、ヨードメタン(5 mL、80 mmol)をフラスコに加え、混合物を0℃で1時間攪拌した後、氷浴を取り除き、室温の水浴を用いて反応液を一晩(30時間)放置した。溶媒を減圧下で除去して黄色のクリームを得た。粗生成物を水(20mL)とDCM(20mL)との間で分配した後、溶媒を減圧下で除去して、黄色の固体(2.2g)を得た。これを50g Siカートリッジを用いるシリカクロマトグラフィーにより精製し、0〜100% EtOAc/シクロヘキサンの勾配を用いてFlash Master IIにより30分間溶出した。得られたフラクションをHPLCにより分析し、2つの位置異性体を含有するフラクションをそれぞれ独立して合わせて、溶媒を減圧下で除去した。表題の化合物メチル6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレートを白色の固体(730 mg)として単離した。    
LCMS(方法A)：Rt 1.03分、MH+ 270. 位置化学はNMRにより確認された。
【０５５２】
メチル6-ブロモ-2-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレートも白色の固体(750 mg)として単離した。   
LCMS(方法A)：Rt 0.97分、MH+ 270.位置化学はNMRにより確認された。
【０５５３】
中間物質67
6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸
【化１１３】
0005876051.tif 000135
【０５５４】
メチル6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(730 mg、2.71 mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(25 ml)および水(5 ml)に懸濁して攪拌し、水酸化リチウム(156 mg、6.51 mmol)を加えて、反応混合物を室温で1時間攪拌した。この時間中に、クリーム色の懸濁液は淡褐色の溶液に変わった。反応混合物を攪拌した2N HCl(100ml)上に注いだ。形成された沈殿を減圧濾過し、50℃の真空オーブン中で18時間乾燥して、表題の化合物を白色の固体(480mg)として得た。   
LCMS(方法A) Rt 0.79分、MH+ 255。
【０５５５】
中間物質68
6-ブロモ-N'-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]アセチル}-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボヒドラジド
【化１１４】
0005876051.tif 000136
【０５５６】
6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸(480 mg、1.882 mmol)をチオニルクロリド(4.12 ml、56.5 mmol)に懸濁し、100℃に30分間加熱した。チオニルクロリドを減圧下で除去し、無水ジエチルエーテルと共に過剰に共沸させて、黄色の固体を得た。これを無水テトラヒドロフラン(THF)(15 ml)に溶解し、2-[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]アセトヒドラジド(529 mg、2.82 mmol)およびDIPEA(1.315 ml、7.53 mmol)を加えた。反応混合物を60℃に20分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(15ml)と水(15ml)との間で分配した。層を分離し、有機相を減圧下で濃縮して、緑色の固体を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンに溶解して載せ、Flashmaster IIシリカ(Si)20gを使用して、0〜100%酢酸エチル-シクロヘキサン+0〜20% MeOHを用いて30分間精製した。適切なフラクションを合わせて減圧下で蒸発させ、表題の化合物を黄色の固体(485mg)として得た。LCMS(方法A) Rt 0.49分、MH+ 424。
【０５５７】
中間物質69
6-クロロ-4-ヨード-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール
【化１１５】
0005876051.tif 000137
【０５５８】
方法A
6-クロロ-4-ヨード-1H-インダゾール(30 g、108 mmol、Sinovaより入手可能)をN,N-ジメチルホルムアミド(300 ml)に溶解し、窒素雰囲気下、氷水浴中で冷却した。水素化ナトリウム(5.17 g、129 mmol)を、温度を10℃未満に維持しながら少しずつ加えた。すべてを加えた後、反応混合物を20分間攪拌し、次いでベンゼンスルホニルクロリド(16.5 ml、129 mmol)を15分間かけて滴下して加えた。反応液を一晩放置して室温に温めた後、氷水(2 L)上に注いだ。沈殿した生成物を濾過により回収し、水(約400 ml)により洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥して、表題の化合物(43.3 g)を得た。   
LCMS(方法A)：Rt 1.38分、MH+ 419。
【０５５９】
方法B
6-クロロ-4-ヨード-1H-インダゾール(633.6 g)のTHF(5.7L)溶液を攪拌して、水素化ナトリウム(227.4 g)、次いでテトラ-n-ブチルアンモニウムビスルフェート(38.0 g)を、窒素雰囲気下、20±3℃で加えた。混合物を20±3℃で1時間3分間攪拌した後、ベンゼンスルホニルクロリド(319 ml)を、内部温度を25℃未満に維持するような速度で加えた。残ったベンゼンスルホニルクロリドをTHF(630 mL)により容器にすすぎ入れた後、混合物を1時間10分間攪拌した。混合物を5℃未満に冷却し、水(12.7 L)を、5±3℃よりも低い内部温度を維持するような速度で加えた後、混合物を0〜5℃で1時間20分間攪拌した。固体を減圧濾過により回収し、水(2×1.9 L)により洗浄し、吸引乾燥した後、さらに一晩、窒素抽気しながら40℃±3℃で減圧乾燥して、表題の化合物(780.8 g)を得た。   
LCMS(方法C)：Rt 6.28分、MH+ 419。
【０５６０】
方法C
すべての重量、体積および当量は6-クロロ-4-ヨード-1H-インダゾールに対するものである。
【０５６１】
6-クロロ-4-ヨード-1H-インダゾール(1.0当量、1重量、50 g)、ナトリウムヒドロキシド(2.25当量、0.324重量、16.16 g)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.05当量、0.061重量、3.05 g)をTHF(9.5体積、475 ml)中で、窒素雰囲気下、20±3℃で1時間攪拌する。混合物を15±3℃に冷却し、ベンゼンスルホニルクロリド(1.10当量、0.51体積、25.5 ml)を、反応温度を25℃未満に維持しながら20分間かけて滴下して加え、THF(0.5体積、25 ml)により洗い入れる。次に、得られる混合物を窒素雰囲気下、20±3℃で、少なくとも1時間攪拌した後、HPLCにより反応の終了を確認する。次に、反応混合物を、0±3℃に冷却した0.25 M塩酸溶液(18体積、900 ml)に、水性懸濁液の温度を20℃未満に維持しながら15分間かけて加える。これを0.25M塩酸溶液(2体積、100 ml)により洗い入れる。次に、得られた橙色の懸濁液を2±3℃で少なくとも1時間攪拌する。固体を濾過し、水(2×3体積、2×150 ml)により洗浄し、20分間吸引乾燥した後、高減圧下、40℃(±3℃)で一定のプローブ温度になるまで乾燥して、6-クロロ-4-ヨード-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾールを橙色の固体として得る。
【０５６２】
中間物質70
6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-4-(トリメチルスタンナニル(stannanyl))-1H-インダゾール
【化１１６】
0005876051.tif 000138
【０５６３】
6-クロロ-4-ヨード-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(30 g、71.7 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.1 g、7.01 mmol)、キシレン(200 ml)、トリエチルアミン(19.98 ml、143 mmol)およびヘキサメチル二スズ(21.8 ml、105 mmol)を150℃に2時間加熱した。反応混合物を熱いままセライトで濾過し、さらなるキシレンにより洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシクロヘキサンと共に摩砕し、沈殿を濾過により回収し、真空オーブン中で乾燥して、表題の化合物(14.4 g)を得た。   
LCMS(方法A)：Rt 1.51分、MH+ 457。
【０５６４】
中間物質71a
エチル2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレート
【化１１７】
0005876051.tif 000139
【０５６５】
4つのバッチで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.37 g、2.92 mmol)、エチル2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレート(6.65 g、37.9 mmol、Apollo Scientificより入手可能)およびヨウ化銅(I)(1.11 g、5.83 mmol)を6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-4-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール(13.28 g、29.2 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(52 ml)溶液に加えた。バッチのうちの3つにおいて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.03 g、0.89 mmol)、エチル2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレート(2.03 g、11.59 mmol)およびヨウ化銅(I)(0.34 g、1.78 mmol)を6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-4-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール(4.06 g、8.91 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(16 ml)溶液に加えた。4番目のバッチにおいて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.28 g、0.24 mmol)、エチル2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレート(0.55 g、3.14 mmol)およびヨウ化銅(I)(0.09 g、0.48 mmol)を6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-4-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール(1.10 g、2.42 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4 ml)溶液に加えた。それぞれのバッチをマイクロ波照射下、100℃で30分間加熱攪拌した。混合物を室温に冷却し、沈殿した生成物を合わせてジエチルエーテルに懸濁し、濾過により回収し、さらなるジエチルエーテルにより洗浄した後、真空オーブン中で72時間乾燥した。得られた固体(約5.2 g)をジクロロメタンに溶解し、セライトを通し、さらなるジクロロメタンで溶出した。溶媒を減圧下で蒸発させて表題の化合物を淡橙色の固体(4.95 g)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 1.38分、MH+ 432。
【０５６６】
中間物質71b
メチル2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレート
【化１１８】
0005876051.tif 000140
【０５６７】
6-クロロ-4-ヨード-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(549.8 g)のトルエン(1.43 L)溶液を窒素雰囲気下、20±3℃で攪拌して、トリエチルアミン(380 ml)を加えた。トルエン(825 ml)中のヘキサメチル二スズ(385 ml)を加え、それに続きトルエン(275 ml)、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(154.7 g)を加えた。反応混合物を120℃に加熱し、この温度で3時間攪拌した。混合物を20±3℃に冷却し、濾過した後、トルエン(4.95 L)により洗浄した。濾液を5μm Dominick hunterインラインフィルターを通して清潔な容器に移し、さらなるトルエン(550 ml)によりすすいだ。次に、バッチを50% KF水溶液(5.5 L)により洗浄し、水性スラリーを濾過し、濾液を再度有機相と合わせた。水層を分離し、有機層を50% KF水溶液(5.5 L)、次いで水(5.5 L)により順に洗浄した。有機層をDMPU(2.75 L)により希釈した後、減圧蒸留により約5.4体積に濃縮した。得られた溶液にヨウ化銅(I)(25.5 g)、次いでメチル2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレート(279 g、Apollo Scientificより入手可能)を20±3℃で加えた。溶液を減圧および窒素パージ(×3)により脱ガスした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(78 g)を加え、混合物を脱ガス(×3)した後、85〜90℃に10時間加熱した。混合物をDMSO(13.75 L)により希釈し、20±3℃に冷却した後、水(2.75 L)を約1体積ずつ、結晶化が開始されるまで約15分かけて加えた。得られた懸濁液を20℃±3℃で1.5時間熟成した。固体を減圧濾過により回収し、水(2×2.75 L)により洗浄し、吸引乾燥した後、さらに窒素抽気しながら45℃±5℃で一晩減圧乾燥して、表題の化合物(341.1 g)を得た。   
LCMS(方法C)：Rt 6.08分、MH+ 418。
【０５６８】
中間物質72
{2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}メタノール
【化１１９】
0005876051.tif 000141
【０５６９】
方法A
エチル2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレート(5.11 g、11.8 mmol)のジクロロメタン(80 ml)溶液をオーブンで乾燥させた丸底フラスコに入れて-25℃に冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド(25 ml、37.5 mmol、1.5Mトルエン溶液)を滴下して加えて、反応液を-20℃で3時間攪拌した。酒石酸ナトリウムカリウムの10%水溶液(80 ml)を加えて、反応混合物を5分間攪拌した。沈殿した固体を濾過して、酢酸エチル(500 ml)と水(500 ml)との間で分配した。層を分離して水層をさらなる酢酸エチル(3×150 ml)により洗浄した。有機層を合わせて乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄色の固体(1.1 g)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 1.09分、MH+ 390。
【０５７０】
残った濾液の大部分を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(500 ml)と水(500 ml)との間で分配した。層を分離して、水層をさらなる酢酸エチル(3×150 ml)で抽出した。有機層を合わせて水(2×150 ml)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発させて、表題の化合物を黄色の固体(1.9 g)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 1.09分、MH+ 390。
【０５７１】
方法B
エチル2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレート(1.15 g)のTHF(17.25 ml)溶液を窒素雰囲気下、氷浴中で攪拌し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(5.08 ml、5.64 mmol)のトルエン溶液を加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。硫酸ナトリウム十水和物(2.5 g)を加えて、混合物を室温で1時間攪拌した後、濾過し、THF(2×5体積)により洗浄し、減圧下で濃縮して、表題の化合物(0.98 g)を得た。   
LCMS(方法D)：Rt 2.20分、MH+ 390。
【０５７２】
方法C
エチル2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレート(604.5 g)のTHF(8.7 L)溶液を窒素雰囲気下、0±3℃で攪拌し、約1.3Mのジイソブチルアルミニウムヒドリド(1.8 kg)のトルエン溶液を加えた。反応混合物を0±3℃で30分間攪拌した後、THF(3 L)により希釈した。硫酸ナトリウム十水和物(1.3 kg)を、温度を5℃未満に維持しながら加えた。混合物を0±3℃で10分間攪拌した後、20±3℃に温め、この温度に1時間保った。懸濁液を濾過し、THF(4×3 L)により洗浄し、減圧下で濃縮して、表題の化合物(529.6 g)を得た。   
LCMS(方法C)：Rt 5.18分、MH+ 390。
【０５７３】
方法D
すべての重量、体積および当量は、6-クロロ-4-ヨード-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾールに対するものである。
【０５７４】
塩化亜鉛(3.6当量、1.17重量、52.7 g)をテトラヒドロフラン(5体積、225 ml)に入れ、0〜5℃に冷却する。エチルオキサゾール-5-カルボキシレート(1.1当量、0.37重量、18.1 g、92重量％アッセイに対して修正)のテトラヒドロフラン(5体積、225 ml)溶液を容器に加える。懸濁液を窒素雰囲気下で-10℃(+/-5℃)に冷却し、ビス-(トリメチルシリル)-リチウムアミドの1Mテトラヒドロフラン溶液(1.80当量、4.30体積、193 ml)を、温度を-10℃(+/-5℃)に維持しながら15分間かけて加える。得られる溶液を窒素雰囲気下、-10℃(+/-5℃)で1時間攪拌する。溶液に6-クロロ-4-ヨード-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(1.0当量、1.0重量、45.0 g)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.03当量、0.083重量、3.73 g)（混合物は真空/窒素により3回脱ガスされている）を加えた後、60℃(+/-3℃)に少なくとも6時間加熱する。次に、反応の終了をHPLCにより確認する。反応溶液を0℃(+/-3℃)に冷却して、25% w/wのジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液(4.0当量、6.4体積、288 ml)を、温度を5℃未満に維持しながら加える。次に、得られる反応溶液を0℃(+/-3℃)で少なくとも1時間攪拌する。次に、反応の終了をHPLC（一般）により確認する。反応混合物を、クエン酸(4.0当量、2.0重量、90 g)の水(10体積、450 ml)溶液に、0℃(+/-5℃)で約1時間かけて少しずつ加える。得られた溶液を20℃で15分間攪拌し、酢酸エチル(10体積、450 ml)で抽出し、有機層を水(2×3体積、2×135 ml)により洗浄し、多孔度4のシンターで濾過する。次に、有機層を減圧下(45℃、100 mbar)で蒸発させて2〜3体積まで減少させ、ジメチルスルホキシド(10体積、450 ml)を加え、溶液を減圧下(45℃、50 mbar)で蒸発させて、他の溶媒を完全に除去する。溶液に、45℃で水(5体積、225 ml)を30分かけて滴下して加え、得られる反応混合物を3時間かけて20℃に冷却し、20℃で少なくとも15時間攪拌する。生成物を濾過し、ジメチルスルホキシド：水(1:2)の溶液(2体積、90 ml)により洗浄し、次に水(3体積、135 ml)により洗浄した後、高減圧下、60℃(±3℃)で一定のプローブ温度になるまで乾燥して、(2-(6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メタノールをベージュ色の固体として得る。
【０５７５】
中間物質73
4-[5-(ブロモメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール
【化１２０】
0005876051.tif 000142
【０５７６】
方法A
{2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}メタノール(1.626 g、4.17 mmol)を無水ジクロロメタン(20 ml)に溶解し、四臭化炭素(2.77 g、8.34 mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(2.188 g、8.34 mmol)のジクロロメタン(20 ml)溶液を滴下して加えた。室温に温めた後、さらに3時間攪拌し、溶媒を減圧下で部分的に除去し、溶液を直接シリカゲルクロマトグラフィーにより、0〜100%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて、表題の化合物をクリーム色の固体(1.16 g)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 3.70分、MH+ 454。
【０５７７】
方法B
トリフェニルホスフィンジブロミド(20.60 g、48.8 mmol)を、0℃で{2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}メタノール(9.06 g、23.2 mmol)のジクロロメタン(181 ml)懸濁液に加えた。反応混合物を反応が終了するまで0℃で攪拌した。水(91 ml)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(91 ml)を加えて、混合物を攪拌した後、分離した。水層をさらなるジクロロメタン(45 ml)で抽出し、有機層を合わせて水(91 ml)により洗浄した。層を分離し、有機層を濃縮乾固した後、メタノール(136 ml)に再溶解した。30分間攪拌した後、得られた白色の懸濁液を濾過し、固体を減圧乾燥して、表題の化合物を灰白色の固体(9.58 g)として得た。   
LCMS(方法D)：Rt 2.57分、MH+ 452/454。
【０５７８】
方法C
トリフェニルホスフィンジブロミド(1.2 kg)を、窒素雰囲気下、10±3℃で攪拌した{2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}メタノール(544.7 g)のジクロロメタン(3.8 L)懸濁液に加えた。反応混合物を10±3℃で20分間攪拌した。水(2.7 L)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5.4 L)を加えて、混合物を攪拌した後、分離した。水層をさらなるジクロロメタン(2.7 L)で抽出し、有機層を合わせて水(2.7 L)により洗浄した。層を分離し、有機層を濃縮乾固した後、メタノール(6.5 L)に再溶解した。5時間攪拌した後、得られた白色の懸濁液を濾過し、メタノール(2×1.1 L)により洗浄し、固体を減圧下40±5℃で減圧乾燥して、表題の化合物を灰白色の固体(514.0 g)として得た。   
LCMS(方法C)：Rt 6.40分、MH+ 453/455。
【０５７９】
方法D
すべての重量、体積および当量は、(2-(6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メタノールに対するものである。
【０５８０】
(2-(6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メタノール(1.0当量、1重量、34.0 g)およびトリフェニルホスフィンジブロミド(1.3当量、1.32重量、45.0 g)をジクロロメタン(15体積、510 ml)中、窒素雰囲気下、20℃(±3℃)で1時間攪拌する。次に、反応の終了をHPLCにより確認する。反応が終了した後、メタノール(0.8体積、27.2 ml)を反応液に加えて激しく攪拌しながら、8%w/w炭酸水素ナトリウム溶液(10体積、340 ml)を15分間かけて滴下して加える（水層のpH >7を確認する）。混合物を30℃(±3℃)に加熱して、一緒に10分間攪拌した後に分離し、水層をジクロロメタン(5体積、170 ml)で逆抽出し、ジクロロメタン層を合わせて水(5体積、170 ml)により洗浄する。次に、ジクロロメタン溶液を減圧下で蒸発させて約4体積に減少させる。溶液にメタノール(15体積、510 ml)を加え、溶液を260 mbarの減圧下、20℃で蒸発させて、残留するジクロロメタンを約15体積まで除去する。次に、懸濁液を20℃で少なくとも6時間攪拌する。固体を濾過し、メタノール(2×1体積、2×34 ml)により洗浄し、20分間吸引乾燥した後、高減圧下、30℃(±3℃)で一定のプローブ温度になるまで乾燥して、5-(ブロモメチル)-2-(6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾールをベージュ色の固体として得る。
【０５８１】
中間物質74a
6-クロロ-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール
【化１２１】
0005876051.tif 000143
【０５８２】
4-[5-(ブロモメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(0.580 g、1.28 mmol)をジクロロメタン(5 ml)に溶解し、(2R、6S)-2,6-ジメチルモルホリン(0.317 ml、2.56 mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した後、溶媒を窒素気流下で除去した。得られた黄色の固体をジクロロメタン(5 ml)に溶解して水(2×2.5 ml)により洗浄した。層を分離して（疎水性フリット）、有機層を減圧下で蒸発させ、表題の化合物を淡黄色の固体(0.60 g)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 0.86分、MH+ 487。
【０５８３】
1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ(ppm) 8.93 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 1.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.04 - 8.00 (m, 2 H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.62 (tt, J = 1.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 3.67 (s, 2 H), 3.75 - 3.66 (m, 2 H), 2.79 - 2.72 (m, 2 H), 1.86 (dd, J = 10.5, 11.0 Hz, 2 H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 6 H)。
【０５８４】
同様にして、適切なアミンを用いて次の中間物質を調製した。
【０５８５】
0005876051.tif 000144
【０５８６】
中間物質74a
方法B
(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン(160 ml)、次いでトリエチルアミン(180 ml)を、窒素雰囲気下、25℃未満で攪拌した4-[5-(ブロモメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(478.1 g)のアセトン(3.8 L)懸濁液に加えた。反応混合物を20〜25℃で2.5時間攪拌した後、水(3.8 L)を加えた。得られた懸濁液を25℃で35分間攪拌した後、濾過し、2:1 v/v水：アセトン混合物(2×1.0 Lにより洗浄し、固体を45±5℃で減圧乾燥して、表題の化合物を灰白色の固体(500.5 g)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 3.43分、MH+ 487。
【０５８７】
方法C
すべての重量、体積および当量は、5-(ブロモメチル)-2-(6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾールに対するものである（アッセイに対して修正される）。
【０５８８】
5-(ブロモメチル)-2-(6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール(1重量、540 g)のアセトン(8.7体積、4.7 L)懸濁液に、窒素雰囲気下、25℃未満で2,6-ジメチルモルホリン(0.33体積、1.2当量、178 ml)、次いでトリエチルアミン(0.37体積、1.2当量、200 ml)を加える。得られる混合物を20〜25℃で少なくとも0.5時間攪拌した後、反応の終了をHPLCにより確認する。次に、水(8.7体積、4.7 L)を、約5分間以上かけて混合物に加える。得られる懸濁液を25℃未満で少なくとも0.5時間熟成した後、固体を減圧濾過により回収し、水/アセトン(2:1 v/v、2×2.2体積、2×1.2 L)により洗浄し、45±5℃で、窒素抽気しながら減圧乾燥する。
【０５８９】
再結晶 - すべての重量、体積および当量は、((2-(6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メチル)-cis-2,6-ジメチルモルホリンに対するものである。((2-(6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メチル)-cis-2,6-ジメチルモルホリン(1重量、30 g)のDMSO(9体積、270 ml)懸濁液を攪拌し、窒素雰囲気下、75〜80℃に加熱する。得られる透明な溶液を、5μm Domnick hunterインラインフィルターを通して結晶化容器に移した後、ラインをさらなるDMSO(1.0体積、30 ml)により洗浄する。熱い溶液を少なくとも2時間かけて20〜25℃に冷却した後、得られる懸濁液をこの温度で少なくとも1時間熟成する。得られる固体を濾過し、DMSO(1.5体積、45 ml)、次いで水/アセトン(2:1 v/v、2×2体積、2×60 ml)により洗浄した後、0.5時間吸引乾燥する。バッチを45℃で一定のプローブ温度になるまで減圧乾燥して、((2-(6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メチル)-cis-2,6-ジメチルモルホリンを灰白色の固体として得る。
【０５９０】
中間物質74b
方法B
イソプロピルピペラジン(165 ml)を、窒素雰囲気下、22±3℃で攪拌した4-[5-(ブロモメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(250.1 g)のジクロロメタン(2.5 L)懸濁液に加えた。反応混合物を22±3℃で1.25時間攪拌した後、水(2.5 L)を加え、混合物を攪拌した後、分離した。水層をさらなるジクロロメタン(0.5 L)で抽出し、有機層を合わせて水(2.5 L)により洗浄した。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮乾固し、表題の化合物を黄色の固体(274.6 g)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 3.33分、MH+ 500。
【０５９１】
中間物質75
2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジンアミン
【化１２２】
0005876051.tif 000145
【０５９２】
5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンアミン(18.93 g、93 mmol、Asymchem Internationalより入手可能)を1Lの丸底フラスコに入れ、窒素パージした1,4-ジオキサン(500 ml)、次いで4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(47.4 g、186 mmol)、酢酸カリウム(27.5 g、280 mmol)およびジクロロ{1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(7.61 g、9.32 mmol)を加えた。次に、混合物を窒素雰囲気下、80℃で2時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチルと水との間で分配し、セライトパッドで濾過した。水層を酢酸エチル(2×)でさらに抽出し、有機層を合わせて水、食塩水により洗浄し、硫酸マグネシウムにより一晩乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して暗褐色の固体を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、0〜50%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて蒸発乾固し、残渣をシクロヘキサンと共に摩砕した。得られた固体を濾過し、減圧乾燥して、表題の化合物を淡桃色の固体(11.1g)として得た。   
LCMS(方法A) Rt 0.91分、MH+ 251。
【０５９３】
中間物質76
N-[2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
【化１２３】
0005876051.tif 000146
【０５９４】
2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジンアミン(0.5 g、1.999 mmol)のピリジン(5 ml)溶液にメタンスルホニルクロリド(0.309 ml、4.00 mmol)を加えて、混合物を20℃で18時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10 ml)とジクロロメタン(20 ml)との間で分配し、疎水性フリットにより分離し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンとメタノールの勾配で溶出して精製して、表題の化合物を褐色の固体(0.46g)として得た。 
LCMS(方法A)：Rt 0.98分、MH+ 329。
【０５９５】
中間物質77
2,4-ジフルオロ-N-[2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１２４】
0005876051.tif 000147
【０５９６】
2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジンアミン(3 g、12.00 mmol)のピリジン(12 ml)溶液を攪拌して、2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.774 ml、13.19 mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。2 N塩酸水溶液(20 ml)およびジクロロメタン(20 ml)を加えて、層を分離した。水層を追加のジクロロメタン(2×15 ml)により洗浄し、有機層を合わせ、乾燥し（疎水性フリット）、減圧下で蒸発させて、褐色のオイルを得た。反応混合物中に依然としていくらかのピリジンが存在したので、2M塩酸水溶液およびジクロロメタン(15 ml)を加えて、もう一度抽出をおこなった。溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を橙色の固体(4.3g)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 1.20分、MH+ 427 [NB. Rt 0.73分、MH+ 345も観察され、これはボロン酸に一致する（HPLC溶出液に起因する加水分解産物)]。
【０５９７】
中間物質78
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１２５】
0005876051.tif 000148
【０５９８】
6-クロロ-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(0.2 g、0.411 mmol)および2,4-ジフルオロ-N-[2-(メトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド(0.228mg、0.534 mmol)の1,4-ジオキサン(2 ml)溶液に、クロロ[2’-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル]パラジウム-1(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]ホスファン(11.5 mg、0.021 mmol)、三塩基性リン酸カリウム(0.262 g、1.23 mmol)および水(0.2 ml)を加えた。反応混合物を攪拌しながらマイクロ波照射下で120℃に3時間加熱した後、シリカSPEで濾過し、メタノールで溶出した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン(5 ml)と水(5 ml)との間で分配した。層を分離し、水層をさらなるジクロロメタン(2×2.5 mlで抽出した。有機層を合わせて窒素気流下で濃縮し、残渣をDMSOおよびおよび2、3滴のジクロロメタン(3 ml)に溶解して、MDAP(方法H)により3回のインジェクションで精製した。適切なフラクションを減圧下で蒸発させて、表題の化合物を淡褐色の固体(0.105 g)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 0.93分、MH+ 751。
【０５９９】
中間物質79
2,4-ジフルオロ-N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１２６】
0005876051.tif 000149
【０６００】
6-クロロ-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(0.2 g、0.40 mmol)および2,4-ジフルオロ-N-[2-(メトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド(0.222 g、0.52 mmol)の1,4-ジオキサン(2 ml)溶液に、クロロ[2’-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル]パラジウム-1(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]ホスファン(11.2 g、0.020 mmol)、三塩基性リン酸カリウム(0.255 g、1.20 mmol)および水(0.2 ml)を加えた。反応混合物を攪拌しながらマイクロ波照射下で120℃に3時間加熱した後、シリカSPEで濾過し、メタノールで溶出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(5 ml)と水(5 ml)との間で分配した。層を分離し、水層をさらなるジクロロメタン(2×2 ml)で抽出した。有機層を合わせて窒素気流下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、0〜25%メタノール/ジクロロメタンで溶出して精製した。適切なフラクションを減圧下で蒸発させて、表題の化合物を褐色の固体(0.081 g)として得た。   
LCMS(方法A)：Rt 0.85分、MH+ 764。
【０６０１】
中間物質80
エチル2-[6-{1-[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]-1H-インドール-4-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレート
【化１２７】
0005876051.tif 000150
【０６０２】
エチル2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレート(1.5 g、3.47 mmol)を1,4-ジオキサン(15 ml)および水(1.5 ml)に溶解して、{1-[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]-1H-インドール-4-イル}ボロン酸(1.243 g、4.52 mmol、Combi-Blocks Inc.より入手可能)、クロロ[2’-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル]パラジウム-1(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]ホスファン(0.097 g、0.174 mmol)および三塩基性リン酸カリウム(2.212 g、10.42 mmol)を加えた。反応混合物を100℃に3時間加熱し、溶媒を減圧下で除去して、残渣をジクロロメタン(20 ml)と水(10 ml)との間で分配した。飽和塩化ナトリウム溶液(100 ml)を加え、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、シクロヘキサンと酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。所望のフラクションを濃縮して、表題の化合物を白色の固体(0.846 g)として得た。これは、LCMSによれば、いくらかの未反応の出発物質を含んでいた。   
LCMS(方法A)：Rt 1.71分、MH+ 627 (および、Rt 1.39分、MH+ 432、エチル2-[6-{1-[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]-1H-インドール-4-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレートに一致する)。
【０６０３】
中間物質81
{2-[6-{1-[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]-1H-インドール-4-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}メタノール
【化１２８】
0005876051.tif 000151
【０６０４】
エチル2-[6-{1-[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]-1H-インドール-4-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレート（エチル2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレートと一致する不純物を含有する）(0.84 g)のジクロロメタン(10 ml)溶液に、-20℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド(2.68 ml、2.68 mmol、1Mヘキサン溶液)を加えた。反応混合物を-20℃で2時間攪拌した後、10%塩化アンモニウム溶液(10 ml)を加えた。混合物を5分間攪拌した後、ジクロロメタン(10 ml)で抽出し、層を分離し（疎水性フリット）、有機相をシリカゲルクロマトグラフィーにより、シクロヘキサンと酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。所望のフラクションを濃縮して、表題の化合物を淡黄色の固体(0.36 g)として得た。これは、LCMSによれば、2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}メタノールに一致する不純物を含んでいた。   
LCMS(方法A)：Rt 1.55分、MH+ 585 (および、Rt 1.11分、MH+ 390、{2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}メタノール不純物と一致する)。
【０６０５】
中間物質82
6-クロロ-4-(5-{[(2R,6R)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール
【化１２９】
0005876051.tif 000152
【０６０６】
4-[5-(ブロモメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(750 mg、1.657 mmol)のジクロロメタン(50 mL)溶液を空気中、室温で攪拌し、2,6-ジメチルモルホリン(191mg、1.657 mmol、異性体の混合物としてAldrichより入手可能)をそのままで加えた。反応混合物を20℃で20時間攪拌した。ロータリーエバポレーターを用いて揮発性物質を除去した後、粗物質をFluorosil(登録商標)に予備吸着させ、シリカ(100g)カラムクロマトグラフィーにより、0〜100%酢酸エチル-シクロヘキサン勾配を用いて60分間精製した。2種のジアステレオマーが単離された。適切なフラクションを合わせて減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄色のオイル(226 mg)として得た。
1H NMRにより、トランス異性体の構造が確認された。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ(ppm) 8.92 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 1.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.04 - 8.00 (m, 2 H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.62 (tt, J = 1.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.54 - 7.48 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 4.08 - 3.99 (m, J = 3.5, 6.0, 6.5, 6.5, 6.5 Hz, 2 H), 3.66 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.61 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 2.56 (dd, J = 3.0, 10.5 Hz, 2 H), 2.23 (dd, J = 6.0, 10.5 Hz, 2 H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 6 H)。
【０６０７】
中間物質83
1,1-ジメチルエチル4-({2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}メチル)-1-ピペラジンカルボキシレート
【化１３０】
0005876051.tif 000153
【０６０８】
1,1-ジメチルエチル1-ピペラジンカルボキシレート(185 mg、0.994 mmol)を1mlのDCMに溶解し、トリエチルアミン(0.185 mL、1.325 mmol)を滴下して加えた。混合物を1時間攪拌した後、減圧下で濃縮して黄色の固体を得た。これを水/DCM(1:1、50ml)に溶解し、有機相を回収した後、減圧下で濃縮して、表題の化合物を黄色のガム(347mg)として得た。
LCMS(方法A) Rt 1.16分(不十分なイオン化、(M+MeCN)+ 599が観察された)。
【０６０９】
中間物質84
6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-アミン
【化１３１】
0005876051.tif 000154
【０６１０】
6-ブロモ-1H-インダゾール-4-アミン(10 g)(Sinova Inc.より入手可能)および4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(16.05 g)(Frontier Scientific, Europe Ltdより入手可能)を1,4-ジオキサン(60 ml)および水(60 ml)に溶解した。2 M炭酸ナトリウム(70.7 ml)およびPd(dppf)Cl2-DCM付加物(1.93 g)を加えて、混合物を115℃に18時間加熱した。反応混合物をDCM(200 ml)により希釈し、有機層と水層とを疎水性フリットを用いて分離した。水層をさらなる量のDCM(2×200 ml)で抽出し、疎水性フリットを用いて層を分離した。有機層を合わせてシリカ(80 g)を加えた。溶媒を減圧下で除去して粗物質を得て、これをシリカゲル(750 gカートリッジ、Flashmaster II)クロマトグラフィーにより、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンにより60分間溶出して精製した。オイルを乾燥ラック上で一晩減圧乾燥した。黄色の泡をDCM(3×400 ml)に溶解し、溶解する度に溶媒を減圧下で除去した。次に、酢酸エチル(50 ml)を加え、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を真空オーブン中で乾燥して、表題の化合物(12.8 g)を黄色の泡として得た。   
LCMS(方法B)；Rt = 2.71分、MH+ = 249。
【０６１１】
中間物質85
1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-アミン
【化１３２】
0005876051.tif 000155
【０６１２】
6-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-アミン(1.3 g)、ヘキサメチル二スズ(2.4 g)、トリエチルアミン(1 ml)およびPd(PPh3)4(0.2 g)のトルエン(15 ml)中の混合物を、マイクロ波照射下で120℃に1時間加熱した。反応液をシリカカートリッジに適用し、溶出液として石油エーテル40〜60℃を使用した。これをエーテル：石油エーテル40〜60℃に変えた。適切なフラクションを蒸発させて、表題の化合物(1.2 g)を得た。   
LCMS(方法B)；Rt = 3.3分、MH+ = 438。
【０６１３】
中間物質86
6-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-アミン
【化１３３】
0005876051.tif 000156
【０６１４】
6-ブロモ-1H-インダゾール-4-アミン(5 g)をDMF(20 ml)に溶解して氷浴で冷却した。鉱油中の60%水素化ナトリウム(0.94 g)を少しずつ加えて、反応液を30分間氷浴中に放置した。ベンゼンスルホニルクロリド(3 ml)のDMF(5 ml)溶液を15分間かけてゆっくりと加え、反応液を一晩放置して室温に温めた。水(100 ml)を加え、反応液を20分間攪拌した。酢酸エチル(120 ml)を加え、水を分離して酢酸エチル(50 ml×2)により洗浄し、有機相を合わせて7.5%塩化リチウム水溶液(50 ml×2)、次いで水(50 ml)により洗浄した後、分離して、疎水性フリットを通した。酢酸エチルを蒸発させ、残渣をシリカカートリッジに通し、DCM(約300 ml)、次いでジエチルエーテル(約400 ml)で溶出した。生成物を含有する純粋なフラクションを合わせて蒸発乾固して、表題の化合物(5.9 g)を得た。   
LCMS(方法E)；Rt = 1.12分、MH+ = 354。
【０６１５】
中間物質87
6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-アミン
【化１３４】
0005876051.tif 000157
【０６１６】
6-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-アミン(3 g)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(2.278 g)、Pd(dppf)Cl2(0.623 g)および炭酸ナトリウム(2.71 g)を2つのマイクロ波照射用バイアルに分けて、1,4-ジオキサン(16 ml)および水(16 ml)に溶解した（各バイアルに各溶媒が8 mlずつ入るようにした）。バイアルをマイクロ波照射装置中で100℃に10分間加熱した。混合物を合わせてセライトで濾過し、酢酸エチルにより洗浄した。得られた混合物を水(100 ml)と酢酸エチル(100 ml)との間で分配し、層を分離した。水層をさらなる酢酸エチル(2×50 ml)で抽出し、有機抽出物を合わせ、疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去して褐色の固体を得た。これをシリカに予備吸着させ、100 gシリカSPEカートリッジ上に加えた。これを、FlashMaster IIを使用して0〜100%酢酸エチル：シクロヘキサンで60分間溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を橙色の結晶として得た。これを高真空ライン上で1時間乾燥した。   
LCMS(方法E)：Rt = 1.11分、MH+ = 389。
【０６１７】
中間物質88
2-メチル-N-[1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド
【化１３５】
0005876051.tif 000158
【０６１８】
DCM(4 ml)中の2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド(350 mg)を、DCM(15 ml)およびピリジン(0.167 ml)中の1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-アミン(300 mg)に滴下して加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25 ml)を加えて、反応液を15分間激しく攪拌した。DCMを疎水性フリットに通した後、蒸発乾固した。残渣をDCMに溶解し、シクロヘキサンによりプレコンディショニングしたシリカカートリッジにより精製し、シクロヘキサンにより洗浄し、次いでエーテルで溶出した。エーテルを蒸発させて、表題の化合物(373 mg)を得た。
LCMS(方法E) Rt = 1.42分、MH+ = 563。
【０６１９】
中間物質89
6-ブロモ-3-フルオロ-4-ニトロ-1H-インダゾール
【化１３６】
0005876051.tif 000159
【０６２０】
6-ブロモ-4-ニトロ-1H-インダゾール(5 g)をアセトニトリル(50 ml)および酢酸(10 ml)に溶解してセレクトフルオル(Selectfluor)(9.39 g)を加えた。得られた混合物を100℃に加熱し、2日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解した後、濾過した。サンプルをシリカ粉末に吸着させた後、固体をコンパニオンに載せ、それを120 gシリカカラムにより、0〜100%酢酸エチル：シクロヘキサン勾配を用いて精製した。適切なフラクションを合わせて濃縮し、表題の化合物を橙色の固体(2 g)として得た。   
LCMS(方法E)；Rt = 1分、MH+ = 258。
【０６２１】
中間物質90
6-ブロモ-3-フルオロ-4-ニトロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール
【化１３７】
0005876051.tif 000160
【０６２２】
水素化ナトリウム(鉱油中60%)(0.677 g)のTHF(25 ml)懸濁液を0℃で攪拌し、6-ブロモ-3-フルオロ-4-ニトロ-1H-インダゾール(4 g)のTHF(25 ml)溶液を滴下して加えた。反応混合物を30分間攪拌した後、室温に温め、次いでベンゼンスルホニルクロリド(2.17 ml)を加えた。およそ2時間後に、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離した後、水層を酢酸エチルで再度抽出した。次に、有機層を合わせて食塩水により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過し、濃縮した。固体をメタノール(50 ml)と共に摩砕し、濾過して、表題の化合物(5.96 g)を黄色の固体として得た。   
LCMS(方法E) Rt = 1.27分。
【０６２３】
中間物質91
6-ブロモ-3-フルオロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-アミン
【化１３８】
0005876051.tif 000161
【０６２４】
6-ブロモ-3-フルオロ-4-ニトロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(5.9 g)を酢酸(60 ml)に懸濁して、鉄粉末(4.12 g)を加えた。懸濁液を加熱還流した。2時間後、反応混合物を酢酸エチル(100 ml)により希釈し、セライトで濾過した。濾過ケークを酢酸エチルによりよく洗浄した後、濾液をpH 8〜9に塩基性化した。次に、二相系を約5分間攪拌した。次に、層を分離し、水層を酢酸エチルにより洗浄し、有機層を合わせて食塩水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを330 gのシリカカートリッジに載せ、0〜100%酢酸エチル：シクロヘキサン勾配を用いて精製し、適切なフラクションを合わせて濃縮して、表題の化合物(2.4 g)を黄色の固体として得た。   
LCMS(方法E) Rt = 1.17分、MH+ = 372。
【０６２５】
中間物質92
3-フルオロ-1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-アミン
【化１３９】
0005876051.tif 000162
【０６２６】
6-ブロモ-3-フルオロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-アミン(1.9 g)、ヘキサメチル二スズ(2.66 ml)、トリエチルアミン(1.431 ml)およびPd(PPh3)4(0.593 g)をトルエン(30 ml)に加えた。混合物を2本のマイクロ波照射用バイアルに分け、マイクロ波照射装置中で110℃に1時間加熱した。混合物を合わせて、50 gシリカカートリッジ上に注ぎ、シクロヘキサン、次いで1:1シクロヘキサン：ジエチルエーテルで溶出して、表題の化合物(2.25 g)を得た。   
LCMS(方法B) Rt = 3.46分、MH+ = 456。
【０６２７】
中間物質93
3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-アミン
【化１４０】
0005876051.tif 000163
【０６２８】
6-ブロモ-3-フルオロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-アミン(350 mg)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(230 mg)、リン酸カリウム(601 mg)およびPd(dppf)Cl2(69 mg)を1,4-ジオキサン(5 ml)および水(2.5 ml)と共にマイクロ波照射用バイアルに入れ、混合物を110℃に30分間加熱した。この時間の後、混合物を水(200 ml)とDCM(200 ml)との間で分配し、DCM層を回収した。水層をDCM(100 ml)で抽出し、有機層を合わせて疎水性フリットを用いて乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出して精製して、表題の化合物(350 mg)を得た。   
LCMS(方法E) Rt = 1.16分、MH+ = 407。
【０６２９】
中間物質94
6-ブロモ-4-ニトロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール
【化１４１】
0005876051.tif 000164
【０６３０】
ジヒドロピラン(100 ml)中の6-ブロモ-4-ニトロ-1H-インダゾール(10 g)にTFA(0.068 ml)を加えて、反応液を1.5時間加熱還流した。冷却した後、DCM(180 ml)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50 ml)を加えて10分間攪拌した。DCMを水層から分離し、水層をDCM(70 ml)により再洗浄した。有機層を合わせて疎水性フリットに通し、蒸発乾固した。残った固体をエーテルと共に摩砕した後、濾過した。固体物質をDCMに溶解し、ISCO Companionを用いるシリカクロマトグラフィーにより、DCMの定組成勾配を用いて精製した。精製されたフラクションを合わせて蒸発乾固し、表題の化合物(7.78 g)を得た。   
LCMS(方法F)；Rt = 3.51分、MH- = 326/328。
【０６３１】
中間物質95
6-ブロモ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-アミン
【化１４２】
0005876051.tif 000165
【０６３２】
6-ブロモ-4-ニトロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール(6 g)、鉄ヤスリ屑(3.29 g)および塩化アンモニウム(0.492 g)を250 mlの丸底フラスコに量り取り、エタノール(60 ml)、次いで水(18 ml)を加えた。反応液を80℃に2.5時間加熱した。反応混合物を冷却した。酢酸エチル(100 ml)および水(50 ml)を加えた。目に見える層の分離がなかったので、反応液を濃縮して酢酸エチルおよびエタノールを除去した。次に、酢酸エチル(250 ml)を加えて、有機層を水(50 ml)により洗浄した後、疎水性フリットを通した。有機層を蒸発乾固した。残渣をシリカ(120 gシリカカラム、ISCO Companion)カラムクロマトグラフィーにより、1〜2%メタノール/DCMの勾配で25分間溶出して精製した。所望の物質を含有するフラクションを合わせて蒸発乾固し、表題の化合物(3.95 g)を得た。
LCMS(方法F)；Rt = 2.87分、MH- = 298。
【０６３３】
中間物質96
2-メチル-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,6,6-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド
【化１４３】
0005876051.tif 000166
【０６３４】
2本のマイクロ波照射用バイアルにN-[6-ブロモ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド(1.13 g)、酢酸カリウム(799 mg)、4,4,4',4',6,6,6',6'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボリナン(2.0 g)およびPd(dppf)Cl2(348 mg)を量り取った。これに、1,4-ジオキサン(17 ml)を加えて、反応液をマイクロ波照射装置中で80℃に30分間加熱した。バイアル2をさらに30分間マイクロ波を用いて80℃に加熱した。反応混合物を合わせて、メタノールによりプレコンディショニングされたシリカカートリッジ(10 g)を通し、メタノールにより洗浄した。溶液を乾固した。固体をDCMと水との間で分配し、DCM層を乾固した。材料をDCMおよびメタノール(数滴)に溶解し、フルオリシル(fluorisil)に吸着させた後、ISCOコンパニオン、シリカカラム(80 g)により、40〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンを用いて精製した。適切なフラクションを合わせて、表題の化合物(1.25 g)を得た。   
LCMS(方法E) Rt = 1.35分、MH+ = 483。
【０６３５】
中間物質97
N-[6-ブロモ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド
【化１４４】
0005876051.tif 000167
【０６３６】
丸底フラスコに、6-ブロモ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-インダゾール-4-アミン(2.77 g)をDCM(120 ml)に溶解して導入した後、ピリジン(1.135 ml)を加えた。反応混合物を2、3分間攪拌した後、2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド(2.267 g)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。この時間の後、反応混合物をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で抽出した。抽出された有機層を乾固した。粗生成物をDCMに溶解してフルオリシルに吸着させた後、固体をコンパニオンに載せ、Siカラム(40 g)を用いて40〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて蒸発乾固し、表題の化合物(2.6 g)を得た。   
LCMS(方法E)；Rt = 1.17分、MH- = 339。
【０６３７】
中間物質98
1,4-ジメチル-N-[1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド
【化１４５】
0005876051.tif 000168
【０６３８】
1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-アミン(250 mg)をDCM(10 ml)に溶解し、ピリジン(0.051 ml)を加えた。DCM(5 ml)中の1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニルクロリド(100 mg)を滴下して加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。この時間の後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25 ml)を加えて、反応液を5分間激しく攪拌した後、DCMを疎水性フリットに通し、次に蒸発乾固した。残渣をDCMに溶解した後、シクロヘキサンによりプレコンディショニングされた20 gシリカカートリッジに適用した。カラムを50%シクロヘキサン：エーテル(100 ml)により洗浄した後、エーテル、次いで5%メタノール/エーテルで溶出した。生成物を含有するフラクションを蒸発乾固して、表題の化合物(310 mg)を得た。   
LCMS(方法E)；Rt = 1.41分、MH+ = 560。
【０６３９】
中間物質99
N-[1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキシアミド
【化１４６】
0005876051.tif 000169
【０６４０】
2-フランカルボニルクロリド(0.199 ml)を、室温で攪拌した1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-アミン(580 mg)のピリジン(10 ml)溶液に加えた。混合物を1時間攪拌した。この時間の後、混合物を5N HClにより酸性化し、エーテル(2×40 ml)で抽出した。抽出物を合わせて、炭酸水素ナトリウム水溶液(20 ml)、水(50 ml)により洗浄し、乾燥し（フリット）、蒸発乾固した。残ったオイルを20 g Siアイソルート(isolute)カートリッジにより、溶出液としてエーテルを用いて精製した。適切なフラクションを蒸発させて、表題の化合物(510 mg)を無色の固体として得た。
LCMS(方法B)；Rt = 3.41分、MH+ = 532.
【０６４１】
中間物質100
N-{1-(フェニルスルホニル)-6-[1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-フランカルボキシアミド
【化１４７】
0005876051.tif 000170
【０６４２】
N-[1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキシアミド(216 mg)および4-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(182 mg) のDMF(3 ml)溶液にSolvias触媒(11 mg)を加えて攪拌して、マイクロ波照射装置中で120℃に20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を20 gシリカカートリッジにより、エーテル、次いで10%酢酸エチル：エーテルを用いて精製した。適切なフラクションを蒸発乾固し、エーテルと共に摩砕して、表題の化合物(90 mg)を灰白色の固体として得た。
LCMS(方法B)；Rt = 3.32分、MH+ = 624.
【０６４３】
中間物質101
2-(クロロメチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド
【化１４８】
0005876051.tif 000171
【０６４４】
6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-アミン(1.5 g)のクロロホルム(20 ml)溶液に、0℃でDIPEA(1.35 ml)を加えた。クロロホルム(20 ml)中の2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド(1.8 g)を滴下して加えて、混合物を0℃で1時間15分間攪拌した。混合物を室温に温め、18時間攪拌を続けた。さらなる量の2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド(0.2 g)を混合物に加えて、室温で30分間攪拌した。水(50 ml)を加えて、混合物をDCM(2×100 ml)で抽出し、疎水性フリットを用いて層を分離した。有機層を回収して、溶媒を減圧下で除去し、褐色の固体を得て、これをエーテル(10 ml)と共に摩砕した。固体を濾過し、真空オーブン中で一晩乾燥して、表題の化合物(1.6 g)を得た。   
LCMS(方法E)：Rt = 1.26分、MH+ = 548。
【０６４５】
中間物質102
2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド
【化１４９】
0005876051.tif 000172
【０６４６】
2-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(370 mg)をクロロホルム(5 ml)およびDMF(0.1 ml)に溶解してチオニルクロリド(1 ml)を加えた。混合物を1時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロロホルム(5 ml)と共沸し、高真空ライン上で30分間乾燥して表題の化合物を得た。物質は室温での長期保存に適していなかったので、すぐに使用するか、-20℃で2週間以内の貯蔵をおこなった。   
LCMSをMeOH溶液としておこなった(方法E)；Rt = 0.77分、MH+ = 191。
【０６４７】
中間物質103
2-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
【化１５０】
0005876051.tif 000173
【０６４８】
2-{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(3 g)および炭酸カリウム(2.326 g)をメタノール(100 ml)および水(30 ml)に溶解して4時間加熱還流した。混合物を冷却し、約30 mlに減圧下で濃縮した。次に、これを2M HCl水溶液(50 ml)により酸性化して、減圧下で濃縮した。得られた固体を熱いMeOH/酢酸エチル(2:1)により処理し、よく洗浄した後、残った固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して褐色の固体を得た。これをMeOHに溶解して、MeOHによりプレコンディショニングされた2×70 gアミノプロピルカートリッジ上に加えた。カートリッジを、MeOH、次いで10% HCl MeOH溶液の両方で溶出した。酸性のフラクションを合わせて、溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を褐色のオイル(550 mg)として得た。   
LCMS(方法E)；Rt = 0.38分、MH+ = 160。
【０６４９】
中間物質104
1-(フェニルスルホニル)-6-[1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1H-インダゾール-4-アミン
【化１５１】
0005876051.tif 000174
【０６５０】
4-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(1.546 g)、1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-アミン(2g)およびPd(PPh3)4(0.265 g)を、窒素雰囲気下でDMF(30 ml)に加えた。混合物を100℃に2日間加熱した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。混合物をシリカ(70 g)カラムクロマトグラフィーにより、アンモニアおよびメタノール/DCMで溶出して精製した後、再度ISCO Companionを用いて、30〜85% MeCN(+0.1% TFA)：H2O(0.1% TFA)の勾配で溶出して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を除去して、表題の化合物を褐色の固体(663 mg)として得た。   
LCMS(方法E) Rt = 1.17分、MH+ = 530。
【０６５１】
中間物質105
4-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化１５２】
0005876051.tif 000175
【０６５２】
4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(2 g)および水素化ナトリウム(鉱油中60%)(0.406 g)を窒素雰囲気下で攪拌しながらDMF(30 ml)に加えた。15分後、反応液を氷浴で冷却し、ベンゼンスルホニルクロリド(1.295 ml)を加えた。反応混合物を氷浴中で30分間攪拌した後、室温に温めた。水(30 ml)を加え、沈殿を濾過により回収して、表題の化合物を橙色の固体(4.8 g)として得た。   
LCMS(方法E) Rt = 1.19分、MH+ = 339。
【０６５３】
中間物質106
3-フルオロ-6-{6-フルオロ-1-[(4-ニトロフェニル)スルホニル]-1H-インドール-4-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-アミン
【化１５３】
0005876051.tif 000176
【０６５４】
3-フルオロ-1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-アミン(0.65 g)、4-ブロモ-6-フルオロ-1-[(4-ニトロフェニル)スルホニル]-1H-インドール(0.69 g)およびPd(PPh3)4(0.17 g)のDMF(5 ml)溶液を120℃に18時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、シリカカートリッジ(100 g)により、Flashmaster IIを使用してシクロヘキサンと酢酸エチルの勾配を用いて精製して、表題の化合物(0.48 g)を橙色の固体として得た。   
LCMS(方法E)：Rt = 1.39分。
【０６５５】
中間物質107
2-(クロロメチル)-N-{1-(フェニルスルホニル)-6-[1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド
【化１５４】
0005876051.tif 000177
【０６５６】
クロロホルム(10 ml)中の1-(フェニルスルホニル)-6-[1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1H-インダゾール-4-アミン(663 mg)を0℃で攪拌した。反応混合物にDIPEA(0.437 ml)を加えた後、クロロホルム(10 ml)中の2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド(300 mg)を加えた。反応混合物を0℃で15分間攪拌した。反応混合物に2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド(400 mg)を加えて、攪拌を続けた。反応混合物に2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド(1.6 g)を加えて、窒素雰囲気下で18時間攪拌した。溶液をDCM(25 ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25 ml)により処理した後、10分間攪拌した。有機層を分離し、希塩化ナトリウム水溶液(25 ml)により洗浄した後、疎水性フリットに通した。溶媒の一部を除去した後、溶液をシリカカラム(Flasmaster II、100gシリカカートリッジ)に適用し、0〜100%酢酸エチル：シクロヘキサンの勾配で60分間溶出した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を除去して、表題の化合物(111 mg)を白色の固体として得た。   
LCMS(方法E) Rt = 1.34分、MH+ = 689。
【０６５７】
中間物質108
6-(クロロメチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキシアミド
【化１５５】
0005876051.tif 000178
【０６５８】
6-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジンカルボン酸(500 mg)をクロロホルム(10 ml)およびDMF(0.1 ml)に溶解し、チオニルクロリド(1 ml)を加えて混合物を65℃に1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロロホルム(5 ml)と共沸した後、高真空ライン上で30分間乾燥して、橙色のオイル(650 mg)を得た。これは6-(クロロメチル)-2-ピリジンカルボニルクロリドであると推測された。
【０６５９】
6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-アミン(1.37 g)のクロロホルム(30 ml)溶液に、0℃でDIPEA(1.232 ml)を加えた。クロロホルム(15 ml)中の6-(クロロメチル)-2-ピリジンカルボニルクロリド(1.519 g、粗生成物)を滴下して加えて、混合物を0℃で15分間攪拌した。水(30 ml)を加えて、混合物をDCM(50 ml)で抽出し、疎水性フリットにより層を分離した。
【０６６０】
溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCM(5 ml)に溶解して、2×100 gシリカSPEカートリッジ上に加えた。一方のカートリッジを、FlashMaster IIを使用して0〜100%酢酸エチル：シクロヘキサンにより60分間溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせて濃縮した。得られた固体を1:1 DCM:メタノールに溶解して、メタノールによりプレコンディショニングされた20 gアミノプロピルカートリッジに載せた。次に、カートリッジを1:1 DCM:メタノールで溶出して、得られたフラクションを窒素気流下で蒸発させた。溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を桃色の固体(487 mg)として得た。第2のカートリッジを、FlashMaster IIを使用して0〜100%酢酸エチル:DCMで60分間溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせて濃縮し、さらなる量の表題の化合物を桃色の固体(449 mg)として得た。
LCMS(方法E) Rt = 1.31分、MH+ = 542。
【０６６１】
中間物質109
6-{6-フルオロ-1-[(4-ニトロフェニル)スルホニル]-1H-インドール-4-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-アミン
【化１５６】
0005876051.tif 000179
【０６６２】
1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-アミン(0.8 g)、4-ブロモ-6-フルオロ-1-[(4-ニトロフェニル)スルホニル]-1H-インドール(0.879 g)およびPd(PPh3)4(0.212 g)のDMF(5 ml)中の混合物を120℃に18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカカートリッジ(100 g)により、シクロヘキサンと酢酸エチルの勾配を用いて精製して、表題の化合物を橙色の固体(0.42 g)として得た。   
LCMS(方法E)；Rt = 1.34分。
【０６６３】
中間物質110
4-ブロモ-6-フルオロ-1-[(4-ニトロフェニル)スルホニル]-1H-インドール
【化１５７】
0005876051.tif 000180
【０６６４】
4-ブロモ-6-フルオロ-1H-インドール(2 g)のDMF(5 ml)中の混合物に、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(0.448 g)を加えた。反応液を20℃で10分間攪拌した。4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(2.278 g)を加え、反応液を20℃で1時間攪拌した。混合物を水(100 ml)上に注ぎ、DCM(50 ml)で抽出し、これを疎水性フリットにより分離した。シリカ(2×100 g)により、Flashmaster IIを使用してDCMとシクロヘキサンの勾配を用いて精製して、表題の化合物を淡黄色の固体(1.54g)として得た。   
LCMS(方法E)；Rt = 1.39分。
【０６６５】
中間物質111
6-{1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-アミン
【化１５８】
0005876051.tif 000181
【０６６６】
1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-アミン(775 mg)、Pd(PPh3)4(212 mg)および5-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(775 mg)をマイクロ波照射用バイアルの中に導入し、DMF(10 ml)を加えた。混合物をマイクロ波照射装置中で120℃に4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を高真空ライン上に一晩置いた。得られた褐色のオイルをFlashMaster IIにより精製した。粗物質をクロロホルムに溶解し、2×100gシリカSPEカートリッジ上に加え、次いで0〜100%酢酸エチル：シクロヘキサンで60分間溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせて、溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空ライン上で乾燥して、表題の化合物(371 mg)をクリーム色の固体として得た。   
LCMS(方法E)；Rt = 1.18分、MH+ = 545。
【０６６７】
中間物質112
6-[2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-アミン
【化１５９】
0005876051.tif 000182
【０６６８】
1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-アミン(1 g)、Pd(PPh3)4(0.265 g)および4-ブロモ-2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.966 g)をマイクロ波照射用バイアルの中に量り取り、DMF(15 ml)を加えた。混合物をマイクロ波照射装置中で120℃に3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を真空オーブン中で一晩乾燥した。得られた褐色のオイルをFlashMaster IIにより精製した。残渣をクロロホルムに溶解して2×100 gシリカSPEカートリッジ上に加え、次いで0〜100%酢酸エチル：シクロヘキサンで60分間溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせて、溶媒を減圧下で除去した。得られた淡黄色のオイルを高真空ライン上で乾燥して、表題の化合物(737 mg)をガラス状の黄色の固体として得た。   
LCMS(方法E)；Rt = 1.23分、MH+ = 544。
【０６６９】
中間物質113
4-ブロモ-2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化１６０】
0005876051.tif 000183
【０６７０】
4-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(20.08 g)の無水テトラヒドロフラン(200 ml)溶液を-50℃で攪拌して、LDA(66.2 ml)を20分間かけて滴下して加えた。得られた懸濁液を-50℃で1時間攪拌した後、ヨウ化メチル(22.34 ml)を20分間かけて滴下して加えた。反応混合物を-30℃で1時間攪拌した後、水を加えて反応を止めた。層を分離して、水層をDCMで再抽出した。THF層を減圧下で濃縮した後、DCMに再溶解した。次に、DCM抽出物を合わせて、水、食塩水により洗浄した後、硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過し、蒸発させてオイル性の残渣を得た。これをシクロヘキサン：酢酸エチル(5:1)を用いて再結晶して固体を得て、それをメタノールを用いて摩砕し、濾過により回収した後、45℃で一晩減圧乾燥して、表題の化合物(10.52 g)を淡黄色の固体として得た。
LCMS(方法E)；Rt = 1.25分、MH+ = 351。
【０６７１】
中間物質114
3-フルオロ-6-[2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-アミン
【化１６１】
0005876051.tif 000184
【０６７２】
3-フルオロ-1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-アミン(660 mg)、Pd(PPh3)4(168 mg)および4-ブロモ-2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(613 mg)をマイクロ波照射用バイアルの中に量り取り、DMF(10 ml)を加えた。混合物を120℃に一晩加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を真空オーブン中で一晩乾燥した。得られた暗褐色のオイルをFlashMaster IIにより精製した。粗物質をクロロホルムに溶解して、2×100gシリカSPEカートリッジ上に加え、次いで0〜100%酢酸エチル：シクロヘキサンで80分間溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせて、溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物(357 mg)をクリーム色の固体として得た。   
LCMS(方法E)；Rt = 1.31分、MH+ = 562。
【０６７３】
中間物質115
3-フルオロ-6-{1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-アミン
【化１６２】
0005876051.tif 000185
【０６７４】
DMF(4 ml)中の5-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(605 mg)を、3-フルオロ-1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタンナニル)-1H-インダゾール-4-アミン(650 mg)のDMF(6 ml)溶液に加え、Pd(Ph3)4(165 mg)により処理した後、120℃に21時間加熱した。溶液を冷却し、濾過した後、蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶解して100 gシリカカートリッジに載せ、Flashmaster IIを使用して0〜100%酢酸エチル：シクロヘキサンにより60分間溶出した。適切なピークを合わせて蒸発させ、表題の化合物を白色の固体(0.577 g)として得た。   
LCMS(方法B)；Rt = 3.28分、MH+ = 563。
【０６７５】
中間物質116
5-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
【化１６３】
0005876051.tif 000186
【０６７６】
DMF(6 ml)中の5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(1.39 g)を窒素雰囲気下、氷浴で冷却し、水素化ナトリウム(0.308 g)(60%オイル分散物)により約15分間かけて少しずつ処理した。反応液を氷浴中で40分間攪拌した後、DMF(2 ml)中のトシルクロリド(1.469 g)により処理した。反応液を窒素雰囲気下、氷浴中で攪拌し、一晩かけて氷を溶かした。反応液を合計20時間攪拌した。反応液を水(6 ml)により注意深く処理し、5分間攪拌した。反応液を水(60 ml)上に注ぎ、濾過し、残渣をDCM(20 ml)により処理した。混合物を攪拌した後、フリットを通して疎水性フリットのカートリッジ中に押し入れた。溶液を滴下させ、次に、この工程をさらなるDCM(2×15 ml)を用いて繰り返した。濾液を合わせて蒸発乾固し、表題の化合物を褐色の固体(1.802g)として得た。   
LCMS(方法B)；Rt = 2.75分、MH+ = 354。
【０６７７】
中間物質117
6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-4-アミン
【化１６４】
0005876051.tif 000187
【０６７８】
6-ブロモ-1H-インダゾール-4-アミン(Sinovaより入手可能、300mg、1.42 mmol)をTHF(7.5ml)に溶解し、混合物を0℃に冷却した。次に、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(62 mg)をゆっくりと加えた。混合物を15分間攪拌した後、ヨウ化メチル(221 mg)を加えて、0℃で3時間攪拌を続けた。反応混合物に注意深くメタノール(2 ml)、次いで水(10 ml)を加えることにより反応を止めた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより、0〜50%酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配で溶出して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせて減圧下で濃縮し、表題の化合物(48 mg)を得た。   
LCMS(方法E)：Rt = 0.91分、MH+ = 227。
【０６７９】
中間物質118
1-メチル-6-{1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル}-1H-インダゾール-4-アミン
【化１６５】
0005876051.tif 000188
【０６８０】
6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-4-アミン(300 mg)、{1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル}ボロン酸(482 mg)、リン酸三カリウム(845 mg)およびPd(dppf)Cl2(97 mg)を1,4-ジオキサン(7 ml)および水(3.5 ml)に加えた。反応混合物をマイクロ波照射装置中で100℃に15分間加熱した。この時間の後、反応混合物を水(20 ml)とDCM(20 ml)との間で分配した。有機層を抽出した後、疎水性フリットに通した。溶媒を除去して、粗混合物を得た。残渣をシリカ(100 g)カラムクロマトグラフィーにより、0〜100%酢酸エチル：シクロヘキサンの勾配で溶出して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせて減圧下で濃縮して、表題の化合物(312 mg)を橙色の固体として得た。   
LCMS(方法E)：Rt = 1.1分、MH+ = 418。
【０６８１】
中間物質119
2-メチル-N-(1-メチル-6-{1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド
【化１６６】
0005876051.tif 000189
【０６８２】
1-メチル-6-{1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル}-1H-インダゾール-4-アミン(75 mg)およびピリジン(0.029 ml)を窒素雰囲気下、室温で攪拌しながらDCM(5 ml)に加えた。反応混合物に2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド(38 mg)を加えた。反応混合物を水(20 ml)とDCM(20 ml)との間で分配した。有機層を抽出し、溶媒を除去して、表題の化合物(100 mg)を得た。   
LCMS(方法E)：Rt = 1.27分、MH+ = 543。
【０６８３】
中間物質120
1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニルクロリド
【化１６７】
0005876051.tif 000190
【０６８４】
1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(190 mg)を丸底フラスコに量り取った後、チオニルクロリド(1 ml)を加えた。反応液を6時間加熱還流した後、室温で一晩置いた。この時間の後、チオニルクロリドを蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させて、表題の化合物(200 mg)を得た。   
1H NMR (CDCl3)δ7.2 (m, 1H),  3.98 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
【０６８５】
中間物質121
4-ブロモ-1-[(4-ニトロフェニル)スルホニル]-1H-インドール-6-カルボニトリル
【化１６８】
0005876051.tif 000191
【０６８６】
4-ブロモ-1H-インドール-6-カルボニトリル(207 mg)、PS-BEMP(900 mg)および4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(380 mg)を丸底フラスコに量り取った後、N,N-ジメチルホルムアミド(4 ml)を加えて、反応液を室温で攪拌した。反応液を濾過してDMFにより洗浄した。DMFを蒸発させ、残渣をDCM:メタノールに溶解して、5g SAXカートリッジ（メタノールによりプレコンディショニングしたもの）を通して、DCM:メタノールにより洗浄した。残渣を蒸発させて、表題の化合物(360 mg)を淡橙色の固体として得た。   
LCMS(方法E)：Rt = 1.29分。
【０６８７】
中間物質122
4-ブロモ-2-クロロ-1H-インドール
【化１６９】
0005876051.tif 000192
【０６８８】
4-ブロモ-2-クロロ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インドール(215 mg)、IPA(2.5 ml)および2M NaOH水溶液(2.5 ml)をマイクロ波照射用バイアル中で混合し、マイクロ波照射装置中で120℃に30分間加熱した。2M HCl水溶液を用いて反応液を酸性化した後、DCMで抽出し、これを疎水性フリットに通し、次いで蒸発乾固した。残渣をメタノールと共に摩砕した後、メタノールを蒸発させて、表題の化合物(112 mg)を得た。   
LCMS(方法E)：Rt = 0.82分。
【０６８９】
中間物質123
2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド
【化１７０】
0005876051.tif 000193
【０６９０】
2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(1 g)にチオニルクロリド(5 ml)を加えた。混合物を80℃に8時間加熱した。チオニルクロリド(5 ml)を加えて、混合物を80℃に2時間加熱した。さらなるチオニルクロリド(5 ml)を加えて、混合物を2時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させて、表題の化合物(1.12 g)を得た。   
1H NMR (DSMO)δ8.34 (s, 1H),  2.80 (s, 3H)。
【０６９１】
中間物質124
6-ブロモ-1-[(4-ニトロフェニル)スルホニル]-1H-ベンズイミダゾール
【化１７１】
0005876051.tif 000194
【０６９２】
5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール(756 mg)を無水DMF(3ml)に溶解して、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%)(153 mg)を一度に加えた。反応液を1時間攪拌した後、DMF(2 ml)中の4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(850 mg)を反応液に加えた。反応液をさらに1時間攪拌した後、室温に温めて水(10 ml)を加えた。反応液を激しく攪拌した後、室温に一晩放置した。反応混合物に酢酸エチル(約10 ml)を加えた後、激しく攪拌した。反応液をDCM:メタノールに溶解して、1g SAXカートリッジに通した。残渣をシリカカートリッジにより、50〜100%の勾配を有するシクロヘキサン：酢酸エチルを用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて蒸発乾固して、表題の化合物(401 mg)を得た。
LCMS(方法E)：Rt = 1.19分、MH+ = 384。
【０６９３】
同様の方法により、適切な臭化物またはヨウ化物から以下の中間物質を調製した。
【０６９４】
0005876051.tif 000195
【０６９５】
中間物質128
3-ブロモ-1-[(4-ニトロフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
【化１７２】
0005876051.tif 000196
【０６９６】
あらかじめ氷浴で0℃に冷却し、窒素雰囲気下に置いた3-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(535 mg)のDMF(5 ml)溶液を攪拌して水素化ナトリウム(鉱油中60%)(217 mg)を加えた。混合物を水素の放出が止まるまで30分間攪拌した後、4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(662 mg)を加えた。混合物を0℃で1時間攪拌した。次に、混合物を室温に温めてさらに30分間攪拌した。溶液を攪拌した水(10 ml)中に注ぎ、15分間急速に攪拌した。得られた褐色の固体を濾過により回収し、水により洗浄し、真空オーブン中50℃で乾燥して、黄色の固体を得た。この粗物質をFlashMaster IIにより精製した。残渣をDCM:メタノール(1:1)に溶解してシリカに予備吸着させた。これを20 gシリカSPEカートリッジ上に加え、次いで0〜50%酢酸エチル：シクロヘキサンで40分間溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物(233 mg)を白色の固体として得た。   
LCMS(方法E)：Rt = 1.01分、MH+ = 384。
【０６９７】
中間物質129
1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【化１７３】
0005876051.tif 000197
【０６９８】
3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(200 mg)をDMF(5 ml)に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(140 mg)を加えて、混合物を20℃で15分間攪拌した。ビス(1,1-ジメチルエチル)ジカルボネート(0.442 ml)を加えて、混合物を窒素雰囲気下、20℃で18時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(15 ml)により反応を止め、DCM(3×20 ml)で抽出し、疎水性フリットにより分離した。溶媒を減圧下で除去し、残渣に1% LiCl水溶液(20 ml)およびジエチルエーテル(20 ml)を加えた。相を分離して、水相をジエチルエーテル(2×15ml)で抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物(98 mg)を灰白色の固体として得た。   
LCMS(方法F)：Rt = 2.53分、MH+ = 227。
【０６９９】
中間物質130
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
【化１７４】
0005876051.tif 000198
【０７００】
方法A
6-クロロ-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(5.40 g)、トリフルオロ{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}ホウ酸カリウム(6.19 g)および炭酸水素ナトリウム(2.87 g)をイソプロパノール(27 ml)および水(38 ml)に懸濁し、窒素雰囲気下、60〜65℃で攪拌して、酢酸パラジウム(II)(0.05 g)およびトリシクロヘキシルホスフィン(0.16 g)のイソプロパノール(27 ml)懸濁液を加えた。反応混合物を60〜65℃で2.5時間攪拌した後、室温に冷却した。得られた懸濁液を濾過し、1:1 v/v 水：イソプロパノール(11 ml、次いで22 ml)により洗浄し、固体を40℃で減圧乾燥して、表題の化合物を灰色の固体(7.73 g)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 2.59分、MH+ 653。
【０７０１】
方法B
すべての重量、体積および当量は、((2-(6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メチル)-cis-2,6-ジメチルモルホリンに対するものである。
【０７０２】
((2-(6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メチル)-cis-2,6-ジメチルモルホリン(1.00重量、460 g)、N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(0.741重量、1.1当量、341 g)およびリン酸カリウム(0.523重量、1.2当量、241 g)を清潔なCLR中、窒素雰囲気下でIPA(5体積、2.3 L)および水(5体積、2.3 L)に混合する。水素二フッ化カリウム(0.353重量、2.2当量、163 g)を加えて、混合物を75〜80℃に加熱し、この温度で少なくとも1時間脱ガスする。別の容器で、IPA(5体積、2.3 L)を加熱還流した後、N2気流下、この温度でさらに20分間攪拌し、次いで窒素雰囲気下で20〜25℃に冷却することにより脱ガスする。脱ガスしたIPA(5体積、2.3 L)に酢酸パラジウム(II)(0.00922重量、0.02当量、4.25 g)、次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.0230重量、0.04当量、10.6 g)を加え、混合物を20〜25℃で少なくとも0.5時間攪拌する。得られる黄色の溶液を反応混合物に加えて、75〜80℃で少なくとも2時間攪拌した後、反応の終了をHPLCにより確認する。混合物を1時間かけて30℃に冷却し、水(5体積、2.3 L)を加える。スラリーを20℃に冷却した後、この温度で少なくとも0.5時間熟成し、濾過し、IPA:水(1:1 v/v、2×2体積、2×920 ml)により洗浄し、吸引乾燥する。固体を60℃で一定のプローブ温度になるまで減圧乾燥して、N-(5-(4-(5-((cis-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミドを灰白色の固体として得る。
【０７０３】
中間物質131
5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ニトロピリジン
【化１７５】
0005876051.tif 000199
【０７０４】
方法A
窒素雰囲気下、0〜5℃で攪拌した5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジン(1.70 kg)のメタノール(6.6 L)懸濁液に25重量％のナトリウムメトキシドのメタノール溶液(2.1 L)を加えた。反応混合物を5〜10℃で2.75時間攪拌した後、水(8.5 L)を加えた。反応混合物を20〜25℃に冷却した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、得られた懸濁液を濾過し、水(8.5L、次いで2×4.25 L)により洗浄し、固体を減圧乾燥して、表題の化合物を灰白色の固体(1.37 kg)として得た。   
1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d)δ(ppm) 8.46 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H)。
【０７０５】
方法B
すべての重量、体積および当量は5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジンに対するものである。
【０７０６】
5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジン(75.0 g、1重量、1当量)のメタノール(300 mL、4体積)懸濁液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(25重量％、88.6 g、1.3当量)を、内部温度を20±5℃に維持しながら約1時間かけて加える。混合物を20℃で少なくとも0.5時間攪拌した後、反応の終了をHPLCにより確認する。次に、内部温度を30℃未満に維持するような速度で混合物に水(375 mL、5体積)を加えた後、この温度で少なくとも0.5時間熟成する。次にバッチを6体積まで減圧下で濃縮する。得られたスラリーを20〜25℃に冷却した後、減圧濾過により回収し、水により洗浄し、窒素抽気しながら20〜25℃で一定の重量になるまで減圧乾燥して、5-ブロモ-2-メトキシ-3-ニトロピリジンを白色の固体として得る。
【０７０７】
中間物質132
5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンアミン
【化１７６】
0005876051.tif 000200
【０７０８】
窒素雰囲気下、20〜25℃で攪拌した5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ニトロピリジン(1.36 kg)のIMS(6.1 L)懸濁液に鉄粉末(1.17 kg)を加えた。次に、水(0.8 L)を加えて、混合物を10℃未満に冷却した。次に、温度を10〜15℃未満に維持しながら、反応混合物に塩酸水溶液(0.8Lの濃塩酸および0.8Lの水)を加えた。懸濁液を20〜25℃に温めた後、この温度で23時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケークをIMS(2×2.7 L)により洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮した。濃縮された溶液に水(4.1 L)をゆっくりと加え、得られた懸濁液を20〜25℃に1.75時間維持した。得られた懸濁液を濾過し、水(2×6.8 L)により洗浄し、固体を減圧乾燥して、表題の化合物を灰白色の固体(1.13 kg)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 2.16分、MH+ 204。
【０７０９】
中間物質133
N-[5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
【化１７７】
0005876051.tif 000201
【０７１０】
方法A
窒素雰囲気下、25℃未満で攪拌した5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンアミン(902.0 g)のアセトニトリル(2.1 L)懸濁液にピリジン(540 ml)を加えた。混合物を10℃未満に冷却し、温度を25℃未満に維持しながらメタンスルホニルクロリド(605.3 g)を加えた。反応混合物を15〜25℃で3時間攪拌した。混合物に、温度を25℃未満に維持しながら、水(3.6 L)を1時間かけてゆっくりと加えた。得られた懸濁液を濾過し、3:1 v/v 水：アセトニトリル(2×1.35L)により洗浄し、固体を45±5℃で減圧乾燥して、表題の化合物を灰白色の固体(1.13 kg)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 1.42分、MH+ 282。
【０７１１】
方法B
すべての重量、体積および当量は、5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-アミン塩酸塩に対するものである。
【０７１２】
5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-アミン塩酸塩(100 g、1重量、1当量)をアセトニトリル(220 mL、2.2体積)およびピリジン(101 mL、1.01体積、99 g、0.99重量)の混合物の入ったCLRに室温で加える。次に、メタンスルホニルクロリド(56.4 g、0.564重量、1.18当量)を、温度を20℃に維持しながら20分間かけて混合物に加える。20℃でさらに1.5時間攪拌した後、混合物のサンプルを取り、HPLCにより分析する。反応が終了した後、混合物を20℃に維持しながら、攪拌速度を上げて1時間かけて水を加えることにより反応を止める。得られるスラリーを17時間攪拌した後、減圧濾過する。ケークを3:1 水：アセトニトリル(2×50 mL、2×0.5体積)により洗浄した後、40〜45℃で減圧乾燥して、N-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミドを得る。
【０７１３】
中間物質134
トリフルオロ{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}ホウ酸カリウム
【化１７８】
0005876051.tif 000202
【０７１４】
N-[5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(499.4 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(498.2 g)および酢酸カリウム(361.8 g)を反応容器に入れた。反応容器に10分間窒素をパージした後、1,4-ジオキサン(8.0 L)を加えた。得られた溶液を95±5℃に加熱して、この温度で、窒素雰囲気下で攪拌した。脱ガスしたトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(16.6 g)およびトリシクロヘキシルホスフィン(25.0 g)の1,4-ジオキサン(2.5 L)溶液を30分間かけて反応容器に加えた。次に、反応混合物を95±5℃で14時間攪拌した。混合物を20±3℃に冷却し、この温度を1時間維持した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。水(1.0 L)およびフッ化水素カリウム(555.0g)を加えて、得られた混合物を1時間攪拌した。懸濁液に水(2.0 L)を加えて、水層を除去して残った有機層を濾過した。溶液に1,4-ジオキサン(12.0 L)を加えた後、共沸減圧蒸留により乾燥した。蒸留が完了した後、混合物を20±3℃に冷却して、この温度に30分間維持した。得られた懸濁液を濾過し、1,4-ジオキサン(2×1 L)、次いでt-ブチルメチルエーテル(2×1.0 L)により洗浄し、固体を減圧乾燥して、表題の化合物を灰白色の固体(708.3 g)として得た。   
LCMS(方法C)：Rt 2.26分、MH+ 247。
【０７１５】
中間物質135
エチルオキサゾール-5-カルボキシレート
【化１７９】
0005876051.tif 000203
【０７１６】
すべての重量、体積および当量は、トルエンスルホニルメチルイソシアニドに対するものである。
【０７１７】
トルエンスルホニルメチルイソシアニド(TosMIc)(12.31 g、1重量、1当量)を、N2雰囲気下、0℃で、DCM(61.6 ml、5体積)に溶解する。別の容器で、エチルグリオキサレート(50重量％トルエン溶液、20.6 g、20.0 ml、1.67重量)をN2雰囲気下でDCM(61.6 ml、5体積)により希釈し、DBU(12.48 g、12.35 ml、1.3当量、1.01重量)を加えて紫色の溶液を得る。第2の溶液を、温度を0℃に維持しながら1時間かけてTosMIc溶液に加えた後、さらに20分後に反応の終了をHPLCにより確認する。2M HCl(10体積、123 ml)をゆっくりと加えることにより反応を止め、DCM層を分離する。水層をDCM(5体積、61.6 ml)で再抽出し、有機層を合わせてNa2SO4により乾燥した後、Buchiにより、25℃、100 mbarで蒸発させてDCMおよびトルエンを除去する。12 mbar、ジャケット温度105℃、蒸気温度60〜80℃で蒸留して、エチルオキサゾール-5-カルボキシレートを無色のオイルとして得る。
【０７１８】
中間物質136
5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-アミン
【化１８０】
0005876051.tif 000204
【０７１９】
すべての重量、体積および当量は、5-ブロモ-2-メトキシ-3-ニトロピリジンに対するものである。
【０７２０】
窒素パージしたフラスコに、5-ブロモ-2-メトキシ-3-ニトロピリジン(1重量、5.0 g)および鉄粉末(325メッシュ、0.86重量、4.31 g)を入れる。IMS(12体積、60 ml)を水(0.6体積、3 ml)と共に加えて、混合物を激しく攪拌しながら35〜40℃に加熱する。濃HCl(37重量％、0.146体積、0.73 ml)および水(0.56体積、2.8 ml)の混合物を調製する。酸溶液を、35〜40℃で少なくとも2.5時間かけて反応液に加える。反応液を少なくともさらに1.5時間攪拌し、サンプルを取ってHPLCにより反応の終了を試験する。反応液を冷却し、セライトで濾過し、容器およびベッドをIMS(2×2体積、2×10 ml)により洗浄する。濾液を合わせて減圧蒸留して5体積に減少させ、トルエン(10体積、50 ml)を加えて混合物を蒸留し、これをIMS濃度がNMRにより5%未満になるまで繰り返す。溶液を冷却し、5M HCl IPA溶液(0.9体積、1.05当量、4.5 ml)を少なくとも30分間かけて加える。得られたスラリーを少なくとも60分間攪拌し、濾過し、ケークをトルエン(2×2体積、2×10 ml)により洗浄する。ケークを40℃で一晩減圧乾燥して、5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-アミン塩酸塩を白色の固体として得る。
【０７２１】
中間物質137
N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
【化１８１】
0005876051.tif 000205
【０７２２】
すべての重量、体積および当量は、N-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミドに対するものである。
【０７２３】
トリシクロヘキシルホスフィン(0.1191 g、0.425 mmol、0.008当量、0.008重量)およびPd2(dba)3(0.1438 g、0.157 mmol、0.003当量、0.01重量)を混合した後、トルエン(15.00 mL、1体積、0.86重量、1時間窒素パージしたもの)を加える。混合物を攪拌し、40〜45℃に45分間加熱した後、室温に戻し、窒素雰囲気下に静置して、懸濁した黒色の粒子を有する橙色がかった金色の溶液を得る。別の容器に、N-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(15.0323 g、53.5 mmol、1重量、1当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(16.2962 g、64.2 mmol、1.2当量、1.08重量)および酢酸カリウム(10.4879 g、107 mmol、2当量、0.70重量)をトルエン(150 mL、10体積、8.6重量)と共に混合する。得られるスラリーを攪拌し、窒素気流下で90℃に加熱する。所望の温度に到達した後、触媒混合物を10分間かけて加え、次いでトルエン(7.50 mL、0.5体積、0.43重量)により洗浄する。混合物を90℃で少なくとも1時間攪拌した後、サンプルを取ってHPLCにより分析する。反応が終了した後、反応混合物を50℃に冷却し、濾過して無機物質を除去する。濾過した固体をトルエン(2×15 mL、2×1体積、2×0.86重量)により洗浄し、溶液および洗浄液を合わせて蒸留により5体積に減少させる。生成物溶液を室温に冷却すると、この段階により溶液がスラリーになる。スラリーにヘプタン(75 mL、5体積、3.4重量)をゆっくりと加える。スラリーを熟成し、上清をHPLCにより分析して十分な結晶化が起こったことを確認する。スラリーを濾過し、固体生成物を1:1 トルエン：ヘプタン(2×15mL、2×1体積)により洗浄し、40〜50℃で減圧乾燥して、N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミドを灰白色の固体として得る。
【０７２４】
再結晶 - すべての重量、体積および当量はN-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミドに対するものである。
【０７２５】
N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(1重量、1.01 kg)のプロパン-2-オール(4体積、4.05 L)懸濁液を攪拌し、窒素雰囲気下で70〜75℃に加熱した後、この温度で少なくとも2時間熟成する。バッチを少なくとも1時間かけて20〜25℃に冷却した後、懸濁液をこの温度でさらに1時間熟成する。溶液からサンプルを取ってHPLCにより分析し、完全な結晶化を確認した後、得られた固体を濾過し、プロパン-2-オール(2×1体積、2×1.01 L)により洗浄した後、0.5時間吸引乾燥し、次にバッチを50℃で一定のプローブ温度になるまで減圧乾燥して、N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミドを白色の固体として得る。
【０７２６】
中間物質138
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール
【化１８２】
0005876051.tif 000206
【０７２７】
窒素雰囲気下、室温で攪拌した6-クロロ-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(271.2 g)および4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(263.2 g、Apollo Scientific Limitedより入手可能)のイソプロパノール(2.7 L)懸濁液に炭酸水素ナトリウム(228.0 g)水(2.7 L)溶液を加えた。真空排気および窒素のフラッシングにより脱ガスした後、2’-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル-パラジウム(II)クロリドジノルボルニルホスフィン錯体(29.83 g)を加えた。混合物を再度脱ガスした後、90±3℃に加熱し、この温度に2時間維持した。混合物を25分間かけて20±5℃に冷却し、この温度で一晩熟成した。得られた懸濁液を濾過し、水(1.35 L)により洗浄した後、トルエン(4×1.35 L)によりスラリー化した。固体を50℃で減圧乾燥して、表題の化合物を灰色の固体(302.7 g)として得た。   
LCMS(方法B)：Rt 3.20分、MH+ 581。
【０７２８】
実施例1
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール
【化１８３】
0005876051.tif 000207
【０７２９】
イソプロパノール(10ml)中の、6-(1H-インドール-4-イル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール(25mg、0.045mmol)及び2M水酸化ナトリウム(3ml)の撹拌溶液を、室温で1h撹拌した。この溶液を2M塩酸(3ml)で処理し、生成物が沈降するまで低体積まで蒸発させた。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄したところ、クリーム色の固体として表題の化合物(15mg)が得られた。   
LCMS(方法B):Rt 1.84min、MH+401。
【０７３０】
実施例2
N-(2-クロロ-5-{4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド
【化１８４】
0005876051.tif 000208
【０７３１】
N-(2-クロロ-5-{1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド(52mg、0.081mmol)をイソプロパノール(3ml)中に入れ、2M水酸化ナトリウム(1ml、2.0mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、窒素流下で乾燥するまで送風した。混合物を水(10ml)に溶解し、ジクロロメタン(10ml)で洗浄した。2M塩酸の添加により有機層を酸性化し、溶媒を除去した。残渣を質量指向性自動分取HPLC(Mass Directed Automated Preparative HPLC)(方法B)により精製したところ、表題の化合物(8mg)が得られた。   
LCMS(方法B):Rt 0.66min、MH+490。
【０７３２】
実施例3
4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール
【化１８５】
0005876051.tif 000209
【０７３３】
(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン(12.57mg、0.11mmol)及び4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(51mg、0.104mmol)をアセトニトリル(0.5ml)中に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0262ml、0.15mmol)を添加した後、ヨウ化ナトリウム(14.99mg、0.1mmol)を添加した。溶液を70℃で18h撹拌し、窒素流下で乾燥するまで送風した。イソプロパノール(0.5ml)を添加した後、2M水酸化ナトリウム(0.5ml)を添加し、混合物が中和された時、18h撹拌し、溶媒を窒素流下で除去した。粗生成物をジメチルスルホキシド(0.5ml)中に溶解し、質量指向性自動分取HPLC(方法F)により精製し、Genevacを用いて溶媒を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物(4mg)が得られた。   
LCMS(方法B):Rt 2.11、MH+429。
【０７３４】
以下に列挙される化合物を、上記の一般的な方法を用いて合成した。
【０７３５】
0005876051.tif 000210
【０７３６】
以下の実施例は、以下のような追加の精製工程を用いて上記のように合成した。
【０７３７】
以前の精製からの溶液を中和し、溶媒を除去した後、質量指向性自動分取HPLC(方法G)により精製し、Genevacを用いて減圧下で蒸発させたところ、以下の表題の化合物が得られた(LCMS  方法B)。
【０７３８】
0005876051.tif 000211
【０７３９】
実施例12
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-({4-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1-ピペラジニル}メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール
【化１８６】
0005876051.tif 000212
【０７４０】
4-[2-(1-ピペラジニル)エチル]モルホリン(14.1mg、0.11mmol)及び4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(50mg、0.102mmol)をアセトニトリル(0.5ml)中に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.026ml、0.15mmol)を添加した後、ヨウ化ナトリウム(15.3mg、0.102mmol)を添加した。溶液を70℃で18h撹拌し、窒素流下で乾燥するまで送風した。イソプロパノール(0.3ml)を添加した後、2M水酸化ナトリウム(0.3ml)を添加し、混合物が中和された時、5h撹拌し、溶媒を窒素流下で除去した。粗生成物をギ酸(0.05ml)を含むジメチルスルホキシド(0.3ml)及びメタノール(0.15ml)中に溶解した後、質量指向性自動分取HPLC(方法F)により精製したところ、表題の化合物(26.4mg)が得られた。   
LCMS(方法B):Rt 1.30、MH+513。
【０７４１】
以下の実施例は、以下のような追加の脱保護及び精製工程を用いて上記のように合成した。
【０７４２】
イソプロパノール(0.3ml)を添加した後、2M水酸化ナトリウム(0.3ml)を添加し、混合物が中和された時、一晩撹拌し、メタノール(1ml)で予め条件化されたBicarbonate SPE(0.5g)カートリッジ上に印加した後、メタノール(2ml)で溶出した。溶媒を窒素流下で除去したところ、以下の表題の化合物が得られた(LCMS  方法B)。
【０７４３】
0005876051.tif 000213
【０７４４】
実施例18
N-{2-クロロ-5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-3-ピリジニル}メタンスルホンアミド
【化１８７】
0005876051.tif 000214
【０７４５】
N-(2-クロロ-5-{4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド(25mg、0.042mmol)及び1-(1-メチルエチル)ピペラジン(500mg、3.90mmol)をバイアルに入れ、マイクロ波中、90℃で15min加熱した。1-(1-メチルエチル)ピペラジンを窒素流下で送風除去し、残渣をイソプロパノール(2ml)中に懸濁し、2M水酸化ナトリウム(1ml)を添加した。混合物を室温で2h撹拌した。溶媒を窒素流下で送風除去し、残渣を質量指向性自動分取HPLC(方法B)により精製したところ、淡黄色のゴムとして表題の化合物(4mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.63min、MH+531。
【０７４６】
実施例19
N-{2-クロロ-5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-3-ピリジニル}メタンスルホンアミド
【化１８８】
0005876051.tif 000215
【０７４７】
N-(2-クロロ-5-{4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド(50mg、0.084mmol)及び(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン(0.5ml、0.084mmol)をバイアルに入れ、マイクロ波中、90℃で15min加熱した。反応物をマイクロ波中でさらに20min加熱した。(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリンを除去し、残渣をイソプロパノール(3ml)及び2M水酸化ナトリウム(1ml)中に入れ、混合物を室温で3h撹拌した。溶媒を除去し、残渣を質量指向性自動分取HPLC(方法B)により精製した。所望の生成物は回収されなかったため、廃液を減圧下で濃縮し、残渣を質量指向性自動分取HPLC(方法B)により精製したところ、白色の固体として表題の化合物(12mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.72min、MH+518。
【０７４８】
実施例20
N-(2-クロロ-5-{4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド
【化１８９】
0005876051.tif 000216
【０７４９】
N-(2-クロロ-5-{4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド(30mg、0.051mmol)及びモルホリン(1ml、11.48mmol)をバイアルに入れ、マイクロ波中、90℃で15min加熱した。モルホリンを窒素流下で送風除去し、残渣をイソプロパノール(2ml)中に懸濁し、2M水酸化ナトリウム(1ml)を添加した。混合物を室温で2h撹拌した。溶媒を送風除去し、残渣を、ジクロロメタン中の0〜25%メタノールで30minかけて溶出するシリカゲル(20g)カートリッジ上でのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をSCX(10g)カートリッジ上に充填し、メタノール、次いでメタノール中の2Mアンモニアで溶出した。残渣を質量指向性自動分取HPLC(方法B)により精製したところ、白色の固体として表題の化合物(5mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.67min、MH+490。
【０７５０】
実施例21
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
【化１９０】
0005876051.tif 000217
【０７５１】
1,4-ジオキサン(1ml)中のN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(106mg、0.162mmol)の溶液に、2M水酸化ナトリウム(1ml、2.000mmol)を添加し、混合物を20℃で18h撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(10ml)と飽和塩化アンモニウム(5ml)との間に分配し、親水性フリットにより分離し、ジクロロメタンとメタノールの勾配を用いるシリカ(5g)カートリッジにより精製したところ、淡褐色の固体(50mg)が得られ、これをMDAPにより精製したところ、白色の固体として表題の化合物(32mg)が得られた。   
LCMS(方法A)Rt 0.73min、MH+514。
【０７５２】
以下のものを同様に調製した。
【０７５３】
0005876051.tif 000218
【０７５４】
実施例23
4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(1H-インドール-4-イル)-1-メチル-1H-インダゾール
【化１９１】
0005876051.tif 000219
【０７５５】
6-ブロモ-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール(50mg、0.123mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(32.9mg、0.135mmol)、炭酸ナトリウム(39.1mg、0.369mmol)及び1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド)(9.00mg、0.012mmol)をマイクロ波バイアルに加え、1,4-ジオキサン(0.5ml)及び水(0.5ml)中に溶解した。反応混合物をマイクロ波照射下、110℃で15min加熱した。反応混合物を2gのシリカゲルカートリッジに通過させた後、メタノールで洗浄した。溶媒を窒素流下で蒸発させ、残渣固体を酢酸エチル及びシクロヘキサンの勾配を用いてシリカ(20g)カートリッジにより精製したところ、白色の固体として表題の化合物(5.5mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.89min、MH+443。
【０７５６】
実施例24
6-(1H-インドール-4-イル)-1-メチル-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール
【化１９２】
0005876051.tif 000220
【０７５７】
6-ブロモ-1-メチル-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール(45mg、0.107mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(26.1mg、0.107mmol)、炭酸ナトリウム(34.1mg、0.322mmol)及び1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(7.85mg、10.73μmol)をマイクロ波バイアルに加え、1,4-ジオキサン(0.5ml)及び水(0.5ml)中に溶解した。反応混合物をマイクロ波照射下、110℃で15min加熱した。反応混合物を2gのシリカゲルカートリッジに通過させた後、メタノールで洗浄した。溶媒を窒素流下で蒸発させ、残渣固体を最初に酢酸エチル及びシクロヘキサンの勾配を用いてシリカ(20g)カートリッジにより、次いで質量指向性自動分取HPLC(方法B)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させたところ、白色の固体として表題の化合物(20mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.63min、MH+456。
【０７５８】
実施例25
N-[5-[1-メチル-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
【化１９３】
0005876051.tif 000221
【０７５９】
6-ブロモ-1-メチル-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール(40mg、0.095mmol)、N-[2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(31.3mg、0.095mmol)、炭酸ナトリウム(30.3mg、0.286mmol)及び1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(6.98mg、9.54μmol)をマイクロ波バイアルに加え、1,4-ジオキサン(0.5ml)及び水(0.5ml)に溶解した。反応混合物をマイクロ波照射下、110℃で15min加熱した。反応混合物を窒素流下で蒸発させ、残渣固体をDMSO(1ml)中に溶解し、フリットを通して濾過し、質量指向性自動分取HPLC(方法B)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させ、残渣を1,4-ジオキサン(1ml)及び水(1ml)に溶解し、カーディスバス(cardice bath)中で凍結し、凍結乾燥機上に18h置いたところ、白色の固体として表題の化合物(20mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.56min、MH+541。
【０７６０】
実施例26
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
【化１９４】
0005876051.tif 000222
【０７６１】
6-ブロモ-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール(45mg、0.111mmol)、N-[2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(36.4mg、0.111mmol)、炭酸ナトリウム(35.2mg、0.332mmol)及び1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(8.10mg、0.011mmol)をマイクロ波バイアルに加え、1,4-ジオキサン(0.5ml)及び水(0.5ml)に溶解した。反応混合物をマイクロ波照射下、110℃で15min加熱した。反応混合物を2gのシリカカートリッジに通過させた後、メタノールで洗浄した。溶媒を窒素流下で蒸発させ、残渣固体を質量指向性自動分取HPLC(方法B)により精製し、溶媒を窒素流下で蒸発させたところ、白色の固体として表題の化合物(10mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.77min、MH+528。
【０７６２】
実施例27
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１９５】
0005876051.tif 000223
【０７６３】
水酸化ナトリウム(2ml、4.00mmol)を、1,4-ジオキサン(2ml)中のN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(194mg、0.212mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で2h撹拌した。溶媒を窒素流下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(10ml)と飽和塩化アンモニウム(5ml)の間に分配した。有機層を疎水性フリットにより分離し、水で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。残渣固体を質量指向性自動分取HPLC(方法B)により精製し、溶媒を窒素流下で蒸発させたところ、クリーム色の固体として表題の化合物(10mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.89min、MH+612。
【０７６４】
実施例28
N-[5-(4-{5-[(2,2-ジメチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
【化１９６】
0005876051.tif 000224
【０７６５】
6-ブロモ-4-{5-[(2,2-ジメチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(112mg、0.210mmol)の溶液に、N-[2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(69.0mg、0.210mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(30.8mg、0.042mmol)及びリン酸三カリウム(134mg、0.631mmol)を添加した。混合物をマイクロ波照射下、100℃で20min加熱した後、減圧下で濃縮し、残渣をDCM(10ml)と水(5ml)の間に分配した。層を疎水性フリットにより分離し、有機層を濃縮した後、DCMに再溶解し、20gシリカSPEカートリッジの頂部に充填した後、FlashMaster II上で0〜100%のEtOAc/シクロヘキサン、次いで、0〜20%のMeOH/EtOAcで溶出した。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去したところ、淡橙色の固体(80mg)が得られ、これを1,4-ジオキサン(0.5ml)に溶解し、2M水酸化ナトリウム(0.5ml、1.000mmol)で処理し、20℃で18h撹拌した。混合物を窒素流下で蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル(5ml)と飽和塩化アンモニウム(2ml)の間に分配し、親水性フリットにより分離した。溶媒を窒素流下で除去し、残渣をDMSO(1ml)に溶解し、MDAP(方法B)により精製した。生成物を含有する画分を窒素流下で蒸発乾固したところ、白色の固体として表題の化合物(24mg)が得られた。   
LCMS(方法A)Rt=0.75min、MH+514。
【０７６６】
実施例29
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(1-メチルエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール
【化１９７】
0005876051.tif 000225
【０７６７】
クロロホルム(4ml)中の6-(1H-インドール-4-イル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール(1:1)(100mg、0.084mmol)及び2-メチルプロパノイルクロリド(0.175ml、1.672mmol)を、マイクロ波照射下、100℃で30min、次いで100℃で30min、次いで100℃で1h加熱した。反応混合物をイソプロパノール(1ml)で処理した後、乾燥するまで送風した。固体をイソプロパノール(2ml)及びジクロロメタン(2ml)に溶解し、フロリジル上に吸収させた。フロリジルをシリカカートリッジ(10g)の頂部に置き、0〜100%の酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出した。好適な画分を合わせ、濃縮したところ、黄色の固体(35mg)が得られた。この固体をイソプロパノール(1ml)及び2M水性水酸化ナトリウム(1.003ml)で処理し、20℃で20h撹拌した。次いで、混合物を2M水性塩酸(1ml)で処理し、乾燥するまで送風し、超音波処理しながらイソプロパノール(2ml)及びジクロロメタン(1ml)中でスラリー化した。混合物をフロリジル上に吸収させ、シリカカートリッジ(10g)上に充填し、0〜100%の酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出した。画分は回収されなかったため、廃液を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン(2ml)中に溶解し、シリカカートリッジ(10g)上に充填し、0〜100%の酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を合わせ、蒸発させたところ、白色のフィルムとして表題の化合物(11mg)が得られた。   
LCMS(方法B):Rt 2.63min、MH+344。
【０７６８】
実施例30
4-(5-シクロヘキシル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール
【化１９８】
0005876051.tif 000226
【０７６９】
クロロホルム(4ml)中の6-(1H-インドール-4-イル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール(1:1)(100mg、0.084mmol)及びシクロヘキサンカルボニルクロリド(0.224ml、1.672mmol)を、マイクロ波照射下、100℃で30min、次いで100℃で30min、次いで100℃で1h加熱した。さらなるシクロヘキサンカルボニルクロリド(0.114ml、0.849mmol)を添加し、反応物をマイクロ波照射下、100℃でさらに1h加熱した。反応混合物をイソプロパノール(2ml)で処理し、送風により溶媒を2mlまで減少させ、フロリジル上に吸収させた。フロリジルをシリカカートリッジ(10g)の頂部に置き、0〜100%の酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出した。好適な画分を合わせ、濃縮したところ、ベージュ色の固体(15mg)が得られた。この固体をイソプロパノール(0.5ml)及び2M水性水酸化ナトリウム(0.498ml)で処理し、20℃で20h撹拌した。次いで、混合物を2M水性塩酸(1ml)で処理し、乾燥するまで送風し、超音波処理しながらイソプロパノール(2ml)及びジクロロメタン(1ml)中でスラリー化した。混合物をフロリジル上に吸収させ、シリカカートリッジ(10g)上に充填し、0〜100%の酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出した。好適な画分を合わせ、蒸発させたところ、無色のフィルムとして表題の化合物(3mg)が得られた。   
LCMS(方法B):Rt 3.06min、MH+384。
【０７７０】
実施例31
4-[5-(シクロヘキシルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール
【化１９９】
0005876051.tif 000227
【０７７１】
クロロホルム(4ml)中の6-(1H-インドール-4-イル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール(1:1)(100mg、0.084mmol)及びシクロヘキシルアセチルクロリド(0.257ml、1.672mmol)を、マイクロ波照射下、100℃で1h加熱した。反応混合物をイソプロパノール(2ml)で処理し、溶媒を送風により約2mlまで減少させ、フロリジル上に吸収させた。フロリジルをシリカカートリッジ(10g)の頂部に置き、0〜100%の酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出した。好適な画分を合わせ、濃縮したところ、黄色の固体(17mg)が得られた。この固体をイソプロパノール(0.5ml)及び2M水性水酸化ナトリウム(0.498ml、0.995mmol)で処理し、20℃で20h撹拌した。次いで、混合物を2M水性塩酸(1ml)で処理し、乾燥するまで送風し、超音波処理しながらイソプロパノール(2ml)及びジクロロメタン(1ml)中でスラリー化した。混合物をフロリジル上に吸収させ、シリカカートリッジ(10g)上に充填し、0〜100%の酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出した。好適な画分を合わせ、蒸発させたところ、灰白色の固体として表題の化合物(3.2mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 1.25min、MH+398及び[M+CH3CN]+439。
【０７７２】
実施例32
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(フェニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール
【化２００】
0005876051.tif 000228
【０７７３】
クロロホルム(4ml)中の6-(1H-インドール-4-イル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール(1:1)(100mg、0.084mmol)及びフェニルアセチルクロリド(0.224ml、1.699mmol)を、マイクロ波照射下、100℃で30min、次いで、100℃でさらに30min加熱した。反応混合物をメタノール(5ml)で処理し、蒸発乾固した。次いで、残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカカートリッジ(10g)上に充填し、0〜25%のメタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を合わせ、濃縮したところ、褐色の固体が得られた。この固体をイソプロパノール(0.5ml)及び2M水性水酸化ナトリウム(0.510ml、1.019mmol)で処理し、20℃で1h撹拌した。さらなるイソプロパノール(0.5ml)及び2M水性水酸化ナトリウム(0.510ml)を添加し、混合物を超音波処理した後、20℃でさらに18h撹拌した。混合物を2M水性塩酸で中和し、蒸発乾固し、イソプロパノール(5ml)と共沸させた。残渣をイソプロパノール(5ml)に溶解し、フロリジル上に吸収させた後、シリカカートリッジ(10g)の頂部に置き、0〜100%の酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出した。好適な画分を合わせ、蒸発させたところ、灰白色の固体として表題の化合物(9mg)が得られた。   
LCMS(方法B):Rt 2.82min、MH+392。
【０７７４】
実施例33
6-(1H-インドール-4-イル)-4-{5-[2-(メチルオキシ)エチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール
【化２０１】
0005876051.tif 000229
【０７７５】
クロロホルム(2ml)中の6-(1H-インドール-4-イル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール(1:1)(75mg、0.127mmol)及び3-(メチルオキシ)プロパノイルクロリド(31.2mg、0.255mmol、Fluorochemから入手可能)を、マイクロ波照射下、100℃で1h加熱した。溶媒を送風除去し、残渣をイソプロパノール(2ml)及び2M水酸化ナトリウム(1ml)に溶解し、RTで2h撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、0〜100%の酢酸エチル/シクロヘキサン、次いで、0〜25%のメタノール/ジクロロメタンで溶出する、シリカ(20gカートリッジ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。質量指向性自動分取HPLCによりさらに精製したところ、表題の化合物(3mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.91min、MH+360及び[M+CH3CN]+401。
【０７７６】
実施例34
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール
【化２０２】
0005876051.tif 000230
【０７７７】
クロロホルム(2ml)中の6-(1H-インドール-4-イル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール(1:1)(100mg、0.170mmol)及びベンジルオキシアセチルクロリド(62.7mg、0.340mmol)を、マイクロ波照射下、100℃で1h加熱した。溶媒を送風除去し、残渣をイソプロパノール(2ml)及び2M水酸化ナトリウム(1ml)に溶解し、RTで2h撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、0〜100%の酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出する、シリカ(20gカートリッジ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製したところ、透明のゴムとして表題の化合物(5.8mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 1.11min、MH+421及び[M+CH3CN]+463。
【０７７８】
{[(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(1-メチルエチル)シクロヘキシル]オキシ}アセチルクロリド(Sigma-Aldrichから入手可能)を用いて同様に以下のものを調製した。
【０７７９】
0005876051.tif 000231
【０７８０】
実施例36
{5-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}メタノール
【化２０３】
0005876051.tif 000232
【０７８１】
4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(25mg、0.051mmol)、シクロヘキシルメタノール(17.48mg、0.153mmol)及び炭酸カリウム(21.16mg、0.153mmol)を、N-メチル-2-ピロリドン(1ml)中に入れ、混合物をマイクロ波照射下、100℃で20min加熱した。さらなるシクロヘキシルメタノール(17.48mg、0.153mmol)を添加し、混合物を110℃で20min、次いで、110℃でさらに20min加熱した。溶媒を除去し、残渣を質量指向性自動分取HPLCにより精製したところ、白色の固体として表題の化合物(5mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.77min、MH+332。
【０７８２】
実施例37
6-(1H-インドール-4-イル)-4-{5-[(メチルオキシ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール
【化２０４】
0005876051.tif 000233
【０７８３】
4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(25mg、0.051mmol)をメタノール(1.5ml、37.1mmol)中に入れ、炭酸カリウム(7.05mg、0.051mmol)を添加した。混合物をマイクロ波照射下、110℃で20min加熱した。溶媒を除去し、残渣を質量指向性自動分取HPLCにより精製したところ、白色の固体として表題の化合物(3mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.91min、MH+346及び[M+CH3CN]+387。
【０７８４】
実施例38
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール
【化２０５】
0005876051.tif 000234
【０７８５】
6-ブロモ-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール(70mg、0.162mmol)を1,4-ジオキサン(1.2ml)に溶解し、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(47.1mg、0.194mmol、Frontier Scientific Europeから入手可能)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(5.91mg、8.08μmol)、水(0.8ml)及び2M水性重炭酸ナトリウム(0.242ml、0.485mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、150℃で15min加熱した。溶液をシリカカートリッジ(0.5g)上に充填し、メタノールで溶出した。溶出液を濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、フロリジル上に吸収させた。これをシリカカートリッジ(10g)の頂部に置き、25〜50%の酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出した。好適な画分を蒸発させたところ、黄色の固体として表題の化合物(27mg)が得られた。   
LCMS(方法B):Rt 2.22min、MH+316。
【０７８６】
実施例39
N-{2-クロロ-5-[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-3-ピリジニル}メタンスルホンアミド
【化２０６】
0005876051.tif 000235
【０７８７】
N-(2-クロロ-5-{4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド(16mg、0.029mmol)及び2M水酸化ナトリウム(1ml、2.0mmol)をイソプロパノール(5ml)中に入れ、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水(5ml)とジクロロメタン(5ml)の間に分配した。水層を2M塩化水素で約pH1に酸性化した後、ジクロロメタン(20ml)で抽出した。有機層を濃縮したところ、白色の固体として表題の化合物(10mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.76min、MH+405及び[M+CH3CN]+446。
【０７８８】
実施例40
6-(1H-インドール-4-イル)-4-{5-[(メチルスルホニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール
【化２０７】
0005876051.tif 000236
【０７８９】
エタノール(0.8ml)中の4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(50mg、0.102mmol)及びメタンスルフィン酸ナトリウム(10.42mg、0.102mmol)を、マイクロ波照射下、100℃で30min、次いで、150℃で30min、次いで、150℃でさらに30min加熱した。さらなるメタンスルフィン酸ナトリウム(10.42mg、0.102mmol)を添加し、反応物を150℃でさらに30min加熱した。溶媒を除去し、得られたベージュ色の固体をイソプロパノール(1ml)及び2M水性水酸化ナトリウム(1.003ml、2.006mmol)で処理し、20℃で20h撹拌した。混合物を2M水性塩化水素で中和し、蒸発乾固し、イソプロパノール(2ml)と共沸させた。残渣をジクロロメタン(5ml)と水(5ml)の間に分配し、激しく振とうした。水相をピペットで除去した後、不均一の溶液をメタノール(5ml)で処理し、フロリジル上に吸収させ、溶媒を除去した。フロリジルをシリカカートリッジ(10g)の頂部に置き、0〜3%のメタノール/ジクロロメタンで溶出した。好適な画分を合わせ、濃縮したところ、ベージュ色の固体(16mg)が得られた。質量指向性自動分取HPLCによりさらに精製したところ、白色の固体として表題の化合物(5mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.79min、[M-H]-392。
【０７９０】
実施例41
6-(1H-インドール-4-イル)-4-{5-[(フェニルスルホニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール
【化２０８】
0005876051.tif 000237
【０７９１】
エタノール(0.8ml)中の4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(60mg、0.110mmol)及びベンゼンスルフィン酸ナトリウム二水和物(33.1mg、0.165mmol、TCI Europeから入手可能)を、マイクロ波照射下、100℃に30min、次いで、150℃に20min加熱した。混合物をジクロロメタン(3ml)及びメタノール(3ml)で処理し、フロリジル上に吸収させた。これをシリカカートリッジ(10g)の頂部に置き、0〜100%の酢酸エチル/シクロヘキサン、次いで、0〜20%のメタノール/酢酸エチルで溶出した。好適な画分を合わせ、濃縮したところ、黄色の固体(33mg)が得られた。固体をイソプロパノール(1ml)及び2M水性水酸化ナトリウム(0.999ml、1.998mmol)で処理し、20℃で22h撹拌した。混合物を2M水性塩酸で中和し、乾燥するまで送風し、質量指向性自動分取HPLCにより精製した。好適な画分を蒸発させた後、メタノールと共沸させたところ、白色の固体として表題の化合物(8mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.95min、MH+456。
【０７９２】
実施例42
N-(2-(メチルオキシ)-5-{4-[5-(6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカ-9-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド
【化２０９】
0005876051.tif 000238
【０７９３】
1,4ジオキサン(2.5ml)及び水(1ml)中の9-({5-[6-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}メチル)-6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン(74mg、0.133mmol)の溶液に、N-[2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(47.8mg、0.146mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(19.39mg、0.027mmol)及びリン酸三カリウム(84mg、0.398mmol)を添加した。混合物をマイクロ波照射下、100℃で20min加熱した。混合物を1gのシリカSPEカートリッジに通過させ、MeOHで洗浄した。溶媒を窒素流下で除去し、残渣をDCM(10ml)と水(10ml)の間に分配し、疎水性フリットを用いて分離し、溶媒を窒素流下で再度除去した。保護された化合物を1,4-ジオキサン(1ml)及び水酸化ナトリウム(1ml、2.000mmol)に溶解し、室温で4h撹拌した。混合物を窒素流下で蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル(5ml)と飽和塩化アンモニウム(2ml)の間に分配し、親水性フリットを用いて分離した。溶媒を窒素流下で除去し、粗残渣をDMSO(1ml)に溶解し、質量指向性自動分取HPLCにより精製した。好適な画分を窒素流下で送風減量したところ、白色の固体として表題の化合物(71.5mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.82min、MH+540。
【０７９４】
実施例43
2-[({5-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}メチル)アミノ]エタノール
【化２１０】
0005876051.tif 000239
【０７９５】
アセトニトリル(2ml)中の4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(100mg、0.184mmol)を、2-アミノエタノール(0.055ml、0.918mmol)で処理し、マイクロ波中、100℃で30min加熱した。アセトニトリル上清をピペットで除去し、固体をさらなるアセトニトリル(5ml)で洗浄した。固体をメタノール及びDMSO(1:1、3ml)に溶解し、2g SCXカートリッジ上に充填した。メタノールを溶出させた後、エタノール中の2Mアンモニアで溶出させた。塩基性画分を乾燥するまで送風したところ、褐色の固体が得られた。完全に保護された中間体をイソプロパノール(1.000ml)、次いで、2M水性水酸化ナトリウム(1.001ml、2.002mmol)で処理し、20℃で20h撹拌した。溶液を2M塩酸の添加により中和した後、乾燥するまで送風したところ、褐色の固体が得られた。これを小さいバイアルに移し、DMSO/MeOH(1:1、1ml)で処理した後、濾過し、MDAP(方法E)上で精製した。好適な画分を乾燥するまで送風したところ、ベージュ色の固体として表題の化合物(10mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.57min、MH+375。
【０７９６】
実施例44
1-[({5-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}メチル)アミノ]-3-(4-モルホリニル)-2-プロパノール
【化２１１】
0005876051.tif 000240
【０７９７】
アセトニトリル(2ml)中の4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(100mg、0.184mmol)を、1-アミノ-3-(4-モルホリニル)-2-プロパノール(147mg、0.918mmol、Enamine Ltdから入手可能)で処理し、マイクロ波中、100℃で30min加熱した。溶液から固体をピペットで除去した後、固体をDMSO( ml)に溶解し、5g SCXカートリッジ上に充填した。メタノールを溶出した後、エタノール中の2Mアンモニアで溶出した。塩基性画分を乾燥するまで送風した。完全に保護された中間体をイソプロパノール(1.000ml)、次いで2M水性水酸化ナトリウム(1.001ml、2.002mmol)で処理し、20℃で20h撹拌した。溶液を2M塩酸の添加により中和した後、乾燥するまで送風したところ、褐色の固体が得られた。材料をMDAP(方法E)により精製した。好適な画分を乾燥するまで送風したところ、褐色のフィルムとして表題の化合物(27mg)が得られた。   
LCMS(方法B):Rt 1.96min、MH+474。
【０７９８】
実施例45
N-[5-[4-(5-{[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
【化２１２】
0005876051.tif 000241
【０７９９】
6-ブロモ-4-(5-{[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(172mg、0.300mmol)、N-[2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(108mg、0.330mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(43.9mg、0.060mmol)及びリン酸三カリウム(191mg、0.900mmol)を、マイクロ波バイアルに加え、1,4-ジオキサン(2.5ml)及び水(0.25ml)に溶解した。混合物をマイクロ波照射下、100℃で20min加熱した。混合物を1gのシリカSPEカートリッジに通過させ、MeOHで洗浄した。溶媒を窒素流下で除去し、残渣をDCM(10ml)と水(10ml)の間に分配し、疎水性フリットを用いて分離し、溶媒を窒素流下で再度除去した。保護された化合物を1,4-ジオキサン(1ml)及び水酸化ナトリウム(1ml、2.000mmol)に溶解し、室温で4h撹拌した。混合物を窒素流下で蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル(5ml)と飽和塩化アンモニウム(2ml)の間に分配し、親水性フリットを用いて分離した。溶媒を窒素流下で除去し、粗残渣をDMSO(1ml)に溶解し、高pH MDAP(方法E)により精製した。好適な画分を乾燥するまで送風したところ、白色の固体として表題の化合物(40mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.76min、MH+555。
【０８００】
以下に列挙される化合物を、上記の一般的方法を用いて合成した。
【０８０１】
0005876051.tif 000242
【０８０２】
実施例47
N-[5-(4-{5-[(2-エチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
【化２１３】
0005876051.tif 000243
【０８０３】
6-ブロモ-4-{5-[(2-エチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(170mg、0.319mmol)、N-[2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(115mg、0.351mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(46.7mg、0.064mmol)及びリン酸三カリウム(203mg、0.958mmol)をマイクロ波バイアルに加え、1,4-ジオキサン(5ml)及び水(0.5ml)に溶解した。混合物をマイクロ波照射下、100℃で20min加熱した。溶媒を窒素流下で除去し、残渣をDCM(10ml)と水(10ml)の間に分配し、疎水性フリットを用いて分離し、溶媒を窒素流下で再度除去した。保護された化合物を1,4-ジオキサン(1ml)及び水酸化ナトリウム(1ml、2.000mmol)に溶解し、室温で4h撹拌した。混合物を窒素流下で蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル(5ml)と飽和塩化アンモニウム(2ml)の間に分配し、親水性フリットを用いて分離した。溶媒を窒素流下で除去し、粗残渣をDMSO(2ml)に溶解し、質量指向性自動分取HPLCにより精製した。好適な画分を窒素流下で送風減量したところ、黄色の固体が得られた。この固体を高pH MDAP(方法E)によりさらに精製し、好適な画分を窒素流下で送風減量したところ、白色の固体として表題の化合物(12mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.90min、MH+514。
【０８０４】
実施例48
9-({5-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}メチル)-6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン
【化２１４】
0005876051.tif 000244
【０８０５】
1,4ジオキサン(2.5ml)及び水(0.25ml)中の9-({5-[6-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}メチル)-6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン(100mg、0.179mmol)の溶液に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(56.6mg、0.233mmol、Frontier Scientific Europeから入手可能)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(26.2mg、0.036mmol)及びリン酸三カリウム(114mg、0.537mmol)を添加した。混合物をマイクロ波照射下、100℃で20min加熱した。混合物を1gシリカSPEカートリッジに通過させ、MeOHで洗浄した。溶媒を窒素流下で除去し、残渣をDCM(10ml)と水(10ml)の間に分配し、疎水性フリットを用いて分離し、溶媒を窒素流下で再度除去した。残渣をDMSO(2ml)に溶解し、質量指向性自動分取HPLCにより精製した。好適な画分を窒素流下で送風減量したところ、黄色の固体が得られた。この固体を1,4-ジオキサン(1ml)及び水酸化ナトリウム(1ml、2.000mmol)に溶解し、室温で3h撹拌した。混合物を窒素流下で蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル(5ml)と飽和塩化アンモニウム(2ml)の間に分配し、親水性フリットを用いて分離した。溶媒を窒素流下で除去し、残渣を1,4-ジオキサン/水(1:1、2ml)から一晩凍結乾燥したところ、クリーム状の固体として表題の化合物(21mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.93min、MH+455。
【０８０６】
実施例49
4-{5-[(2,2-ジメチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール
【化２１５】
0005876051.tif 000245
【０８０７】
ジオキサン(2.5ml)及び水(0.25ml)中の6-ブロモ-4-{5-[(2,2-ジメチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(176mg、0.298mmol)の溶液に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(102mg、0.420mmol、Frontier Scientific Europeから入手可能)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(43.5mg、0.060mmol)及びリン酸三カリウム(198mg、0.933mmol)を添加した。混合物をマイクロ波照射下、100℃で20min加熱した。混合物を1gのシリカSPEカートリッジに通過させ、MeOHで洗浄した。溶媒を窒素流下で除去し、残渣をDCM(10ml)と水(10ml)の間に分配し、疎水性フリットを用いて分離し、溶媒を窒素流下で再度除去した。粗残渣をDMSO(2ml)に溶解し、質量指向性自動分取HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を窒素流下で送風減量したところ、黄色の固体が得られた。保護された化合物を1,4-ジオキサン(1ml)及び水酸化ナトリウム(1ml、2.000mmol)に溶解し、室温で3h撹拌した。混合物を窒素流下で蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル(5ml)と飽和塩化アンモニウム(2ml)の間に分配し、親水性フリットを用いて分離した。溶媒を窒素流下で除去したところ、褐色の固体(31mg)が得られ、これをDMSO(750μL)に溶解し、質量指向性自動分取HPLCにより精製した。溶媒を窒素流下で除去した。好適な画分を窒素流下で送風減量したところ、淡黄色のゴムとして表題の化合物(2.4mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.86min、MH+429。
【０８０８】
実施例50
N-[5-[4-(5-{[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２１６】
0005876051.tif 000246
【０８０９】
6-ブロモ-4-(5-{[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(172mg、0.300mmol)、2,4-ジフルオロ-N-[2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド(128mg、0.300mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(43.9mg、0.060mmol)及びリン酸三カリウム(191mg、0.900mmol)をマイクロ波バイアルに加え、1,4-ジオキサン(2.5ml)及び水(0.25ml)に溶解した。混合物をマイクロ波照射下、100℃で20min加熱した。混合物を1gのシリカSPEカートリッジに通過させ、MeOHで洗浄した。溶媒を窒素流下で除去し、残渣をDCM(10ml)と水(10ml)の間に分配し、疎水性フリットを用いて分離し、溶媒を窒素流下で再度除去した。保護された化合物を1,4-ジオキサン(1ml)及び水酸化ナトリウム(1ml、2.000mmol)に溶解し、室温で4h撹拌した。混合物を窒素流下で蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル(5ml)と飽和塩化アンモニウム(2ml)の間に分配し、親水性フリットを用いて分離した。溶媒を窒素流下で除去し、残渣をDMSO(1ml)に溶解し、質量指向性自動分取HPLCにより精製した。好適な画分を窒素流下で送風減量したところ、淡黄色の固体として表題の化合物(4.9mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.65min、MH+653。
【０８１０】
以下に列挙される化合物を、上記の一般的方法を用いて合成した。
【０８１１】
0005876051.tif 000247
【０８１２】
実施例52
N-[5-(4-{5-[(2-メチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
【化２１７】
0005876051.tif 000248
【０８１３】
6-ブロモ-4-{5-[(2-メチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(269mg、0.519mmol)を1,4-ジオキサン(5ml)に溶解し、この保存溶液の半分を反応容器に充填した。N-[2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(110mg、0.335mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(38mg、0.052mmol)、リン酸三カリウム(165mg、0.779mmol)及び水(0.25ml)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、100℃で20min、次いで100℃で40min、最後に100℃で20min加熱した。さらにN-[2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(34.1mg、0.104mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(7.59mg、10.38μmol)及びリン酸三カリウム(33.0mg、0.156mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下、100℃で20min加熱した。混合物を1gのシリカSPEカートリッジに通過させ、MeOHで洗浄した。溶媒を窒素流下で除去し、残渣をDCM(10ml)と水(10ml)の間に分配し、疎水性フリットを用いて分離し、溶媒を窒素流下で再度除去した。粗生成物を以下のように分取HPLCを用いて精製した。
【０８１４】
0005876051.tif 000249
【０８１５】
好適な画分を乾燥するまで送風した。1,4-ジオキサン(1ml)及び2M水酸化ナトリウム(1ml、2.000mmol)を添加し、混合物を20℃で2h撹拌した。混合物を酢酸エチル(5ml)と飽和塩化アンモニウム溶液(2ml)の間に分配し、親水性フリットを用いて分離した。有機層を窒素流下で蒸発乾固したところ、クリーム状の固体として表題の化合物(27mg)が得られた。
LCMS(方法A):Rt 0.63min、MH+500。
【０８１６】
実施例53
6-(1H-インドール-4-イル)-4-{5-[(2-メチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール
【化２１８】
0005876051.tif 000250
【０８１７】
6-ブロモ-4-{5-[(2-メチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(269mg、0.519mmol)を1,4-ジオキサン(5ml)に溶解し、この保存溶液の半分を反応容器に充填した。4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(82mg、0.337mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(38mg、0.052mmol)、リン酸三カリウム(165mg、0.779mmol)及び水(0.25ml)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、100℃で20min加熱した。混合物を1gのシリカSPEカートリッジに通過させ、MeOHで洗浄した。溶媒を窒素流下で除去し、残渣をDCM(10ml)と水(10ml)の間に分配し、疎水性フリットを用いて分離し、溶媒を窒素流下で再度除去した。粗残渣を以下のように分取HPLCを用いて精製した。
【０８１８】
0005876051.tif 000251
【０８１９】
好適な画分を乾燥減量した。1,4-ジオキサン(1ml)及び2M水酸化ナトリウム(1ml、2.000mmol)を添加し、混合物を20℃で2h撹拌した。混合物を酢酸エチル(5ml)と飽和塩化アンモニウム溶液(2ml)の間に分配し、親水性フリットを用いて層を分離した。有機層を窒素流下で蒸発乾固した。残渣を再度1,4-ジオキサン(1ml)及び2M水酸化ナトリウム(1ml、2.000mmol)中に取り、室温で3h撹拌した。混合物を窒素流下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液の間に分配し、有機層を親水性フリットを用いて分離し、溶媒を窒素流下で除去したところ、クリーム状の固体として表題の化合物(18mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.75min、MH+415。
【０８２０】
実施例54
N-({5-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}メチル)-3-(4-モルホリニル)-1-プロパンアミン
【化２１９】
0005876051.tif 000252
【０８２１】
NN-{[5-(6-ブロモ-1H-インダゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]メチル}-3-(4-モルホリニル)-1-プロパンアミン(100mg、0.237mmol)の溶液に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(57.7mg、0.237mmol、Frontier Scientific Europeから入手可能)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(34.7mg、0.047mmol)及びリン酸三カリウム(151mg、0.712mmol)を添加した。混合物をマイクロ波照射下、100℃で20min、120℃で20min、最後に150℃で20min加熱した。反応混合物を1gシリカSPEカートリッジに通して濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を窒素流下で蒸発させ、残渣をDCMと水の間に分配し、有機層を疎水性フリットを用いて分離し、溶媒を窒素流下で再度除去したところ、褐色の油(75mg)が得られた。粗残渣を質量指向性自動分取HPLCにより精製し、好適な画分を窒素流下で送風減量したところ、無色のゴムとして表題の化合物(109mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.43min、458。
【０８２２】
実施例55
N-(2-(メチルオキシ)-5-{4-[5-(テトラヒドロ-1,4-オキサゼピン-4(5H)-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド
【化２２０】
0005876051.tif 000253
【０８２３】
1,4-ジオキサン(1ml)中のN-(2-(メチルオキシ)-5-{1-(フェニルスルホニル)-4-[5-(テトラヒドロ-1,4-オキサゼピン-4(5H)-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド(50mg、0.078mmol)の溶液に、2M水酸化ナトリウム(1ml、2.000mmol)を添加し、混合物を20℃で2h撹拌した。混合物を酢酸エチル(5ml)と飽和塩化アンモニウム溶液(2ml)の間に分配し、親水性フリットを用いて層を分離した。有機層を窒素流下で蒸発乾固させたところ、淡褐色の固体として表題の化合物(35mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.51min、MH+500。
【０８２４】
以下に列挙される化合物を、上記の一般的方法を用いて合成した。
【０８２５】
0005876051.tif 000254
【０８２６】
実施例57
N-[5-{4-[5-({[2-ヒドロキシ-3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
【化２２１】
0005876051.tif 000255
【０８２７】
1-[({5-[6-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}メチル)アミノ]-3-(4-モルホリニル)-2-プロパノール(100mg、0.346mmol)、N-[2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(81mg、0.247mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(25.35mg、0.0345mmol)及びリン酸三カリウム(110.5mg、0.5195mmol)を、1,4-ジオキサン(2.5ml)及び水(0.25ml)の混合物に添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、80℃で30min、次いで100℃で10min加熱した。次いで、混合物を1gシリカSPEカートリッジに通過させ、MeOHで洗浄した。溶媒を窒素流下で除去し、残渣をDCM(10ml)と水(10ml)の間に分配し、疎水性フリットにより分離し、溶媒を窒素流下で再度除去した。保護された化合物を1,4-ジオキサン(1ml)及び水酸化ナトリウム(1ml)に溶解し、室温で1h撹拌した。混合物を2M HClの添加により中和し、DMSOに溶解し、フィルターチューブを通して濾過し、高pH MDAP(方法E)により精製した。好適な画分及び廃液を減圧下で蒸発乾固した。残渣を1:1 DMSO/水に溶解し、以下の方法を用いる分取HPLCにより精製した。
【０８２８】
0005876051.tif 000256
【０８２９】
粗残渣を回収し、同様の方法を用いるが、10〜30% MeCN/TFA及び以下の勾配を用いて再精製した。
【０８３０】
0005876051.tif 000257
【０８３１】
好適な画分を乾燥減量したところ、淡黄色の固体として表題の化合物(12mg)が得られた。   
LCMS(方法A):0.40min、MH+559。
【０８３２】
以下に列挙される化合物を、上記の一般的方法を用いて合成した:
0005876051.tif 000258
【０８３３】
実施例59
N-[5-(4-{5-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルメチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
【化２２２】
0005876051.tif 000259
【０８３４】
N-[5-[4-{5-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルメチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(95mg、0.143mmol)を1,4-ジオキサン(1ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(1ml、0.143mmol)を添加した。混合物を室温で1h撹拌した。混合物を窒素流下で乾燥減量し、残渣を酢酸エチル(5ml)と飽和塩化アンモニウム(2ml)に分配した。有機層を分離し、疎水性フリットを通過させることにより乾燥し、溶媒を減圧下で除去したところ、橙色の油が得られた。これをシクロヘキサンで磨砕したところ、橙色の固体として表題の化合物(26mg)が得られた。   
LCMS(K4101903-1)。Rt 0.49min、MH+525。
【０８３５】
実施例60
2,4-ジフルオロ-N-[5-(4-{5-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルメチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化２２３】
0005876051.tif 000260
【０８３６】
2,4-ジフルオロ-N-[5-[4-{5-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルメチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド(84mg、0.110mmol)を1,4-ジオキサン(1ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(1ml、0.110mmol)を添加した。混合物を室温で1h撹拌し、混合物を窒素流下で乾燥減量し、残渣を酢酸エチル(5ml)と飽和塩化アンモニウム(2ml)の間に分配した。有機層を分離し、疎水性フリットを通過させることにより乾燥し、溶媒を減圧下で除去したところ、褐色のゴムが得られた。これをDMSO(1ml)に溶解し、高pH MDAP(方法E、泳動延長)により精製した。生成物を含有する画分を窒素流下で乾燥したところ、クリーム状の固体として表題の化合物(2.4mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.63min、MH+623。
【０８３７】
実施例61
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２２４】
0005876051.tif 000261
【０８３８】
5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンアミン(130mg、0.289mmol)をクロロホルム(3ml)に溶解した後、2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.058ml、0.434mmol)を添加した。ピリジン(0.094ml、1.157mmol)を反応混合物に添加し、それを室温(25℃)で18h撹拌した。溶媒を窒素下で24h送風減量したところ、褐色の油が得られた。材料の半分を0〜25%のMeOH/DCMの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより20minかけて精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去したところ、褐色の油が得られ、これをエーテル中で磨砕した。溶媒を窒素下で除去したところ、橙色の固体が得られた。この固体をDMSO中に溶解し、質量指向性自動分取HPLCにより精製した。溶媒を窒素下で除去したところ、白色の固体(5mg)が得られた。粗材料の他の半分を質量指向性自動分取HPLCにより精製し、好適な画分を合わせ、溶媒を窒素下で除去したところ、白色の固体(25mg)が得られた。二つのバッチを合わせたところ、白色の固体として表題の化合物(30mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.99min、MH+626。
【０８３９】
実施例62
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2-(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド
【化２２５】
0005876051.tif 000262
【０８４０】
5-{4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-6-イル}-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンアミン(150mg、0.254mmol)をクロロホルム(3ml)に溶解した後、2-(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(79mg、0.382mmol)を添加した。ピリジン(0.082ml、1.018mmol)を反応混合物に添加し、それを室温で5h撹拌した。化合物を1,4-ジオキサン(2ml)及び2M水酸化ナトリウム(2ml)に溶解し、室温で3h撹拌した。反応混合物を2M HClでpH7に中和した後、溶媒を窒素流下で除去した。固体をDMSO中に溶解した後、フィルターチューブを通して濾過し、質量指向性自動分取HPLCにより精製した。溶媒を窒素下で除去したところ、白色の固体として表題の化合物(60mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.88min、MH+606。
【０８４１】
実施例63
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
【化２２６】
0005876051.tif 000263
【０８４２】
方法A
1,4-ジオキサン(2ml)中の6-クロロ-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(0.20g、0.411mmol)及びN-[2-(メトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジル]メタンスルホンアミド(0.175g、0.534mmol)の溶液に、クロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルイル]パラジウム-1(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファン(11.5mg、0.021mmol)、リン酸三カリウム(0.262g、1.23mmol)及び水(0.2ml)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で1h加熱及び撹拌した。さらにクロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルイル]パラジウム-1(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファン(11.5mg、0.021mmol)及びリン酸三カリウム(80mg)を添加し、反応物をマイクロ波照射下、120℃で1h加熱した。さらにリン酸三カリウム(80mg)を添加し、反応物を同じ条件下でさらに1h加熱した。反応混合物をシリカSPEを通して濾過し、メタノールで溶出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(5ml)と水(5ml)の間に分配した。層を分離し、水層をさらなるジクロロメタン(2×2ml)で抽出した。合わせた有機層を窒素流下で濃縮し、残渣をMeOH:DMSO(3ml、1:1、v/v)中に溶解し、MDAP(方法H)により3回の注入で精製した。好適な画分を合わせ、濃縮したところ、白色の固体が得られ、これをMeOH:DMSO(1ml、1:1、v/v)中に溶解し、MDAP(方法I)によりさらに精製した。好適な画分を飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH6に塩基性化し、酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させたところ、白色の固体が得られ、これを窒素下、40℃で3hさらに乾燥したところ、白色の固体として表題の化合物(26mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.53min、MH+513。
【０８４３】
方法B
N-[2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(101g、308mmol)、6-クロロ-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(83.3g、154mmol)及び重炭酸ナトリウム(38.8g、462mmol)を1,4-ジオキサン(1840ml)及び水(460ml)中に窒素下で懸濁し、80℃に加熱した。クロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルイル]パラジウム-1(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファン(8.63g、15.40mmol)を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。
【０８４４】
反応混合物を45℃に冷却し、2M水酸化ナトリウム水溶液(770ml、1540mmol)を添加し、反応物を45℃に4時間加熱した。混合物をRTに冷却し、水(610mL)で希釈した。ジクロロメタン(920mL)を添加し、混合物をセライトを通して二回濾過した(毎回200mL 1,4-ジオキサン/DCM 2:1で洗浄)。相を分離し、水相を1,4-ジオキサン/DCM 2:1(500mL)で洗浄した。水相を塩酸でpH約7に中和し、1,4-ジオキサン/DCM 2:1(1L)、次いで1,4ジオキサン/DCM 1:1(2×500mL)で抽出した。有機相を塩水(500mL)で洗浄し、セライトを通して濾過し(200mL 1,4ジオキサン/DCM 2:1で洗浄)、蒸発させたところ、暗黒色の固体が得られ、これを4バッチで精製した。
【０８４５】
バッチ1: 28gをトルエン/エタノール/アンモニア80:20:2(100mL)に溶解し、トルエン/エタノール/アンモニア80:20:2で溶出するカラムクロマトグラフィー(1.5kgのシリカカラム)により精製したところ、灰白色の固体として表題の化合物(14.78g)が得られた。
【０８４６】
バッチ2: 30gをメタノール中に溶解し、フルオリジルと混合した。次いで、溶媒を蒸発により除去し、固体をトルエン/エタノール/アンモニア80:20:2で溶出するカラムクロマトグラフィー(1.5kgのシリカカラム、固体試料注入モジュール)により精製したところ、灰白色の固体として表題の化合物(9.44g)が得られた。
【０８４７】
バッチ3: 31gをトルエン/エタノール/アンモニア80:20:2(100mL)中に溶解し、トルエン/エタノール/アンモニア80:20:2で溶出するカラムクロマトグラフィー(1.5kgのシリカカラム)により精製したところ、灰白色の固体として表題の化合物(17g)が得られた。
【０８４８】
バッチ4: 29gをトルエン/エタノール/アンモニア80:20:2(100mL)中に溶解し、トルエン/エタノール/アンモニア80:20:2で溶出するカラムクロマトグラフィー(1.5kgのシリカカラム)により精製したところ、灰白色の固体として表題の化合物(21g)が得られた。
【０８４９】
四つのカラムに由来する混合された画分を合わせ、蒸発させたところ、19gが得られ、これを200mLのトルエン/エタノール/アンモニア80:20:2(溶解を助けるためにさらに4mlの0.88 NH3を加える)に溶解した後、トルエン/エタノール/アンモニア80:20:2で溶出するカラムクロマトグラフィー(1.5kgのシリカカラム)により精製したところ、灰白色の固体として表題の化合物(6.1g)が得られた。
【０８５０】
全ての純粋なバッチを合わせ(68g)、エタノール(1200mL)から再結晶させた。懸濁液を還流下で加熱し、溶液を形成させた。次いで、得られた溶液を室温まで一晩冷却した。次いで、得られた固体を濾過により回収し、エタノールで慎重に洗浄し、減圧下で乾燥したところ、灰白色の固体として表題の化合物(56g)が得られた。この材料をエタノール(1100mL)から再度再結晶させた。懸濁液を還流下で加熱し、溶液を形成させた。次いで、得られた溶液を室温で一晩、撹拌しながら冷却した。得られた固体を濾過により回収し、エタノールで慎重に洗浄した。固体を600℃で5h、減圧下で乾燥したところ、灰白色の固体として表題の化合物(45.51g)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.61min、MH+513。
【０８５１】
二つの再結晶物に由来する濾液を蒸発させたところ、約23gの固体残渣が得られ、これを200mLのトルエン/エタノール/アンモニア80:20:2(溶解を助けるためにさらに4mlの0.88 NH3を加える)に溶解した後、トルエン/エタノール/アンモニア80:20:2で溶出するカラムクロマトグラフィー(1.5kgのシリカカラム)により精製したところ、灰白色の固体として表題の化合物のさらなる群(18.5g)が得られた。次いで、この固体をエタノール(370mL)から再結晶させた。懸濁液を還流下で加熱した後、得られた溶液を20min撹拌した後、一晩自然に室温まで冷却させた。次いで、固体を65℃で一晩減圧下で乾燥したところ、灰白色の固体として表題の化合物(11.90g)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.62min、MH+513。
【０８５２】
方法C
10M水酸化ナトリウム溶液(0.70ml)を、水(5.8ml)中のN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(1.17g)の撹拌懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で3.75h撹拌した後、酢酸エチル(2×6ml)で洗浄した。層を分離し、水相を2M塩酸(0.8ml)でpH6に酸性化した。酸性化された水層を酢酸エチル(11ml、次いで5ml)で二回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を共沸蒸留により乾燥し、さらなる酢酸エチル(11ml)で希釈した。混合物を室温で112時間撹拌した。スラリーを播種した後、室温で48時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、酢酸エチル(2×2ml)で洗浄し、固体を40℃で減圧下で乾燥したところ、淡黄色の固体として表題の化合物(0.58g)が得られた。   
LCMS(方法B):Rt 1.86min、MH+513。
【０８５３】
方法D
水(3.8L)中のN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(596.5g、0.91mol)の懸濁液に、5M水酸化ナトリウム(715ml、3.56mol)を25℃未満で20minかけて添加する。混合物を20±3℃で2h45min撹拌した後、EtCN(3L)で洗浄する。塩基性水相のpHを、2M塩酸(1.4L)を用いてpH6.6に調整し、30℃未満の温度を維持する。次いで、混合物をMeTHF(2×4.8L)で抽出し、合わせたMeTHF抽出物を水(1.2L)で洗浄する。混合物を約2.4Lに濃縮し、EtOAc(3L)を添加する。この添加及び除去式蒸留(put and take distillation)をさらに三回繰り返す。混合物を60±3℃に調整し、35分の間隔で二回(2×3g)播種する。得られた物質を1時間10分熟成させた後、2hかけて20〜25℃に冷却し、さらに15時間50分熟成させる。スラリーを濾過し、EtOAc(2×1.2L)で洗浄し、減圧下で45±5℃で約3日間乾燥したところ、表題の化合物が得られた。
【０８５４】
実施例64
N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
【化２２７】
0005876051.tif 000264
【０８５５】
1,4-ジオキサン(2ml)中の6-クロロ-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(200mg、0.400mmol)及びN-[2-(メトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジル]メタンスルホンアミド(171mg、0.520mmol)の溶液に、クロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルイル]パラジウム-1(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファン(11.2mg、0.020mmol)、リン酸三カリウム(255mg、1.20mmol)及び水(0.2ml)を添加した。反応混合物を加熱し、マイクロ波照射下、120℃で3h撹拌した。反応混合物をシリカSPEを通して濾過し、メタノールで溶出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(5ml)と水(5ml)の間に分配した。層を分離し、水相をさらにジクロロメタン(2×2ml)で抽出した。合わせた有機層を窒素流下で濃縮し、残渣をMeOH:DMSO(2ml、1:1、v/v)に溶解し、MDAP(方法H)により2回の注入で精製した。好適な画分を合わせ、濃縮し、残渣をMeOH:DMSO(1ml、1:1、v/v)に溶解し、MDAP(方法I)によりさらに精製した。好適な画分を飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH7に塩基性化し、ジクロロメタン(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(疎水性フリット)し、濃縮したところ、白色の固体として表題の化合物(22mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.51min、MH+526。
【０８５６】
実施例65
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２２８】
0005876051.tif 000265
【０８５７】
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(105mg、0.140mmol)を、イソプロパノール(2ml)中に懸濁し、2M水酸化ナトリウム(水溶液)(0.699ml、1.399mmol)を添加した。反応混合物をRTで2h撹拌し、溶媒を窒素流下で除去し、残渣を水(1ml)中に溶解し、2M塩化水素(水溶液)の添加によりpH約6に酸性化した(黒色の沈殿が形成された)。懸濁液をジクロロメタン(3×2ml)で抽出し、合わせた有機層を乾燥したところ、褐色の固体が得られた。これを抽出物中に不溶性のまま残存した黒色の沈殿と合わせ、MeOH:DMSO(1ml、1:1、v/v)中に溶解し、MDAP(方法H)により精製した。好適な画分を減圧下で濃縮したところ、白色の固体として表題の化合物(20mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.69min、MH+611。
【０８５８】
実施例66
2,4-ジフルオロ-N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化２２９】
0005876051.tif 000266
【０８５９】
2,4-ジフルオロ-N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド(81mg、0.106mmol)をイソプロパノール(2ml)中に懸濁し、2M水酸化ナトリウム(水溶液)(0.53ml、1.060mmol)を添加した。反応混合物をRTで2h撹拌し、溶媒を除去し、残渣を水(1ml)に溶解し、2M塩化水素(水溶液)の添加によりpH約6に酸性化した。得られた懸濁液をジクロロメタン(3×2ml)で抽出し、有機層を分離(疎水性フリット)し、減圧下で濃縮したところ、褐色の固体が得られ、これをMeOH:DMSO(1ml、1:1、v/v)に溶解し、MDAP(方法H)により精製した。好適な画分を減圧下で濃縮したところ、白色の固体として表題の化合物(45mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.65min、MH+624。
【０８６０】
実施例67
4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール
【化２３０】
0005876051.tif 000267
【０８６１】
1,4-ジオキサン(1.5ml)及び水(0.15ml)中の6-クロロ-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(50mg、0.103mmol)の溶液に、{1-[1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]1-Hインドール-4-イル}ボロン酸(37mg、0.133mmol)、クロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルイル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファン(5.75mg、10.27μmol)及びリン酸三カリウム(65mg、0.308mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、100℃で40min加熱した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン(2ml)中の10%メタノールに溶解し、シクロヘキサン及び酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を濃縮したところ、褐色のゴムが得られ、これをテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド(0.2ml、0.2mmol、テトラヒドロフラン中の1M)で直接処理し、20℃で18h静置させた。溶媒を除去し、残渣を1,4-ジオキサン(1ml)に溶解し、2M水酸化ナトリウム(1ml)で処理し、20℃で48h静置させた。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン中の10%メタノールで磨砕した後、ジクロロメタン及びメタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製したところ、淡褐色の固体が得られ、これを1,4-ジオキサン中の0.5Mアンモニアで溶出するSCX SPE(1g)によりさらに精製した。溶媒を除去し、残渣をMDAPによりさらに精製したところ、白色の固体として表題の化合物(14mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.70min、MH+428。
【０８６２】
実施例68
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール
【化２３１】
0005876051.tif 000268
【０８６３】
方法A
6-クロロ-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(97mg、0.194mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(61.3mg、0.252mmol、Frontier Scientific Europeから入手可能)、クロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルイル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファン(10.87mg、0.019mmol)及びリン酸三カリウム(124mg、0.582mmol)を1,4-ジオキサン(1ml)及び水(0.1ml)に溶解し、Biotage Initiatorマイクロ波中、100℃で30min加熱した。さらに4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボトラン-2-イル)-1H-インドール(61.3mg、0.252mmol)及びクロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルイル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファン(5mg)を添加し、反応物を110℃で30min加熱した後、140℃で30min加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中の0〜25%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を合わせ、濃縮したところ、褐色の固体が得られ、これをMeOH:DMSO(1ml、1:1、v/v)に溶解し、MDAP(方法H)により精製した。好適な画分を減圧下で濃縮したところ、白色の固体として表題の化合物(30mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.57min、MH+441。
【０８６４】
方法B
6-クロロ-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(75.17g、150mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(73.1g、301mmol)、重炭酸ナトリウム(37.9g、451mmol)、及びクロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルイル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファン(8.43g、15.03mmol)を窒素でパージした1,4-ジオキサン(1200mL)及び水(300mL)中に懸濁した。反応容器をオーバーヘッド撹拌しながら5回、交互に減圧下と窒素下とした後、最後に窒素雰囲気下に入れ、120℃に2.5h加熱した。
【０８６５】
反応混合物を45℃に冷却した後、2M水性水酸化ナトリウム(376mL、752mmol)で処理した。45℃で一晩(約13h)撹拌した後、混合物をRTに冷却し、DCM(600ml)及び水(400ml)を添加した。層を分離し、水層をDCM:1,4-ジオキサン(1:1)で再抽出した。塩水を添加し、混合物をセライトを通して濾過し、DCM:1,4-ジオキサン(1:1)で洗浄した。層を分離し、2M HCl(1000ml)を有機層に添加した。混合物を再度セライトを通して濾過し、500mlの2M HClで洗浄し、洗浄液を別々に保持した。次いで、濾液層を分離し、有機層をセライトからの酸洗浄液で洗浄した。層を分離し、酸性の水層を合わせた。次いで、これを2×500mlのDCMで戻し洗浄した;それぞれの洗浄にはセライトの濾過が必要であった。次いで、酸性の水層を、150mlの2M HClを用いてセライトパッドを洗浄するセライトを通す最終濾過に供した。
【０８６６】
酸性の水層をビーカー(5000ml)に移し、激しく撹拌しながら、2M NaOHを添加して、混合物をpH10〜11に塩基性化した。次いで、混合物を1,4-ジオキサン:DCM(1:1)(5×500ml)を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させたところ、褐色の気泡が得られ、これを減圧下で50℃で一晩乾燥した。
【０８６７】
この材料を三つのバッチに分割し、それぞれをDMF/TFA(1:1、30ml)中に充填した後、水中の3〜40%MeCN+0.25%TFAで溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(3×1.9kgのC18カラム)により精製した(注記:カラム2及び3は10%MeCNから出発する異なる勾配を用いた)。
【０８６８】
好適な画分を合わせ、アセトニトリルを減圧下で除去し、酸性の水層を飽和水性炭酸ナトリウム溶液の撹拌溶液への添加によりpH10に塩基性化した。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄した後、減圧下で65℃で一晩乾燥したところ、淡褐色の気泡として表題の化合物(28.82g)が得られた。   
LCMS (方法A): Rt 0.68分, MH+ 441.
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) d = 13.41 (br. s., 1 H), 11.35 (br. s., 1 H), 8.59 (br. s., 1 H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.90 (br. s., 1 H), 7.51 - 7.44 (m, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 7.27 - 7.21 (m, 2 H), 6.61 - 6.58 (m, 1 H), 3.73 (br. s., 2 H), 2.64 - 2.36 (m, 9 H), 0.97 - 0.90 (m, 6 H)。
【０８６９】
方法C
水酸化カリウム(145.6g)を、テトラヒドロフラン(6.0L)及び水(30ml)中の6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(300.7g)及びセチルトリメチルアンモニウムブロミド(9.3g)の懸濁液に添加し、窒素下、周囲温度で撹拌した。混合物を還流下で17時間加熱した後、20〜25℃に冷却した。酢酸エチル(3.0L)及び水(3.0L)を添加し、10分間撹拌した後、分離した。有機層を塩酸(1M、1×3.0L、2×1.5L)で抽出し、酸性抽出物を合わせ、飽和炭酸ナトリウム溶液(2.1L)の添加によりpH約8に塩基性化した。30分間熟成させた後、得られた懸濁液を濾過し、水(300ml)で洗浄し、固体を減圧下、65℃で乾燥したところ、淡黄色の固体として表題の化合物(127.9g)が得られた。   
LCMS(方法B):Rt 2.44min、MH+441。
【０８７０】
実施例69
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-1H-インダゾールトリフルオロアセテート
【化２３２】
0005876051.tif 000269
【０８７１】
ジクロロメタン(10ml)中の{2-[6-{1-[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]-1H-インドール-4-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}メタノール(2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}メタノールと一致する不純物を含有する)(350mg)の溶液に、四臭化炭素(397mg、1.197mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、ジクロロメタン(2ml)中の溶液としてトリフェニルホスフィン(314mg、1.197mmol)を滴下しながら添加した。反応混合物をRTまで加温した後、溶媒を部分的に除去し、溶液をジクロロメタン及び酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製した。所望の画分を濃縮したところ、褐色の固体(37mg)が得られた。
【０８７２】
ジクロロメタン(5ml)中の前記固体(30mg、0.056mmol)の溶液に、モルホリン(9.8mg、0.112mmol)を添加し、混合物を20℃で18h撹拌した。溶媒を除去し、残渣を1,4-ジオキサン(2ml)に溶解し、2M水酸化ナトリウム溶液(1ml、2.0mmol)を添加した。反応混合物を20℃で18h撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン(1ml)中の10%メタノールで磨砕し、メタノール中のジクロロメタン及びジクロロメタン+1%アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、MDAPにより精製したところ、褐色の固体として表題の化合物(3mg)が得られた。   
LCMS(方法A):Rt 0.65min、MH+400。
【０８７３】
実施例70
N-[5-[4-(5-{[(2R,6R)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
【化２３３】
0005876051.tif 000270
【０８７４】
室温で空気中で撹拌された1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1.5mL)中の6-クロロ-4-(5-{[(2R,6R)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(109.5mg、0.225mmol)、N-[2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(148mg、0.450mmol)及び重炭酸ナトリウム(56.7mg、0.675mmol)の溶液に、固体Solvias触媒(12.60mg、0.022mmol)を添加した。反応混合物を120℃で2h撹拌した。この時間の後、水酸化ナトリウム溶液(2N、0.5mL)を添加し、反応混合物を室温で2時間静置して撹拌した。冷却時に、反応混合物をセライトカートリッジ(10g)に通過させ、酢酸エチルで洗浄した。得られた溶液を蒸発させ、粗残渣をMDAP(方法J)により精製した。好適な画分を合わせ、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(43mg)が得られた。   
LCMS(方法A)Rt 0.63min、MH+513。
【０８７５】
実施例71
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(1-ピペラジニルメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-1H-インダゾール
【化２３４】
0005876051.tif 000271
【０８７６】
1,1-ジメチルエチル4-({2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}メチル)-1-ピペラジンカルボキシレート(303mg、0.543mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(172mg、0.706mmol、Frontier Scientificから入手可能)、クロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルイル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファン(1:1)(30mg、0.054mmol、Flukaから入手可能)及びリン酸三カリウム(346mg、1.629mmol)を、1,4-ジオキサン(10mL)及び水(2.5mL)に溶解した。反応容器を密封し、Biotage Initiatorマイクロ波中、150℃で30min加熱した。次いで、水性2M NaOH(5ml)を添加し、混合物を2時間撹拌した。さらなる部分の水性2M NaOH(3ml)を添加し、LCMS分析により脱保護が完了したと考えられるまで撹拌を継続した。次いで、DCMを添加し、混合物を相分離装置に通過させた。有機相を回収した。水相をDCMで戻し抽出した後、有機相を合わせ、蒸発させたところ、褐色の油が得られた。これを5mlの1,4ジオキサン中の4M HClに溶解し、静置撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をDCMと2M水性HClの間に分配した。水相を2M水性NaOHで塩基性化した後、DCMで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した後、残渣を2ml DMSO/MeOH(1:1)中に溶解し、MDAP(方法H)により精製した。好適な画分を合わせ、窒素下、40℃での送風減量により濃縮したところ、表題の化合物(43mg)が得られた。   
LCMS(方法A)Rt 0.62min、MH+399。
【０８７７】
実施例72
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール塩酸塩
【化２３５】
0005876051.tif 000272
【０８７８】
テトラヒドロフラン(THF)(7.5mL)中の6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールの溶液を、窒素下、60℃に加熱した。ジエチルエーテル(0.567mL、1.135mmol)及びテトラヒドロフラン(THF)(0.5mL)中の2M塩酸を混合し、滴下漏斗により添加した。溶液を60℃で30min撹拌した後、RTまでゆっくりと冷却した。RTでさらに30min撹拌した後、固体を濾過除去し、次いで、液体と混合し、蒸発乾固した。THF(10mL)を添加し、スラリーをRTから還流に三回循環させた(より高温/低温で30min保持)。スラリーをRTで1時間撹拌した後、減圧下で濾過し、得られた固体を減圧オーブン中、50℃で一晩乾燥したところ、灰白色の固体として表題の化合物(322mg)が得られた。   
LCMS (方法A): Rt 0.66分, MH+ 441.1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) d = 13.53 (s, 1 H), 11.44 (br. s., 1 H), 10.20 (br. s., 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.52 - 7.46 (m, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.28 - 7.19 (m, 2 H), 6.60 (br. s., 1 H), 3.87 (s, 2 H), 3.41 - 3.32 (m, 3 H+, H2Oにより不明確), 3.10 - 2.93 (m, 4 H), 2.71 - 2.58 (m, 2 H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 6 H)。
【０８７９】
実施例73
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール二塩酸塩
【化２３６】
0005876051.tif 000273
【０８８０】
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール(19.4mg、0.044mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(0.5ml)に溶解し、ジオキサン(0.022ml、0.088mmol)中の4M HClを添加した。混合物をRTで2h撹拌した後、形成されたクリーム状の沈殿を濾過除去し、減圧オーブン中で一晩乾燥したところ、ベージュ色の固体として表題の化合物(15.5mg)が得られた。   
LCMS (方法A): Rt 0.65分, MH+ 441.
1H NMR (600MHz ,DMSO-d6) d = 13.47 (br. s., 1 H), 11.38 (br. s., 1 H), 10.17 (br. s., 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.51 (br. s., 1 H), 7.49 (dt, J = 1.0, 7.5 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1 H), 6.60 (ddd, J = 1.0, 2.0, 3.0 Hz, 1 H), 4.17 (br. s., 2 H), 3.50 - 3.39 (m, 3 H), 3.35 - 3.25 (m, 2 H), 3.22 - 3.11 (m, 2 H), 2.99 - 2.76 (m, 2 H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 6 H)。
【０８８１】
実施例74
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(R)-マンデレート
【化２３７】
0005876051.tif 000274
【０８８２】
方法A
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(113mg、0.220mmol)を、水(18ml)中に懸濁し、(R)-マンデル酸(水中の0.33M溶液、735μl、0.242mmol)を添加した。混合物をRTで一晩撹拌した後、減圧オーブン中、50℃で一晩濃縮及び乾燥したところ、白色の固体として表題の化合物(133mg)が得られた。   
LCMS (方法A): Rt 0.60分, MH+ 513.
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) d = 13.53 (br. s., 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.43 - 7.24 (m, 5 H), 5.01 (s, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 3.63 - 3.52 (m, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 10.5 Hz, 2 H), 1.78 (t, J = 10.5 Hz, 2 H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 6 H).
注記  -  マンデレートは0.8のモル比でのみ存在する。
【０８８３】
方法B
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(3.17mg)を5%デキストロース/水(3ml)中に懸濁した。(R)-マンデル酸(10μl)の100mg/ml水溶液を添加し、混合物を45min撹拌したところ、透明の溶液として表題の化合物が得られた。
【０８８４】
実施例75
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド
【化２３８】
0005876051.tif 000275
【０８８５】
HATU(1.825g)をDMF(9.6ml)に溶解し、得られた溶液の1.6mlをDMF(1.6ml)中の6-メチル-2-ピリジンカルボン酸(0.8mmol)に分注した。この溶液に、DIPEA(0.419mL)を添加し、混合物を5min静置した。6-{6-フルオロ-1-[(4-ニトロフェニル)スルホニル]-1H-インドール-4-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-アミン(0.6mmol)をDMF(1.2ml)に溶解し、得られた溶液の0.2mlを好適なバイアルに分注した。このバイアルに、6-メチル-2-ピリジンカルボン酸:HATU溶液を添加し、452μlで分注した。得られた溶液を5min振とうし、RTで一晩静置した。この時間の後、HATU(1.825g)をDMF(9.6ml)に溶解し、得られた溶液の1.6mlをDMF(1.6ml)中の6-メチル-2-ピリジンカルボン酸(0.8mmol)に分注した。DIPEA(0.419ml)を添加し、混合物を5min静置した後、反応混合物に添加し、452μlで分注した。溶液を5min振とうし、40℃で1h、オーブン中に入れた。DMFをGenevac中で除去し(乾固までではない)、化合物をクロロホルム(300μL)中に溶解した。溶液を、メタノール、次いでクロロホルム(それぞれ2ml)で予めコンディショニングしたアミノプロピルSPEカートリッジ(500mg)上に充填した。カラムを酢酸エチル(5ml)中の10%メタノールで溶出し、得られた画分を窒素流下で送風減量した。試料をDMSO(0.5ml)に溶解し、MDAP(方法D)により精製した。溶媒をGenevacを用いて減圧下で蒸発させたところ、必要な中間体が得られた。この中間体をIPA(300μl)に溶解し、2M水酸化ナトリウム(水溶液)(300μl)を添加した。この溶液をRTで32h静置した。この時間の後、溶液を2M HCl(水溶液)で中和し、窒素流下で送風減量した。試料をDMSO(0.5ml)に溶解し、MDAP(方法L)により精製した。溶媒をGenevacを用いて減圧下で蒸発させた。残渣をクロロホルム中の10%メタノールに溶解し、メタノール(1カラム容量)、次いでクロロホルム(1カラム容量)で予め条件化された500mgのアミノプロピルカートリッジの頂部に添加した。カラムをクロロホルム中の10%メタノール(1カラム容量)で溶出し、得られた画分を窒素流下で送風減量したところ、表題の化合物(5mg)が得られた。   
LCMS(方法E) Rt=1.06min、MH+=386。
【０８８６】
好適なアミン及びカルボン酸から同様に調製されたものは以下の通りである。
【０８８７】
0005876051.tif 000276
0005876051.tif 000277
【０８８８】
実施例85
N-[3-フルオロ-6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
【化２３９】
0005876051.tif 000278
【０８８９】
2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸をTHF(0.2ml)に溶解し、1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペン-1-アミン(15μl)を添加した。混合物を振とうし、30min静置した。3-フルオロ-6-{1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-アミン(0.338g)をTHF(2.4ml)中に懸濁し、この懸濁液の0.4mlを酸混合物に添加した後、ピリジン(16μl)を添加した。反応混合物を振とうし、2h静置した。2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸をTHF(0.2ml)に溶解し、1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペン-1-アミン(15μl)を添加した。この混合物を振とうし、30min静置した後、反応混合物に添加した後、ピリジン(16μl)を添加した。反応物を一晩静置した。2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸をTHF(0.2ml)に溶解し、1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペン-1-アミン(15μl)を添加した。この混合物を振とうし、30min静置した後、反応物に添加し、次いでピリジン(16μl)を添加した。反応物を3h以上撹拌した。2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸をクロロホルム(0.2ml)に溶解し、1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペン-1-アミン(15μl)を添加した。この混合物を振とうし、30min静置した後、反応物に添加し、次いでピリジン(16μl)を添加した。混合物を30min撹拌した後、窒素流下で送風減量した。試料をDMSO(0.5ml)に溶解し、MDAP(方法L)により精製した。溶媒をGenevacを用いて減圧下で蒸発させたところ、必要な中間体が得られた。これをIPA(300μl)に溶解し、2M NaOH(水溶液)(300μl)を添加した。反応物をRTで週末の間静置した。溶液を2M HCl(水溶液)で中和し、窒素流下で送風減量した。試料をDMSO(0.5ml)に溶解し、MDAP(方法L)により精製した。溶媒をGenevacを用いて減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物(2mg)が得られた。   
LCMS(方法B)Rt=2.4min、MH+=392。
【０８９０】
好適なアミン及びカルボン酸から同様に調製されたものは以下の通りである。
【０８９１】
0005876051.tif 000279
【０８９２】
実施例90
N-[6-(6-シアノ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
【化２４０】
0005876051.tif 000280
【０８９３】
4-ブロモ-1-[(4-ニトロフェニル)スルホニル]-1H-インドール-6-カルボニトリル(70mg)、1,4-ジメチル-N-[1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタナニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(51mg)及びPd(PPh3)4(22mg)をマイクロ波バイアルに測り取り、DMF(1ml)を添加した。反応物を120℃で1h加熱した後、冷却し、メタノールで予め洗浄したシリカ(1g)カートリッジに通過させ、メタノール:DCMを通して洗浄した。溶媒を窒素下で送風乾燥した。残渣をMDAP(方法Kであるが、10minにわたってイソクラチックな50:50の溶媒ミックスを用いる)を用いて精製した。精製された画分をメタノール(1ml)に溶解し、2M NaOH(水溶液)(2ml)を添加し、反応物をRTで週末にわたって静置した。反応物を2M HCl(水溶液)を用いて中和し、窒素下で送風乾燥した。残渣を水中に取り、酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチルを疎水性フリットに通過させた後、酢酸エチルで予め条件化されたSAXカートリッジに通過させた。溶媒を窒素送風により蒸発させたところ、表題の化合物(12mg)が得られた。   
LCMS(方法E) Rt=0.92min、MH+=396。
【０８９４】
実施例91
2-メチル-N-[6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化２４１】
0005876051.tif 000281
【０８９５】
4-ブロモ-2-クロロ-1H-インドール(24mg)、2-メチル-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,6,6-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(50mg)、Pd(dppf)Cl2(8mg)及び炭酸ナトリウム(44mg)をマイクロ波バイアルに添加した。1,4-ジオキサン(0.5ml)及び水(0.5ml)を添加し、反応物をマイクロ波中、140℃で20min加熱した。反応物を1gのシリカカートリッジに通過させ、DCM:メタノールで洗浄した。溶媒を送風下で蒸発させた。残渣をDMSO:メタノール(1.6ml、1:1、v/v)に溶解し、C18カートリッジ(1g)に通過させ、アセトニトリルで洗浄し、送風下で蒸発させた。残渣をDMSO:メタノール(1.6ml、1:1、v/v)に溶解し、MDAP(方法M)により精製した。純粋な画分を蒸発乾固したところ、表題の化合物(8mg)が得られた。   
LCMS(方法E) Rt=0.85min、MH+=390。
【０８９６】
実施例92
N-[6-(5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化２４２】
0005876051.tif 000282
【０８９７】
2-メチル-N-[1-(フェニルスルホニル)-6-(トリメチルスタナニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(1g)をDMF(4ml)に溶解し、得られた溶液の400μlを、マイクロ波容器中、DMF(400μl)中の5-フルオロ-4-ヨード-1-[(4-ニトロフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.18mmol)に分注した。Solvias触媒(4mg)を添加し、反応物を初期700Wを用いてマイクロ波中で135℃に20min加熱した。溶液をC18 SPE(MeCN中の0.1%TFAで予め条件化された)上に充填し、MeCN中の0.1%TFA(3ml)を通してフラッシュした。溶媒を窒素送風下で除去した。試料をDMSO(0.5ml)に溶解し、MDAP(方法D)により精製した。溶媒をGenevacを用いて減圧下で蒸発させた。試料をIPA(300μl)に溶解し、2M NaOH(水溶液)(300μl)を添加した。反応物を一晩静置した。試料をDMSO(0.6ml)に溶解し、MDAP(方法M)により精製した。溶媒をGenevacを用いて減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物(2mg)が得られた。   
LCMS(方法E) Rt=0.84min、MH+=393。
【０８９８】
好適なブロミドから同様に調製されたものは以下の通りである。
【０８９９】
0005876051.tif 000283
【０９００】
実施例98
2-メチル-N-[1-メチル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化２４３】
0005876051.tif 000284
【０９０１】
2-メチル-N-(1-メチル-6-{1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(44mg)及びトリメチルシラノレートカリウム(14mg)をTHF(2ml)に添加した。反応混合物を50℃で一晩加熱した。反応混合物を水(20ml)とDCM(20ml)の間に分配した。溶媒を除去した。残渣を、シクロヘキサン中の0〜100%酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中の0〜20%メタノールの勾配を用いるFlashMasterシリカカートリッジ(10g)により30minかけて精製した。溶媒を除去したところ、表題の化合物(31mg)が得られた。   
LCMS(方法E) Rt=0.84min、MH+=389。
【０９０２】
実施例99
N-(6-フロ[3,2-b]ピリジン-6-イル-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化２４４】
0005876051.tif 000285
【０９０３】
2-メチル-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,6,6-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(50mg)、6-ブロモフロ[3,2-b]ピリジン(21mg)及びPd(dppf)Cl2(8mg)をマイクロ波バイアル中で合わせた。1,4-ジオキサン(0.5ml)を添加した後、炭酸ナトリウム(44mg)を添加し、水(0.5ml)に溶解した。反応物をマイクロ波中、140℃で20min加熱した。反応物をシリカカートリッジ(1g)に通して濾過し、DCM:メタノール(3:1)で洗浄した。次いで、溶媒を窒素流下で除去した。残渣をDMSO(1200μl)及びメタノール(400μl)に溶解し、MDAP(方法M)により精製した。生成物を含有する画分を一晩静置した後、濃縮し、残渣を1,4-ジオキサン:水(2ml、1:1、v/v)に溶解し、凍結乾燥した。残渣をDCMに溶解し、数滴のTFAを添加し、反応物を一晩静置した。残渣をMDAP(方法K)によりさらに精製した後、窒素送風下で乾燥したところ、表題の化合物(13mg)が得られた。   
LCMS(方法E) Rt=0.87min、MH+=376。
【０９０４】
実施例100
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
【化２４５】
0005876051.tif 000286
【０９０５】
DMF(3ml)中のHATU(0.253g)の溶液に、1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.102g)及びDIPEA(0.211ml)を添加し、混合物を10min静置した。DMF(3ml)中に溶解した6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-アミン(0.075g)を添加し、溶液をRTで18h静置した。DMFを送風により除去し(乾固ではない)、残渣をクロロホルム(1ml)に溶解し、アミノプロピルSPE(2g)(メタノール(6ml)及びクロロホルム(6ml)で予め条件化された)上に充填した。混合物をカラム上で2h静置した後、酢酸エチル:メタノール(1:1、10ml)で溶出した。溶媒を送風して乾固し、残渣をDMSO:メタノール(1ml、1:1)に溶解し、MDAP(方法K)により精製した。溶媒を減圧下で除去し、減圧オーブン(50℃)中で一晩乾燥したところ、表題の化合物(18mg)が得られた。   
LCMS(方法B) Rt=3.23min、MH+=385。
【０９０６】
実施例101
N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド
【化２４６】
0005876051.tif 000287
【０９０７】
IPA(4ml)中のN-{1-(フェニルスルホニル)-6-[1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-フランカルボキサミド(80mg)及び2M水酸化ナトリウム(2ml)の溶液を、RTで18h撹拌した。溶液を70℃で1.5h加熱した。溶液を冷却し、2M HCl(水溶液)(2ml)で中和し、窒素でパージしてIPAを除去した。得られた固体を濾過により回収し、減圧下、50℃で乾燥したところ、表題の化合物(30mg)が得られた。   
LCMS(方法B) Rt=1.51min、MH+=344。
【０９０８】
実施例102
1,1-ジメチルエチル4-({[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
【化２４７】
0005876051.tif 000288
【０９０９】
無水DMF(4ml)中のHATU(0.162g)の溶液に、1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.097g)及びDIPEA(0.149ml)を添加し、混合物を10min静置した。無水DMF(3ml)中に溶解した6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-アミン(0.053gl)を添加し、溶液をRTで18h静置した。DMFを窒素流下で送風して乾固させ、残渣をDMSO:メタノール(1ml、1:1)に溶解し、MDAP(方法K)により精製した。溶媒を減圧下で除去したところ、表題の化合物(6mg)が得られた。   
LCMS(方法B) Rt=3.34min、MH+=457。
【０９１０】
実施例103
2-(1-ピペリジニルメチル)-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化２４８】
0005876051.tif 000289
【０９１１】
2-(クロロメチル)-N-{1-(フェニルスルホニル)-6-[1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(40mg)及びピペリジン(0.5ml)をマイクロ波バイアルに添加した後、マイクロ波中、90℃で15min加熱した。溶媒を窒素下で送風減量した。IPA(3ml)及び2M NaOH(水溶液)(2ml)を添加し、反応混合物を29h撹拌した。反応物を50℃に5min加熱した後、一晩撹拌するためにRTまで冷却した。混合物を2M HCl(水溶液)でpH7に中和し、溶媒を窒素流下で除去した。得られた固体をDMSO(2ml)に溶解し、濾過し、MDAP(方法K)により精製した。画分を合わせ、溶媒を窒素下で除去した。残渣を水:1,4-ジオキサン(1:1)に溶解した後、凍結乾燥したところ、橙色の固体として表題の化合物(15mg)が得られた。   
LCMS(方法E) Rt=0.55min、MH+=458。
【０９１２】
好適な塩化物及びアミンから同様に調製されたものは以下の通りである。
【０９１３】
0005876051.tif 000290
【０９１４】
実施例105
6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド
【化２４９】
0005876051.tif 000291
【０９１５】
6-(クロロメチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド(75mg)、チオモルホリン1,1-ジオキシド(25mg)及びヨウ化ナトリウム(25mg)を小さい丸底フラスコに添加した後、MeCN(2ml)及びDIPEA(0.048ml)を添加した。反応混合物を70℃で18h加熱した。反応物をRTに冷却し、溶媒を窒素流下で除去した。残渣をIPA(2ml)中に懸濁し、2M NaOH(水溶液)(1ml)を添加した。混合物をRTで2h撹拌し、50℃に1h加熱した後、RTに冷却して、一晩撹拌したままにした。反応物を60℃に1h加熱した。次いで、2M NaOH(水溶液)(0.5ml)を添加し、反応物を60℃で2h撹拌した。反応物を2M HCl(水溶液)で中和し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をDMSO(3ml)に溶解し、濾過し、MDAP(方法K)により精製した。生成物を含有する画分を窒素流下で蒸発させ、残渣をメタノール中に取り、合わせ、送風減量したところ、表題の化合物(24mg)が得られた。   
LCMS(方法E) Rt=0.85min、MH+=501。
【０９１６】
多形体及び塩の実験
実施例72
X線粉末回折(XRPD)
X'Celerator検出器を用いるPANalytical X'Pert Pro粉末回折計、モデルPW3040/60、製造番号DY1850上で、データを獲得した。獲得条件は、照射:Cu Kα、生成器電圧:40kV、生成器電流:45mA、開始角:2.0°2θ、終止角:40.0°2θ、ステップサイズ:0.0167°2θ、ステップあたりの時間:31.75秒であった。数ミリグラムの試料をSiウェハー(ゼロバックグラウンド)プレート上に載せ、粉末の薄層を得ることにより試料を調製した。
【０９１７】
X線粉末回折(XRPD)データを図1に示す。
【０９１８】
固体状態形態の特徴的なピークを、格子間隔計算値と共に表1にまとめる。ピーク位置をHighscoreソフトウェアを用いて測定した。
【０９１９】
[表１]
0005876051.tif 000292
【０９２０】
実施例63
X線粉末回折(XRPD)
上記のものと同様の方法を用いてデータを獲得した。
【０９２１】
形態(I)に関するX線粉末回折(XRPD)データを図2に示す。
【０９２２】
固体状態形態の特徴的なピークを、格子間隔計算値と共に表2にまとめる。ピーク位置をHighscoreソフトウェアを用いて測定した。
【０９２３】
[表２]
0005876051.tif 000293
【０９２４】
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドのさらなる多形体の調製
形態(II)
酢酸エチル(15ml)を、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(2.1g)に添加し、周囲条件で一晩撹拌した。得られたスラリーを濾過し、減圧下、50℃で乾燥したところ、新しい固体状態の形態(91%w/w)が得られた。   
1H NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.49 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.80 (d, J = 10.3Hz, 2H), 1.78 (t, J = 10.3Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.4Hz, 6H)。
【０９２５】
形態(III)
メタノール(4ml)を、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.3g)、次いでメタノール(2ml)中のフマル酸(0.0764g)に添加した。得られた懸濁液をメタノール(3ml)でさらに希釈し、周囲条件で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、メタノールで洗浄し、空気乾燥したところ、新しい固体状態の形態(64%w/w)が得られた。   
1H NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.50 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.80 (d, J = 10.3Hz, 2H), 1.78 (t, J = 10.5Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.4Hz, 6H)。
【０９２６】
形態(IV)
テトラヒドロフランを、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドで室温にて飽和させ、加熱した。懸濁液を室温に冷却し、固体を濾過し、THFで洗浄し、減圧下、30℃で乾燥したところ、新しい固体状態の形態が得られた。   
1H NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.50 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.93 (d, J=0.7Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.58 (m, 2.4H), 3.11 (s, 3H), 2.80 (d, J = 10.5Hz, 2H), 1.78 (t, J = 10.5Hz, 2.4H), 1.05 (d, J = 6.1Hz, 6H)。
【０９２７】
試料は0.2モル等価量のテトラヒドロフランを含有する。
【０９２８】
形態(II)〜(IV)のX線粉末回折(XRPD)
X'Celerator検出器を用いるPANalytical X'Pert Pro粉末回折計、モデルPW3040/60上で、データを獲得した。獲得条件は、照射:Cu Kα、生成器電圧:40kV、生成器電流:45mA、開始角:2.0°2θ、終止角:40.0°2θ、ステップサイズ:0.0167°2θ、ステップあたりの時間:31.75秒であった。数ミリグラムの試料をシリコンウェハー(ゼロバックグラウンド)プレート上に載せ、粉末の薄層を得ることにより試料を調製した。
【０９２９】
形態(III)を、乳棒と乳鉢で軽く挽いて、優先される配向を低減させた。
【０９３０】
形態(II)
XRPDデータを図3に示す。
【０９３１】
固体状態形態に関する特徴的なXRPD角及びd-間隔を表3にまとめる。ピーク位置をHighscoreソフトウェアを用いて測定した。
【０９３２】
[表３]
0005876051.tif 000294
【０９３３】
形態(III)
XRPDデータを図4に示す。
【０９３４】
固体状態形態に関する特徴的なXRPD角及びd-間隔を表4にまとめる。ピーク位置をHighscoreソフトウェアを用いて測定した。
【０９３５】
[表４]
0005876051.tif 000295
【０９３６】
形態(IV)
XRPDデータを図5に示す。
【０９３７】
固体状態形態に関する特徴的なXRPD角及びd-間隔を表5にまとめる。ピーク位置をHighscoreソフトウェアを用いて測定した。
【０９３８】
[表５]
0005876051.tif 000296
【０９３９】
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドの塩の調製
ナトリウム塩
メタノール(2ml)を、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.3g)、次いで、水性水酸化ナトリウム(0.129ml)に添加して、溶液を得た。tert-ブチルメチルエーテル(4ml)を溶液に添加した後、ナトリウム塩の種結晶を添加し、この懸濁液を周囲条件で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、tert-ブチルメチルエーテル(2ml)で洗浄し、空気乾燥したところ、水和物としてナトリウム塩(0.2312g)が得られた。   
NMR:塩形成と一致。   
1H NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.35 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H),7.90 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 2.83 (d, J = 10.3, 2H), 2.61 (s,3H), 1.78 (t, J = 10.5Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.1Hz, 6H)。
【０９４０】
トシレート塩
テトラヒドロフラン(3ml)中のN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.3g)の溶液を、p-トルエンスルホン酸(0.1224g)に添加して、まず溶液を得た。撹拌時に懸濁液が形成され、これをテトラヒドロフラン(2ml)で希釈し、周囲条件で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、テトラヒドロフラン(2ml)で洗浄し、空気乾燥したところ、トシレート塩(0.3759g)が得られた。   
NMR:モノトシレート形成と一致。   
1H NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.56 (br s, 1H),10.38 (br s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.8Hz, 2H), 4.69 (br s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.80 (br s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.1Hz, 6H)
試料は0.５モル当量のテトラヒドロフランを含有している。NMRシグナル3.60(m、2H)、1.76(m、2H)。
【０９４１】
マレエート塩
メタノール(4ml)を、メタノール(2ml)中のN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.3g)、次いで、マレイン酸(0.0749g)に添加した。溶液を周囲条件で一晩結晶化させた。得られた懸濁液を濾過し、メタノール(1ml)で洗浄し、空気乾燥したところ、マレエート塩(0.1441g)が得られた。   
NMR:モノマレエート塩形成と一致。   
1H NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.53 (br s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.51 (s, 1H),6.16 (s, 2H), 4.16 (br s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.69 (br s, 2H)*, 3.11 (s + br s, 3H + 2H), 2.22 (br s, 2H), 1.10 (d, J = 6.4Hz, 6H)
*広いHODピークとの重複に起因する積分の部分的増加。
【０９４２】
ヘミパモエート塩
テトラヒドロフラン(1ml)を、パモ酸(0.0759g)に添加したところ、懸濁液が得られた。この懸濁液をN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.2g)に添加した。さらにテトラヒドロフラン(7ml)及び水(12ml)を添加した後、溶液を窒素流下、約10%容量を減少させた。得られた懸濁液を超音波処理し、周囲条件で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、水で洗浄し、減圧下、50℃で乾燥したところ、5%w/wの水を含有するヘミパモエート塩(0.092g)が得られた。   
NMR:  ヘミパモエート形成と一致。    
1H NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.51 (br s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.42 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.1Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (br s, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.95 (d, J = 11.0Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.4Hz, 6H)。
【０９４３】
ヘミナフタレンジスルホネート塩
イソプロピルアセテート(12ml)を、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.2g)、次いでイソプロピルアセテート(2ml)中のナフタレンジスルホン酸(0.0703g)に添加した。懸濁液を周囲温度で9日間撹拌した後、濾過し、減圧下、40℃で3h乾燥したところ、ヘミナフタレンジスルホネート塩が得られた。
【０９４４】
NMR:ヘミナフタレンジスルホネート形成と一致。
【０９４５】
1H NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.56 (br s, 1H), 10.38 (br s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.5, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.1Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.40 (t, J = 7.8Hz, 1H), 4.68 (br s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.80 (br s, 2H), 1.15 (d, J = 6.1Hz, 6H)
4.68及び2.80での積分は1.6Hのみにあり、予想される2Hにはない。
【０９４６】
その他のピークは約0.1当量のイソプロピルアセテートに起因する。
【０９４７】
Raman:公知の遊離塩基形態と一致しない。
【０９４８】
メシチレンスルホネート塩
テトラヒドロフラン(0.5ml)中のメシチレンスルホン酸二水和物(0.0698g、0.295mmol、1.0eq)の溶液を、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.1505g、0.294mmol)に添加し、超音波処理したところ、透明な溶液が得られた。周囲温度で約2min撹拌した後、溶液は非常に濃い懸濁液を形成した。これを周囲温度で一晩保持した。固体を濾過により回収し、テトラヒドロフラン(1〜2ml)で洗浄した後、減圧下、50℃で一晩乾燥したところ、メシチレンスルホネート塩(0.1399g、66.8%th)が得られた。   
NMR:塩形成と一致。    
NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.56 (s, 1H), 10.39 (bs, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.69 (bs, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.81 (bs, 2H), 3.49 (bs, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.79 (bs, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.1Hz, 6H).
メシチレンスルホン酸に由来する二つのメチル基は、それらがd5H-DMSOに由来する共鳴と重複するため、認められない。
【０９４９】
ヘミビフェニルジスルホネート塩
テトラヒドロフラン(0.2ml)及び水(0.2ml)中のビフェニルジスルホン酸(0.0465g、0.148mmol、0.5eq)の溶液を、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.1506g、0.294mmol)に添加し、超音波処理したところ、溶液が得られ、これを周囲温度で一晩撹拌した。この時間の後、溶液は沈降に起因して固体に固まった。これらの固体を濾過により回収し、テトラヒドロフラン(1〜2ml)で洗浄した後、減圧下、50℃で一晩乾燥したところ、ヘミ-ビフェニルジスルホネート塩(0.117g、59.5%th)が得られた。   
NMR:塩形成と一致。   
NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.55 (s, 1H), 10.37 (bs, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (s + d,  J = 8.1Hz , 1H + 2H), 7.61 (d, J = 8.3Hz, 2H), 4.69 (bs, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.81 (bs, 2H), 3.50 (bs, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.79 (bs, 2H), 1.16 (d, J = 6.1Hz, 6H)。
【０９５０】
2-ナフタレンスルホネート塩(ナプシレート)
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.200g、0.390mmol)を、テトラヒドロフラン(3.2ml)及び水(0.8ml)に溶解した。別に、2-ナフタレンスルホン酸(0.081mg、0.390mmol、1.0eq)をテトラヒドロフラン(0.8ml)に溶解し、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド溶液に添加した。これに以前のナプシレート塩を播種したが、これらの種は溶解した。溶液を周囲温度で2日間蒸発させた。形成された白色の固体を水中で磨砕し、超音波処理した後、濾過し、水で洗浄した。湿った固体を減圧下、40〜50℃で5日間さらに乾燥したところ、ナプシレート塩(254.8mg、91%th)が得られた。   
NMR:塩形成と一致。   
NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.56 (s, 1H), 10.38 (bs, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 4.68 (bs, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.79 (bs, 2H), 3.50 (bs, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.78 (bs, 2H), 1.14 (d, J = 6.1Hz, 6H).
NMRはまた、いくらかの未確認の低レベルの不純物及び残留テトラヒドロフラン(0.1モル当量)も示す。
【０９５１】
ヘミシンナメート塩
方法A
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.02505g、0.049mmol)を、メタノール(0.5ml)中のtrans-桂皮酸(0.01453g、0.098mmol、2.0eq)で処理した。これを、溶解が起こるまで熱空気銃で加熱した後、室温まで冷却した。室温まで戻る時に固体が沈降し、これを一晩撹拌させた。固体を濾過し、ケーキを通す吸引濾過により溶媒を除去したところ、塩が得られた。
【０９５２】
方法B
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(80g、0.156mol)及びtrans-桂皮酸(58.66g、0.396mol、2.5eq)を、65℃に加熱することによりメタノール(3.2L)に溶解した。溶液を60℃に冷却し、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドヘミ-シンナメート(0.0802g)を播種し、これらは溶解したので、50℃にさらに冷却し、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドヘミ-シンナメートを再度播種した。これを50℃で1h撹拌した後、約0.167℃/minで20℃まで冷却した。2h後、試料を取り、Raman分析により形態3であることが証明された。スラリーを還流下に戻して加熱して溶液を得て、余分のメタノール(100ml)を添加して、長い高温プロセス中に受けた溶媒損失を補った。溶液を25℃に冷却し、試料を取り、これにN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドヘミ-シンナメートを播種した。この播種された試料を20min熟成させた後、バルク溶液に播種するために用いた。これを25℃で16h撹拌させた。スラリーを濾過し、吸引乾燥した後、減圧下、50℃で乾燥したところ、塩(75.4g、82.5%th)が得られた。   
NMR:塩形成と一致。   
NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.49 (bs, 1H), 9.40 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.57 (d, J = 16.1Hz, 0.5H), 7.42 (m, 1.5H), 7.35 (s, 1H), 6.55 (d, J = 15.9Hz, 0.5H), 4.01 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.80 (d, J = 10.5, 2H), 1.78 (t, J = 10.5, 2H),  1.05 (d, J = 6.1Hz, 6H).
NMRはまた、0.1モル当量未満の残留メタノール(シグナル3.18ppm)を示す。
【０９５３】
ヘミセバケート塩
THF(2ml)中のセバシン酸(118.6mg、0.586mmol、2.0eq)の溶液を作製し、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(150.6mg、0.294mmol)に添加し、加熱したところ、透明な溶液が得られた。溶液を撹拌しながら室温まで冷却したところ、2h後、固体が存在した。THFのさらなるアリコートをこの時点で添加し、懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。固体を濾過により単離し、減圧下、50℃で一晩乾燥したところ、ヘミ-セバケート塩が得られた。   
NMR:塩形成と一致。   
NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.49 (s, 1H), 11.94 (bs, 1H), 10.38 (bs, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.80 (d, J = 10.5, 2H), 2.18 (t, J = 7.3Hz, 2H), 1.48 (t, J = 6.8Hz, 2H),  1.25 (s, 4H),  1.05 (d, J = 6.1Hz, 6H).
試料は0.85モル当量のテトラヒドロフランを含有する  -  NMRシグナル3.60ppm(m、3.3H)及び1.76ppm(m、3.4H)。
【０９５４】
ヘミピロメリテート
ピロメリト酸(0.0546g、0.215mmol、0.55eq)の溶液を、テトラヒドロフラン(1ml)中で作製し、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.1999g、0.390mmol)に添加した後、さらにテトラヒドロフラン(1ml)を添加した。この懸濁液を超音波処理したところ、その時点で固体は物理特性が変化し、固体に固まった。テトラヒドロフランのさらなるアリコート(2ml)を添加し、溶液を加熱及び超音波処理したが、溶解は観察されなかった。懸濁液を冷却し、室温で一晩撹拌させた。固体を濾過により回収し、テトラヒドロフラン(2ml)で洗浄した後、減圧下、50℃で一晩乾燥したところ、テトラヒドロフラン溶媒和物としてヘミ-ピロメリテート塩が得られた。   
NMR:塩形成と一致。   
NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.52 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.01 (s, 5H), 3.60 (m, 6H), 3.11 (s, 3H), 3.02 (d, J = 10.8Hz, 2H), 2.06 (bs, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.05 (d, J = 6.1Hz, 6H).
テトラヒドロフランのシグナルは3.60ppm(m、4H)及び1.76ppm(M、4H)であり、1モル当量に相当する。
【０９５５】
ヘミベンゼンジアクリレート
1,4-ベンゼンジアクリル酸(0.0431g、0.197mmol、0.5eq)をジメチルスルホキシド(0.5ml)中に加熱しながら溶解し、これをN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.2003g、0.391mmol)に添加し、加熱したところ、溶液が得られた。テトラヒドロフラン(1ml)を溶液に添加した後、それを加熱及び超音波処理した後、室温で一晩撹拌させた。固体を濾過により単離し、テトラヒドロフランで洗浄した後、減圧下、65℃で一晩乾燥したところ、ヘミベンゼンジアクリレート塩(0.1385g、57%th)が得られた。   
NMR:塩形成と一致   
NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.49 (bs, 1H), 12.40 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.58 (d, J = 16.1Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.62 (d, J = 16.1Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.80 (d, J = 10.5Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.4Hz, 6H).
テトラヒドロフランのシグナルは3.60ppm(m、2.7H)及び1.78ppm(m、2.7H)であり、0.68モル当量に相当する。ジメチルスルホキシドのシグナルは2.54ppm(s、0.7H)であり、0.12モル当量に相当する。
【０９５６】
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールの多形体の調製
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール(25g)を、ジメチルホルムアミド(DMF、240ml)に溶解し、濾過した(多孔率4のフィルター)。DMF(10ml)をラインリンス(line rinse)として用いてガラス製品を洗浄し、濾過した。材料を14×17〜18mlの注入及び約10mlの最後の注入でクロマトグラフィーにかけた。6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールを含有する画分を減圧下、室温から最大40℃で蒸発させた。得られた固体を濾過し、水(100ml)で洗浄し、減圧下、60℃で一晩乾燥した。
【０９５７】
クロマトグラフィー条件:
HPLCシステムVarian SD-1
カラム:Phenomenex Luna C18(II)、50×243mm
溶離液A:0.88アンモニアでpH8.0に調整された0.1M酢酸アンモニウム
溶離液B:アセトニトリル
検出器:350nmレンジ12
注入:DMF中の約17〜18mlの溶液(10mlのDMFあたり1g)。
【０９５８】
NMR:予想されたスペクトルと一致。   
NMR (400MHz, DMSO d6): 13.42 (br s, 1H), 11.35 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08 (d J = 1.2Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.45 (br s, 4H), 0.94 (d J = 6.6Hz, 6H)
2.45ppmの広いシングレットは、いくらかの残存する脂肪族プロトンを含有する可能性があるが、積分はDMSO(d5)のピークとの重複のため正確ではない可能性がある。残存する脂肪族プロトンはDMSO(d5)ピークよりも下にある可能性がある。
【０９５９】
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールの塩及びその多形体の調製
トシレート
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール(1.5013g)をアセトニトリル(10ml)中に懸濁し、撹拌した。別に、p-トルエンスルホン酸一水和物(679.5mg、1.05eq)をアセトニトリル(5ml)に溶解し、添加した。すぐにゴム状の沈殿が形成し、これを超音波処理し、磨砕して、固体の塊を移動させた。懸濁液に結晶性トシレート塩を播種し、一晩撹拌させた。固体を単離し、減圧下、50℃で乾燥した。   
NMR:予想されるスペクトルと一致。   
NMR (400MHz, DMSO d6): 13.45 (br s, 1H), 11.37 (br s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.12 (d J = 8.1Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.13 (m, 4H), 2.54 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (d J = 6.4Hz, 6H)
ここで認められない脂肪族プロトンはDMSO(d5)ピークの下に残存している可能性がある。
【０９６０】
播種される結晶性トシレート塩は、以下の方法により調製することができる:
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール(0.1003g)をアセトニトリル(1.5ml)中に懸濁し、撹拌した。別に、トルエンスルホン酸一水和物(45.6mg、1.05eq)をアセトニトリル(0.5ml)に溶解し、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールの懸濁液に添加した。形成されたゴム状の沈殿を10min撹拌させた。試料を約50℃に加熱し、共に超音波処理したが、視覚的な効果はほとんどなかった。固体をスパーテルを用いて手動で撹拌してそれらを移動させ、室温で4日間撹拌した。固体を濾過し、吸引乾燥した。
【０９６１】
ヘミフマレート
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール(1.5014g)及びフマル酸(217.2mg、0.56eq)を、IMS(15ml)中に懸濁し、室温で一晩撹拌した。スラリーを濾過し、吸引乾燥した後、減圧下、50℃で一晩乾燥した。
【０９６２】
NMR:予想されるスペクトルと一致:
NMR (400MHz, DMSO d6): 13.47 (br s, 1H), 11.37 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (s. 1H), 7.48 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.58 (br s, 7H), 1.00 (d J = 6.6Hz, 6H)
2.58ppmでの広いシングレットは、残存する脂肪族プロトンを含有する可能性がある;しかしながら、積分はDMSO(d5)ピークとの重複に起因して正確ではない可能性がある。
【０９６３】
ヘミスクシネート
工業用変性アルコール(IMS、1ml)を、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール(0.1006g)に添加し、撹拌した。別に、コハク酸(28.3mg、1.05eq)をIMS(1ml)に溶解した後、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール懸濁液に添加し、室温で週末にわたって(約72h)撹拌した。固体を濾過により単離し、IMS(約1ml)で洗浄した後、減圧下、50℃で乾燥した。
【０９６４】
NMR:予想されるスペクトルと一致:
NMR (400MHz, DMSO d6): 13.42 (br s, 1H), 11.36 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.09 (d J = 1.2Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.40 (s, 2H), 0.98 (d J = 6.6Hz, 6H)
ここで認められない脂肪族プロトンはDMSO(d5)ピークの下に存在する可能性がある。
【０９６５】
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールの多形体及び6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールの塩の多形体に関するX線粉末回折(XRPD)
X'Celerator検出器を用いるPANalytical X'Pert Pro粉末回折計、モデルPW3040/60上で、データを獲得した。獲得条件は、照射:Cu Kα、生成器電圧:40kV、生成器電流:45mA、開始角:2.0°2θ、終止角:40.0°2θ、ステップサイズ:0.0167°2θ、ステップあたりの時間:31.75秒であった。数ミリグラムの試料をシリコンウェハー(ゼロバックグラウンド)プレート上に載せ、粉末の薄層を得ることにより試料を調製した。
【０９６６】
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールの多形体
XRPDデータを図6に示す。
【０９６７】
固体状態形態の特徴的なXRPD角及びd-間隔を表6にまとめる。ピーク位置をHighscoreソフトウェアを用いて測定した。
【０９６８】
[表６]
0005876051.tif 000297
【０９６９】
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールのトシレート塩の多形体
XRPDデータを図7に示す。
【０９７０】
固体状態形態の特徴的なXRPD角及びd-間隔を表7にまとめる。ピーク位置をHighscoreソフトウェアを用いて測定した。
【０９７１】
[表７]
0005876051.tif 000298
【０９７２】
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールのヘミフマレート塩の多形体
XRPDデータを図8に示す。
【０９７３】
固体状態形態の特徴的なXRPD角及びd-間隔を表8にまとめる。ピーク位置をHighscoreソフトウェアを用いて測定した。
【０９７４】
[表８]
0005876051.tif 000299
【０９７５】
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールのヘミスクシネート塩の多形体
XRPDデータを図9に示す。
【０９７６】
固体状態形態の特徴的なXRPD角及びd-間隔を表9にまとめる。ピーク位置をHighscoreソフトウェアを用いて測定した。
【０９７７】
[表９]
0005876051.tif 000300
【０９７８】
生物学的データ
PI3Kα、β、δ及びγアッセイ
アッセイの原理
アッセイの読出しには、シグナルの生成において単離されたプレクストリン相同(PH)ドメインへのPIP3の特異的及び高親和性結合を活用する。簡単に述べると、ユウロピウム(Eu)標識抗GSTモノクローナル抗体、GSTタグ付PHドメイン、ビオチン-PIP3及びストレプトアビジン-APCからなるエネルギー移動複合体からのビオチン化PIP3の置換により、PIP3生成物を検出する。Euの励起は、APCへのエネルギーの移動及び665nmでの感作された蛍光放出を誘導する。PI3キナーゼ活性により形成されたPIP3は、PHドメイン上の結合部位と競合し、エネルギー移動の損失及びシグナルの低下をもたらす。
【０９７９】
アッセイのプロトコール
典型的には、384穴、v底の低容量Greinerプレートの全てのウェル(カラム6及び8を除く)中に、固体化合物を0.1μlの100%DMSOと共に入れる。カラム1からカラム12まで、及びカラム13からカラム24まで、プレートにわたって化合物を連続希釈し(100%DMSO中で4倍)、カラム6及び18はDMSOのみを含有するようにして、それぞれの試験化合物について11の濃度を得る。
【０９８０】
Milliporeからの特異的PI3キナーゼキット(カタログ番号33-001)を用いて、アッセイを実行する。
【０９８１】
このアッセイキットは、以下のものからなる:
・4×PI3K反応バッファー(200mM Hepes pH7、600mM NaCl、40mM MgCl2、<1%コレート(w/v)、<1% Chaps(w/v)、0.05%アジ化ナトリウム(w/v)を含む)
・PIP2(1mM)
・3×ビオチンPIP3(50μM)
・検出ミックスC(267mM KFを含む)
・検出ミックスA(60μg/mlストレプトアビジン-APCを含む)
・検出ミックスB(36μg/mlユウロピウム-抗GST(抗GST-K)及び90μg/ml GST-GRP1-PH-ドメイン及び1mM DTTを含む)
・停止溶液(150mM EDTAを含む)。   
3μlの反応バッファー(1mM DTTを含む)を、100%阻害対照(活性なし)のためにカラム18にのみ手動で添加する。   
3μlの2×酵素溶液をカラム18以外の全ウェルに手動で添加する。15分間、化合物と共に予備インキュベートする。   
3μlの2×基質溶液を全ウェルに手動で添加する(カラム6は0%阻害対照である)。   
プレートを1h静置する(光を遮る)(γの場合、50minのインキュベーションのみが必要である)。   
3μlの停止/検出溶液を全ウェルに手動で添加する。   
プレートを1時間静置する(光を遮る)。   
アッセイをBMG Rubystar上で読み取り、比率データを用いて11点の曲線を算出する。
【０９８２】
NB基質溶液(濃度)は各アイソフォームで異なる(以下を参照されたい)。   
α
500μM ATP、16μM PIP2及び0.030μM 3×ビオチン-PIP3を含有する2×基質溶液。
【０９８３】
β
800μM ATP、16μM PIP2及び0.030μM 3×ビオチン-PIP3を含有する2×基質溶液。
【０９８４】
δ
160μM ATP、10μM PIP2及び0.030μM 3×ビオチン-PIP3を含有する2×基質溶液。
【０９８５】
γ
30μM ATP、16μM PIP2及び0.030μM 3×ビオチン-PIP3を含有する2×基質溶液。
【０９８６】
分析方法
データを、活性ベースでXC50 4パラメータロジスティック曲線適合アルゴリズムにより処理した。
【０９８７】
高い対照と低い対照(それぞれ0%と100%の阻害)の間の阻害率(%)を正規化する。
【０９８８】
プライマリモジュール適合:勾配、最小及び最大漸近線が変化する。
【０９８９】
セカンダリモジュール適合:(1)最小漸近線を固定する、(2)最大漸近線を固定する、(3)最小及び最大漸近線を固定する。
【０９９０】
曲線適合QC:pXC50 95% CL比>10。
【０９９１】
-20<最小漸近線<20。
【０９９２】
80<最大漸近線<120。
【０９９３】
実施例1〜72及び74〜105の化合物及び塩を、上記のα、β、δ及び/若しくはγアッセイ又は同様のアッセイで試験したところ、PI3Kδアッセイにおいて少なくとも5以上の平均pIC50を有することがわかった。
【０９９４】
インフルエンザウイルスアッセイ
インフルエンザウイルス感染に対する試験化合物の影響を、A549細胞中での細胞保護アッセイを用いて評価する。簡単に述べると、ウイルス複製に起因して細胞生存の85〜95%の喪失を誘導するように選択されたウイルス力価で、試験化合物の存在下又は非存在下でA549細胞と共に7日間、ウイルスをインキュベートする。細胞保護は、化合物がウイルス複製を阻害する場合に観察されるので、抗ウイルス効果の尺度である。細胞保護及び化合物の細胞傷害性を、MTS染料還元(CellTiter(登録商標)96 Reagent、Promega、Madison WI)により評価する。ウイルス細胞変性効果の低下率(%)を決定し、IC50を決定する。ウイルスの非存在下で化合物により誘導される生存能力の低下率(%)を、細胞傷害性の尺度として決定し、TC50(50%の細胞死をもたらす濃度)を決定する。それぞれのアッセイは、陽性対照としてリバビリン(RBV)及びジナマビルを含む。
【０９９５】
A549細胞(ヒト上皮)は、American Type Culture Collection(ATCC、Rockville、Maryland)から取得し、10%ウシ胎仔血清(FBS)、0.1mM非必須アミノ酸、2.0mM L-グルタミン、100ユニット/mlペニシリン及び100μg/mlストレプトマイシンを補給したDMEM/F-12K(「増殖培地」)中で増殖させる。標準的な細胞培養技術を用いて、1:4の分割比で週に2回、細胞を二次培養する。総細胞数及び生存率の決定を、血球計数器及びトリパンブルー排除を用いて実施する。細胞生存はアッセイで用いられる細胞について95%を超えるものでなければならない。
【０９９６】
A/Hong Kong/8/68(H3N2)、A/PR/8/34(H1N1)、A/Victoria/3/75(H3N2)、A/WS/33(H1N1)、B/Lee/40、及びB/Russia/69をAmerican Type Culture Collection(ATCC)から取得し、保存ウイルスプールの作製のためにMDCK細胞中で増殖させ、A549細胞中で力価を決定する。
【０９９７】
A549細胞を、2%ウシ胎仔血清(FBS)、0.1mM非必須アミノ酸、2.0mM L-グルタミン、100ユニット/mlペニシリン及び100μg/mlストレプトマイシン、並びに1.0μg/mL TPCKトリプシンを補給したDMEM/F-12K中、1×104細胞/ウェルの濃度で、アッセイの前日に96穴組織培養プレート中に播種し、37℃、5%CO2でインキュベートする。アッセイの当日、ウイルスのアリコートを-80冷凍庫から取り出し、ゆっくりと室温まで解凍させる。ウイルスを再懸濁し、各ウェルに添加されるウイルスの量が感染後7日で85〜95%の細胞死を誘導すると決定された量となるように組織培養培地中に希釈する。化合物を10mMの濃度でDMSO中に溶解し、純粋なDMSO中に希釈して、好適な希釈系列を調製する。5μLの希釈液を995μLの培地中に移し、2×化合物を調製する。50μLの2×化合物を96穴プレートに添加し、それを50μLのウイルス又は培地と1:1で混合して、ウェル中に1×化合物を得る(0.1、1及び10μM化合物、アッセイ濃度中に最終濃度0.25%DMSO)。化合物を抗ウイルス効果について3回試験し、細胞傷害性の尺度としてウイルスの非存在下でも2回の測定を行う。DMSOを対照ウェルに添加する。アッセイプレートを、細胞対照ウェル(細胞のみ)、ウイルス対照ウェル(細胞及びウイルス)、化合物毒性対照ウェル(細胞及び化合物のみ)、化合物比色対照ウェル(化合物のみ)、並びに実験ウェル(化合物及び細胞及びウイルス)を含むように調製する。アッセイの終結時(感染の7日後)に、アッセイプレートを可溶性テトラゾリウムに基づく染料MTS(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム;CellTiter 96 Reagent、Promega)で染色して、細胞生存を決定し、化合物毒性を定量する。MTSは代謝活性細胞のミトコンドリア酵素により代謝され、可溶性ホルマザン生成物が得られ、細胞生存及び化合物細胞傷害性の迅速な定量分析が可能になる。アッセイの終結時に、ウェルあたり20〜25μLのMTS試薬を添加した後、マイクロタイタープレートを37℃、5% CO2で4〜6hインキュベートして、細胞生存を評価する。
【０９９８】
粘着プレートシーラを蓋の代わりに使用し、密閉されたプレートを数回逆転させて、可溶性ホルマザン生成物を混合し、Molecular Devices Vmax又はSpectraMax Plusプレートリーダを用いて490/650nmで分光測光的にプレートを読み取る。
【０９９９】
上記のアッセイ又は同様のアッセイにおいて二つの化合物について得られた結果を、以下の表1に示す。表1中、化合物Aは6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールヒドロクロリドであり、化合物BはN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メトキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドである。
【１０００】
[表1]
0005876051.tif 000301
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
インフルエンザウイルス感染の治療又は予防における使用のための、
(a)式(I)
【化２５０】
0005876051.tif 000302
(式中、
R1は、C1〜6アルキル、-OR5、ハロ、-CN、-COR6、CO2R7、-CONR8R9、-NR10R11、-NHCOR12、-SO2R13、-(CH2)mSO2NR14R15、-NHSO2R16、及び5員ヘテロアリール(ここで、該5員ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含む)から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されたフェニル;又はC1〜6アルキル、-OR17、ハロ、-SO2R18、-SO2NR19R20、-NHSO2R21及び-NHCOR24から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよいピリジニルであり;
R2は、-CN若しくは-NR22R23により置換されていてもよい-(CH2)n-フェニル; 5若しくは6員ヘテロアリール(ここで、該5若しくは6員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキル、ハロ若しくは-(CH2)qNR25R26により置換されていてもよい);又はフェニルにより置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルであり;
R3は、水素又はフルオロであり;
R4は、水素又はメチルであり;
R7、R17、R19、R20、R22、R23、R27、R28及びR29は各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり;
R5は、水素、C1〜6アルキル又は-CF3であり;
R6、R12、R13、R18、R33及びR34は各々独立に、C1〜6アルキルであり;
R8及びR9は各々独立に、水素若しくはC1〜6アルキルであるか、又はR8及びR9は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、酸素原子を含んでいてもよい5若しくは6員ヘテロシクリルを形成し;
R10及びR11は各々独立に、水素若しくはC1〜6アルキルであるか、又はR10及びR11は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、酸素原子を含んでいてもよい5若しくは6員ヘテロシクリルを形成し;
R14及びR15は各々独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル若しくは-(CH2)pフェニルであるか、又はR14及びR15は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、酸素原子を含んでいてもよい5若しくは6員ヘテロシクリルを形成し;
R16は、C1〜6アルキル;又はC1〜6アルキルにより置換されていてもよいフェニルであり;
R21は、C3〜6シクロアルキル;-CF3により置換されていてもよいC1〜6アルキル;C1〜6アルキル、-OR27、-CO2R28及びハロから独立に選択された1若しくは2個の置換基により置換されていてもよいフェニル;-(CH2)uNR35R36;又は5員ヘテロアリール(ここで、該5員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい)であり;
R24は、-OR29により置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R25及びR26は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、5、6、若しくは7員ヘテロシクリル又は10員二環式ヘテロシクリル(ここで、該5、6若しくは7員ヘテロシクリル又は10員二環式ヘテロシクリルは、酸素原子、硫黄原子又はさらなる窒素原子を含んでいてもよく、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロ、オキソ、ハロにより置換されていてもよいフェニル、ピリジル、-(CH2)rOR30、-(CH2)sNR31R32、-COR33及び-SO2R34から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい)を形成し;
R30は水素、C1〜6アルキル又は-(CH2)tフェニルであり;
R31及びR32は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、酸素原子を含んでいてもよい6員ヘテロシクリルを形成し;
R35及びR36は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、5若しくは6員ヘテロシクリル(ここで、該5若しくは6員ヘテロシクリルは、酸素原子又はさらなる窒素原子を含んでいてもよく、C1〜6アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい)を形成し;
m、n、p、q、r、s及びtは各々独立に、0、1又は2であり;
uは1又は2である)
の化合物;
(b)式(II)
【化２５１】
0005876051.tif 000303
(式中、
R1は、9若しくは10員二環式ヘテロアリール(ここで、該9若しくは10員二環式ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロ、-CN、-OR13若しくは-NHSO2R14により置換されていてもよい);又は5員ヘテロシクリルと縮合したフェニル(ここで、該5員ヘテロシクリルは、酸素及び窒素から独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含み、オキソにより置換されている)であり;
R2は、5員ヘテロアリール(ここで、該5員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、1〜3個のフッ素原子により置換されていてもよいC1〜6アルキル;C2〜6アルケニル;C3〜6シクロアルキル;-OR5;ハロ;-COR6;-CO2R7;-CONR8R9;-(CH2)mNR10R11;-CH(CH3)NHCOフェニル;-NHCO2R12;-(CH2)nフェニル及び5員ヘテロアリール(ここで、該第2の5員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキルにより置換されていてもよい)から独立に選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい)であり;
R3は、水素又はフルオロであり;
R4は、水素又はメチルであり;
R5、R7、R12及びR13は各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり;
R6、R18及びR19は各々独立に、C1〜6アルキルであり;
R8及びR9は各々独立に、水素若しくはC1〜6アルキルであるか、又はR8及びR9は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、酸素原子を含んでいてもよい5若しくは6員ヘテロシクリルを形成し;
R10及びR11は各々独立に、水素若しくはC1〜6アルキルであるか、又はR10及びR11は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、5、6若しくは7員ヘテロシクリル又は10員二環式ヘテロシクリル(ここで、該5、6若しくは7員ヘテロシクリル又は10員二環式ヘテロシクリルは、酸素原子、硫黄原子若しくはさらなる窒素原子を含んでいてもよく、C1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキル;ハロ;オキソ;ハロにより置換されていてもよいフェニル;ピリジニル;-(CH2)pOR15;-(CH2)qNR16R17;-COR18;及び-SO2R19から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい)であり;
R14は、C1〜6アルキル又はフェニルであり;
R15は、水素、C1〜6アルキル又は-(CH2)rフェニルであり;
R16及びR17は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、酸素原子を含んでいてもよい5又は6員ヘテロシクリルを形成し;
m、n、p、q、rは各々独立に0、1又は2である)
の化合物;
(c)式(III)
【化２５２】
0005876051.tif 000304
(式中、
R1は、9若しくは10員二環式ヘテロアリール(ここで、該9若しくは10員二環式ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロ又は-CNにより置換されていてもよい)であり;
R2は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、-OR5、ハロ、-(CH2)mNR6R7、-SO2R8並びにフェニル(ここで、該フェニルは、C1〜6アルキル及び-OR9から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい)から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよいピリジニルであり;
R3は、水素又はフルオロであり;
R4は、水素、メチル又はエチルであり;
R5は、水素、C1〜6アルキル又は6員ヘテロシクリル(ここで、該6員ヘテロシクリルは、酸素及び窒素から選択される1個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキルにより置換されていてもよい)であり;
R6及びR7は各々独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル若しくは6員ヘテロシクリル(ここで、該6員ヘテロシクリルは、酸素及び窒素から選択される1個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキルにより置換されていてもよい)であるか、又はR6及びR7は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、5若しくは6員ヘテロシクリル又は10員二環式ヘテロシクリル(ここで、該5若しくは6員ヘテロシクリル又は10員二環式ヘテロシクリルは、酸素原子、硫黄原子若しくはさらなる窒素原子を含んでいてもよく、C1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキル;ハロ;オキソ;ハロにより置換されていてもよいフェニル;ピリジニル;-(CH2)nOR10;-(CH2)pNR11R12;-COR13;及び-SO2R14から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい)を形成し;
R8、R13及びR14は各々独立に、C1〜6アルキルであり;
R9は、水素又はC1〜6アルキルであり;
R10は、水素、C1〜6アルキル又は-(CH2)qフェニルであり;
R11及びR12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、酸素原子を含んでいてもよい5又は6員ヘテロシクリルを形成し;
m、n、p及びqは各々独立に、0、1又は2である)
の化合物;
(d)式(IV)
【化２５３】
0005876051.tif 000305
(式中、
R1は、9又は10員二環式ヘテロアリール(ここで、該9又は10員二環式ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロ又は-CNにより置換されていてもよい)であり;
R2は、-NHCOR5、
【化２５４】
0005876051.tif 000306
であり;
R3は、水素又はフルオロであり;
R4は、水素又はメチルであり;
R5は、
フェニルにより置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル;
5若しくは6員ヘテロシクリル(ここで、該5若しくは6員ヘテロシクリルは、酸素及び窒素から独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含み、オキソ、C1〜6アルキル、-OR6、-COR7、-CO2R8及び-SO2R9から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい);
C1〜6アルキル、-OR10、ハロ、-NR11R12、及びハロにより置換されていてもよいフェニルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよいフェニル;
-CO2R-5若しくは6員ヘテロシクリル(ここで、該5若しくは6員ヘテロシクリルは、1若しくは2個の窒素原子を含み、C1〜6アルキルにより置換されていてもよい);
-OR13により置換されていてもよいピラジン;又は
9若しくは10員二環式ヘテロアリール(ここで、該9若しくは10員二環式ヘテロアリールは、1若しくは2個の窒素原子を含む)
であり;
R6、R11、R12及びR13は各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり;
R7及びR9は、各々独立にC1〜6アルキルであり;
R8は、水素又は-(CH2)mフェニルであり;
R10は、1〜3個のフルオロにより置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
mは0、1又は2である)
の化合物;
(e)式(V)
【化２５５】
0005876051.tif 000307
(式中、
R1は、9若しくは10員二環式ヘテロアリール(ここで、該9若しくは10員二環式ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロ、-CN若しくは-NHSO2R5により置換されていてもよい)、又は
C1〜6アルキル、-OR6、ハロ及び-NHSO2R7から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよいピリジニルであり;
Xは、-CH2NR2R3、C1〜6アルキル、-CH2フェニル、-(CH2)nOR10、-CH2SO2R11又は-(CH2)pC3〜6シクロアルキルであり;
R2及びR3は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、6若しくは7員ヘテロシクリル又は9若しくは10員二環式ヘテロシクリル(ここで、該6若しくは7員ヘテロシクリル又は9若しくは10員二環式ヘテロシクリルは、酸素原子、硫黄原子若しくはさらなる窒素原子を含んでいてもよく、オキソ、C1〜6アルキル、-(CH2)mNR8R9、ハロにより置換されていてもよいフェニル、及び6員ヘテロアリール(ここで、該6員ヘテロアリールは、1若しくは2個の窒素原子を含む)から独立に選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい)、
7員架橋ヘテロシクリル(ここで、該7員架橋ヘテロシクリルは、さらなる窒素原子を含んでいてもよく、C1〜6アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい)、又は
10員スピロ二環式ヘテロシクリル(ここで、該10員スピロ二環式ヘテロシクリル酸素原子を含んでいてもよい)を形成するか、又は
R2は、水素であり、R3は、-OR12及び-NR13R14から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R4は、水素又はメチルであり;
R6、R12及びR15は各々独立に、水素又はC1〜4アルキルであり;
R5及びR7は各々独立に、C1〜6アルキル又はフェニル(ここで、該フェニルは、ハロ及び-OR15から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい)であり;
R8及びR9は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、酸素原子を含んでいてもよい5又は6員ヘテロシクリルを形成し;
R10は、水素、C1〜6アルキル、-(CH2)qフェニル又はC3〜6シクロアルキル(ここで、該C3〜6シクロアルキルは、C1〜6アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい)であり;
R11は、C1〜6アルキル又はフェニルであり;
R13及びR14は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、酸素原子を含んでいてもよい6員ヘテロシクリルを形成し;
m、p及びqは各々独立に0、1又は2であり;
nは1又は2である)
の化合物;
(f)式(VI)
【化２５６】
0005876051.tif 000308
(式中、
R1は、9若しくは10員二環式ヘテロアリール(ここで、該9若しくは10員二環式ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロ、-CN若しくは-NHSO2R5により置換されていてもよい)、又は
C1〜6アルキル、-OR6、ハロ及び-NHSO2R7から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよいピリジニルであり;
R2及びR3は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、6若しくは7員ヘテロシクリル(ここで、該6若しくは7員ヘテロシクリルは、酸素原子若しくはさらなる窒素原子を含んでいてもよく、C1〜6アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい)を形成し;
R4は、水素又はメチルであり;
R6は、水素又はC1〜4アルキルであり;並びに
R5及びR7は各々独立に、C1〜6アルキル、又はフェニル(ここで、該フェニルは、ハロから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい)である)
の化合物;又は
(g)式(VII)
【化２５７】
0005876051.tif 000309
(式中、
R1は、9員二環式ヘテロアリール(ここで、該9員二環式ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキル、ハロ若しくは-CNにより置換されていてもよい);又はピロリジニルと縮合されたフェニル(ここで、該ピロリジニルは、オキソにより置換されている)であり;
R2は、5員ヘテロアリール(ここで、該5員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキル、-CO2R5及び-CH2NR6R7から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい);又はC1〜6アルキル若しくは-CH2NR8R9により置換されたピリジニルであり;
R3は、水素又はフルオロであり;
R4は、水素又はメチルであり;
R5は、水素又はC1〜6アルキルであり;
R6及びR7は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、6員ヘテロシクリル(ここで、該6員ヘテロシクリルは、酸素原子を含んでいてもよく、C1〜6アルキルにより置換されていてもよい)を形成し;
R8及びR9は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、6員ヘテロシクリル(ここで、該6員ヘテロシクリルは、硫黄原子を含んでいてもよく、1若しくは2個のオキソ置換基により置換されていてもよい)を形成する)
の化合物
である化合物、又はその製薬上許容し得る塩。
［実施形態２］
前記化合物が、式(VI)の化合物又はその製薬上許容し得る塩である、実施形態1に記載の使用のための化合物。
［実施形態３］
前記化合物が、
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジフルオロ-N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド;
4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-1H-インダゾール;
N-[5-[4-(5-{[(2R,6R)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(1-ピペラジニルメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-1H-インダゾール;
又はその製薬上許容し得る塩である、実施形態1又は2に記載の使用のための化合物。
［実施形態４］
インフルエンザウイルス感染の治療又は予防における使用のための、N-[5-[4-(5-{[2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;又はその製薬上許容し得る塩である化合物。
［実施形態５］
インフルエンザウイルス感染の治療又は予防における使用のための、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;又はその製薬上許容し得る塩である化合物。
［実施形態６］
インフルエンザウイルス感染の治療又は予防における使用のための、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール;又はその製薬上許容し得る塩である化合物。
［実施形態７］
実施形態1に記載の式(I)から(VII)の化合物又はその製薬上許容し得る塩の安全かつ有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む、インフルエンザウイルス感染を治療又は予防する方法。
［実施形態８］
インフルエンザウイルス感染の治療又は予防における使用のための医薬の製造における、実施形態1に記載の式(I)から(VII)の化合物又はその製薬上許容し得る塩の使用。
【図１】
0005876051.tif 000311
【図２】
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【図３】
0005876051.tif 000313
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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