(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化８８１】
0006038297.tif 001081
の化合物および薬学的に許容されるその塩から選択される化合物であって、式Ｉにおいて：
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ連結Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、（６〜１０員のアリール）−（ＸＲ１）０〜１−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（ＸＲ１）０〜１−からなる群から各々独立して選択され、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、任意選択で組み合わされて、３〜８員の複素環式環であって、環頂点としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、任意選択でベンゼンまたはピリジン環が前記複素環式環に縮合した３〜８員の複素環式環を形成し；
ＸＲ１は、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；式中、Ｒ１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＳＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＲ１ｃ）からなる群から選択される１〜５個のＲＲ１置換基で任意選択で置換され、式中、Ｘ１Ｒは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＲ１ａおよびＲＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
ＲＮは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｂは、ＣまたはＮであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から各々独立して選択され、Ｂが窒素であるとき、Ｒ３は不在であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員のヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜３個のＲ５置換基でさらに任意選択で置換され；
Ｌは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンおよびＣ１〜４ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌは、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のＲＬ置換基で任意選択で置換され；
下付き文字ｍは、整数０または１を表し；
Ｘ１およびＸ２は、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｘ）−からなる群から各々独立して選択され、式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アシルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２の１つは不在であり；
Ａ−（ＲＡ）ｎが、
【化９０７】
0006038297.tif 001082
からなる群から選択される、化合物。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ連結Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキルまたは−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、（６〜１０員のアリール）−（ＸＲ１）０〜１−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（ＸＲ１）０〜１−からなる群から各々独立して選択され、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、任意選択で組み合わされて、３〜８員の複素環式環であって、環頂点としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、任意選択でベンゼンまたはピリジン環が前記複素環式環に縮合した３〜８員の複素環式環を形成し；ＸＲ１は、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；式中、Ｒ１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＳＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＲ１ｃ）からなる群から選択される１〜５個のＲＲ１置換基で任意選択で置換され、式中、Ｘ１Ｒは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＲ１ａおよびＲＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
ＲＮは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｂは、ＣまたはＮであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から各々独立して選択され、Ｂが窒素であるとき、Ｒ３は不在であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員のヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜３個のＲ５置換基でさらに任意選択で置換され；
Ｌは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンおよびＣ１〜４ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌは、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のＲＬ置換基で任意選択で置換され；
下付き文字ｍは、整数０または１を表し；
Ｘ１およびＸ２は、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｘ）−
からなる群から各々独立して選択され、式中、Ｒｘは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アシ
ルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１
またはＸ２の１つは不在である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式、
【化８８２】
0006038297.tif 001083
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＢがＮであり、Ｒ３が不在である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＢがＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨ、ＦまたはＣｌから各々独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ３およびＲ４が各々Ｈであり、Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、およびＣ１〜８アルコキシからなる群から選択される任意選択で置換されている基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは−ＮＲ１ＡＲ１Ｂである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化８８３】
0006038297.tif 001084
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アミノ、モルホリノ、アゼチジノ、イミダゾリル、３−ヒドロキシアゼチジノ、３−フルオロアゼチジノ、シクロプロピル、ピロリジニル、３，３−ジフルオロアゼチジノ、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、２−メトキシエチル、３−メトキシアゼチジノ、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシピロリジニル、およびＮ−メチルイミダゾリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｘ２が不在であり；下付き文字ｍが１であり；および−（Ｌ）−が、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択される任意選択で置換されている基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｘ２が不在であり；下付き文字ｍが１であり；および−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１が−Ｏ−であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１が不在であり；Ｘ２が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり；下付き文字ｍが１であり；および−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ１およびＸ２が不在であり；下付き文字ｍが１であり；および−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ１およびＸ２が不在であり；下付き文字ｍが１であり；および−（Ｌ）−が、任意選択で置換されているＣ１〜４ヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ｍが０であり；Ｘ１が−Ｏ−および−Ｎ（Ｈ）−から選択され；およびＸ２が不在である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
以下：
【化９０８−０１】
0006038297.tif 001085
【化９０８−０２】
0006038297.tif 001086
【化９０８−０３】
0006038297.tif 001087
【化９０８−０４】
0006038297.tif 001088
【化９０８−０５】
0006038297.tif 001089
【化９０８−０６】
0006038297.tif 001090
【化９０８−０７】
0006038297.tif 001091
【化９０８−０８】
0006038297.tif 001092
【化９０８−０９】
0006038297.tif 001093
【化９０８−１０】
0006038297.tif 001094
【化９０８−１１】
0006038297.tif 001095
【化９０８−１２】
0006038297.tif 001096
【化９０８−１３】
0006038297.tif 001097
【化９０８−１４】
0006038297.tif 001098
【化９０８−１５】
0006038297.tif 001099
【化９０８−１６】
0006038297.tif 001100
【化９０８−１７】
0006038297.tif 001101
【化９０８−１８】
0006038297.tif 001102
【化９０８−１９】
0006038297.tif 001103
の化合物および薬学的に許容されるその塩から選択される、化合物。
【請求項２１】
式
【化９０４】
0006038297.tif 001104
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
式
【化９０５】
0006038297.tif 001105
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
式
【化９０６】
0006038297.tif 001106
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
４−（１−アダマンチルメトキシ）−３−シクロプロピル−Ｎ−メチルスルホニル−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチルスルホニル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２８】
４−（１−アダマンチルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２９】
４−（２−アダマンチルオキシメチル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチルスルホニル−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項３０】
４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−モルホリノスルホニルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項３１】
４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−エチルスルホニル−２−フルオロ−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項３２】
シクロプロパンスルホン酸４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルアミドまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項３３】
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および精神疾患、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される哺乳動物の疾患または状態を処置するための組成物であって、請求項１〜１８および２０〜３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を含む組成物。
【請求項３４】
前記疾患または状態が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん疼痛、化学療法疼痛、外傷疼痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻洞頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯科疼痛、末梢神経損傷またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記疾患または状態が、ＨＩＶと関連する疼痛、ＨＩＶ処置によって誘導される神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、ユーディニア、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）と関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、ミオトニー、悪性高体温、嚢胞性線維症、仮性アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネルトキシン関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、がん、てんかん、部分的および全身性緊張性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷による虚血状態下の神経保護、頻拍性不整脈、心房細動および心室細動からなる群から選択される、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
哺乳動物において電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオンフラックスの阻害によって前記哺乳動物の疼痛を処置するための組成物であって、請求項１〜１８および２０〜３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を含む組成物。
【請求項３７】
哺乳動物において細胞の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオンフラックスを低減させるための組成物であって、請求項１〜１８および２０〜３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
【請求項３８】
哺乳動物におけるそう痒を処置するための組成物であって、請求項１〜１８および２０〜３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を含む組成物。
【請求項３９】
哺乳動物におけるがんを処置するための組成物であって、請求項１〜１８および２０〜３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を含む組成物。
【請求項４０】
哺乳動物における疼痛を予防ではなく処置するための組成物であって、請求項１〜１８および２０〜３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を含む組成物。
【請求項４１】
前記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん疼痛、化学療法疼痛、外傷疼痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻洞頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯科疼痛、末梢神経損傷またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ処置によって誘導される神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、ユーディニア、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）と関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、ミオトニー、悪性高体温、嚢胞性線維症、仮性アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネルトキシン関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、がん、てんかん、部分的および全身性緊張性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷による虚血状態下の神経保護、頻拍性不整脈、心房細動および心室細動からなる群から選択される疾患または状態と関連する、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４３】
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および精神疾患、およびそれらの組合せの処置または予防のための組成物であって、請求項１〜１８および２０〜３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を含む組成物。
【請求項４４】
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および精神疾患、またはその組合せからなる群から選択される疾患および障害の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１８および２０〜３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項４５】
医学療法のための組成物であって、請求項１〜１８および２０〜３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の優先権
【０００２】
本出願は、２０１２年５月２２日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／００１３２４号、２０１２年５月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／６５０，９３４号、および２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８５，６０１号に対する優先権を主張する。これにより、上記の参照された出願の全内容が、本明細書において参考として援用される。
【０００３】
発明の分野
【０００４】
本発明は、哺乳動物における療法および／または予防のために有益な有機化合物、特にナトリウムチャネル媒介性の疾患または状態、例えば疼痛、ならびにナトリウムチャネルの媒介と関連する他の疾患および状態を処置するのに有益であるナトリウムチャネル（例えば、ＮＡＶ１．７）の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００５】
電位開口型ナトリウムチャネル、すなわち神経、筋肉および他の電気的に励起しやすい細胞で活動電位を起こす膜貫通タンパク質は、正常な感覚、感情、考えおよび運動の必要な構成成分である（Catterall,  W.A.、Nature（２００１年）、４０９巻、９８８〜９９０頁）。これらのチャネルは、補助的ベータサブユニットと関連する高度に処理されたアルファサブユニットからなる。孔形成アルファサブユニットはチャネル機能に十分であるが、チャネル開閉の動態および電圧依存はベータサブユニットによって一部改変される（Goldinら、Neuron（２０００年）、２８巻、３６５〜３６８頁）。電気生理学の記録、生化学的精製および分子クローニングは、１０個の異なるナトリウムチャネルアルファサブユニットおよび４つのベータサブユニットを同定した（Yu,  F.H.ら、Sci.  STKE（２００４年）、２５３頁；およびYu,  F.H.ら、Neurosci.（２００３年）、２０巻：７５７７〜８５頁）。
【０００６】
ナトリウムチャネルの特質には、興奮細胞の原形質膜を横断する電圧が脱分極されるときの迅速な活性化および不活性化（電位依存的開閉）、ならびにタンパク質の構造に内在性の伝導孔を通してのナトリウムイオンの効率的で選択的な伝導が含まれる（Sato,  C.ら、Nature（２００１年）、４０９巻：１０４７〜１０５１頁）。陰性であるか過分極化された膜電位では、ナトリウムチャネルは閉鎖される。膜脱分極の後、ナトリウムチャネルは速やかに開き、次に不活性化する。チャネルは開放状態で電流を伝導するだけであり、不活性化されると、それらが再開することができる前に、膜過分極に有利な静止状態に戻らなければならない。異なるナトリウムチャネルサブタイプは、それらが活性化および不活性化する電圧範囲だけでなく、それらの活性化および不活性化動態も異なる。
【０００７】
ナトリウムチャネルのタンパク質ファミリーは広く研究され、いくつかの不可欠な身体機能に関与することがわかっている。この領域での研究は、主要な病態生理学的状態に最終的につながることがある、チャネルの機能および活性の主要な変化をもたらすアルファサブユニットの変異体を同定した。このタンパク質ファミリーのメンバーは、ＮａＶ１．ｘで表され、式中、ｘは１から９である。ＮａＶ１．１およびＮａＶ１．２は脳で高度に発現され（Raymond,  C.K.ら、J.  Biol.  Chem.（２００４年）、２７９巻（４４号）：４６２３４〜４１頁）、正常な脳機能に不可欠である。見かけ上、これらのチャネルの多くは抑制性ニューロンで発現されるので、ヒトのＮａＶ１．１での機能の一部喪失の変異はてんかんをもたらす（Yu,  F.  H.ら、Nat  Neurosci（２００６年）、９巻（９号）、１１４２〜９頁）。したがって、ＣＮＳでのＮａＶ１．１の遮断は過剰興奮性を起こすことがあるので、逆効果である可能性がある。しかし、ＮａＶ１．１は末梢神経系でも発現されるので、遮断は鎮痛活性を提供することができる。
【０００８】
ＮａＶ１．３は、胎児の中枢神経系で主に発現される。それは、末梢神経系では非常に低いレベルで発現されるか全く発現されないが、神経系の損傷の後にラットの後角感覚性ニューロンで発現が上方調節される（Hains,  B.D.ら、J.  Neurosci.（２００３年）、２３巻（２６号）：８８８１〜９２頁）。したがって、それは、神経損傷の後の疼痛の処置のための誘導可能な標的である。
【０００９】
ＮａＶ１．４は、骨格筋で主に発現される（Raymond,  C.K.ら、前掲書）。この遺伝子での変異は、筋肉機能に対して、麻痺を含む重大な影響を及ぼすことがわかっている（Tamaoka  A.、Intern.  Med.（２００３年）（９巻）：７６９〜７０頁）。
【００１０】
ＮａＶ１．５は、心房、心室、洞房結節、房室結節および心臓プルキンエ線維を含む心臓筋細胞（Raymond,  C.K.ら、前掲書）で主に発現される。心臓活動電位の急速なアップストロークおよび心臓組織を通る急速なインパルス伝導は、ＮａＶ１．５の開口による。ＮａＶ１．５の機能での異常は、様々な心臓不整脈の発生をもたらすことができる。ヒトＮａＶ１．５での変異は、例えば、長いＱＴ３（ＬＱＴ３）、ブルガダ症候群（ＢＳ）、遺伝性の心臓伝導欠陥、急激な予想外の夜間死症候群（ＳＵＮＤＳ）および乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）を含む、複数の不整脈性症候群をもたらす（Liu,  H.ら、Am.  J.  Pharmacogenomics（２００３年）、３巻（３号）：１７３〜９頁）。ナトリウムチャネルブロッカー療法は、心臓不整脈の処置で広く用いられている。
【００１１】
ＮａＶ１．６は、中枢および末梢の神経系全体に見出される、広く分布した電位開口型ナトリウムチャネルである。それは、有髄ニューロンのランビエ絞輪で、高密度で発現される（Caldwell,  J.H.ら、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA（２０００年）、９７巻（１０号）：５６１６〜２０頁）。
【００１２】
ＮａＶ１．７は、遺伝子ＳＣＮ９Ａによってコードされるテトロドトキシン感受性の電位開口型ナトリウムチャネルである。ヒトＮａＶ１．７は、神経内分泌細胞から最初にクローニングされ（Klugbauer,  N.ら、１９９５年EMBO  J.、１４巻（６号）：１０８４〜９０頁）、ラットＮａＶ１．７は、褐色細胞腫ＰＣ１２細胞系（Toledo-Aral,  J.  J.ら、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA（１９９７年）、９４巻：１５２７〜１５３２頁）およびラット後根神経節（Sangameswaran,  L.ら、（１９９７年）、J.  Biol.  Chem.、２７２巻（２３号）：１４８０５〜９頁）からクローニングされた。ＮａＶ１．７は、末梢神経系、特に侵害受容体および嗅覚ニューロンおよび交感神経細胞で主に発現される。ＮａＶ１．７の阻害またはブロッキングは、鎮痛活性をもたらすことがわかっている。主に侵害受容性である感覚ニューロンのサブセットでのＮａＶ１．７発現のノックアウトは、炎症性疼痛への抵抗性をもたらす（Nassarら、前掲書）。同様に、ヒトでの機能喪失変異は、個体が炎症性および神経障害性の疼痛に抵抗性である、先天性無痛症（ＣＩＰ）をもたらす。（Cox,  J.J.ら、Nature（２００６年）；４４４巻：８９４〜８９８頁；Goldberg,  Y.P.ら、Clin.  Genet.（２００７年）；７１巻：３１１〜３１９頁）。反対に、ＮａＶ１．７での機能獲得変異は、２つのヒト遺伝性疼痛状態、原発性肢端紅痛症および家族性直腸痛において確立された（Yang,  Y.ら、J.  Med.  Genet.（２００４年）、４１巻（３号）：１７１〜４頁）。さらに、チャネル開閉の時間依存性および電圧依存性に非常にかすかな影響を及ぼす一塩基多型（Ｒ１１５０Ｗ）は、疼痛認知に大きな影響を及ぼす（Estacion,  M.ら、２００９年。Ann  Neurol６６巻：８６２〜６頁；Reimann,  F.ら、Proc  Natl  Acad  Sci  USA（２０１０年）、１０７巻：５１４８〜５３頁）。様々な疼痛状態を有する患者の約１０％は、疼痛へのより大きな感受性を付与する対立遺伝子を有し、したがって、ＮａＶ１．７の遮断に応答する可能性がより高いかもしれない。ＮａＶ１．７は感覚および交感神経ニューロンの両方で発現されるので、強化される疼痛認知が高血圧などの心血管異常を伴うと予想されるかもしれないが、相関は報告されていない。したがって、ＣＩＰ変異およびＳＮＰ分析は、ヒト疼痛応答が、自律神経機能の混乱よりもＮａＶ１．７電流の変化に対してより感受性であることを示唆する。
【００１３】
ＮａＶ１．８は、後根神経節などの、末梢神経系の感覚ガングリオンで主に発現される（Raymond,  C.K.ら、前掲書）。変更された疼痛応答を生成する、ヒトのＮａＶ１．８の変異は同定されていない。テトロドトキシンによる遮断に非感受性であるという点で、ＮａＶ１．８はほとんどのニューロンＮａＶと異なる。したがって、このチャネルによって運ばれる電流をテトロドトキシンで単離することができる。総ナトリウム電流のかなりの部分が一部の後根神経節ニューロンにおいてＮａＶ１．８であることを、これらの研究は示している（Blair,  N.T.ら、J  Neurosci（２００２年）、２２巻：１０２７７〜９０頁）。ラットでのＮａＶ１．８のノックダウンは、アンチセンスＤＮＡまたは小さな干渉ＲＮＡを用いて達成され、神経障害性疼痛の事実上完全な逆転が脊髄神経ライゲーションおよび慢性狭窄損傷モデルで達成された（Dong,  X.W.ら、Neuroscience（２００７年）、１４６巻：８１２〜２１頁；Lai  J.ら、Pain（２００２年）、９５巻：１４３〜５２頁）。したがって、このＮａＶアイソフォームの限定された組織分布およびチャネル発現のノックダウンによって生成される鎮痛活性に基づき、ＮａＶ１．８は鎮痛剤の有望な標的と考えられる。
【００１４】
ＮａＶ１．９も、後根神経節ニューロンで主に発現されるテトロドトキシン非感受性ナトリウムチャネルである（Dib-Hajj,  S.D.ら（Dib-Hajj,  S.D.ら、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA（１９９８年）、９５巻（１５号）：８９６３〜８頁を参照）。それは、腸ニューロン、特に筋層間神経叢でも発現される（Rugiero,  F.ら、J  Neurosci（２００３年）、２３巻：２７１５〜２５頁）。このＮａＶアイソフォームの限定された組織分布は、それが鎮痛剤の有用な標的である可能性を示唆する（Lai,  J.ら、前掲書；Wood,  J.N.ら、前掲書；Chung,  J.M.ら、前掲書）。ＮａＶ１．９のノックアウトは、一部の形の炎症性疼痛への抵抗性をもたらす（Amaya,  F.ら、J  Neurosci（２００６年）、２６巻：１２８５２〜６０頁；  Priest,  B.T.ら、Proc  Natl  Acad  Sci  USA（２００５年）、１０２巻：９３８２〜７頁）。
【００１５】
この緊密に関連するタンパク質ファミリーは、治療的介入の標的として長く認識されてきた。ナトリウムチャネルは、多様な薬理学的薬剤群の標的にされる。これらには、神経毒、抗不整脈薬、抗痙攣剤および局所麻酔薬が含まれる（England,  S.ら、Future  Med  Chem（２０１０年）、２巻：７７５〜９０頁；Termin,  A.ら、Annual  Reports  in  Medicinal  Chemistry（２００８年）、４３巻：４３〜６０頁）。ナトリウムチャネルに作用する現在の薬理学的薬剤の全ては、アルファサブユニットの上に受容体部位を有する。神経毒のための少なくとも６つの異なる受容体部位、ならびに局所麻酔薬および近縁薬物のための１つの受容体部位が同定されている（Cestele,  S.ら、Biochimie（２０００年）、８２巻、８８３〜８９２頁）。
【００１６】
小分子ナトリウムチャネルブロッカーまたは局所麻酔薬ならびに関連する抗てんかん薬および抗不整脈薬は、ナトリウムチャネルの孔内部の空洞に位置する重複している受容体部位と相互作用する（Catterall,  W.A.、Neuron（２０００年）、２６巻：１３〜２５頁）。４つのドメインのうちの少なくとも３つからのＳ６セグメントのアミノ酸残基は、この複雑な薬物受容体部位に寄与し、ＩＶＳ６セグメントが主役を演じている。これらの領域は高度に保存され、このように、現在まで知られているほとんどのナトリウムチャネルブロッカーは類似した効力で全てのチャネルサブタイプと相互作用する。それにもかかわらず、てんかんの処置（例えば、ラモトリグニン、フェニトインおよびカルバマゼピン）および特定の心臓不整脈の処置（例えば、リグノカイン、トカイニドおよびメキシレチン）のための、治療選択性および十分な治療ウインドウを有するナトリウムチャネルブロッカーを生成することが可能である。しかし、これらのブロッカーの効力および治療指数は最適でなく、ナトリウムチャネルブロッカーが理想的に適する様々な治療領域におけるこれらの化合物の有用性を制限している。
【００１７】
ナトリウムチャネルブロッカーは、急性、慢性、炎症性および／または神経障害性疼痛を含む疼痛の処置で有益であることが示されている（例えば、Wood,  J.N.ら、J.  Neurobiol.（２００４年）、６１巻（１号）、５５〜７１頁を参照）。前臨床証拠は、ナトリウムチャネルブロッカーが末梢および中枢の感覚ニューロンでニューロン発火（ｆｉｒｉｎｇ）を抑制することができることを実証し、それらが疼痛軽減のために有益であると考えられるのはこの機構による。ある場合には、異常であるか異所性の発火は、損傷を受けたか、さもなければ感作されたニューロンから発生することができる。例えば、ナトリウムチャネルが軸索損傷部位の末梢神経で蓄積することができ、異所性発火の発生器として作用することができることが示された（Devorら、J.  Neurosci.（１９９３年）、１３２巻：１９７６頁）。炎症誘発性材料（ＣＦＡ、カラゲナン）による処置が疼痛関連の行動を促進し、ナトリウムチャネルサブユニットの発現の増加と相関した、炎症性疼痛の動物モデルでも、ナトリウムチャネルの発現および興奮性の変化が示された（Gouldら、Brain  Res.、（１９９９年）、８２４巻（２号）：２９６〜９９頁；Blackら、Pain（２００４年）、１０８巻（３号）：２３７〜４７頁）。したがって、ナトリウムチャネルの発現レベルまたは分布の変化は、ニューロン興奮性および疼痛関連の行動に対して大きな影響を及ぼすことができる。
【００１８】
公知のナトリウムチャネルブロッカーであるリドカインの制御された注入は、その薬物が神経障害性疼痛に対して効果的であるが、狭い治療指数を有することを示す。同様に、経口的に利用できる局所麻酔薬であるメキシレチンは、用量を制限する副作用を有する（Wallace,  M.S.ら、Reg.  Anesth.  Pain  Med.（２０００年）、２５巻：４５９〜６７頁）。電位開口型ナトリウムチャネルを標的にする薬物発見の主要な焦点は、治療指数を向上させるための戦略に対してであった。主要な戦略の１つは、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９および／またはＮａＶ１．３を優先的に遮断するように設計されている選択的ナトリウムチャネルブロッカーを同定することである。これらは、感覚ニューロンで優先的に発現されるナトリウムチャネルアイソフォームであり、用量を制限する副作用の発生に関与する可能性は低い。例えば、ＮａＶ１．５の遮断は催不整脈性であるという懸念があり、その結果、ＮａＶ１．５に対するナトリウムチャネルブロッカーの選択性は非常に望ましいと見られている。さらに、ＮａＶ１．１をコードするＳＣＮ１Ａ遺伝子のほぼ７００個の変異が乳児期の重度のミオクローヌスてんかん（ＳＭＥＩ）を有する患者で同定され、この遺伝子をヒトてんかんで最も一般的に変異する遺伝子にしている。これらの変異の半分は、タンパク質トランケーションを起こす（Meisler,  M.H.ら、The  Journal  of  Physiology（２０１０年）、５８８巻：１８４１〜８頁）。したがって、ＮａＶ１．１に対するナトリウムチャネルブロッカーの選択性も望ましい。
【００１９】
選択的なナトリウムチャネルブロッカーを同定する戦略に加えて、神経障害性疼痛の処置のための治療剤を同定する継続的な戦略がある。当初、抗けいれん薬として承認された医薬品、例えばガバペンチンおよびより近年ではプレギャバリンを用いる神経障害性疼痛症状の処置において、多少の成功があった。しかし、神経障害性疼痛のための医学療法は、様々な理由：特に抗けいれん薬もしくは抗うつ薬として最初に開発された薬物による鎮静、特にアヘン剤による習慣性もしくはタキフィラキシー、または特にＮＳＡＩＤおよび抗炎症剤による効能の不足のために、成功は一般的に限定された。その結果として、それらに限定されないがヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、ならびにがんおよび化学療法からもたらされる疼痛、慢性骨盤痛、複合領域性疼痛症候群および関連する神経痛を含む、神経障害性疼痛のための新規処置療法を探究するためのかなりの必要性がなおある。
疼痛の処置のために、現在臨床段階にある最小限の有害な副作用で有効な限られた数のナトリウムチャネルブロッカーがある。侵害受容に関与しないナトリウムチャネルの遮断による有害な副作用なしに、神経障害性疼痛および他のナトリウムチャネル関連の病理学的状態を効果的に処置する、満たされていない医学的必要性もある。本発明は、これらの重大な必要性を満たすための方法を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Catterall,  W.A.、Nature（２００１年）、４０９巻、９８８〜９９０頁
【非特許文献２】Goldinら、Neuron（２０００年）、２８巻、３６５〜３６８頁
【非特許文献３】Yu,  F.H.ら、Sci.  STKE（２００４年）、２５３頁
【非特許文献４】Yu,  F.H.ら、Neurosci.（２００３年）、２０巻：７５７７〜８５頁
【非特許文献５】Sato,  C.ら、Nature（２００１年）、４０９巻：１０４７〜１０５１頁
【非特許文献６】Raymond,  C.K.ら、J.  Biol.  Chem.（２００４年）、２７９巻（４４号）：４６２３４〜４１頁
【非特許文献７】Yu,  F.  H.ら、Nat  Neurosci（２００６年）、９巻（９号）、１１４２〜９頁
【非特許文献８】Hains,  B.D.ら、J.  Neurosci.（２００３年）、２３巻（２６号）：８８８１〜９２頁
【非特許文献９】Tamaoka  A.、Intern.  Med.（２００３年）（９巻）：７６９〜７０頁
【非特許文献１０】Liu,  H.ら、Am.  J.  Pharmacogenomics（２００３年）、３巻（３号）：１７３〜９頁
【非特許文献１１】Caldwell,  J.H.ら、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA（２０００年）、９７巻（１０号）：５６１６〜２０頁
【非特許文献１２】Klugbauer,  N.ら、１９９５年EMBO  J.、１４巻（６号）：１０８４〜９０頁
【非特許文献１３】Toledo-Aral,  J.  J.ら、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA（１９９７年）、９４巻：１５２７〜１５３２頁
【非特許文献１４】Sangameswaran,  L.ら、（１９９７年）、J.  Biol.  Chem.、２７２巻（２３号）：１４８０５〜９頁
【非特許文献１５】Cox,  J.J.ら、Nature（２００６年）；４４４巻：８９４〜８９８頁
【非特許文献１６】Goldberg,  Y.P.ら、Clin.  Genet.（２００７年）；７１巻：３１１〜３１９頁
【非特許文献１７】Yang,  Y.ら、J.  Med.  Genet.（２００４年）、４１巻（３号）：１７１〜４頁
【非特許文献１８】Estacion,  M.ら、２００９年。Ann  Neurol６６巻：８６２〜６頁
【非特許文献１９】Reimann,  F.ら、Proc  Natl  Acad  Sci  USA（２０１０年）、１０７巻：５１４８〜５３頁
【非特許文献２０】Blair,  N.T.ら、J  Neurosci（２００２年）、２２巻：１０２７７〜９０頁
【非特許文献２１】Dong,  X.W.ら、Neuroscience（２００７年）、１４６巻：８１２〜２１頁
【非特許文献２２】Lai  J.ら、Pain（２００２年）、９５巻：１４３〜５２頁
【非特許文献２３】Dib-Hajj,  S.D.ら（Dib-Hajj,  S.D.ら、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA（１９９８年）、９５巻（１５号）：８９６３〜８頁
【非特許文献２４】Rugiero,  F.ら、J  Neurosci（２００３年）、２３巻：２７１５〜２５頁
【非特許文献２５】Amaya,  F.ら、J  Neurosci（２００６年）、２６巻：１２８５２〜６０頁
【非特許文献２６】Priest,  B.T.ら、Proc  Natl  Acad  Sci  USA（２００５年）、１０２巻：９３８２〜７頁
【非特許文献２７】England,  S.ら、Future  Med  Chem（２０１０年）、２巻：７７５〜９０頁
【非特許文献２８】Termin,  A.ら、Annual  Reports  in  Medicinal  Chemistry（２００８年）、４３巻：４３〜６０頁
【非特許文献２９】Cestele,  S.ら、Biochimie（２０００年）、８２巻、８８３〜８９２頁
【非特許文献３０】Catterall,  W.A.、Neuron（２０００年）、２６巻：１３〜２５頁
【非特許文献３１】Wood,  J.N.ら、J.  Neurobiol.（２００４年）、６１巻（１号）、５５〜７１頁
【非特許文献３２】Devorら、J.  Neurosci.（１９９３年）、１３２巻：１９７６頁
【非特許文献３３】Gouldら、Brain  Res.、（１９９９年）、８２４巻（２号）：２９６〜９９頁
【非特許文献３４】Blackら、Pain（２００４年）、１０８巻（３号）：２３７〜４７頁
【非特許文献３５】Wallace,  M.S.ら、Reg.  Anesth.  Pain  Med.（２０００年）、２５巻：４５９〜６７頁
【非特許文献３６】Meisler,  M.H.ら、The  Journal  of  Physiology（２０１０年）、５８８巻：１８４１〜８頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
発明の要旨
一態様では、本発明は新規化合物を提供する。そのような化合物の第１の実施形態（実施形態１；「Ｅ１」と略す）では、本発明は、式Ｉ
【化１】
0006038297.tif 000002
の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される化合物を提供し、式Ｉにおいて、
【００２２】
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ連結Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、（６〜１０員のアリール）−（ＸＲ１）０〜１−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（ＸＲ１）０〜１−からなる群から各々独立して選択され、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、任意選択で組み合わされて、３〜９員の複素環式環を形成し、この複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、任意選択でベンゼンまたはピリジン環がこの複素環式環に縮合しており；ＸＲ１は、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；式中、Ｒ１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＳＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＲ１ｃ）からなる群から選択される１〜５個のＲＲ１置換基で任意選択で置換され、式中、Ｘ１Ｒは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＲ１ａおよびＲＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
【００２３】
ＲＮは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
【００２４】
Ｂは、ＣまたはＮであり；
【００２５】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から各々独立して選択され、Ｂが窒素であるとき、Ｒ３は不在であり；
【００２６】
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ２〜７ヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜３個のＲ５ａ置換基でさらに任意選択で置換され；
【００２７】
Ｌは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンおよびＣ１〜４ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌは、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ２−フェニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のＲＬ置換基で任意選択で置換され；
【００２８】
下付き文字ｍは、整数０または１を表し；
【００２９】
Ｘ１およびＸ２は、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｘ）−からなる群から各々独立して選択され、式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アシルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つは不在であり；
【００３０】
下付き文字ｎは、０から５の整数であり；
【００３１】
Ａは、水素、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、フェニルであって、前記フェニルと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有するフェニル、または５〜６員のヘテロアリールであって、前記５〜６員のヘテロアリールと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有する、５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ａが水素である場合、下付き文字ｎは０であり；
【００３２】
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、ヘテロアリール、−（ＸＲＡ）０〜１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＡ３）からなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＡ１およびＲＡ２は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；Ａが単環式Ｃ３〜１２カルボシクロアルキルまたは単環式Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキルである場合、Ａ環の上の隣接した原子に結合した任意の２つのＲＡ置換基は、任意選択で組み合わされてベンゼンまたは５〜６員のヘテロアリール環を形成し；ＲＡ置換基の脂肪族および芳香族部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシ、テトラヒドロナフタレンおよびフェニルから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意選択で置換され、フェニルは１〜３個のフルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６またはジアルキルアミノによって任意選択で置換され；
【００３３】
但し、式Ｉの化合物は、４−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも；  
４−（シクロペンチルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも
４−（シクロブチルメトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでもない。
【００３４】
本発明の化合物の第１の実施形態のさらなる実施形態（Ｅ）は、下に記載される。
【００３５】
Ｅ２．Ｅ１の化合物であって、
【００３６】
Ｒ１が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ連結Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、（６〜１０員のアリール）−（ＸＲ１）０〜１−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（ＸＲ１）０〜１−からなる群から各々独立して選択され、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、任意選択で組み合わされて、３〜８員の複素環式環であって、環頂点としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、任意選択でベンゼンまたはピリジン環がこの複素環式環に縮合した３〜８員の複素環式環を形成し；ＸＲ１は、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；式中、Ｒ１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＳＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＲ１ｃ）からなる群から選択される１〜５個のＲＲ１置換基で任意選択で置換され、式中、Ｘ１Ｒは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＲ１ａおよびＲＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
【００３７】
ＲＮが、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
【００３８】
Ｂが、ＣまたはＮであり；
【００３９】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から各々独立して選択され、Ｂが窒素であるとき、Ｒ３は不在であり；
【００４０】
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員のヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜３個のＲ５置換基でさらに任意選択で置換され；
【００４１】
Ｌが、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンおよびＣ１〜４ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌが、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のＲＬ置換基で任意選択で置換され；
【００４２】
下付き文字ｍが、整数０または１を表し；
【００４３】
Ｘ１およびＸ２が、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｘ）−からなる群から各々独立して選択され、式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アシルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２の１つは不在であり；
【００４４】
下付き文字ｎが、０から５の整数であり；
【００４５】
Ａが、水素、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、フェニルであって、前記フェニルと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有するフェニル、または５〜６員のヘテロアリールであって、前記５〜６員のヘテロアリールと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有する、５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ａが水素である場合、下付き文字ｎは０であり；
【００４６】
ＲＡが、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、ヘテロアリール、−（ＸＲＡ）０〜１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＡ３）からなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＡ１およびＲＡ２は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ａが単環式Ｃ３〜１２カルボシクロアルキルまたは単環式Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキルである場合、Ａ環の上の隣接した原子に結合した任意の２つのＲＡ置換基は、任意選択で組み合わされてベンゼンまたは５〜６員のヘテロアリール環を形成し；ＲＡ置換基の脂肪族および芳香族部分が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシおよびテトラヒドロナフタレンから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意選択で置換され、
【００４７】
但し、式Ｉの化合物は、
４−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも、
４−（シクロペンチルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも
４−（シクロブチルメトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでもない、Ｅ１の化合物。
【００４８】
Ｅ３  Ｅ１の化合物であって、
【００４９】
Ｒ１が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ連結Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキルまたは−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、（６〜１０員のアリール）−（ＸＲ１）０〜１−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（ＸＲ１）０〜１−からなる群から各々独立して選択され、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、任意選択で組み合わされて、３〜８員の複素環式環であって、環頂点としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、任意選択でベンゼンまたはピリジン環がこの複素環式環に縮合した３〜８員の複素環式環を形成し；ＸＲ１は、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；式中、Ｒ１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＳＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＲ１ｃ）からなる群から選択される１〜５個のＲＲ１置換基で任意選択で置換され、式中、Ｘ１Ｒは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＲ１ａおよびＲＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
【００５０】
ＲＮが、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
【００５１】
Ｂが、ＣまたはＮであり；
【００５２】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から各々独立して選択され、Ｂが窒素であるとき、Ｒ３は不在であり；
【００５３】
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員のヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜３個のＲ５置換基でさらに任意選択で置換され；
【００５４】
Ｌが、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンおよびＣ１〜４ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌが、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のＲＬ置換基で任意選択で置換され；
【００５５】
下付き文字ｍが、整数０または１を表し；
【００５６】
Ｘ１およびＸ２が、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｘ）−からなる群から各々独立して選択され、式中、Ｒｘは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アシルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２の１つは不在であり；
【００５７】
下付き文字ｎが、０から５の整数であり；
【００５８】
Ａが、水素、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、フェニルであって、前記フェニルと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有するフェニル、または５〜６員のヘテロアリールであって、前記５〜６員のヘテロアリールと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有する、５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ａが水素である場合、下付き文字ｎは０であり；
【００５９】
ＲＡが、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＸＲＡ）０〜１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＡ３）からなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＡ１およびＲＡ２は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；Ａが単環式Ｃ３〜１２カルボシクロアルキルまたは単環式Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキルである場合、Ａ環の上の隣接した原子に結合した任意の２つのＲＡ置換基は、任意選択で組み合わされてベンゼンまたは５〜６員のヘテロアリール環を形成し；ＲＡ置換基の脂肪族および芳香族部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシおよびテトラヒドロナフタレンから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意選択で置換される、Ｅ１の化合物。
【００６０】
Ｅ４  式Ｉ−Ｉ、Ｉ−ＩＩ、またはＩ−ＩＩＩ
【００６１】
【化２】
0006038297.tif 000003
を有する、Ｅ１〜Ｅ３のいずれか１つの化合物。
【００６２】
Ｅ５  ＢがＮであり、Ｒ３が不在である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３またはＥ４の化合物。
【００６３】
Ｅ６  ＢがＣである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３またはＥ４の化合物。
【００６４】
Ｅ７  Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨ、ＦまたはＣｌから各々独立して選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５またはＥ６の化合物。
【００６５】
Ｅ８  Ｒ２がＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ３およびＲ４が各々Ｈであり、Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から選択される任意選択で置換されている基である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７またはＥ８の化合物。
【００６６】
Ｅ９  Ｒ１がＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは−ＮＲ１ＡＲ１Ｂである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７またはＥ８の化合物。
【００６７】
Ｅ１０  Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択される、Ｅ９の化合物。
【００６８】
Ｅ１１  Ｒ１が、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化３】
0006038297.tif 000004
からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７またはＥ８の化合物。
【００６９】
Ｅ１２  Ｒ１が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アミノ、モルホリノ、アゼチジノ、イミダゾリル、３−ヒドロキシアゼチジノ、３−フルオロアゼチジノ、シクロプロピル、ピロリジニル、３，３−ジフルオロアゼチジノ、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、２−メトキシエチル、３−メトキシアゼチジノ、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシピロリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、２−イソプロポキシエチル、３−シアノアゼチジノ、２−エトキシエチル、２−メトキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシピペリジニルおよび３−メトキシピロリジニルならびに以下の式
【化４】
0006038297.tif 000005
からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７またはＥ８の化合物。
【００７０】
Ｅ１３  Ｒ１が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アミノ、モルホリノ、アゼチジノ、イミダゾリル、３−ヒドロキシアゼチジノ、３−フルオロアゼチジノ、シクロプロピル、ピロリジニル、３，３−ジフルオロアゼチジノ、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、２−メトキシエチル、３−メトキシアゼチジノ、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシピロリジニル、およびＮ−メチルイミダゾリルからなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７またはＥ８の化合物。
【００７１】
Ｅ１４  Ｘ１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２が不在であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンまたはＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択される任意選択で置換されている基である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２またはＥ１３の化合物。
【００７２】
Ｅ１５  Ｘ１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２が不在であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２またはＥ１３の化合物。
【００７３】
Ｅ１６  Ｘ１が−Ｏ−であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、Ｅ１５の化合物。
【００７４】
Ｅ１７  Ｘ１が不在であり、Ｘ２が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２またはＥ１３の化合物。
【００７５】
Ｅ１８  Ｘ１およびＸ２が不在であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２またはＥ１３の化合物。
【００７６】
Ｅ１９  Ｘ１およびＸ２が不在であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、任意選択で置換されているＣ１〜４ヘテロアルキレンである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２またはＥ１３の化合物。
【００７７】
Ｅ２０  ｍが０であり、Ｘ１が−Ｏ−および−Ｎ（Ｈ）−から選択され、Ｘ２が不在である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２またはＥ１３の化合物。
【００７８】
Ｅ２１  Ａが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、アダマンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［４．１．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよびクロマンからなる群から選択される任意選択で置換されている環である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９またはＥ２０の化合物。
【００７９】
Ｅ２２  環Ａが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマンタン、キュバン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロナフチル、スピロ［２，５］オクタニル、ノルピナニル、スピロ［３．５］ノナニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ノルボルナニル、スピロ［４．５］デカニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタンおよびスピロ［５．５］ウンデカニルからなる群から選択される任意選択で置換されている環である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９またはＥ２０の化合物。
【００８０】
Ｅ２３  環Ａが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，４Ｓ）−５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンおよびキニクリジンからなる群から選択される任意選択で置換されている環である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９またはＥ２０の化合物。
【００８１】
Ｅ２４  環Ａ−（ＲＡ）ｎが、
【化５−１】
0006038297.tif 000006
【化５−２】
0006038297.tif 000007
【化５−３】
0006038297.tif 000008
からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９またはＥ２０の化合物。
【００８２】
Ｅ２５  Ａ−（ＲＡ）ｎが、
【化６−１】
0006038297.tif 000009
【化６−２】
0006038297.tif 000010
からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９またはＥ２０の化合物。
【００８３】
Ｅ２６  基
【化７】
0006038297.tif 000011
が、
【化８】
0006038297.tif 000012
からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２またはＥ１３の化合物。
【００８４】
Ｅ２７  環Ａが、
【化９】
0006038297.tif 000013
からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９またはＥ２０の化合物。
【００８５】
Ｅ２８  ＲＡが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ２〜４ヘテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２またはＥ２３の化合物。
【００８６】
Ｅ２９  ＲＡが、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＣＮである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２またはＥ２３の化合物。
【００８７】
Ｅ３０  ＢがＣであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＣ３〜８シクロアルキルであり、前記Ｃ３〜８シクロアルキルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜３個のＲ５ａ置換基でさらに任意選択で置換される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８またはＥ２９の化合物。
【００８８】
Ｅ３１  Ｒ５がＣ３〜８シクロアルキルである、Ｅ３０の化合物。
【００８９】
Ｅ３２  基
【化１０】
0006038297.tif 000014
が、
【化１１】
0006038297.tif 000015
からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２７、Ｅ２８またはＥ２９の化合物。
【００９０】
Ｅ３３  基
【化１２】
0006038297.tif 000016
が、
【化１３】
0006038297.tif 000017
からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２またはＥ２３の化合物。
【００９１】
Ｅ３４  本明細書で提供される表１に示す化合物からなる群から選択されるＥ１の化合物。
【００９２】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【００９３】
本発明の別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および精神疾患、およびそれらの組合せからなる群から選択される哺乳動物の疾患または状態を処置する方法を提供する。そのような疾患または状態には、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん疼痛、化学療法疼痛、外傷疼痛、手術疼痛（ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｐａｉｎ）、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻洞頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯科疼痛、末梢神経損傷またはそれらの組合せが含まれてもよい。そのような疾患または状態には、ＨＩＶと関連する疼痛、ＨＩＶ処置によって誘導される神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、ユーディニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性（ｈｅａｔ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）、サルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）と関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、ミオトニー、悪性高体温、嚢胞性線維症、仮性アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネルトキシン（ｔｏｘｉ）関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、がん、てんかん、部分的および全身性緊張性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷による虚血状態下の神経保護、頻拍性不整脈（ｔａｃｈ−ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ）、心房細動および心室細動が含まれてもよい。
【００９４】
本発明の別の態様では、本発明は、哺乳動物において電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオンフラックスの阻害によって哺乳動物の疼痛を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００９５】
本発明の別の態様では、本発明は、哺乳動物において細胞の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオンフラックスを低減させる方法であって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と細胞とを接触させることを含む方法を提供する。
【００９６】
本発明の別の態様では、哺乳動物におけるそう痒を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００９７】
本発明の別の態様では、哺乳動物におけるがんを処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００９８】
本発明の別の態様では、本発明は、哺乳動物における疼痛を予防ではなく処置する方法を提供し、その方法は、それを必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む。そのような方法では、疼痛には、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん疼痛、化学療法疼痛、外傷疼痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻洞頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯科疼痛、末梢神経損傷またはそれらの組合せが含まれてもよい。そのような方法では、疼痛は、ＨＩＶ、ＨＩＶ処置によって誘導される神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、ユーディニア、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）と関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、ミオトニー、悪性高体温、嚢胞性線維症、仮性アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネルトキシン関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、がん、てんかん、部分的および全身性緊張性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷による虚血状態下の神経保護、頻拍性不整脈、心房細動および心室細動からなる群から選択される疾患または状態と関連する疼痛を含むことができる。
【００９９】
本発明の別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および精神疾患、およびそれらの組合せの処置または予防のための方法を提供し、その方法は、式Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む。
【０１００】
本発明の別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および精神疾患、またはその組合せからなる群から選択される疾患および障害の処置のための医薬として用いるための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１０１】
本発明の別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および精神疾患、またはその組合せからなる群から選択される疾患および障害の処置のための医薬の製造のための、式Ｉのいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１０２】
本発明の別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患または精神疾患の予防または治療的処置のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１０３】
本発明の別の態様では、本発明は、医学療法で用いるための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１０４】
一態様では、本発明は、強化されたＮａｖ１．７効力を有する、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。別の態様では、本発明は、血漿タンパク質相互作用が低減された、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。別の態様では、本発明は、血漿タンパク質相互作用が有意に低減されず、強化されたＮａｖ１．７効力を有する、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。例えば、ＢがＣであり；Ｒ３がＨであり、Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ５がＣ３〜８シクロアルキルである式（Ｉ）の代表的化合物は、Ｒ５がＣ３〜８シクロアルキル以外である類似化合物よりも強化されたＮａｖ１．７効力を有することが見出された。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ
【化８８１】
0006038297.tif 000018
の化合物および薬学的に許容されるその塩から選択される化合物であって、式Ｉにおいて：
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ連結Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、（６〜１０員のアリール）−（ＸＲ１）０〜１−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（ＸＲ１）０〜１−からなる群から各々独立して選択され、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、任意選択で組み合わされて、３〜９員の複素環式環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、任意選択でベンゼンまたはピリジン環が前記環に縮合し；
ＸＲ１は、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；式中、Ｒ１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＳＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＲ１ｃ）からなる群から選択される１〜５個のＲＲ１置換基で任意選択で置換され、式中、Ｘ１Ｒは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＲ１ａおよびＲＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
ＲＮは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｂは、ＣまたはＮであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から各々独立して選択され、Ｂが窒素であるとき、Ｒ３は不在であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ２〜７ヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜３個のＲ５ａ置換基でさらに任意選択で置換され；
Ｌは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンおよびＣ１〜４ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌは、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ２−フェニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のＲＬ置換基で任意選択で置換され；
下付き文字ｍは、整数０または１を表し；
Ｘ１およびＸ２は、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｘ）−からなる群から各々独立して選択され、式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アシルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つは不在であり；
下付き文字ｎは、０から５の整数であり；
Ａは、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、フェニルであって、前記フェニルと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有するフェニル、または５〜６員のヘテロアリールであって、前記５〜６員のヘテロアリールと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有する、５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され；
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、ヘテロアリール、−（ＸＲＡ）０〜１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＡ３）からなる群から選択され、
式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＡ１およびＲＡ２は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；Ａが単環式Ｃ３〜１２カルボシクロアルキルまたは単環式Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキルである場合、Ａ環の上の隣接した原子に結合した任意の２つのＲＡ置換基は、任意選択で組み合わされてベンゼンまたは５〜６員のヘテロアリール環を形成し；ＲＡ置換基の脂肪族および芳香族部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシ、テトラヒドロナフタレンおよびフェニルから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意選択で置換され、フェニルは１〜３個のフルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６またはジアルキルアミノによって任意選択で置換され；
但し、式Ｉの化合物は、
４−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも；  
４−（シクロペンチルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも
４−（シクロブチルメトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでもない、化合物。
（項目２）
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ連結Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、（６〜１０員のアリール）−（ＸＲ１）０〜１−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（ＸＲ１）０〜１−からなる群から各々独立して選択され、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、任意選択で組み合わされて、３〜８員の複素環式環であって、環頂点としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、任意選択でベンゼンまたはピリジン環が前記環に縮合した３〜８員の複素環式環を形成し；ＸＲ１は、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；式中、Ｒ１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＳＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＲ１ｃ）からなる群から選択される１〜５個のＲＲ１置換基で任意選択で置換され、式中、Ｘ１Ｒは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＲ１ａおよびＲＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
ＲＮは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｂは、ＣまたはＮであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から各々独立して選択され、Ｂが窒素であるとき、Ｒ３は不在であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員のヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜３個のＲ５置換基でさらに任意選択で置換され；
Ｌは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンおよびＣ１〜４ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌは、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のＲＬ置換基で任意選択で置換され；
下付き文字ｍは、整数０または１を表し；
Ｘ１およびＸ２は、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｘ）−からなる群から各々独立して選択され、式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アシルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２の１つは不在であり；
下付き文字ｎは、０から５の整数であり；
Ａは、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、フェニルであって、前記フェニルと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有するフェニル、または５〜６員のヘテロアリールであって、前記５〜６員のヘテロアリールと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有する、５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され；
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、ヘテロアリール、−（ＸＲＡ）０〜１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＡ３）からなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＡ１およびＲＡ２は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；Ａが単環式Ｃ３〜１２カルボシクロアルキルまたは単環式Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキルである場合、Ａ環の上の隣接した原子に結合した任意の２つのＲＡ置換基は、任意選択で組み合わされてベンゼンまたは５〜６員のヘテロアリール環を形成し；ＲＡ置換基の脂肪族および芳香族部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシおよびテトラヒドロナフタレンから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意選択で置換され、
但し、式Ｉの化合物は、
４−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも、
４−（シクロペンチルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも
４−（シクロブチルメトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでもない、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ連結Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキルまたは−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、（６〜１０員のアリール）−（ＸＲ１）０〜１−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（ＸＲ１）０〜１−からなる群から各々独立して選択され、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、任意選択で組み合わされて、３〜８員の複素環式環であって、環頂点としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、任意選択でベンゼンまたはピリジン環が前記複素環式環に縮合した３〜８員の複素環式環を形成し；ＸＲ１は、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；式中、Ｒ１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＳＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＲ１ｃ）からなる群から選択される１〜５個のＲＲ１置換基で任意選択で置換され、式中、Ｘ１Ｒは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＲ１ａおよびＲＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
ＲＮは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｂは、ＣまたはＮであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から各々独立して選択され、Ｂが窒素であるとき、Ｒ３は不在であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員のヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜３個のＲ５置換基でさらに任意選択で置換され；
Ｌは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンおよびＣ１〜４ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌは、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のＲＬ置換基で任意選択で置換され；
下付き文字ｍは、整数０または１を表し；
Ｘ１およびＸ２は、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｘ）−からなる群から各々独立して選択され、式中、Ｒｘは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アシルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２の１つは不在であり；
下付き文字ｎは、０から５の整数であり；
Ａは、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、フェニルであって、前記フェニルと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有するフェニル、または５〜６員のヘテロアリールであって、前記５〜６員のヘテロアリールと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有する、５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され；
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＸＲＡ）０〜１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＡ３）からなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＡ１およびＲＡ２は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；Ａが単環式Ｃ３〜１２カルボシクロアルキルまたは単環式Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキルである場合、Ａ環の上の隣接した原子に結合した任意の２つのＲＡ置換基は、任意選択で組み合わされてベンゼンまたは５〜６員のヘテロアリール環を形成し；ＲＡ置換基の脂肪族および芳香族部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシおよびテトラヒドロナフタレンから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意選択で置換される、項目１に記載の化合物。
（項目４）
式、
【化８８２】
0006038297.tif 000019
を有する、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
ＢがＮであり、Ｒ３が不在である、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
ＢがＣである、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨ、ＦまたはＣｌから各々独立して選択される、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ２がＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ３およびＲ４が各々Ｈであり、Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から選択される任意選択で置換されている基である、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１がＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは−ＮＲ１ＡＲ１Ｂである、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択される、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１が、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化８８３】
0006038297.tif 000020
からなる群から選択される、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アミノ、モルホリノ、アゼチジノ、イミダゾリル、３−ヒドロキシアゼチジノ、３−フルオロアゼチジノ、シクロプロピル、ピロリジニル、３，３−ジフルオロアゼチジノ、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、２−メトキシエチル、３−メトキシアゼチジノ、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシピロリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、２−イソプロポキシエチル、３−シアノアゼチジノ、２−エトキシエチル、２−メトキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシピペリジニルおよび３−メトキシピロリジニルならびに以下の式
【化８８４】
0006038297.tif 000021
からなる群から選択される、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アミノ、モルホリノ、アゼチジノ、イミダゾリル、３−ヒドロキシアゼチジノ、３−フルオロアゼチジノ、シクロプロピル、ピロリジニル、３，３−ジフルオロアゼチジノ、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、２−メトキシエチル、３−メトキシアゼチジノ、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシピロリジニル、およびＮ−メチルイミダゾリルからなる群から選択される、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｘ１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｘ２が不在であり；下付き文字ｍが１であり；および−（Ｌ）−が、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンまたはＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択される任意選択で置換されている基である、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｘ１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｘ２が不在であり；下付き文字ｍが１であり；および−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘ１が−Ｏ−であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘ１が不在であり；Ｘ２が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり；下付き文字ｍが１であり；および−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｘ１およびＸ２が不在であり；下付き文字ｍが１であり；および−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｘ１およびＸ２が不在であり；下付き文字ｍが１であり；および−（Ｌ）−が、任意選択で置換されているＣ１〜４ヘテロアルキレンである、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
ｍが０であり；Ｘ１が−Ｏ−および−Ｎ（Ｈ）−から選択され；およびＸ２が不在である、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ａが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、アダマンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［４．１．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよびクロマンからなる群から選択される任意選択で置換されている環である、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
環Ａが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマンタン、キュバン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロナフチル、スピロ［２，５］オクタニル、ノルピナニル、スピロ［３．５］ノナニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ノルボルナニル、スピロ［４．５］デカニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタンおよびスピロ［５．５］ウンデカニルからなる群から選択される任意選択で置換されている環である、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
環Ａが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，４Ｓ）−５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンおよびキヌクリジンからなる群から選択される任意選択で置換されている環である、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
環Ａ−（ＲＡ）ｎが、
【化８８５−１】
0006038297.tif 000022
【化８８５−２】
0006038297.tif 000023
【化８８５−３】
0006038297.tif 000024
からなる群から選択される、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
環Ａ−（ＲＡ）ｎが、
【化８８６】
0006038297.tif 000025
からなる群から選択される、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
基
【化８８７】
0006038297.tif 000026
が、
【化８８８】
0006038297.tif 000027
からなる群から選択される、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
環Ａが、
【化８８９】
0006038297.tif 000028
からなる群から選択される、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
ＲＡが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ２〜４ヘテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）からなる群から選択される、項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
ＲＡが、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＣＮである、項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
ＢがＣであり；Ｒ３がＨであり；Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ４がＨであり；およびＲ５がＣ３〜８シクロアルキルであり、前記Ｃ３〜８シクロアルキルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜３個のＲ５ａ置換基でさらに任意選択で置換される、項目１〜４および７〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ５がＣ３〜８シクロアルキルである、項目３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
基
【化８９０】
0006038297.tif 000029
が、
【化８９１】
0006038297.tif 000030
からなる群から選択される、項目１〜４、２１〜２５および２７〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
基
【化８９２】
0006038297.tif 000031
が、
【化８９３】
0006038297.tif 000032
からなる群から選択される、項目１〜３および９〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
以下：
【化８９４−０１】
0006038297.tif 000033
【化８９４−０２】
0006038297.tif 000034
【化８９４−０３】
0006038297.tif 000035
【化８９４−０４】
0006038297.tif 000036
【化８９４−０５】
0006038297.tif 000037
【化８９４−０６】
0006038297.tif 000038
【化８９４−０７】
0006038297.tif 000039
【化８９４−０８】
0006038297.tif 000040
【化８９４−０９】
0006038297.tif 000041
【化８９４−１０】
0006038297.tif 000042
【化８９４−１１】
0006038297.tif 000043
【化８９４−１２】
0006038297.tif 000044
【化８９４−１３】
0006038297.tif 000045
【化８９４−１４】
0006038297.tif 000046
【化８９４−１５】
0006038297.tif 000047
【化８９４−１６】
0006038297.tif 000048
【化８９４−１７】
0006038297.tif 000049
【化８９４−１８】
0006038297.tif 000050
【化８９４−１９】
0006038297.tif 000051
【化８９４−２０】
0006038297.tif 000052
【化８９４−２１】
0006038297.tif 000053
【化８９４−２２】
0006038297.tif 000054
【化８９４−２３】
0006038297.tif 000055
【化８９４−２４】
0006038297.tif 000056
【化８９４−２５】
0006038297.tif 000057
【化８９４−２６】
0006038297.tif 000058
【化８９４−２７】
0006038297.tif 000059
【化８９４−２８】
0006038297.tif 000060
【化８９４−２９】
0006038297.tif 000061
【化８９４−３０】
0006038297.tif 000062
【化８９４−３１】
0006038297.tif 000063
【化８９４−３２】
0006038297.tif 000064
【化８９４−３３】
0006038297.tif 000065
【化８９４−３４】
0006038297.tif 000066
【化８９４−３５】
0006038297.tif 000067
【化８９４−３６】
0006038297.tif 000068
【化８９４−３７】
0006038297.tif 000069
【化８９４−３８】
0006038297.tif 000070
【化８９４−３９】
0006038297.tif 000071
【化８９４−４０】
0006038297.tif 000072
【化８９４−４１】
0006038297.tif 000073
【化８９４−４２】
0006038297.tif 000074
【化８９４−４３】
0006038297.tif 000075
【化８９４−４４】
0006038297.tif 000076
【化８９４−４５】
0006038297.tif 000077
【化８９４−４６】
0006038297.tif 000078
【化８９４−４７】
0006038297.tif 000079
【化８９４−４８】
0006038297.tif 000080
【化８９４−４９】
0006038297.tif 000081
【化８９４−５０】
0006038297.tif 000082
【化８９４−５１】
0006038297.tif 000083
【化８９４−５２】
0006038297.tif 000084
【化８９４−５３】
0006038297.tif 000085
【化８９４−５４】
0006038297.tif 000086
【化８９４−５５】
0006038297.tif 000087
【化８９４−５６】
0006038297.tif 000088
【化８９４−５７】
0006038297.tif 000089
【化８９４−５８】
0006038297.tif 000090
【化８９４−５９】
0006038297.tif 000091
【化８９４−６０】
0006038297.tif 000092
【化８９４−６１】
0006038297.tif 000093
【化８９４−６２】
0006038297.tif 000094
【化８９４−６３】
0006038297.tif 000095
【化８９４−６４】
0006038297.tif 000096
【化８９４−６５】
0006038297.tif 000097
【化８９４−６６】
0006038297.tif 000098
【化８９４−６７】
0006038297.tif 000099
【化８９４−６８】
0006038297.tif 000100
【化８９４−６９】
0006038297.tif 000101
【化８９４−７０】
0006038297.tif 000102
【化８９４−７１】
0006038297.tif 000103
の化合物および薬学的に許容されるその塩から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ１が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アミノ、モルホリノ、アゼチジノ、イミダゾリル、３−ヒドロキシアゼチジノ、３−フルオロアゼチジノ、シクロプロピル、ピロリジニル、３，３−ジフルオロアゼチジノ、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、２−メトキシエチル、３−メトキシアゼチジノ、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシピロリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、２−イソプロポキシエチル、３−シアノアゼチジノ、２−エトキシエチル、２−メトキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシピペリジニルおよび３−メトキシピロリジニル、および以下の式
【化８９５】
0006038297.tif 000104
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３６）
Ａが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、アダマンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［４．１．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよびクロマンからなる群から選択される任意選択で置換されている環である、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
環Ａが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマンタン、キュバン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロナフチル、スピロ［２，５］オクタニル、ノルピナニル、スピロ［３．５］ノナニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ノルボルナニル、スピロ［４．５］デカニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタンおよびスピロ［５．５］ウンデカニルからなる群から選択される任意選択で置換されている環である、項目３５に記載の化合物。
（項目３８）
環Ａが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，４Ｓ）−５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンおよびキヌクリジンからなる群から選択される任意選択で置換されている環である、項目３５に記載の化合物。
（項目３９）
環Ａ−（ＲＡ）ｎが、
【化８９６−１】
0006038297.tif 000105
【化８９６−２】
0006038297.tif 000106
【化８９６−３】
0006038297.tif 000107
からなる群から選択される、項目３５に記載の化合物。
（項目４０）
環Ａ−（ＲＡ）ｎが、
【化８９７−１】
0006038297.tif 000108
【化８９７−２】
0006038297.tif 000109
からなる群から選択される、項目３５に記載の化合物。
（項目４１）
基
【化８９８】
0006038297.tif 000110
が、
【化８９９】
0006038297.tif 000111
からなる群から選択される、項目３５に記載の化合物。
（項目４２）
基、
【化９００】
0006038297.tif 000112
が、
【化９０１】
0006038297.tif 000113
からなる群から選択される、項目３５〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３）
基
【化９０２】
0006038297.tif 000114
が、
【化９０３】
0006038297.tif 000115
からなる群から選択される、項目３５、３９、４０または４１に記載の化合物。
（項目４４）
式
【化９０４】
0006038297.tif 000116
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目４５）
式
【化９０５】
0006038297.tif 000117
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目４６）
式
【化９０６】
0006038297.tif 000118
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目４７）
項目１〜４６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
（項目４８）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および精神疾患、およびそれらの組合せからなる群から選択される哺乳動物の疾患または状態を処置する方法であって、前記処置を必要とする前記哺乳動物に項目１〜４６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
（項目４９）
前記疾患または状態が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん疼痛、化学療法疼痛、外傷疼痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻洞頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯科疼痛、末梢神経損傷またはそれらの組合せからなる群から選択される、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記疾患または状態が、ＨＩＶと関連する疼痛、ＨＩＶ処置によって誘導される神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、ユーディニア、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）と関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、ミオトニー、悪性高体温、嚢胞性線維症、仮性アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネルトキシン関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、がん、てんかん、部分的および全身性緊張性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷による虚血状態下の神経保護、頻拍性不整脈、心房細動および心室細動からなる群から選択される、項目４８に記載の方法。
（項目５１）
哺乳動物において電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオンフラックスの阻害によって前記哺乳動物の疼痛を処置する方法であって、前記処置を必要とする前記哺乳動物に項目１〜４６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
（項目５２）
哺乳動物において細胞の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオンフラックスを低減させる方法であって、項目１〜４６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と前記細胞を接触させることを含む方法。
（項目５３）
哺乳動物におけるそう痒を処置する方法であって、前記処置を必要とする前記哺乳動物に項目１〜４６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
（項目５４）
哺乳動物におけるがんを処置する方法であって、前記処置を必要とする前記哺乳動物に項目１〜４６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
（項目５５）
哺乳動物における疼痛を予防ではなく処置する方法であって、前記処置を必要とする前記哺乳動物に項目１〜４６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
（項目５６）
前記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん疼痛、化学療法疼痛、外傷疼痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻洞頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯科疼痛、末梢神経損傷またはそれらの組合せからなる群から選択される、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ処置によって誘導される神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、ユーディニア、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）と関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、ミオトニー、悪性高体温、嚢胞性線維症、仮性アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネルトキシン関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、がん、てんかん、部分的および全身性緊張性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷による虚血状態下の神経保護、頻拍性不整脈、心房細動および心室細動からなる群から選択される疾患または状態と関連する、項目５５に記載の方法。
（項目５８）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および精神疾患、およびそれらの組合せの処置または予防のための方法であって、項目１〜４６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法。
（項目５９）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および精神疾患、またはその組合せからなる群から選択される疾患および障害の処置のための医薬として用いるための、項目１〜４６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目６０）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および精神疾患、またはその組合せからなる群から選択される疾患および障害の処置のための医薬の製造のための、項目１〜４６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
（項目６１）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患または精神疾患の予防または治療的処置のための、項目１〜４６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目６２）
医学療法で用いるための、項目１〜４６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目６３）
上に記載の発明。
【発明を実施するための形態】
【０１０５】
発明の詳細な説明
【０１０６】
定義
【０１０７】
本明細書で用いるように、用語「アルキル」は、単独で、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定される炭素原子数を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する（すなわち、Ｃ１〜８は１から８つの炭素を意味する）。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが含まれる。用語「アルケニル」は、１つまたは複数の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、１つまたは複数の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級な同族体および異性体が含まれる。用語「シクロアルキル」、「炭素環式」または「炭素環」は、環原子の総数が３から１０の炭化水素環系を指し（例えば、３〜１０員のシクロアルキルは環原子数が３から１０のシクロアルキルであり、または、Ｃ３〜１０シクロアルキルは炭素環原子数３〜１０のシクロアルキルである）、３〜５員のシクロアルキルは完全に飽和しているか、環頂点の間に１つ以下の二重結合を有し、６員以上のシクロアルキルは完全に飽和しているか、環頂点の間に２つ以下の二重結合を有する。本明細書で用いるように、「シクロアルキル」、「炭素環式」または「炭素環」は、二環式、多環式およびスピロ環式炭化水素環系、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタン、ノルボレン、スピロ環式Ｃ５〜１２アルカンなどをさらに指すものとする。本明細書で用いるように、用語「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」および「炭素環式」は、その一ハロゲン化および多ハロゲン化された改変体を含むものとする。
【０１０８】
用語「ヘテロアルキル」は、単独で、または別の用語と合わせて、特に明記しない限り、明記された炭素原子数ならびにＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子からなる、安定した直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、窒素および硫黄原子は任意選択で酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されてもよい。ヘテロ原子（単数または複数）Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に位置づけられてもよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りに結合する位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に置かれてもよい。「ヘテロアルキル」は、最高３つの不飽和単位を含有することができ、その一ハロゲン化および多ハロゲン化改変体または組合せを含むこともできる。例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が含まれる。最高２つのヘテロ原子は、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように連続してもよい。
【０１０９】
用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」または「複素環」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から５個のヘテロ原子を含有する、環原子の総数が３〜１０である（例えば、３〜１０員のヘテロシクロアルキルは環原子数３〜１０のヘテロシクロアルキル基であり、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、環原子数が３〜１０であり、２〜９個の環原子が炭素であるヘテロシクロアルキルである）飽和または部分的に不飽和の環系基を指し、窒素および硫黄原子は任意選択で酸化され、環原子として窒素原子は任意選択で四級化される。特に明記しない限り、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」または「複素環」の環は、単環式、二環式、スピロ環式または多環式環系であってもよい。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」または「複素環」の環の非限定例には、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−酸化物、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−酸化物、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタンなどが含まれる。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」または「複素環」基は、１つまたは複数の環炭素またはヘテロ原子を通して分子の残りに結合することができる。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」または「複素環」は、その一ハロゲン化および多ハロゲン化改変体を含むことができる。
【０１１０】
用語「アルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、アルカン（分枝状アルカンを含む）から誘導される二価の基を意味し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ２ＣＨ２−が例である。一般的に、アルキル（またはアルキレン）基は、炭素原子数が１から２４であり、炭素原子数が１０以下の基が本発明で好ましい。「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ二重または三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形を指す。「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」も、一ハロゲン化および多ハロゲン化改変体を含むものとする。
【０１１１】
用語「ヘテロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、ヘテロアルキルから誘導される飽和または不飽和または多価不飽和である二価の基を意味し、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−および−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃが例である。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子が鎖末端の一方または両方を占めることもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。用語「ヘテロアルキレン」も、一ハロゲン化および多ハロゲン化改変体を含むものとする。
【０１１２】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」はそれらの従来の意味で用いられ、酸素原子（「オキシ」）、アミノ基（「アミノ」）またはチオ基を介して分子の残りに結合したアルキル基を指し、その一ハロゲン化および多ハロゲン化改変体もさらに含む。さらに、ジアルキルアミノ基については、アルキル部分は同じであっても異なってもよい。
【０１１３】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独で、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。用語「（ハロ）アルキル」は、「アルキル」および「ハロアルキル」置換基の両方を含むものとする。さらに、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むものとする。例えば、用語「Ｃ１〜４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ジフルオロメチルなどを含むものとする。
【０１１４】
特に明記しない限り、用語「アリール」は、多価不飽和の、一般的に芳香族の炭化水素環基を意味し、それは、アリール環原子の明記された数を有する単一の環、または縮合する複数の環（最高３つの環）であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から５個のヘテロ原子を含有するアリール環を指し、窒素および硫黄原子は任意選択で酸化され、窒素原子は任意選択で四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合することができる。アリール基の非限定例にはフェニル、ナフチルおよびビフェニルが含まれ、ヘテロアリール基の非限定例には、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニイル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが含まれる。上記のアリールおよびヘテロアリール環系の各々のための任意選択の置換基は、さらに下に記載される許容される置換基の群から選択することができる。
【０１１５】
上の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、一部の実施形態では、指示された基の置換形および非置換形の両方を含む。基の各タイプのための好ましい置換基は、下に提供される。
【０１１６】
アルキル基（アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルとしばしば呼ばれる基を含む）のための置換基は、ゼロから（２ｍ’＋１）の範囲の数の様々な基、例えば、それらに限定されずに、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝Ｎ−ＣＮ、−ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＯＲ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）１〜４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４ＣＯＮＲ’Ｒ’’であってもよく、ｍ’はそのような基の炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して、例えば、中でも水素、非置換のＣ１〜６アルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のアリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはＣ１〜６チオアルコキシ基、または非置換のアリール−Ｃ１〜４アルキル基、非置換のヘテロアリール、置換されたヘテロアリールを含む基を指す。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合するとき、それらは窒素原子と組み合わされて３−、４−、５−、６−または７員の環を形成することができる。例えば、ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むものとする。ヘテロアルキル、アルキレンを含むアルキル基のための他の置換基には、例えば、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＮＨが含まれ、Ｒ’には上記の置換基が含まれる。
【０１１７】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基のための置換基は様々であり、ゼロから芳香環系上の開放結合価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）の総数までの範囲の数で、それらに限定されないが、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｎ３、ペルフルオロ−Ｃ１〜４アルコキシ、およびペルフルオロ−Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）１〜４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４ＣＯＮＲ’Ｒ’’を含む群から一般的に選択され、式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、非置換のアリールおよびヘテロアリール、（非置換のアリール）−Ｃ１〜４アルキルおよび非置換のアリールオキシ−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択される。他の適する置換基には、炭素原子数１〜４のアルキレンテザーによって環原子に結合している上記のアリール置換基の各々が含まれる。アリールまたはヘテロアリール基のための置換基がアルキレンリンカー（例えば、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＲ’Ｒ’’）を含有するとき、アルキレンリンカーはハロ改変体も含む。例えば、置換基の一部として用いられる場合、リンカー「−（ＣＨ２）１〜４−」は、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレンなどを含むものとする。
【０１１８】
本明細書で用いるように、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むものとする。
【０１１９】
本明細書で用いるように、用語「キラル」は、鏡像パートナーの重ね合せが不可能な特性を有する分子を指し、用語「アキラル」は、それらの鏡像パートナーの上に重ね合せが可能な分子を指す。
【０１２０】
本明細書で用いるように、用語「立体異性体」は、同一の化学的構成を有するが、空間での原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
【０１２１】
本明細書で用いるように、化学構造中の結合と交差するウェーブライン「〜〜」は、分子の残りへの、化学構造中のウェーブ結合が交差する結合の付着点を示す。
【０１２２】
本明細書で用いるように、用語「Ｃ連結」は、その用語が記載する基が環炭素原子を介して分子の残りに結合することを意味する。
【０１２３】
本明細書で用いるように、用語「Ｎ連結」は、その用語が記載する基が環窒素原子を介して分子の残りに結合することを意味する。
【０１２４】
「ジアステレオマー」は、２個以上のキラリティ中心を有し、その分子がお互いの鏡像でない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順で分離することができる。
【０１２５】
「鏡像異性体」は、お互いの重ね合せ不可能な鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【０１２６】
本明細書に用いられる立体化学の定義および規則は、S.  P.  Parker編、McGraw-Hill  Dictionary  of  Chemical  Terms（１９８４年）McGraw-Hill  Book  Company、New  York；およびEliel,  E.およびWilen,  S.、「Stereochemistry  of  Organic  Compounds」、John  Wiley  &  Sons,  Inc.、New  York、１９９４年に一般に従う。本発明の化合物は、非対称またはキラル中心を含有することができ、したがって異なる立体異性体形で存在することができる。それらに限定されないが、ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体、ならびにそれらの混合物、例えばラセミ混合物を含む、本発明の化合物の全ての立体異性体形は、本発明の一部を形成することが意図されている。多くの有機化合物は光学活性形で存在し、すなわち、それらは平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の記載において、そのキラル中心のまわりの分子の絶対配置を表すために、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳが用いられる。接頭辞ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転のサインを指定するために採用され、（−）またはｌは化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋）またはｄを有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体はそれらがお互いの鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体は鏡像異性体と呼ぶこともでき、そのような異性体の混合物は鏡像異性混合物としばしば呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物はラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、それは、化学的反応または過程に立体選択または立体特異性がなかった場合に起こることができる。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」は、光学的活性を欠いた２つの鏡像異性種の等モル混合物を指す。
【０１２７】
本明細書で用いるように、用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互変換性である異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、陽子互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、陽子の移動を介しての相互変換、例えばケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化を含む。結合価互変異性体は、結合電子の一部の再構築による相互変換を含む。
【０１２８】
本明細書で用いるように、用語「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物の会合体または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【０１２９】
本明細書で用いるように、用語「保護基」は、化合物の特定の官能基をブロックまたは保護するために一般的に採用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能性をブロックまたは保護する、アミノ基に結合した置換基である。適するアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロックまたは保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適する保護基には、アセチルおよびシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性をブロックまたは保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが含まれる。保護基およびそれらの使用の一般記載については、P.G.M.  Wuts  and  T.W.  Greene、Greene's  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis４版、Wiley-Interscience、New  York、２００６年を参照。
【０１３０】
本明細書で用いるように、用語「哺乳動物」には、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタおよびヒツジが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３１】
本明細書で用いるように、用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載される化合物で見出される特定の置換基によって、比較的無毒の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むものとする。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を有する場合は、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形を十分な量の所望の塩基と正味で、または適する不活性溶媒中で接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される無機の塩基から誘導される塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、亜マンガン（manganous）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩には、一級、二級および三級アミンの塩、例えば置換されたアミン、環状アミン、天然に存在するアミンなど、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を有する場合は、酸付加塩は、そのような化合物の中性形を十分な量の所望の酸とニートで、または適する不活性溶媒中で接触させて得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素（monohydrogencarbonic）、リン酸、リン酸一水素（monohydrogenphosphoric）、リン酸二水素（dihydrogenphosphoric）、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸または亜リン酸などの無機の酸から誘導されるもの、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒の有機酸から誘導される塩が含まれる。アルギニン（arginate）などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（galactunoric）などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge,  S.  M.ら、「Pharmaceutical  Salts」、Journal  of  Pharmaceutical  Science、１９７７年、６６巻、１〜１９頁を参照）。本発明の特定の具体的な化合物は、化合物を塩基または酸付加塩に変換させる、塩基性および酸性の官能性を有する。
【０１３２】
化合物の中性形は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形は、特定の物理的特性、例えば極性溶媒中での溶解性において様々な塩の形と異なるが、それ以外では、塩は本発明のための化合物の親形と同等である。
【０１３３】
塩の形に加えて、本発明は、プロドラッグ形の化合物を提供する。本明細書で用いるように、用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で化学的変化を容易に経て、本発明の化合物を提供する化合物を指す。さらに、プロドラッグは、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境で化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に変換することができる。例えば、適する酵素または化学試薬と経皮パッチリザバーに置かれるとき、プロドラッグは本発明の化合物に徐々に変換することができる。
【０１３４】
本発明のプロドラッグには、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２、３または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して本発明の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合する化合物が含まれる。アミノ酸残基には、限定されずに、一般的に３つの文字記号によって命名される２０個の天然に存在するアミノ酸が含まれ、さらに、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータアラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチルアラニン、パラベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホンおよびｔｅｒｔ−ブチルグリシンが含まれる。
【０１３５】
さらなるタイプのプロドラッグも、包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化されてもよい。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher,  D.ら、（１９９６年）Improved  oral  drug  delivery:  solubility  limitations  overcome  by  the  use  of  prodrugs  Advanced  Drug  Delivery  Reviews、１９巻：１１５頁に概説されるように、ヒドロキシ基を、それらに限定されないがリン酸エステル、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテート、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することによって誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルも同様である。アシル基が、それらに限定されないがエーテル、アミンおよびカルボン酸官能性を含む基で任意選択で置換されているアルキルエステルであってもよいか、またはアシル基が上記アミノ酸エステルである、（アシロキシ）メチルおよび（アシロキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、J.  Med.  Chem.、（１９９６年）、３９巻：１０頁に記載される。さらなる具体例は、（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜６）アルカノイル、アルファアミノ（Ｃ１〜４）アルカノイル、アリールアシルおよびアルファアミノアシル、またはアルファアミノアシル−アルファアミノアシルなどの基によるアルコール基の水素原子の置き換えを含み、そこで、各アルファアミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール形の炭水化物のヒドロキシル基の除去から生じる基）から独立して選択される。
【０１３６】
プロドラッグ誘導体のさらなる例については、例えば、各々は参照により本明細書に具体的に組み込まれる、ａ）Design  of  Prodrugs、H.  Bundgaard編、（Elsevier、１９８５年）およびMethods  in  Enzymology、４２巻、３０９〜３９６頁、K.  Widderら編（Academic  Press、１９８５年）；ｂ）A  Textbook  of  Drug  Design  and  Development、Krogsgaard-LarsenおよびH.  Bundgaard編、第５章「Design  and  Application  of  Prodrugs」、H.  Bundgaard  １１３〜１９１頁（１９９１年）；ｃ）H.  Bundgaard、Advanced  Drug  Delivery  Reviews、８巻：１〜３８頁（１９９２年）；ｄ）H.  Bundgaardら、Journal  of  Pharmaceutical  Sciences、７７巻：２８５頁（１９８８年）；およびｅ）N.  Kakeyaら.,  Chem.  Pharm.  Bull.、３２巻：６９２頁（１９８４年）、を参照。
【０１３７】
さらに、本発明は本発明の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で用いるように、「代謝産物」は、指定された化合物またはその塩の体内での代謝を通して生成される生成物を指す。そのような生成物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、エステル分解、酵素的開裂などから生じることができる。
【０１３８】
代謝産物生成物は、本発明の化合物の放射標識された（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製し、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒトなどの動物に検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）でそれを非経口的に投与し、代謝が起こるのに十分な時間（一般的に約３０秒から３０時間）を与え、尿、血液または他の生体試料からその変換生成物を単離することによって一般的に同定される。これらの生成物は標識されているので容易に単離される（他は、代謝産物中に生存しているエピトープに結合することが可能な抗体を用いて単離される）。代謝産物の構造は、従来の方法で、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知である従来の薬物代謝研究と同様に行われる。さもなければそれらがｉｎ  ｖｉｖｏで見出されない限り、代謝産物生成物は、本発明の化合物の治療的投与のための診断アッセイで有益である。
【０１３９】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形で、および水和形を含む溶媒和形で存在することができる。一般に、溶媒和形は非溶媒和形と同等であり、本発明の範囲内に包含されることを意図する。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形または非晶形で存在することができる。一般に、全ての物理的形態は本発明によって企図される用途について同等であり、本発明の範囲内にあることを意図する。
【０１４０】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）または二重結合を有し、ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体および個々の異性体（例えば、別個の鏡像異性体）は、全て本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【０１４１】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の１つまたは複数において、原子同位体の非天然の割合を含有することもできる。例えば、本発明は、その原子について通常天然に見出される支配的な原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって１つまたは複数の原子が置き換えられるという事実以外は、本明細書に列挙されるものに同一である、本発明の同位体標識改変体も包含する。指定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物およびそれらの用途の範囲内であると企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈまたは１４Ｃで標識したもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイで有益である。トリチウム化（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出感度のために有益である。重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体によるさらなる置換は、より大きな代謝安定性からもたらされる特定の治療上の利点（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または投薬必要量の低減）を提供することができ、したがって、一部の状況では好ましいかもしれない。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有を調査するために、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究のために有益である。本発明の同位体標識化合物は、本明細書の下のスキームおよび／または実施例に開示されるものに類似した手順に従って、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって一般に調製することができる。
【０１４２】
用語「処置する」および「処置」は、治療的処置および／または予防的処置もしくは防止措置を指し、その目的は、望ましくない生理的変化または障害、例えばがんの発達または拡散を防止するか、遅らせる（少なくする）ことである。本発明のために、有益であるか所望の臨床結果には、検出可能であるか検出不能であるにせよ、症状の軽減、疾患もしくは障害の範囲の減少、疾患もしくは障害の安定した（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延もしくは減速、疾患状態または障害の改善または緩和、および寛解（部分的または全体的）が含まれるが、これらに限定されない。「処置」は、処置を受けない場合の予想される生存と比較した、生存の延長を意味することもできる。処置を必要とする被験体には、疾患または障害を既に有する被験体だけでなく、疾患もしくは障害を起こしやすい被験体または疾患もしくは障害を予防すべき被験体が含まれる。
【０１４３】
語句「治療的有効量」または「有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態または障害を処置または予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１つまたは複数の症状を弱めるか、改善するか、除去するか、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態または障害の１つまたは複数の症状の開始を阻止するか遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。がん療法については、効能は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）を評価すること、および／または奏効率（ＲＲ）を判定することによって測定することができる。
【０１４４】
用語「生物学的利用能」は、患者に投与される薬物の所与量の全身での利用可能性（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。生物学的利用能は、投与された剤形から全身の循環に到達する薬物の時間（速度）および総量（範囲）の測定を示す絶対項である。
【０１４５】
Ａ．化合物
一態様では、本発明は、式Ｉ
【化１４】
0006038297.tif 000119
の化合物および薬学的に許容されるその塩を提供し、式Ｉにおいて、
【０１４６】
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ連結Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、（６〜１０員のアリール）−（ＸＲ１）０〜１−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（ＸＲ１）０〜１−からなる群から各々独立して選択され、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、任意選択で組み合わされて、３〜９員の複素環式環を形成し、この複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、任意選択でベンゼンまたはピリジン環がこの複素環式環に縮合しており；ＸＲ１は、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；式中、Ｒ１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＳＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＲ１ｃ）からなる群から選択される１〜５個のＲＲ１置換基で任意選択で置換され、式中、Ｘ１Ｒは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＲ１ａおよびＲＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
【０１４７】
ＲＮは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
【０１４８】
Ｂは、ＣまたはＮであり；
【０１４９】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から各々独立して選択され、Ｂが窒素であるとき、Ｒ３は不在であり；
【０１５０】
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ２〜７ヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜３個のＲ５ａ置換基でさらに任意選択で置換され；
【０１５１】
Ｌは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンおよびＣ１〜４ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌは、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ２−フェニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のＲＬ置換基で任意選択で置換され；
【０１５２】
下付き文字ｍは、整数０または１を表し；
【０１５３】
Ｘ１およびＸ２は、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｘ）−からなる群から各々独立して選択され、式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アシルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つは不在であり；
【０１５４】
下付き文字ｎは、０から５の整数であり；
【０１５５】
Ａは、水素、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、フェニルであって、前記フェニルと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有するフェニル、または５〜６員のヘテロアリールであって、前記５〜６員のヘテロアリールと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有する、５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ａが水素である場合、下付き文字ｎは０であり；
【０１５６】
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、ヘテロアリール、−（ＸＲＡ）０〜１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＡ３）からなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＡ１およびＲＡ２は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；Ａが単環式Ｃ３〜１２カルボシクロアルキルまたは単環式Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキルである場合、Ａ環の上の隣接した原子に結合した任意の２つのＲＡ置換基は、任意選択で組み合わされてベンゼンまたは５〜６員のヘテロアリール環を形成し；ＲＡ置換基の脂肪族および芳香族部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシ、テトラヒドロナフタレンおよびフェニルから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意選択で置換され、フェニルは１〜３個のフルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６またはジアルキルアミノによって任意選択で置換され；
【０１５７】
但し、式Ｉの化合物は
４−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも、
４−（シクロペンチルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも、
４−（シクロブチルメトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでもない。
【０１５８】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩を提供し、式Ｉにおいて：、
【０１５９】
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ連結Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、（６〜１０員のアリール）−（ＸＲ１）０〜１−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（ＸＲ１）０〜１−からなる群から各々独立して選択され、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、任意選択で組み合わされて、３〜８員の複素環式環であって、環頂点としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、任意選択でベンゼンまたはピリジン環がこの複素環式環に縮合した３〜８員の複素環式環を形成し；ＸＲ１は、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；式中、Ｒ１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＳＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＲ１ｃ）からなる群から選択される１〜５個のＲＲ１置換基で任意選択で置換され、式中、Ｘ１Ｒは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＲ１ａおよびＲＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
【０１６０】
ＲＮは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
【０１６１】
Ｂは、ＣまたはＮであり；
【０１６２】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から各々独立して選択され、Ｂが窒素であるとき、Ｒ３は不在であり；
【０１６３】
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員のヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜３個のＲ５置換基でさらに任意選択で置換され；
【０１６４】
Ｌは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンおよびＣ１〜４ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌは、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のＲＬ置換基で任意選択で置換され；
【０１６５】
下付き文字ｍは、整数０または１を表し；
【０１６６】
Ｘ１およびＸ２は、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｘ）−からなる群から各々独立して選択され、式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アシルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２の１つは不在であり；
【０１６７】
下付き文字ｎは、０から５の整数であり；
【０１６８】
Ａは、水素、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、フェニルであって、前記フェニルと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有するフェニル、または５〜６員のヘテロアリールであって、前記５〜６員のヘテロアリールと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有する、５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ａが水素である場合、下付き文字ｎは０であり；
【０１６９】
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、ヘテロアリール、−（ＸＲＡ）０〜１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＡ３）からなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＡ１およびＲＡ２は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；Ａが単環式Ｃ３〜１２カルボシクロアルキルまたは単環式Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキルである場合、Ａ環の上の隣接した原子に結合した任意の２つのＲＡ置換基は、任意選択で組み合わされてベンゼンまたは５〜６員のヘテロアリール環を形成し；ＲＡ置換基の脂肪族および芳香族部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシおよびテトラヒドロナフタレンから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意選択で置換され、
【０１７０】
但し、式Ｉの化合物は
４−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも、
４−（シクロペンチルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも、
４−（シクロブチルメトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでもない。
【０１７１】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩を提供し、式Ｉで、
【０１７２】
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ連結Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキルまたは−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、（６〜１０員のアリール）−（ＸＲ１）０〜１−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（ＸＲ１）０〜１−からなる群から各々独立して選択され、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、任意選択で組み合わされて、３〜８員の複素環式環を形成し、この複素環式環は、環頂点としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、かつ任意選択でベンゼンまたはピリジン環がこの複素環式環に縮合しており；ＸＲ１は、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；式中、Ｒ１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＳＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＲ１ｃ）からなる群から選択される１〜５個のＲＲ１置換基で任意選択で置換され、式中、Ｘ１Ｒは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＲ１ａおよびＲＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
【０１７３】
ＲＮは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
【０１７４】
Ｂは、ＣまたはＮであり；
【０１７５】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から各々独立して選択され、Ｂが窒素であるとき、Ｒ３は不在であり；
【０１７６】
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員のヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜３個のＲ５置換基でさらに任意選択で置換され；
【０１７７】
Ｌは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンおよびＣ１〜４ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌは、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のＲＬ置換基で任意選択で置換され；
【０１７８】
下付き文字ｍは、整数０または１を表し；
【０１７９】
Ｘ１およびＸ２は、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｘ）−からなる群から各々独立して選択され、式中、Ｒｘは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アシルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２の１つは不在であり；
【０１８０】
下付き文字ｎは、０から５の整数であり；
【０１８１】
Ａは、水素、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、フェニルであって、前記フェニルと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有するフェニル、または５〜６員のヘテロアリールであって、前記５〜６員のヘテロアリールと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有する、５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ａが水素である場合、下付き文字ｎは０であり；
【０１８２】
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＸＲＡ）０〜１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＡ３）からなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＡ１およびＲＡ２は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；Ａが単環式Ｃ３〜１２カルボシクロアルキルまたは単環式Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキルである場合、Ａ環の上の隣接した原子に結合した任意の２つのＲＡ置換基は、任意選択で組み合わされてベンゼンまたは５〜６員のヘテロアリール環を形成し；ＲＡ置換基の脂肪族および芳香族部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシおよびテトラヒドロナフタレンから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意選択で置換される。
【０１８３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式
【化１５】
0006038297.tif 000120
を有する。
【０１８４】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、ＢはＮであり、Ｒ３は不在である。
【０１８５】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｂは炭素である。
【０１８６】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ＦまたはＣｌから各々独立して選択される。
【０１８７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ２はＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ３およびＲ４は各々Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から選択される任意選択で置換されている基である。
【０１８８】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ２はＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ３およびＲ４は各々Ｈであり、Ｒ５は、
【０１８９】
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から選択される任意選択で置換されている基である。
【０１９０】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１はＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは−ＮＲ１ＡＲ１Ｂである。
【０１９１】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択される。
【０１９２】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、ピロリジニル、３，３−ジフルオロアゼチジノ、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、２−メトキシエチル、３−メトキシアゼチジノ、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシピロリジニルおよびＮ−メチルイミダゾリルからなる群から選択される。
【０１９３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１６−１】
0006038297.tif 000121
【化１６−２】
0006038297.tif 000122
からなる群から選択される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アミノ、モルホリノ、アゼチジノ、イミダゾリル、３−ヒドロキシアゼチジノ、３−フルオロアゼチジノ、シクロプロピル、ピロリジニル、３，３−ジフルオロアゼチジノ、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、２−メトキシエチル、３−メトキシアゼチジノ、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシピロリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、２−イソプロポキシエチル、３−シアノアゼチジノ、２−エトキシエチル、２−メトキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシピペリジニルおよび３−メトキシピロリジニルならびに以下の式：
【化１７】
0006038297.tif 000123
からなる群から選択される。
【０１９４】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘ１は−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２は不在であり、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンまたはＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択される任意選択で置換されている基である。
【０１９５】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘ１は−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２は不在であり、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
【０１９６】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘ１は−Ｏ−であり、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【０１９７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘ１は不在であり、Ｘ２は−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
【０１９８】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘ１およびＸ２は不在であり、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
【０１９９】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘ１およびＸ２は不在であり、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は、任意選択で置換されているＣ１〜４ヘテロアルキレンである。
【０２００】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、ｍは０であり、Ｘ１は−Ｏ−および−Ｎ（Ｈ）−から選択され、Ｘ２は不在である。
【０２０１】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ａは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、アダマンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［４．１．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよびクロマンからなる群から選択される任意選択で置換されている環である。
【０２０２】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、環Ａは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマンタン、キュバン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロナフチル、スピロ［２，５］オクタニル、ノルピナニル、スピロ［３．５］ノナニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ノルボルナニル、スピロ［４．５］デカニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタンおよびスピロ［５．５］ウンデカニルからなる群から選択される任意選択で置換されている環である。
【０２０３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、環Ａ−（ＲＡ）ｎは、
【化１８−１】
0006038297.tif 000124
【化１８−２】
0006038297.tif 000125
【化１８−３】
0006038297.tif 000126
からなる群から選択される。
【０２０４】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、環Ａ−（ＲＡ）ｎは、
【化１９】
0006038297.tif 000127
からなる群から選択される。
【０２０５】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、環Ａは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，４Ｓ）−５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンおよびキヌクリジンからなる群から選択される任意選択で置換されている環である。
【０２０６】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ａは、
【化２０】
0006038297.tif 000128
からなる群から選択される。
【０２０７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、ＲＡは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ２〜４ヘテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）からなる群から選択される。
【０２０８】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、基
【化２１】
0006038297.tif 000129
は、
【化２２−１】
0006038297.tif 000130
【化２２−２】
0006038297.tif 000131
からなる群から選択される。
【０２０９】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、環Ａは、
【化２３】
0006038297.tif 000132
からなる群から選択される。
【０２１０】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、ＲＡは、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＣＮである。
【０２１１】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、ＢはＣであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ２はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ５はＣ３〜８シクロアルキルであり、前記Ｃ３〜８シクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜３個のＲ５ａ置換基でさらに任意選択で置換される。
【０２１２】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ５はＣ３〜８シクロアルキルである。
【０２１３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、基
【化２４】
0006038297.tif 000133
は、
【化２５】
0006038297.tif 000134
からなる群から選択される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、基
【化２６】
0006038297.tif 000135
は、
【化２７】
0006038297.tif 000136
からなる群から選択される。
【０２１４】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、化合物は、表１に示す化合物からなる群から選択される。
【０２１５】
【表１−１】
0006038297.tif 000137
【表１−２】
0006038297.tif 000138
【表１−３】
0006038297.tif 000139
【表１−４】
0006038297.tif 000140
【表１−５】
0006038297.tif 000141
【表１−６】
0006038297.tif 000142
【表１−７】
0006038297.tif 000143
【表１−８】
0006038297.tif 000144
【表１−９】
0006038297.tif 000145
【表１−１０】
0006038297.tif 000146
【表１−１１】
0006038297.tif 000147
【表１−１２】
0006038297.tif 000148
【表１−１３】
0006038297.tif 000149
【表１−１４】
0006038297.tif 000150
【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
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【表１−２８】
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【表１−２９】
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【表１−３０】
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【表１−３１】
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【表１−３２】
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【表１−３３】
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【表１−３４】
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【表１−３５】
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【表１−３６】
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【表１−３７】
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【表１−３８】
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【表１−３９】
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【表１−４０】
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【表１−４１】
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【表１−４２】
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【表１−４３】
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【表１−４４】
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【表１−４５】
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【表１−４６】
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【表１−４７】
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【表１−４８】
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【表１−４９】
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【表１−５０】
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【表１−５１】
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【表１−５２】
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【表１−５３】
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【表１−５４】
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【表１−５５】
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【表１−５６】
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【表１−５７】
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【表１−５８】
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【表１−５９】
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【表１−６０】
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【表１−６１】
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【表１−６２】
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【表１−６３】
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【表１−６４】
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【表１−６５】
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【表１−６６】
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【表１−６７】
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【表１−６８】
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【表１−６９】
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【表１−７０】
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【表１−７１】
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【表１−７２】
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【０２１６】
化合物の合成
【０２１７】
式（Ｉ）の化合物（Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＨである）はスキーム１
に例示する方法で調製することができる。
【０２１８】
スキーム１
【化２８】
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【０２１９】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、式（ＩＩＩ）および塩基で置換させることによって作製することができる（スキーム１の反応ステップｉｉ）。適切な条件は、ＤＭＳＯ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＭＦ中のＮａＨまたはＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３を含む。式（ＩＩ）はステップ（ｉ）にしたがって、式（ＩＶ）の酸性基を、塩化オキサリル、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、プロピルホスホン酸無水物、ウロニウムベースのアミドカップリング剤またはカルボジイミド試薬などの試薬で活性化させ、続いて４−ジメチルアミノピリジンなどの求核性塩基の存在下、式（ＶＩＩ）のスルホンアミドで置換させて作製することができる。例示的な条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドおよび４−ジメチルアミノピリジンをＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとともに含む。
【０２２０】
あるいは、スキーム１に示すように、ステップ（ｉ）を（ｉｉ）と逆にすることによって、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物から作製することができる。ステップｖｉおよびｖｉｉについての例示的な条件は、それぞれステップ（ｉｉ）および（ｉ）において上述した通りである。
【０２２１】
式（Ｉ）の化合物はステップ（ｖ）にしたがって、エステルを、式（ＶＩＩ）の化合物およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＮａＨまたはＤＢＵなどの適切な塩基で置換させることによって、式（Ｖ）の化合物から作製することもできる。式（Ｉ）の化合物は、２ステップシーケンス（スキーム１のステップｖｉｉｉおよびｖｉｉを参照）によって、式（Ｖ）の化合物から作製することもできる。式（Ｖ）の化合物は、ステップｉｉに示すように、式（ＩＩＩ）の化合物および塩基を用いた求核置換反応により、ステップ（ｉｖ）にしたがって、式（ＶＩＩＩ）の化合物から作製することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、「Greene's  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」などの文献に記載されているような保護基の手法を用いてステップ（ｉｉｉ）にしたがって、式（ＩＶ）の化合物から作製することができる。Ｐｇがトリルである場合、例示的な条件は、塩化チオニルまたはカルボニルジイミダゾールをパラクレゾールとともに用いることを含む。Ｐｇがｔｅｒｔ−ブチルである場合、例示的な条件は、ｔｅｒｔ−ブタノール中でのジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネートおよび４−ジメチルアミノピリジンを含む。
【０２２２】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ５はＡｒ、ヘテロアリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）は、スキーム２に例示した方法で調製することができる。特定の実施形態では、式（ＩＸ、ＸおよびＸＩ）の化合物中のＷ基はエステルまたはシアノ基である。
【０２２３】
スキーム２
【０２２４】
【化２９】
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【０２２５】
式（Ｉ）の化合物は、反応ステップ（ｉｖ）にしたがって、式（ＸＩＩ）（−Ｖ＝ＯＨ）の化合物から、その酸性基を、塩化オキサリル、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ウロニウムベースのアミドカップリング剤、プロピルホスホン酸無水物またはカルボジイミド試薬などの試薬で活性化し、続いて４−ジメチルアミノピリジンなどの求核性塩基の存在下、式（ＶＩＩ）の適切なスルホンアミドで置換することによって調製することができる。
【０２２６】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、反応ステップ（ｖ）にしたがって、塩基性反応条件下での式（ＸＩＩＩ）のスルホニルクロリドの置換によって、式（ＸＩＩ）（−Ｖ＝ＮＨ２）の化合物から調製することができる。
【０２２７】
式（ＸＩＩ）の化合物は、必要とされる場合、ステップ（ｉｉｉ）による酸性かまたは塩基性の方法によって、式（ＸＩ、Ｗ＝ＣＮ）の化合物のニトリル官能基の加水分解または式（ＸＩ、Ｗ＝ＣＯ２Ｐｇ）の化合物のエステル官能基の加水分解（hydrosis）によって調製することができる。
【０２２８】
式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、ステップ（ｉｉ）にしたがって、式（Ｒ５Ｍ）の化合物のパラジウム触媒によるカップリングによって調製することができる。
【０２２９】
好都合なことに、カップリングはボロン酸または式（Ｒ５Ｍ）のエステルを用いると効果的である。カップリング反応は、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、フッ化セシウムまたはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、種々の溶媒中の酢酸パラジウムまたはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などの様々なパラジウム触媒を用いて実施することができる。式（Ｘ）の化合物は、スキーム１における式（Ｖ）、（ＶＩ）および（Ｉ）の化合物の調製について説明したのと同様の条件下で調製することができる。
【０２３０】
Ｂ．医薬組成物および投与
【０２３１】
上記化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ）の１つまたは複数に加えて、本発明は、式Ｉの化合物またはその実施形態および少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む組成物および医薬品も提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）のＮａＶ１．７を選択的に阻害するために使用することができる。
【０２３２】
本明細書で用いる「組成物」という用語は、特定の量の特定の構成要素を含む生成物、ならびに特定の量の特定の構成要素の組合せによって、直接または間接的にもたらされる任意の生成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、その担体、賦形剤または添加剤が、その処方物の他の構成要素と適合し、そのレシピエントに対して無害でなければならないことを意味する。
【０２３３】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその実施形態、およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグ）ならびに薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む医薬組成物（または医薬品）を提供する。他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（または医薬品）を調製することを提供する。他の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその実施形態および式Ｉの化合物またはその実施形態を含む組成物を、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。
【０２３４】
組成物は、良好な医療行為に合致する様式で処方、投薬および投与される。この関連で考慮される因子には、処置を受ける具体的な障害、処置を受ける具体的な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、その障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュールおよび医療実務者に公知の他の因子が含まれる。投与される化合物の有効量はそうした考慮事項によって支配され、それは、例えば疼痛などの望ましくない疾患または障害を防止または処置するために要求されるようなＮａＶ１．７活性を阻害するのに必要な最少量である。例えば、そうした量は正常細胞に対してまたは哺乳動物全体として毒性である量より少ない量であってよい。
【０２３５】
一例では、非経口で投与される用量当たりの本発明の化合物の治療有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは、１日当たり患者体重のおよそ例えば０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲となり、使用される化合物の一般的な初期の範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日となる。特定の実施形態では、１日量は、単回の１日量として、もしくは日に２〜６回に分割された用量で、または持続放出形態で与えられる。７０ｋｇ成人の場合、合計１日量は一般に約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇとなる。この投薬レジメンは、最適の治療応答がもたらされるように調整することができる。化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回または２回のレジメンで投与することができる。
【０２３６】
本発明の化合物は、好都合な任意の投与形態、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、貼付剤等で投与することができる。そうした組成物は、医薬製剤において慣用的な成分、例えば賦形剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤および他の活性薬剤を含むことができる。
【０２３７】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側および舌下を含む）、経直腸、経膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、硬膜外および鼻腔内、ならびに、所望の場合、局所処置のための病巣内投与を含む適切な任意の手段で投与することができる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼球内、病巣内または皮下投与が含まれる。
【０２３８】
式Ｉの化合物またはその実施形態を含む組成物は、通常、医薬組成物としての標準的な薬学的実務にしたがって処方される。典型的な処方物は、本発明の化合物と賦形剤、担体または添加剤を混合することによって調製される。適切な賦形剤、担体および添加剤は当業者に周知であり、例えばAnsel、Howard  C.ら、Ansel’s  Pharmaceutical  Dosage  Forms  and  Drug  Delivery  Systems.  Philadelphia:Lippincott、Williams  &  Wilkins、２００４年；Gennaro、Alfonso  R.ら、Remington:The  Science  and  Practice  of  Pharmacy.  Philadelphia:Lippincott、Williams  &  Wilkins、２０００年；およびRowe、Raymond  C.  Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients.  Chicago、Pharmaceutical  Press、２００５年に詳細に記載されている。処方物は、１つまたは複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、賦形剤、およびその薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）に洗練された表示（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）をもたらすための他の公知の添加物、または医薬製品（すなわち、医薬品）の製造における添加物（ａｄｄｉｔｉｖｅ）を含むこともできる。
【０２３９】
適切な担体、賦形剤および添加剤は当業者に周知であり、それらには、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が含まれる。使用される具体的な担体、賦形剤または添加剤は、そのために本発明の化合物を適用する手段および目的に依存することになる。溶媒は通常、哺乳動物に投与するのに安全であると当業者によって認められている（ＧＲＡＳ）溶媒をもとにして選択される。一般に、安全な溶媒は、水、および水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性の水性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等およびそれらの混合物が含まれる。処方物は、１つまたは複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、およびその薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）に洗練された表示をもたらすための他の公知の添加物、または医薬製品（すなわち、医薬品）の製造における添加物を含むこともできる。
【０２４０】
許容される賦形剤、担体、添加剤および安定剤は、用いられる投薬量および濃度でレシピエントに対して非毒性であり、それらには、緩衝剤、例えばリン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸；アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤；保存剤（例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えばメチルまたはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；低分子量（約１０個未満の残基）ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリシン；グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む単糖、二糖および他の炭水化物；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖、例えばスクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；金属錯体（例えばＺｎ−タンパク質錯体）；および／または非イオン性界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれる。本発明の活性医薬構成要素（例えば式Ｉの化合物またはその実施形態）は、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルジョン中で、例えば、液滴形成（coacervation）技術または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセル、およびポリ−（メチルメタクリレート（methylmethacylate）マイクロカプセル中に封入させることもできる。そうした技術は、Remington:The  Science  and  Practice  of  Pharmacy:Remington  the  Science  and  Practice  of  Pharmacy（２００５年）、第２１版、Lippincott  Williams  &  Wilkins、Philidelphia、PAに開示されている。
【０２４１】
本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物またはその実施形態）の持続放出製剤を調製することができる。持続放出製剤の適切な例には、そのマトリックスが成形品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である、式Ｉの化合物またはその実施形態を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれる。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー（Sidmanら、Biopolymers  ２２巻：５４７頁、１９８３年）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Langerら、J.  Biomed.  Mater.  Res、１５巻：１６７頁、１９８１年）、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えばＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射可能なミクロスフェア）およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８Ａ）が含まれる。持続放出組成物には、それ自体公知の方法（Epsteinら、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  U.S.A.８２巻：３６８８頁、１９８５年；Hwangら、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  U.S.A.７７巻：４０３０頁、１９８０年；米国特許第４，４８５，０４５号および同第４，５４４，５４５号；ならびにＥＰ１０２，３２４Ａ）で調製することができる、リポソーム的に封入された化合物も含まれる。通常、リポソームは、小さい（約２００〜８００オングストローム）単層型のものであり、その中での脂質含量は約３０ｍｏｌ％超のコレステロールであり、選択される割合は最適治療のために調整される。
【０２４２】
処方物には、本明細書で詳述する投与経路に適したものが含まれる。処方物は、単位剤形で好都合に提供することができ、製薬技術分野で周知の方法のいずれかで調製することができる。その技術および処方物は、Remington:The  Science  and  Practice  of  Pharmacy:Remington  the  Science  and  Practice  of  Pharmacy（２００５年）、第２１版、Lippincott  Williams  &  Wilkins、Philidelphia、ＰＡに全般的に見られる。そうした方法は、活性構成要素と、１つまたは複数の付属的構成要素を構成する担体を一緒にするステップを含む。
【０２４３】
一般に、処方物は活性構成要素と、液体担体、賦形剤もしくは添加剤、または微粉化した固体担体、賦形剤もしくは添加剤あるいはその両方を均一にかつ密に一緒にし、次いで必要ならその生成物を成形することによって調製する。典型的な処方物は、本発明の化合物と担体、賦形剤または添加剤を混合することによって調製される。処方物は、慣用的な溶解および混合手順を用いて調製することができる。例えば、バルク薬物（すなわち、本発明の化合物またはその化合物の安定化された形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の公知の錯体形成剤との錯体）を、上記添加剤の１つまたは複数の存在下で適切な溶媒中に溶解させる。本発明の化合物は一般に、容易に制御可能な薬物投与量を提供し、患者が所定のレジメンを順守できるような医薬剤形に処方される。
【０２４４】
一例では、式Ｉの化合物またはその実施形態は、周囲温度、適切なｐＨおよび所望の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、用いられる投薬量および濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合して、ガレヌス（galenical）投与形態にすることによって処方することができる。処方物のｐＨは、化合物の具体的な使用および濃度に主に依存するが、好ましくは約３〜約８の範囲のいずれかである。一例では、式Ｉの化合物（またはその実施形態）は酢酸緩衝液中、ｐＨ５で処方される。他の実施形態では、式Ｉの化合物またはその実施形態は無菌性である。化合物は、例えば、固体もしくは非晶質の組成物、凍結乾燥処方物または水性液剤として貯蔵することができる。
【０２４５】
経口投与に適した本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物またはその実施形態）の処方物は、それぞれが本発明の化合物を所定量含有する丸剤、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの別個の単位として調製することができる。
【０２４６】
圧縮錠剤は、適切な機械中で、任意選択で結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合された粉末または顆粒などの自由流動形態の活性構成要素を圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、適切な機械中で、不活性な液体賦形剤で湿潤させた粉末状活性構成要素の混合物を成形することによって作製することができる。錠剤は任意選択でコーティングするかまたは割線を入れることができ、任意選択で活性構成要素のそれらからの遅延または制御放出をもたらすように処方される。
【０２４７】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散可能な散剤または顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を、経口使用のために調製することができる。経口使用を目的とした本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物またはその実施形態）の処方物は、医薬組成物の製造のための当該分野で公知の任意の方法にしたがって調製することができ、そうした組成物は、口当たりの良い製剤を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む１つまたは複数の薬剤を含有することができる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合して活性構成要素を含有する錠剤が許容される。これらの添加剤は、例えば不活性賦形剤、例えば炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤はコーティングされていなくても、また、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期間にわたる持続的な作用を提供するための微小被包を含む公知の技術でコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独か、またはワックスと一緒に使用することができる。
【０２４８】
適切な経口投与形態の例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのナトリウムクロスカルメロース、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと調合された、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇおよび５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末状構成要素を最初に一緒に混合し、次いでＰＶＰの溶液と混合する。得られる組成物を乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、慣用的な装置を用いて圧縮して錠剤にする。エアゾール処方物の例は、例えば５〜４００ｍｇの本発明の化合物を適切な緩衝液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、望むなら等張化剤、例えば塩化ナトリウムのような塩を加えて調製することができる。例えば０．２ミクロンフィルターを用いてこの溶液をろ過して不純物および汚染物質を除去することができる。
【０２４９】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のためには、処方物は、活性構成要素（単数または複数）を、例えば０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量で含有する局所軟膏剤またはクリーム剤として塗布することが好ましい。軟膏剤で処方する場合、その活性構成要素を、パラフィン系かまたは水混和性の軟膏剤ベースと一緒に用いることができる。あるいは、活性構成要素を、水中油型クリーム剤ベースを用いてクリーム剤で処方することができる。望むなら、クリーム剤ベースの水相は、多価アルコール、すなわちプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにそれらの混合物などの２個以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局所処方物は、望ましくは皮膚または他の患部を通した活性構成要素の吸収または浸透を増進させる化合物を含むことができる。そうした皮膚浸透増進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似物が含まれる。
【０２５０】
本発明の乳剤の油性相は、公知の方法で公知の構成要素から構成させることができる。この相は、単に乳化剤だけを含むことができるが、これは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油脂または脂肪および油脂の両方との混合物を含むことが望ましい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。脂肪と油脂の両方を含むことも好ましい。一緒にすると、安定剤（単数または複数）を含むかまたは含まない乳化剤（単数または複数）はいわゆる乳化性ワックスを作り上げ、このワックスは油および油脂と一緒になって、クリーム処方物の油性分散相を形成するいわゆる乳化性軟膏剤ベースを作り上げる。本発明の処方物での使用に適した乳化剤および乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０２５１】
局所用途の１つの態様では、有効量の本発明による医薬組成物を、処置を施される末梢ニューロン近傍の標的領域、例えば皮膚表面、粘膜などに投与することが望ましい。この量は一般に、処置を施される領域、その使用が診断的、予防的または治療的なものであるかどうか、その症状の重症度および使用される局所ビヒクルの性質に応じて、適用当たり約０．０００１ｍｇ〜約１ｇの範囲の本発明の化合物となる。好ましい局所製剤は軟膏剤であり、軟膏剤ベースのｃｃ当たり約０．００１〜約５０ｍｇの活性構成要素が使用される。医薬組成物は、経皮組成物または経皮送達デバイス（「貼付剤」）として処方することができる。そうした組成物は、例えば裏当て（backing）、活性化合物リザーバー、制御膜、ライナーおよび接触粘着剤を含む。そうした経皮貼付剤を使用して、要望に応じて、本発明の化合物の連続パルス（continuous  pulsatile）またはオンデマンド送達を提供することができる。
【０２５２】
本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物またはその実施形態）の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した添加剤との混合されて活性材料を含有する。そうした添加剤には、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば天然由来のフォスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が含まれる。水性懸濁剤は、１つまたは複数の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味剤および１つまたは複数の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含有することもできる。
【０２５３】
本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物またはその実施形態）の処方物は、滅菌注射用製剤、例えば滅菌した注射用の水性または油性懸濁剤の形態であってよい。この懸濁剤は、上述した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の当分野の技術にしたがって処方することができる。滅菌注射用製剤は、１，３−ブタンジオール中の溶液などの、非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の滅菌した注射用液剤または懸濁剤であっても、また、凍結乾燥粉末として調製されていてもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油を慣用的に、溶媒または懸濁化媒体として使用することができる。このためには、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌性不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射用物質の調製において同様に使用することができる。
【０２５４】
単一の剤形を作製するのに担体材料と組み合わせることができる活性構成要素の量は、処置を受ける宿主および具体的な投与方式によって変わることになる。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした時間放出処方物は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）の範囲で変動してよい、適切で好都合な量の担体材料と調合された約１〜１０００ｍｇの活性材料を含有することができる。医薬組成物は、容易に測定可能な投与量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈内注入を目的とした水性液剤は、約３０ｍＬ／ｈｒの速度で適切な容積の注入を行うことができるように、溶液ミリリットル当たり約３〜５００μｇの活性構成要素を含有することができる。
【０２５５】
非経口投与に適した処方物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および意図されるレシピエントの血液との等張性を処方物に付与する溶質を含有することができる水性および非水性の滅菌注射液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性の滅菌懸濁剤が含まれる。
【０２５６】
眼への局所投与に適した処方物には、活性構成要素がその活性構成要素のための適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼剤も含まれる。活性構成要素は、約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度でそうした処方物中に存在することが好ましい。
【０２５７】
口中での局所投与に適した処方物には、香味付け基剤(flavored basis)、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性構成要素を含むロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性構成要素を含む香錠（pastile）；ならびに適切な液体担体中に活性構成要素を含むうがい薬が含まれる。
【０２５８】
経直腸投与のための処方物は、例えばココアバターまたはサリチレートを含む適切な基剤での坐剤として提供することができる。
【０２５９】
肺内または経鼻投与に適した処方物は、鼻道を通した急速吸入、または肺胞嚢に達するように口を通した吸入によって投与される、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどの増分ミクロンでの０．１〜５００ミクロンの範囲内の粒径を含む）を有する。適切な処方物は、活性構成要素の水性または油性の液剤を含む。エアゾールまたは乾燥粉末の投与に適した処方物は、慣用的な方法にしたがって調製することができ、以下で説明するような障害の処置において従来から使用されている化合物などの他の治療剤と一緒に送達することができる。
【０２６０】
これらの処方物は、単位用量または複数用量の容器、例えば密封されたアンプルまたはバイアルに包装することができ、これらは、注入するために、使用直前に滅菌液体担体、例えば水を加えるだけでよいフリーズドライの（凍結乾燥した）状態で貯蔵することができる。即時注入用の液剤および懸濁剤は、上述したような種類の滅菌した散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位用量処方物は、本明細書で上記したような１日量もしくは単位１日サブ用量（sub-dose）で活性構成要素を含有するもの、またはその適切な画分である。
【０２６１】
その結合標的が脳内に位置している場合、本発明の特定の実施形態は、血液脳関門を横断させるための式Ｉの化合物（またはその実施形態）を提供する。特定の神経変性疾患は血液脳関門の透過性の増大と関連しており、その結果式Ｉの化合物（またはその実施形態）を容易に脳に導入させることができる。血液脳関門が損なわれていない（intact）ままである場合、それを横断して分子を輸送させるためには、これらに限定されないが、物理的方法、脂質ベースの方法ならびに受容体およびチャネルベースの方法を含む当該分野で公知の複数のアプローチが存在する。
【０２６２】
血液脳関門を横断して式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する物理的方法には、これらに限定されないが、血液脳関門全体を迂回させる方法、または血液脳関門中に開口部を作ることによる方法が含まれる。
【０２６３】
迂回法には、これらに限定されないが、脳内への直接注入（例えばPapanastassiouら、Gene  Therapy  ９巻：３９８〜４０６頁、２００２年を参照されたい）、間質内注入（interstitial  infusion)／対流増進（convection-enhanced）送達（例えばBoboら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.９１巻：２０７６〜２０８０頁、１９９４年を参照されたい）および脳内への送達デバイスの埋め込み（例えばGillら、Nature  Med.９巻：５８９〜５９５頁、２００３年；およびGliadel  Wafers（商標）、Guildford  Pharmaceuticalを参照されたい）が含まれる。
【０２６４】
関門中に開口部を作る方法には、これらに限定されないが、超音波（例えば米国特許公開第２００２／００３８０８６号を参照されたい）、浸透圧（例えば、高浸透圧性マンニトールの投与による（Neuwelt、E.  A.、Implication  of  the  Blood-Brain  Barrier  and  its  Manipulation、巻１および２、Plenum  Press、N.Y.、１９８９年））、および、例えばブラジキニンまたは透過性増進剤（permeabilizer）Ａ−７による透過処理（例えば米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号および同第５，６８６，４１６号を参照されたい）が含まれる。
【０２６５】
血液脳関門を横断して式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する脂質ベースの方法には、これらに限定されないが、血液脳関門の血管内皮上の受容体と結合する抗体結合断片と連結される、リポソーム中への式Ｉの化合物（またはその実施形態）の被包（例えば米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号を参照されたい）、および低密度リポタンパク質粒子（例えば米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号を参照されたい）またはアポリポタンパク質Ｅ（例えば米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号を参照されたい）中への式Ｉの化合物（またはその実施形態）のコーティングが含まれる。
【０２６６】
血液脳関門を横断して式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送させる、受容体およびチャネルベースの方法には、これらに限定されないが、血液脳関門の透過性を増大させるためのグルココルチコイド遮断薬の使用（例えば米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号および同第２００５／０１２４５３３号を参照されたい）；カリウムチャネルの活性化（例えば米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号を参照されたい）、ＡＢＣ薬物輸送体の阻害（例えば米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号を参照されたい）；トランスフェリンを用いた式Ｉの化合物（またはその実施形態）のコーティングおよび１つまたは複数のトランスフェリン受容体の活性のモジュレーション（例えば米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号を参照されたい）、および抗体のカチオン化（例えば米国特許第５，００４，６９７号を参照されたい）が含まれる。
【０２６７】
脳内使用のためには、特定の実施形態では、これらの化合物をＣＮＳの液貯留部（fluid  reservoir）への注入により連続的に投与することができるが、ボーラス注入法が許容される。阻害剤は脳内の脳室に投与するか、あるいはＣＮＳまたは脊髄液中に導入することができる。投与は、留置カテーテルおよびポンプなどの連続的投与手段を用いて実施することができ、あるいは、持続放出ビヒクルの埋め込み、例えば脳内への埋め込みによって投与することができる。より具体的には、阻害剤は、長期に埋め込まれたカニューレによって注射するか、または浸透圧ミニポンプの助けを得て長期に注入することができる。小さい管を通して脳室へタンパク質を送達する皮下ポンプを利用することができる。極めて精巧なポンプは、皮膚を通して補充することができ、外科的介入なしでその送達速度を設定することができる。皮下ポンプデバイス、または完全に埋め込まれた薬物送達系による連続的脳室注入を含む適切な投与プロトコルおよび送達系の例は、Harbaugh、J.  Neural  Transm.  Suppl.２４巻：２７１頁、１９８７年；および  DeYebenesら、Mov.  Disord.２巻：１４３頁、１９８７年に記載されているような、ドーパミン、ドーパミンアゴニストおよびコリン作動性アゴニストのアルツハイマー病患者への投与およびパーキンソン病のための動物モデルに使用されるものである。
【０２６８】
本発明で使用する式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、良好な医療行為に合致する仕方で処方、投薬および投与される。この関連で考慮される因子には、処置を受ける具体的な障害、処置を受ける具体的な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、その障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュールおよび医療実務者に公知の他の因子が含まれる。式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、必要というわけではないが、任意選択で、問題の障害を防止または処置するのに現在使用されている１つまたは複数の薬剤と一緒に処方される。そうした他の薬剤の有効量は、その処方物中の本発明の化合物の量、障害または処置のタイプおよび上記で論じた他の因子に依存する。
【０２６９】
これらは一般に、本明細書で説明するのと同じ投薬量および投与経路で使用されるか、または本明細書で説明する投薬量の約１〜９９％で、あるいは経験的に／臨床的に妥当であると判断された任意の投薬量または任意の経路で使用される。
【０２７０】
疾患の防止または処置のためには、式Ｉの化合物（またはその実施形態）の妥当な投薬量（単独で使用するか、または他の薬剤と併用する場合）は、処置を受ける疾患の種類、その化合物の特性、その疾患の重症度および経過、その化合物が防止目的で投与されるのかまたは治療目的で投与されるのかどうか、それまでの処置、患者の臨床履歴および化合物に対する応答、ならびに担当医の判断力に依存することになる。化合物は、患者に対して１回で投与されるか、または一連の処置にわたって適切に投与される。その疾患のタイプおよび重症度に応じて約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）の化合物を、例えば１または複数回の別個の投与によるか連続注入によるかどちらかによる、患者への投与のための初期候補投薬量としてよい。１つの典型的な１日投薬量は、上記の因子に応じて約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲またはそれ以上であってよい。数日またはそれ以上にわたる反復投与のためには、状態に応じて、その処置は一般に、疾患症状の所望の抑制が見られるまで持続されることになる。式Ｉの化合物（またはその実施形態）の１つの例示的な投薬量は約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲となる。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ（またはその任意の組合せ）の１つまたは複数の用量を患者に投与することができる。そうした用量は断続的に、例えば１週間に１回または３週間に１回（例えば、患者が、約２〜約２０用量、または例えば約６用量の抗体を施されるように）投与することができる。初期により高い負荷用量（loading  dose）、続いて１つまたは複数のより低い用量を投与することができる。例示的な投与レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの化合物の初期負荷用量、続いて約２ｍｇ／ｋｇの化合物の週間維持用量を投与することを含む。しかし、他の投薬レジメンも有用である可能性がある。この処置の進行は、慣用的な技術およびアッセイによって容易にモニターされる。
【０２７１】
他の典型的な１日投薬量は、上記の因子に応じて、例えば約１ｇ／ｋｇから最大で１００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上（例えば約１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｍｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、および約２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ）の範囲であってよい。一般に、臨床医は、処置される疾患または状態の１つまたは複数の症状の改善、あるいは最適にはその排除をもたらす投薬量が達成されるまで、化合物を投与することになる。この処置の進行は、慣用的なアッセイによって容易にモニターされる。本明細書で提供される１つまたは複数の薬剤は、一緒に、または異なる時間に投与することができる（例えば１つの薬剤を、第２の薬剤の投与の前に投与する）。１つまたは複数の薬剤を、異なる技法を用いて対象に投与する（例えば１つの薬剤を経口で投与し、第２の薬剤を筋肉内注射または鼻腔内で投与する）ことができる。１つまたは複数の薬剤を、その１つまたは複数の薬剤が対象において同時に薬理効果を有するように投与することができる。あるいは、１つまたは複数の薬剤を、１つまたは複数の二番目に投与される薬剤（例えば１つ、２つ、３つまたは４つの二番目に投与される薬剤）の投与の前に最初に投与された薬剤の薬理学的活性が失効するように投与することができる。
【０２７２】
Ｃ．処置の適応症（indication）および方法
【０２７３】
本発明の化合物は、哺乳動物（例えばヒト）における電位依存性ナトリウムチャネルを通したイオンフラックス（ion  flux）をモジュレート、好ましくは阻害する。任意のそうしたモジュレーションは、イオンフラックスの部分的な阻害または阻止であっても、また完全な阻害または阻止であっても、本明細書では「遮断すること（blocking）」および対応する化合物を「遮断薬」または「阻害剤」と称することがある。一般に、本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの電位依存性活性の阻害によって、ナトリウムチャネルの活性をダウンモジュレートする、かつ／または、イオンフラックスなどのナトリウムチャネル活性を防止することによって、細胞膜を横断するナトリウムイオンフラックスを低減させるかまたは防止する。
【０２７４】
本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオンフラックスを阻害する。一態様では、これらの化合物は、静止／閉鎖状態に対して低い親和性を有し、不活性状態に対して高い親和性を有するナトリウムチャネルの状態または頻度依存性の調節因子モディファイヤー（modifer）である。特定の任意の理論に拘泥するわけではないが、これらの化合物は、他の状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬について説明されているもの（Cestele,  S.ら、上記）と類似している、チャネルのナトリウム伝導性細孔の内部空洞中に位置する重複部位と相互作用する可能性が高いと考えられる。これらの化合物はまた、内部空洞の外側の部位とも相互作用する可能性が高く、これは、チャネル細孔を通したナトリウムイオン伝導に対してアロステリック効果を有している。
【０２７５】
これらの結果のいずれも、これらの化合物によって提供される全般的な治療利益に最終的に関与している可能性がある。
【０２７６】
したがって、本発明の化合物はナトリウムチャネル遮断薬であり、したがって、異常な電位依存性ナトリウムチャネル生物学的活性の結果である、または電位依存性ナトリウムチャネル生物学的活性のモジュレーションによって改善される可能性のあるそのようなすべての疾患および状態を含む、哺乳動物、例えばヒトおよび他の生命体における疾患および状態を処置するのに有用である。特に、本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物および実施形態（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ）は、異常な電位依存性ＮａＶ１．７の生物学的活性の結果であるか、またはＮａＶ１．７の生物学的活性のモジュレーション、好ましくは阻害によって改善することができる哺乳動物、例えばヒトにおける疾患および状態の処置に有用である。特定の態様では、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５よりＮａＶ１．７を選択的に阻害する。
【０２７７】
本明細書で定義されるように、ナトリウムチャネル媒介の疾患または状態は、ナトリウムチャネルのモジュレーションによって改善される哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患または状態を指し、それには、これらに限定されないが、疼痛、中枢神経の状態、例えばてんかん、不安症、うつ病および双極性疾患；心血管の状態、例えば不整脈、心房細動および心室細動；神経筋の状態、例えば下肢静止不能症候群および筋麻痺または破傷風；脳卒中、神経外傷および多発性硬化症に対する神経保護；ならびにチャネロパチー、例えば肢端紅痛症（erythromyalgia）および家族性直腸疼痛症候群が含まれる。
【０２７８】
一態様では、本発明は、そうした処置を必要とする哺乳動物、例えばヒトへ、有効量のナトリウムチャネル遮断薬（モジュレーション、特に阻害する薬剤）を投与することによって、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるナトリウムチャネル媒介疾患、好ましくは、疼痛、中枢神経状態、例えばてんかん、不安症、うつ病および双極性疾患；心血管状態、例えば不整脈、心房細動および心室細動；神経筋状態、例えば下肢静止不能症候群および筋麻痺または破傷風；脳卒中、神経外傷および多発性硬化症に対する神経保護；ならびにチャネロパチー、例えば肢端紅痛症および家族性直腸疼痛症候群に関連する疾患および状態を処置するための化合物、医薬組成物ならびにその化合物および医薬組成物の使用方法に関する。
【０２７９】
ナトリウムチャネル媒介の疾患または状態には、ＨＩＶに付随する疼痛、ＨＩＶ治療誘発神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、転移性浸潤に続発する神経障害、有痛脂肪症、視床病変、高血圧症、自己免疫疾患、ぜんそく、薬物依存症（例えばアヘン剤、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、コカイン、アルコール、ブタン吸入）、アルツハイマー病、認知症、加齢による記憶障害、コルサコフ症候群、再狭窄、泌尿器機能障害（urinary  dysfunction）、失禁、パーキンソン病、脳血管虚血、神経症、胃腸疾患、鎌状赤血球貧血、移植による拒絶反応、心不全、心筋梗塞症、再かん流傷害、間欠性（intermittant）跛行、アンギナ、けいれん、呼吸器障害、脳もしくは心筋の虚血、ＱＴ延長症候群、カテコールアミン誘発性（Catecholeminergic）多形性心室性頻拍、眼疾患、痙性、痙性対麻痺、ミオパシー、重症筋無力症、先天性パラミオトニア（paramyotonia  congentia）、高カリウム性周期性四肢麻痺、低カリウム血性周期性四肢麻痺、脱毛症、不安障害、精神障害、躁病、妄想性障害、季節性情動障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、崩壊性障害、注意欠陥障害、攻撃性（aggressivity）、衝動制御障害、血栓症、妊娠高血圧腎症（pre  clampsia）、うっ血性心不全、心停止、フリードライヒ失調症（Freidrich’s  ataxia）、脊髄小脳失調症（Spinocerebellear  ataxia）、ミエロパシー、神経根障害、全身性エリテマトーデス、肉芽腫性疾患、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄小脳失調症、発作性運動失調症、ミオキミア、進行性淡蒼球萎縮症（progressive  pallidal  atrophy）、進行性核上性麻痺および痙性、外傷性脳損傷、脳水腫（cerebral  oedema）、水頭症損傷（hydrocephalus  injury）、脊髄損傷、神経性無食欲症、過食症、プラダーウィリ症候群、肥満、視神経炎、白内障、網膜出血、虚血性網膜症（ischaemic  retinopathy）、網膜色素変性症、急性および慢性緑内障、黄斑変性症、網膜動脈閉塞、舞踏病、ハンチントン舞踏病、脳水腫（cerebral  edema）、直腸炎、ヘルペス後神経痛、ユーディニア（eudynia）、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、トゥレット症候群、レッシュナイハン症候群、ブルガダ症候群（Brugado  syndrome）、リドル症候群、クローン病、多発性硬化症および多発性硬化症（ＭＳ）に付随する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、播種性硬化症、糖尿病性神経障害、末梢性神経障害、シャルコーマリートゥース症候群、関節炎（arthritic）、関節リウマチ、変形性関節症、軟骨石灰化症、アテローム性硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、ミオトニー、筋強直性ジストロフィー、筋ジストロフィー、悪性高体温症、嚢胞性線維症、仮性アルドステロン症、横紋筋融解症、知的障害（mental  handicap）、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、直腸疼痛、がん、てんかん、部分的および全身性緊張性発作（partial  and  general  tonic  seizure）、熱性発作、アブサンス発作（小発作）、ミオクローヌス発作、無緊張発作、間代発作、レンノックスガストー（Lennox  Gastaut）、ウェスト症候群（乳児けいれん）、多耐性発作、発作予防（抗てんかん性）、家族性地中海熱症候群、痛風、下肢静止不能症候群、不整脈���線維筋痛症、脳卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血状態下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動も含まれ、全身もしくは局所麻酔剤としても含まれる。
【０２８０】
本明細書で用いる「疼痛」という用語は、すべてのカテゴリーの疼痛を指し、これらに限定されないが、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、特発性疼痛、神経痛、口腔顔面痛、熱傷疼痛、口腔灼熱症候群、体性痛、内臓痛、筋筋膜痛（myofacial  pain）、歯痛、がん疼痛、化学療法疼痛（chemotherapy  pain）、外傷疼痛、手術疼痛（surgical  pain）、術後疼痛（post-surgical  pain）、出産疼痛（childbirth  pain）、陣痛、慢性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、反射性交感神経性ジストロフィー、腕神経叢裂離（brachial  plexus  avulsion）、神経因性膀胱、急性疼痛（例えば筋骨格および術後疼痛）、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛（peripherally  mediated  pain）、中枢媒介疼痛（centrally  mediated  pain）、慢性頭痛、片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、頭部痛（cephalic  pain）に付随する状態、副鼻洞頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢性神経損傷、脳卒中に続く疼痛、視床病変、神経根症、ＨＩＶ疼痛、ヘルペス後疼痛、非心臓性胸痛、過敏性腸症候群ならびに腸障害および消化不良に伴う疼痛ならびにその組合せを含むものと認識される。
【０２８１】
さらに、ナトリウムチャネル遮断薬は、疼痛に加えて臨床用途を有する。したがって、本発明は、疾患または状態、例えばがんおよび掻痒（痒み）の処置のための化合物、医薬組成物ならびにその化合物および医薬組成物の使用方法にも関する。
【０２８２】
痒みとして一般に知られている掻痒はよく起こる皮膚病変である。掻痒の正確な原因は複雑であり完全には理解されていないが、ずっと前から、痒みが、疼痛を媒介するものと類似している感覚ニューロン、特にＣ線維に関係しているという証拠がある（Schmelz,  M.ら、J.  Neurosci.（１９９７年）、１７巻：８００３〜８頁）。特に、電位依存性ナトリウムチャネルを通るナトリウムの流入が、皮膚からの痒み感覚の伝播に必須であると考えられる。痒み衝動の伝播は、引っ掻きたいという欲求または反射を誘発する不快な感覚をもたらす。
【０２８３】
痒みを誘発する複数の原因および電気的経路が知られている。ヒトにおいて、掻痒は、Ｃ線維の特異な集団（distinct  populations）を活性化するヒスタミンまたはＰＡＲ−２アゴニスト、例えばムクナイン（mucunain）によって誘発させることができる（Namer,  B.ら、J.  Neurophysiol.（２００８年）、１００巻：２０６２〜９頁）。動物モデルにおいて、様々な神経栄養性ペプチドが、痒みを媒介することが知られている（Wang,  H.およびYosipovitch,  G.、International  Journal  of  Dermatology（２０１０年）、４９巻：１〜１１頁）。痒みは、オピオイドによっても誘発させることもでき、これは、疼痛応答の薬理からくる明確な薬理の証拠である。
【０２８４】
皮膚から（Ikoma,  A.ら、Arch.  Dermatol．（２００３年）、１３９巻：１４７５〜８頁）、また疼痛と掻痒の両方の多様な病因からの、重複する感覚入力により一部もたらされる痒みと疼痛応答の間の複雑な相互作用が存在する。疼痛応答は、中枢性感作を増進させることによって痒みを悪化させるか、あるいは、痛みを伴う引っ掻きの阻止をもたらす可能性がある。ヘルペス後の痒みの場合のように、疼痛応答がないときに特に重度の形態の慢性痒みが生じる（Oaklander,  A.L.ら、Pain（２００２年）、９６巻：９〜１２頁）。
【０２８５】
本発明の化合物は、掻痒を治療するのにも有用である可能性がある。痒みを、電位依存性ナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７の阻害剤で処置する理由づけは以下の通りである：
１）掻痒性（pruritinergic）刺激物を感知するＣ線維における電気的活性の伝播は、電位依存性ナトリウムチャネルを通るナトリウムの流入を必要とする。
２）ＮａＶ１．７は、ヒトの皮膚のＣ線維およびケラチノサイト（kerotinocyte）において発現する（Zhao,  P.ら、Pain（２００８年）、１３９巻：９０〜１０５頁）。
３）肢端紅痛症を引き起こすＮａＶ１．７（Ｌ８５８Ｆ）の機能変異の獲得もやはり、慢性の痒みを引き起こす（Li,  Y.ら、Clinical  and  Experimental  Dermatology（２００９年）、３４巻：ｅ３１３〜ｅ４頁）。
４）慢性の痒みは、局所麻酔薬リドカインなどのナトリウムチャネル遮断薬による処置で緩和される可能性がある（Oaklander,  A.L.ら、Pain（２００２年）、９６巻：９〜１２頁；Villamil,  A.G.ら、The  American  Journal  of  Medicine（２００５年）、１１８巻：１１６０〜３頁）。
これらの報告書では、リドカインは、静脈内かまたは局所のいずれかで投与された場合に効果的であった（Ｌｉｄｏｄｅｒｍ  ｐａｔｃｈ）。リドカインは、全身的に投与された場合に達成される血漿濃度で多重の活性を有することができるが、局所的に投与された場合、血漿濃度はわずか約１μＭしかない（Center  for  Drug  Evaluation  and  Research  NDA  ２０−６１２）。これらの濃度で、リドカインはナトリウムチャネル遮断に対して選択的であり、Ｃ線維における自発的な電気的活性および動物モデルにおける疼痛応答を阻害する（Xiao,  W.H.およびBennett,  G.J..  Pain（２００８年）、１３７巻：２１８〜２８頁）。痒みまたは皮膚刺激作用（skin  irritation）の種類には、これらに限定されないが：
ａ）乾癬性掻痒、血液透析（hemodyalisis）に起因する痒み、水原性（aguagenic）掻痒、および皮膚障害（例えば接触皮膚炎）、全身性障害、神経障害、心因性の要因またはそれが混ざったものによって引き起こされる痒み；
ｂ）アレルギー反応、虫刺され、過敏症（例えばドライスキン、座瘡、湿疹、乾癬）、炎症状態または傷害によって引き起こされる痒み；  
ｃ）外陰部前庭炎に伴う痒み；ならびに
ｄ）例えば抗生物質、抗ウイルス剤および抗ヒスタミン剤などの他の治療薬の投与による、皮膚の刺激作用または炎症作用
が含まれる。
【０２８６】
本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける特定のがん、例えばホルモン感受性のがん、例えば前立腺がん（腺癌）、乳がん、卵巣がん、睾丸がんおよび甲状腺新生物を処置するのにも有用である。電位依存性ナトリウムチャネルが、前立腺がんおよび乳がん細胞において発現することが実証されている。新生児ＮａＶ１．５の上方調節は、ヒト乳がんにおける転移過程の不可欠な部分として生じる。これは、転移性表現型と治療標的の両方の新規なマーカーとして役に立つ可能性がある（Clin.  Cancer  Res.（２００５年）、８月１日；１１巻（１５号）：５３８１〜９頁）。電位依存性ナトリウムチャネルαサブユニット、特にＮａＶ１．７の機能表現は、インビトロでの前立腺がん（ＣａＰ）における強い転移可能性と関連している。ナトリウムチャネルαサブユニットに特異的な抗体を使用する、電位依存性ナトリウムチャネルαサブユニット免疫着色は前立腺組織において明らかであり、非ＣａＰ患者よりもＣａＰ患者において著しく強いものであった（Prostate  Cancer  Prostatic  Dis.、２００５年；８巻（３号）：２６６〜７３頁）。Diss,  J.K.J.ら、Mol.  Cell.  Neurosci.（２００８年）、３７巻：５３７〜５４７頁およびKis-Toth,  K.ら、The  Journal  of  Immunology（２０１１年）、１８７巻：１２７３〜１２８０頁も参照されたい。
【０２８７】
上記を考慮して、一実施形態では、本発明は、ナトリウムチャネル媒介疾患、特に疼痛について哺乳動物を処置する、または哺乳動物をその発症から保護するための方法であって、それを必要とする哺乳動物、特にヒトに、治療有効量の本発明の化合物、または治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含み、その化合物が、１つまたは複数の電位依存性ナトリウムチャネルの活性をモジュレートする方法を提供する。
【０２８８】
本発明の他の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患または状態を処置する方法であって、その疾患または状態が、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および精神疾患ならびにその組合せからなる群から選択され、その方法が、それを必要とする哺乳動物に、上記したような治療有効量の本発明の化合物の実施形態（その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはその混合物あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグとして）、または上記したような治療有効量の本発明の化合物（その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはその混合物あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグとして）および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法である。
【０２８９】
この実施形態の１つの実施形態は、その疾患または状態が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん疼痛、化学療法疼痛、外傷疼痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻洞頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷またはそれらの組合せからなる群から選択されるものである。
【０２９０】
この実施形態の他の実施形態は、その疾患または状態が、ＨＩＶと関連する疼痛、ＨＩＶ処置によって誘導される神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、ユーディニア、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）と関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、ミオトニー、悪性高体温、嚢胞性線維症、仮性アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネルトキシン関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、がん、てんかん、部分的および全身性緊張性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷による虚血状態下の神経保護、頻拍性不整脈、心房細動および心室細動からなる群から選択されるものである。
【０２９１】
本発明の他の実施形態は、哺乳動物における疼痛を予防するのではなく処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、上記したような治療有効量の本発明の化合物（その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはその混合物あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグとして）、または上記したような治療有効量の本発明の化合物（その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはその混合物あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグとして）および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法である。
【０２９２】
この実施形態の１つの実施形態は、その疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん疼痛、化学療法疼痛、外傷疼痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、歯科疼痛、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻洞頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、ユーディニア、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛または線維筋痛症およびその組合せからなる群から選択されるものである。
【０２９３】
この実施形態の他の実施形態は、その疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ処置誘発神経障害、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性神経障害、末梢性神経障害、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、ミオトニー、悪性高体温症、嚢胞性線維症、仮性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、がん、てんかん、部分的および全身性緊張性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、脳卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血状態、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動から選択される疾患または状態に付随するものである方法である。
【０２９４】
本発明の他の実施形態は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオンフラックスを阻害することによってその哺乳動物、好ましくはヒトにおける疼痛を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、上記したような治療有効量の本発明の化合物の実施形態（その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはその混合物あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグとして）、または上記したような治療有効量の本発明の化合物（その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはその混合物あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグとして）および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法である。
【０２９５】
本発明の他の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける掻痒を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、上記したような治療有効量の本発明の化合物の実施形態（その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはその混合物あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグとして）、または上記したような治療有効量の本発明の化合物（その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはその混合物あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグとして）および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法である。
【０２９６】
本発明の他の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるがんを処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、上記したような治療有効量の本発明の化合物の実施形態（その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはその混合物あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグとして）、または上記したような治療有効量の本発明の化合物（その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはその混合物あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグとして）および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法である。
【０２９７】
本発明の他の実施形態は、哺乳動物における細胞中の電位依存性ナトリウムチャネルを通したイオンフラックスを減少させる方法であって、その細胞を、上記したような本発明の化合物の実施形態（その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはその混合物あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグとして）と接触させるステップを含む方法である。
【０２９８】
本発明の他の実施形態は、哺乳動物において、第１の電位依存性ナトリウムチャネルを第２の電位依存性ナトリウムチャネルよりも選択的に阻害する方法であって、その哺乳動物に、阻害量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の実施形態を投与するステップを含む方法である。
【０２９９】
本発明の他の実施形態は、哺乳動物または哺乳動物の細胞において、ＮａＶ１．５と比較してＮａＶ１．７を選択的に阻害する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、阻害量の式（Ｉ）の化合物またはその実施形態の実施形態を投与するステップを含む方法である。
【０３００】
哺乳動物における疾患および状態を処置することに関連して説明した上記実施形態のそれぞれについて、本発明は、そうした疾患および状態の処置における医薬品としての使用のための式Ｉの化合物またはその実施形態も関連して考慮する。
【０３０１】
哺乳動物における疾患および状態を処置することに関連して説明した上記実施形態のそれぞれについて、本発明は、そうした疾患および状態の処置用の医薬品の製造のための式Ｉの化合物またはその実施形態も関連して考慮する。
【０３０２】
本発明の他の実施形態は、電位依存性ナトリウムチャネルのモジュレーションでの試験化合物の効能の判定における、インビトロまたはインビボでのアッセイでの標準または対照として式（Ｉ）の化合物を使用する方法である。
【０３０３】
本発明の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その中に、異なる原子質量または質量数をもつ原子で置き換えられた１個または複数の原子をもつことによって同位体的に標識化されている。そうした同位体で標識化された（すなわち、放射標識化された）式（Ｉ）の化合物は本発明の範囲内であるものとする。式（Ｉ）の化合物中に取り込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えばこれらに限定されないが、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが含まれる。これらの同位体で標識化された化合物は、例えば、ナトリウムチャネルへの作用の部位もしくは方式、またはナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７上の薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特性評価することによって、その化合物の有効性を決定または測定するのを助けるのに有用である。特定の同位体で標識化された式（Ｉ）の化合物、例えば放射性同位体を取り込んだものは、薬物および／または基質組織の分布試験において有用である。放射性同位体の三重水素、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの取り込みが容易であり、かつ検出手段が整っているという点で、この目的のために特に有用である。
【０３０４】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置き換えは、より高い代謝的安定性によってもたらされる特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増大または投薬必要量の減少をもたらすことができ、したがって、いくつかの状況においては好ましい可能性がある。
【０３０５】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置き換えは、基質受容体占有率を試験するための陽電子放出トモグラフィー（Positron  Emission  Topography）（ＰＥＴ）試験において有用である可能性がある。同位体で標識化された式（Ｉ）の化合物は一般に、当業者に公知の慣用的な技術によって、またはそれまで用いられた非標識化試薬に置き換えて、適切な同位体で標識化された試薬を使用する、以下で示す実施例において説明されているのと同様の方法によって調製することができる。
【０３０６】
試験化合物
【０３０７】
ナトリウムチャネルイオンフラックスを媒介する、特に阻害することにおける本発明の化合物の評価は、本明細書で以下に説明するアッセイを用いて判定することができる。あるいは、ヒトの状態および疾患の処置における化合物の評価は、疼痛の処置における化合物の効能を実証するための業界の標準動物モデルで確立することができる。官能検査で評価できるある持続した期間にわたって再現性のある感覚欠損（異痛症、痛覚過敏症、および自発性疼痛）をもたらす、ヒト神経障害性疼痛状態の動物モデルが開発されている。存在する機械的、化学的および温度誘発性の異痛症および痛覚過敏症の度合いを確立することによって、ヒトにおいて観察されるいくつかの生理病理学的条件をモデル化し、医学療法の評価を可能にすることができる。
【０３０８】
末梢性神経損傷のラットモデルにおいて、損傷した神経における異所性活性は、疼痛の行動兆候に対応している。これらのモデルにおいて、ナトリウムチャネル遮断薬および局部麻酔薬リドカインの静脈内適用は、一般的な行動および運動機能に影響を及ぼさない濃度で、異所性活性を抑制し、接触性異痛症を逆転させることができる（Mao,  J.およびChen,  L.L、Pain（２０００年）、８７巻：７〜１７頁）。これらのラットモデルにおいて有効な用量の相対成長スケーリング（Allometric  scaling）を、ヒトにおいて効果的であることが示されているものと類似した用量に翻訳する（Tanelian,  D.L.およびBrose、W.G.、Anesthesiology（１９９１年）、７４巻（５）：９４９〜９５１頁）。さらに、皮膚貼付剤の形態で塗布されるリドカインであるＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）は、ヘルペス後神経痛に対して、現在ＦＤＡにより承認されている治療法である（Devers,  A.およびGlaler、B.S.、Clin.  J.  Pain（２０００年）、１６巻（３巻）：２０５〜８頁）。
【０３０９】
本発明は、治療剤として有用なナトリウムチャネルモジュレート剤の特定のためのいくつかの異なる手段を容易に提供する。ナトリウムチャネルのモジュレーターの特定は、様々なインビトロおよびインビボでのアッセイ、例えば電流の測定、膜電位の測定、イオンフラックス（例えばナトリウムまたはグアニジン）の測定、ナトリウム濃度の測定、第２のメッセンジャーおよび転写レベルの測定を用いて、また、例えば電位感受性色素（voltage-sensitive  dye）、放射性トレーサーおよびパッチクランプ電気生理学を用いて評価することができる。
【０３１０】
１つのそうしたプロトコルは、化学的作用物質を、ナトリウムチャネルの活性をモジュレートする能力についてスクリーニングし、それによってその作用物質をモジュレート剤として特定することを含む。
【０３１１】
Beanら、J.  General  Physiology（１９８３年）、８３巻：６１３〜６４２頁およびLeuwer,  M.ら、Br.  J.  Pharmacol（２００４年）、１４１巻（１号）：４７〜５４頁に記載されている典型的なアッセイは、チャネルの挙動を試験するためにパッチクランプ技術を使用する。そうした技術は当業者に公知であり、最近の技術を用いて、ナトリウムチャネル挙動をモジュレートするそれらの能力について化合物を評価するための、低スループットまたは中程度スループットアッセイへと発展させることができる。
【０３１２】
試験化合物のスループットは、使用しようとするスクリーニングアッセイの選択における重要な考慮事項である。何十万もの化合物を試験しようとするいくつかの戦略では、低スループットの手段を使用するのは望ましくない。しかし他の場合では、低スループットは、限られた数の化合物間の重要な差を特定するのには十分である。しばしば、特定のナトリウムチャネルモジュレート化合物を特定するために、アッセイのタイプ（複数）を組み合わせることが必要となる。
【０３１３】
パッチクランプ技術を用いた電気生理学的アッセイは、Beanら、上記およびLeuwer,  M.ら、上記に記載されているように、ナトリウムチャネル化合物の相互作用の詳細な特性評価のための黄金基準（gold  standard）として受け入れられるものである。１日当たり２〜１０個の化合物を比較できる手動の低スループットスクリーニング（ＬＴＳ）法；１日当たり２０〜５０個の貼付剤（すなわち、化合物）での自動化された中程度スループットスクリーニング（ＭＴＳ）のために最近開発されたシステム；および、１日当たり１０００〜３０００個の貼付剤（すなわち、化合物）での自動化された高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）を可能にするＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）からの技術が存在する。
【０３１４】
１つの自動化パッチクランプシステムは、薬物発見の速度を加速するために平坦電極技術を利用する。平坦電極は、従来のレコーディングに匹敵する、高抵抗の細胞付着シール、続く安定な低ノイズの全細胞レコーディングを実現することができる。適切な装置はＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）である。接着細胞ならびに懸濁物において自発的に成長する細胞を含む様々な細胞系および培養技術は、シール成功率および安定性についてランク付けされる。高レベルの関連ナトリウムイオンチャネルを安定的に発現する不死化細胞（例えば、ＨＥＫおよびＣＨＯ）を、高密度懸濁培養に適合させることができる。
【０３１５】
研究者が、チャネルの特定の状態、例えば開放状態、閉鎖状態もしくは休止状態を遮断するか、または、開放状態から閉鎖状態へ、閉鎖状態から休止状態へもしくは休止状態から開放状態への移行を遮断する化合物を特定できるようにする、他のアッセイを選択することができる。当業者は一般にそうしたアッセイに精通している。
【０３１６】
結合アッセイも利用可能である。デザインには、その両方がＨＴＳである、従来の放射性フィルターベースの結合アッセイまたはＥｖｏｔｅｃ  ＯＡＩ企業グループ（Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手できる共焦点ベースの蛍光システムが含まれる。
【０３１７】
放射性フラックスアッセイも使用することができる。このアッセイでは、チャネルをベラトリジンまたはアコニチンで刺激して開放させ、毒素で安定化された開放状態に保持し、チャネル遮断薬を、イオン流入を防止するそれらの能力によって特定する。このアッセイは、トレーサーとして放射性２２［Ｎａ］および１４［Ｃ］グアニジンイオンを使用することができる。生体細胞におけるＦｌａｓｈＰｌａｔｅ  ＆  Ｃｙｔｏｓｔａｒ−Ｔプレートは、分離ステップを回避するものであり、ＨＴＳに適している。シンチレーションプレート技術も、この方法をＨＴＳに適合するように進展させている。このアッセイの機能的側面のため、情報内容はまずまず良好である。
【０３１８】
さらに他のフォーマットは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪの一部門）から入手できるＦＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を用いて、膜電位の再分配を測定する。この方法は、遅い膜電位変化に限定されている。いくつかの問題が、化合物の蛍光バックグラウンドからもたらされる可能性がある。試験化合物はまた細胞膜の流動性にも直接影響を及ぼし、細胞内色素濃度の増大に至る可能性がある。それでも、このアッセイの機能的側面のため、その情報内容はまずまず良好である。
【０３１９】
チャネルを通るナトリウムイオン流入の速度または量を測定するために、ナトリウム色素を使用することができる。この種のアッセイは、潜在的なチャネル遮断薬に関して非常に高度な情報内容を提供する。このアッセイは機能的であり、Ｎａ＋流入を直接測定する。ＣｏｒｏＮａ  Ｒｅｄ、ＳＢＦＩおよび／またはナトリウムグリーン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ  ＯＲ）を使用してＮａ流入を測定することができる；すべて、Ｎａ応答性色素である。これらは、ＦＬＩＰＲ装置と組み合わせて使用することができる。スクリーンにおけるこれらの色素の使用は、これまで文献に記載されていない。カルシウム色素も、このフォーマットにおいて可能性を有している。
【０３２０】
他のアッセイでは、試験化合物がＮａ流入を直接遮断する能力を測定するために、ＦＲＥＴベースの電位センサーを使用する。市販されているＨＴＳシステムには、やはりＡｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能できる、ＦＲＥＴ色素と一緒に使用され得るＶＩＰＲ（商標）ＩＩ  ＦＲＥＴシステム（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、またはＡｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の一部門）が含まれる。このアッセイは、電圧変化に対するサブ秒の応答を測定する。チャネル機能のモディファイヤーを必要しない。このアッセイは、脱分極および過分極を測定し、定量化のためのレシオメトリック（ratiometric）出力を提供する。このアッセイのいくらか安価なＭＴＳバージョンは、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、Ａｕｒｏｒａ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのＦＲＥＴ色素と一緒に使用する。本明細書で開示される化合物を試験する他の方法もやはり、当業者に容易に知られており入手可能なものである。
【０３２１】
次いで、そのようにして特定されたモジュレート剤を、疼痛、特に慢性の疼痛または他のがんおよび掻痒（痒み）などの他の状態を最少の有害事象で緩和するかどうかを判定するために、様々なインビボでのモデルで試験する。生物学的アッセイの部で以下に説明するアッセイは、本発明の化合物の生物学的活性を評価するのに有用である。
【０３２２】
一般に、本発明の化合物の効能は、そのＩＣ５０値（「阻害濃度−５０％」）で表される。これは、所定の期間にわたって、標的ナトリウムチャネルの活性の５０％阻害率を達成するのに必要な化合物の量の尺度である。例えば、本発明の代表的な化合物は、本明細書で説明するパッチ電圧クランプＮａＶ１．７電気生理学的アッセイで、１００ナノモル濃度未満〜１０マイクロモル濃度未満の範囲のＩＣ５０を示している。
【０３２３】
本発明の他の態様では、本発明の化合物を、本明細書で開示する種々の疾患の処置、またはその予防においてやはり有用である他の化合物を見出す比較目的のための例示的な薬剤として、インビトロまたはインビボでの試験において使用することができる。
【０３２４】
本発明の他の態様は、生物学的サンプルまたは哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８またはＮａＶ１．９活性、好ましくはＮａＶ１．７活性を阻害することに関し、その方法は、哺乳動物、好ましくはヒトに式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与する、または式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を前記生物学的サンプルと接触させるステップを含む。本明細書で用いる「生物学的サンプル」という用語には、これらに限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液もしくは他の体液またはそれらの抽出物が含まれる。
【０３２５】
生物学的サンプルにおけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８またはＮａＶ１．９活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。そうした目的の例には、これらに限定されないが、生物学的および病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの試験；ならびに新規ナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が含まれる。
【０３２６】
本発明の化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ）および／または薬学的に許容される添加剤および本発明の１つまたは複数の化合物を含む本明細書で説明する医薬組成物は、哺乳動物におけるナトリウムチャネル媒介疾患または状態の処置のための医薬品の調製において使用することができる。
【０３２７】
Ｄ．併用治療
【０３２８】
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル媒介疾患および状態の処置において、１つもしくは複数の本発明の他の化合物または１つもしくは複数の他の治療剤と、あるいはその任意の組合せとして、有用に組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、これらに限定されないが：
・  アヘン系鎮痛剤、例えばモルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンおよびペンタゾシン；
・  非アヘン系鎮痛剤、例えばアセトアミノフェン（acetomeniphen）、サリチレート（例えばアスピリン）；
・  非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル（diflusinal）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンおよびゾメピラク；
・  抗けいれん剤、例えばカルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリジン、バルプロエート、トピラメート、ガバペンチンおよびプレガバリン；
・  抗うつ剤、例えば三環系抗うつ剤、例えばアミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン（despramine）、イミプラミンおよびノルトリプチリン；
・  ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブおよびルミラコキシブ；
・  αアドレナリン作動薬、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメデトミジン（dexmetatomidine）、モダフィニルおよび４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・  バルビツレート鎮静剤、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール（butabital）、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール（phenobartital）、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール（theamylal）およびチオペンタール；
・  タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント（lanepitant）、ダピタント（dapitant）または３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・  コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール；
・  セロトニン再取り込み阻害剤、例えばパロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、代謝産物デメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドンおよびフルオキセチン；
・  ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えばマプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン（mirtazepine）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物  ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標）））、特に選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばレボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンおよびベンラファキシンデュロキセチン神経弛緩剤鎮静剤／抗不安剤；
・  デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物  Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物  デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン；
・  アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル；
・  ５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン；
・  代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト；
・  局部麻酔剤、例えばメキシレチンおよびリドカイン；
・  コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン；
・  不整脈治療剤、例えばメキシレチンおよびフェニトイン；
・  ムスカリン性アンタゴニスト、例えばトルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（tropsium  t  chloride）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
・  カンナビノイド；
・  バニロイド受容体アゴニスト（例えばレシニフェラトキシン（resinferatoxin）またはアンタゴニスト（例えばカプサゼピン）；
・  鎮静剤、例えばグルテチミド、メプロバメート、メタカロンおよびジクロラルフェナゾン；
・  抗不安剤、例えばベンゾジアゼピン、
・  抗うつ剤、例えばミルタザピン、
・  局所剤（例えばリドカイン、カプサイシン（capsacin）およびレシニフェラトキシン（resiniferotoxin）；
・  筋肉弛緩剤、例えばベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールおよびオルフェナドリン（orphrenadine）；
・  抗ヒスタミンまたはＨ１アンタゴニスト；
・  ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；
・  ５−ＨＴ受容体アゴニスト／アンタゴニスト；
・  ＰＤＥＶ阻害剤；
・  Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
・  コリン作動性（ニコチン性（nicotinc））鎮痛剤；
・  α−２−δリガンド；
・  プロスタグランジンＥ２サブタイプアンタゴニスト；
・  ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
・  ５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ならびに
・  ５−ＨＴ３アンタゴニスト
を含む他の治療剤と組み合わせて同時、逐次または別個に投与することができる。
【０３２９】
そうした組合せを用いて処置および／または予防できるナトリウムチャネル媒介疾患および状態には、これらに限定されないが、疼痛、中枢および末梢媒介の急性、慢性神経障害ならびに疼痛に付随する他の疾患および他の中枢神経障害、例えばてんかん、不安症、うつ病および双極性疾患；または心血管障害、例えば不整脈、心房細動および心室細動；神経筋障害、例えば下肢静止不能症候群および筋麻痺または破傷風；脳卒中、神経外傷および多発性硬化症に対する神経保護；ならびにチャネロパチー、例えば肢端紅痛症および家族性直腸疼痛症候群が含まれる。
【０３３０】
本明細書で用いる「組合せ（combination）」は、本発明の１つもしくは複数の化合物および、１つもしくは複数の本発明の他の化合物または１つもしくは複数の追加の治療剤の任意の混合または交換を指す。文脈により別途明確にされていない限り、「組合せ」は、本発明の化合物の１つもしくは複数の治療剤との同時かまたは逐次的送達を含むことができる。文脈により別途明確にされていない限り、「組合せ」は、他の治療剤と一緒にした本発明の化合物の剤形を含むことができる。文脈により別途明確にされていない限り、「組合せ」は、他の治療剤とともに本発明の化合物の投与経路を含むことができる。文脈により別途明確にされていない限り、「組合せ」は、他の治療剤とともに本発明の化合物の処方物を含むことができる。剤形、投与経路および医薬組成物には、これらに限定されないが、本明細書で説明したものが含まれる。
【０３３１】
以下の実施例を参照することによって、本発明はより完全に理解されよう。しかし、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０３３２】
実施例
【０３３３】
これらの実施例は、本発明の化合物、組成物、および方法を調製および使用する当業者にガイダンスを提供するのに役立つ。本発明の特定の実施形態について記載しているが、当業者は、本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに様々な変更および修正も実施可能であることを理解する。
【０３３４】
記載する実施例の化学反応は、本発明の多くのその他の化合物を調製するのに容易に適合可能であり、本発明の化合物の代替的調製法は、本発明の範囲内と考えられる。例えば、本発明による非例示的な化合物の合成は、当業者にとって明白な修正により、例えば干渉性官能基を適切に保護することにより、当技術分野において公知のその他の適する試薬を利用することにより、例えば記載した試薬以外の当技術分野において公知のその他の適する試薬を利用して干渉性官能基を適切に保護することにより、および／または反応条件に通常の修正を加えることにより、首尾よく実施可能である。
【０３３５】
下記の実施例では、別途明示しない限り、記載する温度はすべて摂氏である。市販試薬は、供給業者、例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ、またはＭａｙｂｒｉｄｇｅ等から購入し、別途明示しない限り更には精製せずに使用した。下記の反応は、陽圧の窒素もしくはアルゴン下でまたは乾燥管（別途記載がなければ）を用い、無水溶媒内で一般的に実施し、反応フラスコには、シリンジ経由で基質および試薬を導入するためのゴム製セプタムを一般的に取り付けた。ガラス製品は、オーブン乾燥および／または加熱乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、参照標準としてトリメチルシラン（ＴＭＳ）ピークまたは残留非重水素化溶媒ピークを用いて、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ、またはｄ６−アセトン溶媒溶液（ｐｐｍとして報告）内で取得した。ピークの多重度について報告する場合、下記の略号を用いる：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線、ｂｒ（ブロード化）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。カップリング定数は、得られた場合、Ｈｚ（ヘルツ）として報告する。
【０３３６】
試薬、反応条件、または機器を記載するのに用いられるすべての略号は、「標準的な略号および略語リスト」に記載する定義と整合するように意図されている。本発明の化合物それぞれの化学名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ命名プログラムの構造命名機能を用いて命名した。
【０３３７】
本明細書の以下に記載するように、特定の最終化合物について、２１４ｎｍおよび２５４ｎｍでモニタリングするＵＶ検出器、およびＥＳＩ＋イオン化モードで１１０〜８００ａｍｕをスキャニングする質量分析装置を備えたＬＣ／ＭＳ法により分析した。
【０３３８】
ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ  水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ；勾配：８．０分間で５％〜９５％Ｂ；流量：１．２ｍＬ／分；オーブン温度４０℃。
【０３３９】
ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ  水（０．１％アンモニア）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ；勾配：８．０分間で５％〜９５％Ｂ；流量：１．２ｍＬ／分；オーブン温度４０℃。
【０３４０】
ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ  水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ；勾配：８．０分間で５％〜９５％Ｂ；流量：１．２ｍＬ／分；オーブン温度４０℃。
【０３４１】
ＬＣ／ＭＳ方法Ｄ：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．８μｍ；移動相：Ａ  水（０．０５％ＴＦＡ）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）；勾配：３％Ｂ（０．３分）、その後３〜９５％Ｂ（６．５分）、９５％Ｂ（１．５分）；流量：０．４ｍＬ／分；オーブン温度２５℃。
【０３４２】
本明細書で用いる略号は以下の通り：
【０３４３】
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ    ジクロロエタン
ＤＣＭ    ＤＣＭ
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン（dimethylaminopryidine）
ＤＭＥ    エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ    １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＢＴＵ    Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウラニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ    塩酸
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ    工業用変性アルコール
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー質量分析法
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＭｅＯＨ    メタノール
ＮＭＰ    Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＲＰＨＰＬＣ    逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ    保持時間
ＳＣＸ−２    化学的に結合したプロピルスルホン酸官能基を有するＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカベース吸収剤
ＮＨ２カートリッジ    化学的に結合したアミノプロピル官能基を有するＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカベース吸収剤
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
【０３４４】
（実施例１）
【０３４５】
４−（２−シクロプロピルエトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成。
【化３０】
0006038297.tif 000211
【０３４６】
２−シクロプロピルエタノール（０．１７２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．２０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を４５℃で３０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（ＷＯ２０１２００７８８３Ａ１）（０．５１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、塩酸（１Ｎ、３０ｍＬ）でクエンチし、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、粗生成物を溶出液としてヘキサン中１０〜６０％酢酸エチル（２％酢酸を含有する）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１２ｇ、１９％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.06  (brs,  1H),  7.58  (dd,  J  =  6.9  Hz  &  11.4  Hz,  1H),  7.30  (dd,  J  =  6.9  Hz  &  12.1  Hz,  1H),  4.19  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  3.35  (s,  3H),  1.69-1.62  (m,  2H),  0.88-0.74  (m,  1H),  0.47-0.41  (m,  2H),  0.16-0.11  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３１８．１（Ｍ−１）。
【０３４７】
（実施例２）
【０３４８】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成。
【化３１】
0006038297.tif 000212
【０３４９】
実施例１に記載した通りの手順に従い、２−シクロプロピルエタノールをアダマンタン−１−イルメタノールに、および２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（ＷＯ２０１２００７８８３Ａ１）に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２０ｇ、８％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ12.10  (s,  1H),  7.77  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  3.72  (s,  2H),  3.35  (s,  3H),  1.99  (br  s,  3H),  1.75-1.64  (m,  12H);  13C  NMR  (75  MHz,  DMSO-d6)  δ162.3  (d,  J  =  2.0  Hz),  159.8  (d,  JC-F  =  255  Hz),  158.3  (d,  JC-F  =  11  Hz),  130.6  (d,  JC-F  =  4  Hz),  116.8  (d,  JC-F  =  3  Hz),  113.6  (d,  JC-F  =  14  Hz),  102.7  (d,  JC-F  =  28  Hz),  79.1,  41.2,  38.5,  36.4,  33.4,  27.3；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１５．６、４１７．６（Ｍ＋１）。
【０３５０】
（実施例３）
【０３５１】
４−（アダマンタン−２−イルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成。
【化３２】
0006038297.tif 000213
【０３５２】
実施例１に記載した通りの手順に従い、２−シクロプロピルエタノールをアダマンタン−２−オールに、および２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０５５ｇ、４％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ12.07  (s,  1H),  7.78  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  12.6  Hz,  1H),  4.82  (br  s,  1H),  3.34  (s,  3H),  2.08-2.03  (m,  4H),  1.84  (br  s,  6H),  1.71  (br  s,  2H),  1.55-1.51  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４００．１、４０２．１（Ｍ−１）。
【０３５３】
（実施例４）
【０３５４】
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成。
【化３３】
0006038297.tif 000214
【０３５５】
実施例１に記載した通りの手順に従い、２−シクロプロピルエタノールを（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］−ヘプタン−２−イル）メタノールに、および２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０３ｇ、２％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ12.10  (s,  1H),  7.76  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.25  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  3.96  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.35  (s,  3H),  2.47-2.37  (m,  1H),  2.10-2.03  (m,  1H),  1.94-1.65  (m,  5H),  1.48-1.37  (m,  2H),  1.12  (s,  3H),  0.85  (s,  3H);  13C  NMR  (75  MHz,  DMSO-d6)  δ162.3  (d,  J  =  2  Hz),  159.8  (d,  JC-F  =  255  Hz),  158.1  (d,  JC-F  =  11  Hz),  130.7  (d,  JC-F  =  3  Hz),  116.6  (d,  JC-F  =  3  Hz),  113.7  (d,  JC-F  =  14  Hz),  102.5  (d,  JC-F  =  28  Hz),  73.1,  41.9,  41.2,  40.1,  38.8,  34.1,  26.5,  23.5,  23.1,  20.0,  17.4；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０２．１、４０４．１（Ｍ−１）。
【０３５６】
（実施例５）
【０３５７】
４−（２−（アダマンタン−１−イル）エトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化３４】
0006038297.tif 000215
【０３５８】
実施例１に記載した通りの手順に従い、２−シクロプロピルエタノールを２−（アダマンタン−１−イル）エタノールに、および２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０４ｇ、５％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ12.06  (s,  1H),  7.73  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  12.6  Hz,  1H),  4.15  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  3.31  (s,  3H),  1.89  (br  s,  3H),  1.66-1.51  (m,  14H);  13C  NMR  (75  MHz,  DMSO-d6)  δ162.3  (d,  J  C-F  =  2  Hz),  159.9  (d,  JC-F  =  254  Hz),  158.1  (d,  JC-F  =  12  Hz),  130.7  (d,  JC-F  =  4  Hz),  116.5  (d,  JC-F  =  3  Hz),  113.6  (d,  JC-F  =  14  Hz),  102.5  (d,  JC-F  =  28  Hz),  66.1,  42.1,  41.8,  41.2,  36.4,  31.3,  27.9；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４２８．１、４３０．１（Ｍ−１）。
【０３５９】
（実施例６）
【０３６０】
４−（（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化３５】
0006038297.tif 000216
【０３６１】
実施例１に記載した通りの手順に従い、２−シクロプロピルエタノールをアダマンタン−１−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１４５ｇ、３６％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ12.01  (s,  1H),  7.53  (dd,  J  =  6.8,  11.3  Hz,  1H),  7.23  (dd,  J  =  6.8,  12.3  Hz,  1H),  3.68  (s,  2H),  3.31  (s,  3H),  1.95  (s,  3H),  1.71-1.58  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３９８．１（Ｍ−１）。
【０３６２】
（実施例７）
【０３６３】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
【化３６】
0006038297.tif 000217
【０３６４】
実施例１に記載した通りの手順に従い、２−シクロプロピルエタノールを（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ−［３．１．１］ヘプタン−３−オールに、および２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０６ｇ、５％）。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ12.05  (s,  1H),  7.74  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  C-F  =  12.6  Hz,  1H),  4.79-4.74  (m,  1H),  3.31  (s,  3H),  2.71-2.64  (m,  1H),  2.37-2.26  (m,  2H),  1.91-1.80  (m,  2H),  1.59-1.52  (m,  1H),  1.19  (s,  3H),  1.10-1.06  (m,  4H),  0.95  (s,  3H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０２．１、４０４．１（Ｍ−１）。
【０３６５】
（実施例８）
【０３６６】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化３７】
0006038297.tif 000218
【０３６７】
アダマンタン−１−イルメタノール（１．００ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中混合物に、カリウムｔ−ブトキシド（１．６８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（１．６２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、塩酸（１Ｎ、３０ｍＬ）でクエンチし、続いて酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、粗生成物を溶出液としてヘキサン中１０〜６０％酢酸エチル（０．２％酢酸を含有する）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．１７ｇ、４６％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ12.10  (s,  1H),  7.77  (d,  J  =  7.5  Hz  1H),  7.23  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  3.72  (s,  2H),  3.35  (s,  3H),  1.99  (br  s,  3H),  1.75-1.64  (m,  12H);  13C  NMR  (75  MHz,  DMSO-d6)  δ162.3  (d,  J  =  2.2  Hz),  159.8  (d,  JC-F  =  255  Hz),  158.3  (d,  JC-F  =  11  Hz),  130.6  (d,  JC-F  =  4  Hz),  116.8  (d,  JC-F  =  3  Hz),  113.6  (d,  JC-F  =  14  Hz),  102.7  (d,  JC-F  =  28  Hz),  79.1,  41.2,  38.5,  36.4,  33.4,  27.3；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４１４．１、４１６．１（Ｍ−１）。
【０３６８】
（実施例９）
【０３６９】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
【化３８】
0006038297.tif 000219
【０３７０】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２７ｇ、４５％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ12.07  (s,  1H),  7.77  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  12.6  Hz,  1H),  4.81-4.78  (m,  1H),  3.35  (s,  3H),  2.75-2.67  (m,  1H),  2.40-2.30  (m,  2H),  1.94-1.85  (m,  2H),  1.61-1.56  (m,  1H),  1.22  (s,  3H),  1.14-1.09  (m,  4H),  0.98  (s,  3H);  13C  NMR  (75  MHz,  DMSO-d6)  δ162.3  (d,  J  =  2  Hz),  159.8  (d,  JC-F  =  254  Hz),  157.3  (d,  JC-F  =  11  Hz),  130.8  (d,  JC-F  =  3  Hz),  117.5  (d,  JC-F  =  3  Hz),  113.7  (d,  JC-F  =  14  Hz),  104.0  (d,  JC-F  =  27  Hz),  78.6,  46.5,  43.7,  41.2,  40.5,  37.7,  34.6,  32.1,  27.1,  23.5,  20.5；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０２．１、４０４．１（Ｍ−１）。
【０３７１】
（実施例１０）
【０３７２】
５−クロロ−４−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化３９】
0006038297.tif 000220
【０３７３】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを２−シクロプロピルエタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２６ｇ、５２％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.13  (s,1H),  7.78  (d,  J  =  7.5  Hz  1H),  7.26  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  4.20  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  3.35  (s,  3H),  1.70-1.63  (m,  2H),  0.87-0.79  (m,  1H),  0.47-0.41  (m,  2H),  0.17-0.12  (m,  2H);  13C  NMR  (75  MHz,  DMSO-d6)  δ  162.3  (d,  J  =  2  Hz),  159.9  (d,  JC-F  =  254  Hz),  158.1  (d,  JC-F  =  11  Hz),  130.8  (d,  JC-F  =  3  Hz),  116.6  (d,  JC-F  =  3  Hz),  113.7  (d,  JC-F  =  14  Hz),  102.5  (d,  JC-F  =  27  Hz),  70.3,  41.7,  33.5,  8.0,  4.5；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３３４．１、３３６．１（Ｍ−１）。
【０３７４】
（実施例１１）
【０３７５】
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−フルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化４０】
0006038297.tif 000221
【０３７６】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを３−フルオロアダマンタン−１−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．３７ｇ、５８％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.12  (s,  1H),  7.78  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.24  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  3.85  (s,  2H),  3.35  (s,  3H),  2.30  (s,  2H),  1.82-1.76  (m,  6H),  1.61-1.52  (m,  6H);  13C  NMR  (75  MHz,  DMSO-d6)  δ  162.3  (d,  J  =  2  Hz),  159.8  (d,  JC-F  =  254  Hz),  158.1  (d,  JC-F  =  11  Hz),  130.7  (d,  JC-F  =  3  Hz),  116.8  (d,  JC-F  =  3  Hz),  113.8  (d,  JC-F  =  14  Hz),  102.6  (d,  JC-F  =  28  Hz),  92.5  (d,  JC-F  =  183  Hz),  77.6  (d,  JC-F  =  1  Hz),  43.7  (d,  J  C-F  =  18  Hz),  41.8  (d,  J  C-F  =  17  Hz),  41.2,  38.3  (d,  J  C-F  =  10  Hz),  37.0  (d,  J  C-F  =  2  Hz),  34.6  (d,  J  C-F  =  2  Hz),  30.3  (d,  J  C-F  =  10  Hz)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３２．１、４３４．１（Ｍ−１）。
【０３７７】
（実施例１２）
【０３７８】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−クロロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化４１】
0006038297.tif 000222
【０３７９】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．３４ｇ、５２％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.07  (s,  1H),  8.04-7.94  (m,  2H),  7.25  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  3.72  (s,  2H),  3.36  (s,  3H),  1.99  (br,  3H),  1.71-1.66  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３９６．１、３９８．１（Ｍ−１）。
【０３８０】
（実施例１３）
【０３８１】
４−（２−（アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−クロロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化４２】
0006038297.tif 000223
【０３８２】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを２−（アダマンタン−１−イル）エタノールに、および５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．４３ｇ、７１％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.06  (s,  1H),  8.04  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.93  (dd,  J  =  8.7  Hz,  2.2  Hz,  1H),  7.31  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.20  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  3.36  (s,  3H),  1.93  (br  s,  3H),  1.70-1.55  (m,  14H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１１．８、４１３．８（Ｍ＋１）。
【０３８３】
（実施例１４）
【０３８４】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）ベンズアミドの合成。
【化４３】
0006038297.tif 000224
【０３８５】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを［（１Ｓ）−ｅｎｄｏ］−（−）−ボルネオールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１８ｇ、２４％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.68  (s,  1H),  8.15-8.04  (m,  1H),  6.63-6.50  (m,  1H),  4.44-4.32  (m,  1H),  3.43  (s,  3H),  2.50-2.23  (m,  2H),  1.88-1.74  (m,  2H),  1.49-1.36  (m,  1H),  1.35-1.21  (m,  1H),  1.15-1.05  (m,  1H),  1.01-0.89  (m,  9H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０２．１（Ｍ−１）、４０４．１（Ｍ−１）。
【０３８６】
（実施例１５）
【０３８７】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（ｅｘｏ−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）ベンズアミドの合成。
【化４４】
0006038297.tif 000225
【０３８８】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをイソボルネオールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１８ｇ、２４％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  10.04  (s,  1H),  8.33-8.20  (m,  1H),  6.87-6.74  (m,  1H),  4.28-4.06  (m,  1H),  3.38  (s,  3H),  2.06-1.62  (m,  5H),  1.29-1.06  (m,  8H),  0.94  (s,  3H);  13C  NMR  (75  MHz,  CDCl3)  δ  160.4  (d,  JC-F  =  248.69  Hz),  160.3  (d,  JC-F  =  3.43  Hz),  159.0  (d,  JC-F  =  12.21  Hz),  132.7  (d,  JC-F  =  3.20  Hz),  120.8  (d,  JC-F  =  2.62  Hz),  109.9  (d,  JC-F  =  11.91  Hz),  101.3  (d,  JC-F  =  30.39  Hz),  87.1,  49.7,  47.2,  45.3,  42.0,  39.0,  33.8,  27.2,  20.2,  20.1,  11.7；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０２．１（Ｍ−１）、４０４．１（Ｍ−１）。
【０３８９】
（実施例１６）
【０３９０】
５−クロロ−４−（（−３，５−ジメチルアダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成。
【化４５】
0006038297.tif 000226
【０３９１】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを３，５−ジメチル−１−アダマンタンメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．３７ｇ、４１％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.10  (s,  1H),  7.76  (d,  J  =  7.2  Hz  1H),  7.21  (d,  J  =  12.0  Hz,  1H),  3.75  (s,  2H),  3.35  (s,  3H),  1.47  (s,  1H),  1.33-1.07  (m,  12H),  0.81  (s,  6H);  13C  NMR  (75  MHz,  DMSO-d6)  δ  162.2  (d,  J  =  1.8  Hz),  160.3  (d,  1JC-F  =  255.7  Hz),  158.8  (d,  JC-F  =  11.1  Hz),  131.1  (d,  JC-F  =  3.1  Hz),  117.3  (d,  JC-F  =  2.9  Hz),  114.0  (d,  JC-F  =  13.7  Hz),  102.9  (d,  2JC-F  =  27.5  Hz),  79.1,  51.1,  45.4,  43.2,  41.7,  37.7,  35.7,  31.0,  30.9,  29.1；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４２．１、４４４．１（Ｍ−１）。
【０３９２】
（実施例１７）
【０３９３】
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成。
【化４６】
0006038297.tif 000227
【０３９４】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを３−（ヒドロキシメチル）−１−アダマントールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２５ｇ、２９％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.11  (s,  1H),  7.76  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  12.3  Hz,  1H),  4.36  (br  s,  1H),  3.78  (s,  2H),  3.35  (s,  3H),  2.14  (br  s,  2H),  1.68-1.39  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４３０．１、４３２．１（Ｍ−１）。
【０３９５】
（実施例１８）
【０３９６】
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−メトキシアダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成。
【化４７】
0006038297.tif 000228
【０３９７】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを３−メトキシアダマンタン−１−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２８ｇ、４９％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.10  (s,  1H),  7.77  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  3.81  (s,  2H),  3.35  (s,  3H),  3.12  (s,  3H),  2.21  (s,  2H),  1.70-1.55  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１４．０、４１６．０（Ｍ−ＯＣＨ３）。
【０３９８】
（実施例１９）
【０３９９】
【化４８】
0006038297.tif 000229
４−（１−（アダマンタン−１−イル）エトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【０４００】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを１−（アダマンタン−１−イル）エタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２２ｇ、４４％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.04  (s,  1H),  7.77-7.74  (m,  1H),  7.30  (d,  J  =  12.7  Hz,  1H),  4.24  (q,  J  =  6.2  Hz,  1H),  3.34  (s,  3H),  1.97  (brs,  3H),  1.72-1.56  (m,  12H),  1.16  (d,  6.2  Hz,  3H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４２８．１、４３０．１（Ｍ−１）。
【０４０１】
（実施例２０）
【０４０２】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（４−ペンチルビシクロ−［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成。
【化４９】
0006038297.tif 000230
【０４０３】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（４−ペンチルビシクロ［２．２．２］−オクタン−１−イル）メタノール（特開２０１０−０８３９３８、２０１０年４月１５日）に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１７ｇ、４９％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.10  (s,  1H),  7.76  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  3.76  (s,  2H),  3.35  (s,  3H),  1.51-1.06  (m,  20H),  0.85  (t,  J  =  6.9  Hz,  3H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５８．２、４６０．１（Ｍ−１）。
【０４０４】
（実施例２１）
【０４０５】
５−クロロ−４−（シクロヘキシルメトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成。
【化５０】
0006038297.tif 000231
【０４０６】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをシクロヘキシルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０９１ｇ、２５％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.04  (s,  1H),  7.73  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  12.6  Hz,  1H),  3.93  (d,  J  =  5.9  Hz,  2H),  3.31  (s,  3H),  1.79-1.60  (m,  6H),  1.29-0.97  (m,  5H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３６２．１、３６４．１（Ｍ−１）。
【０４０７】
（実施例２２）
【０４０８】
５−クロロ−４−（２−シクロペンチルエトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成。
【化５１】
0006038297.tif 000232
【０４０９】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを２−シクロペンチルエタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１０７ｇ、２９％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.06  (s,  1H),  7.73  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.22  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  4.12  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.31  (s,  3H),  1.95-1.83  (m,  1H),  1.80-1.71  (m,  4H),  1.59-1.42  (m,  4H),  1.18-1.07  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３６２．１、３６４．１（Ｍ−１）。
【０４１０】
（実施例２３）
【０４１１】
５−クロロ−４−（２−シクロヘキシルエトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成。
【化５２】
0006038297.tif 000233
【０４１２】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを２−シクロヘキシルエタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０５ｇ、１４％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.05  (s,  1H),  7.76  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  12.4Hz,  1H),  4.17  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  3.29  (s,  3H),  1.76-1.41  (m,  8H),  1.27-0.90  (m,  5H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３７６．１、３７８．１（Ｍ−１）。
【０４１３】
（実施例２４／２５）
【０４１４】
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドおよび５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成。
【化５３】
0006038297.tif 000234
【０４１５】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを５−クロロアダマンタン−２−オール（J.  Am.  Chem.  Soc.、１９８６年、１０８巻、１５９８頁）に置き換え、必要に応じて変更を行い、ヘキサン中１０〜６０％酢酸エチル（０．２％酢酸を含む）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドおよび５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの純粋な分離ジアステレオマーを得た。第１の溶出ジアステレオマーに関するデータ：無色固体（０．２２ｇ、１９％）、（実施例２４）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.05  (s,  1H),  7.75  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  12.6  Hz,  1H),  4.17  (m,  1H),  3.31  (s,  3H),  2.29-2.10  (m,  9H),  1.93  (d,  J  =  12.5  Hz,  2H),  1.47  (d,  J  =  12.5  Hz,  2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３４．０、４３６．０、（Ｍ−１）。無色固体（０．１５ｇ、１２％）としても得られた第２の溶出ジアステレオマーも関するデータ：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.07  (s,  1H),  7.77  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  12.6  Hz,  1H),  4.71  (m,  1H),  3.31  (s,  3H),  2.37-2.28  (m,  4H),  2.06  (brs,  3H),  1.97-1.93  (m,  2H)  ,  1.74  (brs,  4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３１．１、４３６．１、（Ｍ−１）。
【０４１６】
（実施例２６）
【０４１７】
５−クロロ−４−（２−シクロヘプチルエトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化５４】
0006038297.tif 000235
【０４１８】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをシクロヘプチルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１２ｇ、３２％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.06  (s,  1H),  7.73  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  3.91  (d,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.31  (s,  3H),  1.98-1.21  (m,  13H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３７６．１、３７８．１（Ｍ−１）。
【０４１９】
（実施例２７）
【０４２０】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
【化５５】
0006038297.tif 000236
【０４２１】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（＋）−ボルネオールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２５ｇ、３３％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.68  (s,  1H),  8.13-8.06  (m,  1H),  6.64-6.47  (m,  1H),  4.46-4.30  (m,  1H),  3.43  (s,  3H),  2.52-2.21  (m,  2H),  1.89-1.70  (m,  2H),  1.49-1.19  (m,  2H),  1.16-1.05  (m,  1H),  1.03-0.79  (m,  9H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０２．１（Ｍ−１）、４０４．１（Ｍ−１）。
【０４２２】
（実施例２８）
【０４２３】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化５６】
0006038297.tif 000237
【０４２４】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミド（実施例３１で調製した）に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２５ｇ、３８％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.77  (s,  1H),  7.72  (d,  J  =  7.45  Hz  1H),  7.22  (d,  J  =  12.3  Hz,  1H),  3.72  (s,  2H),  2.87  (s,  6H),  1.99  (br,  3H),  1.75-1.64  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４３．１、４４５．１（Ｍ−１）。
【０４２５】
（実施例２９）
【０４２６】
４−（アダマンタン−２−イルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化５７】
0006038297.tif 000238
【０４２７】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをアダマンタン−２−オールに、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミド（実施例３１で調製した）に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２１ｇ、３８％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.73  (s,  1H),  7.74  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  4.81  (s,  1H),  2.87  (s,  6H),  2.08-2.03  (m,  4H),  1.84-1.71  (m,  8H),  1.54-1.50  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４２９．２、４３１．２（Ｍ−１）。
【０４２８】
（実施例３０）
【０４２９】
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）−メトキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成。
【化５８】
0006038297.tif 000239
【０４３０】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メタノールに、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミド（実施例３１で調製した）に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２５ｇ、４５％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.76  (s,  1H),  7.72  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.24  (d,  J  =  12.3  Hz,  1H),  3.95  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.87  (s,  6H),  2.50-2.40  (m,  1H),  2.10-1.65  (m,  6H),  1.48-1.37  (m,  2H),  1.21  (s,  3H),  0.85  (s,  3H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３１．２、４３３．２（Ｍ−１）。
【０４３１】
（実施例３１）
【０４３２】
５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドの合成。
【化５９】
0006038297.tif 000240
【０４３３】
５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（３．４８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．２０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５．０４ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（３．３７ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、塩酸（１Ｎ、１００ｍＬ）でクエンチし、続いてジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩化アンモニウム溶液（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化して、標題化合物を白色固体として得た（１．２０ｇ、２２％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.05  (s,  1H),  7.98-7.93  (m,  1H),  7.74-7.68  (m,  1H),  2.89  (s,  6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ２９７．１、２９９．１（Ｍ−１）。
【０４３４】
（実施例３２）
【０４３５】
４−（（アダマンタン−１−イルメチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成。
【化６０】
0006038297.tif 000241
【０４３６】
１−（アミノメチル）アダマンタン（０．３１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６４ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中撹拌混合物を６５℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中メタノールの０〜１０％勾配で溶出して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．０６４ｇ、８％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.55-8.08  (m,  2H),  7.51-7.40  (m,  1H),  6.58-6.43  (m,  1H),  3.44  (s,  3H),  2.84-2.75  (m,  2H),  2.02  (br  s,  3H),  1.81-1.46  (m,  12H);  13C  NMR  (75  MHz,  CDCl3)  δ  166.5,  162.5  (d,  1JC-F  =  255.0  Hz),  153.1  (d,  JC-F  =  11.8  Hz),  130.9  (d,  JC-F  =  3.2  Hz),  106.8,  106.2  (d,  JC-F  =  19.5  Hz),  99.6  (d,  2JC-F  =  25.3  Hz),  55.7,  42.1,  40.6,  36.9,  33.8,  28.2；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１４．８、４１６．８（Ｍ＋１）。
【０４３７】
（実施例３３）
【０４３８】
６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−Ｎ−メタンスルホニルピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化６１】
0006038297.tif 000242
【０４３９】
ステップ１  ５，６−ジクロロニコチン酸の調製。
【化６２】
0006038297.tif 000243
【０４４０】
５，６−ジクロロニコチン酸エチル（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および水性ＮａＯＨ（２Ｎ、６．７５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（５０ｍＬ、４／１／１）の混合溶媒中混合物を室温で０．５時間撹拌した。濃縮後、混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化した。得られた混合物をエーテル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５，６−ジクロロニコチン酸（８００ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
ステップ２
【０４４２】
５，６−ジクロロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ニコチンアミドの調製
【化６３】
0006038297.tif 000244
【０４４３】
５，６−ジクロロニコチン酸（８００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（７７９ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．５６ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．００ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５ｍＬ）で反応をクエンチし、得られた混合物を濃縮した。残留物を１Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ約５に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を濃縮して、５，６−ジクロロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ニコチンアミドを得た（７００ｍｇ、収率６２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
ステップ３
【０４４５】
６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−Ｎ−メタンスルホニルピリジン−３−カルボキサミド
【化６４】
0006038297.tif 000245
【０４４６】
５，６−ジクロロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ニコチンアミド（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１−（ヒドロキシメチル）アダマンチン（１８２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６０％、５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を４５℃で７２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を加えて、反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ２８１、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２、勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）により精製して、６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−Ｎ−メタンスルホニルピリジン−３−カルボキサミドを得た（２０ｍｇ、収率２２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｂ：ＲＴ＝４．４５分、ｍ／ｚ：４２３．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.63  (s,  1H),  8.32  (s,  1H),  4.02  (s,  2H),  3.27  (s,  3H),  1.98  (s,  3H),  1.73-1.63  (m,  12H).
【０４４７】
（実施例３４）
【０４４８】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）−メトキシ）ベンズアミドの合成
【化６５】
0006038297.tif 000246
【０４４９】
ステップ１
【０４５０】
５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製。
【化６６】
0006038297.tif 000247
【０４５１】
５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（０．２９１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．４３８ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．４２０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、メタンスルホンアミド（０．２２２ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、２ＮＨＣｌ（１５ｍＬｘ２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（０．３８８ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８［Ｍ−Ｈ］＋。該化合物は、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１２／００７８８３に記載されている通りに調製することもできる。
【０４５２】
ステップ２
【０４５３】
（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メタノールの調製：
【化６７】
0006038297.tif 000248
【０４５４】
２，２，３，３−テトラメチルシクロペンタンカルボン酸（５００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＨＦ中２．０Ｍボランジメチルスルフィド複合体（１．８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を５０℃に温め、３時間撹拌した。室温に冷却した後、メタノール（１０ｍＬ）を注意深く加えた。次いで得られた混合物を濃縮し、濾過した。濾液を濃縮して、（２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロピル）メタノール（２５０ｍｇ、収率５６％）を油状物として得た。1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3):  δ  3.67  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  1.10  (s,  6H),  1.02  (s,  6H),  0.54  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H).
【０４５５】
ステップ３
【０４５６】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）−メトキシ）ベンズアミドの調製
【化６８】
0006038297.tif 000249
【０４５７】
（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メタノール（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の０℃の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、混合物を水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌｘ２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ２８１、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２、勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）により精製して、５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）−メトキシ）ベンズアミド（２０ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．１１分、ｍ／ｚ：２６８［Ｍ−１０９］＋。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  7.35  (d,  J  =  9.0  Hz  1H),  7.03  (d,  J  =  7.0  Hz,  1H),  6.04  (brs,  1H),  3.99  (d,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.80  (s,  3H),  1.06  (s,  6H),  0.99  (s,  6H),  0.65  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H);  13C  NMR  (125  MHz,  MeOH-d4):  δ  159.4  (d,  J  =  3.5  Hz),  133.9  (d,  J  =  2.1  Hz),  114.1,  104.2,  103.9,  71.4,  41.7,  32.5,  24.2,  23.7,  17.4.
【０４５８】
（実施例３５）
【０４５９】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）ベンズアミドおよび５−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）ベンズアミドの合成。
【化６９】
0006038297.tif 000250
【０４６０】
ステップ１
【０４６１】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）ベンズアミドおよび５−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）ベンズアミドの調製
【化７０】
0006038297.tif 000251
【０４６２】
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール（６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間撹拌した後、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ２８１、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２、勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）により精製して、５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）ベンズアミド（４４ｍｇ、収率３０％）および５−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）ベンズアミド（２１ｍｇ、収率１４％）を得た。
【０４６３】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｂ：ＲＴ＝３．９２分、ｍ／ｚ：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (500  MHz,  MeOH-d4):  δ  7.57  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.92  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.66-6.57  (m,  3H),  2.73  (s,  3H),  2.63  (br  s,  4H),  1.68  (br  s,  4H).  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  164.5  (d,  J  =  2.1  Hz),  160.2,  158.2,  155.1(d,  J  =  8.9  Hz),  152.5,  138.9,  133.3,  132.0  (d,  J  =  3.6  Hz),  130.6,  118.8,  118.1  (d,  J  =  3.4  Hz),  116.2,  107.0  (d,  J  =  2.8  Hz),  40.7,  28.8,  28.1,  22.6,  22.4.
【０４６４】
５−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｂ：ＲＴ＝４．０６分、ｍ／ｚ：３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (500  MHz,  MeOH-d4):  δ  7.90  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.14  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.82-6.79  (m,  2H),  6.55  (d,  J  =  11.5  Hz,  1H),  3.21  (s,  3H),  2.79  (br  s,  4H),  1.84  (br  s,  4H).  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  165.4,  159.1,  157.1  (d,  J  =  3.1  Hz),  154.6  (d,  J  =  9.1  Hz),  153.5,  138.4,  132.5,  131.3,  130.2,  118.8,  116.3,  113.1  (d,  J  =  18.3  Hz),  107.6  (d,  J  =  22.1  Hz),  40.4,  28.8,  28.1,  22.7,  22.4.
【０４６５】
（実施例３６）
【０４６６】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−トリフルオロメチル）シクロプロピル）−メトキシ）ベンズアミドの合成
【化７１】
0006038297.tif 000252
【０４６７】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（１−トリフルオロメチル）−シクロプロピル）メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２８ｇ、３６％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.16  (br  s,  1H),  7.79  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  12.3  Hz,  1H),  4.31  (s,  1H),  1.18-0.98  (m,  4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：３８８．０．１、３９０．０（Ｍ−１）。
【０４６８】
（実施例３７）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−オキシ）ベンズアミドおよび５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−オキシ）ベンズアミドの合成
【化７２】
0006038297.tif 000253
【０４６９】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキサノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、ヘキサン中酢酸エチル（０．２％酢酸を含有する）の１５〜３０％勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより２つの立体異性体を得た。第１の画分、５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−ベンズアミド、無色固体（０．０７ｇ、５％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.68  (br  s,  1H),  8.11(d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.71  (d,  J  =  13.8  Hz,  1H),  4.35-4.22  (m,  1H),  3.42  (s,  3H),  2.31-2.03  (m,  4H),  1.69-1  .42  (m,  5H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４１６．１、４１８．１（Ｍ−１）。第２の画分、５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）−オキシ）ベンズアミド、無色固体（０．５９ｇ、４７％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.69  (br  s,1H),  8.12  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.70  (d,  J  =  13.8  Hz,  1H),  4.71  (dd,  J  =  2.4,  2.7  Hz,  1H),  3.42  (s,  3H),  2.22-2.03  (m,  3H),  1.87-1.56  (m,  6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４１６．１、４１８．１（Ｍ−１）。
【０４７０】
（実施例３８）
【０４７１】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化７３】
0006038297.tif 000254
【０４７２】
ステップ１  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモベンゾニトリルの調製
【化７４】
0006038297.tif 000255
【０４７３】
アダマンタン−１−イルメタノール（１２．４７ｇ、７５．００ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６０重量／重量％、３．３０ｇ、８２．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、続いて４−フルオロ−３−ブロモベンゾニトリル（１５．００ｇ、７５．００ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を周囲温度で１７時間継続し、０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）によりクエンチした。揮発物を真空蒸発により除去した。残留物を水およびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を淡黄色固体（２１．００ｇ、８０％）として得た：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.80-7.78  (m,  1H),  7.56-7.51  (m,  1H),  6.88-6.84  (m,  1H),  3.57  (s,  3H),  2.02  (br  s,  3H),  1.73-1.55  (m,  12H).
【０４７４】
ステップ２  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾニトリルの調製
【化７５】
0006038297.tif 000256
【０４７５】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモベンゾニトリル（１．０４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）および（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（０．９２ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中反応混合物を窒素により３回脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素によりさらに３回脱気した。得られた混合物を９０℃で１９時間加熱し、次いで反応物を周囲温度に冷却し、（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（０．４６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．０９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素により３回脱気し、９０℃でさらに７時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％酢酸エチル）による残留物の精製により、標題化合物を無色固体として得た（１．１１ｇ、９８％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.20-8.16  (m,  1H),  7.62-7.48  (m,  3H),  6.96-6.91  (m,  2H),  3.87  (s,  3H),  3.48  (s,  2H),  1.89  (br  s,  3H),  1.68-1.35  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３７５．２、（Ｍ＋１）。
【０４７６】
ステップ３  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミドの調製
【化７６】
0006038297.tif 000257
【０４７７】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（１．１５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）および塩化メチレン（２５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０．８５ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて３５％過酸化水素水溶液（５．３０ｍＬ、６１．６０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、揮発物を真空蒸発により除去した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄して、標題化合物を無色固体として得た（０．９７ｇ、８０％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.18-8.15  (m,  1H),  7.84-7.79  (m,  1H),  7.71-7.69  (m,  1H),  7.54-7.50  (m,  1H),  6.95-6.91  (m,  2H),  5.85  (br  s,  2H),  3.87  (s,  3H),  3.49  (s,  2H),  1.89  (br  s,  3H),  1.68-1.37  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９３．２（Ｍ＋１）。
【０４７８】
ステップ４  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化７７】
0006038297.tif 000258
【０４７９】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミド（０．３９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．０９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、塩化メタンスルホニル（０．１２ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を周囲温度で４６時間継続し、５％塩酸（１．０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。ヘキサン中１０％〜５０％酢酸エチルの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、標題化合物を無色固体として得た（０．１３ｇ、２７％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.73  (br  s,  1H),  8.21-8.17  (m,  1H),  7.88-7.83  (m,  1H),  7.78-7.65  (m,1H),  7.55-7.50  (m,  1H),  7.00-6.93  (m,  2H),  3.88  (s,  3H),  3.53  (s,  2H),  3.40  (s,  3H),  1.90  (br  s,  3H),  1.69-1.31  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４６９．１、（Ｍ−１）。
【０４８０】
（実施例３９）
【０４８１】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化７８】
0006038297.tif 000259
【０４８２】
ステップ１  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロプロピルベンゾニトリルの調製
【化７９】
0006038297.tif 000260
【０４８３】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモベンゾニトリル（６．９３ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．５８ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１９．１０ｇ、９０．００ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気を１０分間通気し、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスフィン（０．７４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．２３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加えた。反応混合物を１００℃に１８時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をメタノール（５０ｍＬ）中ですりつぶし（titrated）、固体を濾過し、乾燥して、標題化合物を無色固体として得た（５．７０ｇ、９２％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.43-7.38  (m,  1H),  7.11-7.10  (m,  1H),  6.82-6.78  (m,  1H),  3.52  (s,  2H),  2.16-1.98  (m,  4H),  1.00-1.64  (m,  12H),  0.99-0.91  (m,  2H),  0.66-0.59  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０８．２（Ｍ＋１）。
【０４８４】
ステップ２  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロプロピルベンズアミドの調製
【化８０】
0006038297.tif 000261
【０４８５】
実施例３８ステップ３に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾニトリルを４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロプロピルベンゾニトリルに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．４８ｇ、９７％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.57-7.53  (m,  1H),  7.37-7.35  (m,  1H),  6.81-6.76  (m,1H),  5.69  (br  s,  2H),  3.55  (s,  2H),  2.19-2.09  (m,  1H),  2.04  (br  s,  3H),  1.90-1.67  (m,  12H),  0.98-0.91  (m,  2H),  0.73-0.66  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２６．２（Ｍ＋１）。
【０４８６】
ステップ３  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化８１】
0006038297.tif 000262
【０４８７】
実施例３８ステップ４に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミドを４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロプロピル−ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．３６ｇ、１８％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.45  (br  s,  1H),  7.62-7.57  (m,  1H),  7.36-7.34  (m,  1H),  6.85-6.80  (m,  1H),  2.58  (s,  2H),  3.41  (s,  3H),  2.19-2.09  (m,  1H),  2.02  (br  s,  3H),  1.79-1.52  (m,  12H),  0.99-0.91  (m,  2H),  0.71-0.64  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４０２．３（Ｍ−１）。
【０４８８】
（実施例４０）
【０４８９】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
【化８２】
0006038297.tif 000263
【０４９０】
実施例３８ステップ４に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミドを４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロプロピルベンズアミドに、塩化メタンスルホニルを塩化ジメチルスルファモイルに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１９ｇ、３４％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.65  (br  s,  1H),  7.64-7.56  (m,  1H),  7.41-7.35  (m,  1H),  6.85-6.77  (m,  1H),  3.57  (s,  2H),  3.01  (s,  6H),  2.19-2.08  (m,  1H),  2.02  (br  s,  3H),  1.79-1.58  (m,  12H),  0.99-0.91  (m,  2H),  0.71-0.64  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４３１．２（Ｍ−１）。
【０４９１】
（実施例４１）
【０４９２】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化８３】
0006038297.tif 000264
【０４９３】
ステップ１  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモベンズアミドの調製
【化８４】
0006038297.tif 000265
【０４９４】
実施例３８ステップ３に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾニトリルを４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモベンゾニトリルに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（１．８０ｇ、９８％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.99-7.97  (m,  1H),  7.74-7.69  (m,  1H),  6.87-6.83  (m,  1H),  5.86  (br  s,  2H),  3.57  (s,  2H),  2.02  (br  s,  3H),  1.79-1.58  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３６４．１、３６６．１（Ｍ＋１）。
【０４９５】
ステップ２  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化８５】
0006038297.tif 000266
【０４９６】
実施例３８ステップ４に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミドを４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１７ｇ、３８％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.88  (br  s,  1H),  8.09-8.06  (m,  1H),  7.80-7.72  (m,  1H),  6.93-6.87  (m,  1H),  3.61  (s,  2H),  3.43  (s,  3H),  2.04  (br  s,  3H),  1.81-1.53  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４４２．２、４４０．２（Ｍ−１）。
【０４９７】
（実施例４２）
【０４９８】
５−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化８６】
0006038297.tif 000267
【０４９９】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．３１ｇ、１５％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.70  (br  s,  1H),  8.09  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.69  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  3.92  (d,  J  =  6.3  Hz,  2H),  3.42  (s,  3H),  2.25-2.11  (m,  2H),  2.04-1.93  (m,  3H),  1.91-1.69  (m,  2H),  1.54-1.40  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：３９８．１、４００．１（Ｍ−１）。
【０５００】
（実施例４３）
【０５０１】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルメトキシ）ベンズアミドの合成
【化８７】
0006038297.tif 000268
【０５０２】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをスピロ［３．５］ノナン−７−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１５ｇ、３７％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.69  (br  s,  1H),  8.08  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.67  (d,  J  =  13.8  Hz,  1H),  3.84  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.42  (s,  3H),  1.85-1.65  (m,  11H),  1.36-1.11(m,  4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４０２．１、４０４．１（Ｍ−１）。
【０５０３】
（実施例４４）
【０５０４】
５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルメトキシ）−ベンズアミドの合成
【化８８】
0006038297.tif 000269
【０５０５】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールをスピロ［３．５］ノナン−７−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２６ｇ、４７％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.61  (br  s,  1H),  8.05  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.65  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  3.82  (d,  J  =  6.3  Hz,  2H),  3.01  (s,  6H),  1.89-1.65  (m,  11H),  1.35-1.04  (m,  4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４３１．２、４３３．２（Ｍ−１）。
【０５０６】
（実施例４５）
【０５０７】
５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメトキシ）ベンズアミドの合成
【化８９】
0006038297.tif 000270
【０５０８】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールをスピロ［２．５］オクタン−６−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１７ｇ、４０％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.65-8.59  (m,  1H),  8.06  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.67  (d,  J  =  13.8  Hz,  1H),  3.88  (d,  J  =  6.3  Hz,  2H),  3.01  (s,  6H),  1.95-1.72  (m,  5H),  1.34-1.21  (m,  2H),  0.96-0.90  (m,  2H),  0.33-0.26  (m,  2H),  0.22-0.16  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４１７．２、４１９．２（Ｍ−１）。
【０５０９】
（実施例４６）
【０５１０】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメトキシ）ベンズアミドの合成
【化９０】
0006038297.tif 000271
【０５１１】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをスピロ［２．５］オクタン−６−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２１ｇ、５３％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.68  (br  s,  1H),  8.07  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.68  (d,  J  =  13.8  Hz,  1H),  3.89  (d,  J  =  6.3  Hz,  2H),  3.40  (s,  3H),  1.96-1.71  (m,  5H),  1.33-1.19  (m,  2H),  0.99-0.86  (m,  2H),  0.33-0.26  (m,  2H),  0.23-0.15  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：３８８．２、３９０．２（Ｍ−１）。
【０５１２】
（実施例４７）
【０５１３】
４−（（アダマンタン−１−イルオキシ）メチル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化９１】
0006038297.tif 000272
【０５１４】
ステップ１  メチル４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンゾエートの調製
【化９２】
0006038297.tif 000273
【０５１５】
４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ安息香酸（２５．４０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（０．８ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）を０℃で５分間にわたって加えた。反応混合物を８時間加熱還流し、次いで０℃での重炭酸ナトリウム（５．０ｇ）の緩徐な添加により中和した。固体を濾別し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２４．７ｇ、９２％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.68-7.60  (m,  2H),  3.91  (s,  3H).
【０５１６】
ステップ２  （４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）メタノールの調製
【化９３】
0006038297.tif 000274
【０５１７】
４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ安息香酸メチル（１８．００、６７．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、メタノール（３．０ｍＬ、７４．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中４．０Ｍ、３３．７ｍＬ、１３４．８０ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間にわたって加えた。反応混合物を０℃でさらに１０分間、次いで周囲温度で２０時間撹拌し、５％水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を反応混合物に０℃でゆっくり加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、真空で濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１６．００ｇ、９９％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.51  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.69  (s,  2H),  2.08  (s,  1H).
【０５１８】
ステップ３  ４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデートの調製
【化９４】
0006038297.tif 000275
【０５１９】
（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）メタノール（３．９５ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（０．５ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中溶液に、トリクロロアセトニトリル（２．５０ｍＬ、２４．９３ｍｍｏｌ）を０℃で５分間にわたって加え、撹拌を０℃で４時間継続した。真空で濃縮した後、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデートを無色固体として得た（５．８０ｇ、９１％）：δ  8.49  (s,  1H),  7.59  (d,  J  =  6.3  Hz,  1H),  7.32  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.37  (s,  2H).
【０５２０】
ステップ４  １−（（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ）アダマンタンの調製
【化９５】
0006038297.tif 000276
【０５２１】
４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（３．９５ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）および１−アダマンタノール（０．６５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）およびシクロヘキサン（３０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．０４ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で５６時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、次いで塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）により残留物を精製し、メタノールから再結晶して、１−（（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジル）−オキシ）アダマンタンを無色固体として得た（０．７０ｇ、４３％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.47  (d,  J  =  6.3  Hz,  1H),  7.37  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  4.48  (s,  2H),  2.16  (br  s,  3H),  1.82-1.80  (m,  6H),  1.70-1.55  (m,  6H).
【０５２２】
ステップ５  ４−（（アダマンタン−１−イルオキシ）メチル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化９６】
0006038297.tif 000277
【０５２３】
１−（（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ）アダマンタン（０．３７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（０．２９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（０．２７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン中混合物を窒素で５分間パージし、キサントホス（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１００℃で１時間加熱し（３００ｐｓｉ）、次いで周囲温度に冷却し、塩化メチレン（１００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの１０％〜３０％勾配）により残留物を精製して、標題化合物を無色固体として得た（０．１２ｇ、２８％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.74  (br  s,  1H),  8.01  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  12.9  Hz,  1H),  4.57  (s,  2H),  3.41  (s,  3H),  2.18  (br  s,  3H),  1.84-1.81  (m,  6H),  1.70-1.54  (m,  6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４１４．１、４１６．１（Ｍ−１）。
【０５２４】
（実施例４８）
【０５２５】
４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メチル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化９７】
0006038297.tif 000278
【０５２６】
ステップ１  ２−（（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ）アダマンタンの調製
【化９８】
0006038297.tif 000279
【０５２７】
実施例４７ステップ４に記載した通りの手順に従い、１−アダマンタノールを２−アダマンタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（１．０７ｇ、３９％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.49  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  4.49  (s,  2H),  3.57  (br  s,  1H),  2.55-1.49  (m,  14H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３７３．０、３７５．０（Ｍ＋１）。
ステップ２  ４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メチル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化９９】
0006038297.tif 000280
【０５２８】
実施例４７ステップ５の調製に記載した通りの手順に従い、１−（（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ）アダマンタンを２−（（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ）アダマンタンに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．６８ｇ、８１％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.80  (br  s,  1H),  8.02  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  7.52  (d,  J  =  12.9  Hz,  1H),  4.58  (s,  2H),  3.60  (br  s,  1H),  3.41  (s,  3H),  2.11-1.50  (m,  14H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４１４．２、４１６．２（Ｍ−１）。
【０５２９】
（実施例４９）
【０５３０】
４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１００】
0006038297.tif 000281
【０５３１】
４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メチル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．４０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２．５５ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気を１０分間通気し、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスフィン（０．１７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１００℃に１８時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。５％水性塩酸（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの１０％〜３０％勾配）により残留物を精製して、標題化合物を無色固体として得た（０．１９ｇ、６２％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.81  (br  s,  1H),  7.69  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  4.71(s,  2H),  3.60  (br  s,  1H),  3.41  (s,  3H),  2.16-2.03  (m,  4H),  1.90-1.51  (m,  11H),  0.97-0.90  (m,  2H),  0.68-0.62  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４２０．３５（Ｍ−１）。
【０５３２】
（実施例５０）
【０５３３】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１０１】
0006038297.tif 000282
【０５３４】
ステップ１  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸の調製
【化１０２】
0006038297.tif 000283
【０５３５】
機械式撹拌機を取り付けた２Ｌ二口フラスコに入れた１−アダマンタンメタノール（２８．５０ｇ、１７１．４０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（３００ｍｌ）中溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４８．１０ｇ、４２８．５０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（３３．００ｇ、１７１．４０ｍｍｏｌ）を反応混合物に５分で加えた。この期間中に、混合物が熱くなり（氷浴を使用せず）、黄色のゴム状固体が形成された。撹拌を２時間継続した。反応混合物を冷水性塩酸溶液（１Ｎ）でｐＨ＝１に酸性化し、続いて２５％水性塩化アンモニウム溶液（４００ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、水およびヘキサン／ジエチルエーテル（３／１、容積／容積）の混合物で洗浄し、乾燥して、粗生成物（１Ｈ  ＮＭＲにより約７５％ｐ−置換および約２５％ｏ−置換；２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣにより９５％ｐ−置換）を灰白色固体（３２ｇ、５５％）として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。更なる１５ｇの薄黄色固体（ＨＰＬＣにより８７％）が濾液から得られた。純生成物は、２−プロパノールからの再結晶により得ることができる：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  13.11  (s,  1H),  7.84  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.17  (d,  J  =  12.7  Hz,  1H),  3.71  (s,  2H),  1.99  (s,  3H),  1.74-1.63  (m,  12H);
【０５３６】
ステップ２  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１０３】
0006038297.tif 000284
【０５３７】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸（３０．００ｇ、８８．５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．５０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍＬ）中懸濁液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４０．６０ｇ、１８６．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で６時間加熱した。追加の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０．３０ｇ、９３．０１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を５０℃で１７時間継続し、真空で濃縮した。残留物をメタノール（１００ｍＬ）中ですりつぶし、固体を濾過により収集し、乾燥して、標題化合物を無色固体として得た（２５．００ｇ、７１％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.84  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.59  (d,  J  =  12.3  Hz,  1H),  3.53  (s,  2H),  2.01  (s,  3H),  1.78-1.61  (m,  12H),  1.55  (s,  9H).
【０５３８】
ステップ３  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１０４】
0006038297.tif 000285
【０５３９】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．８０ｇ、４０．００ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５．１６ｇ、６０．００ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３８．２０ｇ、１８０．００ｍｍｏｌ）のトルエン（１６０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気を１０分間通気し、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスフィン（１．４７ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．４５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加えた。反応混合物を１００℃に１８時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）により残留物を精製して、標題化合物を無色固体として得た（１３．８ｇ、８６％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.37  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.47  (d,  J  =  12.9  Hz,  1H),  3.49  (s,  2H),  2.05-1.95  (m,  4H),  1.78-1.61  (m,  12H),  1.55  (s,  9H),  0.91-0.84  (m,  2H),  0.64-0.58  (m,  2H).
【０５４０】
ステップ４  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
【化１０５】
0006038297.tif 000286
【０５４１】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．８０ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をメタノール（５０ｍＬ）中ですりつぶし、固体を濾過により収集し、乾燥して、標題化合物を無色固体として得た（１０．１０ｇ、８５％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.77  (br  s,  1H),  7.29  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.83  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.59  (s,  2H),  2.04-1.92  (m,  4H),  1.71-1.58  (m,  12H),  0.91-0.83  (m,  2H),  0.59-0.52  (m,  2H).
【０５４２】
ステップ５  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミドの調製
【化１０６】
0006038297.tif 000287
【０５４３】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（０．５２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．４２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、メタンスルホンアミド（０．２２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を周囲温度で３６時間継続した。５％水性塩酸（１０ｍＬ）を加え、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの１０％〜３０％勾配）により残留物を精製して、標題化合物を無色固体として得た（０．４５ｇ、７０％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.72  (d,  J  =  16.2  Hz,  1H),  7.58  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  6.56  (d,  J  =  14.7  Hz,  1H),  3.56  (s,  2H),  3.41  (s,  3H),  2.09-2.00  (m,  4H),  1.81-1.58(m,  12H),  0.99-0.91  (m,  2H),  0.70-0.62  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４２０．２（Ｍ−１）。
【０５４４】
（実施例５１）
【０５４５】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
【化１０７】
0006038297.tif 000288
【０５４６】
実施例５０ステップ５の調製に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを（メチルスルファモイル）アミンに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１７ｇ、３８％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.71  (d,  J  =  15.9Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  9.0Hz,  1H),  6.56  (d,  J  =  14.4Hz,  1H),  5.35-5.22  (m,  1H),  3.55  (s,  2H),  2.76  (d,  J  =  5.4Hz,,  3H),  2.09-1.99  (m,  4H),  1.81-1.59(m,  12H),  0.99-0.91  (m,  2H),  0.70-0.62  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４３５．３（Ｍ−１）。
【０５４７】
（実施例５２）
【０５４８】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１０８】
0006038297.tif 000289
【０５４９】
実施例５０ステップ５の調製に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１７ｇ、３７％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.63  (br  s,  1H),  7.58  (d,  J  =  9.0Hz,  1H),  6.54  (d,  J  =  14.4Hz,  1H),  4.22  (t,  J  =  7.8Hz,  4H),  3.54  (s,  2H),  3.00-2.19  (m,  2H),  2.08-1.97  (m,  4H),  1.79-1.57(m,  12H),  0.96-0.89  (m,  2H),  0.68-0.62  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４６１．３（Ｍ−１）。
【０５５０】
（実施例５３）
【０５５１】
５−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１０９】
0006038297.tif 000290
【０５５２】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを４，４−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）アダマンタンに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．４７ｇ、４２％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.69  (br  s,  1H),  8.06  (d,  J  =  8.4Hz,  1H),  6.  65  (d,  J  =  13.8Hz,  1H),  3.61  (s,  2H),  3.39  (s,  3H),  2.28  (br  s,  2H),  2.05-1.87  (m,  5H),  1.78-1.66  (m,  6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４５０．２、４５２．２（Ｍ−１）。
【０５５３】
（実施例５４）
【０５５４】
５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１１０】
0006038297.tif 000291
【０５５５】
実施例４９に記載した通りの手順に従い、４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メチル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．３２ｇ、８６％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.69  (br  s,  1H),  7.59  (d,  J  =  9.0Hz,  1H),  6.53  (d,  J  =  14.1Hz,  1H),  3.59  (s,  2H),  3.39  (s,  3H),  2.28  (br  s,  2H),  2.08-1.92  (m,  6H),  1.53-1.51  (m,  6H),  0.97-0.89  (m,  2H),  0.66-0.60  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４５６．２（Ｍ−１）。
【０５５６】
（実施例５５）
【０５５７】
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメトキシ）ベンズアミドおよび２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメトキシ）ベンズアミドの合成
【化１１１】
0006038297.tif 000292
【０５５８】
実施例４９に記載した通りの手順に従い、４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メチル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（スピロ［２．５］−オクタン−６−イルメトキシ）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、ヘキサン中酢酸エチル（０．２％酢酸を含有する）の１０〜３０％勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより２つの化合物を得た。第１の画分、
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメトキシ）ベンズアミド、無色固体（０．２５ｇ、２８％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.79  (br  s,  1H),  7.54  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  6.56  (d,  J  =  14.4  Hz,  1H),  3.85  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.39  (s,  3H),  2.08-1.72  (m,  6H),  1.36-1.22  (m,  2H),  0.96-0.88  (m,  4H),  0.67-0.62  (m,  2H),  0.33-0.15  (m,  4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：３９４．３（Ｍ−１）。第２の画分、２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメトキシ）ベンズアミド、無色固体（０．１ｇ、１２％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.71  (br  s,  1H),  8.05-7.98  (m,  1H),  6.84-6.79  (m,  1H),  6.68-6.61  (m,  1H),  3.84  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.40  (s,  3H),  1.91-1.69  (m,  5H),  1.30-1.16  (m,  2H),  0.97-0.89  (m,  2H),  0.33-0.15  (m,  4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：３５４．３（Ｍ−１）。
【０５５９】
（実施例５６）
【０５６０】
５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１１２】
0006038297.tif 000293
【０５６１】
実施例４９に記載した通りの手順に従い、４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メチル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０４ｇ、１３％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.69  (d,  J  =  15.0  Hz,  1H),  7.57  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.55  (d,  J  =  14.4  Hz,  1H),  3.88  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  3.39  (s,  3H),  2.25-2.11  (m,  2H),  2.04-1.66  (m,  6H),  1.54-1.41  (m,  2H),  0.97-0.89  (m,  2H),  0.67-0.61  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４０４．１（Ｍ−１）。
【０５６２】
（実施例５７）
【０５６３】
５−クロロ−４−（２−シクロヘプチルエトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１１３】
0006038297.tif 000294
【０５６４】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをシクロヘプチルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１２ｇ、３２％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.06  (s,  1H),  7.73  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  3.91  (d,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.31  (s,  3H),  1.98-1.21  (m,  13H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３７６．１、３７８．１（Ｍ−１）。
【０５６５】
（実施例５８）
【０５６６】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成
【化１１４】
0006038297.tif 000295
【０５６７】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１７ｇ、４９％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.10  (s,  1H),  7.76  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  3.76  (s,  2H),  3.35  (s,  3H),  1.51-1.06  (m,  20H),  0.85  (t,  J  =  6.9  Hz,  3H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５８．２、４６０．１（Ｍ−１）。
【０５６８】
（実施例５９）
【０５６９】
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１１５】
0006038297.tif 000296
【０５７０】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをｔｒａｎｓ−４−イソプロピルシクロヘキサノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１４ｇ、３６％）。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.08  (s,  1H),  7.76  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  12.8  Hz,  1H),  4.49  (m,  1H),  3.35  (s,  3H),  2.11-2.08  (m,  2H),  1.75-1.71  (m,  2H),  1.48-1.13  (m,  6H),  0.86  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３９０．１、３９２．１（Ｍ−１）。
【０５７１】
（実施例６０）
【０５７２】
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１１６】
0006038297.tif 000297
【０５７３】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１５ｇ、３７％）。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.12  (s,  1H),  7.76  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.24  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  5.71-5.70  (m  ,1H),  4.64  (s,  2H),  3.35  (s,  3H),  2.43-2.33  (m,  5H),  1.27  (s,  3H),  1.10-1.08  (m,  1H),  0.76  (m,  3H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４００．１、４０２．３（Ｍ−１）。
【０５７４】
（実施例６１）
【０５７５】
５−クロロ−４−（（３−クロロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１１７】
0006038297.tif 000298
【０５７６】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを３−クロロアダマンタン−１−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２６ｇ、２９％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.12  (s,  1H),  7.78  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.24  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  3.82  (s,  2H),  3.35  (s,  3H),  2.22-2.04  (m,  8H),  1.65-1.54  (m,  6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４８．０、４５０．０（Ｍ−１）。
【０５７７】
（実施例６２）
【０５７８】
５−クロロ−４−（シクロヘキシルオキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１１８】
0006038297.tif 000299
【０５７９】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをシクロヘキサノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０３ｇ、９％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.03  (s,  1H),  7.73  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  12.7  Hz,  1H),  4.64-4.57  (m,  1H),  3.95-3.88  (m,  2H),  3.31  (s,  3H),  1.88-1.82  (m,  2H),  1.69-1.64  (m,  2H),  1.54-1.27  (m,  6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３４８．１、３５０．１（Ｍ−１）。
【０５８０】
（実施例６３）
【０５８１】
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの合成
【化１１９】
0006038297.tif 000300
【０５８２】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１７８ｇ、４１％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.12  (s,  1H),  7.77  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  3.99  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.35  (s,  3H),  2.29-2.18  (m,  1H),  1.94-1.81  (m,  5H),  1.36-1.09  (m,  4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３０．１、４３２．１（Ｍ−１）。
【０５８３】
（実施例６４）
【０５８４】
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１２０】
0006038297.tif 000301
【０５８５】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０８ｇ、２０％）。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.09  (s,  1H),  7.76  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  4.12-4.00  (m,  2H),  3.35  (s,  3H),  2.57-2.04  (m,  1H),  2.10-1.85  (m,  5H),  1.61-1.48  (m,  1H),  1.18  (s,  3H),  1.00  (m,  3H),  0.99-0.95  (m,  1H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０２．１、４０４．１（Ｍ−１）。
【０５８６】
（実施例６５）
【０５８７】
５−クロロ−４−（（２，２−ジメチルクロマン−７−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１２１】
0006038297.tif 000302
【０５８８】
ステップ１  ７−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オンの調製
【化１２２】
0006038297.tif 000303
【０５８９】
２，４−ジヒドロキシアセトフェノン（６．００ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１５．０ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中溶液に、アセトン（２２．９ｇ、３９４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間の加熱還流の後、溶媒を除去し、残留物にＨＣｌ（２．０Ｎ、１００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）を加え、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（１５０×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＳＧＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１で溶出）により精製して、標的化合物（２．５６ｇ、３３％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９１．１［Ｍ−Ｈ］＋；1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3):  δ  7.79  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.49  (dd,  J  =  8.5,  2.0  Hz,  1H),  6.36  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  2.68  (s,  2H),  1.45  (s,  6H).
ステップ２  ２，２−ジメチルクロマン−７−オールの調製
【化１２３】
0006038297.tif 000304
【０５９０】
７−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（濃、１０ｍＬ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで亜鉛粉末（３００ｍｇ）をゆっくり加えた。室温で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相カラムフラッシュ（falsh）（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３中２８％〜３５％ＭｅＣＮ）により精製して、２，２−ジメチルクロマン−７−オールの標的生成物（２９０ｍｇ、６２％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７７．１［Ｍ−Ｈ］＋；1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3):  δ  6.89  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.34  (dd,  J  =  8.5,  2.5  Hz,  1H),  6.27  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  4.70  (s,  1H),  2.69  (t,  J  =  13.5,  7.0  Hz,  2H),  1.77  (t,  J  =  13.5,  7.0  Hz,  2H),  1.32  (s,  6H).
【０５９１】
ステップ３  ５−クロロ−４−（（２，２−ジメチルクロマン−７−イルオキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１２４】
0006038297.tif 000305
【０５９２】
２，２−ジメチルクロマン−７−オール（１００ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９１ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）中混合物を５０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを更には精製せずに次のステップに使用した（２９０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９３】
ステップ４  ５−クロロ−４−（（２，２−ジメチルクロマン−７−イルオキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸の調製
【化１２５】
0006038297.tif 000306
【０５９４】
５−クロロ−４−（（２，２−ジメチルクロマン−７−イルオキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相コンビフラッシュ（combiflash）（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３中１５％〜１９％ＭｅＣＮ）により精製して、５−クロロ−４−（（２，２−ジメチルクロマン−７−イルオキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸の標的生成物（１００ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９５】
ステップ５  ５−クロロ−４−（（２，２−ジメチルクロマン−７−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの調製
【化１２６】
0006038297.tif 000307
【０５９６】
５−クロロ−４−（（２，２−ジメチルクロマン−７−イルオキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジメチル（スルファモイル）アミン（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（２．０Ｎ、２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相コンビフラッシュ（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３中１５％〜２５％ＭｅＣＮ）により精製して、標的生成物（１１．８ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．５７分、ｍ／ｚ：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR  (500  MHz,  MeOH-d4,):  δ  7.62  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.31  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  6.87  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.40  (dd,  J  =  8.0,  2.5  Hz,  1H),  6.24  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  5.02  (s,  2H),  2.86  (s,  6H),  2.61  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  1.68  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  1.20  (s,  6H).
【０５９７】
（実施例６６）
【０５９８】
５−クロロ−４−（シクロヘプチルメトキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１２７】
0006038297.tif 000308
【０５９９】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールをシクロヘプチルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０８ｇ、２０％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.77  (s,  1H),  7.72  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.24  (d,  J  =  12.3  Hz,  1H),  3.94  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.87  (s,  6H),  2.00-1.25  (m,  13H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０５．１、４０７．１（Ｍ−１）。
【０６００】
（実施例６７）
【０６０１】
５−クロロ−４−（２−シクロヘキシルエトキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１２８】
0006038297.tif 000309
【０６０２】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを２−シクロヘキシルエタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０９ｇ、２２％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.77  (s,  1H),  7.72  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  4.17  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.87  (s,  6H),  1.76-1.60  (m,  7H),  1.54-1.42  (m,  1H),  1.28-1.11  (m,  3H),  1.02-0.90  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０５．１、４０７．１（Ｍ−１）。
【０６０３】
（実施例６８）
【０６０４】
５−クロロ−４−（２−シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１２９】
0006038297.tif 000310
【０６０５】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールをシクロヘキシルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１１ｇ、２８％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.77  (s,  1H),  7.72  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  3.96  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H),  2.87  (s,  6H),  1.84-1.62  (m,  6H),  1.30-1.04  (m,  5H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３９１．１、３９３．１（Ｍ−１）。
【０６０６】
（実施例６９）
【０６０７】
５−クロロ−４−（シクロペンチルメトキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１３０】
0006038297.tif 000311
【０６０８】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールをシクロペンチルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１２ｇ、３２％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.77  (s,  1H),  7.73  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.24  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  4.03  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.87  (s,  6H),  2.39-2.29  (m,  1H),  1.82-1.72  (m,  2H),  1.65-1.51  (m,  4H),  1.38-1.30  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３７７．１、３７９．１（Ｍ−１）。
【０６０９】
（実施例７０）
【０６１０】
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（（４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ベンズアミドの合成
【化１３１】
0006038297.tif 000312
【０６１１】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールをｔｒａｎｓ−４−イソプロピルシクロヘキサノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１０ｇ、２４％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.75  (s,  1H),  7.71  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  4.53-4.43  (m,  1H),  2.87  (s,  6H),  2.11-2.07  (m,  2H),  1.75-1.71  (m,  2H),  1.50-1.20  (m,  3H),  1.24-1.07  (m,  3H),  0.86  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４１９．１、４２１．１（Ｍ−１）。
【０６１２】
（実施例７１）
【０６１３】
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（（４−イソプロピルシクロヘキシル）−オキシ）ベンズアミドの合成
【化１３２】
0006038297.tif 000313
【０６１４】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを２−シクロペンチルエタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１１ｇ、２９％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.77  (s,  1H),  7.73  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.25  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  4.16  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.87  (s,  6H),  1.99-1.88  (m,  1H),  1.82-1.74  (m,  4H),  1.65-1.43  (m,  4H),  1.24-1.09  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３９１．１、３９３．１（Ｍ−１）。
【０６１５】
（実施例７２）
【０６１６】
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドおよび５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１３３】
0006038297.tif 000314
【０６１７】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、アダマンタン−１−イルメタノールを５−クロロアダマンタン−２−オールに置き換え、必要に応じて変更を行い、ヘキサン中酢酸エチル（０．２％酢酸を含有する）の１０〜５０％勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより２つのジアステレオマーを得た。５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドおよび５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミド。第１の溶出ジアステレオマーに関するデータ：無色固体（０．０２ｇ、１４％）。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.76  (s,  1H),  7.77  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.39  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  4.78-4.75  (m,  1H),  2.87  (s,  6H),  2.41-2.32  (m,  4H),  2.10  (brs,  3H),  1.96-1.92  (m,  2H)  ,  1.77  (br  s,  4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６３．１、４６５．１（Ｍ−１）。第２の溶出ジアステレオマーに関するデータ：無色固体（０．００３ｇ、２％）。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.76  (s,  1H),  7.75  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  12.3Hz,  1H),  4.91-4.87  (m,  1H),  2.87  (s,  6H),  2.35-2.11  (m,  9H),  1.99-1.95  (m,  2H),  1.53-1.49  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６３．１、４６５．１（Ｍ−１）。
【０６１８】
（実施例７３）
【０６１９】
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１３４】
0006038297.tif 000315
【０６２０】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］−ヘプタン−２−イル）メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１２ｇ、２９％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.76  (s,  1H),  7.72  (d,  J  =  6.1  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  4.12-4.05  (m,  2H),  2.87  (s,  6H),  2.38-2.37  (m,  1H),  2.13-1.90  (m,  6H),  1.56  (m,  1H),  1.18  (s,  3H),  1.00-0.92  (m,  4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３１．１、４３３．１（Ｍ−１）。
【０６２１】
（実施例７４）
【０６２２】
５−クロロ−４−（（２，２−ジメチルクロマン−７−イルオキシ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
【化１３５】
0006038297.tif 000316
【０６２３】
５−クロロ−４−（（２，２−ジメチルクロマン−７−イルオキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、メチル（スルファモイル）アミン（２３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド塩酸塩（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（２．０Ｎ、２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相コンビフラッシュ（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３中１８％〜２５％ＭｅＣＮ）により精製して、標的生成物（３５．４ｍｇ、５６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．７８分、ｍ／ｚ：４５６．７［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR  (500  MHz,  MeOH-d4,):  δ  7.77  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  6.99  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.52  (dd,  J  =  9.0,  2.5  Hz,  1H),  6.36  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  5.14  (s,  2H),  2.74  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.71  (s,  3H),  1.80  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  1.32  (s,  6H).
【０６２４】
（実施例７５）
【０６２５】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ベンズアミドの合成
【化１３６】
0006038297.tif 000317
【０６２６】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをスピロ［５．５］ウンデカン−３−オールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０８ｇ、２０％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.06  (s,  1H),  7.76  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.31  (d,  J  =  12.8  Hz,  1H),  4.68-4.61  (m,  1H),  3.33  (s,  3H),  1.83-1.74  (m,  2H),  1.65-1.52  (m,  4H),  1.38-1.23  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４１６．２、４１８．２（Ｍ−１）。
【０６２７】
（実施例７６）
【０６２８】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ベンズアミドの合成
【化１３７】
0006038297.tif 000318
【０６２９】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをスピロ［４．５］デカン−８−オールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０６ｇ、１５％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.07  (s,  1H),  7.77  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  12.8  Hz,  1H),  4.69-4.61  (m,  1H),  3.33  (s,  3H),  1.88-1.79  (m,  2H),  1.65-1.51  (m,  8H),  1.45-1.31  (m,  6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０２．１、４０３．１（Ｍ−１）。
【０６３０】
（実施例７７）
【０６３１】
ｃｉｓ−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの合成
【化１３８】
0006038297.tif 000319
【０６３２】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（ｃｉｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０９ｇ、１４％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.10  (s,  1H),  7.77  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  12.6  Hz,  1H),  4.14  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.35  (s,  3H),  2.29-2.18  (m,  1H),  2.14-2.12  (m,  1H),  1.76-1.50  (m,  8H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３０．１、４３２．１（Ｍ−１）。
【０６３３】
（実施例７８）
【０６３４】
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）−メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−スルファモイルベンズアミドの合成
【化１３９】
0006038297.tif 000320
【０６３５】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−スルファモイルベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０９ｇ、１５％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.73  (s,  1H),  7.66  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.58  (s,  2H),  7.22  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  3.95  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.49-2.38  (m,  1H),  2.10-2.03  (m,  1H),  2.19-1.65  (m,  5H),  1.48-1.34  (m,  2H),  1.22  (s,  3H),  0.86  (s,  3H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０３．２、４０５．２（Ｍ−１）。
【０６３６】
（実施例７９）
【０６３７】
５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ベンズアミドの合成
【化１４０】
0006038297.tif 000321
【０６３８】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールをスピロ［５．５］ウンデカン−３−オールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０３ｇ、７％）。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.73  (s,  1H),  7.72  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  12.6  Hz,  1H),  4.68-4.60  (m,  1H),  2.86  (s,  6H),  1.84-1.74  (m,  2H),  1.66-1.51  (m,  4H),  1.39-1.21  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４５．２、４４７．２（Ｍ−１）。
【０６３９】
（実施例８０）
【０６４０】
５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ベンズアミドの合成
【化１４１】
0006038297.tif 000322
【０６４１】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールをスピロ［４．５］デカン−８−オールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０６ｇ、１４％）。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.73  (s,  1H),  7.72  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.31  (d,  J  =  12.6  Hz,  1H),  4.68-4.61  (m,  1H),  2.87  (s,  6H),  1.88-1.77  (m,  2H),  1.65-1.51  (m,  8H),  1.44-1.32  (m,  6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３１．２、４３３．２（Ｍ−１）。
【０６４２】
（実施例８１）
【０６４３】
５−クロロ−４−（２−シクロブチルエトキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１４２】
0006038297.tif 000323
【０６４４】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを２−シクロブチルエタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１２ｇ、３２％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.77  (s,  1H),  7.72  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.22  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  4.08  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  2.87  (s,  6H),  2.47-2.40  (m,  1H),  2.10-1.99  (m,  2H),  1.89-1.63  (m,  6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３７７．２、３７９．２（Ｍ−１）。
【０６４５】
（実施例８２）
【０６４６】
５−クロロ−４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１４３】
0006038297.tif 000324
【０６４７】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを３−シクロヘキシルプロパン−１−オールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０３ｇ、７％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.75  (s,  1H),  7.72  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  12.3  Hz,  1H),  4.12  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  2.87  (s,  6H),  1.80-1.58  (m,  7H),  1.35-1.11  (m,  6H),  0.94-0.88  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４１９．２、４２１．２（Ｍ−１）。
【０６４８】
（実施例８３）
【０６４９】
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ベンズアミドの合成
【化１４４】
0006038297.tif 000325
【０６５０】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０２ｇ、１９％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.75  (s,  1H),  7.73  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  12.6  Hz,  1H),  4.61-4.53  (m,  1H),  2.87  (s,  6H),  2.45-2.32  (m,  1H),  2.18-2.10  (m,  2H),  1.97-1.89  (m,  2H),  1.55-1.44  (m,  4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４５．１、４４７．１（Ｍ−１）。
【０６５１】
（実施例８４）
【０６５２】
ｃｉｓ−５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）オキシ）ベンズアミドの合成
【化１４５】
0006038297.tif 000326
【０６５３】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０２ｇ、１９％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.75  (s,  1H),  7.75  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  4.94  (s,  1H),  2.87  (s,  6H),  2.46-2.35  (m,  1H),  2.03-1.93  (m,  2H),  1.72-1.53  (m,  6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４５．２、４４７．２（Ｍ−１）。
【０６５４】
（実施例８５）
【０６５５】
５−クロロ−４−（２−シクロヘプチルエトキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１４６】
0006038297.tif 000327
【０６５６】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを２−シクロヘプチルエタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１１ｇ、２６％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.75  (s,  1H),  7.72  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  4.16  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  2.87  (s,  6H),  1.76-1.35  (m,  13H),  1.29-1.17  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４１９．１、４２１．１（Ｍ−１）。
【０６５７】
（実施例８６）
【０６５８】
５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（（３−フルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成
【化１４７】
0006038297.tif 000328
【０６５９】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを３−フルオロアダマンタン−１−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１６ｇ、３５％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.77  (s,  1H),  7.73  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  12.3  Hz,  1H),  3.84  (s,  2H),  2.87  (s,  6H),  2.30  (br  s,  2H),  1.87-1.76  (m,  6H),  1.61-1.52  (m,  6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６１．１、４６３．１（Ｍ−１）。
【０６６０】
（実施例８７）
【０６６１】
４−（２−（アダマンタン−１−イル）エトキシ）−５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１４８】
0006038297.tif 000329
【０６６２】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールをアダマンタン−１−イルエタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１５ｇ、３３％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.75  (s,  1H),  7.72  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  4.18  (  t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.87  (s,  6H),  1.93-1.88  (br  s,  3H),  1.70-1.54  (m,  14H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５７．２、４５９．２（Ｍ−１）。
【０６６３】
（実施例９０）
【０６６４】
５−クロロ−４−（３−シクロペンチルプロポキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１４９】
0006038297.tif 000330
【０６６５】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを３−シクロペンチルプロパン−１−オールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２２ｇ、５４％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.75  (s,  1H),  7.73  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  4.14  (  t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.87  (s,  6H),  1.86-1.70  (m,  5H),  1.64-1.40  (m,  6H),  1.14-1.02  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０５．２、４０７．２（Ｍ−１）。
【０６６６】
（実施例９１）
【０６６７】
５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（（４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−メトキシ）ベンズアミドの合成
【化１５０】
0006038297.tif 000331
【０６６８】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを（４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２５ｇ、５１％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.75  (s,  1H),  7.71  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.19  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  3.76  (s,  2H),  2.87  (s,  6H),  1.53-1.48  (m,  6H),  1.38-1.06  (m,  14H),  0.85  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４８７．２、４８９．２（Ｍ−１）。
【０６６９】
（実施例９２）
【０６７０】
５−クロロ−４−（（３−クロロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１５１】
0006038297.tif 000332
【０６７１】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを３−クロロアダマンタン−１−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１５ｇ、３１％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.77  (s,  1H),  7.74  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  12.3  Hz,  1H),  3.82  (s,  2H),  2.87  (s,  6H),  2.22  (br  s,  2H),  2.14-2.02  (m,  6H),  1.70-1.55  (s,  6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７７．１、４７９．１（Ｍ−１）。
【０６７２】
（実施例９３）
【０６７３】
５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（（１−フルオロシクロヘキシル）−メトキシ）ベンズアミドの合成
【化１５２】
0006038297.tif 000333
【０６７４】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを（１−フルオロシクロヘキシル）メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０８ｇ、１９％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.79  (s,  1H),  7.75  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  12.3  Hz,  1H),  4.24  (d,  J  =  21.2  Hz,  2H),  2.88  (s,  6H),  1.96-1.87  (m,  2H),  1.72-1.50  (m,  7H),  1.37-1.24  (  m,  1H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０９．１、４１１．１（Ｍ−１）。
【０６７５】
（実施例９４）
【０６７６】
−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−メトキシ）ベンズアミドの合成
【化１５３】
0006038297.tif 000334
【０６７７】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０５ｇ、１２％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.11  (s,  1H),  7.80  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.39  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  4.41  (s,  2H),  3.35  (s,  3H),  2.39-2.26  (m,  2H),  2.19-2.09  (m,  3H),  2.01-1.90  (m,  1H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０２．１、４０４．１（Ｍ−１）。
【０６７８】
（実施例９５）
【０６７９】
５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロブチル）メトキシ）ベンズアミドの合成
【化１５４】
0006038297.tif 000335
【０６８０】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０５ｇ、１２％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.82  (s,  1H),  7.76  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  12.2  Hz,  1H),  4.41  (s,  2H),  2.88  (s,  6H),  2.38-2.26  (m,  2H),  2.19-2.08  (m,  3H),  2.02-1.91  (m,  1H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３１．１、４３３．１（Ｍ−１）。
【０６８１】
（実施例９６）
【０６８２】
５−クロロ−４−（（２，２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
【化１５５】
0006038297.tif 000336
【０６８３】
合成手順は、実施例７４と同じであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．２０分、ｍ／ｚ：４６８．７［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.95  (s,  1H),  7.76  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.51  (s,  1H),  6.80-6.75  (m,  2H),  6.63  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.08  (s,  2H),  2.71  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.54  (s,  3H),  1.96-1.98  (m,  1H),  1.72  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  1.24  (s,  6H).
【０６８４】
（実施例９７）
【０６８５】
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−（（２，２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ）メチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１５６】
0006038297.tif 000337
【０６８６】
合成手順は、実施例７４と同じであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．４８分、ｍ／ｚ：４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR  (500  MHz,  MeOD-d4)  δ  7.66  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  6.66-6.64  (m,  2H),  6.54  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.02  (s,  2H),  4.08-4.05  (m,  4H),  2.67  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.19-2.16  (m,  2H),  1.68  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  1.19  (s,  6H).
【０６８７】
（実施例９８）
【０６８８】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（モルホリノスルホニル）−ベンズアミドの合成
【化１５７】
0006038297.tif 000338
【０６８９】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸（０．１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、モルホリン−４−スルホンアミド（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を塩酸（１Ｎ、３０ｍＬ）でクエンチし、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をヘキサン中酢酸エチル（０．２％酢酸を含有する）の１０〜６０％勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．０５ｇ、２０％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.88  (s,  1H),  6.88  (s,  1H),  4.06  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.39  (s,  3H),  2.50-2.42  (m,  1H),  2.12-2.05  (m,  1H),  1.98-1.94  (m,  1H),  1.90-1.68  (m,  4H),  1.50-1.41  (m,  2H),  1.22  (s,  3H),  0.87  (s,  3H);  MS  (ES-)  m/z  397.2,  399.2  (M  -  1)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９９．１、４０１．１（Ｍ＋１）；
【０６９０】
（実施例９９）
【０６９１】
Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１５８】
0006038297.tif 000339
【０６９２】
実施例９８に記載した通りの手順に従い、モルホリン−４−スルホンアミドを１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０７ｇ、１５％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.72  (s,  2H),  7.94-7.88  (m,  2H),  7.64  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.15  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  3.70  (s,  2H),  1.99  (br  s,  3H),  1.74-1.63  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６６．２、４６８．２（Ｍ−１）。
【０６９３】
（実施例１００）
【０６９４】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
【化１５９】
0006038297.tif 000340
【０６９５】
実施例９８に記載した通りの手順に従い、モルホリン−４−スルホンアミドをＮ−メチルスルファミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０７ｇ、３４％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.68  (s,  1H),  7.72-7.66  (m,  2H),  7.22  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  3.72  (s,  2H),  2.55  (d,  J  =  4.8  Hz,  3H),  1.99  (br  s,  3H),  1.75-1.64  (m,  12H);  MS  (ES-)  m/z  429.3,  431.3  (M  -  1)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３１．２、４３３．２（Ｍ＋１）；
【０６９６】
（実施例１０１）
【０６９７】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１６０】
0006038297.tif 000341
【０６９８】
実施例９８に記載した通りの手順に従い、モルホリン−４−スルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０８ｇ、３６％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.81  (s,  1H),  7.77  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.24  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  4.05  (t,  J  =  7.7  Hz,  4H),  3.73  (s,  2H),  2.22-2.12  (m,  2H),  1.99  (br  s,  3H),  1.75-1.64  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５５．３、４５７．３（Ｍ−１）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５７．２、４５９．２（Ｍ＋１）。
【０６９９】
（実施例１０２）
【０７００】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
【化１６１】
0006038297.tif 000342
【０７０１】
実施例９８に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸に、およびモルホリン−４−スルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１１ｇ、５１％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.22  (s,  1H),  8.25-8.19  (m,  2H),  7.37  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  3.77  (s,  2H),  3.37  (s,  3H),  1.99  (br  s,  3H),  1.75-1.63  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３０．３（Ｍ−１）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３２．２（Ｍ＋１）。
【０７０２】
（実施例１０３）
【０７０３】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
【化１６２】
0006038297.tif 000343
【０７０４】
実施例９８に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸におよびモルホリン−４−スルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０５ｇ、２２％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.92  (s,  1H),  8.26-8.22  (m,  2H),  7.38-7.35  (m,  1H),  4.05  (t,  J  =  7.7  Hz,  4H),  3.76  (s,  2H),  2.20-2.09  (m,  2H),  1.99  (br  s,  3H),  1.75-1.63  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７１．３（Ｍ−１）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７３．２（Ｍ＋１）。
【０７０５】
（実施例１０４）
【０７０６】
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１６３】
0006038297.tif 000344
【０７０７】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（３−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−アダマンタン−１−イル）メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０７ｇ、３３％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.11  (s,  1H),  7.78  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.25  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  3.90  (s,  2H),  3.34  (s,  3H),  2.45  (s,  3H),  2.35-2.07  (m,  8H),  1.80-1.66  (m,  6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４９６．３、４９８．３（Ｍ−１）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９８．２、５００．２（Ｍ＋１）。
【０７０８】
（実施例１０５）
【０７０９】
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）−メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１６４】
0006038297.tif 000345
【０７１０】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−６，６−ジメチルビシクロ−［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１６ｇ、３２％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.09  (s,  1H),  7.76  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.25  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  3.96  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  3.35  (s,  3H),  2.45-2.38  (m,  1H),  2.10-2.03  (m,  1H),  1.94-1.65  (m,  5H),  1.48-1.37  (m,  2H),  1.21  (s,  3H),  0.85  (s,  3H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０２．３、４０４．３（Ｍ−１）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０４．２、４０６．２（Ｍ＋１）。
【０７１１】
（実施例１０６）
【０７１２】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成
【化１６５】
0006038297.tif 000346
【０７１３】
ステップ１  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−オキシ）アゼチジン−１−イル）スルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの調製
【化１６６】
0006038297.tif 000347
【０７１４】
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを３−（（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル）オキシ）アゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２９ｇ、４０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７１７．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：７１５．４（Ｍ−１）。
【０７１５】
ステップ２  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成
【化１６７】
0006038297.tif 000348
【０７１６】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−オキシ）アゼチジン−１−イル）スルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド（０．２８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１．６ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を水性塩酸溶液（１Ｎ、３０ｍＬ）でクエンチし、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をヘキサン中酢酸エチル（０．２％酢酸を含有する）の１０〜１００％勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．０７ｇ、３６％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.62  (s,  1H),  7.15  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.93  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  5.83  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.45-4.35  (m,  1H),  4.14-4.09  (m,  2H),  3.89-3.84  (m,  2H),  3.65  (s,  2H),  2.09-1.99  (m,  4H),  1.75-1.67  (m,  12H),  0.94-0.88  (m,  2H),  0.69-0.66  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７９．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７７．４（Ｍ−１）。
【０７１７】
（実施例１０７）
【０７１８】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１６８】
0006038297.tif 000349
【０７１９】
ステップ１  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−ビニル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１６９】
0006038297.tif 000350
【０７２０】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（１．５６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．６１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中混合物に窒素雰囲気を１０分間通気し、トリブチルホスフィンテトラフルオロボレート（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２３ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加えた。反応混合物を１００℃に２４時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中３０％ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９８．３（Ｍ＋１）。
【０７２１】
ステップ２  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−ビニル安息香酸の調製
【化１７０】
0006038297.tif 000351
【０７２２】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−ビニル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をヘキサン（５０ｍＬ）中ですりつぶし、固体を濾過し、乾燥して、標題化合物を薄黄色固体として得た（２ステップで１．５ｇ、７３％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.94  (br  s,  1H),  7.92  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.96-6.81  (m,  2H),  5.84-5.78  (m,  1H),  5.32-5.28  (m,  1H),  3.62  (s,  2H),  3.34  (s,  3H),  1.95  (s,  3H),  1.70-1.60  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３１．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３２９．４（Ｍ−１）。
【０７２３】
ステップ３  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−エチル−２−フルオロ安息香酸の調製
【化１７１】
0006038297.tif 000352
【０７２４】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−ビニル安息香酸（１．００ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）および活性炭上１０％パラジウム（０．１０ｇ）の酢酸エチル（１５０ｍＬ）中混合物に水素バルーンを取り付けた。反応混合物を周囲温度で４２時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドにより濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．７５ｇ、７４％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.80  (br  s,  1H),  7.63  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.87  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.61  (s,  2H),  5.57  (d,  J  =  7.5  Hz,  2H),  1.99  (s,  3H),  1.75-1.63  (m,  12H),  1.14  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３３．２（Ｍ＋１）。
【０７２５】
ステップ４  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミドの調製
【化１７２】
0006038297.tif 000353
【０７２６】
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−エチル−２−フルオロ安息香酸に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１７ｇ、６９％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.87  (s,  1H),  7.46  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.62  (s,  2H),  3.34  (s,  3H),  2.58  (q,  J  =  7.5  Hz,  2H),  1.99  (br  s,  3H),  1.75-1.64  (m,  12H),  1.15  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１０．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０８．３（Ｍ−１）。
【０７２７】
（実施例１０８）
【０７２８】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１７３】
0006038297.tif 000354
【０７２９】
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−エチル−２−フルオロ安息香酸に、およびメタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１６ｇ、５９％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.60  (s,  1H),  7.46  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  4.08-4.01  (m,  4H),  3.62  (s,  2H),  2.59  (q,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.22-2.12  (m,  2H),  1.99  (br  s,  3H),  1.75-1.64  (m,  12H),  1.15  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４９．３（Ｍ−１）。
【０７３０】
（実施例１０９）
【０７３１】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−スルホニル）ベンズアミドの合成
【化１７４】
0006038297.tif 000355
【０７３２】
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸に、およびメタンスルホンアミドを３−フルオロアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１５ｇ、５２％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.02  (s,  1H),  7.77  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.25  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  5.49-5.43  (m,  0.5H),  5.30-5.24  (m,  0.5H),  4.45-4.32  (m,  2H),  4.26-4.13  (m,  2H),  3.73  (s,  2H),  1.99  (br  s,  3H),  1.75-1.64  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７５．１、４７７．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７３．２、４７５．２（Ｍ−１）。
【０７３３】
（実施例１１０）
【０７３４】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成
【化１７５】
0006038297.tif 000356
【０７３５】
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを３−フルオロアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２３ｇ、８０％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.80  (s,  1H),  7.15  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.95  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  5.48-5.42  (m,  0.5H),  5.29-5.23  (m,  0.5H),  4.43-4.30  (m,  2H),  4.25-4.12  (m,  2H),  3.65  (s,  2H),  2.08-1.99  (m,  4H),  1.75-1.67  (m,  12H),  0.94-0.88  (m,  2H),  0.70-0.65  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７９．３（Ｍ−１）。
【０７３６】
（実施例１１１）
【０７３７】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１７６】
0006038297.tif 000357
【０７３８】
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１９ｇ、７１％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.80  (s,  1H),  7.14  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.93  (d,  J  =  13.  1  Hz,  1H),  3.65  (s,  2H),  3.12-3.03  (m,  1H),  2.07-1.99  (m,  4  H),  1.75-1.66  (m,  12  H),  1.13-1.10  (m,  4H),  0.94-0.88  (m,  2H),  0.70-0.65  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４８．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４６．３（Ｍ−１）。
【０７３９】
（実施例１１２）
【０７４０】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１７７】
0006038297.tif 000358
【０７４１】
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸に、およびメタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１３ｇ、４９％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.03  (s,  1H),  7.75  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.24  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  3.73  (s,  2H),  3.12-3.03  (m,  1H),  1.99  (s,  3  H),  1.75-1.64  (m,  12  H),  1.15-1.11  (m,  4H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４２．１、４４４．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４０．２、４４２．２（Ｍ−１）。
【０７４２】
（実施例１１３）
【０７４３】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１７８】
0006038297.tif 000359
【０７４４】
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをピロリジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１７ｇ、８５％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.53  (s,  1H),  7.10  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.91  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  3.63  (s,  2H),  3.42-3.37  (m,  4H),  2.05-1.99  (m,  4H),  1.84-1.67  (m,  16H),  0.93-0.87  (m,  2H),  0.69-0.64  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７７．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７５．３（Ｍ−１）。
【０７４５】
（実施例１１４）
【０７４６】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１７９】
0006038297.tif 000360
【０７４７】
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを３，３−ジフルオロアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２０ｇ、８０％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.01  (s,  1H),  7.16  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.96  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  4.58  (t,  J  =  12.8  Hz,  4H),  3.65  (s,  2H),  2.08-1.99  (m,  4H),  1.75-1.67  (m,  12H),  0.95-0.88  (m,  2H),  0.69-0.64  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９９．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４９７．３（Ｍ−１）。
【０７４８】
（実施例１１５）
【０７４９】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１８０】
0006038297.tif 000361
【０７５０】
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１７ｇ、７３％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.41  (s,  1H),  7.06  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.91  (d,  J  =  12.8  Hz,  1H),  3.63  (s,  2H),  2.06-1.99  (m,  4H),  1.75-1.66  (m,  12H),  1.38  (s,  9H),  0.93-0.87  (m,  2H),  0.68-0.63  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６４．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６２．２（Ｍ−１）。
【０７５１】
（実施例１１６）
【０７５２】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１８１】
0006038297.tif 000362
【０７５３】
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをエタンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１７ｇ、７９％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.78  (s,  1H),  7.14  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.93  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.64  (s,  2H),  3.47  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.06-1.99  (m,  4H),  1.75-1.66  (m,  12H),  1.24  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H),  1.38  (s,  9H),  0.94-0.87  (m,  2H),  0.70-0.65  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３６．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３４．３（Ｍ−１）。
【０７５４】
（実施例１１７）
【０７５５】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル）ベンズアミドの合成
【化１８２】
0006038297.tif 000363
【０７５６】
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを２−メトキシエチル−スルファモイルアミンに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２４ｇ、５３％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.53  (s,  1H),  7.76  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  7.10  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.91  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  4.45  (t,  J  =  5.0  Hz,  1H),  3.63  (s,  2H),  3.39  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.19  (s,  3H),  3.12-3.06  (m,  2H),  2.08-1.99  (m,  4H),  1.75-1.66  (m,  12H),  0.94-0.87  (m,  2H),  0.69-0.64  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７９．３（Ｍ−１）。
【０７５７】
（実施例１１８）
【０７５８】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成
【化１８３】
0006038297.tif 000364
【０７５９】
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを３−メトキシアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２２ｇ、７６％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.69  (s,  1H),  7.13  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.93  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  4.21-4.13  (m,  3H),  3.95-3.93  (m,  2H),  3.65  (s,  2H),  3.17  (s,  3H),  2.08-1.99  (m,  4H),  1.75-1.67  (m,  12H),  0.94-0.87  (m,  2H),  0.70-0.65  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９３．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４９１．４（Ｍ−１）。
【０７６０】
（実施例１１９）
【０７６１】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（モルホリノスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１８４】
0006038297.tif 000365
【０７６２】
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをモルホリン−４−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１５ｇ、５９％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.71  (s,  1H),  7.12  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.92  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  3.65-3.62  (m,  4H),  3.27-3.24  (m,  4H),  2.06-1.99  (m,  4H),  1.75-1.66  (m,  12H),  0.93-0.87  (m,  2H),  0.70-0.64  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９３．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４９１．３（Ｍ−１）。
【０７６３】
（実施例１２０）
【０７６４】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（２−メトキシエチル）−スルホニル）ベンズアミドの合成
【化１８５】
0006038297.tif 000366
【０７６５】
実施例５０ステップ５の調製に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを２−メトキシエタン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．４６ｇ、６８％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.71-8.60  (m,  1H),  7.63-7.53  (m,  1H),  6.61-6.50  (m,  1H),  3.91-3.74  (m,  4H),  3.56  (s,  2H),  3.31  (s,  3H),  2.08-2.01  (m,  4H),  1.83-1.64  (m,  12H),  0.99-0.89  (m,  2H),  0.70-0.61  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６６．３（Ｍ＋１）。
【０７６６】
（実施例１２１）
【０７６７】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（２−ヒドロキシエチル）−スルホニル）ベンズアミドの合成
【化１８６】
0006038297.tif 000367
【０７６８】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ベンズアミド（０．３０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）中冷却（０℃）撹拌溶液に、三臭化ホウ素（０．１２ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．１５ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）中溶液を１滴ずつ加えた。反応混合物を０℃で２時間、周囲温度で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物を塩化メチレン（１５ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層を塩化メチレン（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中酢酸エチルの１０％〜７５％勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色固体として得た（０．０７ｇ、２５％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.71  (br.  s,  1H),  7.64-7.52  (m,  1H),  6.64-6.50  (m,  1H),  4.22-4.07  (m,  2H),  3.86-3.74  (m,  2H),  3.56  (s,  2H),  2.57  (s,  1H),  2.09-1.99  (m,  4H),  1.84-1.63  (m,  12H),  1.00-0.89  (m,  2H),  0.69-0.59  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５２．３（Ｍ＋１）。
【０７６９】
（実施例１２２）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（２−メトキシエチル）−スルホニル）ベンズアミドの合成
【化１８７】
0006038297.tif 000368
【０７７０】
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸に、およびメタンスルホンアミドを２−メトキシエタン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０５ｇ、９％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.68-8.54  (m,  1H),  8.13-8.03  (m,  1H),  6.74-6.62  (m,  1H),  3.91-3.74  (m,  4H),  3.59  (s,  2H),  3.31  (s,  3H),  2.05  (s,  3H),  1.85-1.64  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５８．３（Ｍ−１）、４６０．３（Ｍ−１）。
【０７７１】
（実施例１２３）
【０７７２】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（２−ヒドロキシエチル）−スルホニル）ベンズアミドの合成
【化１８８】
0006038297.tif 000369
【０７７３】
実施例１２１に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ベンズアミドを４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０４ｇ、１５％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.74-8.61  (m,  1H),  8.11-8.03  (m,  1H),  6.75-6.64  (m,  1H),  4.23-4.08  (m,  2H),  3.86-3.76  (m,  2H),  3.59  (s,  2H),  2.50-2.40  (m,  1H),  2.12-1.96  (m,  3H),  1.86-1.62  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４４．３（Ｍ−１）、４４６．３（Ｍ−１）；
【０７７４】
（実施例１２４）
【０７７５】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成
【化１８９】
0006038297.tif 000370
【０７７６】
ステップ１  （Ｓ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピロリジン−１−スルホンアミドの調製
【化１９０】
0006038297.tif 000371
【０７７７】
（Ｓ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピロリジン（４．５０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）およびスルファミド（２．５０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１００ｍＬ）中混合物を７２時間還流した。反応物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの３０％〜１００％勾配）による残留物の精製により、標題化合物を無色固体として得た（３．８０ｇ、６１％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.27-7.24  (m,  2H),  6.91-6.88  (m,  2H),  6.74  (s,  2H),  4.39  (s,  2H),  4.16-4.11  (m,  1H),  3.74  (s,  3H),  3.30-3.25  (m,  1H),  3.18-3.10  (m,  3H),  2.00-1.88  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８７．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ２８５．３（Ｍ−１）。
【０７７８】
ステップ２  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（（Ｓ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの調製
【化１９１】
0006038297.tif 000372
【０７７９】
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸に、メタンスルホンアミドを（Ｓ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピロリジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１７ｇ、４７％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０７．１、６０９．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ６０５．３、６０７．３（Ｍ−１）。
【０７８０】
ステップ３  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの調製。
【化１９２】
0006038297.tif 000373
【０７８１】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（（Ｓ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミド（０．１７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（０．０８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を周囲温度で加え、１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（８０ｍＬｘ２）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物を短いケイ素ゲルカラムにより濾過し、ヘキサン中酢酸エチルの５％〜６０％勾配で溶出して、標題化合物を無色固体として得た（０．０８ｇ、５５％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.73  (s,  1H),  7.70  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  5.07  (brs,  1H),  4.32-4.27  (m,  1H),  3.71  (s,  2H),  3.56-3.48  (m,  3H),  3.23-3.19  (m,  1H),  1.99  (s,  3H),  1.93-1.63  (m,  14H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８７．２、４８９．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４８５．３、４８７．３（Ｍ−１）。
【０７８２】
（実施例１２５）
【０７８３】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成
【化１９３】
0006038297.tif 000374
【０７８４】
ステップ１  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（（Ｓ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの調製
【化１９４】
0006038297.tif 000375
【０７８５】
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを（Ｓ）−３−（（４−メトキシベンジル）−オキシ）ピロリジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．３１ｇ、８４％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１３．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ６１１．３（Ｍ−１）。
【０７８６】
ステップ２  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの調製
【化１９５】
0006038297.tif 000376
【０７８７】
実施例１２４ステップ３に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を灰白色固体として得た（０．０４ｇ、１７％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.51  (s,  1H),  7.10  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.90  (d,  J  =  12.9  Hz,  1H),  5.07  (br  s,  1H),  4.32-4.27  (m,  1H),  3.63  (s,  2H),  3.55-3.48  (m,  3H),  3.20-3.16  (m,  1H),  2.07-1.99  (m,  4H),  1.93-1.63  (m,  14H),  0.93-0.87  (m,  2H),  0.69-0.63  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９３．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４９１．３（Ｍ−１）。
【０７８８】
（実施例１２６）
【０７８９】
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−メトキシアダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１９６】
0006038297.tif 000377
【０７９０】
実施例４９に記載した通りの手順に従い、４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メチル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミドを５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−メトキシアダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０６ｇ、４２％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.89  (s,  1H),  7.16  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.93  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.73  (s,  2H),  3.34  (s,  3H),  3.12  (s,  3H),  2.21  (s,  2H),  2.07-1.98  (m,  1H),  1.70-1.56  (m,  12H),  0.94-0.88  (m,  2H),  0.70-0.65  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５０．３（Ｍ−１）。
【０７９１】
（実施例１２７）
【０７９２】
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−フルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドおよび２−フルオロ−４−（（３−フルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１９７】
0006038297.tif 000378
【０７９３】
実施例４９に記載した通りの手順に従い、４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メチル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−フルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−フルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを無色固体として得た（０．０９ｇ、３５％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.90  (s,  1H),  7.16  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  3.77  (s,  2H),  3.34  (s,  3H),  2.30  (s,  2H),  2.07-1.98  (m,  1H),  1.83-1.78  (m,  6H),  1.62-1.58  (m,  6H),  0.94-0.88  (m,  2H),  0.70-0.64  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４０．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３８．３（Ｍ−１）。２−フルオロ−４−（（３−フルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドも無色固体として得た（０．０２ｇ、８％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.95  (s,  1H),  7.63  (t,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.98-6.86  (m,  2H),  3.75  (s,  2H),  3.33  (s,  3H),  2.28  (s,  2H),  1.82-1.73  (m,  6H),  1.61-1.54  (m,  6H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４００．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３９８．２（Ｍ−１）。
【０７９４】
（実施例１２８）
【０７９５】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１９８】
0006038297.tif 000379
【０７９６】
ステップ１  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メチル安息香酸の調製
【化１９９】
0006038297.tif 000380
【０７９７】
１−アダマンタンメタノール（２．４０ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．８６ｇ、４３．３０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（２．５０ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、５０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を冷水性塩酸溶液（１Ｎ）でｐＨ＝１に酸性化し、続いて２５％水性塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）を加えた。固体を濾過により収集し、水およびヘキサン／ジエチルエーテルの混合物（３／１、容積／容積）で洗浄した。酢酸エチルおよびヘキサンからの粗生成物の再結晶により、標題化合物をベージュ色固体として得た（０．７７ｇ、１７％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３７．２（Ｍ＋１）。
【０７９８】
ステップ２  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化２００】
0006038297.tif 000381
【０７９９】
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メチル安息香酸に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０６ｇ、２７％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.85  (s,  1H),  7.48  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.93  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  3.62  (s,  2H),  3.33  (s,  3H),  2.15  (s,  3H),  1.99  (s,  3H),  1.75-1.66  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９６．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３９４．２（Ｍ−１）。
【０８００】
（実施例１２９）
【０８０１】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−２−フルオロ−５−メチルベンズアミドの合成
【化２０１】
0006038297.tif 000382
【０８０２】
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メチル安息香酸に、およびメタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０６ｇ、２７％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.59  (s,  1H),  7.48  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.93  (d,  J  =  12.9  Hz,  1H),  4.04  (t,  J  =  7.7  Hz,  4H),  3.62  (s,  2H),  2.19-2.14  (m,  5H),  1.99  (s,  3H),  1.75-1.66  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３７．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３５．２（Ｍ−１）。
【０８０３】
（実施例１３０）
【０８０４】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）スルファモイル）ベンズアミドの合成
【化２０２】
0006038297.tif 000383
【０８０５】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（０．３０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチル−アミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１０分間撹拌し、２，２，２−トリフルオロ酢酸３−（スルファモイルアミノ）プロピル（０．５０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を周囲温度で７２時間継続した。炭酸ナトリウム溶液（３Ｍ、１０ｍＬ）を加え、周囲温度で４時間撹拌し、ｐＨ＝１となるように水性塩酸（３Ｎ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、標題化合物を無色固体として得た（０．１１ｇ、２７％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.50  (s,  1H),  7.66  (br  s,  1H),  7.10  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.90  (d,  J  =  12.9  Hz,  1H),  4.45  (t,  J  =  5.0  Hz,  1H),  3.63  (s,  2H),  3.43-3.37  (m,  2H),  3.00-2.93  (m,  2H),  2.07-1.99  (m,  4H),  1.75-1.56  (m,  14H),  0.93-0.87  (m,  2H),  0.69-0.64  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７９．３（Ｍ−１）。
【０８０６】
（実施例１３１）
【０８０７】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロブチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化２０３】
0006038297.tif 000384
【０８０８】
ステップ１  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）ベンゾニトリルの調製
【化２０４】
0006038297.tif 000385
【０８０９】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモベンゾニトリル（３．２０ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中冷却（０℃）撹拌溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体のテトラヒドロフラン中溶液（１．３Ｍ、１５．０ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、シクロブタノン（１．５２ｍＬ、２０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を０℃で２時間継続し、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中酢酸エチルの１０％〜２５％勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）ベンゾニトリルを無色固体として得た（２．３４ｇ、６９％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.62-7.53  (m,  2H),  7.00-6.93  (m,  1H),  3.64  (s,  2H),  3.43  (s,  1H),  2.59-2.36  (m,  4H),  2.17-2.00  (m,  4H),  1.84-1.61  (m,  13H).
【０８１０】
ステップ２  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロブチルベンゾニトリルの調製
【化２０５】
0006038297.tif 000386
【０８１１】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−ベンゾニトリル（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中冷却（０℃）撹拌溶液に、トリエチルシラン（２．４ｍＬ、１４．８０ｍｍｏｌ）を、続いてトリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ、２９．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、１Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を塩化メチレン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中酢酸エチルの５％〜１０％勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロブチルベンゾニトリルを定量的収量（０．９５ｇ）で無色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２２．２（Ｍ＋１）；
【０８１２】
ステップ３  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロブチルベンズアミドの調製
【化２０６】
0006038297.tif 000387
【０８１３】
実施例３８ステップ３に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾニトリルを４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロブチルベンゾニトリルに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．８８ｇ、８８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４０．３（Ｍ＋１）；
【０８１４】
ステップ４  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロブチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミドの調製
【化２０７】
0006038297.tif 000388
【０８１５】
実施例３８ステップ４に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミドを４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロブチルベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０５ｇ、１２％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.48  (s,  1H),  7.70-7.61  (m,  2H),  6.87-6.80  (m,  1H),  3.80-3.65  (m,  1H),  3.54  (s,  2H),  3.44  (s,  3H),  2.45-2.32  (m,  2H),  2.24-2.00  (m,  6H),  1.94-1.61  (m,  13H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１８．２（Ｍ＋１）；
【０８１６】
（実施例１３２）
【０８１７】
４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化２０８】
0006038297.tif 000389
【０８１８】
ステップ１  ４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−３−ブロモベンゾニトリルの調製
【化２０９】
0006038297.tif 000390
【０８１９】
実施例３８ステップ１に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをアダマンタン−２−イルメタノール（J.  Am.  Chem.  Soc.、２０１２年、１３４巻（２号）、６７５頁）に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（１．３２ｇ、４４％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.84-7.79  (m,  1H),  7.62-7.54  (m,  1H),  6.99-6.92  (m,  1H),  4.19-4.12  (m,  2H),  2.36-2.27  (m,  1H),  2.06-1.74  (m,  12H),  1.68-1.58  (m,  2H);
【０８２０】
ステップ２  ４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−３−シクロプロピルベンゾニトリルの調製
【化２１０】
0006038297.tif 000391
【０８２１】
実施例３９ステップ１に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモベンゾニトリルを４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−３−ブロモベンゾニトリルに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．６８ｇ、８４％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０８．３（Ｍ＋１）。
【０８２２】
ステップ３  ４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−３−シクロプロピルベンズアミドの調製
【化２１１】
0006038297.tif 000392
【０８２３】
実施例３８ステップ３に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾニトリルを４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−３−シクロプロピルベンゾニトリルに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．６２ｇ、９５％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２６．３（Ｍ＋１）；
【０８２４】
ステップ４  ４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミドの調製
【化２１２】
0006038297.tif 000393
【０８２５】
実施例３８ステップ３に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミドを４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−３−シクロプロピルベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０９ｇ、２６％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.47  (s,  1H),  7.65-7.59  (m,  1H),  7.36-7.31  (m,  1H),  6.95-6.87  (m,  1H),  4.19-4.10  (m,  2H),  3.43  (s,  3H),  2.35-2.25  (m,  1H),  2.21-2.08  (m,  1H),  2.05-1.74  (m,  12H),  1.68-1.56  (m,  2H),  1.02-0.91  (m,  2H),  0.74-0.63  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０４．３（Ｍ＋１）；
【０８２６】
（実施例１３３）
【０８２７】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化２１３】
0006038297.tif 000394
【０８２８】
ステップ１  １−（（４−ブロモ−２，５−ジクロロフェノキシ）メチル）アダマンタンの調製
【化２１４】
0006038297.tif 000395
【０８２９】
４−ブロモ−２，５−ジクロロフェノール（１．３５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸アダマンタン−１−イルメチル（Fr.  Demande、２９０９０９０、２００８年５月３０日）（１．５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を６５℃で１６時間、１２５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中酢酸エチルの５％〜１０％勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（（４−ブロモ−２，５−ジクロロフェノキシ）メチル）アダマンチンを無色固体として得た（１．７ｇ、７１％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９１．３（Ｍ＋１）。
【０８３０】
ステップ２  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミドの調製
【化２１５】
0006038297.tif 000396
【０８３１】
実施例４７ステップ５に記載した通りの手順に従い、１−（（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ）−アダマンタンを１−（（４−ブロモ−２，５−ジクロロフェノキシ）メチル）アダマンタンに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０９ｇ、１０％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.96  (s,  1H),  7.99  (s,  1H),  6.91  (s,  1H),  3.60  (s,  2H),  3.42  (s,  3H),  2.09-2.01  (m,  3H),  1.83-1.64  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３０．２（Ｍ−１）、４３２．２（Ｍ−１）。
【０８３２】
（実施例１３４）
【０８３３】
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成
【化２１６】
0006038297.tif 000397
【０８３４】
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸に、およびメタンスルホンアミドを１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１６ｇ、３３％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.03-8.01  (m,  1H),  7.85-7.80  (m,  1H),  7.66-7.60  (m,  1H),  7.21-7.14  (m,  1H),  3.73  (s,  3H),  3.70  (s,  2H),  1.98  (s,  3H),  1.78-1.57  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８２．２（Ｍ＋１）、４８４．２（Ｍ＋１）。
【０８３５】
（実施例１３５）
【０８３６】
５−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化２１７】
0006038297.tif 000398
【０８３７】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを４，４−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）アダマンタンに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２１ｇ、４４％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.64  (br  s,  1H),  8.16-8.03  (m,  1H),  6.73-6.60  (m,  1H),  3.63  (s,  2H),  3.03  (s,  6H),  2.37-2.25  (m,  2H),  2.11-1.84  (m,  5H),  1.81-1.66  (m,  6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７９．２（Ｍ−１）、４８１．１（Ｍ−１）。
【０８３８】
（実施例１３６）
【０８３９】
４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメトキシ）−５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化２１８】
0006038297.tif 000399
【０８４０】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを２−ノルボルナンメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１７ｇ、３９％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.72-8.54  (m,  1H),  8.12-8.01  (m,  1H),  6.77-6.61  (m,  1H),  4.15-3.67  (m,  2H),  3.01  (s,  6H),  2.49-2.21  (m,  3H),  2.10-1.74  (m,  1H),  1.64-1.05  (m,  6H),  0.83-0.71  (m,  1H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０３．２（Ｍ−１）、４０５．２（Ｍ−１）。
【０８４１】
（実施例１３７）
【０８４２】
５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（（オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−５−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
【化２１９】
0006038297.tif 000400
【０８４３】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを２−トリシクロ［５．２．１．０｛２，６｝］デカン−８−オールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０３ｇ、７％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.70-8.58  (m,  1H),  8.10-8.03  (m,  1H),  6.70-6.58  (m,  1H),  4.27-4.09  (m,  1H),  3.03  (s,  6H),  2.28  (s,  1H),  2.17-2.10  (m,  1H),  2.02-1.65  (m,  6H),  1.65-1.56  (m,  1H),  1.54-1.39  (m,  2H),  1.36-1.17  (m,  1H),  1.13-0.90  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３１．１（Ｍ＋１）、４３３．１（Ｍ＋１）；
【０８４４】
（実施例１３８）
【０８４５】
４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化２２０】
0006038297.tif 000401
【０８４６】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、アダマンタン−１−イルメタノールをアダマンタン−２−イルメタノール（J.  Am.  Chem.  Soc.、２０１２年、１３４巻（２号）、６７５頁）に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１４ｇ、２７％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.75-8.57  (m,  1H),  8.13-8.03  (m,  1H),  6.82-6.67  (m,  1H),  4.23-4.03  (m,  2H),  3.03  (s,  6H),  2.37-2.27  (m,  1H),  2.04-1.73  (m,  11H),  1.69-1.54  (m,  3H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４３．２（Ｍ−１）、４４５．２（Ｍ−１）；
【０８４７】
（実施例１３９）
【０８４８】
５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
【化２２１】
0006038297.tif 000402
【０８４９】
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを［（１Ｓ）−ｅｎｄｏ］−（−）−ボルネオールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１７ｇ、３４％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.64  (s,  1H),  8.20-8.00  (m,  1H),  6.67-6.43  (m,  1H),  4.47-4.25  (m,  1H),  3.03  (s,  6H),  2.55-2.20  (m,  2H),  1.92-1.69  (m,  2H),  1.51-1.19  (m,  2H),  1.19-0.74  (m,  10H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３１．２（Ｍ−１）、４３３．２（Ｍ−１）。
【０８５０】
（実施例１４０）
【０８５１】
５−クロロ−４−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミドの合成
【化２２２】
0006038297.tif 000403
【０８５２】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを３，３−ジメチルシクロヘキサノール（Can.  J.  Chem.、１９８０年、５８巻（１８号）、１９９３年）に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１４ｇ、２６％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.68  (s,  1H),  8.17-8.00  (m,  1H),  6.78-6.55  (m,  1H),  4.55-4.33  (m,  1H),  3.42  (s,  3H),  2.12-2.02  (m,  1H),  1.86-1.73  (m,  2H),  1.65-1.35  (m,  4H),  1.32-1.19  (m,  1H),  1.06-0.94  (m,  6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３７６．１（Ｍ−１）、３７８．１（Ｍ−１）。
【０８５３】
（実施例１４１）
【０８５４】
５−クロロ−４−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化２２３】
0006038297.tif 000404
【０８５５】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを４，４−ジメチルシクロヘキサノール（J.  Am.  Chem.  Soc.、２００９年、１３１巻（１号）、２５１頁）に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２４ｇ、４５％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.68  (s,  1H),  8.17-8.03  (m,  1H),  6.78-6.61  (m,  1H),  4.45-4.30  (m,  1H),  3.42  (s,  3H),  1.97-1.70  (m,  4H),  1.63-1.48  (m,  2H),  1.38-1.17  (m,  2H),  1.01-0.95  (m,  6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３７６．１（Ｍ−１）、３７８．１（Ｍ−１）。
【０８５６】
（実施例１４２）
【０８５７】
４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化２２４】
0006038297.tif 000405
【０８５８】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをアダマンタン−２−イルメタノール（J.  Am.  Chem.  Soc.、２０１２年、１３４巻（２号）、６７５頁）に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２２ｇ、３６％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.69  (s,  1H),  8.22-7.99  (m,  1H),  6.88-6.62  (m,  1H),  4.23-4.09  (m,  2H),  3.43  (s,  3H),  2.38-2.26  (m,  1H),  2.07-1.71  (m,  11H),  1.69-1.51  (m,  3H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１６．１（Ｍ＋１）、４１８．１（Ｍ＋１）；
【０８５９】
（実施例１４３）
【０８６０】
４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化２２５】
0006038297.tif 000406
【０８６１】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを２−ノルボルナンメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．３２ｇ、４６％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.68  (s,  1H),  8.15-8.05  (m,  1H),  6.82-6.61  (m,  1H),  4.16-3.70  (m,  2H),  3.43  (s,  3H),  2.58-2.15  (m,  3H),  2.12-1.74  (m,  1H),  1.69-1.05  (m,  6H),  0.95-0.62  (m,  1H)  ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３７４．１（Ｍ−１）、３７６．１（Ｍ−１）；
【０８６２】
（実施例１４４）
【０８６３】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−５−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
【化２２６】
0006038297.tif 000407
【０８６４】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをトリシクロ［５．２．１．０｛２，６｝］デカン−８−オールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２１ｇ、２８％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.76-8.57  (m,  1H),  8.18-7.95  (m,  1H),  6.78-6.51  (m,  1H),  4.29-4.10  (m,  1H),  3.42  (s,  3H),  2.28  (br  s,  1H),  2.19-2.09  (m,  1H),  2.02-1.65  (m,  6H),  1.65-1.38  (m,  3H),  1.36-1.16  (m,  1H),  1.13-0.87  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４００．１（Ｍ−１）、４０２．１（Ｍ−１）。
【０８６５】
（実施例１４５）
【０８６６】
４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミドの合成
【化２２７】
0006038297.tif 000408
【０８６７】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをｅｘｏ−ノルボルネオールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．３３ｇ、４９％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.68  (s,  1H),  8.14-8.04  (m,  1H),  6.73-6.59  (m,  1H),  4.32-4.17  (m,  1H),  3.42  (s,  3H),  2.56-2.49  (m,  1H),  2.44-2.34  (m,  1H),  1.89-1.79  (m,  1H),  1.76-1.49  (m,  4H),  1.32-1.11  (m,  3H)：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ−１）、３６２．１（Ｍ−１）；
【０８６８】
（実施例１４６）
【０８６９】
４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミドの合成
【化２２８】
0006038297.tif 000409
【０８７０】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（＋）−ｅｎｄｏ−２−ノルボルネオールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．３５ｇ、５２％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.68  (s,  1H),  8.15-8.06  (m,  1H),  6.69-6.57  (m,  1H),  4.76-4.61  (m,  1H),  3.42  (s,  3H),  2.72-2.63  (m,  1H),  2.40-2.29  (m,  1H),  2.20-1.93  (m,  2H),  1.75-1.30  (m,  5H),  1.23-1.11  (m,  1H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ−１）、３６２．１（Ｍ−１）；
【０８７１】
（実施例１４７）
【０８７２】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
【化２２９】
0006038297.tif 000410
【０８７３】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（１Ｒ）−エンド−（＋）−フェンキルアルコールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２８ｇ、３７％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.66  (s,  1H),  8.15-8.04  (m,  1H),  6.75-6.63  (m,  1H),  4.02-3.92  (m,  1H),  3.42  (s,  3H),  2.18-2.03  (m,  1H),  1.85-1.71  (m,  1H),  1.68-1.45  (m,  3H),  1.34-1.03  (m,  8H),  0.83  (s,  3H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０４．１（Ｍ＋１）、４０６．１（Ｍ＋１）；
【０８７４】
（実施例１４８）
【０８７５】
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化２３０】
0006038297.tif 000411
【０８７６】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをＤ−メントールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２４ｇ、３２％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.68  (s,  1H),  8.25-7.97  (m,  1H),  6.81-6.60  (m,  1H),  4.23-3.98  (m,  1H),  3.42  (s,  3H),  2.20-2.03  (m,  2H),  1.83-1.44  (m,  5H),  1.27-1.02  (m,  2H),  1.01-0.84  (m,  6H),  0.79-0.69  (m,  3H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０６．１（Ｍ＋１）、４０８．１（Ｍ＋１）；
【０８７７】
（実施例１４９）
【０８７８】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（（２ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成
【化２３１】
0006038297.tif 000412
【０８７９】
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（（２ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１５ｇ、３５％）。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.10  (s,  1H),  7.76  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.24  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  3.92  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.34  (s,  3H),  2.49-2.36  (m,  2H),  2.22-2.10  (m,  3H),  1.75-1.30  (m,  9H),  1.04-1.00  (m,  1H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４１４．１、４１６．１（Ｍ−１）。
【０８８０】
（実施例１５０）
【０８８１】
６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（メチルスルホニル）ニコチンアミドの合成
【化２３２】
0006038297.tif 000413
【０８８２】
ステップ１  ６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロニコチン酸の調製
【化２３３】
0006038297.tif 000414
【０８８３】
１−アダマンチルメタノール（５．３２ｇ、３２．００ｍｍｏｌ）、５，６−ジクロロニコチン酸（６．１４ｇ、３２．００ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．３ｇ、７３．６０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中混合物を窒素中で８０℃に１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）および１．０Ｍ水性塩酸（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を１．０Ｍ水性塩酸（１００ｍＬ）、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテルを用いてすりつぶして、標題化合物を白色固体として得た（４．３２ｇ、４２％）；1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  13.23  (br  s,  1H),  8.56  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.14  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  3.95  (s,  1H),  2.00-1.88  (m,  3H),  1.71-1.50  (m,  12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：３２０．３、３２２．３（Ｍ−１）。
【０８８４】
ステップ２  ６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロニコチン酸メチルの調製
【化２３４】
0006038297.tif 000415
【０８８５】
６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロニコチン酸（４．２０ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（５．００ｇ、２６．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．６ｍＬ、２６．１０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１．０５ｍＬ、２６．１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中溶液を窒素下で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。混合物を１Ｍ水性塩酸／ブラインの１：１（容積／容積）混合物（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中１０％酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．９０ｇ、４３％）；1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.66-8.62  (m,  1H),  8.19-8.16  (m,  1H),  3.99  (s,  2H),  3.89  (s,  3H),  2.04-1.96  (m,  3H),  1.78-1.62  (m,  12H).
【０８８６】
ステップ３  ６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピルニコチン酸メチルの調製
【化２３５】
0006038297.tif 000416
【０８８７】
６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロニコチン酸メチル（１．２９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．４３ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．２６ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスフィン（０．１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の脱気トルエン（５０ｍＬ）および脱気水（５ｍＬ）中混合物を窒素下で７時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、珪藻土により濾過し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中５％酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．１７ｇ、８９％）；1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.57  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.67  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  3.95  (s,  2H),  3.85  (s,  3H),  2.09-1.96  (m,  4H),  1.78-1.63  (m,  12H),  0.99-0.91  (m,  2H),  0.72-0.65  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３４２．２２（Ｍ＋１）。
【０８８８】
ステップ４  ６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピルニコチン酸の調製
【化２３６】
0006038297.tif 000417
【０８８９】
６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピルニコチン酸メチル（１．１７ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．５８ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中混合物を２時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ水性塩酸（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得、これを更なる特徴付けなしに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９０】
ステップ５  ６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（メチルスルホニル）ニコチンアミドの調製
【化２３７】
0006038297.tif 000418
【０８９１】
６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピルニコチン酸（０．４３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（０．４２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中溶液を窒素下で３０分間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．５９ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）およびメチルスルホンアミド（０．５４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ水性塩酸（２ｘ３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中３０％酢酸エチル（０．２％酢酸を含有する）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．３１ｇ、５８％）；1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.01  (br  s,  1H),  8.47  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.72  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  3.93  (s,  2H),  3.33  (s,  3H),  2.07-1.98  (m,  1H),  1.97-1.90  (m,  3H),  1.72-1.56  (m,  12  H),  0.98-0.90  (m,  2H),  0.76-0.70  (m,  2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９２】
（実施例１５１）
【０８９３】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メタンスルホニル−４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］メトキシ｝ベンズアミドの合成
【０８９４】
ステップ１  ３−メチリデン−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化２３８】
0006038297.tif 000419
【０８９５】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．３８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の０℃の乾燥ＴＨＦ中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．７ｍＬ、２．５Ｍ）を１滴ずつ加えた。０℃で３０分間撹拌した後、（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃でさらに１６時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ＳＧＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１で溶出）により精製して、標的化合物（１３０ｍｇ、２７％）を得た。1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  4.77  (t,  J  =  4.0  Hz,  2H),  4.21  (br  s,  1H),  4.11  (br  s,  1H),  2.43-2.33  (m,  2H),  2.01  (s,  1H),  1.98  (s,  1H),  1.79  (d,  J  =  3.0  Hz,  2H),  1.53-1.49  (m,  2H),  1.43  (s,  9H).
【０８９６】
ステップ２  ３−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化２３９】
0006038297.tif 000420
【０８９７】
３−メチリデン−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の０℃の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体（４．７ｍＬ、１Ｍ）の溶液を加え、得られた反応物を室温で４８時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、次いでＮａＯＨ（５．４ｍＬ、２Ｍ）および過酸化水素溶液（１．８ｍＬ、３５％）で処理した。室温で３時間撹拌した後、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＳＧＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１で溶出）により精製して、所望の生成物を得た（０．９ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０８９８】
ステップ３  ８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメタノールの調製
【化２４０】
0006038297.tif 000421
【０８９９】
（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびジオキサン中ＨＣｌ（２Ｎ、５．０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、所望の生成物（粗製物３００ｍｇ）を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３９．７［Ｍ−Ｈ］−。
【０９００】
ステップ４  ８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］メタノールの調製
【化２４１】
0006038297.tif 000422
【０９０１】
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメタノール（３００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（６６０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＳＧＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１で溶出）により精製して、所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、収率３８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０９０２】
ステップ５  ５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メタンスルホニル−４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］メトキシ｝ベンズアミドの調製
【化２４２】
0006038297.tif 000423
【０９０３】
（８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノール（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（７８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、残留物を逆相コンビフラッシュ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中２０％〜５０％ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物を得た（２２．５ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．１２分、ｍ／ｚ：４７２．７［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR  (500  MHz,  MeOD-d4)  δ  7.81  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.01(d,  J  =  12.0  Hz,  1H),  4.09  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  3.33-3.29  (m,  5H),  3.06-3.00  (m,  2H),  2.31-2.18  (m,  3H),  2.04-2.01  (m,  2H),  1.70-1.62  (m,  4H).
【０９０４】
（実施例１５２）
【０９０５】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル）ベンズアミドの合成
【化２４３】
0006038297.tif 000424
【０９０６】
ステップ１  ５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸の調製
【化２４４】
0006038297.tif 000425
【０９０７】
１−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルベンゼン（１１．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（３０ｍＬ、２Ｍ）を１滴ずつ加えた。室温で３０分間撹拌した後、乾燥ＣＯ２を加え、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た（４．７ｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８７．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０９０８】
ステップ２  ５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化２４５】
0006038297.tif 000426
【０９０９】
５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（７６０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を室温で１６時間撹拌した。反応を水（５ｍＬ）によりクエンチし、ｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で１に調整し、得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、残留物を石油エーテルおよび酢酸エチルで再結晶して、所望の生成物（１．６ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１０】
ステップ３  ４−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化２４６】
0006038297.tif 000427
【０９１１】
５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（０．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびアゾジイソブチロニトリル（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ、１０％）によりクエンチし、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残留物を更には精製せずに次のステップに使用した（１．１ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１２】
ステップ４  ５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル）ベンズアミドの調製
【化２４７】
0006038297.tif 000428
【０９１３】
４−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応物を濾過し、逆相コンビフラッシュ（０．１％ギ酸中２０％〜５０％ＭｅＣＮ）により精製して、標的化合物（７．７ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．１２分、ｍ／ｚ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR  (400  MHz,  MeOD-d4)  δ  7.80  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.37  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  6.97  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.74-6.68  (m,  2H),  5.11  (s,  2H),  3.20  (s,  3H),  2.74-2.70  (m,  4H),  1.80-1.77  (m,  4H).
【０９１４】
（実施例１５３）
【０９１５】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ）ベンズアミドの合成
【化２４８】
0006038297.tif 000429
【０９１６】
ステップ１  ５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化２４９】
0006038297.tif 000430
【０９１７】
５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（０．２９１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．４３８ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．４２０ｇ、３．４４ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、メタンスルホンアミド（０．２２２ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（０．３８８ｇ、９５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．１［Ｍ−Ｈ］＋。
【０９１８】
ステップ２  （２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メタノールの調製
【化２５０】
0006038297.tif 000431
【０９１９】
２，２，３，３−テトラメチルシクロペンタンカルボン酸（５００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液にＴＨＦ中ボランジメチルスルフィド錯体（２．０Ｍ、１．８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を５０℃に温め、３時間撹拌した。室温に冷却した後、メタノール（１０ｍＬ）を注意深く加えた。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メタノール（２５０ｍｇ、５６％）を油状物として得た。1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3):  δ  3.67  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  1.10  (s,  6H),  1.02  (s,  6H),  0.54  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H).
【０９２０】
ステップ３  ５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ）ベンズアミドの調製
【化２５１】
0006038297.tif 000432
【０９２１】
（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メタノール（４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１２４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分間撹拌した後、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、塩酸（１Ｎ、３０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸中２０％〜５０％ＭｅＣＮ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（７ｍｇ、１０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．２８分、ｍ／ｚ：２６８．１［Ｍ−１０９］＋；1H-NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.13  (br  s,  1H),  7.76  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.21-7.10  (m,  1H),  4.18  (d,  J  =  7.0  Hz,  2H),  3.02  (s,  3H),  1.10  (s,  6H),  1.03  (s,  6H),  0.74  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H).
【０９２２】
（実施例１５４）
【０９２３】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ）ベンズアミドの合成
【化２５２】
0006038297.tif 000433
【０９２４】
合成手順は、実施例１５２と同じであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｂ：ＲＴ＝６．０９分、ｍ／ｚ：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR  (500  MHz,  MeOD-d4):  δ  7.76  (d,  J  =  6.5  Hz,  1H),  7.43  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  7.02  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.78-6.76  (m,  1H),  6.72  (s,  1H),  5.10  (s,  2H),  2.67  (t,  J  =  13  Hz,  2H),  2.51-2.47  (m,  5H),  1.50  (t,  J  =  13.5  Hz,  2H),  0.93  (s,  6H).
【０９２５】
（実施例１５５）
【０９２６】
５−クロロ−４−（（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
【化２５３】
0006038297.tif 000434
【０９２７】
合成手順は、実施例１５２と同じであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．３４分、ｍ／ｚ：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR  (500  MHz,  MeOD-d4):  δ  7.75  (d,  J  =  6.5  Hz,  1H),  7.41  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  6.95  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.78-6.76  (m,  2H),  5.10  (s,  2H),  2.72  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.46-2.42  (m,  5H),  1.49  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  0.93  (s,  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