(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩＩ）：
【化１】
0005992399.tif 000146
（式中、Ｘ−はアスコルビン酸イオンである）で表される塩であって、任意に、フッ素が１８Ｆで同位体的に富化されている塩、または
式（ＶＩ）：
【化２】
0005992399.tif 000147
（式中、Ｘ−はギ酸イオンである）で表される塩であって、任意に、フッ素が１８Ｆで同位体的に富化されている塩。
【請求項２】
請求項１に記載の塩、および任意に、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的に許容可能な組成物。
【請求項３】
被験者の一部分を造影するための、請求項１に記載の塩を含む組成物。
【請求項４】
式（ＩＩ）：
【化３】
0005992399.tif 000148
（式中：
Ｒ１は、各々が任意によりハライドもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、アルキル、ハロアルキル、またはアリールであり；
各Ｒ２は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、または、窒素−保護基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一であることも異なっていることも可能であり、個別に、水素、任意によりハライドもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、またはハライドであり；
ｍは１〜１２の整数（その両端を含む）であり；ならびに
ｎは１〜４の整数（その両端を含む）である）
で表される化合物もしくはその塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを含む、組成物。
【請求項５】
少なくとも１つのＲ２が水素ではない、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
式（ＩＶ）：
【化４】
0005992399.tif 000149
の構造を有する式（ＩＩ）の化合物もしくはその塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
式（ＩＶ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化５】
0005992399.tif 000150
（式中、Ｘ−は（−１）、（−２）、または（−３）の電荷を有する対アニオンであり、任意に、Ｘ−は、ハライド、リン酸イオン、硫酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、トルエンスルホン酸イオン、酢酸イオン、ギ酸イオン、クエン酸イオン、アスコルビン酸イオン、メシル酸イオン（メタンスルホン酸イオン）または安息香酸イオンである）
の構造を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
【化６】
0005992399.tif 000151
【化７】
0005992399.tif 000152
【化８】
0005992399.tif 000153
【化９】
0005992399.tif 000154
【化１０】
0005992399.tif 000155
【化１１】
0005992399.tif 000156
【化１２】
0005992399.tif 000157
【化１３】
0005992399.tif 000158
【化１４】
0005992399.tif 000159
【化１５】
0005992399.tif 000160
の構造を有する式（ＩＩ）の化合物もしくはその塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
式（ＩＩ）：
【化１６】
0005992399.tif 000161
を有する出発化合物もしくはその塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを、式（ＩＶ）：
【化１７】
0005992399.tif 000162
（式中：
Ｒ１は、各々が任意によりハライドもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、またはアリールであり；
各Ｒ２は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、または、窒素−保護基であるが、ただし、少なくとも１つのＲ２は水素ではなく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一であることも異なっていることも可能であり、個別に、水素、任意によりハライドもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、またはハライドであり；
ｍは１〜１２の整数（その両端を含む）であり；ならびに
ｎは１〜４の整数（その両端を含む）である）
を有する目的化合物もしくはその塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを形成するのに好適な条件下で反応させるステップを含み、好適な条件が式（ＩＩ）の化合物を酸に露出させるステップを含む方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）：
【化１８】
0005992399.tif 000163
を有する出発化合物もしくはその塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを、式（Ｉ）：
【化１９】
0005992399.tif 000164
（式中：
Ｒ１は、各々が任意によりハライドもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、またはアリールであり；
各Ｒ２は水素であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一であることも異なっていることも可能であり、個別に、水素、任意によりハライドもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、またはハライドであり；
ｍは１〜１２の整数（その両端を含む）であり；ならびに
ｎは１〜４の整数（その両端を含む）である）
を有する目的化合物もしくはその塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを形成するのに好適な条件下で反応させるステップを含み、好適な条件が式（ＩＩ）の化合物をフッ化物源に露出させるステップをさらに含む方法。
【請求項１１】
Ｆが１８Ｆで同位体的に富化されている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
構造：
【化２０】
0005992399.tif 000165
を有する式（ＩＩ）の化合物もしくはその塩、またはこれらの組み合わせを反応させる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
被験者の少なくとも一部分を造影するための薬剤の製造における、請求項１に記載の塩の使用であって、該塩が１５ｍＣｉ以下、１４ｍＣｉ以下、または１３ｍＣｉ以下の投与量で提供される使用。
【請求項１４】
被験者の一部分におけるノルエピネフリントランスポータ（ＮＥＴ）を検出するための薬剤の製造における、請求項１に記載の塩の使用であって、該塩が１４ｍＣｉ未満の投与量で提供される使用。
【請求項１５】
投与量が１３ｍＣｉ以下、１０ｍＣｉ〜１３ｍＣｉ、または、８ｍＣｉ〜１０ｍＣｉである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
該被験者の該一部分が、心血管系の少なくとも一部分、心臓の少なくとも一部分、または腫瘍の少なくとも一部分である、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照により各々が本明細書において援用される、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，ａｎｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｆｏｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ」と題された２０１０年５月１１日に出願の米国仮特許出願第６１／３３３，６１８号明細書；「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，ａｎｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｆｏｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ」と題された２０１０年１０月２１日に出願の米国仮特許出願第６１／４０５，５２４号明細書；ならびに、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓａｌｔｓ，ａｎｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ」と題された２０１０年１０月２１日に出願の米国仮特許出願第６１／４０５，５７１号明細書に対する米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、造影剤およびその前駆体を合成するためのシステム、組成物、方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
心不全（ＨＦ）は、心臓が末梢臓器に十分な血流を供給することができていないことと定義される。心不全は、アドレナリン過剰症状態を特徴とし得、これにより、ノルエピネフリン（ＮＥ）の全身レベルの上昇、および、カテコールアミンの局所的溢流の増加が生じる。この状態は、毎年ますます多くの人々を苦しめており、心筋梗塞、圧負荷／容量過負荷、ウイルス性心筋炎、中毒性心筋症、弁不全および他の異常を含む多くの心疾患および状態の一般的な末期である。結果的な心筋損傷は、神経ホルモン活性化およびサイトカイン活性化と相まってＨＦ発症の初期フェーズである心腔再構築を促進させてしまう。再構築プロセスは、全体的な心筋効率の低下および臨床ＨＦへの最終的な進行をもたらしてしまう。現在に至るまで、この状態に対する療法は存在しておらず、それ故、早期の診断が、その管理および長期の生命予後における基本的な要因である。それ故、早期ＨＦ被験者を識別する造影剤が、処置の適用、および、この状態を保持しながら生活している患者の生活様式の向上を実現するであろう。
【０００４】
従って、向上した方法、システムおよび装置が、造影剤の合成および投与に（例えば心臓の造影のために）必要とされている。加えて、ＰＥＴ−系造影剤の調製については数多くの合成方法が存在しているが、これらは、一般に、複数の合成ステップ（例えば、化合物の造影成分での標識化）および／または精製ステップを必要とし、低い化学的適合度を有し、および／または、低い化学的効率を有している。それ故、向上した合成方法および組成物が、このような化合物を調製するために必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、広義に、造影剤およびその前駆体、造影剤前駆体または造影剤である化合物（塩形態を含む）を合成する方法、ならびに、その使用方法を提供する。
【０００６】
一態様において、本発明は、組成物を提供する。いくつかの実施形態において、組成物は、式（ＩＩ）：
【化１】
0005992399.tif 000002
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基、または、これらの組み合わせを含み、式中、Ｒ１は、各々が任意により置換されている、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ２は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、または、窒素−保護基であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一であることも異なっていることも可能であり、個別に、水素、各々が任意により置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、ハライド、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり；各Ｒ７は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；各Ｒ８は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、−ＳＨまたはアルキルチオールであり；ｍは１〜１２の整数（その両端を含む）であり；ならびに、ｎは１〜４の整数（その両端を含む）である。
【０００７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化２】
0005992399.tif 000003
の構造もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを含む。
【０００８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
0005992399.tif 000004
（式中、Ｘ−は対アニオンである）を含む。いくつかの実施形態において、Ｘ−は、ハライド、リン酸、硫酸塩、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホネート、酢酸、ギ酸、クエン酸、アスコルビン酸、メシレート（メタンスルホネート）または安息香酸イオンである。
【０００９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化４】
0005992399.tif 000005
を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態において、上記組成物のいずれかに関して、少なくとも１つのＲ２は水素である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化５】
0005992399.tif 000006
もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを含む。
【００１２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化６】
0005992399.tif 000007
もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを含む。
【００１３】
いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキルまたはアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意により置換されているフェニル（Ｐｈ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、４−ＣＨ３Ｐｈ、２，４，６−（ＣＨ３）３Ｃ６Ｈ２またはＣ６Ｈ４Ｘ（式中、Ｘはハライドである）である。いくつかの実施形態において、ｍは、１〜１０（その両端を含む）；または、１〜８（その両端を含む）；または、１〜６（その両端を含む）の整数である。いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；ならびに、Ｒ３はハライド（例えば、Ｂｒ）である。いくつかの実施形態において、組成物は、式（ＩＩ）の化合物の塩を含む。いくつかの実施形態において、塩は薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ２はｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【００１４】
一態様において、本発明は、式：
【化７】
0005992399.tif 000008
（式中、ｍは２〜１２の整数（その両端を含む）である）を含む化合物またはその塩を提供する。特定の実施形態において、ｍは、３〜１２の整数（その両端を含む）である。一実施形態においては、ｍは３である。
【００１５】
一実施形態においては、本発明は、構造：
【化８】
0005992399.tif 000009
を有する化合物を提供する。
【００１６】
一態様において、本発明は、式：
【化９】
0005992399.tif 000010
（式中、ｍは２〜１２の整数（その両端を含む）である）を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを提供する。特定の実施形態において、ｍは３〜１２の整数（その両端を含む）である。一実施形態において、ｍは３である。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、構造
【化１０】
0005992399.tif 000011
を有する化合物もしくは遊離塩基、塩またはこれらの組み合わせを提供する。
【００１８】
一態様において、本発明は、式：
【化１１】
0005992399.tif 000012
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを提供し；式中、各Ｒ２は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、または、窒素−保護基であり；ならびに、ｍは２〜１２の整数（その両端を含む）である。特定の実施形態において、ｍは３〜１２の整数（その両端を含む）である。一実施形態において、ｍは３である。
【００１９】
特定の実施形態において、本発明は、式：
【化１２】
0005992399.tif 000013
を含む化合物を提供する。
【００２０】
特定の実施形態において、本発明は、構造
【化１３】
0005992399.tif 000014
（式中、Ｒ２は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、または、窒素−保護基である）
を有する化合物を提供する。
【００２１】
一実施形態において、本発明は、構造
【化１４】
0005992399.tif 000015
を有する化合物を提供する。
【００２２】
一実施形態において、本発明は、構造
【化１５】
0005992399.tif 000016
を有する化合物を提供する。
【００２３】
一態様において、本発明は、式：
【化１６】
0005992399.tif 000017
（式中、ｍは３〜１２の整数（その両端を含む）である）を含む化合物またはその塩を：
【化１７】
0005992399.tif 000018
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを形成するのに好適な条件下で還元剤で還元するステップを含む方法を提供する。一実施形態において、ｍは３である。一実施形態において、還元剤はＢＨ３である。
【００２４】
一態様において、本発明は、式：
【化１８】
0005992399.tif 000019
（式中、ｍは２〜１２の整数（その両端を含む）である）を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを；式：
【化１９】
0005992399.tif 000020
（式中、各Ｒ２は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、または、窒素−保護基であり；ならびに、ｍは２〜１２の整数（その両端を含む）である）を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを形成するのに好適な条件下で反応させるステップを含む方法を提供する。特定の実施形態において、ｍは３〜１２の整数（その両端を含む）である。一実施形態において、ｍは３である。一実施形態においては、反応させるステップは、式：
【化２０】
0005992399.tif 000021
を含む化合物を、式：
【化２１】
0005992399.tif 000022
の化合物と反応させるステップを含む。
【００２５】
一実施形態において、式：
【化２２】
0005992399.tif 000023
を含む化合物は、式：
【化２３】
0005992399.tif 000024
のものである。
【００２６】
一実施形態において、式：
【化２４】
0005992399.tif 000025
を含む化合物は、式：
【化２５】
0005992399.tif 000026
のものである。
【００２７】
他の態様において、本発明は、その遊離塩基、その塩およびこれらの組み合わせを含む前述の化合物のいずれか１種を含む組成物を提供する。
【００２８】
他の態様において、本発明は、化合物を形成する方法を提供する。第１の実施形態において、方法は、式（ＩＩ）：
【化２６】
0005992399.tif 000027
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを、式（ＩＶ）：
【化２７】
0005992399.tif 000028
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを形成するのに好適な条件下で反応させるステップを含み、式中、Ｒ１は、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり；各Ｒ２は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、または、窒素−保護基であるが、ただし、少なくとも１つのＲ２は水素ではなく；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一であることも異なっていることも可能であり、個別に、水素、各々が任意により置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、ハライド、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり；各Ｒ７は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；各Ｒ８は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、−ＳＨまたはアルキルチオールであり；ｍは１〜１２の整数（その両端を含む）であり；ならびに、ｎは１〜４の整数（その両端を含む）である。
【００２９】
他の実施形態において、方法は、式（ＩＩ）：
【化２８】
0005992399.tif 000029
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを、式（Ｉ）：
【化２９】
0005992399.tif 000030
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを形成するのに好適な条件下で反応させるステップを含み、式中、Ｒ１は、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニルまたはハロアルキルであり；各Ｒ２は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、または、窒素−保護基であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一であることも異なっていることも可能であり、個別に、水素、各々が任意により置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、ハライド、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり；各Ｒ７は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；各Ｒ８は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキルヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、−ＳＨまたはアルキルチオールであり；ｍは１〜１２の整数（その両端を含む）であり；ならびに、ｎは１〜４の整数（その両端を含む）である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、方法は、式（Ｉ）：
【化３０】
0005992399.tif 000031
（ただし、少なくとも１つのＲ２はＨではない）を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを、式（Ｖ）：
【化３１】
0005992399.tif 000032
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを形成するのに好適な条件下で反応させるステップをさらに含む。
【００３１】
さらに他の実施形態において、方法は、式（ＩＶ）：
【化３２】
0005992399.tif 000033
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを、式（Ｖ）：
【化３３】
0005992399.tif 000034
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを形成するのに好適な条件下で反応させるステップを含み、式中、Ｒ１は、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニルまたはハロアルキルであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一であることも異なっていることも可能であり、個別に、水素、各々が任意により置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、ハライド、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり；各Ｒ７は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；各Ｒ８は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、−ＳＨまたはアルキルチオールであり；ｍは１〜１２の整数（その両端を含む）であり；ならびに、ｎは１〜４の整数（その両端を含む）である。
【００３２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化３４】
0005992399.tif 000035
もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを含む。
【００３３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化３５】
0005992399.tif 000036
（式中、Ｘ−は対アニオンである）を含む。いくつかの実施形態において、Ｘ−は、ハライド、リン酸、硫酸塩、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホネート、酢酸、ギ酸、クエン酸、アスコルビン酸、メシレート（メタンスルホネート）または安息香酸イオンである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化３６】
0005992399.tif 000037
もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを含む。
【００３５】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ２は、任意により、水素ではなく、ここで、少なくとも１つのＲ２がｔ−ブチルオキシカルボニルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化３７】
0005992399.tif 000038
もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを含む。
【００３６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化３８】
0005992399.tif 000039
もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを含む。
【００３７】
いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは３〜１２の整数（その両端を含む）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はハライドであり；ならびに、Ｒ４〜Ｒ６は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキルまたはアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意により置換されているフェニル（Ｐｈ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、４−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４、２，４，６−（ＣＨ３）３Ｃ６Ｈ２またはＣ６Ｈ４Ｘ（式中、Ｘはハライドである）である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｍは、１〜１０（その両端を含む）または１〜８（その両端を含む）または１〜６（その両端を含む）の整数である。いくつかの実施形態において、Ｆは、１８Ｆで同位体的に富化されている。
【００３８】
一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化３９】
0005992399.tif 000040
を含む。
【００３９】
一態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化４０】
0005992399.tif 000041
を含む。
【００４０】
一態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式
【化４１】
0005992399.tif 000042
を含む。
【００４１】
一態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化４２】
0005992399.tif 000043
を含む。
【００４２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化４３】
0005992399.tif 000044
を含む。
【００４３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＶ）を含む化合物は、溶剤中の溶液として提供される。
【００４４】
いくつかの実施形態において、脱保護に好適な条件は、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物を、酸または酸性環境に露出させるステップを含む。いくつかの実施形態において、酸は、塩酸、ギ酸、硫酸、安息香酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸またはメタンスルホン酸である。酸性環境は、例えば、４以下、３以下、２以下または１以下のｐＨであり得る。
【００４５】
いくつかの実施形態において、好適な条件は、室温以上で反応させることを含む。いくつかの実施形態において、脱保護および／またはフッ素化に好適な条件は、約１００℃の温度を含む、約１００℃〜約１５０℃の範囲の温度を含み得る。
【００４６】
いくつかの実施形態において、好適な条件は、約５０℃または約６０℃または約７０℃または約８０℃または約９０℃または約１００℃または約１１０℃または約１２０℃または約１５０℃または約１７０℃または約２００℃または約２２５℃または約２５０℃の温度で、約５分間以下または約１０分間以下または約２０分間以下または約３０分間以下の期間反応させることを含む。
【００４７】
いくつかの実施形態において、好適な条件は、約１３以下または約１２以下または約１１以下の溶液ｐＨを含む。いくつかの実施形態において、好適な条件は、約８〜約９または約８〜約１０または約７〜約８の溶液ｐＨを含む。いくつかの実施形態において、フッ素化に好適な条件は、約８〜１３、約９〜１３、約１０〜１３または約１０〜１２の範囲内のｐＨを含む。
【００４８】
いくつかの実施形態において、溶剤は、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、グリコール、ジエチルエーテル、ヘキサン、ペンタン、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、水またはこれらの混合物である。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）を含む化合物はカラムクロマトグラフィーを用いて単離される。
【００４９】
いくつかの実施形態において、反応させるステップは、式（ＩＶ）を含む化合物をフッ化物の供給源に露出させるステップを含む。いくつかの実施形態において、フッ化物の供給源は、１８Ｆで同位体的に富化されている。いくつかの実施形態において、フッ化物の供給源はＮａＦまたはＫＦである。
【００５０】
いくつかの実施形態において、好適な条件は、式（ＩＩ）または式（ＩＶ）を含む化合物を、アンモニウム塩または重炭酸塩の存在下でフッ化物の供給源に露出させるステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、アンモニウム塩または重炭酸塩対式（ＩＶ）の化合物のモル比は、約１０：１以下または約９：１以下または約８：１以下または約７：１以下または約６：１以下または約５：１以下または約４：１以下または約３：１以下または約２：１以下または約１：１以下である。いくつかの実施形態において、アンモニウム塩は、重炭酸アンモニウム塩、水酸化アンモニウム塩、酢酸アンモニウム塩、乳酸アンモニウム塩、トリフルオロ酢酸アンモニウム塩、メタンスルホン酸アンモニウム塩、ｐ−トルエンスルホン酸アンモニウム塩、硝酸アンモニウム塩、ヨウ化アンモニウム塩または重硫酸アンモニウム塩である。いくつかの実施形態において、重炭酸塩はテトラアルキル重炭酸アンモニウムである。いくつかの実施形態において、アンモニウム塩または重炭酸塩は、式：
Ｒ４ＮＨＣＯ３
（式中、Ｒ４はアルキルである）を含む。いくつかの実施形態において、反応させるステップはクリプタンドの存在下で実施される。
【００５１】
実施形態において、方法は、式（ＸＩ）：
【化４４】
0005992399.tif 000045
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを、式（ＩＩ）：
【化４５】
0005992399.tif 000046
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを形成するのに好適な条件下で反応させるステップを含み、式中、Ｒ１は、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり；各Ｒ２は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、または、窒素−保護基であるが、ただし、少なくとも１つのＲ２は水素ではなく；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一であることも異なっていることも可能であり、個別に、水素、各々が任意により置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、ハライド、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり；各Ｒ７は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；各Ｒ８は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、−ＳＨまたはアルキルチオールであり；ｍは１〜１２の整数（その両端を含む）であり；ならびに、ｎは１〜４の整数（その両端を含む）である。
【００５２】
さらに他の態様において、本発明は、造影剤および／またはその前駆体の特定の塩を提供する。一実施形態において、塩は、式（ＶＩ）：
【化４６】
0005992399.tif 000047
（式中、Ｘ−はギ酸イオンである）を含む。
【００５３】
他の実施形態において、塩は、式（ＶＩＩ）：
【化４７】
0005992399.tif 000048
（式中、Ｘ−はアスコルビン酸イオンである）を含む。
【００５４】
いくつかの実施形態において、塩は、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）のカチオンを含む、クエン酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、塩のフッ素は１８Ｆで同位体的に富化されている。
【００５６】
いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の塩、および、任意により薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的に許容可能な組成物が提供されている。
【００５７】
いくつかの実施形態において、キットは、本明細書に記載の塩または組成物、および、使用上の説明書を含んで提供されている。
【００５８】
他の態様においては造影方法が提供されている。一実施形態において、被験者を造影する方法は、本明細書に記載されている、フッ素が１８Ｆで同位体的に富化されている造影剤（その塩を含む）と、任意により、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む投与量の薬学的に許容可能な組成物を被験者に投与するステップ；ならびに、被験者の一部分の少なくとも１つの画像を取得するステップを含む。いくつかの実施形態において、造影剤の最大投与量は、およそ１５ｍＣｉ以下、１４ｍＣｉ以下、１３ｍＣｉ以下、１２ｍＣｉ以下、１１ｍＣｉ以下または１０ｍＣｉ以下である。
【００５９】
一態様において、本発明は、被験者の一部分を造影するための本明細書に記載の塩の使用を提供する。
【００６０】
いくつかの実施形態において、被験者を造影する方法は、式：
【化４８】
0005992399.tif 000049
を含む化合物もしくは遊離塩基、薬学的に許容可能な塩、または、これらの組み合わせを、投与量で被験者に投与するステップであって、被験者に投与される化合物の最大投与量がおよそ１５ｍＣｉ以下であるステップ；および、被験者の一部分の少なくとも１つの画像を取得するステップを含む。
【００６１】
いくつかの実施形態においては、被験者の一部分におけるノルエピネフリントランスポータ（ＮＥＴ）を検出する方法が提供されており、この方法は、式：
【化４９】
0005992399.tif 000050
を含む化合物もしくは遊離塩基、薬学的に許容可能な塩、または、これらの組み合わせを投与量で被験者に投与するステップであって、被験者に投与される化合物の最大投与量がおよそ１４ｍＣｉ未満であるステップ；および、被験者の一部分の少なくとも１つの画像を取得するステップであって、画像が被験者におけるＮＥＴを検出するステップを含む。
【００６２】
いくつかの実施形態において、被験者に投与される化合物の最大投与量は、およそ１３ｍＣｉ以下、およそ１０ｍＣｉ〜およそ１３ｍＣｉまたはおよそ８ｍＣｉ〜およそ１０ｍＣｉである。
【００６３】
いくつかの実施形態において、取得するステップは陽電子放出断層撮影を採用する。いくつかの実施形態において、造影される被験者の一部分は、心血管系の少なくとも一部分、心臓、または、心臓の少なくとも一部分である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、方法は、被験者における心血管系疾患または状態の在不在を判定するステップをさらに含む。
【００６５】
いくつかの実施形態において、化合物は、およそ１％〜およそ１０％エタノールおよびおよそ２５ｍｇ／ｍＬ〜およそ７５ｍｇ／ｍｌアスコルビン酸を含む溶液中に投与のために提供される。
【００６６】
いくつかの実施形態において、方法は、第１の投与量に続いて、第２の投与量の化合物を一度に被験者に投与するステップ；および、第２の投与量の化合物の投与後に、被験者の一部分の少なくとも１つの画像を取得するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、第１の投与量後に撮影した少なくとも１つの画像を、第２の投与量後に撮影した少なくとも１つの画像と比較するステップ；および、被験者への化合物の第１の投与量の投与時の心臓交換神経支配と、第２の投与量の投与時の心臓交換神経支配との間の差異の在不在を判定するステップをさらに含む。
【００６７】
いくつかの実施形態においては、ＮＥＴの存在が状態の存在を示す。いくつかの実施形態において、状態は腫瘍である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、検出するステップは、被験者の一部分におけるＮＥＴのレベル、密度、局在化および／または機能を判定するステップを含む。
【００６９】
いくつかの実施形態において、方法は、被験者における心臓交換神経支配を査定するステップをさらに含む。
【００７０】
いくつかの実施形態において、判定するステップは、被験者の一部分におけるＮＥＴのレベル、密度、局在化または機能を判定するステップを含む。
【００７１】
いくつかの実施形態においては、ダイナミック画像からの画像データが、局所的または全体的なＮＥＴ機能または分布における変化から局所的または全体的な血流の変化を識別するために用いられる。
【００７２】
いくつかの実施形態において、方法は、他の造影剤を用いて画像データを提供するステップ、および、画像データに基づいて血流を判定して、ＮＥＴ機能または分布における局所的または全体的な変化から局所的または全体的な血流を識別するステップをさらに含む。
【００７３】
いくつかの実施形態において、方法は、被験者において心臓交換神経支配を査定するステップをさらに含む。
【００７４】
いくつかの実施形態において、化合物の少なくとも一部分は、薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態において、塩は、化合物のギ酸塩またはアスコルビン酸塩である。いくつかの実施形態において、塩は、化合物のクエン酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】図１は、本発明の造影剤を形成するための、造影剤前駆体およびフッ化物源を用いる求核性［１８Ｆ］−フッ素化反応の例を示す。
【図２】図２は、本発明の造影剤の例示的な合成方法を示すフローチャートを示す。
【図３】図３は、変形ＧＥ  ＴＲＡＣＥＲＬａｂ−ＭＸ化学モジュールを用いて本発明の造影剤を合成するための関連するカラムおよび試薬を備えた例示的なカセットの概略図である。
【図４】図４は、変形ＧＥ  ＴＲＡＣＥＲＬａｂ−ＭＸ化学モジュールを用いて本発明の造影剤を合成するための関連するカラムおよび試薬を備えた例示的なカセットの概略図である。
【図５】図５は、変形Ｅｘｐｌｏｒａ  ＧＮ化学モジュールを用いて本発明の造影剤を合成するためのシステムの概略図である。
【図６】図６は、本発明の造影剤前駆体の例示的な合成を示す。
【図７】図７は、造影剤前駆体１の硫酸塩および造影剤前駆体１のトリフルオロ酢酸塩の重量パーセント対時間のグラフを示す。
【図８】図８は、本明細書に記載の方法により合成された化合物のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図９Ａ】図９Ａは、炭酸塩化学量論に応じた生成物分布の変化を表すグラフを示す。
【図９Ｂ】図９Ｂは、造影剤前駆体１からの造影剤１の合成の最中に形成され得る種々の副生成物を示す。
【図９Ｃ】図９Ｃは、Ｅｔ４ＮＨＣＯ３化学量論に応じた造影剤１の生成物分布の変化を表しているグラフを表す。
【図１０】図１０は、腫瘍マウスにおける造影剤１の組織分布を表しているグラフを表す。
【００７６】
本発明の他の態様、実施形態および機構は、添付の図面を併せて考慮することで、以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。添付の図は概略図であり、縮尺どおりの描写は意図されていない。明確さのために、当業者による本発明の理解のために図示が必要ではない場合、すべての図における構成部分のすべてに符号は付されておらず、図示されている本発明の各実施形態の構成部分のすべてにも符号は付されていない。本明細書において参照により援用されているすべての特許出願および特許は、参照によりそれらの全体が援用される。抵触する場合には、定義を含む本明細書により規定される。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
本発明は、一般に、造影剤およびその前駆体の合成および／または使用のための、化合物、その組成物、このような化合物を含むシステム、試薬、カセット、方法、キットおよび装置に関する。いくつかの態様において、本発明は、一般に、本明細書に記載の方法を用いて合成される本発明の造影剤（すなわち、造影剤１などの、式（Ｖ）の造影剤を含む式（Ｉ）の造影剤）に関する。本発明の造影剤は、特にこれらに限定されないが、心臓、心臓の一部分、心血管系、心臓血管、脳および他の器官を含む被験者における関心領域の造影に用いられ得る。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本発明は、造影成分（または、その供給源）と反応されて造影剤を形成することが可能である本発明の造影剤前駆体の合成方法を提供する。造影剤前駆体および／または造影剤の調製において、高収率反応および比較的少ない合成回数、精製、ならびに／または、配合イベントが含まれる方法を利用することが有利である。従って、本明細書において提供されている造影剤前駆体および／または造影剤の合成方法の多くは、既に報告されているものよりも少ないステップ数で、低い合成難易度で、および／または、より高い収率で化合物を生成する。特定の実施形態において、スルホネート脱離基を含む造影剤前駆体のフッ素化は完全に脱保護された形態の前駆体で実施され、これによりその後の脱保護ステップが不必要となる。従って、最終合成ステップは、その後のステップにおける同位体標識化材料の損失が回避されたフッ素化反応である。
【００７９】
本開示の方法および組成物は、技術分野において公知である方法、化合物および組成物を超える種々の利点を提供する。他の例として、本明細書において提供される化合物のいくつかは対アニオンに付随する塩であり、ここで、対アニオンは、化合物の溶解度、収率、安定性および／または精製の容易性を向上させることが予想外に見出された。例えば、対アニオンは、いくつかの事例においては、（１）造影剤前駆体および／または造影剤の溶解度、（２）造影剤前駆体および／または造影剤の純度、ならびに、（３）造影前駆体および／または造影剤の安定性を含む、造影剤もしくはその前駆体、または、その組成物の生産における数多くの態様に影響する。
【００８０】
造影剤
いくつかの態様においては、被験者の関心領域を造影するための造影剤が提供されている。特定の実施形態において、造影剤は１８Ｆで標識化されており、ＰＥＴ造影において有用である。いくつかの実施形態において、造影剤は、式（Ｉ）：
【化５０】
0005992399.tif 000051
を含む化合物の化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせであり、式中：
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一であることも異なっていることも可能であり、個別に、水素、各々が任意により置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、ハライド、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり；
各Ｒ２は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、または、窒素−保護基であり；
各Ｒ７は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ８は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、−ＳＨまたはアルキルチオールであり；
ｍは１〜１２の整数（その両端を含む）であり；ならびに
ｎは１〜４の整数（その両端を含む）である。
【００８１】
特定の実施形態において、造影剤は、式（Ｖ）：
【化５１】
0005992399.tif 000052
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせであり、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍおよびｎは上記に定義されているとおりである。
【００８２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化５２】
0005992399.tif 000053
を含み、式中、少なくとも１つのＲ２は窒素保護基である。特定の実施形態において、窒素保護基はＢｏｃ保護基である。特定の実施形態においては、１個、２個または３個のＲ２基が窒素保護基（例えば、Ｂｏｃ保護基）であり、および、残りのＲ２基は水素である。特定の実施形態において、化合物のフッ素は、１８Ｆで同位体的に富化されている。完全に保護された、部分的に保護された、および、全く保護されていない形態の、１８Ｆで同位体的に富化された式（Ｉ）を含む化合物が造影剤として有用であり得る。
【００８３】
本明細書において造影剤１と称される造影剤の非限定的な例は、式：
【化５３】
0005992399.tif 000054
を含む。
【００８４】
本明細書において用いられるところ、造影剤１という用語はまた、本明細書に記載のギ酸塩（式（ＶＩ））、アスコルビン酸塩（式（ＶＩＩ））、クエン酸塩（式（ＩＸ））またはトリフルオロ酢酸塩（式（Ｘ））などの、上記化合物の塩および／もしくは遊離塩基、または、これらの組み合わせを称し得る。
【００８５】
便宜上および簡潔さのために、本発明の種々の態様および実施形態は、造影剤１に関して記載されている。しかしながら、他に規定されていない限りにおいて、本発明は、これらの種々の態様および実施形態における造影剤１以外の造影剤の合成および使用を想定していると理解されるべきである。このような造影剤は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／または式（Ｖ）の化合物であり得る。
【００８６】
本明細書において用いられるところ、「造影剤」という用語は、造影成分を含むいずれかの化学化合物を指す。「造影成分」とは、検出可能なシグナルを、それ自体が生成するか、または、外部エネルギー源（例えば、電磁波、超音波等）への露出で生成することが可能である１個の原子または１つの原子群を指す。核医学造影剤は、造影成分として放射性同位体を含んでいてもよい。例えば、核医学造影剤としては、造影成分として、１１Ｃ、１３Ｎ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、９９ｍＴｃ、９５Ｔｃ、１１１Ｉｎ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａおよび６８Ｇａを挙げることが可能である。いくつかの実施形態において、造影成分は１８Ｆである。１８Ｆを含む造影剤は、低酸素症および癌の造影に用いられてきている（Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２００２，２７，６５５−６６７）。
【００８７】
造影剤は、状態、病理学的障害および／または疾患の存在および／または進行の検出、造影および／または監視を実現する。典型的には、造影剤は、被験者（例えばヒト）の少なくとも一部分に関連する情報を提供するために被験者に投与され得る。いくつかの場合において、造影剤は、被験者の特定の領域を強調して、器官、血管、組織および／または他の部分をより検出可能とし、より明瞭に造影するために用いられ得る。研究されている領域の検出性および／または画質を高めることにより、疾患および／または傷害の存在および程度を判定することが可能である。
【００８８】
いくつかの実施形態において、放射性同位体などの同位体を含む造影剤は、「同位体的に富化されている」と称され得る。「同位体的に富化された」組成物とは、元素の同位体の１種以上を、自然に生じる（このような同位体の）割合を超える一定割合で含む組成物を指す。例として、フッ化物種で同位体的に富化された組成物は、フッ素−１８（１８Ｆ）で「同位体的に富化されて」いてもよい。それ故、複数の化合物に関して、特定の原子配置が１８Ｆとされている場合、その（複数の）位置での１８Ｆの存在比（または頻度）は、実質的にゼロである１８Ｆの自然な存在比（または頻度）よりも大きい（実質的に大きいを含む）と理解されるべきである。いくつかの実施形態において、１８Ｆとされるフッ素は、約０．００１％（すなわち、１０５個のフッ素種のうち約１個が１８Ｆである）、０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．００６％、０．００７％、０．００８％、０．００９％、０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％またはそれ以上の最低同位体富化係数を有し得る。いくつかの事例において、最低同位体富化係数は、約０．００１％〜約１％の範囲であり得る。本明細書において提供される化合物の同位体富化は、質量分光測定およびＨＰＬＣを含む技術分野において当業者に公知である従来の分析方法を用いて測定することが可能である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、本開示の方法およびシステムは、特に限定されないが、造影剤１を含む式（Ｉ）または（Ｖ）の化合物を使用するか、または、含む。いくつかの実施形態において、本発明は、造影剤（例えば、造影剤１などの式（Ｉ）または式（Ｖ）を含む造影剤）を含む組成物または配合物を、注入、点滴またはいずれかの他の公知の方法により被験者に投与するステップ、および、被験者の対象領域を造影するステップを含む、被験者において造影する方法を含む造影方法に関する。関心領域としては、これらに限定されないが、交換神経支配または造影剤摂取が高い、心臓、心臓の一部分、心血管系、心臓血管、膵臓、副腎、唾液腺、胸腺または他の器官が挙げられ得る。関心領域は腫瘍を含んでいてもよい。特定の実施形態において、造影剤は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または他の造影技術を用いて心臓神経末端をインビボでマッピングするための放射性トレーサとして用いられる。関心事象は、開示の方法および／またはシステムを用いて、造影および検出されることが可能であり、および／または、他の情報が判定され得る。
【００９０】
造影剤１を含む本発明の造影剤は、ＮＥＴを標的とするかこれに結合するノルエピネフリントランスポータリガンドとして作用し得る。いくつかの実施形態において、この方法は、被験者において、ＮＥＴレベルを判定するステップを含むＭＥＴを検出するステップを含み、ここで、判定するステップは、被験者におけるＮＥＴのレベル、密度、機能および／または局在化を判定するステップを含み得る。特定の実施形態において、特定の理論に束縛されることは望まないが、造影剤は、ノルエピネフリントランスポータ（ＮＥＴ）に結合して、心臓交換神経支配または活性の造影を可能とする。従って、いくつかの態様においては、心臓交換神経支配および／または心筋交換神経機能を査定する方法が提供されている。
【００９１】
造影剤前駆体
他の態様においては、本発明の造影剤の調製において有用な造影剤前駆体が提供されている。造影剤前駆体１の例示的な合成が図６に示されている。特定の実施形態において、本発明の造影剤前駆体は、置換反応において求核剤で置換されることが可能である脱離基（例えば、スルホネート）を含んでいる。造影剤前駆体はまた、任意により保護される種々の官能基を含んでいてもよい。本発明の造影剤の合成の早期における前駆体もまた本発明によって想定されている。
【００９２】
特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化５４】
0005992399.tif 000055
を含む化合物（例えば、造影剤前駆体）もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを提供し、式中、
Ｒ１は、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一であることも異なっていることも可能であり、個別に、水素、各々が任意により置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、ハライド、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり；
各Ｒ２は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、または、窒素−保護基であり；
各Ｒ７は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ８は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、−ＳＨまたはアルキルチオールであり；
ｍは１〜１２の整数（その両端を含む）であり；および
ｎは１〜４（その両端を含む）の整数である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は造影剤前駆体である。
【００９３】
特定の実施形態において、造影剤前駆体は、式（ＩＶ）：
【化５５】
0005992399.tif 000056
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせであり、式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、ｍおよびｎは本明細書において定義されているとおりである。
【００９４】
本明細書において、造影剤前駆体１と称されている造影剤前駆体の非限定的な例は、式：
【化５６】
0005992399.tif 000057
もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを含む。
【００９５】
本明細書において、造影剤前駆体２と称されている造影剤前駆体の他の非限定的な例は、式：
【化５７】
0005992399.tif 000058
もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを含む。
【００９６】
造影剤前駆体の他の非限定的な例は、式：
【化５８】
0005992399.tif 000059
もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを含む。
【００９７】
造影剤前駆体の他の非限定的な例は、式：
【化５９】
0005992399.tif 000060
もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを含む。
【００９８】
造影剤前駆体の他の非限定的な例は、式：
【化６０】
0005992399.tif 000061
もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを含む。
【００９９】
造影剤前駆体の他の非限定的な例は、式：
【化６１】
0005992399.tif 000062
もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを含む。
【０１００】
造影剤前駆体の他の非限定的な例は、式：
【化６２】
0005992399.tif 000063
もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを含む。
【０１０１】
造影剤前駆体の他の非限定的な例は、式：
【化６３】
0005992399.tif 000064
もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを含む。
【０１０２】
便宜上および簡潔さのために、本発明の種々の態様および実施形態は、造影剤前駆体１および／または造影剤前駆体２の観点で記載されている。しかしながら、他に規定されていない限りにおいて、本発明は、これらの種々の態様および実施形態における造影剤前駆体１および造影剤前駆体２以外の造影剤前駆体の合成および使用を想定していると理解されるべきである。このような造影剤前駆体は、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物および／または式（ＩＶ）の化合物および／または式（ＩＩＩ）の化合物であり得る。
【０１０３】
特定の実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物の塩が提供されている。換言すると、式（ＩＩ）の化合物は荷電されていてもよく、および、対イオンと付随されていてもよい。いくつかの場合において、式（ＩＩ）の化合物は正に荷電されている。特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物のグアニジン官能基はプロトン化されており、従って、式（ＩＩ）の化合物の塩が式（ＩＩＩ）：
【化６４】
0005992399.tif 000065
（式中、Ｘ−は対アニオンである）を含むよう正に荷電されている。当業者により理解されるであろうとおり、化合物が式（ＩＩ）の化合物またはその変形を含む本明細書に記載の実施形態において、化合物は、、少なくとも部分的に塩形態で存在していてもよい。例えば、中立および／または非プロトン化グアニジン官能基を含む本明細書に記載のいずれかの化合物もまた、プロトン化グアニジン官能基として存在し得る（例えば、対アニオンと付随している）。
【０１０４】
当業者は、好適な対アニオンを認識するであろう。加えて、当業者は、対アニオンＸ−は（−１）を超える電荷（例えば、（−２）、（−３））を有していてもよく、このような実施形態においては、各対アニオンＸ−は、本発明の化合物の２つ以上の分子に付随していてもよいことを認識するであろう。好適な対アニオンの非限定的な例としては、無機酸の共役塩基（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩）、または、有機酸の共役塩基（例えば、カルボン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、アジピン酸塩、乳酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、グルタミン酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、パモエート、サリチル酸塩、イセチオン酸塩、コハク酸塩、モノ−ジグリコール酸塩、ジ−イソ酪酸塩、グルコヘプトネート）が挙げられる。塩のさらに他の非限定的な例としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、無水メチレンクエン酸塩、アレコリン、アスパラギン酸塩、重流酸塩、樟脳、ジグルコン酸塩、ジヒドロブロミド、二コハク酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ流酸塩、フッ化物、ヨウ化物、メチレンビス（サリチレート）、ナパジシル酸塩、シュウ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、ウンデカノエート、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、カルシウムエデンテート（ｃａｌｃｉｕｍ  ｅｄｅｎｔａｔｅ）、カミスレート（ｃａｍｙｓｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クエン酸、二塩化水素化物、エデンテート（ｅｄｅｎｔａｔｅ）、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化物、塩化物、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモエート（エンボネート）、パントテネート、リン酸／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレートおよびトリエチオジドが挙げられる（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６（１），１９７７，１−１９を参照のこと）。特定の実施形態において、塩は、式（ＩＩ）の化合物のメシレート（すなわち、メタンスルホン酸塩）、リン酸、硫酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはトシレート塩である。特定の実施形態において、塩は、式（ＩＩ）の化合物のメシレート（すなわち、メタンスルホン酸塩）、酢酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはトシレート塩である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキルまたはアリールである。いくつかの場合において、Ｒ１は、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル）である。いくつかの場合において、Ｒ１は、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３）である。いくつかの場合において、Ｒ１は、任意により置換されているアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換のフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、未置換のフェニルである。いくつかの場合において、Ｒ１は、置換されているフェニル（例えば、４−ＣＨ３Ｐｈ、２，４，６−（ＣＨ３）３Ｃ６Ｈ２、Ｃ６Ｈ４Ｘ（式中、Ｘはハライドである（例えば、４−ＢｒＣ６Ｈ４）））である。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、ｎは、１〜４の整数（その両端を含む）であるか、または、１、２、３あるいは４である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、ｍは１〜１２の整数（その両端を含む）であるか；または、１および１０（その両端を含む）；または、１および８（その両端を含む）；または、１および６（その両端を含む）；または、１、２、３、４、５あるいは６である。いくつかの実施形態において、ｍは３〜１２の整数（その両端を含む）である。
【０１０８】
上記のとおり、Ｒ２は窒素保護基であり得る。窒素−保護基は、技術分野において周知であると共に、本明細書において参照により援用されている、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９において詳述されているものを含む。例えば、窒素保護基としては、数例を挙げると、これらに限定されないが、カルバメート（数例を挙げると、メチル、エチルおよび置換されているエチルカルバメート（例えば、Ｔｒｏｃ）を含む）、アミド、環式イミド誘導体、Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン、イミン誘導体、ならびに、エナミン誘導体が挙げられる。いくつかの実施形態において、窒素−保護基は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｅＯＺ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）またはｐ−トルエンスルホニルオキシ（Ｔｓ）である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ２は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【０１０９】
アミド基などの窒素−保護基としては、これらに限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセタミド、トリフルオロアセタミド、フェニルアセタミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセタミド、ｏ−ニトロフェノキシアセタミド、アセトアセタミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミドおよびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられる。
【０１１０】
カルバメート基などの窒素−保護基としては、これらに限定されないが、メチルカルバメート、エチルカルバマント（ｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂａｍａｎｔｅ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナチルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニ���）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボリニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメートおよび２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートが挙げられる。
【０１１１】
スルホンアミド基などの窒素−保護基としては、これらに限定されないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６、−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’、８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミドおよびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
【０１１２】
他の窒素−保護基としては、これらに限定されないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミン（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノ、Ｎ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシルジエンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロミウム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミドおよび３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられる。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；ならびに、Ｒ３は、各々が任意により置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハライド、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。いくつかの場合において、Ｒ３はハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）である。特定の実施形態において、Ｒ３はブロモである。特定の実施形態において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；ならびに、例えば、式（ＩＩ）の化合物が、構造：
【化６５】
0005992399.tif 000066
を含むよう、Ｒ３はブロモである。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物が、構造：
【化６６】
0005992399.tif 000067
を含むよう、各Ｒ２は水素である。
【０１１５】
特定の実施形態において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；Ｒ３はブロモであり；ならびに、例えば、式（ＩＩ）の化合物が、構造：
【化６７】
0005992399.tif 000068
を含むよう、各Ｒ２は水素である。
【０１１６】
他の実施形態において、少なくとも１つのＲ２は水素ではない。例えば、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化６８】
0005992399.tif 000069
の一つであり得る。
【０１１７】
本明細書に記載されているとおり、これらの化合物は、塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせとして存在し得る。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、ｍは３であり、ｎは１であり、Ｒ３はＢｒ（または他のハロゲン）であり、ならびに、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はすべてＨであり、これにより、式（ＩＩ）の化合物は、構造：
【化６９】
0005992399.tif 000070
（式中、Ｒ１およびＲ２の各々は、単独でおよび組み合わせで、本明細書における実施形態において上記に定義および記載されているとおりである）を含んでいる。さらに、いくつかの場合においては、式（ＩＩ）の化合物が、構造：
【化７０】
0005992399.tif 000071
（式中、Ｒ１は本明細書における実施形態において上記に定義および記載されているとおりである）を含むよう、各Ｒ２はＨである。
【０１１９】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、構造：
【化７１】
0005992399.tif 000072
もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを含む。
【０１２０】
特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の合成において有用な化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、式：
【化７２】
0005992399.tif 000073
の化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを提供しており；式中、各Ｒ２は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、または、窒素−保護基であり；ならびに、ｍは３〜１２の整数（その両端を含む）である。一実施形態において、ｍは３である。
【０１２１】
特定の実施形態において、本発明は、式：
【化７３】
0005992399.tif 000074
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを提供する。
【０１２２】
特定の実施形態において、本発明は、式：
【化７４】
0005992399.tif 000075
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを提供する。
【０１２３】
一実施形態において、本発明は、式：
【化７５】
0005992399.tif 000076
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを提供する。
【０１２４】
一実施形態においては、本発明は、式：
【化７６】
0005992399.tif 000077
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを提供する。
【０１２５】
特定の実施形態において、ｍは３〜１０（その両端を含む）；３〜６（その両端を含む）；または、３〜５（その両端を含む）の整数である。特定の実施形態において、ｍは、３、４、５または６である。特定の実施形態において、ｍは３である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、すべてのＲ２は水素である。他の実施形態においては、少なくとも１つのＲ２が窒素保護基（例えば、本明細書に記載の窒素保護基）である。他の実施形態においては、少なくとも２つのＲ２が窒素保護基（例えば、本明細書に記載の窒素保護基）である。他の実施形態においては、少なくとも３つのＲ２が窒素保護基（例えば、本明細書に記載の窒素保護基）である。いくつかの実施形態において、窒素−保護基は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｅＯＺ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）またはｐ−トルエンスルホニルオキシ（Ｔｓ）である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ２は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。特定の実施形態において、少なくとも２つのＲ２はｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【０１２７】
他の態様において、本発明は、式：
【化７７】
0005992399.tif 000078
（式中、ｍは３〜１２の整数（その両端を含む）である）を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを提供する。特定の実施形態において、ｍは３〜１０（その両端を含む）；３〜６（その両端を含む）；または、３〜５（その両端を含む）の整数である。特定の実施形態において、ｍは、３、４、５または６である。特定の実施形態において、ｍは３である。
【０１２８】
一実施形態において、本発明は、式：
【化７８】
0005992399.tif 000079
を含む化合物もしくは遊離塩基、塩、または、これらの組み合わせを提供する。
【０１２９】
一態様において、本発明は、式：
【化７９】
0005992399.tif 000080
（式中、ｍは３〜１２の整数（その両端を含む）である）を含む化合物もしくはその塩を提供する。特定の実施形態において、ｍは、３〜１０（その両端を含む）；３〜６（その両端を含む）；または、３〜５（その両端を含む）の整数である。特定の実施形態において、ｍは、３、４、５または６である。特定の実施形態において、ｍは３である。
【０１３０】
一実施形態においては、本発明は、式：
【化８０】
0005992399.tif 000081
を含む化合物を提供する。
【０１３１】
造影剤前駆体の合成方法
他の態様においては、本発明の造影剤前駆体および本発明の造影剤を合成する方法が提供されている。特定の実施形態において、脱離基（例えば、スルホネート）を有する造影剤前駆体は、置換反応において求核剤と反応されて本発明の造影剤またはその保護形態が得られる。合成方法はまた、本発明の造影剤の合成における早期段階の前駆体を調製するために提供されており、例えば、その合成方法の例示的なステップが図６に示されている。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の造影剤前駆体を合成する方法を提供する。本明細書に記載の方法は多様な造影剤前駆体の合成に用いられ得る。一般に、造影剤前駆体は、１８Ｆ種などの造影成分により置換される脱離基を含んでいる。
【０１３３】
本発明の造影剤前駆体（例えば、式（ＩＩ）の化合物）は、多様に異なる方法で調製され得る。特定の実施形態においては、式（ＸＩ）：
【化８１】
0005992399.tif 000082
（式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一であることも異なっていることも可能であり、個別に、水素、各々が任意により置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、ハライド、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり；
各Ｒ２は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、または、窒素−保護基であり；
各Ｒ７は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ８は、同一であることも異なっていることも可能であり、および、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、−ＳＨまたはアルキルチオールであり；
ｍは１〜１２の整数（その両端を含む）であり；ならびに
ｎは１〜４の整数（その両端を含む）である）
を含むアルコールもしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせの遊離ヒドロキシル基が、好適な脱離基（例えば、スルホネート脱離基）に転換されて、式（ＩＩ）を含む化合物が得られる。Ｒ２〜Ｒ８、ｍおよびｎの各々は、他に明記されていない限りにおいて、単独でおよび組み合わせで、本明細書における実施形態において上記に定義および記載されているとおりである。スルホネート脱離基法が、本明細書において参照により援用されている、Ｎｅｔｓｃｈｅｒ，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７：７１−８３，２００３において概説されている。特定の実施形態において、遊離ヒドロキシル基は、トシルハライド（例えば、トシルクロリド）を用いてトシレート（４−メチルベンゼンスルホネート）に転換される。特定の実施形態において、遊離ヒドロキシル基は、ハロゲン化ベシル酸塩（例えば、ベシル酸塩化物）を用いてベシル酸塩（ベンゼンスルホネート）に転換される。特定の実施形態において、遊離ヒドロキシル基は、ノシレートハライド（例えば、ノシレート塩化物）を用いてノシレート（４−ニトロベンゼンスルホネート）に転換される。他の実施形態において、遊離ヒドロキシル基は、ブロモベンゼンスルホネートハライド（例えば、ブロモベンゼンスルホン酸塩化物）を用いてブロモベンゼンスルホネートに転換される。他の実施形態において、遊離ヒドロキシル基は、ハロゲン化メシル（例えば、メシル塩化物）を用いてメシレート（メタンスルホネート）に転換される。他の実施形態において、遊離ヒドロキシル基は、トリフリック無水物またはトリフリックハライドを用いてトリフレート（トリフルオロメタンスルホン酸）に転換される。当業者により評価されるであろうとおり、他のスルホン酸塩が本発明の造影剤前駆体において用いられてもよい。典型的には、式（ＩＩ）を含むスルホン酸塩の調製は、非プロトン性溶剤（例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ）中に、室温もしくはそれに近い温度で、ＤＭＡＰおよび／またはトリアルキルアミンなどの塩基の存在下で実施される。
【０１３４】
式（ＸＩ）：
【化８２】
0005992399.tif 000083
を含むアルコールは、本明細書において参照により援用されている国際公開第２００８／０８３０５６号パンフレットにおいて開示されている合成法に基づいて調製され得る。しかも、その塩形態を含む式（ＩＩ）の種々の造影剤前駆体の例示的な合成が、実施例１〜１３および図６に提供されている。
【０１３５】
特定の実施形態において、式（ＸＩ）を含むアルコールは、式：
【化８３】
0005992399.tif 000084
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを、式：
【化８４】
0005992399.tif 000085
（式中、ＬＧは好適な脱離基である）の化合物と反応させることにより調製される。一実施形態において、ｍは３である。
【０１３６】
特定の実施形態において、式：
【化８５】
0005992399.tif 000086
を含む化合物は、式：
【化８６】
0005992399.tif 000087
のものである。
【０１３７】
一実施形態においては、式：
【化８７】
0005992399.tif 000088
を含む化合物は、式：
【化８８】
0005992399.tif 000089
のものである。
【０１３８】
一実施形態においては、式：
【化８９】
0005992399.tif 000090
を含む化合物は、式：
【化９０】
0005992399.tif 000091
のものである。
【０１３９】
他の態様において、本発明は、式：
【化９１】
0005992399.tif 000092
（式中、ｍは３〜１２の整数（その両端を含む）である）を含む化合物またはその塩を、好適な条件下に還元剤で還元して：
【化９２】
0005992399.tif 000093
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを得ることによる、上記反応のための出発材料を調製する方法を提供する。一実施形態において、ｍは３である。ニトリル基（−ＣＮ）を第１級アミノ基（−ＣＨ２ＮＨ２）に還元するステップにおいて有用な例示的な薬剤としては、これらに限定されないが、ＬｉＡｌＨ４（ＬＡＨ）；金属触媒（例えば、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｎｉ）の存在下での水素ガス（Ｈ２）；金属ホウ酸塩をインサイツで形成するＮａＢＨ４および遷移金属塩（例えば、ホウ酸ニッケル（ＮｉＢＨ４）をインサイツで形成するＮｉＣｌ２；ホウ酸亜鉛（ＺｎＢＨ４）をインサイツで形成するＺｎＣｌ２）；ＮａＢＨ４＋Ｉ２；ＮａＢＨ４＋Ｈ２ＳＯ４；ＮｉＢＨ４；ＺｎＢＨ４；ＬｉＢＨ４；ならびに、ボラン（例えば、ＢＨ３／ＴＨＦ、ＢＨ３／ＤＣＭ）が挙げられる。一実施形態において、還元剤はボラン（例えば、ＢＨ３／ＴＨＦ）である。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化９３】
0005992399.tif 000094
を含む化合物のグアニジン官能基を脱保護する方法を提供する。
【０１４１】
例えば、いくつかの実施形態において、方法は、式（ＩＩ）：
【化９４】
0005992399.tif 000095
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせのグアニジン官能基を、式（ＩＶ）：
【化９５】
0005992399.tif 000096
（式中、
Ｒ１は、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一であることも異なっていることも可能であり、個別に、水素、各々が任意により置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、ハライド、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり；
各Ｒ２は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、または、窒素−保護基であり；
各Ｒ７は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
各Ｒ８は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、−ＳＨまたはアルキルチオールであり；
ｍは１〜１２の整数（その両端を含む）であり；および
ｎは１〜４の整数（その両端を含む）である）
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを形成するのに好適な条件下で脱保護するステップを含む。
【０１４２】
Ｒ１〜Ｒ８、ｍおよびｎの各々は、他に明記されていない限りにおいて、単独でおよび組み合わせで、本明細書における実施形態において上記に定義および記載されているとおりである。
【０１４３】
グアニジン官能基の脱保護に好適な条件は本明細書に記載されている。このような条件は、酸性環境（例えば、４以下、３以下、２以下または１以下のｐＨ）を含み得る。例えば、特定の実施形態において、１つ以上のＲ２はｔ−ブチルオキシカルボニルであり、および、脱保護するステップは、式（ＩＩ）の化合物を、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸で処理するステップを含む。このような脱保護条件は、さらに、または、代わりに、１００〜１５０℃の範囲の温度を含んでいてもよい。
【０１４４】
本明細書に記載の方法は、これらに限定されないが、非ハロゲン化炭化水素溶剤（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン）、ハロゲン化炭化水素溶剤（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン）、芳香族炭化水素溶剤（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、エステル溶剤（例えば、酢酸エチル）、エーテル溶剤（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン）およびアルコール溶剤（例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール）を含むいずれかの好適な溶剤中で実施され得る。特定の実施形態においては、プロトン性溶剤が用いられる。他の実施形態においては、非プロトン性溶剤が用いられる。有用な溶剤の非限定的な例としては、アセトン、酢酸、ギ酸、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ｐ−クレゾール、グリコール、石油エーテル、四塩化炭素、ヘキサメチルホスホルトリアミド、トリエチルアミン、ピコリンおよびピリジンが挙げられる。
【０１４５】
この方法は、いずれかの好適な温度で実施され得る。いくつかの場合において、この方法は、約室温（例えば、約２０℃、約２０℃〜約２５℃、約２５℃等）で実施される。いくつかの場合において、しかしながら、方法は、例えば、約−７８℃約−７０℃、約−５０℃、約−３０℃、約−１０℃、約−０℃、約１０℃、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１２０℃、約１４０℃等といった室温以下または室温を超える温度で実施される。いくつかの実施形態において、方法は、例えば、約２５℃〜約１２０℃または約２５℃〜約１００℃または約４０℃〜約１２０℃または約８０℃〜約１２０℃といった室温を超える温度で実施される。温度は、溶液の還流によって維持されてもよい。いくつかの場合において、方法は、約−７８℃〜約２５℃または約０℃〜約２５℃の温度で実施される。
【０１４６】
本明細書に記載の方法は、例えば、約１３以下、約１２以下、約１１以下、約１０以下、約９以下、約８以下、約７以下または約６以下といったいずれかの好適なｐＨで実施され得る。いくつかの場合において、ｐＨは、１以上、２以上、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上または８以上であり得る。いくつかの場合において、ｐＨは、約２〜約１２または約３〜約１１または約４〜約１０または約５〜約９または約６〜約８または約７であり得る。
【０１４７】
生成物の収率は、約６０％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９２％超、約９５％超、約９６％超、約９７％超、約９８％超、約９９％超、または、それ以上であり得る。
【０１４８】
造影剤を合成する方法
他の態様においては、造影剤を合成するための方法が提供されている。本明細書に記載の方法は、本発明の多様な造影剤を本発明の造影剤前駆体から合成するために用いられ得る。
【０１４９】
フッ素化
いくつかの場合において、造影剤は、造影剤前駆体（例えば、式（ＩＩ）〜（ＩＶ）を含む）を造影成分と反応させることにより形成される。造影剤前駆体は、１８Ｆフッ化物種などの求核性造影成分によって置換されやすい少なくとも１個の脱離基を含んでいればよい。それ故、特定の実施形態において、この方法は、脱離基を含む造影剤前駆体を造影成分の供給源（例えば、フッ化物種）と反応させるステップを含む。例えば、反応の最中に、造影成分はＳＮ２またはＳＮ１反応などの置換反応を介して脱離基を置き換え、これにより、造影剤が生成される。特定の実施形態において、フッ素化反応は、その後の脱保護ステップを必要としない１ステップ法である。換言すると、フッ素化ステップは、完全に脱保護された造影剤前駆体に実施される。造影剤を調製するための合成方法の非限定的な例が図１に示されており、ここでは、造影剤前駆体１は造影剤１に転換されている。いくつかの実施形態においては、造影剤前駆体からの造影剤の合成の最中に複数の脱離基を介して複数の置換反応が生じてもよい。向上した収率を示す本明細書に記載の方法により、放射性同位体（例えば、１８Ｆ）を含む造影剤を含む造影剤の合成が可能となり得る。造影剤は、センサー、診断ツール等として有用であり得る。造影剤を調製するための合成方法はまた、放射性同位体を含む造影剤を調製および精製する自動化合成システムが用いられるよう設計されている。
【０１５０】
本明細書に記載されているとおり、いくつかの場合において、本発明の造影剤を合成する方法は、化学反応（例えば、置換反応）を促進させ得る１種以上の試薬（例えば、塩）の使用を含み得る。特定の実施形態においては、塩形態の選択により、保護されていない造影剤前駆体のフッ素化が可能とされ得る。特定の理論によって束縛されることは望まないが、対アニオンは、クアニジン（ｑｕａｎｉｄｉｎｅ）官能基と相互作用してフッ素化反応への干渉を防止し得、および／または、副反応を防止し得る。特定の実施形態において、塩は、メシレート（すなわち、メタンスルホネート）、リン酸、硫酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、または、式（ＩＩ）の化合物のトシレート塩である。特定の実施形態において、塩は、式（ＩＩ）の化合物のメシレート（すなわち、メタンスルホネート）、酢酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはトシレート塩である。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、造影剤を合成する方法は、本発明の造影剤前駆体（例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を含む化合物）を、フッ化物種と反応させて、フッ化物種が前駆体の脱離基を置換して造影剤（例えば、フッ素種を含む式（Ｉ））を含む化合物）が生成されるステップを含む。
【０１５２】
特定の実施形態において、方法は求核性フッ素化反応を含む。換言すると、脱離基を含む造影剤前駆体はフッ化物種の存在下で反応に供され、これにより、フッ化物種による脱離基のＳＮ２またはＳＮ１置換で造影剤が生成される。いくつかの実施形態において、フッ化物種は、１８Ｆで同位体的に富化されている。
【０１５３】
当業者は、化合物（例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物）をフッ素化するために好適な条件を認識するであろう。例えば、本明細書において参照により援用されている、Ｃｅｓａｔｉにより２０１１年２月８日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２４１０９号パンフレットを参照のこと。いくつかの場合において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせは、任意によりフッ素の同位体で富化されている（例えば、１８Ｆで富化されている）フッ素の供給源に露出される。いくつかの場合において、フッ素の供給源はフッ化物塩（例えば、ＫＦ、ＮａＦ、テトラアルキルアンモニウムフッ化物）である。
【０１５４】
フッ素供給源は、他の試薬を含んでいるかもしくは他の試薬に付随していてもよく、または、他の試薬と関連して用いられてもよい。試薬は、フッ素種の反応性を高めるか、または、前駆体の造影剤への転換を促進することが可能であり得る。例えば、一組の実施形態において、試薬は、金属イオンをキレート化することが可能であるクラウンエーテルまたはクリプタンドなどの多座配位子と併用され得る。多座配位子は、例えば、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサン（すなわち、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２）であり得る。フッ素供給源がＫＦである場合、カリウムに対して高い親和性を有するクリプタンドがカリウムをキレート化するために有用であり、これにより、フッ化物イオンの反応性が高められる。いくつかの実施形態においては、カリウムに対してＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２と同等の親和性（例えば、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２のカリウムに対する親和性の７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上）を有するクリプタンドが用いられる。反応条件は、１種以上の溶剤を含んでいてもよい。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、フッ素化は、溶剤としてＭｅＣＮ（アセトニトリル）単独またはＭｅＣＮ（アセトニトリル）とｔ−ＢｕＯＨとの組み合わせ中のＫ２ＣＯ３およびＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２（または、例えばカリウムを含む対象のカチオンに対する、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２と同様の親和性を有するいずれかの他のクリプタンド）の存在下で生じる。Ｋ２ＣＯ３対造影剤前駆体（特にこれらに限定されないが、造影剤前駆体１または２など）などのモル比は、約０．５：１〜約５：１、より好ましくは０．５：１〜１：１の範囲である。いくつかの実施形態において、モル比は約０．６６：１である。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、フッ素化は、溶剤としてＭｅＣＮ中のテトラアルキル炭酸アンモニウムまたはテトラアルキル重炭酸アンモニウムの存在下で生じる。いくつかの実施形態において、テトラアルキル炭酸アンモニウムまたはテトラアルキル重炭酸アンモニウム対造影剤前駆体（造影剤前駆体１または２など）のモル比は５：１である。いくつかの実施形態において、モル比は、約７：１〜約３：１または約６：１〜約４：１または約５．５：１〜約４．５：１の範囲であり得る。テトラアルキルアンモニウムカチオンは、テトラエチルアンモニウムまたはテトラブチルアンモニウムであり得るが、これらに限定はされない。
【０１５７】
式（Ｖ）：
【化９６】
0005992399.tif 000097
（式中、Ｒ３〜Ｒ６、ｍおよびｎの各々は、単独でおよび組み合わせで、本明細書における実施形態において上記に定義および記載されているとおりである）を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせは、本明細書において参照により援用されている国際公開第２００８／０８３０５６号パンフレットにおいてＰｕｒｏｈｉｔらによって記載されているものなどの２ステップまたは３ステッププロセスを用いて前駆体から生成することが可能である。
【０１５８】
対照的に、本明細書において提供されている合成方法は、本発明の造影剤（例えば、式（Ｖ）の化合物、もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせ）の単一ステップ調製を含み得る。単一ステップ法は、例えば、ＭｅＣＮ単独もしくはＭｅＣＮ混合物（ＭｅＣＮおよびｔ−ＢｕＯＨ混合物など）中のＫ２ＣＯ３／Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２（または、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２の他の好適な代替物）またはテトラアルキル炭酸アンモニウムもしくはテトラアルキル重炭酸アンモニウムの存在下における完全にまたは部分的に脱保護された前駆体のフッ素化を最低限含む。これらの方法は、本発明の造影剤前駆体の特定の塩形態が用いられる場合に特に好適である。このような塩としては、ハライド、酢酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トシレートおよびメシレートが挙げられる。
【０１５９】
いくつかの場合において、この方法は、式（Ｖ）の化合物の塩の生成に重要である対アニオンをさらに特定する。いくつかの場合において、対アニオンは：（１）前駆体の溶解度、（２）有効な医薬中間体の純度、および、（３）薬剤生成物の安定性に影響をおよぼし得る。いくつかの場合においては、トリフルオロ酢酸アニオンが、特に有効であると実証された。特定の実施形態において、本明細書に記載のとおり、造影剤前駆体および／または造影剤は、脱保護および／またはフッ素化反応の最中および／またはその後に、反応生成物および／または反応体の反応性および／または安定性を補助する塩形態で存在している。
【０１６０】
いくつかの場合において、造影剤前駆体は、フッ素化の前、または、いくつかの事例においては、その後に脱保護されていてもいなくてもよいグアニジン官能基を含む。例えば、式（ＩＩ）の化合物のグアニジン官能基は、フッ素化の前に脱保護されていてもいなくてもよい。換言すると、いくつかの場合においては、保護されたグアニジン官能基を含む造影剤前駆体がフッ素化され、任意により、続いて脱保護される。あるいは、造影剤前駆体のグアニジン官能基が脱保護され（例えば、本明細書に記載の方法に従って）、続いて、フッ素化が行われる。本明細書に記載されているとおり、特定の実施形態において、フッ素供給源は、１８Ｆで同位体的に富化されている。
【０１６１】
特定の実施形態においては、式（ＩＩ）を含む化合物が先ずフッ素化され、次いで、脱保護される。特定の実施形態において、方法は、式（ＩＩ）：
【化９７】
0005992399.tif 000098
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを、式（Ｉ）：
【化９８】
0005992399.tif 000099
（式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一であることも異なっていることも可能であり、個別に、水素、各々が任意により置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、ハライド、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり；
各Ｒ２は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、または、窒素−保護基であり；
各Ｒ７は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
各Ｒ８は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、−ＳＨまたはアルキルチオールであり；
ｍは１〜１２の整数（その両端を含む）であり；および
ｎは１〜４の整数（その両端を含む）である）
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを形成するのに好適な条件下でフッ素化するステップを含む。
【０１６２】
Ｒ１〜Ｒ８、ｍおよびｎの各々は、別段の記載がない限り、単独でおよび組み合わせで、本明細書における実施形態において上記に定義および記載されているとおりである。
【０１６３】
化合物のフッ素化に好適な条件は本明細書に記載のとおりである。
【０１６４】
いくつかの事例においては、式（ＩＩ）を含む化合物の、式（Ｉ）を含む化合物を形成するためのフッ素化に続いて、式（Ｉ）を含む化合物が完全にまたは部分的に脱保護される。特定の実施形態において、この方法は、式（Ｉ）：
【化９９】
0005992399.tif 000100
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせ（ただし、少なくとも１つのＲ２はＨではない）を、式（Ｖ）：
【化１００】
0005992399.tif 000101
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを形成するのに好適な条件下で脱保護するステップを含む。脱保護は、例えば、酸性条件下（例えば、４以下のｐＨ）で、任意により高温下（例えば、約１００〜１５０℃の範囲）で生じることが可能である。
【０１６５】
いくつかの場合においては、しかしながら、脱保護されたグアニジン官能基を含む造影剤前駆体はフッ素化されている。例えば、特定の実施形態において、方法は、式（ＩＶ）：
【化１０１】
0005992399.tif 000102
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを、式（Ｖ）：
【化１０２】
0005992399.tif 000103
（式中、
Ｒ１は、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一であることも異なっていることも可能であり、個別に、水素、各々が任意により置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、ハライド、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり；
各Ｒ７は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
各Ｒ８は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、−ＳＨまたはアルキルチオールであり；
ｍは１〜１２の整数（その両端を含む）であり；ならびに
ｎは１〜４の整数（その両端を含む）である）
の化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを形成するのに好適な条件下でフッ素化するステップを含む。
【０１６６】
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ８、ｍおよびｎの各々は、他に明記されていない限りにおいて、単独でおよび組み合わせで、本明細書における実施形態において上記に定義および記載されているとおりである。
【０１６７】
いくつかの場合において、フッ素化相対物に対するスルホン酸エステル前駆体の安定性、溶解度および／または反応性は、誘導されたグアニジウム塩形態に応じることが見出された。例えば、一連の鉱酸塩（例えば、塩化物、リン酸塩および硫酸塩）の調査では、生産および長期保管能に関連する種々の物理特性が実証された。塩形態の開発は、例えば、ＭｅＣＮ、ｔ−ＢｕＯＨおよびこれらの混合物を含む現代のフッ素化化学薬品に関連する複数の溶剤系における溶解度の差を明らかにした。いくつかの事例において、分解に比して好ましいフッ素化速度を達成するために最低造影剤前駆体濃度閾値が必要とされていたために、造影剤前駆体溶解度を総合的なフッ素化効率と関連づけた。加えて、いくつかの場合において、反応速度もまた、同等の溶液モル濃度値においても、対アニオンの選択により様々であった。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、フッ素化化合物を合成する方法は、試薬（例えば、炭酸塩または重炭酸塩イオン）の存在下に、（ｉ）ハライドまたはスルホネート含有基で置換されている置換基を含むフッ素化化合物の前駆体と、（ｉｉ）フッ化物種および弱く配位結合されたカチオンを含む塩とを反応させるステップを含む。
【０１６９】
本明細書において用いられるところ、「脱離基」という用語は、合成有機化学の技術分野における通常の意味を有しており、求核剤によって置換されることが可能である原子または基を指す。好適な脱離基の例としては、これらに限定されないが、ハライド（塩化物、臭化物またはヨウ化物など）、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル−カルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピクシルおよびハロギ酸塩が挙げられる。いくつかの場合において、脱離基は、トルエンスルホネート（トシレート、Ｔｓ）、メタンスルホネート（メシレート、Ｍｓ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル（ブロシレート、Ｂｓ）またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート、Ｔｆ）などのスルホン酸エステルである。いくつかの場合において、脱離基は、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルなどのブロシレートであり得る。いくつかの場合において、脱離基は、２−ニトロベンゼンスルホニルなどのノシレートであり得る。脱離基はまた、ホスフィネオキシド（例えば、光延反応の最中に形成される）、または、エポキシドもしくは環式サルフェートなどの内部脱離基であり得る。いくつかの実施形態において、脱離基はスルホネート含有基である。いくつかの実施形態において、脱離基はトシレート基である。
【０１７０】
いくつかの実施形態においては、１種以上の試薬が、造影剤前駆体およびフッ化物種を含む反応混合物中で用いられる。「添加剤」とも称される試薬は、反応混合物に添加されるいずれかの化学化合物である。試薬は、反応の最中消費されても消費されなくてもよい。試薬は、化学量論的試薬であっても触媒的試薬であってもよい。例示的な試薬としては、触媒、塩、酸化剤、還元剤、キレート化剤、塩基、酸、金属、相間移動剤および当業者により評価される他のものが挙げられる。
【０１７１】
試薬は、いくつかの場合において、造影剤前駆体とフッ化物種との間の反応を促進させ得、および／または、得られる造影剤の安定化を補助し得る。例えば、フッ化物種は、反応性（例えば、求核性）が比較的低くてもよく、一定の試薬添加剤の添加によりフッ化物種の反応性が高められてもよい。例示的実施形態として、フッ素種は、負電荷フッ化物イオン（例えば、同位体的に富化された１８Ｆイオン）であってもよく、試薬は、反応混合物中に存在しているいずれかの正電荷対イオンを結合し、これにより、フッ化物イオンの反応性を高めるために用いられてもよい。このような試薬の例は、特にこれらに限定されないが、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（例えば、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）−２２２）などのクリプタンドである。いくつかの実施形態において、試薬は、以下に記載のとおり、望ましくない副反応の速度を低下させる。
【０１７２】
いくつかの場合において、試薬は、その造影剤前駆体との接触に先だってフッ化物種と組み合わされてもよい。例えば、特定の実施形態においては、フッ化物種および試薬を含む溶液が調製され、この溶液が造影剤前駆体に添加される。他の実施形態においては、フッ化物種および試薬を含む固体が調製され、この固体が溶液中で造影剤前駆体と接触される。特定の実施形態において、フッ化物種は固体の支持体（例えば、アニオン交換カラム）に吸着されると共に、試薬を含む溶液が固体支持体からのフッ化物種の溶離に用いられる。次いで、溶離された溶液が、造影剤前駆体と接触させられるか、または、濃縮されて固体が生成され、これが、次いで、溶液中で造影剤前駆体と接触させられる。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、試薬は重炭酸塩である。本明細書において用いられるところ、「重炭酸塩」という用語は、重炭酸イオンまたは炭酸水素イオン（ＨＣＯ３−イオン）を含む塩を指す。重炭酸塩は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸カリウムおよび重炭酸マグネシウムなどの金属重炭酸塩であり得る。特定の実施形態において、重炭酸塩は重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）である。いくつかの実施形態において、重炭酸塩は、重炭酸アンモニウムなどの非金属対イオンを含む。例えば、重炭酸塩は、Ｒ４がアルキルである式Ｒ４ＮＨＣＯ３を有するテトラアルキル重炭酸アンモニウム塩であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等などの低級アルキルであり得る。特定の実施形態において、アンモニウム塩は、Ｅｔ４ＮＨＣＯ３である。他の実施形態において、塩は、Ｍｅ４ＮＨＣＯ３、ｉ−Ｐｒ４ＮＨＣＯ３、ｎ−Ｐｒ４ＮＨＣＯ３、ｎ−Ｂｕ４ＮＨＣＯ３、ｉ−Ｂｕ４ＮＨＣＯ３またはｔ−Ｂｕ４ＮＨＣＯ３である。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、試薬は炭酸塩である。本明細書において用いられるところ、「炭酸塩」という用語は、炭酸イオン（ＣＯ３−２イオン）を含む塩を指す。炭酸塩は、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウムおよび炭酸マグネシウムなどの金属炭酸塩であり得る。特定の実施形態において、炭酸塩は炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）である。いくつかの実施形態において、炭酸塩は、炭酸アンモニウムなどの非金属対イオンを含む。例えば、炭酸塩は、Ｒがアルキルである式（Ｒ４Ｎ）２ＣＯ３を有するテトラアルキル炭酸アンモニウム塩であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等などの低級アルキルであり得る。特定の実施形態において、アンモニウム塩は、（Ｅｔ４Ｎ）２ＣＯ３である。他の実施形態において、塩は、（Ｍｅ４Ｎ）２ＣＯ３、（ｉ−Ｐｒ４Ｎ）２ＣＯ３、（ｎ−Ｐｒ４Ｎ）２ＣＯ３、（ｎ−Ｂｕ４Ｎ）２ＣＯ３、（ｉ−Ｂｕ４Ｎ）２ＣＯ３または（ｔ−Ｂｕ４Ｎ）２ＣＯ３である。
【０１７５】
いずれかの特定の理論によって束縛されることは望まないが、重炭酸塩、炭酸塩および／またはアンモニウム塩の使用は、造影剤前駆体の求核性フッ素化の最中における加水分解などの競合する反応の速度の低下を補助し得る。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、試薬は、フッ化物種と共に弱く配位している塩を形成するカチオンを含む塩である。本明細書において用いられるところ、「フッ化物種と共に弱く配位している塩を形成するカチオン」とは、フッ素化反応においてフッ化物種反応性を付与するカチオンである。例えば、カチオンは、フッ化物種に強固に結合しておらず、求核性フッ素化反応の最中にフッ化物種を求核剤として作用させてもよい。当業者は、フッ化物種に対して弱く配位している対イオンとして好適であるよう適切なカチオンを選択することが可能であろう。例えば、カチオンは、比較的大きな原子半径を有していてもよく、および／または、弱いルイス塩基であってもよい。いくつかの場合において、カチオンは、親油性として選択され得る。いくつかの場合において、カチオンはアルキル基を１個以上含んでいてもよい。弱く配位結合されたカチオンの例としては、セシウムイオン、アンモニウムイオン、弱く配位しているヘキサメチルピペリジンジウム（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｄｉｕｍ）の塩、Ｓ（ＮＭｅ２）３、Ｐ（ＮＭｅ２）４、テトラアアアルキルホスホニウム（ｔｅｔｒａａａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ）塩、テトラアリールホスホニウム塩、（例えば、テトラフェニルホスホニウム）、ヘキサキス（ジメチルアミノ）ジホスファゼニウムおよびトリス（ジメチルアミノ）スルホニウム塩が挙げられる。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、試薬は、アンモニウム塩、すなわち、置換または非置換のアンモニウムイオンを含む塩である。いくつかの場合において、アンモニウムイオンは弱く配位結合されたカチオンである。いくつかの場合において、アンモニウム塩は式Ｒ４ＮＸを有しており、式中、各Ｒは同一であることも異なっていることも可能であり、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり、および、Ｘは負電荷対イオンである。いくつかの場合において、Ｒは、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式である。アンモニウム塩は、ハライド、炭酸塩および重炭酸塩を含む一定範囲の負電荷対イオンを含み得る。アンモニウム塩の例としては、これらに限定されないが、重炭酸アンモニウム塩、水酸化アンモニウム塩、酢酸アンモニウム塩、乳酸アンモニウム塩、トリフルオロ酢酸アンモニウム塩、メタンスルホン酸アンモニウム塩、ｐ−トルエンスルホン酸アンモニウム塩、硝酸アンモニウム塩、ハロゲン化アンモニウム塩（例えば、ヨウ化アンモニウム塩）および重硫酸アンモニウム塩が挙げられる。
【０１７８】
一組の実施形態において、アンモニウム塩は、テトラアルキル重炭酸アンモニウム塩などのテトラアルキルアンモニウム塩である。例えば、アンモニウム塩は、式Ｒ４ＮＨＣＯ３を有していてもよく、式中、各Ｒは、独立してアルキルである。いくつかの場合において、Ｒは、任意により置換されている。いくつかの実施形態において、アルキル基は、低級Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。いくつかの実施形態において、テトラアルキルアンモニウム塩は塩基性テトラアルキルアンモニウム塩である。
【０１７９】
塩（例えば、重炭酸塩および／またはアンモニウム塩）は、塩対造影剤前駆体のモル比が、約１０：１以下または約９：１以下または約８：１以下または約７：１以下または約６：１以下または約５：１以下または約４：１以下または約３：１以下または約２：１以下または約１：１以下であるように、反応において利用され得る。いくつかの場合において、塩対造影剤前駆体のモル比は、約３：１〜約８：１または約４：１〜約７：１または約５：１〜約７：１または約５：１〜約８：１である。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、試薬は、フッ化物種の反応性を高めるか、または、そうでなければ造影剤前駆体の造影剤への転換を促進させることが可能である種との組み合わせで用いられる。例えば、この種は、反応混合物中に存在し得る１種以上のイオン（例えば金属イオン）をキレート化することが可能である化合物であり得る。理論に束縛されることは望まないが、この種は、カリウムイオンなどの対イオンをフッ化物種にキレート化し、これにより、フッ化物種の反応性（例えば求核性）を高めるために用いられ得る。特定の実施形態において、試薬は、金属イオンをキレート化することが可能であるクラウンエーテルまたはクリプタンドなどの多座配位子との組み合わせで用いられる。多座配位子（例えば、クリプタンド）は、キレート化されるべき金属イオンに基づいて選択されればよい。多座配位子は、例えば、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサン（例えば、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２）であり得る。他のクリプタンドが当業者に公知であろう。
【０１８１】
いくつかの実施形態は、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンとの組み合わせでの炭酸塩の使用を含む。特定の実施形態において、炭酸カリウムは、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンとの組み合わせで使用される。
【０１８２】
実施形態の他の組においては、本明細書に記載の方法をクリプタンドの不在下で利用することが有利であり得る。「クリプタンド」という用語は、技術分野における通常の意味を有しており、カチオンに対する二座配位子または多環式多座配位子を指す。例えば、この方法は、アンモニウム塩を、クリプタンド（例えば、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサン）の不在下で用いて実施され得る。いくつかの場合において、クリプタンドは反応溶液のｐＨを高める場合があり、これは、他の試薬（例えば、炭酸塩）の存在下では、フッ素化反応の収率および／または純度に悪影響を及ぼし得る。従って、フッ素化反応を、クリプタンドの不在下、および、任意により、他の試薬（例えば、アンモニウムおよび／または重炭酸塩）の存在下で実施することで、本明細書に記載のとおり反応の収率および／または純度を高め得る。
【０１８３】
実施形態の他の組において、方法は炭酸塩の不在下で実施される。
【０１８４】
いくつかの実施形態においては、反応において塩を使用することで、収率が、基本的に同一の条件下であるが塩の不在下で反応を行う場合を基準として、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％またはそれ以上高まる。
【０１８５】
当業者により理解されるであろうとおり、フッ素化中においては、いずれかの関連するアニオン種（例えば、出発材料が塩である場合）が交換され得る。換言すると、出発材料は第１の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩、塩化物）として提供され得、および、単離された生成物（例えば、フッ素化生成物）は第２の異なる塩（例えば、ギ酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩またはトリフルオロ酢酸塩）として単離され得る。いくつかの場合において、塩の形成に続いて、対アニオンは追加の反応ステップにおいて交換され得る。例えば、化合物のＨＣｌ塩が好適な試薬（例えば、ＡｇＯＡｃまたはＡｇＯＢｚ）に露出されて、化合物が、試薬の対応する塩（例えば、それぞれ酢酸塩または安息香酸塩）を形成してもよい。他の例としては、化合物のＴＦＡ塩が好適な試薬（例えば、リン酸またはメタンスルホン酸）に露出されて、化合物が試薬の対応する塩（例えば、それぞれ、リン酸塩またはメタンスルホネート塩）を形成してもよい。中間体塩（例えば、上記例におけるトリフルオロ酢酸塩または塩化物塩）は、試薬への露出前に単離されてもされなくてもよい。
【０１８６】
当業者は、特定の用途における使用に対して好適な反応条件（例えば、濃度、温度、圧力、反応時間、溶剤）の適切な組を選択および／または判定することが可能であろう。造影剤は、１種以上の精製技術を用いてさらに処理されてもよく、および、任意により、安定化剤などの追加の構成成分と組み合わされてもよい。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、造影剤は、塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）として形成される。
【０１８８】
いくつかの実施形態においては、式（ＶＩ）：
【化１０３】
0005992399.tif 000104
（式中、Ｘ−はギ酸塩である）を含むギ酸塩が提供される。
【０１８９】
他の実施形態においては、式（ＶＩＩ）：
【化１０４】
0005992399.tif 000105
（式中、Ｘ−はアスコルビン酸塩である）を含むアスコルビン酸塩が提供される。
【０１９０】
他の実施形態においては、式：
【化１０５】
0005992399.tif 000106
（式中、Ｘ−はクエン酸である）を含むクエン酸塩が提供される。
【０１９１】
他の実施形態においては、式：
【化１０６】
0005992399.tif 000107
（式中、Ｘ−はトリフルオロ酢酸塩である）を含むトリフルオロ酢酸塩が提供される。
【０１９２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）の塩中のフッ素は、１８Ｆで同位体的に富化されている。いくつかの実施形態においては、薬学的に許容可能な組成物が提供されている。
【０１９３】
特定の実施形態において、薬学的に許容可能な組成物は、式（ＶＩ）：
【化１０７】
0005992399.tif 000108
（式中、Ｘ−はギ酸塩である）を含む塩、または、式（ＶＩＩ）：
【化１０８】
0005992399.tif 000109
（式中、Ｘ−はアスコルビン酸塩である）を含む塩、または、これらの組み合わせ、および、任意により薬学的に許容可能な賦形剤を含む。他の薬学的に許容可能な組成物は、式（ＩＸ）のクエン酸塩または式（Ｘ）のトリフルオロ酢酸塩を含む。
【０１９４】
薬学的に許容可能な賦形物および薬学的に許容可能な組成物の他の態様は、本明細書に記載のとおりである。
【０１９５】
ギ酸塩およびアスコルビン酸塩は、式（ＶＩＩＩ）：
【化１０９】
0005992399.tif 000110
（式中、Ｘ−は対アニオンである）
を含む化合物の他の塩形態と比して、向上した純度および／または安定性を含む意外な特性を有することが見出された。
【０１９６】
加えて、いくつかの場合において、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物の前駆体の塩形態は、薬学的に許容可能な組成物（例えば、造影剤として使用される）における最終生成物の純度に影響を及ぼし得ることが見出された。例えば、ギ酸塩（すなわち、式（ＶＩ）の化合物）に関して、この塩形態は、精製に関して意外な特徴を有していることが見出された（例えば、化合物は、他の塩形態と比してより容易に、および／または、より高い収率で単離され得る）。これは、塩の溶解特性による可能性がある。加えて、塩形態は、安定性に関して意外な特徴を有していることが見出された。いくつかの実施形態において、１８Ｆで同位体的に富化された造影剤のアスコルビン酸塩は、他の塩形態と比して実質的により安定である。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容可能な組成物における使用に好適な化合物への転換は、３つのステップを含む：（１）精製（例えば、ＨＰＬＣによる）、（２）溶剤交換、および、（３）配合。いくつかの場合において、式（ＶＩＩＩ）の化合物はＨＰＬＣにより精製され、化合物の精製、保持および／または溶解度は、移動相のｐＨおよび／または緩衝能に感受性である。酢酸、クエン酸および／またはギ酸変性剤を含む種々の試薬が、化合物を効果的に精製するために移動相中に含有されていてもよい。特定の実施形態においては、移動相中におけるギ酸の存在が特に有効である。加えて、添加剤はまた、化合物の溶離（例えば、Ｃ−１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）を介した）は移動相の組成に応じることが可能であるため、溶剤交換に影響することが見出された。いくつかの場合において、塩の配合は、溶液のｐＨおよび塩形態のアイデンティティの両方により影響されることが可能である。ｐＨは、溶剤交換の最中の急性放射線分解を管理するために調節されることが可能であり、一方で、対アニオンの選択は、長期抗酸化能に基づいていてもよい。
【０１９８】
当業者は、本明細書に記載の方法における使用に好適なフッ化物種の供給源を選択することが可能であろう。「フッ化物種」という用語は、本明細書において用いられるところ、少なくとも１個のフッ化物原子を含むフッ化物原子または原子群を指し、ここで、フッ化物原子は、他の化合物（例えば、造影剤前駆体）と反応することが可能である。いくつかの実施形態において、同位体的に富化された１８Ｆ種は、サイクロトロンにおける［１８Ｏ］Ｈ２Ｏのプロトン衝撃による核反応１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆによって生成され得る。この方法は、１８Ｆ種の溶液を処理して未反応の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏなどのすべての不純物を除去するステップを含み得る。例えば、１８Ｆ種の溶液はアニオン交換カラムを通してろ過され得、ここでは、１８Ｆ種はカチオン性樹脂マトリックスに保持され、一方で、［１８Ｏ］Ｈ２Ｏは溶離される。次いで、１８Ｆ種が、アニオン交換カラムを溶剤と任意の試薬（例えば塩）との種々の混合物で洗浄して１８Ｆ含有溶液を形成することによって取り出される。いくつかの場合において、アニオン交換カラムは、Ｋ２ＣＯ３またはＥｔ４ＮＨＣＯ３などの塩の水溶液で洗浄される。他の事例において、カラムは、洗浄され（例えば、水性Ｋ２ＣＯ３で）、得られる溶液が希釈され（例えば、ＭｅＣＮで）、および／または、濃縮される（例えば、高温および／または減圧を用いて乾燥するまで）。無水［１８Ｆ］ＫＦおよび／または［１８Ｆ］Ｅｔ４ＮＦが得られると共に、化合物またはその塩と反応され得る。
【０１９９】
いくつかの場合において、１８Ｆ含有溶液は、造影剤前駆体との反応に先だって追加の構成成分と組み合わされる。例えば、１種以上の溶剤が添加されて、１８Ｆ含有溶液が所望の濃度に希釈されてもよい。特定の実施形態において、１８Ｆ含有溶液は、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）で希釈される。特定の実施形態において、１８Ｆ含有溶液は、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）およびｔ−ＢｕＯＨで希釈される。
【０２００】
いくつかの場合において、１８Ｆ含有溶液は、高温および／または減圧に露出されて乾燥するまで濃縮されて、無水１８Ｆ含有固体が形成されてもよい。いくつかの実施形態において、１８Ｆ含有固体は、１種以上の試薬（例えば、塩）をさらに含み得る。１８Ｆ含有固体の化学組成は、１８Ｆ含有溶液の調製において用いられる試薬の数および種類に応じ得る。例えば、重炭酸カリウムの溶液を用いて１８Ｆ種をアニオン交換カラムから溶離し、これにより、［１８Ｆ］−ＫＦを含む１８Ｆ含有固体がもたらされてもよい。他の例においては、テトラエチル重炭酸アンモニウムの溶液を用いて１８Ｆ種をアニオン交換カラムから溶離し、これにより、［１８Ｆ］−Ｅｔ４ＮＦを含む１８Ｆ含有固体がもたらされる。
【０２０１】
いくつかの場合においては、１８Ｆ種を含む溶液が、室温〜約２００℃の範囲の温度に加熱される。例えば、［１８Ｆ］−フッ化物を含む溶液は、高温に加熱されて溶剤の蒸発が促進され得る（例えば、〜約１１０℃）。いくつかの実施形態において、溶液は、約９０〜１２０℃または約１００〜１５０℃の範囲の温度に加熱される。いくつかの場合において、溶液は、約７５℃、約８５℃、約９５℃、約１０５℃、約１１５℃、約１２５℃またはそれ以上に加熱される。いくつかの場合において、溶液は、約１００ｍｍＨｇ、約１２５ｍｍＨｇ、約１５０ｍｍＨｇ、約１７５ｍｍＨｇ、約２００ｍｍＨｇ、約２２５ｍｍＨｇ、約２５０ｍｍＨｇ、約２７５ｍｍＨｇ、約３００ｍｍＨｇ、約３２５ｍｍＨｇ、約３５０ｍｍＨｇ、約３７５ｍｍＨｇ、約４００ｍｍＨｇまたはそれ以上の減圧下に置かれる。いくつかの場合において、溶液は、約１００ｍｂａｒ、約１２５ｍｂａｒ、約１５０ｍｂａｒ、約１７５ｍｂａｒ、約２００ｍｂａｒ、約２２５ｍｂａｒ、約２５０ｍｂａｒ、約２７５ｍｂａｒ、約２８０ｍｂａｒ、約３００ｍｂａｒ、約３２５ｍｂａｒ、約３５０ｍｂａｒ、約３７５ｍｂａｒ、約４００ｍｂａｒ、約４５０ｍｂａｒ、約５００ｍｂａｒまたはそれ以上の減圧下に置かれる。当業者は、特定のプロセスに対して好適な条件を選択および／または決定することが可能であろう。いくつかの実施形態において、溶液は、約１５０ｍｍＨｇおよび約１１５℃で乾燥するまで濃縮される。いくつかの実施形態において、溶液は、約３７５ｍｍＨｇおよび約１１５℃で乾燥するまで濃縮される。いくつかの実施形態において、溶液は、約４００ｍｂａｒおよび約１１０〜１５０℃で乾燥するまで濃縮される。いくつかの実施形態において、溶液は、約２８０ｍｂａｒおよび約９５〜１１５℃で乾燥するまで濃縮される。
【０２０２】
存在する場合、フッ化物種および／または試薬は、次いで、求核性フッ素化を介した造影剤前駆体の造影剤生成物への転換をもたらす条件下で、造影剤前駆体と接触させられる。当業者は、特定の反応における使用に好適な条件を選択することが可能であろう。例えば、フッ化物種対造影剤前駆体の比は、約１：１０，０００以上、約１：５０００以上、約１：３０００以上、約１：２０００以上、約１：１０００以上、約１：５００以上、約１：１００以上、約１：５０以上、約１：１０以上、約１：５以上、または、いくつかの場合において、約１：１以上となるよう選択され得る。いくつかの実施形態において、フッ化物種は、造影剤前駆体の量を基準として、約１０ｍｏｌ％または約５ｍｏｌ％または約３ｍｏｌ％または約２ｍｏｌ％または約１ｍｏｌ％または約０．５ｍｏｌ％または約０．１ｍｏｌ％または約０．０５ｍｏｌ％または約０．０１ｍｏｌ％で存在し得る。いくつかの実施形態において、フッ化物種は１８Ｆで同位体的に富化されている。例えば、１８Ｆ種対造影剤前駆体の比は、約１：１，０００，０００以上、または、約１：５００，０００以上、または、約１：２５０，０００以上、または、約１：１００，０００以上、または、約１：５０，０００以上、または、約１：２５，０００以上、または、約１：１０，０００以上、約１：５０００以上、約１：３０００以上、約１：２０００以上、約１：１０００以上、約１：５００以上、約１：１００以上、約１：５０以上、約１：１０以上、約１：５以上、または、いくつかの場合において、約１：１以上となるよう選択され得る。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、求核性フッ素化反応は、例えば、有機溶剤、非有機溶剤（例えば、水性溶剤）、または、これらの組み合わせといった１種以上の溶剤の存在下で実施される。いくつかの場合において、溶剤は、極性溶剤または非極性溶剤である。いくつかの実施形態において、溶剤は水などの水溶液である。溶剤は、少なくとも約０．００１％の水、少なくとも約０．０１％の水、少なくとも約０．１％の水、少なくとも約１％の水、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％の水、少なくとも約３０％の水、少なくとも約４０％の水、少なくとも約５０％の水、または、それ以上を含む。いくつかの場合において、溶剤は、約０．１％〜約１００％の水、約１％〜約９０％、約１％〜約７０％、約１％〜約５０％、または、約１０％〜約５０％を含んでいてもよい。いくつかの場合において、溶剤は、約１０％以下の水、約５％以下の水、約４％以下の水、約３％以下の水、約２％以下の水、約１％以下の水、または、約０．５％以下の水を含む。いくつかの場合において、溶剤は、約０．０１％水〜約５％の水または約０．０１％水〜約２％の水または約０．１％水〜約０．２％の水を含む。
【０２０４】
この方法において有用な溶剤の他の非限定的な例としては、これらに限定されないが、非ハロゲン化炭化水素溶剤（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン）、ハロゲン化炭化水素溶剤（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン）、芳香族炭化水素溶剤（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、エステル溶剤（例えば、酢酸エチル）、エーテル溶剤（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン）およびアルコール溶剤（例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール）が挙げられる。溶剤の他の非限定的な例としては、アセトン、酢酸、ギ酸、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ｐ−クレゾール、グリコール、石油エーテル、四塩化炭素、ヘキサメチルホスホルトリアミド、トリエチルアミン、ピコリンおよびピリジンが挙げられる。いくつかの実施形態において、反応は、アセトニトリルなどの極性溶剤中で実施される。いくつかの場合において、溶剤は、副生成物の形成を低減および／または最低限とするよう選択され得る。特定の実施形態において、フッ素化反応は、溶剤としてＭｅＣＮ中で実施される。特定の実施形態において、フッ素化反応は、溶剤としてｔ−ＢｕＯＨ中で実施される。特定の実施形態において、フッ素化反応は、溶剤としてＭｅＣＮおよびｔ−ＢｕＯＨの混合物中で実施される。特定の実施形態において、フッ素化反応は、溶剤としてＤＭＦ中で実施される。特定の実施形態において、フッ素化反応は、溶剤としてＤＭＳＯ中で実施される。特定の実施形態において、フッ素化反応は、溶剤としてＴＨＦ中で実施される。
【０２０５】
特定の実施形態において、任意により試薬を含む無水１８Ｆ含有固体は、造影剤前駆体（例えば、トシレート前駆体）の溶液と接触させられ、得られる溶液が、選択された時間の間、高温に加熱されてもよい。溶液は、例えば、アセトニトリル溶液であり得る。他の実施形態において、存在している場合、１８Ｆ種および試薬の溶液は、固体造影剤前駆体または造影剤前駆体の溶液と接触させられる。
【０２０６】
いくつかの実施形態は、造影剤前駆体を、約１３未満、約１２未満または約１１未満のｐＨを有する溶液中のフッ化物種と接触させるステップを含む。いくつかの場合において、溶液は、約８〜約９または約８〜約１０または約７〜約８のｐＨを有する。特定の実施形態において、フッ素化反応に対するｐＨ範囲は、約６超もしくは約７超、または、７〜１３（両方の端点を含む）、６〜１２（両方の端点を含む）、７〜１２（両方の端点を含む）、８〜１２（両方の端点を含む）、９〜１２（両方の端点を含む）および１０〜１２（両方の端点を含む）である。
【０２０７】
いくつかの場合において、１８Ｆ種、造影剤前駆体および任意により試薬を含む溶液は、高温で一定の時間加熱される。例えば、溶液は、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１１０℃、約１２０℃、約１５０℃、約１７０℃、約２００℃、約２２５℃、約２５０℃またはそれ以上に、約５分間以下、約１０分間以下、約２０分間以下、約３０分間以下の間加熱されてもよい。他の温度および反応時間が用いられ得ることが理解されるべきである。反応が完了したら、反応混合物は、冷却され（例えば、室温に）、任意により、水などの溶剤、または、水／アセトニトリルなどの溶剤の混合物で希釈される。いくつかの実施形態において、反応混合物は、高温に加熱されて溶剤の蒸発が促進される（例えば、約９５℃に加熱）。いくつかの実施形態において、溶液は、約５５〜１２５℃の範囲の温度に加熱される。いくつかの場合において、溶液は、約６５℃、約７５℃、約８５℃、約９５℃、約１０５℃、約１１５℃、または、それ以上に加熱される。いくつかの場合において、溶液は、約１００ｍｍＨｇ、約１２５ｍｍＨｇ、約１５０ｍｍＨｇ、約１７５ｍｍＨｇ、約２００ｍｍＨｇ、約２２５ｍｍＨｇ、約２５０ｍｍＨｇ、約２７５ｍｍＨｇ、約３００ｍｍＨｇ、約３２５ｍｍＨｇ、約３５０ｍｍＨｇ、約３７５ｍｍＨｇ、約４００ｍｍＨｇまたはそれ以上の減圧下に置かれる。いくつかの場合において、溶液は、約１００ｍｂａｒ、約１２５ｍｂａｒ、約１５０ｍｂａｒ、約１７５ｍｂａｒ、約２００ｍｂａｒ、約２２５ｍｂａｒ、約２５０ｍｂａｒ、約２７５ｍｂａｒ、約２８０ｍｂａｒ、約３００ｍｂａｒ、約３２５ｍｂａｒ、約３５０ｍｂａｒ、約３７５ｍｂａｒ、約４００ｍｂａｒ、約４５０ｍｂａｒ、約５００ｍｂａｒまたはそれ以上の減圧下に置かれる。当業者は、特定のプロセスに好適な条件を選択および／または判定することが可能であろう。いくつかの実施形態において、溶液は、不活性ガス流下に約９５℃で乾燥するまで濃縮される。
【０２０８】
フッ素化反応が完了したら、得られる造影剤は、任意により、１回以上の精製ステップに供される。いくつかの場合において、造影剤は、精製（例えば、ＨＰＬＣなどのクロマトグラフィにより）に先だって、溶剤中に還元され得る。いくつかの場合において、造影剤は、水、アセトニトリルまたはこれらの組み合わせ中に溶解される。いくつかの実施形態において、造影剤および溶剤を含む溶液の形成の後であって、精製（例えば、ＨＰＬＣによる）に先だって、溶液は加熱される。特定の実施形態において、造影剤は、水／アセトニトリル混合物中に還元され、（例えば、約９０〜１００℃の温度に）約１分間、約３分間、約５分間、約１０分間、約２０分間、約３０分間以上加熱される。混合物を加熱した後、溶液は、任意により、精製に先だって冷却されてもよい。
【０２０９】
脱保護
当業者は、グアニジン官能基を脱保護するために好適な条件を認識するであろう。以下において検討されているとおり、保護基は、フッ素化の前またはその後に取り外されてもよい。いくつかの実施形態において、好適な条件は、保護されたグアニジン官能基を含む化合物を酸に露出させるステップを含む。酸は、そのまま添加されるか、または、溶液（例えば、酸が、約０．１Ｍ、約０．２Ｍ、約０．３Ｍ、約０．４Ｍ、約０．５Ｍ、約０．７５Ｍまたは約１．０Ｍの濃度であるよう）で添加され得る。特定の実施形態において、窒素−保護基はｔ−ブチルオキシカルボニルであり、脱保護ステップに用いられる酸はトリフルオロ酢酸である。特定の実施形態において、脱保護の後、化合物は塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）である。
【０２１０】
いくつかの場合において、脱保護に好適な条件は酸性条件を含む。酸は、約２：１、約１：１、約１：２、約１：３または約１：４の化合物：酸比で提供され得る。特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物などの造影剤前駆体の脱保護（または、代わりに、本発明の保護されたフッ素化造影剤の脱保護）のためのｐＨ範囲は、約３以下、約２以下および約１以下を含む約４以下であり得る。
【０２１１】
条件は、１種以上の溶剤を含んでいてもよい。溶剤の非限定的な例が本明細書において提供されている。反応は、いずれかの好適な温度で実施され得、特定の実施形態において、脱保護反応は室温以上で実施される。生成物は、当業者に公知の技術（例えば、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲ、ＵＶ／Ｖｉｓ）を用いて分析され、単離され、および／または、精製され得る。いくつかの場合において、生成物は、塩（例えば、ろ過、結晶化を介して）として単離される。特定の実施形態において、塩はアスコルビン酸塩である。特定の実施形態において、塩はギ酸塩である。他の実施形態において、塩は、クエン酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
【０２１２】
精製および配合
いくつかの場合において、造影剤（例えば、式（Ｉ）または（Ｖ）を含む化合物）の合成、精製および／または配合は、任意によりカセットを備える自動化反応システムを用いて行われ、ここで、カセットは、合成モジュール、および／または、精製モジュール、および／または、配合モジュールを備えている。自動化反応システムおよびカセットは本明細書に記載されている。
【０２１３】
精製および単離は、クロマトグラフィのような分離技術を含む当業者に公知の方法、または、例えば、抽出、蒸留および結晶化といった技術分野において公知である種々の分離技術の組み合わせを用いて実施され得る。一実施形態においては、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）が溶離液として溶剤または溶剤の混合物と共に用いられて、生成物が回収される。いくつかの場合において、溶離液は、２０：８０の水：アセトニトリル混合物などの水とアセトニトリルとの混合物を含む。溶離液中の水の含有量は様々であり得るが、例えば、約１％〜約３０％である。いくつかの場合において、ＨＰＬＣ精製は、Ｃ１８カラムを用いて実施され得る。生成物は、（例えばＨＰＬＣにより）分析されて、収率（例えば、放射線化学収率）および／または放射線化学純度が判定され得る。放射線化学純度は、約５０％超、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、約９９％以上であり得る。生成物の収率割合は、１０％超、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、約６０％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９２％超、約９５％超、約９６％超、約９７％超、約９８％超、約９９％超、または、それ以上であり得る。いくつかの実施形態において、放射線化学収率は、１５〜５０％の範囲である。
【０２１４】
生成物は、ろ過などの追加の精製技術を用いてさらに処理され得る。いくつかの場合において、造影剤は、ＨＰＬＣを用いて精製されて、ＨＰＬＣ移動相および造影剤の溶液が生成される。ＨＰＬＣ移動相は、その後、Ｃ−１８樹脂（例えば、Ｃ１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）カートリッジ）を通したろ過により、アスコルビン酸またはその塩の溶液、および、エタノール溶液について交換がなされる。いくつかの実施形態において、ＨＰＬＣ移動相および造影剤の溶液はＣ−１８樹脂を通してろ過され、ここで、造影剤は樹脂に残留すると共に、アセトニトリルなどの他の構成成分および／または他の溶剤または構成成分は溶離を介して除去される。Ｃ−１８樹脂は、アスコルビン酸またはその塩の溶液でさらに洗浄され、濾液は廃棄され得る。精製された造影剤を採収するために、Ｃ−１８樹脂はエタノールなどの溶剤で洗浄され、得られる溶液が、任意により、本明細書に記載のとおりアスコルビン酸溶液またはその塩でさらに希釈される。
【０２１５】
任意により、採収された生成物は、アスコルビン酸またはその塩などの１種以上の安定化剤と組み合わされる。例えば、精製された造影剤を含む溶液は、アスコルビン酸またはその塩の溶液でさらに希釈され得る。本明細書に記載されているとおり、配合物は、カセットを備える自動化反応システムを介して調製され得る。
【０２１６】
いくつかの場合において、造影剤生成物を含む溶液は、無菌生成物バイアルに滅菌ろ過され得る（例えば、１３ｍｍ径、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｍｉｌｌｅｘ  ＰＶＤＦ  ０．２２μｍ滅菌フィルタを使用）。造影剤（または他の構成成分）はすべて使用前にセプタムを介して無菌的に挿入され得るために、無菌生成物バイアルは、生成プロセス中には開封されない商業的に入手可能である滅菌済ユニットであり得る。当業者は、０．２２μｍ孔径のメンブラン通気フィルタおよび品質管理サンプル採取用シリンジを備える市販されている滅菌済ユニットを含む、好適なバイアルおよび生成構成部分を選択することが可能であろう。
【０２１７】
無菌ろ過の後に、個別の投与量がシリンジに充填され、ラベルが付され、および、臨床サイトに輸送され得る。投薬技術、キット、カセット、造影剤の合成のための方法およびシステム（例えば自動化反応システム）、および、テスト手法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、生成物は３または５ｍＬシリンジに分取され、配送のためにラベルが付される。ラベルは放射性医薬局で準備され、シリンジシールドおよび輸送容器に貼付され得る。臨床サイトにおける記録のために、追加のラベルを輸送容器に付してもよい。
【０２１８】
造影剤の使用
他の態様において、本発明は、本発明の造影剤（すなわち、特にこれらに限定されないが、造影剤１などの、式（Ｖ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物）を含む組成物または配合物を注入、点滴またはいずれかの他の投与方法によって被験者に投与するステップ、および、被験者の対象領域を造影するステップを含む被験者の造影方法を含む、造影方法を提供する。関心領域としては、これらに限定されないが、心臓、心臓の一部分、心血管系、心臓血管、血管（例えば、動脈および／または静脈）、脳、膵臓、副腎、他の器官および腫瘍が挙げられ得る。本明細書に記載されているとおり、造影剤１は、式：
【化１１０】
0005992399.tif 000111
もしくは薬学的に許容可能な塩、遊離塩基、または、これらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、造影剤１の薬学的に許容可能な塩は、式：
【化１１１】
0005992399.tif 000112
を含み、式中、Ｘ−は対アニオンである。特定の実施形態において、Ｘ−は、ギ酸またはアスコルビン酸イオンである。いくつかの実施形態において、Ｘ−は、クエン酸またはトリフルオロ酢酸イオンである。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、（ａ）特に限定されないが造影剤１を含む本発明の造影剤を含む組成物を被験者に投与するステップ、および、（ｂ）被験者の少なくとも一部分の少なくとも１つの画像を取得するステップを含む。いくつかの場合において、取得するステップは、被験者の少なくとも一部分における造影剤の分布を可視化する陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を採用する。当業者により理解されるであろうとおり、本開示の方法を用いて造影するステップは、被験者の全身造影、または、対象となる被験者の特定の身体領域、器官あるいは組織の造影を含み得る。例えば、被験者が心筋虚血を患っていることが分かっているかその疑いがある場合に、本開示の方法を用いて被験者の心臓を造影し得る。いくつかの実施形態において、造影するステップは、心臓に限定されていてもよく、または、心臓およびその関連する脈管構造を包含していてもよい。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、特に限定されないが造影剤１を含む本発明の造影剤は、交感神経系（ＳＮＳ）の特定の態様を監視および／または査定するために用いられる。ＳＮＳは、正常な心臓制御、ならびに／または、心不全の発症および／もしくは進行の病因に関与している。一般に、心筋発作（例えば、心筋梗塞、弁逆流、高血圧）後は、十分な心拍出量の維持を補助するためにＳＮＳの代償性活性化が誘導される。心臓ＳＮＳの持続性の亢進は、心臓におけるノルエピネフリン（ＮＥ）の遊離を高め、β１アドレナリン受容体のダウンレギュレーション、および／または、ＮＥトランスポータ（ＮＥＴ）のダウンレギュレーションを生じさせる可能性があり、これはＮＥの溢流をもたらす可能性がある。高レベルのＮＥは、心筋細胞の肥大、線維芽細胞の活性化、コラーゲンの沈着、および／または、筋細胞のアポトーシスに起因する可能性があり、これは、心室再構築および／または不整脈の誘発をもたらす可能性がある。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、被験者における神経伝達物質、ならびに、神経伝達物質に関連する一定のパラメータの変化および／または存在のアセスメントは、心イベントに対するフィードバックをもたらす。例えば、被験者におけるＮＥＴのアセスメントは、心イベントおよび／またはＮＥへの心臓曝露に関連するフィードバックをもたらすために用いられることが可能である。いくつかの場合において、神経伝達物質はＮＥ以外のモノアミンである。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、神経伝達物質はＮＥである。ＮＥＴを標的とする造影剤の利用は、ＮＥＴの位置、濃度、密度および／または分布の造影を可能とし、ならびに、例えば、被験者または被験者の領域において第１のＮＥＴ画像を取得し；被験者または被験者の領域のその後のＮＥＴ画像を入手し、第１の画像およびその後の画像を比較することによる、経時的なＮＥＴの変化の検出にも用いられることが可能である。画像間の差異が、被験者または被験者の領域におけるＮＥＴの状態の変化に係る情報をもたらすことが可能である。経時的なＮＥＴパラメータ（例えば、位置、密度、濃度および／または分布）の変化が、査定され、疾患の発症、進行および／または回帰と関連付けられ得る。いくつかの実施形態において、方法は、投与量の薬学的に許容可能な組成物（例えば造影剤１）を被験者に投与するステップ、ならびに、被験者の一部分の少なくとも１つの画像であって、被験者におけるＮＥＴのアセスメントおよび／または検出を許容する画像を取得するステップを含む。いくつかの場合において、検出は、ＮＥＴレベル（例えば濃度）の検出、ＮＥＴの密度の検出、ＮＥＴ機能の検出、および／または、ＮＥＴの局在化の検出を含む。
【０２２３】
いくつかの実施形態においては、ＮＥＴにおける変化（例えば、密度、局在化、濃度、機能）を用いて、状態、疾患および／または障害の存在および／または不在を査定し得る。例えば、いくつかの場合においては、ＮＥＴにおける変化を用いて、被験者における心臓交換神経支配および／または心筋交換神経機能を査定し得る。例えば、被験者の少なくとも一部分（例えば心臓）におけるＮＥＴ濃度の増減は、被験者のその一部分における心臓交換神経支配の徴候であり得る。いくつかの場合において、ＮＥＴ機能傷害を患う被験者は、心不全および／または迅速な心筋再構成と関連付けられる。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、ＮＥＴを標的とする造影剤はまた、組織に局所化された血流の観察、推定および／または定量化に用いられ得る。より具体的には、心筋層において観察される造影剤（または放射活性）のレベルが、正常値と比して低下するか、または、閾値未満に低下する場合があり得る。このシグナルの低下には種々の要因があり得るが、その一つは、心筋層への血流および心筋層中の血流であり得る。要因を判定するために、被験者は、血流の検出に好適な異なる造影剤および／または異なる造影モダリティを用いて造影され得る。異なる方法を用いて得た画像を比較することにより、ＮＥＴを標的とする造影剤からのシグナルの低減または不在が、ＮＥＴレベル、活性等の差異ではなく血流に起因するものであるかどうかを明らかにすることが可能である。本発明の他の実施形態において、心筋層は、心臓への造影剤の移動を観察するために、例えば造影剤の投与後直ぐに、連続して造影されてもよい。このような連続した画像は、心臓を介した血流に関する情報をもたらすはずである。その後の画像もまた得られ、これらは、心臓に出入りする血流、ならびに、心臓における血液の保持のより定常的な状態を明らかにする。このように、全体的、局所的または領域的な血流の変化は、上述のとおり、ＮＥＴの密度、局在化、濃度および機能における局所的または領域的変化から識別され得る。いくつかの実施形態においては、ＮＥＴを標的とする造影剤を用いて、ＮＥＴを変性させる治療薬および／または処置の能力が査定される。例えば、特に限定されないが造影剤１を含む造影剤を投与した被験者から治療前に撮影した画像を、被験者の治療処置後に同一の被験者から撮影した画像と比較して、被験者に対するＮＥＴの位置、濃度および／または密度にその処置が影響を与えたかを判定することが可能である。同様に、異なる時間および／または処置の前後での画像を用いて、経時的な、および／または、処置に伴う被験者におけるＮＥＴの変化を検出することが可能である。
【０２２５】
ＮＥＴを標的とする造影剤の投与後に、いくつかの態様においては、全体画像（例えば全体ＮＥＴ画像）が撮影され、および、本発明の他の態様においては、領域画像（例えばＮＥＴ領域画像）が撮影されるが、全体画像は、すべてまたは実質的にすべての器官（例えば、心臓、腎臓、膵臓）の１つの画像であり、領域画像は、器官の一部分のみの１つの画像である。画像は、ＰＥＴシステム、ＳＰＥＣＴシステムまたはいずれかの他の好適な造影システムなどの画像収集システムを用いて撮影可能である。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、画像は単一の時間間隔で撮影され得、他の実施形態においては、画像は、投与時もしくはその後の時間のいずれかで開始される同一もしくは異なる撮影時間の一連の画像として撮影され得る。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、疾患もしくは状態を診断する方法またはその診断を補助する方法、疾患もしくは状態の処置の効力を査定する方法、または、交換神経支配を変化させる心血管系疾患または状態が既知であるかその疑いのある被験者を造影する方法が提供されている。心血管系疾患は、心臓もしくは他の器官、または、血管系により供給される組織の疾患のいずれかであることが可能である。血管系は、冠動脈、および、末梢血管系および脳に供給するすべての末梢動脈、ならびに、静脈、細動脈、細静脈および毛細血管を含む。一定の事例においては、心臓神経支配の異常は、病態生理学において突発性の心臓死、うっ血性心不全、糖尿病性自律神経障害、心筋虚血および心臓不整脈を含む多くの心臓疾患と関連づけられているため、心臓神経支配を試験し得る。心臓の心血管系疾患の他の非限定的な例としては、冠動脈疾患、心筋梗塞、心筋虚血、狭心症、うっ血性心不全、心筋症（先天性または後天性）、不整脈または弁膜性心疾患などの疾患が挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の方法は、心臓神経支配の監視および計測に有用である。例えば、本明細書に記載の方法は、心臓神経支配の在不在を判定することが可能である。心臓の状態は、疾患によるものではなく、例えば外傷性傷害、外科的傷害といった傷害からもたらされる損傷を含み得る。本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、心臓交換神経支配の全体的または領域的な変化の判定に用いられることが可能である。
【０２２８】
いくつかの場合において、本発明の造影剤が投与され得る被験者は、心臓神経支配の異常に関連する疾患または状態を疑わせる徴候または症状を有していてもよい。いくつかの場合において、造影剤の使用は、被験者が疾患の高いリスク下にあることを示す、早期または前疾患状態の診断に用いられることが可能である。本明細書に記載の造影方法は、心臓神経支配の異常に関連する疾患または状態を有していると既に診断された被験者において、または、このような疾患または状態の履歴または診断を有していない被験者において心臓神経支配を検出するために用いられ得る。他の事例において、これらの方法は、心臓神経支配の異常に関連する疾患または状態を診断するための、または、この診断を補助するための計測値を得るために用いられ得る。いくつかの事例において、被験者は、心臓神経支配の異常に関連する疾患または状態に対する薬物治療を既に受けていてもよく、一方で、他の事例において、被験者は、心臓神経支配の異常に関連する疾患または状態に対する既存の治療を受けていなくてもよい。いくつかの実施形態において、この方法は、疾患または状態に対する処置の効力を査定するために用いられ得る。例えば、心臓は、被験者の心臓に影響を及ぼす状態の処置の前、その最中および／またはその後に本明細書に記載のコントラスト剤／造影剤を用いて可視化することが可能である。このような可視化は、疾患または状態を査定するため、および、例えば治療、手術、投薬といった被験者に対する処置レジメンの選択を補助するために用いられ得る。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、被験者における腫瘍の在不在を判定するために採用される。いくつかの実施形態において、腫瘍はＮＥＴ−発現腫瘍である。いくつかの実施形態において、本発明の造影剤は、被験者における腫瘍の治療に対する応答を判定するために採用される。腫瘍の存在を判定するための方法、および／または、被験者における腫瘍の治療に対する応答を判定するための方法は、被験者の造影方法に記載の方法と同一または同様の方法に従うことが可能である。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、本発明の造影剤（例えば、造影剤１）は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、または、特にこれらに限定されないが、単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）造影を含む他の造影法と組み合わされる造影剤として用いられる。いくつかの場合において、ＰＥＴ造影は、造影剤１を被験者に投与した後の被験者における心臓交換神経細胞の造影において用いられ得る。例えば、造影剤１が被験者に投与され、および、ＰＥＴを用いて被験者が造影され得る。当業者には公知となるであろうとおり、ＰＥＴは、一定期間にわたって、単一の被験者における一連の画像および計測値の入手を可能とする非侵襲性の技術である。用いられるＰＥＴ造影は、公知のシステム、方法および／またはデバイスを用いて実施され得る。いくつかの実施形態において、ＰＥＴ造影は心臓造影システムを用いて実施される。心臓造影システムは、ＰＥＴ造影機能と；造影機能を駆動して、造影剤１の被験者への投与の前、その最中、および／または、その後の被験者の少なくとも一関心部分のＰＥＴ造影手法を実施するよう構成された制御ユニットとを備えていればよい。いくつかの場合において、制御ユニットは、ＰＥＴ造影手法が実施されるよう造影機能を駆動するよう構成されている。制御ユニットは、コンピュータシステムおよび／またはソフトウェアを備えていてもよい。このような事例において、コンピュータシステムは、画像を取得および／または解析するための要求された方法を実行するようプログラムまたは構成されていればよい。さらに、システムは、機器により読み取り可能であるデータ保存装置を備えていてもよく、これにより、機器により実行可能な１セットの命令が具体化されて画像を取得および／または解析するための要求された方法が実施されてもよい。
【０２３１】
造影システム（例えば、心臓造影システム）およびその構成部分は、当業者に公知であろう。多くの造影システムおよび構成部分（例えば、カメラ、画像解析用ソフトウェア）が公知であると共に市販されており、例えばＳｉｅｍｅｎｓ  Ｂｉｏｇｒａｐｈ−６４スキャナ、もしくは、造影に好適な他のスキャナが挙げられる。いくつかの実施形態において、画像データはリスト方式で撮影され、このようなリストデータを用いて静止画像、動画像または同期画像を生成し得る。画像の取得に適切な期間は当業者によって判定されることが可能であると共に、心臓造影システム、造影剤（例えば、投与される量、造影剤の組成、被験者のパラメータ、関心領域）に応じて様々であり得る。本明細書において用いられるところ、「画像を取得する期間」または「撮像期間」は、単一の連続した画像を得るための時間であり得、および／または、１つ以上の個々の独立した画像を得る間の期間であり得る。それ故、画像撮影時間は、被験者の１つ以上の領域の１つ以上の画像が撮影される間の時間であることが可能である。
【０２３２】
本明細書において用いられるところ、「リスト方式」という用語は、技術分野における通常の意味を有している。ＰＥＴに関して、リスト方式は、ＰＥＴ画像の生成に用いられるデータが初期に収集可能である形態である。リスト方式においては、併発するイベントの各々もしくはその一部（すなわち、検出されるフォトン対の一部の各々）が、イベントのリストへのエントリーを生成する。エントリーの各々は、特にこれらに限定されないが、どの検出器が関与しているか、検出されたフォトンのエネルギー、検出時間、および／または、心臓同期マークがあったかを含む種々の情報を含む。これらの情報は、検出器の対の各々に対するイベントのすべてまたは一部が加算されるリビニングおよび／またはヒストグラム化プロセス、これに続く、得られる一連の投影位置（例えば、各スライスについて、サイノグラム中の水平なラインの各々が所与の角度での併発に係る投影位置を表すサイノグラムの形態で）により、１つ以上の画像に転換されることが可能である。リストモードは、加算は撮影の最中に完了し、従って、生データのみがサイノグラムとされる「ヒストグラムモード」と対照的であり得る。いくつかの実施形態においては、ヒストグラムモードが採用され得る。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、被験者に造影剤１を投与した後の画像撮影時間は、約０秒〜約６０分間、約１分〜約３０分間、約５分間〜約２０分間、または、少なくとも約１分間、少なくとも約３分間、少なくとも約５分間、少なくとも約６分間、少なくとも約７分間、少なくとも約８分間、少なくとも約９分間、少なくとも約１０分間、少なくとも約１５分間、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約４５分間、少なくとも約６０分間、少なくとも約９０分間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、または、それ以上であり得る。いくつかの実施形態において、画像撮影時間は、造影剤１の被験者への投与前に開始され得る。例えば、画像撮影時間は、造影剤１の被験者への投与より約１０分間超、約５分間、約４分間、約３分間、約２分間、約１分間、約０分間前に開始され得る。いくつかの実施形態において、造影は、造影期間にわたって連続的であり得るか、または、画像は、周期的造影も同期造影における場合のように間隔をおいて撮影されてもよい。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、本発明の造影剤（例えば、造影剤１）はエタノール／アスコルビン酸中に提供される。いくつかの実施形態において、本発明の造影剤（例えば、造影剤１）は、エタノール、アスコルビン酸（例えば、アスコルビン酸ナトリウム）および水を含む組成物として提供される。いくつかの場合において、組成物は、約２０重量％未満のエタノール、約１５重量％未満のエタノール、約１０重量％未満のエタノール、約８重量％未満のエタノール、約６重量％未満のエタノール、約５重量％未満のエタノール、約４重量％未満のエタノール、約３重量％未満のエタノール、または、それ未満のエタノールを含む。いくつかの場合において、組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬ未満、約７５ｍｇ／ｍＬ未満、約６０ｍｇ／ｍＬ未満、約５０ｍｇ／ｍＬ未満、約４０ｍｇ／ｍＬ未満、約３０ｍｇ／ｍＬ未満、約２０ｍｇ／ｍＬ未満、約１０ｍｇ／ｍＬ未満、または、それ未満のアスコルビン酸（例えば、アスコルビン酸ナトリウム）を水中に含む。非限定的で、例示的な造影剤１の配合物は、約５重量％のエタノールおよび約５０ｍｇ／ｍｌのアスコルビン酸を含む。特定の非限定的な実施形態において、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）を含む化合物は、約５重量％未満のエタノールおよび約５０ｍｇ／ｍＬ未満のアスコルビン酸ナトリウムを水中に含む水溶液として提供される。当業者により理解されるであろうとおり、アスコルビン酸の存在下では、造影剤１の少なくとも一部分は、造影剤１が、式：
【化１１２】
0005992399.tif 000113
（式中、Ｘ−はアスコルビン酸イオンである）を有するよう、アスコルビン酸塩として存在し得る。
【０２３５】
追加の本発明の造影剤（例えば、造影剤１）を含む組成物の構成成分は、被験者への投与モードに応じて選択され得る。本発明の薬理学的薬剤を所望の組織、細胞、器官または体液に効果的に送達させる種々の投与モードが当業者に公知であろう。いくつかの実施形態において、本発明の造影剤（例えば、造影剤１）は、当業者に公知の方法を用いて、静脈内に投与（例えば、静脈内大量注入）される。本明細書において用いられるところ、「被験者に投与される」投与量は、被験者の身体に入る例えば造影剤１といった造影剤の量を意味する。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、投与される造影剤の体積は、０〜３ｍＬ、約３ｍＬ〜約５ｍＬまたは約５ｍＬ〜約１０ｍＬであり得る。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、シリンジ、チューブ、針、または、造影剤の被験者への投与に用いられた他の器具の中への造影剤１などの造影剤の部分的な残留などの要因により、投与のために準備されたシリンジまたは他の器具中にあると計測または測定される造影剤１などの造影剤の量は、被験者に投与される投与量中の量よりも多くてもよい。いくつかの実施形態において、造影剤の注入に続いて、造影剤の投与に用いたものと同一のチューブ、針、ポート等を用いて、通常の生理食塩水が被験者にフラッシング注入される。
【０２３８】
フラッシングは、造影剤１を投与した直後に、または、投与から約１分間、約２分間、約３分間、約５分間以下、または、それ以上後に実施され得る。いくつかの実施形態において、フラッシングは、０〜１０秒間、１０秒〜２５秒間、または、２５秒〜６０秒間実施され得る。
【０２３９】
フラッシング用の生理食塩水または他の薬剤の体積は、約５ｍｌ以下、約６ｍｌ、約７ｍｌ、約８ｍｌ、約９ｍｌ、約１０ｍｌ、約１５ｍｌ、約２０ｍｌ以上であり得る。当業者により理解されるであろうとおり、シリンジまたは他の容器を用いて造影剤１が投与される実施形態において、被験者に投与される造影剤１の実際の量は、容器中に残留している造影剤１に対して補正され得る。例えば、容器中に、ならびに、容器から、および、被験者に造影剤を運んだチューブおよび針、または、送達機器中に残留している放射活性の量は、造影剤が被験者に投与された後に測定することが可能であり、開始時の放射活性の量と投与後に残留している量との差が、被験者に送達された量を示している。いくつかの場合において、容器または注入デバイス（例えば、カテーテル、シリンジ）は、造影剤１が投与された後に溶液（例えば、生理食塩水溶液）ですすがれてもよい。
【０２４０】
注入用の本発明の造影剤（例えば、造影剤１）の組成物は、注入シリンジ中に調製され得る。造影剤は、放射性医薬局（例えば、本明細書に記載の方法を用いて）および／またはＰＥＴ生産センターにより調製されて、投与のために医療従事者に提供されてもよい。造影剤１の投与量は、実際上の投与量体積を達成するために必要な場合には、生理食塩水で希釈されてもよい（例えば、本明細書に記載のとおり）。例えば、造影剤１の放射能濃度が過剰に高く、被験者に対する適切な投与量のために約０．１ｍＬしか必要とされない場合、約０．５ｍＬ〜約６ｍＬ以上の投与用の造影剤１溶液をシリンジが含有するよう、溶液を例えば無菌生理食塩水で希釈することが可能である。いくつかの実施形態において、造影剤１に対する注入体積は、約０．５〜約５ｍｌ、約１〜約４ｍｌ、約２〜約３ｍｌ、少なくとも約０．５ｍｌ、約１ｍｌ、約２ｍｌ、約３ｍｌ、約４ｍｌ、約５ｍｌ、約６ｍｌ、約７ｍｌ、約８ｍｌ、約９ｍｌ、約１０ｍｌ以上である。当業者は、どのようにして造影剤１を希釈して、投与のための投与量体積を十分にもたらすかを認識しているであろう。いくつかの態様において、造影剤１は、バイアル、ボトルまたはシリンジなどの容器中に提供されると共に、必要に応じて、投与用のシリンジなどの好適な容器中に移されてもよい。
【０２４１】
本発明の造影剤（例えば、造影剤１）を含む組成物の構成成分は、被験者への投与モードに応じて選択され得る。本発明の造影剤を所望の組織、細胞、器官または体液に効果的に送達させる種々の投与モードは当業者に公知であろう。いくつかの実施形態において、造影剤は、当業者に公知の方法を用いて、静脈内に投与（例えば、静脈内大量注入）される。
【０２４２】
投与されるべき造影剤の有用な投与量、および、特定の投与モードは、本明細書に記載のとおり、および、当業者には容易に明らかとなるであろうとおり、年齢、重量および造影される特定の領域、ならびに、用いられる特定の造影剤、意図される診断上の使用、および、例えば懸濁液、エマルジョン、微小球、リポソーム等といった配合物の形態などの要因に応じて様々である。
【０２４３】
一実施形態においては、造影剤１は、通常は、生理食塩水溶液中に、約０．１〜約２０ｍＣｉの投与量、または、約０．５〜約１４ｍＣｉの投与量（ならびに、本明細書および以下に記載のとおり、投与量範囲および特定の投与量のすべての組み合わせおよびサブコンビネーション）で静脈注入により投与される。造影は、当業者に周知である技術、および／または、本明細書に記載の技術を用いて実施される。
【０２４４】
線量研究に基づいて、被験者に投与される望ましい最大投与量は、当業者により理解されるであろうとおり、放射線量を危険臓器（例えば膀胱）に対して約５ｒｅｍに、、および／または、約１ｒｅｍ実効線量（ＥＤ）以下に限定する本発明の造影剤（例えば造影剤１）の量を判定するステップに基づいていればよい。本発明のいくつかの実施形態において、投与される造影剤１の望ましい最大投与量または総量は約８ｍＣｉ〜約１３ｍＣｉである。本発明のいくつかの実施形態において、投与される造影剤１の望ましい最大投与量または総量は約１０ｍＣｉ〜約１３ｍＣｉである。本発明のいくつかの実施形態において、投与される造影剤１の望ましい最大投与量、または、総量は約８ｍＣｉ〜約１０ｍＣｉである。いくつかの実施形態において、望ましい投与量は、約１０分間、約３０分間、約１時間、約２時間、約６時間、約１２時間、約２４時間または約４８時間以下の時間にわたって、約１５ｍＣｉ以下、約１４ｍＣｉ以下、約１３ｍＣｉ以下、約１２ｍＣｉ以下、約１１ｍＣｉ以下または約１０ｍＣｉ以下であり得る。いくつかの実施形態において、被験者に投与される造影剤１の最大投与量は、約１４μｇ未満／体重約５０ｋｇ／日であり得る。すなわち、本発明のいくつかの実施形態において、被験者に投与される造影剤１を含む組成物の最大投与量は、約０．２８μｇ未満の造影剤１／体重１ｋｇ／日であり得る。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、被験者に投与される造影剤１の総量は、約０．１ｍＣｉ〜約３０ｍＣｉまたは約０．５ｍＣｉ〜約２０ｍＣｉである。いくつかの実施形態において、被験者に投与される造影剤１の総量は、約５０ｍＣｉ以下、約４０ｍＣｉ以下、約３０ｍＣｉ以下、約２０ｍＣｉ以下、約１８ｍＣｉ以下、約１６ｍＣｉ以下、約１５ｍＣｉ以下、約１４ｍＣｉ以下、約１３ｍＣｉ以下、約１２ｍＣｉ以下、約１０ｍＣｉ以下、約８ｍＣｉ以下、約６ｍＣｉ以下、約４ｍＣｉ以下、約２ｍＣｉ以下、約１ｍＣｉ以下または約０．５ｍＣｉ以下である。投与される総量は、約３０秒、約１分間、約１０分間、約３０分間、約１時間、約２時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間または約１週間以下または以上の期間内に被験者に投与される単回投与量または多回投与量に基づいて判定され得る。
【０２４６】
本発明のいくつかの態様において、約１０〜約１３ｍＣｉまたは約８〜約１０ｍＣｉの造影剤１が被験者に投与され、第１の画像撮影期間は、投与時（例えば注入時）に開始されるか、または、造影剤１の投与よりも約０分間、約１分間、約２分間、約３分間、約４分間、約５分間を超えて先行して開始される。本発明のいくつかの実施形態において、第１の造影は、少なくとも約５分間、約１０分間、約１５分間、約３０分間、約４５分間、約６０分間、約７５分間、約９０分間、約１０５分間、約１２０分間、または、それ以上継続される。第１の造影期間の後、被験者は、造影剤１の投与から約１、約２、約３、約４、約５、約６時間またはそれ以上の時間以下の間の１回以上の追加の撮像期間に供され得る。１回以上の追加の撮像期間は、約３〜約４０分間、約５〜約３０分間、約７〜約２０分間、約９〜約１５分間の期間を有していてもよく、約１０分間の期間であり得る。いくつかの実施形態において、被験者は、造影剤１の１回目の注入後に、１回、２回または３回以上追加の造影ステップに戻されてもよく、造影剤１が２回目、３回目以上の注入で投与されてもよい。被験者に対する造影剤１の投与方法および画像撮影方法の非限定的な例は、約１０〜約１３ｍＣｉまたは約８〜約１０ｍＣｉの造影剤１の被験者への注入を含み、これに、注入よりも約１０分間未満に開始され、約６０分間継続される画像撮影が伴う。いくつかの実施形態において、被験者は、造影剤１の注入後、約１時間または約２時間または約３時間または約４時間、および、約４時間または約５時間または約６時間または約７時間または約８時間で、約１０分間または約２０分間または約３０分間または約４０分間または約５０分間または約６０分間の追加の画像撮影に供される。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、研究はまた、組織の血流専用の薬剤を用い、当業者に公知の方法を用いて実施され得る。次いで、これらの研究からの画像を用いて、全体的、領域的または局所的血流の変性による変化から、ＮＥＴの変化による例えば薬剤１由来の画像に見られる異常を識別し得る。
【０２４８】
例示的なカセットおよび反応システム
いくつかの実施形態においては、システム、方法、キットおよびカセットが本発明の造影剤（例えば、造影剤１）の合成のために提供されている。いくつかの実施形態において、造影剤は、ディスポーザブルまたは使い捨てのカセットを備える自動化反応システムを用いて調製され得る。カセットは、すべての非放射性試薬、溶剤、チューブ、バルブ、反応容器および他の装置、および／または、造影剤の所与のバッチの調製を実施するために必要な構成部分を備えていればよい。カセットにより、反応システムは、単にカセットを変えることにより、最低限の交差汚染のリスクで、多様に異なる造影剤を形成する汎用性を有することが可能とされている。「カセット」という用語は、自動化反応システムの可動部の機械的動作が、カセットの外側（すなわち、外部）からカセットの作動を制御するよう、取り外し可能で、かつ、交換可能であるよう自動化反応システムに固定されるよう設計されている一部品の装置を意味している。特定の実施形態において、カセットは直線配置のバルブを備えており、その各々は、セプタムでシールされたバイアルを針で穿刺することにより、または、気密性の対合ジョイントにより、種々の試薬、カートリッジ、シリンジおよび／またはバイアルを取り付け可能であるポートに接続されている。各バルブは、自動化合成装置の対応する可動アームと接続するオネジ−メネジジョイントを有し得る。アームの外部回転は、自動化反応システムにカセットが取り付けられている場合にバルブの開閉を制御することが可能である。自動化反応システムの追加の可動部が、シリンジプランジャーチップを把持し、これにより、シリンジバレルを昇降させるよう設計されている。自動化反応システムは、コントローラと、コントローラに電気的に連通している１つ以上の制御可能なバルブとをさらに備えていてもよい。自動化反応システムはまた、コントローラと電気的に連通している、追加の容器、バルブ、センサー、ヒータ、加圧要素等を備えていてもよい。自動化反応システムは、バルブの開閉、加熱、冷却、圧力レベル、流体動作、流速等を制御するための好適なソフトウェアを用いて、コントローラにより操作され得る。自動化反応システムは、任意により、コンピュータ操作システム、ソフトウェア、制御装置等、または、他の構成部分を備えていてもよい。加えて、自動化反応システムは、カセット用のマウントを備えていてもよい。
【０２４９】
自動化反応システム（例えば、求核性反応システム）の例としては、これらに限定されないが、ＰＥＴ生産設備で通例利用可能である、Ｅｘｐｌｏｒａ  ＧＮまたはＲＮ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．）、ＧＥ−Ｔｒａｃｅｒｌａｂ−ＭＸ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｓｙｓｔｅｍ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、Ｅｃｋｅｒｔ  ＆  Ｚｅｉｇｌｅｒ  Ｍｏｄｕｌａｒ−Ｌａｂ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｓｙｓｔｅｍ等が挙げられる。
【０２５０】
自動化反応システムは、図２に概説されているとおり、特にこれらに限定されないが、任意により溶液中での１８Ｆフッ化物種および造影剤前駆体の提供（例えば、本明細書に記載の、例えばアセトニトリル中の造影剤前駆体１）、任意により合成モジュール中での放射性同位元素標識化反応（例えば、１８Ｆ種および造影剤前駆体の造影剤を形成する反応）、精製（例えば分取ＨＰＬＣによる）、溶剤交換（例えばＳｅｐＰａｋによる）、無菌ろ過、ならびに、容器への放出を含む数多くのステップを実施し得る。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、自動化反応システムは、精製モジュールおよび／または配合モジュールと流体的に接続している反応モジュールを備えるカセットを利用していてもよい。図３および４は、造影剤を合成するための例示的な反応システムに関連する、カセットの概略図を示す。図５は、反応モジュールを備える、造影剤を合成するための例示的な反応システムの概略図を示す。例えば、反応モジュールは、造影剤前駆体の造影剤への転換が実施される反応チャンバを備えていてもよい。反応モジュールは、フッ化物種の供給源（例えば、１８Ｆ）、造影剤前駆体の供給源、試薬の供給源（例えば、塩）、および、溶剤などの追加の構成部分の他の供給源を備えていてもよく、これらの各々は、任意により、反応チャンバに液体が流動可能に接続されていてもよい。反応モジュールはまた、反応チャンバへの導入の前にフッ化物種を精製するためのアニオン交換カラムを備えていてもよい。
【０２５２】
反応に際して、得られる造影剤生成物は、さらなるプロセス、処理および／または精製のために反応モジュールから精製モジュールに移される。精製モジュールは、溶離液として用いられる溶剤の供給源の１つ以上に液体が流動可能に接続されている例えばカラム（例えば、ＨＰＬＣカラム）を備えていてもよい。精製モジュールは、精製（例えば、ＨＰＬＣによる）の際に造影剤に添加され得る安定化剤（例えばアスコルビン酸またはその塩）の供給源をさらに備えていてもよい。次いで、精製した造影剤は、さらなる精製および配合が実施され得る配合モジュールに移される。配合モジュールは、溶剤交換用のＣ−１８カラムおよび／または無菌ろ過用のフィルタを備えていてもよい。
【０２５３】
他の実施形態において、カセットは、反応モジュールおよび配合モジュールを備える。本発明の反応モジュールは、１８Ｆの供給源、未反応の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏを除去するためのアニオン交換、アンモニウム塩の供給源、１８Ｆのための希釈剤の供給源、造影剤前駆体用の供給源（例えば、図１に示されている造影剤前駆体１、または、他の造影剤前駆体）、反応混合物用のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ希釈剤の供給源、１８Ｆおよび造影剤前駆体を反応させるための反応容器、反応容器と流体的に連通している固体相抽出塔（例えば、Ｃ１８カラムまたは他の好適なカラム）を備えていればよい。アニオン交換カラムは、１８Ｆを吸着するための固体吸着剤を備える。未反応の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏおよび残存反応不純物は、吸着剤に吸着されることなくカチオン性樹脂マトリックスを通過する。反応モジュールはまた、洗浄溶液を供給して１８Ｆを吸着剤から溶離するため、アニオン交換カラムと流体的に連通している洗浄溶液の供給源を備えていると共に、造影剤生成物を吸着剤から溶離するため、アニオン交換カラムと流体的に連通している溶離液（例えば、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、または、塩を含む他の好適な溶離液）の供給源を備えている。反応モジュールはまた、溶離された１８Ｆのための希釈剤の供給源を備えていてもよい。
【０２５４】
本発明の装置の配合モジュールは、反応モジュールと流体的に連通していてもよく、また、希釈された造影剤を吸着するための固体吸着剤（例えば、Ｃ−１８、または他の好適な吸着剤）を備える固体相抽出カートリッジ、吸着剤上に残留している不純物を洗浄する洗浄溶液を供給するため、固体相抽出カートリッジと流体的に連通している洗浄溶液（例えば、アスコルビン酸、その塩または他の好適な洗浄溶液を含む）の供給源、ならびに、造影剤生成物を吸着剤から溶離するため、固体相抽出カートリッジと流体的に連通している溶離流体（例えば、エタノール／Ｈ２Ｏまたは他の好適な溶離流体）の供給源を備えていてもよい。配合モジュールはまた、溶離された造影剤を希釈するため、希釈剤（例えば、アスコルビン酸、その塩または他の好適な希釈剤を含む）の供給源を備えていてもよい。配合モジュールはまた、滅菌フィルタ（例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ  ＧＶ  ＰＶＤＦ滅菌フィルタまたは他の好適な滅菌フィルタ）と流体的に連通していてもよい。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、自動化合成モジュールを用いて本発明の造影剤（例えば造影剤１）を合成するための基本手順は以下のとおりである。［１８Ｆ］−フッ化物種（例えば水溶液中の）を合成モジュールに供給する。いくつかの場合において、フッ化物種（例えば水溶液中の）をアニオン交換カラムを通してろ過して未反応の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏを除去するが、ここで、［１８Ｆ］−フッ化物種はカチオン性樹脂マトリックス内に保持される。カラムを溶液（例えば、水性塩基）で洗浄して［１８Ｆ］−フッ化物種を反応容器中に溶離する。得られた溶液を希釈し（例えば、ＭｅＣＮで）、次いで、乾燥するまで濃縮する（例えば、高温および減圧を用いる）。得られる材料を、任意により、１種以上の試薬（例えば、活性化剤）の存在下で造影剤前駆体（例えば造影剤前駆体１）の溶液に露出させる。溶液を、任意により、一定時間加熱し（例えば、９０〜１１０℃に加熱し、および、５〜１５分間保持した）、続いて、冷却する。溶液を乾燥するまで蒸発させ（例えば、高温および／または減圧を用いて）、次いで、還元溶液（例えば、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）中に還元し、続いて、選択された溶離液（例えば、ＮＨ４ＨＣＯ２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ中の溶液）を用いて精製（例えば、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＢＯＮＵＳ−ＲＰカラムでのＨＰＬＣにより）する。生成物を回収し、任意により、希釈し（例えば、アスコルビン酸溶液で）、続いて、配合モジュールに移す。
【０２５６】
特定の実施形態においては、例えば、ＧＥ  ＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＭＸ合成モジュールといった自動化合成モジュールで用いるためにカセットが提供される。一実施形態において、カセットは、自動化合成モジュール（例えば、ＧＥ  ＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＭＸ合成モジュール）と用いられるよう専用に設計された成形止め栓マニホールドの使い捨て滅菌アセンブリを備える。個々のマニホールドは線形または非線形に接続されて、造影剤（例えば、造影剤１）の調製に用いられる試薬の流路を示す方向性を有するアレイを形成する。いくつかの実施形態において、カセットの本体は、複数のマニホルド位置を有する少なくとも１つのマニホルド（例えば、止め栓）を備える。例えば、本体は、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ以上のマニホールドを備えていてもよい。カセットは、１〜２０個のマニホルド位置、１〜１５個のマニホルド位置、５〜２０個のマニホルド位置、５〜１５個のマニホルド位置を備えていてもよい。マニホールドの各々は対称的であってもなくてもよい。一実施形態において、カセットの本体は３つのプラスチック製マニホールドを備えており、その各々には５つの標準的な成形止め栓が取り付けられており、これにより、合計して１５個の合計マニホルド位置を有している。個々の止め栓は、溶剤、試薬、シリンジ、ガスおよび液体の取り扱いに必要とされるチューブ等を収容するためにルアー継手に適合している。止め栓は溶剤および試薬に適応していると共に、逆さにされたパンチバイアルがその上に配置されるプラスチック製の突起が取り付けられていてもよいが、チューブおよびシリンジを含むものは、機能に応じてオスルアー接続部が取り付けられている。いくつかの実施形態において、カセットは、ガス入口、アニオン交換カートリッジ、Ｃ−１８カートリッジ、シリンジ、溶剤貯蔵タンク、反応容器、ＨＰＬＣシステム、回収容器、アスコルビン酸またはその塩の溶液用貯蔵タンクおよび排出出口からなる群から選択される構成部分の１つ以上に接続されている直線配置された複数の止め栓マニホールドを備える。いくつかの場合において、カセットは、チューブをさらに含む。いくつかの場合において、カセットは造影剤合成モジュールをさらに含み、ここで、装置は、カセットに液体流通可能に接続されている。いくつかの場合において、装置は、本明細書に記載の造影剤の合成方法（例えば、造影剤１の合成方法）を実施することが可能である。
【０２５７】
造影剤１の調製に用いられ得るカセット構成の非限定的な例が図３に示されている。１５個のマニホルド位置の各々へのアタッチメントの説明が以下に提供されている：１）ルアー接続部−ガス入口および［１８Ｏ］Ｈ２Ｏ採収；２）アニオン交換カートリッジ−ＱＭＡ  Ｌｉｇｈｔ；３）突起接続−ＳＷＦＩ；４）シリンジ−Ｈ２Ｏおよび／またはＭｅＣＮを含有；５）ルアー接続部−造影剤前駆体１；６）ルアー接続部−反応容器；７）ＨＰＬＣ入口；８）ルアー接続部−エタノール；９）ルアー接続部−アスコルビン酸；１０）ルアー接続部−回収容器；１１）ルアー接続部−最終生成物バイアル；１２）ルアー接続部−ｔＣ１８  ｌｉｇｈｔ  Ｓｅｐ  Ｐａｋカラム入口；１３）ルアー接続部−ｔＣ１８  ｌｉｇｈｔ  Ｓｅｐ  Ｐａｋカラム出口；１４）シリンジ−アスコルビン酸を含有；１５）ルアー接続部−反応容器および排出。第１のマニホルド（止め栓１〜５）は第２のマニホルド（止め栓６〜１０）に接続されていると共に、第２のマニホルドは、短いケイ素チューブが取り付けられている２つのオスルアー接続部を用いて第３のマニホルド（止め栓１１〜１５）に接続されている。個々のマニホルド接続部、ルアー継手およびすべてのケイ素チューブは、商業的供給者から容易に入手可能である。
【０２５８】
造影剤１の調製に用いられ得るカセット構成の他の非限定的な例が図４に示されている。１５個のマニホルド位置の各々へのアタッチメントの説明が以下に提供されている：１）ルアー接続部−ガス入口および［１８Ｏ］Ｈ２Ｏ採収；２）アニオン交換カートリッジ−ＱＭＡ  Ｌｉｇｈｔ；３）突起接続−ＭｅＣＮ；４）シリンジ−空；５）突起接続−造影剤前駆体１（例えば、ＭｅＣＮ中に）；６）ルアー接続部−反応容器；７）ＨＰＬＣ入口；８）突起接続−アスコルビン酸；９）ルアー接続部−回収容器；１０）シリンジ−エタノールおよび／またはＳＦＷＩを含有；１１）ルアー接続部−最終生成物バイアル；１２）突起接続−Ｈ２Ｏおよび／またはＭｅＣＮ；１３）突起接続−アスコルビン酸；１４）−シリンジ−空；１５）ルアー接続部−反応容器および排出。第１のマニホルド（止め栓１〜５）は、短いケイ素チューブが取り付けられている２つのオスルアー接続部を用いて第２のマニホルド（止め栓６〜１０）に接続されている。第２のマニホルドは、ｔＣ−１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）および適切なルアーアダプタを用いて第３のマニホルド（止め栓１１〜１５）に接続されている。個々のマニホルド接続部、ルアー継手およびすべてのケイ素チューブは、商業的供給者から容易に入手可能である。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式：
【化１１３】
0005992399.tif 000114
もしくは塩、遊離塩基および／あるいは薬学的に許容可能な配合成分、または、これらの組み合わせを含む造影剤の調製用カセットを提供する。
【０２６０】
医薬組成物
一旦本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）の化合物））が調製されるか入手されたら、これが、１種以上の薬学的に許容可能な賦形物と組み合わされて、ヒトを含む被験者への投与に好適である医薬組成物が形成され得る。当業者によって評価されるであろうとおり、賦形物は、例えば、以下に記載されている投与経路、送達される造影剤、薬剤の送達の時間経過、および／または、被験者の健康／容体に応じて選択され得る。医薬組成物は固体または液体であり得る。
【０２６１】
本発明の医薬組成物および本発明に従って用いられる医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアを含んでいてもよい。本明細書において用いられるところ、「薬学的に許容可能な賦形剤」または「薬学的に許容可能なキャリア」という用語は、任意のタイプの、無毒で、不活性の固体、半固体または液体充填材、希釈剤、封入材料または配合助剤を意味する。薬学的に許容可能なキャリアとされることが可能である材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖質；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガントゴム粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび座薬ワックスなどの賦形物；落花生油、綿実油などの油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油および大豆油；プロピレングリコールなどのグリコール；エチルオレアートおよびエチルラウレートなどのエステル；寒天；Ｔｗｅｅｎ８０などの洗剤；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝材；アルギン酸；パイロジェン除去水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；ならびに、リン酸緩衝剤溶液であり、ならびに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒の適合性の潤滑剤、および、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および賦香剤、防腐剤および酸化防止剤もまた、配合者の判断に従って組成物中に存在していることが可能である。
【０２６２】
薬学的に許容可能な賦形物としては、所望される特定の剤形に好適であるよう、溶剤、希釈剤もしくは他の液体ビヒクル、分散体もしくは懸濁液助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、防腐剤、固体バインダ、潤滑剤等のいずれかおよびすべてが挙げられる。医薬組成剤の配合および／または生産における一般的な考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）、および、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５）に見出すことが可能である。
【０２６３】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の技術分野において公知であるいずれかの方法により調製されることが可能である。普通、このような調製法は、本発明の化合物（「有効成分」）をキャリアおよび／または１種以上の他の補助的な処方成分と関連させるステップ、次いで、必要であれば、および／または、所望であれば、生成物を所望の単回または多回投与量単位に成形および／または梱包するステップを含む。
【０２６４】
医薬組成物は、単回単位投与量および／または多回単位投与量として、調製され、梱包され、および／または、バルクで販売されることが可能である。本明細書において用いられるところ、「単位投与量」とは、所定量の有効成分を含む医薬組成物の個別の量である。有効成分の量は、一般に、被験者に投与される有効成分の投与量と等しいか、および／または、例えば、このような投与量の半分または三分の一などのこのような投与量の簡便な画分である。
【０２６５】
本発明の医薬組成物中の有効成分、薬学的に許容可能な賦形剤、および／または、いずれかの追加の処方成分の相対量は、アイデンティティ、サイズ、および／または、処置される被験者の状態に応じ、さらに、組成物が投与される経路に応じて様々となる。一例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得る。
【０２６６】
提供される医薬組成物の生産において用いられる薬学的に許容可能な賦形物としては、不活性希釈剤、分散および／または造粒薬剤、表面活性剤および／もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝材、潤滑剤ならびに／または油が挙げられる。カカオバターおよび座薬ワックスなどの賦形物、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、ならびに、賦香剤もまた組成物中に存在し得る。
【０２６７】
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、無水デンプン、コーンスターチ、粉糖、および、これらの組み合わせが挙げられる。
【０２６８】
例示的な防腐剤としては、酸化防止剤、キレート化剤、抗菌性防腐剤、抗真菌性防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤および他の防腐剤が挙げられる。
【０２６９】
例示的な酸化防止剤としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２７０】
例示的なキレート化剤としては、エチレンジアミン４酢酸（ＥＤＴＡ）、および、その塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸、および、その塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸、および、その塩および水和物、リンゴ酸、および、その塩および水和物、リン酸、および、その塩および水和物、ならびに、酒石酸、および、その塩および水和物が挙げられる。例示的な抗菌性防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコールおよびチメロサールが挙げられる。
【０２７１】
例示的な抗真菌性防腐剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムおよびソルビン酸が挙げられる。
【０２７２】
例示的なアルコール防腐剤としてはエタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール系化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエートおよびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【０２７３】
例示的な酸性防腐剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸およびフィチン酸が挙げられる。
【０２７４】
他の防腐剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテルオキシムメシレート、セトリミド、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ１１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、ＫａｔｈｏｎおよびＥｕｘｙｌが挙げられる。特定の実施形態において、防腐剤は、抗酸化剤である。他の実施形態において、防腐剤はキレート化剤である。
【０２７５】
例示的な緩衝材としては、クエン酸緩衝剤溶液、酢酸塩緩衝剤溶液、リン酸緩衝剤溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプチン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェン除去水、等張生理食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール等、および、これらの組み合わせが挙げられる。
【０２７６】
経口および非経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。有効成分に追加して、液体剤形は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチル炭酸塩、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸塩、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーヴ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステル、ならびに、これらの混合物などの、例えば、水もしくは他の溶剤、可溶化剤および乳化剤などの技術分野において通例用いられる不活性希釈剤を含んでいてもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、ならびに、賦香剤などの補助剤を含んでいることが可能である。非経口的な投与の特定の実施形態において、本発明の共役物は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマーおよびこれらの組み合わせなどの可溶化剤と混合される。
【０２７７】
例えば、無菌の注入可能な水性または油性懸濁液といった注入可能な調製物は、公知の技術分野に準拠して、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて配合されることが可能である。注入可能な無菌調製物は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液といった、無毒の非経口的に許容可能な希釈剤または溶剤中の無菌の注入可能な溶液、懸濁液またはエマルジョンであることが可能である。許容可能なビヒクルおよび溶剤の内、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液が採用されることが可能である。加えて、無菌の不揮発性油が溶剤または懸濁媒として従来から採用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の混合不揮発性油を採用することが可能である。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注入可能物の調製において用いられる。
【０２７８】
注入可能な配合物は、例えば、細菌を保持するフィルタを通したろ過により、または、使用前に、滅菌水もしくは他の無菌の注入可能な媒体中に溶解もしくは分散可能である無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより滅菌されることが可能である。
【０２７９】
本明細書に記載の皮内医薬組成物の送達に用いられる好適なデバイスは、米国特許第４，８８６，４９９号明細書；同５，１９０，５２１号明細書；同５，３２８，４８３号明細書；同５，５２７，２８８号明細書；同４，２７０，５３７号明細書；同５，０１５，２３５号明細書；同５，１４１，４９６号明細書；ならびに、同５，４１７，６６２号明細書に記載されているものなどの短針デバイスを含む。皮内組成物は、国際公開第９９／３４８５０号パンフレットに記載のものなどの皮膚への針の実効穿通長を限定するデバイス、および、機能的に同等のものにより投与されることが可能である。角質層を貫通して真皮に達する噴流を生じさせる液体ジェットインジェクタおよび／または針を介して液体ワクチンを真皮に送達するジェット式注入デバイスが好適である。ジェット注入デバイスは、例えば、米国特許第５，４８０，３８１号明細書；同５，５９９，３０２号明細書；同５，３３４，１４４号明細書；同５，９９３，４１２号明細書；同５，６４９，９１２号明細書；同５，５６９，１８９号明細書；同５，７０４，９１１号明細書；同５，３８３，８５１号明細書；同５，８９３，３９７号明細書；同５，４６６，２２０号明細書；同５，３３９，１６３号明細書；同５，３１２，３３５号明細書；同５，５０３，６２７号明細書；同５，０６４，４１３号明細書；同５，５２０，６３９号明細書；同４，５９６，５５６号明細書；同４，７９０，８２４号明細書；同４，９４１，８８０号明細書；同４，９４０，４６０号明細書；ならびに、国際公開第９７／３７７０５号パンフレットおよび国際公開第９７／１３５３７号パンフレットに記載されている。圧縮ガスを用いて皮膚の外層から真皮まで粉末形態のワクチンを加速させる衝撃式（Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ）粉末／粒子送達デバイスが好適である。あるいは、または、さらに、従来のシリンジを皮内投与の古典的なマントー法において用いることが可能である。
【０２８０】
本明細書において提供される医薬組成物の記載は、主にヒトへの投与に好適な医薬組成物向けになされているが、このような組成物は、一般に、すべての種類の動物への投与に好適であることを当業者は理解するであろう。組成物を種々の動物への投与のために好適とするためのヒトへの投与に好適な医薬組成物の修飾は十分に理解されており、通常の知識を有する獣医薬理学者は、このような修飾を通常の実験を伴って設計および／または実施することが可能である。
【０２８１】
本発明の医薬組成物は、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内注入により）にヒトおよび／または動物に投与されることが可能である。投与モードは、技術分野において周知であるとおり、意図される使用に応じて様々であろう。
【０２８２】
キット
本明細書に記載の造影剤もしくは造影剤前駆体、または、その組成物、および／または、造影剤（例えば造影剤１）の調製用組成物を含むシステム、方法、キットおよび／またはカセットが提供されている。いくつかの実施形態において、造影剤（例えば、造影剤１）を投与するためのキットが提供されている。いくつかの場合において、キットと共に提供される組成物は、障害もしくは状態を検出、造影および／または監視するための造影剤の調製において、もしくは、そのために用いられ得る。本発明のキットは、例えば、造影剤または造影剤前駆体を含む容器と使用上の説明書とを含んでいればよい。キットは、所定の量の造影剤もしくは造影剤前駆体、および、任意により他の構成成分を含む無菌の非パイロジェン性配合物を含んでいればよい。造影剤（例えば造影剤１）と併せて用いられ得、例えば、被験者に造影剤を送達および／または投与するための容器は、シリンジ、ボトル、バイアルまたはチューブであり得る。本発明のキット中の説明書は、造影剤もしくは造影剤前駆体の合成方法、造影剤もしくは造影剤前駆体の希釈方法、診断上の造影のための造影剤の被験者への投与方法、または、他の使用上の説明書に関し得る。造影剤または造影剤前駆体はキット中に提供されていればよく、使用前の追加の調製が、任意により、造影剤または造影剤前駆体の使用可能な濃度への希釈を含んでいてもよい。
【０２８３】
いくつかの場合において、キットはまた、被験者（例えば、ヒト）への投与用の造影剤（例えば、造影剤１）組成物を調製するための希釈剤を含有する１つ以上のバイアルを含んでいることが可能である。希釈剤バイアルは、造影剤１を希釈するための生理学的生理食塩水または水などの希釈剤を含有し得る。例えば造影剤１は、直ぐに注入可能な配合物中でキットに包装されていてもよく、または、注入もしくは点滴用の最終組成物／配合物が調製されるいくらかの再形成もしくは希釈が必要とされてもよい。
【０２８４】
本発明のキット中の説明書はまた、造影剤を被験者に投与するための説明書を含み得、および、投与、タイミング、負荷時誘導等に係る情報が含んでいてもよい。例えば、キットは、本明細書に記載の造影剤または造影剤前駆体を、意図される用途および薬剤の被験者への適切な投与が記載されている説明書と共に含んでいればよい。本明細書において用いられるところ、「説明書」は、説明書および／または宣伝用資料の一部を画定していることが可能であり、典型的には、本発明のパッケージングの、もしくは、これに関連する書面による説明書を含んでいる。説明書はまた、ユーザが説明書はキットに関連していると明確に認識するであろう任意の方法で提供される任意の音声または電子説明書を含んでいることが可能であり、例えば、視聴覚式（例えば、ビデオテープ、ＤＶＤ）、インターネットおよび／またはウェブ上での意思疎通である。書面による説明書は、医薬製品の生産、使用または販売を取り締まる行政機関によって規定された形態であってもよく、この説明書はまた、生産、使用、または、ヒト投与用販売の機関による認可を反映していることが可能である。いくつかの場合において、説明書としては、特定の量の希釈剤と特定の量の造影剤の濃縮溶液もしくは造影剤の固体調製物とを混合し、これにより、例えば、得られる溶液が被験者への投与に好適な濃度（例えば、本明細書に記載の濃度）であるよう、注入または点滴のための最終配合物を調製するための説明書を挙げることが可能である。キットは、本発明の化合物の完全な処置レジメンを含んでいてもよい。
【０２８５】
キットは、本明細書に記載の構成成分のいずれか１種以上を１つ以上の容器に含有していてもよい。例として、一実施形態においては、キットは、キットの１種以上の構成成分を混合するため、および／または、サンプルを単離および混合するため、ならびに、被験者に適用するための説明書を含んでいてもよい。キットは、本明細書に記載の薬剤を収容する容器を含んでいてもよい（例えば、造影剤前駆体または造影剤）。薬剤は、液体、ゲルまたは固体（例えば、粉末）の形態であり得る。薬剤は、無菌状態で調製され、シリンジ中に梱包され、冷蔵輸送され得る。あるいは、保管のためにバイアルまたは他の容器中に収容されてもよい。第２の容器が無菌的に調製された他の薬剤を有していてもよい。あるいは、キットは、シリンジ、バイアル、チューブまたは他の容器中で予め混合され、および、輸送された薬剤を含んでいてもよい。キットは、シリンジまたはｉ．ｖ．針チューブおよびバッグなどの薬剤を被験者に投与するために必要とされる構成部分の１つ以上またはすべてを有していてもよい。
【０２８６】
容器がボトル、バイアル（例えば、セプタムを備える）、アンプル、点滴バッグ等であるかに関わらず、本発明のキットの構成部分を含む容器は、調製物がオートクレーブにかけられるか他の方法で滅菌されたら変色する従来のマーキングなどの追加の証印を備えていることが可能であることもまた理解されるであろう。本発明のキットは、シリンジ、ラベル、バイアル、チューブ、カテーテル、針、ポート等などの他の構成部分をさらに備えていてもよい。本発明のいくつかの態様において、キットは、投与に十分な本発明の造影剤（例えば、造影剤１）を含有する単一のシリンジを備えていてもよく、本発明のいくつかの態様においては、キットは、２つ以上のシリンジを備えていてもよい。
【０２８７】
造影剤およびキットの調製において有用である緩衝剤としては、例えば、リン酸、クエン酸、スルホサリチレートおよび酢酸塩緩衝剤が挙げられる。より完全なリストを、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａに見いだすことが可能である。造影剤およびキットの調製において有用である凍結乾燥助剤としては、例えば、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、デキストラン、ＦＩＣＯＬＬ（登録商標）ポリマーおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）が挙げられる。造影剤およびキットの調製において有用である安定化助剤としては、例えば、アスコルビン酸、システイン、モノチオグリセロール、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ゲンチシン酸およびイノシトールが挙げられる。造影剤およびキットの調製において有用である可溶化助剤としては、例えば、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）−ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標））およびレシチンが挙げられる。特定の実施形態において、可溶化助剤は、ポリエチレングリコール、シクロデキストリンおよびＰｌｕｒｏｎｉｃｓである。造影剤およびキットの調製において有用である静菌剤としては、例えば、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルブタノール、および、メチル、プロピルまたはブチルパラベンが挙げられる。
【０２８８】
定義
簡便性のために、明細書、実施例および添付の特許請求の範囲において採用されている一定の用語をここに列挙する。
【０２８９】
以下に、特定の官能基および化学用語の定義をより詳細に記載する。本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．内表紙に従って識別し、特定の官能基は、本明細書に記載されているとおり通常通り定義されている。また、有機化学の一般原則、ならびに、特定の官能部分および反応性は、その内容全体が本明細書において参照により援用されている「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，」Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９に記載されている。
【０２９０】
本発明の一定の化合物は、特に幾何異性形態または立体異性形態で存在していてもよい。本発明は、本発明の範囲内に包含されるため、シス−およびトランス−異性体、Ｒ−およびｓ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（ｄ）−異性体、（ｌ）−異性体、ラセミこれらの混合物ならびにこれらの他の混合物を含むすべてのこのような化合物を想定している。追加の不斉炭素原子がアルキル基などの置換基に存在していてもよい。すべてのこのような異性体、ならびに、これらの混合物は、本発明において包含されることが意図されている。
【０２９１】
いずれかの多様な異性体比を含んでいる異性体混合物が、本発明により利用されてもよい。例えば、２種の異性体のみが組み合わされている場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０異性体比を含んでいる混合物のすべてが本発明により想定されている。当業者は、より複雑な異性体混合物について同様の比が想定されることを容易に認識するであろう。
【０２９２】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、これは、不斉合成により調製され得るか、または、得られるジアステレオ異性混合物が分離され、補助剤基が開裂されて純粋な所望されるエナンチオマーがもたらされる、キラル補助剤が伴う誘導により調製され得る。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有している場合、ジアステレオ異性塩が適切な光学的に活性な酸または塩基と共に形成され、技術分野において周知である分別結晶化またはクロマトグラフ手段によるこのように形成されたジアステレオマーの分割、および、その後の純粋なエナンチオマーの回収が続く。
【０２９３】
本明細書において用いられるところ、「アルキル」という用語は、技術分野における通常の意味を有していると共に、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、シクロアルキル基で置換されているアルキルおよびアルキル基で置換されているシクロアルキルを含む飽和脂肪族基のラジカルを指す。いくつかの場合において、アルキル基は、低級アルキル基、すなわち、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシル）であり得る。いくつかの実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは、３０個以下、いくつかの場合においては２０個以下の炭素原子をその主鎖に有していてもよい。いくつかの実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは、１２個以下、６個以下または４個以下の炭素原子をその主鎖中に有していてもよい（例えば、直鎖についてはＣ１〜Ｃ１２、分岐鎖についてはＣ３〜Ｃ１２）。同様に、シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子をその環構造中に、または、５、６あるいは７個の炭素を環構造中に有していてもよい。アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ヘキシルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【０２９４】
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、技術分野におけるその通常の意味が与えられており、上記の全長およびアルキルに対する置換の可能性が近似しているが、それぞれ、少なくとも１つの二重または三重結合を含んでいる不飽和脂肪族基を指す。
【０２９５】
特定の実施形態において、本発明において採用されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有している。一定の他の実施形態において、本発明において採用されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態において、本発明において採用されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態において、本発明において採用されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態において、本発明において採用されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は１〜４個の炭素原子を含有している。例示的な脂肪族基としては、それ故、これらに限定されないが、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、部分等が挙げられ、これらはまた、１つ以上の置換基を有していてもよい。アルケニル基としては、これらに限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル等が挙げられる。代表的なアルキニル基としては、これらに限定されないが、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニル等が挙げられる。
【０２９６】
本明細書において用いられるところ、「シクロアルキル」という用語は、特定的に、３〜１０個、好ましくは３〜７個の炭素原子を有する基を指す。好適なシクロアルキルとしては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられ、これらは、他の脂肪族、複素脂肪族または複素環式部分の場合と同様に、任意により、特にこれらに限定されないが、脂肪族；複素脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘを含む置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒｘの各出現としては、独立して、特に限定されないが、脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルが挙げられ、ここで、上記のおよび本明細書に記載の脂肪族、複素脂肪族、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基のいずれかは置換または非置換、分岐または直鎖、環式または非環式であり得、ならびに、ここで、上記のおよび本明細書に記載のアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは置換または非置換であり得る。一般に適用化能な置換基の追加の例は、本明細書に記載されている実施例に示されている特定の実施形態によって例示されている。
【０２９７】
「ヘテロアルキル」という用語は、技術分野における通常の意味を有しており、１個以上の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられている本明細書に記載のアルキル基を指す。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、窒素、リン等が挙げられる。ヘテロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、アルコキシ、アミノ、チオエステル、ポリ（エチレングリコール）およびアルキル−置換アミノが挙げられる。
【０２９８】
「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」という用語は、技術分野におけるその通常の意味が与えられており、上記の全長およびヘテロアルキルに対する置換の可能性が近似しているが、少なくとも１つの二重または三重結合をそれぞれ含んでいる不飽和脂肪族基を指す。
【０２９９】
本発明の化合物の上記の脂肪族（および他の）部分の置換基のいくつかの例としては、これらに限定されないが、脂肪族；複素脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨＦ２；−ＣＨ２Ｆ；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘが挙げられ、ここで、Ｒｘの各出現としては、独立して、特に限定されないが、脂肪族、脂環式、複素脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられ、ここで、上記のおよび本明細書に記載の脂肪族、複素脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分岐または直鎖、環式または非環式であり得、ならびに、ここで、上記のおよび本明細書に記載のアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加の例が、本明細書に記載されている実施例に示されている特定の実施形態によって例示されている。
【０３００】
「アリール」という用語は、技術分野における通常の意味を有しており、任意により置換されており、単一の環（例えば、フェニル）、複数の環（例えば、ビフェニル）、または、少なくとも１つが芳香族（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリルあるいはフェナントリル）である複数の縮合環を有する芳香族炭素環式基を指す。換言すると、少なくとも１つの環は共役π電子系であり得る一方で、他の隣接する環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルであることが可能である。アリール基は、本明細書に記載のとおり、任意により置換されていてもよい。置換基としては、これらに限定されないが、既述の置換基のいずれか、すなわち、本明細書に開示のとおり脂肪族部分、または、他の部分に関して言及されている置換基が挙げられ、安定した化合物の形成がもたらされる。いくつかの場合において、アリール基は、各々が置換であっても非置換であってもよい、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有する安定な単環式または多環式不飽和部分である。「炭素環式アリール基」とは、芳香族環上の環原子が炭素原子であるアリール基を指す。炭素環式アリール基としては、ナフチル基などの、単環炭素環式アリール基および多環式または縮合化合物（例えば、２個以上の隣接する環原子が２つの隣接する環で共有されている）が挙げられる。
【０３０１】
「ヘテロアリール」という用語は、技術分野における通常の意味を有しており、少なくとも１個のヘテロ原子を環原子として含むアリール基を指す。「ヘテロアリール」は、各々が置換であっても非置換であってもよい、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有する安定な複素環式または多複素環式不飽和部分である。置換基としては、これらに限定されないが、既述の置換基のいずれか、すなわち、本明細書に開示のとおり脂肪族部分、または、他の部分に関して言及されている置換基が挙げられ、安定した化合物の形成がもたらされる。いくつかの場合において、ヘテロアリールは５〜１０個の環原子を有する環式芳香族ラジカルであり、その１個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから選択され；ゼロ個、１個または２個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから独立して選択される追加のヘテロ原子であり；ならびに、残りの環原子は炭素であり、ラジカルは、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピローリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル等などの環原子のいずれかを介して残りの分子に結合している。
【０３０２】
アリールおよびヘテロアリール部分は、本明細書において定義されているとおり、アルキルまたはヘテロアルキル部分を介して結合していてもよく、それ故、−（アルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール、および−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分も挙げられることも評価されるであろう。それ故、本明細書において用いられるところ、「アリールまたはヘテロアリール部分」および「アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）ヘテロアリールおよび−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール」という句は同義である。置換基としては、これらに限定されないが、既述の置換基のいずれか、すなわち、本明細書に開示のとおり脂肪族部分または他の部分に関して言及されている置換基が挙げられ、安定した化合物の形成がもたらされる。
【０３０３】
アリールおよびヘテロアリール基（二環式アリール基を含む）は、未置換であるか、または、置換されていることが可能であり、ここで、置換は、独立して、その上の１個以上の水素原子の、特にこれらに限定されないが、以下の：脂肪族；脂環式；複素脂肪族；複素環式；芳香族；芳香族複素環式；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２Ｆ；−ＣＨＦ２；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘを含む部分のいずれか１つ以上での置き換えを含み、ここで、Ｒｘの各出現としては、独立して、特に限定されないが、脂肪族、脂環式、複素脂肪族、複素環式、芳香族、芳香族複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリールが挙げられ、ここで、上記のおよび本明細書に記載の脂肪族、脂環式、複素脂肪族、複素環式、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換の、分岐または直鎖、飽和または不飽和であり得、ならびに、ここで、上記のおよび本明細書に記載の芳香族、芳香族複素環式、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリールまたは−（アルキル）ヘテロアリール置換基のいずれかは置換であっても非置換であってもよいことが認識されるであろう。また、いずれかの隣接する２つの基が一緒になって、４員、５員、６員または７員置換または非置換脂環式または複素環式部分を表し得ることが認識されるであろう。一般に適用可能な置換基の追加の例が、本明細書に記載の特定の実施形態により例示されている。
【０３０４】
「複素環」という用語は、技術分野における通常の意味を有しており、環原子として少なくとも１個のヘテロ原子、いくつかの場合において、環原子として１個〜３個のヘテロ原子を含有しており、残りの環原子が炭素原子である環式基を指す。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、窒素、リン等が挙げられる。いくつかの場合において、複素環は、その環構造中に１個〜４個のヘテロ原子を含む、３員〜１０員環構造または３員〜７員環であり得る。
【０３０５】
「複素環」という用語は、ヘテロアリール基、飽和複素環（例えば、シクロヘテロアルキル）基、または、これらの組み合わせを含み得る。複素環は、飽和分子であってもよく、または、１つ以上の二重結合を含んでいてもよい。いくつかの場合において、複素環は窒素複素環であり、ここで、少なくとも１つの環が少なくとも１個の窒素環原子を有している。複素環は、他の環に縮合して多環式複素環を形成していてもよい。複素環はまた、スピロ環基に縮合していてもよい。いくつかの場合において、複素環は、環中の窒素または炭素原子を介して化合物に結合していてもよい。
【０３０６】
複素環としては、例えば、チオフェン、ベンゾチオフェン、チアントレン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、オキサジン、ピペリジン、ホモピペリジン（ヘキサメチレンイミン）、ピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトン、他のその飽和および／または不飽和誘導体等が挙げられる。複素環は、任意により、１つ以上の位置で本明細書に記載されているもののような置換基で置換されていることが可能である。いくつかの場合において、複素環は、ヘテロ原子環原子（例えば、窒素）を介して化合物に結合していてもよい。いくつかの場合において、複素環は、炭素環原子を介して化合物に結合していてもよい。いくつかの場合において、複素環は、ピリジン、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アクリジン、アクリジン−９−アミン、ビピリジン、ナフチリジン、キノリン、ベンゾキノリン、ベンゾイソキノリン、フェナントリジン−１，９−ジアミン等である。
【０３０７】
本明細書において用いられるところ、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
【０３０８】
「ハロアルキル」という用語は、これに結合している１個、２個または３個のハロゲン原子を有する上記に定義されているアルキル基を示し、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチル等のような基により例示される。
【０３０９】
本明細書において用いられるところ、「アミノ」という用語は、第１級（−ＮＨ２）、第２級（−ＮＨＲｘ）、第３級（−ＮＲｘＲｙ）または第４級（−Ｎ＋ＲｘＲｙＲｚ）アミンを指し、ここで、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、本明細書において定義されているとおり、独立して、脂肪族、脂環式、複素脂肪族、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分である。アミノ基の例としては、これらに限定されないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノおよびプロピルアミノが挙げられる。
【０３１０】
「アルキン」という用語は、技術分野における通常の意味を有しており、少なくとも１つの三重結合を含有する分岐または直鎖不飽和炭化水素基を指す。アルキンの非限定的な例としては、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン等が挙げられる。アルキン基は、置換されているか、および／または、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシおよび／またはアリール基などの官能基で置換された１個以上の水素原子を有していてもよい。
【０３１１】
「アルコキシ」（または「アルキルオキシ」）または「チオアルキル」という用語は、本明細書において用いられるところ、上記において定義されているとおり、酸素原子または硫黄原子を介して親分子部分に結合しているアルキル基を指す。特定の実施形態において、アルキル基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有している。一定の他の実施形態において、アルキル基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態において、本発明において採用されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態において、アルキル基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態において、アルキル基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有している。アルコキシの例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ネオペントキシおよびｎ−ヘキソキシが挙げられる。チオアルキルの例としては、これらに限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ等が挙げられる。
【０３１２】
「アリールオキシ」という用語は−Ｏ−アリール基を指す。「アシルオキシ」という用語は−Ｏ−アシル基を指す。
【０３１３】
「アルコキシアルキル」という用語は、少なくとも１個のアルコキシ基（例えば、１個、２個、３個以上のアルコキシ基）で置換されているアルキル基を指す。例えば、アルコキシアルキル基は、任意により置換されている−（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜６−アルキル）であり得る。いくつかの場合において、アルコキシアルキル基は、任意により置換されている、他のアルキルオキシアルキル基（例えば、−（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜６−アルキル）で任意により置換されていてもよい。
【０３１４】
本明細書に記載の上記の基および／または化合物は、任意の数の置換基または官能性部分で任意により置換されていてもよいことが認識されるであろう。換言すると、上記基のいずれも任意により置換されていてもよい。本明細書において用いられるところ、「置換されている」という用語は、有機化合物の許容されるすべての置換基を含むと考えられており、「許容される」とは、当業者に公知である原子価の化学規則の文脈においてである。普通、「置換されている」という用語は、用語「任意により」および本発明の式中に含有される置換基が先行しているか否かに関わらず、特定された置換基のラジカルによる所与の構造における水素ラジカルの置換を指す。いずれかの所与の構造における２つ以上の位置が特定の群から選択される２個以上の置換基で置換されていてもよい場合、置換基は、各位置において同一であっても異なっていてもよい。「置換されている」はまた、置換が、例えば、自然に転位、環化、脱離等などの形質転換を受けない安定した化合物をもたらすことを含んでいることが理解されるであろう。いくつかの場合において、「置換されている」は、一般に、本明細書に記載のとおり、置換基による水素の置換を指してもよい。しかしながら、本明細書において用いられるところ、「置換されている」には、例えば、「置換された」官能基が置換を介して異なる官能基となってしまうような、分子を識別する重要な官能基の置換および／または改変は包含されていない。例えば、「置換されたフェニル基」はなおフェニル部分を含んでいなければならず、この定義においては、置換により変性されて、例えばピリジン環になることは可能ではない。広範な態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環式および環式、分岐および直鎖、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。例示の置換基は、例えば、本明細書に記載のものを含む。許容される置換基は、適切な有機化合物について、１個以上であることが可能であり、および、同一であることも異なっていることも可能である。本発明の目的について、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／または、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物のいずれかの許容される置換基を有していてもよい。しかも、本発明は、有機化合物の許容される置換基によるいずれかの様式において限定されることは意図していない。本発明により想定される置換基と可変要素との組み合わせは、好ましくは、造影剤または造影剤前駆体の形成に有用である安定な化合物の形成をもたらすものである。本明細書において用いられるところ、「安定」という用語は、好ましくは、生産が可能であるほどに十分な安定性を有し、ならびに、検出されるのに十分な時間であって、好ましくは、本明細書に詳述されている目的のために有用であるほどに十分な時間だけ化合物の完全性を維持する安定性を備えている化合物を指す。
【０３１５】
置換基の例としては、これらに限定されないが、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または芳香族複素環式部分、−ＣＦ３、−ＣＮ、アリール、アリールオキシ、パーハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、ハライド、アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエステル、−カルボキサミド、アシルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルスルホニル、−カルボキサミドアルキルアリール、−カルボキサミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボキシ−、アミノカルボキサミドアルキル−、シアノ、アルコキシアルキル、パーハロアルキル、アリールアルキルオキシアルキル等が挙げられる。
【０３１６】
本明細書において用いられるところ、「判定する」という用語は、一般に、例えば、定量的または定性的な種またはシグナルの分析、および／または、種またはシグナルの在不在の検出を指す。
【０３１７】
本明細書において用いられるところ、「診断上の造影」という用語は、造影剤の検出に用いられる手法を指す。
【０３１８】
「診断」という用語は、本明細書において用いられるところ、状態、疾患、よび／または障害の識別、確認および／または特性付けを包含する。
【０３１９】
「診断上のキット」または「キット」は、１つ以上のバイアル中の配合物と表記される構成成分の集合を含み、これらは、診断用の放射性医薬品を合成するための臨床的設定または薬学的設定において現場のエンドユーザにより用いられる。例えば、キットは、診断用の放射性医薬品を合成および／または使用するための臨床的または薬学的設定において、現場のエンドユーザによって用いられ得る。いくつかの実施形態において、キットは、注入のための水もしくは生理食塩水、および／または、放射性同位体（例えば、１８Ｆ）、放射性医薬品の合成および取り扱い中にキットを処理するための器具、必要な場合には、シリンジ、遮蔽材、造影器具等などの放射性医薬品を被験者に投与するために必要とされる器具などの現場のエンドユーザが通例利用可能であるものを除く、診断用医薬品を合成および使用するためのすべての必須構成成分を提供し得る。いくつかの実施形態において、造影剤は、典型的には、凍結乾燥された固体または水溶液のいずれかとして１つのバイアルまたはシリンジ中に含有されている、配合物でのその最終形態においてエンドユーザに提供され得る。
【０３２０】
本明細書において用いられるところ、「被験者の一部分」とは、被験者の特定の領域、被験者の位置を指す。例えば、被験者の一部分は、被験者の脳、心臓、脈管構造、心臓血管等であり得る。
【０３２１】
本明細書において用いられるところ、テストの「セッション」は、被験者に行われる単一のテストプロトコルであり得る。
【０３２２】
本明細書において用いられるところ、「被験者」という用語は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物または動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、家畜動物、伴侶動物、実験用動物および非ヒト霊長類が挙げられる。非ヒト被験者としてはまた、特定的に、特に限定はされないが、ウマ、雌ウシ、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、アレチネズミ、ハムスター、ミンクおよびウサギが挙げられる。本発明のいくつかの実施形態において、被験者は「患者」と称される。いくつかの実施形態において、患者または被験者は、医師または他の医療従事者の治療下にあり得、特にこれらに限定されないが、医師または他の医療従事者から診断を受け、助言を受け、または、処方箋もしくは他の推奨を受けている者を含む。
【０３２３】
本明細書に記載の化合物のいずれかは、特にこれらに限定されないが、塩、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体などの多様な形態であり得る。
【０３２４】
特定の実施形態において、造影剤は、造影剤の薬学的に許容可能な塩である。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書において用いられるところ、適切な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激作用、アレルギー性の応答等を伴うことなくヒトおよび下等動物の組織との接触に好適に用いられると共に妥当な利益／リスク比に整合している塩を指す。薬学的に許容可能な塩は技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．は、薬学的に許容可能な塩を、参照により本明細書において援用されるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳述している。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩としては、好適な無機酸および有機酸、ならびに、塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容可能な無毒の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸あるいはマロン酸などの有機酸と形成されるアミノ基の塩、または、イオン交換などの技術分野において用いられている他の方法を用いることにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重流酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ流酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチネート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉相酸塩等が挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。さらに薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合、無毒のアンモニウム、第４級アンモニウム、ならびに、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、硫酸塩、リン酸、硝酸塩、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０３２５】
特定の実施形態において、化合物は、水和物または溶媒和物の形態である。「水和物」という用語は、本明細書において用いられるところ、１つ以上の水分子と非共有結合的に関連している化合物を指す。同様に、「溶媒和物」という用語は、１つ以上の有機溶剤分子と非共有結合的に関連している化合物を指す。
【０３２６】
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、種々の互変異性形態で存在していてもよい。「互変異性体」という用語は、本明細書において用いられるところ、水素原子の少なくとも１つの形式的な移動、および、原子価における少なくとも１つの変化（例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、または、その逆）からもたらされる２つ以上の相互転換性の化合物を含む。互変異性体の正確な比は、温度、溶剤およびｐＨを含む数々の要因に応じる。互変異性化（すなわち、互変異性対をもたらす反応）は、酸または塩基によって触媒され得る。例示的な互変異性化は、ケト−エノール；アミド−イミド；ラクタム−ラクチム；エナミン−イミン；ならびに、エナミン−（異なる）エナミン互変異性化を含む。
【０３２７】
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は種々の異性形態で存在していてもよい。「異性体」という用語は、本明細書において用いられるところ、幾何異性体および立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー等）のいずれかおよびすべてを含む。例えば、「異性体」としては、本発明の範囲に含まれる、シス−およびトランス−異性体、Ｅ−およびＺ−異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（ｄ）−異性体、（ｌ）−異性体、ラセミこれらの混合物、および、他のこれらの混合物が挙げられる。例えば、異性体／エナンチオマーは、いくつかの実施形態において、対応するエナンチオマーを実質的に含まないで提供され得、および、「光学的に富化されている」とも称され得る。「光学的に富化されている」とは、本明細書において用いられるところ、化合物が、顕著に大きい割合で一方のエナンチオマーから構成されていることを意味する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーから構成されている。他の実施形態において、化合物は、少なくとも約９５％、９８％または９９重量％の好ましいエナンチオマーから構成されている。好ましいエナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ならびに、キラル塩の形成および結晶化を含むいずれかの当業者に公知の方法によりラセミ混合物から単離され得るか、または、非対称合成により調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。
【０３２８】
本発明のこれらのおよび他の態様は、本発明のある特定の実施形態を例示することが意図されているが、特許請求の範囲によって定義されているその範囲を限定することは意図されていない以下の実施例の考察でさらに評価されるであろう。
【実施例】
【０３２９】
実施例１
３−（４−（（１，２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル）−２−ブロモフェノキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
【化１１４】
0005992399.tif 000115
【０３３０】
実施例１Ａ
１，２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−［３−ブロモ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル］−グアニジンの合成
【化１１５】
0005992399.tif 000116
１，２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−［３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル］−グアニジン（合成に関しては、例えば、本明細書において参照により援用されている、Ｐｕｒｏｈｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，国際公開第２００８／０８３０５６号パンフレットを参照のこと）（２．０ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４５ｍＬ）中に溶解させた溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１２ｇ，８．１３ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパノール（８１６ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を油浴を用いて５０℃に温めた。２時間後、反応混合物を水で希釈し（３０ｍＬ）、次いで、分離した水性層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、固体に濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（４：１〜３：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して白色の固体生成物を得た（２．００ｇ，８８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ９．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）：δ１６３．８，１６０．８，１５５．０，１５４．３，１４４．８，１３３．１，１３２．６，１２７．９，１１３．０，１１１．７，８４．７，７９．２，６７．８，６０．６，４６．７，３１．９，２８．５，２８．３。
【０３３１】
実施例１Ｂ
３−（４−（（１，２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル）−２−ブロモフェノキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
【化１１６】
0005992399.tif 000117
実施例１Ａの生成物（３３９ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（６．７６ｍＬ）中に溶解させた溶液に、ＴｓＣｌ（１５５ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９９ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１４１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、黄色の油に濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を用いて直接的に精製して、無色の油を得た（３８４．３ｍｇ、８７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）：δ１６０．６，１５４．９，１５４．０，１４５．０，１３３．０，１３２．９，１３２．７，１３０．０，１２８．０，１１２．９，１１１．９，８４．７，７９．０，６７．０，６４．１，４６．４，２９．０，２８．５，２８．２，２１．８。
【０３３２】
実施例２
３−（４−（（１，２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル）−２−ブロモフェノキシ）プロピル４−ブロモベンゼンスルホネートの合成
【化１１７】
0005992399.tif 000118
実施例１Ａの生成物（３００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中に溶解させた溶液に、ＢｓＣｌ（１８３．３ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８７．７ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１２５ｍＬ、０．８９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで、油に濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を用いて直接的に精製して、無色の油を得た（３９５．６ｍｇ、９２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ９．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７２〜７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５５〜７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４：１，ＣＤＣｌ３：ＤＭＳＯ−ｄ６，１５０ＭＨｚ）：δ１６０．７，１６０．５，１５７．１，１５３．５，１３４．０，１３２．０，１３１．６，１３０．３，１３０．２，１２８．６，１２８．３，１２７．２，１２７．２，１１２．４，１１１．３，８４．５，７９．０，６６．８，６３．４，４２．３，２７．４。
【０３３３】
実施例３
３−（４−（（１，２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル）−２−ブロモフェノキシ）プロピルメタンスルホネートの合成
【化１１８】
0005992399.tif 000119
実施例１Ａの生成物（３００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中に溶解させた溶液に、ＭｓＣｌ（５５．８μＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８７．７ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１２５ｍＬ、０．８９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を用いて直接的に精製して、無色の油を得た（２４５．６ｍｇ、７１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ９．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ）．６．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）：δ１６０．７，１５４．９，１５４．１，１３３．３，１３３．１，１２８．０，１３２．２，１１３．２，１１０．７，１２８．３，８４．７，８０．５，６６．９，６４．６，４６．７，２９．９，２８．５，２８．２。
【０３３４】
実施例４
３−（４−（（１，２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル）−２−ブロモフェノキシ）プロピルトリフルオロメタンスルホン酸の合成
【化１１９】
0005992399.tif 000120
実施例１Ａの生成物（３００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中に溶解させた溶液に、Ｔｆ２Ｏ（２０３ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８７．７ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１２５ｍＬ、０．８９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、濃縮して油を得た。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（４：１〜１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を用いて直接的に精製して、無色の油を得た（３１２ｍｇ、８２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ９．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）：δ１６０．７，１５４．９，１５４．３，１３３．２，１３２．８，１２８．１，１１３．２，１１２．０，８４．７，７９．３，６５．８，４６．７，４０．７，３２．４，２８．５，２８．２；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２８２ＭＨｚ）：δ−７５．５（ｓ）。
【０３３５】
実施例５
以下の実施例には、特にこれらに限定されないが造影剤前駆体１を含む式（ＩＩ）の化合物の合成が記載されている。この実施例は、より具体的には、図６に示されているスキームに従う造影剤前駆体１のトリフルオロ酢酸塩の合成を提供する。
【０３３６】
実施例５Ａ
３−ブロモ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル（化合物１）の合成
【化１２０】
0005992399.tif 000121
３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１０．０ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）をアセトン中に溶解させ、続いて、１−ブロモ−３−プロパノール（１９．０ｇ，１３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０．９ｇ，１５１ｍｍｏｌ）で周囲温度で処理した。得られた懸濁液を５０℃に温め、３日間維持した。周囲温度に冷却した後、固形分をアセトンでのろ過により完全に除去し、濾液を濃縮した。ＳｉＯ２でのクロマトグラフィ（Ａ：ヘキサン；Ｂ：ＥｔＯＡｃ；３５．４分間にわたって０〜１００％のＢ；２００ｍＬ／ｍｉｎ；３３０ｇカラム）による精製で固体を得た。析出を生起させるために−２０℃（１２時間）での冷却を伴う、熱ＭＴＢＥ（１３１ｍＬ）およびペンタン（１３０ｍＬ）からの再結晶によるさらなる精製で固体を得た（７．２ｇ，５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｍ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３３７】
実施例５Ａ−１
以下の実施例には、実施例５Ａの代替的な合成方法を用いる化合物１の合成が記載されている。３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．１００ｋｇ、０．５０５ｍｏｌ）を反応容器に添加し、続いて、２−ブタノン（１．００Ｌ）、３−クロロ−１−プロパノール（５０ｍＬ、０．５９８ｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８０．６ｇ，０．７６０ｍｏｌ）およびＮａＩ（１５．０ｇ，０．１００ｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物をアルミニウムフォイルを用いて遮光し、還流に加熱し、一晩撹拌した。２３時間後、未反応の出発材料が残留していた。次いで、追加の３−クロロ−１−プロパノール（８．７ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）を添加し、混合物を還流に戻した。３４時間の合計還流時間の後、加熱を取り外し、ＭＴＢＥ（１．００Ｌ）を添加する前に、容器を１９時間にわたって２２．８℃にゆっくりと冷却した。得られた溶液を４４分間撹拌し、次いで、５ｃｍのセライト床を含むクラスＣ焼結ガラス漏斗を通してろ過した。反応容器およびセライト床を複数の小分量のＭＴＢＥですすぎ、組み合わせた濾液を減圧中で濃縮した。
【０３３８】
粗固体を還流しながらＭＴＢＥ（４１０ｍＬ）中に溶解させ、次いで、ヘプタン（４１０ｍＬ）で１４分間にわたって処理して油を形成した。添加が完了したら、加熱マントルを取り外し、２つの相を２９．９℃に冷却した。１時間後、得られた懸濁液をヘプタン（１．１８Ｌ）で希釈し、６６分間撹拌し、次いで、クラスＣ焼結ガラス漏斗を通してろ過した。固形分を９：１ヘプタン：ＭＴＢＥ（３９８ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥皿に移し、真空オーブンに入れた。３５±５℃で３６時間乾燥させた後、１１８．４ｇの固体を得た（０．４６２ｍｏｌ；９１．５％）。
【０３３９】
実施例５Ｂ
塩酸３−ブロモ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンジルアミン（化合物２）の合成
【化１２１】
0005992399.tif 000122
化合物１（５．０ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に懸濁させ、次いで、周囲温度で完全な溶解が観察されるまで撹拌した。次いで、ＢＨ３ＴＨＦ（４２．９ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液４２．９ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を還流に加熱した。５時間後、混合物を４℃に冷却し、次いで、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で注意深く処理した。溶液にＨＣｌ（ｇ）を３０分間通気させ、次いで、すべての揮発物を減圧中で除去した。このようにして得た白色の固体をＭｅＯＨ（１７．８ｍＬ）中に溶解させ、次いで、続いて、ＭＴＢＥ（３６ｍＬ）およびヘキサン（４０ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、白色の固体を回収し、次いで、一定重量に乾燥させた（４．７ｇ，８１％）。この材料をさらに精製することなくその後のステップに直接用いた。
【０３４０】
実施例５Ｂ−１
以下の実施例には、実施例５Ｂの代替的な合成方法を用いる化合物２の合成が記載されている。化合物１（１１８．４ｇ，０．４６２ｍｏｌ）を、窒素下で、無水ＴＨＦ（１．１６Ｌ）と共に反応容器に移した。混合物を完全な溶解が観察されるまで撹拌し、次いで、ゆっくりとＢＨ３・ＴＨＦ（１．０２ｍｏｌ；ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液１．０２Ｌ）で２０分間かけて処理した。添加が完了したら、反応容器を還流に加熱し、一晩維持した。次いで、得られた懸濁液を２９．９℃に冷却し、その後、氷水浴に入れてさらに内部温度を４．９℃に下げた。次いで、塩酸（１．２５ｍｏｌ；ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ溶液１．００Ｌ）を９４分間かけて滴下し；ｐＨ３の計測値により中間体ボロネート種の完全な加水分解を確認した。次いで、得られた混合物を減圧中で（＜３５℃）乾燥するまで濃縮して固体を得た（１７２．１ｇ）。
【０３４１】
粗生成物を、ＭｅＯＨ（２７９ｍＬ）と共に新たな清浄な反応容器に移した。２０分間攪拌した後、得られた懸濁液をＭＴＢＥ（５５０ｍＬ）で処理し、１６分間撹拌し、次いで、ヘプタン（１．１０Ｌ）で希釈した。２．５時間後、固形分を、クラスＣ焼結ガラス漏斗を通したろ過により単離し、次いで、１：１ヘプタン：ＭＴＢＥ（４１０ｍＬ）で洗浄し、その後真空オーブンに移した。３５±５℃で１０時間乾燥させた後、１１９．２ｇの固体材料を得た。
【０３４２】
実施例５Ｃ
１，３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−［３−ブロモ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル］−グアニジン（化合物３）の合成
【化１２２】
0005992399.tif 000123
化合物２（０．４３８ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７．００ｍＬ）、中に溶解させ、続いて、Ｎ、Ｎ’−ビス−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾールカルボキサミジン（０．４１２ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．３８０ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）で周囲温度で処理した。得られた混合物を３時間撹拌し、次いで、濃縮し、ＳｉＯ２でのクロマトグラフィ（Ａ：ヘキサン；Ｂ：ＥｔＯＡｃ；１９．２分間にわたって０〜１００％のＢ；４０ｍＬ／ｍｉｎ；４０ｇカラム）で精製して白色のフォームとして生成物を得た（０．６１ｇ，８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｔ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．９（ｔ，２Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４７ｓ（ｓ，９Ｈ）。
【０３４３】
実施例５Ｃ−１
以下の実施例には、実施例５Ｃの代替的な合成方法を用いる化合物３の合成が記載されている。化合物２（１１９．１ｇ，０．４０１ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．１３Ｌ）、Ｎ、Ｎ’−ビス−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾールカルボキサミジン（１２６．４ｇ，０．４０８ｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（８２．０ｍｌ、０．４６１ｍｏｌ）と共に反応容器に移した。得られた混合物を周囲温度で１３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で処理し、乾燥するまで減圧中で濃縮した（３０５．７ｇ）。このようにして得た粗油を１．３１ＬのＥｔＯＡｃを用いて分離漏斗に移し、次いで、脱イオン水（４１７ｍＬ）で洗浄した。水性層をさらにＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で洗浄し、組み合わせた有機層を、３０７ｍＬの０．５Ｍ  ＮａＨＳＯ４・Ｈ２Ｏ、３００ｍＬの脱イオン水および３００ｍＬの０．５Ｍ  ＮａＨＣＯ３で順次に洗浄し、次いで、過剰量のＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤をクラスＣ焼結ガラス漏斗を通したろ過で除去し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１９０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を減圧中で濃縮して明るい茶色の粘性の油を得た（２１３ｇ）。
【０３４４】
実施例５Ｄ
３−（４−（（２，３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル）−２−ブロモフェノキシ）プロピル４−ブロモベンゼンスルホネート（化合物４）の合成
【化１２３】
0005992399.tif 000124
化合物３（０．２ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１７３ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８０．６２ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．８６ｍｇ、３．９８μｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）で周囲温度で順次に処理した。得られた溶液を２４時間撹拌し、次いで、すべての揮発物を減圧中で除去した。残渣をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ；９：１ｖ／ｖ）で倍散して白色の固体を得、これをろ過により回収した。ＳｉＯ２でのクロマトグラフィ（Ａ：ヘキサン；Ｂ：ＥｔＯＡｃ；１５．４分間にわたって０〜１００％のＢ；３５ｍｌ／ｍｉｎ；２４ｇカラム）による精製で、生成物を粘着性の白色の固体として得た（１７４ｍｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０３４５】
実施例５Ｄ−１
以下の実施例には、実施例５Ｄに関連する代替的な合成方法を用いる化合物４の合成が記載されている。化合物３（２１２．９ｇ，０．４２４）を、窒素下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．００Ｌ）を用いて反応容器に移し、次いで、完全に溶解するまで１５分間撹拌した。得られた溶液を４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１２５．５ｇ，０．４９１ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８０．０ｍＬ、０．５７３ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．０６ｇ，０．０１７ｍｏｌ）で順次に処理し、次いで、周囲温度で１６時間激しく撹拌した。注意：このプロセスは、ＤＭＡＰを添加した後に内部温度が３３．９℃に達したため比較的発熱性であった。次いで、追加の４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１０．５ｇ，０．０４１ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１９時間撹拌した。このプロセスを追加の４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２０．９ｇ，０．０８２ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１．３ｍＬ、０．０８１ｍｏｌ）を用いて再度繰り返し、続いて、周囲温度で８時間激しく攪拌した。次いで、得られた溶液を、分離漏斗に移しながら脱イオン水（６００ｍＬ）で処理した。次いで、層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２９０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層を５％水性ＮａＨＣＯ３（３８０ｍＬ）でさらに洗浄し、過剰量のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、ろ過し、減圧中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（約２０ｇのＳｉＯ２／１ｇの粗生成物）により１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて部分的に精製し；類似する画分を組み合わせ、減圧中で固体に濃縮した。このようにして得た粗材料を、ＭＴＢＥ（８０４ｍＬ）およびヘプタン（１５８０ｍＬ）からの倍散を介してさらに精製し、次いで、クラスＣ焼結ガラス漏斗を通したろ過により単離した。フィルタケーキを９：１ヘプタン／ＭＴＢＥ（４６７ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空オーブンに移し、周囲温度で１５時間乾燥させた（１４９．４ｇ，０．２０７ｍｏｌ；４８．９％）。
【０３４６】
実施例５Ｅ
３−（２−ブロモ−４−（グアニジノメチル）フェノキシ）プロピル４−ブロモベンゼンスルホネート、トリフルオロ酢酸塩（造影剤前駆体１のＴＦＡ塩）の合成
【化１２４】
0005992399.tif 000125
２５ｍＬの丸底フラスコに化合物４（３．００ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）、次いで、ＣＨ２Ｃｌ−２（６ｍＬ）を仕込み、得られた懸濁液を完全な溶解が観察されるまで撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ、７８．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに４時間撹拌した。次いで、すべての揮発物を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で３時間撹拌したところ、その間に、白色の固体が析出した。固形分を中度の孔隙率の焼結ガラス漏斗で回収し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で完全に洗浄し、一定重量に乾燥させた（２．５ｇ，９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５４（ｍ，４Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０３４７】
実施例５Ｅ−１
以下の実施例には、実施例５Ｅに関連する代替的な合成方法を用いる造影剤前駆体１のＴＦＡ塩の合成が記載されている。化合物４（１４９．４ｇ，０．２０７ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．２０Ｌ）中に溶解させ、次いで、ＴＦＡ（３００ｍＬ）で一度に周囲温度で処理した。１４時間後、すべての揮発物を減圧中で除去し、粗油をＥｔＯＡｃ（１．３２Ｌ）で直接的に処理した。３時間後、得られた懸濁液をクラスＣ焼結ガラス漏斗を通してろ過し、固形分をＥｔＯＡｃ（２×１４０ｍＬ）で洗浄した。次いで、フィルタケーキをガラス乾燥皿に移し、周囲温度で１２時間真空オーブンに入れた。
【０３４８】
実施例６
３−（２−ブロモ−４−（グアニジノメチル）フェノキシ）プロピル４−ブロモベンゼンスルホネート、塩酸塩の合成
【化１２５】
0005992399.tif 000126
２５ｍＬの丸底フラスコに化合物４（２．００ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＣｌ（２８．０ｍｍｏｌ；ジオキサン中の４．０Ｍ溶液７．００ｍＬ）を仕込み、得られた溶液を４時間撹拌した。このようにして得た白色の固体を回収し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で完全に洗浄し、次いで、一定重量に乾燥させた（１．４ｇ，２．５１ｍｍｏｌ；９０．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ  ＋  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９４（ｄ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），０．５（ｓ，１Ｈ）。
【０３４９】
実施例７
３−（２−ブロモ−４−（グアニジノメチル）フェノキシ）プロピル４−ブロモベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸塩の合成
【化１２６】
0005992399.tif 000127
２５ｍＬの丸底フラスコに、化合物４（０．５０ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（１．３２ｇ，６．９３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）を仕込んだ。得られた溶液を窒素雰囲気下で還流に加熱し、６時間維持し、次いで、周囲温度に一晩かけてゆっくりと冷却した。このようにして得た白色の固体沈殿物を回収し、Ｅｔ２Ｏで完全に洗浄し、一定重量に乾燥させた（０．３２８ｇ，０．４７３ｍｍｏｌ；６８．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０３５０】
実施例８
３−（２−ブロモ−４−（グアニジノメチル）フェノキシ）プロピル４−ブロモベンゼンスルホネート、酢酸塩の合成
【化１２７】
0005992399.tif 000128
実施例６の生成物（２００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ；１：１ｖ／ｖ）中に溶解させ、次いで、ＡｇＯＡｃ（１：４ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の２２ｍｇ／ｍＬ溶液３ｍＬ）で処理したところ；直後に析出が観察された。スラリーを２０分間撹拌し、次いで、０．４５μｍ  ＰＶＤＦフィルタディスクを通してろ過し、濾液を凍結乾燥させた。このようにして得たアモルファス塩をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解させ、周囲温度で２時間撹拌し、次いで、５℃に冷却し、３時間維持した。得られた白色の結晶性固形分をろ過により回収し、次いで、空気乾燥させた（０．１００ｇ，０．１７２ｍｍｏｌ；４８．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）
【０３５１】
実施例９
３−（２−ブロモ−４−（グアニジノメチル）フェノキシ）プロピル４−ブロモベンゼンスルホネート、安息香酸塩の合成
【化１２８】
0005992399.tif 000129
実施例６の生成物（４１５ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４．２ｍＬ；１：１ｖ／ｖ）中に溶解させ、次いで、ＡｇＯＢｚ（１：４ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中の１６ｍｇ／ｍＬ溶液１０ｍＬ）で処理したところ；直後に析出が観察された。スラリーを２０分間撹拌し、次いで、０．４５μｍＰＶＤＦフィルタディスクを通してろ過し、濾液を凍結乾燥させた。このようにして得たアモルファス塩をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解させ、周囲温度で２時間撹拌し、次いで、５℃に冷却し、３時間維持した。得られた白色の結晶性固形分をろ過により回収し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で洗浄し、次いで、空気乾燥した（０．０９０ｇ，０．１４０ｍｍｏｌ；１８．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒｓ，３Ｈ），７．７６（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）
【０３５２】
実施例１０
３−（２−ブロモ−４−（グアニジノメチル）フェノキシ）プロピル４−ブロモベンゼンスルホネート、リン酸塩の合成
【化１２９】
0005992399.tif 000130
化合物４（０．２００ｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（２ｍＬ、４：１ｖ／ｖ）中に溶解させ、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。次いで、すべての揮発物を減圧中で除去し、得られた高粘度の油を真空オーブン中でさらに乾燥させた（２５℃および５ｍｂａｒで２時間）。次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびリン酸（０．３０ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中の５Ｍ溶液６２μＬ）を添加し、得られた混合物を３〜５分間還流に供した。周囲温度に冷却した後、ＭＴＢＥ（１ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を焼結ガラス漏斗を通してろ過し、空気乾燥し、次いで、真空オーブンに入れた（２５℃および５ｍｂａｒで４８時間；０．１６４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ；９６．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ  ＋  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｑ，４Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，１．５Ｈ）。
【０３５３】
実施例１１
３−（２−ブロモ−４−（グアニジノメチル）フェノキシ）プロピル４−ブロモベンゼンスルホネート、メタンスルホン酸塩の合成
【化１３０】
0005992399.tif 000131
化合物４（１．００ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中に溶解させ、次いで、蒸留ＴＦＡ（２ｍＬ）で一滴づつ周囲温度で処理し、一晩撹拌した。すべての揮発物を除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＭｓＯＨ（１．５２ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中の１０Ｍ溶液１５３μＬ）で順次に処理した。得られた溶液を還流に加熱し、３〜５分間維持し、次いで、油浴中で周囲温度にゆっくりと冷却させた。固体生成物をろ過により単離し、空気乾燥させ、次いで、真空オーブンに入れた（２５℃および５ｍｂａｒで４８時間；０．８３８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ；９８．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ  ＋  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｄ，４Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０３５４】
実施例１２
３−（２−ブロモ−４−（グアニジノメチル）フェノキシ）プロピル４−ブロモベンゼンスルホネート、硫酸塩の合成
【化１３１】
0005992399.tif 000132
化合物４（０．１００ｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）中に懸濁させ、次いで、硫酸（０．１５８ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中の１Ｍ溶液１５８μＬ）で周囲温度で処理したところ；完全な溶解のためにはさらなるジオキサン（４００μＬ）が必要であった。得られた溶液を数分間振盪し、次いで、減圧中で濃縮した（２５℃および５ｍｂａｒで一晩）。粗固体塊を熱ＥｔＯＡｃで倍散させ、簡潔に超音波処理し、冷却し、その後ろ過した。得られた固体材料を減圧中でさらに乾燥させて最終生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ  ＋  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８（ｓ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｑ，４Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｂｒｓ  ａｎｄ  ｍ，４Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ）。
【０３５５】
実施例１３
３−（２−ブロモ−４−（グアニジノメチル）フェノキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート、トリフルオロ酢酸塩（造影剤前駆体２のＴＦＡ塩）の合成
【化１３２】
0005992399.tif 000133
【０３５６】
実施例１３Ａ
３−（４−（（２，３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル）−２−ブロモフェノキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
【化１３３】
0005992399.tif 000134
丸底フラスコに、化合物３（２．００ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）、４−トルエンスルホニルクロリド（０．９８７ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６０４ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１３９ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）を周囲温度で順次に仕込んだ。５時間後、反応混合物を分離漏斗に注ぎ入れ、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、フォームに濃縮した。固体を再度ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中に溶解させ、次いで、４０ｇシリカカラム（Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ）に充填し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ機器（Ａ：ヘキサン；Ｂ：ＥｔＯＡｃ；１９．２分間にわたって０〜１００％のＢ；４０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて精製して、生成物を白色の固体として得た（１．８９ｇ，７２．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｂｒｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２２（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０３５７】
実施例１３Ｂ
３−（２−ブロモ−４−（グアニジノメチル）フェノキシ）プロピル４−ブロモベンゼンスルホネート、トリフルオロ酢酸塩（造影剤前駆体２のＴＦＡ塩）の合成
【化１３４】
0005992399.tif 000135
丸底フラスコに実施例１３Ａの生成物（１．５０ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を仕込み、次いで、ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液で、周囲温度で処理した（５２ｍｍｏｌ：１：１ｖ／ｖ、８ｍＬ）。３．５時間後、混合物を高粘度の油に濃縮し、次いで、アセトン（２ｍＬ）で処理し、再度濃縮した。アセトンの蒸発プロセスをさらに２回繰り返し、このようにして得た残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中に溶解させた。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧中で再度除去し、プロセスをさらに２回繰り返して、粗生成物を薄い黄色の固体として得た。最終的に固体をＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄して、造影剤前駆体２のＴＦＡ塩を自由に流動する白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０３５８】
実施例１４
塩安定性研究
造影剤前駆体１の種々の塩形態の長期にわたる化学的完全性を、４０および７０℃、ならびに、６０％相対湿度の制御された保管条件下で加齢させた固体サンプルの重量パーセント純度を監視することにより評価した。図７に示されているデータ、および、表１に作表されているデータにより、観察された差異のいくつかを詳細に示す。
【０３５９】
実施例１５
選択された塩形態の物理特性
確立されている特性付け法を用いて判定した、実施例５〜６、および、８〜１２の塩の選択された物理特性が以下に作表されている（表１）。
【０３６０】
【表１】
0005992399.tif 000136
【０３６１】
以下の実施例（１６〜２０）は、造影剤１の生産に用いたステップの組み合わせの開発を詳述している。プロセス全体のフローチャートが図２に示されている。
【０３６２】
実施例１６
［１８Ｆ］フッ化物の調製
［１８Ｆ］フッ化物を、サイクロトロンにおける［１８Ｏ］Ｈ２Ｏのプロトン衝撃により生成した；核化学的形質転換が以下に示されており、１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆとまとめられてもよい。衝撃のために、１８Ｏの化学形態はＨ２１８Ｏである。得られる１８Ｆの化学形態はフッ化物イオンである。
１８Ｏ＋プロトン→１８Ｆ＋ニュートロン
【０３６３】
確立された産業手法によれば、Ｈａｖａｒ（登録商標）フォイルを用いてタンタル標的本体内に収容された［１８Ｏ］Ｈ２Ｏ（２〜３ｍＬ）が、１１ＭｅＶプロトン（公称エネルギー）で衝撃に供され；ここで、反応に係るプロトン閾値エネルギーは２．５７ＭｅＶであり、および、最大断面のエネルギーは５ＭｅＶである。標的体積、衝撃時間およびプロトンエネルギーの各々が調節されて、生成される［１８Ｆ］フッ化物の量が管理されてもよい。
【０３６４】
実施例１７
１−｛３−ブロモ−４−［３−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ］ベンジル｝グアニジン（造影剤１）の合成
【化１３５】
0005992399.tif 000137
実施例１６の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏを除去した；［１８Ｆ］フッ化物はカチオン性樹脂マトリックス中に保持されていた。次いで、カラムを、反応容器に移しながら水性Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。得られた溶液をＭｅＣＮで希釈し、次いで、高温および減圧を用いて乾燥するまで濃縮した。このようにして得た無水［１８Ｆ］ＫＦを、個々に、実施例５Ｅ、７または１１の生成物のＭｅＣＮ溶液、および、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２で処理し、次いで、１１０℃に温め、１５分間維持した。
【０３６５】
実施例１７Ａ
１−｛３−ブロモ−４−［３−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ］ベンジル｝グアニジン、ギ酸塩（造影剤１のギ酸塩）の合成
【化１３６】
0005992399.tif 000138
実施例１７Ｂ
分取ＨＰＬＣ精製法の開発
実施例１７の生成物の精製に好適なパラメータの選択を、造影剤前駆体１の種々の塩の生成物のクロマトグラフ的挙動に対する詳細な研究を通じて達成した。最初のカラムスクリーニングを、０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび１０％Ｈ２Ｏを含有するＭｅＣＮ５〜９５％、１．００ｍＬ／ｍｉｎで、９．５％／ｍｉｎ勾配を用いて実施したところ、これにより、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＢＯＮＵＳ−ＲＰ（４．６×１５０ｍｍ）カラムを用いる場合の既知の不純物に係る向上した特異性が明らかになった；選択したクロマトグラムが図８に提供されている。
【０３６６】
カラムを選択した後、最適な溶剤変性剤に対する詳細な研究を実施し、ここでは、対イオン、濃度およびイオン強度を調節を調節して、化合物解像度と保持とのバランスをとった。評価した実験パラメータのまとめが以下に作表されている（表２）。
【０３６７】
【表２】
0005992399.tif 000139
【０３６８】
実施例１７Ｃ
１−｛３−ブロモ−４−［３−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ］ベンジル｝グアニジン、ギ酸塩の合成
【化１３７】
0005992399.tif 000140
実施例１７の生成物を周囲温度に冷却し、溶液を濃縮した。粗生成物をＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（１ｍＬ、４：１ｖ／ｖ）で希釈し、次いで、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＢＯＮＵＳ−ＲＰカラムで、ＮＨ４ＨＣＯ２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ中の溶液を用いるＨＰＬＣにより直接的に精製した。主生成物ピークを回収し、次いで、アッセイに供して放射線化学収率および純度を判定した。
【０３６９】
【表３】
0005992399.tif 000141
【０３７０】
実施例１８
造影剤１の一般的調製
以下の実施例には、自動化合成モジュールを用いて造影剤１を合成するための基本手順が記載されている。実施例１６において調製した水性［１８Ｆ］フッ化物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏを除去した；［１８Ｆ］フッ化物はカチオン性樹脂マトリックス中に保持されていた。次いで、カラムを、反応容器に移しながら水性塩基で洗浄した。得られた溶液を任意によりＭｅＣＮで希釈し、次いで、高温および減圧を用いて乾燥するまで濃縮した。このようにして得た無水［１８Ｆ］フッ化物および塩基の混合物を造影剤前駆体１（またはその塩）の溶液で、任意により、活性化剤で処理し、次いで、９０〜１１０℃に温め、５〜１５分間維持した。冷却した後、溶液を乾燥するまで高温および減圧を用いて蒸発させ、次いで、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ中に還元させ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＢＯＮＵＳ−ＲＰカラムでのＮＨ４ＨＣＯ２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ中の溶液を用いるＨＰＬＣにより直接的に精製した。主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸で希釈し、次いで、配合モジュールに移した。
【０３７１】
実施例１８Ａ−１
Ｅｃｋｅｒｔ  ＆  Ｚｉｅｇｌｅｒ  Ｍｏｄｕｌａｒ−Ｌａｂ合成モジュールを用いた造影剤１のギ酸塩の調製
実施例１５の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏを除去した；［１８Ｆ］フッ化物はカチオン性樹脂マトリックス中に保持されていた。次いで、カラムを、反応容器に移しながらＫ２ＣＯ３（１１．５μｍｏｌ；Ｈ２Ｏ中の２３．０ｍＭ溶液０．５００ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液をＭｅＣＮ（０．５００ｍＬ）で希釈し、次いで、２ステップ法を用いて乾燥するまで濃縮し；減圧および窒素流（５００ｍＬ／ｍｉｎ）下で１３５℃に５分間加熱し、次いで、減圧および窒素流（５００ｍＬ／ｍｉｎ）下で１００℃で１０分間加熱した。このようにして得た無水［１８Ｆ］ＫＦとＫ２ＣＯ３との混合物を、造影剤前駆体１のＴＦＡ塩５．００ｍｇ、７．８７μｍｏｌ）およびＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２（２２．５ｍｇ、５９．７μｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ：ＭｅＣＮ（４：１ｖ／ｖ；１．５ｍＬ）中の溶液で処理し、次いで、１１０℃に温め、１５分間維持した。得られた溶液を９５℃に冷却し、次いで、窒素流下で５分間濃縮した。次いで、混合物をＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（４：１ｖ／ｖ；１．００ｍＬ）で処理し、５分間で１００℃に温めた。６０秒間冷却した後、得られた溶液を、ＮＨ４ＨＣＯ２（ｐＨ３．８）を含有する８２：１８Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ溶離液を５ｍＬ／ｍｉｎの流量で用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＢＯＮＵＳ−ＲＰ（１０μｍ；９．４×２５０ｍｍ）カラムでのＨＰＬＣにより直接的に精製した。１２〜１４分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸（Ｈ２Ｏ中の０．２８Ｍ溶液１０ｍＬ；ｐＨ４）で希釈し、次いで、配合モジュールに移した；５０％減衰補正放射化学収率。
【０３７２】
実施例１８Ａ−２
Ｅｃｋｅｒｔ  ＆  Ｚｉｅｇｌｅｒ  Ｍｏｄｕｌａｒ−Ｌａｂ合成モジュールを用いた造影剤１のギ酸塩の調製
実施例１６の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏを除去し；［１８Ｆ］フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持した。次いで、カラムを、反応容器に移しながらＫ２ＣＯ３（２．０１μｍｏｌ；Ｈ２Ｏ中の４．０２ｍＭ溶液０．５００ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液をＭｅＣＮ（０．５００ｍＬ）で希釈し、次いで、２ステップ法を用いて乾燥するまで濃縮し；減圧および窒素流（５００ｍＬ／ｍｉｎ）下で１３５℃に３分間加熱し、次いで、減圧および窒素流（５００ｍＬ／ｍｉｎ）下で１００℃で９分間加熱した。このようにして得た無水［１８Ｆ］ＫＦとＫ２ＣＯ３との混合物を、実施例７の生成物（１．００ｍｇ、１．４４μｍｏｌ）およびＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２（４．１１ｍｇ、１１．０μｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ：ＭｅＣＮ（４：１ｖ／ｖ；１．５ｍＬ）中の溶液で処理し、次いで、１１０℃に温め、１５分間維持した。得られた溶液を９５℃に冷却し、次いで、窒素流下で５分間濃縮した。次いで、混合物をＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（４：１ｖ／ｖ；１．００ｍＬ）で処理し、５分間で１００℃に温めた。６０秒間冷却した後、得られた溶液を、ＮＨ４ＨＣＯ２（ｐＨ３．８）を含有する８２：１８Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ溶離液を５ｍＬ／ｍｉｎの流量で用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＢＯＮＵＳ−ＲＰ（１０μｍ；９．４×２５０ｍｍ）カラムでのＨＰＬＣにより直接的に精製した。１２〜１４分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸（Ｈ２Ｏ中の０．２８Ｍ溶液１０ｍＬ；ｐＨ４）で希釈し、次いで、配合モジュールに移した；３３％減衰補正放射化学収率。
【０３７３】
実施例１８Ａ−３
Ｅｃｋｅｒｔ  ＆  Ｚｉｅｇｌｅｒ  Ｍｏｄｕｌａｒ−Ｌａｂ合成モジュールを用いた造影剤１のギ酸塩の調製
実施例１６の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏを除去し；［１８Ｆ］フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持した。次いで、カラムを、反応容器に移しながらＫ２ＣＯ３（２．０１μｍｏｌ；Ｈ２Ｏ中の４．０２ｍＭ溶液０．５００ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液をＭｅＣＮ（０．５００ｍＬ）で希釈し、次いで、２ステップ法を用いて乾燥するまで濃縮し；減圧および窒素流（５００ｍＬ／ｍｉｎ）下で１３５℃に３分間加熱し、次いで、減圧および窒素流（５００ｍＬ／ｍｉｎ）下で１００℃で９分間加熱した。このようにして得た無水［１８Ｆ］ＫＦとＫ２ＣＯ３との混合物を、実施例１１の生成物（０．８８ｍｇ、１．４４μｍｏｌ）およびＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２（４．１１ｍｇ、１１．０μｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ：ＭｅＣＮ（４：１ｖ／ｖ；１．５ｍＬ）中の溶液で処理し、次いで、１１０℃に１５分間温めた。得られた溶液を９５℃に冷却し、次いで、窒素流下で５分間濃縮した。次いで、混合物をＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（４：１ｖ／ｖ；１．００ｍＬ）で処理し、５分間で１００℃に温めた。６０秒間冷却した後、得られた溶液を、ＮＨ４ＨＣＯ２（ｐＨ３．８）を含有する８２：１８Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ溶離液を５ｍＬ／ｍｉｎの流量で用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＢＯＮＵＳ−ＲＰ（１０μｍ；９．４×２５０ｍｍ）カラムでのＨＰＬＣにより直接的に精製した。１２〜１４分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸（Ｈ２Ｏ中の０．２８Ｍ溶液１０ｍＬ；ｐＨ４）で希釈し、次いで、配合モジュールに移した；１５％減衰補正放射化学収率。
【０３７４】
実施例１８Ａ−４
Ｅｃｋｅｒｔ  ＆  Ｚｉｅｇｌｅｒ  Ｍｏｄｕｌａｒ−Ｌａｂ合成モジュールを用いた造影剤１のギ酸塩の調製
実施例１６の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏを除去し；［１８Ｆ］フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持した。次いで、カラムをＥｔ４ＮＨＣＯ３（３９．４μｍｏｌ；Ｈ２Ｏ中の７８．８ｍＭ溶液０．５００ｍＬ）で、反応容器に移しながら洗浄した。得られた溶液をＭｅＣＮ（０．５００ｍＬ）で希釈し、次いで、２ステップ法を用いて乾燥するまで濃縮し；減圧および窒素流（５００ｍＬ／ｍｉｎ）下で１３５℃に５分間加熱し、次いで、減圧および窒素流（５００ｍＬ／ｍｉｎ）下で１００℃で１０分間加熱した。無水［１８Ｆ］Ｅｔ４ＮＦおよびこのようにして得たＥｔ４ＮＨＣＯ３の混合物を、造影剤前駆体１（５．００ｍｇ、７．８７μｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ：ＭｅＣＮ（４：１ｖ／ｖ；１．０ｍＬ）中の溶液で処理し、次いで、１１０℃に１５分間温めた。得られた溶液を９５℃に冷却し、次いで、窒素流下で５分間濃縮した。次いで、混合物をＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（４：１ｖ／ｖ；１．００ｍＬ）で処理し、５分間で１００℃に温めた。６０秒間冷却した後、得られた溶液を、ＮＨ４ＨＣＯ２（ｐＨ３．８）を含有する８２：１８Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ溶離液を５ｍＬ／ｍｉｎの流量で用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＢＯＮＵＳ−ＲＰ（１０μｍ；９．４×２５０ｍｍ）カラムでのＨＰＬＣにより直接的に精製した。１２〜１４分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸（Ｈ２Ｏ中の０．２８Ｍ溶液１０ｍＬ；ｐＨ４）で希釈し、次いで、配合モジュールに移した；４６％減衰補正放射化学収率。
【０３７５】
実施例１８Ａ−５
Ｅｃｋｅｒｔ  ＆  Ｚｉｅｇｌｅｒ  Ｍｏｄｕｌａｒ−Ｌａｂ合成モジュールを用いた造影剤１のギ酸塩の調製
実施例１６の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏを除去し；［１８Ｆ］フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持した。次いで、カラムをＥｔ４ＮＨＣＯ３（３１．５μｍｏｌ；Ｈ２Ｏ中の６３．０ｍＭ溶液０．５００ｍＬ）で、反応容器に移しながら洗浄した。得られた溶液をＭｅＣＮ（０．５００ｍＬ）で希釈し、次いで、２ステップ法を用いて乾燥するまで濃縮し；減圧および窒素流（５００ｍＬ／ｍｉｎ）下で１３５℃に５分間加熱し、次いで、減圧および窒素流（５００ｍＬ／ｍｉｎ）下で１００℃で１０分間加熱した。無水［１８Ｆ］Ｅｔ４ＮＦおよびこのようにして得たＥｔ４ＮＨＣＯ３の混合物を、造影剤前駆体１のＴＦＡ塩（４．００ｍｇ、６．３０μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中の溶液で処理し、次いで、１１０℃に１５分間温めた。得られた溶液を９５℃に冷却し、次いで、窒素流下で５分間濃縮した。次いで、混合物をＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（４：１ｖ／ｖ；１．００ｍＬ）で処理し、５分間で１００℃に温めた。６０秒間冷却した後、得られた溶液を、ＮＨ４ＨＣＯ２（ｐＨ３．８）を含有する８２：１８Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ溶離液を５ｍＬ／ｍｉｎの流量で用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＢＯＮＵＳ−ＲＰ（１０μｍ；９．４×２５０ｍｍ）カラムでのＨＰＬＣにより直接的に精製した。１２〜１４分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸（Ｈ２Ｏ中の０．２８Ｍ溶液１０ｍＬ；ｐＨ４）で希釈し、次いで、配合モジュールに移した；４２％減衰補正放射化学収率。
【０３７６】
実施例１８Ａ−６
Ｅｃｋｅｒｔ  ＆  Ｚｉｅｇｌｅｒ  Ｍｏｄｕｌａｒ−Ｌａｂ合成モジュールを用いた造影剤１のギ酸塩の調製
実施例１６の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏを除去し；［１８Ｆ］フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持した。次いで、カラムをＥｔ４ＮＨＣＯ３（３９．５μｍｏｌ；Ｈ２Ｏ中の７９．０ｍＭ溶液０．５００ｍＬ）で、反応容器に移しながら洗浄した。得られた溶液をＭｅＣＮ（０．５００ｍＬ）で希釈し、次いで、２ステップ法を用いて乾燥するまで濃縮し；減圧および窒素流（５００ｍＬ／ｍｉｎ）下で１３５℃に５分間加熱し、次いで、減圧および窒素流（５００ｍＬ／ｍｉｎ）下で１００℃で１０分間加熱した。無水［１８Ｆ］Ｅｔ４ＮＦおよびこのようにして得たＥｔ４ＮＨＣＯ３の混合物を、造影剤前駆体２のＴＦＡ塩（４．５０ｍｇ、７．８７μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中の溶液で処理し、次いで、１１０℃に温め、１５分間維持した。得られた溶液を９５℃に冷却し、次いで、窒素流下で５分間濃縮した。次いで、混合物をＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（４：１ｖ／ｖ；１．００ｍＬ）で処理し、１００℃に温め、５分間維持した。６０秒間冷却した後、得られた溶液を、ＮＨ４ＨＣＯ２（ｐＨ３．８）を含有する８２：１８Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ溶離液を５ｍＬ／ｍｉｎの流量で用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＢＯＮＵＳ−ＲＰ（１０μｍ；９．４×２５０ｍｍ）カラムでのＨＰＬＣにより直接的に精製した。１２〜１４分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸（Ｈ２Ｏ中の０．２８Ｍ溶液１０ｍＬ；ｐＨ４）で希釈し、次いで、配合モジュールに移した；４６％減衰補正放射化学収率。
【０３７７】
実施例１８Ｂ−１
ＧＥ  ＴＲＡＣＥＲＬａｂ  ＭＸ合成モジュールを用いた造影剤１のギ酸塩の調製
実施例１６の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏを除去し；［１８Ｆ］フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持した。次いで、カラムを、反応容器に移しながらＫ２ＣＯ３（１１．５μｍｏｌ；Ｈ２Ｏ中の１４．４ｍＭ溶液０．８００ｍＬ）で洗浄した。次いで、得られた溶液を２ステップ法を用いて乾燥するまで濃縮し；減圧および窒素流下で９５℃に３分間加熱し、次いで、減圧および窒素流下で１１５℃で７分間加熱した。このようにして得た無水［１８Ｆ］ＫＦとＫ２ＣＯ３との混合物を、造影剤前駆体１のＴＦＡ塩（５．００ｍｇ、７．８７μｍｏｌ）およびＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２（２２．５ｍｇ、５９．７μｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ：ＭｅＣＮ（４：１ｖ／ｖ；１．５ｍＬ）中の溶液で処理し、次いで、１１０℃に温め、１５分間維持した。得られた溶液を９５℃に冷却し、次いで、窒素流下で７分間濃縮した。次いで、混合物をＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（４：１ｖ／ｖ；５．００ｍＬ）で処理し、次いで、９５℃に５分間温めた。５０℃に冷却した後、得られた溶液を、ＮＨ４ＨＣＯ２（ｐＨ３．８）を含有する８２：１８Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ溶離液を５ｍＬ／ｍｉｎの流量で用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＢＯＮＵＳ−ＲＰ（１０μｍ；９．４×２５０ｍｍ）カラムでのＨＰＬＣにより直接的に精製した。１０〜１２分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸（Ｈ２Ｏ中の０．２８Ｍ溶液１０ｍＬ；ｐＨ４）で希釈し、次いで、配合モジュールに移した；２０％減衰補正放射化学収率。上記に概説されているプロセスのフローチャートが図３に提供されている。
【０３７８】
実施例１８Ｂ−２
ＧＥ  ＴＲＡＣＥＲＬａｂ  ＭＸ合成モジュールを用いた造影剤１のギ酸塩の調製
実施例１６の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏを除去する；［１８Ｆ］フッ化物はカチオン性樹脂マトリックス中に保持される。次いで、カラムを、反応容器に移しながら、Ｅｔ４ＮＨＣＯ３（３９．５μｍｏｌ；Ｈ２Ｏ中の７９．０ｍＭ溶液０．５００ｍＬ）で洗浄する。次いで、得られる溶液を、２ステップ法を用いて乾燥するまで濃縮し；減圧および窒素流下で９５℃に３分間加熱し、次いで、減圧および窒素流下で１１５℃で７分間加熱する。このようにして得られる無水［１８Ｆ］Ｅｔ４ＮＦとＥｔ４ＮＨＣＯ３との混合物を、造影剤前駆体２のＴＦＡ塩（４．５０ｍｇ、７．８７μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中の溶液で処理し、次いで、９０℃に温め、１０分間維持する。得られる溶液を９５℃に冷却し、次いで、窒素流下で７分間濃縮する。次いで、混合物をＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（４：１ｖ／ｖ；２．００ｍＬ）で処理し、９０℃に温め、５分間維持する。５０℃に冷却した後、得られる溶液を、ＮＨ４ＨＣＯ２（ｐＨ３．８）を含有する８２：１８Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ溶離液を５ｍＬ／ｍｉｎの流量で用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＢＯＮＵＳ−ＲＰ（１０μｍ；９．４×２５０ｍｍ）カラムでのＨＰＬＣにより直接的に精製する。１０〜１２分間で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸（Ｈ２Ｏ中の０．２８Ｍ溶液１０ｍＬ；ｐＨ４）で希釈し、次いで、配合モジュールに移す。上記に概説されているプロセスのフローチャートが図４に提供されている。
【０３７９】
実施例１８Ｃ
ＧＥ  ＴＲＡＣＥＲＬａｂ  ＦＸ合成モジュールを用いた造影剤１のギ酸塩の調製
実施例１６の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏを除去し；［１８Ｆ］フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持した。次いで、カラムを、反応容器に移しながらＫ２ＣＯ３（１１．５μｍｏｌ；Ｈ２Ｏ中の１４．４ｍＭ溶液０．８００ｍＬ）で洗浄した。次いで、得られた溶液を２ステップ法を用いて乾燥するまで濃縮し；減圧およびヘリウム流下で６８℃に３分間加熱し、次いで、減圧およびヘリウム流下で９５℃で４分間加熱した。このようにして得た無水［１８Ｆ］ＫＦとＫ２ＣＯ３との混合物を７０℃に冷却し、造影剤前駆体１のＴＦＡ塩（５．００ｍｇ、７．８７μｍｏｌ）およびＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２（２２．５ｍｇ、５９．７μｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ：ＭｅＣＮ（４：１ｖ／ｖ；１．５ｍＬ）中の溶液で処理し、次いで、９５℃に温め、１５分間維持した。得られた溶液を５５℃に冷却し、次いで、ヘリウム流下で７分間濃縮した。混合物をＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）でさらに処理し、２分間保持し、次いで、４０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（４：１ｖ／ｖ；３．００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、ＮＨ４ＨＣＯ２（ｐＨ３．８）を含有する８２：１８Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ溶離液を５ｍＬ／ｍｉｎの流量で用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＢＯＮＵＳ−ＲＰ（１０μｍ；９．４×２５０ｍｍ）カラムでのＨＰＬＣにより直接的に精製した。９〜１１分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸（Ｈ２Ｏ中の０．２８Ｍ溶液１０ｍＬ；ｐＨ４）で希釈し、次いで、配合モジュールに移した；４０％減衰補正放射化学収率。
【０３８０】
実施例１８Ｄ
Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｅｘｐｌｏｒａ  ＲＮ合成モジュールを用いた造影剤１のギ酸塩の調製
実施例１６の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏを除去し；［１８Ｆ］フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持した。次いで、カラムを、反応容器に移しながらＫ２ＣＯ３（１１．５μｍｏｌ；Ｈ２Ｏ中の１４．４ｍＭ溶液０．８００ｍＬ）で洗浄した。次いで、得られた溶液を２ステップ法を用いて乾燥するまで濃縮し；減圧および窒素流下で９５℃に２分間加熱し、次いで、減圧および窒素流下で１１５℃で５分間加熱した。このようにして得た無水［１８Ｆ］ＫＦとＫ２ＣＯ３との混合物を、造影剤前駆体１のＴＦＡ塩（４．００ｍｇ、６．３０μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１．００ｍＬ）およびＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２（１８．０ｍｇ、４７．８μｍｏｌ）中の溶液、また、ＭｅＣＮ（０．５０ｍＬ）中の溶液で順次に処理し、次いで、１１０℃に温め、１５分間維持した。得られた溶液を９５℃に冷却し、次いで、窒素流下で５分間濃縮した。次いで、混合物を５５℃に冷却し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（４：１ｖ／ｖ；１．００ｍＬ）で処理し、ＮＨ４ＨＣＯ２（ｐＨ３．８）を含有する８２：１８Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ溶離液を５ｍＬ／ｍｉｎの流量で用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＢＯＮＵＳ−ＲＰ（１０μｍ；９．４×２５０ｍｍ）カラムでのＨＰＬＣにより直接的に精製した。１２〜１４分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸（Ｈ２Ｏ中の０．２８Ｍ溶液１０ｍＬ；ｐＨ４）で希釈し、次いで、配合モジュールに移した；３２％減衰補正放射化学収率。
【０３８１】
実施例１８Ｅ
Ｅｘｐｌｏｒａ  ＧＮ合成モジュールを用いた造影剤１のギ酸塩の調製
実施例１６の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏを除去する；［１８Ｆ］フッ化物はカチオン性樹脂マトリックス中に保持されていた。次いで、カラムを、反応容器に移しながら、Ｅｔ４ＮＨＣＯ３（３９．５μｍｏｌ；Ｈ２Ｏ中の３９．５ｍＭ溶液１．００ｍＬ）で洗浄する。得られる溶液をＭｅＣＮ（１．００ｍＬ）で希釈し、次いで、乾燥するまで濃縮する；１１０〜１１５℃。次いで、追加のＭｅＣＮ（１．５０ｍＬ）を、添加し、溶液を再度乾燥するまで濃縮する。このようにして得られる無水［１８Ｆ］Ｅｔ４ＮＦとＥｔ４ＮＨＣＯ３との混合物を、造影剤前駆体２のＴＦＡ塩（４．５０ｍｇ、７．８７μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中の溶液で処理し、次いで、９０℃に温め、１０分間維持する。得られる溶液を６０℃に冷却し、次いで、乾燥するまで濃縮する；９５℃。次いで、混合物をＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（４：１ｖ／ｖ；２．００ｍＬ）で処理し、１００℃に温め、５分間維持する。６０℃に冷却した後、得られる溶液を、ＮＨ４ＨＣＯ２（ｐＨ３．８）を含有する８２：１８Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ溶離液を５ｍＬ／ｍｉｎの流量で用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＢＯＮＵＳ−ＲＰ（１０μｍ；９．４×２５０ｍｍ）カラムでのＨＰＬＣにより直接的に精製する。１２〜１４分間で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸（Ｈ２Ｏ中の０．２８Ｍ溶液１０ｍＬ；ｐＨ４）で希釈し、次いで、配合モジュールに移す。上記に概説されているプロセスのフローチャートが図５に提供されている。
【０３８２】
実施例１９
溶剤交換
造影剤１を精製から配合モジュールに移し、次いで、ｔＣ１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）カートリッジを通してろ過してＭｅＣＮを除去し；造影剤１をＣ１８マトリックスに保持し、濾液を廃棄した。カートリッジを、アスコルビン酸（Ｈ２Ｏ中の０．２８Ｍ溶液１０ｍＬ；ｐＨ４）、廃棄した濾液、次いで、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ；１：１ｖ／ｖ）で順次に洗浄し、濾液を回収した。このようにして得たエタノール濃縮物を、最終無菌ろ過のための調製において、アスコルビン酸（Ｈ２Ｏ中の０．２８Ｍ溶液９．０ｍＬ；ｐＨ５．８）でさらに希釈した。
【０３８３】
実施例２０
無菌ろ過プロセス
最終生成物バイアルアセンブリを以下の滅菌済の構成部分から構成した：１本の３０ｍＬ生成物バイアル、１つのＭｉｌｌｉｐｏｒｅＭｉｌｌｅｘＧＶ４通気フィルタ（０．２２μｍ×４ｍｍ）、１本のツベルクリンシリンジ（１ｍＬ）および１本のインスリンシリンジ（０．５ｍＬ）。次いで、実施例１９の生成物を、配合物から最終生成物バイアルアセンブリにＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ  ＧＶ  ＰＶＤＦ滅菌フィルタ（０．２２μｍ×１３ｍｍ）を通して移した。次いで、品質管理サンプルをシリンジアセンブリを用いて取り出して、すべての生成物放出要求を完了した。
【０３８４】
実施例２１
Ｋ２ＣＯ３／Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２試薬の組み合わせを用いる造影剤前駆体１の求核性フッ素化における数々の実験パラメータ評価は、当初、添加したＫ２ＣＯ３により反応全体の複雑さが増したが、フッ素化効率は０．６６モル当量超でそのままであったことを明らかにした（図９Ａ）。高い塩基（例えば炭酸塩）レベルは主に出発材料（例えば造影剤前駆体１）の非生産的な消費に関連付けられ、主たる分解経路は誘導されるアルコールへの加水分解であった。カリウム対イオンの修飾、ならびに、有機アミン塩基の置換を含む数々の代わりの塩基の組み合わせ（表４）は、フッ素化反応のプロモータとして効果が低いことを示した（＜１０％転換）。
【０３８５】
【表４】
0005992399.tif 000142
【０３８６】
フッ素化収率の低下はまた、Ｋ２ＣＯ３化学量論に関わらず、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２の不在下においても観察された。しかしながら、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２の存在は溶液ｐＨを顕著に高めた（１０〜１２）。
【０３８７】
フッ素化反応もまた、ＭｅＣＮ、ｔ−ＢｕＯＨおよびこれらの混合物；ＤＭＦ、ＤＭＳＯおよびＴＨＦ単独を含む数種の溶剤系中において評価した。ＭｅＣＮおよびｔ−ＢｕＯＨ：ＭｅＣＮの組み合わせが最も効果的であることが示された。各溶剤の組み合わせからの粗反応混合物の分析では、造影剤前駆体１の非生産的な消費によりもたらされる特定の不純物プロファイルが明らかになった（図９Ｂ）。ＭｅＣＮが、単独でフッ素化効率と、全体的な不純物プロファイルとの最良の組み合わせをもたらした。
【０３８８】
その後の一連の研究では、アニオン交換カラムからの１８Ｆの放出、および、フッ素化効率の両方は、サイクロトロンから反応容器に１８Ｆを移す際に利用される塩基性溶液のアイデンティティ、濃度および組成によって顕著に影響されることが明らかになった。特に、本発明者らは、カチオンのアイデンティティ（例えば、カリウム、または、テトラエチルアンモニウムもしくはテトラブチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム）に関わらず、それ未満では１８Ｆの放出効率が低下する、アニオン性溶液構成成分（ＨＯ−、ＨＣＯ３−、ＭｓＯ−、ＴｓＯ−、Ｉ−）の濃度閾値が存在していることに注目した。しかしながら、特に効果的な１８Ｆの放出は、効率的なフッ素化とは必ずしも関連していなかった。一連のテトラブチルアンモニウム単独では（表５）、本発明者らは、重炭酸塩アニオンは他のアニオンに対して優れていた一方で、反応効率は、上記のＫ２ＣＯ３／Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２の組み合わせ未満であったことを判定した（例えば、表４〜５）。重炭酸塩の濃度を高めると全体的なフッ素化効率が向上した。図９Ｃには、、アニオン交換に利用されるテトラアルキル重炭酸アンモニウムの濃度のフッ素化効率に対する効果が示されている。５モル当量のＥｔ４ＮＨＣＯ３と、造影剤前駆体１もしくは造影剤前駆体２との組み合わせでは、元のＫ２ＣＯ３／Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２系と比して同等のフッ素化効率、ならびに、向上した全体的な不純物プロファイルが提供された。
【０３８９】
【表５】
0005992399.tif 000143
【０３９０】
上記に概説した非放射性実験を、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｅｘｐｌｏｒａ  ＲＮおよびＥｃｋｅｒｔ  ＆  Ｚｉｅｇｌｅｒ  ＭｏｄｕｌａｒＬａｂ遠隔合成モジュールの両方における造影剤１の生産に適合させた。個別のモジュールに対する多変量スクリーニング解析（塩基、時間および温度）が、従って、独立した機器間で化学適合度を維持するために必要とされるユニットに特異的なパラメータを提供し；特定のパラメータは実施例１８に記載されている。
【０３９１】
実施例２２
ヒト研究を実施して、造影剤１の領域的心筋放射能濃度の通常のパターンを定量化した。
【０３９２】
方法：正常な被験者（ｎ＝６）において約２２０ＭＢｑの造影剤１を静脈内に注入し、ダイナミックＰＥＴ画像を患者を動かすことなく８０分間にわたって撮影した。減弱補正した画像を標準的な心臓に特異的な軸に再配向させ、最大の領域的心筋摂取をＷＬＣＱソフトウェアを用いてセクタ毎にて定量化した。心臓を３つの短軸スライス（基部−Ｂ；中間部−Ｍ；先端部−Ａ）および４つの径方向セクタ（腹側−Ａ；中隔−Ｓ；下部−Ｉ；側方部−Ｌ）に分割し、各セクタに係る平均領域的な摂取を算出した。放射能はＢｑ／ｍｌで表記した。
【０３９３】
結果：放射性トレーサは血液から速やかに清掃され、早期の心造影に対して好ましい生体内分布が実証された。領域的および全体的な心筋活性は最初の１０分間以内にピークを迎え、注入後約６０分間でプラトーに達した。この時点では、心臓の外周回りで領域的な心筋摂取に顕著な変動（ｐ＝０．６９、ＡＮＯＶＡ）はなかった（Ａ：１１５９２±２４７４Ｂｑ／ｍｌ；Ｓ：１１６４７±２８２９Ｂｑ／ｍｌ；Ｉ：１１８１８±１９９１Ｂｑ／ｍｌ；Ｌ：１１４２４±２４３９Ｂｑ／ｍｌ）。心筋摂取における顕著な（ｐ＝０．０８、ＡＮＯＶＡ）底部−頂部勾配もなかった（Ｂ：１１２８４±２８４４Ｂｑ／ｍｌ；Ｍ：１１８９８±２０４７Ｂｑ／ｍｌ；Ａ：１１６７８±２１４８Ｂｑ／ｍｌ）。
【０３９４】
造影剤１の心筋放射能濃度は、正常なボランティアにおいて、心臓全体で均一であった。この研究で、定量的な領域的心筋放射能濃度の通常のパターンを確立した。このタイプの領域的心筋分析は、心臓疾患を患う患者の将来的な研究における心臓対縦隔比の評価を超える利点を提供する。
【０３９５】
実施例２３
造影剤１の非ヒト霊長類における線量測定を試験した。１８Ｆで標識化されている造影剤１は、新規なノルエピネフリントランスポータ（ＮＥＴ）リガンドであると共に、陽電子放出断層撮影を用いて心臓神経末端をインビボでマッピングするための有用な放射性トレーサであった。研究を４匹の非ヒト霊長類で実施してヒト放射線線量測定を推定した。
【０３９６】
方法：この研究においては、２匹のオスおよび２匹のメスのカニクイザルを、造影剤１の４〜５ｍＣｉ（０．６５〜１．６μｇ）での１回の静脈注入後に、全身１８Ｆ分布について、Ｃｏｎｃｏｒｄ  Ｆｏｃｕｓ  ２２０  ＭｉｃｒｏＰＥＴスキャナを用いて造影した。イソフルラン麻酔下で、頭部から下腹部までの動物の画像を、注入後から４時間半にわたって５セグメントで撮影した。同定可能な器官および身体の残りにおける放射線活性を関心領域分析を用いて時間に応じて判定した。単位注入投与量当たりの壊変の総数を、注入した放射活性により正規化し、および、時間に対する放射活性に関するデータをその時間にわたって積分することにより判定した。ＯＬＩＮＤＡ／ＥＸＭソフトウェア（Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙにより発表されたＯｒｇａｎ  Ｌｅｖｅｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｄｏｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ／ＥＸｐｏｎｅｎｔｉａｌ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて、各器官二対する１８Ｆ壊変の正規化した数を各壊変により放出されたエネルギーと組み合わせ、ＭＩＲＤ計画を用いて、各供給源器官において保持された総エネルギー放出量の一部、および、周囲の標的器官に蓄積されたエネルギーに対する各供給源器官からの寄与から、成人のヒトに対する推定を行った。各器官に蓄積されて分割されたエネルギーの総量を対応する器官質量で除することにより、単位（ｍＣｉまたはＭＢｑ）注入投与量当たりのその器官に対する放射線量を得た。
【０３９７】
結果：放射線量の推定値から、線量が最も高くなるヒト器官は、平均０．４１±０．０８９ｒｅｍ／ｍＣｉの膀胱壁であることが予測された。続く５種の高線量器官およびこれらのそれぞれの平均線量の推定値は、腎臓（０．１５±０．０８８ｒｅｍ／ｍＣｉ）、副腎（０．１４±０．０２７ｒｅｍ／ｍＣｉ）、心臓壁（０．０８５±０．０１４ｒｅｍ／ｍＣｉ）、骨形成原細胞（０．０８４±０．００４８ｒｅｍ／ｍＣｉ）および赤色骨髄（０．０８３±０．００９９ｒｅｍ／ｍＣｉ）であった。平均全身線量の推定値は０．０４４±０．０００３１ｒｅｍ／ｍＣｉであり、ＩＣＲＰ６０において画定される平均実効線量は０．０７０±０．００５９ｒｅｍ／ｍＣｉであった。実効線量のさらなる情報に関しては、以下の実施例２５を参照のこと。
【０３９８】
平均値に基づいて、膀胱に対する５０ｍＳｖ（５ｒｅｍ）を超えることなくヒトに投与され得る造影剤１の最大投与量は、１２ｍＣｉであると推定した。同様に、１０ｍＳｖ実効線量を超えない投与される最大投与量は１４ｍＣｉであると推定した。
【０３９９】
実施例２４
以下の実施例には、造影剤１に係る器官生体内分布および線量測定が記載されている。
【０４００】
１８Ｆ−標識化造影剤１に対する全器官生体内分布および線量測定を、１２人の健常な被験者からのＰＥＴ画像データに基づいて判定した。画像定量化、残留時間を判定するための反応速度モデリング、および、線量測定分析を実施した。
【０４０１】
１２人の健常な被験者に対する頭部−中大腿部ＰＥＴ画像データを、１８Ｆ標識化造影剤１を注入後、およそ１７、３１、４５、１１７、１９０および２２５分間で用いて得た。さらに、脚画像もまた、注入後およそ６６および２７４分間で得た。画像データを造影サイトで減弱補正すると共に、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ（ＭＩＲＤ）１６法に基づいて定量化して、活性の顕著な摂取を示すすべての器官における反応速度データを測定した。定量化した画像データの反応速度モデリングを介して線量測定推定値を生成して、残留時間、および、同様の方法を用いて標準的なＭＩＲＤ法を判定した。反応速度データ、残留時間および線量測定推定値、各被験者に対して、および、簡易統計として報告した。
【０４０２】
結果
造影剤１に起因する有害事象は観察されなかった。初めは注入投与量（ＩＤ）のおよそ１．６％が心筋層に見られ、残りの１．５％超のＩＤ（減衰補正）は注入後４時間にわたって見られた。心筋放射活性対肝臓放射活性の比は、初期はおよそ１であったが、４時間で２超に高くなった。血液放射活性は速やかに清掃され、および、肺活性は研究を通して低かった。平均では、最大のピーク摂取を示した器官は膀胱であり、注入した活性のおよそ１８．３％であった。次に大きいピーク摂取は、肝臓で生じ、注入した活性のおよそ１５．５％であった。
【０４０３】
線量測定推定値：平均では、最大の吸収線量を受ける器官は０．３８ｒｅｍ／ｍＣｉ（０．１０ｍＳｖ／ＭＢｑ）で膀胱壁であり、続いて、０．３１ｒｅｍ／ｍＣｉ（０．０８３ｍＳｖ／ＭＢｑ）で腎臓であった。平均ＥＤ（実効線量）は、０．０９６ｒｅｍ／ｍＣｉ（０．０２６ｍＳｖ／ＭＢｑ）であった。表９には、すべての被験者に係るｒｅｍ／ｍＣｉでの吸収線量簡易統計が示されている。表１０には、すべての被験者に係るｍＧｙ／ＭＢｑでの吸収線量簡易統計が示されている。
【０４０４】
用語：以下の用語がこの実施例に関連して用いられている。
【０４０５】
実効線量（ＥＤ）：業務上の放射線防護のためにＩＣＲＰによって開発されたＥＤは、均一な外部線量および不均一な内部線量からの放射線傷害の比較を可能とする。不均一な内部投与量について測定した１ｒｅｍ  ＥＤに対するリスクは、１ｒｅｍの均一な外部被曝からのリスクに等しい（合計身体投与量）。ＩＣＲＰ刊行物６０［ＩＣＲＰ−６０  １９９１］に定義されているとおりである。
【０４０６】
実効線量当量（ＥＤＥ）：業務上の放射線防護のためにＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ（ＩＣＲＰ）によって開発され、ＥＤＥは、均一な外部線量および不均一な内部線量からの放射線傷害の比較を可能とする。不均一な内部投与量について測定した１ｒｅｍ  ＥＤＥからのリスクは、１ｒｅｍの均一な外部被曝からのリスクと等しい（合計身体投与量）。ＩＣＲＰ刊行物３０［ＩＣＲＰ−３０  １９８１］に定義されているとおりである。
【０４０７】
【表６】
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【０４０８】
【表７】
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【０４０９】
これらのデータは、造影剤１は、他の通例用いられるＰＥＴ放射性医薬品に相当する良好な耐容性を示すと共に、放射線量をもたらしたことを示した。心筋摂取および隣接する器官活性は、許容可能な患者放射線量で良好な画像を取得することが可能であったことを示した。
【０４１０】
実施例２５
ノルエピネフリントランスポータ（ＮＥＴ）の基質として造影剤１を設計して心臓交感神経系を造影した。ヒトＮＥＴを過剰発現する細胞膜を用いる競合実験では、５．１６±０．９３μＭのＫｉ値が示された。ヒト神経芽細胞腫株細胞（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ）においては、造影剤１の摂取は選択的ＮＥＴ抑制剤であるデシプラミンにより阻害されており、摂取動態学を、それぞれ、６．７８±１．９４μＭおよび５．１８±１．２３ｐｍｏｌ／分／１００万個の細胞のＫｍおよびＶｍａｘ値で判定した。これらの値は、ＭＩＢＧ（２．１２±０．２６μＭおよび４．７６±０．７８ｐｍｏｌ／分／１００万個の細胞）の値と同様であった。動物において、造影剤１の組織生体内分布、投与後１５分間および６０分間の後の組織サンプリングにより査定した。心臓摂取は、ラットで２．３６±０．１６および２．１７±０．１２％注入投与量／１ｇの組織（％ＩＤ／ｇ）であり、ウサギで０．２５±０．０３および０．２８±０．０３％ＩＤ／ｇであった。ウサギにおいては、デシプラミン（１ｍｇ／ｋｇ）が、投与の１時間後に、造影剤１の心臓摂取を６８％阻害し、および、１２３Ｉ−ＭＩＢＧ摂取を５５％で阻害した。しかも、６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ、ｉ．ｖ．）での交換神経支配除去もまた、心臓における造影剤１摂取において７９％の顕著な低下をもたらした。ラット、ウサギおよび非ヒト霊長類（ＮＨＰ）において、造影剤１での心造影では、血液、肺または肝臓に起因するバックグラウンドの干渉が最低限で、心筋層が一貫して鮮明に示されていた。デシプラミンで前処理したウサギにおける造影研究は、投与量に応じて心臓における放射活性が低レベルであることを実証しこれは、生体内分布研究と合致していた。同様に、６−ＯＨＤＡ誘導交換神経支配除去は、造影剤１で低心画像強度をもたらしたが、ＰＥＴ灌流剤（２−ｔ−ブチル−４−クロロ−５−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシメチル）−ベンジルオキシ］−２Ｈ−ピリダジン−３−１では正常な灌流画像をもたらした（参照により本明細書において援用されている、２００５年９月１日に公開された国際公開第２００５／０７９３９１号パンフレットを参照のこと）。デシプラミン（０．５ｍｇ／ｋｇ）で前処理したＮＨＰにおける造影剤１での心造影は、心臓における６８％の放射活性の低減を示した。総括すると、インビトロおよびインビボ所見は、造影剤１は、ＮＥＴを介して心臓に輸送される心ＰＥＴ造影剤として用いられ得ると共に、心臓神経機能のアセスメントに用いられ得ることを示している。
【０４１１】
実施例２６
心不全（ＨＦ）のラットモデルであるダール食塩感受性（ＤＳＳ）ラットにおいて造影剤１の予後値を評価し、１２３Ｉ−メタ−基質ヨードベンジルグアニジン（１２３Ｉ−ＭＩＢＧ）と比較した。ＤＳＳラットに、低食塩食（対照として０．１％）または高食塩食（８％）を５または９週間給餌した。これらのラットにおけるＨＦの進行を判定するために、血漿ノルエピネフリンレベル、ならびに、心臓および肺重量を計測した。低食塩食群と比して、高食塩食を５週間給餌したＤＳＳラットは、ノルエピネフリンレベル（２５８±２８ｖｓ．１２４２±１８４ｐｇ／ｍＬ）、および、心臓重量対体重比（３．３±０．１ｖｓ．４．５±０．３ｍｇ／ｇ）の顕著な上昇を示した。９週間までに、ノルエピネフリンレベル（６５６±２１９ｖｓ．１５０８±１６５ｐｇ／ｍＬ）、および、心臓重量対体重比（３．２±０．１ｖｓ．６．１±０．３ｍｇ／ｇ）はさらに増加しており、肺重量対体重比も高くなっていた（３．９±０．１ｖｓ．１４．０±１．４ｍｇ／ｇ）。高食塩食を給餌したこれらのラットは、心筋肥大が伴う早期ＨＦ（５週間）から、重篤な肺うっ血を伴う後期ＨＦ（９週間）へのＨＦの進行を実証した。造影剤１およびＭＩＢＧ心臓摂取を、早期および後期ステージＨＦラットにおいて静脈内投与後の組織サンプリングによって試験した。摂取をγカウンタを用いて計測し、吸収率較差（ＤＡＲ）として表した。造影剤１心臓摂取は、早期ＨＦから後期ＨＦへのＨＦの進行に従って低下した（低食塩群ｖｓ．高食塩群：６．９±０．６ｖｓ．５．１±０．６および８．１±０．２ｖｓ．３．１±０．２ＤＡＲ、それぞれ、５週間および９週間）。これらの所見は、これらのラットにおける１２３Ｉ−ＭＩＢＧの心臓摂取（それぞれ、７．３±０．１ｖｓ．３．８±０．５および７．９±０．５ｖｓ．２．３±０．３ＤＡＲ）と同等であった。低食塩食を給餌したＤＳＳラットにおける造影剤１での心ＰＥＴ造影では、血液、肺および肝臓によるバックグラウンド干渉が最低限で、心筋層が鮮明に示されていた。高食塩食を給餌したＤＳＳラットにおける造影は、５週間から９週間にかけてこれらのラットの心臓における放射活性の累進的な低減を示し、これは組織サンプリングにおける所見と合致していた。これらの結果は、造影剤１のプロファイルは１２３Ｉ−ＭＩＢＧと同様であり、造影剤１での心造影を用いてＤＳＳラットにおけるＨＦの進行を検出することが可能であることを示唆している。
【０４１２】
実施例２７
１２３Ｉ−メタ−基質ヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）での造影で心不全進行を予測することが示されているが、画質は劣っている。ＭＩＢＧの様に、造影剤１を、ノルエピネフリントランスポータ（ＮＥＴ）の基質として設計したが、ＰＥＴテクノロジーを活用するために１８Ｆで標識化した。この研究は、造影剤１の心画質、ならびに、ＮＥＴおよび摂取動態学に対するその親和性および選択性を、ノルエピネフリン（ＮＥ）と比較して評価した。
【０４１３】
方法：１９Ｆ−造影剤１、造影剤１の非標識化類似物、または、ＮＥを、ヒトＮＥＴを過剰発現する細胞膜において３Ｈ−デスメチルイミプラミンとインキュベートすることにより競合結合アッセイにおける親和性（Ｋｉ）を判定した。摂取選択性を、選択的ＮＥＴ抑制剤であるデシプラミンの前処理を伴って、および、これを伴わずに、ＳＫ−Ｎ−ＳＨ（ヒト神経芽細胞腫）およびＰＣ−１２（ラット褐色細胞腫）細胞中において造影剤１または３Ｈ−ＮＥ細胞摂取を計測することにより査定した。ＳＫ−ＮＳＨ細胞において、摂取動態学（ＫｍおよびＶｍａｘ）を、種々の濃度での造影剤１またはＮＥのＮＥＴ媒介摂取を計測することにより評価した。造影剤１心画質を、デシプラミン（１ｍｇ／ｋｇ）の存在下および不在下で、ウサギにおけるＰＥＴ造影（約１．５ｍＣｉ、ｉ．ｖ．）により評価した。
【０４１４】
結果：競合結合アッセイにおいて、造影剤１およびＮＥに対するＫｉ値は同様であった（５．２±１．１および３．４±１．３μＭ）。細胞研究において、ＮＥＴの遮断は、造影剤１およびＮＥ摂取を、ＰＣ−１２細胞においては６６±７および９３±１％阻害し、ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞においては９１±１および９７±１％阻害した。ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞において、造影剤１に対するＫｍおよびＶｍａｘ値は１．４±０．３μＭおよび６．０±１．３ｐＭｏｌ／１００万個の細胞／ｍｉｎであり、ＮＥ（２．０±０．４μＭおよび６．２±０．７ｐＭｏｌ／１００万個の細胞／ｍｉｎ）の値と同様であった。しかも、造影剤１の細胞摂取は、造影剤１またはＮＥ濃度に応じて阻害されていた。ウサギにおける造影剤１での造影では、低い肝臓活性を伴う明らかな心筋層摂取が示された。心臓摂取は、デシプラミンによって阻害されることが可能であった。
【０４１５】
造影剤１の細胞摂取プロファイルは高い選択性を伴ってＮＥと同様であった。造影剤１の心画像は鮮明であり、および、心臓摂取はＮＥＴにより媒介されていた。
【０４１６】
実施例２８
１２３Ｉ−メタヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）造影により査定した心臓交換神経支配除去（ＣＳＤ）は、不整脈を含む心イベントおよび心不全患者の死の予測を示唆している（ＡＤＭＩＲＥ−ＨＦ治験）。この研究では、ＣＳＤを識別する造影剤１での造影を評価した。
【０４１７】
方法：領域的および全身的ＣＳＤのウサギモデルを用いた。領域的ＣＳＤを発症させるために、正中胸骨切開を行い、フェノール（液体中に８９％）を左心室の腹側および背側壁に塗布した。全身除神経を発症させるために、神経毒である６−ヒドロキシドーパミン（第１、２、７および８日目に２５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内に投与した。これらの手法の２週間後、ウサギを、マイクロＰＥＴカメラを用いて、３０分間、造影剤１（約１．５ｍＣｉ、ｉ．ｖ．）で造影した。除神経手法が灌流変化をもたらしていなかったことを確認するために、ウサギを、１８Ｆ灌流造影剤（２−ｔ−ブチル−４−クロロ−５−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシメチル）−ベンジルオキシ］−２Ｈ−ピリダジン−３−１でも造影した。
【０４１８】
結果：偽除神経ウサギにおいて、造影剤１の心画像は、均一な放射活性分布で心筋層を鮮明に示した。放射活性は肺および肝臓において低く、血液中に速やかに清掃された。全身除神経ウサギにおいて、画像に基づく定量化は、対照動物と比して、造影剤１の心臓摂取における約８０％の全体的な低減を示した。同様に、領域除神経は、処置領域において造影剤１の顕著な低減をもたらした。対照的に、（２−ｔ−ブチル−４−クロロ−５−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシメチル）−ベンジルオキシ］−２Ｈ−ピリダジン−３−１での心造影は、良灌流心筋層を実証し、対照ウサギと除神経ウサギとの間に差異は観察されなかった。
【０４１９】
ＣＳＤウサギにおける造影剤１心臓摂取の低減は神経支配障害によるものであり、灌流の変異によるものではないことが見出された。造影剤１での心ＰＥＴ造影を、１２３Ｉ−ＭＩＢＧのようなＣＳＤの検出に用いたが、画質および定量化の向上が見られた。
【０４２０】
実施例２９
以下の実施例には、ラット、ウサギおよび非ヒト霊長類における造影剤１の評価における心臓ノルエピネフリン摂取１および２の関与が記載されている。
【０４２１】
目的：心臓交換神経から放出されるノルエピネフリン（ＮＥ）は、ウサギ、非ヒト霊長類およびヒトにおける神経摂取１（ＮＥトランスポータ）により、ならびに、ラットにおける摂取１および２により実質的に清掃される。造影剤１は一部においてＮＥおよび１２３Ｉ−メタ−基質ヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）のような摂取１のための基質として設計されている。この研究では、造影剤１の心臓摂取に係る心臓摂取１および２に関連する種による差異を試験した。
【０４２２】
方法：選択的摂取１抑制剤であるデシプラミンを用いて、ラット（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）、ウサギ（１ｍｇ／ｋｇ  ｉｖ）およびＮＨＰ（０．５ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ）における心臓摂取１を遮断した。神経毒である６−ヒドロキシドーパミンを注入して、ラット（７日間にわたって１００ｍｇ／ｋｇ  ｉｐ）およびウサギ（第１、２、７および８日目に２５ｍｇ／ｋｇ  ｉｖ）において交換神経支配除去を生起させた。ＭＩＢＧと比した造影剤１心臓摂取を、造影剤注入後６０分間での組織サンプリングにより査定した。造影を、（２−ｔ−ブチル−４−クロロ−５−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシメチル）−ベンジルオキシ］−２Ｈ−ピリダジン−３−１でも実施した。
【０４２３】
結果：ラットにおいて、摂取１の遮断は造影剤１心臓摂取を対照と比して変化させなかった（１．４１±０．０７ｖｓ．１．４７±０．２２％注入投与量／１グラムの組織（％ＩＤ／ｇ））。対照的に、造影剤１心臓摂取は、摂取１遮断ウサギにおいて６８％低減された。除交換神経ラットにおいて、造影剤１心臓摂取は対照群と匹敵していた（２．１８±０．３９ｖｓ．２．５８±０．７６％ＩＤ／ｇ）。しかしながら、摂取は、除交換神経ウサギにおいて顕著に低減した（７９％）。同様の結果が、摂取１遮断および交換神経支配除去されたラットおよびウサギにおけるＭＩＢＧ心臓摂取において見出された。一貫して、（２−ｔ−ブチル−４−クロロ−５−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシメチル）−ベンジルオキシ］−２Ｈ−ピリダジン−３−１心造影は、除交換神経ラットにおいて対照に匹敵する心筋活性を示したが、除神経ウサギおよび摂取１遮断ウサギおよびＮＨＰにおいては顕著な活性の低減を示した。
【０４２４】
結論：ヒトと同様に主心臓ＮＥトランスポータとして摂取１を伴うウサギおよび非ヒト霊長類において、造影剤１は、神経摂取１に対する高い選択性を実証し、心臓交換神経支配除去の評価に用いられることが可能である。摂取２の高い心臓発現のため、いくつかの実施形態において、ラットにおける摂取１基質に基づく神経造影剤の評価は注意をして行われるべきである。
【０４２５】
実施例３０
以下の実施例には、造影剤１の心臓摂取に対する心不全投薬のアセスメントが記載されている。
【０４２６】
目的：この研究では、通例用いられるＨＦ投薬がＮＥＴ媒介造影剤１摂取に影響を及ぼすかを調査した。
【０４２７】
方法：選択的ＮＥＴ抑制剤であるデシプラミン（１μＭ）の存在下および不在下で６０分間、リガンドと共に１００万個の細胞をインキュベートすることにより、造影剤１のＮＥＴ媒介摂取をＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞（ＮＥＴを発現すると知られているヒト神経芽細胞腫）において検出した。造影剤１摂取に対する薬物による影響を査定するために、造影剤１（１μＣｉ）を添加する前に、細胞を、ビヒクルまたは種々の濃度（０．００１〜１０００μＭ）のプロプラノール（受容体遮断薬）、カプトプリル（ＡＣＥ抑制剤）、ロサルタン（アンギオテンシンＩＩ受容体抑制剤）、または、ベラパミル（カルシウムチャネル遮断剤）と共にプレインキュベート（１５分間）した。
【０４２８】
結果：造影剤１細胞摂取はＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞において２６±２％であり、その大部分（８８％）がデシプラミンにより阻害された。造影剤１摂取の相当の低減は、１μＭ超の濃度でのプロプラノールとのプレインキュベーション、および、１０μＭ超の濃度でのベラパミルとのプレインキュベーションのみによって観察された。ロサルタンおよびカプトプリルは、テストした最高濃度（１０００μＭ）であっても、造影剤１摂取に影響を及ぼさなかった。造影剤１摂取の阻害をもたらすこれらのＨＦ投薬の濃度は、臨床的に用いられた場合のこれらの薬について達成される定常状態レベルを実質的に超えていた。
【０４２９】
結論：これらのインビトロ研究に基づいて、通例用いられる数々のＨＦ投薬は、臨床的に関連する濃度では、ＮＥＴ媒介造影剤１摂取を阻害しない。
【０４３０】
実施例３１
以下の実施例には、造影剤１を用いた、心臓除神経、再神経支配および不整脈に対する関連する感受性の評価が記載されている。
【０４３１】
目的：領域心臓交換神経支配除去（ＲＣＳＤ）は、心不全患者における心臓不整脈に関連している可能性がある。この研究では、再神経支配後のＲＣＳＤ、および、不整脈感受性との潜在的な関連の計測に造影剤１造影を用いることが可能であるかを評価した。
【０４３２】
方法：ＲＣＳＤのウサギモデルを、胸骨切開中に左心室壁の表面にフェノールを直接塗布することにより発症させた。手法後２週間および１２週間で、造影剤１心ＰＥＴ造影（約１．５ｍＣｉ、ｉｖ）をこれらのウサギで実施した。放射活性＞最大値の５０％を有する心筋領域を、比較のための神経支配領域として定量化した。ウサギにおける不整脈の感受性を評価するために、ドフェチリド（１０および４０μｇ／ｋｇ  ｉｖ、遅効性ＩＫｒ抑制剤）により誘導される変化を、心拍数（ＨＲ）、ＱＴｃ間隔（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ法により補正）および不整脈の頻度を含むＥＣＧを計測することにより査定した。
【０４３３】
結果：心画像は、偽除神経ウサギにおける造影剤１の均質な心筋摂取、および、手術後２週間でフェノールＲＣＳＤ誘導ウサギおけるレベルの低下（それぞれ、２０７０２±２１９０ｖｓ．１２２４５±９０５ボクセル）を鮮明に示した。除神経領域は１２週間までに低減しており（１６８１２±５０３ボクセル）、再神経支配を示していた。ＰＥＴ灌流造影剤である（２−ｔ−ブチル−４−クロロ−５−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシメチル）−ベンジルオキシ］−２Ｈ−ピリダジン−３−１での造影は、ＲＣＳＤ領域を有するものを含むすべてのウサギにおいて均質な心筋分布を示しており、これは、除神経血流を変化させなかったことを示していた。ドフェチリド誘導ＱＴｃ延長、心室性期外収縮の頻度、および、多形性心室頻拍は、対照群よりもＲＣＳＤ群においてより顕著であった。しかしながら、ＨＲの変化はこれらの２つの群の間で匹敵していた。
【０４３４】
結論：造影剤１心造影は、ＲＣＳＤおよび再神経支配を検出した。ＲＣＳＤは、薬物誘導ＱＴｃ延長および不整脈の感受性を高めた。
【０４３５】
実施例３２
以下の実施例には、腫瘍マウスにおける造影剤１の評価が記載されている。
【０４３６】
実施例３２Ａ
腫瘍マウスモデルの調製
異種移植モデル：４〜６週齢のメスヌードラットを麻酔下において、無菌細胞培養媒体中の一連の１．０×１０６／０．１ｍＬ〜１．０×１０８／０．１ｍＬ細胞の皮下接種のために固定し、次いで、回復のためにケージに戻した。株細胞に、市販されている増殖マトリックス（５０／５０ｖ／ｖ）を同時注入して腫瘍の発達を促進させた（Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）−ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）。ヒト株細胞は、ＰＣ１２（褐色細胞腫）、ＳＨ−ＳＹ−５ＹおよびＳＫ−Ｎ−ＳＨ（神経芽細胞腫）を含んでいた。
【０４３７】
Ｏｎｃｏｍｏｕｓｅモデル：インハウス繁殖プログラムを介して入手した。
【０４３８】
実施例３２Ｂ
組織生体内分布
腫瘍マウス（１００〜１５００ｍｍ３腫瘍サイズ）に、投与および組織サンプリング前に、０．１ｍＬのケタミン／アセプロマジン（１．８ｍＬ生理食塩水、１．０ｍＬケタミンおよび０．２ｍＬアセプロマジン）で筋肉内麻酔をかけた。次いで、個々のマウスに、尾静脈を介して造影剤１（０．１ｍＬ中に０．５〜２．０ｍＣｉ／１ｋｇ）を注入した。マウスを安楽死させ、生体内分布を注入後１時間で実施した。選択した組織を取り出し、計量し、および、γカウンタでカウントを計測した。結果は、注入投与量割合／組織１グラム（％ＩＤ／ｇ；図１０）で表記される。ｃ−ｎｅｕ  Ｏｎｃｏｍｏｕｓｅ（登録商標）は自然と乳腺に腫瘍を発症するため、ほとんどのマウスは２つ以上の腫瘍を有していた。各腫瘍のサンプルを採り、個別にカウントを計測し、および、腫瘍に係る放射性摂取を平均化して、腫瘍摂取の全体的表現を得た。異種移植マウスは１つの移植した腫瘍のみを有しており、組織分布分析時に採集した。
【０４３９】
用語および均等物
本明細書においては本発明の数々の実施形態が説明および例示されているが、当業者は、本明細書に記載の機能を実施し、ならびに／または、結果および／あるいは１つ以上の利点を得るための多様な他の手段および／または構造を容易に予期し、このような変形および／または変更の各々は、本発明の範囲内であるとみなされる。より一般に、当業者は、本明細書に記載のパラメータ、寸法、材料および構成のすべては例示的であることが意図され、実際のパラメータ、寸法、材料および／または構成は本発明の教示が用いられている特定の用途に応じることとなることを評価するであろう。当業者は、本発明の本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの均等物を、認識するか、または、通常のものと同程度の実験により確かめるであろう。従って、前述の実施形態は単なる一例として提示され、添付の特許請求の範囲の範囲内およびその均等物において、本発明は、特定的に記載および特許請求されているもの以外の方法により実施され得ることが理解される。本発明は、本明細書に記載の個々の機構、システム、物品、材料、キットおよび／または方法の各々に関する。加えて、このような機構、システム、物品、材料、キットおよび／または方法が相互に適合していない場合、このような機構、システム、物品、材料、キットおよび／または方法の２つ以上の組み合わせのいずれも本発明の範囲内に包含される。
【０４４０】
本明細書において用いられるところ、明細書および特許請求の範囲中の不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、明らかに反対の意が示されていない限りに置いて、「少なくとも１つの」を意味すると理解されるべきである。
【０４４１】
本明細書において用いられるところ、明細書および特許請求の範囲中の句「および／または」は、これにより接続されている要素であって、すなわち、いくつかの場合においては接続されて存在している要素、および、他の場合においては離接して存在している要素の「一方または両方」を意味すると理解されるべきである。節「および／または」によって特定的に示されている要素以外の他の要素が、相反すると明白に示されていない限りにおいては、これらの要素に対して関連しているか、もしくは、関連していないかに関わらず、任意により存在していてもよい。それ故、非限定的な例として、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」などのオープンエンド形式の言語と併用される場合、「Ａおよび／またはＢ」に対する参照は、一実施形態においては、Ｂを含まないＡ（任意により、Ｂ以外の要素を含む）；他の実施形態においては、Ａを含まないＢ（任意により、Ａ以外の要素を含む）；さらに他の実施形態においては、ＡおよびＢの両方（任意により、他の要素を含む）等を指している可能性がある。
【０４４２】
本明細書および特許請求の範囲において用いられるところ、「または」は、上記に定義されている「および／または」と同じ意味を有していると理解されるべきである。例えば、列挙中において項目を分離している場合、「または」もしくは「および／または」は、包含的である、すなわち、要素の数もしくは列挙の少なくとも１つを包含するが、２つ以上をも包含し、および、任意により、列挙されていない追加の項目を包含すると解釈されるべきである。「〜の１つのみ」もしくは「〜の厳密に１つ」などの相反すると明白に示されている用語、または、特許請求の範囲において用いられている場合には「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ」のみが、多数の要素、もしくは、要素の列挙の厳密に１つの要素の包含を指していることとなる。普通、本明細書において用いられるところ、「または」という用語は、単に、排他的に「いずれか」、「〜の一方」、「〜の一方のみ」、または、「〜の厳密に１つ」などの用語が先行している場合、排他的な代替（すなわち、「両方ではなくいずれか一方」）を示していると解釈されるべきである。特許請求の範囲において用いられている場合、「〜から基本的になる」は、特許法の分野において用いられるその通常の意味を有するであろう。
【０４４３】
本明細書および特許請求の範囲において用いられるところ、「少なくとも１つ」という句は、１つ以上の要素の列挙に対する参照において、要素の列挙におけるいずれか１つ以上の要素から選択される少なくとも１つの要素を意味すると理解されるべきであるが、要素の列挙内に特定的に列挙されている各々の少なくとも１つおよびすべての要素を包含している必要性はなく、また、要素の列挙における要素のいずれかの組み合わせも排除されていない。この定義においてはまた、特に特定されている要素に関連しているか、もしくは、関連していないかに関わらず、「少なくとも１つ」という句により参照されている要素の列挙において特に特定されている要素以外の要素が任意により存在していてもよい。それ故、非限定的な例として、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」（または、等しくは、「ＡまたはＢの少なくとも１つ」、もしくは、等しくは「Ａおよび／またはＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態においては、Ｂが伴わない少なくとも１つ（任意により２つ以上を含む）のＡ（および、任意により、Ｂ以外の要素を含む）；他の実施形態においては、Ａが伴わない少なくとも１つ（任意により２つ以上を含む）のＢ（および、任意により、Ａ以外の要素を含む）；さらに他の実施形態においては、少なくとも１つ（任意により２つ以上を含む）のＡ、および、少なくとも１つ（任意により２つ以上を含む）のＢ（および、任意により、他の要素を含む）等を指していることが可能である。
【０４４４】
特許請求の範囲、ならびに、上記明細書において、「を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有している（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有している（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「関与している（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持している（ｈｏｌｄｉｎｇ）」等などのすべての移行句は、オープンエンド形式である、すなわち、特にこれらに限定されないがを含んでいることを意味していると理解されるべきである。「からなる」および「基本的に〜からなる」という移行句のみが、米国特許商標庁特許審査基準２１１１．０３節に規定されているとおり、それぞれ、クローズドまたはセミクローズド形式の移行句であるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ−Ｃ】
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【図８Ｄ−Ｆ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０】
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