(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式によって表される化合物、それらの薬学的に許容できる塩又は立体異性体。
0005876513.tif 000319
（式中、
Ｒ25は、末端において-Ｃ（Ｏ）ＯＨ、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｍｅまたは−Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｅｔによって置換されたＣ7-10アルキレンで基を表す。）
【請求項２】
以下の構造式によって表される請求項１に記載の化合物。
0005876513.tif 000320
（式中、Ｒ25は、上記と同義である。）
【請求項３】
Ｒ25が末端において-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｍｅまたは−Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｅｔによって置換されたＣ7-10アルキレン基をあらわす請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
以下の化合物、それらの薬学的に許容できる塩または立体異性体。
0005876513.tif 000321
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む肥満の治療および／または管理用組成物。
【請求項６】
２５ｋｇ／ｍ2以上の肥満度指数を示す患者を対象とする請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
投与後、チオレドキシン１が精巣に有意に非存在とする請求項５又は６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年３月８日付で出願された米国特許仮出願第６１／４５０，３０１号の優先権の利益を主張し、該仮出願はその全体が参照することによって本明細書中に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
世界で１１億人が過体重であると報告されている。肥満は米国だけで９，０００万件以上に及ぶことが推定される。２０歳以上の米国の人口の２５パーセントが臨床的に肥満であると考えられる。過体重または肥満であることが問題（例えば可動性の制限、映画館または飛行機の席等の窮屈な空間での不快感、社会的困難等）を表す一方で、これらの病態、具体的には臨床的肥満は、健康の他の側面、いわゆる過体重または肥満であることによって伴われる、悪化される、または誘発される疾患および他の有害な健康状態に影響を与える。米国の肥満が関連する病態による推定される死亡は年間３００，０００件以上である（Ｏ’Ｂｒｉｅｎら  Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｓｕｒｇｅｒｙ（２００２）１８４：４Ｓ-８Ｓ；およびＨｉｌｌら（１９９８）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８０：１３７１）。
【０００３】
過体重または肥満に対する治癒的な治療がない。セロトニンおよびノルアドレナリン作用再摂取阻害剤、ノルアドレナリン作用再摂取阻害剤、選択的セロトニン再摂取阻害剤、腸リパーゼ阻害剤、または胃の縮小手術または胃緊縛術等の外科手術等の過体重または肥満の対象を治療する伝統的な薬物療法は、最小限の短期間の利益または著しい再発率を表し、さらには患者に有害な副作用をもたらす。
【０００４】
ＭｅｔＡＰ２はアミノ末端メチオニン残基をグリセルアルデヒド３リン酸脱水素酵素等の新たに翻訳されたタンパク質から酵素的に取り除くことによって、少なくとも部分的に機能するタンパク質をコードする（Ｗａｒｄｅｒら（２００８）Ｊ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓ  ７：４８０７）。ＭｅｔＡＰ２遺伝子の発現の増加は、様々な形態の癌に歴史的に関連する。ＭｅｔＡＰ２の酵素活性を阻害する分子が同定され、様々な腫瘍タイプ（Ｗａｎｇら（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６３：７８６１）および微胞子虫症、リーシュマニア症、およびマラリア等の感染性疾患（Ｚｈａｎｇら（２００２）Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｓｃｉ．９：３４）の治療にその有用性が発見された。とりわけ、肥満および肥満-糖尿病の動物のＭｅｔＡＰ２活性の阻害は、脂肪の酸化を増加させおよび食餌の消費を部分的に減少させることによって、体重減少を導く(Rupnick et al. (2002) Proc Natl Acad Sci USA 99:10730)。
【０００５】
ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、過剰な脂肪症および２型糖尿病、脂肪肝、および心血管疾患に関係する病態の患者にも（例えばインスリン抵抗を改善し、肝脂質量を減少させ、心臓の負荷を低減することによって）役に立つと思われる。したがって、ＭｅｔＡＰ２修飾因子治療に有利に反応性を示すその他の病気だけでなく、肥満および関係する疾患の治療に取り組むために、ＭｅｔＡＰ２を調節することのできる化合物が必要とされる。
【発明の概要】
【０００６】
概要
本開示は、例えば、ＭｅｔＡＰ２の修飾因子となり得る化合物、薬剤としての使用、調製方法、単独またはその他の薬剤と併用する活性成分として含む医薬組成物、薬物としての使用、薬物の製造における使用、およびヒト等の温血動物のＭｅｔＡＰ２活性の阻害への使用を提供する。具体的には、本発明は肥満、２型糖尿病、およびその他の肥満が関連する病態を治療するために役に立つ化合物に関する。また、開示された化合物を少なくとも１つ含む医薬組成物および薬剤的に許容できる担体を提供する。
【０００７】
本開示の特徴およびその他の詳細をより具体的に記述する。本発明をさらに記述する前に、明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に使用される用語をここに正す。この定義は開示の残りを参照して読まれるものであり、当業者に理解されるものである。特に指示しない限り、本明細書に使用される技術および科学用語の意味は残らず、当業者によって共通に理解されているものと同じである。
【０００８】
定義
「治療すること」は、例えば、弱めること、軽減すること、調節することまたは取り除いて、病態、疾患、障害等を改善するいかなる効果も含む。
【０００９】
「薬剤的または薬理学的に許容できる」は、動物またはヒトに適切な方法で投与するとき、有害、アレルギー性または不都合な反応を生み出さない分子実体および組成物を含む。ヒトへの投与については、生物製剤基準のＦＤＡ事務局によって要求される殺菌性、発熱性、一般的安全および純度基準を満たすものである。
【００１０】
用語「薬剤的に許容できる担体」または「薬剤的に許容できる賦形剤」は、本明細書に使用されるとき、溶媒、分散培地、コーティング剤、等張および吸収遅延剤等、薬剤的投与に適合性のあるものすべてを意味する。薬剤的に活性の基質についてこのような培地および剤を使用することは当該技術分野によく知られている。組成物は、補充的、付加的、または亢進的な治療的機能を提供する他の活性化合物を含んでもよい。
【００１１】
用語「医薬組成物」は、本明細書に使用されるとき、１つ以上の薬剤的に許容できる担体と共に処方される本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を意味する。
【００１２】
「個体」、「患者、または「対象」は交換可能に使用され、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、その他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類であり、最も好ましくはヒトである。本発明の化合物はヒト等の哺乳動物に投与することができるが、獣医学的治療を必要とする動物、例えば、家庭用動物（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等）、および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）等の他の哺乳動物にも投与することができる。本発明の方法で治療される哺乳動物は、望ましくは、肥満または体重減少が望まれる哺乳動物である。「調節」は拮抗作用（例えば、阻害）、アゴニズム、部分的な拮抗作用および／または部分的なアゴニズムを含む。
【００１３】
本明細書では、用語「治療有効量」は研究者、獣医、医師、その他の臨床医によって探求される組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する対象化合物の量を意味する。本発明の化合物は、疾患を治療するために治療有効量投与される。あるいは、化合物の治療有効量は、体重減少をもたらす量等の望まれる治療および／または予防効果を達成するために必要とされる量である。
【００１４】
用語「薬剤的に許容できる塩（複数可）」は、本明細書に使用されるとき、本組成物に使用される化合物に存在し得る酸性基または塩基の塩類を意味する。本質的に塩である本組成物に含まれる化合物は、様々な無機および有機酸と共に多様な塩を形成することができる。このような塩基化合物の薬剤的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、有害でない酸付加塩、限定されないが、リンゴ酸、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、およびｐ-トルエンスルホン酸塩塩類を含むいわゆる薬理学的に許容できるアニオン類を含む塩類を形成する酸である。
【００１５】
開示の化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含んでいてもよく、したがって幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマー等の立体異性体として存在してもよい。用語「立体異性体」は、本明細書に使用されるとき、全ての幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーから成る。これらの化合物は、立体異性体の炭素原子の周囲の置換基の構成に依存して、シンボル「Ｒ」または「Ｓ」によって表されてもよい。本発明はこれらの化合物の様々な立体異性体およびその混合物を包含する。立体異性体はエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法で「（±）」によって表されてもよいが、当業者は構造がキラル中心を暗に示し得ることを認識する。
【００１６】
開示の化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含んでいてもよく、したがって幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してもよい。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、立体異性体の炭素原子の周囲の置換基の構成に依存して、シンボル「（＋）」、「（-）」、「Ｒ」または「Ｓ」によって表されてもよいが、当業者は構造がキラル中心を暗に示し得ることを認識する。幾何異性体は、炭素−炭素二重結合の周囲の置換基の配列、またはシクロアルキルまたは複素環の周囲の置換基の配列から得られ、本発明の化合物内に存在することもできる。シンボル
0005876513.tif 000002
は、本明細書に記述されるとき、単結合、二重結合、三重結合であってもよい結合を意味する。炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」構造内にあるように表され、用語「Ｚ」および「Ｅ」はＩＵＰＡＣ標準に従い使用される。特に指示しない限り、二重結合を描写する構造は、「Ｅ」と「Ｚ」異性体の両方を包含する。炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、あるいは、「シス」または「トランス」として示すことができ、「シス」は二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側の置換基を表す。炭素環の周囲の置換基の配列を「シス」または「トランス」として表すことができる。用語「シス」は、環の面の同じ側の置換基を表し、「トランス」は、環の面の反対側の置換基を表す。置換基が環の面の同じ側と反対側の両方に配置される化合物の混合物は「シス／トランス」と表される。
【００１７】
用語「立体異性体」は、本明細書に使用されるとき、全ての幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーから成る。本発明はこれらの化合物の様々な立体異性体およびその混合物を包含する。
【００１８】
本発明の化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、非対称または立体中心を含む市販の出発材料から、またはラセミ混合物を調製し、次に当業者によく知られている分割方法によって合成的に調製できる。分割方法は、以下の方法によって例証される（１）エナンチオマーの混合物をキラル補助に結合、補助から光学的に純粋な生成物を再結晶化またはクロマトグラフィーおよび遊離によって、得られるジアステレオマーの分割、（２）光学的に活性の分割剤を使用する塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーのカラム上で光学的なエナンチオマーの混合物を直接的に分割、または（４）立体選択化学または酵素試薬を用いる速度論的光学分割。キラル相ガスクロマトグラフィー等のよく知られる方法またはキラル溶剤中の化合物を再結晶化することによって、ラセミ体の混合物を要素のエナンチオマーに分割することもできる。新しい立体中心を形成する間または先在する立体中心を形成する間に、単一の反応物質が不均一な立体異性体の混合物を形成する化学的または酵素反応である立体選択合成は、当該分野によく知られている。立体選択合成は、エナンチオマー選択的とジアステレオマー選択的形成との両方を包含する。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ  ａｎｄ  Ｋｖａｅｒｎｏ、Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ-ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２００９を参照されたい。
【００１９】
本明細書に開示される化合物は、水、エタノール等の薬剤的に許容できる溶媒と共に、溶媒和しない形式だけでなく溶媒和した形式で存在することができ、本発明は溶媒和した形式と溶媒和しない形式の両方を含むことが意図される。１つの実施形態では、化合物は非晶質である。１つの実施形態では、化合物は多形である。もう１つ別の実施形態では、化合物は結晶性の形式にある。
【００２０】
本発明は、１つ以上の原子が、原子質量または質量数が本質的に通常認められるそれとは異なる原子によって置き換えられる点を除いて、本明細書に記載の化合物と同一である同位体的に標識された化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例として、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。例えば、本発明の化合物には重水素によって置き換えられる１つ以上のＨ原子があってもよい。
【００２１】
同位体的に標識された開示の化合物（例えば標識された化合物３Ｈおよび１４Ｃ）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに役に立つ。トリチウム標識された（いわゆる３Ｈ）および炭素−１４（いわゆる１４Ｃ）同位体が、調製および検出性の容易性から具体的には好まれる。さらに、重水素（いわゆる２Ｈ）等の重い同位体との置換は、より優れた代謝安定性（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏの半減期の増加、または用量条件の軽減）から得られる治療的長所を与え、熟慮される代替実施例を形成し得る。非同位体的に標識された試薬の代わりに同位体的に標識された試薬を用いることによって、本明細書の実施例に開示される手順と類似した以下の手順によって、同位体的に標識された本発明の化合物を一般に調製することができる。
【００２２】
一般に、用語「アリール」および「ヘテロアリール」は、本明細書に使用されるとき、安定的な単環または多環、複素環、多環、および好ましくは３〜１４個の炭素を有するポリ複素環不飽和部分を意味し、それぞれ飽和されても飽和されていなくともよい。置換基として、限定されないが、以前に言及した置換基のいずれかが挙げられ、いわゆる脂肪族部分または本明細書に開示されるように他の部分について詳述される置換基であり、結果的に安定的な化合物を形成する。本発明の実施形態では、「アリール」は１つまたは２つの芳香族環を有する単環または二環式炭素環系を意味し、限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等が挙げられる。本発明の実施形態では、用語「ヘテロアリール」は、本明細書に使用されるとき、５〜１０個の環原子を有する環式芳香族基を意味し、１つの環原子はＳ、Ｏ、およびＮから選択され、０、１、または２個の環原子はＳ、Ｏ、およびＮから独立して選択される追加のヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素であり、基は環原子のいずれかによって分子の残りと結合され、例えば、ピリジル、ピラリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル等が挙げられる。
【００２３】
アリールおよびヘテロアリール基は置換されていなくとも置換されていてもよく、置換は、その基上の１、２、３、またはそれ以上の水素原子を独立して以下の部分の１つ以上に置換することを含み、限定されないが、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-ＯＨ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨＣｌ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、-ＣＯ２（Ｒｘ）、-ＣＯＮ（Ｒｘ）２、-ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、-ＯＣＯ２Ｒｘ、-ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２、-Ｎ（Ｒｘ）２、-Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、-ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ。Ｒｘの各出現は独立して、限定されないが、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルが挙げられ、本明細書に記載される脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基のいずれかは置換されても置換されていなくてもよく、分岐していても分岐していなくてもよく、環状でも非環式でもよく、上述および本明細書に記載のアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは置換されても置換されていなくてもよい。
【００２４】
用語「アルキル」は、本明細書に使用されるとき、飽和直鎖または分岐（環式を含む）炭化水素遊離基を意味し、当業者に公知の置換基で置換されていなくとも（いわゆる対応する数の炭素および水素原子）、置換されていてもよい。
【００２５】
用語「（Ｃ１-Ｃ６）アルキルまたはＣ１-Ｃ６アルキル」は、本明細書に使用されるとき、１〜６個の炭素原子（いわゆる１、２、３、４、５、または６個の炭素原子）および対応する数の水素原子から本質的に成る飽和直鎖または分岐遊離基を意味する。（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基として例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル等が挙げられる。もちろん、その他の（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基も本開示の利益があれば当業者に容易に明らかであろう。
【００２６】
用語「（Ｃ３-Ｃ１０）シクロアルキルまたはＣ３-Ｃ１０シクロアルキル」は、本明細書に使用されるとき、３〜１０個の炭素原子および対応する数の水素原子から本質的に成る少なくとも１つの環を形成する非芳香族飽和遊離基を意味する。このように、（Ｃ３-Ｃ１０）シクロアルキル基は単環式または多環式の可能性がある。このような多環式シクロアルキル基の個々の環には、様々な結合性、例えば、共有結合置換のほか、縮合、架橋、スピロ等がある可能性がある。（Ｃ３-Ｃ１０）シクロアルキル基として例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、オクタヒドロ-ペンタレニル、スピロ［４．５］デカニル、シクロブチルに置換されたシクロプロピル、シクロペンチルに置換されたシクロブチル、シクロプロピルに置換されたシクロヘキシル等が挙げられる。もちろん、その他の（Ｃ３-Ｃ１０）シクロアルキル基も本開示の利益があれば当業者に容易に明らかであろう。
【００２７】
用語「（Ｃ２-Ｃ９）ヘテロシクロアルキルまたはＣ２-Ｃ９ヘテロシクロアルキル」は、本明細書に使用されるとき、少なくとも１つの環を形成する３〜１０個の炭素原子を有する非芳香族遊離基を意味し、環原子の２〜９個は炭素であり、残りの還原子（複数可）（いわゆるヘテロ原子（複数可））は窒素、硫黄、酸素から成る群から選択される。このように、（Ｃ２-Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基は単環式または多環式の可能性がある。このような多環式ヘテロシクロアルキル基の個々の環には様々な結合性、例えば、共有結合置換のほか、縮合、架橋、スピロ等がある可能性がある。（Ｃ２-Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基として、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、１，３-オキサゾリジン-３-イル、イソチアゾリジニル、１，３-チアゾリジン-３-イル、１，２-ピラゾリジン-２-イル、１，３-ピラゾリジン-１-イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２-テトラヒドロチアジン-２-イル、１，３-テトラヒドロチアジン-３-イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２-テトラヒドロジアジン-２-イル、１，３-テトラヒドロジアジン-１-イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン-２-オニル、ピペリジン-３-オニル、クロマニル、２-ピロリニル、３-ピロリニル、イミダゾリジニル、２-イミダゾリジニル、１，４-ジオキサニル、８-アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３-アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８-ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５-ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５-ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、オクタヒドロ-２Ｈ-ピリド［１，２-アジュピラジニル］、３-アザビシクロ［４．１．オジュヘプタニル］、３-アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル２-アザスピロ［４．４］ノナニル、７-オキサ-１-アザ-スピロ［４．４］ノナニル、７-アザビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、オクタヒドロ-１Ｈ-インドリル等が挙げられる。一般に、（Ｃ２-Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基は、典型的に、炭素原子または窒素原子を経由して主構造に結合される。もちろん、その他の（Ｃ２-Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基も本開示の利益があれば当業者に容易に明らかであろう。
【００２８】
用語「（Ｃ２-Ｃ９）ヘテロアリールまたはＣ２-Ｃ９ヘテロアリール」は、本明細書に使用されるとき、少なくとも１つの環を形成する５〜１０個の原子（いわゆる環原子）を有する芳香族遊離基であり、環原子の２〜９個は炭素であり、残りの環原子（複数可）（いわゆる複素環原子（複数可））は、窒素、硫黄、および酸素から成る群から選択される。このように、（Ｃ２-Ｃ９）ヘテロアリール基は単環式または多環式の可能性がある。このような多環式ヘテロアリール基には、個々の環には様々な結合性、例えば、共有結合置換のほか、縮合等がある可能性がある。（Ｃ２-Ｃ９）ヘテロアリール基として、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５-オキサジアゾリル、１，２，４-オキサジアゾリル、１，２，３-オキサジアゾリル、１，３，５-チアジアゾリル、１，２，３-チアジアゾリル、１，２，４-チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４-トリアジニル、１，２，３-トリアジニル、１，３，５-トリアジニル、ピラゾロ［３，４-ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７-ジヒドロ-５Ｈ-［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８-テトラヒドロ-キノリン-３-イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニル等が挙げられる。一般に、（Ｃ２-Ｃ９）ヘテロアリール基は炭素原子を経由して主構造に結合されるが、当業者はその他の原子、例えば複素環原子が主構造に結合される可能性があるとき気がつくだろう。もちろん、その他の（Ｃ２-Ｃ９）ヘテロアリール基も本開示の利益があれば当業者に容易に明らかであろう。
【００２９】
用語「（Ｃ６-Ｃ１０）アリールまたはＣ６-Ｃ１０アリール」は、本明細書に使用されるとき、フェニルまたはナフチルを意味する。用語「ハロ」は、本明細書に使用されるとき、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。用語「アミノ」は、本明細書に使用されるとき、窒素原子および１〜２個の水素原子を有する遊離基を意味する。このように、用語アミノは一般に、第一級および第二級アミンを意味する。この点において、本明細書に使用されるとき、または添付の特許請求の範囲では、第三級アミンは一般の構造式ＲａＲａ’Ｎによって表され、ＲａおよびＲａ’は、同一であっても同一でなくともよい炭素基である。そうは言っても、用語「アミン」は第一級、第二級、または第三級アミンを記述するために、本明細書内で使用されてもよく、当業者は、当該用語が本開示中に使用される文脈の観点でどれを指しているのか容易に確認することができるだろう。
【００３０】
本開示は、部分的に、薬剤的な特性（例えば、ＭｅｔＡＰ-２阻害剤のように）等の役に立つ特性を有するオキサスピロ［２．５］オクタン誘導体および類似体を提供する。本開示のもう１つ別の態様は、ＭｅｔＡＰ２の活性を調節する方法を提供する。このような方法は、同受容体を本明細書に記載の化合物に曝露することを含む。本明細書に記載の化合物のＭｅｔＡＰ２を調節または阻害する能力を当該技術分野に公知および／または本明細書に記載の方法で評価することができる。本発明のもう１つ別の態様は、患者のＭｅｔＡＰ２の発現または活性に伴う疾患の治療方法を提供する。例えば、熟慮される方法は、例えば、患者の血管新生を低減するのに十分ではない量の開示の化合物を投与することによって、患者のチオレドキシンの産生を増加し、対象の抗肥満過程の多臓器刺激を誘導するのに効果的な細胞内ＭｅｔＡＰ２の阻害を確立するのに十分な量の開示の化合物を投与することを含む。
【００３１】
ある実施形態では、本開示は、開示の化合物の治療有効量を投与することによって、患者の肥満を治療または寛解する方法を提供する。また、体重減少を必要とする患者に体重減少を誘導する方法も提供する。
【００３２】
その他の熟慮される治療方法は、本明細書に記載の化合物を対象に投与することによって、肥満が関係する病態または共存症を治療または寛解する方法を含む。例えば、治療を必要とする２型糖尿病を治療する方法も本明細書に熟慮される。
【００３３】
開示の化合物によって治療され得る共存症またはその他の障害として例えば、心障害、内分泌障害、呼吸障害、肝障害、骨障害、精神障害、代謝障害、代謝障害、および繁殖障害が挙げられる。
【００３４】
心障害として例えば、高血圧症、脂質異常症、虚血性疾患、心筋症、心筋梗塞、卒中、静脈血栓塞栓疾患および肺高血圧症が挙げられる。内分泌障害として例えば、成人の２型糖尿病および潜在性自己免疫性糖尿病が挙げられる。呼吸障害として例えば、肥満低換気症候群、喘息、および閉塞型睡眠時無呼吸が挙げられる。肝障害として例えば、非アルコール性脂肪肝疾患が挙げられる。骨障害として例えば、背部痛および体重を支える関節の骨関節炎が挙げられる。代謝障害として例えば、プラダー・ウィリー症候群および多嚢胞性卵巣症候群が挙げられる。繁殖障害として例えば、性機能不全、勃起不全、不妊症、分娩合併症、および胎児異常が挙げられる。精神障害として例えば、体重を原因とするうつ病および不安が挙げられる。
【００３５】
具体的には、ある実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象に、本明細書に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む上述の医療適用を治療する方法を提供する。
【００３６】
肥満または「過体重」との関連は、除脂肪体重に比例して脂肪が過剰であることを意味する。過剰な脂肪の蓄積は、多くの（過形成の）脂肪組織細胞だけでなく、サイズ（肥大）と関連する。肥満は絶対体重、体重：身長比、皮下脂肪の分布、並びに社会的および審美的基準から多様に測定される。体脂肪で多く使用される測定は肥満度指数（ＢＭＩ）である。ＢＭＩは身長（メートルで表される）の２乗に対する体重（キログラムで表される）の比を意味する。肥満度指数は以下の式のどちらかを使用して正確に計算することができる。体重（ｋｇ）／身長2（ｍ2）（国際単位）または７０３×体重（ｌｂ）／身長2（ｉｎ2）（米国）。
【００３７】
アメリカ疾病管理予防センター（ＣＤＣ）によると、過体重の成人のＢＭＩは２５ｋｇ／ｍ２〜２９．９ｋｇ／ｍ２であり、肥満の成人のＢＭＩは３０ｋｇ／ｍ２以上である。ＢＭＩが４０ｋｇ／ｍ２以上は病的肥満または極度の肥満を示す。肥満は、ウエスト周囲が男性の場合約１０２ｃｍ、女性の場合約８８ｃｍの患者も意味する。子供については、過体重および肥満の定義は年齢および体脂肪に及ぼす性別の影響を考慮する。様々な遺伝的背景の患者は、上述の一般のガイドラインとは異なるレベルで「肥満」と考えられ得る。
【００３８】
開示の化合物は左室肥大のリスクを低減させる等の肥満の二次転帰のリスクを低減するのにも役に立ち得る。過体重であるが肥満ではない、例えばＢＭＩが２５〜３０ｋｇ／ｍ２の患者等の肥満リスクのある患者、例えば、ＢＭＩはもっと低いが糖尿病等の共存症の患者を治療する方法も熟慮される。実施形態では、患者はヒトである。
【００３９】
過剰な脂肪が身体の様々な部分で選択的に発生する可能性があること、および身体のある部分での脂肪細胞の発現のほうが、他の部分での発現より健康にとって危険性が高いという事実をＢＭＩは説明しない。例えば、具体的には、腹の脂肪および内臓脂肪を含む腹部領域の過剰な脂肪蓄積から生じる「リンゴ体型」身体と典型的に関連のある「中心性肥満」のほうが、具体的には尻に過剰に脂肪が蓄積することから生じる「ナシ体型」身体と典型的に関連のある「末梢性肥満」より高い共存症のリスクをもたらす。ウエスト−ヒップ周囲比（ＷＨＲ）の測定を中心性肥満の指標として用いることができる。中心性肥満を示す最小のＷＨＲが多様に設定されており、中心性肥満の成人のＷＨＲは、女性の場合約０．８５以上、男性の場合約０．９以上である。
【００４０】
対象が除脂肪体重に対する過剰な脂肪組織の比を説明する過体重または肥満であるかどうかを特定する方法は、対象の身体組成を得ることを必要とする。身体組成は、腹部領域、肩甲下領域、腕、臀部および大腿等の身体の複数の場所の皮下脂肪の厚みを測定することによって得ることができる。これらの測定値は約４パーセントポイントの誤差をもって総体脂肪を推測するのに使用される。もう１つ別の方法は生体インピーダンス法（ＢＩＡ）であり、身体を巡る電流の抵抗を用いて体脂肪を推測する。もう１つ別の方法は水の入った大きなタンクを用いて身体の浮力を測定することである。体脂肪が多いほど浮力も高くなり、筋肉量が多ければ沈みがちになるだろう。
【００４１】
もう１つ別の態様では、本開示は、過体重または肥満の対象を治療する方法を提供し、対象が過体重または肥満であることに関係する少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを測定すること、および開示の化合物の効果的な量を投与して対象の標的レベルを達成することを必要とする。バイオマーカーとして例えば、体重、肥満度指数（ＢＭＩ）、ウエスト／ヒップ比ＷＨＲ、血漿アディポカイン、および２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【００４２】
１つの態様では、本発明は一般に構造式Ｉの化合物または薬剤的に許容できる塩、エステルまたはそのプロドラッグに関するものであり、
【化１】
0005876513.tif 000003
（Ｉ）
式中、Ｘ５およびＸ７のそれぞれは独立してＣ、Ｏ、ＮまたはＳ原子であり、Ｘ５またはＸ７が各位置でＯ、Ｓ、またはＮであるとき、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ７’およびＲ７”の１つ以上は存在せず、
Ｘ６はＣ、Ｏ、またはＮ原子であり、
ＺはＣ、Ｏ、ＳまたはＮであり、またはＸ６とＺとの間の結合が単結合または二重結合であり、ＺがＯ、Ｓ、Ｎであるとき、またはＸ６とＺとの間の結合が二重結合であるとき、Ｒ６’、Ｒ６”、Ｒ６’”の１つ以上は存在せず、
ＹはＣ、Ｏ、ＮまたはＳ原子であり、ＹがＯまたはＳであるとき、Ｒ３’およびＲ３”の１つ以上は存在せず、Ｒ３’およびＲ３”はそれに結合される原子と一緒になって環、複素環、芳香族環、または芳香族へテロ環基を形成してもよく、
Ｒ４はＨ、-ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６’、Ｒ６”およびＲ６’”は独立してＨ、アルキル、アリール、ハロゲン、-ＯＨ、アルコキシ、カルバモイル、カルボニルジオキシル、チオヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ウレイド、低級アルコキシ、置換されたアルカノイル基、置換されてもよい環または芳香族基、置換されてもよい複素環または芳香族複素環基、アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、シアノ、アミド、カルバモイル、カルボン酸、カルボキシルエステル、カルボキシル塩、ヒドロキシルおよびアルキルチオエーテルから成る群から選択される少なくとも１つの置換基を有する置換されたアリールまたはアロイル基であり、およびＲ６’、Ｒ６”およびＲ６’”の２つは一緒になって閉リングを形成してもよく、
Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ７’、Ｒ７”、Ｒ８’およびＲ８”のそれぞれは独立してＨ、アルキル、アリール、ハロゲン、-ＯＨ、アルコキシ、カルバモイル、カルボニルジオキシル、チオヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ウレイド、低級アルコキシ、置換されたアルカノイル基、置換されてもよい環または芳香族基、置換されてもよい複素環または芳香族複素環基、アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、シアノ、アミド、カルバモイル、カルボン酸、カルボキシルエステル、カルボキシル塩、ヒドロキシルおよびアルキルチオエーテルから成る群から選択される少なくとも１つの置換基を有する置換されたアリールまたはアロイル基であり、Ｒ３’およびＲ３”は一緒になって閉リングを形成してもよく、Ｒ５’およびＲ５”は一緒になって閉リングを形成してもよく、Ｒ７’およびＲ７”は一緒になって閉リングを形成してもよく、Ｒ８’およびＲ８”は一緒になって閉リングを形成してもよく、およびＲ１０はＨ、ハロゲン、-ＯＨ、またはＣ１-Ｃ６アルキル基である。
【００４３】
ある実施形態では、熟慮される化合物は、構造式ＩＩａまたはＩＩｂによって表される。
【化２】
0005876513.tif 000004
ＩＩａ
0005876513.tif 000005
（ＩＩｂ）
【００４４】
ある実施形態では、熟慮される化合物は、以下の構造式よって表される。
【化３】
0005876513.tif 000006
ＩＩＩａ
0005876513.tif 000007
（ＩＩＩｂ）
【００４５】
熟慮される化合物は、構造式ＩＶａによっても表される。
【化４】
0005876513.tif 000008
（ＩＶａ）
式中、Ｒ１’、Ｒ１”、Ｒ２’、Ｒ２”、Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ５”のそれぞれは独立してＨ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、またはＣ１-Ｃ６アルコキシである。例えば、Ｒ５’はＨであってもよく、Ｒ５”は-ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３’はメチルまたはエチル等のＣ１-Ｃ３アルキルである。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ７’、Ｒ７”、Ｒ８’およびＲ８”のそれぞれは独立してＨ、Ｃ１-Ｃ３アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、またはＣ１-Ｃ３アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６’およびＲ６”の１つは
0005876513.tif 000009
であり、式中、Ｒ６”’はＨ、アルキル、アリール、ハロゲン、-ＯＨ、アルコキシ、カルバモイル、カルボニルジオキシル、チオヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ウレイド、低級アルコキシ、置換されたアルカノイル基、置換されてもよい環または芳香族基、置換されてもよい複素環または芳香族複素環基、アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、シアノ、アミド、カルバモイル、カルボン酸、カルボキシルエステル、カルボキシル塩、ヒドロキシルおよびアルキルチオエーテルから成る群から選択される少なくとも１つの置換基を有する置換されたアリールまたはアロイル基である。
【００４６】
化合物の例として以下が挙げられる。
【化５】
0005876513.tif 000010
式中、Ｒは独立してＨまたは置換されたまたは非置換のＣ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ１-Ｃ１２アルケニル、またはＣ１-Ｃ１２アルコキシ基であり、-ＣＯＯＨ、または-ＯＣ１-６アルキルで置換されてもよい。例えば、以下の構造が本明細書において提供される。
【化６】
0005876513.tif 000011
【００４７】
化合物の例として構造式ＩＶｂを有する化合物が挙げられる。
【化７】
0005876513.tif 000012
（ＩＶｂ）
式中、Ｒ１’、Ｒ１”、Ｒ２’、Ｒ２”、Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ５”のそれぞれは独立してＨ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、またはＣ１-Ｃ６アルコキシであり。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ５’はＨであり、Ｒ５”は-ＯＣＨ３である。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ４はＨである。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ３’はメチルまたはエステル等のＣ１-Ｃ３アルキルである。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ７’、Ｒ７”、Ｒ８’およびＲ８”のそれぞれは独立してＨ、Ｃ１-Ｃ３アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、またはＣ１-Ｃ３アルコキシである。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ６’およびＲ６”の１つは
0005876513.tif 000013
であり、式中、Ｒ６”’はＨ、アルキル、Ｃ１-Ｃ１２アルキル（-ＣＯＯＨまたは-ＣＯＯＲ２０によって置換されてもよく、Ｒ２０はＣ１-Ｃ６アルキルである）、Ｃ１-Ｃ１２アルケニル、またはカルボキシルアリールで置換されてもよいＣ１-Ｃ１２アルコキシ基、ハロゲン、-ＯＨ、アルコキシ、カルバモイル、カルボニルジオキシル、チオヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ウレイド、低級アルコキシ、置換されたアルカノイル基、置換されてもよい環または芳香族基、置換されてもよい複素環または芳香族複素環基、アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、シアノ、アミド、カルバモイル、カルボン酸、カルボキシルエステル、カルボキシル塩、ヒドロキシルおよびアルキルチオエーテルから成る群から選択される少なくとも１つの置換基を有する置換されたアリールまたはアロイル基である。
【００４８】
本明細書において提供される化合物の例として以下が挙げられる。
式中、Ｒは独立してＨまたは非置換または置換されたＣ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ１-Ｃ１２アルケニル、またはＣ１-Ｃ１２アルコキシ基であり、それぞれ独立して、Ｃ１-Ｃ１２アルコキシ基で置換されてもよく、カルボキシル、または-ＯＣ１-６アルキルで置換されてもよい。
【００４９】
化合物の例として以下が挙げられる。
【化８】
0005876513.tif 000014
0005876513.tif 000015
各Ｒは独立してＨまたは非置換または置換されたＣ１-Ｃ８アルキルまたはアルコキシ基である。
【００５０】
化合物の例として以下の化合物が挙げられる。
【化９】
0005876513.tif 000016
0005876513.tif 000017
、
0005876513.tif 000018
0005876513.tif 000019
0005876513.tif 000020
、
0005876513.tif 000021
【００５１】
もう１つ別の実施形態では、以下の化合物が提供される。
【化１０】
0005876513.tif 000022
または
0005876513.tif 000023
（Ｘａ１）
式中、Ｒ１’、Ｒ１”、Ｒ２’、Ｒ２”、Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ５のそれぞれは独立してＨ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、またはＣ１-Ｃ６アルコキシである。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ５’はＨであり、Ｒ５”は-ＯＣＨ３である。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ４はＨである。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ３’はメチルまたはエチル等のＣ１-Ｃ３アルキルである。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ７’、Ｒ７”、Ｒ８’およびＲ８”のそれぞれは独立してＨ、Ｃ１-Ｃ３アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、またはＣ１-Ｃ３アルコキシである。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ６’およびＲ６”の１つは
【化１１】
0005876513.tif 000024
であり、Ｒ６”’は、Ｈ、アルキル、アリール、ハロゲン、-ＯＨ、アルコキシ、カルバモイル、カルボニルジオキシル、チオヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ウレイド、低級アルコキシ、置換されたアルカノイル基、置換されてもよい環または芳香族基、置換されてもよい複素環または芳香族複素環基、アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、シアノ、アミド、カルバモイル、カルボン酸、カルボキシルエステル、カルボキシル塩、ヒドロキシルおよびアルキルチオエーテルから成る群から選択される少なくとも１つの置換基を有する置換されたアリールまたはアロイル基である。
【００５２】
化合物の例として以下が挙げられる。
【化１２】
0005876513.tif 000025
【００５３】
化合物の例として以下も挙げられる。
【化１３】
0005876513.tif 000026
【００５４】
化合物の例として以下も挙げられる。
【化１４】
0005876513.tif 000027
0005876513.tif 000028
0005876513.tif 000029
【００５５】
ある実施形態では、本発明の化合物には構造式ＸＩがある。
【化１５】
0005876513.tif 000030
（ＸＩ）
【００５６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物には構造式ＸＩａがある。
【化１６】
0005876513.tif 000031
（ＸＩａ）
0005876513.tif 000032
【００５７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物には構造式ＸＩｂがある。
【化１７】
0005876513.tif 000033
（ＸＩｂ）
【００５８】
化合物の例として以下も挙げられる。
【化１８】
0005876513.tif 000034
0005876513.tif 000035
各Ｒは独立してＨまたは非置換または置換されたアルキル基である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物には構造式ＸＩｃがある。
【化１９】
0005876513.tif 000036
（ＸＩｃ）
Ｒは（Ｃ１-Ｃ２０）アルキルまたは（Ｃ１-Ｃ２０）アルケンである。
【００６０】
化合物の例として以下が挙げられる。
【化２０】
0005876513.tif 000037
0005876513.tif 000038
0005876513.tif 000039
0005876513.tif 000040
0005876513.tif 000041
0005876513.tif 000042
【００６１】
２つのエポキシ部分を有する追加の化合物の例として以下が挙げられる。
【化２１】
0005876513.tif 000043
0005876513.tif 000044
0005876513.tif 000045
0005876513.tif 000046
0005876513.tif 000047
0005876513.tif 000048
0005876513.tif 000049
0005876513.tif 000050
0005876513.tif 000051
0005876513.tif 000052
0005876513.tif 000053
0005876513.tif 000054
【００６２】
他の実施形態では、好ましい化合物には構造式ＸＩｃがある。
【化２２】
0005876513.tif 000055
（ＸＩｃ）
【００６３】
化合物の例として、構造式（ＸＩｃ１）を有する化合物が挙げられる。
【化２３】
0005876513.tif 000056
（ＸＩｃ１）
例えば、
0005876513.tif 000057
【００６４】
化合物の例として、構造式（ＸＩｃ２）を有する化合物も挙げられる。
【化２４】
0005876513.tif 000058
（ＸＩｃ２）
【００６５】
化合物の例として以下が挙げられる。
【化２５】
0005876513.tif 000059
0005876513.tif 000060
【００６６】
いくつかの実施形態では、好ましい化合物には構造式ＸＩＩａまたはＸＩＩｂがある。
【化２６】
0005876513.tif 000061
（ＸＩＩａ）
または
0005876513.tif 000062
（ＸＩｂ）
Ｙ’はＨ、アルキル、またはカルボニルＯである。例として以下が挙げられる。
【化２７】
0005876513.tif 000063
0005876513.tif 000064
例として以下の化合物も挙げられる。
【化２８】
0005876513.tif 000065
【００６７】
いくつかの実施形態では、好ましいＲ１０はＨ、ＦまたはＣｌである。ある実施形態では、好ましいＲ１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０のＨは少なくとも主にＤであることが好まれる。
【化２９】
0005876513.tif 000066
（Ｉａ）
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＣ１-Ｃ３アルキル基である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、好ましいＲ４はＨ、ＦまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４のＨは少なくとも主にＤであることが好まれる。
【化３０】
0005876513.tif 000067
（Ｉｂ）
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１-Ｃ３アルキル基である。
【００７１】
化合物の例として以下も挙げられる。
【化３１】
0005876513.tif 000068
0005876513.tif 000069
0005876513.tif 000070
0005876513.tif 000071
0005876513.tif 000072
（ＸＩＩＩ）
【００７２】
その他の熟慮される化合物として以下が挙げられる。
【化３２】
0005876513.tif 000073
0005876513.tif 000074
0005876513.tif 000075
0005876513.tif 000076
0005876513.tif 000077
0005876513.tif 000078
0005876513.tif 000079
0005876513.tif 000080
【００７３】
もう１つ別の態様では、本発明は一般に構造式Ｉの化合物を作成する方法に関するものであり、
【化３３】
0005876513.tif 000081
（Ｉ）
例えば、１つ以上のステップおよび／または中間体を含む。
【化３４】
0005876513.tif 000082
【００７４】
本開示のもう１つ別の態様はＭｅｔＡＰ２の活性を調節する方法を提供する。このような方法は同受容体を本明細書に記載の化合物に曝露することを含む。本明細書に記載の化合物のＭｅｔＡＰ２を調節または阻害する能力を当該技術分野に公知および／または本明細書に記載の方法で評価することができる。本発明のもう１つ別の態様は、患者のＭｅｔＡＰ２の発現または活性に伴う疾患の治療方法を提供する。例えば、熟慮される方法は、例えば、患者の血管新生を低減するのに十分ではない量の開示の化合物を投与することによって、患者のチオレドキシンの産生を増加し、対象の抗肥満過程の多臓器刺激を誘導するのに効果的な細胞内ＭｅｔＡＰ２の阻害を確立するのに十分な量の開示の化合物を投与することを含む。
【００７５】
ある実施形態では、本開示は、開示の化合物の治療有効量を投与することによって、患者の肥満を治療または寛解する方法を提供する。また、体重減少を必要とする患者に体重減少を誘導する方法も提供する。
【００７６】
その他の熟慮される治療方法は、本明細書に記載の化合物を対象に投与することによって、肥満が関係する病態または共存症を治療または寛解する方法を含む。例えば、治療を必要とする２型糖尿病を治療する方法も本明細書に熟慮される。
【００７７】
開示の化合物によって治療され得る共存症またはその他の障害として例えば、心障害、内分泌障害、呼吸障害、肝障害、骨障害、精神障害、代謝障害、代謝障害、および繁殖障害が挙げられる。
【００７８】
心障害として例えば、高血圧症、脂質異常症、虚血性疾患、心筋症、心筋梗塞、卒中、静脈血栓塞栓疾患および肺高血圧症が挙げられる。内分泌障害として例えば、成人の２型糖尿病および潜在性自己免疫性糖尿病が挙げられる。呼吸障害として例えば、肥満低換気症候群、喘息、および閉塞型睡眠時無呼吸が挙げられる。肝障害として例えば、非アルコール性脂肪肝疾患が挙げられる。骨障害として例えば、背部痛および体重を支える関節の骨関節炎が挙げられる。代謝障害として例えば、プラダー・ウィリー症候群および多嚢胞性卵巣症候群が挙げられる。繁殖障害として例えば、性機能不全、勃起不全、不妊症、分娩合併症、および胎児異常が挙げられる。精神障害として例えば、体重を原因とするうつ病および不安が挙げられる。
【００７９】
具体的には、ある実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象に、本明細書に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む上述の医療適用を治療する方法を提供する。開示の方法はヒトおよび家畜動物を含むその他の動物の疾患を治療するためであってもよい。医薬組成物の経口、局所的、経皮、静脈内、筋肉内、吸入、および非経口投与を含むいかなる投与様式を用いてもよい。ある実施形態では、本発明の化合物は医療機器または医療機器のためのコーティングに役に立ち得る。
【００８０】
その他の熟慮される実施形態として、癌、例えば大腸癌および／またはその他の癌（例えば、カポジ肉腫、肺癌、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌、肝癌、卵巣、または喉頭または口こう癌の患者を治療する方法、例えば、開示の化合物の有効量を投与することを含むある用量の開示の化合物が腫瘍の血管新生を抑制し得る。
【００８１】
開示の化合物を例えば、抗菌、抗真菌、および／または抗原虫化合物として用いてもよく、例えば、菌または原虫感染している動物（例えばハチといった昆虫、魚、哺乳動物、両生類、鳥または爬虫類）の動物に開示の化合物を投与することを含む治療方法が開示される。例えば、原虫、粘液胞子虫または微生物の（例えばノゼマ・アピス（Ｎｏｓｅｍａ  ａｐｉｓ）による）によるハチまたは魚への感染を治療する方法が提供される（例えばＴ．ｂｒｙｏｓａｌｍｏｎａｅ、Ｈ．ｃａｒａｓｓｉｉ、Ｓ．ｒｅｎｉｃｏｌａ、Ｍｙｘｏｂｏｌｕｓ  ｓｐ．、Ｔ．ｗｕｈａｎｅｎｓｉｓ、および／またはＭ．ｇｉａｒｄｉによって引き起こされる感染の治療方法）。
【００８２】
本発明の化合物は、治療を必要とする患者（動物、例えば、ネコ、イヌ、および／または他のコンパニオンアニマルまたは動物またはヒト）に適切な薬剤的効果を提供する用量で投与されてもよい。具体的な適用に使用するのに必要とされる用量は、患者ごとに異なり、選択される具体的な化合物または組成物だけでなく、投与経路、治療される病態の本質、患者の年齢および病態、同時に行われる治療または患者によって守られる特別な食事、および当業者が認識するその他の因子、最終的には担当医師の裁量による適切な用量によっても異なることを理解されたい。上述の臨床的病態および疾患を治療するために、本発明の化合物は、慣習的に用いられる非毒性の薬剤的に許容できる担体、アジュバントおよびビヒクルを含む製剤の用量単位で、経口、皮下、局所的、非経口、吸入スプレーまたは直腸に投与してもよい。非経口投与として、皮下注射、静脈内または筋肉内注射または注入手技が挙げられ得る。
【００８３】
ある実施形態では、本発明の化合物は、対象の体重の０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの送達に十分な投与レベルで、毎日、１日１回以上、２日に１回、３日または４日に１回、毎週、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に、経口または非経口で投与されてもよい。ある実施形態では、所望の用量を複数回の投与で送達してもよい（２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回の投与）。
【００８４】
治療は、所望されるように長期間でも短期間でも継続することができる。組成物は、例えば１日１〜４回またはそれ以上のレジメンで投与されてもよい。適した治療期間は例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヵ月、少なくとも約６ヵ月、少なくとも約１年、または無期限であってもよい。望ましい結果、例えば体重減少が達成されれば、治療期間を中断することができる。治療レジメンとして、体重を減少するのに十分な用量を投与する矯正フェーズが挙げられ、例えば体重増加に十分なｏｗｅｒ用量が投与される維持フェーズに従うことができる。適切な維持用量は本明細書において提供される用量範囲の少ない部分に認められる可能性があるが、矯正および維持用量は、個別の対象のために本明細書の開示に基づき、過度な実験をすることなく当業者によって容易に確立できる。以前は食事および運動、バイパスまたは緊縛手術、またはその他の薬物を使用する治療を含む他の方法で体重管理を行っていた対象の体重を維持するために、維持用量を使用することもできる。
【００８５】
開示のもう１つ別の態様は、薬剤的に許容できる担体と一緒に処方される本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。具体的には、本開示は、１つ以上の薬剤的に許容できる担体と一緒に処方される本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの製剤として、所与の症例に最も適した投与形態は、治療される病態の程度および重症度および使用される具体的な化合物の本質に依存するだろうが、経口、直腸、局所的、バッカル、非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、直腸、膣内、またはエアロゾル等に適したものが挙げられるが、所与の症例の最も適した投与形態は、治療される病態の程度および重症度に依存して、および使用される具体的な化合物の特徴に依存する。例えば、開示の組成物は単位用量として処方してよく、および／または経口または皮下投与のために処方されてもよい。
【００８６】
本発明の例示的な医薬組成物は、薬剤的調製、例えば固体、半固体または液体の形式で使用されてもよく、有効成分として、外部、腸内または非経口の使用に適した有機または無機の担体または賦形剤を混合して、本発明の化合物の１つ以上を含む。有効成分は、例えば、錠剤、粒剤、カプセル、座薬、溶液、乳剤、懸濁液、および使用に適したその他の形態について、通常の非毒性の薬剤的に許容できる担体と混ぜ合わされてもよい。有効な対象化合物は、疾患の過程または病態に望ましい効果を与えるように十分な量で医薬組成物に含まれる。
【００８７】
錠剤等の固体の組成物を調製するために、主要な有効成分を薬剤的担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム、およびそのほかの薬剤的希釈液、例えば水等の通常の錠剤の成分と混合し、本発明の化合物または非毒性の薬剤的に許容できる担体の均質な混合物を含有する固体の予備処方組成物を形成してもよい。均質な予備処方組成物というのは、錠剤、丸薬およびカプセル等の等しく有効な単位用量に組成物が容易に細分されるように、有効成分が組成物全体に均一に分散されることを意味する。
【００８８】
経口投与（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、粒剤等）のための固体の投与形態では、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または以下のいずれかの１つ以上の薬剤的に許容できる担体と混合される。（１）スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸等の充填剤または増量剤、（２）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア等の接合剤、（３）グリセロール等の湿潤剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、イモまたはタピオカスターチ、アルギン酸、ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（５）パラフィン等の溶液遅延剤、（６）四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、（７）例えばアセチル・アルコールおよびグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、（８）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤、（９）ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、硫酸ラウリルナトリウムおよびその混合物等の潤滑剤、および（１０）着色剤。カプセル、錠剤および丸薬の場合、組成物は緩衝剤も含んでもよい。同じようなタイプの固体の組成物を高分子量のポリエチレングリコール等だけでなく、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤を使用する柔らかく堅く充填されたゼラチンカプセル内の充填剤として用いてもよい。
【００８９】
錠剤は１つ以上の付属の成分と共に圧縮または成型することによって作られてもよい。圧縮された錠剤は接合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性または分散剤を用いて調製されてもよい。成型された錠剤は、不活性液体希釈剤と共に、湿潤された対象の組成物の混合物を適切な機械に型に入れて作られてもよい。錠剤、および糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒剤等のその他の固体の剤形は、薬剤処方の分野でよく知られている腸溶コーティングおよびその他のコーティング等のコーティングおよびシェルで点数化されても調製されてもよい。
【００９０】
吸入または吹送についての組成物は、薬剤的に許容できる水性または有機性の溶媒またはその混合物、および粉末内に溶液および懸濁液を含む。経口投与のための液体の剤形は、薬剤的に許容できる乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。対象の組成物の他に、液体の剤形は、例えば、水またはその他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３-ブチレングリコール、油類（具体的には、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、トウゴマおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリンおよびその混合物等の可溶化剤および乳化剤等の当該技術分野に多く使用されている不活性希釈液を含んでいてもよい。
【００９１】
対象の組成物の他に懸濁液は、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント、並びにその混合物のような懸濁剤を含んでもよい。
【００９２】
直腸または膣内投与のための製剤は座薬として表してもよく、１つ以上の適した非刺激性の賦形剤または例えばココアバター、ポリエチレングリコール、座薬のワックスまたはサリチル酸塩を含む担体と共に対象の組成物を混合することによって調製されてもよく、室温で固体であるが、体温では液体になるので、体腔で溶解し、活性剤を放出する。
【００９３】
対象の組成物の経皮投与の剤形として、粉末、スプレー、軟膏、糊剤、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、吸入剤が挙げられる。有効成分を滅菌条件下で薬剤的に許容できる担体、および保存剤、緩衝液、または必要とされ得る噴霧剤と混合してもよい。
【００９４】
軟膏、糊剤、クリーム、およびゲルは、対象の組成物の他に、動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、スターチ、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、およびその混合物等の賦形剤を含んでいてもよい。
【００９５】
粉末およびスプレーは、対象の組成物の他に、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含んでいてもよい。スプレーはその他にクロロフルオロ炭化水素およびブタンおよびプロパン等の揮発性非置換炭化水素等の慣例の噴霧剤を含んでいてもよい。
【００９６】
あるいは、本発明の組成物および化合物は、エアロゾルによって投与されてもよい。これは水性エアロゾル、リポソーム調剤または化合物を含有する固体粒子を調製することによって達成される。非水性懸濁液（例えばフルオロカーボン噴霧剤）を使うこともできると思われる。音波の噴霧器は剤を剪断に曝すことを最小限にするため、使用してもよく、対象の組成物に含まれる化合物を分解し得る。通常は、水性エアロゾルは、慣例の薬剤的に許容できる担体および安定剤と一緒に対象の組成物の水溶液または懸濁液を調剤することによって作られる。担体および安定剤は具体的な対象の組成物により異なるが、典型的には非イオン性界面活性剤（ツイーン、プルロニックまたはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質類、ソルビタンエステル類、オレイン酸、レシチン、グリシン等のアミノ酸、緩衝液、塩類、糖類または糖アルコール類を含む。エアロゾルは一般に等張性の溶液から調製される。
【００９７】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１つ以上の薬剤的に許容できる無菌の等張性の水性または非水性溶液、分算液、懸濁液、乳状液、または使用前に無菌の注入溶液分酸液に再構築されてもよい無菌粉末と併用した対象の組成物を含み、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、製剤を意図される受容者の血液と等張にする溶質、または懸濁若しくは増粘剤を含んでいてもよい。
【００９８】
本発明の医薬組成物に使用され得る適した水性および非水性担体の例として、水、エタノール、ポリオール類（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、および適するように混合したもの、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチルおよびシクロデキストリン等の注入可能な有機エステル類が挙げられる。例えば、レシチン等のコーティング物質を使用したり、分散液の場合に必要とされる粒子のサイズを維持したり、および界面活性剤を使用することによって、適度の流体性が維持され得る。
【００９９】
もう１つ別の態様では、本発明は、腸内物質である開示の化合物を含む経腸医薬製剤、および薬剤的に許容できる担体、またはその賦形剤を提供する。腸内物質は、胃の酸性の環境で実質的に溶解せず、特定のｐＨの腸液では優勢に溶解するポリマー類を意味する。小腸は胃と大腸との間の胃腸管（消化管）の部分であり、十二指腸、空腸、および回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、遠位の回腸のｐＨは約７．５である。したがって、腸内物質は、ｐＨが例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、または約１０．０まで溶解しない。腸内物質の例として以下が挙げられる。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、酢酸コハク酸メチルセルロースヒドロキシプロピル（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸トリメリト酸セルロース、コハク酸メチルセルロースヒドロキシプロピル、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸セルロースマレアト、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース，メチルメタクリル酸およびメタクリル酸メチルの共重合体、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸の共重合体、メチルビニルエーテルおよび無水マイレン酸（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳ系列）の共重合体、エチル  メチアクリラート-メチルメタクリラート-クロロトリメチルアンモニウム  エチル  アクリラート共重合体，ゼイン、シェラックおよびコパールコロホリウム等の自然のレジン類、およびいくつかの市販の腸内分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、およびＡｑｕａｔｅｒｉｃ）。上述の物質のそれぞれの可溶性は公知であるか、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで容易に明らかにされる。前に可能性のある物質を列挙しているが、本開示の利益を享受する当業者であれば、それは包括的なものではなく、他にも本発明の目的を満足する腸内物質があることを認識するだろう。
【０１００】
有利なことに、本発明は体重減少を必要とする例えば消費者によって使用されるキットも提供する。キットは上述の剤形等の適した剤形およびこのような剤形の使用方法を記載する説明書を含み、炎症を仲介し減少し、予防する。説明書は、消費者または当業者に公知の投与様式に従って剤形を投与する医療従事者に向けられる。キットは有利なことに単一または複数のキット単位で梱包され、販売されると思われる。キットの例としていわゆるブリスター包装がある。ブリスター包装は包装産業によく知られており、薬剤の単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に広く使用されている。ブリスター包装は一般に、好ましくは透明なプラスチックの材料のホイルに覆われた比較的硬い材料のシートから成る。包装の過程で、みぞがプラスチックのホイルに形成される。みぞには包装される錠剤またはカプセルの大きさと形状がある。次に錠剤またはカプゼルはそのみぞに配置され、みぞが形成される方向と反対のホイルの表面に、プラスチックのホイルに対して比較的硬い材料のシートが密封される。結果として、錠剤またはカプセルはプラスチックのホイルとシートの間のみぞの中に密封される。シートの強度は、みぞに手で圧力を加えることによって、錠剤またはカプセルがブリスター包装から外れることができ、穴がシート内に、みぞの場所に形成されるくらいが好ましい。錠剤またはカプセルは同穴によって外れることができる。
【０１０１】
例えば、錠剤またはカプセルの次に番号の形式の記憶補助がキットに提供されることが望ましいこともあり、番号は特定された錠剤またはカプセルが摂取されるべきレジメンの日数に対応する。記憶補助のもう１つ別の例は、例えば、「第１週、月曜日、火曜日．．．等、．．．第２週、月曜日、火曜日．．．」等のように、カードに印刷されたカレンダーである。記憶補助のその他のバリエーションも容易に明らかとなるだろう。「１日量」は、特定の日に摂取される単一の錠剤若しくはカプセル、またはいくつかの錠剤若しくはカプセルである。また、第一の化合物の１日量は、１つの錠剤またはカプセルから成る一方で、第二の化合物の１日量はいくつかの錠剤またはカプセルから成り、逆もある可能性がある。記憶補助はこれを反映する。
【０１０２】
第二の活性剤およびその投与を含む方法および組成物も本明細書では熟慮される。例えば、過体重または肥満である他に、対象または患者にはさらに、過体重または肥満が関係する共存症、すなわち、過体重または肥満であることが原因となる、それによって悪化される、または誘発される疾患およびその他の有害な健康状態にある可能性がある。これらの過体重または肥満が関係する病態を治療するために、前に示されていた少なくとも１つ他の剤と併用した開示の化合物が本明細書では熟慮される。
【０１０３】
例えば、ＩＩ型糖尿病は肥満に関連している。ＩＩ型糖尿病のある合併症、例えば、能力障害および早期死亡を持続的な体重減少によって予防、寛解、または排除することができる（Ａｓｔｒｕｐ、Ａ．  Ｐｕｂ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｎｕｔｒ（２００１）４：４９９-５  １５）。ＩＩ型糖尿病を治療するための剤として、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド）、メグリチニド（例えば、レパグリニドおよびナテグリニド）、ビグアニド（例えばメトホルミン）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、トログリタゾン、およびピオグリタゾン）、ジペプチジルペプチダーゼ-４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、およびサクサグリプチン）、グルカゴン様ペプチド-１ミメティック（例えば、エクセナチドおよびリラグルチド）、およびα-グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースおよびミグリトール）が挙げられる。
【０１０４】
心障害および病態、例えば高血圧症、脂質異常症、虚血性心疾患、心筋症、心筋梗塞、卒中、静脈血栓塞栓疾患肺高血圧症は、過体重または肥満に結びつけられる。例えば、高血圧症は過剰な脂肪組織が腎臓に働く物質を分泌し、高血圧症を起こす。さらに、肥満は一般に、多量のインスリンを産生し（過剰な脂肪組織のために）、過剰なインスリンが血圧も上げる。高血圧症の主要な治療の選択肢は体重減少である。高血圧症を治療するのに投与される剤はクロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、ループ利尿薬（例えば、ブメタニド、エタクリニック酸、フロセミド、ラシックス、トルセミド）、カリウム保持性の剤（例えば、塩酸アミロライド、ベンザミル、スピロノラクトン、およびトリアムテレン）、末梢剤（例えば、レセルピン）、中枢性アルファ作動薬（例えば、塩酸クロニジン、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、およびメチルドパ）、α遮断剤（例えば、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン、および塩酸テラゾシン）、β遮断剤（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロールフマル酸塩、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、メトプロロールコハク酸塩、ナドロール、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、塩酸プロプラノロール、およびマレイン酸チモロール）、αおよびβ併用遮断剤（例えば、カルベジロールおよび塩酸ラベタロール）、直接的な血管拡張薬（例えば、塩酸ヒドララジンおよびミノキシジル）、カルシウム拮抗薬（例えば、塩酸ジルチアゼムおよび塩酸イプロベラトリル）、ジヒドロピリジン（例えば、アムロジピンベシル酸塩、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、およびニソルジピン）、ＡＣＥ阻害剤（ベナゼプリル塩酸塩、カプトリル、マレイン酸エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル塩酸塩、ラミプリル、トランドラプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えば、ロサルタンカリウム、バルサルタン、およびイルベサルタン）、レニン阻害薬（例えば、アリスキレン）、およびその組み合わせが挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野に公知のレジメンおよび用量で投与される。
【０１０５】
Ｃａｒｒら（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２００４）Ｖｏｌ．８９、Ｎｏ．６  ２６０１-２６０７）は、過体重または肥満および脂質異常症との間の結びつきを検討する。脂質異常症は典型的にスタチン類で治療される。スタチン類、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害薬は対象のコレステロールの産生を緩慢にし、および／または動脈からのコレステロールの形成を低減する。スタチン類として、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ベロスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ダルバスタチン、カルバスタチン、クリルバスタチン、ベバスタチン、セフバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、およびグレンバスタチンが挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野に公知のレジメンおよび用量で投与される。Ｅｃｋｅｌ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９９７）９６：３２４８-３２５０）は、過体重または肥満であることと虚血性心疾患との間の結びつきを検討する。虚血性心疾患を治療するのに投与される剤として、スタチン類、硝酸塩類（例えば、硝酸イソソルビドおよび一硝酸イソソルビド）、β遮断剤、およびカルシウムチャネル拮抗薬が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野に公知のレジメンおよび用量で投与される。
【０１０６】
Ｗｏｎｇら（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００７）４：４３６-４４３）は、過体重または肥満であることと心筋症との間の結びつきを検討する。心筋症を治療するのに投与される剤として、変力作用薬（例えば、ジゴキシン）、利尿剤（例えば、フロセミド）、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗薬、不整脈用剤（例えば、Ｓｏｔｏｌｏｌ、アミオダロンおよびジソピラミド）、およびβ遮断剤が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野に公知のレジメンおよび用量で投与される。Ｙｕｓｅｆら（Ｌａｎｃｅｔ（２００５）３６６（９４９７）：１６４０-１６４９）は、過体重または肥満であることと心筋梗塞との間の結びつきを検討する。心筋梗塞を治療するのに投与される剤として、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、直接的な血管拡張薬、β遮断剤、抗不整脈薬および血小板溶解薬（例えば、アルテプラーゼ、Ｒｅｔａｐｌａｓｅ、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼ、およびウロキナーゼ）が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野に公知のレジメンおよび用量で投与される。
【０１０７】
Ｓｕｋら（Ｓｔｒｏｋｅ（２００３）３４：１５８６-１５９２）は過体重または肥満であることと卒中との間の結びつきを検討する。卒中を治療するのに投与される剤として、抗血小板薬（例えば、アルピリン、クロピドグレル、ジピリダモール、およびチクロピジン）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン）、および血栓溶解剤が挙げられる。Ｓｔｅｉｎら（Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５）１８（９）：９７８-９８０）は、過体重または肥満であることと静脈血栓塞栓性疾患との間の結びつきを検討する。静脈血栓塞栓性疾患を治療するのに投与される剤として、抗血小板薬、抗凝固薬、および血小板溶解薬が挙げられる。Ｓｚｔｒｙｍｆら（Ｒｅｖ  Ｐｎｅｕｍｏｌ  Ｃｌｉｎ（２００２）５８（２）：１０４-１０）は、過体重または肥満であることと肺高血圧症との結びつきを検討する。肺高血圧症を治療するのに投与される剤として、変力作用薬、抗凝固薬、利尿薬、カリウム（例えば、Ｋ-ｄｕｒ）、血管拡張剤（例えば、ニフェジピンおよびジルチアゼム）、ボセンタン、エポプロステノール、およびシルデナフィルが挙げられる。肥満低換気症候群、喘息、および閉塞型睡眠時無呼吸等の呼吸障害および病態は、過体重または肥満であることと結び付いている。Ｅｌａｍｉｎ（Ｃｈｅｓｔ（２００４）１２５：１９７２-１９７４）は、過体重または肥満であることと喘息との結びつきを検討する。喘息を治療するのに投与される剤として、気管支拡張剤、抗炎症薬、ロイコトリエン遮断剤、および抗Ｉｇｅ剤が挙げられる。具体的な喘息薬として、ザフィルルカスト、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタソン、テルブタリン、フルチカゾン、ホルモテロール、ベクロメタソン、サルメテロール、テオフィリン、およびゾペネックスが挙げられる。
【０１０８】
Ｋｅｓｓｌｅｒら（Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ（１９９６）９：７８７-７９４）は、過体重または肥満であることと閉塞型睡眠時無呼吸との間の結びつきを検討する。閉塞型睡眠時無呼吸を治療するのに投与される剤として、モダフィニルおよびアンフェタミン類が挙げられる。
【０１０９】
非アルコール性脂肪性肝疾患等の肝障害および病態は、過体重または肥満であることと結び付いている。Ｔｏｌｍａｎら（Ｔｈｅｒ  Ｃｌｉｎ  Ｒｉｓｋ  Ｍａｎａｇ（２００７）６：１１５３-１１６３）は、過体重または肥満であることと非アルコール性脂肪性肝疾患との間の結びつきを検討する。非アルコール性脂肪性肝疾患を治療するのに投与される剤として、抗酸化剤（例えば、ビタミンＥおよびＣ）、インシュリン増感剤（メトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびベタイン）、肝臓保護剤、および脂質低下薬が挙げられる。
【０１１０】
背部痛および体重を支える関節の骨関節炎等の骨障害および病態は、過体重または肥満であることと結び付いている。ｖａｎ  Ｓａａｓｅ（Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ（１９８８）１５（７）：１１５２-１１５８）は過体重または肥満であることと体重を支える関節の骨関節炎との結びつきを検討する。体重を支える関節の骨関節炎を治療するのに投与される剤として、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、エトドラク、オキサプロジン、ナプロキセン、ジクロフェナク、およびナブメトン）、ＣＯＸ-２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、ステロイド類、補助物質（例えば、グルコサミンおよびコンドロイチン硫酸塩）、および人工関節液が挙げられる。
【０１１１】
代謝障害、例えばプラダー・ウィリー症候群および多嚢胞性卵巣症候群は、過体重または肥満であることと結び付いている。Ｃａｓｓｉｄｙ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９７）３４：９１７-９２３）は、過体重または肥満であることとプラダー・ウィリー症候群との間の結びつきを検討する。プラダー・ウィリー症候群を治療するのに投与される剤として、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、ソマトロピン、および体重減少剤（例えば、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、Ｂｅｎｚｐｈｅｔｅｒｍｉｎｅ、およびトパマックス）が挙げられる。
【０１１２】
Ｈｏｅｇｅｒ（Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ（２００１）２８（１）：８５-９７）は、過体重または肥満であることと多嚢胞性卵巣症候群との間の結びつきを検討する。多嚢胞性卵巣症候群を治療するのに投与される剤として、インスリン感受性改善薬，合成エストロゲンとプロゲステロンの併用、スピロノラクトン、エフロルニチン、およびクロミフェンが挙げられる。性機能不全、勃起不全、不妊症、分娩合併症、および胎児異常等の生殖障害および病態は、過体重または肥満であることと結び付いている。Ｌａｒｓｅｎら（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ（Ｌｏｎｄ）（２００７）８：１１８９-１１９８）は、過体重または肥満であることと生殖障害との間の結びつきを検討する。Ｃｈｕｎｇら（Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ（１９９９）３６（１）：６８-７０）は、過体重または肥満であることと勃起不全との間の結びつきを検討する。勃起不全を治療するのに投与される剤として、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、タダラフィル、シルデナフィルクエン酸塩、およびバルデナフィル）、プロスタグランジンＥ類似体（例えば、アルプロスタジル）、アルカロイド類（例えばヨヒンバン）、およびテストステロンが挙げられる。Ｐａｓｑｕａｌｉら（Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ（１９９７）１：８２-８７）は、過体重または肥満であることと不妊症との間の結びつきを検討する。不妊症を治療するのに投与される剤として、クロミフェン、クロミフェンクエン酸塩、ブロモクリプチン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ＧｎＲＨ作動薬、ＧｎＲＨ拮抗薬、タモキシフェン／ノルバデックス、ゴナドトロピン、ヒト柔毛膜性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、ヒト閉経期尿性性腺刺激ホルモン（ＨｍＧ）、プロゲステロン、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ウロフォリトロピン、ヘパリン、フォリトロピンアルファ、およびフォリトロピンベータが挙げられる。
【０１１３】
Ｗｅｉｓｓら（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ（２００４）１９０（４）：１０９１-１０９７）は、過体重または肥満であることと分娩合併症との間の結びつきを検討する。分娩合併症を治療するのに投与される剤として、塩酸ブピバカイン、ジノプロストンＰＧＥ２、メペリジンＨＣｌ、Ｆｅｒｒｏ-ｆｏｌｉｃ-５００／ｉｂｅｒｅｔ-ｆｏｌｉｃ-５００、メペリジン、マレイン酸メチルエルゴノビン、ロピバカインＨＣｌ、ナルブフィンＨＣｌ、オキシモルホンＨＣｌ、オキシトシン、ジノプロストン、リトドリン、臭化水素酸スコポラミン、スフェンタニルクエン酸塩、および分娩促進剤が挙げられる。
【０１１４】
精神障害および病態、例えば、体重が関連する抑うつおよび不安は過体重であることまたは肥満であることと結び付いている。Ｄｉｘｓｏｎら（Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ（２００３）１６３：２０５８-２０６５）は、過体重または肥満であることと抑うつとの間の結びつきを検討する。抑うつを治療するのに酔うよされる剤として、セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、フルオキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、およびベンラファキシン）、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、塩酸ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、およびトリミブラミン）、モノアミン酸化酵素阻害薬（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン、ラサギリン、ニアラマイド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、リネゾリド、ジエノリドカバピロンデスメトキシイアンゴニン、およびデキストロアンフェタミン）、覚醒剤（例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、およびアレコリン）、統合失調症治療薬（例えば、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルピリド、パリペリドン、シンビアックス、テトラベナジン、およびカンナビジオール）、および気分安定薬（例えば、炭酸リチウム、バルプロ酸、ジバルプロエクスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オキスカルバゼピン、およびトピラマート）が挙げられる。
【０１１５】
Ｓｉｍｏｎら（Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００６）６３（７）：８２４-８３０）は、過体重または肥満であることと不安との間の結びつきを検討する。不安を治療するのに投与される剤として、セロトニン再取り込み阻害薬、気分安定薬、ベンゾジアゼピン類（例えば、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、およびロラゼパム）、三環系抗うつ薬、モノアミン酸化酵素阻害剤、およびβ遮断剤が挙げられる。
【０１１６】
本発明のもう１つ別の態様は、対象の体重減少を促し、維持する方法を提供し、体重を減少させるのに効果的な開示の化合物を対象に投与すること、様々な体重減少剤の治療有効量を投与し、対象の減少した体重を維持することを含む。体重減少剤として、セロトニンおよびノルアドレナリン作用再摂取阻害剤、ノルアドレナリン作用再摂取阻害剤、選択的セロトニン再摂取阻害剤、および腸リパーゼ阻害剤が挙げられる。具体的な体重減少剤として、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ｂｅｎｚｐｈｅｔｅｒｍｉｎｅ、ブロモクリプチン、ロルカセリン、トピラマート、またはグレリン作用を遮断することによって、食事の摂取を調節するように作用する剤，ジアシルグリセロール・アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害作用、ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇステアロイル‐ＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）阻害作用、ニューロペプチドＹ受容体１機能阻害、ニューロペプチドＹ受容体２または４機能活性、またはナトリウム・グルコース共輸送体１または２の阻害活性が挙げられる。これらの化合物は当該技術分野に公知のレジメンおよび用量で投与される。
【０１１７】
参照による組込み
特許、特許出願、特許公報、刊行物、書籍、書類、ウェブコンテンツ等の他のドキュメントの参照および引用は、当該開示の全体にされている。このようなドキュメントはいずれも、実際上、その全体が参照することによって本明細書中に組み込まれる。
【０１１８】
等価物
以下の代表的な実施例は、本発明の説明を助けることを意図し、本発明の範囲を制限するものと解釈されることを意図しない。確かに、本明細書に表され、記述されるものの他に、本発明の様々な修正およびさらに多くの実施形態が、以下の実施例および本明細書に記載の科学および特許文献の参照を含む当該ドキュメントの全内容から、当業者に明らかになるだろう。以下の実施例は、様々な実施形態および等価物に、本発明の実施に適応することのできる重要な追加情報、例証、および手引きを含む。
【実施例】
【０１１９】
以下の実施例は代表的な開示される化合物の調製および／または特性を説明する。
【０１２０】
実施例１：一般的な方法
本発明の化合物の合成に用いる出発材料、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および賦形剤は市販されているか、当業者に知られている有機合成の方法によって産生することができる。さらに、本明細書において提供される化合物は、以下の実施例に説明されるように、当業者に知られている有機合成の方法（Ｈｏｕｂｅｎ-Ｗｅｙｌ  ４ｔｈ  Ｅｄ．１９５２、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｅｍｅ、Ｖｏｌｕｍｅ２１）によって生産される。本明細書において構造式の化合物を合成するための出発材料は、例えばＳｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ社（ミルウォーキー、ウィスコンシン州）から市販されている。反応物をＴＬＣ（Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ６０  Ｆ２５４、ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）またはＨＰＬＣ（ＨＰ１０９０）によって監視した。本明細書の構造式の化合物およびその中間体を結晶化またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物および中間体の特徴づけは核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）および質量分析（ＭＳ）で行った。
【０１２１】
実施例２：一般的な工程条件
以下は一般的に本明細書において既に記載しまたは以降に記載する全行程に適用する。上述の全工程ステップを当業者によく知られている反応条件下で実施し、例えば、使用される試薬に不活性およびそれらを溶解する溶媒または希釈液の非存在または習慣的に存在下、触媒、濃縮剤または中和剤、例えばＨ＋形式の陽イオン交換体等のイオン交換体の存在または非存在下、低温、常温または高温における反応の性質および／または反応物質の性質に依存して、例えば、約-１００oＣ〜約１９０oＣの温度範囲、例えば、約-８０oＣ〜約１５０oＣ、例えば約-８０〜約６０oＣ、室温、約-２０〜約４０oＣ、または還流温度、気圧下または密封容器、適切な圧力下、および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で具体的に言及されるものを含む。
【０１２２】
反応物の各段階で、形成される異性体の混合物を個別の異性体、例えばジアステレオマーまたはエナンチオマー、または異性体の所望の混合物、例えばラセミ化合物またはジアステレオマーの混合物に分離することができる。
【０１２３】
工程の記述の中で特に指示しない限り、溶媒として、水、例えば低級アルキルまたは低級アルカノエート類等のエステル類、例えば、酢酸エチル、脂肪族エーテル類等のエーテル類、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、ベンゼンまたはトルエン等の液体芳香族炭化水素、メタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、アセトニトリル等のニトリル類等のアルコール類、塩化メチレンまたはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド等の酸アミド類、複素環式窒素塩基等の塩基、例えば、ピリジンまたはＮ-メチルピロリジン-２-オン、低級アルカン酸無水物等のカルボン酸無水物、例えば、無水酢酸、シクロヘキサン、ヘキサン、またはイソペンタン等の環状、直鎖または分岐鎖炭化水素類、または溶媒の混合物、例えば、水溶液が挙げられる。これらの溶媒混合物は、例えば、クロマトグラフィーまたは分割によって、本明細書の化合物を精製または単離するのに使用してもよい。
【０１２４】
塩を包含する化合物を水和物の形態で得てもよく、またはその結晶は、例えば結晶化に使用される溶媒を含んでいてもよい。様々な結晶形があってもよい。
【０１２５】
本発明は、工程のいずれかの段階で中間体として得ることのできる化合物を出発材料として使用し、残りの工程ステップを工程の形態；または出発材料が反応条件下で形成される工程の形態；または前記化合物を誘導体の形態、例えば保護された形態または塩の形態で使用する。または、本発明の工程によって得ることのできる化合物を工程条件下で産生し、その場でさらに加工する工程の形態を包含する。
【０１２６】
実施例３
【化３５】
0005876513.tif 000083
化合物２０２
【化３６】
0005876513.tif 000084
１．４ｇ（４．９ｍｍｏｌ）のフマギロールを３０ｍＬの乾燥したＣＨ２ＣＬ２に溶解し、０℃に冷却する。ＤＭＡＰ（１．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加え、２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｐ-ニトロフェニルクロロギ酸塩を加える。混合物を一晩、室温に温め、１００ｍＬのＣＨ２ＣＬ２で希釈する。混合物を１００ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３で２回、１００ｍＬの水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。バイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製後、ｐ-ニトロフェニルがいくらか混入した表題の化合物を１．７ｇ得る。物質を１００ｍＬのＣＨ２ＣＬ２に溶解し、１００ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３で２回洗浄することによってさらに精製した。物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、白色の非晶体として中間体Ａを１．６ｇ（７３％）得る。
【０１２７】
３．５ｇ（７．８ｍｍｏｌ）の中間体Ａを７５ｍＬのＥＴＯＨおよび２５ｍＬのＥｔＯＡｃの混合液に溶解する。ＤＩＰＥＡ（８．２ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）およびＤ-バリンアミド（６ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌する。朝のうちに溶媒をロータリー・エバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）で除去し、得られる物質を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、および６０ｍＬ水で２回および５０ｍＬのブラインで２回洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これをバイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２ＣＬ２勾配）により精製して、純粋な物質を得た（２．７ｇ、８２％）。
【０１２８】
実施例４
【化３７】
0005876513.tif 000085
化合物２０５
【化３８】
0005876513.tif 000086
０．５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）のセバシン酸モノメチルエステルを１０ｍＬの乾燥したＣＨ２ＣＬ２に溶解する。０．３９ｍＬ（４．６ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを加え、ＤＭＦを３滴加える。気体発生を観察し、反応を室温で２時間進ませる。溶媒および余剰の塩化オキサリルを真空下で除去し、得られる黄色の油を１０ｍＬの乾燥したＣＨ２ＣＬ２に溶解する。フマギロール（０．７２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＡＰ（０．５７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌する。朝のうちに反応物を５０ｍＬで希釈し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で２回、１００ｍＬの水で２回で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。バイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製後、表題の化合物の０．７３２ｇ（６７％）を得る。
【０１２９】
実施例５
【化３９】
0005876513.tif 000087
化合物２０６
【化４０】
0005876513.tif 000088
０．３ｇ（１．１ｍｍｏｌ）フマギロールおよび０．２１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のセバシン酸、および０．０２７ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを５ｍＬの乾燥したＣＨ２ＣＬ２に溶解する。５ｍＬのＣＨ２ＣＬ２に溶解されたＤＣＣ（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら３時間にわたって滴下添加する。添加完了後、混合物を４０分間撹拌し、５０ｍＬのＣＨ２ＣＬ２で希釈し、５０ｍＬの水で洗浄し、５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。バイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製後、表題の化合物の１１０ｍｇ（２４％）を得る。
【０１３０】
実施例６
【化４１】
0005876513.tif 000089
【化４２】
0005876513.tif 000090
０．２ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のフマギロールを乾燥した４ｍＬのＣＨ２ＣＬ２に溶解し、０℃に冷却する。撹拌しながらＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）、次にＭｓＣｌ（８２ｕＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を滴下添加する。溶液は黄色になり濁る。反応物を一晩、室温まで温め、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、飽和２０ｍＬのＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。バイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製後、０．１００ｍｇ（３７％）の中間体Ｂを得る。
【０１３１】
０．１２ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の１０−ヒドロキシデカン酸メチルエステルを乾燥した５ｍＬのＴＨＦに溶解する。０．６１ｍＬ（０．６５ｍｍｏｌ）の１．０６ＭのＬｉＨＭＤＳを滴下添加する。黄色の蝋様の沈殿物を形成し、ＨＭＰＡ（０．７５ｍｌ）を加える。混合物を室温で３０分間強く撹拌し、ＴＨＦの１ｍＬ中の中間体Ｂの溶液（０．２２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下添加する。一晩強く撹拌し続け、朝のうちに溶液を４０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍＬの水で２回、５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。バイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製後、表題の化合物の０．１８０ｍｇ（６４％）を得る。
【０１３２】
実施例７
【化４３】
0005876513.tif 000091
【化４４】
0005876513.tif 000092
無水メタノール（１０ｍｌ）中の１等量（０．３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のｆｕｍｉｇｉｌｏｎｅの溶液に１等量（０．２１５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のアミン、１，６３等量（０．１１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウム、酢酸の触媒作用量（０．１２ｍｌ）およびいくらかの３Ａモレキュラーシーブを加えた。反応物を窒素下で室温で一晩撹拌した。次の朝、反応物を酢酸エチルと共に希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を２５Ｍのカラムおよびメタノール／塩化メチレン勾配を用いるバイオタージＳＰ１クロマトグラフィー系を用いて精製し、純粋な中間体Ｃの１００ｍｇを得た。
【０１３３】
５／１のメタノール／水（３ｍｌ）中の１等量の中間体Ｃ（．１７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、５等量の水酸化リチウム水和物を加え、反応混合物を０Ｃで一晩撹拌した。次の朝、反応混合物を濃縮乾固した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層を０．１ＮのＨＣｌと共にｐＨ７まで注意深く滴定し、酢酸エチルで抽出した（６回）。１つにまとめた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、濃い油を得た。油を酢酸エチルの最小量に溶解し、冷蔵庫に一晩置いた。次の朝、生成物（白色個体）を濾過によって単離した。純生成物の１００ｍｇを得た。
【０１３４】
実施例８
【化４５】
0005876513.tif 000093
【化４６】
0005876513.tif 000094
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のフマギロール（４．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）および４ＡのＭＳ（４０ｇ）にＰＣＣ（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にＡｌ２Ｏ３のパッドに通して濾過した。濾過物を真空下で濃縮した。得られる残さをシリカゲル上で精製し、無色の油としてフマギリンケトン（３．５ｇ、９２％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．６５-２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．５０-２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．３７-２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．０７-２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．０２-２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．７０-１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）。
【０１３５】
実施例９
【化４７】
0005876513.tif 000095
【化４８】
0005876513.tif 000096
【０１３６】
０．１ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のセバシン酸モノベンジルエステルを４ｍＬの乾燥させたＣＨ２ＣＬ２に溶解する。０．０６ｍＬ（０．７１ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを加え、次にＤＭＦを２滴加えた。気体発生を観察し、反応を室温で２時間進ませた。溶媒および余剰な塩化オキサリルを真空下で除去し、得られる黄色の油を乾燥させた４ｍＬのＣＨ２ＣＬ２に溶解する。フマギロール（０．９７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＡＰ（０．０８７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌する。朝に反応物を５０ｍＬで希釈し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で２回、１００ｍＬの水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。バイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製後、０．１４５ｇ（７６％）の中間体Ｄを得る。
【０１３７】
０．１４ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の中間体Ｄを１ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、２６ｍｇの１０％のパラジウム炭素を加えた。フラスコを空にし、窒素を３回充填し、その後空にし、水素を充填する。反応物を水素のバルーン下で２０分間撹拌し、バルーンを除去する。反応瓶を空にし、窒素を３回充填し、口を開く。混合物を２０ｍＬのＥｔＯＨで希釈し、セライトのパッドに通して濾過する。反応混合物を真空濃縮し、表題の化合物を得る（８２ｍｇ、７１％）。
【０１３８】
実施例１０
【化４９】
0005876513.tif 000097
【化５０】
0005876513.tif 000098
０．３ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のフマギリンを４ｍＬの乾燥させたＥｔ２Ｏに撹拌しながら溶解する。三角フラスコ中、１０ｍＬの水および２０ｍＬのＥｔ２Ｏの混合物に固体のＫＯＨ（約０．５ｇ）を加え、氷浴中に冷却する。固体のＮ-メチル-Ｎ-ニトロソグアニジンをジアゾメタンの明黄色の溶液が得られるまで、渦をまくように分けて加える。かすかな黄色がフマギリン溶液に留まるまで、ジアゾメタン溶液をフマギリン溶液に滴下添加する。混合物を１時間撹拌し、酢酸を数滴加えることによって、余剰なジアゾメタンを急冷する。得られる物質を真空濃縮し、さらに精製することなく表題の化合物を得る。
【０１３９】
実施例１１
【化５１】
0005876513.tif 000099
【化５２】
0005876513.tif 000100
０．０３ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のデカンチオールを乾燥させた５ｍＬのＴＨＦおよび０．１ｍＬのＨＭＰＡに溶解する。０．１８ｍＬ（０．１９ｍｍｏｌ）の１．０６ＭのＬｉＨＭＤＳを滴下添加する。混合物を室温で３０分間強く撹拌し、次に１ｍＬのＴＨＦ中の中間体Ｂ（０．０６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加する。一晩、強く撹拌し続け、朝に、溶液を４０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍＬの水で２回、５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。バイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製後、３５ｍｇ（４７％）の表題の化合物を得る。
【０１４０】
実施例１２
【化５３】
0005876513.tif 000101
（化合物２１６）
【化５４】
0005876513.tif 000102
０．２８ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のフマギロール、０．１９ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のウンデカン酸、および０．０１１ｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを乾燥させた５ｍＬのＣＨ２ＣＬ２に溶解する。乾燥させた５ｍＬのＣＨ２ＣＬ２に溶解されたＤＣＣ（０．２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら、５分にわたり滴下添加する。添加完了後、混合物を一晩撹拌し、５０ｍＬのＣＨ２ＣＬ２と共に希釈し、５０ｍＬの水、次に５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。バイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製後、１６０ｍｇ（３６％）の表題の化合物を得る。
【０１４１】
実施例１３
【化５５】
0005876513.tif 000103
【化５６】
0005876513.tif 000104
０．１ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のフマギロールを乾燥させた３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却する。塩化アセチル（０．０２２ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＡＰ（０．０９ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を０℃で１時間撹拌し、室温に温め、３０ｍＬの水で希釈する。混合物を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。バイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製後、３０ｍｇ（２７％）の表題の化合物を得る。
【０１４２】
実施例１４
【化５７】
0005876513.tif 000105
【化５８】
0005876513.tif 000106
１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）のフマギロール、２．８ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、および０．４ｍＬの蟻酸を乾燥させた１５ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却する。ＤＥＡＤ（１．７ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を滴下添加する。反応物は一晩、室温に温め、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈する。混合物を３０ｍＬの水で３回、３０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。バイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製後、１．１ｇ（１００％）の中間体Ｅを得る。
【０１４３】
３ｇ（９．７ｍｍｏｌ）の中間体Ｅを４０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、３．２ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を撹拌しながら加える。反応物を４時間室温で撹拌し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈する。混合物を５０ｍＬの水で３回、５０ｍＬのブライン、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。バイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製後、２．２ｇ（８１％）の表題の化合物を得る。
【０１４４】
実施例１５
【化５９】
0005876513.tif 000107
【化６０】
0005876513.tif 000108
３．０４ｇ（８．５ｍｍｏｌ）のメチルトリフェニルホソニウム臭化物（ｍｅｔｈｙｌ  ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。ヘキサメチルジシラザンリチウム（ＴＨＦ中の１．０６Ｍ、７．４ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加する。溶液はオレンジ色になり、０℃で１時間撹拌し、その後、６-ケトフマギロール（ＴＨＦの１０ｍＬ中の２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加する。反応物は室温に温め、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で３回洗浄する。得られる溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ、ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製後、所望の生成物を得た（１．３ｇ、６６％）。
【０１４５】
実施例１６
【化６１】
0005876513.tif 000109
【化６２】
0005876513.tif 000110
０．２０ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のフマギロール、０．２ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のオレイン酸および０．００９ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを乾燥させた５ｍＬのＣＨ２ＣＬ２に溶解する。乾燥させた２ｍＬのＣＨ２ＣＬ２に溶解されたＤＣＣ（０．１５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら５分にわたり滴下添加する。添加完了後、混合物を一晩撹拌し、２０ｍＬのＣＨ２ＣＬ２で希釈し、２０ｍＬの水、次に２０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。バイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製後、１７５ｍｇ（３９％）の表題の化合物を得る。
【０１４６】
実施例１７
【化６３】
0005876513.tif 000111
【化６４】
0005876513.tif 000112
塩化メチレン（５ｍｌ）中の１等量（０．２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のｆｕｍｉｇｉｌｏｎｅの溶液に、１．５等量（０．１３４ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）のｔｈｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｕｒ  ｔｒｉｌｆｌｕｏｒｉｄｅを滴下添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次の朝、反応物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗化合物を２５ｓのカラムおよびメタノール／塩化メチレン勾配を用いるバイオタージＳＰ１クロマトグラフィー系を用いて精製し、透明な油として得られる純粋な生成物を１２０ｍｇ得た。
【０１４７】
実施例１８
【化６５】
0005876513.tif 000113
【化６６】
0005876513.tif 000114
０．８４ｇ（２．９ｍｍｏｌ）のエピ−フマギロールを乾燥させた１５ｍＬのＣＨ２ＣＬ２に溶解し、０℃に冷却する。Ｅｔ３Ｎ（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）、次にＭｓＣｌ（０．３５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下添加する。溶液は黄色に変わり、濁っている。反応物は一晩、室温に温め、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。バイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製後、６１８ｍｇ（６２％）の中間体Ｆを得る。
【０１４８】
０．０４８ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のデカンチオールを乾燥させた２ｍＬのＴＨＦおよび０．１ｍＬのＨＭＰＡに溶解する。０．２８ｍＬ（０．３１ｍｍｏｌ）の１．０６ＭのＬｉＨＭＤＳを滴下添加する。混合物を室温で３０分間強く撹拌し、次に１ｍＬのＴＨＦ中、中間体Ｆ（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加する。一晩、強く撹拌し続け、朝に、溶液を４０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍＬの水で２回、５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。バイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製後、７３ｍｇ（６１％）の表題の化合物を得る。
【０１４９】
実施例１９
【化６７】
0005876513.tif 000115
【化６８】
0005876513.tif 000116
０．０５６ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の１０−ヒドロキシデカン酸メチルエステルを乾燥させた２ｍＬのＴＨＦおよび０．１ｍＬのＨＭＰＡに溶解する。０．２９ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）の１．０６ＭのＬｉＨＭＤＳを滴下添加する。混合物を室温で３０分間強く撹拌し、次に１ｍＬのＴＨＦ中、中間体Ｆの溶液（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を滴下添加する。一晩、強く撹拌し続け、朝に溶液を４０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍＬの水で２回、５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。バイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製後、５７ｍｇ（４４％）の表題の化合物を得る。
【０１５０】
実施例２０
【化６９】
0005876513.tif 000117
【化７０】
0005876513.tif 000118
０．６２ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のデシルメチルトリフェニルホソニウム臭化物を乾燥させた５ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却する。０．１２ｍＬ（０．１１ｍｍｏｌ）の１．０６ＭのＬｉＨＭＤＳを滴下添加する。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に１ｍＬのＴＨＦ中、フマギロールケトン（０．３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加する。反応物は一晩、室温に温め、朝に、溶液を４０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムの２回、５０ｍＬブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。バイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製後、１３５ｍｇ（３２％）の表題の化合物を得る。
【０１５１】
実施例２１
【化７１】
0005876513.tif 000119
【化７２】
0005876513.tif 000120
無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の１．２等量（０．７３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の３-メチルブタ-２-エントリフェニルホスホニウム臭化物の冷却溶液（０℃）に１．０６ＭのＬｉＨＭＤＳ（１．４７ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物は黄色になった。反応混合物を０Ｃで１時間撹拌し、１等量（０．４０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のｆｕｍｉｇｉｌｏｎｅを２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し加えた。反応物を一晩撹拌しながら雰囲気温度に温めた。次の日、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物を真空下で濃縮し、２５Ｓのカラムおよび酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いて、ＳＰ１バイオタージクロマトグラフィー系で精製した。純粋な生成物（４７ｍｇ）を透明な油として単離した。
【０１５２】
実施例２２
【化７３】
0005876513.tif 000121
【化７４】
0005876513.tif 000122
無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のメチルトリフェニルホスホニウム臭化物（０．３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の１．２等量の冷却溶液（０℃）に１．０６ＭのＬｉＨＭＤＳ（０．７４ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物は黄色になった。反応混合物を０Ｃで１時間撹拌し、１等量のＺＧＮ-２２９（０．２２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し加えた。反応物を一晩撹拌しながら雰囲気温度に温めた。次の日、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物を真空下で濃縮し、２５Ｓのカラムおよび酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いて、ＳＰ１バイオタージクロマトグラフィー系で精製した。純粋な生成物（９０ｍｇ）を透明な油として単離した。
【０１５３】
実施例２３
【化７５】
0005876513.tif 000123
【化７６】
0005876513.tif 000124
塩化メチレン（３ｍｌ）中の１等量（０．２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のフマギロールの溶液を乾燥させた氷／アセトン浴で-７８℃に冷却し、その後、１等量（０．０８７ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）のｔｈｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ  ｓｕｌｆｕｒ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅを滴下添加し、反応混合物を室温に温め、１．５時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を２５Ｓのカラムおよび酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いて、ＳＰ１バイオタージクロマトグラフィー系を用いて精製し、透明な油として得られる２０ｍｇの純粋な生成物を得た。
【０１５４】
実施例２４
【化７７】
0005876513.tif 000125
【化７８】
0005876513.tif 000126
塩化メチレン（３ｍｌ）中の１等量（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のフマギロールの溶液に１０等量（０．２９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の１−ヘキサンおよび１０ｍｏｌ％のＧｒｕｂｂｓ-Ｈｏｖｅｙｄａ第二世代メタセシス触媒（０．０２２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流で一晩加熱した。次の朝、反応物を真空下で濃縮した。粗生成物を１２Ｍのカラムおよび酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いて、バイオタージＳＰ１クロマトグラフィー系を用いて精製し、淡褐色の油として得られる２０ｍｇの純粋な生成物を得た。
【０１５５】
実施例２５
【化７９】
0005876513.tif 000127
【化８０】
0005876513.tif 000128
塩化メチレン（３ｍｌ）中の１等量（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のｆｕｍｉｇｉｌｏｎｅの溶液に、１０等量（０．２９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の１−ヘキサンおよび１０ｍｏｌ％のＧｒｕｂｂｓ-Ｈｏｖｅｙｄａ第二世代メタセシス触媒（０．０２２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流で一晩加熱した。次の朝、反応物を真空下で濃縮した。粗生成物を２５Ｓのカラムおよび酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いて、バイオタージＳＰ１クロマトグラフィー系を用いて精製し、淡褐色の油として得られる２８ｍｇの純粋な生成物を得た。
【０１５６】
実施例２６
【化８１】
0005876513.tif 000129
【化８２】
0005876513.tif 000130
丸底フラスコ中、基質（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのメタノールに溶解し、０．０５７ｇ、０．０５４ｍｍｏｌの１０％のパラジウム炭素を注意深く加える。フラスコを空にし、窒素を３回充填し、空にし、バルーンから水素を充填する。反応物を水素下で１８時間室温で撹拌する。１８時間後、バルーンを除去し、反応瓶を空にし、窒素を３回充填する。Ｐｄ／Ｃをセライトによる濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去する。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ、ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製し、所望の生成物を得る（０．０７８ｇ、５１％）。
【０１５７】
実施例２７
【化８３】
0005876513.tif 000131
（化合物２３１）
【化８４】
0005876513.tif 000132
２．０ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のフマギロール、０．１．４ｇ（６．９ｍｍｏｌ）のセバシン酸、０．１８ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを乾燥させた５ｍＬのＣＨ２ＣＬ２に溶解する。５ｍＬの乾燥させたＣＨ２ＣＬ２に溶解されたＤＣＣ（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら３時間にわたり滴下添加する。添加完了後、混合物を一晩撹拌し、５０ｍＬのＣＨ２ＣＬ２で希釈し、５０ｍＬの水、次に５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。バイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製後、２３８ｍｇの表題の化合物を得る。
【０１５８】
実施例２８
【化８５】
0005876513.tif 000133
【化８６】
0005876513.tif 000134
塩化メチレン（４ｍｌ）中の１等量（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のフマギロールメシル酸塩の溶液に１０等量（０．２９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の１−ヘキサンおよび１０ｍｏｌ％のＧｒｕｂｂｓ-Ｈｏｖｅｙｄａ第二世代メタセシス触媒（０．０２２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流で一晩加熱した。次の朝、反応物を真空下で濃縮した。粗生成物を１２Ｍのカラムおよび酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いて、バイオタージＳＰ１クロマトグラフィー系を用いて精製し、黄色の油として得られる３１ｍｇの純粋な生成物を得た。
【０１５９】
実施例２９
【化８７】
0005876513.tif 000135
化合物２３３
【化８８】
0005876513.tif 000136
窒素下の丸底フラスコ中、１５０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の中間体Ａを７．５ｍＬのＥＴＯＨおよび２．５ＭｌのＥｔＯＡｃに溶解した。０．１５ｍＬ（１ｍｍｏｌ）のＮ-メチル-２-（アミノエチル）ピロリジンを加え、次にＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、２０ｍＬの水の２回、２０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。バイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ勾配）による精製後、１２ｍｇの表題の化合物を得る。
【０１６０】
実施例３０
【化８９】
0005876513.tif 000137
【化９０】
0005876513.tif 000138
窒素下の丸底フラスコ中、１５０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の中間体Ａを７．５ｍＬのＥＴＯＨおよび２．５ＭｌのＥｔＯＡｃに溶解した。０．２ｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物ＩＩを加え、次にＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、２０ｍＬの水２回、２０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。バイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ勾配）による精製後、１０ｍｇの表題の化合物を得る。
【０１６１】
実施例３１
【化９１】
0005876513.tif 000139
【化９２】
0005876513.tif 000140
８５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の化合物ＩＩＩを１ｍＬの乾燥させたＣＨ２ＣＬ２に溶解した。ＭＣＰＢＡ（０．６８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら加え、混合物を一晩撹拌する。次に、混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、次に５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。バイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製後、２２ｍｇの表題の化合物を得る。
【０１６２】
実施例３２
【化９３】
0005876513.tif 000141
【化９４】
0005876513.tif 000142
窒素下の丸底フラスコ中、５０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の化合物ＩＶをジオキサン中の２ｍＬの４ＮのＨＣＬに溶解し、３０分間撹拌した。物質を真空濃縮し、Ｅｔ２Ｏと共にすりつぶした。得られる固体を５ｍＬのＣＨ２ＣＬ２に溶解し、７０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の中間体Ａを加え、次にＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。反応物を２０ｍＬのＣＨ２ＣＬ２で希釈し、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、２０ｍＬの水で２回、２０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。バイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ勾配）による精製後、１４ｍｇの表題の化合物を得る。
【０１６３】
実施例３３
【化９５】
0005876513.tif 000143
【化９６】
0005876513.tif 000144
窒素下の丸底フラスコ中、１００ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の化合物Ｖをジオキサン中の１０ｍＬの４ＮのＨＣＬに溶解し、３０分間撹拌した。物質を真空濃縮し、Ｅｔ２Ｏと共にすりつぶした。得られる固体を５ｍＬのＣＨ２ＣＬ２に溶解し、１４０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の中間体Ａを加え、次にＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。反応物を２０ｍＬのＣＨ２ＣＬ２で希釈し、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、２０ｍＬの水で２回、２０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。バイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ勾配）による精製後、１２ｍｇの表題の化合物を得る。
【０１６４】
実施例３５
【化９７】
0005876513.tif 000145
【化９８】
0005876513.tif 000146
窒素下の丸底フラスコ中、１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）化合物ＶＩのをジオキサン中の１０ｍＬの４ＮのＨＣＬに溶解し、３０分間撹拌した。物質を真空濃縮し、Ｅｔ２Ｏと共にすりつぶした。得られる固体を５ｍＬのＣＨ２ＣＬ２に溶解し、１４０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の中間体Ａを加え、次にＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。反応物を２０ｍＬのＣＨ２ＣＬ２で希釈し、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、２０ｍＬの水で２回、ブラインの２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。バイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ勾配）による精製後、１６ｍｇの表題の化合物を得る。
【０１６５】
実施例３６
【化９９】
0005876513.tif 000147
【化１００】
0005876513.tif 000148
純粋なフマギリン遊離酸（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を５ｍｌの無水ＭｅＯＨに加熱しながら溶解した。溶液をちょうど室温まで放冷し、０．２３５ｇのナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５％）で室温で直ぐに処理する（留意事項＊＊フマギリンは室温に放置しておくとＭｅＯＨから結晶化するだろう）。最後の酸が中和されるとき、溶液は急激に暗くなり、したがって、反応物を色の変化を見ることによって、ＮａＯＭｅと共に「滴定する」ことができる。混合物をロータリー・エバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）上に濃縮し、黄色がかった粘着性の油を精製する。油を熱いＥｔＯＡｃに溶解し、沈殿物が発生するまでヘキサンを加える。黄色の沈殿物をブーフナー漏斗上で真空濾過によって回収し、真空下で乾燥させる。収率は３４５ｍｇ（６７％）である。
【０１６６】
実施例３７
【化１０１】
0005876513.tif 000149
【化１０２】
0005876513.tif 000150
０．２９ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のホスホノ酢酸トリエチルをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。ヘキサメチルジシラザンリチウム（ＴＨＦ中の１．０６Ｍ、１．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加する。反応物を０℃で１時間撹拌し、その後６-ケトフマギロール（ＴＨＦの１ｍＬ中の０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加する。反応物は室温に一晩温め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で３回洗浄する。得られる溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ、ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製後、所望の生成物を得た（０．２５ｇ、６８％）。
【０１６７】
実施例３８
【化１０３】
0005876513.tif 000151
【化１０４】
0005876513.tif 000152
窒素下の丸底フラスコ中、７００ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の中間体Ａを１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。ＭｅＯＮａを加え、反応物を一晩室温に温める。混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの水で２回、２０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。バイオタージフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ勾配）による精製後、３３５ｍｇの表題の化合物を得る。
【０１６８】
実施例３９
【化１０５】
0005876513.tif 000153
【化１０６】
0005876513.tif 000154
０．１ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のＺＧＮ-２４０をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、０．５ｍＬの水に溶解された２４ｍｇのＬｉＯＨ一水和物（０．５７ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温で５時間撹拌する。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回洗浄する。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で３回で抽出する。１つにまとめたＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。
【０１６９】
実施例４０
【化１０７】
0005876513.tif 000155
【化１０８】
0005876513.tif 000156
純粋なフマギリン遊離酸（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの無水ＥｔＯＡｃに加熱しながら溶解した。溶液をちょうど室温まで放冷し、室温で最小のアセトン中、０．１７ｇのＬ（＋）リシンの溶液ですぐに処理した（留意事項＊＊フマギリンは室温に放置しておくとＭｅＯＨから結晶化するだろう）。最後の酸が中和されるとき、溶液は急激に暗くなる。ブーフナー漏斗上で真空濾過によって回収される茶色／オレンジ色の沈殿物を直ぐに形成し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させる。収率は５７３ｍｇの生成物である。
【０１７０】
実施例４１
【化１０９】
0005876513.tif 000157
【化１１０】
0005876513.tif 000158
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の酸（１）の溶液（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１等量）にＨＡＴＵ（０．２３７ｍｍｏｌ、９０ｍｇ、１．５等量）、次にＤＩＥＡ（８２．５ｕＬ、０．４７ｍｍｏｌ、３等量）を加えた。反応混合物を数分間撹拌し、（２-（２-アミノエチル）-１-メチルピロリジン）（３３．９２ｕＬ、０．２３７ｍｍｏｌ、１．５等量）を加えた。反応混合物を数時間撹拌したままにし、ロータリー・エバポレーター（ｒｏｔａｖａｐ）上に濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を用いて、１２Ｍ＋のバイオタージカラム上に精製した。生成物を含む画分を１つにまとめ、蒸発し、７５．２４ｍｇ（収率９５％）の生成物を得た。
【０１７１】
実施例４２
【化１１１】
0005876513.tif 000159
【化１１２】
0005876513.tif 000160
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の酸（１）の溶液（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１等量）にＨＡＴＵ（０．２３７ｍｍｏｌ、９０ｍｇ、１．５等量）、次にＤＩＥＡ（８２．５ｕＬ、０．４７ｍｍｏｌ、３等量）を加えた。反応混合物を数分間撹拌し、（１-（２-アミノエチル）-ピロリジン）（３３．９２ｕＬ、０．２３７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。反応混合物を数時間撹拌したままにし、ロータリー・エバポレーター（ｒｏｔａｖａｐ）上に濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を用いて、１２Ｍ＋のバイオタージカラム上に精製した。生成物を含む画分を１つにまとめ、蒸発し、生成物の定量の収率を得た。
【０１７２】
実施例４３
【化１１３】
0005876513.tif 000161
【化１１４】
0005876513.tif 000162
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の酸（１）の溶液（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、１等量）に、ＨＡＴＵ（０．２３７ｍｍｏｌ、９０ｍｇ、１．５等量）、次にＤＩＥＡ（８２．５ｕＬ、０．４７ｍｍｏｌ、３等量）を加えた。反応混合物を数分間撹拌し、（２-（２-アミノエチル）-１-メチルピロリジン）（３３．９２ｕＬ、０．２３７ｍｍｏｌ、１．５等量）を加えた。反応物を数時間撹拌したままにし、ロータリー・エバポレーター（ｒｏｔａｖａｐ）上に濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を用いて、１２Ｍ＋のバイオタージカラム上に精製した。生成物を含む画分を１つにまとめ、蒸発し、８６．３４ｍｇ（収率８６％）の生成物を得た。
【０１７３】
実施例４４
【化１１５】
0005876513.tif 000163
【化１１６】
0005876513.tif 000164
無水メタノール（１．５ｍＬ）中のエステルの溶液（５４．４ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）にＰｄ／Ｃ（約２９ｍｇ）を加え、反応スラリーを数回排除し、窒素下の空気を除去した。水素が充填されたバルーンを反応瓶に付着させ、反応を約３．５時間進めた。反応物を排除し、ＬＣ／ＭＳによって確認し、セライトのパッドに通して濾過し、ロータリー・エバポレーター（ｒｏｔａｖａｐ）上に濃縮し、バイオタージカラム上に精製し、表題の化合物の５２．７３ｍｇ（９５％）を得た。
【０１７４】
実施例４５
【化１１７】
0005876513.tif 000165
【化１１８】
0005876513.tif 000166
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の酸（１）の溶液（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、１等量）にＨＡＴＵ（０．２３７ｍｍｏｌ、９０ｍｇ、１．５等量）、次にＤＩＥＡ（８２．５ｕＬ、０．４７ｍｍｏｌ、３等量）を加えた。反応混合物を数分間撹拌し、ジメチルアミン（２５ｕＬ、０．２３７ｍｍｏｌ、３．３５等量）を加えた。反応物を数時間撹拌したままにし、ロータリー・エバポレーター（ｒｏｔａｖａｐ）上に濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を用いて、１２Ｍ＋のバイオタージカラム上に精製した。生成物を含む画分を１つにまとめ、蒸発し、生成物の定量の収率を得た。
【０１７５】
実施例４６
【化１１９】
0005876513.tif 000167
【化１２０】
0005876513.tif 000168
無水メタノール（１．５ｍＬ）中の実施例４５の化合物の溶液（５０．５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）にＰｄ／Ｃ（３１．９１ｍｇ）を加え、反応スラリーを数回排除し、窒素下の空気を除去した。水素が充填されたバルーンを反応瓶に付着させ、反応を一晩進めた。次の朝、反応物を排除し、ＬＣ／ＭＳによって確認し、セライトのパッドに通して濾過し、ロータリー・エバポレーター（ｒｏｔａｖａｐ）上に濃縮し、３８．５６ｍｇの生成物を得た（収率７６％）。
【０１７６】
実施例４７
【化１２１】
0005876513.tif 000169
【化１２２】
0005876513.tif 000170
無水メタノール（３ｍＬ）中の実施例４１の化合物の溶液（９９．１４ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）にＰｄ／Ｃ（約６０ｍｇ）を加え、反応スラリーを数回排除し、窒素下の空気を除去した。水素が充填されたバルーンを反応瓶に付着させ、反応を一晩進めた。次の朝、反応物を排除し、ＬＣ／ＭＳによって確認し、セライトのパッドに通して濾過し、ロータリー・エバポレーター（ｒｏｔａｖａｐ）上に濃縮し、生成物の７６．１ｍｇを得た（収率７６％）。
【０１７７】
実施例４８
【化１２３】
0005876513.tif 000171
【化１２４】
0005876513.tif 000172
無水メタノール（３ｍＬ）中の実施例４２の化合物の溶液（７２．０３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）にＰｄ／Ｃ（約６０ｍｇ）を加え、反応スラリーを数回排除し、窒素下の空気を除去した。水素が充填されたバルーンを反応瓶に付着させ、反応を一晩進めた。次の朝、反応物を排除し、ＬＣ／ＭＳによって確認し、セライトのパッドに通して濾過し、ロータリー・エバポレーター（ｒｏｔａｖａｐ）上に濃縮し、７０．７ｍｇの生成物を得た（収率９７％）。
【０１７８】
実施例４９
【化１２５】
0005876513.tif 000173
【化１２６】
0005876513.tif 000174
無水メタノール（３ｍＬ）中の実施例４３の化合物の溶液（７０．２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）にＰｄ／Ｃ（約６０ｍｇ）を加え、反応スラリーを数回蒸発させ、窒素下の空気を除去した。水素が充填されたバルーンを反応瓶に付着させ、反応を一晩進めた。次の朝、反応物を蒸発させ、ＬＣ／ＭＳによって確認し、セライトのパッドに通して濾過し、ロータリー・エバポレーター（ｒｏｔａｖａｐ）上に濃縮し、定量の収率で７１．６２ｍｇの生成物を得た。
【０１７９】
実施例５０
【化１２７】
0005876513.tif 000175
【化１２８】
0005876513.tif 000176
（３Ｒ，５Ｓ）-５-メトキシ-４-（（２Ｒ，３Ｒ）-２-メチル-３-（３-メチルブタ-２-エニル）オキシラン-２-イル）-１-オキサスピロ［２．５］オクタン-６-オール
フマギリンＤＣＨＡ塩（１０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ中の８００ｍＬの０．１ＮのＮａＯＨ溶液、および８００ｍＬのＥｔ２Ｏの混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ／Ｍａｓｓはフマギリンが消費されていたことを表した。混合物を４００ｍＬのエーテルで処理し、巣を分離した。水層をエーテル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をバイオタージ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、ＡＮＴ-２９７０（４．１ｇ、６．１６ｇ理論上、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３，）δ１．２１（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．９０-２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．１８-２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．３４-２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｄ、１Ｈ）、２．５９（ｔ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｄｔ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ２８３（Ｍ＋１）。
【０１８０】
実施例５１
【化１２９】
0005876513.tif 000177
【化１３０】
0005876513.tif 000178
（３Ｒ，５Ｓ）-５-メトキシ-４-（（２Ｒ，３Ｒ）-２-メチル-３-（３-メチルブタ-２-エニル）オキシラン-２-イル）-１-オキサスピロ［２．５］オクタン-６-オン（ＡＮＴ-２９７１）
ＡＮＴ＿２９７０（１．７５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）、乾性の３Ａ°のシーブ（１．５ｇ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ、５３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、０．０２等量）、およびＮ-メチルモルホリンＮ-酸化物（１．７６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、２．５等量）で処理した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、ＬＣ／Ｍａｓｓはアルコールが消費されていたことを表した。混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、層を分離した。水層をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をバイオタージ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、ＡＮＴ-２９７１（１．３８ｇ、１．７３ｇ理論上、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３，）δ１．２３（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．８０-１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．９８-２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．３２-２．７４（ｍ、５Ｈ）、３．１５（ｄ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ２８１（Ｍ＋１）。
【０１８１】
実施例５２
【化１３１】
0005876513.tif 000179
【化１３２】
0005876513.tif 000180
（３Ｒ，５Ｓ）-４-（（２Ｒ，３Ｒ）-３-イソペンチル-２-メチルオキシラン-２-イル）-５-メトキシ-１-オキサスピロ［２．５］オクタン-６-オン（ＡＮＴ-２９７２）
ＡＮＴ＿２９７１（８０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、１０％のパラジウム炭素（８ｍｇ）、およびＨ２のバルーンで処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＬＣ／Ｍａｓｓはオレフィンが消費されていたことを表した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリルから再結晶化し、ＡＮＴ-２９７２（２３．６ｍｇ、８１ｍｇ理論上、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３，）δ０．９８１（ｓ、３Ｈ）、０．９８３（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、１．２２-１．６５（ｍ、５Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｄ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．５０-２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｄ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｄ、１Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ２８１（Ｍ＋１）。
【０１８２】
実施例５３
【化１３３】
0005876513.tif 000181
【化１３４】
0005876513.tif 000182
（３Ｒ，５Ｓ）-５-メトキシ-７-メチル-４-（（２Ｒ，３Ｒ）-２-メチル-３-（３-メチルブタ-２-エニル）オキシラン-２-イル）-１-オキサスピロ［２．５］オクタン-６-オン（ＡＮＴ-２９７５）
ＡＮＴ＿２９７１（６０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で処理し、Ｎ２下で-７８℃に冷却した。反応混合物をリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中ＬＨＭＤＳ、１．０Ｍ、０．５４ｍＬ、２．５等量）で処理し、-７８℃で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＩ（３０  Ｌ、２．１等量）で処理し、反応混合物を２時間かけて徐々に室温に温めた。反応混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）中で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処置し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をバイオタージ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、ＡＮＴ-２９７５（６ｍｇ、６３ｍｇ理論上、１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３，）δ１．１２（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）、１．４６-１．８５（ｍ、３Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｄ、１Ｈ）、５．２０（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ２９５（Ｍ＋１）。
【０１８３】
実施例５４
【化１３５】
0005876513.tif 000183
【化１３６】
0005876513.tif 000184
（２Ｓ，４Ｒ）-４-ヒドロキシ-３-（（２Ｒ，３Ｒ）-３-イソペンチル-２-メチルオキシラン-２-イル）-２-メトキシ-４-メチルシクロヘキサノン（ＡＮＴ-２９７６）
ＡＮＴ＿２９７１（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）１０％のパラジウム炭素（８ｍｇ）、およびＨ２のバルーンで処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＬＣ／Ｍａｓｓはオレフィンが消費されていたことを表した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、ＡＮＴ-２９７６（１７ｍｇ、５１ｍｇ理論上、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３，）δ０．９９２（ｓ、３Ｈ）、０．９９４（ｓ、３Ｈ）、１．３５-１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．５２-１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｔ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｂｓ、１Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ２８５（Ｍ＋１）。
【０１８４】
実施例５５
【化１３７】
0005876513.tif 000185
【化１３８】
0005876513.tif 000186
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のケトン出発材料（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に塩化ベンジルトリエチルアンモニウムの触媒作用量（４ｍｇ）、ＲｕＣｌ３（１ｍｇ）を加えた。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＩＯ４（３８１．５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を２分間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の酸を得た（５９．２ｍｇ、６１％）。ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ２７１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；４．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２-２．８０（ｍ、５Ｈ）、２．０５-２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２-１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）。
【０１８５】
実施例５６
【化１３９】
0005876513.tif 000187
【化１４０】
0005876513.tif 000188
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１）の３ｍＬ中のケトン出発材料（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）にＨ２０（５０  ｇ）中のＮＭＯ-Ｈ２Ｏ（９６．４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および４重量％のＯｓＯ４を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発材料が消費されていたことを表し、ジオールを認めた。ＮａＩＯ４（１５２．６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーを実施し、所望の生成物を得た（７３．７ｍｇ、８１％）。ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｎａ）＋ｍ／ｅ２７７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；９．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、１Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８-２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．１８-２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４-１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）、１．４２-１．４７（ｍ、１Ｈ）。
【０１８６】
実施例５７
【化１４１】
0005876513.tif 000189
【化１４２】
0005876513.tif 000190
（３Ｒ，７Ｓ）-７-メトキシ-８-（（２Ｒ，３Ｒ）-２-メチル-３-（３-メチルブタ-２-エニル）オキシラン-２-イル）-１-オキサスピロ［２．５］オクタ-４-エン-６-オン（ＡＮＴ-３０９０）
ＡＮＴ＿２９７１（１９７ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）で処理し、Ｎ２下で-７８℃に冷却した。反応混合物をリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中ＬＨＭＤＳ、１．０Ｍ、１．４ｍＬ、２．１等量）で処理し、-７８℃で３時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦの１ｍＬ中のＰｈＳｅＣｌ（４００ｍｇ、３等量）の溶液で処理し、反応混合物を２時間かけて室温に徐々に温め、室温で１０時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で処理した。１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をバイオタージ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、ＡＮＴ-３０９０（３４ｍｇ、１９６ｍｇ理論上、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３，）δ１．２５（ｓ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｄ、１Ｈ）、３．０８（ｄ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、１Ｈ）、６．２４（ｑ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ２７９（Ｍ＋１）
【０１８７】
実施例５８
【化１４３】
0005876513.tif 000191
【化１４４】
0005876513.tif 000192
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の酸（５９．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（６１Ｌ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（２４Ｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２ｘ５ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーを実施し、所望の生成物を得た（１５ｍｇ、２０％）。ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ３６０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；７．２４-７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．３０（ｂｓ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９-４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２-２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．０５-２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４-１．７２（ｍ、２Ｈ）
【０１８８】
実施例５９
【化１４５】
0005876513.tif 000193
【化１４６】
0005876513.tif 000194
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のケトン出発材料（３５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）に、エチル-オクタ-７-エン酸（３４０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＧｒｕｂｂｓ-Ｈｏｖｅｙｄａ触媒（５．５８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間還流した。その後、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１０ｍＬ）とに分割した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーを実施し、所望の生成物を得た（３．４ｍｇ、６．９％）。ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ３９５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；５．４０-５．６２（ｍ、１Ｈ）、４．０８-４．１５（ｍ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１-２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．４９-２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．０１-２．３１（ｍ、５Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２-１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．２４-１．４１（ｍ、１２Ｈ）。
【０１８９】
実施例６０
【化１４７】
0005876513.tif 000195
【化１４８】
0005876513.tif 000196
４-メチル-１-オキサスピロ［２．５］オクタン-６-オン（ＡＮＴ-３１９２）
Ｍｅ３Ｓｉ２（１．２２、６．０ｍｍｏｌ、２等量）をＤＭＳＯ（１２ｍＬ）、ＮａＨ（６０％の分散、２４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、２等量）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液としての７-メチル-１，４-ジオキサスピロ［４．５］デカン-８-オン（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をバイオタージ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、ケタール保護ＡＮＴ-３１９２を得て、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、純粋なＡＮＴ-３１９２（１９５ｍｇ、４１２ｍｇ理論上、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３，）δ１．０１（ｄｄ、３Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．０４-２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．５１-２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．５２-３．７８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ１４１（Ｍ＋１）。
【０１９０】
実施例６１
【化１４９】
0005876513.tif 000197
【化１５０】
0005876513.tif 000198
４-ブチル-１-オキサスピロ［２．５］オクタン-６-オン（ＡＮＴ-３２０５）
ＭｅＯＣＯ２Ｍｅ（１５ｍＬ）を１，４-ジオキサスピロ［４．５］デカン-８-オン（３８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）で処理し、その後ＮａＨ（６０％の分散、１．２ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．３等量）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（４０ｍＬ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）とに分割した。Ｈ２Ｏ層をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬの３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をバイオタージ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、中間体ケトエステルＡ（２６ｇ、５２ｇ理論上、５０％）を得た。
【０１９１】
ケトエステルＡ（７００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ、３．１等量）、およびヨウ化ｎ-ブチル（１．１ｇ、６ｍｍｏｌ、１．８等量）で処理した。反応混合物を加熱し還流し、１２時間撹拌した。反応混合物をトルエン（４０ｍＬ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分割した。Ｈ２Ｏ層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬの３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗中間体ＢをＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＣｌ（４．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ、３．１等量）で処理した。反応混合物を１４０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分割した。Ｈ２Ｏ層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬの３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をバイオタージ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、所望の中間体Ｃ（２１８ｍｇ、８８３ｍｇ理論上、２５％）を得た。
【０１９２】
Ｍｅ３Ｓｉ２（４０８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２等量）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）、ＮａＨ（６０％の分散、４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２等量）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を中間体Ｃ（２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と共に処理し、室温で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬの３回）で抽出し、１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をバイオタージ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、ＡＮＴ＿３２０５（８０ｍｇ、１８０ｍｇ理論上、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３，）δ０．８９（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｍ、６Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１０-２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．６０-２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．５５-３．９５（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ１８３（Ｍ＋１）。
【０１９３】
実施例６２
【化１５１】
0005876513.tif 000199
【化１５２】
0005876513.tif 000200
４-イソプロピル-１-オキサスピロ［２．５］オクタン-６-オン（ＡＮＴ-３２４１）
ＭｅＯＣＯ２Ｍｅ（１５ｍＬ）を１，４-ジオキサスピロ［４．５］デカン-８-オン（３８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）で処理し、その後ＮａＨ（６０％の分散、１．２ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．３等量）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（４０ｍＬ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）とに分割した。Ｈ２Ｏ層をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬの３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をバイオタージ
（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、中間体ケトエステルＡ（２６ｇ、５２ｇ理論上、５０％）を得た。
【０１９４】
ケトエステルＡ（７００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ、３．１等量）、およびヨウ化イソプロピル（１．０２ｇ、６ｍｍｏｌ、１．８等量）で処理した。反応混合物を加熱し還流し、１２時間撹拌した。反応混合物をトルエン（４０ｍＬ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分割した。Ｈ２Ｏ層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬの３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗中間体ＤをＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＣｌ（４２４ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、３．１等量）で処理した。反応混合物を１４０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分割した。Ｈ２Ｏ層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をバイオタージ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、所望の中間体Ｅ（１９０ｍｇ、８８３ｍｇ理論上、２２％）を得た。
【０１９５】
Ｍｅ３Ｓｉ２（４０８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、４等量）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）、ＮａＨ（６０％の分散、４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、４等量）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を中間体Ｅ（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と共に処理し、室温で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬの３回）で抽出し、１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をバイオタージ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、主要なＡＮＴ＿３２４１を得た（２７ｍｇ、８５ｍｇ理論上、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３，）δ０．９１（ｄ、３Ｈ）、０．９７（ｄ、３Ｈ）、１．８１-１．９１（ｍ、３Ｈ）、２．０６-２．３４（ｍ、３Ｈ）、２．６１-２．７４（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｄ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、１Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ１６９（Ｍ＋）．ＡＮＴ＿３２６７マイナー（５ｍｇ、８５ｍｇ理論上、６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３，）δ０．８２（ｄ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、３Ｈ）、１．９０-２．１６（ｍ、４Ｈ）、２．２６-２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．５８-２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｑ、２Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ１６９（Ｍ＋）。
【０１９６】
実施例６３
【化１５３】
0005876513.tif 000201
ＡＨ-３４９８と同じ
【化１５４】
0005876513.tif 000202
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の出発材料（７９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）にメチレンシクロペンタン（３６５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびＧｒｕｂｂｓ-Ｈｏｖｅｙｄａ触媒（５．５８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１０ｍＬ）とに分割した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬの２回）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーを実施して、所望の生成物を得た（４ｍｇ、４．７％）。ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ３０７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：５．２７-５．３３（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１-２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．４７-２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．０１-２．４３（ｍ、７Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０-１．７６（ｍ、６Ｈ）、１．２５-１．２８（ｍ、３Ｈ）。
【０１９７】
実施例６４
【化１５５】
0005876513.tif 000203
【化１５６】
0005876513.tif 000204
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＰｈ３ＰＣＨ３Ｂｒ（７１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液にｎＢｕＬｉ（２ｍｍｏｌ）を-７８℃で加えた。反応混合物を-７８℃で２０分間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（１ｍＬ）中のケトンの溶液（１５０ｍｇ、約０．５ｍｍｏｌ）に-７８℃で加え、２０分間撹拌し、その後室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１０ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ３０５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）    ５．２９-５．３５（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｂｓ、１Ｈ）、４．９８（ｂｓ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４-２．４４（ｍ、７Ｈ）、１．４８-１．７０（ｍ、８Ｈ）、１．２５-１．２９（ｍ、３Ｈ）。
【０１９８】
実施例６５
【化１５７】
0005876513.tif 000205
【化１５８】
0005876513.tif 000206
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＰｈ３ＰＣＨ３Ｂｒ（７１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液にｎＢｕＬｉ（２ｍｍｏｌ）を-７８℃で加えた。反応混合物を-７８℃で２０分間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（１ｍＬ）中の（１５０ｍｇ、約０．５ｍｍｏｌ）ケトンの溶液に-７８℃で加え、２０分間撹拌し、その後室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１０ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ２７９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）    ５．１６-５．２３（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｂｓ、１Ｈ）、４．９８（ｂｓ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７-２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．１２-２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．５４-１．６６（５Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）。
【０１９９】
実施例６６
【化１５９】
0005876513.tif 000207
【化１６０】
0005876513.tif 000208
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の出発材料（７９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）にメチレンシクロペンタン（３６５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびＧｒｕｂｂｓ-Ｈｏｖｅｙｄａｃ触媒（５．５８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１０ｍＬ）とに分割した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬの２回）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーを実施し、所望の生成物を得た。ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ３０９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）    ５．２６-５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．３５-４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０-２．３９（ｍ、６Ｈ）、１．９５-２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８-１．８１（ｍ、５Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、０．９４-１．００（ｍ、１Ｈ）。
【０２００】
実施例６７
【化１６１】
0005876513.tif 000209
【化１６２】
0005876513.tif 000210
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の出発材料（７９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）にメチレンシクロペンタン（３６５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびＧｒｕｂｂｓ-Ｈｏｖｅｙｄａｃ触媒（５．５８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１０ｍＬ）とに分割した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬの２回）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーを実施し、所望の生成物を得た（４ｍｇ、４．７％）。ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ３０７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；５．２７-５．３３（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１-２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．４７-２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．０１-２．４３（ｍ、７Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０-１．７６（ｍ、６Ｈ）、１．２５-１．２８（ｍ、３Ｈ）。
【０２０１】
実施例６８
【化１６３】
0005876513.tif 000211
【化１６４】
0005876513.tif 000212
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のテトラヒドロ-４Ｈ-ピラン-４-オン（４００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ-メチルフェネチルアミン（５４１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および濃縮ＨＣｌの２滴を７０℃で１５時間加熱した。反応溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬの３回）で抽出した。１つにまとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡと共に水中５〜５０％のＭｅＣＮ）によって精製し、３４４ｍｇの中間体Ｆを得た。（ＴＦＡ塩として２４％の収率）を得た。ＬＣ-ＭＳ２４８（Ｍ＋１）。
【０２０２】
窒素雰囲気下の無水ＤＭＳＯ（２１ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスホニウム（７１０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物に水素化ナトリウム（６０％の分散、１３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、未希釈の中間体Ｆ（ＴＦＡ塩として２１４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）で処置し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬの３回）で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡと共に水中５〜５０％のＭｅＣＮ）によって精製した。炭酸水素ナトリウムをＨＰＬＣ画分に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬの３回）で抽出した。溶媒を真空下で除去し、所望のエポキシドＡＮＴ＿３７２０の６．７ｍｇを得た（収率９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２７-７．１２（ｍ、５Ｈ）、３．９２-３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７１-３．６５（ｍ、３Ｈ）；２．８６（ｄ、１Ｈ）、２．７８-２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６５-２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．３４-２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．７６-１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５８-１．５３（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ２６２（Ｍ＋１）。
【０２０３】
実施例６９
【化１６５】
0005876513.tif 000213
【化１６６】
0005876513.tif 000214
ヨウ化トリメチルスホニウム（７７１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）をアルゴンの保護下で無水ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１３４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間、強く撹拌した。ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）中の１５５（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を溶解することによって作られる溶液をシリンジによって反応混合物にゆっくりと加えた。反応物の温度が６０  に上昇し、４０分間撹拌した。室温まで冷却し、水を加えて反応物を急冷し、酢酸エチル（３０ｍＬの３回）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８：１）で精製し、無色の油を得た（３００ｍｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ：４．０５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８６（Ｍ＋ＮＨ３）。
【０２０４】
実施例７０
【化１６７】
0005876513.tif 000215
【化１６８】
0005876513.tif 000216
ヨウ化トリメチルスホニウム（５５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をアルゴンの保護下で無水ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間、強く撹拌した。ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）中の１-アセチルピペリジン-４-オン（１４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を溶解することによって作られる溶液をシリンジによって反応混合物にゆっくりと加えた。反応物の温度が６０  に上昇し、４０分間撹拌した。水を加えて反応物を急冷し、酢酸エチル（３０ｍＬの２回）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製し、無色の油を得た（９３ｍｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）、δ１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）；ＥＭ（ＩＥＳ-ＥＭ）：ｍ／ｚ１５６［Ｍ＋＋１］
【０２０５】
実施例７１：ピペリジン−４−オン類似体の合成についての実験手順
一般的な手順
【化１６９】
0005876513.tif 000217
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１-ベンジル-４-オキソピペリジン-３-カルボン酸メチル（２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（４．４７ｇ、３２．３５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ｎ-ブチル（１．８４ｍＬ、１６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を出発材料が消費されるまで２４〜４８時間加熱し還流した。その後、室温まで冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とに分割した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬの３回）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を１０〜２０％の酢酸エチル（０．５％のトリエチルアミン）／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た（１．６２ｇ、６６％）。
【化１７０】
0005876513.tif 000218
【０２０６】
１-ベンジル-３-ブチル-４-オキソピペリジン-３-カルボン酸メチル（１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）に６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で塩基化した。得られる混合物をジクロロメタン（２５ｍＬの３回）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を１０〜２０％の酢酸エチル（０．５％のトリエチルアミン）／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た（７７５ｍｇ、９６％）。
【化１７１】
0005876513.tif 000219
【０２０７】
ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホニウム（２．３２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）に６０％のＮａＨ（４５６．４ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。反応混合物を２時間撹拌した。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の１-ベンジル-３-ブチルピペリジン-４-オン（７００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。得られる混合物を１６時間撹拌した。氷水（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬの３回）で抽出した。１つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を１０〜２０％の酢酸エチル（０．５％のトリエチルアミン）／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を２つの分離できる異性体として得た（４３４ｍｇ、５９％および１５０ｍｇ、２０％）。
一般的な手順
【化１７２】
0005876513.tif 000220
【０２０８】
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の１-ベンジル-３-（シクロペンチルメチル）ピペリジン-４-オン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）にＮ２でフラッシュした。１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発材料の完全な消費を表した。Ａｃ２Ｏ（２２６ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を２５〜５０％の酢酸エチル（０．５％のトリエチルアミン）／ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製し、所望の生成物を得た（１４２．５ｍｇ、５８％）。
【化１７３】
0005876513.tif 000221
【０２０９】
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホニウム（５２１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）に６０％のＮａＨ（１０２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。反応混合物を２時間撹拌した。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の１-アセチル-３-（シクロペンチルメチル）ピペリジン-４-オン（１４２．５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。得られる混合物を１６時間撹拌した。氷水（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬの３回）で抽出した。１つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を２５〜５０％の酢酸エチル（０．５％のトリエチルアミン）／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を２つの分離できる異性体として得た（４６．２ｍｇ、３１％および１８ｍｇ、１２％）。
一般的な手順
【化１７４】
0005876513.tif 000222
【０２１０】
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の１-ベンジル-３-（３-フェニルプロピル）ピペリジン-４-オン（３０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）にＮ２でフラッシュした。１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発材料の完全な消費を表した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、次にＤＣＭ中のトリエチルアミン（２８０μｌ、２．０ｍｍｏｌ）および２ＭのＭｅＩ（２ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを表した。反応混合物を減圧下で濃縮し、２５〜５０％の酢酸エチル（０．５％のトリエチルアミン）／ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製し、所望の生成物を得た（５０．８ｍｇ、２１％）。
【化１７５】
0005876513.tif 000223
【０２１１】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホニウム（１８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に６０％のＮａＨ（３５．１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。反応混合物を２時間撹拌した。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１-ベンジル-３-（３-フェニルプロピル）ピペリジン-４-オン（５０．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。得られる混合物を１６時間撹拌した。氷水（５ｍＬ）をゆっくりと加え、反応混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２５〜５０％の酢酸エチル（０．５％のトリエチルアミン）／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を２つの分離できる異性体として得た（３６．６ｍｇ、６８％）。
【０２１２】
以下の化合物を上述のプロトコルを用いて産生した。
【化１７６】
0005876513.tif 000224
ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ２１４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．７０-３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４０-３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、１．７６-１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．４２-１．５０（ｍ、２Ｈ）。
【化１７７】
0005876513.tif 000225
ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ２１８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２４-７．３３（ｍ、５Ｈ）、３．５３（ｄｄ、２Ｈ）、２．６９-２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．５２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９-２４８（ｍ、２Ｈ）、２．１３-２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．７０-１．８７（ｍ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【化１７８】
0005876513.tif 000226
ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ２６０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２３-７．３５（ｍ、５Ｈ）、３．５３（ｄｄ、２Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１-２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６-２．４９（ｍ、３Ｈ）、１．８１（ｂｓ、１Ｈ）、１．５４-１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．０９-１．４９（ｍ  ７Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【化１７９】
0005876513.tif 000227
ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ３０４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２４-７．３３（ｍ、５Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄｄ、２Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８-２．６１（ｍ、４Ｈ）、１．９８-２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．４２-１．５０（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【化１８０】
0005876513.tif 000228
ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ２４６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２４-７．３３（ｍ、５Ｈ）、３．５０（ｄｄ、２Ｈ）、２．８１-２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．４８-２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．０８-２．３１（ｍ、４Ｈ）、１．１８-１．２５（ｍ、１Ｈ）、０．９１-１．０１（ｍ、４Ｈ）、０．７８５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。
【化１８１】
0005876513.tif 000229
ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ３２２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２４-７．３４（ｍ、７Ｈ）、７．１２-７．１９（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｄｄ、２Ｈ）、２．７１（ｄｄ、１Ｈ）、２．５５-２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｄ、ブロード、３Ｈ）、１．８０-１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．４８-１．５９（ｍ、６Ｈ）。
【化１８２】
0005876513.tif 000230
ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ３１４；異性体の混合物約３：１。
【化１８３】
0005876513.tif 000231
ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ３１６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２０-７．３３（ｍ、５Ｈ）、３．５３（ｄｄ、２Ｈ）、２，７４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４-２．６６（ｍ、５Ｈ）、１．５８-１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．１３-１．４０（ｍ、１２Ｈ）、０．７５-０．９１（ｍ、６Ｈ）。
【化１８４】
0005876513.tif 000232
ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ３０８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１１-７．３６（ｍ、１０Ｈ）、３．５４（ｄｄ、２Ｈ）、２．７２（ｄｄ、１Ｈ）、２．４４-２．５８（ｍ、６Ｈ）、１．７０-１．１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．４６-１．６３（ｍ、３Ｈ）。
【化１８５】
0005876513.tif 000233
ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ３３６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１５-７．３３（ｍ、１０Ｈ）、３．５３（ｄｄ、２Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６-２．６５（ｍ、７Ｈ）、１．８２（ｂｓ、１Ｈ）、１．１６-１．６３（ｍ、８Ｈ）。
【化１８６】
0005876513.tif 000234
ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ２８６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２５-７．３５（ｍ、５Ｈ）、３．５４（ｄｄ、２Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１-２．６２（ｍ、５Ｈ）、１．４４-１．７４（ｍ、１０Ｈ）、１．２５-１．３０（ｍ、１Ｈ）、０．９７-１．０５（ｍ、２Ｈ）。
【化１８７】
0005876513.tif 000235
ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ３１４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２３-７．３５（ｍ、５Ｈ）、３．５２（ｄｄ、２Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０-２．６１（ｍ、５Ｈ）、１．９５（ｂｓ、１Ｈ）、１．６５-１．６７（ｍ、５Ｈ）、１．２４-１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．００-１．２２（ｍ、５Ｈ）、０．７９-．０．９２（ｍ、２Ｈ）。
【化１８８】
0005876513.tif 000236
ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ２３８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．８６-３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、１Ｈ）、３．４０-３．６６（ｍ、６Ｈ）、２．８２（ｄｄ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１-２．１３（ｍ、６Ｈ）、１．４５-１．９２（ｍ、２０Ｈ）、１．１６-１．３３（ｍ、４Ｈ）、０．８９-１．１０（ｍ、４Ｈ）。
【化１８９】
0005876513.tif 000237
ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ２７４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．１３-７．２９（ｍ、１０Ｈ）、４．３２-４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．０８-４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．４１-３．７０（ｍ、５Ｈ）、３．３２-３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．０９-３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．５６-２．７２（ｍ、９Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．９３-２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．２０-１．８４（ｍ、１０Ｈ）。
【化１９０】
0005876513.tif 000238
ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ２４６。
【化１９１】
0005876513.tif 000239
ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ２６８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．７６-３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．４８-３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．３１-３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．８０-２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．５９-２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．１２-２．１３（ｍ、３Ｈ）、１．５５-１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．７０７-１．３４（ｍ、１２Ｈ）、０．７９-０．９０（ｍ、６Ｈ）。
【化１９２】
0005876513.tif 000240
ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ２６２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２５-７．３３（ｍ、５Ｈ）、３．４４-３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８-２．６３（ｍ、３Ｈ）、１．９１-１．９３（ｄ、ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、１．４０-１．５３（ｍ、７Ｈ）。
【化１９３】
0005876513.tif 000241
ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ２６６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．９５-４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、１Ｈ）、３．４１-３．６７（ｍ、６Ｈ）、２．８１（ｄｄ、２Ｈ）、２．６２（ｄｄ、２Ｈ）、１．６１-１．７５（ｍ、１６Ｈ）、１．４４-１．５２（ｍ、５Ｈ）、１．１２-１．３２（ｍ、１７Ｈ）、０．８３-０．９４（ｍ、４Ｈ）。
【化１９４】
0005876513.tif 000242
ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ３５２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２２-７．３５（ｍ、１０Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．４０-３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１-２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５-２．４８（ｍ、３Ｈ）、１．４９-１．６０（ｍ、７Ｈ）。
【化１９５】
0005876513.tif 000243
ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ２６０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１４-７．２９（ｍ、５Ｈ）、２．５０-２．７８（ｍ、８Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６-１．７０（ｍ、９Ｈ）。
【化１９６】
0005876513.tif 000244
ＭＳＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｅ２６０。
【０２１３】
実施例７２：反応スキーム
Ｉ．スキーム
【化１９７】
0005876513.tif 000245
スキーム１  重要な中間体の合成
【化１９８】
0005876513.tif 000246
スキーム２  Ａ-１、Ａ-５、Ａ-１-ＣおよびＡ-５-Ｃの合成
【化１９９】
0005876513.tif 000247
スキーム３  Ａ-９およびＡ-９-Ｃの合成
【化２００】
0005876513.tif 000248
スキーム４  Ｂ-１３、Ｂ-１３-３Ｄ、Ｂ-１３-３Ｄ-ｉ、Ｂ-１５、Ｂ-１３-Ｃ、Ｂ-１３-３Ｄ-Ｃ、Ｂ-１３-３Ｄ-ｉ-ＣおよびＢ-１５-Ｃの合成
【化２０１】
0005876513.tif 000249
スキーム５  Ｂ-１-Ｄ、Ｂ-３-ＤおよびＢ-１-２Ｄの合成
【化２０２】
0005876513.tif 000250
スキーム６  Ｇ-３-２およびＧ-３-３の合成
【化２０３】
0005876513.tif 000251
スキーム７  Ｇ-４-２およびＧ-４-３の合成
【化２０４】
0005876513.tif 000252
スキーム８  Ａ-１１、Ａ-１１-Ｃの合成
【化２０５】
0005876513.tif 000253
スキーム９  Ａ-２５、Ａ-２５-Ｃの合成
【化２０６】
0005876513.tif 000254
スキーム１０  Ａ-３、Ａ-３-Ｃ、Ａ-７およびＡ-７-Ｃの合成
【化２０７】
0005876513.tif 000255
スキーム１１  Ａ-２６、Ａ-２７-Ｃ、Ａ-２６およびＡ-２７-Ｃの合成
【化２０８】
0005876513.tif 000256
スキーム１２  Ｂ-１７-３Ｄ、Ｂ-２７、Ｂ-１７-３Ｄ-Ｃ、Ｂ-５-２Ｄ、Ｂ-５-２Ｄ-ＣおよびＢ-５-２Ｄ-Ｃ-ｉの合成
【化２０９】
0005876513.tif 000257
スキーム１３  Ｂ-２５-３Ｄ、Ｂ-２８およびＢ-２６-２Ｄの合成
【化２１０】
0005876513.tif 000258
スキーム１４  フマギロール-Ｄ６の合成
【化２１１】
0005876513.tif 000259
スキーム１５  Ｇ-５-３-Ｅ、Ｇ-５-３-ＺおよびＧ-５-４-Ｅの合成
【化２１２】
0005876513.tif 000260
スキーム１６  Ｇ-２-４の合成
【化２１３】
0005876513.tif 000261
スキーム１７  Ａ-１２およびＡ-１２-Ｃの合成
【化２１４】
0005876513.tif 000262
スキーム１８  Ｂ-１８-３Ｄの合成
【化２１５】
0005876513.tif 000263
スキーム１９  Ａ-１３-ｉ、Ａ-Ｔｗｏ-ＯＭｅおよびＡ-２９の合成
【化２１６】
0005876513.tif 000264
スキーム２０  Ｇ-３-２ＢおよびＧ-３-１Ｂ
【０２１４】
実施例７３
【化２１７】
0005876513.tif 000265
0005876513.tif 000266
化合物Ｇ-１-１：ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のフマギロール（４．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）および４ＡのＭＳ（４０ｇ）の混合物にＰＣＣ（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にＡｌ２Ｏ３のパッドに通して濾過した。濾過物を真空下で濃縮した。得られる残渣をシリカゲル上で精製し、無色の油としてＧ-１-１（３．５ｇ、９２％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．６５-２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．５０-２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．３７-２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．０７-２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．０２-２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．７０-１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）。
【０２１５】
化合物Ｇ-１-２：乾燥させたＴＨＦ（５ｍＬ）中のＧ-１-１（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下-７８℃で液下添加した。当該温度で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴＢＤＭＳＣｌ（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌し、水を加えることにより急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる残渣をシリカゲル上で精製し、無色の油としてＧ-１-２（３５０ｍｇ、５０％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）、４．９０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、３．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、２．０２-２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）、０．１７（ｓ、３Ｈ）、０．１６（ｓ、３Ｈ）。
【０２１６】
化合物Ａ-１およびＡ-５：乾燥させたＴＨＦ（２ｍＬ）中のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）および４ＡのＭＳ（２００ｍｇ）の混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。懸濁液を０℃に冷却し、Ｇ-１-２（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を濾過し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル上で２回精製し、黄色の油としてＡ-１（１０ｍｇ、９．５％）および黄色の油としてＡ-５（９ｍｇ、８．６％）を得た。
【０２１７】
Ａ-１について。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１１-５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．７４-２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．４７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．３１-２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．０５-２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．７７-１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．４６-１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．４、１７．０、２４．７、２６．４、３９．５、４１．７、５０．０、５３．２、５７．２、５７．３、５７．８、５９．７、８２．４、１１７．３、１３４．１、２０７．５。
【０２１８】
Ａ-５について。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．０６-５．０９（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．７３-２．７７（ｍ、３Ｈ）、２．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．２５-２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１５-２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０４-２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．５５-１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０２１９】
実施例７４
【化２１８】
0005876513.tif 000267
化合物Ａ-９：乾燥させたＴＨＦ（２ｍＬ）中のＧ-１-１（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下-７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、溶液を室温に温め、０．５時間撹拌し、次に乾燥させたＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮＦＳｉ（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を-７８℃で加えた。室温で２時間撹拌し続けた。混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で２回精製し、黄色の油としてＡ-９を得た（４８ｍｇ、４４．７％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１０-５．１３（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．２３-２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．０５-２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８３-１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）。
【０２２０】
実施例７５
【化２１９】
0005876513.tif 000268
化合物Ａ-９-Ｃ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＡ-９の溶液（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）にＮａＢＨ４（５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗Ａ-９-Ｃを得て、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーを実施し、無色の油としてＡ-９-Ｃ(31 mg, 52%)を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．６３-４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．４４-２．５３（ｍ、３Ｈ）、２．２９-２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．０５-２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．３７-１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｓ、３Ｈ）。
【０２２１】
実施例７６
【化２２０】
0005876513.tif 000269
化合物Ｂ-１３：乾燥させたＴＨＦ（３ｍＬ）中のＧ-１-１（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下-７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。当該温度で３０分間撹拌後、混合物を室温に温め、２時間撹拌し、その後Ｄ２Ｏで急冷した。混合物を室温で２時間撹拌し続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、黄色の油としてＢ-１３を得た（４８ｍｇ、４８％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．６１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．３７-２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．０７-２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、１．７５（ｓ、３Ｈ），１．７０-１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）。
【０２２２】
実施例７７
【化２２１】
0005876513.tif 000270
化合物Ｂ-１３-Ｃ：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＢ-１３の溶液（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）にＮａＢＨ４（３２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、粗Ｂ-１３-Ｃを得て、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、無色の油として、Ｂ-１３-Ｃ（１３ｍｇ、３２％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．３７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．５７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．３５-２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．１７-２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、０．９７-０．９９（ｍ、１Ｈ）。
【０２２３】
実施例７８
【化２２２】
0005876513.tif 000271
化合物Ｇ-２-１．５：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＧ-２-１（２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥させた氷／アセトン浴を用いて、-７８℃に冷却した。冷却した溶液を青色が持続するまで、オゾンガスで４５分間泡立たせた。反応物をＯ２で５分間泡立たせた。溶液をＮａＢＨ４（１．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）で-７８℃で処理し、１時間かけて-２０℃まで徐々に温度を上昇させた。さらに、ＮａＢＨ４（１．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに１時間撹拌し、濾過した。濾過物を減圧下で蒸発させ、粗Ｇ-２-１．５を得て、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーを実施し、白色の固体としてＧ-２-１．５を得た（１．４５ｇ、８０％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．３５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、３．８４-３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．７４-２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．１７-２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１．６８-１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、０．９９-１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｓ、３Ｈ）、０．０８（ｓ、３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例７９
【化２２３】
0005876513.tif 000272
Ｂ-１３-３ＤおよびＢ-１３-３Ｄ-ｉ：乾燥させたＴＨＦ（３ｍＬ）中のＧ-１-１（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下-７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。当該温度で３０分間撹拌後、混合物を室温に温め、２時間撹拌し、その後Ｄ２Ｏで急冷した。混合物を室温で一晩撹拌し続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、黄色の油としてＢ-１３-３Ｄ（３０ｍｇ、３０％）および黄色の油としてＢ-１３-３Ｄ-ｉ（３０ｍｇ、３０％）を得た。
【０２２５】
Ｂ-１３-３Ｄについて。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．５４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．３０-２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．０５-２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、１．８０（ｓ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。
【０２２６】
実施例８０
【化２２４】
0005876513.tif 000273
化合物Ａ-１３-ｉ：乾燥させたＴＨＦ（２ｍＬ）中のＡ-９（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下-７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。当該温度で３０分間撹拌した後、混合物を室温に温め、２時間撹拌し、Ｈ２Ｏで急冷した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、黄色の油としてＡ-９（２３ｍｇ、４６％）および無色の油としてＡ-１３-ｉ（２０ｍｇ、４０％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１７-５．２３（ｍ、０．５Ｈ）、５．０７-５．１１（ｍ、１．５Ｈ）、３．８９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．７２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．５７-２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２６-２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．９７-２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）。
【０２２７】
実施例８１
【化２２５】
0005876513.tif 000274
化合物Ａ-Ｔｗｏ-ＯＭｅ：ＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）中のＡ-９（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＨ（Ｈ２Ｏ中の２Ｎ、０．２５ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。当該温度で８時間撹拌した後、混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、黄色の油としてＡ-Ｔｗｏ-ＯＭｅ（１７ｍｇ、３２％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．５３-２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４３-２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．２２-２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．０５-２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、１．４１-１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６．３、１７．０、２４．７、２６．２、２９．１、３５．０、４７．８、４８．３、５４．１、５５．３、５７．１、５８．２、５８．８、９８．８、１１７．５、１３３．３、２０２．６。
【０２２８】
実施例８２
【化２２６】
0005876513.tif 000275
化合物Ｂ-１５：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＢ-１３（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を雰囲気温度で２時間、水素雰囲気下で１０％のＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）で水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーを実施し、黄色の油としてＢ-１５（４０ｍｇ、９９％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．５２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１．９３-１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８０-１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６２-１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．１９-１．５５（ｍ、５Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）、０．８４（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０２２９】
実施例８３
【化２２７】
0005876513.tif 000276
化合物Ａ-１-Ｃ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＡ-１（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を室温に温め、０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗Ａ-１-Ｃを得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体としてＡ-１-Ｃ（５０ｍｇ、７１％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１１-５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、１Ｈ）、３．５２-３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．２６-２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、１Ｈ）、２．０６-２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、１．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｓ、１Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０２３０】
実施例８４
【化２２８】
0005876513.tif 000277
化合物Ｂ-１-Ｄ：乾燥させたＴＨＦ（３ｍＬ）中のＢ-１３（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下-７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１０分間撹拌した後、溶液を室温に温め、１時間撹拌し、次に乾燥させたＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチルベンゼン-スルフィンイミドイルクロリド（２５２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を-７８℃で加えた。２時間撹拌し続けた。混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、次に分取ＴＬＣで２回精製し、無色の油としてＢ-１-Ｄ（１８ｍｇ、１６％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．２３（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．６２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．２３-２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．１０-２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）。
【０２３１】
実施例８５
【化２２９】
0005876513.tif 000278
化合物Ｂ-３-Ｄ：乾燥させたＴＨＦ（３ｍＬ）中のＢ-１５（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下-７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１０分間撹拌した後、溶液を室温に温め、１時間撹拌し、次に乾燥させたＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチルベンゼン-スルフィンイミドイルクロリド（１１４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を-７８℃で加えた。２時間撹拌し続けた。混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、次に分取ＴＬＣで２回精製し、無色の油としてＢ-３-Ｄ（９ｍｇ、１６％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．２３（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．５９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．８５（ｓ、１Ｈ）、１．４０-１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．２０-１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）、０．８３（ｄｄ、６Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０２３２】
実施例８６
【化２３０】
0005876513.tif 000279
化合物Ａ-５-Ｃ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＡ-５（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を室温まで温め、０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗Ａ-５-Ｃを得て、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体としてＡ-５-Ｃ（４０ｍｇ、５７％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２０-５．２１（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、１Ｈ）、３．６７-３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５０-３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、２．６６-２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５７-２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４２-２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３３-２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．１４-２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．００-２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８９-１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．２１-１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．１０-１．１２（ｍ、３Ｈ）。
【０２３３】
実施例８７
【化２３１】
0005876513.tif 000280
化合物Ｂ-１５-Ｃ：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＢ-１５（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（３２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、粗Ｂ-１５-Ｃを得て、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーを実施し、無色の油としてＢ-１５-Ｃ（１３ｍｇ、３２％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．４８-２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、１Ｈ）、２．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１９．０Ｈｚ）、１．８６-１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．５３-１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３２-１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．１８-１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、０．８４（ｄｄ、６Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０２３４】
実施例８８
【化２３２】
0005876513.tif 000281
化合物Ａ：ＰＰｈ３（５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）および臭化シクロペンチル（８．８ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の混合物を１６０〜２００℃で２４時間加熱し、室温で冷却した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨから再結晶化し、白色の固体として化合物Ａ（９ｇ、６５％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．８８-７．９２（ｍ、９Ｈ）、７．７５-７．７９（ｍ、６Ｈ）、４．５０-４．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２８-２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．６２-１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．２０-１．２９（ｍ、２Ｈ）。
【０２３５】
化合物Ｇ-２-２-Ｍ：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＧ-２-１．５（７８２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および４ＡのＭＳ（２ｇ）の混合物にＰＣＣ（７４３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分後、反応混合物を活性炭素のパッドに通して濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、白色の固体としてＧ-２-２-Ｍ（８００ｍｇ）を得た。粗化合物は次のステップに使用した。
【０２３６】
化合物Ｇ-２-２：乾燥させたＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＡ（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液の混合物にｎ-ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を-７８℃で液下添加した。反応混合物を０℃に徐々に温め、次に乾燥させたＴＨＦ中の粗Ｇ-２-２-Ｍ（８００ｍｇ）の溶液を加え、室温に温めた。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、白色固体としてＧ-２-２（１００ｍｇ、１２％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．２９（ｓ、１Ｈ）、３．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．５０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．０６-２．２４（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、１．５３-１．６８（ｍ、７Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、０．８８-０．９１（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）。
【０２３７】
化合物Ｇ-２-３：乾燥させたＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＧ-２-２（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗Ｇ-２-３（４７０ｍｇ、１００％）を次のステップに使用した。
【０２３８】
化合物Ｇ-２-４：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＧ-２-３（４７０ｍｇ）および４ＡのＭＳ（２ｇ）の混合物にＰＣＣ（７００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌した。反応混合物をＡｌ２Ｏ３のパッドに通して濾過した。濾過物を真空下で濃縮した。得られる残渣をシリカゲル上で精製し、無色の油としてＧ-２-４（２つのステップで２００ｍｇ、５２％）得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．３０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．６５-２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．４９-２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３５-２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．０４-２．２８（ｍ、６Ｈ）、１．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、１．５９-１．７３（ｍ、５Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）。
【０２３９】
化合物Ａ-１２：乾燥させたＴＨＦ（３ｍＬ）中のＧ-２-４（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下-７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、溶液を室温に温め、さらに０．５時間撹拌し、乾燥させたＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮＦＳｉ（１８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を-７８℃で加えた。室温で２時間撹拌し続けた。混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で２回精製し、黄色の油としてＡ-１２（３５ｍｇ、３３％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２１-５．２４（ｍ、１．５Ｈ）、５．１１-５．１３（ｍ、０．５Ｈ）、４．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．３０-２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．０３-２．２３（ｍ、５Ｈ）、１．９３-１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、１．５１-１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）。
【０２４０】
実施例８９
【化２３３】
0005876513.tif 000282
化合物Ａ-１２-Ｃ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＡ-１２（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗Ａ-１２-Ｃを得て、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーを実施、無色の油としてＡ-１２-Ｃ（１４ｍｇ、７８％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、４．６１-４．６３（ｍ、０．５Ｈ）、４．７６-４．７５（ｍ、０．５Ｈ）、４．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．５３-３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．５５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．４６-２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、１Ｈ）、２．２８-２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．０５-２．２１（ｍ、５Ｈ）、１．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．５４-１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）、１．３７-１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｓ、３Ｈ）。
【０２４１】
実施例９０
【化２３４】
0005876513.tif 000283
化合物Ｇ-３-１Ｂ-Ｐ：乾燥させたＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＧ-２-１．５（１０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（２６．８ｇ、２６８．８ｍｍｏｌ）およびｎ-Ｂｕ３Ｐ（１０．９ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のＡＤＤＰ（１３．５ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、白色の固体としてＧ-３-１（６．９ｇ、５８％）および白色の固体としてＧ-３-１Ｂ-Ｐ（１００ｍｇ、１％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．７０-５．７７（ｍ、１Ｈ）、５．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ）、５．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．３８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、３．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．２０-２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、１．７０-１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）、０．９５-０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ）。
【０２４２】
化合物Ｇ-３-１Ｂ：乾燥させたＴＨＦ（５ｍＬ）中のＧ-３-１Ｂ-Ｐ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、白色の固体としてＧ-３-２Ｂ（４５ｍｇ、６７％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．７１-５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ）、５．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、４．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、２．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．３５（ｓ、１Ｈ）、２．２０-２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．００-２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．７４-１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、０．９９-１．０２（ｍ、１Ｈ）。
【０２４３】
実施例９１
【化２３５】
0005876513.tif 000284
化合物Ｇ-３-１：乾燥させたＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＧ-２-１．５（１０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（２６．８ｇ、２６８．８ｍｍｏｌ）およびｎ-Ｂｕ３Ｐ（１０．９ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のＡＤＤＰ（１３．５ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を一晩室温で撹拌し、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、白色の固体としてＧ-３-１（６．９ｇ、５８％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、３．６９-３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．３４-３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．６２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．１１-２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、１．８７-１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．５９-１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）、０．８５-０．９５（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｓ、９Ｈ）、０．０１（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。
【０２４４】
化合物Ｇ-３-２：乾燥させたＴＨＦ（１ｍＬ）中のＧ-３-１（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で撹拌し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、無色の油としてＧ-３-２（４５ｍｇ、６７％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．３７-４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．７７-３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．７４-２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．３２（ｓ、１Ｈ）、２．１８-２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．９５-２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．６８-１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、０．９５-１．０５（ｍ、１Ｈ）。
【０２４５】
実施例９２
【化２３６】
0005876513.tif 000285
化合物Ｇ-４-１：乾燥させたＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＧ-２-１．５（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、フェノール（６１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のＤＥＡＤ（４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、白色の固体としてＧ-４-１（４１ｍｇ、７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１９-７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．８４-６．８８（ｍ、３Ｈ）、４．３０（ｓ、１Ｈ）、４．０７-４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．１２-２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．００-２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．８１-１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．６５-１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）、０．８７-０．９１（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、０．０１（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。
【０２４６】
化合物Ｇ-４-２：乾燥させたＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＧ-４-１（１０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、無色の油としてＧ-４-２（６．０ｇ、８０％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９-７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．９０-６．９８（ｍ、３Ｈ）、４．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、４．１２-４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．４５（ｓ、１Ｈ）、２．１８-２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１０-２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９１-２．０４（ｍ、３Ｈ）、１．７６-１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、０．９７-０．９９（ｍ、１Ｈ）。
【０２４７】
実施例９３
【化２３７】
0005876513.tif 000286
化合物Ｂ-１８-３Ｄ：乾燥させたＴＨＦ（３ｍＬ）中のＧ-２-４（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下-７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で３０分間撹拌した後、混合物を室温に温め、２時間撹拌し、Ｄ２Ｏで急冷した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、無色の油としてＢ-１８-３Ｄ（３５ｍｇ、５０％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．３１（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．６３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．３６-２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．１３-２．２８（ｍ、５Ｈ）、２．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、１．８８（ｓ、１Ｈ）、１．６０-１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）。
【０２４８】
実施例９４
【化２３８】
0005876513.tif 000287
Ｂ-１３-３ＤおよびＢ-１３-３Ｄ-ｉ：乾燥させたＴＨＦ（３ｍＬ）中のＧ-１-１（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下-７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。当該温度で３０分間撹拌した後、混合物を室温に温め、２時間撹拌し、Ｄ２Ｏで急冷した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、黄色の油としてＢ-１３-３Ｄ（３０ｍｇ、３０％）および黄色の油としてＢ-１３-３Ｄ-ｉ（３０ｍｇ、３０％）を得た。
【０２４９】
Ｂ-１３-３Ｄ-ｉについて。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．１７-３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、２．３０-２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１１-２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、１Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．６３-１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０２５０】
実施例９５
【化２３９】
0005876513.tif 000288
化合物Ｂ-１３-３Ｄ-ｉ-Ｃ：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＢ-１３-３Ｄ-ｉ（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、粗Ｂ-１３-３Ｄ-ｉ-Ｃを得て、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーを実施し、無色の油としてＢ-１３-３Ｄ-ｉ-Ｃ（１５ｍｇ、９９％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、３．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．３６-２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．１２-２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．８６-１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｓ、１Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、１Ｈ）。
【０２５１】
実施例９６
【化２４０】
0005876513.tif 000289
化合物Ｇ-３-３：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＧ-３-２（６．５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）および４ＡのＭＳ（１０ｇ）の溶液にＰＣＣ（１０．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、Ａｌ２Ｏ３のパッドに通して濾過した。濾過物を真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、白色の固体としてＧ-３-３（５．２ｇ、８０％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１０-４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．７７-３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．７６-２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６８-２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５２-２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．０４-２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９５-１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、１．７０-１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）。
【０２５２】
実施例９７
【化２４１】
0005876513.tif 000290
化合物Ｇ-４-３：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＧ-４-２（６．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）および４ＡのＭＳ（１０ｇ）の混合液にＰＣＣ（１１．３ｇ、５３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、Ａｌ２Ｏ３のパッドに通して濾過した。濾過物を真空下で濃縮した。得られる残渣をシリカゲル上で精製し、白色の固体としてＧ-４-３（４．０ｇ、６７％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２７-７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．９１-６．９８（ｍ、３Ｈ）、４．１２-４．１６（ｍ、３Ｈ）、３．７７-３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．８５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．６７-２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．５０-２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．００-２．１２（ｍ、３Ｈ）、１．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、１．６３-１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
実施例９８
【化２４２】
0005876513.tif 000291
化合物Ａ-１１-Ｃ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＡ-１１およびＡ-１５（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（３２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、０．５時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮し、粗Ａ-１１-Ｃを得て、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーを実施し、無色の油としてＡ-１１-Ｃ（２３ｍｇ、４６％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．７０-４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．６１-４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、３．６７-３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．４２-２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、１Ｈ）、１．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１．８７-１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．５８-１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．３６-１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）。
【０２５４】
実施例９９
【化２４３】
0005876513.tif 000292
化合物Ａ-２５-Ｃ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＡ-２５およびＡ-２８（２３１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１５０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、０．５時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮し、粗Ａ-２５-Ｃを得て、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーを実施、黄色の油としてＡ-２５-Ｃ（２３６ｍｇ、１００％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．７３-４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．６４-４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．０３-４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．７８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．４５-２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、１Ｈ）、１．５８-２．０７（ｍ、３Ｈ）、１．３８-１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）。
【０２５５】
実施例１００
【化２４４】
0005876513.tif 000293
化合物Ｂ-１-２Ｄ：乾燥させたＴＨＦ（３ｍＬ）中のＢ-１３-３Ｄ（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下-７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１０分間撹拌した後、溶液を室温に温め、１時間撹拌し、次に乾燥させたＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチルベンゼン-スルフィンイミドイルクロリド（２５２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を-７８℃で加えた。室温で２時間撹拌し続けた。混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、分取ＴＬＣで２回精製し、無色の油としてＢ-１-２Ｄ（１５ｍｇ、１３％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．２３（ｓ、１Ｈ）、５．１６-５．１９（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．６８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．３１-２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．１７-２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、１Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。
【０２５６】
実施例１０１
【化２４５】
0005876513.tif 000294
化合物Ｂ-１７-３ＤおよびＢ-２７：乾燥させたＴＨＦ（３ｍＬ）中のＧ-３-３（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下-７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３０分間室温で撹拌した後、混合物を室温に温め、２時間撹拌し、Ｄ２Ｏで急冷した。混合物を一晩撹拌し続けた。混合物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、黄色の固体としてＢ-１７-３Ｄ（２０ｍｇ、２０％）および無色の油としてＢ-２７（１０ｍｇ、１０％）を得た。
【０２５７】
Ｂ-１７-３Ｄについて。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．８５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．８０-３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．７６-２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．９３-１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｓ、１Ｈ）、１．７２-１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）。
【０２５８】
実施例１０２
【化２４６】
0005876513.tif 000295
化合物Ｂ-１７-３Ｄ-Ｃ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＢ-１７-３Ｄ（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌを-７８℃で加え、０℃に温め、０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、粗Ｂ-１７-３Ｄ-Ｃを得て、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、無色の油としてＢ-１７-３Ｄ-Ｃ（１８ｍｇ、８６％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．３７（ｓ、１Ｈ）、３．７７-３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．３４（ｓ、１Ｈ）、２．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、１．９５-２．００（ｍ、１Ｈ）、１．６８-１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）、０．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）。
【０２５９】
実施例１０３
【化２４７】
0005876513.tif 000296
化合物Ｂ-２５-３ＤおよびＢ-２８：乾燥させたＴＨＦ（５ｍＬ）中のＧ-４-３（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下-７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３０分間室温で撹拌した後、混合物を室温に温め、２時間撹拌し、Ｄ２Ｏで急冷した。混合物を一晩撹拌し続けた。混合物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、白色の固体としてＢ-１７-３Ｄ（６０ｍｇ、１５％）および無色の油としてＢ-２８（３５ｍｇ、９％）を得た。
【０２６０】
Ｂ-２５-３Ｄについて。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．１３-４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．８５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．００-２．１２（ｍ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、１Ｈ）、１．６４-１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）。
【０２６１】
実施例１０４
【化２４８】
0005876513.tif 000297
化合物Ｇ-５-１：乾燥させたトルエン（１５０ｍＬ）中のＧ-２-１．５（５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８．７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．４ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の反応混合物に、アルゴン下０℃でＩ２（６．８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによって急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、無色の油としてＧ-５-１（３．８８ｇ、６０％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．３０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、３．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．１６-３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．５８-２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．１２-２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８５-１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．６８-１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）、０．９１-０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、０．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）。
【０２６２】
化合物Ｇ-５-２：ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中のＧ-５-１（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の反応混合物を３時間還流し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をＥｔＯＡｃ／ＰＥで洗浄し、白色の固体としてＧ-５-２（１５０ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１７．３［Ｍ-Ｉ］-。
【０２６３】
化合物フマギロール-Ｄ６-１：乾燥させたＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＧ-５-２（５０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ-ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．０３ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）をアルゴン下-７８℃で滴下添加した。当該温度を４０分間維持し、ＣＤ３ＣＯＣＤ３（４．３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間にわたって室温に徐々に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、白色の固体としてフマギロール-Ｄ６-１（１６ｍｇ、６０％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、３．４１-３．４４（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．５４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．３２-２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．１４-２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、１．７３-１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）、０．９１-０．９２（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）。
【０２６４】
化合物フマギロール-Ｄ６：乾燥させたＴＨＦ（１ｍＬ）中のフマギロール-Ｄ６-１（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、溶液ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、白色の固体としてフマギロール-Ｄ６（６２ｍｇ、８６％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、３．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．５８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．３４-２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．１４-２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．９８-２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、０．９７-１．００（ｍ、１Ｈ）。
【０２６５】
実施例１０５
【化２４９】
0005876513.tif 000298
化合物Ｇ-３-２Ｂ-Ｐ：乾燥させたＴＨＦ（５ｍＬ）中のＧ-２-１．５（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびｔ-ＢｕＯＫ（６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に２-ヨード-１，１，１-トリフルオロタン（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に徐々に温め、一晩撹拌し、濾過し、真空下に濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、白色の固体としてＧ-３-２Ｂ-Ｐ（４０ｍｇ、３３％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．０９-４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．１０-２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．６１-１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）、０．８７-０．９０（ｍ、１Ｈ）、０．７８（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）。
【０２６６】
化合物Ｇ-３-２Ｂ：乾燥させたＴＨＦ（５ｍＬ）中のＧ-３-２Ｂ-Ｐ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、溶液ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、無色の油としてＧ-３-２Ｂ（２０ｍｇ、６７％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、４．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、４．２０-４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．８５-２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．３５（ｓ、１Ｈ）、２．２０-２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０８-２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９８-２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．７５-１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、０．０９-１．０５（ｍ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例１０６
【化２５０】
0005876513.tif 000299
化合物Ｂ-２６-２Ｄ：乾燥させたＴＨＦ（３ｍＬ）中のＢ-２５-３Ｄ（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下-７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．５４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１０分間撹拌した後、溶液を室温に温め、１時間撹拌し、乾燥させたＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチルベンゼン-スルフィンイミドイルクロリド（２３１ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を-７８℃で加えた。室温で２時間撹拌し続けた。混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、分取ＴＬＣで精製し、無色の油としてＢ-２６-２Ｄ（４５ｍｇ、３７．５％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．０４-４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．８５-２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．００-２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、１Ｈ）、１．９０-１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。
【０２６８】
実施例１０７
【化２５１】
0005876513.tif 000300
化合物Ａ-２５：乾燥させたＴＨＦ（４ｍＬ）中のＧ-４-３（５３０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下-７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、２．２４ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。４５分間撹拌した後、溶液を０℃に温め、０．５時間撹拌し、乾燥させたＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮＦＳｉ（７５６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液を-７８℃で加えた。室温で２時間撹拌し続けた。混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、黄色の油としてＡ-２５およびＡ-２８（２３１ｍｇ、４１．３％）を得た。
化合物Ａ-２５：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡ-２５-Ｃ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および４ＡのＭＳ（１ｇ）の混合液にＰＣＣ（９０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、Ａｌ２Ｏ３のパッドに通して濾過した。濾過物を真空下で濃縮した。得られる残渣をシリカゲル上で精製し、黄色の油としてＡ-２５（３０ｍｇ、６１％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．２８-４．３２（ｍ、１Ｈ）、５．０９-５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、４．１３−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ、）、３．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．８２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．３１−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．００-２．１０（ｍ、３Ｈ）、１．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）．１．２８（ｓ、３Ｈ、）。
【０２６９】
実施例１０８
【化２５２】
0005876513.tif 000301
化合物Ａ-１１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡ-１１-Ｃ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および４ＡのＭＳ（１ｇ）の混合物にＰＣＣ（７８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、Ａｌ２Ｏ３のパッドに通して濾過した。濾過物を真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、黄色の油としてＡ-１１（３０ｍｇ、６０％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２８-５．３２（ｍ、１Ｈ）、５．１２-５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．７８-３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、２．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、２．７３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．３２-２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．９１-２．０６（ｍ、３Ｈ）、１．７４-１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。
【０２７０】
化合物Ａ-１１：乾燥させたＴＨＦ（４ｍＬ）中のＧ-３-３（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下-７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。４５分間撹拌した後、溶液を０℃で温め、０．５時間撹拌し、乾燥させたＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮＦＳｉ（６９９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液を-７８℃で加えた。室温で２時間撹拌した。混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、黄色の油としてＡ-１１およびＡ-１５（１４３ｍｇ、２７％）を得た。
【０２７１】
実施例１０９
【化２５３】
0005876513.tif 000302
化合物Ｇ-４-４：乾燥させたＴＨＦ（５ｍＬ）中のＧ-４-３（５００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下-７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。当該温度で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴＢＤＭＳＣｌ（８４０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌し、水を加えることによって急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、黄色の固体としてＧ-４-４（４００ｍｇ、６１％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２７-７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．９２-６．９７（ｍ、３Ｈ）、４．９３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．１３-４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、２．１３-２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ）、１．９５-２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、０．１８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０２７２】
化合物Ａ-２６およびＡ-２７：乾燥させたＴＨＦ（３ｍＬ）中のＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ、０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）および４ＡのＭＳ（２００ｍｇ）をアルゴン下で室温で一晩撹拌した。懸濁液を０℃に冷却し、Ｇ-４-４（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を濾過し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で２回精製し、無色の油としてＡ-２６（５ｍｇ、５％）および無色の油としてＡ-２７（５ｍｇ、５％）を得た。
【０２７３】
Ａ-２６について。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２７-７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．１０-４．１３（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．８４-２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．２１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、１．９９-２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１．６５-１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０２７４】
実施例１１０
【化２５４】
0005876513.tif 000303
化合物Ａ-２６-Ｃ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＡ-２６（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に-７８℃でＮａＢＨ４（３９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、無色の油としてＡ-２６-Ｃ（３０ｍｇ、５０％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．１３-４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７０-３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．２０-２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０８-２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９６-２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、１．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０２７５】
実施例１１１
【化２５５】
0005876513.tif 000304
化合物Ｇ-４-４：乾燥させたＴＨＦ（５ｍＬ）中のＧ-４-３（５００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下-７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴＢＤＭＳＣｌ（８４０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌し、水を加えることによって冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、黄色の固体としてＧ-４-４（４００ｍｇ、６１％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２７-７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．９２-６．９７（ｍ、３Ｈ）、４．９３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．１３-４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、２．１３-２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ）、１．９５-２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、０．１８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０２７６】
化合物Ａ-２６およびＡ-２７：乾燥させたＴＨＦ（３ｍＬ）中のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）および４ＡのＭＳ（２００ｍｇ）の混合物をアルゴン下室温で一晩撹拌した。懸濁液を０℃に冷却し、Ｇ-４-４（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を濾過し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で２回精製し、無色の油としてＡ-２６（５ｍｇ、５％）および無色の油としてＡ-２７（５ｍｇ、５％）を得た。
【０２７７】
Ａ-２７について。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．１１-４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．８３-２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１．９７-２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．８６-１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．５３-１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０２７８】
実施例１１２
【化２５６】
0005876513.tif 000305
化合物Ａ-２７-Ｃ：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＡ-２７（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（３９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を-７８℃で加えた。溶液を０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗Ａ-２７-Ｃを得て、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、無色の油としてＡ-２７-Ｃ（３２ｍｇ、５５％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２０-７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、６．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、４．０４-４．１０（ｍ、３Ｈ）、３．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、３．４４（ｓ、１Ｈ）、２．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．１８（ｓ、１Ｈ）、１．８４-２．１０（ｍ、５Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、０．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）。
【０２７９】
実施例１１３
【化２５７】
0005876513.tif 000306
化合物Ａ-２９：乾燥させたＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）および４ＡのＭＳ（２００ｍｇ）の混合物をアルゴン下室温で一晩撹拌した。懸濁液を０℃に冷却し、Ｇ-３-４（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を濾過し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で２回精製し、無色の油としてＡ-３（５ｍｇ、５％）および黄色の油としてＡ-２９（１０ｍｇ、１１％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．７６-３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．７３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１．９３-１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、１．７３-１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、１Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）。
【０２８０】
実施例１１４
【化２５８】
0005876513.tif 000307
化合物Ｇ-３-４：乾燥させたＴＨＦ（２ｍＬ）中のＧ-３-３（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下-７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。当該温度で３０分間撹拌後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＴＢＤＭＳＣ１（１６５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌し、水を加えることによって急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる残渣をシリカゲル上で精製し、黄色の油としてＧ-３-４（９０ｍｇ、６７．６％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．７４-４．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６０-３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、１．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、１．７６-１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．６４-１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）、０．７７（ｓ、９Ｈ）、０．０７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０２８１】
化合物Ａ-３およびＡ-７：乾燥させたＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および４ＡのＭＳ（２００ｍｇ）の混合物をアルゴン下で室温で一晩撹拌した。懸濁液を０℃に冷却し、Ｇ-３-４（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を濾過し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で２回精製し、無色の油としてＡ-３（２９ｍｇ、１９％）および黄色の固体としてＡ-７（３０ｍｇ、１９％）を得た。
【０２８２】
Ａ-３について。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６７-３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．８０-２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．１４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、１．７４-１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．５９-１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０２８３】
実施例１１５
【化２５９】
0005876513.tif 000308
化合物Ｇ-３-４：乾燥させたＴＨＦ（２ｍＬ）中のＧ-３-３（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下-７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。当該温度で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＴＢＤＭＳＣｌ（１６５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌し、水を加えることによって急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、黄色の油としてＧ-３-４（９０ｍｇ、６７．６％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．７４-４．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６０-３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、１．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、１．７６-１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．６４-１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）、０．７７（ｓ、９Ｈ）、０．０７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０２８４】
化合物Ａ-３およびＡ-７：乾燥させたＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および４ＡのＭＳ（２００ｍｇ）の混合物をアルゴン下で室温で一晩撹拌した。懸濁液を０℃に冷却し、Ｇ-３-４（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を濾過し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル上で２回精製し、無色の油としてＡ-３（２９ｍｇ、１９％）および黄色の固体としてＡ-７（３０ｍｇ、１９％）を得た。
【０２８５】
Ａ-７について。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、３．７７-３．８９（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．８２-２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．８６-１．９９（ｍ、３Ｈ）、１．７２-１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．５４-１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０２８６】
実施例１１６
【化２６０】
0005876513.tif 000309
化合物Ａ-７-Ｃ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＡ-７（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を-７８℃で加えた。溶液を０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗Ａ-７-Ｃを得て、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体としてＡ-７-Ｃ（１０ｍｇ、５０％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１６（ｓ、１Ｈ）、３．７６-３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．９０-２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．６６-１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｓ、１Ｈ）、１．０８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．８９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０２８７】
実施例１１７
【化２６１】
0005876513.tif 000310
化合物Ｂ-１３-３Ｄ-Ｃ：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＢ-１３-３Ｄ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に温め、０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、粗Ｂ-１３-３Ｄ-Ｃを得て、カラムクロマトグラフィーを実施し、無色の油としてＢ-１３-３Ｄ-Ｃ（１５ｍｇ、７４％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．５７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、２．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．３２-２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．１５-２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ）。
【０２８８】
実施例１１８
【化２６２】
0005876513.tif 000311
化合物Ｂ-５-２Ｄ：乾燥させたＴＨＦ（３ｍＬ）中のＢ-１７-３Ｄ（１９２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下-７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．７９ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１０分間撹拌した後、溶液を室温に温め、１時間撹拌し、乾燥させたＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチルベンゼン-スルフィンイミドイルクロリド（３６１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を-７８℃で加えた。室温で２時間撹拌し続けた。混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、分取ＴＬＣで２回精製し、無色の油としてＢ-５-２Ｄ（１０ｍｇ、５％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．２９（ｓ、１Ｈ）、３．７５-３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．５４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１．９６（ｓ、１Ｈ）、１．８９-１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）。
【０２８９】
実施例１１９
【化２６３】
0005876513.tif 000312
化合物Ｂ-５-２Ｄ-ＣおよびＢ-５-２Ｄ-Ｃ-ｉ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＢ-５-２Ｄ（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を-７８℃で添加し、０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、無色の油としてＢ-５-２Ｄ-Ｃ（８ｍｇ、２３％）および無色の油としてＢ-５-２Ｄ-Ｃ-ｉ（１１ｍｇ、３１％）を得た。
【０２９０】
Ｂ-５-２Ｄ-Ｃについて。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２７（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．６９-３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．７６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．０５（ｓ、１Ｈ）、１．８２-１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７１-１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）。
【０２９１】
実施例１２０
【化２６４】
0005876513.tif 000313
化合物Ｂ-５-２Ｄ-ＣおよびＢ-５-２Ｄ-Ｃ-ｉ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＢ-５-２Ｄ（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を-７８℃で加え、０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、無色の油としてＢ-５-２Ｄ-Ｃ（８ｍｇ、２３％）および無色の油としてＢ-５-２Ｄ-Ｃ-ｉ（１１ｍｇ、３１％）を得た。
【０２９２】
Ｂ-５-２Ｄ-Ｃ-ｉについて。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１２（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、３．７０-３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．７５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．３６（ｓ、１Ｈ）、１．７６-１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０２９３】
実施例１２１
【化２６５】
0005876513.tif 000314
化合物Ｇ-５-３-ＥおよびＧ-５-３-Ｚ：乾燥させたＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＧ-５-２（５０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下-７８℃でｎ-ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．０３ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。当該温度を４０分間維持し、ＣＦ３ＣＯＣＨ３（７．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間かけて室温にあたため、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、無色の油としてＧ-５-３-Ｅ（１５ｍｇ、５０％）および無色の油としてＧ-５-３-Ｚ（４ｍｇ、１３％）を得た。
【０２９４】
Ｇ-５-３-Ｅについて。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．３７（ｓ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．６２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．３５-２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．１８-２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、１．７２-１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）、０．９６-０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２９５】
Ｇ-５-３-Ｚについて。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．７５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、４．２７（ｓ、１Ｈ）、３．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．４５-２．５３（ｍ、３Ｈ）、２．０８-２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、１．６２-１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、０．８５-０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．７９（ｓ、９Ｈ）、０．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２９６】
化合物Ｇ-５-４-Ｅ：乾燥させたＴＨＦ（１ｍＬ）中のＧ-５-３-Ｅ（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られる粗残渣をシリカゲル上で精製し、無色の油としてＧ-５-４-Ｅ（１２ｍｇ、１１％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．１８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．３８（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．６６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．３４-２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．１７-２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．９４-２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．７３-１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）、０．９７-１．００（ｍ、１Ｈ）。
【０２９７】
実施例１２２：組み換えヒトＭｅｔＡＰ２の発現および精製
ＭｅｔＡＰ２の発現および精製の例示的な方法は、Ｇｒｉｆｆｉｔｈら（ＰＮＡＳ（１９９８）９５（２６）：１５１８３−１５１８８）に表される。端的に、組み換えＨｉｓのタグをつけたヒトＭｅｔＡＰ２は、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃバキュロウイルス発現系（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）を用いて発現される。組み換えバキュロウイルスのストックは製造者の指示に従って産生させ、増幅される。Ｈｉｇｈ  Ｆｉｖｅ細胞の１５センチメートルのプレートにバキュロウイルスを感染させてからタンパク質を３６時間培養する。
【０２９８】
細胞ペレットを秤量し事前に冷やした溶解バッファ［バッファＢ＋１％のＮｏｎｉｄｅｔＰ−４０／１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物（ＰＭＳＦ）／２μｇ／ｍｌロイペプチン／２μｇ／ｍｌアプロチニン／１μｇ／ｍｌペプスタチン］に（湿潤したペレットの５ｍｌ／ｇに）溶解する。可溶化液を氷上で１０分間インキュベートし、１０，０００×ｇで１０分間遠心分離にかける。上清をバッファＢ中に６ｍｌまで希釈し、事前に平衡化されたＴａｌｏｎレジン（ＣＬＯＮＴＥＣＨ）の１ｍｌと共に、４℃で１時間インキュベートした。Ｔａｌｏｎレジンを１，２００×ｇで３分間遠心分離によってペレットし、緩衝液Ｂの４×１０ｍｌで洗浄する。最後の洗浄の間、レジンをＢｉｏ−Ｒａｄ  Ｅｃｏｎｏカラムにスラリー化する。６×ＨｉｓのタグをつけたＭｅｔＡＰ２をバッファＢ中の５０ｍＭのイミダゾールの６ｍｌと共に溶出し、0.5mlの画分を回収する。組み換えＭｅｔＡＰ２の量および純度を２８０ｎｍの吸光度およびＳＤＳ／ＰＡＧＥ（１０％のゲル）によって分析する。最も多い量のＭｅｔＡＰ２を含む画分をプールし、緩衝液Ｂの３リットルに対して一晩透析し、４℃で保管する。
【０２９９】
実施例１２３：ＭｅｔＡＰ２に対する化合物の阻害のアッセイ
酵素アッセイをＧｒｉｆｆｉｔｈら（ＰＮＡＳ（１９９８）９５（２６）：１５１８３-１５１８８）に記述されているように９６ウェルのフォーマットで実施した。本発明の様々な濃度の化合物および溶媒制御を緩衝液Ａ（２０ｍＭのヘペス、ｐＨ７．５／４０ｍＭのＫＣｌ／１．５ｍＭのＣｏＣｌ２）中の１ｎＭの組換えＭｅｔＡＰ２と共に４℃で１時間インキュベートする。酵素反応を開始するために４ｍＭの最終濃度にＭｅｔ-Ｇｌｙ-Ｍｅｔ-Ｍｅｔを加え、３７℃でインキュベートする。１０ｍＭの最終濃度にＥＤＴＡを加えることによって、２０分後に反応物を急冷する。放出されたメチオニンをＢｅｎ-Ｂａｓｓａｔら（Ｊ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ（１９８７）１６９：７５１-７５７）に記述されているように定量化する。
【０３００】
ＩＣ５０値を計算し、本明細書の化合物がナノモル活性をいくらか有するＭｅｔＡＰ２の活性阻害剤であることを特定する。本明細書において提供される化合物は、ＭｅｔＡＰ２阻害についてＩＣ５０値が例えば約０．００１〜約２μＭまたはそれより小さい範囲を含む約０．００５〜約１００μＭ、または約０．００２〜約５０μＭの範囲であることを認められる。結果を表Ｑに示す。
【０３０１】
実施例１２４：除脂肪体重の実質的な減少がない体重減少
除脂肪体重は対象の正常機能に重要である。除脂肪体重の実質的な減少は、過体重または肥満の対象の治療の望ましい結果ではない。除脂肪体重に関する体重減少を分析するために試験を行う。
【０３０２】
食餌を誘導された肥満群と細身の群（対照）の２つの群にマウスを分ける。食餌を誘導された肥満群については、キロカロリーベースで６０％の脂肪を含む食事で、試験前および試験中に維持されたＣ５７ＢＬ／６Ｎｔａｃマウスを各群１５個体の２つの群にさらに分ける。食餌を誘導された肥満のマウスの平均体重は試験開始時、４０ｇである。細身の群については、１５個体のＣ５７ＢＬＩ６ＮＴａｃマウスが、試験の前と試験中に体重あたり４．３％の脂肪を含む食餌で維持される。細身のマウスの平均体重は試験開始時、３３ｇである。毎日の食餌の消費も記録する。
【０３０３】
１０％のＤＭＳＯ中の溶液として経口栄養によって、１ｍｇ／ｋｇ／日の用量で７日間、本発明の化合物を、食餌を誘導された肥満マウスの１個体に投与する。その他の食餌を誘導された肥満マウス群および細身のマウス群は何も投与されない。
【０３０４】
表Ａに表された結果。
【表１−１】
0005876513.tif 000315
【表１−２】
0005876513.tif 000316
【表１−３】
0005876513.tif 000317
【表１−４】
0005876513.tif 000318
【０３０５】
実施例１２５：体重減少およびチオレドキシン１（ＴＨＸ１）
食餌を誘導されたマウス、Ｃ５７ＢＬ／６Ｎｔａｃマウスは化合物２０１（フマギリン）、２０２、２０３、２３１および２３３の３ｍｇ／ｋｇを１日１回、１０日間経口投与された。第１日目からの体重の％差を各類似体について図１に表す。第１１日目に最後の用量から２４時間後にマウスを屠殺し、精巣を切除し凍結する。続いて凍結された精巣を均質化し、エンドプロテアーゼＧｌｕ-Ｃ消化に供する。得られる消化混合物をＬＣ-ＭＳ／ＭＳによって分析し、チオレドキシン（Ｔｈｒｘ）、アミノ酸１〜６のＮ末端ペプチドのレベルを定量化する。チオレドキシンはＭｅｔＡＰ２酵素の選択的基質であり、処理されていないチオレドキシン（処理されたデス-Ｍｅｔチオレドキシンアミノ酸２〜６ではないアミノ酸１〜６）の程度は、所与の組織内のＭｅｔＡＰ２阻害のレベルを示している。図２はこのようなＧｌｕ-Ｃ消化後のマウスの精巣内のＴＨＸ１Ｎ末端ペプチドの量を表し、類似体が精巣内で酵素を阻害する程度を示す。図３および４は化合物２０１、２０５、２０６および２１６の同じ実験を表す。これらの類似体に酵素の阻害は観察されず、治療のこの１０日にわたり強い体重減少があるにも関わらず、精巣の曝露がこれらの類似体と共に最小化されることを意味する。
【図面の簡単な説明】
【０３０６】
【図１】化合物２０１、２０２、２０３、２３１および２３３に対する第１日目からのマウスの体重の％差を表す。
【図２】Ｇｌｕ-Ｃ消化後のマウスの精巣内のＴＨＸ１Ｎ末端ペプチドの量を表す。
【図３】化合物２０１、２０５、２０６および２１６での第１日目からのマウスの体重の％差を表す。
【図４】Ｇｌｕ-Ｃ消化後のマウスの精巣内のＴＨＸ１Ｎ末端ペプチドの量を表す。
【図１】
0005876513.tif 000322
【図２】
0005876513.tif 000323
【図３】
0005876513.tif 000324
【図４】
0005876513.tif 000325