(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
−投薬インターフェース（２００）中へ実装されるように構成されるロックアウトばね（２６００）であって、該投薬インターフェースの近位端は、医療デバイスの本体（１４）の遠位端に取り付け可能である、ロックアウトばね（２６００）：
を含んでなる器具であって
−ここで該ロックアウトばね（２６００）は、第１のばねアーム（２６３０）及び第２のばねアーム（２６４０）を含み、
−該ロックアウトばね（２６００）は、第１の断面積を備えた少なくとも第１のエリア（３０４、３０６、３０８、３０８、３１０）を有し、
−電気抵抗が、ロックアウトばね（２６００）の両端の間で定められるように、
−該ロックアウトばね（２６００）は、第１の断面積よりも小さい第２の断面積を有する少なくとも第２のエリア（３００、３０２、３１４、３１６）を有し、そして
−少なくとも１つの第２のエリア（３００、３０２、３１４、３１６）中の該ロックアウトばね（２６００）は導電材料で作られる、
上記器具。
【請求項２】
前記器具は、前記ロックアウトばね（２６００）の少なくとも前記第２のエリア（３００、３０２、３１４、３１６）の抵抗を測定することができる、デバイスに導電的に取り付けられるように構成される手段（２６３０、２６４０）を含む、請求項１に記載の器具。
【請求項３】
前記第２の断面は、前記第１の断面の最大で３０％である、請求項１又は２に記載の器具。
【請求項４】
前記ロックアウトばね（２６００）は、金属で作られる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の器具。
【請求項５】
前記導電材料は、負の温度係数サーミスタか又は正の温度係数サーミスタを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の器具。
【請求項６】
前記ロックアウトばね（２６００）は、フォームフィット、圧力嵌め及び／又は材料接合により前記投薬インターフェース（２００）へ実装されるように構成される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の器具。
【請求項７】
前記ロックアウトばね（２６００）は、前記医療デバイスの液体を含有する少なくとも１つのカートリッジ（９０、１００）に近接して実装されるように構成される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の器具。
【請求項８】
前記ロックアウトばね（２６００）は、前記医療デバイスの液体を含有する少なくとも１つのカートリッジ（９０、１００）と接触して実装されるように構成される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の器具。
【請求項９】
前記ロックアウトばね（２６００）は、第１及び第２のばねアーム（２６３０、２６４０）が初期の距離（ＤＭ１）だけ互いに離れている応力のない状態、及び、第１及び第２のばねアーム（２６３０、２６４０）が初期の距離（ＤＭ１）よりも小さい第２の距離（ＤＭ２）だけ互いに離れていて再取り付けを阻止する応力状態、を有することによって、該投薬インターフェース（２００）の医療デバイス（１４）への第２の取り付けを阻止するように構成される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の器具。
【請求項１０】
−ロックアウトばね（２６００）の少なくとも第２のエリアの電気抵抗を測定する工程であって、該ロックアウトばね（２６００）が第１のばねアーム（２６３０）及び第２のばねアーム（２６４０）を含む行程；
−該ロックアウトばね（２６００）がさらに、第１の断面積を備えた少なくとも第１のエリアを有し、該第２のエリアが第１の断面積より小さい第２の断面積を有し、そして少なくとも第２のエリア中の該ロックアウトばね（２６００）が導電材料で作られる、該測定工程；及び
−該ロックアウトばね（２６００）の少なくとも該第２のエリアの上記電気抵抗を決定する工程；
を含んでなる、方法。
【請求項１１】
温度は少なくとも部分的に決定された抵抗に基づいて決定される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
抵抗は直接法又は間接法を用いて測定される、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
抵抗は、ロックアウトばね（２６００）が取り付けられる医療デバイスが使用される前に測定される、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
測定温度が事前に定義された間隔の範囲外である及び／又はあった場合、使用者は通知されるか又は前記医療デバイスの使用は禁止される、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
測定抵抗はロックアウトばね（２６００）を特定するのに使用される、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、少なくとも２つの薬物作用物質を別々のリザーバから送達する医療デバイスに関する。そのような薬物作用物質は第１及び第２の薬剤を含んでよい。医療デバイスは使用者によって自動的に又は手動で薬物を送達するための用量設定機構を含む。
【背景技術】
【０００２】
薬物作用物質は２つ又はそれ以上の複数用量のリザーバ、容器、又はパッケージ中に含まれてよく、各々は独立の（単一薬物化合物）又はプレミックス（共製剤化複数薬物化合物）薬物作用物質を含有する。
【０００３】
ある病状は１つ又はそれ以上の異なる薬剤を用いた処置を必要とする。幾つかの薬物化合物は、最適治療用量を送達するために互いに特定の関係で送達される必要がある。本特許出願は、併用療法が望ましいが、しかし限定されるものではなく、安定性、不充分な治療成績及び毒性などの理由で単一製剤では可能ではない場合に特に有利である。
【０００４】
例えば、ある場合には、ＧＬＰ−１又はＧＬＰ−１アナログなどのグルカゴン様ペプチド−１（第２の薬剤とも呼ばれ得る）と併せて、長時間作用型インスリン（第１及び一次薬剤とも呼ばれ得る）で糖尿病患者を処置することは、有益といえる。
【０００５】
従って、使用者が薬物送達デバイスの複雑な物理的操作で行うことなしに、簡単な単一注射又は送達工程で２つ又はそれ以上の薬剤の送達デバイスを備える必要性がある。提案される薬物送達デバイスは、２つ又はそれ以上の活性薬物作用物質のための別々の保存容器又はカートリッジ保持器を備える。これらの活性薬物作用物質は次いで、単一送達手順中に、ただ組み合わされ及び／又は患者に送達される。これらの活性作用物質は併用用量で一緒に投与され得て、又は別にこれらの活性作用物質は交互に順次組み合わせ得る。
【０００６】
薬物送達デバイスはまた薬剤の量を変える機会を可能にする。例えば、１つの流体量は、注射器具の特性を変えること（例えば、使用者可変用量を設定しデバイスの「固定」用量を変えること）により変更できる。第２の薬剤量は、異なる容量及び／又は濃度の第２の活性作用物質を含有する各バリアントで、種々の二次薬物を含有するパッケージを製作することにより変えることができる。
【０００７】
薬物送達デバイスは単一投薬インターフェースを有してよい。このインターフェースは、少なくとも１つの薬物作用物質を含有する薬剤の一次リザーバ及び二次リザーバと流体連通のために構成され得る。この薬物投薬インターフェースは、２つ又はそれ以上の薬剤がシステムを出てそして患者に送達されることができるタイプの出口であり得る。
【０００８】
不連続単位として又は混合単位としての化合物の組み合わせが、両頭針アセンブリを介して体内に送達できる。これは使用者の観点から、標準ニードルアセンブリを使用する現在市販の注射器具に十分に適合するように実現され得る、組み合わせ薬物注射システムを備えよう。１つの可能な送達手順は下記の工程を含み得る：
【０００９】
１．投薬インターフェースを電気機械的注射器具の遠位端に取り付ける。投薬インターフェースは第１及び第２の近位針を含む。第１及び第２の針は、それぞれ一次化合物を含有する第１のリザーバ及び二次化合物を含有する第２のリザーバを穿孔する。
２．両頭針アセンブリのような用量ディスペンサを投薬インターフェースの遠位端に取り付ける。このように、ニードルアセンブリの近位端は一次化合物及び二次化合物の両方と流体連通する。
３．所望の用量の一次化合物を、例えばグラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）を介して注射器具からダイヤルアップ／セットする。
４．使用者が一次化合物の用量を設定した後、マイクロプロセッサ制御コントロールユニットは二次化合物の用量を測定又は算定し得て、そして好ましくは既保存治療用量プロファイルに基づきこの第２の用量を測定又は算定し得る。それが次いで使用者によって注射され得る薬剤のこの計算された組み合わせである。治療用量プロファイルは使用者が選択可能であり得る。
５．場合により、第２の用量が算定された後、デバイスはアームド条件下に置かれ得る。そのようなアームド（armed）条件下では、これは「ＯＫ」ボタンを制御パネルに押圧し及び／又は保持することによって実現され得る。この条件は、デバイスが併用用量を投薬するのに使用されることができる前に、事前に定義された期間より大きく備え得る。
６．次いで使用者は、用量ディスペンサ（例えば、両頭針アセンブリ）の遠位端を所望の注射部位に挿入又は適用し得る。一次化合物及び二次化合物（及び潜在的に第３の薬剤）の組み合わせの用量は、注射使用者インターフェース（例えば注射ボタン）を始動することによって投与される。
【００１０】
両方の薬剤は、１つの注射針又は用量ディスペンサを介して及び１つの注射工程で送達され得る。これは、２つの別々の注射剤を投与するのと比べて使用者工程の低減の観点で使用者に便宜をもたらす。
【００１１】
投薬インターフェースはまたロックアウト機構を含むことができる。そのようなロックアウト機構は、一度インターフェースが初期にデバイスから取り外されていると、投薬インターフェースが薬物送達デバイスから取り外されるのを阻止することができる。そのような機能は、汚染の可能性を減少させ、並びに投薬インターフェースニードル注射端の鈍化可能性を阻止するのに資する可能性がある。これらの機能は下記により詳細に記載される。ロックアウト機構は、カートリッジホルダが投薬インターフェースに取り付けられるときに、活性化されるいわゆるロックアウト部材を介して実装できる。投薬インターフェースをカートリッジホルダから取り除いた後、ロックアウト部材は投薬インターフェースの更なる使用を禁止する。
【００１２】
有効期限の可能日故の期限切れになることは別として、薬剤の品質又は有効性はまた、予測されることができない環境の影響により影響される可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
このように本発明は、医療デバイスにおいて追加のスペースの必要性なしに経済的な方法で、更に安全性を改善しそして医療デバイスから排出される薬剤の品質を保証するという技術的な課題に対処するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この技術的な課題は、医療デバイス、特に第２の医療デバイスに取り付け可能な投薬インターフェース、特に本体中へ実装されるように構成されるロックアウト部材を含んでなる器具によって解決され、ここで前記ロックアウト部材は、該第２の医療デバイスへの該医療デバイスの第２の取り付けを阻止するように構成され、ここで前記ロックアウト部材は第１の断面積を備える少なくとも第１のエリアを有し、ここで前記ロックアウト部材は、電気抵抗がロックアウト部材の両端の間で定められるように、第１の断面積よりも小さい第２の断面積を有する少なくとも第２のエリアを有し、そしてここで少なくとも１つの第２のエリア中の上記のロックアウト部材は導電材料で作られる。
【００１５】
このように、医療デバイス中の既に実装された部材は、安全性の改善及び医療デバイスから排出される薬剤の品質の可能な保証のために使用できる。例えば、ロックアウト部材の両端間の抵抗を決定することにより、決定された抵抗を基にして温度が決定され得る。このように、ロックアウト部材の抵抗を決定することにより温度についての情報を得ることが可能である。ロックアウト部材の抵抗の有意差を測定することができるためには、温度が薬剤に対する安全温度間隔より下るか上る間に、抵抗が測定可能に変わる必要がある。そのような安全温度間隔は０から２５°Ｃであってよい。
【００１６】
抵抗を測定することにより、ロックアウト部材を特定することも可能である。例えば、投薬インターフェース中に位置し得る正しいロックアウト部材は、ロックアウト部材の抵抗がある値域内にあるかを測定することにより、関連しているかが決定され得る。
【００１７】
抵抗の測定は様々な方法で行うことができる。直流又は交流はこのために使用することができる。抵抗は例えば直接法で測定できる。しかし間接法で抵抗を測定することも同様に可能である。間接法としてＲＣ発振器を使用することができるが、一方でロックアウト部材の両端間の抵抗はＲＣ発振器の抵抗の少なくとも一部をもたらす。抵抗の直接測定はＲＣ発振器の周波数の測定により置換できる。
【００１８】
ロックアウト部材の両端間の抵抗から温度を測定することにより、ロックアウト部材の少なくとも一部はこのように抵抗温度計として使用され得る。抵抗温度計は、その抵抗が測定されようとしている温度とともに顕著に十分に変わる、あらゆる種類の実質的に導電材料として理解される。
【００１９】
第１のエリアは好ましくは、少なくとも１つの第２のエリアなしの全体ロックアウト部材である。すべての第１のエリアは好ましくは、第２のエリアよりも大きい断面積を有する。減少した断面積を有する少なくとも第２のエリアを備えることにより、このエリアの影響はロックアウト部材の全抵抗を支配している。減少した断面は、抵抗変化が関連温度範囲において測定できるように小さいものであるにちがいない。好ましくは、少なくとも１つの第１のエリアと比べてより小さい断面積を備える２つの第２のエリアがある。これらの２つの第２のエリアは同一の形状であってよい。
【００２０】
ここではロックアウト部材は、投薬インターフェースのような医療デバイスが、例えば本体のような第２のデバイスから切り離された後、ロックアウト部材が実装される、医療デバイスの第２の使用を阻止することができるあらゆる部材として理解される。ロックアウト部材は特にロックアウトばねであり得る。これは機械的エネルギーを蓄えることができるいずれのタイプの弾性物体であってよい。そのようなばねは、コイルばね、板ばね、カンチレバーばね又は更に多くの複合設計のばねとして設計できる。
【００２１】
好ましい実施態様では、器具は更に、前記ロックアウト部材の少なくとも前記第２のエリアの抵抗を測定することができる、デバイスに導電的に取り付けられるように構成される手段を含む。そのような手段は、連結本体に導電的に取り付ける単純な突起部のような導電材料を含んでなる、どのような種類の連結インターフェースでもあってもよい。本体は、次いで当技術分野で周知の手段によりロックアウト部材の抵抗を測定できる、マイクロプロセッサ制御ユニットを含んでよい。例えばワイヤーによる、ロックアウト部材とマイクロプロセッサ制御ユニット間の導電性継手は、当技術分野で周知の手段によりこの目的で確立できる。
【００２２】
医療デバイスは更に、例えばロックアウト部材と接触する接点によってロックアウト部材の抵抗を測定する電子回路を含んでよい。
【００２３】
前記第２の断面が、前記第１の断面の最大で３０％、特に最大限２０％、好ましくは最大限１０％であるとき、それは更に好ましい。このように抵抗温度計は、ロックアウト部材の第２のエリアの著しい減少により容易に備えられることができる。驚くべきことに、ロックアウト機構の機能性は、第２のエリアの断面積の減少によって悪影響されない。
【００２４】
表面の減少はロックアウト部材のカットアウトによって容易に備えることができる。これは１つの大きなカットアウトでよく、又は好ましくは穴の形で複数の小さなカットアウトでよい。それらのカットアウトは、好ましくはロックアウト部材の実質的に無応力又は非湾曲部材のエリアに備えられる。このようにロックアウト部材の安定性は著しく減少されない。
【００２５】
好ましい実施態様では、ロックアウト部材は実質的に金属で作られる。このようにばねの機能性は容易に備えられ、そして同時に第１及び第２のエリアは導電性であり、そして抵抗測定は容易に行うことができる。その上第２のエリア及び薬剤の温度の均等化は改善できる。
【００２６】
第２のエリアの抵抗測定は、マイクロプロセッサ制御ユニットによって行うことができるだけではない、それは次いで当技術分野で周知の手段によってロックアウト部材の抵抗を測定することができる。測定抵抗による温度値の測定も、医療デバイスの本体中に実装されたマイクロプロセッサ制御ユニットによって行うことができる。このように測定のための更なるデバイスは必要としない。
【００２７】
少なくとも１つの第２のエリアの導電材料は、負の温度係数サーミスタ（Negative Temperature Coefficient Thermistor）又は正の温度係数サーミスタ（Positive Temperature Coefficient Thermistor）のいずれかを含むことができる。負の温度係数サーミスタの抵抗は温度上昇につれて減少し、一方で正の温度係数サーミスタの抵抗は温度上昇につれて増加する。そのようなサーミスタは例えば半導体金属酸化物又はシリコンを使用する。このように約−１００〜１００°Ｃ超の温度範囲が、抵抗測定によって容易に測定可能であり得る。抵抗の依存性は標準金属よりも強い。
【００２８】
別の実施態様によれば、前記ロックアウト部材は、フォームフィット、圧力嵌め及び／又は材料接合（material bonding）により前記医療デバイスへ実装されるように構成される。これはスナップロック、ねじ山、接着剤又は同様の連結配置によって実現され得る。
【００２９】
前記ロックアウト部材をプラスチックのような非導電性材料で作られたハウジングへ実装することにより、ロックアウト部材と接触して更なる抵抗により抵抗測定に影響を及ぼすことなしに、ロックアウト部材だけの抵抗を測定することは容易に保証できる。
【００３０】
前記ロックアウト部材が前記医療デバイスの液体を含有する少なくとも１つのカートリッジに近接して実装されるように構成されるとき、それは更に好ましい。
液体の温度は実際に重要なことから、液体の温度の適正値は、液体に又は液体を含有するカートリッジに、それぞれ近接したロックアウト部材を位置決めすることにより容易に測定できる。
【００３１】
更なる実施態様では、前記ロックアウト部材は、前記医療デバイスの液体を含有する少なくとも１つのカートリッジと接触して実装されるように構成される。少なくとも１つのカートリッジはロックアウト部材と接触し得るが、一方でカートリッジを含有する本体がロックアウト部材を含有する医療デバイスに取り付けられるように、ロックアウト部材を設計しそして位置決めすることにより、液体の実際の温度の推定の更なる改善をすることができる。
【００３２】
好ましくは、前記ロックアウト部材は投薬インターフェース中へ実装されるように構成される。例えば本体の改変は行われる必要はない。投薬インターフェースは、温度を測定するためにそのロックアウト部材を使用する容易な解決策を提供する。投薬インターフェースは医療デバイスを使用するために本体に取り付けられる必要があるように、医療デバイスを設計することは可能である。このように、医療デバイスが使用されようとしているとき、温度を測定することができることは確実になり得る。
【００３３】
技術的な問題は、ロックアウト部材の少なくとも第２のエリアの電気抵抗を測定する工程を含む方法によって更に解決され、ここで上記ロックアウト部材は第１の断面積の少なくとも第１のエリアを有し、ここで上記第２のエリアは第１の断面積より小さい第２の断面積を有し、そしてここで少なくとも第２のエリア中の上記ロックアウト部材は導電材料で作られ、そして上記ロックアウト部材の少なくとも上記第２のエリアの上記電気抵抗を測定している。
【００３４】
このように実装しやすい方法は、温度計などのいずれの更なるデバイスの使用なしに提供され、それでも尚例えば温度を測定し又はロックアウト部材のタイプを検出できて、それ故に温度が薬剤の品質を低下させ得る温度間隔以下又は以上にならなかったということ、又は正しいデバイス（例えばロックアウト部材及び医療デバイスを備えた投薬インターフェース）が取り付けられているという保証を改善する。
【００３５】
方法の更なる実施態様によれば、温度は少なくとも部分的に測定抵抗に基づいて決定される。温度を決定することにより、温度は温度間隔以下又は以上にならなかったという保証が改善され、そうでなければ薬剤の品質を低下させるはずである。
【００３６】
方法の更なる実施態様によれば、抵抗は事前に定義された点で測定される。このように、電力消費する抵抗測定は定期的に行われる必要はない。抵抗ひいては温度測定を行うためのそれらの事前に定義された点は、マイクロプロセッサ制御ユニットで省かれ得て又は使用者によって編集可能でもあり得る。
【００３７】
好ましくは、抵抗は直接法又は間接法を用いて測定される。直流又は交流がこのために使用できる。抵抗の十分なそして容易な測定は、例えば、内臓電池によってもたらされる直流を用いることによって行うことができる。抵抗は例えば、当技術分野から公知の直接法で測定できる。しかし間接法によって抵抗を測定することも十分に可能である。間接法としてＲＣ発振器を使用することができ、一方でロックアウト部材の両端間の抵抗はＲＣ発振器の抵抗の少なくとも一部をもたらす。抵抗の直接測定はＲＣ発振器の周波数の測定により置換できる。
【００３８】
方法の更なる実施態様では、抵抗は、ロックアウト部材が取り付けられる医療デバイスが使用される前に測定される。抵抗ひいては温度測定は、前記医療デバイスが実際に使用されるときにだけ使用される必要がある。電力消費はこのように更に減少され得る。万一温度が事前に定義された温度間隔の範囲外である場合には、使用者は例えば知らされ得る。
【００３９】
測定温度が事前に定義された温度間隔の範囲外である及び／又はあった場合、使用者は更に知らされ得て又は前記医療デバイスの使用は禁止できる。万一温度が一度事前に定義された許容温度間隔の範囲外であった場合には、医療デバイスの使用ひいては薬剤の排出は例えば完全に阻止できる。
【００４０】
測定抵抗がロックアウト部材を特定するのに使用される場合、正しいデバイスは互いに取り付けられるという保証が改善され得る。ロックアウト部材は例えば投薬インターフェース中に実装されることができて、そしてそれが使用者によって使用できる前に、投薬インターフェースが取り付けられる医療デバイスに適合するか、又はそれで使用されることが可能かチェックできる。
【００４１】
本発明の種々態様のこれら並びに他の利点は、添付図面を適切に参照して下記の詳細な説明を読むことにより当業者に明らかになるものである：
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】取り外されたデバイスのエンドキャップを備えた図１ａ及び１ｂに図示された送達デバイスの透視図を図示する。
【図２】カートリッジを示す送達デバイス遠位端の透視図を図示する。
【図３】開放位置に１つのカートリッジ保持器を備えた図１に図示されるカートリッジホルダの透視図を図示する。
【図４】図１に図示される送達デバイスの遠位端に取り外し可能に取り付けられ得る投薬インターフェース及び用量ディスペンサを図示する。
【図５】図１に図示される送達デバイスの遠位端に取り付けられた図４に図示される投薬インターフェース及び用量ディスペンサを図示する。
【図６】送達デバイスの遠位端に取り付けられ得る用量ディスペンサの１つの配置を図示する。
【図７】図４に図示される投薬インターフェースの透視図を図示する。
【図８】図４に図示される投薬インターフェースの別の透視図を図示する。
【図９】図４に図示される投薬インターフェースの断面図を図示する。
【図１０】図４に図示される投薬インターフェースの分解図を図示する。
【図１１】図１に図示されるデバイスのような、薬物送達デバイス上に取り付けられた投薬インターフェース及び用量ディスペンサの断面図を図示する。
【図１２】ロックアウト部材を備えた別の投薬インターフェースの断面図を図示する。
【図１３】図１２に図示される投薬インターフェースのロックアウト部材の透視図を図示する。
【図１４】投薬インターフェースに取り付けられた用量ディスペンサと併せて薬物送達デバイスに取り付けられた図１２の投薬インターフェースの断面図を図示する。
【図１５ａ】本発明に記載のロックアウト部材の１実施態様の透視図を図示する。
【図１５ｂ】本発明に記載のロックアウト部材の更なる実施態様の透視図を図示する。
【図１５ｃ】本発明に記載のロックアウト部材の更なる実施態様の透視図を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
図１に図示される薬物送達デバイスは、近位端１６から遠位端１５まで伸びる本体１４を含む。遠位端１５には、取り外し可能なエンドキャップ又はカバー１８が備えられる。このエンドキャップ１８及び本体１４の遠位端１５は、一度カバー１８が本体１４の遠位端１５上へ摺動すると、キャップと本体外面２０間のこの摩擦フィットがカバーの不注意な本体脱落を阻止するように、スナップフィット及びフォームフィット連結をもたらすように一体となって働く。
【００４４】
本体１４は、マイクロプロセッサ制御ユニット、電気機械ドライブトレイン（drive train）、及び少なくとも２つの薬剤リザーバを含有する。エンドキャップ又はカバー１８がデバイス１０から取り外されるとき（図１に図示）、投薬インターフェース２００は本体１４の遠位端１５に取り付けられ、そして用量ディスペンサ(例えば、ニードルアセンブリ)はインターフェースに取り付けられる。薬物送達デバイス１０は、第２の薬剤（二次薬物化合物）の算定用量及び第１の薬剤（一次薬物化合物）の可変用量を、両頭針アセ
ンブリのようなニードルアセンブリを通して投与するのに使用できる。
【００４５】
制御パネル領域６０は本体１４の近位端の近くに備えられる。好ましくは、この制御パネル領域６０は、併用用量を設定及び注射する使用者によって操作されることができる、複数のヒトインターフェースエレメントと併せたデジタルディスプレイ８０を含む。この配置では、制御パネル領域は、記号「ＯＫ」で指定された第１の用量設定ボタン６２、第２の用量設定ボタン６４及び第３のボタン６６を含む。加えて、本体の最近位端に沿って、注射ボタン７４もまた備えられる（図１の透視図では見えない）。
【００４６】
カートリッジホルダ４０は本体１４に取り外し可能に取り付けることができ、そして少なくとも２つのカートリッジ保持器５０及び５２を含有してよい。各保持器は、ガラスカートリッジのような１つの薬剤リザーバを含有するように構成される。好ましくは、各カートリッジは異なる薬剤を含有する。
【００４７】
また、カートリッジホルダ４０の遠位端において、図１に図示されるように薬物送達デバイスは投薬インターフェース２００を含む。図４に関連して記載されるように、１つの配置では、この投薬インターフェース２００は、カートリッジハウジング４０の遠位端４２に取り外し可能に取り付けられる主外側ボディ２１２を含む。図１に示されるように、投薬インターフェース２００の遠位端２１４は好ましくはニードルハブ（hub）２１６を含む。従来のペン型注射ニードルアセンブリのような用量ディスペンサが薬物送達デバイス１０に取り外し可能に取り付けられるように、このニードルハブ２１６は構成され得る。
【００４８】
一度デバイスが作動されると、図１に示されるデジタルディスプレイ８０は点灯しそして使用者にあるデバイス情報、好ましくはカートリッジホルダ４０内に含有される薬剤に関連する情報を提供する。例えば、使用者に一次薬剤（薬物Ａ）及び二次薬剤（薬物Ｂ）の両方に関連するある情報が提供される。
【００４９】
図３に示されるように、第１及び第２のカートリッジ保持器５０、５２はヒンジ付きカートリッジ保持器を含む。これらのヒンジ付き保持器は使用者がカートリッジへアクセスすることを可能にする。図３は、開放位置に第１のヒンジ付きカートリッジ保持器５０を備えた図１に図示されるカートリッジホルダ４０の透視図を図示する。図３は、第１の保持器５０を開けることによってそしてそれにより第１のカートリッジ９０にアクセスすることによって、使用者がどのように第１のカートリッジ９０にアクセスし得るかを図示した。
【００５０】
図１を検討するとき上記のように、投薬インターフェース２００はカートリッジホルダ４０の遠位端に繋がれる。図４はカートリッジホルダ４０の遠位端と連結していない投薬インターフェース２００の平面図を図示する。インターフェース２００で使用され得る用量ディスペンサ又はニードルアセンブリもまた図示され、そして保護外側キャップ４２０中に備えられる。
【００５１】
図５では、図４に図示される投薬インターフェース２００はカートリッジホルダ４０に繋がれて示される。投薬インターフェース２００とカートリッジホルダ４０間の軸方向取り付け手段は、スナップロック、スナップフィット、スナップリング、キースロット、及びそのような連結部の組み合わせを含み、当業者にとっていずれの公知軸方向取り付け手段であってよい。投薬インターフェースとカートリッジホルダ間の連結又は取り付けもまた、コネクタ、止め具、スプライン、リブ（rib）、溝、ピップ（pip）、クリップなどの更なる機能（示されず）、及び特定のハブが適合薬物送達デバイスにだけ取り付け可能であることを確実にする同様の設計機能を含有してよい。そのような更なる機能は、非適合注射器具への非適切二次カットリッジの挿入を阻止し得る。
【００５２】
図５はまた、インターフェース２００のニードルハブ上へねじ込まれ得る投薬インターフェース２００の遠位端に結合されたニードルアセンブリ４００及び保護カバー４２０を図示する。図６は、図５で投薬インターフェース２００に取り付けられた両頭針アセンブリ４０２の交差断面図を図示する。
【００５３】
図６に図示されるニードルアセンブリ４００は両頭針４０６及びハブ４０１を含む。両頭針又はカニューレ４０６はニードルハブ４０１に固定して取り付けられる。このニードルハブ４０１は、その外周に沿って円周に合わせたスリーブ４０３を有する、円形ディスク形状エレメントを含む。このハブ部材４０１の内壁に沿って、ねじ山４０４が備えられる。このねじ山４０４は、１つの好ましい配置では、ニードルハブ４０１が遠位ハブに沿って対応する外側ねじ山を備える投薬インターフェース２００上へねじ込まれることを可能にする。ハブエレメント４０１の中心部分には突出部４０２が備えられる。この突出部４０２はスリーブ部材の反対方向でハブから突起する。両頭針４０６は突出部４０２及びニードルハブ４０１を通して中心に取り付けられる。この両頭針４０６は、両頭針の第１又は遠位穿孔端４０５が注射部位（例えば、使用者の皮膚）を穿孔する注射部分を形成するように取り付けられる。
【００５４】
同様に、ニードルアセンブリ４００の第２又は近位穿孔端４０６は、それがスリーブ４０３によって同心円に囲まれるように、円形ディスクの反対側から突出する。１つのニードルアセンブリ配置では、第２又は近位穿孔端４０６は、このスリーブがある程度バックスリーブの尖頭端を保護できるように、スリーブ４０３よりも短くてよい。図１１及び１２で図示されるニードルカバーキャップ４２０は、ハブ４０１の外面４０３の周りにフォームフィットを備える。
【００５５】
ここで図４〜１１を参照して、このインターフェース２００の１つの好ましい配置は、ここで論じられ得る。この１つの好ましい配置では、このインターフェース２００は：
ａ．   主外側ボディ２１０、
ｂ．   第１の内側ボディ２２０、
ｃ．   第２の内側ボディ２３０、
ｄ．   第１の穿孔針２４０、
ｅ．   第２の穿孔針２５０、
ｆ．   バルブシール２６０、及び
ｇ．   セプタム２７０
を含む。
【００５６】
主外側ボディ２１０は、本体近位端２１２及び本体遠位端２１４を含む。外側ボディ２１０の近位端２１２において、投薬インターフェース２００がカートリッジホルダ４０の遠位端に取り付けられることが可能なように、連結部材は構成される。好ましくは、投薬インターフェース２００がカートリッジホルダ４０に取り外し可能に連結されることが可能なように、連結部材は構成される。１つの好ましいインターフェース配置では、インターフェース２００の近位端は、少なくとも１つの凹部を有する上方伸長壁２１８で構成される。例えば、図８から見られるように、上方伸長壁２１８は少なくとも第１の凹部２１７及び第２の凹部２１９を含む。
【００５７】
好ましくは、第１及び第２の凹部２１７、２１９は、薬物送達デバイス１０のカートリッジハウジング４０の遠位端の近くに位置される外側突出部材と協動するように、この主外側ボディ壁内に位置する。カートリッジハウジングのこの外側突出部材４８は図４及び５に見られ得る。第２の類似突出部材はカートリッジハウジングの反対側に備えられる。
そのように、インターフェース２００がカートリッジハウジング４０の遠位端を越えて軸方向に摺動されるとき、外側突出部材は、妨害フィット、フォームフィット、又はスナップロックを形成するように第１及び第２の凹部２１７、２１９と協動し得る。あるいは、及び当業者には当然のことながら、投薬インターフェース及びカートリッジハウジング４０が軸方向に結合されることを可能にするその他の同様の連結機構は、同様に使用され得る。
【００５８】
主外側ボディ２１０及びカートリッジホルダ４０の遠位端は、カートリッジハウジングの遠位端上へ軸方向に摺動し得る軸方向に係合するスナップロック又はスナップフィットを形成するように作用する。１つのその他の配置では、不注意な投薬インターフェース交差使用を阻止するように、投薬インターフェース２００はコード化機能を備えられ得る。即ち、１つ又はそれ以上の投薬インターフェースの不注意な交差使用を阻止するように、ハブの内側ボディは幾何学的に構成され得る。
【００５９】
取り付けハブは、投薬インターフェース２００の主外側ボディ２１０の遠位端に備えられる。そのような取り付けハブは、ニードルアセンブリに解除可能に連結されるように構成されることができる。ほんの１つの実施例として。この連結手段２１６は、図６に示されるニードルアセンブリ４００のようなニードルアセンブリのニードルハブの内壁面に沿って備えられるメスねじを係合する、雄ねじを含んでよい。スナップロック、ねじ山を通して解除されるスナップロック、バヨネット、フォームフィット、又は他の同様の連結配置など、代わりの解除可能なコネクタもまた備えられ得る。
【００６０】
投薬インターフェース２００は更に第１の内側ボディ２２０を含む。この内側ボディのある詳細は図８〜１１に図示される。好ましくは、この第１の内側ボディ２２０は主外側ボディ２１０の伸長壁２１８の内面２１５に繋がれる。より好ましくは、この第１の内側ボディ２２０は、リブ及び溝フォームフィット配置によって外側ボディ２１０の内面に繋がれる。例えば、図９に見られるように、主外側ボディ２１０の伸長壁２１８は第１のリブ２１３ａ及び第２のリブ２１３ｂが備えられる。この第１のリブ２１３ａはまた図１０に図示される。これらのリブ２１３ａ及び２１３ｂは外側ボディ２１０の壁２１８の内面２１５に沿って位置し、そして第１の内側ボディ２２０の協動溝２２４ａ及び２２４ｂとフォームフィット又はスナップロック係合を作り出す。好ましい配置では、これらの協動溝２２４ａ及び２２４ｂは第１の内側ボディ２２０の外面２２２に沿って備えられる。
【００６１】
また、図８〜１０に見られるように、第１の内側ボディ２２０の近位端近くの近位面２２６は、近位穿孔端部分２４４を含む少なくとも第１の近位に位置する穿孔針２４０で構成され得る。同様に、第１の内側ボディ２２０は、近位穿孔端部分２５４を含む第２の近位に位置する穿孔針２５０で構成される。第１及び第２の針２４０、２５０の両方は、第１の内側ボディ２２０の近位面２２６に堅く取り付けられる。
【００６２】
好ましくは、投薬インターフェース２００は更にバルブ配置を含む。第１及び第２のリザーバにそれぞれ含有される第１及び第２の薬剤の交差汚染を阻止するために、そのようなバルブ配置が構築され得る。好ましいバルブ配置はまた、第１及び第２の薬剤の逆流及び交差汚染を阻止するために構成され得る。
【００６３】
１つの好ましいシステムでは、投薬インターフェース２００はバルブシール２６０の形態でバルブ配置を含む。そのようなバルブシール２６０は、保持チャンバ２８０を形成するために、第２の内側ボディ２３０によって画成されるキャビティ２３１内に備えられ得る。好ましくは、キャビティ２３１は第２の内側ボディ２３０の上面に沿って存在する。このバルブシールは第１の流体溝２６４及び第２の流体溝２６６の両方を画成する上面を含む。例えば、図９は、第１の内側ボディ２２０と第２の内側ボディ２３０間に固定される、バルブシール２６０の位置を図示する。注射工程中、シール弁２６０は、第１の経路の一次薬剤が第２の経路の二次薬剤への移動するのを阻止するのを助け、一方でまた第２の経路の二次薬剤が第１の経路の一次薬剤への移動するのを阻止する。好ましくは、シール弁２６０は、第１の逆止弁２６２及び第２の逆止弁２６８を含む。そのように、第１の逆止弁２６２は、第１の流体経路２６４、例えばシール弁２６０の溝に沿った流体移動がこの経路２６４へ戻ることを阻止する。同様に、第２の逆止弁２６８は、第２の流体経路２６６に沿った流体移動がこの経路２６６へ戻ることを阻止する。
【００６４】
合わせて、第１及び第２の溝２６４、２６６は、次いで出力流体経路又は保持チャンバ２８０を備えるように、それぞれ第１及び第２の逆止弁２６２、２６８に向いて集合する。この保持チャンバ２８０は、第２の内部ボディの遠位端、穿孔可能セプタム２７０に沿った第１及び第２の逆止弁２６２、２６８の両方によって画成された内側チャンバによって画成される。図示されるように、この穿孔可能セプタム２７０は、第２の内側ボディ２３０の遠位端部分と主外側ボディ２１０のニードルハブによって画成される内面間に位置する。
【００６５】
保持チャンバ２８０はインターフェース２００の出口ポートで終了する。この出口ポート２８０は、好ましくはインターフェース２００のニードルハブの中心に位置し、そして静止位置において穿孔可能シール２７０を維持するのを補助する。そのように、両頭針アセンブリがインターフェースのニードルハブ（図６に図示される両頭針など）に取り付けられるとき、出力経路は両方の薬剤が取り付けニードルアセンブリと流体連通することを可能にする。
【００６６】
ハブインターフェース２００は更に第２の内側ボディ２３０を含む。図９から見られるように、この第２の内側ボディ２３０は、凹部を画成する上面を有し、そしてバルブシール２６０はこの凹部内に位置する。それ故、インターフェース２００が図９に示されるように組み立てられるとき、第２の内側ボディ２３０は外側ボディ２１０の遠位端と第１の内側ボディ２２０間に位置し得る。合せて、第２の内側ボディ２３０及び主外側ボディはセプタム２７０を定位置に保持する。内側ボディ２３０の遠位端はまた、バルブシールの第１の溝２６４及び第２の溝２６６と流体連通するように構成されることができるキャビティ又は保持チャンバを形成し得る。
【００６７】
薬物送達デバイスの遠位端を越えての主外側ボディ２１０の軸方向摺動により、投薬インターフェース２００を多目的デバイスに取り付ける。このように、第１のカートリッジの一次薬剤及び第２のカートリッジの二次薬剤により、それぞれ第１の針２４０と第２の針２５０間で流体連通が作り出され得る。
【００６８】
図１１は、投薬インターフェース２００が図１に図示される薬物送達デバイス１０のカートリッジホルダ４０の遠位端４２上へ取り付けられた後の、投薬インターフェース２００を図示する。両頭針４００はまたこのインターフェースの遠位端に取り付けられる。カートリッジホルダ４０は、第１の薬剤を含有する第１のカートリッジ及び第２の薬剤を含有する第２のカートリッジを有して図示される。
【００６９】
インターフェース２００が先ずカートリッジホルダ４０の遠位端を越えて取り付けられるとき、第１の穿孔針２４０の近位穿孔端２４４は第１のカートリッジ９０のセプタムを穿孔し、そしてそれにより第１のカートリッジ９０の一次薬剤９２と流体連通して存在する。第１の穿孔針２４０の遠位端はまた、バルブシール２６０によって画成される第１の流体経路溝２６４と流体連通し得る。
【００７０】
同様に、第２の穿孔針２５０の近位穿孔端２５４は第２のカートリッジ１００のセプタムを穿孔し、そしてそれにより第２のカートリッジ１００の二次薬剤１０２と流体連通して存在する。この第２の穿孔針２５０の遠位端はまた、バルブシール２６０によって画成される第２の流体経路溝２６６と流体連通し得る。
【００７１】
図１１は、薬物送達デバイス１０の本体１４の遠位端１５に結合されるそのような投薬インターフェース２００の好ましい配置を図示する。好ましくは、そのような投薬インターフェース２００は、薬物送達デバイス１０のカートリッジホルダ４０に取り外し可能に繋がれる。
【００７２】
図１１に図示されるように、投薬インターフェース２００はカートリッジハウジング４０の遠位端に繋がれる。このカートリッジホルダ４０は、一次薬剤９２を含有する第１のカートリッジ９０及び二次薬剤１０２を含有する第２のカートリッジ１００を含有して図示される。一度カートリッジハウジング４０に繋がれると、投薬インターフェース２００は、第１及び第２のカートリッジ９０、１００から共通の保持チャンバ２８０までの流体連通経路を備えるための機構を本質的に提供する。この保持チャンバ２８０は、用量ディスペンサと流体連通して図示される。ここでは、図示されるように、この用量ディスペンサは両頭針アセンブリ４００を含む。図示されるように、両頭針アセンブリの近位端はチャンバ２８０と流体連通する。
【００７３】
１つの好ましい配置では、投薬インターフェースは、それがただ１つの方向で本体に結合し、つまりそれがただワンウェイラウンド嵌め合わされるように構成される。図１１で図示されるように、一度投薬インターフェース２００がカートリッジホルダ４０に取り付けられると、一次針２４０は第１のカートリッジ９０の一次薬剤９２と流体連通のためだけに使用され得て、そしてインターフェース２００は、一次針２４０がこれで二次カートリッジ１００の二次薬剤１０２と流体連通のために使用され得るように、ホルダ４０に再取り付けされるのを阻止され得る。そのようなワンウェイラウンド連結機構は、２つの薬剤９２及び１０２間の潜在的交差汚染を低減させるのを助ける。
【００７４】
図１２は、ロックアウト部材を備えた別の投薬インターフェースの断面図を図示する。図１２から見られるように、投薬インターフェース２００は更に、ロックアウトばね２６００の形態での投薬インターフェースロックアウト部材を含む。図１３は、初期の付勢されない又は応力のない状態における、そのようなロックアウト部材２６００のそのような１つの配置の透視図を図示する。ロックアウト部材が図１２に図示されるインターフェース２００のような投薬インターフェースに組み込まれ得る１つの理由は、一度投薬インターフェースが薬物送達デバイスから取り外されると、投薬インターフェースは再取り付けされ、そして二度目は使用され得ないことを確実にすることである。再取り付けの阻止は、薬剤が無期限に投薬インターフェース２００中に留まること及び患者に送達される薬物を汚染することが許容されないことを確実にする傾向がある。
【００７５】
図１２は、図１２に図示される内部ボディ２２０に固定される図１３に図示される投薬インターフェースロックアウト部材２６００の１つの配置の透視切断図を図示する。この図示配置では、ロックアウト部材は第１又は初期の位置に留まる。図示されるように、ロックアウト部材２６００は遠位ばね端２６０４から近位ばね端２６１０まで伸びる。その遠位端２６０４の近くに、ロックアウト部材２６００は、ばね先端２６２０を含む。このばね先端２６２０は凹部２６２４を画成するタブ２６２２を含む。
【００７６】
その近位端２６１０の近くに、ロックアウト部材２６００は第１のばねアーム２６３０及び第２のばねアーム２６４０を含む。例えば、第１のばねアーム２６３０はばね２６００の第１の枢動点２６３２から近位に伸びる。同様に、第２のばねアーム２６４０はばね２６００の第２の枢動点２６４２から近位に伸びる。図１３及び図１２に図示される初期
のばね位置では、第１及び第２のばねアーム２６３０、２６４０の両方とも応力のない状態に留まる。即ち、両アームは、互いから離れて半径方向に外側に、第１及び第２のばねアーム２６３０、２６４０間に作り出される口の初期の距離ＤＭ１  ２６４４を画成する空隙量だけ屈曲する。ばね２６００が応力状態内に置かれるとき（再取り付けを阻止するばねをロックアウトするために）、第１及び第２のばねアーム２６３０、２６４０は、それぞれ第１及び第２の枢動点２６３２、２６４２で互いに向いて曲がる。この曲がりは、アーム２６３０、２６４０が、より小さい第２の口の距離ＤＭ２に口の初期の距離ＤＭ１を減少するようにさせる。
【００７７】
図１４は、それが薬物送達デバイス１０のカートリッジホルダ４０の遠位端１５上に取り付けられた後の、投薬インターフェース２００を図示する。図示されるように、両頭針アセンブリ４００もまたこのインターフェースの遠位端に取り付けられる。カートリッジホルダ４０は第１の薬剤９２を含有する第１のカートリッジ９０、及び第２の薬剤１０２を含有する第２のカートリッジ１００を有するように図示される。見られるように、ロックアウト部材２６００はカートリッジ９０、１００に直接接触しており、薬剤１０２、９２及びロックアウト部材２６００の温度間のより良い均等化を可能にする。
【００７８】
図１５ａ及び１５ｂは、図１３に図示されるロックアウト部材２６００の改変を示す。図１３に図示されるロックアウト部材２６００と比べて行われている改変は、第２のエリア３００及び３０２におけるカットアウトである。ロックアウト部材２６００を穴で穿孔することにより、第２のエリア３００及び３０２の断面積は減少し、それでロックアウト部材の両端間の電気抵抗は、ある値又はレベルで、例えばばねアーム２６３０と２６４０間に画成され得る。実例の実施態様では、ロックアウト部材２６００は抵抗温度計として使用され得る。ロックアウト部材が金属でそして抵抗測定のための２つの接点としてばねアーム２６３０と２６４０を用いることによって作られる場合、抵抗温度計は容易に実現できる。電流は、第１のエリア３０４、３０６、３０８、３１０及び３１２と比べて高い抵抗を有する、エリア３００及び３０２を通る必要がある。第２のエリア３００及び３０２は従って抵抗測定を支配し、そして事前に定義された抵抗を備えた抵抗器として、又は抵抗温度計として使用されることができる。ロックアウト部材２６００の実質的に平面部分に穿孔を実装することによって、ロックアウト部材２６００安定性は著しく影響されない。異なる投薬インターフェース２０は異なる抵抗値のロックアウト部材２６００を含んでよい。
【００７９】
薬物送達デバイスは、投薬インターフェース２００がデバイス１０に取り付けられるとき、例えば、ばねアーム２６３０及び２６４０と接触する接点によって、ロックアウト部材２６００の抵抗を測定するための電子回路を含んでよい。抵抗を測定することによって、ロックアウト部材２６００は特定され得る。例えば、ロックアウト部材２６００の抵抗がある値域内であるかを測定することにより、正しいロックアウト部材及び／又は投薬インターフェースが関連しているかが決定され得る。
【００８０】
２つの第２のエリア３００、３０２を備えることにより、これらのエリアの抵抗はこの場合連続して測定される。２つの第２のエリアで温度は同じである可能性が高いことから、この１つの温度は当業者によってそれでも容易に測定できる。２つの第２のエリア３００、３０２を備えることにより、抵抗に及ぼす温度の効果は単純に増加し得る。ロックアウト部材２６００中に対称に第２のエリア３００、３０２を備えることにより、ロックアウト部材２６００はカットアウトによってでも均一にそして対称的にそれでも応力がかかる。
【００８１】
勿論、第２のエリア及び異なる数の第２のエリアにおいて異なる数のカットアウトがロックアウト部材中に備えられ得る。
【００８２】
図１５ｃは、ロックアウト部材２６００中に第２のエリア３１０、３１２の別の実施態様を示す。第２のエリア３１４、３１６の断面積の減少は、複数の小さいカットアウトよりも製造が容易な、２つの大きなカットアウトによってこの場合に実現される。
【００８３】
そのようなカットアウトは、図１３に図示されるように先ずロックアウト部材２６００を製作することにより、そして後に第２のエリア３００、３０２、３１４、３１６をレーザ処理することにより、そしてこのようにカットアウトを作り出すことによって製造され得る。カットアウトはまた、例えばスタンピング又はパンチングにより機械工具で製造され得る。けれども、第２のエリアはまた、ロックアウト部材自体の製作中ロックアウト部材２６００へ組み込まれ得る。
【００８４】
本明細書で使用される用語「薬物」又は「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的活性化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで１つの実施態様では、薬学的活性化合物は最大で１５００Ｄａまでの分子量を有し、及び／又はペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体又はそのフラグメント、ホルモン若しくはオリゴヌクレオチド、又は上記の薬学的活性化合物の混合物であり、
ここで更なる実施態様では、薬学的活性化合物は、糖尿病又は糖尿病性網膜症などの糖尿病との合併症、深部静脈又は肺血栓塞栓症などの血栓塞栓障害、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、アンギナ、心筋梗塞、癌、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症及び又は関節リウマチの処置及び／又は予防に有用であり、
ここで更なる実施態様では、薬学的活性化合物は、糖尿病又は糖尿病性網膜症などの糖尿病との合併症の処置及び／又は予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで更なる実施態様では、薬学的活性化合物は、少なくとも１つのヒトインスリン又はヒトインスリンアナログ若しくは誘導体、グリカゴン用ペプチド（ＧＬＰ−１）又はそのアナログ若しくは誘導体、又はエキセンジン−３若しくはエキセンジン−４又はエキセンジン−３若しくはエキセンジン−４のアナログ若しくは誘導体を含む。
【００８５】
インスリンアナログは、例えば、Ｇｌｙ（Ａ２１）、Ａｒｇ（Ｂ３１）、Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；ヒトインスリンであり、ここでＢ２８位におけるプロリンは、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ又はＡｌａで置換され、そして、ここでＢ２９位において、Ｌｙｓは、Ｐｒｏで置換されてもよく；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン及びＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００８６】
インスリン誘導体は、例えば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、及びＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００８７】
エキセンジン−４は、例えば、エキセンジン−４（１−３９）、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ2配置のペプチドを意味する。
【００８８】
エキセンジン−４誘導体は、例えば、以下の化合物リスト：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；又は
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ2は、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端と連結してもよく；
【００８９】
又は以下の配置のエキセンジン−４誘導体
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８  エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５，ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
又は前述のいずれかのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物；
から選択される。
【００９０】
ホルモンは、例えば、ゴナドトロピン(フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン)、ソマトロピン (ソマトロピン)、デスモプレッシン、テルリプレッシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどのRote Liste、２００８年版、５０章に表示されている脳下垂体ホルモン又は視床下部ホルモン又は規制活性ペプチド及びそれらのアンタゴニストである。
【００９１】
多糖類としては、例えば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、又は超低分子量ヘパリン若しくはその誘導体、又は硫酸化された、例えば、上記多糖類のポリ硫酸化形体、及び／又は、薬学的に許容可能なその塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容可能な塩の例としては、エノキサパリンナトリウム塩がある。
【００９２】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても公知である球状血漿タンパク質（〜１５０ｋＤａ）である。それらはアミノ酸残基に付加された糖鎖を有することから、それらは糖タンパク質である。各抗体の基本的機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（ただ１つのＩｇ単位を含有する）であり；分泌抗体はまたＩｇＡのように２Ｉｇ単位による二量体、硬骨魚類ＩｇＭのように４Ｉｇ単位による四量体、又は哺乳類ＩｇＭのように５Ｉｇ単位による五量体であってよい。
【００９３】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖；システイン残基間をジスルフィド結合によって連結される２つの同一重鎖及び２つの同一軽鎖から成る「Ｙ」形状分子である。各重鎖は約４４０のアミノ酸長であり；各軽鎖は約２２０のアミノ酸長である。重鎖及び軽鎖は各々それらの折り畳みを安定化する鎖内ジスルフィド結合を含有する。各鎖はＩｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０のアミノ酸を含有し、そしてそれらのサイズと機能により異なるカテゴリー（例えば、可変即ちＶ、及び定常即ちＣ）に分類される。それらは、２つのβシートが保存システインと他の荷電アミノ酸間の相互作用で結合される「サンドイッチ」形状を作り出す、折り畳まれた特徴的免疫グロブリンを有する。
【００９４】
α、δ、ε、γ、及びμで表される５タイプの哺乳類Ｉｇ重鎖がある。存在する重鎖のタイプは抗体の同位体を定義し；これらの鎖はそれぞれＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ抗体中に見出される。
【００９５】
相異なる重鎖はサイズ及び組成が異なる；α及びγは約４５０のアミノ酸及びδは約５００のアミノ酸を含有し、一方μ及びεは約５５０のアミノ酸を有する。各重鎖は２つの領域、定常領域（ＣＨ）及び可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種では、定常領域は同じ同位体のすべての抗体において本質的に同一であるが、しかし異なる同位体の抗体では異なる。重鎖γ、α及びδは３つのタンデムＩｇドメインから成る定常領域、及び更なる可撓性のためのヒンジ領域を有する；重鎖μ及びεは４つの免疫グロブリンドメインから成る定常領域を有する。重鎖の可変領域は異なるＢ細胞によって産生される抗体で異なるが、Ｂ細胞又はＢ細胞クローンによって産生されるすべての抗体で同じである。各重鎖の可変領域は約１１０のアミノ酸長であり、そして単一Ｉｇドメインから成る。
【００９６】
哺乳類では、λ及びκで示される２つのタイプの免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続ドメイン；１つの定常ドメイン（ＣＬ）及び１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖の大体の長さは、２１１〜２１７アミノ酸である。各抗体は常に同一の２つの軽鎖を含有する；ただ１つのタイプの軽鎖κ又はλは哺乳類の抗体ごとに存在する。
【００９７】
すべての抗体の一般構造は非常に類似しているが、所定抗体の固有の性質は上記に詳述するように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には可変ループ、３つの各軽鎖（ＶＬ）及び重（ＶＨ）鎖上の３つは、抗原の結合に、即ちその抗原特異性に関与する。これらのループは相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。両ＶＬ及びＶＨドメイン由来のＣＤＲは抗原結合部位に寄与することから、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖及び軽鎖の組み合わせであって、どちらか単独ではない。
【００９８】
「抗体フラグメント」は上記で定義されるように少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含有し、本質的にそのフラグメントが由来する完全抗体と同じ機能及び特異性を示す。パパインによる限定タンパク質分解はＩｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。２つの同一のアミノ末端フラグメントは、各々１つの全体Ｌ鎖及び約半分のＨ鎖を含有し、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズは類似するがしかしそれらの鎖内ジスルフィド結合の両重鎖のカルボキシ末端の半分を含有する第３のフラグメントは、結晶化可能フラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは糖、補体結合、及びＦｃＲ結合部位を含有する。限定ペプシン消化は、両Ｆａｂ断片を含有する単一Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、及びＨ−Ｈ鎖内ジスルフィド結合を含むヒンジ領域を生成する。Ｆ（ａｂ’）２は抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合はＦａｂ’を得るた
めに切断され得る。その上、重鎖及び軽鎖の可変領域は、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成するために合わせて融合されることができる。
【００９９】
薬学的に許容可能な塩は、例えば、酸付加塩及び塩基性塩がある。酸付加塩としては、例えば、ＨＣｌ又はＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属、例えば、Ｎａ+、又は、Ｋ+、又は、Ｃａ2+から選択されるカチオン、又は、アンモニウムイオンＮ+（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）を有する塩であり、ここで、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に、水素；場合により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されるＣ６〜Ｃ１０アリール基、又は場合により置換されるＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基である。薬学的に許容される塩の更なる例は、“Remington's Pharmaceutical Sciences”17編、Alfonso R.Gennaro（編集），Mark Publishing社，Easton, Pa., U.S.A., 1985 及び Encyclopedia of Pharmaceutical
Technologyに記載されている。
【０１００】
薬学的に許容可能な溶媒和物としては、例えば、水和物がある。
【図１】
0006038124.tif 000002
【図２】
0006038124.tif 000003
【図３】
0006038124.tif 000004
【図４】
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【図５】
0006038124.tif 000006
【図６】
0006038124.tif 000007
【図７】
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【図８】
0006038124.tif 000009
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
0006038124.tif 000014
【図１４】
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【図１５ａ】
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【図１５ｂ】
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【図１５ｃ】
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