(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アデノシン一リン酸及び／又はその塩を有効成分として２〜５重量％含有することを特徴とする、接触性の紅斑軽減又は改善用外用剤。
【請求項２】
有効成分がアデノシン一リン酸及び／又はその塩のみからなる、請求項１に記載の外用剤。
【請求項３】
接触性の紅斑軽減又は改善用外用剤を製造するための、アデノシン一リン酸及び／又はその塩の使用、ここで該外用剤中、アデノシン一リン酸及び／又はその塩は２〜５重量％である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、紅斑又は浮腫の改善に関する。より詳細には、本発明は、紅斑や浮腫の発症を予防でき、またそれらの治療にも有効な紅斑又は浮腫の改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
紅斑とは、表在性真皮において血流の増加によって引き起こされる皮膚の赤色化症状である。紅斑は、熱や放射線等の物理的要因、薬品や有害物質等による化学的要因、細菌や真菌等による感染的要因、ストレス等による心理的要因によって引き起こされたり、薬剤の副作用、ビタミン欠乏症、内分泌機能障害等によって引き起こされることもある。紅斑は美容上の問題になるばかりか、血流の過剰な増加により湿疹反応をおし進め、湿疹を悪化させる原因となりうる。
【０００３】
また、浮腫は、体液又はリンパ液が皮下組織に貯留した症状であり、局所的に生じる場合と全身的に生じる場合がある。浮腫は、薬剤の副作用、腎臓疾患、腎臓機能の低下、心不全、肝硬変等に伴って発症する内因性のものと、日常生活での長時間の立位、座位等によって自然発生的に発症したり、ストレスや外的要因によっても引き起こされる。特には、自然発生的に発現する浮腫や外的要因によって生じる浮腫は美容上の問題のみならず、皮膚組織の機能低下を招き、他の皮膚疾患を誘発することも懸念される。
【０００４】
このように、紅斑及び浮腫は、たとえ軽症であったとしても、深刻な皮膚疾患を誘発するおそれがあり、更には美容上の問題にもなる。とりわけ、現代社会では、美容に多くの関心が持たれており、美容上の観点から、紅斑や浮腫を有効に改善することが要望されている。
【０００５】
従来、紅斑や外的要因に起因する浮腫の改善には、主として局所用ステロイド剤が使用されている。しかしながら、ステロイド剤の使用には、皮膚萎縮等の副作用を伴うため、長期間の使用が許容できないという問題点がある。
【０００６】
このような従来技術を背景として、生体内にも存在している成分を使用して、紅班又は浮腫に対し適度な効果を示すとともに、安全に日常的に使用することが可能な紅斑又は浮腫の改善剤の開発が望まれている（特許文献１−２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００８／１２９０６６号パンフレット
【特許文献２】特開２００６-２９０７８２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、生体内にも存在している安全な成分を使用して、紅斑又は浮腫の改善剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、生体内成分であるアデノシン一リン酸等のプリン系リン酸エステルは、紅斑及び浮腫を効果的に予防又は治療する作用があることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
【００１０】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  プリン系リン酸エステル及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有することを特徴とする、紅斑又は浮腫の改善剤。
項２．  プリン系リン酸エステルが、アデノシン一リン酸である、項１に記載の紅斑又は浮腫の改善剤。
項３．  プリン系リン酸エステル及び／又はその塩を０．１〜２０重量％の割合で含有する、項１又は２に記載の紅斑又は浮腫の改善剤。
項４．  更に美白剤を含む、項１乃至３のいずれかに記載の紅斑又は浮腫の改善剤。
項５．  美白剤が、アルブチン、マグノリグナン、メトキシサリチル酸、ヒドロキシフェニルブタノール、ニコチン酸アミド、トラネキサム酸、コウジ酸、プラセンタエキス、アスコルビン酸誘導体、ルシノール、カモミラエキス、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項４に記載の紅斑又は浮腫の改善剤。
項６．  プリン系リン酸エステル及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種、並びに美白剤を含有することを特徴とする、外用組成物。
項７．  美白剤が、アルブチン、マグノリグナン、メトキシサリチル酸、ヒドロキシフェニルブタノール、ニコチン酸アミド、トラネキサム酸、コウジ酸、プラセンタエキス、アスコルビン酸誘導体、ルシノール、カモミラエキス、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項６に記載の外用組成物。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、紅斑又は浮腫を効果的に改善でき、紅斑又は浮腫の発症予防、更には紅斑又は浮腫の治療に著効を発揮することができる。そのため、本発明の紅斑又は浮腫の改善剤は、紅斑又は浮腫から誘発される深刻な皮膚疾患の発症の予防にも有効である。更に、本発明の紅斑又は浮腫の改善剤は、紅斑又は浮腫を改善することにより、外観も良好で健常な皮膚状態を維持させることができるので、美容の観点からも有益である。
【００１２】
また、本発明の紅斑又は浮腫の改善剤は、生体内にも存在しているプリン系リン酸エステル及びその塩を有効成分として使用しているため、安全性が高く、日常的に継続して使用することも可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例１において、アデノシン一リン酸が、界面活性剤（SDS）塗布による紅斑発症モルモット皮膚に及ぼす影響を評価した結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の紅斑又は浮腫の改善剤（以下、単に、改善剤と表記することもある）は、プリン系リン酸エステル及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有することを特徴とするものである。
【００１５】
本発明において、プリン系リン酸エステルとは、プリン核を骨格とした化合物とリン酸がエステル化して結合している化合物、及びその塩の総称である。本発明において有効成分として使用されるプリン系リン酸エステルとしては、薬学的又は香粧学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、アデノシンリン酸エステル（アデノシン２'−一リン酸、アデノシン３'−一リン酸、アデノシン５'−一リン酸等のアデノシン
一リン酸；アデノシン５'−二リン酸等のアデノシン二リン酸；アデノシン５'−三リン酸等のアデノシン三リン酸）、グアノシンリン酸エステル（グアノシン３'−一リン酸、グ
アノシン５'−一リン酸等のグアノシン一リン酸；グアノシン５'−二リン酸等のグアノシン二リン酸；グアノシン５'−三リン酸等のグアノシン三リン酸）、イノシンリン酸エス
テル（イノシン３'−一リン酸、イノシン５'−一リン酸等のイノシン一リン酸；イノシン
５'−二リン酸等のイノシン二リン酸；イノシン５'−三リン酸等のイノシン三リン酸）、等が挙げられる。これらの中でも、紅斑又は浮腫の改善効果を一層有効に奏し得るものとして、好ましくはアデノシンリン酸エステル、更に好ましくはアデノシン一リン酸、特に好ましくはアデノシン５'−一リン酸（ＡＭＰ）が例示される。
【００１６】
また、プリン系リン酸エステルの塩としては、薬学的又は香粧学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩；アンモニウム塩、トリシクロヘキシルアンモニウム塩等のアンモニウム塩；モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノイソプロパノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩等の各種のアルカノールアミン塩等が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくはアルカリ金属塩、更に好ましくはナトリウム塩が例示される。
【００１７】
これらのプリン系リン酸エステル及びその塩は、本発明の改善剤の有効成分として１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１８】
本発明の改善剤において、上記有効成分の配合割合としては、プリン系リン酸エステルの種類、その製剤形態、期待する効果等に応じて適宜設定することができる。具体的には、本発明の改善剤における上記有効成分の配合割合としては、該剤の総量当たり、０．５〜１０重量％、好ましくは１〜７重量％、さらに好ましくは２〜５重量％、特に好ましくは２〜３重量％が挙げられる。このような配合割合を充足することによって、紅斑又は浮腫の改善効果を一層有効に奏させることが可能になる。
【００１９】
本発明の改善剤には、プリン系リン酸エスエル及び／又はその塩の他に、薬学的又は香粧的に許容される基剤や担体を組み合わせて各種の形態に調製される。薬学的又は香粧的に許容される基剤や担体については、従来、皮膚外用剤に使用されている公知のものを用いることができる。
【００２０】
更に、本発明の改善剤には、必要に応じて皮膚外用剤に配合される各種の添加剤を配合することができる。このような添加剤として、例えば、界面活性剤、乳化剤、色素（染料、顔料）、香料、防腐剤、殺菌剤（抗菌剤）、増粘剤、酸化防止剤、金属封鎖剤、清涼化剤、防臭剤、保湿剤、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、ビタミン類、植物エキス、皮膚収斂剤、抗炎症剤、美白剤、細胞賦活剤、血管拡張剤、血行促進剤、皮膚機能亢進剤等が挙げられる。
【００２１】
これらの添加剤の中でも、上記有効成分と美白剤とを併用することにより、紅班及び浮腫の改善効果に止まらず、他の香粧的又は薬学的効果を高めることが期待され、様々な薬学的又は香粧的に有益をもたらす外用組成物を提供することが可能になる。美白剤の種類としては、アルブチン；アスコルビン酸、その誘導体（アスコルビン酸の配糖体やエステル体等）等のアスコルビン酸類；ルシノール；リノール酸、その誘導体等のリノール酸類；トラネキサム酸、その塩、その誘導体（トラネキサム酸のエステル体等）等のトラネキサム酸類；エラグ酸、その誘導体等のエラグ酸類；カモミラエキス等のカモミラ由来成分；マグノリグナン；メトキシサリチル酸及びその塩；ヒドロキシフェニルブタノール；コウジ酸；プラセンタエキス等が例示される。これらの美白剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上組み合わせて使用してもよい。
【００２２】
本発明の改善剤に、美白剤を配合する場合、その配合割合については、特に制限されるものではないが、通常０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜８重量％が挙げられる。
【００２３】
本発明の改善剤は、化粧料、外用医薬品又は外用医薬部外品等の皮膚に経皮適用される組成物として調製される限り、その製剤形態については特に制限されない。本発明の改善剤の製剤形態として、具体的には、ペースト状、ムース状、ジェル状、液状、乳液状、懸濁液状、クリーム状、軟膏状、ゲル状、シート状、エアゾール状、スプレー状、リニメント剤状等が例示される。これらの製剤形態の中でも、好ましくは、液状、乳液状、ゲル状が挙げられる。これらの製剤形態は、当業界の通常の方法に従って調製される。
【００２４】
本発明の改善剤は、紅斑又は浮腫の発症予防が求められている皮膚、或いは紅斑又は浮腫が発症している皮膚に対して、経皮適用することにより使用される。本発明の改善剤は、様々な要因により生じる紅班又は浮腫に対して改善効果を奏することができるが、とりわけ、汚染物質、薬品等の化学物質との接触；紫外線、放射線等の光暴露；心理的ストレス；炎症起因物質に起因して生じる紅班又は浮腫に対して一層有効に改善効果を奏することができる。
【００２５】
本発明の改善剤を皮膚に適用する量及び回数については、プリン系リン酸エステルの種類や濃度、適用対象者の年齢、性別、適用される皮膚部位に応じて、１日に１回若しくは２〜５回の頻度で適当量を皮膚に適用すればよい。また、本発明の改善剤の１回当たりの適用量については、例えば、皮膚１cm2当たり、プリン系リン酸エステルの量に換算して
０．０１〜１０ｍｇ、好ましくは０．１〜５ｍｇ程度となる量に設定すればよい。
【００２６】
本発明の改善剤は、紅斑又は浮腫の発症予防、症状緩和、症状治癒等に効果があるので、紅斑又は浮腫の予防又は治療剤として有用である。
【実施例】
【００２７】
以下、試験例及び実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例等において「％」と表示され、かつ配合量を示すものは、特段記載のない限り、重量％を意味する。
【００２８】
実施例１：紅斑に対するアデノシンリン酸エステルの抑制効果
本実施例では、モルモットの皮膚にSDS（ドデシル硫酸ナトリウム）を塗布することに
より発症する紅斑に対して、アデノシンリン酸エステルの塗布が、モルモット皮膚の紅斑に対して及ぼす影響について検討した。
【００２９】
＜試験方法＞
第1日目に雌11週齢のHartleyモルモット（日本SLCより購入）8匹の背部4箇所を被験液
塗布部位とし、その部分を含む背部全体を剃毛した。その4箇所に5％のSDSを12μL塗布した後、被験液を24μL塗布した。被験液は、20％エタノール水溶液（基剤）、1％、3％又
は5％のAMP2Na（アデノシン一リン酸二ナトリウム（ヤマサ醤油製））を含む20％エタノ
ール水溶液を使用した。SDS及び被験液の塗布は、1日1回、3日間実施した。
【００３０】
3日目の塗布終了の翌日に、各塗布部位と、SDS及び被験液を全く塗布していない無処置部位について、紅斑指数を指標に測定することにより紅班の程度を評価した。紅斑指数は、Mexameter MX18（Courage+Khazaka社製）を用いて測定した。測定は、添付の手順書に
従い行なった。
【００３１】
＜結果＞
得られた結果を図１に示す。この結果から、SDS塗布により発症する紅斑に対してアデ
ノシン一リン酸塩を塗布することにより、抑制できることが示された。また、その効果は濃度依存的に示されることも明らかとなった。このことから、アデノシンリン酸エステルには、紅斑を予防及び治療する効果があることが確認された。また、本結果から、当該成
分には、接触性の皮膚炎にも効果が期待される。
【００３２】
実施例２：浮腫に対するアデノシンリン酸エステルの抑制効果
本実施例では、感作後に誘発させたマウスの耳介の肥厚（浮腫）に対して、アデノシンリン酸エステルが及ぼす影響について検討した。
【００３３】
＜試験方法＞
被験液として、20％エタノール水溶液（基剤）、3％のアデノシン一リン酸二ナトリウ
ムを含む20％エタノール水溶液を準備した。7週齢雌BALB/cマウス（日本SLCより購入）を1群6匹の3群に分け、その内、2群を感作群、1群を非感作群とした。感作群では、1日目及び2日目にマウスの腹部に0.5％オキサゾロンを含むエタノール溶液を、塗布した。次に、5〜7日目に非感作群には基剤を、感作群には各被験液を1日1回、10μL耳介に塗布した。7日目の被験液塗布後に、0.5％オキサゾロン溶液を耳介に塗布し、惹起させて浮腫を引き
起こさせた。各群のマウスについて、惹起前（7日目）と惹起48時間後（9日目）に耳介の厚さを測定し、耳介の厚さの差を求めた。
【００３４】
＜結果＞
惹起前と惹起48時間後の耳介の厚さの差の平均値を算出した結果を表１に示す。感作群において、3％AMP2Naを塗布した群では、基剤を塗布した群に比して、耳介の厚さの増加
が抑制されており、浮腫を軽減する効果が認められた。非感作群では、耳介厚さに変化はなかった。このことから、アデノシンリン酸エステルは、アレルギー性皮膚炎に有用であると考えられる。
【００３５】
【表１】
0006038246.tif 000002
【００３６】
処方例
処方例１（化粧水）
（重量％）
AMP                                2.0 
ニコチン酸アミド                   2.0 
1,３−ブチレングリコール           3.0 
濃グリセリン                       2.0 
ポリオキシエチレン・
メチルポリシロキサン共重合体       0.3 
エタノール                         7.0 
防腐剤                             適量
着香剤                             適量
pH調製剤                           適量
精製水                             残余      
合計                              100重量％
【００３７】
処方例２（美容液）
（重量％）
AMP2Na                             3.0 
コウジ酸                           1.0 
ジプロピレングリコール             5.0 
濃グリセリン                       3.0 
ヒアルロン酸ナトリウム             0.2 
キサンタンガム                     0.2 
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油     0.3 
エタノール                         5.0 
防腐剤                             適量
着香剤                             適量
pH調製剤                           適量
精製水                             残余      
合計                              100重量％
【図１】
0006038246.tif 000003