(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式
【化１】
0006023701.tif 000042
の化合物であり、上記式中、ＰＲＯＴおよびＰＲＯＴ’が、それらが結合する窒素原子とともに、アミン保護基として複素環式の環を形成し、ＰＲＯＴ”がチオール保護基であり、
ＰＲＯＴおよびＰＲＯＴ’が、それらが結合している窒素原子とともに、フタルイミド−Ｎ−イルを形成する化合物。
【請求項２】
化学式
【化２】
0006023701.tif 000043
の化合物であり、上記式中、ＰＲＯＴが２，２，２−トリフルオロアセチルであり、ＰＲＯＴ’が水素であり、ＰＲＯＴ”がチオール保護基であり、
上記化合物が化学式
【化３】
0006023701.tif 000044
の化合物である化合物。
【請求項３】
ＰＲＯＴ”がベンゾイルまたはトリチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の化学式Ｉ、またはＩｓｓｓの化合物であって、式中、ＰＲＯＴ、ＰＲＯＴ’およびＰＲＯＴ”が、請求項１〜３の何れか１項で定義される化合物の調製方法であり、化学式
【化４】
0006023701.tif 000045
の化合物、または、化学式
【化５】
0006023701.tif 000046
の化合物であって、それぞれ、式中、ＰＲＯＴおよびＰＲＯＴ’が、請求項１〜３の何れか１項で定義される化合物のオキシラン環を開環する工程と、
化学式ＩまたはＩｓｓｓの化合物であって、式中、ＰＲＯＴ、ＰＲＯＴ’およびＰＲＯＴ”が請求項１〜３の何れか１項で定義された化合物を、単一の位置異性体および単一のジアステレオマーの形で、反応混合物から分離する工程と、を含み、
化学式ＩＩ、またはＩＩｓｓｓの化合物が、化学式
【化６】
0006023701.tif 000047
の化合物であって、該式中、ＰＲＯＴおよびＰＲＯＴ’が、請求項１〜３の何れか１項で定義される化合物中の二重結合をエポキシ化し、化学式ＩＩ、またはＩＩｓｓｓの化合物であって、該式中、ＰＲＯＴおよびＰＲＯＴ’が、請求項１〜３の何れか１項で定義される化合物を、反応混合物から分離することで得られる、調製方法。
【請求項５】
オキシラン環の開環を、チオールとの反応、保護されたチオールとの反応、または、活性化されたチオールとの反応によって行う、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
請求項４に記載の化学式ＩＩ、またはＩＩｓｓｓの化合物であって、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）−アセトアミドである化合物。
【請求項７】
請求項２に記載の化学式Ｉ、またはＩｓｓｓの化合物の製造方法であって、ＰＲＯＴおよびＰＲＯＴ”が、請求項２で定義され、ＰＲＯＴ’が水素であり、
ａ）化学式
【化７】
0006023701.tif 000048
の化合物を、必要に応じて塩基の存在下で、アジ化形成剤と反応させるか、
または、化学式ＩＸ
【化８】
0006023701.tif 000049
の化合物を得るために、化学式Ｖの化合物を、酸塩化物形成剤と反応させ、
さらに、化学式
【化９】
0006023701.tif 000050
のアジ化アシルを得るために、化学式ＩＸの化合物と、アジ化ナトリウムとを反応させる工程と、
ｂ）化学式
【化１０】
0006023701.tif 000051
のイソシアネートを得るために、化学式ＶＩのアジ化アシルをクルチウス転位させる工程と、
ｃ）工程ｂ）のイソシアネートを、反応を介して、必要に応じてＣｕＣｌの存在下で、強有機酸と反応させるか、
または、化学式
【化１１】
0006023701.tif 000052
の化合物を得るために、二酸化炭素の消費とともに、化学式ＶＩＩの化合物を加水分解し、
さらに必要に応じて塩基の存在下で、アミノ保護基を有する、化学式ＩＶの化合物と反応させ、
ＰＲＯＴが、請求項２で定義され、ＰＲＯＴ’が水素である、化学式ＩＩＩ、またはＩＩＩｓｓｓのそれぞれの化合物を、請求項４に基づいて得る工程と、
ｄ）請求項４で定義されるＩＩＩ、またはＩＩＩｓｓｓのそれぞれの化合物を、酸化剤を用いてエポキシ化し、請求項４に基づいて、溶液中で、化学式ＩＩ、または化学式ＩＩｓｓｓのそれぞれの対応するオキシランを得る工程であって、ＰＲＯＴが、請求項２で定義され、ＰＲＯＴ’が水素である工程と、
ｅ）工程ｄ）で得られた化合物を、硫黄付与剤を介して、シクロヘキシル環の側鎖への硫黄基の導入下、オキシラン環を開環させる工程と、
ｆ）必要に応じて、貧溶媒を添加することで、
請求項１〜３の何れか１項に基づいて、化学式Ｉ、または化学式Ｉｓｓｓの化合物を、直接分離する工程であって、ＰＲＯＴが、請求項２で定義され、ＰＲＯＴ’が水素であり、必要に応じて、ａ）〜ｅ）の反応が単一の溶媒（系）で行われ、および／または、ａ）〜ｄ）で得られた中間体が何れも分離されず、反応混合物から、結晶性固体状の化学式Ｉ、または化学式Ｉｓｓｓの化合物を分離する工程、を含む方法。
【請求項８】
上記アジ化形成剤は、ジフェニルリン酸アジドである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
上記酸塩化物形成剤は、塩化オキサリルまたは塩化チオニルである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ａ）〜ｄ）で得られた中間体が何れも分離されない請求項７〜９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ａ）〜ｅ）の反応が単一の溶媒（系）中で行われる請求項７〜１０の何れか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノおよびチオ保護されたヒドロキシ−メルカプト−シクロヘキシルアミンなどの鏡像異性的に純粋なアミン、およびその製造工程に関する。
【背景技術】
【０００２】
不斉炭素原子を含むシクロヘキシルアミンなどの有機化合物は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびこれらの混合物（例えばラセミ化合物）として存在する。このような化合物は（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ，Ｓ）−の配置で存在する。例えばある異性体は他の異性体よりも活性的であるなど、ある異性体は幾つかの性状において他の異性体とは異なるから、薬剤としての使用において、鏡像異性的に純粋な形態の中の一つに不斉炭素原子を含む活性的な化合物を有することは、しばしば不可欠である。異性体の分離は、しばしば厄介である。例えば、異性体の分離に便利なクロマトグラフィーは、実行するのは技術的に容易ではなく、高度かつ高価な手段を必要とする。
【０００３】
意外にも、薬学的特性への関心から、鏡像異性的に純粋なアミノおよびチオ保護ヒドロキシ−メルカプト−シクロアルキルアミンは、技術開発規模で製造されている。本発明による製造工程の過程では、鏡像異性的および位置異性的に純粋な化合物は、反応混合物から、結晶性形状などの固体中において分離される。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の、鏡像異性的に純粋なアミノおよびチオ保護ヒドロキシ−メルカプト−シクロヘキシルアミンは、鏡像異性的に純粋なヒドロキシ−メルカプト−シクロヘキシルアミンの製造生成において、重要な中間体である。鏡像異性的に純粋なヒドロキシ−メルカプト−シクロヘキシルアミンは、例えば、チオメチルカルボニル基を介してムチリンに結合し、例えば、チオメチルカルボニル基を介してムチリン環の１４位の酸素に結合するように、プロイロムチリンに結合する。細菌による病気を治療するのに有用であることが国際公開公報ＷＯ２００８／１１３０８９に記載されているように、１４−Ｏ−｛［４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）スルファニル］−アセチル｝−ムチリンなど、このような鏡像異性的に純粋なヒドロキシ−メルカプト−シクロヘキシルアミンを含むプレウロムチリンは、薬学的に興味深い。
【０００５】
本発明の一形態は、化学式Ｉ
【０００６】
【化１】
0006023701.tif 000002
【０００７】
の化合物を提供する。ここで、ＰＲＯＴはアミン保護基であり、ＰＲＯＴ’は水素である。
または、ＰＲＯＴおよびＰＲＯＴ’は、これらが結合する窒素原子とともに、アミン保護基として複素環式の環を形成する。
そして、ＰＲＯＴ”は、チオール保護基である。
【０００８】
アミン保護基ＰＲＯＴおよびＰＲＯＴ’は公知であり、例えば従来の方法により、適切に得ることができる。よく知られたＰＲＯＴ基は、オキソ−またはカルボニルオキソ−、カルボニル−またはオキソカルボニル−、ＳＯ２−、例えばトリフェニルメチルを含むアリールアルキル、またはＣ＝Ｎ二重結合を介して、アミンに接続された基を含む。
【０００９】
あるいは、ＰＲＯＴおよびＰＲＯＴ’は、これらが結合する窒素原子とともに複素環式の環を形成する。例えば、窒素原子は、これらが結合するＰＲＯＴおよびＰＲＯＴ’とともに、フタルイミド環の一部となり、例えばヒドラジン処理により脱離可能である。
【００１０】
ＰＲＯＴまたはＰＲＯＴ’基は、それぞれ、例えば、水素化分解、酸、塩基、水素化物、または硫化物を用いた処理により、酸性、塩基性、水素化、酸化、または還元環境下において脱離可能である。
【００１１】
例えば、ＰＲＯＴ’は水素であり、ＰＲＯＴは、例えば、以下から選ばれる。
−例えば水素化分解により脱離可能な、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、
−例えば水素化分解により脱離可能な、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、
−例えばＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、ＣＦ３ＣＯＯＨなどの強酸を用いた処理により脱離可能な、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、
−例えばピペリジンなどの塩基を用いた処理により脱離可能な、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、
−例えばＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３などの塩基を用いた処理により脱離可能な、トリフルオロアセチル、
−例えば水素化分解により脱離可能な、ベンジル（Ｂｎ）、
−例えば水素化分解により脱離可能な、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、
−例えば水素化分解により脱離可能な、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、
−例えばアンモニウムセリウム（ＩＶ）硝酸（ＣＡＮ）を用いた処理により脱離可能な、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、
−例えば、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４などの濃い酸を用いた処理、または液体アンモニア中のナトリウム、ナトリウムナフタリンなどの強い還元剤を用いた処理により脱離可能な、トシル（Ｔｏｓ）、
−例えばヨウ化サマリウム、水素化トリブチルスズを用いた処理により脱離可能な、例えば２−ニトロベンゼンスルホンアミド（ノシル基）またはｏ−ニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）を含む、Ｔｏｓ−アミド以外のアミンスルホンアミド類を形成する基、
−例えばトリフルオロメタンスルホン酸、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ジメチル硫化物を用いた処理により脱離可能な、ベンジリデン、
−例えばＣＦ３ＣＯＯＨなどの酸を用いた処理により脱離可能な、トリフェニルメチル（トリチル、Ｔｒ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）。
【００１２】
化学式Ｉの化合物において、ＰＲＯＴはアミン保護基であり、ＰＲＯＴ’は水素であることが好ましい。
【００１３】
化学式Ｉの化合物において、ＰＲＯＴは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、エトキシカルボニル、またはトリフルオロアセチルであり、ＰＲＯＴ’は水素であることがより好ましい。ＰＲＯＴはトリフルオロアセチルであり、ＰＲＯＴ’は水素であることが最も好ましい。
【００１４】
化学式Ｉの化合物のさらなる形態において、ＰＲＯＴ基は、化学式−ＣＯ−Ｒの基を含む。ここで、Ｒは、Ｒに結合するＣＯと合わせて、アミン保護基、例えば電子吸引基、例えば（Ｃ１−８）アルコキシなどの離脱基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシ基、エトキシ基、または（Ｃ１−８Ｘ１−１７）アルキル基（ここで、Ｘは、例えばＣＦ３のようなトリハロアルキルなどのハロゲン）またはＣ６−１２アリール基、例えばフェニル−カルボニルオキシ−メチル−フェニルを含むフェニル基、例えば化学式
【００１５】
【化２】
0006023701.tif 000003
【００１６】
の基である。好ましい一形態として、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブトキシ、エトキシ、またはＣＦ３であり、ＰＲＯＴ’は水素である。最も好ましくは、ＲはＣＦ３であり、ＰＲＯＴ’は水素である。
【００１７】
適当なアミン保護基は、例えば、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4th Edition, 2007, particularly p. 696-868.に記載されている。
【００１８】
ＰＲＯＴ”はチオール保護基であり、例えば以下を含んでいる。
−（Ｃ１−６）アルキルであり、アルキルは必要に応じて、さらに置換、例えば、トリチルなどの、例えば（Ｃ６−１２）アリール、例えばフェニルにより置換され、例えば、強酸またはＡｇＮＯ３により脱離可能である。
−（Ｃ１−６）アルキルカルボニルであり、例えばアセチルであり、例えば、酸化ナトリウムなどの塩基により脱離可能である。
−（Ｃ６−１２）アルキルカルボニルであり、例えばベンゾイルであり、例えば、ＤＩＢＡＬなどの還元剤を用いた処理、またはヒドラジドなどの塩基を用いた処理により脱離可能である。
【００１９】
化学式Ｉの化合物において、ＰＲＯＴ”はベンゾイルまたはトリチルであることが好ましく、ＰＲＯＴ”はベンゾイルであることが最も好ましい。
【００２０】
適当な硫黄保護基は、例えば、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4th Edition, 2007, particularly p. 647-695.に記載されている。
【００２１】
化学式Ｉの化合物は、化学式ＩＳ
【００２２】
【化３】
0006023701.tif 000004
【００２３】
の化合物を含んでいる。ここで、ＰＲＯＴは上で定義されたものである。本発明の他の形態においては、化学式ＩＳの化合物を提供する。ここで、ＰＲＯＴはアミン保護基である。
【００２４】
化学式ＩＳの化合物は、化学式ＩＳＳ
【００２５】
【化４】
0006023701.tif 000005
【００２６】
の化合物を含んでいる。ここで、Ｒは上で定義されたものである。本発明のさらに他の形態においては、化学式ＩＳＳの化合物を提供する。ここで、Ｒは上で定義されたものである。
【００２７】
化学式ＩＳＳの化合物は、化学式ＩＳＳＳ
【００２８】
【化５】
0006023701.tif 000006
【００２９】
の化合物を含んでいる。そして、本発明のさらに他の形態においては、化学式ＩＳＳＳの化合物を提供する。
【００３０】
意外にも、本発明によれば、本発明のプロセスにおいて有用な化合物は、結晶性形状であることがわかった。
【００３１】
本発明の他の形態においては、例えば、２θのピーク（度、±０．２、とりわけ）でのＸ線粉末回折パターン：
６．３、１２．７、１６．６、１７．９、２１．２；例えば、
６．３、１２．７、１４．１、１６．６、１７．９、２１．２、２３．０、２４．７
によって特徴付けられる、結晶性形状の｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエートを提供する。
【００３２】
本発明の他の形態においては、例えば、２θのピーク（度、±０．２、とりわけ）でのＸ線粉末回折パターン：
６．７、１３．３、１９．７、２０．０、２０．８、２６．８、３９．０；例えば、
６．７、１０．９、１３．３、１９．７、２０．０、２０．８、２４．４、２６．８、２８．８、３９．０
によって特徴付けられる、結晶性形状の｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエートを提供する。
【００３３】
化学式Ｉの化合物は、化学式ＩＩ
【００３４】
【化６】
0006023701.tif 000007
【００３５】
において、シクロヘキシル環の側鎖における硫黄基の導入による、オキシラン環の開環により得られる。ここで、ＰＲＯＴおよびＰＲＯＴ’は上で定義されたものである。化学式Ｉの化合物は、例えば、必要に応じて活性化したＰＲＯＴ”−チオールを用いた反応によって得られる。ここで、ＰＲＯＴ”は上で定義されたものである。
【００３６】
化学式Ｉの化合物と同じように、化学式ＩＳの化合物は、化学式ＩＩＳ
【００３７】
【化７】
0006023701.tif 000008
【００３８】
において、シクロヘキシル環の側鎖における硫黄基の導入による、オキシラン環の開環により得られる。ここで、ＰＲＯＴは上で定義されたものである。
【００３９】
化学式Ｉの化合物と同じように、化学式ＩＳＳの化合物は、化学式ＩＩＳＳ
【００４０】
【化８】
0006023701.tif 000009
【００４１】
において、シクロヘキシル環の側鎖における硫黄基の導入による、オキシラン環の開環により得られる。ここで、Ｒは上で定義されたものである。
【００４２】
化学式Ｉの化合物と同じように、化学式ＩＳＳＳの化合物は、化学式ＩＩＳＳＳ
【００４３】
【化９】
0006023701.tif 000010
【００４４】
において、シクロヘキシル環の側鎖における硫黄基の導入による、オキシラン環の開環により得られる。
【００４５】
化合物ＩＩ、ＩＩＳ、ＩＩＳＳ、またはＩＩＳＳＳの何れにおいても、シクロヘキシル環の側鎖における硫黄基の導入によるオキシラン環の開環は、それぞれ、それ自体は知られた反応であり、例えば、従来の方法または上述した方法に基づき、同じように適切に実行することができる。本発明の一実施形態において、開環は、化学式ＩＩ、ＩＩＳ、ＩＩＳＳ、またはＩＩＳＳＳの化合物を、硫黄供与基と反応させることにより行われる。上記の反応は、必要に応じて、例えばハロゲン化された炭化水素などの有機溶剤、クロロベンゼン、芳香族炭化水素、例えばトルエンまたはニトリル、例えばアセトニトリル、などの溶液中の、テトラブチルアンモニウム塩化物などの活性化剤、または、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などの塩基の存在の下で行われる。
【００４６】
本発明のオキシラン環の開環の工程に有用な硫黄供与基は、例えば以下のものを含んでいる。
−（Ｃ１−６）アルカリ−チオール。アルカリは、例えばトリチル−チオール、フェニルなどの（Ｃ６−１２）アリールで必要に応じて置換される。
−例えばチオ酢酸などの、（Ｃ１−６）アルキル−チオ酸。
−例えばチオ安息香酸などの、（Ｃ６−１２）アリール−チオ酸。
本発明のオキシラン環の開環の工程に有用な硫黄供与基は、好ましくはチオ安息香酸またはトリチル−チオールを含んでおり、最も好ましくはチオ安息香酸を含んでいる。
【００４７】
本発明によれば、化学式Ｉ、ＩＳ、ＩＳＳ、およびＩＳＳＳの化合物のそれぞれは、化学式ＩＲ、ＩＲＳ、ＩＲＳＳ、およびＩＲＳＳＳ
【００４８】
【化１０】
0006023701.tif 000011
【００４９】
のそれぞれの位置異性体から分離することで、高い収率と高い化学的純度で得られることがわかる。ここで、上記のＰＲＯＴおよびＰＲＯＴ’、ＰＲＯＴ”およびＲは、上で定義されたものである。
【００５０】
位置異性体のラセミ化合物の混合物の分離は、ＷＯ２００８／１１３０８９に記載されており、例えば実施例３４（ＰＲＯＴがＢＯＣである場合に、化学式ＩＳの化合物とその鏡像異性体、および化学式ＩＲＳの化合物とその鏡像異性体からなる混合物からの、化学式ＩＳの化合物とその鏡像異性体の分離）に、低い収率の、析出を介したラセミ化合物の混合物について、記載されている。
【００５１】
本発明によれば、意外にも、例えば体積および／または当量などの作業条件を最適化することにより、ＰＲＯＴがＢＯＣの場合の化学式ＩＳの化合物の収率は、ＷＯ２００８／１１３０８９に記載される工程と比べて著しく高まる。下記の表１には、ＷＯ２００８／１１３０８９に記載される工程に比べた、本発明の結晶化を介して得られる収率の増大が示されている。
【００５２】
【表１】
0006023701.tif 000012
【００５３】
さらに、本発明によれば、達成される化学的純度は著しく高く、例えば≧９５％であり、さらには≧９７％である。
【００５４】
望ましくない位置異性体であるＩＲ、ＩＲＳ、ＩＲＳＳ、またはＩＲＳＳＳのそれぞれから分離することで、化学式Ｉ、ＩＳ、ＩＳＳ、またはＩＳＳＳの化合物を得るために、位置異性体の分離は、有機溶剤などの溶液からの結晶化と、結晶性固体の処理とを介して行われる。有機溶剤としては、必要に応じて貧溶媒を加えた、例えばトルエンまたはクロロベンゼンなどの芳香族の溶剤、例えばヘプタンなどの脂肪族炭化水素系溶剤などの無極の有機溶剤である。結晶性固体の処理においては、例えばトルエン／ヘプタンの混合物またはクロロベンゼン／ヘプタンの混合物などの、芳香族溶剤と脂肪族炭化水素系溶剤との混合溶剤から得られた結晶性固体を処理する。高収率かつ高純度で化学式Ｉ、ＩＳ、ＩＳＳ、またはＩＳＳＳの化合物を得るための、この分離の簡単さと単純さは、工業規模の生産、および、例えばクロマトグラフィーを介した分離などの扱い難く、高価な分離工程を避けることに特に関連する。
【００５５】
位置異性体の分離、および、ＰＲＯＴが２，２，２−トリフルオロ−アセチルでありＲがＣＦ３である（化学式ＩＳＳＳの化合物）場合の、化学式ＩＳまたは化学式ＩＳＳの化合物の分離は、位置異性体の分離、および、ＰＲＯＴがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）でありＲがｔｅｒｔ−ブトキシである場合の、化学式ＩＳまたは化学式ＩＳＳの化合物の分離よりもさらに簡単である。
【００５６】
本発明によれば、ＰＲＯＴがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、またはＲがｔｅｒｔ−ブトキシである場合の、化学式ＩＳまたは化学式ＩＳＳの化合物の生成工程に比べて、ＰＲＯＴが２，２，２−トリフルオロ−アセチルであり、またはＲがＣＦ３である（化学式ＩＳＳＳの化合物）場合の、化学式ＩＳまたは化学式ＩＳＳの化合物の生成工程において、位置選択性の著しい増大と、望まれる位置異性体の高い収率が見出される。下記の表２には、ＰＲＯＴが２，２，２−トリフルオロ−アセチルであり、またはＲがＣＦ３である（化学式ＩＳＳＳの化合物）場合の、化学式ＩＳと化学式ＩＳＳの化合物の全体的な収率を著しく高くするエポキシドの開環反応における、位置選択性の増大が示されている。
【００５７】
【表２】
0006023701.tif 000013
【００５８】
さらに、ＰＲＯＴがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、またはＲがｔｅｒｔ−ブトキシである場合の、化学式ＩＳまたは化学式ＩＳＳの化合物の安定性に比べて、ＰＲＯＴが２，２，２−トリフルオロ−アセチルであり、またはＲがＣＦ３である（化学式ＩＳＳＳの化合物）場合の、化学式ＩＳまたは化学式ＩＳＳの化合物の安定性は改善される。下記の表３には、個別の数量に由来する、保持温度を４０℃および６０℃としたときのデータとともに、安定性の増大が例示されている。
【００５９】
【表３】
0006023701.tif 000014
【００６０】
表３から明確にわかるように、トリフルオロアセチル保護された化合物は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護された化合物よりも、保存において安定している。
【００６１】
本発明の他の形態においては、化学式ＩＩ、ＩＩＳ、ＩＩＳＳ、またはＩＩＳＳＳの化合物を提供する。ここで、ＰＲＯＴ、ＰＲＯＴ’、およびＲは、上で定義されたものであり、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）−カルバメートと、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）−アセトアミドとからなる群より選ばれ、より好ましくは、トリフルオロ−Ｎ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）−アセトアミドである。
【００６２】
化学式ＩＩ、ＩＩＳ、ＩＩＳＳ、またはＩＩＳＳＳの化合物のそれぞれは、化学式
【００６３】
【化１１】
0006023701.tif 000015
【００６４】
の化合物における二重結合のエポキシ化によって反応混合物から得られた化学式ＩＩ、ＩＩＳ、ＩＩＳＳ、またはＩＩＳＳＳの化合物を分離することにより得られる。ここで、ＰＲＯＴ、ＰＲＯＴ’、およびＲは上で定義されたものである。
【００６５】
エポキシ化自体はよく知られた工程であるため、従来の方法と同じかまたは同じような方法により、適当に行うことができる。また、エポキシ化は、例えばＣＨ２Ｃｌ２、クロロベンゼンまたはトルエンなどの有機溶剤の溶媒中において、ペル酸などの酸化剤、例えば３−クロロ過安息香酸または過酢酸などを用いて行うことができる。
【００６６】
予期されるように、また文献に記載されるように、例えば、ＰＲＯＴがエトキシカルボニルでありＰＲＯＴ’が水素である場合、または、ＰＲＯＴが２，２，２−トリフルオロ−アセチルでありＰＲＯＴ’がベンジルである場合の、化学式ＩＩ、ＩＩＳの化合物などのシン（シス）化合物に対して、エポキシ化は有利に働く（上記文献としては、例えば、Gomez-Sanchez, E.; Marco-Contelles, J. Tetrahedron 2005, 61, 1207-1219, Fletcher, S. R.; et al. J. Org. Chem, 1994, 59, 1771-1778が挙げられる。）。
【００６７】
しかしながら、文献からは、例えば、ＰＲＯＴが２，２，２−トリフルオロ−アセチルでありＰＲＯＴ’がベンジルである場合の、化学式ＩＩ、ＩＩＳの化合物などのアンチ（トランス）化合物に対して、エポキシ化が有利に働くこともわかっている（上記文献としては、例えば、Fletcher, S. R.; et al. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 59, 1216-1218が挙げられる。）。
【００６８】
本発明によれば、ＰＲＯＴがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、またはＲがｔｅｒｔ−ブトキシである場合の、化学式ＩＩＩＳまたはＩＩＩＳＳの化合物の場合の選択性に比べて、ＰＲＯＴが２，２，２−トリフルオロ−アセチルであり、またはＲがＣＦ３である（化学式ＩＩＩＳＳＳの化合物）場合の、化学式ＩＩＩＳまたはＩＩＩＳＳの化合物のエポキシ化におけるシン（シス）選択性の大幅に増加することがわかった。また、これにより、ＰＲＯＴが２，２，２−トリフルオロ−アセチルであり、またはＲがＣＦ３である（化学式ＩＩＩＳＳＳの化合物）場合の、化学式ＩＩＳ、ＩＩＳＳの化合物の収率が高まることがわかった。このことは、下記表４に示されている。
【００６９】
【表４】
0006023701.tif 000016
【００７０】
本発明の他の形態においては、ＰＲＯＴ、ＰＲＯＴ’およびＲが上で定義されたものである場合の、化学式ＩＩ、ＩＩＳ、ＩＩＳＳ、またはＩＩＳＳＳの化合物を生成する工程を提供する。上記の工程は、ＰＲＯＴ、ＰＲＯＴ’、およびＲが上で定義されたものである場合の、化学式ＩＩＩ、ＩＩＩＳ、ＩＩＩＳＳ、またはＩＩＩＳＳＳの化合物における二重結合をエポキシド化する工程と、反応混合物から得られる化学式ＩＩ、ＩＩＳ、ＩＩＳＳ、またはＩＩＳＳＳの化合物を分離する工程とを含んでいる。
【００７１】
化学式ＩＩＩ、ＩＩＩＳ、ＩＩＩＳＳ、またはＩＩＩＳＳＳのそれぞれの化合物を得るために、化学式ＩＩＩ、ＩＩＩＳ、またはＩＩＩＳＳの化合物は、例えば従来の方法と同じかまたは同じような方法、
例えば、必要に応じて、塩の形態、例えば塩酸塩の形態で、化学式
【００７２】
【化１２】
0006023701.tif 000017
【００７３】
の化合物において、
−Ｌが離脱基などの電子吸引基の場合、アミン保護基ＰＲＯＴ−Ｌまたは、
【００７４】
【化１３】
0006023701.tif 000018
【００７５】
の何れかを用いて、
アミノ基を保護することによって、
−または、アシル化またはカルバモイル化によって、
−例えば、活性的なカルボン酸、またはカルボン酸無水物などのカルボン酸誘電体、カルボン酸ハロゲン化物と反応させることによって、
−ＲおよびＬが上で定義されたものである場合の、化学式Ｌ−ＣＯ−Ｒの化合物などの、離脱基などの電子吸引基が存在する場合に、活性的なカルボン酸またはカルボン酸誘電体と反応させることによって、
−活性的なトリハロアルキルまたはＣ６−１２アリールカルボン酸、または、活性的なカルボン酸（Ｃ１−６）アリールエステルと反応させることによって、
適切に得ることができる。
【００７６】
化学式ＩＩＩ、ＩＩＩＳ、ＩＩＩＳＳ、またはＩＩＩＳＳＳの化合物は、アジド化剤とともに化学式Ｖの化合物を処理することにより、化学式
【００７７】
【化１４】
0006023701.tif 000019
【００７８】
の化合物からクルチウス転位をすることによっても得られる。アジド化剤とは、すなわち、化学式
【００７９】
【化１５】
0006023701.tif 000020
【００８０】
のアジドカルボニルを形成するために、例えば（Ｃ２Ｈ５）３Ｎなどのアミンなどの塩基の存在下で、ジフェニル酸アジド（ＤＰＰＡ）などの、カルボキシル基からアジドカルボニル基を形成することができる物質であり、ＰＲＯＴが、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、例えば−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシを含む−ＣＯ−Ｃ１−８アルコキシである場合に、化学式ＩＩＩまたはＩＩＩＳの化合物を得るために、または、Ｒが、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの、例えばＣ１−６アルコキシを含むＣ１−８アルコキシである場合に、化学式ＩＩＩＳＳの化合物を得るために、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、クロロベンゼン、またはトルエン等のハロゲン化した炭化水素などの有機溶剤中で処理し、必要に応じてＣｕＣｌの存在のもと（Kapferer, P.; Vasella, A. Helvetica Chimica Acta 2004, 87, 2764-2789）、例えば（Ｃ１−６）アルキルアルコール、（Ｃ１−８）アルキルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコールとともに得られたイソシアネートを処理することにより；
あるいは、ＰＲＯＴが、例えば−ＣＯ−ＣＸ３を含む−ＣＯ−（Ｃ１−８Ｘ１−１７）アルキルであり、Ｘが、例えばトリフルオロアセチル（化学式ＩＩＩＳＳＳの化合物）などのハロゲンの場合に、化学式ＩＩＩまたはＩＩＩＳの化合物を得るために、または、Ｒが（Ｃ１−８Ｘ１−１７）アルキルであり、Ｘが、例えばトリフルオロメチルを含むトリハロゲンメチルなどのハロゲンである場合に、化学式ＩＩＩＳＳの化合物を得るために、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、クロロベンゼンン、またはトルエン等のハロゲン化した炭化水素などの有機溶剤中で処理し、必要に応じてＣｕＣｌの存在下において、Ｘが、例えばＣＦ３ＣＯＯＨを含む（Pfister, J. R.; Wymann, W. E. Synthesis, 1983, 38-40）、トリハロゲン酢酸などのハロゲンの場合に、（Ｃ１−８Ｘ１−１７）アルキルＣＯＯＨなどの強有機酸とともに得られたイソシアネートを処理することにより、
窒素を失った状態で、化学式
【００８１】
【化１６】
0006023701.tif 000021
【００８２】
のイソシアネートに再配列する。
【００８３】
本発明により与えられるクルチウス転位において、化学式ＶＩまたはＶＩＩの化合物は分離しないことが好ましい。
【００８４】
化学式Ｖの化合物は、例えばジアステレオマー塩を介した鏡像異性体の分離によって、化学式
【００８５】
【化１７】
0006023701.tif 000022
【００８６】
の化合物から得られる。
【００８７】
化学式ＶＩＩＩの３−シクロヘキセンカルボン酸の鏡像異性体の分離は、キラル純アミンとの反応により行われる。例えば、３−シクロヘキセン−１Ｓ−カルボン酸を得るためには、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンとの反応により行われ、例えば、３−シクロヘキセン−１Ｒ−カルボン酸を得るためには、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンとの反応により行われる。このような分離により得られた塩生成物は、要求される旋光度（３−シクロヘキセン−１Ｒ−カルボン酸（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン塩に対しては２０［α］Ｄ＞＋４０°、３−シクロヘキセン−１Ｓ−カルボン酸（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン塩に対しては２０［α］Ｄ＞−４０°）に達するまで、１回以上再結晶化される。化学式Ｖのカルボン酸は、酸性条件下における塩の放出により与えられる。化学式Ｖの化合物、３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−カルボン酸は、Schwartz, H. M.; et al. JACS 1978, 100, 5199-5203に記載されている方法と類似する方法により得ることができる。
【００８８】
純立体異性体の、化学式ＩＩＩ、ＩＩＩＳ、ＩＩＩＳＳ、またはＩＩＩＳＳＳの化合物もまた、酸ハロゲン化物との反応により、化学式Ｖのカルボン酸から得ることができる。酸ハロゲン化物としては、例えば酸塩化物形成剤が挙げられ、例えば化学式
【００８９】
【化１８】
0006023701.tif 000023
【００９０】
のカルボン酸塩化物を得るためには、（ＣＯＣｌ２）を用いることができる。
【００９１】
得られた酸塩化物は、対応する化学式Ｖのアシルアジドを得るために、さらにＮａＮ３と反応される。
【００９２】
得られた化学式Ｖのアシルアジドは、対応する化学式ＶＩＩのイソシアネートを得るために、クルチウス転位をされる。得られた化学式ＶＩＩのイソシアネートは、対応する遊離アミンを得るために、例えば水性の酸（例えばＨＣｌ）の存在下で、また必要に応じて、例えば化学式ＩＶの塩酸塩などの、酸付加塩などの塩の形式で加水分解される。すなわち、イソシアネートの付加は、化学式ＩＩＩ、化学式ＩＩＩＳ、または化学式ＩＩＩＳＳのそれぞれのカルボキシル化されたアミンを得るために、アルコールと、必要に応じてＣｕＣｌとの存在下で行われる。例えば、アルコールとしてｔｅｒｔ−ブチルアルコールが存在する場合、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護アミンが得られ、例えば、アルコールとしてエタノールが存在する場合、エトキシカルボニル保護アミンが得られる。アミンまたはカルボキシル化されたアミンは、ＰＲＯＴがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである場合の、化学式ＩＩＩＳの本発明によるアミンまたはカルボキシル化されたアミン、または、Ｒがｔｅｒｔ−ブトキシまたはエチルオキシである場合の、化学式ＩＩＩＳＳの本発明によるアミンまたはカルボキシル化されたアミンである。また、得られた化学式ＶＩＩのイソシアネートは、化学式ＩＩＩｓまたはＩＩＩＳＳのカルボキシル化されたアミンを得るために、Ｘがハロゲンである場合の（Ｃ１−８Ｘ１−１７）アルキルＣＯＯＨなど、例えば、必要に応じてＣｕＣｌの存在下においてＣＦ３ＣＯＯＨを含むトリハロゲン酢酸など、の強有機酸と反応される。例えば、強有機酸としてＣＦ３ＣＯＯＨを用いた場合、トリフルオロアセチル保護アミンが得られる。アミンまたはカルボキシル化されたアミンは、ＰＲＯＴがトリフルオロアセチルである場合の、化学式ＩＩＩＳの本発明によるアミンまたはカルボキシル化されたアミン、または、Ｒがトリフルオロアセチルである（化学式ＩＩＩＳＳＳの化合物）場合の、化学式ＩＩＩＳＳの本発明によるアミンまたはカルボキシル化されたアミンである。
【００９３】
化学式ＩＩＩ、ＩＩＩＳ、ＩＩＩＳＳ、ＩＩＩＳＳＳ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、およびＩＸの、（それぞれの鏡像異性体との混合物における）ラセミ体の化合物は、文献（例えば、Kapferer, P.; Vasella, A. Helvetica Chimica Acta 2004, 87, 2764-2789; Pfister, J. R.; Wymann, W. E. Synthesis, 1983, 38-40; Gomez-Sanchez, E.; et. al. J. Org. Chem. 2007, 72, 8656-8670; Gomez-Sanchez, E.; et. al.. Tetrahedron 2005, 61, 1207-1219; Legraverend, M.; Boumchita, H.; and Bisagni, E. J. Heterocyclic Chem., 1990, 27, 1801-1804）に記載されている。
【００９４】
本発明の他の形態においては、ＰＲＯＴ、ＰＲＯＴ’、およびＲが上で定義されたものであり、ＰＲＯＴ’が水素である場合の、化学式Ｉ、ＩＳ、ＩＳＳ、またはＩＳＳＳのそれぞれの化合物を生成する工程を提供する。上記の工程は、ａ）（１）化学式Ｖの化合物を、必要に応じて塩基の存在下で、必要に応じてジフェニルリン酸アジドなどのアジ化形成剤と反応させるか、または、（２）化学式ＩＸの化合物を得るために、化学式Ｖの化合物を、必要に応じて塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの酸塩化物形成剤と反応させ、さらに化学式ＩＸの化合物をアジ化ナトリウムと反応させ、これにより、化学式ＶＩのアジ化アシルを得る工程を含む。また、上記の工程は、ｂ）例えば上記ａ）の工程で得られた化学式ＶＩのアジ化アシルをクルチウス転位させ、これにより、化学式ＶＩＩのイソシアネートを得る工程を含む。また、上記の工程は、ｃ）（１）上記ｂ）のイソシアネートを、アルコールの付加または反応を介して、必要に応じてＣｕＣｌ存在下で強有機酸と反応させるか、または、（２）必要に応じて塩基の存在下において、アミノ保護基に保護された化学式ＩＶの化合物を得るために、二酸化炭素の消費とともに、化学式ＶＩＩの化合物を加水分解し、これにより、ＰＲＯＴおよびＲが上で定義したものであり、ＰＲＯＴ’が水素である場合の、化学式ＩＩＩ、ＩＩＩＳ、ＩＩＩＳＳ、またはＩＩＩＳＳＳのそれぞれの化合物を得る工程を含む。また、上記の工程は、ｄ）例えば上記ｃ）の工程で得られた化学式ＩＩＩ、ＩＩＩＳ、ＩＩＩＳＳ、またはＩＩＩＳＳＳのそれぞれの化合物を、酸化剤を用いてエポキシ化し、これにより、ＰＲＯＴ、ＰＲＯＴ’およびＲが上で定義されたものであり、ＰＲＯＴ’が水素である場合の、化学式ＩＩ、ＩＩＳ、ＩＩＳＳ、またはＩＩＳＳＳのそれぞれの対応するオキシランを得る工程を含む。また、上記の工程は、ｅ）硫黄付与剤を介して、シクロヘキシル環の側鎖への硫黄基の導入下、上記ｄ）の工程の化合物の、オキシラン環を開環させる工程を含む。また、上記の工程は、ｆ）ＰＲＯＴ、ＰＲＯＴ’、およびＲが上で定義されたものであり、ＰＲＯＴ’が水素である場合の、化学式Ｉ、ＩＳ、ＩＳＳ、またはＩＳＳＳの化合物を分離に導く工程と、を含む。すなわち、必要に応じて適当な貧溶媒を添加することにより、必要に応じて、上記ａ）〜ｅ）の反応が単一の溶剤（系）において行われ、および／または、上記ａ）〜ｄ）で得られた中間体は何れも分離されず、反応混合物から、結晶性固体状の、化学式Ｉ、ＩＳ、ＩＳＳ、またはＩＳＳＳの化合物を分離する。
【００９５】
もし、化学式ＩＩＩ、ＩＩＩＳ、ＩＩＩＳＳ、またはＩＩＩＳＳＳの化合物が、化学式ＶＩの化合物を得るために、アジ化形成剤を介して、化学式Ｖの化合物から生成されたものであり、クルチウス転位の後で、さらに強酸またはアルコールを反応させた化学式ＶＩＩのイソシアネートを得たものである場合、上記の工程において、ａ）〜ｅ）の反応は、トルエンまたはクロロベンゼンなどの単一の溶剤（系）において行われることが好ましい。
【００９６】
上記の工程において、もし、化学式ＩＩＩ、ＩＩＩＳ、ＩＩＩＳＳ、またはＩＩＩＳＳＳの化合物が、アジド形成剤を介して、化学式Ｖの化合物から生成されたものである場合、例えば上記ａ）〜ｄ）のそれぞれで得られた生成物を直接溶媒中で反応させ、ｅ）で得られた生成物（すなわち、化学式Ｉ、ＩＳ、ＩＳＳ、またはＩＳＳＳの化合物）を反応混合物から、例えば、結晶性固体の形式で分離させるように、上記ａ）〜ｄ）で得られた中間体は何れも分離されないことが好ましい。
【００９７】
化学式Ｖの化合物から出発する上記の工程は、クロマトグラフィーを用いる必要性を有さず、化学式Ｖの化合物から出発する化学式Ｉ、ＩＳ、ＩＳＳ、またはＩＳＳＳの化合物のそれぞれを与える。それゆえ、化学式Ｖの化合物から出発する上記の工程は、特に、大規模な製造に有用である。加えて、化学式Ｉ、ＩＳ、ＩＳＳ、またはＩＳＳＳの、望まれるそれぞれの化合物を得るために、化学式Ｖの化合物から出発する単一の溶剤（系）を用いることにより、上記の工程を極めて有用にし、かつ化学薬品（すなわち、溶剤）の浪費を最小限にする。本発明の工程を含む上記の全ての工程は、大規模な製造に大いに対応することができる。
【００９８】
化学式Ｉ、ＩＳ、ＩＳＳ、またはＩＳＳＳ（化学式Ｉ”の化合物としても表されている）、化学式ＩＩ、ＩＩＳ、ＩＩＳＳ、またはＩＩＳＳＳ（化学式ＩＩ”の化合物としても表されている）、化学式ＩＩＩ、ＩＩＩＳ、ＩＩＩＳＳ、またはＩＩＩＳＳＳ（化学式ＩＩＩ”の化合物としても表されている）、化学式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＩＸの化合物は、上に描かれる化学式に表されるように、立体異性的に純粋な形態である。
【００９９】
ここで、上記の「立体異性的に純粋な形態」とは、化合物が、示された原子の空間的配置の９０％以上において、ジアステレオ異性または鏡像異性を示す形式をいう。
【０１００】
残留物が上で定義された、化学式ＩＩ”、ＩＩＩ”、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＩＸの化合物は、全て、立体異性的に純粋な形態で与えられており、立体異性的に純粋な形態の化学式Ｉ”の化合物の生成に有用である。
【０１０１】
本発明の他の形態においては、化学式Ｉ”の化合物を生成するための、化学式ＩＩ”、ＩＩＩ”、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＩＸの化合物の使用方法を提供する。
【０１０２】
化学式Ｉ”の化合物は、例えばＷＯ２００８−１１３０８９に記載されるように、薬学的に活性的な化合物の生成に有用である。
【０１０３】
化学式Ｉ”の化合物は、例えば技術開発規模の生成工程において特に莫大な利点を構成するクロマトグラフィーを用いることなく、中間体として、化学式ＩＩ”、ＩＩＩ”、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、または、ＩＸの化合物から得られる。
【０１０４】
本発明の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）−カルバメート、｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエート、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）−アセトアミド、｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエート、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−トリチルスルファニル−シクロヘキシル］−カルバメート、および、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−トリチルスルファニル−シクロヘキシル）−アセトアミドからなる群より選ばれる化合物を含んでいる。
【０１０５】
本発明の特に好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）−カルバメート、｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエート、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）−アセトアミド、および、｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエートからなる群より選ばれる化合物を含んでいる。
【０１０６】
本発明の最も好ましい化合物は、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）−アセトアミド、および、｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエートからなる群より選ばれる化合物を含んでいる。
【０１０７】
本発明により提供される化合物は、「本発明の（本発明による）化合物」と表され、本発明により提供される工程は、「本発明の（本発明による）工程」と表される。
【０１０８】
以下の例において、全ての温度は℃で表されており、訂正されていない。
【０１０９】
本明細書において、以下の略語が用いられている。
【０１１０】
℃                セルシウス度
１Ｈ  ＮＭＲ      プロトン核磁気共鳴分光法
１３Ｃ  ＮＭＲ    カーボン核磁気共鳴分光法
［α］Ｄ          ５８９ｎｍにおける比旋光度
ｃ                濃度（ｇ／１００ｍｌ）
ＤＢＮ            １，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン
ＤＢＵ            １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ          ジフェニルリン酸アジド
ＥＳＩ            エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ              エチル
ＥｔＯＡｃ        エチルアセテート
ｈ                時間
ｈｅｐｔａｎｅ    ｎ−ヘプタン
ＨＰＬＣ          高性能液体クロマトグラフィー
ＫＦ              カールフィッシャー
ｍｉｎ            分
ｍＣＢＡ          ３−クロロ安息香酸
ｍＣＰＢＡ        ３−クロロ過安息香酸
Ｍ                モル濃度
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｐ              融点
ＭＳ              質量分析法
ＭＴＢＥ          メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｍ／ｚ            質量／電荷比
ｒｔ              室温
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ｗｔ              質量
下記の実施例の記載において、ストリップ重量分析（strip weight assay）とは、以下のように定義される。すなわち、溶剤を除去し、ＨＰＬＣまたはＮＭＲにおいて内部標準または外部標準を用いることで内容物を決定し、および／または化合物から既知の不純物を差し引くことで、バッチまたは全バッチの一定分量の内容物を決定する。そして、一定分量から、全質量／体積を外挿することをいう。
【０１１１】
下記の実施例の記載において、ラインリンス（line rinse）とは、生成物の損失および材料投入量を最小限に抑えるために適当な溶剤を用いた洗浄処理系である。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１】｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンジル−カルバメートの粉末回折図である。
【図２】｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンジル−カルバメートの粉末回折図である。
【発明を実施するための形態】
【０１１３】
〔実施例１〕
｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエート
工程Ａ．  ３−シクロヘキセン−１−カルボン酸の塩の形成
【０１１４】
【化１９】
0006023701.tif 000024
【０１１５】
１０００ｇのラセミ体の３−シクロヘキセン−１−カルボン酸をフラスコに仕込み、その５倍の体積（5 volumes）のアセトンを加えた。得られた混合物を撹拌して５５〜６０℃に加熱し、３０分間撹拌した。得られた混合物に、９６０．５ｇの（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンをその２倍の体積（2 volumes）のアセトンに混ぜて約２５分に渡って滴下した。透明なオレンジ色の溶液が得られた。得られた透明なオレンジ色の溶液をゆっくりと冷却したところ、５３℃（３０分後）に結晶化し始めた。結晶化開始から１時間（１ｈ）後に、４９℃で完全に結晶化した。得られた混合物を、氷浴を用いてさらに３時間にわたって室温（ｒｔ）まで冷却し、室温で１．５時間さらに撹拌した。得られた沈殿物を回収してアセトンで洗浄した。上記の反応スキームに示されるような３−シクロヘキセン−１−カルボン酸のα−メチルベンジルアミン塩が得られた。
【０１１６】
収率（ウェット）：１９６６．９ｇ、旋光度：２０［α］Ｄ＝＋８．０５°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
工程Ｂ．  塩分解（Salt Resolution）
工程Ａのもとで示されるような１９６６．９ｇ（ウェット）の塩およびその３．８倍の体積（3.8 volumes）のアセトンを１０Ｌの容器に仕込み、得られた混合物を５５〜６０°に加熱した。生成物が溶解した時点で、得られた溶液を、さらに１５分間撹拌し、それから、室温までゆっくり冷却した。１時間１０分後（５３℃）に結晶化し始めた。得られた混合物を、４．５時間以上かけて２０〜２５℃に冷却し、室温で．５時間さらに撹拌した。得られた沈殿物をろ過して取り除き、アセトンで洗浄した。Ｒ−異性体の濃度が高められた３−シクロヘキセン−１−カルボン酸のα−メチルベンジルアミン塩が得られた。
【０１１７】
収率（ウェット）：１１４３ｇ、旋光度：２０［α］Ｄ＝＋２０．６５°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
必要とされた旋光度（２０［α］Ｄ＞４０°）が達成されるまで工程Ｂを繰り返し行った。
【０１１８】
工程Ｃ．  ３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−カルボン酸を得るための脱塩（Salt break）
【０１１９】
【化２０】
0006023701.tif 000025
【０１２０】
５９７．６ｇの３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−カルボン酸（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン塩およびその５倍の体積（5 volumes）のＭＴＢＴを２０〜２５°でフラスコに仕込み、得られた混合物を撹拌した。得られた混合物に、その１０倍の体積の１ＭのＨＣｌを追加し、得られた混合物を５〜１０分間撹拌した。すると、２つの層が形成された。得られた層を分離し、得られた水層（aqueous layer）は、ＭＴＢＴで抽出した。得られた複数の有機層（organic layers）は混合して塩水で洗浄した。得られた有機相は、Ｎａ２ＮＯ４で乾燥し、ろ過し、それから、ＭＴＢＥで洗浄した。濾液から、得られた溶媒を真空にして除去した。透明なオイル状の３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−カルボン酸が得られた。
収率：３０１．７８ｇ
旋光度２０［α］Ｄ＝＋８３．１°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）
工程Ｄ１．  ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキセニル−１（Ｒ）−カルバメートを得るためのクルチウス転移
【０１２１】
【化２１】
0006023701.tif 000026
【０１２２】
３０５ｇの３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−カルボン酸およびその１０倍の体積（10 volumes）のトルエンを２０〜２５℃でフラスコに仕込み、得られた混合物を撹拌した。得られた混合物に、１．１当量の（Ｃ２Ｈ５）３Ｎを１５分間以上かけて滴下し、得られた混合物を、さらに２０分間撹拌した。得られた混合物に、１．０５当量のＤＰＰＡを約２０分間かけて滴下した。すると、温度は、活発なガスの発生を伴って９５℃（発熱反応）まで上昇した。得られた混合物を１５分間撹拌し、還流のために加熱した。反応の進行状況は、１Ｈ  ＮＭＲによって反応が完了するまで追跡した。得られた混合物は、３５分間以上かけて８０℃まで冷却し、５当量のｔｅｒｔ−ブタノールを、１０分間以上かけて滴下し、それから、７．６５ｇのＣｕＣｌを滴下した。得られた混合物は１００℃まで温められ、さらに４０分間撹拌した。反応の進行状況は、１Ｈ  ＮＭＲによって反応が完了するまで追跡した。得られた混合物を冷却し、それから、その５倍の体積（5 volumes）の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を１０分間以上かけて追加した。得られた混合物を２０分間撹拌し、それから、一晩放置した。得られた混合物を濾過し、残留物をトルエンで洗浄した。有機層（organic layers）を分離し、水層をトルエンで２回洗浄した。得られた全ての有機層は混合して水で洗浄し、溶媒は真空にして除去した。淡褐色の固体状のｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキセニル−１（Ｒ）−カルバメートが得られた。収率（粗）：４７９．７ｇ
得られた粗ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキセニル−１（Ｒ）−カルバメートは、クロマトグラフィーにかけた。１６０ｇの粗生成物のために、カラムを、１．５Ｋｇのシリカゲルで満たし、２．５Ｌのシクロヘキサンを使用し、それから、砂で覆った。粗生成物は、０．８Ｌの５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン中に入れた。カラムは、次の勾配系でフラッシュされ、離散フラクションが毎回集められた。
２％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（９×０．８Ｌの分級物）
５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（７×０．８Ｌの分級物）
１０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（４×０．８Ｌの分級物）
クロマトグラフィー後の全収率：理論の８１．３％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ  ５．６４−５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．５６−５−６０（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、ブロード、１Ｈ）、３．７７（ｓ、ブロード）、１Ｈ）、２．３２−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ  １５５．３、１２６．９、１２４．５、７９．１、４５．７、３２．１、２８．４、２３．６
上記の工程Ｄ１に代えて以下の工程Ｄ２を行った。
【０１２３】
工程Ｄ２．  ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキセニル−１（Ｒ）−カルバメートを得るための酸塩化物経由のクルチウス転移
【０１２４】
【化２２】
0006023701.tif 000027
【０１２５】
５ｇの３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−カルボン酸および５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を２０〜２５℃でフラスコに仕込み、得られた混合物を撹拌した。得られた混合物に、５．３ｇの塩化オキサリルを添加し、そして、その後、ＤＭＦを滴下した。得られた混合物は、ＨＰＬＣ測定により反応の完了が明らかになるまで、２０〜２５℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物に３５．８ｍｇのテトラブチルアンモニウムブロマイドを加え、得られた混合物を、＜１０℃に冷却し、２．５８ｇのアジ化ナトリウムを１０ｍｌの水に混ぜて＜１０℃で滴下した。得られた混合物を、２時間、０〜５℃で撹拌し、それから、反応が完了するまでＨＰＬＣで追跡した。反応が完了したところで、得られた混合物を１５〜２５℃に温め、得られた相を分離し、得られた上層の有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＭｇＳＯ４を濾過により除去し、得られた濾液を容器に戻して１２５．５ｍｇのＣｕＣｌを追加し、それから７．３５ｇのｔｅｒｔ−ブタノールを追加した。得られた混合物は、２０〜２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物に、さらに、７．３５ｇのｔｅｒｔ−ブタノールを追加し、得られた混合物を、反応を確実に完了させるために、さらに一晩撹拌した。反応が完了したところで、得られた混合物を、２×１０ｍｌの０．１ＭのＨＣｌ、２×１０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３水溶液、および２×１０ｍｌの水、１５ｍｌのシクロヘキサンを追加し、溶媒を真空にして取り除いた。シクロヘキサンによる処理を繰り返し、７．５ｍｌのＥｔＯＡｃを追加し、得られた混合物を濃縮して乾燥させた。５．４６ｇのｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキセニル−１（Ｒ）−カルバメートが得られた。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）  δ  ６．７６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４−５．５１（ｍ、２Ｈ）、３．５−３．３（ｍ、１Ｈ）、２．１９−１．５５（ｍ、５Ｈ）、１．５６−１．２６（ｍ、１０Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）  δ  １５４．９、１２６．５、１２５．２、７７．４、４５．８、３１．４、２８．８、２８．３、２４．５
ＭＳ（ＥＳＩ、ｇ／ｍｏｌ）：ｍ／ｚ  ３９５  ［２Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｅ．  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）カルバメートを得るためのエポキシ化
【０１２７】
【化２３】
0006023701.tif 000028
【０１２８】
４５００ｇのｍＣＰＢＡ（７０％）および２４ＬのＣＨ２Ｃｌ２を容器に仕込み、得られた混合物を１５℃に冷却した。得られた混合物に、４．５ＬのＣＨ２Ｃｌ２に混ぜた３０００ｇのｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキセニル−１（Ｒ）−カルバメートを、１５〜２５℃の温度に維持しながら約３０分間に渡って滴下した。得られた混合物に、１．５ＬのＣＨ２Ｃｌ２を追加し、それから、得られた混合物を２０〜２５℃で１時間撹拌し、それから、２時間、還流（４０℃）のために加熱した。反応が完了したところで（１Ｈ  ＮＭＲコントロール）、上記混合物を−５〜０℃に冷却して一晩撹拌し、それから、固形の沈殿物を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。これにより得られた濾液を、過酸化物を除去するために１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、ｐＨ＞７までの１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を、水相および水の状態で得た。得られた有機相は最少量まで濃縮し、５Ｌのトルエンを追加し、それから、得られた混合物を、最少量まで再度濃縮した。この除去プロセスを２回以上繰り返し、トルエンに混ぜた溶液の状態で、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）カルバメートを得た。
収率（粗）：２．６３Ｋｇ（残留ｍＣＢＡおよびトルエンに対して訂正した２．０５Ｋｇの収率に対応）
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）  δ  ４．８５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、ブロード、２Ｈ）、２．２３−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．２７（ｍ、１１Ｈ）
工程Ｆ．  ｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエートおよび｛（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエートを得るためのエポキシド環の開環
【０１２９】
【化２４】
0006023701.tif 000029
【０１３０】
上記工程Ｅで得られた、溶液（溶液量１５．４４Ｋｇ）の状態の、トルエン中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）カルバメート２６３０ｇ（訂正後２０５０ｇ）と、トルエン３．１Ｌとを容器に仕込み、得られた混合物を１５〜２５℃で撹拌した。得られた混合物に、１．４４Ｌのチオ安息香酸（９０％）を滴下した。温度は３０℃未満に保持した。得られた混合物に、さらに１．９Ｌのトルエンおよび８５．３ｇのテトラブチルアンモニウムクロライド一水和物を少しずつ加え、外部の温度調節を停止し、得られた混合物を発熱反応させた。得られた混合物を４０〜４５℃に加熱し、４時間撹拌した。反応（ＴＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲコントロール）が完了したところで、得られた混合物を１５〜２０℃に冷却し、５％のＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、それから水で２回洗浄した。得られた有機層は最小量まで真空にして濃縮した。得られた濃縮物に、１０．２５Ｌのトルエンを追加し、それから、得られた混合物を、最少量まで再度濃縮した。このプロセスを繰り返して乾燥重量を決定した。この後の全ての再スラリーの量は、この決定された重量と関連している。得られたままの精製していない濃縮残留物に、撹拌下で、その５倍の体積（5 volumes）のトルエンを追加し、得られた混合物を、１５〜２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物に、その０．５倍の体積（0.5 volumes）のヘプタンを１５分間以上かけて滴下し、得られた混合物を、１５〜２５℃で４０分間撹拌した。得られた固形物を濾過し、その０．２５倍の体積（0.25 volumes）のトルエン−ヘプタン（１：１）で洗浄した後、０．５倍の体積（0.5 volumes）のトルエン−ヘプタン１：１でスラリー洗浄し、その後、０．２５倍の体積（0.25 volumes）のトルエン−ヘプタン１：１で置換洗浄した。この方法は、不要な位置異性体の量並びにチオ安息香酸の量を、（１Ｈ  ＮＭＲによって）検知できない量まで減少させた。得られた固形物を分離し、３０℃で真空乾燥させた。白色結晶性固体状の｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエート１０９４ｇが得られた。溶液中に残存する不要な位置異性体｛（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエートは、従来の方法、すなわち、クロマトグラフィーによる分離によって分離することができる。
【０１３１】
｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエート：
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）  δ  ７．９２−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．４９（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．２５（ｍ、３Ｈ）、２．１２−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．１４（ｍ、１２Ｈ）
｛（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエート：
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）  δ  ７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５３（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．３９（ｍ、５Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）
〔実施例２〕
圧縮方法（telescoped procedure）による｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエート
【０１３２】
【化２５】
0006023701.tif 000030
【０１３３】
工程Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキセニル−１（Ｒ）−カルバメートを得るためのクルチウス転移
３−シクロヘキセン−１−カルボン酸１５０ｇを１２７５ｍＬのクロロベンゼンに混ぜて１７６．４ｍｌの（Ｃ２Ｈ５）３Ｎに加え、７５ｍＬのクロロベンゼンですすいだ。得られた混合物を７８〜８２℃に加熱し、３２７．２ｇのＤＰＰＡを慎重に追加し、８０〜９０℃に維持して、６０ｍＬのクロロベンゼンを追加した。得られた混合物を７８〜８２℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ（出発物質無し）によって、反応完了のための分析を行った。反応が完了したところで、温度を７０〜８０℃に維持し、クロロベンゼン１０２ｍｌに混ぜたｔｅｒｔ−ブタノール４４１ｇを、得られた混合物に加えた。４．７１ｇのＣｕＣｌを４８ｍＬのクロロベンゼンに混ぜて、得られた混合物に加え、それから、ラインリンスとして、２７ｍＬのクロロベンゼンを加えた。得られた混合物を、９０〜９５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣ（生成物の形成）によって、反応の完了のための分析を行った。反応が完了したところで、得られた混合物を１５〜２５℃に冷却し、２０％Ｋ２ＣＯ３水１５００ｍＬで洗浄し、セライトを通して濾過し、３つの相を混合するために、１５０ｍＬのクロロベンゼンによってすすいだ。得られた複数の相（phases）を分離し、上層を、再度、２０％Ｋ２ＣＯ３水１５００ｍＬで洗浄し、再度、３つの層に分離させた。得られた、混合した複数の中間相（middle phases）を３００ｍＬのクロロベンゼンで抽出し、それから、上層を、前の上層と混合して、２０％Ｋ２ＣＯ３水１５００ｍＬで洗浄した。得られた有機層を、０．５ＭのＨ３ＰＯ４（２×１５００ｍＬ）で洗浄し、それから、５％ＮａＣｌ水溶液１５００ｍＬで洗浄した。溶液中の工程Ａの生成物ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキセニル−１（Ｒ）−カルバメートの内容は、ＮＭＲもしくはＨＰＬＣで決定される。
【０１３４】
工程Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）カルバメートを得るためのエポキシ化
クロロベンゼン（１８９．３ｇオレフィン材料；全てｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキセニル−１（Ｒ）−カルバメートと仮定）中の、工程Ａで得られたクルチウス溶液の混合物を、１９０ｍＬのクロロベンゼンとともに、１０〜１５℃に冷却し、反応温度を３０℃未満に維持して、２８４．０ｇの７０％ｍＣＰＢＡを、少しずつ追加した。得られた混合物を２０〜２５℃で１時間撹拌した。また、反応の完了のために、ＮＭＲ（出発物質無し）で反応を分析した。反応が完了したところで、上記混合物を３８〜４２℃に加熱して２時間撹拌し、ＮＭＲ（トランス−エポキシド無し）で、反応の完了のための分析を行った。反応が完了したところで、反応混合物を−５〜０℃に冷却し、濾過して、クロロベンゼン（２×９５ｍＬ）ですすぎ、１５〜２５℃に温め、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、それから５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３×９４６．５ｍＬ）で洗浄し、最後に、水（２×９４６．５ｍＬ）で洗浄した。溶液中の工程Ｂの生成物ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）カルバメートの内容は、ＮＭＲもしくはＨＰＬＣで決定される。
【０１３５】
工程Ｃ．  ｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエートを得るためのエポキシド環の開環
２５ｍＬのクロロベンゼン中の、工程Ｂで得られた、１２４．９ｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）カルバメートの溶液を、３０分間、アルゴンで脱気し、得られた混合物を１５〜２０℃に調整した。温度を３０℃未満に維持して、得られた混合物に８８．０ｍＬの９０％チオ安息香酸を滴下し、次いで、温度を３０℃未満に維持して、３７ｍＬのクロロベンゼンと、５．２ｇのテトラブチルアンモニウムクロライド一水和物とを滴下した。得られた混合物を４０〜４５℃で４時間撹拌し、ＮＭＲ（エポキシド出発物質無し）で、反応の完了のための分析を行った。反応の完了したところで、得られた混合物を１５〜２０℃に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×６２５ｍＬ）で洗浄し、それから、水（２×６２５ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を、４５℃未満で、約６．８倍の体積（6.8 volumes）まで濃縮し、結晶化が開始するまで２０〜２５℃で撹拌した。得られた混合物に、３３３ｍＬのヘプタンを滴下し、得られた混合物を、さらに３０分間撹拌した。得られた混合物に、再度、３３３ｍＬのヘプタンを滴下し、その後、２０〜２５℃でさらに３０分間撹拌し、最後に、３３３ｍＬのヘプタンを追加した。得られた混合物を、２０〜２５℃で約１３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、それにより得られた濾過ケーキを、トルエン−ヘプタン（１：１、４×１２４ｍＬ）で洗浄し、４０℃＜で真空乾燥した。
オフホワイトの結晶性固体状の｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエートが得られた。
（１５０ｇの３−シクロヘキセン−１−カルボン酸からの）全収率：７５．２ｇ
１Ｈ  ＮＭＲパターンは、｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエートの構造を裏付けるものであった。｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエートに対するＮＭＲパターンは、実施例１、工程Ｆに記載されている。
【０１３６】
〔実施例３〕
｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエート
工程Ａ１．  Ｎ−（３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを得るためのＤＰＰＡ経由のクルチウス転移
【０１３７】
【化２６】
0006023701.tif 000031
【０１３８】
５ｇの３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−カルボン酸および４２．５ｍｌのクロロベンゼンを２０〜２５℃でフラスコに仕込み、得られた混合物を撹拌した。得られた混合物に、１１．２ｍｌの（Ｃ２Ｈ５）３Ｎを滴下し、その後、２．６ｍｌのクロロベンゼンを滴下した。得られた混合物を７８〜８２℃に温め、それから、１０．９ｇのＤＰＰＡを、８０〜９０℃の温度並びに安定したガスの発生を維持して、投与制御された方法で追加した。２．１ｍｌのクロロベンゼンラインリンスを加えた。得られた混合物は、反応完了がＴＬＣによって決定されるまで、７８〜８２℃で１時間撹拌した。温度を７０〜８０℃に維持して、得られた混合物に、３．４ｍｌのクロロベンゼンに混合した２２．６ｇのＣＦ３ＣＯＯＨを滴下し、その後、１．６ｍｌのクロロベンゼンに混合した１５７ｍｇのＣｕＣｌおよび０．９ｍｌのクロロベンゼンラインリンスを滴下した。得られた混合物を、９０〜９５℃で２時間撹拌し、その後、反応が完了するまでＴＬＣで追跡した。得られた混合物を、１５〜２５℃に冷却し、５０ｍｌの２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。得られた混合物を、１５分間撹拌し、残留固形物を取り除くために、セライトを通して濾過し、上記の固形物を、５ｍｌのクロロベンゼンで洗浄した。得られた複数の層（layers）を分離し、得られた上層の有機層を、再度、５０ｍｌの２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。得られた、混合した複数の水層（aqueous layers）を、１０ｍｌのクロロベンゼンで逆抽出し、混合した複数の有機相（organic phases）を、５０ｍｌの２５％ＮａＣｌ水溶液、２×５０ｍｌの０．５Ｍ  Ｈ３ＰＯ４、および５０ｍｌの５％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。溶媒は、淡褐色の固体を生じさせるために、真空にして除去した。原料（６．６３ｇ）は、結晶性白色固体状の５．１０ｇのＮ−（３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを得るために、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ９：１）で精製した。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）  δ  ９．３３（ｄ、１Ｈ）、５．６９−５．５６（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、ブロード、１Ｈ）、２．２５−１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．８１−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．５８（ｍ、１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）  δ  １５５．９＋１５５．２、１２６．６、１２４．５、１１８．８＋１１３．１、４５．８、３０．１、２７．５、２４．３．
ＭＳ（ＥＳＩ、ｇ／ｍｏｌ）：ｍ／ｚ  １９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
上で説明したような工程Ａ１に代えて、下で説明したような工程Ａ２を行った。
【０１４０】
工程Ａ２．  塩基経由のＮ−（３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【０１４１】
【化２７】
0006023701.tif 000032
【０１４２】
１６．３ｇのｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキセニル−１（Ｒ）−カルバメートと、ジオキサン中の２０６．５ｍｌの４Ｍ  ＨＣｌとを、２０〜２５℃でフラスコに仕込んだ。得られた混合物を、反応完了がＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。得られた混合物を、約３分の１の体積（one third of the volume）になるまで濃縮し、それから、２００ｍｌのジエチルエーテルを加えて、得られた混合物を、５分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、それから、得られた固形物を、１０ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄し、高真空下で乾燥した。結晶性白色固体状の３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−アミン塩酸塩１０．７３ｇが得られた。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）  δ  ８．３６（ｓ、２Ｈ）、５．６８−５．５２（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．０９（ｓ、ブロード、１Ｈ）、２．３８−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１６−１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．６８−１．６３（ｍ、１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）  δ  １２６．７、１２３．４、４６．３、２９．０、２６．０、２３．４．
ＭＳ（ＥＳＩ、ｇ／ｍｏｌ）：ｍ／ｚ  ９８  ［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］＋
【０１４４】
【化２８】
0006023701.tif 000033
【０１４５】
５ｇの３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−アミン塩酸塩および５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を室温でフラスコに仕込んで撹拌した。得られた混合物に７．８ｍｌの（Ｃ２Ｈ５）３Ｎを滴下し、１０分間撹拌した後、８．２５ｇのリフルオロ無水酢酸を追加し、それから、得られた混合物を、反応完了がＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。得られた混合物を、５０ｍｌの０．１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した後、５％ＮａＨＣＯ３および５０ｍｌの水で洗浄し、それから、乾燥するまで濃縮した。青白色の結晶性固体状のＮ−（３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド７．０２ｇが得られた。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲパターンおよび１３Ｃ  ＮＭＲパターンは、Ｎ−（３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドの構造を裏付けるものであった。Ｎ−（３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドに対するＮＭＲスペクトルおよびＭＳは、実施例３、工程Ａ１に記載されている。
【０１４７】
工程Ｂ．  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）−アセトアミドを得るためのエポキシ化
【０１４８】
【化２９】
0006023701.tif 000034
【０１４９】
６０ｍｌのクロロベンゼンに、６ｇのＮ−（３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを溶解してなる、冷却した（１０〜１５℃）溶液を収容した容器に、９．２ｇのｍＣＰＢＡ（７０％）を、＜３０℃の温度に維持して仕込み、３ｍｌのクロロベンゼンによってすすいだ。得られた混合物を、２０〜２５℃で１時間撹拌し、それから、反応が完了するまでＴＬＣで追跡した。反応が完了したところで、得られた混合物を、反応が完了するまで、３８〜４２℃で２時間加熱し、それから、０〜−５℃に冷却して、３０分間撹拌した。それから、固形の沈殿物（ｍＣＢＡ）を濾別し、２×３ｍｌのクロロベンゼンで洗浄した。これにより得られた濾液を、過酸化物を除去するための１０％チオ硫酸ナトリウム溶液３０ｍｌ、ｐＨ＞７の水相を確保するための５％ＮａＨＣＯ３溶液２×３０ｍｌ、および３０ｍｌの水で洗浄した。得られた混合物を、乾燥するまで濃縮した。結晶性白色固体状のアンチ（トランス）エポキシドを約８％含んでいる２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）−アセトアミド５．０８ｇが得られた。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）  δ  ９．２１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．５２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１）、３．１０−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．２２−１．６６（ｍ、４Ｈ）、２．０３−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．３０（ｍ、２Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）  δ  １５５．８および（＆）１５５．１、１１８．８および（＆）１１３．１、５１．０、５０．１、４４．６、２８．９、２３．６、２３．６
ＭＳ  （ＥＳＩ、ｇ／ｍｏｌ）：ｍ／ｚ  ２０８  ［Ｍ−Ｈ］−
工程Ｃ．  ｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエートを得るためのエポキシド環の開環
【０１５１】
【化３０】
0006023701.tif 000035
【０１５２】
クロロベンゼン中に８．８ｇの２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）−アセトアミドを含む１１５ｍｌの溶液を、容器に仕込み、得られた混合物を、１５分間アルゴンで脱気した透明黄色溶液を生じさせる１５〜２５℃で撹拌した。
得られた混合物に、３０℃未満の温度を確保して７．４５ｇのチオ安息香酸を滴下し、その後、ラインリンスとして１．１ｍｌのクロロベンゼンを滴下した。３６８ｍｇのテトラブチルアンモニウムクロライド一水和物を、＜３０℃で少しずつ追加した。得られた混合物を４０〜４５℃に加熱して撹拌し、反応が完了するまでＴＬＣで追跡した。反応が完了したところで、得られた混合物を、１５〜２５℃に冷却して濾過し、得られた濾過ケーキを、１０ｍｌのクロロベンゼンで洗浄し、４０℃＜で真空乾燥した。結晶状の｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエート８．７５ｇが得られた。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）  δ  ９．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．３８（ｍ、３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）  δ  １９１．１、１５５．８＋１５５．０、１３６．８、１３３．７、１２９．１、１２６．７、１１８．８＋１１３．１、６８．３、４９．４、４６．８、４０．８、３０．８、２９．６
ＭＳ（ＥＳＩ、ｇ／ｍｏｌ）：  ３４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例４〕
圧縮方法（telescoped procedure）による｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエート
【０１５４】
【化３１】
0006023701.tif 000036
【０１５５】
工程Ａ：  Ｎ−（３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
５０ｇの３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−カルボン酸および４２５ｍｌのクロロベンゼンを２０〜２５℃でフラスコに仕込み、得られた混合物を撹拌した。得られた混合物に、１１０ｍｌの（Ｃ２Ｈ５）３Ｎを滴下し、その後、２５ｍｌのクロロベンゼンを滴下した。得られた混合物を、７８〜８２℃に温め、それから、８０〜９０℃の温度並びに安定したガスの発生を維持して、１０９．２ｇのＤＰＰＡを、投与制御された方法で追加した。
２０ｍｌのクロロベンゼンラインリンスを加えた。得られた混合物は、反応完了がＴＬＣによって決定されるまで、７８〜８２℃で１時間撹拌した。得られた混合物を約７０℃に冷却し、それから、温度を７０〜８０℃に維持して、３４ｍｌのクロロベンゼンに混合した２２６ｇのＣＦ３ＣＯＯＨを滴下し、その後、１．５７ｇのＣｕＣｌおよび２５ｍｌのクロロベンゼンラインリンスを滴下した。得られた混合物を、９０〜９５℃で２時間撹拌し、その後、反応が完了するまでＴＬＣで追跡した。反応が完了したところで、得られた混合物を１５〜２５℃に冷却し、３７５ｍｌの２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。それから、得られた混合物を、１５分間撹拌した。得られた混合物は、残留固形物を取り除くために、セライトを通して濾過し、上記の固形物を、５０ｍｌのクロロベンゼンで洗浄した。得られた複数の層（layers）を分離し、得られた下層の水層を、２５０ｍｌのクロロベンゼンで逆抽出し、得られた混合した複数の有機相（organic phases）を、５００ｍｌの０．５Ｍ  Ｈ３ＰＯ４で洗浄した。得られた水層を、３００ｍｌのクロロベンゼンで逆抽出し、得られた、混合された有機相（organic phases）は、５００ｍｌの５％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。Ｎ−（３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドの含有量を決定するために、ストリップ重量分析を行った。クロロベンゼン溶液は、６９．５２ｇのＮ−（３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを含んでおり、以下のエポキシ化工程（下の工程Ｂ）に用いられた。１Ｈ  ＮＭＲパターンは、Ｎ−（３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドの構造を裏付けるものであった。Ｎ−（３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドに対するＮＭＲパターンおよびＭＳは、実施例３、工程Ａ１に記載されている。
【０１５６】
工程Ｂ：  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）−アセトアミド
１０６．５ｇのｍ−クロロ過安息香酸（７０％）を、＜３０℃の温度に維持して、上記の工程Ａで得られた、６９．５ｇのＮ−（３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを冷却した（１０〜１５℃）溶液に、少しずつ加え、６９．５ｍｌのクロロベンゼンですすいだ。得られた混合物を、２０〜２５℃で１時間撹拌し、それから、反応が完了するまでＴＬＣで追跡した。反応が完了したところで、バッチを、０〜−５℃に冷却して、３０分間撹拌した。それから、固形の沈殿物（ｍＣＢＡ）を濾別し、２×３４．８ｍｌのクロロベンゼンで洗浄した。これにより得られた濾液を、過酸化物を除去するために、３４７．６ｍｌの１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、この結果生じた水層を、２０８．６ｍｌのクロロベンゼンで逆抽出した。得られた、混合された有機層を、ｐＨ＞７の水相を確保するために、３４７．６ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、これにより得られた水層を、２０８．６ｍｌのクロロベンゼンで逆抽出した。得られた、混合された有機層は、３４７．６ｍｌの水で洗浄した。
【０１５７】
開環工程（工程Ｃ）で使用するための２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）−アセトアミドの含有量を決定するために、ストリップ重量分析を行った。クロロベンゼン溶液は、約１１％のアンチ（トランス）エポキシドを含んでいる、５８．６４ｇの２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）−アセトアミドを含んでいた。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲパターンは、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）−アセトアミドの構造を裏付けるものであった。２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）−アセトアミドに対するＮＭＲパターンおよびＭＳは、実施例３、工程Ｂに記載されている。
【０１５９】
工程Ｃ：  ｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエート
５８．６４ｇの２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）−アセトアミドを含むクロロベンゼン溶液を、エポキシドを基にして約５倍の体積（5 volumes）にまで濃縮した。得られた濃縮物を、１５〜２５℃で、アルゴンを用いて３０分間脱気し、温度を、１５〜２０℃に調整した。得られた混合物に、５８．１ｇのチオ安息香酸（９０％）を、３０℃未満の温度に保持して滴下した。その後、１７．６ｍｌのクロロベンゼンを、ラインリンスとして上記容器に加えた。得られた混合物に、２．４９ｇのテトラブチルアンモニウムクロライド一水和物を、３０℃＜で、少しずつ追加した。得られた混合物を、４０〜４５℃に加熱して撹拌した。上記の反応を、反応が完了するまでＴＬＣで追跡した。反応が完了したところで、得られた混合物を、０〜５℃に冷却して１時間撹拌し、それから濾過した。得られた濾過ケーキを、クロロベンゼン２×５８．６２ｍｌで洗浄し、それから、＜４０℃で、真空乾燥した。結晶性固体状の｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエート４５．５ｇが得られた。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲパターンは、｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエートの構造を裏付けるものであった。｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゼン−カルボチオエートに対するＮＭＲパターンおよびＭＳは、実施例３、工程Ｃに記載されている。
【０１６１】
〔実施例５〕
エチル−３−シクロヘキセニル−１（Ｒ）−カルバメート（Ethyl cyclohex-3-enyl-1(R)-carbamate）
工程Ａ１．  エチル−３−シクロヘキセニル−１（Ｒ）−カルバメートを得るためのＤＰＰＡ経由のクルチウス転移
【０１６２】
【化３２】
0006023701.tif 000037
【０１６３】
５ｇの３−シクロヘキセン−１−カルボン酸および４２．５ｍｌのクロロベンゼンを、２０〜２５℃でフラスコに仕込み、得られた混合物を撹拌した。得られた混合物に、１１．２ｍｌの（Ｃ２Ｈ５）３Ｎを滴下した後、２．６ｍｌのクロロベンゼンを滴下した。得られた混合物を、７８〜８２℃に温め、それから、１０．９ｇのＤＰＰＡを、８０〜９０℃の温度並びに安定したガスの発生を維持して、投与制御された方法で追加した。２．１ｍｌのクロロベンゼンラインリンスを加えた。得られた混合物は、（ＴＬＣによって決定された）反応完了まで、７８〜８２℃で１時間撹拌した。反応が完了したところで、得られた混合物に、クロロベンゼン３．４ｍｌにエタノール９．１２ｇを混合したものを、７０〜８０℃の温度に維持して滴下し、その後、１．６ｍｌのクロロベンゼンに混合した１５７ｍｇのＣｕＣｌ、および、０．９ｍｌのクロロベンゼンラインリンスを滴下した。得られた混合物を、９０〜９５℃で７０分間撹拌し、その後、反応が完了するまでＴＬＣで追跡した。反応が完了したところで、得られた混合物を、１５〜２５℃に冷却し、５０ｍｌの２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。得られた混合物を、１５分間撹拌し、残留固形物を取り除くために、セライトを通して濾過し、上記の固形物を、５ｍｌのクロロベンゼンで洗浄した。この結果得られた３つの層を分離し、得られた上層の有機層を、５０ｍｌの２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。得られた、混合した複数の中間層（middle layers）を、１０ｍｌのクロロベンゼンで逆抽出し、得られた、混合した複数の上相（upper phases）を、５０ｍｌの２５％ＮａＣｌ水溶液、２×５０ｍｌの０．５Ｍ  Ｈ３ＰＯ４、および５０ｍｌの５％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。得られた混合物から、溶媒を、真空にして除去した。
淡褐色の固体（６．４０ｇ）の状態の粗エチル−３−シクロヘキセニル−１（Ｒ）−カルバメート（Ethyl cyclohex-3-enyl-1(R)-carbamate）が得られた。上記の粗３−エチルカルボヘキセニル−１（Ｒ）−カルバメートは、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ９：１）で精製した。
５．３４ｇの精製したエチル−３−シクロヘキセニル−１（Ｒ）−カルバメートが得られた。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ、ｐｐｍ）：δ  ７．０５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５−５．５１（ｍ、２Ｈ）、４．０２−３．９１（ｑ、２Ｈ）、３．５７−３．４４（ｓ、ブロード、１Ｈ）、２．２２−２．０４（ｍ、３Ｈ）、１．９３−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５０ＭＨｚ、ｐｐｍ）：δ  １５５．８、１２６．５、１２５．０、５９．４、４６．２、３１．４、２８．７、２４．４、１４．７
ＭＳ  （ＥＳＩ、  ｇ／ｍｏｌ）：  ｍ／ｚ  １７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
上記の工程Ａ１に代えて以下の工程Ａ２を行った。
【０１６５】
工程Ａ２．  塩基経由のエチル−３−シクロヘキセニル−１（Ｒ）−カルバメート
【０１６６】
【化３３】
0006023701.tif 000038
【０１６７】
２ｇの３−シクロヘキセニル−１（Ｒ）−アミン塩酸塩（実施例３、工程Ａ２）および２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を、室温でフラスコに仕込み、得られた混合物を撹拌した。得られた混合物に、３．１ｍｌの（Ｃ２Ｈ５）３Ｎを滴下した後、得られた混合物を１０分間撹拌し、その後、１．５ｍｌのクロロギ酸エチルを加えた。その後、得られた混合物を、（ＴＬＣによって決定された）反応完了まで撹拌した。得られた混合物を、０．１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した後、５％ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、それから、乾燥するまで濃縮した。青白色の結晶性固体状のエチル−３−シクロヘキセニル−１（Ｒ）−カルバメートが得られた。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲパターンおよび１３Ｃ  ＮＭＲパターンは、エチル−３−シクロヘキセニル−１（Ｒ）−カルバメートの構造を裏付けるものであった。エチル−３−シクロヘキセニル−１（Ｒ）−カルバメートに対するＮＭＲスペクトルおよびＭＳは、実施例５、工程Ａ１に記載されている。
【０１６９】
〔実施例６〕
２−（３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（2-(Cyclohex-3-en-1(R)-yl)-isoindole-1,3-dione）
【０１７０】
【化３４】
0006023701.tif 000039
【０１７１】
１ｇの３−シクロヘキセニル−１（Ｒ）−アミン塩酸塩（実施例３、工程Ａ２）および４０ｍｌのトルエンを室温でフラスコに仕込み、得られた混合物を撹拌した。得られた混合物に、１．９ｍｌの（Ｃ２Ｈ５）３Ｎを滴下し、得られた混合物を、１０分間撹拌した。その後、１．１２ｇの無水フタル酸を滴下し、得られた混合物を、ディーン・スターク条件下で、水を除去した状態で、（ＨＰＬＣで決定された）反応完了まで、還流のために加熱した。得られた混合物を、０．１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した後、５％ＮａＨＣＯ３および５０ｍｌの水で洗浄し、それから、乾燥するまで濃縮した。青白色の結晶性固体状の２−（３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−イル）−イソインドール−１，３−ジオン１．２０ｇが得られた。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ、ｐｐｍ）：δ  ７．８５−７．７０（ｍ、４Ｈ）、５．７３−５．６０（ｍ、２Ｈ）、４．３１−４．１５（ｍ、ブロード、１Ｈ）、２．８１−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．８１−１．７５（ｍ、１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５０ＭＨｚ、ｐｐｍ）：δ  １６７．６、１３４．１、１３１．４、１２６．４、１２４．８、１２２．８、４６．６、２８．１、２５．７、２５．２
ＭＳ（ＥＳＩ、ｇ／ｍｏｌ）：ｍ／ｚ  ２２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例７〕
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−トリチルスルファニル−シクロヘキシル］−カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−トリチルスルファニル−シクロヘキシル］−カルバメート
【０１７３】
【化３５】
0006023701.tif 000040
【０１７４】
１ｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル）カルバメート（実施例１、工程）、１．５６ｇのトリフェニルメタンチオール、および１６．４のｍＬのアセトニトリルをフラスコに仕込んだ。得られた混合物に、５６０μＬのＤＢＮを追加し、その後、得られた混合物を、４０℃に加熱し、２２．５時間撹拌した。反応が完了（ＴＬＣ）したところで、得られた混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。得られた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空にして濃縮し、得られた粗精製物を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：１）に供した。必要な分級物を確認し、混合して、真空にして濃縮した。白色固体状のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−トリチルスルファニル−シクロヘキシル］−カルバメート１．１１ｇが得られた。
【０１７５】
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−トリチルスルファニル−シクロヘキシル］−カルバメート：
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ、とりわけ）  δ  ７．６−７．１（ｍ、１５Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．２−１．８（ｍ、２Ｈ）、１．４−０．５（ｍ、１４Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−トリチルスルファニル−シクロヘキシル］−カルバメート：
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ、とりわけ）  δ  ７．５−７．１５（ｍ、１５Ｈ）、６．６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、１Ｈ）、３．５−３．１（ｍ、２Ｈ）、１．７−０．９（ｍ、１５Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ、ｇ／ｍｏｌ）：ｍ／ｚ  ５３４  ［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−
〔実施例８〕
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−トリチルスルファニル−シクロヘキシル）−アセトアミドおよび２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−トリチルスルファニル−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０１７６】
【化３６】
0006023701.tif 000041
【０１７７】
１．５５ｇの２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］−３−ヘプチル−アセトアミド（実施例３、工程Ｂ）、２．４６ｇのトリフェニルメタンチオール、および２５ｍＬのアセトニトリルをフラスコに仕込んだ。得られた混合物に、８８０μＬのＤＢＮを加え、その後、得られた混合物を６０℃に加熱し、２３時間撹拌した。反応が完了（ＴＬＣ）したところで、得られた混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。得られた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空にして濃縮し、得られた粗精製物を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：１）に供した。必要な分級物を確認し、混合して、真空にして濃縮した。白色固体状の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−トリチルスルファニル−シクロヘキシル）−アセトアミド１．８５６ｇおよび白色固体状の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−トリチルスルファニル−シクロヘキシル）−アセトアミド４１５ｍｇが得られた。
【０１７８】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−トリチルスルファニル−シクロヘキシル）−アセトアミド：
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）  δ  ９．０４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６−７．１（ｍ、１５Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．５（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．２−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．０−０．６５（ｍ、３Ｈ）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−トリチルスルファニル−シクロヘキシル）−アセトアミド：
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）  δ  ９．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．１（ｍ、１５Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６−３．４５（ｍ、１Ｈ）、１．８−０．６５（ｍ、７Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ、ｇ／ｍｏｌ）：ｍ／ｚ  ４８４  ［Ｍ−Ｈ］−
【図１】
0006023701.tif 000053
【図２】
0006023701.tif 000054