(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
0005944825.tif 000077
（式中：
Ｘが、−ＣＦ３であり；
Ｙが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜４−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、および−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、ここで：
各Ｒ２が、独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され；
各Ｒ３が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−カルボシクリルから選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ここで前記ヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜４つのさらなるヘテロ原子を任意に含み；
各カルボシクリルは、独立して、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の脂肪族環または６〜１２員の芳香環であり；
各ヘテロシクリルは、独立して、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つもしくは５つのヘテロ原子を含む４〜１２員の飽和もしくは不飽和の脂肪族環、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子を含む５〜１２員の一価の複素環式芳香族単環基もしくは二環基であり；
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意にかつ独立して、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各アルキルが、任意にかつ独立して、フルオロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびフルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各ＲＧが、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここでＲＧによって表される前記基における各アルキルが、任意にかつ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｙが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、
【化２】
0005944825.tif 000078
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−チエニルおよび−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、ここで：
各Ｒ２が、独立して、水素、および（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択され；
各Ｒ３が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ１）アルキレン−シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、飽和ヘテロシクリルを形成し；
環Ａが、４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表し；
Ｒ３’が、水素またはメチルであり；
各シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルが、任意にかつ独立して、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、および
【化３】
0005944825.tif 000079
から選択され；
各Ｒ２が、独立して、水素および−ＣＨ３から選択され；
各Ｒ３が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ１）アルキレン−カルボシクリルから選択され、ここで前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、フルオロもしくは−ＯＣＨ３で任意に置換されるか；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、フルオロもしくは−ＯＣＨ３で任意に置換される飽和ヘテロシクリルを形成し；
環Ａが、４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表し；
Ｒ３’が、水素またはメチルであり；
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意にかつ独立して、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、
【化４】
0005944825.tif 000080
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
薬学的に許容できる担体または希釈剤と、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩とを含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、被験体における感染症またはコロニー形成を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項７】
前記感染症が、グラム陽性生物によって引き起こされる、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記グラム陽性生物が、ブドウ球菌種（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、連鎖球菌種（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、プロピオニバクテリウム種（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、腸球菌種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、バチルス種（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）、コリネバクテリウム種（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、ノカルジア種（Ｎｏｃａｒｄｉａ  ｓｐｐ．）、クロストリジウム種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）、アクチノバクテリア種（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．）、およびリステリア種（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．）からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記感染症が、グラム陰性生物によって引き起こされる、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記グラム陰性生物が、腸内細菌科、バクテロイデス科（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ）、ビブリオ科（Ｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ）、パスツレラ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｅ）、シュードモナス科（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、ナイセリア科（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ）、リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ）、モラクセラ科（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ）、プロテウス族（Ｐｒｏｔｅｅａｅ）の任意の種、アシネトバクター種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、ヘリコバクター種（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、およびカンピロバクター種（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記感染症が、リケッチア（ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ）、クラミジア（ｃｈｌａｍｙｄｉａｅ）、レジオネラ種（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、マイコプラズマ種（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ．）、および任意の他の細胞内病原体からなる群から選択される生物によって引き起こされる、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記感染症が、２種以上の生物によって引き起こされる、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記感染症が、１種以上の抗生物質に耐性がある生物によって引き起こされる、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記感染症が、テトラサイクリンまたは第１および第２世代のテトラサイクリン抗生物質の任意の構成メンバーに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記感染症が、メチシリンまたは第２、第３および第４世代のセファロスポリンを含むβ−ラクタム種の任意の抗生物質に耐性がある生物によって引き起こされる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記感染症が、バンコマイシンに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記感染症が、キノロンまたはフルオロキノロンに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記感染症が、チゲサイクリンに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００９年８月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／２７５，５０７号の利益を主張するものである。上記出願の全教示内容が、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
テトラサイクリンは、人の医療および獣医療で広く用いられる幅広い抗菌剤である。発酵または半合成によるテトラサイクリンの総生産量は、年間数千メートルトンとなる。
【０００３】
治療目的でのテトラサイクリンの使用が広がることで、感受性の高い細菌種の中でさえ、これらの抗生物質に対する耐性が現れてきた。したがって、他のテトラサイクリン応答性の疾病または疾患に対する抗菌活性および有効性が改善された新規なテトラサイクリン類似体が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の一実施形態は、構造式（Ｉ）：
【化１】
0005944825.tif 000002
によって表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩に関する。
Ｘが、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ３から選択される。
Ｙが、水素、−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、カルボシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）］０〜４−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）］１〜４−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、および−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−カルボシクリルから選択される。
各Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−カルボシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリルから選択される。
各Ｒ４が、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−カルボシクリルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリルから選択される。
各Ｒ５ａおよび各Ｒ５ｂが、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、または天然アミノ酸側鎖部分から選択されるか、または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、３〜７員の非芳香族カルボシクリルまたは４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し、Ｒ５ａおよびＲ５ｂによって形成されるヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜２つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む。
ＲＦが、水素、（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、カルボシクリルまたはヘテロアリールから選択される。
あるいは、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜４つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む。
（例えば、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、−ＮＲ２Ｒ３または一緒になったＲ５ａおよびＲ５ｂによって表される基における）上記の各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）およびＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
Ｙによって表される−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリルは、上記の置換基に加えてカルボシクリルまたはヘテロシクリルで任意選択的に置換され、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）およびＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
（例えば、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａまたはＲ５ｂによって表される基における）上記の各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
各ＲＧが、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ＲＧによって表される基における各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
各ｍが、１または２である。
【０００５】
本発明の別の実施形態は、薬学的に許容できる担体または希釈剤と、構造式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩とを含む医薬組成物に関する。この医薬組成物は、対象の感染症（例えば、細菌感染症）の治療などの治療法に用いられる。
【０００６】
本発明の別の実施形態は、構造式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩を有効量で対象に投与する工程を含む、対象の感染症（例えば、細菌感染症）を治療する方法である。
【０００７】
本発明の別の実施形態は、構造式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩を有効量で対象に投与する工程を含む、対象の感染症（例えば、細菌感染症）を予防する方法である。
【０００８】
本発明の別の実施形態は、対象の感染症（例えば、細菌感染症）を治療するための薬剤を製造するための、構造式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用である。
【０００９】
本発明の別の実施形態は、対象の感染症（例えば、細菌感染症）を予防するための薬剤を製造するための、構造式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用である。
【００１０】
本発明の別の実施形態は、対象の感染症（例えば、細菌感染症）の治療または予防などの、治療法における構造式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、構造式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。構造式（Ｉ）の変数および本明細書に記載される実施形態の各々についての値および代替的な値は以下のとおりに規定される：
Ｘが、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ３から選択される。あるいは、Ｘが−ＣＦ３である。別の代替例において、Ｘが−ＣＮである。別の代替例において、Ｘが−ＯＣＦ３である。別の代替例において、Ｘが−ＯＣＨ３である。
Ｙが、水素、−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、カルボシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）］０〜４−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）］１〜４−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、および−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−カルボシクリルから選択される。一実施形態において、Ｙが、水素、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）］１〜４−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、および−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−カルボシクリルから選択され、Ｙによって表される基におけるＲＦが、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。あるいは、Ｙが、水素、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜４−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、および−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。別の代替例において、Ｙが、水素、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、
【化２】
0005944825.tif 000003
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−チエニルおよび−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、環Ａが、４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表し、Ｒ３’が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、構造式（Ｉ）について上述した基から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。別の代替例において、Ｙが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、
【化３】
0005944825.tif 000004
および−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、環ＡおよびＲ３’が上記のとおりであり；−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルにおけるアルキル基が、フルオロで任意選択的に置換される。別の代替例において、Ｙが、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、
【化４】
0005944825.tif 000005
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルおよび−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−チエニルから選択され、環ＡおよびＲ３’が上記のとおりであり；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル基におけるフェニルが、−ＯＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２で任意選択的に置換される。別の代替例において、Ｙが、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、および
【化５】
0005944825.tif 000006
から選択され、環ＡおよびＲ３’が上記のとおりである。
各Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−カルボシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリルから選択される。
【００１２】
一実施形態において、各Ｒ２が、独立して、水素、および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され；各Ｒ３が、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリルおよび−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリルから選択されるか；またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜４つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む。
【００１３】
あるいは、各Ｒ２が、独立して、水素、および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され；各Ｒ３が、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−カルボシクリルから選択されるか；またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜４つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む。
【００１４】
別の代替例において、各Ｒ２が、独立して、水素、および（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択され；各Ｒ３が、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ０〜Ｃ１）アルキレン−シクロアルキルから選択されるか；またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、飽和ヘテロシクリルを形成する。
【００１５】
別の代替例において、各Ｒ２が、独立して、水素および−ＣＨ３から選択され；各Ｒ３が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ０〜Ｃ１）アルキレン−カルボシクリルから選択されるか；またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、フルオロで任意選択的に置換された飽和ヘテロシクリルを形成する。別の代替例において、各Ｒ２が、独立して、水素および−ＣＨ３から選択され；各Ｒ３が、独立して、フルオロまたは−ＯＣＨ３で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ０〜Ｃ１）アルキレン−カルボシクリルから選択されるか；またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、フルオロまたは−ＯＣＨ３で任意選択的に置換された飽和ヘテロシクリルを形成する。
【００１６】
各Ｒ４が、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリルから選択される。
【００１７】
各Ｒ５ａおよび各Ｒ５ｂが、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは天然アミノ酸側鎖部分から選択されるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、３〜７員の非芳香族カルボシクリルまたは４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し、Ｒ５ａおよびＲ５ｂによって形成されるヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜２つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む。一実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、３〜７員の飽和カルボシクリルまたは４〜７員の飽和ヘテロシクリルを形成し、Ｒ５ａおよびＲ５ｂによって形成されるヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜２つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む。一実施形態において、各Ｒ５ａおよび各Ｒ５ｂが、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは天然アミノ酸側鎖部分である。別の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが両方とも水素である。
【００１８】
（例えば、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、−ＮＲ２Ｒ３または一緒になったＲ５ａおよびＲ５ｂによって表される基における）上記の各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）およびＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。Ｙによって表される−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリルは、上記の置換基に加えてカルボシクリルまたはヘテロシクリルで任意選択的に置換され、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、クロロ、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、および−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
【００１９】
一実施形態において、上記の各カルボシクリル、またはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、クロロ、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００２０】
（例えば、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａまたはＲ５ｂによって表される基における）上記の各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００２１】
一実施形態において、上記の各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、クロロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびフルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００２２】
あるいは、上記の各カルボシクリル（例えば、シクロアルキルまたはフェニル）、またはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；上記の各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびフルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００２３】
あるいは、上記の各カルボシクリルが、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはフェニルであり；上記の各ヘテロシクリルが、独立して、アゼチジニル、モルフィニル（ｍｏｒｐｈｉｎｙｌ）、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼパニルおよびオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリルおよびチエニルから選択され；前記カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびフェニルの各々が、前の段落に記載されるように任意選択的に置換され；各前記アルキルが、前の段落に記載されるように任意選択的に置換される。
【００２４】
各ＲＧが、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ＲＧによって表される基における各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００２５】
各ｍが、１または２である。一実施形態において、ｍが２である。
【００２６】
第１の代替的な実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｘが、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ３から選択され；
Ｙが、水素、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）］１〜４−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、および−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−カルボシクリルから選択され、Ｙによって表される基におけるＲＦが、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。
各Ｒ２が、独立して、水素、および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され；
各Ｒ３が、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、および−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリルから選択されるか；またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜４つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む。
各Ｒ４が、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリルから選択されるか；または
各Ｒ５ａおよび各Ｒ５ｂが、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルまたは天然アミノ酸側鎖部分から選択されるか、または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、３〜７員の非芳香族カルボシクリルまたは４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し、Ｒ５ａおよびＲ５ｂによって形成されるヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜２つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み、
ＲＦが、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
各ｍが、１または２であり、ここで：
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、クロロ、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、クロロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびフルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各ＲＧが、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ＲＧによって表される各アルキル基が、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、クロロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびフルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００２７】
第２の代替的な実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｘが、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ３から選択される。
Ｙが、水素、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜４−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、および−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、ここで：
各Ｒ２が、独立して、水素、および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され；
各Ｒ３が、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−カルボシクリルから選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜４つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み；
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびフルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。変数の残りは、第１の代替的な実施形態で上述したとおりである。
【００２８】
第３の代替的な実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｘが、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ３から選択される。
Ｙが、水素、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、
【化６】
0005944825.tif 000007
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−チエニルおよび−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、ここで：
各Ｒ２が、独立して、水素、および（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択され；
各Ｒ３が、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ０〜Ｃ１）アルキレン−シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、飽和ヘテロシクリルを形成し；
環Ａが、４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表し；
Ｒ３’が、水素またはメチルであり；
各シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびフルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。変数の残りは、第２の代替的な実施形態で上述したとおりである。
【００２９】
第４の実施形態において、構造式（Ｉ）の化合物は、構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）：
【化７】
0005944825.tif 000008
によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
Ｙが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、および−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
各Ｒ２が、独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
各Ｒ３が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ０〜Ｃ１）アルキレン−カルボシクリルであるか；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、飽和ヘテロシクリルを形成する。飽和ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、モルフィニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼパニルおよびオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル）は、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−ＮＮ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。変数の残りは、第２の代替的な実施形態の構造式（Ｉ）について上述したとおりである。
【００３０】
第５の代替的な実施形態において、構造式（ＩＩ）〜（Ｖ）によって表される化合物について、Ｙが：
【化８】
0005944825.tif 000009
であり、式中、環Ａが、４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表し、Ｒ３’が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、構造式（Ｉ）について上述した基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。変数の残りは、第４の実施形態で上述したとおりである。より特定的には、Ｒ３’が、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。さらにより特定的には、Ｒ３’が、水素またはメチルである。別のより特定の実施形態において、環Ａが、アゼチジニル、モルフィニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼパニルおよびオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリルからなる群から選択され、その各々が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｆ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨＦ２などのフルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され；変数の残りは、第５の代替的な実施形態について上述したとおりである。さらにより特定的には、Ｒ３’が、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えばメチル）である。
【００３１】
第６の代替的な実施形態において、構造式（ＩＩ）〜（Ｖ）によって表される化合物について、Ｙが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、変数の残りは、第３の代替的な実施形態に記載したとおりである。より特定的には、Ｙが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−チエニルである。
【００３２】
第７の代替的な実施形態において、構造式（ＩＩ）〜（Ｖ）によって表される化合物について、Ｙが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）であり、Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−（Ｃ０〜Ｃ１）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；変数の残りは、第４の代替的な実施形態に記載したとおりである。
【００３３】
第８の代替的な実施形態において、構造式（ＩＩ）〜（Ｖ）によって表される化合物について：
Ｙが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）であり；
Ｒ２が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−（Ｃ０〜Ｃ１）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｆ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨＦ２などのフルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された飽和ヘテロシクリルを形成する。
【００３４】
ヘテロシクリルの例には、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼパニルおよびオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリルが含まれ、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼパニルおよびオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリルの各々が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｆ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨＦ２などのフルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
【００３５】
第９の代替的な実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ）：
【化９】
0005944825.tif 000010
によって表され、式中：
Ｙが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、
【化１０】
0005944825.tif 000011
および−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、Ｙによって表される基における−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、フルオロで任意選択的に置換され；
各Ｒ２が、独立して、水素および−ＣＨ３から選択され；
各Ｒ３が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ０〜Ｃ１）アルキレン−カルボシクリルから選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、フルオロで任意選択的に置換された飽和ヘテロシクリルを形成し；
環Ａが、４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表し；
Ｒ３’が、水素またはメチルであり；
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびフルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各ＲＧが、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ＲＧによって表される各アルキル基が、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、クロロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびフルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００３６】
あるいは、構造式（ＩＩ）の化合物について、環Ａまたは−ＮＲ２Ｒ３によって表されるヘテロシクリルは、独立して、アゼチジニル、モルフィニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼパニルおよびオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリルからなる群から選択され、その各々が、フルオロで任意選択的に置換される。変数の残りは、第９の代替的な実施形態について上述したとおりである。
【００３７】
あるいは、構造式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ３によって表される基におけるカルボシクリルは、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、変数の残りは、第９の代替的な実施形態に記載したとおりである。
【００３８】
第１０の代替的な実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩＩ）：
【化１１】
0005944825.tif 000012
によって表され、式中：
Ｙが、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、
【化１２】
0005944825.tif 000013
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−チエニルから選択され、ここで：
環Ａが、４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表し；
Ｒ３’が、水素またはメチルであり；
Ｙによって表される基におけるフェニルが、−ＯＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２で任意選択的に置換され；
各Ｒ２が、独立して、水素および−ＣＨ３から選択され；
各Ｒ３が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ０〜Ｃ１）アルキレン−カルボシクリルから選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、フルオロまたは−ＯＣＨ３で任意選択的に置換されるか；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、フルオロまたは−ＯＣＨ３で任意選択的に置換された飽和ヘテロシクリルを形成し；
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびフルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各ＲＧが、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ＲＧによって表される各アルキル基が、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、クロロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびフルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００３９】
あるいは、第１０の代替的な実施形態に記載される構造式（ＩＩＩ）の化合物について、環Ａまたは−ＮＲ２Ｒ３によって表されるヘテロシクリルは、独立して、アゼチジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼパニルおよびオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリルからなる群から選択され、その各々が、フルオロまたは−ＯＣＨ３で任意選択的に置換され；変数の残りは、第１０の代替的な実施形態に記載したとおりである。
【００４０】
別の実施形態において、第１０の代替的な実施形態に記載される構造式（ＩＩＩ）の化合物について、Ｒ３によって表されるカルボシクリル基は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、変数の残りは、第１０の代替的な実施形態に記載したとおりである。
【００４１】
第１１の代替的な実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＶ）：
【化１３】
0005944825.tif 000014
によって表され、式中：
Ｙが、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、および
【化１４】
0005944825.tif 000015
から選択され、環Ａが、４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表し；
Ｒ３’が、水素またはメチルであり；
各Ｒ２が、独立して、水素および−ＣＨ３から選択され；
各Ｒ３が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ０〜Ｃ１）アルキレン−カルボシクリルから選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、フルオロまたは−ＯＣＨ３で任意選択的に置換されるか；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、フルオロまたは−ＯＣＨ３で任意選択的に置換された飽和ヘテロシクリルを形成し；
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびフルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各ＲＧが、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ＲＧによって表される各アルキル基が、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、クロロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびフルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００４２】
一実施形態において、第１１の代替的な実施形態に記載される構造式（ＩＶ）の化合物について、環Ａまたは−ＮＲ２Ｒ３によって表されるヘテロシクリルは、独立して、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼパニルおよびオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリルからなる群から選択され、その各々が、フルオロまたは−ＯＣＨ３で任意選択的に置換される。変数の残りは、第１１の代替的な実施形態について上述したとおりである。
【００４３】
別の実施形態において、第１１の代替的な実施形態に記載される構造式（ＩＶ）の化合物について、Ｒ３によって表される基におけるカルボシクリルは、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、変数の残りは、第１１の代替的な実施形態に記載したとおりである。
【００４４】
第１２の代替的な実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｖ）：
【化１５】
0005944825.tif 000016
によって表され、式中：
Ｙが、水素、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、および
【化１６】
0005944825.tif 000017
から選択され、環Ａが、４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表し；
Ｒ３’が、水素またはメチルであり；
各Ｒ２が、独立して、水素および−ＣＨ３から選択され；
各Ｒ３が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ０〜Ｃ１）アルキレン−カルボシクリルから選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、フルオロまたは−ＯＣＨ３で任意選択的に置換されるか；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、フルオロまたは−ＯＣＨ３で任意選択的に置換された飽和ヘテロシクリルを形成し；
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびフルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各ＲＧが、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ＲＧによって表される各アルキル基が、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、クロロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびフルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００４５】
一実施形態において、第１２の代替的な実施形態に記載される構造式（Ｖ）の化合物について、環Ａまたは−ＮＲ２Ｒ３によって表される飽和ヘテロシクリルは、独立して、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼパニルおよびオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリルからなる群から選択される。変数の残りは、第１２の代替的な実施形態について上述したとおりである。
【００４６】
別の実施形態において、第１２の代替的な実施形態に記載される構造式（Ｖ）の化合物について、Ｒ３によって表される基におけるカルボシクリルは、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、変数の残りは、第１２の代替的な実施形態に記載したとおりである。
【００４７】
構造式（Ｉ）によって表される例示的な化合物が、以下の表１〜４に示される：
【００４８】
【表１】
0005944825.tif 000018
【００４９】
【表２】
0005944825.tif 000019
【００５０】
【表３】
0005944825.tif 000020
【００５１】
【表４】
0005944825.tif 000021
【００５２】
【表５】
0005944825.tif 000022
【００５３】
【表６】
0005944825.tif 000023
【００５４】
【表７】
0005944825.tif 000024
【００５５】
【表８】
0005944825.tif 000025
【００５６】
【表９】
0005944825.tif 000026
【００５７】
【表１０】
0005944825.tif 000027
【００５８】
【表１１】
0005944825.tif 000028
【００５９】
【表１２】
0005944825.tif 000029
【００６０】
【表１３】
0005944825.tif 000030
【００６１】
【表１４】
0005944825.tif 000031
【００６２】
【表１５】
0005944825.tif 000032
【００６３】
【表１６】
0005944825.tif 000033
【００６４】
【表１７】
0005944825.tif 000034
【００６５】
【表１８】
0005944825.tif 000035
【００６６】
【表１９】
0005944825.tif 000036
【００６７】
定義
「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する飽和脂肪族の分枝状または直鎖状の一価炭化水素基を意味する。したがって、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、直鎖状または分枝状の配置で１〜６つの炭素原子を有する基を意味する。「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００６８】
「アルキレン」は、指定数の炭素原子を有する飽和脂肪族の直鎖状の二価炭化水素基を意味する。したがって、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」は、直鎖状の配置で１〜６つの炭素原子を有する二価の飽和脂肪族基、例えば、−［（ＣＨ２）ｎ］を意味し、ここで、ｎが１〜６の整数である。「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンを含む。
【００６９】
「アリール」または「芳香族」は、芳香族の単環式または多環式（例えば二環式または三環式）炭素環系を意味する。一実施形態において、「アリール」は、６〜１２員の単環系または二環系である。アリール系には、以下に限定はされないが、フェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびアントラセニルが含まれる。
【００７０】
「カルボシクリル」は、環炭素原子のみを有する環状基を意味する。「カルボシクリル」には、３〜１２員の飽和または不飽和の脂肪族環状炭化水素環または６〜１２員の芳香環が含まれる。カルボシクリル部分は、単環式、縮合二環式、架橋二環式、スピロ二環式、または多環式であり得る。
【００７１】
単環式カルボシクリルは、指定数の炭素原子を有する飽和または不飽和の脂肪族環状炭化水素環または芳香族炭化水素環である。単環式カルボシクリルには、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよびフェニルが含まれる。
【００７２】
縮合二環式カルボシクリルは、２つの隣接する環原子を共有する２つの環を有する。第１の環は、単環式カルボシクリルであり、第２の環は、単環式カルボシクリルまたは単環式ヘテロシクリルである。
【００７３】
スピロ二環式カルボシクリルは、１つのみの環原子を共有する２つの環を有する。第１の環は、単環式カルボシクリルであり、第２の環は、単環式カルボシクリルまたは単環式ヘテロシクリルである。
【００７４】
架橋二環式カルボシクリルは、３つ以上の隣接する環原子を共有する２つの環を有する。第１の環は、単環式カルボシクリルであり、第２の環は、単環式カルボシクリルまたは単環式ヘテロシクリルである。
【００７５】
多環式カルボシクリルは、３つ以上の環（例えば、三環系をもたらす３つの環）を有し、隣接する環は、少なくとも１つの環原子を共有する。第１の環は、単環式カルボシクリルであり、環構造の残りが、単環式カルボシクリルまたは単環式ヘテロシクリルである。多環系には、縮合環系、架橋環系およびスピロ環系が含まれる。縮合多環系は、２つの隣接する環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。スピロ多環系は、１つのみの環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。架橋多環系は、３つ以上の隣接する環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。
【００７６】
「シクロアルキル」は、飽和脂肪族環状炭化水素環を意味する。したがって、「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」は、（３〜７員の）飽和脂肪族環状炭化水素環の炭化水素基を意味する。Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルには、以下に限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００７７】
「シクロアルケン」は、環中に１つ以上の二重結合を有する脂肪族環状炭化水素環を意味する。
【００７８】
「シクロアルキン」は、環中に１つ以上の三重結合を有する脂肪族環状炭化水素環を意味する。
【００７９】
「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのヘテロ原子を含有する環状の４〜１２員の飽和または不飽和の脂肪族環あるいは複素芳香環を意味する。１つのヘテロ原子がＳであるとき、それは任意選択的に一酸化状態または二酸化状態であり得る（すなわち−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−）。ヘテロシクリルは、単環式、縮合二環式、架橋二環式、スピロ二環式または多環式であり得る。
【００８０】
「飽和ヘテロシクリル」は、いかなる程度の不飽和も含まない（すなわち、二重結合または三重結合がない）脂肪族ヘテロシクリル基を意味する。飽和ヘテロシクリルは、単環式、縮合二環式、架橋二環式、スピロ二環式または多環式であり得る。
【００８１】
単環式飽和ヘテロシクリルの例には、以下に限定はされないが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン、イソチアゾリジン１，１−ジオキシドが含まれる。複素芳香環の例には、以下に限定はされないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、およびテトラゾールが含まれる。
【００８２】
縮合二環式ヘテロシクリルは、２つの隣接する環原子を共有する２つの環を有する。第１の環は、単環式ヘテロシクリルであり、第２の環は、単環式炭素環（シクロアルキルまたはフェニルなど）または単環式ヘテロシクリルである。例えば、第２の環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。あるいは、第２の環はフェニルである。縮合二環式ヘテロシクリルの例には、以下に限定はされないが、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、インドリン、イソインドリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール、オクタヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、オクタヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、インドリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンが含まれる。
【００８３】
スピロ二環式ヘテロシクリルは、１つのみの環原子を共有する２つの環を有する。第１の環は、単環式ヘテロシクリルであり、第２の環は、単環式炭素環（シクロアルキルまたはフェニルなど）または単環式ヘテロシクリルである。例えば、第２の環は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。あるいは、第２の環はフェニルである。スピロ二環式ヘテロシクリルの例には、以下に限定はされないが、アザスピロ［４．４］ノナン、７−アザスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、８−アザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、３−アザスピロ［５．５］ウンデカンおよび３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンが含まれる。
【００８４】
架橋二環式ヘテロシクリルは、３つ以上の隣接する環原子を共有する２つの環を有する。第１の環は、単環式ヘテロシクリルであり、他方の環は、単環式炭素環（シクロアルキルまたはフェニルなど）または単環式ヘテロシクリルである。架橋二環式ヘテロシクリルの例には、以下に限定はされないが、アザビシクロ［３．３．１］ノナン、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタンが含まれる。
【００８５】
多環式ヘテロシクリルは、１つがヘテロシクリルである３つ以上の環（例えば、三環系をもたらす３つの環）を有し、隣接する環は、少なくとも１つの環原子を共有する。多環系には、縮合環系、架橋環系およびスピロ環系が含まれる。縮合多環系は、２つの隣接する環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。スピロ多環系は、１つのみの環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。架橋多環系は、３つ以上の隣接する環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。
【００８６】
特に規定しない限り、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルは、１つ以上（２つ、３つ、４つおよび５つなど）の置換基で任意選択的に置換され得る。特に規定しない限り、好適な置換基には、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシが含まれる。オキソ（Ｃ＝Ｏ）も好適な置換基であり、オキソ置換基を有する複素環の例には、以下に限定はされないが、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、およびイソチアゾリジン１，１−ジオキシド、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、ピペラジン−２−オン、およびモルホリン−２−オンが含まれる。複素環が、二重結合によって隣接する環原子に結合されない環窒素原子を含むとき、このような環窒素原子における置換基も考えられる。特に規定しない限り、環窒素原子に好適な置換基には、アルキル（−Ｍｅ、または−Ｅｔなど）およびアシル（例えば、−ＣＨＯ、ＣＨ３ＣＯ−、およびＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−）が含まれる。一実施形態において、置換基は、独立して、−Ｃｌ、−Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）からなる群から選択される。
【００８７】
「ヘテロアリール」または「複素芳香環」は、５〜１２員の一価の複素環式芳香族単環基または二環基を意味する。ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子を含有する。ヘテロアリールには、以下に限定はされないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、およびテトラゾールが含まれる。二環式ヘテロアリール環には、以下に限定はされないが、インドリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンなどの、ビシクロ［４．４．０］およびビシクロ［４．３．０］縮合環系が含まれる。
【００８８】
「ヘテロ」は、環系における少なくとも１つの炭素原子員が、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子で置換されていることを指す。「ヘテロ」は、非環系における少なくとも１つの炭素原子員の置換も指す。ヘテロ環系またはヘテロ非環系は、ヘテロ原子で置換された１つ、２つ、３つまたは４つの炭素原子員を有してもよい。
【００８９】
本明細書において使用される「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００９０】
「アルコキシ」は、酸素連結原子を介して結合されたアルキル基を意味する。「（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシが含まれる。
【００９１】
ハロアルキルおよびハロシクロアルキルには、各ハロゲンが、独立して、フッ素、塩素、および臭素から選択されるモノ、ポリ、およびパーハロアルキル基が含まれる。
【００９２】
「ハロゲン」および「ハロ」は、本明細書において同義的に使用され、それぞれフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００９３】
「フルオロ」は−Ｆを意味する。
【００９４】
本明細書において使用される際、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１つ以上の−Ｆ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを意味する。フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの例には、以下に限定はされないが、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３が含まれる。
【００９５】
本明細書において使用される際、「アミノ」には、−ＮＨ２、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノが含まれる。
【００９６】
「天然アミノ酸側鎖部分」は、天然アミノ酸中に存在する任意のアミノ酸側鎖部分を指す。
【００９７】
特に規定しない限り、アルキル基は、１つ以上（２つ、３つ、４つおよび５つなど）の置換基で任意選択的に置換され得る。特に規定しない限り、置換基は、独立して、ハロゲン（−Ｃｌ、−Ｆまたは−Ｂｒ）、アルキル、アミノ、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。一実施形態において、置換基は、独立して、−Ｃｌ、−Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）からなる群から選択される。別の実施形態において、置換基は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびフルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される。
【００９８】
本発明の別の実施形態は、１種以上の薬学的に許容できる担体および／または希釈剤と、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容できる塩とを含む医薬組成物である。
【００９９】
「薬学的に許容できる担体」および「薬学的に許容できる希釈剤」は、動物またはヒトに適切に投与されるとき、通常、有害反応を生じず、薬剤物質（すなわち、本発明の化合物）の媒体として用いられる、本発明の組成物の製剤に使用するのに十分な純度および品質を有する非治療的成分を意味する。
【０１００】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩も含まれる。例えば、アミンまたは他の塩基性基を含む本発明の化合物の酸塩は、本化合物を好適な有機または無機酸と反応させ、薬学的に許容できる陰イオン塩形態をもたらすことによって得ることができる。陰イオン塩の例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ムチン酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、およびトリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）塩が含まれる。
【０１０１】
カルボン酸または他の酸性官能基を含む本発明の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって調製することができる。このような薬学的に許容できる塩は、薬学的に許容できる陽イオンを与える塩基で作製されてもよく、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、ならびにリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸などの生理学的に許容できる有機塩基から作製される塩を含む。
【０１０２】
本発明は、様々な異性体およびその混合物も含む。本発明の特定の化合物は、様々な立体異性体で存在してもよい。立体異性体は、その空間配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的にはキラル中心として機能する非対称に置換された炭素原子を含有することにより、鏡像が重なり合わない立体異性体対である。「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、重なり合わない分子対の１つを意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には２つ以上の非対称に置換された炭素原子を含有することにより、鏡像として関連しない立体異性体である。「Ｒ」および「Ｓ」は、１つ以上のキラル炭素原子の周りの置換基の配置を表す。キラル中心がＲまたはＳと定義されていないとき、純粋なエナンチオマーまたは両方の配置が混ざったもののいずれかが存在する。
【０１０３】
「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」は、等モル量の２つのエナンチオマーの化合物を意味し、このような混合物は、光学活性を示さない；すなわち、偏光面を回転しない。
【０１０４】
本発明の化合物は、異性体に特異的な合成により個々の異性体として調製されるか、または異性体混合物から分解されてもよい。従来の分解技術は、光学活性酸を用いて、異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成し（その後、分別結晶化および遊離塩基の再生が続く）、光学活性アミンを用いて、異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成し（その後、分別結晶化および遊離酸の再生が続く）、光学的に純粋な酸、アミンまたはアルコールを用いて、異性体対の異性体の各々のエステルまたはアミドを形成し（その後、クロマトグラフィー分離およびキラル補助基の除去が続く）、あるいは様々な周知のクロマトグラフィー法を用いて、出発材料または最終生成物のいずれかの異性体混合物を分解することを含む。
【０１０５】
開示される化合物の立体化学が、構造によって命名または表現されるとき、命名または表現される立体異性体は、他の立体異性体に対して、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％の純度である。単一のエナンチオマーが、構造によって命名または表現されるとき、命名または表現されるエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％光学的に純粋である。重量基準での光学純度パーセントは、存在するエナンチオマーの重量を、存在するエナンチオマーとその光学異性体の重量を合わせた重量で除算した比率である。
【０１０６】
本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を有効量で対象に投与する工程を含む、対象のテトラサイクリン応答性の疾病または疾患を治療または予防する方法も提供する。
【０１０７】
「テトラサイクリン応答性の疾病または疾患」は、本発明のテトラサイクリン化合物の投与によって、治療、予防または改善することができる疾病または疾患を指す。テトラサイクリン応答性の疾病または疾患には、感染症、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、動脈硬化、角膜潰瘍、肺気腫、関節炎、骨粗鬆症、変形性関節症、多発性硬化症、骨肉腫、骨髄炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、皮膚および眼疾患、歯周炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、前立腺炎、腫瘍増殖および浸潤、転移、糖尿病、糖尿病タンパク尿、びまん性汎細気管支炎；大動脈または血管動脈瘤、皮膚組織創傷、ドライアイ、骨、軟骨退化、マラリヤ、老化、糖尿病、血管発作、神経変性疾患、心疾患、若年性糖尿病、急性および慢性気管支炎、副鼻腔炎、および一般的な風邪を含む呼吸器感染症；ヴェグナー肉芽腫、好中球性皮膚症および疱疹状皮膚炎などの他の炎症性疾患、白血球破砕性血管炎、水疱型エリテマトーデス、膿疱性乾癬、持久性隆起性紅斑；白斑；円板状エリテマトーデス；壊疽性膿皮症；膿疱性乾癬；眼瞼炎、またはマイボーム腺炎；アルツハイマー病；加齢性黄斑変性症；急性および慢性胃腸炎および大腸炎；急性および慢性膀胱炎および尿道炎；急性および慢性皮膚炎；急性および慢性結膜炎；急性および慢性漿膜炎；尿毒症性心膜炎；急性および慢性胆嚢炎；嚢胞性線維症、急性および慢性膣炎；急性および慢性ブドウ膜炎；薬物反応；虫刺傷；火傷および日焼け、骨量疾患、急性肺障害、慢性肺疾患、虚血、脳卒中または虚血性脳卒中、皮膚の創傷、大動脈または血管動脈瘤、糖尿病性網膜症、脳出血、血管新生、およびテトラサイクリン化合物が有効であることが分かっている他の病態（例えば、それぞれが参照により本明細書に明示的に援用される米国特許第５，７８９，３９５号明細書；同第５，８３４，４５０号明細書；同第６，２７７，０６１号明細書および同第５，５３２，２２７号明細書を参照のこと）が含まれる。
【０１０８】
さらに、任意の疾病または病態を治療するための方法は、一酸化窒素、金属プロテアーゼ、炎症性メディエータおよびサイトカイン、活性酸素種、走化性、リンパ球転換、遅延型過敏症、抗体産生、食作用、および食細胞の酸化的代謝を含む免疫応答の構成要素の発現および／または機能を調節することから利益を得られる。Ｃ−反応性タンパク、シグナル伝達経路（例えば、ＦＡＫシグナル伝達経路）の発現および／または機能、および／またはＣＯＸ−２およびＰＧＥ２産生の発現の増大を調節することから利益を得られる任意の疾病または病態を治療するための方法が包含される。血管新生の抑制から利益を得られる任意の疾病または病態を治療するための方法が包含される。
【０１０９】
本発明の化合物を用いて、下痢、尿路感染症、皮膚および皮膚組織の感染症、耳、鼻および咽喉の感染症、創傷感染症、乳腺炎などの哺乳類および動物の重要な疾病を予防または治療することができる。さらに、本発明のテトラサイクリン化合物を用いて腫瘍を治療するための方法も含まれる（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｂｏｚｅｒｔら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、４８：６６８６〜６６９０（１９８８））。
【０１１０】
本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な感染症には、以下に限定はされないが、皮膚感染症、胃腸感染症、尿路感染症、泌尿生殖器感染症、呼吸器感染症、鼻腔感染症、中耳炎、全身感染症、コレラ、インフルエンザ、気管支炎、にきび、マラリヤ、梅毒および淋病を含む性感染症、レジオネラ症、ライム病、ロッキー山紅斑熱、Ｑ熱、発疹チフス、腺ペスト、ガス壊疽、院内感染、レプトスピラ症、百日咳、鼠径リンパ肉芽腫に関与する薬剤により引き起こされる炭疽および感染症、封入体結膜炎、またはオウム病が含まれる。感染症は、細菌性、真菌性、寄生性およびウイルス性感染症（他のテトラサイクリン化合物に耐性があるものを含む）であり得る。
【０１１１】
一実施形態において、感染症は、細菌によって引き起こされ得る。別の実施形態において、感染は、グラム陽性菌によって引き起こされる。この実施形態の特定の態様において、感染症は、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、プロピオニバクテリウム属（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、ノカルジア属（Ｎｏｃａｒｄｉａ  ｓｐｐ．）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）、アクチノバクテリア属（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．）、およびリステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．）から選択されるグラム陽性菌によって引き起こされる。
【０１１２】
別の実施形態において、感染症は、グラム陰性菌によって引き起こされる。この実施形態の一態様において、感染症は、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、他の腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、ステノトロフォモナス（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）、ブデロビブリオ（Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ）、酢酸菌、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）またはボルバキア（Ｗｏｌｂａｃｈｉａ）などのアルファ−プロテオバクテリアを含むプロテオバクテリア（例えば、ベータプロテオバクテリアおよびガンマプロテオバクテリア）によって引き起こされる。別の態様において、感染症は、シアノバクテリア、スピロヘータ、緑色硫黄細菌または緑色非硫黄細菌から選択されるグラム陰性菌によって引き起こされる。この実施形態の特定の態様において、感染症は、腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）（例えば、広域スペクトルβ−ラクタマーゼおよび／またはカルバペネマーゼを含むものを含む、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ））、バクテロイデス科（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ）（例えば、バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ））、ビブリオ科（Ｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ）（コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ））、パスツレラ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｅ）（例えば、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ））、シュードモナス科（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）（例えば、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ））、ナイセリア科（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ）（例えば、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ））、リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ）、モラクセラ科（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ）（例えば、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ））、プロテアエ（Ｐｒｏｔｅｅａｅ）の任意の種、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、およびカンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）から選択されるグラム陰性菌によって引き起こされる。
【０１１３】
特定の実施形態において、感染症は、腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、およびアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）からなる群から選択されるグラム陰性菌によって引き起こされる。
【０１１４】
別の実施形態において、感染症は、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、腸内連鎖球菌（Ｅ．ｈｉｒａｅ）、Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ）、Ｍ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、フェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、および大便連鎖球菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）からなる群から選択される生物によって引き起こされる。
【０１１５】
別の実施形態において、感染症は、リケッチア（ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ）、クラミジア（ｃｈｌａｍｙｄｉａｅ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）およびマイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ．）からなる群から選択される生物によって引き起こされる。別の実施形態において、感染症は、テトラサイクリンまたは第１および第２世代のテトラサイクリン系抗生物質（例えば、ドキシサイクリンまたはミノサイクリン）の任意のメンバーに耐性がある生物によって引き起こされる。
【０１１６】
別の実施形態において、感染症は、メチシリンに耐性がある生物によって引き起こされる。
【０１１７】
別の実施形態において、感染症は、バンコマイシンに耐性がある生物によって引き起こされる。
【０１１８】
別の実施形態において、感染症は、キノロンまたはフルオロキノロンに耐性がある生物によって引き起こされる。
【０１１９】
別の実施形態において、感染症は、チゲサイクリンに耐性がある生物によって引き起こされる。
【０１２０】
別の実施形態において、感染症は、多剤耐性病原体（任意の２種以上の抗生物質に対して中程度または完全耐性を有する）によって引き起こされる。別の実施形態において、感染症は、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）感染症である。「炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）感染症」には、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）またはセレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ）群の細菌の他のメンバーへの露出または露出の疑いから引き起こされるかまたはそれから生じる任意の状態、疾病、または疾患が含まれる。別の実施形態において、感染症は、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）（炭疽）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）（ペスト）、または野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）（野兎病）によって引き起こされる。
【０１２１】
さらに別の実施形態において、感染症は、上記の２つ以上の生物によって引き起こされ得る。このような感染症の例には、以下に限定はされないが、腹腔内感染症（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）のようなグラム陰性種とＢ．フラギリス（Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ）のような嫌気性菌との混合物であることが多い）、糖尿病足病変（連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、セラシア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）および腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、嫌気性菌の様々な組合せ）（Ｓ．Ｅ．Ｄｏｗｄら、ＰｌｏＳ  ｏｎｅ  ２００８；３：ｅ３３２６）および呼吸器疾患（特に、嚢胞性線維症のような慢性的感染症の患者−例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）プラス緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）またはインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、非定型病原体）、創傷および膿瘍（様々なグラム陰性およびグラム陽性菌、特にＭＳＳＡ／ＭＲＳＡ、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ｃｏａｇｕｌａｓｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｂ．フラギリス（Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ））、および血流感染症（１３％が多菌性であった（Ｈ．Ｗｉｓｐｌｉｎｇｈｏｆｆら、Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２００４；３９：３１１〜３１７））が含まれる。
【０１２２】
さらなる実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、細菌感染症ではない。別の実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物は、実質的に非抗菌性である。例えば、本発明の非抗菌性化合物は、当該技術分野において公知の測定法および／または実施例１４に示される測定法によって測定した際に、約４μｇ／ｍｌを超えるＭＩＣ値を有し得る。別の実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物は、抗菌性および非抗菌性の両方の効果を有する。
【０１２３】
テトラサイクリン応答性の疾病または疾患には、炎症過程関連状態（ＩＰＡＳ）に関連する疾病または疾患も含まれる。「炎症過程関連状態」という用語には、炎症または炎症性因子（例えば、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、一酸化窒素（ＮＯ）、ＴＮＦ、インターロイキン、血漿タンパク質、細胞防御系、サイトカイン、脂質の代謝産物、プロテアーゼ、毒性基、接着分子など）が、異常な量、例えば、対象を変化させる、例えば、対象に利益を与えるのに有利であり得る量で含まれるかまたは存在する状態が含まれる。炎症過程は、生体組織の損傷に対する応答である。炎症の原因は、物理的損傷、化学物質、微生物、組織壊死、癌または他の因子に起因し得る。急性炎症は、短期間であり、数日しか続かない。しかしながら、より長く続く場合には、慢性炎症と呼ばれることがある。
【０１２４】
ＩＰＡＳには、炎症性疾患が含まれる。炎症性疾患は、一般に、熱、発赤、腫れ、疼痛、および機能喪失によって特徴付けられる。炎症性疾患の原因の例には、以下に限定はされないが、微生物感染症（例えば、細菌感染症および真菌感染症）、物理的因子（例えば、火傷、放射線、および外傷）、化学的因子（例えば、毒素および腐食性物質）、組織壊死および様々なタイプの免疫学的反応が含まれる。
【０１２５】
本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な炎症性疾患の例には、以下に限定はされないが、変形性関節症、関節リウマチ、急性および慢性感染症（ジフテリアおよび百日咳を含む、細菌および真菌）；急性および慢性気管支炎、副鼻腔炎、および一般的な風邪を含む上気道感染症；急性および慢性胃腸炎および大腸炎；炎症性腸疾患；急性および慢性膀胱炎および尿道炎；脈管炎；敗血症；腎炎；膵炎；肝炎；紅斑性狼瘡；例えば、湿疹、皮膚炎、乾癬、壊疽性膿皮症、酒さ、および急性および慢性皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患；急性および慢性結膜炎；急性および慢性漿膜炎（心膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎および腱炎）；尿毒症性心膜炎；急性および慢性胆嚢；急性および慢性膣炎；急性および慢性ブドウ膜炎；薬物反応；虫刺傷；火傷（熱傷、化学火傷、および電気火傷）；および日焼けが含まれる。
【０１２６】
ＩＰＡＳには、マトリックスメタロプロテアーゼ関連状態（ＭＭＰＡＳ）も含まれる。ＭＭＰＡＳには、異常な量のＭＭＰまたはＭＭＰ活性を特徴とする状態が含まれる。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能なマトリックスメタロプロテアーゼ関連状態（「ＭＭＰＡＳ」）の例には、以下に限定はされないが、動脈硬化症、角膜潰瘍、肺気腫、変形性関節症、多発性硬化症（Ｌｉｅｄｔｋｅら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９８、４４：３５〜４６；Ｃｈａｎｄｌｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７、７２：１５５〜７１）、骨肉腫、骨髄炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、皮膚および眼疾患、歯周炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、炎症性疾患、腫瘍増殖および浸潤（Ｓｔｅｔｌｅｒ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９３、９：５４１〜７３；Ｔｒｙｇｇｖａｓｏｎら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １９８７、９０７：１９１〜２１７；Ｌｉら、Ｍｏｌ．Ｃａｒｃｉｌｌｏｇ．１９９８、２２：８４〜８９））、転移、急性肺障害、脳卒中、虚血、糖尿病、大動脈または血管動脈瘤、皮膚組織創傷、ドライアイ、骨および軟骨退化（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄら、Ｂｏｎｅ  １９９８，２２：３３〜３８；Ｒｙａｎら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９９６、８：２３８〜２４７）が含まれる。他のＭＭＰＡＳには、全体が参照により本明細書に援用される米国特許第５，４５９，１３５号明細書；同第５，３２１，０１７号明細書；同第５，３０８，８３９号明細書；同第５，２５８，３７１号明細書；同第４，９３５，４１２号明細書；同第４，７０４，３８３号明細書、同第４，６６６，８９７号明細書、および米国再発行特許ＲＥ３４，６５６号明細書に記載されるものが含まれる。
【０１２７】
さらなる実施形態において、ＩＰＡＳには、全体が参照により本明細書に援用される米国特許第５，９２９，０５５号明細書；および同第５，５３２，２２７号明細書に記載される疾患が含まれる。
【０１２８】
テトラサイクリン応答性の疾病または疾患には、ＮＯ関連状態に関連する疾病または疾患も含まれる。「ＮＯ関連状態」という用語には、一酸化窒素（ＮＯ）または誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）に関与するかまたはそれに関連する状態が含まれる。ＮＯ関連状態には、異常な量のＮＯおよび／またはｉＮＯＳを特徴とする状態が含まれる。好ましくは、ＮＯ関連状態は、本発明のテトラサイクリン化合物を投与することによって治療することができる。米国特許第６，２３１，８９４号明細書；同第６，０１５，８０４号明細書；同第５，９１９，７７４号明細書；および同第５，７８９，３９５号明細書に記載される疾患、疾病および状態も、ＮＯ関連状態として含まれる。これらの特許の各々の全内容が、参照により本明細書に援用される。
【０１２９】
本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能なＮＯ関連状態に関連する疾病または疾患の例には、以下に限定はされないが、マラリヤ、老化、糖尿病、血管発作、神経変性疾患（アルツハイマー病およびハンチントン病）、心疾患（梗塞後の再かん流関連傷害）、若年性糖尿病、炎症性疾患、変形性関節症、関節リウマチ、急性、反復性および慢性感染症（細菌感染症、ウイルス感染症および真菌感染症）；急性および慢性気管支炎、副鼻腔炎、および一般的な風邪を含む呼吸器感染症；急性および慢性胃腸炎および大腸炎；急性および慢性膀胱炎および尿道炎；急性および慢性皮膚炎；急性および慢性結膜炎；急性および慢性漿膜炎（心膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎および腱炎）；尿毒症性心膜炎；急性および慢性胆嚢；嚢胞性線維症、急性および慢性膣炎；急性および慢性ブドウ膜炎；薬物反応；虫刺傷；火傷（熱傷、化学火傷、および電気火傷）；および日焼けが含まれる。
【０１３０】
別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、癌である。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な癌の例には、全ての固形腫瘍、すなわち癌種、例えば、腺癌、および肉腫が含まれる。腺癌は、腺組織に由来する癌種、または腫瘍細胞が認識可能な腺構造を形成する癌種である。肉腫には、細胞が胎生結合組織のような線維または均質物質に埋め込まれた腫瘍が広く含まれる。本発明の方法を用いて治療され得る癌種の例には、以下に限定はされないが、前立腺、乳房、卵巣、睾丸、肺、結腸および乳房の癌種が含まれる。本発明の方法は、これらの腫瘍タイプの治療に限定されず、任意の臓器系に由来する任意の固形腫瘍まで拡大される。治療可能な癌の例には、以下に限定はされないが、結腸癌、膀胱癌、乳癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、および様々な他の癌も含まれる。本発明の方法は、例えば、前立腺、乳房、腎臓、卵巣、睾丸、および結腸の癌増殖などの、腺癌における癌増殖も抑制する。一実施形態において、本発明の方法によって治療される癌には、全体が参照により本明細書に援用される米国特許第６，１００，２４８号明細書；同第５，８４３，９２５号明細書；同第５，８３７，６９６号明細書；または同第５，６６８，１２２号明細書に記載されるものが含まれる。
【０１３１】
あるいは、テトラサイクリン化合物は、癌の再発の可能性を防止または減少して、例えば、外科的切除または放射線治療後の残存癌を治療するのに有用であり得る。本発明による有用なテトラサイクリン化合物は、他の癌治療と比較して、実質的に毒性がないため特に有利である。
【０１３２】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、限定はされないが、化学療法などの標準的な癌治療と組み合わせて投与される。
【０１３３】
本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能なテトラサイクリン応答性の状態の例には、精神神経疾患および神経変性疾患の両方を含む神経疾患、以下に限定はされないが、アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する認知症（ピック病など）、パーキンソン病および他のびまん性レヴィー小体病、老年性認知症、ハンチントン病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性核上麻痺、てんかん、およびクロイツフェルト−ヤコブ病；高血圧症および睡眠障害などの自律神経機能障害、ならびに鬱病、統合失調症、統合失調性感情障害、コルサコフ精神病、躁病、不安障害、または恐怖性障害などの精神神経疾患；学習または記憶障害、例えば、記憶喪失または加齢による記憶障害、注意欠陥障害、気分変調性障害、大うつ病性障害、躁病、強迫性障害、精神活性物質の使用による障害、不安神経症、恐怖症、パニック障害、ならびに双極性情動障害、例えば、重度の双極性情動（気分）障害（ＢＰ−１）、双極性情動神経障害、例えば、片頭痛および肥満も含まれる。
【０１３４】
さらなる神経障害には、例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ  ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃおよびＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ）に挙げられるものが含まれ、その最新版の全体が参照により本明細書に援用される。
【０１３５】
別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、糖尿病である。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な糖尿病には、以下に限定はされないが、若年性糖尿病、糖尿病、Ｉ型糖尿病、またはＩＩ型糖尿病が含まれる。さらなる実施形態において、タンパク質糖化は、本発明のテトラサイクリン化合物の投与によって影響されない。別の実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物は、限定はされないが、インスリン療法などの標準的な糖尿病治療と組み合わせて投与される。
【０１３６】
別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、骨量疾患である。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な骨量疾患には、対象の骨に障害が生じる疾患、および骨の形成、補修または再形成が有利である状態が含まれる。例えば、骨量疾患には、骨粗鬆症（例えば、骨強度および密度の減少）、骨折、外科的処置に関連する骨形成（例えば、顔面再建）、骨形成不全症（骨粗鬆症）、低ホスファターゼ血症、パジェット病、線維性骨異形成、大理石骨病、骨髄腫による骨疾患、および原発性副甲状腺機能亢進症に関連するような骨のカルシウムの欠乏が含まれる。骨量疾患には、骨の形成、補修または再形成が対象にとって有利である全ての状態ならびに本発明のテトラサイクリン化合物を用いて治療可能な対象の骨または骨格系に関連する全ての他の疾患が含まれる。さらなる実施形態において、骨量疾患には、それぞれ全体が参照により本明細書に援用される米国特許第５，４５９，１３５号明細書；同第５，２３１，０１７号明細書；同第５，９９８，３９０号明細書；同第５，７７０，５８８号明細書；米国再発行特許ＲＥ３４，６５６号明細書；米国特許第５，３０８，８３９号明細書；同第４，９２５，８３３号明細書；同第３，３０４，２２７号明細書；および同第４，６６６，８９７号明細書に記載されるものが含まれる。
【０１３７】
別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、急性肺障害である。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な急性肺障害には、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ポンプ後症候群（ＰＰＳ）、および外傷が含まれる。外傷には、外因性の因子または事象によって生じる生体組織に対する何らかの損傷が含まれる。外傷の例には、以下に限定はされないが、挫滅外傷、硬質表面との接触、あるいは肺に対する切断または他の損傷が含まれる。
【０１３８】
本発明のテトラサイクリン応答性の疾病または疾患には、慢性肺疾患も含まれる。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な慢性肺疾患の例には、以下に限定はされないが、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺気腫が含まれる。さらなる実施形態において、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な急性および／または慢性肺疾患には、それぞれ全体が参照により本明細書に援用される米国特許第５，９７７，０９１号明細書；同第６，０４３，２３１号明細書；同第５，５２３，２９７号明細書；および同第５，７７３，４３０号明細書に記載されるものが含まれる。
【０１３９】
さらに別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、虚血、脳卒中、または虚血性脳卒中である。
【０１４０】
さらなる実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて、上述したものならびに参照により本明細書に援用される米国特許第６，２３１，８９４号明細書；同第５，７７３，４３０号明細書；同第５，９１９，７７５号明細書および同第５，７８９，３９５号明細書に記載されるような疾患を治療することができる。
【０１４１】
さらに他の実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて、疼痛、例えば、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛または神経障害性疼痛を治療することができる。疼痛は、急性または慢性のいずれかであり得る。
【０１４２】
別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、皮膚の創傷である。本発明は、急性外傷（例えば、切傷、火傷、擦傷など）に対する上皮化組織（例えば、皮膚、粘膜）の治癒反応を改善するための方法も提供する。本方法は、本発明のテトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて、上皮化組織が急性創傷を治癒する能力を改善することを含む。本方法は、治癒組織のコラーゲン蓄積速度を速めることができる。本方法は、ＭＭＰのコラーゲン分解および／またはゼラチン分解活性を低下させることによって、上皮化組織のタンパク質分解活性を低下させることもできる。さらなる実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容できる塩は、皮膚の表面に（例えば、局所的に）投与される。さらなる実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて、皮膚の創傷、ならびに、例えば、それぞれ全体が参照により本明細書に援用される米国特許第５，８２７，８４０号明細書；同第４，７０４，３８３号明細書；同第４，９３５，４１２号明細書；同第５，２５８，３７１号明細書；同第５，３０８，８３９号明細書、同第５，４５９，１３５号明細書；同第５，５３２，２２７号明細書；および同第６，０１５，８０４号明細書に記載されるような他の疾患を治療する。
【０１４３】
さらに別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、対象（例えば、大動脈または血管動脈瘤を有するか、またはそのリスクのある対象など）の血管組織における大動脈または血管動脈瘤である。テトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容できる塩は、血管動脈瘤のサイズを減少させるのに有効であり得るかまたは動脈瘤が予防されるように、血管動脈瘤の発現前に対象に投与され得る。一実施形態において、血管組織は、動脈、例えば、大動脈、例えば、腹部大動脈である。さらなる実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物を用いて、全体が参照により本明細書に援用される米国特許第６，０４３，２２５号明細書および同第５，８３４，４４９号明細書に記載される疾患を治療する。
【０１４４】
本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩は、本明細書に開示される本発明の方法において、単独でまたは１種以上の治療剤と組み合わせて用いることができる。
【０１４５】
別の治療剤または治療「と組み合わせる」という文言には、単一の組合せの剤形または複数の個別の剤形のいずれかでの、テトラサイクリン化合物の、他の治療剤または治療との同時投与、最初にテトラサイクリン化合物を投与した後、他の治療剤または治療を施すこと、および他の治療剤の投与または治療を最初に行った後、テトラサイクリン化合物を投与することが含まれる。
【０１４６】
他の治療剤は、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患の症状を治療、予防または減少させることが当該技術分野において知られている任意の薬剤であり得る。さらなる治療剤の選択は、治療される特定のテトラサイクリン応答性の疾病または疾患に基づいて行われる。このような選択は、治療医の知識の範囲内である。さらに、他の治療剤は、テトラサイクリン化合物の投与と組み合わせて投与されると、患者に利益のある任意の薬剤であり得る。
【０１４７】
本明細書において使用される際、「対象」という用語は、治療または予防を必要としている哺乳類、例えば、ペット（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。通常、対象は、特定の治療を必要としているヒトである。
【０１４８】
本明細書において使用される際、「治療する」または「治療」という用語は、所望の薬理学的効果および／または生理学的効果を得ることを指す。この効果には、以下の結果のうちの１つ以上を部分的または実質的に得ることが含まれ得る：疾病、疾患または症候群の程度を部分的または完全に減少させること；疾患に関連する臨床症状または指標を向上または改善すること；疾病、疾患または症候群の進行の可能性を遅延、抑制または減少させること。
【０１４９】
本明細書において使用される際、「予防する」または「予防」は、疾病、疾患または症候群の発病または発現の可能性を減少させることを指す。
【０１５０】
「有効量」は、対象における所望の生物学的応答を引き起こす活性化合物薬剤の量を意味する。一実施形態において、本発明の化合物の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１５１】
本発明は、本発明の化合物の１種以上と、任意選択の薬学的に許容できる担体とを混合することを含む、組成物を作製するための方法をさらに含み；従来の製薬技術を含む、このような方法から得られる組成物を含む。
【０１５２】
本発明の組成物は、閉塞、静脈内（ボーラスと注入の両方）、吸入、および注射（腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内、または非経口）を用いるかまたは用いない眼内、経口、経鼻、経皮、局所製剤を含む。本組成物は、眼内、経口、鼻腔内、舌下、非経口、または直腸内、あるいは吸入または吹送投与のための錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、リポソーム、イオン交換樹脂、滅菌点眼剤、または眼内送達器具（即時放出、徐放、または持続放出を促進するコンタクトレンズなど）、非経口溶液または懸濁液、計量エアロゾルまたは液体スプレー、点滴薬、アンプル、自動注入器具、または坐薬などの投薬単位であってよい。
【０１５３】
経口投与に好適な本発明の組成物には、丸薬、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ即時放出、徐放、および持続放出製剤を含む）、顆粒および粉末などの固体形態；ならびに溶液、シロップ、エリキシル剤、乳剤、および懸濁液などの液体形態が含まれる。眼内投与に有用な形態には、滅菌溶液または眼内送達器具が含まれる。非経口投与に有用な形態には、滅菌溶液、乳剤、および懸濁液が含まれる。
【０１５４】
本発明の組成物は、１週間に１回または１カ月に１回の投与に好適な形態で投与されてもよい。例えば、活性化合物の不溶性塩を、筋肉内注射用のデボー製剤（例えば、デカン酸塩）を提供するかまたは点眼投与用溶液を提供するように適合させてもよい。
【０１５５】
本発明の組成物を含有する剤形は、治療効果を与えるのに必要な有効量の活性成分を含有する。本組成物は、約５，０００ｍｇ〜約０．５ｍｇ（好ましくは、約１，０００ｍｇ〜約０．５ｍｇ）の本発明の化合物またはその塩形態を含有してもよく、選択される投与形態に好適な任意の形態へと構成されてもよい。本組成物は、１日当たり約１〜約５回投与され得る。連日投与または後の周期的投与（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）が用いられ得る。
【０１５６】
経口投与については、本組成物は、例えば、５００〜０．５ミリグラムの活性化合物を含有する錠剤またはカプセルの形態であるのが好ましい。用量は、治療される特定の患者に関連する因子（例えば、年齢、体重、食事、および投与時間）、治療される病態の重症度、用いられる化合物、投与形態、および製剤の濃度に応じて異なる。
【０１５７】
経口組成物は、均質な組成物として配合されるのが好ましく、活性成分は、混合物全体に均一に分散され、等量の本発明の化合物を含有する投薬単位へと容易に細かく分けることができる。好ましくは、本組成物は、本発明の化合物（またはその薬学的に許容できる塩）を、１種以上の任意選択的に存在する医薬担体（でんぷん、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、流動促進剤、結合剤、および崩壊剤など）、１種以上の任意選択的に存在する不活性医薬賦形剤（水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、防腐剤、着色剤、およびシロップなど）、１種以上の任意選択的に存在する従来の錠剤化成分（コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、および様々なゴムのいずれかなど）、および任意選択の希釈剤（水など）と混合することによって調製される。
【０１５８】
結合剤には、でんぷん、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースおよびベータ−ラクトース）、コーンシロップならびに天然および合成ゴム（例えば、アカシアおよびトラガカント）が含まれる。崩壊剤には、でんぷん、メチルセルロース、寒天、およびベントナイトが含まれる。
【０１５９】
錠剤およびカプセルは、有利な経口投薬単位形態である。錠剤は、標準的な技術を用いて、糖衣をかけられるかまたはフィルムコートされてもよい。錠剤はまた、長期間の制御放出治療効果を与えるためにコートまたは他の方法で複合されてもよい。剤形は、内側投薬および外側投薬成分を含んでもよく、外側成分は、内側成分を覆う外皮の形態である。２つの成分は、胃中での分解に耐性があり（例えば、腸溶性層）、内側成分が十二指腸中に無傷で通過することが可能な層あるいは放出を遅延または持続させる層によってさらに分離されてもよい。様々な腸溶性および非腸溶性層またはコーティング材料（ポリマー酸、シェラック、アセチルアルコール、および酢酸セルロースまたはそれらの組合せなど）が用いられ得る。
【０１６０】
本発明の化合物はまた、徐放組成物を介して投与されてもよく；本組成物は、本発明の化合物および生物分解性徐放担体（例えば、ポリマー担体）または薬学的に許容できる非生物分解性徐放担体（例えば、イオン交換担体）を含む。
【０１６１】
生物分解性および非生物分解性徐放担体は、当該技術分野において周知である。生物分解性担体を用いて、活性剤を保持し、好適な環境（例えば、水性、酸性、塩基性など）において徐々に分解／溶解して、活性剤を放出する粒子またはマトリックスを形成する。このような粒子は、体液中で分解／溶解して、活性化合物を中に放出する。粒子は、好ましくは、ナノ粒子またはナノ乳剤（例えば、直径が約１〜５００ｎｍの範囲、好ましくは直径が約５０〜２００ｎｍ、最も好ましくは直径が約１００ｎｍ）である。徐放組成物を調製する方法において、徐放担体および本発明の化合物を、まず、有機溶媒に溶解または分散させる。得られた混合物を、任意選択の表面活性剤を含有する水溶液に添加して、乳剤を生成する。次に、有機溶媒を乳剤から蒸発させて、徐放担体と本発明の化合物とを含有する粒子のコロイド懸濁液を得る。
【０１６２】
本明細書に開示される化合物は、水溶液、好適に風味付けしたシロップ、水性または油懸濁液、綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油などの食用油により風味付けした乳剤などの液体形態、あるいはエリキシル剤または同様の医薬品媒体で、経口投与または注射のために組み込まれ得る。水性懸濁液用の好適な分散剤または懸濁化剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、およびゼラチンなどの合成および天然ゴムが含まれる。好適に風味付けした懸濁化剤または分散剤の液体形態には、合成および天然ゴムも含まれていてもよい。非経口投与については、滅菌懸濁液および溶液が望ましい。静脈内投与が望ましいとき、一般に好適な防腐剤を含有する等張製剤が用いられる。
【０１６３】
化合物は、注射によって非経口投与されてもよい。非経口製剤は、適切な不活性液体担体に溶解されるかまたはそれと混合された活性成分からなり得る。許容できる液体担体は、通常、水性溶媒および溶解または防腐を助けるための他の任意選択の成分を含む。このような水性溶媒には、滅菌水、リンゲル液、または等張食塩水が含まれる。他の任意選択の成分には、植物油（ラッカセイ油、綿実油、およびゴマ油など）、および有機溶媒（ソルケタール、グリセロール、およびホルミルなど）が含まれる。滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁化剤として用いられてもよい。非経口製剤は、活性成分を液体担体に溶解または懸濁させることによって調製され、それによって、最終的な投薬単位が、０．００５〜１０重量％の活性成分を含有する。他の添加剤には、防腐剤、等張化剤、可溶化剤、安定剤、および鎮痛剤が含まれる。注射可能な懸濁液が調製されてもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などが用いられてもよい。
【０１６４】
本発明の化合物は、好適な鼻腔内媒体を用いて鼻腔内投与されてもよい。
【０１６５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、吸入によって肺に直接投与されてもよい。
【０１６６】
本発明の化合物はまた、好適な局所経皮媒体または経皮パッチを用いることによって、局所投与または強化されてもよい。
【０１６７】
眼内投与については、本組成物は、眼科用組成物の形態であるのが好ましい。眼科用組成物は、好ましくは、点眼製剤として配合され、眼への投与を容易にするために適切な容器（例えば、好適なピペットを備えたスポイト）に充填される。好ましくは、本組成物は、精製水を用いて、滅菌されており、かつ水性である。本発明の化合物に加えて、眼科用組成物は、ａ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステルなどの界面活性剤；ｂ）通常、約０．０５〜約５．０％（重量／体積）の範囲の濃度の、セルロース、セルロース誘導体などの増粘剤、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルポリマー、およびポリビニルピロリドン；ｃ）（窒素を含み、かつＦｅなどの酸素を含まない吸収剤を任意選択的に含む容器に本組成物を貯蔵する代わりにまたはそれに加えて）、約０．００００５〜約０．１％（重量／体積）の濃度の、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、またはブチル化ヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤；ｄ）約０．０１〜０．５％（重量／体積）の濃度のエタノール；およびｅ）等張剤、緩衝液、防腐剤、および／またはｐＨ調整剤などの他の賦形剤のうちの１つ以上を含有してもよい。眼科用組成物のｐＨは、４〜８の範囲内であるのが望ましい。
【０１６８】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、１つ以上のさらなる薬剤を含む。他の治療剤は、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患の症状を治療、予防または減少させることのできる薬剤であってよい。あるいは、他の治療剤は、本発明のテトラサイクリン化合物と組み合わせて投与されると、患者に利益のある任意の薬剤であり得る。
【０１６９】
本発明を、その実施形態の例を参照して特に示し説明してきたが、当業者には、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱せずに、形態および詳細の様々な変更を行うことができることが理解されよう。
【実施例】
【０１７０】
例示
以下の略語は、本出願全体を通して用いられる。
【０１７１】
【表２０】
0005944825.tif 000037
【０１７２】
【表２１】
0005944825.tif 000038
【０１７３】
実施例１。化合物１００の合成。
化合物１００を、以下のスキーム１にしたがって調製した。
スキーム１：
【化１７】
0005944825.tif 000039
３，６−ジメトキシ−２−メチル安息香酸（１−２）。
ｎＢｕＬｉ（８．６ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を、テトラメチルピペリジン（２．３ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、０℃で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。得られた溶液に、２，５−ジメトキシ安息香酸（１−１、５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を０℃で添加した。反応物を０℃で２．５時間撹拌した。ＭｅＩ（１．０ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ、６．０当量）を、反応混合物に滴下して添加した。反応物を、１時間にわたって２５℃まで温め、２５℃で１時間撹拌した。ＮａＯＨ（６Ｎ、２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、ｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ×２）で抽出した。水性層を、ＨＣｌ（６Ｎ）を用いてｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、３５０ｍｇの粗生成物１−２が得られた。
【０１７４】
フェニル３，６−ジメトキシ−２−メチルベンゾエート（１−３）。
塩化オキサリル（０．６１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ、４．０当量）を、粗製の（ｃｒｕｄｅ）１−２（３５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ、無水）に添加した。ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を、得られた混合物に添加した。反応物を、２５℃で１時間撹拌し、濃縮した。得られた固体を、１５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させた。フェノール（３３７ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＡＰ（４３７ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびトリエチルアミン（１．２０ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ、５．０当量）を反応混合物に添加した。反応物を、２５℃で１２時間撹拌し、濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを残渣に添加した。有機層を、ＮａＯＨ（１Ｎ）、Ｈ２Ｏ、および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、２９１ｍｇの化合物１−３（２工程で３９％）が得られた。
【０１７５】
フェニル６−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−メチルベンゾエート（１−４）。
ＢＢｒ３（１．９ｍＬ、１．０Ｍ、１．９ｍｍｏｌ、０．９当量）を、１−３（５８２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）に、−７８℃で添加した。反応物を、−７８℃から２５℃まで１．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを反応混合物に添加した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、４８０ｍｇの粗製の１−４が得られた。
【０１７６】
フェニル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）−３−メトキシ−２−メチルベンゾエート（１−５）。
Ｂｏｃ２Ｏ（４８７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１当量）を、粗製の１−４（４８０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に添加した。反応物を、２５℃で１．５時間撹拌し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１５：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、５３０ｍｇの化合物１−５（２工程で８０％）が得られた。
【０１７７】
（４ａＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−４ａ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１３−（ジメチルアミノ）−５−ヒドロキシ−１０−メトキシ−４，６−ジオキソ−４，４ａ，６，１１，１１ａ，１２，１２ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，３−ｄ］イソオキサゾール−７−イルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１−７）。
１−５（５２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）を、ＬＤＡ（６．５０ｍＬ、１０重量％、４．３６ｍｍｏｌ、７．５当量）およびＴＭＥＤＡ（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ、１２．５当量）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）に、−７８℃で添加した。反応物を、−７８℃で５分間撹拌した。エノン１−６（２８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）を、反応混合物に滴下して添加した。ＰＣＴ公報の国際公開第２００５／１１２９４５号パンフレットおよび国際公開第２００７／１１７６３９号パンフレットに記載されるようにエノン１−６を調製した。反応物を、−７８℃から２５℃まで１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、粗生成物が得られた。Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）；グラジエント：１５分間にわたって８０→１００％のＢ；質量による分別捕集（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。所望のＭＷを有する画分を集め、ＲｏｔａＶａｐにおいて２５℃で濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去した。得られたほぼ水性の溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、２９０ｍｇの純粋な１−７（６７％）が得られた。
【０１７８】
（４ａＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１３−（ジメチルアミノ）−４ａ，５，７−トリヒドロキシ−１０−メトキシ−１１ａ，１２，１２ａ，１３−テトラヒドロテトラセノ［２，３−ｄ］イソオキサゾール−４，６（４ａＨ，１１Ｈ）−ジオン（１−８）。
水性ＨＦ（２．４ｍＬ、４８％）およびＴＦＡ（０．１ｍＬ）を、ポリプロピレン管中の１−７（２１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液（９ｍＬ）に、２５℃で添加した。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を、Ｋ２ＨＰＯ４の水溶液（２１ｇ、１５０ｍＬの水に溶解したもの）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、８６ｍｇの粗製の１−８が得られた。
【０１７９】
化合物１００
パラジウム炭素（１０ｍｇ、１０重量％）を、粗製の１−８（８６ｍｇ）のＭｅＯＨ／ジオキサン溶液（４ｍＬ／４ｍＬ）に添加した。反応物を、水素でパージし、２５℃で１時間、Ｈ２（バルーン）下で撹拌した。反応混合物を、小さいセライトプラグを通してろ過した。ろ液を濃縮したところ、粗生成物が得られた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−１  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、４７ｍｇの化合物１００（２工程で８１％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．０８〜２．９０（ｍ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．２０〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５．２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
実施例２。式ＩＩ（式中、Ｙが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である）の化合物の合成。
スキーム２：
【化１８】
0005944825.tif 000040
フェニル６−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−２−メチルベンゾエート（２−１）。
フェノール１−４（４．５８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（７１ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ（１．４２ｇ、３５．５ｇ、２当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、臭化ベンジル（４．２ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分けた。有機層を、さらなるＨ２Ｏで３回および塩水で１回さらに洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータ（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）を用いて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製（シリカゲル、９７：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、２−１（４．０９ｇ）が白色固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５〜７．２２（ｍ，８Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７１．２（Ｍ＋Ｎａ）、Ｃ２２Ｈ２０ＮａＯ４についての計算値３７１．１４。
【０１８１】
フェニル２−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル−３−ニトロベンゾエート（２−２）。
固体Ｃｕ（ＮＯ３）２×Ｈ２Ｏ（３．００６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を、無水酢酸（４７ｍＬ）中の化合物２−１（４．０９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、０℃で添加した。反応混合物を、０℃で１時間および室温で２時間撹拌し、次に、１００ｍＬの氷水に注いだ。撹拌をさらに１時間続けた。得られた黄色の沈殿物をろ過によって集めた。フラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製（シリカゲル、９５：５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、化合物２−２が淡黄色の固体（３．５８ｇ）として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．２５（ｍ，８Ｈ）、７．０２〜７．００（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９２．２（Ｍ−Ｈ）、Ｃ２２Ｈ１８ＮＯ６についての計算値３９２．１２。
【０１８２】
フェニル２−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル−３−アミノベンゾエート（２−３）。
ニトロ２−２（３．５８ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（９．３３ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、５当量）と、１３６ｍＬのＴＨＦと、８７ｍＬのＨ２Ｏとの混合物を、室温で一晩撹拌した。ロータリーエバポレータを用いてＴＨＦの大部分を除去した後、水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物２−３をそのまま次の工程に用いた。
【０１８３】
フェニル２−（ベンジルオキシ）−３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メトキシ−６−メチルベンゾエート（２−４）。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．０４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＭＡＰ（５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、無水ＤＭＦ（９２ｍＬ）中の２−３（３．３６ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を、Ｈ２Ｏで３回と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製（シリカゲル、９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、化合物２−４が白色の固体（４．２０ｇ）として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４〜７．１４（ｍ，８Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，１８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８６．２（Ｍ＋Ｎａ）、Ｃ３２Ｈ３７ＮＮａＯ８についての計算値５８６．２５。
【０１８４】
中間体２−５。
【化１９】
0005944825.tif 000041
ヘキサン（１．６０Ｍ、５．７０ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）中のｎＢｕＬｉの溶液を、ＴＨＦ（２３ｍＬ）中のｉＰｒ２ＮＨ（１．２９ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＴＭＥＤＡ（１．４９ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、−７８℃で滴下して添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌したらすぐに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物２−４（４．６８ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、カニューレを介して滴下して添加した（無色から濃いオレンジ色ないし赤色になるまで）。添加が完了した後、混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、次に−１００℃まで冷却した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエノン１−６（２．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、０．５当量）の予め−７８℃まで冷却された溶液を、カニューレを介して滴下して添加した。得られた赤色の混合物を、２時間で−２０℃まで温めた。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、次に、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製（シリカゲル、９５：５〜８５：１５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、所望の生成物２−５（３．５８９ｇ）が淡黄色の発泡体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６．０５（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．２６（ｍ，１０Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．４０（ｍ，８Ｈ）、２．３６〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，１８Ｈ）、０．８０（ｓ，９Ｈ）、０．２４（ｓ，３Ｈ）、０．１３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９５２．５９（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ５２Ｈ６６Ｎ３Ｏ１２Ｓｉについての計算値９５２．４３。
【０１８５】
（４ａＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１３Ｓ）−８−アミノ−３，７−ビス（ベンジルオキシ）−４ａ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１３−（ジメチルアミノ）−５−ヒドロキシ−１０−メトキシ−１１ａ，１２，１２ａ，１３−テトラヒドロテトラセノ［２，３−ｄ］イソオキサゾール−４，６（４ａＨ，１１Ｈ）−ジオン（２−６）。
無水ジオキサン（９ｍＬ）中の化合物２−５（４６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（４Ｍ、９ｍＬ）中のＨＣｌの溶液を室温で添加した。得られた混合物を室温で撹拌し、反応物をＬＣ−ＭＳによって監視した。ＳＭを完全に使い切った後、揮発性物質を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製（シリカゲル、８０：２０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、所望の生成物２−６（４２２ｍｇ）が淡黄色の発泡体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６．１４（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．２６（ｍ，１０Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．４０（ｍ，８Ｈ）、２．３１〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、０．８２（ｓ，９Ｈ）、０．２７（ｓ，３Ｈ）、０．１３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７５２．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ４２Ｈ５０Ｎ３Ｏ８Ｓｉについての計算値７５２．３３。
【０１８６】
２−６を２−７に転化するのに用いられるアミンＮＨＲ２Ｒ３の選択は、所望の最終生成物に応じて様々であった。
【０１８７】
化合物１０１
２−６（２９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。臭化ブロモアセチル（４．０μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、ピロリジン（１６．０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で撹拌を続けた。ＳＭを完全に使い切った後、反応混合物を塩水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮したところ、粗製の２−７が得られ、その際、Ｒ２およびＲ３が一緒になってピロリジンを形成し、これを、精製せずにそのまま次の工程に用いた。プラスチックバイアル中で、２−７をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解させた。水性ＨＦ（４８％、０．２５ｍＬ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を、Ｋ２ＨＰＯ４（１．７５ｇ）の水溶液（１２．５ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物が得られた。上記の粗生成物を、ＭｅＯＨ（１５５μＬ、２当量）中の０．５ＮのＨＣｌに溶解させた。余分な揮発性物質を蒸発させた。予め形成されたＨＣｌ塩をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に再溶解させ、得られた溶液にパラジウム炭素（１０重量％、９．０ｍｇ、３０％  ｗ／ｗ）を添加した。反応フラスコを短時間排気し、水素を補充した。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣ−ＭＳによって監視した。ＳＭを使い切った後、混合物を、小さいセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮したところ、粗生成物が得られ、これを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１０分間にわたって１０→５０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。５．１４〜５．６０分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１０１が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、３．８１〜３．７５（ｍ，５Ｈ）、３．３０〜３．１５（ｍ，３Ｈ）、３．１０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、２．２５〜２．００（ｍ，６Ｈ）、１．６８〜１．５４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２８Ｈ３５Ｎ４Ｏ９についての計算値５７１．２３。
【０１８８】
化合物１０２
ＮＲ２Ｒ３としてアゼチジンを用いて、化合物１０１の手順によって化合物１０２を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１０分間にわたって１０→４０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。５．３６〜５．８０分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１０２が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ）、４．４２〜４．３４（ｍ，４Ｈ）、４．２５〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．２８〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜２．９２（ｍ，８Ｈ）、２．７０〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．５６〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２７Ｈ３３Ｎ４Ｏ９についての計算値５５７．２２。
【０１８９】
化合物１０３
ＮＲ２Ｒ３としてピペリジンを用いて、化合物１０１の手順によって化合物１０３を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１０分間にわたって１０→３０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。７．１２〜７．８０分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１０３が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６５〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜２．９０（ｍ，１０Ｈ）、２．２５〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．８０（ｍ，６Ｈ）、１．６５〜１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２９Ｈ３７Ｎ４Ｏ９についての計算値５８５．２５。
【０１９０】
化合物１０４
ＮＲ２Ｒ３としてＮ−エチルメチルアミンを用いて、化合物１０１の手順によって化合物１０４を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１０分間にわたって１０→３０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。５．８０〜６．３０分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１０４が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．４５〜３．２０（ｍ，３Ｈ）、３．１０〜２．９０（ｍ，１１Ｈ）、２．２５〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ９についての計算値５５９．２３。
【０１９１】
化合物１０５
ＮＲ２Ｒ３としてジメチルアミンを用いて、化合物１０１の手順によって化合物１０５を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１０分間にわたって１０→３０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。５．７６〜６．２２分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１０５が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．９０（ｍ，１４Ｈ）、２．２５〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２６Ｈ３３Ｎ４Ｏ９についての計算値５４５．２２。
【０１９２】
化合物１０６
ＮＲ２Ｒ３としてイソブチルアミンを用いて、化合物１０１の手順によって化合物１０６を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１０分間にわたって１０→３０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。７．３６〜８．０５分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１０６が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．９０（ｍ，１０Ｈ）、２．２５〜２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．６５〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７３．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２８Ｈ３７Ｎ４Ｏ９についての計算値５７３．２５。
【０１９３】
化合物１０７
ＮＲ２Ｒ３としてイソプロピルアミンを用いて、化合物１０１の手順によって化合物１０７を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１０分間にわたって１０→３０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。６．１０〜６．５４分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１０７が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．４５〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、２．２５〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５９．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ９についての計算値５５９．２３。
【０１９４】
化合物１０８
ＮＲ２Ｒ３としてシクロプロピルアミンを用いて、化合物１０１の手順によって化合物１０８を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１０分間にわたって１０→３０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。５．８２〜６．５０分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１０８が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．４５〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、２．２５〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５７．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２７Ｈ３３Ｎ４Ｏ９についての計算値５５７．２２。
【０１９５】
化合物１０９
ＮＲ２Ｒ３としてｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いて、化合物１０１の手順によって化合物１０９を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１０分間にわたって１０→３０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。６．４６〜６．９２分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１０９が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、２．２５〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２８Ｈ３７Ｎ４Ｏ９についての計算値５７３．２５。
【０１９６】
化合物１１０
化合物１０１の調製に用いられる手順にしたがったＨＦ処理および水素化によって、２−５から化合物１１０を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１０分間にわたって１０→３０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。４．８８〜５．７８分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１１０が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２７（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、２．２５〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２２Ｈ２６Ｎ３Ｏ８についての計算値４６０．１６。
【０１９７】
化合物１１１
臭化ブロモアセチルおよびピロリジンを、３，３，−ジメチルブチリルクロリドに置き換えて、化合物１０１の手順によって化合物１１１を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１０分間にわたって１０→３０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１２．４０〜１３．９７分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１１１が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９９（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、２．３４（ｓ，２Ｈ）、２．２５〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２８Ｈ３６Ｎ３Ｏ９についての計算値５５８．２４。
【０１９８】
化合物１１２
ＮＲ２Ｒ３として３−フルオロアゼチジンを用いて、化合物１０１の手順によって化合物１１２を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＴＦＡ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：２０分間にわたって１０→３０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１２．３５〜１３．５０分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１１２が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ）、５．５１〜５．３７（ｍ，１Ｈ）、４．７０〜４．３９（ｍ，６Ｈ）、４．０５（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、２．２５〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ４Ｏ９についての計算値５７５．２１。
【０１９９】
化合物１１３
臭化ブロモアセチルおよびピロリジンを、４，４，−ジメチルペンチリル（ｐｅｎｔｙｒｙｌ）クロリドに置き換えて、化合物１０１の手順によって化合物１１３を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１０分間にわたって１５→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。９．０６〜９．７４分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１１３が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、２．４８〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５６（ｍ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７２．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２９Ｈ３８Ｎ３Ｏ９についての計算値５７２．２５。
【０２００】
化合物１１４
ＮＲ２Ｒ３として（Ｒ）−３−フルオロピロリジンを用いて、化合物１０１の手順によって化合物１１４を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１２分間にわたって５→２５％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。９．０５〜１１．０５分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１１４が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ）、５．５５〜５．４２（ｍ，１Ｈ）、４．４５〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．１５〜３．９５（ｍ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、２．５０〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８９．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２９Ｈ３４ＦＮ４Ｏ９についての計算値５８９．２２。
【０２０１】
化合物１１５
ＮＲ２Ｒ３として（Ｓ）−３−フルオロピロリジンを用いて、化合物１０１の手順によって化合物１１５を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１２分間にわたって５→３０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。８．０５〜９．８５分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１１５が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ）、５．５５〜５．４２（ｍ，１Ｈ）、４．４６〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．１５〜３．９５（ｍ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、２．５５〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８９．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２９Ｈ３４ＦＮ４Ｏ９についての計算値５８９．２２。
【０２０２】
化合物１１６
ＮＲ２Ｒ３としてＯ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミンを用いて、化合物１０１の手順によって化合物１１６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．２２〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．５５〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８９．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２８Ｈ３７Ｎ４Ｏ１０についての計算値５８９．２５。
【０２０３】
化合物１１７
臭化ブロモアセチルおよびアミンを、ｔｅｒｔ−ブトキシアセチルクロリドに置き換えて、化合物１０１の手順によって化合物１１７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．１５〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．５５〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ１０についての計算値５７４．２４。
【０２０４】
化合物１１８
ＮＲ２Ｒ３としてエチルイソプロピルアミンを用いて、化合物１０１と同様に化合物１１８を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜３．５０（ｍ，１０Ｈ）、２．１０〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．４５（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８７．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２９Ｈ３９Ｎ４Ｏ９についての計算値５８７．２７。
【０２０５】
化合物１１９
ＮＲ２Ｒ３としてイミダゾールを用いて、化合物１０１と同様に化合物１１９を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．８０〜３．５０（ｍ，９Ｈ）、２．１０〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．７０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６８．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２７Ｈ３０Ｎ５Ｏ９についての計算値５６８．２１。
【０２０６】
実施例３。式ＩＩ（式中、Ｙが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ（Ｒ３）、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルである）の特定の化合物の合成。
スキーム３は、式ＩＩの化合物の合成を示し、式中、Ｙが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ（Ｒ３）であり、Ｒ３が水素でない。
スキーム３：
【化２０】
0005944825.tif 000042
【０２０７】
化合物１２０
化合物１１０（４０ｍｇの粗生成物、約０．０８ｍｍｏｌ、１当量）を、ＣＨ３ＣＮおよび３滴のＤＭＰＵに溶解させた。次に、臭化ブロモアセチル（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、６．０当量）を、反応混合物中に添加し、室温で１時間撹拌した。エチルアミン（０．８０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、反応混合物中に添加し、１時間撹拌した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（、１ｍＬ、４Ｎ）を０℃で添加し、溶液を５分間撹拌し、真空で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製したところ、所望の化合物１２０が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１１（ｓ  １Ｈ）、４．１０〜４．０９（ｍ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．２３〜２．９５（ｍ，１１Ｈ）、２．２５〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
化合物１２１
エチルアミンを２−フルオロエチルアミンに置き換えて、化合物１２０と同様に化合物１２１を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０８（ｓ  １Ｈ）、４．６８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５〜２．８７（ｍ，１０Ｈ）、２．１５〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．４９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
化合物１２２
エチルアミンを２，２−ジフルオロエチルアミンに置き換えて、化合物１２０と同様に化合物１２２を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１５（ｓ  １Ｈ）、６．３６（ｔ，Ｊ＝４４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７３〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜２．９５（ｍ，９Ｈ）、２．２３〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
化合物１２３
エチルアミンをｎ−プロピルアミンに置き換えて、化合物１２０と同様に化合物１２３を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１４（ｓ  １Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．１０〜２．９５（ｍ，９Ｈ）、２．２３〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
化合物１２４
エチルアミンを２−メトキシエチルアミンに置き換えて、化合物１２０と同様に化合物１２４を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、４．０５〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．３６〜３．２３（ｍ，３Ｈ）、３．１０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、２．２５〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
化合物１２５
エチルアミンをｎ−ヘキシルアミンに置き換えて、化合物１２０と同様に化合物１２５を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１２（ｓ  １Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．１２〜２．９１（ｍ，１１Ｈ）、２．１９〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．４５〜１．３２（ｍ，６Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
化合物１２６
エチルアミンをシクロプロピルメチルアミンに置き換えて、化合物１２０と同様に化合物１２６を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１３（ｓ  １Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．０５〜２．９１（ｍ，１１Ｈ）、２．２５〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．１９〜１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．７８〜０．７３（ｍ，２Ｈ）、０．４８〜０．４３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
化合物１２７
エチルアミンをシクロブチルメチルアミンに置き換えて、化合物１２０と同様に化合物１２７を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３３（ｓ  １Ｈ）、４．２８（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．３７〜３．１４（ｍ，１１Ｈ）、２．９７〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．４５〜２．０６（ｍ，８Ｈ）、１．８７〜１．７５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
化合物１２８
エチルアミンをシクロペンチルメチルアミンに置き換えて、化合物１２０と同様に化合物１２８を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３４（ｓ  １Ｈ）、４．２９（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．１０（ｍ，１１Ｈ）、２．５０〜２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．１８〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．５５〜１．４６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
化合物１２９
エチルアミンをシクロヘキシルメチルアミンに置き換えて、化合物１２０と同様に化合物１２９を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１４（ｓ  １Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．０５〜２．９５（ｍ，１１Ｈ）、２．２３〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．５５（ｍ，８Ｈ）、１．４０〜１．２１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
化合物１３０
エチルアミンをネオペンチルアミンに置き換えて、化合物１２０と同様に化合物１３０を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１３（ｓ  １Ｈ）、４．１１〜４．１０（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２６〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜２．９５（ｍ，１０Ｈ）、２．２５〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
化合物１３１
エチルアミンをシクロブチルアミンに置き換えて、化合物１２０と同様に化合物１３１を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１１（ｓ  １Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．８８〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．２５〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．０６〜２．９２（ｍ，８Ｈ）、２．３８〜２．０６（ｍ，６Ｈ）、１．９５〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．５４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
化合物１３２
エチルアミンをシクロペンチルアミンに置き換えて、化合物１２０と同様に化合物１３２を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１５（ｓ  １Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜２．９５（ｍ，８Ｈ）、２．２５〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．９２〜１．６０（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
化合物１３３
エチルアミンをシクロヘキシルアミンに置き換えて、化合物１２０と同様に化合物１３３を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１２（ｓ  １Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜２．９０（ｍ，１０Ｈ）、２．２２〜２．０８（ｍ，４Ｈ）、１．９５〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．３０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
化合物１３４
エチルアミンをアニリンに置き換えて、化合物１２０と同様に化合物１３４を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２２（ｓ  １Ｈ）、７．５６〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．１４〜２．９５（ｍ，９Ｈ）、２．２５〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
化合物１３５
エチルアミンをＮ−メチルプロピルアミンに置き換えて、化合物１２０と同様に化合物１３５を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１１（ｓ  １Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２７〜２．９０（ｍ，１４Ｈ）、２．２５〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
化合物１３６
エチルアミンをジエチルアミンに置き換えて、化合物１２０と同様に化合物１３６を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１０（ｓ  １Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．４６〜３．２２（ｍ，５Ｈ）、３．０７〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、２．２０〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
化合物１３７
エチルアミンを３−アザビシクロ［３，３，０］オクタンに置き換えて、化合物１２０と同様に化合物１３７を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．１５〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，１Ｈ）、３．９５〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６３〜３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．４３〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜２．８５（ｍ，９Ｈ）、２．７５〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１５〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５０（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
化合物１３８
エチルアミンをイソインドリンに置き換えて、化合物１２０と同様に化合物１３８を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１６（ｓ  １Ｈ）、７．４２（ｓ，４Ｈ）、５．１０〜５．００（ｍ，２Ｈ）、４．７３〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．２５〜３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、２．２２〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
化合物１３９
臭化ブロモアセチル／アミンを３−ジメチルアミノベンゾイルクロリドに置き換えて、化合物１２０と同様に化合物１３９を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１６（ｓ  １Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８５〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７１〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｓ，６Ｈ）、３．２０〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．０１〜２．８５（ｍ，８Ｈ）、２．２０〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．４８（ｍ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
化合物１４０
臭化ブロモアセチル／アミンを塩化ニコチニル（ｎｉｃｏｔｉｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）に置き換えて、化合物１２０と同様に化合物１４０を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．４１（ｓ  １Ｈ）、９．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．２０〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜２．９５（ｍ，８Ｈ）、２．２５〜２．１２（ｍ，２Ｈ）；１．７０〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
実施例４。式ＩＩ（式中、Ｙが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（飽和ヘテロシクリル）である）の特定の化合物の合成。
スキーム４は、式ＩＩの他の化合物の合成を示し、式中、Ｙが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（飽和ヘテロシクリル）である。
スキーム４：
【化２１】
0005944825.tif 000043
【０２２９】
スキーム４において、「ＰＧ」が保護基を表し、ＲＡが、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ５）アルキレン−カルボシクリル、または−（Ｃ０〜Ｃ５）アルキレン−ヘテロシクリルを表す。スキーム４によって作製され、後述される化合物の全てについて、ＲＺが水素であり、ＲＸおよびＲＹが、それらがそれぞれ結合される炭素および窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換された４〜７員の飽和ヘテロシクリルを形成する。しかしながら、このスキーム４が、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺがそれぞれ、構造式（Ｉ）に定義されるように、Ｒ２、Ｒ５ｂおよびＲ５ｂである化合物を合成するのにも有用であることが当業者には容易に分かるであろう。
【０２３０】
化合物１４１
【化２２】
0005944825.tif 000044
ＤＣＭ（０．１Ｍ、３８３μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．２当量）中の（Ｓ）−（−）−Ｎ−（トリフルオロアセチル）プロリルクロリドの溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のアニリン２−６（２４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。得られた薄いオレンジ色の溶液を室温で５分間撹拌し、塩水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物４−１−１が得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９４５．３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３１】
水性ＨＦ（４８〜５０％、０．２ｍＬ）を、ポリプロピレン反応容器中のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中の上記の粗生成物４−１−１の溶液に、２３℃で添加した。得られた混合物を、２３℃で一晩激しく撹拌し、水性Ｋ２ＨＰＯ４（２．５ｇ、２０ｍＬの水に溶解したもの）に注いだ。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、次に２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、さらに精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【０２３２】
上記の粗生成物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびジオキサン（１ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、６ｍｇ）を２３℃で一度に添加した。反応容器を密閉し、フラスコを短時間排気した後、水素ガス（１ａｔｍ）で一掃することによって、水素でパージした。２３℃で４時間撹拌した後、さらにＰｄ−Ｃ（１０重量％、５ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、２時間撹拌し、小さいセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：３．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水およびＭｅＣＮ、１：１）；グラジエント：１０分間にわたって１５→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。７．３〜８．０分で溶離する、所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１４１（１１．９ｍｇ）が得られた。生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：３．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水およびＭｅＣＮ、１：１）；グラジエント：２０分間にわたって１５→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって再精製した。１１．４〜１１．８分で溶離する、所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１４１（８．４ｍｇ、３工程で３８％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ）、４．８１〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．２７〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜２．９２（ｍ，８Ｈ）、２．４０〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．０３（ｍ，５Ｈ）、１．６６〜１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５３．３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
化合物１４２
【化２３】
0005944825.tif 000045
Ｋ２ＣＯ３（１４．７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、１．６当量）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）と、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）と、水（０．３ｍＬ）との混合物中の粗生成物４−１−１（０．０６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に一度に添加した。得られたオレンジ色の反応混合物を、室温で一晩撹拌した。さらなるＫ２ＣＯ３（９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、０．９８当量）、および反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を塩水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、次に２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）；グラジエント：１０分間にわたって１０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望のＭＷを有する画分を集め、室温でＲｏｔａＶａｐで濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去した。得られたほぼ水性の溶液をｐＨ７の緩衝液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、所望の生成物４−３−１（１９．３ｍｇ、２工程で３４％）になるまで濃縮した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．２８〜７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１８〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、５．２２、４．５２（ＡＢｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．５１〜３．２３（ｍ，３Ｈ）、２．９５〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６４〜２．４３（ｍ，８Ｈ）、２．２４〜１．８９（ｍ，５Ｈ）、１．５９〜１．５１（ｍ，１Ｈ）、０．８０（ｓ，９Ｈ）、０．２４（ｓ，３Ｈ）、０．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８４９．３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
水性ＨＦ（４８〜５０％、０．２ｍＬ）を、ポリプロピレン反応容器中のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中の化合物４−３−１（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で添加した。得られた混合物を、２３℃で一晩激しく撹拌し、水性Ｋ２ＨＰＯ４（２．５ｇ、２０ｍＬの水に溶解したもの）に注いだ。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、次に２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、さらに精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【０２３５】
上記の粗生成物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、５ｍｇ）を２３℃で一度に添加した。反応容器を密閉し、フラスコを短時間排気した後、水素ガス（１ａｔｍ）で一掃することによって、水素でパージした。２３℃で２５分間撹拌した後、得られた混合物を、小さいセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：３．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水およびＭｅＣＮ、１：１）；グラジエント：１０分間にわたって０→３０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。７．５〜８．７分で溶離する、所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１４２（１．７３ｍｇ、一部の生成物は精製の際にこぼされた）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．４９〜３．２４（ｍ，３Ｈ）、３．０３〜２．９３（ｍ，８Ｈ）、２．６０〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．０８（ｍ，５Ｈ）、１．６７〜１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５７．２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３６】
化合物１４５
【化２４】
0005944825.tif 000046
Ｋ２ＣＯ３（４３．９ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）と、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）と、水（０．３ｍＬ）との混合物中の粗生成物４−１−１（０．１０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に一度に添加した。得られた褐色がかった反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和含水塩化アンモニウムおよびｐＨ７のリン酸緩衝液（１：１、３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物４−３−１をそのまま次の反応に用いた。ＨＣＨＯ（４７μＬ、０．６３６ｍｍｏｌ、６．０当量）、酢酸（１８μＬ、０．３１８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の上記の粗生成物４−３−１の溶液に、２３℃で連続して添加した。３５分間撹拌した後、反応混合物を、飽和含水炭酸水素ナトリウムおよびｐＨ７のリン酸緩衝液（１：１、３０ｍＬ）の添加によって急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）；グラジエント：２０分間にわたって２０→７５％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。１２．７〜１３．６分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、室温でＲｏｔａＶａｐで濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去した。得られたほぼ水性の溶液を、ｐＨ７のリン酸緩衝液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、所望の生成物４−４−１（４４．５ｍｇ、３工程で４８％）になるまで濃縮した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．４０〜７．３０（ｍ，６Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、４．９１、４．８０（ＡＢｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．９、１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５〜２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．５６〜２．４１（ｍ，８Ｈ）、２．３６〜２．２３（ｍ，５Ｈ）、２．１４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６２〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．３９〜１．３３（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｓ，９Ｈ）、０．２６（ｓ，３Ｈ）、０．１２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８６３．５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
水性ＨＦ（４８〜５０％、０．３ｍＬ）を、ポリプロピレン反応容器中のアセトニトリル（０．８ｍＬ）中の化合物４−４−１（４４．５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で添加した。得られた混合物を、２３℃で一晩激しく撹拌し、水性Ｋ２ＨＰＯ４（３．６ｇ、３０ｍＬの水に溶解したもの）に注いだ。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、さらに精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【０２３８】
上記の粗生成物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、２２ｍｇ）を２３℃で一度に添加した。反応容器を密閉し、フラスコを短時間排気した後、水素ガス（１ａｔｍ）で一掃することによって、水素でパージした。２３℃で１時間２０分撹拌した後、さらなるＰｄ−Ｃ（１０重量％、１０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、水素下で２時間撹拌した。次に、ＭｅＯＨ（０．５Ｎ、２０４μＬ、２．０当量）中のＨＣｌの溶液を添加した。得られた反応混合物を、水素下で４５分間撹拌し、小さいセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：３．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水およびＭｅＣＮ、１：１）；グラジエント：１０分間にわたって０→３５％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。７．３〜８．２分で溶離する、所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１４５（１５．０ｍｇ、２工程で４６％の収率）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７８〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．２８〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．０３〜２．９３（ｍ，１１Ｈ）、２．７３〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．１０（ｍ，５Ｈ）、１．６７〜１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７１．３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
化合物１４３
【化２５】
0005944825.tif 000047
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を、２−６（５０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．０当量）と、ピペコリン酸（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）と、ＥＤＣＩ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）と、ＨＯＢｔ（９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．０当量）との混合物に添加した。得られた赤色の溶液を室温で一晩撹拌し、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）；グラジエント：１０分間にわたって１０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。５．８〜７．２分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、所望の生成物４−１−３が、ジアステレオマーの混合物として得られた（２５．９ｍｇ、４５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５．９２（ｓ，０．３３Ｈ）、１５．８９（ｓ，０．６６Ｈ）、８．００（ｓ，０．３３Ｈ）、７．８４（ｓ，０．６６Ｈ）、７．５０〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．２９（ｍ，８Ｈ）、５．３６〜５．３４（ｍ，２Ｈ）、４．９０〜４．７３（ｍ，２Ｈ）、４．００〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．５２〜３．２３（ｍ，３Ｈ）、２．９５〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．６１〜２．４３（ｍ，８Ｈ）、２．３４〜２．１２（ｍ，３Ｈ）、１．８８〜１．３８（ｍ，５Ｈ）、０．８３〜０．８０（ｍ，９Ｈ）、０．２６〜０．２４（ｍ，３Ｈ）、０．１５〜０．１３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８６３．４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４０】
水性ＨＦ（４８〜５０％、０．２ｍＬ）を、ポリプロピレン反応容器中のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中の上記の生成物４−１−３（１３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で添加した。得られた混合物を、２３℃で一晩激しく撹拌し、水性Ｋ２ＨＰＯ４（２．５ｇ、２０ｍＬの水に溶解したもの）に注いだ。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ、次に２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、さらに精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【０２４１】
上記の粗生成物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、５ｍｇ）を２３℃で一度に添加した。反応容器を密閉し、フラスコを短時間排気した後、水素ガス（１ａｔｍ）で一掃することによって、水素でパージした。２３℃で１時間３０分撹拌した後、反応混合物を、小さいセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：３．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水およびＭｅＣＮ、１：１）；グラジエント：１０分間にわたって０→３５％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。８．５〜９．３分で溶離する、所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１４３（２．３ｍｇ、２工程で２４％の収率）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ）、４．１１〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．４８〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．２８〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜２．９４（ｍ，９Ｈ）、２．３７〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜１．６９（ｍ，５Ｈ）、１．６７〜１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７１．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４２】
化合物１４６
【化２６】
0005944825.tif 000048
ＨＣＨＯ（６．７μＬ、０．０９ｍｍｏｌ、６．０当量）、酢酸（５．２μＬ、０．０９ｍｍｏｌ、６．０当量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、３．０当量）を、１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の化合物４−１−３の溶液に、２３℃で連続して添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を、飽和含水炭酸水素ナトリウムおよび塩水（１：１、１０ｍＬ）の添加によって急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ、次に１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）；グラジエント：１０分間にわたって１０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。７．１〜７．６分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、所望の生成物４−４−２（６．８ｍｇ、５１％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５．８３（ｓ，１Ｈ）、８．１１〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．１８（ｍ，１０Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、５．００〜４．６７（ｍ，２Ｈ）、３．９５〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．５１〜３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．２７〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．９１〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．３９（ｍ，１２Ｈ）、２．２７〜１．３７（ｍ，９Ｈ）、０．７５（ｓ，９Ｈ）、０．１９（ｍ，３Ｈ）、０．０７〜０．０５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８７７．４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
水性ＨＦ（４８〜５０％、０．２ｍＬ）を、ポリプロピレン反応容器中のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中の上記の生成物４−４−２（６．８ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で添加した。得られた混合物を、２３℃で一晩激しく撹拌し、水性Ｋ２ＨＰＯ４（２．５ｇ、２０ｍＬの水に溶解したもの）に注いだ。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、次に２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、さらに精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【０２４４】
上記の粗生成物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、２ｍｇ）を２３℃で一度に添加した。反応容器を密閉し、フラスコを短時間排気した後、水素ガス（１ａｔｍ）で一掃することによって、水素でパージした。２３℃で２時間撹拌した後、反応混合物を、小さいセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：３．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水およびＭｅＣＮ、１：１）；グラジエント：１０分間にわたって０→３５％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。８．２〜８．６分で溶離する、所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１４６（０．９８ｍｇ、１：１のジアステレオマー）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０３（ｓ，０．５Ｈ）、８．０１（ｓ，０．５Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、４．０８〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５８〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜２．９２（ｍ，１１Ｈ）、２．３４〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜１．１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．６１（ｍ，２Ｈ）；８．６〜９．１分で溶離する、所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物４−５−２（１．１６ｍｇ、単一のエナンチオマー）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、４．０８〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５８〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．２８〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜２．９２（ｍ，１１Ｈ）、２．３５〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．２１〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８５．２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
鏡像異性的に純粋なピペコリン酸を用いて、化合物１４６と同様に化合物１４７および１４８を調製した。
【０２４６】
化合物１４７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、４．１２〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５８〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．２９〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜２．９３（ｍ，１１Ｈ）、２．３４〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７、１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８５．５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
化合物１４８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．００（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、４．０９〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５８〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．２９〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜２．９２（ｍ，１１Ｈ）、２．３５〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７、１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．００〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８５．５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
化合物１４４
【化２７】
0005944825.tif 000049
ＤＣＭ（０．４Ｍ、１２０μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ、１．２当量）中の１−メチルアゼパン−２−カルボニルクロリド（ＨＣｌ塩）の溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアニリン２−６（３０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。得られた薄いオレンジ色の溶液を、室温で１０分間撹拌し、さらなる酸塩化物（０．４Ｍ／ＤＣＭ、１２０μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を、３０分間撹拌し、塩水およびｐＨ７のリン酸緩衝液（１：１、２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）；グラジエント：８分間にわたって２０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。６．３〜９．０分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、所望の生成物４−１−４（２０ｍｇ、８４％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５．９６（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３９〜７．２９（ｍ，７Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、４．８９、４．８０（ＡＢｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８  ４．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．９、１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．９９〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．４１（ｍ，８Ｈ）、２．３５〜２．１３（ｍ，５Ｈ）、２．０２〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．４１（ｍ，６Ｈ）、０．８１（ｓ，９Ｈ）、０．２７（ｓ，３Ｈ）、０．１２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８９１．７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
水性ＨＦ（４８〜５０％、０．３ｍＬ）を、ポリプロピレン反応容器中のアセトニトリル（０．６ｍＬ）中の上記の生成物４−１−４（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で添加した。得られた混合物を、２３℃で一晩激しく撹拌し、水性Ｋ２ＨＰＯ４（３．６ｇ、２５ｍＬの水に溶解したもの）に注いだ。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、次に２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、さらに精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【０２５０】
上記の粗生成物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．５Ｎ、８８μＬ、２．０当量）に溶解させた。Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、８ｍｇ）を２３℃で一度に添加した。反応容器を密閉し、フラスコを短時間排気した後、水素ガス（１ａｔｍ）で一掃することによって、水素でパージした。２３℃で２時間２５分撹拌した後、反応混合物を、小さいセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：３．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水およびＭｅＣＮ、１：１）；グラジエント：１０分間にわたって５→３５％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。８．０〜８．４分で溶離する、所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１４４（２．５２ｍｇ、２工程で１７％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．７、６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜２．９４（ｍ，１１Ｈ）、２．２９〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．０２〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９９．４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
実施例５。式ＩＩ（式中、Ｙが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（飽和ヘテロシクリル）である）の特定の化合物の合成。
スキーム５は、式ＩＩのさらに他の化合物の合成を示し、式中、Ｙが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（飽和ヘテロシクリル）である。
スキーム５：
【化２８】
0005944825.tif 000050
【０２５２】
スキーム５において、ＲＡが、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ５）アルキレン−カルボシクリル、または−（Ｃ０〜Ｃ５）アルキレン−ヘテロシクリルを表す。スキーム５によって作製され、後述される化合物の全てについて、ＲＺが水素であり、ＲＸおよびＲＹが、それらがそれぞれ結合される炭素および窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換された４〜７員の飽和ヘテロシクリルを形成する。しかしながら、このスキーム５が、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺがそれぞれ、構造式（Ｉ）に定義されるように、Ｒ２、Ｒ５ａおよびＲ５ｂである化合物を合成するのにも有用であることが当業者には容易に分かるであろう。
【０２５３】
化合物１４９
【化２９】
0005944825.tif 000051
ＤＣＭ（１．０Ｍ、６９μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ、１．２当量）中の（Ｒ）−Ｎ−（カルボベンゾキシ）プロリルクロリドの溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアニリン２−６（４３．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。得られた薄いオレンジ色の溶液を、室温で３時間撹拌し、塩水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物５−１−１が得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９８３．５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
水性ＨＦ（４８〜５０％、０．２ｍＬ）を、ポリプロピレン反応容器中のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中の上記の粗生成物５−１−１の溶液に、２３℃で添加した。得られた混合物を、２３℃で一晩激しく撹拌し、水性Ｋ２ＨＰＯ４（３．６ｇ、３０ｍＬの水に溶解したもの）に注いだ。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ、次に２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、さらに精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【０２５５】
上記の粗生成物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびジオキサン（０．４ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、２０ｍｇ）を２３℃で一度に添加した。反応容器を密閉し、フラスコを短時間排気した後、水素ガス（１ａｔｍ）で一掃することによって、水素でパージした。２３℃で３時間撹拌した後、得られた反応混合物を、小さいセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：３．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水およびＭｅＣＮ、１：１）；グラジエント：１０分間にわたって０→３５％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。７．５〜８．４分で溶離する、所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１４９（７．９ｍｇ、３工程で４９％の収率）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．９、８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．５０〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜２．９５（ｍ，８Ｈ）、２．６２〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．０３（ｍ，５Ｈ）、１．６７〜１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５７．３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】
化合物１５１
ＨＣＨＯ（１４．４μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ、６．０当量）、ＴＥＡ（６．１μＬ、０．０４４ｍｍｏｌ、３．０当量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９．２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の化合物１４９（９．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で連続して添加した。１５分間撹拌した後、反応混合物を、０．０５ＮのＨＣｌ／水で希釈し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：３．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水およびＭｅＣＮ、１：１）；グラジエント：１０分間にわたって０→３５％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。８．０〜８．８分で溶離する、所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、副生成物が混じった化合物５−３−１（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０１．３５（Ｍ＋Ｈ））が得られた。生成物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させた。次に、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で４０分間撹拌し、濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥させた。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００Ａカラムを用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ（前述したのと同じ方法）によって再精製したところ、所望の生成物化合物１５１（２．６９ｍｇ、２９％の収率）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７８〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．２８〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．０３〜２．９４（ｍ，１１Ｈ）、２．７５〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．０７（ｍ，５Ｈ）、１．６７〜１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７１．５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
化合物１５０
化合物１４９と同様に化合物１５０を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．３、９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、４．０７〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．２８〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜２．９０（ｍ，９Ｈ）、２．７１〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４３．２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
化合物１５２
化合物１５１と同様に化合物１５２を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１〜４．０４（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２６〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜２．８７（ｍ，１２Ｈ）、２．６９〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５７．３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
実施例６。式ＩＩ（式中、Ｙが、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、および−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−カルボシクリルである）の特定の化合物の合成。
スキーム６：
【化３０】
0005944825.tif 000052
スキーム６において、ＲＢが、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）、−ヘテロシクリル、−カルボシクリル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−カルボシクリルを表す。
【０２６０】
化合物１５３
化合物２−６（２８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）に溶解させた。塩化ベンゼンスルホニル（１４．４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ、３当量）およびピリジン（１５．３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた混合物を室温で撹拌し、反応物をＬＣ−ＭＳによって監視した。ＳＭを完全に使い切った後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を、水、１ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮したところ、粗製の６−１（式中、Ｒがベンゼンである）（６−１−１）が得られた。Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）；グラジエント：１５分間にわたって８０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。７．５０〜８．９５分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、室温でＲｏｔａＶａｐで濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去した。得られたほぼ水性の溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、純粋な６−１−１が得られた。
【０２６１】
プラスチックバイアル中で、６−１−１を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解させた。水性ＨＦ（４８％、０．２５ｍＬ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を、Ｋ２ＨＰＯ４（１．７５ｇ）の水溶液（１２．５ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物６−２−１が得られた。
【０２６２】
粗製の６−２−１を、ＭｅＯＨ（１５５μＬ、２当量）中の０．５ＮのＨＣｌに溶解させた。余分な揮発性物質を蒸発させた。予め形成されたＨＣｌ塩をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に再溶解させ、得られた溶液にパラジウム炭素（１０重量％、９．０ｍｇ、３０％  ｗ／ｗ）を添加した。反応フラスコを短時間排気し、水素を補充した。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣ−ＭＳによって監視した。ＳＭを使い切った後、混合物を、小さいセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮したところ、粗製の化合物１５３が得られ、これを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１３．５０〜１４．６５分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、２．１８〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６００．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２８Ｈ３０Ｎ３Ｏ１０Ｓについての計算値６００．１６。
【０２６３】
化合物１５４
メタンスルホニルクロリドを用いて、化合物１５３の手順によって化合物１５４を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。８．２４〜９．２５分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３８（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．９０（ｍ，１１Ｈ）、２．２０〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３８．５（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏ１０Ｓについての計算値５３８．１４。
【０２６４】
化合物１５５
トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて、化合物１５３の手順によって化合物１５５を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって２０→７０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。７．７０〜８．５８分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２８（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、２．２０〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９２．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ１０Ｓについての計算値５９２．１１。
【０２６５】
化合物１５６
３−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを用いて、化合物１５３の手順によって化合物１５６を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１１．８５〜１２．９５分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，６Ｈ）、３．２５〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．００〜２．８５（ｍ，８Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３０．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２９Ｈ３２Ｎ３Ｏ１１Ｓについての計算値６３０．１７。
【０２６６】
化合物１５７
２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、化合物１５３の手順によって化合物１５７を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１１．８４〜１２．７４分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．５６（ｍ  １Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２６〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０６〜２．８５（ｍ，８Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１８．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ３Ｏ１０Ｓについての計算値６１８．１５。
【０２６７】
化合物１５８
ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、化合物１５３の手順によって化合物１５８を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１１．１５〜１２．０５分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４〜７．３９（ｍ  ３Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０６〜２．８５（ｍ，８Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１５．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２８Ｈ３１Ｎ４Ｏ１０Ｓについての計算値６１５．１７。
【０２６８】
化合物１５９
３−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、化合物１５３の手順によって化合物１５９を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１４．００〜１５．１０分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６０〜７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜２．８８（ｍ，８Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１８．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ３Ｏ１０Ｓについての計算値６１８．１５。
【０２６９】
化合物１６０
４−メチルベンゼンスルホニルクロリドを用いて、化合物１５３の手順によって化合物１６０を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１３．８０〜１５．３０分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．２５〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．０６〜２．８５（ｍ，８Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１４．５（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２９Ｈ３２Ｎ３Ｏ１０Ｓについての計算値６１４．１７。
【０２７０】
化合物１６１
４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを用いて、化合物１５３の手順によって化合物１６１を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１３．２０〜１５．００分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．２５〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜２．８５（ｍ，８Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３０．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２９Ｈ３２Ｎ３Ｏ１１Ｓについての計算値６３０．１７。
【０２７１】
化合物１６２
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、化合物１５３の手順によって化合物１６２を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１３．００〜１４．５０分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０６〜２．８５（ｍ，８Ｈ）、２．２２〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１５．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２８Ｈ３１Ｎ４Ｏ１０Ｓについての計算値６１５．１７。
【０２７２】
化合物１６３
３−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、化合物１５３の手順によって化合物１６３を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。９．６０〜１１．００分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６７〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０６〜２．８５（ｍ，８Ｈ）、２．２２〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１５．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２８Ｈ３１Ｎ４Ｏ１０Ｓについての計算値６１５．１７。
【０２７３】
化合物１６４
１−メチルイミダゾール−４−スルホニルクロリドを用いて、化合物１５３の手順によって化合物１６４を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→５０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。９．８５〜１１．００分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．０６〜２．８５（ｍ，８Ｈ）、２．２２〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０４．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２６Ｈ３０Ｎ５Ｏ１０Ｓについての計算値６０４．１６。
【０２７４】
化合物１６５
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリドを用いて、化合物１５３の手順によって化合物１６５を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→５０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１１．８５〜１３．００分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．０６〜２．８５（ｍ，８Ｈ）、２．２２〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．５３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０４．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２６Ｈ３０Ｎ５Ｏ１０Ｓについての計算値６０４．１６。
【０２７５】
化合物１６６
イソブタンスルホニルクロリドを用いて、化合物１５３の手順によって化合物１６６を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１２．８０〜１４．００分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３５（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜２．９０（ｍ，１０Ｈ）、２．３０〜２．１０（ｍ，３Ｈ）、１．６６〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８０．５（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２６Ｈ３４Ｎ３Ｏ１０Ｓについての計算値５８０．１９。
【０２７６】
化合物１６７
フラン−２−スルホニルクロリドを用いて、化合物１５３の手順によって化合物１６７を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１２．５５〜１３．６０分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．２５〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜２．８５（ｍ，８Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９０．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２６Ｈ２８Ｎ３Ｏ１１Ｓについての計算値５９０．１４。
【０２７７】
化合物１６８
フェニルメタンスルホニルクロリドを用いて、化合物１５３の手順によって化合物１６８を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１３．９０〜１５．５０分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３８〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．２５〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜２．８５（ｍ，８Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１４．５（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２９Ｈ３２Ｎ３Ｏ１０Ｓについての計算値６１４．１７。
【０２７８】
化合物１６９
エタンスルホニルクロリドを用いて、化合物１５３の手順によって化合物１６９を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→５０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１２．０５〜１３．２０分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３６（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．８５（ｍ，１０Ｈ）、２．２２〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５２．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２４Ｈ３０Ｎ３Ｏ１０Ｓについての計算値５５２．１６。
【０２７９】
化合物１７０
１−プロパンスルホニルクロリドを用いて、化合物１５３の手順によって化合物１７０を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１１．７５〜１２．８０分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３５（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．８５（ｍ，１０Ｈ）、２．２２〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６６．５（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ３Ｏ１０Ｓについての計算値５６６．１７。
【０２８０】
化合物１７１
１−ブタンスルホニルクロリドを用いて、化合物１５３の手順によって化合物１７１を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１３．０５〜１３．９５分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３６（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．８５（ｍ，１０Ｈ）、２．２２〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４４〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８０．５（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２６Ｈ３４Ｎ３Ｏ１０Ｓについての計算値５８０．１９。
【０２８１】
化合物１７２
１−ヘキサンスルホニルクロリドを用いて、化合物１５３の手順によって化合物１７２を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→６５％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１４．８５〜１５．３０分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３７（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．８５（ｍ，１０Ｈ）、２．２２〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４４〜１．２５（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０８．５（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２８Ｈ３８Ｎ３Ｏ１０Ｓについての計算値６０８．２２。
【０２８２】
化合物１７３
２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリドを用いて、化合物１５３の手順によって化合物１７３を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→５０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１４．１０〜１５．２０分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２９（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．８５（ｍ，８Ｈ）、２．２２〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０６．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ１０Ｓについての計算値６０６．１３。
【０２８３】
化合物１７４
ジメチルスルファモイルクロリドを用いて、化合物１５３の手順によって化合物１７４を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって２０→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１０．００〜１１．１０分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４１（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．８５（ｍ，８Ｈ）、２．７７（ｓ，６Ｈ）、２．２２〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６７．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２４Ｈ３１Ｎ４Ｏ１０Ｓについての計算値５６７．１７。
【０２８４】
化合物１７５
溶媒としてＤＭＦを用いて、化合物１５３の手順によって化合物１７５を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって５→３０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１１．９０〜１３．０５分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．８５（ｍ，８Ｈ）、２．２６〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１５．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２５Ｈ３１Ｎ４Ｏ８についての計算値５１５．２１。
【０２８５】
化合物１７６
化合物１７６（９．０ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液に、パラジウム炭素（１０重量％、５．０ｍｇ）を添加した。反応フラスコを短時間排気し、水素を補充した。次に、ホルムアルデヒド（０．１ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣ−ＭＳによって監視した。ＳＭを使い切った後、混合物を、小さいセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮したところ、粗生成物が得られ、これを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１２．６０〜１３．２５分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物６−３−２４が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５８〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．２５〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｓ，６Ｈ）、３．０６〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、２．２６〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４３．５（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ３０Ｈ３５Ｎ４Ｏ８Ｓについての計算値６４３．２０。
【０２８６】
化合物１７７
ピリジン−２−スルホニルクロリドを用いて、化合物１５３の手順によって化合物１７７を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５〜８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．６５〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．７５〜３．５０（ｍ，９Ｈ）、２．００〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．７０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０１．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２７Ｈ２９Ｎ４Ｏ１０Ｓについての計算値６０１．１６。
【０２８７】
化合物１７８
ピリジン−３−スルホニルクロリドを用いて、化合物１５３の手順によって化合物１７８を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３５（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．８０〜３．９０（ｍ，１４Ｈ）、１．９０〜２．４０（ｍ，５Ｈ）、１．５５〜１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０７．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ１０Ｓについての計算値６０７．２１。
【０２８８】
化合物１７９
【化３１】
0005944825.tif 000053
ジクロロエタン（１ｍＬ）中の２−６（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（６．１μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ、１．５当量）および２−クロロエタンスルホニルクロリド（６．９μＬ、０．６５ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。１８時間後、溶液を、２時間にわたって４５℃まで加熱し、次に、周囲温度まで冷ました。さらなるピリジン（１２．２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、３当量）および２−クロロエタンスルホニルクロリド（１５．７μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応物を、２１時間にわたって４５℃まで加熱した。ピロリジン（４１μＬ、０．５００ｍｍｏｌ、１０当量）を反応混合物に添加し、反応物を４５℃まで加熱した。４時間後、反応物を冷まし、さらなるピロリジンを添加し（８２μＬ、１．００ｍｍｏｌ、２０当量）、反応物を、２４時間にわたって４５℃まで加熱した。反応混合物を、水性のｐＨ７のリン酸緩衝液（３ｍＬ）および塩水（２ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮したところ、油が得られた。この粗混合物の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；注入量：４×３．６〜４．２ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）；グラジエント：１２分間にわたって８８→１００％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。３．０〜３．４分および１２．６〜１３．２分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、それぞれ５．３ｍｇの６−１−２７ａ（１２％）および２．８ｍｇの６−１−２７ｂ（６％）が得られた。
６−１−２７ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５．９（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．３０（ｍ，１１Ｈ）、５．４１〜５．３１（ｍ，２Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．３７〜３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．２１〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜２．７４（ｍ，４Ｈ）、２．６２〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．４２（ｍ，６Ｈ）、２．３８〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、０．８４（ｓ，９Ｈ）、０．３０（ｓ，３Ｈ）、０．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９１３．６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
プラスチックバイアル中のアセトニトリル（１．０ｍＬ）中の６−１−２７ａ（５．３ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、フッ化水素（５０％、２５０μＬ）の水溶液を添加した。２０時間後、反応溶液を、Ｋ２ＨＰＯ４（３０ｍＬ中３．２ｇ）の水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物が得られた。パラジウム炭素（１０％、７ｍｇ）を、ジオキサン：メタノール（１：１、１ｍＬ）中のこの粗製油の溶液に添加した。フラスコは隔壁を備えており、このフラスコを、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。水素ガスを、反応溶液を通して３分間バブリングさせ、反応混合物を、水素ガスの雰囲気（バルーン）下で２時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過して、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水に溶かした０．０５ＮのＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．８ｍＬ（水に溶かした０．０５ＮのＨＣｌ）；１５分間かけて２０→８０％のＢでのグラジエント溶離、次に、１００％で５分間保持；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。７．４５〜８．５分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、０．６５ｍｇの化合物１７９（１８％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３１（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、３．８１〜３．６５（ｍ，６Ｈ）、３．６０〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．２１〜２．９０（ｍ，１４Ｈ）、２．２５〜２．００（ｍ，５Ｈ）、１．７２〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２１．３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
実施例７。式ＩＩ（式中、Ｙが−ＮＨ（Ｒ３）であり、Ｒ３が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−カルボシクリル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリルから選択される）の化合物の合成。
スキーム７：
【化３２】
0005944825.tif 000054
スキーム７において、−ＣＨ２−ＲＣがＲ３を表す。
【０２９１】
化合物１８０
化合物２−６（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）に溶解させた。プロピオンアルデヒド（２．９μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した後、酢酸（７．６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。室温で１時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６．９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。撹拌をさらに２時間続けた。反応混合物を、ｐＨ＝７の緩衝液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗製の７−１（式中、−ＣＨ２−ＲＡがｎ−プロピルである）（７−１−１）が得られ、これを精製せずにそのまま次の工程に用いた。
【０２９２】
プラスチックバイアル中で、７−１−１をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解させた。水性ＨＦ（４８％、０．２５ｍＬ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を、Ｋ２ＨＰＯ４（１．７５ｇ）の水溶液（１２．５ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮したところ、粗製の７−２（式中、−ＣＨ２−ＲＡがｎ−プロピルである）（７−２−１）が得られた。
【０２９３】
粗製の７−２−１を、ＭｅＯＨ（１０５μＬ、２当量）中の０．５ＮのＨＣｌに溶解させた。余分な揮発性物質を蒸発させた。予め形成されたＨＣｌ塩を、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に再溶解させ、得られた溶液に、パラジウム炭素（１０重量％、７．０ｍｇ、３０％  ｗ／ｗ）を添加した。反応フラスコを短時間排気し、水素を補充した。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣ−ＭＳによって監視した。ＳＭを使い切った後、混合物を、小さいセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮したところ、粗生成物が得られ、これを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。６．８０〜７．７０分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１８０が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３０（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．４０〜３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．１０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、２．２６〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０２．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ３Ｏ８についての計算値５０２．２１。
【０２９４】
化合物１８１
イソバレルアルデヒドを用いて、化合物１８０の手順によって化合物１８１を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→５０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１０．４０〜１１．７５分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３８（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、２．２６〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３０．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２７Ｈ３６Ｎ３Ｏ８についての計算値５３０．２４。
【０２９５】
化合物１８２
２−メチルブチルアルデヒドを用いて、化合物１８０の手順によって化合物１８２を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→５０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１１．８０〜１２．９０分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３７（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．４０〜３．２０（ｍ，３Ｈ）、３．１０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、２．２６〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３０．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２７Ｈ３６Ｎ３Ｏ８についての計算値５３０．２４。
【０２９６】
化合物１８３
シクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いて、化合物１８０の手順によって化合物１８３を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→５０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１０．４０〜１１．７５分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３７（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．３５〜３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．１０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、２．２６〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．２５〜１．１６（ｍ，１Ｈ）、０．７６〜０．７０（ｍ，２Ｈ）、０．４６〜０．４２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１４．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２６Ｈ３２Ｎ３Ｏ８についての計算値５１４．２１。
【０２９７】
化合物１８４
化合物２−６（３２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）に溶解させた。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナル（１２μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した後、酢酸（１２μＬ、０．２１ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。室温で１時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。撹拌をさらに２時間続けた。反応混合物を、ｐＨ＝７の緩衝液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗製の７−１（式中、ＲＡがピロリジン−２−イルである）（７−１−５）が得られ、これを精製せずにそのまま次の工程に用いた。
【０２９８】
上記の得られた化合物７−１−５を、無水ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）中のＨＣｌの溶液を室温で添加した。得られた混合物を室温で撹拌し、反応物をＬＣ−ＭＳによって監視した。ＳＭを完全に使い切った後、揮発性物質を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）；グラジエント：１０分間にわたって０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。７．０８〜８．００分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、室温でＲｏｔａＶａｐで濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去した。得られたほぼ水性の溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、プラスチックバイアル中のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解させた。水性ＨＦ（４８％、０．２５ｍＬ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を、Ｋ２ＨＰＯ４（１．７５ｇ）の水溶液（１２．５ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物７−２（式中、ＲＡがピロリジン−２−イルである）（７−２−５）が得られた。
【０２９９】
粗製の７−２−５を、ＭｅＯＨ（１０５μＬ、３当量）中の０．５ＮのＨＣｌに溶解させた。余分な揮発性物質を蒸発させた。予め形成されたＨＣｌ塩を、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に再溶解させ、得られた溶液に、パラジウム炭素（１０重量％、７．０ｍｇ、３０％  ｗ／ｗ）を添加した。反応フラスコを短時間排気し、水素を補充した。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣ−ＭＳによって監視した。ＳＭを使い切った後、混合物を、小さいセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮したところ、粗製の化合物１８４が得られ、これを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１０→４０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。９．９５〜１０．０５分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３０（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．４０〜３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．１０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、２．２６〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４３．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ８についての計算値５４３．２４。
【０３００】
化合物１８５
３，３−ジメチルブチルアルデヒドを用いて、化合物１８０の手順によって化合物１８５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２４（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．３５〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜３．１０（ｍ，９Ｈ）、２．１２〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．７２（ｍ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４４．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２８Ｈ３８Ｎ３Ｏ８についての計算値５４４．２３。
【０３０１】
化合物１８６
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ（Ｃｂｚ）ＣＨ２ＣＨＯを用いて、化合物１８０の手順によって化合物１８６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ６．９５（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．９、１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．９０〜３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．１５〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０１〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．５５〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２８Ｈ３９Ｎ４Ｏ８についての計算値５５９．２８。
【０３０２】
実施例８。式ＩＩ（式中、Ｙが、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ２、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）である）の化合物の合成。
スキーム８：
【化３３】
0005944825.tif 000055
フェニル２−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−メトキシ−６−メチルベンゾエート（８−２）。
ＨＯＡｃ（２ｍＬ）中のＢｒ２（０．３２８ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中のフェノール１−４（１．５０ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１０℃で滴下して添加した。次に、得られた赤色の溶液を室温で５０分間撹拌し、ＨＯＡｃ（０．２ｍＬ）中のさらなるＢｒ２（３０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を氷水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水（４×７５ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、褐色がかった固体が得られた。粗生成物をそのまま次の反応に用いた。Ｋ２ＣＯ３（１．６０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を、アセトン（３０ｍＬ）中の上記の生成物の溶液に添加した。次に、ＢｎＢｒ（１．０３ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を、室温で２０時間撹拌し、４５分間５０℃で加熱した。次に、反応物を室温まで冷まし、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離し、塩水で洗浄した。得られた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２〜４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製したところ、８−２（１．７９ｇ、２工程で７２％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．２６〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．０７〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５．２６、４２７．３２（Ｍ−Ｈ）。
【０３０３】
フェニル２−（ベンジルオキシ）−３−ホルミル−５−メトキシ−６−メチルベンゾエート（８−３）。
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の８−２（７６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＨＦ（１．２Ｍ、２５２μＬ、０．３０３ｍｍｏｌ、１．７当量）中のｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの溶液を、Ｎ２雰囲気下で０℃で滴下して添加した。得られた反応混合物を、室温で１時間２０分撹拌した。次に、ＤＭＦ（４７μＬ、０．６０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応物を、室温で５分間撹拌し、飽和含水ＮＨ４Ｃｌによって急冷した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製したところ、８−３（５５．５ｍｇ、８３％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０．１４（ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．３４（ｍ，７Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７５．３３（Ｍ−Ｈ）。
【０３０４】
フェニル２−（ベンジルオキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルイミノ）メチル）−５−メトキシ−６−メチルベンゾエート（８−４）。
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（７８μＬ、０．７３８ｍｍｏｌ、５．０当量）を、トルエン（１ｍＬ）中の８−３（５５．５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。得られた反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、トルエン（５ｍＬ）で希釈し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。粗生成物８−４をそのまま次の反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．４４（ｍ，７Ｈ）、７．３８〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２．３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
（４ａＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１３Ｓ）−３，７−ビス（ベンジルオキシ）−４ａ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１３−（ジメチルアミノ）−５−ヒドロキシ−１０−メトキシ−４，６−ジオキソ−４，４ａ，６，１１，１１ａ，１２，１２ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，３−ｄ］イソオキサゾール−８−カルバルデヒド（８−５）。
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の上記の粗製のイミン８−４の溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＬＤＡ（１．８Ｍ、９０μＬ、０．１６２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＴＭＥＤＡ（２４μＬ、０．１６２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、−７８℃でカニューレを介して滴下して添加した。得られた赤色の溶液を、その温度で５分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエノン１−６（５７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、０．８当量）の溶液を非常にゆっくりと添加した。得られた淡黄色の溶液を、−７８℃で５分間撹拌した。ＴＨＦ（１．０Ｍ、１４７μＬ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．０当量）中のＬＨＭＤＳの溶液を添加した。次に、得られた反応混合物を、４０分間にわたって−２０℃まで温めた。飽和含水ＮＨ４Ｃｌを添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）；グラジエント：１０分間にわたって１０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。イミン生成物およびアルデヒド生成物の所望のＭＷを有する画分を集め、覆いの中で一晩静置し、濃縮したところ、所望のアルデヒド生成物８−５（６２．４ｍｇ、６９％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．１２（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．２９（ｍ，９Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、５．０２、４．９３（ＡＢｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．９、１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．４４（ｍ，７Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．８２（ｓ，９Ｈ）、０．２８（ｓ，３Ｈ）、０．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７６５．５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
化合物１９０
ＴＨＦ（２．０Ｍ、１２２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、６．０当量）、酢酸（１４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、６．０当量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）中のメチルアミンの溶液を、１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の化合物８−５（３１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で連続して添加した。３時間撹拌した後、反応混合物を、飽和含水炭酸水素ナトリウム（２ｍＬ）およびｐＨ７のリン酸緩衝液（１０ｍＬ）の添加によって急冷し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をそのまま次の反応に用いた。
【０３０７】
水性ＨＦ（４８〜５０％、０．３ｍＬ）を、ポリプロピレン反応容器中のアセトニトリル（０．６ｍＬ）中の上記の粗生成物の溶液に、２３℃で添加した。得られた混合物を、２３℃で一晩激しく撹拌し、水性Ｋ２ＨＰＯ４（３．６ｇ、２５ｍＬの水に溶解したもの）に注いだ。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、次に２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、さらに精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【０３０８】
上記の粗生成物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．５Ｎ、８０μＬ、２．０当量）に溶解させた。Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、１０ｍｇ）を２３℃で一度に添加した。反応容器を密閉し、フラスコを短時間排気した後、水素ガス（１ａｔｍ）で一掃することによって、水素でパージした。２３℃で４０分間撹拌した後、反応混合物を、小さいセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：３．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水およびＭｅＣＮ、１：１）；グラジエント：１５分間にわたって１５→３５％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。５．２〜７．１分で溶離する、所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１９０（１１．６ｍｇ、３工程で５２％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３９（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．３２〜３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜２．９６（ｍ，８Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．２４〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７、１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６〜１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８８．３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
適切なアミンＮＨＲ２Ｒ３を８−５とカップリングさせて、化合物１９０と同様に以下の化合物を調製した。
【０３１０】
化合物１９１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４３（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．３３〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜２．９７（ｍ，８Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５〜２．０６（ｍ，３Ｈ）、１．６７〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３０．３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
化合物１９２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４２（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．３４〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜２．９６（ｍ，８Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．２４〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４４．５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
化合物１９３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４６（ｓ，１Ｈ）、４．６４〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．３３〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜２．９７（ｍ，１０Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜２．１２（ｍ，３Ｈ）、１．６７〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．１２〜１．０５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４４．３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１３】
化合物１９４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５４（ｓ，１Ｈ）、４．６３〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．３４〜３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．８、１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４〜２．９６（ｍ，１２Ｈ）、２．２４〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５８．３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
化合物１９５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４３（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．３３〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜２．９６（ｍ，８Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．２４〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２、１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６〜１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０２．３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
化合物１９６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４２（ｓ，１Ｈ）、４．１８〜４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７８〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜３．４０（ｍ，７Ｈ）、２．１０〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１６】
化合物１９７
【化３４】
0005944825.tif 000056
水性ＨＦ（４８〜５０％、０．２ｍＬ）を、ポリプロピレン反応容器中のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中のアルデヒド８−５（２４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で添加した。得られた混合物を、２３℃で一晩激しく撹拌し、水性Ｋ２ＨＰＯ４（３．６ｇ、２５ｍＬの水に溶解したもの）に注いだ。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、次に２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、さらに精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【０３１７】
上記の粗生成物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．５Ｎ、６１μＬ、１．０当量）に溶解させた。Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、５ｍｇ）を２３℃で一度に添加した。反応容器を密閉し、フラスコを短時間排気した後、水素ガス（１ａｔｍ）で一掃することによって、水素でパージした。２３℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を、小さいセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：３．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水およびＭｅＣＮ、１：１）；グラジエント：１５分間にわたって２０→５０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。１１．０〜１２．１分で溶離する、所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物８−１２（４．３ｍｇ、２工程で２９％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３８（ｓ，１Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３２〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜２．９３（ｍ，８Ｈ）、２．２０〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７３．２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
化合物１９７
ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のアルデヒド８−１２（４．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。得られた反応混合物を、室温で１時間３０分撹拌し、濃縮した。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：３．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水およびＭｅＣＮ、１：１）；グラジエント：１５分間にわたって２０→５０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。９．５〜１０．８分で溶離する、所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１９７（２．０ｍｇ、４５％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．３２〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜２．９３（ｍ，８Ｈ）、２．２０〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８８．２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１９】
化合物１９８
化合物１９７と同様に化合物１９８を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．３２〜３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜２．９３（ｍ，８Ｈ）、２．２３〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０２．３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
化合物１８９
【化３５】
0005944825.tif 000057
水（０．３５ｍＬ）中のスルファミン酸（１１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．４当量）の溶液を、ＭｅＣＮ（７ｍＬ）中のアルデヒド８−５（６１．８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で滴下して添加した。次に、水（０．３５ｍＬ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．４当量）中のＮａＯＣｌＯの溶液を、滴下して添加した。得られた反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、水（５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）；グラジエント：１０分間にわたって５０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。９．０〜１０．６分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、濃縮したところ、所望の生成物８−６（３６．９ｍｇ、５８％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．３３（ｍ，８Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、５．０５、４．９５（ＡＢｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．９、１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．５３〜２．４５（ｍ，７Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．８２（ｓ，９Ｈ）、０．２８（ｓ，３Ｈ）、０．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７８１．５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
化合物１８９
水性ＨＦ（４８〜５０％、０．２ｍＬ）を、ポリプロピレン反応容器中のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中のアルデヒド８−６（１８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で添加した。得られた混合物を、２３℃で一晩激しく撹拌し、水性Ｋ２ＨＰＯ４（２．４ｇ、２５ｍＬの水に溶解したもの）に注いだ。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、さらに精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【０３２２】
上記の粗生成物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびジオキサン（２ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、８ｍｇ）を２３℃で一度に添加した。反応容器を密閉し、フラスコを短時間排気した後、水素ガス（１ａｔｍ）で一掃することによって、水素でパージした。２３℃で４０分間撹拌した後、反応混合物を、小さいセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：３．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって２０→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。６．６〜８．０分で溶離する、所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１８９（６．５ｍｇ、２工程で５８％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６７（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．３３〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜２．９２（ｍ，８Ｈ）、２．２０〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８９．２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
化合物１８７
【化３６】
0005944825.tif 000058
ネオペンチルアミン（９．２μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の８−６（１５．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（７．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＨＯＢｔ（１．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．５当量）の溶液に添加した。得られた反応混合物を、室温で一晩撹拌し、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）；グラジエント：１０分間にわたって９０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。５．４〜６．６分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、濃縮したところ、所望のアミド８−７−１（１１ｍｇ、６６％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６．０１（ｓ，１Ｈ）、９．５３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．３２（ｍ，８Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．９、１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．００〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，６Ｈ）、２．４７〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．８１（ｓ，９Ｈ）、０．７３（ｓ，９Ｈ）、０．２７（ｓ，３Ｈ）、０．１２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８５０．７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
水性ＨＦ（４８〜５０％、０．２ｍＬ）を、ポリプロピレン反応容器中のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中のアミド（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で添加した。得られた混合物を、２３℃で一晩激しく撹拌し、水性Ｋ２ＨＰＯ４（２．４ｇ、２５ｍＬの水に溶解したもの）に注いだ。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、さらに精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【０３２５】
上記の粗生成物を、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．５Ｎ、２６μＬ、１．０当量）に溶解させた。Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、３．５ｍｇ）を２３℃で一度に添加した。反応容器を密閉し、フラスコを短時間排気した後、水素ガス（１ａｔｍ）で一掃することによって、水素でパージした。２３℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を、小さいセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：３．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって２５→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。１１．０〜１２．６分で溶離する、所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１８７（３．０ｍｇ、２工程で３９％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８６（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．３５〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜２．９６（ｍ，８Ｈ）、２．２３〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５８．３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
化合物１８８
化合物１８８は、ネオペンチルアミンの代わりにジメチルアミノエチルアミンを用いて調製された化合物１８７であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８５〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜２．９６（ｍ，１４Ｈ）、２．２３〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５９．４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】
実施例９。式ＩＩ（式中、Ｙが、−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である）の化合物。
スキーム９：
【化３７】
0005944825.tif 000059
（４ａＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１３Ｓ）−３，７−ビス（ベンジルオキシ）−８−ブロモ−４ａ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１３−（ジメチルアミノ）−５−ヒドロキシ−１０−メトキシ−１１ａ，１２，１２ａ，１３−テトラヒドロテトラセノ［２，３−ｄ］イソオキサゾール−４，６（４ａＨ，１１Ｈ）−ジオン（９−１）。
ｎ−ＢｕＬｉ（５．２４ｍＬ、１．６Ｍ／ヘキサン、８．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．１８ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＴＭＥＤＡ（１．２６ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、−７８℃で滴下して添加した。反応溶液を、−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエステル８−２（１．７９ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、２０分間にわたってカニューレを介して添加した。得られた深紅色の溶液を、−７８℃で２０分間撹拌し、次に−１００℃まで冷却した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエノン１−６（１．６２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、０．８当量）の溶液を、カニューレを介して反応混合物に添加した。反応混合物を、１時間３０分にわたって−３０℃まで温め、飽和含水ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）の混合物によって急冷した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ、次に５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（９：１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製したところ、化合物９−１（１．２７ｇ、４６％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６．００（ｓ，１Ｈ）、７．５９〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．３２（ｍ，６Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、５．００、４．９２（ＡＢｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．９、１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．４３（ｍ，８Ｈ）、２．２９（ｔ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、０．８２（ｓ，９Ｈ）、０．２８（ｓ，３Ｈ）、０．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８１５．５９、８１７．５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２８】
（４ａＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１３Ｓ）−３，７−ビス（ベンジルオキシ）−４ａ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（（Ｚ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アリル）−１３−（ジメチルアミノ）−５−ヒドロキシ−１０−メトキシ−１１ａ，１２，１２ａ，１３−テトラヒドロテトラセノ［２，３−ｄ］イソオキサゾール−４，６（４ａＨ，１１Ｈ）−ジオン（９−３）。
臭化物９−１（３２１ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７．７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（３６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、０．３当量）を入れた反応容器に、真空吸引／Ｎ２によるバックフラッシュを数回行った。次に、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＴＥＡ（２７５μＬ、１．９７ｍｍｏｌ、５．０当量）およびアリルジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルエーテル（１６８μＬ、０．７８９ｍｍｏｌ、２．０当量）を、Ｎ２下で添加した。次に、反応物を密閉し、６時間にわたって８０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、ＭｅＣＮで希釈し、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）；グラジエント：７分間にわたって９０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望のＭＷを有する画分を集め、濃縮したところ、所望の生成物９−３（少量の異性体を含有する）（２１２．９ｍｇ、６０％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６．０７（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．３１〜７．２２（ｍ，７Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、４．７５、４．６９（ＡＢｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．４４〜３．１４（ｍ，３Ｈ）、２．８９〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．１８（ｍ，９Ｈ）、２．０５（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．８３（ｓ，９Ｈ）、０．７３（ｓ，９Ｈ）、０．１９（ｓ，３Ｈ）、０．０５（ｓ，６Ｈ）、０．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９０７．８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２９】
３−（（４ａＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１３Ｓ）−３，７−ビス（ベンジルオキシ）−４ａ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１３−（ジメチルアミノ）−５−ヒドロキシ−１０−メトキシ−４，６−ジオキソ−４，４ａ，６，１１，１１ａ，１２，１２ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，３−ｄ］イソオキサゾール−８−イル）プロパナール（９−４）。
水（０．５ｍＬ）を、９−３（１６２．４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。次に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、０℃で滴下して添加した。次に、得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌し、０℃まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム（８ｍＬ）をゆっくりと添加した。次に、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ、次に１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物９−４をそのまま次の工程に用いた。
【０３３０】
化合物１９９
【化３８】
0005944825.tif 000060
ピロリジン（１９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、５．０当量）、酢酸（１３μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、５．０当量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の上記の生成物９−４（０．０４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の４分の１まで、２３℃で連続して添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を、飽和含水炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）およびｐＨ７のリン酸緩衝液（１０ｍＬ）の添加によって急冷し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）；グラジエント：１０分間にわたって１０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。６．０〜７．７分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、所望の生成物９−５−１（１６ｍｇ、２工程で４２％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  １６．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．３０（ｍ，６Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、４．８０、４．７７（ＡＢｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．９、１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．７０〜２．４２（ｍ，１６Ｈ）、２．３１（ｔ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８〜１．７７（ｍ，６Ｈ）、０．８１（ｓ，９Ｈ）、０．２７（ｓ，３Ｈ）、０．１２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８４８．６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３１】
水性ＨＦ（４８〜５０％、０．３ｍＬ）を、ポリプロピレン反応容器中のアセトニトリル（０．６ｍＬ）中のアミン９−５−１（１６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、２３℃で添加した。得られた混合物を、２３℃で一晩激しく撹拌し、水性Ｋ２ＨＰＯ４（３．６ｇ、２５ｍＬの水に溶解したもの）に注いだ。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、さらに精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【０３３２】
上記の粗生成物を、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．５Ｎ、７６μＬ、２．０当量）に溶解させた。Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、４．３ｍｇ）を２３℃で一度に添加した。反応容器を密閉し、フラスコを短時間排気した後、水素ガス（１ａｔｍ）で一掃することによって、水素でパージした。２３℃で１時間撹拌した後、反応混合物を、小さいセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：３．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１０→３５％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。１１．６〜１３．５分で溶離する、所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物１９９（４．８ｍｇ、２工程で４０％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１９（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．６９〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．２１（ｍ，３Ｈ）、３．０８〜２．９３（ｍ，１０Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２〜２．００（ｍ，８Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５６．５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
適切なアミンＮＲ２Ｒ３を用いて、化合物１９９と同様に化合物２００〜２０５を調製した。
【０３３４】
化合物２００
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１８（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２８〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜２．９０（ｍ，１２Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１〜１．９７（ｍ，４Ｈ）、１．６６〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３０．４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３５】
化合物２０１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１８（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｄｔ、Ｊ＝４．６、４７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｄｔ、Ｊ＝４．６、２６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜２．９３（ｍ，１０Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１〜２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．６６〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４８．４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
化合物２０２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｔｔ，Ｊ＝２．８、５４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｄｔ、Ｊ＝３．２、１５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．１７〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．０４〜２．９３（ｍ，８Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６６．４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３７】
化合物２０３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１８（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２８〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．２１〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．０４〜２．９３（ｍ，８Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８４．４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
化合物２０４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１９（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．２７〜３．０８（ｍ，５Ｈ）、３．０３〜２．８４（ｍ，８Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４４．４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３９】
化合物２０５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１８（ｓ，１Ｈ）、４．２６〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．０８〜４．０３（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２８〜３．２０（ｍ，３Ｈ）、３．０４〜２．９３（ｍ，８Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．２１〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１３〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４２．４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４０】
（４ａＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１３Ｓ）−３，７−ビス（ベンジルオキシ）−４ａ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１３−（ジメチルアミノ）−５，８−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−１１ａ，１２，１２ａ，１３−テトラヒドロテトラセノ［２，３−ｄ］イソオキサゾール−４，６（４ａＨ，１１Ｈ）−ジオン（９−７）。
９−１（４６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させた。ターボグリニャール試薬（塩化リチウムを伴うイソプロピルマグネシウムクロリド、１．２Ｍ、１１３μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で滴下して添加した。混合物を−２０℃まで温め、１時間撹拌した。次に、酸素を、３０分間にわたってゆっくりと反応混合物に通した。次に、酢酸エチルを添加した後、５ｍＬの塩化アンモニウム溶液を添加することによって、反応物を急冷した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮したところ、粗製の９−７が得られ、これを、ＳｕｎｆｉｒｅカラムでのＨＰＬＣによって精製したところ、４．０ｍｇの黄色の固体が得られた。
【０３４１】
化合物２０６
水性ＨＦ（０．３ｍＬ、４８〜５０％）を、プラスチックバイアル中の９−７のＣＨ３ＣＮ溶液（１．０ｍＬ）に、２５℃で添加した。反応物を、２５℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を、Ｋ２ＨＰＯ４（２ｇ）の水溶液（１０ｍＬ）に注いだ。溶液を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮したところ、粗中間体が得られた。
【０３４２】
１０％のＰｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を、上記の粗中間体のジオキサン／ＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ、１：１）に添加した。反応混合物を、２５℃で２時間、Ｈ２（バルーン）下で撹拌し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮したところ、１４４ｍｇの粗生成物が得られた。粗生成物を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、２．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ）中の試料、１５分間にわたって０→７０％のＢでのグラジエント溶離、質量による分別捕集］］でのＨＰＬＣによって精製したところ、化合物２０６が黄色の固体として得られた（１．６４ｍｇ、６．３％、３工程）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ６．８２（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１５．６、４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、３．０１〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．５３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６１．２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
実施例１０。式ＩＩＩ（式中、Ｙが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリルである）の化合物の合成。
スキーム１０：
【化３９】
0005944825.tif 000061
スキーム１０において、Ｚが、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ヘテロシクリル、または−カルボシクリルを表す。化合物２０７〜２０９は、本発明の化合物であり、本発明のさらなる化合物を生成するための中間体としても用いられる。
【０３４４】
フェニル２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（１０−２）。
室温における乾燥ＤＣＭ中の市販の２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１０−１）（４．７３ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ、１当量）に、無水ＤＭＦ（５滴）および塩化オキサリル（４．８７ｍＬ、５６．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下して添加した。反応物を、室温で１時間撹拌した（ガス発生が停止するまで）。反応溶液を真空で濃縮したところ、粗製の酸塩化物が黄色の油として得られ、これを乾燥ＤＣＭに再溶解させ、ＰｈＯＨ（２．６７ｇ、２８．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（９．８８ｍＬ、５６．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＭＡＰ（０．２３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。０％および５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望のフェニルエステル１０−２が淡色の油として得られた（６．０９ｇ、定量）：Ｒｆ  ０．２０（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．１７〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０３４５】
フェニル６−メトキシ−２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（１０−３）。
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）（３．９７ｍＬ、２３．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。ｎＢｕＬｉ（９．３５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、２３．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して添加した。黄色の溶液を、０℃で１０分間撹拌し、−７８℃まで冷却した。無水Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（４．３８ｍＬ、２９．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した後、フェニルエステル１０−２（６．０９ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ、無水ＴＨＦ中５０ｍＬ、１．０当量）を、１５分かけて滴下して添加した。得られた濃い黄褐色の溶液を、−７８℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．８２ｍＬ、２９．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。濃い褐色の溶液を、−７８℃から室温まで２時間、および室温で１時間撹拌した。ＨＯＡｃ（６ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を連続して添加して、反応物を急冷した。明るいオレンジ色の溶液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×１）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、１Ｎの水性ＨＣｌ（５０ｍＬ×２）および塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。０％および５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望のフェニルエステル１０−３が淡色の固体（２．９２ｇ、４６％）として得られた：Ｒｆ  ０．３０（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０３４６】
フェニル６−ヒドロキシ−２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（１０−４）。
メチルエーテル１０−３（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１当量）を、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。ＢＢｒ３（１．６０ｍＬ、１．０Ｍ／ＤＣＭ、１．６０ｍｍｏｌ、１．０２当量）を滴下して添加した。濃いオレンジ色の溶液を、−７８℃から−１０℃まで４時間撹拌した。反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、粗製のフェノール１０−４が黄色の油（４１０ｍｇ、８６％）として得られた：Ｒｆ  ０．５５（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０．８６（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０３４７】
フェニル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）−２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（１０−５）。
粗製のフェノール１０−４（４１０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）を、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。（Ｂｏｃ）２Ｏ（４３０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ、２当量）、およびＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を、室温で連続して添加した。反応物を、室温で１時間撹拌し、飽和含水炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。０％および２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物１０−５が白色の固体（５４０ｍｇ、定量）として得られた：Ｒｆ  ０．６０（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０３４８】
（４ａＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−４ａ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１３−（ジメチルアミノ）−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−１０−（トリフルオロメトキシ）−４，４ａ，６，１１，１１ａ，１２，１２ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，３−ｄ］イソオキサゾール−７−イルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１０−６）。
−７８℃におけるＴＨＦ（５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、２．２当量）に、ｎＢｕＬｉを滴下して添加した（０．２７ｍＬ、１．６Ｍ／ヘキサン、０．４４ｍｍｏｌ、２．２当量）。淡色の溶液を、０℃にして、その温度で１０分間撹拌し、−７８℃まで冷却した。ＴＭＥＤＡ（０．０７５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した後、化合物１０−５（９１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量、５ｍＬのＴＨＦ中）を、１０分かけて滴下して添加した。得られた真紅色の溶液を、−７８℃で１５分間撹拌した。エノン１−６（９７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量、５ｍＬのＴＨＦ中）を２分かけて滴下して添加した。得られた黄色の溶液を、−７８℃から−１０℃まで１時間にわたって撹拌し、水性飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を組み合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。Ｃ−１８カラム（移動相：Ａ−０．１％のギ酸／水、Ｂ−０．１％のギ酸／アセトニトリル；グラジエント：１０分間にわたって８０％のＢから１００％のＢ）での分取ＨＰＬＣ精製により、所望の生成物１０−６−１が黄色の固体（９０ｍｇ、５６％）として得られた：Ｒｆ  ０．４０（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９〜７．２０（ｍ，４Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０、４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．３１（ｍ，９Ｈ）、２．０３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、０．７８（ｓ，９Ｈ）、０．１５（ｓ，３Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８０１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４９】
（４ａＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシ）−４ａ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１３−（ジメチルアミノ）−５，７−ジヒドロキシ−４，６−ジオキソ−１０−（トリフルオロメトキシ）−４，４ａ，６，１１，１１ａ，１２，１２ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，３−ｄ］イソオキサゾール−８−カルボキシレート（１０−６−２）。
また、表題化合物（１０−６−２）を、１０−６−１の製剤から単離した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８０１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
（４ａＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１３−（ジメチルアミノ）−４ａ，５，７−トリヒドロキシ−１０−（トリフルオロメトキシ）−１１ａ，１２，１２ａ，１３−テトラヒドロテトラセノ［２，３−ｄ］イソオキサゾール−４，６（４ａＨ，１１Ｈ）−ジオン（１０−７）。
１０−６（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させた。ＨＦ（１ｍＬ、水中４０％）を添加した。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、反応溶液を、高速で撹拌しながら、水（２０ｍＬ）中のＫ２ＨＰＯ４（４．３ｇ）にゆっくりと添加した。混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、粗生成物１０−７が黄色の固体（７６ｍｇ）として得られた。
【０３５１】
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド（化合物２０７）。
１０−７（粗製、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）を、１，４−ジオキサン／メタノール（５ｍＬ、１：４ｖ／ｖ）に溶解させた。１０％のＰｄ−Ｃ（４７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌのＰｄ、０．２当量）を添加した。混合物を、５分間水素をバブリングすることによってパージし、室温で１時間、１ａｔｍの水素雰囲気下で高速で撹拌した。触媒を、小さいセライトパッドを用いてろ過して取り除き、さらなるメタノール（２ｍＬ×３）で洗浄した。ろ液を真空で濃縮した。Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）カラムでの分取ＨＰＬＣ精製により、所望の生成物化合物２０７が黄色の固体（７２ｍｇ、定量）として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．２、０．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、３．１９〜２．９６（ｍ，９Ｈ）、２．３６〜２．３０（ｍ  １Ｈ）、２．２５〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜１．６３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５２】
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−ニトロ−１，１１−ジオキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド（化合物２０８）。
化合物２０７（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）を、低温（０°）硫酸（４ｍＬ）に溶解させた。Ｈ２ＳＯ４（０．４２ｍＬ、０．５Ｍ、０．２１ｍｍｏｌ、７０％の水性硝酸を濃硫酸と混合することによって、使用前に調製したもの）中のＨＮＯ３の溶液を０℃で滴下して添加した。真紅色の溶液を、０℃で１時間撹拌した。得られた黄色の溶液を、高速で撹拌しながら、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）に滴下して添加した。黄色の固体を集め、さらなるジエチルエーテル（５ｍＬ×４）で洗浄し、真空下で乾燥させたところ、粗生成物化合物２０８が黄色の固体として得られ、これをそのまま次の工程に用いた。
【０３５３】
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−アミノ−４−（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド（化合物２０９）。
化合物２０８（０．１０ｍｍｏｌ、粗製）を、０．１ＮのＨＣｌ／メタノール（５ｍＬ）に溶解させた。１０％のＰｄ−Ｃ（５４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌのＰｄ、０．２当量）を添加した。混合物を、５分間水素をバブリングすることによってパージし、室温で１時間、１ａｔｍの水素雰囲気下で高速で撹拌した。触媒を、小さいセライトパッドを用いてろ過して取り除き、さらなるメタノール（５ｍＬ×４）で洗浄した。ろ液を真空で濃縮した。Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）カラムでの分取ＨＰＬＣ精製により、所望のアニリン化合物２０９が褐色の固体（１３ｍｇ、２２％）として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６０（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、３．２１〜２．９３（ｍ，９Ｈ）、２．３８〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
化合物２１０
化合物２０９（４ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル／ＤＭＰＵ（１ｍＬ、１：３ｖ／ｖ）に溶解させた。炭酸ナトリウム（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、６当量）および臭化ブロモアセチル／アセトニトリル（０．０４１ｍＬ、０．２Ｍ、０．００８２ｍｍｏｌ、１．２当量、臭化ブロモアセチルを無水アセトニトリルに溶解させることによって、使用前に調製したもの）を室温で添加した。反応物を、室温で１０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により、出発アニリン６を完全に使い切ったことが示された。アゼチジン（０．００９２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。反応物を、室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により、中間体臭化物を完全に使い切ったことが示された。次に、反応混合物を、高速で撹拌しながら、５ｍＭのＨＣｌ／ジエチルエーテル（５０ｍＬ）に滴下して添加した。固体を、小さいセライトパッドで集め、さらなる５ｍＭのＨＣｌ／ジエチルエーテル（５ｍＬ×４）で洗浄し、０．１ＮのＨＣｌ／水（４ｍＬ）で溶離した。次に、黄色の溶離液を、精製用のＰｏｌｙｍｅｒｘ（商標）カラムを備えた分取ＨＰＬＣシステムに直接注入した。凍結乾燥させた後、所望の生成物化合物２１０が黄色の固体として得られた（３．２ｍｇ、２ＨＣｌ、６９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ）、４．３０〜４．４０（ｍ，４Ｈ）、４．１０〜４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、２．９０〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．５８〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．２８〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．５８〜１．７０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５５】
適切なアミン（ＮＨＲ２Ｒ３）を代わりに用いて、化合物２１０と同様に以下の化合物を調製した。
【０３５６】
化合物２１１
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．１１〜４．０９（ｍ，３Ｈ）、３．１９〜２．９３（ｍ，９Ｈ）、２．３５〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
化合物２１２
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ）、５．５３〜５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．５８〜４．４２（ｍ，６Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．１５〜２．９３（ｍ，９Ｈ）、２．３５〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．３７〜１５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５８】
化合物２１３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ）、４．１１〜４．１０（ｍ，３Ｈ）、３．１８〜２．９６（ｍ，１１Ｈ）、２．３６〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．４９〜１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
化合物２１４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ、４．１４（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜３．００（ｍ，１１Ｈ）、２．３９〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
化合物２１５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、３．２１〜２．９８（ｍ，１１Ｈ）、２．３８〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．４８〜１．３９（ｍ，６Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
化合物２１６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．１７〜２．９４（ｍ，１１Ｈ）、２．３５〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．６４〜１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６２】
化合物２１７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，１Ｈ）、３．１１〜２．８７（ｍ，１１Ｈ）、２．２６〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．１８〜１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．６７〜０．６３（ｍ，２Ｈ）、０．３７〜０．３３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６３】
化合物２１８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）、４．３５〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，１Ｈ）、３．４３〜３．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２〜２．９８（ｍ，１２Ｈ）、２．３７〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．４５〜１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６４】
化合物２１９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，４Ｈ）、５．０６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７３（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，１Ｈ）、３．２１〜２．９８（ｍ，９Ｈ）、２．３８〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．６７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６７３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
化合物２２０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．５０〜３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜２．９６（ｍ，９Ｈ）、２．３６〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】
化合物２２１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）、４．７３〜４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．４５〜４．３７（ｍ，５Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、４．１４〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜２．９２（ｍ，９Ｈ）、２．４０〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．６７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
化合物２２２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９〜２．７９（ｍ，９Ｈ）、２．２７〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６８】
化合物２２３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、３．３２〜２．９７（ｍ，１１Ｈ）、２．３８〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．７４〜１．６４（ｍ，５Ｈ）、１．３３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６９】
化合物２２４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０〜２．８７（ｍ，９Ｈ）、２．２８〜２．１５（ｍ，２Ｈ），１．５７  〜１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７０】
化合物２２５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ）、４．３５〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、３．３８〜２．９４（ｍ，１４Ｈ）、２．３５〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７１】
化合物２２６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５〜２．８６（ｍ，９Ｈ）、２．１８〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７２】
化合物２２７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ）、５．４７〜５．３２（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，１Ｈ）、３．９８〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．３．４８〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１１〜２．８７（ｍ，９Ｈ）、２．４７〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．３４〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７３】
化合物２２８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，１Ｈ）、３．２４〜２．８６（ｍ，９Ｈ）、２．２５〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．４９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７４】
化合物２２９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ）、３．２８〜２．９３６（ｍ，９Ｈ）、２．３２〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７５】
化合物２３０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．２０〜２．９４（ｍ，１１Ｈ）、２．３５〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９３〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
化合物２３１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、３．１９〜２．８７（ｍ，１１Ｈ）、２．３８〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．６１（ｍ，６Ｈ）、１．３８〜１．１９（ｍ，４Ｈ）、１．１５〜１．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
化合物２３２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．１４〜２．７３（ｍ，１１Ｈ）、２．２６〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．５１（ｍ，１Ｈ）、０．９９〜０．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
化合物２３３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，１Ｈ）、３．５６〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１１〜２．７３（ｍ，１１Ｈ）、２．２７〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．７６（ｍ，５Ｈ）、１．６０〜１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７９】
化合物２３４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．８９〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜２．８６（ｍ，９Ｈ）、２．２７〜２．０２（ｍ，６Ｈ）、１．９１〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．４０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
化合物２３５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、４．１２〜３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．７８〜３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．２２〜２．９０（ｍ，９Ｈ）、２．３８〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８１】
化合物２３６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、３．４０〜３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．２１〜２．９６（ｍ，９Ｈ）、２．３６〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８２】
化合物２３７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．３１〜２．９４（ｍ，１０Ｈ）、２．４０〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４８〜１．３２（ｍ，４Ｈ）、１．２８〜１．１６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８３】
化合物２３８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．１１（ｍ，３Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，１Ｈ）、３．１５〜２．７８（ｍ，９Ｈ）、２．２６〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．４９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８４】
化合物２３９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、３．１８〜２．８４（ｍ，９Ｈ）、２．９０〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．５９（ｍ，１Ｈ）、０．９５〜０．９３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８５】
化合物２４０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｔｔ，Ｊ＝６０、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８〜２．９０（ｍ，９Ｈ）、２．３６〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
化合物２４１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ）、５．５６〜５．４３（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、４．１３〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．５８〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜２．９０（ｍ，９Ｈ）、２．３８〜２．２３（ｍ，４Ｈ）、１．７１〜１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
化合物２４２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３５〜８．３３（ｍ，１Ｈ）、４．２２〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，１Ｈ）、３．９２〜３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．３９〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜２．８６（ｍ，１１Ｈ）、２．７４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２７〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．４５（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８８】
化合物２４３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．１８〜２．９０（ｍ，１１Ｈ）、２．７８〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．０８〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７１〜１．５４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
化合物２４４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，１Ｈ）、３．１８〜２．８２（ｍ，１５Ｈ）、２．３２〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９０】
化合物２４５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、２．９０〜３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．２９〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．５８〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９１】
化合物２４６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、２．９０〜３．５０（ｍ，７Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．２８〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．００〜２．２５（ｍ，５Ｈ）、１．５８〜１．７０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９２】
化合物２６３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．７０〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜２．９３（ｍ，９Ｈ）、２．３８〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．９２〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．５６（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９３】
臭化ブロモアセチルおよびアミン（ＮＨＲ２Ｒ３）を、酸塩化物（必要に応じて、適宜、保護される）またはカルボン酸（必要に応じて、適宜、保護される）およびＨＡＴＵなどのカップリング試薬に置き換えて、化合物２１０と同様に以下の化合物を調製した。
【０３９４】
化合物２４７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）、３．１３〜２．８８（ｍ，９Ｈ）、２．３３〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．６４〜１．５３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９５】
化合物２４８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１８〜２．９７（ｍ，９Ｈ）、２．３７〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２４〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜１．６２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９６】
化合物２４９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，１Ｈ）、３．１２〜２．７３（ｍ，９Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．６３〜１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
化合物２５０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．１９〜２．９６（ｍ，９Ｈ）、２．３８〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２８〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９８】
化合物２５１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，６Ｈ）、３．１１〜２．８７（ｍ，９Ｈ）、２．２５〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．５８〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９９】
化合物２５２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，６Ｈ）、３．１２〜２．８８（ｍ，９Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．５８〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
化合物２５３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，６Ｈ）、３．１４〜２．８７（ｍ，９Ｈ）、２．２９〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１３〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．６３〜１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０１】
化合物２５４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．３８（ｓ，１Ｈ）、９．０８〜９．０４（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，１Ｈ）、３．２２〜２．９８（ｍ，９Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．１３〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．６３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０２】
化合物２５５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、３．２２〜２．９７（ｍ，９Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．２９〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．６３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０３】
化合物２５６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７２〜８．７０（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８、６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、３．１９〜２．９７（ｍ，９Ｈ）、２．３２〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．６４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０４】
化合物２５７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ）、４．０９〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜２．９３（ｍ，１０Ｈ）、２．３４〜２．１８（ｍ，３Ｈ）、１．９５〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．６０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０５】
化合物２５８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９〜４．０７（ｍ，３Ｈ）、３．１９〜２．９２（ｍ，１２Ｈ）、２．６６〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６６〜１．６３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０６】
化合物２５９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．７６〜３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．２７〜２．９３（ｍ，１２Ｈ）、２．７０〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．１５（ｍ，６Ｈ）、１．６３〜１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０７】
化合物２６０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，１Ｈ）、３．９６〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．２１〜２．７２（ｍ，１１Ｈ）、２．５９〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．５４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０８】
化合物２６１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、３．４７〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１８〜２．９３（ｍ，９Ｈ）、２．５４〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２７〜２．０７（ｍ，４Ｈ），１．６３〜１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０９】
化合物２６２
化合物２１０と同様に、水性ＨＦ処理と、その後の水素化によって、１０−６−２から化合物２６２を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．００（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、２．８０〜３．５０（ｍ，９Ｈ）、２．３２〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．５８〜１．７０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１０】
実施例１１。式ＩＩＩ（式中、Ｙが−ＮＲ２Ｒ３である）の化合物の合成。
スキーム１１：
【化４０】
0005944825.tif 000062
スキーム１１において、「ＲＤ」が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し；「ＲＥ」が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルを表す。
【０４１１】
フェニル２−ヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（１１−１）。
化合物１０−４（１２．２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１８ｍＬ）に溶解させた。温度を２５℃未満に保つために、テトラブチルアンモニウムブロミド（１９７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した後、硝酸（７０％、１．５６ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ、２．０当量）をゆっくりと添加した。室温で２０時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、層を分離した。有機層を、Ｈ２Ｏ、塩水でさらに洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、化合物１１−１が黄色の固体として得られ、これは、そのまま次の工程に用いるのに十分に純粋であった。
【０４１２】
フェニル２−（ベンジルオキシ）−６−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（１１−２）。
上記（１２．２ｍｍｏｌ）から得られた１１−１を、アセトン（２５ｍＬ）に溶解させた。ヨウ化カリウム（１０１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．３７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、２当量）、および臭化ベンジル（１．７４ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を、４時間にわたって加熱して還流させた。室温まで冷ました後、溶液を、セライト床を通してろ過した。固体ケーキを、ＥｔＯＡｃで３度さらに洗浄した。組み合わせた有機溶液を濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、化合物１１−２がオフホワイトの固体として得られ、これを、さらに精製せずにそのまま次の工程に用いた。
【０４１３】
フェニル３−アミノ−２−（ベンジルオキシ）−６−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（１１−３）。
最後の工程から調製された１１−２（１２．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７３ｍＬ）に溶解させた。Ｈ２Ｏ（４９ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ４（１２．４９ｇ、６１．０ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を０℃で添加した。室温で１６時間撹拌した後、層を分離した。水性層を、ＥｔＯＡｃで３回さらに抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製（シリカゲル、８５：１５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、化合物１１−３がオフホワイトの固体（３．４５ｇ）として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４〜７．３４（ｍ，７Ｈ）、７．２８〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１６．３（Ｍ−Ｈ）、Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３ＮＯ４についての計算値４１６．１２。
【０４１４】
フェニル２−（ベンジルオキシ）−３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（１１−４）。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．５１ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、無水ＤＭＦ（３３ｍＬ）中の化合物１１−３（３．４５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で撹拌し、反応物をＬＣ−ＭＳによって監視した。ＳＭを完全に使い切った後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を、Ｈ２Ｏで３回と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製（シリカゲル、９５：５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、化合物１１−４がワックス状の固体（４．１２ｇ）として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０〜７．３１（ｍ，７Ｈ）、７．２８〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，１８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１６．４（Ｍ−Ｈ）、Ｃ３２Ｈ３３Ｆ３ＮＯ８についての計算値６１６．２２。
【０４１５】
中間体１１−５。
化合物２−５（実施例２を参照のこと）の調製に用いられる同様の条件下で、化合物１１−４およびエノン１−６から１１−５を調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５〜８５：１５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製したところ、所望の生成物が淡黄色の発泡体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．３０（ｍ，１１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．５、４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．４０（ｍ，９Ｈ）、２．１６〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，１８Ｈ）、０．８１（ｓ，９Ｈ）、０．２６（ｓ，３Ｈ）、０．１３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １００６．７（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ５２Ｈ６３Ｆ３Ｎ３Ｏ１２Ｓｉについての計算値１００６．４１。
【０４１６】
（４ａＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１３Ｓ）−８−アミノ−３，７−ビス（ベンジルオキシ）−４ａ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１３−（ジメチルアミノ）−５−ヒドロキシ−１０−（トリフルオロメトキシ）−１１ａ，１２，１２ａ，１３−テトラヒドロテトラセノ［２，３−ｄ］イソオキサゾール−４，６（４ａＨ，１１Ｈ）−ジオン（１１−６）。
化合物２−６（実施例２を参照のこと）の調製に用いられる同様の条件下で、１１−５から１１−６を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８５：１５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による粗生成物の精製により、所望の生成物が鮮黄色の発泡体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６．０２（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．２６（ｍ，１０Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１６．５、４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．４０（ｍ，９Ｈ）、２．１６〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｓ，９Ｈ）、０．２８（ｓ，３Ｈ）、０．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８０６．５（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ４２Ｈ４７Ｆ３Ｎ３Ｏ８Ｓｉについての計算値８０６．３０。
【０４１７】
化合物２６４
化合物１８０の調製に用いられる同様の手順によって、化合物１１−６およびプロピオンアルデヒドによって化合物２６４を調製した。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１６．９５〜１８．２５分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３６（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、３．３６〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜２．９０（ｍ，９Ｈ）、２．３９〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５６．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ８についての計算値５５６．１８。
【０４１８】
化合物２６５
化合物１８０の調製に用いられる同様の手順によって、１１−６およびイソバレルアルデヒドから化合物２６５を調製した。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって１５→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１６．７５〜１８．３０分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３２（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、３．４８〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜２．９０（ｍ，９Ｈ）、２．３８〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８４．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ８についての計算値５８４．２１。
【０４１９】
化合物２６６
化合物１５３の調製に用いられる同様の手順によって、１１−６およびエタンスルホニルクロリドから化合物２６６を調製した。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって２０→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１１．１０〜１２．００分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６２（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、３．１８〜２．８５（ｍ，１１Ｈ）、２．３６〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０６．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ１０Ｓについての計算値６０６．１３。
【０４２０】
化合物２６７
化合物１５３の調製に用いられる同様の手順によって、化合物１１−６およびイソブタンスルホニルクロリドから化合物２６７を調製した。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：１５分間にわたって２０→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでのＨＰＬＣによって精製した。１３．４０〜１４．５０分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６１（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．１８〜２．９０（ｍ，１１Ｈ）、２．２８〜２．１８（ｍ，３Ｈ）、１．６９〜１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３４．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ３Ｏ１０Ｓについての計算値６３４．１６。
【０４２１】
化合物２６８
化合物１５３の調製に用いられる同様の手順によって、化合物１１−６およびベンゼンスルホニルクロリドから化合物２６８を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５８〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，１Ｈ）、３．１２〜２．９０（ｍ，９Ｈ）、２．２９〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２２】
実施例１２。式ＩＶの化合物の合成。
スキーム１２：
【化４１】
0005944825.tif 000063
スキーム１２において、「ＰＧ」が、保護基を表し；「ＲＦ」が、ベンジルまたはＢＯＣを表し；「ＲＦ’」が、ベンジルまたは水素を表し；ＲＧが、任意選択的に置換されたヘテロシクリルを表す。
【０４２３】
１−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１２−２）。
４−（トリフルオロメチル）フェノール（１２−１、１２５ｇ、０．７１ｍｏｌ）のアセトン溶液に、炭酸カリウム（１３７ｇ、０．９９ｍｏｌ、１．４当量）およびＭｅＩ（１２５ｍＬ、１．９９ｍｏｌ、２．８当量）を添加した。反応物を、２５℃で一晩撹拌し、濃縮した。得られた混合物を、５００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。組み合わせた抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、１１０ｇの粗製の１２−２が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０４２４】
２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１２−３）。
ｎＢｕＬｉ（２７６ｍＬ、２．５Ｍ、０．６９ｍｏｌ、１．１当量）およびＫＯｔＢｕ（７７ｇ、０．６９ｍｏｌ、１．１当量）を、粗製の１２−２（１１０ｇ）のＴＨＦ溶液（１Ｌ）に−７８℃で添加した。反応物を、−７８℃で４時間撹拌した。乾燥ＣＯ２を、−７８℃で１時間、溶液中にバブリングした。反応物を、０．５時間にわたって２５℃まで温めた。ＮａＯＨ（６Ｎ、３００ｍＬ）およびＨ２Ｏを、得られた反応混合物に添加した。混合物を、ｔ−ブチルメチルエーテル（４００ｍＬ×２）で抽出した。水性層をＨＣｌ（６Ｎ）を用いてｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させた。溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトパッドを通してろ過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により、８２ｇの化合物１２−３（２工程で５３％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２５】
６−メトキシ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１２−４）。
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３１２ｍＬ、１．８５ｍｏｌ、５当量）のＴＨＦ溶液に、ｎＢｕＬｉ（７４０ｍＬ、２．５Ｍ、１．８５ｍｏｌ、５当量）を添加した。反応物を、０℃で４５分間撹拌した。反応物に、粗製の１２−３（８２ｇ、０．３７ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８００ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を、０℃で４時間撹拌した。反応物を、−７８℃まで冷却し、ＭｅＩ（２００ｍＬ、３．７３ｍｏｌ、１０当量）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、−７８℃で滴下して添加した。反応物を、１時間にわたって２５℃まで温めた。反応物を、ＨＣｌ（６Ｎ）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、粗生成物が得られた。粗生成物を、ＨＰＬＣによって精製した。４５ｇの化合物１２−４（５２％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
フェニル６−メトキシ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１２−５）。
塩化オキサリル（６６ｍＬ、０．７７ｍｏｌ、４当量）を、化合物１２−４（４５ｇ、０．１９２ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５００ｍＬ、無水）に添加した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を得られた混合物に添加した。反応物を、２５℃で１時間撹拌し、濃縮した。得られた固体を、５００ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させた。フェノール（３６．１ｇ、０．３８ｍｏｌ、２当量）、ＤＭＡＰ（４．６ｇ、３８ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびトリエチルアミン（１０５ｍＬ、０．７７ｍｏｌ、４当量）を反応混合物に添加した。反応物を、２５℃で１２時間撹拌し、濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを残渣に添加した。有機層を、ＮａＯＨ（１Ｎ）、Ｈ２Ｏ、および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、５２．０ｇの粗製の１２−５が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．８５〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０４２７】
フェニル６−ヒドロキシ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１２−６）。
ＢＢｒ３（９５ｇ、０．３８ｍｏｌ、２当量）を、粗製の１２−５（５２．０ｇ、）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５００ｍＬ）に、−７８℃で添加した。反応物を、−７８℃から２５℃まで１．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを反応混合物に添加した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、５１ｇの粗製の１２−６が得られた。
【０４２８】
フェニル６−（ベンジルオキシ）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１２−７−１）。
ＮａＨ（４６６ｍｇ、油中６０％、１１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、粗製の１２−６（３ｇ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に添加した。反応物を、２５℃で０．５時間撹拌した。得られた反応物に、ＢｎＢｒ（１．６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加し、２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を、Ｈ２Ｏで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、ＮａＯＨ（１Ｎ）、Ｈ２Ｏ、および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、粗生成物が得られた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４０：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、３．０ｇの化合物１２−７−１（２工程で８１％）が淡黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜５０（ｍ，８Ｈ）、７．０３〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８５〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）。
【０４２９】
フェニル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１２−７−２）。
Ｂｏｃ２Ｏ（８２．８ｇ、０．３８ｍｏｌ、２当量）、ＤＭＡＰ（４．６ｇ、３８ｍｍｏｌ、０．２当量）を、粗製の１２−６（５１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５０ｍＬ）に添加した。反応物を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を、Ｈ２Ｏで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、粗生成物が得られた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３０：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により、４０．０ｇの化合物１２−７−２（２工程で５３％）が白色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
（４ａＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１３Ｓ）−３，７−ビス（ベンジルオキシ）−４ａ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１３−（ジメチルアミノ）−５−ヒドロキシ−１０−（トリフルオロメチル）−１１ａ，１２，１２ａ，１３−テトラヒドロテトラセノ［２，３−ｄ］イソオキサゾール−４，６（４ａＨ，１１Ｈ）−ジオン（１２−８−１）。
１２−７−１（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびエノン１−６（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に、ＴＭＥＤＡ（０．２３ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ、９．２当量）を−７８℃で添加した。ＬＤＡ（２．２ｍＬ、１０重量％の懸濁液、１．５ｍｍｏｌ、８．８当量）を反応物に−７８℃で添加した。反応物を、−７８℃で３０分間撹拌し、１時間にわたって２５℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、粗生成物が得られた。Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）；グラジエント：１５分間にわたって８０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。７．８〜９．２分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、２５℃でＲｏｔａＶａｐで濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去した。得られたほぼ水性の溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、３５ｍｇの純粋な１２−８−１（２６％）が得られた。
【０４３１】
（４ａＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−４ａ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１３−（ジメチルアミノ）−５，７−ジヒドロキシ−１０−（トリフルオロメチル）−１１ａ，１２，１２ａ，１３−テトラヒドロテトラセノ［２，３−ｄ］イソオキサゾール−４，６（４ａＨ，１１Ｈ）−ジオン（１２−８−２）。
１２−７−２（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、３当量）およびエノン（２０３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に、ＴＭＥＤＡ（０．７５ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ、３０当量）を−７８℃で添加した。ＬＤＡ（２．５２ｍＬ、１Ｍ、２．５２ｍｍｏｌ、６当量）を反応物に−７８℃で添加した。反応物を、−７８℃で３０分間撹拌し、１時間にわたって２５℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、粗生成物が得られた。Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラムを用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製を行い、凍結乾燥させたところ、２４７ｍｇの純粋な１２−８−２（７５％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １３．９５（ｓ，１Ｈ）、１２．１５（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７１〜２．６２（ｍ，１Ｈ）；２．４３（ｓ，８Ｈ）、０．８０（ｓ，９Ｈ）、０．２２（ｓ，３Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７８５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド（化合物２６９）。
水性ＨＦ（１ｍＬ、４８％）を、ポリプロピレン管中の１２−８（３５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液（４ｍＬ）に、２５℃で添加した。反応物を、２５℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を、Ｋ２ＨＰＯ４（５ｇ、３０ｍＬの水に溶解したもの）の水溶液に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、３５ｍｇの粗中間体が得られた。
【０４３３】
パラジウム炭素（１０ｍｇ、１０重量％）を、上記の粗中間体（３５ｍｇ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（０．５Ｎ、２ｍＬ）に添加した。反応物を、水素でパージし、２５℃で４時間、Ｈ２（バルーン）下で撹拌した。反応混合物を、小さいセライトプラグを通してろ過した。ろ液を濃縮したところ、粗生成物が得られた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０  μ  ＲＰ−１  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：７分間にわたって０→５０％のＢ、３分間にわたって５０→１００％、および５分間にわたって１００％；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。６．４〜８．２分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、６ｍｇの化合物２６９（２工程で２８％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．２５〜２．９３（ｍ，３Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．６０〜２．４８（ｍ，１）、２．２４〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８３．２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３４】
あるいは、化合物２６９を１２−８−２から調製した。水性ＨＦ（１０ｍＬ、４０％）を、ポリプロピレン管中の１２−８−２（２４７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、２５℃で添加した。反応物を、２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、Ｋ２ＨＰＯ４（２０ｇ、１００ｍＬの水に溶解したもの）の水溶液に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、２５０ｍｇの粗中間体が得られた。
【０４３５】
パラジウム炭素（１５０ｍｇ、１０重量％）を、上記の粗中間体（２５０ｍｇ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（０．５Ｎ、６ｍＬ）に添加した。反応物を、水素でパージし、２５℃で１時間、Ｈ２（バルーン）下で撹拌した。反応混合物を、小さいセライトプラグを通してろ過した。ろ液を濃縮したところ、粗生成物が得られた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０  μ  ＲＰ−１  １００Ａカラムを用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製を行い、凍結乾燥させたところ、１０５ｍｇの化合物２６９（２工程で５１％）が得られた。
【０４３６】
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−アミノ−４−（ジメチルアミノ）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド（化合物２７０）。
ＨＮＯ３（１μＬ、６９％）とＨ２ＳＯ４（０．２ｍＬ）との混合物を、化合物２６９（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４溶液（０．５ｍＬ）に、０℃で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を、激しく撹拌されたジエチルエーテル（２０ｍＬ）に滴下して添加した。懸濁液を、小さいセライトパッドを通してろ過し、さらなるジエチルエーテルで数回洗浄した。次に、セライトパッドを、溶離液が無色になるまでＭｅＯＨで溶離した。黄色のＭｅＯＨ溶離液を集め、減圧下で濃縮したところ、粗中間体が得られた。
【０４３７】
パラジウム炭素（２ｍｇ、１０重量％）を、上記の粗中間体のＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）に添加した。反応物を、水素でパージし、２５℃で２時間、Ｈ２（バルーン）下で撹拌した。触媒を、小さいセライトパッドを用いてろ過して取り除いた。ろ液を濃縮したところ、粗生成物が得られた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０  μ  ＲＰ−１  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：７分間にわたって０→５０％のＢ、３分間にわたって５０→１００％、および５分間にわたって１００％；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。１０〜１２分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、３ｍｇの純粋な化合物２７０（２工程で４９％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７５（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、３．２５〜２．９２（ｍ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．６４〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２７〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９８．２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３８】
化合物２７１
無水Ｎａ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、６．３当量）を、化合物２７０（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＰＵ／アセトニトリル（１５０μＬ／５０μＬ）溶液に添加した。臭化ブロモアセチル（２．５μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に添加した。反応物を、２５℃で１０分間撹拌した。ピロリジン（１９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１０当量）を反応混合物に添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中０．５Ｎ、０．７ｍＬ）で酸性化した。得られた混合物を、激しく撹拌されたジエチルエーテル（１０ｍＬ）に滴下して添加した。懸濁液を、小さいセライトパッドを通してろ過し、さらなるジエチルエーテルで数回洗浄した。次に、セライトパッドを、溶離液が無色になるまでＭｅＯＨで溶離した。黄色のＭｅＯＨ溶離液を集め、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が得られた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−１  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：２．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：３０分間にわたって０→５０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、２．０ｍｇの純粋な化合物２７１が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、３．８４〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜２．９０（ｍ，５Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．００（ｍ，５Ｈ）、１．７１〜１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０９．２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
適切なアミンＮＨＲ３Ｒ３を代わりに用いて、化合物２７１〜３０４を同様に調製した。
【０４４０】
化合物２７２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．２２〜２．９０（ｍ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．５９〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１１．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４１】
化合物２７３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、３．２５〜２．８８（ｍ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，６Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．５９〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８３．２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４２】
化合物２７４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、３．２３〜２．９２（ｍ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．９１〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．２７〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．００〜０．９２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９５．２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４３】
化合物２７５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．７０〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜２．９３（ｍ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．５９〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．１０（ｍ，３Ｈ）、１．９０〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．６０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２３．２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４４】
化合物２７６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、３．２５〜２．９４（ｍ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．６０〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２５．３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４５】
化合物２７７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．２５〜２．９２（ｍ，５Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．６０〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１１．２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４６】
化合物２７８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，１Ｈ）、３．２３〜２．９３（ｍ，５Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．２０〜１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．７８〜０．７３（ｍ，１Ｈ）、０．４８〜０．４１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０９．２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４７】
化合物２７９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ）、４．４１〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．２４〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、３．２２〜２．９２（ｍ，３Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．７０〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９５．２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４８】
化合物２８０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．２４〜２．９４（ｍ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６９．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４９】
化合物２８１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．２０〜２．９３（ｍ，１０Ｈ）、２．５６〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．１０（ｍ，３Ｈ）、１．９２〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．３３（ｍ，４Ｈ）、１．３０〜１．１６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５０】
化合物２８２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．２１〜２．９３（ｍ，１４Ｈ）、２．５６〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５１】
化合物２８３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．９８〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜２．８５（ｍ，１２Ｈ）、２．７６〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．５３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５２】
化合物２８４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）、３．９７〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．１２〜２．８６（ｍ，９Ｈ）、２．４９〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．５７〜１．５０（ｍ，１Ｈ），；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５３】
化合物２８５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝５２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，１Ｈ）、４．０４〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．５４〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜２．９７（ｍ，９Ｈ）、２．６０〜２．２３（ｍ，４Ｈ）、１．７１〜１．６２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５４】
化合物２８６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．５１〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．１９〜２．９４（ｍ，９Ｈ）、２．５６〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．２４〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５５】
化合物２８７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、３．２１〜２．９４（ｍ，１１Ｈ）、２．５６〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．６０（ｍ，７Ｈ）、１．３７〜１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１２〜１．０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５６】
化合物２８８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，１Ｈ）、４．１０〜３．８７（ｍ，４Ｈ）、３．６５〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜２．９７（ｍ，９Ｈ）、２．６０〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．２７〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．６４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５７】
化合物２８９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、３．１９〜２．９０（ｍ，１１Ｈ）、２．５６〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．６５（ｍ，５Ｈ）、１．３１〜１．２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５８】
化合物２９０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝５２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、４．００〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜２．９２（ｍ，１１Ｈ）、２．５３〜２．３３（ｍ，３Ｈ）、２．２３〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２７。２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５９】
化合物２９１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｄ，Ｊ＝５６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，４Ｈ）、４．０２（ｓ，１Ｈ）、３．１７〜２．７３（ｍ，１１Ｈ）、２．４８〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６０】
化合物２９２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．２１〜２．９８（ｍ，１１Ｈ）、２．５６〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６１】
化合物２９３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．８０〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜２．８７（ｍ，９Ｈ）、２．４８〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３７〜２．１１（ｍ，５Ｈ）、１．９０〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
化合物２９４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．１８〜２．９２（ｍ，９Ｈ）、２．５５〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６３】
化合物２９５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、３．２４〜２．９３（ｍ，１４Ｈ）、２．５８〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．２８〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６４】
化合物２９６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，１Ｈ）、３．３５〜３．２３（ｍ，４Ｈ）、３．１３〜２．８２（ｍ，９Ｈ）、２．４８〜２．３９（ｓ，１Ｈ）、２．２８〜２．１１（ｓ，１Ｈ）、１．６０〜１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６５】
化合物２９７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、３．６４〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．１９〜２．９１（ｍ，１１Ｈ）、２．５６〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜１．７９（ｍ，５Ｈ）、１．６９〜１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６６】
化合物２９８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，４Ｈ）、５．１０〜５．００（ｍ，２Ｈ）、４．７３〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，１Ｈ）、３．２１〜２．９０（ｍ，９Ｈ）、２．５６〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６７】
化合物２９９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．２２〜２．９１（ｍ，１１Ｈ）、２．５６〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６８】
化合物３００
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｔｔ，Ｊ＝５３．５、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｔｄ，Ｊ＝１５．３、２．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３〜２．９１（ｍ，９Ｈ）、２．５８〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６９】
化合物３０１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．３７〜３．１５（ｍ，１１Ｈ）、２．９７〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．４７〜２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．２７〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．０３（ｍ，３Ｈ）、１．９０〜１．７９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７０】
化合物３０２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ）、４．９０〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．６２〜４．５０（ｍ，５Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、４．３０〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．４０〜３．１２（ｍ，９Ｈ）、２．８０〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．７９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７１】
化合物３０３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｔｔ，Ｊ＝５２．０、４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｔｔ，Ｊ＝２６．８、４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３〜２．８７（ｍ，９Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．６４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７２】
化合物３０４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、３．１８〜２．９５（ｍ，９Ｈ）、２．６０〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．２７〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７３】
臭化ブロモアセチルおよびアミンを、酸塩化物（必要に応じて、適宜、保護される）またはカルボン酸（必要に応じて、適宜、保護される）およびＨＡＴＵなどのカップリング試薬に置き換えて、２７１と同様に化合物３０７〜３１１を調製した。
【０４７４】
化合物３０７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ）、５．３２〜５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２１〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，１Ｈ）、４．０７〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜２．９２（ｍ，１０Ｈ）、２．７０〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．２８〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７５】
化合物３０８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、３．４６〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜２．９０（ｍ，１０Ｈ）、２．５３〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．５５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７６】
化合物３０９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ）、５．１７〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．１１〜３．９８（ｍ，３Ｈ）、３．１３〜２．８５（ｍ，１２Ｈ）、２．５９〜２．４２（ｍ，３Ｈ）、２．１８〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．６１〜１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７７】
化合物３１０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ）、４．６２〜４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、３．５１〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜２．９３（ｍ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．６２〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．０８（ｍ，４Ｈ）、１．７１〜１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９５．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７８】
化合物３１１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ）、４．４２〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，１Ｈ）、３．８２〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜２．９２（ｍ，３Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．７８〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．０４（ｍ，４Ｈ）、１．７１〜１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０９．２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７９】
化合物３０５
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物２７０（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、８当量）、３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を、室温で６時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳ分析により、出発アニリン１２を完全に使い切ったことが示された。次に、反応混合物を、高速で撹拌しながら、４ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に０℃で滴下して添加した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥させた後、所望の生成物化合物３０５が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．６１〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．１９〜２．９０（ｍ，９Ｈ）、２．５５〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．２４〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８０】
化合物３０６
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリドを用いて、化合物３０５と同様に化合物３０６を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．９６〜２．９５（ｍ，９Ｈ）、２．５９〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．２８〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８１】
実施例１３。式Ｖの化合物の合成
スキーム１３：
【化４２】
0005944825.tif 000064
スキーム１３において、「ＲＦ」が、ベンジルまたはＢＯＣを表し；「ＲＦ’」が、ベンジルまたは水素を表す。
【０４８２】
エチル３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルベンゾエート（１３−２）。
エチル２−メトキシ−６−メチルベンゾエート（１３−１、５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、ＴＣＩ  Ｍ１１２０）の塩化メチレン溶液（１００ｍＬ）に、臭素（１．６５ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ、１．２５当量）を０℃で添加した。反応物を、０℃から２５℃まで１２時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム溶液（５％、２０ｍＬ）で急冷し、２０分間撹拌した。得られた混合物を、塩化メチレンで抽出した。組み合わせた塩化メチレン抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、７．２ｇの１３−２が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４８３】
エチル３−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（１３−３）。
ＢＢｒ３（３１ｍＬ、１．０Ｍ、３０．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、粗製の１３−２（７．２ｇ）の塩化メチレン溶液（１００ｍＬ）に、−７８℃で添加した。反応物を、２時間にわたって２５℃まで温めた。反応物を、−７８℃から２５℃まで２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを反応混合物に添加した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、７．１ｇの１３−３が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４８４】
エチル６−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−２−メチルベンゾエート（１３−４）。
粗製の１３−３（７．１ｇ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に、ＮａＨ（１．２４ｇ、油中６０％、３０．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。反応物を、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、ＢｎＢｒ（４．３ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ、１．４当量）を０℃で添加した。反応物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３０：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、８．０ｇの化合物１３−４（３工程で８９％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４８５】
エチル６−（ベンジルオキシ）−３−シアノ−２−メチルベンゾエート（１３−５）。
ＣｕＣＮ（７７０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ、３当量）を、密閉した管中の１３−４（１．０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ、無水）に添加した。反応物を、２００℃で１８分間撹拌し、冷却した。得られた混合物を、Ｈ２Ｏで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、６７０ｍｇの化合物１３−５（８０％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４８６】
６−（ベンジルオキシ）−３−シアノ−２−メチル安息香酸（１３−６）。
ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ、３Ｎ）を、１３−５（５１８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ溶液（５ｍＬ／５ｍＬ）に、５５℃で添加した。反応物を、５５℃から１５時間撹拌し、濃縮した。得られた混合物を、ＨＣｌ（６Ｎ）を用いてｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、５３０ｍｇの粗製の１３−６が得られた。
【０４８７】
６−（ベンジルオキシ）−３−シアノ−２−メチル安息香酸（１３−７−１）。
塩化オキサリル（０．７５ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ、５当量）を、粗製の１３−６（５３０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ、無水）に添加した。ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を得られた混合物に添加した。反応物を、２５℃で１時間撹拌し、濃縮した。得られた固体を、５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させた。フェノール（３３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＭＡＰ（２１３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）、およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ、５当量）を反応混合物に添加した。反応物を、２５℃で１２時間撹拌し、濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを残渣に添加した。有機層を、ＮａＯＨ（１Ｎ）、Ｈ２Ｏ、および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、４００ｍｇの化合物１３−７−１（２工程で６７％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．４５（ｍ，８Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０４８８】
フェニル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）−３−シアノ−２−メチルベンゾエート（１３−７−２）。
１，４ジオキサン／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ／２５ｍＬ）中の化合物１３−７−１（５ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ、２２％）を添加し、混合物を、５分間水素をバブリングすることによってパージし、室温で２時間、１ａｔｍの水素雰囲気下で高速で撹拌した。触媒を、小さいセライトパッドを用いてろ過して取り除き、さらなるメタノール（２ｍＬ×３）で洗浄した。ろ液を濃縮したところ、粗中間体が得られた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．３ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ、触媒量）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の上記の中間体の溶液に添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、所望の生成物１３−７−２が白色の固体として得られた（３．２ｇ、６２％、２工程）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５４．３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８９】
（４ａＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１３Ｓ）−３，７−ビス（ベンジルオキシ）−４ａ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１３−（ジメチルアミノ）−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−４，４ａ，６，１１，１１ａ，１２，１２ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，３−ｄ］イソオキサゾール−１０−カルボニトリル（１３−８−１）。
１３−７−１（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびエノン１−６（３７８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を、ＴＭＥＤＡ（１．１ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ、６．０当量）に−７８℃で添加した。ＬＨＭＤＳ（４．７ｍＬ、１Ｍ、４．６６ｍｍｏｌ、４．０当量）を反応物に−７８℃で添加した。反応物を、−７８℃で３０分間撹拌し、１時間にわたって２５℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、粗生成物が得られた。Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）；グラジエント：１５分間にわたって８０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。５．９〜７．０分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、２５℃でＲｏｔａＶａｐで濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去した。得られたほぼ水性の溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、１５３ｍｇの純粋な１３−８−１（２７％）が得られた。
【０４９０】
（４ａＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−４ａ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１０−シアノ−１３−（ジメチルアミノ）−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−４，４ａ，６，１１，１１ａ，１２，１２ａ，１３−オクタヒドロテトラセノ［２，３−ｄ］イソオキサゾール−７−イルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１３−８−２）。
化合物１３−７−２（４０２ｍｇ、１．１３９ｍｍｏｌ、２当量）およびエノン１−６（２８２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（０．５５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、６当量）を−７８℃で添加した。ＬＨＭＤＳ（３．３ｍＬ、１Ｍ、３．３ｍｍｏｌ、５．６当量）を−７８℃で反応混合物に添加した。反応物を、−７８℃で３０分間撹拌し、１時間にわたって２５℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、生成物１３−８−２が黄色の固体（０．１４ｇ、３２％）として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５．４１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．２６〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ、４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．９４〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．６９〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．７１〜２．５５（ｍ，７Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）、０．９３（ｓ，９Ｈ）、０．３３（ｓ，３Ｈ）、０．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７４２．３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９１】
化合物３１２
水性ＨＦ（１ｍＬ、４８％）を、ポリプロピレン管中の１３−８−１（３５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液（４ｍＬ）に、２５℃で添加した。反応物を、２５℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を、Ｋ２ＨＰＯ４（５ｇ、３０ｍＬの水に溶解したもの）の水溶液に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、１２０ｍｇの粗中間体が得られた。
【０４９２】
パラジウム炭素（５０ｍｇ、１０重量％）を、上記の中間体（１２０ｍｇ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（０．５Ｎ、２ｍＬ）に添加した。反応物を、水素でパージし、２５℃で３時間、Ｈ２（バルーン）下で撹拌した。反応混合物を、小さいセライトプラグを通してろ過した。ろ液を濃縮した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−１  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：７分間にわたって０→７０％のＢ、３分間にわたって７０→１００％、および５分間にわたって１００％；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、２８ｍｇの化合物３１２（２工程で３０％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．２６〜２．９１（ｍ，３）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．７１〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．２７〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．６２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０．２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９３】
あるいは、化合物３１２を１３−８−２から調製した。化合物１３−８−２（１４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＨＦ（５ｍＬ、水中４０％）を添加した。得られた黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、反応溶液を、高速で撹拌しながら、水（２０ｍＬ）中のＫ２ＨＰＯ４（３．１ｇ）の溶液にゆっくりと添加した。混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、粗中間体が得られた。
【０４９４】
上記の粗中間体のＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（０．５Ｎ、５ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、２０％）を添加した。混合物を、５分間水素をバブリングすることによってパージし、室温で１時間、１ａｔｍの水素雰囲気下で高速で撹拌した。触媒を、小さいセライトパッドを用いてろ過して取り除き、さらなるメタノール（５ｍＬ×３）で洗浄した。ろ液を真空で濃縮した。Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）カラムでの分取ＨＰＬＣ精製により、所望の生成物化合物３１２が、黄色の固体（５６ｍｇ、２工程で６８％）として得られた。
【０４９５】
化合物３１３
ＨＮＯ３（２７μＬ、６９％）とＨ２ＳＯ４（０．４ｍＬ）との混合物を、化合物３１２（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４溶液（１ｍＬ）に、０℃で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を、激しく撹拌されたジエチルエーテル（２０ｍＬ）に滴下して添加した。懸濁液を、小さいセライトパッドを通してろ過し、さらなるジエチルエーテルで数回洗浄した。次に、セライトパッドを、溶離液が無色になるまでＭｅＯＨで溶離した。黄色のＭｅＯＨ溶離液を集め、減圧下で濃縮した。
【０４９６】
得られた混合物を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に再溶解させた。パラジウム炭素（２０ｍｇ、１０重量％）を反応物に添加した。反応混合物を、２５℃で３０分間、Ｈ２下で撹拌した。反応混合物を、小さいセライトプラグを通してろ過した。ろ液を濃縮した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−１  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ／水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：４．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：７分間にわたって０→５０％のＢ、３分間にわたって５０→１００％、および５分間にわたって１００％；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、６２ｍｇの化合物３１３（２工程で４０％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．２５〜２．９３（ｍ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．７５〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．２８〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５５．２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９７】
化合物３１４
無水Ｎａ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、６．３当量）を、化合物３１３（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＰＵ／アセトニトリル（１５０μＬ／５０μＬ）溶液に添加した。臭化ブロモアセチル（２．５μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に添加した。反応物を、２５℃で１０分間撹拌した。ピロリジン（１９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１０当量）を反応混合物に添加した。反応物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中０．５Ｎ、０．７ｍＬ）で酸性化した。得られた混合物を、激しく撹拌されたジエチルエーテル（１０ｍＬ）に滴下して添加した。懸濁液を、小さいセライトパッドを通してろ過し、さらなるジエチルエーテルで数回洗浄した。次に、セライトパッドを、溶離液が無色になるまでＭｅＯＨで溶離した。黄色のＭｅＯＨ溶離液を集め、減圧下で濃縮した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ（商標）１０μ  ＲＰ−１  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５ＮのＨＣｌ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：２．０ｍＬ（０．０５ＮのＨＣｌ／水）；グラジエント：３０分間にわたって０→５０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、４．３ｍｇの純粋な１３−１１−１が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、３．３．８４〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜２．９２（ｍ，５Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．７０〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．０１（ｍ，５Ｈ）、１．７２〜１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６６．２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９８】
適切なアミン（ＮＨＲ２Ｒ３）を用いて、化合物３１５〜３３３を同様に調製した。
【０４９９】
化合物３１５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．３０〜２．９２（ｍ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．７１〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．７３〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６８．１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５００】
化合物３１６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，１Ｈ）、３．３０〜２．９４（ｍ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｓ，６Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．７１〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．７３〜１．６２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４０．２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０１】
化合物３１７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．２０〜２．９２（ｍ，５Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．７１〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１３〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．７３〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６８．２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０２】
化合物３１８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、３．２０〜２．７５（ｍ，１０Ｈ）、２．５８〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６２〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、０．８６〜０．８０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０３】
化合物３１９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．２０〜２．８５（ｍ，１１Ｈ）、２．６２〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．５８〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０４】
化合物３２０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．３０〜２．９６（ｍ，１１Ｈ）、２．７２〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５３．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０５】
化合物３２１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．１５〜２．８５（ｍ，１１Ｈ）、２．６２〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．２１〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．５０（ｍ，８Ｈ）、１．３０〜１．１０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０６】
化合物３２２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜２．８５（ｍ，９Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．１０（ｍ，５Ｈ）、１．９０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０７】
化合物３２３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜２．７８（ｍ，９Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２１〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．６１（ｂｒ  ｓ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０８】
化合物３２４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．２５〜２．９３（ｍ，１０Ｈ）、２．６９〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．２８〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．３１（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０９】
化合物３２５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、３．２８〜２．９２（ｍ，１４Ｈ）、２．７０〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．２８〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１０】
化合物３２６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、３．３８〜３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．２５〜２．９８（ｍ，９Ｈ）、２．６８〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．２８〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１１】
化合物３２７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，１Ｈ）、３．３０〜２．８８（ｍ，１４Ｈ）、２．７０〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１２】
化合物３２８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．６、１８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．３０〜２．８８（ｍ，９Ｈ）、２．６４〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．２４〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１３】
化合物３２９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．４６〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２３〜２．８２（ｍ，９Ｈ）、２．６２〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１４】
化合物３３０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ）、５．５０〜５．３８（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、４．００〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜２．８２（ｍ，９Ｈ）、２．６０〜２．２４（ｍ，４Ｈ）、１．６６〜１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１５】
実施例１４。抗菌活性。
本発明の化合物の抗菌活性を、以下のプロトコルにしたがって調べた。
【０５１６】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定
臨床検査標準協会（ｔｈｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＣＬＳＩ）のガイダンス（例えば、ＣＬＳＩ．  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ；ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ。ＣＬＳＩ文書Ｍ１００−Ｓ１９、ＣＬＳＩ、９４０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ、Ｓｕｉｔｅ  １４００、Ｗａｙｎｅ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９０８７−１８９８、ＵＳＡ、２００９）にしたがってＭＩＣを測定した。簡潔に説明すると、凍結した菌株を解凍し、ミューラーヒントンブロス（ＭＨＢ）または他の適切な培地（連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）には血液が必要であり、ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）にはヘミンおよびＮＡＤが必要である）で継代培養した。一晩培養した後、菌株をミューラーヒントン寒天で継代培養し、再び一晩培養した。コロニー形態が適切かおよび汚染がないかどうか、コロニーを観察した。０．５マクファーランド標準に等しい出発接種材料を調製するように、単離されたコロニーを選択した。出発接種材料を、さらなる使用のために、ＭＨＢを用いて１：１２５で希釈した。５．１２８ｍｇ／ｍＬの最終濃度まで滅菌水で希釈することによって、試験化合物を調製した。抗生物質（冷凍貯蔵し、解凍し、解凍から３時間以内に使用する）および化合物を、所望の使用濃度までさらに希釈した。
【０５１７】
測定を以下のように行った。５０μＬのＭＨＢを、９６ウェルプレートのウェル２−１２に添加した。１００μＬの適切に希釈した抗生物質を、ウェル１に添加した。５０μＬの抗生物質を、ウェル１から取り出し、ウェル２に添加し、ウェル２の内容物を、上下に５回ピペット操作することによって混合した。ウェル２中の５０μＬの混合物を取り出し、ウェル３に添加し、上記のように混合した。連続希釈を、同じようにウェル１２まで続けた。全てが５０μＬを含有するように、５０μＬをウェル１２から取り出した。次に、５０μＬの使用接種材料を、全ての試験ウェルに添加した。５０μＬの使用接種材料および５０μＬのＭＨＢを空のウェルに添加することによって、増殖対照ウェルを作製した。次に、プレートを３７℃で一晩培養し、培養器から取り出し、各ウェルを、プレート読み取りミラーで読み取った。細菌の増殖を阻害した試験化合物の最小濃度（ＭＩＣ）を記録した。
【０５１８】
【表２２】
0005944825.tif 000065
【０５１９】
解釈：ＭＩＣ＝２μｇ／ｍＬ。
【０５２０】
接種濃度（生菌数）を測定するためのプロトコル
９０μｌの滅菌した０．９％のＮａＣｌを、９６ウェルマイクロタイタープレートのウェル２−６にピペットで入れた。５０μｌの接種材料を、ウェル１にピペットで入れた。１０μＬをウェル１から取り出し、それをウェル２に添加してから混合した。１０μＬをウェル２から取り出し、ウェル３以降の内容物と混合し、ウェル６まで連続希釈を行った。１０μＬを各ウェルから取り出し、適切な寒天プレート上に塗布した。プレートを一晩培養器に入れた。明らかなコロニーを含むスポット状のコロニーを数えた。コロニーの数に希釈係数を掛けることによって、生菌数を計算した。
【０５２１】
【表２３】
0005944825.tif 000066
【０５２２】
菌株
以下に挙げる１５の菌株を、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定で調べた。
【０５２３】
【表２４】
0005944825.tif 000067
【０５２４】
結果
本発明の化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の値を、表５に示す。
【０５２５】
【表２５】
0005944825.tif 000068
【０５２６】
【表２６】
0005944825.tif 000069
【０５２７】
【表２７】
0005944825.tif 000070
【０５２８】
【表２８】
0005944825.tif 000071
【０５２９】
【表２９】
0005944825.tif 000072
【０５３０】
【表３０】
0005944825.tif 000073
【０５３１】
【表３１】
0005944825.tif 000074
【０５３２】
【表３２】
0005944825.tif 000075
【０５３３】
実施例１５。インビボ活性。
黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の腹腔内接種によるマウスの全身感染症モデル
このモデルにおいて、２４〜４８時間以内に９０〜１００％の死亡率を達成するのに必要とされる、病原性研究によって既に確立された細菌接種材料である、５％のブタの胃粘素と混合された黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ  １３７０９（スミス（Ｓｍｉｔｈ））（マウス１匹当たり１〜２×１０６）を、ＣＤ−１雌マウス（１８〜２０グラム）の腹腔内に注射した。通常、投与群当たり６匹のマウスに、接種の１時間後（ｏｎｅ  ｈｏｕｒ  ｐｏｓｔ−ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）、０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量でのいずれかの化合物１０１、化合物１０５、化合物１４５、化合物１５３、化合物１６６、および化合物２１８、テトラサイクリンまたはチゲサイクリンで静脈内処置した。４８時間後、生存率を計算し、５０％を生存させる用量（ｍｇ／ｋｇ）、すなわち５０％防御用量（ＰＤ５０）を、プロビット解析による計算にしたがって報告した。
【０５３４】
結果
黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ  １３７０９マウス敗血症モデルにおける化合物１０１、化合物１０５、化合物１４５、化合物１５３、化合物１６６、および化合物２１８ならびに比較用のチゲサイクリンおよびテトラサイクリンのＰＤ５０値を、表６に記載する。
【０５３５】
【表３３】
0005944825.tif 000076