(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
通式（I）の構造を有し、
【化１】
0005845279.tif 000035
その中、aは0，1，2，3，4，5，6，7又は8中のいずれかで、
bは1，2，3，4，5，6，7，8又は9中のいずれかで、
a+bは6，7，8又は9中のいずれかで、
fは0、1又は2中のいずれかで、
R1は（C1-C6）アルキリデンが、任意に1〜2個のCH3グループ又は1〜2個のOHグループによって置換されたもので、
R2、R3は‐H、ホルミル基、アセチル基、メチル基、エチル基、ベンジルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、-CH2COOM、ヒドロキシフェニル基中のいずれかで、置換基は同様又は異なるもので、
Mは-H、NH4又はアルカリ金属イオンである、
ことを特徴とする６−デオキシ−６−チオエーテル−アミノ酸シクロデキストリン誘導物。
【請求項２】
前記６−デオキシ−６−チオエーテル−アミノ酸シクロデキストリン誘導物（I）において、fが0である場合には、式（II）の構造となり、
【化２】
0005845279.tif 000036
前記６−デオキシ−６−チオエーテル−アミノ酸シクロデキストリン誘導物（I）において、fが1である場合には、６−デオキシ−６−チオエーテル−アミノ酸シクロデキストリン誘導物は、式（III）の構造となり、
【化３】
0005845279.tif 000037
前記６−デオキシ−６−チオエーテル−アミノ酸シクロデキストリン誘導物（I）において、fが2である場合には、６−デオキシ−６−チオエーテル−アミノ酸シクロデキストリン誘導物は、式（IV）の構造となり、
【化４】
0005845279.tif 000038
前記化合物（II）、（III）と(IV)中、a、b、R1、R2、R3、Mは、請求項１に記載のとおりである、
ことを特徴とする請求項１に記載の６−デオキシ−６−チオエーテル−アミノ酸シクロデキストリン誘導物。
【請求項３】
アミノ酸誘導物（２）をアルカリの存在する条件の下で、ハロゲン化シクロデキストリン（１）と縮合させることによって、６−デオキシ−６−チオエーテル−アミノ酸シクロデキストリン誘導物（I）が得られるステップによって実現され、
反応式：
【化５】
0005845279.tif 000039
その中、a、b、f、R1、R2、R3、Mは請求項１に記載のとおりである、
ことを特徴とする請求項１に記載の６−デオキシ−６−チオエーテル−アミノ酸シクロデキストリン誘導物の調製方法。
【請求項４】
（II）の酸化反応によって、６−デオキシスルホキシド−６−チオエーテル−アミノ酸シクロデキストリン誘導物（III）が得られ、（III）のさらなる酸化によって、６−デオキシスルホン−６−チオエーテル−アミノ酸シクロデキストリン誘導物（IV）が得られるステップによって実現され、
反応式：
【化６】
0005845279.tif 000040
その中、a、b、f、R1、R2、R3、Mは請求項１に記載のとおりで、
前記酸化反応に使われる酸化剤は過酸化塩又は有機過酸化物で、過酸化硫酸や、H2O2、KClO4、H2SO4、KMnO4、Na2O2又はK2O2中のいずれかを採用する、
ことを特徴とする請求項２に記載の６−デオキシ−６−チオエーテル−アミノ酸シクロデキストリン誘導物の調製方法。
【請求項５】
請求項１又は２のいずれかに記載の６−デオキシ−６−チオエーテル−アミノ酸シクロデキストリン誘導物の、筋弛緩拮抗作用薬物調製における使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は化工製薬分野に帰属され、６−デオキシ―６−チオエーテル―アミノ酸シクロデキストリン誘導物およびその調製方法に関するもので、主に６−デオキシスルホキシド−６−チオエーテル−アミノ酸シクロデキストリン誘導物、６−デオキシスルホン−６−チオエーテル―アミノ酸シクロデキストリン誘導物およびその調製方法、および筋弛緩拮抗作用薬物調製中の用途に関するもので、前記化合物は筋弛緩薬物による筋弛緩現象を速やかに逆転させることができ、安全性が高く、反応原料が入手し易く、生産原価が低いなどの特徴がある。
【０００２】
〔技術背景〕
１９８６年Tubashi.I.は、J.A.C.S.上で２−カルボキシチオシクロデキストリンの合成を報道しており、１９９５年Guillo.F.はカルボキシメチルチオシクロデキストリンの合成を報道しており、１９９６年Baer.H.H.とSantoyo-Gonzalez.F.は２，３−ヒドロキシプロピルチオシクロデキストリンを調製した。その構造式は次のとおりである。
【０００３】
【化１】
0005845279.tif 000002
特許CN1402737には類似した化合物の調製が報道されているが、その化学構造は式（A）のとおりである。
【０００４】
【化２】
0005845279.tif 000003
その中、mは0〜7、nは1〜8で、m+n=7又は8である。
Rは（C1-C6）アルキリデン中、任意1〜3個のOHグループ又は（CH2）r-フェニレン―（CH2）t -によって置換されたもので、rとtはそれぞれ独立に0〜4である。
【０００５】
X1はCOOH、CONHR6、NHCOR7、SO2OH、PO（OH）2、O（CH2-CH2-O）u-H、OH又はテトラゾール−５−イルであり、R6は水素、（C1-3）アルキル基、R7はカルボキシルフェニル基、uは１〜３である。
【０００６】
前記化合物構造中にはアミノ酸類構造の置換物は存在しない。
【０００７】
SugammadexはCN1402737中の６−チオエーテルシクロデキストリン誘導物で、２００７年７月にシェリング・プラウ社のsugammadex（Bridion）が市場に出され、通常神経筋遮断薬ロクロニウム臭化物又はベクロニウム臭化物の逆転作用に使われており、直ちに成人が使ったロクロニウム臭化物の作用を逆転することができ、通常子供と青少年（2〜17歳）が使ったロクロニウム臭化物の作用を逆転することができる。
【０００８】
Sugammadexの主な問題は、ただロクロニウム臭化物とベクロニウム臭化物だけに拮抗作用があって、その他の数多くの筋弛緩薬物、例えば、パンクロニウム臭化物や、ピペクロニウム臭化物、ダクロニウム臭化物、キンドニウム臭化物などに対する拮抗効果は良くない欠点があるとのことである。
【０００９】
特許CN101591402には、６−デオキシチオエーテルアミノ酸シクロデキストリン誘導物の構造（Ｂ）およびその調製方法が報道されているが、当該方法は先ずハロゲン化シクロデキストリンを合成してから、スルフヒドリル化合物をアルカリの存在する条件でハロゲン化シクロデキストリンと縮合することによって、６−デオキシチオエーテルアミノ酸シクロデキストリン誘導物が得られる。
【００１０】
【化３】
0005845279.tif 000004
その中、dは0，1，2，3，4，5，6，7，8中のいずれかで、eは1，2，3，4，5，6，7，8，9中のいずれかで、d＋eは6，7，8又は9中のいずれかである。
【００１１】
qは1又は2中のいずれかである。
【００１２】
R 0は（C1-C6）アルキリデンが、任意1〜3個のOHグループ又は（CH2）ｘ- フェニレン―（CH2）ｇ -によって置換されたもので、その中、ｘは0、1、2、3或4中のいずれかで、gは0、1、2、3或4中のいずれかである。
【００１３】
XはCOOH、CONHR8、NHCOR9、SO2OH、PO（OH）2、O（CH2-CH2-O）h -H、OH 又はテトラゾル―５−イル中のいずれかで、その中、R8は水素、（C1-3）アルキル基又はCOOH含有の（C1-3）アルキル基中のいずれかで、R9はカルボキシルフェニル基で、hは1、2又は3中のいずれかである。
【００１４】
本発明化合物は筋弛緩拮抗作用薬物への応用において、患者又は動物の筋弛緩薬物によって生じる神経筋肉弛緩現象を逆転し、筋弛緩薬物による筋肉弛緩などに逆転・拮抗作用がある。
【００１５】
そのメリットはより優れた選択性があるとのことで、しかし、前記化合物構造中にはα-位のアミノ酸およびその誘導物の置換物は含まれていない。
【００１６】
〔発明の内容〕
本発明は、通式（I）の構造を有する、６−デオキシ―６−チオエーテル―アミノ酸シクロデキストリン誘導物を提供することに目的がある。
【００１７】
【化４】
0005845279.tif 000005
その中、aは0，1，2，3，4，5，6，7又は8中のいずれかである。
【００１８】
bは1，2，3，4，5，6，7，8又は9中のいずれかである。
【００１９】
a+bは6，7，8又は9中のいずれかである。
【００２０】
fは0、1又は2中のいずれかである。
【００２１】
R1は（C1-C6）アルキリデンが、任意1〜2個のCH3グループや、1〜2個のOHグループ又は（CH2）ｖ- フェニレン-（CH2）ｋ -によって置換されたもので、その中、ｖは0、1、2、3或4中のいずれかで、ｋは0、1、2、3或4中のいずれかである。
【００２２】
R2、R3はDタイプ、Lタイプ又はラゼミの‐H、ホルミル基、アセチル基、メチル基、エチル基、ベンジルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、-CH2COOM、ヒドロキシフェニル基中のいずれかで、置換基は同様又は異なるものである。
【００２３】
Mは-H、NH4又はアルカリ金属イオンである。
【００２４】
前記６−デオキシ―６−チオエーテル―アミノ酸シクロデキストリン誘導物において、fが0である場合には、式（II）の構造となる。
【００２５】
fが1である場合には、６−デオキシ―６−チオエーテル―アミノ酸シクロデキストリン誘導物は、式（III）の構造となる。
【００２６】
fが2である場合には、６−デオキシ―６−チオエーテル―アミノ酸シクロデキストリン誘導物は、式（IV）の構造となる。
【００２７】
【化５】
0005845279.tif 000006
式（II）、（III）と(IV)中、a、b、R1、R2、R3、Mは、化合物（I）に記載のとおりである。
【００２８】
本発明は、６−デオキシ―６−チオエーテル―アミノ酸シクロデキストリン誘導物の調製方法を提供することにもう一つの目的があるが、次のステップによって実現される。
【００２９】
アミノ酸誘導物（２）をアルカリの存在する条件の下で、ハロゲン化シクロデキストリン（１）と縮合させることによって、６−デオキシ―６−チオエーテル―アミノ酸シクロデキストリン誘導物（I）が得られる。反応式は次の通りである。
【００３０】
【化６】
0005845279.tif 000007
（II）の酸化反応によって、６−デオキシスルホキシド−６−チオエーテルーアミノ酸シクロデキストリン誘導物（III）が得られ、（III）のさらなる酸化によって、６−デオキシスルホン−６−チオエーテル―アミノ酸シクロデキストリン誘導物（IV）が得られるが、反応式は次のとおりである。
【００３１】
【化７】
0005845279.tif 000008
その中、a、b、f、R1 、R2、 R3、Mは化合物（I）に記載のとおりである。
【００３２】
前記シクロデキストリン（１）には、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、δ-シクロデキストリンなどが含まれる。
【００３３】
前記酸化反応に使われる酸化剤は過酸化塩又は有機過酸化物で、過酸化硫酸や、H2O2、KClO4、H2SO4、KMnO4、Na2O2又はK2O2中のいずれかを採用する。
【００３４】
本発明は、６−デオキシ―６−チオエーテル―アミノ酸シクロデキストリン誘導物が筋弛緩拮抗作用薬物の調製における応用方法を提供することにもう一つの目的がある。
【００３５】
本発明によって提供される化合物の生産に使われる原料は入手し易く、調製プロセスが安定で、収率が高く、コストが低く、環境に優しい。筋弛緩薬物に対して、より強い結合力と選択性を有し、筋弛緩薬物に対して、極めて強い逆転・拮抗作用を有し、薬物の効能を向上し、さらに重要なのは本発明化合物の安全性は既知の同類化合物に比べて1倍高くなる。
【００３６】
〔実施例〕
次では実施例に合わせて本発明をさらに説明するが、本発明に対して何らかの方式で制限をするのではない。
【００３７】
＜実施例１＞
【００３８】
【化８】
0005845279.tif 000009
乾燥したベンジルオキシカルボニル−L ―システイン6g(0.024mol) を量り取り、脱水済み60ml DMFを取って、乾燥した３口フラスコに入れて、完全溶解の無色溶液になるまで撹拌する。定温の冷却バスにて反応液の温度を−２０℃に下げて、数回に分けてゆっくりと水素化ナトリウム（60%）2.35g(0.059mol)を入れて、アルゴンガスで保護しながら、ミキサーで撹拌し、温度を−５℃以下にコントロールし、添加が終わると引き続き気泡が出なくなるまで撹拌してから、約５℃のバスに入れ替えて２〜３ｈ(気泡が出なくなるまで)反応させる。
【００３９】
アイスバスの温度を１０℃以下にコントロールし、６−ペルデオキシ−６−ペル沃化―γ―シクロデキストリン2.29g(1.05mmol)をＤMF中に溶かしてから、上記ベンジルオキシカルボニル−L ―システインナトリウム塩溶液中に入れて、アルゴンガスで保護しながら、ミキサーで均一に撹拌する。それから、反応液の温度を段々７０℃まで上げて、１２ｈ反応させてから、反応液の温度を室温まで冷やして、ろ過し、フィルターケーキをアセトンでヨードイオンがなくなるまで洗浄し、減圧・乾燥することによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−L ―グリシンメチル）チオエーテル−γ−シクロデキストリンナトリウム塩（ＣＤ−１）が得られるが、収率は５０％である。
【００４０】
CD-1が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ2.69,2.44(CH2,m,2H)、3.02(CH,m,H)、3.06,2.81(CH2,m,2H)、3.73(2CH,m,2H)、4.19(CH,m,H)、4.7(CH,m,H)、5.03(CH,s,H) 、5.05(CH2,s,2H) 、7.33(2CH,s,2H) 、7.37(CH,s,H) 、7.39(2CH,s,2H)ppm。
【００４１】
＜実施例２＞
【００４２】
【化９】
0005845279.tif 000010
CD-1 16.86g（5mmol）を20mlの酢酸中に浮遊させ、撹拌しながら0.85g(7.5mmol)30% H2O2水溶液を滴り入れて、室温にて６時間反応させてから、反応液中にアルコールを入れて固体を析出させ、メタノールで再結晶させることによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−L ―グリシンメチル）スルホキシド −γ−シクロデキストリン（ＣＤ−２）が得られるが、収率は９０％である。ろ過液中の過量のH2O2はチオ硫酸ナトリウムを入れて除去する。
【００４３】
CD-2が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ2.83,2.58(CH2,m,2H)、3.02(CH,m,H)、3.18,2.93(CH2,m,2H)、3.73(2CH,m,2H)、3.9(CH,m,H)、4.4(CH,m,H)、5.03(CH,s,H) 、5.05(CH2,s,2H) 、7.33(2CH,s,2H) 、7.37(CH,s,H) 、7.39(2CH,s,2H)ppm。
【００４４】
CD-1 16.86g（5mmol）を20mlの酢酸中に浮遊させ、撹拌しながら2.83g(25mmol)30% H2O2水溶液を滴り入れて、４０〜６０℃にて５時間維持させてから、反応液中にアルコールを入れて固体を析出させ、メタノールで再結晶させることによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−L ―グリシンメチル）スルフォン −γ−シクロデキストリン（ＣＤ−３）が得られるが、収率は８８％である。ろ過液中の過量のH2O2はチオ硫酸ナトリウムを入れて除去する。
【００４５】
CD-3が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ3.02(CH,m,H)、3.66,3.41(CH2,m,2H)、4.03,3.78(CH2,m,2H)、3.73(2CH,m,2H)、3.9(CH,m,H)、4.4(CH,m,H)、5.03(CH,s,H) 、5.05(CH2,s,2H) 、7.33(2CH,s,2H) 、7.37(CH,s,H) 、7.39(2CH,s,2H)ppm。
【００４６】
＜実施例３＞
【００４７】
【化１０】
0005845279.tif 000011
室温の下で、CD-1（11.33g，3.36mmol）を氷酢酸（30ml）中に溶かし、撹拌しながら塩化水素ガスを通し、引き続き反応が完全に終わるまでＴＬＣトラッキングを行い、形成された塩化ナトリウム固体をろ過・除去し、母液中にすでに塩素イオンがないことを確認してから、母液中にアセトンを入れて析出沈殿させて、ろ過・乾燥することによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（α−Ｌ−グリシンメチル）チオエーテル−γーシクロデキストリン（ＣＤ−４）が得られるが、収率は９２％である。
【００４８】
CD-4が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ2.69,2.44(CH2,m,2H)、3.02(CH,m,H)、3.06,2.81(CH2,m,2H)、3.73(2CH,m,2H)、3.77(CH,m,H)、4.19(CH,m,H)、5.03(CH,s,H)ppm。
【００４９】
＜実施例４＞
【００５０】
【化１１】
0005845279.tif 000012
室温の下で、CD-2（11.32g，3.36mmol）を氷酢酸（30ml）中に溶かし、撹拌しながら塩化水素ガスを通し、引き続き反応が完全に終わるまでＴＬＣトラッキングを行い、反応中にアセトンを入れて析出沈殿させて、ろ過・乾燥することによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（α−Ｌ−グリシンメチル）スルホキシド −γ−シクロデキストリン（ＣＤ−５）が得られるが、収率は９１％である。
【００５１】
CD-5が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ2.83,2.58(CH2,m,2H)、3.02(CH,m,H)、3.18,2.93(CH2,m,2H)、3.5(CH,m,H)、3.73(2CH,m,2H)、3.9(CH,m,H)、5.03(CH,s,H)ppm。
【００５２】
＜実施例５＞
【００５３】
【化１２】
0005845279.tif 000013
室温の下で、CD-3（11.75g，3.36mmol）を氷酢酸（30ml）中に溶かし、撹拌しながら塩化水素ガスを通し、引き続き反応が完全に終わるまでＴＬＣトラッキングを行い、反応中にアセトンを入れて析出沈殿させて、ろ過・乾燥することによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（α−Ｌ−グリシンメチル）スルホン −γ−シクロデキストリン（ＣＤ−６）が得られるが、収率は８７％である。
【００５４】
CD-6が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ3.02(CH,t,H)、3.5(CH,m,H)、3.66,3.41(CH2,m,2H)、3.73(2CH,m,2H)、3.9(CH,m,H)、4.03,3.78(CH2,m,2H)、5.03(CH,s,H)ppm。
【００５５】
＜実施例６＞
【００５６】
【化１３】
0005845279.tif 000014
CD-4 3.42g(1.61mmol)を2mlの水中に溶かし、アイスバスにて撹拌しながら水酸化ナトリウム0.064g(1.61mmol)の水溶液を入れて、十分撹拌し、反応が完全に終わるまでＴＬＣトラッキングを行う。反応液をアセトン中に注入して固体を完全に析出させてから、ろ過し、フィルターケーキをアセトンで洗浄し、乾燥することによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（α−Ｌ−グリシンメチル）チオエーテル −γーシクロデキストリンナトリウム塩（ＣＤ−７）が得られるが、収率は９８％である。
【００５７】
CD-7が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ2.69,2.44(CH2,m,2H)、3.02(CH,m,H)、3.06,2.81(CH2,m,2H)、3.73(3CH,m,3H)、4.19(CH,m,H)、5.03(CH,s,H)ppm。
【００５８】
＜実施例７＞
【００５９】
【化１４】
0005845279.tif 000015
Ｎ−アセチルシステイン23.7g(0.088mol) を量り取り、乾燥した160mlDMFを取って、乾燥した３口フラスコに入れて、完全溶解されるまで撹拌する。定温の冷却バスにて反応液の温度を約−１０℃に下げて、数回に分けてゆっくりと水素化ナトリウム（60%）8.81gを入れて、アルゴンガスで保護しながら、ミキサーで撹拌し、温度を−５℃以下にコントロールし、添加が終わると引き続き気泡が出なくなるまで撹拌してから、約５℃のバスに入れ替えて、気泡が出なくなるまで(約２〜３ｈ)反応させる。
【００６０】
アイスバスの温度を約５℃にコントロールし、６−ペルデオキシ−６−ペル沃化―γ―シクロデキストリン8.38g(3.85mmol)をＤMF中に溶かしてから、上記完全に反応されたＮ−アセチルシステインナトリウム塩の反応液中に入れて、アルゴンガスで保護しながら、ミキサーで均一に混合させてから、引き続き３０ｍｉｎ撹拌する。それから、反応液の温度を段々７０℃まで上げて、１２ｈ反応させてから、反応液の温度を室温まで冷やして、ろ過し、フィルターケーキを先ずＤＭＦで２回洗浄し、再びアセトンでトリフェニルホスフィン とトリフェニルホスフィンオキシドがなくなるまで洗浄し、減圧・乾燥することによって、ナトリウム塩の粗製品が得られる。ナトリウム塩の粗製品を氷酢酸に溶かしてから、アイスバスにて溶液中に乾燥した塩化水素ガスを通し、２０ｍｉｎ後に白色の固体が析出されるが、白色の固体が析出しなくなるまで待ってから（約１ｈ）ろ過をする。ろ過液中に段々乾燥したアセトンを入れると固体が析出されるが、ろ過し、フィルターケーキをアセトンで酸の味がなくなるまで洗浄し、減圧・乾燥することによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（Ｎ−アセチルグリシンメチル）チオエーテル−γ−シクロデキストリン（ＣＤ−８）が得られるが、収率は４８％である。
【００６１】
CD-8が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ2.02(CH3,m,3H)、2.69,2.44(CH2,m,2H)、3.02(CH,m,H)、3.06,2.81(CH2,m,2H)、3.73(2CH,m,2H)、4.19(CH,m,H)、4.74(CH,m,H)、5.03(CH,s,H)ppm。
【００６２】
＜実施例８＞
【００６３】
【化１５】
0005845279.tif 000016
CD-8 3.96g(1.61mmol)を10ml水中に溶かし、アイスバスにて撹拌しながら水酸化ナトリウム0.064g(1.61mmol)を入れて、十分撹拌し、反応が完全に終わるまでＴＬＣトラッキングを行う。反応液をアセトン中に注入して固体を完全に析出させてから、ろ過し、フィルターケーキをアセトンで洗浄し、乾燥することによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（Ｎ−アセチルグリシンメチル）チオエーテル −γ−シクロデキストリンナトリウム塩（ＣＤ−９）が得られるが、収率は９６％である。
【００６４】
CD-9が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ2.02(CH3,m,3H)、2.69,2.44(CH2,m,2H)、3.02(CH,m,H)、3.06,2.81(CH2,m,2H)、3.73(2CH,m,2H)、4.19(CH,m,H)、4.70(CH,m,H)、5.03(CH,s,H)ppm。
【００６５】
＜実施例９＞
【００６６】
【化１６】
0005845279.tif 000017
乾燥済みＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシル−Ｌ−システイン5.31g(0.024mol)を量り取り、乾燥済み40ml DMFを取って、乾燥した３口フラスコに入れて、完全溶解されるまで撹拌する。定温の冷却バスにて反応液の温度を約−１５℃に下げて、数回に分けてゆっくりと水素化ナトリウム（60%）2.35g（0.059mol）を入れて、アルゴンガスで保護しながら、ミキサーで撹拌し、温度を−５℃以下にコントロールし、添加が終わると引き続き気泡が出なくなるまで撹拌してから、約５℃のバスに入れ替えて、２〜３ｈ（気泡が出なくなるまで）反応させる。
【００６７】
アイスバスの温度を約１０℃にコントロールし、６−ペルデオキシ−６−ペル沃化―γ―シクロデキストリン2.29g(1.05mmol)のＤMF溶液を、上記Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシル−Ｌ−システインナトリウム塩の溶液中に注入して、アルゴンガスで保護しながら、ミキサーで均一に混合させてから、引き続き３０ｍｉｎ撹拌する。それから、反応液の温度を段々７０℃まで上げて、１２ｈ反応させてから、反応液の温度を室温まで冷やして、ろ過し、フィルターケーキを先ずＤＭＦで２回洗浄し、再びアセトンでトリヨードイオンがなくなるまで洗浄し、減圧・乾燥することによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシル−Ｌ−グリシンメチル）チオエーテル−γ−シクロデキストリンナトリウム塩（ＣＤ−１０）が得られるが、収率は４６％である。
【００６８】
CD-10が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ1.42(3CH3,m,9H)、2.69,2.44(CH2,m,2H)、3.02(CH,m,H)、3.06,2.81(CH2,m,2H)、3.5(CH,m,H)、3.73(2CH,m,2H)、4.19(CH,m,H)、4.7(CH,m,H)、5.03(CH,s,H)ppm。
【００６９】
＜実施例１０＞
【００７０】
【化１７】
0005845279.tif 000018
CD-10 15.5g（5mmol）を20mlの酢酸中に浮遊させ、撹拌しながら0.85g(7.5mmol)30% H2O2水溶液を滴り入れて、室温にて６時間反応させてから、反応液中にアルコールを入れて固体を析出させ、メタノールで再結晶させることによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシル−L ―グリシンメチル）スルホキシド −γ−シクロデキストリン（ＣＤ−１１）が得られるが、収率は９０．２％である。ろ過液中の過量のH2O2はチオ硫酸ナトリウムを入れて除去する。
【００７１】
CD-11が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ1.42(3CH3,m,9H)、2.83,2.58(CH2,m,2H)、3.02(CH,m,H)、3.18,2.93(CH2,m,2H)、3.73(2CH,m,2H)、3.9(CH,m,H)、4.4(CH,m,H)、5.03(CH,s,H)ppm。
【００７２】
CD-10 15.5g（5mmol）を20mlの酢酸中に浮遊させ、撹拌しながら2.83g(25mmol)30% H2O2水溶液を滴り入れて、４０〜６０℃にて５時間反応させてから、反応液中にアルコールを入れて固体を析出させ、メタノールで再結晶させることによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシル−L ―グリシンメチル）スルホン −γ−シクロデキストリン（ＣＤ−１２）が得られるが、収率は９１．３％である。ろ過液中の過量のH2O2はチオ硫酸ナトリウムを入れて除去する。
【００７３】
CD-12が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ1.42(3CH3,m,9H)、3.02(CH,m,H)、3.66,3.41(CH2,m,2H)、4.03,3.78(CH2,m,2H)、3.73(2CH,m,2H)、3.9(CH,m,H)、4.4(CH,m,H)、5.03(CH,s,H)ppm。
【００７４】
＜実施例１１＞
【００７５】
【化１８】
0005845279.tif 000019
ベンジルオキシカルボニル−L ―ホモシステイン24.93g(0.088mol)を量り取り、乾燥済み160mlDMFを取って、乾燥した３口フラスコに入れて、固体が完全溶解されるまで撹拌する。定温の冷却バスにて反応液の温度を約−１０℃に下げて、数回に分けてゆっくりと水素化ナトリウム（60%）8.81gを入れて、アルゴンガスで保護しながら、ミキサーで撹拌し、温度を−５℃以下にコントロールし、添加が終わると引き続き気泡が出なくなるまで撹拌してから、約５℃のバスに入れ替えて、気泡が出なくなるまで(約２〜３ｈ)反応させる。撹拌中は反応液が粘っこくなるが、ＤＭＦを追加することができる。
【００７６】
アイスバスの温度を約５℃にコントロールし、６−ペルデオキシ−６−ペル沃化―γ―シクロデキストリン8.38g(3.85mmol)のＤMF溶液を、上記完全に反応されたベンジルオキシカルボニル−L ―ホモシステインナトリウム塩の反応液中に入れて、30mlDMFで反応フラスコ洗い、産物が全て反応液に入るようにする。アルゴンガスで保護しながら、ミキサーで均一に混合させてから、引き続き３０ｍｉｎ撹拌する。それから、反応液の温度を段々７０℃まで上げて、１２ｈ反応させてから、反応液の温度を室温まで冷やして、ろ過し、フィルターケーキを先ずＤＭＦで２回洗浄し、再びアセトンでトリフェニルホスフィンとトリフェニルホスフィンオキシドがなくなるまで洗浄し、減圧・乾燥することによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル −Ｌ−グリシンエチル）チオエーテル−γ−シクロデキストリンナトリウム塩（ＣＤ−１３）が得られるが、収率は４３％である。
【００７７】
CD-13が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ2.15(CH2,m,2H)、2.44(CH2,m,2H)、2.69,2.44(CH2,m,2H)、3.02(CH,m,H)、4.19(CH,m,H)、3.73(2CH,m,2H)、4.42(CH,m,H)、5.03(CH,s,H)、5.05(CH,s,H)、7.33(2CH,m,2H)、7.37(CH,m,H)、7.39(2CH,m,2H)ppm。
【００７８】
＜実施例１２＞
【００７９】
【化１９】
0005845279.tif 000020
CD-13 15.24g（5mmol）を20mlの酢酸中に浮遊させ、撹拌しながら0.85g(7.5mmol)30% H2O2水溶液を滴り入れて、室温にて６時間反応させてから、反応液中にアルコールを入れて固体を析出させ、メタノールで再結晶させることによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−L ―グリシンエチル）スルホキシド −γ−シクロデキストリン（ＣＤ−１４）が得られるが、収率は８７．６％である。ろ過液中の過量のH2O2はチオ硫酸ナトリウムを入れて除去する。
【００８０】
CD-14が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ2.12(CH2,m,2H)、2.57 (CH2,m,2H)、2.83,2.58(CH2,m,2H)、3.02(CH,m,H)、3.9(CH,m,H)、3.73(2CH,m,2H)、4.42(CH,m,H)、5.03(CH,s,H)、5.05(CH,s,H)、7.33(2CH,m,2H)、7.37(CH,m,H)、7.39(2CH,m,2H)ppm。
【００８１】
CD-13 15.24g（5mmol）を20mlの酢酸中に浮遊させ、撹拌しながら2.83g(25mmol)30% H2O2水溶液を滴り入れて、４０〜６０℃にて５時間反応させてから、反応液中にアルコールを入れて固体を析出させ、メタノールで再結晶させることによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−L ―グリシンエチル）スルホン −γ−シクロデキストリン（ＣＤ−１５）が得られるが、収率は８４．３％である。ろ過液中の過量のH2O2はチオ硫酸ナトリウムを入れて除去する。
【００８２】
CD-15が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ2.34(CH2,m,2H)、3.02(CH,m,H)、3.41 (CH2,m,2H)、3.66,3.41(CH2,m,2H)、3.9(CH,m,H)、3.73(2CH,m,2H)、4.42(CH,m,H)、5.03(CH,s,H)、5.05(CH,s,H)、7.33(2CH,m,2H)、7.37(CH,m,H)、7.39(2CH,m,2H)ppm。
【００８３】
＜実施例１３＞
【００８４】
【化２０】
0005845279.tif 000021
室温の下で、CD-13（10.62g，3.36mmol）を氷酢酸（30ml）中に溶かし、撹拌しながら塩化水素ガスを通し、引き続き反応が完全に終わるまでＴＬＣトラッキングを行い、形成された塩化ナトリウム固体をろ過・除去し、母液中にすでに塩素イオンがないことを確認してから、母液中にアセトンを入れて析出沈殿させて、ろ過・乾燥することによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（α−Ｌ−アミノ酸エチル）チオエーテル−γ−シクロデキストリン（ＣＤ−１６）が得られるが、収率は８９．２％である。
【００８５】
CD-16が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ2.15(CH2,m,2H)、2.44(CH2,m,2H) 、2.69,2.44(CH2,m,2H)、3.02(CH,m,H)、3.49(CH,m,H)、3.73(2CH,m,2H)、4.19(CH,m,H)、5.03(CH,s,H)ppm。
【００８６】
＜実施例１４＞
【００８７】
【化２１】
0005845279.tif 000022
CD-16 3.54g(1.61mmol)を2ml水中に溶かし、アイスバスにて撹拌しながら水酸化ナトリウム0.064g(1.61mmol)を入れて、十分撹拌し、反応が完全に終わるまでＴＬＣトラッキングを行う。反応液をアセトン中に注入して固体を完全に析出させてから、ろ過し、フィルターケーキをアセトンで洗浄し、乾燥することによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（α−Ｌ−アミノ酸エチル）チオエーテル −γ−シクロデキストリンナトリウム塩（Ｃ−１７）が得られるが、収率は９４％である。
【００８８】
CD-17が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ2.15(CH2,m,2H)、2.44(CH2,m,2H) 、2.69,2.44(CH2,m,2H)、3.02(CH,m,H)、3.45(CH,m,H)、3.73(2CH,m,2H)、4.19(CH,m,H)、5.03(CH,s,H)ppm。
【００８９】
＜実施例１５＞
【００９０】
【化２２】
0005845279.tif 000023
ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−ペニシラミン24.93g(0.088mol)を量り取り、乾燥済み160mlDMFを取って、乾燥した３口フラスコに入れて、固体が完全溶解されるまで撹拌する。定温の冷却バスにて反応液の温度を約−１０℃に下げて、数回に分けてゆっくりと水素化ナトリウム（60%）8.81gを入れて、アルゴンガスで保護しながら、ミキサーで撹拌し、温度を−５℃以下にコントロールし、添加が終わると引き続き気泡が出なくなるまで撹拌してから、約５℃のバスに入れ替えて、気泡が出なくなるまで(約２〜３ｈ)反応させる。撹拌中は反応液が粘っこくなるが、ＤＭＦを追加することができる。
【００９１】
アイスバスの温度を約５℃にコントロールし、６−ペルデオキシ−６−ペル沃化―γ―シクロデキストリン8.38g(3.85mmol)のＤMF溶液を、上記完全に反応されたベンジルオキシカルボニル−Ｄ ―ペニシラミンナトリウム塩の反応液中に入れて、30mlDMFで反応フラスコ洗い、産物が全て反応液に入るようにする。アルゴンガスで保護しながら、ミキサーで均一に混合させてから、引き続き３０ｍｉｎ撹拌する。それから、反応液の温度を段々７０℃まで上げて、１２ｈ反応させてから、反応液の温度を室温まで冷やして、ろ過し、フィルターケーキを先ずＤＭＦで２回洗浄し、再びアセトンでトリフェニルホスフィンとトリフェニルホスフィンオキシドがなくなるまで洗浄し、減圧・乾燥することによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル −Ｄ−グリシンジメチル）チオエーテル−γ−シクロデキストリンナトリウム塩（ＣＤ−１８）が得られるが、収率は４４％である。
【００９２】
CD-18が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ1.35(2CH3,m,6H)、2.69,2.44(CH2,m,2H)、3.02(CH,m,H)、3.73(2CH,m,2H)、4.19(CH,m,H)、4.68(CH,m,H)、5.03(CH,s,H) 、5.05(CH,s,H)、7.33(2CH,m,2H)、7.37(CH,m,H)、7.39(2CH,m,2H)ppm。
【００９３】
＜実施例１６＞
【００９４】
【化２３】
0005845279.tif 000024
室温の下で、CD-18（12.51g，3.36mmol）を氷酢酸（30ml）中に溶かし、撹拌しながら塩化水素ガスを通し、引き続き反応が完全に終わるまでＴＬＣトラッキングを行い、形成された塩化ナトリウム固体をろ過・除去し、母液中にすでに塩素イオンがないことを確認してから、母液中にアセトンを入れて析出沈殿させて、ろ過・乾燥することによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（α−Ｄ−アミノ酸ジメチル）スルホキシド−γ−シクロデキストリン（ＣＤ−１９）が得られるが、収率は８２．７％である。
【００９５】
CD-19が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ1.35(2CH3,s,6H)、2.69,2.44(CH2,m,2H)、3.02(CH,m,H)、3.73(2CH,m,2H)、3.75(CH,m,H)、4.19(CH,m,H)、5.03(CH,s,H)ppm。
【００９６】
＜実施例１７＞
【００９７】
【化２４】
0005845279.tif 000025
CD-19 3.79g(1.61mmol)を2ml水中に溶かし、アイスバスにて撹拌しながら水酸化ナトリウム0.064g(1.61mmol)を入れて、十分撹拌し、反応が完全に終わるまでＴＬＣトラッキングを行う。反応液をアセトン中に注入して固体を完全に析出させてから、ろ過し、フィルターケーキをアセトンで洗浄し、乾燥することによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（α−Ｄ−アミノ酸ジメチル）スルホキシド −γ−シクロデキストリンナトリウム塩（Ｃ−２０）が得られるが、収率は９３．５％である。
【００９８】
CD-20が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ1.35(2CH3,s,6H)、2.69,2.44(CH2,m,2H)、3.02(CH,m,H)、3.71(CH,m,H)、3.73(2CH,m,2H)、4.19(CH,m,H)、5.03(CH,s,H)ppm。
【００９９】
＜実施例１８＞
【０１００】
【化２５】
0005845279.tif 000026
乾燥済みベンジルオキシカルボニル−Ｌ−システイン 6g(0.024mol)を量り取り、乾燥済み60ml DMFを取って、乾燥した３口フラスコに入れて、完全溶解の無色溶液になるまで撹拌する。定温の冷却バスにて反応液の温度を約−２０℃に下げて、数回に分けてゆっくりと水素化ナトリウム（60%）2.35g(0.059mol)を入れて、アルゴンガスで保護しながら、ミキサーで撹拌し、温度を−５℃以下にコントロールし、添加が終わると引き続き気泡が出なくなるまで撹拌してから、約５℃のバスに入れ替えて、約２〜３ｈ(気泡が出なくなるまで)反応させる。
【０１０１】
アイスバスの温度を１０℃以下にコントロールし、６−ペルデオキシ−６−ペル沃化―β―シクロデキストリン2g(1.05mmol)をＤMF中に溶かして、上記ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−システインナトリウム塩の溶液中に入れて、アルゴンガスで保護しながら、ミキサーで均一に混合させる。それから、反応液の温度を段々７０℃まで上げて、１２ｈ反応させてから、反応液の温度を室温まで冷やして、ろ過し、フィルターケーキをヨードイオンがなくなるまで洗浄し、減圧・乾燥することによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル −Ｌ−グリシンメチル）チオエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム塩（ＣＤ−２１）が得られるが、収率は５６％である。
【０１０２】
CD-21が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ2.69,2.44(CH2,m,2H)、3.02(CH,m,H)、3.06,2.81(CH2,m,2H)、3.73(2CH,m,2H)、4.19(CH,m,H)、4.7(CH,m,H)、5.03(CH,s,H) 、5.05(CH2,s,2H) 、7.33(2CH,s,2H) 、7.37(CH,s,H) 、7.39(2CH,s,2H)ppm。
【０１０３】
＜実施例１９＞
【０１０４】
【化２６】
0005845279.tif 000027
CD-21 14.75g（5mmol）を20mlの酢酸中に浮遊させ、撹拌しながら0.85g(7.5mmol)30% H2O2水溶液を滴り入れて、室温にて６時間反応させてから、反応液中にアルコールを入れて固体を析出させ、メタノールで再結晶させることによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−L ―グリシンメチル）スルホキシド −β−シクロデキストリン（ＣＤ−２２）が得られるが、収率は８３．５％である。ろ過液中の過量のH2O2はチオ硫酸ナトリウムを入れて除去する。
【０１０５】
CD-22が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ2.83,2.58(CH2,m,2H)、3.02(CH,m,H)、3.18,2.93(CH2,m,2H)、3.73(2CH,m,2H)、3.9(CH,m,H)、4.4(CH,m,H)、5.03(CH,s,H) 、5.05(CH2,s,2H) 、7.33(2CH,s,2H) 、7.37(CH,s,H) 、7.39(2CH,s,2H)ppm。
【０１０６】
CD-21 14.75g（5mmol)を20mlの酢酸中に浮遊させ、撹拌しながら2.83g(25mmol)30% H2O2水溶液を滴り入れて、４０〜６０℃にて５時間反応させてから、反応液中にアルコールを入れて固体を析出させ、メタノールで再結晶させることによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−L ―グリシンメチル）スルホン −β−シクロデキストリン（ＣＤ−２３）が得られるが、収率は８１．６％である。ろ過液中の過量のH2O2はチオ硫酸ナトリウムを入れて除去する。
【０１０７】
CD-23が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ3.02(CH,m,H)、3.66,3.41(CH2,m,2H)、4.03,3.78(CH2,m,2H)、3.73(2CH,m,2H)、3.9(CH,m,H)、4.4(CH,m,H)、5.03(CH,s,H) 、5.05(CH2,s,2H) 、7.33(2CH,s,2H) 、7.37(CH,s,H) 、7.39(2CH,s,2H)ppm。
【０１０８】
＜実施例２０＞
【０１０９】
【化２７】
0005845279.tif 000028
６−ペルデオキシ−６−ペル（α−Ｄ−グリシンメチル）チオエーテル −β−シクロデキストリン（CD-24）2.99g(1.61mmol)を2ml水中に溶かし、アイスバスにて撹拌しながら水酸化ナトリウム0.064g(1.61mmol)を入れて、十分撹拌し、反応が完全に終わるまでＴＬＣトラッキングを行う。反応液をアセトン中に注入して固体を完全に析出させてから、ろ過し、フィルターケーキをアセトンで洗浄し、乾燥することによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（α−Ｄ−グリシンメチル）チオエーテル −β−シクロデキストリンナトリウム塩（Ｃ−２５）が得られるが、収率は９８％である。
【０１１０】
CD-25が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ2.69,2.44(CH2,m,2H)、3.02(CH,m,H)、3.06,2.81(CH2,m,2H)、3.73(3CH,m,3H)、4.19(CH,m,H)、5.03(CH,s,H)ppm。
【０１１１】
＜実施例２１＞
【０１１２】
【化２８】
0005845279.tif 000029
６−ペルデオキシ−６−ペル（Ｎ−メチル−Ｄ−システイン）チオエーテル −β−シクロデキストリン（CD-26）3.6g(1.61mmol)を2ml水中に溶かし、アイスバスにて撹拌しながら水酸化ナトリウム0.064g(1.61mmol)を入れて、十分撹拌し、反応が完全に終わるまでＴＬＣトラッキングを行う。反応液をアセトン中に注入して固体を完全に析出させてから、ろ過し、フィルターケーキをアセトンで洗浄し、乾燥することによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（Ｎ−メチル−Ｄ−システイン）チオエーテル −β−シクロデキストリンナトリウム塩（Ｃ−２７）が得られるが、収率は９７％である。
【０１１３】
CD-27が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ2.47(CH3,m,3H)、2.69,2.44(CH2,m,2H)、2.91,2.66(CH2,m,2H)、3.02(CH,m,H)、3.73(3CH,m,3H)、4.19(CH,m,H)、5.03(CH,s,H)ppm。
【０１１４】
＜実施例２２＞
【０１１５】
【化２９】
0005845279.tif 000030
６−ペルデオキシ−６−ペル（Ｎ−エチル−Ｄ−システイン）チオエーテル −β−シクロデキストリン（CD-28）3.6g(1.61mmol)を2ml水中に溶かし、アイスバスにて撹拌しながら水酸化ナトリウム0.064g(1.61mmol)を入れて、十分撹拌し、反応が完全に終わるまでＴＬＣトラッキングを行う。反応液をアセトン中に注入して固体を完全に析出させてから、ろ過し、フィルターケーキをアセトンで洗浄し、乾燥することによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（Ｎ−エチル−Ｄ−システイン）チオエーテル −β−シクロデキストリンナトリウム塩（Ｃ−２９）が得られるが、収率は９４．３％である。
【０１１６】
CD-29が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ1.00(CH3,m,3H)、2.59 (CH2,m,2H)、2.69,2.44(CH2,m,2H)、2.91,2.66(CH2,m,2H)、3.02(CH,m,H)、3.73(3CH,m,3H)、4.19(CH,m,H)、5.03(CH,s,H)ppm。
【０１１７】
＜実施例２３＞
【０１１８】
【化３０】
0005845279.tif 000031
Ｎ−アセチル−Ｄ−システイン23.7g(0.088mol)を量り取り、乾燥済み60ml DMFを取って、乾燥した３口フラスコに入れて、完全に溶けるまで撹拌する。定温の冷却バスにて反応液の温度を約−１０℃に下げて、数回に分けてゆっくりと水素化ナトリウム（60%）8.81gを入れて、アルゴンガスで保護しながら、ミキサーで撹拌し、温度を−５℃以下にコントロールし、添加が終わると引き続き気泡が出なくなるまで撹拌してから、約５℃のバスに入れ替えて、気泡が出なくなるまで(約２〜３ｈ)反応させる。
【０１１９】
アイスバスの温度を約５℃にコントロールし、６−ペルデオキシ−６−ペル沃化―γ―シクロデキストリン8.38g(3.85mmol)のＤMF溶液を、上記完全に反応されたＮ−アセチルシステインナトリウム塩の反応液中に入れて、アルゴンガスで保護しながら、ミキサーで均一に混合させてから、引き続き３０ｍｉｎ撹拌する。それから、反応液の温度を段々７０℃まで上げて、１２ｈ反応させてから、反応液の温度を室温まで冷やして、ろ過し、フィルターケーキを先ずＤＭＦで２回洗浄し、再びアセトンでトリフェニルホスフィン とトリフェニルホスフィンオキシドがなくなるまで洗浄し、減圧・乾燥することによって、ナトリウム塩の粗製品が得られる。ナトリウム塩の粗製品を氷酢酸に溶かしてから、アイスバスにて溶液中に乾燥した塩化水素ガスを通し、２０ｍｉｎ後に白色の固体が析出されるが、白色の固体が析出しなくなるまで待ってから（約１ｈ）ろ過をする。ろ過液中に段々乾燥したアセトンを入れると固体が析出されるが、ろ過し、フィルターケーキをアセトンで酸の味がなくなるまで洗浄し、減圧・乾燥することによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（Ｎ−アセチル−Ｄ−グリシンメチル）チオエーテル−γ−シクロデキストリン（ＣＤ−３０）が得られるが、収率は５１％である。
【０１２０】
CD-30が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ2.02(CH3,m,3H)、2.69,2.44(CH2,m,2H)、3.02(CH,m,H)、3.06,2.81(CH2,m,2H)、3.73(2CH,m,2H)、4.19(CH,m,H)、4.74(CH,m,H)、5.03(CH,s,H)ppm。
【０１２１】
＜実施例２４＞
【０１２２】
【化３１】
0005845279.tif 000032
CD-30 3.96g(1.61mmol)を10ml水中に溶かし、アイスバスにて撹拌しながら水酸化ナトリウム0.064g(1.61mmol)を入れて、十分撹拌し、反応が完全に終わるまでＴＬＣトラッキングを行う。反応液をアセトン中に注入して固体を完全に析出させてから、ろ過し、フィルターケーキをアセトンで洗浄し、乾燥することによって、６−ペルデオキシ−６−ペル（α−Ｄ−グリシンメチル）チオエーテル −γ−シクロデキストリンナトリウム塩（Ｃ−３１）が得られるが、収率は９６．４％である。
【０１２３】
CD-31が重水(D2O)における’H核磁気共鳴図（ＮＭＲ）：δ2.02(CH3,m,3H)、2.69,2.44(CH2,m,2H)、3.02(CH,m,H)、3.06,2.81(CH2,m,2H)、3.73(2CH,m,2H)、4.19(CH,m,H)、4.70(CH,m,H)、5.03(CH,s,H)ppm。
【０１２４】
＜実施例２５＞
オランダ種のモルモットを使って、手術の30min前にアトロピンを注射し、ネムブタールで腹腔麻酔をしてから、モルモットをマウスプレート上に固定し、気管にチューブを挿し込んでから、小動物呼吸装置に接続し、TOF-Watch SX筋弛緩モニターの刺激電極をそれぞれモルモットの左側大腿骨後と脛骨後の皮下に繋がせ、自社製のツールで左側脛骨をプレート上に固定するとともに、左後足が自由に動けるようにする。センサーをモルモット左後足掌に固定し、皮膚温度プローブを左前足掌に固定する。４つの連続の刺激（ＴＯＦ、周波数２Ｈｚ、波の幅０．２ｍｓ、刺激の間隔）調節するが、ＴＯＦ刺激電圧は５ｍＡで、感度を調節して、Ｔ１が５ｍｉｎ以上安定された後、静脈注射でロクロニウム臭化物（オランダオルガノン社、50mg/5ml）0.16mg/kg（2倍のＥＤ９０分量）を投与する。
【０１２５】
T4/T1(TOFR)が消え、T1が80％以上低下された時に、本発明化合物（2mg/kg）投与の測定指標：
（１） TOFRが0から50％、75％回復される時間
（２）T1が25％、50％、75％に回復される時間
その結果は表１を参照。
【０１２６】
【表１】
0005845279.tif 000033
*  全ての回復時間はTOFが消え、T1が80％以上低下する時点から計算し、単位は（ｍｉｎ）で、本発明化合物がロクロニウム臭化物によって生じる筋弛緩現象に対して著しい拮抗作用を有することを説明し、その中、ＣＤ−７、ＣＤ−９の筋弛緩拮抗効果が最も速く、効果も最も顕著であった。
【０１２７】
＜実施例２６＞
オスのマウスに、テール静脈注射で本発明薬物を投与し、毒性反応を観察する。その結果は表２を参照。
【０１２８】
【表２】
0005845279.tif 000034
文献の報道によれば、CN1402737の市場進出製品bridionのマウス最大不死分量は2000mg/kgであったものの、本発明化合物CD-7、CD-9、CD-17、CD-20、CD-25、CD-27又はCD-29の投与分量が4000mg/kgの場合も、マウスは依然として正常であった。これは、化合物の安全分量が１倍も向上され、薬品使用安全性が高いということを説明する。