(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物、（１Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン化合物の合成のための方法であって：
【化１】
0005909238.tif 000033
キラル塩基の非存在下で行われる、
−２−シクロヘキセン−１−オンと
−式Ａｒ−ＣＨ２−ＣＨＯの化合物（式中、Ａｒはアリール基を表す。）
との環化を含み、
当該方法は、
−触媒であって、当該触媒は、エナンチオマーを富化したＤ−又はＬ−プロリンであり；及び
−２−シクロヘキセン−１−オンに対して１〜１０ｖｏｌの量の、芳香族溶媒、エーテル溶媒、塩素化有機溶媒及びエステル；又はこれらの混合物からなる群より選択される溶媒；
の存在下で行われ；
当該方法は、アキラル塩基の存在下で行われ、当該アキラル塩基がアキラルＮ−含有塩基であり、
当該式（ＩＩ）の化合物を反応混合物から固液分離により単離する、上記方法。
【請求項２】
当該アキラルＮ−含有塩基がＮＲ１Ｒ２Ｒ３から成る群より選択され、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立に、アキラルアルキル；１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ（４．
３．０）ノナ−５−エン；及びピリジンを表し、当該ピリジンは未置換であるか又は１、２若しくは３個のメチルにより置換される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
当該方法を、芳香族溶媒又はエーテル溶媒の存在下で行う、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
当該アキラルＮ−含有塩基が、２−シクロヘキセン−１−オンに対して、０．１ｅｑｕ．〜０．５ｅｑｕ．の量で存在する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
プロリンが、２−シクロヘキセン−１−オンに対して、０．０５ｅｑｕ．〜０．５ｅｑｕ．の量で存在する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
当該式Ａｒ−ＣＨ２−ＣＨＯの化合物が、２−シクロヘキセン−１−オンに対して、１ｅｑｕ．〜２ｅｑｕ．の量で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
当該溶媒が、２−シクロヘキセン−１−オンに対して、５〜７ｖｏｌ．の量で存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
当該反応混合物のｐＨが８〜１０である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
固液分離による反応混合物からの当該単離を、
−沈殿した生成物を反応温度にてろ過することにより行うか；又は
−１．  反応混合物を反応温度より低い温度に冷却し、そして
−２．  沈殿した生成物をろ過することにより行う、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
単離されたエナンチオマーを富化した式（ＩＩ）の化合物を、単離した後、再結晶化する工程を含み、当該再結晶化のための溶媒が、ＴＨＦ又はアセトニトリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の化合物を、さらに式（Ｉ）の化合物に変換し：
【化２】
0005909238.tif 000034
式（ＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への当該変換を、脱離工程を介して行う、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｖ）の化合物：
【化３】
0005909238.tif 000035
が、当該脱離工程の中間体である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）中のＡｒが、フェニルを表す、式（Ｉ）の化合物を、さらに下記の化合物のいずれか１つに変換する、請求項１１に記載の方法：
ｒａｃ−イソ酪酸  （１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イルエステル、
イソ酪酸  （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イルエステル；又は、
イソ酪酸  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イルエステル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（ＩＩ）の化合物、（１Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン化合物のジアステレオ選択的な製造のための新規な方法に関し、この化合物は、その後、さらに式（Ｉ）の化合物に変換してもよい：
【化１】
0005909238.tif 000002
【０００２】
本発明はさらに、式（Ｖ）の新規な（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）−６−オキソ−３−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル  メタンスルホネート化合物自体に関する。本発明の式（Ｖ）の化合物は、式（Ｉ）の５−アリール−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−オン化合物の製造における中間体として用いることができる。当該式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２００８／１３２６７９及びＷＯ２００９／１３０６７９に記載される特定のカルシウムチャンネルブロッカーの合成における、重要な構成要素である。特に、それらはさらに、化合物、イソ酪酸  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イルエステル又はその対応する（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−立体異性体に変換することができる。
【０００３】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のキラル二環式ジエンの合成のために用いることができる：
【化２】
0005909238.tif 000003
（式中、Ｒ４は、有機金属試薬によって導入され得るいずれかの基；特に、アルキル又はアリールを表す。）。式（ＩＩＩ）の化合物、特に、Ｃ２−対称２，５−二置換ビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン（ｂｏｄ＊）は、不斉触媒反応におけるキラルリガンドとして急速に興味を集めている、例えば：Ｅ．Ｃａｒｒｅｉｒａら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００８、４７、２−２３；Ｔ．Ｈａｙａｓｈｉら、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．２００９、４２、３１を見よ。この合成は、一般に非常に低収率であるという問題を有する。
【背景技術】
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は文献において知られているが（Ｔ．Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ、Ｋ．Ｈａｇａ、Ｋ．Ｉｋａｉ、Ｋ．Ｔａｋｅｕｃｈｉ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ
１９９０、３１、４０５７−４０６０）、それらは通常、２−（トリメチルシロキシ）−１，３−シクロヘキサジエンの、アルファ−クロロアクリロニトリルとの（Ｆｕｎｅｌ、Ｊ．Ａ．；Ｓｃｈｍｉｄｔ、Ｇ．；Ａｂｅｌｅ、Ｓ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．公開日（Ｗｅｂ）：２０１１年６月２７日；Ｙ．Ｌｕｏ、Ａ．Ｊ．Ｃａｒｎｅｌｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０、７５、２０５７−２０６０）又はアルファ−アセトキシアクリロニトリルとの（Ｎ．Ｈ．Ｗｅｒｓｔｕｉｋ、Ｓ．Ｙｅｒｏｕｓｈａｌｍｉ、Ｈ．Ｇｕａｎ−Ｌｉｎ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９２、７０、９７４−９８０及びＷＯ２００８／１３２６７９；ＷＯ２００９／１３０６７９）Ｄｉｅｌｓ  Ａｌｄｅｒ反応；又はヒドロキノンと無水マレイン酸のＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応（Ｒ．Ｋ．Ｈｉｌｌ、Ｇ．Ｈ．Ｍｏｒｔｏｎ、Ｊ．Ｒ．Ｐｅｔｅｒｓｏｎ、Ｊ．Ａ．Ｗａｌｓｈ、Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５、５０、５５２８−５５３３）をキーとなる工程中に用いて、多工程反応において合成される。これらの方法は、一般に、ラセミ体のビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５−ジオンを中間体として用い、一般に、収率が非常に低く、高価で有毒な出発物質を用い及び／又はスケールアップに対する信頼性に欠けるという問題がある。
【０００５】
式（ＩＩ）の化合物の製造方法は文献（Ｍ．Ｂｅｌｌａら；「Ｓｙｎｅｒｇｉｃ  ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｏｒｇａｎｏｃａｔａｌｙｓｉｓ  （ＳＡＯｃ）  ｏｆ  Ｃｈｉｎｃｈｏｎａ  ａｌｋａｌｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ａｍｉｎｅｓ  ｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｂｉｃｙｃｌｏ［２，２，２］ｏｃｔａｎ−２−ｏｎｅｓ」；Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００９、５９７−５９９）において知られている。記載された方法は、（プロリン又は構造（ＩＶ）の環状システイン由来触媒等の）５−員環アミノ酸の塩で触媒された、２−シクロヘキセン−１−オンと、フェニルアセトアルデヒド若しくはフェニル環において置換されたその誘導体又は２−フェニル−プロピオンアルデヒド（ヒドラトロプアルデヒド）の、連続的ワンポット（タンデム）マイケル付加−アルドール環化に関する。しかしながら、キニン等のキナ皮アルカロイド誘導体を、大きなキラル塩基として、構造（ＩＶ）のシステイン由来触媒と組み合わせ、キラル塩基と触媒をそれぞれ２５ｍｏｌ％の量で用いた場合、本発明の方法によっては、高いジアステレオ選択性（ｄｒ＜１：１０）が得られるものの、エナンチオ選択性（８７％までのｅｅ）は中等度である。
【化３】
0005909238.tif 000004
【０００６】
小さな塩基、例えば、プロリンのリチウム塩を、キニン塩基の非存在下で用いた場合、２−フェニル−プロピオンアルデヒドを基質として用いると、この方法によっては、低いジアステレオマー比（ｄ．ｒ．、１：１．３）及び低いエナンチオ選択性（３３％までのｅｅ）となる。リチウムに代えて、小さなアミン塩基［トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）］を添加剤として用いた場合
、再び同じ基質：２−フェニル−プロピオンアルデヒドを用いると、同様に、選択性は低くなる。プロリンリチウム塩を用いた場合、基質がフェニルアセトアルデヒドでは、同様の結果が得られた［低いジアステレオマー比（ｄ．ｒ．＝１：４）及び低いエナンチオ選択性（１７％までのｅｅ）］。結果として、小さなアミン塩基は、基質、フェニルアセトアルデヒドと共に使用されていない。事実、Ｂｅｌｌａらは、プロリンを使用する場合、「［フェニルアセトアルデヒドを基質とすると］主ジアステレオマーに対して高いｅｅを得ることは困難であることが証明された」と述べている。大きなアミン塩基としてのキニンと構造（ＩＶ）のアミンの組み合わせを用いた場合に得られる良好なジアステレオ選択性及びエナンチオ選択性は、触媒系の２つの成分の相乗的な有利な効果によるものであると述べている。［構造（ＩＶ）の触媒に関する］上記で引用した文書の５９８頁において、Ｂｅｌｌａらは、「共触媒としてのキニンは、エナンチオ選択性を８２％ｅｅに上昇させたのみならず、１つのジアステレオマーの好ましい形成を導いた」、そして「大きなカチオン（Ｌｉ＋の代わりにプロトン化キニン）［中略］が面遮蔽をさらに増強する（ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｒｅ  ｆａｃｅ  ｓｈｉｅｌｄｉｎｇ）と考えると、ｅｅの大きさは合理的に説明がつく」と述べている。
【発明の概要】
【０００７】
驚くべきことに、Ｂｅｌｌａらの教示にかかわらず、２−シクロヘキセン−１−オンと（置換）フェニルアセトアルデヒドの、ジアステレオ選択性の高いタンデム  マイケル付加−アルドール環化が、高価なキラルキニン塩基を用いずに、プロリンによって触媒されることが見出された。この方法は、プロリンとアキラル塩基からなる、より容易に入手できる市販の触媒系を用いて、特に、小さく、高価ではないアキラルＮ−含有（窒素含有）塩基の存在下で、又はいかなる塩基も全く存在しない状況でプロリンを用いることによっても行われる。
【０００８】
本発明の方法により所望のジアステレオマーが沈殿し、次いでそれを固液分離により単離することにより、式（ＩＩ）の化合物の所望のジアステレオマーが、良好な収率及び高いジアステレオ選択性で、スケールアップ可能な方法で得られる。エナンチオマーを富化したプロリンを用いた場合、この方法によりエナンチオマーを富化した生成物が得られる。立体選択はプロリンの絶対配置のみによって操作され、すなわち、Ｄ−プロリンの使用が、Ｌ−プロリンを使用した場合と比べて反対の絶対配置を有する式（ＩＩ）の化合物を生成する。キラル塩基の相乗的な寄与は不要である。エナンチオマーを富化した生成物の単なる再結晶により、鏡像体過剰率を顕著にさらに上昇させてもよい。
【０００９】
本発明の方法はスケールアップ可能であり、そして驚くほど簡単な条件下で行うことができるため、単位操作を顕著に少なくすることができる。加えて、本発明の方法を、驚くほど温和でスケールアップ可能な脱離反応をキーとなる工程として含む２工程反応に拡張して、式（Ｉ）の有用な構成要素をエナンチオマーを富化した形態で得てもよい。このような方法は、上記で引用した文献には開示されていない。
【００１０】
発明の記述
１）  第１の態様において、本発明は、（ラセミ体又はエナンチオマーを富化した形態にある）式（ＩＩ）の化合物、（１Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン化合物の合成のためのジアステレオ選択的な方法に関し：
【化４】
0005909238.tif 000005
当該方法は、
−（ラセミ体又はエナンチオマーを富化した形態にある）プロリン；及び
−芳香族溶媒、エーテル溶媒、塩素化有機溶媒及びエステル；又はこれらの混合物からなる群より選択される溶媒；
の存在下；
−及び任意にアキラル塩基の存在下；
における、
−２−シクロヘキセン−１−オンと
−式Ａｒ−ＣＨ２−ＣＨＯの化合物（式中、Ａｒはアリール基を表す。）との環化を含み；
当該溶媒は、２−シクロヘキセン−１−オンに対して約１〜１０ｖｏｌ（特に約３〜１０ｖｏｌ）の量で存在し；
当該式（ＩＩ）の化合物を反応混合物から固液分離により単離する。
【００１１】
態様１）の方法はジアステレオ選択的な方法である。この方法により、通常、（１Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン化合物が、［さらなるジアステレオマー：（１Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン、（１Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）−６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン、（１Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オンの合計に対して］９０：１０より大きな、特に９５：５より大きな、とりわけ９９：１より大きなジアステレオマー比で単離される。特定の態様において、ジアステレオマー的に本質的に純粋な式（ＩＩ）の化合物が単離される。
【００１２】
態様１）の方法は、任意にアキラル塩基の存在下で行われる。好ましくは、本発明の方法は、（より高価であり、本発明の方法の高いジアステレオ選択性を達成するために必要ではない）キラル塩基の非存在下で行われる。本発明の方法は特に、アキラル塩基の存在下で又は塩基の完全な非存在下で行われる。たとえ好ましくなくても、例えばアキラル塩基との混合物中におけるキラル塩基の使用は、本発明の方法の範囲内にある。というのは、そのジアステレオ選択性は、そのようなキラル塩基の存在により悪影響を受けないからである。いかなるアキラル塩基もアキラル塩基として適切であるが、特に好ましいものは、市販の低価格の商品としてよく知られた塩基である。好ましくは、反応混合物に添加した場合、そのような塩基は、反応混合物のｐＨを約７〜１０（特に８〜１０）にする。そのような塩基の好ましい例は、アキラルＮ−含有塩基、塩基水溶液若しくは緩衝水溶液；又はそれらの混合物である。アキラルＮ−含有塩基は特に、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立にアルキルを表す。）等の第三アミン塩基；１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又は１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等のアミジン塩基及びピリジン（ピリジンは未置換であるか（好ましい）又は１，２又は３個のメチルにより置換される）からなる群より選択される。そのようなアキラ
ルＮ−含有塩基は通常、２−シクロヘキセン−１−オンに対して約０．１ｅｑｕ．〜０．５ｅｑｕ．の量で存在する。塩基水溶液は、当該アキラルＮ−含有塩基の水溶液であってもよく；又は特にａｑｕ．ＮａＯＨ又はａｑｕ．ＫＯＨ等のアルカリ金属水酸化物溶液である。そのような水性塩基は通常、２−シクロヘキセン−１−オンに対して約０．０５ｅｑｕ．〜０．３ｅｑｕ．の量で存在する。緩衝水溶液は特に、リン酸ナトリウム緩衝液（例えば、２０ｍＭ  Ｎａ３ＰＯ４緩衝液、ｐＨ８）又は当業者に既知の他の緩衝系である。そのような水性緩衝液は通常、２−シクロヘキセン−１−オンに対し通常、約０．４〜１ｖｏｌの量で存在する。混合物を使用する場合は、そのような混合物は、好ましくは、アキラルＮ−含有塩基と緩衝水溶液の混合物である。そのような混合物において、２−シクロヘキセン−１−オンに対し、アキラルＮ−含有塩基は通常、約０．１ｅｑｕ．〜０．５ｅｑｕ．の量で存在し；水性緩衝液は通常、約０．４〜１ｖｏｌ．の量で存在する。本発明の態様１）の方法はまた、塩基の完全な非存在下で行ってもよい。
【００１３】
（ラセミ体又はエナンチオマーを富化した形態の）市販のプロリンは通常、約０．１〜０．５ｅｑｕ．の量で使用される。それ自体は本発明の一部ではないが、本発明のよりよい理解のために、下記の事項に留意されたい：代替法として、プロリンをメチルプロリネート等のプロリンエステルで置き換えてもよいことが見出された。
【００１４】
態様１）の方法に使用される溶媒は、トルエン及びアニソール等の有機溶媒；ｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン及び２−メチル−ＴＨＦ等のエーテル溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン及び１，２−ジクロロベンゼン等の塩素化有機溶媒；又は酢酸エチル、酢酸イソプロピル及び酢酸ｎ−ブチル等のエステル；又はそのような溶媒の混合物であり；好ましい溶媒は特に、トルエン等の有機溶媒；そしてとりわけｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）等のエーテル溶媒である。すべての溶媒は、乾燥手順を行わずに購入したままで使用できる。
【００１５】
２）  第２の態様において、態様１）に従う方法は、
−アキラルＮ−含有塩基；
−水性塩基又は緩衝水溶液；及び
−アキラルＮ−含有塩基及び緩衝水溶液の混合物：
からなる群より選択されるアキラル塩基の存在下で行われる。
【００１６】
３）  第３の態様において、態様１）又は２）に従う方法は、
−水性塩基又は緩衝水溶液；又は
−アキラルＮ−含有塩基と緩衝水溶液の混合物：
の存在下で行われる。
【００１７】
このような態様３）に従う方法により、式（ＩＩ）の化合物が高いジアステレオ異性体純度で得られるが、エナンチオマーを富化したプロリンを使用した場合でさえ、エナンチオマーの富化は観察されない。式（ＩＩ）の化合物をラセミ体で得ることが必要な場合には、式（ＩＩ）の化合物のラセミ体が得られるこのような方法は好ましい方法であるが、経済的な理由からは、エナンチオマーを富化したＤ−又はＬ−プロリンを使用することが好ましい。このような方法は、好ましくは、エーテル溶媒（特にＴＢＭＥ）若しくは芳香族溶媒（特にトルエン）又はそれらの混合物中で行われる。下記の態様７）〜３６）は、このような態様３）の非−エナンチオ選択的方法に準用される。
【００１８】
本発明のさらなる態様を以下に記述する：
４）  第４の態様において、態様１）に従う方法は、アキラルＮ−含有塩基の存在下で又は塩基の非存在下で行われる。
【００１９】
このような態様４）に従う方法は、アキラルＮ−含有塩基の存在下、キラル塩基、添加の水性塩基又は緩衝水溶液の非存在下で；又はいかなる添加の塩基も存在することなく、特に、いかなるキラル塩基、添加の水性塩基又は緩衝水溶液も存在することなく；態様１）に従う溶媒又は溶媒混合物中で、水を添加することなく行われる。このような態様４）に従う方法により、上記したように、式（ＩＩ）の化合物が高いジアステレオ異性体純度で得られる。
【００２０】
加えて、エナンチオマーを富化したプロリンを使用する場合には、エナンチオマーを富化した式（ＩＩ）の化合物が得られる。
【００２１】
５）  さらなる態様において、態様１）に従う方法は、アキラルＮ−含有塩基の存在下で行われる。
【００２２】
このような態様５）に従う方法は、アキラルＮ−含有塩基の存在下、添加の水性塩基又は緩衝水溶液の非存在下で、特に、態様１）に従う溶媒中で、水を添加することなく行われる。このような態様５）に従う方法により、上記したように、式（ＩＩ）の化合物が、高いジアステレオ異性体純度で得られる。
【００２３】
加えて、エナンチオマーを富化したプロリンを使用する場合には、エナンチオマーを富化した式（ＩＩ）の化合物が得られる。
【００２４】
６）  さらなる態様において、態様１）に従う方法は塩基の非存在下で行われる。
【００２５】
このような態様６）に従う方法は、いかなる塩基も添加することなく、特に、いかなるキラル塩基も存在することなく行われるが、また、アキラルＮ−含有塩基及び添加の水性塩基又は緩衝水溶液の非存在下で、特に、態様１）に従う溶媒中で、特に水を添加することなく行われる。このような態様６）に従う方法により、上記したように、式（ＩＩ）の化合物が、高いジアステレオ異性体純度で得られる。
【００２６】
加えて、エナンチオマーを富化したプロリンを使用する場合には、エナンチオマーを富化した式（ＩＩ）の化合物が得られる。
【００２７】
７）  別の態様は、エナンチオマーを富化したＤ−又はＬ−プロリン（特に、本質的に純粋なＤ−プロリン又は特にＬ−プロリン）の存在下で行われる、態様４）〜６）に従う方法に関する。
【００２８】
副態様において、当該方法がＬ−プロリンの存在下で行われる場合には、式（ＩＩａ）の化合物がエナンチオマーを富化した形態で得られ、又は、別の副態様において、当該方法がＤ−プロリンの存在下で行われる場合には、式（ＩＩｂ）の化合物がエナンチオマーを富化した形態で得られる：
【化５】
0005909238.tif 000006
【００２９】
８）  別の態様は、エナンチオマー比が少なくとも約６０：４０（特に少なくとも約７０：３０）である、態様４）〜７）に従う方法に関する。
【００３０】
いかなる疑義をも避けるために、当該方法がＬ−プロリンの存在下で行われる場合には、エナンチオマー比は、式（ＩＩａ）の化合物：式（ＩＩｂ）の化合物の比を意味し；当該方法がＤ−プロリンの存在下で行われる場合には、エナンチオマー比は、式（ＩＩｂ）の化合物：式（ＩＩａ）の化合物を意味し；双方の比は少なくとも約６０：４０（特に少なくとも約７０：３０）である。
【００３１】
９）  別の態様は、当該方法がエナンチオマーを富化したプロリン（特に、Ｌ−プロリン）の存在下で行われる場合において、単離されたエナンチオマーを富化した式（ＩＩ）の化合物を、後に続く工程において再結晶化する、態様４）〜８）のいずれか１つに従う方法に関する。好ましくは、そのような再結晶化のための溶媒は、エーテル（特にＴＨＦ）、アセトニトリル、ケトン（特にアセトン）及びアルコール（特にエタノール）からなる群より選択される。特に、溶媒はＴＨＦ又はアセトニトリルであり、とりわけＴＨＦである。
【００３２】
１０）  別の態様は、当該再結晶化から得られた式（ＩＩ）の化合物のエナンチオマー比が、少なくとも約９０：１０（特に少なくとも約９５：５）である、態様９）に従う方法に関する。
【００３３】
１１）  別の態様は、芳香族溶媒（特にトルエン）又はエーテル溶媒（特にＴＢＭＥ）の存在下で行う、態様１）〜１０）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００３４】
１２）  別の態様は、芳香族溶媒（特にトルエン）の存在下で行う、態様１）〜１０）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００３５】
１３）  別の態様は、当該溶媒が本質的に水を含まない、態様４）〜１２）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００３６】
１４）  別の態様は、約０℃〜５５℃の温度にて（特に約３０℃〜５０℃にて、とりわけ約４５℃にて）行う、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００３７】
１５）  別の態様は、当該アキラルＮ−含有塩基が存在する場合において、当該アキラルＮ−含有塩基が約２００未満の分子量を有する、態様２）〜１４）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００３８】
１６）  別の態様は、当該アキラルＮ−含有塩基が存在する場合において、当該アキラルＮ−含有塩基が、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立にアルキルを表す。）；１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ−５−エン（ＤＢＮ）；及びピリジン（ピリジンは未置換であるか（好ましい）又は１，２又は３個のメチルにより置換される）から成る群より選択される、態様２）〜１４）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００３９】
１７）  別の態様は、当該アキラルＮ−含有塩基が存在する場合において、当該アキラルＮ−含有塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピル−エチルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）及びピリジンからなる群より選択される、態様２）〜１４）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００４０】
１８）  別の態様は、当該アキラルＮ−含有塩基が存在する場合において、当該アキラルＮ−含有塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピル−エチルアミン及びトリブチルアミン（特に、トリエチルアミン及びジイソプロピル−エチルアミン）からなる群より選択される、態様１）〜１７）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００４１】
１９）  別の態様は、当該アキラルＮ−含有塩基が存在する場合において、当該アキラルＮ−含有塩基が、２−シクロヘキセン−１−オンに対して、約０．１ｅｑｕ．〜０．５ｅｑｕ．（特に、約０．２ｅｑｕ．〜０．３ｅｑｕ．；とりわけ約０．２５ｅｑｕ．）の量で存在する、態様１）〜１８）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００４２】
２０）  別の態様は、プロリンが、２−シクロヘキセン−１−オンに対して、約０．０５ｅｑｕ．〜０．５ｅｑｕ．（特に、約０．２ｅｑｕ．〜０．３ｅｑｕ．；特に、約０．２５ｅｑｕ．）の量で存在する、態様１）〜１９）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００４３】
２１）  別の態様は、当該式Ａｒ−ＣＨ２−ＣＨＯの化合物が、２−シクロヘキセン−１−オンに対して、約１ｅｑｕ．〜２ｅｑｕ．（特に、約１ｅｑｕ．〜１．３ｅｑｕ．；とりわけ、約１．１ｅｑｕ．）の量で存在する、態様１）〜２０）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００４４】
２２）  別の態様は、当該溶媒が、２−シクロヘキセン−１−オンに対して、約３〜１０ｖｏｌ（特に、約５〜７ｖｏｌ）の量で存在する、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００４５】
２３）  別の態様は、少なくとも２４ｈ（特に、約２４ｈ〜１０日間；とりわけ、約４日間）行う、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００４６】
２４）  別の態様は、アキラル塩基を用いる場合において、反応混合物のｐＨが約８〜１０である、態様１）〜２３）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００４７】
副態様において；アキラル塩基が、水性塩基又は緩衝水溶液又はアキラルＮ−含有塩基と緩衝水溶液の混合物から成る場合において；反応混合物のｐＨは、特に、約９〜１０である。
【００４８】
別の副態様において；アキラル塩基がアキラルＮ−含有塩基から成る場合において；反応混合物のｐＨは、特に、約８〜９である。塩基を全く用いない場合には、反応混合物のｐＨは通常、約６〜８である。
【００４９】
２５）  別の態様は、当該式（ＩＩ）の化合物が、約７０：３０より大きな（特に、約８０：２０より大きな、特に、９０：１０より大きな）ジアステレオマー比で反応混合物中に生成する、態様１）〜２４）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００５０】
いかなる疑義をも避けるために、態様２５）において、「反応混合物中に生成する」式（ＩＩ）の化合物のジアステレオマー比という用語は、反応混合物のプロセス制御測定（ｐｒｏｃｅｓｓ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ）を用いて観察されるジアステレオマー比を意味する。式（ＩＩ）の化合物に関するジアステレオマー比という用語は、（ラセミ体又はエナンチオマーを富化した形態の、従って、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の化合物又はそれらの混合物に対応する）式（ＩＩ）の化合物：（１Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オンの、さらなるジアステレオマー：（１Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−ヒ
ドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン、（１Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）−６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン、（１Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン（（ラセミ体又はエナンチオマーを富化した形態の）構造（ｄｉａ−ＩＩ）の化合物：（１Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オンが一般に、最も重要な副次的ジアステレオマーである。）の合計に対する比を意味する。
【化６】
0005909238.tif 000007
【００５１】
２６）  別の態様は、固液分離による反応混合物からの当該単離を、
−沈殿した生成物を反応温度にて固液分離（特に、ろ過）することにより行うか；又は
−１．  反応混合物を反応温度より低い温度に冷却し、そして
２．  沈殿した生成物を固液分離（特に、ろ過）することにより行う、
態様１）〜２５）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００５２】
２７）  本発明のさらなる側面は、式（ＩＩ）の化合物をさらに式（Ｉ）の化合物に変換する、態様１）〜２６）のいずれか１つに従う方法に関する。
【化７】
0005909238.tif 000008
【００５３】
２８）  別の態様は、式（ＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への当該変換を、脱離工程を介して行う、態様２７）に従う方法に関する。
【００５４】
２９）  別の態様は、当該脱離工程が、式（ＩＩ）の化合物のアルコール官能基の活性化を含む、態様２８）に従う方法に関する。
【００５５】
３０）  別の態様は、式（Ｖ）の化合物［すなわち化合物、（１Ｓ＊，２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊）−６−オキソ−３−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル  メタンスルホネート］が：
【化８】
0005909238.tif 000009
当該脱離工程の中間体である、態様２８）又は２９）に従う方法に関する。
【００５６】
３１）  別の態様は、式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを富化したそれぞれ（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−異性体の形態で得る、態様２７）〜３０）のいずれか１つの方法に関する。
【化９】
0005909238.tif 000010
【００５７】
いかなる疑義をも避けるために、態様２９）は特に、態様８）〜２６）の特定の条件を必要な変更を加えて適用する、態様７）と組み合わせた態様２７）〜３０）の方法に関する。
【００５８】
３２）  別の態様は、式（Ｉ）の化合物を、ラセミ体で又はいかなる比率であるかを問わないエナンチオマーの混合物として得；そして、分取キラルＨＰＬＣを用いたエナンチオマーのその後の分離により、エナンチオマーを富化した式（Ｉ）の（Ｒ，Ｒ）−及び（Ｓ，Ｓ）−異性体をそれぞれ得る、態様２７）〜３０）のいずれか１つの方法に関する。
【化１０】
0005909238.tif 000011
【００５９】
いかなる疑義をも避けるために、態様３２）は特に、プロリンをラセミ体で使用する、態様３）又は態様４）〜６）のいずれか１つと組み合わせた態様２７）〜３０）の方法に関する。
【００６０】
３３）  本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物をさらに式（ＩＩＩ）の化合物に変換する：態様２７）〜３２）のいずれか１つに従う方法に関する。
【化１１】
0005909238.tif 000012
（式中、Ｒ４は、有機金属試薬（特に、有機リチウム、有機マグネシウム又は有機ホウ素試薬）により導入され得るいずれかの基を表し；特に、Ｒ４はアルキル又はアリールを表す。）
【００６１】
副態様において、当該変換は、直接的付加及び脱離のシークェンスにより；又は式（ＶＩ）のそれぞれのエノールトリフルオロメタンスルホネートを用いた当該有機金属試薬のカップリングにより行う。
【化１２】
0005909238.tif 000013
【００６２】
３４）  別の態様は、当該変換を付加−脱離シークェンスを介して行う、態様３３）に従う方法に関する。
【００６３】
３５）  別の態様は、式（ＶＩＩ）の化合物が、当該付加−脱離シークェンスにおける中間体であり：
【化１３】
0005909238.tif 000014
当該式（ＶＩＩ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物のケトンへの当該有機金属試薬の付加反応により得る、態様３４）に従う方法に関する。
【００６４】
３６）  別の態様は、Ｒ４がＡｒとは異なる；すなわち、式（ＩＩＩ）の化合物がＣ２−対称ではない、態様３３）〜３５）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００６５】
３７）  別の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物のエナンチオマーを富化した（Ｒ，Ｒ）−及び（Ｓ，Ｓ）−異性体の形態でそれぞれ得る、態様３３）〜３６）のいずれか１つの方法に関する：
【化１４】
0005909238.tif 000015
【００６６】
いかなる疑義をも避けるために、態様３７）は特に、態様３１）の方法に関する。
【００６７】
３８）  本発明のさらなる側面は、相対配置（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）を有する式（Ｖ）の新規な化合物［すなわち、化合物は（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）−６−オキソ−３−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル  メタンスルホネートである。］に関する：
【化１５】
0005909238.tif 000016
（式中、Ａｒはアリール基を表す。）。
【００６８】
副態様において、当該式（Ｖ）の化合物は特に、エナンチオマーが富化されており（好ましくは、鏡像体的に本質的に純粋であり）；すなわち、当該化合物は、絶対配置（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）を有するエナンチオマーを富化した化合物であるか又は絶対配置（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）を有するエナンチオマーを富化した化合物である。
【００６９】
これらの化合物は、態様３０）の方法における中間体である。
【００７０】
３９）  別の態様は、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−６−オキソ−３−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルメタンスルホネート；及び
ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）−６−オキソ−３−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルメタンスルホネート、
からなる群より選択される、態様３８）に従う式（Ｖ）の化合物に関する。
【００７１】
４０）  本発明のさらなる側面は、Ａｒがフェニルを表すこの特定の場合において、式（Ｉ）の化合物を、さらに下記の化合物のいずれか１つに変換する、態様２７）〜３２）のいずれか１つに従う方法に関する：
ｒａｃ−イソ酪酸  （１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イルエステル、
イソ酪酸  （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イルエステル；又は、
特に、
イソ酪酸  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イルエステル。
【００７２】
態様４０）に従うこのような多工程変換は、特にＷＯ２００９／１３０６７９（実施例１Ａ、２Ａ、３Ａ）に記載されており、上記文献の全体を本出願に引用する：
第１の工程において、Ａｒがフェニルを表すこの特定の場合における式（Ｉ）の化合物（当該式（Ｉ）の化合物を、ラセミ体又は適宜なエナンチオマーを富化した形態で用いてもよいことがよく理解されるべきである。）を、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルに変換し；それをさらに脱保護して、化合物、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イル）−酢酸とし；それをさらに３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミンとカップリングして、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−２−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イル）−Ｎ−メチル−アセタミドを得；それをさらに（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−オールに還元してもよく；それをさらにアシル化して、カルシウムチャンネルブロッカーである化合物、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イルエステルとしてもよい。
【００７３】
本明細書で使用する「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル基（好ましくは、フェニル基）を意味し、これらの基は、未置換であるか（好ましい）又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシからなる群より独立に選択される。
【００７４】
「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１から最大限４個のヘテロ原子を含む、５−〜１０−員の、単環式又は二環式縮合芳香環を意味する。単環式ヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル等の５−員単環式ヘテロアリール基；並びにピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニル等の６−員単環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール基の例は、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル等の８−員二環式ヘテロアリール基；インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル及び１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル等の９−員二環式ヘテロアリール基；及びキノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びフタラジニル等の１０−員二環式ヘテロアリール基を含む。
【００７５】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場
合も、１から８個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖飽和アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．ブチルである。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。
【００７６】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルコキシ基は、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。（Ｃ１−４）アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。好ましくはエトキシ及び特にメトキシである。
【００７７】
「フルオロアルキル」という用語は、１又は２以上の（そして多分にすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例は、トリフルオロメチルと２，２，２−トリフルオロエチルを含む。好ましくは、トリフルオロメチル等の（Ｃ１）フルオロアルキル基である。
【００７８】
「フルオロアルコキシ」という用語は、１又は２以上の（そして多分にすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシを含む。好ましくは、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ等の（Ｃ１）フルオロアルコキシ基である。
【００７９】
本明細書で使用する「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは塩素を意味する。
【００８０】
置換基Ｒ４に対して使用される「有機金属試薬によって導入され得るいずれかの基」という用語は、ケトンカルボニル基に付加反応を行うことができる有機金属試薬を介して導入され得るあらゆる種類の残基を意味する。特に、この用語は、有機リチウム、有機マグネシウム、有機ホウ素、有機アルミニウム又は有機亜鉛試薬；特に有機リチウム、有機マグネシウム又は有機ホウ素試薬を用いて導入され得るいかなる残基をも表す。そのような残基の例は、アルキル；アリール；アルケニル；及び、フルオロ、アルコキシ、アリール及び−ＣＯ−Ｒ５（式中、Ｒ５はアルキル又はアルコキシである）から選択される１又は２以上の置換基で置換されるアルキルである。加えて、特に、５−又は６−員ヘテロアリール等のヘテロアリール基も有機金属試薬を介して導入され得る場合がある。このような残基の好ましい例は、アルキル及びアリールである。
【００８１】
本明細書で使用する「アルケニル」という用語は、単独の場合も又は組み合わせの場合
も、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルケニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルケニル基を意味する。アルケニルの代表的な例は、エテニル（「ビニル」とも呼ばれる）、２−プロペニル（「アリル」とも呼ばれる）、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル及び５−ヘキセニル、特に、エテニル又は２−プロペニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
「固液分離」という用語は、当業者に周知のルーティンの固液分離技術を意味する（例えば、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｐｅｒｒｙ、Ｒ．Ｈ．；Ｇｒｅｅｎ、Ｄ．Ｗ．ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  １９９７を見よ。）。特に、この用語は、ろ過、遠心分離及び重力沈降；特に、ろ過等の技術を含む。
【００８３】
「液−液抽出」という用語は、当業者に周知のルーティンの液−液抽出又は洗浄技術を意味する（例えば、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｐｅｒｒｙ、Ｒ．Ｈ．；Ｇｒｅｅｎ、Ｄ．Ｗ．ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  １９９７を見よ。）。特に、この用語は、セトラー、サイクロン、遠心分離機、ミキサーセトラー、あらゆる種類の連続接触装置（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ
ｃｏｎｔａｃｔ  ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ）；蒸留：バッチ及び連続蒸留；並びに超臨界流体分離技術を用いた洗浄又は抽出技術含む。
【００８４】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。約という用語を範囲の前に置く場合は、それぞれの間隔を、上記範囲の両数値に適用するものとする。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００８５】
「の間」又は「から（〜）」の語が数値範囲を記載するために用いられる場合は常に、示される範囲の末端の値が、明示的にその範囲に含まれることが理解されるべきである。例えば、温度の範囲が４０oＣと８０oＣの間（又は４０oＣから（〜）８０oＣ）であると記載されている場合には、末端の値である４０oＣ及び８０oＣがその範囲に含まれることを意味し、又は、可変的数値が１と４の間（又は１から（〜）４）の整数と定義されている場合には、その可変的数値が１、２、３又は４の整数であることを意味する。
【００８６】
％ｗ／ｗという表現は、考慮している組成物の総重量に対する重量百分率を意味する。同様に、ｖ／ｖという表現は、考慮している２つの成分の体積比を意味する。同様に、％ａ／ａという表現は、好ましくはＵＶ吸収を測定するクロマトグラムにおける、曲線下の面積（すなわち積分）に関連する純度を意味する。「ｖｏｌ」という表現は、（例えば反応物のｋｇで表した）重量当たりの（例えば溶媒のＬで表した）体積を意味する。例えば、７ｖｏｌは、（反応物の）ｋｇ当たりの７リットル（の溶媒）を意味する。
【００８７】
「ｅｎｒｉｃｈｅｄ」という用語は、例えば、エナンチオマー又はジアステレオ異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれのエナンチオマー／ジアステレオ異性体が、それぞれ他のエナンチオマー／ジアステレオ異性体に対して、明示的に特定した比率（純度に準用）で；通常、少なくとも６０：４０、特に、少なくとも７０：３０、そして特に、少なくとも９０：１０の比率（６０％／７０％／９０％の純度に準用）で存在することを意味するものと理解される。好ましくは、この用語は、本質的に純粋なエナンチオマー／ジアステレオ異性体をそれぞれ意味する。
【００８８】
「本質的に」という用語は、例えば「本質的に純粋な」等の用語中で使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれの立体異性体／組成物／化合物等の少なくとも９０、特に、少なくとも９５、そしてとりわけ少なくとも９９重量パーセントの量が、それぞれ、純粋な立体異性体／組成物／化合物等であることを意味するものと理解される。
【００８９】
立体異性体の相対配置は下記のように示される：例えば、（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）−６−オキソ−３−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル  メタンスルホネートは、ラセミ体であることが明示されていない場合には、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−６−オキソ−３−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル  メタンスルホネート又は（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−６−オキソ−３−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル  メタンスルホネート又はこれらの２つのエナンチオマーの混合物を表す。
【００９０】
本発明によれば、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物は、下記の方法により製造される。一般的に、それらは、下記の一般的反応スキーム１〜５に概説した一般的反応シークエンスに従って製造される。Ａｒは、態様１）に記載された意味を有する。
【００９１】
【化１６】
0005909238.tif 000017
【００９２】
工程ａの第一の変形において、任意にアキラルＮ−含有塩基の存在下で、２−シクロヘキセン−１−オンをフェニルアセトアルデヒドプロリンと反応させて、［ここでは、式（ＩＩａ）のエナンチオマーを富化したジアステレオマーに対応する］式（ＩＩ）の化合物を得る。典型的な条件は下記の通りである：溶媒は、トルエン及びアニソール等の有機溶媒；ｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン及び２−メチル−ＴＨＦ等のエーテル溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン及び１，２−ジクロロベンゼン等の塩素化有機溶媒；又は酢酸エチル、酢酸イソプロピル及び酢酸ｎ−ブチル等のエステルである。好ましい溶媒は、トルエン等の有機溶媒；及びｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）等のエーテル溶媒である。溶媒は、２−シクロヘキセン−１−オンに対して、３〜１０ｖｏｌ．、通常５〜７ｖｏｌ．の量で使用する。プロリンは、２−シクロヘキセン−１−オンに対して、約０．０５ｅｑｕ．〜０．５ｅｑｕ．（通常、約０．２５ｅｑｕ．）の量で存在する。フェニルアセトアルデヒド（Ａｒ−ＣＨ２−ＣＨＯ）は、２−シクロヘキセン−１−オンに対して、約１ｅｑｕ．〜２ｅｑｕ．（通常、約１．１ｅｑｕ．）の量で存在する。アキラルＮ−含有塩基が存在する場合には、好ましいアキラルＮ−含有塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はトリブチルアミン等の第三アミン塩基である。そのようなアキラルＮ−含有塩基は、２−シクロヘキセン−１−オンに対して、例えば、約０．１ｅｑｕ．〜０．５ｅｑｕ．、通常、０．２５ｅｑｕ．の量で存在してもよい。反応温度は０−５５℃であり、通常、４５℃である。反応は少なくとも２４ｈ、通常、約４日間行う
。その後、混合物に水を添加する。水の量は、２−シクロヘキセン−１−オンに対して、約１〜５ｖｏｌ．、通常、約２ｖｏｌである。次いで、混合物を固液分離により後処理する。例えば、反応温度にてろ過し、又は、まず２０−２５℃に冷却し、次いでろ過する。フィルターケークを、まず水で、次いで溶媒、例えばトルエンで洗浄する。水及びトルエン洗浄工程のための量は、２−シクロヘキセン−１−オンに対して３ｖｏｌ．、通常、約１ｖｏｌ．である。洗浄工程は５回まで、通常３回繰り返す。得られた式（ＩＩ）の化合物を、減圧下で、高温にて、通常、４５℃にて乾燥する。このプロトコルに従って合成した式（ＩＩ）の化合物のジアステレオマー比は、一般に９９：１より高く、エナンチオマー比（ｅ．ｒ．）は６０：４０より高い。
【００９３】
上記の方法から得られた、エナンチオマーを富化した式（ＩＩ）の化合物のその後の再結晶により、特にＴＨＦ（約１０ｖｏｌ．）からの場合、通常、少なくとも９０：１０のエナンチオマー比が得られる。
【００９４】
第２の変形において、当該アキラルＮ−含有塩基と共に、又は当該アキラルＮ−含有塩基なしで水性塩基を使用し、式（ＩＩ）の化合物をラセミ体で製造する。典型的な条件は下記の通りである：水性塩基は、特に、ａｑｕ．ＮａＯＨ又はａｑｕ．ＫＯＨ等のとりわけアルカリ金属水酸化物溶液である。そのような水性塩基は、２−シクロヘキセン−１−オンに対して、約０．０５ｅｑｕ．〜０．３ｅｑｕ．、通常、０．２５ｅｑｕ．の量で存在する。緩衝水溶液は、特にリン酸ナトリウム緩衝液（例えば、２０ｍＭ  Ｎａ３ＰＯ４緩衝液、ｐＨ８）又は当業者に既知の他の水性緩衝液系である。そのような水性緩衝液は、２−シクロヘキセン−１−オンに対して、約０．４〜１ｖｏｌ．、通常、０．７ｖｏｌ．の量で存在する。混合物を使用する場合、そのような混合物は、好ましくは、アキラルＮ−含有塩基と緩衝水溶液の混合物である。そのような混合物において、２−シクロヘキセン−１−オンに対して、アキラルＮ−含有塩基は、約０．１ｅｑｕ．〜０．５ｅｑｕ．、通常、０．２５ｅｑｕ．の量で存在し；水性緩衝液は、約０．４〜１ｖｏｌ．、通常、０．７ｖｏｌ．の量で存在する。反応は、少なくとも２４ｈ、通常は、１−４日間行う。
【００９５】
工程ａの技術的利点は下記の通りである：
−化合物が高いジアステレオマー純度で得られる。
−市販の容易に入手でき安価な触媒系を使用する。
−合成が簡易、効率的かつ大スケールに適切である。
−適宜な反応条件を選択することにより、エナンチオマーを富化した又はラセミ体の式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
−エナンチオマーを富化した式（ＩＩ）の化合物を、その後の再結晶工程により、さらに富化することができる。
【００９６】
【化１７】
0005909238.tif 000018
【００９７】
工程ｂにおいて、［ここでは、エナンチオマーを富化した式（ＩＩａ）のジアステレオ
マーに対応する］式（ＩＩ）の化合物を、塩基の存在下、対応する式（Ｖ）のメシレート誘導体に変換する。典型的な条件は下記の通りである：適宜な溶媒は、（トルエン又はベンゼン等の）有機溶媒、（ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等の）エーテル、（ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン又はジメチルアセタミド等の）極性非プロトン性溶媒又は（ＤＣＭ等の）塩素化炭化水素である。最も好ましい溶媒はトルエンである。好ましい試薬はメタンスルフォニルクロリドであり、式（ＩＩ）の化合物のｅｑｕ．当たり約１−２ｅｑｕ．、通常、約１．３ｅｑｕ．で使用される。適宜な塩基は、式（ＩＩ）の化合物のｅｑｕ．当たり約１．５−３ｅｑｕ．、通常、約１．５ｅｑｕ．の量のトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン又はピリジンである。反応は、通常、約１０−２５℃にて約１０−６０ｍｉｎ行う。反応完了後、水を添加し、次いで相を分離し、そして溶媒を工程ｃの溶媒に換える。あるいは、トリエチルアミンの存在下、ＤＣＭ中、ｒ．ｔ．にて、式（ＩＩ）の化合物を塩化ベンゾイルと反応させることにより活性化を行う。あるいは、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ）又はトルエンからの結晶化により、式（Ｖ）の化合物が結晶形で得られる。
【００９８】
工程ｃにおいて、メタンスルホン酸の脱離により、式（Ｖ）の化合物を［ここでは、エナンチオマーを富化した式（Ｉ）の化合物に対応する］式（Ｉ）の化合物に変換する。適宜な溶媒は、（トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン又はキシレン等の）有機溶媒、（ＤＭＳＯ、スルホラン、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン又はジメチルアセタミド等の）極性非プロトン性溶媒、（アセトニトリル又はブチロニトリル等の）高沸点ニトリル、（ビス（２−メトキシエチル）エーテル等の）高沸点エーテル、（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン又は１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ−５−エン等の）高沸点窒素塩基又は（ピリジン、２，６−ルチジン又は２，４，６−コリジン等の）ピリジンである。反応は、約８５−１６０℃にて、通常、約１００−１５０℃にて行われる。反応時間は１０ｍｉｎから１６ｈまで様々で、通常は約０．５〜２ｈである。
【００９９】
好ましい変形において、反応工程ｃは、上記の溶媒を用いて、塩基の存在下で行われる。この場合、上記の高沸点窒素塩基又はピリジン等の塩基性溶媒を使用すると、そのような溶媒は、同時に溶媒かつ塩基となる。一般に、適宜な塩基は、（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ−５−エン、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン等の）アミジン又はグアニジン塩基、（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン又はテトラメチルプロピレンジアミン等の）第三アミン、（炭酸カリウム、炭酸リチウム等の）無機塩基又は（メタノール、エタノール又はｔｅｒｔ−ブチルアルコールのリチウム−、ナトリウム−又はカリウム塩等の）アルコレートである。塩基を、式（Ｖ）の化合物のｅｑｕ．当たり、約１−１０ｅｑｕ．、通常、約１−２ｅｑｕ．の量で使用する。同時に溶媒かつ塩基として使用する場合、そのような塩基は、式（Ｖ）の化合物に対して、約１−１５ｖｏｌ、特に５−１０ｖｏｌの量で使用する。可能な添加剤は、（ＮａＩ等の）ヨウ化物又は（ＬｉＢｒ等の）リチウム塩であり、式（Ｖ）の化合物のｅｑｕ．当たり約０．１−１ｅｑｕ．の量で使用する。特定の変形において、脱離は、トルエン中、２ｅｑｕ．の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下、約１４０℃にて約１ｈで達成される。別の特定の変形において、脱離は、約１．５ｅｑｕ．のＬｉ２ＣＯ３の存在下、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン中、約１００℃にて約０．５ｈで達成される。
【０１００】
第２の変形において、反応工程ｃは、ＤＭＳＯ中、二酸化ケイ素の存在下、塩基なしで行われる。
【０１０１】
第３の変形において、反応工程ｃは、式（Ｖ）の化合物を、ｏ−キシレン、クロロベン
ゼン、３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、ピリジン、２，６−ルチジン又は２，４，６−コリジン等の適宜な溶媒中、１４０−１５０℃にて１−２ｈ加熱することにより、塩基なしで行われる。この態様の好ましい溶媒は、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノン、そして特に２，４，６−コリジンである。式（Ｖ）の化合物の濃度は、約０．５−１０ｖｏｌ．（すなわち、式（Ｖ）の化合物のｅｑｕ．当たり０．５〜１０Ｌの溶媒）であり、通常、約１ｖｏｌ．である。反応完了後、１Ｎの水性ＨＣｌ、次いで（ｉＰｒＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、トルエン又はヘプタン等の）適宜な溶媒を添加する。好ましい溶媒は、ｉＰｒＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ又はヘプタンである。有機相を、希釈したａｑｕ．ＨＣｌで洗浄し、共沸蒸留により乾燥する。
【０１０２】
工程ｃの好ましい変形において、式（Ｉ）の化合物を、ヘプタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘプタンとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物等の適宜な溶媒から結晶化することにより単離する。結晶化のための好ましい溶媒はヘプタンである。
【０１０３】
さらなる変形において、工程ｂ及びｃを互いにはめ込むことにより圧縮する：すなわち、式（Ｖ）の化合物は、反応混合物の単なるろ過により得られ、ろ液を、約１３５℃にて約１−２ｈ攪拌して、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１０４】
工程ｂ及びｃの技術的利点：
−工程ｃは高度に濃縮されているため、大量処理が可能である。
−好ましい方法を用いた場合は特に、工程ｂ及びｃにより、粗製の式（Ｉ）の化合物が高い化学純度で得られるため、結晶化により純度をさらに高くすることができる。特に、式（Ｉ）の化合物が低融点の固体である場合には、粗生成物が低純度の場合、結晶化が難しい。
−工程ｂ及びｃの２工程は圧縮してワンポットで行うことができるため、効率を上げることができる。
【０１０５】
【化１８】
0005909238.tif 000019
【０１０６】
あるいは、中間体である式（Ｖ）の化合物を形成することなく、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換することができる。工程ｄにおいて、式（ＩＩ）の化合物を、溶媒中又はニートで、約５０−１５０℃にて約１−１６ｈ、（酢酸ナトリウムと組み合わせた若しくは酢酸ナトリウムなしの酢酸、ポリリン酸、塩化チオニル、塩化ホスホリル又は塩化銅（Ｉ）存在下におけるジイソプロピルカルボジイミド等の）適宜なＢｒｏｎｓｔｅｄ又はＬｅｗｉｓ酸で処理する。好ましい試薬は塩化チオニルである。この場合、反応は、約５０℃にて約３ｈ行う。
【０１０７】
【化１９】
0005909238.tif 000020
【０１０８】
あるいは、工程ｅにおいて、式（Ｉ）の化合物のラセミ体は、キラル相上のクロマトグラフィーにより、２つの各エナンチオマー：（Ｒ，Ｒ）−式（Ｉ）及び（Ｓ，Ｓ）−式（Ｉ）に分離することができる。適宜な溶媒は、好ましくは、７５：２５ｖ／ｖのｎ−ヘプタンとＥｔＯＡｃ等の炭化水素とエステルの混合物であり；あるいは、０．０１−０．３％のトリエチルアミンを含む。加えて、メタノールを溶出液として用いることができる（好ましくは、０．０１−０．３％のトリエチルアミンを含む。）。適宜なカラムは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｖ又はＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（例えば、２０μｍ）を含む。
【０１０９】
工程ｅの技術的利点は下記の通りである：
−特に式（ＩＩＩ）の化合物の製造に使用する場合には、両エナンチオマーが使用できる。
−キラル固定相上の分離は高効率である。
【０１１０】
【化２０】
0005909238.tif 000021
【０１１１】
工程ｆにおいて、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換してもよい。これは、公表されている手順（それ対し、ジケトンを基質として用いて、まずエノールトリフラートを合成し、次いで、エノールトリフラートを、例えばＰｄ触媒の存在下でＧｒｉｇｎａｒｄ試薬とカップリングする。Ｈａｙａｓｈｉら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４、１２６、１３５８４を見よ。）と類似の手順で行うか、又は、有機金属試薬による処理（第一の副工程）、次いで、脱水（第２の副工程）を連続的に行うことにより行われる。適宜な有機金属試薬は、有機リチウム、有機マグネシウム又は有機ホウ素化合物であり、好ましくは、有機マグネシウム試薬（Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬）である。三塩化セリウム又は三塩化ランタン、二塩化亜鉛、塩化銅、塩化リチウム、（トリメチルシリル）マグネシウムクロリド、塩化マグネシウム等の金属塩をさらに添加することができる。有機金属試薬を用いた反応は、−８０℃と３０℃の間、好ましくは−１０℃と３０℃の間で行う。第１の副工程のための適宜な溶媒は（ＴＨＦ又は２−メチルＴＨＦ、ジメトキシメタン等の）エーテル及び（トルエン等の）有機溶媒であり、好ましくはＴＨＦ又はトルエン及びそれらの混合物である。第２の副工程において、中間体を、酸、好ましくはａｑｕ．無機酸、最も好ましくはａｑｕ．ＨＣｌで処理するか；又は塩化スルホニル、特にメタンス
ルホニルクロリドで処理する。第２の副工程は、２０−１００℃、通常は２０−４０℃にて行う。Ａｑｕ．後処理によりジエンが得られ、それをさらにクロマトグラフィー又は結晶化のいずれかにより精製することができる。変形において、式（Ｉ）の化合物を有機金属試薬に添加してもよい。一般的反応スキーム５に示した方法をエナンチオマーを富化した化合物に同様に使用して、エナンチオマーを富化した式（ＩＩＩ）の化合物を得てもよい。
【０１１２】
工程ｆの技術的な利点は下記の通りである：
−これまで先例のない触媒作用に対する効果を用いて、Ｃ１−又はＣ２−対称キラルジエンのいずれかの合成を柔軟に行える。
【０１１３】
下記の実施例により本発明をさらに説明する。
【実施例】
【０１１４】
実施例
すべての温度は外部温度で記載し、℃で記述する。化合物は下記の方法により定性化する：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）又は１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示す。）；定量的ＮＭＲの内部標準は、１，４−ジメトキシベンゼンである；ＬＣ−ＭＳ及びキラルＨＰＬＣ（方法は以下に記載する。）；ｔＲは分で示す。融点はＢｕｅｃｈｉ融点装置Ｂ５４０上で測定し、補正は行わない。別段の記載が無い限り、収率はそのまま記載する。補正収率は、出発物質及び生成物を内部標準としたＮＭＲアッセイで補正したものである。
【０１１５】
ＬＣ−ＭＳ法１：
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９５６Ｂ（ＭＳ、イオン化：ＥＳＩ＋、ＡＰＣＩ）、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３１２Ｂ  Ｂｉｎ  Ｐｕｍｐ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３１５Ｃ  ＤＡＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３１６Ｂ（温度制御カラムコンパートメント）、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３６７Ｃ（オートサンプラー）
【０１１６】
【表１】
0005909238.tif 000022
【０１１７】
ＬＣ−ＭＳ法２：
ＬＣ−方法１と同じハードウェア
【０１１８】
【表２】
0005909238.tif 000023
【０１１９】
キラルＨＰＬＣ法：
Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３４００ＳＤ  Ｂｉｎ  ｐｕｍｐ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００
【０１２０】
【表３】
0005909238.tif 000024
【０１２１】
（この項において、及び明細書の上記の部分において使用される）略語：
ａｑｕ．                  水性
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルフォキシド
ｄ．ｒ．                  ジアステレオマー比
ＤＳＣ                    示差走査熱量測定
ｅｅ                      鏡像体過剰率
ｅｑｕ．                  当量
ｅ．ｒ．                  エナンチオマー比
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ｈ                        時間
ｉＰｒＯＡｃ              酢酸イソプロピル
ＩＰＣ                    インプロセス制御
ＬＣ−ＭＳ                液体クロマトグラフィー−質量分析
ＧＣ−ＭＳ                ガスクロマトグラフィー−質量分光
ｍｉｎ．                  分
ｍ．ｐ．                  融点
Ｍｓ                      メタンスルホニル（メシル、−ＳＯ２−ＣＨ３）
ｏｒｇ．                  有機
ｒａｃ．                  ｒａｃ．
ｒ．ｔ．                  室温
ｓｏｌｎ．                溶液
ＴＢＭＥ                  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｔｅｍｐ．                温度
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                    薄層クロマトグラフィー
ｔＲ                      保持時間
％ｗ／ｗ                  質量％（ＮＭＲアッセイ）
％ａ／ａ                  面積％（面積％による純度）。
【０１２２】
実施例１：
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン（化合物２）の製造
一般的方法１：
【化２１】
0005909238.tif 000025
【０１２３】
２−シクロヘキセン−１−オン（１ｗｔ．、１ｅｑｕ．）とフェニルアセトアルデヒド（１．１ｅｑｕ．）の、トルエン（７ｖｏｌ．）中の混合物に、窒素下、２０−２５℃にて、Ｌ−プロリン（０．２５ｅｑｕ．）、次いで、塩基（０．２５ｅｑｕ．）を添加した。混合物を、４５℃にて４ｄ攪拌した。懸濁液を２０−２５℃に冷却し、水（２ｖｏｌ．）を添加し、混合物を２０−２５℃にて１５分攪拌した。懸濁液をろ過し、水（３×１ｖｏｌ．）、次いでトルエン（３×１ｖｏｌ．）で洗浄した。フィルターケークを、真空下、４５℃にて乾燥し、化合物２を得た。
【０１２４】
一般的方法２：
２−シクロヘキセン−１−オン（１ｗｔ．、１ｅｑｕ．）とフェニルアセトアルデヒド（１．１ｅｑｕ．）の、後記する溶媒（６ｖｏｌ．）中の混合物に、窒素下、２０−２５℃にて、Ｌ−プロリン（０．２５ｅｑｕ．）を添加した。混合物を４５℃にて３ｄ攪拌した。懸濁液を２０−２５℃に冷却し、水（２ｖｏｌ．）を添加し、混合物を２０−２５℃にて１５分攪拌した。懸濁液をろ過し、水（３×１ｖｏｌ．）で洗浄し、次いで、後記する溶媒（３×１ｖｏｌ．）を用いた洗浄工程に付した。フィルターケークを、真空下、４５℃にて乾燥し、化合物２を得た。
【０１２５】
１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲによる分析、ＬＣ−ＭＳ法１及びキラルＨＰＬＣ。ジアステレオマー比（２：ｄｉａ−２の比率；キラルＨＰＬＣ法によれば、他のジアステレオマー
は０．５％未満。）及びエナンチオマー比（２：ｅｎｔ−２の比率）は、キラルＨＰＬＣ法で決定した。
【０１２６】
２：無色の固体；ＬＣ−ＭＳ法１：＞９９％ａ／ａ、ｔＲ＝１．２３、［Ｍ−１８＋１］＋＝１９９；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３４−７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．７２−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．５３（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２１５．４０、１４２．２１、１２８．６０、１２７．５６、１２６．５９、７４．３７、５２．８３、５１．５０、４５．５５、３４．４２、２０．２１、１８．２２。
【０１２７】
【表４】
0005909238.tif 000026
１）  ４ｄ後の反応混合物の２：ｄｉａ−２比
ＩＰＣ：よく攪拌した混合物からサンプルを採取し、蒸発乾固した。ＬＣ−ＭＳ用に、２ｍｇの残渣を水／アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解した。
２）  単離した生成物の２：ｄｉａ−２比
３）  単離した生成物の２：ｅｎｔ−２比
４）  トルエン中の溶液（６ｖｏｌ．）
【０１２８】
【表５】
0005909238.tif 000027
１）  ３ｄ後の反応混合物の２：ｄｉａ−２比
ＩＰＣ：よく攪拌した混合物からサンプルを採取し、蒸発乾固した。ＬＣ−ＭＳ用に、２ｍｇの残渣を水／アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解した。
２）  単離した生成物の２：ｄｉａ−２比
３）  単離した生成物の２：ｅｎｔ−２比
【０１２９】
１Ｌ）  （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−５−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン（化合物ｅｎｔ−２）の製造
【化２２】
0005909238.tif 000028
【０１３０】
Ｄ−プロリン（２．９３ｇ）、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（４．３６ｍＬ）の、トルエン（７０ｍＬ）中の混合物に、２０−２５℃にて、２−シクロヘキセン−１−オン（１０ｍＬ）とフェニルアセトアルデヒド（１４．６ｍＬ）を添加した。混合物を４５℃にて３ｄ攪拌した。ＬＣ−ＭＳ法１によるＩＰＣが９９％を超える変換を示した。懸濁液を２０−２５℃に冷却し、ろ過した。フィルターケークを水（３×１０ｍＬ）、次いで、トルエン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。フィルター上で、フィルターを通して空気を吸引することにより、フィルターケークを乾燥した。収量：１３．２ｇ、６０％。化合物ｅｎｔ−２の構造に対応する１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）。キラルＨＰＬＣ法：エナンチオマー比＝２７：７３（２：ｅｎｔ−２）、ジアステレオマー純度：１００％；ＬＣ−ＭＳ法１：１００％ａ／ａ、ｔＲ＝１．１９。
【０１３１】
実施例２：
ｒａｃ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−６−ヒドロキシ−５−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン（化合物ｒａｃ−２）の製造
実施例２Ａ）
Ｌ−プロリン（５．８７ｇ）、２−シクロヘキセン−１−オン（２０ｇ）及びフェニルアセトアルデヒド（２９．９ｇ、１．１ｅｑｕ．）の、トルエン（１４０ｍＬ）中の混合物に、２０−２５℃にて、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．６ｍＬ）と２０ｍＭリン
酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ８、１４ｍＬ）を添加した。混合物を４５℃にて１０ｄ攪拌した。懸濁液（ｐＨ８−９）をろ過した。フィルターケークを水（３×１０ｍＬ）、次いでトルエン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。フィルターケークを、減圧下、４５℃にて乾燥し、ｒａｃ−２を白色の固体として得た。収量：１５．７ｇ、３６％。化合物ｒａｃ−２の構造に対応する１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）。キラルＨＰＬＣ法：エナンチオマー比＝５０：５０、ジアステレオマー純度：１００％；ＬＣ−ＭＳ法１：１００％ａ／ａ、ｔＲ＝１．２３。
【０１３２】
実施例２Ｂ）
Ｌ−プロリン（１．４６ｇ）の、ＴＢＭＥ（３４ｍＬ）中の混合物に、２０−２５℃にて、２−シクロヘキセン−１−オン（５ｇ）とフェニルアセトアルデヒド（８．１ｇ、１．２ｅｑｕ．）を添加した。１Ｎ  ＮａＯＨ（３．４７ｍＬ）を添加した後、混合物を２０−２５℃にて１ｄ攪拌した。懸濁液（ｐＨ８−９）をろ過した。フィルターケークを水（３×５ｍＬ）、次いでＴＢＭＥ（３×５ｍＬ）で洗浄した。フィルターケークを、減圧下、４５℃にて乾燥し、ｒａｃ−２を白色の固体として得た。収量：２．５９ｇ、２４％。化合物ｒａｃ−２の構造に対応する１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）。キラルＨＰＬＣ法：エナンチオマー比＝５０：５０、ジアステレオマー純度：１００％。
【０１３３】
実施例２Ｃ）
Ｌ−プロリン（１．４６ｇ）のＴＢＭＥ（３４ｍＬ）中の混合物に、２０−２５℃にて、２−シクロヘキセン−１−オン（５ｇ）とフェニルアセトアルデヒド（１３．５ｇ、２ｅｑｕ．）を添加した。１Ｎ  ＮａＯＨ（３．４７ｍＬ）を添加した後、混合物を２０−２５℃にて１ｄ攪拌した。懸濁液（ｐＨ８−９）をろ過した。フィルターケークを水（３×５ｍＬ）、次いでＴＢＭＥ（２×４ｍＬ）で洗浄した。フィルターケークを、減圧下、４５℃にて乾燥し、ｒａｃ−２を明−黄色の固体として得た。収量：３．４ｇ、３２％。化合物ｒａｃ−２の構造に対応する１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）。
【０１３４】
実施例３：
エナンチオマーを富化した（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン（化合物２）の再結晶：
【表６】
0005909238.tif 000029
１）  出発物質の２：ｅｎｔ−２比
２）  単離した生成物の２：ｅｎｔ−２比
【０１３５】
実施例４：
（１Ｒ，４Ｒ）−５−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−オン（化合物１）の製造
【化２３】
0005909238.tif 000030
【０１３６】
４．１  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−６−オキソ−３−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルメタンスルホネート（化合物５）の製造
化合物２（２５ｇ）を、ＤＣＭ（１２５ｍＬ）、次いで、トリエチルアミン（２４ｍＬ）に溶解した。懸濁液を０℃に冷却し、メタンスルフォニルクロリド（１１．６ｍＬ）を１０−２０℃にて添加した。１．５ｈ後、混合物を洗浄し、ろ過し、ろ液を水（３×１２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、化合物５を、ｒ．ｔ．にて固化する黄色のオイルとして得た。収量：３２．５ｇ、９６％。
【０１３７】
その２０ｇを、５０℃にて、ヘプタン（３５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（１５ｇ）上でろ過した。ろ液を０℃に冷却し、ろ過し、フィルターケークをヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、化合物５の第１生成物を無色の固体として得た。第１生成物の収量：８．３３ｇ（回収率４２％）。さらなる結晶を母液からろ過し、化合物５の第２の生成物を無色の固体として得た。第２の生成物の収量：２．７５ｇ。
【０１３８】
Ｍ．ｐ．＝８７℃（ＤＳＣのピーク）；ＬＣ−ＭＳ法１：１００％ａ／ａ、ｔＲ＝１．４、［Ｍ−９６＋１］＋＝１９９；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３８−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ、３Ｈ）、５．４５（ｔ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．８８−３．００（ｍ、４Ｈ）、２．５４−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．６０（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２１０．９７、１３９．９１、１２９．０３、１２７．３４、８２．５１、５０．５９、４８．５８、４５．５４、３９．４５、３５．４１、２０．２１、１８．０２。
【０１３９】
４．２  （１Ｒ，４Ｒ）−５−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−オン（化合物１）の製造
エナンチオマー比７２：２８の化合物２を出発物質とした工程ｂとｃを共に
化合物２（１００ｇ、エナンチオマー比７２：２８）を、トルエン（５００ｍＬ）、次いで、トリエチルアミン（９７ｍＬ）に溶解した。懸濁液を０℃に冷却し、メタンスルフォニルクロリド（４６．５ｍＬ）を１０−２０℃にて添加した。１０ｍｉｎ後、ＩＰＣ（ＬＣ−ＭＳ法１）が９９％を超える変換を示した。混合物を水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮乾固して、化合物５を、ｒ．ｔ．にて固化する明−黄色のオイルとして得た。化合物５の収量：１３６ｇ、１００％。ＮＭＲアッセイ値：９５％ｗ／ｗ。キラルＨＰＬＣ法：エナンチオマー比＝７２：２８；ＬＣ−ＭＳ法１：１００％ａ／ａ、ｔＲ＝１．３９、［Ｍ−９６＋１］＋＝１９９。ＣＤＣｌ３において、構造に対応する１Ｈ−ＮＭＲデータ。
【０１４０】
化合物５（６７．８ｇ）を２，４，６−コリジン（６５ｍＬ）に溶解し、１４０−１４５℃にて８０ｍｉｎ攪拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（３２０ｍＬ）とヘプタン（８００ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機相を２Ｎ  ＨＣｌ（２×１７０ｍＬ）、次いで水（１７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上でろ過した。ろ液を、減圧下、５０℃にて蒸発乾固して、粗製の化合物１をオイルとして得た。
【０１４１】
粗製の化合物１の収量：３６ｇ、７９％。キラルＨＰＬＣ法：エナンチオマー比＝６９：３１。ＬＣ−ＭＳ法１：９５。２％ａ／ａ、ｔＲ＝１．５４；ＣＤＣｌ３において、構造に対応する１Ｈ−ＮＭＲデータ。
【０１４２】
この粗生成物（３６ｇ）を、５０℃にて、ＴＢＭＥ（３０ｍＬ）に溶解した。０℃に冷却し、０℃にて０．５−１ｈ攪拌した後、懸濁液をろ過し、フィルターケークをＴＢＭＥ（３×３ｍＬ）で洗浄した。生成物を、減圧下、５０℃にて乾燥し、第１生成物の結晶１♯１を無色の固体として得た。
【０１４３】
結晶１♯１：１１．９５ｇ、回収率３３％、化合物５からの収率２６％。キラルＨＰＬＣ法：エナンチオマー比＝９８：２。ＣＤＣｌ３において、構造に対応する１Ｈ−ＮＭＲデータ。
【０１４４】
第１の結晶化の母液をヘプタン（３０ｍＬ）で希釈し、０℃にて０．５ｈ攪拌した。懸濁液をろ過し、フィルターケークをＴＢＭＥ（３×１ｍＬ）で洗浄した。生成物を、減圧下、５０℃にて乾燥し、第２生成物の結晶１♯２を無色の固体として得た。
【０１４５】
結晶１♯２：１．６３ｇ、４％。キラルＨＰＬＣ法：エナンチオマー比＝９８：２。ＣＤＣｌ３において、構造に対応する１Ｈ−ＮＭＲデータ。
【０１４６】
実施例５：
エナンチオマーを富化した（１Ｒ，４Ｒ）−５−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−オン（化合物１）の再結晶：
【表７】
0005909238.tif 000031
フィルターケークを、結晶化に用いた溶媒２−３×０．１ｖｏｌ．で洗浄した。
１）  出発物質の１：ｅｎｔ−１比。
２）  単離した生成物の１：ｅｎｔ−１比。
【０１４７】
実施例６：
ｒａｃ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）−５−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−オン（化合物ｒａｃ−１）の製造
６．１  ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）−６−オキソ−３−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル  メタンスルホネート（化合物ｒａｃ−５）の製造
化合物ｒａｃ−２（１７１ｇ）を、ＤＣＭ（１２００ｍＬ）、次いでトリエチルアミン（２２１ｍＬ）に溶解した。懸濁液を０℃に冷却し、メタンスルフォニルクロリド（１１．６ｍＬ）を１０−２０℃にて添加した。１ｈ後、混合物を濃縮乾固した。残渣を、ｉＰｒＯＡｃ（１Ｌ）と水（１Ｌ）中に取った。層を分離し、水相をｉＰｒＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、化合物ｒａｃ−５を茶色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。収量：２０８ｇ（粗収量）、８９％。ＬＣ−ＭＳ法２：７０％ａ／ａ、ｔＲ＝１．１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：化合物ｒａｃ−５に対応。
【０１４８】
６．２  ｒａｃ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）−５−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−オン（化合物ｒａｃ−１）の製造
【化２４】
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化合物ｒａｃ−５（１９０ｇ）のＤＭＦ（３８０ｍＬ）中の溶液を、ｒ．ｔ．にて、ＬｉＢｒ（５６ｇ）とＬｉ２ＣＯ３（４８ｇ）の、ＤＭＦ（５７０ｍＬ）中の懸濁液に添加した。得られた混合物を１５０℃に１ｈ加熱した。それをｒ．ｔ．に冷却した。水（１３００ｍＬ）とｉＰｒＯＡｃ（１３００ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を塩水（Ｂｒｉｎｅ）（１３００ｍＬ）、水（１３００ｍＬ）で洗浄し、真空下、５０℃にて濃縮乾固し、化合物ｒａｃ−１を得た。収量：１１７ｇ（粗収量）、９１％。この粗生成物１０８ｇを、短工程蒸留（ｓｈｏｒｔ−ｐａｔｈ  ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）により、１２０℃、０．００１ｍｂａｒにて精製し、４７ｇ（３７％）の化合物ｒａｃ−１を得た。ＬＣ−ＭＳ法２：９７％ａ／ａ、ｔＲ＝１．２６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝化合物ｒａｃ−１に対応。