(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
６０％〜７０％プロピレングリコール、２０％〜３０％グリセリン、および５％〜１５％エタノールを含む（w/w/w）、無水の溶媒（ｂ）に溶解された、
（ａ）式
【化１】
0006038921.tif 000048
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、製剤。
【請求項２】
前記溶媒は、６０％〜７０％プロピレングリコール、２０％〜３０％グリセリン、および５％〜１５％エタノールである（w/w/w）、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記溶媒は、６５％プロピレングリコール、２５％グリセリン、および１０％エタノールを含む（w/w/w）、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記溶媒は、６５％プロピレングリコール、２５％グリセリン、および１０％エタノールである（w/w/w）、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記塩は、ナトリウム塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
前記化合物は、８０ｍｇ／ｍＬ〜１１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
前記化合物は、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
任意選択的に、２：１、１：１、０．５：１、０．３：１、または０．２〜０．３：１のＤＭＳＯ：化合物の比率でＤＭＳＯをさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
皮下注射による投与に好適な、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
（ａ）請求項１または請求項５において定義される化合物を収容する第一の容器と、
（ｂ）請求項１〜４のいずれか一項において定義される無水の溶媒を収容する第二の容器と、を備えるキット。
【請求項１１】
前記化合物は、無水の粉末の形態である、請求項１０に記載のキット。
【請求項１２】
前記化合物は、凍結乾燥されている、請求項１１に記載のキット。
【請求項１３】
前記第一の容器は、８０ｍｇ〜１１０ｍｇの前記化合物を収容する、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１４】
前記第一の容器は、１００ｍｇの前記化合物を収容する、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１５】
皮下注射による投与のための使用説明書をさらに備える、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１６】
前記無水の粉末は、前記化合物とＤＭＳＯとを含み、前記化合物に対し、前記ＤＭＳＯが２００％ｗ／ｗまでの量で存在する、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１７】
前記ＤＭＳＯが、１００％ｗ／ｗまでのＤＭＳＯ／化合物の量で存在する、請求項１６に記載のキット。
【請求項１８】
前記ＤＭＳＯが、６０％ｗ／ｗまでのＤＭＳＯ／化合物の量で存在する、請求項１６に記載のキット。
【請求項１９】
前記ＤＭＳＯが、５０％ｗ／ｗまでのＤＭＳＯ／化合物の量で存在する、請求項１６に記載のキット。
【請求項２０】
前記ＤＭＳＯが、４０％ｗ／ｗまでのＤＭＳＯ／化合物の量で存在する、請求項１６に記載のキット。
【請求項２１】
前記ＤＭＳＯが、３０％ｗ／ｗまでのＤＭＳＯ／化合物の量で存在する、請求項１６に記載のキット。
【請求項２２】
前記ＤＭＳＯが、２０〜３０％ｗ／ｗのＤＭＳＯ／化合物の量で存在する、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２３】
請求項１〜４のいずれか一項において定義される無水の溶媒に、請求項１もしくは請求項５において定義される化合物又は請求項１１及び１６〜２２のいずれかにおいて定義される無水の粉末を溶解することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセス。
【請求項２４】
（ａ）前記化合物をＤＭＳＯに溶解して、ＤＭＳＯ中の前記化合物の溶液を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の前記溶液を凍結乾燥して、前記化合物を無水の粉末として提供するステップと、をさらに含む、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
癌、骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療するための薬学的組成物であって、
（ａ）請求項１または請求項５において定義される化合物、及び
（ｂ）請求項１〜４のいずれか一項において定義される無水の溶媒
を含む、前記薬学的組成物。
【請求項２６】
癌、骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療する方法において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製剤、請求項１０〜２２のいずれか一項に記載のキット、または請求項２５に記載の組成物であって、前記方法は、前記製剤または組成物を対象に投与することを含む、前記製剤、キット、または組成物。
【請求項２７】
癌、骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療する方法において使用される薬物を製造するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製剤、請求項１０〜２２のいずれか一項に記載のキット、または請求項２５に記載の組成物の使用であって、前記方法は、前記製剤または組成物を対象に投与することを含む、前記使用。
【請求項２８】
前記投与は、皮下投与である、請求項２６に記載の製剤。
【請求項２９】
皮下投与用に製剤化されている、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
皮下投与用に製剤化されている、請求項１０〜２２のいずれか一項に記載のキット。
【請求項３１】
前記投与は、皮下投与である、請求項２７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国特許法第１１９条の下に、２０１１年８月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／５２９，０８１号の利益を主張するものであり、参照により、その内容全体が本明細書に組み込まれる。
参照による組み込み
【０００２】
本明細書に記載される全ての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれ個々の刊行物、特許、または特許出願が、具体的かつ個別に参照によって組み入れられることが示される場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
デシタビンは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）癌、鎌状赤血球貧血、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療薬として、現在開発中である。デシタビンは、複数の薬理学的特徴を有する。デシタビンは、細胞周期のＳ期の間にＤＮＡに組み込まれ得るか、または細胞分化を誘導し、血液学的毒性を発揮することができる。短い生理学的半減期を有するにもかかわらず、デシタビンは、優れた組織分布を有する。
【０００４】
ＣＭＬ、ＭＤＳ、およびＡＭＬにおける抗白血病効果が証明されているにもかかわらず、デシタビンの潜在的用途は、骨髄抑制の遅延および延長により妨げられてきた。低い用量のデシタビンを長期間にわたって投与したところ、低メチル化の影響によるその癌抑制能力を妥協することなく、管理可能なレベルまで骨髄抑制が最小限に抑えられた。より高い用量では、関連する毒性が非常に高かった。しかしながら、デシタビンの最大耐量での血液腫瘍および固形腫瘍の治療は無効であった。骨髄抑制の原因は不明である。デシタビンは、正常な造血に関与する骨髄細胞を含むＳ期細胞のＤＮＡに無作為かつ広範に組み込まれるため、デシタビンの不安定性による重度のＤＮＡ損傷が壊死を引き起こすと考えるのが妥当である。デシタビンの組み込みは、ＣｐＧリッチ配列のみに限定されないため、デシタビンの不安定性によってＤＮＡが破壊する可能性があり、ＣｐＧアイランドの外側の多数の部位を修復する必要がある。
【０００５】
デシタビンおよびアザシチジンは、水性媒体中で不安定であり、水性媒体中で加水分解する。分解は、中性ｐＨで最も緩徐である。
【０００６】
類似する適応症の治療薬の開発のためのデシタビンに由来するジヌクレオチド化合物は、米国特許第７，７００，５６７号に記載されており、参照により、その内容全体が本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の第一の態様において、約４５％〜約８５％プロピレングリコール、約５％〜約４５％グリセリン、および０％〜約３０％エタノールを含む実質的に無水の溶媒（ｂ）に溶解された、（ａ）式：
【化１】
0006038921.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む製剤が提供される。
【０００８】
いくつかの実施形態において、上述の溶媒は、約６５％〜約７０％プロピレングリコール、約２５％〜約３０％グリセリン、および０％〜約１０％エタノールを含む。
【０００９】
本発明の製剤における実質的に無水の溶媒の使用により、溶解性の劇的な増加（式Ｉ−１の化合物の場合、約１３０〜約１５０ｍｇ／ｍＬ）がもたらされることが分かった。そのような高い濃度は、より低い濃度の同じ化合物と比較してより少ない量の賦形剤が必要とされるために注射剤の体積を低下させ、化合物の安全性が高められるため、これにより皮下投与が改善される。
【００１０】
また、本発明の製剤における実質的に無水の溶媒の使用が、保存安定性の増加を示したことも分かっている（本明細書の実施例２を参照）。例えば、０．１％の水分含有量を有する再構成された剤形は、少なくとも１２ヶ月の間２〜８℃で安定な状態を維持する。
【００１１】
エタノールは、希釈剤として組み込まれてもよいか、または好適な処理／再構成特性が保持されている間は除外されてもよい。
【００１２】
いくつかの実施形態において、上述の溶媒は、約６５％プロピレングリコール、約２５％グリセリン、および約１０％エタノールを含み、例えば、６５％プロピレングリコール、２５％グリセリン、および１０％エタノールである。
【００１３】
いくつかの実施形態において、上述の溶媒は、６５％〜７０％プロピレングリコールおよび２５％〜３０％グリセリンを含み、残りの割合はエタノールが占める。
【００１４】
いくつかの実施形態において、上述の溶媒は、約７０％プロピレングリコールおよび約３０％グリセリンを含み、エタノールを含まない。
【００１５】
いくつかの実施形態において、上述の溶媒は、４５％〜８５％プロピレングリコール、５％〜４５％グリセリン、および０％〜３０％エタノール、または６５％〜７０％プロピレングリコール、２５％〜３０％グリセリン、および０％〜１０％エタノールを含む。
【００１６】
薬学的に許容される塩の非限定的な実施形態は、本明細書に記載される任意の塩を含む。いくつかの実施形態において、上述の塩はナトリウム塩である。化合物は、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１１０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在することができる。
【００１７】
いくつかの実施形態において、製剤は、任意選択的に、約２：約１、約１：約１、約０．５：約１、約０．３：約１、または約０．２〜約０．３：約１のＤＭＳＯ：化合物の比率で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）をさらに含む。
【００１８】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される製剤は、皮下注射による投与に好適である。
【００１９】
別の態様において、本発明は、（ａ）本明細書に記載されるような化合物またはその薬学的に許容される塩を収容する第一の容器と、（ｂ）約４５％〜約８５％プロピレングリコール、約５％〜約４５％グリセリン、および０％〜約３０％エタノールを含む実質的に無水の溶媒を収容する第二の容器とを備えるキットを提供する。
【００２０】
いくつかの実施形態において、本発明のキット内の化合物は、実質的に無水の粉末、例えば、凍結乾燥粉末の形態で存在する。化合物は、約８０ｍｇ〜１１０ｍｇ、例えば、約１００ｍｇの量で第一の容器内に存在することができる。いくつかの実施形態において、キットは、皮下注射による投与のための指示をさらに備える。
【００２１】
別の態様において、本発明は、実質的に無水の溶媒に本明細書に記載されるような化合物を溶解することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセスを提供する。そのような実質的に無水の溶媒の非限定的な例として、本明細書に記載される任意の実質的に無水の溶媒が挙げられる。
【００２２】
いくつかの実施形態において、プロセスは、上述の化合物をＤＭＳＯに溶解して、ＤＭＳＯ中の上述の化合物の溶液を生成するステップと、上述の溶液を凍結乾燥して、上述の化合物を実質的に無水の粉末として提供するステップとをさらに含む。
【００２３】
別の態様において、本発明は、式：
【化２】
0006038921.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩を実質的に無水の粉末の形態として生成するためのプロセスを提供し、該プロセスは、上述の化合物またはその塩をＤＭＳＯに溶解してＤＭＳＯ中の溶液を生成することと、次いで、上述の溶液を凍結乾燥して上述の化合物またはその塩を実質的に無水の粉末として提供することとを含む。上述の実質的に無水の粉末は、例えば、上述の式Ｉ−１の化合物１ｇ当たり、約２０００ｍｇまで、約１０００ｍｇまで、約６００ｍｇまで、約５００ｍｇまで、約４００ｍｇまで、約３００ｍｇまで、または約２００〜約３００ｍｇの量のＤＭＳＯを含むことができる。いくつかの実施形態において、粉末は、約２００％ｗ／ｗまで、約１００％ｗ／ｗまで、約６０％ｗ／ｗまで、約５０％ｗ／ｗまで、約４０％ｗ／ｗまで、約３０％ｗ／ｗまで、または約２０％〜約３０％ｗ／ｗのＤＭＳＯ／式Ｉ−１の化合物を含む。
【００２４】
別の態様において、本発明は、式：
【化３】
0006038921.tif 000004
の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、およびＤＭＳＯから本質的になる、実質的に無水の粉末を提供し、ＤＭＳＯは、約２００％ｗ／ｗまでのＤＭＳＯ／式Ｉ−１の化合物の量で存在する。一実施形態において、ＤＭＳＯは、約１００％ｗ／ｗまで、約６０％ｗ／ｗまで、約５０％ｗ／ｗまで、約４０％ｗ／ｗまで、または約３０％ｗ／ｗまでのＤＭＳＯ／式Ｉ−１の化合物の量で存在する。いくつかの実施形態において、ＤＭＳＯは、約２０〜約３０％ｗ／ｗのＤＭＳＯ／式Ｉ−１の化合物の量で存在する。いくつかの実施形態において、粉末の塩は、ナトリウム塩である。
【００２５】
別の態様において、本発明は、本発明のプロセスによって得られる薬学的組成物を提供する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、本発明の製剤、キット、粉末、または組成物を、それを必要とするかまたは所望する対象に投与することを含む、癌、骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療するための方法を提供する。
【００２７】
別の態様において、癌、骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療する方法において使用するための本発明の製剤、キット、粉末、または組成物を提供し、上述の方法は、本発明の上述の製剤、キット、粉末、または組成物を対象に投与することを含む。
【００２８】
別の態様において、本発明は、癌、骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療する方法において使用される薬物を製造するための本発明の製剤、キット、粉末、または組成物の使用を提供し、上述の方法は、本発明の上述の製剤、キット、粉末、または組成物を対象に投与することを含む。
【００２９】
本発明の方法、製剤、組成物、キット、粉末、または使用は、非限定的な例として本明細書に記載されるものを含む、デシタビンを用いた治療に感受性を示す様々な疾患の治療に用途を見出す。
【００３０】
いくつかの実施形態において、投与は、皮下投与である。
【００３１】
本明細書に記載されるいずれの化合物も、本明細書に記載される任意の製剤、粉末、またはキットにおいて使用するのに好適である。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】薬物動態試験において、皮下投与量の化合物Ｉ−１を週１回投与したオスおよびメスのカニクイザルにおける化合物Ｉ−１の平均血漿中濃度を示す。
【図２】薬物動態試験において、皮下投与量のデシタビンを週１回投与したオスおよびメスのカニクイザルにおけるデシタビンの平均血漿中濃度を示す。
【図３】予備試験後の種々の日（Ｄ）にカニクイザルから採血した血液試料に観察された、ＬＩＮＥ１のメチル化レベルの減少を示す。
【図４】種々のＤＭＳＯおよびＤＭＳＯ／水組成物における式Ｉ−１の化合物のナトリウム塩の類縁物質総量の変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
デシタビンを用いた現在の臨床治療では、分解を最小限に抑えるために、デシタビンは、凍結乾燥粉末として供給され、注射用水（ＷＦＩ）等の少なくとも４０％の水（ｖ／ｖ）を含有する冷溶液中で投与前に再構成される。この方法は、溶液中でのデシタビンの冷却を必要とするが、そのような保存は、周囲温度での保存と比べて不便であり、経済的に望ましくない。デシタビンは水溶液中で急速に分解するため、再構成されたデシタビン溶液は、再構成から数時間以内にしか注入することができない。冷流体の注入は、対象において不快感、疼痛、ひいては服薬不履行を引き起こし得るため、再構成後の冷蔵は望ましくない。本明細書に記載される発明は、化学分解に耐性を示す製剤中にデシタビン誘導体の製剤を提供することによりこれらの問題を解決し、治療計画においてさらなる利便性および多用途性を提供する。
【００３４】
本発明は、改善された化学的安定性と、薬学的に活性な薬剤を必要とするかまたは所望する対象にそれを送達するより高い能力とを備えた、デシタビンに由来する化合物の製剤について記載する。化合物は、５−アザ−シトシン基を、任意選択的に５−アザ−２'−デオキシシチジン基（デシタビン）または５−アザ−シチジン基の形態で組み込む。化合物はまた、グアニン基を、任意選択的に２'−デオキシグアニジン基またはグアニジン基の形態で取り込む。５−アザ−シトシン基とグアニン基は、様々なリン含有リンカーのうちの一つによって連結される。
【００３５】
リン含有リンカーは、リン原子を含む部分である。いくつかの実施形態において、リン含有リンカー中のリン原子の数は、１である。リン含有リンカーの非限定的な例として、リン酸ジエステル、ホスホロチオエートジエステル、ボラノリン酸ジエステル、およびメチルホスホン酸ジエステルを含む基が挙げられる。
【００３６】
化合物が良好な化学的安定性を示す媒体を提供することにより、化合物の有効性を保存する製剤中に化合物が提供される。
【００３７】
化合物
いくつかの実施形態において、本発明は、ａ）式Ｉ
（５−アザシトシン基）−Ｌ−（グアニン基）    （Ｉ）
の化合物（式中、Ｌはリン含有リンカーであり、Ｌ中のリン原子の数は１である）またはその薬学的に許容される塩と、ｂ）約４５％〜約８５％プロピレングリコール、約５％〜約４５％グリセリン、および０％〜約３０％エタノールを含む溶媒と、ｃ）任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む製剤を提供する。
【００３８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式：
【化４】
0006038921.tif 000005
の化合物またはその薬学的に許容される塩、ｂ）約６５％プロピレングリコール、約２５％グリセリン、および約１０％エタノールを含み、実質的に無水である溶媒、ならびにｃ）任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤を含む製剤を提供する。
【００３９】
いくつかの実施形態において、本発明は、一つ以上の骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療する方法を提供し、該方法は、製剤を、それを必要とするかまたは所望する対象に投与することを含み、該製剤は、ａ）治療有効量の式Ｉ
（５−アザシトシン基）−Ｌ−（グアニン基）    （Ｉ）
の化合物（式中、Ｌはリン含有リンカーであり、Ｌ中のリン原子の数は１である）またはその薬学的に許容される塩と、ｂ）約４５％〜約８５％プロピレングリコール、約５％〜約４５％グリセリン、および０％〜約３０％エタノールを含む溶媒と、ｃ）任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本発明は、一つ以上の骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療する方法を提供し、該方法は、製剤を、それを必要とするかまたは所望する対象に投与することを含み、該製剤は、ａ）治療有効量の式：
【化５】
0006038921.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ｂ）約６５％プロピレングリコール、約２５％グリセリン、および約１０％エタノールを含み、実質的に無水である溶媒と、ｃ）任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【００４１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ
（５−アザシトシン基）−Ｌ−（グアニン基）    （Ｉ）
の化合物（式中、Ｌはリン含有リンカーであり、Ｌ中のリン原子の数は１である）またはその薬学的に許容される塩を含む製剤を提供する。
【００４２】
Ｌは、５−アザシトシン基をグアニン基に連結するのに好適な基である。いくつかの実施形態において、Ｌは、炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、Ｌは、一つより多くの炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、Ｌは、二つの炭水化物を含む。Ｌが一つより多くの炭水化物を含む場合、該炭水化物は同じかまたは異なり得る。炭水化物は、ピラノースまたはフラノース型等の閉環型の単糖類であってもよい。炭水化物は、任意の位置で置換されてもよいか、または天然の炭水化物において脱酸素化されるであろう任意の位置で脱酸素化されてもよい。いくつかの実施形態において、炭水化物はリボースである。いくつかの実施形態において、炭水化物は２−デオキシリボースである。リボースまたは２−デオキシリボースは、任意の位置で置換されてもよい。
【００４３】
Ｌのリン酸原子は、リン原子を含有するいずれの天然または合成の官能基にも存在し得る。そのような官能基の非限定的な例として、リン酸ジエステル、ホスホロチオエートジエステル、ボラノリン酸ジエステル、およびメチルホスホン酸ジエステルが挙げられる。
【００４４】
いくつかの実施形態において、Ｌは、式ＩＩを含む。いくつかの実施形態において、Ｌは、式ＩＩ
【化６】
0006038921.tif 000007
であり、式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、カーボネート基、カルバメート基、またはハロゲンであり；Ｒ3はＨであるか、またはＲ3は、Ｒ3が結合する酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、炭酸塩、もしくはカルバミン酸塩を形成し；Ｒ4はＨであるか、またはＲ4は、Ｒ4が結合する酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、炭酸塩、もしくはカルバミン酸塩を形成し；Ｘは、Ｘが結合する酸素原子と一緒になって、リン酸ジエステル、ホスホロチオエートジエステル、ボラノリン酸ジエステル、またはメチルホスホン酸ジエステルを形成する。
【００４５】
５−アザシトシン基は、化合物が一つの５−アザシトシン基および一つのグアニン基を含有する限り、Ｌのいずれの末端に連結されてもよく、グアニン基は、Ｌの他方の末端に連結されてもよい。したがって、構造異性体は、５−アザシトシン基およびグアニン基の結合性を交換することにより調製することができる。
【００４６】
Ｒ1およびＲ2は、同じかまたは異なり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＥｔ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＢｎ、ＯＢｎ、ＯＡｃ、ＯＢｚ、ＯＣＯＯＭｅ、ＯＣＯＯＥｔ、ＯＣＯＯＢｎ、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＭｅ2、ＯＣＯＮＥｔ2、ＯＣＯＮＢｎ2、ＯＣＯＮＨＭｅ、ＯＣＯＮＨＥｔ、ＯＣＯＮＨＢｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。いくつかの実施形態において、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＯＢｎ、またはＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ1およびＲ2は、独立して、ＨまたはＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ1およびＲ2はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ1およびＲ2はＯＨである。
【００４７】
Ｒ3およびＲ4は、同じかまたは異なり得る。
【００４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ3はＨであるか、またはＲ3は、Ｒ3が結合する酸素原子と一緒になって、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＥｔ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＢｎ、ＯＢｎ、ＯＡｃ、ＯＢｚ、ＯＣＯＯＭｅ、ＯＣＯＯＥｔ、ＯＣＯＯＢｎ、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＭｅ2、ＯＣＯＮＥｔ2、ＯＣＯＮＢｎ2、ＯＣＯＮＨＭｅ、ＯＣＯＮＨＥｔ、もしくはＯＣＯＮＨＢｎを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ3はＨであるか、またはＲ3は、Ｒ3が結合する酸素原子と一緒になって、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、もしくはＯＢｎを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ3はＨである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ4はＨであるか、またはＲ4は、Ｒ4が結合する酸素原子と一緒になって、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＥｔ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＢｎ、ＯＢｎ、ＯＡｃ、ＯＢｚ、ＯＣＯＯＭｅ、ＯＣＯＯＥｔ、ＯＣＯＯＢｎ、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＭｅ2、ＯＣＯＮＥｔ2、ＯＣＯＮＢｎ2、ＯＣＯＮＨＭｅ、ＯＣＯＮＨＥｔ、もしくはＯＣＯＮＨＢｎを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ4はＨであるか、またはＲ4は、Ｒ4が結合する酸素原子と一緒になって、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、もしくはＯＢｎを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ4はＨである。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＳＨ、Ｐ（→Ｏ）ＢＨ3-、またはＰ（Ｏ）Ｍｅである。いくつかの実施形態において、ＸはＰ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｘが結合する酸素原子と一緒になって、リン酸ジエステルを形成する。
【００５１】
アルキルの非限定的な例として、直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基が挙げられる。直鎖アルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、へプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。
【００５２】
分岐鎖アルキル基は、任意の数のアルキル基で置換された任意の直鎖アルキル基を含む。分岐鎖アルキル基の非限定的な例として、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００５３】
環状アルキル基の非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が挙げられる。また、環状アルキル基は、縮合、架橋、およびスピロ二環式基、ならびにより高度な縮合、架橋、およびスピロ系も含む。環状アルキル基は、任意の数の直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されてもよい。
【００５４】
ハロ−アルキル基は、任意の数のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子で置換された任意のアルキル基であり得る。
【００５５】
アルコキシ基は、例えば、任意のアルキル基で置換された酸素原子であり得る。エーテルまたはエーテル基は、アルコキシ基を含む。アルコキシ基の非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびイソブトキシが挙げられる。
【００５６】
アルコキシアルコキシ基は、例えば、任意の位置で任意のアルコキシ基で置換されたアルコキシ基であり得る。アルコキシアルコキシ基の非限定的な例として、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、エトキシエトキシエトキシ、任意の等級のグライムに由来する基、およびポリエチレングリコールに由来する基が挙げられる。
【００５７】
アリール基は、複素環または非複素環であり得る。アリール基は、単環式または多環式であり得る。アリール基は、例えば、任意の数のヒドロカルビル基、アルキル基、およびハロゲン原子で置換されてもよい。アリール基の非限定的な例として、フェニル、トルイル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、チオフェニル、およびフリルが挙げられる。
【００５８】
アリールオキシ基は、例えば、フェノキシ等の任意のアリール基で置換された酸素原子であり得る。
【００５９】
アラルキル基は、例えば、ベンジル等の任意のアリール基置換された任意のアルキル基であり得る。
【００６０】
アリールアルコキシ基は、例えば、ベンジルオキシ等の任意のアラルキル基で置換された酸素原子であり得る。
【００６１】
複素環は、炭素ではない環原子を含有する任意の環であり得る。複素環は、例えば、任意の数のアルキル基およびハロゲン原子で置換されてもよい。複素環の非限定的な例として、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、スクシンアミド、マレイミド、モルホリン、イミダゾール、チオフェン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、およびテトラヒドロピランが挙げられる。
【００６２】
アシル基は、例えば、ヒドロカルビル、アルキル、ヒドロカルビルオキシ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アリールアルコキシ、または複素環で置換されたカルボニル基であり得る。アシルの非限定的な例として、アセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルが挙げられる。
【００６３】
アシルオキシ基は、アシル基で置換された酸素原子であり得る。エステルまたはエステル基は、アシルオキシ基を含む。
【００６４】
カーボネート基は、ヒドロカルビルオキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはアリールアルコキシカルボニルで置換された酸素原子であり得る。
【００６５】
カルバメート基は、カルバモイル基で置換された酸素原子であり得、カルバモイル基の窒素原子は、非置換であるか、一置換されるか、またはヒドロカルビル、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはアラルキルのうちの一つ以上で二置換される。窒素原子が二置換されると、二つの置換基が窒素原子と一緒になって、複素環を形成することができる。
【００６６】
本明細書に記載される化合物の任意の官能基は、任意選択的にキャッピング基でキャップされてもよい。キャッピング基の例については、ＧＲＥＥＮＥ'Ｓ  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，４ｔｈ  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ  ２００６）（１９８０）、およびＰＲＯＴＥＣＴＩＮＧ  ＧＲＯＵＰＳ，３ｄ  Ｅｄ．（Ｔｈｉｅｍｅ  ２００５）（１９９４）を参照されたい（これらの各々は、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる）。
【００６７】
ヒドロキシル基のための好適なキャッピング基の非限定的な例として、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、カーボネート、カルバメート、およびアシル基が挙げられる。
【００６８】
窒素官能基のための好適なキャッピング基の非限定的な例として、アルキル、アリール、アラルキル、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、およびアミノカルボニル基が挙げられる。キャッピング基は、キャッピング基が結合する窒素原子と一緒になって、例えば、アミド、カルバメート、ウレタン、複素環、またはアミンを形成することができる。同じ窒素原子に結合した二つのキャッピング基は、窒素原子と一緒になって、複素環を形成することができる。
【００６９】
本発明は、本明細書に記載される任意の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩および塩基付加塩を含む。酸付加塩を形成するために化合物に加えられる酸は、有機酸または無機酸であり得る。塩基付加塩を形成するために化合物に加えられる塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、金属塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、アンモニウム塩である。
【００７０】
酸付加塩は、本明細書に記載される化合物に酸を加えることによって生じ得る。いくつかの実施形態において、酸は有機酸である。いくつかの実施形態において、酸は無機酸である。好適な酸の非限定的な例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、グリコール酸、リンゴ酸、桂皮酸、マンデル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、フェニル酢酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、２−ホスホグリセリン酸、３−ホスホグリセリン酸、グルコース−６−リン酸、およびアミノ酸が挙げられる。
【００７１】
好適な酸付加塩の非限定的な例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、炭酸塩、重炭酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、２−フェノキシ安息香酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、エンボン酸塩、フェニル酢酸塩、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、エタン−１，２−ジスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、２−ホスホグリセリン酸塩、３−ホスホグリセリン酸塩、グルコース−６−リン酸塩、およびアミノ酸塩が挙げられる。
【００７２】
金属塩は、本明細書に記載される化合物に無機塩基を加えることによって生じ得る。無機塩基は、例えば、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、またはリン酸塩等の塩基対イオンと対形成した金属カチオンからなる。金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または典型金属であり得る。好適な金属の非限定的な例として、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、および亜鉛が挙げられる。
【００７３】
好適な金属塩の非限定的な例として、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、および亜鉛塩が挙げられる。
【００７４】
アンモニウム塩は、本明細書に記載される化合物にアンモニアまたは有機アミンを加えることによって生じ得る。好適な有機アミンの非限定的な例として、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピピラゾール（ｐｉｐｙｒｒａｚｏｌｅ）、イミダゾール、ピラジン、ピピラジン（ｐｉｐｙｒａｚｉｎｅ）、エチレンジアミン、Ν，Ν'−ジベンジルエチレンジアミン、プロカイン、クロロプロカイン、コリン、ジシクロヘキシルアミン、およびＮ−メチルグルカミンが挙げられる。
【００７５】
好適なアンモニウム塩の非限定的な例として、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピピラゾール（ｐｉｐｙｒｒａｚｏｌｅ）塩、イミダゾール塩、ピラジン塩、ピピラジン（ｐｉｐｙｒａｚｉｎｅ）塩、エチレンジアミン塩、Ν，Ν'−ジベンジルエチレンジアミン塩、プロカイン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびＮ−メチルグルカミン塩が挙げられる。
【００７６】
式Ｉの化合物の非限定的な例として、
【化７】
0006038921.tif 000008
0006038921.tif 000009
0006038921.tif 000010
0006038921.tif 000011
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0006038921.tif 000013
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0006038921.tif 000015
0006038921.tif 000016
0006038921.tif 000017
0006038921.tif 000018
および上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００７７】
本明細書に記載される化合物は、当該技術分野で既知の方法、例えば、溶液相合成または固相合成によって合成することができる。本発明の化合物の合成についての説明、および本発明の化合物の作用機序の説明については、米国特許第７，７００，５６７号（参照により、その全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【００７８】
本発明の製剤
本明細書に記載される製剤は、高い溶解性、少ない注射体積、ならびに良好な化学的安定性および保存期間を有する形態で、本明細書に記載される任意の化合物を含む薬学的に有用な組成物を提供する。これらの特性は、たとえ長期間にわたって室温以下で保存した後でも、高い割合の初期有効性を保持し、治療有効量の化合物を送達する製剤を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ：
（５−アザシトシン基）−Ｌ−（グアニン基）    （Ｉ）
の化合物（式中、Ｌはリン含有リンカーであり、Ｌ中のリン原子の数は１である）またはその薬学的に許容される塩を含む製剤を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ａ）式Ｉ：
（５−アザシトシン基）−Ｌ−（グアニン基）    （Ｉ）
の化合物（式中、Ｌはリン含有リンカーであり、Ｌ中のリン原子の数は１である）またはその薬学的に許容される塩と、ｂ）約４５％〜約８５％プロピレングリコール、約５％〜約４５％グリセリン、および０％〜約３０％エタノールを含む溶媒と、ｃ）任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む製剤を提供する。本発明の製剤中に使用するのに好適な化合物の非限定的な例として、式Ｉの化合物（式中、Ｌは式ＩＩのＬである）が挙げられる。本発明の製剤中に使用するのに好適な化合物の非限定的な例として、Ｉ−（１〜４４）の化合物が挙げられる。
【００７９】
製剤は、溶媒または溶媒の混合物中の化合物の溶液もしくは懸濁液であり得る。好適な溶媒の非限定的な例として、プロピレングリコール、グリセリン、エタノール、および上記の任意の組み合わせが挙げられる。製剤は、非水性製剤として調製することができる。製剤は、無水または実質的に無水であり得る。
【００８０】
溶媒の混合物は、質量基準または体積基準のいずれかの割合でプロピレングリコールを含有することができる。いくつかの実施形態において、プロピレングリコールの割合は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％であり得る。いくつかの実施形態において、プロピレングリコールの割合は、多くても９０％、多くても８０％、多くても７０％、多くても６０％、多くても約９０％、多くても約８０％、多くても約７０％、または多くても約６０％であり得る。いくつかの実施形態において、プロピレングリコールの割合は、３０％〜９０％、４５％〜８５％、５５％〜７５％、６０％〜７０％、約３０％〜約９０％、約４５％〜約８５％、約５５％〜約７５％、または約６０％〜約７０％であり得る。いくつかの実施形態において、プロピレングリコールの割合は、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、または約９０％であり得る。
【００８１】
溶媒の混合物は、質量基準または体積基準のいずれかの割合でグリセリンを含有することができる。いくつかの実施形態において、グリセリンの割合は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％であり得る。いくつかの実施形態において、グリセリンの割合は、多くても７０％、多くても６０％、多くても５０％、多くても４０％、多くても３０％、多くても約７０％、多くても約６０％、多くても約５０％、多くても約４０％、または多くても約３０％であり得る。いくつかの実施形態において、グリセリンの割合は、０％〜５０％、５％〜４５％、１５％〜３５％、２０％〜３０％、０％〜約５０％、約５％〜約４５％、約１５％〜約３５％、または約２０％〜約３０％であり得る。いくつかの実施形態において、グリセリンの割合は、０％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％であり得る。
【００８２】
溶媒の混合物は、質量基準または体積基準のいずれかの割合でエタノールを含有することができる。いくつかの実施形態において、エタノールの割合は、少なくとも１％、少なくとも３％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、または少なくとも約１５％であり得る。いくつかの実施形態において、エタノールの割合は、多くても３０％、多くても２５％、多くても２０％、多くても１５％、多くても１０％、多くても約３０％、多くても約２５％、多くても約２０％、多くても約１５％、または多くても約１０％であり得る。いくつかの実施形態において、エタノールの割合は、０％〜３０％、０％〜２５％、０％〜２０％、５％〜１５％、０％〜約３０％、０％〜約２５％、０％〜約２０％、または約５％〜約１５％であり得る。いくつかの実施形態において、エタノールの割合は、０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、または約１５％であり得る。
【００８３】
いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、４５％〜８５％プロピレングリコール、５％〜４５％グリセリン、および０％〜３０％エタノールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、約４５％〜約８５％プロピレングリコール、約５％〜約４５％グリセリン、および０％〜約３０％エタノールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、４５％〜８５％プロピレングリコール、５％〜４５％グリセリン、および０％〜３０％エタノールから本質的になる。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、約４５％〜約８５％プロピレングリコール、約５％〜約４５％グリセリン、および０％〜約３０％エタノールから本質的になる。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、４５％〜８５％プロピレングリコール、５％〜４５％グリセリン、および０％〜３０％エタノールである。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、約４５％〜約８５％プロピレングリコール、約５％〜約４５％グリセリン、および０％〜約３０％エタノールである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、５５％〜７５％プロピレングリコール、１５％〜３５％グリセリン、および０％〜２０％エタノールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、約５５％〜約７５％プロピレングリコール、約１５％〜約３５％グリセリン、および０％〜約２０％エタノールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、５５％〜７５％プロピレングリコール、１５％〜３５％グリセリン、および０％〜２０％エタノールから本質的になる。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、約５５％〜約７５％プロピレングリコール、約１５％〜約３５％グリセリン、および０％〜約２０％エタノールから本質的になる。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、５５％〜７５％プロピレングリコール、１５％〜３５％グリセリン、および０％〜２０％エタノールである。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、約５５％〜約７５％プロピレングリコール、約１５％〜約３５％グリセリン、および０％〜約２０％エタノールである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、６０％〜７０％プロピレングリコール、２０％〜３０％グリセリン、および５％〜１５％エタノールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、約６０％〜約７０％プロピレングリコール、約２０％〜約３０％グリセリン、および約５％〜約１５％エタノールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、６０％〜７０％プロピレングリコール、２０％〜３０％グリセリン、および５％〜１５％エタノールから本質的になる。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、約６０％〜約７０％プロピレングリコール、約２０％〜約３０％グリセリン、および約５％〜約１５％エタノールから本質的になる。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、６０％〜７０％プロピレングリコール、２０％〜３０％グリセリン、および５％〜１５％エタノールである。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、約６０％〜約７０％プロピレングリコール、約２０％〜約３０％グリセリン、および約５％〜約１５％エタノールである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、６５％プロピレングリコール、２５％グリセリン、１０％エタノールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、約６５％プロピレングリコール、約２５％グリセリン、および約１０％エタノールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、６５％プロピレングリコール、２５％グリセリン、および１０％エタノールから本質的になる。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、約６５％プロピレングリコール、約２５％グリセリン、および約１０％エタノールから本質的になる。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、６５％プロピレングリコール、２５％グリセリン、および１０％エタノールである。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒の混合物は、約６５％プロピレングリコール、約２５％グリセリン、および約１０％エタノールである。
【００８７】
製剤は、無水のまたは実質的に無水の形態で、調製、保存、輸送、および処理することができる。溶媒は、製剤を調製する前に乾燥させることができ、化合物は、例えば、凍結乾燥によって、乾燥させることができる。水分含有量を調製するために、調製、保存、輸送、または処理の間に乾燥剤またはデシカントが使用されてもよい。乾燥剤の非限定的な例として、シリカゲル、硫酸カルシウム、塩化カルシウム、リン酸カルシウム、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、モンモリロナイト、分子ふるい（ビーズまたは粉末）、アルミナ、チタニア、ジルコニア、およびピロリン酸ナトリウムが挙げられる。乾燥剤は、直接製剤に接触してもよいか、透過性膜を有するパケットの形態で製剤に挿入されてもよいか、または、乾燥剤と製剤が同じ制御雰囲気に同時に暴露されるように、デシケータ等の密閉された環境において製剤とともに保存されてもよい。乾燥剤は、例えば、濾過またはカニューレ挿入により、製剤から除去することができる。さらに、製剤は、窒素もしくはアルゴンから本質的になるかまたはその中に濃縮された制御雰囲気中の密封容器内に保存することができる。
【００８８】
無水のまたは実質的に無水の条件は、周囲温度および低温の両方における本明細書に開示される製剤の保存期間にとって有益である。この利点は、製剤の保存、輸送、および仕損に関連する費用を削減し、保存および処理の利便性を増大させ、冷却製剤を投与する必要性を回避し、それによって、本発明の製剤の計画に対する対象の忍容性およびコンプライアンスを向上させる。
【００８９】
製剤は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことができる。賦形剤の非限定的な例として、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、ブドウ糖、およびシクロデキストリンが挙げられる。賦形剤は、製剤の密度、レオロジー、均一性、および粘性を調整するために加えることができる。
【００９０】
製剤は、製剤の酸性度または塩基性度を調整するために、酸性または塩基性賦形剤を含むことができる。製剤の酸性度を高めるために好適な酸の非限定的な例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、ギ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マレイン酸、グルタミン酸、コハク酸、アスパラギン酸、ジアトリゾ酸、および酢酸が挙げられる。製剤の塩基性度を高めるために好適な塩基の非限定的な例として、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸テトラブチルアンモニウム、安息香酸テトラブチルアンモニウム、およびトリアルキルアミンが挙げられる。エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはその塩等の多機能性賦形剤も、酸性度または塩基性度を調整するために使用することができる。
【００９１】
本明細書に開示される化合物は、任意の量で製剤中に存在することができる。いくつかの実施形態において、化合物は、１ｍｇ／ｍＬ〜１３０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ〜１３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ〜１２０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ〜１１０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬ、または約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、化合物は、１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、または約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、化合物は、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、化合物は、約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【００９２】
製剤は、本明細書に記載される化合物を溶媒または溶媒の混合物と接触させることにより調製することができる。代替として、化合物を単一の溶媒と接触させてもよく、他の溶媒は、後に混合物としてまたは順次追加されてもよい。最終的な製剤が溶液である場合、製造に有用なプロセスのいずれの段階でも完全溶媒和が達成されてもよい。任意選択的な賦形剤が、製造に有用なプロセスのいずれの段階でも製剤に加えられてもよい。
【００９３】
製剤の調製は、撹拌、加熱、または溶解期間の延長によって任意選択的に促進することができる。撹拌の非限定的な例として、振盪、超音波処理、混合、掻き混ぜ、ボルテックス、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００９４】
いくつかの実施形態において、製剤は、任意選択的に滅菌される。滅菌技術の非限定的な例として、濾過、化学的消毒、照射、および加熱が挙げられる。
【００９５】
本発明の製剤は、保存および処理中に、治療化合物を維持し、分解を遅延させるのに効果的であり、それによって化合物およびその製剤の有効性を持続させる。
【００９６】
保存条件の一例は、一定期間の間、例えば、一日、一週間、一ヶ月、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２ヶ月、約一年、または一年よりも長い間、本発明の製剤を２〜８℃で保存することである。いくつかの実施形態において、製剤は、２〜８℃で３ヶ月保存した後に、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％の有効性を保持する。
【００９７】
保存条件の一例は、一定期間の間、例えば、一日、一週間、一ヶ月、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２ヶ月、約一年、または一年よりも長い間、本発明の製剤を２５℃および６０％相対湿度で保存することである。いくつかの実施形態において、製剤は、２５℃および６０％相対湿度で３ヶ月保存した後に、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％の有効性を保持する。
【００９８】
本発明に従う使用のためのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
本発明に従う溶媒としてのＤＭＳＯの使用は、バルク溶液の体積および充填体積を減少させることができ（バルク体積および充填体積のどちらも、水系とともに使用されるものの１／５に減少される）、スケールアップに対する時間および温度の制限を除去することができる。さらに、実質的に無水のＤＭＳＯの使用により安定性が大きく増加する：水濃度の増加は、安定性の低下と相関している（２５℃／６０％相対湿度で２４時間ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ／水（注射用水「ＷＦＩ」）中に保存したときの、式Ｉ−１の化合物のナトリウム塩の類縁物質総量における変化の割合（％）を示す図４に示される通りである）。
【００９９】
いずれのＤＭＳＯの源も本発明に従って使用することができる。いくつかの実施形態において、ＤＭＳＯ源は、例えば、米国薬局方もしくはヨーロッパ薬局方の承認基準に適合するか、またはｃＧＭＰおよびＡＰＩガイドラインの下に製造された医療および薬物送達用途に好適である。無水、分析グレード、ＨＰＬＣグレード、またはＰｈａｒｍａ  Ｓｏｌｖｅｎｔ等のグレードが、本発明に従って使用されてもよい。
【０１００】
いくつかの実施形態において、本発明に従う使用のためのＤＭＳＯは、低レベルの不純物を有する（例えば、０．２％未満の水（濾過係数による）、０．０１％未満の不揮発性残渣、および／または０．１％未満の関連化合物）。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、ＤＭＳＯの同配体がＤＭＳＯの代わりに使用されてもよい。いくつかの実施形態において、ＤＭＳＯの同配体は、一つ以上の原子（複数可）が同族の同位元素によって（例えば、水素が重水素によって）置き換えられた同配体である。
【０１０２】
さらなる実施形態
実施形態１。ａ）式Ｉ：
（５−アザシトシン基）−Ｌ−（グアニン基）    （Ｉ）
の化合物（式中、Ｌはリン含有リンカーであり、Ｌ中のリン原子の数は１である）またはその薬学的に許容される塩と、ｂ）約４５％〜約８５％プロピレングリコール、約５％〜約４５％グリセリン、および０％〜約３０％エタノールを含む溶媒と、ｃ）任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む、製剤。
【０１０３】
実施形態２。式中、Ｌは、式（ＩＩ）
【化８】
0006038921.tif 000019
であり、式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、カーボネート基、カルバメート基、またはハロゲンであり；Ｒ3はＨであるか、またはＲ3は、Ｒ3が結合する酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、炭酸塩、もしくはカルバミン酸塩を形成し；Ｒ4はＨであるか、またはＲ4は、Ｒ4が結合する酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、炭酸塩、もしくはカルバミン酸塩を形成し；Ｘは、Ｘが結合する酸素原子と一緒になって、リン酸ジエステル、ホスホロチオエートジエステル、ボラノリン酸ジエステル、またはメチルホスホン酸ジエステルを形成する、実施形態１に記載の製剤。
【０１０４】
実施形態３。式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＯＢｎ、またはＦである、実施形態２に記載の製剤。
【０１０５】
実施形態４。式中、Ｘは、Ｘが結合する酸素原子と一緒になって、リン酸ジエステルを形成する、実施形態２および３のいずれか一つに記載の製剤。
【０１０６】
実施形態５。式中、Ｒ1およびＲ2はＨである、実施形態２〜４のいずれか一つに記載の製剤。
【０１０７】
実施形態６。式Ｉの化合物は、Ｉ−（１〜４４）のいずれか一つである、実施形態１〜５のいずれか一つに記載の製剤。
【０１０８】
実施形態７。式Ｉの化合物は、
【化９】
0006038921.tif 000020
である、実施形態１〜６のいずれか一つに記載の製剤。
【０１０９】
実施形態８。溶媒は、約６５％プロピレングリコール、約２５％グリセリン、および約１０％エタノールを含む、実施形態１〜７のいずれか一つに記載の製剤。
【０１１０】
実施形態９。製剤は、実質的に無水である、実施形態１〜８のいずれか一つに記載の製剤。
【０１１１】
実施形態１０。化合物は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１３０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、実施形態１〜９のいずれか一つに記載の製剤。
【０１１２】
実施形態１１。製剤は、溶液である、実施形態１〜１０のいずれか一つに記載の製剤。
【０１１３】
実施形態１２。製剤は、２〜８℃で３ヶ月保存した後に約９５％の有効性を保持するか、または２５℃および６０％相対湿度で３ヶ月保存した後に約６８％の有効性を保持する、実施形態１〜１１のいずれか一つに記載の製剤。
【０１１４】
実施形態１３。ａ）式：
【化１０】
0006038921.tif 000021
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ｂ）約６５％プロピレングリコール、約２５％グリセリン、および約１０％エタノールを含み、実質的に無水である溶媒と、ｃ）任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む、製剤。
【０１１５】
実施形態１４。化合物は、ナトリウム塩として存在する、実施形態１３に記載の製剤。
【０１１６】
実施形態１５。溶媒は、６５％プロピレングリコール、２５％グリセリン、および１０％エタノールである、実施形態１３および１４のいずれか一つに記載の製剤。
【０１１７】
実施形態１６。化合物は、約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、実施形態１３〜１５のいずれか一つに記載の製剤。
【０１１８】
実施形態１７。一つ以上の骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療する方法であって、該方法は、製剤を、それを必要とするかまたは所望する対象に投与することを含み、該製剤は、ａ）治療有効量の式Ｉ
（５−アザシトシン基）−Ｌ−（グアニン基）    （Ｉ）
の化合物（式中、Ｌはリン含有リンカーであり、Ｌ中のリン原子の数は１である）またはその薬学的に許容される塩と、ｂ）約４５％〜約８５％プロピレングリコール、約５％〜約４５％グリセリン、および０％〜約３０％エタノールを含む溶媒と、ｃ）任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む、方法。
【０１１９】
実施形態１８。式中、Ｌは、式（ＩＩ）
【化１１】
0006038921.tif 000022
であり、式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、カーボネート基、カルバメート基、またはハロゲンであり；Ｒ3はＨであるか、またはＲ3は、Ｒ3が結合する酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、もしくはカルバミン酸塩を形成し；Ｒ4はＨであるか、またはＲ4は、Ｒ4が結合する酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、もしくはカルバミン酸塩を形成し；Ｘは、Ｘが結合する酸素原子と一緒になって、リン酸ジエステル、ホスホロチオエートジエステル、ボラノリン酸ジエステル、またはメチルホスホン酸ジエステルを形成する、実施形態１７に記載の方法。
【０１２０】
実施形態１９。式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＯＢｎ、またはＦである、実施形態１８に記載の方法。
【０１２１】
実施形態２０。式中、Ｘは、Ｘが結合する酸素原子と一緒になって、リン酸ジエステルを形成する、実施形態１８および１９のいずれか一つに記載の方法。
【０１２２】
実施形態２１。式中、Ｒ1およびＲ2は、Ｈである、実施形態１８〜２０のいずれか一つに記載の方法。
【０１２３】
実施形態２２。式Ｉの化合物は、Ｉ−（１〜４４）のうちのいずれか一つである、実施形態１７〜２１のいずれか一つに記載の方法。
【０１２４】
実施形態２３。式Ｉの化合物は、
【化１２】
0006038921.tif 000023
である、実施形態１７〜２２のいずれか一つに記載の方法。
【０１２５】
実施形態２４。溶媒は、約６５％プロピレングリコール、約２５％グリセリン、および約１０％エタノールを含む、実施形態１７〜２３のいずれか一つに記載の方法。
【０１２６】
実施形態２５。製剤は、実質的に無水である、実施形態１７〜２４のいずれか一つに記載の方法。
【０１２７】
実施形態２６。化合物は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１３０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、実施形態１７〜２５のいずれか一つに記載の方法。
【０１２８】
実施形態２７。製剤は、溶液である、実施形態１７〜２６のいずれか一つに記載の方法。
【０１２９】
実施形態２８。骨髄異形成症候群は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である、実施形態１７〜２７のいずれか一つに記載の方法。
【０１３０】
実施形態２９。投与は皮下投与である、実施形態１７〜２８のいずれかつに記載の方法。
【０１３１】
実施形態３０。一つ以上の骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療する方法であって、該方法は、製剤を、それを必要とするかまたは所望する対象に投与することを含み、該製剤は、ａ）治療有効量の式：
【化１３】
0006038921.tif 000024
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ｂ）約６５％プロピレングリコール、約２５％グリセリン、および約１０％エタノールを含み、実質的に無水である溶媒と、ｃ）任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む、方法。
【０１３２】
実施形態３１。骨髄異形成症候群は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である、実施形態３０に記載の方法。
【０１３３】
実施形態３２。化合物は、ナトリウム塩として存在する、実施形態３０および３１のいずれか一つに記載の方法。
【０１３４】
実施形態３３。溶媒は、６５％プロピレングリコール、２５％グリセリン、および１０％エタノールである、実施形態３０〜３２のいずれか一つに記載の方法。
【０１３５】
実施形態３４。化合物は、約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、実施形態３０〜３３のいずれか一つに記載の方法。
【０１３６】
実施形態３５。投与は、皮下投与である、実施形態３０〜３４のいずれか一つに記載の方法。
【０１３７】
実施形態３６。一つ以上の骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療するための薬物の調製における化合物の使用であって、該薬物は、ａ）治療有効量の式Ｉ
（５−アザシトシン基）−Ｌ−（グアニン基）    （Ｉ）
の化合物（式中、Ｌはリン含有リンカーであり、Ｌ中のリン原子の数は１である）またはその薬学的に許容される塩と、ｂ）約４５％〜約８５％プロピレングリコール、約５％〜約４５％グリセリン、および０％〜約３０％エタノールを含む溶媒と、ｃ）任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む、使用。
【０１３８】
実施形態３７。式中、Ｌは、式（ＩＩ）
【化１４】
0006038921.tif 000025
であり、式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、カーボネート基、カルバメート基、またはハロゲンであり；Ｒ3はＨであるか、またはＲ3は、Ｒ3が結合する酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、もしくはカルバミン酸塩を形成し；Ｒ4はＨであるか、またはＲ4は、Ｒ4が結合する酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、もしくはカルバミン酸塩を形成し；Ｘは、Ｘが結合する酸素原子と一緒になって、リン酸ジエステル、ホスホロチオエートジエステル、ボラノリン酸ジエステル、またはメチルホスホン酸ジエステルを形成する、実施形態３６に記載の使用。
【０１３９】
実施形態３８。式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＯＢｎ、またはＦである、実施形態３７に記載の使用。
【０１４０】
実施形態３９。式中、Ｘは、Ｘが結合する酸素原子と一緒になって、リン酸ジエステルを形成する、実施形態３７および３８のいずれか一つに記載の使用。
【０１４１】
実施形態４０。式中、Ｒ1およびＲ2は、Ｈである、実施形態３７〜３９のいずれか一つに記載の使用。
【０１４２】
実施形態４１。式Ｉの化合物は、Ｉ−（１〜４４）のうちのいずれか一つである、実施形態３６〜４０のいずれか一つに記載の使用。
【０１４３】
実施形態４２。式Ｉの化合物は、
【化１５】
0006038921.tif 000026
である、実施形態３６〜４１のいずれか一つに記載の使用。
【０１４４】
実施形態４３。溶媒は、約６５％プロピレングリコール、約２５％グリセリン、および約１０％エタノールを含む、実施形態３６〜４２のいずれか一つに記載の使用。
【０１４５】
実施形態４４。薬物は、実質的に無水である、実施形態３６〜４３のいずれか一つに記載の使用。
【０１４６】
実施形態４５。化合物は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１３０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、実施形態３６〜４４のいずれか一つに記載の使用。
【０１４７】
実施形態４６。薬物は、溶液である、実施形態３６〜４５のいずれか一つに記載の使用。
【０１４８】
実施形態４７。骨髄異形成症候群は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である、実施形態３６〜４６のいずれか一つに記載の使用。
【０１４９】
実施形態４８。薬物は、皮下投与に好適である、実施形態３６〜４７のいずれか一つに記載の使用。
【０１５０】
実施形態４９。一つ以上の骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療するための薬物の調製における化合物の使用であって、該薬物は、ａ）治療有効量の式：
【化１６】
0006038921.tif 000027
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ｂ）約６５％プロピレングリコール、約２５％グリセリン、および約１０％エタノールを含み、実質的に無水である溶媒と、ｃ）任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む、使用。
【０１５１】
実施形態５０。骨髄異形成症候群は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である、実施形態４９に記載の使用。
【０１５２】
実施形態５１。化合物は、ナトリウム塩として存在する、実施形態４９および５０のいずれか一つに記載の使用。
【０１５３】
実施形態５２。溶媒は、６５％プロピレングリコール、２５％グリセリン、および１０％エタノールである、実施形態４９〜５１のいずれか一つに記載の使用。
【０１５４】
実施形態５３。化合物は、約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、実施形態４９〜５２のいずれか一つに記載の使用。
【０１５５】
実施形態５４。薬物は、皮下投与に好適である、実施形態４９〜５３のいずれか一つに記載の使用。
【０１５６】
実施形態５５。一つ以上の骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍の治療において使用するための化合物であって、治療有効量の式Ｉ
（５−アザシトシン基）−Ｌ−（グアニン基）    （Ｉ）
の化合物（式中、Ｌはリン含有リンカーであり、Ｌ中のリン原子の数は１である）またはその薬学的に許容される塩を含み、約４５％〜約８５％プロピレングリコール、約５％〜約４５％グリセリン、および０％〜約３０％エタノールを含む溶媒中に、任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とともに提供される、化合物。
【０１５７】
実施形態５６。式中、Ｌは、式（ＩＩ）
【化１７】
0006038921.tif 000028
であり、式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、カーボネート基、カルバメート基、またはハロゲンであり；Ｒ3はＨであるか、またはＲ3は、Ｒ3が結合する酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、もしくはカルバミン酸塩を形成し；Ｒ4はＨであるか、またはＲ4は、Ｒ4が結合する酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、もしくはカルバミン酸塩を形成し；Ｘは、Ｘが結合する酸素原子と一緒になって、リン酸ジエステル、ホスホロチオエートジエステル、ボラノリン酸ジエステル、またはメチルホスホン酸ジエステルを形成する、実施形態５５に記載の化合物。
【０１５８】
実施形態５７。式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＯＢｎ、またはＦである、実施形態５６に記載の化合物。
【０１５９】
実施形態５８。式中、Ｘは、Ｘが結合する酸素原子と一緒になって、リン酸ジエステルを形成する、実施形態５６および５７のいずれか一つに記載の化合物。
【０１６０】
実施形態５９。式中、Ｒ1およびＲ2は、Ｈである、実施形態５６〜５８のいずれか一つに記載の化合物。
【０１６１】
実施形態６０。式Ｉの化合物は、Ｉ−（１〜４４）のうちのいずれか一つである、実施形態５５〜５９のいずれか一つに記載の化合物。
【０１６２】
実施形態６１。式Ｉの化合物は、
【化１８】
0006038921.tif 000029
である、実施形態５５〜６０のいずれか一つに記載の化合物。
【０１６３】
実施形態６２。溶媒は、約６５％プロピレングリコール、約２５％グリセリン、および約１０％エタノールを含む、実施形態５５〜６１のいずれか一つに記載の化合物。
【０１６４】
実施形態６３。溶媒は、実質的に無水である、実施形態５５〜６２のいずれか一つに記載の化合物。
【０１６５】
実施形態６４。化合物は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１３０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、実施形態５５〜６３のいずれか一つに記載の化合物。
【０１６６】
実施形態６５。化合物は、溶媒を含む溶液を形成する、実施形態５５〜６４のいずれか一つに記載の化合物。
【０１６７】
実施形態６６。骨髄異形成症候群は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である、実施形態５５〜６５のいずれか一つに記載の化合物。
【０１６８】
実施形態６７。溶媒中に提供される化合物は、皮下投与に好適である、実施形態５５〜６６のいずれか一つに記載の化合物。
【０１６９】
実施形態６８。一つ以上の骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍の治療において使用するための化合物であって、式：
【化１９】
0006038921.tif 000030
またはその薬学的に許容される塩を有し、約６５％プロピレングリコール、約２５％グリセリン、および約１０％エタノールを含み、実質的に無水である溶媒中に提供され、任意選択的に薬学的に許容される賦形剤を含む、化合物。
【０１７０】
実施形態６９。骨髄異形成症候群は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である、実施形態６８に記載の化合物。
【０１７１】
実施形態７０。化合物は、ナトリウム塩として存在する、実施形態６８および６９のいずれか一つに記載の化合物。
【０１７２】
実施形態７１。溶媒は、６５％プロピレングリコール、２５％グリセリン、および１０％エタノールである、実施形態６８〜７０のいずれか一つに記載の化合物。
【０１７３】
実施形態７２。化合物は、約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、実施形態６８〜７１のいずれか一つに記載の化合物。
【０１７４】
実施形態７３。溶媒中に提供される化合物は、皮下投与に好適である、実施形態６８〜７２のいずれか一つに記載の化合物。
【０１７５】
用量および投与
本発明の製剤の用量は、当該技術分野で既知の方法によって対象に投与することができる。投与方法の非限定的な例として、皮下注射、静脈内注射、および点滴が挙げられる。いくつかの実施形態において、対象は、製剤を必要とするかまたは所望する。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ：
（５−アザシトシン基）−Ｌ−（グアニン基）    （Ｉ）
の化合物（式中、Ｌはリン含有リンカーであり、Ｌ中のリン原子の数は１である）またはその薬学的に許容される塩を含む剤形を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ａ）式Ｉ：
（５−アザシトシン基）−Ｌ−（グアニン基）    （Ｉ）
の化合物（式中、Ｌはリン含有リンカーであり、Ｌ中のリン原子の数は１である）またはその薬学的に許容される塩と、ｂ）約４５％〜約８５％プロピレングリコール、約５％〜約４５％グリセリン、および０％〜約３０％エタノールを含む溶媒と、ｃ）任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む剤形を提供する。本発明の剤形において使用するのに好適な化合物の非限定的な例として、式Ｉの化合物（式中、Ｌは式ＩＩのＬである）が挙げられる。本発明の剤形において使用するのに好適な化合物の非限定的な例として、化合物Ｉ−（１〜４４）が挙げられる。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ：
（５−アザシトシン基）−Ｌ−（グアニン基）    （Ｉ）
の化合物（式中、Ｌはリン含有リンカーであり、Ｌ中のリン原子の数は１である）またはその薬学的に許容される塩を含む剤形を投与する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ａ）式Ｉ：
（５−アザシトシン基）−Ｌ−（グアニン基）    （Ｉ）
の化合物（式中、Ｌはリン含有リンカーであり、Ｌ中のリン原子の数は１である）またはその薬学的に許容される塩と、ｂ）約４５％〜約８５％プロピレングリコール、約５％〜約４５％グリセリン、および０％〜約３０％エタノールを含む溶媒と、ｃ）任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む剤形を投与する方法を提供する。投与に好適な化合物の非限定的な例として、式Ｉの化合物（式中、Ｌは式ＩＩのＬである）が挙げられる。投与に好適な化合物の非限定的な例として、化合物Ｉ−（１〜４４）が挙げられる。
【０１７８】
製剤の用量は、適応症に対して治療的に有効な量を含む。いくつかの実施形態において、対象は、適応症に対する治療を必要とするかまたは所望する。
【０１７９】
本発明の化合物の治療有効量は、対象の体重１ｋｇ当たりの化合物のｍｇとして表すことができる。いくつかの実施形態において、治療有効量は、１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、１〜５００ｍｇ／ｋｇ、１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、１〜５０ｍｇ／ｋｇ、１〜２５ｍｇ／ｋｇ、または１〜１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効量は、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、約６００ｍｇ／ｋｇ、約７００ｍｇ／ｋｇ、約８００ｍｇ／ｋｇ、約９００ｍｇ／ｋｇ、または約１，０００ｍｇ／ｋｇである。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、治療有効量は、一週間に１〜３５回、一週間に１〜１４回、または一週間に１〜７回投与することができる。いくつかの実施形態において、治療有効量は、一日当たり１〜１０回、一日当たり１〜５回、一日当たり１回、２回、または３回投与することができる。
【０１８１】
治療用途
本発明に従う薬学的製剤は、本明細書に記載するものを含む、デシタビンを用いた治療に感受性を示す様々な疾患を治療するために使用することができる。
【０１８２】
本発明の薬学的製剤を使用して治療することができる適応症の例は、望ましくないまたは制御されない細胞増殖に関与するものを含む。そのような適応症は、良性腫瘍、原発性腫瘍および腫瘍転移等の種々の種類の癌、再狭窄（例えば、冠動脈、頸動脈、および大脳病変）、血液疾患、内皮細胞の異常刺激（粥状動脈硬化）、手術による身体組織への損傷、創傷治癒異常、異常な血管形成、組織の線維症をもたらす疾患、反復運動障害、高度に血管が発達していない組織の障害、ならびに臓器移植に関連する増殖応答を含む。
【０１８３】
一般に、良性腫瘍の細胞は、それらの分化した特徴を保持し、完全に制御されない様式では分裂しない。良性腫瘍は、通常、局在化され、非転移性である。本発明を使用して治療することができる特定の種類の良性腫瘍は、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫瘍、神経線維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ、および化膿性肉芽腫を含む。
【０１８４】
悪性腫瘍において、細胞は、未分化になり、身体の成長制御シグナル反応を示さず、制御されない様式で増殖する。悪性腫瘍は、浸潤性であり、離れた部位に広がる（転移する）ことができる。悪性腫瘍は、一般に、原発性および続発性の二つのカテゴリーに分割される。原発性腫瘍は、それらが発見される組織から直接的に生じる。続発性腫瘍、または転移は、身体の他の場所で発生したが、今や離れた器官にまで広がった腫瘍である。一般的な転移の経路は、隣接組織への直接的な増殖、脈管系またはリンパ系を通る拡散、ならびに組織平面および体腔（腹水、脳脊髄液等）に沿った軌道である。
【０１８５】
本発明を使用して治療することができる、原発性または続発性のいずれかである特定の種類の癌または悪性腫瘍は、乳癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、胆嚢癌、膵臓癌、直腸癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、副腎癌、神経組織癌、頭頸部癌、結腸癌、胃癌、気管支癌、腎臓癌、基底細胞癌、潰瘍形成および乳頭型の両方の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、骨髄腫、巨細胞腫，小細胞肺癌、胆石症、膵島腫瘍、原発性脳腫瘍、急性および慢性のリンパ球性および顆粒球性腫瘍、ヘアリー細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節細胞腫、過形成角膜神経腫瘍、マルファン体型腫瘍、ウィルムス腫瘍、セミノーマ、卵巣腫瘍、平滑筋腫腫瘍、子宮頚部形成異常および上皮内癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性および他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性多血症、腺癌、多形神経膠芽腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、類表皮癌、ならびに他の癌腫および肉腫を含む。
【０１８６】
血液障害は、血液細胞における形成異常変化、および種々の白血病等の血液系腫瘍を引き起こす可能性のある血液細胞の増殖異常を含む。血液障害の例として、限定されないが、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状赤血球貧血が挙げられる。
【０１８７】
関節手術、腸手術、およびケロイド瘢痕を含む様々な外科手技に関して、手術中の身体組織への損傷に起因する細胞増殖異常の治療が可能であり得る。線維性組織をもたらす疾患は、肺気腫を含む。
【０１８８】
本発明を使用して治療することができる反復運動障害は、手根管症候群を含む。本発明を使用して治療することができる細胞増殖性障害の例は、骨腫瘍である。
【０１８９】
本発明を使用して治療することができる臓器移植に関連する増殖応答は、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症に寄与する増殖応答を含む。具体的には、これらの増殖応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓、および他の体内器官または臓器系の移植中に起こり得る。
【０１９０】
本発明を使用して治療することができる異常な血管形成は、関節リウマチ、虚血性再灌流に関連する脳浮腫および損傷、皮質虚血、卵巣の過形成および血管過多（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、ならびに未熟児網膜症（後水晶体線維増殖症）、筋肉変性、角膜移植後拒絶反応、神経血管緑内障、およびオスラー・ウェーバー病等の他の目の血管形成性疾患に付随する異常な血管形成を含む。
【０１９１】
異常な血管形成に関連する疾患は、血管成長を必要とするかまたは誘導する。例えば、角膜の血管形成は、前血管の潜伏期間、活性な新血管新生、ならびに血管の成熟および退縮の三つの段階を含む。白血球、血小板、サイトカイン、およびエイコサノイド等の炎症反応の要素、または未同定の血漿成分を含む種々の血管形成因子の正体および機序は、いまだに解明されていない。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的製剤は、望ましくないまたは異常な血管形成に関連する疾患を治療するために使用することができる。その方法は、望ましくないまたは異常な血管形成に罹患している患者に、本発明の薬学的製剤を、単独で、または高レベルのＤＮＡメチル化によってｉｎ  ｖｉｖｏでの抗悪性腫瘍薬としての活性が有害な影響を受ける抗悪性腫瘍薬と組み合わせて投与することを含む。血管形成および／または血管形成性疾患を阻害するために必要とされるこれらの薬剤の具体的な投与量は、状態の重症度、投与経路、および担当医師によって決定され得る関連因子に依存し得る。一般に、許容されるかつ効果的な１日用量は、血管形成および／または血管形成性疾患を効果的に阻害するのに十分な量である。
【０１９３】
本発明の薬学的製剤は、網膜／脈絡膜血管新生および角膜血管新生等の望ましくない血管形成に関連する様々な疾患を治療するために使用することができる。網膜／脈絡膜血管新生の例として、限定されないが、ベスト病、近視、視窩、シュタルガルト病、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、頸動脈閉塞性疾患、慢性ぶどう膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎の原因となる感染症、推定眼ヒストプラスマ症、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー照射後の合併症、ルベオーシス（隅角の新血管新生）に関連する疾患、ならびにあらゆる形態の増殖性硝子体網膜症を含む血管結合組織または線維組織の異常な増殖によって引き起こされる疾患が挙げられる。角膜血管新生の例として、限定されないが、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過剰装着、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾性角膜炎、シェーグレン症候群、酒さ性ざ瘡、フィレクテヌローシス、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植後拒絶反応、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性、辺縁角質溶解、多発動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、類天疱瘡、放射状角膜切開、血管新生緑内障および後水晶体線維増殖症、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症、およびカポジ肉腫が挙げられる。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的製剤は、異常な血管形成に関連する慢性炎症性疾患を治療するために使用することができる。その方法は、異常な血管形成に関連する慢性炎症性疾患に罹患している患者に、本発明の薬学的製剤を、単独で、または高レベルのＤＮＡメチル化によってｉｎ  ｖｉｖｏでの抗悪性腫瘍薬としての活性が有害な影響を受ける抗悪性腫瘍薬と組み合わせて投与することを含む。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持するための継続的な毛細血管芽の形成に依存する。炎症細胞の流入および存在が肉芽腫を生成し、したがって慢性炎症性状態を維持する。本発明の薬学的製剤を使用した血管形成の阻害は、肉芽腫の形成を防止することができ、それによって疾患を緩和する。慢性炎症性疾患の例として、限定されないが、クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、サルコイドーシス、ならびに関節リウマチが挙げられる。
【０１９５】
クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患は、消化管の種々の部位における慢性炎症および血管形成によって特徴付けられる。例えば、クローン病は、回腸末端および結腸を侵す慢性の貫壁性炎症疾患として最も一般的に発症するが、口から肛門までおよび肛門周囲の領域の消化管のいずれの部分にも発症し得る。クローン病に罹患している患者は、一般に、腹痛を伴う慢性下痢、発熱、食欲不振、体重減少、および腹部膨満を有する。潰瘍性大腸炎もまた、結腸粘膜で生じる慢性、非特異的、炎症性、および潰瘍性の疾患であり、血性下痢の存在によって特徴付けられる。これらの炎症性腸疾患は、一般に、炎症細胞の筒に囲まれた新しい毛細血管芽を伴う、消化管全体にわたる慢性肉芽腫性炎症によって引き起こされる。本発明の薬学的製剤による血管形成の阻害は、芽の形成を阻害し、肉芽腫の形成を防止するはずである。炎症性腸疾患は、皮膚病変等の腸外症状も示す。そのような病変は、炎症および血管形成によって特徴付けられ、消化管以外の多くの部位に生じ得る。本発明の薬学的製剤による血管形成の阻害は、炎症細胞の流入を減少させ、病変の形成を防止するはずである。
【０１９６】
別の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多臓器肉芽腫性疾患として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は、体内のいずれの場所にも形成され得、したがって、その症状は、肉芽腫の部位、および疾患が活性であるかどうかに依存する。肉芽腫は、炎症細胞の絶え間ない供給を提供する血管形成性の毛細血管芽によって形成される。本発明の薬学的製剤を使用して血管形成を阻害することにより、このような肉芽腫形成を阻害することができる。同じく慢性かつ再発性の炎症性疾患である乾癬は、種々の大きさの丘疹および斑によって特徴付けられる。本発明の薬学的製剤を使用した治療は、特徴的病変を維持するのに必要な新しい血管の形成を防止し、患者に症状の緩和を提供するはずである。
【０１９７】
関節リウマチ（ＲＡ）も、末梢関節の非特異的炎症によって特徴付けられる慢性炎症性疾患である。関節の滑膜表層の血管に血管形成が起こると考えられる。新しい血管網が形成されることに加えて、内皮細胞は、パンヌス増殖および軟骨破壊をもたらす因子および活性酸素種を放出する。血管形成に関与する因子は、関節リウマチの慢性炎症状態に積極的に寄与し、該状態を維持する補助となり得る。本発明の薬学的製剤を、単独で、または他の抗ＲＡ剤と組み合わせて使用する治療により、慢性炎症を維持するのに必要な新しい血管の形成を防止することができ、ＲＡ患者に症状の緩和を提供することができる。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的製剤は、ヘモグロビン合成異常に関連する疾患を治療するために使用することができる。この方法は、本発明の薬学的製剤を、ヘモグロビン合成異常に関連する疾患に罹患している患者に投与することを含む。ＤＮＡへの組み込みの機構がＤＮＡ低メチル化に関連しているため、製剤を含有するデシタビンは、胎児ヘモグロビン合成を刺激する。ヘモグロビン合成異常に関連する疾患の例として、限定されないが、鎌状赤血球貧血およびβ−サラセミアが挙げられる。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的製剤は、細胞内遺伝子発現を制御するために使用することができる。この方法は、本発明の薬学的製剤を、異常な遺伝子発現レベルに関連する疾患に罹患している患者に投与することを含む。ＤＮＡメチル化は、遺伝子発現の制御に関連する。具体的には、プロモーター中またはプロモーター付近のメチル化が転写を阻害する一方で、脱メチル化が発現を修復する。記載される機構の可能な適用の例として、限定されないが、治療的に調整された成長阻害、アポトーシスの誘導、および細胞分化が挙げられる。
【０２００】
本発明の薬学的製剤によって促進される遺伝子の活性化により、治療目的で細胞の分化を誘導することができる。細胞分化は、低メチル化の機構によって誘導される。形態学的および機能的分化の例として、限定されないが、筋肉細胞、筋管、赤血球およびリンパ球系の形成への分化が挙げられる。
【０２０１】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、骨髄、赤血球、および巨核球系の異形成変化を含む造血系のうちの一つ以上の異形成変化の存在に関連する異型クローンの造血幹細胞障害である。これらの変化により、三つの系統のうちの一つ以上に血球減少がもたらされる。ＭＤＳに罹患する対象は、典型的には、貧血、好中球減少症（感染症）、または血小板減少症（出血）に関連する合併症を発症する。一般に、ＭＤＳ患者の約１０％〜約７０％が急性白血病を発症する。代表的な骨髄異形成症候群は、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、および慢性骨髄性白血病を含む。
【０２０２】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、成人における急性白血病の最も一般的な型である。いくつかの継承された遺伝性障害および免疫不全状態が、ＡＭＬのリスクの増加に関連する。これらは、ＤＮＡ安定性が欠損しているために無作為な染色体破壊を引き起こす障害、例えば、ブルーム症候群、ファンコニー貧血、リーフラウメニ症候群の家系、毛細血管拡張性運動失調症、およびＸ連鎖無ガンマグロブリン血症等を含む。
【０２０３】
急性前骨髄球性白血病（ＡＰＭＬ）は、ＡＭＬの異なるサブグループを意味する。このサブタイプは、１５；１７染色体転座を含む前骨髄球芽細胞によって特徴付けられる。この転座により、レチノイン酸受容体および前骨髄球性白血病配列を含む融合転写物の産生がもたらされる。
【０２０４】
急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）は、種々のサブタイプによって示される顕著な臨床的特徴を有する異種疾患である。再発性の細胞遺伝学的異常が、ＡＬＬにおいて明らかにされている。最も一般的な関連する細胞遺伝学的異常は、フィラデルフィア染色体の発達を引き起こす９；２２転座である。
【０２０５】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、一般に、電離放射線によって引き起こされる、能性幹細胞のクローン性骨髄増殖性障害である。ＣＭＬは、染色体９および２２の転座に関与する特異的染色体異常によって特徴付けられ、フィラデルフィア染色体を形成する。
【０２０６】
本明細書に記載される化合物およびその製剤は、ＭＤＳの治療を提供するために使用することができる。いくつかの実施形態において、化合物またはその製剤は、単回投与において一つより多くのＭＤＳの治療を提供することができる。いくつかの実施形態において、本発明は、一つ以上の骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療する方法を提供し、該方法は、製剤を、それを必要とするかまたは所望する対象に投与することを含み、該製剤は、治療有効量の式Ｉ：
（５−アザシトシン基）−Ｌ−（グアニン基）    （Ｉ）
の化合物（式中、Ｌはリン含有リンカーであり、Ｌ中のリン原子の数は１である）またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、一つ以上の骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療する方法を提供し、該方法は、製剤を、それを必要とするかまたは所望する対象に投与することを含み、該製剤は、ａ）治療有効量の式Ｉ：
（５−アザシトシン基）−Ｌ−（グアニン基）    （Ｉ）
の化合物（式中、Ｌはリン含有リンカーであり、Ｌ中のリン原子の数は１である）またはその薬学的に許容される塩と、ｂ）約４５％〜約８５％プロピレングリコール、約５％〜約４５％グリセリン、および０％〜約３０％エタノールを含む溶媒と、ｃ）任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む。投与に好適な化合物の非限定的な例として、式Ｉの化合物（式中、Ｌは式ＩＩのＬである）が挙げられる。投与に好適な化合物の非限定的な例として、化合物Ｉ−（１〜４４）が挙げられる。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、本発明は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、一つ以上の骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、対象における急性前骨髄球性白血病（ＡＰＭＬ）を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療するための方法を提供する。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、本発明は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療するための薬物の調製における化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、一つ以上の骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療するための薬物の調製における化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するための薬物の調製における化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、対象における急性前骨髄球性白血病（ＡＰＭＬ）を治療するための薬物の調製における化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を治療するための薬物の調製における化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療するための薬物の調製における化合物の使用を提供する。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、本発明は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療において使用するための化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、一つ以上の骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍の治療において使用するための化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療において使用するための化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、対象における急性前骨髄球性白血病（ＡＰＭＬ）の治療において使用するための化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の治療において使用するための化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療において使用するための化合物を提供する。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、本発明は、ａ）式Ｉ：
（５−アザシトシン基）−Ｌ−（グアニン基）    （Ｉ）
の化合物（式中、Ｌはリン含有リンカーであり、Ｌ中のリン原子の数は１である）またはその薬学的に許容される塩と、ｂ）約４５％〜約８５％プロピレングリコール、約５％〜約４５％グリセリン、および０％〜約３０％エタノールを含む溶媒と、ｃ）任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む製剤を提供する。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、Ｌは、式（ＩＩ）
【化２０】
0006038921.tif 000031
であり、式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、カーボネート基、カルバメート基、またはハロゲンであり；Ｒ3はＨであるか、またはＲ3は、Ｒ3が結合する酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、炭酸塩、もしくはカルバミン酸塩を形成し；Ｒ4はＨであるか、またはＲ4は、Ｒ4が結合する酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、炭酸塩、もしくはカルバミン酸塩を形成し；Ｘは、Ｘが結合する酸素原子と一緒になって、リン酸ジエステル、ホスホロチオエートジエステル、ボラノリン酸ジエステル、またはメチルホスホン酸ジエステルを形成する。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＯＢｎ、またはＦである。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｘが結合する酸素原子と一緒になって、リン酸ジエステルを形成する。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、式中、Ｒ1およびＲ2は、Ｈである。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化２１】
0006038921.tif 000032
である。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、溶媒は、約６５％プロピレングリコール、約２５％グリセリン、および約１０％エタノールを含む。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、製剤は、実質的に無水である。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、化合物は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１３０〜１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、製剤は、溶液である。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、製剤は、２〜８℃で３ヶ月保存した後に約９５％の有効性を保持するか、または２５℃および６０％相対湿度で３ヶ月保存した後に約６８％の有効性を保持する。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、本発明は、ａ）式
【化２２】
0006038921.tif 000033
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ｂ）約６５％プロピレングリコール、約２５％グリセリン、および約１０％エタノールを含み、実質的に無水である溶媒と、ｃ）任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む製剤を提供する。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、化合物は、ナトリウム塩として存在する。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、溶媒は、６５％プロピレングリコール、２５％グリセリン、および１０％エタノールである。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、化合物は、約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、一つ以上の骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療する方法であって、該方法は、製剤を、それを必要とするかまたは所望する対象に投与することを含み、該製剤は、ａ）治療有効量の式Ｉ：
（５−アザシトシン基）−Ｌ−（グアニン基）    （Ｉ）
の化合物（式中、Ｌはリン含有リンカーであり、Ｌ中のリン原子の数は１である）またはその薬学的に許容される塩と、ｂ）約４５％〜約８５％プロピレングリコール、約５％〜約４５％グリセリン、および０％〜約３０％エタノールを含む溶媒と、ｃ）任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む、方法を提供する。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、骨髄異形成症候群は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、投与は皮下投与である。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、本発明は、一つ以上の骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療する方法を提供し、該方法は、製剤を、それを必要とするかまたは所望する対象に投与することを含み、該製剤は、ａ）治療有効量の式
【化２３】
0006038921.tif 000034
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ｂ）約６５％プロピレングリコール、約２５％グリセリン、および約１０％エタノールを含み、実質的に無水である溶媒と、ｃ）任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、骨髄異形成症候群は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
【実施例】
【０２３０】
実施例１：本発明の化合物によるＤＮＡメチル化の阻害
細胞ベースの緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）アッセイにおいて、本発明の化合物の脱メチル化活性を試験した。このアッセイでは、メチル化阻害剤への暴露によって引き起こされたメチル化の低下によりＧＦＰの発現がもたらされ、直ちにスコア化された。
【０２３１】
後成的に発現を停止させたＧＦＰ導入遺伝子を含有するＣＭＶ−ＥＥ２１０細胞株を用いて、フローサイトメトリーによりＧＦＰ発現の再活性化をアッセイした。ＣＭＶ−ＥＥ２１０は、哺乳動物細胞における発現に適合させたヒト化ＧＦＰ遺伝子を駆動するサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターとともにｐＢＳ（＋）（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｉｎｃ．）を含有するｐＴＲ−ＵＦ／ＵＦ１／ＵＦ２プラスミドで、ＮＩＨ  ３Ｔ３細胞をトランスフェクトすることにより作製した。トランスフェクション後、ＦＡＣＳ分析、およびＭｏＦｌｏ血球計算器（Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．）を使用した選別により、高レベルのＧＦＰを発現する細胞を最初に選択した。
【０２３２】
哺乳類ＤＮＭＴ１の強力な阻害剤であるデシタビンを陽性対照として使用した。ＣＭＶ−ＥＥ２１０の再活性化をスクリーニングするために、デシタビン（１μΜ）または試験化合物（３０〜５０μΜ）を、完全培地（１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を補充した、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））に加えた。次いで、試験化合物を収容する９６ウェルプレートに３０％コンフルエンス（約５０００細胞／ウェル）になるまで細胞を播種し、５％ＣＯ2中、３７℃で三日間増殖させた。
【０２３３】
４５０〜４９０励起フィルタ（１３フィルタキューブ、Ｌｅｉｃａ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｉｌｌ．）を使用して、蛍光顕微鏡下でプレートを調べた。生細胞の１０％、３０％、７５％超にＧＦＰが発現された場合、それぞれ、ｇ１陽性、ｇ２陽性、またはｇ３とウェルをスコア化した。
【０２３４】
表１は、ＤＮＡメチル化阻害剤としてのデシタビンおよび試験化合物についての試験結果を提供する。ＧＦＰ50は、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）の発現レベルがｇ３からｇ１／２に低下する阻害剤の濃度である。表１は、被験化合物が低濃度でＤＮＡメチル化を効果的に阻害し、ＧＦＰ遺伝子転写の再活性化が引き起こされたことを示す。
【表１】
0006038921.tif 000035
【０２３５】
実施例２：溶媒製剤中の代表的な化合物の安定性
種々の保存条件下にある種々の製剤中の本発明の化合物の安定性を検討した。安定性は、所定の時間間隔でＨＰＬＣにより決定した。化合物Ｉ−１
【化２４】
0006038921.tif 000036
のナトリウム塩を含む製剤についての結果を表２に要約する。
【表２】
0006038921.tif 000037
【０２３６】
ｐＨ７（このクラスの化合物が最も安定なｐＨ）の水中の化合物Ｉ−１の溶液は、たとえより低い温度であっても、数時間の内に急速な分解を引き起こした。ＤＭＳＯ／水（１：１）の使用により、より高い温度でそれよりも若干良好な結果が得られた。３：１ＤＭＳＯ／水製剤を使用した際に改善が認められた。無水のＤＭＳＯ中では化合物は安定していた。この安定性は、製造プロセスを促進することができる。
【０２３７】
投与できる状態にある最終製剤のための薬学的に許容される溶媒の選択については、無水プロピレングリコール／グリセリン系によって、より良好な安定性がもたらされた。少量のプロピレングリコールおよびグリセリンをエタノールで置き換えることにより最終製剤を調製し、プロピレングリコール／グリセリン／エタノール（６５：２５：１０）を得た。この製剤は、高温および低温の両方で、化合物の溶解性および安定性を大きく改善した。
【０２３８】
水中で行った実験に基づいて、室温からより低い温度（２〜８℃）に保存条件を変更すると、安定性に１０倍の改善が見込まれる可能性があった。しかしながら、プロピレングリコール／グリセリン／エタノール（６５：２５：１０）系において、保存条件をより高い温度からより低い温度に変更することにより、安定性において４０倍の改善が得られた。冷却することと、プロピレングリコール／グリセリン系にエタノールを加えることの複合効果により、安定性において６６倍の改善が得られた。保存中の化合物Ｉ−１の安定性におけるそのような大きな改善は、予想することができなかった。
【０２３９】
プロピレングリコール／グリセリン／エタノール（６５：２５：１０）系により、滑らかで流動性があり、問題を起こさずまたは閉塞することなく２３ゲージ針を通過するのに好適な溶液として化合物Ｉ−１がもたらされた。この媒体における化合物の最大溶解性は、約１３０〜１５０ｍｇ／ｍＬであると決定されたが、これは水の溶解性である２０ｍｇ／ｍＬと比べても遜色がない。良好な化学的安定性および優れた溶解性を総合して、グリコール／グリセリン／エタノール（６５：２５：１０）系が、動物実験において使用するための製剤として特定された。
【０２４０】
実施例３：実施例２の製剤を用いた動物実験
化合物Ｉ−１のナトリウム塩と同等の１００ｍｇ／ｍＬの遊離塩基を含有する実施例２のグリコール／グリセリン／エタノール（６５：２５：１０）製剤を生きた動物に投与した。類似するデシタビン製剤を比較のために用いた（輸液バッグ中で希釈することにより輸液として注射および投与するために、水を用いて１０ｍｇ／ｍＬに再構成した５０ｍｇの凍結乾燥デシタビン粉末のバイアル）。
【０２４１】
サル（１０ｍｇ／ｋｇ）に対する製剤の単回用量の投与により、デシタビン（Ｃmax１６０ｎｇ／ｍＬ、３４０ｎｇ・時間／ｍＬのＡＵＣ）よりも高い生理学的濃度の化合物Ｉ−１（Ｃmax１，１３０ｎｇ／ｍＬ、１，４６９ｎｇ・時間／ｍＬのＡＵＣ）がもたらされた。
【０２４２】
反復投与試験において、サルに週一回（３ｍｇ／ｋｇ）の皮下投与を３回行った。１５日目に、化合物Ｉ−１に対する全身暴露（Ｃmax１８１ｎｇ／ｍＬ、５９２ｎｇ・時間／ｍＬのＡＵＣ）がデシタビン（Ｃmax２８ｎｇ／ｍＬ、９９ｎｇ・時間／ｍＬのＡＵＣ）の全身暴露を上回った。化合物の薬物動態パラメータには、２２日間の観察期間にわたって有意な変化は見られず、最小限の蓄積が検出された。（図１および２。）薬力学的特性（図示せず）を監視したところ、許容されるものであった。定期的に血液試料を採取し、ＬＩＮＥ−１のＤＮＡメチル化をアッセイした。
【０２４３】
生物学的活性の指標であるＬＩＮＥ−１のＤＮＡメチル化の低下が観察され、その低下は、２２日目に試験が終了するまで続いた。観察されたＬＩＮＥ−１のメチル化は、最初の投薬前に観察されたメチル化レベルとは有意に異なるものであった（ρ＜０．０５）。（図３。）
【０２４４】
製剤は、試験した種において良好な忍容性を示した。次の三つの投与計画を評価した：ａ）ラットおよびウサギにおける一日一回の皮下投与量で５日間、ｂ）ウサギおよびカニクイザルにおける一週間に一回の皮下投与量で、忍容性に問題のない限り２８日間、ならびにｃ）ラットのにおける一週間に二回の皮下投与量で、忍容性に問題のない限り２８日間。ウサギは、ヒトにおける１８ｍｇ／ｋｇ／日に相当する１．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量までの５日間の投与計画、および１．５ｍｇ／ｋｇ／週の用量までの３週間の投与計画に良好な忍容性を示した。
【０２４５】
カニクイザルは、３．０ｍｇ／ｋｇ／週の用量までの３週間の週間投与計画に良好な忍容性を示した（これは、３６ｍｇ／ｋｇ／週に相当する）。ラットは、５日にわたって３０ｍｇ／ｋｇ／日および１週間に２回２０ｍｇ／ｋｇを４週間といった、はるかに高い用量に忍容性を示した。
【０２４６】
全ての実験における主な毒性は、骨髄抑制であった。しかしながら、試験した皮下製剤は、より低い骨髄抑制およびより迅速な回復を示した。
【０２４７】
実施例４：本発明に従うキットの調製
第一の容器：注射用の式Ｉ−１の化合物（１００ｍｇ）
式
【化２５】
0006038921.tif 000038
の化合物のナトリウム塩を、１ｓ（式中、Ｒ1＝カルバメート保護基）を、ホスホラミダイトのビルディングブロック１ｄ
【化２６】
0006038921.tif 000039
とカップリングさせることにより、米国特許第７７００５６７号（参照により、その内容が本明細書に組み込まれる）に記載される通りに調製した。
【０２４８】
保護された２'−デオキシグアノシンに結合するＣＰＧ固体支持体１ｓ（式中、Ｒ1＝ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシアセチル）を、６０％の０．３Ｍベンジルチオテトラゾールアクチベーター（アセトニトリル中）の存在下で、２〜２．５当量のフェノキシアセチルデシタビンホスホラミダイト（１ｄ、式中、Ｒ1＝フェノキシアセチル）と１０分間カップリングさせた。保護されたＤｐＧジヌクレオチドを含有するＣＰＧ固体支持体を、メタノール中５０ｍＭのＫ2ＣＯ3（２０ｍＬ）で１時間２０分処理した。カップリングした生成物を酸化し、保護基を除去し、得られた化合物を洗浄し、濾過し、ガードカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）（５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）とともにＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８調製用カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）を備えたAＫＴＡ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  １００  ＨＰＬＣにより、ＭｉｌｌｉＱ水（移動相Ａ）中５０ｍＭの酢酸トリエチルアンモニウム（ｐＨ７）およびＭｉｌｌｉＱ水（移動相Ｂ）中８０％のアセトニトリルを用いて、カラム体積２％〜２０／２５％の移動相Ｂで精製した。
【０２４９】
ＤｐＧジヌクレオチド２ｂ
【化２７】
0006038921.tif 000040
（式中、Ｘ+＝トリエチルアンモニウム）のＥＳＩ−ＭＳ（−ｖｅ）（中性化合物Ｃ18Ｈ24Ｎ9Ｏ10Ｐの計算精密質量は５５７．１４であった）は、ｍ／ｚ５５６．１［Ｍ−Ｈ］-、および［２Ｍ−Ｈ］-では１１１３．１を示した（米国特許第７７００５６７号の図３１の質量スペクトルを参照のこと）。
【０２５０】
４ｍｌの水、０．２ｍＬの２Ｍ  ＮａＣｌＯ4の溶液にトリエチルアンモニウム塩を再溶解することにより、式Ｉ−１の化合物のナトリウム塩、すなわち、ＤｐＧジヌクレオチド２ｂ（式中、Ｘ+＝ナトリウム）を得た。３６ｍＬのアセトンを加えると、ジヌクレオチドが沈殿した。溶液を−２０℃で数時間保持し、４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。上清を破棄し、固体を３０ｍＬのアセトンで洗浄し、その後、４０００ｒｐｍで２０分間さらに遠心分離した。水に溶解した沈殿を凍結乾燥したところ、ｍ／ｚ  ５５６．０［Ｍ−Ｈ］-を示した（米国特許第７７００５６７号の図３６の質量スペクトルを参照のこと）。
【０２５１】
バルク製剤の調合および充填
１．式Ｉ−１の化合物のナトリウム塩のロットのアッセイ値に基づいて、必要な塩およびＤＭＳＯの量を算出し、意図するバッチスケールに適切であるように計量した。
【０２５２】
２．オーバーヘッド攪拌機を用いて、適当なサイズのステンレススチール製（ＳＳ）容器内のＤＭＳＯに式Ｉ−１の化合物のナトリウム塩を溶解した。
【０２５３】
３．薬物のＤＭＳＯへの可溶化が完了してから、ＵＶまたはＨＰＬＣによるインプロセス法を用いてバルク溶液の試料を検査したところ、式Ｉ−１の化合物のナトリウム塩の量が標的濃度の９５〜１０５％以内であることが分かった。
【０２５４】
４．ＤＭＳＯに互換性のある事前に滅菌した二枚で一組の０．２ミクロンの滅菌フィルタを通してバルク溶液を濾過し、２ＬのＳＳサージ容器に収集した。
【０２５５】
５．サージ容器を充填するため利用可能な量を目視により監視することによって、継続的に濾過率を調整した。
【０２５６】
６．透明な脱パイロジェンガラスバイアル（５ｃｃ）の各々に、濾過したバルク溶液一グラムを充填し、全ての濾過したバルク溶液が充填されるまで操作を続けた。
【０２５７】
７．フッ素ポリマーをコーティングした滅菌済みのクロロブチルゴム製の凍結乾燥用の栓で、充填線上で自動的かつ部分的に各バイアルに栓をした。
【０２５８】
８．製品バイアルを無菌輸送条件下で凍結乾燥機に移し、凍結乾燥サイクルを開始した。
【０２５９】
バイアスの凍結乾燥および打栓
１．以下のサイクルパラメータを使用してバイアルを凍結乾燥した。
【表３】
0006038921.tif 000041
【０２６０】
２．凍結乾燥サイクルが終了してから、凍結乾燥機に窒素を埋め戻し、完全かつ自動的にバイアルに栓をした。
【０２６１】
３．バイアルをアイソレーターに無菌輸送し、各々のバイアルに青色アルミニウム製フリップオフキャップを自動的に被せた。
【０２６２】
４．放出試験のためのサンプリング、ならびにラベル付けおよび梱包作業に進む前に、バイアルを目視検査した。バイアルは、使用するまで２〜８℃に維持した。
【０２６３】
ラベル付けおよび梱包
承認された内容物ごとに各バイアルのラベル付けを行い、ヒートシールされたアルミニウムホイル袋内に真空下で乾燥剤と共に個別に梱包した。製品バイアルに使用したものと同じラベルでホイル袋の外側にラベル付けを行った。ラベル付けされ、梱包されたバイアルは、さらなる配布まで２〜８℃で保存した。
【０２６４】
残留ＤＭＳＯ
上述したのと同じプロセスを使用して、同じスケールの３０００バイアル／バッチを４バッチ調製した。以下の残留レベルになるまで終始ＤＭＳＯを除去して固体の白色粉末を得たことから、上述のようなＤＭＳＯを含まない式Ｉ−１の化合物のナトリウム塩の凍結乾燥により、安全かつ化学的に安定した式Ｉ−１の化合物のナトリウム塩が粉末として得られることが実証された。
【表４】
0006038921.tif 000042
【０２６５】
第二の容器：式Ｉ−１の化合物のナトリウム塩の再構成のための希釈剤（３ｍＬ）
バルク製剤の調合および充填
１．算出した量のプロピレングリコール、エタノール、およびグリセリン（下の表を参照）を、オーバーヘッド攪拌機を備えた適当なサイズのステンレススチール製容器内に前述の順序で加えた。
【表５】
0006038921.tif 000043
【０２６６】
２．構成成分を加えながら断続的に混合した後、少なくとも３０分混合して十分に混合した溶液を得た。
【０２６７】
３．互換性のある事前に滅菌した二枚で一組の０．２ミクロンの滅菌フィルタを通してバルク溶液を濾過し、２ＬのＳＳサージ容器に収集した。
【０２６８】
４．サージ容器を充填するため利用可能な量を目視により監視することによって、濾過率を調整した。
【０２６９】
５．透明な脱パイロジェンガラスバイアル（５ｃｃ）の各々に、濾過したバルク溶液３．０ｍＬに相当する少なくとも３．１５ｇを充填し、続いて、フッ素ポリマーをコーティングしたクロロブチルゴム製の栓を使用して自動的に栓をした。
【０２７０】
６．栓をしたバイアルに、滅菌した白色アルミニウム製フリップオフキャップを被せた。
【０２７１】
７．放出試験のためのサンプリングおよびラベル付け作業の前にバイアルを目視検査し、使用するまで２〜３０℃で保存した。
【０２７２】
ラベル付けおよび梱包
承認された内容物ごとに各希釈剤のバイアルのラベル付けを行った。ラベル付けされたバイアルは、さらなる配布まで２〜３０℃で保存した。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕約４５％〜約８５％プロピレングリコール、約５％〜約４５％グリセリン、および０％〜約３０％エタノールを含む、実質的に無水の溶媒（ｂ）に溶解された、
（ａ）式
0006038921.tif 000044
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、製剤。
〔２〕前記溶媒は、約６５％〜約７０％プロピレングリコール、約２５％〜約３０％グリセリン、および０％〜約１０％エタノールを含む、前記〔１〕に記載の製剤。
〔３〕前記溶媒は、６５％〜７０％プロピレングリコールおよび２５％〜３０％グリセリンを含み、残りの割合はエタノールが占める、前記〔１〕に記載の製剤。
〔４〕前記溶媒は、約６５％プロピレングリコール、約２５％グリセリン、および約１０％エタノールを含む、前記〔１〕に記載の製剤。
〔５〕前記溶媒は、６５％プロピレングリコール、２５％グリセリン、および１０％エタノールである、前記〔４〕に記載の製剤。
〔６〕前記溶媒は、約７０％プロピレングリコールおよび約３０％グリセリンを含み、エタノールを含まない、前記〔２〕に記載の製剤。
〔７〕前記溶媒は、
（ａ）４５％〜８５％プロピレングリコール、５％〜４５％グリセリン、および０％〜３０％エタノール、または
（ｂ）６５％〜７０％プロピレングリコール、２５％〜３０％グリセリン、および０％〜１０％エタノールを含む、前記〔１〕に記載の製剤。
〔８〕前記塩は、ナトリウム塩である、前記〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の製剤。
〔９〕前記化合物は、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１１０ｍｇ／ｍＬ、任意選択的に約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、前記〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の製剤。
〔１０〕任意選択的に、約２：約１、約１：約１、約０．５：約１、約０．３：約１、または約０．２〜約０．３：約１のＤＭＳＯ：化合物の比率でＤＭＳＯをさらに含む、前記〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の製剤。
〔１１〕皮下注射による投与に好適な、前記〔１〕〜〔１０〕のいずれか一項に記載の製剤。
〔１２〕（ａ）前記〔１〕または前記〔８〕において定義される化合物を収容する第一の容器と、
（ｂ）前記〔１〕〜〔７〕のいずれか一項において定義される実質的に無水の溶媒を収容する第二の容器と、を備えるキット。
〔１３〕前記化合物は、実質的に無水の粉末の形態である、前記〔１２〕に記載のキット。
〔１４〕前記化合物は、凍結乾燥される、前記〔１３〕に記載のキット。
〔１５〕前記第一の容器は、約８０ｍｇ〜約１１０ｍｇの前記化合物を収容する、前記〔１２〕〜〔１４〕のいずれか一項に記載のキット。
〔１６〕前記第一の容器は、約１００ｍｇの前記化合物を収容する、前記〔１２〕〜〔１５〕のいずれか一項に記載のキット。
〔１７〕皮下注射による投与のための使用説明書をさらに備える、前記〔１２〕〜〔１６〕のいずれか一項に記載のキット。
〔１８〕前記〔１〕〜〔７〕のいずれか一項において定義される実質的に無水の溶媒に、前記〔１〕または前記〔８〕において定義される化合物を溶解することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセス。
〔１９〕（ａ）前記化合物をＤＭＳＯに溶解して、ＤＭＳＯ中の前記化合物の溶液を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の前記溶液を凍結乾燥して、前記化合物を実質的に無水の粉末として提供するステップと、をさらに含む、前記〔１８〕に記載のプロセス。
〔２０〕式
0006038921.tif 000045
の化合物またはその薬学的に許容される塩を、実質的に無水の粉末の形態として生成するためのプロセスであって、前記化合物またはその塩をＤＭＳＯに溶解して、ＤＭＳＯ中の溶液を生成することと、次いで、前記溶液を凍結乾燥して、前記化合物またはその塩を実質的に無水の粉末として提供することと、を含む、プロセス。
〔２１〕前記実質的に無水の粉末は、残留ＤＭＳＯを含む、前記〔２０〕に記載のプロセス。
〔２２〕前記残留ＤＭＳＯは、前記式Ｉ−１の化合物１ｇ当たり約２０００ｍｇまでの量で存在する、前記〔２１〕に記載のプロセス。
〔２３〕前記残留ＤＭＳＯは、前記式Ｉ−１の化合物１ｇ当たり約１０００ｍｇまで、約６００ｍｇまで、約５００ｍｇまで、約４００ｍｇまで、約３００ｍｇまで、または約２００〜約３００ｍｇの量で存在する、前記〔２２〕に記載のプロセス。
〔２４〕前記残留ＤＭＳＯは、前記式Ｉ−１の化合物１ｇ当たり約２００〜約３００ｍｇの量で存在する、前記〔２３〕に記載のプロセス。
〔２５〕式
0006038921.tif 000046
の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびＤＭＳＯから本質的になり、前記ＤＭＳＯは、約２００％ｗ／ｗまでの量で存在する、実質的に無水の粉末。
〔２６〕前記ＤＭＳＯは、約１００％ｗ／ｗまで、約６０％ｗ／ｗまで、約５０％ｗ／ｗまで、約４０％ｗ／ｗまで、または約３０％ｗ／ｗまでのＤＭＳＯ／式Ｉ−１の化合物の量で存在する、前記〔２５〕に記載の粉末。
〔２７〕前記ＤＭＳＯは、約２０〜約３０％ｗ／ｗのＤＭＳＯ／式Ｉ−１の化合物の量で存在する、前記〔２６〕に記載の粉末。
〔２８〕前記塩は、ナトリウム塩である、前記〔１８〕〜〔２４〕のいずれか一項に記載のプロセス、または前記〔２５〕〜〔２７〕のいずれか一項に記載の粉末。
〔２９〕前記〔１８〕〜〔２４〕または前記〔２８〕のいずれか一項に記載のプロセスによって得られる、薬学的組成物。
〔３０〕前記〔１〕〜〔１１〕のいずれか一項に記載の製剤、前記〔１２〕〜〔１７〕のいずれか一項に記載のキット、前記〔２５〕〜〔２７〕のいずれか一項に記載の粉末、または前記〔２９〕に記載の組成物を、それを必要とするかまたは所望する対象に投与することを含む、癌、骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療するための方法。
〔３１〕癌、骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療する方法において使用するための、前記〔１〕〜〔１１〕のいずれか一項に記載の製剤、前記〔１２〕〜〔１７〕のいずれか一項に記載のキット、前記〔２５〕〜〔２７〕のいずれか一項に記載の粉末、または前記〔２９〕に記載の組成物であって、前記方法は、前記製剤または組成物を対象に投与することを含む、前記製剤、キット、粉末、または組成物。
〔３２〕癌、骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療する方法において使用される薬物を製造するための、前記〔１〕〜〔１１〕のいずれか一項に記載の製剤、前記〔１２〕〜〔１７〕のいずれか一項に記載のキット、前記〔２５〕〜〔２７〕のいずれか一項に記載の粉末、または前記〔２９〕に記載の組成物の使用であって、前記方法は、前記製剤または組成物を対象に投与することを含む、前記使用。
〔３３〕前記方法は、本明細書に記載されるものから選択される疾患を治療することを含む、前記〔３０〕〜〔３２〕のいずれか一項に記載の方法、製剤、組成物、キット、粉末、または使用。
〔３４〕前記投与は、皮下投与である、前記〔３０〕〜〔３３〕のいずれか一項に記載の方法、製剤、組成物、キット、粉末、または使用。
本発明の更にまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１'〕約６０％〜約７０％プロピレングリコール、約２０％〜約３０％グリセリン、および約５％〜約１５％エタノールを含む（w/w/w）、実質的に無水の溶媒（ｂ）に溶解された、
（ａ）式
0006038921.tif 000047
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、製剤。
〔２'〕前記溶媒は、６０％〜７０％プロピレングリコール、２０％〜３０％グリセリン、および５％〜１５％エタノールを含む（w/w/w）、前記〔１'〕に記載の製剤。
〔３'〕前記溶媒は、約６０％〜約７０％プロピレングリコール、約２０％〜約３０％グリセリン、および約５％〜約１５％エタノールである（w/w/w）、前記〔１'〕に記載の製剤。
〔４'〕前記溶媒は、６０％〜７０％プロピレングリコール、２０％〜３０％グリセリン、および５％〜１５％エタノールである（w/w/w）、前記〔１'〕に記載の製剤。
〔５'〕前記溶媒は、約６５％プロピレングリコール、約２５％グリセリン、および約１０％エタノールを含む（w/w/w）、前記〔１'〕に記載の製剤。
〔６'〕前記溶媒は、６５％プロピレングリコール、２５％グリセリン、および１０％エタノールを含む（w/w/w）、前記〔１'〕に記載の製剤。
〔７'〕前記溶媒は、約６５％プロピレングリコール、約２５％グリセリン、および約１０％エタノールから本質的になる（w/w/w）、前記〔１'〕に記載の製剤。
〔８'〕前記溶媒は、約６５％プロピレングリコール、約２５％グリセリン、および約１０％エタノールである（w/w/w）、前記〔１'〕に記載の製剤。
〔９'〕前記溶媒は、６５％プロピレングリコール、２５％グリセリン、および１０％エタノールである（w/w/w）、前記〔１'〕に記載の製剤。
〔１０'〕前記塩は、ナトリウム塩である、前記〔１'〕〜〔９'〕のいずれか一項に記載の製剤。
〔１１'〕前記化合物は、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、前記〔１'〕〜〔１０'〕のいずれか一項に記載の製剤。
〔１２'〕前記化合物は、約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、前記〔１１'〕に記載の製剤。
〔１３'〕任意選択的に、約２：約１、約１：約１、約０．５：約１、約０．３：約１、または約０．２〜約０．３：約１のＤＭＳＯ：化合物の比率でＤＭＳＯをさらに含む、前記〔１'〕〜〔１２'〕のいずれか一項に記載の製剤。
〔１４'〕皮下注射による投与に好適な、前記〔１'〕〜〔１３'〕のいずれか一項に記載の製剤。
〔１５'〕（ａ）前記〔１'〕または前記〔１０'〕において定義される化合物を収容する第一の容器と、
（ｂ）前記〔１'〕〜〔９'〕のいずれか一項において定義される実質的に無水の溶媒を収容する第二の容器と、を備えるキット。
〔１６'〕前記化合物は、実質的に無水の粉末の形態である、前記〔１５'〕に記載のキット。
〔１７'〕前記化合物は、凍結乾燥されている、前記〔１６'〕に記載のキット。
〔１８'〕前記第一の容器は、約８０ｍｇ〜約１１０ｍｇの前記化合物を収容する、前記〔１５'〕〜〔１７'〕のいずれか一項に記載のキット。
〔１９'〕前記第一の容器は、約１００ｍｇの前記化合物を収容する、前記〔１５'〕〜〔１８'〕のいずれか一項に記載のキット。
〔２０'〕皮下注射による投与のための使用説明書をさらに備える、前記〔１５'〕〜〔１９'〕のいずれか一項に記載のキット。
〔２１'〕前記実質的に無水の粉末は、前記化合物とＤＭＳＯとを含み、前記化合物に対し、前記ＤＭＳＯが約２００％ｗ／ｗまでの量で存在する、前記〔１６'〕〜〔２０'〕のいずれか一項に記載のキット。
〔２２'〕前記ＤＭＳＯが、約１００％ｗ／ｗまで、約６０％ｗ／ｗまで、約５０％ｗ／ｗまで、約４０％ｗ／ｗまで、または約３０％ｗ／ｗまでのＤＭＳＯ／化合物の量で存在する、前記〔２１'〕に記載のキット。
〔２３'〕前記ＤＭＳＯが、約２０〜約３０％ｗ／ｗのＤＭＳＯ／化合物の量で存在する、前記〔２２'〕に記載のキット。
〔２４'〕前記〔１'〕〜〔９'〕のいずれか一項において定義される実質的に無水の溶媒に、前記〔１'〕もしくは前記〔１０'〕において定義される化合物又は前記〔１６'〕及び〔２１'〕〜〔２３'〕のいずれかにおいて定義される実質的に無水の粉末を溶解することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセス。
〔２５'〕（ａ）前記化合物をＤＭＳＯに溶解して、ＤＭＳＯ中の前記化合物の溶液を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の前記溶液を凍結乾燥して、前記化合物を実質的に無水の粉末として提供するステップと、をさらに含む、前記〔２４'〕に記載のプロセス。
〔２６'〕前記〔２４'〕または〔２５'〕に記載のプロセスによって得られる、薬学的組成物。
〔２７'〕癌、骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療するための薬学的組成物であって、
（ａ）前記〔１'〕または前記〔１０'〕において定義される化合物、及び
（ｂ）前記〔１'〕〜〔９'〕のいずれか一項において定義される実質的に無水の溶媒
を含む、前記薬学的組成物。
〔２８'〕癌、骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療する方法において使用するための、前記〔１'〕〜〔１４'〕のいずれか一項に記載の製剤、前記〔１５'〕〜〔２３'〕のいずれか一項に記載のキット、または前記〔２６'〕に記載の組成物であって、前記方法は、前記製剤または組成物を対象に投与することを含む、前記製剤、キット、または組成物。
〔２９'〕癌、骨髄異形成症候群、白血病、または固形腫瘍を治療する方法において使用される薬物を製造するための、前記〔１'〕〜〔１４'〕のいずれか一項に記載の製剤、前記〔１５'〕〜〔２３'〕のいずれか一項に記載のキット、または前記〔２６'〕に記載の組成物の使用であって、前記方法は、前記製剤または組成物を対象に投与することを含む、前記使用。
〔３０'〕前記投与は、皮下投与である、前記〔２７'〕〜〔２９'〕のいずれか一項に記載の製剤、組成物、キット、または使用。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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