(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0006015903.tif 000011
（式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ３、−ＣＨ２ＯＲ４、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ６、又は−ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、同一又は異なってもよく、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＲ９（ここで、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、ハロゲン；水酸基；ニトロ；シアノ；酸素、窒素、及び硫黄から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有してもよいフェニル、トリル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、又はチエニル；及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される１以上の置換基を有してもよい）
で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物；並びに
糖ヌクレオチド
を有効成分とし、各成分を１：１０〜１：２００のモル比で含有するインスリン分泌促進剤。
【請求項２】
Ｒ１が、水酸基であり；Ｒ２が、水素又はＣ２−６アルケニルである、請求項１に記載のインスリン分泌促進剤。
【請求項３】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（Ｅ）−３−［３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−４−｛（３−フェニルプロパノイル）オキシ｝フェニル］アクリル酸；又は
（Ｅ）−３−［４−｛（３−フェニルプロパノイル）オキシ｝フェニル］アクリル酸
である、請求項１又は２に記載のインスリン分泌促進剤。
【請求項４】
糖ヌクレオチドが、ＵＤＰグルコース、ＡＤＰグルコース、ＧＤＰグルコース、及びＵＤＰグルクロン酸からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のインスリン分泌促進剤。
【請求項５】
一般式（Ｉ）：
【化２】
0006015903.tif 000012
（式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ３、−ＣＨ２ＯＲ４、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ６、又は−ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、同一又は異なってもよく、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＲ９（ここで、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、ハロゲン；水酸基；ニトロ；シアノ；酸素、窒素、及び硫黄から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有してもよいフェニル、トリル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、又はチエニル；及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される１以上の置換基を有してもよい）
で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物；
糖ヌクレオチド；及び
医薬として許容される担体
を含む糖尿病を予防及び／又は治療するための医薬組成物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）：
【化３】
0006015903.tif 000013
（式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ３、−ＣＨ２ＯＲ４、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ６、又は−ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、同一又は異なってもよく、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＲ９（ここで、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、ハロゲン；水酸基；ニトロ；シアノ；酸素、窒素、及び硫黄から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有してもよいフェニル、トリル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、又はチエニル；及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される１以上の置換基を有してもよい）
で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物；及び
糖ヌクレオチド
を含むことを特徴とするインスリン分泌促進作用を有する食品組成物。
【請求項７】
一般式（Ｉ）：
【化４】
0006015903.tif 000014
（式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ３、−ＣＨ２ＯＲ４、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ６、又は−ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、同一又は異なってもよく、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＲ９（ここで、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、ハロゲン；水酸基；ニトロ；シアノ；酸素、窒素、及び硫黄から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有してもよいフェニル、トリル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、又はチエニル；及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される１以上の置換基を有してもよい）
で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物；及び
糖ヌクレオチド
を含むことを特徴とするインスリン分泌促進作用を有する機能性食品。
【請求項８】
一般式（Ｉ）：
【化５】
0006015903.tif 000015
（式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ３、−ＣＨ２ＯＲ４、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ６、又は−ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、同一又は異なってもよく、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＲ９（ここで、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、ハロゲン；水酸基；ニトロ；シアノ；酸素、窒素、及び硫黄から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有してもよいフェニル、トリル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、又はチエニル；及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される１以上の置換基を有してもよい）
で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物を含む食品；及び
糖ヌクレオチドを含む食品
を含むことを特徴とするインスリン分泌促進作用を有する機能性食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２種類の化合物を組み合わせる新規な抗糖尿病治療用剤に関する。より具体的には、本発明は、バッカリン類と糖ヌクレオチド又はグルコサミンとを有効成分とするインスリン分泌促進剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、持続的な高血糖状態を伴う疾患であり、多種多様の環境因子と遺伝的因子とが作用した結果、生じると言われている。血糖の主要な調節因子はインスリンであり、高血糖は、インスリン欠乏、又はその作用を阻害する諸因子（例えば、遺伝的素因、運動不足、肥満、ストレス等）が過剰となって生じることが知られている。糖尿病は、主に、自己免疫疾患などによる膵インスリン分泌機能の低下によって生じる１型糖尿病、及び持続的な高インスリン分泌に伴う膵疲弊による膵インスリン分泌機能の低下やインスリン抵抗性が原因である２型糖尿病に分類される。我が国においては、糖尿病は現代の国民病であり、糖尿病患者の９５％以上（予備軍を含めると２，０００万人を超えると予測されている）は、インスリン非依存性糖尿病と言われており、生活様式の変化に伴い、患者数の増加が問題となっている。世界レベルでは、約２億人と推定され（非特許文献１）、世界の糖尿病治療薬の市場は、２００６年では約１兆円の規模である。これは、市場及び人口ともにほぼ第１位である。
【０００３】
糖尿病の治療は、軽症においては、食事療法、運動療法、及び肥満の改善等が主として行われ、さらに進行すると経口糖尿病薬（インスリン分泌促進剤）の投与、さらに重症の場合は、インスリン製剤の投与が行われている。インスリン分泌促進物質（又はインスリン分泌促進剤）としては、グルコースの他、アミノ酸（特にアルギニン）、βレセプター刺激剤、αレセプター遮断剤、スルホニルウレア剤などが知られている。このうち、スルホニルウレア剤は、膵β細胞を刺激し、内因性インスリン分泌を促進するが、インスリン分泌のタイミング及び分泌量は、血糖値とは関係なく、薬物の投与タイミング及び投与量によって決まる。このため、副作用として薬剤の作用持続に起因する低血糖を呈する場合がある（非特許文献２）。このように従来用いられているインスリン分泌促進剤及びインスリン製剤は、前記課題を有していた。そこで、より高度な血糖管理が可能な薬剤、すなわち、単に血糖を下げる薬剤ではなく、正常範囲内に血糖をコントロールすることのできる薬剤が切望されていた。
【０００４】
また、アミノ酸の１つであるＬ−アルギニンは、生体内で多くの作用を示し、例えば、免疫機能の調節、創傷治癒、ホルモン分泌、血管緊張、内皮機能、インスリン分泌に関与している（非特許文献３）。Ｌ−アルギニンは、直接又は代謝産物を介して、多数の生理的活性を媒介する生物学的に活性な食品化合物である。これに関連して、基質としてＬ−アルギニンを用いる代謝酵素は周知のＬ−アルギニン標的因子（Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  Ｆａｃｔｏｒ：ＡＩＦ）である。しかしながら、Ｌ−アルギニンの生理作用を直接媒介するＡＩＦについてはほとんど知られていない。これまで、本発明者らは、自らが開発したＬ−アルギニンメチルエステル（ＡＭＥ）を固定化した磁気ナノビーズを使用して、ＡＩＦの精製及び同定に成功した（非特許文献４）。ＡＭＥは、アルギニンと同様に、アルギニンのアゴニストとしてインスリン分泌を促進するが、一方、ＡＭＥは、Ｌ−ＮＡＭＥ（ニトロ−Ｌ−アルギニン−メチルエステル）と同様に、アルギニンのアンタゴニストとしてＮＯＳ（一酸化窒素合成酵素）を抑制する。このＡＭＥ固定化磁気ナノビーズにより、ＡＩＦとしてＰＦＫ（ホスホフルクトキナーゼ）、ＲＢＬ２（ＲｕｖＢ様２）、及びＲＢＬ１（ＲｕｖＢ様１）が同定された（非特許文献４）。
【０００５】
本発明者らは、これまで、新たにインスリン分泌制御因子を同定し、該因子を用いた抗糖尿病薬剤のスクリーニング法を開発した（特許文献１）。さらに、インスリンの分泌を促進する活性を有するバッカリンを用いて、バッカリンが抗糖尿病薬剤として使用し得ることを上記スクリーニング法によって検証した（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２０１２／０２９９５８号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｔｕｍｖｏｌｌ．Ｍ．ら，Ｌａｎｃｅｔ，３６５，１３３３−１３４６（２００５）
【非特許文献２】ＭｃＣｒｉｍｍｏｎ，Ｒ．Ｊ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅ．Ｍｅｔａｂ．，２０，５０３−５１２（１９９４）
【非特許文献３】Ｗｅｉｎｈａｕｓ，Ａ．Ｊ．ら，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，４０，３７４−３８２（１９９７）
【非特許文献４】Ｈｉｒａｍｏｔｏら，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，２４，６０６−６１２（２０１０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、糖尿病患者の血糖のコントロールに優れ、かつ、副作用を抑え、投与量を低減することができる抗糖尿病治療薬剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上述した通り、インスリンの分泌を促進させる物質として複数知られているが、今回、本発明者らは、従前開発した新規抗糖尿病薬スクリーニング法を用いて、インスリン分泌促進物質を探索した結果、バッカリン類と糖ヌクレオチドとの組み合わせ剤が、インスリン分泌を非常に顕著に促進することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］一般式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
0006015903.tif 000002
【００１２】
（式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ３、−ＣＨ２ＯＲ４、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ６、又は−ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、同一又は異なってもよく、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＲ９（ここで、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、ハロゲン；水酸基；ニトロ；シアノ；酸素、窒素、及び硫黄から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有してもよいフェニル、トリル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、又はチエニル；及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される１以上の置換基を有してもよい）
で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物；並びに
糖ヌクレオチド又はグルコサミン
を有効成分とするインスリン分泌促進剤。
【００１３】
［２］Ｒ１が、水酸基であり；Ｒ２が、水素又はＣ２−６アルケニルである、上記［１］に記載のインスリン分泌促進剤。
【００１４】
［３］一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（Ｅ）−３−［３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−４−｛（３−フェニルプロパノイル）オキシ｝フェニル］アクリル酸；又は
（Ｅ）−３−［４−｛（３−フェニルプロパノイル）オキシ｝フェニル］アクリル酸
である、上記［１］又は［２］に記載のインスリン分泌促進剤。
【００１５】
［４］糖ヌクレオチドが、ＵＤＰグルコース、ＡＤＰグルコース、ＧＤＰグルコース、及びＵＤＰグルクロン酸からなる群から選択される、上記［１］〜［３］のいずれか１項に記載のインスリン分泌促進剤。
【００１６】
［５］グルコサミンがＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンである、上記［１］〜［３］のいずれか１項に記載のインスリン分泌促進剤。
【００１７】
［６］一般式（Ｉ）：
【００１８】
【化２】
0006015903.tif 000003
【００１９】
（式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ３、−ＣＨ２ＯＲ４、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ６、又は−ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、同一又は異なってもよく、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＲ９（ここで、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、ハロゲン；水酸基；ニトロ；シアノ；酸素、窒素、及び硫黄から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有してもよいフェニル、トリル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、又はチエニル；及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される１以上の置換基を有してもよい）
で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物；
糖ヌクレオチド又はグルコサミン；及び
医薬として許容される担体
を含む糖尿病を予防及び／又は治療するための医薬組成物。
【００２０】
［７］一般式（Ｉ）：
【００２１】
【化３】
0006015903.tif 000004
【００２２】
（式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ３、−ＣＨ２ＯＲ４、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ６、又は−ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、同一又は異なってもよく、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＲ９（ここで、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、ハロゲン；水酸基；ニトロ；シアノ；酸素、窒素、及び硫黄から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有してもよいフェニル、トリル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、又はチエニル；及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される１以上の置換基を有してもよい）
で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物；及び
糖ヌクレオチド又はグルコサミン
を含むことを特徴とするインスリン分泌促進作用を有する食品組成物。
【００２３】
［８］一般式（Ｉ）：
【００２４】
【化４】
0006015903.tif 000005
【００２５】
（式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ３、−ＣＨ２ＯＲ４、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ６、又は−ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、同一又は異なってもよく、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＲ９（ここで、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、ハロゲン；水酸基；ニトロ；シアノ；酸素、窒素、及び硫黄から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有してもよいフェニル、トリル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、又はチエニル；及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される１以上の置換基を有してもよい）
で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物；及び
糖ヌクレオチド又はグルコサミン
を含むことを特徴とするインスリン分泌促進作用を有する機能性食品。
【００２６】
［９］一般式（Ｉ）：
【００２７】
【化５】
0006015903.tif 000006
【００２８】
（式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ３、−ＣＨ２ＯＲ４、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ６、又は−ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、同一又は異なってもよく、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＲ９（ここで、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、ハロゲン；水酸基；ニトロ；シアノ；酸素、窒素、及び硫黄から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有してもよいフェニル、トリル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、又はチエニル；及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される１以上の置換基を有してもよい）
で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物を含む食品；及び
糖ヌクレオチド又はグルコサミンを含む食品
を含むことを特徴とするインスリン分泌促進作用を有する機能性食品。
【００２９】
［１０］一般式（Ｉ）：
【００３０】
【化６】
0006015903.tif 000007
【００３１】
（式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ３、−ＣＨ２ＯＲ４、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ６、又は−ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、同一又は異なってもよく、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＲ９（ここで、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、ハロゲン；水酸基；ニトロ；シアノ；酸素、窒素、及び硫黄から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有してもよいフェニル、トリル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、又はチエニル；及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される１以上の置換基を有してもよい）
で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物；並びに
糖ヌクレオチド又はグルコサミン
の有効量を投与することを特徴とする糖尿病の予防及び／又は治療法。
【発明の効果】
【００３２】
本発明の上記式（Ｉ）で表されるバッカリン類と糖ヌクレオチド又はグルコサミンとを組み合わせた合剤は、それらの相乗効果により非常に高いインスリン分泌促進活性を示す。したがって、本発明のインスリン分泌促進剤を用いることにより、既存の糖尿病薬と比較して、その投与量を低減することができ、副作用を抑えることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】インスリン分泌促進因子を強制発現させたＮＩＴ−１細胞において、バッカリン（Ｂａｃ）とＵＤＰ−グルコースの添加後のインスリン分泌量を測定した結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
１．インスリン分泌促進剤
本発明のインスリン分泌促進剤は、有効成分として、下記一般式（Ｉ）：
【００３５】
【化７】
0006015903.tif 000008
【００３６】
で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物；並びに糖ヌクレオチド又はグルコサミンを含む。
【００３７】
上記式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ３、−ＣＨ２ＯＲ４、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ６、又は−ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８であってもよく、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、同一又は異なってもよく、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択されてもよく；及び
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＲ９（ここで、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択されてもよく）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであってもよく、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、ハロゲン；水酸基；ニトロ；シアノ；酸素、窒素、及び硫黄から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有してもよいフェニル、トリル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、フリル、又はチエニル；及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される１以上の置換基を有してもよい。
【００３８】
ここで、本発明における用語の定義は、以下の通りである。
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキル」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
【００３９】
本明細書で使用するとき、「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、炭素数３〜６の単環状飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ３−６シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
【００４０】
本明細書で使用するとき、「Ｃ２−６アルケニル」とは、炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素基を意味し、エチニル基、プロパ−１−エン−１−イル基、プロパ−２−エン−１−イル基、ブタ−１−エン−１−イル基、ブタ−３−エン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−エン−１−イル基、３−メチルブタ−２−エン−１−イル基、ペンタ−１−エン−１−イル基、ペンタ−４−エン−１−イル基、ヘキサ−１−エン−１−イル、ヘキサ−５−エン−１−イル基が挙げられる。「Ｃ２−６アルケニル」としては、３−メチルブタ−２−エン−１−イル基が好ましい。
【００４１】
本明細書で使用するとき、「Ｃ２−６アルキニル」とは、炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素基を意味し、プロパ−１−イン−１−イル基、プロパ−２−イン−１−イル基、ブタ−１−イン−１−イル基、ブタ−３−イン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−イン−１−イル基、ペンタ−１−イン−１−イル基、ペンタ−４−イン−１−イル基、ヘキサ−１−イン−１−イル基、ヘキサ−５−イン−１−イル基が挙げられる。
【００４２】
本明細書で使用するとき、「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル基にアルコキシ基が置換した基を意味し、ここで、アルコキシ基は、酸素原子に上記「アルキル」が置換した基を指す。「アルコキシカルボニル」としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオキシカルボニルが挙げられる。
その他、本明細書に定義が記載されていない基については、通常の定義に従う。
【００４３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例として、下記の化合物を挙げることができる。
【００４４】
【表１】
0006015903.tif 000009
【００４５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、本発明の化合物のみならず、その医薬として許容される塩、それらの各種の水和物や溶媒和物、若しくはそれらの結晶多形、又はこれらの物質のプロドラッグとなる物質を包含している。
【００４６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の医薬として許容される塩としては、具体的には、化合物を塩基性化合物として扱う場合は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）や有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との酸付加塩等が挙げられ、化合物を酸性化合物として扱う場合には、無機塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、バリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等）や有機塩（例えば、ピリジニウム塩、ピコリニウム塩、トリエチルアンモニウム塩等）が挙げられる。
【００４７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物やその医薬として許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、エタノールなどのアルコールとの溶媒和物）が挙げられる。
【００４８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、公知の方法、あるいはこれに準じた方法を参考に製造することができる。以下に製造法の一例を示すが、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造法はこれに限定されるものではない。
【００４９】
【化８】
0006015903.tif 000010
（式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同じものを示し、Ｒは、−ＣＯ（ＣＨ２）２Ｐｈである）
【００５０】
上記スキーム１中の反応工程ｉにおける原料である化合物（ＩＩ）から化合物（ＩＩＩ）は、Ｂａｔｅｓ，Ｒ．Ｗ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．５１，Ｎｏ．３０，ｐ．８１９９−８２１２（１９９５）を参考にして合成することができる。さらに、化合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＶ）（反応工程ｉｉ）は、Ｔａｎｉ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．１８，ｐ．１５１−１５８（２０１０）を参考にして合成することができる。また、化合物（ＩＶ）から最終化合物（Ｉ）（反応工程ｉｉｉ）は、Ｍｉｚｏｒｏｋｉ−Ｈｅｒｋ反応により合成することができる。
【００５１】
副反応を回避する目的で、化合物（Ｉ）の置換基Ｒ１及びＲ２を適切な保護基で保護しておき、前記反応工程の終了後に脱保護を行うことにより化合物（Ｉ）を製造することもできる。置換基の保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）を参考にして行うことができる。
【００５２】
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
【００５３】
さらに、各種の異性体は、異性体間の物理化学的性質の差を利用し、常法により単離できる。例えばラセミ混合物は、例えば、酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導いて光学分割する方法、又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【００５４】
上記表１に記載の化合物１は、Ｒ１＝−ＣＯＯＨ、及びＲ２＝３−メチルブタ−２−エン−１−イル基である化合物であり、化合物２は、Ｒ１＝−ＣＯＯＨ、及びＲ２＝Ｈである化合物である。ここで、化合物１は、一般に、バッカリンと称される化合物であり、上記のようにスキーム１に基づいて化学的に合成することもできるが、天然のプロポリスから抽出することもできる。
【００５５】
プロポリスは、ミツバチが採取した植物の新芽や浸出物、樹木の樹液、花粉、及び蜜蝋などの混合物であって、樹脂状の固形塊である。プロポリスは、フラボノイド、テルペノイド、有機酸、アミノ酸、多糖類、ミネラルなどの多種多様な天然成分からなっている。これまでに、プロポリスは、抗菌活性、抗炎症活性、鎮痛活性、鎮痒活性、免疫賦活活性、抗腫瘍活性、抗酸化活性など、様々な生物活性を有することが報告されており（例えば、特開２００３−５５２９７号公報）、その成分や生物活性についてさらに研究が進められている。バッカリンは、ブラジル産プロポリスの主成分として知られている（Ｔａｎｉ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  ｇｒｅｅｎ  ｐｒｏｐｏｌｉｓ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｃｙｓ−ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｓ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１８：１５１−１５７，２０１０参照）。一方、プロポリス抽出物は、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）を改善する作用を有することが知られている（例えば、特開２０１０−３７２１１号公報）。前記の通り、本発明者ら、インスリンの分泌を促進する活性を有するバッカリンを用いて、バッカリンが抗糖尿病薬剤として使用し得ることを本発明者らによって開発されたスクリーニング法によって検証した（ＷＯ２０１２／０２９９５８（特許文献１））。
【００５６】
本発明のインスリン分泌促進剤は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物と糖ヌクレオチド又はグルコサミンを組み合わせることによって、相乗的にインスリンの分泌を促進することができる。ここで、本発明のインスリン分泌促進剤に使用される糖ヌクレオチド及びグルコサミンは、当業者に周知の技術用語である。本明細書において使用するとき、「糖ヌクレオチド」とは、糖残基が結合したヌクレオチドを意味し、「ヌクレオチド糖」とも称することがある。糖ヌクレオチドとしては、限定されないが、ウリジン−５’−二リン酸グルコース（「ＵＤＰ−グルコース」）、アデノシン−５’−二リン酸グルコース（「ＡＤＰ−グルコース」）、グアノシン−５’−二リン酸グルコース（「ＧＤＰ−グルコース」）、シチジン−５’−二リン酸グルコース（「ＣＤＰ−グルコース）、ウリジン−５’−二リン酸グルクロン酸（「ＵＤＰ−グルクロン酸」）、ウリジン−５’−二リン酸ガラクトース（「ＵＤＰ−ガラクトース：」）、ウリジン−５’−二リン酸−Ｎ−アセチルグルコサミン（「ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミン」）、ウリジン−５’−二リン酸−Ｎ−アセチルガラクトサミン（「ＵＤＰ−Ｎ−アセチルガラクトサミン」）、ウリジン−５’−二リン酸キシロース（「ＵＤＰ−キシロース」）、グアノシン−５’−二リン酸フコース（「ＧＤＰ−フコース」）、グアノシン−５’−二リン酸マンノース（「ＧＤＰ−マンノース」）、シチジン−５’−モノリン酸−Ｎ−アセチルノイラミン酸（「ＣＤＰ−Ｎ−アセチルノイラミン酸」）、及びこれらの塩などが挙げられる。本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物とともに使用された場合、インスリン分泌を相乗的に促進させる作用を有する糖ヌクレオチドであれば限定されないが、好ましくはＵＤＰ−グルコース、ＡＤＰ−グルコース、ＧＤＰ−グルコース、ＵＤＰ−グルクロン酸である。
【００５７】
また、本発明においては、「糖ヌクレオチド」の代りにグルコサミンを使用することができる。本明細書で使用するとき、「グルコサミン」とは、２−アミノ−２−デオキシグルコース又はキトサミンとも呼ばれるアミノ糖を指し、Ｄ体、Ｌ体又はＤＬ体のいずれでもあり得る。グルコサミンとしては、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンが好ましい。本発明においては、一般式（Ｉ）で表される化合物及び糖ヌクレオチドとともに使用することができる。
【００５８】
本発明におけるインスリン分泌促進剤において使用される一般式（Ｉ）で表される化合物と糖ヌクレオチド又はグルコサミンとのモル比は、限定されないが、１：１〜１：１０００であり、好ましくは１：２〜１：５００、より好ましくは１：１０〜１：２００である。後述するように、実施例１は、種々のモル比でバッカリンとＵＤＰ−グルコースを用いた場合に、インスリンの分泌を相乗的に促進した結果を示す（図１参照）。
【００５９】
本発明のインスリン分泌促進剤は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物、及び糖ヌクレオチド又はグルコサミンを有効成分として含有するものであって、医薬組成物として使用することができる。本発明によれば、これら有効成分だけを用いてもよいが、通常は医薬として許容される担体、及び／又は希釈剤を配合して使用される。この場合、本発明の医薬組成物中の有効成分の添加量は、該医薬組成物の具体的な形態や目的に応じて適宜選択されるべきものであり、限定されないが、上記有効成分は、該組成物全体に対して少なくとも０．０１重量％である。好ましくは０．１〜５０重量％であり、より好ましくは０．５〜３０重量％であり、なおより好ましくは１．０〜１０重量％である。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物と糖ヌクレオチド又はグルコサミンを医薬組成物において使用する場合、各成分のモル比は、上記インスリン分泌促進剤と同様である。
【００６０】
投与経路は、特に限定されないが、治療目的に応じて適宜選択することができる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、吸入剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法を利用することによって製造できる。
【００６１】
経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（Ｉ）で表される化合物及び糖ヌクレオチド又はグルコサミンに医薬として許容される賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法を利用して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該技術分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
【００６２】
経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（Ｉ）で表される化合物及び糖ヌクレオチド又はグルコサミンに矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法を利用して内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００６３】
注射剤を調製する場合は、一般式（Ｉ）で表される化合物及び糖ヌクレオチド又はグルコサミンにｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法を利用して皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調整剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
【００６４】
坐剤を調製する場合は、一般式（Ｉ）で表される化合物及び糖ヌクレオチド又はグルコサミンに公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、さらに必要に応じて界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））等を加えた後、常法を利用して製造することができる。
上記以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。
【００６５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物及び糖ヌクレオチド又はグルコサミンの投与量は、投与される対象の年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（Ｉ）で表わされる化合物及び糖ヌクレオチド又はグルコサミンとして１日あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与することが好ましい。
【００６６】
後述する実施例１に示されるように、インスリン分泌制御因子を発現させることによって、インスリン分泌を負に制御したＮＩＴ−１細胞において、本発明のインスリン分泌促進剤の添加によって、インスリン分泌が顕著に増加される。したがって、本発明のインスリン分泌促進剤及び医薬組成物は、糖尿病の予防及び／又は治療を目的としたインスリン代替医療及び代替医薬品として使用し得るものである。
【００６７】
２．インスリン分泌促進作用を有する食品組成物若しくは健康食品又は機能性食品
本発明によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物及び糖ヌクレオチド又はグルコサミンの組み合わせによる使用は、投与形態も医薬品に限定されるものではなく、種々の形態、例えば、食品添加物として使用する場合の食品組成物又は健康食品（好ましくは機能性食品）あるいは飼料として飲食物の形で与えることもできる。ここで、食品には、（１）栄養素としての働き（第一次機能）、（２）ヒトの五感に訴える働き（第２次機能）、及び（３）ヒトの健康、身体能力、又は心理状態に好ましい影響を与える働き（第３次機能）、例えば、消化器系、循環器系、内分泌系、免疫系、又は神経系などの生理系統を調節して、健康の維持や健康の回復に好ましい効果を及ぼす働きがあることが知られている。本明細書において「食品組成物又は健康食品」とは、健康に何らかの効果を与えるか、あるいは、効果を期待することができる食品を意味する。さらに、「機能性食品」とは、上記「健康食品」の中でも、前記の種々の生体調節機能（すなわち、消化器系、循環器系、内分泌系、免疫系、又は神経系などの生理系統の調節機能）を充分に発現することができるように設計及び加工された食品を意味する。本発明では、一般式（Ｉ）で表される化合物及び糖ヌクレオチド又はグルコサミンの組み合わせを機能性食品として使用することができる。
【００６８】
本発明の食品組成物における一般式（Ｉ）で表される化合物及び糖ヌクレオチド又はグルコサミンの添加量は、本発明の食品組成物の具体的な形態や目的に応じて適宜選択されるべきものであり、限定されないが、添加量は、医薬組成物と比較して、医薬組成物における添加量の１／１０００〜１／１００程度であり、例えば、組成物全体に対して０．００１〜０．５質量％であり、好ましくは０．００５〜０．３質量％であってもよい。また、本発明の機能性食品においては、限定されないが、添加量は、医薬組成物と比較して、医薬組成物における添加量の１／１００〜１／１０程度であり、例えば、食品全体に対して０．０１〜５質量％であり、好ましくは０．０５〜３質量％である。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物と糖ヌクレオチド又はグルコサミンを食品組成物又は機能性食品において使用する場合、各成分のモル比は、上記インスリン分泌促進剤と同様である。
【００６９】
本発明の一態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物を含む食品と、糖ヌクレオチド又はグルコサミンを含む食品とを組み合わせた機能性食品を提供することができる。ここで、一般式（Ｉ）で表される化合物の典型例として挙げられるバッカリンは、ブラジル産プロポリスに含まれる。プロポリスそのものは健康食品又は機能性食品として市販されている。一方、糖ヌクレオチドは、例えば、酵母、ウシのレバーに多く含まれていることが知られている。また、グルコサミンを多く含む食品又は食材としては、エビやカニなどの甲殻類、ヤマイモ、ウナギ、フカヒレ等が挙げられる。
【００７０】
以下の実施例により、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００７１】
実施例１：インスリン分泌制御因子を強制発現させたＮＩＴ−１細胞におけるバッカリンとＵＤＰ−グルコースの組み合わせによるインスリン分泌
インスリン分泌制御因子を発現するＮＩＴ−１細胞は、本発明者らによる特開２０１０−１９６９５２を参照して作製した。形質転換されたＮＩＴ−１細胞の培養系に、バッカリン（「Ｂａｃ」）（０、１．５、及び３ｍＭ）とＵＤＰ−グルコース（１０、３０、１００、及び３００ｍＭ）をそれぞれ組み合わせて添加し、１０分培養した。対照として、ＵＤＰ−グルコースを添加しない系、及びＵＤＰ−グルコースの代りにグルコース（「Ｇｌｃ」）（２．８ｍＭ及び２２．２ｍＭ）を添加した系を用いた。その後、各培地を回収し、株式会社シバヤギ レビス インスリン測定用ＥＬＩＳＡキットによって、１細胞から分泌される１分間あたりのインスリン分泌量（任意の単位）を測定した。
【００７２】
インスリン分泌の結果を図１に示す。Ｂａｃ（３ｍＭ）及びＧｌｃ（２２．２ｍＭ（高濃度））のＧｌｃを添加した系においては、Ｂａｃ以外に添加物がない系（「（−）」と表記される）、及びＧｌｃを２．８ｍＭ（低濃度）で添加されている系に比べて、インスリン分泌が顕著に見られた（約１００を超える）。これは、本発明者らによって以前に開示された結果と同じであった（特開２０１０−１９６９５２参照）。次に、Ｂａｃ及びＵＤＰ−グルコースを添加した系においては、ＵＤＰ−グルコースが１０ｍＭである場合には対照と同程度にインスリン分泌は低かった。これに対して、Ｂａｃに高濃度（３０、１００、及び３００ｍＭ）のＵＤＰ−グルコースを添加してある系では、Ｇｌｃ（高濃度）を添加した系と比較して、非常に高いインスリン分泌が観察された。ＵＤＰ−グルコースが１００ｍＭを超える系においては、単独使用の系と比較すると１００〜１０００倍、またＧｌｃの添加系と比較すると１０〜１００倍を超える顕著なインスリン分泌が測定された。これらの結果から、このように高いインスリン分泌活性は、Ｂａｃ及びＵＤＰ−グルコースを単独で使用した場合と比較すると、それぞれの組み合わせによる相乗的な効果によるものと言える。
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明は、従来報告されたバッカリン等のインスリン分泌促進因子の単独使用と比較して、バッカリンとＵＤＰ−グルコースとの同時使用により、相乗的効果に基づいてインスリン分泌を顕著に促進することができるため、糖尿病患者の血糖のコントロールに優れ、かつ、副作用を抑え、投与量を低減した抗糖尿病治療薬剤を提供することができる。
【００７４】
本明細書に引用する全ての刊行物及び特許文献は、参照により全体として本明細書中に援用される。なお、例示を目的として、本発明の特定の実施形態を本明細書において説明したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の改変が行われる場合があることは、当業者に容易に理解されるであろう。
【図１】
0006015903.tif 000016