(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｖ）の少なくとも１種の陽イオン性ステロイド性抗微生物薬（ＣＳＡ）または薬学的に許容されるその塩を含む骨疾患または破断骨の治療において骨生成を促進するための組成物：
【化１】
0006038154.tif 000026
［式中、
環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立に、飽和であり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、独立に０または１であり、
Ｒ１からＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルオキシアルキル、置換または非置換アルキルカルボキシアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアミノアルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アミノアルキルオキシアルキル、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルカルボキサミド、置換または非置換ジ（アルキル）アミノアルキル、置換または非置換Ｃ−カルボキシアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換アジドアルキルオキシ、置換または非置換シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換グアニジノアルキルオキシ、置換または非置換第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および置換または非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖（グリシンの側鎖、すなわちＨを含む）であり、Ｐ．Ｇ．は、アミノ保護基であり、
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１７は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルオキシアルキル、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換ジ（アルキル）アミノアルキル、置換または非置換Ｃ−カルボキシアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アジドアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、グアニジノアルキルオキシ、およびグアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖であり、Ｐ．Ｇ．は、アミノ保護基であり、
但し、Ｒ１〜４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の少なくとも２つまたは３つは、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アルキルカルボキシアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アリールアミノアルキル、置換または非置換アミノアルキルオキシアミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルカルボキシアミド、第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、置換または非置換ジ（アルキル）アミノアルキル、置換または非置換Ｃ−カルボキシアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アジドアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換グアニジノアルキルオキシ、および置換または非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される］である組成物。
【請求項２】
ＣＳＡまたは薬学的に許容されるその塩が、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
0006038154.tif 000027
［式中、環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが、独立に飽和である］
から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８が、水素、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、非置換Ｃ−カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、水素および非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される、
請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１６およびＲ１７が、それぞれ水素であり、Ｒ９およびＲ１３が、それぞれメチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２が、アミノアルキルオキシおよびアミノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ１８が、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキル、Ｃ−カルボキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキオキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボキシアルキルからなる群から選択される、
請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２が同じである、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ１８が、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキル、またはアルキルカルボキシアルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８が、アミノ−Ｃ３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ３−アルキル−カルボキシ、Ｃ８−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ８−アルキル−カルボニル−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ５−アルキル）アミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ−カルボキシ−Ｃ４−アルキル、Ｃ１３−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ６−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、およびＣ６−アルキル−カルボキシ−Ｃ４−アルキルからなる群から独立に選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
ＣＳＡまたは薬学的に許容されるその塩が、式（Ｉａ）の化合物：
【化３】
0006038154.tif 000028
から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
ＣＳＡまたは薬学的に許容されるその塩が、
【化４】
0006038154.tif 000029
、及び薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
薬学的に許容される塩が塩酸塩または三塩酸塩である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物；及び
ＢＭＰ−２またはｒｈＢＭＰ−２のような少なくとも１種の成長因子から選択される少なくとも１種の他の成分、薬学的に許容されるデバイス、またはインプラント
を含むキット。
【請求項１３】
薬学的に許容されるデバイスが、包帯、縫合剤、ガーゼ、粘着性ストリップ、外科用ステープラー、クリップ、止血鉗子、子宮内デバイス、縫合糸、トロカール、カテーテル、管、およびインプラントからなる群から選択される、請求項１２に記載のキット。
【請求項１４】
インプラントが、ピル、ペレット、ロッド、スクリュー、ウェーハ、ディスク、スポンジ、およびタブレットからなる群から選択される、請求項１２または１３に記載のキット。
【請求項１５】
骨疾患または破断骨の治療において骨生成を促進するための医薬の製造のための、下記式（Ｖ）の陽イオン性ステロイド性抗微生物薬（ＣＳＡ）または薬学的に許容されるその塩の使用：
【化５】
0006038154.tif 000030
［式中、
環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立に、飽和であり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、独立に０または１であり、
Ｒ１からＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルオキシアルキル、置換または非置換アルキルカルボキシアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアミノアルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アミノアルキルオキシアルキル、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルカルボキサミド、置換または非置換ジ（アルキル）アミノアルキル、置換または非置換Ｃ−カルボキシアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換アジドアルキルオキシ、置換または非置換シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換グアニジノアルキルオキシ、置換または非置換第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および置換または非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖（グリシンの側鎖、すなわちＨを含む）であり、Ｐ．Ｇ．は、アミノ保護基であり、
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１７は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルオキシアルキル、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換ジ（アルキル）アミノアルキル、置換または非置換Ｃ−カルボキシアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アジドアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、グアニジノアルキルオキシ、およびグアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖であり、Ｐ．Ｇ．は、アミノ保護基であり、
但し、Ｒ１〜４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の少なくとも２つまたは３つは、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アルキルカルボキシアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アリールアミノアルキル、置換または非置換アミノアルキルオキシアミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルカルボキシアミド、第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、置換または非置換ジ（アルキル）アミノアルキル、置換または非置換Ｃ−カルボキシアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アジドアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換グアニジノアルキルオキシ、および置換または非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]本出願は、その全体が参照により特に本明細書に援用される、２０１１年９月１３日出願の米国仮特許出願第６１／５３４１８５号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
[0002]特定の疾患を治療および／または骨形成を促進する陽イオン性ステロイド性抗微生物薬（「ＣＳＡ」）。
【背景技術】
【０００３】
[0003]骨形成（または骨化）は、骨芽細胞と呼ばれる細胞によって新たな骨材料を築く過程である。骨形成（または骨化）は、骨組織形成と同義である。正常で健康な骨組織の形成をもたらす過程は２つ存在する。すなわち、結合組織性骨化は、骨を原始結合組織（間葉）に直接築くことであり、軟骨内骨化には、前駆体として軟骨が関与する。骨折の治癒において、軟骨内骨形成は、たとえば、焼石膏によって治療される長骨の骨折において、最も一般的に生じる過程であり、観血的整復ならびに金属床およびねじによる安定化によって治療される骨折は、結合組織性骨形成によって治癒しうる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
[0004]骨発生が誘発される正確な機序は、依然として不明であるが、成長因子およびサイトカインが何らかの形で関与している。したがって、骨疾患および破断骨治療のための、骨成長を強化する組成物および方法を開発することが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
[0005]本明細書では、治療有効量の少なくとも１種の陽イオン性ステロイド性抗微生物薬（ＣＳＡ）を含む組成物を投与するステップを含む、対象において骨形成を促進する方法を開示する。本発明者らは、骨の形成および骨の治癒を促進するいくつかの遺伝子ならびに生物学的経路および機序に作用することにおいて、ＣＳＡが、これまで正しく評価されていない活性を有することを発見した。本発明者らは、ＣＳＡ投与の結果としての新たな骨の形成を実証する。本明細書では、治療有効量の少なくとも１種のＣＳＡを投与するステップを含む、そうした促進を必要とする対象において骨形成を促進する方法も開示する。加えて、本明細書では、骨疾患の治療または破断骨の治療において使用するための、少なくとも１種のＣＳＡまたは薬学的に許容されるその塩を含む化合物および組成物も開示する。そのような組成物と、そのような方法についての説明書とを含むキットも、本明細書において企図する。
【０００６】
[0006]一部の実施形態は、骨疾患の治療または破断骨の治療において使用するための、少なくとも１種の陽イオン性ステロイド性抗微生物薬（ＣＳＡ）または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を提供する。他の実施形態は、骨疾患の治療または破断骨の治癒を必要とする対象において骨形成を促進する方法であって、骨疾患の治療または破断骨の治癒を必要とする対象を特定するステップと、少なくとも１種の陽イオン性ステロイド性抗微生物薬（ＣＳＡ）または薬学的に許容されるその塩を投与するステップとを含む方法を提供する。一部の実施形態では、組成物の使用および／または方法は、少なくとも１種の成長因子を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、組成物の使用および／または方法は、抗微生物薬を投与して、感染症を治療または予防するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ＣＳＡまたは薬学的に許容されるその塩によって、骨疾患を治療し、または破断骨を治癒させ、感染症を治療または予防する。
【０００７】
[0007]一部の実施形態では、組成物の使用および／または方法は、包帯、縫合剤、ガーゼ、粘着性ストリップ、外科用ステープラー、クリップ、止血鉗子、子宮内デバイス、縫合糸、トロカール、カテーテル、管、インプラントなどの薬学的に許容されるデバイスからＣＳＡを投与するステップを含む。一部の実施形態では、インプラントの例として、ピル、ペレット、ロッド、スクリュー、ウェーハ、ディスク、スポンジ、およびタブレットが挙げられる。一部の実施形態では、スポンジは、吸収性コラーゲンスポンジである。
【０００８】
[0008]一部の実施形態では、骨疾患として、骨吸収、骨関節炎、骨粗鬆症、骨軟化症、嚢胞性線維性骨炎、離断性骨軟骨炎、骨軟化症、骨髄炎、骨芽細胞形成、骨減少症、骨壊死、および骨萎縮性骨化過剰症（ｐｏｒｏｔｉｃ  ｈｙｐｅｒｏｓｔｏｓｉｓ）が挙げられる。一部の実施形態では、骨疾患は、感染症でない。一部の実施形態では、破断骨は、外傷性骨折、危険な大きさの骨欠損、仮骨延長、脊椎融合術、関節置換、整形外科インプラント、または生検の結果として生じたものである。
【０００９】
[0009]一部の実施形態では、ＣＳＡは、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００１０】
【化１】
0006038154.tif 000002
【００１１】
[0010]一部の実施形態では、ＣＳＡまたは薬学的に許容されるその塩は、式（Ｉ）の化合物から選択される。
【００１２】
【化２】
0006038154.tif 000003
【００１３】
[0011]一部の実施形態では、ＣＳＡまたは薬学的に許容されるその塩は、式（Ｉａ）の化合物から選択される。
【００１４】
【化３】
0006038154.tif 000004
【００１５】
[0012]一部の実施形態では、環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立に、飽和または完全もしくは部分的不飽和であり、但し、環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの少なくとも２つは飽和であり、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、独立に０または１であり、Ｒ１からＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルオキシアルキル、置換または非置換アルキルカルボキシアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアミノアルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アミノアルキルオキシアルキル、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルカルボキサミド、置換または非置換ジ（アルキル）アミノアルキル、置換または非置換Ｃ−カルボキシアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換アジドアルキルオキシ、置換または非置換シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換グアニジノアルキルオキシ、置換または非置換第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および置換または非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖（グリシンの側鎖、すなわちＨを含む）であり、Ｐ．Ｇ．は、アミノ保護基であり、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１７は、独立に、環Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤの１つが不飽和であるとき、その部位の炭素原子の原子価が満たされるように欠損しており、またはＲ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルオキシアルキル、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換ジ（アルキル）アミノアルキル、置換または非置換Ｃ−カルボキシアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アジドアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、グアニジノアルキルオキシ、およびグアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖であり、Ｐ．Ｇ．は、アミノ保護基であり、但し、Ｒ１〜４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の少なくとも２つまたは３つは、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アルキルカルボキシアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アリールアミノアルキル、置換または非置換アミノアルキルオキシアミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルカルボキシアミド、第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、置換または非置換ジ（アルキル）アミノアルキル、置換または非置換Ｃ−カルボキシアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アジドアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換グアニジノアルキルオキシ、および置換または非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される。
【００１６】
[0013]一部の実施形態では、Ｒ１からＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ハロアルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、置換または非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、置換または非置換Ｃ−カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アジドアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖（グリシンの側鎖、すなわちＨを含む）であり、Ｐ．Ｇ．は、アミノ保護基であり、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１７は、独立に、環Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤの１つが不飽和であるとき、その部位の炭素原子の原子価が満たされるように欠損しており、またはＲ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ハロアルキル、置換または非置換（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、置換または非置換Ｃ−カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アジドアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、および（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖であり、Ｐ．Ｇ．は、アミノ保護基であり、但し、Ｒ１〜４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の少なくとも２つまたは３つは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アリールアミノ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシアミド、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、置換または非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、置換または非置換Ｃ−カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アジドアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、および置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される。
【００１７】
[0014]一部の実施形態では、Ｒ１からＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、ヒドロキシル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、オキソ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、置換または非置換Ｃ−カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１７は、独立に、環Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤの１つが不飽和であるとき、その部位の炭素原子の原子価が満たされるように欠損しており、またはＲ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、オキソ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、置換または非置換Ｃ−カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、但し、Ｒ１〜４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の少なくとも２つまたは３つは、水素、ヒドロキシル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、オキソ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、置換または非置換Ｃ−カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される。
【００１８】
[0015]一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８は、水素、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、置換または非置換Ｃ−カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、水素および非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される。
【００１９】
[0016]一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８は、水素、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アミノアルキル、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、置換または非置換Ｃ−カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される。
【００２０】
[0017]一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ水素であり、Ｒ９およびＲ１３は、それぞれメチルである。
【００２１】
[0018]一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８は、アミノアルキルオキシ、アミノアルキルカルボキシ、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキル、Ｃ−カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボキシアルキルからなる群から独立に選択される。
【００２２】
[0019]一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２は、アミノアルキルオキシおよびアミノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｒ１８は、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキル、Ｃ−カルボキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキオキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボキシアルキルからなる群から選択される。
【００２３】
[0020]一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２は同じである。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２は、アミノアルキルオキシである。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２は、アミノアルキルカルボキシである。
【００２４】
[0021]一部の実施形態では、Ｒ１８は、アルキルアミノアルキルである。一部の実施形態では、アルコキシカルボニルアルキル。一部の実施形態では、Ｒ１８は、ジ（アルキル）アミノアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１８は、アルキルカルボキシアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１８は、Ｃ−カルボキシアルキルである。
【００２５】
[0022]一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８は、アミノ−Ｃ３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ３−アルキル−カルボキシ、Ｃ８−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ８−アルキル−カルボニル−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ５−アルキル）アミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ−カルボキシ−Ｃ４−アルキル、Ｃ１３−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ６−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、およびＣ６−アルキル−カルボキシ−Ｃ４−アルキルからなる群から独立に選択される。
【００２６】
[0023]一部の実施形態では、ＣＳＡまたは薬学的に許容されるその塩は、以下のものである。
【００２７】
【化４】
0006038154.tif 000005
【００２８】
[0024]一部の実施形態では、ＣＳＡまたは薬学的に許容されるその塩は、
【００２９】
【化５】
0006038154.tif 000006
【００３０】
である。
[0025]一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、三塩酸塩である。
【００３１】
[0026]追加の特色および利点については、一部を以下の記述において述べ、一部はその記述から明らかとなり、または本明細書で開示する実施形態の実践によって知ることができる。本明細書で開示する実施形態の目的および利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘する要素および組合せによって実現および達成される。前述の概要および以下の詳細な説明はどちらも、例示および説明のためのものにすぎず、本明細書で開示し、または特許請求の範囲に記載する実施形態を限定するものでないことは理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】[0027]ＣＳＡで処理したｈＭＳＣ細胞における、投薬してから８時間後のＢＭＰ発現上昇を示すグラフである。
【図２】[0028]ＣＳＡで処理したｈＭＳＣにおける、投薬してから８時間後の、ＢＭＰ発現上昇の３通りの試験を示すグラフである。
【図３】[0029]ＣＳＡ８、１３、４４、５４、９０、９２、９７、および９８で処理したｈＭＳＣ（それぞれ、１〜８群）における、投薬してから８時間後のＢＭＰ発現上昇を示すグラフである。
【図４】[0030]ｒｈＢＭＰ−２、０〜５０μＭのＣＳＡ−９０、およびアルギン酸ナトリウムを使用し、または使用せずに処理したＭＣ３Ｔ３−Ｅ１細胞についてのグラフである。
【図５】[0031]ｒｈＢＭＰ−２および／またはＣＳＡ−９０で処理したマウス四頭筋のＸ線分析を示す像である。
【図６】[0032]ｒｈＢＭＰ−２および／またはＣＳＡ−９０での治療の結果として生じる骨体積増加を示すグラフである。
【図７】[0033]筋嚢モデルにおいて送達されたＣＳＡ−９０についてのマイクロＣＴスキャンを示す像である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
[0034]本明細書で開示する実施形態について、いくつかのより詳細な実施形態に即して、付属の図面を時折参考にしながら、ここで説明する。しかし、こうした実施形態は、異なる形態で具体化することもでき、本明細書で述べる実施形態に限定されると解釈すべきでない。むしろ、こうした実施形態は、この開示が十分かつ完全となり、実施形態の範囲が当業者に十分に伝わるように提供する。
定義：
[0035]別段定義しない限り、本明細書で使用するすべての科学技術用語は、こうした実施形態が属する業界の技術者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書の記述において使用する用語法は、特定の実施形態について説明するためのものにすぎず、実施形態を限定することを意図しない。明細書および添付の特許請求の範囲で使用するとき、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことがはっきりと示唆されない限り、なお複数形も包含するものとする。本明細書で言及するすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参照文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【００３４】
[0036]本出願において使用する用語および表現、ならびにその変形は、特に添付の特許請求の範囲において、別段明記しない限り、限定するのとは対照的に、非制限的であると解釈すべきである。前述のことの一例として、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「限定なしで〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）」、「限定はしないが〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」などを意味すると解釈すべきであり、本明細書で使用する用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、または「〜を特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ）」と同義であり、非限定的または非制限的であり、追加の列挙していない要素または方法ステップを除外せず、用語「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、「少なくとも〜を有する（ｈａｖｉｎｇ  ａｔ  ｌｅａｓｔ）」と解釈すべきであり、用語「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、「限定はしないが〜を包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ  ｂｕｔ  ｉｓ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」と解釈すべきであり、用語「例」は、論述における項目の網羅的または限定的なリストでなく、その実例を提供するのに使用し、「好ましくは（ｐｒｅｆｅｒａｂｌｙ）」、「好ましい（ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ）」、「所望の（ｄｅｓｉｒｅｄ）」、または「望ましい（ｄｅｓｉｒａｂｌｅ）」のような用語、および同様の意味の単語の使用は、特定の特色が、本発明の構造または機能にとって肝要、不可欠、またはなお重要であることを示唆すると理解すべきでなく、それよりも、特定の実施形態において利用してもしなくてもよい代替または追加の特色を強調することを意図するにすぎないと理解すべきである。加えて、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、表現「少なくとも〜を有する（ｈａｖｉｎｇ  ａｔ  ｌｅａｓｔ）」または「少なくとも〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ａｔ  ｌｅａｓｔ）」と同義に解釈される。工程に関連して使用するとき、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、列挙したステップを少なくとも含むが、追加のステップを含む場合もあることを意味する。化合物、組成物、またはデバイスに関連して使用するとき、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、化合物、組成物、またはデバイスが、列挙した特色または構成要素を少なくとも含むが、追加の特色または構成要素も含む場合があることを意味する。同様に、接続詞「および（ａｎｄ）」で結ばれた項目の群は、これらの項目の１つ残らずが集まりの中に存在する必要があると解釈すべきでなく、むしろ、別段明記しない限り、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」として解釈すべきである。同様に、接続詞「または（ｏｒ）」で結ばれた項目の群は、その群の中で相互排他性が必要になると解釈すべきでなく、むしろ、別段明記しない限り、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」として解釈すべきである。
【００３５】
[0037]１つまたは複数のキラル中心を有する、本明細書に記載のいずれの化合物においても、絶対立体化学を明示しない場合、各中心は、独立に、Ｒ立体配置もしくはＳ立体配置のものまたはその混合物になる場合があると理解される。したがって、本明細書で提供する化合物は、鏡像異性体に関して純粋でも、鏡像異性体富化されていても、ラセミ混合物でも、ジアステレオ異性体に関して純粋でも、ジアステレオ異性体富化されていても、または立体異性体混合物でもよい。加えて、ＥまたはＺと定めることのできる、幾何異性体を生じる１つまたは複数の二重結合を有する、本明細書に記載のいずれの化合物においても、各二重結合は、独立に、そのＥまたはＺ混合物になる場合があると理解される。
【００３６】
[0038]同様に、記載するいずれの化合物にも、すべての互変異性体形態が含まれるものとされることも理解される。
[0039]本明細書で開示する化合物において原子価が満たされていない場合では、原子価は、水素またはその同位体、たとえば、水素１（プロチウム）および水素２（ジュウテリウム）で満たされることになると理解されたい。
【００３７】
[0040]本明細書に記載の化合物は、同位体標識される場合があると理解される。ジュウテリウムなどの同位体での置換は、たとえば、in vivo半減期の延長や投与必要量の減少などの、代謝安定性がより高いために生じるある一定の治療上の利点をもたらしうる。化合物の構造において示すような各化学元素は、前記元素の任意の同位体を包含しうる。たとえば、化合物構造において、水素原子は、明示的に開示されることもあれば、または化合物中に存在すると理解されることもある。水素原子が存在しうる、化合物のいずれかの位置において、水素原子は、限定はしないが、水素１（プロチウム）および水素２（ジュウテリウム）を始めとして、水素のいずれの同位体にもなりうる。したがって、本明細書における化合物への言及は、文脈からそうでないと明らかに規定されない限り、考えられるすべての同位体形態を包含する。
【００３８】
[0041]本明細書に記載の方法および組合せは、結晶形（異なる結晶充填配置の同じ原子組成の化合物を包含する、多形としても知られる形態）、非晶質相、塩、溶媒和物、および水和物を包含すると理解される。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容される溶媒と溶媒和した形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、溶媒和していない形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有し、水やエタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いた結晶化の過程の間に生成するものでよい。溶媒が水であるときには水和物が生成され、または溶媒がアルコールであるときにはアルコール和物が生成される。加えて、本明細書で提供する化合物は、溶媒和しているだけでなく溶媒和していない形態でも存在することがある。一般に、本明細書で提供する化合物および方法の目的では、溶媒和した形態は、溶媒和していない形態と同等であるとみなされる。
【００３９】
[0042]別段指摘しない限り、明細書および特許請求の範囲において使用する、成分、反応条件などの量を示すすべての数字は、すべての場合において、用語「約」によって修飾されると理解されたい。したがって、そうでないと指摘しない限り、明細書および添付の特許請求の範囲に記載する数値パラメータは、当該実施形態によって取得しようとする所望の特性に応じて変動しうる近似値である。最低限、また特許請求の範囲への均等論の適用を制限する試みとしてでなく、各数値パラメータは、有効数字および通常の丸め手法に照らして解釈すべきである。
【００４０】
[0043]実施形態の広い範囲を示す数値範囲およびパラメータが近似値であるということにもかかわらず、詳細な例で記載する数値は、可能な限り正確に報告する。しかし、いずれの数値も、そのそれぞれの試験測定値で見出される標準偏差の結果として必然的に生じる一定の誤差を本来含んでいる。本明細書および特許請求の範囲のいたるところで示すあらゆる数値範囲は、そのようなより広い数値範囲内に含まれるあらゆるより狭い数値範囲を、そうしたより狭い数値範囲が本明細書にすべて明記されたかのように包含する。値の範囲を設ける場合では、範囲の上限および下限ならびに上限と下限の間にある各値が、実施形態内に包含されると理解される。
【００４１】
[0044]本明細書で使用するとき、限定はしないがＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８などの任意の（１つまたは複数の）「Ｒ」基は、表示された原子に結合することのできる置換基を表す。別段指定しない限り、Ｒ基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００４２】
[0045]本明細書で使用する「環」は、ヘテロ環式または炭素環式の場合がある。本明細書で使用する用語「飽和」とは、環中の各原子が、各原子の原子価が満たされるように水素化または置換されている環を指す。本明細書で使用する用語「不飽和」とは、環の各原子の原子価が水素または他の置換基で満たされていなくてもよい環を指す。たとえば、縮合環中の近接する炭素原子が、互いに二重に結合する場合がある。不飽和は、Ｒ５とＲ９、Ｒ８とＲ１０、Ｒ１３とＲ１４などの対の少なくとも一方が欠損し、そうした欠損した位置にある環炭素原子の原子価が二重結合で満たされることも包含しうる。
【００４３】
[0046]基について「置換」されていると述べるときは必ず、その基が、それぞれが水素原子に取って代わる、同じでも異なるものでもよい、１、２、３またはそれ以上の指定の置換基で置換されていてもよい。置換基が示されない場合、示された「置換されている」基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アシルアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノ酸、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護されたＣ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、オキソ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ基、一置換アミノ基、および二置換アミノ基、ＲａＯ（ＣＨ２）ｍＯ−、Ｒｂ（ＣＨ２）ｎＯ−、ＲｃＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−、ならびにこれらの保護された誘導体から個々にかつ独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいという意味である。置換基は、基に、２つ以上の結合点で結合していてもよい。たとえば、アリール基は、２つの結合点においてヘテロアリール基で置換されて、縮合多環式芳香族環系を形成していてもよい。ビフェニルおよびナフタレンは、第二のアリール基で置換されているアリール基の２つの例である。
【００４４】
[0047]本明細書で使用するとき、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃａ」または「Ｃａ〜Ｃｂ」は、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基中の炭素原子の数、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリシクリル基の環中の炭素原子の数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、シクロアルキニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環、またはヘテロアリシクリルの環は、両端の数字を含めて「ａ」〜「ｂ」個の炭素原子を含むことができる。したがって、たとえば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素原子を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、および（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル  シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリシクリル基に関して「ａ」および「ｂ」が示されない場合、これらの定義において記載する最も広い範囲が想定される。
【００４５】
[0048]本明細書で使用するとき、「アルキル」とは、完全飽和（二重または三重結合なし）の炭化水素基を含む直鎖状または分枝状炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１〜２５個の炭素原子を有するものでよい（「１〜２５」などの数値範囲は、本明細書において出現するときは必ず、所与の範囲にある各整数を指し、たとえば、「１〜２５個の炭素原子」とは、アルキル基が、２５個の炭素原子までの、２５個の炭素原子を含めた、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などからなる場合があることを意味するが、この定義が、数値範囲が示されない用語「アルキル」の存在も包含する）。アルキル基は、１〜１５個の炭素原子を有する中型の大きさのアルキルでもよい。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルである可能性もある。化合物のアルキル基は、「Ｃ４」もしくは「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または同様の呼称として示すことができる。単に例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１個〜４個の炭素原子が存在する、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基として、一切限定はしないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。アルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００４６】
[0049]本明細書で使用するとき、「アルケニル」とは、直鎖状または分枝状炭化水素鎖中に１つまたは複数の二重結合を含んでいるアルキル基を指す。アルケニル基は、２〜２５個の炭素原子を有するものでよい（「２〜２５」などの数値範囲は、本明細書において出現するときは必ず、所与の範囲にある各整数を指し、たとえば、「２〜２５個の炭素原子」とは、アルケニル基が、２５個の炭素原子までの、２５個の炭素原子を含めた、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子などからなる場合があることを意味するが、この定義が、数値範囲が示されない用語「アルケニル」の存在も包含する）。アルケニル基は、２〜１５個の炭素原子を有する中型の大きさのアルケニルでもよい。アルケニル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルケニルである可能性もある。化合物のアルケニル基は、「Ｃ４」もしくは「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」または同様の呼称として示すことができる。アルケニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【００４７】
[0050]本明細書で使用するとき、「アルキニル」とは、直鎖状または分枝状炭化水素鎖中に１つまたは複数の三重結合を含んでいるアルキル基を指す。アルキニル基は、２〜２５個の炭素原子を有するものでよい（「２〜２５」などの数値範囲は、本明細書において出現するときは必ず、所与の範囲にある各整数を指し、たとえば、「２〜２５個の炭素原子」とは、アルキニル基が、２５個の炭素原子までの、２５個の炭素原子を含めた、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子などからなる場合があることを意味するが、この定義が、数値範囲が示されない用語「アルキニル」の出現も包含する）。アルキニル基は、２〜１５個の炭素原子を有する中型の大きさのアルキニルでもよい。アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する低級アルキニルである可能性もある。化合物のアルキニル基は、「Ｃ４」もしくは「Ｃ２〜Ｃ４アルキニル」または同様の呼称として示すことができる。アルキニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【００４８】
[0051]本明細書で使用するとき、「アリール」とは、すべての環の全域にわたって、完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全部が炭素）の単環式または多環式芳香族環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は、様々となりうる。たとえば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、またはＣ６アリール基となる場合がある（とはいえ、数値範囲が示されないとき、Ｃ６〜Ｃ１０アリールの定義が、用語「アリール」の存在を包含する）。アリール基の例としては、限定はしないが、ベンゼン、ナフタレン、およびアズレンが挙げられる。アリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００４９】
[0052]本明細書で使用するとき、「アラルキル」および「アリール（アルキル）」とは、アリール基が、置換基として、低級アルキレン基を介して連結したものを指す。アラルキル基は、６〜２０個の炭素原子を有するものでよい（「６〜２０」などの数値範囲は、本明細書において出現するときは必ず、所与の範囲にある各整数を指し、たとえば、「６〜２０個の炭素原子」とは、アラルキル基が、２０個の炭素原子までの、２０個の炭素原子を含めた、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子などからなる場合があることを意味するが、この定義が、数値範囲が示されない用語「アラルキル」の存在も包含する）。アラルキルの低級アルキレンおよびアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。例として、限定はしないが、ベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキル、およびナフチルアルキルが挙げられる。
【００５０】
[0053]「低級アルキレン基」は、その末端炭素原子を介して分子断片を連結する結合をなす、−ＣＨ２−テザリング基などのＣ１〜Ｃ２５直鎖状アルキルテザリング基を指す。例として、限定はしないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１つまたは複数の水素を、「置換」の定義のもとで列挙した（１つまたは複数の）置換基で置き換えることにより、置換することができる。
【００５１】
[0054]本明細書で使用するとき、「シクロアルキル」とは、完全飽和（二重または三重結合なし）の単環式または多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環で構成されるとき、環は、縮合した形で連結し合ったものでもよい。シクロアルキル基は、（１つまたは複数の）環中に３〜１０個の原子または（１つまたは複数の）環中に３〜８個の原子を含んでいる場合がある。シクロアルキル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基として、一切限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
【００５２】
[0055]本明細書で使用するとき、「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの環中に１つまたは複数の二重結合を含んでいる単環式または多環式炭化水素環系を指すが、二重結合は、２つ以上存在しても、すべての環の全域にわたって、完全に非局在化したπ電子系をなすことはない（さもなければ、その基は、本明細書で定義するとおりの「アリール」になることになる）。２つ以上の環で構成されるとき、環は、縮合した形で連結し合ったものでもよい。シクロアルケニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【００５３】
[0056]本明細書で使用するとき、「シクロアルキニル」とは、少なくとも１つの環中に１つまたは複数の三重結合を含んでいる単環式または多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の三重結合が存在しても、三重結合は、すべての環の全域にわたって、完全に非局在化したπ電子系をなすことはない。２つ以上の環で構成されるとき、環は、縮合した形で連結し合ったものでもよい。シクロアルキニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【００５４】
[0057]本明細書で使用するとき、「アルコキシ」または「アルキルオキシ」とは、式−ＯＲ［式中、Ｒは、上で定義したとおりのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニルである］を指す。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシである。アルコキシは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００５５】
[0058]本明細書で使用するとき、「アシル」とは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールが、置換基として、カルボニル基を介して連結したものを指す。例として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、およびアクリルが挙げられる。アシルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００５６】
[0059]本明細書で使用するとき、「アルコキシアルキル」または「アルキルオキシアルキル」とは、アルコキシ基が、置換基として、低級アルキレン基を介して連結したものである。例としては、アルキル−Ｏ−アルキル−およびアルコキシ−アルキル−が挙げられ、用語アルキルおよびアルコキシは、本明細書で定義するとおりである。
【００５７】
[0060]本明細書で使用するとき、「ヒドロキシアルキル」とは、水素原子の１つまたは複数が、ヒドロキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。例となるヒドロキシアルキル基として、限定はしないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、および２，２−ジヒドロキシエチルが挙げられる。ヒドロキシアルキルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００５８】
[0061]本明細書で使用するとき、「ハロアルキル」とは、水素原子の１つまたは複数が、ハロゲンで置き換えられているアルキル基（たとえば、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびトリハロアルキル）を指す。このような基として、限定はしないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチル、２−フルオロイソブチルが挙げられる。ハロアルキルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００５９】
[0062]本明細書で使用する用語「アミノ」とは、−ＮＨ２基を指す。
[0063]本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を指す。
[0064]「シアノ」基とは、「−ＣＮ」基を指す。
【００６０】
[0065]「カルボニル」または「オキソ」基とは、Ｃ＝Ｏ基を指す。
[0066]本明細書で使用する用語「アジド」とは、−Ｎ３基を指す。
[0067]本明細書で使用するとき、「アミノアルキル」とは、アミノ基が、置換基として、低級アルキレン基を介して連結したものを指す。例としては、Ｈ２Ｎ−アルキル−が挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
【００６１】
[0068]本明細書で使用するとき、「アルキルカルボキシアルキル」とは、アルキル基が置換基としてカルボキシ基に連結したものが、置換基としてアルキル基に連結したものを指す。例としては、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−およびアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−が挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
【００６２】
[0069]本明細書で使用するとき、「Ｃ−カルボキシアルキル」とは、カルボキシ基が置換基としてアルキル基に連結したものを指す。例としては、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルが挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
【００６３】
[0070]本明細書で使用するとき、「アルキルアミノアルキル」とは、アルキル基が置換基としてアミノ基に連結したものが、置換基としてアルキル基に連結したものを指す。例としては、アルキル−ＮＨ−アルキル−が挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
【００６４】
[0071]本明細書で使用するとき、「ジアルキルアミノアルキル」または「ジ（アルキル）アミノアルキル」とは、２つのアルキル基が、それぞれ置換基としてアミノ基に連結したものが、置換基としてアルキル基に連結したものを指す。例としては、
【００６５】
【化６】
0006038154.tif 000007
【００６６】
が挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
[0072]本明細書で使用するとき、「アルキルアミノアルキルアミノ」とは、アルキル基が置換基としてアミノ基に連結したものが、置換基としてアルキル基に連結し、それが置換基としてアミノ基に連結したものを指す。例としては、アルキル−ＮＨ−アルキル−ＮＨ−が挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
【００６７】
[0073]本明細書で使用するとき、「アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ」とは、アルキル基が置換基としてアミノ基に連結したものが、置換基としてアルキル基に連結し、それが置換基としてアミノ基に連結したものが置換基としてアルキル基に連結したものを指す。例としては、アルキル−ＮＨ−アルキル−ＮＨ−アルキル−が挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
【００６８】
[0074]本明細書で使用するとき、「アリールアミノアルキル」とは、アリール基が置換基としてアミノ基に連結したものが、置換基としてアルキル基に連結したものを指す。例としては、アリール−ＮＨ−アルキル−が挙げられ、用語アリールおよびアルキルは、本明細書で定義するとおりである。
【００６９】
[0075]本明細書で使用するとき、「アミノアルキルオキシ」とは、アミノ基が置換基としてアルキルオキシ基に連結したものを指す。例としては、Ｈ２Ｎ−アルキル−Ｏ−およびＨ２Ｎ−アルコキシ−が挙げられ、用語アルキルおよびアルコキシは、本明細書で定義するとおりである。
【００７０】
[0076]本明細書で使用するとき、「アミノアルキルオキシアルキル」とは、アミノ基が置換基としてアルキルオキシ基に連結したものが、置換基としてアルキル基に連結したものを指す。例としては、Ｈ２Ｎ−アルキル−Ｏ−アルキル−およびＨ２Ｎ−アルコキシ−アルキル−が挙げられ、用語アルキルおよびアルコキシは、本明細書で定義するとおりである。
【００７１】
[0077]本明細書で使用するとき、「アミノアルキルカルボキシ」とは、アミノ基が置換基としてアルキル基に連結したものが、置換基としてカルボキシ基に連結したものを指す。例としては、Ｈ２Ｎ−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−およびＨ２Ｎ−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
【００７２】
[0078]本明細書で使用するとき、「アミノアルキルアミノカルボニル」とは、アミノ基が置換基としてアルキル基に連結したものが、置換基としてアミノ基に連結し、それが置換基としてカルボニル基に連結したものを指す。例としては、Ｈ２Ｎ−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
【００７３】
[0079]本明細書で使用するとき、「アミノアルキルカルボキサミド」とは、アミノ基が置換基としてアルキル基に連結したものが、置換基としてカルボニル基に連結し、それが置換基としてアミノ基に連結したものを指す。例としては、Ｈ２Ｎ−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
【００７４】
[0080]本明細書で使用するとき、「アジドアルキルオキシ」とは、アジド基が置換基としてアルキルオキシ基に連結したものを指す。例としては、Ｎ３−アルキル−Ｏ−およびＮ３−アルコキシ−が挙げられ、用語アルキルおよびアルコキシは、本明細書で定義するとおりである。
【００７５】
[0081]本明細書で使用するとき、「シアノアルキルオキシ」とは、シアノ基が置換基としてアルキルオキシ基に連結したものを指す。例としては、ＮＣ−アルキル−Ｏ−およびＮＣ−アルコキシ−が挙げられ、用語アルキルおよびアルコキシは、本明細書で定義するとおりである。
【００７６】
[0082]本明細書で使用するとき、「グアニジノアルキルオキシ」とは、グアニジニル基が置換基としてアルキルオキシ基に連結したものを指す。例としては、
【００７７】
【化７】
0006038154.tif 000008
【００７８】
が挙げられ、用語アルキルおよびアルコキシは、本明細書で定義するとおりである。
[0083]本明細書で使用するとき、「グアニジノアルキルカルボキシ」とは、グアニジニル基が置換基としてアルキル基に連結したものが、置換基としてカルボキシ基に連結したものを指す。例としては、
【００７９】
【化８】
0006038154.tif 000009
【００８０】
が挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
[0084]本明細書で使用するとき、「第四級アンモニウムアルキルカルボキシ」とは、四級化されたアミノ基が置換基としてアルキル基に連結したものが、置換基としてカルボキシ基に連結したものを指す。例としては、
【００８１】
【化９】
0006038154.tif 000010
【００８２】
が挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
[0085]本明細書で使用する用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などの、元素の周期表の７列の放射安定元素のいずれか１つを意味する。
【００８３】
[0086]置換基の数を指定しない場合では（たとえば、ハロアルキル）、１つまたは複数の置換基が存在しうる。たとえば、「ハロアルキル」は、同じまたは異なるハロゲンの１つまたは複数を包含しうる。
【００８４】
[0087]本明細書で使用するとき、用語「アミノ酸」とは、限定はしないが、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、およびδ−アミノ酸を含めて、任意のアミノ酸（標準および非標準両方のアミノ酸）を指す。適切なアミノ酸の例として、限定はしないが、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、およびバリンが挙げられる。適切なアミノ酸の追加の例としては、限定はしないが、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン、およびノルロイシンが挙げられる。
【００８５】
[0088]リンカー基は、一方のステロイドを別のステロイドと結び付けるのに使用される二価の部分である。一部の実施形態では、リンカー基を使用して、第一のＣＳＡを第二のＣＳＡ（同じでも異なるものでもよい）と結び付ける。リンカー基の一例は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである。
【００８６】
[0089]本明細書で使用する用語「Ｐ．Ｇ．」または「保護基」とは、分子中のすでにある基が望ましくない化学反応を受けないようにするために、分子に付加される任意の原子または原子の群を指す。保護基部分の例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９、ならびにＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３に記載されており、これら両方を、適切な保護基を開示する限られた目的で、参照により本明細書に援用する。保護基部分は、ある一定の反応条件に対して安定となり、当業界で知られている方法を使用して好都合な段階で容易に除去されるように選択したものでよい。保護基の非限定的なリストには、ベンジル、置換ベンジル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニル（たとえば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、またはイソブチリル）、アリールアルキルカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニル（たとえば、ベンジルオキシカルボニル）、置換メチルエーテル（たとえば、メトキシメチルエーテル）、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、シリル（たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、またはｔ−ブチルジフェニルシリル）、エステル（たとえば、安息香酸エステル）、カーボネート（たとえば、メトキシメチルカーボネート）、スルホネート（たとえば、トシレートまたはメシレート）、非環式ケタール（たとえば、ジメチルアセタール）、環式ケタール（たとえば、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、および本明細書に記載のもの）、非環式アセタール、環式アセタール（たとえば、本明細書に記載のもの）、非環式ヘミアセタール、環式ヘミアセタール、環式ジチオケタール（たとえば、１，３−ジチアンまたは１，３−ジチオラン）、オルトエステル（たとえば、本明細書に記載のもの）、ならびにトリアリールメチル基（たとえば、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、および本明細書に記載のもの）が含まれる。アミノ保護基は、当業者に知られている。一般に、保護基の種は、化合物の他の位置における後続のいかなる（１つまたは複数の）反応の条件に対しても安定であり、分子の残部に不都合な影響を及ぼすことなく、適切な時点で除去することができるのであれば、肝要ではない。加えて、保護基は、合成による実質的な変換が完了した後、別のものに置換してもよい。化合物が、本明細書で開示する化合物と、開示する化合物の１つまたは複数の保護基が異なる保護基で置換されている点だけにおいて異なっている場合、その化合物は、明らかに開示の範囲内である。
化合物および組成物：
[0090]この開示に従って有用である化合物は、本明細書において包括的かつ詳細に記載しており、また参照により本明細書に援用される米国特許第６，３５０，７３８号、第６，４８６，１４８号、第６，７６７，９０４号、第７，５９８，２３４号、および第７，７５４，７０５号に記載されている。化合物には、陽イオン性ステロイド性抗微生物薬（「ＣＳＡ」）などの、１つまたは複数の骨形成活性または機能を示すステロイド誘導体が含まれる。当業者には、本明細書で示す一般式の範囲内にある化合物がわかるであろう。１つまたは複数の骨形成活性または機能を有する追加の開示化合物も記載するが、それら化合物は、本明細書および当業界において記載のアッセイを使用して特性決定することができる。
【００８７】
[0091]本明細書で開示する一部の実施形態は、式（Ｖ）から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩に関するものであり、次の構造を有することがある
【００８８】
【化１０】
0006038154.tif 000011
【００８９】
［式中、
環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立に、飽和または完全もしくは部分的不飽和であり、但し、環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの少なくとも２つは飽和であり、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、独立に０または１であり、Ｒ１からＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルオキシアルキル、置換または非置換アルキルカルボキシアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアミノアルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アミノアルキルオキシアルキル、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルカルボキサミド、置換または非置換ジ（アルキル）アミノアルキル、置換または非置換Ｃ−カルボキシアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換アジドアルキルオキシ、置換または非置換シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換グアニジノアルキルオキシ、置換または非置換第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および置換または非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖（グリシンの側鎖、すなわちＨを含む）であり、Ｐ．Ｇ．は、アミノ保護基であり、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１７は、独立に、環Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤの１つが不飽和であるとき、その部位の炭素原子の原子価が満たされるように欠損しており、またはＲ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルオキシアルキル、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換ジ（アルキル）アミノアルキル、置換または非置換Ｃ−カルボキシアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換アジドアルキルオキシ、置換または非置換シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換グアニジノアルキルオキシ、および置換または非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖であり、Ｐ．Ｇ．は、アミノ保護基であり、但し、Ｒ１〜４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の少なくとも２つまたは３つは、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アルキルカルボキシアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アリールアミノアルキル、置換または非置換アミノアルキルオキシアミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルカルボキシアミド、置換または非置換第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、置換または非置換ジ（アルキル）アミノアルキル、置換または非置換Ｃ−カルボキシアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換アジドアルキルオキシ、置換または非置換シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換グアニジノアルキルオキシ、および置換または非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される］。
【００９０】
[0092]一部の実施形態では、Ｒ１からＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ハロアルキル、置換または非置換（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、置換または非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、置換または非置換Ｃ−カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アジドアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖（グリシンの側鎖、すなわちＨを含む）であり、Ｐ．Ｇ．は、アミノ保護基であり、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１７は、独立に、環Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤの１つが不飽和であるとき、その部位の炭素原子の原子価が満たされるように欠損しており、またはＲ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ハロアルキル、置換または非置換（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、置換または非置換Ｃ−カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アジドアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、および置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖であり、Ｐ．Ｇ．は、アミノ保護基であり、但し、Ｒ１〜４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の少なくとも２つまたは３つは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アリールアミノ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシアミド、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、置換または非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、置換または非置換Ｃ−カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アジドアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、および置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される。
【００９１】
[0093]一部の実施形態では、Ｒ１からＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、ヒドロキシル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、オキソ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、非置換Ｃ−カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１７は、独立に、環Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤの１つが不飽和であるとき、その部位の炭素原子の原子価が満たされるように欠損しており、またはＲ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、オキソ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、非置換Ｃ−カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、但し、Ｒ１〜４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の少なくとも２つまたは３つは、水素、ヒドロキシル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、オキソ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、非置換Ｃ−カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される。
【００９２】
[0094]一部の実施形態では、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、式（Ｉ）によって表すこともできる。
【００９３】
【化１１】
0006038154.tif 000012
【００９４】
置換基は、本明細書で規定するとおりである。
[0095]一部の実施形態では、環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立に、飽和である。
[0096]一部の実施形態では、環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの１つまたは複数が、ヘテロ環式である。
【００９５】
[0097]一部の実施形態では、環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、ヘテロ環式でない。
[0098]一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８は、水素、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、非置換Ｃ−カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、水素および非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される。
【００９６】
[0099]一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８は、水素、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アミノアルキル、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換Ｃ−カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される。
【００９７】
[0100]一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ水素であり、Ｒ９およびＲ１３は、それぞれメチルである。
【００９８】
[0101]一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８は、アミノアルキルオキシ、アミノアルキルカルボキシ、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキル、Ｃ−カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボキシアルキルからなる群から独立に選択される。
【００９９】
[0102]一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２は、アミノアルキルオキシおよびアミノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｒ１８は、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキル、Ｃ−カルボキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキオキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボキシアルキルからなる群から選択される。
【０１００】
[0103]一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２は同じである。
[0104]一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２は、アミノアルキルオキシである。
【０１０１】
[0105]一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２は、アミノアルキルカルボキシである。
[0106]一部の実施形態では、Ｒ１８は、アルキルアミノアルキルである。
【０１０２】
[0107]一部の実施形態では、Ｒ１８は、アルコキシカルボニルアルキルである。
[0108]一部の実施形態では、Ｒ１８は、ジ（アルキル）アミノアルキルである。
[0109]一部の実施形態では、Ｒ１８は、アルキルカルボキシアルキルである。
【０１０３】
[0110]一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８は、アミノ−Ｃ３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ３−アルキル−カルボキシ、Ｃ８−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ８−アルキル−カルボニル−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ５−アルキル）アミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ−カルボキシ−Ｃ４−アルキル、Ｃ１３−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ６−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、およびＣ６−アルキル−カルボキシ−Ｃ４−アルキルからなる群から独立に選択される。
【０１０４】
[0111]一部の実施形態では、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、式（Ｉａ）によって表すこともできる。
【０１０５】
【化１２】
0006038154.tif 000013
【０１０６】
[0112]一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、以下のものからなる群から選択される。
【０１０７】
【化１３】
0006038154.tif 000014
【０１０８】
[0113]一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、
【０１０９】
【化１４】
0006038154.tif 000015
【０１１０】
である。
[0114]一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
[0115]一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は三塩酸塩である。
【０１１１】
[0116]一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように表される。
【０１１２】
【化１５】
0006038154.tif 000016
【０１１３】
[0117]［式中、縮合環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立に、飽和または完全もしくは部分的不飽和であり、ＲｌからＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｌ１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルカルボキサミド、Ｈ２Ｎ−Ｈｃ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アジドアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ１０）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）グアニジノアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ１０）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および（Ｃ１〜Ｃ１０）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖（グリシンの側鎖、すなわちＨを含む）であり、ＰＧ．は、アミノ保護基であり、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立に、縮合環Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤの１つが不飽和であるとき、その部位の炭素原子の原子価が満たされるように欠損しており、または水素、ヒドロキシル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキル、置換または非置換アリール、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルアミノカルボニル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アジドアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ１０）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）グアニジノアルキルオキシ、および（Ｃ１〜Ｃ１０）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖であり、ＰＧは、アミノ保護基であり、但し、Ｒ１からＲ１４の少なくとも２つは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アリールアミノ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アジドアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ１０）シアノアルキルオキシ、ＰＧ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）グアニジノアルキルオキシ、および（Ｃ１〜Ｃ１０）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される］または薬学的に許容されるその塩。
【０１１４】
[0118]一部の実施形態では、化合物は、環のそれぞれが５〜７個の原子を有する少なくとも４つの縮合環からなる環系を含む。環系は、２つの面を有し、同じ面に結合している３本の鎖を含んでいる。鎖はそれぞれ、環系から少なくとも１原子隔てられている含窒素基を含んでおり、含窒素基は、アミノ基、たとえば第一級アミノ基、またはグアニジノ基である。化合物は、ステロイド骨格に結合している疎水性基、たとえば、置換（Ｃ３〜１０）アミノアルキル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルオキシ（Ｃ３〜１０）アルキル基、または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ（Ｃ３〜１０）アルキル基を含んでいる場合もある。たとえば、化合物は、含窒素基を含んでいる３本の鎖のそれぞれが、Ｒ１からＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８から独立に選択され、縮合環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのそれぞれが、独立に、飽和または完全もしくは部分的不飽和であり、但し、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの少なくとも２つは飽和である、式（Ｖ）［式中、環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、環系を形成しており、ｍ、ｎ、ｐおよびｑはそれぞれ、独立に０または１であり、Ｒ１からＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルカルボキサミド、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（０）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−Ｈｃ（Ｑ５）−Ｃ（０）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アジドアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ１０）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（０）−０−、（Ｃ１〜Ｃ１０）グアニジノアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ１０）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および（Ｃ１〜Ｃ１０）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖（グリシンの側鎖、すなわちＨを含む）である。ＰＧ．は、アミノ保護基であり、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立に、縮合環Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤの１つが不飽和であるとき、その部位の炭素原子の原子価が満たされるように欠損しており、または水素、ヒドロキシル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキル、置換または非置換アリール、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルアミノカルボニル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（０）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アジドアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ１０）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）グアニジノアルキルオキシ、および（−）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖であり、ＰＧ．は、アミノ保護基であり、但し、Ｒ１からＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の少なくとも３つは、環系の同じ面に配置され、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１０）アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルカルボキサミド、（Ｃ１〜Ｃ１０）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ１０）アジドアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ１０）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）グアニジノアルキルオキシ、および（Ｃ１〜Ｃ１０）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される］を有するものまたは薬学的に許容されるその塩でよい。種々の態様において、ｍ、ｎ、ｐおよびｑの少なくとも２つ、または少なくとも３つは、１である。
【０１１５】
[0119]一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ステロイドにおいて見出される一定の立体化学的および電子的特徴を保持している。本明細書で使用する用語「同じ立体配置」とは、立体化学的配向が同じである、縮合ステロイド上の置換基を指す。たとえば、一部の実施形態では、置換基Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２が、すべてβ置換型またはα置換型である。
【０１１６】
[0120]一部の実施形態では、化合物には、限定はしないが、いずれかの炭素位において、ステロイド骨格または足場構造（ｓｃａｆｆｏｌｄ）に共有結合により結合しているアミンまたはグアニジン基を有する化合物、たとえば、コール酸が含まれる。種々の実施形態において、基は、ステロイド骨格または足場構造のＣ３、Ｃ７、およびＣ１２位のいずれか１つまたは複数において、共有結合により結合している。追加の実施形態では、ステロイド骨格または足場構造のＣ３、Ｃ７、およびＣ１２位のいずれか１つまたは複数に基は存在しない。そのような基を含む化合物は、鎖の長さまたは大きさが様々となりうるテザリング鎖を含む場合がある。本明細書で使用するとき、用語「テザリング鎖」または「テザリングされた」とは、化合物に関連して使用するとき、ステロイド骨格または足場構造と末端アミノまたはグアニジン基の間にある原子の鎖を指す。種々の実施形態において、テザリング鎖は、Ｃ３、Ｃ７、およびＣ１２位のいずれか１つまたは複数において共有結合により結合している。追加の実施形態では、Ｃ３、Ｃ７、およびＣ１２位の１つまたは複数においてテザリング鎖は欠如している。テザリング鎖の長さは、ステロイド骨格に共有結合により結合しているヘテロ原子（ＯまたはＮ）を含むものでよい。
【０１１７】
[0121]一部の実施形態では、他の環系、たとえば、５員縮合環を使用することもできる。骨格が５員環と６員環の組合せを有する化合物も企図する。アミンまたはグアニジン基は、骨格から少なくとも１個、２個、３個、４個またはそれ以上の原子だけ隔てられている場合がある。骨格を使用して、ステロイドの一方の面または平面上にアミンまたはグアニジン基を配向させることができる。たとえば、骨格の一方の面または平面上に第一級アミノ基を有する化合物を示すスキームを以下に示す。
【０１１８】
【化１６】
0006038154.tif 000017
【０１１９】
薬学的に許容される塩
[0122]本明細書で開示する化合物および組成物は、場合により、薬学的に許容される塩として調製される。本明細書で使用する用語「薬学的に許容される塩」は、広い用語であり、当業者にその通常および通例の意味を与え、（特別または特化された意味に限定されない）ものであり、限定なしで、これが投与される生物に相当な刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性および性質を損なわない、化合物の塩を指す。一部の実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸（たとえば、塩化水素酸や臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と反応させて得ることができる。薬学的塩は、化合物を、脂肪族もしくは芳香族カルボン酸またはスルホン酸などの有機酸、たとえば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸と反応させて得ることもできる。薬学的塩は、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえば、リチウム、ナトリウム、またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウム、マグネシウム、またはアルミニウム塩、有機塩基、たとえば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンの塩、およびアミノ酸、たとえば、アルギニンおよびリシンとの塩、または無機塩基、たとえば、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムの塩などの塩を生成して得ることもできる。
医薬組成物
[0123]本明細書に記載の化合物は、単独で投与することが可能であるが、化合物を医薬組成物として製剤することが好ましい場合もある。そのため、さらに別の態様では、開示する実施形態の方法および使用において有用な医薬組成物を提供する。より詳細には、本明細書に記載の医薬組成物は、特に、骨疾患および／または破断骨の治療または予防に有用となりうる。医薬組成物は、状態を治療し、または寛解させるために、対象にｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏまたは両方で投与することのできる任意の組成物である。一部の実施形態では、医薬組成物は、獣医学的使用向けである。好ましい実施形態では、医薬組成物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与することができる。対象としては、１種または複数の細胞もしくは組織、または生物を挙げることができる。例となる一部の実施形態では、対象は動物である。一部の実施形態では、動物は哺乳動物である。哺乳動物は、一部の実施形態では、ヒトまたは霊長類でよい。哺乳動物には、非限定的な例として、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、バッファロー、ネコ、イヌ、ラット、マウス、ヒトなど、いかなる哺乳動物も含まれる。一部の実施形態では、対象は脊椎動物である。他の実施形態では、対象は、ヒトでない動物である。
【０１２０】
[0124]本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される」および「生理学的に許容される」とは、投与、ｉｎ  ｖｉｖｏ送達、または接触の１つまたは複数の経路に適する、生物学的に適合性のある、気体、液体、もしくは固体の製剤、またはその混合物を意味する。製剤は、その中の活性成分（たとえば、ＣＳＡ）の活性を破壊しない、または予防もしくは治療効果もしくは利益よりはるかに重い有害な副作用を誘発しないという点で適合性がある。
【０１２１】
[0125]一実施形態では、医薬組成物は、特定の投与方式および剤形に応じて、担体、溶媒、安定剤、佐剤、希釈剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて製剤することができる。医薬組成物は、一般に、生理学的に適合性のあるｐＨが実現されるように製剤すべきであり、製剤および投与経路に応じて、ｐＨ約３〜ｐＨ約１１、好ましくはｐＨ約３〜ｐＨ約７の範囲でよい。代替実施形態では、ｐＨ約５．０〜ｐＨ約８の範囲にｐＨを調整することが好ましい場合もある。より詳細には、医薬組成物は、治療または予防有効量の本明細書で記載する少なくとも１種の化合物と、１種または複数の薬学的に許容される添加剤とを含むものでよい。場合により、医薬組成物は、本明細書に記載の化合物の組合せを含むものでもよく、または細菌感染の治療または予防に有用な第二の活性成分（たとえば、抗菌剤または抗微生物薬）を含むものでもよい。
【０１２２】
[0126]たとえば、非経口または経口投与用の製剤は、最も典型的には、固体、液体の溶液、乳濁液(emulsion)、または懸濁液であるが、肺投与用の吸入可能な製剤は、一般に、液体または粉末であり、粉末製剤が一般に好ましい。好ましい医薬組成物は、生理学的に適合性のある溶媒を用いて投与前に戻される、凍結乾燥した固体として製剤することもできる。代替医薬組成物は、シロップ、クリーム、軟膏、錠剤などとして製剤することもできる。
【０１２３】
[0127]用語「薬学的に許容される添加剤」とは、本明細書に記載の化合物などの医薬品を投与するための添加剤を指す。この用語は、過度の毒性なしに投与することのできる任意の医薬添加剤をいう。
【０１２４】
[0128]薬学的に許容される添加剤は、投与する特定の組成物、ならびに組成物の投与に使用する特定の方法によって決まる。したがって、医薬組成物の適切な製剤は、多種多様に存在する（たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照のこと）。
【０１２５】
[0129]適切な添加剤は、タンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマー、不活性ウイルス粒子などの、ゆっくりと代謝される大きな巨大分子を含む担体分子でもよい。例となる他の添加剤として、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤；デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭水化物；油、水、食塩水、グリセロール、エタノールなどの液体、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝物質などが挙げられる。リポソームも、薬学的に許容される添加剤の定義の範囲内に含まれる。
【０１２６】
[0130]本明細書に記載の医薬組成物は、目的の投与方式に適するどんな形態に製剤してもよい。たとえば、経口的な使用が意図されるとき、錠剤、トローチ剤、口中錠、水性もしくは油性懸濁液、非水性溶液、分散性粉末もしくは顆粒（微粉化粒子もしくはナノ粒子を含む）、乳濁液、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ、またはエリキシルを調製することができる。経口的な使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造について当業界で知られているいずれかの方法に従って調製することができ、そのような組成物は、味のよい調製物にするために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤を始めとする１種または複数の薬剤を含有してもよい。
【０１２７】
[0131]錠剤と共に使用するのに特に適する、薬学的に許容される添加剤としては、たとえば、セルロース、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウムなどの不活性希釈剤；架橋ポビドン、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ポビドン、デンプン、ゼラチン、アカシアなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどの滑沢剤が挙げられる。
【０１２８】
[0132]錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または消化管における崩壊および吸収を遅らせ、それによってより長期間にわたり持続作用を得るためのマイクロカプセル化を含めた既知の技術によってコーティングされていてもよい。たとえば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独で、または蝋と一緒に用いることができる。
【０１２９】
[0133]経口的な使用向けの製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、たとえば、セルロース、ラクトース、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合される、硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が、非水性もしくは油性媒質、たとえば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラッカセイ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される、軟ゼラチンカプセル剤の体裁にしてもよい。
【０１３０】
[0134]別の実施形態では、医薬組成物は、懸濁液の製造に適する少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤が混合された実施形態の化合物を含む懸濁液として製剤してもよい。
【０１３１】
[0135]さらに別の実施形態では、医薬組成物は、適切な添加剤を加えて懸濁液を調製するのに適する分散性粉末および顆粒として製剤してもよい。
[0136]懸濁液に関連して、使用に適する添加剤としては、懸濁化剤、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム、分散または湿潤剤、たとえば、天然生成ホスファチド（たとえば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（たとえば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（たとえば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物（たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、多糖および多糖様化合物（たとえば、硫酸デキストラン）、グリコサミノグリカンおよびグリコサミノグリカン様化合物（たとえば、ヒアルロン酸）、ならびに増粘剤、たとえば、カルボマー、蜜蝋、固形パラフィン、セチルアルコールが挙げられる。懸濁液は、１種または複数の保存剤、たとえば、酢酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび／またはｎ−プロピル、１種または複数の着色剤、１種または複数の着香剤、ならびに１種または複数の甘味剤、たとえば、スクロースやサッカリンを含有してもよい。
【０１３２】
[0137]医薬組成物は、水中油型乳濁液の形態にすることもできる。油相は、オリーブ油やラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物でよい。適切な乳化剤としては、天然生成ゴム、たとえば、アカシアゴムやトラガカントゴム、天然生成ホスファチド、たとえば大豆レシチン、脂肪酸から導かれるエステルまたは部分エステル、ヘキシトール無水物、たとえば、モノオレイン酸ソルビタン、およびこうした部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。乳濁液は、甘味剤および着香剤も含有してよい。シロップおよびエリキシルは、グリセロール、ソルビトール、スクロースなどの甘味剤を用いて製剤することができる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、着香剤、または着色剤も含有してよい。
【０１３３】
[0138]加えて、医薬組成物は、注射用滅菌水性乳濁液または油性懸濁液などの注射用滅菌調製物の形態にすることもできる。この乳濁液または懸濁液は、上で言及している適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技巧に従って製剤することができる。注射用滅菌調製物は、非経口的に許容される非毒性の希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液または懸濁液、たとえば、１，２−プロパン−ジオール溶液でもよい。
【０１３４】
[0139]注射用滅菌調製物は、凍結乾燥した粉末として調製することもできる。用いることのできる許容される賦形剤および溶媒の中でも、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、滅菌固定油も、溶媒または懸濁媒として用いることができる。この目的では、合成モノまたはジグリセリドを含めた、どんな無刺激固定油を用いてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製に同様に使用することができる。
【０１３５】
[0140]医薬組成物の安定な水溶性投薬形態を得るには、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を、有機酸または無機酸の水溶液、たとえば、コハク酸、またはより好ましくはクエン酸の０．３Ｍ溶液に溶解させることができる。可溶性塩形態が利用可能でない場合、適切な共溶媒または共溶媒の組合せに化合物を溶解させることができる。適切な共溶媒の例としては、総体積の約０〜約６０％の範囲の濃度の、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが挙げられる。一実施形態では、活性化合物をＤＭＳＯに溶解させ、水で希釈する。
【０１３６】
[0141]医薬組成物は、塩形態の活性成分を、水、等張性食塩水、デキストロース溶液などの適切な水性賦形剤に溶かした溶液の形でもよい。また、たとえば、エステル化、グリコシル化、ＰＥＧ化などによる、化合物をより送達に適するものにする（たとえば、溶解性、生物活性、嗜好性を高める、不都合な反応を低減するなど）、化学的または生化学的部分での置換または付加によって修飾されている化合物も企図する。
【０１３７】
[0142]一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、経口投与向けに、低溶解度化合物に適する、脂質主体の製剤に製剤することができる。脂質主体の製剤は、一般に、このような化合物の経口生物学的利用能を強化しうる。
【０１３８】
[0143]そのようなものとして、医薬組成物は、治療または予防有効量の本明細書に記載の化合物と、中鎖脂肪酸またはそのプロピレングリコールエステル（たとえば、カプリル脂肪酸やカプリン脂肪酸などの食用脂肪酸のプロピレングリコールエステル）、およびポリオキシル４０硬化ヒマシ油などの薬学的に許容される界面活性剤からなる群から選択される少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０１３９】
[0144]好ましい代替実施形態では、水溶解性増強剤としてシクロデキストリンを加えることができる。好ましいシクロデキストリンとして、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシル、およびマルトトリオシル誘導体が挙げられる。特に好ましいシクロデキストリン溶解性増強剤は、上述の組成物のいずれかに加えると、実施形態の化合物の水溶解特性をさらに向上させることのできる、ヒドロキシプロピル−ｏ−シクロデキストリン（ＢＰＢＣ）である。一実施形態では、組成物は、約０．１％〜約２０％のヒドロキシプロピル−ｏ−シクロデキストリン、より好ましくは約１％〜約１５％のヒドロキシプロピル−ｏ−シクロデキストリン、さらにより好ましくは約２．５％〜約１０％のヒドロキシプロピル−ｏ−シクロデキストリンを含む。用いる溶解性増強剤の量は、組成物中の実施形態の化合物の量に応じて決まる。
【０１４０】
[0145]例となる一部の実施形態では、ＣＳＡは、多量体（たとえば、二量体、三量体、四量体、またはより高次のポリマー）を含む。例となる一部の実施形態では、ＣＳＡは、医薬組成物または製剤に混ぜ込むことができる。このような医薬組成物／製剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏでの対象への投与に有用である。対象に投与するために、医薬組成物および製剤は、担体または添加剤を含む。
【０１４１】
[0146]このような製剤としては、医薬としての投与またはｉｎ  ｖｉｖｏでの接触もしくは送達と適合性のある、溶媒（水性または非水性）、溶液（水性または非水性）、乳濁液（たとえば、水中油型または油中水型）、懸濁液、シロップ、エリキシル、分散および懸濁媒、コーティング、等張剤、および吸収促進または遅延剤が挙げられる。水性および非水性溶媒、溶液、および懸濁液は、懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい。このような薬学的に許容される担体として、錠剤（コーティングまたは非コーティング）、カプセル剤（硬または軟）、マイクロビーズ、粉末、顆粒、および結晶が挙げられる。補助的な活性化合物（たとえば、保存剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、および抗真菌剤）を組成物に混ぜ込むこともできる。
【０１４２】
[0147]共溶媒および佐剤を製剤に加えることもある。共溶媒の非限定的な例は、ヒドロキシル基または他の極性基を含んでいるもの、たとえば、イソプロピルアルコールなどのアルコール；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテルなどのグリコール；グリセロール；ポリオキシエチレンアルコール、およびポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。佐剤としては、たとえば、界面活性剤、たとえば、大豆レシチンおよびオレイン酸；トリオレイン酸ソルビタンなどのソルビタンエステル；ならびにポリビニルピロリドンが挙げられる。
【０１４３】
[0148]医薬組成物は、目的の治療効果を実現するのに十分な合計量の（１種または複数の）活性成分を含有する。
方法および使用：
[0149]本明細書で開示するのは、骨疾患の治療または破断骨の治療において使用するための、少なくとも１種の陽イオン性ステロイド性抗微生物薬（ＣＳＡ）または薬学的に許容されるその塩を含む組成物である。一部の実施形態は、骨疾患の治療または破断骨の治癒が必要である対象において骨形成を促進する方法であって、骨疾患の治療または破断骨の治癒が必要である対象を特定するステップと、ＣＳＡまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップとを含む方法である。一部の実施形態では、骨疾患は、感染症でないまたは感染症を伴わない。
【０１４４】
[0150]一部の実施形態では、組成物または方法は、少なくとも１種の成長因子の投与をさらに含む。投与する成長因子は、対象において骨形成を強化しうる骨成長因子でよい。一部の実施形態では、骨成長因子は、組み換え型骨形成タンパク質である。一部の実施形態では、組み換え型骨形成タンパク質は、組み換え型ヒト骨形成タンパク質である。一部の実施形態では、骨形成タンパク質は、ＢＭＰ−２である。他の実施形態では、骨形成タンパク質は、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、および／または前述のＢＭＰのいずれかの組合せである。一部の実施形態では、骨成長因子は、ＩＮＦＵＳＥ（登録商標）ＢＭＰ−２および／またはＯＰ−１  ＢＭＰ−７である。骨成長因子とＣＳＡの相互作用は、ＣＳＡだけまたは成長因子だけを使用する個々の治療から予想されるものより高いレベルでの骨形成をもたらす相乗的な相互作用といえる。一部の実施形態では、骨成長因子とＣＳＡの相互作用により、ＢＭＰ−２またはｒｈＢＭＰ−２をより少ない量で使用することが可能になる。他の実施形態では、ＢＭＰ−２またはｒｈＢＭＰ−２を含めた成長因子と組み合わせてＣＳＡを使用すると、意図しない成長を始めとする、成長因子による不都合な結果が軽減される。例となる一部の実施形態では、方法は、骨形成性栄養素、骨形成性栄養補助食品、またはその組合せを投与するステップをさらに含む。
【０１４５】
[0151]一部の実施形態では、ＣＳＡを投与して骨疾患を治療する。骨疾患の例としては、骨吸収、骨関節炎、骨粗鬆症、骨軟化症、嚢胞性線維性骨炎、離断性骨軟骨炎、骨芽細胞形成、骨軟化症、骨髄炎、骨減少症、骨壊死、および骨萎縮性骨化過剰症が挙げられる。一部の実施形態では、骨疾患は、感染症でない、かつ／または感染症を伴わない。
【０１４６】
[0152]一部の実施形態では、ＣＳＡを投与して破断骨を治療する。破断骨の例としては、骨折（外傷性骨折、疲労骨折、および部分的な破断を特徴とする骨折、たとえば若木骨折）、危険な大きさの骨欠損、仮骨延長、外科的骨改変（脊椎融合術を含む）、ならびに関節置換、整形外科インプラント、または生検の結果として生じる骨崩壊が挙げられる。追加の１つの使用は、骨折や骨の外科的切除または移植などの、非治癒性骨状態の治療におけるものである。本明細書で開示するＣＳＡは、骨または破断骨に衝撃を与える外科的手順の初期治療として使用することもでき、そのような骨が治癒に対して不応性である現存する状態にも、本明細書で開示する方法および材料で対処することができる。
【０１４７】
[0153]本明細書で開示する組成物は、骨の治癒または骨の合成の促進にとって望ましい場合は常に、どんな骨にも投与することができ、たとえば、組成物は、破断骨における骨折固定のため（骨折治癒など）、または骨粗鬆症骨の治療のため（すなわち、骨形成を促進し、骨を強化するため）に投与することができる。組成物は、新生出発骨材料があまりない、骨粗鬆症骨を強化または修復するのにも有用である。例としてのこの実施形態では、組成物は、骨粗鬆症骨内で骨形成の加速を促進し、それによって骨を強化することができる。これは、骨粗鬆症骨をほとんどまたは全く崩壊させずに実現することができ、たとえば、組成物は、骨粗鬆症骨を単純にコーティングすることもでき、または別法として、欠損を埋めるのに使用することもできる。加えて、たとえば、腫瘍切除、多発性外傷、またはこれらが組み合わさった状態の後、骨を紛失している場合では、組成物を、欠損区分の再構築に使用することもできる。一般に、組成物は、骨内または骨近傍の骨形成を促進することが所望されるどんな場合でも投与することができる。
【０１４８】
[0154]一部の実施形態では、ＣＳＡは、抗微生物薬と共に投与する。一部の実施形態では、抗微生物薬は、ＣＳＡである。他の実施形態では、抗微生物薬は、骨疾患または破断骨の治療を円滑にするＣＳＡである。一部の実施形態では、抗微生物薬の効果を促進助長し、骨疾患または破断骨を治療する、単一のＣＳＡを投与する。
【０１４９】
[0155]一部の実施形態では、ＣＳＡは、骨疾患または破断骨に対して治療効果を示す、追加の化合物と共に投与する。一部の実施形態では、ＣＳＡは、１種または複数のビスホスホネートと共に投与する。ビスホスホネートの例としては、エチドロネート、エロドロネート（Ｅｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、チラドロネート（Ｔｉｌａｄｒｏｎａｔｅ）、パミドロネート、ネリドロネート（Ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、オルパドロネート（Ｏｌｐａｄｒｏｎａｔｅ）、アレンドロネート、イバンドロネート、レシドロネート（Ｒｅｓｉｄｒｏｎａｔｅ）、および／またはゾレドロネートが挙げられる。一部の実施形態では、ＣＳＡは、カルシウムおよび／またはビタミンＤと共に投与する。一部の実施形態では、ＣＳＡは、骨粗鬆症治療用の化合物と共に投与する。一部の実施形態では、ＣＳＡは、テリパラチド、ラネリック酸ストロンチウム、ラロキシフェン、および／またはデノスマブと共に投与する。
【０１５０】
[0156]他の実施形態は、ＣＳＡ組成物と、開示する方法についての説明書とを含むキットを包含する。一部の実施形態では、キットには、適切な包装材料に包装された、化合物（たとえば、ＣＳＡ）、その組合せ組成物、および医薬組成物／製剤が含まれる。一実施形態では、キットは、包装材料と、ＣＳＡと、説明書とを含む。種々の態様において、説明書は、ＣＳＡを投与して、対象を病変形成から保護し、対象の病変形成を治療し、対象の病変形成に対する感受性を低下させ、または病変形成によって引き起こされる有害な副作用を軽減もしくは予防することについてのものである。病変形成には、上述のような骨疾患および破断骨が含まれる。
【０１５１】
[0157]用語「包装材料」とは、キットの１つまたは複数の構成要素を収容する物理的構造を指す。包装材料は、構成要素を無菌的に保つことができ、こうした目的に一般的に使用される材料（たとえば、紙、段ボール（ｃｏｒｒｕｇａｔｅｄ  ｆｉｂｅｒ）、ガラス、プラスチック、箔、アンプル、バイアル、管など）でできたものでよい。キットは、場合により無菌的に、複数の構成要素、たとえば、２種以上の化合物を、単独で、または骨形成剤もしくは治療もしくは薬物と組み合わせて収容することができる。
【０１５２】
[0158]キットは、構成要素（種類、量、用量など）、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、またはｅｘ  ｖｉｖｏでの使用に関する説明、およびその中の他の構成要素についての記載を含む、ラベルまたは挿入物を場合に応じて含む。ラベルまたは挿入物は、「印刷物」、たとえば、紙または厚紙を含み、または構成要素、キット、もしくは梱包材料（たとえば、箱）を分離し、もしくはそれに添付され、またはキットの構成要素を含有するアンプル、管、もしくはバイアルに貼付される。ラベルまたは挿入物には、コンピューターで読み取り可能な媒体、たとえば、ディスク（たとえば、フロッピー（登録商標）ディスク、ハードディスク、ＺＩＰディスク）、光学ディスク、たとえば、ＣＤ−もしくはＤＶＤ−ＲＯＭ／ＲＡＭ、ＤＶＤ、ＭＰ３、磁気テープ、または電気記憶媒体、たとえば、ＲＡＭおよびＲＯＭ、またはこれらの混成品、たとえば、磁気／光学記憶媒体、ＦＬＡＳＨ媒体、メモリ型カードも、追加で含むことができる。
【０１５３】
[0159]例としてのこれらの実施形態が属する分野の技術者には、組成物が数多くの方法で投与できることが理解されよう。たとえば、投与は、組成物を単純に骨にそのまま適用することを意味することができる。例となる一部の実施形態では、投与は、腸内、非経口、または局所の場合がある。化合物を場合に応じて製剤することのできる、接触またはｉｎ  ｖｉｖｏ送達のための、例としての他の投与経路として、吸入、呼吸、挿管、肺内滴注、経口（頬側、舌下、粘膜）、肺内、直腸、膣内、子宮内、皮内、局所、真皮内（ｄｅｒｍａｌ）、非経口（たとえば、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、眼内、気管支内、および硬膜外）、鼻腔内、くも膜下腔内、関節内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔｙ）、経皮、イオン泳動、眼科、眼内（ｏｐｔｉｃａｌ）（たとえば、角膜）、腺内、臓器内、および／またはリンパ管内が挙げられる。
【０１５４】
[0160]送達形態は、同質、たとえば、組成物が溶液になる形態でもよいし、または異質、たとえば、組成物がリポソームまたはマイクロスフェア内に含有される形態でもよい。形態によって、速効が生じる場合もあれば、その代わりとしてまたは付加的に、効果の延長が生じる場合もある。たとえば、リポソームもしくはマイクロスフェア、または組成物の放出を延長する他の同様の手段を使用して、組成物が目標領域に触れる期間を延長することができ、カプセル化されていない組成物は、速効ももたらしうる。
【０１５５】
[0161]一部の実施形態では、組成物または方法は、薬学的に許容される（１種または複数の）デバイス、たとえば、包帯、縫合剤、ガーゼ、粘着性ストリップ、外科用ステープラー、クリップ、止血鉗子、子宮内デバイス、縫合糸、トロカール、カテーテル、管、およびインプラントからのＣＳＡの投与を含む。一部の実施形態では、インプラントは、ピル、ペレット、ロッド、スクリュー、ウェーハ、ディスク、スポンジ、および／またはタブレットである。一部の実施形態では、スポンジは、吸収性コラーゲンスポンジである。デバイスは、組成物を所望の期間、目標領域に送達することができる。例となる一部の実施形態では、組成物を医療用具コーティングに混ぜ込んでもよい。一部の実施形態では、コーティングは、０．１重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、５０重量％、前述の数字のいずれかの数字付近、および／または前述の数字のいずれか２つを限界とする範囲を含有する。
【０１５６】
[0162]本開示によるデバイスは、既知の方法に従って調製することができ、ポリマー材料を含むものでよく、またはポリマー材料から作製することができる。一部の例では、ポリマー材料は、吸収性材料となり、他の例では、非吸収性材料となり、または他の例では、再吸収性材料となる。当然のことながら、デバイスは、吸収性、非吸収性、再吸収性材料、およびこれらの組合せを含みうる。
【０１５７】
[0163]吸収性材料は、合成材料および非合成材料の場合がある。合成吸収性材料としては、限定はしないが、セルロースポリマー、グリコール酸ポリマー、メタクリレートポリマー、エチレンビニルアセテートポリマー、エチレンビニルアルコールコポリマー、ポリカプトロラクタム、ポリアセテート、ラクチドとグリコリドのコポリマー、ポリジオキサノン、ポリグラクチン、ポリグレカプロン、ポリグリコネート、ポリグルコネート、およびこれらの組合せが挙げられる。非合成吸収性材料としては、限定はしないが、カットグット、ｃａｒｇｉｌｅ膜、大腿筋膜、ゼラチン、コラーゲン、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０１５８】
[0164]合成非吸収性材料としては、限定はしないが、ナイロン、レーヨン、ポリエステル、ポリオレフィン、およびこれらの組合せが挙げられる。非合成非吸収性材料としては、限定はしないが、絹、皮膚用絹（ｄｅｒｍａｌ  ｓｉｌｋ）、綿、リネン、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０１５９】
[0165]前述のデバイスと担体／賦形剤の組合せも構想する。たとえば、ＣＳＡを目標の場所に送達するために、ＣＳＡゲルまたは軟膏を、包帯または創傷被覆材に含浸させることができる。別の例としては、移植可能な吸収性デバイスにＣＳＡ溶液を装填し、所望される期間にわたってデバイスから溶液を放出することができる。ＣＳＡの送達に使用する物理的形態は重要ではなく、およびそのようなデバイスの選択または設計は、多分に当業者の技量の範囲内である。
【０１６０】
[0166]本方法の実践において他の条件を設けることが望ましい場合もある。たとえば、確実にターゲット領域が十分に酸素化されることが望ましい場合があり、一般に、大気中の酸素が存在することで十分である。所望のレベルの水分および特定の温度を維持することが望ましい場合もあり、一部の実施形態では、温かく、湿った環境が望ましい。必須ではないが、無菌環境を確立または維持することが望ましい場合もある。
【０１６１】
[0167]加えて、治療上有益な他の薬剤を製剤中に含むことが望ましい場合もある。たとえば、賦形剤または担体が、目標領域において所望の水分レベルを維持するために、保水剤または保湿剤を含むこともある。他の可能性としては、麻酔薬や抗生物質などの、他の所望の効果をもたらす薬物が挙げられる。改めて、可能性は、無制限であり、従業者に委ねられる。例となる一部の実施形態では、組成物は、ＣＳＡが役立つことが知られている目的のために、第二のＣＳＡを含んでもよい。
投与量
[0168]製剤は、便宜上、単位剤形として調製または提供することができる。調製技術は、活性成分（たとえば、ＣＳＡ）と（１種または複数の）医薬担体または（１種または複数の）添加剤とを混和する（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）ことを含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体または微粉化した固体担体または両方と、均等かつ十分に混和し、次いで、必要であれば、製品を付形することによって調製する。たとえば、圧縮または成形によって錠剤を製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性もしくは分散剤と場合により混合された、粉末や顆粒などの易流動性の形態の活性成分（たとえば、ＣＳＡ）を、適切な機械において圧縮することにより調製できる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物（たとえば、ＣＳＡ）の混合物を、適切な装置において成形することにより製造できる。錠剤は、場合により、コーティングしても、または刻み目を入れてもよく、その中の活性成分の緩徐放出または制御放出がなされるように製剤することができる。
【０１６２】
[0169]医薬製剤を含めて、化合物（たとえば、ＣＳＡ）は、投与しやすく、投与量が均等になるので、単位剤形にして包装することができる。本明細書で使用する「単位剤形」とは、単位形式の投与量として、治療を受ける対象に適合させた物理的に別個の単位を指し、各単位は、１または複数の用量で投与したとき、所望の効果（たとえば、予防または治療効果または利益）を生じるように計算された、予め決められた量の化合物を、場合により医薬品担体（添加剤、希釈剤、賦形剤、または充填剤）と合同で含有する。単位剤形は、投与する化合物（たとえば、ＣＳＡ）の１日用量または単位、１日部分用量、またはその適切な分割量を含有する場合がある。単位剤形としては、たとえば、カプセル剤、トローチ剤、カシェ剤、口中錠、錠剤、アンプルおよびバイアルも挙げられ、アンプルおよびバイアルは、フリーズドライまたは凍結乾燥した状態の組成物を含むものでよく、たとえば、投与またはｉｎ  ｖｉｖｏ送達の前に、滅菌液体担体を加えることができる。加えて、単位剤形には、たとえば、その中に液体組成物が割り振られたアンプルおよびバイアルも含まれる。単位剤形にはさらに、長期間または短期間、対象の表皮と接触する「パッチ」などの、経皮投与用の化合物も含まれる。個々の単位剤形は、多用量キットまたは容器に含むことができる。医薬製剤は、投与しやすく、投与量が均等になるので、単一または複数の単位剤形にして包装することができる。
【０１６３】
[0170]化合物（たとえば、ＣＳＡ）は、単一の大量瞬時投与または複数回用量としての任意の頻度、たとえば、１時間、１日、１週間、１か月、もしくは１年、または約１〜１０日、１〜１０週、１〜１０か月の間、または必要に応じた長さの間に１回、２回、３回、４回、５回、またはそれ以上で、本方法に従って投与することができる。例としての頻度は、通常、１日、１週間、または１か月に１〜７回、１〜５回、１〜３回、２回、または１回である。接触、投与、ｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ送達の時機は、治療対象となる感染症、病変形成、症状、病理、または有害な副作用によって必然的に決まる場合がある。たとえば、症状もしくは有害な副作用の発症、病変形成、またはワクチン接種と実質的に同時に、またはそれから約１〜６０分または約１〜６０時間以内に、対象に一定量を投与することができる。長時間作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて１日２回、１日１回、２日に１回、１週間に３回、１週間に２回、３〜４日毎、または毎週投与することができる。たとえば、一実施形態では、医薬組成物は、１日２回、１日１回、２日に１回、１週間に３回、１週間に２回、および１週間に１回から選択されるスケジュールで患者に投与するために選択された量の本明細書に記載の化合物を含有する。
【０１６４】
[0171]限定はしないが、化合物を移植、注射、注入、または別な形で局所的に送達する送達技術を含めて、局所的な送達も企図する。局所的な送達は、薬物の全身濃度に対する、所望の作用の部位（たとえば、治療する骨または破損）での薬物の濃度が、より高いことを特徴とする。長時間作用性注射、作用部位への直接の注入、デポー送達形態、制御または持続送達組成物、経皮パッチ、注入ポンプなどを始めとする、よく知られている局所送達形態を使用することができる。ＣＳＡはさらに、生分解性もしくは生体内浸食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）材料に混ぜ込むこともでき、または医療用具に投入もしくは装着することもできる。
【０１６５】
[0172]用量は、治療が療法的であるか予防的であるか、症状の発現、進行、重症度、頻度、存続期間、蓋然性、または感受性、治療の対象となる病変形成の種類、所望の臨床的終点、以前、同期、または後続の治療、対象の全般的な健康、年齢、性別、または人種、生物学的利用能、潜在的な全身、局部、または局所の有害な副作用、対象における他の障害または疾患の存在、および当業者に認識されるところとなる他の要素（たとえば、病歴または家族歴）に応じて様々となりうる。用量の量、頻度、または継続期間は、所望の臨床的成果、感染症の状態、症状または病理、治療または療法の有害な副作用によって示される必要に応じて、増減することができる。当業者なら、予防または療法効果または利益を得るのに十分または有効な量を提供するのに必要となる投与量、頻度、および時機に影響を及ぼしうる要素がわかるであろう。正確な投与量は、治療を必要とする対象に関連した要素に照らして、従業者によって決定される。投与量および投与は、十分なレベルの（１種または複数の）活性薬剤が提供され、所望の効果が維持されるように調整される。本明細書に記載する治療が、疾患を予防し、症状を寛解させ、疾患の進行を緩慢にし、損傷を逆転させ、または疾患を治癒させることを包含することは理解されよう。
【０１６６】
[0173]投与量は、所望の効果、治療適応症、および投与方式に応じて、広い範囲に及びうる。あるいは、投与量は、当業者に理解されているように、患者の表面積を基準とし、それをもとに算出する場合もある。正確な投与量は、個々の薬物に応じて決定されるが、投与量に関しての多少の一般化を行うことはできる。ヒト患者のための投薬計画は、たとえば、局所送達について、約０．１μｇ／ｇ〜約５０μｇ／ｇの間の用量でよい。一部の実施形態では、（患者の体重に基づく）局所または全身送達のための投薬計画は、約１μｇ／ｇ、５μｇ／ｇ、１０μｇ／ｇ、５０μｇ／ｇ、１００μｇ／ｇ、２００μｇ／ｇ、５００μｇ／ｇ、７５０μｇ／ｇ、１０００μｇ／ｇ、または前述の数字のいずれかの数字未満、または前述の数字のいずれか２つを限界とする範囲でよい。一部の実施形態では、約０．００１ｍｇ〜約３０００ｍｇの間の活性成分を局所または全身投与する。一部の実施形態では、約５〜１５ｍｇの活性成分を局所または全身投与する。他の実施形態では、約０．００１ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、または前述の数字のいずれかの数字未満、または前述の数字のいずれか２つを限界とする範囲を、局所または全身投与する。投与量は、対象の必要に応じて、単一の投与量でもよいし、または一連の２回以上を１または複数の日数の間に与えるものでもよい。一部の実施形態では、持続的療法の期間の間、たとえば、１週間以上、または数か月間もしくは数年間、化合物を投与する。
【０１６７】
[0174]異なる化合物の動物および／またはヒト投与量が、少なくともいくつかの条件について確立されている場合では、そうしたいくつかの投与量、またはその確立された動物および／もしくはヒト投与量の約０．１％〜５００％の間、より好ましくは約２５％〜２５０％の間にある投与量を使用することができる。たとえば、ＩＮＦＵＳＥ（登録商標）ＢＭＰ−２および／またはＯＰ−１  ＢＭＰ−７の投与量は、知られており、開示する実施形態で使用する投与量の推測に使用することができる。新たに発見された医薬組成物での場合のように、確立された動物および／またはヒト投与量がない場合では、適切な動物および／またはヒト投与量は、ＥＤ５０もしくはＩＤ５０値、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏ研究から導かれた他の適正な値から、動物における毒性研究および有効性研究によって適格とされたとおりに推測することができる。
【０１６８】
[0175]薬学的に許容される塩を投与する場合では、投与量は、遊離塩基として算出することができる。当業者に理解されるとおり、ある種の状況では、本明細書で開示する化合物を、特に進行性の疾患または状態を効果的かつ集中的に治療するために、上述の好ましい投与量範囲を上回る、またはなおはるかに上回る量で投与することが必要な場合もある。
【０１６９】
[0176]投与量の量および間隔は、調節作用の維持に十分である活性部位の血漿レベル、または最小有効濃度（ＭＥＣ）が得られるように、個々に調整することができる。ＭＥＣは、各化合物につき様々となるが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏデータから推定することができる。ＭＥＣを実現するのに必要な投与量は、個々の特徴および投与経路によりけりである。しかし、ＨＰＬＣ検定および生物検定を使用して、血漿濃度を求めることができる。ＭＥＣ値を使用して、投薬間隔も決定することができる。組成物は、その時間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％の間、最も好ましくは５０〜９０％の間において、ＭＥＣを上回る血漿レベルが維持される計画を使用して投与すべきである。局所投与または選択的取込みの場合において、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度と関係がないこともある。
【０１７０】
[0177]本明細書で開示する化合物は、既知の方法を使用して、有効性および毒性を評価することができる。たとえば、特定の化合物、またはある一定の化学部分が共通する、その化合物の亜集団の毒性学は、哺乳動物、好ましくはヒトの細胞系などの細胞系に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ毒性を決定することにより確立できる。このような研究の結果は、多くの場合、哺乳動物、またはより詳細にはヒトなどの動物における毒性を予測するものである。別法として、マウス、ラット、ウサギ、サルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性を、既知の方法を使用して求めることができる。特定の化合物の有効性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ法、動物モデル、ヒト臨床試験など、広く知られているいくつかの方法を使用して確立することができる。有効性を求めるためのモデルを選択するとき、当業者は、現況技術を手引きとして、適切なモデル、用量、投与経路、および／または計画を選択することができる。
【０１７１】
[0178]本明細書に記載するとおり、実施形態の方法は、疾患状態を治療するために、本明細書に記載する１種または複数の化合物を、１種または複数の追加の治療薬と共に使用することも含む。したがって、たとえば、活性成分の組合せは、（１）同時製剤し、組合せ製剤にして同時に投与もしくは送達してもよいし、（２）別の製剤として交代でもしくは並行して送達してもよいし、または（３）当業界で知られている他のいずれかの併用療法計画によるものとしてもよい。交代療法において送達がなされるとき、本明細書に記載の方法は、活性成分を、たとえば、別個の溶液、乳濁液、懸濁液、錠剤、丸剤、もしくはカプセル剤にして、または別個のシリンジに入った異なる注射によって、順次投与または送達するステップを含むものでよい。一般に、交代療法の際、各活性成分の有効投与量は、順次、すなわち、連続して投与されるのに対し、同時療法では、２種以上の活性成分の有効投与量が一緒に投与される。種々の順序の断続的な併用療法を使用してもよい。
キット
[0179]組織治療組成物と、このような方法の実施についての説明書とを含むキットも開示する。開示によって、適切な包装材料に包装された、化合物（たとえば、ＣＳＡ）、組合せ組成物、およびその医薬組成物／製剤を含むキットも提供される。一実施形態では、キットは、包装材料と、ＣＳＡと、説明書とを含む。種々の態様において、説明書は、ＣＳＡを投与して、対象において骨成長を強化および／または破断骨を治療することについてのものである。
【０１７２】
[0180]用語「包装材料」とは、キットの１つまたは複数の構成要素を収容する物理的構造を指す。包装材料は、構成要素を無菌的に保つことができ、こうした目的に一般的に使用される材料（たとえば、紙、段ボール、ガラス、プラスチック、箔、アンプル、バイアル、管など）でできたものでよい。キットは、場合により無菌的に、複数の構成要素、たとえば、２種以上の化合物を、単独で、または成長因子と組み合わせて収容することができる。
【０１７３】
[0181]キットは、構成要素（種類、量、用量など）、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、またはｅｘ  ｖｉｖｏでの使用に関する説明、およびその中の他の構成要素についての記載を含む、ラベルまたは挿入物を場合に応じて含む。ラベルまたは挿入物は、「印刷物」、たとえば、紙または厚紙を含み、または構成要素、キット、もしくは梱包材料（たとえば、箱）を分離し、もしくはそれに添付され、またはキットの構成要素を収容するアンプル、管、もしくはバイアルに貼付される。ラベルまたは挿入物には、コンピューターで読み取り可能な媒体、たとえば、ディスク（たとえば、フロッピー（登録商標）ディスク、ハードディスク、ＺＩＰディスク）、光学ディスク、たとえば、ＣＤ−もしくはＤＶＤ−ＲＯＭ／ＲＡＭ、ＤＶＤ、ＭＰ３、磁気テープ、または電気記憶媒体、たとえば、ＲＡＭおよびＲＯＭ、またはこれらの混成品、たとえば、磁気／光学記憶媒体、ＦＬＡＳＨ媒体、メモリ型カードも、追加で含むことができる。
【実施例】
【０１７４】
ＢＭＰ調節：
[0182]ＳＡＢｉｓｏｓｃｉｅｎｃｅｓカスタムアレイプレート（カタログ番号ＰＡＨＳ−０２６）を使用して、ＢＭＰ発現を測定した。こうしたアレイプレートは、推奨される条件および試薬で使用したときの効率について検証されている。１日目に、１０％のＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシン１リットルあたり１０ｍＬを含有する６ウェルプレートを使用して、一次ヒトＭＳＣ細胞を、推奨される培地に、細胞２００，０００個／ウェルで播いた。初期継代の細胞だけを使用した。
【０１７５】
[0183]２日目に、溶媒効果を回避するために１：１０００以上に希釈したＤＭＳＯに溶解させた化合物で、細胞を処理した。未処理の陰性対照群（図１、「対照群」）を、０．１μＭのＰＳ１を含有する陽性対照群（図１、「１群」）と共に評価した。ＣＳＡ−９０の最終試験濃度は、５．０μＭ（図１、「２群」）、２．５μＭ（図１、「３群」）、および１．２μＭ（図１、「４群」）とした。処理を８時間続けた後、ＱＩＡＧＥＮ  Ｍｉｎｉｐｒｅｐ  Ｋｉｔを使用してＲＮＡを単離した。ＮａｎｏＤｒｏｐ２０００を使用して２６０／２８０ｎｍでＲＮＡを測定し、２５０ｎｇに標準化した。ＱＩＡＧＥＮ  Ｆｉｒｓｔ  Ｓｔｒａｎｄキットを使用して、ｃＤＮＡを調製した。
【０１７６】
[0184]０．１μＭのＰＳ１（プロテアソーム阻害剤１）を含有する陽性対照は、対照と比べて、ＢＭＰ−２  ｍＲＮＡの３倍の発現上昇を生じた。０．１μＭのＰＳ１についての追加の遺伝子調節データを表１に示す。
【０１７７】
【表１−１】
0006038154.tif 000018
【０１７８】
【表１−２】
0006038154.tif 000019
【０１７９】
【表１−３】
0006038154.tif 000020
【０１８０】
【表１−４】
0006038154.tif 000021
【０１８１】
[0185]実験を３通りに繰り返すことで、図２に示す結果が得られた。図において、対照群は未処理であり、１群は５μＭのＣＳＡ−９０であり、２群は２．５μＭのＣＳＡ−９０であり、３群は１．２μＭのＣＳＡ−９０である。ＣＳＡ８、１３、４４、５４、９０、９２、９７、および９８で処理したｈＭＳＣで、追加の実験を実施した（それぞれ１〜８群、図３）。ＣＳＡ−９０は、他のＣＳＡと共に、ＢＭＰ−２  ｍＲＮＡ発現を効果的に上昇させた（５μＭ濃度のＣＳＡ−９０について約６倍の発現上昇）。ＣＳＡ−９０についての追加の遺伝子調節データを表２に示す。
【０１８２】
【表２−１】
0006038154.tif 000022
【０１８３】
【表２−２】
0006038154.tif 000023
【０１８４】
【表２−３】
0006038154.tif 000024
【０１８５】
【表２−４】
0006038154.tif 000025
【０１８６】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析：
[0186]分化してから４日目のＭＣ３Ｔ３−Ｅ１細胞を、２００ｎｇ／ｍＬのｒｈＢＭＰ−２（組み換え型ヒトＢＭＰ−２）、０〜５０μＭのＣＳＡ−９０、および５０μＭのアルギン酸ナトリウムを使用し、または使用せずに処理した。定量的分光ＡＬＰ（アルカリホスファターゼ）検定を多数のウェルにおいて実施し、生細胞数に対して正規化した。実験的検定を、独立に２回実施した。この分析についてのデータを図４に示す（左から右へ、０、０．５、１、５、１０、２５、および５０μＭのＣＳＡ−９０を、ＢＭＰ−２およびアルギンを使用し、または使用せずに試験した）。ＣＳＡ−１３でも匹敵する結果が見られた。
ｉｎ  ｖｉｖｏ分析：
[0187]１０μｇのｒｈＢＭＰ−２を、０．２５μｇまたは２５０μｇのＣＳＡ−９０と共にマウスの四頭筋に移植した。対照群には、２５０μｇのＣＳＡ−９０のみを与えた（ｒｈＢＭＰ−２なし）。骨を３週間かけて異所的に形成させた。次いで、ＸＲ（図５）およびマイクロＣＴ（図７）用に検体を採取した。
【０１８７】
[0188]Ｓｋｙｓｃａｎ  １１７４マイクロＣＴスキャナーを使用して、すべてのサンプルについてマイクロＣＴスキャンを実施した。走査データから、ＣＳＡ−９０を加えることで骨体積（ＢＶ）が増加したことが確認された（図６を参照のこと）。２５μｇのＣＳＡ９０および２５０μｇのＣＳＡ９０をｒｈＢＭＰ−２単独と比較するパラメトリックな試験によれば、こうした増加は、統計学的に有意であった（＊それぞれ、Ｐ＝０．０２、Ｐ＜０．０１）。ノンパラメトリックな順位検定を使用しても、増加は、統計学的に有意であった（＊両方の群についてＰ＜０．０１）。このデータは、ＣＳＡ−９０を加えたことにより、ｒｈＢＭＰ−２処理によって誘発された異所性の骨体積が約３．２倍増加したことを示している。
【０１８８】
[0189]その上、筋嚢モデルにおいてＣＳＡ−９０（２５０μｇ）を単独で送達しても、骨の形成が起こると思われる（石灰化組織の微細なネットワークによって例証される新規の骨の形成を示す、図７を参照のこと）。
結論：
[0190]さらに、前述の事項について、明瞭かつ明解にする目的で、実例および実施例を介して多少詳しく述べてきたが、当業者なら、本開示の意図から逸脱することなく、多数および種々の変更形態を作製してよいことは理解されよう。したがって、本明細書で開示する形態は、例示的なものにすぎず、本開示の範囲を限定するものでなく、むしろ、本発明の真の範囲および意図に随伴するすべての変更形態および代替形態も包含するものであることをはっきりと理解すべきである。
【図５】
0006038154.tif 000031
【図７】
0006038154.tif 000032
【図１】
0006038154.tif 000033
【図２】
0006038154.tif 000034
【図３】
0006038154.tif 000035
【図４】
0006038154.tif 000036
【図６】
0006038154.tif 000037