(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
可溶性材料で作られた遠位部分を含んでなり、該遠位部分が骨格を含み、該骨格は、基盤と一体に形成され、該遠位部分の側面上に位置し、そして、金属、シリコン又はセラミックである事実を特徴とする、マイクロニードル。
【請求項２】
骨格が前記遠位部分の内側及び側面上に位置する、請求項１に記載のマイクロニードル。
【請求項３】
可溶性材料が生分解性ポリマーである、請求項１又は２に記載のマイクロニードル。
【請求項４】
可溶性材料が、それぞれ特定の溶解速度を有するいくつかの生分解性ポリマーで構成される、請求項３に記載のマイクロニードル。
【請求項５】
前記遠位部分が活性成分を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のマイクロニードル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロニードルと一緒に薬物を投与することに関する。より具体的には、それは、一旦マイクロニードルが皮膚内に貫通すると、加水分解により溶解する部分を含んでなるマイクロニードルに関する。
【背景技術】
【０００２】
可溶性マイクロニードルは、大半は、生分解性ポリマーで構成される。それらは、マルトース、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒアルロン酸又はシリコーンから作ることができる。ポリマーは、薬物と混合し、その後、全混合物はマイクロニードルの形体に作られる。一旦皮膚内に入ると、マイクロニードルは、多かれ少なかれ、加水分解で急速に溶解し、その結果、薬物が解放される。
【０００３】
マイクロニードルの異なった形体及び組成は、次の特許文献１〜３に記載されている。
【０００４】
最新式のマイクロニードルは、異なったプロセスに基づき製造し得る。特に：
【０００５】
−遠心注型
この方法は、Lee等により特許文献４で記載されている。
初めに、メス型マスター構造は、マイクロエレクトロニクス設備により製造される。型は円錐状（円形断面）又はピラミッド状（正方形断面）のマイクロニードルを創り出すためにＳＵ−８フォトリトグラフィを用いて製造できる。この方法により、マイクロニードルは、３００μｍの基盤（base）、及び約６００μｍ〜８００μｍの長さを有する。先端は、２５μｍの半径を有する。型は、また、エッチングプロセスでシリコンより作ることができる。例えば、ＰＤＭＳのオス型は、第一の型を用いて創り出すことができる。型からの良好な離型性のために、ＰＤＭＳ型は、金でスパッタリングすることができる。ＰＤＭＳは、マイクロニードルを絶縁保護コーティング（conformal coat）するその能力、型に対するマイクロニードルのその良好な接着及びその容易な離型性、及び最終的にはその値段によって選択される。
【０００６】
その後、マイクロニードルのマトリックスが調製される。ポリマーは脱イオン水に溶解し、所望の濃度が得られるまで、そして粘調な混合物が得られるまで、水を蒸発する。濃度は、蒸発前後の溶液の質量を測定することにより、そしてCouette粘度計を用いて粘度を測定することにより得られる。ポリマーは、減圧化で、又は大気圧下で濃縮されるべく、６０〜７０℃まで加熱する。
【０００７】
必要に応じて、薬物は、最終ヒドロゲルにおいて活性剤（active agent）を可溶化させ、又は懸濁させるために、ハンドミキシングで加えることができる。
【０００８】
数μｇのヒドロゲルを、円錐状の遠心分離管内のＰＤＭＳ型上に置き、そして４５°で２時間遠心分離する。遠心分離は、混合物をマイクロニードルキャビティに充填し、乾燥することを可能にする。
【０００９】
この技術は、最終工程を数回繰り返すことにより、或る薬物を含むか、又は含まない数層のポリマーを可能とする。
【００１０】
−ピラーパターニング
この方法は、Jung等により、特許文献５で記載されている。この方法は、ＰＬＡ、ＣＭＣ及びマルトースとで説明されている。
初めに、所望の濃度を得るために、ＣＭＣを水に溶解する。得られた溶液は、その後、所望の厚さで平坦なガラス板にコートし、そして、柱（pillar）（ここでは、直径２００μｍの２×２の柱のフレーム）と接触させる。ＣＭＣは、柱とポリマーの間の接着力を上昇させるために乾燥する。 ポリマーマイクロニードルを形成するために、コーティングされたＣＭＣは、６０秒間、３０μｍ／ｓで引き出される（drawn）。
【００１１】
最終的に、針は、５分間乾燥され、そしてフレームから分離される。この工程は切断により、又はスピードを上昇させることにより、実施でき得る（could be）。
【００１２】
長さ１８００μｍ、上部直径５μｍのマイクロニードルを得ることができる。
【００１３】
同様のプロセスは、ＰＬＡ及びマルトースマイクロニードルにも当てはまる。  
【００１４】
−圧縮
この方法は、Takao Tomonoにより、特許文献６に記載されている。
マイクロニードルの形状で設計された第一のマスター型が加工される。このマスターを用いることにより、凹型が創り出される。
この複製された凹型は、加熱された生分解性ポリマーマトリックスに対して押し付けられる。冷却した後、マトリックスは複製型から離型される。最終的に、ポリマーマイクロニードルのフィルムは、所望の寸法に切断される。ポリマーは、また、キチン又はキトサンであってもよい。
【００１５】
しかしながら、最新式のマイクロニードルは、いくつかのの欠点を提示する。まず第一に、選択した材料によっては、機械的抵抗性は、それらを皮膚内に挿入するのに常に十分であるとは限らない。例えば、マイクロニードルは、挿入する前に、曲げたり、又は破損できる。
【００１６】
更にその上、相対的に短い長さ、例えば、６００μｍのマイクロニードルに関しては、皮膚に貫通するのに必要なYoung率は、ＧＰａのオーダが必要であることが知られている（参照：非特許文献１）。それ故、そのような制約は、ポリマー、マイクロニードルの形状、並びに、アスペクト因子（aspect factor）の選択を制限することになる。
【００１７】
また、先行技術に記載の製造プロセスでは、ポリマーで作られた先端を、シリコンで作られたマイクロニードルの先端と同じくらい薄くすることを可能にしない。この不便性は、結果として、マイクロニードルの貫通の、相対的に不十分な深さ、即ち、マイクロニードルの全長の１／３、あるいは、１／４の長さを有するからである。
【００１８】
最終的に、針は１００μのオーダであり、マイクロニードル中に拡散した量は相対的に少ない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】ＵＳ第２００９／０１８２３０６号Ａ１
【特許文献２】ＵＳ第２００９／００３５４４６号Ａ１
【特許文献３】ＷＯ第２００８／１３０５８７号Ａ２
【特許文献４】ＵＳ第２００９／０１８２３０６号Ａ１
【特許文献５】ＵＳ第２００８／０１０８９５９号Ａ１
【特許文献６】ＵＳ第２００８／０２０８１３４号Ａ１
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】“Dissolving Microneedle for Transdermal Drug Delivery”, Jeong Woo Lee, Jung-Hwan Park and mark R. Prausnitz, Biomaterials, May 2008;
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明は先に引用された問題点への解決策を提供する。
【００２２】
それは可溶性の材料よりなる部分を含んでなるマイクロニードルに関し、該部分は、補強構造を含み、また、本出願においては骨格と命名される。
【００２３】
補強構造は、前記部分の内側、外側、又は内側及び外側の同時に配置できる。
【００２４】
それは、金属（例えば、スチール又はチタン）、プラスチック、シリコン、セラミック又はポリマー（例えば、可溶性、生分解性又は膨潤性）で作ることができる。
【００２５】
それは、また、剛性があり、前記可溶性材料の溶解速度より遅い溶解速度を有する可溶性で、又は安定な材料から構成することができる。
【００２６】
いかなる好適な形状も、例えば、円錐状、ピラミッド状、円錐で先端を覆った円筒状（ここでは鋭い先端）、又はピラミッドを取り付けた平行六面体（ここでは鋭い先端）、又はより複雑な形状も、本発明に記載のマイクロニードルで使用できる。
マイクロニードルは、また、刃であってもよい。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、また、一つ又はいくつかのそのようなマイクロニードルを含むデバイスを包含する。
【００２８】
一実施態様において、マイクロニードルの補強構造は、前記遠位部分の内側に位置する。内部構造は、柄（stalk）、セットの柄、及び平坦な又は曲がったプレートであってもよい。
【００２９】
別の実施態様において、マイクロニードルの補強構造は、前記遠位部分の外面に位置する。円錐状のマイクロニードルの場合、構造は部分的に包絡円錐であり得る。ピラミッド状のマイクロニードルの場合、構造はピラミッドの一つ又はそれ以上の側面であり得る。円筒状のマイクロニードルに対しては、構造は鋭い先端を含むか、又は含まない円筒の一部であってもよい。平行六面体マイクロニードルに関して、構造は一つ又はそれ以上の側面の鋭い先端を含むか、又は含まない平行六面体の一つ又はそれ以上の側面であってもよい。
【００３０】
外側の骨格は、より複雑であってもよく、そしてクリーンルーム設備を用いるシリコンマイクロニードルであってもよい。マイクロニードルは、ドライ又はウェットエッチングで得られる。プロセスの例としては、StemmeによるＷＯ第０３／０１５８６０号Ａ１、及びNanopassによるＷＯ第０１／６６０６５号Ａ１に記載されている。
【００３１】
別の可能な実施態様において、マイクロニードルの補強構造は、前記遠位部分の内面及び外面上に位置してもよい。補強構造は、上記形状の組合せであってもよい。
【００３２】
本発明において、マイクロニードルの可溶性材料としては、生分解性ポリマーであってよい。好適な可溶性ポリマーとしては、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＳ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アミロペクチン（ＡＭＰ）、ヒアルロン酸、シリコーン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−メタクリル酸）（ＰＶＡ−ＭＡＡ）、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル（ｐＨＭＥＡ）、ポリエチレングリール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、コンドロイチン硫酸塩、デキストリン、デキストラン、マルトデキストリン、キチン、キトサン、単及び多糖類、ガラクトース、マルトースが挙げられ得るが、それらに限定されない。
このリストには、網羅性がない。
【００３３】
別の実施態様において、マイクロニードルは、同様の溶解速度を有する一つ、二つ又はそれ以上のポリマーを有する。これら上記記載のポリマーは、異なった方法で：定義された角度で以って、包絡線状に、水平に、垂直に、又はこれら前記分配の組合せとして、マイクロニードル内に分配され得る。
【００３４】
これらのポリマーは一つ又はそれ以上の活性成分（active ingredient）を含んでもよい。
【００３５】
別の実施態様において、マイクロニードルは、異なった濃度を有する一つの活性成分を含む同一溶解速度を有する一つ、二つ又はそれ以上のポリマーを含む。
【００３６】
好ましい実施態様において、可溶性材料は、異なった濃度において一つの活性成分を含む特定の溶解速度をそれぞれ有するいくつかの生分解性ポリマーより成る。
【００３７】
別の好ましい実施態様において、可溶性材料は、いくつかの活性成分を含む特定の溶解速度をそれぞれ有するいくつかの生分解性ポリマーより成る。
【００３８】
全ての上記の実施態様において、マイクロニードルの前記遠位部分は、活性成分を含む。活性成分は、薬物、酵素、その補助剤の有り、無しのワクチン、診断薬、ビタミン、又は蛋白質であってもよい。
【００３９】
更にその上、マイクロニードルは、非可溶性材料で成形された近位端を含んでもよい。この近位端は、皮膚下においてマイクロニードルの完全な「能動部分（active part）」を含むことを確実にする。
【００４０】
遠位端部分は、金属、セラミック、ポリマー、可溶性ポリマー、生分解性ポリマー、膨潤性ポリマー、プラスチック又はシリコンであってもよい。
【００４１】
補強構造の存在は、鋭い先端及び改良された機械的抵抗性を有する非常に多様な形態のマイクロニードルを製造することを可能にする。そのような構成で以って、容易にする貫通と貫通の増大した深さを達成できる。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明は、以下の図で図示される実施例で以って良好に理解できるであろう：
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】先行技術に記載の幾つかの可溶性マイクロニードルを図示する。
【図２】内部又は外部補強構造を有する本発明に記載の可溶性マイクロニードルのいくつかの構成を図示する。
【図３】図２の構成５の３Ｄの表現である。
【図４】内部又は外部補強構造、及び底部分における基盤を有する本発明に記載の可溶性マイクロニードルのいくつかの構成を図示する。
【図５】内部又は外部補強構造、及び速溶性部分を有する本発明に記載の可溶性マイクロニードルのいくつかの構成を図示する。
【図６】ボーラス投与、又は継続的な送達のための本発明に記載のいくつかの可溶性のマイクロニードルを図示する。
【図７】外骨格を有する可溶性のマイクロニードルの写真である（蛍光顕微鏡で撮影した）。
【００４４】
図１で図示したマイクロニードルは、断面で示される。その基盤は正方形又は円形であってもよい。大半の場合、薬物はイラスト６で示すマイクロニードルの先端近辺で濃縮され、又はマイクロニードルそれ自身の中でのみ濃縮される（イラスト３参照）。
【００４５】
ここで、マイクロニードルは、いかなる柄も有さず、そしてマイクロニードルは、皮膚下で完全に溶解する。溶解が発生したとき、皮膚下に経路が創り出され、そしてマイクロニードルの可溶性部分に含まれる薬物を皮膚下に流すことを可能にする。Leeらは、膨潤性のポリマーを備えたＵＳ第２００９／０１８２３０６号Ａ１出願でのケースを説明している。
【００４６】
図２で図示されたマイクロニードルは、断面図で示される。それらは、マイクロニードルの垂直又は斜めの暗線で示される補強構造、一つ又はいくつかの薬物を含む一つ又はいくつかの可溶性材料で形成されたマイクロニードルの透明帯（clear zone）を含む。
【００４７】
いくつかのポリマーは、異なった方法で：角度を以って、又は包絡線状に、水平に、垂直に、配置できる。
【００４８】
補強構造は、柄の形状、又はセットの柄を有する。それは、また、平坦又は曲面のプレート形状を有することもできる。例として、それは部分的に包絡円錐の形状で、一つ又はいくつかの側面を有するピラミッドを含む。
【００４９】
マイクロニードルの構成、及び／又は、組成は、想定した適用例、薬物の時間通りの投与（ボーラス投与）、又は漸進的な送達（継続的な送達）に従って変えることができる。
【００５０】
ボーラス投与の注射のために、急速な溶解性を備えたポリマーが、好ましくは、選択され、一方、継続した送達に対しては、溶解の遅いポリマーが選択されるべきである。
【００５１】
この構造は、剛性材料、例えば、金属、シリコン、プラスチック、セラミック、又はポリマー（生分解性、可溶性、膨潤性、又はそうではない）により構成できる。この構造は、皮膚に穿孔し、そしてマイクロニードルの曲げを避けることを可能にする。最新式で記述されるプロセスは、鋭い先端を得ることは可能としない、従ってマイクロニードルを曲げることなく挿入することに抵抗するように設計する必要がある（ポリマーのアスペクト比と選択）。ここで、鋭い構造は皮膚を穿孔するので、その結果、いかなるポリマー及びアスペクト比も選択できる。
【００５２】
図２における構成番号１及び３は、内部骨格を示す。その他の構成（２、４、５、６）は、外部骨格を含む。
【００５３】
マイクロニードルの底部は、いかなる形状、例えば、丸形又は正方形であってもよい（図３参照）。
【００５４】
ある場合において、挿入の間、マイクロニードルは、完全に皮膚内には貫通するわけではない。それ故、マイクロニードルの底部に向かう薬物は使用できないであろう。
【００５５】
効率性の無さ及びセットの剛性の増加を避けるために、マイクロニードルは、底部のレベルで基盤を含むことができる（図４参照）。この基盤は、剛性材料、例えば、金属、シリコン、セラミック又はポリマーで構成することができる。
【００５６】
可溶性ポリマーの機械的抵抗が、注射中に皮膚を穿孔するのに十分でなければ、補強構造は、また、マイクロニードルの先端レベルに置くことができ、又は専有的に置くことができる。図４の全てのマイクロニードルは、また、先端レベルに置かれた補強構造を含む。
【００５７】
固定部分（基盤）と薬物を含む溶解部分の間で速溶性（図５における暗灰色）を備えた材料を加えることも、また、可能である（図５参照）。この移行部分（transition part）は、可溶部分が全ての薬物を放出することを待つ必要なく、マイクロニードルの固定部分を直ちに除去することを可能にする。好ましい実施態様において、マイクロニードルは、非可溶性材料で成形した近位端部分を含む。この近位端部分の存在は、皮膚下で完全に可溶性（活性）の部分を有することを確実にする。
【００５８】
図６は、本発明の別の実施態様を示し、ここで、補強構造は、また、その上の基材がマイクロニードルの基礎となるまで伸びる。この最後のものは、また、可溶性の材料で作られ、そして薬物を含むことができる。例えば、補強構造のレーザ切断は、基材に開口部を配置し、その結果、基材に含まれる薬物の経路を提供することを可能にする。
【００５９】
基材上の開口部は、基材に含まれる薬物の皮膚内への拡散を可能にする。マイクロニードルは皮膚を穿孔し、そしてその溶解は、皮膚内への経路を可能にする。数時間の間、開口しているこれらの経路は、基材に含まれる薬物の溶解を可能にする。
【００６０】
図７は、次のプロセス：初めに、シリコンマイクロニードルが、クリーンルーム設備で、フォトリトグラフィ技術及びドライエッチングを用いて得られる外部骨格を備えた可溶性マイクロニードルを示す。チップ（chip）はダイスカットされ、そしてコネクタにくっつけられ又は結合され、そして注射器に取り付けされる。その後、数ミリグラムの寒天ゲル（可溶性ポリマー）及びＩＣＧ（心拍出量、肝機能、肝血流量を決定するために、また、眼科の血管造影のための医療診断用に用いられるインドシアニングリーン）を、少量の水と一緒に混合する。全混合物を５分間沸騰させる。グリーンゲルが得られる。注射器及びマイクロニードルは、未だ暖かい混合物で充填される。ここで、マイクロニードルは、型として用いられ、そして他の型は必要としない。最終的に、マイクロニードルは、ゲルを固形化するために冷環境に置かれる。
【００６１】
デバイスは唯一つのポリマーを含んでもよい。このポリマーは、マイクロニードルそれ自身に一つの活性成分を含むことができ、そして同じ活性成分を、下地層に異なった濃度で含んでもよい。
【００６２】
あるいは、デバイスは、尚、マイクロニードルそれ自身に一つ、下地層にもう一つの、二つの異なった活性成分を備えた唯一つのポリマーを含んでもよい。
【００６３】
好ましい実施態様において、二つの異なった可溶性ポリマーを備えたデバイスが使用できる。マイクロニードルに含まれる第一のポリマーは、幾つかの薬物を備えたボーラス注射用の速溶性ポリマー（例えば、ＣＭＣ、キチン、キトサン、又はマルトース）であり、第二のポリマーは、継続送達用の徐溶解性（slow-dissolving）ポリマー（例えば、ＰＬＡ又はＰＬＧＡ）であり得て、そして同一又は別の活性成分であってもよい。
【００６４】
自己溶解速度の間の差異は、所望の適用例に依存して、低く、又は高くてもよい。
【００６５】
いくつかのポリマーは、異なった方法で：角度を以って、又は包絡線状に、水平に、垂直に、配置できる。
【００６６】
これらの実施態様は、二つのポリマーに対して記載されるが、また、それは、三つ又はそれ以上のポリマーに対して記載されてもよい。例えば、いくつかのポリマー又は活性成分は、マイクロニードルに含まれてもよく、並びに、いくつかのポリマー又は活性成分は、下地部分に含まれてもよい。
【００６７】
上記で記載した実施態様は、マイクロニードルに散乱した少量の薬物問題を解決する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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