(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【化１】
0005992096.tif 000366
［式中、
Ｂは、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ２−Ｃ４−アルケニレン、Ｃ２−Ｃ４−アルキニレン、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルであり、
Ｒ１及びＲ２は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル；Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、ヒドロキシル、−ＮＲ９Ｒ１０及びオキソからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されうる４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル，Ｃ１−Ｃ７−アルコキシによって場合により置換されている−（ＣＨ２）０，１，２−アリール及びＣ３−Ｃ５−シクロアルキルによって場合により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｏ−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシによって場合により置換されているＣ１−Ｃ２−アルコキシ、ヘテロシクロアルキルから選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ６及びＲ８は、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ７は、ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される］
で表される化合物。
【請求項２】
Ｂが、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ２−Ｃ４−アルケニレン、Ｃ２−Ｃ４−アルキニレンであり、
Ｒ１及びＲ２が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、ヒドロキシル及びオキソからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されうる４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、（ＣＨ２）１，２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシによって場合により置換されている−（ＣＨ２）１，２−アリールから選択され、
Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、ハロゲンによって場合により置換されているＣ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、シアノから選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されているヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが、Ｃ２−アルキレン、Ｃ２−アルケニレン、Ｃ２−アルキニレン、好ましくは、エチレン又はエテニレンからなる群より選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロシクロアルキル、好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニルを形成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、以下：
【化２】
0005992096.tif 000367
からなる群より選択され、
Ｒ５が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｏ−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ８、ハロゲンによって場合により置換されているＣ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ又はヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ６及びＲ８が、独立して、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ７が、ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、シアノから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、以下：
【化３】
0005992096.tif 000368
からなる群より選択される、請求項５又は６に記載の化合物。
【請求項８】
以下からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物：
２−［２−（２−エチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−［２−（２−エチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−［２−（２−エチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２−［２−（２−エチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
５，８−ジメチル−２−｛２−［５−ピロリジン−１−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジメチル−２−［２−（５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−［２−（５−アゼチジン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−［２−（５−アゼチジン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−メチル−３−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−キノキサリン
２−メチル−３−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−キノキサリン
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−クロロ−２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−｛２−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−［２−（５−アゼチジン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
５，７−ジメチル−２−｛２−［５−ピロリジン−１−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
５，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
６−クロロ−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
７，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
７，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−［２−（２−エチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−３−メチル−キノキサリン
６−クロロ−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−｛２−［５−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，６−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５，６，８−トリメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，７，８−トリメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
２−｛２−［５−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−クロロ−５，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
６−クロロ−５，８−ジメチル−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−シクロプロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−（（１−エチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−（２−（１−エチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−ピペリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５−エチル−８−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
６，８−ジクロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
８−クロロ−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
７−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン
５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
６，８−ジクロロ−２−｛２−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６，８−ジクロロ−２−（２−（１−（４−メトキシベンジル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−フルオロ−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン
２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
８−ブロモ−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
６，８−ジクロロ−５−メチル−２−［２−（５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
８−ブロモ−６−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−ブロモ−８−クロロ−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−８−メタンスルホニル−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
８−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
８−エチル−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
６−クロロ−８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−８−シクロプロピル−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６，８−ジカルボニトリル
６−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル
２−｛６−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝−プロパン−２−オール
２−［（Ｅ）−２−（５−アゼチジン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
６−ブロモ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
５，６−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール
６−エチル−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
１−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピロリジン−２−オン
６−クロロ−２−｛２−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５−メチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（３−メチル−アゼチジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−｛２−［５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
６−クロロ−５−メチル−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル）−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−｛２−［５−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−｛２−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−｛２−［５−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
６−クロロ−８−ジフルオロメトキシ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−｛２−［５−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
６−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−８−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−［（Ｅ）−２−（５−アゼパン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
１−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピロリジン−３−オール
６−クロロ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−８−ジフルオロメトキシ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
（（Ｒ）−１−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
５，８−ジメチル−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジメチル−２−［２−（２−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−｛２−［２−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｓ）−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−［２−（２−シクロプロピルメチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−［２−（１−シクロプロピルメチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
６−クロロ−８−（２−メトキシエトキシ）−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
４−［２−［［６−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］オキシ］エチル］モルホリン
６−クロロ−５−メチル−２−（２−（３−（ピロリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−［２−（２−シクロプロピル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−［２−（１−シクロプロピル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−｛２−［５−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−（６−クロロ−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）−１−モルホリノエタノン
（−）−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｒ）−６−クロロ−２−（２−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−５−メチル−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−５−メチル−２−（２−（３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−｛２−［５−（３−ジフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
６−クロロ−８−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−２−（２−（１−シクロプロピル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−５−メチル−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−２−（２−（１−シクロプロピル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−５−メチル−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
７−クロロ−２−（（１−（４−メトキシベンジル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル）キノキサリン
７−クロロ−２−（２−（５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）キノキサリン
６−クロロ−３−メチル−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル）−キノキサリン
６−クロロ−２−メチル−３−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル）−キノキサリン。
【請求項９】
精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、精神神経疾患状態、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、精神神経疾患状態、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、精神神経疾患状態、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか１項に定義される式Ｉの化合物の製造プロセスであって、
ｃ）式（Ｉｄ）：
【化４】
0005992096.tif 000369
で表される化合物と、
ｄ）式（４ａ）：
【化５】
0005992096.tif 000370
で表される化合物を反応させて、
式（Ｉｅ）：
【化６】
0005992096.tif 000371
［式中、ｎ及びｍは、０又は１であり、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前述の請求項に定義されるとおりである］
で表される化合物にすることを含むプロセス。
【請求項１３】
ｎ＝０及びｍ＝０である、請求項１２に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）：
【化１】
0005992096.tif 000002
［式中、
Ｂは、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ２−Ｃ４−アルケニレン、Ｃ２−Ｃ４−アルキニレン、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルであり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルによって場合により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルから選択され、Ｒ１及びＲ２は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシによって場合により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、ヒドロキシル、−ＮＲ９Ｒ１０及びオキソからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されうるアザスピロシクロアルキル、二環式環又はヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシによって場合により置換されている−（ＣＨ２）０，１，２−アリール及びＣ３−Ｃ５−シクロアルキルによって場合により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｏ−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ８、ハロゲンによって場合により置換されているＣ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、ヘテロシクロアルキルから選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ６及びＲ８は、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ７は、ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される］
で表される化合物に関する。
【０００２】
さらに、本発明は、上記化合物の製造プロセス、このような化合物を含有する医薬品、ならびに医薬品の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００３】
発明の概要
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害及び精神病などの一過性の陽性症状；感情鈍麻、注意障害及び社会的ひきこもりなどの持続性の陰性症状；ならびに認知機能障害を特徴とする進行性の破壊的な神経疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, , 28:325-33, 2000）。ここ十数年間での研究は、「ドーパミン作動性機能亢進」仮説に焦点が置かれており、これによりドーパミン系の遮断を対象とする治療的介入がもたらされた（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000）。この薬理学的アプローチは、統合失調症患者の陽性症状を改善するが、一方で、機能転帰の最良の予測指標である陰性症状及び認知症状への対応が十分ではない（Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999）。さらに、最近の抗精神病薬による処置では、その薬理学が明確でないことに関係して、体重増加、錐体外路症状又は糖及び脂質代謝への影響などの有害な副作用を伴う。
【０００４】
結論として、有効性及び安全性プロフィールが改善された新規の抗精神病薬を開発することが今なお必要とされている。非拮抗ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、フェンシクリジン（ＰＣＰ）及び関連薬剤（ケタミン）などの化合物でグルタミン酸系を遮断することによって引き起こされる精神異常作用に基づいた、統合失調症の補完モデルが１９６０年代半ばに提唱された。興味深いことに、健常者でのＰＣＰ誘導性の精神異常作用は、陽性及び陰性症状ならびに認知機能障害を併せ持つため、患者の統合失調症と非常に類似している（Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999）。
【０００５】
環状ヌクレオチドのサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及びサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、神経伝達物質、光及びホルモンなどの様々な細胞外シグナルの生物学的応答の媒介に関与する、普遍的な二次メッセンジャーである。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰ依存性キナーゼを活性化し、次いで、シナプス伝達、ニューロンの分化及び生存の制御に関与するタンパク質をリン酸化することによって、特に、中枢神経系のニューロンにおいて、様々な細胞内プロセスを制御する。
【０００６】
細胞内環状ヌクレオチドレベルの制御、ひいては環状ヌクレオチドシグナル伝達の重要な機構は、ホスホジエステラーゼによる３’，５’−リン酸ジエステル結合の加水分解を介して行われる。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ヒトにおいて、２１個の異なる遺伝子にコードされ、その各々の遺伝子がいくつかのスプライス変異体をコードする、広範に発現している酵素ファミリーである（Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725-748; Conti, M., Jin, S.L., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38; Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin. Cell Biol. 2000,12, 174-179, Manallack, D.T. et al. J. Med.Chem. 2005, 48 (10), 3449-3462）。
【０００７】
ＰＤＥファミリーは、それぞれ、環状ヌクレオチドに対する基質特異性、調節機構及び阻害剤に対する感受性が異なっている。さらに、これらは、生物、中でも、臓器の細胞さらには細胞内においても異なって局在している。これらの差に基づき、ＰＤＥファミリーは様々な生理機能において異なった関与を示す。
【０００８】
ＰＤＥ１０Ａは、１９９９年に３つの別々の研究グループにより報告された、単一の遺伝子にコードされる二重基質ＰＤＥである（Fujishige K., et al., Eur J Biochem (1999) 266(3):1118-1127, Soderling S.H., et al., ProcNatl Acad Sci USA (1999) 96(12):7071-7076, Loughney K., et al., Gene (1999) 234(1):109-117）。ＰＤＥ１０Ａは、アミノ酸配列（７７９ａａ）、組織特異的な発現パターン、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰに対する親和性、ならびに特異的及び一般的な阻害剤によるＰＤＥ活性への効果に関して、多重遺伝子ファミリーの他のメンバーとは異なっている。
【０００９】
ＰＤＥ１０Ａは、脳、特に、側坐核及び尾状核被殻で主に発現するＰＤＥファミリーの中で、最も限定分布している１つである。さらに、ＰＤＥ１０Ａは、視床、嗅球、海馬及び前頭皮質において中程度の発現レベルを示す。これらの脳領域の全てが、統合失調症及び精神病の病態生理に関係していることが示されており、このことは、ＰＤＥ１０Ａがこの破壊的な精神病において中心的な役割を担っていることを示唆している。ＰＤＥ１０Ａ転写物の発現が、中枢神経系の他に、甲状腺、下垂体、インスリン分泌膵臓細胞及び精巣などの末梢組織でも観察される（Fujishige, K. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445, Sweet, L. (2005) WO 2005/012485）。一方で、ＰＤＥ１０Ａタンパク質の発現は、腸神経節、精巣及び精巣上体精子でのみ観察されている（Coskran T.M, et al., J. Histochem. Cytochem. 2006, 54 (11), 1205-1213）。
【００１０】
線条体では、ｍＲＮＡ及びタンパク質の両方が、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）を含有する中型有棘突起ニューロンでのみ発現していることから、中枢神経系の疾患を処置するための魅力的なターゲットになっている（Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Seeger, T.F. et al., Brain Res. 2003, 985, 113-126）。線条体中型有棘ニューロンは、主要な入力部位であり、そして、哺乳類の脳の基底核回路におる情報統合の第一部位である。大脳基底核は、広範な皮質入力とドーパミン作動性シグナル伝達とを統合し、不要な又は無関係なパターンを抑制しながら、関連する運動及び認識パターンを計画、実行する、相互に連結した一連の皮質下核である（Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509-R511 (2000）。
【００１１】
相対的に特異的なＰＤＥ１０Ａ阻害剤であるパパベリン及びＰＤＥ１０Ａノックアウトマウスを使用して、この酵素の生理学及びＰＤＥ１０Ａ阻害の潜在的治療有用性が研究されている。薬理学的又は遺伝子破壊によるこの酵素の阻害は、活性の低下を引き起こし、精神運動刺激剤に対する応答を低下させる。また、阻害は、条件回避反応、すなわち、臨床的抗精神病活性の予測となる行動反応も低下させる（Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 386-396; Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 374-385）。
【００１２】
さらに、ＰＤＥ１０Ａの阻害は、統合失調症に伴う陰性症状及び認知症状を改善する可能性を持つ。実際に、パパベリンは、ＰＣＰの亜慢性処置により誘導したラット（ＮＭＤＡ受容体機能低下の典型的な動物例）において、余剰次元の移行学習の欠陥を緩和することが示された（Rodefer, J,S., et al., Eur. J. Neuroscience 2005, 2,: 1070-1076）。さらに、ＰＤＥ１０Ａ２欠損マウスで社会相互作用の増加が観察された（Sano, H. J. Neurochem. 2008, 105, 546-556）。
【００１３】
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤で処置することができる疾患としては、特に限定されないが、大脳基底核、中枢神経系のその他の部分及び他のＰＤＥ１０Ａ発現組織の機能障害によって部分的に媒介されると考えられる疾患が挙げられる。特に、ＰＤＥ１０Ａの阻害が治療効果をもたらしうる疾患を処置することができる。
【００１４】
これらの疾患としては、特に限定されないが、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、妄想性障害又は物質誘発性精神病性障害などのある種の精神病性障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害もしくは全般性不安障害などの不安障害、強迫性障害、薬物中毒、パーキンソン病もしくは下肢静止不能症候群などの運動障害、アルツハイマー病もしくは多発梗塞性認知症などの認知欠陥障害、鬱病もしくは双極性障害などの気分障害、又は精神病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）もしくは関連注意障害などの精神神経疾患状態が挙げられる。
【００１５】
本発明の化合物は、また、ｃＡＭＰシグナル伝達系を調節することにより、糖尿病及び肥満などの関連障害の処置に適する。
【００１６】
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、また、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰレベルを上昇させることによって、ニューロンがアポトーシスを誘発することを抑制するのに有用であることから、抗炎症性を有するであろう。ＰＤＥ１０Ａ阻害剤を用いて処置可能な神経変性障害としては、特に限定されないが、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中又は脊髄損傷が挙げられる。
【００１７】
癌細胞の増殖は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰによって阻害される。このように、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを上昇させることによって、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、腎細胞癌又は乳癌などの様々な固形腫瘍及び血液悪性腫瘍の処置にも使用することができる。
【００１８】
特に明記しない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を記述するために使用される様々な用語の意味及び範囲を例示し、定義するために記載する。
【００１９】
用語「式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物（compound(s) of the formula (Ia) and( Ib)）」、「式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物（compound(s) of formula (Ia) and( Ib)）」、「本発明の化合物（compound(s) of this invention）」又は「本発明の化合物（compound(s) of the present invention）」は、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物及び塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）を含む、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）によって定義される化合物の属（genus）から選択される任意の化合物を指す。
【００２０】
本明細書及び特許請求の範囲において使用されるように、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上そうでないと明確に指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【００２１】
置換基の数を指す場合、用語「１つ又は複数」は、１個の置換基から可能な最大数の置換基、すなわち、置換基による１個の水素の置換から全ての水素の置換までを意味する。
【００２２】
用語「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを示す。
【００２３】
用語「置換基」は、親分子上の水素原子と置き換わる、原子又は原子群を示す。
【００２４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、より表面的には（superficially）、フッ素、塩素及び臭素を指す。
【００２５】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子、より特定の実施態様において、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルが挙げられる。
【００２６】
用語「アルキレン」は、１〜７個の炭素原子の二価の直鎖飽和炭化水素基又は３〜７個の炭素原子の二価の分岐鎖飽和炭化水素基を示す。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、２−エチルブチレン、ペンチレン、ヘキシレンが挙げられる。
【００２７】
用語「アルケニレン」は、少なくとも１個の二重結合を有する、２〜７個の炭素原子の二価の直鎖炭化水素鎖又は３〜７個の炭素原子の二価の分岐鎖炭化水素鎖を示す。例示的なアルケニレンとしては、エテニレン、２，２−ジメチルエテニレン、プロペニレン、２−メチルプロペニレン、ブテニレン及びペンテニレンが挙げられる。
【００２８】
用語「アルキニレン」は、少なくとも１個の三重結合を有する、２〜６個の炭素原子の二価の直鎖炭化水素鎖又は３〜６個の炭素原子の二価の分岐鎖炭化水素鎖を示す。例示的なアルキニレンとしては、エチニレン、２，２−ジメチルエチニレン、プロピニレン、２−メチルプロピニレン、ブチニレン及びペンチニレンが挙げられる。
【００２９】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基に置き換えられている、アルキル基を示す。ヒドロキシアルキルの例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル又は２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
【００３０】
用語「芳香族」は、文献、特に、IUPAC - Compendium of Chemical Terminology,2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997) に定義されるような芳香族性の従来の概念を示す。
【００３１】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基を示す。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。二環式は、１個又は複数の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００３２】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で表される基を示す。アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びtert−ブトキシが挙げられる。
【００３３】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシ基に置き換えられている、アルキル基を示す。例示的なアルコキシアルキル基としては、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが挙げられる。
【００３４】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子に置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例としては、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル又はトリフルオロメチルが挙げられる。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の全てが同じ又は異なるハロゲン原子に置き換えられている、アルキル基を示す。
【００３５】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む、一価の芳香族炭素環の単環式又は二環式環系を示す。アリール部分の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００３６】
用語「アミノ」は、窒素原子と２個の水素原子を有する一価の基（−ＮＨ２によって表される）を指す。
【００３７】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子に置き換えられている、アルコキシ基を示す。ハロアルコキシルの例としては、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ、−エトキシ又は−プロポキシ、例えば、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシが挙げられる。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の全てが同じ又は異なるハロゲン原子に置き換えられている、アルコキシ基を示す。
【００３８】
用語「オキソ」は、ヘテロシクロアルキル上の置換基に関して言及する場合、酸素原子がヘテロシクロアルキル環に連結していることを意味する。従って、「オキソ」は、炭素原子上の２個の水素原子と置き換わるか、あるいは、硫黄が、酸化型、すなわち、１又は２個の酸素を有する形態で存在するように、単に硫黄に連結するかのいずれであってもよい。
【００３９】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３〜９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和単環式又は二環式環系を示す。特定の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜７個の環原子の一価の飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。
【００４０】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環の単環式又は二環式環系を示す。ヘテロアリール部分の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルが挙げられる。
【００４１】
用語「アザスピロシクロアルキル」は、１、２又は３個のＮヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素原子である、１個の原子を介して環が連結している一価の飽和７〜１１員二環式部分を指し、その結合点は、炭素原子を介していても、ヘテロ原子を介していてもよい。
【００４２】
用語「二環式環系」は、互いに縮合している２個の環を示し、これは、共通の単結合又は二重結合を介して（縮環した二環式環系）、連続した３個以上の共通の原子を介して（架橋した二環式環系）、又は共通の単一原子を介して（スピロ二環式環系）互いに縮合している。二環式環系は、飽和、部分不飽和、不飽和又は芳香族でありうる。二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含むことができる。
【００４３】
本明細書に記載の定義は、対象の用語が、単独で現れるか組み合わせで現れるかに関係なく適用される。本明細書に記載の定義に、化学的に関連する組み合わせ、例えば、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクロアルキル」又は「アルコキシアルキル」を形成することを追加してもよいことが意図される。組み合わせの最後のメンバーは、分子の残部に結合している基である。組み合わせの他のメンバーは、文字配列に関して逆の順序で、結合している基に連結しており、例えば、アリールアルキルヘテロシクロアルキルの組み合わせは、アリールによって置換されているアルキルによって置換されているヘテロシクロアルキル基を指す。
【００４４】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、薬学的に許容しうる塩を形成することができる。そのような薬学的に許容しうる塩の例は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物と生理学的に適合可能な鉱酸、例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸；あるいは、有機酸、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸との塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、そのような塩を指す。
【００４５】
本発明において、一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換し戻すことが可能な誘導体を提供できることが明らかであろう。
【００４６】
本発明は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）：
【化２】
0005992096.tif 000003
［式中、
Ｂは、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ２−Ｃ４−アルケニレン、Ｃ２−Ｃ４−アルキニレン、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルであり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルによって場合により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルから選択され、Ｒ１及びＲ２は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシによって場合により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、ヒドロキシル、−ＮＲ９Ｒ１０及びオキソからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されうるアザスピロシクロアルキル、二環式環又はヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシによって場合により置換されている−（ＣＨ２）０，１，２−アリール及びＣ３−Ｃ５−シクロアルキルによって場合により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｏ−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ８、ハロゲンによって場合により置換されているＣ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ及びヘテロシクロアルキルから選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ６及びＲ８は、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ７は、ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される］
で表される化合物に関する。
【００４７】
特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化３】
0005992096.tif 000004
で表される化合物に関する。
【００４８】
特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉｂ）：
【化４】
0005992096.tif 000005
で表される化合物に関する。
【００４９】
特定の実施態様において、本発明は、
Ｂが、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ２−Ｃ４−アルケニレン、Ｃ２−Ｃ４−アルキニレンであり、
Ｒ１及びＲ２が、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、（ＣＨ２）０，１−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルから選択され、Ｒ１及びＲ２が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、ヒドロキシル及びオキソからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されうるヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、（ＣＨ２）１，２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシによって場合により置換されている−（ＣＨ２）１，２−アリールから選択され、
Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、ハロゲンによって場合により置換されているＣ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、シアノから選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されているヘテロアリールから選択される、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物に関する。
【００５０】
特定の実施態様において、本発明は、Ｂが、Ｃ２−アルキレン、Ｃ２−アルケニレン、Ｃ２−アルキニレン、好ましくは、エチレン又はエテニレンからなる群より選択される、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物に関する。
【００５１】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロシクロアルキル、好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニルを形成する、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物に関する。
【００５２】
特定の実施態様において、本発明は、
Ｒ４が、以下：
【化５】
0005992096.tif 000006
からなる群より選択され、
Ｒ５が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｏ−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ８、ハロゲンによって場合により置換されているＣ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ又はヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ６及びＲ８が、独立して、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ７が、ヘテロシクロアルキルから選択される、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物に関する。
【００５３】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ５が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、シアノから選択される、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物に関する。
【００５４】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、以下：
【化６】
0005992096.tif 000007
からなる群より選択される、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物に関する。
【００５５】
本発明の特定の化合物は、以下からなる群より選択される：
２−［２−（２−エチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−［２−（２−エチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−［２−（２−エチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２−［２−（２−エチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ジメチル−アミン
｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ジメチル−アミン
５，８−ジメチル−２−｛２−［５−ピロリジン−１−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジメチル−２−［２−（５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−［２−（５−アゼチジン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−［２−（５−アゼチジン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
シクロプロピル−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−メチル−アミン
シクロプロピル−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−メチル−アミン
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−メチル−３−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−キノキサリン
２−メチル−３−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−キノキサリン
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７−クロロ−２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−｛２−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−［２−（５−アゼチジン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
５，７−ジメチル−２−｛２−［５−ピロリジン−１−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−エチル−メチル−アミン
５，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Ｎ−シクロプロピル−５−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）エチル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
６−クロロ−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
シクロプロピル−｛５−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−メチル−アミン
７，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
７，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−［２−（２−エチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−３−メチル−キノキサリン
シクロプロピル−｛５−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−メチル−アミン
６−クロロ−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−｛２−［５−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，６−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５，６，８−トリメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，７，８−トリメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
２−｛２−［５−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
８−クロロ−５，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
６−クロロ−５，８−ジメチル−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−シクロプロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−（（１−エチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−（２−（１−エチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−ピペリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５−エチル−８−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
６，８−ジクロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
８−クロロ−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
７−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン
５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ジエチル−アミン
シクロプロピル−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−エチル−アミン
６，８−ジクロロ−２−｛２−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６，８−ジクロロ−２−（２−（１−（４−メトキシベンジル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−フルオロ−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン
２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
８−ブロモ−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
６，８−ジクロロ−５−メチル−２−［２−（５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
８−ブロモ−６−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−ブロモ−８−クロロ−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−８−メタンスルホニル−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
８−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
８−エチル−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
６−クロロ−８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−８−シクロプロピル−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６，８−ジカルボニトリル
６−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル
２−｛６−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝−プロパン−２−オール
２−［（Ｅ）−２−（５−アゼチジン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
６−ブロモ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
５，６−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール
６−エチル−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
１−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピロリジン−２−オン
６−クロロ−２−｛２−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５−メチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（３−メチル−アゼチジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−｛２−［５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
６−クロロ−５−メチル−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル）−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−｛２−［５−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−｛２−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−｛２−［５−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
６−クロロ−８−ジフルオロメトキシ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−｛２−［５−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
シクロプロピルメチル−｛５−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−メチル−アミン
６−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−８−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−｛２−［５−（３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−［（Ｅ）−２−（５−アゼパン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
７，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
１−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピロリジン−３−オール
６−クロロ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−８−ジフルオロメトキシ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
（（Ｒ）−１−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
５，８−ジメチル−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジメチル−２−［２−（２−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−｛２−［２−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｓ）−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−［２−（２−シクロプロピルメチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−［２−（１−シクロプロピルメチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ｂ）
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
６−クロロ−８−（２−メトキシエトキシ）−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
４−［２−［［６−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］オキシ］エチル］モルホリン
６−クロロ−５−メチル−２−（２−（３−（ピロリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−［２−（２−シクロプロピル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−［２−（１−シクロプロピル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ｂ）
２−｛２−［５−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−（６−クロロ−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）−１−モルホリノエタノン
（−）−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
（Ｒ）−６−クロロ−２−（２−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−５−メチル−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−５−メチル−２−（２−（３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−｛２−［５−（３−ジフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
６−クロロ−８−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−２−（２−（１−シクロプロピル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−５−メチル−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−２−（２−（１−シクロプロピル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−５−メチル−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
７−クロロ−２−（（１−（４−メトキシベンジル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル）キノキサリン
７−クロロ−２−（２−（５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）キノキサリン
６−クロロ−３−メチル−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル）−キノキサリン
６−クロロ−２−メチル−３−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル）−キノキサリン。
【００５６】
本発明の化合物は、精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、精神神経疾患状態、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のために有用である。
【００５７】
本発明の化合物は、精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、精神神経疾患状態、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための医薬の調製のために有用である。
【００５８】
本発明の化合物は、精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、精神神経疾患状態、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のために有用である。
【００５９】
さらなる実施態様において、本発明は、精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、精神神経疾患状態、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための方法であって、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００６０】
さらなる実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造プロセスであって、
ａ）式（Ｉｄ）：
【化７】
0005992096.tif 000008
で表される化合物と、
ｂ）式（４ａ）：
【化８】
0005992096.tif 000009
で表される化合物を反応させて、式（Ｉｅ）： 
【化９】
0005992096.tif 000010
［式中、ｎ及びｍは、０又は１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、上記に定義されるとおりである］
で表される化合物にすることを含むプロセスに関する。
【００６１】
一般手順：
式１の化合物は、スキーム１に従って、典型的には接触水素化によって、化合物２から調製することができる。化合物２は、スキーム１に従って、部分構造３及び４から調製することができる。Wittig反応として一般的に知られる変換は、いくつかの方法で達成することができる。１つの方法では、ハロゲン化物４を、トリフェニルホスフィンなどの適切なホスフィンと反応させることによって活性化させる。次いで、形成されたホスホニウム塩をアルデヒド３及び適切な塩基（ｎ−ブチルリチウム、ヘキサメチルジシラザン又はＤＢＵなど）と反応させて、所望の生成物２にする。
【００６２】
【化１０】
0005992096.tif 000011
【００６３】
式３の化合物は、スキーム２に従って調製することができる：３−メチル−ブタ−２−エノイルクロリドをイソチオシアン酸ナトリウムと反応させて、３−メチル−ブタ−２−エノイルイソチオシアネート８を形成し、次いで、これを適切な置換アミン６と反応させてチオ尿素９を形成する。化合物９をヨウ化メチルなどのアルキル化剤で活性化させ、次いで、適切な置換ヒドラジン７と反応させて、トリアゾール１１を形成する。次いで、トリアゾール１１をオゾン又は過ヨウ素酸カリウム／四酸化オスミウムなどの適切な試薬で酸化して、所望のアルデヒド３を形成する。１１の形成の間に異性体が形成される場合、これらを当技術分野において公知の方法によって分離することができる。あるいは、化合物１０をヒドラジンと反応させて化合物１１ｃを形成し、これを適切な置換アルキル化剤１２でアルキル化して化合物１１ｂを形成し、次いで、記載した方法でアルデヒド３ｂに変換する。
【００６４】
【化１１】
0005992096.tif 000012
【００６５】
式１の化合物を調製するための別の方法をスキーム３に示す：当技術分野においてよく知られた方法によって、３，５−ジブロモ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール１３を適切な置換アルキル化剤１２でアルキル化して１４を形成する。例えば、Ｘがアルキルスルホン酸、ヨウ化物又は臭化物であるならば、１２を水素化ナトリウムなどの適切な塩基で脱プロトン化して、次いで、１３と反応させることができる。次いで、化合物１４をｎ−ブチルリチウムなどの適切な塩基で脱プロトン化し、ジメチルホルムアミドと反応させてアルデヒド１５を生成する。化合物２（スキーム１）について記載した方法と同じ方法でアルデヒド１５を適切な置換ハロゲン化物４と反応させて化合物１６を形成する。化合物１６を適切な置換アミン６及び適切な配位子（Xantphosなど）を使用するパラジウム触媒クロスカップリング反応において使用して、所望の化合物２を生成することができる。
【００６６】
【化１２】
0005992096.tif 000013
【００６７】
式１の化合物を調製するための別の方法をスキーム３に示す：式１７の化合物を、適切な置換アリールハロゲン化物１８及び適切な配位子（Xantphosなど）を使用するパラジウム触媒クロスカップリング反応において使用して、化合物１９を形成する。次いで、当技術分野においてよく知られた方法によって、化合物１９を化合物１に変換する。例えば、１９をパラジウムなどの適切な触媒で水素化して、化合物１を生成することができる。
【００６８】
【化１３】
0005992096.tif 000014
【００６９】
式１７の化合物は、スキーム５に従って調製することができる：ブタ−２−イノイルクロリド２０をイソチオシアン酸ナトリウムと反応させて、ブタ−２−イノイルイソチオシアネート２１を形成し、次いで、これを適切な置換アミン６と反応させて、チオ尿素２２を形成する。化合物２２をヨウ化メチルなどのアルキル化剤で活性化させ、次いで、適切な置換ヒドラジン７と反応させて、トリアゾール２４を形成する。次いで、トリアゾール１１を水酸化ナトリウムなどの適切な塩基で脱保護して、化合物１７を形成する。
【００７０】
【化１４】
0005992096.tif 000015
【００７１】
３−メチル−ブタ−２−エノイルクロリド５、イソチオシアン酸ナトリウム、３，５−ジブロモ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール１３及びブタ−２−イノイルクロリド２０は、市販されている。ハロゲン化物４及び１８、アミン６、ヒドラジン７及びアルキル化剤１２は、市販されているか又は当技術分野においてよく知られた方法によって調製することができる。
【００７２】
【化１５】
0005992096.tif 000016
【００７３】
式３の化合物を調製するための別の方法をスキーム６に示す：式６の化合物を、式２５のマスクしたアルデヒドを含有する酸塩化物と反応させて、式２６の中間体を得る。適切な方法は、アルデヒドをＸ＝Ｃｌなどのジェミナル二ハロゲン化物として保護することである。式２６の分子を適切な塩基の存在下で式７の置換ヒドラジン誘導体と反応させて、式２７ａ又は式２７ｂの中間体を得る。当技術分野においてよく知られた方法によるアルデヒドの脱保護は、式３ａ又は式３ｂの化合物を与える。
【００７４】
【化１６】
0005992096.tif 000017
【００７５】
スキーム７は、式１ｂの化合物の調製のための方法を示す：式３の化合物を、Wittig（ホスフィンを使用する）反応又はHorner-Wadsworth-Emmons（ホスホネートを使用する）反応として一般的に知られる変換で、式２８の適切なエステルと反応させて式２９のアルケンを得る。次いで、式２９のアルケンを還元及び加水分解して、式３０の酸にする。式３０の酸を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの適切なカップリング剤の存在下、適切な塩基の存在下で式３１の塩と反応させて式１ｂの化合物を得る。
【００７６】
【化１７】
0005992096.tif 000018
【００７７】
スキーム８は、式１ｃの化合物の調製のための方法を示す：式３０の酸を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの適切なカップリング剤の存在下、適切な塩基の存在下で式３２の化合物と反応させて、式３３の化合物を得る。次いで、式３３の化合物をＮ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバミン酸メチル（Burgess試薬）などの適切な脱水剤の存在下で環化して、式３４の化合物にする。次いで、式３４の化合物を適切な試薬、典型的には、塩酸などの酸又は塩基の存在下で、Dimroth転位として一般的に知られる反応で転位させて、式１ｃの化合物にする。
【００７８】
医薬組成物及び投与
別の実施態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物の使用方法を提供する。一例として、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに無毒である担体と混合することによってガレヌス投与剤形に製剤化してよい。製剤化のｐＨは、主に、化合物の特定の用途及び濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例として、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は無菌である。本化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。
【００７９】
組成物は、医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮される要因には、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知のその他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって左右され、この量は、ＰＤＥ１０を阻害し、ｃＡＭＰシグナル伝達経路を制御するための必要最少量である。例えば、そのような量は、正常細胞又は哺乳動物に全体的に毒性である量より少ない量であってよい。
【００８０】
一例として、用量あたりの非経口投与される本発明の化合物の薬学的に有効な量は、１日あたり約０．０１〜１００mg/kg患者の体重、あるいは、約０．１〜２０mg/kg患者の体重の範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５mg/kg/日であろう。別の実施態様において、錠剤及びカプセル剤などの経口単位剤形は、好ましくは、約２５〜１００mgの本発明の化合物を含有する。
【００８１】
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに病巣内（局所処置が望まれる場合）投与を含む、任意の適切な手段により投与してよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が含まれる。
【００８２】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与してよい。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有してよい。
【００８３】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は当業者によく知られており、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤は、また、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ又は複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及びその他の公知の添加物を含んでもよい。
【００８４】
適切な経口投与剤形の一例は、約９０〜３０mgの無水乳糖、約５〜４０mgのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０及び約１〜１０mgのステアリン酸マグネシウムを配合した、約２５mg、５０mg、１００mg、２５０mg又は５００mgの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末成分は、最初に互いに混合され、次に、ＰＶＰ溶液と混合される。得られた組成物は、乾燥、顆粒化、ステアリン酸マグネシウムとの混合、そして、従来の機器を使用した圧縮によって錠剤にすることができる。エアロゾル製剤の一例は、例えば、５〜４００mgの本発明の化合物を、所望であれば、等張剤（tonicifier）、例えば、塩化ナトリウムのような塩を加えた適切な緩衝液、例えば、リン酸緩衝液に溶解させることにより調製することができる。溶液は、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過することにより不純物及び混入物を除去してよい。
【００８５】
そのため、１つの実施態様は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体もしくは薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含む。さらなる実施態様において、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物又はその立体異性体もしくは薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物を含む。
【００８６】
本発明の化合物の活性を決定するために以下の試験を行った。本発明の化合物のＰＤＥ１０活性は、以前に記載された方法（Fawcett, L. et al., ProcNatl Acad Sci USA (2000) 97(7):3702-3707）と同様の、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ベースの方法を使用して決定した。
【００８７】
ヒトＰＤＥ１０Ａの完全長アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートで実施した。反応混合物５０μlは、２０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ＝７．５／１０mM ＭｇＣｌ２／０．０５mg/ml ＢＳＡ（Sigma cat. # A-7906）、５０nM ｃＧＭＰ（Sigma, cat. # G6129）及び５０nM ［３Ｈ］−ｃＧＭＰ（GE Healthcare, cat. # TRK392 S.A. 13.2Ci/mmol）、３．７５ng/ウェルのＰＤＥ１０Ａ酵素（Enzo Life Science, Lausen, Switzerland cat # SE-534）を含有し、追加で特異的な試験化合物を含有するか、又は不含とした。ある濃度範囲の潜在的阻害剤を使用して、５０％の効果をもたらす阻害剤濃度（例えば、ＩＣ５０、ＰＤＥ１０Ａ活性を５０％阻害する拮抗剤の濃度）を算出するためのデータを生成した。非特異的活性を酵素を添加せずに試験した。基質溶液（ｃＧＭＰ及び［３Ｈ］−ｃＧＭＰ）を加えて反応を開始し、室温で２０分間反応を進行させた。１８mM 硫酸亜鉛溶液中のＹＳｉ−ＳＰＡシンチレーションビーズ（GE Healthcare, cat. # RPNQ0150）（２５μl）（停止試薬）を加えて反応を停止した。１時間振とうした後、プレートを１７０ｇで１分間遠心し、ビーズを沈降させた。その後、Perkin Elmer TopCount Scintillationプレートリーダーで放射性カウントを測定した。
【００８８】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、１０μM未満、より具体的には、５μM未満、さらにより具体的には、１μM未満のＩＣ５０値を有する。以下の表にいくつかの実施例のデータを示す。
【００８９】
【表１】
0005992096.tif 000019
0005992096.tif 000020
0005992096.tif 000021
0005992096.tif 000022
【００９０】
実施例
実施例１
２−［２−（２−エチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１８】
0005992096.tif 000023
ａ）３−メチル−ブタ−２−エノイルイソチオシアネート
【化１９】
0005992096.tif 000024
脱水ジクロロメタン（１２０ml）中のチオシアン酸カリウム（１０ｇ、１０１mmol、Eq：１．００）及びヘキサエチレングリコールモノメチルエーテル（８９６mg、８３０μl、３．０２mmol、Eq：０．０３）の溶液に、０℃、アルゴン雰囲気下で、脱水ジクロロメタン（２０．０ml）中の３−メチル−ブタ−２−エノイルクロリド（１２．０ｇ、１１．２ml、１０１mmol、Eq：１．００）の溶液を１時間かけて滴下した。添加が完了した後、混合物（この時点で明褐色＆混濁）を２５℃まで放温し、さらに３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を減圧下で蒸留して、３−メチル−ブタ−２−エノイルイソチオシアネート（９．９８９ｇ／７０．２％）を黄色の液体として得た。ＧＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅｉ＝  １４１  （Ｍ）／ｂｐ：８６℃／２mbar
【００９１】
ｂ）３−メチル−ブタ−２−エン酸（ピロリジン−１−カルボチオイル）−アミド
【化２０】
0005992096.tif 000025
ベンゼン（１０．０ml）中の３−メチル−ブタ−２−エノイルイソチオシアネート（５００mg、３．５４mmol、Eq：１．００）の溶液に、ベンゼン（５．００ml）中のピロリジン（２５２mg、２９３μl、３．５４mmol、Eq：１．００）の溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、３−メチル−ブタ−２−エン酸（ピロリジン−１−カルボチオイル）−アミド（８２４mg／１１０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ２１３．１  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００９２】
ｃ）３−メチル−ブタ−２−エン酸１−メチルスルファニル−１−ピロリジン−１−イル−メタ−（Ｚ）−イリデンアミド
【化２１】
0005992096.tif 000026
テトラヒドロフラン（７ml）中の３−メチル−Ｎ−（ピロリジン−１−カルボノチオイル）ブタ−２−エンアミド（２３０mg、１．０８mmol、Eq：１．００）、炭酸ナトリウム（１２１mg、１．１４mmol、Eq：１．０５）及びヨードメタン（７６９mg、３３９μl、５．４２mmol、Eq：５）の混合物を７０℃で１８時間撹拌した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（５０〜１００％）を使用した２０ｇシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−メチル−ブタ−２−エン酸１−メチルスルファニル−１−ピロリジン−１−イル−メタ−（Ｚ）−イリデンアミド（１１９mg／４８．５％）を明黄色の液体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ２２７．１  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００９３】
ｄ）１−エチル−５−（２−メチル−プロペニル）−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化２２】
0005992096.tif 000027
ジオキサン（２０ml）中の（Ｚ）−メチルＮ−３−メチルブタ−２−エノイルピロリジン−１−カルボイミドチオエート（carbimidothioate）（１．１９ｇ、５．２６mmol、Eq：１．００）、シュウ酸エチルヒドラジン（２．３７ｇ、１５．８mmol、Eq：３）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．４４ｇ、７．１５ml、４２．１mmol、Eq：８）の混合物を１００℃まで加熱し、得られた懸濁液を１００℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（３０〜７０％）を使用した２０ｇシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−エチル−５−（２−メチル−プロペニル）−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（４４１mg／３８．１％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ２２１．０  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００９４】
ｅ）２−エチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド
【化２３】
0005992096.tif 000028
ジオキサン（２１ml）及び水（６．３ml）中の１−エチル−５−（２−メチルプロパ−１−エニル）−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４４１mg、２．００mmol、Eq：１．００）、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（３８２mg、３８２μl、６０．１μmol、Eq：０．０３）、過ヨウ素酸ナトリウム（１．７１ｇ、８．０１mmol、Eq：４）及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１８２mg、８０１μmol、Eq：０．４）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで２回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２−エチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（２６８mg／６９．２％）を暗緑色の粘性油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  １９５．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００９５】
ｆ）（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド
【化２４】
0005992096.tif 000029
アセトニトリル（２４．９ml）中の２−（クロロメチル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（WO2009/152825に記載のように調製した）（５００mg、２．５４mmol、Eq：１．００）及びトリフェニルホスフィン（６６７mg、２．５４mmol、Eq：１．００）の混合物をアルゴン雰囲気下で１８時間還流した。溶媒を蒸発させ、明桃色の固体をエーテルでトリチュレートし、固体を濾別して、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド（１．２９２ｇ、７２．５％）を明桃色の固体として得た。ＭＳ−Ｃｌ：  ｍ／ｅ＝  ４２３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００９６】
ｇ）２−［２−（２−エチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２５】
0005992096.tif 000030
テトラヒドロフラン（６ml）中の（（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１２５mg、２７２μmol、Eq：１．００）、１−エチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド（５２．９mg、２７２μmol、Eq：１．００）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１０４mg、１０３μl、６８１μmol、Eq：２．５）の混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で１８時間撹拌した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（０〜１０％）を使用した５０ｇシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−［２−（２−エチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３７mg／４０．１％）を鮮やかな黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ３３９．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００９７】
実施例２
２−［２−（２−エチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２６】
0005992096.tif 000031
メタノール（３０ml）中の２−（２−（１−エチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３３mg、９７．５μmol、Eq：１．００）及び１０％パラジウム炭素（１０．４mg、９．７５μmol、Eq：０．１）の混合物を、水素雰囲気下、２５℃で５時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、２−［２−（２−エチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３２mg／９６．４％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ３４１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００９８】
実施例３
２−［２−（２−エチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２７】
0005992096.tif 000032
【００９９】
ａ）（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド
【化２８】
0005992096.tif 000033
一般手順の実施例１ｆ）に記載される方法と同様の方法で、２−（クロロメチル）−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（WO2009/152825に記載のように調製した）（１２０mg、６１０μmol、Eq：１．００）を使用して、（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド（２４９mg、８８．９％）をオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ−Ｃｌ：  ｍ／ｅ＝  ４２３．２  （Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ：２２０．５℃
【０１００】
ｂ）２−［２−（２−エチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２９】
0005992096.tif 000034
一般手順の実施例１ｇ）に記載される方法と同様の方法で、出発物質として（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（８５mg、１８５μmol、Eq：１．００）及び１−エチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド（３６．０mg、１８５μmol、Eq：１．００）を使用して調製した。クロマトグラフィーによって、２−［２−（２−エチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２８mg／４４．７％）を鮮やかな黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ３３９．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０１】
実施例４
２−［２−（２−エチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３０】
0005992096.tif 000035
一般手順の実施例２に記載される方法と同様の方法で、２−（２−（１−エチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２４mg、７０．９μmol、Eq：１．００）を使用して調製した。濾過及び溶媒の蒸発によって、２−［２−（２−エチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１０mg／４１．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ３４１．１  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０２】
実施例５
｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ジメチル−アミン
【化３１】
0005992096.tif 000036
【０１０３】
ａ）１，１−ジメチル−３−（３−メチル−ブタ−２−エノイル）−チオ尿素
【化３２】
0005992096.tif 000037
一般手順の実施例１ｂ）に記載される方法と同様の方法で、３−メチル−ブタ−２−エノイルイソチオシアネート（２ｇ、１４．２mmol、Eq：１．００）及びＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン溶液（７．０８ml、１４．２mmol、Eq：１．００）を使用して調製した。溶媒の蒸発によって、１，１−ジメチル−３−（３−メチル−ブタ−２−エノイル）−チオ尿素（２．２３９ｇ／８４．９％）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  １８７．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０４】
ｂ）１，１，２−トリメチル−３−（３−メチル−ブタ−２−エノイル）−イソチオ尿素
【化３３】
0005992096.tif 000038
一般手順の実施例１ｃ）に記載される方法と同様の方法で、出発物質としてＮ−（ジメチルカルバモチオイル）−３−メチルブタ−２−エンアミド（２．２４ｇ、１２．０mmol、Eq：１．００）を使用して調製した。濾過及び溶媒の蒸発によって、１，１，２−トリメチル−３−（３−メチル−ブタ−２−エノイル）−イソチオ尿素（３．１７ｇ／１５４％）を赤色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ２０１．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０５】
ｃ）５−ジメチルアミノ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド
【化３４】
0005992096.tif 000039
（Ｚ）−メチルＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（３−メチルブタ−２−エノイル）カルバムイミドチオエート（２．４１ｇ、１２．０mmol、Eq：１．００）及びメチルヒドラジン（５．５４ｇ、６．３４ml、１２０mmol、Eq：１０）の混合物を１００℃で３０分間加熱した。混合物を酢酸エチルに溶解させ、水で３回、ブラインで１回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ジメチル−［１−メチル−５−（２−メチル−プロペニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン（８２４mg／３８．０％）を黄色の液体として得た。ジオキサン（４２ml）及び水（１３ml）中のＮ，Ｎ，１−トリメチル−５−（２−メチルプロパ−１−エニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（８２４mg、４．５７mmol、Eq：１．００）、４％四酸化オスミウム水溶液（８７２mg、８７２μl、１３７μmol、Eq：０．０３）、過ヨウ素酸ナトリウム（３．９１ｇ、１８．３mmol、Eq：４）及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（４１６mg、１．８３mmol、Eq：０．４）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで２回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１．０ｇの暗褐色の油状物を得た。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（０〜１０％）を使用した５０ｇシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−ジメチルアミノ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（１２７mg／６０．０％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  １５５．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０６】
ｄ）｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ジメチル−アミン
【化３５】
0005992096.tif 000040
一般手順の実施例１ｇ）に記載される方法と同様の方法で、出発物質として（（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１００mg、２１８μmol、Eq：１．００）、３−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド（３３．６mg、２１８μmol、Eq：１．００）を使用して調製した。クロマトグラフィーによって、｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ジメチル−アミン（１６mg／２４．６％）を鮮やかな黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ２９９．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０７】
実施例６
｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ジメチル−アミン
【化３６】
0005992096.tif 000041
一般手順の実施例２に記載される方法と同様の方法で、出発物質として５−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）ビニル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１６mg、５３．６μmol、Eq：１．００）を使用して調製した。濾過及び溶媒の蒸発によって、｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ジメチル−アミン（１２mg／７４．５％）を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ３０１．９  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０８】
実施例７
５，８−ジメチル−２−｛２−［５−ピロリジン−１−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３７】
0005992096.tif 000042
【０１０９】
ａ）５−（２−メチル−プロペニル）−３−ピロリジン−１−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化３８】
0005992096.tif 000043
（Ｚ）−メチルＮ−３−メチルブタ−２−エノイルピロリジン−１−カルボイミドチオエート（２．５１５ｇ、１１．１mmol、Eq：１．００）及び（２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラジン（５ｇ、３０．７mmol、Eq：２．７６）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶解させ、水で３回、ブラインで１回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、５−（２−メチル−プロペニル）−３−ピロリジン−１−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１．５９９ｇ／５２．５％）をオフホワイトのロウ状固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ２７５．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１０】
ｂ）５−ピロリジン−１−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド
【化３９】
0005992096.tif 000044
一般手順の実施例１ｅ）に記載される方法と同様の方法で、出発物質として５−（２−メチルプロパ−１−エニル）−３−（ピロリジン−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．５９９ｇ、５．８３mmol、Eq：１．００）を使用して調製した。抽出及び溶媒の蒸発によって、５−ピロリジン−１−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（１．１３４ｇ／７８．４％）を暗褐色のロウ状固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ２４９．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１１】
ｃ）５，８−ジメチル−２−｛２−［５−ピロリジン−１−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化４０】
0005992096.tif 000045
一般手順の実施例１ｇ）に記載される方法と同様の方法で、出発物質として（（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（８５mg、１８５μmol、Eq：１．００）、３−（ピロリジン−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド（５０．６mg、２０４μmol、Eq：１．１）を使用して調製した。クロマトグラフィーによって、５，８−ジメチル−２−｛２−［５−ピロリジン−１−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２０mg／２７．５％）を白色の粘性油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ３９３．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１２】
ｄ）５，８−ジメチル−２−｛２−［５−ピロリジン−１−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化４１】
0005992096.tif 000046
一般手順の実施例２に記載される方法と同様の方法で、出発物質として５，８−ジメチル−２−（２−（３−（ピロリジン−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２０mg、５１．０μmol、Eq：１．００）を使用して調製した。粗物質を５ｇシリカゲルカラムに装填し、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（０〜１０％）を使用して、５，８−ジメチル−２−｛２−［５−ピロリジン−１−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１１mg／５２．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ３９５．８  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１３】
実施例８
５，８−ジメチル−２−［２−（５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化４２】
0005992096.tif 000047
２−（２−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１３．６mg、３１．４μmol、Eq：１．００）を、ジクロロメタン（４００μl）中、トリフルオロ酢酸（１４３mg、９６．３μl、１．２６mmol、Eq：４０）及びアニソール（６１．２mg、６１．８μl、５６６μmol、Eq：１８）と共に室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和水素化ホウ素ナトリウム水溶液及びジクロロメタンで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、５，８−ジメチル−２−［２−（５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６．６mg、６７．２％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１１４】
実施例９
２−［２−（５−アゼチジン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化４３】
0005992096.tif 000048
【０１１５】
ａ）２−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化４４】
0005992096.tif 000049
実施例１ｇ）に記載される方法と同様の方法で、出発物質として３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド（２１８mg、１．１５mmol、Eq：１．００）及び（（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（５２７mg、１．１５mmol、Eq：１．００）を使用して調製した。クロマトグラフィーによって、２−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２５８mg／６７．３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ３３６．０／３３４．１  （Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ：１９９．４℃
【０１１６】
ｂ）２−［２−（５−アゼチジン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化４５】
0005992096.tif 000050
ジオキサン（１ml）中の２−（２−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２８mg、８３．８μmol、Eq：１．００）の溶液をアルゴンでパージし、次に、ナトリウムフェノキシド（１４．６mg、１２６μmol、Eq：１．５）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（xant-phos）（３．８８mg、６．７μmol、Eq：０．０８）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体／Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（３．４７mg、３．３５μmol、Eq：０．０４）及びアゼチジン（９．５７mg、１１．３μl、１６８μmol、Eq：２）を加えた。バイアルに蓋をし、マイクロ波オーブン中、１４０℃で３０分間照射した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（０〜１０％）を使用した５ｇシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−［２−（５−アゼチジン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４mg／１５．４％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ３１１．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１７】
実施例１０
２−［２−（５−アゼチジン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化４６】
0005992096.tif 000051
一般手順の実施例２に記載される方法と同様の方法で、出発物質として２−（２−（３−（アゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１０mg、３２．２μmol、Eq：１．００）を使用して調製した。濾過及び蒸発によって、２−［２−（５−アゼチジン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１５mg／１４９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ３１３．４  （Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ：１０３〜１０７℃
【０１１８】
実施例１１
シクロプロピル−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−メチル−アミン
【化４７】
0005992096.tif 000052
【０１１９】
ａ）シクロプロピル−メチル−［１−メチル−５−（２−メチル−プロペニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
【化４８】
0005992096.tif 000053
テトラヒドロフラン（３．５ml）中の３−メチル−ブタ−２−エノイルイソチオシアネート（５００mg、３．５４mmol、Eq：１．００）の溶液に、テトラヒドロフラン（３．５ml）中のＮ−メチルシクロプロパンアミン（２６４mg、３．７２mmol、Eq：１．０５）の溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌した。炭酸ナトリウム（３９４mg、３．７２mmol、Eq：１．０５）及びヨードメタン（１．０１ｇ、４４３μl、７．０８mmol、Eq：２）を加え、７０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。メチルヒドラジン（１．６３ｇ、１．８６ml、３５．４mmol、Eq：１０）を加え、混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＭＳは、生成物のピークだけを示した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（０〜４０％酢酸エチル）を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、シクロプロピル−メチル−［１−メチル−５−（２−メチル−プロペニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン（３０５mg、４１．８％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ２０７．０  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２０】
ｂ）５−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド
【化４９】
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一般手順の実施例１ｅ）に記載される方法と同様の方法で、出発物質としてＮ−シクロプロピル−Ｎ，１−ジメチル−５−（２−メチルプロパ−１−エニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１５０mg、７２７μmol、Eq：１．００）を使用して調製した。抽出及び溶媒の蒸発によって、５−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（１０５mg／８０．１％）を黒色の半固体として得た。
【０１２１】
ｃ）シクロプロピル−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−メチル−アミン
【化５０】
0005992096.tif 000055
一般手順の実施例１ｇ）に記載される方法と同様の方法で、出発物質として（（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１２７mg、２７７μmol、Eq：１．００）及び３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド（５０mg、２７７μmol、Eq：１．００）を使用して調製した。クロマトグラフィーによって、シクロプロピル−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−メチル−アミン（３０mg、３３．３％）を明黄色のロウ状固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３２５．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２２】
実施例１２
シクロプロピル−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−メチル−アミン
【化５１】
0005992096.tif 000056
一般手順の実施例２に記載される方法と同様の方法で、出発物質としてＮ−シクロプロピル−５−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）ビニル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２３mg、７０．９μmol、Eq：１．００）を使用して調製した。濾過及び溶媒の蒸発によって、シクロプロピル−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−メチル−アミン（１５mg／６４．８％）を白色のロウ状固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３２７．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２３】
実施例１３
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化５２】
0005992096.tif 000057
【０１２４】
ａ）１−メチル−５−（２−メチル−プロペニル）−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化５３】
0005992096.tif 000058
一般手順１ｄに記載される方法と同様の方法で、出発物質として３−メチル−ブタ−２−エン酸１−メチルスルファニル−１−ピロリジン−１−イル−メタ−（Ｚ）−イリデンアミド及びメチルヒドラジンを使用して調製した。抽出及び溶媒の蒸発によって、１−メチル−５−（２−メチル−プロペニル）−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（２６１mg／１０６％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ２０７．１  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２５】
ｂ）２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド
【化５４】
0005992096.tif 000059
一般手順１ｅに記載される方法と同様の方法で、出発物質として１−メチル−５−（２−メチルプロパ−１−エニル）−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．３４６ｇ、６．５２mmol、Eq：１．００）を使用して調製した。抽出及び溶媒の蒸発によって、２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（５９９mg／５０．９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  １８１．４  （Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ：６４．７℃
【０１２６】
ｃ）５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化５５】
0005992096.tif 000060
一般手順の実施例１ｇ）に記載される方法と同様の方法で、出発物質として１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド（７５mg、４１６μmol、Eq：１．００）及び（（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１９１mg、４１６μmol、Eq：１．００）を使用して調製した。クロマトグラフィーによって、シクロプロピル−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−メチル−アミン（７１mg、５２．６％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３２５．４  （Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ：１９６．４℃
【０１２７】
実施例１４
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化５６】
0005992096.tif 000061
一般手順の実施例２に記載される方法と同様の方法で、出発物質として５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６５mg、２００μmol、Eq：１．００）を使用して調製した。濾過及び溶媒の蒸発によって、シクロプロピル−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−メチル−アミン（４５mg／６８．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３２７．３  （Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ：１２６．５℃
【０１２８】
実施例１５
２−メチル−３−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−キノキサリン
【化５７】
0005992096.tif 000062
【０１２９】
ａ）（３−メチル−キノキサリン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド
【化５８】
0005992096.tif 000063
一般手順の実施例１ｆ）に記載される方法と同様の方法で、出発物質として２−（クロロメチル）−３−メチルキノキサリン（３５０mg、１．８２mmol、Eq：１．００）を使用して調製し、（３−メチル−キノキサリン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド（７２４mg、８７．６％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ４１９．５  （Ｍ−Ｃｌ＋Ｈ＋）、ｍｐ：１５５．４
【０１３０】
ｂ）２−メチル−３−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−キノキサリン
【化５９】
0005992096.tif 000064
一般手順の実施例１ｇ）に記載される方法と同様の方法で、出発物質として１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド（５０mg、２７７μmol、Eq：１．００）及び（（３−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１２６mg、２７７μmol、Eq：１．００）を使用して調製した。クロマトグラフィーによって、２−メチル−３−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−キノキサリン（５０mg、５６．２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３２１．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３１】
実施例１６
２−メチル−３−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−キノキサリン
【化６０】
0005992096.tif 000065
一般手順の実施例２に記載される方法と同様の方法で、出発物質として２−メチル−３−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）キノキサリン（４５mg、１４０μmol、Eq：１．００）を使用して調製した。濾過及び溶媒の蒸発によって、２−メチル−３−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−キノキサリン（１５mg／３３．１％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３２３．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３２】
実施例１７
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化６１】
0005992096.tif 000066
【０１３３】
ａ）５−（２−メチル−プロペニル）−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化６２】
0005992096.tif 000067
一般手順の実施例２に記載される方法と同様の方法で、（Ｚ）−メチルＮ−３−メチルブタ−２−エノイルピロリジン−１−カルボイミドチオエート（３．６９ｇ、１６．３mmol、Eq：１．００）及びＴＨＦ中の１Ｍヒドラジン（１６．３ml、１６．３mmol、Eq：１．００）を使用して調製した。クロマトグラフィーによって、５−（２−メチル−プロペニル）−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（６９５mg、２２．２％）を白色のロウ状固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  １９３．１  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３４】
ｂ）１−メチル−３−（２−メチル−プロペニル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化６３】
0005992096.tif 000068
５−（２−メチルプロパ−１−エニル）−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２２０mg、１．１４mmol、Eq：１．００）をＤＭＦ（４．５ml）に溶解させ、氷浴で０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（５４．９mg、１．３７mmol、Eq：１．２）を加えて、撹拌を３０分間続けた。ヨードメタン（３２５mg、１４３μl、２．２９mmol、Eq：２）を氷冷下で加えた。１５分後、氷浴を取り外し、撹拌を一晩続けた。水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、蒸発させた。異性体を分離して、１−メチル−３−（２−メチル−プロペニル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（５１mg、２１．６％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  １９３．１  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３５】
ｃ）１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド
【化６４】
0005992096.tif 000069
一般手順１ｅに記載される方法と同様の方法で、出発物質として１−メチル−３−（２−メチルプロパ−１−エニル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４８mg、２３３μmol、Eq：１．００）を使用して調製した。抽出及び溶媒の蒸発によって、１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（４７mg／１１２％）を明褐色の油状物として得た。
【０１３６】
ｄ）５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化６５】
0005992096.tif 000070
一般手順の実施例１ｇ）に記載される方法と同様の方法で、出発物質として１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒド（４５mg、２５０μmol、Eq：１．００）及び（（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１１５mg、２５０μmol、Eq：１．００）を使用して調製した。クロマトグラフィーによって、５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３２mg、３９．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３２５．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３７】
実施例１８
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化６６】
0005992096.tif 000071
一般手順の実施例２に記載される方法と同様の方法で、出発物質として５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２５mg、７７．１μmol、Eq：１．００）を使用して調製した。濾過及び溶媒の蒸発によって、５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２０．１mg／７９．９％）を白色のロウ状固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３２６．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３８】
実施例１９
７−クロロ−２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化６７】
0005992096.tif 000072
【０１３９】
ａ）３，５−ジブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化６８】
0005992096.tif 000073
３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．５ｇ、６．６１mmol、Eq：１．００）、ヨウ化カリウム（１１０mg、６６１μmol、Eq：０．１０）、４−メトキシベンジルクロリド（１．１４ｇ、９９０μl、７．２７mmol、Eq：１．１）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７１ｇ、２．３１ml、１３．２mmol、Eq：２．０）を、アセトニトリル（２３．０ml）中、室温で一晩撹拌した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル勾配を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、３，５−ジブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１．７９ｇ／７８．０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ３４５／６／８／５０／５１  （Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ：７５．７℃
【０１４０】
ｂ）３−ブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化６９】
0005992096.tif 000074
ジメチルホルムアミド（１２ml）中の３，５−ジブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．２６８ｇ、３．６５mmol、Eq：１．００）及びピロリジン（２７３mg、３１７μl、３．８４mmol、Eq：１．０５）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１１０℃で１８時間加熱した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（３０〜５０％）を使用した５０ｇシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（６０８mg／４９．３％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ３３８／３３９  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４１】
ｃ）１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−３−トリメチルシラニルエチニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化７０】
0005992096.tif 000075
テトラヒドロフラン（３ml）中の３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１９７mg、５８４μmol、Eq：１．００）、エチニルトリメチルシラン（１１５mg、１６４μl、１．１７mmol、Eq：２）及びトリエチルアミン（８８．７mg、１２２μl、８７６μmol、Eq：１．５）の混合物を窒素で５分間パージした。次に、ヨウ化銅（Ｉ）（１．１１mg、５．８４μmol、Eq：０．０１）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４．１mg、５．８４μmol、Eq：０．０１）及びトリフェニルホスフィン（１．５３mg、５．８４μmol、Eq：０．０１）を加え、容器に蓋をして、７５℃で１８時間加熱した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（１０〜３０％）を使用した２０ｇシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−３−トリメチルシラニルエチニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（９５mg／４５．９％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ３５５．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４２】
ｄ）３−エチニル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化７１】
0005992096.tif 000076
メタノール（３ml）中の１−（４−メトキシベンジル）−５−（ピロリジン−１−イル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（９５mg、２６８μmol、Eq：１．００）及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．１ml）の混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３−エチニル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（８３mg／１１０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ２８３．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４３】
ｅ）１−エトキシカルボニル−３−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素
【化７２】
0005992096.tif 000077
ジオキサン（７０ml）中の４−クロロピリジン−２−アミン（２．１６ｇ、１６．８mmol、Eq：１．００）の溶液に、２５℃で、Ｏ−エチルカルボンイソチオシアナチデート（carbonisothiocyanatidate）（２．２ｇ、１．９ml、１６．８mmol、Eq：１．００）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄して、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１−エトキシカルボニル−３−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（４．０２ｇ／９２．１％）を緑色のロウ状固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ２５７．９  （Ｍ−Ｈ＋）
【０１４４】
ｆ）７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
【化７３】
0005992096.tif 000078
エタノール（８０ml）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（５．３５ｇ、７７．０mmol、Eq：５）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（５．９７ｇ、８．０７ml、４６．２mmol、Eq：３）の混合物を２５℃で数分間撹拌し、次に、混合物を１−エトキシカルボニル−３−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（４．０ｇ、１５．４mmol、Eq：１．００）に加え、得られた混合物を２．５日還流した（週末にかけて）。粗物質をＳｉＯ２に装填し、溶離剤として酢酸エチル（１００％）を使用した２０ｇＳｉＯ２カラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（２．０３ｇ／７８．２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  １６９．１  （Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ：１８９〜１９０℃
【０１４５】
ｇ）２−ブロモ−７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化７４】
0005992096.tif 000079
アセトニトリル（２９．４ml）中の臭化銅（ＩＩ）（１．４３ｇ、６．３９mmol、Eq：１．１）及び亜硝酸tert−ブチル（７３３mg、８４５μl、６．３９mmol、Eq：１．１）の溶液（暗緑色）を７５℃まで加熱し、次に、７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（９８０mg、５．８１mmol、Eq：１．００）を少しずつ加えた。得られた混合物を７５℃で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で３回洗浄して、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質をＳｉＯ２に装填し、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（１０〜４０％）を使用した２０ｇＳｉＯ２カラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−ブロモ−７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４３４mg／３２．１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ２３０  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４６】
ｈ）７−クロロ−２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化７５】
0005992096.tif 000080
テトラヒドロフラン（２ml）中の３−エチニル−１−（４−メトキシベンジル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７５mg、２６６μmol、Eq：１．００）、２−ブロモ−７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６７．９mg、２９２μmol、Eq：１．１）及びトリエチルアミン（４０．３mg、５５．５μl、３９８μmol、Eq：１．５）の混合物をアルゴンでパージし、次に、ヨウ化銅（Ｉ）（１．０１mg、５．３１μmol、Eq：０．０２）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３．７３mg、５．３１μmol、Eq：０．０２）及びトリフェニルホスフィン（１．３９mg、５．３１μmol、Eq：０．０２）を加え、容器に蓋をして、７５℃で１８時間加熱した。出発物質がまだ残っていた。混合物を冷却し、アルゴンでパージして、さらなるヨウ化銅（Ｉ）（１．０１mg、５．３１μmol、Eq：０．０２）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３．７３mg、５．３１μmol、Eq：０．０２）及びトリフェニルホスフィン（１．３９mg、５．３１μmol、Eq：０．０２）を加え、混合物を再度７５℃で一晩撹拌した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（０〜１０％）を使用した２０ｇシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７−クロロ−２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３３mg／２６．８％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ４３４．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４７】
実施例２０
２−｛２−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化７６】
0005992096.tif 000081
【０１４８】
ａ）５−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド
【化７７】
0005992096.tif 000082
一般手順の実施例８ａ）に記載される方法と同様の方法で、出発物質として３，５−ジブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１５０mg、４３２μmol、Eq：１．００）を使用して調製した。抽出及び溶媒の蒸発によって、１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（１５０mg／１１７％）を暗緑色の油状物として得た。
【０１４９】
ｂ）２−｛２−［５−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化７８】
0005992096.tif 000083
一般手順の実施例１ｇ）に記載される方法と同様の方法で、出発物質として３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド（５０mg、１６９μmol、Eq：１．００）及び（（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（７７．５mg、１６９μmol、Eq：１．００）を使用して調製した。クロマトグラフィーによって、２−｛２−［５−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５０mg、３５．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４４２．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５０】
ｃ）２−｛２−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化７９】
0005992096.tif 000084
一般手順の実施例９に記載される方法と同様の方法で、出発物質として２−（２−（３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５５mg、１２５μmol、Eq：１．００）及びピロリジン（１７．８mg、２０．７μl、２５０μmol、Eq：２）を使用して調製した。クロマトグラフィーによって、２−｛２−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２３mg、４２．８％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４３１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５１】
ｄ）２−｛２−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化８０】
0005992096.tif 000085
一般手順の実施例２に記載される方法と同様の方法で、出発物質として２−（２−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２１mg、４８．８μmol、Eq：１．００）を使用して調製した。濾過及び溶媒の蒸発によって、２−｛２−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１７mg／８０．６％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４３３．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５２】
実施例２１
２−［２−（５−アゼチジン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化８１】
0005992096.tif 000086
【０１５３】
ａ）５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド
【化８２】
0005992096.tif 000087
テトラヒドロフラン（５ml）中の３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５００mg、２．０８mmol、Eq：１．００）の溶液に、アルゴン雰囲気下、−４５℃で、ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１．５６ml、２．４９mmol、Eq：１．２）を滴下した。得られた混合物を−４５℃で３０分間撹拌し、次に、−７０℃まで冷却した。次に、ジメチルホルムアミド（１９７mg、２０９μl、２．７mmol、Eq：１．３）を滴下した。１５分後、氷浴を取り外し、２５℃に達するまで混合物を放置した。混合物を２５℃でさらに２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出して、有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（２１８mg／５５．３％）を橙色の半固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  １８９  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５４】
ｂ）２−［２−（５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化８３】
0005992096.tif 000088
テトラヒドロフラン（１２ml）中の３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド（１９３mg、１．０２mmol、Eq：１．００）、（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（４６６mg、１．０２mmol、Eq：１．００）及びＤＢＵ（３８７mg、３８３μl、２．５４mmol、Eq：２．５）の混合物を、アルゴン雰囲気下、２５℃で１８時間撹拌した。クロマトグラフィーによって、２−［２−（５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１６１mg／４７．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３３４／３３６  （Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ：２７７．４℃
【０１５５】
ｃ）２−［２−（５−アゼチジン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化８４】
0005992096.tif 000089
ジオキサン（２．１１ml）中の２−（２−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５９mg、１７７μmol、Eq：１．００）の溶液をアルゴンでパージし、次に、アゼチジン（１５．１mg、１７．８μl、２６５μmol、Eq：１．５）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８．１７mg、１４．１μmol、Eq：０．０８）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（７．３１mg、７．０６μmol、Eq：０．０４）及びナトリウムフェノラート（２０．５mg、１７７μmol、Eq：１．００）を加えた。バイアルに蓋をし、マイクロ波オーブン中、１４０℃で６０分間照射した。クロマトグラフィーによって、２−［２−（５−アゼチジン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５mg／２７．４％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３１１．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５６】
ｄ）２−［２−（５−アゼチジン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化８５】
0005992096.tif 000090
メタノール（１５ml）中の２−（２−（３−（アゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５mg、４８．３μmol、Eq：１．００）及び１０％パラジウム炭素（５．１４mg、４．８３μmol、Eq：０．１）の混合物を、水素雰囲気下、２５℃で６時間撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させて、２−［２−（５−アゼチジン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１４．３mg／９４．７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３１３．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５７】
実施例２２
５，７−ジメチル−２−｛２−［５−ピロリジン−１−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化８６】
0005992096.tif 000091
【０１５８】
ａ）５，７−ジメチル−２−｛２−［５−ピロリジン−１−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化８７】
0005992096.tif 000092
テトラヒドロフラン（３．３６ml）中の３−（ピロリジン−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド（５４mg、２１８μmol、Eq：１．００）、（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（９９．８mg、２１８μmol、Eq：１．００）及び２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（８２．８mg、５４４μmol、Eq：２．５）の混合物を、アルゴン雰囲気下、２５℃で１８時間撹拌した。クロマトグラフィーによって、５，７−ジメチル−２−｛２−［５−ピロリジン−１−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２０mg／２３．４％）を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３９３．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５９】
ｂ）５，７−ジメチル−２−｛２−［５−ピロリジン−１−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化８８】
0005992096.tif 000093
メタノール（１５ml）中の５，７−ジメチル−２−（２−（３−（ピロリジン−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１９mg、４８．４μmol、Eq：１．００）及び１０％パラジウム炭素（５．１５mg、４．８４μmol、Eq：０．１）の混合物を、水素雰囲気下、２５℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、５，７−ジメチル−２−｛２−［５−ピロリジン−１−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１９mg／９９．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３９５．５  （Ｍ＋Ｈ＋）、ｍｐ：１８０．２℃
【０１６０】
実施例２３
｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−エチル−メチル−アミン
【化８９】
0005992096.tif 000094
メタノール（１ml）中の５−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）ビニル）−Ｎ−エチル−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（７mg、２２．４μmol、Eq：１．００）及び１０％パラジウム炭素（４．７７mg、４．４８μmol、Eq：０．２）の混合物を、水素雰囲気下、２５℃で１４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１／ＵＶ２５４nm）は、反応の完了を示した（スポットツースポット）。パラジウムを濾別し、濾液を蒸発させて、シリカゲルに装填した。溶離剤として酢酸エチル／メタノール（０〜１０％ＭｅＯＨ）を使用した１０ｇＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−エチル−メチル−アミン（３．５mg、４９．７％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１６１】
実施例２４
５，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化９０】
0005992096.tif 000095
メタノール（１０．０ml）中の５，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６５mg、２００μmol、Eq：１．００）及び１０％パラジウム炭素（４２．６mg、４０．１μmol、Eq：０．２）の混合物を、水素雰囲気下、２５℃で１４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１／ＵＶ２５４nm）は、反応の完了を示した（スポットツースポット）。パラジウムを濾別し、濾液を蒸発させ、高真空下で乾燥させて、５，７−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３４mg、５２％）を粘性油状物として得た。
【０１６２】
実施例２５
Ｎ−シクロプロピル−５−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）エチル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
【化９１】
0005992096.tif 000096
メタノール（３．５ml）中のＮ−シクロプロピル−５−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）ビニル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２３mg、７０．９μmol、Eq：１．００）及び１０％パラジウム炭素（７．５５mg、７．０９μmol、Eq：０．１）の混合物を、水素雰囲気下、２５℃で１４時間撹拌した。パラジウムを濾別し、粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（０〜１０％メタノール）を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−シクロプロピル−５−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）エチル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１５mg、６４．８％）を白色のロウ状固体として得た。
【０１６３】
実施例２６
６−クロロ−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化９２】
0005992096.tif 000097
【０１６４】
ａ）Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン
【化９３】
0005992096.tif 000098
７０％過塩素酸水溶液（４．３４ｇ、２．６ml、４３．２mmol、Eq：４．１２）を、０℃で、ＴＨＦ（４ml）中のエチルＮ−メシチルスルホニルオキシアセトイミデート（２．９９ｇ、１０．５mmol、Eq：１．００）に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（６０ml）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml＋２×１０ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１６５】
ｂ）２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸１−アミノ−５−クロロピリジン−２（１Ｈ）−イミニウム
【化９４】
0005992096.tif 000099
先の工程で調製したＣＨ２Ｃｌ２中のＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（２．１４ｇ、９．９６mmol、Eq：１．００）の新しい溶液を、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中の５−クロロピリジン−２−アミン（１．２８ｇ、９．９６mmol、Eq：１．００）の溶液に滴下した。懸濁液を２０分間撹拌し、次に、濾過した。残渣をＤＣＭで洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物（２．５ｇ、７３％）を白色の粉末として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  １４４．０３  （Ｍ−ＭｓＯ＋Ｈ＋）
【０１６６】
ｃ）６−クロロ−２−（クロロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化９５】
0005992096.tif 000100
ＤＭＦ（５．００ml）中の２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸１−アミノ−５−クロロピリジン−２（１Ｈ）−イミニウム（５００mg、１．４５mmol、Eq：１．００）、２−クロロアセチルクロリド（１７２mg、１２２μl、１．５３mmol、Eq：１．０５）及びピリジン（２４２mg、２４７μl、３．０５mmol、Eq：２．１）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を２０mlの半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、油状物まで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物（６８mg、２３％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ２０２．１  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６７】
ｄ）（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド
【化９６】
0005992096.tif 000101
実施例１ｆ）と同様にして、６−クロロ−２−（クロロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（９８mg、４８５μmol、Eq：１．００）から、所望の生成物（２２５mg、７５％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ４２８．３（Ｍ−Ｃｌ＋Ｈ＋）
【０１６８】
ｅ）６−クロロ−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化９７】
0005992096.tif 000102
実施例１ｇ）と同様にして、（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１７０mg、３６６μmol、Eq：１．００）及び１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド（６６．０mg、３６６μmol、Eq：１．００）から、所望の生成物を調製した。所望の生成物１１０mg（９１％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝３３０．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６９】
ｆ）６−クロロ−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化９８】
0005992096.tif 000103
ＥｔＯＡｃ（５ml）中の６−クロロ−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５０mg、１５２μmol、Eq：１．００）及び５％Ｐｄ−Ｂａ２ＳＯ４（１５０mg）の懸濁液を水素（１atm）下で２時間撹拌した。混合物をCeliteで濾過し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（７．７mg、１５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝３３１．９  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７０】
実施例２７
６−クロロ−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化９９】
0005992096.tif 000104
実施例２６と同様にして、５−クロロ−６−メチルピリジン−２−アミンから、生成物（６．９mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝３４６．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７１】
実施例２８
６−クロロ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１００】
0005992096.tif 000105
実施例２６と同様にして、出発物質として５−クロロ−６−メチルピリジン−２−アミン（工程ｂ）及び１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（工程ｅ）を使用し、生成物（７mg）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝３４６．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７２】
実施例２９
５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１０１】
0005992096.tif 000106
【０１７３】
ａ）６−クロロ−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１０２】
0005992096.tif 000107
実施例２６の工程ｂ〜ｅと同様にして、５−クロロ−６−メチルピリジン−２−アミンから、生成物（３６mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝３４４．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７４】
ｂ）５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１０３】
0005992096.tif 000108
エタノール（３ml）中の６−クロロ−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５mg、１４．５μmol、Eq：１．００）、パラジウム炭素（１０．０mg、９４．０μmol、Eq：６．４６）及びトリエチルアミン（０．０２ml）の混合物を水素（１atm）下で１時間撹拌した。混合物をCeliteで濾過し、次に、油状物まで濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５ml）に溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３（５０mg）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次に、Celiteで濾過し、濃縮して、所望の生成物（５mg）を無色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝３１２．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７５】
実施例３０
シクロプロピル−｛５−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−メチル−アミン
【化１０４】
0005992096.tif 000109
テトラヒドロフラン（２．３ml）中の３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド（４５mg、２５０μmol、Eq：１．００）の溶液に、（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１１５mg、２５０μmol、Eq：１．００）及びＤＢＵ（９５．０mg、９４．１μl、６２４μmol、Eq：２．５）を加えた。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡＣ  １：１／ＵＶ２５４nm）は、出発物質が残っていないことと新たな生成物のスポットを示した。また、ＭＳも生成物のピークを示した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（１：１）を使用した２０ｇシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、シクロプロピル−｛５−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−メチル−アミン（３０mg、３７％）を明黄色のロウ状固体として得た。
【０１７６】
実施例３１
７，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１０５】
0005992096.tif 000110
所望の生成物（１２．２mg）を、５−ブロモ−３，４−ジメチルピリジン−２−アミンから、実施例２９と同様にして明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３２８．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７７】
実施例３２
７，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１０６】
0005992096.tif 000111
【０１７８】
ａ）６−ブロモ−７，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１０７】
0005992096.tif 000112
実施例２６の工程ａ〜ｅと同様にして、出発物質として５−ブロモ−３，４−ジメチルピリジン−２−アミン（工程ｂ）及び１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（工程ｅ）を使用し、所望の生成物（２６mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４０４．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７９】
ｂ）７，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１０８】
0005992096.tif 000113
実施例２９ｂと同様にして、６−ブロモ−７，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンから、所望の生成物（１０．１mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３２６．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８０】
実施例３３
２−［２−（２−エチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−３−メチル−キノキサリン
【化１０９】
0005992096.tif 000114
２−（２−（１−エチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−３−メチルキノキサリン（１０mg、２９．９μmol、Eq：１．００）を、酢酸エチル（６ml）中、触媒として５％Ｐｄ−Ｂａ２ＳＯ４（３mg、３０．８μmol、Eq：１．００）を使用し、水素雰囲気中で撹拌した。混合物を室温で合計１２時間撹拌した。ＴＬＣは、ほぼ完全に変換されたことを示した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（０〜５％メタノール）を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−［２−（２−エチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−３−メチル−キノキサリン（３．２mg、３１．８％）をオフホワイトの半固体として得た。
【０１８１】
実施例３４
シクロプロピル−｛５−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−メチル−アミン
【化１１０】
0005992096.tif 000115
Ｎ−シクロプロピル−５−（２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ビニル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１０mg、３０．８μmol、Eq：１．００）を、酢酸エチル（６ml）中、触媒として５％Ｐｄ−Ｂａ２ＳＯ４（３mg、３０．８μmol、Eq：１．００）を使用し、水素雰囲気中で撹拌した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応しなかった。１０％パラジウム活性炭（５mg、３０．８μmol、Eq：１．００）を加え、撹拌を４時間続けた。ＴＬＣは、新たな生成物を示したが、出発物質はまだ残っていた。１０％パラジウム活性炭（４mg、３０．８μmol、Eq：１．００）を加えて、再度撹拌を４時間続けた。ＴＬＣは、ほぼ完全に変換されたことを示した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（０〜５％メタノール）を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、シクロプロピル−｛５−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−メチル−アミン（８．４mg、８３．５％）をオフホワイトの半固体として得た。
【０１８２】
実施例３５
６−クロロ−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１１１】
0005992096.tif 000116
【０１８３】
ａ）５−クロロ−３，６−ジメチルピリジン−２−アミン
【化１１２】
0005992096.tif 000117
ＮＣＳ（３．２８ｇ、２４．６mmol、Eq：１．００）を、１５℃で、酢酸エチル（１３０mL）中の３，６−ジメチルピリジン−２−アミン（３ｇ、２４．６mmol、Eq：１．００）の溶液に一度に加えた。温度を２０〜２４℃で１時間維持した。赤色の混合物を一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾液を４０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ml）及びブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に、油状物まで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（７０ｇＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン）によって精製して、５−クロロ−３，６−ジメチルピリジン−２−アミン（１．１６ｇ、３０．２％）を明るい黄褐色の生成物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  １５７．１  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８４】
ｂ）６−クロロ−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１１３】
0005992096.tif 000118
出発物質として５−クロロ−３，６−ジメチルピリジン−２−アミンを使用し、実施例２６の工程ｂ〜ｅと同様にして、生成物（８７mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３５８．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８５】
実施例３６
６−クロロ−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１１４】
0005992096.tif 000119
【０１８６】
実施例３７
５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１１５】
0005992096.tif 000120
実施例２９ｂと同様にして、（Ｅ）−６−クロロ−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンから、生成物（３５mg、９１．１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３２６．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８７】
実施例３８
６−クロロ−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１１６】
0005992096.tif 000121
酢酸エチルを（Ｅ）−６−クロロ−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１５mg）に加えた。パラジウム（５重量％）硫酸バリウム（２０mg）を加えた。混合物を水素雰囲気下で５時間撹拌し、次に、Celiteで濾過した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（１０．２mg、６７．８％）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３６０．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８８】
実施例３９
２−｛２−［５−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１１７】
0005992096.tif 000122
【０１８９】
ａ）２−｛（Ｅ）−２−［５−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１１８】
0005992096.tif 000123
実施例８７ａ）に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−２−オンの代わりに３−フルオロアゼチジン塩酸塩（２６．７mg、２３９μmol、Eq：２）を使用し調製して、２−｛（Ｅ）−２−［５−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１２．３mg、３１．３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３２９．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９０】
ｂ）２−｛２−［５−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１１９】
0005992096.tif 000124
実施例８７ｂ）に記載される方法と同様の方法で、（Ｅ）−２−（２−（３−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１０mg、３０．５μmol、Eq：１．００）から調製して、２−｛２−［５−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１０．１mg、１００％）をオフホワイトのロウ状固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３３１．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９１】
実施例４０
５，６−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１２０】
0005992096.tif 000125
【０１９２】
ａ）（Ｅ）−５，６−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１２１】
0005992096.tif 000126
実施例２６（工程ａ〜ｅ）と同様にして、５，６−ジメチルピリジン−２−アミンから、生成物（５５mg）を黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３２４．１９  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９３】
ｂ）５，６−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１２２】
0005992096.tif 000127
（Ｅ）−５，６−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４５mg）及びＰｄ／Ｃ（５mg）を、酢酸（０．７ml）中、水素下で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、生成物（４５mg、９９．４％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３２６．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９４】
実施例４１
５，６，８−トリメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１２３】
0005992096.tif 000128
【０１９５】
ａ）（Ｅ）−５，６，８−トリメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１２４】
0005992096.tif 000129
実施例２６（工程ａ〜ｅ）と同様にして、３，５，６−トリメチルピラジン−２−アミンから、生成物（５５mg）を黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３３９．２０  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９６】
ｂ）５，６，８−トリメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１２５】
0005992096.tif 000130
（Ｅ）−５，６，８−トリメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４５mg、９９．４％）及びＰｄ／Ｃ（５mg）を、酢酸（０．７ml）中、水素下で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、生成物（２５mg）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３４１．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９７】
実施例４２
５，７，８−トリメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化１２６】
0005992096.tif 000131
【０１９８】
ａ）（Ｅ）−５，７，８−トリメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化１２７】
0005992096.tif 000132
実施例２６（工程ａ〜ｅ）と同様にして、２，５，６−トリメチルピリミジン−４−アミンから、生成物（３５mg）を黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３３９．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９９】
ｂ）５，７，８−トリメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化１２８】
0005992096.tif 000133
（Ｅ）−５，７，８−トリメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（３２mg）及びＰｄ／Ｃ（１０mg）を、エタノール（０．４ml）中、水素下で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、生成物（２０mg、６２．５％）を白色のロウ状固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３４１．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２００】
実施例４３
２−｛２−［５−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１２９】
0005992096.tif 000134
【０２０１】
ａ）２−｛（Ｅ）−２−［５−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１３０】
0005992096.tif 000135
実施例８７ａ）に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−２−オンの代わりに３−メトキシピロリジン（２４．２mg、２３９μmol、Eq：２）を使用し調製して、２−｛（Ｅ）−２−［５−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１５．４mg、３６．３％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３５５．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０２】
ｂ）２−｛２−［５−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１３１】
0005992096.tif 000136
実施例８７ｂ）に記載される方法と同様の方法で、（Ｅ）−２−（２−（３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１３．５mg、３８．１μmol、Eq：１．００）から調製して、２−｛２−［５−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４．７mg、３４．６％）をオフホワイトの半固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３５７．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０３】
実施例４４
８−クロロ−５，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化１３２】
0005992096.tif 000137
実施例２６と同様にして、５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−アミンから、生成物（６．６mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３６１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０４】
実施例４５
５，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化１３３】
0005992096.tif 000138
実施例２９ｂと同様にして、８−クロロ−５，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンから、生成物（７．１mg、３１．２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３２７．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０５】
実施例４６
６−クロロ−５，８−ジメチル−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−シクロプロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１３４】
0005992096.tif 000139
【０２０６】
ａ）２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸１−アミノ−５−クロロ−３，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−イミニウム
【化１３５】
0005992096.tif 000140
実施例２６ｂと同様にして、５−クロロ−３，６−ジメチルピリジン−２−アミンから、生成物（１．５ｇ、５４．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  １６９．２  （Ｍ＋）、ｍ／ｚ  ＝  １９９．３  （Ｍ−）
【０２０７】
ｂ）２−（６−クロロ−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化１３６】
0005992096.tif 000141
２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸１−アミノ−５−クロロ−３，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−イミニウム（１００mg、２６９μmol、Eq：１．００）を、メタノール（２ml）中の２−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エチル（３８．２mg、２６９μmol、Eq：１．００）の溶液に加えた。２Ｎ ＫＯＨ水溶液（２００μl、４００μmol、Eq：１．４９）を加え、黄色の混合物を、大気下、室温で１時間撹拌した。１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（４ml、４mmol、Eq：１４．９）及びテトラヒドロフラン（８ml）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発性の有機溶媒を蒸発させ、水（１０ml）を加え、混合物をジエチルエーテル（１０ml）で洗浄した。水相を２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、次に、酢酸エチル（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、濃縮して、所望の生成物（７０mg、９８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ２６６．１  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０８】
ｃ）６−クロロ−５，８−ジメチル−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−シクロプロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１３７】
0005992096.tif 000142
塩化オキサリル（２９０mg、２００μl、２．２８mmol、Eq：８．６７）を、ジクロロメタン（２ml）中の２−（６−クロロ−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸（７０mg、２６３μmol、Eq：１．００）に加え、０．００２mlのジメチルホルムアミドを加えて、混合物を３０分間撹拌した。混合物を油状物まで濃縮した。残渣をアセトン（２mL）に溶解させ、チオシアン酸カリウム（３０．７mg、３１６μmol、Eq：１．２）を加えた。白色の懸濁液を３０分間撹拌し、次に、濾過した。濾液を油状物まで濃縮した。残渣をトルエン（２mL）に溶解させた。ピロリジン（２２．５mg、３１６μmol、Eq：１．２）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を油状物まで濃縮した。残渣をテトラヒドロフランに溶解させ、炭酸セシウム（１７２mg、５２７μmol、Eq：２）及びヨードメタン（１８７mg、１．３２mmol、Eq：５）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を濾過し、油状物まで濃縮した。残渣をメチルヒドラジン（２mL）に溶解させ、１００℃で１時間加熱した。水（１０ml）を加え、混合物をジクロロメタン（３×１０ml）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（９．８mg、１０％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３７２．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０９】
実施例４７
２−（（１−エチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１３８】
0005992096.tif 000143
【０２１０】
ａ）３，５−ジブロモ−１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化１３９】
0005992096.tif 000144
３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．５ｇ、１１．０mmol、Eq：１．００）をジメチルホルムアミド（３１．８ml）に溶解して、水素化ナトリウム（５２９mg、鉱油中６０％分散物、１３．２mmol、Eq：１．２）をゆっくり加えた。メタンスルホン酸エチル（２．７４ｇ、２．２７ml、２２．０mmol、Eq：２）を反応物に加え、混合物を、マイクロ波オーブン中、１００℃で６０分間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させて、３，５−ジブロモ−１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（２．５４ｇ、９０．４％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ２５５．９  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１１】
ｂ）３−ブロモ−１−エチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化１４０】
0005992096.tif 000145
ジメチルホルムアミド（４ml）中の３，５−ジブロモ−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４６２mg、１．８１mmol、Eq：１．００）及びピロリジン（１３５mg、１５７μl、１．９mmol、Eq：１．０５）の混合物を、マイクロ波オーブン中、１１０℃で４０分間加熱した。溶媒を蒸発させて、５７８mgの橙色の油状物を得た。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（０〜１０％）を使用した２０ｇシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−１−エチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（２４０mg、５４％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ２４５／２４７  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１２】
ｃ）１−エチル−５−ピロリジン−１−イル−３−トリメチルシラニルエチニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化１４１】
0005992096.tif 000146
テトラヒドロフラン（３．６５ml）中の３−ブロモ−１−エチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２４０mg、９７９μmol、Eq：１．００）、エチニルトリメチルシラン（１９２mg、２７５μl、１．９６mmol、Eq：２）及びトリエチルアミン（１４９mg、２０５μl、１．４７mmol、Eq：１．５）の混合物を窒素で５分間パージした。次に、ヨウ化銅（Ｉ）（１．８６mg、９．７９μmol、Eq：０．０１）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（６．８７mg、９．７９μmol、Eq：０．０１）及びトリフェニルホスフィン（２．５７mg、９．７９μmol、Eq：０．０１）を加え、容器に蓋をして、１２０℃で１日加熱した。さらなるヨウ化銅（Ｉ）（１．８６mg、９．７９μmol、Eq：０．０１）、トリフェニルホスフィン（２．５７mg、９．７９μmol、Eq：０．０１）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（６．８７mg、９．７９μmol、Eq：０．０１）及びエチニルトリメチルシラン（１９２mg、２７５μl、１．９６mmol、Eq：２）を加えたら、バイアルをアルゴンでパージし、再度蓋をして、１２０℃でもう一日撹拌した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（１０〜３０％）を使用した２０ｇシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−エチル−５−ピロリジン−１−イル−３−トリメチルシラニルエチニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１２２mg、４７．５％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ２６３．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１３】
ｄ）１−エチル−３−エチニル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化１４２】
0005992096.tif 000147
メタノール（３ml）及び１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．１ml）中の１−エチル−５−（ピロリジン−１−イル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１２２mg、４６５μmol、Eq：１．００）の混合物を、アルゴン雰囲気下、２５℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−エチル−３−エチニル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（７９mg、８９．３％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  １９１．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１４】
ｅ）エチル−Ｎ−［（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）カルバモチオイル］カルバメート
【化１４３】
0005992096.tif 000148
ジオキサン（１５０ml）中の３，６−ジメチル−ピラジン−２−イルアミン（５ｇ、４０．６５mmol）の溶液に、２５℃で、エトキシカルボニルイソチオシアネート（４．７５ml、４０．６５mmol）を加え、反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、水（２回）及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、エチル−Ｎ−［（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）カルバモチオイル］カルバメート（１０ｇ、９６．７３％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ２５５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１５】
ｆ）５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン
【化１４４】
0005992096.tif 000149
エタノール（２００ml）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．６８ｇ、１９６．８５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０．６ml、１１８．１１mmol）の混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次に、この混合物に、エチル−Ｎ−［（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）カルバモチオイル］カルバメート（１０ｇ、３９．３７mmol）を加え、得られた混合物を還流下で１６時間加熱した。得られた混合物を水（１００ml）で希釈し、１０分間撹拌して、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。このように得られた粗物質をヘキサンでトリチュレートして、５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン（２．４ｇ、７１．８７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  １６４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１６】
ｇ）２−ブロモ−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１４５】
0005992096.tif 000150
ブロモホルム（７６．２ml、８７２．１７mmol）中の５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン（２．４ｇ、１４．７１mmol）、亜硝酸ナトリウム（１０．１５ｇ、１４７．０８mmol）及び臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（８ｇ、２９．４２mmol）の混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次に、この混合物に、ジクロロ酢酸（２．４３ml、２９．４２mmol）を加え、反応混合物を２５℃でさらに２０時間撹拌した（反応フラスコをアルミホイルで巻いて光から混合物を保護した）。水（１００ml）を反応混合物に加え、次に、これを２５℃で３０分間撹拌し、最後にジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。このように得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（２０％）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ブロモ−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４．８ｇ、７４．７２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ２２７  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１７】
ｈ）２−（（１−エチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１４６】
0005992096.tif 000151
ジオキサン（２．１１ml）中の１−エチル−３−エチニル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７９mg、４１５μmol、Eq：１．００）、２−ブロモ−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１０４mg、４５７μmol、Eq：１．１）及びトリエチルアミン（６３．０mg、８６．８μl、６２３μmol、Eq：１．５）の混合物をアルゴンでパージし、次に、ヨウ化銅（Ｉ）（１．５８mg、８．３１μmol、Eq：０．０２）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５．８３mg、８．３１μmol、Eq：０．０２）及びトリフェニルホスフィン（２．１８mg、８．３１μmol、Eq：０．０２）を加え、容器に蓋をして、１１０℃で１８時間加熱した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤として酢酸エチル（１００％）を使用した２０ｇシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−（（１−エチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５２mg、３７．２％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３３７．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１８】
実施例４８
２−（２−（１−エチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１４７】
0005992096.tif 000152
メタノール（１０ml）中の２−（（１−エチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４３mg、１２８μmol、Eq：１．００）及び１０％パラジウム炭素（１３．６mg、１２．８μmol、Eq：０．１）の混合物を、水素雰囲気下、２５℃で２０時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、２−（２−（１−エチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４２mg、９６．５％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３４１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１９】
実施例４９
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−ピペリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１４８】
0005992096.tif 000153
【０２２０】
ａ）３−メチル−ブタ−２−エン酸（ピペリジン−１−カルボチオイル）−アミド
【化１４９】
0005992096.tif 000154
ベンゼン（４０．０ml）中の３−メチル−ブタ−２−エノイルイソチオシアネート（２ｇ、１４．２mmol、Eq：１．００）の溶液に、ベンゼン（２０．０ml）中のピペリジン（１．２１ｇ、１．４ml、１４．２mmol、Eq：１．００）の溶液を加えた。混合物を２時間撹拌した。混合物を蒸発させて、３−メチル−ブタ−２−エン酸（ピペリジン−１−カルボチオイル）−アミド（３．３２ｇ、１０４％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ２２７．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２１】
ｂ）３−メチル−ブタ−２−エン酸１−メチルスルファニル−１−ピペリジン−１−イル−メタ−（Ｚ）−イリデンアミド
【化１５０】
0005992096.tif 000155
テトラヒドロフラン（１００ml）中の３−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−カルボノチオイル）ブタ−２−エンアミド（３．２１ｇ、１４．２mmol、Eq：１．００）、炭酸ナトリウム（１．５８ｇ、１４．９mmol、Eq：１．０５）及びヨードメタン（１０．１ｇ、４．４３ml、７０．９mmol、Eq：５）の混合物を還流下で２．５日間撹拌した。混合物を蒸発させて、３０mlの酢酸エチルを加え、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、３−メチル−ブタ−２−エン酸１−メチルスルファニル−１−ピペリジン−１−イル−メタ−（Ｚ）−イリデンアミド（５．１３７ｇ、１５１％）を橙褐色の半固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ２４１．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２２】
ｃ）１−［１−メチル−５−（２−メチル−プロペニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン
【化１５１】
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（Ｚ）−メチルＮ−３−メチルブタ−２−エノイルピペリジン−１−カルボイミドチオエート（３．２ｇ、９．３２mmol、Eq：１．００）及びメチルヒドラジン（４．９ｇ、５．６ml、１０６mmol、Eq：１１．４）の混合物を１００℃で１．５時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１．１３５ｇの黄色の油状物を得た。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（１０〜５０％）を使用した５０ｇシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−［１−メチル−５−（２−メチル−プロペニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン（３７６mg、１８．３％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ２２１．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２３】
ｄ）２−メチル−５−ピペリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド
【化１５２】
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ジオキサン（１７．９ml）及び水（４．１２ml）中の１−（１−メチル−５−（２−メチルプロパ−１−エニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン（３７６mg、１．７１mmol、Eq：１．００）、過ヨウ素酸ナトリウム（１．４６ｇ、６．８３mmol、Eq：４）、４％四酸化オスミウム水溶液（３２５mg、３２５μl、５１．２μmol、Eq：０．０３）及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１５５mg、６８３μmol、Eq：０．４）の混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで２回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２−メチル−５−ピペリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（３３１mg、９９．９％）を褐色のロウ状固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  １９５．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２４】
ｅ）５，８−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（２−メチル−５−ピペリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１５３】
0005992096.tif 000158
テトラヒドロフラン（１５ml）中の１−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド（６０mg、３０９μmol、Eq：１．００）、（（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１４２mg、３０９μmol、Eq：１．００）及びＤＢＵ（５１．７mg、５１．２μl、３４０μmol、Eq：１．１）の混合物を、アルゴン下、２５℃で１８時間撹拌した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（０〜７％）を使用した２０ｇシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５，８−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（２−メチル−５−ピペリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５６mg、５３．６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３３９．５  （Ｍ＋Ｈ＋）、ＭＰ：１８６〜１８８℃
【０２２５】
ｆ）５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−ピペリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１５４】
0005992096.tif 000159
メタノール（２０ml）中の（Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５２mg、１５４μmol、Eq：１．００）及び１０％パラジウム炭素（１６．４mg、１５．４μmol、Eq：０．１）の混合物を、水素雰囲気下、２５℃で２４時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−ピペリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３０mg、５７．４％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３４１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２６】
実施例５０
５−エチル−８−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化１５５】
0005992096.tif 000160
【０２２７】
ａ）（Ｅ）−ベンジル３−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アクリレート
【化１５６】
0005992096.tif 000161
ＤＢＵ（３．７９ｇ、３．７５ml、２４．９mmol、Eq：１．２）を、アセトニトリル（１００ml）中の２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（３．７４ｇ、２０．８mmol、Eq：１．００）、２−（ジメトキシホスホリル）酢酸ベンジル（６．４３ｇ、２４．９mmol、Eq：１．２）及び塩化リチウム（２．６４ｇ、６２．３mmol、Eq：３）に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。半飽和塩化ナトリウム溶液（２０ml）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）の後に、生成物（３．８ｇ、５８．８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３１３．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２８】
ｂ）３−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化１５７】
0005992096.tif 000162
（Ｅ）−ベンジル３−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アクリレートを、ジオキサン（６０ml）中、水素下で、パラジウム炭素（１０重量％、１４０mg）と共に２時間撹拌した。追加のパラジウム炭素（１０重量％、２５０mg）を加え、混合物を水素下で一晩撹拌した。混合物をCeliteで濾過し、濃縮して、生成物（１．９５ｇ、９６．７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ２２５．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２９】
ｃ）２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸３−アミノ−２−エチル−５−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−イミニウム
【化１５８】
0005992096.tif 000163
実施例２６ｂと同様にして、２−エチル−５−メチルピリミジン−４−アミンから、生成物（４１０mg、７２．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  １５３．２  （Ｍ＋）、ｍ／ｚ  ＝  １９９．３  （Ｍ−）
【０２３０】
ｄ）５−エチル−８−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化１５９】
0005992096.tif 000164
ＨＡＴＵ（４０．５mg、１０６μmol、Eq：１．５）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７．５mg、３７．２μL、２１３μmol、Eq：３）を、ジメチルホルムアミド（１ml）中の３−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン酸に加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸３−アミノ−２−エチル−５−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−イミニウムを加え、混合物を１００℃で１時間撹拌した。分取ＨＰＬＣによって精製した後、生成物（２．７mg、１００％）を白色の固体として得た。
【０２３１】
実施例５１
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１６０】
0005992096.tif 000165
【０２３２】
ａ）２−メチル−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド
【化１６１】
0005992096.tif 000166
実施例４９ａ〜ｄ）に記載される方法と同様の方法で、ピペリジンの代わりに２−メチルピロリジンを使用し調製して、２−メチル−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（４４９mg、７４．９％）を暗緑色のロウ状固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  １９５．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３３】
ｂ）５，８−ジメチル−２−｛（Ｅ）−２−［２−メチル−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１６２】
0005992096.tif 000167
実施例４９ｅ）に記載される方法と同様の方法で、アルデヒドとして２−メチル−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（６０mg、３０９μmol、Eq：１．００）を使用し調製して、５，８−ジメチル−２−｛（Ｅ）−２−［２−メチル−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５８mg、５５．５％）を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３３９．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３４】
ｃ）５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
メタノール（２０ml）中の（Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５０mg、１４８μmol、Eq：１．００）及び１０％パラジウム炭素（３１．４mg、２９．５μmol、Eq：０．２）の混合物を、水素雰囲気下、２５℃で５時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４９mg、９７．４％）を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３４１．５
【０２３５】
実施例５２
６，８−ジクロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１６３】
0005992096.tif 000168
【０２３６】
ａ）２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸１，２−ジアミノ−３，５−ジクロロ−６−メチルピリジニウム
【化１６４】
0005992096.tif 000169
実施例２６ｂと同様にして、３，５−ジクロロ−６−メチルピリジン−２−アミンから、生成物（２．２ｇ、９９．３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  １９２．１  （Ｍ＋）、ｍ／ｚ  ＝  １９９．２  （Ｍ−）
【０２３７】
ｂ）６，８−ジクロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１６５】
0005992096.tif 000170
実施例５０ｄと同様にして、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸１，２−ジアミノ−３，５−ジクロロ−６−メチルピリジニウムから、生成物（２２mg、９５％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３８０．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３８】
実施例５３
２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化１６６】
0005992096.tif 000171
実施例５２と同様にして、６−アミノニコチノニトリルから、所望の生成物（６．１mg、１８．９％）を得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３２３．１  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３９】
実施例５４
８−クロロ−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１６７】
0005992096.tif 000172
実施例５２と同様にして、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンから、所望の生成物（４mg、１０％）を得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４００．１  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４０】
実施例５５
７−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１６８】
0005992096.tif 000173
実施例５２と同様にして、４−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミンから、所望の生成物（１．８mg、５％）を得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３５７．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４１】
実施例５６
２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノリン
【化１６９】
0005992096.tif 000174
実施例５２と同様にして、キノリン−２−アミンから、所望の生成物（２．２mg、６％）を得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３４８．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４２】
実施例５７
５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１７０】
0005992096.tif 000175
実施例５２と同様にして、６−メチルピラジン−２−アミンから、所望の生成物（１．９mg、３．５％）を得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３１３．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４３】
実施例５８
５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化１７１】
0005992096.tif 000176
【０２４４】
ａ）５，８−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化１７２】
0005992096.tif 000177
実施例８１ａ）に記載される方法と同様の方法で、１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド（３０mg、１６６μmol、Eq：１．００）及び（（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（７６．４mg、１６６μmol、Eq：１．００）（WO2011150156, pp123-125, Expl.に記載のように調製した、２４ｇ）を使用し調製して、５，８−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（２７mg、５０．０％）を明黄色の非晶質物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３２５．６  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４５】
ｂ）５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化１７３】
0005992096.tif 000178
実施例８７ｂ）に記載される方法と同様の方法で、（Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（２３mg、７０．９μmol、Eq：１．００）から調製して、５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１６mg、６９．１％）を明黄色のロウ状固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３２７．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４６】
実施例５９
｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ジエチル−アミン
【化１７４】
0005992096.tif 000179
【０２４７】
ａ）５−ジエチルアミノ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド
【化１７５】
0005992096.tif 000180
実施例４９ａ〜ｄ）に記載される方法と同様の方法で、ピペリジンの代わりにジエチルアミンを使用し調製して、５−ジエチルアミノ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（７９２mg、７９．３％）を褐色の液体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  １８３．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４８】
ｂ）｛５−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ジエチル−アミン
【化１７６】
0005992096.tif 000181
実施例４９ｅ）に記載される方法と同様の方法で、アルデヒドとして３−（ジエチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド（６０mg、３２９μmol、Eq：１．００）を使用し調製して、｛５−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ジエチル−アミン（７３mg、６７．９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３２７．５  （Ｍ＋Ｈ＋）、ＭＰ：１６２．５℃
【０２４９】
ｃ）｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ジエチル−アミン
【化１７７】
0005992096.tif 000182
メタノール（１５ml）中の（Ｅ）−５−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）ビニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（６２mg、１９０μmol、Eq：１．００）及び１０％パラジウム炭素（１０．１mg、９．５μmol、Eq：０．０５）の混合物を、水素雰囲気下、２５℃で５時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ジエチル−アミン（６２mg、９９．４％）を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３２９．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５０】
実施例６０
シクロプロピル−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−エチル−アミン
【化１７８】
0005992096.tif 000183
【０２５１】
ａ）５−（シクロプロピル−エチル−アミノ）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド
【化１７９】
0005992096.tif 000184
実施例４９ａ〜ｄ）に記載される方法と同様の方法で、ピペリジンの代わりにＮ−エチルシクロプロパンアミン塩酸塩（８６１mg、７．０８mmol、Eq：１．００）及び塩基としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９１５mg、１．２ml、７．０８mmol、Eq：１．００）を使用し調製して、５−（シクロプロピル−エチル−アミノ）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（２２２mg、６６．４％）を黒色のロウ状固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  １９５．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５２】
ｂ）シクロプロピル−｛５−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−エチル−アミン
【化１８０】
0005992096.tif 000185
実施例４９ｅ）に記載される方法と同様の方法で、アルデヒドとして３−（シクロプロピル（エチル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド（６０mg、３０９μmol、Eq：１．００）を使用し調製して、シクロプロピル−｛５−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−エチル−アミン（８０mg、７６．５％）を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３３９．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５３】
ｃ）シクロプロピル−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−エチル−アミン
【化１８１】
0005992096.tif 000186
メタノール（１５ml）中の（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）ビニル）−Ｎ−エチル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（７５mg、２２２μmol、Eq：１．００）及び１０％パラジウム炭素（１１．８mg、１１．１μmol、Eq：０．０５）の混合物を、水素雰囲気下、２５℃で５時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、シクロプロピル−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−エチル−アミン（６５mg、８６．２％）を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３４１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５４】
実施例６１
６，８−ジクロロ−２−｛２−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１８２】
0005992096.tif 000187
【０２５５】
ａ）５−（ジクロロメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール及び３−（ジクロロメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１８３】
0005992096.tif 000188
２，２−ジクロロアセチルクロリド（６６２mg、４３３μL、４．４９mmol、Eq：０．９）を、０℃未満で、ピロリジン−１−カルボニトリル（０．４８ｇ、５０５μL、４．９９mmol、Eq：１．００）に滴下した。混合物を室温で１５分間撹拌した。ジクロロメタン（７．５mL）、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８７ｇ、２．５３mL、１４．５mmol、Eq：２．９）及び（４−メトキシベンジル）ヒドラジン二塩酸塩（１．０１ｇ、４．４９mmol、Eq：０．９）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に、還流下で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次に、塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで分液した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、油状物まで濃縮した。シリカで濾過（酢酸エチルで溶離）した後、生成物（１．６ｇ、９３％、異性体の混合物）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３４１．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５６】
ｂ）１−（４−メトキシベンジル）−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド
【化１８４】
0005992096.tif 000189
先の工程からの５−（ジクロロメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールと３−（ジクロロメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの混合物（２９９mg、０．８７６mmol、Eq：１）をエタノール（５ml）及び水（５ml）に懸濁した。酢酸ナトリウム（１８０mg、２．２mmol、Eq：５）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）によって、生成物（７４mg、２９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ２８７．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５７】
ｃ）６，８−ジクロロ−２−｛２−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１８５】
0005992096.tif 000190
実施例５０と同様にして、出発物質として１−（４−メトキシベンジル）−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド及び２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸１，２−ジアミノ−３，５−ジクロロ−６−メチルピリジニウムを使用して、生成物（４０mg、２２％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４８６．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５８】
実施例６２
６，８−ジクロロ−２−（２−（１−（４−メトキシベンジル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１８６】
0005992096.tif 000191
【０２５９】
ａ）１−（４−メトキシベンジル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒド
【化１８７】
0005992096.tif 000192
実施例６１ｂからのクロマトグラフ分離で、生成物（１１７mg、４６％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ２８７．１５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６０】
ｂ）６，８−ジクロロ−２−（２−（１−（４−メトキシベンジル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１８８】
0005992096.tif 000193
実施例６１と同様にして、１−（４−メトキシベンジル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒドから、生成物（６５mg、３９％）を得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４８６．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６１】
実施例６３
６−フルオロ−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン
【化１８９】
0005992096.tif 000194
実施例５２と同様にして、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，６−ジアミンから、所望の生成物（９mg、１２％）を得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３９９．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６２】
実施例６４
２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１９０】
0005992096.tif 000195
実施例５２と同様にして、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンから、所望の生成物（４mg、８％）を得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３６６．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６３】
実施例６５
８−ブロモ−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１９１】
0005992096.tif 000196
実施例５２と同様にして、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンから、所望の生成物（３１mg、３８％）を得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４４５．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６４】
実施例６６
２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１９２】
0005992096.tif 000197
実施例５２と同様にして、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンから、所望の生成物（１３mg、１９％）を得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３６６．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６５】
実施例６７
２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１９３】
0005992096.tif 000198
実施例５２と同様にして、２−アミノイソニコチノニトリルから、所望の生成物（９mg、１５％）を得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３２３．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６６】
実施例６８
６，８−ジクロロ−５−メチル−２−［２−（５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１９４】
0005992096.tif 000199
トリフルオロ酢酸（５３９μl）中の６，８−ジクロロ−２−（２−（１−（４−メトキシベンジル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１７mg、３５．０μmol、Eq：１．００）を還流下で３時間加熱した。分取ＨＰＬＣによって、生成物（１２．８mg、１００％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３６６．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６７】
実施例６９
６−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１９５】
0005992096.tif 000200
【０２６８】
ａ）Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化１９６】
0005992096.tif 000201
２−クロロ−６−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（２００mg、１．０２mmol、Eq：１．００）、（４−メトキシフェニル）メチルアミン（１６８mg、１５９μL、１．２３mmol、Eq：１．２）及び炭酸カリウム（２１２mg、１．５３mmol、Eq：１．５）をジメチルホルムアミド（１．２mL）中で混ぜ合わせ、明黄色の懸濁液を得た。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。追加の炭酸カリウム（１４１mg、１．０２mmol、Eq：１）及び（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１４０mg、１３３μL、１．０２mmol、Eq：１）を加え、混合物を１２０℃で７時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物まで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）によって、生成物（１００mg、３３％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ２９７．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６９】
ｂ）６−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化１９７】
0005992096.tif 000202
トリフルオロ酢酸（２ml）中のＮ−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１００mg、３３８μmol、Eq：１．００）を還流下で３０分間加熱した。混合物を濃縮した。粗生成物（１２０mg、桃色の固体）をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ２１８．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７０】
ｃ）５−クロロ−６−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化１９８】
0005992096.tif 000203
６−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５９mg、３３５μmol、Eq：１．００）を３７％ＨＣｌ水溶液（４．１３ml）に懸濁し、３５％過酸化水素水溶液（４８８mg、４４０μl、５．０２mmol、Eq：１５）を滴下した。混合物を２０分間撹拌した。水（５０ml）を加えた。重炭酸ナトリウムの添加によって混合物をアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物まで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）によって、生成物（７０mg、９９．２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ２１１．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７１】
ｄ）６−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１９９】
0005992096.tif 000204
実施例５２と同様にして、５−クロロ−６−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンから、所望の生成物（５２mg）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４１４．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７２】
実施例７０
５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化２００】
0005992096.tif 000205
実施例５２と同様にして、６−アミノ−２−メチルニコチノニトリルから、所望の生成物（２５mg）を白色の粉末として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３４９．７  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７３】
実施例７１
８−ブロモ−６−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２０１】
0005992096.tif 000206
実施例５２と同様にして、３−ブロモ−５−クロロ−６−メチルピリジン−２−アミンから、所望の生成物（９２mg）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４２６．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７４】
実施例７２
６−ブロモ−８−クロロ−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２０２】
0005992096.tif 000207
【０２７５】
ａ）５−ブロモ−３−クロロ−６−メチルピリジン−２−アミン
【化２０３】
0005992096.tif 000208
実施例６９ｃと同様にして、５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−アミンから、生成物（９４７mg、８０％）を橙色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ２２１．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７６】
ｂ）６−ブロモ−８−クロロ−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２０４】
0005992096.tif 000209
実施例５２と同様にして、５−ブロモ−３−クロロ−６−メチルピリジン−２−アミンから、所望の生成物（１２３mg）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４２６．１  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７７】
実施例７３
６−クロロ−８−メタンスルホニル−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２０５】
0005992096.tif 000210
【０２７８】
ａ）５−クロロ−６−メチル−３−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルアミン
【化２０６】
0005992096.tif 000211
３−ブロモ−５−クロロ−６−メチルピリジン−２−アミン（３００mg、１．３５mmol、Eq：１．００）を、テトラヒドロフラン（５ml）に溶解した。ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（３．３９ml、５．４２mmol、Eq：４）を−７８℃で加えた。混合物を１０分間撹拌した。１，２−ジメチルジスルファン（５１０mg、４８１μl、５．４２mmol、Eq：４）を加え、混合物を室温まで放温した。混合物を３０分間撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物まで濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）によって、生成物（１５８mg、６１．８％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ２３０．１  （Ｍ＋アセトニトリル＋Ｈ＋）
【０２７９】
ｂ）５−クロロ−６−メチル−３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミン
【化２０７】
0005992096.tif 000212
５−クロロ−６−メチル−３−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルアミン（１６０mg、８４８μmol、Eq：１．００）及びオキソン（１．５６ｇ、２．５４mmol、Eq：３）をメタノール（１５ml）中で混ぜ合わせ、オフホワイトの懸濁液を得た。混合物を０℃まで冷却し、水（３０ml）、続いて、３９％亜硫酸水素塩（１．５ml）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（６ml）を滴下した。混合物を１０分間撹拌し、次に、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物まで濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）によって、生成物（８８mg、４７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ２２１．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８０】
ｃ）６−クロロ−８−メタンスルホニル−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２０８】
0005992096.tif 000213
実施例５２と同様にして、５−クロロ−６−メチル−３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミンから、所望の生成物（２４mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４２４．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８１】
実施例７４
８−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化２０９】
0005992096.tif 000214
【０２８２】
ａ）６−アミノ−５−クロロ−２−メチルニコチノニトリル
【化２１０】
0005992096.tif 000215
実施例６９ｃと同様にして、６−アミノ−２−メチルニコチノニトリルから、生成物（５３mg、３１％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ２０９．２  （Ｍ＋アセトニトリル＋Ｈ＋）
【０２８３】
ｂ）８−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
実施例５２と同様にして、６−アミノ−５−クロロ−２−メチルニコチノニトリルから、所望の生成物（２７mg）を白色の粉末として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３７０．７  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８４】
実施例７５
８−エチル−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化２１１】
0005992096.tif 000216
【０２８５】
ａ）５−エチル−４−ヒドラジニル−２−メチルピリミジン
【化２１２】
0005992096.tif 000217
ヒドラジン一水和物（０．３９８mL、５．２４mmol）を４−クロロ−５−エチル−２−メチルピリミジン（２１６mg、１．３１mmol）に加えた。反応混合物を、密封管中、室温で一晩撹拌した。残っているヒドラジンを蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール／アンモニア／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（１３６mg、６８．２％）を非晶質のオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  １５３．１１  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８６】
ｂ）Ｎ’−（５−エチル−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパンヒドラジド
【化２１３】
0005992096.tif 000218
３−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン酸（１４０mg、０．６２４mmol）、ＨＡＴＵ（７１２mg、１．８７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６００μl、３．５３mmol）をジメチルホルムアミド（１８mL）に溶解させた。混合物を２０分間撹拌した。５−エチル−４−ヒドラジニル−２−メチルピリミジン（９９mg、０．６５５mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を油状物まで濃縮した。分取ＨＰＬＣによって、所望の生成物（７１mg、３１％）を黄色のゴム状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３５９．２３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８７】
ｃ）８−エチル−５−メチル−３−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン
【化２１４】
0005992096.tif 000219
テトラヒドロフラン（４ml）中のＮ’−（５−エチル−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパンヒドラジド（５６．６mg、１５８μmol）を、Burgess試薬（１５５mg、６３２μmol）に加えた。混合物を密封管中、８０℃で１時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物まで濃縮して、所望の生成物（６９mg）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３４１．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８８】
ｄ）８−エチル−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化２１５】
0005992096.tif 000220
メタノール中の１．２５Ｎ ＨＣｌ（５７．３μl、７１．７μmol）をメタノール（２mL）中の８−エチル−５−メチル−３−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（２４．４mg、７１．７μmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。追加のメタノール中の１．２５Ｎ ＨＣｌ（５７．３μl、７１．７μmol）を加え、混合物を１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（２０mg、８２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３４１．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８９】
実施例７６
６−クロロ−８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２１６】
0005992096.tif 000221
実施例７２と同様にして、３−メトキシ−６−メチルピリジン−２−アミンから、所望の生成物（１３mg）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３７６．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９０】
実施例７７
６−クロロ−８−シクロプロピル−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２１７】
0005992096.tif 000222
ジオキサン（０．７５mL）及び水（０．０７５ml）中の８−ブロモ−６−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０mg、７０．６μmol、Eq：１）、シクロプロピルボロン酸（９．１mg、１０６μmol、Eq：１．５）及び炭酸セシウム（４６．０mg、１４１μmol、Eq：２）の混合物を４分間撹拌した。ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（１１．６mg、１４．２μmol、０．２：Eq）を加え、混合物を、マイクロ波オーブン中、１００℃で３０分間加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣによって分離して、所望の生成物（６．２mg、２２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３８６．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９１】
実施例７８
５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６，８−ジカルボニトリル
【化２１８】
0005992096.tif 000223
ジメチルホルムアミド（０．９mL）中の８−ブロモ−６−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４０mg、９４．２μmol、Eq：１．００）、ジシアノ亜鉛（１１．１mg、９４．２μmol、Eq：１）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０．９mg、９．４２μmol、Eq：０．１）の混合物を、マイクロ波オーブン中、１７０℃で１５分間加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣによって分離して、生成物（９．９mg、２９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３６２．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９２】
実施例７９
６−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル
【化２１９】
0005992096.tif 000224
実施例７８の分取ＨＰＬＣ分離で生成物（２．３mg、６．６％）を得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３７１．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９３】
実施例８０
２−｛６−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝−プロパン−２−オール
【化２２０】
0005992096.tif 000225
ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ溶液（３８．３μL、６１．２μmol、Eq：１．３）を、−６８℃で、テトラヒドロフラン（１mL）中の８−ブロモ−６−クロロ−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２０mg、４７．１μmol、Eq：１．００）の溶液に加えた。この溶液を−６８℃で５分間撹拌し、次に、プロパン−２−オン（２．７３mg、１mL、４７．１μmol、Eq：１．００）を加え、氷浴を取り外した。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって分離して、所望の生成物（１．７mg、８．９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４０４．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９４】
実施例８１
２−［（Ｅ）−２−（５−アゼチジン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化２２１】
0005992096.tif 000226
【０２９５】
ａ）２−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化２２２】
0005992096.tif 000227
テトラヒドロフラン（２５ml）中の３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド（１２０mg、６３２μmol、Eq：１．００）の溶液に、（（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２９０mg、６３２μmol、Eq：１．００）（WO2011150156, pp123-125, Expl.に記載のように調製した、２４ｇ）及びＤＢＵ（１０６mg、１０５μl、６９５μmol、Eq：１．１）を加えた。得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（０〜１０％）を使用した２０ｇシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１５４mg、７３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３３６．６／３５／３７  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９６】
ｂ）２−［（Ｅ）−２−（５−アゼチジン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化２２３】
0005992096.tif 000228
ジオキサン（２１０．４ml）中の（Ｅ）−２−（２−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１５０mg、４４９μmol、Eq：１．００）の溶液をアルゴンでパージし、次に、ナトリウムフェノラート（７８．２mg、６７３μmol、Eq：１．５）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（xant-phos）（２０．８mg、３５．９μmol、Eq：０．０８）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムクロロホルム錯体／Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（１８．６mg、１８．０μmol、Eq：０．０４）及びアゼチジン（７６．９mg、９０．５μl、１．３５mmol、Eq：３）を加えた。バイアルに蓋をし、マイクロ波オーブン中、１４０℃で４０分間照射した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（０〜１０％）を使用した２０ｇシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−［（Ｅ）−２−（５−アゼチジン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（８９mg、６３．９％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３１１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）、ＭＰ：２１０．４℃
【０２９７】
実施例８２
６−ブロモ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２２４】
0005992096.tif 000229
【０２９８】
ａ）５−ブロモ−６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
【化２２５】
0005992096.tif 000230
臭素（１．７ｇ、５４８μl、１０．６mmol、Eq：５）を、トリフルオロ酢酸（７ml）中の６−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３７５mg、２．１３mmol、Eq：１）に加えた。混合物を３０分間撹拌し、次に、油状物まで濃縮した。水（３０ml）及びジクロロメタン（１０ml）を加えた。重炭酸ナトリウムの添加によって混合物をアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物まで濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）によって精製して、所望の生成物（４５０mg、８２．９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ２５５．１  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９９】
ｂ）６−ブロモ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２２６】
0005992096.tif 000231
実施例５２と同様にして、５−ブロモ−６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンから、生成物（１９０mg）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４５８．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３００】
実施例８３
５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化２２７】
0005992096.tif 000232
実施例７８と同様にして、６−ブロモ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンから、生成物（６mg、１８％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４０５．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０１】
実施例８４
５，６−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２２８】
0005992096.tif 000233
ヘプタン中の１Ｍジメチル亜鉛（７０μL、７０μmol、Eq：１．００）を、ジオキサン（１ml）中の６−ブロモ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０mg、６５．５μmol、Eq：１．００）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン−ニッケル（ＩＩ）クロリド（１３mg、２４．０μmol、Eq：０．３６６）に加えた。混合物を、マイクロ波オーブン中、１００℃で１時間加熱した。分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（１６mg、６１．７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３９４．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０２】
実施例８５
６−クロロ−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール
【化２２９】
0005992096.tif 000234
実施例７２と同様にして、２−アミノ−６−メチルピリジン−３−オールから、生成物（６．３mg）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３６２．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０３】
実施例８６
６−エチル−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２３０】
0005992096.tif 000235
実施例８４と同様にして、出発物質としてジメチル亜鉛の代わりにジエチル亜鉛を使用して、生成物（１８mg、４０％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４０８．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０４】
実施例８７
１−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピロリジン−２−オン
【化２３１】
0005992096.tif 000236
【０３０５】
ａ）１−｛５−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピロリジン−２−オン
【化２３２】
0005992096.tif 000237
ジオキサン（３ml）中の（Ｅ）−２−（２−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（case 30922, Expl. 9a) p31）（５６mg、１６８μmol、Eq：１．００）、ピロリジン−２−オン（２８．６mg、２５．７μl、３３６μmol、Eq：２）、炭酸セシウム（７６．４mg、２３５μmol、Eq：１．４）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）／Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．０７mg、３．３５μmol、Eq：０．０２）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（xant-phos）（３．８８mg、６．７μmol、Eq：０．０４）のアルゴンパージした混合物を、密閉容器中、アルゴン雰囲気下、１４０℃で１．５時間加熱した。最大４回分の追加のＰｄ２（ｄｂａ）３及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（xant-phos）を加え、ＨＰＬＣが臭化アリールの変換の完了を示すまでさらに１．５時間加熱を続けた。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（５〜１０％）を使用した２０ｇシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−｛５−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピロリジン−２−オン（２７mg、４７，６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３３９．６  （Ｍ＋Ｈ＋）、ＭＰ：２４２．５℃
【０３０６】
ｂ）１−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピロリジン−２−オン
【化２３３】
0005992096.tif 000238
メタノール（１５ml）中の（Ｅ）−１−（５−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）ビニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−２−オン（２４mg、７０．９μmol、Eq：１．００）及び１０％パラジウム炭素（７．５mg、７．１μmol、Eq：０．１）の混合物を、水素雰囲気下、２５℃で５時間撹拌した。追加の触媒（０．１Eq）を加え、ＨＰＬＣが変換の完了を示すまで水素化をさらに６時間続けた。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、１−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピロリジン−２−オン（２４mg、９９．４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３４１．６  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０７】
実施例８８
６−クロロ−２−｛２−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５−メチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２３４】
0005992096.tif 000239
【０３０８】
ａ）３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド
【化２３５】
0005992096.tif 000240
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９００mg、１．２２ml、６．９７mmol、Eq：２．００）を、ジエチルエーテル（１０ml）中の３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（５００mg、３．５mmol、Eq：１．００）に加えた。ジエチルエーテル（２mL）中の臭化シアン（３６９mg、３．５mmol、Eq：１．００）の溶液を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、ロータリーエバボレーターにて１００mbar以上の圧力を維持しながら４０℃で濃縮した（生成物は、揮発性物質である）。２，２−ジクロロアセチルクロリド（５１０mg、０．３３６ml、３．５mmol、Eq：１．００）を０℃で粗中間体に加えた。混合物を１５分間撹拌した。ジクロロメタン（６ml）、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５２mg、０．６１ml、３．５mmol、Eq：１．００）を加えた。１−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル（５５５mg、０．６２ml、３．８mmol、Eq：１．０９）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（４ｇ、２．７ml、３５mmol、Eq：１０）を加えた。反応混合物を還流下で１．５時間加熱し、次に、油状物まで濃縮した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルで分離した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物まで濃縮した。エタノール（１２ml）及び水（２４ml）、続いて、酢酸ナトリウム（７１７mg、８．７５mmol、Eq：２．５）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物（６９９mg、９２％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ２１７．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０９】
ｂ）６−クロロ−２−｛２−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５−メチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２３６】
0005992096.tif 000241
実施例５０と同様にして、３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド及び５−クロロ−６−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンから、生成物（１６mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４５０．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１０】
実施例８９
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（３−メチル−アゼチジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２３７】
0005992096.tif 000242
【０３１１】
ａ）５，８−ジメチル−２−｛（Ｅ）−２−［２−メチル−５−（３−メチル−アゼチジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２３８】
0005992096.tif 000243
実施例８７ａ）に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−２−オンの代わりにベンゼンスルホン酸３−メチルアゼチジン（２０６mg、８９８μmol、Eq：２）を使用し調製して、５，８−ジメチル−２−｛（Ｅ）−２−［２−メチル−５−（３−メチル−アゼチジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５１mg、３５．０％）を鮮やかな黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３２５．６  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１２】
ｂ）５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（３−メチル−アゼチジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２３９】
0005992096.tif 000244
実施例８７ｂ）に記載される方法と同様の方法で、（Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（３−メチルアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５０mg、１５４μmol、Eq：１．００）から調製して、５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（３−メチル−アゼチジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４５mg、８９．４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３２７．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１３】
実施例９０
２−｛２−［５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２４０】
0005992096.tif 000245
【０３１４】
ａ）２−｛（Ｅ）−２−［５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２４１】
0005992096.tif 000246
実施例８７ａ）に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−２−オンの代わりに３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（８７．２mg、６７３μmol、Eq：１．５）を使用し調製して、２−｛（Ｅ）−２−［５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５７mg、３６．７％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３４７．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１５】
ｂ）２−｛２−［５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２４２】
0005992096.tif 000247
実施例８７ｂ）に記載される方法と同様の方法で、（Ｅ）−２−（２−（３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５４mg、１５６μmol、Eq：１．００）から調製して、２−｛２−［５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５１mg、９３．９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３４９．５  （Ｍ＋Ｈ＋）、ＭＰ：１４１．３℃
【０３１６】
実施例９１
６−クロロ−５−メチル−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル）−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２４３】
0005992096.tif 000248
【０３１７】
ａ）６−クロロ−２−ヨード−５−メチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２４４】
0005992096.tif 000249
エトキシカルボニルイソチオシアネート（１１１mg、０．１ml、０．８５２mmol、Eq：１．５０）を、ジオキサン（１０ml）中の６−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１００mg、０．５６８mmol、Eq：１．００）に加えた。混合物を６０℃で１時間加熱した。混合物を濾過した。残渣をエタノール（１０ml）に懸濁し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１９７mg、２．８４mmol、Eq：５）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２０mg、０．３ml、１．７mmol、Eq：３）を加えた。混合物を還流下で一晩加熱し、次に、油状物まで濃縮した。水（１５ml）を加え、混合物を濾過した。残渣を水及びエーテルで洗浄し、次に、アセトニトリル（１０ml）に溶解させた。亜硝酸イソペンチル（１１１mg、１２７μl、６２８μmol、Eq：１．１）及びヨウ化銅（Ｉ）（１６０mg、８３８μmol、Eq：１．５）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物をＳｉＯ２で濾過して、濃縮し、酢酸エチルに懸濁して、再度ＳｉＯ２で濾過し、濃縮して、生成物（１２０mg、５８％）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３６２．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１８】
ｂ）５−エチニル−１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化２４５】
0005992096.tif 000250
メタノール（７５ml）中の１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド（２．０６ｇ、１１．４mmol）及び炭酸カリウム（３．１６ｇ、２２．９mmol）の撹拌した混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で、メタノール（１５ml）中の１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチル（２．６４ｇ、２．１ml、１３．７mmol）の溶液を滴下した。次に、撹拌を室温で３時間続けた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（７２５mg、３６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  １７７．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１９】
ｃ）６−クロロ−５−メチル−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル）−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２４６】
0005992096.tif 000251
６−クロロ−２−ヨード−５−メチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１３mg、３６．０μmol、Eq：１．００）、５−エチニル−１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８mg、４５．４μmol、Eq：１．２６）、トリエチルアミン（７．２６mg、１０μl、７１．７μmol、Eq：２．００）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５mg、７．１２μmol、Eq：０．１９８）をジメチルホルムアミド（１ml）に加えた。ヨウ化銅（Ｉ）（１mg、５．２５μmol、Eq：０．１４６）を加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。粗物質を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）によって精製して、生成物（６．８mg、４６％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４１０．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２０】
実施例９２
２−｛２−［５−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２４７】
0005992096.tif 000252
【０３２１】
ａ）２−｛（Ｅ）−２−［５−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２４８】
0005992096.tif 000253
実施例８７ａ）に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−２−オンの代わりに５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（１２０mg、８９８μmol、Eq：２）を使用し調製して、２−｛（Ｅ）−２−［５−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３３mg、２１％）を黄色の非晶質固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３５１．６  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２２】
ｂ）２−｛２−［５−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２４９】
0005992096.tif 000254
実施例８７ｂ）に記載される方法と同様の方法で、（Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３１mg、８８．５μmol、Eq：１．００）から調製して、２−｛２−［５−（５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３２mg、１０３％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３５３．６  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２３】
実施例９３
２−｛２−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２５０】
0005992096.tif 000255
【０３２４】
ａ）２−｛（Ｅ）−２−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２５１】
0005992096.tif 000256
実施例４９ｅ）に記載される方法と同様の方法で、アルデヒドとして３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド（９４．２mg、４３６μmol、Eq：１．００）を使用し調製して、２−｛（Ｅ）−２−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（８０mg、５０．９％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３６１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）、ＭＰ：２０７．５℃
【０３２５】
ｂ）２−｛２−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２５２】
0005992096.tif 000257
実施例８７ｂ）に記載される方法と同様の方法で、（Ｅ）−２−（２−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（７１mg、１９７μmol、Eq：１．００）を使用し調製して、２−｛２−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３９mg、５４．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３６３．６  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２６】
実施例９４
２−｛２−［５−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２５３】
0005992096.tif 000258
【０３２７】
ａ）２−｛（Ｅ）−２−［５−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２５４】
0005992096.tif 000259
実施例８７ａ）に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−２−オンの代わりに（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（１１３mg、８９８μmol、Eq：２）を使用し調製して、２−｛（Ｅ）−２−［５−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピラジン（５４mg、３５．１％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３４３．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２８】
ｂ）２−｛２−［５−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２５５】
0005992096.tif 000260
実施例８７ｂ）に記載される方法と同様の方法で、（Ｓ，Ｅ）−２−（２−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４８mg、１４０μmol、Eq：１．００）を使用し調製して、２−｛２−［５−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５６mg、１１６％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３４５．６  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２９】
実施例９５
６−クロロ−８−ジフルオロメトキシ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２５６】
0005992096.tif 000261
実施例７２と同様にして、３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−アミンから、生成物（３７mg）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４１２．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３０】
実施例９６
２−｛２−［５−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２５７】
0005992096.tif 000262
【０３３１】
ａ）２−｛（Ｅ）−２−［５−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２５８】
0005992096.tif 000263
実施例８７ａ）に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−２−オンの代わりに（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（１１３mg、８９８μmol、Eq：２）を使用し調製して、２−｛（Ｅ）−２−［５−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３６mg、２３．４％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３４３．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３２】
ｂ）２−｛２−［５−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２５９】
0005992096.tif 000264
実施例８７ｂ）に記載される方法と同様の方法で、（Ｒ，Ｅ）−２−（２−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３７mg、１０８μmol、Eq：１．００）を使用し調製して、２−｛２−［５−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１６mg、４３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３４５．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３３】
実施例９７
シクロプロピルメチル−｛５−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−メチル−アミン
【化２６０】
0005992096.tif 000265
実施例８７ａ）に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−２−オンの代わりに１−シクロプロピル−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（１０９mg、８９８μmol、Eq：２）を使用し調製して、シクロプロピルメチル−｛５−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−メチル−アミン（５mg、３．２９％）を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３３９．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３４】
実施例９８
６−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−８−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２６１】
0005992096.tif 000266
実施例７２と同様にして、６−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンアミンから、生成物（２７mg）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４４４．１  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３５】
実施例９９
２−｛２−［５−（３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２６２】
0005992096.tif 000267
【０３３６】
ａ）２−｛（Ｅ）−２−［５−（３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２６３】
0005992096.tif 000268
実施例８７ａ）に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−２−オンの代わりに３−アザ−ビシクロ［３．２．０］−ヘプタン塩酸塩（１５８mg、８９８μmol、Eq：２）を使用し調製して、２−｛（Ｅ）−２−［５−（３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピラジン（２９mg、１８．４％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３５１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３７】
ｂ）２−｛２−［５−（３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２６４】
0005992096.tif 000269
実施例８７ｂ）に記載される方法と同様の方法で、（Ｅ）−２−（２−（３−（３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２０mg、５７．１μmol、Eq：１．００）を使用し調製して、２−｛２−［５−（３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２１mg、１０４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３５３．６  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３８】
実施例１００
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２６５】
0005992096.tif 000270
ラセミ体の５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１６９mg、４９６μmol、Eq：１．００）（実施例８３ｃ）（第一のピークＡ＋）をキラルＨＰＬＣで分離して、５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６７mg、３９．６％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３４１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３９】
実施例１０１
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２６６】
0005992096.tif 000271
ラセミ体の５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１６９mg、４９６μmol、Eq：１．００）（実施例８３ｃ）（第二のピークＢ−）をキラルＨＰＬＣで分離して、５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６６mg、３９．１％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３４１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４０】
実施例１０２
２−［（Ｅ）−２−（５−アゼパン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２６７】
0005992096.tif 000272
実施例８７ａ）に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−２−オンの代わりにアゼパン（８９．０mg、１０１μl、８９８μmol、Eq：２．００）を使用し調製して、２−［（Ｅ）−２−（５−アゼパン−１−イル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１０．８mg、６．８３％）を黄色のロウ状固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３５３．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４１】
実施例１０３
７，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化２６８】
0005992096.tif 000273
実施例７５と同様にして、４−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−１，３−ピリミジンから、生成物（１２mg）を白色の粉末として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３９５．６  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４２】
実施例１０４
１−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピロリジン−３−オール
【化２６９】
0005992096.tif 000274
【０３４３】
ａ）５，８−ジメチル−２−（（Ｅ）−２−｛２−メチル−５−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２７０】
0005992096.tif 000275
実施例８７ａ）に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−２−オンの代わりに３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン（１５４mg、８９８μmol、Eq：２）を使用し調製して、５，８−ジメチル−２−（（Ｅ）−２−｛２−メチル−５−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３７mg、１９．４％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ４２５．６  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４４】
ｂ）５，８−ジメチル−２−（２−｛２−メチル−５−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２７１】
0005992096.tif 000276
実施例８７ｂ）に記載される方法と同様の方法で、（Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３７mg、８７．２μmol、Eq：１．００）を使用し調製して、５，８−ジメチル−２−（２−｛２−メチル−５−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３０mg、８０．７％）を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ４２７．６  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４５】
ｃ）１−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピロリジン−３−オール
【化２７２】
0005992096.tif 000277
メタノール（３ml）中の５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３０mg、７０．３μmol、Eq：１．００）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６６９μｇ、３．５２μmol、Eq：０．０５）を加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌し（→ほとんど反応しなかった）、さらなるｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３．４mg、７０．３μmol、Eq：１．００）を加え、２５℃で一晩撹拌を続けた。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ＨＰＬＣ分離によって精製して、１−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピロリジン−３−オール（２．０５mg、８．５１％）を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３２３．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４６】
実施例１０５
６−クロロ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２７３】
0005992096.tif 000278
実施例６９と同様にして、出発物質として１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒドを使用し、生成物（５mg）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４１４．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４７】
実施例１０６
６−クロロ−８−ジフルオロメトキシ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２７４】
0005992096.tif 000279
実施例９５と同様にして、出発物質として１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒドを使用し、生成物（２０mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４１２．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４８】
実施例１０７
（（Ｒ）−１−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化２７５】
0005992096.tif 000280
【０３４９】
ａ）（（Ｒ）−１−｛５−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化２７６】
0005992096.tif 000281
実施例８７ａ）に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−２−オンの代わりに（Ｒ）−tert−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（１２５mg、６７３μmol、Eq：１．５０）を使用し調製して、（（Ｒ）−１−｛５−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４３．７mg、２０．６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ４４０．６  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５０】
ｂ）（（Ｒ）−１−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化２７７】
0005992096.tif 000282
実施例８７ｂ）に記載される方法と同様の方法で、（Ｒ，Ｅ）−tert−ブチル１−（５−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）ビニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（３８．６８mg、８８．０μmol、Eq：１．００）を使用し調製して、（（Ｒ）−１−｛５−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３１mg、７９．８％）を橙色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ４４２．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５１】
実施例１０８
５，８−ジメチル−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２７８】
0005992096.tif 000283
【０３５２】
ａ）２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド
【化２７９】
0005992096.tif 000284
実施例４９ａ）〜ｄ）に記載される方法と同様の方法で、ピペリジンの代わりにピロリジンを使用し調製して、２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（５９９mg、５０．９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  １８１．４  （Ｍ＋Ｈ＋）、ＭＰ：６４．７℃
【０３５３】
ｂ）５−エチニル−１−メチル−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化２８０】
0005992096.tif 000285
メタノール（６０ml）中の１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド（１．５７ｇ、８．７１mmol、Eq：１．００）及び炭酸カリウム（２．４１ｇ、１７．４mmol、Eq：２）の撹拌した混合物に、アルゴン雰囲気下、２５℃で、メタノール（１２ml）中の１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチル（２．０１ｇ、１．５７ml、１０．５mmol、Eq：１．２）の溶液を滴下した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（０〜１０％）を使用した５０ｇシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−エチニル−１−メチル−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（７８５mg、５１．１％）を橙色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  １４９  ．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５４】
ｃ）５，８−ジメチル−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２８１】
0005992096.tif 000286
実施例７５ｅ）に記載される方法と同様の方法で、１−エチル−３−エチニル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの代わりに５−エチニル−１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６２．１mg、３５２μmol、Eq：１．００）を使用し調製して、５，８−ジメチル−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３３mg、２９．１％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３２３．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５５】
実施例１０９
５，８−ジメチル−２−［２−（２−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２８２】
0005992096.tif 000287
【０３５６】
ａ）３−メチル−ブタ−２−エン酸（ピロリジン−１−カルボチオイル）−アミド
【化２８３】
0005992096.tif 000288
実施例４９ａ）に記載される方法と同様の方法で、ピペリジンの代わりにピロリジンを使用し調製して、３−メチル−ブタ−２−エン酸（ピロリジン−１−カルボチオイル）−アミド（１１．５５ｇ、１１０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ２１３．１  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５７】
ｂ）３−メチル−ブタ−２−エン酸１−メチルスルファニル−１−ピロリジン−１−イル−メタ−（Ｚ）−イリデンアミド
【化２８４】
0005992096.tif 000289
実施例４９ｂ）に記載される方法と同様の方法で、３−メチル−Ｎ−（ピロリジン−１−カルボノチオイル）ブタ−２−エンアミド（１０．５ｇ、４９．５mmol、Eq：１．００）を使用し調製して、３−メチル−ブタ−２−エン酸１−メチルスルファニル−１−ピロリジン−１−イル−メタ−（Ｚ）−イリデンアミド（１０．９４ｇ、９７．８％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ２２７．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５８】
ｃ）５−（２−メチル−プロペニル）−１−フェニル−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化２８５】
0005992096.tif 000290
３−メチル−ブタ−２−エン酸１−メチルスルファニル−１−ピロリジン−１−イル−メタ−（Ｚ）−イリデンアミド（１３０mg、０．５７５mmol）及びフェニルヒドラジン（０．６ml、５．７５mmol）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、水で２回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中５０％酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（２−メチル−プロペニル）−１−フェニル−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（６０mg、３８．８７％）を無色の液体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ２６８．８  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５９】
ｄ）２−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド
【化２８６】
0005992096.tif 000291
実施例４９ｄ）に記載される方法と同様の方法で、５−（２−メチル−プロペニル）−１−フェニル−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（２００mg、０．７４６mmol）を使用し調製して、２−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（２２０mg、粗物質）を黄色の液体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３６０】
ｅ）５，８−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（２−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２８７】
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実施例４９ｅ）に記載される方法と同様の方法で、アルデヒドとして２−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（２２０mg、０．９０９mmol）を使用し調製して、５，８−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（２−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１５０mg、４２％、ＴＰＰＯを含む）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３８７  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６１】
ｆ）５，８−ジメチル−２−［２−（２−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２８８】
0005992096.tif 000293
実施例８７ｂ）に記載される方法と同様の方法で、（５，８−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（２−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１５０mg、０．３８９mmol）を使用し調製して、５，８−ジメチル−２−［２−（２−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（８５mg、５６．３１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３８８．８  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６２】
実施例１１０
２−｛２−［２−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２８９】
0005992096.tif 000294
【０３６３】
ａ）１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（２−メチル−プロペニル）−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化２９０】
0005992096.tif 000295
実施例１０９ｃ）に記載される方法と同様の方法で、（２，２−ジフルオロエチル）ヒドラジン塩酸塩（６７３mg、３．９８mmol）及び塩基としてジイソプロピルエチルアミン（１．８４ml、１０．６１９mmol）を使用し調製して、１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（２−メチル−プロペニル）−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１５０mg、４４％）を無色の液体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ２５６．８  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６４】
ｂ）２−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド
【化２９１】
0005992096.tif 000296
実施例４９ｄ）に記載される方法と同様の方法で、１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（２−メチル−プロペニル）−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（３００mg、１．１７mmol）を使用し調製して、２−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（３５０mg、粗物質）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３６５】
ｃ）２−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２９２】
0005992096.tif 000297
実施例４９ｅ）に記載される方法と同様の方法で、アルデヒドとして２−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（３５０mg、１．５２mmol）を使用し調製して、２−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１３０mg、２３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３７５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６６】
ｄ）２−｛２−［２−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２９３】
0005992096.tif 000298
実施例８７ｂ）に記載される方法と同様の方法で、２−｛（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１３０mg、０．３４８mmol）を使用し調製して、２−｛２−［２−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３５mg、２７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３４９  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６７】
実施例１１１
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化２９４】
0005992096.tif 000299
【０３６８】
ａ）５，８−ジメチル−２−｛（Ｅ）−２−［２−メチル−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化２９５】
0005992096.tif 000300
実施例４９ｅ）に記載される方法と同様の方法で、（（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３５０mg、７６３μmol、Eq：１．００）及び１−メチル−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルバルデヒド（１４８mg、７６３μmol、Eq：１．００）を使用し調製して、５，８−ジメチル−２−｛（Ｅ）−２−［２−メチル−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１９０mg、７３．６％）を鮮やかな黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３３９．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６９】
ｂ）５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化２９６】
0005992096.tif 000301
実施例８７ｂ）に記載される方法と同様の方法で、（Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１９０mg、５６１μmol、Eq：１．００）を使用し調製して、５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１９７mg、１０３％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３４１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７０】
実施例１１２
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化２９７】
0005992096.tif 000302
ラセミ体の５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１９０mg、５５８μmol、Eq：１．００）（実施例１８１ｂ）（第一のピークＡ＋）をキラルＨＰＬＣで分離して、５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（７６．８mg、４０．４％）を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３４１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７１】
実施例１１３
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化２９８】
0005992096.tif 000303
ラセミ体の５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１９０mg、５５８μmol、Eq：１．００）（実施例１８１ｂ）（第二のピークＢ−）をキラルＨＰＬＣで分離して、５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（３２．９mg、３８．４％）を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３４１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７２】
実施例１１４
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２９９】
0005992096.tif 000304
【０３７３】
ａ）｛５−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化３００】
0005992096.tif 000305
実施例８７ａ）に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−２−オンの代わりに（Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−ピロリジン（８３．３mg、５９８μmol、Eq：２）を使用し調製して、｛５−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２０mg、１７．０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３９３．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７４】
ｂ）５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３０１】
0005992096.tif 000306
実施例８７ｂ）に記載される方法と同様の方法で、（Ｒ，Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２０mg、５１．０μmol、Eq：１．００）を使用し調製して、５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１８mg、８９．５％）を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３９５．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７５】
実施例１１５
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｓ）−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３０２】
0005992096.tif 000307
【０３７６】
ａ）５，８−ジメチル−２−｛（Ｅ）−２−［２−メチル−５−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３０３】
0005992096.tif 000308
実施例８７ａ）に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−２−オンの代わりに３−メチルピロリジン塩酸塩（８３mg、６８３μmol、Eq：２．２８）を使用し調製して、５，８−ジメチル−２−｛（Ｅ）−２−［２−メチル−５−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６５mg、６４．２％）を橙色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３３９．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７７】
ｂ）５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｓ）−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３０４】
0005992096.tif 000309
実施例８７ｂ）に記載される方法と同様の方法で、（Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（３−メチルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６０mg、１７７μmol、Eq：１．００）から調製して、キラル分取ＨＰＬＣで分離した後、５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｓ）−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５mg、８．２８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３４１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７８】
実施例１１６
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３０５】
0005992096.tif 000310
実施例１１５ｂ）に記載される方法と同様の方法で調製し、キラル分取ＨＰＬＣで分離した後、５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｒ）−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（７．５mg、１２．４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３４１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７９】
実施例１１７
２−［２−（２−シクロプロピルメチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン及び２−［２−（１−シクロプロピルメチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ｂ）
【化３０６】
0005992096.tif 000311
【０３８０】
ａ）５−（２−メチル−プロペニル）−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化３０７】
0005992096.tif 000312
３−メチル−ブタ−２−エン酸１−メチルスルファニル−１−ピロリジン−１−イル−メタ−（Ｚ）−イリデンアミド（１．２ｇ、５．３mmol）及びヒドラジン溶液の混合物を、密封管中、１００℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中５０％酢酸エチルを使用したcombiflashカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（２−メチル−プロペニル）−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（３００mg、２９．３９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  １９３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８１】
ｂ）１−シクロプロピルメチル−５−（２−メチル−プロペニル）−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ａ）と１−シクロプロピルメチル−３−（２−メチル−プロペニル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ｂ）
【化３０８】
0005992096.tif 000313
ジメチルホルムアミド（１０ml）中の５−（２−メチル−プロペニル）−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（３００mg、１．５６mmol）の溶液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（油中６０％、０．１１２ｇ、４．６８mmol）を０℃でゆっくり加えた。その後、ブロモメチル−シクロプロパン（０．３ml、３．１２mmol）を０℃で滴下した。混合物を２５℃まで放温し、２５℃で４時間撹拌した。反応生成物（reaction mass）を水（５０ml）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水（３回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中２０％酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−シクロプロピルメチル−５−（２−メチル−プロペニル）−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ａ）と１−シクロプロピルメチル−３−（２−メチル−プロペニル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ｂ）の混合物（２００mg、５２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ２４７．６  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８２】
ｃ）２−シクロプロピルメチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（ａ）と１−シクロプロピルメチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（ｂ）
【化３０９】
0005992096.tif 000314
実施例４９ｄ）に記載される方法と同様の方法で、１−シクロプロピルメチル−５−（２−メチル−プロペニル）−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールと１−シクロプロピルメチル−３−（２−メチル−プロペニル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールの混合物（２００mg、０．８１３mmol）を使用し調製して、２−シクロプロピルメチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（ａ）と１−シクロプロピルメチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（ｂ）の混合物（２００mg、粗物質）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３８３】
ｄ）２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ａ）と２−［（Ｅ）−２−（１−シクロプロピルメチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ｂ）
【化３１０】
0005992096.tif 000315
実施例４９ｅ）に記載される方法と同様の方法で、アルデヒドとして２−シクロプロピルメチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒドと１−シクロプロピルメチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒドの混合物（２２０mg、１．０mmol）を使用し調製して、２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ａ）と２−［（Ｅ）−２−（１−シクロプロピルメチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ｂ）の混合物（１１０mg、３０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３６５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８４】
ｅ）２−［２−（２−シクロプロピルメチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ａ）と２−［２−（１−シクロプロピルメチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ｂ）
【化３１１】
0005992096.tif 000316
実施例８７ｂ）に記載される方法と同様の方法で、２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルメチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンと２−［（Ｅ）−２−（１−シクロプロピルメチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンの混合物（１１０mg、０．３０２mmol）を使用し調製して、２−［２−（２−シクロプロピルメチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ａ）と２−［２−（１−シクロプロピルメチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ｂ）の混合物を得た。２つの異性体を分取ＨＰＬＣによって分離して、白色の固体として２−［２−（２−シクロプロピルメチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ａ）（２０mg、１８％）ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３６７  （Ｍ＋Ｈ＋）及び白色の固体として２−［２−（１−シクロプロピルメチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ｂ）（１８mg、１６％）ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３６７  （Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０３８５】
実施例１１８
５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化３１２】
0005992096.tif 000317
【０３８６】
ａ）５，８−ジメチル−２−｛（Ｅ）−２−［２−メチル−５−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化３１３】
0005992096.tif 000318
実施例８７ａ）に記載される方法と同様の方法で、２−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンの代わりに（Ｅ）−２−（２−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１００mg、２９９μmol、Eq：１．００）、そして、ピロリジン−２−オンの代わりに（Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−ピロリジン（８３．３mg、５９８μmol、Eq：２）を使用し調製して、５，８−ジメチル−２−｛（Ｅ）−２−［２−メチル−５−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１７mg、１４．５％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３９３．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８７】
ｂ）５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化３１４】
0005992096.tif 000319
実施例８７ｂ）に記載される方法と同様の方法で、（Ｒ，Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジン（１４mg、３５．７μmol、Eq：１．００）を使用し調製して、５，８−ジメチル−２−｛２−［２−メチル−５−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１４mg、９８．６％）を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３９５．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８８】
実施例１１９
６−クロロ−８−（２−メトキシエトキシ）−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化３１５】
0005992096.tif 000320
１−ブロモ−２−メトキシエタン（１０．７mg、７．２６μl、７７．３μmol、Eq：１．２）を、ジメチルホルムアミド（１ml）中の６−クロロ−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール（２３．３mg、６４．４μmol、Eq：１．００）及びＫ２ＣＯ３（２６．７mg、１９３μmol、Eq：３）に加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（７mg、２５％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４２０．６  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８９】
実施例１２０
６−クロロ−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化３１６】
0005992096.tif 000321
実施例１１９と同様にして、４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピランから、生成物（３mg、１０％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４４６．６  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３９０】
実施例１２１
４−［２−［［６−クロロ−５−メチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］オキシ］エチル］モルホリン
【化３１７】
0005992096.tif 000322
実施例１１９と同様にして、４−（２−ブロモエチル）モルホリン臭化水素酸塩から、生成物（５mg、１６％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４７５．７  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３９１】
実施例１２２
６−クロロ−５−メチル−２−（２−（３−（ピロリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化３１８】
0005992096.tif 000323
【０３９２】
ａ）５−クロロ−６−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム−１，２−ジアミン；２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩
【化３１９】
0005992096.tif 000324
実施例２６ｂと同様にして、６−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンから、塩（２ｇ、６８％）を白色の固体として調製した。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ２２６．２  （Ｍ＋）及び１９９．２  （Ｍ−）
【０３９３】
ｂ）６−クロロ−５−メチル−２−（２−（３−（ピロリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化３２０】
0005992096.tif 000325
実施例６１と同様にして、出発物質として（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドラジン塩酸塩及び５−クロロ−６−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム−１，２−ジアミン；２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩を使用し、生成物（１４mg）を白色の固体として調製した。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４８４．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３９４】
実施例１２３
２−［２−（２−シクロプロピル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ａ）及び２−［２−（１−シクロプロピル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ｂ）
【化３２１】
0005992096.tif 000326
【０３９５】
ａ）１−シクロプロピル−５−（２−メチル−プロペニル）−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ａ）と１−シクロプロピル−３−（２−メチル−プロペニル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ｂ）
【化３２２】
0005992096.tif 000327
２，２’−ビピリジン（２０３mg、１．３０mmol）、酢酸銅（２３６mg、１．３０mmol）及び炭酸ナトリウム（２７６mg、２．６０mmol）を、ＤＣＥ（１０ml）中の５−（２−エチル−プロペニル）−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（２５０mg、１．３０mmol）及びシクロプロピルボロン酸（２０３mg、１．３０mmol）の溶液に加えた。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。分離した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中２０％酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−シクロプロピル−５−（２−メチル−プロペニル）−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ａ）と１−シクロプロピル−３−（２−メチル−プロペニル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ｂ）（２００mg、６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ２３２．８  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３９６】
ｂ）２−シクロプロピル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（ａ）と１−シクロプロピル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（ｂ）
【化３２３】
0005992096.tif 000328
実施例４９ｄ）に記載される方法と同様の方法で、１−シクロプロピル−５−（２−メチル−プロペニル）−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールと１−シクロプロピル−３−（２−メチル−プロペニル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールの混合物（２００mg、０．８６２mmol）を使用し調製して、２−シクロプロピル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（ａ）と１−シクロプロピル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（ｂ）の混合物（２２０mg、粗物質）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３９７】
ｃ）２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ａ）と２−［（Ｅ）−２−（１−シクロプロピル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ｂ）
【化３２４】
0005992096.tif 000329
実施例４９ｅ）に記載される方法と同様の方法で、アルデヒドとして２−シクロプロピル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒドと１−シクロプロピル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒドの混合物（２２０mg、１．０６８mmol）を使用し調製して、２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ａ）と２−［（Ｅ）−２−（１−シクロプロピル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ｂ）の混合物（６０mg、１６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３５１  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３９８】
ｄ）２−［２−（２−シクロプロピル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ａ）及び２−［２−（１−シクロプロピル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ｂ）
【化３２５】
0005992096.tif 000330
実施例８７ｂ）に記載される方法と同様の方法で、２−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンと２−［（Ｅ）−２−（１−シクロプロピル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンの混合物（１１０mg、０．３１４mmol）を使用し調製して、２−［２−（２−シクロプロピル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ａ）及び２−［２−（１−シクロプロピル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ｂ）の混合物を得た。２つの異性体を分取ＨＰＬＣによって分離して、白色の固体として２−［２−（２−シクロプロピル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ａ）（１５mg、１３．５％）ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３５３  （Ｍ＋Ｈ＋）及び白色の固体として２−［２−（１−シクロプロピル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ｂ）（１８mg、１６．２％）ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３５３  （Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０３９９】
実施例１２４
２−｛２−［５−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３２６】
0005992096.tif 000331
【０４００】
ａ）２−｛（Ｅ）−２−［５−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３２７】
0005992096.tif 000332
実施例８７ａ）に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−２−オンの代わりに（Ｒ）−２−（メトキシメチル）−ピロリジン（６８．９mg、５９８μmol、Eq：２）を使用し調製して、２−｛（Ｅ）−２−［５−（（Ｒ）−２−メトキシ−メチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２１mg、１９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３６９．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０４０１】
ｂ）２−｛２−［５−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３２８】
0005992096.tif 000333
実施例８７ｂ）に記載される方法と同様の方法で、（Ｒ，Ｅ）−２−（２−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２０mg、５４．３μmol、Eq：１．００）を使用し調製して、２−｛２−［５−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１５．９mg、７９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３７１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０４０２】
実施例１２５
２−（６−クロロ−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）−１−モルホリノエタノン
【化３２９】
0005992096.tif 000334
実施例１１９と同様にして、２−クロロ−１−モルホリノエタノンから、生成物（１２．６mg、５１．８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４８９．６  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０４０３】
実施例１２６
（−）−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３３０】
0005992096.tif 000335
【０４０４】
ａ）１−（５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノール
【化３３１】
0005992096.tif 000336
テトラヒドロフラン（１８４ml）中の３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．６３４ｇ、１０．９mmol、Eq：１．００）の溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、ヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（６．８３ml、１０．９mmol、Eq：１．００）を滴下した。得られた混合物を−７５℃で２０分間撹拌し、次に、テトラヒドロフラン（３６．９ml）中のアセトアルデヒド（１．２ｇ、１．５４ml、２７．３mmol、Eq：２．５）の溶液をゆっくり加え、−７５℃で撹拌をさらに１．５時間続けた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、２５℃まで温めた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１−（５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノール（１．６３９ｇ、７２．７％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ２０６／２０９  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０４０５】
ｂ）１−（５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノン
【化３３２】
0005992096.tif 000337
ジクロロメタン（２３７ml）中の１−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタノール（１．６３９ｇ、７．９５mmol、Eq：１．００）及びピリジン（９４４mg、９６５μl、１１．９mmol、Eq：１．５）の溶液を０℃まで冷却し、次に、デス・マーチン・ペルヨージナン（ジクロロメタン中１５％、２４．７ｇ、８．７５mmol、Eq：１．１）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、０℃で４時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（０〜３％）＆５％ＮＨ３を使用した２０ｇシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−（５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノン（９４８mg、５８．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ２０３  （ＥＩ）
【０４０６】
ｃ）２−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−プロペニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（pyrazie）
【化３３３】
0005992096.tif 000338
実施例４９ｅ）に記載される方法と同様の方法で、アルデヒドの代わりに１−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタノン（６６７mg、３．２７mmol、Eq：１）を使用し調製して、２−［２−（５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−プロピル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４８８mg、３９．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３５０．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０４０７】
ｄ）５，８−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−プロペニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３３４】
0005992096.tif 000339
実施例８７ａ）に記載される方法と同様の方法で、２−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンの代わりに（Ｅ）−２−（２−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパ−１−エニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４４８mg、１．２９mmol、Eq：１．００）、そして、ピロリジン−２−オンの代わりにピロリジン（１８３mg、２１３μl、２．５７mmol、Eq：２）を使用し調製して、５，８−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−プロペニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１０９mg、４１．１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３３９．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０４０８】
ｅ）５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−プロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３３５】
0005992096.tif 000340
実施例８７ｂ）に記載される方法と同様の方法で、（Ｅ）−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパ−１−エニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１７３mg、５１１μmol、Eq：１．００）を使用し調製して、５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−プロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１７０mg、９７．７％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３４１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０４０９】
ｆ）（−）−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３３６】
0005992096.tif 000341
ラセミ体の５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１７０mg、４９９μmol、Eq：１．００）をキラルＨＰＬＣで分離して、二番目に溶離した負の反転のエナンチオマーとして（−）−５，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６３mg、３７．１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３４１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４１０】
実施例１２７
（Ｒ）−６−クロロ−２−（２−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−５−メチル−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化３３７】
0005992096.tif 000342
実施例８８と同様にして、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩から、生成物（２８mg）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４３２．２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４１１】
実施例１２８
６−クロロ−５−メチル−２−（２−（３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化３３８】
0005992096.tif 000343
【０４１２】
ａ）６−クロロ−２−（２−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−５−メチル−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化３３９】
0005992096.tif 000344
実施例６１と同様にして、５−クロロ−６−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム−１，２−ジアミン；２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩から、生成物（４５０mg）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ５２０．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０４１３】
ｂ）６−クロロ−５−メチル−２−（２−（３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化３４０】
0005992096.tif 000345
トリフルオロ酢酸（９．８７ｇ、６．６７ml、８６．５mmol、Eq：１００）を、６−クロロ−２−（２−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−５−メチル−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４５０mg、８６５μmol、Eq：１．００）に加えた。混合物を還流下で４時間加熱し、次に、油状物まで濃縮した。水（１５ml）を加え、重炭酸ナトリウムの添加によって混合物をアルカリ性にした。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物まで濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール／酢酸エチル）によって精製して、生成物（１４０mg、４０．５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４００．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０４１４】
実施例１２９
２−｛２−［５−（３−ジフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３４１】
0005992096.tif 000346
【０４１５】
ａ）２−｛（Ｅ）−２−［５−（３−ジフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３４２】
0005992096.tif 000347
実施例８７ａ）に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−２−オンの代わりに３−（ジフルオロメチル）−ピロリジン塩酸塩（９４．３mg、５９８μmol、Eq：２）を使用し調製して、２−｛（Ｅ）−２−［５−（３−ジフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（７４mg、６６．１％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３７５．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０４１６】
ｂ）２−｛２−［５−（３−ジフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３４３】
0005992096.tif 000348
実施例８７ｂ）に記載される方法と同様の方法で、（Ｅ）−２−（２−（３−（３−（ジフルオロ−メチル）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（７４mg、１９８μmol、Eq：１．００）を使用し調製して、２−｛２−［５−（３−ジフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６６mg、８８．７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３４９  ．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０４１７】
実施例１３０
６−クロロ−８−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化３４４】
0005992096.tif 000349
【０４１８】
ａ）５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−６−メチルピリジン−２−アミン
【化３４５】
0005992096.tif 000350
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、３５５mg、２９１μl、２．２mmol、Eq：３）を、０℃で、ジクロロメタン（５ml）中の２−アミノ−６−メチルニコチンアルデヒド（１００mg、７３４μmol、Eq：１．００）に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、油状物まで濃縮した。アセトニトリル（５ml）、続いて、Ｎ−クロロスクシンイミド（１９６mg、１．４７mmol、Eq：２）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に、油状物まで濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（３０mg、２１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  １９３．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０４１９】
ｂ）６−クロロ−８−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化３４６】
0005992096.tif 000351
実施例５２と同様にして、５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−６−メチルピリジン−２−アミンから、生成物（４mg）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３９６．６  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０４２０】
実施例１３１
６−クロロ−２−（２−（１−シクロプロピル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−５−メチル−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化３４７】
0005992096.tif 000352
テトラヒドロフラン（４ml）中の６−クロロ−５−メチル−２−（２−（３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０mg、７５．０μmol、Eq：１．００）、シクロプロピルボロン酸（１９．３mg、２２５μmol、Eq：３）、酢酸銅（ＩＩ）（２７．３mg、１５０μmol、Eq：２）、モレキュラーシーブ、ピリジン（４７．５mg、４８．６μl、６００μmol、Eq：８）、トリエチルアミン（３８．０mg、５２．３μl、３７５μmol、Eq：５）の混合物を、密封管中、大気下、１００℃で２時間加熱した。混合物を濾過し、油状物まで濃縮した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣによって分離して、生成物（４．８mg、１４．５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４４０．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０４２１】
実施例１３２
６−クロロ−２−（２−（１−シクロプロピル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−５−メチル−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化３４８】
0005992096.tif 000353
実施例１３１のクロマトグラフ分離で、所望の生成物（５．１mg、１５．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４４０．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０４２２】
実施例１３３
７−クロロ−２−（（１−（４−メトキシベンジル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル）キノキサリン
【化３４９】
0005992096.tif 000354
【０４２３】
ａ）２−｛（Ｅ）−２−［５−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビニル｝−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３５０】
0005992096.tif 000355
３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．５ｇ、６．６１mmol、Eq：１．００）、ヨウ化カリウム（１１０mg、６６１μmol、Eq：０．１０）、４−メトキシベンジルクロリド（１．１４ｇ、９９０μl、７．２７mmol、Eq：１．１）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７１ｇ、２．３１ml、１３．２mmol、Eq：２．０）を、アセトニトリル（２３．０ml）中、室温で一晩撹拌した。粗物質をシリカゲルに装填し、カラムによって精製して、３，５−ジブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１．７９ｇ、７８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３４８．１  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０４２４】
ｂ）３−エチニル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化３５１】
0005992096.tif 000356
実施例４７（ｂ〜ｄ）に記載される方法と同様の方法で、１−（４−メトキシベンジル）−５−（ピロリジン−１−イル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１５３mg、４３２μmol、Eq：１．００）から調製して、３−エチニル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１１８mg、９６．８％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ２８３．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０４２５】
ｃ）７−クロロ−２−（（１−（４−メトキシベンジル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル）キノキサリン
【化３５２】
0005992096.tif 000357
テトラヒドロフラン（３ml）中の３−エチニル−１−（４−メトキシベンジル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１１５mg、４０７μmol、Eq：１．００）、２，７−ジクロロキノキサリン（８９．２mg、４４８μmol、Eq：１．１）及びトリエチルアミン（６１．８mg、８５．２μl、６１１μmol、Eq：１．５）の混合物をアルゴンでパージし、次に、ヨウ化銅（Ｉ）（３．１mg、１６．３μmol、Eq：０．０４）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１．４mg、１６．３μmol、Eq：０．０４）及びトリフェニルホスフィン（４．２７mg、１６．３μmol、Eq：０．０４）を加え、容器に蓋をして、７５℃で１８時間加熱した。粗物質をシリカゲルに装填し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７−クロロ−２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル］−キノキサリン（８９mg、４９．１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ４４５．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０４２６】
実施例１３４
７−クロロ−２−（２−（５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）キノキサリン
【化３５３】
0005992096.tif 000358
【０４２７】
ａ）７−クロロ−２−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−キノキサリン
【化３５４】
0005992096.tif 000359
７−クロロ−２−（（１−（４−メトキシベンジル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル）キノキサリン（３３mg、７４．２μmol、Eq：１．００）を５重量％パラジウム−硫酸バリウム（３３．０mg、３１０μmol、Eq：４．１８）と共に酢酸エチル（１２ml）中で撹拌し、水素雰囲気下で２．５時間還元した。次に、３滴の酢酸を加え、撹拌を１．５時間続けた。粗物質をシリカゲルに装填し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、７−クロロ−２−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−キノキサリン（１７mg、５１．１％）を明赤色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ４４９．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０４２８】
ｂ）７−クロロ−２−［２−（５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−キノキサリン
【化３５５】
0005992096.tif 000360
７−クロロ−２−（２−（１−（４−メトキシベンジル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）キノキサリン（１７mg、３７．９μmol、Eq：１．００）をアニソール（８１．９mg、８２．７μl、７５７μmol、Eq：２０）と共にトリフルオロ酢酸（１７３mg、１１７μl、１．５１mmol、Eq：４０）中、１２０℃で一晩撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によって混合物を塩基性にし、１，２−ジクロロメタンで３回抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質をシリカゲルに装填し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、７−クロロ−２−［２−（５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−キノキサリン（２．２mg、１７．７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３２９．１２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０４２９】
実施例１３５
６−クロロ−３−メチル−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル）−キノキサリン
【化３５６】
0005992096.tif 000361
【０４３０】
ａ）６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンと７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
【化３５７】
0005992096.tif 000362
４−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（５ｇ、３５．１mmol、Eq：１．００）を、水（５０ml）中、室温で撹拌した。水（２０ml）中の２−オキソプロパン酸（３．０９ｇ、２．４４ml、３５．１mmol、Eq：１．００）を滴下した。暗色の混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾別して、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンと７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（５．０６ｇ、３７．１％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  １９５．０３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０４３１】
ｂ）３−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−キノキサリンと２−ブロモ−６−クロロ−３−メチル−キノキサリン
【化３５８】
0005992096.tif 000363
６−クロロ−３−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン化合物と７−クロロ−３−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３００mg、７７１μmol、Eq：１．００）を、無溶媒で（neat）、ホスホリルトリブロミド（１．６ｇ、５．５８mmol、Eq：７．２４）中で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）（７７１μmol、Eq：１．００）を加え、混合物を１０５℃で１．５時間撹拌した。混合物を氷水に加え、２５％水酸化アンモニウム水溶液で中和した。沈殿した固体を濾過し、高真空下で乾燥させ、続いて、分取ＨＰＬＣによって、３−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−キノキサリンと２−ブロモ−６−クロロ−３−メチル−キノキサリン（４０mg、１０．１％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  １９５．０３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０４３２】
ｃ）６−クロロ−３−メチル−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル）−キノキサリン
【化３５９】
0005992096.tif 000364
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ml）中の２−ブロモ−６−クロロ−３−メチルキノキサリンと３−ブロモ−６−クロロ−２−メチルキノキサリン（２５０mg、４８５μmol、Eq：１．００）及び５−エチニル−１−メチル−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（９４．１mg、５３４μmol、Eq：１．１）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、トリエチルアミン（９８．２mg、１３５μl、９７１μmol、Eq：２）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．６２mg、２４．３μmol、Eq：０．０５）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１７．０mg、２４．３μmol、Eq：０．０５）を加えた。混合物をアルゴンでパージした後、週末にかけて室温で撹拌した（暗色の溶液）。混合物を８０℃でさらに一晩撹拌した。粗物質をシリカゲルに装填し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。分取ＨＰＬＣによって異性体を分離した後、６−クロロ−３−メチル−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル）−キノキサリン（９．３mg、５．４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３５３．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０４３３】
実施例１３６
６−クロロ−２−メチル−３−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル）−キノキサリン
【化３６０】
0005992096.tif 000365
実施例１３５ｃ）に記載される方法と同様の方法で調製して、キラル分取ＨＰＬＣで分離した後、６−クロロ−２−メチル−３−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル）−キノキサリン（５．３mg、３．１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３５３．５  （Ｍ＋Ｈ＋）