(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ゾタロリウムス、およびシクロスポリンＡなどのマクロライド系免疫抑制剤、またはクロトリマゾール、ケトコナゾール、またはミコナゾールなどのアゾール系；あるいはテルビナフィン、ナフチフィン、またはブテナフィンなどのアリルアミン系；あるいはシクロピロキソラミン、またはアモロルフィンなどの他の抗真菌薬、から選択される有効量の活性成分と、式
ＲＦＲＨ
または
ＲＦＲＨＲＦ
に係る部分フッ素化アルカンと、を含む爪を侵す疾患または状態の予防または処置に使用される局所医薬組成物であって、
式中、ＲＦは、２０個以下の炭素原子を有する過フッ素化炭化水素セグメントであり、ＲＨは、３〜２０個の炭素原子を有する非フッ素化炭化水素セグメントであり、
爪に投与される、局所医薬組成物。
【請求項２】
部分フッ素化アルカンが、式
ＲＦＲＨ
で示される化合物であり、
式中、ＲＦは、４〜１２個の炭素原子を有する直鎖状過フッ素化セグメントであり、ＲＨは、４〜８個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
部分フッ素化アルカンが、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ４Ｈ８、Ｆ６Ｈ６およびＦ６Ｈ８から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
液体もしくは半固形溶液、ゲル、スプレー、エマルジョン、懸濁液、マイクロエマルジョン、ネイルラッカー、または貼付薬の形態である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
エタノール、アセトン、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ペンチレングリコール、ポリエチレングリコール、液状パラフィン、トリグリセリド油、ヒドロフルオロカーボン、例えばＨＦＡ  １３４ａおよび／またはＨＦＡ  ２２７、ならびに液体モノまたはジグリセリドから選択される、生理学的に許容し得る共溶媒を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記爪を侵す疾患が爪乾癬であり、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ゾタロリウムス、およびシクロスポリンＡなどのマクロライド系免疫抑制剤から選択される活性成分を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記爪を侵す疾患が爪真菌症であり、クロトリマゾール、ケトコナゾール、またはミコナゾールなどのアゾール系；あるいはテルビナフィン、ナフチフィン、またはブテナフィンなどのアリルアミン系；あるいはシクロピロキソラミン、またはアモロルフィンなどの他の抗真菌薬から選択される活性成分を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物療法の分野にある。より具体的には、本発明は、ヒトおよび他の哺乳動物の爪を侵す疾患および状態の処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの皮膚障害は、皮膚自体を侵すが、皮膚の付属器官、具体的には爪に関係する疾患および状態も存在する。多くの場合、大部分がケラチンからなる爪甲が厚く高密であり、治療薬の取り込みが少ないことから、このような疾患および状態は処置が困難である。
【０００３】
爪は、表皮の角質領域角質領域（ｈｏｒｎｙ  ｚｏｎｅ）が硬化したものである。爪は、手指および足指の末節骨の背側にある皮膚を覆う板状付属器官として現われる。爪の角質領域は、硬いα−ケラチンからなり、先端の露出部分または爪体と、基端の潜伏部分または爪根と、を有する。爪根は、皮膚の角質層の先端延長部分で覆われている。この狭い折り返し部は、軟質ケラチンからなり、エポニキウムと呼ばれる。エポニキウムの先端に、下に存在する毛細血管が見えない角質領域の一部である爪半月またはルヌラがある。
【０００４】
爪の先端またはフリーエッジよりも深部では、指先の角質領域が肥厚しており、多くの場合、爪下皮と呼ばれる。爪の角質領域は、下に存在する爪床に付着している。爪床の母基または基端部分は、硬質ケラチンを産生する。しかし更に先端では爪床は、爪実質も生成することができる。その上、爪のほとんどの表在層は、爪根の直ぐ背側およびエポニキウムの基端にある上皮により生成されうる。爪の成長は、栄養素、ホルモン、および疾患により影響を受ける。爪の成長は、多量の蛋白質合成が関わっておりその結果、様々な局所および全身障害に応じて、非特異的な変化が爪に生じる。
【０００５】
皮膚は、胎児において皮膚を切り下げる表皮肥厚として発生し、折り返し部を形成して、そこから爪の角質実質が先端に向かって成長する。成人では、手爪は形成に約６ヶ月要し、１月あたりの成長速度では約２〜３ｍｍとなる。足爪は、手爪よりも成長が遅い傾向がある。
【０００６】
爪は、皮膚の角質層よりも２倍程度厚い。角質領域の主成分である硬質のα−ケラチンは、スルフィド架橋を介して熱安定性架橋を即座に形成するシステイン含量が高いことを特徴とする線維構造の蛋白質である。爪の水分量は、どちらかと言えば低く、典型的には約１０〜３０％の範囲にある。一般的に、爪は、原薬などの分子の浸透に対して非常に抵抗性である。
【０００７】
爪の主な機能は、手指および足指の敏感な指先を守ることである。加えて手爪は、引っ掻く働きがある。足指はバランスを維持する上でも重要である。
【０００８】
爪器官を侵す最も一般的な疾患の１つが、爪真菌症とも呼ばれる真菌感染であり、米国の成人人口の約２０％が罹患している状態である。この罹患率は、世界全体で上昇している。事実、全表在性真菌感染の約３０％が爪を侵す。感染は、白癬菌（白癬、爪白癬）、酵母、または他の非白癬菌（糸状菌）類による可能性がある。爪囲炎では、爪郭の慢性感染が、最も多くはカンジダ菌により生じるが、グラム陰性菌、例えばシュードモナス菌種による細菌感染が、同時に存在する場合がある。スタフィロコッカス感染による急性爪囲炎（ひょう疽）も生じる可能性があり、これらの細菌感染の存在は、管理に影響を与える。カンジダ菌による爪甲の侵入は、爪囲炎、免疫不全状態（慢性皮膚粘膜カンジダ症を含む）、レイノー病、または内分泌障害の存在下で起こる場合がある。
【０００９】
別の一般的状態が、乾癬の潜在的症状発現の１つである爪乾癬であり、手爪および足爪の外観に様々な変化を生じる。これらの変化には、爪甲下の脱色、爪の点状陥凹、爪を横断する線、爪下の皮膚の肥厚、ならびに爪の緩み（爪甲剥離症）および崩壊がある。
【００１０】
爪乾癬患者の大半が、皮膚の乾癬（皮膚乾癬）も有する。爪乾癬患者の５％のみが、皮膚の乾癬を有さない。皮膚の乾癬の患者のうち、１０％〜５５％が、爪乾癬を有する（乾癬性皮膚疾患（ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ｎａｉｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）とも呼ばれる）。皮膚の乾癬患者の約１０％〜２０％は、関節炎と乾癬との両方の症状を有する特殊な状態である乾癬性関節炎も有する。乾癬性関節炎の患者のうち、５３％〜８６％が爪を侵されており、その大半が点状陥凹である。
【００１１】
爪の別の状態が、爪炎であり、爪炎は爪の膿および脱落の形成を伴う爪甲組織を取り囲む爪郭の炎症である。爪炎の原因の１つが、外傷後の細菌感染である。
【００１２】
爪甲剥離症は、爪の露出部分が爪床から剥離することを指し、通常はフリーエッジに始まりルヌラに至る。爪甲剥離症は、感染およびアレルギー反応をはじめとする数多くの潜在的原因に関係し得る。
【００１３】
複数の他の爪の状態、例えば爪ジストロフィー、爪脱落症、および爪甲脱落症は、多くの場合薬物、例えば抗生物質または抗癌剤に対して有害反応を示す。
【００１４】
興味深いことに、爪の状態は、全身的に処置されることが多く、そのこと自体が、局所投与により爪において治療的薬物濃度を実現することがいかに困難であるかを示している。例えば爪真菌症は、経口テルビナフィン２５０ｍｇ／日を３〜６ヶ月間、またはイトラコナゾール２００ｍｇ／日を３〜６ヶ月間処置される。それでも、経口グリセオフルビン１０ｍｇ／ｋｇ／日（５００ｍｇ／日を２回に分けて）を６〜１８ヶ月間投与する、どちらかと言えば従来的な治療が、今日でも推奨されている。詳細には基端の爪疾患または重度の爪床合併症が、局所処置ではなく全身処置の適応症として考慮されている。
【００１５】
シクロピロックス、アモロルフィン、またはブテナフィンを含むネイルラッカーなど、爪真菌症の処置のための公知の抗真菌薬の幾つかの局所調製剤が存在する。局所抗真菌治療が有効であるという幾つかのエビデンスが存在するが、局所抗真菌治療が奏効するには、１年以上など、極めて長期間にわたる処置が必要となると考えられている。一部の専門家は、効能をより高めるために局所処置と全身処置との組み合わせを推奨している。適切な処置と患者の服薬遵守がなければ、感染が消失することはない。
【００１６】
爪乾癬でも、最も効果的な処置の選択が、局所処置ではなく全身処置であるように思われる。近年の報告から、一部の注射可能な生物学的製剤、例えばインフリキシマブおよびエタネルセプトが、非常に効果的となり得ることが示唆される。しかしこれらの処置は、有害作用の実質的リスクを伴い、かつ非常に高価である。
【００１７】
現在入手できる配合剤での局所処置は、効果がはるかに小さいとみなされている。ビタミンＤ誘導体、例えばカルシポトリオールを含有する溶液は、爪郭に１日２回適用することができる。一部の専門家は、５−フルオロウラシルクリームを爪母基に６ヶ月間適用して、点状陥凹および爪下の過角化症を改善することも推奨している。爪乾癬の症例に非常に多い二次的真菌感染が存在する場合は必ず、抗真菌薬処置が指示される。
【００１８】
爪疾患の局所処置をより成功させるための様々な努力がなされてきたが、そのほとんどが原薬の爪母基への浸透性を改善することに集中している。多くの場合、爪ケラチンを軟化させて、浸透性をより高めるために、尿素クリームとの併用処置が推奨される。尿素との併用で抗真菌治療が改善するというエビデンスが幾つか存在するが、依然としてリスクおよび有害作用を伴う全身治療の方が、はるかに効果的であると思われる。
【００１９】
抗真菌薬の経爪送達を促進するための他の浸透促進剤が、例えば米国特許第６，０４２，８４５号、同第６，１５９，９７７号、同第６，２２４，８８７号および同第６，３９１  ，８７９号において提案されている。しかし示唆された化合物のほとんどが、医薬製品として認可されておらず、その健康リスクは未知である。
【００２０】
米国特許第５，３２６，５６６号には、ケラチンへの透過性を促進し得るアジピン酸ジブチル、またはアジピン酸ジブチルとミリスチン酸イソプロピルとの混合物を組み合わせた薬理組成物が記載されている。しかし、透過性促進剤が、特定の原薬と適合せず、薬物の不安定性や、潜在的に有害な分解物質への分解を引き起こす場合に、実質的な問題が生じ得る。
【００２１】
米国特許出願公開第２００５／００７９２１０  Ａｌ号には、薬物および美容上有用な薬剤の経皮投与でのリポソームの使用が提案されている。しかしリポソームは、費用効果および再現性のある手法で製造することが困難である。
【００２２】
局所投薬のための他の送達方式では、投与後に爪を遮蔽する必要があるが、多くの患者から不便であるとみなされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
明らかに、局所投与による爪障害の効果的処置を可能にする医薬配合剤およびビヒクルが未だ必要とされている。それゆえ、本発明の目的は、公知組成物の１つ以上の欠点を解消するそのような改善された組成物を提供することである。詳細には本発明の目的は、高密な爪甲を効果的に透過することができ使用が簡便である局所活性原薬の組成物を提供することである。本発明の更なる目的は、実施例および特許請求の範囲をはじめとする以下の発明の記載に基づけば明らかとなろう。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明は、爪に投与される新規な医薬組成物を提供する。該組成物は、有効量の活性成分と、式ＲＦＲＨまたはＲＦＲＨＲＦ（式中、ＲＦは、２０個以下の炭素原子を有する過フッ素化炭化水素セグメントであり、ＲＨは、３〜２０個の炭素原子を有する非フッ素化炭化水素セグメントである）に係る部分フッ素化アルカン（ＳＦＡ）と、を含む。好ましい実施形態において、ＳＦＡは、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ４Ｈ８、Ｆ６Ｈ６およびＦ６Ｈ８から選択される。
【００２５】
驚くべきことに、ＳＦＡが、手爪および足爪のケラチン母基に活性医薬成分を効果的に送達して、母基のより深部領域であっても、治療に関連する薬物濃度を生成し得ることが、本発明者らにより見出された。
【００２６】
該組成物は、例えば溶液、ゲル、ネイルラッカー、エマルジョン、懸濁液、スプレー、または貼付薬の形態であってもよい。様々な爪疾患および状態に有用な広範囲の局所薬を投与するのに有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】それぞれ深さに対するタクロリムスのモル濃度で表した、ＳＦＡに基づく配合剤としてヒトの爪に投与した後１０００分目のタクロリムスの透過プロファイルを示す。更なる詳細については、実施例１を参照されたい。
【図２】それぞれ層あたりのタクロリムス量（投与用量に相対させて）で表した、ＳＦＡに基づく配合剤としてヒトの爪に投与した後１０００分目のタクロリムスの透過プロファイルを示す。更なる詳細については、実施例１を参照されたい。
【図３】それぞれ深さに対するシクロピロキソラミン量（投与用量に相対させて）で表した、ＳＦＡに基づく配合剤としてヒトの爪に投与した後１０００分目のシクロピロキソラミンの透過プロファイルを示す。更なる詳細は、実施例２を参照されたい。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、爪に投与される局所配合剤として使用される新規な医薬組成物を提供する。本組成物は、有効量の活性成分と、式ＲＦＲＨまたはＲＦＲＨＲＦ（式中、ＲＦは、２０個以下の炭素原子を有する部分フッ素化炭化水素セグメントであり、ＲＨは、３〜２０個の炭素原子を有する非フッ素化炭化水素セグメントである）に係る部分フッ素化アルカンと、を含む。
【００２９】
本発明は、先に定義された部分フッ素化アルカン（ＳＦＡ）が、局所投与される薬物として非常に適切な担体であり、活性成分を爪に深く送達し得るという意外な発見に基づいている。これは、例えばモデル薬物としてテストステロンを用いて局所投薬用の担体としてのＳＦＡの適切性を検討し、Ｆ６Ｈ８などのＳＦＡ（ＳＦＡの用語の説明については以下参照）が透過性の改善に影響を及ぼさず、角質層（バリア機能がケラチンにも依存する）と相互作用しない、または任意の透過促進効果を示さない（ｐ１０３、第一段落全体）という結論に至ったＨａｒｄｕｎｇ（Ｄｏｃｔｏｒａｌ  Ｔｈｅｓｉｓ，  Ａｌｂｅｒｔ−Ｌｕｄｗｉｇｓ−Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００８）の観察では特に予測されなかった。しかし先行技術のそのような好ましくない記述とは異なり、本発明者らは切除したヒトの爪を用いて爪のケラチン母基への薬物送達に及ぼすＳＦＡおよびＳＦＡに基づく担体の影響を更に検討し（モデルとしてブタの皮膚を用いて実験したＨａｒｄｕｎｇと対照的）、以下により詳細に示す通り、意外にもＳＦＡが実際に爪への薬物透過を促進し得ることをここに見出した。
【００３０】
本明細書で用いられる医薬組成物は、疾患、症状または健康状態の診断、予防、管理または治療に有用な活性成分、および少なくとも１種の担体または賦形剤を含む任意の組成物である。局所配合剤は、局所投与に適した形態の組成物である。本発明において、本組成物は、対象の皮膚付属器官への投与に適しており、対象はヒトまたは動物であってもよい。皮膚付属器官、例えば手爪または足爪は、無傷であっても、または外傷、挫傷、損傷もしくはその他の罹患を受けていてもよい。
【００３１】
部分フッ素化アルカンは、水素原子の一部がフッ素により置換された直鎖状または分枝状アルカンである。好ましい実施形態において、本発明において用いられる部分フッ素化アルカン（ＳＦＡ）は、少なくとも１つの非フッ素化炭化水素セグメントと、少なくとも１つの過フッ素化炭化水素セグメントと、からなる。特に有用なのは、一般式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨによる１つの過フッ素化炭化水素セグメントに結合した１つの非フッ素化炭化水素セグメント、または一般式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ（ＣＦ２）ｏＦによる１つの非フッ素化炭化水素セグメントにより分離された２つの過フッ素化炭化水素セグメントを有するＳＦＡである。
【００３２】
本明細書で用いられる別の命名では、２または３つのセグメントを有する上述のＳＦＡを、それぞれＲＦＲＨおよびＲＦＲＨＲＦ（ここでＲＦは、過フッ素化炭化水素セグメントを表し、ＲＨは、非フッ素化セグメントを表す）と表記する。あるいは該化合物は、それぞれＦｎＨｍおよびＦｎＨｍＦｏ（ここでＦは、過フッ素化炭化水素セグメントを意味し、Ｈは、非フッ素化セグメントを意味し、ｎ、ｍおよびｏは、各セグメントの炭素原子の数である）と表記する。例えばＦ３Ｈ３は、ペルフルオロプロピルプロパンのために用いられる。更にこのタイプの命名は、通常、直鎖状セグメントを有する化合物に用いられる。それゆえ特段の断わりのない限り、Ｆ３Ｈ３は、２−ペルフルオロプロピルプロパン、１−ペルフルオロイソプロピルプロパンまたは２−ペルフルオロイソプロピルプロパンではなく、１−ペルフルオロプロピルプロパンを意味すると考察される。
【００３３】
好ましくは、一般式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨおよびＦ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ（ＣＦ２）ｏＦに係る部分フッ素化アルカンは、炭素原子が３〜２０個の範囲のセグメントサイズを有する、即ちｎ、ｍおよびｏが、独立して３〜２０の範囲内から選択される。本発明の状況において有用となるＳＦＡは、欧州特許出願公開第９６５  ３３４号、同第９６５３２９号および同第２１１０１２６号にも記載され、それらの文書の開示は、本明細書に組み入れられる。
【００３４】
更なる実施形態において、部分フッ素化アルカンは、ＲＦＲＨ（ここでセグメントＲＦおよびＲＨは、直鎖状であり、それぞれ（しかし互いに独立して）、３〜２０個の炭素原子を有する）。別の特定の実施形態において、過フッ素化セグメントは、直鎖状であり、４〜１２個の炭素原子を含み、そして／または非フッ素化セグメントは、直鎖状であり、４〜８個の炭素原子を含む。好ましいＳＦＡは、詳細には化合物Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ４Ｈ８、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ８、およびＦ６Ｈ１０を含む。本発明を実施するために目下最も好ましいのは、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ４Ｈ８、Ｆ６Ｈ６およびＦ６Ｈ８である。
【００３５】
任意選択で、本組成物は、１種を超えるＳＦＡを含んでいてもよい。例えば特定の活性成分の特定の密度、粘度、または可溶化能力などの特定の標的特性を実現するために、ＳＦＡを組み合わせることが有用となり得る。ＳＦＡの混合物が用いられる場合、混合物が、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ４Ｈ８、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ８およびＦ６Ｈ１０のうちの少なくとも１つ、特にＦ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ４Ｈ８、Ｆ６Ｈ６およびＦ６Ｈ８のうちの１つを含むことが、更に好ましい。別の実施形態において、混合物は、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ４Ｈ８、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ８およびＦ６Ｈ１０から選択される少なくとも２つ、特にＦ４Ｈ５、Ｆ６Ｈ６、Ｆ４Ｈ８、およびＦ６Ｈ８から選択される少なくとも２つを含む。更に、部分フッ素化アルカン、例えばＦ４Ｈ５と、過フッ素化化合物、例えばペルフルオロオクチルブロミドもしくはペルフルオロデカリンとの混合物、または別の油性材料との混合物も、企図される。他の油性材料としては、例えばシリコーン油、トリグリセリド（例えば、ネイティブまたは合成の中鎖トリグリセリド）、またはミリスチン酸イソプロピルなどの化合物が挙げられよう。しかし幾つかの好ましい実施形態において、過フッ素化化合物は、存在しない。
【００３６】
液体ＳＦＡは、化学的および生理学的に不活性であり、無色で安定している。それらの典型的密度は、１．１〜１．７ｇ／ｃｍ３の範囲内であり、それらの表面張力は、１９ｍＮ／ｍと低くてもよい。ＲＦＲＨタイプのＳＦＡは、水に不溶性であるが若干、両親媒性でもあり、非フッ素化セグメントのサイズ増加に相関して親油性が増加する。また、本発明を実践するためには、少なくとも１．２ｇ／ｃｍ３の密度を有するＳＦＡが、選択されなければならない。
【００３７】
ＲＦＲＨタイプの液体ＳＦＡは、硝子体液代用物として（Ｈ．  Ｍｅｉｎｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  １０（３），  ｐｐ．  １８９−１９７，  ２０００）および硝子体網膜手術後の残留シリコンオイルの洗出し溶液として、長期間タンポナーデで網膜を広げて再付着させるために商業的に用いられている。実験では、それらは血液代用物として用いられてきた（Ｈ．  Ｍｅｉｎｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｃｅｌｌｓ，  ａｎｄ  Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ２１（５），  ｐｐ．  ５８３−９５，  １９９３）。これらの適用例は、ＳＦＡを生理学的に良好に耐容される化合物として確立している。その一方で、ＳＦＡは、今日まで、認可された薬物製品において賦形剤として用いられてこなかった。
【００３８】
爪への簡便な投与を可能にするために、該化合物は、好ましくは液体または半固形である。本明細書で用いられる半固形は、材料が低せん断力を発揮する際に固体と同様に挙動するが、特定の力の閾値、いわゆる「降伏点」を超えると、粘性の流体と同様に挙動する、ということを意味する。
【００３９】
液体、半固形のいずれの場合も、本組成物は、単相（即ち、溶液）であっても、または２相以上からなっていてもよい。溶液が、好ましくはブラシ状のアプリケータを用いて適用されてもよく、またはそれは、ディスペンサーが該配合剤をエアロゾルまたはスプレーとして放出するようになっているならば、噴霧されてもよい。任意選択で、溶液として適用され、その後、乾燥されて爪上に固体皮膜を形成するネイルラッカーになるために、該配合剤は、皮膜形成賦形剤、例えば変性セルロース（例えば、ニトロセルロース）、アクリル系もしくはメタクリル系ポリマーもしくはコポリマー、ポリエステル、ポリ（マレイン酸水素ブチル−ｃｏ−メトキシエチレン）または他の適切な樹脂を含有していてもよい。皮膜形成樹脂に加えて、そのような組成物は、爪上の皮膜形成材料の接着を改善するための賦形剤、例えばトシルアミドホルムアルデヒド樹脂を含有していてもよい。その上それは、可塑化剤、例えばトリアセチン、樟脳、フタラート、クエン酸トリエチルなどを含有して、皮膜の可撓性を改善し、脆性を低減してもよい。揮発性共溶媒、例えば酢酸エチル、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、またはアセトンを組み込むことも、有利となり得る。
【００４０】
更なる実施形態において、本組成物は、エマルジョンの形態である。本明細書で用いられる通り、エマルジョンは、連続（または外部の、または凝集性の）液相または半固相中に分散（または内部の、または乳化された、または不連続の）液相を含む系である。２つの相は、混和性ではない。Ｏ／Ｗエマルジョン（水中油エマルジョンとも呼ばれる）において、任意の特別な定義による「油」でなくてもよい、水非混和性有機液相が、水混和性連続相中に分散されていてもよく、該水混和性連続相は、実質的に水そのもので構成されていても、または構成されていなくてもよい。
【００４１】
別の実施形態において、本組成物は、マイクロエマルジョンの形態である。マイクロエマルジョンは、親油性成分と親水性成分と両親媒性成分との、透明で熱力学的に安定し、いて任意選択で等方性の混合物である。典型的にはマイクロエマルジョンは、通常、「一般的な」エマルジョンの形成で必要されるような高エネルギーの投入を必要とせずに、成分が組み合わせられ、互いに混合された時に自然に形成する。マイクロエマルジョンは、親水性相に分散されたコロイド状親油性相、または親油性相にコロイド状に分散された親水性相を有していてもよい。分散相のサイズは、通常、約５ｎｍ〜約４００ｎｍの範囲内であり、最も多くは約２００ｎｍ未満である。本発明の好ましい実施形態の１つにおいて、粒子サイズは、約５ｎｍ〜約１００ｎｍである。流動力学的性質に関して、マイクロエマルジョンは、液体またはゲルの形態、即ち液体または半固形形態であってもよい。好ましい実施形態において、マイクロエマルジョンは、液体形態である。
【００４２】
本発明によるマイクロエマルジョンについては、約５〜約９５重量％のＳＦＡ、より好ましくは約１０〜約８０重量％のＳＦＡを含む油相を使用し、油相の残りが別の油、例えばミリスチン酸イソプロピルであることが好ましい。水性成分、界面活性剤および任意選択で補助界面活性剤の組み込みに関連して、マイクロエマルジョンの一般に知られる成分を用いて、組成物を配合させてもよい。
【００４３】
エマルジョンおよびマイクロエマルジョンは、特に後部爪郭から爪体まで延在する上皮の小さな帯であるエポニキウムへの投与に関与する、皮膚との境界の爪の基端領域を処置するのに特に適し得ることが、提示されている。エポニキウムは、折り返して、皮膚の表皮層を、新たに形成された爪甲の上で終端させる、基端の折り返し部の端部であり、それゆえエポニキウムは、爪を形成させながら爪の健康を改善するために、活性成分の送達に重要な標的部位である。
【００４４】
任意選択で、本組成物は、爪の貼付薬として投与されるように設計されていてもよい。この目的で、液体または半固形配合剤が、接着性貼付薬により適所に被覆および保持される不織布材料に組み込まれていてもよい。あるいは活性成分およびＳＦＡは、接着性マトリックス層に組み込まれていてもよい（薬物含有接着剤の設計）。更なる選択肢は、パウチに液体のＳＦＡに基づく薬物配合剤を充填して、接着性貼付薬を用いてそれを爪に被覆および塗布することである。（液体リザーバーの設計）。この例において、パウチは、爪との境界において（半）透過性膜を有し、それにより活性成分およびＳＦＡが爪に遊離される。
【００４５】
組成物は、溶液、マイクロエマルジョンもしくは従来のエマルジョン、懸濁液、または貼付薬として配合されている場合は必ず、意図する適用例に必要ならば、またはその観点から有用ならば、任意の更なる薬学的に許容可能な原材料を含有していてもよい。上述の通り、例えば配合剤の粘度または安定性を改良する特定の活性成分の溶解度を高めるために、または活性成分の透過を更に促進するために、追加の溶媒または共溶媒が組み込まれていてもよい。そのような共溶媒は、もちろん、配合剤の生理学的耐容性を維持するために、タイプ、品質および量を選択する必要がある。潜在的に適切な共溶媒としては、エタノール、アセトン、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ペンチレングリコール、ポリエチレングリコール、液状パラフィン、トリグリセリド油、ヒドロフルオロカーボン、例えばＨＦＡ  １３４ａおよび／またはＨＦＡ  ２２７、ならびに液体モノまたはジグリセリドが挙げられる。これらのうち、エタノール、イソプロピルアルコール、およびペンチレングリコールが特に好ましい溶媒である。比較的少量のエタノールが、ＳＦＡの可溶化特性を実質的に改良して、複数の活性成分をより高濃度で組み込ませ得ることが見出された。例えば本組成物は、約２５重量％まで、または１０重量％までのエタノール、または約５重量％までのエタノールを含んでいてもよい。約３重量％までという低濃度であっても、送達される特定の原薬に応じて、エタノールは組成物中の非常に有用な添加剤となり得る。ペンチレングリコールも、一般には共溶媒として非常に有用であり、詳細にはそれを組み込むことが、マイクロエマルジョンの配合において有利となることが見出された。
【００４６】
その上、本組成物は、１種以上の安定化剤、界面活性剤（特に本組成物がエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の場合）、補助界面活性剤（特に本組成物がマイクロエマルジョンの形態の場合）、着色剤、抗酸化剤（例えば、α−トコフェロール）、増粘剤（ベントナイトなどの粘度増加剤）、および芳香剤を含んでいてもよい。
【００４７】
界面活性剤が存在する場合、界面活性剤は、例えば、生理学的に許容し得るリン脂質（ホスファチジルコリンなど）；脂肪アルコール、ペグ化グリセリド、ペグ化脂肪酸、ペグ化脂肪アルコール、ペグ化ソルビタン脂肪酸エステル、およびポロキサマー等の非イオン性界面活性剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、およびデオキシコール酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤から選択されてもよい。
【００４８】
本組成物は、医薬溶液、エマルジョン、懸濁液、ゲル、スプレー、およびマイクロエマルジョンの製造のための一般に知られる技術により調製されてもよい。それらの稠度および特定の用途に応じて、本組成物は、アプリケータを含んでも、またはアプリケータを含まず、瓶、スプレーボトル、試験管中で提供されてもよい。
【００４９】
本組成物内に組み込まれた活性成分は、原則として爪に関連する疾患または状態の予防、管理、または治療に有用となる原薬から選択されてもよい。
【００５０】
特定の実施形態の１つにおいて、活性成分は、水溶性に乏しい。詳細に特はその水溶性は、約１ｍｇ／ｍＬ以下である。他の好ましい実施形態において、水溶性は、それぞれ約０．１ｍｇ／ｍＬ以下または約１０ｍｇ／ｍＬ以下である。本発明は、効果的用量の投与を比較的小容量で可能にするため、そのような活性成分を送達するのに特に有用であり、それは少なくとも一部は、多くの水溶性に乏しい原薬に対して部分フッ素化アルカンの可溶化能力が驚くほど高いためである。
【００５１】
錯誤回避のために詳述するならば、本発明は、水溶性に乏しい原薬に限定されないことが確定されている。特定の生物活性剤が、実質的な水溶性を有するが、ＳＦＡに基づく担体にも有利に配合され得ることが見出された。
【００５２】
爪乾癬、爪真菌症、爪炎、陥入爪、爪甲剥離症、爪脱落症、爪甲脱落症、爪囲炎、オニコマトリコーマ（ｏｎｙｃｈｏｍａｔｒｉｃｏｍａ）、無爪症、爪白斑、爪甲軟化症、エルトロニチア、爪ジストロフィー、爪膝蓋骨症候群、および疼痛、かゆみ、ずきずきした痛みをはじめとする任意の爪疾患もしくは状態、またはそれらに伴う任意の症状の予防に、そして特に管理および治療に有用な原薬から選択されてもよい。
【００５３】
特定の実施形態の１つにおいて、本組成物は、爪乾癬の治療に用いられ、乾癬またはその症状を制御するのに用いられ得る活性成分を組み込んでいる。そのような活性成分は、例えばマクロライド系免疫抑制剤などの免疫抑制剤であってもよい。潜在的に適切なマクロライド系免疫抑制剤の例としては、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ゾタロリウムス、およびシクロスポリンＡが挙げられる。タクロリムスは、この群のうちの特に好ましい薬物の１種である。タクロリムスが爪母基に非常に効果的に（即ち、従来の配合剤を用いるよりも急速に、かつ深部に）送達され得ることが、本発明者らにより見出された。該化合物は、少なくとも４００μｍの深さまで爪を透過する。
【００５４】
本発明の組成物は、一般にはマクロライド系免疫抑制剤などの爪浸透性に乏しい活性成分、例えばタクロリムスの治療上有意な用量を爪母基に透過させることができる。例えば活性剤の投与用量の少なくとも約８％が、組成物の爪への局所適用後１，０００分以内に爪母基を透過し得る。別の実施形態において、活性成分の少なくとも約２０μＭが、組成物の爪への局所適用後１，０００分以内に少なくとも１５０μｍの深さで見出され得る。更なる実施形態において、活性成分の少なくとも約１０μＭが、組成物の爪への局所適用後１，０００分以内に少なくとも２５０μｍの深さで見出され得る。
【００５５】
同様に爪乾癬の処置に潜在的に有用なのが、レチノイドの分類からの活性成分の取り込みである。そのような局所活性のレチノイドの例としては、レチノール、レチナール、トレチノイン、イソトレチノイン、アリトレチノイン、エトレチナート、アシトレチン、タザロテン、ベキサロテンおよびアダパレンが挙げられる。
【００５６】
その上、ビタミンＤ類似体、詳細にはビタミンＤ３類似体の分類から選択される活性成分の組み込みが、爪乾癬の更なる処置選択である。これらの例としては、カルシポトリオール、カルシトリオール、およびタカルシトールが挙げられる。
【００５７】
爪乾癬だけでなく爪の他の状態は、コルチコステロイドまたは非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の組み込みにより取り組まれ得る実質的な炎症反応を含み得る。ＳＦＡに基づく組成物中に組み込まれ得る適切なコルチコステロイドとしては、アムシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、デソニド、デソキシメタゾン、二酢酸ジフロラソン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フロ酸モメタゾン、プレドニカルバートおよびトリアムシノロンアセトニドが挙げられる。適切なＮＳＡＩＤとしては、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム、フルフェナム酸、エトフェナマート、およびフルルビプロフェンが挙げられる。
【００５８】
本治療薬が罹患した爪のより深層を透過することが非常に重要となる別の治療適応症は、爪の真菌感染である爪真菌症である。特別な実施形態において、本発明の組成物は、爪真菌症の処置への使用に向けたものであり、治療上効果的な量または濃度の抗真菌薬を含む。この目的で組み込まれ得る抗真菌薬としては、アゾール系抗真菌薬、アリルアミン系抗真菌薬などから選択される化合物が挙げられる。本発明を実践するために提案されるものは、詳細にはクロトリマゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、テルビナフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、シクロピロキソラミン、およびアモロルフィンである。
【００５９】
本発明の組成物は、治療上有意な用量の活性剤、例えば抗真菌薬（例えば、シクロピロキソラミン）を急速に透過させ得る。例えば活性剤の投与用量の少なくとも約１５％が、組成物の爪への局所適用後１，０００分以内に爪母基を透過することができた。別の実施形態において、活性剤の投与用量の少なくとも約２５％または少なくとも約４０％が、組成物の爪への局所適用後１，０００分以内に爪母基を透過し得る。
【００６０】
本発明の組成物は、詳細には活性剤を爪のより深層に透過させることもできる。例えば活性剤の投与用量の少なくとも約８％が、組成物の爪への局所適用後１，０００分以内に少なくとも約１００μｍの深さまで透過し得る。別の実施形態において、活性剤の投与用量の少なくとも約３％が、組成物の爪への局所適用後１，０００分以内に少なくとも約２００μｍの深さまで透過することができるか、または活性剤の投与量の少なくとも約１％が、組成物の爪への局所適用後１，０００分以内に少なくとも約４００μｍの深さまで透過することができる。
【００６１】
更なる実施形態において、本発明の組成物は、ベンゾカイン、ブタムベン、ジブカイン、リドカイン、オキシブプロカイン、ブピバカイン、プラモキシン、プロパラカイン、プロキシメタカイン、およびテトラカインなどの局所麻酔薬を含む。そのような組成物は、様々な爪疾患および状態により直接的もしくは間接的に起こり得る、またはそれらの処置の結果生じ得る疼痛またはかゆみを緩和するために用いることができる、その上それらは、小手術手順の準備において用いることができる。
【００６２】
その上、本組成物は、細菌感染の予防または治療に用いられる抗菌剤を含んでいてもよい。適切な局所活性抗生物質の例としては、ネオマイシンまたはゲンタマイシン等のアミノグリコシド系；エリスロマイシンおよびアジスロマイシン等のマクロライド系；クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メクロサイクリンまたはテトラサイクリン等のテトラサイクリン系；ならびに、レタパムリン、クリンダマイシン、フシジン酸、ムピロシン、クリオキノール、ナジフロキサシン、またはチロトリシン等の他の抗生物質が挙げられる。
【００６３】
本発明を、以下の実施例により更に例示する。
【実施例】
【００６４】
実施例１
タクロリムスをＦ６Ｈ８および３．８重量％エタノールを含む液体担体に溶解して、タクロリムス濃度１ｍｇ／ｍＬを有する透明溶液を得た。本組成物を用いて、ＳＦＡに基づく担体からのタクロリムスのヒト爪への透過を評価した。
【００６５】
切除されたヒト足爪を得て、等張性塩化ナトリウム溶液で洗浄した。各爪について、１６ｍｍ径（２．０１ｃｍ２）のろ過膜に検査溶液３０μＬを通し、爪に載せて、１，０００分間インキュベートした。各期間の終了時に、フィルター中および爪上の検査溶液の残りの量を回収した。各爪から、５ｍｍ径（０．１９６３ｃｍ２）のパンチ生検を得た。パンチ生検を凍結して、−４０℃のミクロトームで４０μｍ厚の水平スライス２０枚を切り出した。各スライスを抽出して、ＨＰＬＣ−ＭＳによりタクロリムスを非浸透の配合剤の回収量と同様に分析した。
【００６６】
結果として、タクロリムスが検査期間の間、爪により良好に取り込まれたことが見出された。このことは、爪の浸透性が非常に乏しいと一般にみなされていて、タクロリムスがその分子サイズにより特に良好に浸透する原薬でない、との事実を考慮すると意外である。爪中に見出されたタクロリムスの総量は、投与用量の約９％であった。爪表面下４００μｍもの深部で、有意なタクロリムス濃度が見出された（図１参照）。各層における薬物の各量を、図２に示す。
【００６７】
実施例２
シクロピロキソラミンの溶液をタクロリムス溶液の代わりに用いた以外は、実施例１の実験を反復した。検査組成物は、Ｆ６Ｈ８およびエタノール（８５／１５重量％）のビヒクル中に溶解された１％（ｗ／ｖ）シクロピロキソラミンを含有した。
【００６８】
結果として、シクロピロキソラミンの投与量の４９．５％の分率が、爪母基において見出された。同化合物が、タクロリムスよりも分子量が低くても、この非常に多量の透過薬物は、注目に値し、予測を大幅に超えている。有意な量の薬物が、爪母基の深さ全体に見出されており（図３参照）、ＳＦＡが爪へのシクロピロキソラミン送達のための極めて有望なビヒクルであることが示された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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