(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
予め定められたサイズと予め定められた形態とのうちの少なくとも一方を有する一群の物質の粒子を生成装置において生成する際に、該粒子のサイズおよび形態のうちの少なくとも一方の特性を制御する方法であって、
（ｉ）スプレーノズル（１０１、２０１，３０１）内において、前記物質が溶解または分散している溶液の溶液流れ（１０２，２０２，３０２）と、流体の流体流れ（１０３，２０３，３０３）と、を混合する工程を備え、
前記溶液における溶媒の種類と、前記流体の種類と、前記流体の体積に対する前記溶液の体積の割合とは、前記混合における前記物質の核形成及び粒子形成を促進するために選択され、
前記方法は、さらに、
（ｉｉ）前記スプレーノズル（１０１，２０１，３０１）のスプレー出口（１０９，２０９，３０９）を通る粒子収集チャンバ（１０５，２０５）中へのスプレー（２０４）の形態で前記溶液流れと前記流体流れとの混合物を通過させる工程と、
（ｉｉｉ）前記粒子収集チャンバ内で前記混合物から前記粒子を分離して集める工程と、
を備え、
前記溶媒は液体であり、前記流体は亜臨界の状態の水性の液体であり、
前記流体は、前記物質のための逆溶剤であり、
前記スプレーノズル（１０１，２０１，３０１）よりも上流および該スプレーノズル（１０１，２０１）よりも下流における圧力は１バールより大きく、３０バール以下であり、
前記スプレーノズル（１０１，２０１，３０１）の前後での圧力降下は３０バール以下である
方法。
【請求項２】
請求項１の方法であって、
前記流体及び前記溶媒は、互いに混合可能であり、混合中に液相と流体相とへの相分離が生じない
方法。
【請求項３】
請求項１または請求項２に記載の方法であって、
前記溶液流れと前記流体流れとの混合位置（１１４，２１４，３１４）の上流端における前記溶液流れ（１０２，２０２，３０２）の体積流速は、前記流体流れ（１０３，２０３，３０３）の流速の０．０１ないし２０％の範囲にある
方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、
前記溶液流れと前記流体流れとの混合位置（１１４，２１４，３１４）の前記上流端における前記溶液流れ（１０２，２０２，３０２）の体積流速は、前記流体流れ（１０３，２０３，３０３）の流速の０．１％以上かつ１５％以下である
方法。
【請求項５】
請求項１ないし請求項４のいずれか一項に記載の方法であって、
前記溶液中の前記物質の濃度は、混合時に適用される圧力および温度での飽和濃度未満である
方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、
前記溶液中の前記物質の前記濃度は、混合時に適用される圧力および温度での前記飽和濃度の８０％以下かつ１％以上である
方法。
【請求項７】
請求項１ないし請求項６のいずれか一項に記載の方法であって、
前記工程（ｉ）及び前記工程（ｉｉ）は、少なくとも１つの粒子収集チャンバ（４０５，５０５ａ，ｂ．．．）を備えた前記生成装置に備えられた、別個に設けられるとともに同一の構成を有する２つ以上のスプレーノズル（４０１ａ、ｂ．．．）中で同時に実施され、
ａ）前記スプレーノズルのうちの少なくとも２つが同一の粒子収集チャンバ（４０５）とスプレー連通することと、
ｂ）前記粒子収集チャンバ（５０５ａ、ｂ．．．）の各々が少なくとも１つのスプレーノズル（５０１ａ、ｂ．．．）を備えていることと、
のうちの少なくとも一方を満たす
方法。
【請求項８】
請求項１ないし請求項７のいずれか一項に記載の方法であって、
前記一群の粒子の予め定められた平均直径は、２０μｍ以下となるように選択される
方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、
前記一群の粒子の前記予め定められた平均直径は、１０μｍ以下となるように選択される
方法。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項９のいずれか一項に記載の方法であって、
前記一群の粒子のサイズ分布は、前記粒子のうちの８０％よりも大きい割合の粒子が、２０μｍ以下の幅を有する範囲のサイズを有するようになっている
方法。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項１０のいずれか一項に記載の方法であって、
前記混合は、前記流体流れと前記溶液流れとを、３０°ないし１５０°の範囲から選択される角度で合流させることによって開始される
方法。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項１１のいずれか一項に記載の方法であって、
Ａ）前記スプレーノズル（２０１，３０１）は、
ａ）それぞれ前記溶液用、前記流体用の２本の内部輸送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）であって、少なくともそれらの上流部分において共軸であり、それらの下流端（２３８，２３４，３４２，３３４）が互いに合流している２本の内部輸送導管と、
ｂ）前記溶液流れと前記流体流れとの混合位置（２１４，３１４）と、
ｃ）前記混合位置（２１４，３１４）の後段および／または同段に設けられたスプレー出口（２０９，３０９）と
を備え、
ａ１）前記２本の内部輸送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）のうちの一方の前記下流端（２３８，３４２）は、円筒状であり、他方の内部輸送導管と合流する位置で円筒状の流れを提供し、前記２本の内部輸送導管のうちの他方の前記下流端（２３４，３３４）は、円盤状であり、前記円筒状の流れの軸線と一致する中心から径方向外側に向かう環状の流れを提供し、前記２本の内部輸送導管間の合流角度は、３０°ないし１５０°の範囲で選択され、
ｂ１）前記混合位置（２１４，３１４）は、前記２本の内部輸送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）の合流点のところの環状の上流端と、環状の下流端と、を有する環状であり、
ｃ１）前記スプレー出口（２０９）は、環状であり、上流方向で前記混合位置の前記環状の下流端と通じており、
Ｂ）前記混合位置内で前記工程（ｉ）が実施され、前記スプレー出口で前記工程（ｉｉ）が実施される
方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、
前記２本の内部輸送導管（２１０，２１２）の内側の一本（２１２）は、その下流端（２３８）において円筒状であり、外側の一本（２１０）は、その下流端（２３４）において円盤状である
方法。
【請求項１４】
請求項１２または請求項１３に記載の方法であって、
さらに、上流端において共軸である前記２本の内部輸送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）のうちの内側の導管（２１２，３１２）に前記溶液流れを通し、前記２本の内部輸送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）のうちの外側の導管（２１０，３１０）に前記流体流れを通す工程を備える
方法。
【請求項１５】
請求項１ないし請求項１４のいずれか一項に記載の方法であって、
前記工程(ｉｉｉ)で得られる前記粒子は、他の成分と組み合わされることがある治療上有効な成分を含有する製剤処方に成分として組み入れられる
方法。
【請求項１６】
請求項１ないし請求項１５のいずれか一項に記載の方法であって、
前記スプレーノズル（１０１，２０１，３０１）の前後での前記圧力降下は１．２５バール以上である
方法。
【請求項１７】
請求項１ないし請求項１６のいずれか一項に記載の方法であって、
前記流体の水分含有量は５０％（ｖ／ｖ）以上である
方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、
前記流体の水分含有量は９０％（ｖ／ｖ）以上である
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、予め定義したサイズの一群の粒子の制御された生産方法に関し、および／または溶剤に溶かされ、あるいは分散した粒子を生ずる物質を含む溶液からの生産形態に関する。
【０００２】
本発明方法は以下を含む。ｉ）溶液をスプレーノズルの内の流体と混合すること、ｉｉ）ノズルのスプレー出口を通してジェット（スプレー）として混合物がノズルから離れることを強いること、そしてｉｉｉ）混合物から形成された粒子を分けて収集すること。核形成および粒子形成は、ノズル中の混合の後に続くところで起きる。
【０００３】
本発明はまた、以下に関する。
ａ）既述の方法で生成された粒子のサイズと形態の特性を制御する方法、
ｂ）本発明方法で使用することができる生産構造、そして
ｃ）本明細書で与えられた方法によって製造された粒子の製薬を含む。
【０００４】
形成された粒子は、他のものでも使用するが、生体内の使用のための構成において使用され得る特徴を有するように意図されている。
【０００５】
本明細書で使用する用語「制御した」または、「制御する」は、粒子の形態に関する、平均粒径、粒子サイズ分配などおよび粒子間均質のようなサイズ特性に関しての予め定めた範囲内である一群の反復可能な生産に言及するものである。つまり個々の粒子、例えば無定形の性質および／または結晶の特性の程度である。
【０００６】
本明細書で引用したすべての特許と特許出願の内容は本明細書の記載内容を構成する。
【背景技術】
【０００７】
上述した粒子形成加工技術で使用することができるノズルを含む様々な構造は、米国特許第５，８５１，４５３号（ＷＯ９５０１２２１）、米国特許第６，０６３，１８８号および米国特許出願第２００６０７３０８７号（ＷＯ９６００６１０）、米国特許第６，４４０，３３７号（ＷＯ９８３６８２５）、ＷＯ９９４４７３３、米国特許第６，５７６，２６２号（ＷＯ９９５９７１０）、米国特許第７，１５０，７６６号および米国特許第６，８６０，９０７号、ＷＯ０１１５６６４、米国特許出願第２００７１１６６５０号など（ＷＯ０５０６１０９０）（ＷＯ０１０３８２１）に記載されている。さらに本願出願人の国際特許出願ＰＣＴ／ＳＥ２００８／０００６７４「粒子の生産用の方法および構造」（出願日：２００８年１２月１日）をも参照されたい。
【０００８】
臨界流体（ＳＥＤＳ技術）による溶液に増強された分散は上に定義された種類の粒子形成技術である。
超臨界流体の使用は見込みの成果に帰着したが、第１に、研究所規模の生産のために用いられた。パイロットプラント規模へ拡大する場合、十分に小さな粒子（中間のサイズ）及び／または十分に精密なサイズ分配がある粒子を得るための問題は増加している。
粒子を生ずる物質のための溶剤は、微粒子状態に変形される物質の可溶性特性に応じて水性溶媒または非水溶媒である。
水性の溶媒については、集合用に主として形成された粒子のより強い傾向により、非水溶媒に対して、サイズに関する問題およびサイズ分配の問題はもっと顕著であった。生物活性物質、例えばほとんどの蛋白質のように活動用の特定の三次元の構造および他の生体高分子（水のような溶剤）を要求するものは、非水溶媒および／または有機溶媒がしばしば性質を変えてしまうので、通常は好ましい。
【０００９】
典型的なスプレーノズルは、溶液と流体用の個別の内部導管を含んでいる。これらの導管は、ノズルのスプレー出口に、あるいはその上流の混合構造に合流する。典型的な変形例では、少なくともスプレー出口及び／または混合構造に接近する場合、導管のうちの１つは別の導管の内部に置かれ、例えば内部の導管と円筒状で共軸の外部導管であって、そして２本の導管間の、および２つの流れ間の合流角度を本質的に０°とする。ノズルは、典型的にはチャンバ（粒子を収集するチャンバ）内に置かれ、チャンバ内では、形成された粒子は、使用された溶剤及び流体から分別収集される。粒子の生産力は低かった。アップスケーリングすることは主として下記の事実により困難であった。粒子サイズ特性及び／または形態が、ノズル・パラメーターを増加させることにより生産力を増加させる時に変わるためである。例えば、フロー速度、内部導管のディメンション、溶液などでの粒子を生ずる物質の濃度のようなパラメータである。粒子の平均サイズおよびサイズ分配用の利用可能な範囲では、多量の物質のためには不十分だった。特に製薬に使用するとの意図のもとでは不十分だった。これらの問題は、希望の平均粒径がμｍ範囲の最低の部分にある一群で最も目立つ。例えば１０μｍ以下、すなわち５μｍまたは３μｍ以下のようなもので目立つ。
【００１０】
これらの問題の有望な解決策は、ＷＯ２００５０６１０９０号公報の中で示されたスプレーノズルから与えられる。このノズルでは、流体の流れは、３０°−１５０°の範囲にある角度βで物質を含んでいる溶液の流れと合流する。最も重要な変形例では、流れのうちの１つのフロー、例えば溶液の流れは、合流ポイントで、円筒状のフローの軸方向と一致する方向で円筒状であるが、別の流れのフローでは、円筒状のフローの軸を中心で放射状に外方向へ環状である。ＷＯ２００５０６１０９０号公報の図１から図３を参照されたい。ＷＯ２００５０６１０９０号公報に示されたノズルの設計が生産力増加、形態の制御の改善、粒子の平均サイズ、そしてサイズ分布の制御を容易にする。したがって、平均サイズを下げ、より狭いサイズ分布を備えることを可能にした。このノズルで得られた有望な成果にもかかわらずより大きく様々な物質およびそれらの異なる用途をカバーするためにさらに高い生産力及び／またはサイズと形態の中で広範囲の制御を容易にする改良の必要がまだある。
エタノールのような水混和する有機溶媒は、核形成および粒子形成を促進し、そのため流体へ水の抽出を容易にするために粒子を生ずる物質を含んでいる溶液に変性剤として含まれている。米国特許第６，０６３，１８８号および米国特許出願第２００６０７３０８７号（ＷＯ９６００６１０号公報）を例えば参照されたい。他の変形例では、流体は臨界超過の状態で変性剤を含んでいる。
米国特許第７，１０８，８６７号および米国特許出願第２００７００９６０４号（ＷＯ２００２０５８６７４号公報）はそのプロセスについて記述している。それは、粒子を生ずる物質は、マイナスの温度依存性と可溶性を持っている剤と一緒に水に溶かされる。また、超臨界流体は、水と超臨界流体の両方と混和する液体を含んでいる。そのプロセスは、剤の雲点を上回る温度で行なわれる。
米国特許第６，４６１、６４２号（ＷＯ００３０６１３号公報）は、粒子を生ずる物質を含んでいる溶液と混合する前に、超臨界流体に水が含まれているプロセスについて記述している。
さらに米国特許第５，８５１，４５３号（ＷＯ９５０１２２１号公報）、米国特許第６，０６３，１８８号および米国特許出願第２００６０７３０８７号（ＷＯ９６００６１０号公報）を参照されたい。
溶剤を含んでいる超臨界流体も、前もって形作られた粒子の修正のために使用された。米国６，４７５，５２４（ＷＯ００３０６１４号公報）を参照されたい。超臨界流体の再利用及び／またはいくつかの粒子収集チャンバを含む構造でＳＥＤＳプロセスを実施することは、ＷＯ９５０１２２１号公報およびＷＯ９６００６１０号公報で示唆されていた。チャンバでのプロセスは順に実行されると示唆されている。すなわち別のチャンバでプロセスが開始されようとしている一方で、１つのチャンバを収穫するのである。つまり一種の連続的なプロセスである。
【００１１】
溶かされた粒子成形加工物質を含んでいる溶液からの反溶解力のある沈殿による粒子の生産の論究は、米国特許出願第２００８０１９３５１８号（シェーリング・プラウ）において与えられている。
超臨界流体を備えた好結果にもかかわらず、上に引用された粒子形成技術が希望の粒子特性を備えた一群を得ることに関して不十分な物質があると判明した。代替となる経済的に実現可能な方法が望まれている。それは、粒子を生ずる物質のために使用することができ、方法の使用が、コストを考慮に入れても、実現可能であると通常考えられる方法であり、ａ）流体、ｂ）粒子の生成のために使用された装置、ｃ）生産力などを増加させる容易さに関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第５，８５１，４５３号公報Ｏ９５０１２２１公報）
【特許文献２】米国特許第６，０６３，１８８号公報
【特許文献３】米国特許出願第２００６０７３０８７号（ＷＯ９６００６１０公報）
【特許文献４】米国特許第６，４４０，３３７号公報（ＷＯ９８３６８２５公報）
【特許文献５】ＷＯ９９４４７３３公報
【特許文献６】米国特許第６，５７６，２６２号公報（ＷＯ９９５９７１０公報）
【特許文献７】米国特許第７，１５０，７６６号公報
【特許文献８】米国特許第６，８６０，９０７号公報
【特許文献９】ＷＯ０１１５６６４公報
【特許文献１０】ＷＯ０５０６１０９０公報
【特許文献１１】ＷＯ０１０３８２１公報
【特許文献１２】ＷＯ２００５０６１０９０公報
【特許文献１３】米国特許第７，１０８，８６７号公報
【特許文献１４】米国特許出願第２００７００９６０４号（ＷＯ２００２０５８６７４公報）
【特許文献１５】米国特許第６，４６１、６４２号公報（ＷＯ００３０６１３公報）
【特許文献１６】米国６，４７５，５２４号公報ＷＯ００３０６１４公報）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の主要な目的は、上記の少なくとも１つの言及された問題に関しての改良を提供することであり、特に、生産力および／またはサイズの制御および／または形態に関する問題を解決することである。
【００１４】
第１の目的は、このように方法が技術分野で定義したのと同じ種類である、新しい経済的に実現可能な方法を設計することである。新方式は、流体として臨界超過の二酸化炭素を使用する場合に研究所規模、パイロットプラント規模及び／または予め定義して希望の特性の粒子の大規模生産が問題の少なくとも１つの物質を好んで含む、１つ以上の粒子を生ずる物質に好んで適用可能である。
【００１５】
別の目的は制御可能に粒子の一群を生産することである。各群の粒子サイズは、
ａ）０．１μｍあるいは０．５μｍを最低限界とし、２０μｍ以下の範囲、例えば１０μｍ以下、５μｍ以下、あるいは３μｍ以下、またあるいは２μｍ以下で、
及び／または
ｂ）粒子サイズの分布の８０％以上が、３０μｍ以下の幅の範囲、例えば２０μｍ以下、あるいは１５μｍ以下、あるいは１０μｍ以下、あるいは５μｍ以下、３μｍ以下、２μｍ以下のものである。幅が例えば１μｍ以下または０．５μｍ以下のように、さらに少ない一群を考えることができ、それらの粒子群は好ましくは３μｍ以下のサイズ、および／または
ｃ）粒子サイズの分布の少なくとも８０％以上が、７５％以下の幅を持つサイズの範囲内にある。例えば平均粒子直径の±５０％以下、±２５％以下である。
この明細中の用語「粒子サイズ」、「粒子サイズ直径」および「粒子サイズ分布」は、後述する実験（モールヴァン・インストルメンツ株式会社（ウースタシア、英国）のＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００（商標）の使用によるレーザー回析）で与え得る値を指す。「平均粒径」あるいは「中間の粒子直径」の意味は、後記実験の部分を参照されたい。
【００１６】
第３の目的は、粒子の一群の制御する生産を可能にすることである。どの一群が各々の形態的特徴に関して改善された粒子間均質を備えた粒子を持っているか、例えば結晶タイプあるいは無定形の性質および／または結晶としての程度を持っているかの制御である。言いかえれば、この副次的目的は、典型的には一群の生産を意味し、一群の粒子の個々は、５０％以下、例えば６０％あるいは７０％以下。あるいは８０％あるいは９０％、＞９５％以下であり、無定形の性質および結晶の特徴および／または異なる結晶形式間で同じバランスを保っている。
【００１７】
第４の目的は、０．５ｇ／ｈ以下の生産力を備えた粒子の一群を制御可能に生産することを可能にすることである。生産された粒子の分離および収集のために使用されたチャンバごとに１．０ｇ／ｈ以下、２．０ｇ／ｈ以下、５．０ｇ／ｈ以下、そして１０ｇ／ｈ以下のように分けた。あるいは、１つ以上の粒子を収集するチャンバがある生産構造とした。この副次的目的は、これらの範囲が実現可能な生産構造を提供することを含む。
第５の目的は、上述の目的及び／または上述の副次的目的の２つ以上の組み合わせを遂行することである。好ましい組み合わせは上述のような生産力レベルを有する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の構造は、２本の共軸の内部輸送導管（１つは溶液用、１つは流体用）に基づいたノズル構造で、合流角度が０°である。図中の参照符号は３桁の数字である。第１の数字は、図番を示し、第２と第３数字は図示した特定の要素を示す。異なる図の中の対応する要素は同じ、第２と第３の数字を符号に含む。
【００１９】
本願発明者は以下のように認識した。これらの目的は、水が亜臨界の状態であれば、少なくとも部分的に遂行することができる。それは、第１ページの第１のパラグラフに定義された方法で流体として使用される。さらに分かったことは以下のとおりである。それは、ノズルがこの明細書で以下に議論するように共軸の２本の内部輸送導管を持っていれば、本発明の方法と構造に好都合である。これらの導管のうちの１つは流体用、もう１つは溶剤用で別のものである。
本願発明者はさらに以下のように認識した。混合（ステップ（ｉ））に入る流体が得られた粒子のサイズに影響を及ぼす剤を含むことを許される場合、部分的な完成も獲得することができる。つまり、好ましくはいわゆる「メーキャップ剤」、別個の相（液体および例えば流動性の過程）へ流体の、あるいは溶液流動性の混合物の分離を引き起こさずに、である。メーキャップ剤は流体の流れへ接触させることができる。例えば、液状の流れを備えた流体の流れの混合の位置の上流においてである。導入のための典型的な位置は、ａ）スプレーノズルの上流に位置した流体用の貯蔵タンク、あるいはｂ）様々な機能を含む前記貯蔵タンクとノズルの間の輸送導管であって導管に沿っていて接続している部分、あるいはｃ）ノズル内の流体用の輸送導管、つまりこの導管の入り口と、ステップ（ｉ）での混合位置の間の位置である。粒子サイズおよび／または形態に係るこれらの位置で液体／流体相の分離を引き起こさないメーキャップ剤を加える結果はほぼ予期できない。
【００２０】
本願発明者は、以下のように認識した。すなわちａ）流量の割合、濃度などのようなノズルのディメンションあるいはパラメータを増加させることによって、あるいはｂ）次々といくつかのノズル／チャンバを運転することによっては、粒子の収益率の高い大規模生産用の生産力の十分なアップスケールに達することは可能ではない。その代わり、いくつかのスプレーノズルを少なくとも部分的に運転することにより、上述の構造におけるスプレーステップに平行させることのほうが、より実現可能である。言いかえれば、上述の生産構造の使用によって、（ｉ）同じ収集チャンバに置かれた２つ以上のスプレーノズル、および／または（ｉｉ）２つ以上のスプレーノズルを含んでいる、２つ以上の収集チャンバ、を持つことになる。
【００２１】
さらなる目的及び利点は、詳細な記述より当業者に理解されるであろう。本発明は、非制限的実施形態として提供される下記図面に関連して記載される。
【発明の効果】
【００２２】
本発明における利点は、亜臨界流体を利用して粒子を生成する方法と構造問題に関して、従来の技術を改良して生産力および／またはサイズの制御および／または形態に関する問題を解決できることである。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】典型的な１つのノズルを有する本発明の構造例を示す図。
【図２】好ましいノズルを示し、ＷＯ２００５０６１０９０号公報の図１〜３に一致する図。
【図３】別の好ましいノズルを示し、ＷＯ２００５０６１０９０号公報の図５に一致する図。
【図４ａ】２つ以上のスプレーノズルを含む収集チャンバを示し、収集チャンバを上方から見て示す図
【図４ｂ】同じく側面を示す図
【図５ａ】同一の生産構造に２つ以上の粒子収集チャンバを有する例を示し、収集チャンバを上方から見て示す図
【図５ｂ】同じく側面を示す図
【図６ａ】２本の共軸の内部輸送導管（１つは溶液用、１つは流体用）に基づいたノズル構造で、合流角度が０°の例を示す図
【図６ｂ】同上の図
【図７】図２に示したノズルの別の構造例を示す図
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の主な形態は、物質をなす一群の粒子を生成する方法であり、粒子は、サイズ（主として、中間の粒子直径および／または粒子サイズ分布として測定される）および／または形態を予め定義する。この方法は、
（ｉ）スプレーノズル（１０１，２０１，３０１）内でかつ流れている状態下での混合は、溶液（１０２，２０２）の流れがあり、その中で粒子を生ずる物質は、逆溶剤の役割をすることができる流体（１０３，２０３）の流れを備えた溶剤に溶かされるか分散していることを条件とし、
（ｉｉ）スプレー（２０４）の形をしているステップ（ｉ）で得られた混合物を、ノズル（１０１，２０１，３０１）のスプレー出口（１０９，２０９，３０９）を通すこと、
そして、（ｉｉｉ）前述の混合物から粒子を分けて収集すること、
というステップを含む。
【００２５】
溶液の流れ（１０２，２０２）および流体の流れ（１０３，２０３）の体積流量速度間の比率および／または溶液での粒子を生ずる物質の濃度が、混合物での粒子の核形成および形成を促進するために選択される。ノズル（１０１，２０１，３０１，４０１，５０１）からは、ステップ（ｉｉｉ）が実行される粒子収集チャンバ（１０５，４０５，５０５）にスプレー伝播がなされる。ここで言うスプレー伝播は、スプレーが収集チャンバに向けられることを意味する。
本方法の主な特徴は、溶解力のあるものは液体であり、また、流体は、水のような液体の形をしている亜臨界状態にある。好ましくは、ノズルは少なくとも２本の内部輸送導管を含み、それらはそれぞれ互いに共軸で、ノズルの内部は流体と溶液の輸送を意図している。溶剤と流体および共軸の導管に関するその他の詳細は、後述する「流体の流れおよび溶液の流れ」および「スプレーノズル」で説明する。
【００２６】
本発明の方法は、さらに副次的態様として次のものを含み得る。
Ａ）流体の流れ（１０３，２０３）に、例えば混合位置（１０８）に上流の位置で、１つ以上のメーキャップ剤（１０７，２０７）を供給するさらなるステップ（ｉｖ）、
及び／または、
Ｂ）スプレーノズルとスプレー伝播の関係にある１つ、２つ、あるいはそれ以上の粒子収集チャンバを備える同じ生産構造に属する２つ以上の別個のスプレーノズル（４０１ａ、ｂ．．．、５０１ａ、ｂ．．．）の中で少なくともステップ（ｉ）および（ｉｉ）を同時に行なう。
ここで、
（ａ）同じ粒子収集チャンバ（４０５）とスプレー伝播に置かれた少なくとも２つのノズル、
及び／または
（ｂ）各々少なくとも１つのノズル（５０１ａ、ｂ．．．）を含んでいる２以上の粒子収集チャンバ（５０５ａ、ｂ．．．）を用いる（ここで、「含んでいる」とは、スプレー伝播の関係に置かれたことを意味する）。
【００２７】
本発明の方法は、後述した生産構造で典型的に実施する。いくつかのスプレーノズルおよび粒子収集チャンバがある場合には、それらが同じ生産構造の一部をなす。「同時の」との用語の意味は後述する。
生産された一群の粒子の平均サイズ、サイズ分布および形態は、典型的には、「発明の目的」で記載した範囲内である。
ステップ（ｉ）から（ｉｉｉ）は、おそらくはステップ（ｉ）とステップ（ｉｉ）の間及び／またはステップ（ｉｉ）とステップ（ｉｉｉ）の間に追加の１ステップ以上を挿入して実施する。ノズル（１０１，２０１，３０１）を通過する間の圧力低下は、溶液中の溶剤の種類、流体の種類、溶液の体積流量、及び混合時の流体の流れる速度の間の比率、混合される流体中のメーキャップ剤の集中および種類は、スプレー出口（１０９，２０９，３０９）で、予め定義したサイズ及び／または形態の粒子を与える核形成および粒子形成を促進するのに有効となるように選択される。好ましくは、流れる溶液の混合も、流れるメーキャップ剤も、液体／流体相へ相分離を引き起こさないようにする。つまり、１つの過程からなるシステムが好ましい（希望の粒子をプロセスで生じさせたい場合を除く）。
【００２８】
本発明の別の主たる形態は、第１ページの第１段落において定義された方法で使用されるための生産構造（１００）（すなわち装置、製造設備、生産装置）である。その構造は図面に示され、少なくとも以下を含む：
ａ）流体の入り口（１１１，１１３，２１１，２１３）を備えた内部輸送導管（２１０または２１２，３１０、３１２）を持つスプレーノズル（１０１，２０１，３０１）、溶液の入り口（１１１，１１３，２１１，２１３）を備えた内部輸送導管（２１０または２１２，３１０、３１２）、そして、内部輸送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）の下流で流体と溶液を互いに混合するための混合構造（１１４，２１４，３１４）、及びスプレー出口（１０９，２０９，３０９）、
ｂ）スプレー出口（１０９）を含むチャンバ（１０５）、および溶液流動性の混合物から生成された粒子を分けて収集するための分離機能部（１１５）（すなわち粒子を収集するチャンバ）、そして
ｃ）ノズル（１０１，２０１）の流体入り口（１１１，１１３，２１１，２１３）に流体（１０３，２０３）を転送するためのノズル外部の輸送導管（１１６，２１６）。
前記（ｂ）での用語「含む」は、スプレーは粒子収集チャンバ（１０５）に向けられる。つまり、チャンバとのスプレー伝播関係にある。
【００２９】
本構造の主な特有の特徴は以下の通りのものを含む。
ａ）メーキャップ剤（１０７，２０７）および（または）流体を導入するための１本以上の入り口導管で、あらかじめ混合構造（１１４，２１４）の上流で流体の流れ（１０３，２０３）の位置でプロセス（方法）に使用され（矢印１０６，２０６）、例えばプロセスの流体の流れ（１０３，２０３）の中への入り口／導管（１１７／１３９，２１７／２３９およびそれぞれ１１８／１１９，２１８／２１９）によって導入されるのであって、つまり、及び／または、
ｂ）スプレー伝播関係に置かれている少なくともそれらの２つを備えた２つ以上のスプレーノズル（４０１ａ、ｂ・・・、５０１ａ、ｂ・・・）であり、
ｉ）同じ収集チャンバ（４０５）および／または、
ｉｉ）少なくとも１つあるいは２以上のスプレーノズルを含んでいる異なる収集チャンバ（５０５ａ、ｂ・・・）及び／または
ｃ）少なくとも１つの入り口（１１８，２１８）、つまり混合構造（１１４，２１４）に上流の位置で、流体の流れ（１０３，２０３）へプロセスで使用される流体（１０６，２０６）を再利用するための再利用機能部（１１８＋１１９＋１２０，２１８＋２１９）。
再利用機能は、第１ページの第１段落に定義された方法の変形例で主として使用するように意図されており、そのために、流体は、非水臨界超過あるいは亜臨界の有機あるいは無機の流体である。以下にこのような流体に関して述べる。
【００３０】
図示されるように、生産構造（１００）は、さらに、既に言及された流体輸送導管（１１６，２１６）に加えてノズル（１０１，２０１）の溶液を転送するために輸送導管（１２１，２２１）を含む。これらノズル輸送外部導管の一方または両方が、それらの上流の終端に流体あるいは溶液（１２２および１２３、それぞれ）用の貯蔵タンクに接続することができる。さらに、それらは、典型的な温度制御のために適切な機能（例えば、発熱体（１４１）、及び／または圧力および、例えばバルブやポンプなどのフロー制御手段（１２４ａ、ｂ、ｃ）を含む）を備え、温度、流れ速度及び／また収集チャンバ（１０５）中の要求圧力を維持する。これらはチャンバ（１０５）への流体の流れ（１０３，２０３）の上流側に位置する。例えば準臨界超過あるいは臨界超過の流体及び／または溶液／流体混合物の状態及び／または予め定義した平均サイズ、サイズ分布及び／または生成される粒子の形態を維持する。貯蔵タンク、例えば流体（１２２）タンクは、気圧調節されたチューブの形とすることができ、超臨界流体が使用される場合、そのようなチューブに連結可能とするかもしれない。
【００３１】
再利用機能（ｃ）が存在する場合、好ましくは、溶剤の中で消耗された流体を与えるために溶液／流体混合物から流体を分けるための機能部（１２０）が好ましい。この機能部（１２０）は、粒子収集チャンバ（１０５）の下流に置かれる。この機能部（１２０）が存在する場合は、典型的にはサイクロンの形をとる。収集チャンバ（１０５）の下流の終了（出口）および流動性の分離する機能部（１２０）の上流の端部は、スプレー出口（１０９）を通ってフロー速度の変化を可能にするために、典型的にはバック・プレッシャ調整装置（１２６）を含んでいる輸送導管（１２５）によって互いに接続される。流体を分離する機能部（１２０）は、典型的にはバルブ（１２８）を備えた出口導管（１２７）を含み、そこから溶液の放出を可能とし、流体（例えば、使い尽くされた）から解放してやり、そして（例えば、使い尽くされた）溶液から流体を解放するための流体用の出口（１２９）をも含む。この位置では、もしノズル中の臨界超過の状態で使用されれば、溶液は液状の状態で、流体はガス状態となる。プロセスへ流体を再循環させる変形例では、流体分離機能部（１２０）の流体の出口導管（１１９，２１９）は、入り口導管（１１８，２１８）によって流体の流れ（１０３，２０３）に典型的には接続される。その接続位置は、本明細書の他の個所で述べるように混合構造（１１４，２１４）に対して上流の位置である。
【００３２】
＜スプレーノズル＞
既述のように、スプレーノズルは、スプレー（ジェット）を形成することができる出口（１０９，２０９，３０９）、溶液を流体と混合するための構造部（２１４，３１４）、そして流体およびそれぞれ溶液用の内部輸送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）を含む。好ましい変形例では、ノズルは、さらに、混合構造（２１４）及び／または、混合構造（２１４）からスプレー出口（１０９）へ混合物をガイドする出口輸送導管（２３０）の一部として微小な混合孔（２１４’）を含む。出口導管（２３０）および混合孔（２１４’）の両方がある場合、それらは、部分的にあるいは完全に一致させ得る。好ましい変形例では、本発明に係る技術分野では既に知られているように、上記導管（２１０，２１２，３１０，３１２）の１つを他方の内部に入れて好ましくは共軸とする。
【００３３】
混合構造（２１４，３１４）での混合は、流体の流れおよび溶液の流れが合流する際に、混合体を作成することにより促進される。この目的のために、混合構造は、前方の流れのために、ある種類の後流部分を含み得る。その位置は混合構造の位置かそれより下流で、例えば関係のある導管の設計によって（例えば混合穴として）溶液の流れおよび流体の流れが合流する。そして、急な回転角度（典型的には３０°以上）及び／または横断面の次元（広くなるか狭くなること）の急な変化でのように機械的な流れ妨害手段を伴う。０−１８０°の範囲で選択された角度βで溶液流れ（２０２，３０２）および流体の流れ（２０３，３０３）が合流する適切な混合構造を含み、それは典型的には混合穴で、合流ポイントの下流にある。角度βの合流が３０°−１５０°の範囲から選択されていることが好ましく、さらに８５°−１０５°が好ましく、９０°が最も好ましい。ほとんどの場合、溶液と流体用のノズル内部輸送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）は、それぞれ、同じ優先度の角度βあるいは、それと同じ範囲から選択されている角度β’とで合流している。 
【００３４】
好ましいノズル内部輸送導管は共軸である。また、それらは、図２および３に図示されている。これらのノズルは下流の一部分（２３１，３３１）および上流の一部分（２３２，３３２）を持つ。ノズルの少なくとも１つのノズル内部輸送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）の下流の終端を流れ、それによって、この終端を通り抜ける流れの流れ方向を円盤状の環状の流れに変形する。それは、外へ向けられ、下流部分（２３１，３３１）と上流部分（２３２，３３２）の間に定義されたスロット（２３３，３３３）を通り抜ける放射状の要素を含んでいる。その後、この円盤状の流れは合流角度βで、別の内部輸送導管の流れと合流する。それは、好ましくは、上述した角度と同じ範囲である。合流した流れは、アキシャル方向の流れを含んでおり、好ましくは放射状に外へ向く環状のスプレー状にノズルから放出される。アキシャル方向の流れが存在していない場合、スプレー方向は、共軸の内部輸送導管（＝ノズル）の軸方向で９０°の角度と定義される。アキシャル方向の流れが存在する場合、角度は９０°から離れるであろう。個々の内部輸送導管（２１０，２１２）は、それらの他の１つ（混合構造で）、つまりノズル内部輸送導管と合流する場合、流れは下流の部分（２３１，３３１）によって妨害される。その部分は、さらにスロット（２３３，３３３）の一部（２３４＋２３５，３３４＋３３５）を含む。
【００３５】
図２の変形例は、このように下流の部分（２３１）および上流の部分（２３２）（すなわち、流れでより下流の部位と、より上流の部位）を含む。上流の部分（２３２）では、内部輸送導管（２１２）および外部円筒状輸送導管（２１０）があり、外部円筒状輸送導管（２１０）は内部輸送導管（２１２）と共軸である。下流の部分と上流の部分（２３１，２３２）の間に配されたスロット（２３３）は、下流の方向を向いている。環状の円盤状の導管（２３４＋２３５）と、環状の混合構造／混合穴（２１４／２１４’)と、混合物のための環状の出口導管（２３０）とで環状のスプレー出口（２０９）が構成される。外部の円筒状の輸送導管（２１０）の中で前に流れる流れは、下流部分（２３１）により妨害され、また円盤状の導管（２３４，２３５）中で放射状に外へ向いた円盤状の環状の流れに変形される。下流の部分（２３１）も、内部の輸送導管（２１２）中の前方への流れを妨害するようになっている。しかし、妨害は下流の部分（２３１）内に起きている。反対方向への円筒状の流れへ内部の流れを変形することによってであり、円筒形状の直径より大きい直径で、オリジナルの外部の流れが流れることによる。この後の流れの変形は、内部の輸送導管（２１２）が前方の拡張部（２３６）を備えた下流の部分（２３１）によりなされる。その部分には円盤状の導管（２３７）が続き、それに、前方の拡張部（２３６）の方向の反対方向を向く円筒状の導管（２３８）が接続している。それゆえ、混合構造（２１４）の上流の終端において外部の輸送導管（２１０）の下流部に円盤状の導管（２３４＋２３５）の部分（２３４）を合流させることができる。合流角度β’はこの図２では９０°である。他の合流角度とすることもできる。それは、ａ）下流の部分（２３１）の表面の設計を円筒状の導管（２３８）の軸に関する合流角度を９０°以外の角度とするか、あるいはｂ）円筒状の導管（２３８）を円錐形にすることで達成できる。９０°と異なる角度の合流がこの方法で作られる場合、該異なる角度に対応する湾曲を備えた上流の部分の対になった表面をさらに設計することが適切である。
【００３６】
図３は、内部流体および溶液輸送導管の部分を含んでいない下流に妨害する部分（３３１）を備えた変形例を示す。上流の部分（３３２）は共軸の円筒状の輸送導管（３１０，３１２）で、１つが溶液用、１つが流体用のものを含む。下流の部分（３３１）は、同じ位置で両方の導管中の前方への流れを妨害する。２つの部分の間のスロット（３３３）は、円盤状の導管（３３４＋３３５）の中で、放射状に外へ向いた円盤状の流れへの円筒状の流れに変形する。それは、環状の混合構造（３１４）の中の外側の円筒状の流れを混合し、混合物の輸送を環状のスプレー出口（３０９）への環状の出口輸送導管（３３０）の中で行うことによる。合流角度βおよびβ’は９０°である。他の合流角度を、円錐形の合流ポイントの下流部分の表面を作ることにより作ることができる。そして、対応する湾曲を備えた上流の部分の対になった表面を設計することも要する。
【００３７】
ノズル変形例として、内部導管（２１０，２１２，３１０，３１２）は共軸であるが、それは溶液の流れ（２０２，３０２）のための内部輸送導管（２１２，３１２）および図に示されるような流体の流れ（２０３，３０３）のための外部輸送導管（２１０，３１０）を使用することが好ましい。
また、内部の輸送導管および外部の輸送導管を含んでいるスプレーノズルの他の変形例では、流れの前方側で妨害する下流側の部分はない。この種のノズルは、あまり好ましくはないかもしれないが、米国特許第５，８５１，４５３号（ＷＯ９５０１２２１）の図３および図４の中に示されている。これらの図に示されたノズルの混合構造は、内部の導管の出口からスタートし、さらにスプレーノズルの出口である外部の導管の出口まで及ぶ。混合穴は、内部の導管および外部の導管の出口間で定まる。溶液と流体用の輸送導管間の合流する角度は、それぞれ、ほぼ０°になるであろう。符号の数字はＷＯ９５０１２２１（米国特許第５，８５１，４５３号）の中で与えられているものと同じである。さらにＷＯ９６００６１０（米国特許第６，０６３，１８８号および米国特許出願第２００６０７３０８７号）を参照されたい。
ノズルの他の変形例では、溶液／流体の混合物が他の流れと混じり合う。例えば亜臨界の流体か超臨界流体、あるいは液体／溶剤を含んでいるものと混じる。それは、スプレー出口を通って粒子収集チャンバへ入る前である。例えば米国特許第６，４４０，３３７号（ＷＯ９８３６８２５）を参照されたい。
前述のスプレーノズルのスプレー方向は、輸送導管のうちの１つは他方の内部で置かれ、これら輸送導管に関して全く軸方向に沿って及び／または完全に放射状に位置する。
【００３８】
ノズルによる流れ速度の調節は、ノズル（２０１，３０１）における出入部位の圧力差を調節することにより行われる。例えば粒子収集チャンバ（１０５）の下流に位置するバック・プレッシャ調整装置（１２６）を調節し及び／またはノズル上流に位置する圧力規制手段（ポンプ（バルブなど））（１２４ａ、ｂ）からの出力を変更することによって行う。調整可能な流れの妨害がある変形例で、これらは、スプレー出口（２０９，３０９）を通って流れ速度の微妙なチューニングのために使用することができる。例えば図２および３で、および米国特許出願第２００７１１６６５０号（ＷＯ０５０６１０９０）で図示される種類のノズルで、下流の部分（２３１、３３１）と上流の部分（２３２，３３２）の間で形成されたスロット（２３３，３３３）の幅は、それは、１つあるいは２つの部分の両方あるいはいずれかが互いの軸方向に移動可能なように整えることにより典型的には調整可能である。スロットの幅の変更によって、スロット（２３３，３３３）による体積流量は変わるであろう。幅による流れの速度の微妙なチューニングは、２つの部分（２３１，２３２，３３１，３３２）が、調整可能な圧縮する力にリンクされるストリング、ガス・クッションあるいは他の弾力がありかつ、または圧縮可能な手段によって互いの方へ押される場合に得られる。米国特許出願第２００７１１６６５０号（ＷＯ０５０６１０９０）をさらに参照されたい。
【００３９】
導管、および前述のノズルの穴の適切なディメンションは、前記引用された特許および特許出願で見つけることができる。
第１ページの第１段落で定義された方法中に、亜臨界流体を利用しているものがあり、それは、気圧と室温では液体であり、ノズルのすぐ上流及び下流の構造内の圧力は、典型的には超臨界流体が使用される場合より著しく低いが、例えば１バール以上であり、例えば１．２５バール以上、２バール以上、あるいは５バール以上であって、典型的な上限値は、３０バールあるいは２０バール、あるいは１０バールである。温度が室温に下がり、あるいはさらに低くなると、流体は液状の状態で残る。本発明の方法の属する技術分野、つまり流体が水のような液体である場合には、
第１ページの第１段落で定義された方法の変形例では、超臨界流体を利用し、ノズルのすぐ上流及び下流の構造内の圧力は、使用した流体の臨界圧ｐｃおよび臨界温度Ｔｃ以上であることが典型的である。圧力については、典型的には、（１．０−７．０）ｘｐｃの範囲の圧力で、あるいは１０バール以上の範囲で、２０バール以上が適当であり、好ましくは３０バール以上であり、圧力ｐｃより高く、そして圧力ｐｃより実証値での上限の１００バール、２００バールおよび３００バール高い。ここで、「Ｔｃを上回る」とは、差が０℃の場合を含み、（１．０−４．０）ｘＴｃ内、あるいは５°Ｃ以上の範囲内にあることを典型的には意味し、適切には、Ｔｃを１０℃以上上回り、好ましくは１５°Ｃ以上は上回り、実証値の上限としてはＴｃの１０°Ｃ以上、４０°Ｃ以上および５０°Ｃ以上上回る。
室温と気圧のガスの状態で、亜臨界状態で使用した流体のために、圧力は、上に与えられた範囲内に典型的にあり、また臨界温度より下の温度で、範囲は（０．９−１．０）ｘＴｃのようにする。
【００４０】
第１ページの第１段落で定義された方法では、亜臨界流体の利用ノズル（２０１，３０１）における適切な圧力降下は、典型的には範囲１．２５バール以上、あるいは２バール以上、５バール以上であり、典型的な上限値は３０バール、あるいは２０バール、１０バールであり、範囲は、１．５−１０以上、好ましくは２−５バールである。適切な超臨界流体を利用する方法については、圧力低下は、１０−６０のバールの範囲で見つけることができる。例えば１０バール以上だが５０バール以下、例えば４０バールか３０バール以下のようになる。
【００４１】
スプレー出口（２０９，３０９）による流れ速度は、少なくとも７５ｍｌ／分が最小であるように、多くのケースでの好ましい値として５０−２００ｍｌ／分の範囲の中で選択されるべきである。混合構造（１１４，２１４，３１４）の上流端に、粒子を生ずる物質を含んでいる溶液流れ（１０２，２０２，３０２）の体積流量速度は、典型的にはある値未満となるように、例えば流速の９０％以下、あるいは８０％以下、あるいは７０％以下から選択され、それが一般の圧力および温度で超臨界流体中の溶液の溶剤の飽和を与える。つまり、溶剤／流体相分離は回避されるべきである。適切な典型的な変形では、混合構造（１１４，２１４，３１４）の上流端における溶液流れ（１０２，２０２，３０２）の体積流量速度は、０．０１−２０％の範囲で見い出すことができる。例えば、流対の流れ（１０３，２０３，３０３）の流れ速度の０．１％以上あるいは０．５％以上、またあるいは１％以上および／または１５％以上あるいは１０％以上あるいは５％以上である。メーキャップ剤が使用される場合、入り口導管（１１７，２１７）での流体の流れとの混合におけるメーキャップ剤（１０７，２０７）の流れの体積流量速度は、粒子を生ずる物質を含んでいる溶液の流れ速度と同じ相対的なパーセンテージの範囲の中から典型的には選択される。典型的には、相分離を引き起こさずに、流れが混合するように選択する。メーキャップ剤が再利用された流体（１０６，２０６）において出現する場合、メーキャップ剤の適切な流れ速度は、入り口導管（１１８，２１８）での流体の速度と比較すると、それは、０．０１−２０％の範囲のより低い部分に見い出すことができる。例えば５％以下、３％以下、あるいは１％以下で、流体分離機能部（１２０）がどれくらい有効か、あるいはさらにメーキャップ剤、媒体などが分離機能部（１２０）のに下流で加えられたことに依存する。
【００４２】
＜粒子収集チャンバ＞
本発明の構造では、少なくとも１つの粒子収集チャンバ（１０５，４０５，５０５）を備える。粒子収集チャンバは、少なくとも１つのスプレーノズル（１０１，４０１ａ、ｂ．．．、５０１ａ、ｂ．．）を含み得る。図１は、１つの関連するノズルがある粒子収集チャンバの変形例を示す。この変形例は上述した。さらに以下を参照されたい。図４ａ、ｂでは、スプレー出口で２つ以上のノズル（４０１ａ、ｂ．．）を備える収集チャンバ（４０５）を示す。流体（４１６ａ（ｂ）．．）用の、溶液（４２１ａ、ｂ）用の、およびメーキャップ剤（４３９ａ、ｂ．．．）のための輸送導管は、流体、溶液およびメーキャップ剤用の貯蔵タンクに接続された部位の上流側にそれぞれある。チャンバの下流側に、バック・プレッシャ調整装置（４２６）との出口導管（４２５）がある。出口導管（４２５）は、バック・プレッシャ調整装置の下流に、消耗すべき溶剤／流体の混合物を輸送するか、あるいは分離機能部へ輸送する。分離機能部では、流体は溶剤から分けられ、流体の流れへ戻して再利用される。同じチャンバ（４０５）の中のノズル（４０１ａ、ｂ．．．）のスプレー出口は、同じレベルに典型的には置かれ、チャンバの中心軸のまわりで対称的に位置し、そして円筒状の導管および／または共軸の導管の軸を備えたチャンバの上部で典型的には垂直に向けられ、好ましくは下方への流れ方向に向けられる。チャンバのノズルの数は典型的には１つで、２、３、４あるいは５以上でもよく、典型的には１０または２０が上限である。チャンバの最良なノズルの最大配置数は、チャンバの中心軸に垂直なチャンバ直径によって決定される。２０ｃｍの横断面の直径を持っているチャンバについては、米国特許出願第２００７１１６６５０号（ＷＯ０５０６１０９０）のノズルの最適の最大の数が、７である。これらの７つのノズルは、中心に１つのノズルを配置し、その軸のまわりで対称的にチャンバおよび他の６つのノズルが置かれるべきである。これは、３つのノズルがあるチャンバ用の好ましいポジショニングと類似している。図４を参照されたい。
【００４３】
図５ａ−ｂに示される配置は、２つ以上の収集チャンバ（５０５ａ、ｂ．．．）を含み、収集チャンバ当たり少なくとも１つ、２つ、あるいは以上ノズルを備えている。流体（５１６ａ、ｂ．．．）用、溶液（５２１ａ、ｂ）及びメーキャップ剤（５３９ａ、ｂ．．．）用の外部輸送導管ノズルは上流側にあり、流体、溶液および／またはメーキャップ剤用の貯蔵タンク（図示せず）にそれぞれ接続している。同じ種類の液体、流体および剤用の貯蔵タンクは、ノズル／収集チャンバの配置としては一般的であろう。各チャンバの下流の側に、バック・プレッシャ調整装置（５２６ａ、ｂ．．．）を備えた出口導管（５２５ａ、ｂ．．．）がある。出口導管（５２５ａ、ｂ．．）は、共通の導管（５４２）へのバック・プレッシャ調整装置の前で、あるいは該調整装置の後で合流し得る。それは消耗あるいは分離する機能部に溶剤／流体の混合物を輸送し、その中で、流体は溶剤から分けられ、本構造の流体の流れに戻されて再利用される。
【００４４】
流体あるいは溶液の共通の貯蔵タンクからのいくつかのスプレーノズルへの輸送は、個別の導管によってもなし得る。導管は、分岐のないものとするか、あるいは各ノズルの共通スタート導管による。そのために、１本、２本のあるいはそれ以上の枝導管（主要な枝導管）へ１つ以上の位置で分割する。各導管は、各々１つ以上のスプレーノズルに接続される。主要な枝導管が２つ以上のスプレーノズルに接続される場合、主要な枝導管は、第２の枝導管などへさらに枝分かれさせる。適切な流れおよび／または圧力制御機能を含むことが適切かもしれない。スプレーノズルに結びつく各枝導管の中への溶液および流体の等しい輸送のために、粒子サイズおよび形態に関して受け入れ可能な最下のノズル間の可変性を容易にする。平均サイズ、サイズ分布および形態のためにプリセット（予め定義した）値に応じる。この種の機能は、収集チャンバおよび／またはポンプおよび／またはバルブの下流のバック・プレッシャ調整装置、および／または上流、下流の部分（２３１，３３１，２３２，３３２）をともに圧する力を規制し、かつ制御するべきである。
【００４５】
図４、５からわかるように、粒子収集チャンバは、少なくともスプレーノズルの高さに、循環用横断部を好ましくは持つ。
本構造での粒子収集チャンバの数は典型的には１つで、２、３、４あるいは５以上でもよく、典型的には１０または２０が上限である。
チャンバ（１０５）の下流端に、粒子を生ずる物質に関して消耗し、たとえばチャンバで生成された粒子が全然ない溶液−流体混合物の選択的な出口が典型的にはある。これを達成するために、形成された粒子から混合物を分けるための機能部（１１５）は、フィルタのように、粒子収集チャンバ（１０５）を下流端に典型的には含む。この出口は、典型的には、ノズルのスプレー出口より下のレベルに置かれる。
【００４６】
その場合に生産構造は２つ以上のチャンバおよび／または上述したような２つ以上のノズルを含み、これらのチャンバおよび／またはノズルは順次作動させることができ、それによって、予め定義したサイズおよび形態の特性を持っている大きな一群の粒子を生成する。言いかえれば、別のチャンバが動作を始めようとしている一方で、１つのチャンバで生成された粒子は収穫され得る。米国特許第５，８５１，４５３号（ＷＯ９５０１２２１）、米国特許第６，０６３，１８８号および米国特許出願第２００６０７３０８７号（ＷＯ９６００６１０）を例えば参照されたい。代わりに、あるいはさらに特別の一群に
関しての生産力を増加させるために、いくつかのノズルおよび／または同じ生産構造の中にあるチャンバを、同時に運転することができる。用語「同時」は、２つ以上のチャンバ／ノズルを含む生産構造において、チャンバ／ノズルが利用される期間が少なくとも部分的に、本構造の他のチャンバ／ノズルのうちの１つあるいは２以上によって利用される期間とオーバーラップすることを言う。オーバーラップする部分は、１００％から０％を上まわれば、１％以上、５％以上、１０％以上、２５％以上、あるいは５０％以上もかまわない。正確なものはオーバーラップは実際的な考察に依存するが、生産構造用の最も高い生産力は１００％オーバーラップで達成可能であるべきである。使用されたチャンバおよびノズルの両方とも、連続モードでもまたは同時モードでも本質的には同じであるべきである。
【００４７】
＜メーキャップ剤＞
メーキャップ剤は、流体の状態である場合、平均サイズ、サイズ分布および／または粒子の形態に影響を及ぼす。流体は混合時、革新的な方法で与えられるような臨界未満の状態かもしれないが、第１ページの第１段落で定義された他の種類の方法では、流体は超臨界的な状態かもしれない。
ある種類の典型的なメーキャップ剤は、核形成および／または溶液でのおよび／または溶液流動性の混合物での粒子を生ずる物質の粒子形成を促進する。例えば、粒子を生ずる物質のための逆溶剤である。この種の剤は、さらに沈澱剤の役割を果たす。
【００４８】
別の種類の典型的なメーキャップ剤は、粒子を生ずる物質の可溶化を促進する。例えば、それは粒子を生ずる物質のための溶剤である。
典型的なメーキャップ剤は、上述のような粒子を生ずる物質に影響することができる液体中で選択し得る。それらは好ましくは、部分的に混和するか、あるいは流体および／または溶液の溶剤において溶解可能である。言いかえれば、好ましいメーキャップ剤は、希望の粒子の形成以外の相分離を引き起こさない。剤の候補は、下記の「溶液の流れおよび流体の流れ」の項で示す。溶液の溶剤の１つ以上の構成要素を備えた共沸混合物を形成する液体は、形成された粒子を乾燥させるかもしれないし水和するかもしれない。そのことが特別に興味を引く。
メーキャップ剤は、原則としては、流動する流れのどのような位置でも構造へ接触させることができる。たとえば混合構造（１１４）の上流の任意の位置でである。その導入は、このように、下記の接続された個別の入り口導管（２１７）によってなされる。
Ａ）流体（ノズル（２０１）内の）用の内部輸送導管（２１０）、
及び／または
Ｂ）加熱体（１４１）中でノズル（１０１，２０１）に例えば流体をガイドする外部輸送導管（１１６，２１６）、
及び／または
Ｃ）外部輸送導管（１１６）の上流の位置での構造、例えば流体用の外部輸送導管（１１６）の上流端で外部輸送導管（１１６）に沿って置かれた加熱体（１４１）に直接あるいは間接的に取り付けられる液体貯蔵タンク（１２２）。
メーキャップ剤は、システムに、あるいは１つ以上の他の構成要素と結合して単独で加えられ得る。これらの他の構成要素は他のメーキャップ剤を包含し得る。それは、好ましくは流体と混和する媒体および／または、関係のあるメーキャップ剤などのための溶剤である。これは、流体が、メーキャップ剤のために媒体として使用されてもよいことを含む。メーキャップ剤の導入のために使用された構成は流体と同じ状態かもしれない。つまり亜臨界あるいは超臨界の状態かもしれない。メーキャップ剤を流体の流れ（１０３）に加える導管（１３９，２３９）は、流体の流れ（１０３）に関する流れ速度の制御のために、適切なバルブ機能、ポンプおよび他の機能（１４０，２４０）を装備している。
【００４９】
メーキャップ剤が加えられる好ましい位置は、ノズルに流体を転送する外部輸送導管（１１６，２１６）内である。
メーキャップ剤の追加は、流体の流れの１つ、２つのあるいはそれ以上の位置で行ってもよい。異なる剤あるいは同じ剤は異なる位置で接触させ得る。
【００５０】
メーキャップ剤を加える１つの方法は、ステップ（ｉｉｉ）後の流体が溶剤／溶液から分離され、メーキャップ剤がシステム／構造へ接触させられる位置のうちの１つへ循環処理させられるのであれば、実行可能である。多くの場合では、このように循環処理される流体は、物質が最初に溶かされたか分散させた残余の量の溶剤を含むであろう。これらの残余量は典型的には粒子サイズおよび／またはメーキャップ剤の役割を果たし、そのために形成された粒子の形態に影響を及ぼすであろう。それは、やはり循環処理される流体に、主たる流体の流れへ戻す輸送の間に、別のメーキャップ剤を加えることである。つまり循環処理するための導管（１１９）にこの種の剤を加えることである。流体の流れと受け入れられるメーキャップ剤の割合は、本明細書の他の箇所で述べる。
【００５１】
＜流体の流れおよび溶液の流れ＞
溶剤と流体は互いに混和する。粒子を生ずる物質は、流体においてではなく溶剤において可溶である。「可溶の」および「しかし・・・ない」という表現は、本明細書中では、流体中でよりも溶剤中で「より可溶である」という意味である。以下を参照されたい。
本発明の方法の実施形態中の亜臨界状態で使用される、実例となる流体は、室温及び大気圧中で水のような液体である。好ましくは、それらは、さらに室温と気圧で揮発性である。有用な流体中の水は、典型的には５０％以上、たとえば６０％以上、好ましくは、７５％以上、たとえば９０％以上あるいは９９％（ｖ／ｖ  ％）である。水に加えて、これらの流体はさらに他の液状の構成要素および／またはスプレーする剤および反溶剤の役割をすることができる流体を与える他の剤を含み得る。水以外の液状の構成要素は、溶液のために上述した異なる溶剤中から選択され得る。そのような液状の構成成分は典型的には水混和性である。以下を参照されたい。他の剤はｐＨ−を増加させ、あるいは剤を減少させるｐＨ−を含む。たとえば、酸、塩基および／またはｐＨ−緩衝成分である。流体が溶液と混じり合った時、混合物（例えば沈殿）中の核生成および粒子形成を引き起こすことを可能にする。
本発明の構造の態様中で超臨界流体として使用することができる、実例となる流体は、室温と気圧で典型的にガスである。既述の流体に関しては、それらが、粒子を生ずる物質に対する、剤および逆溶剤をスプレーすること役割を果たすことができることで典型的には選択されている。それらが選ぶことができる特定の合成物／成分は、二酸化炭素（Ｐｃ＝７４バールおよびＴｃ＝３１°Ｃ）、亜酸化窒素（Ｐｃ＝７２バールおよびＴｃ＝３６°Ｃ）、六フッ化硫黄（Ｐｃ＝３７バールおよびＴｃ＝４５°Ｃ）、エタン（Ｐｃ＝４８バールおよびＴｃ＝３２°Ｃ）、エチレン（Ｐｃ＝５１バールおよびＴｃ＝１０°Ｃ（キセノン（Ｐｃ＝５８バールおよびＴｃ＝１６°Ｃ））、トリフルオロメタン（ｐｃ＝４７バールおよびＴｃ＝２６°Ｃ）およびクロロトリフルオロメタン（ｐｃ＝３９バールおよびＴｃ＝２９°Ｃ）および混合物である。前記Ｐｃは、臨界圧を、Ｔｃは臨界温度である。
【００５２】
実例となる液体は、溶液中で溶剤として超臨界あるいは亜臨界の流体と一緒に使用される。それらは、典型的には液状の状態にあるが、室温と大気圧で揮発性を有する。さらに、それらは、溶液流れのプロセス温度で溶液に溶かされた形態で粒子を生ずる物質を典型的には維持することができる。つまり、溶かされた物質の濃度は物質の飽和濃度未満であり、典型的には、混合構造の上流に印加された圧力および温度で、圧力と温度の飽和濃度の８０％である。溶液中の粒子を形成する物質の適切な濃度は、それらは、典型的には２０％以下の範囲、たとえば１０％以下、あるいは５％以下、あるいは３％以下であり、下限は００５％あるいは０．１％（すべてｗ／ｖ  ％）である。本発明の説明中で、溶剤には典型的な用語「揮発性」は大気圧下で１５０°Ｃ以下の沸点、たとえば１１０°Ｃ以下あるいは１００°Ｃ以下でのものである。例としては、非水溶媒と同様に水も含む無機溶剤、および対称及び非対称Ｃ１−５ジアルキルケトンを含む有機溶媒である。たとえばアセトン、ブタノン、ペンタノン、対称及び非対称Ｃ１−５ジアルキルエーテルなど、たとえばジエチルエーテル、メチルプロピルエーテル、メチルブチルエーテル、メチルペンチルエーテル、エチルプロピルエーテルなど、フッ素で処理された形態および様々な第一の、第二、第三の形態を含むＣ１−５アルカノール、たとえば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノールおよび様々なブタノール、ペンタノールなどのように、Ｃ１−５カルボン酸、Ｃ１−５アルキルエステル、たとえば、エチルアセテート、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、アクリロニトリルなどである。潜在的に有用なフッ素で処理されたアルカノールはトリフルオロエタノールである。用語「溶剤」は、混和する液体の混合物を含む。溶液は剤を含み得る。剤は粒子を生ずる物質の可溶性を増強するか縮小する。例えばｐＨ−を増加させる成分、ｐＨ−を減少させる成分、および／または緩衝成分である。これは、特に溶液が水であり、本発明の方法の形態の水のような流体と一緒に使用される場合に当てはまるかもしれない。
【００５３】
本発明の方法の実施形態中では、溶液の溶剤の水成分は条件に応じて広い範囲内で変わり得る。その高い水含有量（例えば２５ｖ／ｖ−％以上）は、典型的には、溶液は、可溶性を高める剤を含んでいなければならず、及び／または、流体は、可溶性を減少させる剤、好ましくは沈澱剤を含んでいなければならない。したがって、溶剤の水分含有量は、すべてｖ／ｖ−％で、典型的には５０％以下、たとえば４０％以下で、好ましくは２５％以下、たとえば１０％以下あるいは１％以下である。この状況中での可溶性は、粒子を生ずる物質の可溶性に関連がある。
【００５４】
ここで、用語「物質」は広く単一の合成物を含めて、本発明の情況中で解釈されるであろう。合成物の混合物も同様である。たとえ、変質させられる典型的な物質が、単一の合成物あるいは同様の化学的および物理的な特性がある合成物の混合物を意味するとしてもである。本発明の方法で粒子に変質される多くの物質は、それらは生物学的にアクティブであり、あるいは媒体、添加剤、賦形剤として作用し、粒子は本発明によるそれらの生産の後に組み入れられる。最も重要な物質は薬理学的な意味して使用され、たいていは「生物学的に活発な」という用語は、「治療上有効な」ことを意味する。物質は、本発明で使用される溶液で希望の濃度で溶ける水溶性あるいは水不溶性のものであり得る。それらはポリペプチド構造および／またはヌクレオチド構造のような非ポリペプチド構造を示すかもしれない。たとえば、炭水化物構造、脂質構造、ステロイド構造、ホルモン、鎮静剤、抗炎症性の物質などである。
【００５５】
粒子を生ずる物質は溶液に対して可溶であるが、流体中ではそうではない。したがって、典型的には、溶剤に対して流体中でよりも高い可溶性を持っている。例えばファクターとして５以上、たとえば１０以上、あるいは２５以上、あるいは５０以上、またあるいは１００以上である。ファクターの増加は典型的には本発明の方法の実施形態の利点に結びつくであろう。
【００５６】
本発明の薬学的製剤は、オプションの薬学的に許容し得るキャリアー／媒体、添加物などと一緒に製剤時に組み入れられる治療上有効な成分（薬）を含む。式中の成分の少なくとも１つ、典型的には治療上有効な成分、たとえば薬、あるいは媒体あるいは添加剤のような成分は、本明細書に示した方法によって製造された粒子の形で使用される。典型的な製剤形態は、タブレット、カプセル、錠剤、ペレット、噴霧剤、軟膏、溶液などである。
【００５７】
＜実験＞
実験例１：
アセトン中の２％のｗ／ｖブデソニド液を、図１の構造に置かれた図２のノズルへ導入し（再使用のものを除く）、メーキャップ剤４．２ｍｌ／ｍｉｎのアセトンで緩和された１２５ｇ／ｍｉｎの超臨界二酸化炭素（約１５０ｍｌ／ｍｉｎ）と一緒に、個別の高速液体クロマトグラフィーポンプを１．４ｍｌ／ｍｉｎ使用した。このシステムでの圧力は１００気圧であった。また、温度は６０℃であった。流れはすべて、粒子収集チャンバ中で形成され、収集されたノズルおよびブデソニドパウダーと接触する。超臨界二酸化炭素とアセトンはバック・プレッシャ調整装置出口経由で排出した。その後、さらに洗浄プロセスを超臨界二酸化炭素中で混合された溶剤を除去するために行なった。洗浄プロセスの後に、ＣＯ２は、チャンバからゆっくり流出させた。一旦ＣＯ２が完全に除去されたならば、フィルタ上の、および壁上の粒子を分析のために収集した。粒子は、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００（商品名：モールヴァン・インストルメンツ株式会社製（ウースタシア、英国））のレーザー回析によって特徴を見た。
【００５８】
実験例２：
さらなる実験を実験例１で使用した装置で行った。プロセス・パラメーターは、２．１ｍｌ／分と最小だったメーキャップ剤の流れ速度を除いて、実験例１と同じ値にセットした。
【００５９】
実験例３：
さらなる実験を再現性の制御のために実験例１で使用した装置で行った。プロセス・パラメーターは、実験例１と同じ値にセットした。
【００６０】
実験例４：
またさらなる実験を実験例１で使用した装置で行った。プロセス・パラメーターは、１．４ｍｌ／時間だったメーキャップ剤の流れ速度を除いて、実験例１と同じ値にセットした。
【００６１】
実験例５：
またさらなる実験を実験例１で使用した装置で行った。使用したノズルは、同じ種類の新しい生産ノズルに交換した。プロセス・パラメーターは、実験例１と同じ値にセットした。
【００６２】
実験例１から５の結果を下表に示す。
【表１】
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＊各コラムｄ（０．１）、ｄ（０．５）およびｄ（０．９）は、それぞれ分析された資料の１０％、５０％および９０％までのうちで最も小さな粒子の直径を示す。ｄ（０．５）のコラムに見合う価値は本明細書中で示した一群の平均粒径と呼び得るであろう。
【００６３】
実験例６（溶液＝アセトン、および流体＝水）
使用される生産構造を、図６に示す。それは２つの高圧ポンプ（商品名：ＪａｓｃｏＰＵ９８０）を持つ。ひとつのポンプ（６２４ｂ）は輸送導管（６２１）によって溶液（アセトン（２％のｗ／ｖ）中に０．２ｍｌ／分のピロキシカムを入れたもの）（６０２）を供給するために使用される。そして他のポンプ（６２４ａ）は、粒子収集チャンバ（６０５）に置かれたスプレーノズル（６０１）に輸送導管（６１６）によって１０ｍｌ／分の水（流体、逆溶剤）（６０３）を与えるために使用される。粒子収集チャンバ（６０５）は、粒子（フィルタ）（６１５）の分離機能をその出口（６２５）に含んでいる。ノズル内部輸送導管は２本のステンレス鋼チューブ（６１０，６１２）である。それらを同軸に配し、内側のチューブ（６１２）は、溶液輸送のためにポンプ（６２４ｂ）に接続し、外側のチューブ（６１０）は流体輸送のためにポンプ（６２４ａ）へ接続した。粒子が形成された後、チャンバ（６０５）は水とアセトンを削除するためにＮ２でパージした。粒子の形態およびサイズはＴＭ−１０００（商品名：日立製作所製）の走査電子顕微鏡を使用して、検査した。粒子サイズは３未満μｍであるとわかった。少数の塊が観察できた。
【００６４】
実験例７
使用した生産構造を図７に示す。高圧ポンプ（商品名：Ｔｈａｒ  Ｐ５０）（７２４ａ）は輸送導管（７１６）によって５０ｍｌ／分の水（流体、貧溶媒）（７０３）を供給するために使用した。また高圧ポンプ（商品名：ＪａｓｃｏＰＵ９８０）（７２４ｂ）はその出口（７２５）にフィルタ・カップ（７１５）の形をしている粒子分離機能含んでいる粒子収集チャンバ（７０５）に置かれたノズル（７０１）に輸送導管（７２１）によってアセトン（２％  ｗ／ｖ）（７０２）の中のピロキシカム１ｍｌ／分の溶液を与えるために使用したノズルは、図２で示したものと同じ種類である。流体の流れ（７０３）のための輸送導管（７１６）は、内部の導管への溶液流れ（７０２）のための外部の導管および輸送導管（７２１）に接続した。粒子形成の後に、チャンバ（７０５）は水とアセトンをパージするためにＮ２で除去した。フィルタ・カップ中の結晶の形態およびサイズＴＭ−１０００（商品名：日立製作所製）の走査電子顕微鏡を使用して決定する。粒子サイズは２μｍへの０．５μｍの間にあるとわかった。少数の塊が観察された。
【００６５】
以上本発明について説明し、本発明の作用する具体例に関して記述し、指摘してきたが、本発明はその精神から外れずに、様々な変更、修正、代用および省略を行なうことができることは当業者には理解されるであろう。本発明は、したがって、特許請求の範囲に係る発明との等価物を包含するものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
0005876650.tif 000009
【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７】
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