(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
汗腺膿瘍（ＨＳ）を有する被験者を治療する医薬を調製するための、単離されたヒト抗ＴＮＦα抗体の使用であって、
前記単離されたヒト抗ＴＮＦα抗体は、被験者に、
ａ）０週目に１６０ｍｇの第一負荷用量；
ｂ）２週目に８０ｍｇの第二負荷用量；および
ｃ）４週目から始まる４０ｍｇの週１回の治療用量
を含む、複数可変用量レジメンに従って投与可能であり、
前記抗ＴＮＦα抗体は、（１）配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および（２）配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む、
前記使用。
【請求項２】
汗腺膿瘍（ＨＳ）を有する被験者における炎症性病変の数（ＡＮ数）を減少させる医薬を調製するための、単離されたヒト抗ＴＮＦα抗体の使用であって、
前記単離されたヒト抗ＴＮＦα抗体は、被験者に、
ａ）０週目に１６０ｍｇの第一負荷用量；
ｂ）２週目に８０ｍｇの第二負荷用量；および
ｃ）４週目から始まる４０ｍｇの週１回の治療用量
を含む、投与レジメンで投与可能であり、
前記抗ＴＮＦα抗体は、（１）配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および（２）配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む、
前記使用。
【請求項３】
汗腺膿瘍の膿瘍および炎症性結節を治療する医薬を調製するための、単離されたヒト抗ＴＮＦα抗体の使用であって、
前記単離されたヒト抗ＴＮＦα抗体は、被験者に、
ａ）０週目に１６０ｍｇの第一負荷用量；
ｂ）２週目に８０ｍｇの第二負荷用量；および
ｃ）４週目から始まる４０ｍｇの週１回の治療用量
を含む、投与レジメンで投与可能であり、
前記抗ＴＮＦα抗体は、（１）配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および（２）配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む、
前記使用。
【請求項４】
抗ＴＮＦα抗体がアダリムマブである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
アダリムマブが皮下投与される、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
ＨＳが、中等度から重度のＨＳである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
第一負荷用量が、１日に４０ｍｇ用量を４回として投与される、又は、連続して２日にわたり１日当たり４０ｍｇ用量を２回として投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
被験者においてＡＮ数が基線ＡＮ数に対して、少なくとも５０％減少で低減される、請求項２〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
被験者が、抗ＴＮＦα抗体の投与後に、膿瘍数の増加および／または排膿フィステル数の増加を有さない、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
被験者が、治療前に、少なくとも２つの異なる解剖学的領域にＨＳ病変を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
抗ＴＮＦα抗体が、少なくとも１つの付加的な治療薬と共に投与可能である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
被験者が、経口抗生物質に対して不耐性であるか、経口抗生物質に対する禁忌を有するか、又は経口抗生物質に対して応答が不十分である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
被験者が、基線時に３以上のＡＮ数を有する被験者、女性である被験者、４０歳以上である被験者、喫煙者である被験者、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
４０ｍｇのアダリムマブを、１６週目から２週に１回被験者に皮下投与することをさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
被験者が、Ｈｕｒｌｅｙ段階の第ＩＩ段階又は第ＩＩＩ段階である患者から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
被験者が、治療１２週で汗腺膿瘍臨床応答（ＨｉＳＣＲ）を達成する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
被験者が、治療１２週で皮膚疼痛の少なくとも３０％減少を達成する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
中程度から重度のＨＳを罹患する患者群が、投与レジメンに従って治療されたとき、前記患者群の統計的に有意な多くの患者が、中程度から重度のＨＳを罹患するが前記投与レジメンの下でプラセボにより処理された患者群と比べて、前記治療の１２週で基線と比べて疼痛の少なくとも３０％減少を達成する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
中程度から重度のＨＳを罹患する患者群が、投与レジメンに従って治療されたとき、前記患者群の統計的に有意な多くの患者が、中程度から重度のＨＳを罹患するが前記投与レジメンの下でプラセボにより処理された患者群と比べて、前記治療の１２週で汗腺膿瘍臨床応答（ＨｉＳＣＲ）を達成する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
汗腺膿瘍（ＨＳ）は、腫脹した、痛みを伴う、慢性的に炎症した病変または腫瘤が鼠径部においてならびに時として腋窩および乳房下に発現する、アポクリン腺（身体の特定の部分で認められる汗腺）および毛包の皮膚障害を指す。汗腺膿瘍は、再発性の炎症性結節、膿瘍およびフィステルを特徴とし、アポクリン腺の排出口が汗によって閉塞するかまたは不完全な腺発達のために正常に排液することができない場合に起こる。腺内に閉じ込められた分泌物は汗や細菌を周辺組織へと押しやり、皮下硬化、炎症および感染を引き起こす。汗腺膿瘍はアポクリン腺を含む身体の領域に限定される。これらの領域は、腋窩、乳輪、鼠径部、会陰、肛門周囲および臍周囲領域である。
【０００２】
ＨＳは、特に若年成人の、慢性炎症性皮膚疾患であり、西洋では人口の約１％が罹患し、女性は男性の２−５倍の頻度で罹患し（Ｎａｌｄｉ  Ｌ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ．Ｉｎ：Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  Ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ（Ｊｅｍｅｃ  Ｇ，Ｒｅｖｕｚ  Ｊ，Ｌｅｙｄｅｎ  Ｊ，ｅｄｓ）．Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ．２００６）、平均発症年齢は２３歳である。この十分に理解されていない疾患は、罹患している人々によって過少報告されていると考えられる。ＨＳはまた、肥満および喫煙にも関連する。
【０００３】
この疾患は有意の死亡率に結びつく。この疾患の圧痛のある病変に関連する疼痛および結果として生じる身体障害を考慮して、健康に関する生活の質は、他の皮膚疾患よりも汗腺膿瘍を有する患者に関してより低いと報告されている。加えて、最近の試験では、ＨＳを有する患者の２０％までがうつ病の共存を報告すると推定されており、ＨＳ患者は高いレベルの標徴形成を報告する。病変が激発した場合は、痛みのある膿瘍の切開および排膿のために緊急医療サービスおよび抗生物質の使用率が高い。
【０００４】
毛包の免疫学的異常がこの疾患の病因に役割を果たすこと、および基礎となる機構はクローン病のものと病因的に関連し得ると推測される（Ｋｕｒｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１７：４５５−４５６，２００８）。
【０００５】
治療の選択肢は、大部分が満足のいかないものであった。一部の研究者たちはまた、食事の変化、温湿布および温浴、ならびにグルコン酸亜鉛の栄養補助食品がＨＳの症状を緩和し、寛解をもたらし、および／または再発を最小限に抑えることができると示唆する。
【０００６】
現在まで、いずれの全身療法も、無作為化二重盲検プラセボ対照試験においてＨＳのために有効であることは明らかにされていない。中等度から重度のＨＳのための非エビデンスベースのアプローチは、炎症を制御するための長期抗生物質療法を含む；症例報告またはケースシリーズは、コルチコステロイド、シクロスポリンまたはメトトレキサートを時に有効と述べている。より進行したＨＳ症例には外科的介入処置が用いられる（Ａｌｉｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．６０：５３９−５６１，２００９）。即ち、短期もしくは長期の経口もしくは局所抗生物質、レチノイド、病巣内ステロイド、経口ステロイド、免疫抑制剤、放射線、レーザー療法、またはより重症の症例では関連領域の外観を損なう外科的切除を含む、中等度から重度の疾患のための現在の治療法の背後にある証拠基盤は、主として事例となる経験または非盲検試験に限られる。手術は、ヨーロッパでは好ましい治療選択肢である。現在、米国ではこの疾患のための承認された治療法はない。
【０００７】
一部の最近の症例報告は、ＨＳにおける腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）アンタゴニストの使用の成功を述べているが（Ｈａｓｌｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．８９：５９５−６００，２００９）、ＴＮＦαアンタゴニストはＨＳを治療する上で限られた成功しか収めていない。例えば、エタネルセプトでのＨＳの治療を検討した試験は、２４週間の治療期間にわたってＨＳの改善を示すことができなかった（Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１４６（５）：５０１−５０４，２０１０）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｎａｌｄｉ  Ｌ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ．Ｉｎ：Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  Ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ（Ｊｅｍｅｃ  Ｇ，Ｒｅｖｕｚ  Ｊ，Ｌｅｙｄｅｎ  Ｊ，ｅｄｓ）．Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ．２００６
【非特許文献２】Ｋｕｒｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１７：４５５−４５６，２００８
【非特許文献３】Ａｌｉｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．６０：５３９−５６１，２００９
【非特許文献４】Ｈａｓｌｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．８９：５９５−６００，２００９
【非特許文献５】Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１４６（５）：５０１−５０４，２０１０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
汗腺膿瘍（ＨＳ）のための治療の限られた成功を考慮すると、特にこの疾患の消耗性の性質に鑑みて、有効な治療の必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書で述べる本発明は、ＴＮＦα阻害剤、特にアダリムマブ／Ｄ２Ｅ７などのヒト抗ＴＮＦα抗体を使用する汗腺膿瘍（ＨＳ）の安全で有効な治療を提供する。
【００１１】
アダリムマブはヒトペプチド配列だけを含むモノクローナルＩｇＧ抗体である。アダリムマブは、高い特異性と親和性で可溶性膜結合ＴＮＦαに結合し、これによりＴＮＦαの生物学的活性を中和する。従って、本発明は、汗腺膿瘍を治療するための改善された方法および組成物を提供する。
【００１２】
１つの実施形態では、本発明は、中等度から重度の慢性汗腺膿瘍に罹患している患者を治療するための手段を提供する。
【００１３】
１つの実施形態では、本発明は、中等度から重度の汗腺膿瘍に罹患している患者を治療するための手段を提供する。
【００１４】
本発明は、汗腺膿瘍を有する患者において疾患の軽減を改善する方法および汗腺膿瘍患者のための生活の質の改善を含む、改善された治療の方法を提供する。
【００１５】
１つの実施形態では、本発明は、特定の亜集団の患者、例えば以前の治療法が失敗に終わったまたは低い治療応答を有していた患者、例えば経口抗生物質に対して応答が不十分であるもしくは不耐性である、または経口抗生物質に対して禁忌がある被験者を含む、特定の亜集団の患者を治療するための方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、自らの汗腺膿瘍の治療のための経口抗生物質に対して不応答性または不耐性であった被験者においてＨＳを治療するために使用される。
【００１６】
１つの実施形態では、本発明は、基線時に３以上のＡＮ数を有する被験者の治療を含む。別の実施形態では、被験者は女性である。さらなる実施形態では、被験者は４０歳以上である。さらに別の実施形態では、被験者は喫煙者である。
【００１７】
なおさらなる実施形態では、被験者は、本明細書で列挙する特定の特徴の任意の組み合わせを有し得る。例えば、被験者は、４０歳以上で、抗生物質に対する不耐症の既往歴を有し得る、女性の喫煙者であり得る。
【００１８】
１つの実施形態では、ＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を週１回投与する。１つの実施形態では、ＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を隔週に（ｅｏｗまたは２週に１回）投与する。
【００１９】
１つの実施形態では、本発明は、アダリムマブなどのヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を固定用量として、例えば約４０ｍｇを週１回の投薬レジメンに従って被験者に投与することを含む、ＨＳを有する被験者において汗腺膿瘍（ＨＳ）を治療する方法を提供する。１つの実施形態では、投薬レジメンは、ＨＳを治療するための抗体の誘導投与（１以上）、次いで週１回の投与を含む。
【００２０】
１つの実施形態では、治療される被験者は、最初にＨＳを有するとして選択され、この後、本明細書で述べる方法に従って、例えば週１回、ヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分で治療される。
【００２１】
１つの態様では、本発明は、汗腺膿瘍に罹患している被験者において臨床応答を達成する方法であって、汗腺膿瘍における臨床応答が達成されるように、有効量のヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を被験者に投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
１つの実施形態では、ＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を複数可変用量レジメンで被験者に投与する。
【００２３】
１つの実施形態では、本発明は、汗腺膿瘍（ＨＳ）を有する被験者を治療するための方法であって、ＨＳが治療されるように、単離されたヒト抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を複数可変用量レジメンに従って被験者に投与することを含み、前記複数可変用量レジメンが、第一負荷用量を投与すること、前記第一負荷用量よりも低い第二負荷用量を投与することおよび前記第二負荷用量よりも低い治療用量を投与することを含み、前記治療用量を週１回被験者に投与する、治療方法を提供する。
【００２４】
１つの実施形態では、本発明は、汗腺膿瘍（ＨＳ）を有する被験者を治療するための方法であって、ＨＳが治療されるように、単離されたヒト抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を複数可変用量レジメンに従って被験者に投与することを含み、前記複数可変用量レジメンが、第一負荷用量を投与すること、前記第一負荷用量よりも低い第二負荷用量を投与することおよび前記第二負荷用量よりも低い治療用量を投与することを含み、前記治療用量を２週に１回被験者に投与する、治療方法を提供する。
【００２５】
１つの実施形態では、維持用量を週１回の投薬レジメンで、次いで２週に１回の投薬レジメンで投与する。
【００２６】
１つの実施形態では、第二負荷用量は第一負荷用量の約４０から６０％である。１つの実施形態では、治療用量は第二負荷用量の約４０から６０％である。
【００２７】
１つの実施形態では、第一負荷用量は約１４０から１８０ｍｇ、例えば約１６０ｍｇである。
【００２８】
１つの実施形態では、第二負荷用量は約６０から１００ｍｇ、例えば約８０ｍｇである。
【００２９】
１つの実施形態では、治療用量は約３０から５０ｍｇ、例えば約４０ｍｇである。
【００３０】
さらなる実施形態では、本発明は、ＨＳを有する被験者において炎症性病変の数（ＡＮ数）を減少させるための方法であって、ＡＮ数が減少するように、単離されたヒト抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を被験者に全身的に投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
１つの実施形態では、ＡＮ数は、被験者において基線ＡＮ数に対して少なくとも５０％低減される。
【００３２】
１つの実施形態では、被験者は、抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分の投与後に膿瘍数の増加および／または排膿フィステル数の増加を有さない。
【００３３】
１つの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を週１回の頻度で被験者に投与する。
【００３４】
本発明のなおさらなる実施形態では、被験者は、治療前に少なくとも２つの異なる解剖学的領域にＨＳ病変を有する。
【００３５】
１つの実施形態では、ＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を、週１回または２週に１回投与される約４０ｍｇの用量を含む、週１回または２週に１回の投薬レジメンで被験者に投与する。
【００３６】
さらに別の実施形態では、ＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を皮下投与によって被験者に投与する。
【００３７】
ある実施形態では、臨床応答を疼痛の軽減によって測定する。
【００３８】
ある実施形態では、疼痛の軽減は、治療の開始時、治療の２、４、８、１２または１６週間後に測定される、基線からの３０％以上または１０ｍｍ以上の低減である。
【００３９】
別の態様では、本発明は、被験者において汗腺膿瘍を治療する方法であって、ヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分の初期負荷用量を被験者に投与すること、次にヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分のこの後の用量、例えば維持用量または治療用量を被験者に投与することを含み、維持用量が負荷用量の量の約２分の１から４分の１である、治療方法をさらに提供する。ある実施形態では、負荷用量は１以上の用量を含み得る。ある実施形態では、負荷用量は、場合により２週間の間隔をおいて投与される、約１６０ｍｇの初回用量および約８０ｍｇの２回目用量を含む。ある他の実施形態では、負荷用量は約８０ｍｇの単回用量を含む。
【００４０】
１つの実施形態では、初期用量は、（０週目の）１日目にこの全体が与えられるかまたは２回に分けて０週目と２週目に各々１回与えられる。１つの実施形態では、２回目用量、例えば維持用量または治療用量は、最後の負荷用量の約１週間後または２週間後に被験者に投与され、週１回または２週に１回の投薬レジメンで与えられる。
【００４１】
ある実施形態では、負荷用量は、０週目に投与される約１６０ｍｇのアダリムマブおよび２週目に投与される約８０ｍｇのアダリムマブを含み、維持用量は、４週目から始まる約４０ｍｇのアダリムマブの週１回投与を含む。
【００４２】
ある実施形態では、負荷用量は、０週目に投与される約８０ｍｇのアダリムマブを含み、維持用量は、１週目から始まる約４０ｍｇのアダリムマブの２週に１回／隔週（ｅｏｗ）の投与を含む。
【００４３】
１つの実施形態では、本発明は、汗腺膿瘍を有する被験者の「汗腺膿瘍−医師の包括的評価（Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  Ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ−Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）」（ＨＳ−ＰＧＡ）スコアを、高いスコア（例えば３以上のＨＳ−ＰＧＡスコア）から影響なしまたは小さな影響スコア（例えば０から２のＨＳ−ＰＧＡスコア）に改善する（即ち低下させる。）方法であって、ＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を、ＨＳ−ＰＧＡスコアが高いスコアから影響なしまたは小さな影響スコアに改善するように、被験者に投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、汗腺膿瘍を有する被験者のＨＳ−ＰＧＡスコアを少なくとも約２等級低下させる方法であって、ＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を、ＨＳ−ＰＧＡスコアが少なくとも約２等級低下するように、被験者に投与することを含む方法を提供する。
【００４４】
１つの態様では、本発明は、汗腺膿瘍を有する被験者のＨＳ−ＰＧＡスコアを、高いスコア（例えば３以上のスコア）から影響なしまたは小さな影響スコア（例えば０から２のスコア）に低下させる方法であって、ＨＳ−ＰＧＡが高いスコアから影響なしまたは小さな影響スコアに低下するように、ヒトＴＮＦα抗体を被験者に投与することを含む方法を提供する。
【００４５】
１つの態様では、本発明は、汗腺膿瘍を有する被験者のＨＳ−ＰＧＡスコアを少なくとも約２等級低下させる方法であって、ＨＳ−ＰＧＡスコアが少なくとも約２等級低下するように、ヒトＴＮＦα抗体を被験者に投与することを含む方法を提供する。
【００４６】
本発明はまた、有効なＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を、汗腺膿瘍を有する被験者または患者集団に投与することを含む。
【００４７】
１つの実施形態では、ＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を週１回または２週に１回の投薬レジメンで患者集団または被験者に投与する。
【００４８】
さらに別の実施形態では、ＴＮＦα阻害剤を複数可変用量レジメンで投与する。１つの実施形態では、複数可変用量レジメンは、治療用量または維持用量の少なくとも２倍または４倍である、１以上の誘導用量または負荷用量を含む。ある実施形態では、ＴＮＦα阻害剤を患者集団または被験者に週１回または２週に１回投与する。１つの実施形態では、誘導用量は約１６０または８０ｍｇを含む。１つの実施形態では、治療用量は約４０ｍｇを含む。
【００４９】
１つの実施形態では、ＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を、週１回または２週に１回の投薬レジメンで、約４０ｍｇの用量で患者集団または被験者に投与する。
【００５０】
別の実施形態では、ＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を皮下投与によって患者集団または被験者に投与する。
【００５１】
本発明は、ヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分、ならびにヒトＴＮＦα抗体の使用において報告されている有害事象が汗腺膿瘍病変の重複感染および／または毛巣嚢胞フレアであることを示す、包装材料内に含まれるラベルまたは添付文書を含む製品を提供する。
【００５２】
本発明は、ＴＮＦα阻害剤および自らの汗腺膿瘍の治療のための経口抗生物質に対して不応答性または不耐性であった、汗腺膿瘍、例えば中等度から重度の慢性汗腺膿瘍を有する成人の治療のためにＴＮＦα阻害剤をヒト被験者に投与するための指示書を含むパッケージを包含する。本発明はまた、ＴＮＦα阻害剤を含むパッケージであって、ラベル上および予想される購入者を含む被験者の目に見える位置に、ＴＮＦα阻害剤が、自らの汗腺膿瘍の治療のための経口抗生物質に対して不応答性または不耐性であった中等度から重度の慢性汗腺膿瘍を有する成人の治療に対して示されていることを、予想される購入者を含む被験者に知らせる印刷された告知を含むパッケージを包含する。
【００５３】
本発明は、ＴＮＦα阻害剤を含むパッケージであって、ラベル上および予想される購入者を含む被験者の目に見える位置に、汗腺膿瘍を有する患者のためのＴＮＦα阻害剤の推奨される用量が、皮下注射による単回用量として、毎週または隔週に投与される４０ｍｇのＴＮＦα阻害剤であることを、予想される購入者を含む被験者に知らせる印刷された告知を含むパッケージをさらに提供する。
【００５４】
１つの態様では、本発明は、ヒトＴＮＦα抗体および添付文書を含む製品であって、添付文書が、汗腺膿瘍を有する成人患者のための推奨されるヒトＴＮＦα抗体投薬レジメンが、０週目に約１６０ｍｇ、２週目に約８０ｍｇ、次いで４週目に始まる毎週４０ｍｇであることを指示する、製品を提供する。
【００５５】
１つの態様では、本発明は、ヒトＴＮＦα抗体および添付文書を含む製品であって、添付文書が、汗腺膿瘍を有する成人患者のための推奨されるヒトＴＮＦα抗体投薬レジメンが、０週目に約８０ｍｇ、次いで１週目に始まる隔週に約４０ｍｇであることを指示する、製品を提供する。
【００５６】
１つの態様では、本発明は、アダリムマブおよび添付文書を含む製品であって、添付文書が、アダリムマブが自らの汗腺膿瘍の治療のための経口抗生物質に対して不応答性または不耐性であった患者において汗腺膿瘍を治療するために使用され得ることを指示する、製品を提供する。
【００５７】
本発明はまた、汗腺膿瘍の治療のためのＴＮＦα阻害剤の効果を判定するための手段を提供する。
【００５８】
本発明は、被験者において汗腺膿瘍を治療するためのＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分の効果を判定する方法であって、ヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を投与された汗腺膿瘍を有する患者集団内で「汗腺膿瘍臨床応答（Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  Ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」（ＨｉＳＣＲ）を達成する治療された被験者の割合を判定することを含み、プラセボと比較して治療群における臨床応答を達成する割合の統計的に有意の（例えばｐ＜０．０５またはｐ＜０．０１またはｐ＜０．００５またはｐ＜０．００１）上昇が、ＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分が、被験者における汗腺膿瘍の治療のための有効なＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分であることを指示する、判定方法をさらに提供する。
【００５９】
１つの実施形態では、患者集団の少なくとも約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５％以上が統計的に有意の「汗腺膿瘍臨床応答」（ＨｉＳＣＲ）を達成することが、ＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分が、被験者における汗腺膿瘍の治療のための有効なヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分であることを指示する。
【００６０】
１つの実施形態では、本発明は、汗腺膿瘍を有する被験者の機能制限を改善するための、ＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分の効果を判定するための方法であって、ＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を投与された患者集団からのＨＳ−ＰＧＡスコアの改善を判定することを含み、患者集団についてのＨＳ−ＰＧＡスコアの低下の統計的な有意差（例えば少なくとも２等級の低下および／または０から２のＨＳ−ＰＧＡスコアへの低下）が、ヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分が、汗腺膿瘍を有する被験者の機能制限を改善するための有効なＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分であることを指示する、判定方法を含む。
【００６１】
本発明は、被験者において汗腺膿瘍を治療するための、ＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分の効果を判定する方法であって、ヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を投与された汗腺膿瘍を有する患者集団内で臨床応答（例えばＨＳ−ＰＧＡスコアの低下によって定義される。）を達成する治療された被験者の割合を判定することを含み、プラセボと比較して治療群における臨床応答を達成する割合の統計的に有意の（例えばｐ＜０．０５またはｐ＜０．０１またはｐ＜０．００５またはｐ＜０．００１）上昇が、ＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分が、被験者における汗腺膿瘍の治療のための有効なＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分であることを指示する、判定方法をさらに提供する。
【００６２】
１つの実施形態では、患者集団の少なくとも約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５％以上が統計的に有意の臨床応答（例えば本明細書で定義されるＨＳ−ＰＧＡスコアの低下によって測定される。）を達成することが、ＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分が、被験者における汗腺膿瘍の治療のための有効なヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分であることを指示する。
【００６３】
本発明はまた、被験者において汗腺膿瘍を治療する方法であって、有効量のＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を被験者に投与することを含み、ＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分の有効量が、汗腺膿瘍を有する患者集団の少なくとも約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５％以上において統計的に有意の臨床応答を達成するとあらかじめ同定されている、治療方法を提供する。上記で列挙した数値の任意のものの組み合わせを上限および／または下限として用いる数値の範囲は、本発明の範囲に含まれることが意図されている。
【００６４】
１つの実施形態では、患者集団において汗腺膿瘍を治療するためのＴＮＦα阻害剤の効果は、「汗腺膿瘍臨床応答」（ＨｉＳＣＲ）を達成する患者集団のパーセンテージを決定することによって評価され得る。ＨｉＳＣは、膿瘍数の増加および排膿フィステル数の増加を伴わない、基線に対して総炎症性病変（膿瘍および結節）数（ＡＮ数）の少なくとも５０％の低下と定義される。
【００６５】
１つの実施形態では、患者集団において汗腺膿瘍を治療するためのＴＮＦα阻害剤の効果は、ＴＮＦα阻害剤が汗腺膿瘍を治療するために有効であった、臨床応答（ＨＳ−ＰＧＡスコアの低下によって定義される。）を達成する患者集団のパーセンテージを決定することによって評価され得る。
【００６６】
１つの実施形態では、本発明は、被験者におけるＨＳの治療のためにキットであって、単離されたヒト抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分の負荷用量および／または治療用量を提供する容器、例えば少なくとも７つの容器を含むキットを提供する。キットはまた、ＨＳを有する被験者に抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を投与するための指示書をさらに提供し得る。１つの実施形態では、容器は予充填注射器である。１つの実施形態では、容器は自動注入器である。１つの実施形態では、キット中の各々の容器は、約４０ｍｇの抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を含む。
【００６７】
１つの実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は、抗ＴＮＦα抗体もしくはこの抗原結合部分、ＴＮＦ融合タンパク質または組換えＴＮＦ結合タンパク質からなる群より選択される。
【００６８】
１つの実施形態では、ＴＮＦ融合タンパク質はエタネルセプトである。
【００６９】
１つの実施形態では、ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分は、キメラ抗体、ヒト化抗体および多価抗体からなる群より選択される。
【００７０】
本発明の１つの実施形態では、ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分はヒト抗体である。
【００７１】
別の実施形態では、ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分は、どちらも表面プラズモン共鳴によって測定される、１×１０−８Ｍ以下のＫｄおよび１×１０−３Ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離し、ならびに標準的なインビトロＬ９２９アッセイにおいてヒトＴＮＦαの細胞毒性を１×１０−７Ｍ以下のＩＣ５０で中和する単離されたヒト抗体である。
【００７２】
ある実施形態では、ＴＮＦα抗体は、以下の特徴：（ａ）表面プラズモン共鳴によって測定される、１×１０−３Ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離する；（ｂ）配列番号：３のアミノ酸配列、または１、４、５、７もしくは８位の単一アラニン置換によってまたは１、３、４、６、７、８および／もしくは９位の１から５個の保存的アミノ酸置換によって配列番号：３から修飾されたアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインを有する；（ｃ）配列番号：４のアミノ酸配列、または２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１位の単一アラニン置換によってまたは２、３、４、５、６、８、９、１０、１１および／もしくは１２位の１から５個の保存的アミノ酸置換によって配列番号：４から修飾されたアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインを有する、を備える、単離されたヒト抗体またはこの抗原結合部分である。
【００７３】
１つの実施形態では、ＴＮＦα抗体は、配列番号：３、５および７に示すアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む軽鎖可変領域、ならびに配列番号：４、６および８に示すアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む重鎖可変領域を含む、単離されたヒト抗体またはこの抗原結合部分である。
【００７４】
１つの実施形態では、ＴＮＦα抗体は、配列番号：１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および配列番号：２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を有する、単離されたヒト抗体またはこの抗原結合部分である。
【００７５】
１つの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分はアダリムマブである。
【００７６】
１つの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分は、アダリムマブのバイオシミラー抗体またはアダリムマブの代替可能抗体である。
【００７７】
１つの実施形態では、ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分は４０ｍｇ用量である。
【００７８】
別の実施形態では、ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を皮下的に投与する。
【００７９】
ある実施形態では、ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分は、インフリキシマブまたはゴリムマブである。さらに別の実施形態では、ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分はセルトリズマブである。
【００８０】
１つの実施形態では、ＴＮＦα阻害剤を、汗腺膿瘍を有する患者集団または被験者に週１回投与する。別の実施形態では、ＴＮＦα阻害剤を、汗腺膿瘍を有する患者集団または被験者に２週に１回投与する。
【００８１】
本発明の異なる態様の下で記述されるものを含む、本明細書で述べる全ての実施形態は、特に禁じられていない場合は互いに組み合わせることができる。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】実施例１から５で述べる第ＩＩ相臨床試験についての試験計画を示す。ａ：２８週目または３１週目にＰＧＡ≧３を有する患者についてのｅｗ（毎週）投与への用量漸増。ｂ：０週目に１６０ｍｇ用量、２週目に８０ｍｇ用量の後、４週目から。ｃ：０週目に８０ｍｇ用量の後、１週目から。ｄ：１６週目に８０ｍｇ用量の後、１７週目から。
【図２】試験のためにスクリーニングした患者の処理結果を示す。ＡＤＡ：アダリムマブ；ｅｏｗ：隔週；ｅｗ：毎週。
【図３】５２週間にわたるアダリムマブの効果を示す。ｅｗ（毎週）群における有意に高い割合の患者が、プラセボ群に割り当てられた患者と比較して、１６週目にプライマリーエンドポイントである臨床応答を達成した；＊ｐ＜０．０５、ｅｗ対プラセボ、ＩＴＴ分析。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
Ｉ．定義
本明細書で使用される、「ヒトＴＮＦα」（本明細書ではｈＴＮＦαまたは単にｈＴＮＦと略記する。）という用語は、１７ｋＤａの分泌型および２６ｋＤａの膜結合型として存在し、生物学的活性型は非共有結合で連結された１７ｋＤａ分子の三量体からなる、ヒトサイトカインを指すことが意図されている。ｈＴＮＦαの構造は、例えばＰｅｎｎｉｃａ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（１９８４）Ｎａｔｕｒｅ  ３１２：７２４−７２９；Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２６：１３２２−１３２６；およびＪｏｎｅｓ，Ｅ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３３８：２２５−２２８においてさらに説明されている。ヒトＴＮＦαという用語は、標準的な組換え発現法によって調製できるまたは市販品を購入することができる（Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号２１０−ＴＡ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）、組換えヒトＴＮＦα（ｒｈＴＮＦα）を含むことが意図されている。ＴＮＦαはまた、ＴＮＦとも称される。加えて、「ＴＮＦα抗体」および「抗ＴＮＦα抗体」という用語は、全体を通して交換可能に使用される。
【００８４】
「ＴＮＦα阻害剤」という用語は、ＴＮＦα活性を妨げる薬剤を含む。この用語はまた、本明細書で述べる抗ＴＮＦαヒト抗体および抗体部分ならびに米国特許第６，０９０，３８２号明細書；同第６，２５８，５６２号明細書；同第６，５０９，０１５号明細書および米国特許出願第０９／８０１１８５号明細書および同第１０／３０２３５６号明細書に記載されているものの各々を含む。１つの実施形態では、本発明で使用されるＴＮＦα阻害剤は、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ；参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，６５６，２７２号明細書に記載されている。）、ＣＤＰ５７１（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦα  ＩｇＧ４抗体）、ＣＩＭＺＩＡ（登録商標）（セルトリズマブ（またはＣＤＰ８７０）、ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦα抗体フラグメント；ＵＣＢ）、抗ＴＮＦ  ｄＡｂ（Ｐｅｐｔｅｃｈ）、ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標）（ゴリムマブ；ＣＮＴＯ  １４８とも称される；Ｃｅｎｔｏｃｏｒ  Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、国際公開第０２／１２５０２号参照）およびアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｄ２Ｅ７として米国特許第６，０９０，３８２号明細書に記載されているヒト抗ＴＮＦα  ｍＡｂ）を含む、抗ＴＮＦα抗体またはこのフラグメントである。本発明で使用し得るさらなるＴＮＦα抗体は、各々が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，５９３，４５８号明細書；同第６，４９８，２３７号明細書；同第６，４５１，９８３号明細書；および同第６，４４８，３８０号明細書に記載されている。別の実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は、ＴＮＦ−Ｒ融合タンパク質、例えばエタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ；参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第９１／０３５５３号および同第０９／４０６４７６号に記載されている。）である。別の実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は、組換えＴＮＦ結合タンパク質（ｒ−ＴＢＰ−Ｉ）（Ｓｅｒｏｎｏ）である。
【００８５】
本明細書で使用される、「抗体」という用語は、ジスルフィド結合によって相互に連結された２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖の４本のポリペプチド鎖からなる免疫グロブリン分子を指すことが意図されている。各々の重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと略記する。）および重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３からなる。各々の軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと略記する。）および軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は１つのドメイン、ＣＬからなる。ＶＨおよびＶＬ領域は、より保存された、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される領域が間に組み込まれた、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変領域にさらに細分することができる。各々のＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端方向へ以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４、で配置される、３つのＣＤＲと４つのＦＲからなる。本発明の抗体は、各々この全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，０９０，３８２号明細書；同第６，２５８，５６２号明細書；および同第６，５０９，０１５号明細書でさらに詳細に説明されている。
【００８６】
本明細書で使用される、抗体の「抗原結合部分」または「抗原結合フラグメント」（または単に「抗体部分」）という用語は、抗原（例えばｈＴＮＦα）に特異的に結合する能力を保持する抗体の１以上のフラグメントを指す。抗体の抗原結合機能は完全長抗体のフラグメントによって実行され得ることが示されている。結合フラグメントには、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂｃ、Ｆｖ、一本鎖および一本鎖抗体が含まれる。抗体の「抗原結合部分」という用語に包含される結合フラグメントの例には、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価フラグメントである、Ｆａｂフラグメント；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントである、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；（ｉｖ）抗体の一本の腕のＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント；（ｖ）ＶＨドメインからなる、ｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６）；ならびに（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が含まれる。さらに、Ｆｖフラグメントの２つのドメイン、ＶＬおよびＶＨは別々の遺伝子によってコードされるが、これらは、組換え法を用いて、これらをＶＬとＶＨ領域が対合して一価分子を形成する一本鎖タンパク質にすることができる合成リンカーによって連結され得る（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる；例えば、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６；およびＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−５８８３参照）。このような一本鎖抗体も、抗体の「抗原結合部分」という用語に包含されることが意図されている。ダイアボディなどの、他の形態の一本鎖抗体も包含される。ダイアボディは、ＶＨおよびＶＬドメインが一本のポリペプチド鎖上で発現されるが、同じ鎖上の２つのドメインの間の対合を許容するには短すぎるリンカーを用いて、これによりこれらのドメインを別の鎖の相補的ドメインと対合させ、２つの抗原結合部位を作製する、二価の二重特異性抗体である（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８；Ｐｏｌｊａｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２：１１２１−１１２３参照）。本発明の抗体部分は、各々全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，０９０，３８２号明細書、同第６，２５８，５６２号明細書、同第６，５０９，０１５号明細書でさらに詳細に説明されている。
【００８７】
この上さらに、抗体またはこの抗原結合部分は、抗体または抗体部分と１以上の他のタンパク質またはペプチドとの共有結合または非共有結合連結によって形成されるより大きい免疫接着分子の一部であり得る。このような免疫接着分子の例には、四量体ｓｃＦＶ分子を作製するためのストレプトアビジンコア領域の使用（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｈｕｍａｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ６：９３−１０１）ならびに二価のビオチン化ｓｃＦｖ分子を作製するためのシステイン残基、マーカーペプチドおよびＣ末端ポリヒスチジンタグの使用（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：１０４７−１０５８）が含まれる。ＦａｂフラグメントおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントなどの抗体部分は、それぞれ、全長抗体のパパイン消化またはペプシン消化などの従来技術を使用して全長抗体から調製することができる。さらに、抗体、抗体部分および免疫接着分子は、本明細書で述べるような標準的な組換えＤＮＡ技術を用いて得ることができる。
【００８８】
本明細書で使用される「臨床応答」は、薬剤の治療的有効性の指標を指す。１つの実施形態では、臨床応答は、被験者がＨｉＳＣＲを達成するか否かによって定義される。別の実施形態では、臨床応答は、少なくとも２等級の基線ＨＳ−ＰＧＡスコアからの改善（即ち低下）を伴う、皆無（０）、最小（１）または軽度（２）の、以下の表１で定義される「汗腺膿瘍の医師の包括的評価」（ＨＳ−ＰＧＡ）スコアまたはＨＳ−ＰＧＡスコアを達成することと定義される。基線ＨＳ−ＰＧＡスコアは、治療の開始の直前に測定されたＨＳ−ＰＧＡスコアであり、これを治療の期間後に得られたＨＳ−ＰＧＡスコアと比較する。基線ＨＳ−ＰＧＡスコアおよび治療期間後に得られたＨＳ−ＰＧＡスコアの両方を、表１のシステムおよび基準に基づいて評価する。
【００８９】
本明細書で使用される「汗腺膿瘍臨床応答」または「ＨｉＳＣＲ」という用語は、膿瘍数の増加および排膿フィステル数の増加を伴わない、基線に対して総炎症性病変（膿瘍および結節）数（ＡＮ数）の少なくとも５０％の低下と定義される。
【００９０】
本明細書で使用される、「保存的アミノ酸置換」は、ある１つのアミノ酸残基が、類似の側鎖を有する別のアミノ酸残基で置換されるものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当分野で定義されており、これには、塩基性側鎖（例えばリシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えばアスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えばグリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分枝側鎖（例えばトレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えばチロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が含まれる。
【００９１】
「キメラ抗体」は、重鎖および軽鎖のアミノ酸配列の各々のある１つの部分が特定の種に由来するかまたは特定のクラスに属する抗体内の対応する配列と相同であり、鎖の残りのセグメントは別の種に由来する対応配列と相同である抗体を指す。ある実施形態では、本発明は、軽鎖および重鎖の両方の可変領域が哺乳動物のある１つの種に由来する抗体の可変領域を模倣し、定常部分は別の種に由来する抗体内の配列と相同である、キメラ抗体または抗原結合フラグメントを特徴とする。本発明の１つの実施形態では、キメラ抗体は、マウス抗体からのＣＤＲをヒト抗体のフレームワーク領域に移植することによって作製される。
【００９２】
「ヒト化抗体」は、実質的にヒト抗体鎖由来の可変領域フレームワーク残基（アクセプター免疫グロブリンまたは抗体と称される。）および実質的に非ヒト抗体（例えばマウス）由来の少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む少なくとも１つの鎖を含む抗体を指す。ＣＤＲの移植に加えて、ヒト化抗体は、典型的には親和性および／または免疫原性を改善するためにさらなる改変を受ける。
【００９３】
「多価抗体」という用語は、２以上の抗原認識部位を含む抗体を指す。例えば、「二価」抗体は２つの抗原認識部位を有し、「四価」抗体は４つの抗原認識部位を有する。「単一特異性」、「二重特異性」、「三重特異性」、「四重特異性」等の用語は、多価抗体中に存在する異なる抗原認識部位特異性の数（抗原認識部位の数ではなく）を指す。例えば、「単一特異性」抗体の抗原認識部位全て同じエピトープに結合する。「二重特異性（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃまたはｄｕａｌ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ）」抗体は、第一エピトープに結合する少なくとも１つの抗原認識部位および第一エピトープとは異なる第二エピトープに結合する少なくとも１つの抗原認識部位を有する。「多価単一特異性」抗体は、全て同じエピトープに結合する複数の抗原認識部位を有する。「多価二重特異性」抗体は、複数の抗原認識部位を有し、これらの幾つかは第一エピトープに結合し、また別の幾つかは第一エピトープとは異なる第二エピトープに結合する。
【００９４】
本明細書で使用される、「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体を含むことが意図されている。本発明のヒト抗体は、例えばＣＤＲ中、特にＣＤＲ３中のヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えばインビトロでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によってまたはインビボでの体細胞突然変異によって導入される突然変異）を含み得る。しかし、本明細書で使用される、「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含まないことが意図されている。
【００９５】
本明細書で使用される、「組換えヒト抗体」という用語は、組換え手段によって調製される、発現される、作製されるまたは単離される全てのヒト抗体、例えば宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを用いて発現される抗体（以下でさらに述べる。）、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離される抗体（以下でさらに述べる。）、ヒト免疫グロブリン遺伝子に対してトランスジェニックである動物（例えばマウス）から単離される抗体（例えばＴａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２０：６２８７参照）またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含む任意の他の手段によって調製される、発現される、作製されるもしくは単離される抗体を含むことが意図されている。このような組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。ある実施形態では、しかし、このような組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異誘発（またはヒトＩｇ配列に対してトランスジェニックである動物を使用する場合は、インビボ体細胞突然変異誘発）に供され、従って組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系ＶＨおよびＶＬ配列に由来し、これらに関連するが、インビボでのヒト抗体生殖細胞系レパートリー内に天然では存在し得ない配列である。
【００９６】
このようなキメラ、ヒト化、ヒトおよび二重特異性抗体は、当分野で公知の組換えＤＮＡ技術によって、例えば国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９号明細書；欧州特許出願第１８４，１８７号明細書；欧州特許出願第１７１，４９６号明細書；欧州特許出願第１７３，４９４号；国際公開第８６／０１５３３号；米国特許第４，８１６，５６７号明細書；欧州特許出願第１２５，０２３号明細書；Ｂｅｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１０４１−１０４３；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：３４３９−３４４３；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１−３５２６；Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：２１４−２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４７：９９９−１００５；Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：４４６−４４９；Ｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８０：１５５３−１５５９）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１２０２−１２０７；Ｏｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ｂｉｏ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４；米国特許第５，２２５，５３９号明細書；Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５５２−５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４；およびＢｅｉｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３−４０６０、Ｑｕｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１００２９−１００３３（１９８９）、米国特許第５，５３０，１０１号明細書、同第５，５８５，０８９号明細書、同第５，６９３，７６１号明細書、同第５，６９３，７６２号明細書、Ｓｅｌｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，国際公開第９０／０７８６１号およびＷｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号明細書に記載されている方法を用いて作製することができる。
【００９７】
本明細書中で使用される、「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指すことが意図されている（例えばｈＴＮＦαに特異的に結合する単離された抗体は、ｈＴＮＦα以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない。）。ｈＴＮＦαに特異的に結合する単離された抗体は、しかし、他の種由来のＴＮＦα分子などの他の抗原に対して交差反応性を有し得る。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まないものであり得る。
【００９８】
本明細書で使用される、「中和抗体」（またはｈＴＮＦα活性を中和した抗体）は、ｈＴＮＦαへの結合がｈＴＮＦαの生物学的活性の阻害を生じさせる抗体を指すことが意図されている。ｈＴＮＦαの生物学的活性のこの阻害は、ｈＴＮＦα誘導性細胞毒性（インビトロまたはインビボのいずれかでの）、ｈＴＮＦα誘導性細胞活性化およびｈＴＮＦα受容体へのｈＴＮＦαの結合などの、ｈＴＮＦαの生物学的活性の１以上の指標を測定することによって評価され得る。ｈＴＮＦα生物学的活性のこれらの指標は、当分野で公知の幾つかの標準的なインビトロまたはインビボアッセイの１以上によって評価され得る（米国特許第６，０９０，３８２号明細書参照）。好ましくは、ｈＴＮＦα活性を中和する抗体の能力は、Ｌ９２９細胞のｈＴＮＦα誘導性細胞毒性の阻害によって評価される。ｈＴＮＦα活性の付加的なまたは選択的なパラメータとして、ｈＴＮＦα誘導性細胞活性化の尺度としての、ＨＵＶＥＣでのＥＬＡＭ−１のｈＴＮＦα誘導性発現を阻害する抗体の能力を評価することができる。
【００９９】
本明細書で使用される、「表面プラズモン共鳴」という用語は、例えばＢＩＡｃｏｒｅシステム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ  ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，ＳｗｅｄｅｎおよびＰｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を用いて、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化を検出することによってリアルタイムの生物特異的相互作用の分析を可能にする光学現象を指す。さらなる説明については、米国特許第６，２５８，５６２号明細書の実施例１およびＪｏｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．５１：１９；Ｊｏｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １１：６２０−６２７；Ｊｏｈｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．８：１２５；およびＪｏｈｎｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８：２６８参照。
【０１００】
本明細書で使用される、「Ｋｏｆｆ」という用語は、抗体／抗原複合体からの抗体の解離に関する解離速度定数を指すことが意図されている。
【０１０１】
本明細書で使用される、「Ｋｄ」という用語は、特定の抗体−抗原相互作用の解離定数を指すことが意図されている。
【０１０２】
本明細書で使用される、「ＩＣ５０」という用語は、関心対象の生物学的エンドポイントを阻害するため、例えば細胞毒性活性を中和するために必要とされる阻害剤の濃度を指すことが意図されている。
【０１０３】
本明細書で使用される、「用量」という用語は、被験者に投与されるＴＮＦα阻害剤（例えば抗ＴＮＦα抗体）の量を指す。
【０１０４】
本明細書で使用される、「投薬」という用語は、治療目的（例えば汗腺膿瘍の治療）を達成するためのＴＮＦα阻害剤（例えば抗ＴＮＦα抗体）の投与を指す。
【０１０５】
「投薬レジメン」は、ＴＮＦα阻害剤（例えば抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）についての治療スケジュール、例えば長期間にわたるまたは治療の経過を通じての治療スケジュール、例えば０週目にＴＮＦα阻害剤（例えば抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）の最初の用量を投与し、次いで週１回または２週に１回の投薬レジメンでＴＮＦα阻害剤（例えば抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）の２番目の用量を投与することを表す。
【０１０６】
「複数可変用量」という用語は、治療的処置のために被験者に投与されるＴＮＦα阻害剤（例えば抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）の種々の用量を含む。「複数可変用量レジメン」または「複数可変用量療法」は、治療の経過を通じて様々な時点で種々の量のＴＮＦα阻害剤（例えば抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）を投与することに基づく治療スケジュールを表す。例示的な複数可変用量レジメンは、参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ０５／１２００７号および米国特許出願第２００６０００９３８５号に記載されている。
【０１０７】
本明細書で交換可能に使用される、「誘導用量」または「負荷用量」という用語は、汗腺膿瘍を治療するために最初に使用されるＴＮＦα阻害剤（例えば抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）の最初の用量を指す。負荷用量は、この後の維持用量または治療用量と比較してより高い用量であり得る。誘導用量は、単一用量または、選択的に、ひと組の用量であり得る。例えば、１６０ｍｇ用量を単回１６０ｍｇ用量として、各々８０ｍｇの２回用量として、または各々４０ｍｇの４回用量として投与し得る。１つの実施形態では、誘導用量は、この後にＴＮＦα阻害剤（例えば抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）のより低い用量、例えば治療用量または維持用量が続く。誘導用量は、治療の誘導期または負荷期の間投与される。本発明の１つの実施形態では、誘導用量は、治療用量の所与の量の少なくとも２倍である。本発明の１つの実施形態では、誘導用量は８０ｍｇである。本発明の１つの実施形態では、誘導用量は、１６０ｍｇ用量、次いで８０ｍｇ用量を含み、これら２つの誘導用量は２週間の間隔をおいて投与される。
【０１０８】
「維持療法」または「維持投薬レジメン」という用語は、障害／疾患、例えば汗腺膿瘍と診断された被験者または患者のための、被験者または患者が自らの健康を所与の状態に維持すること、例えば低い数の炎症性病変または臨床応答を達成することを可能にする治療スケジュールを指す。１つの実施形態では、本発明の維持療法は、障害／疾患、例えば汗腺膿瘍と診断された被験者または患者のために、被験者または患者が自らの健康を疾患に関連する症状が全くない状態または症状が低減した状態に維持することを可能にするべく使用される。１つの実施形態では、本発明の維持療法は、障害／疾患、例えば汗腺膿瘍と診断された被験者または患者のために、被験者または患者が自らの健康を疾患に関連する症状が実質的にない状態に維持することを可能にするべく使用される。１つの実施形態では、本発明の維持療法は、障害／疾患、例えば汗腺膿瘍と診断された被験者または患者のために、被験者または患者が自らの健康を、疾患に関連する症状が有意に低減した状態に維持することを可能にするべく使用される。
【０１０９】
本明細書で使用される、「治療期」または「維持期」という用語は、所望治療効果、例えば汗腺膿瘍に関連する症状の改善を維持するために被験者にＴＮＦα阻害剤（例えば抗ＴＮＦα抗体）を投与することを含む治療の期間を指す。
【０１１０】
「維持用量」または「治療用量」という用語は、所望治療効果を維持するまたは持続するために被験者によって摂取されるＴＮＦα阻害剤（例えば抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）の量である。維持用量は、単回用量または、選択的に、ひと組の用量であり得る。維持用量は、療法の治療期または維持期の間投与される。１つの実施形態では、維持用量は誘導用量よりも低く、連続して投与される場合は相互に等しくてもよい。１つの実施形態では、本発明は、被験者に週１回または２週に１回皮下投与される４０ｍｇのアダリムマブの維持用量を提供する。１つの実施形態では、維持用量は、最後の負荷用量の１または２週間後から始まって毎週または隔週に投与される。１つの実施形態では、維持用量は初期負荷用量後約４週間投与される。
【０１１１】
本明細書で使用される、「２週に１回投薬レジメン」、「２週に１回投薬」および「２週に１回投与」という用語は、例えば治療の経過を通じて、治療目的を達成するために被験者に物質（例えば抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）を投与する時間経過を指す。２週に１回投薬レジメンは週１回投薬レジメンを含まないことが意図されている。好ましくは、物質は、９から１９日ごとまたは１０から１８日ごと、より好ましくは１１から１７日ごとまたは１２から１６日ごと、さらに一層好ましくは１３から１５日ごと、最も好ましくは１４日ごとに投与される。１つの実施形態では、２週に１回投薬レジメンは治療の０週目に被験者において開始される。別の実施形態では、維持用量は２週に１回投薬レジメンで投与される。１つの実施形態では、負荷用量および維持用量の両方が２週に１回投薬レジメンに従って投与される。１つの実施形態では、２週に１回投薬には、ＴＮＦα阻害剤（例えば抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）の用量が、所与の期間、例えば４週間、８週間、１６週間、２４週間、２６週間、３２週間、３６週間、４２週間、４８週間、５２週間、５６週間等、連続して隔週に被験者に投与される投薬レジメンが含まれる。２週に１回投薬法はまた、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第２００３０２３５５８５号明細書にも記載されている。２週に１回投与は「ｅｏｗ」または「隔週」とも称される。
【０１１２】
本明細書で交換可能に使用される、「ｑｗｋ」、「ｑｗ」または「ｅｗ」という用語は、治療目的、例えばＨＳを治療することを達成するために物質（例えばヒト抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）を週１回（または毎週）被験者に投与する、週１回投薬レジメンを指す。本明細書で使用される、「週１回投薬レジメン」は、治療目的を達成するために、例えば治療の経過を通じて、被験者に物質（例えば抗ＴＮＦα抗体）を投与する時間経過を指す。週１回投与は２週に１回よりも高頻度、例えば６から８日ごと、５から８日ごとまたは７日ごとである。
【０１１３】
「固定用量」または「総身体用量（ｔｏｔａｌ  ｂｏｄｙ  ｄｏｓｅ）」という用語は、各々の投与で送達される一定な量であり、治療される被験者の体重に依存しない用量を指す。「固定用量」という用語は、体重に基づく投薬、即ちｍｇ／ｋｇの投薬量決定を含まない。１つの実施形態では、ヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を１０から１８０ｍｇの範囲の固定用量で被験者に投与する。１つの実施形態では、ヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ等の固定用量で被験者に投与する。上記で列挙した数値の任意のものの間の様々な数値、例えば３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、８５ｍｇ、９５ｍｇも、上記用量に基づく範囲、例えば３０から５０ｍｇ、２０から８０ｍｇ、２０から７０ｍｇ、２０から６０ｍｇおよび２０から５０ｍｇと同様に、本発明の範囲に含まれることが意図されている。
【０１１４】
「第二薬剤と組み合わせた第一薬剤」という語句における「組み合わせ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」という用語は、例えば同じ医薬的に許容される担体中に溶解もしくは混合され得る第一薬剤と第二薬剤の同時投与、または第一薬剤の投与に次いで第二薬剤を投与することもしくは第二薬剤の投与に次いで第一薬剤を投与することを含む。本発明は、従って、組み合わせ治療処置の方法および組み合わせ医薬組成物を含む。
【０１１５】
「併用治療処置」という語句における「併用（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ）」という用語は、第二薬剤の存在下で薬剤を投与することを含む。併用治療処置方法には、第一、第二、第三またはさらなる薬剤が同時投与される方法が含まれる。併用治療処置方法には、第一またはさらなる薬剤が第二またはさらなる薬剤の存在下で投与され、第二またはさらなる薬剤が、例えば先に投与されていてもよい方法も含まれる。併用治療処置方法は、異なる動作主によって段階的に実行され得る。例えば、ある動作主が第一薬剤を被験者に投与し、第二の動作主が第二薬剤を被験者に投与してもよく、第一薬剤（およびさらなる薬剤）が第二薬剤（およびさらなる薬剤）の存在下での投与後である限り、投与段階は同時またはほぼ同時にまたは時間をおいて実行され得る。動作主と被験者は同じ実体（例えばヒト）であり得る。
【０１１６】
本明細書で使用される、「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）」という用語は、２以上の治療物質、例えば抗ＴＮＦα抗体および別の薬剤の投与を指す。その他の薬剤は抗ＴＮＦα抗体の投与と同時に、投与前にまたは投与後に投与され得る。
【０１１７】
本発明の状況の中で使用される「治療」という用語は、汗腺膿瘍の治療のための、治療処置ならびに予防または抑制手段を含むことが意図されている。例えば、治療という用語には、汗腺膿瘍の発症前または発症後にＴＮＦα阻害剤を投与し、これにより疾患または障害の徴候を予防するまたは排除することが含まれ得る。別の例として、汗腺膿瘍に関連する症状および／または合併症および障害に対抗するための、汗腺膿瘍の臨床症状発現後のＴＮＦα阻害剤の投与は、疾患の「治療」を構成する。さらに、発症後ならびに臨床症状および／または合併症後の薬剤の投与は、投与が疾患または障害の臨床パラメータおよびおそらく疾患の改善に影響を及ぼす場合、汗腺膿瘍の「治療」を構成する。
【０１１８】
「治療を必要とする」者は、疾患または障害が予防されるべきである者を含む、汗腺膿瘍をすでに有する、ヒトなどの哺乳動物を含む。
【０１１９】
本明細書で使用される、「被験者」および「患者」という用語は交換可能に使用される。１つの実施形態では、被験者は、ＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分で治療的に処置され得る個体を指す。
【０１２０】
本発明の様々な態様を本明細書でさらに詳細に説明する。
【０１２１】
本発明は、ＴＮＦα阻害剤、例えばヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分で汗腺膿瘍疾患を治療するための改善された使用および組成物を提供する。汗腺膿瘍を治療するための方法および使用に関する組成物およびキットを含む製品も、本発明の一部として企図される。
【０１２２】
ＩＩ．ＴＮＦ阻害剤
本発明の方法および組成物において使用されるＴＮＦα阻害剤には、ＴＮＦα活性を妨げるあらゆる薬剤が含まれる。好ましい実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は、ＴＮＦα活性、特に汗腺膿瘍ならびに関連合併症および症状に関連する有害なＴＮＦα活性を中和することができる。
【０１２３】
１つの実施形態では、本発明で使用されるＴＮＦα阻害剤は、キメラ、ヒト化およびヒト抗体を含む、ＴＮＦα抗体（本明細書ではＴＮＦα抗体とも称される。）またはこの抗原結合フラグメントである。本発明で使用し得るＴＮＦα抗体の例には、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ；参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，６５６，２７２号に記載されている。）、ＣＤＰ５７１（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦα  ＩｇＧ４抗体）、ＣＤＰ８７０（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦα抗体フラグメント）、抗ＴＮＦ  ｄＡｂ（Ｐｅｐｔｅｃｈ）、ＳＩＭＰＯＮＩ（ゴリムマブ）（ＣＮＴＯ  １４８とも称される；Ｃｅｎｔｏｃｏｒ  Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、国際公開第０２／１２５０２号参照）、ＣＩＭＺＩＡ（セルトリズマブ（ＵＣＢ）、およびアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｄ２Ｅ７として米国特許第６，０９０，３８２号に記載されているヒト抗ＴＮＦ  ｍＡｂ）が含まれるが、これらに限定されない。本発明で使用し得るさらなるＴＮＦ抗体は、各々が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，５９３，４５８号；同第６，４９８，２３７号；同第６，４５１，９８３号；および同第６，４４８，３８０号に記載されている。
【０１２４】
本発明の方法および組成物において使用し得るＴＮＦα阻害剤の他の例には、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（商標）、国際公開第９１／０３５５３号および同第０９／４０６４７６号に記載されている。）、可溶性ＴＮＦ受容体Ｉ型、ペグ化可溶性ＴＮＦ受容体Ｉ型（ＰＥＧ  ＴＮＦ−Ｒ１）、ｐ５５  ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト）および組換えＴＮＦ結合タンパク質（ｒ−ＴＢＰ−Ｉ）（Ｓｅｒｏｎｏ）が含まれる。
【０１２５】
１つの実施形態では、「ＴＮＦα阻害剤」という用語はインフリキシマブを除外する。１つの実施形態では、「ＴＮＦα阻害剤」という用語はアダリムマブを除外する。別の実施形態では、「ＴＮＦα阻害剤」という用語はアダリムマブおよびインフリキシマブを除外する。
【０１２６】
１つの実施形態では、「ＴＮＦα阻害剤」という用語は、エタネルセプトならびに、場合により、アダリムマブ、インフリキシマブ、およびアダリムマブとインフリキシマブを除外する。
【０１２７】
１つの実施形態では、「ＴＮＦα抗体」という用語はインフリキシマブを除外する。１つの実施形態では、「ＴＮＦα抗体」という用語はアダリムマブを除外する。別の実施形態では、「ＴＮＦα抗体」という用語はアダリムマブおよびインフリキシマブを除外する。
【０１２８】
ある実施形態において、本発明は、治療するかまたは、汗腺膿瘍の治療のためのＴＮＦα抗体、またはこの抗原結合部分の有効性を決定するための使用および組成物を特徴とし、この場合、ＴＮＦα抗体、このｒ抗原結合部分は、高い親和性および低い解離速度でヒトＴＮＦαに結合し、高い中和能も有する、単離ヒト抗体またはこの抗原結合部分である。好ましくは、本発明で使用されるヒト抗体は、組換え、中和ヒト抗ｈＴＮＦα抗体である。本発明の最も好ましい組換え中和抗体は、本明細書中でＤ２Ｅ７と呼ばれ、またＨＵＭＩＲＡ（登録商標）またはアダリムマブとも呼ばれる（Ｄ２Ｅ７  ＶＬ領域のアミノ酸配列は配列番号１で示され；Ｄ２Ｅ７  ＶＨ領域のアミノ酸配列は配列番号２で示される。）。Ｄ２Ｅ７とも呼ばれるアダリムマブ／ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）の特性および配列は、Ｓａｌｆｅｌｄら、米国特許第６，０９０，３８２号、同第６，２５８，５６２号および同第６，５０９，０１５号（それぞれ本明細書中に参照により組み込まれる。）に記載されている。
【０１２９】
本発明の方法はまた、関節リウマチの治療に対する臨床試験が行われたキメラおよびヒト化マウス抗ｈＴＮＦα抗体を用いて行うこともできる（例えば、Ｅｌｌｉｏｔｔ、Ｍ．Ｊ．ら（１９９４）Ｌａｎｃｅｔ  ３４４：１１２５−１１２７；Ｅｌｌｉｏｔｔ、Ｍ．Ｊ．ら（１９９４）Ｌａｎｃｅｔ  ３４４：１１０５−１１１０；Ｒａｎｋｉｎ、Ｅ．Ｃ．ら（１９９５）Ｂｒ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．３４：３３４−３４２参照）。
【０１３０】
ある実施形態において、本発明の方法は、汗腺膿瘍の治療のための、アダリムマブおよび抗体部分、アダリムマブ関連抗体および抗体部分またはアダリムマブと同等の特性（低解離速度でのｈＴＮＦαに対する高親和性結合および高中和能など）を有するその他のヒト抗体および抗体部分の有効性を決定することを含む。ある実施形態において、本発明は、１×１０−８Ｍ以下のＫｄおよび１×１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数（両者とも表面プラズモン共鳴により測定される場合）でヒトＴＮＦαから解離し、１×１０−７Ｍ以下のＩＣ５０で標準的インビトロＬ９２９アッセイにおいてヒトＴＮＦα細胞毒性を中和する、単離ヒト抗体またはこの抗原結合部分での治療を提供する。より好ましくは、単離ヒト抗体またはこの抗原結合部分は、５×１０−４ｓ−１以下のＫｏｆｆまたはさらにより好ましくは、１×１０−４ｓ−１以下のＫｏｆｆでヒトＴＮＦαから解離する。より好ましくは、単離ヒト抗体またはこの抗原結合部分は、標準的インビトロＬ９２９アッセイにおいて、１×１０−８Ｍ以下のＩＣ５０、さらにより好ましくは１×１０−９Ｍ以下のＩＣ５０およびさらにより好ましくは１×１０−１０Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＴＮＦα細胞毒性を中和する。とりわけ、上記の特徴は全てアダリムマブの特性である。好ましい実施形態において、抗体は単離ヒト組換え抗体またはこの抗原結合部分である。
【０１３１】
抗体重鎖および軽鎖ＣＤＲ３ドメインが、抗原に対する抗体の結合特異性／親和性において重要な役割を果たすことは当技術分野で周知である。従って、別の態様において、本発明は、ｈＴＮＦαとの会合に対して解離速度が低く、アダリムマブと構造的に同一であるかまたは関連する軽鎖および重鎖ＣＤＲ３ドメインを有するヒト抗体を投与することにより、汗腺膿瘍を治療することに関する。アダリムマブＶＬ  ＣＤＲ３の位置９には、実質的にＫｏｆｆに影響を与えずに、ＡｌａまたはＴｈｒにより占有され得る。従って、アダリムマブＶＬ  ＣＤＲ３に対するコンセンサスモチーフは、アミノ酸配列：Ｑ−Ｒ−Ｙ−Ｎ−Ｒ−Ａ−Ｐ−Ｙ−（Ｔ／Ａ）（配列番号３）を含む。さらに、アダリムマブＶＨ  ＣＤＲ３の位置１２は、実質的にＫｏｆｆに影響を与えずに、ＴｙｒまたはＡｓｎにより占有され得る。従って、アダリムマブＶＨ  ＣＤＲ３に対するコンセンサスモチーフは、アミノ酸配列：Ｖ−Ｓ−Ｙ−Ｌ−Ｓ−Ｔ−Ａ−Ｓ−Ｓ−Ｌ−Ｄ−（Ｙ／Ｎ）（配列番号４）を含む。さらに、米国特許第６，０９０，３８２号の実施例２で明らかにされるように、アダリムマブ重鎖および軽鎖のＣＤＲ３ドメインは、実質的なＫｏｆｆへの影響なく、１個のアラニン残基（ＶＬ  ＣＤＲ３内の位置１、４、５、７もしくは８またはＶＨ  ＣＤＲ３内の位置２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１）での置換が可能である。またさらに、当業者にとって当然のことながら、アダリムマブＶＬおよびＶＨ  ＣＤＲ３ドメインがアラニンによる置換を受け入れ易いことを考慮すると、抗体の低解離速度定数を保持しながらの、ＣＤＲ３ドメイン内のその他のアミノ酸の置換、特に保存アミノ酸での置換も可能であり得る。好ましくは、アダリムマブＶＬおよび／またはＶＨ  ＣＤＲ３ドメイン内でなされる保存的アミノ酸置換は、わずか１から５個である。より好ましくは、アダリムマブＶＬおよび／またはＶＨ  ＣＤＲ３ドメイン内でなされる保存的アミノ酸置換は、わずか１から３個である。さらに、保存的アミノ酸置換は、ｈＴＮＦαへの結合に重要なアミノ酸位置でなされてはならない。アダリムマブＶＬ  ＣＤＲ３の位置２および５ならびにアダリムマブＶＨ  ＣＤＲ３の位置１および７は、ｈＴＮＦαとの相互作用に重要であると思われ、従って、保存的アミノ酸置換は、好ましくは、これらの位置でなされない（しかし、上述のように、アダリムマブＶＬ  ＣＤＲ３の位置５でのアラニン置換は許容可能である。）（米国特許第６，０９０，３８２号参照）。
【０１３２】
従って、別の実施形態において、本抗体またはこの抗原結合部分は、好ましくは次の特徴を含有する：
ａ）１×１０−３ｓ−１以下のＫｏｆｆ速度定数（表面プラズモン共鳴により測定された場合）でヒトＴＮＦαから解離し；
ｂ）配列番号３の、または、位置１、４、５、７もしくは８での１個のアラニン置換によるかまたは位置１、３、４、６、７、８および／または９での１から５個の保存アミノ酸置換により配列番号３から修飾された、アミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインを有し；
ｃ）配列番号４の、または、位置２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１での１個のアラニン置換によるかまたは位置２、３、４、５、６、８、９、１０、１１および／または１２での１から５個の保存的アミノ酸置換により配列番号４から修飾された、アミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインを有する。
【０１３３】
より好ましくは、本抗体またはこの抗原結合部分は、５×１０−４ｓ−１以下のＫｏｆｆでヒトＴＮＦαから解離する。さらにより好ましくは、本抗体またはこの抗原結合部分は、１×１０−４ｓ−１以下のＫｏｆｆでヒトＴＮＦαから解離する。
【０１３４】
さらに別の実施形態において、本抗体またはこの抗原結合部分は、好ましくは、配列番号３の、または位置１、４、５、７もしくは８での１個のアラニン置換により配列番号３から修飾された、アミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および、配列番号４の、または位置２、３、４、５、６、８、９、１０もしくは１１での１個のアラニン置換により配列番号４から修飾された、アミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含有する。好ましくは、ＬＣＶＲは、配列番号５のアミノ酸配列（即ちＤ２Ｅ７  ＶＬ  ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２ドメインをさらに有し、ＨＣＶＲは、配列番号６のアミノ酸配列（即ちＤ２Ｅ７  ＶＨ  ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２ドメインをさらに有する。さらにより好ましくは、ＬＣＶＲは、配列番号７のアミノ酸配列（即ちＤ２Ｅ７  ＶＬ  ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１ドメインをさらに有し、ＨＣＶＲは、配列番号８のアミノ酸配列（即ちＤ２Ｅ７  ＶＨ  ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１ドメインを有する。ＶＬに対するフレームワーク領域は、好ましくは、ＶＫＩヒト生殖細胞系列ファミリー由来、より好ましくはＡ２０ヒト生殖細胞系列Ｖｋ遺伝子由来および最も好ましくは米国特許第６，０９０，３８２号の図１Ａおよび１Ｂで示されるＤ２Ｅ７  ＶＬ  フレームワーク配列由来である。ＶＨに対するフレームワーク領域は、好ましくは、ＶＨ３ヒト生殖細胞系列ファミリー由来、より好ましくはＤＰ−３１ヒト生殖細胞系列ＶＨ遺伝子由来および最も好ましくは米国特許第６，０９０，３８２号の図２Ａおよび２Ｂで示されるＤ２Ｅ７  ＶＨ  フレームワーク配列由来である。
【０１３５】
１つの実施形態では、本発明の方法および組成物で使用される抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分は、アダリムマブの６個のＣＤＲ（即ち、配列番号：３から８）を含む。
【０１３６】
従って、別の実施形態において、本抗体またはこの抗原結合部分は、好ましくは、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）（即ちＤ２Ｅ７  ＶＬ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）（即ちＤ２Ｅ７  ＶＨ）を含有する。ある実施形態において、本抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭまたはＩｇＤ定常領域などの重鎖定常領域を含む。好ましくは、重鎖定常領域は、ＩｇＧ１重鎖定常領域またはＩｇＧ４重鎖定常領域である。さらに、本抗体は、κ軽鎖定常領域またはλ軽鎖定常領域のいずれかの軽鎖定常領域を含み得る。好ましくは、本抗体はκ軽鎖定常領域を含む。または、本抗体部分は例えば、Ｆａｂフラグメントまたは一本鎖Ｆｖフラグメントであり得る。
【０１３７】
１つの実施形態では、本発明の方法および組成物で使用される抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分は、それぞれ、配列番号：９および１０で記載される可変軽鎖および／または可変重鎖を含む。
【０１３８】
また、本発明の方法および組成物には、アダリムマブと生物学的に等価な抗体も含まれる。１つの実施形態では、本発明の方法および組成物は、アダリムマブと生物学的に類似する抗体（「アダリムマブバイオシミラー抗体」とも呼ばれる。）を含む。アダリムマブバイオシミラー抗体は、臨床的に不活性な構成要素に小さな差はあるものの、アダリムマブと非常に類似しており、安全性、純度、効能という観点で、アダリムマブバイオシミラー抗体とアダリムマブとの間に臨床的に意味のある差はない。別の実施形態では、本発明の方法および組成物は、アダリムマブに対する相互に交換可能な抗体である抗体を含む（これはまた「アダリムマブと相互交換可能な抗体」とも呼ばれる。）。アダリムマブと相互交換可能な抗体は、任意の所与の患者において、アダリムマブと同じ臨床結果を生じるとも予想されるアダリムマブバイオシミラー抗体（上に定義したとおり）である。さらに、アダリムマブと相互交換可能な抗体に関し、アダリムマブと相互交換可能な抗体の使用とアダリムマブの使用との代替または置き換えにおける安全性または効力の低下に関するリスクは、このような代替または置き換えをせずにアダリムマブを用いるリスクより大きくなってはいけない。
【０１３９】
１つの実施形態では、本発明は、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％が配列番号：１または配列番号：２（それぞれ、アダリムマブの軽鎖配列および重鎖配列）と同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含む抗体に関する。好ましくは、抗体は、ＩｇＧ、例えば、ＩｇＧ１抗体またはＩｇＧ４抗体である。
【０１４０】
さらに他の実施形態では、本発明は、アダリムマブに関連するＶＬおよびＶＨのＣＤＲ３ドメインを含有する、単離されたヒト抗体またはこの抗原結合部分の使用を含む。例えば、抗体またはこの抗原結合部分は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）が、配列番号：３、配列番号：１１、配列番号：１２、配列番号：１３、配列番号：１４、配列番号：１５、配列番号：１６、配列番号：１７、配列番号：１８、配列番号：１９、配列番号：２０、配列番号：２１、配列番号：２２、配列番号：２３、配列番号：２４、配列番号：２５および配列番号：２６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有するか、または、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）が、配列番号：４、配列番号：２７、配列番号：２８、配列番号：２９、配列番号：３０、配列番号：３１、配列番号：３２、配列番号：３３、配列番号：３４および配列番号：３５からなる群より選択されるアミノ酸配列ＣＤＲ３ドメインを有する。
【０１４１】
本発明の方法および組成物で使用されるＴＮＦα抗体を、汗腺膿瘍の改良された治療のために改変してもよい。ある種の実施形態では、ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合フラグメントを化学的に修飾して望ましい効果を得る。例えば、当該技術分野で公知の任意のＰＥＧ化反応によって、例えば、以下の参考文献：Ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ３：４−１０（１９９２）；ＥＰ  ０  １５４  ３１６号；ＥＰ  ０  ４０１  ３８４号（それぞれ、この全体が参照により本明細書に組み込まれる。）に記載されるように、本発明の抗体および抗体フラグメントのＰＥＧ化を行ってもよい。好ましくは、反応性ポリエチレングリコール分子（または類似の反応性水溶性ポリマー）のアシル化反応またはアルキル化反応を経てＰＥＧ化を行う。本発明の抗体および抗体フラグメントをＰＥＧ化するのに好ましい水溶性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。本明細書で使用される場合、「ポリエチレングリコール」は、他のタンパク質を誘導体化するために使用されてきた任意の形態のＰＥＧ、例えば、モノ（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ−ポリエチレングリコールまたはアリールオキシ−ポリエチレングリコールを包含することを意味している。
【０１４２】
本発明のＰＥＧ化した抗体および抗体フラグメントを調製する方法は、一般的に、（ａ）抗体または抗体フラグメントとポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧの反応性エステルまたはアルデヒド誘導体）を、抗体または抗体フラグメントに１つ以上のＰＥＧ基が接続するようになる条件で反応させることと、（ｂ）反応生成物を得ることとを含むだろう。既知のパラメータおよび望ましい結果に基づいて、最適な反応条件またはアシル化反応を選択することは、当業者には明らかだろう。
【０１４３】
ＰＥＧ化した抗体および抗体フラグメントを、一般的に、本明細書に記載のＴＮＦα抗体および抗体フラグメントの投与によって汗腺膿瘍を治療するために用いてもよい。一般的に、ＰＥＧ化した抗体および抗体フラグメントは、通常の非ペグ化抗体および抗体フラグメントと比較して、半減期が長い。ＰＥＧ化した抗体および抗体フラグメントを単独で使用してもよく、共に使用してもよく、または他の医薬組成物と組み合わせて使用してもよい。
【０１４４】
本発明のなお別の実施形態では、抗体の定常領域を改変し、改変されていない抗体と比較して、少なくとも１つの定常領域が介在する生物学的エフェクター機能が低下するように、ＴＮＦα抗体またはこのフラグメントを変更することができる。Ｆｃ受容体への結合性の低下を示すように本発明の抗体を改変するために、抗体の免疫グロブリン定常領域セグメントを、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）相互作用に必要な特定の領域で変異させることができる（例えば、Ｃａｎｆｉｅｌｄ，Ｓ．Ｍ．およびＳ．Ｌ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（１９９１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７３：１４８３−１４９１；およびＬｕｎｄ，Ｊ．ら（１９９１）Ｊ．ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：２６５７−２６６２を参照）。抗体のＦｃＲ結合能力の低下によって、ＦｃＲ相互作用に依存する他のエフェクター機能（例えば、オプソニン化および食作用、および抗原依存性細胞毒性）も低下する場合がある。
【０１４５】
本発明の方法で使用される抗体または抗体部分を、別の機能性分子（例えば、別のペプチドまたはタンパク質）に誘導体化または連結することができる。従って、本発明の抗体および抗体部分は、本明細書に記載のヒト抗ｈＴＮＦα抗体（免疫接着分子を含む。）の誘導体化した形態または他の方法で改変された形態を含むことを意図している。例えば、本発明の抗体または抗体部分を、１つ以上の他の分子部分、例えば、別の抗体（例えば、二重特異性抗体またはダイアボディ）、検出可能な薬剤、細胞毒性剤、医薬品、および／または抗体または抗体部分と別の分子との会合を媒介することができるタンパク質またはペプチド（例えば、ストレプトアビジンコア領域またはポリヒスチジンタグ）に対し、（化学カップリング、遺伝子融合、非共有結合性の会合またはその他によって）機能的に連結することができる。
【０１４６】
ある種の誘導体化した抗体は、２つ以上の抗体（例えば、二重特異性抗体を作成するような、同じ種類または異なる種類）を架橋することによって製造される。適切なクロスリンカーとしては、適切なスペーサーによって分割された２個の別個の反応性基を有する異種二官能である架橋剤（例えば、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）または同種二官能である架橋剤（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）が挙げられる。このようなリンカーは、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ロックフォード、ＩＬ）から入手可能である。
【０１４７】
本発明の抗体または抗体部分を誘導体化することが可能な有用な検出可能な薬剤としては、蛍光化合物が挙げられる。例示的な検出可能な蛍光薬剤としては、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、５−ジメチルアミン−１−ナフタレンスルホニルクロリド、フィコエリトリンなどが挙げられる。また、例えば、アルカリホスファターゼ、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼなどの検出可能な酵素を用い、抗体を誘導体化してもよい。検出可能な酵素で抗体を誘導体化すると、酵素が用いて検出可能な反応生成物を生成するような付加的な試薬を付加することによって検出される。例えば、検出可能な薬剤であるセイヨウワサビペルオキシダーゼが存在すると、過酸化水素およびジアミノベンジジンの付加によって、着色した反応生成物が生じ、この生成物は検出可能である。また、抗体をビオチンで誘導体化し、アビジンまたはストレプトアビジンの結合を間接的に測定して検出してもよい。
【０１４８】
宿主細胞中で免疫グロブリンの軽鎖および重鎖遺伝子の組換え発現によって、本発明の方法および組成物で使用される抗体または抗体部分を調製することができる。抗体を組換えて発現させるために、宿主細胞を、抗体の免疫グロブリンの軽鎖および重鎖をコードするＤＮＡフラグメントを有する１つ以上の組換え発現ベクターを用い、軽鎖および重鎖が宿主細胞中で発現するようにトランスフェクトし、好ましくは、宿主細胞が培養される培地中に分泌し、この培地から、抗体を回収することができる。Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ＦｒｉｔｓｃｈおよびＭａｎｉａｔｉｓ（編集），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ；Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第２版，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，（１９８９），Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ら（編集）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，（１９８９）およびＢｏｓｓらによる米国特許第４，８１６，３９７号明細書に記載されるように、標準的な組換えＤＮＡ方法論を用い、抗体の重鎖および軽鎖の遺伝子を得て、これらの遺伝子を組換え発現ベクターに組み込み、ベクターを宿主細胞に導入する。
【０１４９】
アダリムマブ（Ｄ２Ｅ７）またはアダリムマブ（Ｄ２Ｅ７）関連抗体を発現するために、まず、軽鎖および重鎖の可変領域をコードするＤＮＡフラグメントを得る。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を用いる生殖細胞系列の軽鎖および重鎖の可変配列の増幅および改変によって、これらのＤＮＡを得ることができる。ヒトの重鎖および軽鎖の可変領域遺伝子のための生殖細胞系列ＤＮＡ配列は、当該技術分野で公知である（例えば、「Ｖｂａｓｅ」ヒト生殖細胞系列配列データベースを参照；また、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，第５版，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２；Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ，Ｉ．Ｍ．ら（１９９２）「Ｔｈｅ  Ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｒｍｌｉｎｅ  ＶＨ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  Ｒｅｖｅａｌｓ  ａｂｏｕｔ  Ｆｉｆｔｙ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｏｆ  ＶＨ  Ｓｅｇｍｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ  Ｌｏｏｐｓ」Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：７７６−７９８；およびＣｏｘ，Ｊ．Ｐ．Ｌ．ら（１９９４）「Ａ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｒｍ−ｌｉｎｅ  Ｖ７８  Ｓｅｇｍｅｎｔｓ  Ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  Ｓｔｒｏｎｇ  Ｂｉａｓ  ｉｎ  ｔｈｅｉｒ  Ｕｓａｇｅ」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：８２７−８３６（それぞれの内容は、本明細書に参照により明らかに組み込まれる。）も参照）。Ｄ２Ｅ７またはＤ２Ｅ７関連抗体の重鎖可変領域をコードするＤＮＡフラグメントを得るために、ヒト生殖細胞系列ＶＨ遺伝子のＶＨ３ファミリーのメンバーを標準的なＰＣＲによって増幅する。最も好ましくは、ＤＰ−３１  ＶＨ生殖細胞系列配列を増幅する。アダリムマブまたはアダリムマブ関連抗体の軽鎖可変領域をコードするＤＮＡフラグメントを得るために、ヒト生殖細胞系列ＶＬ遺伝子のＶＨＩファミリーのメンバーをｏｆ標準的なＰＣＲによって増幅する。最も好ましくは、Ａ２０  ＶＬ生殖細胞系列配列を増幅する。ＤＰ−３１生殖細胞系列ＶＨおよびＡ２０生殖細胞系列ＶＬの配列を増幅するのに使用するために適したＰＣＲプライマーは、標準的な方法を用い、上に引用した参考文献に開示されているヌクレオチド配列に基づいて設計することができる。アダリムマブの軽鎖および重鎖の核酸配列は、それぞれ配列番号：３６および３７に記載されている。
【０１５０】
ひとたび生殖細胞系列のＶＨおよびＶＬフラグメントが得られると、これらの配列を、本明細書に開示されているアダリムマブまたはアダリムマブ関連アミノ酸配列をコードするように変異させることができる。まず、生殖細胞系列のＶＨおよびＶＬのＤＮＡ配列によってコードされるアミノ酸配列を、アダリムマブまたはアダリムマブ関連のＶＨおよびＶＬのアミノ酸配列と比較し、アダリムマブまたはアダリムマブ関連配列において、生殖細胞系列とは異なるアミノ酸残基を特定する。次いで、ヌクレオチドの変化を行うべきかどうかを決定する遺伝子コードを用い、生殖細胞系列のＤＮＡ配列の適切なヌクレオチドを、変異した生殖細胞系列配列が、アダリムマブまたはアダリムマブ関連アミノ酸配列をコードするように変異させる。標準的な方法、例えば、ＰＣＲを経る突然変異生成（ＰＣＲ産物が変異を含むように、変異したヌクレオチドをＰＣＲプライマーに組み込む。）または特定部位の突然変異生成によって、生殖細胞系列配列の突然変異生成を行う。
【０１５１】
さらに、ＰＣＲ増幅によって得られる「生殖細胞系列」の配列が、フレームワーク領域内で真の生殖細胞系列の構造とのアミノ酸の違い（即ち、真の生殖細胞系列配列と比較して、例えば、体細胞突然変異の結果として、増幅した配列の差）をコードする場合、これらのアミノ酸の違いを、真の生殖細胞系列配列に戻すように変化させることが望ましい場合があることを注記しておくべきである（即ち、生殖細胞系列の構造に対し、フレームワーク残基の「復帰突然変異」）。
【０１５２】
（上記の生殖細胞系列のＶＨおよびＶＬの遺伝子の増幅および突然変異生成によって）アダリムマブまたはアダリムマブ関連ＶＨおよびＶＬのセグメントをコードするＤＮＡフラグメントが得られたら、これらのＤＮＡフラグメントを、標準的な組換えＤＮＡ技術によってさらに操作し、例えば、可変領域の遺伝子を全長抗体鎖遺伝子、Ｆａｂフラグメント遺伝子またはｓｃＦｖ遺伝子に変換することができる。これらの操作において、ＶＬまたはＶＨをコードするＤＮＡフラグメントは、別のタンパク質をコードする別のＤＮＡフラグメント、例えば、抗体の定常領域または可動性リンカーに作動可能に連結する。「作動可能に連結する」という用語は、この内容で使用される場合、２つのＤＮＡフラグメントが、２つのＤＮＡフラグメントによってコードされるアミノ酸配列がフレーム内に残るように接続することを意味することを意図している。
【０１５３】
ＶＨをコードするＤＮＡを、重鎖定常領域（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３）をコードする別のＤＮＡ分子に作動可能に連結することによって、ＶＨ領域をコードする単離されたＤＮＡを全長重鎖遺伝子に変換することができる。ヒト重鎖定常領域遺伝子の配列は、当該技術分野で公知であり（例えば、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，第５版，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２を参照）、これらの領域を包含するＤＮＡフラグメントを標準的なＰＣＲ増幅によって得ることができる。重鎖定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭまたはＩｇＤの定常領域であってもよいが、最も好ましくは、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４の定常領域である。Ｆａｂフラグメント重鎖遺伝子の場合、ＶＨをコードするＤＮＡを、重鎖ＣＨ１定常領域のみをコードする別のＤＮＡ分子に作動可能に連結することができる。
【０１５４】
ＶＬ領域をコードする単離されたＤＮＡを、ＶＬをコードするＤＮＡを軽鎖定常領域ＣＬをコードする別のＤＮＡ分子に作動可能に連結することによって、全長軽鎖遺伝子（およびＦａｂ軽鎖遺伝子）に変換することができる。ヒト軽鎖定常領域遺伝子の配列は、当該技術分野で公知であり（例えば、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２）、これらの領域を包含するＤＮＡフラグメントを標準的なＰＣＲ増幅によって得ることができる。軽鎖定常領域は、カッパ定常領域またはラムダ定常領域であってもよいが、最も好ましくは、カッパ定常領域である。
【０１５５】
ｓｃＦｖ遺伝子を作成するために、ＶＨおよびＶＬをコードするＤＮＡフラグメントを、可動性リンカーをコードする別のフラグメント、例えば、アミノ酸配列（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ）３をコードする別のフラグメントに作動可能に連結し、この結果、ＶＨ配列およびＶＬ配列を連続する一本鎖タンパク質として発現させることができ、ＶＬ領域およびＶＨ領域は、可動性リンカーによって接続している（例えば、Ｂｉｒｄら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６；Ｈｕｓｔｏｎら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−５８８３；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：５５２−５５４を参照）。
【０１５６】
本発明で使用される抗体または抗体部分を発現させるために、上述のようにして得られた部分的または全長の軽鎖および重鎖をコードするＤＮＡを、遺伝子が転写および翻訳の制御配列に作動可能に連結するように発現ベクターに挿入する。この内容で、「作動可能に連結する」との用語は、抗体遺伝子が、ベクター内の転写および翻訳の制御配列が抗体遺伝子の転写および翻訳を制御する、意図する機能を発揮するようにベクターの中で結合することを意味することを意図している。使用される発現宿主細胞と適合するように、発現ベクターおよび発現制御配列が選択される。抗体軽鎖遺伝子および抗体重鎖遺伝子を別個のベクターに挿入することができ、もっと典型的には、両遺伝子を同じ発現ベクターに挿入する。抗体遺伝子を標準的な方法（例えば、抗体遺伝子フラグメントおよびベクターの相補性制御部位の結合、または制限部位が存在しない場合には、切断および結合）によって発現ベクターに挿入する。アダリムマブまたはアダリムマブ関連の軽鎖配列または重鎖配列を挿入する前に、発現ベクターは、すでに抗体の定常領域配列を有していてもよい。例えば、アダリムマブまたはアダリムマブ関連のＶＨ配列およびＶＬ配列を全長抗体遺伝子に変換する１つのアプローチは、重鎖定常領域および軽鎖定常領域をそれぞれすでにコードしている発現ベクターに挿入し、この結果、ＶＨセグメントが、ベクター内のＣＨセグメントに作動可能に連結し、ＶＬセグメントが、ベクター内のＣＬセグメントに作動可能に連結する。さらに、またはこれに代えて、組換え発現ベクターがシグナルペプチドをコードし、宿主細胞に由来する抗体鎖の分泌を促進することができる。抗体鎖の遺伝子を、シグナルペプチドが抗体鎖の遺伝子のアミノ酸末端にフレーム内に連結するように、ベクターにクローン化することができる。シグナルペプチドは、免疫グロブリンシグナルペプチドまたは異種シグナルペプチド（即ち、非免疫グロブリンタンパク質に由来するシグナルペプチド）であってもよい。
【０１５７】
抗体鎖の遺伝子に加え、本発明の組換え発現ベクターは、宿主細胞内で抗体鎖の遺伝子の発現を制御する制御配列を有する。「制御配列」との用語は、プロモーター、エンハンサーおよび抗体鎖の遺伝子の転写または翻訳を制御する他の発現制御要素（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含むことを意図している。このような制御配列は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ；Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １８５，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，サンディエゴ，ＣＡ（１９９０）に記載されている。制御配列の選択を含め、発現ベクターの設計が、形質変換される宿主細胞の選択、望ましいタンパク質の発現レベルなどのような因子に依存してもよいことを当業者なら理解するだろう。哺乳動物宿主細胞発現のための好ましい制御配列は、哺乳動物細胞における高レベルのタンパク質発現を命令するウイルス要素、例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）から誘導されるプロモーターおよび／またはエンハンサー（例えば、ＣＭＶプロモーター／エンハンサー）、Ｓｉｍｉａｎ  Ｖｉｒｕｓ  ４０（ＳＶ４０）（例えば、ＳＶ４０プロモーター／エンハンサー）、アデノウイルス（例えば、アデノウイルスの主要後期プロモーター（ＡｄＭＬＰ））およびポリオーマを含む。ウイルス制御要素およびこの配列のさらなる記載については、例えば、Ｓｔｉｎｓｋｉによる米国特許第５，１６８，０６２号明細書、Ｂｅｌｌらによる米国特許第４，５１０，２４５号明細書、Ｓｃｈａｆｆｎｅｒらによる米国特許第４，９６８，６１５号明細書を参照。
【０１５８】
抗体鎖の遺伝子および制御配列に加え、本発明で使用される組換え発現ベクターは、付加的な配列、例えば、宿主細胞中でベクターの複製を調節する配列（例えば、複製の起源）および選択可能なマーカー遺伝子を有していてもよい。選択的なマーカー遺伝子は、ベクターが導入される宿主細胞の選択を容易にする（例えば、全てＡｘｅｌらによる米国特許第４，３９９，２１６号明細書、同第４，６３４，６６５号明細書および同第５，１７９，０１７号明細書を参照）。例えば、典型的には、選択可能なマーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞に対し、薬物（例えば、Ｇ４１８、ハイグロマイシンまたはメトトレキサート）耐性を付与する。好ましい選択可能なマーカー遺伝子としては、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）遺伝子（ＤＨＦＲ−宿主細胞において、メトトレキサートの選択／増幅に使用するための）およびｎｅｏ遺伝子（Ｇ４１８選択のための）が挙げられる。
【０１５９】
軽鎖および重鎖の発現のために、重鎖および軽鎖をコードする発現ベクターを標準的な技術によって宿主細胞にトランスフェクトする。「トランスフェクション」という用語の様々な形態は、外来性ＤＮＡを原核生物または真核生物の宿主細胞に導入するために一般的に使用される広範囲の技術（例えば、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、ＤＥＡＥ−デキストラントランスフェクションなど）を包含することを意図している。原核生物または真核生物の宿主細胞いずれかにおいて本発明の抗体を発現することは理論的に可能であるが、真核細胞（特に、哺乳動物の細胞）が、原核細胞よりも集合し易く、適切に折りたたまれた免疫的に活性な抗体を分泌するため、真核細胞、最も好ましくは、哺乳動物の宿主細胞における抗体の発現が最も好ましい。原核細胞での抗体遺伝子の発現は、活性な抗体を高収率で産生するには有効ではないことが報告されている（Ｂｏｓｓ，Ｍ．Ａ．およびＷｏｏｄ，Ｃ．Ｒ．（１９８５）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ６：１２−１３）。
【０１６０】
本発明の組換え抗体を発現するのに好ましい哺乳動物の宿主細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（ＵｒｌａｕｂおよびＣｈａｓｉｎ，（１９８０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４２１６−４２２０に記載され、例えば、Ｒ．Ｊ．ＫａｕｆｍａｎおよびＰ．Ａ．Ｓｈａｒｐ（１９８２）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１−６２１に記載されるようにＤＨＦＲ選択可能なマーカーとともに使用される、ｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞を含む。）、ＮＳ０骨髄腫細胞、ＣＯＳ細胞およびＳＰ２細胞が挙げられる。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターが哺乳動物の宿主細胞に導入されると、宿主細胞を、宿主細胞中で抗体が発現するのに十分な時間、または、さらに好ましくは、宿主細胞が成長する培地中に抗体が分泌するのに十分な時間培養することによって抗体が産生される。標準的なタンパク質精製方法を用い、培地から抗体を回収することができる。
【０１６１】
また、宿主細胞を使用し、インタクトな抗体の一部（例えば、ＦａｂフラグメントまたはｓｃＦｖ分子）を産生することができる。上の手順の変更例も本発明の範囲内にあることが理解される。例えば、本発明の抗体の軽鎖または重鎖のいずれか（両方ではない。）をコードするＤＮＡを用いて宿主細胞をトランスフェクトすることが望ましい場合がある。また、組換えＤＮＡ技術を用い、ｈＴＮＦαの結合に必要ではない軽鎖および重鎖のいずれかまたは両方をコードするＤＮＡの幾つかまたは全てを除去してもよい。このような切断されたＤＮＡ分子から発現する分子も、本発明の抗体に包含される。加えて、標準的な化学架橋方法によって、本発明の抗体を第２の抗体に架橋させることによって、１つの重鎖および１つの軽鎖が本発明の抗体であり、他の重鎖および軽鎖が、ｈＴＮＦα以外の抗原に特異的である二価抗体を産生してもよい。
【０１６２】
本発明の抗体またはこの抗体結合部分を組換え発現するための好ましいシステムにおいて、リン酸カルシウムが介在するトランスフェクションによって、抗体の重鎖および抗体の軽鎖を両方ともコードする組換え発現ベクターがｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞に導入される。組換え発現ベクターの中で、抗体の重鎖および軽鎖の遺伝子が、それぞれＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーターの制御要素に作動可能に連結し、遺伝子の高濃度での転写を推進する。組換え発現ベクターは、ＤＨＦＲ遺伝子も保有しており、これにより、メトトレキサート選択／増幅を用い、ベクターを用いてトランスフェクトされたＣＨＯ細胞を選択することができる。選択された形質転換体である宿主細胞は、抗体の重鎖および軽鎖を発現することができる培地であり、この培地からインタクトな抗体が回収される。標準的な分子生物学技術を用い、組換え発現ベクターを調製し、宿主細胞をトランスフェクトし、形質転換体を選択し、宿主細胞を培養し、培地から抗体を回収する。
【０１６３】
上の観点で、本発明で使用される抗体および抗体部分を組換え発現するのに使用可能な核酸、ベクターおよび宿主細胞の組成物としては、ヒトＴＮＦα抗体アダリムマブ（Ｄ２Ｅ７）を含む核酸、この核酸を含むベクターが挙げられる。アダリムマブ軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列は、配列番号：３６に示されている。ＬＣＶＲのＣＤＲ１ドメインは、ヌクレオチド７０−１０２を包含し、ＣＤＲ２ドメインは、ヌクレオチド１４８−１６８を包含し、ＣＤＲ３ドメインは、ヌクレオチド２６５−２９１を包含する。アダリムマブ重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列は、配列番号：３７に示されている。ＨＣＶＲのＣＤＲ１ドメインは、ヌクレオチド９１−１０５を包含し、ＣＤＲ２ドメインは、ヌクレオチド１４８−１９８を包含し、ＣＤＲ３ドメインは、ヌクレオチド２９５−３３０を包含する。Ｄ２Ｅ７関連抗体またはこの一部（例えば、ＣＤＲドメイン、例えば、ＣＤＲ３ドメイン）をコードするヌクレオチド配列は、遺伝子コードおよび標準的な分子生物学技術を用い、アダリムマブのＬＣＶＲおよびＨＣＶＲをコードするヌクレオチド配列から誘導することができることを当業者は理解するだろう。
【０１６４】
本発明の組換えヒト抗体は、アダリムマブまたはこの抗原結合部分、または本明細書に開示されるアダリムマブ関連抗体に加え、組換えコンビナトリアル抗体ライブラリ、好ましくは、ヒトリンパ球から誘導されるｍＲＮＡから調製されるヒトＶＬおよびＶＨのｃＤＮＡを用いて調製されるｓｃＦｖファージディスプレイライブラリをスクリーニングすることによって単離することができる。このようなライブラリを調製し、スクリーニングする方法論は、当該技術分野で公知である。ファージディスプレイライブラリを作成するための市販のキット（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｐｈａｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、カタログ番号２７−９４００−０１；およびＳｔｒａｔａｇｅｎｅ  ＳｕｒｆＺＡＰ（商標）ファージディスプレイキット、カタログ番号２４０６１２）に加え、抗体ディスプレイライブラリを作成し、スクリーニングするのに特に使用することが可能な方法および試薬の例は、例えば、Ｌａｄｎｅｒらの米国特許第５，２２３，４０９号明細書；Ｋａｎｇらの国際公開第９２／１８６１９号；Ｄｏｗｅｒらの国際公開第９１／１７２７１号；Ｗｉｎｔｅｒらの国際公開第９２／２０７９１号；Ｍａｒｋｌａｎｄらの国際公開第９２／１５６７９号；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇらの国際公開第９３／０１２８８号；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙらの国際公開第９２／０１０４７号；Ｇａｒｒａｒｄらの国際公開第９２／０９６９０号；Ｆｕｃｈｓら（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７０−１３７２；Ｈａｙら（１９９２）Ｈｕｍ  Ａｎｔｉｂｏｄ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ３：８１−６５；Ｈｕｓｅら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５−１２８１；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：５５２−５５４；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら（１９９３）ＥＭＢＯ  Ｊ  １２：７２５−７３４；Ｈａｗｋｉｎｓら（１９９２）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２２６：８８９−８９６；Ｃｌａｃｋｓｏｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８；Ｇｒａｍら（１９９２）ＰＮＡＳ  ８９：３５７６−３５８０；Ｇａｒｒａｒｄら（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７３−１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら（１９９１）Ｎｕｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ  １９：４１３３−４１３７；およびＢａｒｂａｓら（１９９１）ＰＮＡＳ  ８８：７９７８−７９８２の中に見つけることができる。
【０１６５】
好ましい実施形態では、ｈＴＮＦαに対して高い親和性と低い解離速度定数をもつヒト抗体を単離するために、まず、ｈＴＮＦαに対して高い親和性と低い解離速度定数をもつマウス抗ｈＴＮＦα抗体（例えば、ＭＡＫ  １９５、寄託番号ＥＣＡＣＣ  ８７  ０５０８０１をもつハイブリドーマ）を用い、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、国際公開第９３／０６２１３号に記載されているエピトープインプリント法を用いてｈＴＮＦαに対して似た結合活性をもつヒト重鎖＆軽鎖配列を選択する。この方法で用いられる抗体ライブラリは、好ましくは、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、国際公開第９２／０１０４７、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：５５２−５５４；およびＧｒｉｆｆｉｔｈｓら、（１９９３）ＥＭＢＯ  Ｊ  １２：７２５−７３４に記載されるように調製され、スクリーニングされるｓｃＦｖライブラリである。ｓｃＦｖ抗体ライブラリは、好ましくは、抗原として組換えヒトＴＮＦαを用いてスクリーニングされる。
【０１６６】
初期のヒトＶＬおよびＶＨセグメントを選択したら、初期に選択したＶＬおよびＶＨセグメントの異なる対をｈＴＮＦα結合についてスクリーニングする「混合およびマッチ」実験を行い、好ましいＶＬ／ＶＨ対の組み合わせを選択する。さらに、ｈＴＮＦα結合に対する親和性をさらに高めるため、および／または解離速度定数を下げるために、天然の免疫応答中に抗体の親和性成熟に関与するインビボ体細胞変異に類似した工程において、好ましいＶＬ／ＶＨ対のＶＬおよびＶＨセグメントをランダムに、好ましくは、ＶＨおよび／またはＶＬのＣＤＲ３領域内で変異させることができる。このインビトロ親和性成熟は、ＶＨ  ＣＤＲ３またはＶＬ  ＣＤＲ３にそれぞれ相補的なＰＣＲプライマーを用いてＶＨ領域およびＶＬ領域を増幅させることによって達成することができ、このプライマーは、得られたＰＣＲ産物がＶＨおよび／またはＶＬのＣＤＲ３領域にランダム変異が導入されるＶＨおよびＶＬのセグメントをコードするように、特定の位置で４種類のヌクレオチド塩基のランダム混合物を用いて「発現変動される（ｓｐｉｋｅｄ）」。これらのランダム変異させたＶＨおよびＶＬのセグメントを、ｈＴＮＦαに対する結合について再びスクリーニングし、ｈＴＮＦα結合に対して高い親和性および低い解離速度を示す配列を選択することができる。
【０１６７】
組換え免疫グロブリンディスプレイライブラリから本発明の抗ｈＴＮＦα抗体をスクリーニングし、単離した後、選択された抗体をコードする核酸を、ディスプレイパッケージから（例えば、ファージゲノムから）回収し、標準的な組換えＤＮＡ技術によって他の発現ベクターにサブクローン化することができる。所望な場合、核酸をさらに操作し、本発明の他の形態の抗体（例えば、付加的な免疫グロブリンドメイン、例えば、付加的な定常領域をコードする核酸に連結している。）を作成することができる。コンビナトリアルライブラリのスクリーニングによって単離された組換えヒト抗体を発現させるために、上にさらに詳細に記載しているように、この抗体をコードするＤＮＡを組換え発現ベクターへとクローン化し、哺乳動物の宿主細胞に導入する。
【０１６８】
ｈＴＮＦαに対して高い親和性と低い解離速度定数をもつヒト中和抗体を単離する方法は、米国特許第６，０９０，３８２号明細書、同第６，２５８，５６２号明細書、同第６，５０９，０１５号明細書に記載されており、それぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６９】
本発明の方法で使用するための抗体、抗体の一部分および他のＴＮＦα阻害剤を、被験者に投与するのに適した医薬組成物に組み込むことができる。典型的には、医薬組成物は、抗体、抗体部分または他のＴＮＦα阻害剤と、医薬的に許容される担体とを含む。本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される担体」としては、生理学的に適合性の任意および全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。医薬的に許容される担体の例としては、水、塩水、リン酸緩衝化食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどのうち１つ以上、およびこれらの組み合わせが挙げられる。多くの場合に、等張剤、例えば、糖類、ポリアルコール類（例えば、マンニトール、ソルビトール）または塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましい。医薬的に許容される担体は、さらに、抗体、抗体部分または他のＴＮＦα阻害剤の貯蔵寿命または有効性を高める湿潤剤または乳化剤、防腐剤または緩衝剤のような少量の補助物質を含んでいてもよい。
【０１７０】
本発明の方法および組成物で使用するための組成物は、様々な形態であってもよい。これらの形態としては、例えば、液体、半固体および固体の投薬形態、例えば、液体の溶液（例えば、注射用溶液および注入用溶液）、分散物または懸濁物、錠剤、丸薬、粉薬、リポソームおよび坐剤が挙げられる。好ましい形態は、意図する投与様式および治療用途によって変わる。典型的な好ましい組成物は、注射用溶液または注入用溶液の形態、例えば、他の抗体または他のＴＮＦα阻害剤を用いたヒトの受動免疫法で用いるものと類似した組成物の形態である。好ましい投与様式は、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。１つの実施形態では、抗体または他のＴＮＦα阻害剤は、静脈への点滴または注射によって投与される。別の実施形態では、抗体または他のＴＮＦα阻害剤は、筋肉または皮下への注射によって投与される。
【０１７１】
治療組成物は、典型的には、滅菌されており、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならない。この組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散物、リポソームまたは高い薬物濃度に適した他の規則的な構造として配合することができる。滅菌注射用溶液は、必要な場合、上に列挙した成分のいずれかまたは成分の組み合わせとともに活性化合物（即ち、抗体、抗体部分または他のＴＮＦα阻害剤）を適切な溶媒に必要な量組み込んだ後、濾過滅菌によって調製することができる。一般的に、分散物は、基本的な分散媒体と上に列挙したものから必要な他の成分を含有する滅菌賦形剤に活性化合物を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉薬の場合、好ましい調製方法は、すでに滅菌濾過した溶液から活性成分の粉および任意の付加的な望ましい成分を得る真空乾燥および凍結乾燥である。例えば、レシチンのようなコーティングを用いることによって、分散物の場合には必要な粒径を維持することによって、界面活性剤を使用することによって、溶液の適切な流動性を維持することができる。吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物に含むことによって、注射用組成物の吸収を遅らせることができる。
【０１７２】
１つの実施形態では、本発明は、有効なＴＮＦα阻害剤（例えば、抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を含み、ここで、有効なＴＮＦα阻害剤（例えば、抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）を使用して汗腺膿瘍を治療してもよい。
【０１７３】
１つの実施形態では、国際公開第ＰＣＴ／ＩＢ０３／０４５０２号および米国出願第２００４００３３２２８号明細書（参照により本明細書に組み込まれる。）に記載されているように、本発明の方法で使用するための抗体または抗体部分を医薬製剤に組み込む。この製剤は、濃度５０ｍｇ／ｍｌのアダリムマブを含み、予充填注射器は、皮下注射のために４０ｍｇの抗体を含む。代替的なアダリムマブの低イオン性製剤は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第２００９０２９１０６２号明細書に記載されている。
【０１７４】
本発明の抗体、抗体の一部分および他のＴＮＦα阻害剤を当該技術分野で公知の様々な方法によって、多くの治療用途のために投与することができるが、好ましい投与経路／様式は、非経口、例えば、皮下注射である。別の実施形態では、投与は、静脈注射または注入による。
【０１７５】
当業者なら理解するだろうが、投与経路および／または投与様式は、望ましい結果によって変わるだろう。ある実施形態では、活性化合物は、化合物が迅速に放出されないように保護する担体を用いて調製されてもよい（例えば、インプラント、経皮パッチおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出性製剤）。例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸のような生分解性、生体適合性のポリマーを使用することができる。このような製剤を調製する多くの方法が特許されており、または、当業者に一般的に公知である。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８を参照。
【０１７６】
１つの実施形態では、本発明で使用されるＴＮＦα抗体および阻害剤を被験者に皮下的に送達する。１つの実施形態では、被験者は、ＴＮＦα阻害剤（限定されないが、ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を含む。）を自身に投与する。
【０１７７】
本発明で使用されるＴＮＦα抗体および阻害剤を、ポリマー担体の中に包まれたタンパク質結晶の組み合わせを含み、コーティングされた粒子を形成するタンパク質結晶製剤の形態で投与してもよい。タンパク質結晶製剤のコーティングされた粒子は、球状の形態を有していてもよく、直径が５００μｍまでの微小球であってもよく、または、ある種の他の形状を有していてもよく、微小粒状物であってもよい。タンパク質結晶の濃度を高くすると、本発明の抗体を皮下に送達することができる。１つの実施形態では、本発明のＴＮＦα抗体をタンパク質送達系によって送達し、タンパク質結晶製剤または組成物の１つ以上を、ＴＮＦα関連障害を有する被験者に投与する。全抗体結晶または抗体フラグメント結晶の安定化された製剤を調製する組成物および方法も、国際公開第０２／０７２６３６号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。１つの実施形態では、国際公開第ＰＣＴ／ＩＢ０３／０４５０２号および米国出願第２００４００３３２２８号明細書（参照により本明細書に組み込まれる。）に記載されている結晶化抗体フラグメントを含む製剤を用い、本発明の治療方法を用いて関節リウマチを治療する。
【０１７８】
ある実施形態では、例えば、不活性希釈剤または吸収可能な食用担体を用い、本発明の抗体、抗体部分または他のＴＮＦα阻害剤を経口投与してもよい。化合物（および所望な場合、他の成分）が、硬質または軟質のシェルゼラチンカプセルに封入され、錠剤へと圧縮されるか、または、被験者の食事に直接組み込まれてもよい。経口治療による投与のために、化合物を補形薬とともに組み込み、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ剤、カプセル、エリキシル剤、懸濁物、シロップ、ウェハースなどの形態で使用してもよい。本発明の化合物を非経口投与以外によって投与するために、化合物の不活性化を防ぐ物質で化合物をコーティングするか、またはこの物質と化合物を一緒に投与することが必要な場合がある。
【０１７９】
補助的な活性化合物も組成物に組み込むことができる。ある実施形態では、本発明の方法で使用する抗体または抗体部分を、汗腺膿瘍阻害剤またはアンタゴニストを含む１つ以上の付加的な治療薬剤と一緒に配合および／または一緒に投与してもよい。例えば、本発明の抗ｈＴＮＦα抗体または抗体部分を、ＴＮＦα関連障害と関連する他の標的に結合する１つ以上の付加的な抗体（例えば、他のサイトカインに結合する抗体または細胞表面分子に結合する抗体）、１つ以上のサイトカイン、可溶性ＴＮＦα受容体（例えば、国際公開第９４／０６４７６号を参照）および／またはｈＴＮＦαの産生または活性を阻害する１つ以上の化学薬剤（例えば、国際公開第９３／１９７５１号に記載されるようなシクロヘキサン−イリデン誘導体）またはこれらの任意の組み合わせと一緒に配合および／または一緒に投与してもよい。さらに、本発明の１つ以上の抗体を、上述の２つ以上の治療薬剤と組み合わせて使用してもよい。このような組み合わせ治療は、投与される治療薬剤の投薬量が少なくてすむのが有益である場合があり、このため、あり得る副作用、合併症を避け、または、種々の単剤療法に関連する患者の応答が低レベルになるのが避けられるだろう。
【０１８０】
本発明の医薬組成物は、「治療に有効な量」または「予防に有効な量」の本発明の抗体または抗体部分を含んでいてもよい。「治療に有効な量」とは、望ましい治療結果を達成するために必要な投薬量および時間で有効な量を指す。抗体、抗体部分または他のＴＮＦα阻害剤の治療に有効な量は、疾患の状態、個体の年齢、性別、体重、抗体、抗体部分、他のＴＮＦα阻害剤が個体に望ましい応答を誘発する能力のような因子によって変わるだろう。治療に有効な量は、抗体、抗体部分または他のＴＮＦα阻害剤の何らかの毒性または有害な影響よりも、治療に有益な効果が上回るような量でもある。「予防に有効な量」とは、望ましい予防結果を達成するために必要な投薬量および時間で有効な量を指す。典型的には、疾患の初期段階より前、または初期段階に予防的な用量が被験者に使用されるため、予防に有効な量は、治療に有効な量より少ないだろう。
【０１８１】
ＴＮＦα阻害剤の投与を含む本発明の方法および使用に関するさらなる記載を、本明細書の第ＩＩＩ部に記載する。
【０１８２】
本発明はまた、汗腺膿瘍を治療するために本発明の抗ＴＮＦ抗体を投与するための包装された医薬組成物またはキットに関する。本発明の１つの実施形態では、キットは、ＴＮＦα阻害剤（例えば、抗体）と、汗腺膿瘍を治療するためにＴＮＦα阻害剤を投与するための指示書とを含む。指示書は、どのように（例えば、皮下に）、いつ（例えば、０週目、２週目、４週目など）、異なる用量のＴＮＦα阻害剤（例えば、抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）を治療のために被験者に投与すべきかを記載していてもよい。
【０１８３】
本発明の別の態様は、ＴＮＦα阻害剤（例えば抗体）と、医薬的に許容される担体と、汗腺膿瘍を治療するのに有用な付加的な治療薬剤をそれぞれ含む１つ以上の医薬組成物と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を含有するキットに関する。または、キットは、抗ＴＮＦα抗体と、汗腺膿瘍を治療するのに有用な１つ以上の薬物と、医薬的に許容される担体とを含む１つの医薬組成物を含む。指示書は、どのように（例えば、皮下に）、いつ（例えば、０週目、２週目、４週目など）、異なる用量のＴＮＦα阻害剤（例えば、抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）および／または付加的な治療薬剤を治療のために被験者に投与すべきかを記載していてもよい。
【０１８４】
キットは、汗腺膿瘍を治療するための医薬組成物を投薬するための指示書を含んでいてもよい。本発明の製品に関するさらなる記載を、サブセクションＩＩＩに記載する。
【０１８５】
その代わりに、包装またはキットが、ＴＮＦα阻害剤（例えば、抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）を含んでいてもよく、包装の中で、または付随する情報によって、本明細書に記載する使用または障害の治療のための使用を促進することができる。包装された医薬またはキットは、さらに、第一製剤（本明細書に記載するような）とともに第二製剤（本明細書に記載するような）を用いるための指示書とともに封入されるか、または一緒に宣伝される第二薬剤を含んでいてもよい。
【０１８６】
ＩＩＩ．ＴＮＦα阻害剤を用いて汗腺膿瘍を治療するための使用および組成物
汗腺膿瘍（ＨＳ）は、腫脹した、痛みを伴う、慢性的に炎症した病変または腫瘤が鼠径部においてならびに時として腋窩および乳房下に発現する、アポクリン腺（身体の特定の部分で認められる汗腺）および毛包の皮膚障害である。汗腺膿瘍は、アポクリン腺の排出口が汗によって閉塞するかまたは不完全な腺発達のために正常に排液することができない場合に起こる。腺内に閉じ込められた分泌物は汗や細菌を周辺組織へと押しやり、皮下硬化、炎症および感染を引き起こす。汗腺膿瘍はアポクリン腺を含む身体の領域に限定される。これらの領域は、腋窩、乳輪、鼠径部、会陰、肛門周囲および臍周囲領域である。
【０１８７】
ＴＮＦαは、汗腺膿瘍の発病において重要なサイトカインであり、高濃度のＴＮＦαは、汗腺膿瘍の病的な状態に対し、ある種の役割を果たす。本明細書に記載の方法および使用によって、汗腺膿瘍を治療するためのＴＮＦα阻害剤の有効性を決定する手段、汗腺膿瘍を治療するためのこのようなＴＮＦαの使用を提供する。従って、１つの実施形態では、本発明は、汗腺膿瘍を有する被験者において汗腺膿瘍を治療する方法を提供する。
【０１８８】
汗腺膿瘍の特定の亜種を本発明に従って治療してもよい。１つの実施形態では、中程度から重度の汗腺膿瘍を、ＴＮＦα阻害剤、例えば、抗体またはこの抗原結合部分を、汗腺膿瘍を患う被験者に投与することによって治療する。１つの実施形態では、慢性ＨＳ、例えば、中程度から重度の慢性ＨＳを、慢性ＨＳを患う被験者にＴＮＦα阻害剤、例えば、抗体またはこの抗原結合部分を投与することによって治療する。
【０１８９】
本発明はまた、特に治療するのが難しいであろう汗腺膿瘍の特定の患者亜集団（以下にさらに詳細に記載する。）を治療する方法も提供する。例えば、１つの実施形態では、本発明は、ある治療に対し治療効果に満たない応答を有する患者、例えば、汗腺膿瘍を治療するための経口抗生物質に対して応答がなかったか、または不耐性であった患者を治療する方法を提供する。
【０１９０】
本発明はまた、疾患の状態を測定するために使用される指標に基づいて、被験者における汗腺膿瘍の症状を改善する方法も提供する。
【０１９１】
また、ＴＮＦα阻害剤、例えば、ヒト抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を用いるＨＳの治療は、当該技術分野で公知の測定を用いて決定されてもよい。ＨＳの治療は、本明細書に記載される任意の測定、例えば、例えば、Ｈｕｒｌｅｙ  ＳｔａｇｉｎｇスケールまたはＳａｒｔｏｒｉｕｓスケールの向上、または当業者に公知の任意の測定を用いて決定されてもよい。
【０１９２】
例えば、１つの実施形態では、ＨＳを有する被験者のＨｕｒｌｅｙ段階または本明細書に記載される任意の測定の向上は、有効なＨＳ治療である証拠である。１つの実施形態では、ＨＳの重篤度は、Ｈｕｒｌｅｙ分類システムに従って決定される。Ｈｕｒｌｅｙの分類は、ＨＳを有する被験者を、疾患のレベルに依存する３種類の異なる「段階」の１つに割り当てることに基づく。さらに具体的には、第Ｉ段階は、洞管および瘢痕形成はなく、１箇所または複数個所の膿瘍の生成を指し、第ＩＩ段階は、洞管形成および瘢痕形成を伴い、再発性膿瘍および１箇所または複数個所の広範囲に広がった病変を指し、第ＩＩＩ段階は、びまん性またはほぼびまん性の関与、または全体領域にわたる複数の相互に接続した洞管および膿瘍を指す。Ｈｕｒｌｅｙの第ＩＩＩ段階は、最も重篤な形態である。１つの実施形態では、ＨＳを有する被験者は、２つの別個の解剖領域（例えば、左腋窩および右腋窩；または左腋窩および左鼠径部から大腿部のひだ）に存在するＨＳ病変を有し、片方の病変が、少なくともＨｕｒｌｅｙの第ＩＩ段階である。別の実施形態では、治療される被験者は、少なくともＨｕｒｌｅｙの第ＩＩ段階である少なくとも１つの病変を有する。
【０１９３】
１つの実施形態では、ＴＮＦα阻害剤（例えば、ヒト抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）を用いたＨＳの治療は、所与のベースライン、例えば、ＴＮＦα阻害剤を用いて治療する前の被験者のＨｕｒｌｅｙの段階と比較して向上したＨｕｒｌｅｙスコアによって決定される。１つの実施形態では、Ｈｕｒｌｅｙスコアの向上は、被験者のＨｕｒｌｅｙスコアが、ＴＮＦα阻害剤（例えば、ヒト抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）を用いた治療の後に向上しているか、または維持したままであることを示す。汗腺膿瘍の重篤度は、標準的な臨床上の定義に従って決定されてもよい。例えば、Ｈｕｒｌｅｙ  ｓｔａｇｉｎｇ｛ＩＩＩ  ｖｓ．（Ｉ  ｏｒ  ＩＩ）｝ｆｏｒ  ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ（Ｐｏｌｉ  Ｆ，Ｊｅｍｅｃ  ＧＢＥ，Ｒｅｖｕｚ  Ｊ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ．Ｉｎ：Ｊｅｍｅｃ  ＧＢＥ，Ｒｅｖｕｚ  Ｊ，Ｌｅｙｄｅｎ  ＪＪ編集。Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  Ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６，ｐｐ１１−２４（参照により本明細書に組み込まれる。）を参照。Ｈｕｒｌｅｙの第ＩＩＩ段階の疾患は、最も重篤な段階の汗腺膿瘍であり、罹患領域のびまん性またはほぼびまん性の関与を反映している。
【０１９４】
１つの実施形態では、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓスケールを、汗腺膿瘍を治療することについて、ＴＮＦα阻害剤、例えば、ヒト抗ＴＮＦα抗体の有効性を測定する指標として使用してもよい。Ｓａｒｔｏｒｉｕｓスケールは、ＳａｒｔｏｒｉｕｓらのＢｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１４９：２１１−２１３（参照により本明細書に組み込まれる。）に記載されている。簡単に言うと、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓスケールに基づく報告では、以下の結果変数が明示的に述べられている。（１）関与する解剖領域（腋窩、鼠径部、臀部または他の領域または乳房下部領域の左および／または右：関与する領域あたり３点）；（２）病変の数およびスコア（膿瘍、結節、瘻孔、瘢痕：関与する全領域の病変あたりの点：結節２；瘻孔４；瘢痕１；その他１）；（３）それぞれの領域において、２つの関連する病変（即ち、結節および瘻孔）の間の最長距離、または病変が１つしかない場合にはこの大きさ（＜５ｃｍ、２；＜１０ｃｍ、４；＞１０ｃｍ、８）；（４）全ての病変が正常な皮膚によって明確に分かれているか。それぞれの領域において（はい  ０／いいえ  ６）。これらの変数に数値を割り当てることによって、上限のないスケールで、もっと臨床的に意味のある様式で疾患の激しさを定量することができる。合計スコアおよび外科的介入またはその他の介入のために選ばれる所定の領域のスコアを計算し、時間経過に伴って経過観察することができる。
【０１９５】
１つの実施形態では、ＴＮＦα阻害剤（例えば、ヒト抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）を用いたＨＳの治療は、治療される被験者のＨｉＳＣＲ（汗腺膿瘍の臨床応答）を達成することに従って決定される。ＨｉｓＳＣＲは、被験者において、全体的な炎症性病変（膿瘍および炎症性結節）の数（ＡＮ数）をベースラインの少なくとも５０％減少させ、膿瘍数が増加せず、排膿フィステル数も増加しないと定義される。１つの実施形態では、被験者におけるＨＳの治療は、炎症性病変（膿瘍および結節）の数を少なくとも５０％減少させると定義される。
【０１９６】
ＨｉＳＣＲ分類システムは、治療の前後で、罹患した被験者において汗腺膿瘍の活性を評価するように設計された。以下の実施例５にさらに詳細に記載する。
【０１９７】
別の実施形態では、ＴＮＦα阻害剤（例えば、ヒト抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）を用いたＨＳの治療は、以下に定義するような汗腺膿瘍のＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＨＳ−ＰＧＡ）スコアまたはＨＳ−ＰＧＡスコアを達成するものであると定義される。傷がない（０）、ごくわずか（１）、または中程度（２）、場合により、治療期間の終了時（例えば、１６週目）に、ベースラインからＨＳ−ＰＧＡスコアが少なくとも２段階向上（即ち、低減）すること。ベースラインのＨＳ−ＰＧＡスコアは、治療を実施する直前に測定されるＨＳ−ＰＧＡスコアであり、治療期間の後に得られたＨＳ−ＰＧＡスコアをこれと比較する。ベースラインのＨＳ−ＰＧＡスコアと、治療期間後に得られたＨＳ−ＰＧＡスコアとの双方を、以下のシステムおよび基準に基づいて評価する。
ＨＳ−ＰＧＡ分類システム
【０１９８】
【表１】
0005944382.tif 000002
【０１９９】
ＨＳ−ＰＧＡ分類システムは、治療の前後で、汗腺膿瘍の活性を評価する際の使用に設計された。ＨＳ−ＰＧＡ分類システムは、膿瘍、排農フィステル、および／または結節（炎症性または非炎症性）の有／無、および存在する場合、このような存在の程度に部分的に依存する６点のスコアである。
【０２００】
本発明はまた、ヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を被験者に投与し、この結果、汗腺膿瘍の部分的な緩和が誘発されることを含む、被験者のＨＳ−ＰＧＡスコアを低下させる方法も含む。
【０２０１】
１つの実施形態では、本発明は、汗腺膿瘍を有する被験者のＨＳ−ＰＧＡスコアを少なくとも約２段階向上させることを提供する。
【０２０２】
１つの実施形態では、本発明は、被験者のＤＬＱＩスコアを向上させる方法を提供する。１つの実施形態では、ＤＬＱＩスコアの向上は、あるスコアを達成することによって、例えば、統計的に有意なスコアを達成することによって、被験者の疾患状態が「ない」こと、「わずかな影響」と関連づけることによって決定される。１つの実施形態では、ＤＬＱＩスコアの向上は、被験者のＤＬＱＩスコアの向上を達成することによって決定される。このような向上の例は、本明細書に記載する実施例で提示される。
【０２０３】
本明細書に記載する治療方法は、ＴＮＦα阻害剤、例えば、抗体またはこの抗原結合部分を被験者に投与し、治療的な目標（例えば、汗腺膿瘍の治療）または本明細書に定義されるような臨床応答を達成することを含んでいてもよい。また、治療的な目標、例えば、汗腺膿瘍の治療、本明細書に定義されるような臨床応答の増加、および／またはＨｉＳＣＲの維持または向上（低下）を達成するための医薬の製造におけるＴＮＦα阻害剤、例えば、抗体またはこの抗原結合部分の使用も本発明の範囲に含まれる。従って、方法が本明細書に記載されている場合、この方法の目的のために医薬の製造におけるＴＮＦα害剤の使用も本発明の範囲内であると考えられ、本発明の一部であることも意図されている。同様に、治療的な目的を達成する目的のための医薬の製造におけるＴＮＦα阻害剤、例えば、抗体またはこの抗原結合部分の使用が記載されており、この治療的な目標を生じる治療方法も、本発明の一部であることが意図されている。
【０２０４】
１つの実施形態では、本発明は、汗腺膿瘍（ＨＳ）を有する被験者を治療するための方法であって、ＨＳが治療されるように、単離されたヒト抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を複数可変用量レジメンに従って被験者に投与することを含み、この複数可変用量レジメンが、第一負荷用量を投与することと、第一負荷用量よりも低い第二負荷用量を投与することと、第二負荷用量よりも低い治療用量を投与することとを含み、前記治療用量を被験者に週に１回投与する、方法を提供する。
【０２０５】
１つの実施形態では、本発明は、汗腺膿瘍（ＨＳ）を有する被験者を治療するための方法であって、ＨＳが治療されるように、単離されたヒト抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を複数可変用量レジメンに従って被験者に投与することを含み、この複数可変用量レジメンが、第一負荷用量を投与することと、第一負荷用量よりも低い第二負荷用量を投与することと、第二負荷用量よりも低い治療用量を投与することとを含み、前記治療用量を被験者に２週に１回投与する、方法を提供する。
【０２０６】
１つの実施形態では、本発明は、ＨＳを有する被験者において炎症性病変の数（ＡＮ数）を減少させるための方法であって、ＡＮ数が減少するように、単離されたヒト抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を被験者に全身的に投与することを含む、方法を提供する。ＡＮ数の低下は、ベースラインＡＮ数に対して１０％より多い何らかの低下であってもよく、例えば、ＡＮ数は、ベースラインＡＮ数に対して被験者に少なくとも５０％低減されてもよい。被験者は、ＴＮＦα阻害剤、例えば、抗ＴＮＦα抗体を用いた治療後に、ＨＳの他の向上も示してもよい。例えば、被験者は、抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を用いた投与後に、膿瘍数の増加および／または排膿フィステル数の増加をきたさなくてもよい。
【０２０７】
１つの実施形態では、汗腺膿瘍の治療は、汗腺膿瘍を有する被験者にヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を投与することによって達成され、ヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分は、週に１回、または２週に１回の投薬レジメン、またはこれらの任意の組み合わせによって投与される。２週に１回の投薬レジメンを用い、ＴＮＦα活性が有害な障害を治療することができ、さらに、米国出願第１０／１６３６５７号明細書（米国出願第２００３０２３５５８５号明細書）に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。１つの実施形態では、２週に１回の投薬は、用量のＴＮＦα阻害剤を被験者に隔週に、例えば、１週目の初めに投与する投薬レジメンを含む。１つの実施形態では、２週に１回の投薬は、用量のＴＮＦα阻害剤を被験者に、例えば、４週間、８週間、１６週間、２４週間、２６週間、３２週間、３６週間、４２週間、４８週間、５２週間、５６週間またはこれ以上などの所与の期間にわたって連続的に隔週に投与する投薬レジメンを含む。２週に１回または週に１回の投薬は、好ましくは、非経口（皮下を含む。）で投与される。１つの実施形態では、ヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分は、週に１回または２週に１回の投薬についてそれぞれ約４０ｍｇの用量で投与される。１つの実施形態では、ヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分はアダリムマブである。本発明の範囲内にある追加の投薬レジメンの例は、本明細書において実施例に提示される。
【０２０８】
１つの実施形態では、汗腺膿瘍の治療は、治療の複数可変用量方法を用いて達成される。このような複数可変用量レジメンの例は、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０５／１２００７号（参照により本明細書に組み込まれる。）に記載されている。例えば、約１６０および／または８０ｍｇの負荷用量のＴＮＦα阻害剤、例えば、ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を、まず、汗腺膿瘍を有する被験者に投与した後、約４０ｍｇの維持用量または治療用量を投与してもよい。
【０２０９】
１つの実施形態では、本発明は、負荷用量のＴＮＦα阻害剤、例えば、ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を被験者に０週目に投与し、場合により、２週目に別の負荷用量を投与することを含む、被験者において汗腺膿瘍を治療する方法を提供する。１つの実施形態では、負荷用量は、１日で全ての用量を与えられるか、または複数の日に分けられる（例えば、２日に分けられる。）。１つの実施形態では、負荷用量を皮下的に投与する。負荷用量を投与した後、１つ以上の維持用量または治療用量のＴＮＦα阻害剤、例えば、ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を被験者に投与してもよく、維持用量または治療用量は、負荷用量の約半分または１／４である。１つの実施形態では、維持用量または治療用量は、最後の負荷用量から約１週間後または約２週間後に被験者に投与される。１つの実施形態では、維持用量または治療用量を皮下的に投与する。この後の用量は、同じまたは異なる維持投薬レジメンまたは治療投薬レジメンに従って投与されてもよい。
【０２１０】
１つの実施形態では、被験者に２種類の負荷用量が投与される。１つの実施形態では、第二負荷用量は、第一または初期負荷用量の約４０から６０％である。１つの実施形態では、治療用量は、第二負荷用量の約４０から６０％である。
【０２１１】
１つの実施形態では、第一負荷用量は、約１４０から１８０ｍｇである。記載されている範囲までの中間的な数字、例えば、１４５から１７５ｍｇ、１５０から１７０ｍｇ、１５５から１６５ｍｇも本発明に含まれる。１つの実施形態では、第一負荷用量は、約１６０ｍｇである。
【０２１２】
１つの実施形態では、第二負荷用量は、約６０から１００ｍｇである。記載されている範囲までの中間的な数字、例えば、７０から９０ｍｇ、７５から８５ｍｇ、６５から９５ｍｇも本発明に含まれる。１つの実施形態では、第二負荷用量は、約８０ｍｇである。
【０２１３】
１つの実施形態では、治療用量は、約３０から５０ｍｇである。記載されている範囲までの中間的な数字、例えば、３５から４５ｍｇも本発明に含まれる。１つの実施形態では、治療用量は、約４０ｍｇである。
【０２１４】
別の実施形態では、ヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分の負荷用量は、約８０ｍｇを含み、０週目に与えられてもよく、この後に、約４０ｍｇを含む少なくとも１つの維持用量のヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分が２週に１回の投薬レジメンで、場合により１週目から投与されてもよい。または、別の実施形態では、ヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分の負荷用量は、０週目に投与される約１６０ｍｇの第一用量と、２週目に投与される約８０ｍｇの第二負荷用量とを含み、この後、約４０ｍｇを含む少なくとも１つの維持用量のヒトＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分が、この後に週に１回投与される。１つの実施形態では、維持用量は約４週目から（０週目は初期の負荷用量である。）被験者に投与される。
【０２１５】
１つの実施形態では、被験者は、まず、ＨＳを有することについて選択され、次いで、本明細書に記載の方法に従ってＴＮＦα阻害剤、例えば、ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を投与される。
【０２１６】
単位剤形は、本明細書で使用される場合、治療されるべき哺乳動物被験者に対して単位となる投薬量として適した物理的に別個の単位を指し、それぞれの単位は、必要な医薬用担体と関連して望ましい治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有する。このような単位剤形は、所定量の治療薬剤を含む錠剤または丸薬、または溶液によって再構築され、所定量の最終濃度の薬物製品を生成するべき治療薬剤を含むバイアルであってもよい。本発明の単位剤形の仕様は、（ａ）活性化合物の固有の特徴および達成されるべき特定の治療効果または予防効果、および（ｂ）個体における感度を治療するためにこのような活性化合物を配合する分野に固有の制限事項によって述べられ、これらに直接的に依存する。
【０２１７】
本明細書に記載される投薬レジメンは、最適な望ましい応答（例えば、汗腺膿瘍の緩和を維持すること）を与えるために、本明細書の教示を考慮しつつ調節（例えば、個々の患者において）されてもよい。
【０２１８】
投薬の値は、汗腺膿瘍の種類および重篤度によって変わってもよいことを注記しておくべきである。さらに、任意の特定の被験者について、本明細書の教示および個々の要求および本組成物の投与を管理または監督する人の専門的な判断に従って、時間経過に伴って特定の投薬レジメンを調節してもよいこと、また、本明細書に記載の投薬量および投薬範囲は、単なる例示であり、特許請求の範囲に記載の発明の範囲または実施を限定することを意図したものではないことが理解されるべきである。
【０２１９】
（亜集団）
本発明は、ＴＮＦα阻害剤、例えば、ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分で汗腺膿瘍患者の特定の亜集団を治療するための使用および方法を提供する。
【０２２０】
１つの実施形態では、被験者は、治療前に、少なくとも２つの別個の解剖領域にＨＳ病変を有する。
【０２２１】
１つの実施形態では、被験者は、自らのＨＳの治療のための経口抗生物質に対して応答が不十分であったか、または不耐性であった。
【０２２２】
１つの実施形態では、被験者は、ベースライン時に３以上のＡＮ数を有し、女性、４０歳以上である被験者、喫煙者である被験者、またはこれらの任意の組み合わせである。
【０２２３】
１つの実施形態では、本発明は、中程度から重度の汗腺膿瘍が治療されるように、ＴＮＦα阻害剤、例えば、ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を被験者に投与することを含む、被験者において中程度から重度の汗腺膿瘍を治療する方法を提供する。中程度から重度の汗腺膿瘍を有する被験者に、中程度から重度の汗腺膿瘍が治療され、疾患の進行が抑えられるように、ＴＮＦα阻害剤、例えば、ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を投与してもよい。本発明はまた、中程度から重度の汗腺膿瘍を有する被験者において、中程度から重度の汗腺膿瘍を治療するための医薬の製造におけるＴＮＦα阻害剤、例えば、ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分の使用も提供する。１つの実施形態では、中程度から重度の汗腺膿瘍を有する患者は、３以上のＨＳ−ＰＧＡスコアを有する患者であると定義される。１つの実施形態では、このような患者は、汗腺膿瘍の治療のための経口抗生物質に対して不応答性または不耐性であった。１つの実施形態では、このような患者は、ベースラインＨＳ−ＰＧＡの測定より前の少なくとも６カ月間、中程度から重度の汗腺膿瘍という診断を受けており、少なくとも２つの別個の解剖領域（例えば、左または右の腋窩；または左腋窩および左鼠径部から大腿部のひだ）が関与している。
【０２２４】
１つの実施形態では、本発明は、アダリムマブと添付文書とを含む製品を提供し、ここで、添付文書は、ＨＳ−ＰＧＡスコアが３以上であり、自らの汗腺膿瘍の治療のための経口抗生物質に対して応答がなかったか、または不耐性であり、および／またはベースラインＨＳ−ＰＧＡの測定より前の少なくとも６カ月間、中程度から重度の汗腺膿瘍という診断を受けており、少なくとも２つの別個の解剖領域（例えば、左または右の腋窩；または左腋窩および左鼠径部から大腿部のひだ）が関与している患者の汗腺膿瘍を治療するためにアダリムマブを使用してもよいことを示す。
【０２２５】
（製品）
本発明はまた、ＴＮＦα阻害剤、例えば、ヒトＴＮＦα抗体がキットまたは製品の中に包装された、包装された医薬組成物も提供する。本発明のキットまたは製品は、汗腺膿瘍の誘発および／または緩和、予防および／または診断を含む治療に有用な物質を含む。キットまたは製品は、容器と、汗腺膿瘍を治療するためのＴＮＦα阻害剤、例えば、ＴＮＦα抗体の使用に関する情報を提示する容器の上、または容器に関連して、ラベルまたは添付文書または印刷物を含む。
【０２２６】
キットまたは製品は、汗腺膿瘍を治療するためのＴＮＦα阻害剤を投与するための構成要素を含む、包装された製品を指す。キットは、好ましくは、キットの構成要素を保持する箱または容器を含む。箱または容器には、ラベルまたは食品医薬品局の承認ラベルが貼り付けられており、このラベルは、ＴＮＦα阻害剤を投与するためのプロトコルを含んでいる。箱または容器は、好ましくは、プラスチック、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレンまたはプロピレンの容器の中に入った本発明の構成要素を保持している。容器は、蓋のついた管またはビンであってもよい。キットには、本発明のＴＮＦα抗体を投与するための指示書も含まれていてもよい。１つの実施形態では、本発明のキットは、ＰＣＴ／ＩＢ０３／０４５０２号および米国出願第１０／２２２１４０号明細書（参照により本明細書に組み込まれる。）に記載されるように、ヒト抗体であるアダリムマブ（またはＤ２Ｅ７）を含む製剤を含む。
【０２２７】
「添付文書」との用語は、通例では治療製品の商業的な包装の中に入っており、適応症、使用、投薬、投与、禁忌および／またはこのような治療製品の使用に関連する注意事項についての情報を含む指示書を指すために用いられる。
【０２２８】
１つの実施形態では、本発明の製品は、（ａ）中にＴＮＦα抗体を含む組成物が入った第一容器と、（ｂ）汗腺膿瘍の徴候および症状を低減し、汗腺膿瘍の緩和を誘発し、維持するためにＴＮＦα抗体を使用してもよいことを示す添付文書とを含む。好ましい実施形態では、ラベルまたは添付文書は、ＴＮＦα阻害剤、例えば、汗腺膿瘍を治療するためにＴＮＦα抗体を使用することを示す。
【０２２９】
１つの実施形態では、本発明は、負荷用量および治療用量のＴＮＦα阻害剤、例えば、抗ＴＮＦα抗体を与えるのに十分な数の容器を含むキットを特徴とする。例えば、キットは、約４０ｍｇの単離されたヒト抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分を含む少なくとも７つの容器を含んでいてもよい。それぞれ４０ｍｇの抗ＴＮＦα抗体を含む７つの容器は、例えば、約１６０ｍｇの負荷用量（４０ｍｇ×４）、約８０ｍｇの負荷用量（４０ｍｇ×２）、約４０ｍｇの１回の治療用量のために十分な抗体を与える。
【０２３０】
ＴＮＦα阻害剤、例えば、ＴＮＦα抗体のために適した容器としては、例えば、ビン、バイアル、注射器（予充填注射器を含む。）、ぺン（自動注入用ペンを含む。）などが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な材料から作られていてもよい。容器は、組成物自体を保持するか、または、この状態を治療、予防および／または診断するのに有効な別の組成物と組み合わせたときに、組成物を保持し、滅菌状態の取り出し口を有していてもよい。
【０２３１】
１つの実施形態では、製品は、ＴＮＦα阻害剤、例えば、ヒトＴＮＦα抗体と、ＴＮＦα阻害剤を投与されるであろう被験者に、汗腺膿瘍を治療するためにＴＮＦα阻害剤を用いることを示すラベルまたは添付文書とを含む。ラベルは、製品の内部または表面のどこかにあってもよい。１つの実施形態では、製品は、ＴＮＦα阻害剤を含む容器（例えば箱）と、汗腺膿瘍を治療するためのＴＮＦα阻害剤の使用に関する情報を与える添付文書またはラベルとを含む。別の実施形態では、この情報は、製品の外側にあるラベルに印刷されており、このラベルは、購入しようとする者に対し、見える位置にある。
【０２３２】
１つの実施形態では、本発明のラベルまたは添付文書は、治療のためにＴＮＦα阻害剤を投与されるであろう被験者を含む読者（例えば、購入者）に、ＴＮＦα阻害剤、例えば、ＴＮＦα抗体（例えばアダリムマブ）が、成人患者において中程度から重度に活動性の疾患を含め、汗腺膿瘍の適応治療であることを示す。
【０２３３】
１つの実施形態では、ラベルまたは添付文書は、この製品の中に、ＴＮＦα阻害剤に好ましく応答し得る特定の患者集団を記載する。例えば、ラベルまたは添付文書は、自らの汗腺膿瘍の治療のための経口抗生物質に対して応答がなかったか、または不耐性であった患者において汗腺膿瘍を治療するためにＴＮＦα抗体（例えば、アダリムマブ）を使用してもよいことを示していてもよい。
【０２３４】
１つの実施形態では、本発明のラベルまたは添付文書は、ＴＮＦα抗体（例えば、アダリムマブ）を用いることによって低減し得る汗腺膿瘍の特定の症状を含め、ＴＮＦα抗体（例えば、アダリムマブ）の特定の治療上の利点を記載する。添付文書は、ＴＮＦα抗体（例えば、アダリムマブ）を用いて治療可能な他の障害に関する情報も含んでいてもよいことを注記しておくべきである。ラベルまたは添付文書で提示され、他の障害（即ち、汗腺膿瘍以外の疾患）に関する本明細書に記載する情報も、本発明の範囲内に含まれる。本発明の添付文書は、体内にある過剰なＴＮＦαが、通常の健康な体組織を攻撃し、特に、骨、軟骨、関節、消化管の組織に炎症を引き起こすことがあることを示していてもよい。また、本発明の添付文書は、アダリムマブが、関節リウマチおよび乾癬性関節炎（疼痛および腫脹した関節）、強直性脊椎炎（朝のこわばりおよび背部痛）、乾癬（腹部痛および下痢）を含む免疫疾患の徴候および症状を低減するのに役立つことを示していてもよい。
【０２３５】
別の実施形態では、本発明の添付文書は、汗腺膿瘍を治療するためのアダリムマブの用量および投与を記載する。ラベルは、治療の開始が、約１６０ｍｇおよび約８０ｍｇの負荷用量を０周目および２周目にそれぞれ投与することを示していてもよい。また、ラベルは、アダリムマブを用いて汗腺膿瘍を治療するための維持投薬が、例えば、４周目から開始し、この後に毎週約４０ｍｇであることを示していてもよい。または、ラベルは、治療の開始が、約８０ｍｇの負荷用量を０周目に投与した後、約４０ｍｇの維持用量をこの後隔週に、例えば、１周目から開始することを示していてもよい。初期治療の投薬レジメンに関わらず、ラベルは、隔週に約４０ｍｇの追加の維持用量を投与することも示していてもよい。別の実施形態では、本発明のラベルまたは添付文書は、ＴＮＦα阻害剤（例えば、アダリムマブ）を皮下注射によって投与することを示す。
【０２３６】
本発明のラベルまたは添付文書は、アダリムマブを摂取するであろう被験者に、安全性および有効性の目的のために、汗腺膿瘍の他の治療薬剤とともに組み合わせて使用することに関する情報を提供してもよい。
【０２３７】
本発明のラベルまたは添付文書は、ＴＮＦα阻害剤、例えば、ＴＮＦα抗体（例えばアダリムマブ）の使用に関する警告および注意事項を含んでいてもよい。１つの実施形態では、ラベルまたは添付文書で提示される情報は、汗腺膿瘍の病変および／または毛巣嚢胞フレアの表在感染を記載する。
【０２３８】
本発明のラベルまたは添付文書は、汗腺膿瘍の臨床試験におけるＴＮＦα阻害剤、例えば、ＴＮＦα抗体（例えばアダリムマブ）の使用に関する情報を含んでいてもよい。１つの実施形態では、本発明のラベルは、本明細書で実施例１から２として記載されている試験を全体的または部分的に記載する。また、本発明のラベルは、ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）で治療された汗腺膿瘍患者の安全性プロフィールが、ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）で治療可能な他の適応症（例えば、関節リウマチ）の患者で認められる安全性プロフィールと類似していることを示していてもよい。
【０２３９】
本発明のラベルは、ＴＮＦα阻害剤、例えば、ＴＮＦα抗体（例えばアダリムマブ）の薬物動態に関する情報を含んでいてもよい。
【０２４０】
本発明の１つの実施形態では、キットは、ＴＮＦα阻害剤（例えば抗体）と、付加的な治療薬剤を含む第２の医薬組成物と、汗腺膿瘍を治療するために両薬剤を投与するための指示書とを含む。指示書は、どのように（例えば、皮下に）、いつ（例えば、０週目、２週目、この後に週に１回または２週に１回など）、用量のＴＮＦα抗体および／または付加的な治療薬剤を治療のために被験者に投与すべきかを記載していてもよい。
【０２４１】
本発明の別の態様は、抗ＴＮＦα抗体および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物と、ＴＮＦα関連障害（例えば汗腺膿瘍）を治療するのに有用な薬物をそれぞれ含み、医薬的に許容される担体を含む１つ以上の付加的な医薬組成物とを含むキットに関する。または、キットは、抗ＴＮＦα抗体と、ＴＮＦα関連障害（例えば汗腺膿瘍）を治療するのに有用な１つ以上の薬物と、医薬的に許容される担体とを含む１つの医薬組成物を含む。キットは、ＴＮＦα関連障害（例えば汗腺膿瘍）を治療するために医薬組成物を投薬する指示書をさらに含む。
【０２４２】
または、包装またはキットは、ＴＮＦα阻害剤を含んでいてもよく、包装の中で、または付随する情報によって、この使用または汗腺膿瘍の治療を促進してもよい。包装された医薬またはキットは、さらに第一製剤（本明細書に記載するような）とともに第二製剤（本明細書に記載するような）を用いるための指示書とともに封入されるか、または一緒に宣伝される第二薬剤を含んでいてもよい。
【０２４３】
（付加的な治療薬剤）
ＴＮＦα阻害剤（ＴＮＦα抗体を含む。）またはこの抗原結合部分を、単独で、または付加的な治療薬剤と組み合わせて、本発明の方法、使用および組成物で使用してもよい。ＴＮＦα阻害剤を単独で、または付加的な薬剤（例えば、治療薬剤）と組み合わせて使用してもよく、この付加的な薬剤は、意図する目的のために当業者によって選択されることが理解されるはずである。例えば、付加的な薬剤は、ＴＮＦα阻害剤によって治療される疾患または状態を治療するのに有用であると当該技術分野で認識されている治療薬剤であってもよい。また、付加的な薬剤は、治療組成物に対して有益な貢献を与える薬剤、例えば、組成物の粘度に影響を与える薬剤であってもよい。
【０２４４】
本発明に含まれるべき組み合わせは、これらの意図する目的に有用な組み合わせであることがさらに理解されるべきである。以下に記載する薬剤は、目的のための例示であり、限定することを意図していない。この組み合わせは本発明の一部であるが、本発明のＴＮＦα阻害剤と、以下のリストから選択される少なくとも１つの付加的な薬剤であってもよい。また、この組み合わせは、２種類以上の付加的な薬剤、例えば、この組み合わせが、生成した組成物が意図する機能を発揮することができるのであれば、２種類または３種類の付加的な薬剤を含んでいてもよい。
【０２４５】
本明細書に記載のＴＮＦα阻害剤を、疾患修飾性抗リウマチ剤（ＤＭＡＲＤ）または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）またはステロイド、またはこれらの任意の組み合わせのような付加的な治療薬剤と組み合わせて使用してもよい。ＤＡＲＥＤの好ましい例は、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、非経口の金、経口の金およびスルファサラジンである。ＮＳＡＩＤＳと呼ばれる非ステロイド性抗炎症薬の好ましい例は、イブプロフェンのような薬物を含む。他の好ましい組み合わせは、プレドニゾロンを含むコルチコステロイドであり、ステロイドを使用する際によく知られている影響は、本発明のＴＮＦα阻害剤と組み合わせて患者を治療するときに、必要なステロイドの用量を徐々に減らしていくことによって低減することができるか、完全になくすことができる。
【０２４６】
治療薬剤の好ましい組み合わせは、自己免疫およびこの後の炎症カスケードにおいて異なる点で干渉が起こることがあり、好ましい例としては、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、可溶性のｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、この誘導体（ｐ７５  ＴＮＦＲＩｇＧ  （ＥＮＢＲＥＬ（商標））またはｐ５５  ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒトＴＮＦ抗体、またはこれらのフラグメント（参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６５６，２７２号明細書に記載されるインフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ）を含む。）、ＰＳＯＲＩＡＳＩＳ  Ｐ５７１（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦ−αＩｇＧ４抗体）、ＰＳＯＲＩＡＳＩＳ  Ｐ  ８７０（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦ−α抗体フラグメント）、抗ＴＮＦ  ｄＡｂ（Ｐｅｐｔｅｃｈ）、ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標）（ゴリムマブ；ＣＮＴＯ  １４８とも呼ばれる；Ｃｅｎｔｏｃｏｒ  Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、国際公開第０２／１２５０２号を参照）およびアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ヒト抗ＴＮＦ  ｍＡｂ、米国特許第６，０９０，３８２号明細書にＤ２Ｅ７として記載される。）が挙げられる。本発明で使用可能な追加的なＴＮＦ抗体は、米国特許第６，５９３，４５８号明細書；同第６，４９８，２３７号明細書；同第６，４５１，９８３号明細書および同第６，４４８，３８０号明細書に記載されており、それぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤；ＩＬ−１阻害剤（インターロイキン−１変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ＲＡなど）を含む他の組み合わせが、同じ理由で有効な場合がある。他の好ましい組み合わせは、インターロイキン１１を含む。さらに別の好ましい組み合わせは、ＴＮＦα阻害剤の機能と並行に、この機能に依存して、またはこの機能と協働して作用してもよい自己免疫応答に対し、他の重要な役割を果たし、特に好ましいのは、ＩＬ−１８抗体または可溶性ＩＬ−１８受容体、またはＩＬ−１８結合タンパク質を含むＩＬ−１８アンタゴニストである。さらに別の好ましい組み合わせは、非破壊性の抗ＰＳＯＲＩＡＳＩＳ  ４阻害剤である。さらに他の好ましい組み合わせは、抗体、可溶性受容体またはアンタゴニスト性リガンドを含む共刺激経路のアンタゴニストであるＰＳＯＲＩＡＳＩＳ  ８０（Ｂ７．１）またはＰＳＯＲＩＡＳＩＳ  ８６（Ｂ７．２）である。
【０２４７】
また、本発明で使用されるＴＮＦα阻害剤を、メトトレキサート、６−ＭＰ、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニーネ／ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コルヒチン、コルチコステロイド（経口、吸入および局所注射）、β−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテロール）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動剤、炎症性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤、例えば、ＴＮＦαまたはＩＬ−１（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこの誘導体（例えば、可溶性のｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体およびこの誘導体であるｐ７５  ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標）およびｐ５５  ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ））、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、ナプシル酸プロポキシフェン／ａｐａｐ、葉酸塩、ナブメトン、ジクロフェナック、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナックナトリウム、オキサプロジン、塩酸オキシコドン、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナックナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、ヒト組換え、塩酸トラマドール、サルサレート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン／コンドロイチン、塩酸アミトリプチリン、スルファジアジン、塩酸オキシコドン／アセトアミノフェン、塩酸オロパタジン、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１  ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８  ＢＰ、抗ＩＬ−１８、抗ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＰＳＯＲＩＡＳＩＳ  Ｃ−８０１およびメソプラムのような薬剤と組み合わせてもよい。
【０２４８】
本発明のＴＮＦα阻害剤と組み合わせることが可能な汗腺膿瘍の治療薬剤の非限定的な例としては、殺菌剤および制汗剤（例えば、６．２５％塩化アルミニウム六水和物の無水エタノール溶液）、抗炎症性または抗アンドロゲン療法（例えば、テトラサイクリン、病巣内投与用トリアムシノロンまたはフィナステライド）が挙げられる。
【０２４９】
本発明の抗体またはこの抗原結合部分を、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動剤、炎症性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤、例えば、ＴＮＦαまたはＩＬ−１（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこの誘導体（例えば、可溶性のｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）のような薬剤と組み合わせてもよい。
【０２５０】
ＴＮＦα阻害剤に組み合わせることが可能な汗腺膿瘍の治療薬剤のさらなる例としては、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（国際公開第９７／２９１３１号；ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、Ｃａ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、ＰＳＯＲＩＡＳＩＳ  Ｐ  ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５  ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標））およびｐ５５  ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ）阻害剤およびＰＤＥ４阻害剤の組み合わせが挙げられる。本発明のＴＮＦα阻害剤を、コルチコステロイド、例えば、ブデソニドおよびデキサメタゾンと組み合わせてもよい。また、本発明のＴＮＦα阻害剤を、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸およびオルサラジンのような薬剤、ＩＬ−１のような炎症性サイトカインの合成または作用を妨害する薬剤、例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤およびＩＬ−１ｒａと組み合わせてもよい。また、ＴＮＦα阻害剤を、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤である６−メルカプトプリンとともに用いてもよい。ＴＮＦα阻害剤をＩＬ−１２と組み合わせてもよい。ＴＮＦα阻害剤を、メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ジフェノキシレート／硫酸アトロピン、塩酸ロペラミド、メトトレキサート、オメプラゾール、葉酸塩、シプロフロキサシン／デキストロース−水、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、塩酸テトラサイクリン、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロサール／ホウ酸、コレスチラミン／ショ糖、塩酸シプロフロキサシン、硫酸ヒヨスチアミン、塩酸メペリジン、塩酸ミダゾラム、塩酸オキシコドン／アセトアミノフェン、塩酸プロメタジン、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、セレコキシブ、ポリカルボフィル、ナプシル酸プロポキシフェン、ヒドロコルチゾン、マルチビタミン類、バルサラジド二ナトリウム、リン酸コデイン／ａｐａｐ、塩酸コレセベラム、シアノコバラミン、葉酸、レポフロキサシン、メチルプレドニゾロン、ナタリズマブおよびインターフェロン−γと組み合わせてもよい。
【０２５１】
また、ＴＮＦα阻害剤を、アレムツズマブ、ドロナビノール、Ｕｎｉｍｅｄ、ダクリズマブ、ミトキサントロン、塩酸キサリプロデン、ファムプリジン、酢酸ガラティラメル、ナタリズマブ、シンナビドール、ａ−イムノカインＮＮＳＯ３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソーム封入ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイドアゴニスト）ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害剤）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバックス、ピルフェニドンアロトラップ（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ  ａｌｌｏｔｒａｐ）１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タランパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−β２、チプリモチド、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４  Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、Ａｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンγアンタゴニスト、ＩＬ−４アゴニストおよびヒト化ＩＬ−６抗体トシリズマブのような薬剤と組み合わせてもよい。
【０２５２】
なお別の実施形態では、本発明は、ＴＮＦα阻害剤と抗生物質または抗感染症剤の組み合わせを含む製品または方法を含む。抗感染症剤は、ウイルス感染、真菌感染、寄生虫感染または微生物感染を治療する当該技術分野で公知の薬剤を含む。「抗生物質」という用語は、本明細書で使用される場合、微生物の成長を阻害するか、または微生物を殺す化学物質を指す。この用語には、微生物によって産生される抗生物質および当該技術分野で公知の合成抗生物質（例えば、類似体）が包含される。抗生物質としては、限定されないが、クラリスロマイシン（ＢＩＡＸＩＮ（登録商標））、シプロフロキサシン（ＣＩＰＲＯ（登録商標））およびメトロニダゾール（ＦＬＡＧＹＬ（登録商標））が挙げられる。
【０２５３】
上述の治療薬剤のいずれかを単独で、またはこれらを組み合わせて、複数可変用量レジメンを用い、ＴＮＦα抗体と組み合わせ、汗腺膿瘍を患う被験者に投与してもよい。１つの実施形態では、上述の治療薬剤のいずれかを単独で、またはこれらを組み合わせて、別のＴＮＦα関連障害、例えば、関節リウマチを治療するためのＴＮＦα抗体に加え、汗腺膿瘍を患う被験者に投与してもよい。付加的な治療薬剤を、上述のような組み合わせ治療と組み合わせて使用してもよいだけではなく、有益な効果が望ましい本明細書に記載の他の適応症に使用してもよいことが理解されるべきである。
【０２５４】
本明細書に記載される方法および医薬組成物の中で使用される薬剤の組み合わせは、治療目的の状態または疾患に対し、治療的な相加効果または相乗効果を有していてもよい。本明細書に記載される方法および医薬組成物の中で使用される薬剤の組み合わせは、単独で、または特定の医薬組成物の他の薬剤を含まずに投与される場合、少なくとも１つの薬剤と関連する有害な影響も減らすだろう。例えば、ある薬剤の副作用である毒性は、組成物の別の薬剤によって弱められ、このため、投薬量を高めることができ、患者のコンプライアンスが改善し、治療転帰を改善することができる。組成物の相加効果または相乗効果、利益、利点を、治療薬剤の分類（構造的または機能的な分類のいずれか）、または個々の化合物自体に適用する。
【０２５５】
（ＩＶ．ＴＮＦα阻害剤の有効性）
本発明はまた、ＴＮＦα阻害剤（例えば、抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）が、被験者の汗腺膿瘍を治療するのに有効か否かを判定するための方法を提供する。このような方法を使用し、ＴＮＦα阻害剤の有効性（このような有効性を有することが知られていないもの、または確認されていないものを含む。）を判定してもよい。本明細書に記載の方法を用い、有効なＴＮＦα阻害剤（例えば、抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）を決定または確認し、この後、汗腺膿瘍を治療する方法で使用してもよい。
【０２５６】
ＴＮＦα阻害剤（例えば、試験物質または候補物質であるＴＮＦα阻害剤）を投与した後に臨床応答が達成された患者集団の割合を判定することによって、汗腺膿瘍を有する患者または患者集団において汗腺膿瘍の治療に対するＴＮＦα阻害剤（例えば、抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）の有効性を評価してもよい。
【０２５７】
１つの実施形態では、本発明は、被験者において汗腺膿瘍を治療するために、治療された被験者のうち、上述の臨床応答を達成している治療された被験者の割合を評価するためにＨＳ−ＰＧＡスコアを用い、ヒトＴＮＦα抗体を含むＴＮＦα阻害剤の有効性を判定する方法を提供する。これに代えて、またはこれに加え、ＨｉＳＣＲ分類システム、ＤＬＱＩ、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓスケールを使用し、有効性を判定してもよい。
【０２５８】
ある実施形態では、候補物質であるＴＮＦα阻害剤（例えば、抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）は、ＨＳ−ＰＧＡスコアに基づいて本明細書に定義されるように、少なくとも約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５％以上の治療された患者が、統計的に有意の（プラセボ治療と比較した場合）臨床応答を達成する場合、汗腺膿瘍を治療するのに有効である。上記で列挙した数値の任意のものの組み合わせを上限および／または下限として用いる数値の範囲は、本発明の範囲に含まれることが意図されている。
【０２５９】
ＤＬＱＩは、皮膚に関連する機能制限を評価するため用いられるさらなる有効な装置である。ＤＬＱＩの特徴としては、以下のものが挙げられる。（１）全体的な分類範囲が０から３０の１０品目；スコアが大きいほど、生命に関する機能障害が大きいことを表し、スコアが小さいほど、生命に関する機能障害が小さいことを表す；（２）皮膚科学の設定におけるＤＬＱＩ合計スコアについて、十分に確率された信頼性および妥当性の性質（Ｂａｄｉａら（１９９９）Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １４１：６９８；Ｆｉｎｌａｙら（１９９４）Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９：２１０；およびＳｈｉｋｉａｒら（２００３）Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  １：５３）；（３）６つのサブカテゴリー：症状および感覚；日々の活動；余暇；仕事／学業；人間関係；および治療；ならびに（４）全てのデータが、観察された値である。時間点までに中断した患者は、この分析には含まれなかった。
【０２６０】
ＤＬＱＩスコアの範囲を、疾患の影響のカテゴリーに対するこれらの対応について評価することができる。
【０２６１】
ある実施形態では、ＤＬＱＩスコアを、汗腺膿瘍を有する患者または患者集団におけるＴＮＦα阻害剤の有効性を測定するための指標として使用してもよく、治療された患者の集団の中で、ＤＬＱＩスコアが、統計的に有意に平均が向上していること（プラセボと比較した場合）は、ＴＮＦα阻害剤（例えば、抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）が、汗腺膿瘍を治療するのに有効であることを示す。１つの実施形態では、本発明は、ヒトＴＮＦα抗体が汗腺膿瘍を治療するのに有効であるか否かを判定する方法を提供する。
【０２６２】
ある実施形態では、Ｐａｉｎ  ＶＡＳスコアを、汗腺膿瘍を有する患者または患者集団におけるＴＮＦα阻害剤（例えば、抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）の有効性を測定するための指標として使用してもよく、治療された患者の集団の中で、Ｐａｉｎ  ＶＡＳスコアが、統計的に有意に平均が少なくとも３０％向上していること（プラセボと比較した場合）は、ＴＮＦα阻害剤が、汗腺膿瘍を治療するのに有効であることを示す。１つの実施形態では、本発明は、Ｐａｉｎ  ＶＡＳスコアの向上に基づいて、ヒトＴＮＦα抗体が汗腺膿瘍を治療するのに有効であるか否かを判定する方法を提供する。
【０２６３】
１つの実施形態では、本発明は、汗腺膿瘍が治療されるように、有効な量のＴＮＦα阻害剤、例えば、ヒトＴＮＦα抗体を被験者に投与することを含む、被験者において汗腺膿瘍を治療する方法を提供し、ここで、有効なＴＮＦα阻害剤、例えば、ヒトＴＮＦα抗体は、患者または患者集団の中で統計的に有意の臨床応答を達成することがすでに特定されている。
【０２６４】
１つの実施形態では、治療した患者の少なくとも約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５％以上が、上に定義されるような臨床応答を達成する。
【０２６５】
有効性を判定する時間点は、判定される有効性の種類（例えば、汗腺膿瘍の治療）に依存することが当業者なら理解されるだろう。１つの実施形態では、スコア、例えば、被験者のＨＳ−ＰＧＡスコアの測定は、被験者のベースラインスコアに対して測定されてもよい。一般的に、ベースラインとは、治療前（即ち、０周目）の患者の測定値またはスコアを指す。しかし、ある実施形態では、他の時間点も、有効性を決定する開始点として含まれてもよい。
【０２６６】
本発明の方法で記載される患者または患者集団（一般的に、例えば、限定されないが、汗腺膿瘍と診断された被験者）は、通常の特徴に基づいて選択される。このような患者または患者集団は、所与の患者集団において汗腺膿瘍を治療するためにＴＮＦα阻害剤（例えば、抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）の有効性を判定するのに適切であろう。１つの実施形態では、患者または患者集団は、成人の集団であり、例えば、１７歳より上、または１８歳より上の集団である。ある実施形態では、患者または患者集団は、ベースラインＨＳ−ＰＧＡの測定より前の少なくとも６カ月間、中程度から重度の汗腺膿瘍という診断を受けており、少なくとも２つの別個の解剖領域（例えば、左または右の腋窩；または左腋窩および左鼠径部から大腿部のひだ）が関与している。１つの実施形態では、被験者は、自らの汗腺膿瘍の治療のための経口抗生物質に対して応答がなかったか、または不耐性であった。１つの実施形態では、被験者は、３以上のＨＳ−ＰＧＡスコアを有する。
【０２６７】
１つの実施形態では、本発明の方法を用い、ＴＮＦα阻害剤が、すでにＴＮＦα阻害剤が投与された患者集団に対して有効なＴＮＦα阻害剤（例えば、抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）であるか否かを判定する。このような患者集団は、共通の特徴（例えば、ＨＳ−ＰＧＡスコア）に従ってあらかじめ選択されてもよく、ＴＮＦα阻害剤がすでに与えられていてもよい。ＴＮＦα阻害剤（例えば、抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）の投与は、本明細書の教示に従ってＴＮＦα阻害剤の有効性を判定する同じ当業者によって行われてもよく、行われなくてもよい。
【０２６８】
１つの実施形態では、本発明の方法は、ＴＮＦα阻害剤（例えば、抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）を患者集団の被験者に投与することと、以下に記載する実施例と比較して、患者集団のＨＳ−ＰＧＡスコアを用い、変化、向上、測定値などを決定することによって、ＴＮＦα阻害剤（例えば、抗ＴＮＦα抗体またはこの抗原結合部分）の有効性を判定することとを含む。
【０２６９】
加えて、患者集団という観点で幾つかの方法が記載されているが、本明細書に記載の有効性の方法を、個々の被験者に適用してもよい。例えば、有効性を判定する方法は、ヒトＴＮＦα抗体が有効なヒトＴＮＦα抗体であるかどうかを判定するために、汗腺膿瘍を有し、ヒトＴＮＦα抗体を含む投薬レジメンが行われている被験者が、本明細書に定義されるような臨床応答を達成することができるか否かを決定することを含んでいてもよい。１つの実施形態では、被験者が、本明細書に定義されるような臨床応答を少なくとも約８、１２、１６、２０、２４、３０、３６、４２、４８、５２、５６週間以上達成することができる場合、ヒトＴＮＦα抗体は、汗腺膿瘍を治療するのに有効である。
【０２７０】
本明細書に記載の実施例および発見は、汗腺膿瘍を治療するのに有効なＴＮＦα阻害剤（即ち、アダリムマブ）の代表例である。このように、本明細書の実施例の章に記載される試験および結果を、ＴＮＦα阻害剤の有効性（即ち、ＴＮＦα阻害剤が、汗腺膿瘍を治療するのに有効なＴＮＦα阻害剤であるか否か）を判定するためのガイドラインとして使用してもよい。１つの実施形態では、本明細書に記載の有効性を判定する方法を用い、ＴＮＦα阻害剤が、生物学的に等価な別のＴＮＦα阻害剤であるか否かを決定してもよい。
【０２７１】
１つの実施形態では、本発明の製品は、汗腺膿瘍を治療するためのＴＮＦ阻害剤の有効性をどのようにして判定するかに関する指示書を含む。
【０２７２】
いかなる様式でも限定と解釈されるべきではない以下の実施例によって、本発明をさらに説明する。
【実施例】
【０２７３】
[実施例１]
中程度から重度の慢性汗腺膿瘍（ＨＳ）を有する被験者におけるアダリムマブの安全性および有効性
この実施例は、抗ＴＮＦα抗体、例えば、完全なヒト抗ＴＮＦα抗体であるアダリムマブが、ヒト汗腺膿瘍（ＨＳ）患者、特に、中程度から重度の慢性汗腺膿瘍を有するヒト患者を治療するのに有効であり、安全であることを示す。
【０２７４】
この第ＩＩ相臨床試験において、まず、要件を満たした汗腺膿瘍患者を３つの治療群に比率１：１：１で無作為に分けた。（１）約４０ｍｇのアダリムマブを週に１回の皮下（ｓ．ｃ．）注射（４０ｍｇ  ｑｗｋ）；（２）約４０ｍｇのアダリムマブを２週に１回のｓ．ｃ．注射（４０ｍｇ  ｅｏｗ）；および（３）アダリムマブを注射しないプラセボ対照。３つの治療群に関するさらなる詳細を以下に記載する。Ｈｕｒｌｅｙ方法論によって、無作為化をＨＳについて階層化した（ＩＩＩ対ＩまたはＩＩ）。
【０２７５】
この試験期間（期間１）は、二重盲検のプラセボコントロールを用いた治療期間として１６週間にわたって行われ、有効性および安全性を評価した。次いで、患者を３６週間の非盲検経過観察期間に参加してもらい（期間２）、この期間に、全ての患者は、長期間の安全性および有効性を評価するために、非盲検のアダリムマブ（４０ｍｇ  ｅｏｗ）ｓ．ｃ．注射を受けた（以下の実施例２を参照）。期間１でプラセボを摂取した患者は、最初に、１６週目に盲検状態で用量８０ｍｇのアダリムマブを投与され、期間１に有効な治療を受けた患者は、１６周目に盲検状態でプラセボを投与された。２８週目または３１週目にＨＳ−ＰＧＡスコアが３以上の（中程度または悪い。）患者にも、４０ｍｇのアダリムマブを週１回まで用量を増やす選択肢があった。用量を増やした患者には、試験の残りの期間もｅｗ投薬を維持した。
【０２７６】
（試験治療群）
Ａ群（アダリムマブ４０ｍｇ  ｅｗ）：Ａ群に無作為化された被験者は、０週目にアダリムマブ１６０ｍｇ、２週目にアダリムマブ８０ｍｇの負荷用量を投与された後、４週目から始めて１５週目まで、週に１回アダリムマブ４０ｍｇを投与された。
【０２７７】
Ｂ群（アダリムマブ４０ｍｇ  ｅｏｗ）：Ｂ群に無作為化された被験者は、０週目にアダリムマブ８０ｍｇの負荷用量を投与された後、１週目から始めて１５週目まで、アダリムマブ４０ｍｇをｅｏｗで投与された。
【０２７８】
Ｃ群（プラセボ）：Ｃ群に無作為化された被験者は、０週目から始めて１５週目まで、プラセボ対照を週に１回投与された。
【０２７９】
患者が急性の痛みを伴う病変を有していた場合には、治験責任医師には、病巣へのトリアムシノロンアセトニド懸濁物注射または切開およびドレナージの実施のいずれかによって介入する選択肢があった。２つの介入を許可するプロトコルは、期間１の間に許可された。期間１の間にこの２つの介入よりも多くの介入を必要とする患者は、試験を中断すべきであった。
【０２８０】
（集団）
要件を満たした被験者は、１８歳以上の男女であり、ベースラインの前に少なくとも６カ月間にわたって中程度から重度の汗腺膿瘍（ＨＳ−ＰＧＡスコアが中程度または悪い；ＨＳ−ＰＧＡ分類システムについて表１を参照）を有し、少なくとも２つの別個の解剖領域（例えば、左または右の腋窩；または左腋窩および左鼠径部から大腿部のひだ）が関与していた。被験者は、自らの汗腺膿瘍の治療のための経口抗生物質に対して応答がなかったか、または不耐性でなければならない。加えて、要件を満たした被験者は、汗腺膿瘍を有し、ＰＧＡスコアが３以上であることが必要であった。アダリムマブ、インフリキシマブまたはエタネルセプトを含む抗ＴＮＦ治療を用いた前治療を受けた患者は、この試験から除外された。また、ベースライン訪問までの４週間の間に、ＨＳの全身的な非生物学的治療（特定の許容されている経口抗生物質以外）を使用した患者も除外された。
【０２８１】
ＨＳについて、患者が、ベースライン訪問までの４週間より前に安定的な用量を投与されており、この用量が、試験中も安定したままである場合、以下の経口および／または局所的な抗生物質治療の使用は許容された：１％の局所的なクリンダマイシン  １日２回；テトラサイクリン（経口で１日２回、５００ｍｇまで）；ドキシサイクリン（経口で１日２回、１００ｍｇまで）；またはミノサイクリン（経口で１日２回、１００ｍｇまで）。
【０２８２】
さらに具体的には、患者の試験対象患者基準は、安定な中程度から重度の汗腺膿瘍を有する成人を含んでいた。また、患者は、スクリーニング時に、胸部Ｘ線およびＰＰＤ試験で陰性であることも必要であった。参加者が、ＰＰＤ配置に対し、過去の潰瘍性反応があり、および／または以前結核菌にさらされたことと一致する胸部Ｘ線である場合、この参加者は、一連の抗結核治療を開始しなければならないか、または、一連の抗結核治療の終了を文書で確認しなければならなかった。参加者は、皮下注射を投与する能力を有しておらねばならず、一般的に、これ以外の健康状態が良好でなければならなかった。
【０２８３】
患者の除外基準には、以前に抗ＴＮＦ治療およびＨＳに関する不安定な抗生物質治療を受けた患者が含まれていた。この除外基準は、他のＨＳ治療に関する医薬の排出も必要とした。患者の除外基準には、さらに、Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）（ナタリズマブ）に以前さらされていたこと、治療を必要とする最近の感染、参加すると患者にリスクを与えてしまう可能性がある何らかの顕著な医学的事象または状態、妊娠しているか、または授乳中、試験中に妊娠状態になると考えられる女性の被験者、癌の病歴（首尾よく治療された皮膚癌を除く）、および薬物またはアルコールに関する最近の中毒歴が含まれていた。
【０２８４】
参加場所は、主に米国であり（アラバマ、カリフォルニア、フロリダ、ジョージア、イリノイ、インディアナ、マサチューセッツ、ミズーリ、ネブラスカ、ニューヨーク、ノースカロライナ、ペンシルバニア、テキサス、バージニア）、幾つかの場所は、オランダ、デンマーク、ドイツにあった。
【０２８５】
１９５人の患者を、この試験に入るためにスクリーニングし、４１人がスクリーニングで落とされ、４ヵ国（デンマーク、ドイツ、オランダ、米国）の２６センターからの１５４人の患者を登録した（図１）。患者が落とされた最も多い理由は、スクリーニング基準を満たさないことであった。
【０２８６】
（有効性のエンドポイント）
評価された有効性のエンドポイントとしては、以下のものがある。汗腺膿瘍−医師の包括的評価（ＨＳ−ＰＧＡ）応答（以下のスケール、上述のＨＳ−ＰＧＡ応答の定義）；膿瘍、排膿フィステル、炎症性結節の変化；ＱｏＬ評価、疼痛スコアの変化。具体的には、スクリーニング時および試験訪問時に、医師は、結節（炎症性および非炎症性）、膿瘍、瘻孔（排液性および非排液性）の数を評価し、これらの数を用い、以下の表１に従って、ＨＳ−ＰＧＡスケールの１から６の通常カテゴリー（皆無、最小、軽度、中程度、重度、非常に重度）に患者を割り当てた。
【０２８７】
【表２】
0005944382.tif 000003
【０２８８】
治療に対する臨床応答は、ＨＳ−ＰＧＡスコアが皆無、最小または軽度であり、ベースラインスコアに対し、少なくとも２段階の改善があることと定義された。視覚アナログスコア（ｖｉｓｕａｌ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｓｃｏｒｅ）（ＶＡＳ）を用い、０ｍｍ（疼痛なし）から１００ｎｍ（最大疼痛）の範囲で疼痛を評価した。この試験には、以下の患者が報告した手段が含まれていた。皮膚の状態に関するアンケート（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＤＬＱＩ）（皮膚科学に特異的な健康に関連する生活の質を０から３０の範囲で測定し、０は全く障害がない。）、作業生産性および行動の機能不全に特定的な健康上の問題：乾癬（Ｗｏｒｋ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍ：Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）（０から１００の範囲、０は全く障害がない。）、患者の健康に関する質問（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＰＨＱ−９）（０から２７の範囲の鬱に関する自己評価、０は全く鬱症状がない。）。血液サンプルを採取し、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および他の血液マーカーおよび生物科学マーカーおよび免疫原性のレベルを測定した。
【０２８９】
この試験の一番目のエンドポイントは、１６週目に臨床応答を達成した患者の比率であった（ＨＳ−ＰＧＡスケールについて表１を参照）。二番目の有効性測定は、２、４、８、１２週目および期間２の間の全ての試験の訪問時に臨床応答を達成した患者の割合、１６週目にＰＧＡスケールが少なくとも２段階向上した患者の割合、１６週目に皆無、最小または軽度のＰＧＡスコアを達成した患者の割合、１６週目に膿瘍、排膿フィステルまたは炎症性結節の完全な消失を達成した患者の割合、ベースラインから１６週目までのこれらの値の向上平均、ＶＡＳスコアにおいて、３０％以上の低下と、１０点の完全な減少を達成した患者の割合（ベースライン時に少なくとも１０ｍｍのＶＡＳスコアを有する患者の中で）、ベースラインから１６週目までのＣＲＰレベルの変化の平均、ＤＬＱＩの変化の平均、ＷＰＡＩ−ＳＨＰから、全体的な作業生産性の機能不全（ＴＷＰＩ）の結果、ベースラインから１６週目までのＰＨＱ−９スコア。
【０２９０】
さらに具体的には、主に評価された２番目のエンドポイントには、以下のものが含まれていた。
【０２９１】
１６週目での全ての炎症性結節および斑の数のベースラインからの変化率。具体的には、全ての炎症性結節および斑の数は、柔らかく紅斑性であり、直径が５ｃｍ未満の炎症性結節を含み、直径が５ｃｍ以上の斑を含んでいた。変化率の範囲は、負の無限大から無限大までであった。ベースラインから負の変化率は、向上を示していた。
【０２９２】
ベースラインから２週目で臨床応答を達成した参加者の割合。具体的には、臨床応答は、汗腺膿瘍−医師の包括的評価（ＨＳ−ＰＧＡ）が皆無、最小または軽度であり（スコア０、１または２）、ベースラインから最小でも２段階の改善（低下）があることと定義された。ＰＧＡは、６点スケール（スコア０＝皆無、５＝非常に重度）に基づく、汗腺膿瘍の重篤度の医師による評価である。
【０２９３】
ベースラインから４週目で臨床応答を達成した参加者の割合。具体的には、臨床応答は、汗腺膿瘍−医師の包括的評価（ＨＳ−ＰＧＡ）スコアが皆無、最小または軽度であり（スコア０、１または２）、ベースラインから最小でも２段階の改善（低下）があることと定義された。ＰＧＡは、６点スケール（スコア０＝皆無、５＝非常に重度）に基づく、汗腺膿瘍の重篤度の医師による評価である。
【０２９４】
ベースラインから８週目で臨床応答を達成した参加者の割合。具体的には、臨床応答は、汗腺膿瘍−医師の包括的評価（ＨＳ−ＰＧＡ）が皆無、最小または軽度であり（スコア０、１または２）、ベースラインから最小でも２段階の改善（低下）があることと定義された。ＨＳ−ＰＧＡは、６点スケール（スコア０＝皆無、５＝非常に重度）に基づく、疾患の重篤度の医師による評価である。
【０２９５】
ベースラインから１２週目で臨床応答を達成した参加者の割合。具体的には、臨床応答は、汗腺膿瘍−医師の包括的評価（ＨＳ−ＰＧＡ）が皆無、最小または軽度であり（スコア０、１または２）、ベースラインから最小でも２段階の改善（低下）があることと定義された。ＨＳ−ＰＧＡは、６点スケール（スコア０＝皆無、５＝非常に重度）に基づく、汗腺膿瘍の重篤度の医師による評価である。
【０２９６】
１６週目で改変されたＳａｒｔｏｒｉｕｓスケールにおけるベースラインからの変化。具体的には、改変されたＳａｒｔｏｒｉｕｓスケールは、汗腺膿瘍の症状の変化（つまり、病変（膿瘍、結節および瘻孔）の数および病変の間の最長距離）を反映している。合計スコアは、８個までの別個の解剖領域での評価に基づいて誘導され、５から無限大までの範囲である。数が小さいほど、スコアが良く、病変の関与が少ないことを示しており、このため、ベースラインからの減少（負の変化）は、疾患の重篤度の改善を示す。
【０２９７】
５２週目で改変されたＳａｒｔｏｒｉｕｓスケールにおけるベースラインからの変化。具体的には、改変されたＳａｒｔｏｒｉｕｓスケールは、汗腺膿瘍の症状の変化（つまり、病変（膿瘍、結節および瘻孔）の数および病変の間の最長距離）を反映している。合計スコアは、８個までの別個の解剖領域での評価に基づいて誘導され、５から無限大までの範囲である。数が小さいほど、スコアが良く、病変の関与が少ないことを示しており、このため、ベースラインからの減少（負の変化）は、疾患の重篤度の改善を示す。
【０２９８】
５２週目での全ての炎症性結節および斑の数のベースラインからの変化率。具体的には、全ての炎症性結節および斑の数は、柔らかく紅斑性であり、直径が５ｃｍ未満の炎症性結節を含み、直径が５ｃｍ以上の斑を含んでいた。変化率の範囲は、負の無限大から無限大までであった。ベースラインから負の変化率は、向上を示す。
【０２９９】
２、４、８、１２週目で臨床的な成功を達成する患者の割合。
【０３００】
１６週目でＨＳ−ＰＧＡスコアが皆無、最小または軽度であるスコアを達成する患者の割合。
【０３０１】
２、４、８、１２および１６週目に、ＶＡＳ（視覚アナログスケール）の３０％以上低下し、１０点以上絶対的に低下した患者の割合（ベースライン時にＶＡＳ疼痛スコアが１０以上の患者の中で）。
【０３０２】
安全性の評価は、試験中、試験薬剤の最後の用量から７０日後まで、または期間２に入った者について、期間２の１回目の用量の前の日までに評価された有害事象（ＡＥ）の発生を含んでいた。
【０３０３】
（統計学的方法）
臨床的に関連する治療の差を検出するために、８０％の力を有する１５０人の患者を登録するために、この試験を計画し、プラセボで治療した患者について、１０％の臨床応答率、アダリムマブで治療した患者について３５％の応答率を基準とする。
【０３０４】
治療の意図による（ＩＴＴ）集合でそれぞれの期間に有効性の分析を行った。期間１の場合、ＩＴＴ集合は、０週目に無作為化された全患者からなっており、期間２の場合、統合されたＩＴＴ集合は、０週目でアダリムマブｅｏｗ群およびアダリムマブｅｗ群に無作為化された全患者と、期間２に入って０週目にプラセボ群に無作為化された患者からなっていた。一番目の有効性分析は、主要なアプローチとして無回答者インピュテーション（ＮＲＩ）を用い、感度のアプローチとしてＬＯＣＦを用い、ベースラインＨｕｒｌｅｙ段階について調節するＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）試験によって行われ、欠測データを帰属した。多重度を制御するために、全３治療群を用いた初期の全体的な試験を行い、全体的な試験が有意であった場合のみ、それぞれのアダリムマブ用量群  対  プラセボ群を対にして比較した。
【０３０５】
カテゴリー別の連続した第２の有効性の変数のために治療およびＨｕｒｌｅｙ段階の因子を用いたＣＭＨおよび共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）をそれぞれ使用し、ＮＲＩ、最終観察の引き延ばし補完法（ＬＯＣＦ）および観察したままのアプローチを必要に応じて用いた。全ての統計学的試験は、両側で有意レベルが０．０５であった。
【０３０６】
全ての統計学的試験は、両側で有意レベルが０．０５であった。全体的な比較が有意であった場合のみ、それぞれのアダリムマブ用量群  対  プラセボ群を対にして比較した。
【０３０７】
安全性の集合（試験薬物を１用量以上受けたＩＴＴ集合の患者）において安全性の分析を行い、安全性の変数を治療群によってまとめた。
【０３０８】
（統計学データおよび臨床的な特徴）
０週目に、合計で１５４の被験者を３治療群の１つに無作為に割り当て、５１をプラセボ（ｐｂｏ）治療に、５２を隔週（ｅｏｗ）治療に、５１を週に１回（ｑｗ）治療に割り当てた。Ｈｕｒｌｅｙ分類｛ＩＩＩ対（ＩまたはＩＩ）｝によって、無作為化を汗腺膿瘍について階層化した（参照により本明細書に組み込まれるＰｏｌｉ  Ｆ，Ｊｅｍｅｃ  ＧＢＥ，Ｒｅｖｕｚ  Ｊ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ．Ｉｎ：Ｊｅｍｅｃ  ＧＢＥ，Ｒｅｖｕｚ  Ｊ，Ｌｅｙｄｅｎ  ＪＪ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  Ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６，ｐｐ１１−２４を参照）。
【０３０９】
Ｈｕｒｌｅｙ分類は、現在の活性と、過去の瘢痕の両方を評価し、第一期の単離された膿瘍から、第三期の瘢痕および洞管を有する合体した病変までの範囲の重篤度の尺度である。Ｈｕｒｌｅｙの第三期の疾患は、汗腺膿瘍の最も重篤な段階であり、罹患した領域のびまん性またはほぼびまん性の関与を反映している。Ｈｕｒｌｅｙの第ＩＩＩ期で被験者を登録する割合は、５０％を超えないようにした。
【０３１０】
【表３】
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【０３１１】
ベースライン時の統計学データは、一般的に、治療群を超えて十分にバランスが取れていることは明らかである（表２を参照）。全ての登録された被験者の大部分は女性であり（７１．４％）、白人であり（７１．４％）、４０歳未満であり（６３．６％が４０歳未満であり、平均年齢は３６．３歳）、喫煙者（５５．２％）、Ｈｕｒｌｅｙの第ＩＩ段階であった（５５．２％）。登録された全被験者の平均体重は９７．２ｋｇであった。ベースラインの特徴は、治療群にわたり同様であった。平均疼痛スコアは５４．３／１００であり、ＨＳ−ＰＧＡスコアが中程度、重度または非常に重度である患者の割合は、それぞれ６６．９％、９．７％、２２．１％であった（表３）。
【０３１２】
【表４】
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【０３１３】
ベースライン時の平均ＤＬＱＩスコアは、ＨＳが患者の皮膚科学に特異的な生活の質に対し、非常に悪い影響を与えていることを示していた。平均ベースラインＤＬＱＩスコア１５．１は、アダリムマブ第ＩＩＩ相乾癬治験で登録された患者の平均ベースラインＤＬＱＩスコア１１．４よりも悪かった（ＲＥＶＥＡＬ、Ｒｅｖｉｃｋｉら、Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ２１６：２６０−２７０、２００８を参照）。全体的なベースラインの統計学データおよび臨床的な特徴は、３治療群で同様であった。
【０３１４】
登録した１５４人の被験者のうち、１１人は第１期に中断し、このうち、５人はプラセボ群から、６人はｑｗ群からであった。ｑｗ群で中断した被験者の１人は、主に有害事象のために中止した。
【０３１５】
最終的に、プラセボ患者の９０．２％、アダリムマブ（ＡＤＡ）ｅｏｗ患者の１００％、ＡＤＡ  ｅｗ患者の８８．２％が第１期を終了した。以下の表４を参照。第２期に入った患者のうち、プラセボ／ｅｏｗ患者の７３．９％、ｅｏｗ／ｅｏｗ患者の７４．５％、ｅｗ／ｅｏｗ患者の６８．９％が第２期を終了した。ベースラインの統計学データおよび臨床的な特徴を表２にまとめている。注目すべきことに、これらの患者はひどく肥満であり、平均体重は９０ｋｇを超えていた。登録者の２０％より多くがアフリカ系アメリカ人であり、この疾患の疫学が、アフリカ系アメリカ人の集団と関係がありそうなことを示唆している。また、アフリカ系アメリカ人は、低レベル疼痛の程度も高く、この問題のために麻薬をかなりの量使用し、１３％程度がオピオイド（ｏｐｉｏｄ）の使用を報告している。ＨＳを治療するために以前に全身的に抗生物質を使用していたと、１４４患者（９４％）が報告しており、この中で、１０４人（７２％）が、満足のいかない応答結果を報告した。利用していたその他の全身治療としては、コルチコステロイド（２９患者、１９％）、レチノイド（２８患者、１８％）があった。
【０３１６】
【表５】
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【０３１７】
（有効性の結果）
この試験の第１のエンドポイントは、臨床応答を達成した被験者の割合であり、皆無（０）、最小（１）または軽度（２）のＨＳ−ＰＧＡを達成し、１６週目にベースラインから少なくとも２段階の改善（即ち低下）を伴うことであると定義された。
【０３１８】
全ての応答した人は、Ｈｕｒｌｅｙの第Ｉ／ＩＩ段階にあり、例外は１人だけで、Ｈｕｒｌｅｙの第ＩＩＩ段階にあるｑｗ被験者が応答した。
【０３１９】
１６週目までにＨＳ−ＰＧＡがベースラインから少なくとも２段階改善したｅｏｗ群およびｑｗ群の被験者の割合を評価すると、ｅｏｗ治療群およびｑｗ治療群は、プラセボ群よりも応答率が有意に高く、プラセボ被験者の場合３．９％、ｅｏｗ被験者は２１．２％（プラセボに対してｐ＝０．００９）、ｑｗ被験者は２１．６％（プラセボに対してｐ＝０．００８）であった。
【０３２０】
表５は、各群において、臨床応答を達成した（皆無、最小、軽度のＨＳ−ＰＧＡを達成し、ベースラインから少なくとも２段階の改善を伴うと定義される。）患者の割合を記載している。具体的には、ｅｗ群に割り当てられた患者が第１のエンドポイントである１６週目での臨床応答を達成した割合は、プラセボ群に割り当てられた患者と比較して有意に高い（１７．６％  対  ３．９％、ｐ＝０．０３；図１および７）。第１のエンドポイントについて、治療の必要な患者の数（ＮＮＴ）の推定値は、ｅｏｗ群で１８、ｅｗ群で８であった。ｅｗ投薬した場合の１６週目での臨床応答率は、ベースライン時にＨｕｒｌｅｙ第Ｉ段階または第ＩＩ段階であった患者の場合、２２．２％（８／３６）であり、これに対し、ベースライン時にＨｕｒｌｅｙ第ＩＩＩ段階であった患者の場合、６．７％（１／１５）であった。
【０３２１】
【表６】
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【０３２２】
また、後分析から、現時点で喫煙者が週に１回の治療を受け、１６週目に臨床応答を達成した比率は、現時点で非喫煙者が週に１回の治療を受けた場合と比較して高かった（２３．３％  対  ９．５％）。同時に経口抗生物質を接種した被験者の割合は少なすぎて、臨床応答の速度に対して抗生物質の利用が及ぼす影響について意味のある推論はできなかった。週に１回治療を受けた患者の中で、ＢＭＩの中央値以上のＢＭＩを有する患者は、ＢＭＩの中央値未満の患者と比べ、１６週目で臨床応答を達成した割合は大きかった（２３％  対  １４％）。
【０３２３】
１６週目に、皆無、最小、軽度のＨＳ−ＰＧＡスコアを達成したのは、ｅｗ患者の４９．０％、ｅｏｗ患者の２１．２％、プラセボ患者の２３．５％であった（ｐ＜０．０１、ｅｗ  対プラセボ）。
【０３２４】
改変したＳａｒｔｏｒｉｕｓスケールにおいて、１６週目までにベースラインからの平均の低下（改善）は、ｅｗ患者について３３．０、ｅｏｗ患者について３２．０、プラセボ患者について１６．７であった。ｅｏｗ治療を受けた患者の会陰の臨床写真は、顕著な改善を示していた（データは示していない。）。
【０３２５】
１６週目にＨＳ−ＰＧＡがベースラインから少なくとも１段階改善した被験者の割合を評価すると、これも有意な改善が見られた。プラセボ被験者２８．０％、ｅｏｗ被験者４０．４％、ｅｗ被験者６６．０％（ｐ＜０．００１  対プラセボ）。さらに分析すると、１６週目までにＨＳ−ＰＧＡがベースラインから少なくとも１段階改善した被験者の割合は、プラセボ被験者２７．５％、ｅｏｗ被験者４０．４％、ｅｗ被験者５６．９％であった（ｐ＝０．００２  対プラセボ）。
【０３２６】
最終的に、１６週目に、統計的に有意に大きな割合のＡＤＡ  ｅｗ患者（４９．０％）が、プラセボ患者（２３．５％）と比較して、皆無、最小、軽度のＨＳ−ＰＧＡスコアを達成した（ｐ＜０．０１、表６）。このデータも、アダリムマブを週に１回投薬して試験すると（ｅｗ）、１６週目に、皆無、最小、軽度のＨＳ−ＰＧＡスコアを達成することについて、隔週に１回（ｅｏｗまたは２週に１回）投薬した場合（２１．２％）よりも有効であり得ることを示唆している。
【０３２７】
【表７】
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【０３２８】
実際に、ｅｗ治療を受けた患者は、プラセボ治療を受けた患者と比較して、１６週目にＨＳ−ＰＧＡスコアのそれぞれの個々の要素が改善していた。ｅｏｗ治療を受けた患者は、一般的に、これらのそれぞれの要素について、ｅｗ治療を受けた患者ほどは改善を経験しなかった（以下を参照）。
【０３２９】
アダリムマブ治療（特に、ｅｗ投薬）は、種々の他の患者が報告した転帰の有意な改善と関係があった。疼痛ＶＡＳスコアの３０％より大きい改善は、臨床的に、疼痛の改善と関係があると考えられており、従って、これはすでに規定した第２の分析であった。１６週目までに疼痛スコアがベースラインから少なくとも３０％改善した被験者の割合は、ｑｗ群においてのみ、プラセボより有意に高かった。プラセボ被験者について２７．１％、ｅｏｗ被験者について３６．２％、ｑｗ被験者について４７．９％（ｐ＝０．０３７  対プラセボ）。表７を参照。
【０３３０】
さらに、疼痛の改善は迅速であり、有効な治療群は、両方とも有意に多くの患者が、２週目までに少なくとも３０％、少なくとも１０ｍｍの疼痛の軽減を達成した。具体的には、２週目までに、プラセボの１８．８％と比較した場合、アダリムマブを隔週に受けた被験者（ＡＤＡ  ｅｏｗ）について４４．７％（ｐ＜０．０１  対プラセボ）、アダリムマブを毎週受けた被験者（ＡＤＡ  ｅｗ）について４１．７％（ｐ＜０．０５  対プラセボ）が、プラセボの１８．８％と比較した場合、少なくとも３０％、少なくとも１０ｍｍの疼痛の軽減を経験した。４週目までに、ＡＤＡ  ｅｗ被験者の５８．３％（ｐ＜０．００１  対プラセボ）、ＡＤＡ  ｅｏｗ被験者の４６．８％（ｐ＜０．０５  対プラセボ）が、プラセボ群の２２．９％と比較して、ベースラインの疼痛から３０％を超える低下、１０ｍｍを超える低下を示した。１２週目に、ＡＤＡ  ｅｗ被験者の６０．４％（ｐ＜０．０１  対プラセボ）は、プラセボ群（２９．２％）に比べ、統計的に有意な疼痛の低下を維持していた。表７を参照。
【０３３１】
【表８】
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【０３３２】
ベースライン時にＶＡＳ疼痛スコアが１０ｍｍ以上であった患者の中で、１６週目に疼痛が臨床的に有意に改善した割合（少なくとも３０％および１０ｍｍの疼痛の軽減）は、プラセボ群と比較して、ｅｗ群の患者で有意に高かった（４７．９％  対  ２７．１％、Ｐ＜０．０５）；ｅｗ治療またはｅｏｗ治療を受けた患者のうち、４０％より多くが２週目にこの疼痛低下の閾値を超えた。
【０３３３】
ＤＬＱＩスコアの平均の低下（改善）は、プラセボと比較した場合、ｑｗ群の被験者についてのみ有意に大きかった。プラセボ被験者について１．９、ｅｏｗ被験者について２．８、ｑｗ被験者について６．０（ｐ＜０．００１  ｅｗ  対プラセボ）。作業生産性は、プラセボ群と比較して、ｅｗ群の患者では顕著に改善しており、ベースライン時と１６週目との間のＴＷＰＩスコアの低下（改善）の平均は、ｅｗ群で１７．４、ｅｏｗ群で０．９４であり、プラセボ患者は、ＴＷＰＩスコアが２．９３増加（悪化）した（ｐ＜０．００１、ｅｗ  対プラセボ）。ベースライン時と１６週目との間のＰＨＱ−９うつ病の低下（改善）の平均は、ｅｗ群で３．８、ｅｏｗ群で１．４、プラセボ群で１．２であった（ｐ＜０．０５、ｅｗ  対プラセボ）。
【０３３４】
膿瘍、排膿フィステルおよび炎症性結節の実際の測定数は、ＰＧＡスコアの重要な臨床的要素であった。以下の表８は、３治療群の被験者において、これらの種類の病変について、ベースラインから１６週目で数の平均が減少していること（正の値は、改善を表す。）を示す。
【０３３５】
【表９】
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【０３３６】
炎症性結節、膿瘍、排膿フィステルについて、以下の表９は、ベースラインから１６週目までの平均／メジアンの絶対数変化、ベースラインから１６週目までの平均／メジアンの割合変化と、１６週目に完全に消失した患者の割合を提示する。ｑｗｋ投薬群は、炎症性結節の平均／メジアンの割合の低下、排膿フィステルの平均／メジアンの割合の低下、排膿フィステルが完全に消失した患者の割合において、ｅｏｗ投薬群およびプラセボ群よりも著しく優れていた。ｅｏｗ投薬群は、排膿フィステルの平均の絶対値の低下については、ｑｗｋ投薬群より優れていたが、プラセボと比較して、ｅｏｗ投薬で有効な治療は、このエンドポイントでは少なく（患者あたり、平均の変化の差は、排膿フィステル１未満）、ｑｗｋ群の平均の増加は、１人の異常値によって影響を受けた。
【０３３７】
【表１０】
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【０３３８】
以下の表１０は、ベースライン時に少なくとも１つの病変があった患者の中で、２、４、８、１２、１６週目に膿瘍が完全に消失した患者の割合を記載する。ｑｗｋ投薬群は、２週目を除き、全ての試験訪問においてｅｏｗ投薬群より優れていた。
【０３３９】
【表１１】
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【０３４０】
これらの要素全てについて（膿瘍の完全な消失を除き）、ベースライン時にＨｕｒｌｅｙの第ＩＩＩ段階の疾患であり、週に１回のアダリムマブ投薬を受けた患者は、プラセボを受けたものと比較して良好な改善結果を経験した（データは示していない。）。ｅｗ投薬を受けた全患者について、１６週目に示された改善率の平均の少なくとも半分が４週目までに見られており、率の平均の改善は、炎症性結節数について、４週目で２６％であり、膿瘍数について４週目で６７％であり、排膿フィステル数について４週目で４６％であった。ベースラインと１６週目との間で、平均血清ＣＲＰ濃度は、プラセボ群で４．４ｍｇ／Ｌに増加したのに対し、ｅｗ群およびｅｏｗ群の場合、それぞれ、７．９ｍｇ／Ｌ、３．１ｍｇ／Ｌまで低下した（ｐ＜０．０５、ｅｗ  対プラセボ）。
【０３４１】
ある具体的な例では、ベースライン時に、１０年間と８カ月にわたって汗腺膿瘍であった４５歳の被験者は、ＨＳ−ＰＧＡおよびＶＡＳ疼痛スコアが４７であった。アダリムマブ４０ｍｇを隔週で（ｅｏｗ）投与して１６週後、被験者は、ＨＳ−ＰＧＡが３、ＶＡＳ疼痛スコアが３３を達成した。アダリムマブ４０ｍｇを隔週で（ｅｏｗ）１６週間投与した後のこの患者のＨＳ病変の減少は、臨床的に関係がある改善であった（疼痛の軽減が３４％）。
【０３４２】
週に１回治療を受けた患者の中で、ＢＭＩの中央値以上のＢＭＩを有する患者は、ＢＭＩの中央値未満の患者と比べ、１６週目で臨床応答を達成した割合は大きく（２２．７％  対  １３．８）、プラセボ治療した群の中で、中央値以上のＢＭＩの群：ＢＭＩが中央値未満の群の類似した臨床応答の比率は、０％  対  ７．７％であった。
【０３４３】
（安全性の結果）
安全性評価のために、第１期の３治療群（アダリムマブ４０ｍｇ  Ｑｗｋ、アダリムマブ４０ｍｇ  Ｅｏｗおよびプラセボ）を０週目から１６週目まで評価した。非盲検によるアダリムマブ（第２期）のために、患者を１６週目から５２週目まで評価し、さらに、最後の用量から７０日後に評価した。各試験訪問時に、治験責任医師が、有害事象（ＡＥ）および重篤な有害事象（ＳＡＥ）の評価および記録を行った。試験薬物の最後の用量から７０日後に起こった事象に関する情報（５２週目または早期終了）は、フォローアップの電話中に集めた。
【０３４４】
何らかの有害事象（ＡＥ）があった被験者の割合は、プラセボ群で５４．９％、ｅｏｗ群で６３．５％、ｑｗ群で７０．６％であった。一般的に、有害事象の種類および頻度は、他の適応症についてのアダリムマブの安全性データベースで見られる結果と一致していた。３人の被験者（全てＨｕｒｌｅｙの第ＩＩＩ段階）は、重篤な感染を発症した。陰嚢の汗腺炎の表在感染を起こしたｅｏｗ被験者、毛巣嚢胞フレアを起こしたｅｏｗ被験者、陰茎および陰嚢の複数菌感染を起こしたｑｗ被験者。ｑｗ群の１人の被験者は、声帯の良性新生物を発症した（顆粒細胞腫）。
【０３４５】
第１期の間、死亡、結核、日和見感染、脱髄疾患、鬱血性心不全、ループス様症候群、リンパ腫、または非黒色腫癌は報告されなかった。
【０３４６】
重篤な有害事象（ＳＡＥ）を経験した９人の患者、小腸閉塞および自殺企図（プラセボ群でそれぞれ１人）、汗腺炎、間質性肺疾患および毛巣嚢胞（ＡＤＡ  ｅｏｗ群にそれぞれ１人）、ｅｗ群において、貧血、非心臓性胸痛、生殖器の細菌感染および大腸菌感染［同じ患者］、声帯の新生物が、第１期中に報告された。以下の表１１および表１２を参照。
【０３４７】
【表１２】
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【０３４８】
ＡＥの異なるカテゴリーの詳細な内訳を表１２に提示する。
【０３４９】
【表１３】
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【０３５０】
まとめると、死亡、悪性腫瘍、結核または日和見感染の症例は起こらなかった。第１期中、各治療群において有害事象を経験した患者の比率（表１１および表１２）は、プラセボ群と比較して、ｅｏｗ群およびｅｗ群で高かった。頭痛は、典型的には、重篤度が軽度または中程度と記述されており、治療群間で、有害事象の数の不均衡がかなりあった。第１期で週に１回の投薬から始め、第２期でｅｏｗ投薬に変わった患者は、第１期および／または第２期にｅｏｗ投薬を受けた患者と比較して、何らかの有害事象、何らかの感染有害事象、または何らかの重篤な有害事象を経験する比率が高かった（表１１および表１２、および以下の表１３も参照）。第２期で用量が増えた患者は、ｅｏｗ投薬を受けた患者と比較して、有害事象の頻度は同程度であった。アダリムマブを摂取した１５人の患者は、治験中に１つ以上の重篤な有害事象を経験し、重篤な有害事象のうち最も一般的な種類は、汗腺膿瘍（５患者）、汗腺膿瘍の感染性合併症（４患者）および貧血（２患者）であり、１人の患者は、潰瘍性大腸炎から一時的な胃腸管出血の病歴があり、１人の患者は、スクリーニング時に、ヘモグロビン濃度が低かった。）。
【０３５１】
臨床化学または血液学の値において、治療−緊急の共通毒性基準（ＣＴＣ）のグレード３の有害事象を経験した患者の割合は低く、第１期の治療群間で同様であり、第２期の間も低いままであった。５２週の試験で抗アダリムマブ抗体の発生率は１０．４％であった（１５４被験者のうち１６）。
【０３５２】
有害事象の種類および頻度は、一般的に、他の適応症についてのアダリムマブの臨床試験で見られた結果と一致していた。しかし、汗腺膿瘍病変および／または毛巣嚢胞フレアの表在感染は、めったに起こらないものの、有効な治療をしたときに認められ、プラセボ治療では認められなかった。何らかの特定の理論によって束縛されることを望まないが、このことは、汚染された皮膚および軟組織でのアダリムマブが介在する免疫抑制と関連がある安全性のシグナルであり得るが、この段階で、偽のシグナルであるとして除外することはできない。とはいうものの、有害事象の種類および頻度は、アダリムマブの他の適応症の治療について他の試験で観察された結果と一致していた。
【０３５３】
結論として、上の試験から、ヒト抗ＴＮＦα抗体（例えばアダリムマブ）は、ヒト汗腺膿瘍（ＨＳ）を有する被験者（この疾患の中程度から重度の形態を有する患者を含む。）を治療するのに有効であり、安全であることが示される。
【０３５４】
[実施例２]
中程度から重度の慢性汗腺膿瘍（ＨＳ）を有する被験者におけるアダリムマブの安全性および有効性
以下の実施例は、実施例１に記載した試験の続きである。この実施例は、最初の１６週の二重盲検のプラセボコントロールを用いた治療期間の後、汗腺膿瘍患者に対し、少なくとも数週間（少なくとも８週間）にわたるアダリムマブ４０ｍｇの隔週（ｅｏｗ）投与の有効性の部分的な維持と、継続した安全性を示す。皮下（ｓ．ｃ．）注射後のアダリムマブの薬物動態および免疫原性も評価した。
【０３５５】
上の実施例１に記載したように、無作為化した二重盲検のプラセボコントロールを用いた治療期間において、１６週間にわたってアダリムマブ（またはプラセボ）を週に１回または２週に１回注射された被験者は、この患者集団において（試験の設計は図１に記載）、アダリムマブ投与の長期間にわたる安全性および有効性を評価するために、さらに３６週間にわたって非盲検のアダリムマブ（４０ｍｇ  ｅｏｗ）ｓ．ｃ．注射を受けた。２８週目または３１週目に応答が最適応答に満たなかった患者は、ｅｗ投薬の用量を増やすという選択肢があった。
【０３５６】
上の実施例１に記載したように、５１人のプラセボ（ｐｂｏ）患者、５２人の隔週（ｅｏｗ）患者、５１人の週に１回（ｅｗ）患者を第１期に登録した。１６週目の臨床応答の割合は、ｐｂｏ患者で３．９％、ｅｏｗ患者で９．６％、ｅｗ患者で１７．６％であった（Ｐ＝０．０２５、ｅｗ  対プラセボ（ｎ＝４６／５１／４５））。
【０３５７】
５２週目の臨床応答の割合は、ｐｂｏ→ｅｏｗ患者（ｎ＝４６）で１７．４％、ｅｏｗ→ｅｏｗ患者（ｎ＝５１）で５．９％、ｅｗ→ｅｏｗ患者（ｎ＝４５）で８．９％であった。８９人の患者は、２８週目および３１週目の応答が最適応答に満たず、ｅｗ投薬について用量を上げた。この中で、１３人（１５％）は、５２週目に臨床応答があった。重篤な有害事象があった患者の割合は、第１期中にｐｂｏ患者で３．９％、ｅｏｗ患者で５．８％、ｅｗ患者で７．８％であり、第２期中にｐｂｏ→ｅｏｗ患者で２．２％、ｅｏｗ→ｅｏｗ患者で３．９％、ｅｗ→ｅｏｗ患者で４．４％であり、用量を増やした患者では５．６％であった。
【０３５８】
第１期中にｅｗ投薬を受けた患者の中で、臨床応答を達成した患者の割合は、第２期にｅｏｗ投薬に変更してから８週間は維持された（図３）。しかし、連続的にｅｏｗ投薬すると、臨床応答を達成する患者の割合は減少し、最終的には、週に１回の投薬を受けなかった（が、１６週目からｅｏｗ投薬を受けた。）患者の応答と同程度になった。第２期に入るときにＨＳ−ＰＧＡが軽度、または良好な応答があったｅｗ治療を受けた患者２４人の中で、１２人（５０％）は、ｅｏｗ投与に変えてから１２週間後である２８週目にこの応答を保持していた。８７人の患者（第２期に入った患者の６３％）は、２８週目または３１週目に応答が最適応答に満たず、ｅｗ投薬について用量を上げた。この中で、１３人（１５％）が、５２週目に臨床応答があった。従って、ｅｗ投薬（４０ｍｇ  ＡＤＡの場合）が、ｅｏｗ投薬よりも有効であるが、ｅｏｗ投薬は、患者の一部分にとっては十分であったようである。
【０３５９】
安全性プロフィールは、アダリムマブの週に１回治療を受けた患者は、隔週治療を受けた患者と同様であった。以下の表１３は、第１期と第２期でＡＥを比較したものである。
【０３６０】
【表１４】
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【０３６１】
この第２期の試験は、汗腺膿瘍患者において炎症、疼痛、健康に関連する生活の質が失われること、作業生産性の徴候を治療する際のアダリムマブの有効性および忍容性を示し、汗腺膿瘍には、直接的または間接的に、一部分は濃度が病的に高いＴＮＦαが介在していることを確認した。
【０３６２】
これらの患者の全体的な評価において、１６週目の第１のエンドポイントで顕著な用量依存性の改善が達成され、重要な第２のエンドポイントでの改善の証拠を早い時間点で伴っていた。一連の重篤度にわたって患者は利益を受け、ベースライン時に重篤度が低く、回復し易い（例えば、瘢痕が少ない。）疾患の患者（Ｈｕｒｌｅｙの第Ｉ段階または第ＩＩ段階）は、もっと利益を受け易いようであった。プラセボコントロールによる試験部分からの結果によれば、利益は、隔週投薬よりも週に１回投薬の場合にさらに一貫性があり、安定であることが示され、この発見は、この試験の非盲検部分の転帰を裏付けるものであり、大部分の患者は、隔週投薬で応答が最適な応答に満たないために週に１回まで投薬頻度を上げ、用量を上げると治療の転帰は改善した。膿瘍の改善よりも、炎症性結節および排膿フィステルの改善について、もっと大きな治療効果が示された。
【０３６３】
治療効果を評価することに加え、この試験は、ＨＳ集合の幾つかの重要な疫学的特徴に関する知識を裏付け、拡張した。ＨＳに関連するリスク因子についての従来の疫学的試験と一致して、試験患者集団の大部分は女性であり、平均体重は９０ｋｇを超えており、大部分は喫煙者であった。試験患者のほとんどは米国出身であるが、約２０％がアフリカ系アメリカ人であったという観察結果は、複数の健康上の格差があるこの集団でこの疾患の有病率が増加しているという印象を裏付けているため、重要である。さらに、この試験集団における非白人患者の比率は、多くの試験が、非白人患者が治験に参加する意欲が低いことが示されているため、人口比率を過小評価しているだろう。
【０３６４】
さらに、ベースラインでかなりの量の疼痛医薬を使用し（特に、登録者の１０％のオピオイド使用）、これらの患者では健康に関連する生活の質および作業生産性が不良であることが目を引き、汗腺膿瘍の消耗性およびこの顕著に満たされていない医療の必要性が強調されている。この試験における平均ベースラインＤＬＱＩスコアである１５は、アダリムマブの第ＩＩＩ相乾癬治験で登録された中程度から重度の乾癬患者の平均ベースラインＤＬＱＩより３．６ポイント高く（悪く）、ベースラインでの全作業生産性の機能不全の平均は、アダリムマブの第ＩＩＩ相治験で登録された中程度から重度の乾癬患者の平均の２倍であり、平均ベースラインＰＨＱ−９スコアである９．５は、中程度の鬱を示していた。逆に、週に１回アダリムマブを用いた治療によって、患者が報告した転帰に顕著な臨床的に関連する改善が生じ、０週目と１６週目との間でＤＬＱＩの６点平均の改善の平均は、ＤＬＱＩについて臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）を超え（２．３から５．７点）、週に１回投薬を受けた患者では、有意に高い割合で臨床的に意義のある疼痛の軽減が達成され、０週目から１６週目まででＰＨＱ−９スコアが平均で３．８点低下し（改善し）、ＭＣＩＤ（ＰＨＱ−９のベースラインの標準偏差の２分の１）を超え、アダリムマブのｅｗ患者は、プラセボと比較して、ＴＷＰＩで２０．３４単位となり、統計的に有意な（ｐ＜０．００１）大きな改善を達成し、ＭＣＩＤ（ベースラインの標準偏差の２分の１）を超えた。
【０３６５】
アダリムマブは、この試験で十分に忍容性であった。感染性有害事象があった患者の割合は、１６週の二重盲検期間中に、有効治療群とプラセボ群の両方で同様であり、試験の中止を引き起こす有害事象または重篤な有害事象を経験した患者の割合は、低かった。有害事象のパターンは、５２週間の治療の間、変化しなかった。安全性プロフィールは、アダリムマブの週１回治療を受ける患者と、隔週治療を受ける患者とを比較して、同様であった。高用量を用いると、明らかに達成される有効性が増加するが、リスクと利益のバランスは、週に１回の投薬が好ましいようである。
【０３６６】
結論として、週に１回のアダリムマブ治療は、５２週までにわたって、中程度から重度のＨＳの改善に有効であった。第２期中に、ｅｗ投薬からｅｏｗ投薬に変えた後、応答率の低下が見られた。ｅｗ投薬まで用量を上げると、有効性が改善した。重篤な有害事象を経験した患者の割合は、５２週間の治療にわたって低かった。
【０３６７】
まとめると、上に記載した結果は、アダリムマブが、疾患の客観的な徴候の制御および疼痛の低下において、中程度から重度の汗腺膿瘍の患者において顕著な有効性を示す初めての全身治療であることを示す。治療に関連する重篤な有害事象の割合は低く、全治療群間で同様であった。
【０３６８】
[実施例３]
汗腺膿瘍（ＨＳ）を有する亜集団を治療するときにアダリムマブが有効である。）
この実施例は、上の実施例１および２に記載した５２週の第２相試験の部分解析を与える。具体的には、以下の実施例は、中程度から重度の汗腺膿瘍を有する患者の亜集団について、アダリムマブの応答を調べている。
【０３６９】
この部分解析の目標は、年齢、性別、人種、体重の中央値と、現在の喫煙状況と、汗腺膿瘍（ＨＳ）へのアダリムマブ（ＡＤＡ）の臨床治験における臨床的な有効性の関係を評価することであった。
【０３７０】
この試験の方法は、上の実施例１および２に記載されており、ここで再び繰り返す。５２週の第ＩＩ相臨床治験において、中程度から重度のＨＳ患者（ＨＳ−医師の包括的評価［ＨＳ−ＰＧＡ］が中程度以上である患者）を、ＡＤＡ  ４０ｍｇ  週に１回（ｅｗ）（０週目に１６０ｍｇの後、２週目に８０ｍｇ）、ＡＤＡ  ４０ｍｇ  隔週（ｅｏｗ）（この後、０週目に８０ｍｇ）、またはプラセボ（ｐｂｏ）に１：１：１に無作為に分けた。第１のエンドポイントは、１６週目で臨床応答を達成した患者の割合であり、１６週目で（皆無、最小、軽度のＨＳ−ＰＧＡスコアを達成し、ベースラインから少なくとも２段階の改善を伴うと定義された。）。
【０３７１】
この分析のために、治療の意図による集合の部分集合から得たデータを、患者の年齢、性別、人種、体重の中央値と、現在の喫煙状況と、臨床的な有効性に対するこれらの因子の効果についてなされた事後検定に基づいてグループ分けした。欠測データについて、無回答者インピュテーションを用いた。
【０３７２】
ｐｂｏ患者、ｅｏｗ患者、ｅｗ患者について、最終的な１６週目の臨床応答の割合は、３．９％（ｎ＝２／５１）、９．６％（ｎ＝５／５２）、１７．６％（ｎ＝９／５１）であった（Ｐ＝０．０２５、ｅｗ対プラセボ）。
【０３７３】
年齢：１６週目に、以下のように臨床応答が達成された。４０歳未満の患者において、ｐｂｏ  ５．９％（２／３４）、ｅｏｗ  ６．５％（２／３１）、ｅｗ  １２．１％（４／３３）；４０歳以上の患者において、ｐｂｏ  ０％（０／１７）、ｅｏｗ  １５．０％（３／２１）、ｅｗ  ２９．４％（５／１８；Ｐ＝０．０４７、ｅｗ  対プラセボ）。
【０３７４】
性別：１６週目に、以下のように臨床応答が達成された。男性について、ｐｂｏ  ０％（０／１５）、ｅｏｗ  １４．３％（２／１４）、ｅｗ  １３．３％（２／１５）；女性について、ｐｂｏ  ５．６％（２／３６）、ｅｏｗ  ７．９％（３／３８）、ｅｗ  １９．４％（７／３６）。
【０３７５】
人種：１６週目に、以下のように臨床応答が達成された。白人について、ｐｂｏ  ２．６％（１／３８）、ｅｏｗ  ７．９％（３／３８）、ｅｗ  ２１．６％（８／３７；Ｐ＝０．０１６、ｅｗ  対プラセボ）；非白人について、ｐｂｏ  ７．７％（１／１３）、ｅｏｗ  １４．３％（２／１４）、ｅｗ  ７．１％（１／１４）。
【０３７６】
体重：１６週目に、以下のように臨床応答が達成された。９６．５ｋｇを超えない患者について、ｐｂｏ  ７．７％（２／２６）、ｅｏｗ  ４．５％（１／３０）、ｅｗ  １７．２％（５／２９）；９６．５ｋｇを超える患者について、ｐｂｏ  ０％（０／２５）、ｅｏｗ  １３．３％（４／３０；Ｐ＝０．０４８、ｅｏｗ  対プラセボ）、ｅｗ  １８．２％（４／２２；Ｐ＝０．０１３、ｅｗ  対プラセボ）。
【０３７７】
現在の喫煙状況：１６週目に、以下のように臨床応答が達成された。現時点で喫煙者の場合、ｐｂｏ  ３．４％（１／２９）、ｅｏｗ  １１．５％（３／２６）、ｅｗ  ２３．３％（７／３０；Ｐ＝０．０４１、ｅｗ  対プラセボ）；現時点で非喫煙者の場合、ｐｂｏ  ４．５％（１／２２）、ｅｏｗ  ７．７％（２／２６）、ｅｗ  ９．５％（２／２１）。
【０３７８】
この結果は、週に１回のアダリムマブ治療が、１６週目で中程度から重度のＨＳの治療に有効であったことを示している。この事後検定において、最も高い臨床応答の割合は、４０歳を超え、女性であり、白人であり、現時点で喫煙者である患者で認められた。この分析では、体重で分けた群では明らかな差は見られなかった。
【０３７９】
[実施例４]
汗腺膿瘍患者において、アダリムマブに対して高感度のＣ反応性タンパク質の応答に対する、体重および体格指数の影響）
この実施例は、上の実施例１および２に記載した５２週の第２相試験の部分解析を与える。この部分解析の目標は、中程度から重度の汗腺膿瘍（ＨＳ）患者において、アダリムマブ治療が、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ−ＣＲＰ）に及ぼす影響を決定すること、また、アダリムマブに対するｈｓＣＲＰ応答に対し、体重またはＢＭＩが与える影響を決定することであった。
【０３８０】
以下の実施例は、初期の１６週間の部分が二重盲検のプラセボコントロールによる場合（実施例１および２に参照）に、第ＩＩ相の５２週の治験から得られたデータに基づく。中程度から重度のＨＳ患者（ＨＳ−医師の包括的評価［ＨＳ−ＰＧＡ］が中程度以上）を、アダリムマブ  ４０ｍｇ  週に１回（ｅｗ）（０週目に１６０ｍｇの後、２週目に８０ｍｇ）、アダリムマブ  ４０ｍｇ  隔週（ｅｏｗ）（この後、０週目に８０ｍｇ）、またはプラセボ（ｐｂｏ）に１：１：１に無作為に分けた。第１の有効性の変数は、臨床応答を達成した被験者の割合であり、１６週目で皆無、最小、軽度のＨＳ−ＰＧＡスコアであり、ベースラインから少なくとも２段階の改善を伴うと定義された。
【０３８１】
この事後検定は、ベースラインから１６週目までの治療群ごとのｈｓ−ＣＲＰ濃度の変化の平均を評価し、患者を、体重が１００ｋｇ以下、１００ｋｇ超、ＢＭＩが２５未満、２５以上３０未満、３０以上にさらにグループ分けした。欠測データについて、無回答者インピュテーションを用いた。
【０３８２】
１５４人の患者を登録し、５１人  ｐｂｏ／５２人  ｅｏｗ／５１人  ｅｗとした。１６週目に、臨床応答を達成した患者の割合は、ｐｂｏ／ｅｏｗ／ｅｗ群について、３．９％／９．６％／１７．６％であった（Ｐ＝０．０２５、ｅｗ  対プラセボ）。ベースライン時に、平均ｈｓ−ＣＲＰ濃度は、ｐｂｏ／ｅｏｗ／ｅｗ群について、１３．８／１７．８／２２．２ｍｇ／Ｌであった（ｎ＝３６／４０／３５）。１６週目に、ベースラインからのｈｓ−ＣＲＰの変化の平均は、ｐｂｏ／ｅｏｗ／ｅｗ患者について、５．５／−１．６／−３．２ｍｇ／Ｌであった（Ｐ＝０．０３４、ｅｗ  対プラセボ）。１００ｋｇ以下および１００ｋｇ超のｐｂｏ／ｅｗ／ｅｏｗ患者について、ベースラインから１６週目までの変化の平均は、８．３／−４．０／−４．４ｍｇ／Ｌであった（ｎ＝２０／１９／２４；Ｐ＝０．０２０、ｅｏｗ  対プラセボ；Ｐ＝０．０１１、ｅｗ  対プラセボ）および２．０／０．５／−０．７ｍｇ／Ｌ（ｎ＝１６／２１／１１）。ＢＭＩが２５未満／２５以上３０未満／３０以上のｐｂｏ／ｅｏｗ／ｅｗ患者について、ベースラインから１６週目までの変化の平均は、４．７／−１．０／−６．０（ｎ＝６／４／６）；１４．２／−１１．６／４．８（ｎ＝３／８／９；Ｐ＝０．０１８、ｅｏｗ  対プラセボ）；４．７／１．２／−６．０（ｎ＝２７／２８／２０）。
【０３８３】
この部分解析の結果は、週に１回のアダリムマブ治療が、体重またはＢＭＩに関わらず、中程度から重度のＨＳ患者においてｈｓ−ＣＲＰ濃度を下げるのに有効だということであった。体重について、最もｈｓ−ＣＲＰが低下したのは、週に１回の投薬を受けた１００ｋｇ以下の患者であり、ＢＭＩについて、週に１回の投薬を受けた正常な患者および肥満の患者で、ほぼ同等のｈｓ−ＣＲＰの低下が見られた。
【０３８４】
[実施例５]
汗腺膿瘍（ＨＳ）を治療するためのＨｉＳＣＲ分類システム）
以下の実施例は、ＨＳを有する被験者における改善を評価するための新しい分類システムを記載する。この新しい分類システム（汗腺膿瘍の臨床応答（ＨｉＳＣＲ）と呼ばれる。）は、ＨＳ治療のための抗ＴＮＦα抗体アダリムマブを用いて得られた臨床治験データ（上に記載）に基づいて開発された。
【０３８５】
ＨｉＳＣＲは、ベースラインに対し、全炎症性病変（膿瘍および炎症性結節）の数（ＡＮ数）を少なくとも５０％低下させ、膿瘍数の増加および排膿フィステル数の増加をきたさないことと定義される。治療された被験者は、全炎症性病変（膿瘍＋炎症性結節）の数の少なくとも５０％の低下を経験し、また、膿瘍数の増加および排膿フィステル数の増加をきたさない場合にのみ、申告した臨床的な応答者である。
【０３８６】
ＨｉＳＣＲは、実施例１から４に記載された第ＩＩ相臨床治験から得た未加工の臨床データに適用され、ＨｉＳＣＲを用いてアダリムマブの有効性を評価した。この分析から得た結果を表１４に示す。
【０３８７】
表１４は、ベースライン時に、Ｈｕｒｌｅｙの第ＩＩ段階または第ＩＩＩ段階にあり、２個より多い膿瘍または炎症性結節を有しているが、排膿フィステルは２０個未満である患者の中で、２、４、８、１２、１６週目に、ＨｉＳＣＲを達成した（即ち、炎症性病変の数が少なくとも５０％低下し、膿瘍数の増加および排膿フィステル数の増加をきたさない。）患者の割合を示す。ＨｉＳＣＲについて１２週目に観察された応答の割合は、アダリムマブｑｗｋ群およびプラセボ群でそれぞれ約６１％および約１６％であった。
【０３８８】
【表１５】
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【０３８９】
表１４に記載した結果が、ｅｏｗ投薬で治療された患者と比較して、ｑｗｋ投薬で治療された患者について全試験訪問で改善された有効性が見られることを示しているため、ＨｉＳＣＲを使用し、臨床的な有効性を評価してもよい。１２週目に、臨床的な成功を達成するのに必要な治療の数は、ｅｏｗ投薬の７．９と比較して、ｑｗｋ投薬の場合２．２であった。
【０３９０】
（均等物）
当業者は、通常のレベルを超えない実験を用いて、本明細書に記載した本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を理解するか、または解明することができるだろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。本明細書全体で引用されたあらゆる参考文献、特許、公開された特許明細書の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３９１】
関連出願
本出願は、２０１０年６月３日に出願された米国特許仮出願第６１／３５１，１２５号；２０１１年１月７日に出願された米国特許仮出願第６１／４３０，６４５号；および２０１１年４月１３日に出願された米国特許仮出願第６１／４７４，７６４号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下での出願日の優先権を主張する。これらの特許仮出願の各々の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０３９２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【配列表】
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