(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005876146.tif 000085
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｗは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは各々、フルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−６シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、該Ｃ１−３アルキルは、フルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよいか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、４、５または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それは、フルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２および−ＣＨ２ＣＮから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３または−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である］の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｙが、Ｎである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｙが、ＣＲ７である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ７が、Ｈである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘが、Ｎである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘが、ＣＲ４である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４が、ＨまたはＦである、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｗが、Ｎである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｗが、ＣＲ６である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ６が、Ｈ、ＦまたはＣｌである、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５が、ＨまたはＦである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ６が、ＨまたはＦである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ６が、Ｈである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、メチルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルが各々、フルオロ、−ＣＦ３およびメチルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、イソプロピル、エチル、１−メチルプロピル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロヘキシルエチル、シクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは２，２−ジフルオロエチルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｘが、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｗが、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｙが、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルが各々、フルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−６シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２が、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、該Ｃ１−３アルキルが、フルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよいか、あるいは
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３または−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり、
Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキルまたは−ＣＨ２ＣＮである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｘが、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｗが、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｙが、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルが各々、フルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２が、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、
Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、
Ｒ７が、Ｈである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｘが、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｗが、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｙが、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルが各々、フルオロ、−ＣＦ３およびメチルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２が、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ４が、ＨまたはＦであり、
Ｒ５が、ＨまたはＦであり、
Ｒ６が、Ｈであり、
Ｒ７が、Ｈである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
式ＩＩ
【化２】
0005876146.tif 000086
を有する、請求項１〜４、７および１０〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
式ＩＩＩ
【化３】
0005876146.tif 000087
を有する、請求項１〜４および１０〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
式ＩＶ
【化４】
0005876146.tif 000088
を有する、請求項１〜４および１１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
式ＩＩａ
【化５】
0005876146.tif 000089
を有する、請求項１、７および１０〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
式ＩＩｂ
【化６】
0005876146.tif 000090
を有する、請求項１、７および１０〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
式ＩＩＩａ
【化７】
0005876146.tif 000091
を有する、請求項１および１０〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
式ＩＩＩｂ
【化８】
0005876146.tif 000092
を有する、請求項１および１０〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
式ＩＶａ
【化９】
0005876146.tif 000093
を有する、請求項１および１１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
式ＩＶｂ
【化１０】
0005876146.tif 000094
を有する、請求項１および１１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−３−フルオロベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−３−フルオロベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
５−クロロ−４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピリジン−２−カルボキサミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］ピリジン−２−カルボキサミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル］−２−フルオロベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−２，５−ジフルオロベンズアミド、
５−クロロ−４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−２−フルオロベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−エチルピリジン−２−カルボキサミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ベンズアミド、および
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ベンズアミド、
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］ピラジン−２−カルボキサミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピラジン−２−カルボキサミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２，５−ジフルオロベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］ベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−２−フルオロベンズアミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド、および
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］ピラジン−２−カルボキサミド、
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドである請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドである請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミドである請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミドである請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
【請求項３８】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ＪＡＫ１の活性の阻害用医薬組成物。
【請求項３９】
前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に対して選択的である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性障害、炎症性疾患、骨吸収疾患または臓器移植拒絶反応の処置用医薬組成物。
【請求項４１】
前記自己免疫疾患が、皮膚障害、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、Ｉ型糖尿病、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎または自己免疫性甲状腺障害である、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記自己免疫疾患が、関節リウマチである、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記自己免疫疾患が、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚感作、皮膚炎、皮膚発疹、接触皮膚炎およびアレルギー性接触感作から選択される皮膚障害である、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記癌が、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、カポジ肉腫、キャッスルマン病または膵臓癌である、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記癌が、リンパ腫、白血病または多発性骨髄腫である、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記骨髄増殖性障害が、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）または全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）である、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記骨髄増殖性障害が、骨髄線維症である、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記骨髄増殖性障害が、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記骨髄増殖性障害が、真性赤血球増加症後骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＰＶ  ＭＦ）である、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記骨髄増殖性障害が、本態性血小板血症後骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＥＴ  ＭＦ）である、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記骨吸収疾患が、骨粗鬆症、骨関節炎、ホルモンの不均衡に関連する骨吸収、ホルモン療法に関連する骨吸収、自己免疫疾患に関連する骨吸収または癌に関連する骨吸収である、請求項４０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１１年６月２０日に出願された米国仮出願第６１／４９８，９４２号、および２０１２年１月２６日に出願された第６１／５９１，０９４号の優先権の利益を主張し、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の活性を阻害し、また例えば、炎症性障害、自己免疫障害、癌、および他の疾患を含む、ＪＡＫの活性に関連する疾患の治療において有用である、アゼチジニルフェニル、ピリジル、またはピラジニルカルボキサミド誘導体、ならびにそれらの組成物および使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、中でも細胞成長、生存、分化、臓器形成、形態形成、新血管形成、組織修復、および再生を含む、多様な生物学的過程を調節する。タンパク質キナーゼはまた、癌を含む、多くのヒト疾患において、特別な役割も果たす。低分子量ポリペプチドまたは糖タンパク質であるサイトカインは、敗血症に対する宿主炎症反応に関与する多くの経路を調節する。サイトカインは、細胞分化、増殖、および活性化に影響を及ぼし、宿主が病原体に対して適切に反応するのを可能にするように、炎症促進性および抗炎症反応の両方を調節することができる。広範囲のサイトカインのシグナル伝達には、タンパク質チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼファミリー（ＪＡＫ）、およびシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）が関与する。４つの既知の哺乳動物ＪＡＫ、すなわち、ＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ−１）、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３（ヤヌスキナーゼ、白血球、ＪＡＫＬ、およびＬ−ＪＡＫとしても知られる）、およびＴＹＫ２（タンパク質−チロシンキナーゼ２）が存在する。
【０００４】
サイトカイン刺激による免疫および炎症反応は、疾患の病理発生に寄与し、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）等の病変は、免疫系の抑制から発生する一方で、高活性または不適切な免疫／炎症反応は、自己免疫疾患（例えば、喘息、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、心筋炎）の病変、ならびに強皮症および骨関節炎等の病気に寄与する（非特許文献１）。
【０００５】
ＪＡＫの発現不全は、多くの病状に関連する。例えば、ＪＡＫ１−／−マウスは、誕生時に発育不全で小さく、乳を飲むことができず、周産期に死亡する（非特許文献２）。ＪＡＫ２−／−マウス胎児は貧血性であり、恒久（ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ）赤血球新生の不在に起因して、交尾後１２．５日前後で死亡する。
【０００６】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、および特に４つのＪＡＫ全ては、喘息反応、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、および下気道の他の関連する炎症性疾患の病理発生において役割を果たすと考えられている。ＪＡＫを通してシグナル伝達する複数のサイトカインは、古典的アレルギー反応であるか否かに関わらず、鼻および副鼻腔（例えば、鼻炎および副鼻腔炎）を侵すもの等の上気道の炎症性疾患／病態に関連付けられている。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路はまた、眼の炎症性疾患／病態および慢性アレルギー反応にも関連付けられている。
【０００７】
癌におけるＪＡＫ／ＳＴＡＴの活性化は、サイトカイン刺激（例えば、ＩＬ−６またはＧＭ−ＣＳＦ）によって、またはＳＯＣＳ（サイトカインシグナル抑制因子）もしくはＰＩＡＳ（活性化ＳＴＡＴのタンパク質阻害因子）等の、ＪＡＫシグナル伝達の内在性抑制因子の減少によって、生じ得る（非特許文献３）。ＳＴＡＴシグナル伝達の活性化、ならびにＪＡＫの下流の他の経路（例えば、Ａｋｔ）は、多くの癌種において、良好でない予後と関連付けられている（非特許文献４）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴを通じてシグナル伝達する、循環サイトカインのレベルの亢進は、悪液質および／または慢性疲労において因果的役割を果たす。したがって、ＪＡＫ阻害は、可能性のある抗腫瘍活性を超える理由で、癌患者にとって有益であり得る。
【０００８】
ＪＡＫ２チロシンキナーゼは、骨髄増殖性疾患、例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄様化生（ＭＭＭ）を有する患者に対して有益であり得る（非特許文献５）。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆキナーゼの阻害は、造血細胞の増殖を減少させ、ＰＶ、ＥＴ、およびＭＭＭを有する患者における薬理学的阻害のための、可能性のある標的としてＪＡＫ２を示唆する。
【０００９】
ＪＡＫの阻害は、乾癬および皮膚感作等の皮膚免疫障害を患う患者に有益であり得る。乾癬の維持は、種々のケモカインおよび成長因子に加えて、幾つかの炎症性サイトカインに依存すると考えられており（非特許文献６）、それらの多くは、ＪＡＫを通じてシグナル伝達する（非特許文献７）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｏｒｔｍａｎｎ，Ｒ．Ａ．，Ｔ．Ｃｈｅｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  ２（１）：１６−３２
【非特許文献２】Ｒｏｄｉｇ，Ｓ．Ｊ．，Ｍ．Ａ．Ｍｅｒａｚ，ｅｔ  ａｌ（１９９８）Ｃｅｌｌ  ９３（３）：３７３−８３
【非特許文献３】Ｂｏｕｄｎｙ，Ｖ．，ａｎｄ  Ｋｏｖａｒｉｋ，Ｊ．，Ｎｅｏｐｌａｓｍ．４９：３４９−３５５，２００２
【非特許文献４】Ｂｏｗｍａｎ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：２４７４−２４８８，２０００
【非特許文献５】Ｌｅｖｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，ｖｏｌ．７，２００５：３８７−３９７
【非特許文献６】ＪＣＩ、１１３：１６６４−１６７５
【非特許文献７】Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００；４７：１１３−７４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
故に、ＪＡＫ等のキナーゼを阻害する新たなまたは改善された薬剤が、免疫および炎症経路の増強または抑制を目的とする、新たなおよびより有効な医薬品（例えば、臓器移植のための免疫抑制剤）、ならびに自己免疫疾患、高活性炎症反応を伴う疾患（例えば、湿疹）、アレルギー、癌（例えば、前立腺、白血病、多発性骨髄腫）、および他の治療薬によってもたらされる幾つかの免疫反応（例えば、皮膚発疹もしくは接触皮膚炎、または下痢）の予防および治療のための薬剤を開発するために、継続的に必要とされている。本発明の化合物、ならびに本明細書に記載されるその組成物および方法は、これらの必要性および他の目的に向けられる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、とりわけ、式Ｉ
【化１】
0005876146.tif 000002
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供し、式中、変数は、下に定義される。
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物を更に提供する。
【００１４】
本発明は、ＪＡＫ１を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、ＪＡＫ１の活性を調節する方法を更に提供する。
【００１５】
本発明は、患者に、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、患者において異常なキナーゼ発現または活性に関連する疾患または障害を治療する方法を更に提供する。
【００１６】
本発明は、治療を必要とする患者に、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記患者において、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植拒絶反応を治療する方法を更に提供する。
【００１７】
本発明はまた、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植拒絶反応を治療する方法において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩も提供する。
【００１８】
本発明は、ＪＡＫ１を調節することにおいて使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を更に提供する。
【００１９】
本発明はまた、ＪＡＫ１を調節する方法において使用するための薬の調製のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、下の説明において記載される。本発明の他の特長、対象物、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【００２１】
本発明は、とりわけ、式Ｉ
【化２】
0005876146.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｗは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは各々、フルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−６シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、該Ｃ１−３アルキルは、フルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよいか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、４、５または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それは、フルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２および−ＣＨ２ＣＮから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３または−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２２】
幾つかの実施形態では、Ｙは、Ｎである。
【００２３】
幾つかの実施形態では、Ｙは、ＣＲ７である。
【００２４】
幾つかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
【００２５】
幾つかの実施形態では、Ｘは、Ｎである。
【００２６】
幾つかの実施形態では、Ｘは、ＣＲ４である。
【００２７】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、ＨまたはＦである。
【００２８】
幾つかの実施形態では、Ｗは、Ｎである。
【００２９】
幾つかの実施形態では、Ｗは、ＣＲ６である。
【００３０】
幾つかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである。
【００３１】
幾つかの実施形態では、Ｒ５は、ＨまたはＦである。
【００３２】
幾つかの実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＦである。
【００３３】
幾つかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
【００３４】
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。
【００３５】
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【００３６】
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
【００３７】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは各々、フルオロ、−ＣＦ３およびメチルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３８】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、イソプロピル、エチル、１−メチルプロピル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロヘキシルエチル、シクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは２，２−ジフルオロエチルである。
【００３９】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、イソプロピル、エチル、１−メチルプロピル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロヘキシルエチル、シクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、３，３−ジフルオロシクロブチルまたは１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチルである。
【００４０】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルである。
【００４１】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、エチルである。
【００４２】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、１−メチルプロピルである。
【００４３】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルである。
【００４４】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、１−トリフルオロメチルシクロプロピルである。
【００４５】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００４６】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００４７】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、２，２−ジフルオロエチルである。
【００４８】
一実施形態（ａ）では、
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｗは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは各々、フルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−６シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、該Ｃ１−３アルキルは、フルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよいか、あるいは
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３または−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキルまたは−ＣＨ２ＣＮである。
【００４９】
別の実施形態（ｂ）では、
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｗは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは各々、フルオロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、
Ｒ７は、Ｈである。
【００５０】
別の実施形態（ｃ）では、
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｗは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは各々、フルオロ、−ＣＦ３およびメチルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、ＨまたはＦであり、
Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈである。
【００５１】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩ
【化３】
0005876146.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５２】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ
【化４】
0005876146.tif 000005
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５３】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＶ
【化５】
0005876146.tif 000006
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５４】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩａ
【化６】
0005876146.tif 000007
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５５】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩｂ
【化７】
0005876146.tif 000008
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５６】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩａ
【化８】
0005876146.tif 000009
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５７】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩｂ
【化９】
0005876146.tif 000010
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５８】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＶａ
【化１０】
0005876146.tif 000011
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５９】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＶｂ
【化１１】
0005876146.tif 000012
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６０】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩを有し、式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、実施形態（ａ）にあるように定義される。
【００６１】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩを有し、式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、実施形態（ａ）にあるように定義される。
【００６２】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＶを有し、式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、実施形態（ａ）にあるように定義される。
【００６３】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩを有し、式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、実施形態（ｂ）にあるように定義される。
【００６４】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩを有し、式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、実施形態（ｂ）にあるように定義される。
【００６５】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＶを有し、式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、実施形態（ｂ）にあるように定義される。
【００６６】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩを有し、式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、実施形態（ｃ）にあるように定義される。
【００６７】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩを有し、式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、実施形態（ｃ）にあるように定義される。
【００６８】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＶを有し、式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、実施形態（ｃ）にあるように定義される。
【００６９】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩａを有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、実施形態（ａ）にあるように定義される。
【００７０】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩａを有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、実施形態（ｂ）にあるように定義される。
【００７１】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩａを有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、実施形態（ｃ）にあるように定義される。
【００７２】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩａを有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、実施形態（ａ）にあるように定義される。
【００７３】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩａを有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、実施形態（ｂ）にあるように定義される。
【００７４】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩａを有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、実施形態（ｃ）にあるように定義される。
【００７５】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＶａを有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、実施形態（ａ）にあるように定義される。
【００７６】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＶａを有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、実施形態（ｂ）にあるように定義される。
【００７７】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＶａを有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、実施形態（ｃ）にあるように定義される。
【００７８】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩｂを有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、実施形態（ａ）にあるように定義される。
【００７９】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩｂを有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、実施形態（ｂ）にあるように定義される。
【００８０】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩｂを有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、実施形態（ｃ）にあるように定義される。
【００８１】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩｂを有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、実施形態（ａ）にあるように定義される。
【００８２】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩｂを有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、実施形態（ｂ）にあるように定義される。
【００８３】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩｂを有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、実施形態（ｃ）にあるように定義される。
【００８４】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＶａを有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、実施形態（ａ）にあるように定義される。
【００８５】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＶａを有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、実施形態（ｂ）にあるように定義される。
【００８６】
幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＶａを有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、実施形態（ｃ）にあるように定義される。
【００８７】
幾つかの実施形態では、化合物は、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−３−フルオロベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−３−フルオロベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
５−クロロ−４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピリジン−２−カルボキサミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］ピリジン−２−カルボキサミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル］−２−フルオロベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−２，５−ジフルオロベンズアミド、
５−クロロ−４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−２−フルオロベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−エチルピリジン−２−カルボキサミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ベンズアミド、および
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ベンズアミド、
から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８８】
幾つかの実施形態では、化合物は、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］ピラジン−２−カルボキサミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピラジン−２−カルボキサミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２，５−ジフルオロベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］ベンズアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−２−フルオロベンズアミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド、
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］ピラジン−２−カルボキサミド
から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８９】
明確さのために別個の実施形態の文脈において記載される、本発明のある特定の特長はまた、単一の実施形態と組み合わせて提供され得る（その一方で、それらの実施形態が、あたかも多数従属形式で記述されたかのように組み合わせられることが意図される）ことが更に理解される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈において記載される、本発明の種々の特長もまた、別個にまたは任意の好適な部分的組み合わせで提供され得る。
【００９０】
本明細書中の種々の場所で、本発明の化合物の置換基は、群においてまたは範囲において開示される。本発明は、かかる群および範囲のメンバーのありとあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルを個々に開示することが具体的に意図される。
【００９１】
ｎが整数である場合の「ｎ員の」という用語は、典型的に、環形成原子の数がｎである部分における環形成原子の数を説明する。例えば、ピペリジニルは、６員のヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、５員のヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、６員のヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員のシクロアルキル基の例である。
【００９２】
変数が１回を超えて現れる場合の本発明の化合物について、各変数は、その変数を定義する群から独立して選択される異なる部分であり得る。例えば、構造が、同じ化合物上で同時に存在する２個のＲ基を有するように説明される場合、その２個のＲ基は、Ｒについて定義される群から独立して選択される異なる部分を表すことができる。別の例では、任意に複数の置換基が、形態
【化１２】
0005876146.tif 000013
で表記されるとき、置換基Ｒは、環上でｐの回数だけ生じることができ、かつＲは、各出現につき異なる部分であり得ることを理解されたい。各Ｒ基は、（ＣＨ２）ｎ水素原子の一方または両方を含む、環原子に結合された任意の水素原子を置き換えてもよいことを理解されたい。更に、上の例において、ＱがＣＨ２、ＮＨ等であると言われるとき等、仮に変数Ｑが水素を含むように定義されるとすれば、上の例におけるＲ等の任意の変動（ｆｌｏａｔｉｎｇ）置換基は、Ｑ変数の水素ならびに環の任意の他の非変構成要素における水素を置き換えることができる。
【００９３】
本明細書で使用されるとき、「置換されていてもよい」という表現は、置換されていないか、または置換されていることを意味する。本明細書で使用されるとき、「置換された」という用語は、水素原子が置換基によって除去され、置き換えられることを意味する。所与の原子における置換は、原子価によって限定されることを理解されたい。
【００９４】
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｎ−ｍアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖であり得る飽和炭化水素基を指す。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル等の化学基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００９６】
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｎ−ｍハロアルキル」という用語は、同じであっても異なってもよい最大｛２（ｎ〜ｍ）＋１｝個のハロゲン原子を有する、Ｃｎ−ｍアルキル基を指す。幾つかの実施形態では、ハロゲン原子は、フルオロ原子である。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。例となるハロアルキル基には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５等が含まれる。幾つかの実施形態では、ハロアルキル基は、フルオロアルキル基である。
【００９７】
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｎ−ｍシクロアルキル」という用語は、環化アルキルおよびアルケニル基を含み、ｎ〜ｍ環員の炭素原子を有する、非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基は、単環式または二環式（例えば、２つの縮合環または架橋環を有する）環系を含むことができる。シクロアルキル基の１個以上の環形成炭素原子は、オキソによって置換されていてもよい。シクロアルキル基はまた、シクロアルキリデンも含む。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、３、４、５、または６つの環員を有する。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜６つの環員、３〜５つの環員、または３〜４つの環員を有する。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、単環式である。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、単環式または二環式である。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３−６単環式シクロアルキル基である。例となるシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル等が含まれる。
【００９８】
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｎ−ｍシクロアルキル−Ｃｏ−ｐアルキル」という用語は、式−アルキレン−シクロアルキルの基を指し、そのシクロアルキル部分は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有し、アルキレン部分は、ｏ〜ｐ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキレン部分は、１〜３、１〜２、または１個の炭素原子（複数可）を有する。幾つかの実施形態では、アルキレン部分は、メチレンまたはエチレンである。幾つかの実施形態では、アルキレン部分は、メチレンである。幾つかの実施形態では、シクロアルキル部分は、３〜６つの環員、３〜５つの環員、３〜４つの環員、または３つの環員を有する。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、単環式または二環式である。幾つかの実施形態では、シクロアルキル部分は、単環式である。幾つかの実施形態では、シクロアルキル部分は、Ｃ３−６単環式シクロアルキル基である。
【００９９】
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「４〜６員のヘテロシクロアルキル」という用語は、環構造の一部として１個以上のアルケニレン基を含有していてもよく、窒素、硫黄、酸素、およびリンから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有し、かつ４、５、または６つの環員を有する、非芳香族環または環系を指す。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式（例えば、２つの縮合環または架橋環を有する）環系を含むことができる。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ（ｈｅｔｅｒｅｏ）原子を有する、単環式基である。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、４〜６員環、５〜６員環、６員環、５員環、または４員環である。ヘテロシクロアルキル基の環（複数可）における１個以上の炭素原子またはヘテロ（ｈｅｔｅｒｅｏ）原子は、酸化されて、カルボニル、Ｎ−オキシド、もしくはスルホニル基（または他の酸化結合）を形成することができるか、または窒素原子が、四級化され得る。ヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、およびピランが挙げられる。幾つかの実施形態では、４〜６員のヘテロシクロアルキルは、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンである。
【０１００】
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃｎ−ｍアルキル」という用語は、式−アルキレン−ヘテロシクロアルキルの基を指し、そのヘテロシクロアルキル部分は、４、５、または６つの環員を有し、アルキレン部分は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキレン部分は、１〜３、１〜２、または１個の炭素原子（複数可）を有する。幾つかの実施形態では、アルキレン部分は、メチレンである。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分は、４〜６つの環員、５〜６つの環員、または５つの環員を有する。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式である。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分は、単環式である。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分は、４〜６員の単環式ヘテロシクロアルキル基である。
【０１０１】
本明細書で使用されるとき、ある部分の名称の前の「二環式」という用語の出現は、その部分が２つの縮合環を有することを示す。
【０１０２】
本明細書で使用されるとき、ある部分の名称の前の「単環式」の出現という用語は、その部分が単環を有することを示す。
【０１０３】
本明細書に記載される化合物は、非対称であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。別途指定されない限り、鏡像異性体およびジアステレオマー等の、全ての立体異性体が意図される。不斉置換炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。光学活性体を光学不活性の出発物質からどのように調製するかに関する方法は、当該技術分野で既知であり、ラセミ混合物の分解によって、または立体選択的合成によって等である。オレフィンの多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合等もまた、本明細書に記載される化合物中に存在することができ、全てのかかる安定な異性体が本発明において企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてまたは分離した異性体型として単離され得る。
【０１０４】
化合物のラセミ混合物の分解は、当該技術分野で既知の多数の方法のうちのいずれかによって行うことができる。例となる方法には、光学的に活性な塩形成有機酸であるキラル分解酸を使用する、分別再結晶化が含まれる。分別再結晶化法に好適な分解剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のＤ型およびＬ型等の光学活性酸、またはβカンファースルホン酸等の種々の光学活性カンファースルホン酸である。分別結晶化法に好適な他の分解剤には、α−メチル−ベンジル−アミン（例えば、Ｓ型およびＲ型、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等の立体異性的に純粋な形態が含まれる。
【０１０５】
ラセミ混合物の分解はまた、光学活性分解剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラム上での溶離によって行うこともできる。好適な溶離溶媒組成物は、当業者によって決定することができる。本発明の化合物はまた、互変異性型も含む。互変異性型は、プロトンの付随する移動と一緒に、単結合を隣位二重結合と交換することからもたらされる。互変異性型は、同じ実験式および総電荷を有する異性体プロトン化状態である、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒｓ）を含む。例となるプロトン互変異性体には、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対、およびプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占有し得る環状型、例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−、および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールが含まれる。互変異性型は、平衡しているか、または適切な置換によって１つの形態へと立体的に固定され得る。
【０１０６】
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物中で生じる原子の全ての同位体も含むことができる。同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する、原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、トリチウムおよびジュウテリウムが含まれる。幾つかの実施形態では、式Ｉのアゼチジン環における１、２、または３個のＣＨ２基は、ＣＨＤまたはＣＤ２基によって置き換えられる。幾つかの実施形態では、式Ｉのピペリジン環における１、２、または３個のＣＨ２またはＣＨ基は、それぞれ、ＣＨＤ、ＣＤ２、またはＣＤ基によって置き換えられる。幾つかの実施形態では、式Ｉのピペリジン環における１、２、３、４、または５個のＣＨ２またはＣＨ基は、それぞれ、ＣＨＤ、ＣＤ２、またはＣＤ基によって置き換えられる。
【０１０７】
本明細書で使用される「化合物」という用語は、図示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｉｏｓｏｍｅｒｓ）、互変異性体、および同位体を含むことが意図される。
全ての化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩は、水および溶媒等の他の物質と一緒に見出され得るか（例えば、水和物および溶媒和物）、または単離され得る。
【０１０８】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物、またはそれらの塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的分離は、例えば、本発明の化合物中で富化された組成物を含むことができる。実質的分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物、またはその塩を含有する組成物を含むことができる。化合物およびそれらの塩を単離するための方法は、当該技術分野で通例である。
【０１０９】
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書で、健全な医療判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な便益／危険性比率に見合った、化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すように用いられる。
【０１１０】
本明細書で使用される「周囲温度」および「室温」という表現は、当該技術分野で理解され、おおよそ反応が行われる部屋の温度、例えば約２０℃〜約３０℃の温度、例えば、反応温度を一般に指す。
【０１１１】
本発明はまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が修飾される、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱物または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成される、親化合物の非毒性塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基型を、化学量論的量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中で、またはその２つの混合物中で（一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、またはブタノール）、またはアセトニトリル（ＡＣＮ）等の非水性媒体が好ましい）反応させることによって調製することができる。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、Ｎ−オキシド形態を含む。
【０１１２】
合成
本発明の化合物は、それらの塩およびＮ−オキシドを含めて、既知の有機合成技法を使用して調製することができ、下のスキームにおける経路等の、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成分野の専門家によって容易に選択され得る、好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、出発物質（反応物質）、中間体、または生成物と、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度で、実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または１つを超える溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒が当業者によって選択可能である。
【０１１３】
本発明の化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護に対する必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定可能である。保護基の化学的性質は、例えば、Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，（２００７）に見出され得、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１１４】
反応は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法に従って監視することができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、紫外可視）、質量分析法等の分光手段によって、または高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）等のクロマト法によって、監視することができる。
【０１１５】
一連のアリールアミド誘導体１３（Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ７であり得、Ｗは、ＮまたはＣＲ６であり得、Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり得る）は、スキーム１に概説される手順に従って調製することができる。保護されたビシクロ−ヘテロ化合物２は、対応するビシクロ−ヘテロ化合物１と、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（ＳＥＭＣｌ）との、ＤＭＦ中のＮａＨ等の好適な塩基の存在下での反応によって達成することができる。ビシクロ−ヘテロ化合物２と好適なボロン酸３との鈴木カップリングにより、対応する化合物４を生成する。化合物４における保護基（ＰＧ）を除去して、ＰＧがＣｂｚである場合には、パラジウム炭素の存在下での水素化によって、あるいはＰＧがＢｏｃである場合には、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、メタノール、ジオキサン、もしくは２つの溶媒の組み合わせ等であるが、これらに限定されない好適な溶媒中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）もしくはＨＣｌ等であるが、これらに限定されない酸での処理、または高温のメタノール中の炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等の塩基での処理によって、化合物５を得ることができる。α，β−不飽和ニトリル６による５のマイケル付加により、付加物７を得ることができる。７におけるＢｏｃ基の除去により、アミン誘導体８を得、それを、ＢＩＮＡＰ［２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフタレン］、Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ［２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’ビナフタレン］、キサントホス［４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン］等であるが、これらに限定されない好適な触媒の存在下での、ハロ置換アリール酸エステル９との反応によって、対応するアリールエステル１０に変換することができる。アリールエステル１０は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等のアルカリを使用することによって、対応する酸１１に加水分解することができる。酸１１と適切なアミンとのカップリングにより、ＢＯＰ、ＰｙＯＰ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ、またはＣＤＩ等であるが、これらに限定されないカップリング試薬を使用することによって、アリールアミド１２を得ることができる。アリールアミド誘導体１３を得るための１２における保護基ＳＥＭの除去は、ＢＦ３、またはＴＦＡ等の酸での処理、続いてエチレンジアミンまたはアンモニア等のアミンでの処理によって、達成することができる。
【０１１６】
【化１３】
0005876146.tif 000014
【０１１７】
代替的に、アリールアミド誘導体１３は、スキーム２に概説される手順に従って調製することができる。芳香族酸１４は、ＢＯＰ、ＰｙＯＰ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ、またはＣＤＩ等のアミドカップリング試薬を使用することによって、対応するアミド１５に好都合に変換することができる。１２を生成するためのアミド１５による８の芳香族アミノ化は、上述されるものと同様に、ＢＩＮＡＰ［２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン］、Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ［２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’ビナフタレン］、キサントホス［４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン］等であるが、これらに限定されない好適な触媒の存在下で達成することができる。１２における保護基ＳＥＭの除去により、上述のアリールアミド１３を得ることができる。
【０１１８】
【化１４】
0005876146.tif 000015
【０１１９】
一連のアリールエステル誘導体１０は、スキーム３に概説される方法に従って調製することができる。化合物１６を得るための、９における脱離基Ｈａｌ（Ｈａｌは、ハロゲン、ＯＴｓ、またはＯＴｆであり得る）の、３−ヒドロアゼチジンによる置き換えは、熱的条件下で、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＤＭＦ、もしくはＮＭＰ等であるが、これらに限定されない好適な溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、もしくは炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で；または銅触媒Ｕｌｌｍａｎｎ型Ｎ−アリール化反応条件下で、ヨウ化銅（Ｉ）および炭酸カリウムを使用することによって；またはパラジウム触媒Ｃ−Ｎ結合形成反応条件下で、リガンドとしてキサントホス［４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル（ｄｉｍｅｔｎｙｌ）キサンテン］、ＢＩＮＡＰ［２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］、もしくはＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３［トリ（ｏ−トリル）ホスフィン］、および塩基として炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用して、達成することができる。α，β−不飽和ニトリル１８は、シアノメチルホスホン酸ジエチルと、ケトン１７とのウィッティヒ反応によって得ることができ、ケトン１７は、１６のスワーン酸化によって得ることができる。α，β−不飽和ニトリル１８による５のマイケル付加により、付加物１０を得ることができる。
【０１２０】
【化１５】
0005876146.tif 000016
【０１２１】
同様に、一連のアリールアミド誘導体１２は、スキーム４に概説される手順に従って調製することができる。アリールエステル１６は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等のアルカリを使用することによって、対応する酸１９に加水分解することができる。酸１９は、ＢＯＰ、ＰｙＯＰ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ、またはＣＤＩ等であるが、これらに限定されない好適なカップリング試薬の存在下での、適切なアミンとの反応によって、アリールアミド２０に転移させることができる。２０のスワーン酸化により、対応するケトン２１を生成することができ、それを、シアノメチルホスホン酸ジエチルとのウィッティヒ反応によって、α，β−不飽和ニトリル２２に変換することができる。α，β−不飽和ニトリル２１による５のマイケル付加により、付加物１２を得ることができる。
【０１２２】
【化１６】
0005876146.tif 000017
【０１２３】
方法
本発明の化合物は、ＪＡＫ阻害剤であり、本発明の化合物の大部分は、ＪＡＫ１選択的阻害剤である。ＪＡＫ１選択的阻害剤は、他のヤヌスキナーゼよりも優先的にＪＡＫ１活性を阻害する化合物である。例えば、本発明の化合物は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２のうちの１つ以上よりも、ＪＡＫ１を優先的に阻害する。幾つかの実施形態では、化合物は、１ｍＭ  ＡＴＰでのＩＣ５０を測定することによって算出されるとき（例えば、実施例Ａを参照されたい）、ＪＡＫ２よりも優先的にＪＡＫ１を阻害する（例えば、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２  ＩＣ５０比＞１を有する）。幾つかの実施形態では、化合物は、１ｍＭ  ＡＴＰでのＩＣ５０を測定することによって算出されるとき、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に対して、約１０倍を超えてより選択的である。幾つかの実施形態では、化合物は、１ｍＭ  ＡＴＰでのＩＣ５０を測定することによって算出されるとき、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に対して、約１５倍を超えてより選択的である。幾つかの実施形態では、化合物は、１ｍＭ  ＡＴＰでのＩＣ５０を測定することによって算出されるとき、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に対して、約２０倍を超えてより選択的である。
【０１２４】
ＪＡＫ１は、調節不全であるとき、病状をもたらすか、または病状に寄与し得る、幾つかのサイトカインおよび成長因子シグナル伝達経路において中心的役割を果たす。例えば、ＩＬ−６レベルは、それが有害効果を有することが示唆されている疾患である、関節リウマチにおいて亢進される（Ｆｏｎｅｓｃａ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：５３８−４２，２００９）。ＩＬ−６は、少なくとも一部には、ＪＡＫ１を通じてシグナル伝達するため、ＩＬ−６に直接またはＪＡＫ１阻害を通じて間接的に拮抗することは、臨床的便益を提供することが予想される（Ｇｕｓｃｈｉｎ，Ｄ．，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ  Ｅｍｂｏ  Ｊ  １４：１４２１，１９９５、Ｓｍｏｌｅｎ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ３７１：９８７，２００８）。更に、幾つかの癌において、ＪＡＫ１は突然変異させられて、恒常的な望ましくない腫瘍細胞成長および生存をもたらす（Ｍｕｌｌｉｇｈａｎ  ＣＧ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．１０６：９４１４−８，２００９、Ｆｌｅｘ  Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．２０５：７５１−８，２００８）。他の自己免疫疾患および癌において、ＪＡＫ１を活性化する炎症性サイトカインの亢進された全身レベルもまた、疾患および／または関連する症状に寄与する場合がある。したがって、かかる疾患を有する患者は、ＪＡＫ１阻害から便益を受け得る。ＪＡＫ１の選択的阻害剤は、他のＪＡＫキナーゼを阻害する、不必要かつ可能性として望ましくない効果を回避しながら、効果的であり得る。
【０１２５】
他のＪＡＫキナーゼと比べた、ＪＡＫ１の選択的阻害剤は、選択性のより低い阻害剤を上回る、多数の治療上の利点を有し得る。ＪＡＫ２に比した選択性に関して、例えば、エリスロポエチン（Ｅｐｏ）およびトロンボポエチン（Ｔｐｏ）を含む、幾つかの重要なサイトカインおよび成長因子は、ＪＡＫ２を通じてシグナル伝達する（Ｐａｒｇａｎａｓ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ．９３：３８５−９５，１９９８）。Ｅｐｏは、赤血球生成のための主要な成長因子であり、故に、Ｅｐｏ依存性シグナル伝達の不足は、赤血球の数の低下および貧血症をもたらし得る（Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ  Ｋ，ＮＥＪＭ  ３５４：２０３４−４５，２００６）。ＪＡＫ２依存性成長因子の別の例であるＴｐｏは、血小板が生成される元となる細胞である巨核球の増殖および成熟を制御することにおいて中心的役割を果たす（Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ  Ｋ，ＮＥＪＭ  ３５４：２０３４−４５，２００６）。したがって、低減されたＴｐｏシグナル伝達は、巨核球数を減少させ（巨核球減少症）、循環血小板数を低下させるであろう（血小板減少症）。これは、望ましくないおよび／または制御不能な出血をもたらし得る。ＪＡＫ３およびＴｙｋ２等の他のＪＡＫの阻害の低減もまた、これらのキナーゼの機能版を欠くヒトが、重症複合型免疫不全症または高免疫グロブリンＥ症候群等の多数の疾病を患うことが示されているため、望ましい場合がある（Ｍｉｎｅｇｉｓｈｉ，Ｙ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２５：７４５−５５，２００６、Ｍａｃｃｈｉ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．３７７：６５−８，１９９５）。したがって、他のＪＡＫに対する低減された親和性を有するＪＡＫ１阻害剤は、免疫抑制、貧血症、および血小板減少症を伴う副作用の低減に関して、選択性のより低い阻害剤を上回る、有意な利点を有するであろう。
【０１２６】
本発明の別の態様は、治療を必要とする個人に、治療上有効量または用量の本発明の化合物、またはその薬学的組成物を投与することによって、個人（例えば、患者）において、ＪＡＫ関連疾患または障害を治療する方法に関する。ＪＡＫ関連疾患は、過剰発現および／または異常な活性レベルを含む、ＪＡＫの発現または活性に直接または間接的に関係している任意の疾患、障害、または病態を含むことができる。ＪＡＫ関連疾患はまた、ＪＡＫ活性を調節することによって予防、寛解、または治癒され得る、任意の疾患、障害、または病態も含むことができる。
【０１２７】
ＪＡＫ関連疾患の例としては、例えば、臓器移植拒絶反応（例えば、同種移植拒絶反応および移植片対宿主病）を含む、免疫系に関わる疾患が挙げられる。
【０１２８】
ＪＡＫ関連疾患の更なる例としては、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、Ｉ型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、自己免疫性甲状腺障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の自己免疫疾患が挙げられる。幾つかの実施形態では、自己免疫疾患は、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または水疱性類天疱瘡（ＢＰ）等の自己免疫水疱性皮膚障害である。
【０１２９】
ＪＡＫ関連疾患の更なる例としては、喘息、食物アレルギー、湿疹性皮膚炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎（アトピー性（ａｔｒｏｐｉｃ）湿疹）、および鼻炎等のアレルギー病態が挙げられる。ＪＡＫ関連疾患の更なる例としては、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、およびヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）等のウイルス疾患が挙げられる。
【０１３０】
ＪＡＫ関連疾患の更なる例としては、軟骨代謝に関連する疾患、例えば、痛風性関節炎、化膿性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、疼痛性ジストロフィー、ティーツェ症候群、肋骨関節症（ｃｏｓｔａｌ  ａｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、地方病性変形性骨関節炎、ムセレニ病（Ｍｓｅｌｅｎｉ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ハンディゴデュ病（Ｈａｎｄｉｇｏｄｕ  ｄｉｓｅａｓｅ）、線維筋痛症からもたらされる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、または強直性脊椎炎が挙げられる。
【０１３１】
ＪＡＫ関連疾患の更なる例としては、遺伝性軟骨融解（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｈｒｏｎｄｒｏｌｙｓｉｓ）、軟骨異形成、および偽軟骨異形成（ｐｓｅｕｄｏｃｈｒｏｎｄｒｏｄｙｓｐｌａｓｉａｓ）（例えば、小耳症、無耳症（ｅｎｏｔｉａ）、および骨幹端軟骨異形成（ｍｅｔａｐｈｙｓｅａｌ  ｃｈｒｏｎｄｒｏｄｙｓｐｌａｓｉａ））を含む、先天性軟骨奇形が挙げられる。
【０１３２】
ＪＡＫ関連疾患または病態の更なる例としては、乾癬（例えば、尋常性乾癬）、アトピー性皮膚炎、皮膚発疹、皮膚炎、皮膚感作（例えば、接触皮膚炎またはアレルギー性接触皮膚炎）等の皮膚障害が挙げられる。例えば、幾つかの医薬品を含むある特定の物質は、局所的に適用されると、皮膚感作を引き起こし得る。幾つかの実施形態では、本発明の少なくとも１つのＪＡＫ阻害剤を、所望されない感作を引き起こす薬剤と一緒に共投与または連続投与することは、かかる所望されない感作または皮膚炎を治療する一助となり得る。幾つかの実施形態では、皮膚障害は、本発明の少なくとも１つのＪＡＫ阻害剤の局所投与によって治療される。
【０１３３】
更なる実施形態では、ＪＡＫ関連疾患は、固形腫瘍を特徴とする癌（例えば、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膠芽細胞腫、カポジ肉腫、キャッスルマン病、子宮平滑筋肉腫、黒色腫等）、血液癌（例えば、リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）等の白血病、または多発性骨髄腫）、ならびに皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）および皮膚Ｂ細胞リンパ腫等の皮膚癌を含む、癌である。例となるＣＴＣＬには、セザリー症候群および菌状息肉腫が含まれる。
【０１３４】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤、または参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願第１１／６３７，５４５号に報告されるもの等の他のＪＡＫ阻害剤と組み合わせたＪＡＫ阻害剤を使用して、炎症関連癌を治療することができる。幾つかの実施形態では、癌は、炎症性腸疾患に関連する。幾つかの実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。幾つかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病である。幾つかの実施形態では、炎症関連癌は、大腸炎関連癌である。幾つかの実施形態では、炎症関連癌は、結腸癌または結腸直腸癌である。幾つかの実施形態では、癌は、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腺癌、小腸癌、または直腸癌である。
【０１３５】
ＪＡＫ関連疾患には、次のものの発現を特徴とする疾患が更に含まれ得る：偽キナーゼドメインにおいて少なくとも１つの突然変異を有するもの等のＪＡＫ２突然変異体（例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）；偽キナーゼドメインの外側に少なくとも１つの突然変異を有するＪＡＫ２突然変異体；ＪＡＫ１突然変異体；ＪＡＫ３突然変異体；エリスロポエチン受容体（ＥＰＯＲ）突然変異体；またはＣＲＬＦ２の脱調節発現。
【０１３６】
ＪＡＫ関連疾患には、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）等の、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）が更に含まれ得る。幾つかの実施形態では、骨髄増殖性障害は、骨髄線維症（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症後骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＰＶ  ＭＦ）、または本態性血小板血症後骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＥＴ  ＭＦ））である。幾つかの実施形態では、骨髄増殖性障害は、骨髄様化生を伴う骨髄線維症（ＭＭＭ）である。幾つかの実施形態では、骨髄増殖性障害は、本態性血小板血症後骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＥＴ  ＭＦ）である。幾つかの実施形態では、骨髄増殖性障害は、真性赤血球増加症後骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＰＶ  ＭＦ）である。
【０１３７】
本発明は、本発明の化合物を含有する局所製剤の投与によって、乾癬または他の皮膚障害を治療する方法を更に提供する。
【０１３８】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤を使用して、肺動脈性高血圧症を治療することができる。
【０１３９】
本発明は、本発明の化合物の投与によって、他の医薬品の皮膚副作用を治療する方法を更に提供する。例えば、多数の医薬品は、座瘡様の発疹または関連皮膚炎として出現し得る、所望されないアレルギー反応をもたらす。かかる望ましくない副作用を有する例となる医薬品には、ゲフィチニブ、セツキシマブ、エルロチニブ等の抗癌薬が含まれる。本発明の化合物は、望ましくない皮膚副作用を有する医薬品と組み合わせて（例えば、同時にまたは順次）、全身的または局所的に（例えば、皮膚炎の付近に限局させる）投与することができる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上の他の医薬品と一緒に局所的に投与することができ、この場合の他の医薬品は、本発明の化合物の不在下で局所的に適用されると、接触皮膚炎、アレルギー性接触感作、または同様の皮膚障害を引き起こす。したがって、本発明の組成物は、本発明の化合物、および皮膚炎、皮膚障害、または関連する副作用を引き起こし得る更なる医薬品を含有する、局所製剤を含む。
【０１４０】
更なるＪＡＫ関連疾患には、炎症および炎症性疾患が含まれる。例となる炎症性疾患には、サルコイドーシス、眼の炎症性疾患（例えば、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、または関連する疾患）、気道の炎症性疾患（例えば、鼻炎もしくは副鼻腔炎等の鼻および副鼻腔を含む上気道、または気管支炎、慢性閉塞性肺疾患等を含む下気道）、心筋炎等の炎症性ミオパシー、および他の炎症性疾患が含まれる。幾つかの実施形態では、眼の炎症疾患は、眼瞼炎である。
【０１４１】
本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤を更に使用して、虚血再灌流傷害または脳卒中もしくは心停止等の炎症性虚血事象に関連する疾患もしくは病態を治療することができる。本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤を更に使用して、内毒素駆動による病状（例えば、慢性心不全に寄与する、バイパス手術後の合併症または慢性内毒素状態）を治療することができる。本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤を更に使用して、癌からもたらされるか、または癌に関連するもの等の拒食症、悪液質、または疲労を治療することができる。本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤を更に使用して、再狭窄、強皮炎、または線維症を治療することができる。本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤を更に使用して、低酸素症または星状細胞増殖症に関連する病態、例えば、糖尿病性網膜症、癌、または神経変性を治療することができる。例えば、Ｄｕｄｌｅｙ，Ａ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３９０（Ｐｔ  ２）：４２７−３６およびＳｒｉｒａｍ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４，２７９（１９）：１９９３６−４７．Ｅｐｕｂ  ２００４  Ｍａｒ  ２を参照されたく、それらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤を使用して、アルツハイマー病を治療することができる。
【０１４２】
本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤を更に使用して、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）および敗血性ショック等の他の炎症性疾患を治療することができる。
【０１４３】
本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤を更に使用して、痛風、および例えば、良性前立腺肥大症または良性前立腺過形成等に起因する、前立腺サイズの増大を治療することができる。
【０１４４】
更なるＪＡＫ関連疾患には、骨粗鬆症、骨関節炎等の骨吸収疾患が含まれる。骨吸収はまた、ホルモンの不均衡および／もしくはホルモン療法、自己免疫疾患（例えば、骨サルコイドーシス（ｏｓｓｅｏｕｓ  ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ））、または癌（例えば、骨髄腫）等の他の病態に関連し得る。ＪＡＫ阻害剤に起因する骨吸収の低減は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％であり得る。
【０１４５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤を更に使用して、ドライアイ障害を治療することができる。本明細書で使用されるとき、「ドライアイ障害」は、ドライアイワークショップ（ＤＥＷＳ）の最近の公式報告において要約される病状を包含することが意図され、そこではドライアイを「不快感、視覚障害、および眼球表面に対する損傷の可能性を伴う涙液層の不安定性という症状をもたらす、涙および眼球表面の多因子病。それには涙液層の浸透圧の増加および眼球表面の炎症が伴う。」として定義している。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｌｅｍｐ，“Ｔｈｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ”，Ｔｈｅ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ，５（２），７５−９２  Ａｐｒｉｌ  ２００７。幾つかの実施形態では、ドライアイ障害は、涙液欠乏性ドライアイ（ＡＤＤＥ）もしくは蒸発亢進型ドライアイ障害、またはそれらの適切な組み合わせから選択される。幾つかの実施形態では、ドライアイ障害は、シェーグレン症候群ドライアイ（ＳＳＤＥ）である。幾つかの実施形態では、ドライアイ障害は、非シェーグレン症候群ドライアイ（ＮＳＳＤＥ）である。
【０１４６】
更なる態様では、本発明は、患者に治療上有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、結膜炎、ブドウ膜炎（慢性ブドウ膜炎を含む）、脈絡膜炎、網膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、または虹彩炎を治療する；角膜移植、ＬＡＳＩＫ（レーザー支援原位置角膜曲率形成術）、レーザー屈折矯正角膜切除術、もしくはＬＡＳＥＫ（レーザー支援上皮下角膜曲率形成術）に関連する炎症または痛みを治療する；角膜移植、ＬＡＳＩＫ、レーザー屈折矯正角膜切除術、もしくはＬＡＳＥＫに関連する視力の低下を抑制する；または移植拒絶反応を抑制することを、それを必要とする患者において行う方法を提供する。
【０１４７】
更に、本発明の化合物、または参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願第１１／６３７，５４５号に報告されるもの等の他のＪＡＫ阻害剤と組み合わせた化合物を使用して、インフルエンザおよびＳＡＲＳ等のウイルス感染に関連する呼吸機能障害または呼吸不全を治療することができる。
【０１４８】
幾つかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される疾患または障害のいずれかを治療する方法において使用するための、本明細書の実施形態のいずれかに記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される疾患または障害のいずれかを治療する方法において使用するための薬の調製のための、本明細書の実施形態のいずれかに記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１４９】
幾つかの実施形態では、本発明は、ＪＡＫ１を調節する方法において使用するための、本明細書の実施形態のいずれかに記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。幾つかの実施形態では、本発明はまた、ＪＡＫ１を調節する方法において使用するための薬の調製のための、本明細書の実施形態のいずれかに記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。
【０１５０】
本明細書で使用されるとき、「接触させること」という用語は、体外系または体内系において指定される部分を一緒にすることを指す。例えば、ＪＡＫを本発明の化合物と「接触させること」は、本発明の化合物の、ＪＡＫを有する、ヒト等の個人または患者への投与、ならびに、例えば、本発明の化合物を、ＪＡＫを含有する細胞調製物または精製調製物を含有する試料中に導入することを含む。
【０１５１】
本明細書で使用されるとき、交換可能に使用される「個人（個体）」または「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくはヒトを含む、任意の動物を指す。
【０１５２】
本明細書で使用されるとき、「治療上有効量」という語句は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて求められている生物学的反応または薬物反応を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指す。幾つかの実施形態では、治療上有効量は、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０１５３】
本明細書で使用されるとき、「治療すること」または「治療」という用語は、（１）疾患を阻害すること、例えば、疾患、病態、または障害の病理または総体症状を経験または呈示している個人において、疾患、病態、または障害を阻害すること（すなわち、病状および／または総体症状の更なる進行を停止すること）、ならびに（２）疾患を寛解させること、例えば、疾患の重症度を低下させること等の、疾患、病態、または障害の病理または総体症状を経験または呈示している個人において、疾患、病態、または障害を寛解させること（すなわち、病状および／または総体症状を逆転させること）のうちの１つ以上を指す。一実施形態では、治療することまたは治療は、疾患を予防すること、例えば、疾患、病態、または障害の素因があり得るが、未だに疾患の病理または総体症状を経験または呈示していない個人において、疾患、病態、または障害を予防することを含む。
【０１５４】
併用療法
例えば、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤等の１つ以上の追加の医薬品、ならびにＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ、およびＦＡＫキナーゼ阻害剤、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２００６／０５６３９９号に記載されるもの等、または他の薬剤を、ＪＡＫ関連疾患、障害、または病態の治療のために、本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用することができる。１つ以上の追加の医薬品は、患者に、同時にまたは順次に投与することができる。
【０１５５】
例となる化学療法剤には、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブリミド、およびメルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン等のＤＮＡ損傷剤が含まれる。
【０１５６】
例となるステロイドには、デキサメタゾンまたはプレドニゾン等のコルチコステロイドが含まれる。
【０１５７】
例となるＢｃｒ−Ａｂｌ阻害剤には、米国特許第５，５２１，１８４号、国際公開第０４／００５２８１号、および米国特許出願第６０／５７８，４９１号に開示される属および種の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩が含まれ、それらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１５８】
例となる好適Ｆｌｔ−３阻害剤には、国際公開第０３／０３７３４７号、国際公開第０３／０９９７７１号、および国際公開第０４／０４６１２０号に開示される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれ、それらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１５９】
例となる好適ＲＡＦ阻害剤には、国際公開第００／０９４９５号および国際公開第０５／０２８４４４号に開示される、化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれ、それらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１６０】
例となる好適ＦＡＫ阻害剤には、国際公開第０４／０８０９８０号、国際公開第０４／０５６７８６号、国際公開第０３／０２４９６７号、国際公開第０１／０６４６５５号、国際公開第００／０５３５９５号、および国際公開第０１／０１４４０２号に開示される、化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれ、それらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１６１】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物のうちの１つ以上は、特に、イマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に耐性がある患者を治療するために、イマチニブを含む１つ以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。
【０１６２】
幾つかの実施形態では、本発明の１つ以上のＪＡＫ阻害剤は、多発性骨髄腫等の癌の治療における化学療法剤と組み合わせて使用することができ、その毒性作用を増悪させることなく、化学療法剤単独に対する反応と比較して、治療反応を改善し得る。多発性骨髄腫の治療において使用される追加の医薬品の例としては、例えば、限定なしに、メルファラン、メルファランプラスプレドニゾン［ＭＰ］、ドキソルビシン、デキサメタゾン、およびベルケイド（ボルテゾミブ）を挙げることができる。多発性骨髄腫の治療において使用される更なる追加の薬剤には、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ、およびＦＡＫキナーゼ阻害剤が含まれる。相加的効果または相乗効果は、本発明のＪＡＫ阻害剤を追加の薬剤と組み合わせることの望ましい結果である。更に、デキサメタゾン等の薬剤に対する多発性骨髄腫細胞の耐性は、本発明のＪＡＫ阻害剤による治療時に可逆的であり得る。薬剤は、本化合物と単一のもしくは連続的剤形で組み合わせることができるか、または薬剤は、別個の剤形として同時にもしくは順次に投与することができる。
【０１６３】
幾つかの実施形態では、デキサメタゾン等のコルチコステロイドは、患者に、少なくとも１つのＪＡＫ阻害剤と組み合わせて投与され、ここでデキサメタゾンは、連続的ではなく、断続的に投与される。
【０１６４】
幾つかの更なる実施形態では、本発明の１つ以上のＪＡＫ阻害剤と、他の治療剤との組み合わせは、患者に、骨髄移植または幹細胞移植前、移植中、および／または移植後に投与することができる。
【０１６５】
幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、フルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、またはリメキソロン（ＡＬ−２１７８、Ｖｅｘｏｌ、Ａｌｃｏｎ）である。
【０１６６】
幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、シクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））である。
【０１６７】
幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、コルチコステロイドである。幾つかの実施形態では、コルチコステロイドは、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、またはフルメトロンである。
【０１６８】
幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、Ｄｅｈｙｄｒｅｘ（商標）（Ｈｏｌｌｅｓ  Ｌａｂｓ）、シバミド（Ｏｐｋｏ）、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｖｉｓｍｅｄ，Ｌａｎｔｉｂｉｏ／ＴＲＢ  Ｃｈｅｍｅｄｉａ）、シクロスポリン（ＳＴ−６０３、Ｓｉｒｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＲＧ１０１（Ｔ）（テストステロン、Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、ＡＧＲ１０１２（Ｐ）（Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、エカベトナトリウム（Ｓｅｎｊｕ−Ｉｓｔａ）、ゲファルナート（Ｓａｎｔｅｎ）、１５−（ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ）、セビレミン、ドキシリン（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ）（ＡＬＴＹ−０５０１、Ａｌａｃｒｉｔｙ）、ミノサイクリン、ｉＤｅｓｔｒｉｎ（商標）（ＮＰ５０３０１、Ｎａｓｃｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、シクロスポリンＡ（Ｎｏｖａ２２００７、Ｎｏｖａｇａｌｉ）、オキシテトラサイクリン（デュラマイシン、ＭＯＬＩ１９０１、Ｌａｎｔｉｂｉｏ）、ＣＦ１０１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−［（３−ヨードフェニル）メチルアミノ］プリン−９−イル］−Ｎ−メチル−オキソラン−２−カルバミル、Ｃａｎ−Ｆｉｔｅ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ボクロスポリン（ｖｏｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）（ＬＸ２１２またはＬＸ２１４、Ｌｕｘ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＧ１０３（Ａｇｅｎｔｉｓ）、ＲＸ−１００４５（合成レゾルビン類似体、Ｒｅｓｏｌｖｙｘ）、ＤＹＮ１５（Ｄｙａｎｍｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、リボグリタゾン（ＤＥ０１１、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｏ）、ＴＢ４（ＲｅｇｅｎｅＲｘ）、ＯＰＨ−０１（Ｏｐｈｔａｌｍｉｓ  Ｍｏｎａｃｏ）、ＰＣＳ１０１（Ｐｅｒｉｃｏｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＲＥＶ１−３１（Ｅｖｏｌｕｔｅｃ）、ラクリチン（Ｓｅｎｊｕ）、レバミピド（Ｏｔｓｕｋａ−Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＴ−５５１（Ｏｔｈｅｒａ）、ＰＡＩ−２（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａおよびＴｅｍｐｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス（ＡＭＳ９８１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ロテプレドノールエタボネート、リツキシマブ、ジカフォルソル四ナトリウム（ＩＮＳ３６５、Ｉｎｓｐｉｒｅ）、ＫＬＳ−０６１１（Ｋｉｓｓｅｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ、ミコフェノール酸ナトリウム、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、ＮＧＸ２６７（ＴｏｒｒｅｙＰｉｎｅｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、アクテムラ、ゲムシタビン、オキサリプラチン、Ｌ−アスパラギナーゼ、またはサリドマイドから選択される。
【０１６９】
幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、抗血管新生剤、コリン作動薬、ＴＲＰ−１受容体調節物質、カルシウムチャネル遮断薬、ムシン分泌促進剤、ＭＵＣ１刺激薬、カルシニューリン阻害剤、コルチコステロイド、Ｐ２Ｙ２受容体アゴニスト、ムスカリン受容体アゴニスト、ｍＴＯＲ阻害剤、別のＪＡＫ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、Ｆｌｔ−３キナーゼ阻害剤、ＲＡＦキナーゼ阻害剤、およびＦＡＫキナーゼ阻害剤、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２００６／０５６３９９号に記載されるもの等である。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、テトラサイクリン誘導体（例えば、ミノサイクリンまたはドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｌｉｎｅ））である。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、ＦＫＢＰ１２に結合する。
【０１７０】
幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、アルキル化剤もしくはＤＮＡ架橋結合剤；代謝拮抗薬／脱メチル化剤（例えば、５−フルオロウラシル、カペシタビン、もしくはアザシチジン）；抗ホルモン療法（例えば、ホルモン受容体アンタゴニスト、ＳＥＲＭ、もしくはアロマターゼ（ａｒｏｍｏｔａｓｅ）阻害剤）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチンもしくはパクリタキセル）；トポイソメラーゼ（ＩもしくはＩＩ）阻害剤（例えば、ミトキサントロンおよびイリノテカン）；アポトーシス誘導剤（例えば、ＡＢＴ−７３７）；核酸療法（例えば、アンチセンスもしくはＲＮＡｉ）；核受容体リガンド（例えば、アゴニストおよび／もしくはアンタゴニスト：全トランス型レチノイン酸もしくはベキサロテン）；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ボリノスタット）、低メチル化剤（例えば、デシタビン）等の後成的標的化剤；Ｈｓｐ９０阻害剤、ユビキチンおよび／もしくはユビキチン様共役もしくは脱共役分子等のタンパク質安定性の調節因子；またはＥＧＦＲ阻害剤（エルロチニブ）である。
【０１７１】
幾つかの実施形態では、追加の治療剤（複数可）は、鎮痛点眼薬（「人工涙液」としても知られる）であり、それらには、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、またはカルボキシメチルセルロースを含有する組成物が含まれるが、これらに限定されない。人工涙液は、涙液層の低減された湿潤および潤滑能力を補うことによって、ドライアイの治療の一助となり得る。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、例えば、Ｎ−アセチル−システイン等の粘液溶解薬であり、それはムコタンパク質と相互作用して、したがって、涙液層の粘度を減少させることができる。
【０１７２】
幾つかの実施形態では、追加の治療剤には、例えば、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症剤、ならびに抗アレルギー剤を含む、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、麻酔薬、抗炎症剤が含まれる。好適な薬の例としては、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、およびカナマイシン等のアミノグリコシド；シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レポフロキサシン、およびエノキサシン等のフルオロキノロン；ナフチリジン；スルホンアミド；ポリミキシン；クロラムフェニコール；ネオマイシン；パラモマイシン；コリスチメタート；バシトラシ；バンコマイシン；テトラサイクリン；リファンピン（ｒｉｆａｍｐｉｎ）およびその誘導体（「リファンピン類（ｒｉｆａｍｐｉｎｓ）」）；サイクロセリン；ベータ−ラクタム；セファロスポリン；アンホテリシン；フルコナゾール；フルシトシン；ナタマイシン；ミコナゾール；ケトコナゾール；コルチコステロイド；ジクロフェナク；フルルビプロフェン；ケトロラク；スプロフェン；クロモリン；ロドキサミド；レボカバスチン；ナファゾリン；アンタゾリン；フェニラミン；またはアザリド抗生物質が挙げられる。
【０１７３】
幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、１つ以上のＰｉｍキナーゼの阻害剤である。本発明の方法および組成物における第２の治療剤は、Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２、またはＰｉｍ−３等の少なくとも１つのＰｉｍキナーゼを阻害する、化学化合物またはマクロ分子もしくは生体高分子等の、任意の活性剤であり得る。幾つかの実施形態では、Ｐｉｍ阻害剤は、Ｐｉｍ−１を阻害する。幾つかの実施形態では、Ｐｉｍ阻害剤は、Ｐｉｍ−２を阻害する。幾つかの実施形態では、Ｐｉｍ阻害剤は、Ｐｉｍ−３を阻害する。幾つかの実施形態では、Ｐｉｍ阻害剤は、Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２、およびＰｉｍ−３を阻害する。幾つかの実施形態では、Ｐｉｍ阻害剤は、他のキナーゼよりも１つ以上のＰｉｍに対して選択的である。更なる実施形態では、Ｐｉｍ阻害剤は、Ｐｉｍ−２およびＰｉｍ−３よりもＰｉｍ−１の選択的阻害剤である。更なる実施形態では、Ｐｉｍ阻害剤は、Ｐｉｍ−１およびＰｉｍ−３よりもＰｉｍ−２の選択的阻害剤である。なおも更なる実施形態では、Ｐｉｍ阻害剤は、Ｐｉｍ−１およびＰｉｍ−２よりもＰｉｍ−３の選択的阻害剤である。
【０１７４】
選択的Ｐｉｍ阻害剤は、一般に、それが選択的であるＰｉｍキナーゼ標的を、それが非選択的である標的に対してよりも大きい効力で阻害する。幾つかの実施形態では、選択性は、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、または少なくとも約１００倍であり得る。効力は、下の実施例に提供されるアッセイ等の、１つ以上の体外アッセイによって測定することができる。
【０１７５】
例となるＰｉｍキナーゼ阻害剤には、米国特許第７，７５０，００７号、国際公開第２０１１／０５７７８４号、国際公開第２０１１／０２９８０２号、国際公開第２０１０／０２６１２１号、国際公開第２０１０／０２６１２２号、国際公開第２０１０／０２６１２４号、国際公開第２０１０／０２２０８１号、国際公開第２０１０／０２２０７６号、国際公開第２０１０／００１１６９号、国際公開第２０１０／０００９７８号、国際公開第２００９／０６４４８６号、国際公開第２００９／１０９５７６号、国際公開第２００８／１０６６９２号、国際公開第２００８／１２４３２３号（米国第２０１０／０２９６３３号）、国際公開第２００８／０８２８４０号（米国第２００８／１６１５７８号）、国際公開第２００８／０８２８３９号（米国特許出願公開第２００８／１６１５５９号）、国際公開第２００８／０５８１２６号（米国特許第７，７５０，００７号）、および国際公開第２００８／０２２１６４号（米国特許出願公開第２０１０／２１０６２７号）に記載される化合物が含まれ、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１７６】
薬学的製剤および剤形
医薬品として用いられるとき、本発明の化合物は、薬学的組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は薬学分野で周知の様態で調製することができ、局所的治療または全身的治療のどちらが所望されるか、および治療対象の領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、局所（例えば、経皮、上皮、眼内、ならびに例えば、鼻腔内、膣内、および直腸送達を含む経粘膜）、肺（例えば、噴霧器によるものを含む、粉末またはエアロゾルの吸入またはガス注入によって；気管内または鼻腔内）、経口、または非経口であってもよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、または注射もしく注入；または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラスの形態であり得るか、または例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための薬学的組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐剤、スプレー、液体、および粉末が含まれてもよい。従来の薬学的担体、水性、粉末、または油性基剤、増粘剤等が必要であるか望ましいことがある。
【０１７７】
本発明はまた、活性成分として、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて含有する、薬学的組成物も含む。幾つかの実施形態では、組成物は、局所投与に好適である。本発明の組成物の作製において、活性成分は、典型的には賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、または例えば、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態でかかる担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての機能を果たすとき、それは活性成分のビヒクル、担体、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体物質であり得る。故に、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ、小袋、カシェット、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、例えば最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射液および滅菌包装粉末の形態であり得る。
【０１７８】
製剤を調製する際に、活性化合物を、他の成分と混合する前に粉砕して、適切な粒径を提供することができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それを粉砕して２００メッシュ未満の粒径にすることができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は粉砕によって調整されて、例えば約４０メッシュの製剤において、実質的に均一な分布を提供することができる。
【０１７９】
本発明の化合物を、湿式粉砕等の既知の粉砕手順を使用して粉砕して、錠剤形成および他の製剤型に適切な粒径を得てもよい。本発明の化合物の微細に分割された（ナノ粒子）調製物は、当該技術分野で既知の過程によって調製することができ、例えば、国際出願第ＷＯ２００２／０００１９６号を参照されたい。
【０１８０】
好適な賦形剤の幾つかの例としては、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギニン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微小結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、次のものを更に含むことができる：タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油等の滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル等の保存剤；甘味剤；ならびに香味剤。本発明の組成物は、当該技術分野で既知の手順を用いることによる患者への投与後に、活性成分の迅速放出、持続放出、または遅延放出を提供するように製剤化することができる。
【０１８１】
幾つかの実施形態では、薬学的組成物は、ケイ酸化微小結晶セルロース（ＳＭＣＣ）と、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む。幾つかの実施形態では、ケイ酸化微小結晶セルロースは、約９８ｗ／ｗ％微小結晶セルロースおよび約２ｗ／ｗ％二酸化ケイ素を含む。
【０１８２】
幾つかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、持続放出組成物である。幾つかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、微小結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１つの構成成分とを含む。幾つかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、微小結晶セルロース、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。幾つかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、微小結晶セルロース、ラクトース一水和物、およびポリエチレンオキシドとを含む。幾つかの実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素を更に含む。幾つかの実施形態では、微小結晶セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２（商標）である。幾つかの実施形態では、ラクトース一水和物は、Ｆａｓｔ−ｆｌｏ  ３１６（商標）である。幾つかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  Ｋ４Ｍ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４  Ｍ  Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標））および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  Ｋ１００ＬＶ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ００ＬＶ（商標））である。幾つかの実施形態では、ポリエチレンオキシドは、ポリエチレンオキシドＷＳＲ  １１０５（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  １１０５（商標））である。
【０１８３】
幾つかの実施形態では、湿式造粒過程を使用して、組成物を生成する。幾つかの実施形態では、乾式造粒過程を使用して、組成物を生成する。
【０１８４】
組成物は、単位剤形で製剤化することができ、各投薬量は、約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より通常には約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。幾つかの実施形態では、各投薬量は、約１０ｍｇの活性成分を含有する。幾つかの実施形態では、各投薬量は、約５０ｍｇの活性成分を含有する。幾つかの実施形態では、各投薬量は、約２５ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投薬量（ｕｎｉｔａｒｙ  ｄｏｓａｇｅｓ）として好適な、物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤に関連して所望の治療効果を生み出すように計算された、既定量の活性物質を含有する。
【０１８５】
幾つかの実施形態では、本発明の組成物は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体化することを理解するであろう。
【０１８６】
幾つかの実施形態では、本発明の組成物は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体化することを理解するであろう。
【０１８７】
幾つかの実施形態では、本発明の組成物は、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体化することを理解するであろう。
【０１８８】
活性化合物は、幅広い投薬量範囲にわたって有効であり得、一般に薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、医師によって、治療対象の病態、選定された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度等を含む、関連する状況に従って決定されることが理解されるであろう。
【０１８９】
錠剤等の固体組成物を調製するために、主要な活性成分は、薬学的賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と称するとき、活性成分は典型的には、組成物を、錠剤、丸剤、およびカプセル等の均等に有効な単位剤形へと容易に細分できるように、組成物全体にわたって均一に分散している。この固体予備処方は次いで、例えば、約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上述のタイプの単位剤形へと細分される。
【０１９０】
本発明の錠剤または丸薬を、コーティングするか、または他の方法で調合して、持続性作用の利点を与える剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬および外部投薬成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態をとる。２つの構成成分は、胃での崩壊に耐え、内部成分が無傷で十二指腸を通過することを可能にする、または放出を遅延させることを可能にする機能を果たす、腸溶性層によって分離することができる。多様な物質をかかる腸溶性層またはコーティングのために使用することができ、かかる物質には、幾つかの重合酸、ならびに重合酸と、セラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテート等の物質との混合物が含まれる。
【０１９１】
本発明の化合物および組成物が経口投与または注射による投与のために組み込まれ得る液体形態には、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油等の食用油により香味をつけた乳濁液、ならびにエリキシルおよび同様の薬学的ビヒクルが含まれる。
【０１９２】
吸入またはガス注入のための組成物には、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固体組成物は、上述の好適な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。幾つかの実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧される溶液は、噴霧装置から直接吸入され得るか、噴霧装置が、顔用マスクのテントまたは間欠的陽圧呼吸機器に取付けられ得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、経口または経鼻的に、製剤を適切な様態で送達する装置から投与することができる。
【０１９３】
局所製剤は、１つ以上の従来の担体を含有することができる。幾つかの実施形態では、軟膏は、水と、例えば、液体パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン等から選択される、１つ以上の疎水性担体とを含有し得る。クリームの担体組成物は、水をベースに、グリセロールおよび１つ以上の他の構成成分、例えば、モノステアリン酸グリセリン、ＰＥＧ−モノステアリン酸グリセリン、およびセチルステアリルアルコールと組み合わせることができる。ゲルは、イソプロピルアルコールおよび水を使用して、好適には、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロース等の他の成分と組み合わせて、製剤化することができる。幾つかの実施形態では、局所製剤は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５重量％の本発明の化合物を含有する。局所製剤は、選択の適応症、例えば、乾癬または他の皮膚病態の治療のための指示書を伴っていてもよい、例えば、１００ｇのチューブ内に好適にパッケージ化することができる。
【０１９４】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されているもの、予防または治療等の投与の目的、患者の状態、投与の様式等に応じて変動するであろう。治療適用において、組成物は、疾患を既に患っている患者に、疾患の症状およびその合併症を治癒または少なくとも部分的に停止するのに十分な量で投与することができる。有効な用量は、治療されている病態に応じる他、疾患の重症度、患者の年齢、体重、および全身状態等の要因に応じた担当医師の判断によるであろう。
【０１９５】
患者に投与される組成物は、上述の薬学的組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技法によって滅菌することができるか、または濾過滅菌されてもよい。水溶液は、そのままの使用のためにパッケージ化するか、または凍結乾燥させることができ、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と組み合わされる。化合物調製物のｐＨは典型的に、３〜１１、より好ましくは５〜９、および最も好ましくは７〜８である。前述の賦形剤、担体、または安定剤のうちの幾つかの使用は、薬学的な塩の形成をもたらすことが理解されるであろう。
【０１９６】
本発明の化合物の治療的投薬量は、例えば、治療を行うための特定の使用、化合物の投与様式、患者の健康および病態、ならびに処方する医師の判断により変動し得る。薬学的組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投薬量、化学特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含む、幾つかの要因に応じて変動し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために、約０．１〜約１０ｗ／ｖ％の化合物を含有する、生理的緩衝溶液中で提供することができる。幾つかの典型的な用量範囲は、１日当たり体重の約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇである。幾つかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。投薬量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の生物学的効果比、賦形剤の配合、およびその投与経路等の可変要素に依存する可能性が高い。有効な用量は、体外または動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から外挿することができる。
【０１９７】
本発明の組成物は、化学療法剤、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤等の１つ以上の追加の医薬品を更に含むことができ、それらの例はこれより上に列挙される。幾つかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、眼内組成物としてとして投与される。したがって、幾つかの実施形態では、本方法は、化合物、またはその薬学的に許容される塩と、眼科的に許容される担体との投与を含む。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、液体組成物、半固体組成物、挿入物、薄膜、微粒子、またはナノ粒子である。
【０１９８】
幾つかの実施形態では、眼内組成物は、液体組成物である。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、半固体組成物である。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、局所組成物である。局所組成物は、液体および半固体組成物を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、局所組成物である。幾つかの実施形態では、局所組成物は、水溶液、水性懸濁液、軟膏、またはゲルを含む。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、眼の前部、上眼瞼の下、下眼瞼の上、および結膜嚢中に局所的に適用される。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、滅菌される。滅菌は、溶液の濾過滅菌等の既知の技法によって、または使用準備済のアンプル中での溶液の加熱によって、遂行することができる。本発明の眼内組成物は、眼内製剤の調製に好適な薬学的賦形剤を更に含有することができる。かかる賦形剤の例としては、防腐剤、緩衝剤、キレート剤、酸化防止剤、および浸透圧を調節するための塩が挙げられる。
【０１９９】
本明細書で使用されるとき、「眼科的に許容される担体」という用語は、化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有および放出することができ、かつ眼と適合性である、任意の物質を指す。幾つかの実施形態では、眼科的に許容される担体は、水または水溶液もしくは水性懸濁液であるが、軟膏を作製するために使用されるもの等の油、および眼内挿入物に使用されるもの等の重合体マトリックスもまた含む。幾つかの実施形態では、組成物は、化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、水性懸濁液であってもよい。液体眼内組成物は、軟膏および懸濁液の両方を含めて、選択される投与経路に適した粘度を有してもよい。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、約１，０００〜約３０，０００センチポアズの範囲の粘度を有する。
【０２００】
幾つかの実施形態では、眼内組成物は、界面活性剤、アジュバント、緩衝液、酸化防止剤、等張化剤、防腐剤（例えば、ＥＤＴＡ、ＢＡＫ（塩化ベンザルコニウム）、亜塩素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、ポリクオタリウム（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｉｕｍ）−１）、増粘剤、または粘度調整剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、グリコール４００、プロピレングリコールヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル（ｈｙｄｒｏｘｐｒｏｐｙｌ）−グアー、ヒアルロン酸、およびヒドロキシプロピルセルロース）等のうちの１つ以上を更に含んでもよい。製剤中の添加剤には、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ヒマシ油、および過ホウ酸ナトリウムが含まれてもよいが、これらに限定されない。
【０２０１】
水性眼内組成物（溶液または懸濁液）は一般に、生理的にまたは眼科的に有害な構成物質を含有しない。幾つかの実施形態では、精製水または脱イオン水が組成物中で使用される。ｐＨは、任意の生理的におよび眼科的に許容されるｐＨ調整酸、塩基、または緩衝液を添加することによって、約５．０〜８．５の範囲内に調整されてもよい。眼科的に許容される酸の例としては、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸等が挙げられ、塩基の例としては、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トロメタミン、トリスヒドロキシメチルアミノ−メタン等が挙げられる。塩および緩衝液には、クエン酸塩／デキストロース、炭酸水素ナトリウム、塩化アンモニウム、ならびに上述の酸および塩基の混合物が含まれる。
【０２０２】
幾つかの実施形態では、本方法は、治療剤のデポーを眼の外表面と接触して形成または供給することを伴う。デポーは、涙液または他の目のクリアランス機構によって迅速に除去されない治療剤の源を指す。これは、単回適用によって、継続的で持続的な高濃度の治療剤が眼の外表面上の流体中に存在することを可能にする。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、吸収および浸透は、溶解した薬物濃度および外部組織の薬物含有流体との接触持続期間の両方に依存し得ると考えられる。薬物が、眼内流体のクリアランスおよび／または眼組織中への吸収によって除去されると、更なる薬物が、デポーから補充された眼内流体中に提供され、例えば、溶解させられる。したがって、デポーの使用は、より不溶性の治療剤のために眼組織内の充填をより簡便に促進し得る。幾つかの実施形態では、デポーは、最大８時間またはそれを超えて留まることができる。幾つかの実施形態では、眼内デポー形態には、水性重合懸濁液、軟膏、および固体挿入物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０３】
幾つかの実施形態では、眼内組成物は、軟膏またはゲルである。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、油系の送達ビヒクルである。幾つかの実施形態では、組成物は、石油またはラノリン基剤を含み、そこに通常０．１〜２％としての活性成分、および賦形剤が添加される。一般的な塩基には、鉱物油、ワセリン、およびそれらの組み合わせが含まれてもよいが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、軟膏は、帯として下眼瞼上に適用される。
【０２０４】
幾つかの実施形態では、眼内組成物は、眼内挿入物である。幾つかの実施形態では、眼内挿入物は、生物学的に不活性、軟性、生侵食性、粘弾性、治療剤への曝露後に滅菌に対して安定、空中浮遊菌からの感染に耐性、生侵食性、生体適合性、および／または粘弾性である。幾つかの実施形態では、挿入物は、眼科的に許容されるマトリックス、例えば、重合体マトリックスを含む。マトリックスは、典型的に重合体であり、治療剤は、一般に、その中に分散されるか、または重合体マトリックスに結合される。幾つかの実施形態では、治療剤は、マトリックスから、共有結合の溶解または加水分解を通じて緩徐に放出され得る。幾つかの実施形態では、重合体は、生侵食性（可溶性）であり、その溶解速度は、その中に分散された治療剤の放出速度を制御することができる。別の形態では、重合体マトリックスは、加水分解等によって分解して、それによってそこに結合されたまたはその中に分散された治療剤を放出する、生分解性重合体である。更なる実施形態では、マトリックスおよび治療剤は、放出を更に制御するために、更なる重合体コーティングによって囲むことができる。幾つかの実施形態では、挿入物は、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、エチレン／酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン、もしくはポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコライド）（ＰＬＧＡ）等の生分解性重合体、またはこれらのうちのいずれかの共重合体を含む。幾つかの実施形態では、治療剤は、マトリックス物質中に分散されるか、または重合前にマトリックス物質を作製するために使用される単量体組成物の間で分散される。幾つかの実施形態では、治療剤の量は、約０．１〜約５０％、または約２〜約２０％である。更なる実施形態では、使用済みの挿入物が除去されなくてもよいように、生分解性または生侵食性重合体マトリックスが使用される。生分解性または生侵食性重合体が崩壊または溶解させられると同時に、治療剤が放出される。
【０２０５】
更なる実施形態では、眼内挿入物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷａｇｈ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｏｃｕｌａｒ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａｓｉａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，ｐａｇｅｓ  １２−１７（Ｊａｎ．２００８）に記載されるものを含むが、これらに限定されない重合体を含む。幾つかの実施形態では、挿入物は、アクリレートまたはメタクリレート重合体または共重合体である、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えば、ＲｏｈｍまたはＤｅｇｕｓｓａからのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ファミリーの重合体）、ヒドロキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリ（アミドアミン）デンドリマー、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリエチレンオキシド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコライド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、またはポリ（フマル酸プロピレン）から選択される重合体を含む。幾つかの実施形態では、挿入物は、Ｇｅｌｆｏａｍ（登録商標）Ｒを含む。幾つかの実施形態では、挿入物は、４５０ｋＤａ−システイン複合体のポリアクリル酸である。
【０２０６】
幾つかの実施形態では、眼内組成物は、眼内薄膜である。かかる薄膜に好適な重合体には、Ｗａｇｈら（同書）に記載されるものを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、薄膜は、エチレングリコールジメタクリレートと架橋結合したＮ，Ｎ−ジエチルアクリルアミドおよびメタクリル酸の共重合体から作製されるもの等の、ソフトコンタクトレンズである。
【０２０７】
幾つかの実施形態では、眼内組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｏｎ）は、ミクロスフェアまたはナノ粒子を含む。幾つかの実施形態では、ミクロスフェアは、ゼラチンを含む。幾つかの実施形態では、ミクロスフェアは、後眼部、脈絡膜の空間内、強膜内、硝子体内、または網膜下内に注射される。幾つかの実施形態では、ミクロスフェアまたはナノ粒子は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷａｇｈら（同書）に記載されるものを含むが、これらに限定されない重合体を含む。幾つかの実施形態では、重合体は、キトサン、ポリアクリル酸等のポリカルボン酸、アルブミン粒子、ヒアルロン酸エステル、ポリイタコン酸、ポリ（ブチル）シアノアクリレート、ポリカプロラクトン、ポリ（イソブチル）カプロラクトン、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、またはポリ（乳酸）である。幾つかの実施形態では、ミクロスフェアまたはナノ粒子は、固体脂質粒子を含む。
【０２０８】
幾つかの実施形態では、眼内組成物は、イオン交換樹脂を含む。幾つかの実施形態では、イオン交換樹脂は、無機ゼオライトまたは合成有機樹脂である。幾つかの実施形態では、イオン交換樹脂は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷａｇｈら（同書）に記載されるものを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、イオン交換樹脂は、部分的に中和されたポリアクリル酸である。
【０２０９】
幾つかの実施形態では、眼内組成物は、水性重合懸濁液である。幾つかの実施形態では、治療剤または重合懸濁剤は、水性媒体中に懸濁させられる。幾つかの実施形態では、水性重合懸濁液は、それらが眼内で、眼への投与前に有した粘度と同じまたは実質的に同じ粘度を保持するように調合されてもよい。幾つかの実施形態では、それらは、涙液との接触時にゲル化が増加するように調合されてもよい。
【０２１０】
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の態様は、撮像技法においてだけでなく、ヒトを含む、組織試料中のＪＡＫを位置特定および定量化するため、および標識化合物の阻害結合によってＪＡＫリガンドを特定するための、体外および体内の両方のアッセイにおいてもまた有用である、本発明の標識化合物（放射性標識、蛍光標識等）に関する。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含有するＪＡＫアッセイを含む。
【０２１１】
本発明は、同位体標識した本発明の化合物を更に含む。「同位体により」または「放射性標識した」化合物は、１個以上の原子が、自然界で典型的に見出される（すなわち、自然発生の）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるまたは置換される、本発明の化合物である。本発明の化合物中に組み込まれ得る好適な放射性核種には、３Ｈ（トリチウムのＴとしても表記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが含まれるが、これらに限定されない。本放射性標識化合物中に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の具体的な用途に依存するであろう。例えば、体外ＪＡＫ標識化および競合アッセイのために、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、またはを組み込む化合物が、一般に最も有用であろう。放射線造影用途のために、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが、一般に最も有用であろう。
【０２１２】
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であることを理解されたい。幾つかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、および８２Ｂｒからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、化合物は、１、２、または３個のジュウテリウム原子を組み込む。
【０２１３】
本発明は、放射性同位体を本発明の化合物に組み込むための合成方法を更に含むことができる。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、当該技術分野で周知であり、当業者であれば、本発明の化合物に適用可能な方法を容易に認識するであろう。
【０２１４】
本発明の標識化合物をスクリーニングアッセイに使用して、化合物を特定／評価することができる。例えば、標識されている、新たに合成または特定された化合物（すなわち、試験化合物）は、ＪＡＫを結合するその能力について、標識の追跡を通じて、ＪＡＫと接触するときのその濃度変動を監視することによって評価することができる。例えば、（標識された）試験化合物は、ＪＡＫに結合することで知られている別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を低減するその能力について、評価することができる。したがって、ＪＡＫへの結合に対して標準化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性に直接相関する。逆に、幾つかの他のスクリーニングアッセイにおいては、標準化合物が標識され、試験化合物は標識されない。このように、標準化合物と試験化合物との間の競合を評価するために、標識された標準化合物の濃度が監視され、このようにして試験化合物の相対的結合親和性が確認される。
【０２１５】
キット
本発明はまた、例えば、癌等のＪＡＫ関連疾患または障害の治療または予防において有用な医薬キットも含み、それは、治療上有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物を含有する、１つ以上の容器を含む。当業者には容易に明らかであろうが、かかるキットは、所望される場合、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器等の、種々の従来の医薬キット構成要素のうちの１つ以上を更に含むことができる。投与対象の構成成分の量、投与のためのガイドライン、および／または構成成分を混合するためのガイドラインを示す、挿入物としてまたはラベルとしてのいずれかでの指示書もまた、キットに含められ得る。
【０２１６】
本発明は、具体的な実施例を用いてより詳述される。次の実施例は、例示目的で提供され、本発明をいかなる様態でも限定するようには意図されない。当業者であれば、変更または修正して、本質的に同様の結果を得ることができる様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、下に記載される少なくとも１つのアッセイに従って、ＪＡＫ阻害剤であることが見出された。
【実施例】
【０２１７】
本発明の化合物のための実験的手順が、下に提供される。調製された化合物のうちの幾つかのオープンアクセス分取ＬＣ−ＭＳ精製を、Ｗａｔｅｒｓの質量に基づいた分画系上で行った。これらの系の操作のための基本的な機器設定、プロトコル、および制御ソフトウェアは、文献に詳述されている。例えば、“Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ  Ａｔ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，４，２９５（２００２）、“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ｊ．Ｄｏｕｇｈｔｙ，Ｇ．Ｅｖｅｒｌｏｆ，Ｔ．Ｈａｑｕｅ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，５，６７０（２００３）、および“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照されたい。分離された化合物を、典型的に、次の条件下で、純度について、分析液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）に供した：器具：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ、ＬＣ／ＭＳＤ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ、２．１×５．０ｍｍ、緩衝液：移動相Ａ：水中０．０２５％ＴＦＡおよび移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２５％ＴＦＡ；勾配２％〜８０％のＢを、流量１．５ｍＬ／分により３分間。
【０２１８】
調製された化合物のうちの幾つかをまた、分取規模で、ＭＳ検出器を備える逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって、実施例に示されるように分離した。典型的な分取逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）カラム条件は、次の通りである：
【０２１９】
ｐＨ＝２精製：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ、１９×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）および移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡで溶出；流量は、３０ｍＬ／分であり、分離勾配は、文献に記載されるＣｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコルを使用して、各化合物に対して最適化した。［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照されたい］。典型的に、３０×１００ｍｍカラムと共に使用された流量は、６０ｍＬ／分であった。
【０２２０】
ｐＨ＝１０精製：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ、１９×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１５％ＮＨ４ＯＨおよび移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１５％ＮＨ４ＯＨで溶出；流量は、３０ｍＬ／分であり、分離勾配は、文献に記載されるＣｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコルを使用して、各化合物に対して最適化した。［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照されたい］。典型的に、３０×１００ｍｍカラムと共に使用された流量は、６０ｍＬ／分であった。
【０２２１】
実施例１．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化１７】
0005876146.tif 000018
【０２２２】
ステップ１：４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）安息香酸エチル
【化１８】
0005876146.tif 000019
ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中の、４−フルオロ安息香酸エチル（０．８４１ｇ、５．００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ：カタログ番号１０２６４４）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（０．４３８ｇ、４．００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ：カタログ番号６８００７９）、および炭酸カリウム（１．３８ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜５０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．６４３ｇ、７２．６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２２２．１。
【０２２３】
ステップ２：４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）安息香酸
【化１９】
0005876146.tif 000020
水（４ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、およびＴＨＦ（６ｍＬ）中の、１−［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル］−２−メトキシエタノン（１．３３ｇ、６．００ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（５０４ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で一晩撹拌した。混合物を、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（約４ｍＬ）でｐＨ約７に中和し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（１．１０ｇ、９４．９％）を得、それを、次のステップの反応で、更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１９４．１。
【０２２４】
ステップ３：４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化２０】
0005876146.tif 000021
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（４．６４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ：カタログ番号２２６０８４）を、ジクロロメチレン（１０ｍＬ）中の、４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）安息香酸（１．９３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、２−プロパンアミン（４．２６ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（勾配：０〜５０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２．２１ｇ、９４．３％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２３５．１。
【０２２５】
ステップ４：Ｎ−イソプロピル−４−（３−オキソアゼチジン−１−イル）ベンズアミド
【化２１】
0005876146.tif 000022
ジクロロメチレン（２０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．０５ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液に、ジメチルスルホキシド（１．７１ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次いで、ジクロロメチレン（２０ｍＬ）中の４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（１．７２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでトリエチルアミン（７．０４ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で更に１．５時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。沈殿物をエーテルで洗浄し、濾過によって収集して、所望の生成物（１．３２ｇ、７７％）を得、それを、次のステップの反応で、更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２３３．１。
【０２２６】
ステップ５：４−［３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化２２】
0005876146.tif 000023
テトラヒドロフラン中１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの冷却された（−６〜０℃で）溶液（７．１０ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中のシアノメチルホスホン酸ジエチル（１．２０ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ：カタログ番号Ｄ９１７０５）を、１０分間の期間にわたって−６〜０℃で滴加した。反応物を加温し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を−６℃で再冷却した。反応混合物に次いで、テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中のＮ−イソプロピル−４−（３−オキソアゼチジン−１−イル）ベンズアミド（１．３０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間の期間にわたって添加した。この間、反応混合物の温度は、−５〜０℃であった。反応物を室温まで温めさせ、３時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をエーテルで処理した。形成された沈殿物を濾過によって収集して、０．６０ｇの所望の生成物を得た。母液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（勾配：３０〜８０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．２１ｇ）を得た。総生成物は、０．８１ｇ（５７％）である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２５６．１。
【０２２７】
ステップ６：４−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化２３】
0005876146.tif 000024
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０ｇ、０．０５０８ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ：カタログ番号７０３４５１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中に溶解させ、窒素下で０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（３．００ｇ、０．０７５０ｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を少量ずつ添加した。反応物を１０分間撹拌した。［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロリド（１０．８ｍＬ、０．０６０９ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ：カタログ番号２３８９０２）を、反応混合物に緩徐に添加し、０℃で４５分間撹拌し、室温まで温めさせた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、エチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜２５％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１６．０４ｇ、９６．６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２７．０／３２９．０
【０２２８】
ステップ７：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化２４】
0005876146.tif 000025
１，４−ジオキサン（１６．０ｍＬ）および水（８．０ｍＬ）中の、４−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．６３ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．６１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ：カタログ番号６３２７３２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８８ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１．５８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、エーテルで処理し、濾過し、エーテルで洗浄して、所望の生成物（１．０８ｇ、６９％）を得、それを、次のステップの反応で、更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１５．１。
【０２２９】
ステップ８：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化２５】
0005876146.tif 000026
アセトニトリル（８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．８１１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、４−［３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（０．６２５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１９０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメチレンで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ７に中和した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（１．４０ｇ、８４．３％）を得、それを、次のステップの反応で、更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５７０．３。
【０２３０】
ステップ９：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化２６】
0005876146.tif 000027
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミドを、ジクロロメチレン（５ｍＬ）中に溶解させた。溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させた。溶液に、エチレンジアミン（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０）によって精製して、所望の生成物（０．４１５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４０．１。高純度（９９．６％）の生成物を、アセトン−エーテルからの再結晶化によって得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝４．９  Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２３１】
実施例２．５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化２７】
0005876146.tif 000028
【０２３２】
ステップ１：５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］ピリジン−２−カルボキサミド
（１Ｓ）−１−シクロプロピルエタンアミン（０．５０ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ：カタログ番号Ｈ２７４９９）を、塩化メチレン（３０．０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ：カタログ番号Ｂ２５６７５）の混合物に添加し、続いてベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（２．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で後処理し、ジクロロメチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜１５％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２６９．０／２７１．０。
【０２３３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化２８】
0005876146.tif 000029
０℃のテトラヒドロフラン中１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（３０．７ｍＬ、０．０３０７ｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（３９．１２ｍＬ）中のシアノメチルホスホン酸ジエチル（５．２０ｍＬ、０．０３２２ｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応物を室温まで加温し、次いで再び０℃で冷却した。反応混合物に、テトラヒドロフラン（７．８２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、０．０２９ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ：カタログ番号６９６３１５）の溶液を添加した。反応物を室温まで温めさせ、一晩撹拌した。水で反応停止処理した後、混合物を、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗混合物を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜７０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（５．４０ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝２１７．１。
【０２３４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート
【化２９】
0005876146.tif 000030
アセトニトリル（４．０ｍＬ）中の、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５２７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３５８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１３５μＬ、０．９０３ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（０．８５ｇ、定量的）を得、それを、次のステップの反応で、更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５０９．３。
【０２３５】
ステップ４：｛３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
【化３０】
0005876146.tif 000031
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（０．８５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２ｍＬ）中に溶解させた。溶液に、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。エーテルを添加し、混合物を遠心分離し、次いで溶媒をデカントした。残渣を真空下で乾燥させて、ＨＣｌ塩として所望の生成物を得、それを、次のステップの反応で、更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０９．２
【０２３６】
ステップ５：５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化３１】
0005876146.tif 000032
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（９１．１ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ：カタログ番号４８１０８４）を、トルエン（１０ｍＬ）中の、｛３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル塩酸塩（０．４４５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］ピリジン−２−カルボキサミド（０．２７３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．９７１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で添加し、続いて酢酸パラジウム（３２．２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜７０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．３５０ｇ、５８．６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５９７．３。
【０２３７】
ステップ６：５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］ピリジン−２−カルボキサミド
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］ピリジン−２−カルボキサミド（０．３５０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメチレン（３ｍＬ）中に溶解させた。溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を、減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、エチレンジアミン（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、それを、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４６７．３。
【０２３８】
実施例３．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化３２】
0005876146.tif 000033
【０２３９】
ステップ１：４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
２−プロパンアミン（１．２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５２．２ｍＬ、８１５ｍｍｏｌ）中の４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（２．０９ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ：カタログ番号Ｂ２５４７５）の混合物に添加し、続いてベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（４．６ｇ、１０．ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、ジクロロメチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜２０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２．２８ｇ、９１．８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２６０．０／２６２．０。
【０２４０】
ステップ２：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化３３】
0005876146.tif 000034
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．３２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２０ｍＬ）中の、｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩（２．５０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）（国際公開第２００９／１１４５１２号を参照されたい）、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（１．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で添加し、続いて酢酸パラジウム（０．１２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１２０℃で５時間撹拌した。反応混合物が室温まで冷却されると、有機層を固体から分離した。固体を、水（５０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメチレン中酢酸エチル（０〜４０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２．２０ｇ、７２．１％を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５８９．３。
【０２４１】
ステップ３：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
三フッ化ホウ素エーテラート（２．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、０℃のアセトニトリル（３０．０ｍＬ）中の４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（２．２０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、水（５ｍＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、水中５．０Ｍ水酸化アンモニウム（９ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を、０℃で５分間の期間にわたって緩徐に添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメチレン中ＭｅＯＨ（０〜５％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１．５０ｇ、６３％）を得、それを、アセトンからの再結晶化によって更に精製して、純生成物（１．２５ｇ、純度：９９．９６％）を得た。生成物を次いで、ＴＦＡ塩に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７３（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２４２】
実施例４．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−３−フルオロベンズアミド
【化３４】
0005876146.tif 000035
【０２４３】
ステップ１：４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−３−フルオロベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９２ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５．８ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）中の、４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（０．５８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−１−シクロプロピルエタンアミン（０．２７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ：カタログ番号Ｈ２６９０２）、およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、ジクロロメチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜１０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．７１ｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２８６．０／２８８．０。
【０２４４】
ステップ２：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−３−フルオロベンズアミド
この化合物を、ＴＦＡ塩として、実施例３、ステップ２〜３の合成のために記載される手順と類似した手順を使用することによって、｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩および４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−３−フルオロベンズアミド（上のステップ１から）から出発して、調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ  ６）：δ１２．６７（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．８２（ｍ、１Ｈ）、０．３０（ｍ、１Ｈ）、０．２０（ｍ、１Ｈ）、０．０６（ｍ、１Ｈ）、０．０１（ｍ、１Ｈ）。
【０２４５】
実施例５．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−３−フルオロベンズアミド
【化３５】
0005876146.tif 000036
【０２４６】
ステップ１：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸メチル
【化３６】
0005876146.tif 000037
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５．０ｍＬ）中の、｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩（０．８６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸メチル（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ：カタログ番号ＣＡ−４１０７）、および炭酸セシウム（１．７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で添加し、続いて酢酸パラジウム（０．０４０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の粗生成物（１．０６ｇ）を得、それを、次のステップの反応で、更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５６２．３。
【０２４７】
ステップ２：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸
【化３７】
0005876146.tif 000038
水酸化リチウム一水和物（０．２１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）中の、４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸メチル（１．０６ｇ）の混合物に添加した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を、ＨＣｌ水溶液（１．００Ｎ）でｐＨ３に調整し、減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。形成された固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗生成物（０．９５ｇ）を得、それを、次のステップの反応で、更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５４８．３。
【０２４８】
ステップ３：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−３−フルオロベンズアミド
ジクロロメチレン（１．０ｍＬ）中の４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸（２０．０ｍｇ、０．０３６５ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（０．６ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−シクロプロピルエタンアミン（４．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、ジクロロメチレン（２×２ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（１ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、減圧下で乾燥させた。残渣を、塩化メチレン（１．３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１．３ｍＬ）中に溶解させた。エチレンジアミン（０．０８６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０）によって精製して（条件は、実施例の前に既に言及されている）、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８５．２。
【０２４９】
実施例６．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化３８】
0005876146.tif 000039
この化合物を、実施例３、ステップ１〜３の合成のために記載される手順と類似した手順を使用することによって、４−クロロ−２，５−ジフルオロ安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ：カタログ番号４４３８２４）、２−プロパンアミン、および｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩から出発して、調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４７７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ  ６）：δ１２．６１（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２５０】
実施例７．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化３９】
0005876146.tif 000040
この化合物を、実施例３、ステップ１〜３の合成のために記載される手順と類似した手順を使用することによって、４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸、Ｎ−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂ：カタログ番号２０−０４３３Ｓ）、および｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩から出発して、調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４７１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．８３（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、６．７１（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．４２（ｍ、２Ｈ）。
【０２５１】
実施例８．５−クロロ−４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化４０】
0005876146.tif 000041
この化合物を、実施例３、ステップ１〜３の合成のために記載される手順と類似した手順を使用することによって、４，５−ジクロロ−２−フルオロ安息香酸（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ、カタログ番号ＡＫ−２９０９１）、２−プロパンアミン、および｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩から出発して、調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９３．２／４９５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ  ６）：δ１２．６５（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２５２】
実施例９．５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピリジン−２−カルボキサミド
【化４１】
0005876146.tif 000042
この化合物を、実施例３、ステップ１〜３の合成のために記載される手順と類似した手順を使用することによって、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸、２−プロパンアミンおよび｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩から出発して、調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ  ６）：δ１２．８２（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２５３】
実施例１０．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド
【化４２】
0005876146.tif 000043
【０２５４】
ステップ１：４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩（０．０６８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）（ＡＣＳ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．、カタログ番号２−０１−６）を、塩化メチレン（２．５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（０．１００ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．２６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、塩化メチレン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜２０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１４．０／３１６．０。
【０２５５】
ステップ２：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド
この化合物を、ＴＦＡ塩として、実施例３、ステップ２〜３の合成のために記載される手順と類似した手順を使用することによって、｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩および４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド（上のステップ１から）から出発して、調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５１３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ  ６）：δ１２．６４（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５６】
実施例１１．５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化４３】
0005876146.tif 000044
この化合物を、実施例３、ステップ２〜３の合成のために記載される手順と類似した手順を使用することによって、５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］ピリジン−２−カルボキサミド（実施例２、ステップ１）および｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩から出発して、調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４６８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ  ６）：δ１２．６０（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．４５（ｍ、１Ｈ）、０．３８（ｍ、１Ｈ）、０．２２（ｍ、１Ｈ）。
【０２５７】
実施例１２．５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４４】
0005876146.tif 000045
【０２５８】
ステップ１：メチル５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピリジン−２−カルボキシレート
【化４５】
0005876146.tif 000046
トルエン（１２０ｍＬ）中の、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル塩酸塩（４．７６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、５−ブロモピコリン酸メチル（３．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で３回脱気および再充填した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。冷却後反応混合物を、水で反応停止処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメチレン中ＭｅＯＨ（０〜５％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（３．７０ｇ、６３．６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５４５．３。
【０２５９】
ステップ２：５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
メタノール（１０．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）中の、水酸化リチウム一水和物（０．８７ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびメチル５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピリジン−２−カルボキシレート（３．７０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｎ）でｐＨ３に調整し、減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。形成された固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５３１．１。
【０２６０】
ステップ３：５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド
塩化メチレン（２ｍＬ）中の、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（６０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（４８．４ｍｇ、０．０９１３ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（２０．ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、Ｍｏｌｂｒｉｄｇｅ：カタログ番号ＭＢ００００１３９９）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、ジクロロメチレン（２×２ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（１ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、減圧下で乾燥させた。残渣を、ジクロロメチレン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）中に溶解させた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（２．５ｍＬ）中に溶解させた。エチレンジアミン（０．２１ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５０（ｂｒ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝３．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、４Ｈ）。
【０２６１】
実施例１３．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化４６】
0005876146.tif 000047
【０２６２】
ステップ１：４−ブロモ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
４−ブロモ安息香酸（４．００ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ：カタログ番号１０８５１０）および塩化チオニル（１０．０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射によって１００℃で１時間加熱して、不均質な溶液を均質な溶液に転換した。揮発物を、真空下で除去し、残渣を、乾燥アセトニトリルで数回共沸洗浄して（２０ｍＬ×４）、過剰の塩化チオニルを除去した。残渣を、無水塩化メチレン（４０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却してから、２−プロパンアミン（８．０ｍＬ、９４ｍｍｏｌ、９９．５％純粋、Ａｌｄｒｉｃｈ［７５−３１−０］）の添加を行った。１時間後、反応混合物を、塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で反応停止処理した。層を分離し、有機層を、Ｈ２Ｏ（１×５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×５ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（３×５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×５ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物（４．５０ｇ、収率９３％）を得、それを、次のステップで、更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２４２／２４４。
【０２６３】
ステップ２：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化４７】
0005876146.tif 000048
トルエン（２２ｍＬ）中の、４−ブロモ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（１．８２ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）、｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル塩化水素（２．２３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ［３３７５−３１−３］）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４０５ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ［１６１２６５−０３−８］）、および炭酸セシウム（３．０３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２（ｇ）で数回脱気およびパージしてから、密封バイアル中、１０５℃で２日間の加熱を行った。室温まで冷却すると、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、真空下で濃縮し、塩化メチレン中ＭｅＯＨ（０〜５％）で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１．７４ｇ、収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５７１．３。
【０２６４】
ステップ３：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（１．７４ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）中に溶解させ、室温で撹拌した。４時間後、ＬＣ／ＭＳデータにより、反応が完了し、所望の生成物が形成されたことが示された（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４７１．３）。揮発物を、真空下で除去し、残渣をアセトニトリルで数回共沸洗浄して（４×１０ｍＬ）、過剰のＴＦＡを除去した。残渣をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解させ、これにＨ２Ｏ中１４．８Ｍ水酸化アンモニウム（３．０ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（０．１０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた溶液を室温で３時間撹拌して、所望の生成物を得た。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）の添加によって、生成物が白色固体として更に沈殿分離し、不均質な溶液を３０分間撹拌してから、水（６０ｍＬ）中に注いだ。沈殿物を濾去し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物（１．０５ｇ、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２６５】
実施例１４．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化４８】
0005876146.tif 000049
【０２６６】
ステップ１：４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
塩化メチレン（２０．ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１．５０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ：カタログ番号ＣＡ−４０９６）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（２．８６ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間撹拌した。２−プロパンアミン（２．３ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を次いで添加し、撹拌を１．５時間継続し、ＬＣ／ＭＳデータにより、主要な反応構成成分が所望の生成物であることが示された。反応混合物を、塩化メチレン（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を、水（３×３ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（３×３ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた水相を、塩化メチレン（５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜１５％）で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２６０．０／２６２．０。
【０２６７】
ステップ２：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化４９】
0005876146.tif 000050
トルエン（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の、｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル［１．０］−塩化水素（１．７１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、および４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（１．００ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２（ｇ）で３回脱気およびパージし、１００℃まで一晩加熱した。室温まで冷却すると、粗反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、無機物を、酢酸エチル（５×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、塩化メチレン中メタノール（０〜５％）で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１．６ｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５８９．３。
【０２６８】
ステップ３：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（０．７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５．０ｍＬ）中に溶解させ、これにトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳデータにより、主要な反応構成成分が所望の生成物であることが示された（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８９．２）。揮発物を真空下で除去し、残渣をアセトニトリル（３×１０ｍＬ）で共沸洗浄した。結果として生じた残渣をメタノール（４ｍＬ）中に溶解させ、続いてエチレンジアミン（４００μＬ）および水酸化アンモニウム（１．２ｍＬ）の添加を行った。室温で２時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳデータにより、主要な反応構成成分が所望の生成物であることが示された。粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２〜４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２６９】
実施例１５．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル］−２−フルオロベンズアミド
【化５０】
0005876146.tif 000051
【０２７０】
ステップ１：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−フルオロ安息香酸メチル
【化５１】
0005876146.tif 000052
乾燥トルエン（２０ｍＬ）中の、｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩（１．８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチル（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ：カタログ番号ＣＡ−４２９１）、炭酸セシウム（３．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、および９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン（０．５４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で数回脱気およびパージし、密封バイアル中、９０℃で１４時間、撹拌しながら加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、真空下で濃縮し、ヘキサン−酢酸エチルを用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１．７２ｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５６２．２。
【０２７１】
ステップ２：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−フルオロ安息香酸
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−フルオロ安息香酸メチル（１．２２ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（９．８ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．２１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、次いで、３５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌで約４に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機分画を、水（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。固体を次いで、塩化メチレン−メタノール（９５：５）で粉砕し、濾過して、所望の生成物（０．９１７ｇ、７７．１％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５６２．２。
【０２７２】
ステップ３：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル］−２−フルオロベンズアミド
【化５２】
0005876146.tif 000053
乾燥１，２−ジクロロエタン（０．５０１ｍＬ）中の、４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−フルオロ安息香酸（０．０１５ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．０１６ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、および（１Ｓ）−１−シクロヘキシルエタンアミン（０．００８０ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ：カタログ番号３３６５１３）（全てが溶液中にあるわけではない）を、６０℃で３０分間、次いで室温で１４時間、撹拌した（全てが溶液中にある）。ＬＣ／ＭＳデータにより、反応が完了し、所望の生成物が形成されたことが示された。生成物を、更に精製することなく、そのまま使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝６５７．３。
【０２７３】
ステップ４：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル］−２−フルオロベンズアミド
１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中の上の反応混合物に、トリフルオロ酢酸（０．２００ｍＬ）を添加し、１．５時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残渣をアセトニトリル（３回）で共沸洗浄した。結果として生じた残渣をメタノール（０．５００ｍＬ）中に再溶解させ、エチレンジアミン（０．０４９ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、４０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を次いで、ＬＣ／ＭＳ（ｐＨ＝２）によって精製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物（０．００９ｇ、収率４０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５２７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３６（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、Ｊ＝４．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、１．７７〜１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４〜１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．２３〜１．０８（ｍ、３Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８〜０．９９（ｍ、２Ｈ）。
【０２７４】
実施例１６．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド
【化５３】
0005876146.tif 000054
この化合物を、実施例５、ステップ３の合成のために記載される手順と類似した手順を使用することによって、４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩から出発して、調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５１３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６６（ｂｒ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｂｒ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７，２６（ｂｒ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９〜４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝９．４、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７５】
実施例１７．５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化５４】
0005876146.tif 000055
この化合物を、実施例１２、ステップ３の合成のために記載される手順と類似した手順を使用することによって、５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（実施例１２、ステップ２）および１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．、カタログ番号０３８１７５）から出発して、調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５０８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６９（ｂｒ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４〜７．８０（ｂｒ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝２．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｍ、２Ｈ）。
【０２７６】
実施例１８．５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド
【化５５】
0005876146.tif 000056
【０２７７】
ステップ１：メチル５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピラジン−２−カルボキシレート
【化５６】
0005876146.tif 000057
（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０６５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５．０ｍＬ）中の、｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、メチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、Ｉｎｃ．、カタログ番号ＡＫ−２３９２０）、および炭酸セシウム（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で添加し、続いて酢酸パラジウム（０．０２３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中酢酸エチル（０〜７０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．３１ｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５４６．３。
【０２７８】
ステップ２：５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピラジン−２−カルボン酸
メタノール（６．０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の、メチル５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピラジン−２−カルボキシレート（０．３１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．０６０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で一晩撹拌した。混合物を、ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に調整し、減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。結果として得られた固体を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、所望の生成物（０．２５ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５３２．３
【０２７９】
ステップ３：５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド
トリエチルアミン（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１．３ｍＬ）中の、５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピラジン−２−カルボン酸（１９．４ｍｇ、０．０３６５ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および２−プロパンアミン（３．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、塩化メチレン（２×２ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（１ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、次のステップのために、更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５７３．３。
【０２８０】
塩化メチレン（１．３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を、上の中間体に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１．３ｍＬ）中に溶解させた。溶液に、エチレンジアミン（０．０８６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１５（ｂｒ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝３．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３〜４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２８１】
実施例１９．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドビス（トリフルオロ酢酸塩）
【化５７】
0005876146.tif 000058
【０２８２】
ステップ１：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝安息香酸メチル
【化５８】
0005876146.tif 000059
乾燥トルエン（３ｍＬ）中の、｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩（０．２５０ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ安息香酸メチル（０．１３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ：カタログ番号４０７５９３）、炭酸セシウム（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１４ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン（０．０７０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で数回脱気およびパージし、封管中、１００℃で１４時間、撹拌しながら加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を、水（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中酢酸エチルを用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．２４０ｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５４４．２。
【０２８３】
ステップ２：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝安息香酸
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝安息香酸メチル（０．９ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（７．４ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．１６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を次いで、３５℃で撹拌した。反応の進行を、ＬＣ／ＭＳによって監視した。４６時間後、ＬＣ／ＭＳデータにより、反応物の主要な構成成分が所望の生成物であることが示された。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３０．２。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌで約４に調整し、それを、酢酸エチルで抽出した。有機分画を、次いで、水（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで真空下で濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン中メタノールを用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．４５０ｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５３０．２。
【０２８４】
ステップ３：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）］ベンズアミド
無水１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の、４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝安息香酸（０．１００ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩（０．０４２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（ＡＣＳ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．、カタログ番号２−０１−６）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１５分間加熱して、試薬の全てを溶解させ、次いで周囲温度で一晩撹拌した。揮発物を、真空下で除去し、残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機分画を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜６０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の中間体（０．０８０ｇ）を得た。中間体を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解させ、これにトリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ）を添加した。周囲温度で１．５時間撹拌した後、揮発物を、真空下で除去した。残渣をメタノール（１．６ｍＬ）中に溶解させ、続いてエチレンジアミン（０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の添加を行った。周囲温度で１時間撹拌した後、揮発物を、真空下で除去し、粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物（０．０３４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４７（ｂｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８５】
実施例２０．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
【化５９】
0005876146.tif 000060
この化合物を、ＴＦＡ塩として、実施例１９、ステップ３の合成のために記載される手順と類似した手順を使用することによって、４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝安息香酸および１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エタンアミン（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ：カタログ番号４０１９７６９）から出発して、調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５２４．３。
【０２８６】
実施例２１．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−２，５−ジフルオロベンズアミド
【化６０】
0005876146.tif 000061
【０２８７】
ステップ１：４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−２，５−ジフルオロベンズアミド
塩化オキサリル（２５０．０μＬ、２．９５４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメチレン（３ｍＬ）中の４−クロロ−２，５−ジフルオロ安息香酸（０．０５７８ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて１５μＬのＤＭＦを添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣をジクロロメチレン（５ｍＬ）で希釈した。溶液に、水（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（８２．９ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）−１−シクロプロピルエタンアミン（４１．６μＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（０．０７５ｇ、９６％）を得、それを、次のステップの反応で、更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２６０．０。
【０２８８】
ステップ２：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−２，５−ジフルオロベンズアミド
【化６１】
0005876146.tif 000062
トルエン（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の、｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−２，５−ジフルオロベンズアミド（０．５４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．０４６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で一晩撹拌した。反応混合物が室温まで冷却されると、固体をセライトによって濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を、ジクロロメチレン中酢酸エチル（０〜６０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．４８ｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝６３３．３。
【０２８９】
ステップ３：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−２，５−ジフルオロベンズアミド
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−２，５−ジフルオロベンズアミド（０．４８ｇ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液中に溶解させた。溶液を室温で１．５時間撹拌した。それを減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させた。溶液に、エチレンジアミン（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮後、粗物質を、ジクロロメチレン中メタノール（０〜１０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２４５ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５０３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ  ６）：δ１２．６０（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．９７（ｍ、１Ｈ）、０．４３（ｍ、１Ｈ）、０．３７（ｍ、１Ｈ）、０．２８（ｍ、１Ｈ）、０．１９（ｍ、１Ｈ）。
【０２９０】
実施例２２．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド
【化６２】
0005876146.tif 000063
１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中の、４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−フルオロ安息香酸（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）（実施例１５、ステップ２）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（２６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を順次添加した。周囲温度で１．５時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、反応混合物に添加し、撹拌を１時間継続した。揮発物を真空下で除去し、残渣をアセトニトリル（３×３ｍＬ）で共沸洗浄した。結果として生じた残渣をメタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、これに水酸化アンモニウム（０．１ｍＬ）およびエチレンジアミン（０．０２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣに供して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５１３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６４（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、６．４５〜６．４２（ｍ、１Ｈ）、４．８３〜４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２９１】
実施例２３．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドビス（トリフルオロ酢酸塩）
【化６３】
0005876146.tif 000064
無水１，２−ジクロロエタン（３．３５ｍＬ）中の、４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝安息香酸（０．１００ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）（実施例１９、ステップ２）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（０．０４３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）（ＳｙｎＱｕｅｓｔ、カタログ番号ＰＮ  ３１３０−７−Ｒ１）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で３０分間撹拌して、試薬を溶解させた。溶液が均質となった後、反応物を、周囲温度で一晩撹拌させた。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機分画を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、塩化メチレン（２．６ｍＬ）中に溶解させ、これにトリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ）を添加し、結果として生じた溶液を１．５時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残渣をメタノール（３．２ｍＬ）中に溶解させ、続いてエチレンジアミン（０．４ｍＬ）の添加を行った。周囲温度で１時間撹拌した後、揮発物を真空下で除去した。残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物（０．０８０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ  ６）δ１２．５（ｂｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７〜４．９（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２９２】
実施例２４．５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−エチルピリジン−２−カルボキサミド
【化６４】
0005876146.tif 000065
この化合物を、実施例３、ステップ１〜３の合成のために記載される手順と類似した手順を使用することによって、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸、エチルアミン（テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｆｕｒａｎ）溶液中２．０Ｍ）および｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩から出発して、調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２８．２。
【０２９３】
実施例２５．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ベンズアミドビス（トリフルオロ酢酸塩）
【化６５】
0005876146.tif 000066
この化合物を、ＴＦＡ塩として、実施例１９、ステップ３の合成のために記載される手順と類似した手順を使用することによって、４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝安息香酸および（２Ｒ）−ブタン−２−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ：カタログ番号２９６６５１）から出発して、調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３６（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝３．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、１．５８〜１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２９４】
実施例２６．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ベンズアミド
【化６６】
0005876146.tif 000067
この化合物を、ＴＦＡ塩として、実施例１９、ステップ３の合成のために記載される手順と類似した手順を使用することによって、４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝安息香酸および１−メチル−２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（ＳｙｎＱｕｅｓｔ  Ｌａｂｓ：カタログ番号９３１３０−７−０８）から出発して、調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９５．２。
【０２９５】
実施例２７．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化６７】
0005876146.tif 000068
【０２９６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｎ２（ｇ）下での１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）（実施例４０、ステップ１）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１．６４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、５ｍＬの溶媒が残るまで減圧下で濃縮した。結果として生じた沈殿物（０．９０ｇ）を濾過によって収集し、エーテルで洗浄した。濾液を、約３ｍＬの体積にまで減圧下で更に濃縮した。形成された沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、追加の生成物（０．５０ｇ）を得た。濾液を、減圧下で再び濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中メタノール（０〜５％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、追加の所望の生成物（０．５５ｇ）を得た。生成物の総量は、１．９５ｇ（収率：９２．３％）であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７９．１。
【０２９７】
ステップ２：｛３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
トリフルオロ酢酸（７．０ｍＬ）を、塩化メチレン（７．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（０．９０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、ＴＦＡ塩として所望の生成物（定量的）を得、それを、次のステップの反応で、更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２７９．１。
【０２９８】
ステップ３：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）（５．０ｍＬ）中の｛３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルＴＦＡ塩（２．４ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロ安息香酸メチル（０．４１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：５９４７１７）に添加した。反応混合物を１３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中メタノール（０〜５％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．３４ｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３１．１。
【０２９９】
ステップ４：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸
水酸化リチウム一水和物（８３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）、およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の、４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸メチル（０．３４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を、３５℃で一晩撹拌し、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に調整し、減圧下で濃縮して、メタノールおよびＴＨＦを除去した。形成された沈殿物を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物（０．１７ｇ、５２％）を得、それを、次のステップの反応で、更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１７．１。
【０３００】
ステップ５：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の、４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸（５０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−プロパンアミン（１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、ジクロロメチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５８．１。
【０３０１】
実施例２８．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド
【化６８】
0005876146.tif 000069
【０３０２】
ステップ１：４−クロロ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド
４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（２９．６ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）（Ｏａｋｗｏｏｄ、カタログ番号：００１６２８）を、０℃のジクロロメチレン（４．０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩（２０．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）（ＳｙｎＱｕｅｓｔ  Ｌａｂ、カタログ番号：３１３０−７−Ｓ１）およびジイソプロピルエチルアミン（５８μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、ジクロロメチレン（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得、それを、次のステップの反応で、更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２８８．０／２９０．０。
【０３０３】
ステップ２：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド
（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（８．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、トルエン（４．０ｍＬ）中の、｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド（０．１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２下で添加し、続いて酢酸パラジウム（３．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で５時間撹拌した。反応混合物が室温まで冷却されると、混合物を、水で後処理し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それを、次のステップの反応で、更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝６６１．２。
【０３０４】
ステップ３：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド
三フッ化ホウ素エーテラート（０．０５１ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、０℃のアセトニトリル（１．０ｍＬ）中の４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミドの溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５６１．３）。次いで、混合物を０℃まで冷却し、水（０．１３ｍＬ）を添加した。３０分後、水中５．０Ｍ水酸化アンモニウム（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、０℃で５分間にわたって緩徐に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５３１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６２（ｂｒ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３０５】
実施例２９．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド
【化６９】
0005876146.tif 000070
【０３０６】
ステップ１：４−クロロ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド
４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（２９．６ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）（Ｏａｋｗｏｏｄ、カタログ番号：００１６２８）を、０℃の塩化メチレン（４．０ｍＬ）中の（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩（２０．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）（ＳｙｎＱｕｅｓｔ  Ｌａｂ、カタログ番号：３１３０−７−Ｒ１）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、ジクロロメチレンで抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得、それを、次のステップの反応で、更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２８８．０／２８９．９。
【０３０７】
ステップ２：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド
（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（８．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、トルエン（４．０ｍＬ）中の、｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド（０．１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２下で添加し、続いて酢酸パラジウム（３．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で５時間撹拌した。反応混合物が室温まで冷却されると、混合物を、水で後処理し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それを、次のステップの反応で、更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝６６１．３。
【０３０８】
ステップ３：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド
三フッ化ホウ素エーテラート（０．０５１ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、０℃のアセトニトリル（１．０ｍＬ）中の上の中間体の溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５６１．２。次いで、混合物を０℃まで冷却し、水（０．１３ｍＬ）を添加した。３０分後、水中５．０Ｍ水酸化アンモニウム（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、０℃で、５分間で緩徐に添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５３１．２。
【０３０９】
実施例３０．５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド
【化７０】
0005876146.tif 000071
【０３１０】
ステップ１：５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の、５−クロロピラジン−２−カルボン酸（０．４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）（Ｍａｔｒｉｘ、カタログ番号：０５４０２８）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩（０．３８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜２０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．６４ｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２５３．９／２５５．９。
【０３１１】
ステップ２：５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を１２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、ジクロロメチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメチレン中酢酸エチル（０〜７０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝６２７．２。
【０３１２】
ステップ３：５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド
三フッ化ホウ素エーテラート（０．０７８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、０℃のアセトニトリル（４．０ｍＬ）中の５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミドの溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。［ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５２７．２］。混合物を０℃まで冷却し、水（１．６ｍＬ）を添加した。３０分後、水中５．０Ｍ水酸化アンモニウム（０．３８ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を、０℃で５分間にわたって緩徐に添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中メタノール（０〜５％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７３（ｂｒ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝３．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１３】
実施例３１．５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド
【化７１】
0005876146.tif 000072
【０３１４】
ステップ１：５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の、５−クロロピラジン−２−カルボン酸（０．４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、および（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（０．２８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）（Ｏａｋｗｏｏｄ：カタログ番号４４２７２）の混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜１５％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．６４ｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２５３．９／２５５．９。
【０３１５】
ステップ２：５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３．０ｍＬ）中の｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、ジクロロメチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメチレン中酢酸エチル（０〜６５％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝６２７．２。
【０３１６】
ステップ３：５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド
三フッ化ホウ素エーテラート（０．０７８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、０℃のアセトニトリル（４．０ｍＬ）中の５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミドの溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５２７．２）。混合物を０℃まで冷却し、水（１．６ｍＬ）を添加した。３０分後、水中５．０Ｍ水酸化アンモニウム（０．３８ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を、０℃で、５分間で緩徐に添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中メタノール（０〜５％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（５２ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６０（ｂｒ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒ、１Ｈ）、７．２３（ｂｒ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１７】
実施例３２．５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］ピラジン−２−カルボキサミド
【化７２】
0005876146.tif 000073
【０３１８】
ステップ１：５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］ピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の、５−クロロピラジン−２−カルボン酸（０．４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、および（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩（０．４４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）（ＡＳＩＢＡ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、カタログ番号：７００９２−ＨＣｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜２０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．５１ｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２８０．０／２８２．０。
【０３１９】
ステップ２：５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］ピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］ピラジン−２−カルボキサミド（５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を、１２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、ジクロロメチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメチレン中酢酸エチル（０〜６５％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（８０ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝６５３．２。
【０３２０】
ステップ３：５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］ピラジン−２−カルボキサミド
三フッ化ホウ素エーテラート（０．０７８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、０℃のアセトニトリル（４．０ｍＬ）中の５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］ピラジン−２−カルボキサミドの溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５５３．２。混合物を０℃まで冷却し、次いで水（１．６ｍＬ）を添加した。３０分後、水中５．０Ｍ水酸化アンモニウム（０．３８ｍＬ）を、０℃で５分間にわたって緩徐に添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中メタノール（０〜５％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５２３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５３（ｂｒ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝１．４、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、１．２２（ｍ、１Ｈ）、０．４８（ｍ、１Ｈ）、０．３８（ｍ、１Ｈ）、０．３０（ｍ、１Ｈ）、０．０２（ｍ、１Ｈ）。
【０３２１】
実施例３３．５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピラジン−２−カルボキサミド
【化７３】
0005876146.tif 000074
【０３２２】
ステップ１：５−クロロ−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメチレン（１０ｍＬ）中の、５−クロロピラジン−２−カルボン酸（０．４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、および１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン（０．３２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）（Ｏａｋｗｏｏｄ、カタログ番号：０３８１７５）の混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜２０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．４１ｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２６６．０／２６７．９。
【０３２３】
ステップ２：５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（５．０ｍＬ）中の｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩（０．７０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および５−クロロ−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピラジン−２−カルボキサミド（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を、１２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、ジクロロメチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメチレン中酢酸エチル（０〜８０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．９０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝６３９．２。
【０３２４】
ステップ３：５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピラジン−２−カルボキサミド
三フッ化ホウ素エーテラート（０．５２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を、０℃のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピラジン−２−カルボキサミド（０．９０ｇ）の溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５３９．２。混合物を０℃まで冷却し、水（１０．ｍＬ）を添加した。３０分後、水中５．０Ｍ水酸化アンモニウム（２．５ｍＬ）を、０℃で、５分間で緩徐に添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメチレン中メタノール（０〜５％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．６９ｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５０９．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７１（ｂｒ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝３．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｍ、２Ｈ）。
【０３２５】
実施例３４．５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド
【化７４】
0005876146.tif 000075
【０３２６】
ステップ１：メチル５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピラジン−２−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の｛３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩（０．９６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびメチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を、１２０℃で一晩撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、ジクロロメチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜６０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．１３ｇ、１２％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５４５．２。
【０３２７】
ステップ２：５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピラジン−２−カルボン酸
メタノール（４．０ｍＬ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）、および水（１．０ｍＬ）中の、メチル５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピラジン−２−カルボキシレート（０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．０２５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の反応混合物を、４０℃で３時間撹拌した。混合物を、２．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に調整し、減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを除去した。形成された沈殿物を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物（０．１００ｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５３１．４。
【０３２８】
ステップ３：５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の、５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピラジン−２−カルボン酸（１９．４ｍｇ、０．０３６５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、および２−プロパンアミン（３．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、ジクロロメチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、塩化メチレン（１．３ｍＬ）およびＴＦＡ（１．３ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１．３ｍＬ）中に溶解させ、エチレンジアミン（０．０８６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じた混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１９（ｂｒ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝３．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝３．５、２．７Ｈｚ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３２９】
実施例３５．５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド
【化７５】
0005876146.tif 000076
この化合物を、実施例３４、ステップ３の合成のために記載される手順と類似した手順を使用することによって、５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピラジン−２−カルボン酸および（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩から出発して、調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２３（ｂｒ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝３．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．７Ｈｚ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３０】
実施例３６．５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化７６】
0005876146.tif 000077
この化合物を、実施例３４、ステップ３の合成のために記載される手順と類似した手順を使用することによって、５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピラジン−２−カルボン酸および２，２，２−トリフルオロエタンアミンから出発して、調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８２．１。
【０３３１】
実施例３７．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２，５−ジフルオロベンズアミド
【化７７】
0005876146.tif 000078
【０３３２】
ステップ１：４−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２，５−ジフルオロベンズアミド
１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の、４−クロロ−２，５−ジフルオロ安息香酸（１．２８ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（３．０７ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌してから、ジクロロエタン（２ｍＬ）中の２，２−ジフルオロエタンアミン（５３８ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の溶液の添加を行った。結果として生じた溶液を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳデータにより、主要な反応構成成分が所望の生成物であることが示された。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中メタノール（０〜１０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２５６．０。
【０３３３】
ステップ２：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２，５−ジフルオロベンズアミド
トルエン（２５ｍＬ）中の、４−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２，５−ジフルオロベンズアミド（０．９０７ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルＨＣｌ塩（１．５７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（２８５ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．１６ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２（ｇ）で数回脱気およびパージしてから、１０５℃まで加熱し、３日間撹拌した。ＬＣＭＳデータにより、出発物質の約５０％が所望の生成物に変換されたことが示された。反応を完了へと駆動する目的で、４−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２，５−ジフルオロベンズアミド（３５３ｍｇ）、酢酸パラジウム（５８ｍｇ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（２７４ｍｇ）、および炭酸セシウム（５５０ｍｇ）の第２のアリコートを添加し、撹拌を１０５℃で一晩継続した。ＬＣＭＳデータにより、有意な改善がないことが示された。粗反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、無機物を、酢酸エチルで完全に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中メタノール（０〜１５％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．７８９ｇ）を得た。
【０３３４】
上の純生成物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。混合物を、周囲温度で２．５時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル（３×１０ｍＬ）で共沸洗浄した。結果として生じた残渣をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＮＨ４ＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン中メタノール（０〜１５％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーに供して、所望の生成物（２２９ｍｇ）を得た。生成物を、アセトニトリル（１５ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却してから、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）の添加を行った。反応混合物を、３０分間撹拌しながら周囲温度まで温めさせた。水（１０ｍＬ）を添加し、溶液を凍結させ、凍結乾燥に供して、対応するトリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９９．４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７３（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４〜７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｔｔ、Ｊ＝５６．１、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｔｔ、Ｊ＝１５．４、４．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３３５】
実施例３８．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］ベンズアミド
【化７８】
0005876146.tif 000079
（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエタンアミンＨＣｌ塩（１３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）（ＡＳＩＢＡ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、カタログ番号：７００９２−ＨＣｌ）を含有し、磁気撹拌バーを装着した、炉乾燥させたバイアルに、無水１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を配置した。反応バイアルを、Ｎ２（ｇ）でパージし、密封してから、トルエン中２．０Ｍトリメチルアルミニウム（１８０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の添加を行った。室温で２０分間撹拌した後、１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）中の４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝安息香酸メチル（１００．ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）（実施例１９、ステップ１）の溶液を添加し、反応混合物を、６５℃で加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳデータにより、反応物が約５０％完了したことが示された。１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中の、（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエタンアミンＨＣｌ塩（１３０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０μＬ）、およびトルエン中２．０Ｍトリメチルアルミニウム（１８０μＬ）の予備撹拌した溶液の第２のアリコートを添加し、撹拌を４時間継続した。ＬＣ／ＭＳデータにより、反応が完了したことが示された。室温まで冷却すると、反応混合物を、ジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、ＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ８−４００イオン交換樹脂を、反応混合物に注意深く添加した。室温で３０分間撹拌した後、無機物を濾去し、ジクロロメタンで完全に洗浄した。粗反応混合物を、ジクロロメタン中メタノール（０〜１０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（９０ｍｇ、収率７５％）を得た。純生成物を、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解させ、それを室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル（３×３ｍＬ）で共沸洗浄した。結果として生じた残渣をメタノール（３ｍＬ）中に溶解させ、ＮＨ４ＯＨ水溶液（２００μＬ）およびエチレンジアミン（５０μＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣに供して（ｐＨ＝２）、白色固体としての対応するトリフルオロ酢酸塩として、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５２１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４８（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｄｔ、Ｊ＝１７．３、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、１．３０〜１．１９（ｍ、１Ｈ）、０．６８（ｄｔ、Ｊ＝１２．４��５．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．５１（ｑ、Ｊ＝７．８、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．２９〜０．２３（ｍ、１Ｈ）。
【０３３６】
実施例３９．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−２−フルオロベンズアミド
【化７９】
0005876146.tif 000080
Ｎ２（ｇ）でパージし、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−シクロプロピルエタンアミン（１５０μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ  Ｈ２６９０２ロット１０１５１８８５、ＣＡＳ  ６２４０−９６−９、９８％ｅｅ）の溶液を含有した、密封バイアルに、トルエン中２．０Ｍトリメチルアルミニウム（０．８００ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加し、結果として生じた溶液を室温で３０分間撹拌した。１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−フルオロ安息香酸メチル（３００．ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）（実施例１５、ステップ１）の溶液を、シリンジを介して滴加した。溶液を７０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳデータにより、出発物質の約６０％が所望の生成物に変換されたことが示された。反応を完了へと駆動する目的で、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−シクロプロピルエタンアミン（１５０μＬ）およびトルエン中２．０Ｍトリメチルアルミニウム（８００μＬ）の予備撹拌した溶液を、シリンジを介して、室温の反応混合物に添加した。反応混合物を次いで、７０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳデータにより、出発物質の大部分が所望の生成物に変換されたことが示された。室温まで冷却すると、反応混合物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、ＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ８−４００イオン交換樹脂を注意深く添加し、反応混合物を、３０分間撹拌した。無機物を濾去し、ジクロロメタンで完全に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中メタノール（０〜５％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１００ｍｇ）を得た。生成物を、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）中に溶解させ、それを室温で１．５時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル（３×３ｍＬ）で共沸洗浄した。結果として生じた残渣をメタノール（４ｍＬ）中に溶解させ、ＮＨ４ＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中メタノール（０〜１０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーに供して、所望の生成物を得た。生成物を、アセトニトリル（１５ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却してから、トリフルオロ酢酸（０．０８ｍＬ）の添加を行った。反応混合物を、３０分間撹拌しながら周囲温度まで温めさせた。水（１０ｍＬ）を添加し、溶液を凍結させ、凍結乾燥に供して、白色固体としての対応するトリフルオロ酢酸塩として、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８５．５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、���Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｄｄｔ、Ｊ＝１３．２、８．３、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．５４（ｔｄ、Ｊ＝８．４、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．４７（ｔｔ、Ｊ＝８．９、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．３７（ｄｑ、Ｊ＝９．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．２６（ｄｑ、Ｊ＝９．５、４．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３３７】
実施例４０．５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化８０】
0005876146.tif 000081
【０３３８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート
アセトニトリル（３ｍＬ）中の、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、１０．ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、１０．ｍｍｏｌ）（実施例２、ステップ２）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜５０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（定量的）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝４１１．２；（Ｍ−Ｃ４Ｈ９）＋：ｍ／ｚ＝３３３．１。
【０３３９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）中の、４−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、密封した。それを９０℃で２時間撹拌した。冷却後、それを減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜５０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１．６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５０９．３。
【０３４０】
ステップ３：｛３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
塩化メチレン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ）の溶液に、ジオキサン（２０ｍＬ）中４．０Ｍの塩化水素の溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、それを減圧下で濃縮して、ＨＣｌ塩（１．５ｇ）として所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０９．２。
【０３４１】
ステップ４：５−ブロモ−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド
塩化メチレン（１ｍＬ）中の、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン（９３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）（Ｏａｋｗｏｏｄ、カタログ番号：０３８１７５）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（３４５ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３１０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメチレン中メタノール（０〜５％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１２４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０９．０。
【０３４２】
ステップ５：５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド
トルエン（１ｍＬ）中の、｛３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルＨＣｌ塩（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド２６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５．２ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（１．９ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で一晩撹拌した。反応混合物が室温まで冷却されると、固体を分離し、酢酸エチルで２回洗浄した。組み合わせた有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、塩化メチレン（１：１、１ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の溶液中に溶解させた。室温で１．５時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）中に溶解させた。溶液に、エチレンジアミン（０．６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）により精製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物（３．４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５０７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９８（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、１．３２〜１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．２２〜１．１２（ｍ、２Ｈ）。
【０３４３】
実施例４１．５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド
【化８１】
0005876146.tif 000082
【０３４４】
ステップ１：５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド
塩化メチレン（５ｍＬ）中の、５−クロロピラジン−２−カルボン酸（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−シクロプロピルエタンアミン（０．３０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩（２２時間）撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメチレン中メタノール（０〜５％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．５４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２２６．１。
【０３４５】
ステップ２：５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド
密封バイアル中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の｛３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルＨＣｌ塩（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）（実施例４０、ステップ３）、５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１．５時間撹拌した。冷却後、それを減圧下で濃縮した。残渣を、塩化メチレン中メタノール（０〜５％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．２３ｇ）を得た。
【０３４６】
ステップ３：５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド
５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］ピラジン−２−カルボキサミド（０．２３ｇ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）および塩化メチレン（２ｍＬ）の溶液中に溶解させた。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、塩化メチレン中メタノール（０〜５％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体を得、それをメタノール（３．０ｍＬ）中に溶解させた。溶液に、エチレンジアミン（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、塩化メチレン中メタノール（０〜５％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．１３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４６８．５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１３（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９〜７．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．５０〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５〜０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．４９〜０．３９（ｍ、１Ｈ）、０．３９〜０．３０（ｍ、１Ｈ）、０．２９〜０．２２（ｍ、１Ｈ）、０．２２〜０．１５（ｍ、１Ｈ）。
【０３４７】
実施例４２．５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］ピラジン−２−カルボキサミド
【化８２】
0005876146.tif 000083
【０３４８】
ステップ１：｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
塩化メチレン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）（実施例４０、ステップ１）、およびジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（３．９ｍＬ）の混合物を室温で週末にわたって撹拌した。混合物を、トリエチルアミン（１ｍＬ）で処理し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、塩化メチレン中メタノール（０〜５％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．９５ｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２８９．２。
【０３４９】
ステップ２：メチル５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピラジン−２−カルボキシレート
トルエン（５ｍＬ）中の、｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルＨＣｌ塩（４００．ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、メチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（２２３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物が室温まで冷却されると、固体を分離し、酢酸エチルで２回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、塩化メチレン中メタノール（０〜５％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．２８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２５．２。
【０３５０】
ステップ３：メチル５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピラジン−２−カルボキシレート
水（０．５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の溶液中の、メチル５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピラジン−２−カルボキシレート（０．２８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（０．２８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、しばらく脱気し、密封した。混合物を、８５℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、塩化メチレン中メタノール（０〜５％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．１５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１５．２。
【０３５１】
ステップ４：５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピラジン−２−カルボン酸
メタノール（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、メチル５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピラジン−２−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮して、所望の生成物（定量的）を得、それを次のステップの反応で、更に精製することなく直接使用した。
【０３５２】
ステップ５：５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］ピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中の、５−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピラジン−２−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエタンアミンＨＣｌ塩（６．６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１６μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。それをメタノールで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物（２．９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５２２．４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０１（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、１．４６〜１．３３（ｍ、１Ｈ）、０．７３〜０．６１（ｍ、１Ｈ）、０．６１〜０．５３（ｍ、１Ｈ）、０．５３〜０．４４（ｍ、１Ｈ）、０．２７〜０．１７（ｍ、１Ｈ）。
【０３５３】
実施例Ａ：体外ＪＡＫキナーゼアッセイ
本明細書の化合物を、ＪＡＫ標的の阻害活性について、Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９，２６９，９４−１０４に記載される、次の体外アッセイに従って試験した。Ｎ末端Ｈｉｓタグを有するヒトＪＡＫ１（ａ．ａ．８３７〜１１４２）、ＪＡＫ２（ａ．ａ．８２８〜１１３２）、およびＪＡＫ３（ａ．ａ．７８１〜１１２４）の触媒ドメインを、昆虫細胞中のバキュロウイルスを使用して発現させ、精製した。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、またはＪＡＫ３の触媒活性を、ビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによってアッセイした。リン酸化されたペプチドを、均一時間分解蛍光測定（ＨＴＲＦ）によって検出した。化合物のＩＣ５０を、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴ、および０．１ｍｇ／ｍＬ（０．０１％）ＢＳＡを含む５０ｍＭトリス（ｐＨ７．８）緩衝液中、酵素、ＡＴＰおよび５００ｎＭペプチドを含有する４０マイクロリットルの反応物中の各キナーゼについて測定した。１ｍＭ  ＩＣ５０測定につき、反応物中のＡＴＰ濃度は１ｍＭであった。反応を室温で１時間行い、次いでアッセイ緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）中、２０μＬ  ４５ｍＭ  ＥＤＴＡ、３００ｎＭ  ＳＡ−ＡＰＣ、６ｎＭ  Ｅｕ−Ｐｙ２０により停止した。ユウロピウム標識抗体への結合が、４０分間にわたって起こり、ＨＴＲＦシグナルをＦｕｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）上で測定した。実施例の化合物に関連するデータについては、表１を参照されたい。
【０３５４】
【表１】
0005876146.tif 000084
＊１０ｎＭ以下（＋）、＞１０ｎＭ〜４０ｎＭ（＋＋）
＊＊Ａは、１０以上を意味する
【０３５５】
実施例Ｂ：細胞アッセイ
成長のためにサイトカインおよび故にＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達に依存する癌細胞株を、１ウェル当たり（９６ウェルプレート型）６０００細胞で、ＲＰＭＩ  １６４０、１０％ＦＢＳ、および１ｎＧ／ｍＬの適切なサイトカイン中でプレートすることができる。化合物を、ＤＭＳＯ／培地（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ）中の細胞に添加し、７２時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートすることができる。細胞生存能に対する化合物の効果を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、続いてＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）定量化を使用して評価する。化合物の可能性のあるオフターゲット効果を、同じアッセイ読出しを用いた非ＪＡＫ駆動型細胞株を使用して、並行して測定する。全ての実験を、典型的に二重で行う。
【０３５６】
上の細胞株を使用して、ＪＡＫキナーゼ、またはＳＴＡＴタンパク質、Ａｋｔ、Ｓｈｐ２、もしくはＥｒｋ等の可能性のある下流基質のリン酸化に対する、化合物の効果を検査することもできる。これらの実験は、一晩のサイトカイン飢餓処理、続いて化合物での短時間のプレインキュベーション（２時間以下）、およびおよそ１時間以下のサイトカイン刺激に続いて行うことができる。タンパク質を次いで細胞から抽出し、ウエスタンブロッティングまたはＥＬＩＳＡを含む、当業者に周知の技法によって、リン酸化タンパク質と総タンパク質とを区別し得る抗体を使用して分析する。これらの実験は、正常細胞または癌細胞を利用して、腫瘍細胞生存生物学に対するまたは炎症性疾患のメディエーターに対する、化合物の活性を調べることができる。例えば、後者に関して、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、またはＩＦＮ等のサイトカインを使用してＪＡＫ活性化を刺激して、ＳＴＡＴタンパク質（複数可）のリン酸化、および可能性として、ＩＬ−１７等のタンパク質の転写プロフィール（アレイまたはｑＰＣＲ技術によって評価）または生成および／もしくは分泌をもたらすことができる。これらのサイトカイン媒介性効果を阻害する化合物の能力は、当業者に一般的な技法を使用して測定することができる。
【０３５７】
本明細書の化合物はまた、突然変異体ＪＡＫ、例えば、骨髄増殖性障害において見出されるＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異に対するそれらの効力および活性を評価するために設計された細胞モデルにおいて試験することもできる。これらの実験はしばしば、野生型または突然変異体ＪＡＫキナーゼが中で異所的に発現される、血液系譜（例えば、ＢａＦ／３）のサイトカイン依存性細胞を利用する（Ｊａｍｅｓ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ４３４：１１４４−１１４８、Ｓｔａｅｒｋ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．ＪＢＣ  ２８０：４１８９３−４１８９９）。エンドポイントは、細胞生存、増殖、およびリン酸化ＪＡＫ、ＳＴＡＴ、Ａｋｔ、またはＥｒｋタンパク質に対する化合物の効果を含む。
【０３５８】
本明細書のある特定の化合物は、Ｔ細胞増殖を阻害するそれらの活性について評価することができる。かかるアッセイは、第２のサイトカイン（すなわちＪＡＫ）駆動型増殖アッセイ、およびまた、免疫抑制または免疫活性化の阻害の単純化されたアッセイと見なすことができる。以下は、かかる実験をどのように行うことができるかについての簡潔な概要である。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、ヒト全血試料から、Ｆｉｃｏｌｌ  Ｈｙｐａｑｕｅ分離法を使用して調製し、Ｔ細胞（分画２０００）は、ＰＢＭＣから、水簸によって得ることができる。新鮮な単離ヒトＴ細胞は、培地（１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ  １６４０）中に、２×１０６細胞／ｍＬの密度で、３７℃で最大２日間維持することができる。ＩＬ−２刺激型細胞増殖分析のために、Ｔ細胞を最初に、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）を用いて、１０μｇ／ｍＬの最終濃度で７２時間処理する。ＰＢＳで１回洗浄した後、６０００細胞／ウェルを９６ウェルプレート中にプレートし、異なる濃度の化合物を用いて、培養培地中、１００Ｕ／ｍＬヒトＩＬ−２（ＰｒｏＳｐｅｃ−Ｔａｎｙ  ＴｅｃｈｎｏＧｅｎｅ；Ｒｅｈｏｖｏｔ，Ｉｓｒａｅｌ）の存在下で処理する。プレートを３７℃で７２時間インキュベートし、増殖指数を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ試薬を使用して、製造業者が推奨するプロトコル（Ｐｒｏｍｅｇａ；Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）に従って測定する。
【０３５９】
実施例Ｃ：体内抗腫瘍の有効性
本明細書の化合物は、免疫欠陥を有するマウスのヒト腫瘍異種移植モデルにおいて評価することができる。例えば、ＩＮＡ−６形質細胞腫細胞株の腫瘍形成変異型を使用して、ＳＣＩＤマウスに皮下接種することができる（Ｂｕｒｇｅｒ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｊ．２：４２−５３，２００１）。腫瘍担持動物を、次いで、薬物またはビヒクル処置群に無作為化することができ、異なる用量の化合物を、経口、腹腔内、または埋め込み型ポンプを使用する連続注入を含む、任意の数の通常経路によって投与することができる。腫瘍成長を、カリパスを使用して経時的に追跡する。更に、腫瘍試料を、処置の開始後の任意の時点で、上述の分析（実施例Ｂ）のために採取して、ＪＡＫ活性および下流シグナル伝達経路に対する化合物効果を評価することができる。更に、化合物（複数可）の選択性を、Ｋ５６２腫瘍モデル等の、他の既知のキナーゼ（例えば、Ｂｃｒ−Ａｂｌ）によって駆動される異種移植腫瘍モデルを使用して評価することができる。
【０３６０】
実施例Ｄ：マウス皮膚接触遅延型過敏反応試験
本明細書の化合物はまた、それらの（ＪＡＫ標的を阻害する）有効性について、Ｔ細胞駆動型マウス遅延型過敏性試験モデルにおいて試験することもできる。マウス皮膚接触遅延型過敏（ＤＴＨ）反応は、臨床接触皮膚炎、および乾癬等の他の皮膚のＴリンパ球媒介性免疫障害の有効モデルと見なされている（Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｏｄａｙ．１９９８  Ｊａｎ；１９（１）：３７−４４）。マウスＤＴＨは、免疫浸潤物、炎症性サイトカインの随伴する増加、およびケラチノサイト過剰増殖を含む、乾癬の多数の特性を共有する。更に、臨床において乾癬を治療する際に効果的である薬剤の多くのクラスもまた、マウスにおけるＤＴＨ反応の有効な阻害剤である（Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ．１９９３  Ｊａｎ；３８（１−２）：１１６−２１）。
【０３６１】
０日目および１日目に、Ｂａｌｂ／ｃマウスを、剪毛した腹部への、抗原２，４，ジニトロ−フルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）の局所適用により感作する。５日目、耳を、厚さについて、技師のマイクロメータを使用して測定する。この測定を記録し、ベースラインとして使用する。動物の耳の両方を次いで、０．２％の濃度で、総計２０μＬ（１０μＬを内側耳介、１０μＬを外側耳介）のＤＮＦＢの局所適用によって攻撃する。攻撃の２４〜７２時間後、耳を再度測定する。試験化合物での処置を、感作および攻撃相全体を通じて（−１日目〜７日目）、または攻撃相の前およびその全体を通じて（通常は４日目〜７日目の午後）与える。試験化合物（異なる濃度での）の処置を、全身的または局所的（耳への処置の局所適用）のいずれかで施す。試験化合物の有効性は、処置なしの状況と比較した、耳介腫脹における低減によって示される。２０％以上の低減を引き起こす化合物を効果的と見なした。幾つかの実験においては、マウスを攻撃するが、感作はしない（陰性対照）。
【０３６２】
試験化合物の阻害（ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の活性化を阻害する）効果は、免疫組織化学分析によって確認することができる。ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路（複数可）の活性化は、機能的転写因子の形成および移行をもたらす。更に、免疫細胞の流入およびケラチノサイトの増殖の増加はまた、調査および定量化され得る、耳における固有の発現プロフィール変化も提供するはずである。ホルマリン固定されパラフィン包埋された耳切片（ＤＴＨモデルにおける攻撃相の後に採取）を、リン酸化ＳＴＡＴ３（クローン５８Ｅ１２、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と特異的に相互作用する抗体を使用する免疫組織化学分析に供する。比較のためにＤＴＨモデルにおいて、マウス耳を、試験化合物、ビヒクル、もしくはデキサメタゾン（乾癬に対する臨床的に効果的な処置）で処置するか、またはいかなる処置も用いない。試験化合物およびデキサメタゾンは、定性的かつ定量的に同様の転写変化をもたらし得、試験化合物とデキサメタゾンの両方が、浸潤細胞の数を低減し得る。試験化合物の全身投与および局所投与の両方が、阻害効果、すなわち、浸潤細胞の数の低減および転写変化の阻害をもたらし得る。
【０３６３】
実施例Ｅ：体内抗炎症活性
本明細書の化合物は、単一または複合の炎症反応物を再現するよう設計された齧歯類または非齧歯類モデルにおいて評価することができる。例えば、関節炎の齧歯類モデルを使用して、予防的または治療的に投薬された化合物の治療可能性を評価することができる。これらのモデルには、マウスまたはラットコラーゲン誘発型関節炎、ラットアジュバント誘発型関節炎、およびコラーゲン抗体誘発型関節炎が含まれるが、これらに限定されない。多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、網膜ブドウ膜炎、甲状腺炎、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、気道感作（喘息）、狼瘡、または大腸炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患もまた使用して、本明細書の化合物の治療可能性を評価してもよい。これらのモデルは、研究者の中で定着しており、当業者に周知である（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ  ３．，Ｃｏｌｉｇａｎ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ，Ｗｉｌｅｙ  Ｐｒｅｓｓ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ｖｏｌ．２２５，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．，Ｗｉｎｙａｒｄ，Ｐ．Ｇ．ａｎｄ  Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ，Ｄ．Ａ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，２００３．）。
【０３６４】
実施例Ｆ：ドライアイ、ブドウ膜炎、および結膜炎の処置のための動物モデル
薬剤は、ウサギコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）涙腺モデル、スコポラミンマウスモデル（皮下または経皮）、ボツリヌスマウス涙腺モデル、または眼球腺機能障害をもたらす幾つかの自然性齧歯類自己免疫モデル（例えば、ＮＯＤ−ＳＣＩＤ、ＭＲＬ／ｌｐｒ、またはＮＺＢ／ＮＺＷ）（Ｂａｒａｂｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００４，７９，６１３−６２１およびＳｃｈｒａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ｋａｒｇｅｒ  ２００８，４１，２９８−３１２、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）のうちのいずれかを含むが、これらに限定されない、当業者に既知のドライアイの１つ以上の前臨床モデルにおいて評価され得る。これらのモデルにおけるエンドポイントは、眼球腺および眼（角膜等）の組織病理、ならびに場合によっては、涙液生成を測定する古典的なシルマー試験またはその修正版（Ｂａｒａｂｉｎｏら）を含み得る。活性は、測定可能な疾患が存在する前または存在した後に開始し得る、多数の投与経路（例えば、全身的または局所的）を介して投薬することによって、評価され得る。
【０３６５】
薬剤は、当業者に既知のブドウ膜炎の１つ以上の前臨床モデルにおいて評価され得る。これらには、実験的自己免疫ブドウ膜炎（ＥＡＵ）およびエンドトキシン誘発型ブドウ膜炎（ＥＩＵ）のモデルが含まれるが、これらに限定されない。ＥＡＵ実験は、ウサギ、ラット、またはマウスにおいて行ってもよく、受動免疫化または能動免疫化を伴い得る。例えば、幾つかの網膜抗原のうちのいずれかを使用して、動物を関連する免疫原に対して感作してもよく、その後、動物を、同一の抗原で眼部攻撃してもよい。ＥＩＵモデルは、より急性であり、致死未満用量のリポ多糖類の局所投与または全身投与を伴う。ＥＩＵモデルおよびＥＡＵモデルの両方のエンドポイントは、とりわけ、眼底検査、組織病理を含み得る。これらのモデルは、Ｓｍｉｔｈらによって概説される（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９８，７６，４９７−５１２、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。活性は、測定可能な疾患が存在する前または存在した後に開始し得る、多数の投与経路（例えば、全身的または局所的）を介して投薬することによって、評価される。上に列挙された幾つかのモデルはまた、強膜炎／上強膜炎、脈絡膜炎、毛様体炎、または虹彩炎も発症し得、したがって、これらの疾患の治療処置に対する化合物の活性可能性を調査する際に有用である。
【０３６６】
薬剤はまた、当業者に既知の結膜炎の１つ以上の前臨床モデルにおいても評価され得る。これらには、モルモット、ラット、またはマウスを利用する齧歯類モデルが含まれるが、これらに限定されない。モルモットモデルには、受動免疫化もしくは能動免疫化および／または卵白アルブミンもしくはブタクサ等の抗原による免疫攻撃プロトコルを利用するモデルが含まれる（Ｇｒｏｎｅｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ  ２００３，５８，１１０１−１１１３に概説され、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ラットモデルおよびマウスモデルは、一般設計においてモルモットにおけるモデルと同様である（これもＧｒｏｎｅｂｅｒｇによって概説される）。活性は、測定可能な疾患が存在する前または存在した後に開始し得る、多数の投与経路（例えば、全身的または局所的）を介して投薬することによって、評価され得る。かかる研究のエンドポイントは、例えば、結膜等の眼組織の組織学的、免疫学的、生化学的、または分子アッセイを含み得る。
【０３６７】
実施例Ｇ：骨の体内保護
化合物は、当業者に既知の骨減少症、骨粗鬆症、または骨吸収の種々の前臨床モデルにおいて評価され得る。例えば、卵巣切除された齧歯類を使用して、骨再構築および／または密度の徴候およびマーカーに影響を及ぼす、化合物の能力を評価してもよい（Ｗ．Ｓ．Ｓ．Ｊｅｅ  ａｎｄ  Ｗ．Ｙａｏ，Ｊ  Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌ．Ｎｕｅｒｏｎ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．，２００１，１（３），１９３−２０７、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。代替的に、骨密度および骨構造を、療法（例えば、糖質コルチコイド）誘発型骨減少症のモデルにおける対照または化合物処置齧歯類において、評価してもよい（Ｙａｏ，ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，２００８，５８（６），３４８５−３４９７、および同書５８（１１），１６７４−１６８６、それらの両方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。更に、骨吸収および密度に対する化合物の効果は、上述の関節炎の齧歯類モデルにおいて評価可能であり得る（実施例Ｅ）。全てのこれらのモデルに対するエンドポイントは、異なり得るが、しばしば、骨再構築の組織学的および放射線学的評価、ならびに免疫組織学（ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｏｔｏｌｏｇｙ）および適切な生化学マーカーを含む。
【０３６８】
本明細書に記載されるものに加えて、本発明の種々の修正が、前述の説明から当業者に明らかとなろう。かかる修正もまた、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。本出願において引用される、全ての特許、特許出願、および刊行物を含む、各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。