(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005845263.tif 000016
［式中、Ｒは水素またはフルオロを表す］
の化合物、またはその立体化学的異性体、付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒがフルオロであり、かつ、化合物がラセミ混合物である請求項１に記載の化合物、またはその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒがフルオロであり、かつ、化合物が旋光度［α］＝−１４．４°（ｃ＝０．３、ＭｅＯＨ，λ＝５９８ｎｍ；２０℃）を有する請求項１に記載の化合物、またはその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
治療に有効な量の請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物、および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項５】
製薬学的に許容され得る担体を、治療に有効な量の請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物と完全に混合することを特徴とする、請求項４に記載の製薬学的組成物の調製方法。
【請求項６】
肺動脈性高血圧症、肺線維症または過敏性腸症候群の処置または防止に使用するための請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含んでなる、肺動脈性高血圧症、肺線維症または過敏性腸症候群の処置または防止用の製薬学的製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は５−ＨＴ２Ｂ受容体でアンタゴニスト活性を有する新規フッ素化ピペリジン誘導体、このような化合物を含んでなる製薬学的組成物およびそれらの薬剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄ）は、消化管運動改善薬として有用なセロトニン５−ＨＴ４受容体アゴニストである。シサプリドは５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ；Ｄ２Ｌ；５−ＨＴ３Ａ／Ｂ；アルファ１Ａ、アルファ２Ａ、アルファ２Ｂおよびアルファ２Ｃのような数種の他の受容体と有意に相互作用する。シサプリドは急な不整脈の報告により２０００年に幾つかの市場から撤退した。この副作用の原因は、ｈＥＲＧカリウムチャンネル（ヒト遅延整流性カリウムイオンチャンネル遺伝子：ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ）の遮断により薬物誘発性ＱＴ延長である。ｈＥＲＧチャンネル遮断薬の既知の薬理原子団の１つは、塩基性窒素原子を有する中央部により連結された親水性部分および疎水性部分を含んでなる。生理学的ｐＨで、塩基性窒素はプロトン化され、そしてｈＥＲＧチャンネルポア内のＴｙｒ６５２残基とのカチオン−π相互作用に関与している。ピペリジンの窒素原子のｐＫａ値を下げるために、そしてそれによりｈＥＲＧチャンネルの遮断の確率を下げるために、３−メトキシ−ピペリジンが３−フルオロピペリジンおよび３，３−ジフルオロピペリジンに置き換えられたシサプリドの誘導体が調製された。
【発明の概要】
【０００３】
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）
【０００４】
【化１】
0005845263.tif 000002
【０００５】
［式中、Ｒは水素またはフルオロを表す］
の化合物またはその立体化学的異性体、あるいはそれらの付加塩または溶媒和物に関する。
【０００６】
本発明の具体例は、製薬学的に許容され得る担体および上記任意の化合物を含んでなる製薬学的組成物である。本発明の具体例は、上記任意の化合物および製薬学的に許容され得る担体を混合することにより作製される製薬学的組成物である。本発明の具体例は、上記任意の化合物および製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製方法である。
【０００７】
本発明の例は、５−ＨＴ２Ｂ受容体が介在する障害の処置方法であり、この方法は処置
が必要な個体に治療に有効な量の上記任意の化合物または製薬学的組成物を投与することを含んでなる。
【０００８】
さらに本発明の例は、５−ＨＴ２Ｂ受容体の阻害方法であり、この方法は阻害が必要な個体に治療に有効な量の上記任意の化合物または製薬学的組成物を投与することを含んでなる。
【０００９】
本発明の一例は、肺動脈性高血圧、肺線維症、過敏性腸症候群、心血管障害、例えば慢性心疾患、うっ血性心不全および高血圧からなる群から選択される障害の処置方法であり、この方法は処置が必要な個体に治療に有効な量の上記任意の化合物または製薬学的組成物を投与することを含んでなる。
【００１０】
本発明の別の例は、処置が必要な患者において、肺動脈性高血圧、肺線維症、過敏性腸症候群、心血管障害、例えば慢性心疾患、うっ血性心不全および高血圧の処置に使用するための上記の任意の化合物である。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は、これまでに定義した式（Ｉ）の化合物、およびその製薬学的に許容され得る塩を対象とする。式（Ｉ）の化合物は５−ＨＴ２Ｂ受容体での選択的アンタゴニストである。
【００１２】
本発明の一態様では、Ｒはフルオロであり、そして化合物はラセミ混合物またはそれらの付加塩または溶媒和物である。
【００１３】
本発明の別の態様では、Ｒはフルオロであり、そして化合物は旋光度［α］＝＋１４．１°（ｃ＝０．３、ＭｅＯＨ，λ＝５９８ｎｍ；２０℃）を有するか、またはそれらの付加塩または溶媒和物である。
【００１４】
本発明の別の態様では、Ｒはフルオロであり、そして化合物は旋光度［α］＝−１４．４°（ｃ＝０．３、ＭｅＯＨ，λ＝５９８ｎｍ；２０℃）を有するか、またはそれらの付加塩または溶媒和物である。
【００１５】
本発明の別の態様では、Ｒは水素であり、そしてピペリジン部分の３および４位置の置換基がシス配向を有するか、またはそれらの付加塩または溶媒和物である。
【００１６】
本発明の別の態様では、Ｒは水素であり、そしてピペリジン部分の３および４位置の置換基がシス配向を有し、そして化合物が旋光度［α］＝＋３９．８°（ｃ＝０．２、ＭｅＯＨ，λ＝５９８ｎｍ；２０℃）を有するか、またはそれらの付加塩または溶媒和物である。
【００１７】
本発明の別の態様では、Ｒは水素であり、そしてピペリジン部分の３および４位置の置換基がシス配向を有し、そして化合物は旋光度［α］＝−４５．５°（ｃ＝０．２、ＭｅＯＨ，λ＝５９８ｎｍ；２０℃）を有するか、またはそれらの付加塩または溶媒和物である。
【００１８】
本発明の別の態様では、Ｒは水素であり、そしてピペリジン部分の３および４位置の置換基がトランス配向を有するか、またはそれらの付加塩または溶媒和物である。
【００１９】
本発明の別の態様では、Ｒは水素であり、そしてピペリジン部分の３および４位置の置換基がトランス配向を有し、そして化合物は旋光度［α］＝＋１９．２°（ｃ＝０．４、
ＭｅＯＨ，λ＝５９８ｎｍ；２０℃）を有するか、またはそれらの付加塩または溶媒和物である。
【００２０】
本発明の別の態様では、Ｒは水素であり、そしてピペリジン部分の３および４位置の置換基がトランス配向を有し、そして化合物は旋光度［α］＝−２２．８°（ｃ＝０．３、ＭｅＯＨ，λ＝５９８ｎｍ；２０℃）を有するか、またはそれらの付加塩または溶媒和物である。
【００２１】
予想されるように、フッ素化シサプリド誘導体はシサプリドよりも有意に効力が低いｈＥＲＧチャンネル遮断薬であり、したがって薬剤誘発性ＱＴ延長を引き起こす確率は大変低い。ところが意外にも、受容体の親和性は様々に変化して、より選択的プロファイルを有する化合物を生じるようになる。５−ＨＴ２ＡおよびＤ２Ｌ受容体に対する親和性はかなり減少し、そして５−ＨＴ３Ａ／Ｂ、５−ＨＴ４Ｂ、アルファ１Ａ、アルファ２Ａ、アルファ２Ｂおよびアルファ２Ｃ受容体に対しては減少傾向にあることを示す。唯一の例外は有意に上昇する５−ＨＴ２Ｂ受容体に対する親和性である。
【００２２】
５−ＨＴ２Ｂ受容体アンタゴニストは、肺動脈性高血圧症、肺線維症または過敏性腸症候群の処置または防止について示されている。肺動脈性高血圧症は突発性、家族性またはＨＩＶ感染のような他の疾患または特定の薬剤の使用に関連する可能性がある。また肺動脈性高血圧症は、心臓または肺の疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患または高い高度に対する慢性的な暴露とも関係する可能性がある。肺線維症は肺胞壁の慢性的炎症と進行性の線維症を特徴とし、確実に呼吸困難が進行し、最終的には酸素不足から、または右心不全から死亡する。過敏性腸症候群は腹痛、下痢または便秘または両方からなる便通異常を特徴とし、そして病理学的な変化が無い慢性的な非炎症性疾患である。これは精神的な原因が元にある一般的疾患である。また５−ＨＴ２Ｂ受容体アンタゴニストは、心血管障害、例えば慢性心疾患、うっ血性心不全および高血圧の処置にも使用することができる。
【００２３】
定義
本明細書で使用する用語「個体」は、処置、観察または実験の対象である、または対象であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００２４】
本明細書で使用する用語「治療に有効な量」とは、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が調査する組織系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を発現する活性な化合物または薬剤の量を意味し、その応答には処置する疾患または障害の症状の軽減を含む。
【００２５】
本明細書で使用する用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでなる生成物、ならびに特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的にもたらされる生成物を包含することを意図している。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物およびその付加塩、水和物および溶媒和物の幾つかは、１もしくは複数のキラル中心を含み、そして立体異性体として存在できると考えられる。
【００２７】
これまで、またはこれから使用する「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物およびその付加塩が有することのできるすべての可能な立体異性体と定義する。他に言及または示さない限り、化合物の化学的表示は、全ての可能な立体化学的異性体の混合物（該混合物は基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む）、ならびに他の異性体を実質的に含まず、すなわち１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満、そして最も好ましくは１％未満で随伴する式（Ｉ）の各個別の異性体およびそれら
の塩、溶媒和物を表す。
【００２８】
本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらは、適宜エナンチオマーとして存在し得る。化合物が２以上のキラル中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在することができる。すべてのそのような異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されると解される。好ましくは化合物がエナンチオマーとして存在する場合、このエナンチオマーは約８０％以上のエナンチオマー過剰、より好ましくは約９０％以上のエナンチオマー過剰、さらにより好ましくは約９５％以上のエナンチオマー過剰、より一層好ましくは約９８％以上のエナンチオマー過剰、最も好ましくは９９％以上のエナンチオマー過剰で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、このジアステレオマーは約８０％以上のジアステレオマー過剰、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰、さらにより好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰、より一層好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰、最も好ましくは９９％以上のジアステレオマー過剰で存在する。
【００２９】
さらに本発明の化合物について幾つかの結晶形が多形として存在でき、そしてそのまま本発明に含まれることを意図している。さらに本発明の化合物の幾つかは水との（すなわち水和物）、または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そしてそのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００３０】
薬剤に使用するために、本発明の化合物の塩とは非毒性の「製薬学的に許容され得る塩」を指す。しかし他の塩も、本発明の化合物、またはそれらの製薬学的に許容され得る塩を調製するために有用となり得る。化合物の適切な製薬学的に許容され得る
塩には酸付加塩があり、これは例えば化合物の溶液を製薬学的に許容され得る酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸の溶液と混合することにより形成することができる。さらに本発明の化合物が酸性部分を持つ場合には、それらの適切な製薬学的に許容され得る塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドを用いて形成される塩、例えば４級アンモニウム塩を含むことができる。
【００３１】
製薬学的に許容され得る塩の調製に使用され得る代表的酸には、限定するわけではないが以下のものがある；酢酸、２−ジクロロー酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、カンファースルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、ベータ−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メグルミン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、蓚酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸およびウンデシレン酸。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の幾つかは、それらの互変異性体で存在することができる。上記式では明確に示さないが、そのような形態も本発明の範囲内に含まれる。
【００３３】
製薬学的組成物
また本発明は、肺動脈性高血圧症または肺線維症の抑制が有益となる疾患の防止または処置のための組成物を提供する。
【００３４】
該組成物は治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含んでなる。
【００３５】
有効成分は単独で投与することが可能であるが、それは製薬学的組成物として与えることが好ましい。したがって本発明はさらに本発明の化合物を、製薬学的に許容され得る担体または希釈剤と一緒含んでなる製薬学的組成物を提供する。この担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合性があるという意味で「許容できる」ものでなければならず、しかもその受容者に有害であってはならない。
【００３６】
本発明の製薬学的組成物は、製薬分野で周知な方法により調製できる。有効成分として治療に有効な量の特定化合物を塩基形または付加塩形で、製薬学的に許容され得る担体と完全な混合物に合わせ、これは投与に望ましい調製の形態に依存して広い様々な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、全身投与用、例えば経口、経皮または非経口投与用に；あるいは吸入または通気のような局所投与用に適する単位剤形が望ましい。例えば経口剤形の組成物の調製では、例えば水、グリコール、油、アルコール等のような任意の通例の製薬学的媒体を、懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液のような経口液体調製物の場合に使用でき；あるいは澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固体担体を、散剤、ピル、カプセルおよび錠剤に使用できる。投与の容易さから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物には、この担体は通常、滅菌水を少なくとも大部分で含んでなることができるが、他の成分を例えば溶解性を補助するために加えてもよい。注入可能な溶液は、例えば担体が塩溶液、グルコース溶液または塩とグルコース溶液の混合物を含んでなるように調製することができる。注入可能な懸濁液も調製することができ、この場合は適切な液体担体、懸濁剤等を使用することができる。経皮投与に適する組成物では、担体は場合により浸透強化剤および／または適切な湿潤剤を、場合により任意の性質の適切な添加剤をわずかな比率で組み合わせて含んでなり、この添加剤は皮膚に重大な有害効果を引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を促進でき、かつ／または所望の組成物を調製するために役立つ可能性がある。これらの組成物は様々な方法で投与でき、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、または軟膏として投与できる。
【００３７】
前記の製薬学的組成物は、投与の容易さおよび投薬用量の均一性から単位剤形に配合することが特に有利である。本明細書および特許請求の範囲で使用する単位剤形は、単位投薬用量として適する物理的に分かれた単位を指し、各単位が所望する治療効果を、必要な製薬学的担体と関連して生じるように算出された予め定めた量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例は錠剤（刻み目付きまたはコート錠剤を含む）、カプセル、ピル、散剤小包、座薬、カシェ剤、注入用溶液または懸濁液、吸入用粉剤、茶さじ一杯分、テーブルスプーン一杯分など、およびそれらの分離された集合物である。
【００３８】
投与の正確な投薬用量および頻度は、当業者には周知であるように使用する式（Ｉ）の特定化合物、処置する特定の状態、処置する状態の重篤度、特定患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全般的な健康状態、ならびに個人が摂取している可能性がある他の薬物に依存する。さらにそのような毎日の有効量は、処置する個体の応答に依存して、かつ／または本発明の化合物を処方する内科医の評価に依存して減らしたり増やしたりすることができることが明らかである。
【００３９】
投与の様式に依存して、製薬学的組成物は０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜
７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％の有効成分、および１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％の製薬学的に許容され得る担体を含んでなり、すべての重量は組成物の総重量に基づく。
【００４０】
本化合物は、経口、経皮または非経口投与のような全身投与に；あるいは吸入、鼻スプレー、点眼またはクリーム、ゲル、シャンプー等を介するような局所投与に使用することができる。化合物は経口投与されることが好ましい。正確な投薬用量および投与頻度は、当業者に周知であるように、使用する特定の式（Ｉ）の化合物、処置する特定の状態、処置する状態の重篤度、特定患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全般的な健康状態、ならびに個人が摂取している可能性がある他の薬物に依存する。さらにそのような毎日の有効量は、処置する個体の応答に依存して、かつ／または本発明の化合物を処方する内科医の評価に依存して減らしたり増やしたりすることができることが明らかである。
【００４１】
単位剤形を生成するために担体材料と合わせることができる式（Ｉ）の化合物の量は、処置する疾患、哺乳動物の種、および投与の特定の様式に依存して変動する。しかし一般的指針として、本発明の化合物に適する単位用量は、例えば好ましくは０．１ｍｇから約１０００ｍｇの間の活性化合物を含むことができる。好適な単位用量は、１ｍｇから約５００ｍｇの間である。より好適な単位用量は、１ｍｇから約３００ｍｇの間である。さらに一層好ましい単位用量は、１ｍｇから約１００ｍｇの間である。そのような単位用量は、１日に１回より多く、例えば１日に２，３，４，５または６回、投与することができるが、好ましくは１日に１または２回の投与であるので、体重７０ｋｇの成人の総投薬用量は、投与あたり個体の体重１ｋｇにつき０．００１ｍｇから約１５ｍｇの間の範囲である。好適な投薬用量は、投与あたり個体の体重１ｋｇにつき０．０１から約１．５ｍｇであり、そしてそのような治療は数週間から数か月、場合によっては数年間に及ぶことになる。しかし特定の患者の関する具体的な用量レベルは、この分野の当業者に周知であるように、使用する具体的化合物の活性；処置する個人の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事；投与の時期および経路；排泄頻度；これまでに投与されていた他の薬剤；および治療を行っている特定疾患の重篤度を含む様々な因子に依存すると理解されるだろう。
【００４２】
一般的な投薬用量は、１日に１回または１日に多数回、１錠の１ｍｇ〜約１００ｍｇの錠剤または１ｍｇ〜約３００ｍｇを摂取するか、あるいは１日に１回、１錠の適時−放出（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）カプセルもしくは錠剤を摂取し、そして比例してより高い有効成分含量を含む。この適時放出効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧によりゆっくり放出するカプセルにより、または放出を制御する他の既知の手段により得ることができる。
【００４３】
当業者には明白であるように、場合によってはこれらの範囲外の投薬用量を使用することが必要になる可能性がある。さらに臨床医または処置する医師は、個々の患者の応答に関連して治療をどのようにそしていつ開始し、中断し、調整し、または終了するかを知ることに留意されたい。
【００４４】
以下の実施例は本発明の範囲を具体的に説明するものであり、限定するものではない。
【実施例】
【００４５】
実験の部
合成例
今後、用語“Ｍ．Ｐ．”は融点を意味し、“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランを意味し、“ＤＭＦ”はジメチルホルムアミドを意味し、“ＤＣＭ”はジクロロメタンを意味し、“ＥｔＯＡｃ”は酢酸エチルを意味し、“ＡｃＯＨ”は酢酸を意味し、“ＭｅＯＨ”はメタノールを意味し、“ｒａｃ”はラセミを意味し、“Ｅｔ２Ｏ”はジエチルエーテルを意味
し、“ＤＭＡＰ”はジメチルアミノピリジンを意味し、“ＤＭＳＯ”はジメチルスルホキシドを意味し、“ｈｅｘ”はヘキサンを意味し、そして“ＴＦＡ”はトリフルオロ酢酸を意味し、ＤＥＡはジエチルアミンを意味する。
【実施例１】
【００４６】
トランス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛３−フルオロ−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−２−メトキシベンズアミド７の合成
【００４７】
【化２】
0005845263.tif 000003
【００４８】
シス−１−Ｂｏｃ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン３の合成
０．５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−３−フルオロ−４−ピペリジノン２（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，２０８７−２１０４）の溶液（１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）に、２．８ｍＬ（２．７６ｍｍｏｌ）の１Ｍ  Ｌｉ−セレクトライド（ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）溶液（ＴＨＦ中）を、Ｎ２雰囲気下、０℃で滴下した。溶液を０℃で４時間攪拌し、次いで１０ｍＬの２Ｍ  ＮａＯＨを０℃で加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ  １：１：０．１）、０．２７ｇ（５６％）の純粋なシス−１−Ｂｏｃ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン３を無色の油として得、これは−２０℃に（冷凍庫）置くと固化した。Ｍｐ４８℃。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ，３ｘＣＨ３），１．６７−１．９１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．４０−２．６５（１Ｈ，ｍ，ＯＨ），２．９２−３．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨａＨｂＮ  および  ＣＨａＨｂＣＨＦ），３．５５−３．９４（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨａＨｂＮ  およびＣＨＯＨおよびＣＨａＨｂＣＨＦ），４．５２（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝４８．４Ｈｚ，ＣＨＦ）．１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−２０１．９および−２０３．１（１Ｆ，２ｘｍ）．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２８．４（３ｘ），２９．２，４０．４，４４．８，６８．０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），８０．２，８８．
６（ｄ，Ｊ＝１７７．７Ｈｚ），１５５．１．ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３４１３，１６７４，１４２９，１１６７ｃｍ−１．ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）：２１９（Ｍ＋，４），１６４（４６），１４６（５０），５７（Ｃ４Ｈ９＋，１００）．
【００４９】
トランス−４−アジド−１−Ｂｏｃ−３−フルオロピペリジン４の合成
０．６０ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）のシス−１−Ｂｏｃ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン３の溶液（１５ｍＬのＤＣＭ中）に、０．４２ｇ（４．１１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３７ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）を、室温で加えた。次いで０．５７ｇ（３．０１ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルクロライド溶液（２ｍＬのＤＣＭ中）を乾燥雰囲気下（ＣａＣｌ２管）、室温で加えた。室温で１５時間攪拌した後、溶液をブライン（２０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた後、粗混合物をさらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。得られたトシラートを５ｍＬの乾燥ＤＭＳＯに溶解し、そして０．３６ｇ（５．４８ｍｍｏｌ）のＮａＮ３を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で９０℃にて１５時間攪拌した。冷却後、混合物をブライン（１０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発させた。トランス−４−アジド−１−Ｂｏｃ−３−フルオロピペリジン４は、４−ヒドロキシピペリジン３から無色の油として９２％の収率で得られ、そしてさらに使用するに十分な純度であった。１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（９Ｈ，ｓ）；１．４４−１．６４（１Ｈ，ｍ）；１．９７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１８．０Ｈｚ）；２．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１３．８Ｈｚ）；３．００−３．１５（２Ｈ，ｍ）；３．５７−３．６８（１Ｈ，ｍ）；３．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）；４．００−４．１９（１Ｈ，ｍ）；４．３３（ｔｄｄ，Ｊ＝４７．９Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１８８．１（ＩＦ，ｄ（ｂｒ），Ｊ＝４７．４Ｈｚ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２８．３（４ｘ），４１．２（ｂｒ），４５．５（ｂｒ），６１．４（ｄ，Ｊ＝２０．７Ｈｚ），８０．６，８８．９（ｄ，Ｊ＝１８２．３Ｈｚ），１５４．４．ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：ν＝２０９９，１６９３，１４１７，１２３６，１１６１，１１４１．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（％）：２２７（Ｍ＋Ｈ＋，１００）．
【００５０】
トランス−４−アミノ−１−Ｂｏｃ−３−フルオロピペリジン５の合成
０．５９ｇ（２．４２ｍｍｏｌ）のトランス−４−アジド−１−Ｂｏｃ−３−フルオロピペリジン４の溶液（１０ｍＬのＭｅＯＨ中）に、０．６１ｇ（９．６７ｍｍｏｌ）のギ酸アンモニウムおよび０．２５ｇ（０．２４ｍｍｏｌ  Ｐｄ）の炭素担持１０％Ｐｄを加えた。反応混合物はＮ２雰囲気下で５０℃にて５時間攪拌した。冷却後、混合物を珪藻土で濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（ＥｔＯＡｃ中の５％／Ｅｔ３Ｎ、短路カラム）、０．４２ｇ（８０％）のトランス−４−アミノ−１−Ｂｏｃ−３−フルオロピペリジン５を油として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（９Ｈ，ｓ）；１．６０（２Ｈ，ｓ（ｂｒ））；１．７６−１．８６（１Ｈ，ｍ）；２．６５−２．７６（２Ｈ，ｍ）；２．７８−２．９０（２Ｈ，ｍ）；３．８９−３．９７（１Ｈ，ｍ）；４．０１（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝４８．５Ｈｚ）；４．１５−４．３０（１Ｈ，ｍ）．１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１９１．０〜−１９０．３（１Ｆ，ｍ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２８．４（３ｘ），３１．８，４１．９（ｂｒ），４６．２（ｂｒ），５３．５（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），８０．３，９３．０（ｄ，Ｊ＝１７７．７Ｈｚ），１５４．６．ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：ν＝１６８５，１４１５，１２４４，１１５２，１０２８．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（％）：２０４（Ｍ−ＣＨ３＋Ｈ＋），１６３（Ｍ−３ＣＨ３＋２Ｈ＋，１００）．
【００５１】
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−４（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイルア
ミノ）−３−フルオロピペリジンー１−カルボキシレート６の合成
０．４１ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸の溶液（１０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中）に、０．２９ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを室温でＮ２雰囲気下にて加えた。室温で１０分間攪拌した後、０．２２ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチル溶液（２ｍＬのＤＭＦ中）を室温で滴下し、そして攪拌を３０分間続行し、この間、温度を室温に維持した（水浴で室温に冷却した）。次いで０．２７ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の固体のヒドロキシベンゾトリアゾールを室温にて１回で加え、そして攪拌を３０分間続行した。引き続き０．４２ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）のアミン５の溶液（３ｍＬのＤＭＦ中）を、室温で滴下し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、混合物を２０ｍＬのブラインに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２５ｍＬ）。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ  １：１：０．１）、０．７２ｇ（９３％）の純粋なトランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート６を固体として得た。１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ）；２．１７−２．２８（１Ｈ，ｍ）；２．９６−３．１９（２Ｈ，ｍ）；３．７４（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）；３．９０（３Ｈ，ｓ）；３．９２−４．４０（３Ｈ，ｍ）；４．４５（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ，Ｊ＝４８．４Ｈｚ）；６．３０（１Ｈ，ｓ）；７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；８．０８（１Ｈ，ｓ）．１９ＦＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１８９．０（ｄ，Ｊ＝４４．７Ｈｚ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２８．４（３ｘ），２９．１（ｂｒ），４１．５（ｂｒ），４５．６（ｂｒ），５０．１（ｂｒ），５６．４，８０．４，８８．２（ｄ，Ｊ＝１８２．３Ｈｚ），９７．９，１１１．８，１１２．１，１３３．２，１４７．１，１５４．７，１５７．６；１６４．５．ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：ν＝３４７８，３３７８，１６８３，１６１９，１５９３，１４２０，１２４７，１１４６．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（％）：３４６／４８（Ｍ＋Ｈ＋，１００）；４０２／４０４（Ｍ＋Ｈ＋，６０）．
【００５２】
トランス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛３−フルオロ−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピぺリジン−４−イル｝−２−メトキシベンズアミド７の合成
０．１４ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）−３−フルオロピペリジンー１−カルボキシレート６の溶液（５ｍＬのＤＣＭ中）に、０．３９ｇ（３．４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を０℃で乾燥雰囲気下（ＣａＣｌ２管）で加えた。０℃で５時間攪拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた。この油状残渣を１０ｍＬの乾燥ジエチルエーテルに溶解し、０℃に冷却し、そして形成した結晶ＴＦＡ塩を単離した（フィルターまたはＥｔ２Ｏデカント）。乾燥そしてさらに蒸発させた後、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−２−メトキシベンズアミドの白色の結晶ＴＦＡ−塩を、５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。この溶液に、０．１７ｇ（１．７０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、５５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムおよび６５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル−１−クロライドを室温にて乾燥雰囲気下で加えた。混合物を４時間で１１０℃〜１２０℃に加熱した。冷却後、混合物を２５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（２５ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗混合物を勾配フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ／Ｅｔ３Ｎ  ３：２：０．１〜ＥｔＯＡｃ中の１％Ｅｔ３Ｎ）、８５ｍｇ（５５％）のトランス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛３−フルオロ−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−４−イル｝２−メトキシベンズアミド７を淡い黄色の固体として得た。Ｍｐ１２５℃。任意にＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨから再結晶化。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４６−１．５９（１Ｈ，ｍ）；１．９４（２Ｈ，五重線
，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；２．１８−２．３４（３Ｈ，ｍ）；２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；２．７６（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；３．１３（１Ｈ，ｔｄ（ｂｒ），Ｊ＝４．４Ｈｚ，９．９Ｈｚ）；３．８７（３Ｈ，ｓ）；３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；４．０９−４．２３（１Ｈ，ｍ）；４．４７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，Ｊ＝４９．５Ｈｚ）；４．４８（２Ｈ，ｓ（ｂｒ））；６．０２（１Ｈ，ｓ）；６．７９−６．８６（２Ｈ，ｍ）；６．９２−７．００（２Ｈ，ｍ）；７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ）．１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１８７．６（ｄ，Ｊ＝５１．３Ｈｚ）；−１２４．０（ｔｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２７．０，２９．９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５１．０（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），５１．５，５４．６，５６．２，５６．３（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ），６６．７，８９．０，９０．２（ｄ，Ｊ＝１７８．８Ｈｚ），９７．９，１１１．７，１１２．３，２ｘ１１５．５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２ｘ１１５．８（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ），１３３．２，１４７．０，１５５．２，１５７．３（ｄ，Ｊ＝２３８．９Ｈｚ），１５７．６，１６４．６．ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：ν＝３４５３，３３７０，３３１７，３１９４，１６３１，１５８４，１５３７，１５０８，１２５０，１２００．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（％）：４５４／４５６（Ｍ＋Ｈ＋，１００）．
【００５３】
トランス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛３−フルオロ−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メトキシベンズアミド７のキラル分離
化合物７をそのエナンチオマーに超臨界流体クロマトグラフィーにより分割した。
量：８０ｍｇ（添加：１０ｍｇ／３．００ｍｌ）
条件：
カラム：ＯＤ２０ｘ２５０ｍｍ（Ｉ）
移動相：３７％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含む）、９．００分維持
パラメーター：流速＝５０ｍｌ／分
カラム温度＝４０℃
ノズル圧＝１０ＭＰａ
注入の種類：スタック（ｓｔａｃｋｅｄ）注入（８ｘ）
回収法：標準的なピーク検出を使用した回収
ピーク１は５分２０秒に溶出し、そして左旋性エナンチオマー（−）−７［α］＝−２２．８°（ｃ＝０．３、ＭｅＯＨ，λ＝５９８ｎｍ；２０℃）を得た。
ピーク２は７分３０秒に溶出し、そして右旋性エナンチオマー（＋）−７［α］＝＋１９．２°（ｃ＝０．４、ＭｅＯＨ，λ＝５９８ｎｍ；２０℃）を得た。
【実施例２】
【００５４】
シスー４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛３−フルオロ−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−４−イル｝２−メトキシベンズアミド１２の合成
【００５５】
【化３】
0005845263.tif 000004
【００５６】
シス−Ｎ−（１−Ｂｏｃ−３−フルオロピペリジン−４−イル）アミン１０の合成
化合物は文献：
１）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，２０８７−２１０４，および
２）国際公開第２００７０７１９６５号パンフレット
に開示されているように調製した。
【００５７】
シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート１１の合成
０．９７ｇ（４．８２ｍｍｏｌ）の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸の溶液（２５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中）に、０．７０ｇ（６．８８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを室温でＮ２雰囲気下にて加えた。室温で１０分間攪拌した後、０．５２ｇ（４．８２ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチル溶液（１ｍＬのＤＭＦ中）を室温で滴下し、そして攪拌を３０分間続行した。次いで０．６５ｇ（４．８２ｍｍｏｌ）の固体のヒドロキシベンゾトリアゾールを室温にて１回で加え、そして溶液を３０分間攪拌した。引き続き１．０ｇ（４．５９ｍｍｏｌ）のアミン１０の溶液（３ｍＬのＤＭＦ中）を室温で滴下し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、混合物を１００ｍＬのブラインに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（４ｘ３０ｍＬ）。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ  １：１：０．１；Ｒｆ＝０．０１）、１．２５ｇ（６８％）の純粋なｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート１１を固体として得た。Ｍｐ１９８−１９９℃。１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（９Ｈ，ｓ）；１．４４−１．７７（２Ｈ，ｍ）；２．７７−２．９８（１Ｈ，ｍ）；３．８１（３Ｈ，ｓ）；４．０４−４．３２（４Ｈ，ｍ）；４．４２（２Ｈ，ｓ（ｂｒ））；４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４８．９Ｈｚ）；６．２３（１Ｈ，ｓ）；７．９５（１Ｈ，ｓ（ｂｒ））；８．０１（１Ｈ，ｓ）．１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−２０３．５から−２０４．５（１Ｆ，ｍ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２６．６，２８．５（３ｘ
），４２．３（ｂｒ），４６．５（ｂｒ），４８．６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５２．２，８０．１，８７．９（ｄ，Ｊ＝１７６．５Ｈｚ），９７．９，１１１．６，１１２．０，１３３．１，１４７．１，１５５．２，１５７．７，１６４．０．ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：ν＝３４７０，３３９３，３３１０，１６９７，１６３７，１６１２，１５３４，１４２０．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（％）：４０２／４０４（Ｍ＋Ｈ＋，１００）．
【００５８】
シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛３−フルオロ−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−ピぺリジン−４−イル｝−２−メトキシベンズアミド１２の合成。
１．００ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）−３−フルオロピペリジンー１−カルボキシレート１１の溶液（１０ｍＬのＤＣＭ中）に、２．８３ｇ（２４．９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を０℃で乾燥雰囲気下（ＣａＣｌ２管）で加えた。０℃で４時間攪拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた。この油状残渣を２５ｍＬの乾燥ジエチルエーテルに溶解し、０℃に冷却し、そして形成した結晶ＴＦＡ塩を単離した（フィルターまたはＥｔ２Ｏデカント）。乾燥そしてさらに真空下で蒸発させた後、０．７８ｇの４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−２−メトキシベンズアミドのＴＦＡ−塩を白色固体として得た。得られた塩の０．７８ｇの溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、１．２６ｇ（１２．４５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、０．３７ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウム、次いで０．４７ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）の３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル−１−クロライドを室温にて乾燥雰囲気下で加えた。混合物を２時間で１２０℃で加熱した。冷却後、混合物を２５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（２５ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗混合物を勾配フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ／Ｅｔ３Ｎ  ３：１：０．１〜ＥｔＯＡｃ中の１％Ｅｔ３Ｎ）、４９％の４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛３−フルオロ−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メトキシベンズアミド１２を淡い黄色の固体として得た。Ｍｐ１３７℃。任意にＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨから再結晶化。１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８３−１．９２（２Ｈ，ｍ）；１．９４（２Ｈ，五重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；２．１０−２．３５（２Ｈ，ｍ）；２．４７−２．６１（２Ｈ，ｍ）；２．９４（１Ｈ，ｄ（ｂｒ），Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；３．２４（１Ｈ，ｔ（ｂｒ），Ｊ＝１１．３Ｈｚ）；３．８５（３Ｈ，ｓ）；３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；４．０８−４．２７（１Ｈ，ｍ）；４．４１（２Ｈ，ｓ（ｂｒ））；４．７３（１Ｈ，ｄ（ｂｒ），Ｊ＝４９．６Ｈｚ）；６．２６（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．８４（２Ｈ，ｍ）；６．８９−６．９７（２Ｈ，ｍ）；８．０３（１Ｈ，ｓ（ｂｒ））；８．０６（１Ｈ，ｓ）．１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１９９．３〜−２００．０（１Ｆ，ｍ）；−１２４．１（１Ｆ，ｔｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２６．９，２７．４，４８．３（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），５２．０，５４．７，５６．１（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），５６．２，６６．８，８８．８（ｄ，Ｊ＝１７５．３Ｈｚ），９７．９Ｈｚ，１１１．６，１１２．２，２ｘ１１５．６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２ｘ１１５．８（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ），１３３．１，１４７．０，１５５．２，１５７．２（ｄ，Ｊ＝２３７．７Ｈｚ），１５７．７，１６４．０．ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：ν＝３４７７，３３９８，３３２２，１６３６，１６１２，１��８３，１５３７，１５０５，１２４７，１２０９．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（％）：４５４／４５６（Ｍ＋Ｈ＋，１００）．
【００５９】
シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛３−フルオロ−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メトキシベンズアミド１２のキラル分離。
化合物１２をそのエナンチオマーに超臨界流体クロマトグラフィーにより分割した。
量：１５２ｍｇ（添加：８．５ｍｇ／１．２５０ｍｌ）
条件：
カラム：ＯＪ２０ｘ２５０ｍｍ（Ｉ）
移動相：１９％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含む）、１４．００分維持
パラメーター：流速＝５０ｍｌ／分
カラム温度＝４０℃
ノズル圧＝１０ＭＰａ
注入の種類：スタック注入（１８ｘ）
回収法：標準的なピーク検出を使用した回収
ピーク１は１０分２０秒に溶出し、そして左旋性エナンチオマー（−）−１２［α］＝−４５．５°（ｃ＝０．２、ＭｅＯＨ，λ＝５９８ｎｍ；２０℃）を得た。
ピーク２は１１分４０秒に溶出し、そして右旋性エナンチオマー（＋）−１２［α］＝＋３９．８°（ｃ＝０．２、ＭｅＯＨ，λ＝５９８ｎｍ；２０℃）を得た。
【実施例３】
【００６０】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛３，３−ジフルオロ−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−２−メトキシベンズアミド１７の合成
ベンジル−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）アミン１４の合成
１００ｍＬのフラスコ内で、２．００ｇ（８．０ｍｍｏｌ）の３，３−ジフルオロ−４，４−ジヒドロキシ−１−トリフルオロアセチルピペリジン１３（Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．２０１０，７５，９２９−９３２）、および２．１５ｇ（２０．０ｍｍｏｌ；２．５当量）のベンジルアミンを５０ｍＬのトルエンに溶解した。混合物をディーンスタークトラップで１５時間、加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を真空下で除去した。生じた油を２５ｍＬの無水メタノールに溶解し、そして０．５６ｇ（８．８ｍｍｏｌ；１．１当量）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび０．４８ｇ（８．０ｍｍｏｌ；１当量）の酢酸を室温でゆっくり加えた。この溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した後、粗油（ｃｒｕｄｅ  ｏｉｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに再溶解し、そして５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そして引き続きジクロロメタンで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、そして溶媒を蒸発させて粗油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．０３），１．３２ｇ（５．８ｍｍｏｌ；７３％収率）のベンジル−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）アミン１４を黄色い油として得た。１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８３−１．９２（２Ｈ，ｍ）；１．９４（２Ｈ，五重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；２．１０−２．３５（２Ｈ，ｍ）；２．４７−２．６１（２Ｈ，ｍ）；２．９４（１Ｈ，ｄ（ｂｒ），Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；３．２４（１Ｈ，ｔ（ｂｒ），Ｊ＝１１．３Ｈｚ）；３．８５（３Ｈ，ｓ）；３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；４．０８−４．２７（１Ｈ，ｍ）；４．４１（２Ｈ，ｓ（ｂｒ））；４．７３（１Ｈ，ｄ（ｂｒ），Ｊ＝４９．６Ｈｚ）；６．２６（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．８４（２Ｈ，ｍ）；６．８９−６．９７（２Ｈ，ｍ）；８．０３（１Ｈ，ｓ（ｂｒ））；８．０６（１Ｈ，ｓ）．１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１９９．３から−２００．０（１Ｆ，ｍ）；−１２４．１（１Ｆ，ｔｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２６．９，２７．４，４８．３（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），５２．０，５４．７，５６．１（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），５６．２，６６．８，８８．８（ｄ，Ｊ＝１７５．３Ｈｚ），９７．９Ｈｚ，１１１．６，１１２．２，２ｘ１１５．６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２ｘ１１５．８（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ），１３３．１，１４７．０，１５５．２，１５７．２（ｄ，Ｊ＝２３７．７Ｈｚ），１５７．７，１６４．０．ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：ν＝３４７７，３３９８，３３２２，１６３６，１６１２，１５８３，１５３７，１５０５，１２４７，１２０９．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（％）：４５４／４５６（Ｍ＋Ｈ＋，１００）．
【００６１】
ベンジル−｛３，３−ジフルオロ−１−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）プロピル］
ピペリジン−４−イル｝アミン１５の合成
１００ｍＬのフラスコ内で、１．２２ｇ（５．４ｍｍｏｌ）のベンジル−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）アミン１４，０．８１ｇ（５．４ｍｍｏｌ；１当量）のヨウ化ナトリウム、２．７３ｇ（２７．０ｍｍｏｌ；５当量）のトリエチルアミンおよび１．０５ｇ（５．４ｍｍｏｌ；１当量）の１−（３−クロロプロポキシ）−４−フルオロベンゼンの混合物（７０ｍＬ）を、１２０℃で３０時間攪拌した。別に２７．３ｇ（２７．０ｍｍｏｌ；５当量）のトリエチルアミンを加え、そして混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。次いで１．０５ｇ（５．４ｍｍｏｌ；１当量）の１−（３−クロロプロポキシ）−４−フルオロベンゼンを加え、そして混合物を１２０℃で５４時間、反応が完了するまで攪拌した。溶媒を真空下で除去し、そして粗油を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに再溶解し、そしてブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、そして溶媒を蒸発させて粗油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１，Ｒｆ＝０．１９〜０．３８），１．００ｇ（２．６ｍｍｏｌ；４９％収率）のベンジル−｛３，３−ジフルオロ−１−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）プロピル］ピペリジン−４−イル｝アミン１５を茶色い油として得た。
１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４８−１．６２（１Ｈ，ｍ，ＣＨａＨｂ）；１．５８（１Ｈ，ｓ（広い），ＮＨ）；１．８０−１．９２（１Ｈ，ｍ，ＣＨａＨｂ）；１．８６（２Ｈ，五重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ２）；２．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，ＮＣＨａＨｂ）；２．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２３．８Ｈｚ，１２．３Ｈｚ，３．４Ｈｚ，ＮＣＨａＨｂＣＦ２）；２．４１−２．５７（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２）；２．６８−２．８２（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨおよびＮＣＨａＨｂ）；２．９９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，８．８Ｈｚ，ＮＣＨａＨｂＣＦ２）；３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，ＣＨａＨｂＰｈ）；３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＯＣＨ２）；３．９１（１Ｈ，ｄ，１４．０Ｈｚ，ＣＨａＨｂＰｈ）；６．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２×ＣＨａｒ）；６．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２×ＣＨａｒ）；７．１４−７．３０（５Ｈ，ｍ，５×ＣＨａｒ）．１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１０４．９（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２２５．６Ｈｚ，ＣＦａＦｂ）；−１１６．９（１Ｆ，ｄ（広い），Ｊ＝２２５．６Ｈｚ，ＣＦａＦｂ）；−１２４．０（１Ｆ，ｔｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４．０Ｈｚ，ＣａｒＦ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２６．７（ＣＨ２，アルキル）；２９．２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＣＨ２）；５０．８（ＮＣＨ２）；５１．５（ＮＣＨ２Ｐｈ）；５３．９（ＮＣＨ２，アルキル）；５７．０（ｔ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，ＮＣＨ）；５７．２（ｔ，Ｊ＝２７．７Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＦ２）；６６．４（ＯＣＨ２）；１１５．４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２×ＣＨａｒ）；１１５．７（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ，２×ＣＨａｒ）；１２０．９（ｔ，Ｊ＝２４５．２Ｈｚ，ＣＦ２）；１２７．０（ＣＨａｒ）；１２８．０（２×ＣＨａｒ）；１２８．５（２×ＣＨａｒ）；１４０．２（Ｃａｒ）；１５５．０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，ＯＣａｒ）；１５７．１（ｄ，Ｊ＝２３８．８Ｈｚ，ＣａｒＦ）．ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：ν＝３３３４（ＮＨ）；３０６２；３０２８；２９５３；２８２３；１６８２；１６０２；１５０５；１４７０；１４５４；１３８８；１３４６；１２９２；１２４７；１２０５；１１５２；１１１８；１０９７；１０６４；１０２８；９８７；９１２；８２８；７３６；６９９．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（％）：３７９（Ｍ＋Ｈ＋，１００）．
【００６２】
【化４】
0005845263.tif 000005
【００６３】
３，３−ジフルオロ−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−４−アミン１６の合成
乾燥した圧力容器内で、０．８３ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のベンジル−｛３，３−ジフルオロ−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−４−イル｝アミン１５を１０ｍＬのメタノールに溶解した。０．３３ｇ（４０重量％）のＰｄ／Ｃ（１０％）を０℃で加えた後、この混合物を４８０ｋＰａの水素圧下で室温にて１５時間攪拌した。混合物を珪藻土で濾過した。溶媒を真空下で蒸発させて０．５７ｇ（２．０ｍｍｏｌ；９０％収率）の３，３−ジフルオロ−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−４−アミン１６を黄色い油として得た。１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５４（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ，１１．３Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１．７Ｈｚ，ＣＨａＨｂ）；１．８０−１．９９（１Ｈ，ｍ，ＣＨａＨｂ）；１．８６（２Ｈ，五重線，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＣＨ２）；２．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＮＣＨａＨｂ）；２．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２６．４Ｈｚ，１２．１Ｈｚ，２．２Ｈｚ，ＮＣＨａＨｂＣＦ２）；１．４２（２Ｈ，ｓ（広い），ＮＨ２）；２．４４−２．６１（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２）；２．７６−２．９２（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨおよびＮＣＨａＨｂ）；３．００−３．１３（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＨｂＣＦ２）；３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＯＣＨ２）；６．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２×ＣＨａｒ）；６．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２×ＣＨａｒ）．１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１０９．６（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２３９．４Ｈｚ，ＣＦａＦｂ）；−１２０．５（１Ｆ，ｄ（広い），Ｊ＝２３９．４Ｈｚ，ＣＦａＦｂ）；−１２４．０（１Ｆ，ｔｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４．０Ｈｚ，ＣａｒＦ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２６．８（ＣＨ２，アルキル）；３０．６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ２）；５１．４（ＮＣＨ２）；５２．８（ｔ，
Ｊ＝２２．５Ｈｚ，ＮＣＨ）；５３．９（ＮＣＨ２，アルキル；５７．０（ｄｄ，Ｊ＝２９．４Ｈｚ，２４．８Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＦ２）；６６．４（ＯＣＨ２）；１１５．４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２×ＣＨａｒ）；１１５．７（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ，２×ＣＨａｒ）；１１９．６（ｄｄ，Ｊ＝２４５．８Ｈｚ，２４１．１Ｈｚ，ＣＦ２）；１５５．０（ＯＣａｒ）；１５７．２（ｄ，Ｊ＝２３７．７Ｈｚ，ＣａｒＦ）．ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：ν＝３３８４；２９５２；２８２１；１６０１；１５０５；１４７０；１３９０；１３４８；１２９４；１２４７；１２０４；１１４６；１０７８；９１５；８２８；７５７；７３５．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（％）：２８９（Ｍ＋Ｈ＋，１００）．
【００６４】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛３，３−ジフルオロ−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メトキシベンズアミド１７の合成
５０ｍＬの乾燥フラスコ内で、０．４４ｇ（２．２ｍｍｏｌ；１．１当量）の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸および０．３０ｇ（３ｍｍｏｌ；１．５当量）のトリエチルアミンを、２５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、そして室温で１０分間攪拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、そして０．２４ｇ（２．２ｍｍｏｌ；１．１当量）のクロロギ酸エチルを加え、そして室温で３０分間攪拌した。次いで０．２９ｇ（２．２ｍｍｏｌ；１．１当量）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加え、そして室温で３０分間攪拌した。次いで０．５７ｇの３，３−ジフルオロ−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−４−アミン１６を加え、そして混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、粗油をＥｔＯＡｃに再溶解し、そして５０ｍＬのブラインに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（４ｘ５０ｍＬ）。有機相をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた後、粗油をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：７，Ｒｆ＝０．３５）、０．６６ｇ（１．４ｍｍｏｌ；７１％収率）の純粋な４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛３，３−ジフルオロ−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メトキシベンズアミド１７を白色結晶として得た。Ｍ．ｐ．＝１２５．８℃（ヘキサン／ＥｔＯＨ  １：１）。１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５４（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ，１１．３Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１．７Ｈｚ，ＣＨａＨｂ）；１．８０−１．９９（１Ｈ，ｍ，ＣＨａＨｂ）；１．８６（２Ｈ，五重線，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＣＨ２）；２．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＮＣＨａＨｂ）；２．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２６．４Ｈｚ，１２．１Ｈｚ，２．２Ｈｚ，ＮＣＨａＨｂＣＦ２）；１．４２（２Ｈ，ｓ（広い），ＮＨ２）；２．４４−２．６１（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２）；２．７６−２．９２（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ  ａｎｄ  ＮＣＨａＨｂ）；３．００−３．１３（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＨｂＣＦ２）；３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＯＣＨ２）；６．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２×ＣＨａｒ）；６．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２×ＣＨａｒ）．１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１０９．６（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２３９．４Ｈｚ，ＣＦａＦｂ）；−１２０．５（１Ｆ，ｄ（広い），Ｊ＝２３９．４Ｈｚ，ＣＦａＦｂ）；−１２４．０（１Ｆ，ｔｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４．０Ｈｚ，ＣａｒＦ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２６．８（ＣＨ２，アルキル）；３０．６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ２）；５１．４（ＮＣＨ２）；５２．８（ｔ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ，ＮＣＨ）；５３．９（ＮＣＨ２，アルキル；５７．０（ｄｄ，Ｊ＝２９．４Ｈｚ，２４．８Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＦ２）；６６．４（ＯＣＨ２）；１１５．４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２×ＣＨａｒ）；１１５．７（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ，２×ＣＨａｒ）；１１９．６（ｄｄ，Ｊ＝２４５．８Ｈｚ，２４１．１Ｈｚ，ＣＦ２）；１５５．０（ＯＣａｒ）；１５７．２（ｄ，Ｊ＝２３７．７Ｈｚ，ＣａｒＦ）．ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）��ν＝３３８４；２９５２；２８２１；１６０１；１５０５；１４７０；１３９０；１３４８；１２９４；１２４７；１２０４；１１４６；１０７８；９１５；８２８；７５７；７３５．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（％）：２８９（Ｍ＋Ｈ＋，１００）．
【００６５】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛３，３−ジフルオロ−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メトキシベンズアミド１７のキラル分離
１７０ｍｇの１７をそのエナンチオマーに超臨界流体クロマトグラフィーによりＢｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ（商標）（Ｍｅｔｔｌｅｒ，Ｔｏｌｅｄｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）で、ＩＣ２５０ｍｍ※５０ｍｍ、５ｍｍカラムを用いて分割した。
移動相：超臨界ＣＯ２：０．０５％  ＤＥＡを含むＭｅＯＨ＝７５：２５、１６０ｍｌ／分で
カラム温度：３８℃
ノズル圧：３０ＭＰａ
ノズル温度：２０℃
エバポレーター温度：２０℃
トリマー温度：２５℃
波長：２２０ｎｍ
ピーク１は７．４分に溶出し、そして右旋性エナンチオマー（＋）−１７
ｅ．ｅ％＝１００％；［α］＝＋１４．１°（ｃ＝０．３、ＭｅＯＨ，λ＝５９８ｎｍ；２０℃）を得た。
ピーク２は８．５分に溶出し、そして左旋性エナンチオマー（−）−１７
ｅ．ｅ％＝９８．６％；［α］＝−１４．４°（ｃ＝０．３、ＭｅＯＨ，λ＝５９８ｎｍ；２０℃）を得た。
【００６６】
薬理学的実施例
【実施例４】
【００６７】
受容体の結合
競合的な放射性リガンド結合アッセイを使用して、試験化合物の特定受容体に対する親和性を測定した。様々な濃度の非標識試験化合物を、目的の受容体を含有する膜画分、および固定の低濃度（ｎＭ）放射性リガンドを含むインキュベーション混合物に加えた。このインキュベーション中、放射性リガンドは受容体に結合するが、この結合は非標識試験化合物によりその結合親和性および濃度に比例して阻害される。
【００６８】
適切なｃＤＮＡでトランスフェクションした後に、調査する条件下で受容体のヒトバリアントを安定に発現する細胞株が樹立された（表１）。トランスフェクトした細胞を標準的な培養条件下で増殖させ、そして膜画分を細胞の遠心および均一化で得た。結合実験に至適な膜の希釈を決定し、そしてアリコートを使用するまで−７０℃で保存した。９６ウェルプレートの形式で、適切な放射性リガンドは、受容体を含有する膜調製物に調査下で加えた。化合物溶液をＤＭＳＯ中に調製し、そして１００倍にマルチウェルプレート中で希釈して、最終試験濃度を１０−９〜１０−５Ｍとした。試験化合物とインキュベーションした後、非結合の放射性リガンドはＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ９６を用いてＧ／Ｆフィルターで濾過することにより除去した。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（商標）を洗浄したフィルタープレートに加え、そして受容体に結合した放射活性をＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）中での液体シンチレーションカウンティングにより測定した。非特異的結合（ＮＳＢ）を測定するために、高濃度の非放射性リガンドを、膜画分および放射性リガンドを含有するウェルに加えた。
【００６９】
【表１】
0005845263.tif 000006
【００７０】
試験化合物により誘導される受容体への放射性リガンドの結合の阻害％は、式
効果％＝１００−［（サンプル−ＮＳＢ）／（ＨＣ−ＮＳＢ）※１００］により算出され、式中、サンプル＝薬剤で処理したウェル中の放射能カウント、ＨＣ＝放射性リガンドのみとインキュベーションした対照ウェル中の放射能カウント。阻害％対試験化合物濃度をプロットするために、自家製ソフトウェアを使用して、最適な曲線を最小平方和法によりあてはめた。これからｐＩＣ５０値（特異的結合の５０％置換を生じる阻害濃度）が決定され、ならびにプロットの傾斜も予測された（ヒル係数）。
【００７１】
【表２】
0005845263.tif 000007
【実施例５】
【００７２】
５−ＨＴ２Ｂ拮抗作用
ＣＨＯ−Ｋ１（ＥＣＡＣＣ）細胞は、ｐＣＤＮＡ３．１にサブクローン化したヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体のｃＤＮＡを用いてリン酸カルシウム法により安定にトランスフェクトした。安定にトランスフェクトした細胞株はＧ−４１８を使用して選択し、そしてクローン性細胞株を限界希釈により成長させた。細胞株は１０％の熱不活性化透析ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、１％Ｌ−グルタミンおよび１％非必須アミノ酸を含有するダルベッコの改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養した。
【００７３】
透明な底の、黒い９６ウェルプレートにまかれたコンフルエントな単層に、４μＭのＦｌｕｏ−３−ＡＭ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび２．５ｍＭ  プロベネシッド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）を補充したハンクスバランス塩溶液中）を３７℃で９０分間乗せた。洗浄後、試験化合物を細胞に加え、そして０．１ｎＭのセロトニンに応答する最大の蛍光を、蛍光撮像プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を使用して記録して細胞内のカルシウムレベルの変化を検出した。
【００７４】
試験化合物の存在下で記録された最大の蛍光は、アゴニストであるセロトニン（０．１ｎＭ）に対する最大の蛍光応答の割合として表わした。ＩＣ５０値はヒルの式の曲線あてはめ（Ｙ＝Ｄ＋［（Ａ−Ｄ）／（１＋（Ｃ／Ｃ５０）ｎＨ］、式中、Ｙ＝特異的応答、Ｄ＝最小の特異的応答（薬剤またはセロトニンは加えず）、Ａ＝最大の特異的応答（０．１ｎＭ  セロトニン、薬剤なし）、Ｃ＝化合物濃度、およびＣ５０＝ＩＣ５０、そしてｎＨ＝傾斜因子）（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ（商標）４．０、ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．）を使用して、平均反復値（ｍｅａｎ  ｒｅｐｌｉｃａｔｅ  ｖａｌｕｅ）で作成した濃度−応答曲線の非線形回帰分析により決定した。見かけの解離定数（ＫＢ）は改良Ｃｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ式（ＫＢ＝ＩＣ５０／（１＋（Ａ／ＥＣ５０Ａ））、式中、Ａ＝セロトニン濃度、そしてＥＣ５０Ａ＝このアッセイ中のセロトニンのＥＣ５０値）を使用して算出した。（
Ｐｏｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９），Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２８：１３−２０）。
【００７５】
【表３】
0005845263.tif 000008
【実施例６】
【００７６】
Ｐａｔｃｈ発現装置を使用したｈＥＲＧ−トランスフェクトＨＥＫ２９３細胞
実験は、ｈＥＲＧカリウムチャンネルを安定に発現しているＨＥＫ２９３細胞を使用して行った。細胞は培養フラスコ中、３７℃および５％ＣＯ２で、１０％の熱不活性化ウシ胎児血清、１％のＬ−グルタミン−ペニシリン−ストレプトマイシン溶液、１％非必須アミノ酸（１００ｘ）、１％ピルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ）および０．８％ジェネティシン（５０ｍｇ／ｍｌ）を補充したＭＥＭ培地中で成長させた。使用前に細胞は、５ｍＬのＬ−グルタミン−ペニシリン−ストレプトマイシンを含まないＭＥＭ培地中で継代培養した。自動化パッチ−クランプシステムのＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ７０００Ａ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で使用するために、細胞を回収して単一細胞の細胞懸濁液を得た。細胞外溶液は以下を含んだ（ｍＭ）：１５０ＮａＣｌ、４ＫＣｌ、１ＭｇＣｌ２、１．８ＣａＣｌ２、１０ＨＥＰＥＳ、５グルコース（ｐＨ７．４、ＮａＯＨを含む）。ピぺット溶液は以下を含んだ（ｍＭ）：１２０ＫＣｌ、１０ＨＥＰＥＳ、５ＥＧＴＡ、４ＡＴＰ−Ｍｇ２、２ＭｇＣｌ２、０．５ＣａＣｌ２（ｐＨ７．２、ＫＯＨを含む）。
【００７７】
パッチ−クランプ実験は、電圧−クランプ様式で行い、そして全細胞電流をＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ７０００Ａシステム（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用した自動化パッチ−クランプアッセイで記録した。電流の信号をＭｕｌｔｉｃｌａｍｐ増幅器で増幅し、そしてＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ、ＤａｔａＸｐｒｅｓｓソフトウェアおよびＩｇｏｒ５．０（Ｗａｖｅｍｅｔｒｉｃｓ）を使用することによりデジタル化し、保存し、そして分析した。
【００７８】
保持電位は−８０ｍＶであった。ｈＥＲＧ電流（Ｋ＋−選択的外側電流）は、＋６０ｍＶに対して２秒間脱分極した後に−４０ｍＶでの最大テール電流として決定した。パルスサイクル速度は１５秒であった。各試験パルスの前に、−６０ｍＶに対する保持電位から短いパルス（０．５ｓ）を与えて、（直線状）リーク電流を決定した。
【００７９】
全細胞の配置を確立し、そして安定性期間の後、賦形剤（水性ＤＭＳＯ対照）を５分間適用し、続いて試験物質を濃度を上げながら（１０−７Ｍ、３Ｘ１０−７Ｍおよび３Ｘ１０−６Ｍ）適用した。
【００８０】
各試験物質濃度を２回適用した。各濃度の効果は、５分後に３つの連続電圧パルスの平均電流として決定した。遮断の程度を測定するために、残余電流を賦形剤での前処理と比較した。データは表４に示した濃度での遮断％として表わす。カッコ内の値は賦形剤による遮断％を指す。
【００８１】
【表４】
0005845263.tif 000009
【実施例７】
【００８２】
ラットを対象としたモノクロタリン誘発性肺動脈性高血圧
化合物（−）−１７を、ラットを対象としてモノクロタリン誘発性肺動脈性高血圧で試験した（例えばＳｔｅｎｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ，２００９，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２９７，Ｌ１０１３−Ｌ１０３２参照）。測定には以下を含んだ：インビボでの平均動脈血圧および右室圧、右心室肥大の指数として右心室重量対左心室重量＋隔膜の比、肺動脈加速時間、および肺動脈の筋層化の組織学的評価。
【００８３】
モノクロタリンは１Ｎ  ＨＣｌに溶解し、次いで蒸留水に入れ、そしてｐＨをＮａＯＨで７．４に調整した。６０ｍｇ／ｋｇのモノクロタリンの単回用量を、０日に３群のオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに皮下投与した。試験物質の化合物（−）−１７を、発熱物質を含まない水中にＮａＯＨ、ＨＣｌおよびマンニトールと共に含む２０％ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンに溶解し、そして１日目から２１日間、１日１回、１０ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇで胃管栄養法により経口投与した（１０ｍｌ／ｋｇ）。化合物（−）−１７の血漿濃度は、２１日目の最終投与から２時間後に測定した（ラットに経口投与した後の近似Ｃｍａｘ）。対応する容量の２０％ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン賦形剤を、第３群の動物に同じプロトコールに従い経口投与した。
【００８４】
化合物（−）−１７を用いた３週間の、１０ｍｇ  ｐ．ｏ．で１日１回（２１日目の投与から２時間後の平均血漿濃度〜８０ｎｇ／ｍｌ）の、および５０ｍｇ  ｐ．ｏ．で１日１回（平均血漿濃度〜１０００ｎｇ／ｍｌ）の処置は非毒性であり、そして平均動脈血圧（ＭＡＰ）に影響はなかったが、右室圧（ＲＶＰ）、右心室肥大が減少し（右心室／（左心室＋隔膜）；ＲＶ／（ＬＶ＋Ｓ））、そして肺動脈加速時間（ＰＡＡＴ）が上昇した（表５）。小さい肺動脈の平均壁厚は、モノクロタリン処置により有意に増加し、そしてこの肥厚化は化合物（−）−１７を５０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．（Ｐ＝０．０５３９）および１０ｍｇ  ｐ．ｏ．（Ｐ＜０．００５）で３週間処理することにより減少した。
【００８５】
【表５】
0005845263.tif 000010
【実施例８】
【００８６】
麻酔をかけたモルモットを対象とした心血管効果
メスのモルモットにペントバルビタールナトリウム（６６ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）で、続いて６ｍｇ／ｈでペントバルビタールナトリウムを連続的にｉ．ｖ．注入して麻酔をかけ、、そして体表面心電図（ＥＣＧ）、心拍および平均動脈血圧を測定する準備をした（Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｆｕｎｄａｍ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．；２００２；１６：１２５−１４０参照）。
【００８７】
化合物（−）−１７は、発熱物質を含まない水中にＮａＯＨ、ＨＣｌおよびマンニトールを共に含む２０％ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンに溶解し、そして用量を上げながら（０．１６，０．３２，０．６４，１．２５，２．５および５ｍｇ／ｋｇ）５分間にわたり１５分間隔で静脈内投与した（０．５ｍｌ／ｋｇ）。化合物（−）−１７の血漿濃度は、各注入の終わりに測定した。第二群の動物には対応する容量の賦形剤を同じプロトコールに従い投与した。
【００８８】
賦形剤に対して化合物（−）−１７は、０．１６から５ｍｇ／ｋｇまで（全用量：９．８７ｍｇ／ｋｇ；Ｃｍａｘ；１１，９５０ｎｇ／ｍｌ）、麻酔をかけたモルモットの心拍、ＰＱ，ＱＲＳ，ＱＴおよびＱＴｃＢ間隔の期間に関連する効果が無く、またはＥＣＧ形態の効果は無かった（表６）。２．５ｍｇ／ｋｇから先に進むと（Ｃｍａｘ：６，３２５ｎｇ／ｍｌ；表７）、平均動脈血圧が上がり始めた（表６）。
【００８９】
賦形剤を最後に注入してから１５分後に与えた参照化合物ドフェチリド（０．０２ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．１分間）は、心拍を下げ、そしてＱＴおよびＱＴｃＢ間隔を延長した。
【００９０】
【表６】
0005845263.tif 000011
【００９１】
【表７】
0005845263.tif 000012
【実施例９】
【００９２】
マウスを対象としたブレオマイシン誘導性の肺線維症（予想）
オスのＣ５７ＢＬ／６マウスはイソフルラン吸入麻酔下で硫酸ブレオマイシン（２．５Ｕ／ｍｌ水溶液；２ｍｌ／ｋｇ  ＢＷ）を用いて気管内処置する（例えばＩｓｈｉｉ  Ｙ
ｅｔ  ａｌ，２００６．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ，１７４（５）；５５０−６参照）。その後、化合物（−）−１７を２週間にわたり１日１回、
１０ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．で投与する。死後の調査には１５日目の肉眼所見、肺重量および肺の組織病理学を含む。肺の組織病理学調査は、ブレオマイシンが未処置マウスの肺に炎症、続いて線維症を引き起こすことを示す。
【実施例１０】
【００９３】
マウスを対象とした薬物動態学的評価
静脈内（ｉ．ｖ．）投与については、化合物（−）−１７を２０（ｗ／ｖ）％のヒドロキシ−プロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）を含有する塩溶液に０．２５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、そしてオスのＣＤ１マウス（ｎ＝３）にボーラスとして尾の静脈を介して２．５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与した（１０ｍＬ／ｋｇ）。経口（ｐ．ｏ．）投与については、化合物（−）−１７を２０（ｗ／ｖ）％のＨＰｂＣＤを含有する水に０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、そしてオスのＣＤ１マウス（ｎ＝３）に胃管栄養として１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与した（２０ｍＬ／ｋｇ）。血液サンプルは伏在静脈を介して投与から２４時間後まで連続する時点で集めた。血漿は遠心により得、そして分析するまで−２０℃で保存した。分析は、陽イオンモードでタンデム質量分析計の検出（ＭＳ／ＭＳ）を用いて、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）を使用して行った。化合物（−）−１７は逆相カラムからアセトニトリルおよび０．１（ｖ／ｖ）％ギ酸を含む水の勾配で溶出した。分析の時点で、血漿サンプル（２０ｕＬ）を解凍し、そして２００ｕＬのアセトニトリルで脱プロトン化し、そして遠心した。上清のアリコートを逆相ＵＰＬＣカラムに注入し、そしてエレクトロスプレーマススペクトロメトリーを介して分析した。この試験サンプルの前および後に分析するカリブレーション標準および品質対照は、と同時にマウス血漿で調製した。精度（独立したＱＣサンプルからの試験（ｂｒａｎｃｈ）間精度）は、全濃度範囲にわたり公称値の８５％から１１５％の間であった。血漿濃度−時間曲線のノンコンパートメント薬物動態学分析（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ
ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ）はＷｉｎＮｏｎＬｉｎを使用して行って、血漿クリアランス（ＣＬｐ）、定常状態分布容積（Ｖｓｓ）、終末期における消失半減期（ｔ１／２）および経口バイオアベイラビリティー（Ｆ）の評価を提供し、この結果を表８にまとめる。
【実施例１１】
【００９４】
ラットを対象とした薬物動態学的評価
静脈内（ｉ．ｖ．）投与については、化合物（−）−１７を２０（ｗ／ｖ）％のヒドロキシ−プロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）を含有する塩溶液に１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、そしてオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１）にボーラスとして伏在静脈を介して２．５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与した（２．５ｍＬ／ｋｇ）。経口（ｐ．ｏ．）投与については、化合物（−）−１７を２０（ｗ／ｖ）％のＨＰｂＣＤを含有する水に１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、そしてオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝３）に胃管栄養として１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与した（１０ｍＬ／ｋｇ）。血液サンプルは尾の静脈を介して投与から２４時間後まで連続する時点で集めた。血漿は遠心により得、そして分析するまで−２０℃で保存した。分析は、陽イオンモードでタンデム質量分析計の検出（ＭＳ／ＭＳ）を用いて、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）を使用して行った。化合物（−）−１７は逆相カラムからアセトニトリルおよび０．１（ｖ／ｖ）％ギ酸を含む水の勾配で溶出した。分析の時点で、血漿サンプル（５０ｕＬ）を解凍し、そして少なくとも３容量のアセトニトリルで脱プロトン化し、そして遠心した。上清のアリコートを逆相ＵＰＬＣカラムに注入し、そしてエレクトロスプレーマススペクトロメトリーを介して分析した。サンプルの前および後に分析するカリブレーション標準および品質対照は、試験サンプルと同時にラット血漿で調製した。精度（独立したＱＣサンプルからの試験間精度）は、全濃度範囲にわたり公称値の８５％から１１５％の間であった。血漿濃度−時間曲線のノンコンパートメント薬物動態学分析はＷｉｎＮｏｎＬｉｎを使用して行って、血漿クリアランス（ＣＬｐ）、定常状態分布容積（Ｖ
ｓｓ）、終末期における消失半減期（ｔ１／２）および経口バイオアベイラビリティー（Ｆ）の評価を提供し、この結果を表８にまとめる。
【００９５】
【表８】
0005845263.tif 000013
【実施例１２】
【００９６】
人工的に通気した麻酔をかけたイヌ（ビーグル）を対象とした心臓−血行力学的、心臓−電気生理学的、電気脳波的および肺／呼吸効果
動物に、０．０１５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．スコポラミンおよび０．０７５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．ロフェンタニルの混合物で麻酔をかけ、そしてスクシニルコリン（５ｍｇ／ｋｇ
ｉ．ｖ．）で弛緩させ、続いて１．５ｍｇ／ｋｇ／ｈのエトミデートの連続ｉ．ｖ．注入、そして少量の追加用量のフェンタニル（０．０２５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．）を６０分の間隔で与えた。動物に通気し、そして体表面ＥＣＧ、大動脈−、肺−および左心室血圧、頸動脈血流、単相性活動電位、体温、血中ガスおよびＥＥＧを測定する準備をした（Ｖａｎ  Ｄｅｕｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ：２００９；６０：１１−２３を参照）。化合物（−）−１７は、発熱物質を含まない水中にＮａＯＨ、ＨＣｌおよびマンニトールを共に含む２０％ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンに溶解し、そして用量を上げながら（０．１６，０．３２，０．６３，１．２５，２．５および５ｍｇ／ｋｇ）５分間にわたり３０分間隔で静脈内投与した（１ｍｌ／ｋｇ）。化合物（−）−１７の血漿濃度は、各注入の前および終わりに測定した。第二群の動物には対応する容量の賦形剤を同じプロトコールに従い投与した。
【００９７】
賦形剤に対して、化合物（−）−１７は０．１６から５ｍｇ／ｋｇまで（全用量：９．８６ｍｇ／ｋｇ；中央値Ｃｍａｘ；２０，３７５ｎｇ／ｍｌ）、麻酔をかけたイヌの心拍（ＨＲ）、肺動脈血圧、左心室拡張終期圧、心拍出量、１回拍出量、ダブルプロダクト（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｒａｔｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ）、ＰＱおよびＱＲＳ間隔の期間、肺機能（動的コンプライアンス、Ｃｄｙｎ，および気道抵抗、Ｒａｗ）、体温またはＥＥＧ（Ｎａｒｃｏｔｒｅｎｄ（商標）で測定）について関連する効果は無かった。１．２５ｍｇ／ｋｇから先に進むと（Ｃｍａｘ：５，２０５ｎｇ／ｍｌ；表７）、動脈血圧、血管抵抗（全身および総頸動脈）およびＴａｕ（弛緩の時間定数）が上がり始めた。
【００９８】
さらに２．５ｍｇ／ｋｇ（Ｃｍａｘ：９，５５０ｎｇ／ｍｌ）で、ＬＶ  ｄｐ／ｄｔｍａｘ／ｐｄが下がり始め、そして５ｍｇ／ｋｇ（Ｃｍａｘ：２０，３７５ｎｇ／ｍｌ）で
、ＱＴｃ  ＶＤＷ（ＨＲについて補正されたＱＴ間隔）およびＱＴｃ  ＶｃＴ（ＨＲおよび温度について補正されたＱＴ間隔）の期間がわずかに低下したことが記録された。
【００９９】
【表９】
0005845263.tif 000014
【０１００】
【表１０】
0005845263.tif 000015