(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物、または薬学的に許容できるその塩
【化１】
0005844018.tif 000061
（式中、
Ｘは、１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルは、フルオロ、ヒドロキシルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ａは、４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各出現についてのＲ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８ビシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはフェニルであり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アルキニルまたはフェニルは、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、１〜３個のＲ８で置換されていてもよい３〜５員シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）または−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−ＯＲ１２であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１〜５個のＲ１１で置換されていてもよく、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立して、水素、−ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記アルキルは、−ＣＦ３、シアノおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、３〜５員シクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルは、−ＣＦ３、シアノ、フルオロおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各出現についてのＲ５ａおよびＲ５ｂは、各々独立して、水素、−ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記アルキルは、−ＣＦ３、シアノおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、３〜５員シクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルは、−ＣＦ３、シアノ、フルオロおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、−ＣＦ３、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＯＲ９であり、ただし、Ｒ６およびＲ７は、両方同時に−ＯＨとはならず、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＣＦ３であり、前記アルキルは、シアノおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＳＦ５であり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
各Ｒ１１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＯＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記−Ｓｉ（ＣＨ３）３、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群から各々独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１３）２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１３）２）ｎ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１３）２）ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（Ｃ（Ｒ１３）２）ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１〜５個のＲ１４で置換されていてもよく、
各Ｒ１３は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ１４は、独立して、水素、−ＣＦ３、シアノ、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、ヒドロキシル、−ＣＦ３、シアノおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各ｔまたはｎは、０、１、２または３から独立して選択される整数であり、
各ｚは、１または２から独立して選択される整数であり、
各ｙは、０、１、２、３または４から独立して選択される整数である）。
【請求項２】
Ｘが、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはピリジルであり、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｘが、イミダゾリルであり、Ｒ１が、メチルである、請求項１もしくは２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
ｚが、１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、各々独立して、水素またはメチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
ｙが、０または１であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、独立して、水素またはメチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ａが、ジヒドロイソオキサゾリル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ａが、テトラヒドロフラニルである、請求項７に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ａが、テトラヒドロピラニルである、請求項７に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ３が、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−ＯＲ１２であり、ｔが、０または１である、請求項６から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ３が、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）であり、ｔが、０であり、前記アリールが、１〜３個のＲ１１で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、Ｒ１１が、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＲ１２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキルまたは前記シクロアルキルが、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記ヘテロアリールが、１〜３個のＲ１１で置換されていてもよいチオフェニルであり、ここで、Ｒ１１が、フルオロ、クロロおよび−ＣＦ３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
Ｒ３が、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−ＯＲ１２であり、ｔが、０であり、Ｒ１２が、フェニル、ナフチルまたはジヒドロインデニルから選択され、前記フェニル、ナフチルまたはジヒドロインデニルが、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３およびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される１〜３個のＲ１４で独立して置換されていてもよく、前記アルキルが、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてよい、請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
式Ｉｄの化合物、または薬学的に許容できるその塩
【化２】
0005844018.tif 000062
（式中、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、Ｒ３は、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アリールまたはヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から独立して選択される１〜３個のＲ１１で置換されていてもよく、Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＳＦ５であり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、ｔは、０または１である）。
【請求項１５】
ｔが、０であり、Ｒ３が、１〜３個のＲ１１で置換されていてもよいフェニルである、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
Ｒ３が、１〜３個のＲ１１で置換されていてもよいチオフェニルである、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１７】
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−クロロ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−クロロ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
である、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１８】
２−［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−クロロ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンの化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１９】
２−［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンの化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２０】
２−｛（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンの化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２１】
２−［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンの化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２２】
２−［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンの化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２３】
２−［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンの化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む、アルツハイマー病またはニーマンピックＣ型病を包含する神経変性および精神医学的障害の治療のための医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトを包含する哺乳動物におけるアルツハイマー病ならびに他の神経変性障害および／または神経学的障害の治療に関する。本発明は、アミロイドタンパク質の神経学的沈着物の形成の一因となり得るＡ−ベータペプチドの産生の、ヒトを包含する哺乳動物における調節にも関する。より具体的には、本発明は、アルツハイマー病およびダウン症候群などの神経変性障害および／または神経学的障害の治療に有用な新規二環式ピリジノン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、多種多様な独特の病理学的プロセスに起因する。認知症を引き起こす最も一般的な病理学的プロセスは、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管障害（ＣＭ）およびプリオン仲介性疾患である（例えば、Ｈａａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９０、９２（４）：３０５〜３１０；Ｇｌｅｎｎｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１９８９、９４：１〜２８を参照）。ＡＤは、米国人口のうちで最も急速に増加している８５歳を過ぎたすべての人のほぼ半数に影響を及ぼす。したがって、米国におけるＡＤ患者の数は、２０５０年までには約４００万人から約１４００万人に増加すると予想される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、アルツハイマー病およびダウン症候群などの神経変性障害および／または神経学的障害を治療するための有用な一群のγ−セクレターゼモジュレーターに関する（Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、Ｏｌｓｅｎら、４２：２７〜４７を参照）。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、以下に表されるような、式Ｉのγ−セクレターゼモジュレーター、または薬学的に許容できるその塩
【０００５】
【化１】
0005844018.tif 000002
（式中、
Ｘは、１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルは、フルオロ、ヒドロキシルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ａは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各出現についてのＲ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、フルオロ、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８ビシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはフェニルであり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アルキニルまたはフェニルは、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、１〜３個のＲ８で置換されていてもよい３〜５員シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）または−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−ＯＲ１２であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１〜５個のＲ１１で置換されていてもよく、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立して、水素、−ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記アルキルは、−ＣＦ３、シアノおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、３〜５員シクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルは、−ＣＦ３、シアノ、フルオロおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各出現についてのＲ５ａおよびＲ５ｂは、各々独立して、水素、−ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記アルキルは、−ＣＦ３、シアノおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、３〜５員シクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルは、−ＣＦ３、シアノ、フルオロおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、−ＣＦ３、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＯＲ９であり、ただし、Ｒ６およびＲ７は、両方同時に−ＯＨとはならず、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＣＦ３であり、前記アルキルは、シアノおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＳＦ５であり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
各Ｒ１１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＯＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記−Ｓｉ（ＣＨ３）３、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群から各々独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１３）２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１３）２）ｎ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１３）２）ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（Ｃ（Ｒ１３）２）ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１〜５個のＲ１４で置換されていてもよく、
各Ｒ１３は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ１４は、独立して、水素、−ＣＦ３、シアノ、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、ヒドロキシル、−ＣＦ３、シアノおよびフルオロからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各ｔまたはｎは、０、１、２または３から独立して選択される整数であり、
各ｚは、１または２から独立して選択される整数であり、
各ｙは、０、１、２、３または４から独立して選択される整数である）
を対象とする。
【０００６】
本発明の化合物は、本明細書に記載されている実施例１〜７３または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【０００７】
本明細書において、薬学的に有効な量の本明細書に記載されている化合物のうちの１個または複数および薬学的に許容できるビヒクル、担体または賦形剤を含む組成物も提供される。
【０００８】
式Ｉの化合物は、γ−セクレターゼモジュレーターである。γ−セクレターゼは、アルツハイマー病に関連しているアミロイドベータタンパク質（Ａβ）プラークの産生において役割を果たす。したがって、式Ｉの化合物は、Ａβ産生に関係する様々な神経変性および／または神経学的障害を治療するのに有用である。
【０００９】
本発明の他の特色および利点は、本発明について記載している本明細書および添付の請求項から明らかになるであろう。
【発明を実施するための手段】
【００１０】
この文書内の見出しは、読者によるその見直しを円滑にするために利用されるにすぎない。それらは、本発明または請求項をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。
【００１１】
定義および例示
請求項を包含する本願全体を通して使用されているように、下記の用語は、具体的に別段の指示がない限り、以下で定義する意味を有する。複数形および単数形は、数の指示以外、交換可能なものとして扱われるべきである。
【００１２】
「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、水素の除去により炭化水素から得られる置換基）を指す。そのような置換基の例は、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含する）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを包含する）、ペンチル、およびヘキシルを包含する。
【００１３】
「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から水素の除去により得られた置換基）を指す。そのような置換基の例は、メチル、エチルおよびプロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含する）を包含する。
【００１４】
「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を包含する、１〜６個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、脂肪族炭化水素を指す。代表的な例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニルおよび２−ブテニルを包含するが、それらに限定されるものではない。本発明の化合物がＣ２〜Ｃ６アルケニル基を含有する場合、化合物は、純粋なＥ（反対側）型、純粋なＺ（同じ側）型、またはそれらの任意の混合物として存在し得る。
【００１５】
「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖基を包含する、２〜６個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。アルキニルの代表的な例は、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００１６】
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環式分子から水素を除去することにより得られ、３〜６個の炭素原子を有する炭素環式置換基を指す。シクロアルキルは、典型的には３〜６個の環原子を含有する、単環であってよい。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。シクロアルキルは、環中に含有されている炭素原子の数に応じて、１個または複数の二重または三重結合を含有し得る（例えば、シクロヘキセンは１個の炭素−炭素二重結合を有するか、またはシクロヘキシンは１個の炭素−炭素三重結合を有する）。あるいは、シクロアルキルは、ビシクロアルキル、例えばＣ４〜Ｃ８ビシクロアルキルなどの二重環であってよい。「Ｃ４〜Ｃ８ビシクロアルキル」という用語は、４〜８個の炭素原子を含有する二重環を指す。ビシクロアルキルは、ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［２．１．０］ペンタン、ビシクロ［２．２．０］ヘキサン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタンおよびオクトヒドロペンタレン（ｏｃｔｏｈｙｄｒｏｐｅｎｔａｌｅｎｅ）などと縮合していてよい。「ビシクロアルキル」という用語は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびビシクロ［１．１．１］ペンタンなどであるがそれらに限定されるものではない架橋ビシクロアルキル系も包含する。
【００１７】
「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」という用語は、１個の環または２個の縮合環を包含する、６〜１０個の炭素原子を含有する芳香族置換基を指す。そのようなアリール置換基の例は、フェニル、ナフチルおよびジヒドロインデニルを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００１８】
「水素」という用語は、水素置換基を指し、−Ｈとして示されることもある。
【００１９】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。別の用語（複数可）と組み合わせて使用される場合、「ヒドロキシ」という接頭語は、接頭語が接続している置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基が接続している炭素を持つ化合物は、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールを包含する。
【００２０】
「シアノ」（「ニトリル」とも呼ばれる）という用語は、−ＣＮを意味し、
【００２１】
【化２】
0005844018.tif 000003
と示されることもある。
【００２２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素（−Ｆとして示されることもある）、塩素（−Ｃｌとして示されることもある）、臭素（−Ｂｒとして示されることもある）、またはヨウ素（−Ｉとして示されることもある）を指す。一実施形態において、ハロゲンは、塩素である。別の実施形態において、ハロゲンは、フッ素である。別の実施形態において、ハロゲンは、臭素である。
【００２３】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」という用語は、本明細書で使用されているように、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されているような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。例は、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロポキシを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００２４】
「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」という用語は、合計４〜１４個の環原子を含有する飽和したまたは部分的に飽和した環構造から水素を除去することにより得られる置換基を指し、環原子のうちの少なくとも１個は、酸素、窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子である。４〜１０員ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオフェニルを包含するが、それらに限定されるものではない。あるいは、ヘテロシクロアルキルは、一緒に縮合した２または３個の環を含むことがあり、少なくとも１個のそのような環は、環原子としてのヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）を含有する。ヘテロシクロアルキル置換基を有するある基において、その基と結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、ヘテロ原子が窒素である場合に少なくとも１個のヘテロ原子であってよいか、環炭素原子であってよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。同様に、このヘテロシクロアルキル置換基がまた、ある基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、ヘテロ原子が窒素である場合に少なくとも１個のヘテロ原子と結合していてよいか、環炭素原子と結合していてよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。
【００２５】
「５〜１４員ヘテロアリール」という用語は、環原子のうちの少なくとも１個が、ヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立して選択される、５〜１４個の環原子を含有する芳香環構造を指す。ヘテロアリールは、単環または２もしくは３個の縮合環であってよい。ヘテロアリール置換基の例は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニルなどの６員環置換基；トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル（「チオフラニル」としても知られている）、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルなどの５員環置換基；ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、およびアントラニリルなどの６／５員縮合環置換基；ならびにキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、および１，４−ベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環置換基を包含するが、それらに限定されるものではない。ヘテロアリール置換基を有するある基において、その基と結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、ヘテロ原子が窒素である場合に少なくとも１個のヘテロ原子であってよいか、環炭素原子であってよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。同様に、このヘテロアリール置換基がまた、ある基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、ヘテロ原子が窒素である場合に少なくとも１個のヘテロ原子と結合していてよいか、環炭素原子と結合していてよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。「ヘテロアリール」という用語は、ピリジルＮ−オキシドおよびピリジンＮ−オキシド環を含有する基も包含する。
【００２６】
ある置換基が、「置換されている」と記載されている場合、非水素置換基は、その置換基の炭素または窒素上の水素置換基の代わりである。したがって、例えば、置換されているアルキル置換基は、少なくとも１個の非水素置換基が、アルキル置換基上の水素置換基の代わりであるアルキル置換基である。例示のために、モノフルオロアルキルは、フルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２個のフルオロ置換基で置換されているアルキルである。置換基上に２個以上の置換がある場合、各非水素置換基は、同一か異なっていてよい（特に指定のない限り）ことが認識されるべきである。
【００２７】
ある置換基が、「置換されていてもよい」と記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていなくてよいか、または（２）置換されていてよい。置換基のある炭素が、置換基のリストのうちの１個または複数で置換されていてもよいと記載されている場合、その炭素上の水素のうちの１個または複数は（存在する程度まで）、独立して選択される任意選択の置換基で別個におよび／または一緒に置き換えられていてよい。置換基のある窒素が、置換基のリストのうちの１個または複数で置換されていてもよいと記載されている場合、その窒素上の水素のうちの１個または複数は（存在する程度まで）、独立して選択される任意選択の置換基で各々置き換えられていてよい。
【００２８】
本明細書は、「置換基」、「ラジカル」、および「基」という用語を互換的に使用する。
【００２９】
ある置換基が、特定数までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていなくてよいか、または（２）その特定数までの非水素置換基もしくはその置換基上の最大数までの置換可能な位置のどちらか少ない方により置換されていてよい。したがって、例えば、ある置換基が、３個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールとして記載されている場合、３個未満の置換可能な位置を持つ任意のヘテロアリールは、そのヘテロアリールが、置換可能な位置を有するのと同数までの非水素置換基によってのみ置換されていてもよいであろう。例示のために、テトラゾリル（１個だけの置換可能な位置を有する）は、１個までの非水素置換基で置換されていてもよいであろう。さらに例示のために、あるアミノ窒素が、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、窒素は、そのアミノ窒素が、第一級窒素である場合に、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいことになり、一方、そのアミノ窒素は、そのアミノ窒素が、第二級窒素である場合に、１個だけまでの非水素置換基で置換されていてもよいことになる。
【００３０】
置換基が、ある群から「独立して選択される」と記載される場合、各置換基は、他のもの（複数可）と無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一か異なっていてよい。
【００３１】
Ｒ１などのいずれか１つの置換基の説明は、Ｒ２などのいずれか他の置換基の説明と組み合わせることができ、第一の置換基と第二の置換基のありとあらゆる組合せは、各組合せが具体的かつ個別に列挙されているかのように本明細書において提供されるようになっていることが理解される。例えば、一変形形態において、Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、ハロゲンである実施形態を提供する。
【００３２】
本明細書で使用されているように、「式Ｉ」、「式Ｉａ」、「式Ｉｂ」および「式Ｉｃ」という用語は、本明細書で後に「本発明の化合物（複数可）」と呼ばれることがある。そのような用語は、水和物、溶媒和物、異性体、結晶形態および非結晶形態、同形体、多形体、およびそれらの代謝産物を包含する式Ｉ、Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物のすべての形態を包含するためにも定義される。例えば、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が、強固に結合している場合、複合体は、湿度と無関係に明確な化学量論を有するであろう。しかしながら、溶媒または水が、弱く結合している場合、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に依存するであろう。そのような場合、非化学量論が基準となる。
【００３３】
本発明の化合物は、クラスレートまたは他の複合体として存在してもよい。クラスレートなどの複合体、薬物−ホスト包接複合体は、本発明の範囲内に包含され、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは、化学量論的量または非化学量論的量で存在する。化学量論的量または非化学量論的量であってよい２個以上の有機成分および／または無機成分を含有する式Ｉ、Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの複合体も包含される。得られる複合体は、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化であってよい。そのような複合体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００３４】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有し得る。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線
【００３５】
【化３】
0005844018.tif 000004
、中実楔
【００３６】
【化４】
0005844018.tif 000005
、または破線楔
【００３７】
【化５】
0005844018.tif 000006
を使用して示されることもある。不斉炭素原子との結合を示すための実線の使用は、その炭素原子におけるすべての可能な立体異性体（例えば、具体的なエナンチオマー、ラセミ混合物など）が包含されることを示すことを意味する。不斉炭素原子との結合を示すための中実楔か、または破線楔の使用は、示されている立体異性体が存在することを示すことを意味する。ラセミ化合物中に存在する場合、中実楔および破線楔は、絶対立体化学よりもむしろ相対立体化学を定義するために使用される。そのような示されている相対立体化学を保有するラセミ化合物には、（＋／−）が付けられている。例えば、別段の定めがない限り、本発明の化合物は、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳエナンチオマーなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、ならびに配座異性体を包含する、立体異性体として存在し得ることが意図されている。本発明の化合物は、２種以上のタイプの異性；およびそれらの混合物（ラセメートおよびジアステレオマー対など）を呈し得る。対イオンが、光学活性の、例えば、Ｄ−ラクテートまたはＬ−リシン、またはラセミの、例えば、ＤＬ−タルトレートまたはＤＬ−アルギニンである酸付加塩または塩基付加塩も包含される。
【００３８】
任意のラセメートが結晶化する場合、２種の異なるタイプの結晶が可能である。第一のタイプは、等モル量で両エナンチオマーを含有する１つの均質な形態の結晶が生成される上で言及されているラセミ化合物（真のラセメート）である。第二のタイプは、各々が単一のエナンチオマーを含む２種の形態の結晶が等モル量で生成されるラセミ混合物またはコングロメレートである。
【００３９】
本発明は、１個または複数の原子が、天然において通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除いて、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂおよびＩｃに列挙されているものと同一である同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどであるがそれらに限定されない水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を包含する。本発明の化合物のある種の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられているものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の低減によるある種の治療上の利点を提供することがあり、それ故に、一部の環境において好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることにより、下のスキームならびに／または実施例および調製に開示されている手順を行うことにより調製することができる。
【００４０】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形態で使用されてもよい。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度における医薬安定性の強化、または水もしくは油中での望ましい溶解性などの、塩の物理的特性のうちの１つまたは複数によって有利であることがある。一部の場合に、化合物の塩は、化合物の単離、精製、および／または分割における助剤として使用されることもある。
【００４１】
ある塩が、患者に投与されることが意図されている場合（例えば、インビトロの状況で使用されるのではなく）、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。「薬学的に許容できる塩」という用語は、式Ｉの化合物を、そのアニオンまたはそのカチオンがヒト消費に適していると一般的に見なされる酸または塩基と組み合わせることにより調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物と比べてより大きいそれらの水溶解性のため、本発明の方法の生成物として特に有用である。
【００４２】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容できる酸付加塩は、可能な場合に、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸などの無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導されるものを包含する。適当な有機酸は、一般的に、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロ環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸を包含するが、それらに限定されるものではない。
【００４３】
適当な有機酸塩の具体例は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、二グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸（パモ酸）塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルギン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩を包含するが、それらに限定されるものではない。
【００４４】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、適当な薬学的に許容できるそれらの塩は、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、ならびに適当な有機配位子と形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩を包含し得る。別の実施形態において、塩基塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成され、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛塩を包含する。
【００４５】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどの第二級、第三級または第四級アミン塩から製造することができる。塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）（例えば、塩化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、臭化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、ならびにヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（すなわち、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（すなわち、塩化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル、臭化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル、ならびにヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（すなわち、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの試剤で第四級化することができる。
【００４６】
一実施形態において、酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成させることができる。
【００４７】
典型的には、本発明の化合物は、本明細書に記載されている状態を治療するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、任意の適当な経路により、そのような経路に適合する医薬組成物の形態で、および意図される治療に有効な投与量で投与される。医学的状態の進行を治療するのに必要とされる化合物の治療に有効な投与量は、医薬技術分野でよく知られている前臨床的アプローチおよび臨床的アプローチを使用して当業者により容易に確認される。本明細書で使用されているような「治療に有効な量」という用語は、治療されている障害の症状のうちの１つまたは複数をある程度まで軽減する投与されている化合物の量を指す。
【００４８】
「治療すること」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の、進行を逆転、緩和、阻害するか、またはそれらを予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、「治療すること」が直ぐ上で定義されているように、治療する行為を指す。「治療すること」という用語は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療も包含する。
【００４９】
化合物
本発明の化合物をさらに解明するために、下記の亜属を以下に記載する。
【００５０】
以下に示す式Ｉａは、示されているような式Ｉのサブセットであり、式中、ｚは、１であり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６およびＲ７は、各々水素である。式Ｉａにおいて、Ｘは、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはピリジルから選択される５員ヘテロアリールであり、Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、ｙは、０または１であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ａは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、Ａは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはジヒドロイソオキサゾリルから選択される５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはジヒドロイソオキサゾリルは、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）または−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｔ−ＯＲ１２であり、前記アリールは、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３から各々独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ１２は、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、１から５個のフルオロ、クロロ、ＣＦ３、メチルまたはイソプロピルで置換されていてもよく、ｔは、０または１である。
【００５１】
【化６】
0005844018.tif 000007
【００５２】
本発明のある特定の実施形態において、上記で示されているような式Ｉａ中、ｘは、イミダゾリルであり、Ｒ１は、メチルであり、ｙは、０であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、水素であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立して、水素であり、Ａは、シクロブチルであり、Ｒ３は、（６，７−ジフルオロナフチレン−１−イル）オキシである。
【００５３】
本発明のある特定の他の実施形態において、上記で示されているような式Ｉａ中、ｘは、イミダゾリルであり、Ｒ１は、メチルであり、ｙは、１であり、Ｒ２ａまたはＲ２ｂの一方は、水素であり、他方は、メチルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立して、水素であり、Ａは、テトラヒドロフラニルであり、Ｒ３は、５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルである。
【００５４】
以下に示す式Ｉｂは、示されているような式Ｉのサブセットであり、式中、ｘは、イミダゾリルであり、Ｒ３は、フェニルであり、ｚは、１であり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６およびＲ７は、各々水素である。以下に示すような式Ｉｂにおいて、Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、ｙは、０または１であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、Ａは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはジヒドロイソオキサゾリルから選択される５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはジヒドロイソオキサゾリルは、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ｍは、１、２または３であり、各Ｒ１１は、水素、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３またはシクロプロピルから独立して選択される。
【００５５】
【化７】
0005844018.tif 000008
【００５６】
本発明のある特定の実施形態において、上記で示されているような式Ｉｂ中、Ｒ１は、メチルであり、ｙは、１であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立して、水素であり、Ａは、テトラヒドロピラニルであり、ｍは、１であり、Ｒ１１は、ＣＦ３である。ある特定の実施形態において、ＣＦ３置換基は、パラ位でフェニル環に接続している。
【００５７】
本発明のある特定の実施形態において、上記で示されているような式Ｉｂ中、Ｒ１は、メチルであり、ｙは、１であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立して、水素であり、Ａは、シクロヘキシルであり、ｍは、１であり、Ｒ１１は、クロロである。ある特定の実施形態において、クロロ置換基は、パラ位でフェニル環に接続している。
【００５８】
以下に示す式Ｉｃは、示されているような式Ｉのサブセットであり、式中、ｘは、イミダゾリルであり、Ｒ３は、フェニルであり、Ａは、テトラヒドロフラニルであり、ｚは、１であり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素である。以下に示すような式Ｉｃにおいて、Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素またはメチルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、テトラヒドロフラニル部分は、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１１は、水素、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３またはシクロプロピルから選択される。
【００５９】
【化８】
0005844018.tif 000009
【００６０】
本発明のある特定の他の実施形態において、上記で示されているような式Ｉｃ中、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、両方水素であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は、水素であり、他方は、メチルであり、Ｒ１１は、−ＣＦ３である。ある特定の実施形態において、フェニル環上の−ＣＦ３置換基は、パラ位で接続している。
【００６１】
本発明のある特定の他の実施形態において、上記で示されているような式Ｉｃ中、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、両方水素であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、両方水素であり、テトラヒドロフラニル部分は、単一のフルオロまたはメチル置換基で置換されており、Ｒ１１は、−ＣＦ３である。ある特定の実施形態において、フェニル環上の−ＣＦ３置換基は、パラ位で接続している。
【００６２】
本発明のある特定の他の実施形態において、上記で示されているような式Ｉｃ中、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、両方水素であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、両方水素であり、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、−ＳＦ５または−ＯＣＨ３である。
【００６３】
本発明のある特定の他の実施形態において、上記で示されているような式Ｉｃ中、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方は、水素であり、他方は、メチルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、両方水素であり、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＨ３である。
【００６４】
以下に示す式Ｉｄは、示されているような式Ｉのサブセットであり、式中、ｘは、イミダゾリルであり、Ａは、テトラヒドロフラニルであり、ｚは、１であり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素である。以下に示す式Ｉｄにおいて、Ｒ２は、水素またはメチルであり、Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは５〜６員ヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＲ１１で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１１は、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から独立して選択される。
【００６５】
【化９】
0005844018.tif 000010
【００６６】
上記で示されているような式Ｉｄのある特定の実施形態において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２から独立して選択される１〜３個のＲ１１置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【００６７】
上記で示されているような式Ｉｄのある特定の他の実施形態において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２から独立して選択される１〜３個のＲ１１置換基で置換されていてもよいチオフェニルである。
【００６８】
薬理学
アルツハイマー（Ａｌｈｅｉｍｅｒ’ｓ）病（ＡＤ）研究は、疾患が脳内における可変形状およびサイズでのプラークの構築に関連していることを示している。ＡＤに関連している主なプラークは、アミロイドベータタンパク質（Ａβ）である。Ａβは、アミロイドタンパク質前駆体（ＡＰＰ）がβ−およびγ−セクレターゼによる連続的なタンパク質分解を受ける際に産生される（Ｈａａｓら、「Ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  ＡＰＰ」、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｍｅｄ．、２０１１）。γ−セクレターゼは、４つの異なる内在性タンパク質の巨大複合体であり、４つのうち１つが、独特の膜に埋め込まれた成分を含む触媒成分として同定されている（Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ、Ｂａｒｔら、「Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎｓ  ａｎｄ  γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｍｅｄ  ２０１２；２：ａ００６３０４）。プレセニリンとして知られている触媒成分は、早期発症型のアルツハイマー病（ＡＤ）を司るミスセンス変異の部位として最初に発見された。コードされたマルチパス膜タンパク質は、その後、アミロイドタンパク質前駆体（ＡＰＰ）からアミロイドｂ−タンパク質（Ａβ）のカルボキシル末端を生成することを司る、γ−セクレターゼの触媒成分、膜に埋め込まれたアスパルチルプロテアーゼ複合体であることが分かった（Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ、Ｂａｒｔら、２０１２）。したがって、アルツハイマー病の治療における創薬のための潜在的標的としてγ−セクレターゼタンパク質を標的化することは、アルツハイマー病研究の主な焦点となった。
【００６９】
本発明の化合物は、γ−セクレターゼモジュレーターであり、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおいてニーマンピックＣ型；神経学的障害（片頭痛；癲癇；アルツハイマー病；パーキンソン病；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、および脳低酸素症−虚血を包含する）など）；認知障害（健忘症、老年性認知症、ＨＩＶに伴う認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症、薬物関連認知症、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニア、譫妄、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、ＨＩＶ疾患、ジルドラトゥレット症候群、癲癇、筋肉痙攣および振戦を包含する筋肉の痙直または脱力に伴う障害、ならびに軽度の認識機能障害を包含する）；精神欠陥（痙直、ダウン症候群および脆弱性Ｘ症候群を包含する）；睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠症、睡眠時随伴症、および睡眠遮断を包含する）および不安症などの精神医学的障害（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および強迫性障害を包含する）；虚偽性障害（急性幻覚性躁病を包含する）；衝動制御障害（強迫性賭博および間欠性爆発性障害を包含する）；気分障害（双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、躁病、混合感情状態、大鬱病、慢性鬱病、季節性鬱病、精神病性鬱病、季節性鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ）  月経前不機嫌性障害（ＰＤＤ）、および分娩後鬱病を包含する）；精神運動障害；精神病性障害（統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様、および妄想性障害を包含する）；薬物依存症（麻酔薬依存症、アルコール依存症、アンフェタミン依存、コカイン常用癖、ニコチン依存症、および薬物離脱症候群を包含する）；摂食障害（拒食症、多食症、過食障害、過食症、肥満症、強迫性摂食障害および氷食症を包含する）；性機能不全障害、尿失禁；ニューロン損傷障害（眼損傷、眼の網膜症または黄斑変性、耳鳴、聴力の障害および損失、ならびに脳浮腫を包含する）および小児の精神医学的障害（注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、行為障害、および自閉症を包含する）などの、亢進されたガンマセクレターゼ活性を有すると特定される中枢神経系の状態または疾患を治療するために使用することができ、治療に有効な量の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、および式Ｉｃの化合物または薬学的に許容できるその塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む。
【００７０】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおいて神経学的障害（片頭痛；癲癇；アルツハイマー病；パーキンソン病；ニーマンピックＣ型；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患；認知障害；睡眠障害など）または精神医学的障害（不安症；虚偽性障害；衝動制御障害；気分障害；精神運動障害；精神病性障害；薬物依存症；摂食障害；および小児の精神医学的障害など）を治療するために利用することができ、治療に有効な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む。
【００７１】
本発明の化合物は、記憶（短期と長期の両方）および学習能力を改善するのにも有用であり得る。
【００７２】
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版のテキスト改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．）は、本明細書に記載されている障害の多くを特定するための診断ツールを提供する。当業者は、ＤＭＳ−ＩＶに記載されているようなものを包含する本明細書に記載されている障害の代わりとなる命名法、疾病分類法（ｎｏｓｏｌｏｇｉｅｓ）、および分類システムがあり、用語法および分類システムが、医科学的進歩と共に進化することを認識しているであろう。
【００７３】
製剤
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであってよく、または、化合物が口から直接血流に入る口腔もしくは舌下投与が用いられてもよい。
【００７４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与されてもよい。非経口投与に適している手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に適しているデバイスは、針（極微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技法を包含する。
【００７５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ局所的に、すなわち、皮膚にまたは経皮的に投与されてもよい。別の実施形態において、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入により投与することもできる。別の実施形態において、本発明の化合物は、経直腸的または経膣的に投与されてもよい。別の実施形態において、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与されてもよい。
【００７６】
化合物および／または化合物を含有する組成物のための用量レジメンは、患者のタイプ、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与の経路；ならびに用いられる特定の化合物の活性を包含する様々な要因に基づく。したがって、用量レジメンは、幅広く変わることがある。１日当たり体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の用量レベルが、上に示されている状態の治療において有用である。一実施形態において、本発明の化合物の１日総投与量（単一投与量または分割投与量で投与される）は、典型的には、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、本発明の化合物の１日総投与量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、別の実施形態において、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たり本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態において、投与は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態において、投与は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。用量単位組成物は、１日投与量を構成するためにそのような量またはそれらの約数を含有し得る。多くの場合において、化合物の投与は、１日に複数回（典型的には、４回以下）繰り返されることになる。１日当たり複数の投与量は、典型的には、望ましい場合に、１日総投与量を増やすために使用されてもよい。
【００７７】
経口投与について、組成物は、患者への用量の症状調整のために、活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供されることがある。医薬は、典型的には、活性成分約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または、別の実施形態において、活性成分約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有する。静脈内には、投与量は、定速注入中に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってよい。
【００７８】
本発明による適当な対象は、哺乳動物対象を包含する。本発明による哺乳動物は、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯類、ウサギ、霊長類などを包含するが、それらに限定されるものではなく、子宮内の哺乳動物を包含する。一実施形態において、ヒトは、適当な対象である。ヒト対象は、どちらの性別およびいずれの発育段階であってもよい。
【００７９】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に列挙されている状態を治療するための医薬を調製するための本発明の１つまたは複数の化合物の使用を含む。
【００８０】
上で言及されている状態の治療について、本発明の化合物は、化合物自体として投与することができる。あるいは、薬学的に許容できる塩は、親化合物と比べてそれらのより大きい水溶解性のため、医学的応用に適している。
【００８１】
別の実施形態において、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提示される本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、または両方であってよく、単位投与量組成物、例えば、活性化合物０．０５重量％〜９５重量％を含有することができる錠剤として化合物と共に製剤化することができる。本発明の化合物は、標的にすることができる薬物担体としての適当なポリマーとカップリングさせることができる。他の薬理学的に活性な物質も存在することができる。
【００８２】
本発明の化合物は、任意の適当な経路により、好ましくは、そのような経路に適合する医薬組成物の形態で、および意図される治療に有効な投与量で投与することができる。活性な化合物および組成物は、例えば、経口的に、経直腸的に、非経口的に、または局所的に投与することができる。
【００８３】
固体投与形態の経口投与は、例えば、各々が、所定量の本発明の少なくとも１個の化合物を含有する、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、または錠剤などの分離した単位で提示されることがある。別の実施形態において、経口投与は、粉末または顆粒形態であってよい。別の実施形態において、経口投与形態は、例えば、ロゼンジ剤などの舌下である。そのような固体剤形において、式Ｉの化合物は、通常、１つまたは複数の補助剤と組み合わせられる。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよく、または腸溶コーティングと共に調製されてもよい。
【００８４】
別の実施形態において、経口投与は、液体投与形態であってよい。経口投与のための液体剤形は、例えば、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤（すなわち、水）を含有する薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を包含する。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、矯味剤（例えば、甘味剤）、および／または芳香剤などの補助剤を含んでもよい。
【００８５】
別の実施形態において、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用調製物（すなわち、無菌注射用の水性または油性の懸濁剤）は、適当な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して知られている技術に従って製剤化することができる。
【００８６】
別の実施形態において、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチ剤またはイオントフォレーシスデバイスを介するなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与のための組成物は、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤、およびクリーム剤も包含する。局所製剤は、皮膚または他の罹患領域を通じて活性成分の吸収または透過を亢進する化合物を包含し得る。本発明の組成物が、経皮デバイスにより投与される場合、投与は、レザバーおよび多孔質膜タイプか、または固体マトリックス種のパッチを使用して達成されることになる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。リポソーム剤も使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。透過促進剤を組み入れることができ、例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９）を参照されたい。
【００８７】
眼への局所投与に適している製剤は、例えば、本発明の化合物が、適当な担体に溶解または懸濁されている点眼剤を包含する。眼および耳投与に適している典型的な製剤は、等張性のｐＨ調整された無菌塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態であってよい。眼および耳投与に適している他の製剤は、軟膏剤、生分解性（すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）インプラント剤、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。そのような製剤は、イオントフォレーシスにより送達することもできる。
【００８８】
鼻腔内投与または吸入による投与については、本発明の活性化合物は、患者により搾り出されるまたはポンプで排出されるポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の形態で、または適当な噴射剤を使用する加圧容器またはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物として好都合に送達される。鼻腔内投与に適している製剤は、典型的には、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物としてか、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして投与される。鼻腔内使用について、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【００８９】
別の実施形態において、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、例えば、坐剤の形態であってよい。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【００９０】
製薬技術分野において知られている他の担体材料および投与の様式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤化手順および投与手順などの、製薬学のよく知られている技法のうちのいずれかにより調製することができる。有効な製剤化手順および投与手順に関する上の考慮事項は、当技術分野においてよく知られており、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤化は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら、編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＫｉｂｂｅら、編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９で議論されている。
【００９１】
本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独か他の治療剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物（複数可）および他の治療剤（複数可）は、同時に（同じ剤形でか、または別々の剤形で）または逐次的に投与することができる。例示的治療剤は、例えば、代謝調節型グルタミン酸受容体作動薬であってよい。
【００９２】
「組み合わせた」２個以上の化合物の投与は、２個の化合物が、一方の存在が他方の生物学的効果を変えるのに十分な時間内に近接して投与されることを意味する。２個以上の化合物は、同時に、並行してまたは逐次的に投与することができる。加えて、同時投与は、投与より前に化合物を混合することにより、または異なる解剖学的部位においてか異なる投与経路を使用するが、同じ時点で化合物を投与することにより行うことができる。
【００９３】
「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与された」という語句は、化合物が、組み合わせて投与されることを意味する。
【００９４】
本発明は、式Ｉにおいて提供されるようなγ−セクレターゼモジュレーター化合物と１つまたは複数の追加の薬学的に活性な薬剤（複数可）との組合せの使用を包含する。活性な薬剤の組合せが投与される場合、それらは、別々の剤形で、逐次的にもしくは同時に投与されるか、単一剤形中で組み合わされてもよい。したがって、本発明は、ある量の（ａ）式Ｉの化合物または化合物の薬学的に許容できる塩を含む第一の薬剤；（ｂ）第二の薬学的に活性な薬剤；および（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物も包含する。
【００９５】
様々な薬学的に活性な薬剤は、治療されることになる疾患、障害、または状態に応じて、式Ｉの化合物と併せて使用するために選択することができる。本発明の組成物と組み合わせて使用することができる薬学的に活性な薬剤は、
（ｉ）塩酸ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ、ＭＥＭＡＣ）、サリチル酸フィゾスチグミン（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ）、硫酸フィゾスチグミン（ＥＳＥＲＩＮＥ）、メトリホナート、ネオスチグミン、ガンスチグミン、ピリドスチグミン（ＭＥＳＴＩＮＯＮ）、アンベノニウム（ＭＹＴＥＬＡＳＥ）、デマルカリウム（ｄｅｍａｒｃａｒｉｕｍ）、Ｄｅｂｉｏ  ９９０２（ＺＴ−１としても知られている；Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ）、ラドスチギル、ＮＰ−０３６１、臭化水素酸ガランタミン（ＲＡＺＡＤＹＮＥ、ＲＩＭＩＮＹＬ、ＮＩＶＡＬＩＮ）、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ）、トルセリン、マレイン酸ベルナクリン、メモキン（ｍｅｍｏｑｕｉｎ）、ヒューペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ；ＮｅｕｒｏＨｉｔｅｃｈ）、フェンセリン、エドロホニウム（ＥＮＬＯＮ、ＴＥＮＳＩＬＯＮ）、およびＩＮＭ−１７６などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬；
（ｉｉ）汎ＨＬＡ  ＤＲ結合エピトープとコンジュゲートしているＡβ１〜１５（ＰＡＤＲＥ）、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、ＡＣＩ−０１、ＡＣＩ−２４、ＡＮ−１７９２、Ａｆｆｉｔｏｐｅ  ＡＤ−０１、ＣＡＤ１０６、およびＶ−９５０などのアミロイド−β（または、そのフラグメント）；
（ｉｉｉ）ポネズマブ、ソラネズマブ、バピネオズマブ（ＡＡＢ−００１としても知られている）、ＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、ＡＣＩ−０１−Ａｂ７、ＢＡＮ−２４０１、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ）、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６；Ｌｉｌｌｙ）、Ｒ１４５０（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＣＵ−５Ａ５、ｈｕＣ０９１、および国際特許公開第ＷＯ０４／０３２８６８号、第ＷＯ０５／０２５６１６号、第ＷＯ０６／０３６２９１号、第ＷＯ０６／０６９０８１号、第ＷＯ０６／１１８９５９号に、米国特許公開第ＵＳ２００３／００７３６５５号、第ＵＳ２００４／０１９２８９８号、第ＵＳ２００５／００４８０４９号、第ＵＳ２００５／００１９３２８号に、欧州特許公開第ＥＰ０９９４７２８号および１２５７５８４号に、ならびに米国特許第５，７５０，３４９号に開示されているものなどのアミロイド−βに対する抗体（または、それらのフラグメント）；
（ｉｖ）ディメボン、ダブネチド、エプロジセート、ロイプロリド、ＳＫ−ＰＣ−Ｂ７０Ｍ、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス（ａｎａｐｓｏｓ）、オキシラセタム、プラミラセタム、バレニクリン、ニセルゴリン、コロストリニン、ビスノルシムセリン（ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）（ＢＮＣとしても知られている）、ＮＩＣ５−１５（Ｈｕｍａｎｅｔｉｃｓ）、Ｅ−２０１２（Ｅｉｓａｉ）、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としても知られている）、ＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ、ＦＲＯＢＥＮ）およびそのＲ−エナンチオマータレンフルルビル（ＦＬＵＲＩＺＡＮ）、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ）、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ、ＭＯＴＲＩＮ、ＮＵＲＯＦＥＮ）、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）、スリンダクスルフィド、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ）、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ）、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ）、ＡＲＣ０３１（Ａｒｃｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＡＤ−１０６（Ｃｙｔｏｓ）、ＬＹ４５０１３９（Ｌｉｌｌｙ）、インスリン分解酵素（インスリシン（ｉｎｓｕｌｙｓｉｎ）としても知られている）、イチョウ葉エキスＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ、ＴＥＢＯＮＩＮ）、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ、ＡＬＺＨＥＭＥＤ）、エプロジセート（ＦＩＢＲＩＬＬＥＸ、ＫＩＡＣＴＡ）、化合物Ｗ（３，５−ビス（４−ニトロフェノキシ）安息香酸）、ＮＧＸ−９６９９２、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としても知られている）、シロ−イノシトール（シリトールとしても知られている）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ）、ＫＬＶＦＦ−（ＥＥＸ）３、ＳＫＦ−７４６５２、メシル酸イブタモレン、ＡＳＰ−１７０２、ＳＣＨ−７４５９６６、ＪＮＪ−７１５７５４、ＡＭＧ−０６８３、ＡＺ−１２３０４１４６、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９、ＮＢ−５３３、Ｅ２６０９およびＴＴＰ−８５４などのＢＡＣＥ阻害薬；ＥＬＮＤ−００７などのガンマセクレターゼモジュレーター；ならびにＴＴＰ４８８（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）とＴＴＰ４０００（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、およびＰＴＩ−７７７を包含する米国特許第７，２８５，２９３号に開示されているものなどのＲＡＧＥ（最終糖化産物受容体）阻害薬などのアミロイド低下剤またはアミロイド阻害剤（アミロイド産生、蓄積および線維化を低減するものを包含する）；
（ｖ）グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ、ＴＥＮＥＸ）、クロニジン（ＣＡＴＡＰＲＥＳ）、メタラミノール（ＡＲＡＭＩＮＥ）、メチルドパ（ＡＬＤＯＭＥＴ、ＤＯＰＡＭＥＴ、ＮＯＶＯＭＥＤＯＰＡ）、チザニジン（ＺＡＮＡＦＬＥＸ）、フェニレフリン（ネオシネフリンとしても知られている）、メトキサミン、シラゾリン、グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ）、ロフェキシジン、キシラジン、モダフィニル（ＰＲＯＶＩＧＩＬ）、アドラフィニル、およびアルモダフィニル（ＮＵＶＩＧＩＬ）などのアルファ−アドレナリン受容体作動薬；
（ｖｉ）カルテオロール、エスモロール（ＢＲＥＶＩＢＬＯＣ）、ラベタロール（ＮＯＲＭＯＤＹＮＥ、ＴＲＡＮＤＡＴＥ）、オクスプレノロール（ＬＡＲＡＣＯＲ、ＴＲＡＳＡＣＯＲ）、ピンドロール（ＶＩＳＫＥＮ）、プロプラノロール（ＩＮＤＥＲＡＬ）、ソタロール（ＢＥＴＡＰＡＣＥ、ＳＯＴＡＬＥＸ、ＳＯＴＡＣＯＲ）、チモロール（ＢＬＯＣＡＤＲＥＮ、ＴＩＭＯＰＴＩＣ）、アセブトロール（ＳＥＣＴＲＡＬ、ＰＲＥＮＴ）、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤ）、酒石酸メトプロロール（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ）、コハク酸メトプロロール（ＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ）、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮ）、ブトキサミン、およびＳＲ  ５９２３０Ａ（Ｓａｎｏｆｉ）などのベータ−アドレナリン受容体遮断剤（ベータ遮断薬）；
（ｖｉｉ）アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ）、ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ）、オルフェナドリン（ＮＯＲＦＬＥＸ）、ヒヨスチアミン、アトロピン（ＡＴＲＯＰＥＮ）、スコポラミン（ＴＲＡＮＳＤＥＲＭ−ＳＣＯＰ）、臭化メチルスコポラミン（ＰＡＲＭＩＮＥ）、ジシクロベリン（ＢＥＮＴＹＬ、ＢＹＣＬＯＭＩＮＥ、ＤＩＢＥＮＴ、ＤＩＬＯＭＩＮＥ）、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ）、オキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ、ＬＹＲＩＮＥＬ  ＸＬ、ＯＸＹＴＲＯＬ）、臭化ペンチエネート、プロパンテリン（ＰＲＯ−ＢＡＮＴＨＩＮＥ）、シクリジン、塩酸イミプラミン（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、マレイン酸イミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、およびグリコピロレート（ＲＯＢＩＮＵＬ）などの抗コリン薬；
（ｖｉｉｉ）カルバマゼピン（ＴＥＧＲＥＴＯＬ、ＣＡＲＢＡＴＲＯＬ）、オクスカルバゼピン（ＴＲＩＬＥＰＴＡＬ）、フェニトインナトリウム（ＰＨＥＮＹＴＥＫ）、フォスフェニトイン（ＣＥＲＥＢＹＸ、ＰＲＯＤＩＬＡＮＴＩＮ）、ジバルプロエクスナトリウム（ＤＥＰＡＫＯＴＥ）、ガバペンチン（ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ）、プレガバリン（ＬＹＲＩＣＡ）、トピラマート（ＴＯＰＡＭＡＸ）、バルプロ酸（ＤＥＰＡＫＥＮＥ）、バルプロ酸ナトリウム（ＤＥＰＡＣＯＮ）、１−ベンジル−５−ブロモウラシル、プロガビド、ベクラミド、ゾニサミド（ＴＲＥＲＩＥＦ、ＥＸＣＥＧＲＡＮ）、ＣＰ−４６５０２２、レチガバイン、タランパネル、およびプリミドン（ＭＹＳＯＬＩＮＥ）などの抗痙攣薬；
（ｉｘ）ルラシドン（ＬＡＴＵＤＡ、ＳＭ−１３４９６としても知られている；Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ  Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、アリピプラゾール（ＡＢＩＬＩＦＹ）、クロルプロマジン（ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ）、ハロペリドール（ＨＡＬＤＯＬ）、イロペリドン（ＦＡＮＡＰＴＡ）、デカン酸フルペンチキソール（ＤＥＰＩＸＯＬ、ＦＬＵＡＮＸＯＬ）、レセルピン（ＳＥＲＰＬＡＮ）、ピモジド（ＯＲＡＰ）、デカン酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＲＯ）、アセナピン（ＳＡＰＨＲＩＳ）、ロキサピン（ＬＯＸＩＴＡＮＥ）、モリンドン（ＭＯＢＡＮ）、ペルフェナジン、チオリダジン、チオチキシン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ）、ラメルテオン、クロザピン（ＣＬＯＺＡＲＩＬ）、ノルクロザピン（ＡＣＰ−１０４）、リスペリドン（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ）、パリペリドン（ＩＮＶＥＧＡ）、メルペロン、オランザピン（ＺＹＰＲＥＸＡ）、クエチアピン（ＳＥＲＯＱＵＥＬ）、タルネタント、アミスルプリド、ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ）、ブロナンセリン（ＬＯＮＡＳＥＮ）、およびＡＣＰ−１０３（Ａｃａｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などの抗精神病薬；
（ｘ）ロメリジン、ジコノチド、ニルバジピン（ＥＳＣＯＲ、ＮＩＶＡＤＩＬ）、ジペルジピン、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ、ＩＳＴＩＮ、ＡＭＬＯＤＩＮ）、フェロジピン（ＰＬＥＮＤＩＬ）、ニカルジピン（ＣＡＲＤＥＮＥ）、ニフェジピン（ＡＤＡＬＡＴ、ＰＲＯＣＡＲＤＩＡ）、ＭＥＭ  １００３およびその親化合物ニモジピン（ＮＩＭＯＴＯＰ）、ニソルジピン（ＳＵＬＡＲ）、ニトレンジピン、ラシジピン（ＬＡＣＩＰＩＬ、ＭＯＴＥＮＳ）、レルカニジピン（ＺＡＮＩＤＩＰ）、リファリジン、ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭ）、ベラパミル（ＣＡＬＡＮ、ＶＥＲＥＬＡＮ）、ＡＲ−Ｒ  １８５６５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ならびにエネカジンなどのカルシウムチャネル遮断薬；
（ｘｉ）ニテカポン、トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）、およびトロポロンなどのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬；
（ｘｉｉ）アトモキセチン、レボキセチン、ヨヒンビン、カフェイン、フェンメトラジン、フェンジメトラジン、ペモリン、フェンカムファミン（ＧＬＵＣＯＥＮＥＲＧＡＮ、ＲＥＡＣＴＩＶＡＮ）、フェネチリン（ＣＡＰＴＡＧＯＮ）、ピプラドール（ＭＥＲＥＴＲＡＮ）、デアノール（ジメチルアミノエタノールとしても知られている）、メチルフェニデート（ＤＡＹＴＲＡＮＡ）、塩酸メチルフェニデート（ＲＩＴＡＬＩＮ）、デクスメチルフェニデート（ＦＯＣＡＬＩＮ）、アンフェタミン（単独で、または他のＣＮＳ刺激薬、例えば、ＡＤＤＥＲＡＬＬ（アスパラギン酸アンフェタミン、硫酸アンフェタミン、デキストロアンフェタミンサッカレート、および硫酸デキストロアンフェタミン）と組み合わせて）、硫酸デキストロアンフェタミン（ＤＥＸＥＤＲＩＮＥ、ＤＥＸＴＲＯＳＴＡＴ）、メタンフェタミン（ＤＥＳＯＸＹＮ）、リスデクスアンフェタミン（ＶＹＶＡＮＳＥ）、およびベンズフェタミン（ＤＩＤＲＥＸ）などの中枢神経系刺激薬；
（ｘｉｉｉ）プレドニゾン（ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ）、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ）、酢酸プレドニゾロン（ＯＭＮＩＰＲＥＤ、ＰＲＥＤ  ＭＩＬＤ、ＰＲＥＤ  ＦＯＲＴＥ）、リン酸プレドニゾロンナトリウム（ＯＲＡＰＲＥＤ  ＯＤＴ）、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ）；酢酸メチルプレドニゾロン（ＤＥＰＯ−ＭＥＤＲＯＬ）、およびコハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（Ａ−ＭＥＴＨＡＰＲＥＤ、ＳＯＬＵ−ＭＥＤＲＯＬ）などのコルチコステロイド；
（ｘｉｖ）アポモルヒネ（ＡＰＯＫＹＮ）、ブロモクリプチン（ＰＡＲＬＯＤＥＬ）、カベルゴリン（ＤＯＳＴＩＮＥＸ）、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノルドパム（ＣＯＲＬＯＰＡＭ）、リスリド（ＤＯＰＥＲＧＩＮ）、テルグリド、ペルゴリド（ＰＥＲＭＡＸ）、ピリベジル（ＴＲＩＶＡＳＴＡＬ、ＴＲＡＳＴＡＬ）、プラミペキソール（ＭＩＲＡＰＥＸ）、キンピロール、ロピニロール（ＲＥＱＵＩＰ）、ロチゴチン（ＮＥＵＰＲＯ）、ＳＫＦ−８２９５８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カリプラジン、パルドプルノクスおよびサリゾタンなどのドーパミン受容体作動薬；
（ｘｖ）クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン（ｌｏｘｚｐｉｎｅ）、リスペリドン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、テトラベナジン（ＮＩＴＯＭＡＮ、ＸＥＮＡＺＩＮＥ）、７−ヒドロキシアモキサピン、ドロペリドール（ＩＮＡＰＳＩＮＥ、ＤＲＩＤＯＬ、ＤＲＯＰＬＥＴＡＮ）、ドンペリドン（ＭＯＴＩＬＩＵＭ）、Ｌ−７４１７４２、Ｌ−７４５８７０、ラクロプリド、ＳＢ−２７７０１１Ａ、ＳＣＨ−２３３９０、エコピパム、ＳＫＦ−８３５６６、およびメトクロプラミド（ＲＥＧＬＡＮ）などのドーパミン受容体拮抗薬；
（ｘｖｉ）ブプロピオン、サフィナミド、マレイン酸ノミフェンシン（ＭＥＲＩＴＡＬ）、バノキセリン（ＧＢＲ−１２９０９としても知られている）およびそのデカン酸エステルＤＢＬ−５８３、ならびにアミネプチンなどのドーパミン再取り込み阻害薬；
（ｘｖｉｉ）バクロフェン（ＬＩＯＲＥＳＡＬ、ＫＥＭＳＴＲＯ）、シクロフェン（ｓｉｃｌｏｆｅｎ）、ペントバルビタール（ＮＥＭＢＵＴＡＬ）、プロガビド（ＧＡＢＲＥＮＥ）、およびクロメチアゾールなどのガンマ−アミノ−酪酸（ＧＡＢＡ）受容体作動薬；
（ｘｖｉｉｉ）シプロキシファン、チプロリサント（ｔｉｐｒｏｌｉｓａｎｔ）、Ｓ−３８０９３、イルダビサント、ピトリサント、ＧＳＫ−２３９５１２、ＧＳＫ−２０７０４０、ＪＮＪ−５２０７８５２、ＪＮＪ−１７２１６４９８、ＨＰＰ−４０４、ＳＡＲ−１１０８９４、トランス−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルアミド（ＰＦ−３６５４７４６および米国特許公開第ＵＳ２００５−００４３３５４号、第ＵＳ２００５−０２６７０９５号、第ＵＳ２００５−０２５６１３５号、第ＵＳ２００８−００９６９５５号、第２００７−１０７９１７５号、および第ＵＳ２００８−０１７６９２５号；国際特許公開第ＷＯ２００６／１３６９２４号、第ＷＯ２００７／０６３３８５号、第ＷＯ２００７／０６９０５３号、第ＷＯ２００７／０８８４５０号、第ＷＯ２００７／０９９４２３号、第ＷＯ２００７／１０５０５３号、第ＷＯ２００７／１３８４３１号、および第ＷＯ２００７／０８８４６２号；ならびに米国特許第７，１１５，６００号に記載されているもの）などのヒスタミン３（Ｈ３）拮抗薬；
（ｘｉｘ）酢酸グラチラマー（コポリマー−１としても知られている；ＣＯＰＡＸＯＮＥ）、ＭＢＰ−８２９８（合成ミエリン塩基性タンパク質ペプチド）、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０としても知られている）、ロキニメクス（ＬＩＮＯＭＩＤＥ）、ラキニモド（ＡＢＲ−２１５０６２およびＳＡＩＫ−ＭＳとしても知られている）、ＡＢＴ−８７４（ヒト抗−ＩＬ−１２抗体；Ａｂｂｏｔｔ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）、およびナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ）などの免疫調節薬；
（ｘｘ）メトトレキサート（ＴＲＥＸＡＬＬ、ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）、ミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ）、ミコフェノール酸ナトリウム（ＭＹＦＯＲＴＩＣ）、アザチオプリン（ＡＺＡＳＡＮ、ＩＭＵＲＡＮ）、メルカプトプリン（ＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ）、シクロホスファミド（ＮＥＯＳＡＲ、ＣＹＴＯＸＡＮ）、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ、ＭＹＬＩＮＡＸ）、アルファ−フェトプロテイン、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、および４−ベンジルオキシ−５−（（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−２，２’−ビ−１Ｈ−ピロール（ＰＮＵ−１５６８０４としても知られている）などの免疫抑制薬；
（ｘｘｉ）インターフェロンベータ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ、ＲＥＢＩＦ）およびインターフェロンベータ−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ、ＢＥＴＡＦＥＲＯＮ）を包含するインターフェロン；
（ｘｘｉｉ）単独か、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、ベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ）、α−メチルドパ、モノフルロメチルドパ（ｍｏｎｏｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌｄｏｐａ）、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシン、またはｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン）と組み合わせたレボドパ（または、そのメチルもしくはエチルエステル）；
（ｘｘｉｉｉ）メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロセート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン（ｈｉｍａｎｔａｎｅ）、イダンタドール（ｉｄａｎｔａｄｏｌ）、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（Ｍｅｒｃｋ）、ランシセミン（ｌａｎｃｉｃｅｍｉｎｅ）、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、ＬＹ−２３３５３６およびＬＹ−２３５９５９（共にＬｉｌｌｙ）、メタドン、（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としても知られている）、ＥＡＢ−３１８（Ｗｙｅｔｈ）、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳ０ＴＡＴ）、ガベスチネル、ならびにレマシミド（ｒｅｍａｃｉｍｉｄｅ）などのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬；
（ｘｘｉｖ）セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、塩酸セレギリン（ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギレン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｅｌｅｇｉｌｅｎｅ）、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、ＣＨＦ−３３８１（Ｃｈｉｅｓｉ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デソキシペガニン（ｄｅｓｏｘｙｐｅｇａｎｉｎｅ）、ハルミン（テレパシンまたはバナステリン（ｂａｎａｓｔｅｒｉｎｅ）としても知られている）、ハルマリン、リネゾリド（ＺＹＶＯＸ、ＺＹＶＯＸＩＤ）、およびパージリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）などのモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬；
（ｘｘｖ）セビメリン、レベチラセタム、塩化ベタネコール（ＤＵＶＯＩＤ、ＵＲＥＣＨＯＬＩＮＥ）、イタメリン、ピロカルピン（ＳＡＬＡＧＥＮ）、ＮＧＸ２６７、アレコリン、Ｌ−６８７３０６（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌ−６８９６６０（Ｍｅｒｃｋ）、ヨウ化フルトレトニウム（ＦＵＲＡＭＯＮ、ＦＵＲＡＮＯＬ）、ベンゼンスルホン酸フルトレトニウム、ｐ−トルエンスルホン酸フルトレトニウム、ＭｃＮ−Ａ−３４３、オキソトレモリン、サブコメリン、ＡＣ−９０２２２（Ａｃａｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびカルバコール（ＣＡＲＢＡＳＴＡＴ、ＭＩＯＳＴＡＴ、ＣＡＲＢＯＰＴＩＣ）などのムスカリン様受容体（特に、Ｍ１サブタイプ）作動薬；
（ｘｘｖｉ）ボスチニブ、コンドリアーゼ、アリモクロモール（ａｉｒｍｏｃｌｏｍｏｌ）、ラモトリジン、ペランパネル、アニラセタム、ミナプリム（ｍｉｎａｐｒｉｍｅ）、ビルゾール（ｖｉｌｕｚｏｌｅ）  ２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−オンオキシム、デスモテプラーゼ、アナチバント、アスタキサンチン、ニューロペプチドＮＡＰ（例えば、ＡＬ−１０８およびＡＬ−２０８；共にＡｌｌｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ニューロストロール（ｎｅｕｒｏｓｔｒｏｌ）、ペランペネル（ｐｅｒａｍｐｅｎｅｌ）、イスプロニクリン、ビス（４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンジル）−２−β−Ｄ−グルコピラノシル−２−イソブチルタルトレート（ダクチロリン（ｄａｃｔｙｌｏｒｈｉｎ）ＢまたはＤＨＢとしても知られている）、ホルモバクチン、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ）、ラクタシスチン、塩酸ジメボリン（ｄｉｍｅｂｏｌｉｎｅ）（ＤＩＭＥＢＯＮ）、ジスフェントン（ＣＥＲＯＶＩＶＥ）、アルンジン酸（ＯＮＯ−２５０６、ＰＲＯＧＬＩＡ、ＣＥＲＥＡＣＴ）、シチコリン（シチジン５’−ジホスホコリンとしても知られている）、エダラボン（ＲＡＤＩＣＵＴ）、ＡＥＯＬ−１０１１３およびＡＥＯＬ−１０１５０（共にＡｅｏｌｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＧＹ−９４８０６（ＳＡ−４５０およびＭｓｃ−１としても知られている）、顆粒球コロニー刺激因子（ＡＸ−２００としても知られている）、ＢＡＹ−３８−７２７１（ＫＮ−３８７２７１としても知られている；Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、アンクロド（ＶＩＰＲＩＮＥＸ、ＡＲＷＩＮ）、ＤＰ−ｂ９９（Ｄ−Ｐｈａｒｍ  Ｌｔｄ）、ＨＦ−０２２０（１７−β−ヒドロキシエピアンドロステロン；Ｎｅｗｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＦ−０４２０（オリゴトロピン（ｏｌｉｇｏｔｒｏｐｉｎ）としても知られている）、ピリドキサール５’−リン酸（ＭＣ−１としても知られている）、マイクロプラスミン、Ｓ−１８９８６、ピクロゾタン、ＮＰ０３１１１２、タクロリムス、Ｌ−セリル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−リシル−Ｌ−グルタミル−グリシル−Ｌ−バリン、ＡＣ−１８４８９７（Ａｃａｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＤＮＦ−１４（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）、スチルバズレニル（ｓｔｉｌｂａｚｕｌｅｎｙｌ）ニトロン、ＳＵＮ−Ｎ８０７５（Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｕｎｔｏｒｙ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ならびにゾナンパネル（ｚｏｎａｍｐａｎｅｌ）などの神経保護薬；
（ｘｘｖｉｉ）エピバチジン、ブプロピオン、ＣＰ−６０１９２７、バレニクリン、ＡＢＴ−０８９（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−５９４、ＡＺＤ−０３２８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＥＶＰ−６１２４、Ｒ３４８７（ＭＥＭ３４５４としても知られている；Ｒｏｃｈｅ／Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｒ４９９６（ＭＥＭ６３９０８としても知られている；Ｒｏｃｈｅ／Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＣ−４９５９およびＴＣ−５６１９（共にＴａｒｇａｃｅｐｔ）、ならびにＲＪＲ−２４０３などのニコチン様受容体作動薬；
（ｘｘｖｉｉｉ）アトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ）、ドキセピン（ＡＰＯＮＡＬ、ＡＤＡＰＩＮ、ＳＩＮＥＱＵＡＮ）、ノルトリプチリン（ＡＶＥＮＴＹＬ、ＰＡＭＥＬＯＲ、ＮＯＲＴＲＩＬＥＮ）、アモキサピン（ＡＳＥＮＤＩＮ、ＤＥＭＯＬＯＸ、ＭＯＸＩＤＩＬ）、レボキセチン（ＥＤＲＯＮＡＸ、ＶＥＳＴＲＡ）、ビロキサジン（ＶＩＶＡＬＡＮ）、マプロチリン（ＤＥＰＲＩＬＥＰＴ、ＬＵＤＩＯＭＩＬ、ＰＳＹＭＩＯＮ）、ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ）、およびラダキサフィン（ｒａｄａｘａｆｉｎｅ）などのノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害薬；
（ｘｘｉｘ）（ａ）ＰＤＥ１阻害薬（例えば、ビンポセチン（ＣＡＶＩＮＴＯＮ、ＣＥＲＡＣＴＩＮ、ＩＮＴＥＬＥＣＴＯＬ）および米国特許第６，２３５，７４２号に開示されているもの）、（ｂ）ＰＤＥ２阻害薬（例えば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ）、ＢＡＹ  ６０−７５５０、および米国特許第６，１７４，８８４号に開示されているもの）、（ｃ）ＰＤＥ３阻害薬（例えば、アナグレリド、シロスタゾール、ミルリノン、オルプリノン、パログレリル、およびピモベンダン）、（ｄ）ＰＤＥ４阻害薬（例えば、アプレミラスト、イブジラスト、ロフルミラスト、ロリプラム、Ｒｏ２０−１７２４、イブジラスト（ＫＥＴＡＳ）、ピクラミラスト（ＲＰ７３４０１としても知られている）、ＣＤＰ８４０、シロミラスト（ＡＲＩＦＬＯ）、ロフルミラスト、トフィミラスト、オグレミラスト（ＧＲＣ３８８６としても知られている）、テトミラスト（ＯＰＣ−６５３５としても知られている）、リリミファスト（ｌｉｒｉｍｉｆａｓｔ）、テオフィリン（ＵＮＩＰＨＹＬ、ＴＨＥＯＬＡＩＲ）、アロフィリン（ＬＡＳ−３１０２５としても知られている）、ドキソフィリン、ＲＰＲ−１２２８１８、またはメセンブリン）、および（ｅ）ＰＤＥ５阻害薬（例えば、シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ、ＲＥＶＡＴＩＯ）、タダラフィル（ＣＩＡＬＩＳ）、バルデナフィル（ＬＥＶＩＴＲＡ、ＶＩＶＡＮＺＡ）、ウデナフィル、アバナフィル、ジピリダモール（ＰＥＲＳＡＮＴＩＮＥ）、Ｅ−４０１０、Ｅ−４０２１、Ｅ−８０１０、ザプリナスト、イオデナフィル（ｉｏｄｅｎａｆｉｌ）、ミロデナフィル、ＤＡ−８１５９、ならびに国際特許出願ＷＯ２００２／０２０５２１、ＷＯ２００５／０４９６１６、ＷＯ２００６／１２０５５２、ＷＯ２００６／１２６０８１、ＷＯ２００６／１２６０８２、ＷＯ２００６／１２６０８３、およびＷＯ２００７／１２２４６６に開示されているもの）、（ｆ）ＰＤＥ９阻害薬（例えば、ＢＡＹ  ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）ならびに米国特許公開第ＵＳ２００３／０１９５２０５号、第ＵＳ２００４／０２２０１８６号、第ＵＳ２００６／０１１１３７２号、第ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ  １２／１１８，０６２（２００８年５月９日出願）に開示されているもの）、ならびに（ｇ）２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシメチル］キノリン（ＰＦ−２５４５９２０）、およびＳＣＨ−１５１８２９１などのＰＤＥ１０阻害薬を包含するホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬；
（ｘｘｘ）キニーネ（その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩およびグルコン酸塩を包含する）、クロロキン、ソントキン（ｓｏｎｔｏｑｕｉｎｅ）、ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ）、メフロキン（ＬＡＲＩＡＭ）、およびアモジアキン（ＣＡＭＯＱＵＩＮ、ＦＬＡＶＯＱＵＩＮＥ）などのキノリン；
（ｘｘｘｉ）ＡＳＰ−１７０２、ＳＣＨ−７４５９６６、ＪＮＪ−７１５７５４、ＡＭＧ−０６８３、ＡＺ−１２３０４１４６、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９、ＮＢ−５３３、ＬＹ−２８８６７２１、Ｅ−２６０９、ＨＰＰ−８５４、（＋）−酒石酸フェンセリン（ＰＯＳＩＰＨＥＮ）、ＬＳＮ−２４３４０７４（ＬＹ−２４３４０７４としても知られている）、ＫＭＩ−５７４、ＳＣＨ−７４５９６６、Ａｃ−ｒＥＲ（Ｎ２−アセチル−Ｄ−アルギニル−Ｌ−アルギニン）、ロキシスタチン（ｌｏｘｉｓｔａｔｉｎ）（Ｅ６４ｄとしても知られている）、およびＣＡ０７４Ｍｅなどのβ−セクレターゼ阻害薬；
（ｘｘｘｉｉ）ＢＭＳ−７０８１６３（Ａｖａｇａｃｅｓｔ）、ＷＯ２００６０４３００６４（Ｍｅｒｃｋ）、ＤＳＰ８６５８（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）、ＩＴＩ−００９、Ｌ−６８５４５８（Ｍｅｒｃｋ）、ＥＬＡＮ−Ｇ、ＥＬＡＮ−Ｚ、４−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゼンスルホンアミドなどのγ−セクレターゼ阻害薬およびモジュレーター；
（ｘｘｘｉｉｉ）スピペロン、レボ−ピンドロール、ＢＭＹ  ７３７８、ＮＡＤ−２９９、Ｓ（−）−ＵＨ−３０１、ＮＡＮ１９０、レコゾタンなどのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体拮抗薬；
（ｘｘｘｉｖ）バビカセリン、およびジクロナピンなどのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ２ｃ）受容体作動薬；
（ｘｘｘｖ）ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体作動薬；
（ｘｘｘｖｉ）Ａ−９６４３２４、ＡＶＩ−１０１、ＡＶＮ−２１１、ミアンセリン（ＴＯＲＶＯＬ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしても知られている）、リタンセリン、ＡＬＸ−１１６１、ＡＬＸ−１１７５、ＭＳ−２４５、ＬＹ−４８３５１８（ＳＧＳ５１８としても知られている；Ｌｉｌｌｙ）、ＭＳ−２４５、Ｒｏ  ０４−６７９０、Ｒｏ  ４３−６８５４４、Ｒｏ  ６３−０５６３、Ｒｏ  ６５−７１９９、Ｒｏ  ６５−７６７４、ＳＢ−３９９８８５、ＳＢ−２１４１１１、ＳＢ−２５８５１０、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−３５７１３４、ＳＢ−６９９９２９、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｌｕ  ＡＥ５８０５４（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ）、およびＰＲＸ−０７０３４（Ｅｐｉｘ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体拮抗薬；
（ｘｘｘｖｉｉ）アラプロクレート（ａｌａｐｒｏｃｌａｔｅ）、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジン、ニューラルステム（ｎｅｕｒａｌｓｔｅｍ）およびテソフェンシンなどのセロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害薬；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）神経成長因子（ＮＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ；ＥＲＳＯＦＥＲＭＩＮ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、カルディオトロフィン−１、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューブラスチン（ｎｅｕｂｌａｓｔｉｎ）、メテオリン（ｍｅｔｅｏｒｉｎ）、およびグリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）などの栄養因子ならびにプロペントフィリン、イデベノン、ＰＹＭ５００２８（ＣＯＧＡＮＥ；Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）、およびＡＩＴ−０８２（ＮＥＯＴＲＯＦＩＮ）などの栄養因子の産生を刺激する薬剤；
（ｘｘｘｉｘ）パリフルチン（ｐａｌｉｆｌｕｔｉｎｅ）、ＯＲＧ−２５９３５、ＪＮＪ−１７３０５６００、およびＯＲＧ−２６０４１などのグリシン輸送体−１阻害薬；
（ｘｌ）ペランパネル、ミバンパトル（ｍｉｂａｍｐａｔｏｒ）、セルランパネル（ｓｅｌｕｒａｍｐａｎｅｌ）、ＧＳＫ−７２９３２７、およびＮ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ）テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドなどのＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体モジュレーター；
などを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００９６】
本発明は、上に記載されている治療の方法を行う際に使用するのに適しているキットをさらに含む。一実施形態において、キットは、本発明の方法を行うのに十分な量で、本発明の化合物のうちの１個または複数を含む第一の剤形および用量のための容器を含有する。
【００９７】
別の実施形態において、本発明のキットは、本発明の１つまたは複数の化合物を含む。
【００９８】
式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂおよび式Ｉｃの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩は、有機化学の技術分野において知られている合成方法と一緒に、下に記載されている方法により、または当業者によく知られている改変および誘導体化により調製することができる。本明細書で使用されている出発材料は、市販されているか、当技術分野において知られている常法（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ、Ｖｏｌ．Ｉ〜ＸＩＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより出版された）などの標準参考図書に開示されている方法など）により調製することができる。好ましい方法は、下に記載されているものを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００９９】
下記の合成シーケンスのうちのいずれかの間に、関係する分子のいずれかにおける感受性基または反応性基を保護することが必要でありかつ／または望ましいことがある。このことは、参照により本明細書に組み込まれているＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９に記載されているものなどの従来の保護基によって達成することができる。
【０１００】
式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃおよび式Ｉｄの化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩は、本明細書で後で議論されている反応スキームに従って調製することができる。他に指示がない限り、スキーム中の置換基は、上のように定義される。生成物の単離および精製は、通常の化学者に知られている標準的手順により達成される。
【０１０１】
スキーム、方法および実施例において使用される様々な記号、上付き文字および下付き文字が、提示の利便性のためにかつ／またはそれらがスキームに導入される順序を反映するために使用され、添付の特許請求の範囲における記号、上付き文字または下付き文字に必ずしも対応することが意図されていないことは当業者により理解されるであろう。スキームは、本発明の化合物を合成する際に有用な方法を代表するものである。それらは、決して本発明の範囲を制約するものではない。
【０１０２】
【化１０】
0005844018.tif 000011
【０１０３】
スキーム１は、式Ｉで示される化合物を調製するための方法を図示している。式１．１の化合物を、塩酸などの水性酸の存在下で加熱すると、式１．２の対応するピリジノン酸が得られる。式１．２の中間体を、ＨＡＴＵ［ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム］などのカップリング試薬を使用して式１．３のアミノアルコールとのアミドカップリングおよびインサイチュ環化反応に供する。反応は、ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で、かつジクロロメタン、またはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行う。
【０１０４】
【化１１】
0005844018.tif 000012
【０１０５】
スキーム２は、式Ｉの化合物を調製するための方法を図示している。この方法は、当業者に知られている多くの還元アミノ化プロトコルのうちの１つを使用するクロロアルデヒド２．１および式２．２のアミンの反応で始まる。例えば、この反応は、メタノールなどの適当な溶媒中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用することにより行うことができる。精製に続いて、得られるクロロアルキルアミン２．３を単離し、そのＨＣｌ塩として保存することができる。次いで、式Ｉの最終化合物は、クロロアルキルアミン２．３、酸１．２、およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の混合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中で、ＢＯＰ−Ｃｌ［（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド］、Ｔ３Ｐ［プロピルホスホン酸無水物］またはＨＡＴＵなどの適当なアミドカップリング試薬（好ましくはＨＡＴＵ）で処理することにより調製することができる。
【０１０６】
【化１２】
0005844018.tif 000013
【０１０７】
式１．３のアミノアルコールカップリングパートナーは、当業者が容易に想定および開発することができる多種多様な合成方法を介して調製することができる。これらは、スキーム３に図示されている方法を包含するが、それらに限定されるものではない。例えば、式１．３のアミノアルコールは、当業者によく知られている多くの手順のうちの１つを使用して式３．１のケトンの式２．２のアミンとの還元アミノ化を行うことにより調製することができる。別の方法は、式３．２のアルデヒドの、式２．２のアミンとの還元アミノ化と、続く、メタノール性ＨＣｌまたはフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理を包含する適当な手順を使用することによるＴＢＳ保護基の除去を含む。式１．３のアミノアルコールを合成するための別の方法は、アミン３．３の、式３．４のハライドまたはメシレートでのアルキル化を含む。さらに別の方法は、式２．２のアミンの、ブロモアルコール３．５でのアルキル化を含む。種々のアミン２．２のための合成方法、およびアミノアルコール１．３の代替的な調製方法は、実験の項において例示されている。当業者は、これらの開示を当技術分野において一般に知られているものと組み合わせて利用して、それらの合成を、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ｙ、代替的なシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルＡにおける変形形態、ならびに様々に置換されているアリールおよびヘテロアリールＲ３を包含するが、それらに限定されるものではない、多種多様なアミン２．２およびアミノアルコール１．３へのアクセスを可能にするようにさらに一般化することができる。
【０１０８】
【化１３】
0005844018.tif 000014
【０１０９】
スキーム４は、Ｒ１−Ｘ＝４−メチルイミダゾール−１−イルである式１．１の化合物を調製するための方法を図示している。式４．１の３−アミノピリジン化合物を、ＤＭＳＯと水の混合物などの溶媒中でＮ−ブロモスクシンアミドを使用して臭素化する。次いで、得られる式４．２の中間体を、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中でナトリウムメトキシドと共に加熱すると、式４．３の化合物が得られる。次いで、式４．３の中間体を、無水酢酸とギ酸の混合物で処理すると、式４．４のホルムアミドが得られ、これを、ＤＭＦなどの適当な溶媒中でヨウ化カリウムおよびＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、クロロアセトンでアルキル化する。次いで、得られる式４．５の中間体を、酢酸中、ＮＨ４ＯＡｃの存在下で加熱すると、イミダゾール誘導体４．６が得られる。最後に、式１．１の化合物は、式４．６の中間体をカルボニル化反応に供することにより調製することができる。この変換は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＤＣＭ［［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体］などの適当なパラジウム触媒の存在下でＣＯの雰囲気下、ＭｅＯＨなどのアルコール溶媒中で４．６およびトリエチルアミンなどの塩基の溶液を加熱することにより行うことができる。
【０１１０】
【化１４】
0005844018.tif 000015
【０１１１】
スキーム５は、式１．１の化合物を調製するための方法を示している。式５．１のピリジル誘導体を、ジクロロエタンなどの適当な溶媒中、ｍＣＰＢＡ［３−クロロ過安息香酸］などの酸化剤で酸化すると、式５．２の対応するＮ−オキシドが得られる。次いで、式５．２の中間体を、アセトニトリルなどの溶媒中、ＴＭＳＣＮ［シアン化トリメチルシリル］およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で加熱すると、式５．３の中間体が得られる。次いで、対応するエステルは、５．３をＴＨＦなどの溶媒中でナトリウムメトキシドに供し、続いて、アルコールおよびＨＣｌなどの酸で処理することにより２ステップで５．３から調製することができる。式５．５のエステルは、様々なヘテロ環Ｒ１Ｘの導入を可能にする用途の広い中間体である。例えば、５．５を、当業者によく知られている方法を使用してヘテロアリールボロン酸との鈴木カップリングに供することができる［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００２、５８、９６３３〜９６９５を参照］。あるいは、式５．５の化合物を、直接アリール化アプローチを使用してヘテロ環Ｘとカップリングさせることができる［Ｄ．Ｌａｐｏｉｎｔｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１１、７６、７４９−７５９、およびその中の参考文献を参照］。例えば、５．５を、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、アリルパラジウムクロリド二量体などの適当なパラジウム触媒およびＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で加熱することにより２−メチル−１，３−オキサゾール［Ｒ１＝Ｍｅである式５．７］とカップリングさせ、Ｒ１Ｘ＝２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イルである式１．１の中間体を得ることができる。
【０１１２】
あるいは、式５．５の化合物を、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で酢酸カリウムおよびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＤＣＭなどのパラジウム触媒の存在下、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナンなどのジボロン試薬でのパラジウムを触媒とするクロスカップリングを使用し、対応するボロネート５．６へ変換することができる。次いで、得られる式５．６のボロネート中間体を、ハロゲン化ヘテロアリールでの鈴木カップリングに供すると、式１．１の最終化合物を得ることができる。ヘテロ環Ｘを導入するための別の方法は、チャン−ラムカップリングの使用を含む［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００３、４４，３８６３〜３８６５、およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００８、５、７９５〜７９９を参照］。例えば、５．６を、空気の存在下でメタノールなどの溶媒中、酸化銅または酢酸銅などの適当な銅源と共に加熱することにより置換イミダゾール５．８とカップリングさせ、Ｘ＝イミダゾール−１−イルである式１．１の中間体を得ることができる。
【０１１３】
【化１５】
0005844018.tif 000016
【０１１４】
スキーム６は、式Ｉの化合物を合成するための方法を図示している。その方法は、塩酸などの酸中で式６．１の化合物を加熱し、ピリジノン酸中間体６．２を得ることにより始まる。式６．２の酸を、スキーム１に記載されている化学反応を使用して式１．３のアミノアルコールとのカップリング／環化反応に供すると、式６．３の中間体を得ることができる。次いで、最終化合物、式Ｉを、スキーム５について議論されている戦略を使用して６．３からまたはボロネート６．４を介して直接形成することができる。あるいは、ヘテロ環Ｘが、Ｃ−Ｎ結合を介してピリジノン環と連結している式Ｉの化合物は、求核芳香族置換により形成することができる。例えば、トリアゾール６．５を、Ｋ２ＣＯ３などの塩基およびＤＭＳＯなどの溶媒の存在下で加熱することにより６．３とカップリングさせ、Ｘ＝トリアゾール−１−イルである式Ｉの最終化合物を得ることができる。
【０１１５】
【化１６】
0005844018.tif 000017
【０１１６】
スキーム７は、ｚ＝１、Ｒ４ａ＝Ｒ４ｂ＝Ｒ５ａ＝Ｒ５ｂ＝Ｈである式Ｉの化合物の合成のための方法を図示している。この方法は、式１．２の化合物、ジブロモエタン、およびＣｓ２ＣＯ３などの塩基の混合物を、ＤＭＦなどの溶媒中で加熱して、ラクトン中間体７．１を得ることを含む。式７．１のラクトンを、次いで、式２．２のアミンと、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）またはビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物などの試薬の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中で反応させて、式７．２のアミドアルコールを得ることができる。この中間体をまた、塩化メタンスルホニルと、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中で反応させ、続く、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジンなどの塩基による処理により、式Ｉの化合物（式中、ｚ＝１であり、Ｒ４ａ＝Ｒ４ｂ＝Ｒ５ａ＝Ｒ５ｂ＝Ｈである）を得ることができる。あるいは、閉環は、最初にアルコール７．２を塩化チオニルで処理することにより対応する塩化物に変換すること、続く、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの適当な塩基でアミドＮＨを脱プロトン化することにより段階的に行われ、式Ｉの最終化合物を得ることができる。
【０１１７】
【化１７】
0005844018.tif 000018
【０１１８】
スキーム８は、式２．２の一般構造のサブセットを表す式８．７のアミンの合成方法を図示している。合成は、ＴＨＦなどの溶媒中、ｎ−ブチルリチウムなどの適当な塩基を使用するエチニル（トリメチル）シランの脱プロトン化から始まる。この混合物を、次いで、ＴＨＦなどの溶媒中、式８．１のエポキシドの溶液（Ｊ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５、６０、６６９６〜６６９９を参照）に加える。式８．３の得られるアルキンを、次いで、式８．４のアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物（式中、ハロゲン＝臭素またはヨウ素である）との薗頭カップリングに、当業者に知られている標準的な条件を使用して供すると（Ｒ．Ｃｈｉｎｃｈｉｌｌａら、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．２０１１、４０、５０８４〜５１２１を参照）、式８．５の化合物を得ることができる。この中間体を、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、ジ−μ−クロロジクロロビス（エチレン）二白金（ＩＩ）などの白金触媒およびトリフルオロ酢酸などの酸によって媒介される環化反応に供すると、式８．６のジヒドロフラン中間体が得られる。最後に、メタノールなどの溶媒中、ギ酸アンモニウムおよび水酸化パラジウム炭素などの適当な触媒を使用する移動水素化により、式２．２のサブセット（式中、ｙ＝１、Ｒ２ａ＝ＣＨ３、Ｒ２ｂ＝Ｈ、Ａ＝テトラヒドロフラニル、Ｒ３＝アリールまたはヘテロアリールである）であるアミン８．７が得られる。
【０１１９】
【化１８】
0005844018.tif 000019
【０１２０】
スキーム９は、式８．７のアミン、式２．２の一般構造のサブセットの代替的な合成方法を図示している。式９．１のメチルエステルを、ＴＨＦなどの溶媒中、ＬＤＡなどの適当な塩基によるクロロ酢酸（９．２）の脱プロトン化によって生じたジアニオンと反応させる。次いで、得られる式９．３のα−クロロケトンを、ジエチルエーテルなどの溶媒中、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムなどの適当な還元剤で処理すると、クロロヒドリン９．４が得られ、これをまた、ジクロロメタンなどの溶媒中、ＤＭＡＰ［４−（ジメチルアミノ）ピリジン］およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ｐ−ニトロベンゾイルクロリド（９．５）によるアシル化により、ｐ−ニトロベンゾエート９．６に変換することができる。次いで、式９．６の中間体を、水酸化カリウムなどの塩基で処理して、式９．７のエポキシドの形成をもたらす。スキーム８と同様に、エポキシド９．７を、トルエンなどの溶媒中、塩化ジメチルアルミニウムの存在下でのｎ−ブチルリチウムなどの塩基による８．２の脱プロトン化によって生じたアセチリドによる開環に供すると、式９．８のアルキンを得ることができる。次いで、この中間体をまた、メタノールなどのプロトン性溶媒および炭酸カリウムなどの塩基への暴露によるトリメチルシリル基の除去に供すると、脱保護アルキン９．９が送達される。次いで、この中間体を、スキーム８に記載されているようなハロゲン化アリール８．４との薗頭カップリングに供すると、式９．１０の中間体が得られる。次いで、この中間体を、ＭｅＯＨなどの溶媒中、ジ−μ−クロロジクロロビス（エチレン）二白金（ＩＩ）などの白金触媒、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸、およびオルトギ酸トリメチルによって媒介される環化反応に供すると、式９．１１の化合物が得られる。ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、三フッ化ホウ素ジエチルエーテルおよびトリエチルシランなどの還元剤で９．１１を処理することにより、式９．１２のテトラヒドロフランが送達される。最後に、ジクロロメタンまたは１，４−ジオキサンなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸への暴露によるＢｏｃ保護基の除去により、式２．２のサブセット（式中、ｙ＝１、Ｒ２ａ＝ＣＨ３、Ｒ２ｂ＝Ｈ、Ａ＝テトラヒドロフラニル、Ｒ３＝アリールまたはヘテロアリールである）であるアミン８．７が提供される。
【０１２１】
本発明の化合物を合成するために使用される中間体が、塩基性中心を組み入れている場合、それらの適当な酸付加塩を、合成経路において用いることができる。そのような適当な付加塩は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、硝酸、炭酸、および硫酸などの無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導されるものを包含するが、それらに限定されるものではない。適当な有機酸は、一般的に、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸を包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１２２】
適当な有機酸塩の具体例は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、アジピン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピバリン酸塩、およびウンデカン塩酸を包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１２３】
さらに、本発明の化合物を調製するために使用される中間体が、酸性部分を保有する場合、それらの適当な塩を、合成のために用いることができる。そのような塩は、アルカリ金属塩、すなわち、リチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、ならびにアミンまたは第四級アンモニウムカチオンなどの適当な有機配位子と形成される塩を包含する。そのような酸性中間体の有機塩は、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミンまたはトリメチルアミンなどの第一級、第二級または第三級アミンから製造することができる。第四級アミンは、第三級アミンの、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）（例えば、塩化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、臭化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、ならびにヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（すなわち、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、ハロゲン化アリールアルキル（すなわち、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの試剤との反応により調製することができる。
【０１２４】
実験手順および実施例
下記は、本発明の様々な化合物の合成を例示している。本発明の範囲内にある追加の化合物は、単独でか、または当技術分野において一般的に知られている技法と組み合わせて、これらの実施例に例示されている方法を使用して調製することができる。
【０１２５】
上に示されている本発明の中間体化合物は、示されている特定のエナンチマーに限定されないばかりでなく、そのすべての立体異性体および混合物を包含することが理解されるであろう。
【０１２６】
実験手順
実験は、一般的に、特に、酸素または水分に敏感な試薬または中間体が用いられる場合、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。適切な場合に無水溶媒（一般的に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎからのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）を包含する市販の溶媒および試薬は、一般的に、さらなる精製なしに使用した。生成物は、一般的に、さらなる反応に続けるか生物学的試験に供する前に真空下で乾燥した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）計測器から報告される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データについての化学シフトは、用いられる重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。
【０１２７】
他の実施例または方法において手順を参照する合成について、反応条件（反応の長さおよび温度）は、変わることがある。一般に、反応は、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析により追跡し、適切な場合に後処理に供した。精製は、実験間で変わることがあり、一般に、溶媒および溶離液／グラジエントのために使用される溶媒比は、適切なＲｆまたは保持時間を提供するために選択した。
【０１２８】
調製
調製Ｐ１：５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸、臭化水素酸塩（Ｐ１）
【０１２９】
【化１９】
0005844018.tif 000020
ステップ１。６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｃ２）の合成。
メタノール（１６５ｍＬ）中の知られている６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（Ｃ１、Ｔ．Ｋｉｍｕｒａら、米国特許出願公開２００９、ＵＳ２００９００６２５２９Ａ１）（４４．２ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４６ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（６．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素で数回脱気した。反応物を、Ｐａｒｒ装置中でＣＯ雰囲気下（３バール）、７０℃まで加熱した。３０分後、圧力は、０．５バールまで落ちた；追加のＣＯを、圧力が、３０分間にわたって一定であるまで加えた。混合物を、室温まで冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。セライトパッドを、メタノールで２回洗浄し、合わせた濾液を、減圧下で濃縮した。残渣（８８ｇ）を、酢酸エチル（１Ｌ）および水（７００ｍＬ）に溶かし；有機層を、水（２００ｍＬ）で洗浄し、水層を、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、表題化合物が得られた。収量：４２．６ｇ、定量的。
【０１３０】
ステップ２。５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸、臭化水素酸塩（Ｐ１）の合成。
酢酸（３０ｍＬ）および臭化水素酸水溶液（４８％、３０ｍＬ）中のＣ２（３．８２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間にわたって還流状態で加熱した。反応物を、室温まで冷却し、次いで、氷浴中で冷やした；得られた沈殿物を、濾過を介して集め、氷水（３０ｍＬ）で洗浄した。エタノール（２０ｍＬ）から再結晶すると、薄黄色の固体として表題化合物が得られた。収量：３．７９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、７９％。LCMS m/z 220.1 (M+1). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ12.6 (v br s, 1H), 9.58-9.60 (m, 1H), 8.07 (d, J=7.6Hz, 1H),
7.88-7.91 (m, 1H), 7.09 (d, J=7.4Hz, 1H), 2.34 (br s, 3H).
【０１３１】
調製Ｐ２：５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸、塩酸塩（Ｐ２）
【０１３２】
【化２０】
0005844018.tif 000021
Ｃ２（１２．８ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）および３７％塩酸（２５ｍＬ）の混合物を、１８時間にわたって還流状態で加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、固体を、濾過を介して集め、これを１，４−ジオキサン（２×２０ｍＬ）とともに撹拌し、再び濾過すると、黄色の固体として生成物が得られた。収量：１３ｇ、５１ｍｍｏｌ、９８％。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ9.52 (br s, 1H), 8.07 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.21 (d,
J=7.5Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
【０１３３】
調製Ｐ３：７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，６−ジオン（Ｐ３）
【０１３４】
【化２１】
0005844018.tif 000022
化合物Ｐ２（６５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（５２．５ｇ、２８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２４ｇ、３８１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５０ｍＬ）中で合わせ、６時間にわたって９０℃において加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を真空で濃縮後、残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かし、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を、アセトニトリルで洗浄すると、生成物が得られた。収量：４６．５ｇ、１９０ｍｍｏｌ、７６％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.33 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.43 (AB四重線, JAB=7.7Hz,
ΔνAB=33.4Hz, 2H),
7.15-7.17 (m, 1H), 4.66-4.70 (m, 2H), 4.38-4.42 (m, 2H), 2.30 (d, J=0.8Hz, 3H).
【０１３５】
調製Ｐ４：２−（｛ｃｉｓ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブチル｝アミノ）エタノール（Ｐ４）
【０１３６】
【化２２】
0005844018.tif 000023
ステップ１。２−ブロモシクロブタノン（Ｃ３）の合成。
０℃のクロロホルム（２０ｍＬ）中のシクロブタノン（１．２８ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、臭素（０．８８ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）で２５分にわたって滴下処理し、室温まで温め、１６時間にわたって撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、溶液を、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮すると、無色油として表題化合物が得られた。収量：２．４５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、９６％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ4.97-5.04 (m, 1H), 3.16-3.24 (m, 2H), 2.69-2.80 (m, 1H), 2.18-2.30
(m, 1H).
【０１３７】
ステップ２。２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタノン（Ｃ４）の合成。
０℃のアセトン（１４７ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）フェノール（２．７２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（５．４７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、Ｃ３（２．５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、１．５時間にわたって０℃において撹拌し、セライトに通して濾過し、真空で濃縮すると、無色油として表題化合物が得られた。収量：３．５ｇ、１５ｍｍｏｌ、８９％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.56 (br d, J=7.7Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.3Hz, 1H),
7.07 (br dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 5.31-5.37 (m, 1H), 2.92-3.00 (m, 2H), 2.55-2.66
(m, 1H), 2.19-2.30 (m, 1H).
【０１３８】
ステップ３。２−（｛ｃｉｓ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブチル｝アミノ）エタノール（Ｐ４）の合成。
１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中のＣ４（３．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（１．０３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．６２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）で処理し、２時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、酢酸（４ｍＬ）で処理し、１６時間にわたって室温において撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：酢酸エチル中０％〜７０％［メタノール中１０％２Ｎアンモニア／９０％酢酸エチル］）を介して精製すると、薄い琥珀色の油として表題化合物が得られた。収量：２．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ、５１％。示されているシス立体化学は、ＮＯＥ（核オーバーハウザー強化）実験に基づいて暫定的に割り当てられたものである。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.57 (br dd, J=7.7, 1.3Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 6.99 (br dd,
J=7.6, 7.6Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.88-4.93 (m, 1H), 3.54-3.66 (m, 3H),
2.81-2.88 (m, 1H), 2.63-2.70 (m, 1H), 2.22-2.31 (m, 1H), 1.97-2.16 (m, 2H),
1.86-1.94 (m, 1H).
【０１３９】
調製Ｐ５：２−（｛［３−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）エタノール（Ｐ５）
【０１４０】
【化２３】
0005844018.tif 000024
ステップ１。１−クロロ−４−［３−（メトキシメチリデン）シクロヘキシル］ベンゼン（Ｃ５）の合成。
−７８℃のテトラヒドロフラン（６．８ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリメチルシラン（６９４ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．４Ｍ、４．４５ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を、−２５℃まで温め、３０分にわたってその温度で保持し、次いで−７８℃まで冷却した。反応物に、３−（４−クロロフェニル）シクロヘキサノン（Ｇ．Ａ．Ｗｈｉｔｌｏｃｋら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００９、１９、３１１８〜３１２１の方法に従って調製したもの）（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を、−２５℃まで温め、３０分にわたって撹拌し、次いで、室温までゆっくり温めさせ、４８時間にわたって撹拌させた。反応物を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮すると、淡い黄色の油として粗製の表題化合物が提供された。収量：１．２５ｇ。この材料を、後続のステップで直接使用した。GCMS m/z 236 (M+).
【０１４１】
ステップ２。３−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（Ｃ６）の合成。
粗製のＣ５（前のステップから１．２５ｇ、４．８ｍｍｏｌ以下）を、ギ酸水溶液（３Ｍ、２．０ｍＬ）に溶かし、混合物を、２時間にわたって還流した。溶液を、室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）を行うと、油として表題化合物が得られ、１Ｈ  ＮＭＲにより、２つの立体異性体のほぼ４：１の混合物であると推定された。収量：２ステップにわたって、３３８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、３２％。GCMS m/z 222 (M+). 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ[9.65 (d, J=1.4 Hz)および9.79 (br s), 計1H], 7.25-7.30 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 1.21-2.66 (m, 10H).
【０１４２】
ステップ３。２−（｛［３−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）エタノール（Ｐ５）の合成。
メタノール（５ｍＬ）中のＣ６（３３８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノエタノール（１３９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、続いて、酢酸（８９μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、２時間にわたって還流状態で撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１１５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温まで温めさせた。反応物を、酢酸エチルで希釈し、水でクエンチし、次いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮すると、液体として粗製の表題化合物が提供された。収量：３６２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、８９％。これは、立体異性体の混合物であると推定された。LCMS m/z 268.3 (M+1). 1H NMR (400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ7.22-7.28 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 2H), 3.63
(dd, J=5.3, 5.1Hz, 2H), 2.75 (dd, J=5.3, 5.1Hz, 2H).
【実施例】
【０１４３】
（実施例１）
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛ｔｒａｎｓ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、トリフルオロ酢酸塩（１）
【０１４４】
【化２４】
0005844018.tif 000025
ステップ１。ｃｉｓ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタノール（Ｃ７）の合成。
化合物Ｃ４（３．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）に溶かし、−７８℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．４８ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を、１０分にわたって滴加し、混合物を、−７８℃においてさらに３０分にわたって撹拌した後、室温まで温めさせ、１時間にわたって撹拌させた。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［グラジエント：１）ヘプタン中０％〜５０％酢酸エチル；２）ヘプタン中０％〜５０％ジクロロメタン］を介して２回精製すると、無色油として表題化合物が提供された。生成物には、ＮＯＥ研究に基づいてシス立体化学が暫定的に割り当てられた。収量：６５０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、２２％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.60 (br dd, J=7.8, 1.2Hz, 1H), 7.47 (br ddd, J=8.2, 7.8, 1.2Hz,
1H), 7.04 (br dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 6.87 (br d, J=8.4Hz, 1H), 4.86-4.91 (m,
1H), 4.45-4.53 (m, 1H), 2.75 (d, J=9.2Hz, 1H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.02-2.22 (m,
3H).
【０１４５】
ステップ２。ｃｉｓ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブチルメタンスルホネート（Ｃ８）の合成。
Ｃ７（４８４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物を、０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（０．３２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を１５分にわたって滴加した。０℃においてさらに３０分後、反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物を、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、無色油として表題化合物が提供された。収量：６４０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、９９％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.60 (br dd, J=7.8, 1.2Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.06 (br dd,
J=7.7, 7.6Hz, 1H), 6.88 (br d, J=8.4Hz, 1H), 5.26-5.32 (m, 1H), 5.01-5.06 (m,
1H), 2.95 (s, 3H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.18-2.30 (m, 2H).
【０１４６】
ステップ３。２−（｛ｔｒａｎｓ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブチル｝アミノ）エタノール（Ｃ９）の合成。
Ｃ８（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（５ｍＬ）の混合物を、９０℃において１８時間にわたって、次いで、１００℃においてさらに２４時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：メタノール中０．１％ギ酸；グラジエント：５％〜１００％Ｂ）を介して精製すると、固体として表題化合物が得られた。収量；１９１ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、４３％。LCMS m/z 276.3 (M+1). 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.49 (br s, 1H), 7.56 (br d, J=7.6Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.04
(br dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 6.92 (br d, J=8.4Hz, 1H), 4.90-4.97 (m, 1H),
3.75-3.90 (m, 3H), 2.99-3.15 (m, 2H), 2.46-2.56 (m, 1H), 2.21-2.31 (m, 1H),
1.90-2.02 (m, 1H), 1.77-1.89 (m, 1H).
【０１４７】
ステップ４。７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛ｔｒａｎｓ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、トリフルオロ酢酸塩（１）の合成。
ジクロロメタン（２．３ｍＬ）中の、Ｐ１（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｃ９（３９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１４９ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、２０時間にわたって撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物を、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；グラジエント：１０％〜１００％Ｂ）を使用して行った。収量：５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 459.1 (M+1). 保持時間：２．５３分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；グラジエント：４０分にわたって５％〜９５％Ｂ、線形；流速：２ｍＬ／分）。
【０１４８】
（実施例２）
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛ｔｒａｎｓ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロペンチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（２）
【０１４９】
【化２５】
0005844018.tif 000026
ステップ１。ｔｒａｎｓ−２−（ジベンジルアミノ）シクロペンタノール（Ｃ１０）の合成。
１，２−ジクロロエタン中のｔｒａｎｓ−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（３８５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（７４８ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２時間にわたって還流状態まで加熱し、室温まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応混合物を、さらに１８時間にわたって還流状態で加熱し、室温まで冷却し、次いで、ジクロロメタンに取った。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でおよび水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中２５％〜５０％酢酸エチル）を介して精製すると、金色の油として表題化合物が得られた。収量：７３４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、９３％。LCMS m/z 282.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.35-7.39 (m, 4H), 7.32 (br dd, J=7.8, 7.2Hz, 4H), 7.21-7.26 (m,
2H), 4.05-4.12 (m, 1H), 3.79 (d, J=13.9Hz, 2H), 3.52 (d, J=13.9Hz, 2H), 2.90-2.99
(m, 1H), 1.74-1.95 (m, 2H), 1.52-1.71 (m, 3H), 1.39-1.49 (m, 1H).
【０１５０】
ステップ２。ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロペンタンアミン（Ｃ１１）の合成。
高圧管内、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＣ１０（８２０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、１７５ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．４３ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を導入し、管を密封し、混合物を１８時間にわたって７０℃まで加熱したら直ぐに、それを室温まで冷却した。混合物を、酢酸エチルに取り、次いで、水でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中２０％〜４０％酢酸エチル）を介して精製すると、金色の油として表題化合物が得られた。収量：２１２ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、１７％。LCMS m/z 426.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.55 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.0, 7.8Hz, 1H), 7.34-7.39 (m,
4H), 7.24-7.30 (m, 4H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.95 (dd,
J=7.6, 7.6Hz, 1H), 4.76-4.82 (m, 1H), 3.68 (AB四重線, JAB=14.0Hz,
ΔνAB=41.1Hz, 4H),
3.50-3.57 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 2H), 1.62-1.84 (m, 4H).
【０１５１】
ステップ３。ｔｒａｎｓ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロペンタンアミン、塩酸塩（Ｃ１２）の合成。
メタノール（５ｍＬ）中の、Ｃ１１（２１２ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｎ、２ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の溶液を、Ｐａｒｒシェーカー内、５０ｐｓｉで、５０℃において水素化した。３時間後、反応物を、セライトに通して濾過し、真空で濃縮すると、暗色の残渣として表題化合物が得られた。収量：１５６ｍｇ、定量的。LCMS m/z 246.2 (M+1).
【０１５２】
ステップ４。ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−クロロエチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロペンタンアミン、塩酸塩（Ｃ１３）の合成。
メタノール（５ｍＬ）中の、Ｃ１２（１３０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．６９５ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロアセトアルデヒド（水中５５％溶液、０．０７１ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応混合物を、真空で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でおよび水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液に、塩化水素（ジエチルエーテル中２Ｎ、２ｍＬ）を加え、混合物を、真空で濃縮すると、薄い褐色の固体として表題化合物が得られた。この材料を、さらなる精製なしに、次のステップに持ち込んだ。収量：１１１ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、７０％。LCMS m/z 308.1 (M+1). 
【０１５３】
ステップ５。７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛ｔｒａｎｓ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロペンチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（２）の合成。
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＰ１（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＣ１３（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、９７％、１２４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、５日間にわたって撹拌し、次いで、追加のジクロロメタンに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でおよび水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；グラジエント：３０％〜７０％Ｂ）によって精製すると、油として表題化合物が得られた。収量：３．６ｍｇ、７．６μｍｏｌ、３％。LCMS m/z 473.3 (M+1). 保持時間：２．６２分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；グラジエント：４．０分にわたって５％〜９５％Ｂ、線形；流速：２ｍＬ／分）。
【０１５４】
（実施例３）
２−｛ｔｒａｎｓ−２−［（６，７−ジフルオロナフタレン−１−イル）オキシ］シクロブチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（３）
【０１５５】
【化２６】
0005844018.tif 000027
ステップ１。２−｛［ｃｉｓ−２−（ベンジルオキシ）シクロブチル］アミノ｝エタノール（Ｃ１４）の合成。
ジクロロメタン（４７ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）シクロブタノン（Ｐ．Ｂｉｓｅｌら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４、７２９〜７３３の方法に従って調製したもの；２．３５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（１．６３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸（０．７６ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．９５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間にわたって室温において撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）を加え、混合物を、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮すると、無色油として生成物が得られた。収量：２．９ｇ、１３ｍｍｏｌ、９８％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.28-7.39 (m, 5H), 4.51 (AB四重線, JAB=11.7Hz,
ΔνAB=61.1Hz, 2H),
4.13-4.18 (m, 1H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.32-3.39 (m, 1H), 2.72-2.78 (m, 2H), 2.5
(v br s, 2H), 2.05-2.14 (m, 1H), 1.83-1.98 (m, 3H).
【０１５６】
ステップ２：２−［ｃｉｓ−２−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｃ１５）の合成。
化合物Ｐ１（２．４０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）およびＣ１４（２．００ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１６０ｍＬ）中で合わせ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．０６ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、９７％、７．８４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、５５時間にわたって室温において撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、混合物を、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：酢酸エチル中５０％〜１００％［メタノール中１０％２Ｎアンモニア／９０％酢酸エチル］）を介して精製すると、薄い黄色の固体として表題化合物が得られた。収量：２．９５ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、９１％。1H NMR (400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ8.35 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.8Hz,
1H), 7.23-7.35 (m, 6H), 7.18-7.20 (m, 1H), 5.22-5.29 (m, 1H), 4.45 (AB四重線, JAB=11.7Hz, ΔνAB=52.2Hz, 2H), 4.06-4.18 (m, 2H), 3.68-3.79 (m, 2H), 2.46-2.58 (m,
1H), 2.31 (d, J=0.8Hz, 3H).
【０１５７】
ステップ３：２−［ｃｉｓ−２−ヒドロキシシクロブチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｃ１６）の合成。
化合物Ｃ１５（２．５０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１１０ｍＬ）と混合し、メタンスルホン酸（２７ｍＬ）で処理し、１．５時間にわたって室温において撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（６Ｎ）を、ｐＨが１２に達するまで加え、次いで、混合物を、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ、次いで５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：酢酸エチル中５０％〜１００％［メタノール中２０％２Ｎアンモニア／８０％酢酸エチル］）を行うと、白色の固体として表題化合物が提供された。収量：１．４０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、７２％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.24 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.8Hz, 1H),
7.03-7.05 (m, 1H), 4.70-4.78 (m, 2H), 4.26-4.40 (m, 2H), 3.99 (ddd, J=13.4,
6.9, 4.3Hz, 1H), 3.68 (ddd, J=13.3, 7.8, 4.3Hz, 1H), 2.54-2.65 (m, 1H), 2.26
(d, J=0.8Hz, 3H), 2.20-2.34 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 1H).
【０１５８】
ステップ４：ｃｉｓ−２−［７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］シクロブチルメタンスルホネート（Ｃ１７）の合成。
塩化メタンスルホニル（１４８μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＣ１６（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５３０μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴加し、混合物を、２０分にわたって撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮すると、薄い黄色の固体として表題化合物が得られた。収量：１７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、９４％。LCMS m/z 393.4 (M+1). 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.24 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.6Hz, 1H),
7.13-7.15 (m, 1H), 5.30-5.35 (m, 1H), 5.13-5.20 (m, 1H), 4.47 (ddd, ABXYパターンの半分, J=14.3, 7.6, 4.1Hz, 1H), 4.37 (ddd, ABXYパターンの半分, J=14.4, 7.4, 4.0Hz, 1H), 3.96 (ddd, J=13.3, 7.4, 4.1Hz, 1H), 3.74
(ddd, J=13.2, 7.6, 4.0Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.66-2.77 (m, 1H), 2.29 (d,
J=1.0Hz, 3H), 2.24-2.50 (m, 3H).
【０１５９】
ステップ５：２−｛ｔｒａｎｓ−２−［（６，７−ジフルオロナフタレン−１−イル）オキシ］シクロブチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（３）の合成。
ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）中の、Ｃ１７（２０ｍｇ、５１μｍｏｌ）、６，７−ジフルオロナフタレン−１−オール（９．２ｍｇ、５１μｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５．６ｍｇ、２５５μｍｏｌ）の混合物を、３時間にわたって１００℃に加熱し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；グラジエント：２０％〜７０％Ｂ）によって精製した。LCMS m/z 477.0 (M+1). 保持時間：２．５８分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；グラジエント：４．０分にわたって５％〜９５％Ｂ、線形；流速：２ｍＬ／分）。
【０１６０】
（実施例４）
２−（｛３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−イル｝メチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（４）
【０１６１】
【化２７】
0005844018.tif 000028
ステップ１：７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（プロパ−２−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｃ１８）の合成。
化合物Ｐ１（２．０２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）および２−（プロパ−２−エン−１−イルアミノ）エタノール（Ｍ．Ｍａｔｔｅｕｃｃｉら、米国特許出願公開２００７、ＵＳ２００７００６０５３４  Ａ１  ２００７０３１５の方法に従って調製したもの）（６８１ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．８６ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）中で合わせ、混合物を、均質になるまで撹拌した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、９７％、７．９２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、４８時間にわたって室温において撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）を加え、混合物を、クロロホルム中２０％イソプロパノールで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。精製を、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中０％〜２０％［メタノール中２Ｍ  ＮＨ３］）を使用して行い、続いて、酢酸エチルでトリチュレーションした。収量：７１８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、３８％。第二クロップは、第二のトリチュレーションを介して濾液から得られた。収量：２２１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１１％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.28 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.6Hz, 1H),
7.13-7.15 (m, 1H), 5.83 (ddt, J=16.8, 10.5, 6.1Hz, 1H), 5.28-5.35 (m, 2H),
4.34-4.38 (m, 2H), 4.21 (ddd, J=6.0, 1.4, 1.2Hz, 2H), 3.63-3.67 (m, 2H), 2.30
(d, J=1.0Hz, 3H).
【０１６２】
ステップ２：（Ｅ）−１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシメタンイミン（Ｃ１９）の合成。
テトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）およびエタノール（０．９ｍＬ）中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（９３．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（水中５０％、０．２０ｍＬ）を加え、反応物を、３６時間にわたって室温において維持した。メタノール（３．０ｍＬ）を加え、溶媒を真空で除去し、残渣を、トルエン（２×１ｍＬ）でトリチュレートすると、固体として表題化合物が得られた。収量：１０１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１００％。
【０１６３】
ステップ３：４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（Ｃ２０）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０５ｍＬ）中のＣ１９（１０１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．４５Ｍ、１．０５ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３時間にわたって６０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、後続のステップにおいて直接使用した。
【０１６４】
ステップ４：２−（｛３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−イル｝メチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（４）の合成。
Ｃ１８の溶液（ジクロロメタン中０．４Ｍ、０．３７５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、前ステップからの粗製の反応混合物に加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中１．０Ｍ、０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、６６時間にわたって室温において放置した。真空での溶媒の除去後、残渣を、１，２−ジクロロエタン（５．０ｍＬ）に溶かし、５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）で処理した。水層を、１，２−ジクロロエタン（４．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、真空で濃縮した。逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：メタノール中０．１％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；グラジエント：５％〜１００％Ｂ）を介して精製すると、２次元ＮＭＲ実験に基づいて、示されている３，５−二置換ジヒドロ−１，２−オキサゾール異性体として割り当てられる材料が得られた。これを、酢酸エチルから３回濃縮すると、黄色の固体として表題化合物が提供された。収量：５．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、７％。LCMS m/z 505.9 (M+1). 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.24 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.54-7.64 (m, 2H),
7.45 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.26 (d, J=8Hz, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.13-7.16 (m, 1H), 5.11-5.20 (m, 1H), 4.45 (ddd, J=14.3, 7.0,
4.1Hz, 1H), 4.31 (ddd, J=14.3, 7.6, 4.3Hz, 1H), 3.87-4.04 (m, 3H), 3.74 (dd,
J=14.4, 6.7Hz, 1H), 3.63 (dd, ABXパターンの半分, J=17.5,
10.7Hz, 1H), 3.47 (dd, ABXパターンの半分, J=17.6, 7.2Hz, 1H),
2.28 (br s, 3H).
【０１６５】
（実施例５）
２−｛ｃｉｓ−２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロペンチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（５）
【０１６６】
【化２８】
0005844018.tif 000029
ステップ１。ｔｒａｎｓ−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］シクロペンタノール（Ｃ２１）の合成。
エタノール（１５ｍＬ）中の６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３．００ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（２．１８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管内、１６時間にわたって８０℃において撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中メタノール）を使用して精製すると、表題化合物が得られた。収量：１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ、３１％。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d
4.43-4.64 (br m, 2H), 3.68-3.75 (m, 1H), 3.44 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.71-2.77 (m,
1H), 2.58-2.63 (m, 2H), 1.73-1.89 (m, 2H), 1.47-1.64 (m, 2H), 1.34-1.44 (m,
1H), 1.17-1.28 (m, 1H).
【０１６７】
ステップ２。２−［ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロペンチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｃ２２）の合成。
Ｃ２１とＰ１との反応は、実施例１における１の合成のための一般的手順に従って行った。薄層クロマトグラフィーによって評価した際に反応が完了していたら、反応混合物を、水で希釈した。水層を、ジクロロメタン中５％メタノールで３回抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中メタノール）および酢酸エチルでのトリチュレーションを行うと、オフホワイトの固体として表題化合物が得られた。収量：３４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、２２％。LCMS m/z 329.0 (M+1). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)
d 8.27 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.3Hz, 1H),
4.85-4.98 (br m, 1H), 4.44-4.60 (m, 1H), 4.03-4.36 (m, 3H), 3.59-3.68 (m, 2H),
2.15 (s, 3H), 1.42-1.96 (m, 6H).
【０１６８】
ステップ３。２−｛ｃｉｓ−２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロペンチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（５）の合成。
トリフェニルホスフィン（１２．２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中のＣ２２（１１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノール（７．４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、テトラヒドロフラン中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（９４％、０．０１５ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、５０℃において１８時間にわたって、次いで、９０℃において４時間にわたって加熱した。同じ分量のトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルを再び加え、加熱を、さらに４日間にわたって９０℃において続けた。混合物を、真空で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；グラジエント：４０％〜１００％Ｂ）によって精製すると、表題化合物が得られた。収量：２．８ｍｇ、５．７μｍｏｌ、１７％。LCMS m/z 491.1 (M+1). 保持時間：２．３２分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；グラジエント：４．０分にわたって５％〜９５％Ｂ、線形；流速：２ｍＬ／分）。
【０１６９】
（実施例６）
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（｛（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（６）
【０１７０】
【化２９】
0005844018.tif 000030
ステップ１。（５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）フラン−２（５Ｈ）−オン（Ｃ２３）の合成。
イミダゾール（１．２２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルクロリド（３．９５ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）フラン−２（５Ｈ）−オン（１．６０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。次いで、これを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと水との間で分配し、有機層を、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中５％〜３０％酢酸エチル）を行うと、白色の固体として生成物が得られた。収量：５．２０ｇ、定量的。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.63-7.66 (m, 4H), 7.38-7.49 (m, 7H), 6.19 (dd, J=5.7, 2.0Hz, 1H),
5.06-5.10 (m, 1H), 3.93 (dd, ABXパターンの半分, J=10.9, 4.5Hz,
1H), 3.88 (dd, ABXパターンの半分, J=10.8, 5.0Hz, 1H), 1.05 (s,
9H).
【０１７１】
ステップ２。（４Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（Ｃ２４）の合成。
臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル複合体（９９％、３．６５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）に懸濁し、０℃まで冷却した。メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ溶液、２２．０ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）の滴加後、反応混合物を、−２５℃まで冷却した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のＣ２３（３．１０ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度が−２０℃未満のままであるような速度で加えた。３０分後、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、室温まで温めた。混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、濃厚な油として生成物が得られ、これを、追加の精製なしに後続のステップにおいて使用した。収量：３．２０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、９９％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.65-7.69 (m, 4H), 7.38-7.48 (m, 6H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.87 (dd,
ABXパターンの半分, J=11.5, 3.3Hz, 1H), 3.73 (dd, ABXパターンの半分, J=11.5, 3.5Hz, 1H), 2.83 (dd, J=17.6, 8.8Hz, 1H), 2.53-2.64 (m,
1H), 2.18 (dd, J=17.4, 7.0Hz, 1H), 1.14 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.06 (s, 9H).
【０１７２】
ステップ３。（４Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−オール（Ｃ２５）の合成。
微粉化した塩化セリウム（９５％、６．９８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を、２時間にわたって高真空下で１３５℃において加熱し、次いで、室温まで冷却した。この材料に、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のＣ２４（３．２０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を、１時間にわたって撹拌し、次いで、−４５℃の内部温度まで冷却した。［４−（トリフルオロメチル）フェニル］マグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中０．４８Ｍ溶液、５４．３ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を、反応温度を−４０℃未満に維持するような速度で加え、撹拌を、１時間にわたって続けた。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、セライトに通して濾過した。濾液を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。油として得られた生成物を、追加の精製なしに使用した。収量：４．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ、９９％。
【０１７３】
ステップ４。ｔｅｒｔ−ブチル（｛（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メトキシ）ジフェニルシラン（Ｃ２６）の合成。
化合物Ｃ２５（４．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、−７８℃まで冷却した。トリエチルシラン（９８％、６．９７ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（９８％、５．５０ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）を滴加した。−７８℃において１時間後、反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、室温まで温め、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、２．５ｇ（４．９ｍｍｏｌ）のＣ２５に対して行われた同一の反応の生成物と合わせ、真空で濃縮した。シリカゲル上での２回のクロマトグラフィー精製［１）グラジエント：ヘプタン中０％〜２．５％酢酸エチル；２）溶離液：ヘプタン中１％酢酸エチル］を行うと、油として生成物（カラムからの第二の溶離異性体）が得られた。収量：１．１９ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１８％。示されている相対立体化学は、後続のステップの生成物に対して行われた１Ｈ  ＮＭＲ研究に基づいて割り当てられたものである。関連反応（下記参照）の生成物には、対応する立体化学が割り当てられた。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.70-7.75 (m, 4H), 7.51 (s, 4H), 7.36-7.48 (m, 6H), 5.10 (dd, J=7.0,
6.8Hz, 1H), 3.91 (dd, ABXパターンの半分, J=10.9, 4.1Hz, 1H),
3.80 (dd, ABXパターンの半分, J=10.9, 4.3Hz, 1H), 3.72 (ddd,
J=7.1, 4.1, 4.0Hz, 1H), 2.29-2.41 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 2H), 1.09 (s, 9H),
1.07 (d, J=6.8Hz, 3H).
【０１７４】
ステップ５。｛（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メタノール（Ｃ２７）の合成。
フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、２．６２ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のＣ２６（１．１９ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温において１時間後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、混合物を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中１０％〜５０％酢酸エチル）を行うと、無色油として生成物が提供された。収量：５３０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、８５％。示されている相対立体化学は、Ｃ２７および前ステップの第一の溶離異性体から同じ手法で得られたそのアリール立体異性体に対するＮＯＥ研究によって裏付けられた。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.60 (br d, J=8.0Hz, 2H), 7.44-7.49 (m, 2H), 5.09 (dd, J=7.2, 7.0Hz,
1H), 3.84-3.91 (m, 1H), 3.67-3.75 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.05-2.10 (m,
2H), 1.90 (br s, 1H), 1.13 (d, J=6.8Hz, 3H).
【０１７５】
ステップ６。｛（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチルメタンスルホネート（Ｃ２８）の合成。
油として得られた生成物を、Ｃ２７から、実施例１におけるＣ８の合成のための一般的手順に従って調製した。収量：６８９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１００％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.61 (br d, J=8.1Hz, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 5.13 (br dd, J=7.1,
6.9Hz, 1H), 4.43 (dd, ABXパターンの半分, J=11.0, 3.4Hz, 1H),
4.37 (dd, ABXパターンの半分, J=11.0, 5.6Hz, 1H), 3.90 (ddd,
J=7.2, 5.6, 3.3Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.07-2.12 (m, 2H),
1.17 (d, J=6.8Hz, 3H).
【０１７６】
ステップ７。２−［（｛（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール（Ｃ２９）の合成。
化合物Ｃ２８（６８９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、２−アミノエタノール（９６％、２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）と合わせ、２時間にわたって８５℃まで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、濃厚な油として生成物が提供された。収量：６１８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１００％。LCMS m/z 304.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.59 (br d, J=8Hz, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 5.05 (br dd, J=6.8,
6.6Hz, 1H), 3.69-3.75 (m, 1H), 3.67 (t, J=5.3Hz, 2H), 2.79-2.94 (m, 4H),
2.01-2.12 (m, 3H), 1.11 (d, J=6.2Hz, 3H).
【０１７７】
ステップ８。７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（｛（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（６）の合成。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＰ２（５１４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＣ２９（６１０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、９９％、１．７８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間にわたって還流状態で加熱し、次いで、追加のジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、水で、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：酢酸エチル中０％〜５％［メタノール中約０．７Ｍアンモニア］）を介して精製した。カラムから得られたオフホワイトの泡を、酢酸エチルで処理し、静置した後、沈殿物が形成された。これを、濾過によって単離し、少量の酢酸エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄すると、白色の固体として生成物が得られた。収量：２４３ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、２５％。LCMS m/z 487.3 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.33 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.62 (br d, J=8.1Hz, 2H), 7.49 (d, J=7.7Hz,
1H), 7.43 (br d, J=8Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.15-7.17 (m, 1H), 5.04 (br
dd, J=7, 7Hz, 1H), 4.40 (ddd, ABXYパターンの半分, J=14.2, 7.2,
4.2Hz, 1H), 4.30 (ddd, ABXYパターンの半分, J=14.2, 7.7, 4.2Hz,
1H), 4.22 (dd, J=14.0, 2.5Hz, 1H), 3.99 (ddd, J=13.5, 7.9, 4.2Hz, 1H),
3.79-3.87 (m, 2H), 3.46 (dd, J=14.0, 8.0Hz, 1H), 2.32 (d, J=1.0Hz, 3H),
2.06-2.11 (m, 3H), 1.19-1.22 (m, 3H).
【０１７８】
（実施例７）
２−（｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（７）
【０１７９】
【化３０】
0005844018.tif 000031
ステップ１。（５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（Ｃ３０）の合成。
（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを、実施例６におけるＣ２３の合成のための一般的手順に従って、生成物に変換した。この場合、粗製の生成物をヘキサンから再結晶すると、白色の固体として生成物が得られた。収量：１０．６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、５６％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.65-7.69 (m, 4H), 7.38-7.48 (m, 6H), 4.58-4.64 (m, 1H), 3.89 (dd,
ABXパターンの半分, J=11.3, 3.3Hz, 1H), 3.70 (dd, ABXパターンの半分, J=11.3, 3.3Hz, 1H), 2.69 (ddd, ABXYパターンの半分,
J=17.7, 10.2, 7.1Hz, 1H), 2.52 (ddd, ABXYパターンの半分,
J=17.8, 10.0, 6.6Hz, 1H), 2.18-2.35 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).
【０１８０】
ステップ２。（３Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（Ｃ３１）の合成。
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＣ３０（５．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）およびＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（４．４５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、１４．１ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を、１５分にわたって滴加し、反応混合物を、２時間にわたって−７８℃において撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、室温まで温め、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中５％〜３０％酢酸エチル）を介して精製後、ヘキサンから再結晶すると、白色の固体として生成物が得られた。収量：１．６４ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、３１％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.61-7.66 (m, 4H), 7.39-7.50 (m, 6H), 5.50 (ddd, J=52.7, 8.6, 7.6Hz,
1H), 4.69-4.74 (m, 1H), 3.93 (ddd, J=11.6, 2.2, 2.2Hz, 1H), 3.62 (dd, J=11.5,
2.0Hz, 1H), 2.71 (dddd, J=13.6, 9.4, 8.6, 2.4Hz, 1H), 2.55 (dddd, J=27.7, 13.6,
8.8, 7.7Hz, 1H), 1.06 (s, 9H).
【０１８１】
ステップ３。（３Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−オール（Ｃ３２）の合成。
化合物Ｃ３１を、実施例６におけるＣ２５の合成のための一般的手順に従って、生成物に変換した。油として生成物が得られ、これを、後続のステップに直接持ち込んだ。収量：２．２０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、９９％。
【０１８２】
ステップ４。ｔｅｒｔ−ブチル（｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メトキシ）ジフェニルシラン（Ｃ３３）の合成。  生成物を、Ｃ３２から、実施例６におけるＣ２６の合成のための一般的手順を使用して調製した。この場合、精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜５％酢酸エチル）を使用して行った。収量：８９０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、４２％。示されている相対立体化学は、生成物について行ったＮＯＥ研究と一致していた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3)δ7.69-7.74 (m, 4H), 7.58-7.62
(m, 2H), 7.53 (br d, br AB四重線の半分, J=8Hz, 2H), 7.37-7.49
(m, 6H), 5.22 (br d, J=26.6Hz, 1H), 4.93-5.11 (m, 1H), 4.43-4.50 (m, 1H), 4.10
(dd, J=11.4, 3.2Hz, 1H), 3.84 (dd, J=11.3, 3.5Hz, 1H), 2.08-2.32 (m, 2H), 1.11
(s, 9H).
【０１８３】
ステップ５。｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メタノール（Ｃ３４）の合成。
ゆっくり固化した濃厚な油として得られた生成物を、Ｃ３３から、実施例６におけるＣ２７の合成のための一般的手順に従って調製した。収量：３９２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、８４％。示されている相対立体化学は、このサンプルについて行ったＮＯＥ研究と一致していた。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.64 (br d, J=8Hz, 2H), 7.52 (br d, J=8Hz, 2H), 5.19 (br d,
J=26.8Hz, 1H), 5.04 (dddd, J=55.0, 5.1, 1.8, 1.6Hz, 1H), 4.44-4.51 (m, 1H),
4.03 (dd, J=12.0, 2.8Hz, 1H), 3.77 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.00-2.25 (m, 2H),
1.81 (br s, 1H).
【０１８４】
ステップ６。｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチルメタンスルホネート（Ｃ３５）の合成。
ゆっくり固化した濃厚な油として得られた生成物を、Ｃ３４から、実施例１におけるＣ８の合成のための一般的手順を使用して調製した。収量：５０５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１００％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.65 (br d, J=8Hz, 2H), 7.52 (br d, J=8Hz, 2H), 5.25 (br d,
J=26.6Hz, 1H), 4.98-5.15 (m, 1H), 4.60-4.67 (m, 1H), 4.57 (dd, ABXパターンの半分, J=11.3, 2.9Hz, 1H), 4.45 (dd, ABXパターンの半分,
J=11.3, 4.9Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.30 (dddd, J=19.9, 14.1, 5.2, 1.2Hz, 1H),
2.04 (dddd, J=36.8, 14.1, 10.7, 5.0Hz, 1H).
【０１８５】
ステップ７。２−［（｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール（Ｃ３６）の合成。
油として得られた生成物を、Ｃ３５から、実施例６におけるＣ２９の合成のための一般的手順を使用して調製した。収量：４５４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１００％。LCMS m/z 308.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.63 (br d, J=8Hz, 2H), 7.49 (br d, J=8Hz, 2H), 5.16 (br d,
J=27.3Hz, 1H), 4.93-5.10 (m, 1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 3.69 (dd, J=5.7, 4.9Hz,
2H), 3.01 (dd, ABXパターンの半分, J=12.5, 3.5Hz, 1H),
2.84-2.96 (m, 3H), 2.24 (dddd, J=21.1, 14.1, 5.0, 1.2Hz, 1H), 1.90 (dddd,
J=37.1, 14.0, 10.8, 5.3Hz, 1H).
【０１８６】
ステップ８。２−（｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（７）の合成。
化合物Ｃ３６を、実施例６における６の合成について記載された一般的方法に従って、生成物に変換した。固体として生成物が得られた。収量：５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、７％。LCMS m/z 491.3 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.39 (br s, 1H), 7.67 (br d, J=8Hz, 2H), 7.51 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.48
(br d, J=8Hz, 2H), 7.31 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 5.17 (br d,
J=27.3Hz, 1H), 5.04 (br dd, J=55, 5Hz, 1H), 4.57-4.65 (m, 1H), 4.32-4.47 (m,
2H), 4.30 (dd, J=14.2, 2.7Hz, 1H), 4.02 (ddd, J=13.5, 7.6, 4.1Hz, 1H), 3.85
(ddd, J=13.5, 7.2, 4.1Hz, 1H), 3.53 (dd, J=14.1, 8.2Hz, 1H), 2.33 (d, J=1.0Hz,
3H), 2.32-2.43 (m, 1H), 1.77-1.95 (m, 1H).
【０１８７】
（実施例８）
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（８）
【０１８８】
【化３１】
0005844018.tif 000032
ステップ１。（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）ヘキサ−５−イン−３−オール（Ｃ３８）の合成。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１３１ｍＬ、３２８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１Ｌ）中のエチニル（トリメチル）シラン（４６．３ｍＬ、３２８ｍｍｏｌ）の−７０℃溶液に、およそ９分にわたって滴加し、反応混合物を、３０分にわたって−７０℃において撹拌した。テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の（１Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］エタンアミン（Ｃ３７、Ｊ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５、６０、６６９６〜６６９９を参照）（７９．６ｇ、２９８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、添加の結果として温まった反応混合物を、およそ−６５℃に再冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（３７．６ｍＬ、２９８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を、−７０℃において１．５時間にわたって撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物を室温まで温めさせた。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、クエンチした反応物からの水層を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、メタノール（５００ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（２０６ｇ、１．４９ｍｏｌ）で処理し、１８時間にわたって室温において撹拌した。セライトに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ後、粗製の生成物溶液を、真空で濃縮し、ジエチルエーテル（１Ｌ）に溶かし、水（２５０ｍＬ）でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。固体生成物の小サンプルを播種した後、ヘプタン（６０ｍＬ）を加え、混合物を、５分にわたって激しく撹拌し、次いで濾過し、単離された固体を、ヘプタン（５０ｍＬ）ですすぐと、淡い橙色の固体として生成物が得られた。収量：３７．３ｇ、１２７ｍｍｏｌ、４３％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.22-7.36 (m, 10H), 4.53 (s, 1H), 3.84 (d, J=13.1Hz, 2H), 3.63 (ddd,
J=9.5, 5.8, 4.0Hz, 1H), 3.34 (d, J=13.3Hz, 2H), 2.80 (dq, J=9.4, 6.6Hz, 1H),
2.46 (ddd, ABXYパターンの半分, J=17.0, 4.0, 2.6Hz, 1H), 2.21
(ddd, ABXYパターンの半分, J=17.0, 6.0, 2.6Hz, 1H), 1.86 (dd,
J=2.7, 2.5Hz, 1H), 1.07 (d, J=6.8Hz, 3H).
【０１８９】
ステップ２。（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサ−５−イン−３−オール（Ｃ３９）の合成。
化合物Ｃ３８（２５．６ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２０分にわたって分散管を介する窒素であらかじめ脱気したもの、２５０ｍＬ）中の、１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１２．２ｍＬ、８７．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．０４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（９９７ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を、１．７５時間にわたって７５℃において撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、セライトに通して濾過し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）でフィルターパッドをすすいだ。濾液を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）中に注ぎ、水層を、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。ヘプタン（１５０ｍＬ）を、残渣に加え、混合物を、減圧下で再び濃縮した。この材料を、Ｃ３８に対して行った同様の反応からの対応する固体（２５．０ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中２５％酢酸エチル）を介して精製した。単離された固体（約６０ｇ）を、ヘプタン（２５０ｍＬ）から再結晶すると、帯赤褐色の固体として生成物が得られた。収量：４７．２ｇ、１０８ｍｍｏｌ、６３％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.49 (br d, J=8Hz, 2H), 7.20-7.33 (m, 12H), 4.55 (br s, 1H), 3.87
(d, J=13.1Hz, 2H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.36 (d, J=13.3Hz, 2H), 2.93 (dq, J=9.4,
6.7Hz, 1H), 2.76 (dd, ABXパターンの半分, J=17.4, 3.9Hz, 1H), 2.48
(dd, ABXパターンの半分, J=17.3, 5.0Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.7Hz,
3H).
【０１９０】
ステップ３。（１Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−｛（２Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロフラン−２−イル｝エタンアミン（Ｃ４０）の合成。
トリフルオロ酢酸（１８ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）およびジ−μ−クロロジクロロビス（エチレン）二白金（ＩＩ）（９７％、３．７６ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のＣ３９（４９．４ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温において１．５時間後、反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、５００ｍＬ）中に注ぎ、水層を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、Ｃ３９（１０．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）に対して実行した同様の反応からの粗製の生成物と合わせ、ショートカラム上でシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中２％酢酸エチル）によって迅速に精製すると、薄い黄色〜橙色の固体として生成物が提供された。収量：４６．５ｇ、１０６ｍｍｏｌ、７８％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.65 (br AB四重線, JAB=8.2Hz, ΔνAB=40.1Hz, 4H), 7.40 (br d, J=8Hz,
4H), 7.23-7.28 (m, 4H), 7.16-7.22 (m, 2H), 5.46 (dd, J=2.9, 2.7Hz, 1H), 4.80
(ddd, J=9.8, 9.6, 7.2Hz, 1H), 3.95 (d, J=13.8Hz, 2H), 3.63 (d, J=13.8Hz, 2H), 2.96-3.04
(m, 1H), 2.73 (br dd, J=9.8, 2.5Hz, 2H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 3H).
【０１９１】
ステップ４。（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エタンアミン（Ｃ４１）の合成。
水酸化パラジウム炭素（約５０％水、１０ｗｔ％パラジウム、７．１ｇ、５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５００ｍＬ）中のＣ４０（２２．０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（８０．２ｇ、１．２７ｍｏｌ）のスラリーに加え、反応混合物を、室温において２．５時間撹拌し、次いで、Ｃ４１（２４．５ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）に対して行った同様の反応と合わせ、セライトに通して濾過し、メタノール（１Ｌ）ですすいだ。濾液を、真空で濃縮し、ｐＨをおよそ９に保ちながら、水酸化ナトリウム水溶液（０．２Ｍ、ほぼ８００ｍＬ）で処理した。これを、酢酸エチル（０．５Ｌ、１Ｌおよび０．５Ｌ）で３回抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、薄い黄色の油として生成物が得られた。水素化は、低ヒンダード面上で発生したことが推測され、割り当てられた立体化学は、最終生成物８について得られたＩＣ５０によっても裏付けられ、これは、テトラヒドロフラン部分が、シス配向で置換基に穴を開けることを示していた（表１を参照）。収量：２６．３ｇ、１０１ｍｍｏｌ、９５％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.53 (br AB四重線, JAB=8Hz, ΔνAB=50Hz, 4H), 4.96 (dd, J=7.4, 7.0Hz,
1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 2.00-2.10 (m,
1H), 1.66-1.85 (m, 2H), 1.12 (d, J=6.4Hz, 3H).
【０１９２】
ステップ５。１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ４２）の合成。
ビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物（９７％、２７．８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中のＣ４１（２１．０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、４５分にわたって４０℃に加熱した。化合物Ｐ３（２８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、２時間にわたって還流状態で加熱し、次いで、氷浴中でおよそ５℃まで冷却した。激しく撹拌しながら、塩酸水溶液（１Ｎ、７５ｍＬ）を、ゆっくり滴加し｛注：ガス発生は直ぐには始まらない｝、ｐＨを７〜８にした。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、７５ｍＬ）を加え、混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）ですすいだ。濾液からの有機層を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）で、水（２５０ｍＬ）で、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られたペースト状の固体を、真空下、５０℃において乾燥し、次いで冷却し、２０分にわたってジエチルエーテル（３００ｍＬ）とともに撹拌し、濾過すると、クリーム色の固体として生成物が提供され、１Ｈ  ＮＭＲ分析を介し、重量でほぼ１３％ジエチルエーテルを依然として含有していた。補正された収量：３１．０ｇ、６１．４ｍｍｏｌ、７６％。この材料を、後続のステップにおいて使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.19 (br d, J=8.8Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.58 (br AB四重線, JAB=8.2Hz, ΔνAB=28.5Hz, 4H), 7.17 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 6.34 (d,
J=7.6Hz, 1H), 5.00 (dd, J=7.4, 6.6Hz, 1H), 4.34-4.41 (m, 1H), 4.28-4.33 (m,
2H), 4.06-4.14 (m, 1H), 3.96-4.03 (m, 1H), 3.71-3.78 (m, 1H), 2.38-2.47 (m,
1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.12 (d, J=1.0Hz, 3H), 1.80-1.95 (m, 2H), 1.35 (d,
J=6.6Hz, 3H).
【０１９３】
ステップ６。７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（８）の合成。
化合物Ｃ４２（前ステップから；補正された重量：３０．９ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１Ｌ）中で合わせ、氷浴中で冷却した。塩化メタンスルホニル（９８％、８．５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を、３〜５分にわたって滴加したら直ぐに、冷却浴を除去した。反応混合物を、４０分にわたって室温において撹拌し、次いで、氷浴中で再び冷却し、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（９７％、３０．２ｇ、２１０ｍｍｏｌ）で処理し、２．５時間にわたって撹拌した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を、冷たい反応混合物に加え、これを、その後、水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中５％メタノール）を行うと、生成物を含有する画分が得られ、これを、ほぼ５００ｍＬの体積まで濃縮し、得られたスラリーを、窒素下、１８時間にわたって撹拌した。７℃まで冷却した後、スラリーを濾過すると、白色の固体（２２ｇ）が提供された。濾液を、減圧下で濃縮し、得られた固体を、ジエチルエーテル（７０ｍＬ）でスラリー化し、濾過によって単離し、この材料を、酢酸エチル（６０ｍＬ）から再結晶し、氷中で冷却し、濾過し、氷冷酢酸エチルですすぐと、クリーム色の固体（５．５ｇ）が得られた。２つのロットを合わせ、酢酸エチル（３３０ｍＬ）から再結晶すると、白色の固体として生成物が得られた。収量：２４．３ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、８２％。LCMS m/z 487.3 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.25 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.58 (br d, J=8Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.6Hz,
1H), 7.42 (br d, J=8Hz, 2H), 7.30 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 4.92
(dd, J=7.4, 6.8Hz, 1H), 4.82-4.90 (m, 1H), 4.26-4.39 (m, 2H), 4.09-4.16 (m,
1H), 3.79 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13.3, 7.3, 4.3Hz, 1H),
3.67 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13.3, 7.2, 4.3Hz, 1H),
2.37-2.45 (m, 1H), 2.30 (d, J=1.0Hz, 3H), 2.15-2.24 (m, 1H), 1.77-1.91 (m, 2H),
1.33 (d, J=7.0Hz, 3H).
【０１９４】
（実施例９）
２−［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（９）
【０１９５】
【化３２】
0005844018.tif 000033
ステップ１。ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−４−クロロ−３−オキソブタン−２−イル］カルバメート（Ｃ４３）の合成。
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のクロロ酢酸（２３．２ｇ、２４６ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミドの−７８℃溶液（２．０５Ｍ、２４０ｍＬ、４９２ｍｍｏｌ）に、内部温度を−６５℃未満に保つような速度で、３５分にわたって加えた。３０分後、反応混合物を、（ドライアイス）ジャケット形添加漏斗に素早く移し、テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中のメチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート（１０．０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、５分にわたって加えた。機械撹拌をこの反応に使用した。混合物を、３０分にわたって撹拌し、その間に、反応混合物を、０℃まで温めた。これを、−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（４１ｍＬ）中の酢酸（４１ｍＬ、７２０ｍｍｏｌ）の溶液で、１０分にわたって処理した。この時点で、フラスコを、氷浴に浸漬し、撹拌を、１．５時間にわたって続け、その間に、反応物を５℃まで温めた。水（２５０ｍＬ）、続いてジエチルエーテル（４００ｍＬ）を加え、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、ロウ状の、薄い黄色の固体として生成物が得られた。収量：９．４７ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、８７％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ5.11 (br d, J=6Hz, 1H), 4.48-4.58 (m, 1H), 4.28 (AB四重線, JAB=15.9Hz, ΔνAB=8.3Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (d, J=7.1Hz, 3H).
【０１９６】
ステップ２。ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ，３Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］カルバメート（Ｃ４４）の合成。
ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のＣ４３（１６．０ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）中の水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（９７％、２８．４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。室温において３時間後、反応混合物を、０℃まで冷却し、塩酸水溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）でクエンチし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、濃厚な油が提供され、これを、メチルシクロヘキサン（４５ｍＬ）とともに撹拌した。得られた固体を、濾過を介して単離し、メチルシクロヘキサンで洗浄すると、生成物（３．１ｇ）が提供された。濾液を、濃縮し、ペンタン（２５ｍＬ）と混合し、還流状態まで加熱し、撹拌しながら冷却し、固体生成物を播種した。得られた材料を、濾過し、ペンタンですすぐと、固体（８．１ｇ）として生成物が提供された。全収量：１１．２ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、６９％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ4.76 (br s, 1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.65 (dd, ABXパターンの半分, J=11.3, 3.9Hz, 1H), 3.53 (dd, ABXパターンの半分,
J=11.3, 8.0Hz, 1H), 2.95 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (d, J=6.8Hz, 3H).
【０１９７】
代替的なステップ２。ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ，３Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］カルバメート（Ｃ４４）の合成。
０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液、塩化マグネシウム中２．０ｍＭは、リン酸二水素カリウム（９．８６ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）、リン酸水素カリウム（２２．２ｇ、１２７ｍｍｏｌ）および塩化マグネシウム六水和物（０．８１２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、水（２Ｌ）中で合わせることによって調製し、得られた溶液のｐＨは、７．０５であった。このリン酸緩衝液（１．８Ｌ）に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、ジナトリウム塩三水和物（１．９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびケトレダクターゼ酵素（Ｃｏｄｅｘｉｓ、ＫＲＥＤ−Ｐ１−Ｅ０５）（８ｇ）を加え、混合物を、２２℃において４５分にわたって撹拌すると、ケトレダクターゼが溶けた。２−プロパノール（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−４−クロロ−３−オキソブタン−２−イル］カルバメート（Ｃ４３）（５０．０ｇ、２２６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた懸濁液を、３０℃において、２−プロパノールおよび水（１：１、３００ｍＬ）を含有するスパージインレットからの窒素流（１０ｍＬ／分）下で、４６時間にわたって撹拌した。この時点で、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１Ｌ）を、反応混合物に加え、これを、２０分にわたって旋回させた。得られたエマルションを、珪藻土（２００ｇ）に通して濾過し、濾過ケーキを、破壊し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×４００ｍＬ）で洗浄した。濾液からの合わせた有機層を、硫酸ナトリウム（６２５ｇ）で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、赤色の油（５０ｇ）として粗製の生成物が得られた。この材料を、酢酸エチル（８０ｍＬ）と混合し、穏やかに加熱しながら、１０分にわたって脱色炭（５ｇ）で処理した。セライトに通して濾過した後、溶液を、真空で濃縮し、撹拌しながら温かいヘキサン（４０ｍＬ）と混合した。１８時間後、得られた固体を、濾過を介して集め、ペンタンですすぐと、白色粉末（１４．１４ｇ）として生成物が提供された。母液を、減圧下で濃縮すると、油（３２ｇ）が得られ、これを、温かいヘキサン（３０ｍＬ）を使用して、同じ手法で結晶化すると、白色粉末（１３．６５ｇ）として追加の生成物が得られた。全収量：２７．７９ｇ、１２４ｍｍｏｌ、５５％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ4.77 (br s, 1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.65 (dd, ABXパターンの半分, J=11.1, 3.9Hz, 1H), 3.53 (dd, ABXパターンの半分,
J=11.3, 8.0Hz, 1H), 3.00 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (d, J=6.8Hz, 3H).
【０１９８】
ステップ３。（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−クロロブタン−２−イル４−ニトロベンゾエート（Ｃ４５）の合成。
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中のＣ４４（１５ｇ、６７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１１．７ｍＬ、８３．９ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９９％、８２７ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−ニトロベンゾイルクロリド（１５．６ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を、１８時間にわたって室温までゆっくり温めさせた。ジクロロメタン（５００ｍＬ）を加え、溶液を、塩酸水溶液（１Ｍ、２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中０％〜３％酢酸エチル）を介して精製すると、淡い黄色の固体として生成物が得られた。収量：２３ｇ、６２ｍｍｏｌ、９２％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.24-8.34 (m, 4H), 5.28-5.33 (m, 1H), 4.55 (br d, J=9Hz, 1H),
4.19-4.30 (br m, 1H), 3.71-3.87 (m, 2H), 1.38 (br s, 9H), 1.25 (d, J=6.8Hz,
3H).
【０１９９】
ステップ４。ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］エチル｝カルバメート（Ｃ４６）の合成。
水酸化カリウムの水溶液（２３．９ｇの８５％純度、３６２ｍｍｏｌ、１６０ｍＬ水中）を、エタノール（１Ｌ）中のＣ４５（２７ｇ、７２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴加し、反応混合物を、０℃において１時間にわたって撹拌した。その時点で、これを、水（１Ｌ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中５％〜３０％酢酸エチル）を行うと、無色油として生成物が提供された。収量：１１．９ｇ、６３．６ｍｍｏｌ、８８％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ4.41 (br s, 1H), 3.93-4.06 (br m, 1H), 2.99 (ddd, J=3.9, 2.5, 2.5Hz,
1H), 2.74 (dd, J=4.7, 4.0Hz, 1H), 2.61 (br dd, J=4.7, 2.7Hz, 1H), 1.44 (s, 9H),
1.27 (d, J=6.9Hz, 3H).
【０２００】
ステップ５。ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−２−イル］カルバメート（Ｃ４７）の合成。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、３９．７ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中のエチニル（トリメチル）シラン（１５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）の−２０℃溶液に、反応温度を−１５℃未満に保つ速度で滴加した。反応混合物を、この温度において１５分にわたって撹拌した。塩化ジメチルアルミニウム（９７％、ヘキサン中１．０Ｍ溶液、９６ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を加え、反応フラスコを、１時間にわたって氷浴に浸漬し、次いで、３０分にわたって室温まで温めた。反応混合物を、０℃まで冷却した後、トルエン（５０ｍＬ）中のＣ４６（６．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、撹拌を、１時間にわたって０℃において続け、その時点で、反応混合物を、１時間にわたって室温まで温め、その後、０℃まで冷却した。飽和クエン酸水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物を加え、氷浴を除去した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）を加え、混合物を、１５分にわたって撹拌し、次いで、有機層を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、濃厚な油として生成物が提供された。収量：７．２ｇ、２５ｍｍｏｌ、７６％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ4.79 (br s, 1H), 3.64-3.74 (m, 2H), 2.48 (dd, ABXパターンの半分, J=16.9, 7.4Hz, 1H), 2.43 (dd, ABXパターンの半分,
J=16.9, 5.3Hz, 1H), 2.36 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.17
(s, 9H).
【０２０１】
ステップ６。ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシヘキサ−５−イン−２−イル］カルバメート（Ｃ４８）の合成。
炭酸カリウム（６．９７ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中のＣ４７（７．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１．５時間にわたって室温において撹拌した後、反応混合物を、水（５０ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４００ｍＬ）との間で分配した。水層を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、濃厚な油として生成物が得られた。収量：５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ、９２％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ4.76 (br s, 1H), 3.67-3.80 (m, 2H), 2.74 (br s, 1H), 2.41-2.44 (m,
2H), 2.06 (dd, J=2.7, 2.6Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.23 (d, J=6.8Hz, 3H).
【０２０２】
ステップ７。ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ，３Ｓ）−６−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシヘキサ−５−イン−２−イル｝カルバメート（Ｃ４９）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルをジエチルエーテルの代わりに使用し、この場合は再結晶を行わなかったことを除き、実施例８におけるＣ３９の合成について記載された一般的方法を使用して、化合物Ｃ４８を、４−クロロ−１−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンと反応させた。濃厚な油として生成物が得られた。収量：１９．２ｇ、４９．０ｍｍｏｌ、１００％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.63 (br d, J=2.0Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 2H), 4.80 (br s, 1H),
3.73-3.84 (m, 2H), 2.63-2.75 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (br d, J=6.6Hz, 3H).
【０２０３】
ステップ８。ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］カルバメート（Ｃ５０）の合成。
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９６％、１．５５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）およびジ−μ−クロロジクロロビス（エチレン）二白金（ＩＩ）（９７％、５４５ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を、メタノール（４００ｍＬ）中のＣ４９（３３ｇ、８４ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（４０ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、３時間にわたって室温において撹拌した。追加のジ−μ−クロロジクロロビス（エチレン）二白金（ＩＩ）（９７％、５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を導入し、撹拌を、３時間にわたって続けた。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）中に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、濃厚な油として生成物が得られ、これを、後続の反応に直接持ち込んだ。
【０２０４】
ステップ９。ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］カルバメート（Ｃ５１）の合成。
前ステップからの化合物Ｃ５０を、実施例６におけるＣ２６の合成のための一般的方法を使用して、生成物に変換した。この場合、クエンチした反応物を、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜１０％酢酸エチル）を行うと、固体（４１．８ｇ）が得られ、これを、メタノール（５０ｍＬ）に溶かし、溶液が濁るまで、水（約７ｍＬ）で処理した。２時間にわたって撹拌した後、混合物を濾過し、単離された固体を、メタノールおよび水の３：７混合物ですすぐと、固体（６．９ｇ）として生成物が提供された。濾液を、沈殿物が形成されるまで濃縮し、これを、濾過を介して単離すると、１５ｇの固体が提供され、これを、同じ手法で処理すると、固体（９．５ｇ）として追加の生成物が提供された。２ステップにわたる全収量：１６．４ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、５０％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.77 (br d, J=8.4Hz, 1H), 7.61 (br d, J=2.2Hz, 1H), 7.53 (br dd,
J=8.6, 2.2Hz, 1H), 5.13 (br dd, J=8, 7Hz, 1H), 4.67 (br s, 1H), 3.84-3.94 (m,
2H), 2.32-2.42 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 1H), 1.58-1.68 (m,
1H), 1.47 (s, 9H), 1.26 (d, J=6.5Hz, 3H).
【０２０５】
ステップ１０。（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エタンアミン（Ｃ５２）の合成。
トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のＣ５１（１６．４ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、１８時間にわたって室温において撹拌し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３５０ｍＬ）中に注いだ。追加のジクロロメタン（５００ｍＬ）を加え、水層を、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、褐色の油として生成物が提供された。収量：１２ｇ、４１ｍｍｏｌ、９８％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.73 (br d, J=8.4Hz, 1H), 7.60 (br d, J=2.2Hz, 1H), 7.50-7.54 (m,
1H), 5.17-5.23 (m, 1H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 1H), 2.35-2.46 (m,
1H), 1.98-2.09 (m, 1H), 1.59-1.74 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.5Hz, 3H).
【０２０６】
ステップ１１。Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ５３）の合成。
Ｃ５３をジエチルエーテルとともに撹拌しなかったことを除き、実施例８におけるＣ４２の合成のために用いた一般的方法を使用して、化合物Ｃ５２を、生成物に変換した。オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量：２１ｇ、３９ｍｍｏｌ、９５％。LCMS m/z 539.3 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.12 (br d, J=9Hz, 1H), 8.00-8.02 (m, 1H), 7.89 (br d, J=8.5Hz, 1H),
7.62 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.56 (br dd, J=8.5, 2Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.5Hz, 1H),
7.00-7.02 (m, 1H), 6.39 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.22 (br dd, J=8, 7Hz, 1H), 4.36-4.46
(m, 1H), 4.27-4.31 (m, 2H), 3.93-4.07 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 1H), 2.40-2.49 (m,
1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.14 (d, J=0.9Hz, 3H), 1.7-1.9 (m, 2H), 1.36 (d,
J=6.7Hz, 3H).
【０２０７】
ステップ１２。２−［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（９）の合成。精製を除き、実施例８における８の合成について記載された一般的方法を使用して、化合物Ｃ５３を、生成物に変換した。この場合、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中０％〜５％メタノール）の後、クロマトグラフィーからの材料を、酢酸エチルから再結晶すると、生成物が提供された。再結晶からの濾液を、濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、酢酸エチルから再結晶すると、追加の生成物が提供された。これらの２つのロットを合わせ（２５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）中でスラリー化し、１５分にわたって５０℃まで温めた。冷却し、濾過を介して単離すると、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量：２４．７ｇ、４７．４ｍｍｏｌ、７２％。LCMS m/z 521.3 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.30 (br s, 1H), 7.70 (br d, J=8.4Hz, 1H), 7.57 (br d, J=2.2Hz, 1H),
7.52 (dd, J=8.3, 2.1Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.8Hz, 1H),
7.12-7.14 (m, 1H), 5.14-5.20 (m, 1H), 4.93 (dq, J=9.4, 6.8Hz, 1H), 4.43 (ddd,
ABXYパターンの半分, J=14.1, 7.0, 3.9Hz, 1H), 4.26 (ddd, ABXYパターンの半分, J=14.1, 8.0, 4.1Hz, 1H), 4.06 (ddd, J=9.3, 7.1, 6.6Hz, 1H), 3.74
(ddd, ABXYパターンの半分, J=13.4, 8.0, 4.0Hz, 1H), 3.66 (ddd,
ABXパターンの半分, J=13.4, 7.1, 4.1Hz, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H),
2.31 (d, J=1.0Hz, 3H), 2.17-2.27 (m, 1H), 1.70-1.88 (m, 2H), 1.31 (d, J=6.8Hz,
3H).
【０２０８】
（実施例１０）
２−［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１０）
【０２０９】
【化３３】
0005844018.tif 000034
ステップ１。（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−６−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサ−５−イン−３−オール（Ｃ５４）の合成。
化合物Ｃ３８を、実施例９におけるＣ４９の合成のために記載された方法を使用して、５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンとの反応を介し、生成物に変換した。固体として生成物が得られた。収量：３．１０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、９６％。LCMS m/z 474.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.22-7.35 (m, 10H), 6.74 (d, J=10.2Hz, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.86 (d,
J=13.3Hz, 2H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.34 (d, J=13.3Hz, 2H), 2.85-2.96 (m, 1H),
2.79 (dd, J=17.4, 3.7Hz, 1H), 2.47 (dd, J=17.4, 4.3Hz, 1H), 1.11 (d, J=6.6Hz,
3H).
【０２１０】
ステップ２。（１Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−｛（２Ｓ）−５−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロフラン−２−イル｝エタンアミン（Ｃ５５）の合成。
化合物Ｃ５４を、実施例８におけるＣ４０の合成のために記載された一般的方法を使用して、生成物に変換した。この場合、反応物を、水酸化ナトリウム水溶液ではなく飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。濃厚な油として生成物が単離された。収量：１．９６ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、７８％。LCMS m/z 474.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.38 (br d, AB四重線の半分, J=7.4Hz, 4H),
7.25-7.30 (m, 4H), 7.15-7.23 (m, 4H), 5.50-5.53 (m, 1H), 4.78 (ddd, J=9.8, 9.8,
7.0Hz, 1H), 3.91 (d, J=14.0Hz, 2H), 3.58 (d, J=13.7Hz, 2H), 2.92-3.01 (m, 1H),
2.68-2.83 (m, 2H), 1.19 (d, J=7.0Hz, 3H).
【０２１１】
ステップ３。（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エタンアミン（Ｃ５６）の合成。
生成物は、酢酸エチルではなくｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルがワークアップにおいて使用されたことを除き、実施例８におけるＣ４１の合成のための一般的手順に従って、Ｃ５５から調製した。油として生成物が得られた。収量：６２９ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、９０％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.00 (d, J=10.2Hz, 2H), 4.91 (dd, J=7.2, 6.8Hz, 1H), 3.70-3.77 (m,
1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 1H), 1.73-1.87 (m,
3H), 1.61-1.71 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.6Hz, 3H).
【０２１２】
ステップ４。Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ５７）の合成。
Ｃ５６から生成物への変換には、実施例８におけるＣ４２の合成について記載された一般的方法を用いた。この場合、冷却した反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでトリチュレートすると、白色の固体として生成物が得られた。収量：７３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、６５％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.61 (br d, J=9Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.17 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.11
(br d, J=10.3Hz, 2H), 6.98-7.00 (m, 1H), 6.41 (d, J=7.4Hz, 1H), 4.95 (dd,
J=7.2, 6.6Hz, 1H), 4.30-4.46 (m, 3H), 4.07-4.18 (m, 2H), 3.94-4.02 (m, 1H),
2.41-2.50 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 1H), 2.08 (br s, 3H), 1.74-1.93 (m, 2H), 1.35
(d, J=6.6Hz, 3H).
【０２１３】
ステップ５。１−（２−クロロエチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ５８）の合成。
塩化チオニル（１．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＣ５７（１．００ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の０℃混合物に加えた。氷浴を除去し、反応混合物を、２時間にわたって室温において撹拌し、次いで０℃まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水層を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、粘着性の黄色の泡として生成物が提供され、これを、後続のステップに直接持ち込んだ。収量：１．００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、９７％。LCMS m/z 559.1 [M+H+].
【０２１４】
ステップ６。２−［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１０）の合成。
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２．２４ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＣ５８（前のステップから、１．００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴加し、反応混合物を、１５分にわたって０℃において撹拌した。氷浴を除去し、撹拌を、１時間にわたって続けた。０℃まで冷却した後、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：酢酸エチル中０％〜２０％メタノール）を行うと、淡い黄色の泡（７０９ｍｇ）が提供され、これを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶すると、白色の固体として生成物が得られた。収量（２つのクロップ）：４０４ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、４３％。LCMS m/z 523.3 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.30 (br s, 1H), 7.49 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.8Hz, 1H),
7.13-7.15 (m, 1H), 6.98 (br d, J=10.3Hz, 2H), 4.81-4.89 (m, 2H), 4.51 (ddd,
J=14.2, 6.2, 4.1Hz, 1H), 4.21 (ddd, J=14.2, 8.2, 4.1Hz, 1H), 4.07-4.14 (m, 1H),
3.63-3.77 (m, 2H), 2.38-2.47 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.17-2.26 (m, 1H),
1.76-1.92 (m, 2H), 1.31 (d, J=6.8Hz, 3H).
【０２１５】
（実施例１１および１２）
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１１）および７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１２）
【０２１６】
【化３４】
0005844018.tif 000035
ステップ１。２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサ−５−エン−２−オール（Ｃ５９）の合成。
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のヘキサ−５−エン−２−オン（１．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］マグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中０．２６Ｍ溶液、５０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）に、０℃において加えた。０℃において１５分後、反応混合物を、１８時間にわたって７０℃において加熱し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で、水で、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中１０％〜３０％酢酸エチル）を介して精製すると、暗金色の油として生成物が得られた。収量：１．８６ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、７５％。
1H NMR、粗製の生成物(400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ7.59 (br AB四重線, JAB=8Hz, ΔνAB=19Hz, 4H), 5.74-5.85 (m, 1H),
4.93-5.01 (m, 2H), 1.59 (s, 3H).
【０２１７】
ステップ２。｛５−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メタノール（Ｃ６０）の合成。
３−クロロ過安息香酸（７０％、３．７３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＣ５９（１．８５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３時間後、反応混合物を、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液で、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、および水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲにより、この粗製の生成物は、微量の中間体エポキシドを含有していた[CDCl3中400MHzにおける特徴的なエポキシドピーク：2.87-2.92 (m, 1H), 2.75 (dd, J=4.7, 4.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J=4.9,
2.7 Hz, 1H)]。したがって、粗製の生成物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１４２ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間にわたって室温において撹拌させた。次いで、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中２０％〜４０％酢酸エチル）を介して精製すると、黄色の油として生成物が提供され、１Ｈ  ＮＭＲ分析により、これは、ジアステレオマーのほぼ１：１の混合物からなっていた。収量：１．６５ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、８４％。1H NMR (400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ7.49-7.61 (m, 4H), [4.29-4.37 (m)および4.13-4.20 (m), 計1H], [3.78 (br dd, J=11.6,
2.4 Hz)および3.71 (br dd, J=11.4, 2.8 Hz), 計1H], 3.54-3.64 (m, 1H), 2.03-2.28 (m, 3H), 1.55および1.53 (2 s, 計3H).
【０２１８】
ステップ３。｛ｃｉｓ−５−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｃ６１）の合成。
４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（９８％、１．６０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を、０℃のジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＣ６０（１．６５ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３２ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、室温までゆっくり温めさせると、氷浴が融解した。１８時間後、溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でおよび水で洗浄した。有機層を、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中１０％〜４０％酢酸エチル）を介して精製した。白色の固体として、より極性の高い異性体である生成物が得られた。収量：８３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、３２％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.79 (br d, J=8.4Hz, 2H), 7.44 (br AB四重線, JAB=8.2Hz,
ΔνAB=31.0Hz, 4H),
7.34 (br d, J=8Hz, 2H), 4.37-4.44 (m, 1H), 4.05 (dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 4.4Hz, 1H), 4.00 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.1, 5.8Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.08-2.22 (m, 3H), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.48
(s, 3H).濃厚な、無色のガム（８７８ｍｇ）として、より極性の低い異性体｛ｔｒａｎｓ−５−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｃ６２）も得られた。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.84 (br d, J=8.4Hz, 2H), 7.56 (br d, J=8.5Hz, 2H), 7.44 (br d,
J=8.5Hz, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 4.19-4.26 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 2H), 2.46 (s,
3H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.47 (s, 3H).Ｃ６１およびＣ６２の示されている相対立体化学は、ＮＯＥ研究に基づいて割り当てられた。
【０２１９】
ステップ４。２−［（｛ｃｉｓ−５−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール（Ｃ６３）の合成。
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−アミノエタノール（８５６ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびＣ６１（８３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間にわたって９０℃において加熱し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、薄い黄色の油として生成物が提供された。収量：５５９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 304.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.56 (br AB四重線, JAB=8.4Hz, ΔνAB=15.9Hz, 4H), 4.29-4.37 (m, 1H),
3.65 (t, J=5.3Hz, 2H), 2.79-2.91 (m, 2H), 2.74 (d, J=5.9Hz, 2H), 2.06-2.25 (m,
3H), 1.54-1.64 (m, 1H), 1.52 (s, 3H).
【０２２０】
ステップ５。７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１１）および７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１２）の合成。
化合物Ｃ６３を、実施例６における６の合成について記載された一般的方法を使用して、生成物に変換した。この場合、シリカゲルクロマトグラフィーは、酢酸エチル中０％〜２０％メタノールのグラジエントを使用して行った。ラセミ生成物を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ；溶離液：４：１  二酸化炭素／０．２％イソプロピルアミンを含有するメタノール）を介してそのエナンチオマーに分離した。第一溶離ピークは、固体として得られた実施例１１であった。収量：４７ｍｇ、９７μｍｏｌ、５％。LCMS m/z 487.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.23 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.57 (br AB四重線, JAB=8.2Hz,
ΔνAB=36.4Hz, 4H),
7.46 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.6Hz, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.14-7.15 (m, 1H), 4.39-4.51 (m, 2H), 4.28 (ddd, ABXYパターンの半分, J=14.3, 8.0, 4.1Hz, 1H), 4.10 (dd, J=13.9, 3.1Hz, 1H), 4.01 (ddd,
J=13.5, 8.0, 4.1Hz, 1H), 3.80 (ddd, J=13.5, 7.2, 4.1Hz, 1H), 3.34 (dd, J=14.0,
8.1Hz, 1H), 2.30 (d, J=1.0Hz, 3H), 2.17-2.25 (m, 3H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.50
(s, 3H).第二溶離ピークは、固体として得られた実施例１２であった。収量：３９ｍｇ、８０μｍｏｌ、４％。LCMS
m/z 487.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.22 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.46
(d, J=7.6Hz, 1H), 7.28 (d, J=7Hz, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.13-7.15 (m, 1H), 4.39-4.50 (m, 2H), 4.28 (ddd, ABXYパターンの半分, J=14.2, 7.9, 4.0Hz, 1H), 4.10 (dd, J=13.9, 3.1Hz, 1H), 4.01 (ddd,
J=13.5, 7.9, 4.0Hz, 1H), 3.80 (ddd, J=13.5, 7.2, 4.1Hz, 1H), 3.33 (dd, J=14.0,
8.1Hz, 1H), 2.29 (d, J=1.0Hz, 3H), 2.17-2.25 (m, 3H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.50
(s, 3H).これらの化合物の絶対立体化学は、それらのＩＣ５０値における差異（表１を参照）に基づいて割り当てられたものであり、テトラヒドロフラン環周囲の（２Ｓ，５Ｒ）配置を持つ化合物は、概して、それらの（２Ｒ，５Ｓ）エナンチオマーよりも強力である。
【０２２１】
（実施例１３および１４）
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（｛ｃｉｓ−２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、ギ酸塩（１３）および７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（｛ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、ギ酸塩（１４）
【０２２２】
【化３５】
0005844018.tif 000036
ステップ１。メチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−カルボキシレート（Ｃ６４）の合成。
メチル５−ブロモフラン−２−カルボキシレート（４９７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（４７２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で合わせた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、マイクロ波反応器内、２０分にわたって１５０℃において加熱した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈後、層を分離し、水層を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜５０％酢酸エチル）を介して精製すると、淡いオフホワイトの固体として生成物が得られた。収量：２９８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、４５％。
LCMS m/z 271.0 [M+H+]. 1H
NMR (500MHz, CDCl3)δ7.90 (br d, J=8.3Hz,
2H), 7.68 (br d, J=8.4Hz, 2H), 7.28 (d, J=3.7Hz, 1H), 6.86 (d, J=3.7Hz, 1H),
3.94 (s, 3H).
【０２２３】
ステップ２。メチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート（Ｃ６５）の合成。
水酸化パラジウム炭素（約５０％水、１０ｗｔ％パラジウム、６５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１７０ｍＬ）中のＣ６４（６．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、３時間にわたって室温において水素化した。触媒を、濾過を介して除去し、濾液を、真空で濃縮し、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ；溶離液：９：１  二酸化炭素／メタノール）を介して精製すると、油として生成物が提供された。出発材料Ｃ６４も回収した（２ｇ）。収量：３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、３４％（回収された出発材料に基づいて４４％）。
1H NMR
(400MHz, CDCl3)δ7.63 (br AB四重線, JAB=8.5Hz, ΔνAB=15Hz, 4H), 5.09 (dd, J=8.9, 5.8Hz, 1H), 4.65-4.69 (m, 1H), 3.81 (s,
3H), 2.33-2.45 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 1H).
【０２２４】
ステップ３。メチル２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート（Ｃ６６）の合成。
カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの−１００℃溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、９．１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を、−１００℃のジエチルエーテル（５ｍＬ）中のＣ６５（１．２５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（９８％、２．９０ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、室温まで徐々に温めさせた。反応完了時に、クエン酸水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）を加えた。水層を、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４：１  ヘプタン／酢酸エチル）を行うと、生成物が提供された。１Ｈ  ＮＭＲにより、この材料は、生成物のシスおよびトランス異性体からなると推定される、ほぼ１：１の混合物であるように見えた。収量：５６０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、４２％。
1H NMR
(400MHz, CDCl3)δ{7.60 (s)および[7.60 (br d, J=8 Hz)および7.45-7.49 (m)], 計4H}, [5.20 (dd, J=7.0, 7.0 Hz)および5.14 (dd,
J=9.4, 5.8 Hz), 計1H], 3.80および3.79
(2 s, 計3H), 2.34-2.58 (m, 2H), 1.82-2.07 (m, 2H), 1.65および1.60 (2 s, 計3H).
【０２２５】
ステップ４。｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メタノール（Ｃ６７）の合成。
水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、０．２６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（２ｍＬ）中のＣ６６（１２５ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、１時間にわたって室温において撹拌した。塩酸水溶液で酸性化した後、混合物を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、立体異性体の約１：１混合物であると推定される油として生成物が得られた。収量：８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、７６％。
1H NMR
(400MHz, CDCl3)δ7.59 (br d, J=8.2Hz, 2H),
7.43-7.49 (m, 2H), 4.97-5.08 (m, 1H), 3.51-3.63 (m, 2H), 2.32-2.44 (m, 1H),
2.08-2.19 (m, 1H), 1.76-1.95 (m, 2H), 1.34および1.33 (2 s,
計3H).
【０２２６】
ステップ５。｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチルメタンスルホネート（Ｃ６８）の合成。
化合物Ｃ６７を、実施例３におけるＣ１７の合成について記載された一般的方法を使用して、生成物に変換した。立体異性体のほぼ１：１の混合物として単離された生成物を、追加の精製なしに使用した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ7.60 (br d, J=8.6Hz, 2H), 7.44-7.50 (m, 2H), 5.04-5.10 (m, 1H),
[4.21 (AB四重線, JAB=10.4Hz, ΔνAB=17.5 Hz)および4.19
(s), 計2H], 3.08および3.03 (2 s, 計3H), 1.44および1.41 (2 s, 計3H).
【０２２７】
ステップ６。２−［（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール（Ｃ６９）の合成。
生成物は、Ｃ６８から、実施例１におけるＣ９の合成について記載された一般的方法を使用して調製した。この場合、生成物を、ＨＰＬＣ精製なしに次のステップにおいて使用した。収量：２９５ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ、９４％。
【０２２８】
ステップ７。７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（｛ｃｉｓ−２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、ギ酸塩（１３）および７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（｛ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、ギ酸塩（１４）の合成。
化合物Ｃ６９を、実施例１における１の合成について記載された方法に従って、Ｐ２と反応させた。この場合、粗製の反応混合物を、単純に真空で濃縮し、異性体を、ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８（２）、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：メタノール中０．１％ギ酸；グラジエント：５％〜９５％Ｂ）を介して分離した。実施例１３は、ガラスとして単離された第一溶離異性体であった。収量：３８ｍｇ、７１μｍｏｌ、７％。LCMS m/z 487.3 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.39 (s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 7.62 (br d, J=8Hz, 2H), 7.51 (d,
J=7.8Hz, 1H), 7.43 (br d, J=8Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H),
5.07 (dd, J=7.6, 7.2Hz, 1H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.11 (d, J=14.0Hz, 1H),
3.97-4.05 (m, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.50 (d, J=14.0Hz, 1H), 2.44-2.53 (m,
1H), 2.30 (s, 3H), 2.04-2.13 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 1H), 1.80-1.91 (m, 1H),
1.36 (s, 3H).第二溶離異性体は、ガラスとして得られた実施例１４であった。収量：２６ｍｇ、４９μｍｏｌ、５％。LCMS m/z 487.3 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.46 (s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 7.61 (br d, J=8Hz, 2H), 7.55 (d J=7.6Hz,
1H), 7.44 (br d, J=8Hz, 2H), 7.32 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 5.02
(dd, J=9.4, 5.8Hz, 1H), 4.28-4.43 (m, 2H), 4.03 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13.7, 7.3, 4.2Hz, 1H), 3.94 (d, J=14.2Hz, 1H), 3.85-3.93 (m,
1H), 3.62 (d, J=14.1Hz, 1H), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.85-2.10 (m,
3H), 1.38 (s, 3H).示されている立体化学は、両方の異性体に対して行われたＮＯＥ研究に基づいて割り当てられた。
【０２２９】
（実施例１５および１６）
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（｛ｔｒａｎｓ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、ギ酸塩（１５）および７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（｛ｃｉｓ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、ギ酸塩（１６）
【０２３０】
【化３６】
0005844018.tif 000037
【０２３１】
ステップ１。１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサ−５−エン−１−オール（Ｃ７０）の合成。
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の５−ブロモペンタ−１−エン（６．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびマグネシウム（１．４４ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分にわたって０℃において撹拌した。４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を、４時間にわたって室温において撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出後、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、黄色の油として生成物が得られた。これを、追加の精製なしに使用した。収量：２．６ｇ、１１ｍｍｏｌ、４２％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.58-7.64 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 2H), 5.72-5.84 (m, 1H), 4.93-5.04
(m, 2H), 4.73-4.79 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.64-1.85 (m, 2H), 1.47-1.60 (m,
1H), 1.34-1.47 (m, 1H).
【０２３２】
ステップ２。２−（ヨードメチル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｃ７１）の合成。
アセトニトリル（２５ｍＬ）中のＣ７０（２．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（９５％、５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。水（１５ｍＬ）でクエンチした後、混合物を、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：石油エーテル中１％〜１０％酢酸エチル）を介して精製すると、黄色の油として生成物が提供された。１Ｈ  ＮＭＲにより、これは、異性体のほぼ２：１の混合物からなるものであった。収量：１．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ、５２％。1H NMR (400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ[7.51 (d, J=8.5 Hz)および7.56-7.67 (m), 計4H], [4.51 (br d, J=11 Hz)および4.93 (br dd, J=5, 5 Hz), 計1H], [3.48-3.57
(m)および3.78-3.86 (m), 計1H],
3.26-2.42 (m, 2H).
【０２３３】
ステップ３。２−［（｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール（Ｃ７２）の合成。
化合物Ｃ７１を、実施例６におけるＣ２９の合成について記載された方法を使用して、生成物に変換した。黄色の油として生成物が得られ、これは、１Ｈ  ＮＭＲにより、異性体のほぼ３：１の混合物であると推測された。収量：１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ、７３％。1H NMR (400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ7.41-7.66 (m, 4H), [4.43 (br d, J=10.5 Hz)および4.88 (br dd, J=5, 5 Hz), 計1H].
【０２３４】
ステップ４。７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（｛ｔｒａｎｓ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、ギ酸塩（１５）および７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（｛ｃｉｓ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、ギ酸塩（１６）の合成。
化合物Ｃ７２を、実施例１における１の合成について記載された方法を使用して、Ｐ２と反応させた。この場合、立体異性体の分離は、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ  ＯＤＳ−Ｈ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．２２５％ギ酸；グラジエント：２４％〜４４％Ｂ）を介して行った。実施例１６は、実施例１５の前にカラムから剥離し、両方が白色の固体として得られた。示されている相対立体化学は、ＮＯＥ研究に基づいて割り当てられた。実施例１５：収量、４．７ｍｇ、８．８μｍｏｌ、１．３％。LCMS m/z 487.0 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ8.57 (br s, 1H), 7.82 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.57 (br AB四重線, JAB=8Hz, ΔνAB=21Hz, 4H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.01-5.06 (m,
1H), 4.30-4.36 (m, 2H), 4.17-4.27 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 2H), 3.48-3.57 (m,
1H), 2.28 (br s, 3H), 1.70-2.0 (m, 5H), 1.56-1.66 (m, 1H).
実施例１６：３２．８ｍｇ、６１．６μｍｏｌ、９％。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ9.05 (br s,
1H), 7.93 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.58 (br AB四重線, JAB=8.5Hz,
ΔνAB=31Hz, 4H), 7.58
(br s, 1H), 7.28 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.52 (br d, J=10.5Hz, 1H), 4.30-4.38 (m,
1H), 4.21-4.29 (m, 1H), 3.85-3.98 (m, 4H), 3.62 (dd, J=13.8, 8.3Hz, 1H), 2.36
(s, 3H), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.72-1.93 (m, 3H), 1.34-1.52 (m, 2H).
【０２３５】
（実施例１７）
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、トリフルオロ酢酸塩（１７）
【０２３６】
【化３７】
0005844018.tif 000038
ステップ１。（３Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（Ｃ７３）の合成。
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のＣ３０（１．０２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘプタン中１．０Ｍ、３．４５ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に滴加し、３０分後、ヨードメタン（０．２１５ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を、冷たい溶液に加え、次いで、これを、３０分にわたって−７８℃において撹拌し、−５０℃まで温め、３時間にわたってその温度において撹拌した。塩化アンモニウム水溶液（５０％飽和、２０ｍＬ）でクエンチした後、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、水層を、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた油（１．２７ｇ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かし、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘプタン中１．０Ｍ、５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に滴加した。反応混合物を、１時間にわたって−７８℃において撹拌した後、これを、−５０℃まで短時間温めさせ、次いで、冷却して−７８℃まで戻した。飽和硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を、ゆっくり解凍させた。水（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、水層を、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜５０％酢酸エチル）を使用して精製すると、無色油として生成物が得られ、その後、これを固化した。示されている立体化学は、Ｓ．Ｆ．Ｍａｒｔｉｎらの著作、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００、６５、１３０５〜１３１８に従って割り当てられた。収量：５５８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、５２％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.66-7.70 (m, 4H), 7.38-7.48 (m, 6H), 4.44-4.51 (m, 1H), 3.87 (dd,
ABXパターンの半分, J=11.3, 3.7Hz, 1H), 3.74 (dd, ABXパターンの半分, J=11.5, 4.3Hz, 1H), 2.71 (ddq, J=11.6, 9.1, 7.1Hz, 1H), 2.39 (ddd,
J=12.5, 9.2, 6.2Hz, 1H), 1.86 (ddd, J=12.5, 11.7, 10.0Hz, 1H), 1.30 (d,
J=7.2Hz, 3H), 1.07 (s, 9H).
【０２３７】
ステップ２。（３Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロフラン−２−オール（Ｃ７４）の合成。
化合物Ｃ７３を、実施例６におけるＣ２５の合成のための方法を使用して、生成物に変換した。橙色の油として得られた生成物を、後続のステップに直接持ち込んだ。
【０２３８】
ステップ３。ｔｅｒｔ−ブチル（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メトキシ）ジフェニルシラン（Ｃ７５）の合成。
化合物Ｃ７４（≦１．５１ｍｍｏｌ）を、実施例６におけるＣ２６の合成について記載された方法を使用して、生成物に変換し、油として得られた。収量：２ステップにわたって、３３６ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ、４５％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.73-7.78 (m, 4H), 7.53 (br d, J=8.2Hz, 2H), 7.37-7.48 (m, 8H), 5.06
(d, J=7.4Hz, 1H), 4.14-4.21 (m, 1H), 3.95 (dd, ABXパターンの半分, J=10.9, 4.1Hz, 1H), 3.86 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.9, 4.7Hz, 1H), 2.59-2.71 (m, 1H), 2.17 (ddd, J=12.4, 7, 7Hz, 1H), 1.66
(ddd, J=12.4, 8.8, 7.5Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 0.58 (d, J=7.0Hz, 3H).
【０２３９】
ステップ４。｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メタノール（Ｃ７６）の合成。
Ｃ７５の脱保護は、実施例６におけるＣ２７の合成について記載された方法を使用して行った。油として生成物が得られた。アリール基について示されている立体化学は、ＮＯＥ実験に基づいて割り当てられた。収量：１３９ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、８１％。GCMS m/z 260 [M+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.60 (br d, J=8.2Hz, 2H), 7.39-7.43 (m, 2H), 5.06 (d, J=7.0Hz, 1H),
4.14-4.21 (m, 1H), 3.90 (dd, ABXパターンの半分, J=11.7, 3.3Hz,
1H), 3.77 (dd, ABXパターンの半分, J=11.7, 6.2Hz, 1H),
2.62-2.73 (m, 1H), 2.24 (ddd, J=12.5, 7.6, 7.0Hz, 1H), 1.49 (ddd, J=12.5, 8.6,
6.6Hz, 1H), 0.60 (d, J=7.0Hz, 3H).
【０２４０】
ステップ５。｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチルメタンスルホネート（Ｃ７７）の合成。
化合物Ｃ７６を、実施例１におけるＣ８の合成について記載された方法を使用して、生成物に変換し、油として生成物が得られた。収量：１７６ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１００％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.61 (br d, J=8Hz, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 5.09 (d, J=7.2Hz, 1H),
4.41-4.49 (m, 2H), 4.30-4.37 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.34
(ddd, J=12.7, 7.4, 7.4Hz, 1H), 1.53 (ddd, J=12.7, 8.4, 6.6Hz, 1H), 0.62 (d, J=7.0Hz,
3H).
【０２４１】
ステップ６。２−［（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール（Ｃ７８）の合成。
油として得られた生成物を、Ｃ７７から、実施例６におけるＣ２９の合成のために用いた方法を使用して調製した。収量：１３２ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 304.4 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.59 (br d, J=8Hz, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H), 5.03 (d, J=7.4Hz, 1H),
4.15-4.23 (m, 1H), 3.67-3.71 (m, 2H), 2.82-3.00 (m, 4H), 2.59-2.71 (m, 1H),
2.29 (ddd, J=12.3, 7.6, 6.8Hz, 1H), 1.38 (ddd, J=12.5, 8.6, 7.0Hz, 1H), 0.59
(d, J=7.0Hz, 3H).
【０２４２】
ステップ７。７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、トリフルオロ酢酸塩（１７）の合成。
Ｃ７８から生成物への変換は、実施例６において６の合成について記載された方法を使用して行った。シリカゲル上のクロマトグラフィー後、生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；グラジエント：５％〜１００％Ｂ）によって精製すると、固体として生成物が得られた。収量：１２ｍｇ、２０μｍｏｌ、４％。LCMS m/z 487.3 [M+H+]. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6)δ9.37 (br s, 1H), 8.05 (br d, J=7.5Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.70 (br
d, J=7.9Hz, 2H), 7.52 (br d, J=7.9Hz, 2H), 7.20 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.04 (d,
J=7.0Hz, 1H), 4.21-4.31 (m, 3H), 3.83-3.96 (m, 3H), 3.70 (dd, J=13.8, 8.1Hz,
1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.28-2.36 (m, 1H), 1.36-1.42 (m, 1H),
0.52 (d, J=7.0Hz, 3H).
【０２４３】
（実施例１８）
２−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１８）
【０２４４】
【化３８】
0005844018.tif 000039
ステップ１。（２Ｓ）−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イン−２−オール（Ｃ７９）の合成。
（２Ｓ）−１−クロロ−５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イン−２−オール（８０ｇ、４２０ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（１１０ｇ、１．８ｍｏｌ）の混合物を、１８時間にわたって８０℃にて撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中１％〜１０％メタノール）を行うと、黄色の油として生成物が提供された。収量：３０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、３３％。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ3.80-3.88 (m, 1H), 3.61-3.72 (m, 2H), 2.84 (dd, J=12.3, 3.3Hz, 1H),
2.69-2.81 (m, 2H), 2.64 (dd, J=12.0, 8.5Hz, 1H), 2.45 (dd, ABXパターンの半分, J=16.6, 5.5Hz, 1H), 2.37 (dd, ABXパターンの半分,
J=16.6, 7.0Hz, 1H), 0.12 (s, 9H).
【０２４５】
ステップ２。Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イン−１−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ８０）の合成。
化合物Ｃ７９を、実施例１における１の調製について記載された一般的方法を使用して、生成物に変換した。この合成において、１当量よりわずかに少ないＨＡＴＵが用いられ、反応は、アセトニトリル中で行われ、抽出は、酢酸エチルで為された。粗製の生成物溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、この場合、粗製の生成物を、後続のステップに直接持ち込んだ。
【０２４６】
ステップ３。２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イン−１−イル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｃ８１）の合成。
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１４ｇ、６９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の粗製のＣ８０（≦６０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１８．９ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）の０℃混合物に滴加した。２．５時間にわたって０℃において撹拌した後、反応混合物を、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中１％〜６％メタノール）によって精製すると、黄色の固体として生成物が得られた。収量：２ステップにわたって、７．０ｇ、１８ｍｍｏｌ、３０％。
【０２４７】
ステップ４。２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシペンタ−４−イン−１−イル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｃ８２）の合成。
メタノール（１５０ｍＬ）中のＣ８１（６．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中１％〜２．５％メタノール）によって精製すると、黄色の固体として生成物が提供された。収量：２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ、４８％。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ8.31 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H),
7.25 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.33-4.39 (m, 2H), 4.04-4.12 (m, 1H), 3.82-3.96 (m, 3H),
3.50 (dd, J=13.7, 8.4Hz, 1H), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.37 (t, J=2.8Hz, 1H), 2.24
(d, J=1.0Hz, 3H).
【０２４８】
ステップ５。２−｛（２Ｓ）−５−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシペンタ−４−イン−１−イル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｃ８３）の合成。
化合物Ｃ８２を、実施例８におけるＣ３９の合成について記載された一般的手順を使用して、５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンと反応させた。この場合、反応溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびトリエチルアミンの１．６：１混合物であり、用いた触媒は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）であった。抽出を、酢酸エチルで行い、薄い橙色の固体として得られた生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：酢酸エチル中０％〜１００％［酢酸エチル中１０％（メタノール中２Ｍアンモニウム）］）を介して精製した。収量：５０５ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ、６５％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.28 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.6Hz, 1H),
7.06-7.08 (m, 1H), 7.04 (d, J=9.8Hz, 2H), 4.41 (ddd, ABXYパターンの半分, J=14.3, 7.2, 4.2Hz, 1H), 4.26-4.36 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 2H),
3.83 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13.5, 7.3, 4.2Hz, 1H), 3.55
(dd, J=14.0, 8.3Hz, 1H), 2.68-2.80 (m, 2H), 2.28 (br s, 3H).
【０２４９】
ステップ６。２−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１８）の合成。ジ−μ−クロロジクロロビス（エチレン）二白金（ＩＩ）（９７％、６０ｍｇ、９９μｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３８０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）および水（８９μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ８３（２５０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、薄層クロマトグラフィーによる分析が出発材料の消費を示すまで、室温において撹拌した。反応混合物を、−２０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（０．９５８ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、トリエチルシラン（９９％、１．１９ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴加した。室温までゆっくり温めた後、反応を、１．５時間にわたって進めさせたら直ぐに、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、混合物を、水（２５ｍＬ）でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：酢酸エチル中０％〜７０％［酢酸エチル中１０％（メタノール中２Ｍアンモニウム）］）、続いてＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１、５μｍ；グラジエント：ヘプタン中７０％〜１００％エタノール）を介して精製すると、固体として生成物が提供された。収量：４０ｍｇ、７９μｍｏｌ、１６％。LCMS m/z 509.0 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.35 (br s, 1H), 7.49 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.16
(br s, 1H), 6.98 (d, J=10.4Hz, 2H), 4.86-4.92 (m, 1H), 4.31-4.41 (m, 3H), 4.14
(dd, J=13.9, 2.7Hz, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.47 (dd,
J=14.0, 8.5Hz, 1H), 2.37-2.48 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16-2.26 (m, 1H),
1.69-1.87 (m, 2H).
【０２５０】
方法Ａ
初期還元的アミノ化を介する２−置換７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンＭ１の調製
【０２５１】
【化３９】
0005844018.tif 000040
ステップ１。Ｎ−置換２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エタンアミンＣ８４の合成。
メタノール（１ｍＬ）中の第一級アミン（３００μｍｏｌ）の溶液を、｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（２８μＬ、１５０μｍｏｌ）で処理し、４０分にわたって３０℃において振とうした。反応バイアルを、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、４５０μｍｏｌ）を加え、反応物を、１００分にわたって３０℃において振とうした。溶媒を、真空で除去し、水（１ｍＬ）を加え、混合物を、酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濾過し、分取薄層クロマトグラフィーを介して精製した。
【０２５２】
ステップ２。Ｎ−置換２−アミノエタノールＣ８５の合成。
メタノール中のＣ８４の溶液（５００μＬ）を、メタノール（３１２μＬ）中の塩化アセチル（１８８μＬ）の溶液で、１６時間にわたって３０℃において処理した。溶媒を、真空で除去した。
【０２５３】
ステップ３。２−置換７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンＭ１の合成。
化合物Ｃ８５を、Ｐ１（３４．４ｍｇ、１２５μｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（２１７μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、９７％、１２２ｍｇ、３２０μｍｏｌ）で処理し、次いで、１６時間にわたって３０℃において振とうした。溶媒を、真空で除去し、残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣを介して精製した。精製は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（８〜１０μｍ）を使用して行い、非水性移動相は、アセトニトリル中水酸化アンモニウム（ｐＨ１０）からなり、適切なグラジエントを用いた。
【０２５４】
【表１−１】
0005844018.tif 000041
【０２５５】
【表１−２】
0005844018.tif 000042
【０２５６】
【表１−３】
0005844018.tif 000043
【０２５７】
【表１−４】
0005844018.tif 000044
【０２５８】
【表１−５】
0005844018.tif 000045
【０２５９】
【表１−６】
0005844018.tif 000046
【０２６０】
【表１−７】
0005844018.tif 000047
【０２６１】
【表１−８】
0005844018.tif 000048
【０２６２】
【表１−９】
0005844018.tif 000049
【０２６３】
【表１−１０】
0005844018.tif 000050
【０２６４】
【表１−１１】
0005844018.tif 000051
【０２６５】
【表１−１２】
0005844018.tif 000052
【０２６６】
１．  ３，４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（Ｍ．Ｒ．Ｂａｒｂａｃｈｙｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３、４６、２８４〜３０２）を、エチレンによる付加環化に供し、生成物を、Ａ．Ｃｏｒｓａｒｏら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８９、２６、１６９１〜９の方法に従ってアシル化すると、メチル３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレートが得られた。アンモノリシス後、得られた第一級アミドを、ホフマン転位を介してｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護アミンに変換した。（−）−アニシホス［（４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシド］による脱保護および分割を行うと、（４Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−４−アミンが得られた。これを、方法Ａにおいて記載されている一般的手順を使用して、必要な２−アミノエタノールに変換した。
【０２６７】
２．  ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；グラジエント：４．０分かけて５％〜９５％Ｂ、直線的；流速：２ｍＬ／分。
【０２６８】
３．  ｔｅｒｔ−ブチル［ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロペンチル］カルバメート（Ｍ．Ｐｉｎｅｓｃｈｉら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５、７、３６０５〜３６０７を参照）および３−（トリフルオロメチル）フェノールを、光延条件下で反応させると、ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロペンチル｝カルバメートが提供された。酸性条件を使用して脱保護すると、ｔｒａｎｓ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロペンタンアミンが得られた。これを、方法Ａにおいて記載されている一般的手順を使用して、必要な２−アミノエタノールに変換した。
【０２６９】
４．  ｔｅｒｔ−ブチル［（２−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］カルバメートを、注釈３において記載されているような光延反応および脱保護に供すると、１−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロペンチル｝メタンアミンが得られた。これを、方法Ａにおいて記載されている一般的方法を使用して、必要な２−アミノエタノールに変換した。超臨界流体クロマトグラフィーを、最終生成物（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ；溶離液：７：３  二酸化炭素／プロパノール）に対して行い、第二溶離エナンチオマーを集めた。この化合物の絶対および相対配置は、決定されなかった。
【０２７０】
５．  ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（Ｐ．Ｌｉｕ、ＰＣＴ国際出願２００７、ＷＯ２００７０６２３３２  Ａ２）を、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理すると、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−ブロモシクロブチル）カルバメートが生成され、これを、２−（トリフルオロメチル）フェノールとの反応に供し、次いで、酸で脱保護すると、ｔｒａｎｓ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタンアミンが得られた。これを、方法Ａにおいて記載されている一般的手順を使用して、必要な２−アミノエタノールに変換した。
【０２７１】
６．  必要なアミンは、Ｔ．Ａ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、２１０１〜２１１１に従って調製することができる。
【０２７２】
７．  ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３７５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；グラジエント：０．６分かけて１％〜５％Ｂ、次いで、３．４分かけて５％〜１００％Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分。
【０２７３】
８．  シクロブタンカルボニトリルを、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンでアルキル化し、生成物を、水素化アルミニウムリチウムで還元すると、１−［１−（４−フルオロベンジル）シクロブチル］メタンアミンが生成された。
【０２７４】
９．  １−（ブロモメチル）−３，５−ジフルオロベンゼンから調製されたグリニャール試薬と６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンとの反応により、ｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジフルオロベンジル）シクロペンタノールが得られた。メシレートへの変換、続く、アジ化ナトリウムによる置きかえおよびトリフェニルホスフィンによる還元により、ｃｉｓ−２−（３，５−ジフルオロベンジル）シクロペンタンアミンが得られた。
【０２７５】
１０．  ｔｅｒｔ−ブチル［ｔｒａｎｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］カルバメートおよび４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノールを、注釈３と同様の調製において使用した。
【０２７６】
１１．  市販のアミンを、方法Ａにおいて記載されている一般的方法を使用して、必要な２−アミノエタノールに変換した。
【０２７７】
１２．  ２−クロロシクロヘキサノンを、４−クロロフェノールと反応させ、続いて、２−アミノエタノールにより還元的アミノ化を行うと、必要な２−アミノエタノール誘導体が提供された。
【０２７８】
１３．  超臨界流体クロマトグラフィーを、最終生成物に対して行い（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ；溶離液：７：３  二酸化炭素／メタノール）、第一溶離エナンチオマーを集めた。ＮＯＥ研究は、シス立体化学を示した。示されている絶対立体化学は、自由裁量により割り当てられた。
【０２７９】
１４．  ｎ−ブチルリチウムおよびテトラメチルエチレンジアミンによる２−クロロ−１−フルオロ−４−メトキシベンゼンの指向メタル化により、メチル基の位置特異的導入が可能になった。その後の三臭化ホウ素によるメチルエーテル開裂により、３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルフェノールが得られた。
【０２８０】
１５．  ３−（プロパン−２−イル）フェノールを、オキソンおよび塩化カリウムを使用して塩素化すると、必要なフェノールが得られた。
【０２８１】
１６．  必要なナフタレノールは、Ｊ．Ｔ．Ｒｅｐｉｎｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００７、４８、５５３９〜５５４１によって記載されているように調製した。
【０２８２】
１７．  メチル２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾエートを、臭化メチルマグネシウムで処理すると、第三級アルコールが得られ、これを、パラジウム炭素上で水素化すると、必要なフェノールが得られた。
【０２８３】
１８．  ５−（３，４−ジクロロフェニル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（Ｇ．Ｊ．Ｑｕａｌｌｉｃｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０、５５、４９７１〜４９７３を参照）を、水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、無水酢酸で処理し、シアン化トリメチルシリルおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテルで処理することによって、５−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルに変換した。水素化ジイソブチルアルミニウムにより還元すると、１−［５−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル］メタンアミンが得られ、これを、方法Ａにおいて記載されている一般的なアプローチを使用して、必要な２−アミノエタノールに変換した。
【０２８４】
１９．  必要な［ｃｉｓ−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル］メタノールは、酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物の存在下、５−（４−クロロフェニル）フラン−２−カルバルデヒドの水素化によって調製した。
【０２８５】
２０．  実施例４６は、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ；溶離液：４：１  二酸化炭素／０．２％イソプロピルアミンを含有するメタノール）を介してラセミ混合物から単離され、カラムから溶離した第二のエナンチオマーであった。第一溶離材料は、実施例４６のエナンチオマーであり、５１１ｎＭのＩＣ５０を呈した。実施例４６の絶対立体化学は、本明細書に記載されている他の化合物と同様にして、その低い方のＩＣ５０（表１を参照）に基づいて割り当てられた。
【０２８６】
２１．  必要な｛ｃｉｓ−５−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メタノールは、（５−ホルミルフラン−２−イル）ボロン酸と１−ブロモ−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンゼンとの鈴木反応、続く、酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物の存在下での水素化を介して調製した。
【０２８７】
２２．  実施例４７は、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ；溶離液：６５：３５  二酸化炭素／０．２％イソプロピルアミンを含有するプロパノール）を介してラセミ混合物から単離され、カラムから溶離した第二のエナンチオマーであった。第一溶離材料は、実施例４７のエナンチオマーであり、３２９ｎＭのＩＣ５０を呈した。実施例４７の絶対立体化学は、本明細書に記載されている他の化合物と同様に、その低い方のＩＣ５０（表１を参照）に基づいて割り当てられた。
【０２８８】
２３．  ｛ｃｉｓ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メタノールは、５−ブロモフラン−２−カルバルデヒドおよび［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸から、注釈２１において記載されているものに類似する方法を使用して調製した。
【０２８９】
２４．  実施例４８は、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ；溶離液：３：１  二酸化炭素／０．２％イソプロピルアミンを含有するメタノール）を介してラセミ混合物から単離され、カラムから溶離した第二のエナンチオマーであった。第一溶離材料は、実施例４８のエナンチオマーであり、１２３０ｎＭのＩＣ５０を呈した。実施例４８の絶対立体化学は、本明細書に記載されている他の化合物と同様に、その低い方のＩＣ５０（表１を参照）に基づいて割り当てられた。
【０２９０】
２５．  ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ｝ジフェニルシランは、（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ペンタ−４−イン−２−オールから、Ｔ．Ｘ．Ｍ．Ｎｇｕｙｅｎら、Ｌｅｔｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９、６、６３０〜６３６の一般的方法を使用して調製した。このアルキンは、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］ジフェニルシランと４−クロロ−１−エチニル−２−メトキシベンゼンとの反応を介し、ｎ−ブチルリチウムおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテルを使用して調製した。
【０２９１】
２６．  この場合、ジ−μ−クロロジクロロビス（エチレン）二白金（ＩＩ）と反応させると、対応する２，３−ジヒドロフランではなく（４Ｓ，５Ｓ）−５−（ジベンジルアミノ）−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシヘキサン−１−オンが得られた。ｐ−トルエンスルホン酸およびオルトギ酸トリメチルと反応させ、続いてトリエチルシランおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテルに供すると、（１Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−｛（２Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロフラン−２−イル｝エタンアミンが得られた。
【０２９２】
２７．  最終閉環は、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを使用する光延反応を介して行った。
【０２９３】
２８．  この場合の薗頭生成物は、塩化白金（ＩＩ）水溶液を使用して、次の中間体に変換した。
【０２９４】
２９．  最終閉環は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドではなくＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウムで達成した。
【０２９５】
３０．  必要な（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−アリールテトラヒドロフラン−２−イル］エタンアミンは、Ｃ４８から、この場合の薗頭生成物を、塩化白金（ＩＩ）水溶液または塩化白金（ＩＩ）およびオルトギ酸トリメチルをそれぞれ使用して、中間体ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−アリールテトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝カルバメートまたはｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−５−メトキシ−５−アリールテトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝カルバメートに変換したことを除き、実施例９に従って調製した。
【０２９６】
３１．  ２−［（｛ｃｉｓ−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）アミノ］エタノールは、ｃｉｓ−２−（ブロモメチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン（Ｈ．Ｅｂｅｌら、ＰＣＴ国際出願第２０１００７００３２号、２０１０年６月２４日を参照）と２−アミノエタノールとの反応を介して調製した。
【０２９７】
３２．  実施例５８は、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ；溶離液：４：１  二酸化炭素／０．２％イソプロピルアミンを含有するメタノール）を介してラセミ混合物から単離され、カラムから溶離した第二のエナンチオマーであった。第一溶離材料は、実施例５８のエナンチオマーであり、１０４０ｎＭのＩＣ５０を呈した。実施例５８の絶対立体化学は、本明細書に記載されている他の化合物と同様に、その低い方のＩＣ５０（表１を参照）に基づいて割り当てられた。
【０２９８】
３３．  １−クロロ−２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシベンゼンを、出発材料として使用した；Ｊ．Ｍ．Ｂｌａｎｅｙら、ＰＣＴ国際出願第２００８１５０９１４号、２００８年１２月１１日を参照。
【０２９９】
３４．  ４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリンのザントマイヤー反応により、必要な５−クロロ−２−ヨードフェニルトリフルオロメチルエーテルが得られた。
【０３００】
３５．  必要な｛ｃｉｓ−５−［４−（ペンタフルオロエチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メタノールは、（５−ホルミルフラン−２−イル）ボロン酸と１−ブロモ−４−（ペンタフルオロエチル）ベンゼンとの鈴木反応、続く、パラジウム炭素上での水素化を介して調製した。１−ブロモ−４−（ペンタフルオロエチル）ベンゼンは、Ｗ．Ｌａｍｂｅｒｔら、ＰＣＴ国際出願第２０１１０１７５１３号、２０１１年２月１０日の方法に従って調製した。
【０３０１】
３６．  必要な｛ｃｉｓ−５−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メタノールは、５−ブロモフラン−２−カルバルデヒドと２−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランとの鈴木反応、続く、酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物の存在下での水素化を介して調製した。
【０３０２】
３７．  実施例６２は、ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、５μｍ；グラジエント：ヘプタン中５０％〜１００％エタノール）を介してラセミ混合物から単離され、カラムから溶離した第二のエナンチオマーであった。第一溶離材料は、実施例６２のエナンチオマーであり、７２３ｎＭのＩＣ５０を呈した。実施例６２の絶対立体化学は、本明細書に記載されている他の化合物と同様に、その低い方のＩＣ５０（表１を参照）に基づいて割り当てられた。
【０３０３】
３８．  １−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンは、Ｍ．Ｇｅら、米国特許出願公開第２００７０２６５３３２号、２００７年１１月１５日に従って調製した。
【０３０４】
３９．  この場合、反応を、ジ−μ−クロロジクロロビス（エチレン）二白金（ＩＩ）および水と行うと、中間体ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−５−［４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝エチル］カルバメートが得られた。
【０３０５】
４０．  実施例６４（２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン）のトランス異性体も、最終ステップから単離された。この化合物は、１８４ｎＭのＩＣ５０を有していた。
【０３０６】
４１．  （２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタ−４−イン−２−オール（注釈２６において記載されているアルキンと類似する方式で調製したもの）を、三フッ化ホウ素ジエチルエーテルおよびトリエチルシランを使用して、｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メタノールに変換した。
【０３０７】
４２．  実施例６６は、実施例１７の精製中に単離された副ジアステレオマーであり、示されている立体化学を有すると推定された。
【０３０８】
４３．  必要なアリール出発材料は、適切なフッ素化アニリンから、Ｎ−ハロコハク酸イミドによるハロゲン化、続く、ザントマイヤー反応を介して調製した。
【０３０９】
【表２】
0005844018.tif 000053
【０３１０】
１．  適切なホモキラル２−アミノプロパン−１−オールを、２−アミノエタノールの代わりに使用した。
【０３１１】
２．  ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；グラジエント：４．０分かけて５％〜９５％Ｂ、直線的；流速：２ｍＬ／分。
【０３１２】
ＥＬＩＳＡ読み出しによる細胞ベースのγ−セクレターゼアッセイ
アミロイドベータタンパク質Ａβ（１〜４２）の産生を調節する化合物の能力を、ヒトＷＴ−ＡＰＰ過剰発現ＣＨＯ細胞を使用して決定した。細胞を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２ベースの培地において９６ウェルの組織培養処理した透明プレート（Ｆａｌｃｏｎ）中に２２，０００細胞／１００μＬウェルにてプレートし、３７℃において２４時間にわたってインキュベートした。試験するための化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で希釈し、ＩＣ５０決定のための１１点半対数用量応答を達成した。化合物を、新鮮な培地に添加し、１％最終ＤＭＳＯを達成した。適切なビヒクルまたは阻害薬対照を、アッセイシグナルウィンドウについて、それぞれ、最小阻害値または最大阻害値を得るために対照ウェル中に個別に添加した後、プレートを、３７℃において約２４時間にわたってインキュベートした。この手順は、次に記載されているＥＬＩＳＡ検出ステップにおいてＡβ（１〜４２）レベルについて試験される各ウェル中の馴化培地を生成する。各ウェル中の残りの細胞培養物も、下に記載されているように細胞毒性について試験される。
【０３１３】
ＥＬＩＳＡアッセイプレートのコーティングを、黒色３８４−ウェルＭａｘｉｓｏｒｐ（登録商標）プレート（Ｎｕｎｃ）への０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（ｐＨ９．０）中の（３μｇ／ｍＬ）における自社製のＡβ（１〜４２）特異抗体５０μＬ／ウェルの添加により開始させ、４℃において一晩にわたってインキュベートした。次いで、捕捉抗体を、ＥＬＩＳＡアッセイプレートから吸引し、プレートを、洗浄緩衝液（ダルベッコのＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０）による洗浄（２×１００μＬ〜４×１００μＬ）を介して洗浄した。次いで、ブロッキング緩衝液（ダルベッコのＰＢＳ、１．０％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａ７０３０））９０μＬ／ウェルを、プレートに添加した。周囲温度インキュベーションを、最低限２時間にわたって続けた。次いで、ブロッキング緩衝液を除去し、次いで、アッセイ緩衝液（ダルベッコのＰＢＳ、１．０％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａ７０３０）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）２０μＬ／ウェルを添加した。この時点で、実験的馴化培地（上に記載されている）４０μＬを（二つ組で）、捕捉抗体を含有するブロックされたＥＬＩＳＡプレートのウェル内に移し、続いて、４℃において一晩にわたってインキュベートした。細胞毒性も、製造者の使用説明書に従って比色細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ、Ｐｒｏｍｅｇａ）により、Ａβ（１〜４２）アッセイのための馴化培地の除去後に、対応する残りの細胞において測定した。
【０３１４】
４℃におけるＥＬＩＳＡアッセイプレートの一晩にわたるインキュベーション後、非結合Ａβペプチドを、洗浄緩衝液による洗浄（２×１００μＬ〜４×１００μＬ）を介して除去した。ユーロピウム（Ｅｕ）標識した（カスタム標識、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）Ａβ（１〜１６）６ｅ１０モノクローナル抗体（Ｃｏｖａｎｃｅ  ＃ＳＩＧ−３９３２０）を、アッセイ緩衝液に添加した（１：１０，０００、２０ｕＭ  ＥＤＴＡにてＥｕ−６ｅ１０  ５０μＬ／ウェル）。最低限２時間にわたる周囲温度におけるインキュベーションと、続く、洗浄緩衝液による洗浄（２×１００μＬ〜４×１００μＬ）後、Ｄｅｌｆｉａ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）３０μＬ／ウェルを添加した。１時間の周囲温度インキュベーション後、プレートを、標準ＤＥＬＦＩＡ  ＴＲＦセッティングを使用してＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読んだ。阻害ＩＣ５０決定を包含するデータ分析は、非線形回帰フィット分析（自社製ソフトウェア）および最大阻害対照および最小阻害対照についての適切なプレート平均値を使用して行った。
【０３１５】
【表３−１】
0005844018.tif 000054
【０３１６】
【表３−２】
0005844018.tif 000055
【０３１７】
【表３−３】
0005844018.tif 000056
【０３１８】
【表３−４】
0005844018.tif 000057
【０３１９】
【表３−５】
0005844018.tif 000058
【０３２０】
【表３−６】
0005844018.tif 000059
【０３２１】
【表３−７】
0005844018.tif 000060