(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
高血圧、心不全、心肥大、腎不全、糸球体硬化症、タンパク尿及び血管手術後の血管狭窄の予防及び／又は治療のための医薬組成物であって、
一般式Ｉを有する化合物
【化１】
0005845274.tif 000020
式中、
Ｒ１はイミノキシを意味する−ＣＨ＝ＮＯＲ４、−ＣＨ２ＮＨＯＲ４、−ＣＨ２ＸＲ５、−ＣＨ＝ＣＨＲ６、−ＣＨ＝ＮＲ７、アミノ−（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、又は、ヘテロシクロアルキル部分がピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから成る群から選択されるヘテロシクロアルキル−アルキルであり；
Ｒ７はグアニジノであり；
Ｒ６はアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は、ヘテロシクロアルキル部分がピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから成る群から選択されたヘテロシクロアルキル−アルキルであり；
Ｒ５はアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は、ヘテロシクロアルキル部分がピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから成る群から選択されたヘテロシクロアルキル−アルキルであり；
Ｒ４はＨ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル又はカルボキシアルキルであり；
ＸはＯ又はＳであり；
環内記号
【化２】
0005845274.tif 000021
が単結合又は二重結合を表し、それが二重結合を表す場合は、炭素環へＲ３を結合する記号
【化３】
0005845274.tif 000022
は単結合を表し、前記炭素環Ａは部分的に不飽和であり；
前記炭素環へＲ２を結合する前記記号
【化４】
0005845274.tif 000023
は単結合又は二重結合を表し；
前記炭素環へＲ２を結合する前記記号
【化５】
0005845274.tif 000024
が単結合を表す場合、Ｒ２はＨ又はヒドロキシルであるか；又は、
前記炭素環へＲ２を結合する前記記号
【化６】
0005845274.tif 000025
が二重結合を表す場合、Ｒ２はそれぞれカルボニル又はオキシムを意味するＯ又はＮ〜ＯＲ８であり；
Ｒ８はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
前記炭素環へＲ３を結合する前記記号
【化７】
0005845274.tif 000026
が単結合又は二重結合を表し、
前記炭素環へＲ３を結合する前記記号
【化８】
0005845274.tif 000027
が単結合を表す場合、Ｒ３はＨであるか；又は、
前記炭素環へＲ３を結合する前記記号
【化９】
0005845274.tif 000028
が二重結合を表す場合、Ｒ３はそれぞれカルボニル又はオキシムを意味するＯ又はＮ〜ＯＲ８であり、
炭素環Ａは芳香族であるか又は部分的に不飽和であり；
但し、Ｒ４がＨである場合、Ｒ２はＨではない；
又はそれらの光学的に活性な形態、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらのラセミ体若しくはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＨ＝ＮＯＲ４である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ４がアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はヘテロシクロアルキルである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
高血圧の予防及び／又は治療のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
高血圧が内因性ウアバインの効果により引き起こされる、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に規定される化合物の合成のためのプロセスであって、前記記号Ｒ１はイミノキシを意味する−ＣＨ＝ＮＯＲ４であり、炭素環Ａは芳香族であるか又は部分的に不飽和であり、Ｒ２及びＲ３は請求項１で定義した通りであり、式中炭素環Ａは芳香族であるか又は部分的に不飽和であり、Ｒ２及びＲ３は上記で定義した通りである式ＩＩの化合物
【化１０】
0005845274.tif 000029
を、式中Ｒ４は請求項１で定義した通りであり、ｘは０〜３に含まれる整数である式（ＩＩＩ）の化合物
【化１１】
0005845274.tif 000030
と、室温でピリジン中において反応させることを含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のジテルペノイド誘導体、それらの調製のためのプロセス、及び、結果として動脈切開術及び／又は血管形成術につながる心血管疾患、閉塞性血管病変の予防及び／又は治療、並びに、高血圧患者の臓器の損傷を防ぐための、新規のジテルペノイド誘導体を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物は、ジテルペノイド誘導体のクラスに属し、心血管系の特性を有することが実証されており、これにより、高血圧、心不全、心肥大、腎不全、糸球体硬化症、タンパク尿、血管手術後の血管狭窄の予防及び／又は治療のため、並びに、高血圧患者の臓器損傷を防ぐために有用となる。
【０００３】
循環器疾患は、依然として西洋世界において罹患率及び死亡率の第一原因であり、これらの内、高血圧及び心不全は、二つの頻繁に生じる疾患である。高血圧は、最も重要な心血管危険因子の一つであり、６０歳以上の人口の三分の一以上がこの疾患に苦しんでいる。鬱血性心不全は、人口の１〜２％、高齢者の１０％にまでにも影響を与え、その割合は上昇すると予想されている（Ｓｈａｒｐｅ  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，  １９９８，  ３５２，  （ｓｕｐｐｌ．  １），  ３−１７）。そのうえ、高血圧症は、高齢者の心不全の最も重要な原因の一つであり得る（Ｒｅｍｍｅ  Ｗ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．，  ２００１，  ２２，  １５２７−１５６０）。多数の効果的な薬剤が高血圧及び心不全の両方の治療のために利用可能であるが、更なる研究がより効果的で安全な化合物を見つけるために進行中である。いくつかの薬剤が心不全の治療のために併用で使用され、陽性変力薬の内、ジゴキシンは、心筋の性能を向上させることができる最も多く処方されるジギタリス強心性配糖体である。しかしながら、非常に良く知られているジギタリス薬の欠点は、不整脈の副作用である。ジギタリス中毒の特徴である伝導障害、不整脈などジギタリス中毒の証拠（Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｂ．Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉｇｉｔａｌｉｓ  ａｎｄ  Ａｌｌｉｅｄ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ；  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ８ｔｈ  ｅｄ．；  Ｇｏｏｄｍａｎ  Ｇｉｌｍａｎ  Ａ．；  Ｎｉｅｓ  Ａ．Ｓ．，  Ｒａｌｌ  Ｔ．Ｗ．，  Ｔａｙｌｏｒ  Ｐ．，  Ｅｄｓ．；  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９０，  ８１４−８３９）は、治療用量よりも２〜３倍高い血清濃度で現れる。
【０００４】
本発明の化合物は、心血管疾患の予防及び／又は治療のために有用である。確かに、前記化合物は、人間の高血圧症並びに関連する臓器合併症及び心肥大及び／又は疾患の両方に関与することが知られている変異体α−アデュシン及びウアバインの作用に拮抗することができる。
【０００５】
更に、本発明の化合物は、Ｎａ−Ｋ  ＡＴＰアーゼポンプを阻害しないため、そのような阻害に関連する安全性の問題（例えば、不整脈の副作用など）を示さない。
【０００６】
内因性ウアバイン（ＥＯ）は、異なるメカニズムを介して、特に腎臓のＮａの取り扱いの調節を介して、血圧を制御することができる新しいホルモンとして広く認識されてきた。更に、ＥＯの更に高い循環レベルは、ウアバイン高血圧ラットモデル（ＯＨＲ）などの動物モデル（Ｆｅｒｒａｎｄｉ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００４，  ２７９，  ３２，  ３３３０６）において、心臓及び腎臓肥大、並びに、ヒトにおける心臓及び腎臓の機能障害（Ｐｉｅｒｄｏｍｅｎｉｃｏ  Ｓ．Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，  ２００１，  １４，  １，  ４４；  Ｓｔｅｌｌａ  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｎｔ．  Ｍｅｄ．，  ２００８，  ２６３，  ２７４）と関連することが見出されてきた。
【０００７】
細胞骨格タンパク質アデュシンのための遺伝子コードにおける変異は、高血圧症及び関連する臓器合併症に関連することが見出されてきた（Ｂｉａｎｃｈｉ  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  ２００５，  ４５，  ３，  ３３１）。特に、アデュシンは多くの細胞プロセスに関与しており、その内のいくつかは、変異によって影響を受け、以下のような高血圧及び関連する臓器合併症に関連性を有する：
ｉ．細胞表面上のいくつかの細胞膜内タンパク質の滞在時間（ｒｅｓｉｄｅｎｔｉａｌ  ｔｉｍｅ）の制御（Ｎａ−ＫＡＴＰａｓｅ，  ｉｎｔｅｇｒｉｎ）  （Ｅｆｅｎｄｉｅｖ  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃ．  Ｒｅｓ．，  ２００４，  ９５，  １１，  １１００；  Ｔｏｒｉｅｌｌｉ  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２００８，  ２９５，  ２，  Ｆ４７８）；
ｉｉ．腎尿細管細胞の恒常的なＮａ＋再吸収能力へ及ぼす影響（Ｂｉａｎｃｈｉ  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  ２００５，  ４５，  ３，  ３３１）；
ｉｉｉ．動物モデル及びヒトの両方におけるタンパク尿及び腎障害の進行に関連する、いくつかの糸球体足細胞タンパク質（ネフロン、シナプトポジン）の発現の調節（Ｆｅｒｒａｎｄｉ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．，  ２０１０，  ８８，  ２０３）。
【０００８】
Ｍｉｌａｎ高血圧ラットモデル（ＭＨＳ）及びヒトの両方における実験的証拠は、腎機能の劣化及び尿タンパクを含む、高血圧及び関連する臓器合併症におけるアデュシン多型の役割を支持する（Ｃｉｔｔｅｒｉｏ  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ，  ２０１０，  Ａｐｒ  ８）。
【０００９】
ＥＯ及び変異アデュシンは、Ｎａ−Ｋポンプのアップレギュレーション、Ｓｒｃ依存性信号伝達経路の活性化又は他の経路を調節するアクチン細胞骨格の活性化を介して、高血圧症、臓器肥大、腎不全、タンパク尿、否定的な血管再構築及び心血管リスクの増加につながる可能性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｓｈａｒｐｅ  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，  １９９８，  ３５２，  （ｓｕｐｐｌ．  １），  ３−１７
【非特許文献２】Ｒｅｍｍｅ  Ｗ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．，  ２００１，  ２２，  １５２７−１５６０
【非特許文献３】Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｂ．Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉｇｉｔａｌｉｓ  ａｎｄ  Ａｌｌｉｅｄ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ；  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ８ｔｈ  ｅｄ．；
【非特許文献４】Ｇｏｏｄｍａｎ  Ｇｉｌｍａｎ  Ａ．；  Ｎｉｅｓ  Ａ．Ｓ．，  Ｒａｌｌ  Ｔ．Ｗ．，  Ｔａｙｌｏｒ  Ｐ．，  Ｅｄｓ．；  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９０，  ８１４−８３９
【非特許文献５】Ｆｅｒｒａｎｄｉ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００４，  ２７９，  ３２，  ３３３０６
【非特許文献６】Ｐｉｅｒｄｏｍｅｎｉｃｏ  Ｓ．Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，  ２００１，  １４，  １，  ４４
【非特許文献７】Ｓｔｅｌｌａ  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｎｔ．  Ｍｅｄ．，  ２００８，  ２６３，  ２７４
【非特許文献８】Ｂｉａｎｃｈｉ  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  ２００５，  ４５，  ３，  ３３１
【非特許文献９】Ｅｆｅｎｄｉｅｖ  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃ．  Ｒｅｓ．，  ２００４，  ９５，  １１，  １１００
【非特許文献１０】Ｔｏｒｉｅｌｌｉ  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２００８，  ２９５，  ２，  Ｆ４７８
【非特許文献１１】Ｆｅｒｒａｎｄｉ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．，  ２０１０，  ８８，  ２０３
【非特許文献１２】Ｃｉｔｔｅｒｉｏ  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ，  ２０１０，  Ａｐｒ  ８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明のアビエチン酸及びデヒドロアビエチン酸誘導体対象物は、適切な心臓血管の薬理学的特性を賦与する、及び／又は、臓器損傷を予防することができる、及び／又は、タンパク尿を予防することができることが見出されてきた。特に、本発明のアビエチン酸又はデヒドロアビエチン酸対象物は、血圧及び腎機能低下及びタンパク尿へのＥＯ及び変異型アデュシンの影響に拮抗することが見出されてきた。
【００１２】
本発明の化合物の更に重要な生物学的活性は、それらには内因性ウアバインによる誘発されるタンパク尿を減少させる能力及び臓器の損傷を予防する能力が存在することである。
【００１３】
いくつかのデヒドロアビエチン酸誘導体は、抗潰瘍特性を賦与されるものとして記載されている（Ｗａｄａ  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  １９８５，  ３３，  ４）。
【００１４】
国際公開第ＷＯ２００５０８４１４１号公報は、アシル−ＣｏＡを介して前述の特性：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害特性を賦与するものとして、特定のデヒドロアビエタン誘導体１を開示した。
【化１】
0005845274.tif 000002
欧州特許第ＥＰ１４２１９３６号明細書（即ち、国際公開第ＷＯ２００２０８７５５９号公報の現在は拒絶されている欧州国内段階）は、式２のカリウムチャンネル開口薬誘導体を開示した。しかしながら、本発明の化合物と構造的に異なる三つの誘導体のみが、その中で特に報告されていた。本特許出願の発明者らはまた、アビエチン誘導体は、開示されているピマル酸誘導体とは逆に、その化学構造チャンネルにおけるごくわずかな違いにもかかわらず、大きなコンダクタンスＫ＋において活性ではないという事実を認めている式２の前述の化合物に関する更なるデータを公開した。
【化２】
0005845274.tif 000003
【００１５】
国際公開第ＷＯ１００２４２９８号公報は、本発明の化合物と構造的に異なる、式３のカリウムチャンネル調節誘導体を開示した。
【化３】
0005845274.tif 000004
【００１６】
アビエチン酸のエステル化由来の非常に少数の抗不整脈化合物の調製もまた、４０年前にいくつか報告されている（Ｓｅｆｃｏｖｉｃ  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍｉｃｋｅ  Ｚｖｅｓｔｉ，  １９６１，  １５，  ５５４）；しかしながら、本発明の化合物は開示も示唆もされていなかった。
【００１７】
オキシムアビエチン誘導体のエナンチオ選択的及び触媒的合成は、対応するエナンチオピュアなニトロ類似体から出発するものとして開示されている（Ｃｚｅｋｅｌｉｕｓ  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．，  ２００５，  ４４，  ６１２）。
【００１８】
４０年以上前、デヒドロアビエチン誘導体の合成が記載されており、後者はそれらの骨格含有付加体の既知の抗菌特性のために動機付けられている（ｖｏｎ  Ｒｕｄｏｌｆ  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．  Ｃｈｅｍ．，  １９６９，  ７２５，  １５４）。
【００１９】
それにもかかわらず、文献が示すように、適切な心血管薬理学的特性及び／又は、臓器損傷を予防する、及び／又は、タンパク尿を予防する特性に恵まれている、新しい誘導体の必要性が、以前として存在している。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は、高血圧、心不全、心肥大、腎不全、糸球体硬化症、タンパク尿、血管手術後の血管狭窄の予防及び／又は治療のため、並びに、高血圧患者の臓器損傷を防ぐための組成物の調製における、新規のアビエチン酸及び式（Ｉ）のデヒドロアビエチン酸誘導体、又はそれらの塩、水和物、又は、溶媒和物に関し：
【化４】
0005845274.tif 000005
式中、
Ｒ１は、イミノキシを意味する−ＣＨ＝ＮＯＲ４、−ＣＨ２ＮＨＯＲ４、−ＣＨ２ＸＲ５、−ＣＨ＝ＣＨＲ６、−ＣＨ＝ＮＲ７、アミノ−（Ｃ３−Ｃ６）アルキル又は、ヘテロシクロアルキル部分がピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから成る群から選択されるヘテロシクロアルキル−アルキルであり、
Ｒ７は、グアニジノであり、
Ｒ６は、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は、ヘテロシクロアルキル部分がピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから成る群から選択されるヘテロシクロアルキル−アルキルであり、
Ｒ５は、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は、ヘテロシクロアルキル部分がピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから成る群から選択されるヘテロシクロアルキル−アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル、又はカルボキシアルキルであり、
ＸはＯ又はＳであり、
環内記号
【化５】
0005845274.tif 000006
は、単結合又は二重結合を表し、二重結合を表す場合、炭素環へＲ３を結合する記号
【化６】
0005845274.tif 000007
は単結合を表し、炭素環Ａは部分的に不飽和であり、
炭素環へＲ２を結合する記号
【化７】
0005845274.tif 000008
は、単結合又は二重結合を表し、
炭素環へＲ２を結合する記号
【化８】
0005845274.tif 000009
が単結合を表す場合、Ｒ２はＨ又はヒドロキシルであるか；又は、
炭素環へＲ２を結合する記号
【化９】
0005845274.tif 000010
がそれぞれカルボニル又はオキシムの意味を有する二重結合を表す場合、Ｒ２はＯ又はＮ〜ＯＲ８であり、
Ｒ８はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
炭素環へＲ３を結合する記号
【化１０】
0005845274.tif 000011
は単結合又は二重結合を表し、
炭素環へＲ３を結合する記号
【化１１】
0005845274.tif 000012
が単結合を表す場合、Ｒ３はＨであるか；又は、
炭素環へＲ３を結合する記号
【化１２】
0005845274.tif 000013
がそれぞれカルボニル又はオキシムを意味する二重結合を表す場合、Ｒ３はＯ又はＮ〜ＯＲ３であり、
炭素環Ａは芳香族又は部分的に不飽和であり、
但し、Ｒ４がＨである場合、Ｒ２はＨではなく、
エナンチオマー、ジアステレオマー、それらのラセミ体、及びそれらの薬学的に許容可能な塩などのそれらの光学的に活性な形態である。
【００２１】
本発明の実施形態は、薬剤として使用するための式Ｉの化合物の実施形態である。
【００２２】
更なる実施形態において、前記薬剤は、高血圧、心不全、心肥大、腎不全、糸球体硬化症、タンパク尿、血管手術後の血管狭窄の予防及び／又は治療のため、並びに、高血圧患者の臓器損傷を防ぐために使用される。
【００２３】
好ましい実施形態において、前記薬剤は、高血圧、心不全の予防及び／又は治療、並びに、高血圧患者の臓器損傷を防ぐために使用される。
【００２４】
用語「アルキル」は、特に断らない限り、１〜２０個の炭素原子、又は、好ましくは１〜１２個の炭素原子、又は、更により好ましくは１〜約６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。
【００２５】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【００２６】
用語「アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、上記で定義するようにアミノ基により置換された、上記で定義する最大６個の炭素を有するアルキル基を指す。
【００２７】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、飽和又は部分的に不飽和（しかし、芳香族ではない）で、同じか又は異なっていてもよい一つ以上の窒素、酸素又は硫黄原子を含む５員環、６員環又は７員環を指し、そのような環は、低級アルキル、低級アルケニル又はアリールで置換され得る。好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ケトピペラジン、２，５−ジケトピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラン、ジヒドロピロール、イミダゾリジン、ジヒドロピラゾール、ピラゾリジンなどを含む。更に好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンである。
【００２８】
用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシル基で置換された、上記で定義するアルキル基を指す。
【００２９】
用語「アルキルオキシ」は、Ｒが「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」、「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」を含む、−Ｏ−Ｒ−基を指す。
【００３０】
用語「アルキルオキシアルキル」は、上記で定義するアルキルオキシ基により置換された、上記で定義するアルキル基を指す。
【００３１】
用語「ヒドロキシアルキルオキシアルキル」は、ヒドロキシル基により置換された、上記で定義するアルキルオキシアルキル基を指す。
【００３２】
用語「カルボキシアルキル」は、カルボキシ置換基を有する上記で定義したアルキル基を指す。好ましいカルボキシアルキルは、アルキルラジカルが１〜６個の炭素原子を含む基であり、２−カルボキシメチル、２−カルボキシエチルなどを含む。
【００３３】
「薬学的に許容可能な塩」という表現は、以下に同定された式（Ｉ）の化合物の塩を指し、所望の生物学的活性を保持する。そのような塩の例は、無機塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）を用いて形成された酸付加塩、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸及びポリ−ガラクツロン酸などの有機酸を用いて形成された塩を含むがそれらに限定されない。塩が一塩基酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホネート又はアセテート）である場合、少なくとも１モル当量、通常はモル過剰量の酸が用いられる。しかしながら、硫酸塩、ヘミコハク酸、リン酸水素、又はリン酸塩などの塩が所望される場合、適切かつ正確な化学当量の酸が一般的に使用される。本発明の化合物についての適切な薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られた金属塩又は、リジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作られた有機塩を含む。
【００３４】
本発明は更に、式Ｉの化合物の調製のためのプロセスを提供し、以下に詳述したように得ることができる。
【００３５】
記号Ｒ１がイミノキシを意味する−ＣＨ＝ＮＯＲ４であり、炭素環Ａが芳香族又は部分的に不飽和であり、Ｒ２及びＲ３が上記で定義した通りである一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、式中炭素環Ａは芳香族又は部分的に不飽和であり、Ｒ２及びＲ３は上記で定義した通りである式ＩＩの化合物
【化１３】
0005845274.tif 000014
を、式中Ｒ４は上記で定義した通りであり、ｘは０〜３の間に含まれる整数である式（ＩＩＩ）の化合物
【化１４】
0005845274.tif 000015
と、室温でピリジン中において反応させることにより得られる。
【００３６】
或いは、記号Ｒ１がイミノキシを意味する−ＣＨ＝ＮＯＲ４であり、炭素環Ａが芳香族又は部分的に不飽和であり、Ｒ２及びＲ３は上記で定義した通りである一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏの存在下で、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、上記で定義した式（ＩＩ）の化合物と上記で定義した式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させることにより得られる。
【００３７】
前述の全ての変換において、有機化学（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  １９９９を参照）において説明され、当業者に良く知られている十分に確立された手順に従って、干渉する反応性基を保護及び脱保護することができる。
【００３８】
前述の全ての変換は、有機化学（例えば、Ｊ．  Ｍａｒｃｈ  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  １９９２を参照）において説明され、当業者に良く知られている十分に確立された手順の例に過ぎない。
【００３９】
本発明に従って調製した誘導体（Ｉ）及びそれらの薬学的に許容可能な塩は、心血管疾患、動脈切開及び／又は血管形成術に繋がる閉塞性血管病変の予防及び／又は治療のため、並びに、高血圧患者における臓器の損傷を防止するために有用な薬剤であることを、我々は発見した。
【００４０】
従って、本発明の別の目的は、心血管疾患、動脈切開及び／又は血管形成術に繋がる閉塞性血管病変に苦しむ哺乳類の治療方法であり、上述の式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む。本明細書で使用する用語「治療的に有効な量」は、標的の疾患又は症状を治療、寛解するため、又は、検出可能な治療効果を呈するために必要な治療剤の量を指す。
【００４１】
医薬組成物は、有意な治療効果を生成するような量で、少なくとも一つの有効成分として式（Ｉ）の化合物を含む。本発明に包含される組成物は、全体的に従来のものであり、製薬業界では一般的な方法、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｎ．Ｙ−最終版に記載の方法を用いて得られる。選択された投与経路に従って、組成物は、経口、非経口又は静脈内投与に適した、固体又は液体の形態であろう。本発明による組成物は、活性成分とともに、少なくとも一つの薬学的に許容可能なビヒクル又は賦形剤を含む。これらは特に有用な製剤補助剤、例えば、可溶化剤、懸濁剤、分散剤及び乳化剤などであり得る。
【００４２】
任意の化合物について、治療的に有効な用量は、細胞培養アッセイ又は動物モデル、通常はマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ又はブタのいずれかにおいて最初に推定することができる。
【００４３】
動物モデルはまた、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するためにも使用され得る。そのような情報は、次に、ヒトにおける有用な用量及び投与経路を決定するために使用することができる。ヒトの等価線量（ＨＥＤ）の計算において、業界向けのガイダンス及び報告文書（２００２，  Ｕ．Ｓ．  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  Ｍａｒｙｌａｎｄ，  ＵＳＡ）において提供される変換表を用いることを推奨する。
【００４４】
ヒト被験者のための正確な有効用量は、疾患状態の重症度、被験者の一般的な健康状態、年齢、体重及び性別、食事、投与の時間及び頻度、薬物の組み合わせ（単数又は複数）、反応感度、及び、治療に対する耐性／反応に依存する。この量は、ルーチンの実験により決定することができ、臨床医の判断の範囲内である。一般的に、有効な用量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇである。組成物は患者へ個別に投与されるか、又は、他の剤、薬剤又はホルモンと組み合わせて投与され得る。
【００４５】
薬剤はまた、治療剤の投与のための薬学的に許容可能な担体を含み得る。そのような担体は、キャリア自体は、組成物を受ける個体に有害な抗体の産生を誘導せず。これらは過度の毒性無しに投与することができることを条件として、抗体及び他のポリペプチド、遺伝子及びリポソームなどの他の治療薬を含む。
【００４６】
適切な担体は、例えば、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合アミノ酸、アミノ酸コポリマー及び不活性ウイルス粒子などの大型、ゆっくりと代謝される巨大分子であり得る。
【００４７】
薬学的に許容可能なキャリアの徹底的な議論は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．  ，  Ｎ．  Ｊ．１９９１）において利用可能である。
【００４８】
治療用組成物中の薬学的に許容される担体は更に、水、生理食塩水、グリセロール及びエタノールなどの液体を含有し得る。
【００４９】
更に、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝物質などの補助物質がそのような組成物中に存在し得る。そのような担体は、医薬組成物を、患者による摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などに製剤化することを可能にする。
【００５０】
一旦製剤化されると、本発明の組成物は、被検体へ直接投与することができる。治療されるべき被検体は、動物とすることができ、特に、人被検体を治療することができる。
【００５１】
本発明の薬剤は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、脳室内、経皮的又は経皮的塗布、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所、舌下、膣内又は直腸手段を含むがそれらに限定されない。任意の数の経路により投与され得る。
【００５２】
経口投与のための組成物は、バルク液体の溶液または懸濁液、又はバルク粉末の形態であり得る。より一般的には、しかしながら、組成物は、正確な投薬を容易にするために、単位剤形で提示される。
【００５３】
「単位剤形」という表現は、ヒト被験者及び他の哺乳動物のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含有する。典型的な単位剤形は、再充填され、予め測定されたアンプル又は液体組成物のシリンジ又は固体組成物の場合には丸剤、錠剤、カプセル剤などを含む。そのような組成物中、本発明の化合物は、通常副成分（約０．１〜約５０重量％、又は、好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは様々なビヒクル又は担体及び所望の投与形態を形成するために役立つ加工助剤である。
【００５４】
投薬処置は、単回用量スケジュール又は複数回投与スケジュールであり得る。
【００５５】
本発明の更なる目的は、心不全及び高血圧などの心血管疾患の治療に有用な医薬の調製における一般式（Ｉ）の前述の化合物の使用である。高血圧は世界の人口の約３０％に影響を与え、冠状動脈性心臓病、慢性心不全、脳卒中、腎不全、否定的な血管再構築、網膜損傷及び認知障害などの主要な心血管系疾患及び臓器心血管系合併症による、若年性の罹患率及び死亡率の予防可能な原因を表す（Ｒｉｔｚ  Ｅ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．，  ２００７，  １００（３Ａ），  ５３Ｊ−６０Ｊ；  Ｍｅｓｓｅｒｌｉ  Ｆ．Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  
1366614328955_0.');
２００７，  ３７０，  ９５８７，  ５９１）。
【００５６】
本発明の更なる目的は、賦形剤及び／又は薬理学的に許容可能な希釈剤と組み合わせて、前述の式（Ｉ）の一つ以上の化合物を含む医薬組成物である。
【００５７】
当の組成物は、式（Ｉ）の化合物と一緒に、公知の活性成分を含み得る。
【００５８】
本発明の更なる実施形態は、適切な賦形剤、安定化剤、及び／又は、薬学的に許容される希釈剤と、一つ以上の式（Ｉ）の化合物を混合することにより特徴付けられる、医薬組成物の調製のためのプロセスである。
【００５９】
本発明の更なる実施形態は、式中、Ｒ１は−ＣＨ＝ＮＯＲ４を表し、Ｒ４はアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物の実施形態である。
【００６０】
以下に記載した実施例は、本発明が保護することを意図するものの、完全なリストではないことを意味する。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
実施例
略語：
ＡｃＯｅｔ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド
Ｈ２Ｏ２：過酸化水素
Ｈ２ＳＯ４：硫酸
ＩＢＸ：２−ヨードキシ安息香酸
ＫＯｔＢｕ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮａＢＨ３ＣＮ：シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ＮａＨ２ＰＯ４：リン酸ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：チオ硫酸ナトリウム
ＮＨ４ＯＨ：水酸化アンモニウム
ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＲＴ：室温
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００６２】
全般的な注意事項：
フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲルを使用して実施した（Ｍｅｒｃｋ  ２３０〜４００メッシュ）。質量スペクトルデータは、ＤＥＰ（Ｄｉｒｅｃｔ  Ｅｘｐｏｓｕｒｅ  Ｐｒｏｂｅ）法を使用して、フィニガンＩＮＣＯＳ−５０質量分析計から７０ｅＶの電子衝撃イオン化法を用いて得た。
【００６３】
実施例１
（Ｅ）−１５−（２−アミノエトキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンフマレート
１ｍｌのピリジン中の、７６ｍｇの１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−アルデヒド（Ｇｏｎｚaｌｅｚ  Ｍ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ４５，  ８１１）及び３３ｍｇの２−アミノエトキシアミンジヒドロクロリドの溶液を、室温で１時間攪拌した。ピリジンを蒸発させ、粗反応混合物を溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解した。化学量論的な量のフマル酸を加え、溶液を真空下で蒸発乾固した。表題の化合物を白色固体として得た。
収率：３５％（４３ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．７０  （ｂｂ，  ４Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．２０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｄ，  ６Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３４２  （Ｍ＋）。
【００６４】
実施例２〜８を、２−アミノエトキシアミンジヒドロクロリドの代わりに関連するアミンを使用して、実施例１に記載した以下の実験条件に従って合成した。塩形成ステップは、側鎖上の任意の塩基性アミノ基が存在しなかった化合物については記載を省略した。
【００６５】
実施例２
（Ｅ）−１５−（２−アミノプロポキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンフマレート
収率：６４％（７７ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．８０  （ｂｂ，  ４Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．２０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ６Ｈ），  １．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３５６  （Ｍ＋）。
【００６６】
実施例３
（Ｅ）−１５−（２−アミノブトキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンフマレート
表題の化合物を、塩形成後にＡｃＯＥｔ／Ｅｔ２Ｏの混合物中で単にそれをすりつぶすことにより得た。
収率：４９％（１００ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．７５  （ｂｂ，  ４Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．２０  （ｍ，  １２Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ６Ｈ），  １．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３７０  （Ｍ＋）。
【００６７】
実施例４
（Ｅ）−１５−（（Ｒ）−３−ピロリジニルオキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンフマレート
表題の化合物を、塩形成後にＥｔ２Ｏ中で単にそれをすりつぶすことにより得た。
収率：８０％（５．１０ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．０５  （ｂｂ，  ３Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０−２．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−１．２０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ６Ｈ），  １．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３６８  （Ｍ＋）。
【００６８】
実施例５
（Ｅ）−１５−（（Ｓ）−３−ピロリジニルオキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンフマレート
表題の化合物を、塩形成後にＥｔ２Ｏ中で単にそれをすりつぶすことにより得た。
収率：７２％（２４３ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６  ａｎｄ  ＴＦＡ）  δ：  ８．９４  （ｂｂ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｂｂ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．２０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１５−１．１０  （ｍ，  １２Ｈ）。
ＭＳ：  ３６８  （Ｍ＋）。
【００６９】
実施例６
（Ｅ）−１５−（４−ピペリジニルオキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンフマレート
表題の化合物を、塩形成後にＥｔ２Ｏ中で単にそれをすりつぶすことにより得た。
収率：９０％（１８５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６  ａｎｄ  ＴＦＡ）  δ：    ８．４５  （ｂｂ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｂｂ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５−２．６５  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−１．２０  （ｍ，  １２Ｈ），  １．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｄ，  ６Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３８２  （Ｍ＋）。
【００７０】
実施例７
（Ｅ）−１５−（３−ヒドロキシプロポキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンフマレート
フラッシュクロマトグラフィー精製は、溶離液としてｎ―ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ７５：２５を使用して実施した。
収率：５２％（１３０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｔ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．２０  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ６Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３５７  （Ｍ＋）。
【００７１】
実施例８
（Ｅ）−１５−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）プロポキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン
フラッシュクロマトグラフィー精製は、実施例７において例示したように実施した。
収率：１４％（４０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｔ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．２０  （ｍ，  １２Ｈ），  １．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ６Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ４１５  （Ｍ＋）。
【００７２】
実施例９
（Ｅ）−１５−グアニジノイミノ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン
１ＮのＨＣｌ中の８０ｍｇのアミノグアニジン塩酸塩の溶液を、１ｍＬのジオキサン中の２００ｍｇの１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１、１３−トリエン−１５−アルデヒドの溶液へ加えた。混合物を８０℃で５時間加熱した。冷却後溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物を溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／１を使用して精製した。純粋な画分を、蒸発乾固した。表題の化合物を白色固体として得た。
収率：９２％（２２１ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｂｂ，  ２Ｈ），  ５．１６  （ｂｂ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．２０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ６Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３４０  （Ｍ＋）。
【００７３】
実施例１０
（Ｅ）−１５−カルボキシメトキシイミノ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン
２ｍＬのＨ２Ｏ中の１６０ｍｇの２−アミノオキシ酸の溶液を、５ｍＬのＴＨＦ中の２００ｍｇの１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−アルデヒドの溶液へ加えた。室温で４時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物を溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題の化合物を白色固体として得た。
収率：９１％（２３０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６４  （ｂｂ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．２０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ６Ｈ），  １．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３５７  （Ｍ＋）。
【００７４】
実施例１１
（Ｅ）−１５−（２−アミノエトキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−６−オン−フマレート
ステップＡ：メチル７−オキソ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−カルボキシレート
１００ｍＬのＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ  ４：１中の５．７２ｇのＣｒＯ３溶液を、１０℃で１５分間以上の期間に渡って激しく攪拌しながら、８０ｍＬのＡｃＯＨ中の５．００ｇのメチル１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−カルボキシレート（Ｇｏｎｚaｌｅｚ  Ｍ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ４５，  ８１１）の溶液中へ加えた。反応混合物を次に４℃へ冷却し、５００ｍＬのＨ２Ｏへ注ぐ前に２日間攪拌し、Ｅｔ２Ｏで数回抽出した。合わせた有機抽出物を中性のｐＨに達するまでＨ２Ｏ、５％のＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、生理食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシクロヘキサン／ＡｃＯｅｔ  ９５／５を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の付加体を得た。
収率：５８％（３．０５ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｄｄ，  １Ｈ），  １．７５−１．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｄ，  ６Ｈ）。
ＭＳ：  ３２８  （Ｍ＋）。
【００７５】
ステップＢ：メチル７−アセトキシ−１３−イソプロピルポドカルパ−６，８，１１，１３−テトラエン−１５−カルボキシレート
５１ｍＬの酢酸イソプロペニル中の、４．３０ｇのメチル７−オキソ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−カルボキシレート及び０．２５ｍｇのＰＴＳＡの溶液を、３日間還流した。冷却後、溶液を５％のＮａＨＣＯ３（３×２０ｍｌ）及び生理食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ｎ−ヘキサン／ＡｅＯＥｔ  ９３／７を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の付加体を得た。
収率：７４％（３．５６ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．１７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ３Ｈ）。  
ＭＳ：  ３７０  （Ｍ＋）。
【００７６】
ステップＣ：６α−ヒドロキシ−７−オキソ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−カルボキシレート
１２．１ｍＬの過酢酸を、５０ｍＬのＣＨＣｌ３中の３．５５ｇのメチル７−アセトキシ−１３−イソプロピルポドカルパ−６，８，１１，１３−テトラエン−１５−カルボキシレート溶液へ、０℃で滴下した。室温で２４時間後、反応混合物を０℃へ冷却し、１０％のＮａＩ水溶液を茶色が現れるまで加えた。１０分後、Ｎａ２ＳＯ３の飽和水溶液を茶色が消えるまで加えた。層を分離し、水層をＣＨＣｌ３で抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮｓ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、メチル６α−アセトキシ−７−オキソ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−カルボキシレート及びメチル６α−ヒドロキシ−７−オキソ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−カルボキシレートの３／２混合物を得た。
収率：９３％（３．４４ｇ）。
メチル６α−アセトキシ−７−オキソ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−カルボキシレート
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｄ，  ６Ｈ）。  
ＭＳ：  ３８６  （Ｍ＋）。
メチル６α−ヒドロキシ−７−オキソ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−カルボキシレート
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｄ，  ６Ｈ）。
ＭＳ：  ３４４  （Ｍ＋）。
【００７７】
ステップＤ：１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−６α，１５−ジオール
３滴の濃Ｈ２ＳＯ４の後に０．１６ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを、１５ｍＬのＡｃＯＨ中の、メチル６α−アセトキシ−７−オキソ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−カルボキシレート及びメチル６α−ヒドロキシ−７−オキソ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリアエン−１５−カルボキシレートの３／２混合物の０．８３ｇの溶液へ加えた。混合物を室温で５０ｐｓｉで３時間水素化した。反応混合物を濾過した。得られた溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、５％のＮａＨＣＯ３水溶液を加えた中和した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を５％のＮａＨＣＯ３水溶液、生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９／１を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル６α−アセトキシ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−カルボキシレート及び６α−ヒドロキシ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−カルボン酸ラクトンの７／３混合物を得た。
収率：６８％（０．５４ｇ）。
メチル６α−アセトキシ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−カルボキシレート
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）  δ：  ７．２１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９０−２．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｄ，  ６Ｈ）。
ＭＳ：  ３７２  （Ｍ＋）。
６α−ヒドロキシ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−カルボン酸ラクトン
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）  δ：  ７．２１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９５−２．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｄ，  ６Ｈ）。
ＭＳ：  ２９８  （Ｍ＋）。
【００７８】
上記の混合物を、０℃で、１５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の５４０ｍｇのＬｉＡＩＨ４懸濁液中へ加えた。反応混合物を１時間還流まで加熱し、次に０℃まで冷却した。反応混合物を、０．５４ｍＬのＨ２Ｏ及び０．５４ｍＬの３０％ＮａＯＨ及び１．６５ｍＬのＨ２Ｏを加えることにより急冷した。室温まで温めた後、反応混合物を濾過し、得られた濾液をＡｃＯｅｔ及びＤＣＭですすいだ。有機層を減圧下で濃縮し、ケーキをＤＣＭ中に溶解し、生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させ、所望の付加体を得た。
収率：９９％（４４５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｔ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｄｄ，１Ｈ）  ２．９８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．１５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１６（ｄ，  ６Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９４  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３０２  （Ｍ＋）。
【００７９】
ステップＥ：６−オキソ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−アルデヒド
４ｍＬの乾燥ＤＣＭ中の３２１ｇの１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−６α，１５−ジオールを、室温で２時間攪拌した。反応混合物を次に、４０ｍＬのＥｔ２Ｏへ注いだ。黒色の混合物をフロリジルパッドで濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９／１を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の付加体を得た。
収率：４５５（１３８ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．２５  （ｓ，１Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ）  １．８０−１．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｄ，  ６Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ３Ｈ）。  
ＭＳ：  ２９８  （Ｍ＋）。
【００８０】
ステップＦ：（Ｅ）−１５−（２−アミノエトキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−６−オン−フマレート
１ｍＬの水中の１５４ｍＬの２−アミンエトキシアミンジヒドロクロリド及び１６５ｍｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏを、２ｍＬのＴＨＦ中の１３８ｍｇの６−オキソ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−アルデヒドの溶液へ加え、反応混合物を一晩攪拌した。ＮａＣｌを加え、層を分離し、水層をＴＨＦで抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させた。残渣を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／１を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去し、フマル酸の化学量論的な量を追加する前に、得られた残渣をＭｅＯＨ中で溶解させた。溶液を次に蒸発乾固し、所望の付加体を得た。
収率：７０％（１５３ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．０２  （ｂｂ，  ４Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｄ，  ６Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３５６  （Ｍ＋）。
【００８１】
実施例１２
（Ｅ）−１５−（２−アミノエトキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−７−オンフマレート
ステップＡ：１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−７，１５−ジオール
２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の７００ｍｇのメチル７−オキソ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−カルボキシレート溶液を、０℃で、１５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の８１０ｍｇの攪拌したＬｉＡＩＨ４懸濁液へ滴下した。反応混合物を１時間還流まで加熱し、次に０℃へ冷却した。反応混合物を、０．８２ｍＬのＨ２Ｏ、０．８２ｍＬの３０％ＮａＯＨ及び２．４ｍＬのＨ２Ｏを加えることにより急冷した。室温まで温めた後、反応混合物を濾過し、得られた濾液を、ＡｃＯＥｔ及びＤＣＭですすいだ。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ中で溶解し、生理食塩水で洗浄し、Ｎｓ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して所望の付加体を得た。
収率：５５％（３５０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６  （ｄｄ，  １Ｈ），  １．８０−１．４０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｄ，  ６Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３０２  （Ｍ＋）。
【００８２】
ステップＢ：７−オキソ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−アルデヒド
１．３０ｇのＩＢＸを、７ｍＬのＤＭＳＯ中の３５０ｍｇの１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−７，１５−ジオールの攪拌した溶液へ加えた。１時間後、溶液を、４０ｍＬの水の後に、４０ｍＬのＥｔ２Ｏを用いて急冷した。反応混合物を濾過し、濾液を徹底的にＥｔ２Ｏですすいだ。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９５／５を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の付加体を得た。
収率：７５％（２５０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  （ｄｄ，  １Ｈ），  １．８７−１．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｄ，  ６Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ２９８  （Ｍ＋）。
【００８３】
ステップＣ：（Ｅ）−１５−（２−アミノエトキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−７−オン−フマレート
所望の付加体を、１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−アルデヒドの代わりに、７−オキソ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−アルデヒドを使用して、実施例１に記載した実験条件に従って合成した。表題の化合物をまた、Ｅｔ２Ｏ中ですりつぶし、白色固体として得た。
収率：８８％（１８８ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．２０  （ｂｂ，  ４Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｄｄ，  １Ｈ），  １．９０−１．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｄ，  ６Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３５６  （Ｍ＋）。
【００８４】
実施例１３
（Ｅ）−１５−（３−アミノプロポキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ８，１１，１３−トリエン−７−オンフマレート
実施例１２に記載した方法に従い、ステップＣにおいて２−アミノエトキシアミンジヒドロクロリドの代わりに３−アミノプロポキシアミンジヒドロクロリドを使用して合成した。表題の化合物を白色固体として得た。
収率：７９％（９０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．２０  （ｂｂ，  ４Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｄｄ，  １Ｈ），  １．８５−１．３５  （ｍ，  ７Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｄ，  ６Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３７０  （Ｍ＋）。
【００８５】
実施例１４
（Ｅ）−１５−（３−アミノプロポキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ８，１１，１３−トリエン−６−オンフマレート
実施例１１に記載した方法に従い、ステップＦにおいて２−アミノエトキシアミンジヒドロクロリドの代わりに、３−アミノプロポキシアミンを使用して合成した。表記の化合物を白色固体として得た。
収率：６１％（１３４ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．７０  （ｂｂ，  ４Ｈ），  ７．  ６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．３０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ６Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３７０  （Ｍ＋）。
【００８６】
実施例１５
（Ｅ，Ｅ）−１５−（２−アミノエトキシイミノ）−６−ヒドロキシイミノ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンフマレート
３．５ｍＬのピリジン中の１３９ｍｇの（Ｅ）−１５−（２−アミノエトキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−６−オンフマレート及び３０９ｍｇのヒドロキシアミンヒドロクロリドの混合物を、室温で３日間、その後７０℃で６時間攪拌した。混合物を次に冷却し、ピリジンを減圧下で除去した。粗反応混合物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９３／７／０．７を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。真空下で溶媒を除去した後、化学量論的な量のフマル酸を加え、溶液を蒸発乾固して表題の化合物を白色固体として得た。
収率：２０％（２８ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．８５  （ｓ，  １Ｈ）  ８．５０  （ｂｂ，  ４Ｈ），  ７．  ５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｄ，  ６Ｈ），  １．０６  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３７１  （Ｍ＋）。
【００８７】
実施例１６
（Ｅ，Ｅ）−１５−（２−アミノエトキシイミノ）−７−ヒドロキシイミノ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンフマレート
実施例１５に記載の方法に従い、（Ｅ）−１５−（２−アミノエトキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−６−オンフマレートの代わりに、（Ｅ）−１５−（２−アミノエトキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−７−オンフマレートを使用して合成した。表題の化合物を白色固体として得た。
収率：６２％（４５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．９０  （ｂｂ，  １Ｈ），  １１．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｂｂ，  ３Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．３５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｄ，  ６Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３７１  （Ｍ＋）。
【００８８】
実施例１７
（Ｅ，Ｅ）−１５−（３−アミノプロポキシイミノ）−７−ヒドロキシイミノ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンフマレート
実施例１６に記載した方法に従って、（Ｅ）−１５−（２−アミノエトキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−７−オンフマレートの代わりに、（Ｅ）−１５−（３−アミノプロポキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−７−オンフマレートを使用して合成した。表題の化合物を白色固体として得た。
収率：５８％（４５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．９０  （ｂｓ，  １Ｈ），  １１．１６  （ｓ，  １Ｈ）  ７．８８  （ｂｂ，  ３Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−１．３５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｄ，  ６Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３８５  （Ｍ＋）。
【００８９】
実施例１８
（Ｅ，Ｅ）−６，１５−ジヒドロキシイミノ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン
実施例１５に記載の方法に従って、（Ｅ）−１５−（２−アミノエトキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−６−オンフマレートの代わりに、６−オキソ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−アルデヒドを使用して合成した。表題の化合物を白色固体として得た。
収率：２９％（２８ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．７３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｄ，  ６Ｈ），  １．０６  （ｓ，  ３Ｈ）。  
ＭＳ：  ３２８  （Ｍ＋）。
【００９０】
実施例１９
（Ｅ，Ｅ）−１５−（２−アミノエトキシイミノ）−６α−ヒドロキシ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−７−オンフマレート
ステップＡ：１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−６α、７，１５−トリオール
表題の化合物を、実施例１２のステップＡに記載の手順に従って、メチル７−オキソ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−カルボキシレートの代わりに、メチル６α−アセトキシ−７−オキソ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−カルボキシレートを使用して合成した。
収率：９７％（８２０ｍｇ）。
１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−６α，７α，１５−トリオール
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．２７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｔ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．２２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１８  （ｄ，  ６Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９６  （ｓ，  ３Ｈ）。
１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−６α，７β，１５−トリオール
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  １Ｈ），    ５．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．１５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｄ，  ６Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３１８  （Ｍ＋）。
【００９１】
ステップＢ：６α−ヒドロキシ−７−オキソ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−アルデヒド
ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ７５／２５を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した表題の化合物を、実施例１２のステップＢに記載の手順に従って、１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−７，１５−ジオールの代わりに、１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−６α，７，１５−トリオールを使用して得た。
収率：６５％（５２０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−０．９５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｄ，  ６Ｈ）。
ＭＳ：  ３１４  （Ｍ＋）。
【００９２】
ステップＣ：（Ｅ）−１５−（２−アミノエトキシイミノ）−６α−ヒドロキシ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−７―オンフマレート
表題の化合物を、実施例１に記載の手順に従うが、二日間の反応（１時間の代わりに）を実施し、１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−アルデヒドの代わりに、６α−ヒドロキシ−７−オキソ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−アルデヒドを使用して、白色固体として得た。
収率：３０％（１５０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６０  （ｂｂ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｂｂ，  ３Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，１Ｈ），  ７．３８  （ｓ，１Ｈ），  ６．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２０  （ｂｂ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｄ，  １Ｈ），  １．８５−１．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｄ，  ６Ｈ）。
ＭＳ：  ３７２  （Ｍ＋）。
【００９３】
実施例２０
（Ｅ）−１５−（３−アミノプロポキシイミノ）−６α−ヒドロキシ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−７−オンフマレート
表題の化合物を、実施例１９のステップＣに記載の手順に従い、ステップＣにおいて２−アミノエトキシアミンジヒドロクロリドの代わりに、３−アミノプロポキシアミンジヒドロクロリドを使用して、白色固体として得た。
収率：３８％（１４３ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．３０  （ｂｂ，  ４Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３１  （ｂｂ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｄ，  １Ｈ），  １．９−１．３０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ３Ｈ）．  １．１９  （ｄ，  ６Ｈ）。
ＭＳ：  ３８６  （Ｍ＋）。
【００９４】
実施例２１
（Ｅ，Ｅ）−１５−（３−アミノプロポキシイミノ）−７−ヒドロキシイミノ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−６α−オールフマレート
表題の化合物を、実施例１６に記載の手順に従って、（Ｅ）−１５−（２−アミノエトキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−７−オンの代わりに、（Ｅ）−１５−（３−アミノプロポキシイミノ）−６α−ヒドロキシ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−７−オンを使用して、白色固体として得た。
収率：３８％（５４ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １１．７０  （ｂｂ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｂｂ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．３０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｄ，  ６Ｈ），  ０．９６  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ４０１  （Ｍ＋）。
【００９５】
実施例２２
（Ｅ，Ｅ）−１５−（２−アミノエトキシイミノ）−７−ヒドロキシイミノ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−６α−オールフマレート
表題の化合物を、実施例２１に記載の手順に従って、（Ｅ）−１５−（３−アミノプロポキシイミノ）−６α−ヒドロキシ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−７−オンフマレートの代わりに、（Ｅ）−１５−（２−アミノエトキシイミノ）−６α−ヒドロキシ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−７−オンフマレートを使用して、白色固体として得た。
収率：３０％（３０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １１．６０  （ｂｂ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｂｂ，  ４Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｂｂ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９−１．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｄ，  ６Ｈ），  ０．９６  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３８７  （Ｍ＋）。
【００９６】
実施例２３
（Ｚ）−１５−（４−アミノブチリデン）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンフマレート
ステップＡ：（Ｚ）−１５−（３−シアノプロピリデン）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン
ＫＯｔＢｕ（３１０ｍｇ）を、０℃で、８ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１．１６ｇの（３−シアノプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミドの攪拌した懸濁液へ少しずつ加えた。０℃で３０分後、混合物を室温まで温め、６ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の０．２０ｇの１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−アルデヒド溶液を加えた。反応混合物を４５分間攪拌し、次に、６０ｍＬの５％ＮａＨ２ＰＯ４水溶液及びＡｃＯＥｔを加えることにより急冷した。層を分離し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ｎ―ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９／１を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の付加体を得た。
収率：９８％（２３０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ：  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０−２．５０  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．３１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｄ，  ６Ｈ）。
ＭＳ：  ３３５  （Ｍ＋）。
【００９７】
ステップＢ：（Ｚ）−１５−（４−アミノブチリデン）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンフマレート
Ｎａ（２．３ｇ細片状態で）を、攪拌しながら還流で、２５ｍＬのＥｔＯＨ中の２５０ｍｇの（Ｚ）−１５−（３−シアノプロピリデン）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン溶液へ、４時間以上の期間に渡って加えた。混合物を室温へ冷却し、５０ｍＬのＮａ２Ｈ２ＰＯ４の５％水溶液を加え、その後、ｐＨ８に達するまで１ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物をＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／１を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。真空下で溶媒を除去した後、残渣をＭｅＯＨ中へ溶解し、化学量論的な量のフマル酸を加えた。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、白色固体として所望の付加体を得た。
収率：９５％（２４３ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．８７  （ｂｂ，  ４Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８０−１．２０  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ６Ｈ），  １．１３  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３３９  （Ｍ＋）。
【００９８】
実施例２４
（Ｚ）−１５−（５−アミノペンチリデン）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンフマレート
ステップＡ：（Ｚ）−１５−（４−シアノブチリデン）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン
表題の化合物を、実施例２３のステップＡに記載の手順に従い、（３−シアノプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミドの代わりに、（４−シアノブチル）トリフェニルホスホニウムブロミドを使用して得た。
収率：９２％（４５０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ：  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−２．２５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．９０−１．２５  （ｍ，  １０Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｄ，  ６Ｈ）。
ＭＳ：  ３４９  （Ｍ＋）。
【００９９】
ステップＢ：（Ｚ）−１５−（５−アミノペンチリデン）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンフマレート
表題の化合物を、実施例２３のステップＢに記載の方法に従い、（Ｚ）−１５−（３−シアノプロピリデン）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンの代わりに、（Ｚ）−１５−（４−シアノブチリデン）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンを使用して、白色固体として得た。
収率：８０％（２６０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．９８  （ｂｂ，  ４Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．２０  （ｍ，  １２Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ６Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３５３  （Ｍ＋）。
【０１００】
実施例２５
１５−（４−アミノブチル）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンフマレート
無水ＥｔＯＨ中の４００ｍｇの（Ｚ）−１５−（４−アミノブチリデン）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン及び１３０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を、室温で、Ｈ２の一気圧下で、二時間水素化した。触媒を濾別し、溶媒を真空下で除去した。粗反応混合物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／１を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、化学量論的な量のフマル酸を加えた。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、白色固体として所望の付加体を得た。
収率：６５％（３５０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．００  （ｂｂ，  ４Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．１０  （ｍ，  １６Ｈ），  １．１３  （ｄ，  ６Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８６  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３４１  （Ｍ＋）。
【０１０１】
実施例２６
１５−（４−アミノペンチル）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンフマレート
表題の化合物を、実施例２５に記載の手順に従い、（Ｚ）−１５−（４−アミノブチリデン）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンの代わりに、（Ｚ）−１５−（５−アミノペンチリデン）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンフマレートを使用して、白色固体として得た。
収率：６９％（３８５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．００  （ｂｂ，  ４Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．１０  （ｍ，  １８Ｈ），  １．１３  （ｄ，  ６Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８６  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３５５  （Ｍ＋）。
【０１０２】
実施例２７
１５−（３−アミノプロポキシ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンフマレート
ステップＡ：１３−イソプロピル−１５−アリルオキシポドカルパ−８，１１，１３−トリエン
５ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中の５７１ｍｇの１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−オール（Ｇｏｎｚaｌｅｚ  Ｍ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ４５，  ８１１）の溶液を、５ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中の４９０ｍｇのＮａＨ（油中６０％）及び４９ｍｇのＮａＩの攪拌した懸濁液中へ加えた。１５分後、１．７５ｍＬのアリルブロミドを加え、反応混合物を２時間攪拌した。１０ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  １／１を加え、層を分離した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣を、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９８／２を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の付加体を得た。
収率：７９％（５１１ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）  δ：  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｍ．１Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．２５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｄ，  ６Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３１２  （Ｍ＋）。
【０１０３】
ステップＢ：１３−イソプロピル−１５−（３−ヒドロキシプロポキシ）ポドカルパ−８，１１，１３−トリエン
１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の５１０ｍｇの１３−イソプロピル−１５−アリルオキシポドカルパ−８，１１，１３−トリエンの溶液へ、０℃で、９６０ｍｇの９−ＢＢＮを加えた。１時間後、混合物を室温まで温め、２日間攪拌した。反応は還流で更に１時間後に完了した。室温まで冷却後、１７ｍｌのＥｔＯＨ、その後に、０．３１ｍＬの６ＮのＮａＯＨ及び０．３６ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２を加えた。３時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ及び水を用いて取り上げた。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８／２を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去した後、所望の付加体を、１３−イソプロピル−１５−（３−ヒドロキシプロポキシ）ポドカルパ−８，１１，１３−トリエン及び１３−イソプロピル−１５−（２−ヒドロキシ−プロポキシ）ポドカルパ−８，１１，１３−トリエンの３／７混合物として得た。
収率：（５１５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）  δ：  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４５−１．２０  （ｍ，  ２１Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｄ，  ６Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３３０  （Ｍ＋）。
【０１０４】
ステップＣ：１３−イソプロピル−１５−（３−フタルイミドプロポキシ）ポドカルパ−８，１１，１３−トリエン
２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の６１３ｍｇの上記で得られた３／７混合物の溶液へ、５２２ｍｇのフタルイミド及び９３１ｍｇのトリフェニルホスフィンを加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、０．７０ｍＬのＤＩＡＤを加えた。２４時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏを用いて取り上げた。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９／１を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の付加体を得た。
収率：２４％（２００ｍｇ、２ステップ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）  δ：  ７．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｄ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３５−１．４０  （ｍ，  １１Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｄ，  ６Ｈ），  ０．８３  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ４５９  （Ｍ＋）。
【０１０５】
ステップＤ：１５−（３−アミノプロポキシ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンフマレート
５ｍＬの無水ＥｔＯＨ中の１９９ｍｇの１５−（３−フタルイミドプロポキシ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン及び０．６２ｍＬのヒドラジン水和物の溶液を、還流まで３時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９３／７／０．７を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、化学量論的な量のフマル酸を加えた。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、白色の固体として所望の付加体を得た。
収率：５７％（１１０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．１９  （ｂｂ，  ４Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．１０  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８１  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３４３  （Ｍ＋）。
【０１０６】
実施例２８
１５−（３−アミノプロピルチオ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンフマレート
ステップＡ：１３−イソプロピル−１５−メタンスルホニルオキシポドカルパ−８，１１，１３−トリエン
１５ｍＬのＤＣＭ中の１．０２ｇの１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−オール（Ｇｏｎｚaｌｅｚ  Ｍ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ４５，  ８１１）溶液へ、０．５７ｍＬのＮＥｔ３を加えた。０℃へ冷却した後、０．２９ｍＬのメタンスルホニルクロリドを加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加え、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、０．５ＮのＨＣｌ、水及び生理食塩水で洗浄した。溶媒を真空下で除去した後、所望の付加体を白色固体として得た。
収率：９４％（１．２１ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ：  ７．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．２５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｄ，  ６Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３５０  （Ｍ＋）。
【０１０７】
ステップＢ：１３−イソプロピル−１５−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ポドカルパ−８，１１，１３−トリエン
１２ｍＬのＨＭＰＡ及び３．０ｍＬのＤＭＦ中の０．９０ｍＬの２−メルカプトプロパノールの溶液を、Ａｒで脱気し、０℃へ冷却した。０．４０ｇのＮａＨ（油中６０％）を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。３ｍＬのＨＭＰＡ及び２．０ｍＬのＤＭＦ中の１．２０ｇの１３−イソプロピル−１５−メタンスルホニルオキシポドカルパ−８，１１，１３−トリエン溶液を加えた。反応混合物を１３０℃へ加熱し、この温度で３０分間攪拌した。反応混合物を次に冷却し、Ｅｔ２Ｏで三回抽出する前に、２５０ｇの水を加えた。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ７５／２５を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の付加体を得た。
収率：８９％（１．２０ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ：  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．２５  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｄ，  ６Ｈ），  １．０３  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３４６  （Ｍ＋）。
【０１０８】
ステップＣ：１３−イソプロピル−１５−（３−フタルイミドプロピルチオ）ポドカルパ−８，１１，１３−トリエン
表題の化合物を、実施例２７のステップＣに記載の手順に従って、１３−イソプロピル−１５−（３−ヒドロキシプロピル）ポドカルパの代わりに、１３−イソプロピル−１５−（３−ヒドロキソプロピルチオ）ポドカルパ−８，１１，１３−トリエンを使用して、白色固体として得た。
収率：９２％（１．３０ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）  δ：  ７．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−１．１９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１９  （ｄ，  ６Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ４７５  （Ｍ＋）。
【０１０９】
ステップＤ：１５−（３−アミノプロピルチオ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンフマレート
表題の化合物を、実施例２７のステップＤに記載の手順に従って、１５−（３−フタルイミドプロポキシ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンの代わりに、１５−（３−フタルイミドプロピルチオ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンを使用して、白色固体として得た。
収率：６１％（１３８ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．００  （ｂｂ，  ４Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．２０  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ６Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３５９  （Ｍ＋）。
【０１１０】
実施例２９
（Ｅ）−１５−（２−アミノエトキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−６α−オールフマレート
ステップＡ：６α−ヒドロキシ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−アルデヒド
表題の化合物を、実施例１２のステップＢに記載の手順に従って、１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−７，１５−ジオールの代わりに、１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−６α，１５−ジオールを使用して、得た。
収率：４６％（１２５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  （ｄ，  １Ｈ），  １．８０−０．９０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｄ，  ６Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３００  （Ｍ＋）。
【０１１１】
ステップＢ：（Ｅ）−１５−（３−アミノエトキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−６α−オールフマレート
１ｍＬのピリジン中の５４ｍｇの６α−ヒドロキシ−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−アルデヒド及び２１５ｍｇの２−アミノエトキシアミンジヒドロクロリドの溶液を、一晩攪拌しながら６０℃まで加熱した。ピリジンを真空下で除去し、粗反応混合物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／１を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中へ溶解させ、化学量論的な量のフマル酸を加え、真空下で溶媒を蒸発乾固させた。表題の化合物を白色固体として得た。
収率：５０％（４３ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．０９  （ｂｂ，  ４Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７９  （ｂｂ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｄ，  ６Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３５８  （Ｍ＋）。
【０１１２】
実施例３０
（Ｅ）−１５−（３−アミノプロポキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−６α−オールフマレート
表題の化合物を、実施例２９のステップＢに記載の手順に従って、２−アミノエトキシアミンジヒドロクロリドの代わりに、３−アミノプロポキシアミンジヒドロクロリドを使用して、白色固体として得た。
収率：６７％（５７ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｂｂ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｔ，  ２Ｈ）  ２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−１．２０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ６Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３７２  （Ｍ＋）。
【０１１３】
実施例３１
（Ｅ）−１５−（２−アミノエトキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−ジエンフマレート
表題の化合物を、実施例１に記載の手順に従って、１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン−１５−アルデヒドの代わりに、１３−イソプロピルポドカルパ−７，１３−ジエン−１５−アルデヒド（Ｇｏｎｚaｌｅｚ  Ｍ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ４５，  ８１１）を使用して、白色固体として得た。
収率４０％（４０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．３０  （ｂｂ，  ４Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．３０−１．００  （ｍ，  １５Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  ６Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３４４  （Ｍ＋）。
【０１１４】
実施例３２
（Ｅ）−１５−（３−アミノプロポキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−ジエンフマレート
表題の化合物を実施例３１に記載の手順に従って、２−アミノエトキシアミンジヒドロクロリドの代わりに、３−アミノプロポキシアミンジヒドロクロリドを使用して、白色固体として得た。
収率：６４％（３８ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．１０  （ｂｂ，  ４Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．３０−１．００  （ｍ，  １７Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９６  （ｄ，  ６Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３５８  （Ｍ＋）。
【０１１５】
実施例３３
１５−（４−ピペリジニルオキシアミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエンフマレート
３ｍＬのＭｅＯＨ中の２３０ｍｇの（Ｅ）−１５−（４−ピペリジニルオキシイミノ）−１３−イソプロピルポドカルパ−８，１１，１３−トリエン遊離塩基の溶液へ、ｐＨが３へ達するまで１ＮのＨＣｌを加えた。次に、５８ｍｇのＮａＢＨ３ＣＮを加え、ｐＨを連続的に０．３ＮのＨＣｌを加えることにより２で維持し、ｐＨはｐＨスタットの手段により制御した。反応混合物を一晩攪拌した。ＭｅＯＨを次に減圧下で除去し、水性の残渣を４ＮのＮａＯＨを加えることによりｐＨを１０〜１２に調整した。反応混合物を三回Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／１を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、化学量論的な量のフマル酸を加え、溶媒を真空下で蒸発乾固した。表題の化合物を白色固体として得た。
収率：６５％（１９６ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６  ａｎｄ  ＴＦＡ）  δ：  ８．４４  （ｂｂ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｂｂ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２−２．６８  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．１５  （ｍ，  １３Ｈ），  １．１３  （ｄ，  ６Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ：  ３８４  （Ｍ＋）。
【０１１６】
生物学的結果
各種誘導体の抗高血圧統制を、高血圧の三つの動物モデル（即ち、変異型α−アデュシンコンジェニック系ラット、ウアバイン高血圧ラット、及びＭｉｌａｎ高血圧ラット）において生体内で見られた。
【０１１７】
変異型α−アデュシンコンジェニック系ラット（ＮＡ）
実施例４の化合物を、α−アデュシン変異を有するラット（ＮＡ株）へ６週間に渡って、様々な用量で経口胃管栄養法により投与した。高血圧及び臓器合併症につながるそのような変異（Ｂｉａｎｃｈｉ  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  １９９４，  ９１，  ３９９９）は、変異体を有するＭｉｌａｎ高血圧ラット（ＭＨＳ）由来のα−アデュシンの遺伝子座を含む１４番染色体のセグメントを、野生型α−アデュシン変異体を保有するＭｉｌａｎ正常血圧ラット（ＭＮＳ）中へ移入することにより得た（Ｔｒｉｐｏｄｉ  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ２００４，  ３２４，  ５６２）。６週間処置した後の収縮期血圧（ＳＢＰ）及び心拍数（ＨＲ）を、以下の表１において報告する。
【表１】
0005845274.tif 000016
【０１１８】
ウアバイン高血圧ラット（ＯＨＲ）
既に述べたように、正常血圧のラットにおいて皮下輸液ウアバイン注入（１５μｇ／ｋｇ／日）により高血圧を誘発した（Ｆｅｒｒａｒｉ  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．，  １９９８，  ２８５，  ８３）。化合物を、以下の表２に示した投与量で６週間に渡って一日に一回、経口胃管栄養法により投与した。
【表２】
0005845274.tif 000017
【０１１９】
Ｍｉｌａｎ高血圧ラット（ＭＨＳ）
Ｍｉｌａｎ高血圧ラットは、α−アデュシン変異体及び内因性ウアバインの増加した循環レベルにより維持された遺伝的高血圧のラットモデルである（Ｆｅｒｒａｒｉ  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：  Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，  （Ｖｏｌｕｍｅ  １）．  Ｌａｒａｇｈ  ＪＨ  ａｎｄ  Ｂｒｅｎｎｅｒ  ＢＭ  （Ｅｄｓ．），  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＵＳＡ，  １２６１−１２７９，  （１９９５）。
【０１２０】
化合物を６週間にわたって、経口胃管栄養法により投与した（１０μｇ／ｋｇ／日）。６週間の処置後の収縮期血圧及び心拍数を、以下の表３に報告する。
【表３】
0005845274.tif 000018
【０１２１】
実施例１２及び２７の化合物は、試験した用量ではＭＨＳラットにおいて有意にＳＢＰを減少したが、その一方で、実施例４の化合物はＳＢＰにおいて効果的ではなかった。誘導体のいずれも、ＭＨＳ中のＨＲに影響を与えなかった。
【０１２２】
尿タンパク排泄量における実施例４の化合物の影響を調査した。内因性ウアバインの増加した循環レベルは、高血圧に関連付けられるだけではなく、腎機能に影響を与え、腎不全及び高血圧に関連する主な臓器合併症を示す尿タンパクのリスクも高め得る（Ｓｔｅｌｌａ  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｎｔ．  Ｍｅｄ．，  ２００８，  ２６３，  ２７４）。
【０１２３】
ＯＨＲラットモデルは、生理食塩水を注入した対照ラットと比較して、減少したクレアチニンクリアランスに結合した増加したタンパク尿及び血漿クレアチニン濃度を示した。
【０１２４】
ＯＨＲラットは、６週間にわたって０．１μｇ／ｋｇ／日で実施例４の化合物を用いて経口的に処置した。処置の終了時に、ラットを、２４時間の採尿のために単一の代謝ケージ内に入れた。
【０１２５】
タンパク尿及び尿中クレアチニンは市販のキット（Ｓｅｎｔｉｎｅｌ）で測定した。ラットを屠殺し、血液を血漿クレアチニン測定のために収集した。データを以下の表４において報告する。
【表４】
0005845274.tif 000019
【０１２６】
０．１μｇ／ｋｇ／日での実施例４の化合物は、ＯＨＲラットにおける尿タンパク排泄を有意に減少した。