(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θ＝１１．０°、１６．６°、１９．３°、２０．３°及び２２．１°にピークを示す粉末Ｘ線回折スペクトルを有するアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を製造する方法であって、
２θ＝１６．３°、２１．８°、２２．２°、２３．３°及び２４．５°においてピークを示す粉末Ｘ線回折スペクトルを有し、
融点が１４８±３℃、
カールフィッシャー容量滴定方式により測定された水分含有量が０．０５〜０．３０％であるアリピプラゾールの無水物結晶を、
ベンジルアルコールと酢酸アミルとを、重量比でベンジルアルコール：酢酸アミル＝１：１０〜１：３０となるように混合した混合溶媒に溶解し、再結晶することを含んでなるアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製造方法。
【請求項２】
前記混合溶媒への溶解後、析出した結晶を５０〜１１０℃で乾燥することを特徴とする請求項１に記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、統合失調症等の治療に用いられるアリピプラゾール無水物Ｂ形の結晶を工業的に容易かつ安全に、しかも高純度のものを高収率で製造することができる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アリピプラゾール（７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル）は、精神疾患の統合失調症に有用な薬剤である。
その無水物（以下、「アリピプラゾール無水物」とも言う）の結晶は、使用する溶媒やその反応条件等によって様々な晶癖を示し、例えば、特許文献１，２には、Ｉ形，ＩＩ形，Ｂ形，Ｃ形，Ｄ形，Ｅ形，Ｆ形，Ｇ形が開示されている。
【０００３】
中でも、アリピプラゾール無水物のＢ形結晶に関しては、上記特許文献１に、その製造方法が記載されている。
この製造方法は、その〔請求項１〕に記載の理化学的性質を示すアリピプラゾール水和物を粒径５０μｍ以下まで粉砕することで得た「アリピプラゾール水和物Ａ」を、高温かつ長時間（９０〜１２５℃で３〜５０時間。具体的には、加熱温度が１００℃であれば、加熱時間は約２４時間；加熱温度が１２０℃であれば、加熱時間は約３時間；等）加熱し、緩やかに脱水することで、急激な脱水が原因で起こる凝集現象などを回避したものである。
しかし、この「粒径５０μｍ以下のアリピプラゾール水和物Ａ」を加熱する製造方法は、当該水和物Ａを得る工程が煩雑なうえ、高温下での加熱作業は危険が伴うばかりか、製造に要するエネルギーが大きい、製造に要する時間が長いなどの問題があった。
【０００４】
他方、特許文献３には、特定のＸＲＤパターンを有するアリピプラゾール結晶質形態ＩＩと、他のアリピプラゾール結晶質形態との混合物が開示されている。
しかし、このような混晶を医薬品として利用する可能性は極めて低いことはもとより、前述の特許文献１の段落〔０００８〕にも記載されているように、ＩＩ形結晶を、工業的規模で再現性よく、かつ高純度で単離すること自体が困難であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第３７６０２６４号公報
【特許文献２】特許第３７５００２３号公報
【特許文献３】特開２０１３−２３７６８２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記のような状況に鑑み、アリピプラゾール無水物のＢ形結晶を工業的に容易かつ安全な操作で、しかも毒性の強い溶媒を使用せず、他の結晶形との混晶になることなく高い純度で製造するための方法を提供することを課題とする。
【０００７】
上記の課題を解決するために、本発明者らは、種々検討を行ったところ、アリピプラゾールの無水物結晶を、ベンジルアルコールおよび酢酸アミルの混合溶媒にて晶析させれば、再結晶程度の簡便な方法にて、他の結晶形が混入することなく無水物Ｂ形結晶が単独で得られ、しかも、このＢ形結晶は長期に亘り水和物に変化し難いことを見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
すなわち、本発明は、２θ＝１１．０°、１６．６°、１９．３°、２０．３°及び２２．１°にピークを示す粉末Ｘ線回折スペクトルを有するアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を製造する方法であって、
２θ＝１６．３°、２１．８°、２２．２°、２３．３°及び２４．５°においてピークを示す粉末Ｘ線回折スペクトルを有し、
融点が１４８±３℃、
カールフィッシャー容量滴定方式により測定された水分含有量が０．０５〜０．３０％であるアリピプラゾールの無水物結晶を、
ベンジルアルコールと酢酸アミルとの混合溶媒に溶解し、再結晶することを含んでなるアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製造方法を要旨とする。
【０００９】
ベンジルアルコールと酢酸アミルは、難揮発性で、毒性が低く、しかも安価で、入手および取扱いが容易な有機溶剤である。
本発明は、無限に存在する有機溶剤の中から、このようなベンジルアルコールと酢酸アミルを選定することで、吸湿性が低いなどの優れた諸特性を有するアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製造において、煩雑な操作を必要とすることなく、乾燥の低温化・短縮化を実現したものである。
また、本発明では、ベンジルアルコールと酢酸アミルとの混合溶媒の混合比（重量比）が、ベンジルアルコール：酢酸アミル＝１：１０〜１：３０であることが好ましく、この混合溶媒への溶解後、析出した結晶を５０〜１１０℃で乾燥することがより好ましい。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の製造方法で得られるアリピプラゾール無水物のＢ形結晶は、従来公知の製造方法に比べて乾燥をより簡便に（低温かつ短時間で）行うことができ、しかも長期に亘って低吸湿性に優れたものなので、抗精神病薬などの医薬品として、統合失調症や自閉症患者の癇癪等の治療に好適に使用することができる。
また、本発明によれば、このＢ形結晶を、ベンジルアルコールと酢酸アミルの混合溶媒を使用するという独創的な結晶化方法によって、従来の製法に比して、高純度、高収率にて工業的に容易かつ安全に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】参考例１で得たアリピプラゾール無水物ＩＩ形結晶の粉末Ｘ線回折図である。
【図２】実施例１で得たアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の粉末Ｘ線回折図である。
【図３】実施例１で得たアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶のＩＲ分析結果を示す図である。
【図４】実施例２で得たアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の粉末Ｘ線回折図である。
【図５】実施例３で得たアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の粉末Ｘ線回折図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の製造方法は、アリピプラゾールの無水物結晶を、ベンジルアルコールと酢酸アミルとの混合溶媒（以下「混合溶媒」とも言う）にて再結晶することを含んでなる。
【００１３】
上記アリピプラゾールの無水物結晶としては、図１に示すような２θ＝１６．３°、２１．８°、２２．２°、２３．３°及び２４．５°に特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折スペクトルを有し、融点が１４８±３℃、カールフィッシャー容量滴定方式により測定された水分含有量が０．０５〜０．３０％（好ましくは、０．０５〜０．２５％）であるものを用いる。例えば、アリピプラゾール無水物ＩＩ形結晶などが好適である。
アリピプラゾール無水物ＩＩ形結晶は、常法により合成してもよく、一般に市販されているものをそのまま用いてもよい。なお、本発明では、前述の従来技術（特許文献１に記載のＢ形結晶の製造方法）とは異なり、該ＩＩ形結晶の粒径を小さくする粉砕工程は要しない。
【００１４】
このときの混合溶媒の使用量は、特に限定されないが、アリピプラゾール無水物ＩＩ形結晶重量（ｇ）に対して、１２〜３５倍容量（ミリリットル）《以下、ミリリットルをｍＬと記す》（例えば、アリピプラゾール無水物ＩＩ形結晶１ｇに対して、混合溶媒１２〜３５ｍＬ）が好ましく、より好ましくは１８〜１９倍容量（ｍＬ）である。
アリピプラゾール無水物ＩＩ形結晶を混合溶媒に完全に溶解させるために、７０〜９０℃、好ましくは８０℃程度に加温した後、該溶液を０〜３０℃にまで冷却し、結晶を析出させる。
このとき、７０〜９０℃に加温した段階で、活性炭を加えてから撹拌し、温時濾過しておくことが好ましい。また、３０〜５０℃にまで冷却した段階で、溶液中に種晶を添加してもよい。
【００１５】
上記混合溶媒におけるベンジルアルコールと酢酸アミルとの混合比は、ベンジルアルコール１重量部に対し、酢酸アミルは１０〜３０重量部が好ましく、より好ましくは１５〜１８重量部である。
ベンジルアルコールに対する酢酸アミルの割合が、これより大きすぎると、得られるＢ形結晶の収率が減少することがある。これより小さすぎると、他の結晶形が混入する虞がある。
【００１６】
析出した結晶を濾別し、５０〜１１０℃にて２〜２４時間、常圧ないし減圧（３０〜６０Ｐａ程度）下で乾燥させ、アリピプラゾール無水物のＢ形結晶を得ることができる。ベンジルアルコールも酢酸アミルも、比較的高沸点の溶媒であることから、好ましい乾燥条件としては、８０〜９０℃にて２〜１０時間である。
このとき、乾燥を行う前に、本発明の目的（Ｂ形結晶を高純度、高収率で得る等）を良好に達成し、また混晶（Ｂ形以外の結晶形の混入）の回避を図るうえで、濾取した結晶を、メタノールなどの低級アルコールで洗浄することが好ましい。
このように、本発明では、前述の従来技術のような原料の粉砕工程はもとより、高温かつ長時間の乾燥工程をも必要としないので、工業的製造に極めて有益である。
【００１７】
本発明の製造方法にて得られるＢ形結晶の形状は、白色の粉末状であり、２θ＝１１．０°、１６．６°、１９．３°、２０．３°及び２２．１°にピークを示す粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。
また、上記Ｂ形結晶の融点は、１４０．５±２℃、カールフィッシャー容量滴定方式により測定された水分含有量は、０．０５〜０．３０％であることが好ましい。
【００１８】
以上のように、本発明では、アリピプラゾールの無水物結晶を、ベンジルアルコールと酢酸アミルとの混合溶媒に溶解させ、再結晶化することによって、工業的に容易に（短時間で）かつ安全にアリピプラゾール無水物のＢ形結晶を製造することができる。
なお、本発明による製造方法は、いかなる方法で製造されたアリピプラゾールの無水物結晶に適用することができる。望ましくは、アリピプラゾール無水物の粗結晶をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させてから、エタノールを加えて析出させる方法により得られたアリピプラゾール無水物ＩＩ形結晶に適用することである。
【実施例】
【００１９】
〔参考例１〕
本発明の製造方法で用いるアリピプラゾール無水物≪７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリルの無水物≫のＩＩ形結晶を以下のようにして合成した。
【００２０】
第１ステップ：
７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルの合成；
７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル８２ｇ（０．５モル）にアセトニトリル４０８ｇを加え、これに、炭酸カリウム水溶液（炭酸カリウム６９ｇ（０．５モル）を水２０４ｇに溶解した溶液）を加えた後、さらに、１，４−ジブロモブタン３２４ｇ（１．５モル）を加え、６時間還流反応させた。
この反応溶液を、減圧濃縮し、残留物に２−プロパノール４０８ｇを加え、１０℃以下で１時間撹拌した後、水２０４ｇを加え、１０℃以下で１時間撹拌し結晶化させて濾過した。
得られた結晶を８０℃で乾燥し、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル１０９ｇ（収率：７３．３％）を得た。
【００２１】
第２ステップ：
アリピプラゾール無水物≪７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリルの無水物≫の粗結晶の合成；
第１ステップで得た７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル１０９ｇ（０．３７モル）に、ヨウ化ナトリウム８２ｇ（０．５５モル）とアセトニトリル１０８８ｇを加えて撹拌し、７０℃に加温した。
次いで、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩９２ｇ（０．３３モル）、アセトニトリル８１６ｇ、トリエチルアミン１８５ｇ（１．８３モル）を加え、３０分間還流反応させた。
この反応溶液を、減圧濃縮し、残留物に水２１７７ｇを加え、冷却し、析出した結晶を濾取し、乾燥して１４９ｇの結晶を得た。
この結晶のうち、１４８ｇに、ジクロロメタン１１１０ｇを加え、室温下で１時間撹拌した後、不純物を濾別した。この濾液を、減圧濃縮し、残留物にメタノール２５９０ｇを加えて、１時間還流下懸洗し、冷却後、析出した結晶を濾取した。
得られた結晶を８０℃で乾燥し、アリピプラゾール無水物の粗結晶８０ｇ（収率：５４．５％、水分含有量：０．１４％）を得た。
【００２２】
第３ステップ：
アリピプラゾール無水物≪７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリルの無水物≫のＩＩ形結晶の合成；
第２ステップで得たアリピプラゾール無水物の粗結晶８０ｇ（０．１８モル）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｇを加え、５０〜６０℃に加温して溶解させた。
次いで、活性炭８ｇと、５０〜６０℃に加温したエタノール１２８ｇとを加え、５０〜６０℃を維持したまま３０分間撹拌した後、温時濾過した。
この濾液を５℃に冷却し、析出した結晶を濾取し、メタノール１２８ｇで洗浄した。
上記第３ステップの操作を、もう１回繰り返して得た結晶を、減圧下、８０℃にて５時間乾燥し、淡黄白色ないし白色のアリピプラゾール無水物のＩＩ形結晶５０ｇ（収率：６２．５％、純度：９９．８５％（ＨＰＬＣ，面積百分率））を得た。
得られたＩＩ形結晶のＸ線回折、融点測定、水分含有量測定を行った。結果を下に示す。
【００２３】
・Ｘ線回折
Ｘ線測定装置（（株）リガク製 商品名"Ｍｉｎｉ Ｆｌｘｅ II"）を使用し、Ｎｉフィルタにより４°／分のスキャンスピードで測定を行った。
この結果は、図１の通り、２θ＝１６．３°、２１．８°、２２．２°、２３．３°及び２４．５°において特徴的なピークを示すものであった。
【００２４】
・融点測定
融点測定器（ＢＵＣＨＩ社製 商品名"Ｂ−５４５"）を使用して行った。この結果は、次の通りであった；
融点：１４８．５℃
【００２５】
・水分含有量測定
カールフィッシャー法の容量滴定方式に準じて、自動水分測定装置（Ｍｅｔｒｏｈｍ社製 商品名"７８７ ＫＦ Ｔｉｔｒｉｎｏ"）を使用して行った。この結果は、次の通りであった；
水分含有量：０．１８％
【００２６】
〔実施例１〕
参考例１の第３ステップにて得たアリピプラゾール無水物のＩＩ形結晶５０ｇに、ベンジルアルコール５２ｇと酢酸アミル８７４ｇとを加えて、８０℃に加熱し、活性炭２．５ｇを加えて１５分撹拌した後、温時濾過した。
この濾液を２０℃に冷却し、析出した結晶を濾取し、メタノール２００ｇで洗浄した。
洗浄後の結晶を、８０℃にて、常圧で３時間乾燥させ、白色のアリピプラゾール無水物のＢ形結晶３６ｇ（収率：７２％、純度：９９．９１％（ＨＰＬＣ，面積百分率））を得た。
得られた結晶のＸ線回折、融点測定、水分含有量測定、ＩＲ分析を行った。結果を下に示す。
【００２７】
・Ｘ線回折
参考例１の場合と同様にして行った。
この結果は、図２の通り、２θ＝１１．０°、１６．６°、１９．３°、２０．３°及び２２．１°において特徴的なピークを示すものであった。
・融点測定
参考例１の場合と同様にして行った。この結果は、次の通りであった；
融点：１３９．９℃
・水分含有量測定
参考例１の場合と同様にして行った。この結果は、次の通りであった；
水分含有量：０．１０％
【００２８】
・ＩＲ分析
赤外分光分析装置（サーモ社製 商品名"ＮＩＣＯＬＥＴ３８０"）を使用し、ＫＢｒ法にて測定を行った。
この結果は、図３の通り、２９４５ｃｍ-1、２８１２ｃｍ-1、１６７８ｃｍ-1、１６２７ｃｍ-1、１４４８ｃｍ-1、１３７７ｃｍ-1、１１７３ｃｍ-1、９６０ｃｍ-1、及び７７９ｃｍ-1に特徴的な吸収が認められた。
【００２９】
〔実施例２〜３，比較例９〕
実施例１におけるベンジルアルコールと酢酸アミルとの混合溶媒の混合比を表１に示すとおりに代える以外は、実施例１の場合と同様にして行い、白色のアリピプラゾール無水物のＢ形結晶を得た。得られた各Ｂ形結晶の重量（ｇ）と収率（％）を、表１に併せて示す。
上記実験において、３０ｇ以上の結晶の析出が確認された実施例２，３について、各結晶のＸ線回折および融点測定を、実施例１の場合と同様にして行った（なお、微量の結晶しか得られなかった比較例９については、Ｘ線回折および融点の測定が実質的にできなかった）。Ｘ線回折の結果は、図４，５に、融点の結果は、表１に、それぞれ示す。
【００３０】
〔実施例４，５〕
実施例１における洗浄後の結晶を、１０５℃（実施例４）あるいは５０℃（実施例５）にて乾燥させた以外は、実施例１の場合と同様にして行い、白色のアリピプラゾール無水物のＢ形結晶を得た。得られた各Ｂ形結晶の重量（ｇ）と収率（％）を、表１に示す。
実施例４，５で得られた結晶のＸ線回折および融点測定を、実施例１の場合と同様にして行った。
実施例４，５のＸ線回折については、図２と同様の結果であった。融点の結果については、表１に併せて示す。
【００３１】
【表１】
0006023770.tif 000002
【００３２】
〔比較例１〜８〕
実施例１におけるベンジルアルコールと酢酸アミルとの混合溶媒を表２に示す溶媒に代える以外は、実施例１の場合と同様にして行い、比較例１〜８の白色の結晶を得た。得られた各白色の結晶の重量（ｇ）と収率（％）を、表２に併せて示す。
上記実験において、３０ｇ以上の結晶の析出が確認された比較例２〜８について、各結晶の融点測定を、実施例１の場合と同様にして行った（なお、微量の結晶しか得られなかった比較例１については、融点の測定が実質的にできなかった）。
結果は、表２のとおりであり、いずれもＢ形結晶は得られなかった。
【００３３】
【表２】
0006023770.tif 000003
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明によれば、アリピプラゾール無水物のＢ形結晶を、従来公知の製造方法に比べ、工業的により容易な操作で、しかも毒性の強い溶媒を使用することなく製造することができる。
そして、本発明の製造方法により得られるアリピプラゾール無水物のＢ形結晶は、乾燥を速やかに行うことができ、かつ長期に亘り吸湿性の低い結晶である。したがって、統合失調症や自閉症患者の癇癪などの治療薬として好適に使用することができるものである。
【図１】
0006023770.tif 000004
【図２】
0006023770.tif 000005
【図３】
0006023770.tif 000006
【図４】
0006023770.tif 000007
【図５】
0006023770.tif 000008