(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
スマトリプタンのクエン酸塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、ドデシルマルトシド（１−Ｏ−ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド）と、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む鼻内投与用医薬組成物であって、前記医薬組成物を鼻内投与したときのＴｍａｘ値が３０分間未満であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
医薬組成物のｐＨ値が、４〜８に調整される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
スマトリプタンのクエン酸塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、ドデシルマルトシド（１−Ｏ−ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド）と、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む鼻内投与用医薬組成物であって、前記医薬組成物を鼻内投与したときのＴｍａｘ値が１５分間以下であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物のｐＨ値が、４〜８に調整される請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
医薬組成物を鼻に投与したときのＣｍａｘのＡＵＣ０−ｉｎｆに対する比が、少なくとも０．３である請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ドデシルマルトシド（１−Ｏ−ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド）の量が、少なくとも０．１％である請求項１及び３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
頭部疼痛に罹患しているか又は頭部疼痛に罹患しやすいヒトを治療するための鼻内投与用医薬組成物であって、スマトリプタンのクエン酸塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、ドデシルマルトシド（１−Ｏ−ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド）と、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含み、前記医薬組成物を鼻内投与したときのＴｍａｘ値が３０分間未満であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物のｐＨ値が、４〜８に調整される請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
頭部疼痛に罹患しているか又は頭部疼痛に罹患しやすいヒトを治療するための請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ヒトが、偏頭痛に罹患しているか又は偏頭痛に罹患しやすい請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ヒトが、偏頭痛に罹患しているか又は偏頭痛に罹患しやすい請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
トリプタンと、薬学的に許容し得るビヒクルと、ドデシルマルトシド（１−Ｏ−ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド）とを含む鼻内投与用医薬組成物であって、前記トリプタンが、スマトリプタンの薬学的に許容し得る塩、又はその薬学的に許容し得る溶媒和物であり、前記塩がクエン酸塩であり、前記医薬組成物を鼻内投与したときのＴｍａｘ値が前記トリプタンを皮下投与したときのＴｍａｘ値と等しいことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
ドデシルマルトシド（１−Ｏ−ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド）が、０．０５％〜３．０％の濃度で存在する請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｔｍａｘが、４分間〜１５分間である請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
スマトリプタンのクエン酸塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物による治療に適した疾患又は症状を治療又は緩和するための請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｔｍａｘが、４分間〜１５分間である請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
それを必要としている被験体におけるトリプタン化合物による治療に適した疾患又は症状を治療又は緩和するための医薬組成物であって、トリプタンと、薬学的に許容し得るビヒクルと、ドデシルマルトシド（１−Ｏ−ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド）とを含み、前記トリプタンが、スマトリプタンの薬学的に許容し得る塩、又はその薬学的に許容し得る溶媒和物であり、前記塩がクエン酸塩であり、且つ投与したときにｉ）時間ＴｍａｘにおけるＣｍａｘ、ｉｉ）時間Ｔｍａｘ２におけるＣｍａｘ２、ｉｉｉ）時間ＴｍｉｎにおけるＣｍｉｎ、及びｉｖ）Ｃｍａｘ２のＡＵＣＴｍｉｎ−ｉｎｆに対する比を提供し、前記Ｔｍｉｎが前記Ｔｍａｘよりも後且つ前記Ｔｍａｘ２よりも前であり、前記Ｃｍａｘ及び前記Ｔｍａｘが皮下投与に特徴的であり、前記ＡＵＣＴｍｉｎ−ｉｎｆが前記ドデシルマルトシド（１−Ｏ−ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド）を用いない鼻内投与に特徴的である鼻内投与用医薬組成物が前記被験体に鼻内投与されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１８】
Ｔｍａｘが、４分間〜１５分間である請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
医薬組成物が、時間Ｔｍａｘ２におけるＣｍａｘ２を提供し、前記Ｔｍａｘ２がＴｍａｘよりも後である請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
医薬組成物が、時間ＴｍｉｎにおけるＣｍｉｎを提供し、前記ＴｍｉｎがＴｍａｘよりも後であり且つＴｍａｘ２よりも前である請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
Ｔｍａｘが、４分間〜１５分間である請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
２２ｎｇ．ｈ／ｍＬ〜１６０ｎｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−２を提供する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
２２ｎｇ．ｈ／ｍＬ〜１６０ｎｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−２を提供する請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
２５ｎｇ．ｈ／ｍＬ〜１６０ｎｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−６を提供する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
２５ｎｇ．ｈ／ｍＬ〜１６０ｎｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−６を提供する請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
Ｃｍａｘが、１４ｎｇ／ｍＬ〜２１４ｎｇ／ｍＬである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
（ａ）スマトリプタン、その薬学的に許容し得る塩、又はその薬学的に許容し得る溶媒和物と、（ｂ）ドデシルマルトシド（１−Ｏ−ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド）とを含む医薬組成物であって、前記薬学的に許容し得る塩がクエン酸塩であり、鼻内投与したときにｉ）時間ＴｍａｘにおけるＣｍａｘ、ｉｉ）時間Ｔｍａｘ２におけるＣｍａｘ２、ｉｉｉ）時間ＴｍｉｎにおけるＣｍｉｎ、及びｉｖ）Ｃｍａｘ２のＡＵＣＴｍｉｎ−ｉｎｆに対する比を提供し、前記Ｔｍｉｎが前記Ｔｍａｘよりも後且つ前記Ｔｍａｘ２よりも前であり、前記Ｃｍａｘ及び前記Ｔｍａｘが皮下投与に特徴的であり、前記ＡＵＣＴｍｉｎ−ｉｎｆが前記ドデシルマルトシド（１−Ｏ−ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド）を用いない鼻内投与に特徴的であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２８】
Ｔｍａｘが、４．５分間〜１５分間である請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
Ｔｍａｘ２が、３０分間〜１２０分間である請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
Ｃｍａｘが、１４ｎｇ／ｍＬ〜２１４ｎｇ／ｍＬである請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
Ｃｍａｘが、９ｎｇ／ｍＬ〜８０ｎｇ／ｍＬである請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
薬学的に許容し得るビヒクルを更に含み、前記薬学的に許容し得るビヒクルが液体である請求項２７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スマトリプタンの塩又はその薬学的に許容し得る溶媒和物と、粘膜透過促進剤とを含む医薬組成物；頭部疼痛に関連する症状を治療するための前記医薬組成物の使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
偏頭痛に対する現在の治療法としては、化学的にトリプタミン系の薬剤である、トリプタンと総称されるセロトニン５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの投与が挙げられる。スマトリプタンは、これらの化合物の中で最初に開発された化合物であり、麦角菌由来の化合物よりも有効性及び忍容性が改善されている。スマトリプタンの開発後、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、及びリザトリプタンを含む多くの第２世代トリプタンが直ぐに開発された。偏頭痛患者（１ヶ月間に２回超偏頭痛に悩まされるヒト）に対する最近の調査では、スマトリプタンの鼻噴霧（ＩＭＩＴＲＥＸ（登録商標））よりも、（経口投与された）より親油性の高い他のトリプタンの製剤の方が更に好ましいことが示唆されている。これら別のトリプタンは、様々な５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体に対して僅かに異なる結合親和性を有するが、これら製剤が成功した１つの主な要因は作用の速度であると考えられる。
【０００３】
スマトリプタンは、偏頭痛の治療に有用な選択的５−ヒドロキシトリプタミンＩＤ（５−ＨＴ１Ｄ）受容体アゴニストである。スマトリプタンの化学名は、１−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドであり、これは、以下の構造（Ｉ）を有する。大まかにいえば、全てのトリプタンが偏頭痛の治療に有用な選択的５ＨＴ受容体アゴニストである。
【化１】
0005845183.tif 000002
【０００４】
特許文献１は、３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−メタンスルホンアミド硫酸塩（２：１）及びその薬学的に許容し得る溶媒和物、並びに前記化合物を含有する医薬組成物について記載している。前記化合物は、頭部疼痛、特に偏頭痛に関連する症状の治療に有用である。前記医薬組成物は、鼻内製剤として特に有用である。
【０００５】
特許文献２は、３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド硫酸塩（２：１）及びその薬学的に許容し得る溶媒和物について開示している。前記化合物は、頭部疼痛、特に偏頭痛に関連する症状の治療で用いるための医薬組成物の調製において用いられ、水溶液のｐＨ範囲は、５〜７である。
【０００６】
特許文献３は、アルキルグリコシド含有組成物と、ペプチド、ポリペプチド、又はその変異体、例えばインスリン、ペプチドＴ、又はこれらの類似体の安定性を高め、凝集及び免疫原性を低下させ、生物活性を高め、原線維形成を低減するか又は防ぐ方法とについて開示している。
【０００７】
特許文献４は、界面活性剤と、少なくとも１つのアルキルグリコシド及び／又は糖アルキルエステルと、薬剤とを含む組成物について開示している。薬剤と混合されたとき、前記界面活性剤組成物は、無毒且つ非刺激性であると同時に前記薬剤を安定化させ、生物学的利用能を高める。また、この発明は、患者の口、眼、鼻、鼻涙管、吸入、肺、口腔（舌下又は頬側）、又はＣＳＦ送達経路を介する薬剤の吸収を高める組成物を提供している。この薬剤としては、グルカゴン及びエキセンディン−４が挙げられる。
【０００８】
スマトリプタン又はスマトリプタンの塩を含有する医薬調製品が、特許文献１、２、及び５〜２３に記載されている。
【０００９】
特許文献２４は、３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド（スマトリプタン）の生理学的に許容し得る塩であって、コハク酸塩、ヘミコハク酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、及び塩酸塩である塩について記載している。
【００１０】
特許文献２５は、生体膜を通過するコハク酸スマトリプタンの吸収を高めるためのコハク酸スマトリプタン及びカプリン酸ナトリウムを含む医薬組成物について開示している。また、この発明は、前記医薬組成物を製造する方法及び前記医薬組成物の使用を目的とする。
【００１１】
商業的には、ＩＭＩＴＲＥＸ（登録商標）という商品名のスマトリプタン鼻用製品が販売されており、これは、一塩基性リン酸カリウムＮＦ、無水二塩基性リン酸ナトリウムＵＳＰ、硫酸ＮＦ、水酸化ナトリウムＮＦ、及び純水ＵＳＰを含有する単位用量１００μＬの緩衝溶液中に５ｍｇ、１０ｍｇ、又は２０ｍｇのスマトリプタンを含有する鼻用スプレーとして供給されている。前記溶液のｐＨは、約５．５である。前記溶液の重量オスモル濃度は、５ｍｇ及び２０ｍｇの鼻用スプレーについて３７２ｍ−Ｏｓｍｏｌ又は７４２ｍ−Ｏｓｍｏｌである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第５７０５５２０号明細書
【特許文献２】米国特許第５５５４６３９号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／０２９８０１０号明細書
【特許文献４】国際公開第２００６／０２５８８２号パンフレット
【特許文献５】米国特許第４８１６４７０号明細書
【特許文献６】米国特許第４９９４４８３号明細書
【特許文献７】米国特許第５０３７８４５号明細書
【特許文献８】米国特許第５２７０３３３号明細書
【特許文献９】米国特許第５２８８４９８号明細書
【特許文献１０】米国特許第５３０７９５３号明細書
【特許文献１１】米国特許第５３９３７７３号明細書
【特許文献１２】米国特許第５４４７７２９号明細書
【特許文献１３】米国特許第５８６３５５９号明細書
【特許文献１４】米国特許第６０２０００１号明細書
【特許文献１５】米国特許第６２５５５０２号明細書
【特許文献１６】米国特許第６２９４１９２号明細書
【特許文献１７】米国特許第６３６８６２７号明細書
【特許文献１８】米国特許出願公開第２００３／００１３７５３号明細書
【特許文献１９】米国特許出願公開第２００３／０１８５７６１号明細書
【特許文献２０】米国特許出願公開第２００３／０１９０２８６号明細書
【特許文献２１】国際公開第９８／０２１８６号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第０１／３９８３６号パンフレット
【特許文献２３】独国特許第４３１４９７６号明細書
【特許文献２４】英国特許第２１６２５２２号明細書
【特許文献２５】米国特許出願公開第２００６／００２９８９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
現在販売されているトリプタン製剤が作用を発現するまでの時間は、約３０分間以内である。したがって、投与後、既存の製剤よりも速やかに作用を発現して、偏頭痛の疼痛をより速やかに軽減する製剤を開発することが非常に望ましい。
【００１４】
作用の速度又は発現が速く、既存のトリプタン製剤よりも透過性が改善され、且つ偏頭痛発作の治療において未だ満たされてない要件を満たしている別のトリプタン製剤を開発する必要があると長い間考えられている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、スマトリプタンの塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、粘膜透過促進剤と、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記組成物を投与したときのＴｍａｘ値が３０分間未満である医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明は、スマトリプタンの塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルと、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記組成物を投与したときのＴｍａｘ値が３０分間未満である医薬組成物を提供する。
【００１７】
好ましくは、本発明の態様は、特に、スマトリプタンのコハク酸又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルと、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、頭部疼痛に罹患しているか又は頭部疼痛に罹患しやすいヒトを治療する方法であって、スマトリプタンの塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルと、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含み、前記組成物を投与したときのＴｍａｘ値が３０分間未満である組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明の別の態様は、トリプタンと、薬学的に許容し得るビヒクルと、粘膜透過促進剤とを含む鼻内投与用医薬組成物であって、前記組成物を投与したときのＴｍａｘ値が前記トリプタンを皮下投与したときのＴｍａｘ値と実質的に等しい医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明の別の態様は、それを必要としている被験体におけるトリプタン化合物による治療に適した疾患又は症状を治療又は緩和する方法であって、トリプタンと、薬学的に許容し得るビヒクルと、粘膜透過促進剤とを含み、且つ投与したときのＴｍａｘ値が前記トリプタンを皮下投与したときのＴｍａｘ値と実質的に等しい医薬組成物を前記被験体に鼻内投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
本発明の別の態様は、それを必要としている被験体におけるトリプタン化合物による治療に適した疾患又は症状を治療又は緩和する方法であって、トリプタンと、薬学的に許容し得るビヒクルと、粘膜透過促進剤とを含み、且つ投与したときにｉ）時間ＴｍａｘにおけるＣｍａｘ、ｉｉ）時間Ｔｍａｘ２におけるＣｍａｘ２、ｉｉｉ）時間ＴｍｉｎにおけるＣｍｉｎ、及びｉｖ）Ｃｍａｘ２のＡＵＣＴｍｉｎ−ｉｎｆに対する比を提供し、前記Ｔｍｉｎが前記Ｔｍａｘよりも後且つ前記Ｔｍａｘ２よりも前であり、前記Ｃｍａｘ及び前記Ｔｍａｘが皮下投与に特徴的であり、前記ＡＵＣＴｍｉｎ−ｉｎｆが前記粘膜透過促進剤を用いない鼻内投与に特徴的である医薬組成物を前記被験体に鼻内投与することを含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、Ｉｍｉｔｒｅｘ（登録商標）鼻用スプレーレファレンス及び本明細書に記載されるスマトリプタン医薬組成物のリン酸塩について示される、様々な時点における全ての患者の平均血漿濃度の比較を示す。
【図２】図２は、Ｉｍｉｔｒｅｘ（登録商標）鼻用スプレーレファレンス及び本明細書に記載されるスマトリプタン医薬組成物のクエン酸塩について示される、様々な時点における全ての患者の平均血漿濃度の比較を示す。
【図３】図３は、Ｉｍｉｔｒｅｘ（登録商標）鼻用スプレーレファレンス及び本明細書に記載されるスマトリプタン医薬組成物の硫酸塩について示される、様々な時点における全ての患者の平均血漿濃度の比較を示す。
【図４】図４は、それぞれ０．１％、０．１５％、及び２．０％の濃度の透過促進剤（ＰＥ）を含む医薬製剤を鼻内投与したときの、Ｉｍｉｔｒｅｘ（登録商標）鼻用スプレーレファレンス及びスマトリプタンの硫酸塩（スルフェート）について示される、様々な時点における全ての患者の平均血漿濃度の比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
定義：
「スマトリプタンの塩」は、スマトリプタンの硫酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、及び酢酸塩のうちのいずれかが挙げられるが、これらに限定されない塩を含むことを意図する。
【００２４】
スマトリプタンの塩の他の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メシル酸塩、安息香酸塩、及びコハク酸塩であるが、これらに限定されない。
【００２５】
また、「スマトリプタンの塩」は、対応する酸を添加することによって組成物の調製中にその場で又は外部で形成される、上に定義されるスマトリプタンの塩を含むことを意図する。
【００２６】
「クエン酸の塩又は誘導体」は、無水クエン酸、クエン酸一水和物、クエン酸三ナトリウム二水和物、クエン酸一ナトリウム、及びクエン酸溶液を含有する群から選択することができるクエン酸源を示す。
【００２７】
「市販製剤」とは、「グラクソスミスクライン社によって製造されているＩｍｉｔｒｅｘ（登録商標）（スマトリプタン）鼻用スプレー（１００μＬ当たり２０ｍｇ）」を意味する。「生理学的に許容し得る溶媒和物」は、「その水和物」も含む。
【００２８】
「十分な量」は、活性成分を溶解させるのに必要な溶媒の最小量として定義することができる。
【００２９】
「トリプタン」は、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、及び／又はこれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、プロドラッグ、若しくは混合物が挙げられる。
【００３０】
「曲線下面積」又は「ＡＵＣ」は、血漿中薬物濃度曲線下を測定したときの面積である。ＡＵＣは、血漿中薬物濃度曲線が積分される時間間隔、例えばＡＵＣｓｔａｒｔ−ｆｉｎｉｓｈによって特定されることが多い。したがって、ＡＵＣ０−２４は、０時間〜２４時間の期間について血漿中濃度曲線を積分することによって得られるＡＵＣを指し、ここでゼロは、慣習的に、患者に薬物又はその剤形を投与した時間を表す。
【００３１】
ＡＵＣ０−２は、０時間〜２時間の期間について血漿中濃度曲線を積分することによって得られるＡＵＣを指し、ここでゼロは、慣習的に、患者に薬物又はその剤形を投与した時間を表す。ＡＵＣ０−６は、０時間〜６時間の期間について血漿中濃度曲線を積分することによって得られるＡＵＣを指し、ここでゼロは、便宜的に、患者に薬物又はその剤形を投与した時間を表す。ＡＵＣｔは、台形法によって計算される、「０」時間から時間「ｔ」における最後の検出可能濃度までの血漿濃度曲線下面積を指す。ＡＵＣｉｎｆは、ＡＵＣｔの合計として計算される無限大まで外挿されるＡＵＣ値、及び時間ｔにおける濃度（Ｃｔ）をＫｅｌで除することによって計算される無限大まで外挿される面積を指す（ある被験体についてｔ１／２値が推定できなかった場合、その治療の平均ｔ１／２値を用いてＡＵＣｉｎｆを計算した）。「平均、単回用量、血漿中濃度時間曲線下面積ＡＵＣｉｎｆ」は、何人かの患者に対して得られる平均ＡＵＣｉｎｆを意味するか、又は各患者に剤形を単回投与した後に薬物濃度を投与前濃度まで低下させるために投薬間に十分な休薬期間を設けながら様々な時点で同一患者に複数回投与することによって得られる平均ＡＵＣｉｎｆを意味する。「部分的ＡＵＣ」は、血漿中薬物濃度が積分される時間間隔で特定される曲線下面積を意味し、例えば、ＡＵＣ０−Ｔｍａｘである。
【００３２】
「Ｃ」は、一般的に単位体積当たりの質量、典型的にはナノグラム（ｎｇ）／ミリリットルとして表される、被験体の血漿又は血清中の薬物濃度を意味する。便宜上、この濃度は、本明細書において「薬物血漿中濃度」、「血漿中薬物濃度」、又は「血漿中濃度」と称する場合もある。例えば、Ｃ９ｈ又はＣ２４ｈ等のように、薬物投与後の任意の時間における血漿薬物濃度をＣｔｉｍｅと称する。内挿することなしに実験データから直接得られる、剤形の投与後に得られる最高血漿中濃度をＣｍａｘと称する。対象期間中に得られる平均血漿中濃度をＣａｖｇ又はＣｍｅａｎと称する。「平均、単回用量、最大血漿中濃度Ｃｍａｘ」は、何人かの患者に対して得られる平均Ｃｍａｘを意味するか、又は各患者に剤形を単回投与した後に薬物濃度を投与前濃度まで低下させるために投薬間に十分な休薬期間を設けながら同一患者に複数回投与することによって得られる平均Ｃｍａｘを意味する。
【００３３】
Ｃｍａｘ２は、Ｃｍａｘよりも後の投与後経過時間で生じる被験体の血漿又は血清中の薬物濃度の第２の極大を意味し、一般的に単位体積当たりの質量、典型的にはナノグラム（ｎｇ）／ミリリットルとして表される。
【００３４】
「Ｃｍｉｎ」は、ＣｍａｘとＣｍａｘ２との間で生じる被験体の血漿又は血清中の最低薬物濃度を意味し、一般的に単位体積当たりの質量、典型的にはナノグラム（ｎｇ）／ミリリットルとして表される。
【００３５】
「Ｔｍｉｎ」は、薬物濃度がＣｍｉｎの値を有するときの薬物投与後経過時間である。
【００３６】
ＡＵＣＴｍｉｎ−ｉｎｆは、「Ｔｍｉｎ」から無限大までの血漿中濃度曲線下面積を指す。本明細書では、ＡＵＣｉｎｆは、ＡＵＣＴｍｉｎ−ｔの合計として計算される無限大まで外挿されるＡＵＣ値、及び時間ｔにおける濃度（Ｃｔ）をＫｅｌで除することによって計算される無限大まで外挿される面積を指す。
【００３７】
「平均、単回用量、最高血漿中濃度Ｔｍａｘまでの時間」は、何人かの患者に対して薬物を含む剤形を患者に投与してからその薬物についてのＣｍａｘが得られる時間までに経過する平均時間であるか、又は各患者に剤形を単回投与した後に薬物濃度を投与前濃度まで低下させるために投薬間に十分な休薬期間を設けながら同一患者に複数回投与した時間までに経過する平均時間であり、内挿することなしに実験データから直接得られる。
【００３８】
「血漿中薬物濃度曲線」又は「薬物血漿中濃度曲線」又は「血漿中濃度曲線」又は「血漿プロファイル」又は「血漿中濃度プロファイル」は、時間に対して血漿中薬物濃度、又は薬物血漿中濃度、又は血漿中濃度をプロットすることによって得られる曲線を指す。通常、時間尺度（慣習的にはＸ軸）におけるゼロ点が、患者に対して薬物又は薬物を含む剤形を投与する時間であるのが慣習である。
【００３９】
固有の薬理学的活性を有さず、且つ不活性成分として用いられる物質を記載するために用語「薬学的に許容し得る賦形剤」を用いる。
【００４０】
「粘膜透過促進剤」とは、粘膜を介した薬物の透過を補助する任意の透過促進剤を意味する。粘膜透過促進剤としては、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
用語「皮下投与と実質的に等しい」とは、血中濃度曲線の形状及び時間プロファイルが薬物の皮下投与の特徴を有すると薬理学及び／又は薬物動態学の分野における当業者によって認識されることを意味する。
【００４２】
用語「約」は、それが修飾する値の−１０％からそれが修飾する値の＋１０％まで変動する値の範囲を意味する。但し、かかるクレーム構成は、より広い等価値の適用を除外するものではない。
【００４３】
用語「アルキルグリコシド又は糖アルキルエステル」としては、ドデシルマルトシド（１−Ｏ−ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド）、トリデシルマルトシド、スクロースモノドデカノエート、スクロースモノトリデカノエート、及びスクロースモノテトラデカノエートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
一般的に、本発明において有用なアルキルグリコシド又は糖アルキルエステルとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルキルグリコシド、例えば、オクチル−、ノニル−、デシル−、ウンデシル−、ドデシル−、トリデシル−、テトラデシル−、ペンタデシル−、ヘキサデシル−、ヘプタデシル−、及びオクタデシル−［α］−又は［β］−Ｄ−マルトシド、−グルコシド、又は−スクロシド（Ｋｏｅｌｔｚｏｗ  ａｎｄ  Ｕｒｆｅｒ；Ａｎａｔｒａｃｅ  Ｉｎｃ．，Ｍａｕｍｅｅ，Ｏｈｉｏ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．；Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄに従って合成）；アルキルチオマルトシド、例えば、ヘプチル−、オクチル−、ドデシル−、トリデシル−、及びテトラデシル−［β］−Ｄ−チオマルトシド（Ｄｅｆａｙｅ，Ｊ．ａｎｄ  Ｐｅｄｅｒｓｏｎ，Ｃ，“Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｆｌｕｏｒｉｄｅ，Ｓｏｌｖｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ  ａｓ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒａｗ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，２４７−２６５（Ｆ．Ｗ．Ｌｉｃｈｔｅｎｔｈａｌｅｒ，ｅｄ．）ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）；Ｆｅｒｅｎｃｉ，Ｔ．，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ，１４４：７−１１（１９８０））等；アルキルチオグリコシド、例えばヘプチル−又はオクチル１−チオ［α］−又は［β］−Ｄ−グルコピラノシド（Ａｎａｔｒａｃｅ，Ｉｎｃ．，Ｍａｕｍｅｅ，Ｏｈｉｏ；Ｓａｉｔｏ，Ｓ．ａｎｄ  Ｔｓｕｃｈｉｙａ，Ｔ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３３：５０３−５０８（１９８５）を参照されたい）；アルキルチオスクロース（例えば、Ｂｉｎｄｅｒ，Ｔ．Ｐ．ａｎｄ  Ｒｏｂｙｔ，Ｊ．Ｆ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１４０：９−２０（１９８５）に従って合成）；アルキルマルトトリオシド（Ｋｏｅｌｔｚｏｗ及びＵｒｆｅｒに従って合成）；スクロース［β］−アミノ−アルキルエーテルの長鎖脂肪族カルボン酸アミド；（オーストラリア特許第３８２，３８１号明細書（１９８７年）に従って合成）；アミノ結合によってアルキル鎖に結合されたパラチノース及びイソマルトアミンの誘導体（Ｋｕｎｚ，Ｍ．，“Ｓｕｃｒｏｓｅ−ｂａｓｅｄ  Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  Ｂｌｏｃｋｓ  ａｓ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ”Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ  ａｓ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒａｗ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，１２７−１５３に従って合成）；尿素によってアルキル鎖に結合されたイソマルトアミンの誘導体（Ｋｕｎｚに従って合成）；スクロース［β］−アミノ−アルキルエーテルの長鎖脂肪族カルボン酸ウレイド（Ｇｒｕｂｅｒ  ａｎｄ  Ｇｒｅｂｅｒ，ｐｐ．９５−１１６に従って合成）；及びスクロース［β］−アミノ−アルキルエーテルの長鎖脂肪族カルボン酸アミド（オーストラリア特許第３８２，３８１号明細書（１９８７年）、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，１０８：１  １４７１９（１９８８）及びＧｒｕｂｅｒ  ａｎｄ  Ｇｒｅｂｅｒ，ｐｐ．９５−１１６）。アルキルグリコシド及び／又はスクロースエステル型の界面活性剤は、計算することができるか又は経験的に求めることができる特徴的な親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）数を有する（Ｍ．Ｊ．Ｓｃｈｉｃｋ，Ｎｏｎｉｏｎｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐ．６０７，１９６７）。好適な透過促進剤の例は、米国特許出願公開第２００６／００４６９６２号明細書、米国特許出願公開第２００６／００４５８６９号明細書、米国特許出願公開第２００６／００４５８６８号明細書、米国特許出願公開第２００９／０１６３４４７号明細書、米国特許出願公開第２００９／００４７３４７号明細書、米国特許出願公開第２００８／０２９９０７９号明細書、米国特許出願公開第２００８／０２００４１８号明細書、米国特許出願公開第２００６／００４６９６９号明細書にも開示されており、これらは参照することにより全体を本願に援用され、規定される目的のためのものである。
【００４５】
薬物の吸収及び透過は、薬物が生体膜を通過して細胞、組織、又は器官に取り込まれることを含む。吸収／透過は、薬物がその投与部位を離れる速度及び程度ともいわれる。医薬組成物における分子の物理化学的性質、及び膜の物理化学的性質は、膜を通過する薬物の吸収に影響を与える。
【００４６】
生体膜は、体内の器官及び構造を保護又は分割するために柔軟な表面被膜を提供する膜が挙げられるがこれに限定されない組織のシートである。本明細書で使用するとき、生体膜は、上皮膜である。上皮膜としては、皮膚の外層の外皮又は被膜、並びに例えば、消化系、呼吸系、生殖系、及び泌尿系等の幾つかの内部器官が挙げられるが、これらに限定されない。上皮膜としては、体腔の被膜が挙げられる。
【００４７】
上皮膜としては、口腔、頬側、舌下、歯肉、口蓋、鼻腔、鼻咽頭、咽頭、結膜、経皮、膣、及び胃腸の膜が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の１つの実施形態では、上皮膜は、鼻腔膜である。
【００４８】
吸収／透過促進剤は、生体膜を通過する薬物の吸収及び透過を増加させる剤である。本発明の医薬組成物において用いるための吸収／透過促進剤としては、アルキルグリコシドが挙げられるが、アルキルグリコシドのみに限定される訳ではなく、また、カプリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせ等の物質であってもよい。
【００４９】
用語「経粘膜」は、粘膜を介した送達系を指し、前記粘膜は、口腔、頬側、舌下、歯肉、口蓋、鼻腔、鼻咽頭、咽頭、結膜、膣、及び胃腸の膜であってもよい。
【００５０】
治療上有効な量の活性成分は、懸濁液、エマルション、溶液、エアロゾル、粉末等の形態の医薬組成物の形態で提供することができる。かかる製剤は全て、限定することなく本発明に含まれる。
【００５１】
本発明は、スマトリプタンの塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、粘膜透過促進剤と、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記組成物を投与したときのＴｍａｘ値が３０分間未満である医薬組成物を提供する。
【００５２】
本発明は、スマトリプタンの塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルと、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記組成物を投与したときのＴｍａｘ値が３０分間未満である医薬組成物を提供する。
【００５３】
好ましくは、上記態様によれば、本発明は、スマトリプタンの硫酸塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルと、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００５４】
好ましくは、上記態様によれば、本発明は、スマトリプタンのクエン酸塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルと、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００５５】
好ましくは、上記態様によれば、本発明は、スマトリプタンのリン酸塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルと、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００５６】
好ましくは、上記態様によれば、本発明は、スマトリプタンのマレイン酸塩、スマトリプタンのギ酸塩、スマトリプタンの酢酸塩、又はこれらの生理学的に許容し得る溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルと、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００５７】
上記態様によれば、本発明は、スマトリプタンの塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルと、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物であって、ｐＨが約４〜約８の範囲になるように調整されている医薬組成物を提供する。
【００５８】
上記態様によれば、本発明は、スマトリプタンの塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルと、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物であって、ｐＨが約４．５〜約７．５の範囲になるように調整されている医薬組成物を提供する。
【００５９】
上記態様によれば、本発明は、スマトリプタンの塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルと、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物であって、ｐＨが約７．１〜約９の範囲になるように調整されている医薬組成物を提供する。
【００６０】
上記態様では、Ｃｍａｘ値は、約１４ｎｇ／ｍＬ〜約２１４ｎｇ／ｍＬである。
【００６１】
好ましくは、上記態様によれば、本発明は、特に、スマトリプタンのクエン酸塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルと、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物であって、ｐＨが約４〜約８の範囲になるように調整されている医薬組成物を提供する。
【００６２】
好ましくは、上記態様によれば、本発明は、スマトリプタンのクエン酸塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルと、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物であって、ｐＨが約４．５〜約６．５の範囲になるように調整されている医薬組成物を提供する。
【００６３】
好ましくは、上記態様によれば、本発明は、特に、スマトリプタンのリン酸塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルと、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物であって、ｐＨが約４．５〜約８の範囲になるように調整されている医薬組成物を提供する。
【００６４】
好ましくは、上記態様によれば、本発明は、特に、スマトリプタンの硫酸塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルと、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物であって、ｐＨが約４．５〜約８の範囲になるように調整されている医薬組成物を提供する。
【００６５】
上記組成物のｐＨは、約５〜約６の範囲に調整されることが好ましい。
【００６６】
上記態様では、前記粘膜透過促進剤は、約０．０２％〜約３．０％の濃度で存在する。
【００６７】
上記態様では、前記粘膜透過促進剤は、約０．０５％〜約２．５％の濃度で存在することが好ましい。
【００６８】
上記態様では、前記粘膜透過促進剤は、約０．１％〜約２．０％の濃度で存在することが好ましい。
【００６９】
本発明の態様は、スマトリプタンの塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、ドデシルマルトシドと、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００７０】
上記態様では、前記組成物を投与したときのＴｍａｘ値は、３０分間未満である。
【００７１】
上記態様では、前記組成物を投与したときのＴｍａｘ値は、１５分間以下である。
【００７２】
本発明の態様は、スマトリプタンの塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルと、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む経粘膜製剤を提供する。
【００７３】
上記態様では、前記組成物を投与したときのＴｍａｘ値は、３０分間未満である。
【００７４】
上記態様では、前記組成物を投与したときのＴｍａｘ値は、１５分間以下である。
【００７５】
本発明の態様は、鼻経路によって送達するための、スマトリプタンの塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルと、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００７６】
上記態様では、前記組成物を投与したときのＴｍａｘ値は、３０分間未満である。
【００７７】
上記態様では、前記組成物を投与したときのＴｍａｘ値は、１５分間以下である。
【００７８】
本発明の態様は、皮下経路によって送達するための、スマトリプタンの塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルと、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００７９】
上記態様では、前記組成物を投与したときのＴｍａｘ値は、３０分間未満である。
【００８０】
上記態様では、前記組成物を投与したときのＴｍａｘ値は、１５分間以下である。
【００８１】
上記態様では、好ましくは、スマトリプタンの硫酸塩、クエン酸塩、若しくはリン酸塩、又はこれらの生理学的に許容し得る溶媒和物であるスマトリプタンの塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルと、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む組成物を提供し、前記組成物は、鼻に投与したときに以下の薬物動態パラメータの１つ以上のパラメータを示す：
・Ｔｍａｘ値が約１５分間以下である、
・市販製剤と比較してＴｍａｘ値が少なくとも３倍低下する、
・市販製剤と比較してＣｍａｘ値が少なくとも３倍上昇する、
・市販製剤と比較してＡＵＣ０−Ｔｍａｘ値が少なくとも１倍低下する、
・硫酸塩を含む類似の組成物と比較してＡＵＣ０−Ｔｍａｘ値が少なくとも１倍上昇する、
・市販製剤と比較してＡＵＣ０−ｉｎｆ値が少なくとも１倍上昇する、及び
・ＣｍａｘのＡＵＣ０−ｉｎｆに対する比が少なくとも約０．３である。
【００８２】
１つの態様では、前記組成物は、スマトリプタンのクエン酸塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルと、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含み、前記組成物を鼻に投与したときのＴｍａｘ値は、約１５分間以下である。
【００８３】
本発明の別の態様は、スマトリプタンの塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、少なくとも約０．１％のアルキルグリコシドとを含む製剤を鼻に投与することによる、偏頭痛発作を治療する方法を提供する。
【００８４】
上記態様では、アルキルグリコシドは、ドデシルマルトシド、トリデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、オクタデシルα又はβマルトシドから選択される。
【００８５】
スマトリプタンの塩は、クエン酸塩が好ましい。
【００８６】
スマトリプタンの塩は、リン酸塩が好ましい。
【００８７】
スマトリプタンの塩は、硫酸塩が好ましい。
【００８８】
別の態様では、本発明は、頭部疼痛に罹患しているか又は頭部疼痛に罹患しやすいヒトを治療する方法であって、スマトリプタンの塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルと、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００８９】
上記態様では、前記組成物を投与したときのＴｍａｘ値は、３０分間未満である。
【００９０】
上記態様では、前記組成物を投与したときのＴｍａｘ値は、１５分間以下である。
【００９１】
上記方法では、前記組成物は、ｐＨが約４〜約８、好ましくは約４．５〜約７．５になるように調整された。
【００９２】
本発明の更に別の態様は、頭部疼痛に罹患しているか又は頭部疼痛に罹患しやすいヒトを治療する方法であって、スマトリプタンのクエン酸塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルと、任意で少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００９３】
上記態様では、前記組成物を投与したときのＴｍａｘ値は、３０分間未満である。
【００９４】
上記態様では、前記組成物を投与したときのＴｍａｘ値は、１５分間以下である。
【００９５】
上記方法では、前記組成物は、ｐＨが約４〜約８、好ましくは約４．５〜約６．５、更に好ましくは約５〜約６になるように調整される。
【００９６】
１つの態様では、本発明は、スマトリプタンの塩又はその薬学的に許容し得る溶媒和物を含む経粘膜製剤を提供する。１つの実施形態では、本発明は、スマトリプタン又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、プロドラッグ、若しくは混合物と、アルキルグリコシドとを含むスマトリプタン医薬組成物を提供する。また、１つの実施形態は、哺乳類における頭部疼痛、特に偏頭痛に関連する症状を治療するためのかかる製剤の調製プロセス及び使用方法を含む。
【００９７】
本発明の態様は、スマトリプタンの塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、粘膜透過促進剤とを含む経粘膜送達系を提供する。
【００９８】
本発明の態様は、スマトリプタンの塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、粘膜透過促進剤とを含む鼻内送達系を提供する。鼻内用組成物は、液体形態で提供されても乾燥粉末形態で提供されてもよい。前記液体形態は、従来の手段によって、例えば、点鼻器、ピペット、若しくは噴霧器を用いて、又は加圧定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩ）を用いて溶液として、又は乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて乾燥粉末として鼻腔に直接適用される溶液であってもよい。或いは、製剤は、呼吸作動式吸入器（ＢＤＩ）によって投与されてもよい。前記乾燥粉末形態は、微粒子化形態の薬物を有する噴霧乾燥組成物又は凍結乾燥組成物であってもよく、或いは、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態であってもよい。
【００９９】
本発明の更なる態様は、スマトリプタンの塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、粘膜透過促進剤とを含む鼻内送達系を提供する。
【０１００】
本発明の更なる態様は、スマトリプタンの塩を含む組成物であって、経口、眼内、鼻涙管、吸入、肺内、舌下、頬側、又はＣＳＦの送達経路を介して被験体の循環系に投与するために製剤化される組成物を提供する。
【０１０１】
本発明の態様は、加圧定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩ）又は呼吸作動式吸入器（ＢＤＩ）を用いて投与される噴射剤溶液としての、スマトリプタンの塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、粘膜透過促進剤とを含むエアロゾル製剤を提供する。
【０１０２】
本発明では、本発明者らは、驚くべきことに、スマトリプタンの塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物を含む医薬組成物において粘膜透過促進剤を使用すると、粘膜を通過する透過を増加して薬物の吸収が高まり、且つ作用の発生と滞留時間とを同時に改善する改善された薬物動態プロファイルを提供し、これによってより多くの量の薬物を吸収部位に曝露させることができるので、吸収を高め且つ生物学的利用能を改善できることを見出した。
【０１０３】
更なる態様では、本発明は、群発性頭痛、慢性発作性片頭痛、血管障害に関連する頭痛、物質又はその禁断症状（例えば、薬物の禁断症状）に関連する頭痛、緊張性頭痛、特に偏頭痛等の頭部疼痛に関連する症状の治療において用いるための薬剤の調製におけるスマトリプタンの塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物の使用を提供する。
【０１０４】
別の実施形態では、スマトリプタンの塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルとを含む鼻内投与に適している医薬組成物は、水溶液の形態である。
【０１０５】
別の実施形態では、スマトリプタンの塩又はその生理学的に許容し得る溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルとを含む鼻内投与に適している医薬組成物は、粉末の形態である。
【０１０６】
上記実施形態では、前記塩は、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、又はコハク酸塩から選択される。
【０１０７】
上記実施形態では、塩は、クエン酸塩が好ましい。
【０１０８】
上記実施形態では、塩は、リン酸塩が好ましい。
【０１０９】
上記実施形態では、塩は、硫酸塩が好ましい。
【０１１０】
本発明の別の態様は、トリプタンと、薬学的に許容し得るビヒクルと、粘膜透過促進剤とを含む鼻内投与用医薬組成物であって、前記組成物を投与したときのＴｍａｘ値が前記トリプタンを皮下投与したときのＴｍａｘ値と実質的に等しい医薬組成物を提供する。
【０１１１】
本発明の上記態様の１つの実施形態では、粘膜透過促進剤は、シクロデキストリンではない。
【０１１２】
上記態様では、前記粘膜透過促進剤は、約０．０２％〜約３．０％の濃度で存在する。
【０１１３】
上記態様では、前記粘膜透過促進剤は、約０．０５％〜約２．５％の濃度で存在することが好ましい。
【０１１４】
上記態様では、前記粘膜透過促進剤は、約０．１％〜約２．０％の濃度で存在することが好ましい。
【０１１５】
上記態様では、前記Ｔｍａｘ値は、約４分間〜約１５分間である。
【０１１６】
特に、二相血液／濃度曲線を提供する鼻内投与用製剤及び関連する投与方法が考えられる。
【０１１７】
上記態様によれば、前記組成物は、時間Ｔｍａｘ２でＣｍａｘ２を提供し、前記Ｔｍａｘ２は、前記Ｔｍａｘよりも後である。
【０１１８】
上記態様では、前記組成物は、時間ＴｍｉｎでＣｍｉｎを提供し、前記Ｔｍｉｎは、前記Ｔｍａｘよりも後であり且つ前記Ｔｍａｘ２よりも前である。
【０１１９】
上記態様では、前記Ｔｍａｘは、約４分間〜約１５分間である。
【０１２０】
上記態様によれば、前記粘膜透過促進剤は、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルである。
【０１２１】
上記態様では、前記アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルは、（１−Ｏ−ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド）、トリデシルマルトシド、スクロースモノドデカノエート、スクロースモノトリデカノエート、及びスクロースモノテトラデカノエートから選択される。
【０１２２】
好適な透過促進剤の例は、米国特許出願公開第２００６００４６９６２号明細書、米国特許出願公開第２００６００４５８６９号明細書、米国特許出願公開第２００６００４５８６８号明細書、米国特許出願公開第２００９０１６３４４７号明細書、米国特許出願公開第２００９００４７３４７号明細書、米国特許出願公開第２００８０２９９０７９号明細書、米国特許出願公開第２００８０２００４１８号明細書、米国特許出願公開第２００６００４６９６９号明細書に開示されており、これらは参照することにより全体が本願に援用され、所定の目的のためのものである。
【０１２３】
上記態様では、前記トリプタン化合物は、スマトリプタン、その薬学的に許容し得る塩、又はその薬学的に許容し得る溶媒和物である。
【０１２４】
上記態様では、前記医薬組成物は、ｉ）時間ＴｍａｘにおけるＣｍａｘ、ｉｉ）時間Ｔｍａｘ２におけるＣｍａｘ２、ｉｉｉ）時間ＴｍｉｎにおけるＣｍｉｎ、及びｉｖ）Ｃｍａｘ２のＡＵＣＴｍｉｎ−ｉｎｆに対する比を提供し、前記Ｔｍｉｎは、前記Ｔｍａｘよりも後且つ前記Ｔｍａｘ２よりも前であり、前記Ｃｍａｘ及び前記Ｔｍａｘは、皮下投与に特徴的であり、前記ＡＵＣＴｍｉｎ−ｉｎｆは、前記粘膜透過促進剤を用いない鼻内投与に特徴的である。
【０１２５】
上記態様では、Ｔｍａｘは、約４分間〜約１５分間である。
【０１２６】
上記態様では、Ｔｍａｘ２は、約３０分間〜約１２０分間である。
【０１２７】
上記態様では、Ｃｍａｘは、約１４ｎｇ／ｍＬ〜約２１４ｎｇ／ｍＬである。
【０１２８】
上記態様では、Ｃｍａｘ２は、約９ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬである。
【０１２９】
上記態様では、前記薬学的に許容し得るビヒクルは、液体である。
【０１３０】
上記態様では、前記薬学的に許容し得るビヒクルは、乾燥粉末、又は乾燥粉末と液体との混合物である。好適な噴射剤の例は、例えば、米国特許第７７１８１６２号明細書及び米国特許第７４５９１４６号明細書に記載されており、これらは参照することにより全体が本願に援用され、所定の目的のためのものである。本明細書に記載される組成物の鼻内投与には任意の好適な装置を使用することができる。好適な送達装置を選択するための方法は、例えば、米国特許第７６５９７２５号明細書に記載されており、これは参照することにより全体が本願に援用され、所定の目的のためのものである。
【０１３１】
また、薬学的に許容し得るビヒクルは、液体であっても加圧液体であってもよい。本発明の医薬組成物を送達するために、鼻内投与用の当該技術分野において公知の任意の装置を用いることができる。好適な装置の例は、米国特許第７４９７２１４号明細書に記載されており、これは参照することにより全体が本願に援用され、所定の目的のためのものである。
【０１３２】
本発明の更に別の態様は、それを必要としている被験体におけるトリプタン化合物による治療に適した疾患又は症状を治療又は緩和する方法であって、トリプタンと、薬学的に許容し得るビヒクルと、粘膜透過促進剤とを含む医薬組成物を前記被験体に鼻内投与することを含み、前記組成物を投与したときのＴｍａｘが前記トリプタンを皮下投与したときのＴｍａｘと実質的に等しい方法を提供する。
【０１３３】
上記態様では、前記Ｔｍａｘ値は、約４分間〜約１５分間である。
【０１３４】
上記態様では、前記組成物は、時間Ｔｍａｘ２でＣｍａｘ２を提供し、前記Ｔｍａｘ２は、前記Ｔｍａｘよりも後である。
【０１３５】
上記態様では、前記組成物は、時間ＴｍｉｎでＣｍｉｎを提供し、前記Ｔｍｉｎは、前記Ｔｍａｘよりも後であり且つ前記Ｔｍａｘ２よりも前である。
【０１３６】
上記態様では、前記粘膜透過促進剤は、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルである。
【０１３７】
上記態様では、前記アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルは、（１−Ｏ−ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド）、トリデシルマルトシド、スクロースモノドデカノエート、スクロースモノトリデカノエート、及びスクロースモノテトラデカノエートから選択される。
【０１３８】
別の実施形態は、それを必要としている被験体におけるトリプタン化合物による治療に適した疾患又は症状を治療又は緩和する方法であって、トリプタンと、薬学的に許容し得るビヒクルと、粘膜透過促進剤とを含み、且つ投与したときにｉ）時間ＴｍａｘにおけるＣｍａｘ、ｉｉ）時間Ｔｍａｘ２におけるＣｍａｘ２、ｉｉｉ）時間ＴｍｉｎにおけるＣｍｉｎ、及びｉｖ）Ｃｍａｘ２のＡＵＣＴｍｉｎ−ｉｎｆに対する比を提供し、前記Ｔｍｉｎが前記Ｔｍａｘよりも後且つ前記Ｔｍａｘ２よりも前であり、前記Ｃｍａｘ及び前記Ｔｍａｘが皮下投与に特徴的であり、前記ＡＵＣＴｍｉｎ−ｉｎｆが前記粘膜透過促進剤を用いない鼻内投与に特徴的である医薬組成物を前記被験体に鼻内投与することを含む方法を提供する。
【０１３９】
上記態様では、前記Ｔｍａｘ値は、約４．５分間〜約１５分間である。
【０１４０】
上記態様では、前記組成物は、時間Ｔｍａｘ２でＣｍａｘ２を提供し、前記Ｔｍａｘ２は、前記Ｔｍａｘよりも後である。
【０１４１】
上記態様では、前記組成物は、時間ＴｍｉｎでＣｍｉｎを提供し、前記Ｔｍｉｎは、前記Ｔｍａｘよりも後であり且つ前記Ｔｍａｘ２よりも前である。
【０１４２】
上記態様では、前記粘膜透過促進剤は、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルである。
【０１４３】
上記態様では、前記アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルは、（１−Ｏ−ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド）、トリデシルマルトシド、スクロースモノドデカノエート、スクロースモノトリデカノエート、及びスクロースモノテトラデカノエートから選択される。
【０１４４】
特に、ＡＵＣ０−２が約２２ｎｇ．ｈ／ｍＬ〜約１６０ｎｇ．ｈ／ｍＬである本明細書に記載される医薬組成物が考えられる。
【０１４５】
特に、ＡＵＣ０−６が約２５ｎｇ．ｈ／ｍＬ〜約１６０ｎｇ．ｈ／ｍＬである本明細書に記載される医薬組成物が考えられる。
【０１４６】
１つの実施形態では、上に定義されるスマトリプタンの各塩は、個別に検討される。
【０１４７】
別の実施形態では、鼻内投与に適している本発明の塩の水溶液のｐＨは、約４〜約８であってもよい。別の実施形態では、鼻内投与に適している本発明の塩の水溶液のｐＨは、約４．５〜約７．５であってもよい。
【０１４８】
別の実施形態では、鼻内投与用の本発明に係るスマトリプタンのクエン酸塩の水溶液のｐＨは、約４．５〜約６．５、例えば約５〜約６である。スマトリプタン塩の水溶液のｐＨ値は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを含むアルカリ金属水酸化物等の無機塩基等の塩基を添加することによって便利に所望の範囲内に調整することができる。
【０１４９】
本発明の水溶液は、対応する酸を含有する水に薬物を溶解させることによって調製することができる。例えば、１つの実施形態では、前記溶液は、１モル当量のスマトリプタンと、約０．２モル当量〜約０．５モル当量の濃リン酸又は０．３０モル当量の濃リン酸とを水に混合することによって調製してもよい。
【０１５０】
別の実施形態では、前記溶液は、１モル当量のスマトリプタンと、約０．３モル当量〜約０．６モル当量のクエン酸一水和物又は約０．４３モル当量のクエン酸一水和物とを水に混合することによって調製してもよい。
【０１５１】
塩の正確な治療用量は、患者の年齢及び症状、並びに治療される症状の性質に依存するが、最終的には主治医の裁量であることを理解されたい。
【０１５２】
しかし、頭部疼痛に関連する症状の治療、例えば偏頭痛の急性治療に有効な用量としては、一般的に、単位用量当たりの活性成分が約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約６０ｍｇ、又は約２ｍｇ〜約４０ｍｇであり、これは、単回投与してもよく、例えば、１日間当たり１回〜４回等の分割用量で投与してもよい。
【０１５３】
本発明の塩は、単位剤形で便利に提示することができる。鼻内投与に便利な単位用量製剤は、活性成分を約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約６０ｍｇ、又は約２ｍｇ〜約４０ｍｇの量含有し、これは、一方の鼻孔に投与してもよく両方の鼻孔に投与してもよい。１つの実施形態では、２．５ｍｇ〜２５ｍｇの活性成分が一方の鼻孔に単回用量で投与される。
【０１５４】
単回用量製剤は、例えば、従来の製造技術を用いて充填及び密封することができるガラス又はプラスチック材料のバイアル等、密封単位で単回用量として提供されてもよい。或いは、プラスチック材料の密封されたバイアルは、製袋充填技術によって製造してもよい。１つの実施形態では、バイアル及び前記バイアルに充填される医薬製剤の成分は、熱安定性である。密封されたバイアルを、例えば１２０℃で例えば１５分間以上オートクレーブすることによって滅菌して滅菌単位投薬バイアルを提供してもよく、これは、使用前に便利な送達装置に組み立てることができる。別の実施形態では、単位用量の体積は、５０μＬ〜２００μＬ、例えば１００μＬである。
【０１５５】
一般的なプロセス−Ｉ：
スマトリプタンの塩は、スマトリプタン又はその塩若しくは生理学的に許容し得る溶媒和物を、リン酸又はクエン酸一水和物の溶液に溶解させることによって調製することができる。このプロセスは、任意でアルコール（例えば、エタノール又はイソプロパノール）等の有機溶媒が含まれていてもよい水性媒体中にて実施されることが望ましい場合がある。更に、スマトリプタンの塩は、スマトリプタン基剤とリン酸又はクエン酸一水和物とを水に混合することによって調製してもよい。
【０１５６】
一般的なプロセス−ＩＩ：
スマトリプタンの塩は、スマトリプタン又はその塩若しくは溶媒和物を、マレイン酸、酢酸、又はギ酸の溶液に溶解させることによって調製することができる。このプロセスは、任意でアルコール（例えば、エタノール又はイソプロパノール）等の有機溶媒が含まれていてもよい水性媒体中にて実施されることが望ましい場合がある。更に、スマトリプタンの塩は、スマトリプタン基剤とギ酸、酢酸、またはマレイン酸とを水に混合することによってスマトリプタンの塩を調製してもよい。
【０１５７】
得られる生成物のｐＨは、水酸化ナトリウム又はリン酸バッファを添加することによって約４〜約８に調整される。
【０１５８】
別の態様では、本発明は、鼻内投与に適している形態の医薬組成物であって、スマトリプタン又はその生理学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物と、アルキルグリコシド又は糖アルキルエステルとの水溶液を含み、前記溶液が約４．５〜約７．５の範囲のｐＨ値を有する医薬組成物を提供する。
【０１５９】
本発明の更に別の態様は、頭部疼痛、特に偏頭痛に罹患しているか又は偏頭痛に罹患しやすいヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、スマトリプタン又はその生理学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物とアルキルグリコシド又は糖アルキルエステルとの水溶液を含む医薬組成物を鼻内投与することを含み、前記溶液が約５〜約７の範囲のｐＨ値を有する方法を提供する。
【０１６０】
経口組成物は、頭部疼痛に関連する症状の治療における特定の問題点に関連している可能性がある。例えば、かかる症状、特に偏頭痛は、吐き気を伴う場合が多いので、患者が経口組成物を服用するのは困難である。また、特に急性症状の治療において、高い生物学的利用能を有し、且つ作用の発生が速やかで一貫性のある医薬組成物が非常に望ましい。
【０１６１】
非経口投与（静脈内、皮下、腹腔内、又は動脈内）によって急速に吸収させることもできるが、一部の患者、特に、薬物を自己投与する場合には許容できない場合がある。鼻内投与は、投与するのに便利な別の経路である。
【０１６２】
鼻内製剤は、一般的に、液体形態で提供されてもよく、乾燥粉末形態で提供されてもよい。満足のいく鼻内製剤は、一貫して正確な定量用量を分配するために、１０℃〜４０℃で温度変動する可能性のある条件下で長期間保存した後でさえも化学的及び物理的に十分安定でなければならない。したがって、活性成分は、製剤において用いられる賦形剤と適合しなければならず、また、例えば、液体製剤から沈殿したり、粉末製剤がケーキングしたりすることによって正確な用量を送達できなくなるように凝集してはならない。特に液体製剤の投与後、患者の鼻腔内に鼻内製剤を最大限保持するために、比較的少ない送達体積、例えば、５０μＬ〜２００μＬ、又は１００μＬ以下の活性成分の単位用量を送達することが望ましい。これには、高濃度の薬剤を使用する必要がある場合があるので、可溶性の高い活性成分が有利である。明らかに、鼻粘膜を通して容易に吸収されるが、刺激等の任意の悪影響を伴わない形態で活性成分が提示されなければならない。
【０１６３】
活性成分の溶液は、一般的に、例えば水のみ（例えば、滅菌水又は発熱物質を含有しない水）から調製される水溶液であるか、水と生理学的に許容し得る共溶媒（例えば、エタノール、プロピレングリコール、及びＰＥＧ−４００等のポリエチレングリコール）との溶液である。
【０１６４】
かかる溶液は、保存剤（例えば、塩化ベンズアルコニウム及びフェニルエチルアルコール）、緩衝剤、浸透圧調整剤（例えば、塩化ナトリウム）、増粘剤、吸収促進剤、着香剤（例えば、約０．００１％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗの量のメントール、ユーカリプトール、カンファー、及びサリチル酸メチル等の芳香剤）、及び甘味剤（例えば、約０．０１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、又は約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量のサッカリン）等の他の賦形剤を更に含有してもよい。
【０１６５】
溶液は、従来の手段によって、例えば、点鼻器、ピペット、又は噴霧器を用いて鼻腔に直接適用される。製剤は、単回剤形で提供されてもよく、複数回剤形で提供されてもよい。後者の場合、用量を計量する手段が設けられることが望ましい。点鼻器又はピペットの場合、適切な所定の体積の溶液の投与を患者が行うことができる。噴霧器の場合、例えば、定量噴霧スプレーポンプを用いて行うことができる。
【０１６６】
また、鼻内投与は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又は別の好適な気体等の好適な噴射剤と共に加圧パッケージで化合物が提供されるエアロゾル製剤を用いて行うことができる。薬物の用量は、定量弁を備えることによって制御できる。
【０１６７】
１つの実施形態では、本発明は、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、及び／又はポリプロピレン、及び／又はガラス、グラシンホイル、アルミニウムパウチ、及びブリスター、又はアルミニウムで構成されるストリップ、又は高密度ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ二塩化ビニリデン等の容器及び閉鎖具等の包装材料の使用を含む。
【実施例】
【０１６８】
以下の実施例は、本発明の特定の態様及び実施形態を更に説明し、その実施及び利点を示すものである。実施例は、単なる例証として記載されるものであって、如何なる方法によっても本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。
【０１６９】
スマトリプタンのクエン酸塩の調製
スマトリプタン基剤１３０．０ｇ（０．４４０６ｍｏｌ）を丸底フラスコ内のエタノール１，３００ｍＬに添加し、還流温度下で混合物を加熱して、均質な溶液を得た。クエン酸一水和物９７．２ｇ（０．４６２ｍｏｌ）及びエタノール溶液１，３００ｍＬを還流させながら上記反応混合物に添加した。３０分間〜６０分間、還流温度で反応混合物を維持した。反応混合物を２５℃〜３５℃に冷却し、イソプロパノール７８０ｍＬを添加し、１５分間〜３０分間撹拌した。フラスコの側面に幾つかのガム状の塊が付着していた。溶媒を完全にデカントし、イソプロパノール２，６００ｍＬを前記ガム状の塊に添加し、２時間〜４時間撹拌した。固体を濾過し、イソプロパノール６５０ｍＬで洗浄した。イソプロパノール２，６００ｍＬを濡れた状態の固体に添加し、２時間〜４時間撹拌した。固体を濾過し、イソプロパノール６５０ｍＬで洗浄した。一定の重量が得られるまで、５０℃〜６０℃、減圧下で濡れた状態の固体を乾燥させた。収量：１２６．５ｇ、ＨＰＬＣ：９９．７２％、ＨＰＬＣによるアッセイ：６７．２％（スマトリプタン基剤）、水分含量：２．０％、ＨＰＬＣによるアッセイ：クエン酸の場合２７．１％、クエン酸一水和物の場合２９．５％。
【０１７０】
上記方法と類似する下記の方法によって、スマトリプタンの他の塩を調製することができる。
【０１７１】
塩組成物を調製するための一般的なプロセス：製造プロセス
工程−ｉ：対応する塩の酸を水に溶解させた。
工程−ｉｉ：スマトリプタンを溶液に溶解させた。
工程−ｉｉｉ：リン酸バッファを添加し、十分に混合し、ｐＨを調べ、必要に応じて水酸化ナトリウム（１Ｎ）で調整した。
工程−ｉｖ：メンブレンフィルタを通して溶液を濾過し、ｐＨを調べてｐＨ範囲を約４〜約８に維持した。
工程−ｖ：糖アルキルを溶液に溶解させた。リン酸バッファを用いて溶液を最終体積にし、ｐＨを再度調べた。
【０１７２】
実施例−１：「スマトリプタンのクエン酸塩」組成物の調製：
手順：
工程−ｉ：リン酸バッファの調製
二塩基性リン酸ナトリウム０．２ｇ及び一塩基性リン酸カリウム１０．０ｇを十分な水に溶解させて１，０００ｍＬにした。
工程−ｉｉ：１Ｎの水酸化ナトリウムの調製
水酸化ナトリウム１．０ｇを十分な水に溶解させて２５ｍＬにした。
工程−ｉｉｉ：５Ｎのクエン酸一水和物の調製
クエン酸一水和物７０．０４ｇを十分な量の純水に溶解させ、純水を用いて体積を２００ｍＬにした。
工程−ｉｖ：必要な量のクエン酸一水和物（５Ｎ）溶液を必要な量の水に添加し、十分に混合して、均一な混合物を得た。これに、必要な量のスマトリプタンを添加し、混合物を撹拌して薬物を溶解させた。
工程−ｖ：工程−ｉｖで得られた溶液のｐＨを調べ、必要な量の水酸化ナトリウム（１Ｎ）を前記溶液に添加して前記溶液のｐＨを５．５±０．５に調整した。
工程−ｖｉ：必要な量のリン酸バッファを工程−ｖの溶液に添加し、十分に混合した。ｐＨを調べ、必要に応じて必要な量の水酸化ナトリウム（１Ｎ）を添加することによってｐＨを必要な値に調整した。
工程−ｖｉｉ：必要な量の１−Ｏ−ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシドを工程−ｖｉの溶液に添加し、完全に溶解するまで十分に混合した。リン酸バッファで体積を調整し、得られた溶液を十分に混合した。
工程−ｖｉｉｉ：工程−ｖｉｉの溶液をＳＳ  Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎアセンブリによってメンブレンフィルタを通して濾過した。
工程−ｉｘ：必要な量の工程−ｖｉｉｉの溶液を鼻用噴霧装置に充填した。
【表１】
0005845183.tif 000003
【０１７３】
実施例−２：「スマトリプタンのリン酸塩」組成物の調製
以下の量の反応物質を用いて、実施例１に記載の手順と同様にスマトリプタンのリン酸塩を含む医薬組成物を調製する。
【表２】
0005845183.tif 000004
【０１７４】
実施例−３〜５：「スマトリプタンのギ酸塩、酢酸塩、及びマレイン酸塩」組成物の調製
適切な量の反応物質を取り、適切で好適なｐＨ条件を維持することによって、実施例−１に記載の手順に従ってスマトリプタンのギ酸塩、酢酸塩、及びマレイン酸塩の組成物を調製することができる。
【表３】
0005845183.tif 000005
【０１７５】
実施例−６：スマトリプタンのクエン酸塩組成物
スマトリプタンのクエン酸塩を含む組成物を以下の手順に従って調製した：
工程−ｉ：リン酸バッファの調製：二塩基性リン酸ナトリウム０．２ｇ及び一塩基性リン酸カリウム１０．０ｇを十分な水に溶解させて１，０００ｍＬにした。
工程−ｉｉ：１Ｎの水酸化ナトリウムの調製：水酸化ナトリウム１．０ｇを十分な量の水に溶解させ、水で希釈して２５ｍＬにした。
工程−ｉｉｉ：必要な量のスマトリプタン−クエン酸一水和物複合体を必要な量の水に添加し、溶解するまで十分に混合した。
工程−ｉｖ：工程ｉｖの溶液のｐＨを調べ、必要な量の水酸化ナトリウム（１Ｎ）を前記溶液に添加して前記溶液のｐＨを５．５±０．５に調整した。
工程−ｖ：必要な量のリン酸バッファを工程−ｉｖの溶液に添加し、十分に混合した。ｐＨを調べ、必要に応じて必要な量の水酸化ナトリウム（１Ｎ）を添加して前記溶液のｐＨを５．５±０．５に調整した。
工程−ｖｉ：必要な量のｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシドを工程−ｖの溶液に添加し、完全に溶解するまで十分に混合した。リン酸バッファで体積を調整し、十分に混合した。
【表４】
0005845183.tif 000006
【０１７６】
実施例−７：他のスマトリプタン塩組成物
適切なスマトリプタン塩を取ることによって、実施例−６に記載の手順に従って医薬組成物を調製することができる。
【０１７７】
実施例−８：臨床試験のデータ
実験−１：それぞれ０．１％、０．１５％、０．２％の濃度の透過促進剤を有する試験−１、試験−２、試験−３と、レファレンス製品としてのＩｍｉｔｒｅｘ（登録商標）２０ｍｇ（図４参照）とを用いるスマトリプタンの硫酸塩の鼻内投与の４用量クロスオーバー試験
（実験を完了した被験体数（ｎ）＝２１）。
投与間に少なくとも７日間の休薬期間を設けた３用量クロスオーバー試験において、Ｉｎｇ．Ｅｒｉｃｈ  Ｐｆｅｉｆｆｅｒ  ＧｍｂＨ，Ｒａｄｏｌｆｚｅｌｌ，Ｇｅｒｍａｎｙ，Ｖａｌｏｉｓ  Ｐｈａｒｍａ，Ｌｅ  Ｎｅｕｂｏｕｒｇ，Ｆｒａｎｃｅ又はＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡによって製造される装置等の標準的な定量鼻用噴霧装置を用いて１００マイクロリットルの定量鼻内スプレーとして２４人の患者に各薬物溶液（試験−１、試験−２、試験−３、及びレファレンス）を投与した。例えば以下の時間間隔で各患者から血液サンプルを回収した：０．０８時間、０．１７時間、０．２５時間、０．３３時間、０．４２時間、０．６時間、０．６７時間、０．８３時間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間。
【０１７８】
試験−１のサンプル：インドのドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッドによって製造されている、スマトリプタンの硫酸塩組成物２０ｍｇ鼻用スプレー（最終スマトリプタン濃度は、スプレー１００マイクロリットル当たり２０ｍｇであり、約０．１％の透過促進剤（ドデシルマルトシド）を有する）。
【０１７９】
試験−２のサンプル：インドのドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッドによって製造されている、スマトリプタンの硫酸塩組成物２０ｍｇ鼻用スプレー（最終スマトリプタン濃度は、スプレー１００マイクロリットル当たり２０ｍｇであり、約０．１５％の透過促進剤（ドデシルマルトシド）を有する）。
【０１８０】
試験−３のサンプル：インドのドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッドによって製造されている、スマトリプタンの硫酸塩組成物２０ｍｇ鼻用スプレー（最終スマトリプタン濃度は、スプレー１００マイクロリットル当たり２０ｍｇであり、約０．２％の透過促進剤（ドデシルマルトシド）を有する）。
【０１８１】
レファレンス：グラクソスミスクライン社によって製造されているＩｍｉｔｒｅｘ（登録商標）（スマトリプタン）鼻用スプレー（１００マイクロリットル当たり２０ｍｇ）。
【０１８２】
実験−９：０．２％の透過促進剤を有する様々なスマトリプタン塩（リン酸塩、クエン酸塩、及び硫酸塩）の鼻内投与の３剤クロスオーバー試験（それぞれ、図１、図２、及び図３を参照されたい）
（実験を完了した被験体数（ｎ）＝１５）
投与間に少なくとも８日間の休薬期間を設けた３剤クロスオーバー試験においてＩｎｇ．Ｅｒｉｃｈ  Ｐｆｅｉｆｆｅｒ  ＧｍｂＨ，Ｒａｄｏｌｆｚｅｌｌ，Ｇｅｒｍａｎｙ，Ｖａｌｏｉｓ  Ｐｈａｒｍａ，Ｌｅ  Ｎｅｕｂｏｕｒｇ，Ｆｒａｎｃｅ又はＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡによって製造される装置等の標準的な定量鼻内噴霧装置を用いて１００マイクロリットルの定量鼻内スプレーとして１８人の患者に各薬物溶液（スマトリプタンのリン酸塩、クエン酸塩、及び硫酸塩）を投与した。例えば以下の時間間隔で各患者から血液サンプルを回収した：０．０８時間、０．１７時間、０．２５時間、０．３３時間、０．４２時間、０．６時間、０．６７時間、０．８３時間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間。
【０１８３】
インドのドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッドによって製造されている、スマトリプタンのリン酸塩組成物２０ｍｇ鼻用スプレー（最終スマトリプタン濃度は、スプレー１００マイクロリットル当たり２０ｍｇであり、約０．２％の透過促進剤（ドデシルマルトシド）を有する）。
【０１８４】
インドのドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッドによって製造されている、スマトリプタンのクエン酸塩組成物２０ｍｇ鼻用スプレー（最終スマトリプタン濃度は、スプレー１００マイクロリットル当たり２０ｍｇであり、約０．２％の透過促進剤（ドデシルマルトシド）を有する）。
【０１８５】
インドのドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッドによって製造されている、スマトリプタンの硫酸塩組成物２０ｍｇ鼻用スプレー（最終スマトリプタン濃度は、スプレー１００マイクロリットル当たり２０ｍｇであり、約０．２％の透過促進剤（ドデシルマルトシド）を有する）。
【０１８６】
実施例−１０：
実験−３：約０．２％の透過促進剤を有する試験−１と、透過促進剤を含まない試験−２と、レファレンス製品としてのＩｍｉｔｒｅｘ（登録商標）とを用いるスマトリプタンの硫酸塩の鼻内投与の３用量クロスオーバー試験
（実験を完了した被験体数（ｎ）＝１５）。
投与間に少なくとも４日間の休薬期間を設けた３用量クロスオーバー試験においてＩｎｇ．Ｅｒｉｃｈ  Ｐｆｅｉｆｆｅｒ  ＧｍｂＨ，Ｒａｄｏｌｆｚｅｌｌ，Ｇｅｒｍａｎｙ，Ｖａｌｏｉｓ  Ｐｈａｒｍａ，Ｌｅ  Ｎｅｕｂｏｕｒｇ，Ｆｒａｎｃｅ又はＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡによって製造される装置等の標準的な定量鼻内噴霧装置を用いて１００マイクロリットルの定量鼻用スプレーとして１８人の患者に各薬物溶液（試験−１、試験−２、及びレファレンスサンプル）を投与した。例えば以下の時間間隔で各患者から血液サンプルを回収した：０．０８時間、０．１７時間、０．２５時間、０．３３時間、０．４２時間、０．６時間、０．６７時間、０．８３時間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間。
【０１８７】
試験−１で用いられるサンプル：インドのドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッドによって製造されている、スマトリプタンの硫酸塩組成物２０ｍｇ鼻用スプレー（最終スマトリプタン濃度は、スプレー１００マイクロリットル当たり２０ｍｇであり、約０．２％の透過促進剤（ドデシルマルトシド）を有する）。
【０１８８】
試験−２で用いられるサンプル：インドのドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッドによって製造されている、スマトリプタンの硫酸塩組成物２０ｍｇ鼻用スプレー（最終スマトリプタン濃度は、スプレー１００マイクロリットル当たり２０ｍｇであり、約０．２％の透過促進剤（ドデシルマルトシド）を含まない）。
【０１８９】
レファレンス：グラクソスミスクライン社によって製造されているＩｍｉｔｒｅｘ（登録商標）（スマトリプタン）鼻用スプレー（１００マイクロリットル当たり２０ｍｇ）。
【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【図４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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