(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ia)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩:
【化１】
0006038914.tif 000065
(式中、
R1及びR2は、水素及びハロゲンから選択され；
R3は、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C1〜10アルキル、-C3〜10シクロアルキル、-O-C1〜8アルキル、-O-C1〜8アルキル(アルコキシ)、-O-C3〜8シクロアルキル(シクロアルコキシ)、-S-C1〜8アルキル(チオアルコキシ)、-C(O)-C1〜8アルキル、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜8アルキル、-C(O)N(C1〜8アルキル)2、-C(O)O-C1〜8アルキル、-C1〜8ハロアルキル(ハロアルコキシ)、-C3〜8アルケニル、-C3〜8アルキニル、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1〜8アルキル)、-OC(O)-N(C1〜8アルキル)2、-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)2、-NH-SO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-SO2-C1〜8アルキル、-NH-C(O)-(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-(C1〜8アルキル)、-NH-C(O)O-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)O-C1〜8アルキル、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-N(C1〜8アルキル)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-NHSO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-N(C1〜8アルキル)-SO2-C1〜8アルキル、-S-C1〜8アルキル、-S(O)-C1〜8アルキル、-SO2-C1〜8アルキル、-S-アリール、-S(O)-アリール、SO2-アリール、-SO2NH2、-SO2NH-(C1〜8アルキル)、-SO2N(C1〜8アルキル)2からなる群から選択され;
Wは、-CH=であり;
Xは、-CH=CH-であり;
Yは、-CH=CH-であり;
Zは、結合であり;
Aは、-ORであり;
Pは、-O-からなる群から選択され;
Qは、-COORから選択される基であり;
ここで、各存在におけるRは、独立に水素、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜3アルキル(シクロアルキル)、-C3〜6アルケニル、及び-C3〜6アルキニルからなる群から選択され;
各存在における「n」は、1、2、又は3から選択される整数であり;
各存在における「m」は、0から4(両端を含む)から選択される整数である)。
【請求項２】
下記化合物、及びそのいずれか1つの医薬として許容し得る塩からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、又はその塩:
【化２】
0006038914.tif 000066
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願)
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる2011年7月26日に出願されたインド特許出願2109/MUM/2011の利益を主張する。
【０００２】
(発明の分野)
本発明は、新規のシステイニルロイコトリエン(特にLTD4)アンタゴニストに、及び主として一般式(I)によって表されるキノリン、キノキサリン、又はベンズ[c]チアゾール誘導体、又は医薬として許容し得るその塩に、及びその調製のプロセスに、及び哺乳類における、より具体的にはヒトにおける、システイニルロイコトリエンに関連する疾患の治療的処置のための医薬組成物の調製における該化合物の使用に関する。
【化１】
0006038914.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
(発明の背景)
LTC4、LTD4、及びLTE4などのシステイニルロイコトリエン代謝産物は、膜アラキドン酸起源のものであり、また、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、COPD、アトピー性皮膚炎、じんま疹、ウイルス性細気管支炎、嚢胞性線維症、好酸球性胃腸炎などのアレルギー及び炎症を生じる疾患の既知のメディエーター(Dahlenらの文献、「Nature」288,484,1980、及びBurkeらの文献、「J.Pharmacol.and Exp.Therap.」221,235,1983)の一部である。CysLT1及びCysLT2は、これらのメディエーターが結合し、それに続く受容体介在性の有害反応によって病因がもたらされることが確認される2つの受容体である。
【０００４】
米国特許第5856322号;米国特許第5,565,473号;米国特許第5,266,568号;米国特許第5,204,358号;米国特許第5,104,882号;米国特許第5,059,610号;米国特許第5,051,427号;米国特許第4,920,133号;米国特許第4,920,132号;欧州特許第0315399号;欧州特許第0318093号;欧州特許第0399818号;WO 1989/004303;WO 2004/043966;Chem.Rev.,Article ASAP,DOI:10.1021/crl00392s(刊行日(ウェブ):2011年4月28日)などは、様々なロイコトリエン受容体アンタゴニストを開示している。
【０００５】
CysLT1受容体の選択的アゴニスト、例えばMontelukast(Singular;Merck社:「Bioorg.Med.Chem.Lett.」、1995,5,283、及び「Progress in Medicinal chemistry」Vol 38、Chapter 5、F.D.King及びA.W.Oxford編、249、2001)、Zafirlukast(Accolate:AstraZeneca社:「J.Med.Chem」、1990,33,1781)、及びPranlukast(Onon(登録商標)、小野薬品工業:「J.Med.Chem.」、1988,31,84)などは、季節性アレルギー性鼻炎の治療、軽度から中等度の喘息療法のために商品化されており、また、他の炎症性疾患について評価中である。これらの市販の製品は、ある種の限界がある。例えば、Zafirlukastは、薬物と薬物との相互作用を引き起こす肝臓ミクロソーム結合を有し、また、Montelukastは、何人かの対象において、長期使用での自殺傾向の懸念について評価中であるので、CysLT1と効率的に結合し、かつ副作用プロフィールが軽減された薬理学的活性を示す、より新しい構造の開発の必要性が存在する。また、子供に対するステロイド負担を低下させる必要性も存在し、喘息の維持におけるステロイド減薬効果については、CysLT1アンタゴニストが公知である。
【発明の概要】
【０００６】
(発明の概要)
本発明は、新規のシステイニルロイコトリエン(特にLTD4)アンタゴニストに、主として一般式(I)によって表されるキノリン、キノキサリン、又はベンズ[c]チアゾール誘導体
【化２】
0006038914.tif 000003
又は医薬として許容し得るその塩に関する。
式中、
環「a」、環「b」、及び環「c」は独立に、1以上の同一又は異なるラジカルR1又はR2で任意に置換されたアリール又はヘテロアリール環であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C1〜10アルキル、-C3〜10シクロアルキル、-O-C1〜8アルキル(アルコキシ)、-O-C3〜8シクロアルキル(シクロアルコキシ)、-S-C1〜8アルキル(チオアルコキシ)、-C(O)-C1〜8アルキル、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜8アルキル、-C(O)N(C1〜8アルキル)2、-C(O)O-C1〜8アルキル、-C1〜8ハロアルキル(ハロアルコキシ)、-C3〜8アルケニル、-C3〜8アルキニル、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1〜8アルキル)、-OC(O)-N(C1〜8アルキル)2、-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)2、-NH-SO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-SO2-C1〜8アルキル、-NH-C(O)-(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-(C1〜8アルキル)、-NH-C(O)O-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)O-C1〜8アルキル、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-N(C1〜8アルキル)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-NHSO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-N(C1〜8アルキル)-SO2-C1〜8アルキル、-S-C1〜8アルキル、-S(O)-C1〜8アルキル、-SO2-C1〜8アルキル、-S-アリール、-S(O)-アリール、SO2-アリール、-SO2NH2、-SO2NH-(C1〜8アルキル)、-SO2N(C1〜8アルキル)2からなる群から独立に選択され;
Wは、-CH=又は-N=から選択される基を表し;
Xは、-CH=CH-、-S-、又は-N=CH-から選択される基を表し;
Yは、-CH=CH-又は-C≡C-から選択される基を表し;
Zは、結合、又は-(CH2)n-、-O-CH2-、若しくは-CH=CH-から選択される基を表し;
Aは、水素、-OH、-OR、-SR、-O(CH2)nアリール、-O(CH2)nヘテロアリール、-OCOR、-OCO-アリール、-SCOR、-SCO-アリール、-NRR'、-NRCOR'、-NRCO-アリール、-NRCO-アリール-COOR、-NRCH2ArCOOR、-NHCH2(CR,R')OH、-NHCOCH2ヘテロアリール、-NHCOCH2(CR,R')CH2COOR、-NHCOCH2(P)-アリール-COOR、-NHCOCH2NRR'、-NRSO2R'、-NRSO2-アリール、-NRCONRR'、-NRCONR'-アリール、-NRCOCH2-アリール-COOR'、-NRPO(OR')(OH)から選択される基であり;
Bは、水素、-OR'、-SR、-NRR'、及び-NRCOR'から選択される基である;
又は、AとBは共に、酸素及び硫黄から選択される少なくとも2個のヘテロ原子を含有する置換又は非置換の5から8員の環を形成することができる;
又は、AとBは共に、C=O、C=S、C=N(OR)、又はC=NNRR'からなる基を表し;
Pは、-O-、-S-、-CH2-、及び-NR-からなる群から選択される;又は、Pは、隣接する炭素原子と共に-CH=CH-部分を形成することができ;
Jは、アリール-Q、ヘテロアリール-Q、又は-(CH2)nQから選択される基を表し、ここでは、Qは、水素、-CH3、-CF3、OR、-COOR、-CONRR'、-CR=CR-COOR';-OCH2アリール-COOR、-CH2O-アリール-COOR、-CONHSO2R、-CONHSO2アリール、-OCH2CONRR'、-NHSO2R、-NHSO2アリール、-NHSO2NHR、-SO2NHR、-SO2NHアリール、-NHCOR、-NHCO(CRR')-COOR、-C(RR')-COOR、テトラゾール、-C(RR')OH、-C(RR')CONRR'、-CH2NRR'、又は-OCH2C(RR')OHから選択される基であり;
R及びR'は、水素、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜3アルキル(シクロアルキル)、-C3〜6アルケニル、及び-C3〜6アルキニルからなる群から独立に選択される;又は、RとR'は、これらに付着する原子と共に、置換又は非置換の5から8員の環を形成することができ;
「n」は、1、2、又は3から選択される整数であり;
「m」は、0から4(両端を含む)から選択される整数であり;
但し、Pが-CH2-である場合には、AとBは両方とも、ヘテロ原子を介して炭素と連結される基を表し、かつ、Bが水素である場合には、Aは-NR-である。
【０００７】
本発明の一態様は、一般式(Ia)の化合物
【化３】
0006038914.tif 000004
又は医薬として許容し得るその塩に関する。
式中、
R1、R2及びR3は、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C1〜10アルキル、-C3〜10シクロアルキル、-O-C1〜8アルキル(アルコキシ)、-O-C3〜8シクロアルキル(シクロアルコキシ)、-S-C1〜8アルキル(チオアルコキシ)、-C(O)-C1〜8アルキル、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜8アルキル、-C(O)N(C1〜8アルキル)2、-C(O)O-C1〜8アルキル、-C1〜8ハロアルキル(ハロアルコキシ)、-C3〜8アルケニル、-C3〜8アルキニル、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1〜8アルキル)、-OC(O)-N(C1〜8アルキル)2、-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)2、-NH-SO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-SO2-C1〜8アルキル、-NH-C(O)-(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-(C1〜8アルキル)、-NH-C(O)O-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)O-C1〜8アルキル、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-N(C1〜8アルキル)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-NHSO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-N(C1〜8アルキル)-SO2-C1〜8アルキル、-S-C1〜8アルキル、-S(O)-C1〜8アルキル、-SO2-C1〜8アルキル、-S-アリール、-S(O)-アリール、SO2-アリール、-SO2NH2、-SO2NH-(C1〜8アルキル)、-SO2N(C1〜8アルキル)2からなる群から独立に選択され;
Wは、-CH=又は-N=から選択される基を表し;
Xは、-CH=CH-、-S-、又は-N=CH-から選択される基を表し;
Yは、-CH=CH-又は-C≡C-から選択される基を表し;
Aは、水素、-OH、-OR、-SR、-O(CH2)nアリール、-O(CH2)nヘテロアリール、-OCOR、-OCO-アリール、-SCOR、-SCO-アリール、-NRR'、-NRCOR'、-NRCO-アリール、-NRCO-アリール-COOR、-NRCH2ArCOOR、-NHCH2(CR,R')OH、-NHCOCH2ヘテロアリール、-NHCOCH2(CR,R')CH2COOR、-NHCOCH2(P)-アリール-COOR、-NHCOCH2NRR'、-NRSO2R'、-NRSO2-アリール、-NRCONRR'、-NRCONR'-アリール、-NRCOCH2-アリール-COOR'、-NRPO(OR')(OH)から選択される基であり;但し、Aが-OR又は-SRである場合には、Pは、-O-、-S-、又は-NR-から選択され、かつ、Aが-NR-である場合には、Pは、-O-、-S-、-NR-、又は-CH2-から選択され;
Pは、-O-、-S-、-CH2-、及び-NR-からなる群から選択される;又は、Pは、隣接する炭素原子と共に-CH=CH-部分を形成することができ;
Qは、水素、-CH3、-CF3、OR、-COOR、-CONRR'、-CR=CR-COOR';-OCH2アリール-COOR、-CH2O-アリール-COOR、-CONHSO2R、-CONHSO2アリール、-OCH2CONRR'、-NHSO2R、-NHSO2アリール、-NHSO2NHR、-SO2NHR、-SO2NHアリール、-NHCOR、-NHCO(CRR')-COOR、-C(RR')-COOR、テトラゾール、-C(RR')OH、-C(RR')CONRR'、-CH2NRR'、又は-OCH2C(RR')OHから選択される基であり;
R及びR'は、水素、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜3アルキル(シクロアルキル)、-C3〜6アルケニル、及び-C3〜6アルキニルからなる群から独立に選択される;又は、RとR'は、これらに付着する原子と共に、置換又は非置換の5から8員の環を形成することができ;
「m」は、0から4(両端を含む)から選択される整数であり;
但し、Pが-CH2-である場合には、Aは-NR-である。
【０００８】
本発明の態様は、一般式(Ib)の化合物
【化４】
0006038914.tif 000005
又は医薬として許容し得るその塩に関する。
式中、
R1、R2、及びR3は、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C1〜10アルキル、-C3〜10シクロアルキル、-O-C1〜8アルキル(アルコキシ)、-O-C3〜8シクロアルキル(シクロアルコキシ)、-S-C1〜8アルキル(チオアルコキシ)、-C(O)-C1〜8アルキル、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜8アルキル、-C(O)N(C1〜8アルキル)2、-C(O)O-C1〜8アルキル、-C1〜8ハロアルキル(ハロアルコキシ)、-C3〜8アルケニル、-C3〜8アルキニル、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1〜8アルキル)、-OC(O)-N(C1〜8アルキル)2、-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)2、-NH-SO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-SO2-C1〜8アルキル、-NH-C(O)-(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-(C1〜8アルキル)、-NH-C(O)O-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)O-C1〜8アルキル、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-N(C1〜8アルキル)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-NHSO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-N(C1〜8アルキル)-SO2-C1〜8アルキル、-S-C1〜8アルキル、-S(O)-C1〜8アルキル、-SO2-C1〜8アルキル、-S-アリール、-S(O)-アリール、SO2-アリール、-SO2NH2、-SO2NH-(C1〜8アルキル)、-SO2N(C1〜8アルキル)2からなる群から独立に選択され;
Wは、-CH=又は-N=から選択される基を表し;
Xは、-CH=CH-、-S-、又は-N=CH-から選択される基を表し;
Yは、-CH=CH-又は-C≡C-から選択される基を表し;
A及びBは、-OR'、-SR'、-NRR'、又は-NRCOR'から独立に選択される;
又は、AとBは共に、酸素及び硫黄から選択される少なくとも2個のヘテロ原子を含有する置換又は非置換の5から8員の環を形成することができる;
又は、AとBは共に、C=O、C=S、C=N(OR)、又はC=NNRR'からなる基を表し;
Pは、-O-、-S-、-CH2-、及び-NR-からなる群から選択される;又は、Pは、隣接する炭素原子と共に-CH=CH-部分を形成することができ;
Qは、水素、-CH3、-CF3、OR、-COOR、-CONRR'、-CR=CR-COOR';-OCH2アリール-COOR、-CH2O-アリール-COOR、-CONHSO2R、-CONHSO2アリール、-OCH2CONRR'、-NHSO2R、-NHSO2アリール、-NHSO2NHR、-SO2NHR、-SO2NHアリール、-NHCOR、-NHCO(CRR')-COOR、-C(RR')-COOR、テトラゾール、-C(RR')OH、-C(RR')CONRR'、-CH2NRR'、又は-OCH2C(RR')OHから選択される基であり;
R及びR'は、水素、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜3アルキル(シクロアルキル)、-C3〜6アルケニル、及び-C3〜6アルキニルからなる群から独立に選択される;又は、RとR'は、これらに付着する原子と共に、置換又は非置換の5から8員の環を形成することができ;
「m」は、0から4(両端を含む)から選択される整数であり;
但し、Pが-CH2-である場合には、AとBは両方とも、ヘテロ原子を介して炭素と連結される基を表す。
【０００９】
本発明の一態様は、一般式(Ic)の化合物
【化５】
0006038914.tif 000006
又は医薬として許容し得るその塩に関する。
式中、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C1〜10アルキル、-C3〜10シクロアルキル、-O-C1〜8アルキル(アルコキシ)、-O-C3〜8シクロアルキル(シクロアルコキシ)、-S-C1〜8アルキル(チオアルコキシ)、-C(O)-C1〜8アルキル、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜8アルキル、-C(O)N(C1〜8アルキル)2、-C(O)O-C1〜8アルキル、-C1〜8ハロアルキル(ハロアルコキシ)、-C3〜8アルケニル、-C3〜8アルキニル、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1〜8アルキル)、-OC(O)-N(C1〜8アルキル)2、-NH2、-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)2、-NH-SO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-SO2-C1〜8アルキル、-NH-C(O)-(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-(C1〜8アルキル)、-NH-C(O)O-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)O-C1〜8アルキル、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-N(C1〜8アルキル)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-NHSO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-N(C1〜8アルキル)-SO2-C1〜8アルキル、-S-C1〜8アルキル、-S(O)-C1〜8アルキル、-SO2-C1〜8アルキル、-S-アリール、-S(O)-アリール、SO2-アリール、-SO2NH2、-SO2NH-(C1〜8アルキル)、-SO2N(C1〜8アルキル)2からなる群から独立に選択され;
Wは、-CH=又は-N=から選択される基を表し;
Xは、-CH=CH-、-S-、又は-N=CH-から選択される基を表し;
Yは、-CH=CH-又は-C≡C-から選択される基を表し;
A及びBは、-OR'、-SR、-NRR'、及び-NRCOR'から独立に選択され;但し、Bが水素である場合には、Pは、-O-、-S-、又は-NR-から選択される;
又は、AとBは共に、酸素及び硫黄から選択される少なくとも2個のヘテロ原子を含有する置換又は非置換の5から8員の環を形成することができる;
又は、AとBは共に、C=O、C=S、C=N(OR)、又はC=NNRR'からなる基を表し;
Pは、-O-、-S-、-CH2-、及び-NR-からなる群から選択される;又は、Pは、隣接する炭素原子と共に-CH=CH-部分を形成することができ;但し、Bが水素である場合には、Pは、-O-、-S-、及び-NR-からなる群から選択され;
Qは、水素、-CH3、-CF3、OR、-COOR、-CONRR'、-CR=CR-COOR';-OCH2アリール-COOR、-CH2O-アリール-COOR、-CONHSO2R、-CONHSO2アリール、-OCH2CONRR'、-NHSO2R、-NHSO2アリール、-NHSO2NHR、-SO2NHR、-SO2NHアリール、-NHCOR、-NHCO(CRR')-COOR、-C(RR')-COOR、テトラゾール、-C(RR')OH、-C(RR')CONRR'、-CH2NRR'、又は-OCH2C(RR')OHから選択される基であり;
R及びR'は、水素、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜3アルキル(シクロアルキル)、-C3〜6アルケニル、及び-C3〜6アルキニルからなる群から独立に選択される;又は、RとR'は、これらに付着する原子と共に、置換又は非置換の5から8員の環を形成することができ;
「n」は、1、2、又は3から選択される整数であり;
「m」は、0から4(両端を含む)から選択される整数である。
【００１０】
本発明はまた、式(I)、(Ia)、(Ib)、若しくは(Ic)の化合物又はそのN-オキシドと、医薬として許容し得るその担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物の調製のための、式(I)、(Ia)、(Ib)、若しくは(Ic)の化合物、又はその塩若しくはN-オキシドの使用を提供する。
【００１１】
さらに、本発明はまた、システイニルロイコトリエンに関連する疾患の治療のための方法であって、こうした治療を必要とする哺乳類に、式(I)、(Ia)、(Ib)、若しくは(Ic)の有効量の化合物、又はその塩若しくはN-オキシドを投与することを含む前記方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
(発明の詳細な説明)
本発明は、一般式(I)によって表される新規のシステイニルロイコトリエン(特にLTD4)アンタゴニスト、
【化６】
0006038914.tif 000007
又は医薬として許容し得るその塩に関する。
式中、
環「a」、環「b」、及び環「c」は独立に、1以上の同一又は異なるラジカルR1又はR2で任意に置換されたアリール又はヘテロアリール環であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C1〜10アルキル、-C3〜10シクロアルキル、-O-C1〜8アルキル(アルコキシ)、-O-C3〜8シクロアルキル(シクロアルコキシ)、-S-C1〜8アルキル(チオアルコキシ)、-C(O)-C1〜8アルキル、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜8アルキル、-C(O)N(C1〜8アルキル)2、-C(O)O-C1〜8アルキル、-C1〜8ハロアルキル(ハロアルコキシ)、-C3〜8アルケニル、-C3〜8アルキニル、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1〜8アルキル)、-OC(O)-N(C1〜8アルキル)2、-NH2、-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)2、-NH-SO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-SO2-C1〜8アルキル、-NH-C(O)-(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-(C1〜8アルキル)、-NH-C(O)O-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)O-C1〜8アルキル、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-N(C1〜8アルキル)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-NHSO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-N(C1〜8アルキル)-SO2-C1〜8アルキル、-S-C1〜8アルキル、-S(O)-C1〜8アルキル、-SO2-C1〜8アルキル、-S-アリール、-S(O)-アリール、SO2-アリール、-SO2NH2、-SO2NH-(C1〜8アルキル)、-SO2N(C1〜8アルキル)2からなる群から独立に選択され;
Wは、-CH=又は-N=から選択される基を表し;
Xは、-CH=CH-、-S-、又は-N=CH-から選択される基を表し;
Yは、-CH=CH-又は-C≡C-から選択される基を表し;
Zは、結合、又は-(CH2)n-、-O-CH2-、若しくは-CH=CH-から選択される基を表し;
Aは、水素、-OH、-OR、-SR、-O(CH2)nアリール、-O(CH2)nヘテロアリール、-OCOR、-OCO-アリール、-SCOR、-SCO-アリール、-NRR'、-NRCOR'、-NRCO-アリール、-NRCO-アリール-COOR、-NRCH2ArCOOR、-NHCH2(CR,R')OH、-NHCOCH2ヘテロアリール、-NHCOCH2(CR,R')CH2COOR、-NHCOCH2(P)-アリール-COOR、-NHCOCH2NRR'、-NRSO2R'、-NRSO2-アリール、-NRCONRR'、-NRCONR'-アリール、-NRCOCH2-アリール-COOR'、-NRPO(OR')(OH)から選択される基であり;
Bは、水素、-OR'、-SR、-NRR'、及び-NRCOR'から選択される基である;
又は、AとBは共に、酸素及び硫黄から選択される少なくとも2個のヘテロ原子を含有する置換又は非置換の5から8員の環を形成することができる;
又は、AとBは共に、C=O、C=S、C=N(OR)、又はC=NNRR'からなる基を表し;
Pは、-O-、-S-、-CH2-、及び-NR-からなる群から選択される;又は、Pは、隣接する炭素原子と共に-CH=CH-部分を形成することができ;
Jは、アリール-Q、ヘテロアリール-Q、又は-(CH2)nQから選択される基を表し、ここでは、Qは、水素、-CH3、-CF3、OR、-COOR、-CONRR'、-CR=CR-COOR';-OCH2アリール-COOR、-CH2O-アリール-COOR、-CONHSO2R、-CONHSO2アリール、-OCH2CONRR'、-NHSO2R、-NHSO2アリール、-NHSO2NHR、-SO2NHR、-SO2NHアリール、-NHCOR、-NHCO(CRR')-COOR、-C(RR')-COOR、テトラゾール、-C(RR')OH、-C(RR')CONRR'、-CH2NRR'、又は-OCH2C(RR')OHから選択される基であり;
R及びR'は、水素、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜3アルキル(シクロアルキル)、-C3〜6アルケニル、及び-C3〜6アルキニルからなる群から独立に選択される;又は、RとR'は、これらに付着する原子と共に、置換又は非置換の5から8員の環を形成することができ;
「n」は、1、2、又は3から選択される整数であり;
「m」は、0から4(両端を含む)から選択される整数であり;
但し、Pが-CH2-である場合には、AとBは両方とも、ヘテロ原子を介して炭素と連結される基を表し、かつ、Bが水素である場合には、Aは-NR-である。
【００１３】
好ましい実施態様の一つでは、提供されるのは、環「a」及び「b」が、縮合された複素環式芳香環系、好ましくは置換又は非置換のキノリン、チアゾール、又はキノキサリン環を含む、式(I)の化合物である。
【００１４】
さらに別の実施態様では、提供されるのは、環「c」における置換パターンが、「Y」に関して(1,2);(1,3)又は(1,4)、好ましくは本明細書において開示される通りの(1,3)である、式(I)の化合物である。
【００１５】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、Wが-CH=である、式(I)の化合物である。
【００１６】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、Xが-CH=CH-である、式(I)の化合物である。
【００１７】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、Yが-CH=CH-である、式(I)の化合物である。
【００１８】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、Yがトランス構造を有する-CH=CH-である、式(I)の化合物である。
【００１９】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、Zが結合を表す、式(I)の化合物である。
【００２０】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、R1及びR2が水素及びハロゲンから選択される、式(I)の化合物である。
【００２１】
さらに別の実施態様では、提供されるのは、式(Ia)の化合物
【化７】
0006038914.tif 000008
又は医薬として許容し得るその塩である。
式中、
R1、R2、及びR3は、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C1〜10アルキル、-C3〜10シクロアルキル、-O-C1〜8アルキル、-O-C1〜8アルキル(アルコキシ)、-O-C3〜8シクロアルキル(シクロアルコキシ)、-S-C1〜8アルキル(チオアルコキシ)、-C(O)-C1〜8アルキル、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜8アルキル、-C(O)N(C1〜8アルキル)2、-C(O)O-C1〜8アルキル、-C1〜8ハロアルキル(ハロアルコキシ)、-C3〜8アルケニル、-C3〜8アルキニル、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1〜8アルキル)、-OC(O)-N(C1〜8アルキル)2、-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)2、-NH-SO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-SO2-C1〜8アルキル、-NH-C(O)-(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-(C1〜8アルキル)、-NH-C(O)O-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)O-C1〜8アルキル、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-N(C1〜8アルキル)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-NHSO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-N(C1〜8アルキル)-SO2-C1〜8アルキル、-S-C1〜8アルキル、-S(O)-C1〜8アルキル、-SO2-C1〜8アルキル、-S-アリール、-S(O)-アリール、SO2-アリール、-SO2NH2、-SO2NH-(C1〜8アルキル)、-SO2N(C1〜8アルキル)2からなる群から独立に選択され;
Wは、-CH=又は-N=から選択される基を表し;
Xは、-CH=CH-、-S-、又は-N=CH-から選択される基を表し;
Yは、-CH=CH-又は-C≡C-から選択される基を表し;
Aは、水素、-OH、-OR、-SR、-O(CH2)nアリール、-O(CH2)nヘテロアリール、-OCOR、-OCO-アリール、-SCOR、-SCO-アリール、-NRR'、-NRCOR'、-NRCO-アリール、-NRCO-アリール-COOR、-NRCH2ArCOOR、-NHCH2(CR,R')OH、-NHCOCH2ヘテロアリール、-NHCOCH2(CR,R')CH2COOR、-NHCOCH2(P)-アリール-COOR、-NHCOCH2NRR'、-NRSO2R'、-NRSO2-アリール、-NRCONRR'、-NRCONR'-アリール、-NRCOCH2-アリール-COOR'、-NRPO(OR')(OH)から選択される基であり;但し、Aが-OR又は-SRである場合には、Pは、-O-、-S-、又は-NR-から選択され、かつ、Aが-NR-である場合には、Pは、-O-、-S-、-NR-、又は-CH2-から選択され;
Pは、-O-、-S-、-CH2-、及び-NR-からなる群から選択される;又は、Pは、隣接する炭素原子と共に-CH=CH-部分を形成することができ;
Qは、水素、-CH3、-CF3、OR、-COOR、-CONRR'、-CR=CR-COOR';-OCH2アリール-COOR、-CH2O-アリール-COOR、-CONHSO2R、-CONHSO2アリール、-OCH2CONRR'、-NHSO2R、-NHSO2アリール、-NHSO2NHR、-SO2NHR、-SO2NHアリール、-NHCOR、-NHCO(CRR')-COOR、-C(RR')-COOR、テトラゾール、-C(RR')OH、-C(RR')CONRR'、-CH2NRR'、又は-OCH2C(RR')OHから選択される基であり;
R及びR'は、水素、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜3アルキル(シクロアルキル)、-C3〜6アルケニル、及び-C3〜6アルキニルからなる群から独立に選択される;又は、RとR'は、これらに付着する原子と共に、置換又は非置換の5から8員の環を形成することができ;
「m」は、0から4(両端を含む)から選択される整数であり;
但し、Pが-CH2-である場合には、Aは-NR-である。
【００２２】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、Wが-CH=である、式(Ia)の化合物である。
【００２３】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、Xが-CH=CHである、式(Ia)の化合物である。
【００２４】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、Yが-CH=CH-である、式(Ia)の化合物である。
【００２５】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、Yがトランス構造を有する-CH=CH-である、式(I)の化合物である。
【００２６】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、Zが結合を表す、式(Ia)の化合物である。
【００２７】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、R1及びR2が水素及びハロゲンから選択される、式(Ia)の化合物である。
【００２８】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、Aが-OR又は-SRであり、かつPが-O-、-S-、又は-NR-から選択される、式(Ia)の化合物である。
【００２９】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、Aが-NR-であり、かつPが-O-、-S-、-NR-、又は-CH2-から選択される、式(Ia)の化合物である。
【００３０】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、Qが、水素、OR、-COOR、-CONRR'、-CONHSO2R、-NHCO(CRR')-COOR、-C(RR')OH、又は-OCH2C(RR')OHから選択される基であり、かつ、R及びR'が、上で定義した通りである、式(Ia)の化合物である。
【００３１】
さらに別の実施態様では、提供されるのは、式(Ib)の化合物
【化８】
0006038914.tif 000009
又は医薬として許容し得るその塩である。
式中、
R1、R2、及びR3は、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C1〜10アルキル、-C3〜10シクロアルキル、-O-C1〜8アルキル、-O-C1〜8アルキル(アルコキシ)、-O-C3〜8シクロアルキル(シクロアルコキシ)、-S-C1〜8アルキル(チオアルコキシ)、-C(O)-C1〜8アルキル、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜8アルキル、-C(O)N(C1〜8アルキル)2、-C(O)O-C1〜8アルキル、-C1〜8ハロアルキル(ハロアルコキシ)、-C3〜8アルケニル、-C3〜8アルキニル、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1〜8アルキル)、-OC(O)-N(C1〜8アルキル)2、-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)2、-NH-SO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-SO2-C1〜8アルキル、-NH-C(O)-(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-(C1〜8アルキル)、-NH-C(O)O-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)O-C1〜8アルキル、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-N(C1〜8アルキル)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-NHSO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-N(C1〜8アルキル)-SO2-C1〜8アルキル、-S-C1〜8アルキル、-S(O)-C1〜8アルキル、-SO2-C1〜8アルキル、-S-アリール、-S(O)-アリール、SO2-アリール、-SO2NH2、-SO2NH-(C1〜8アルキル)、-SO2N(C1〜8アルキル)2からなる群から独立に選択され;
Wは、-CH=又は-N=から選択される基を表し;
Xは、-CH=CH-、-S-、又は-N=CH-から選択される基を表し;
Yは、-CH=CH-又は-C≡C-から選択される基を表し;
A及びBは、-OR'、-SR'、-NRR'、又は-NRCOR'から独立に選択される;
又は、AとBは共に、酸素及び硫黄から選択される少なくとも2個のヘテロ原子を含有する置換又は非置換の5から8員の環を形成することができる;
又は、AとBは共に、C=O、C=S、C=N(OR)、又はC=NNRR'からなる基を表し;
Pは、-O-、-S-、-CH2-、及び-NR-からなる群から選択される;又は、Pは、隣接する炭素原子と共に-CH=CH-部分を形成することができ;
Qは、水素、-CH3、-CF3、OR、-COOR、-CONRR'、-CR=CR-COOR';-OCH2アリール-COOR、-CH2O-アリール-COOR、-CONHSO2R、-CONHSO2アリール、-OCH2CONRR'、-NHSO2R、-NHSO2アリール、-NHSO2NHR、-SO2NHR、-SO2NHアリール、-NHCOR、-NHCO(CRR')-COOR、-C(RR')-COOR、テトラゾール、-C(RR')OH、-C(RR')CONRR'、-CH2NRR'、又は-OCH2C(RR')OHから選択される基であり;
R及びR'は、水素、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜3アルキル(シクロアルキル)、-C3〜6アルケニル、及び-C3〜6アルキニルからなる群から独立に選択される;又は、RとR'は、これらに付着する原子と共に、置換又は非置換の5から8員の環を形成することができ;
「m」は、0から4(両端を含む)から選択される整数であり;
但し、Pが-CH2-である場合には、AとBは両方とも、ヘテロ原子を介して炭素と連結される基を表す。
【００３２】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、Wが-CH=である、式(Ib)の化合物である。
【００３３】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、Xが-CH=CH-である、式(Ib)の化合物である。
【００３４】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、Yが-CH=CH-である、式(Ib)の化合物である。
【００３５】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、Yがトランス構造を有する-CH=CH-である、式(I)の化合物である。
【００３６】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、Zが結合を表す、式(Ib)の化合物である。
【００３７】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、R1及びR2が水素及びハロゲンから選択される、式(Ib)の化合物である。
【００３８】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、A及びBが-OR'であり、かつ、R'が水素、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6アルケニル、又は-C3〜6アルキニルからなる群から選択される、式(Ib)の化合物である。
【００３９】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、AとBが共に、酸素及び硫黄から選択される少なくとも2個のヘテロ原子を含有する置換又は非置換の5から8員の環を形成する、式(Ib)の化合物である。
【００４０】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、AとBが共に基C=N(OR)を表し、かつ、Rが水素、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6アルケニル、又は-C3〜6アルキニルからなる群から選択される、式(Ib)の化合物である。
【００４１】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、Qが、水素、OR、-COOR、-CONRR'、-CH2O-アリール-COOR、-C(RR')-COOR、-CH2NRR'、テトラゾール、-C(RR')OH、又は-OCH2C(RR')OHから選択される基であり、かつ、R及びR'が、先に定義した通りである、式(Ib)の化合物である。
【００４２】
さらに別の実施態様では、提供されるのは、一般式(Ic)の化合物
【化９】
0006038914.tif 000010
又は医薬として許容し得るその塩である。
式中、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C1〜10アルキル、-C3〜10シクロアルキル、-O-C1〜8アルキル(アルコキシ)、-O-C3〜8シクロアルキル(シクロアルコキシ)、-S-C1〜8アルキル(チオアルコキシ)、-C(O)-C1〜8アルキル、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜8アルキル、-C(O)N(C1〜8アルキル)2、-C(O)O-C1〜8アルキル、-C1〜8ハロアルキル(ハロアルコキシ)、-C3〜8アルケニル、-C3〜8アルキニル、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1〜8アルキル)、-OC(O)-N(C1〜8アルキル)2、-NH2、-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)2、-NH-SO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-SO2-C1〜8アルキル、-NH-C(O)-(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-(C1〜8アルキル)、-NH-C(O)O-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)O-C1〜8アルキル、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-N(C1〜8アルキル)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-NHSO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-CO-N(C1〜8アルキル)-SO2-C1〜8アルキル、-S-C1〜8アルキル、-S(O)-C1〜8アルキル、-SO2-C1〜8アルキル、-S-アリール、-S(O)-アリール、SO2-アリール、-SO2NH2、-SO2NH-(C1〜8アルキル)、-SO2N(C1〜8アルキル)2からなる群から独立に選択され;
Wは、-CH=又は-N=から選択される基を表し;
Xは、-CH=CH-、-S-、又は-N=CH-から選択される基を表し;
Yは、-CH=CH-又は-C≡C-から選択される基を表し;
A及びBは、-OR'、-SR、-NRR'、及び-NRCOR'から独立に選択され;但し、Bが水素である場合には、Pは、-O-、-S-、又は-NR-から選択される;
又は、AとBは共に、酸素及び硫黄から選択される少なくとも2個のヘテロ原子を含有する置換又は非置換の5から8員の環を形成することができる;
又は、AとBは共に、C=O、C=S、C=N(OR)、又はC=NNRR'からなる基を表し;
Pは、-O-、-S-、-CH2-、及び-NR-からなる群から選択される;又は、Pは、隣接する炭素原子と共に-CH=CH-部分を形成することができ;但し、Bが水素である場合には、Pは、-O-、-S-、及び-NR-から選択され;
Qは、水素、-CH3、-CF3、OR、-COOR、-CONRR'、-CR=CR-COOR';-OCH2アリール-COOR、-CH2O-アリール-COOR、-CONHSO2R、-CONHSO2アリール、-OCH2CONRR'、-NHSO2R、-NHSO2アリール、-NHSO2NHR、-SO2NHR、-SO2NHアリール、-NHCOR、-NHCO(CRR')-COOR、-C(RR')-COOR、テトラゾール、-C(RR')OH、-C(RR')CONRR'、-CH2NRR'、又は-OCH2C(RR')OHから選択される基であり;
R及びR'は、水素、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜3アルキル(シクロアルキル)、-C3〜6アルケニル、及び-C3〜6アルキニルからなる群から独立に選択される;又は、RとR'は、これらに付着する原子と共に、置換又は非置換の5から8員の環を形成することができ;
「m」は、0から4(両端を含む)から選択される整数である。
【００４３】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、Wが-CH=である、式(Ic)の化合物である。
【００４４】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、Xが-CH=CH-である、式(Ic)の化合物である。
【００４５】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、Yが-CH=CH-である、式(Ic)の化合物である。
【００４６】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、Yがトランス構造を有する-CH=CH-である、式(I)の化合物である。
【００４７】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、Zが結合を表す、式(Ic)の化合物である。
【００４８】
さらに別の好ましい実施態様では、提供されるのは、R1及びR2が水素及びハロゲンから選択される、式(Ic)の化合物である。
【００４９】
先の文章に加えて、本開示全体において、記載の用語は、別段の指示のない限り、以下の意味を有する。
【００５０】
以下は、本明細書で使用する用語の定義である。ある基又は用語についてここで提供される最初の定義は、別段の指示のない限り、本明細書全体を通して、その基又は用語に、個々に又は別の基の一部として適用される。
【００５１】
本明細書のこれ以前及び以後で使用される一般用語は、別段の指示のない限り、本開示の文脈内で、以下の意味を有することが好ましい。
【００５２】
用語「アルキル」とは、1から8個(両端を含む)の炭素原子を有する直鎖又は分岐した骨格内に炭素及び水素原子のみを含み、かつ、単結合によって該分子の残部(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、及び1,1-ジメチルエチル(t-ブチル))に付着している、炭化水素鎖ラジカルをいう。用語「C1〜8アルキル」とは、1から8個(両端を含む)の炭素原子を有する直鎖又は分岐したアルキル鎖をいう。そうではないという説明又は列挙がない限り、本明細書に記載又は主張するすべてのアルキル基は、置換又は非置換であり得る。
【００５３】
用語「アルケニル」とは、3から10個(両端を含む)の炭素原子を含有し、かつ、第1位にはない少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含み、かつ、(E)又は(Z)配置を有することができる、炭化水素鎖をいう。アルケニル基の非限定的な例としては、2-プロペニル(アリル)、2-メチル-2-プロペニル、及び(Z)-2-ブテニルが挙げられる。そうではないという説明又は列挙がない限り、本明細書に記載又は主張するすべてのアルケニル基は、直鎖又は分岐鎖、置換又は非置換であり得る。
【００５４】
用語「アルキニル」とは、第1位にはない少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、かつ、3から約12個(両端を含む)の炭素原子を有する、ヒドロカルビルラジカルをいう(3から約10個の炭素原子を有するラジカルが好ましい)。アルキニル基の非限定的な例としては、2-プロピニル及び3-ブチニルが挙げられる。そうではないという説明又は列挙がない限り、本明細書に記載又は主張するすべてのアルキニル基は、直鎖又は分岐鎖、置換又は非置換であり得る。
【００５５】
用語「アルコキシ」は、酸素結合を介して該分子の残部に付着したアルキル基を表す。こうした基の代表例は、-OCH3及び-OC2H5である。そうではないという説明又は列挙がない限り、本明細書に記載又は主張するすべてのアルコキシ基は、直鎖又は分岐鎖、置換又は非置換であり得る。
【００５６】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００５７】
同様に、「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシ」とは、1以上のハロゲン原子で置換されたアルキル又はアルコキシ基をいう。
【００５８】
用語「シクロアルキル」は、3から約12個の炭素原子の非芳香族の単環又は多環を表す。単環としては、限定はされないが、スルコプロピル(cylcopropyl)、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。単純な多環のシクロアルキル基の例としては、ペルヒドロナプスチル(perhydronapththyl)、ペルヒドロインデニルなどが挙げられ;架橋された多環基としては、アダマンチル及びノルボルニルなど、並びにスピロ多環基、例えばスピロ(4,4)ノン-2-イルが挙げられる。そうではないという説明又は列挙がない限り、本明細書に記載又は主張するすべてのシクロアルキル基は、置換又は非置換であり得る。
【００５９】
用語「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基に直接付着した3から約8個の炭素原子を有する環を含有するラジカルをいう。シクロアルキルアルキル基は、安定な構造を作り出すこととなる、アルキル基中の任意の炭素原子で、主要構造に付着していてもよい。こうした基の非限定的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、及びシクロペンチルエチルが挙げられる。そうではないという説明又は列挙がない限り、本明細書に記載又は主張するすべてのシクロアルキルアルキル基は、置換又は非置換であり得る。
【００６０】
用語「シクロアルケニル」とは、シクロプロペニル、シクロブテニル、及びシクロペンテニルなどの、第1位にはない少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、3から約8個の炭素原子を有する環を含有するラジカルをいう。そうではないという説明又は列挙がない限り、本明細書に記載又は主張するすべてのシクロアルケニル基は、置換又は非置換であり得る。
【００６１】
用語「アリール」とは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナプチル(tetrahydronapthyl)、インダニル、及びビフェニルなどの単環式、二環式、及び三環式芳香族系を含めた、6から14個の炭素原子を有する芳香族ラジカルをいう。そうではないという説明又は列挙がない限り、本明細書に記載又は主張するすべてのアリール基は、置換又は非置換であり得る。
【００６２】
用語「アリールアルキル」とは、上で定義した通りのアルキル基に直接結合した、上で定義した通りのアリール基、例えば-CH2C6H5及び-C2H4C6H5をいう。そうではないという説明又は列挙がない限り、本明細書に記載又は主張するすべてのアリールアルキル基は、置換又は非置換であり得る。
【００６３】
用語「ヘテロアリール」とは、別段の指定がない限り、N、O、又はSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を有する、置換又は非置換の5から14員の芳香族複素環ラジカルをいう。ヘテロアリールは、単環、二環、又は三環であり得る。ヘテロアリール環ラジカルは、安定な構造を作り出すこととなる、任意のヘテロ原子又は炭素原子で、主要構造に付着していてもよい。こうしたヘテロアリール環ラジカルの例としては、限定はされないが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾイル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、及びフタラジニルが挙げられる。そうではないという説明又は列挙がない限り、本明細書に記載又は主張するすべてのヘテロアリール基は、置換又は非置換であり得る。
【００６４】
用語「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基に直接結合したヘテロアリール環ラジカルをいう。ヘテロアリールアルキルラジカルは、安定な構造を作り出すこととなる、アルキル基中の任意の炭素原子で、主要構造に付着していてもよい。そうではないという説明又は列挙がない限り、本明細書に記載又は主張するすべてのヘテロアリールアルキル基は、置換又は非置換であり得る。
【００６５】
別段の指定がない限り、用語「置換された」とは、本明細書で使用される場合、その基又は部分の構造骨格に1以上の置換基(限定はされないが、重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、アルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル環、ヘテロアリールアルキル、複素環、グアニジン、アルキルグアニジン、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NrxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy、-SO2NRxRy、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Ry、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、及び-ONO2(ここでは、Rx、Ry、及びRzは、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル環、ヘテロアリールアルキル、又は置換又は非置換の複素環から独立に選択される)などの置換基を含めて)が付着した基又は部分をいう。
【００６６】
先に述べた通り、用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」とは、別段の指定がない限り、炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄から選択される1から5個のヘテロ原子から構成される、置換又は非置換の非芳香族の3から15員環ラジカルをいう。複素環ラジカルは、単環、二環、又は三環(縮合、架橋、又はスピロ環が含まれ得る)であり得、複素環ラジカル中の窒素、リン、炭素、酸素、又は硫黄原子は、様々な酸化状態に任意に酸化されていてもよい。さらに、窒素原子は、任意に四級化されていてもよく;また、定義による別段の制約のない限り、複素環又はヘテロシクリルは、1以上のオレフィン結合を任意に含有する。こうした複素環ラジカルの例としては、限定はされないが、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、クロマニル、ジオキソラニル、ジオキサホスホラニル(dioxaphospholanyl)、デカヒドロイソキノリル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロマニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイスキノリル(tetrahydroisquinolyl)、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、及びチアモルホリニルスルホンが挙げられる。複素環ラジカルは、安定な構造を作り出すこととなる、任意のヘテロ原子又は炭素原子で、主要構造に付着していてもよい。そうではないという説明又は列挙がない限り、本明細書に記載又は主張するすべてのヘテロシクリル基は、置換又は非置換であり得る。
【００６７】
用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル基に直接結合した複素環ラジカルをいう。ヘテロシクリルアルキルラジカルは、安定な構造を作り出すこととなる、アルキル基中の任意の炭素原子で、主要構造に付着していてもよい。そうではないという説明又は列挙がない限り、本明細書に記載又は主張するすべてのヘテロシクリルアルキル基は、置換又は非置換であり得る。
【００６８】
本発明における化合物は、その分子上にアミン又は塩基性官能基が存在する場合、酸性塩を形成することができる。酸は、天然又は合成によるものであり、通常、カルボキシ、スルホ官能基を含有することができる。或いは、酸性塩は、塩酸、硫酸、ホウ酸など(塩化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩などとなる)の鉱酸のいずれかから調製することができる。
【００６９】
本発明における化合物は、その分子上にカルボキシ、スルホ、テトラゾリル、及びアシルアミノスルホン酸塩(acylaminosuphonate)などの酸性官能基が存在する場合、塩基性塩を形成することができる。塩形成に必要とされる塩基は、天然又は合成によるものであり得、通常、置換又は非置換の第一級、第二級、第三級アミン官能基(エチルアミン、イソプロピルアミン、tertブチルアミン、トリアルキルアミン、メグルミンなど)を含有することができる。或いは、塩基性塩は、アルカリ又はアルカリ土類金属から誘導される水酸化物又は炭酸塩(水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど)のいずれかから調製することができる。
【００７０】
酸性塩と塩基性塩は両方とも、最終産物及び/中間体の精製プロセスにも利用することができる。例えば二酸のように、化合物が2以上の酸性官能基を含有する場合、電気的中性を維持するように、適宜、1以上の塩基から塩を形成することができる。
【００７１】
式(I)、(Ia)、(Ib)、又は(Ic)の化合物に関連する、本明細書に記載するいくつかの化合物は、1以上のキラル中心を有し、「R」及び「S」異性体のラセミ混合物、又は起源若しくは合成条件に応じた形によって表現される。光学異性体は、必要であれば分割することができる。分割プロセスは、中間体段階で、又は、ある場合には最終産物段階で、最も良く行うことができる。
【００７２】
式(I)、(Ia)、(Ib)、又は(Ic)の化合物に関連する、本明細書に記載するいくつかの化合物は、1以上の「アルケン」を有し、「シス」又は「トランス」配置の異性体、好ましくは「トランス」異性体によって表すことができる。オキシムの場合、「syn」又は「anti」配置、又はこれらの混合物を含有することができる。
【００７３】
本発明において提起される新規の化合物は、単独で、又はCOX-2阻害剤などのNSAID、H1アンタゴニスト、PDE IV阻害剤と、さらには、片頭痛、じんま疹、アレルギー性疾患、喘息、又はCOPDなどの様々な病的状態においてはステロイドと組み合わせて、前記目的のために使用することができる。或いは、これらの化合物は、気管支拡張薬として、さらにはリポキシナーゼ(lipoxinase)阻害剤として使用することができる。
【００７４】
【化１０】
0006038914.tif 000011
一実施態様では、一般合成スキーム1では、中間体-アルコール5から、式Iaのいくつかの化合物が得られた。こうしたキノリン類似体は、M.Labelleらの文献、Bio.Org.Med.Chem.Lett.,1994,4,463又はM.Labelleらの文献、ibid,1995.5,293に記載されている。中間体5は、アセトニトリル又はクロロアセトニトリル及び酸又はルイス酸の存在下でのRitter反応では、アセトアミド6a又はクロロ-アセトアミド6bに転換し、酸加水分解及びエステル化では、アミン6cを与える。Ritter反応プロセスに使用される酸は、強酸(硫酸、アルキルスルホン酸、ハロスルホン酸、ハロアルキルスルホン酸など)、鉱酸、有機酸(トリフルオロ酢酸又はギ酸など)などから選択される。ルイス酸/酸性塩(TMS-トリフラート、スカンジウムトリフラート、ビスマストリフラート)なども、使用することができる。酸の組み合わせも使用することができる。
【００７５】
図1に例示する通りの種々の求電子試薬(酸塩化物/酸無水物/イソシアネート/カルバモイル塩化物/チオカルボモイル(carbomoyl)塩化物/ハロゲン化アルキル/エポキシド/スルホニル塩化物など)での6cの処理は、表1に示される(Ia.1からIa.86)に表される通りのアミド/アミド酸/カルバメート/尿素などのいくつかの化合物を与えることとなる。キラルなアミン誘導体は、アルコール5のキラル型を採用することによって、又は、酒石酸/キラルなスルホン酸/マンデル酸などのキラルな酸を使用して6cのアミンのラセミ混合物をジアステレオマー塩として分割し、続いて中和を行うことによって調製することができる。表1のいくつかの他の誘導体は、アミン6cをジ-アルデヒド又はジ-ハライドで処理し、複素環式誘導体を得ることによって合成されている。
【化１１】
0006038914.tif 000012
【００７６】
図2に示す通りのフェノール/フェノキシド/チオフェノール/チオフェノキシド/アミン/アミノ酸誘導体などの選択された求核剤を用いる、クロロ-アセトアミド6b上での求核置換反応によって、直接的に、又は、加水分解ステップに従うことによって、表1に表す通りのいくつかの誘導体がもたらされた。
【化１２】
0006038914.tif 000013
【００７７】
先のスキーム1に示す通り、アリル-アルコール3を、図3に表す通りの種々のハロ-アレーンでHeckカップリング条件下で処理することによって、多くのケト-化合物4が製造され、これを進行中の作業において使用した。アルデヒド2aを得るために、Wittig反応も用いることができる。
【化１３】
0006038914.tif 000014
【００７８】
さらに、この作業に必要とされるアリルアルコール3は、アルデヒド2a/2bから、ビニルマグネシウム試薬を使用して標準のGrignard反応条件下で得られた。2aなどのアルデヒドは、1aとして表されるキノリン/キノキサリン/ベンズ(c)チアゾールから誘導される2-メチル置換発色団を、無水酢酸/プロピオン酸無水物などの有機無水物の存在下で、高温で、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレンなどの溶媒を伴い又は伴わずに、アリールジアルデヒド1bと縮合させることによって容易に合成することができる。
【００７９】
(このプロセスの代替方法)
本発明の化合物の合成に使用されるハロアレーンは、販売元から直接的に得ることもできるし、当技術分野で公知の多段階合成を使用することによって調製することもできる。
【００８０】
【化１４】
0006038914.tif 000015
別の実施態様(スキーム2)では、置換又は非置換のキナルジン/ベンズ[c]チアゾール/キノキサリンから誘導した2a/bなどのアルデヒド(M.Labelleらの文献、Bio.Org.Med.Chem.Lett.,1994,4,463又はM.Labelleらの文献、ibid,1995.5,293)を、トリアルキルスルホキソニウム塩/トリアルキルスルホニウム塩で処理して、Corey-Chaykovsky(E.J Coreyらの文献、「J.Am.Chem.Soc」、87,1353,1965、及びE.J.Coreyらの文献、「Org.synth.」、49,78,1969)条件下で、エポキシド7を形成させた。
【００８１】
フェノール/チオフェノール(図2)から誘導された求核剤を用いる塩基性条件下で、アキラル/キラルエポキシド7を開環させ、続いて、8などの得られたアルコールを、数ステップ(すなわち、Staudinger反応条件にあるようなハロゲン化-アジ化-還元の順)で、9cなどのアミンに転換させた。或いは、いくつかのアルコールを、先に記載した通りのRitter条件下でアシルアミドに転換した。アキラル/キラルエポキシド7はまた、メタノール、エタノール、イソプロパノールフェネチルアルコール、アリルアルコール、プロパギルアルコール、シクロヘキサノール、シクロプロピルメタノールなど(図4)の様々なアルコールの存在下で、弱酸性/ルイス酸性条件下で開環させて、10などのβアルコキシ-アルコールを生じ、様々なフェノール/チオフェノール(図2から選択される)を用いるMitsunobu反応(O.Mitsunobuの文献、「Synthesis」1981,1、並びにS.D.Lepore及びY.Heらの文献、J.Org.Chem.,68,8261,2003)で、11などの化合物を得ることもできる。塩基加水分解では、ほとんどの化合物は、式(Ia)に表す通りの対象のラセミ/キラルのどちらの誘導体ももたらさないであろう。
【化１５】
0006038914.tif 000016
【００８２】
本発明は、いくつかの置換されたキナルジン、チアゾール、及びキノキサリン発色団、例えばキナルジン、7-クロロキナルジン、7-フルオロキナルジン、6-フルロキナルジン(fluroquinaldine)、7-メトキシ-キナルジン、6,7-ジクロロキナリジン(dichloroquinalidine)、7,8-ジクロロキナルジン、7-クロロ-6-フルオロキナルジン、6,7-ジフルオロキナルジン、2-メチルベンゾ[c]チアゾール、6-クロロ-2-メチルベンゾ[c]チアゾール、2-メチル-キノキサリン、及び7-クロロ-2-メチルキノキサリンなどが含まれるだけの、以下の表に挙げる例に限定されない。
【００８３】
ケト化合物4から、通常の反応条件下で、オキシム12及びオキシム-エーテル13も調製した。さらに別の実施態様では、4又は8aなどのケト化合物を、触媒的な酸(鉱酸、パラ-トルエンスルホン酸(PTSA)、カンファースルホン酸(CSA)など)、固形の酸触媒(アンバーリスト-H+、他の樹脂酸など)、又は粘土の存在下で、オルト-ギ酸トリアルキル(アルコール/グリコール/チオグリコール中)で処理して、スキーム3に示す通りの開環又は環状のケタール14又は15(式中、U及びVは、-O-、-S-、又は-NR-などのヘテロ原子を表す)を生じた。さらに、エステル部分を含有するケタールを通常の塩基性条件下で加水分解して、式(Ib)(表2参照)に記載する通りの酸又はその誘導体を生じた。これらの酸のいくつかのプロドラッグも合成し、所望の活性について試験した。
【化１６】
0006038914.tif 000017
【００８４】
スキーム4にある通りの発展形では、エーテル-アルコール10を、塩基性条件下で脂肪族ブロモ-エステルで処理して16とし、それに続いてエステル加水分解を行って、式(Ic)に示すいくつかの化合物(表2に表す)を得ることができる。
【化１７】
0006038914.tif 000018
【００８５】
アルデヒド2a/2bを、数ステップでケト-ハライド17に転換し、次いで、様々な脂肪族チオール-エステルで処理し、得られた構造体18をケタール化して、ケタール-エステル19を得る。通常の塩基性条件下でのエステル19の加水分解によって、式(Ic)のいずれかに記載する通りの対象のいくつかの脂肪族化合物がもたらされた。同様に、式(Ib)のいくつかのケタール誘導体は、アリル-アルコール3の3aへの酸化及び図3に記載した通りのハロ-アレーンとのカップリングによって得られたカルコン4aから誘導される。
【００８６】
本発明の化合物を、以下の非限定的な例によって例示することができる:
表1: 式(Ia)の化合物
【表１】
0006038914.tif 000019
0006038914.tif 000020
0006038914.tif 000021
0006038914.tif 000022
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0006038914.tif 000024
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0006038914.tif 000039
0006038914.tif 000040
【００８７】
表2:式(Ib)及び(Ic)の化合物
【表２】
0006038914.tif 000041
0006038914.tif 000042
0006038914.tif 000043
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0006038914.tif 000053
0006038914.tif 000054
【００８８】
代表的な合成方法及び反応条件を記載する。
【００８９】
スキーム5に示す通りの一実施態様では、公知のケト中間体20からエステル-アルコール中間体21を合成し、次いで、21をアセトニトリル及び氷酢酸の存在下で硫酸で処理し、Ritter反応を使用してアミド22を得た。それに続く22の酸加水分解によって、中間体アミノ酸23を得た。アミノ酸23の通常のエステル化によって、エステル中間体24を得、これを、一般にアミド方法A、B、又はCにおいて与えられる中性又は塩基性条件下で、酸塩化物/酸無水物/イソシアネート/カルバモイル塩化物/チオカルボモイル(carbomoyl)塩化物/ハロゲン化アルキル/エポキシド/スルホニル塩化物などの様々な求電子剤で処理して、様々なエステル-アミドをもたらし、その加水分解によって、表1に示されるいくつかの誘導体が得られている。例えば、23は、コハク酸及びフタル酸無水物などのいくつかの環状無水物と直接反応して、(Ia.04)及び(Ia.07)(表1)などの二酸誘導体が得られる。ある例では、アミノ酸中間体23を、カプロン酸と塩化ピボリル(pivolyl)から誘導された混合無水物と直接反応させて、(Ia.09)などの誘導体を得ることができる。
【００９０】
同様に、公知のジオール中間体25を塩化メタンスルホニルで処理して、モノ-メシル化生成物26を得、これをアジ化ナトリウムで処理して、アジドアルコール27を得た。トリフェニルホスフィン(TPP)、水-ジオキサン下でのアジド基の還元によって、アミノアルコール28を得た。このアミノール28と先述の様々な求電子剤(図1)とのさらなる反応によって、表1に記載したいくつかの化合物を得た。例えば、28を4,5-ジクロロフタル酸無水物で処理することによって、(Ia.58)を得た。28と塩化クロロアセチルとを反応させた場合、28aがもたらされ、これをチオグリコール酸でさらに処理して、求核置換生成物(Ia.64)を得た。同様の様式で、クロロアルキル-アミドエステル22aを、求核剤としてのモルホリンで処理し、さらにアルカリ加水分解にかけた場合、実験セクションに記載する通りの(Ia.16)を得た。
【００９１】
ある戦略では、本明細書で必要とされるエポキシド30は、公知のアルデヒド29(JOC,1989,54,3718-3721)を、Corey-Chaykowski反応を使用する単一ステップで処理することによって調製することができる。30を、スキーム6に示す通りのサリチル酸メチルから調製されたフェノール31で処理して、オキサ-ジオール32をもたらし、続いて、このスキームの通りに(アジド仲介を介して)処理して、アミノ-アルコール35を得る。アミノ-アルコール35は、HMTAなどのアミン源でのメシラート33の処理によって直接的に得ることもできる。中間体35は、(Ia.109)などの式(Ia)(表1参照)に関連するいくつかの化合物の合成のために利用されている。
【化１８】
0006038914.tif 000055
【化１９】
0006038914.tif 000056
【００９２】
概要を示したスキーム7に従って、(Ia.38)及び(Ia.75)などのいくつかのアミド誘導体を合成した。
【化２０】
0006038914.tif 000057
【００９３】
アミノ酸23が、tert-ブトキシカルボニル(boc)官能基として保護され、通常の条件下で37にアミド化される場合、それに続いて、塩基性条件下でのアルキル化によって、39を得た。37及び39の脱保護後、生じたアミン-アミド38及び40をフタル酸無水物などの環状無水物で処理し、対象の化合物を得た。(Ia.38)のさらなるエステル化によって、(Ia.48)が与えられる、或いは、38を(Ia 48)に直接的に転換することができる。
【００９４】
本発明の別の合成では、21とクロロアセトニトリルとのRittef反応(スキーム5参照)から得られたエステル-アミド22aを、モルホリンなどの求核剤で処理して、モルホリノ-エステルを得、これを加水分解して、(Ia.16)などの誘導体を得た。
【００９５】
キラルな誘導体を得るために、ラセミのアミノエステル24/24aを、1以上の結晶化における適切な温度で、酒石酸/カンファースルホン酸/マンデル酸などのキラルな酸のいずれか又は任意の他のキラルな分割剤(適切な溶媒中)を使用する、ジアステレオマー塩としての分別晶出による分割にかけた。
【００９６】
スキーム8に示す通りの別の実施態様では、公知のケトエステル20を、エチレングリコール/オルトギ酸エチル(エタノール中)で酸処理し、共沸/還流条件下で環状/非環状ケタール41又は42を得、それに続く塩基加水分解によって、(Ib.04)/(Ib.96)などの式Ibに提示される、ある種の化合物を得た。本発明の発展形では、スキーム8においてこのようにして生成した酸を、先に記載した方法に従って、最適なアミド/エステルに転換した。ケト中間体20をヒドロキシルアミンで処理して、オキシム43を得、続いて、o-アルキル化及びそれに伴う加水分解によって、本明細書に記載する(Ib.145)などのオキシム-酸を得た。
【００９７】
本発明では、ケタール及びケトオキシム-エーテルを、LTD4結合アッセイについて試験し、これらが、特に該当するものであるであることが判明した。さらに、本発明は、限定されず、ヒドラゾンなどの誘導体への拡大形態も有することができる。
【化２１】
0006038914.tif 000058
【００９８】
先に記載したエポキシド30を、スキーム9に概要を示した通りのシクロプロピルメタノールなどの様々なアルコールの存在下で、氷酢酸/BF3-エーテラート中で処理して、ラセミのエーテルアルコール44を得、これを、Mitsunobu条件下でサリチル酸メチルで処理して、エステル45を得た。45の加水分解によって、誘導体(Ia.96)を得た。
【００９９】
塩基性条件下で、チオサリチル酸エステルを用いてエポキシド30を開環させ、アルコール46を、さらに酸化(Swern)させて、中間体47を得、これを(Ib.41)などのいくつかの誘導体の調製に使用した。同様の様式で、エポキシド30は、脂肪族チオエステルによって開環され、対応する脂肪族誘導体(式Ic)が得られるであろう。
【化２２】
0006038914.tif 000059
【０１００】
(Ib.36)などのケタール-アミドは、スキーム10に従って合成することができる。したがって、ヒドロキシ酸48を、温和な条件下でラクトン化させて、ラクトン49を得た。ラクトンをピロリジンなどの様々なアミンで処理して、中間体アルコール-アミド50をもたらした。Swern条件下で50の51への酸化、それに続く、先に記載した標準の条件下でのケタール化によって、(Ib.36)を得た。
【化２３】
0006038914.tif 000060
【０１０１】
【化２４】
0006038914.tif 000061
本発明中に存在するキラルな誘導体は、スキーム11に記載する通りの必要とされるキラルなアルコールのキラルな分割プロセス又は不斉合成を使用する方法に従って合成することができる。経路Aでは、アルコール52の代表的な酸化反応によって、鏡像異性体のラセミ混合物としての、53などの置換されたマンデル酸を得、これを化学分割することによって、1又は数段階の結晶化プロセスで、(+)及び(-)異性体の分離を得る。この酸の還元によって、キラルなアルコール54に戻し、これを、Mitsunobu反応及び加水分解によって、キラルな誘導体として(Ia.166)などの化合物を得る。経路Bでは、アルデヒド29(JOC,1989,54,3718-3721)を、Swern酸化条件下でメチルケトン57に転換し、次いで、NBSで臭素化して、ケト-ブロミド58を得る。(+)DIPクロリド/CBS触媒下でのケト-ブロモ化合物58のキラルな還元、それに続く塩基処理によって、キラルなエポキシド59がもたらされた。エタノール59における酸性/ルイス酸性条件下での先述のエポキシドの開環によって、逆配置を持つキラルなアルコール56がもたらされた。ここに示す通りの中間体段階で、又は、場合によっては最終化合物において、分割を最良に実施することができる。或いは、最終誘導体の多くは、ラセミのエポキシドからの酸のラセミ混合物として調製することができ、キラルカラムクロマトグラフィーによって、最終産物において、異性体の分離を行うことができる。
【０１０２】
スキーム12に記載する通りのさらに別の実施態様では、-Z-が、-C=C-(シス又はトランス、好ましくはトランス)又は-O-CH2-基によって表されるラジカルである場合、本発明の広範な化合物(式-I)を合成することができる。
【化２５】
0006038914.tif 000062
【０１０３】
したがって、公知のアルデヒド29を、アルカリ性条件下でアセトンで処理し、縮合生成物を、さらに、NBSで臭素化し、それに続いて、水素化ホウ素ナトリウムで還元し、アルカリで連続処理して、エポキシド中間体60をもたらした。シクロプロピルメタノールなどのアルコールを用いる、ルイス酸性(BF3-エーテラート)条件下でのエポキシドの通常の開環によって、エーテル-アルコール61をもたらした。先述のMitsunobu反応下での様々な置換されたフェノールでのアルコールのさらなる処理、及びそれに続く加水分解を行い、ラセミ混合物のキラルな分離後に、Ia-246及びIa-247などの記載されたいくつかの化合物をもたらした。
【０１０４】
この戦略の別の発展形では、公知のフェノール29aをエピ-クロロヒドリンで処理して、必要とされる中間体エポキシド60aに転換し、酸性の開環を行い、エーテル-アルコール中間体61aを得た。この戦略に従うさらなる化学的変換によって、化合物Ia-256及びIa-257をもたらした。本発明は、LTD4アンタゴニストのようなクラスの化合物を調製するだけの、本明細書に述べる実施例に限定されない。
【実施例】
【０１０５】
(実験)
本明細書に表すほとんどの化合物は、1H-NMR、質量分光技術によって分析的に特徴付けられる。実験セクションにおける用語「通常の後処理」とは、有機物を、水と混和しない溶媒に入れ、有機相を水、ブラインで洗浄し、それに続いて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に、フラッシュクロマトグラフィー(FC)にかけることをいう。
【０１０６】
(式Iaにおけるアミドのための一般手順)
(方法A)
アミン(1.0g)のジクロロメタン(20ml)溶液に、トリエチルアミン(1.5当量)、続いて図1からの酸クロリド試薬を添加する。室温で撹拌し、水を添加し、ジクロロメタンに抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ(通常の後処理)、FCにかけて、式1aの生成物を得る。
【０１０７】
(方法B)
アミン(1.0g)のジクロロメタン(20ml)溶液に、図1からの無水物を添加する。室温で撹拌し、水を添加し、ジクロロメタンに抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、FCにかけて、式1aの生成物を得る。
【０１０８】
(方法C)
アミン(1g)を溶媒(20ml)に入れた溶液に、酸(1.1当量)と、塩化ピボリル(pivolyl)(1.1当量)と、トリエチルアミン(1.2当量)とを同じ溶媒(10ml)に入れることによって調製した混合無水物の溶液を添加する。室温で撹拌し、水を添加し、ジクロロメタンに抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、FCにかけて、式1aの生成物を得る。
【０１０９】
(実施例1)
2-(3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キナリン(quinalin)-2-イル)-ビニル-フェニル}-3-ヒドロキシ-プロピル)-安息香酸メチルエステル21:ケト-エステル20(10g、21.9 mmol)をメタノール:ジクロルメタン(dichlormethane)の(1:2)混合物(150ml)に入れた溶液に、窒素下で、水素化ホウ素ナトリウム(626mg、16.5mmol)を添加した。反応混合物を、周囲条件で1時間撹拌した。先述の混合物に水(50mL)を添加し、さらに20分間撹拌した。得られた混合物に、ジクロロメタン(100ml)を添加し、有機相を分離し、それに続いて通常の後処理、濃縮、及びFCを行い、オフホワイトのラセミ固体21(8.0g、80%)を得た。
【０１１０】
(実施例2)
2-(3-アセチルアミノ-3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル-フェニル}-プロピル)-安息香酸メチルエステル22:21(1.0g、2.18mmol)を氷酢酸(5ml)に入れた撹拌溶液に、アセトニトリル(20ml)、濃硫酸(0.58mL)の氷酢酸(5ml)溶液を、0℃で添加し、10分間撹拌した。反応混合物を、室温まで温め、24時間維持した。この反応混合物を、水(100ml)に注ぎ、NaOH水溶液でpH 12に塩基性化し、酢酸エチルに抽出し、それに続いて通常の後処理、濃縮、及びFCを行い、オフホワイトの固体として化合物22(0.7g、64%)を得た。
【０１１１】
(実施例3)
2-(3-アセチルアミノ-3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル-フェニル}-プロピル)-安息香酸メチルエステル22a:アセトニトリルの代わりにクロロアセトニトリルを使用して、化合物22について記載した手順に従って調製し、22aを得た(51%)。
【０１１２】
(実施例4)
2-(3-アミノ-3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル-フェニル}-プロピル)-安息香酸23:エステル-アセトアミド22(100mg、0.2mmol)を1,4-ジオキサン(10mL)に入れた撹拌溶液を、4M塩酸水溶液(10ml)で還流温度(110℃)で終夜、処理した。得られた混合物を、水(100ml)に注ぎ、NaOH水溶液でpH 8.0〜10.0に塩基性化し、酢酸水溶液で中和し、濾過した。得られた残渣を乾燥させて、白色固体としてアミノ酸23(30mg、34%)を得た。
【０１１３】
(実施例5:(方法B))
2-(3-(3-カルボキシ-プロピオニルアミノ)-3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-プロピル)-安息香酸(Ia.04):アミノ酸23(0.5g、1.13mmol)をジクロロメタンに入れた撹拌溶液に、窒素下でコハク酸無水物(0.34g、3.39mmol)を添加した。反応混合物を、室温で1.5時間撹拌し、濾過して、固体の残渣を得た。この残渣をジクロロメタン(2×5ml)で洗浄し、それに続いてn-ヘキサン(2×10ml)で洗浄し、吸引下で乾燥させて、オフホワイトの固体として二酸生成物(Ia.04)(0.2g、31%)をもたらした。
【０１１４】
(実施例6:(方法C))
2-(3-{3-[(E)-2-(7-クロロキノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-3-ヘキサノイルアミノ-プロピル)-安息香酸(Ia.09):カプロン酸(262mg、2.26mmol)をジクロロメタン(10ml)に入れた撹拌溶液に、窒素下で、トリエチルアミン(0.62ml、4.52mmol)及び塩化ピボリル(pivolyl)(0.3ml、2.48mmol)を添加した。得られた混合物を、15分間撹拌し、アミノ酸23(500mg、1.13mmol)をジクロロメタン(10ml)の溶液として添加し、24時間撹拌した。反応混合物を、水(50ml)で急冷し、酢酸を使用してpH 6に酸性化した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、それに続いて通常の後処理及びFCを行い、オフホワイトの固体としてIa.09(150mg、25%)を得た。
【０１１５】
(実施例7)
2-[3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-3-(2-モルホリン-4-イル-アセチルアミノ)-プロピル)-安息香酸(Ia.16):
【０１１６】
(ステップ1)
2-[3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-3-(2-モルホリン-4-イル-アセチルアミノ)-プロピル)-安息香酸メチルエステル:クロロ-エステル22a(1.0g、0.0019モル)をTHF(25ml)に入れた撹拌溶液に、モルホリン(0.38ml、0.0028モル)、テトラブチルアンモニウムヨージド(25mg)を添加し、終夜、撹拌した。得られた混合物を濃縮し、FCにかけて、無色の油としてモルホリノ-エステル(0.8g、73.39%)を得た。
【０１１７】
(ステップ2)
モルホリノ-エステル(0.8g、0.0014モル)をジオキサン(30mL)に入れた撹拌溶液に、10% NaOH水溶液(5.5ml、0.014モル)を添加した。反応混合物を、100℃で3時間加熱し、周囲条件に冷却し、続いて酢酸(10ml)を添加した。溶媒を蒸発させ、続いて酢酸エチル(100ml)と水(35ml)を添加した。有機層を分離し、続いて通常の後処理を行った。溶媒を完全に蒸発させて、残渣を得、これをジエチルエーテルで研和し、濾過して、固体として酸(Ia.16)(0.388g、49.74%)を得た。
【０１１８】
(実施例8)
安息香酸エチル-2-(3-アミノ-3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2イル)-ビニル)-フェニル}-プロピル24:アミノ酸23(4.0g、9.0mmol)を無水エタノール(40ml)に入れた撹拌溶液に、濃硫酸(2.0ml)を滴下した。混合物を3時間還流し、真空中で濃縮した。得られた残留油をジクロロメタン(100ml)に溶解し、炭酸ナトリウム水溶液(pH=8.0)、水、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色の油としてアミノ-エステル24(5.0g、94%)を得た。
【０１１９】
(実施例9(方法A))
2-[3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル-フェニル}-3-(シクロヘキサンカルボニル-アミノ)-プロピル]-安息香酸(Ia.23):アミノ-エステル24(1.0g、2.19mmol)をジクロロメタン(25ml)に入れた撹拌溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド(0.35ml、2.63mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ジクロロメタン(100ml)で希釈し、10%炭酸ナトリウム水溶液(pH=8から9)及び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、残渣を得た。残渣をジエチルエーテル(20ml)で研和して、粗製のアミドエステル(600mg、48%)を得、これを通常のアルカリ加水分解にかけて、オフホワイトの固体として(Ia.23)(72%)を得た。
【０１２０】
(実施例10)
2-[2-(3-アジド-3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-フェニル}-プロピル)-フェニル]-プロパン-2-オール27:ジオール25(7.3g、21.8mmol)をトルエン(30ml)及びアセトニトリル(70ml)に入れた窒素下の懸濁液に、-25℃でDIEA(5.0ml、28.4mmol)及び塩化メシル(2.0ml、26.2mmol)を添加した。反応混合物を3時間撹拌し、-60℃まで冷却させた。先述の混合物にヘキサン(50ml)を添加し、1時間撹拌した。生じた粗製のメシラート固体26を窒素下で濾過し、DMF(50ml)を含有する別のフラスコに移した。このフラスコにアジ化ナトリウム(7.0g、109mmol)を添加し、内容物を周囲条件で12時間撹拌した。水(100ml)を添加して、反応物を急冷した。得られた混合物を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水(50ml)で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、FCにかけて、黄色固体としてアジド27(5.0g、63%)を得た。
【０１２１】
(実施例11)
2-[2-3-アミノ-3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-フェニル}-プロピル)-フェニル]-プロパン-2-オール28:アジド-アルコール27(4.0g、8.0mmol)のTHF(25ml)溶液に、TPP(2.317g、8.83mmol)及び水(2.0ml)を添加した。反応混合物を周囲条件で36時間撹拌した。得られた混合物に、ジクロロメタンを添加した。有機相を分離し、濃縮し、FCにかけて、黄色固体としてアミノ-アルコール28(2.5g、66%)を得た。
【０１２２】
(実施例12)
2-クロロ-N-{1-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-3-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]-プロピル}-アセトアミド28a:アミノ-アルコール28(1.0g、2.18mmol)をジクロロメタン(25ml)に入れて、よく撹拌した溶液に、トリエチルアミン(0.365ml、2.29mmol)及びクルロアセチル(chlroacetyl)クロリド(0.182ml、2.62mmol)を添加し、12〜13時間撹拌した。得られた混合物に、50%炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)を添加した。水性層をジクロロメタン(2×50ml)で抽出し、合わせた有機層を水(2×50ml)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、エーテル:ヘキサン(50ml:75ml)から結晶化させて、オフホワイトの固体として28a(0.850g、73%)を得た。
【０１２３】
(実施例13)
4,5-ジクロロ-N-{1-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-3-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル]-プロピル}-フタルアミド酸(Ia.58):アミン28(0.2g、0.00043mol)をジクロロメタン(1.0ml)に入れた25〜30℃の撹拌溶液に、3,4-ジクロ(dichlro)フタル酸無水物(98mg、0.00045mol)を添加した。反応混合物を3時間撹拌し、濾過した。残渣を洗浄し、真空中で乾燥させて、黄色固体として酸(Ia 58)(0.2g、69%)を得た。
【０１２４】
(実施例14)
3-({1-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-3-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル]-プロピルカルバモイル}-メチルスルファニル)-プロピオン酸:(Ia.64):クロロ-アミド28a(0.5g、0.93mmol)をテトラヒドロフラン(20ml)に入れた、窒素下に維持した撹拌溶液に、2-メルカプト酢酸(0.130g、1.87mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(0.210g、1.87mmol)を添加した。この反応物を5時間撹拌し、水(100ml)に注ぎ、氷酢酸(10ml)で酸性化し、続いて、酢酸エチル中での通常の後処理及び蒸発を行い、残渣を得た。生じた残渣をFCによって精製し、続いてヘキサンでの研和を行い、淡黄色固体として(Ia.64)(0.2g、36%)をもたらした。
【０１２５】
(実施例15)
7-クロロ-2-[(E)-2-(3-オキシラニル-フェニル)-ビニル]-キノリン30:ヨウ化トリメチルスルホニウム(7.66g、37.54mmol)を無水DMSO(50ml)に入れた窒素下の溶液に、50%水素化ナトリウム(1.8g、37.54mmol)を添加した。この溶液を10℃に冷却した。先述の溶液に、3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-ベンズアルデヒド29(10.0g、34.12mmol)のTHF(50ml)懸濁液を一度に添加した。反応混合物を周囲条件で2時間撹拌し、水(1.0L)に注ぎ、続いて、酢酸エチル中での通常の処理及びFCを行い、クリーム色の固体としてエポキシド30(7.0g、66%)を得た。
【０１２６】
(実施例16)
2-(1-ヒドキシ(Hydoxy)-1-メチル-エチル)-フェノール31:塩化メチルマグネシウムの窒素下に維持した0℃の撹拌溶液(134ml、THF中、3M)に、2-ヒドロキシアセトフェノン(50g、367mmol)の無水THF(100ml)溶液を添加した。反応混合物を撹拌した。反応の完了後、反応混合物を4M酢酸(500ml)で処理し、続いてジクロロメタン中での通常の後処理及びFCを行い、無色の油としてヒドロキシフェノール31(25g、45%)を得た。
【０１２７】
(実施例17)
2-[2-(2-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-プロパン-2-オール32:エポキシド30(10.0g、32.57mmol)をDMF(30ml)に入れた撹拌溶液に、アルコール31(7.425g、48.85mmol)、炭酸カリウム(8.99g、65.14mmol)を添加した。反応混合物を、120〜130℃で終夜、撹拌した。生じた混合物を、10%酢酸水溶液で処理し、さらに水で希釈し、続いて酢酸エチル中での通常の後処理及びFCを行い、ジオール32(7.0g、46%)を得た。
【０１２８】
(実施例18)
メタンスルホン酸1-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-3-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル]-プロピルエステル33:ジオール32(1.0g、2.17mmol)を無水THF(10ml)に入れた0℃の撹拌溶液に、TEA(0.45ml、3.26 mmmol)及び塩化メシル(0.18mL、2.38mmol)を添加した。反応混合物を、2時間撹拌した。得られた混合物に、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(20ml)及び水(50ml)を添加した。先述の混合物をジクロロメタンを使用して抽出した。ジクロロメタン層を濃縮してメシラート33(1.0g、86%)のオフホワイトの泡を得、これを、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
【０１２９】
(実施例19)
2-[2-(2-アジド-2-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]フェニル}-エトキシ)-フェニル]-プロパン-2-オール34:メシラート33(1.0g、1.85mmol)をDMF(10ml)に入れた周囲条件の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(483mg、7.43mmol)を添加した。反応混合物を終夜、撹拌し、続いて酢酸エチル中での通常の後処理及びFCを行い、黄色固体としてアジド34(0.5g、55%)を得た。
【０１３０】
(実施例20)
2-[2-(3-アミノ-3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-プロピル)-フェニル]-プロパン-2-オール35:化合物28について記載した手順に従って、約24時間で、黄色固体としてアミノ-アルコール35(収率72%)を得た。
【０１３１】
(実施例21)
2-{1-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-2-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェノキシ]-エチルカルバモイル}-シクロペント-1-エン)カルボン酸(Ia.109):アミン35(0.2g、0.436mmol)をジクロロメタン(5.0ml)に入れた撹拌溶液に、1-シクロペンテン-1,2-ジカルボン酸無水物(0.057g、0.436mmol)を添加した。反応混合物を穏やかな窒素下で12時間撹拌した。得られた混合物にヘキサン(5ml)を添加し、15分間撹拌し、濾過した。得られた固体残渣を吸引下で乾燥させて、オフホワイトの固体として(Ia.109)(0.150g、58%)を得た。
【０１３２】
(実施例22)
2-(3-tert.-ブトキシカルボニルアミノ-3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-プロピル)-安息香酸36:アミノ酸23(6.0g、0.0136モル)をアセトニトリル(30ml)及び水(30ml)に入れた周囲条件の撹拌溶液に、TEA(2.26mL、0.0163モル)及び(boc)無水物(3.94ml、0.0163モル)を添加した。反応混合物を30分間撹拌した。1N HClを添加して反応混合物を中和し、続いてジクロロメタン中での通常の後処理を行い、濃縮して、オフホワイトの固体としてboc保護された36(7.0g、95.23%)を得た。
【０１３３】
(実施例23)
[1-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-3-(2-ジエチル-カルバモイル-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル37:N-Boc-酸36(6.0g、0.011モル)をアセトニトリル(60ml)に入れた周囲条件の撹拌溶液に、トリエチルアミン(1.85ml、0.0133mol)及び塩化ピバロイル(1.5ml、0.0122モル)を添加した。反応混合物を30分間撹拌し、ジエチルアミン(1.37ml、0.0133mol)で処理し、周囲条件で3時間、さらに撹拌し、続いてジクロロメタン中での通常の後処理及びFCを行い、オフホワイトの固体としてアミド37(2.4g、34.3%)を得た。
【０１３４】
(実施例24)
2-(3-アミノ-3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-プロピル)-N,N-ジエチル-ベンズアミド38:化合物40について下に述べる通りの脱boc手順に従って、化合物38を得た。
【０１３５】
(実施例25)
N-[1-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-3-(2-ジエチル-カルバモイル-フェニル)-プロピル]-フタルアミド酸:(Ia.38):アミン-アミド38(300mg、0.00059mol)をジクロロメタン(3ml)に入れた撹拌溶液に、フタル酸無水物(96.5mg、0.00065mol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、FCにかけた。生成物が豊富な分画を濃縮し、トルエンを使用して再結晶させて、オフホワイトの固体として酸-アミド(Ia.38)(120mg、31.5%)を得た。
【０１３６】
(実施例26)
N-[1-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-3-(2-ジエチル-カルバモイル-フェニル)-プロピル]-フタルアミド酸メチルエステル:(Ia.48):メチル-フタル酸水素(150mg、0.00083mol)をアセトニトリル(1.5ml)に入れた撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.14ml)及び塩化ピバロイル(0.12ml)を添加した。得られた混合物を、室温で30分間撹拌した。先述の溶液に、アミン-アミド38(450mg、0.00085mol)のジクロロメタン(1.5ml)溶液を添加し、得られた混合物を1時間撹拌し、続いて溶媒の完全な蒸留及びFCを行った。FC後に得られた残渣を、ジエチルエーテルで研和し、0.5時間撹拌し、濾過して、オフホワイトの固体としてジ-アミド(Ia.48)(140mg、25.6%)を得た。
【０１３７】
(実施例27)
[1-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-3-(2-ジエチルカルバモイル-フェニル)-プロピル]-メチル-カルバミン酸tert.ブチルエステル39:N-Bocアミド37(2.4g、0.0038mol)を、THF(24ml)とDMF(2ml)との混合物に入れた撹拌溶液に、NaH(760mg、0.019mol)を添加した。得られた混合物を60℃で30分間加熱した。先述の混合物に、ヨウ化メチル(1.89ml、0.030mol)を添加し、2〜3時間撹拌した。反応物を酢酸で中和し、水で希釈し、続いて、ジクロロメタンを用いる通常の後処理及びFCを行い、メチル化された化合物39(500mg、20.4%)を得た。
【０１３８】
(実施例28)
2-(3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2イル)-ビニル]-フェニル}-3-メチルアミノ-プロピル)-N,N-ジエチルベンズアミド40:N-bocアミド39(400mg、0.62mmol)をジクロロメタンに入れた撹拌溶液に、濃H2SO4(1.0ml)を滴下した。反応混合物を周囲条件で約1時間撹拌した。得られた混合物をトリエチルアミンで中和し、水で希釈し、続いて、ジクロロメタンを使用する通常の後処理及びFCを行い、アミンアミド40(330mg、97.6%)を得た。
【０１３９】
(実施例29)
N-[1-{3-[(E(-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-3-(2-ジエチルカルバモイル-フェニル)-プロピル]-N-メチル-フタルアミド酸(Ia.75):化合物40(300mg)を使用して、方法Bに従った。反応の最後に、反応物にジエチルエーテルを添加し、続いて濾過を行い、固体(Ia.75)(300mg、69.44%)を得た。
【０１４０】
(実施例30)
メチル-2-[2-(2-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-[1,3]ジオキソラン-2イル)-エチル]-ベンゾアート41:無水PTSA(333mg、1.75mmol)を無水トルエン(50ml)に入れた撹拌溶液に、ケト-エステル20(1.0g、2.2mmol)、エチレングリコール(0.732ml、13.15mmol)、及び追加の無水トルエン(25ml)を添加した。反応混合物を還流し、Dean-Stark装置を用いて水-トルエンを除去した。10時間後、反応混合物を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(18.5ml、8.77mmol)に注いだ。生じた混合物をトルエンで2回抽出し、合わせた有機相を通常通りに後処理し、FCにかけて、オフホワイトの固体としてケタール-エステル41(0.7g、70%)を得た。
【０１４１】
エステル加水分解の一般手順は、以下の実施例に記載する通りである。
【０１４２】
(実施例31)
2-[2-(2-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2イル)-ビニル]フェニル}-[1,3]ジオキソラン-2イル)-エチル]-安息香酸(Ib.4):ケタールエステル41(0.5g、1.0mmol)を1,4-ジオキサン(5.0ml)に入れた撹拌溶液に、20% NaOH水溶液(0.4g、10.0mmol)を添加した。反応混合物を、100℃で12時間還流し、濃縮してジオキサンを除去し、水(25ml)で希釈し、4M酢酸(3.75ml、15mmol)で酸性化した。生じた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、淡黄色のケタール-酸(Ib.4)(0.3g、61%)を得た。
【０１４３】
(実施例32)
メチル-2-(3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-3,3-ジエトキシ-プロピル)-ベンゾアート42:ケト-エステル20(1.0g、0.0022mmol)をエタノール(10.0ml)に入れた撹拌溶液に、周囲条件で、オルトギ酸トリエチル(5.0ml)及びPTSA(0.42g、0.002mmol)を添加した。反応混合物を4時間還流した。得られた混合物を2%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン(25ml)に抽出し、続いて、通常の後処理及びFCを行い、オフホワイトの固体としてケタール-エステル42(0.65g、56%)を得た。
【０１４４】
(実施例33)
2-(3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-3,3-ジエトキシ-プロピル)-安息香酸(Ib.96):ケタール-エステル42(0.65g、1.29mmol)を1,4-ジオキサン(10.0ml)に入れた撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(0.6g、15mmol)の溶液を添加した。反応混合物を80℃で18時間加熱した。得られた混合物を濃縮してジオキサンを除去し、水(25ml)で希釈し、酢酸で酸性化し、続いて、ジクロロメタンを用いる通常の後処理及びFCを行い、(Ib.96)(0.35g、55%)を得た。
【０１４５】
(実施例34)
メチル-2-(3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル-)-ビニル]-フェニル}-3-ヒドロキシイミノ-プロピル)-ベンゾアート43:塩酸ヒドロキシルアミン(3.05g、0.044mol)を水(40ml)に入れた撹拌溶液に、酢酸ナトリウム(7.21g、0.088mol)を添加し、5分間撹拌した。先述の水溶液に、ケト-エステル20(10g、0.022mol)、エタノール(200ml)を添加し、75〜80℃まで5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過によって分離した固体を、真空中で乾燥させて、オフホワイトの固体としてオキシム-エステル43(8.5g)を得た。
【０１４６】
(実施例35)
2-(3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル-)-ビニル]-フェニル}-3-ヒドロキシ-イミノ-プロピル)-安息香酸(Ib.145):オキシム-エステル43(1.45g、003mol)をDMF(30ml)に入れた撹拌懸濁液に、室温で水素化ナトリウム(0.222g、0.009mol)を、続いて臭化エチル(0.46ml、0.006)を添加した。反応混合物を2時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、15分間撹拌し、酢酸エチルに抽出し、続いて、通常の後処理及びFCを行った。FC後に得られた溶出液を乾燥するまで濃縮して、酸-オキシムエーテル(Ib.l45)(0.28g、18.8%)を得た。
【０１４７】
(実施例36)
2-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-2-シクロプロピルメトキシ-エタノール44:エポキシド30(3.0g、0.0098mol)をジクロロメタン(30.0ml)に入れた溶液に、周囲条件でシクロプロピルメタノール(60.0ml)を添加し、5分間撹拌した。先述の溶液に、三フッ化ホウ素-エチルエーテル複合体(3.0ml、0.0238mol)を、25℃から30℃の反応の温度を保つような速度でゆっくりと添加した。反応物を周囲温度で18時間撹拌した。炭酸ナトリウム(3.0g)の飽和水溶液を慎重に添加し、得られた混合物をジクロロメタン(30ml)で抽出した。有機相を分離し、続いて、通常の後処理及びFCを行い、エーテル-アルコール44(1.5g、40.5%)を得た。
【０１４８】
(実施例37)
2-(2-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-2-シクロプロピル-メトキシ-エトキシ)-安息香酸メチルエステル45:エーテル-アルコール44(0.9g、0.0024mol)のTHF(5ml)懸濁液に、トリフェニルホスフェン(phosphene)(0.93g、0.0035mol)及びサリチル酸メチル(0.54ml、0.0036mol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で5分間撹拌し、この混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.71g、0.0035mol)を滴下した。反応混合物を同じ温度で7日間撹拌した。この混合物にジクロロメタン(30ml)を添加し、続いて、生じた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、FCを行って、エステル45(0.12g、9.62%)を得た。
【０１４９】
(実施例38)
2-(2-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-2-シクロプロピル-メトキシ-エトキシ)-安息香酸(Ia.96):エステル45(1.0g、0.0019mol)をTHF(10.0ml)に入れた撹拌溶液を、テトラ-n-ブチル水酸化アンモニウム(2.5ml)の20%水溶液で周囲温度で15時間処理した。溶媒を蒸発させ、得られた混合物を酢酸水溶液で希釈し、ジクロロメタン(30ml)で抽出し、続いて通常の後処理及びFCを行い、(Ia.96)(0.8g、79%)を得た。
【０１５０】
(実施例39)
メチル-2-(2-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-2-ヒドロキシ-エチルスルファニル)-ベンゾアート46:エポキシド30(37g、0.120mol)を、ジメチルホルムアミド(140ml)とアセトニトリル(200ml)との混合物に入れた撹拌溶液に、メチル-2-メルカプトベンゾアート(20.0g、0.145mol)を添加し、続いて無水炭酸カリウム(19.8g、0.145mol)を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、濾過し、濃縮した。得られた混合物を水(2.0L)に注ぎ、撹拌し、酢酸エチル(1.0L)で抽出した。有機層を水(500ml)及びブライン(500ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、FC(EtOAc/ヘキサン)にかけて、淡黄色固体46(18.0g、収率31%)として生成物をもたらした。
【０１５１】
(実施例40)
メチル-2-(2-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-2-オキソ-エチルスルファニル)-ベンゾアート47:ヒドロキシ化合物46(10.0g、0.021mol)をジクロロメタン(100ml)に入れた撹拌溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム(13.44g、0.035mol)を一度に添加し、周囲温度で2時間撹拌した。得られた混合物を高流量の床を通して濾過した。残渣をジクロロメタン(500ml)で洗浄した。合わせた濾液層を蒸発させ、FCにかけて、淡黄色固体47(8.0g、80%)を得た。
【０１５２】
(実施例41)
2-(2-アセトキシ-2-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-エチルスルファニル)-安息香酸(Ia.118)。
ステップ1:化合物46(1.0g)を、実施例25に示されたプロセスに従って、アルカリを使用して、ジオキサン:水中で加水分解して、アルコール-酸(0.9g)を得た。
ステップ2:先述のアルコール-酸(0.9g、0.002mol)をテトラヒドロフラン(2.0ml)に入れた撹拌溶液に、ピリジン(1ml)、無水酢酸(2.0ml)を添加し、室温で12時間撹拌を継続し、続いて溶媒を蒸発させ、FCを行い、FC後に得られた生成物をジエチルエーテル(25ml)及びヘキサン(50ml)中で結晶化させて、黄色固体としてアシル-酸(Ia.118)(0.58g、58.76%)を得た。
【０１５３】
(実施例42)
2-(2-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-[1,3]ジオキソラン-2-イル-メチルスルファニル)-安息香酸(Ib.41):実施例30に記載した通りの手順に従って調製した。
【０１５４】
(実施例43)
2-(3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-3-ヒドロキシ-プロピル)-安息香酸48:21(30.0g、65.6mmol)を1,4-ジオキサン(160ml)に入れた撹拌溶液に、水酸化ナトリウムフレーク(7.87g、196mmol)及び水(70ml)を添加した。反応混合物を加熱還流し、真空中で濃縮した。残留した混合物に水(1L)を添加し、続いて氷酢酸を用いてpH 6.0への酸性化を行い、15分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、得られた固体残渣を酢酸エチル(400ml)に溶解した。得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣にヘキサン(400ml)を添加し、得られた懸濁液を濾過して固体を分離し、これを真空中で乾燥させて、淡黄色固体として48(24.0g、82%)を得た。
【０１５５】
(実施例44)
3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c]-オキセピン-1-オン49:ヒドロキシ酸48(24.0g、54.06mmol)をジクルロメタン(dichlromethane)(500ml)に入れた撹拌溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(13.23g、108mmol)を添加し、15分間撹拌した。先述の混合物に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(14.53g、70.2mmol)を添加し、24時間撹拌した。沈殿したDCUを濾過して取り除き、濾液を濃縮した。濃縮後に得られた残渣をTHF(150ml)に懸濁し、濾過してあらゆる残留DCUを除去し、続いて残渣を追加のTHF(2×50ml)で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、FCにかけた。溶出液の濃縮後に得られた残渣を、ヘキサン(200ml)で研和し、濾過して、固体のラクトン49(20.0g、80%)を得た。
【０１５６】
(実施例45)
[2-(3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-ピロリジン-1-イル-メタノン50:ラクトン49(21.0g、49.0mmol)をピロリジン(20ml、241mmol)に入れた撹拌溶液を、90℃で3時間加熱した。過剰なピロリジンを留去し、残渣をジクロロメタン(200ml)に溶解し、続いてFCを行って、所望されるヒドロキシピロリジンアミド50(15.0g、61%)を淡黄色固体として得た。
【０１５７】
(実施例46)
1-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-3-[2-(ピロリジン-1-カルバニル(carbanyl))-フェニル]-プロパン-1-オン51:塩化オキサリル(2.47ml、28.7mmol)をジクロロメタン(33.74ml)に入れた撹拌溶液に、ジメチルスルホキシド(4.4ml、62.6mmol)のジチョロメタン(dichoromethane)(14.2ml)溶液を、-60℃で5分間で添加した。得られた混合物を30分間撹拌し、ヒドロキシピロリジンアミド50(13.0g、26.1mmol)のジクルロメタン(dichlromethane)(40ml)溶液を滴下した。反応混合物を40分間撹拌し、ジ-イソプロピルエチルアミン(22.3ml、130mmol)を滴下し、さらに45分間、さらに撹拌した。この反応物を周囲温度まで温め、1時間撹拌した。先述の混合物に水(200ml)を加え、続いてジクロロメタン(2×200ml)を使用して抽出し、通常の後処理及びFCを行った。溶出液の蒸発によって、オフホワイトの固体としてケト-アミド51(7.0g、54%)を得た。
【０１５８】
(実施例47)
{2-[2-(2-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-[1,3]-ジオキソラン-2-イル)-エチル]-フェニル}-ピロリジン-1-イル-メタノン(Ib.36):実施例30に記載した通りの手順に従って調製した。
【０１５９】
(実施例48)
2-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-2-エトキシ-エタノール52:エタノールを使用して、かつルイス酸BF3-エーテラートの存在下で、実施例36に記載した通りに調製した。
【０１６０】
(実施例49)
{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-エトキシ-酢酸53:エトキシ-アルコール52(30g、0.085mol)をジクロロメタン(300ml)に入れた撹拌溶液に、TEMPO触媒(0.265g、0.0017mol)を添加し、10分間撹拌した。先述の溶液に、亜塩素酸ナトリウム(23g、0.25mol)と臭化カリウム(5g、0.0425mol)との混合物を含有する100mlの水溶液を添加し、5分間撹拌した。この反応混合物に、酢酸水溶液(5ml、20%)を添加し、撹拌を周囲温度で12時間継続した。この反応混合物を濾過し、固体を脱塩水(500ml)で洗浄し、続いてジクロロメタン(200ml)で洗浄した。得られた固体にトルエン(400ml)を添加し、得られた混合物を、混合物の体積が150mlに維持されるまで共沸的に濃縮し、氷浴中で冷却した。得られた懸濁液を濾過した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、エトキシ-酸53(25g、80.6%)を得た。
【０１６１】
(実施例50)
(R)-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-エトキシ-酢酸54。ラセミのエトキシ酸53(100g、0.27mol)をアセトン:水の混合物(9:1、900ml)に入れた撹拌懸濁液に、R-(+)-αメチルベンジルアミン(35ml、0.27mol)アセトン:水(9:1、100ml)の溶液を滴下した。得られた混合物を、16〜17時間撹拌し、濾過して固体を分離し、酢酸で中和した。このプロセスを数回繰り返して、(-)-エトキシ酸54(18g、98〜99% e.e(HPLCによる))を得た。
【０１６２】
(実施例51)
(S)-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-エトキシ-酢酸55:先の手順においてS-(-)-αメチルベンジルアミンを使用して、(+)-エトキシ酸55を得る。
【０１６３】
(実施例52)
(R)-2-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-2-エトキシ-エタノール56。
ステップ1:エトキシ酸54(5.3g、0.01mol)のメタノール(100ml)懸濁液を5〜10℃に冷却し、これに塩化チオニル(8.0ml、0.13mol)を滴下した。反応混合物を2時間還流し、周囲温度に冷却した。溶媒を完全に蒸発させ、残渣にジクロロメタン(150ml)及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(150ml)を添加した。得られた混合物を15分間撹拌し、有機層を分離し、通常の後処理及び溶媒の完全な蒸発を行い、無色の油としてエステル(6.5g)を得、これを精製せずに次のステップに使用した。
ステップ2:先述のエステル(6.5g、0.017モル)をメタノールに入れた撹拌溶液を5〜10℃に冷却し、これに水素化ホウ素ナトリウム(2.5g、0.068mol)を、何度かに分けて添加し、周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を完全に蒸発させ、残渣にジクロロメタン(100ml)及び脱塩水(100ml)を添加した。有機相を分離し、酢酸の5%水溶液で洗浄し、続いて通常の後処理及び溶媒の完全な蒸発を行った。先述の混合物にトルエン(100ml)を添加し、混合物の体積が約25mlに維持されるまで共沸蒸留にかけた。濃縮した混合物を周囲温度に冷却し、2時間撹拌し、濾過して、固体のキラルなアルコール56(4.0g 66.66%)を単離した。
【０１６４】
(実施例53)
1-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-エタノン57。
ステップ1:塩化メチルマグネシウム(12.46ml、37.4mmol)の3M溶液(THF中)を、アルデヒド29(10g、34mmol)をトルエン(80ml)に入れてよく撹拌した窒素下で-10℃に維持した懸濁液に滴下し、2時間撹拌した。得られた混合物に、10%塩化アンモニウム(52.65ml)水溶液を滴下した。反応混合物を室温に温め、水(27.5ml)を添加し、30分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、水(2×30ml)及びイソプロピルアルコール(10ml)で洗浄し、乾燥させて、オフホワイトの固体としてアルコール(8.2g、78%)を得た。
ステップ2:塩化オキサリル(3.08g、24.2mmol)を無水THF(44ml)に入れた冷却(-78℃)撹拌溶液に、ジメチルスルホキシド(4.42g、56.5mmol)のTHF(6ml)溶液を滴下し、温度を-78℃±5℃の範囲内に維持した。得られた混合物を30分間撹拌し、先述のアルコール(5g、16.1mmol)をジクロロメタン:THF(1:1)の混合物(100ml)に入れた懸濁液で処理した。反応混合物を、45分間撹拌した。トリエチルアミン(9.63g、95mmol)を滴下し、30分間、撹拌を継続した。反応混合物を5℃に温め、水(125ml)を添加し、15分間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタン(100ml)で抽出し、続いて通常の後処理及び濃縮を行って、オフホワイトの固体としてケトン57(3.0g、収率60%)を得た。
【０１６５】
(実施例54)
2-ブロモ-1-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-エタノン58。ケトン57(5g、0.016mol)をトルエンとアセトニトリルの4:1混合物(125ml)に入れた温かい(90℃)撹拌溶液に、メタンスルホン酸(2.64ml、0.041モル)を添加し、1時間撹拌した。反応混合物を68℃に冷却し、NBS(3.19g、0.018mol)を一度に添加し、内容物を65℃で4時間撹拌し、続いて室温で18時間撹拌した。反応混合物から、濾過によって固体を収集し、ジクロロメタン(100ml)に溶解し、ジクロロメタン層を10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、通常の後処理及び濃縮にかけて、オフホワイトの固体としてαブロモ-ケトン58(3.0g、48%)を得た。
【０１６６】
(実施例55)
(-)7-クロロ-2-[(E)-2-((S)-3-オキシラニル-フェニル)-ビニル]-キノリン59:
ステップ1:2-ブロモ-1-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-エタノール:ブロモ-ケトン58(5g、0.013mol)を無水THF(60ml)に入れた冷却(-25℃)撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.83g、0.005mol)を添加し、続いて、-25℃で(+)DIPクロリド(21ml、60〜65%溶液(ヘキサン中))を添加した。得られた混合物を-20℃で30分間撹拌し、続いて、-15℃で3時間撹拌した。生じた濁った反応混合物を0℃で1時間撹拌した。この混合物にアセトンを添加し、室温で18時間撹拌した。先述の混合物を0℃に再び冷却し、これに酒石酸カリウムナトリウム20%水溶液(110ml)を添加した。生じた混合物を撹拌し、THFに抽出した。有機相を90%ブラインで洗浄し、THFを蒸発させ、続いて酢酸エチル:ヘプタン(1:2)中での粗製固体の結晶化を行って、オフホワイトないし淡黄色の固体としてブロモ-アルコール(3.9g、78%)を得た。
ステップ2:先述のブロモ-アルコール(8g、0.021mol)を1,4-ジオキサン(80ml)に入れた撹拌溶液に、NaOH水溶液(1.65g、0.04mol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、トルエン(160ml)で希釈した。有機相を脱塩水で洗浄し、分離し、続いて通常の後処理及び濃縮を行って、オフホワイトの固体としてエポキシド59(5.1g、81%)を得た。
【０１６７】
(実施例56)
7-クロロ-2-{(E)-2-[3-((E)-2-オキシラニル-ビニル)-フェニル]-ビニル}-キノリン60:
ステップ1:アルデヒド29(15g、0.0519mol)を200mlのアセトン:THF(1:1)混合物に入れた溶液に、10% NaOH水溶液を添加し、3時間撹拌した。混合物のpHが酸性になるまで、希酢酸を添加した。反応混合物を半分の体積まで蒸発させて、水(200ml)に注いだ。分離した固体を濾過して、黄色固体として(E)-4-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-ブト-3-エン-2-オン(13g、76.47%)を得た。
ステップ2:先述のエノン(3g、0.009mol)を80mlアセトニトリル:トルエン(1:1)に入れた溶液に、メタンスルホン酸(2.16g、0.02252mol)及びNBS(1.67g、0.00945mol)を添加し、85℃まで3時間加熱した。先述の混合物に、飽和NaHCO3(100ml)と酢酸エチル(100ml)を添加した。有機層を分離し、カラムクロマトグラフィーによる精製にかけて、黄色固体としてブロモ生成物[(E)-1-ブロモ-4-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-ブト-3-エン-2-オン](1.2g、32.43%)をもたらした。
ステップ3:先述のブロモ生成物(6g、0.14556mol)を200mlのメタノール:ジクロロメタン(1:1)混合物に入れた溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを、何度かに分けて添加し、周囲温度で1時間撹拌した。先述の混合物に水(25ml)を添加し、15分間撹拌した。有機層を分離し、脱塩水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を完全に蒸発させて、8.0gの褐色の油[(E)-1-ブロモ-4-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-ブト-3-エン-2-オン]を得、これを、さらなる精製を行わずに次のステップで直接使用した。
ステップ4:先述の油(8.0g、0.01932mol)を100mlジオキサンに入れた溶液に、2N NaOH水溶液(100ml)を添加した。得られた混合物を終夜、撹拌した。有機層を分離し、脱塩水(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を完全に蒸発させて、得られた残渣をジエチルエーテル(25ml)で研和し、15分間撹拌し、濾過して、オフホワイトの固体として表題のエポキシド-60(3.8g、59.37%)を得た。
【０１６８】
(実施例57)
(E)-4-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-2-シクロプロピルメトキシ-ブト-3-エン-1-オール61:実施例30に記載したプロセスに従って調製し、黄色固体としてエーテル-アルコール61(50%)をもたらした。
【０１６９】
(実施例58)
2-((E)-4-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-2-シクロプロピルメトキシ-ブト-3-エニルオキシ)-5-メトキシ-安息香酸メチルエステル62:エーテル-アルコール61(2g、0.0049mol)のジオキサン(20ml)溶液を調製し、15分間撹拌し、ADDP(2.48g、0.0099mol)とトリフェニルホスフィン(2.58g、0.0099mol)をジオキサン(10ml)に入れた別の溶液に添加した。得られた混合物を5分間撹拌した。先述の混合物に、2-ヒドロキシ-5-メトキシ安息香酸メチルエステルを添加し、終夜、撹拌した。得られた混合物に、脱塩水(0.1ml)、酢酸(0.1ml)を添加し、5分間撹拌した。溶媒を完全に蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテルで研和し、15分間撹拌し、濾過した。濾液をFC(ヘキサン:酢酸エチル)にかけて、油としてエステル62(1.87g)をもたらした。
【０１７０】
(実施例59)
2-((E)-(S)-4-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-2-シクロプロピルメトキシ-ブト-3-エニルオキシ)-5-メトキシ-安息香酸Ia246及びその鏡像異性体Ia247:先述のエステル62をエタノール(100ml)に入れた撹拌溶液に、NaOH水溶液(50ml中に1.22g)を添加し、周囲温度で終夜、撹拌した。先述の混合物から溶媒を完全に蒸発させた。残渣に脱塩水(100ml)を添加し、15分間撹拌し、続いて希酢酸を添加した。得られた混合物を酢酸エチル(100ml)に抽出した。有機層を分離し、脱塩水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を完全に蒸発させて、黄色油としてラセミの酸(1.2g、68.6%)を得て、これを、キラルクロマトグラフィーによって、キラルな異性体Ia246(190mg)とIa247(120mg)にさらに分離した。
【０１７１】
(実施例60)
7-クロロ-2-[(E)-2-(3-オキシラニルメトキシ-フェニル)-ビニル]-キノリン60a:フェノール29a(12g、0.043mol)をジオキサン(100ml)に入れた溶液に、エピクロロヒドリン(33ml、0.43mol)、脱塩水(50ml)、及びNaOH(2g、0.05mol)を添加した。反応混合物を80℃で終夜加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルに抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにかけて、黄色固体として60a(8.0g、55.70%)をもたらした。
【０１７２】
(実施例61)
3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェノキシ}-2-シクロプロピルメトキシ-プロパン-1-オール61a:60aを使用して、実施例30に記載する通りに、黄色固体としてエーテル-アルコール61a(41.2%)をもたらした。
【０１７３】
(実施例62)
2-(3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェノキシ}-2-シクロプロピルメトキシ-プロポキシ)-5-メトキシ-安息香酸メチルエステル62a:61aを使用して、実施例52に記載する通りに、黄色油としてエステル62a(76%)をもたらした。
【０１７４】
(実施例67)
2-((S)-3-{3-[(E)-2-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ビニル]-フェノキシ}-2-シクロプロピルメトキシ-プロポキシ)-5-メトキシ-安息香酸Ia256及び鏡像異性体Ia257:実施例53に記載する通りに、加水分解においてエステル62aを使用して、酸のラセミ混合物(72.4%)とし、キラルな分離を行って、淡黄色固体としてIa256及びIa257を得た。
【０１７５】
(生物学的アッセイ法)
文献に記載されている方法によって、受容体の放射性リガンド結合試験(リガンドとしてのトリチウム化LTD4)を使用して、化合物についての最初のインビトロ生物学的スクリーニングを実施した[a).Mongらの文献「European Journal of Pharmacology」(102);1984 1-11、b).Jonesらの文献「Journal of Physiology & Pharmacology」(73);1994,191-201、c).MDS Pharma Services:250460番、ロイコトリエン、システイニル、CysLT1]。したがって、モルモット肺膜(100μg)を、参照標準/試験物/ビークル対照の存在下で、0.2nM 3H LTD4と共にインキュベートする。この肺膜を、1μMの非標識LTD4の存在下で0.2nM 3H LTD4と共にインキュベートすることによって、非特異的な結合を判定する。試料を、26℃で30分間インキュベートし、膜で真空濾過して、結合した放射性リガンドと結合していない放射性リガンドを分離する。この膜を液体シンチレーション計数器で計数して、結合した放射能を算出する。ビヒクル処理及び参照標準/試験物処理の集合における特異的な結合を比較して、阻害値(%)を評価する。いくつかの化合物は、下の表に示す通り、≦3ナノモル濃度の本発明化合物の存在下で、＞50%の阻害を示した。
【表３】
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【０１７６】
本出願に引用したすべての刊行物及び特許出願を、まるで、それぞれ個々の刊行物又は特許出願が、具体的かつ個々に参照によって組み込まれることが示されるかのような程度まで、参照によって本明細書に組み込む。
【図１】
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