(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オキアミ油から得られるｎ３−ＦＡ含有リン脂質、及び
ｎ３−ＦＡ含有トリグリセリドを含有する魚油
を含む水中油型エマルションを含む、非経口的に適用可能な医薬組成物であり、
該組成物は少なくとも１種の薬物を更に含み、そして、該少なくとも１種の薬物の一部は該エマルションの油相に存在し、また同一の該少なくとも１種の薬物の一部は水溶性の塩で該エマルションの水相に存在する、医薬組成物。
【請求項２】
オキアミ油から得られる前記リン脂質が有効な量で存在して、薬物を可溶化する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物は敗血症中に内毒素中毒の治療での使用に適している、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物は炎症、酸化的ストレス、免疫調節及び／又は虚血性イベントを伴う重要臓器への薬物副作用を緩和するのに適している、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物は高親油性薬物の中毒血中濃度を有するヒトを治療するのに適している、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ｎ３−ＦＡ含有トリグリセリドを含有する魚油が前記組成物の質量に基づいて、５％乃至１８％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記ｎ３−ＦＡ含有トリグリセリドを含有する魚油中、トリグリセリドとして表されるＥＰＡ及びＤＨＡの合計が少なくとも４５％であり、またトリグリセリドとして表される総ｎ３−ＦＡが少なくとも６０％である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
中鎖脂肪酸トリグリセリドを更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が植物油を含有しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記オキアミ油は有効な量で存在して、該オキアミ油の代わりに卵レシチンを含有する同一のエマルションの物理的安定性と比べてエマルションの物理的安定性を高める、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記オキアミ油は有効な量で存在して、該オキアミ油の代わりにα―トコフェロールを含有する同一のエマルションの化学安定性と比べてエマルションの化学安定性を高める、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
水中油型エマルションにおいてオキアミ油及び魚油を含む、非経口的に適用可能な医薬組成物であり、
該オキアミ油はｎ３−ＦＡ含有リン脂質を含有し、
該魚油はｎ３−ＦＡ含有トリグリセリドを含有し、そして
該組成物は少なくとも１種の薬物を更に含み、そして、該少なくとも１種の薬物の一部は該エマルションの油相に存在し、また同一の該少なくとも１種の薬物の一部は水溶性の塩で該エマルションの水相に存在する、医薬組成物。
【請求項１３】
前記オキアミ油は該オキアミ油の質量に基づいて、２０乃至６０％の量でオメガ３脂肪酸含有リン脂質を含有する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記オメガ３脂肪酸含有リン脂質は該リン脂質の総脂肪酸含有量に基づいて、１０乃至２０％の量でＤＨＡを含有する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記オキアミ油は該オキアミ油の質量に基づいて、３０％以下の量でオメガ３脂肪酸含有トリグリセリドを含有する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記オメガ３脂肪酸含有リン脂質は該リン脂質の総脂肪酸含有量に基づいて、２０乃至４０％の量でＥＰＡを含有する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記オキアミ油は組成物の総質量に基づいて、１％乃至２０％の量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
前記水中油型エマルション中、油と水との質量比が１：９９乃至２０：８０である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ｎ３−ＦＡ含有トリグリセリドを含有する魚油が前記組成物の質量に基づいて、５％乃至１８％の量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ｎ３−ＦＡ含有トリグリセリドを含有する魚油中、トリグリセリドとして表されるＥＰＡ及びＤＨＡの合計が少なくとも４５％であり、またトリグリセリドとして表される総ｎ３−ＦＡが少なくとも６０％である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
中鎖脂肪酸トリグリセリドを更に含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が植物油を含有しない、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２３】
水中油型エマルション中にオキアミ油を含む、非経口的に適用可能な医薬組成物であり、
該オキアミ油はｎ３−ＦＡ含有リン脂質を含有し、
該組成物は植物油を含有せず、
該組成物は少なくとも１種の薬物を更に含み、そして、該少なくとも１種の薬物の一部は該エマルションの油相に存在し、また同一の該少なくとも１種の薬物の一部は水溶性の塩で該エマルションの水相に存在する、医薬組成物。
【請求項２４】
ｎ３−ＦＡ含有トリグリセリドを含有する魚油を更に含み、
該ｎ３−ＦＡ含有トリグリセリドを含有する魚油が前記組成物の質量に基づいて、５％乃至１８％の量で存在する、請求項２３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
オキアミ油は該油中にオメガ３又はｎ−３脂肪酸類（ＦＡｓ）［生物活性のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）が主にリン脂質又はＰＬｓ（最大９５％w/wまで）に存在する（すなわち、ＦＡプロファイルの最大３５％w/wを占める）］及び最大６０％までのＰＬｓ及び最大４５％のトリグリセリド類を含有する独特な海産油である（非特許文献１）。対照的に業務用の非経口の又は注入用の脂肪乳剤中のｎ３−ＦＡｓの現在の源は、およそ３０乃至６０％w/w濃度からなるが、魚油トリグリセリド類
（ＴＧ）中にほぼ完全に含まれる。著名な、欧州薬局方（Ｐｈａｒｍ  Ｅｕｒ）は魚油トリグリセリド類に由来するｎ３−ＦＡｓに対して２つの医薬品各条を有する。第一の医薬品各条は１９９９年に採用され、そして以下の題名、医薬品各条番号及び仕様を収録する：
１．オメガ３酸トリグリセリド、欧州薬局方  医薬品各条１３５２
（オメガ３酸トリグリセリド）
内容：
トリグリセリドとして表される、オメガ３酸ＥＰＡ及びＤＨＡの含有量
の合計：最小４５．０％；トリグリセリドとして表される、総オメガ３酸
：最小６０．０％。
【０００２】
２００５年に、第二の欧州薬局方  医薬品各条が採用され、そして以下の題名、医薬品各条番号及び仕様を収録する：
２．オメガ３酸が豊富な、魚油、欧州薬局方  医薬品各条１９１２
（オメガ３酸豊富な魚油）
内容：
トリグリセリドとして表される、ＥＰＡ：最小１３．０％、
トリグリセリドとして表される、ＤＨＡ：最小９．０％、
トリグリセリドとして表される、総オメガ３酸：最小２８．０％。
【０００３】
２つの医薬品各条のうち、欧州薬局方  医薬品各条１３５２のみが非経口的に使用するために具体的に示されている（非特許文献２）。しなしながら、製造業者にもよるが、２つの市販の非経口エマルションは医薬品各条１３５２又は１９１２のいずれかの薬局方標準を使用している、すなわち、魚油含有注入用エマルションの１つのブランドは、魚油含有エマルションのもう一つのブランドと比べて生物活性のオメガ３脂肪酸、ＥＰＡ及びＤＨＡの濃度がおよそ半分であり、したがって、それらは生物学的に同等ではない（非特許文献３）。理想的には、特に静脈内投与経路により投与される場合、欧州薬局方  医薬品各条１３５２の仕様、ｎ３−ＦＡｓの大幅に精製された魚油トリグリセリド源を使用することは有益であるかもしれない。
【０００４】
オメガ３脂肪酸は高度な多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）として分類され、酸化的分解反応の影響を非常に受けやすい多数の二重結合を含んでいる。不飽和脂肪酸は３つの一般な条件：１）炭素数；２）二重結合の数；及び３）最初の二重結合を含有する炭素、を使う特定の命名法を有する。ヒト代謝作用に重要な不飽和脂肪酸の３つの主要な分類があり、そしてそれらはオメガ３（例えば、２０個の炭素、炭化水素鎖のメチル末端から３番目の炭素上を発端にしている５つの二重結合を含有するＥＰＡ、２０：５ｎ３として示される）；オメガ６（例えば、アラキドン酸、又はＡＡ、２０個の炭素、６番目の炭素上を発端にしている４つの二重結合を含有する、２０：４ｎ６として示される）；そして最後に、
オメガ９（例えば、１８個の炭素、９番目の炭素上を発端にしている１つの二重結合を含有するオレイン酸、１８：１ｎ９として示される）を含む。それらは高度な多価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、及び一価不飽和脂肪酸として、それぞれ分類される。ＥＰＡ（２０：５ｎ３）やＤＨＡ（２２：６ｎ３）などの、高度なＰＵＦＡ類の酸化は、（炎症、酸化的ストレス、免疫抑制及び虚血の治療低下などの）それらの重要な臨床生物活性を低下させるだけでなく、活性酸素種として知られている揮発性の分解産物も生成し、特に急性代謝ストレス（すなわち、全身性炎症反応症候群）中の重症患者の重要臓器（例えば、心臓、脳、肺、肝臓及び腎臓）への臨床的に関連する有害な副作用を有する可能性がある。したがって、注入用脂肪乳剤中の植物又は海産由来の多価不飽和脂肪酸の酸化を最小限に抑えることが望まれている。このことはグリセリド骨格中の多価不飽和脂肪酸の配置、この点において（及び生物活性に関して）最も好ましくは位置−２である、に基づき実現される。別の方法として、α―トコフェロールなどの、酸化防止剤は少量（例えば、大豆油中のα―トコフェロールは〜２０ｍｇ／Ｌである）で自然に存在するか又は２００ｍｇ／Ｌに近い量で脂質注入用乳剤に加えられるかのいずれかである。α―トコフェロールは非経口酸化防止剤の例であり、該酸化防止剤はこれらの生物活性脂肪酸を化学分解及びそれに続く潜在的な臨床的悪影響から保護し、そして欧州薬局方と米国薬局方（ＵＳＰ）の両者により適切な非経口補助薬として認められている。他方では、高ＰＬ含有量に加えて、オキアミ油は天然に存在する酸化防止剤、アスタキサンチン、を含有する（しかし、一般的な多価不飽和トリグリセリド水中油型非経口エマルション中に当然に見つけられる酸化防止剤より１０倍乃至１００倍多い量で含有する）点において、オキアミ油は別の特有の特性を有する（非特許文献１）。アスタキサンチンは非経口界面活性剤としてヒトへの使用が認められていない。
【０００５】
このような利点にもかかわらず、［例えば、現在の組成における（非特許文献１）］オキアミ油の他に類を見ないほど高ＰＬ含有量は、脂質注入用エマルション中でｎ−３ＦＡｓの主要源として不向きになるかもしれない。現在の非経口分散（剤）は界面活性剤として卵リン脂質を含有して、様々なトリグリセリド水中油型（ｏ／ｗ）エマルションを安定させる。卵リン脂質のように、ホスファチジルコリンはオキアミ油リン脂質中、主要なリン脂質である（非特許文献４）。注入用の脂肪乳剤中のリン脂質とトリグリセリドとの比率（ＰＬ：ＴＧ比）は、０．０６以下であるべきであろう。例えば、標準の２０％大豆水中油型注入用の脂肪乳剤は１２ｇ／ＬのＰＬと２００ｇ／Ｌのトリグリセリドとを含有する。高ＰＬ：ＴＧ比（すなわち、０．１２、例えば、１２ｇ／Ｌの卵ＰＬを含む１０％水中油型エマルション）は、リポタンパク質リパーゼを妨げ、そして速い注入速度で急性疾患の乳児、や成人に注入されたトリグリセリドの血漿クリアランス（すなわち、高トリグリセリド血症）を弱めることが証明されている（非特許文献５）。したがって、注入用のエマルション中の主要な脂質源として現在の形でオキアミ油を使用することは、臨床的に許容可能であるように思えない。
【０００６】
別の高濃度非経口リン脂質由来の注入用エマルション（９２．５％ホスファチジルコリン／７．５％トリグリセリド）は、細菌内毒素からの臨床的続発症を中和するために用いられている（非特許文献６）。いくつかの利点が見られるけども、研究の主要エンドポイント、様々な症状（寒気、頭痛、筋肉痛、吐き気や頭痛）に基づくノンパラメトリック“臨床評価システム”が採用され（非特許文献６）、そしてパラメトリック統計的手法により分析された（すなわち、両側ｔ検定）。しかしながら、この有意な設計フローは研究の目的とする利点の価値を無くした。世界中で２３５の医療センターに及ぶ無作為に選ばれた追跡臨床試験は、２８日間の全死因死亡率に有意な利点を示さず、また新たな臓器不全の発現は減少されなかった（非特許文献７）。さらに、生命に関わる有害事象の増加が原因で、研究の高用量群（ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅ  ａｒｍ）は止められなければならなかった。効果がある非経口界面活性剤と同じように、リン脂質の混合物は製剤補助剤としてより有効であること、また類似組成物は患者集団の臨床的安定性及び有効性に必要とされるこ
との可能性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Bruheim I et al. Bioeffective krill oil compositions. Application Number 2008027403, November 6, 2008.
【非特許文献２】Omega-3 Sauren-Triglyceride, 2005. Monograph 1352, German Pharmacopeia, Kommentar zur Ph. Eur. 5.0, 22 Lfg., pp. 1-4
【非特許文献３】Driscoll DF, Ling PR, Bistrian BR. Pharmacopeial compliance of fish oil-containing parenteral lipid emulsion mixtures: Globule size distribution (GSD) and fatty acid analyses. Int J Pharm. 2009;379(l) : 125-30
【非特許文献４】Winther B, Hoem N, Berge K, Reubsaet L. Elucidation of phosphatidylcholine composition in krill oil extracted from Euphausia superba.Lipids 2010; 45 : 25-36
【非特許文献５】Driscoll DF, Adolph M, Bistrian BR. Lipid emulsions in parenteral nutrition. In Parenteral Nutrition. Rombeau J.L., Rolandelli R. (eds): W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA, 2001, pp. 35-59
【非特許文献６】Gordon BR, Parker TS, Levine DM et al. Neutralization of endotoxin by phospholipids emulsion in healthy volunteers. J Infect Dis 2005; 191 : 1515-1522
【非特許文献７】Dellenger P, Tomayko JF, Angus DC et al. Efficacy and safety of a phospholipids emulsion (GR270773) in gram-negative severe sepsis: Results of a phase II multicenter, randomized, placebo-controlled, dose-finding clinical trial. Crit Care Med 2009;37:29-38
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
例示的な実施形態によれば、組成物を経口的に投与する方法が提供され、該方法は水中油型エマルション中にオキアミ油を含む組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。
【０００９】
別の例示的な実施形態によれば、非経口的に適用可能な医薬組成物が提供され、該組成物は海産甲殻類から得られるリン脂質を含む水中油型エマルションを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
例示的な側面によれば、例えば、オキアミなどの海産甲殻類、から得られるオメガ３脂肪酸含有リン脂質を有する組成物が提供される。例えば、界面活性剤として、敗血症中の内毒素中毒用の治療として、及び／又は親油性薬物に対する解毒剤として、様々な用途での例示的な組成物の使用は従来の治療法に比べて安全性と有効性の向上をもたらすことができる。そのような組成物は非経口的に投与される。例示的な側面によれば、甲殻類から得られる海産油、例えば、オキアミ油、の治療指標は、いくつかの臨床症状の治療用の注射剤形において提供される。
【００１１】
組成物は例えば、オキアミ（オキアミ目）などの海産甲殻類から得られる油を含有することができる。本明細書では、用語“オキアミ油”には、オキアミから直接得られた油、オキアミ源に由来する油及び更に改質／加工された油、並びにそれらの組み合わせが含まれる。
【００１２】
オキアミ油はオメガ３脂肪酸が結合されたリン脂質を含有する。例えば、オキアミ油は該オキアミ油の質量に基づいて、約２０％乃至約６０％、例えば、約３０％乃至約５０％の量でオメガ３脂肪酸含有リン脂質を含有することができる。例示的な実施態様では、オ
キアミ油は該オキアミ油の質量に基づいて、約３０％未満、例えば、約５％未満の量でオメガ３脂肪酸含有トリグリセリドを含有することができる。例示的な実施態様では、オキアミ油はオメガ３脂肪酸含有トリグリセリドを実質的に含まなくてもよい。例えば、リン脂質類（ＰＬｓ）もトリグリセリド類（ＴＧｓ）も３−炭素骨格（トリグリセリド）を有し、該炭素骨格にはある種の官能基が各炭素、それぞれｓｎ１、ｓｎ２及びｓｎ３として知られている位―１、−２、及び−３、で結合する。ＰＬｓとＴＧｓ中のｓｎ１及びｓｎ２位は、１８−炭素化合物などの、長鎖脂肪酸（例えば、リノール酸、α―リノール酸、オレイン酸及びステアリン酸）及び／又は２０以上の炭素を含有している超長鎖脂肪酸（例えば、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸）を含有することができる。ＴＧｓでは、ｓｎ３位はまた上記長鎖脂肪酸により占有され、そのようなこれら化合物は中性脂肪として知られており、一方、ＰＬｓでは、ｓｎ３位はコリン、エタノールアミン、セリン及びイノシトールなどのアルコールと結合されたリン酸より占有され、これによりＰＬｓに親水性と疎水性の両方を付与しながら、両親媒性化合物として知られている、分子に大きく様変わりさせる。生体膜の構造上の組成の一部として、また両親媒性を有しながら、ＰＬｓは多くの代謝過程において極めて重要な役割を果たす。
【００１３】
例示的な実施態様では、オメガ３脂肪酸含有リン脂質の所定量は、リン脂質の第一及び第二位に結合され、リン脂質の第三位に結合されていないオメガ３脂肪酸を含有する。つまり、オメガ３脂肪酸含有リン脂質の所定量は、リン脂質の第二位（すなわち、中央位置）でオメガ３脂肪酸を含有することができる。例えば、リン脂質の第一及び第二位に結合され、リン脂質の第三位に結合されていないオメガ３脂肪酸を含有しているオメガ３脂肪酸含有リン脂質は、該オメガ３脂肪酸含有リン脂質の総質量に基づいて、約７０％乃至約８０％、例えば、約８０％乃至約９５％の量で存在することができる。
【００１４】
例示的な実施態様では、海産甲殻類又はオキアミ油は少なくとも（１）リン脂質含有量、（２）オメガ３脂肪酸含有リン脂質の含有量、（３）オメガ３脂肪酸含有トリグリセリドの含有量、及び／又は（４）リン脂質の第一及び第二位に結合され、リン脂質の第三位に結合されていないオメガ３脂肪酸を含有するオメガ３脂肪酸含有リン脂質の含有量に基づいて魚油と区別できる。例えば、海産甲殻類又はオキアミ油は高濃度のオメガ３脂肪酸含有リン脂質、低濃度のオメガ３脂肪酸含有トリグリセリド、及び／又は高含有量の、リン脂質の第一及び第二位に結合され、リン脂質の第三位に結合されていないオメガ３脂肪酸を含有するオメガ３脂肪酸含有リン脂質を含有することができる。
【００１５】
好ましい実施態様では、発明の組成物はオキアミ油とオキアミ油とは異なる非経口的に適用可能な油、好ましくは魚油との混合物を含む。組成物中、魚油とオキアミ油との質量比は通常１．１乃至２００：１、好ましくは４：１乃至１５０：１、さらに好ましくは５：１乃至１００：１、より好ましくは８：１乃至５０：１、特に９：１乃至２５：１である。
【００１６】
本発明に使用される魚油としては、次の種：カタクチイワシ科（例えば、アンチョビ）、アジ科（例えば、サバ）、ニシン科（例えば、ニシン）、キュウリウオ科（例えば、スメルト）、サケ科（例えば、サケ）及びサバ科（例えば、マグロ）のような、様々な脂肪性の魚類からの油を表すことができる。
【００１７】
組成物中のオキアミ油の量は、例えば、組成物の特定の用途によって決めることができる。例えば、オキアミ油は組成物の総質量に基づいて、約１％乃至約２０％、例えば、約５％乃至約１０％の量で存在することができる。
【００１８】
水中油型エマルション中、油と水との割合は例えば、組成物の特定の用途によって決め
ることができる。例えば、組成物中、油と水との質量比は約１：９９乃至約２０：８０、例えば、約５：９５乃至約１０：９０である。
【００１９】
組成物は追加成分を含有することができ、そして追加成分の存在及び量は、例えば、組成物の特定の用途によって決めることができる。エマルション組成物の典型的な例は表１に記載されている。例えば、組成物は魚油、ＭＣＴ油、及び／又は卵リン脂質を含むことができる。例えば、組成物は該組成物の質量に基づいて、約０％乃至約１８％、例えば、約５％乃至約１０％の総魚油含有量を含むことができる。魚油はｎ３−ＦＡ含有トリグリセリドを含むことができる。例えば、組成物は該組成物の質量に基づいて、約０％乃至約１０％、例えば約４％乃至約８％の総ＭＣＴ油含有量を含むことができる。例えば、組成物は該組成物の質量に基づいて、約０％乃至約１．８％、例えば、約０．６％乃至約１．２％の総卵リン脂質含有量を含むことができる。例えば、組成物は該組成物の質量に基づいて、約０．００１２％乃至約０．０２％、例えば、約０．０４％乃至約０．２５％のアスタキサンチンを含有してもよい。例示的な魚油、ＭＣＴ油及び卵リン脂質並びにそれらの含有量は、２００９年３月１１日に出願された米国出願番号１２／３８２，１９６、及び２０１０年３月１１日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０００７２３に開示されており、そしてそれらの内容全体は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００２０】
例えば、オキアミ油はオメガ３に富んだ水中魚油型非経口栄養エマルション中に添加剤として使用できる。オキアミ油は２０１０年３月１１日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０００７２３；２００９年３月１１日に出願された米国出願番号１２／３８２，１９６；及び／又は２０１０年９月１０日に出願された米国出願番号１２／９２３，２５７に開示された組成物及び／又は方法と共に使用でき、そしてそれらの内容全体は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００２１】
オキアミ油は様々な加工段階に付されることが可能であり、そして用いられた特定の加工段階は、例えば、油の求められる特性によって決めることができる。例えば、改質又は精製過程が考えられ、そしてｎ３−ＦＡｓのこの特有の源の臨床的有用性を最適化するために望ましい可能性がある。これらの変更は、例えば、１）生物活性のｎ３−ＦＡｓ、ＥＰＡ及びＤＨＡの濃度を高めること（例えば、最大で３５％w/w乃至≧４５％w/w）；２）油のリン脂質画分又はトリグリセリド（ＴＧ）画分中のこれら生物活性のオメガ３脂肪酸値の分布を変更すること（例えば、↑ＰＬ↓ＴＧ、↓ＰＬ↑ＴＧ、ＰＬ＝ＴＧ）；３）リン脂質の２位にｎ３−ＦＡｓを配置する可能性を最大限にすること（生体膜への取り込みを最適化し、そして安定性を強化するため）；４）存在する潜在的臨床的に有害な飽和脂肪酸（例えば、ミリスチン酸、１４：０及びパルミチン酸、１６：０）の濃度を減少させること8；５）遊離脂肪酸の濃度を減少させること；６）リゾホスファチジルコリンの存
在を最小限にすること；７）アスタキサンチンの有効濃度、及び静脈内投与に対してオキアミ油を安全にするための他の医療用変更を修正すること、などのオキアミ油の脂肪酸プロファイル中の意図的変更を含んでいてもよい。表２はある種の臨床的用途を実現するために特殊組成物を形成する適切な物理的かつ化学的方法を適用することにより作られるかもしれない最新のオキアミ油組成物からの脂肪酸及び脂質の変形例を提供する1。この例
は決して限定していることを意味するものではなく、多数の置換及び組み合わせが可能であることを認識できることを説明するためのものである。オキアミ油におけるＰＬｓの高濃度は海産油源の中で珍しく、そして天然源の考えられる改良はこの側面、例えば、臨床的（存在するＰＬｓの２−位で、シグナルｎ３−ＦＡｓ、すなわち、ＥＰＡとＤＨＡ、に対して立体特異的な優勢を構造化する可能性）及び医薬的（安全で有効な非経口の海産油）特性を高めるのに組成物を利用することについて、を利用することができる。
【００２２】
例示的な態様によれば、組成物を非経口的に投与する方法が提供され、該方法はエマル
ション（表３）の物理的安定性を向上させるために、卵レクシチンの代わりの界面活性剤として又は卵レクシチンと組み合わせて非経口の水中油型エマルション中にオキアミ油を含有する組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。注入用のエマルションの物理的安定性を達成することはサブミクロン液滴の均一な分布を保持すること、及び大直径の（＞１マイクロメーター）脂肪球の占有率を最小限にすることだと定義される。不安定の間、注入時の注入用のエマルションからの危険性（例えば、肺塞栓症、高トリグリセリド血症、肝機能障害）を高めながら、大直径の脂肪球の占有率は（サブミクロン脂質液滴の合体又は融合によって）大きくなる。ＰＬｓはサブミクロン脂質液滴を被覆することにより注入用の脂肪乳剤を安定化するのに使用でき、それによって各液滴に静電荷を与え、そして合体を妨げる。
【００２３】
例えば、述べられたように、高トリグリセリド血症を引き起こす所定の製剤中のトリグリセリドに関して、オキアミ油の高ＰＬ含有量、及び過剰量のリン脂質の傾向に起因して、現在のオキアミ油組成物を使用して非経口のエマルションの油相中に存在することができるオキアミ油の割合に対する濃度限界がある1。出発点として、我々は理想的なＰＬ：
ＴＧ比は０．０６であり、だから、例えば、２０％w/v水中油型エマルション中、ＰＬ／
１０００ｍＬの１２ｇはこの比に合うことを知っている。我々が一種類のオキアミ油はおよそ３０％のＰＬを含有し、そしてオキアミ油は従来の卵ＰＬｓと同等の界面活性剤特性を有すると仮定する場合、製剤中の総オキアミ油含有量は表３に示されているように調整できる。したがって、この例では、オキアミ油１ｇごとに、０．３ｇのＰＬが存在するので、それ故に、卵リン脂質のような、追加のＰＬは添加されないと仮定すれば、最大４０ｇまで注入用のエマルション中に含めることができる。これが起こることによって、同等の界面活性剤のようにオキアミ油の有効性（すなわち、薬学的見地と安全の点では）は、標準的な非経口界面活性剤、卵リン脂質（下記参照）に対して確立できる。今回のケースでは、４０ｇのオキアミ油は１２ｇの卵リン脂質と同等の界面活性剤特性を与える。
【００２４】
この仮定を含めて、下記事項はいくつかの可能性を説明するために表４に示されるように、脂質注入用のエマルション（国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０００７２３）の一部としてオキアミ油を用いて考えられる製剤である。オキアミ油が卵リン脂質の形態で界面活性剤として同等の作用を示すことが分かっている場合、後者に完全に置き換えることができる、又はその代わりに、従来の乳化剤の一部を補うために使用されてもよい。さらに、前述の例もそうだが、たくさんの界面活性剤の組み合わせはエマルション系の安定性を最適化することが可能である。いくつかの追加の例が表５に示され、高ＰＬ含有オキアミ油を使用しているリン脂質の１２ｇ／Ｌを含む、２０％w/v水中油型エマルション（
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０００７２３）を用いてこの用途を例示するが、これらの例は決して可能な組み合わせのすべてを含むことを意味するのではなく、ただ単にこの用途における概念を説明するに過ぎない。我々はオキアミ油は最良の界面活性剤を与えるＰＬｓの混合物であることを知っているので、界面活性剤としてオキアミ油の有効性は卵リン脂質と比較して試験できるだろう。もちろん、界面活性剤目的のオキアミ油の量は卵リン脂質と（質量によって）等しい可能性がある場合には、トリグリセリド画分（すなわち、１００％のリン脂質）を除去するオキアミの精製は、静脈内投与に特に好ましいだろう。オキアミ油を精製することは微量だけど、重要な、界面活性剤の量を取り除く可能性があって、該界面活性剤の量は卵レクシチンを精製したほぼ同じような方法で界面活性剤活性を変化させる可能性があることを確認することもできる、すなわち、精製乳化剤（ホスファチジルコリン）は非精製レクシチンより劣っていることが示される。また、魚を浄化することは外見的には好ましくないが、おそらく必須の、少量で見られる脂肪酸もまた取り除く可能性がある。
【００２５】
現在のところ、表６に描かれているような植物油含有注入用のエマルションと比べると、安定性低下は卵リン脂質により安定化された海産油含有注入用のエマルションの負荷テ
ストで観察された。炭化水素鎖長が長ければ長いほど、エマルションの水相と油相との間の応力（すなわち、界面張力）が大きく、その結果として物理的安定性を保持する界面活性剤にかかる応力も大きくなることを認識しながら、オキアミ油などの、海産由来のＰＬ−界面活性剤は、２０−炭素ＥＰＡや２２−炭素ＤＨＡなどの超長鎖トリグリセリドの物理的安定性を向上させる可能性がある9。大豆油又はオリーブ油などの植物源からの従来
の１８−炭素長鎖トリグリセリドが用いられたとき、従来の卵リン脂質乳化剤と比べると、オキアミ油ＰＬｓはこれらの海産油由来の超長鎖トリグリセリドへの一層の安定性を独自に示す可能性がある。したがって、様々な高濃度の水中魚油型非経口エマルション中の主要な界面活性剤又は補助界面活性剤としてのオキアミ油の使用は、これら超長鎖トリグリセリド分散剤の物理的安定性を大きく向上させる可能性がある。
【００２６】
例示的な態様によれば、組成物を非経口的に投与する方法が提供され、該方法は存在する不飽和ｎ３−ＦＡｓの化学分解又は化学酸化に対する、天然に存在する酸化防止剤、アスタキサンチンの保護濃度を含有する非経口の水中油型エマルション中にオキアミ油を含有する組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。前述のように、多価不飽和ｎ３−ＦＡｓの酸化は静脈内投与時に有害になる可能性がある活性酸素種の形成をもたらす。したがって、特定のオメガ３が豊富な水中油型エマルションは化学分解に対する保護を必要とする。オキアミ中に見られる、アスタキサンチンは、オメガ６脂肪酸の酸化を保護する大豆油中のα―トコフェロールの存在と類似したオメガ３脂肪酸の酸化に対して独特の保護を提供する可能性がある。それ自体、オキアミ油中に見られる海産由来のＰＬｓはエマルションの物理的安定性を独自に高める可能性がある高濃度のｎ３−ＦＡｓを含有するのと同じように、オキアミ油中のアスタキサンチンの存在は水中油型エマルションの化学的安定性を独自に高める可能性もある。主要な界面活性剤、又は卵リン脂質を含む補助界面活性剤としてのオキアミ油の例示的な態様と同じように、アスタキサンチンは主要な酸化防止剤、又はα―トコフェロールを含む補助酸化防止剤（ｃｏ−ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ）になれる可能性がある。
【００２７】
別の例示的な態様によれば、組成物を非経口的に投与する方法が提供され、該方法は治療に適した注入用の剤形にするために、十分な濃度の高親油性薬物を可溶化するのに役立つための調合薬賦形剤として非経口の水中油型エマルション中にオキアミ油を含有する組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。プロポフォール、ジアゼパム、及びクレビジピンなどの、不水溶性の薬物は、高ＰＬ値を含むオキアミ油が有効である可能性がある最新の薬物のほんの数例である。ＰＬ値が所定の製剤に適用されることは薬物によって異なり、そして場合によっては特定の薬物又はプロドラッグに実際に合わせている可能性がある。
【００２８】
発明のさらに例示的な態様において、薬物はアンホテリシン、キノロン、抗新生物薬、アミオダロン、ループ利尿薬、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、インドメタシン、ケトロラック及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００２９】
発明のさらに例示的な態様において、薬物は
ａ）好ましくはアミノグリコシド系抗生物質、アンホテリシン、クロラムフェニコール、ケトコナゾール、マクロライド、キノロン及びテトラサイクリンからなる群から選択される、抗生物質、
ｂ）好ましくはアルキル化剤、代謝拮抗物質、及び抗有糸分裂白金配位錯体からなる群から選択される、抗新生物薬、
ｃ）好ましくはレボドパ、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン及びブロモクリプチンからなる群から選択される、抗パーキンソン薬、
ｄ）好ましくはアデノシン、アミオダロン、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びフレカニドからなる群から選択される、心・血管作動薬、
ｅ）好ましくはループ利尿薬、カリウム保持性利尿薬及びチアジド系利尿薬からなる群から選択される、利尿薬、
ｆ）好ましくはアザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸塩及びタクロリムスからなる群から選択される、免疫抑制剤、
ｇ）好ましくはハロペリドール、モノアミン酸化酵素阻害薬、フェノチアジン、セロトニン再摂取阻害剤及びチオキサンチンからなる群から選択される、向精神薬、
ｈ）好ましくはアセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン及びケトロラックからなる群から選択される、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）；並びに
ｉ）ａ）乃至ｈ）の薬物の薬学的に許容される塩及び誘導体
からなる群から選択される。
【００３０】
本発明のさらに別の態様によれば、組成物を非経口的に投与する方法が提供され、該方法は治療に適した注入用の剤形にするために、水相中前記薬物の水溶性の塩の他に、油相中十分な濃度の高親油性薬物を可溶化するのに役立つための調合薬賦形剤として非経口の水中油型エマルション中にオキアミ油を含有する組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。この態様では、薬物は遊離酸又は塩基として存在する可能性があるが、水溶性の塩として同じ剤形で存在する可能性もある。例えば、薬物ケトロラックは遊離酸のように非常に水不溶性であるが、水可溶性のトロメタミン塩として存在することもあり、そのようなものとして、市販品用の製品は、現在、３０ｍｇ／ｍＬでの水溶液注入で存在する。薬物の一部がエマルションの水相と非水相との間で分けられる場合、薬物はより耐性が高くなる可能性がある（例えば、末梢静脈血栓性静脈炎のリスク低下）。例えば、従来の水中油型エマルションでは、油相は内部の、又は分散した、相であって、たぶん遊離酸が存在するだろう、そしてたぶん外部の、又は水の、相は対応する水溶性の塩を含むであろう。それが各相中にどれくらい存在するかは少なくとも副作用を伴う最も望ましい場所によって決まるだろう。現在のところ、親油性薬物は分散相中に存在するよう意図されている場合があるが、低濃度の薬物のいくつかの遊離形態は水相中に存在し、静脈炎を引き起こす。
【００３１】
例えば、水中大豆油型エマルションなどの長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）源中に分散されたプロポフォールは同様の製品より高い静脈炎率を有するが、脂質相は現在、長鎖トリグリセリド及び中鎖グリセリド（ＭＣＴｓ）の１：１混合物である10。恐らく両脂質画分中への遊離薬物の強化された取り込みと共に、水相中のプロポフォールの濃度を最小限にすることに起因して、最近の製剤における静脈炎の症状の改善は遊離プロポフォールの水溶液濃度の減少に関係するように思われる。したがって、本明細書中に記載された例示的な態様は、安全かつ効果的に医薬有効成分（米国特許出願番号１２／９２３，２５７）を運ぶことができる最適な投与形態を実現するために、エマルションの片方又は両方の相への独特かつ計画的な使用である。
【００３２】
別の例示的な態様によれば、組成物を非経口的に投与する方法が提供され、該方法は炎症、酸化的ストレス、免疫調節及び／又は虚血性イベントを伴う重要臓器（脳、心臓、肺、肝臓及び腎臓）への薬物副作用を緩和するためにｎ３脂肪酸を提供する治療薬物賦形剤として非経口の水中油型エマルション中にオキアミ油を含有する組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。オキアミ油単独で又は魚油トリグリセリドと組み合わせたオキアミ油の使用は重要臓器に損傷を与えることで知られている薬物に対する非経口の投与形態を含めることができ、該重要臓器の傷害機序は米国特許出願番号１２／９２３，２５７に記載されているように炎症、酸化的ストレス、虚血及び／又は免疫機能障害を伴う。
【００３３】
別の例示的な態様によれば、組成物を非経口的に投与する方法が提供され、該方法は重症敗血症中に内毒素中毒に対するより安全な治療法として非経口の水中油型エマルション
中にオキアミ油を含有する組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。内毒素、さらに具体的に言うとリポ多糖類（ＬＰＳ）は細菌細胞壁の最も外側の膜に存在し、そして血液感染患者に重度の全身炎症反応を引き起こすことがある。身体は正常な免疫応答、例えば、食作用によって血流中の微生物の存在に対処するので、細菌細胞壁は破壊されて外側の細胞壁残留物の脂質Ａ成分は体循環中へ放出され、そして免疫応答を刺激してサイトカイン、例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、エイコサノイド（プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン）、カテコールアミン及びホルモンを含む様々な内因性メディエーターを通じて全身性炎症を誘発する。感染者において、ＬＰＳは“全身性炎症反応症候群”、又はＳＩＲＳを引き起こすことがあり、体温の異常調節、白血球数、グルコース恒常性、凝固、及び重要臓器（脳、心臓、肺、肝臓及び腎臓）の機能により特徴付けられる。ＳＩＲＳからの患者転帰の古典的な研究では、死亡率は感染以外の原因に対する７％から感染原因と同じである４６％まで上昇した11。リポタンパク質又はリン脂質によって内毒素を不活性にしながら、重症敗血症又は敗血症性ショックの治療は血流中で内毒素と結合する抗体又は化学物質で内毒素の作用を中和することが目的である。今まで、これらのアプローチは効果的でなく、また重大な安全性の問題に関連していた。
【００３４】
本発明のさらなる例示的な実施態様は組成物を非経口的に投与する方法であって、該方法は水中油型エマルション中にオキアミ（オキアミ目）から得られるリン脂質を含む組成物をヒトに非経口的に投与することを含み、投与後に前記リン脂質は内毒素と結合する。
【００３５】
前述のように、ＰＬｓは動物に重要な延命効果をもたらすことが分かっているが、結局のところは臨床試験に失敗していた。これらの試験に用いられるリン脂質薬は９２．５％の大豆ホスファチジルコリンと７．５％の大豆トリグリセリドとを含有する6。オキアミ
油中のＰＬ濃度は最大６０％w/wの量で、主要なリン脂質成分としてホスファチジルコリ
ンと共に、存在するので、オキアミ油は植物源由来の高濃度ＰＬ製剤を使用した内毒素中毒を治療する以前の試みに代わる効果的な方法になる可能性がある。例えば、大豆油トリグリセリドの脂肪酸プロファイルのおよそ５０％は炎症性のオメガ６脂肪酸（ｎ６−ＦＡ）リノレイン酸（１８：２ｎ６）からなり、ＳＩＲＳ及び敗血症中に炎症反応を大きく増強する可能性がある。さらに、大豆リン脂質により安定化させた静脈注射用の脂肪乳剤は実験動物の重大な副作用と関係があるのに対して、卵リン脂質にはこれらの効果がないことが知られている12。これらのエマルションを受けた６匹の動物のうち、２匹は注入開始から４８時間以内に死亡し、そして残りの４匹は食糧及び水分摂取量のおよそ５０％の減少と共に、注入直後に“重篤な超高熱”が発症した12。現在のところ、卵リン脂質は大部分の栄養及び薬物含有注入用の脂肪乳剤中でほぼ例外なく使用されている。その一方、オキアミ油の独特の組成（抗炎症性のｎ３−ＦＡｓがより少ない、低ＰＬ濃度である）、及び卵ＰＬｓ単独、オキアミ油ＰＬｓ単独、又はこの２つの組み合わせのいずれかで安定化できることを考えると、オキアミ油の使用は以前の臨床的問題を回避する可能性がある。これらの変更は敗血症の急性期の患者の内毒素治療に対してより安全で効果的な治療選択肢を生じさせる可能性がある。
【００３６】
別の例示的な態様によれば、組成物を非経口的に投与する方法が提供され、該方法は全身毒性を引き起こす可能性がある高親油性薬物に結合する解毒剤として非経口の水中油型エマルション中にオキアミ油を含有する組成物をヒトに非経口的に投与することを含む13。脂肪乳剤は局部麻酔薬（例えば、ビブバカイン）、三環系抗鬱薬（例えば、アミトリプチリン）及びカルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル）や抗不整脈薬（例えば、アミオダロン）を含む心・血管作動薬などの、親油性薬物から生じた毒性の治療、並びに殺虫剤からの有機リン中毒などに使用される。恐らく、脂肪乳剤賦形剤は血流からの薬物を補足し、その結果、血液循環中の遊離薬物が原因で起こる中毒症状発現を減少させる。残念なことに、安全に投与できる従来の長鎖トリグリセリド由来の注入用のエマルショ
ンの供給率及び供給容量には限度がある。現在のところ、水中大豆油型エマルションは最も広く使われているが、豊富な量の炎症性のｎ６−ＦＡｓ（すなわち、オレイン酸）を含む。急速静脈内投与により投与される場合、それらは急性の、臨床的に有意な肺のガス拡散異常を引き起こすことがあり5、薬物を過剰摂取した意識不明の患者に、とりわけ人工
呼吸器の不存在下で特に好ましくないだろう。さらに、長鎖グリセリドを除去するための人体の最大代謝能はおよそ０．１１ｇ／ｋｇ／時間であり5、それ故、他の重要臓器（例
えば、肝臓）への合併症、及び脂肪過負荷症候群からの凝固障害が発症することがある。実験動物での多量脂質注入の安全性試験において、６０及び８０ｍＬ／ｋｇで見られる致死量を含めて、２０乃至８０ｍＬ／ｋｇの、２０％水中大豆油型エマルションの投与量は３０分間かけて投与されるが、全ての投与量は解毒剤として臨床の場で使用されているもの（およそ５ｍＬ／ｋｇ）よりずっと多い14。この低ヒト用量でさえ、解毒剤治療として、この注入用エマルションの現在の使用は３０分の注入［すなわち、１ｌｏｇ以上高いことにより（ｂｙ  ＞１  ｌｏｇ  ｈｉｇｈｅｒ）］においてヒトの代謝能を明らかに上回る。オキアミ油のみ、又は場合により少量のトリグリセリドと併用したオキアミ油を含有する特別に作られた注入用のエマルションの使用は、親油性薬物毒性に対してより安全でより効果的な解毒剤になる可能性がある。ＰＬｓはたぶん毒性をもたらす親油性薬物と結合して不活性化する原因となるので、全く同じＰＬｓは内毒素の好ましくない後遺症を無くすための成分である。故に、ＰＬ注入の安全性、及び効果的な供給は最も望まれ、またオキアミ油注入用のエマルションはこの点に関して他に類を見ないほど有益になる可能性がある。
【００３７】
本発明のさらなる例示的な実施態様は組成物を非経口的に投与する方法であって、該方法は水中油型エマルション中にオキアミ（オキアミ目）から得られるリン脂質を含む組成物をヒトに非経口的に投与することを含み、投与後に前記リン脂質は高親油性薬物と結合する。
【００３８】
別の例示的な態様によれば、組成物を非経口的に投与する方法が提供され、該方法は必須脂肪酸欠乏（ＥＦＡＤ）を予防するためのｎ３−ＦＡｓ源として非経口の水中油型エマルション中にオキアミ油を含有する組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。例えば、ヒトのＥＦＡＤを予防するため、少なくとも１％のカロリーはｎ６−及びｎ３−脂肪酸（ＦＡ）要件をそれぞれ満たすために、リノレイン酸（１８：２ｎ６）のように典型的に食べ物、及びα−リノレイン酸（１８：３ｎ３）からのおよそ０．５％から生じることができる15。それ故、例えば、１０００ｋｃａｌの食べ物を摂取している４０ｋｇの患者では、大豆油は主な脂肪源（およそ５０％のリノレイン酸とおよそ１０％のα―リノレイン酸を含有するＦＡプロファイル）であり、およそ２グラムはｎ６−ＦＡ要件を満たす一方で、ｎ６−ＦＡ及びｎ３−ＦＡ要件を満たすために、およそ５グラムが供給される必要があるだろう。しかし、注入用の脂肪乳剤で使用されている一般的な植物油源と違って、海産油（例えば、魚油トリグリセリド及びオキアミリン脂質）は必須のｎ６−ＦＡとして総ＦＡプロファイルのおよそ０．５％、アラキドン酸（ＡＡ）、並びに必須のｎ３−ＦＡｓ、ＥＰＡ及びＤＨＡとしておよそ２０乃至６０％を含む。従来の植物油源はこれら必須脂肪酸（ＥＦＡｓ）を大量に含まないが、その代わりに主に１８−炭素源から２０−及び２２−炭素ＥＦＡｓを形成するために、いくつかの不飽和化及び伸長工程を経て酵素によって代謝される必要がある前駆体を含むので、これは重要点である。したがって、生物活性の最終生成物への転換は１００％高効率ではなく、α−リノレイン酸（１８：３ｎ３）からのＥＰＡ及びＤＨＡの形成に特に当てはまるので、必須脂肪酸の大幅に減少した量が必要である。さらに、非経口栄養関連の肝疾患又はＰＮＡＬＤを有する９０人以上の幼児を治療しているボストンの小児病院の経験の最近の報告では、１ｇ／ｋｇ／日の単独治療として１００％魚油エマルションという場合には、ＰＮＡＬＤを回復に向かわせること及びＥＦＡＤの状態を正常化することにおいて安全かつ有効であることが示されている16。著名な、使用されている魚油注入用のエマルションは０．１乃至０．４％のＡＡ（２０：
４ｎ６）を含み、それで、少なくとも小児の場合には、ごく少量のオキアミ油はＥＦＡＤを予防するために使用でき、また注入されるトリグリセリドの血漿クリアランスを妨げない量で使用できたように思われる。最近になって、同じグループがＥＦＡＤの兆候がなく１４週の平均期間中の脂肪カロリーの単独源として魚油の非経口栄養を摂取している１０人の子供特有のコホートに関する研究成果を最近発表した17。ＡＡと同じような低濃度は大人には十分である可能性が高いが、この人口ではまだ試験されていない。したがって、非経口の乳剤中の少量のオキアミ油はＥＦＡＤを予防するだろう。とはいえ、オキアミ油組成は変更することがあり得、組成物をこの目安に合わせる際により豊富な量のＡＡを含む。
【００３９】
本発明のさらなる実施態様は海産甲殻類から得られるリン脂質を含む水中油型エマルションを含む、非経口的に適用可能な医薬組成物である。好ましくは、海産甲殻類はオキアミ（オキアミ目）である。
【００４０】
発明のさらなる態様によれば、組成物は薬物をさらに含んでいてもよい。適切な薬物は発明の方法と併せて記載されており、また以下でより詳細に記載されている。
【００４１】
海産甲殻類から得られるリン脂質は好ましくは有効な量で存在して、薬物を可溶化する。オキアミから得られるリン脂質は親油性薬物に対して非常に効果的な可溶化剤であることが見いだされている。何よりもリン脂質は水中油型エマルション、特に水中魚油型エマルションに対して優れた乳化剤である。発明の組成物もまた敗血症中に内毒素中毒の治療での使用に適している。
【００４２】
リン脂質類（オキアミ、特にオキアミ油から得られるリン脂質）は特有の界面活性特性、補足（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｉｎｇ）特性、及び／又は結合特性を有し、そして
ａ）従来の非経口の水中油型エマルション中に見られるような、α−リノレイン酸などの典型的な１８−炭素脂肪酸と比べて超長鎖トリグリセリド（２０−炭素ＥＰＡと２２−炭素ＤＨＡ）の長期及び／又はより有効な安定化。
ｂ）敗血症や全身性炎症反応症候群を患っている重症患者の血流中の細胞壁断片由来のリポ多糖体の副作用を抑えてなくすための緊急の救命治療。
ｃ）従来の解毒剤が最も効果的でない高親和性薬物の過剰摂取の毒性と結合して中和するための緊急の救命治療。
：を含有することが見いだされている。
【００４３】
さらに、発明の組成物は炎症、酸化的ストレス、免疫調節及び／又は虚血性イベントを伴う重要臓器への薬物副作用を緩和するのに適している。
【００４４】
発明のさらなる態様によれば、組成物は高親油性薬物の中毒血中濃度を有するヒトを治療するのに適している。
【００４５】
好ましい実施態様では、組成物は総医薬組成物に基づいて、０．０５ｇ／Ｌ乃至１００ｇ／Ｌ、好ましくは０．１乃至５０ｇ／Ｌ、より好ましくは０．５乃至３０ｇ／Ｌ、特に５乃至２０ｇ／Ｌの量でオキアミから得られるリン脂質を含む。
【００４６】
前に述べたように、リン脂質類はオメガ３脂肪酸部分を含むので、オキアミから得られるリン脂質類は特有である。発明の好ましい態様では、オメガ３脂肪酸含有リン脂質はリン脂質の脂肪酸含有量の総質量に基づいて、約１０乃至約２０ｗｔ％の量でＤＨＡを含む。
【００４７】
さらに、オメガ３脂肪酸含有リン脂質はリン脂質の脂肪酸含有量の総質量に基づいて、
約２０乃至約４０ｗｔ％の量でＥＰＡを含有していてもよい。
【００４８】
発明の組成物の好ましい実施態様では、水中油型エマルション中、油と水との質量比は約１：９９乃至約３０：７０、好ましくは１０：９０乃至２０：８０である。
【００４９】
さらに好ましい実施態様では、組成物は水中油型エマルション中：
ａ）好ましくは１乃至１００ｇ／１０００ｍＬ、より好ましくは５乃至５０ｇ／１０００ｍＬ、特に６乃至２０ｇ／１０００ｍＬの量の、オキアミから得られたリン脂質、
ｂ）好ましくは５０乃至２５０ｇ／１０００ｍＬ、より好ましくは１００乃至２００ｇ／１０００ｍＬの量の、魚油、好ましくはオメガ３脂肪酸成分、
ｃ）水、
ｄ）好ましくは１０乃至１５０ｇ／１０００ｍＬ、より好ましくは２０乃至１００ｇ／１０００ｍＬの量の、任意に中鎖脂肪酸トリグリセリド及び
ｅ）好ましくは０．０５乃至１ｇ／１０００ｍＬ、より好ましくは０．１乃至０．５ｇ／１０００ｍＬの量の、α―トコフェロール又はアスタキサンチンなどの、任意に酸化防止剤
を含む。
【００５０】
量はエマルションの総量に言及する。別段の指示がない限り、全てのパラメーター及び物理値は２５℃で測定された。
【００５１】
好ましい実施態様によれば、魚油とＭＣＴとの質量比は１：１乃至９：１である。
【００５２】
好ましくは、オキアミリン脂質とトリグリセリドとの質量比は０．０６以下である。
【００５３】
さらなる態様では、非経口投与組成物用の医薬組成物はオメガ３脂肪酸トリグリセリド及び／又はオメガ３脂肪酸エチルエステルなどの、オメガ３脂肪酸エステルからなる群から選ばれるオメガ３脂肪酸成分を含む。
【００５４】
有利に組成物と薬物は同時に投与されることが見いだされている。したがって、好ましい態様では、オキアミから得られるリン脂質と薬物とを含むエマルションは同時に投与される。薬物とエマルションとを同時に投与することにより、特に魚油又はオメガ３脂肪酸に富んだ魚油がエマルションに存在する場合、薬物の中毒性副作用を軽減できることを見いだした。発明のさらなる態様では、オキアミから得られるリン脂質と薬物とを含むエマルションは前記薬物の中毒性副作用（腎臓毒性など）の治療又は予防の使用に適している。
【００５５】
さらなる態様は前記薬物の毒性作用の緩和に使用される発明の組成物であって、前記毒性作用は好ましくは、腎臓、脳、心臓、肝臓及び肺などの重要臓器の酸化的ストレス、炎症、有害免疫反応、虚血、並びに損傷から選択される群から選ばれ、より好ましくは少なくとも１種の重要臓器の酸化的ストレス、炎症、免疫刺激、虚血、及びそれらの組合せからなる群から選ばれる薬物副作用である。
【００５６】
好ましくは、前記組成物はオメガ３脂肪酸トリグリセリド及び中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を含む。
【００５７】
好ましくは、エマルションは該エマルション中の油成分の総量に基づいて、５乃至６９ｗｔ％のＭＣＴ、好ましくは１０乃至６０ｗｔ％又は１０乃至５０ｗｔ％含む。
【００５８】
さらに、好ましくは油成分と水成分と少なくとも１種の中鎖脂肪酸トリグリセリドとを
含むエマルションであって、
該油成分は油成分の質量に基づいて約６０％乃至約９０％の量で魚油トリグリセリドを含み；
該魚油トリグリセリドは魚油トリグリセリドの脂肪酸の総質量に基づいて、少なくとも６０％の量でオメガ３脂肪酸を含み；
該魚油トリグリセリドは魚油トリグリセリドの脂肪酸の総質量に基づいて、少なくとも４５％の総量のＥＰＡとＤＨＡとを含み；そして、
該少なくとも１種の中鎖脂肪酸トリグリセリドの総量は油成分の質量に基づいて約１０％乃至約４０％である。
【００５９】
好ましくは、オメガ３脂肪酸成分は総オメガ３脂肪酸含有量に基づいて、３０ｗｔ％以上の量のエイコサペンタエン酸を、３０ｗｔ％以上の量のドコサヘキサエン酸を、そして約１０％未満の量のドコサペンタエン酸を含む。
【００６０】
医薬組成物は好ましくは約１乃至約３００ｍｇ／ｋｇの量の前記オメガ３脂肪酸の連日非経口投与による治療の使用に適している。
【００６１】
組成物が薬物を含む場合、前記薬物は通常、原料が少なくとも１種のオメガ３脂肪酸と同時に投与されないとき、重要臓器に損傷を与える原料である。
薬物は組成物の質量に基づいて、約０．００５％乃至約１．５％の量で存在していてもよい。
【００６２】
一般的に、組成物は約０．５乃至約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の量の前記薬物の連日非経口投与による治療の使用に適している。
【００６３】
具体的な実施態様によれば、組成物はオメガ３脂肪酸トリグリセリドと中鎖脂肪酸トリグリセリドとケトロラック及びゲンタマイシンから選ばれる薬物とを含む水中油型エマルションを含む。前記組成物はケトロラック及びゲンタマイシンから選ばれる薬物の腎臓毒性を緩和するための使用に特に適していることが見いだされている。
【００６４】
薬物は好ましくは痛み又は腫れ又は発赤又は発熱又は炎症の治療若しくは予防、特に重症急性術後疼痛の治療又は予防に使用する、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック並びに薬学的に許容されるそれらの塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる非ステロイド系抗炎症薬である。
【００６５】
別の態様では、薬物はケトロラック又はケトロラクトロメタミンなどの、薬学的に許容されるケトロラックの塩であり、組成物は痛み又は腫れ又は発赤又は炎症の治療若しくは予防、特に重症急性術後疼痛の治療の使用に適している。
【００６６】
特に、組成物は６０ｍｇ以上、好ましくは７５ｍｇ以上の単回投与で；そして１２０ｍｇ／日以上、好ましくは１５０ｍｇ／日以上の複数回投与でケトロラクトロメタミンの連日非経口投与による治療の使用に適している。
【００６７】
さらなる態様では、薬物はアセトアミノフェンであり、組成物は痛み及び／又は発熱の治療又は予防に使用される。この態様では、組成物は１０００ｍｇ以上、好ましくは１２５０ｍｇ以上の単回投与で；そして４０００ｍｇ／日以上、好ましくは５０００ｍｇ／日以上の複数回投与でアセトアミノフェンの連日非経口投与による体重５０ｋｇ以上の患者の治療の使用に適している。
【００６８】
具体的な実施態様では、組成物は１５ｍｇ／ｋｇ（体重）以上、好ましくは１８．７５
ｍｇ／ｋｇ（体重）以上の単回投与で；そして７５ｍｇ／ｋｇ／日以上、好ましくは９３．７５ｍｇ／ｋｇ／日以上の複数回投与でアセトアミノフェンの連日非経口投与による体重５０ｋｇ未満の患者の治療の使用に適している。
【００６９】
さらなる態様では、薬物は好ましくは通常の内科的治療が無効である場合の、体重５００ｇ乃至１７５０ｇの早産児における血行動態に影響を及ぼす動脈管開存症の閉塞治療に使用する、インドメタシン又は薬学的に許容されるインドメタシンの塩である。特に前記組成物は０．２ｍｇ／ｋｇ以上、好ましくは０．２５ｍｇ／ｋｇ以上の初回用量、並びに最大０．４ｍｇ／ｋｇ乃至０．７ｍｇ／ｋｇ以上、好ましくは０．５ｍｇ／ｋｇ乃至０．８７５ｍｇ／ｋｇ以上の総用量にて、１２乃至２４時間間隔で、３つの静脈からの非経口投与で、体重５００ｇ乃至１７５０ｇの早産児の治療に使用される。
【００７０】
さらなる態様では、薬物は感染症の治療又は予防に使用されるアミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるアミノグリコシド系抗生物質である。
【００７１】
さらなる態様では、薬物は感染症、特に緑膿菌、アシネトベクター、エンテロバクター、セラチア・マルセッセンス及びプロビデンシア・スチュアルティなどの多剤耐性グラム陰性細菌の感染症の治療又は予防、若しくは、非結核性マイコバクテリア感染症及び結核症の治療又は予防に使用するアミカシン又は硫酸アミカシンなどの、薬学的に許容されるアミカシンの塩である。
【００７２】
好ましくは、発明の組成物は１５ｍｇ／ｋｇ体重を超える、好ましくは２０．２５ｍｇ／ｋｇ体重以上の投与量で、硫酸アミカシンの連日非経口投与による治療に使用される。
【００７３】
さらなる態様では、薬物は感染症、特に全身感染症及び尿路感染症、致死的感染症、肺感染症、菌血症、敗血症、新生児重症感染症、より特に大腸菌、クレブシエラ、プロテウス、緑膿菌、ブドウ球菌、エンテロバクター、シトロバクター及びプロビデンシアによる感染症の治療又は予防に使用する、ゲンタマイシン又は硫酸ゲンタマイシンなどの薬学的に許容されるゲンタマイシンの塩である。
【００７４】
好ましくは、組成物は１６０ｍｇ／ｋｇ体重を超える、好ましくは２２４ｍｇ／ｋｇ体重以上の単回投与で；そして５ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、好ましくは７ｍｇ／ｋｇ体重／日の複数回投与で、硫酸ゲンタマイシンの連日非経口投与による治療に使用される。
【００７５】
さらなる態様では、薬物は感染症、特に髄膜炎、敗血症及び新生児敗血症を含む中枢神経系感染症、又は腹膜炎を含む胃腸感染症、又は腎盂腎炎及び膀胱炎などの尿路感染症、又は肺炎、気管支肺炎及び急性気管支炎を含む下部呼吸器感染症、又は熱傷を含む皮膚、骨及び軟組織感染症の治療に使用する、トブラマイシン又は薬学的に許容されるトブラマイシンの塩である。
【００７６】
好ましくは、組成物は５ｍｇ／ｋｇ体重以上、好ましくは６．７５ｍｇ／ｋｇ体重以上の単回投与で；そして２０ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、好ましくは２７ｍｇ／ｋｇ体重／日以上の複数回投与で、トブラマイシンの連日非経口投与による治療に使用される。
【００７７】
さらなる態様では、薬物は心不整脈又はウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、特に上室性頻脈症、結節性頻脈症、心室性頻脈症、心房粗動、心房細動及び心室細動からなる群から選択される頻脈性不整脈の治療又は予防に使用される、アミオダロン又はアオミダロン塩酸塩などの薬学的に許容されるアミオダロンの塩である。
【００７８】
好ましくは、組成物は１０００ｍｇ以上の、好ましくは１２５０ｍｇ以上の最初の２４時間に亘る投与：及び、７２０ｍｇ以上の、好ましくは９００ｍｇ以上の、維持輸液としての２４時間に亘る投与で、アミオダロン塩酸塩の連日非経口投与による治療に使用される。
【００７９】
さらなる態様では、薬物は重要臓器に対する毒性を減少させるために使用する抗新生物薬からなる群から選択される。
【００８０】
さらなる態様では、薬物は腫瘍細胞に対する毒性を増強させるために使用する抗新生物薬からなる群から選択される。
【００８１】
さらなる態様では、薬物は薬物の毒性を減少させるのと同時に、腫瘍細胞に対するその毒性を増強させるために使用する、好ましくはガンの治療に使用する抗新生物薬からなる群から選択される。
【００８２】
さらに、オキアミリン脂質は非経口的に適用可能な水中油型エマルションの乳化剤として、単独で又は卵リン脂質などの、他のリン脂質と一緒に使用できる。特に良好な結果は水中魚油型エマルション、特に水中オメガ３脂肪酸に富んだ魚油型エマルションの界面活性剤又は乳化剤としてオキアミリン脂質を用いることにより達成できる。驚くべきことに、オキアミリン脂質によって乳化されたエマルションは同等量の卵リン脂質を含むエマルションより物理的に安定している。
【００８３】
それ故、本発明のさらなる実施態様は水中油型エマルション、特に水中魚油型エマルションの乳化剤としてオキアミリン脂質の使用である。
【００８４】
上記のように、オキアミリン脂質又は発明の組成物は、特に薬物を過剰摂取した危機的状況の中で、薬物の毒性と化学結合又は中和するのに使用できる。それ故、発明のさらなる実施態様は薬物中毒の毒性と化学結合又は中和するのに使用する若しくは薬物副作用を緩和するのに使用する若しくは過剰摂取された薬物の解毒剤として使用するオキアミリン脂質又は発明の組成物である。
【００８５】
さらに、オキアミリン脂質は特に敗血症中の、内毒素中毒の治療に使用できる。
【００８６】
それ故、発明のさらなる実施態様は敗血症の内毒素中毒の治療に使用するオキアミリン脂質又は発明の組成物である。
【００８７】
別の典型的な態様によれば、組成物を非経口的に投与する方法が提供され、該方法は表１に示したように存在する他の油と併せて脂質の毎日のカロリー源として非経口の水中油型エマルション中にオキアミ油を含む組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。オキアミ油は毎日のカロリー源として現在の注入用の水中油型エマルションに加えることができる可能性がある。高ＰＬ含有量のために課せられそうな制限に起因して、現在のオキアミ油組成物は主要な脂肪源ではないが1、脂肪がカロリー要件を満たすのに使用される
とき、存在する他の油をいくぶん補完するものである。現在のところ、多くの混合油エマルション（例えば、大豆−ＭＣＴ油、大豆−オリーブ油、大豆−ＭＣＴ−魚油、大豆ＭＣＴ−オリーブ−魚油）が存在し、オキアミ油は特有の変性油混合物を実現する手段として少量で加えられるかもしれない。また、オキアミ油の化学的改質は毎日のカロリー源としてより大きな有効性をもたらす可能性がある。
【００８８】
別の例示的な態様によれば、組成物を非経口的に投与する方法が提供され、該方法はオメガ３又はｎ３−脂肪酸、ＥＰＡ及びＤＨＡの特定源として非経口の水中油型エマルショ
ン中にオキアミ油を含む組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。一部の患者において、例えば、長期間の非経口栄養管理、既存の栄養管理食事療法における適度な量のＥＰＡ及びＤＨＡの習慣的な提供を必要とする人たちにとっては長期にわたって末期肝臓病の他では避けられない発達に良い影響を与え得るだろう。また、オキアミ油の化学的改質はｎ３−ＦＡｓ源としてより大きな有効性をもたらす可能性がある。
【００８９】
別の例示的な態様によれば、組成物を非経口的に投与する方法が提供され、該方法は必須脂肪酸条件に合うｎ３−ＦＡｓ源、及び／又は他の存在する油と併せて脂質の毎日のカロリー源、及び／又はオメガ３若しくはｎ３−脂肪酸、ＥＰＡ及びＤＨＡの特定源として、及び／又はエマルションの物理的安定性を高めるための卵レクシチンの代わりの界面活性剤として若しくは卵レシチンと組み合わせて非経口の水中油型エマルション中にオキアミ油を含む組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。また、オキアミ油の化学的改質はこれら多数の用途に合うより大きな有効性をもたらす可能性がある。
【００９０】
別の例示的な態様によれば、組成物を非経口的に投与する方法が提供され、該方法は従来の魚由来の源の代わりに代替的で経済的に実行可能なｎ３−ＦＡｓの源として非経口の水中油型エマルション中にオキアミ油を含む組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。すなわち、魚類個体群は減少するにつれて、オキアミ個体群は豊富なままである、そしてそれ故に、オメガ３脂肪酸の主要源になるだろう、またその結果、それに応じて魚種資源が補充されるだろう。したがって、ｎ３−ＦＡｓの精製及び化学的分離、及び、例えば、エチルエステル類、リン脂質類及び／又はトリグリセリド分子類の再エステル化は複数回投与に対して単一の海産油源の可能性がある。
【００９１】
すでにここに記載されているように、例示的なエマルションはエマルション（組成物）の特定の用途に応じて様々な最終的な組成と特徴とを有することができる。例示的な実施態様において、エマルションは、米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）（ＵＳＰ）の第７２９章、表題“脂質注入用エマルション中の小球寸法分布”（米国薬局方、２０１２年）に記載された仕様に従うことができ、これに含まれる内容は参照することによって本明細書に包含される。二つの典型的な小球寸法制限は、１）２５℃での動的光散乱方法によって得られた５００ｎｍ未満の強度の加重平均液滴径；及び
２）単一粒子光学的検出方法を使用した光減衰によって得られる０．０５％未満の５マイクロメーターを超える脂肪の体積加重パーセント或いはＰＦＡＴ5、
を含む。
【００９２】
エマルションは、ＵＳＰ医薬品条項、表題“脂質注入用エマルション”（米国薬局方、２０１２年）に記載されているように、液滴径、及びｐＨ、遊離脂肪酸などのような、任意の適した物理的及び化学的特性を有し得る。例えば、エマルションは非経口投与の適用にその使用を容易にする物理的特性を有し得る。例示的な実施態様において、エマルションは例えば、５００ｎｍ未満、又は３５０ｎｍ未満、又は２５０ｎｍ未満、又は２４０ｎｍ未満又は１５０乃至３５０ｎｍ、例えば２００乃至３２０ｎｍ又は２１０乃至２５０ｎｍ又は２３０乃至２４０ｎｍなどの平均液滴径を有することができる。例示的な実施態様では、エマルションは０．０５％未満のＰＦＡＴ5値を有することができる。
【００９３】
様々な実施態様が本明細書に記載されているとはいえ、変形、改良、並びに形態及び詳細の他の変更は本公開の精神と範囲から逸脱することなくなされ得ることは十分理解できるであろう。このような変形及び改質は、添付の特許請求の範囲によって定義される開示の権原及び範囲と認められるものである。選択された濃度のリン脂質に結合しているように、オメガ３脂肪酸の特有の組み合わせはトリグリセリド及び／又はエチルエステルのような従来のオメガ３脂肪酸含有油では得られない特定の医学的薬学的用途の安全な非経口
投与形態を構成する新たな機会を示す。
【００９４】
【表１】
0005864735.tif 000002
【００９５】
【表２】
0005864735.tif 000003
【００９６】
【表３】
0005864735.tif 000004
【００９７】
【表４】
0005864735.tif 000005
【００９８】
【表５】
0005864735.tif 000006
【００９９】
【表６】
0005864735.tif 000007
【０１００】
エマルション１乃至３を含む本発明の例示的な医薬組成物を表７乃至９に示す。
【０１０１】
【表７】
0005864735.tif 000008
【０１０２】
【表８】
0005864735.tif 000009
【０１０３】
【表９】
0005864735.tif 000010
【０１０４】
a中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）［中鎖脂肪酸とグリセリンとのエステル化により得ら
れたトリグリセリド；
炭素原子数が８及び１０である飽和脂肪酸が最小９５％；
脂肪酸画分の組成：
−  カプロン酸：最大２．０％
−  カプリル酸：５０．０乃至８０．０％、
−  カプリン酸：２０．０乃至５０．０％、
−  ラウリン酸：最大３，０％及び
−  ミリスチン酸：最大１．０％
【０１０５】
b魚油は欧州薬局方１３５２に従ってオメガ３脂肪酸トリグリセリドを抽出した：主に
トリエステルを含んでいるグリセロールと、グリセロールと濃縮し精製したオメガ３酸とのエステル化又はグリセロールとオメガ３酸エチルエステルとのエステル交換のいずれかによって得られたグリセロールとを含むオメガ３酸のモノー、ジー、及びトリエステルの混合物。オメガ３酸の源はカタクチイワシ科、アジ科、ニシン科、キュウリウオ科、サケ科及びサバ科のような科由来の脂肪性の魚種からのボディーオイル（ｂｏｄｙ  ｏｉｌ）である。
その含有量：
−  トリグリセリドとして表される、オメガ３酸ＥＰＡ及びＤＨＡの含有量の合計：最小４５．０％。
−  トリグリセリドとして表される、総オメガ３脂肪酸：最小６０．０％。
【０１０６】
単独で又は本発明の非経口的に適用可能な医薬組成物と同時に投与することができる潜在的薬物の例は、特にその組成を表７乃至９に示した。
【０１０７】
１．抗生物質
ａ．アミノグリコシド系抗生物質
ｂ．アンホテリシン
ｃ．クロラムフェニコール
ｄ．ケトコナゾール
ｅ．マクロライド
ｆ．キノロン
ｇ．テトラサイクリン
【０１０８】
２．抗新生物薬
ａ．アルキル化剤
ｂ．代謝拮抗物質
ｃ．抗有糸分裂白金配位錯体
【０１０９】
３．抗パーキンソン薬
ａ．レボドパ
ｂ．プラミペキソール
ｃ．ロピニロール
ｄ．ロチゴチン
ｅ．ブロモクリプチン
【０１１０】
４．心・血管作動薬
ａ．アデノシン
ｂ．アミオダロン
ｃ．アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤
ｄ．フレカニド
【０１１１】
５．利尿薬
ａ．ループ利尿薬
ｂ．カリウム保持性利尿薬
ｃ．チアジド系利尿薬
【０１１２】
６．免疫抑制剤
ａ．アザチオプリン
ｂ．シクロスポリン
ｃ．ミコフェノール酸塩
ｄ．タクロリムス
【０１１３】
７．非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）
ａ．アセトアミノフェン
ｂ．アスピリン
ｃ．イブプロフェン
ｄ．インドメタシン
ｅ．ケトロラック
【０１１４】
８．向精神薬
ａ．ハロペリドール
ｂ．モノアミン酸化酵素阻害薬
ｃ．フェノチアジン
ｄ．セロトニン再摂取阻害剤
ｅ．チオキサンチン
【０１１５】
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