(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１１５】
0005917458.tif 000119
の化合物であって、
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、−Ｈおよび−Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は、結合を表すか、あるいは１〜３２個の炭素原子および化学的に可能であって任意に組合せられる単結合、二重結合、または三重結合を任意の数含む直鎖基または分枝基を表わし；
Ｘは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＲ７Ｒ８、および−ＯＲ９からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択されるか、または、Ｒ７およびＲ８のうちのいずれか一つは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アラルキルからなる群から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から選択される別の基は、Ｒ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ、Ｒ７およびＲ８のうちの他方は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであるか、またはこれらの群から選択されたＲ７およびＲ８は結合して環を形成するか、またはＲ７は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−からなる群から選択される別の基は、Ｒ７およびＲ８およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２からなる群から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）Ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から選択される別の基は、Ｒ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる、
化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物であって、
ここで、該リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態は、該化合物のフェニル環上の１つ以上のヒドロキシル基の水素原子が、−ＰＯ３２−、−ＳＯ３−、またはそのプロトン化された形態、部分的にプロトン化された形態もしくは塩によって置き換えられた構造を有する、化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立に−Ｃ１−Ｃ５アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、−ＣＨ３であり、Ｒ４が、結合であり、そしてＸが、−ＯＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化１１８】
0005917458.tif 000120
である、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物であり、ここで、該リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態は、該化合物のフェニル環上の１つ以上のヒドロキシル基の水素原子が、−ＰＯ３２−、−ＳＯ３−、またはそのプロトン化された形態、部分的にプロトン化された形態もしくは塩によって置き換えられた構造を有する、化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００６年２月２２日に出願された米国仮特許出願第６０／７７６，０２８号および２００６年１２月６日に出願された米国仮特許出願第６０／８７３，３９５号の優先利益を主張する。これらの出願の全内容は、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（技術分野）
本出願は、フリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経症、カーンズ・セイアー症候群、およびミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中などのミトコンドリア障害による病気の治療または抑制、および対象者のエネルギーバイオマーカーの調節に有用な組成物および方法を開示する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
ミトコンドリアは真核細胞内の小器官であり、俗に細胞の「発電所」と呼ばれる。アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）分子は、細胞内のエネルギー「通貨（ｃｕｒｒｅｎｃｙ）」またはエネルギー担体として機能し、真核細胞は、ミトコンドリアにより行われる生化学プロセスからこれらのＡＴＰの大部分を得る。これらの生化学プロセスは、クエン酸サイクル（トリカルボン酸サイクル、またはクレブスサイクル）を含み、これにより、酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）から還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）が生成し、ＮＡＤＨ＋Ｈ＋がＮＡＤ＋に再び酸化される際に酸化的リン酸化が生じる。（クエン酸サイクルはさらに、フラビンアデニンジヌクレオチドすなわちＦＡＤをＦＡＤＨ２に還元し；ＦＡＤＨ２はさらに、酸化的リン酸化に関与する。）
ＮＡＤＨ＋Ｈ＋の酸化により放出された電子は、呼吸鎖として知られる一連のたんぱく質複合体（複合体Ｉ、複合体ＩＩ、複合体ＩＩＩ、および複合体ＩＶ）を往復する。これらの複合体は、糸粒体（ミトコンドリア）の内膜に組み込まれる。複合体ＩＶは、呼吸鎖の最終段階で電子を酸素に移し、これを水に還元する。これらの電子が複合体を行き来する際に放出されたエネルギーは、糸粒体（ミトコンドリア）の内膜内外でのプロトン勾配の生成に使用され、それにより内膜内外に電気化学ポテンシャルを生成する。別のたんぱく質複合体である複合体Ｖ（複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶと直接関連付けられていない）は、電気化学勾配により蓄えられたエネルギーを使用し、ＡＤＰをＡＴＰに変換する。
【０００４】
クエン酸サイクルおよび酸化的リン酸化の前には解糖がある。そこでは、グルコース１分子がピルビン酸塩２分子に分解され、グルコース１分子当たりにつき正味２分子のＡＴＰを生成する。ピルビン酸塩分子は、その後ミトコンドリアに入り、ここでそれらは、酸化的リン酸化を介して、ＣＯ２およＨ２Ｏに完全に酸化される（全過程は好気呼吸として知られる）。２つのピルビン酸塩分子を二酸化炭素および水にする完全酸化は、少なくとも約２８〜２９分子のＡＴＰを産出し、これにグルコースを２つのピルビン酸塩分子に変換することで生成される２分子のＡＴＰが加わる。酸素が使用できない場合、ピルビン酸塩分子はミトコンドリアに入らず、嫌気呼吸過程において乳酸塩に変換される。
【０００５】
そのため、グルコース１分子当たりの正味の総産出高は少なくともおよそ３０〜３１のＡＴＰ分子である。ＡＴＰは、細胞内の上記以外の生化学反応ほぼ全てに直接的または間接的に動力を供給するのに使用される。そのため、好気呼吸中に酸化的リン酸化によって供給された少なくとも（およそ）２８または２９のさらなるＡＴＰ分子は、細胞を適切に機能させるのに不可欠である。酸素の欠如により好気呼吸ができなくなると、ほとんど全ての好気性有機体は最終的に死に至り；酵母菌などの僅かな有機体は、好気呼吸または嫌気呼吸のいずれかを用いて生き残ることができる。
【０００６】
有機体内の細胞が一時的に酸素を奪われた場合、酸素を再び利用できるようになるまで嫌気呼吸を利用するかまたは、細胞は死滅する。解糖中に生成されたピルビン酸塩は、嫌気呼吸中に乳酸塩に変換される。乳酸の蓄積は、酸素を筋細胞に供給できない場合、激しい活動期間中の筋肉疲労の原因になると思われている。酸素が再び入手できるようになると、乳酸塩は変換されてピルビン酸塩に戻り、酸化的リン酸化に使用される。
【０００７】
呼吸鎖を構成するタンパク質における遺伝的欠陥は、深刻な疾病状態をもたらす。かかる病気の一つは、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡまたはＦＡ）である。フリードライヒ運動失調症は、フラタキシンタンパク質の低濃度化によって引き起こされる常染色体性劣性の神経変性および心臓変性疾患である。フラタキシンは、ミトコンドリア呼吸鎖複合体における鉄−硫黄クラスターの形成に重要である。米国におけるＦＲＤＡの推定罹患率は、２２，０００〜２９，０００人に１人（ワールドワイドウェブアドレス．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｍｅｄｌｉｎｅｐｌｕｓ／ｅｎｃｙ／ａｒｔｉｃｌｅ／００１４１１．ｈｔｍを参照）から５０，０００人に１人（ワールドワイドウェブアドレス．ｕｍｃ−ｃａｒｅｓ．ｏｒｇ／ｈｅａｌｔｈ＿ｉｎｆｏ／ＡＤＡＭ／Ａｒｔｉｃｌｅｓ／００１４１１．ａｓｐ）の範囲である。この病気は、進行性の随意運動協調性消失（運動失調）および心合併症を引き起こす。症状は一般的に幼少期に始まり、この病気は、患者が年を取るにつれて次第に悪化し；患者はついには運動障害により車椅子の生活になる。
【０００８】
ミトコンドリア機能障害に関係している別の病気は、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）である。この病気は、平均年齢２７〜３４歳で発生する失明により特徴づけられる（ワールドワイドウェブアドレス．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｅｎｔｒｅｚ／ｄｉｓｐｏｍｉｍ．ｃｇｉ？ｉｄ＝５３５０００）；失明は、同時にまたは順次に（片目を失明し、その後、平均して２ヶ月後にもう片方の目を失明する）両目に発症する。他の症状として、心臓異常および神経系合併症を発生する場合もある。
【０００９】
ミトコンドリア欠陥が原因で起こるさらに別の深刻な症候群としては、ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）がある。この病気は、幼児、子供、または若年成人に発症し得る。脳卒中は、嘔吐および発作を伴い、最も深刻な症状の一つであり；脳の特定の領域におけるミトコンドリアの代謝障害により、虚血性脳梗塞で発生するような血流障害ではなく細胞死および神経障害がもたらされるのではないかと考えられている。神経症状を含む他の深刻な合併症が生じることが多く、血液中の乳酸レベルの上昇が起こる。
【００１０】
別のミトコンドリア病は、カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）である。ＫＳＳは：（１）２０歳未満の若い年代の人に一般的に発病；（２）慢性進行性外眼筋麻痺；および（３）網膜色素変性症の３つにより特徴づけられる。さらに、ＫＳＳは、心臓伝導障害、小脳性運動失調、および髄液（ＣＳＦ）タンパク質のレベル増加（例えば、＞１００ｍｇ／ｄＬ）を含む場合がある。ＫＳＳに関連したさらなる特徴は、筋疾患、異緊張症、内分泌異常（例えば、糖尿病、成長遅延または小人症、および上皮小体機能減退症）、両側性感音難聴、認知症、白内障、および近位尿細管性アシドーシスを含む場合がある。そのため、ＫＳＳは多くの器官系に影響を及ぼす場合がある。
【００１１】
上記の４つの病気は、呼吸鎖の複合体Ｉの欠損により引き起こされるようである。複合体Ｉからそれ以降の呼吸鎖への電子移動は、補酵素Ｑ化合物（ユビキノンとしても知られる）により媒介される。酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘまたはユビキノン）は、複合体Ｉにより還元され、還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄまたはユビキノール）になる。還元型補酵素Ｑはその後、その電子を（複合体ＩＩを飛び越えて）呼吸鎖の複合体ＩＩＩに移動し、ここでＣｏＱＯＸ（ユビキノン）に再酸化される。ＣｏＱｏｘはその後、さらに繰り返される電子移動に関与することができる。
【００１２】
これらの病気に苦しむ患者は非常にわずかな治療しか受けられない。近年、イデベノン化合物がフリードライヒ運動失調症の治療として提案されている。イデベノンの臨床効果は比較的軽微であったが、ミトコンドリア病の合併症は重症になり得るので、わずかに有用な治療であっても病気が未治療な状態のままであるよりは望ましい。別の化合物、ＭｉｔｏＱがミトコンドリア障害の治療に提案されているが（特許文献１を参照）；ＭｉｔｏＱの臨床結果はいまだ報告されていない。ＫＳＳの場合、補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）の投与およびビタミン補給をしても、個々の症例において一時的な治療効果しか示されていない。
【００１３】
したがって、フリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経症、ＭＥＬＡＳ、およびカーンズ・セイアー症候群などのミトコンドリア障害の効果的な治療に対し深刻かつ満たされていないニーズがある。
【００１４】
エネルギーの生物学的生産を調整する能力は、上記の病気を超えた用途がある。上記以外の様々な疾患は、ＡＴＰレベルなどのエネルギーバイオマーカー（エネルギー機能指標と呼ばれることもある）を最適以下のレベルにする原因となり得る。これらの疾患でも、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを調節し、患者の健康を改善するために該疾患の治療が求められている。他の用途において、特定のエネルギーバイオマーカーを病気に羅っていない個体の正常値から離して調節することが望ましい場合がある。例えば、個体が極端に激しい仕事を行っている場合、その個体中のＡＴＰレベルを上昇させることが望ましいことがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／００４３５５３号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、ミトコンドリア障害を治療する、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法であって、本明細書に記載されているような１つまたはそれ以上の化合物を治療上有効な量または有効量で対象者に投与するステップを含む方法を包含している。本発明はまた、本明細書に記載されているような化合物も包含しており、これは、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを強化するミトコンドリア障害の治療に有用である。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害を治療する、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法であって、次式の１つまたはそれ以上の化合物を治療上有効な量または有効量で対象者に投与するステップを含む方法を包含している：
【００１８】
【化２９】
0005917458.tif 000002
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができる；
ここでＲ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニル、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択され；ここでＲ５およびＲ６は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル、および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されたＲ５およびＲ６は結合して環を形成する；
ここでＲ４は１〜３２の炭素原子および化学的に可能であって任意に組合せられる単結合、二重結合、または三重結合を任意の数含む直鎖基または分枝基を表わす；
ここでＸは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＲ７Ｒ８および−ＯＲ９からなる群から選択される；
ここでＲ７およびＲ８は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立に選択されるかまたは、Ｒ７およびＲ８のいずれか一つは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１からなる群から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アラルキルに随意に組込むことができ、Ｒ７またはＲ８の他方は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたＲ７およびＲ８は結合して環を形成するかまたは、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ７およびＲ８およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる；
ここでＲ９は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、ここで−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２に随意に組込むことができる；
但し、Ｒ１およびＲ２の両方が−ＯＭｅであり、かつ、Ｒ３が−Ｍｅである場合、Ｘは−Ｈでも−ＯＨでもない；
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
【００１９】
別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニル、−Ｓ−Ｒ５、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択される。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも一つは−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも一つは−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択され；但し、Ｘは−Ｈでない。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも二つは−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は−ＣＨ３であり；Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２−であり；かつ、Ｘは−Ｈである。別の実施形態において、１つまたはそれ以上の化合物は次式の化合物から選択される：
【００２０】
【化３０】
0005917458.tif 000003
【００２１】
【化３１】
0005917458.tif 000004
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
【００２２】
別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は−ＣＨ３であり；Ｒ４は結合であり；Ｘは−ＯＨである。
【００２３】
別の実施形態において、１つまたはそれ以上の化合物は次式の化合物から選択される：
【００２４】
【化３２】
0005917458.tif 000005
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
【００２５】
別の実施形態において、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２−であり、ここでｎは０以上１５以下の整数である；別の実施形態において、Ｘは−Ｈまたは−ＯＨである。
【００２６】
別の実施形態において、Ｒ４は結合であり、ここでｎは０以上１５以下の整数である；別の実施形態において、Ｘは−Ｈまたは−ＯＨである。
【００２７】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ２−Ｃ５アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも一つは−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも二つは−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される。別の実施形態において、Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、−Ｃ２−Ｃ５アルキルなどであり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の一つ、二つ、または三つは−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択され；Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２−であり、ここでｎは０以上１５以下の整数である。別の実施形態において、Ｘは−Ｈまたは−ＯＨである。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害を治療する、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法であって、次式の１つまたはそれ以上の化合物を治療上有効な量または有効量で対象者に投与するステップを含む方法を包含している：
【００２９】
【化３３】
0005917458.tif 000006
ここでｎは０以上９以下の整数であり、各単位は同一または異なっていてよい；
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができる；
ここでＲ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニル、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択され；ここでＲ５およびＲ６は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル、および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されたＲ５およびＲ６は結合して環を形成する；
ここでＲ４は−Ｈ、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される；
ここでＸは−Ｈ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ９、および−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択される；
ここでＲ７およびＲ８は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立に選択されるかまたは、Ｒ７およびＲ８のいずれか一つは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１からなる群から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、かつ、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アラルキルに随意に組込むことができ、Ｒ７またはＲ８の他方は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたＲ７およびＲ８は結合して環を形成するかまたは、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ７およびＲ８およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる；
ここでＲ９は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２に随意に組込むことができる；
但し、ｎ＝３であり、かつ、Ｒ４が−Ｈまたは−ＯＨである場合、Ｘは−Ｈでなく、Ｒ１およびＲ２が−ＯＭｅであり、かつ、Ｒ３が−Ｍｅである場合、Ｒ４は−Ｈでも−ＯＨでもないかまたは、Ｘは−Ｈでも−ＯＨでも−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨでもないかのいずれかである；
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
【００３０】
別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニル、−Ｓ−Ｒ５、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択される。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニル、−Ｓ−Ｒ５、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択され；但し、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、かつ、Ｒ２が−Ｈである場合、Ｒ３は−Ｈでない。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択され；但し、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニルまたは−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルであり、かつ、Ｒ２が−Ｈである場合、Ｒ３は−Ｈでない。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも一つは−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される。別の実施形態において、ｎ＝０である。別の実施形態において、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨである。別の実施形態において、１つまたはそれ以上の化合物は次式の化合物から選択される：
【００３１】
【化３４】
0005917458.tif 000007
【００３２】
【化３５】
0005917458.tif 000008
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
【００３３】
別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも二つは−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される。別の実施形態において、Ｘは−ＯＨまたは−ＮＨ２である。
【００３４】
別の実施形態において、１つまたはそれ以上の化合物は次式の化合物から選択される：
【００３５】
【化３６】
0005917458.tif 000009
【００３６】
【化３７】
0005917458.tif 000010
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
【００３７】
別の実施形態において、Ｘは−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。別の実施形態において、１つまたはそれ以上の化合物は次式の化合物から選択される：
【００３８】
【化３８】
0005917458.tif 000011
【００３９】
【化３９】
0005917458.tif 000012
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
【００４０】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ４は−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｉである。別の実施形態において、１つまたはそれ以上の化合物は次式の化合物から選択される：
【００４１】
【化４０】
0005917458.tif 000013
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
【００４２】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨである。別の実施形態において、１つまたはそれ以上の化合物は次式の化合物から選択される：
【００４３】
【化４１】
0005917458.tif 000014
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
【００４４】
一実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害を治療する、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法であって、次式の１つまたはそれ以上の化合物を治療上有効な量または有効量で対象者に投与するステップを含む方法を包含している：
【００４５】
【化４２】
0005917458.tif 000015
【００４６】
【化４３】
0005917458.tif 000016
【００４７】
【化４４】
0005917458.tif 000017
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
【００４８】
上記の方法のいずれかにおいて、投与される化合物または化合物群は、医薬的に許容される賦形剤と組合せることができる。
【００４９】
上記の方法のいずれかにおいて、ミトコンドリア障害は、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；リー病；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）；他の筋障害；心筋症；脳脊髄症；尿細管性アシドーシス；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；他の神経学的疾患；癲癇；遺伝病；ハンチントン病；気分障害；統合失調症；双極性障害；加齢に伴う疾患；黄斑変性症；糖尿病；および癌からなる群から選択することができる。別の実施形態において、ミトコンドリア障害は、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；リー病；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；およびフリードライヒ運動失調症（ＦＡ）からなる群から選択することができる。
【００５０】
１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを調節し、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化し、または１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する、上記の方法のいずれかにおいて、エネルギーバイオマーカーは：全血、血奬、髄液、または脳室液のいずれかにおける乳酸（乳酸塩）レベル；全血、血奬、髄液、または脳室液のいずれかにおけるピルビン酸（ピルビン酸塩）レベル；全血、血奬、髄液、または脳室液のいずれかにおける乳酸塩／ピルビン酸塩比；ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤレベル；ＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル；全補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシ酪酸塩レベル、アセトアセテート／β−ヒドロキシ酪酸塩比、８−ヒドロキシ−２'−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性
酸素種レベル；酸素消費レベル（ＶＯ２）；二酸化炭素放出量レベル（ＶＣＯ２）；呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）；運動耐性；および無酸素性作業閾値からなる群から選択することができる。
【００５１】
上記の方法のいずれかにおいて、対象者は：ミトコンドリア病である対象者；激しいまたは長時間の身体活動を行っている対象者；慢性的なエネルギー問題を有する対象者；慢性的な呼吸器系の問題を有する対象者；妊娠女性；分娩中の妊娠女性；新生児；未熟児；極限環境に曝された対象者；高温環境に曝された対象者；寒冷環境に曝された対象者；平均以下の酸素量の環境に曝された対象者；平均以上の二酸化炭素量の環境に曝された対象者；平均以上の空気汚染レベルの環境に曝された対象者；肺病である対象者；平均以下の肺活量である対象者；結核患者；肺癌患者；気腫患者；嚢胞性線維症患者；手術から回復中の対象者；病気から回復中の対象者；急性外傷である対象者；ショック状態の対象者；緊急の酸素投与を必要とする対象者；長期にわたる酸素投与を必要とする対象者；老齢の対象者；エネルギー減退を感じている老齢の対象者；および慢性疲労に苦しんでいる対象者からなる群から選択することができる。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は次式の化合物を包含している：
【００５３】
【化４５】
0005917458.tif 000018
【００５４】
【化４６】
0005917458.tif 000019
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができる；
ここでＲ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニル、−Ｓ−Ｒ５、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも一つは−Ｃ２−Ｃ５アルキルから独立に選択される；
ここでＲ５およびＲ６は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されたＲ５およびＲ６は結合して環を形成する；
ここでＲ４は１〜３２の炭素原子および化学的に可能であって任意に組合せられる単結合、二重結合、または三重結合を任意の数含む直鎖基または分枝基を表わす；
ここでＸは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＲ７Ｒ８、および−ＯＲ９からなる群から選択される；
ここでＲ７およびＲ８は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立に選択されるかまたは、Ｒ７およびＲ８のいずれか一つは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１からなる群から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アラルキルに随意に組込むことができ、Ｒ７またはＲ８の他方は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたＲ７およびＲ８は結合して環を形成するかまたは、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ７およびＲ８およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる；
ここでＲ９は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、かつ、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２に随意に組込むことができる；
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
【００５５】
別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択され、かつ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも一つは−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも一つは−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択され；但し、Ｘは−Ｈでない。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも二つは−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される。
【００５６】
別の実施形態において、本発明は次式の化合物を包含している：
【００５７】
【化４７】
0005917458.tif 000020
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができる；
ここでＲ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニル、−Ｓ−Ｒ５、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；Ｒ５およびＲ６は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されたＲ５およびＲ６は結合して環を形成する；
ここでＲ４は１〜３２の炭素原子および化学的に可能であって任意に組合せられる単結合、二重結合、または三重結合を任意の数含む直鎖基または分枝基を表わす；
ここでＸは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＲ７Ｒ８、および−ＯＲ９からなる群から選択される；
ここでＲ７およびＲ８は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立に選択されるかまたは、Ｒ７およびＲ８のいずれか一つは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１からなる群から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は-（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数
であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アラルキルに随意に組込むことができ、Ｒ７またはＲ８の他方は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたＲ７およびＲ８は結合して環を形成するかまたは、Ｒ７は-（ＣＨ２）
ｐ−であり、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ７およびＲ８およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる；
ここでＲ９は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２に随意に組込むことができる；
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
【００５８】
別の実施形態において、１つまたはそれ以上の化合物は、次式の化合物から選択される：
【００５９】
【化４８】
0005917458.tif 000021
【００６０】
【化４９】
0005917458.tif 000022
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
【００６１】
別の実施形態において、本発明は次式の化合物を包含している：
【００６２】
【化５０】
0005917458.tif 000023
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができる；
ここでＲ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニル、−Ｓ−Ｒ５、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択され；ここでＲ５およびＲ６は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル、および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されたＲ５およびＲ６は結合して環を形成する；
ここでＲ４は−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２−であり、ここでｎは０以上１５以下の整数である；
ここでＸは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＲ７Ｒ８、および−ＯＲ９からなる群から選択される；
ここでＲ７およびＲ８は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立に選択されるかまたは、Ｒ７およびＲ８のいずれか一つは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１からなる群から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アラルキルに随意に組込むことができ、Ｒ７またはＲ８の他方は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたＲ７およびＲ８は結合して環を形成するかまたは、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ７およびＲ８およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる；
ここでＲ９は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２に随意に組込むことができる；
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
【００６３】
別の実施形態において、Ｘは−Ｈまたは−ＯＨである。
【００６４】
別の実施形態において、本発明は次式の化合物を包含している：
【００６５】
【化５１】
0005917458.tif 000024
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができる；
ここでＲ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニル、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択され；ここでＲ５は−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ６は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル、および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されたＲ５およびＲ６は結合して環を形成し；但し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも一つは−ＯＲ５である；
ここでＲ４は１〜３２の炭素原子および化学的に可能であって任意に組合せられる単結合、二重結合、または三重結合を任意の数含む直鎖基または分枝基を表わす；
ここでＸは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＲ７Ｒ８、および−ＯＲ９からなる群から選択される；
ここでＲ７およびＲ８は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立に選択されるかまたは、Ｒ７およびＲ８のいずれか一つは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１からなる群から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アラルキルに随意に組込むことができ、Ｒ７またはＲ８の他方は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたＲ７およびＲ８は結合して環を形成するかまたは、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ７およびＲ８およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる；
ここでＲ９は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２に随意に組込むことができる；
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
【００６６】
別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも二つは−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される
別の実施形態において、本発明は次式の化合物を包含している：
【００６７】
【化５２】
0005917458.tif 000025
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができる；
ここでＲ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニル、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択される；
ここでＲ５は−Ｈ、−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、Ｒ６は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル、および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されたＲ５およびＲ６は結合して環を形成する；
ここでＲ４は−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２−であり、ここでｎは０以上１５以下の整数である；
ここでＸは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＲ７Ｒ８、および−ＯＲ９からなる群から選択される；
ここでＲ７およびＲ８は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立に選択されるかまたは、Ｒ７およびＲ８のいずれか一つは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１からなる群から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アラルキルに随意に組込むことができ、Ｒ７またはＲ８の他方は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたＲ７およびＲ８は結合して環を形成するかまたは、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ７およびＲ８およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる；
ここでＲ９は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２に随意に組込むことができる；
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
【００６８】
別の実施形態において、Ｘは−Ｈまたは−ＯＨである。
【００６９】
別の実施形態において、本発明は次式の化合物を包含している：
【００７０】
【化５３】
0005917458.tif 000026
【００７１】
【化５４】
0005917458.tif 000027
ここでｎは０以上９以下の整数であり、各単位は同一または異なっていてよい；
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができる；
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択され、かつ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも一つは−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択され；但し、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、かつ、Ｒ１が−Ｈである場合、Ｒ３は−Ｈでない；
ここでＲ４は−Ｈ、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；Ｘは−Ｈ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ９および−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択され；Ｒ５およびＲ６は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル、および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されたＲ５およびＲ６は結合して環を形成する；
ここでＲ７およびＲ８は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立に選択されるかまたは、Ｒ７およびＲ８のいずれか一つは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１からなる群から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アラルキルに随意に組込むことができ、Ｒ７またはＲ８の他方は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは、−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたＲ７およびＲ８は結合して環を形成するかまたは、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ７およびＲ８およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる；
ここでＲ９は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２に随意に組込むことができる；
但し、ｎ＝３、かつ、Ｒ４が−Ｈまたは−ＯＨである場合、Ｘは−Ｈでない、
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
【００７２】
別の実施形態において、ｎ＝０である。別の実施形態において、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨである。別の実施形態において、化合物は次式である：
【００７３】
【化５５】
0005917458.tif 000028
【００７４】
【化５６】
0005917458.tif 000029
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
【００７５】
別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも二つは−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される。
【００７６】
別の実施形態において、本発明は次式の化合物を包含している：
【００７７】
【化５７】
0005917458.tif 000030
【００７８】
【化５８】
0005917458.tif 000031
ここでｎは０以上９以下の整数であり、各単位は同一または異なっていてよい；
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができる；
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択され；但し、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、かつ、Ｒ１が−Ｈである場合、Ｒ３は−Ｈでない；Ｒ４は−Ｈ、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；Ｘは−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ９、および−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択される；
ここでＲ５およびＲ６は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル、および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されたＲ５およびＲ６は結合して環を形成する；
ここでＲ７およびＲ８は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立に選択されるかまたは、Ｒ７およびＲ８のいずれか一つは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１からなる群から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アラルキルに随意に組込むことができ、Ｒ７またはＲ８の他方は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたＲ７およびＲ８は結合して環を形成するかまたは、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ７およびＲ８およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる；
ここでＲ９は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２に随意に組込むことができる；
但し、Ｒ１およびＲ２が−ＯＭｅであり、かつ、Ｒ３が−Ｍｅである場合、Ｒ４は−Ｈでも−ＯＨでもないかまたは、Ｘは−ＯＨでも−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨでもないかのいずれかである；
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
【００７９】
別の実施形態において、Ｘは−ＯＨまたは−ＮＨ２である。
【００８０】
別の実施形態において、１つまたはそれ以上の化合物は、次式の化合物から選択される：
【００８１】
【化５９】
0005917458.tif 000032
【００８２】
【化６０】
0005917458.tif 000033
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
【００８３】
別の実施形態において、Ｘは−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。別の実施形態において、化合物は、以下から選択される
【００８４】
【化６１】
0005917458.tif 000034
【００８５】
【化６２】
0005917458.tif 000035
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
【００８６】
別の実施形態において、本発明は次式の化合物を包含している：
【００８７】
【化６３】
0005917458.tif 000036
ここでｎは０以上９以下の整数であり、各単位は同一または異なっていてよい；
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができる；
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択され；但し、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、かつ、Ｒ１が−Ｈである場合、Ｒ３は−Ｈでない；
ここでＲ４はＦ、Ｃｌ、およびＩからなる群から選択され；Ｘは−Ｈ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ９、および−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択され；Ｒ５およびＲ６は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル、および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されるＲ５およびＲ６は結合して環を形成する；
ここでＲ７およびＲ８は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立に選択されるかまたは、Ｒ７およびＲ８のいずれか一つは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１からなる群から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アラルキルに随意に組込むことができ、Ｒ７またはＲ８の他方は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されるＲ７およびＲ８は結合して環を形成するかまたは、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ７およびＲ８およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる；
ここでＲ９は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２に随意に組込むことができる；
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
【００８８】
別の実施形態において、化合物は以下から選択される
【００８９】
【化６４】
0005917458.tif 000037
【００９０】
【化６５】
0005917458.tif 000038
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
【００９１】
別の実施形態において、本発明は次式の化合物を包含している：
【００９２】
【化６６】
0005917458.tif 000039
【００９３】
【化６７】
0005917458.tif 000040
【００９４】
【化６８】
0005917458.tif 000041
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
【００９５】
上述の化合物のいずれにおいて、化合物は、医薬的に許容される賦形剤と組合せることができる。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、上記の１つまたはそれ以上の化合物を治療上有効な量または有効量投与することによって、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを調節し、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化し、または１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを強化するミトコンドリア障害の治療方法または抑制方法を包含している。
【００９７】
別の実施形態において、本発明は、上記の１つまたはそれ以上の化合物を治療上有効な量または有効量投与することによって、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを調節し、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化し、または１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを強化するミトコンドリア障害の治療方法または抑制方法を包含している。
【００９８】
上記実施形態のいずれかを含む他の実施形態において、ミトコンドリア障害は、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；リー病；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）；他の筋障害；心筋症；脳脊髄症；尿細管性アシドーシス；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；他の神経学的疾患；癲癇；遺伝病；ハンチントン病；気分障害；統合失調症；双極性障害；加齢に伴う疾患；黄斑変性症；糖尿病；および癌からなる群から選択される。
【００９９】
上記実施形態のいずれかを含む別の実施形態において、ミトコンドリア障害は、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；リー病；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；およびフリードライヒ運動失調症（ＦＡ）からなる群から選択される。
【０１００】
上記実施形態のいずれかを含む本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア障害は、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）である。本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア障害は、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）である。本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア障害は、ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）である。本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア障害は、カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）である。本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア障害は、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）である。本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア障害は、パーキンソン病である。
【０１０１】
上記実施形態のいずれかを含む本発明の別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、限定的ではないが、全血、血奬、髄液、または脳室液のいずれかにおける乳酸（乳酸塩）レベル；全血、血奬、髄液、または脳室液のいずれかにおけるピルビン酸（ピルビン酸塩）レベル；全血、血奬、髄液、または脳室液のいずれかにおける乳酸塩／ピルビン酸塩比；ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル；全補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセトアセテートレベル；β−ヒドロキシ酪酸塩レベル；アセトアセテート／β−ヒドロキシ酪酸塩比；８−ヒドロキシ−２'−デオキシグ
アノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種レベル；酸素消費量（ＶＯ２）、二酸化炭素放出量（ＶＣＯ２）、呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）を含む１つまたはそれ以上の様々なエネルギーバイオマーカーを調節するため、かつ運動不耐性を調節するため（または逆に、運動耐性を調節するため）および無酸素性作業閾値を調節するため、ミトコンドリア障害に苦しんでいる対象者に投与される。エネルギーバイオマーカーは、全血、血奬、髄液、脳室液、動脈血、静脈血、または任意の他の体液、体内ガス、またはかかる測定に有用な他の生体試料で測定可能である。一実施形態において、このレベルは、健康な対象者の値の約２標準偏差以内の値に調節される。別の実施形態において、このレベルは、健康な対象者の値の約１標準偏差以内の値に調節される。別の実施形態において、対象者のレベルは、調節前の対象者の少なくともプラスマイナス約１０％のレベルで変更される。別の実施形態において、このレベルは、調節前の対象者の少なくともプラスマイナス約２０％のレベルで変更される。別の実施形態において、このレベルは、調節前の対象者の少なくともプラスマイナス約３０％のレベルで変更される。別の実施形態において、このレベルは、調節前の対象者の少なくともプラスマイナス約４０％のレベルで変更される。別の実施形態において、このレベルは、調節前の対象者の少なくともプラスマイナス約５０％のレベルで変更される。別の実施形態において、このレベルは、調節前の対象者の少なくともプラスマイナス約７５％のレベルで変更される。別の実施形態において、このレベルは、調節前の対象者の少なくとも約１００％プラスのレベルかまたは少なくとも約９０％マイナスのレベルで変更される。
【０１０２】
上記実施形態のいずれかを含む別の実施形態において、ミトコンドリア障害を治療する、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法または抑制方法を行う対象者または対象者群は、激しいまたは長時間の身体活動を行っている対象者；慢性的なエネルギー問題を有する対象者；慢性的な呼吸器系の問題を有する対象者；妊娠女性；分娩中の妊娠女性；新生児；未熟児；極限環境に曝された対象者；高温環境に曝された対象者；寒冷環境に曝された対象者；平均以下の酸素量の環境に曝された対象者；平均以上の二酸化炭素量の環境に曝された対象者；平均以上の空気汚染レベルの環境に曝された対象者；航空旅行者；客室乗務員；高い高度にいる対象者；平均以下の空気質の町に住む対象者；空気質が低下している閉鎖環境で働く対象者；肺病である対象者；平均以下の肺活量である対象者；結核患者；肺癌患者；気腫患者；嚢胞性線維症患者；手術から回復中の対象者；病気から回復中の対象者；老齢の対象者；エネルギー減退を感じている老齢の対象者；および慢性疲労に苦しんでいる対象者；慢性疲労症候群に苦しんでいる対象者；急性外傷である対象者；ショック状態の対象者；緊急の酸素投与を必要とする対象者；長期にわたる酸素投与を必要とする対象者；エネルギーバイオマーカーの強化により恩恵を受けることができる緊急、慢性的、または継続的なエネルギーを必要とする他の対象者からなる群から選択される。
【０１０３】
別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される賦形剤、担体、または賦形薬と組合せて本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の化合物を包含する。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の化合物の治療における使用を包含する。別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の化合物のミトコンドリア病の治療における使用を包含する。別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の化合物のミトコンドリア病の治療に使用する薬剤の製造における使用を包含する。
【０１０５】
上述の全ての化合物および方法において、キノン形態はまた、必要に応じてその還元形態（ヒドロキノン）で使用可能である。同様に、ヒドロキノン形態はまた、必要に応じてその酸化形態（キノン）で使用可能である。
【０１０６】
上述の全ての化合物および方法において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、存在する場合、ＨおよびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群から選択することができるかまたは、Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択される。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
ミトコンドリア障害を治療する、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法であって、式：
【化１】
0005917458.tif 000042
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができ；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニル、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択され；ここでＲ５およびＲ６は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル、および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されたＲ５およびＲ６は結合して環を形成し；
Ｒ４は１〜３２個の炭素原子および化学的に可能であって任意に組合せられる単結合、二重結合、または三重結合を任意の数含む直鎖基または分枝基を表わし；
Ｘは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＲ７Ｒ８および−ＯＲ９からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ７およびＲ８のうちのいずれか一つは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アラルキルからなる群から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ、Ｒ７またはＲ８のうちの他方は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであるかあるいは、これらの群から選択されたＲ７およびＲ８は結合して環を形成するかまたは、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ７およびＲ８およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、ここで−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ；
但し、Ｒ１およびＲ２の両方が−ＯＭｅであり、かつ、Ｒ３が−Ｍｅである場合、Ｘは−Ｈでも−ＯＨでもない；
の１つもしくはそれ以上の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物を治療上有効な量または有効量で被験体に投与するステップを含む、方法。
（項目２）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニル、−Ｓ−Ｒ５、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される、項目２に記載の方法。
（項目４）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも一つが−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される、項目３に記載の方法。
（項目５）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも一つが−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択され；但し、Ｘが−Ｈでない、項目４に記載の方法。
（項目６）
．Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも二つが−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される、項目４に記載の方法。
（項目７）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル−、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される、項目６に記載の方法。
（項目８）
Ｒ１およびＲ２が−ＣＨ３であり；
Ｒ４が−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｘが−Ｈである、項目３に記載の方法。
（項目９）
１つまたはそれ以上の化合物が式：
【化２】
0005917458.tif 000043
【化３】
0005917458.tif 000044
の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
Ｒ１およびＲ２が−ＣＨ３であり；
Ｒ４が結合であり；
Ｘが−ＯＨである、項目３に記載の方法。
（項目１１）
１つまたはそれ以上の化合物が式：
【化４】
0005917458.tif 000045
の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２−であり、
ここでｎが０以上１５以下の整数である、項目２に記載の方法。
（項目１３）
Ｘが−Ｈまたは−ＯＨである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
Ｒ５が−Ｈ、−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１５）
Ｒ５が−Ｃ２−Ｃ５アルキルである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも一つが−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも二つが−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２−であり；
ここでｎが０以上１５以下の整数である、項目１４に記載の方法。
（項目２０）
Ｘが−Ｈまたは−ＯＨである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
ミトコンドリア障害を治療する、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法であって、式：
【化５】
0005917458.tif 000046
【化６】
0005917458.tif 000047
ここでｎは０以上９以下の整数であり、各単位は同一または異なっていてよく；
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができ；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニル、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択され；Ｒ５およびＲ６は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル、および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいはこれらの群から選択されたＲ５およびＲ６は結合して環を形成し；
Ｒ４は−Ｈ、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、およびＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｘは−Ｈ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ９、および−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ７およびＲ８のうちのいずれか一つは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アラルキルからなる群から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ、Ｒ７またはＲ８のうちの他方は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたＲ７およびＲ８は結合して環を形成するか、またはＲ７は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基、Ｒ７およびＲ８およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ；
但し、ｎ＝３であり、かつ、Ｒ４が−Ｈまたは−ＯＨである場合、Ｘは−Ｈでなく、
Ｒ１およびＲ２が−ＯＭｅであり、かつ、Ｒ３が−Ｍｅである場合、Ｒ４は−Ｈでも−ＯＨでもないかまたは、Ｘは−Ｈでも−ＯＨでも−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨでもないかのいずれかである；
の１つまたはそれ以上の化合物、あるいは任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物を治療上有効な量または有効量で被験体に投与するステップを含む、方法。
（項目２２）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニル、−Ｓ−Ｒ５、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニル、−Ｓ−Ｒ５、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択され；但し、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、かつ、Ｒ２が−Ｈである場合、Ｒ３は−Ｈでない、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される、項目２２に記載の方法。
（項目２５）
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、および−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択され；但し、Ｒ１が−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニルまたは−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルであり、かつ、Ｒ２が−Ｈである場合、Ｒ３は−Ｈでない、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも一つが−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
ｎ＝０である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
Ｒ４が−Ｈまたは−ＯＨである、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
１つまたはそれ以上の化合物が式：
【化７】
0005917458.tif 000048
【化８】
0005917458.tif 000049
の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも二つが−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される、項目２６に記載の方法。
（項目３１）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
Ｘが−ＯＨまたは−ＮＨ２である、項目２５に記載の方法。
（項目３３）
１つまたはそれ以上の化合物が次式：
【化９】
0005917458.tif 000050
【化１０】
0005917458.tif 000051
の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
Ｘが−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、項目２５に記載の方法。
（項目３５）
１つまたはそれ以上の化合物が式：
【化１１】
0005917458.tif 000052
【化１２】
0005917458.tif 000053
の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
Ｒ４が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または−ＯＨである、項目２５に記載の方法。
（項目３７）
Ｒ４が−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｉである、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
１つまたはそれ以上の化合物が次式：
【化１３】
0005917458.tif 000054
の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
Ｒ４が−Ｈまたは−ＯＨである、項目３６に記載の方法。
（項目４０）
１つまたはそれ以上の化合物が式：
【化１４】
0005917458.tif 000055
の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物である、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目４２）
前記ミトコンドリア障害が、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；リー病；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）；他の筋障害；心筋症；脳脊髄症；尿細管性アシドーシス；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；他の神経学的疾患；癲癇；遺伝病；ハンチントン病；気分障害；統合失調症；双極性障害；加齢に伴う疾患；黄斑変性症；糖尿病；および癌からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目４３）
前記ミトコンドリア障害が、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；リー病；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；およびフリードライヒ運動失調症（ＦＡ）からなる群から選択される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記エネルギーバイオマーカーが：全血液、血奬、髄液、または脳室液のいずれかにおける乳酸（乳酸塩）レベル；全血液、血奬、髄液、または脳室液のいずれかにおけるピルビン酸（ピルビン酸塩）レベル；全血液、血奬、髄液、または脳室液のいずれかにおける乳酸塩／ピルビン酸塩比；ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤレベル；ＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル；全補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシ酪酸塩レベル、アセトアセテート／β−ヒドロキシ酪酸塩比、８−ヒドロキシ−２'−
デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種レベル；酸素消費レベル（ＶＯ２）；二酸化炭素放出量レベル（ＶＣＯ２）；呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）；運動耐性；および無酸素性閾値からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目４５）
前記被験体が：ミトコンドリア病である被験体；激しいかまたは長時間の身体活動を行っている被験体；慢性的なエネルギー問題を有する被験体；慢性的な呼吸器系の問題を有する被験体；妊娠女性；分娩中の妊娠女性；新生児；未熟児；極限環境に曝された被験体；高温環境に曝された被験体；寒冷環境に曝された被験体；平均未満の酸素量の環境に曝された被験体；平均より高い二酸化炭素量の環境に曝された被験体；平均より高い大気汚染レベルの環境に曝された被験体；肺病である被験体；平均未満の肺活量である被験体；結核患者；肺癌患者；気腫患者；嚢胞性線維症患者；手術から回復中の被験体；病気から回復中の被験体；急性外傷を受けている被験体；ショック状態の被験体；緊急の酸素投与を必要とする被験体；慢性的に酸素投与を必要とする被験体；老齢の被験体；エネルギー減退を経験する老齢の被験体；および慢性疲労に苦しんでいる被験体からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目４６）
式：
【化１５】
0005917458.tif 000056
の化合物であって、
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができ；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニル、−Ｓ−Ｒ５、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも一つは−Ｃ２−Ｃ５アルキルから独立に選択され；
Ｒ５およびＲ６は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいはこれらの群から選択されたＲ５およびＲ６は結合して環を形成し；
Ｒ４は、１〜３２個の炭素原子および化学的に可能であって任意に組合せられる単結合、二重結合、または三重結合を任意の数含む直鎖基または分枝基を表わし；
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＲ７Ｒ８、および−ＯＲ９からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立に選択されるかまたは、Ｒ７およびＲ８のうちのいずれか一つは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アラルキルからなる群から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ、Ｒ７またはＲ８のうちの他方は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたＲ７およびＲ８は結合して環を形成するかまたは、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ７およびＲ８およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）Ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる；
化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物。
（項目４７）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択され、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも一つが、−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも一つが、−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択され；但し、Ｘは−Ｈでない、項目４７に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも二つが−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される、項目４６に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される、項目４９に記載の化合物。
（項目５１）
式：
【化１６】
0005917458.tif 000057
の化合物であって、
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができ；
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニル、−Ｓ−Ｒ５、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；Ｒ５およびＲ６は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいはこれらの群から選択されたＲ５およびＲ６は結合して環を形成し；
Ｒ４は１〜３２の炭素原子および化学的に可能であって任意に組合せられる単結合、二重結合、または三重結合を任意の数含む直鎖基または分枝基を表わし；
Ｘは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＲ７Ｒ８、および−ＯＲ９からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立に選択されるかまたは、Ｒ７およびＲ８のいずれか一つは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アラルキルからなる群から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ、そしてＲ７またはＲ８のうちの他方は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたＲ７およびＲ８は結合して環を形成するかまたは、Ｒ７は-（
ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ７およびＲ８およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる；
化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物。
（項目５２）
１つまたはそれ以上の化合物が式：
【化１７】
0005917458.tif 000058
の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物である、項目５１に記載の化合物。
（項目５３）
式：
【化１８】
0005917458.tif 000059
の化合物であって、
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができ；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニル、−Ｓ−Ｒ５、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択され；ここでＲ５およびＲ６は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル、および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択されるか、またはこれらの群から選択されたＲ５およびＲ６は結合して環を形成し；
Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２−であり、ここでｎは０以上１５以下の整数であり；
Ｘは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＲ７Ｒ８、および−ＯＲ９からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立に選択されるか、またはＲ７およびＲ８のうちのいずれか一つは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アラルキルからなる群から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ、そしてＲ７またはＲ８のうちの他方は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであるか、またはこれらの群から選択されたＲ７およびＲ８は結合して環を形成するかまたは、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ７およびＲ８およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる；
化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物。
（項目５４）
Ｘが−Ｈまたは−ＯＨである、項目５３に記載の化合物。
（項目５５）
式：
【化１９】
0005917458.tif 000060
の化合物であって、
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができ；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニル、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択され；ここでＲ５は−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、Ｒ６は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル、および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択されるか、またはこれらの群から選択されたＲ５およびＲ６は結合して環を形成し；但し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも一つは−ＯＲ５であり；
Ｒ４は１〜３２個の炭素原子および化学的に可能であって任意に組合せられる単結合、二重結合、または三重結合を任意の数含む直鎖基または分枝基を表わし；
Ｘは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＲ７Ｒ８、および−ＯＲ９からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立に選択されるかまたは、Ｒ７およびＲ８のうちのいずれか一つは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アラルキルからなる群から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ、そしてＲ７またはＲ８のうちの他方は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたＲ７およびＲ８は結合して環を形成するかまたは、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ７およびＲ８およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる；
化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物。
（項目５６）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも二つが−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される、項目５５に記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される、項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
式：
【化２０】
0005917458.tif 000061
の化合物であって、
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができ；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニル、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択され；
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、Ｒ６は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル、および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択されるか、またはこれらの群から選択されたＲ５およびＲ６は結合して環を形成し；
Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２であり、ここでｎは０以上１５以下の整数であり；
Ｘは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＲ７Ｒ８、および−ＯＲ９からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立に選択されるかまたは、Ｒ７およびＲ８のうちのいずれか一つは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アラルキルからなる群から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ、そしてＲ７またはＲ８の他方は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたＲ７およびＲ８は結合して環を形成するかまたは、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ７およびＲ８およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２に随意に組込むことができる；
化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物。
（項目５９）
Ｘが−Ｈまたは−ＯＨである、項目５８に記載の化合物。
（項目６０）
式：
【化２１】
0005917458.tif 000062
の化合物であって、
ｎは０以上９以下の整数であり、各単位は同一または異なっていてよく；
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができ；
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択され、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも一つは−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択され；但し、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、かつ、Ｒ１が−Ｈである場合、Ｒ３は−Ｈでなく；
Ｒ４は−Ｈ、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；Ｘは−Ｈ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ９および−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択され；Ｒ５およびＲ６は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル、および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されたＲ５およびＲ６は結合して環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立に選択されるかまたは、Ｒ７およびＲ８のうちのいずれか一つは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アラルキルからなる群から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ、Ｒ７またはＲ８の他方は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたＲ７およびＲ８は結合して環を形成するかまたは、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ７およびＲ８およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ；
但し、ｎ＝３、かつ、Ｒ４が−Ｈまたは−ＯＨである場合、Ｘは−Ｈでない、
化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物。
（項目６１）
ｎ＝０である、項目６０に記載の化合物。
（項目６２）
Ｒ４が−Ｈまたは−ＯＨである、項目６１に記載の化合物。
（項目６３）
式：
【化２２】
0005917458.tif 000063
の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物である、項目６２に記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも二つが−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される、項目６０に記載の化合物。
（項目６５）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が−Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択される、項目６４に記載の化合物。
（項目６６）
式：
【化２３】
0005917458.tif 000064
の化合物であって、
ｎは０以上９以下の整数であり、各単位は同一または異なっていてよく；
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができ；
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択され；但し、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、かつ、Ｒ１が−Ｈである場合、Ｒ３は−Ｈでなく；Ｒ４は−Ｈ、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；Ｘは−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ９、および−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル、および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されたＲ５およびＲ６は結合して環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立に選択されるかまたは、Ｒ７およびＲ８のうちのいずれか一つは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アラルキルからなる群から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ、Ｒ７またはＲ８のうちの他方は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたＲ７およびＲ８は結合して環を形成するかまたは、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ７およびＲ８およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ；
但し、Ｒ１およびＲ２が−ＯＭｅであり、かつ、Ｒ３が−Ｍｅである場合、Ｒ４は−Ｈでも−ＯＨでもないかまたは、Ｘは−ＯＨでも−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨでもないかのいずれかである；
化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物。
（項目６７）
Ｘが−ＯＨまたは−ＮＨ２である、項目６６に記載の化合物。
（項目６８）
１つまたはそれ以上の化合物が式：
【化２４】
0005917458.tif 000065
あるいは、それらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物である、項目６７に記載の化合物。
（項目６９）
Ｘが−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、項目６６に記載の化合物。
（項目７０）
式：
【化２５】
0005917458.tif 000066
【化２６】
0005917458.tif 000067
の項目６９に記載の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物。
（項目７１）
式：
【化２７】
0005917458.tif 000068
の化合物であって、
ｎは０以上９以下の整数であり、各単位は同一または異なっていてよく；
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができ；
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５ハロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ２−Ｃ５ハロアルキニルから独立に選択され、但し、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、かつ、Ｒ１が−Ｈである場合、Ｒ３は−Ｈでなく；
Ｒ４はＦ、Ｃｌ、およびＩからなる群から選択され；Ｘは−Ｈ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ９、および−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択され；Ｒ５およびＲ６は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル、および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されるＲ５およびＲ６は結合して環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立に選択されるかまたは、Ｒ７およびＲ８のうちのいずれか一つは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アラルキルからなる群から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ、Ｒ７またはＲ８のうちの他方は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されるＲ７およびＲ８は結合して環を形成するかまたは、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基は、Ｒ７およびＲ８およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、および−Ｓ（Ｏ）２から独立に選択され、ここでＲ２０は−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｐおよびｑは独立して０以上７以下の整数であり、ｐ＋ｑは２以上７以下であり、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している窒素原子とともに結合して３〜８員環を形成し、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される別の基をＲ２０およびＲ２１およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる；
化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物。
（項目７２）
式：
【化２８】
0005917458.tif 000069
の項目７１に記載の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸／硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
（項目７３）
医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、項目４６に記載の化合物。
【発明を実施するための形態】
【０１０７】
本発明は、ミトコンドリア障害の治療または抑制に有用な化合物およびエネルギーバイオマーカーの調節のためのかかる化合物の使用方法を包含する。ミトコンドリア病の治療または抑制のレドックス活性化治療および本発明の関連する態様は本明細書により詳細に記述する。
【０１０８】
「対象者」によって、「個体」または「患者」は、個々の有機体、好ましくは脊椎動物、より好ましく哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１０９】
本明細書で論じられている化合物および方法による病気の「治療」とは、病気またはその病気の１つまたはそれ以上の症状のいずれかを軽減または解消する、または病気またそのは病気の１つまたはそれ以上の症状の進行を遅らせる、または病気またはその病気の１つまたはそれ以上の症状の重症度を軽減するために、さらなる治療薬の有無に依らず、本明細書で論じられている１つまたはそれ以上の化合物を投与することと定義する。本明細書で論じられている化合物および方法による病気の「抑制」とは、病気の臨床症状を抑制するかまたは病気の悪症状の発現を抑制するために、さらなる治療薬の有無に依らず、本明細書で論じられている１つまたはそれ以上の化合物を投与することと定義する。治療と抑制の違いは、治療は病気の悪症状が対象者に発現した後に起こるが、抑制は病気の悪症状対象者に発現する前に起こる。抑制は、部分的、実質的に完全、または完全である場合がある。ミトコンドリア障害の多くが遺伝されるため、遺伝子試験が、病気のリスクがある患者を特定するため使用できる。本発明の化合物および方法はその後、あらゆる悪症状の出現を抑制するために、病気の臨床症状を発現するリスクがある無症状の患者に投与することができる。本明細書で論じられている化合物の「治療上の使用」とは、上記で定義したように、病気を治療または抑制するため、本明細書で論じられている１つまたはそれ以上の化合物を使用することと定義する。化合物の「有効量」とは、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを調節、正常化、または強化（調節、正常化、および強化は下記で定義する）するのに十分な化合物の量である。化合物の「治療上の有効量」とは、対象者に投与された際、病気または病気の１つまたはそれ以上の症状のいずれかを軽減または解消する、または病気または病気の１つまたはそれ以上の症状の進行を遅らせる、または病気または病気の１つまたはそれ以上の症状の重症度を軽減する、または病気の臨床症状を抑制する、または病気の悪症状の発現を抑制するのに十分な化合物の量である。治療上の有効量は、１回またはそれ以上の投与で与えることができる。化合物の「有効量」は、治療上の有効量のみならず対象者の１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを調節、正常化、または強化するのに有効な量の両方を包含する。
【０１１０】
エネルギーバイオマーカーの「調節」、または「調節する」ことは、エネルギーバイオマーカーレベルを所望の値へ変更すること、またはエネルギーバイオマーカーレベルを望ましい方向へ変更（例えば、増減）することを意味する。調節は、限定的ではないが、以下に定義される正常化および強化を含むことができる。
【０１１１】
エネルギーバイオマーカーの「正常化」、または「正常化する」ことは、エネルギーバイオマーカーレベルを病的値から正常値へ変更することと定義し、ここでエネルギーバイオマーカーの正常値は、１）健康者または対象者のエネルギーバイオマーカーレベル、または２）その健康者または対象者の１つまたはそれ以上の望ましくない症状を緩和するエネルギーバイオマーカーレベルとすることができる。すなわち、疾病状態に落ち込んでいるエネルギーバイオマーカーを正常化することは、エネルギーバイオマーカーレベルを正常（健康）値または望ましくない症状を緩和する値へ増加させることを意味し；疾病状態に高められたエネルギーバイオマーカーを正常化することは、エネルギーバイオマーカーレベルを正常（健康）値または望ましくない症状を緩和する値へ減少させることを意味する。
【０１１２】
エネルギーバイオマーカーの「強化」または「強化する」ことは、有益な効果または所望の効果を達成するために、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルを正常値、または強化前の値から離して意図的に変更することを意味する。例えば、かなりのエネルギーが必要な状態に対象者を置いた状況において、その対象者のＡＴＰレベルをその対象者の正常なＡＴＰレベルを超えたレベルに増加させるのが望ましい場合がある。強化はまた、エネルギーバイオマーカーの正常化が対象者に最適な結果をもたらさない場合において、ミトコンドリア病などの病気または病状に苦しんでいる対象者に有益な効果となることができる；このような場合、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーの強化は有益となり得、例えば、正常よりも高いＡＴＰレベル、または正常よりも低い乳酸（乳酸塩）レベルは、そのような対象者に有益となり得る。
【０１１３】
エネルギーバイオマーカーを調節、正常化、または強化することで、補酵素Ｑは、関心のある種に主要な変異補酵素Ｑ（単数または複数）を調節、正常化、または強化することを意味する。例えば、主にヒトに占める変異補酵素Ｑは、補酵素Ｑ１０である。ある種または対象者が、かなりの量で存在する（すなわち、調節、正常化、または強化した際、その種または対象者に有益な効果を有し得る量で存在する）２つ以上の変異補酵素Ｑを有する場合、補酵素Ｑの調節、正常化、または強化は、その種または対象者に存在する任意または全ての変異補酵素Ｑを調節、正常化、または強化することを言うことができる。
【０１１４】
本明細書に記載されている化合物は、中性（非塩）化合物として生じることができ、かつ、中性（非塩）化合物として使用できるが、本明細書では、本明細書に記載されている化合物の全ての塩のみならず化合物のかかる塩の使用方法をも包含するものとする。一実施形態において、化合物の塩は、医薬的に許容される塩を含む。医薬的に許容される塩は、ヒトおよび／または動物に薬または医薬品として投与でき、かつ、投与の際、フリー化合物（中性化合物または非塩型化合物）の少なくともいくつかの生物学的活性を維持できるこれらの塩である。所望の塩基性化合物塩は、化合物を酸で処理することで、当業者に公知の方法によって調製できる。無機酸の例としては、限定的ではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が挙げられる。有機酸の例としては、限定的ではないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、スルホン酸、およびサリチル酸が挙げられる。アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩などのアミノ酸を有する塩基性化合物塩もまた調製できる。所望の酸性化合物塩は、化合物を塩基で処理するこで、当業者に公知の方法によって調製できる。酸性化合物の無機塩の例としては、限定的ではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩などのアルカリ金属およびアルカリ土類塩；アンモニウム塩；およびアルミニウム塩が挙げられる。酸性化合物の有機塩の例としては、限定的ではないが、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、およびトリエチルアミン塩が挙げられる。リジン塩などのアミノ酸を有する酸性化合物塩もまた調製できる。
【０１１５】
本発明はまた、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、およびシス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体を含む化合物の全ての立体異性体および幾何異性体を含む。本発明はまた、限定的ではないが、ラセミ混合物を含む立体異性体および／または幾何異性体の任意の比の混合物を含む。
【０１１６】
化合物は、プロドラッグ形態で投与できる。プロドラッグは、それ自身は比較的不活性であるが、それらを使用する対象者内に導入した際、酵素的変換などのｉｎ  ｖｉｖｏの化学過程または生物学的過程により活性化合物に変換する化合物の誘導体である。適当なプロドラッグ形態は、限定的ではないが、本発明の化合物のペプチド結合体および本発明の化合物のエステルが挙げられる。適当なプロドラッグのさらなる議論は、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｒ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，Ｂｏｓｔｏｎ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２００４；Ｒ．Ｌ．Ｊｕｌｉａｎｏ（ｅｄ．），Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，（Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ
ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｖ，５０７）Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８７）；ａｎｄ，Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ
Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，（Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ
ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ  ｂｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｃｔｉｏｎ，ＡＰｈＡ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １９７６  ｎａｔｉｏｎａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｏｒｌａｎｄｏ，Ｆｌｏｒｉｄａ）Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ａｃａｄｅｍｙ，１９７７で提供される。
【０１１７】
本発明は、１つまたはそれ以上のリン酸基および／または硫酸基で置換された本明細書に記載されている化合物の誘導体を含む。化合物は、それが１つまたはそれ以上のリン酸基を含む場合、「リン酸置換」であり、それが１つまたはそれ以上の硫酸基を含む場合、「硫酸置換」である。「リン酸／硫酸置換」化合物は、少なくとも１つのリン酸基および少なくとも１つの硫酸基を含む。例えば、フェニル環の１つまたはそれ以上のヒドロキシル基は、次式などの化合物を形成するため置換されてもよい：
【０１１８】
【化６９】
0005917458.tif 000070
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に記載されており、Ｒ１００およびＲ２００は、−Ｈ、−ＰＯ３２−、および−ＳＯ３−から独立に選択することができる。一実施形態において、本発明は、Ｒ１００が−Ｈであり、かつ、Ｒ２００が−ＰＯ３２−である化合物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ１００が−Ｈであり、かつ、Ｒ２００が−ＳＯ３−である化合物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ１００が−ＳＯ３−であり、かつ、Ｒ２００が−ＰＯ３２−である化合物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ１００が−ＰＯ３２−であり、かつ、Ｒ２００が−ＳＯ３−である化合物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ１００が−ＰＯ３２−であり、かつ、Ｒ２００が−Ｈである化合物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ１００が−ＳＯ３−であり、かつ、Ｒ２００が−Ｈである化合物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ１００およびＲ２００が−ＰＯ３２−である化合物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ１００およびＲ２００が−ＳＯ３−である化合物を包含する。本発明には、全てプロトン化された形態または部分的にプロトン化された形態およびリン酸および／または硫酸置換化合物のその形態の塩もさらに含む。
【０１１９】
本発明の様々な化合物は、それ自体が治療薬、または、体内で他の治療上有効または有効な物質に変換するプロドラッグのいずれかとして投与できる。
【０１２０】
化合物の代謝産物もまた、本発明に包含される。しかしながら、対象者内で自然に起こる物質の代謝産物は、本発明の特許請求の範囲に記載されている化合物から除外される。
【０１２１】
「アルキル」なる語は、指定された炭素原子数を有するかまたは、数が指定されない場合、１２までの炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖、環状基、およびその組合せを含む飽和脂肪族基のことを言う。「直鎖アルキル」または「鎖状アルキル」基は、環状でも分枝状でもないアルキル基のことを言い、一般に「ｎ−アルキル」基として指定される。アルキル基の例としては、限定的ではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびアダマンチルなどの基が挙げられる。シクロアルキル基は単環からなることができ、限定的ではないが、シクロヘプチルまたは縮合多環などの基が挙げられ、限定的ではないが、アダマンチルまたはノルボルニルなどの基が挙げられる。アルキル基の１つの好適なサブセットは、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、ｎ−プロピル（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ブチル（Ｂｕ）、ｎ−ブチル（ｎＢｕ）、イソブチル（ｉＢｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓＢｕ）、ｔ−ブチル（ｔＢｕ）、シクロプロピル（ｃｙｃｌＰｒ）、シクロブチル（ｃｙｃｌＢｕ）、シクロプロピル−メチル（ｃｙｃｌＰｒ−Ｍｅ）、メチル−シクロプロパン（Ｍｅ−ｃｙｃｌＰｒ）、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔ−ペンチル、１，２−ジメチルプロピル、シクロペンチル、およびＣ１−Ｃ５アルキル基がＣ１−Ｃ５アルキル基上に任意の原子価を介して結合できる、１〜５の間の炭素原子を含む任意の他のアルキル基を包含するものとする。
【０１２２】
「Ｃ０アルキル」は、現れた場合、非存在の基または水素のいずれかを意味するものとし、それが現れる文脈により理解される点に留意されたい。Ｃ０アルキル基が、鎖の末端基、例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０アルキルとして現れる場合、Ｃ０アルキルは水素原子としてである；したがって、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０アルキルは、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈ（アルデヒド基）を表わすものである。Ｃ０アルキル基が２つの他の基の間に、例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリールとして現れる場合、Ｃ０アルキルは非実在のものであり、したがって、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリールは、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ６−Ｃ１０アリールを表わす。
【０１２３】
「置換アルキル」は、１つまたはそれ以上の置換基で置換されたアルキル基のことを言い、限定的ではないが、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード）、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキサルデヒド、カルボアルコキシおよびカルボキサミドなどの基、または本発明の目的に応じて保護基を有し、適当にブロックされ得る官能基が挙げられる。置換アルキル基の例としては、限定的ではないが、−ＣＨ２−ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３などの基が挙げられる。置換アルキル基上の置換基（単数または複数）は、その基上の任意の利用可能な位置であってよい。置換アルキルは、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキルの好適なサブセットを包含し、これは少なくとも１つのハロゲン置換基を有する任意のＣ１−Ｃ５アルキル置換基を包含するものとし；ハロゲンはＣ１−Ｃ５アルキル基上に任意の利用可能な原子価を介して結合できる。Ｃ１−Ｃ５ハロアルキルの１つのさらなるサブセットは、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、および−ＣＩ３である。Ｃ１−Ｃ５ハロアルキルの別のさらなるサブセットは、厳密に１つのハロゲン置換基を有するサブセットである。Ｃ１−Ｃ５ハロアルキルの別のさらなるサブセットは、厳密に１つのクロロ置換基を有するサブセットである。Ｃ１−Ｃ５ハロアルキルの別のさらなるサブセットは、厳密に１つのフルオロ置換基を有するサブセットである。Ｃ１−Ｃ５ハロアルキルの別のさらなるサブセットは、Ｃ１−Ｃ５ペルハロアルキル；すなわち、利用できる全ての原子価をハロゲンに置き換えたＣ１−Ｃ５アルキルのサブセットである。Ｃ１−Ｃ５ハロアルキルの別のさらなるサブセットは、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルキル；すなわち、−ＣＦ３および−ＣＦ２−ＣＦ３などの、利用できる全ての原子価をフッ素に置き換えたＣ１−Ｃ５アルキルのサブセットである。Ｃ１−Ｃ５ハロアルキルの別のさらなるサブセットは、Ｃ１−Ｃ５ペルクロロアルキル；すなわち、利用できる全ての原子価を塩素に置き換えたＣ１−Ｃ５アルキルのサブセットである。
【０１２４】
「アルケニル」なる語は、指定された炭素原子数を有するかまたは、数が指定されない場合、１２までの炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合（−Ｃ＝Ｃ−）を含む、直鎖（鎖状）、分枝鎖、環状基、およびその組合せを含む不飽和脂肪族基のことを言う。全ての二重結合は、別々に（Ｅ）または（Ｚ）形状のいずれかのみならずその任意の混合物であってよい。アルケニル基の例としては、限定的ではないが、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３；および−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロヘキシルが挙げられ、ここでエチル基は、任意の利用可能な炭素原子価でシクロヘキシル部分に結合可能である。
【０１２５】
「ハロアルケニル」は、少なくとも１つのハロゲン置換基を有する任意のＣ１−Ｃ５アルケニル置換基を包含し；ハロゲンは、Ｃ１−Ｃ５アルケニル基上に任意の利用可能な原子価を介して結合できる。Ｃ１−Ｃ５ハロアルケニルの１つのさらなるサブセットは、厳密に１つのハロゲン置換基を有するサブセットである。Ｃ１−Ｃ５ハロアルケニルの別のさらなるサブセットは、厳密に１つのクロロ置換基を有するサブセットである。Ｃ１−Ｃ５ハロアルケニルの別のさらなるサブセットは、厳密に１つのフルオロ置換基を有するサブセットである。Ｃ１−Ｃ５ハロアルケニルの別のさらなるサブセットは、Ｃ１−Ｃ５ペルハロアルケニル；すなわち、利用できる全ての原子価をハロゲンに置き換えたＣ１−Ｃ５アルケニルのサブセットである。Ｃ１−Ｃ５ハロアルケニルの別のさらなるサブセットは、Ｃ１−Ｃ５ペルフルオロアルケニル；すなわち、利用できる全ての原子価をフッ素に置き換えたＣ１−Ｃ５アルケニルのサブセットである。Ｃ１−Ｃ５ハロアルケニルの別のさらなるサブセットは、Ｃ１−Ｃ５ペルクロロアルケニル；すなわち、利用できる全ての原子価を塩素に置き換えたＣ１−Ｃ５アルケニルのサブセットである。
【０１２６】
「アルキニル」なる語は、指定された炭素原子数を有するかまたは、数が指定されない場合、１２までの炭素原子を有し、少なくとも１つの三重結合（−ＣoＣ−）を含む、直
鎖（鎖状）、分枝鎖、環状基、およびその組合せを含む不飽和脂肪族基のことを言う。「炭化水素鎖」または「ヒドロカルビル」は、直鎖、分枝鎖、または環状アルキルの任意の組合せ、アルケニルまたはアルキニル基、およびその任意の組合せのことを言う。「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、および「置換炭化水素鎖」または「置換ヒドロカルビル」は、１つまたはそれ以上の置換基で置換されたそれぞれの基のことを言い、限定的ではないが、ハロゲン、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキサルデヒド、カルボアルコキシおよびカルボキサミドなどの基、または本発明の目的に応じて保護基を有し、適当にブロックされ得る官能基が挙げられる。
【０１２７】
「ハロアルキニル」は、少なくとも１つのハロゲン置換基を有する任意のＣ１−Ｃ５アルキニル置換基を包含し；ハロゲンは、Ｃ１−Ｃ５アルキニル基上に任意の利用可能な原子価を介して結合できる。Ｃ１−Ｃ５ハロアルキニルの１つのさらなるサブセットは、厳密に１つのハロゲン置換基を有するサブセットである。Ｃ１−Ｃ５ハロアルキニルの別のさらなるサブセットは、厳密に１つのクロロ置換基を有するサブセットである。Ｃ１−Ｃ５ハロアルキニルの別のさらなるサブセットは、厳密に１つのフルオロ置換基を有するサブセットである。Ｃ１−Ｃ５ハロアルキニルの別のさらなるサブセットは、Ｃ１−Ｃ５ペルハロアルキニル；すなわち、利用できる全ての原子価をハロゲンに置き換えたＣ１−Ｃ５アルキニルのサブセットである。Ｃ１−Ｃ５ハロアルキニルの別のさらなるサブセットは、Ｃ１−Ｃ８ペルフルオロアルキニル；すなわち、利用できる全ての原子価をフッ素に置き換えたＣ１−Ｃ５アルキニルのサブセットである。Ｃ１−Ｃ５ハロアルキニルの別のさらなるサブセットは、Ｃ１−Ｃ５ペルクロロアルキニル；すなわち、利用できる全ての原子価を塩素に置き換えたＣ１−Ｃ５アルキニルのサブセットである。
【０１２８】
「アリール」または「Ａｒ」は、単環（限定的ではないが、フェニルなどの基が挙げられる）または２つ以上の縮合環（限定的ではないが、ナフチルまたはアントリルなどの基が挙げられる）を有する芳香族基のことを言い、未置換および置換アリール基の両方を含む。アリールは、他に指定されない限り、環部に６〜１２の炭素原子を含む。アリールの好適な範囲は、環部に６〜１０の炭素原子があることである。「置換アリール」は、１つまたはそれ以上の置換基で置換されたアリールのことを言い、限定的ではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭化水素鎖、ハロゲン、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキサルデヒド、カルボアルコキシおよびカルボキサミドなどの基、または本発明の目的に応じて保護基を有し、適当にブロックされ得る官能基が挙げられる。「アラルキル」は、アルキル置換アリール基を示し、ここで、任意のアリールはアルキルに結合でき；アルキル部は１〜６の直鎖または分枝鎖の炭素原子であり、アルキル鎖は１〜３の炭素原子を含むのが好ましい。アラルキル基が置換基として示される場合、アラルキル基は、そのアルキル部分またはアリール部分のいずれか上に任意の利用可能な原子価で分子の残部に結合できる；すなわち、トリルアラルキル基は、分子の残部を有する芳香環部分の５つの水素のいずれかを置き換えるかまたは分子の残部を有するメチル部分のα水素の１つを置き換えることで分子の残部に結合できる。アラルキル基はアルキル部分を介して分子の残部に結合するのが好ましい。
【０１２９】
好適なアリール基はフェニルであり、置換または未置換であってよい。置換フェニル基の置換基の例としては、限定的ではないが、アルキル、ハロゲン（塩素（−Ｃｌ）、臭素（−Ｂｒ）、ヨウ素（−Ｉ）、またはフッ素（−Ｆ））、ヒドロキシ（−ＯＨ）、またはアルコキシ（メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシなど）が挙げられる。置換フェニル基は１つまたは２つの置換基を有するのが好ましく；より好ましくは１つの置換基である。
【０１３０】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、基の主鎖、分枝鎖、または環状鎖の一部として１つ以上のヘテロ原子を含む特定の炭素原子数（または数が指定されない場合、１２までの炭素原子を有する）を含む、それぞれのアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基のことを言う。ヘテロ原子は、限定的ではないが、Ｎ、Ｓ、Ｏ、およびＰが挙げられ；好ましくはＮおよびＯである。ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、およびヘテロアルキニル基は、ヘテロ原子位（１原子価が利用できる場合）かまたは炭素原子位のいずれかで分子の残部に結合する場合がある。ヘテロアルキル基の例としては、限定的ではないが、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、１−エチル−６−プロピルピペリジノ、およびモルホリノなどの基が挙げられる。ヘテロアルケニル基の例としては、限定的ではないが、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−などの基が挙げられる。「ヘテロアリール」または「ＨｅｔＡｒ」は、単環（限定的ではないが、ピリジル、イミダゾリル、チオフェン、またはフリルなどの例が挙げられる）または２つ以上の縮合環（限定的ではないが、インドリジニルまたはベンゾチエニルなどの例が挙げられる）を有し、かつ、限定的ではないが、環内のＮ、Ｏ、Ｐ、またはＳなどのヘテロ原子が挙げられる、少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族基のことを言う。他に指定されない限り、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、およびヘテロアリール基は、１〜５のヘテロ原子および１〜１２の炭素原子を有する。「置換ヘテロアルキル」基、「置換ヘテロアルケニル」基、「置換ヘテロアルキニル」基および「置換ヘテロアリール」基は、限定的ではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、炭化水素鎖、ハロゲン、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキサルデヒド、カルボアルコキシおよびカルボキサミドなどの基、または本発明の目的に応じて保護基を有し、適当にブロックされ得る官能基が挙げられる１つまたはそれ以上の置換基で置換された、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、およびヘテロアリール基のことを言う。かかる置換ヘテロアルキル基の例としては、限定的ではないが、フェニル基またはベンジル基により窒素位または炭素位で置換され、かつ炭素上または窒素上で任意の利用可能な原子価で分子の残部に結合されたピペラジン、−ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル−アリール、および−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルが挙げられる。化学的に可能な場合、その基のヘテロ原子（単数または複数）および／または炭素原子（単数または複数）は置換されてもよい。化学的に可能な場合、ヘテロ原子（単数または複数）はまた、酸化形態にもなり得る。
【０１３１】
本明細書で使用される「アルコキシ」なる語は、酸素原子と結合し、かつ、特定の炭素原子数を有するか、または数が指定されない場合、１２までの炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルまたは炭化水素鎖のことを言う。アルコキシ基の例としては、限定的ではないが、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ（プロポキシ）（ｎ−プロポキシまたはｉ−プロポキシのいずれか）、およびブトキシ（ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシのいずれか）などの基が挙げられる。前文に記載された基は、好ましいアルコキシ基であり；特に好ましいアルコキシ置換基はメトキシである。
【０１３２】
本明細書で使用されている「ハロ」および「ハロゲン」は、第ＶＩＩａ族元素（ＩＵＰＡＣ周期表（１９９０）の第１７族元素、ＩＵＰＡＣ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ
Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  １９９０）のことを言い、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩ置換基を含む。好ましいハロゲン置換基はＣｌおよびＦである。
【０１３３】
アルキル断片、ヘテロアリール断片などの断片が、置換基として示される場合、置換基断片は、他に指定されない限り、化学的に可能な（すなわち、断片から１つ以上の水素原子を取り除くことで利用可能となった原子価などの断片の任意点で任意の利用可能な原子価を使用することで）断片上の任意の点で分子の残部に結合できる。例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ８アルキル断片において、最左のＣ０−Ｃ８アルキル基がＣ３アルキル基である場合、この断片は、他に指定されない限り、鎖中の３つの炭素原子のいずれかの位でカルボニル基のｓｐ２炭素に結合可能である。同様にして、Ｃ６−Ｃ１０アリール基は、他に指定されない限り、アリール基中の任意の炭素位でアルキル基に結合可能である。
【０１３４】
「保護基」は、以下の特性：１）高収率で所望の官能基と選択的に反応し、保護が望まれる予想反応に安定的な保護化基質を与えること；２）保護化基質から選択的に脱離可能であり、所望の官能基を生じること；および３）すでにあるかまたはかかる予想反応で生成された他の官能基（単数または複数）と相性の良い試薬により高収率で脱離可能なこと、を示す化学基のことを言う。好適な保護基の例としては、Ｇｒｅｅｎｅら，（１９９１），Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に記載される。アミノ保護基は、限定的ではないが、メシチレンスルホニル（Ｍｔｓ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚまたはＺ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トシル、ベンゼンスルホニル、２−ピリジルスルホニル、または６−ニトロベラトリロキシカルボニル（Ｎｖｏｃ）、ニトロピペロニル、ピレニルメトキシカルボニル、ニトロベンジル、α−，α−ジメチル−ジメトキシベンジルオキシカルボニル（ＤＤＺ）、５−ブロモ−７−ニトロインドリニルなどの好適な光解離性保護基が挙げられる。ヒドロキシル保護基は、限定的ではないが、Ｆｍｏｃ、ＴＢＳ、光解離性保護基（ニトロベラトリルオキシメチルエーテル（Ｎｖｏｍ）など）、Ｍｏｍ（メトキシメチルエーテル）、およびＭｅｍ（メトキシエトキシメチルエーテル）、ＮＰＥＯＣ（４−ニトロフェンエチルオキシカルボニル）およびＮＰＥＯＭ（４−ニトロフェンエチルオキシメチルオキシカルボニル）が挙げられる。
【０１３５】
化合物の合成
本発明の化合物は、様々な方法で容易に合成できる。本明細書に記載されている反応に好適な保護基は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．
Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）による原本にて詳細に記載される。以下の合成は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３をメチルとして示すが；本方法は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が他の置換基から選択される際、必要に応じて好適な保護を有して、一般に適用可能である。
【０１３６】
式Ｉの化合物の合成方法は、化合物１の以下の合成を適応させることによる：
【０１３７】
【化７０】
0005917458.tif 000071
ここで、ヒドロキノン２をエタノールに溶解し、Ｍｅ２ＳＯ４塩基性溶液で処理する。酸性仕上げ処理（Ａｃｉｄｉｃ  ｗｏｒｋｕｐ）およびカラムクロマトグラフィーによりジメトキシ保護化ヒドロキノン３を生成する。塩酸ガスを加えながら、クロロメチル基を濃塩酸およびパラホルムアルデヒド溶液中に３を溶解して導入する。中和および単離により生成物４を提供する。Ｌｉｐｓｈｕｔｚ，Ｂ．Ｈ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，５５１２−５５１３に概説される方法によるクロスカップリングによりＥ−アリル化芳香族種５を生成する。化合物５をＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、または酢酸エチルなどの適切な溶媒中で触媒水素化脱塩素化法（Ｐｄ／Ｃ法）により還元し、還元生成物６のラセミ混合物を得る。次に、保護化ヒドロキノンをアセトニトリル／水の混合物中でＣＡＮ処理してキノンに酸化し、直接１，４−ベンゾキノン７を得、その後Ｎａ２Ｓ２Ｏ４塩基性水溶液でエーテル性溶媒の二相混合物を処理してヒドロキノン１に還元する（Ｖｏｇｅｌ，Ａ．Ｉ．ら  Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ  Ｈａｌｌ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６）。酸素の不在下における標準仕上げ処理により所望のヒドロキノンを生じる。単一の鏡像異性体は、Ｐｄ／Ｃの代わりに適切なキラル水素化触媒を代用することで入手可能である（Ｂｅｌｌ，Ｓ．ら  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００６，３１１，６４２−６４４）。
【０１３８】
式Ｉの化合物の別の生成法は、下記の形態の化合物８の以下の合成を適応させることによる：
【０１３９】
【化７１】
0005917458.tif 000072
ここで、化合物１に対して調製した前駆体５を、アセトニトリル／水中でＣＡＮ処理してキノンに酸化する。もう一つの方法として、キノン８は、Ｌｉｐｓｈｕｔｚ，Ｂ．Ｈ．ら
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８，５４，１２４１−１２５３で記載されている２−クロロメチル−３，５，６−トリメチ−［ｌ，４］−ベンゾキノンとカップリングして直接調製できる。
【０１４０】
式Ｉの化合物の別の生成法は、下記の形態の化合物９の以下の合成を適応させることによる：
【０１４１】
【化７２】
0005917458.tif 000073
ここで、ヒドロキノン１０を、ヨウ化メチルを用いてメチル化し、１１を得、これを次にクロロメチル化し、ベンジルクロリド１２を提供する。これを適切なビニルアランでクロスカップリングし、１３を得る。化合物１３をアセトニトリル／水中でＣＡＮを用いて酸化し、キノン１４を提供し、これをその後炭素上で水素および触媒パラジウム処理で完全に還元し、ヒドロキノン１５を得る。次に、化合物１５をシリカゲルの存在下、大気酸素に曝してキノン９に酸化する。もう一つの方法として、キノン１４は、Ｌｉｐｓｈｕｔｚ，Ｂ．Ｈ．ら  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８，５４，１２４１−１２５３に記載されているように、２−クロロメチル−３−ｔｅｒｔブチル−５，６−ジメチ−［ｌ，４］−ベンゾキノンとカップリングすることで直接調製できる。
【０１４２】
式Ｉの化合物の別の生成法は、下記の形態の化合物１６の以下の合成を適応させることによる：
【０１４３】
【化７３】
0005917458.tif 000074
ここで、化合物９とともに調製した前駆体１４を四塩化スズで還元し、対応するヒドロキノン１６に変換する。
【０１４４】
式ＩＩの化合物の合成方法は、化合物１７の以下の合成を適応させることによる：
【０１４５】
【化７４】
0005917458.tif 000075
これは以下の通りである：
【０１４６】
【化７５】
0005917458.tif 000076
ここで、２，２，７，８−テトラメチル−５−（３−メチル−ブト−２−エニル）−クロマン−６−オールを、Ｗａｌｋｉｎｓｈａｗら，米国特許第２００５／００６５０９９Ａｌ号明細書，Ｍａｒ．２４，２００５に記載されるように調製する。ＣＡＮ処理による酸化により対応するキノンを生成する。これは完全に還元することができ、続いて再酸化し、化合物１７を得る。
【０１４７】
式ＩＩの化合物の別の生成法は、下記の形態の化合物２３に以下の合成を適応させることによる：
【０１４８】
【化７６】
0005917458.tif 000077
これは以下の通りである：
【０１４９】
【化７７】
0005917458.tif 000078
ここで、２，３−ジメチル−ベンゼン−ｌ，４−ジオールの塩化第二鉄酸化により調製された２，３−ジメチ−［ｌ，４］−ベンゾキノンを、過硫酸塩および硝酸銀を媒介した酸化的脱炭酸反応を経て、４−メチルペンタン酸とカップリングし、化合物２３を直接得る。
【０１５０】
式ＩＩの化合物の別の生成法は、下記の形態の化合物２７の以下の合成を適応させることによる：
【０１５１】
【化７８】
0005917458.tif 000079
これは以下の通りである：
【０１５２】
【化７９】
0005917458.tif 000080
ここで、アルファトコトリエノールキノン２８を、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８９，３０（２９），３７４９−３７５２に従って、ｔｅｒｔ−ブチル水素過酸化物および触媒二酸化セレンで選択的に酸化し、アリル型アルコール２９を得る。アルコール２９をトシルクロリドおよびピリジンを用いてそのトシラートに変換し、３０を得る。トシラート３０を環流エタノール中でアジ化ナトリウムを用いて置き換え、３１を得る。アジド３１を、トリフェニルホスフィンを用いて選択的に還元し、アミン２７を得る。
【０１５３】
式ＩＩの化合物の別の生成法は、下記の形態の化合物３２の以下の合成を適応させることによる：
【０１５４】
【化８０】
0005917458.tif 000081
ここで、化合物２７とともに調製した前駆体アジド３１を、炭素上で水素および触媒パラジウム処理し、続いて触媒ＳｉＯ２の存在下、大気酸素に曝して再酸化し、所望のアミンを得る。
【０１５５】
式ＩＩの化合物の別の生成法は、下記の形態の化合物３３の以下の合成を適応させることによる：
【０１５６】
【化８１】
0005917458.tif 000082
これは以下の通りである：
【０１５７】
【化８２】
0005917458.tif 000083
ここで、アルファトコトリエノールキノン２８を、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７（４２），１４９１１−１４９２１に記載されている手順に従って末端オレフィン位で選択的にヒドロ臭素化する。次に、この中間体を環化し、炭酸カリウム処理でエポキシド３４を形成する。エポキシド３４を、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９３，３４（１０），１６８１−１６８４の手順に従ってＣｄＣｌ２／Ｍｇを用いて選択的に開き、第３級アルコール３５を得る。これを触媒ＳｉＯ２の存在下、大気酸素に曝して再酸化し、キノン３６を得る。残存オレフィンを炭素上で水素および触媒パラジウムを用いて還元し、３７を得る。これを触媒ＳｉＯ２の存在下、大気酸素に曝してキノン３３に再酸化する。
【０１５８】
式ＩＩの化合物の別の生成法は、下記の形態の化合物３８の以下の合成を適応させることによる：
【０１５９】
【化８３】
0005917458.tif 000084
これは以下の通りである：
【０１６０】
【化８４】
0005917458.tif 000085
ここで、アルファトコトリエノールキノン２８を、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．２００６，８３，３８−４４に記載されているように、そのジメチルヒドロキノン３９として保護し、続いてジメチルクロロシラン、ベンジルおよび触媒塩化インジウムで処理し、ｔｅｒｔ−クロリド４０に変換する。次に、メチル基を三臭化ホウ素処理で除去し、ジヒドロキノン３８を得る。これはＣＡＮ処理でその対応するキノン４１に酸化可能である。
【０１６１】
式ＩＩの化合物の合成法は、下記の形態の化合物４２の以下の合成を適応することが可能である：
【０１６２】
【化８５】
0005917458.tif 000086
これは以下の通りである：
【０１６３】
【化８６】
0005917458.tif 000087
ここで、アルファトコフェロールキノン４３を、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．２００６，８３，３８−４４で記載されているように、そのジメチルヒドロキノン４４として保護し、続いてジメチルクロロシラン、ベンジルおよび触媒塩化インジウムで処理し、ｔｅｒｔ−クロリド４５に変換する。次に、メチル基を三臭化ホウ素処理で除去し、ジヒドロキノン４２を得る。これはＣＡＮ処理でその対応するキノン４６に酸化可能である。
【０１６４】
キノン相互変換性、ジヒドロキニン形態
本明細書に開示されている化合物のキノン形態およびジヒドロキニン形態は、適切な試薬で容易に相互変換される。例えば、化合物のキノン形態は、亜ジチオン酸ナトリウムなどの還元剤でジヒドロキノン形態に還元できる。ヒドロキノン形態は、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）または塩化第二鉄などの酸化剤でキノン形態に酸化できる。キノン形態およびヒドロキノン形態はまた、当技術分野において周知であるように、電気化学的に容易に変換される。例えば、Ｓｅｃｔｉｏｎ  ３３．４  ｏｆ  Ｓｔｒｅｉｔｗｅｉｓｅｒ  ＆  Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｃｍｉｌｌａｎ，１９７６を参照されたい。
【０１６５】
本発明の化合物をキノンまたはヒドロキノン形態として引用する場合、その特定の形態を意図する。しかしながら、キノン形態を引用し、かつ、「その還元対照物」または「還元形態」などの語句が続く場合、構造およびその後の語句は、キノンおよびヒドロキノンの両方を包含することを意図する。同様に、ヒドロキノン形態を引用し、かつ、「その酸化対照物」または「その酸化形態」などの語句が続く場合、構造およびその後の語句は、ヒドロキノンおよびキノンの両方を包含することを意図する。
【０１６６】
本発明の化合物および方法による治療または抑制に適している病気
様々な病気は、ミトコンドリア障害およびエネルギー処理障害に起因するかまたはこれらにより悪化すると考えられており、本発明の化合物および方法を用いて治療または抑制が可能である。かかる病気は、限定的ではないが、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮはまた、レーバー病、レーバー視神経萎縮（ＬＯＡ）、またはレーベル視神経症（ＬＯＮ）とも呼ばれる）、リー病またはリー症候群、カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、他の筋障害（心筋症および脳脊髄症を含む）、および尿細管性アシドーシスなどの遺伝性ミトコンドリア病；パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳはまた、ルー・ゲーリッグ病としても知られる）、運動ニューロン疾患などの神経変性疾患；癲癇などのその他の神経学的疾患；ハンチントン病（神経性疾患でもある）などの遺伝病；統合失調症および双極性障害などの気分障害；および特定の加齢に伴う疾患、特に、黄斑変性症、糖尿病、および癌などの、ＣｏＱ１０が治療に提案されている特定の病気が挙げられる。
【０１６７】
化合物の有効性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価
本発明の化合物は、有効性についてｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験可能である。１つのかかる分析は、Ｊａｕｓｌｉｎら，Ｈｕｍ．ＭｏＩ．Ｇｅｎｅｔ．１１（２４）：３０５５（２００２）、Ｊａｕｓｌｉｎら，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１７：１９７２−４（２００３）、および国際公開第２００４／００３５６５号パンフレットに記載されているように、Ｌ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシイミン（ＢＳＯ）を加えることによりストレスを受けたＦＲＤＡ線維芽細胞を救う化合物の能力である。フリードライヒ運動失調症患者からのヒト皮膚繊維芽細胞は、Ｌ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシイミン（ＢＳＯ）、ＧＳＨシンテターゼの特異的阻害剤とグルタチオン（ＧＳＨ）のデノボ合成の阻害に過敏性を示した（Ｊａｕｓｌｉｎら，Ｈｕｍ．ＭｏＩ．Ｇｅｎｅｔ．１１（２４）：３０５５（２００２））。この特異的なＢＳＯ−媒介された細胞死は、α−トコフェロール、短鎖キノン類、セレン、または小分子グルタチオンペルオキシダーゼ模倣剤などの、抗酸化経路に関与している抗酸化剤または分子を投与することで防止できる。しかしながら、抗酸化剤は、これらの効力、すなわち、ＢＳＯ−ストレスを受けたＦＲＤＡ線維芽細胞を救うことができる濃度が異なる。この分析により本発明の化合物のＥＣ５０濃度を決定でき、かつ、公知の基準抗酸化剤と比較できる。
【０１６８】
ミトコンドリア機能障害および治療効果の臨床的評価
容易に測定可能ないくつかの臨床マーカーを、ミトコンドリア障害を有する患者の代謝状態の評価に使用する。これらのマーカーはまた、マーカーレベルが病的値から健康値に移行する際、所与の治療の有効性における指標として使用できる。これらの臨床マーカーは、限定的ではないが、全血、血奬、髄液、または脳室液のいずれかにおける乳酸（乳酸塩）レベル；全血、血奬、髄液、または脳室液のいずれかにおけるピルビン酸（ピルビン酸塩）レベル；全血、血奬、髄液、または脳室液のいずれかにおける乳酸塩／ピルビン酸塩比；ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；無酸素性作業閾値；還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル；全補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシ酪酸塩レベル、アセトアセテート／β−ヒドロキシ酪酸塩比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種レベル；および酸素消費レベル（ＶＯ２）、二酸化炭素放出量レベル（ＶＣＯ２）、および呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）などの１つまたはそれ以上の前述のエネルギーバイオマーカーが挙げられる。これらの臨床マーカーのいくつかは、運動生理学研究室で定期的に測定されており、対象者の代謝状態における便利な評価を提供する。本発明の一実施形態において、フリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経症、ＭＥＬＡＳ、またはＫＳＳなどのミトコンドリア病に苦しんでいる患者の１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルは、健康な対象者における平均レベルの２標準偏差以内に改善される。本発明の別の実施形態において、フリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経症、ＭＥＬＡＳ、またはＫＳＳなどのミトコンドリア病に苦しんでいる患者の１つまたはそれ以上のこれらのエネルギーバイオマーカーレベルは、健康な対象者における平均レベルの１標準偏差以内に改善される。運動不耐性はまた、所与の治療の有効性における指標としても使用でき、ここで運動耐性（すなわち、運動不耐性の低減）の改善は所与の治療における有効性を示す。
【０１６９】
いくつかの代謝バイオマーカーはＣｏＱ１０の有効性を評価するのにすでに使用されており、これらの代謝バイオマーカーは本発明の方法で使用するエネルギーバイオマーカーとして監視可能である。ピルビン酸塩、グルコースの嫌気代謝生成物は、嫌気環境で、または、酸化代謝により乳酸に還元することで除去され、これは機能的ミトコンドリア呼吸鎖に依存する。呼吸鎖の機能障害は、循環から乳酸塩およびピルビン酸塩の不十分な除去に繋がる場合があり、乳酸塩／ピルビン酸塩比が高くなることがミトコンドリア細胞症で観察される（Ｓｃｒｉｖｅｒ  ＣＲ，  Ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｅｓ  ｏｆ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ，７ｔｈ  ｅｄ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ
Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，１９９５；および、Ｍｕｎｎｉｃｈら，Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．１５（４）：４４８−５５（１９９２）を参照されたい）。そのため、血中乳酸塩／ピルビン酸塩比（Ｃｈａｒｉｏｔら，Ａｒｃｈ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．１１８（７）：６９５−７（１９９４））は、ミトコンドリア細胞症（Ｓｃｒｉｖｅｒ  ＣＲ，  Ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｅｓ
ｏｆ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ，７ｔｈ  ｅｄ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，１９９５；および、Ｍｕｎｎｉｃｈら，Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．１５（４）：４４８−５５（１９９２）を再び参照されたい）および毒性ミトコンドリア性筋障害（Ｃｈａｒｉｏｔら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３７（４）：５８３−６（１９９４））検出用の非侵襲的試験として広く使用される。肝ミトコンドリアのレドックス状態における変化は、動脈血中ケトン体比（アセトアセテート／３−ヒドロキシ酪酸塩：ＡＫＢＲ）（Ｕｅｄａら，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２９（２）：９５−１０２（１９９７））を測定することで調べることができる。８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）の尿中排泄は、臨床および職場環境の両方におけるＲＯＳ−誘発されたＤＮＡ損傷の修復程度を評価するバイオマーカーとしてよく使用されている（Ｅｒｈｏｌａら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４０９（２）：２８７−９１（１９９７）；Ｈｏｎｄａら，Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．２４（６）：４６１−８（２０００）；Ｐｉｌｇｅｒら，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｒｅｓ．３５（３）：２７３−８０（２００１）；Ｋｉｍら  Ｅｎｖｉｒｏｎ
Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  １１２（６）：６６６−７１（２００４））。
【０１７０】
磁気共鳴スペクトロスコピー（ＭＲＳ）は、プロトンＭＲＳ（ＩＨ−ＭＲＳ）を用いて髄液（ＣＳＦ）および皮質白質乳酸塩の上昇を実証することによるミトコンドリア細胞症の診断に有用である（Ｋａｕｆｍａｎｎら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６２（８）：１２９７−３０２（２００４））。リンＭＲＳ（３１Ｐ−ＭＲＳ）は、低レベル皮質ホスホクレアチン（ＰＣｒ）（Ｍａｔｔｈｅｗｓら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２９（４）：４３５−８（１９９１））および骨格筋運動後のＰＣｒ回復動態の遅延（Ｍａｔｔｈｅｗｓら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２９（４）：４３５−８（１９９１）；Ｂａｒｂｉｒｏｌｉら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２４２（７）：４７２−７（１９９５）；Ｆａｂｒｉｚｉら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１３７（ｌ）：２０−７（１９９６））の実証に使用されている。低い骨格筋ＰＣｒはまた、直接生化学的測定値によってミトコンドリア細胞症を有する患者で確認されている。
【０１７１】
運動負荷試験は、ミトコンドリア性筋障害の評価およびスクリーニングツールとして特に有用である。ミトコンドリア性筋障害の特徴（ｈａｌｌｍａｒｋ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ）の１つは、全身酸素消費量の最大値（ＶＯ２ｍａｘ）の低下である（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら，Ｂｒａｉｎ  １２６（Ｐｔ２）：４１３−２３（２００３））。ＶＯ２ｍａｘが心拍出量（Ｑｃ）および末梢部位の酸素抽出量（動脈−静脈全酸素含有量）の差異により決定されると考えると、いくつかのミトコンドリア細胞症は送達を変更できる心機能に影響を及ぼす；しかしながら、ほどんどのミトコンドリア性筋障害は末梢部位の酸素抽出量（Ａ−Ｖ  Ｏ２差異）および酸素運搬の増進（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）に特有の欠乏を示す（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら，Ｂｒａｉｎ  １２６（Ｐｔ２）：４１３−２３（２００３））。これは、直接ＡＶバランス測定値とともに運動不足により誘発された静脈血の脱酸素（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．５ｌ（ｌ）：３８−４４（２００２））および非侵襲的近赤外分光法（Ｌｙｎｃｈら，Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ  ２５（５）：６６４−７３（２００２）；ｖａｎ  Ｂｅｅｋｖｅｌｔら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４６（４）：６６７−７０（１９９９））によって実証することができる。
【０１７２】
これらのエネルギーバイオマーカーのいくつかを以下により詳細に論じる。特定のエネルギーバイオマーカーを本明細書で論じ、列挙しているが、本発明はこれら列挙したエネルギーバイオマーカーの調節、正常化または強化にのみ限定されないことを強調しておきたい。
【０１７３】
乳酸（乳酸塩）レベル：ミトコンドリア機能障害は、ピルビン酸塩レベルが上昇し、かつ、ピルビン酸塩が、解糖能力を維持するため乳酸塩に変換されるので、一般的に乳酸の異常レベルをもたらす。ミトコンドリア機能障害はまた、還元ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドが呼吸鎖によって効率的に処理されないので、ＮＡＤＨ＋Ｈ＋、ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋、ＮＡＤ、またはＮＡＤＰの異常レベルをもたらし得る。乳酸塩レベルは、全血、血奬、または髄液などの適切な体液のサンプルを採取して測定可能である。磁気共鳴を用いて、乳酸塩レベルは、脳などの、実質的に所望の人体のあらゆる容積で測定可能である。
【０１７４】
ＭＥＬＡＳ患者における磁気共鳴を用いた脳の乳酸アシドーシスの測定は、Ｋａｕｆｍａｎｎら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６２（８）：１２９７（２００４）に記載されている。脳の側脳室における乳酸レベルの値は、ＭＥＬＡＳをもたらす２つの突然変異、Ａ３２４３ＧおよびＡ８３４４Ｇにおいて提示される。全血、血奬、および髄液の乳酸塩レベルは、ＹＳＩ  ２３００  ＳＴＡＴ  Ｐｌｕｓグルコース／ラクテート・アナライザー（ＹＳＩライフサイエンス、オハイオ州）などの市販機器で測定可能である。
【０１７５】
ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨおよびＮＡＤＰＨレベル：ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）の測定は、様々な蛍光、酵素的、または電気化学的技術、例えば、米国特許第２００５／００６７３０３号明細書に記載されている電気化学分析により測定可能である。
【０１７６】
酸素消費量（ｖＯ２またはＶＯ２）、二酸化炭素放出量（ｖＣＯ２またはＶＣＯ２）、および呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）：ｖＯ２は、安静時（安静時ｖＯ２）中または最大運動強度（ｖＯ２ｍａｘ）時のいずれかで一般に測定される。好ましくは、両方の値を測定する。しかしながら、重度の身体障害患者において、ｖＯ２ｍａｘの測定は実行不可能な場合がある。ｖＯ２の両方の形態の測定は、種々の販売業者、例えば、Ｋｏｒｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（ソルトレークシティ、ユタ州）の標準機器を用いて容易に達成される。ＶＣＯ２はまた、容易に測定でき、同一条件下（ＶＣＯ２／ＶＯ２、安静時か最大運動強度時のいずれか）におけるＶＣＯ２のＶＯ２に対する比は、呼吸商（ＲＱ）を提供する。
【０１７７】
酸化型シトクロムＣ、還元型シトクロムＣ、および酸化型シトクロムＣの還元型シトクロムＣに対する比：酸化型シトクロムＣレベル（Ｃｙｔ  Ｃｏｘ）、還元型シトクロムＣレベル（Ｃｙｔ  Ｃｒｅｄ）、および酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比（Ｃｙｔ  Ｃｏｘ）／（Ｃｙｔ  Ｃｒｅｄ）などのシトクロムＣパラメータは、生体内近赤外線スペクトロスコピーで測定可能である。例えば、Ｒｏｌｆｅ，Ｐ．，「Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．２：７１５−５４（２０００）  ａｎｄ  Ｓｔｒａｎｇｍａｎら，「Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｌｉｇｈｔ」Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５２：６７９−９３（２００２）を参照されたい。
【０１７８】
運動耐性／運動不耐性：運動不耐性とは、「呼吸困難または疲労の症状のため、大骨格筋の動的動作に伴う活動を行う能力の低下」と定義する（Ｐｉｎａら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０７：１２１０（２００３））。運動不耐性は、筋肉組織の破壊および尿中における筋肉ミオグロビンのその後の排出により、ミオグロビン尿症を伴うことが多い。運動不耐性の様々な測定は、疲労前にトレッドミルでウォーキングまたはランニングに費やした時間、疲労前に運動用自転車（固定自転車）で費やした時間などを使用することができる。本発明の化合物または方法による治療は、運動耐性の約１０％以上の向上（例えば、疲労までの時間が約１０％以上に増える、例えば、１０分〜１１分）、運動耐性の約２０％以上の向上、運動耐性の約３０％以上の向上、運動耐性の約４０％以上の向上、運動耐性の約５０％以上の向上、運動耐性の約７５％以上の向上、または運動耐性の約１００％以上の向上をもたらすことができる。運動耐性は厳密に言えば、本発明の目的である、エネルギーバイオマーカーではないが、エネルギーバイオマーカーの調節、正常化、または強化は、運動耐性の調節、正常化、または強化を含む。
【０１７９】
同様に、ピルビン酸（ピルビン酸塩）レベル、乳酸塩／ピルビン酸塩比、ＡＴＰレベル、無酸素性作業閾値、還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル、酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル、全補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル、酸化型シトクロムＣレベル、還元型シトクロムＣレベル、酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比、アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシ酪酸塩レベル、アセトアセテート／β−ヒドロキシ酪酸塩比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル、および活性酸素種レベルの正常値および異常値の試験は、当技術分野では周知であり、本発明の化合物および方法の有効性の評価に使用できる（本発明の目的において、エネルギーバイオマーカーの調節、正常化、または強化は、無酸素性作業閾値の調節、正常化、または強化を含む）。
【０１８０】
以下の表１は、様々な機能障害が生化学およびエネルギーバイオマーカーで有し得る影響を示す。表１はまた、所与の機能障害と一般的に関連する身体的影響（病徴または機能障害の他の影響など）も示す。他所で列挙されたエネルギーバイオマーカーに加えて、表中に記載されたエネルギーバイオマーカーのいずれにおいてもまた、本発明の化合物および方法により調節、強化、または正常化できることに留意されたい。ＲＱ＝呼吸商；ＢＭＲ＝基礎代謝率；ＨＲ（ＣＯ）＝心拍数（心拍出量）；Ｔ＝体温（中核体温として測定されるのが好ましい）；ＡＴ＝無酸素性作業閾値；ｐＨ＝血中ｐＨ（静脈および／または動脈）。
【０１８１】
【表１】
0005917458.tif 000088
本発明の方法による、ミトコンドリア病に苦しむ対象者の治療は、対象者の症状の軽減または緩和、例えば、疾患のさらなる進行を止めること、の誘因をもたらし得る。
【０１８２】
ミトコンドリア病の部分抑制または完全抑制は、対象者がさもなければ経験するであろう１つまたはそれ以上の症状の重症度の軽減化をもたらし得る。例えば、ＭＥＬＡＳの部分抑制は、脳卒中様発作または発作の発現に苦しむ回数の低減化をもたらすことができる。
【０１８３】
本明細書に記載されているエネルギーバイオマーカーのいずれか１つかまたは任意の組合せは、治療または抑制治療の有効度を測定するため簡便に測定可能な基準値を提供する。さらに、他のエネルギーバイオマーカーは当業者に公知であり、治療または抑制治療の効果を評価するために監視可能である。
【０１８４】
エネルギーバイオマーカーの調節用化合物の使用
ミトコンドリア病の治療または抑制の状態を評価するためのエネルギーバイオマーカーの監視に加えて、本発明の化合物は、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを調節するため対象者または患者に使用可能である。エネルギーバイオマーカーの調節は、対象者のエネルギーバイオマーカーを正常化するかまたは対象者のエネルギーバイオマーカーを強化することで行うことができる。
【０１８５】
１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーの正常化とは、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルが正常レベル（すなわち、健康な対象者のレベル）から病的な差異を示す対象者で１つまたはそれ以上のかかるエネルギーバイオマーカーレベルを正常かまたは正常に近いレベルに回復することかまたは、対象者の病的な症状を緩和するために１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルを変更することのいずれかと定義する。エネルギーバイオマーカーの性質によって、かかるレベルは正常値のプラスマイナスいずれかの測定値を示す場合がある。例えば、病的な乳酸塩レベルは、正常（すなわち、健常）人の乳酸塩レベルよりも一般的に高く、そのレベルを減少させることが望ましい場合がある。病的なＡＴＰレベルは、正常（すなわち、健常）人のＡＴＰレベルよりも一般的に低く、ＡＴＰのレベルを増大させることが望ましい場合がある。したがって、エネルギーバイオマーカーの正常化は、エネルギーバイオマーカーレベルを対象者の正常値の少なくとも約２標準偏差以内、より好ましくは対象者の正常値の少なくとも約１標準偏差以内、正常値の少なくとも約１／２標準偏差以内、または正常値の少なくとも約１／４標準偏差以内に回復させることを含み得る。
【０１８６】
エネルギーバイオマーカーレベルの増大が１つまたはそれ以上のかかるエネルギーバイオマーカーを正常化するのに望ましい場合、エネルギーバイオマーカーレベルを、本発明による１つまたはそれ以上の化合物の投与により、対象者の正常値の少なくとも約２標準偏差以内、より好ましくは対象者の正常値の少なくとも約１標準偏差以内、正常値の少なくとも約１／２標準偏差以内、または正常値の少なくとも約１／４標準偏差以内に増大させることができる。もう一つの方法として、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルを、投与前の対象者のそれぞれ１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約１０％プラス、投与前の対象者のそれぞれ１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約２０％プラス、投与前の対象者のそれぞれ１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約３０％プラス、投与前の対象者のそれぞれ１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約４０％プラス、投与前の対象者のそれぞれ１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約５０％プラス、投与前の対象者のそれぞれ１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約７５％プラス、または投与前の対象者のそれぞれ１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約１００％プラスに増大させることができる。
【０１８７】
エネルギーバイオマーカーレベルの減少が１つまたはそれ以上のそのエネルギーバイオマーカーを正常化するのに望ましい場合、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルを、本発明による１つまたはそれ以上の化合物の投与により、対象者の正常値の少なくとも約２標準偏差以内のレベルに減少させること、より好ましくは対象者の正常値の少なくとも約１標準偏差以内に減少、正常値の少なくとも約１／２標準偏差以内に減少、または正常値の少なくとも約１／４標準偏差以内に減少させることができる。もう一つの方法として、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルを、投与前の対象者のそれぞれ１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約１０％マイナス、投与前の対象者のそれぞれ１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約２０％マイナス、投与前の対象者のそれぞれ１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約３０％マイナス、投与前の対象者のそれぞれ１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約４０％マイナス、投与前の対象者のそれぞれ１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約５０％マイナス、投与前の対象者のそれぞれ１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約７５％マイナス、または投与前の対象者のそれぞれ１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約９０％マイナスに減少させることができる。
【０１８８】
１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの強化とは、対象者の１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーの現存レベルを対象者に有益なまたは所望の効果を提供するレベルに変更することと定義する。例えば、登山などの、たゆまぬ努力または長時間の激しい身体活動を行う人は、ＡＴＰレベルの増大または乳酸塩レベルの減少により恩恵を受けることができる。上述したように、エネルギーバイオマーカーの正常化はミトコンドリア病である対象者において最適の状態を達成しない場合があり、かかる対象者はさらに、エネルギーバイオマーカーの強化により恩恵を得ることができる。１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルを増大させることで恩恵を受けることができる対象者の例としては、限定的ではないが、激しいまたは長時間の身体活動を行っている対象者、慢性的なエネルギー問題を有する対象者、または慢性的な呼吸器系の問題を有する対象者が挙げられる。かかる対象者は、限定的ではないが、妊娠女性、特に分娩中の妊娠女性；新生児、特に未熟児；高温環境（日に約４時間以上、約８５〜８６華氏度または約３０摂氏度を定期的に上回る温度）、寒冷環境（日に約４時間以上、約３２華氏度または約０摂氏度を定期的に下回る温度）、または平均より低い酸素量、平均より高い二酸化炭素量、または平均より高いレベルの空気汚染の環境（航空旅行者、客室乗務員、高い高度にいる対象者、平均より低い大気質の町に住む対象者、空気質が悪化している閉鎖環境で働く対象者）などの極限環境に曝された対象者；結核患者、肺癌患者、気腫患者、および嚢胞性線維症患者などの肺病または平均より低い肺活量である対象者；手術または病気から回復中の対象者；エネルギー減退を感じている老齢の対象者を含む老齢の対象者；慢性疲労症候群を含む慢性疲労に苦しんでいる対象者；急性外傷である対象者；ショック状態の対象者；緊急の酸素投与を必要とする対象者；長期にわたる酸素投与を必要とする対象者；またはエネルギーバイオマーカーの強化により恩恵を受けることができる緊急、慢性的、または継続的なエネルギーを必要とする他の対象者が挙げられる。
【０１８９】
したがって、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの増大が対象者に有益である場合、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーの強化は、エネルギーバイオマーカーまたはエネルギーバイオマーカー群のそれぞれのレベルを正常値の少なくとも約１／４標準偏差プラス、正常値の少なくとも約１／２標準偏差プラス、正常値の少なくとも約１標準偏差プラス、または正常値の少なくとも約２標準偏差プラスに増大することを含み得る。もう一つの方法として、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルを、強化前の対象者のそれぞれの１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約１０％プラス、強化前の対象者のそれぞれの１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約２０％プラス、強化前の対象者のそれぞれの１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約３０％プラス、強化前の対象者のそれぞれの１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約４０％プラス、強化前の対象者のそれぞれの１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約５０％プラス、強化前の対象者のそれぞれの１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約７５％プラス、または強化前の対象者のそれぞれの１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約１００％プラスに増大させることができる。
【０１９０】
１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの減少が１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーの強化に望ましい場合、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルを、対象者の正常値の少なくとも約１／４標準偏差の量に減少、対象者の正常値の少なくとも約１／２標準偏差に減少、対象者の正常値の少なくとも約１標準偏差に減少、または対象者の正常値の少なくとも約２標準偏差に減少させることができる。もう一つの方法として、１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルを、強化前の対象者のそれぞれの１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約１０％マイナス、強化前の対象者のそれぞれの１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約２０％マイナス、強化前の対象者のそれぞれの１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約３０％マイナス、強化前の対象者のそれぞれの１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約４０％マイナス、強化前の対象者のそれぞれの１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約５０％マイナス、強化前の対象者のそれぞれの１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約７５％マイナス、または強化前の対象者のそれぞれの１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルの少なくとも約９０％マイナスに減少させることができる。
【０１９１】
研究用途、実験系、および分析用化合物の使用
本発明の化合物は、実験系で１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを調節するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、またはｅｘ  ｖｉｖｏの実験などの研究用途でも使用可能である。かかる実験系は、細胞試料、組織試料、細胞成分または細胞成分の混合物、部分器官、全器官、または有機体であり得る。かかる研究用途は、限定的ではないが、検定用試薬としての使用、生化学的経路の解明、または本発明の１つまたはそれ以上の化合物の存在／不在下で実験系の代謝状態における他の試薬効果の評価を挙げることができる。
【０１９２】
さらに、本発明の化合物は生化学試験または生化学分析に使用できる。かかる試験は、前記１つまたはそれ以上の化合物の投与に対する対象者の電位応答（または対象者の特定のサブセットの反応）を評価するかまたは特定の対象者または対象者のサブセットで本発明のどの化合物が最適な効果をもらたすかを決定するため、対象者からの組織または細胞試料とともに本発明の１つまたはそれ以上の化合物の培養を含むことができる。１つのかかる試験または分析は、１）１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーの調節を分析できる対象者または一連の対象者から細胞試料または組織試料を得るステップと；２）本発明の１つまたはそれ以上の化合物を細胞試料（単数または複数）または組織試料（単数または複数）に投与するステップと；および３）１つまたはそれ以上の化合物の投与前のエネルギーバイオマーカーの状況と比べて、１つまたはそれ以上の化合物の投与後の１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーの調節量を決定するステップと、を含むことがある。別のかかる試験または分析は、１）１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーの調節を分析できる対象者または一連の対象者から細胞試料または組織試料を得るステップと；２）本発明の少なくとも２つの化合物を細胞試料（単数または複数）または組織試料（単数または複数）に投与するステップと；３）少なくとも２つの化合物の投与前のエネルギーバイオマーカーの状況と比べて、少なくとも２つの化合物の投与後の１つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーの調節量を決定するステップと、および４）ステップ３）で決定された調節量に基づいて、治療、抑制、または調節に使用する化合物を選択するステップと、を含むことがある。
【０１９３】
医薬製剤
本明細書に記載されている化合物は、医薬的に許容される賦形剤、医薬的に許容される担体、および医薬的に許容される賦形薬などの添加剤との製剤により医薬組成物として配合することができる。好適な医薬的に許容される賦形剤、担体および賦形薬としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂等のみならず、その任意の２つまたはそれ以上の組合せなどの処理剤および薬物送達調整剤および促進剤が挙げられる。他の好適な医薬的に許容される賦形剤は、参照により本明細書に引用した「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）、および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）  ａｎｄ  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）に記載されている。
【０１９４】
医薬組成物は単位服用量の製剤を含むことができ、ここで単位服用量は、治療または抑制効果を有する十分な服用量であるかまたはエネルギーバイオマーカーを調節、正常化、または強化するのに効果的な量である。単位服用量は、治療または抑制効果を持つための単回用量、または、エネルギーバイオマーカーを調節、正常化、または強化するための効果的な量として十分である場合がある。あるいはまた、単位服用量は、疾患の治療または抑制中に定期的に投与される服用量であるかまたは、エネルギーバイオマーカーを調節、正常化、または強化するための服用量である場合がある。
【０１９５】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、例えば、溶液、懸濁液、または乳濁液を含む、意図した投与方法に好適な任意の形態であってよい。液体担体は、溶液、懸濁液、および乳濁液の調製に一般的に使用される。本発明の実施に用いるのに検討した液体担体としては、例えば、水、生理食塩水、医薬的に許容される有機溶剤（単数または複数）、医薬的に許容される油類または脂類等のみならずその２つまたはそれ以上の混合物が挙げられる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養剤、緩衝剤、防腐剤、懸濁化剤、増粘剤、粘性調節剤、安定剤等などの他の好適な医薬的に許容される添加剤を含んでよい。好適な有機溶剤としては、例えば、エタノールなどの一価アルコール、およびグリコールなどの多価アルコールが挙げられる。好適な油類としては、例えば、大豆油、ヤシ油、オリーブ油、サフラワー油、綿実油等が挙げられる。非経口投与において、担体は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル等などの油性エステルであってもよい。本発明の組成物はまた、微粒子、マイクロカプセル、カプセル化リポソーム等のみならず、その任意の２つまたはそれ以上の組合せの形態であってもよい。
【０１９６】
徐放性または制御放出の送達システムは、例えば、Ｌｅｅ，「Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，ｐｐ．１５５−１９８、および、Ｒｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅｒ，「Ｅｒｏｄｉｂｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，ｐｐ．１９９−２２４，「Ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ  Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９２）に記載されているように、拡散制御マトリクスシステムまたは浸食システム（ｅｒｏｄｉｂｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ）などを使用してよい。マトリクスは、例えば、加水分解または酵素的開裂、例えば、プロテアーゼにより、ｉｎ  ｓｉｔｕでおよびｉｎ  ｖｉｖｏで自然発生的に分解可能な、例えば、生体分解可能な材料であってよい。送達システムは、例えばヒドロゲルの形態で、例えば、自然発生または合成ポリマーまたはコポリマーであってよい。開裂連鎖を含むポリマーの例としては、ポリエステル類、ポリオルトエステル類、ポリ無水物、多糖類、ポリ（リン酸エステル類）、ポリアミド類、ポリウレタン類、ポリ（イミドカーボネート類）およびポリ（ホスファゼン類）が挙げられる。
【０１９７】
本発明の化合物は、必要に応じて従来の非毒性の医薬的に許容される担体、補助剤、および賦形薬を含む服用単位製剤で、経腸的に、経口的に、非経口に、舌下に、吸入により（例えば、ミストまたは噴霧として）、経直腸的に、または局所的に投与してよい。例えば、好適な投与モードとしては、口腔、皮下、経皮、経粘膜、イオン電気導入、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内（例えば、鼻粘膜を介して）、硬膜下、直腸、胃腸等、および特定または罹患した器官または組織への直接投与が挙げられる。中枢神経系への送達において、脊髄および硬膜外投与、または脳室への投与が使用できる。局所投与はまた、経皮パッチまたはイオン導入装置などの経皮投与の使用も含む。本明細書で使用されている非経口なる語は、皮下注入、静脈内、筋肉内、胸骨内注入、または注入技術を含む。化合物は、所望の投与経路に適切な医薬的に許容される担体、補助剤、および賦形薬と混合される。口腔投与は好ましい投与経路であり、口腔投与に好適な製剤は好ましい製剤である。本明細書で使用が記載された化合物は、固形、液状、エアロゾル形態、または錠剤、丸剤、粉末混合物、カプセル剤、顆粒、注射剤、クリーム、溶液、坐薬、浣腸、結腸灌漑、乳濁液、分散液、食品補助剤（ｆｏｏｄ  ｐｒｅｍｉｘｅｓ）の形態、および他の好適な形態で投与できる。化合物はまた、リポソーム製剤でも投与できる。化合物はまた、プロドラッグとしても投与でき、ここでプロドラッグは治療される対象者内で治療上有効な形態に形質変換を行う。投与のさらなる方法は、当技術分野において周知である。
【０１９８】
注射用調合液、例えば、無菌注射用の水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知技術により配合されてよい。無菌注射用調合液はまた、例えば、プロピレングリコール中の溶液のような、非毒性非経口許容の希釈剤または溶剤中の無菌注射用溶液または懸濁液である場合がある。使用され得る許容の賦形薬および溶剤の中では、水、リンゲル液、および等張食塩液がある。さらに、無菌、固定油は溶剤または懸濁化剤として一般に使用されている。本目的において、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を使用してよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注入物質の調製で使用されている。
【０１９９】
薬剤の直腸投与用の坐薬は、室温では固体であるが、直腸温度では液体となり、そのため、直腸で溶けて薬剤を放出するココアバターおよびポリエチレングリコールなどの好適な刺激性のない賦形剤と薬剤を混合することで調製できる。
【０２００】
口腔投与用の固体服用形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒を含んでよい。かかる固体服用形態において、活性化合物を蔗糖、乳糖、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合してもよい。かかる服用形態はまた、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、服用形態はまた、緩衝剤も含む。錠剤および丸剤はさらに、腸溶コーティングで調製できる。
【０２０１】
口腔投与用の液体服用形態は、水などの当技術分野において一般に使用されている不活性希釈剤を含む医薬的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含んでよい。かかる組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、シクロデキストリン、および甘味、香味、および芳香剤などの補助剤を含んでもよい。
【０２０２】
本発明の化合物は、リポソームの形態でも投与可能である。当技術分野で周知のように、リポソームはリン脂質または他の脂質物質から一般に得られる。リポソームは、水性媒質に分散するモノ−または多重膜水和液晶で形成される。リポソームを形成できる任意の非毒性、生理受容性、かつ代謝可能な脂質が使用可能である。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤等を含むことができる。好ましい脂質は、天然および合成両方の、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームの形成方法は、当技術分野では周知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｗ．，ｐ．３３  ｅｔ  ｓｅｑ（１９７６）を参照されたい。
【０２０３】
本発明はさらに、ミトコンドリア病の治療または抑制に有用な材料を含む製造品およびキットを提供する。製造品はラベル付きの容器を含む。好適な容器は、例えば、瓶、小びん、および試験管を含む。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されてよい。容器は、ミトコンドリア病の治療または抑制に有効な活性薬剤を有する組成物を保持する。組成物の活性薬剤は１つまたはそれ以上の本発明の化合物である。容器のラベルは、組成物がミトコンドリア病の治療または抑制に使用されることを示し、かつ、上述のもののようなｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ使用のいずれかの指示も示してよい。
【０２０４】
本発明はまた、任意の１つまたはそれ以上の本発明の化合物を含むキットを提供する。いくつかの実施形態において、本発明のキットは上述の容器を含む。他の実施形態において、本発明のキットは上述の容器および緩衝器を含む第２の容器を含む。本発明のキットはさらに、他の緩衝器、希釈剤、フィルタ、注射針、注射器、および本明細書に記載されている任意の方法を遂行する指示書付きの添付文書を含む、商業用および使用者の観点から望ましい他の材料を含んでよい。
【０２０５】
その他の態様において、キットは、例えば、ミトコンドリア障害を有する個体を治療するかまたは、個体のミトコンドリア障害を抑制することを含む、本明細書に記載されている任意の方法に使用してよい。
【０２０６】
単一服用形態を調製するため担体材料と組合せてよい活性成分量は、活性成分を投与するホストおよび特定の投与モードによって変わる。しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の服用レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、体面積、ボディマス指数（ＢＭＩ）、全体的な健康、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組合せ、および種類、進行、および治療を行う特定の病気の重症度を含む様々な要因に依存することが理解されるであろう。選択された医薬的単位服用量を通常調製、投与し、血液、組織、器官、または身体の他の標的領域において薬剤の規定された最終濃度を提供する。治療上有効な量または所与の状況における有効量は、所定の実験により容易に決定され、かつ、普通の臨床医の技能および判断内である。
【０２０７】
使用できる服用量の例としては、約０．１μｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇの服用量域以内の有効量であり、または体重で約１．０μｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ以内、または体重で約１．０μｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ以内、または体重で約１．０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ以内、または体重で約１０．０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ以内、または体重で約１００μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ以内、または体重で約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ以内、または体重で約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ以内、または体重で約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ以内、または体重で約１００ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ以内、または体重で約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ以内、または体重で約２００ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ以内、または体重で約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ以内の有効量である。使用できる他の服用量は、体重で約０．０１ｍｇ／ｋｇ、体重で約０．１ｍｇ／ｋｇ、体重で約１ｍｇ／ｋｇ、体重で約１０ｍｇ／ｋｇ、体重で約２０ｍｇ／ｋｇ、体重で約３０ｍｇ／ｋｇ、体重で約４０ｍｇ／ｋｇ、体重で約５０ｍｇ／ｋｇ、体重で約７５ｍｇ／ｋｇ、体重で約１００ｍｇ／ｋｇ、体重で約１２５ｍｇ／ｋｇ、体重で約１５０ｍｇ／ｋｇ、体重で約１７５ｍｇ／ｋｇ、体重で約２００ｍｇ／ｋｇ、体重で約２２５ｍｇ／ｋｇ、体重で約２５０ｍｇ／ｋｇ、体重で約２７５ｍｇ／ｋｇ、または体重で約３００ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物は、１日に１回の服用で投与してもよく、または、１日の総服用量を、１日に２回、３回または４回に分割した服用量で投与してもよい。
【０２０８】
本発明の化合物は単独の活性医薬品として投与できるが、本発明の化合物はまた、疾患の治療または抑制に使用される１つまたはそれ以上の他の薬剤と組合せて使用してもよい。ミトコンドリア病の治療または抑制用の本発明の化合物と組合せて有用な代表的薬剤は、限定的ではないが、補酵素Ｑ、ビタミンＥ、イデベノン、ＭｉｔｏＱ、ビタミン、および抗酸化化合物が挙げられる。
【０２０９】
付加の活性薬剤を本発明の化合物と組合せて使用する場合、付加の活性薬剤は、参照により本明細書に引用した「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）５３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）」に示されるような治療量、または、当業者であれば周知であろうかかる治療に有用な量で一般に使用してよい。
【０２１０】
本発明の化合物および他の治療上の活性薬剤は、推奨される最大の臨床服用量またはそれよりも低い用量で投与できる。本発明の組成物の活性化合物の服用量レベルは、投与経路、病気の重症度および患者の応答により所望の治療反応を得るため変更する場合がある。他の治療薬と組合せて投与する場合、治療薬は同時または異なる時間で与える別々の組成物として製剤できる、または、治療薬は単一の組成物として与えることができる。
【０２１１】
本発明は、限定的でない以下の実施例によりさらに理解されるであろう。
【実施例】
【０２１２】
実施例１
化合物の合成
２，３−ジメチル−５，６−ビス−（３−メチル−ブチル）−［１，４］ベンゾキノン
【０２１３】
【化８７】
0005917458.tif 000089
水（１００ｍＬ）中にＦｅＣｌ３−６Ｈ２Ｏ（８１．０ｇ、３００ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭＴＢＥ（１５０ｍｌ）中に２，３−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジオール（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に大気温度で加えた。水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｍ、６０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を激しく攪拌している混合物に加え、反応物を５時間、５０℃に加熱した。ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を加え、水層をＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。複合有機物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、橙黄色固体として２，３−ジメチル［１，４］ベンゾキノン中間体（１２．０ｇ、８８％）を得た。これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
水（５０ｍＬ）中に硝酸銀（Ｉ）（３．４０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中に２，３−ジメチル−［１，４］ベンゾキノン（１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）および４−メチルペンタン酸（１．２６ｍＬ、１．１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に大気温度で加えた。この混合物を激しく攪拌し、７５〜８０℃に加熱し、水（３０ｍＬ）中に過硫酸アンモニウム（４．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して４時間にわたって滴下した。合計２０時間後に、アセトニトリルの大部分は、回転蒸発器を用いて除去され、残渣をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分離させ、水層をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）でさらに抽出した。複合有機物を１：１飽和塩水−水（５０ｍＬ）で洗浄し、その後濃縮した。橙赤色の残渣を１〜２．５％の酢酸エチル−ヘキサンの勾配溶離を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油として２，３−ジメチル−５，６−ビス−（３−メチル−ブチル）−［１，４］ベンゾキノン（２００ｍｇ、７％）を得た。
【０２１４】
【化８８】
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２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−５，６−ジメチル−３−（３−メチル−ブト−２−エニル）−［１，４］ベンゾキノン
【０２１５】
【化８９】
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アセトニトリル−水（１：４、２．７５ｍＬ）中に硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（４７５ｍｇ）の黄色溶液を、３．７５ｍＬのアセトニトリル−水（５：１）中に１１３ｍｇの２，２，７，８−テトラメチル−５−（３−メチル−ブト−２−エニル）−クロマン−６−オール（Ｗａｌｋｉｎｓｈａｗら，米国特許出願公開第２００５／００６５０９９Ａ１号明細書，Ｍａｒ．２４，２００５の方法で調製した）の５℃の攪拌溶液に５分にわたって加えた。この反応混合物をさらに５分間攪拌した後、これをジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を含む分液漏斗に注いだ。水層を除去し、残留有機物を１．０Ｍ塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で１回洗浄した。次に、この有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル−８５％ヘキサン）により、５８ｍｇの２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−５，６−ジメチル−３−（３−メチル−ブト−２−エニル）−［１，４］ベンゾキノンを得た。
【０２１６】
【化９０】
0005917458.tif 000092
２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−５，６−ジメチル−３−（３−メチル−ブチル）−［１，４］ベンゾキノン
【０２１７】
【化９１】
0005917458.tif 000093
Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ、５％ｗ／ｗ）を、酢酸エチル（２．４ｍＬ）中に２，２，７，８−テトラメチル−５−（３−メチル−ブト−２−エニル）−クロマン−６−オール（６８ｍｇ）の溶液に加えた。得られた懸濁液を水素ガスで洗い流し、容器を密封し、内容物を１気圧の水素下で、３０分間攪拌した。次に、混合物を濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル−水（５：１、２．６ｍＬ）中に溶解し、溶液を氷水浴で５℃に冷却した。アセトニトリル−水（１：４、１．６ｍＬ）中に硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（２８７ｍｇ）の溶液をこの反応混合物に５分にわたって加えた。この反応混合物をさらに５分間攪拌した後、これをジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を含む分液漏斗に注いだ。水層を除去し、残留有機物を１．０Ｍ塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で１回洗浄した。次に、この有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１８％酢酸エチル-８２％ヘキサン）により、２９ｍｇの２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）
−５，６−ジメチル−３−（３−メチル−ブチル）−［１，４］ベンゾキノンを得た。
【０２１８】
【化９２】
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（Ｅ）−１−（７−クロロ−３−メチルヘプタ−２−エニル）−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンゼン
【０２１９】
【化９３】
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ジルコノセンジクロリド（１．６６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２２ｍＬ）で処理し、トリメチルアルミニウム溶液（２３ｍｍｏｌ、ヘプタン中で２．０Ｍ）を加えた。この透明な黄色い溶液を０．７５時間攪拌し、０℃に冷却した。５−クロロ−１−ペンチンを、０℃できっちりと１時間かけて加え、室温で１０時間攪拌した。この透明な茶色い溶液をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、無水ヘキサン（３×５ｍＬ）で粉末化し、溶媒を、真空を介した各繰返しの後、除去した。次に、ヘキサン（１０ｍＬ）を加え、溶液にカニューレを挿入し、固体から離した。固体をヘキサン（５ｍＬ）ですすぎ、この複合ヘキサン溶液をＴＨＦ（８０ｍＬ）で希釈した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に１−（クロロメチル）−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンゼン（４．００９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の調製溶液を、カニューレ経由でビニルアランに加え、この複合溶液を１０℃に冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のビス−（トリフェニルホスフィン）塩化ニッケル（５７９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）（ヘキサン中で１．６Ｍ、１．７５ｍｍｏｌ）で処理して、触媒を調製した。次に、血紅色の透明な触媒溶液をカニューレ経由で１０℃のビニルアラン溶液に加え、７時間室温に温めた。反応物を０℃に冷却し、２．５ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）を０．５時間かけてゆっくり加えて急冷し、続いてヘキサン（１００ｍＬ）を加え、分離した。水層を２×ｌ００ｍＬのヘキサン、１×５０ｍＬの５０％酢酸エチル／ヘキサンで抽出し、複合有機物を塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、褐色油に濃縮した。複数回のフラッシュクロマトグラフィーにより、透明油として５．２ｇの（Ｅ）−ｌ−（７−クロロ−３−メチルヘプタ−２−エニル）−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンゼン（９４．６％）を得た。
【０２２０】
【化９４】
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（Ｅ）−２−（７−クロロ−３−メチルヘプタ−２−エニル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
【０２２１】
【化９５】
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ＣＡＮ（７０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＡｃＣＮ（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に溶解し、その後０℃に冷却した。別のフラスコで、（Ｅ）−１−（７−クロロ−３−メチルヘプタ−２−エニル）−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンゼン（１７５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＡｃＣＮ（２ｍＬ）および１滴のＨ２Ｏ中に溶解し、攪拌ＣＡＮ溶液に移した。攪拌を１時間持続した後、追加分量のＣＡＮ（３５０ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、層を分離させ、複合有機物をＨ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄した。複合水相を、酢酸エチル（２×５ｍＬ）を用いて逆抽出し、この複合有機物を塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、黄色油に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により、黄色油として２９．７ｍｇの（Ｅ）−２−（７−クロロ−３−メチルヘプタ−２−エニル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンを得た（１８．７％）。
【０２２２】
【化９６】
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（Ｅ）−１−（６−クロロ−３−メチルヘキサ−２−エニル）−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンゼン
【０２２３】
【化９７】
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ジルコノセンジクロリド（９８２ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をトリメチルアルミニウム（１３．１ｍＬ、ヘプタン中で２．０Ｍ）およびジクロロエタン（１３ｍＬ）で処理した。鮮黄色溶液を０℃に冷却し、５−クロロ−１−ペンチンを５分かけて加えた。反応物を０℃に０．２５時間保持し、室温に温めた。５．５時間後、暗黄色溶液をｉｎ  ｖａｃｕｏでその原体積のおよそ７０％に減らし、ヘキサン（２×１０ｍＬ）で粉末化した。最終分量のヘキサン（１０ｍＬ）を加え、カニューレを挿入し、転位を完了させるため、追加のヘキサン洗浄（２×２ｍＬ）により沈澱した塩から離した。続いて、ビニルアランをＴＨＦ（４０ｍＬ）で希釈し、カニューレ経由でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−（クロロメチル）−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンゼン（１．３５ｇ）で処理した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中にビス−（トリフェニルホスフィン）塩化ニッケル（９６７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を含む別のフラスコをｎ−ブチルリチウム（２６０ｍＬ、ヘプタン中で１．６Ｍ、０．４１６ｍｍｏｌ）で処理して、暗赤の透明な溶液を得、これをビニルアラン溶液に加えた。この反応物を、発熱を制御するために１５℃の水浴に置き、室温で一晩攪拌した。反応物を、ゆっくりと加えることでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中のクエン酸（１１ｇ）で処理して急冷し、続いてヘキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）をさらに２０分間攪拌しながら加えた。層を分離させ、水相をヘキサン（３×５０ｍＬ）、次にＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。複合有機物を塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、褐色油に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、透明油として２．０１１ｇ（７４．０％）の（Ｅ）−１−（６−クロロ−３−メチルヘキサ−２−エニル）−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンゼンを得た。
【０２２４】
【化９８】
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１−（（Ｅ）−６−ヨード−３−メチルヘキサ−２−エニル）−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンゼン
【０２２５】
【化９９】
0005917458.tif 000101
（Ｅ）−１−（６−クロロ−３−メチルヘキサ−２−エニル）−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンゼン（７２５．８ｍｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（３．０９ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）中に溶解し、加熱して１８時間環流した。反応混合物を室温に冷却し、混濁溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）および５０％の酢酸エチル／ヘキサン溶液（５０ｍＬ）に加え、層を分離させ、水相をヘキサン（３×２５ｍＬ）、次にＭＴＢＥ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機物は複合され、飽和ＮａＣｌ溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮により、淡黄色油として９３０．０ｍｇ（９９．０％）の１−（（Ｅ）−６−ヨード−３−メチルヘキサ−２−エニル）−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンゼンを得た。
【０２２６】
【化１００】
0005917458.tif 000102
（Ｅ）−２，３，５−トリメチル−６−（３−メチルノナ−２−エニル）−１，４−ベンゾキノン
【０２２７】
【化１０１−１】
0005917458.tif 000103
ジルコノセンジクロリド（２２０ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）をヘプタン（３ｍＬ、２．０Ｍ）中のトリメチルアルミニウムで処理し、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。ジクロロエタン（３ｍＬ）を加え、黄色溶液を０℃に冷却した後、４５０μＬの１−オクチン（３３６ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。氷浴を２０分後に取り外し、反応物を２．５時間にわたり室温に温め、ｉｎ  ｖａｃｕｏで黄色スラリーに濃縮し、ヘキサン（４ｍＬ）で粉末化し、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。ヘキサン（３ｍＬ）を加え、この液体にカニューレを挿入し、白い固体から離した。固体を２ｍＬのヘキサンおよび複合洗浄で洗浄し、黄色油に濃縮して、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。２−（クロロメチル）−３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン（４００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、転位を支援するＴＨＦ（２×１ｍＬ）とともにカニューレ経由でビニルアランに転位させた。ビス−（トリフェニルホスフィン）塩化ニッケル（６６．２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）で懸濁し、ヘキサン（１．６Ｍ、０．２０ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムで処理し、透明な血紅色溶液を得、これをカニューレ経由で、冷却されたビニルアラン、クロロメチルキノン溶液に加えた。反応物を一晩室温に温め、−２０℃に冷却した後、１Ｍクエン酸溶液（２０ｍＬ）を加えた。この溶液を０．７５時間攪拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、層を分離させた。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、複合有機物を塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、黄色油に濃縮した。複数回のフラッシュクロマトグラフィーにより、黄色油として１３８．７ｍｇ（２３．９％）の（Ｅ）−２，３，５−トリメチル−６−（３−メチルノナ−２−エニル）−１，４−ベンゾキノンを得た。
【０２２８】
【化１０１−２】
0005917458.tif 000104
（Ｅ）−７−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−５−メチルヘプタ−５−エンニトリル
【０２２９】
【化１０２】
0005917458.tif 000105
１−（（Ｅ）−６−ヨード−３−メチルヘキサ−２−エニル）−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンゼン（４１２ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）をＮａＣＮ（２４７．７ｍｇ）と合わせ、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。反応物を４５℃で２５時間攪拌した後、室温に冷却した。混合物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、続いてＭＴＢＥ（６ｍＬ）を加え、層を分離させた。水相をＭＴＢＥ（４×６ｍＬ）中で抽出し、複合有機物をＨ２Ｏ（２×５ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機物を濃縮して、淡黄色油として３０６．４ｍｇ（９９．０％）の（Ｅ）−７−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−５−メチルヘプタ−５−エンニトリルを得た。
【０２３０】
【化１０３】
0005917458.tif 000106
Ｎ−（（Ｅ）−７−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−５−メチルヘプタ−５−エニル）アセトアミド
【０２３１】
【化１０４】
0005917458.tif 000107
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬＡＨ（１０２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を漏斗で１０分間かけて滴下して、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−７−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−５−メチルヘプタ−５−エンニトリル（１５０．９ｍｇ、０．５００６ｍｍｏｌ）で処理した。４．２５時間後、混濁灰色溶液を室温の水浴に置き、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（９９６ｍｇ）で慎重に処理した。水欲を取り外し、反応物を１時間激しく攪拌し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（９５９ｍｇ）を加え、一晩攪拌した。白い沈殿物を有機物から分離し、酢酸エチル（５×５ｍＬ）ですすぎ、透明な、無色油の（Ｅ）−７−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−５−メチルヘプタ−５−エン−１−アミンに濃縮した。
粗アミンをトリエチルアミン（２ｍＬ）中に溶解し、純Ａｃ２Ｏ（０．７５ｍＬ）で５分間処理した。反応物はわずかに発熱し、室温で一晩攪拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて急冷した。層を分離させ、水相を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。複合有機物をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、褐色油に濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィーにより、オフホワイトの結晶性固体として、１３０ｍｇ（７４．７％）のＮ−（（Ｅ）−７−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−５−メチルヘプタ−５−エニル）アセトアミドを得た。（Ｅ）−７−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−５−メチルヘプタ−５−エン−１−アミンのデータ：
【０２３２】
【化１０５−１】
0005917458.tif 000108
Ｎ−（（Ｅ）−７−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−５−メチルヘプタ−５−エニル）アセトアミドのデータ：
【０２３３】
【化１０５−２】
0005917458.tif 000109
Ｎ−（（５Ｅ）−５−メチル−７−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘプタ−５−エニル）アセトアミド
【０２３４】
【化１０６】
0005917458.tif 000110
硝酸セリウムアンモニウム（９０．１ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＡｃＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＡｃＣＮ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．２５ｍＬ）中に２５．２ｍｇのＮ−（（Ｅ）−７−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−５−メチルヘプタ−５−エニル）アセトアミド（０．０７２５ｍｍｏｌ）を含む溶液を０．５分間かけて加えた。反応物を０℃で０．７５時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、有機相を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×２ｍＬ）で洗浄した。複合水相を、酢酸エチル（３×４ｍＬ）を用いて逆抽出し、廃棄した。複合有機物を塩水（２×３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により、鮮黄色液体としてＮ−（（５Ｅ）−５−メチル−７−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘプタ−５−エニル）アセトアミドを得た。
【０２３５】
【化１０７】
0005917458.tif 000111
（Ｅ）−７−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−５−メチルヘプタ−５−エンアール
【０２３６】
【化１０８】
0005917458.tif 000112
（Ｅ）−７−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−５−メチルヘプタ−５−エンニトリル（１７８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をｉｎ  ｖａｃｕｏでトルエン（３×２ｍＬ）と共沸（ａｚｅｏｔｒｏｐｉｃａｌｌｙ）して乾燥させ、トルエン（３ｍＬ）中に再溶解し、０℃に冷却した。ＤＩＢＡＬＨ（ヘプタン中で１．０Ｍ、０．９ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下して加えた。１時間後、Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）および含水Ｈ２ＳＯ４（６ｍＬ、２．５Ｍ）を加え、混合物を２．５時間室温に温めた。ＭＴＢＥ（５ｍＬ）を加え、層を分離させ、水相をＭＴＢＥ（３×５ｍＬ）で抽出した。複合有機物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、無色油として（Ｅ）−７−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−５−メチルヘプタ−５−エンアールを得た。
【０２３７】
（Ｅ）−７−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−５−メチルヘプタ−５−エン−１−オール
【０２３８】
【化１０９】
0005917458.tif 000113
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の粗（Ｅ）−７−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−５−メチルヘプタ−５−エンニトリルを０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（６４．３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）で処理し、即時に泡立たせた。１２時間後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え（注意：多量のガス発生）、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）を加え、分離させ、水相をＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で抽出した。複合有機物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、淡黄色油として（Ｅ）−７−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−５−メチルヘプタ−５−エン−１−オールを得た。
【０２３９】
（Ｅ）−７−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−５−メチルヘプタ−５−エニルアセテート
【０２４０】
【化１１０】
0005917458.tif 000114
ピリジン（２ｍＬ）中の（Ｅ）−７−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−５−メチルヘプタ−５−エン−１−オールを０℃で、Ａｃ２Ｏ（２ｍＬ）で処理し、一晩攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて、分離した。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、複合有機物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、黄色油に濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィーにより、透明油として７７．９ｍｇ（６２．３％）の（Ｅ）−７−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−５−メチルヘプタ−５−エニルアセテートを得た。
【０２４１】
（Ｅ）−５−メチル−７−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘプタ−５−エニルアセテート
【０２４２】
【化１１１】
0005917458.tif 000115
硝酸セリウムアンモニウム（２７０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ）およびＡｃＣＮ（１．５ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＡｃＣＮ（１．５ｍＬ）中に７７．９ｍｇの（Ｅ）−７−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−５−メチルヘプタ−５−エニルアセテート（０．２２３ｍｍｏｌ）を２分間かけて加え、暗橙色溶液を０．５時間攪拌した。次に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、層を分離させ、有機物を２×２ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。複合水相を３×５ｍＬの酢酸エチルで逆抽出し、複合有機物を２×５ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。このようにして得られた黄色液体を黄色油に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを行った。これにより、鮮黄色油として２５．８ｍｇ（３６．２％）の（Ｅ）−５−メチル−７−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘプタ−５−エニルアセテートを得た。
【０２４３】
【化１１２】
0005917458.tif 000116
（Ｅ）−２−（７−ヒドロキシ−３−メチルヘプタ−２−エニル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
【０２４４】
【化１１３】
0005917458.tif 000117
ＡｃＣＮ（０．５ｍＬ）中に２滴のＨ２Ｏを含む（Ｅ）−７−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−５−メチルヘプタ−５−エン−１−オール（２９．７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。ＣＡＮ（１１４．７ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）をＡｃＣＮ（０．２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に溶解し、０℃のアルコール攪拌溶液に加えた。反応物を０℃で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）および酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、層を分離させ、水相を３×２ｍＬの酢酸エチルで抽出した。複合有機物を２×２ｍＬの飽和塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、黄色油に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、黄色油（８．２％）として（Ｅ）−２−（７−ヒドロキシ−３−メチルヘプタ−２−エニル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（２．２ｍｇ）を得た。
【０２４５】
【化１１４】
0005917458.tif 000118
識別用の引用により本明細書で言及された全ての刊行物、特許、特許出願、および公開特許公報の開示は、その全体を引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【０２４６】
以上、分かりやすさおよび理解のために、説明および実施例を通して幾分か詳細に本発明を説明したが、当然のことながら、当業者は、ある軽微な変更および修正を本発明に施すことができる。そのため、説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。