(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
0005876596.tif 000057
［式中、ＸがＮＲ１であり、Ｎにつながる前記Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜４シクロアルキルであり、
ＹがＣＲ１であり、Ｃにつながる前記Ｒ１が、ＨまたはＣＨ３であり、
環Ａが、
【化２】
0005876596.tif 000058
であり、
各Ｒ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ４〜１０−ビシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｔＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）ｕ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−（３〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−（３〜１０員シクロアルキル）、または−（ＣＨ２）ｔ−（３〜１０員シクロアルキル）であり、
ここで、Ｒ２の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される２個までの置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ２の任意のアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、原子価が許容する場合、オキソでさらに置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立に、存在しないか、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ５Ｒ６、または−ＯＲ５であり、
各Ｒ４は、Ｆであり、
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈであり、
ｎは、０、１または２であり、
各ｔは、独立に、０、１または２であり、
各ｕは、独立に、０または１である］
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
ＸがＮＲ１であり、Ｎにつながる前記Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキルであり、
各Ｒ２が、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｔＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）ｕ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、または−（ＣＨ２）ｔ−（３〜１０員シクロアルキル）であり、
ここで、Ｒ２の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される２個までの置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ２の任意のアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、原子価が許容する場合、オキソでさらに置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立に、存在しないか、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、−ＮＲ５Ｒ６、または−ＯＲ５であり、
各Ｒ５がＨであり、
ｎが１であり、
Ｙ、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、ｔ、ｕおよびＡが、請求項１で規定したとおりである、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ２が、独立に、Ｈ、−ＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３である、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
環Ａが、
【化３】
0005876596.tif 000059
.
である、請求項１から３いずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
環Ａが、
【化４】
0005876596.tif 000060
である、請求項１から３いずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
環Ａが、
【化５】
0005876596.tif 000061
である、請求項１から３いずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
９−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン；
９−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン；
９−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン；
４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン；
４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール；または
４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、ＣＫ１δまたはＣＫ１ε活性を阻害するための医薬組成物。
【請求項９】
ＣＫ１δまたはＣＫ１ε活性の前記阻害が、概日リズム期間の延長をもたらす、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、概日リズム、神経または精神疾患もしくは障害の治療用医薬組成物。
【請求項１１】
前記疾患もしくは障害が、気分障害または睡眠障害である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
気分障害が、うつ病性障害および双極性障害からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、中枢神経系と関連する疾患および障害の治療および／または予防において有用な医薬品に関する。より詳細には、本発明は、一連の置換縮合ピリジン化合物を投与してカゼインキナーゼＩδ（ＣＫ１δ）またはＣＫ１ε（ＣＫ１ε）活性を阻害することにより改善される疾患または障害に罹患している患者を治療するための化合物を含む。より詳細には、本発明は、ヒトＣＫ１δまたはＣＫ１εリン酸化の阻害剤である、置換されていてもよい（２，３−縮合ピリジン−４−イル）で置換されているアリール置換５員ヘテロアリールおよび関連類似体に関する。
【背景技術】
【０００２】
概日時計は、睡眠と活動という我々の日常サイクルを外部環境と結び付けている。概日時計の調節解除は、うつ病、季節性情動障害、および代謝性障害を始めとするいくつかのヒトの障害と関連付けられている。概日リズムは、哺乳動物では、視床下部の視交叉上核に位置する主時計によって制御される（ＡｎｔｌｅおよびＳｉｌｖｅｒ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２８：１４５〜１５１）。細胞レベルでは、時計の周期的動きの背後にある分子事象について、フィードバックループを規定するｍＲＮＡおよびタンパク質の規則的な増減の結果、およそ２４時間の周期になると説明される。視交叉上核は、主として、網膜視床下部路を介して、光によって直接的に調節され、または同調する。視交叉上核の周期性の出力は、完全には突き止められていないが、睡眠と覚醒、体温、およびホルモン分泌におけるリズムなどの、いくつもの下流リズムを調整する（ＫｏおよびＴａｋａｈａｓｈｉ、Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎ  １５：Ｒ２７１〜Ｒ２７７）。さらに、うつ病、季節性情動障害、および代謝性障害などの疾患は、概日性の原因を有する場合もある（ＢａｒｎａｒｄおよびＮｏｌａｎ、ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔ．２００８年５月、４（５）：ｅ１００００４０）。
【０００３】
概日時計タンパク質のリン酸化は、時計の周期的リズムを制御することにおいて、不可欠な要素である。ＣＫ１εおよびＣＫ１δは、概日期間を劇的に変更する、それぞれにおける哺乳動物突然変異によって実証されるように、枢要な時計調節因子として働く、密接に関連したＳｅｒ−Ｔｈｒプロテインキナーゼである（Ｌｏｗｒｅｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８：４８３〜４９２）。したがって、ＣＫ１δ／εの阻害剤は、概日障害の治療において有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、本発明の目的は、ＣＫ１δまたはＣＫ１εの阻害剤である式Ｉの化合物を提供することである。この目的および本発明の他の目的は、以下の本発明の詳細な論述から明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉの構造を有する化合物
【０００６】
【化１】
0005876596.tif 000002
［式中、ＸおよびＹは、独立に、＝Ｎ−、−ＮＲ１−、ＣＲ１、または−Ｓ−であり、但し、ＸおよびＹの少なくとも一方はＣＲ１であり、
環Ａは、４〜７員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、２個までの炭素原子は、＝Ｎ−、−ＮＲ２−、−Ｏ−、−Ｓから選択されるヘテロ原子で置き換えられており、残りの任意の炭素原子が、原子価が許容する場合、Ｒ３で置換されていてもよく、
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）１〜３ＣＦ３、４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される２個までの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ４〜１０−ビシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｔＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）ｕ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−（３〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−（３〜１０員シクロアルキル）、または−（ＣＨ２）ｔ−（３〜１０員シクロアルキル）であり、
ここで、Ｒ２の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される２個までの置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ２の任意のアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、原子価が許容する場合、オキソでさらに置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立に、存在しないか、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ５Ｒ６、または−ＯＲ５であり、
各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３〜４シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シアノ、または−（ＣＨ２）ｔ−ヒドロキシであり、
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜３アルキルであり、
ｎは、０、１または２であり、
各ｔは、独立に、０、１または２であり、
各ｕは、独立に、０または１である］
および薬学的に許容できるその塩を対象とする。
【０００７】
本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、異性体、結晶質および非結晶質形態、同形体、多形体、ならびに代謝産物も包含する。本発明は、こうした化合物のすべての互変異性体および立体化学異性体も包含する。
【０００８】
本発明は、一般に、中枢神経系と関連する疾患および障害の治療および／または予防において有用な医薬品および薬学的に許容できるその塩に関する。より詳細には、本発明は、式Ｉの一連の置換縮合ピリジン化合物を投与してＣＫ１δまたはＣＫ１ε活性を阻害することにより改善される疾患または障害に罹患している患者を治療するための化合物を含む。
【０００９】
本発明または具体例としてのその（１つまたは複数の）実施形態の要素を紹介するとき、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、および「前記（ｓａｉｄ）」は、その要素が１つまたは複数存在することを意味するものとする。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、包括的であり、列挙した要素以外の追加要素が存在し得ることを意味するものとする。本発明について、詳細な実施形態に関して記載してはいるが、それら実施形態の細目が、本発明の限定として解釈されることはなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定められる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の一実施形態は、上述のような式Ｉの化合物である。
【００１１】
式Ｉの化合物の別の実施形態は、各Ｒ１が、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
各Ｒ２が、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｔＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）ｕ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）ｕ−（ＣＨ２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、または−（ＣＨ２）ｔ−（３〜１０員シクロアルキル）であり、
ここで、Ｒ２の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される２個までの置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ２の任意のアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、原子価が許容する場合、オキソでさらに置換されていてもよく、
各Ｒ３が、独立に、存在しないか、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、−ＮＲ５Ｒ６、または−ＯＲ５であり、
Ｒ４がハロゲンであり、
各Ｒ５がＨであり、
各Ｒ６が、独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７がＨであり、
ｎが１であり、
各ｔが、独立に、０、１または２であり、
各ｕが、独立に、０または１であり、
Ｘ、Ｙ、およびＡが、式Ｉの他のいずれかの実施形態で規定したとおりである、
化合物および薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００１２】
本発明はまた、本明細書で論述するいずれかの実施形態における式ＩのＡが、以下：
【００１３】
【化２】
0005876596.tif 000003
のいずれかであり、Ｒ２およびＲ３が、式Ｉの実施形態について規定したとおり、または本明細書に記載の定義のいずれかの基である化合物に関し、Ｒ３置換基は、簡潔にするために上では１個だけを表記しているが、原子価が許容するだけの数が存在し得ると理解される。さらに、Ａの炭素において置換がないとき、Ｒ３は不在である。
【００１４】
式Ｉの化合物の別の実施形態は、式ＩのＡが、利用可能な窒素において、Ｒ２で置換されており、Ｒ２が、独立に、Ｈ、−ＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３である化合物、および式ＩのＡが、利用可能な炭素において、Ｒ３で置換されており、Ｒ３が、独立に、存在しないかオキソである化合物を包含する。別の実施形態では、式ＩのＡが、少なくとも１個の炭素において、本明細書で式Ｉのいずれかの実施形態について記載したＲ３でさらに置換されている。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１がＣ１〜４アルキルまたはＣ３〜４シクロアルキルであり、ＹがＣＲ１であり、Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、Ａが、式Ｉのいずれかの実施形態において可能であるように置換されているラクトン、ラクタム、またはイソインドリニルであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ７がＨである式Ｉの化合物を包含する。Ａに対する部分を使用すると、本発明のこの実施形態を示す別の手段において、ＸはＮＲ１であり、Ｒ１はＣ１〜４アルキルまたはＣ３〜４シクロアルキルであり、ＹはＣＲ１であり、Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、Ａは、式Ｉのいずれかの実施形態で可能であるように置換されている
【００１６】
【化３】
0005876596.tif 000004
であり、Ｒ４はＦであり、Ｒ７はＨである。
【００１７】
式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩には、以下で論述するような、前記式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩の水和物、溶媒和物、および多形体も含まれることは理解されよう。
【００１８】
一実施形態では、本発明はまた、本明細書で実施例１〜５２として記載する個々の化合物（遊離塩基または薬学的に許容できるその塩を含める）のそれぞれに関する。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、
６−ベンジル−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オン；
４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン；
４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン；
７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン；
４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
７−アセチル−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン；
４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン；
４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン；
４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
エチル  ４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート；
４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；および
４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンからなる群から独立に選択されるいずれか１種の化合物またはいずれかの化合物群、またはこれらの薬学的に許容できる塩に関する。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、患者においてカゼインキナーゼ１ＣＫ１δまたはＣＫ１ε活性を阻害する方法であって、治療有効量のカゼインキナーゼ１ＣＫ１δまたはＣＫ１εの阻害剤の投与を含む方法に関する。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、概日リズム期間の延長をもたらす、カゼインキナーゼＣＫ１δまたはＣＫ１ε活性を阻害する方法に関する。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、気分障害または睡眠障害を治療する方法またはそれを治療する医薬の調製方法であって、治療有効量のカゼインキナーゼ１ＣＫ１δまたはＣＫ１εの阻害剤の投与を含む方法に関する。一実施形態では、本発明は、睡眠障害の治療方法に関する。別の実施形態では、睡眠障害は、概日リズム睡眠障害である。さらに別の実施形態では、概日リズム睡眠障害は、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ症候群、睡眠相前進症候群、および睡眠相後退症候群からなる群から選択される。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、うつ病性障害および双極性障害からなる群から選択される気分障害を治療する方法またはそれを治療する医薬の調製方法に関する。本発明の別の実施形態では、うつ病性障害は、大うつ病性障害である。本発明の別の実施形態では、気分障害は、双極性障害である。別の実施形態では、双極性障害は、双極Ｉ型障害および双極ＩＩ型障害からなる群から選択される。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、神経障害および精神障害を治療する方法またはそれらを治療する医薬の調製方法であって、そのような障害の治療において有効な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。神経障害および精神障害としては、その限りでないが、哺乳動物における、急性の神経障害および精神障害、たとえば、心臓バイパス手術および心臓移植に続いて起こる脳障害（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｄｅｆｉｃｉｔ）、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、ＡＩＤＳによる認知症、血管性認知症、混合型認知症、年齢関連記憶障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、統合失調症および双極性障害に随伴する認知障害を含めた認知障害、特発性および薬物性のパーキンソン病、筋痙縮、および振戦を含めた筋肉の痙性に関連する障害、てんかん、けいれん、偏頭痛、偏頭痛性頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、尿失禁、薬物耐性（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、薬物離脱、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、および催眠剤からの離脱、精神病、軽度認知障害、健忘性認知障害、多領域（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｍａｉｎ）認知障害、肥満、統合失調症、不安、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、気分障害、うつ病、躁病、双極性障害、三叉神経痛、失聴、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性痛および慢性痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動性障害、自閉症、アスペルガー病、行為障害が挙げられる。したがって、一実施形態では、本発明は、上記の状態から選択される、ヒトなどの哺乳動物における状態の治療方法であって、哺乳動物に式Ｉの化合物を投与するステップを含む方法を提供する。哺乳動物は、そのような治療を必要とする哺乳動物であることが好ましい。
【００２５】
例として、本発明は、注意欠陥／多動性障害、統合失調症、およびアルツハイマー病を治療する方法またはそれらを治療する医薬の調製方法を提供する。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は、神経障害および精神障害の治療方法であって、その必要のある患者に、そのような障害の治療において有効な量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む方法を提供する。式Ｉの化合物は、場合により別の活性薬剤と組み合わせて使用する。そのような活性薬剤は、たとえば、非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、Ｄｉｍｅｂｏｎ、またはＮＭＤＡ受容体拮抗薬であってよい。そうした非定型抗精神病薬としては、その限りでないが、ジプラシドン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、パリペリドンが挙げられ、そうしたＮＭＤＡ受容体拮抗薬としては、その限りでないがメマンチンが挙げられ、そうしたコリンエステラーゼ阻害剤としては、その限りでないが、ドネペジルおよびガランタミンが挙げられる。
【００２７】
本発明はまた、式Ｉの化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物に関する。組成物は、たとえば、その限りでないが、哺乳動物における、急性の神経障害および精神障害、たとえば、心臓バイパス手術および心臓移植に続いて起こる脳障害（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｄｅｆｉｃｉｔ）、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、ＡＩＤＳによる認知症、血管性認知症、混合型認知症、年齢関連記憶障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、統合失調症および双極性障害に随伴する認知障害を含めた認知障害、特発性および薬物性のパーキンソン病、筋痙縮、および振戦を含めた筋肉の痙性に関連する障害、てんかん、けいれん、偏頭痛、偏頭痛性頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、尿失禁、薬物耐性（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、薬物離脱、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、および催眠剤からの離脱、精神病、軽度認知障害、健忘性認知障害、多領域（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｍａｉｎ）認知障害、肥満、統合失調症、不安、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、気分障害、うつ病、躁病、双極性障害、三叉神経痛、失聴、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性痛および慢性痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動性障害、自閉症、アスペルガー病、ならびに行為障害を含めた、神経障害および精神障害からなる群から選択される状態を治療する組成物でよく、有効量の式１の化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる担体とを投与するステップを含む。組成物は、場合により、非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、Ｄｉｍｅｂｏｎ、またはＮＭＤＡ受容体拮抗薬をさらに含む。そうした非定型抗精神病薬としては、その限りでないが、ジプラシドン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、パリペリドンが挙げられ、そうしたＮＭＤＡ受容体拮抗薬としては、その限りでないがメマンチンが挙げられ、そうしたコリンエステラーゼ阻害剤としては、その限りでないが、ドネペジルおよびガランタミンが挙げられる。
【００２８】
本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける、増殖抑制薬（たとえば、がん）、抗腫瘍薬（たとえば、固形腫瘍に対する効果）としての治療用途にも適合される。より詳細には、本発明の化合物は、悪性および良性両方の異常細胞増殖を含めた様々なヒト過剰増殖性障害の予防および治療において有用である。
【００２９】
本明細書で提供する化合物、組成物、および方法は、その限りでないが、
循環器系、たとえば、心臓（肉腫［血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫］、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫）、縦隔および胸膜、ならびに他の胸腔内臓器、血管腫瘍および腫瘍と関連する血管組織、
呼吸路、たとえば、鼻腔および中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支および肺、たとえば、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫、
胃腸、たとえば、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、胃部（ｇａｓｔｒｉｃ）、膵臓（導管型腺癌（ｄｕｃｔａｌ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、腺菅腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、
泌尿生殖路、たとえば、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および／または尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）、
肝臓、たとえば、ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵内分泌腫瘍（クロム親和性細胞腫、インスリノーマ、血管作用性小腸ペプチド腫瘍、島細胞腫瘍、グルカゴノーマなど）、
骨、たとえば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍  脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、および巨細胞腫瘍、
神経系、たとえば、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭蓋がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳腫瘍（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、
生殖系、たとえば、婦人科、子宮（子宮内膜癌）、子宮頸（子宮頚癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）、および女性生殖器と関連する他の部位、胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器と関連する他の部位、
血液系、たとえば、血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］、
口腔、たとえば、口唇、舌、歯肉、口腔底、口蓋、および他の口腔部分、耳下腺および他の唾液腺部分、扁桃、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに口唇、口腔、および咽頭における他の部位、
皮膚、たとえば、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、アンジオーマ、皮膚線維腫、およびケロイド、
副腎：神経芽細胞腫、ならびに
結合組織および軟部組織、後腹膜および腹膜、眼（眼内の黒色腫）および付属器、乳房、頭部または／および頸部、肛門部、甲状腺、副甲状腺、副腎、および他の内分泌腺および関連構造を含めた他の組織が関与するがん、リンパ節の続発性および未指定悪性新生物、呼吸器および消化器系の続発性悪性新生物、ならびに他の部位の続発性悪性新生物
を含めたがんの治療およびがんを治療する医薬の調製に有用である。
【００３０】
より特定すると、本明細書で本発明に関連して使用するとき、「がん」の例として、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭頸部がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、乳がん、腎臓または尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍（ｓｐｉｎａｌ  ａｘｉｓ  ｔｕｍｏｒ）、または前述のがんの１つまたは複数の組合せから選択されるがんが挙げられる。
【００３１】
さらにより特定すると、本明細書で本発明に関連して使用するとき、「がん」の例として、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、乳がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、または前述のがんの１つまたは複数の組合せから選択されるがんが挙げられる。
【００３２】
本発明の一実施形態では、非癌性状態として、皮膚の良性過形成（たとえば、乾癬）や前立腺の良性過形成（たとえば、ＢＰＨ）などのそのような過形成状態が挙げられる。
【００３３】
上で触れたように、本発明の化合物は、以下で述べる１種または複数の追加の抗癌剤と組み合わせて使用することができる。併用療法を使用するとき、１種または複数の追加の抗癌剤は、本発明の化合物と逐次投与または同時投与することができる。一実施形態では、追加の抗癌剤は、本発明の化合物を投与するより前に、哺乳動物（たとえばヒト）に投与する。別の実施形態では、追加の抗癌剤は、本発明の化合物を投与した後に、哺乳動物に投与する。別の実施形態では、追加の抗癌剤は、本発明の化合物の投与と同時に哺乳動物（たとえばヒト）に投与する。
【００３４】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物における異常細胞増殖の治療のための医薬組成物であって、血管新生抑制薬およびシグナル伝達阻害剤からなる群から選択される１種または複数（好ましくは１種〜３種）の抗癌剤と組み合わせた、ある量の上で規定したとおりの式Ｉの化合物（前記化合物または薬学的に許容できるその塩の水和物、溶媒和物、および多形体を含める）と、薬学的に許容できる担体とを含み、活性薬剤と組合せ抗癌剤の量が、全体として考えたとき、前記異常細胞増殖を治療するのに治療上有効である医薬組成物に関する。
【００３５】
定義
用語「アルキル」とは、１個〜２０個の炭素原子、一実施形態では１個〜１２個の炭素原子、別の実施形態では１個〜１０個の炭素、別の実施形態では、１個〜６個の炭素原子、別の実施形態では、１個〜４個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から水素を除去して得られる置換基）を指す。そのような置換基の例として、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含める）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含める）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。一部の例では、ヒドロカルビル置換基（すなわち、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールなど）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃａ〜ｂ」によって示し、ａは、置換基中の炭素原子の最小数、ｂは最大数である。したがって、たとえば、「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。
【００３６】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素間二重結合を有する直鎖、分枝鎖、または環式の基を含めて、少なくとも１個の炭素間二重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。２〜６個の炭素原子を有する中等度の大きさのアルケニルであることが好ましい。たとえば、本明細書では、用語「Ｃ２〜６アルケニル」とは、その限りでないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含めて、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルなどの上で規定したような１〜５個の適切な置換基で置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の不飽和ラジカルを意味する。本発明の化合物がＣ２〜６アルケニル基を含んでいるとき、化合物は、純粋なＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）型、純粋なＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）型、またはこれらの任意の混合物として存在し得る。
【００３７】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素間三重結合を有する直鎖、分枝鎖、または環式の基を含めて、少なくとも１個の炭素間三重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。好ましくは２〜６個の炭素原子を有する低級アルキニルであることが好ましい。たとえば、本明細書では、用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子および１個の三重結合を有する、上で規定したような直鎖または分枝鎖炭化水素アルキニル基を意味するのに使用する。
【００３８】
用語「シクロアルキル」とは、飽和した炭素環式分子から水素を除去して得られ、３個〜１４個の炭素原子を有する、炭素環式の置換基を指す。一実施形態では、シクロアルキル置換基は、３個〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルは、３〜６個の環原子を通常含んでいる単環であってもよい。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。一方、シクロアルキルは、ビシクロ［４．２．０］オクタンやデカリニルなどの、２個または３個の環が互いに縮合したものである場合もあり、「ビシクロアルキル」と呼ぶこともできる。
【００３９】
用語「シクロアルキル」は、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族環または５〜１０員ヘテロ芳香族環に縮合している置換基も包含し、このような縮合シクロアルキル基を置換基として有する基は、シクロアルキル基の炭素原子に結合している。このような縮合シクロアルキル基が１個または複数の置換基で置換されているとき、１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、シクロアルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している。縮合Ｃ６〜Ｃ１０芳香族環または５〜１０員ヘテロ芳香族環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００４０】
用語「アリール」とは、１個の環または縮合した２個もしくは３個の環を含有する芳香族の置換基を指す。アリール置換基は、６個〜１８個の炭素原子を有するものであってよい。一例として、アリール置換基は、６個〜１４個の炭素原子を有するものであってよい。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの置換基を指すことがある。用語「アリール」は、Ｃ５やＣ６炭素環などのＣ４〜１０炭素環または４〜１０員ヘテロ環に縮合したフェニル、ナフチル、アントラセニルなどの置換基も包含し、このような縮合アリール基を置換基として有する基は、アリール基の芳香族炭素に結合している。このような縮合アリール基が１個または複数の置換基で置換されているとき、１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、縮合アリール基の芳香族炭素にそれぞれ結合している。縮合Ｃ４〜１０炭素環または４〜１０員ヘテロ環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。アリール基の例としては、それに応じて、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（「テトラリニル」としても知られている）、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル（「フェナレニル」としても知られている）、およびフルオレニルが挙げられる。
【００４１】
一部の例では、１個または複数のヘテロ原子を含有する環式置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子の数は、接頭辞「Ａ〜Ｂ員」によって示し、Ａは、置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、Ｂは最大数である。したがって、たとえば、５〜８員ヘテロシクロアルキルとは、ヘテロシクロアルキルの環式部分中に、１個または複数のヘテロ原子を含む５〜８個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。
【００４２】
用語「水素」とは、水素置換基を指し、−Ｈと表記する場合もある。
【００４３】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨを指す。別の（１つまたは複数の）用語と組み合わせて使用するとき、接頭辞「ヒドロキシ」は、接頭辞が付いている置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基が結合している炭素を有する化合物として、たとえば、アルコール、エノール、およびフェノールが挙げられる。
【００４４】
用語「シアノ」（「ニトリル」とも呼ばれる）とは、−ＣＮを意味し、
【００４５】
【化４】
0005876596.tif 000005
と表記する場合もある。
【００４６】
用語「ハロゲン」とは、フッ素（−Ｆと表記する場合もある）、塩素（−Ｃｌと表記する場合もある）、臭素（−Ｂｒと表記する場合もある）、またはヨウ素（−Ｉと表記する場合もある）を指す。一実施形態では、ハロゲンは塩素である。別の実施形態では、ハロゲンはフッ素である。別の実施形態では、ハロゲンは臭素である。
【００４７】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、合計４〜１４個の環原子を含有し、環原子の少なくとも１個が、酸素、窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子である、飽和または部分的に飽和した環構造から水素を除去して得られる置換基を指す。たとえば、本明細書では、用語「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」とは、置換基が全部で４〜１０員の単環であることを意味する。一方、ヘテロシクロアルキルは、縮合した２個または３個の環を含み、少なくとも１個のそのような環が、ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）を環原子として含有するものでもよい。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基において、その基に結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、その少なくとも１個のヘテロ原子でもよく、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、もしくは環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環にあるものでもよい。同様に、ヘテロシクロアルキル置換基の方が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてもよく、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、もしくは環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環にあるものでもよい。
【００４８】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｃ６〜１０芳香族環または５〜１０員ヘテロ芳香族環に縮合した置換基も包含し、このような縮合ヘテロシクロアルキル基を置換基として有する基は、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。このような縮合ヘテロシクロアルキル基が１個または複数の置換基で置換されているとき、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している。縮合Ｃ６〜Ｃ１０芳香族環または５〜１０員ヘテロ芳香族環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００４９】
用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４個の環原子を含有し、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択されたものである芳香族環構造を指す。ヘテロアリールは、単環でも、または縮合した２個もしくは３個の環であってもよい。ヘテロアリール置換基の例としては、その限りでないが、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルなどの６員環置換基、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリルなどの５員環置換基、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、アントラニリルなどの６／５員縮合環置換基、およびキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、１，４−ベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環置換基が挙げられる。ヘテロアリール置換基を有する基において、その基に結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、その少なくとも１個のヘテロ原子でもよく、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環にあるものでもよい。同様に、ヘテロアリール置換基の方が基または置換基で置換されている場合、基または置換基は、少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてもよく、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環にあるものでもよい。用語「ヘテロアリール」は、ピリジルＮ−オキシド、およびピリジンＮ−オキシド環を含んでいる基も包含する。
【００５０】
単環ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例としては、その限りでないが、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（「チオフラニル」としても知られる）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル」としても知られる）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」としても知られる）、または１，３，４−オキサジアゾリルを含める）、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを含める）、ジヒドロピラニル、ピリジニル（「アジニル」としても知られる）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」としても知られる）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」または「ピリミジル」としても知られる）、またはピラジニル（「１，４−ジアジニル」としても知られる）を含める）、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」としても知られる）、ａｓ−トリアジニル（１，２，４−トリアジニルとしても知られる）、およびｖ−トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」としても知られる）を含める）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニルが挙げられる。
【００５１】
縮合二環ヘテロアリールの例としては、その限りでないが、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル、またはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含める）、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソキサジニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【００５２】
縮合三環ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの例としては、その限りでないが、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン、４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｈｉ］インドール、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン、およびジベンゾフラニルが挙げられる。
【００５３】
縮合環ヘテロアリールの他の例としては、その限りでないが、ベンゾ縮合ヘテロアリール、たとえば、インドリル、イソインドリル（「イソベンゾアゾリル」または「プソイドイソインドリル」としても知られる）、インドレニニル（「プソイドインドリル」としても知られる）、イソインダゾリル（「ベンズピラゾリル」としても知られる）、ベンゾアジニル（キノリニル（「１−ベンゾアジニル」としても知られる）またはイソキノリニル（「２−ベンゾアジニル」としても知られる）を含める）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」としても知られる）またはキナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」としても知られる）を含める）、ベンゾピラニル（「クロマニル」または「イソクロマニル」を含める）、ベンゾチオピラニル（「チオクロマニル」としても知られる）、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル（「ベンゾイソオキサゾリル」としても知られる）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（「クマロニル」としても知られる）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」、または「ベンゾチオフラニル」としても知られる）、イソベンゾチエニル（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」、または「イソベンゾチオフラニル」としても知られる）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル、または３，１，４−ベンゾオキサジニルを含める）、ベンゾイソキサジニル（１，２−ベンゾイソキサジニルまたは１，４−ベンゾイソキサジニルを含める）、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、およびアクリジニルが挙げられる。
【００５４】
用語「ヘテロアリール」は、Ｃ５もしくはＣ６炭素環などのＣ４〜１０炭素環または４〜１０員ヘテロ環に縮合した、ピリジルやキノリニルなどの置換基も包含し、このような縮合ヘテロアリール基を置換基として有する基は、ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。このような縮合ヘテロアリール基が１個または複数の置換基で置換されているとき、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子にそれぞれ結合している。縮合Ｃ４〜１０炭素環または４〜１０員ヘテロ環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００５５】
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの追加の例として、その限りでないが、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジル、フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５（７Ｈ）−オン、２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジル、フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（５Ｈ）−オン、７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン、７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジル、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾ［１，３］ジオキシン、ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾール［１，５−ａ］ピリジン、ベンゾチアニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。前述の基は、上で列挙した基から導かれるとき、それが可能である場合、Ｃ結合型でもＮ結合型でもよい。たとえば、ピロールから導かれる基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）でもピロール−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。さらに、イミダゾールから導かれる基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）またはイミダゾール−２−イル（Ｃ結合型）でもよい。
【００５６】
置換基は、１個または複数の水素原子に結合している少なくとも１個の炭素原子または窒素原子を含む場合、「置換可能」である。したがって、たとえば、水素、ハロゲン、およびシアノは、この定義の範囲内にない。
【００５７】
置換基について、「置換されている」と記載する場合、置換基の炭素または窒素上にある水素置換基の場所に、非水素置換基が存在する。したがって、たとえば、置換アルキル置換基は、アルキル置換基上の水素置換基の場所に、少なくとも１個の非水素置換基が存在するアルキル置換基である。例示すると、モノフルオロアルキルは、１個のフルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２個のフルオロ置換基で置換されているアルキルである。置換基上に２箇所以上の置換が存在する場合、各非水素置換基は、（別段記載しない限り）同一でも異なってもよいと理解すべきである。
【００５８】
置換基について、「置換されていてもよい（ｍａｙ  ｂｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」または「置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」と記載する場合、置換基は、（１）置換されていなくても、または（２）置換されていてもよい。置換基の炭素について、置換基のリストの１つまたは複数で置換されていてもよいと記載する場合、炭素上の水素の１個または複数（存在する限り）が、独立に選択される取捨選択可能な置換基で、個別にかつ／または一緒に置き換えられていてもよい。置換基の窒素について、置換基のリストの１つまたは複数で置換されていてもよいと記載する場合、窒素上の水素の１個または複数（存在する限り）が、独立に選択される取捨選択可能な置換基でそれぞれ置き換えられていてもよい。例となる一置換基は、−ＮＲ’Ｒ”と表記することができ、Ｒ’およびＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成していてもよく、前記ヘテロシクロアルキル部分は、置換されていてもよい。Ｒ’およびＲ”ならびにこれらが結合している窒素原子から形成されるヘテロ環は、部分的もしくは完全に飽和したものまたは芳香族であってよい。一実施形態では、ヘテロ環は、４〜１０個の原子からなる。別の実施形態では、ヘテロ環は、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルからなる群から選択される。
【００５９】
本明細書では、用語「置換基」、「ラジカル」、および「基」を区別なく使用する。
【００６０】
置換基の群について、置換基のリストの１つまたは複数で置換されていてもよいと、一まとめにして記載する場合、その群は、（１）置換可能でない置換基、（２）取捨選択可能な置換基によって置換されていない置換可能な置換基、および／または（３）取捨選択可能な置換基の１つまたは複数によって置換されている置換可能な置換基を包含し得る。
【００６１】
置換基について、特定の数までの非水素置換基で「置換されていてもよい（ｍａｙ  ｂｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」または置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）と記載する場合、その置換基は、（１）置換されていなくてもよく、または（２）その特定の数までの非水素置換基によって、もしくは置換基上の最大数までの置換可能な位置において、どちらか少ない方で置換されていてもよい。したがって、たとえば、置換基について、３個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールと記載する場合、３箇所未満の置換可能な位置を有するヘテロアリールであれば、ヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数までに限り、非水素置換基で置換されていてもよいことになる。例示すると、（置換可能な位置を１箇所だけ有する）テトラゾリルであれば、１個までの非水素置換基で置換されていてもよいことになる。さらに例示すると、アミノ窒素について、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載する場合、アミノ窒素が第一級窒素なら、窒素は２個までの非水素置換基で置換されていてもよく、一方アミノ窒素が第二級窒素なら、アミノ窒素は１個までの非水素置換基だけで置換されていてもよい。
【００６２】
多部分置換基に付いた接頭辞は、最初の部分だけに適用される。例示すると、用語「アルキルシクロアルキル」は、アルキルとシクロアルキルという２つの部分を含有する。したがって、Ｃ１〜６アルキルシクロアルキルのＣ１〜６接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有することを意味し、Ｃ１〜６接頭辞は、シクロアルキル部分について述べていない。さらに例示すると、ハロアルコキシアルキルの接頭辞「ハロ」は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ部分だけが１個または複数のハロゲン置換基で置換されていることを示す。ハロゲン置換がアルキル部分上にだけに存在するなら、置換基は、「アルコキシハロアルキル」と記載されることになる。ハロゲン置換がアルキル部分とアルコキシ部分の両方に存在するなら、置換基は、「ハロアルコキシハロアルキル」と記載されることになる。
【００６３】
置換基について、群から「独立に選択される」と記載する場合、各置換基は、他の（１つまたは複数の）置換基と無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の（１つまたは複数の）置換基と同一でも、異なってもよい。
【００６４】
本明細書では、用語「式Ｉ」を、以下では「本発明の（１つまたは複数の）化合物」と呼ぶ場合もある。このような用語は、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形体、多形体、および代謝産物を含めて、式Ｉの化合物のすべての形態を包含するように定義される。たとえば、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在する場合がある。溶媒または水が固く結合しているとき、その錯体は、湿度に関係なく明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物や吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱いと、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件次第となる。そのような場合では、非化学量論性が標準となる。
【００６５】
式Ｉの化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在してもよい。本発明の範囲には、クラスレート、すなわち、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論量または非化学量論量で存在する薬物−ホスト包接錯体などの錯体も含める。化学量論量でも非化学量論量でもよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する式Ｉの錯体も含める。得られる錯体は、イオン化したものでも、部分的にイオン化したものでも、またはイオン化していないものでもよい。このような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００６６】
式Ｉの化合物は、不斉炭素原子を有する場合もある。式Ｉの化合物の炭素間結合は、本明細書では、実線（
【００６７】
【化５】
0005876596.tif 000006
）、くさび形実線（
【００６８】
【化６】
0005876596.tif 000007
）、またはくさび形破線（
【００６９】
【化７】
0005876596.tif 000008
）を使用して表記することがある。不斉炭素原子への結合の表記に実線が使用されていれば、その炭素原子における考えられるすべての立体異性体（たとえば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）が含まれることを示すものとする。不斉炭素原子への結合の表記にくさび形実線または破線が使用されていれば、示した立体異性体だけが含まれることを示すものとする。式Ｉの化合物が２個以上の不斉炭素原子を含んでいる場合があることも考えられる。こうした化合物において、不斉炭素原子への結合の表記に実線が使用されていれば、考えられるすべての立体異性体が含まれるものであることを示すものとする。たとえば、別段記述しない限り、式Ｉの化合物は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として、またはそのラセミ体および混合物として存在し得るものとされる。式Ｉの化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合の表記に実線が使用され、同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合の表記にくさび形実線または破線が使用されていれば、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すものとする。
【００７０】
式Ｉの立体異性体には、２種以上の異性を示す化合物を含めて、式Ｉの化合物のシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、および互変異性体、ならびにその混合物（ラセミ体やジアステレオ異性体のペアなど）が含まれる。対イオンが光学活性を有する、たとえばＤ−乳酸もしくはＬ−リシンである、またはラセミ体である、たとえばＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加塩または塩基付加塩も含まれる。
【００７１】
ラセミ体が結晶するとき、２種の異なるタイプの結晶が考えられる。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する均質な一形態の結晶が生成する、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２のタイプは、２形態の結晶が等モル量で生成し、それぞれが単一の鏡像異性体を含む、ラセミ混合物または集成体である。
【００７２】
式Ｉの化合物は、互変異性および構造異性の現象を示す場合もある。たとえば、式Ｉの化合物は、エノールおよびイミン型、およびケトおよびエナミン型を含めたいくつかの互変異性体形態、幾何異性体、ならびにその混合物で存在することがある。そうした互変異性体形態はすべて、式Ｉの化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性体の組の混合物として存在する。固体形態では、通常は一方の互変異性体が優勢である。１つの互変異性体について記載する場合があるとしても、本発明は、式Ｉの化合物のすべての互変異性体を包含する。
【００７３】
本発明は、１個または複数の原子が、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられていることを除き、上記式Ｉとして列挙した化合物と同一である、同位体標識された化合物も包含する。式Ｉの化合物に組み込むことのできる同位体の例として、その限りでないが２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。特定の同位体標識された式Ｉの化合物、たとえば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている式Ｉの化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃ同位体は、その調製しやすさと検出性を考えると特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高いために生じる特定の治療上の有利点、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の縮小がもたらされる場合があり、したがって状況によっては好ましいこともある。同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に、以下でスキームならびに／または実施例および調製例に記載する手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いて実施することにより調製できる。
【００７４】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から導かれる塩の形で使用してもよい。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度の中での薬学的安定性の向上や、水または油への望ましい溶解性などの、塩の物理的性質の１つまたは複数のために、有利になる場合がある。一部の例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割を助けるものとして使用する場合もある。
【００７５】
（たとえば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用するのとは対照的に、）塩を患者に投与しようとする場合、塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語「薬学的に許容できる塩」とは、式Ｉの化合物を、そのアニオンまたはカチオンがヒトによる消費に適切であると一般にみなされる酸または塩基と化合させることにより調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物より水への溶解性が高いため、本発明の方法の生成物として特に有用である。医学における使用では、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。用語「薬学的に許容できる塩」の範囲に含まれる塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることにより一般に調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【００７６】
本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩としては、可能であるとき、塩化水素酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、硫酸などの無機酸、および酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸，エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から導かれる塩が挙げられる。適切な有機酸として、一般に、その限りでないが、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロ環式、炭素環式、およびスルホン酸の部類の有機酸が挙げられる。
【００７７】
適切な有機酸の具体例としては、その限りでないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、およびウンデカン酸が挙げられる。
【００７８】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、薬学的に許容できる適切なその塩として、アルカリ金属塩、すなわちナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩またはマグネシウム塩、および適切な有機配位子を相手に形成された塩、たとえば第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を始めとする、非毒性の塩を形成する塩基から、塩基塩が生成される。
【００７９】
有機塩は、第二級、第三級、または第四級アミン塩、たとえば、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインから生成することができる。塩基性窒素を含有する基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（たとえば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（すなわち、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（すなわち、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（すなわち、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）他などの作用剤で四級化することができる。
【００８０】
一実施形態では、酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成することもできる。
【００８１】
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態の治療に有効な量で投与する。本発明の化合物は、任意の適切な経路によって、そのような経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量で投与する。医学的状態の進行の治療に必要となる、化合物の治療上有効な用量は、医学分野でよく知られている前臨床および臨床の手法を使用して、当業者により容易に突き止められる。用語「治療有効量」とは、本明細書では、治療対象の障害の症状の１つまたは複数をある程度軽減する、化合物投与量を指す。
【００８２】
用語「治療する」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、そうした用語が適用される障害もしくは状態、またはその障害もしくは状態の１つまたは複数の症状を後退させ、緩和し、その進行を阻止し、または予防することを意味する。用語「治療」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、治療する行為を指し、「治療する」は、直前で定義したものである。用語「治療する」は、対象の補助治療およびネオアジュバント治療も包含する。
【００８３】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよく、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【００８４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が挙げられる。非経口投与に適する装置としては、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【００８５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内投与または吸入投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸または膣内に投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与することもできる。
【００８６】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態、状態の重症度、投与経路、ならびに用いる特定の化合物の活性を含めた様々な要素に基づく。したがって、投与計画は、広い範囲で様々となり得る。体重１キログラムあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投与量レベルが、上で指摘した状態の治療において有用である。一実施形態では、（１回分として、または数回分に分けて投与される）本発明の化合物の合計日用量は通常、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計日用量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投薬は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投薬は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投与単位組成物は、このような量またはその約数を含有して日用量を構成するものであってよい。多くの例で、化合物の投与は、１日に複数回（通常は４回以下）繰り返される。１日あたりの複数回用量は通常、所望であれば、合計日用量を増やすのに使用することができる。
【００８７】
経口投与では、組成物は、患者への投与量の症状による調整を考えて、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形で提供することができる。医薬は通常、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内では、用量は、定速注入の際、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってよい。
【００８８】
本発明による適切な対象には、哺乳動物対象が含まれる。本発明による哺乳動物としては、その限りでないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ目、霊長類などが挙げられ、子宮内の哺乳動物も含まれる。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、どちらの性でもよく、いずれの発育段階でもよい。
【００８９】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬を調製するための、１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【００９０】
上で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。代替として、薬学的に許容できる塩は、親化合物より水への溶解性が高いため、医学的適用に適する。
【００９１】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体が加えられた本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、または両方でよく、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有してよい単位用量組成物、たとえば錠剤としての化合物に配合することができる。本発明の化合物を、標的設定可能な薬物担体としての適切なポリマーに連結することもできる。薬理活性のある他の物質が存在してもよい。
【００９２】
本発明の化合物は、適切な任意の経路で、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形で、また目的の治療に有効な用量で投与することができる。活性化合物および組成物は、たとえば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。
【００９３】
固体服用形態の経口投与は、たとえば、それぞれが所定の量の少なくとも１種の本発明の化合物を含有する、硬または軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、錠剤などの別個の単位にして行うことができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒の形にすることができる。別の実施形態では、経口服用形態は、たとえばロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、式Ｉの化合物を１種または複数の佐剤と組み合わせるのが普通である。こうしたカプセル剤または錠剤は、徐放製剤を含有するものでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤を含んでもよく、または腸溶コーティングを施して調製してもよい。
【００９４】
別の実施形態では、経口投与は、液体服用形態にすることができる。経口投与用の液体剤形としては、たとえば、当分野で一般に使用される不活性希釈剤（すなわち、水）を含有する薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（たとえば、甘味剤）、および／または着香剤などの佐剤も含んでよい。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」は、たとえば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射製剤（すなわち、注射可能な水性または油性滅菌懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用し、既知の技術に従って製剤することができる。
【００９６】
別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」は、たとえば、経皮パッチやイオン導入デバイスによるものなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物として、たとえば、局所用のゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を介した活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含んでもよい。本発明の化合物を経皮的デバイスによって投与するとき、投与は、レザバーと多孔質膜のタイプまたは各種固体マトリックスのいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤として、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９）を参照されたい。
【００９７】
眼への局所投与用の製剤としては、たとえば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させてある点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性滅菌食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液からなる液滴の形にすることができる。眼または耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏、生分解性（すなわち、被吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）の植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜることもできる。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【００９８】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者によって圧迫もしくはポンピングされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または適切な噴射剤を使用して加圧容器もしくはネブライザーからエアロゾルスプレー体裁として、好都合に送達される。鼻腔内投与に適する製剤は通常、（単独、たとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずに投与される。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そうした直腸投与形態は、たとえば、坐剤の形にすることができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替品を適宜使用してもよい。
【０１００】
医薬分野で知られている他の担体材料および投与方式も使用してよい。本発明の医薬組成物は、有効な製剤および投与手順などの薬学のよく知られている技術のいずれによって調製してもよい。有効な製剤および投与手順に関しての上記の考慮事項は、当業界でよく知られており、標準的な教本に記載されている。薬物の製剤については、たとえば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントン、１９９９で論述されている。
【０１０１】
本発明の化合物は、種々の状態または病態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の（１つまたは複数の）化合物および他の（１つまたは複数の）治療薬は、（同じ剤形または別々の剤形で）同時に、または逐次投与することができる。例となる治療薬は、たとえば、代謝型グルタミン酸受容体作動薬であってよい。
【０１０２】
２種以上の化合物の「組み合わせた」投与とは、一方の存在が他方の生物学的効果を変更するのに十分なだけ時間を接近させて、２種の化合物を投与することを意味する。２種以上の化合物は、同時に、並行して、または逐次投与することができる。加えて、同時投与は、投与前に化合物を混合する、または同じ時点であるが、異なる解剖学的部位で、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより、実施することもできる。
【０１０３】
語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与する」とは、化合物を組み合わせて投与することを意味する。
【０１０４】
本発明は、上述の治療方法を実施する際の使用に適するキットをさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の１種または複数を含む第１の剤形と、剤形の容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で収容する。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な新規な中間体に関する。
【０１０７】
一般合成スキーム
式Ｉの化合物は、以下で述べる方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法または当業者によく知られている修飾および誘導体化によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されており、または当分野で知られている型どおりの方法（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ、第Ｉ〜ＸＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊）などの標準の参考書籍に記載されている方法など）によって調製することができる。好ましい方法として、その限りでないが、以下に記載の方法が挙げられる。
【０１０８】
以下の合成シーケンスのいずれの際も、問題の分子のいずれかにある感受性基または反応性基を保護することが必要かつ／または望ましいといえる。これは、参照により本明細書に援用される、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に記載の保護基などの、従来の保護基によって実現することができる。
【０１０９】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、以下で論述する反応スキームに従って調製することができる。別段指摘しない限り、スキームにおける置換基は、上記のように規定される。生成物の単離および精製は、当業の化学者に知られている標準の手順によって実現される。
【０１１０】
スキーム、方法、および実施例で使用する種々の記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の都合のため、かつ／またはそれらがスキームに導入される順番を反映させるために使用し、添付の特許請求の範囲にある記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するものでないことは、当業者に理解されよう。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法の典型である。それらスキームは、本発明の範囲に何ら制約を課さない。
【０１１１】
実験手順および作業実施例
【０１１２】
【化８】
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式Ｉの化合物は、スキーム１に示す一般手順に従って合成することができる。式Ｖのピコリンを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはエチルエーテル中にて、ＬＤＡ、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳなどの、適切な強度の非求核性塩基で処理し、次いで式ＩＶの安息香酸エステルと反応させて、ケトンＩＩＩを得ることができる。ケトンＩＩＩを、無溶媒で（ｎｅａｔ）、またはＣＨ２Ｃｌ２などの非反応性溶媒を用い、Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬またはＤＭＦ−ＤＭＡで処理することにより、ビニローグアミドＩＩを得ることができる。エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール、またはメタノール（ＭｅＯＨ）などのアルコール溶媒中にて、室温〜１００℃の範囲の温度で、Ｒ１で置換されたヒドラジンを付加すると、式Ｉのピラゾールが得られる。
【０１１３】
【化９】
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式Ｉの化合物は、スキーム２に示す一般手順に従って合成することもできる。Ｍがボロン酸またはピナコールボランであるとき、中間体ＶＩの生成は、最初に、式ＶＩＩＩのハロ化合物において、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、またはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキル金属試薬、またはアルキルグリニャール（この場合、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体が好ましい）と、ハロゲン−金属交換を行うことにより実現できる。この金属化学種をトリアルコキシボレートまたは２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランで処理すると、対応するボロン酸またはピナコールボランＶＩが得られる。ピナコールボランは、対応するハロゲン化物ＶＩＩＩから、ジメチルアセトアミド、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性溶媒中にて、パラジウム触媒、好ましくはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の存在下、ＫＦ、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、または好ましくはＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、５０℃〜１２０℃（８０℃〜１００℃が好ましい）の範囲の温度で、ビス（ピナコラト）ジボロンと結合させることにより調製してもよい。ボロン酸またはピナコールボランＶＩを、当業者によく知られている、パラジウムを触媒とする標準のクロスカップリング反応条件下で、ハロゲン化物／トリフレートＶＩＩと結合させて、式Ｉの化合物を得ることができる［Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５７６、１４７〜１６９（１９９９）、ＭｉｙａｕｒａおよびＳｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、９５、２４５７〜２４８３（１９９５）］。より詳細には、ＤＭＦなどの適切な有機溶媒中にて、式ＶＩＩのアリールヨージネート、ブロメート、またはトリフレートを、１〜３当量のアリールピナコールボラン、および２〜５当量のＣｓ２ＣＯ３などの適切な塩基と合わせる。０．０２当量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒を加え、反応混合物を１〜２４時間６０℃〜１００℃の範囲の温度に加熱する。他の多くの条件を使用することができるので、反応は、この溶媒、塩基、または触媒を用いることに限定されない。
【０１１４】
【化１０】
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式Ｉ−ａの７−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンは、スキーム３に記載のとおりに調製することができる。化合物Ｉ−ｂ（スキーム１または２に記載の一般手順に従って調製する）は、ＣＨ２Ｃｌ２などの適度に不活性な溶媒中で、酢酸中の過酸化水素またはｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤を使用して、Ｎ−オキシドＸＩＩＩに変換することができる。ＸＩＩを室温〜１１０℃（７５℃〜１１０℃が好ましい）の範囲の温度にて無水酢酸で処理すると、式ＸＩＩの酢酸エステルが得られる。アルコールＸを得るためのＸＩＩの加水分解は、水酸化ナトリウムもしくはカリウムまたは炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどの無機塩基水溶液、およびＭｅＯＨやＥｔＯＨなどのアルコール共溶媒を用い、室温〜１００℃の範囲の温度で実施することができる。ＸのメシレートＩＸへの変換は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、またはアセトニトリルなどの溶媒中にて、メタンスルホニル無水物または塩化メタンスルホニルを用い、−２０℃〜５０℃（０℃〜室温が好ましい）の範囲の温度で行うことができる。メシレートＩＸを、ＴＨＦやジオキサンなどの極性非求核性溶媒中にてアルキルアミンで処理すると、Ｉ−ａが得られる。
【０１１５】
【化１１】
0005876596.tif 000012
式Ｉ−ｃのラクトンおよび式Ｉ−ｄのラクタムは、スキーム４において概略を示すとおりに調製することができる。フルオロピリジンＸＸＩＩ（スキーム１および２に記載の一般法を使用して調製する）は、スキーム３の説明において記載した一般法を使用して、Ｎ−オキシドＸＸＩに変換することができる。ＴＨＦ中にて、触媒量の塩化ジメチルカルバモイルの存在下または非存在下、０℃〜溶媒還流の範囲の温度において、ＸＸＩをテトラメチルシリルシアニドで処理すると、式ＸＸのニトリルが得られる。ジニトリルＸＩＸは、ＴＨＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはＤＭＦ中にて、室温〜５０℃の範囲の温度で、ＸＸを、シアン化テトラアルキルアンモニウム（たとえば、シアン化テトラブチルアンモニウム）やシアン化カリウムまたはナトリウムなどのシアン化物供給源で処理することにより調製できる。ＸＩＸの二酸ＸＶＩＩＩへの変換は、０℃〜１１０℃の範囲（７５℃〜１００℃が好ましい）の温度において、水酸化ナトリウムまたはカリウム（水酸化カリウムが好ましい）水溶液で処理することにより実現できる。無水物ＸＶＩＩは、無溶媒で、または溶媒としての酢酸を用い、７５℃〜１００℃にて、二酸ＸＶＩＩＩを無水酢酸で処理して得ることができる。ＸＶＩＩを水素化ホウ素ナトリウム／酢酸で還元すると、アルコール−酸ＸＸＩＩＩが得られ、次いでこれを、Ｉｎｏｕｅら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１、１１３、１９９７）が記載しているとおりに酢酸／無水酢酸を使用して環化して、ラクトン１−ｃを得る。ラクトンＩ−ｃは、共通の無水物中間体ＸＶＩＩから、酢酸中にて２５℃〜１００℃（５０℃〜８０℃が好ましい）で亜鉛を用いる位置選択的還元によって調製することもできる。
【０１１６】
ラクタムＩ−ｄは、以下のとおりに調製することができる。酢酸中にて、触媒量の無水酢酸の存在下または非存在下、７５℃〜１１０℃の温度で、ＸＶＩＩをアンモニアまたは第一級アミンと反応させると、式ＸＶＩのフタルアミドが得られる。酢酸中にて２５℃〜１００℃（５０℃〜８０℃が好ましい）で亜鉛を用い、ＸＶＩを位置選択的に還元すると、式Ｉ−ｄのラクタムが得られる。Ｉ−ｄは、ＭｅＯＨなどのアルコール性溶媒中にて水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物試薬を用い、ＸＶＩを段階的に還元して、式ＸＩＶとＸＶのアルコールの混合物を得ることにより調製してもよい。これらをクロマトグラフィーによって分離し、次いで、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの適切な強酸中のトリエチルシランなどの水素化物供給源を、無溶媒で、または共溶媒としてのＣＨ２Ｃｌ２と共に使用して、ＸＩＶをさらに還元すると、Ｉ−ｄを得ることができる。この変換は、室温〜還流温度で実施することができる。
【０１１７】
【化１２】
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式Ｉ−ｅのオキサゼピンは、スキーム５に示すとおりに調製する。フルオロシアノ化合物ＸＸを、ＴＨＦやジオキサンなどの非求核性非反応性溶媒中にて、０℃〜５０℃（１０℃〜２５℃が好ましい）の範囲の温度において、リチウムもしくはナトリウムヘキサメチルジシラジド、または好ましくは水素化ナトリウムを用いて生じさせたＮ−Ｂｏｃエタノールアミンのアニオンで処理して、エーテルＸＸＶＩを得る。式ＸＸＶＩの化合物は、Ｉｓｍａｉｌら（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ、３４、７５１、２００４）が記載している手順に従って、化合物ＸＸを２−（メチルスルホニル）エタノールおよび水素化ナトリウムで処理して、ヒドロキシル化合物ＸＸａを得ることによっても調製でき、次いでこれを当業者によく知られている標準のカップリング反応条件下でＸＸＶＩに変換することができる［Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜２８（１９８１）］。より詳細には、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中で、式ＸＸａのヒドロキシアリール化合物を、１〜２当量のＮ−Ｂｏｃエタノールアミン、１〜２当量のトリフェニルホスフィン、および１〜２当量のジイソプロピルジアゾカルボキシレートと合わせる。反応混合物を０℃〜室温の範囲の温度で１〜２４時間撹拌する。ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２またはＨＣｌ／ＭｅＯＨを用いてＢｏｃ基を除去してＸＸＶの酸性塩を得ることにより遊離アミンを調製する。２５℃〜１００℃（７５℃〜９０℃が好ましい）において水酸化ナトリウムまたはカリウム水溶液でＸＸＶを処理すると、ラクタムＸＸＩＶが得られる。オキサゼピンＩ−ｅを得るためのＸＸＩＶの還元は、ＴＨＦなどの非反応性溶媒中で水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）やボランなどの水素化物還元剤を使用して、または酢酸中にて５０℃〜還流（１００℃が好ましい）で亜鉛を使用して実現することができる。
【０１１８】
【化１３】
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式Ｉ−ｆのイミダゾールは、スキーム６に示すとおりに調製することができる。イミンＸＸＶＩＩは、ジエチルエーテル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの適度に不活性な溶媒中にて、アルデヒドＸＸＶＩとＲ１で置換された第一級アミンとを、０℃〜５０℃、好ましくは室温で反応させて生成することができる。トルエンスルホニルメチルイソシアニド［ｔｏｓｍｉｃ］試薬ＸＸＩＸは、文献（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００４、Ｃｏｌｌｅｃｔ．１０巻、６９２頁）に記載されている２ステップの一般手順に従って調製する。次いで、ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、好ましくはＤＭＦなどの、適度に極性で不活性な溶媒中にて、Ｎａ２ＣＯ３、好ましくはＫ２ＣＯ３などの炭酸塩塩基を用い、イミンＸＸＶＩＩとｔｏｓｍｉｃ試薬ＸＸＩＸを、０℃〜５０℃、好ましくは室温で反応させることにより、イミダゾールＸＸＶＩＩＩを生成する。中間体ＸＸＶＩＩＩを、スキーム３〜５に記載の一般手順に従ってさらに反応させて、式Ｉ−ｆの化合物を得ることができる。
【０１１９】
【化１４】
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式Ｉ−ｇのジメチルイミダゾールおよび式Ｉ−ｈのチアゾールの調製は、スキーム７に記載している。Ｊ．Ａ．Ｍｕｒｒａｙら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１、１２３、９６９６〜９６９７）が記載している手順に従って、ＸＸＸＩＩをアルデヒドＸＸＸＩ、チアゾリウム触媒、およびトリエチルアミンで典型的に処理して、アミドケトンＸＸＸを得、これを単離せずに使用する。ＭｅＯＨやＥｔＯＨなどのアルコール溶媒中にて、酢酸の存在下、メチルアミンと縮合させると、ＸＸＩＩｂが得られ、これをスキーム３〜５に記載の一般手順に従ってさらに反応させて、式Ｉ−ｇの化合物を得ることができる。アミドケトンＸＸＸを、トルエン中、還流にてＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理して、チアゾール中間体ＸＸＸＩＩＩを得ることもでき、これをスキーム３〜５に記載の一般手順に従ってさらに反応させて、式Ｉ−ｈの化合物を得ることができる。
【０１２０】
【化１５】
0005876596.tif 000016
式Ｉ−ｉの化合物は、スキーム８に記載のとおりに調製することができる。エチル５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレートＸＸＸＩＸを、ｍ−クロロ過安息香酸や過酸化水素／酢酸などの酸化剤で処理すると、Ｎ−オキシドＸＸＸＶＩＩＩを得ることができる。ＤＭＦやＮＭＰなどの適度に極性であるが不活性な溶媒中にて、０℃〜５０℃（０℃〜室温が好ましい）の範囲の温度でオキシ塩化リン、または好ましくは塩化オキサリルを使用して塩素化すると、２−クロロおよび４−クロロ（式ＸＸＸＶＩＩ）派生生成物の混合物が得られる。中間体ＸＸＸＶＩＩを、スキーム２に記載の一般手順に従ってメタロピラゾールＶＩと結合させると、式ＸＸＸＶの化合物を得ることができる。中間体ＸＸＸＶＩＩは、アセトニトリル中でヨウ化ナトリウムと共に還流させることにより、対応するヨウ化物ＸＸＸＶＩに変換することもできる。ヨウ化物ＸＸＸＶＩも、スキーム２に記載の一般手順に従ってメタロピラゾールＶＩと結合させて、式ＸＸＸＶの化合物を得ることができる。カルバメートＸＸＸＶを、ＥｔＯＨやＭｅＯＨなどのアルコール溶媒中、室温〜還流（還流が好ましい）にて、水酸化カリウムまたはナトリウム水溶液で処理すると、アミンＸＸＸＩＶが得られる。この材料を、式Ｉ−ｉの化合物のＮ−アルキルアミン、アミド、およびスルホンアミドに変換することができる。たとえば、Ｒ２が置換カルボニルである式Ｉ−ｉの化合物（アミド）は、ＴＨＦや酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）などの溶媒中にて、アミドカップリング剤（トリエチルアミンを加えたプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）が好ましい）を使用して、置換カルボン酸をＸＸＸＩＶと結合させることにより調製できる。同様に、Ｒ２が置換スルホニルである式Ｉ−ｉの化合物（スルホンアミド）は、ＴＨＦやＣＨ２Ｃｌ２などの非反応性溶媒中にて、ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミンなどの非求核性塩基の存在下、化合物ＸＸＸＩＶを置換塩化スルホニルで処理することにより調製できる。
【０１２１】
【化１６】
0005876596.tif 000017
式Ｉ−ｊの化合物は、スキーム９に示すとおりに調製することができる。ＴＨＦまたはＣＨ２Ｃｌ２中にて、クロロギ酸エチル、およびトリエチルアミンなどの非求核性塩基を使用して、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンＸＬＶを、カルバミン酸エチルＸＬＩＶに変換する。スキーム８に記載したとおりの、化合物Ｉ−ｉの調製に使用した一般手順に従って、この中間体を式Ｉ−ｊの化合物に変換することができる。
【０１２２】
【化１７】
0005876596.tif 000018
式Ｉ−ｋのラクタムは、スキーム１０に記載のとおりに調製する。トルエンと水の混合物中にて、２〜５当量のＣｓ２ＣＯ３および触媒量（０．０１〜０．１０当量）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の存在下、封管中またはマイクロ波加熱による約７５℃〜約１２５℃の温度において、クロロシアノピコリンＸＬＩＸを、１〜２当量のカリウムトリフルオロホウ酸塩Ｌで処理して、化合物ＸＬＶＩＩＩを得る。無溶媒もしくはＣＨ２Ｃｌ２溶液中でＴＦＡを用い、またはＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨ中でＨＣｌを用い、Ｂｏｃ保護基を除去すると、化合物ＸＬＶＩＩが得られ、次いでこれをＮａＯＨ水溶液中にて５０℃〜１００℃で加熱することにより環化して、ラクタムＸＬＶＩを生成することができる。化合物ＸＬＶＩは、式Ｉの化合物の調製に使用したスキーム１に記載の一般手順に従って、式Ｉ−ｋの化合物に変換することができる。
【０１２３】
【化１８】
0005876596.tif 000019
式Ｉ−ｌの５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンは、スキーム１１に示すとおりに調製することができる。式ＬＩＶの２−シアノ−３−メチルピリジン（スキーム２の一般手順に従って調製する）は、水酸化ナトリウムまたはカリウム水溶液を、共溶媒としてのＭｅＯＨまたはＥｔＯＨと共に使用して、高めの温度で加水分解すると、式ＬＩＩの酸となる。触媒量の硫酸の存在下、５０℃〜１００℃でＭｅＯＨとエステル化すると、化合物ＬＩＩが得られる。この材料を、四塩化炭素またはＣＨ２Ｃｌ２中にて、過酸化ベンゾイルや２’２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）などの触媒量のラジカル開始剤を用い、５０℃〜８５℃においてＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化すると、化合物ＬＩを得ることができる。ＴＨＦやアセトニトリルなどの非反応性極性溶媒中にて、炭酸カリウムまたはナトリウム、好ましくはジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの非求核性塩基を用い、０℃〜５０℃の温度（室温が好ましい）において、ＬＩを、Ｒ５で置換された第一級アミンで処理することにより、化合物Ｉ−ｌを生成することができる。
【０１２４】
【化１９】
0005876596.tif 000020
式Ｉ−ｍの７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−６（５Ｈ）−オンおよび式Ｉ−ｎの５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジンは、スキーム１２に示すとおりに合成する。ＮＭＰやＤＭＦなどの極性溶媒中にて、化合物ＬＶＩＩを５０℃〜１１０℃で１〜１．５当量のジメチルマロン酸ナトリウムと反応させて、式ＬＶＩのジエステルを得る。ＤＭＳＯ中の１〜１．５当量の塩化リチウムおよび２当量の水と共に５０℃〜１００℃の間で加熱することにより、この材料の脱炭酸を達成して、エステルＬＶを得る。酢酸中でパラジウム活性炭を用い、ＬＶを水素化分解すると、ラクタムＩ−ｍが得られ、これを、室温〜還流にて、ボラン−ＴＨＦ錯体またはＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物還元剤で処理することにより、式Ｉ−ｎの化合物に変換することができる。
【０１２５】
【化２０】
0005876596.tif 000021
式Ｉ−ｏの６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピンは、スキーム１３に示すとおりに調製する。化合物ＬＸＩＩ（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドンの代わりにＮ−ベンジル−４−ピペリドンを用い、ＷＯ２００７１４０２１３に記載されている一般手順に従って調製する）を、無溶媒で、またはＣＨ２Ｃｌ２などの適度に非反応性の溶媒中にて、三臭化リンやオキシ臭化リンなどの臭素化剤で処理して、化合物ＬＸＩを得る。化合物ＬＸは、スキーム２で示した一般手順に従って、臭化物ＬＸＩと式ＶＩのピナコールボランによって調製することができる。ＬＸをブロモピリジンＬＶＩＸにする変換は、無溶媒で、またはＣＨ２Ｃｌ２などの適度に非反応性の溶媒中にて、三臭化リンやオキシ臭化リンなどの臭素化剤と反応させることにより実現できる。式ＬＶＩＩＩの化合物を生成するための水素化脱ハロゲン化は、ラネーニッケルまたはパラジウム炭素を用いた水素化によって実施し、この材料を、化合物Ｉ−ｉの合成についてスキーム８に記載したのと同様にしてさらに誘導体化すると、式Ｉ−ｏの化合物を得ることができる。
【０１２６】
【化２１】
0005876596.tif 000022
式Ｉ−ｐのオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンは、スキーム１４に示すとおりに調製する。すなわち、フルオロニトリル化合物ＬＶＩＩを標準条件下にてベンジル酸ナトリウムで処理すると、ベンジルエーテルＬＸＶＩＩが得られる。ニトリルを対応する酸ＬＸＶＩにする加水分解は、ＫＯＨなどの無機塩基の水溶液をＭｅＯＨやＥｔＯＨなどの適切な溶媒と共に使用して行うことができる。引き続いて、ｔ−ブタノール中でアジ化ジフェニルホスホリルを使用してのクルチウス転位により、ＢＯＣ保護されたアミンＬＸＶが得られる。ＬＸＶをＨＣｌやＴＦＡなどの酸で処理すると、ＬＸＩＶが得られる。パラジウム炭素のような触媒の存在下で水素化分解してベンジルエーテルを切断すると、ヒドロキシ中間体ＬＸＩＩＩが得られる。最後に、トルエンスルホン酸などの酸の存在下、溶媒としてのＲ３で適切に置換されたオルトギ酸エステルでＬＸＩＩＩを処理すると、所望のターゲットであるＩ−ｐが得られる。
【０１２７】
【化２２】
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位置異性体のオキサゾールＩ−ｑは、スキーム１５に記載のとおりに調製することができる。ＭｅＯＨなどの溶媒中にて、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０）などのＰｄ（０）触媒およびフッ化カリウムなどの塩基の存在下、室温〜１００℃の範囲の温度、好ましくは還流で、既知のクロロピリジンＬＸＸＩ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２５（２００３））と、ＬＸＸの型のボロン酸エステル（スキーム２に示す一般法に従って調製する）の鈴木カップリングを実施すると、ニトロ誘導体ＬＸＩＸが得られる。ＬＸＩＸをアミノアルコールＬＸＶＩＩＩにする変換は、ＭｅＯＨやＥｔＯＨなどの溶媒中にて、Ｐｄ炭素や水酸化パラジウムなどの適切な触媒の存在下で水素化を実施して実現することができる。最後に、トルエンスルホン酸などの酸の存在下、ＬＸＶＩＩを、溶媒としてのＲ３で適切に置換されたオルトギ酸エステルと縮合させると、所望のターゲットであるオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンＩ−ｑが得られる。
【０１２８】
【化２３】
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Ｉ−ｒ／Ｉ−ｒの型のアザインダゾールは、スキーム１６に記載のとおりに調製することができる。ＤＭＦなどの溶媒中にて、ビスジベンジリデンパラジウム（０）などのＰｄ（０）触媒とトリシクロヘキシルホスフィンなどの付加的なホスフィン配位子、およびリン酸カリウムなどの塩基の存在下、室温〜１２０℃の範囲の温度、好ましくは１００℃〜１２０℃で、既知のヨウ化物ＬＸＸＩＩ［ＷＯ０７００２２９３に記載のとおりに調製する］とＬＸＸの型のボロン酸エステルの鈴木カップリングを実施すると、アザインダゾールＬＸＸＩが得られる。ＬＸＸＩを位置異性体のアルキル化誘導体Ｉ−ｒおよびＩ−ｓにする変換は、ＴＨＦやＤＭＦなどの溶媒、好ましくはＴＨＦ中にて、水素化ナトリウムやＣｓ２ＣＯ３などの塩基、好ましくはＣｓ２ＣＯ３の存在下、室温〜還流の範囲の温度、好ましくは５０℃において、適切なハロゲン化アルキルまたはトシレートでアルキル化することにより実現できる。こうして生成した位置異性体のアルキル誘導体は、順相または逆相カラムクロマトグラフィー法によって分離することができる。
【０１２９】
【化２４】
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式Ｉ−ｔ／Ｉ−ｕの化合物は、スキーム１７に記載のとおりに調製することができる。ＴＨＦやＤＭＦなどの溶媒、好ましくはＴＨＦ中にて、水素化ナトリウムやＣｓ２ＣＯ３などの塩基、好ましくはＣｓ２ＣＯ３の存在下、室温〜還流の範囲の温度、好ましくは５０℃で、既知のクロロ−インダゾールＬＸＸＶ（ＥＰ１５１９６２にあるように調製する）を適切なハロゲン化アルキルまたはトシレートでアルキル化すると、位置異性体のアルキル誘導体ＬＸＸＩＩＩおよびＬＸＸＩＶが得られ、これを順相または逆相カラムクロマトグラフィー法によって分離することができる。ＤＭＦなどの溶媒中にて、ビスジベンジリデンパラジウム（０）などのＰｄ（０）触媒とトリシクロヘキシルホスフィンなどの付加的なホスフィン配位子、およびリン酸カリウムなどの塩基の存在下、室温〜１２０℃の範囲の温度、好ましくは１００℃〜１２０℃で、ＬＸＸＩＩＩおよびＬＸＸＩＶとＬＸＸの型のボロン酸エステルの鈴木カップリングを実施すると、式Ｉ−ｔ／Ｉ−ｕの化合物が得られる。
【０１３０】
以下では、本発明の様々な化合物の合成について例示する。これら実施例で例示する方法を、単独で、または当業界で一般に知られている技術と組み合わせて使用し、本発明の範囲内の追加の化合物を調製することもできる。
【０１３１】
実験は通常、特に酸素または水分に敏感な試薬または中間体を用いた場合では、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）中で実施した。市販の溶媒および試薬は、適切な場合では無水溶媒（通常、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）のＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）を含めて、通常それ以上精製せずに使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）計装のいずれかにより報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒の残存ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表示する。結合定数（Ｊ値）は、ヘルツで報告する。
【０１３２】
他の実施例、調製例、または方法における手順を参考として挙げる合成では、反応条件（反応の長さおよび温度）は様々でよい。一般に、反応は、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析によって追跡し、適切であれば後処理にかけた。精製は、実験によって様々となる場合があり、一般に、溶離液／勾配に使用する溶媒および溶媒比率は、適切なＲｆまたは保持時間（ＲｅｔＴ）が得られるように選択した。
【実施例】
【０１３３】
（実施例１）
４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５（７Ｈ）−オン
【０１３４】
【化２５】
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ステップ１：３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
４−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（７００ｇ、２．７４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４Ｌ）溶液を１５℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体（１．３Ｍ  ＴＨＦ溶液、３．８Ｌ、４．９４ｍｏｌ）をゆっくりと加え、この間反応温度は２５℃未満に保った。混合物を２０℃で３時間撹拌し、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６１０ｇ、３．２８ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．４Ｌ）中の１０℃の溶液を、内部温度を２０℃未満に保ちながら滴下添加した。得られる緑色／褐色の濁りのある溶液を１０℃〜２０℃の間で１時間撹拌し、その後これを１０℃に冷却した。反応温度が２５℃未満にとどまるように、反応混合物に、１０℃に冷却した水（５．６Ｌ）をゆっくりと加えた。Ｃｅｌｉｔｅ（１．４ｋｇ）を加えた後、２−メチルテトラヒドロフラン（７Ｌ）を加え、混合物を２０℃で１５分間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、フィルターパッドを２−メチルテトラヒドロフラン（８Ｌ）ですすいだ。有機相を分離し、ブライン（５．６Ｌ）で洗浄し、次いで真空中で濃縮して、撹拌体積を少なくした。材料をＥｔＯＨ（３Ｌ）で希釈し、濃縮し直した。この材料をＥｔＯＨ（３．５Ｌ）に溶解し直し、激しく撹拌しながら水（４．２Ｌ）を３０分かけて加えた。得られるスラリーを１５℃で１時間撹拌し、濾過し、４体積の水で洗浄した。得られるケークを風乾し、次いで真空オーブンにて４０℃でさらに乾燥させて、０．４ｋｇ（４８％）の実施例１−ステップ１生成物を白色の固体として得た。APCI MS m/z 303.2(M+1); 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.91(dd, J=8.9, 5.6, 2H), 7.70(s, 1H), 7.03(dd, J=8.8, 8.8, 2H),
3.90(s, 3H), 1.29(s, 12H).
【０１３５】
ステップ２：３−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリノニトリルの調製
実施例１−ステップ１生成物（１４．５ｇ、４８ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−４−ヨードピコリノニトリル（９．９２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．９０ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られる懸濁液に窒素を２０分間スパージし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．５１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）で１回で処理した。窒素スパージングをさらに２０分間続け、暗色の懸濁液の撹拌を室温で３０分間続けた。反応液を６時間５０℃に温め、終夜室温に冷ました。濃厚なスラリーを１５０ｍＬのＥｔＯＡｃに加え、懸濁液を５０ｍＬの５０％飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、次いでＤＡＲＣＯで処理し、室温で１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、層を分離し、有機層を３×３０ｍＬの５０％飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、１８ｇの橙色のペースト状固体を得た。固体を、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１００ｇのＳＮＡＰカートリッジにロードし、未精製材料を、３４０ｇのＳＮＡＰカートリッジにおいて、４．８Ｌにわたり５〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶離した。適切な画分を合わせ、濃縮した。濃縮する間、白色の固体が沈殿した。これを収集して、６．９３ｇ（５９％）の実施例１−ステップ２生成物を白色の固体として得た。APCI MS m/z 297.0(M+1); 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.28(d, J=5.1, 1H), 7.84(d, J=2.9, 1H), 7.40(dd, J=5.3, 2.2, 2H),
7.25(dd, J=5.8, 4.9, 1H), 7.09(dd, J=8.6, 8.6, 2H), 4.02(s, 3H).
【０１３６】
ステップ３：４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２，３−ジカルボニトリルの調製
実施例１−ステップ２生成物（１０．００ｇ、３３．７５ｍｍｏｌ）を穏やかに加熱しながらＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解させた。シアン化カリウム（２．３５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱し、撹拌した。２時間後、氷浴で冷却し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。得られるスラリーを５分間撹拌し、固体を収集し、水ですすぎ、風乾して、１０．３４ｇの実施例１−ステップ３生成物を淡いクリーム色の固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.56(d, J=5.2, 1H), 8.02(s, 1H), 7.33(dd, J=8.9, 5.2, 2H), 7.24(d,
J=5.5, 1H), 7.06(dd, J=8.6, 8.6, 2H), 4.02(s, 3H).
【０１３７】
ステップ４：二カリウム塩としての４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２，３−ジカルボン酸の調製
実施例１−ステップ３生成物（１０．３４ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）とＫＯＨ水溶液（２８．３ｇ、５０４ｍｍｏｌ、１００ｍＬの水に溶解させたもの）の混合物を１００℃で２４時間加熱した。混合物を氷冷して、密集した白色の固体を沈殿させた。材料を再び室温に温め、濾過し、風乾して、１２．４７ｇ（８８％）の実施例１−ステップ４生成物をクリーム色の固体として得た。LCMS m/z 342.1 (M+1).
【０１３８】
ステップ５：一塩酸塩としての４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５（７Ｈ）−オンの調製
実施例１−ステップ４生成物（５．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を酢酸（３５ｍＬ）および無水酢酸（１２．５ｍＬ）でスラリー化し、３時間１１０℃に加熱した。得られる均質な混合物を冷却し、濃縮し、５０ｍＬのジエチルエーテルでスラリー化し、濃縮し直して、４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７（６Ｈ）−ジオンを黄色の粘着性固体として得た。この材料をＴＨＦ（７０ｍＬ）にスラリー化し、水素化ホウ素ナトリウム（５６８ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、酢酸（１．７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下添加した。９０分間撹拌した後、反応液を濃縮して、黄色の濃厚なペーストとし、酢酸（９０ｍＬ）および無水酢酸（４５ｍＬ）を加え、混合物を１１０℃で２時間加熱して均質な溶液を得た。熱をとり、混合物を終夜室温で撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機物を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し直した。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黄色の濃厚な油状物とした。５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、２．０６ｇ（５５％）の実施例１−ステップ５生成物が白色の蝋様固体として得られた。この材料をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、１．２当量の２Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで処理して、１．９１ｇの実施例１−ステップ５生成物を黄色の固体として得た。MS(APCI) 310.0 m/z(M+1); 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ 8.64(d, J=5.3, 1H), 8.17(s, 1H), 7.32(dd, J=8.8, 5.5,
2H), 7.11(dd, J=9.0, 9.0, 2H), 7.08(d, J=5.0, 1H), 5.32(s, 2H), 3.92(s, 3H).
【０１３９】
３−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリノニトリル（ステップ２を参照されたい）は、以下の経路でも調製した。
【０１４０】
【化２６】
0005876596.tif 000027
ステップ６：１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）エタノンの調製
リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１７．９ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、溶液の温度を５℃未満に保ちながら、３−フルオロ−４−メチルピリジン（１．００ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（５０ｍＬ）を滴下添加した。次いで混合物を０℃で１時間撹拌し、４−フルオロ安息香酸エチルを含有するＴＨＦ（５０ｍＬ）を滴下添加した。反応液を終夜撹拌しながらゆっくりと室温に温めた。塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ中に注いだ。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、１．８３ｇ（８９％）の実施例１−ステップ６生成物が白色の固体として得られた。LCMS m/z 234.4(M+1); 1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ 8.41(d, J=1.7 1H), 8.32(d, J=4.8, 1H), 8.14(dd, J=8.9, 5.4, 2H),
7.38(dd, J=5.9, 5.1, 1H), 7.25(dd, J=9.0, 9.0, 2H), 4.52(s, 2H).
【０１４１】
ステップ７：３−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
実施例１−ステップ６生成物（１．３５ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．７７ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を８０℃で２時間、次いで１００℃で１時間撹拌し、次いで濃縮して、１．６ｇの実施例１−ステップ７生成物を黄色の油状物として得、これを精製せずに使用した。LCMS m/z 289.4 (M+1).
【０１４２】
ステップ８：３−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンの調製
実施例１−ステップ７生成物（１．６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。メチルヒドラジン（０．３５ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を終夜撹拌しながらゆっくりと室温に温め、次いで濃縮した。粗生成物のＬＣＭＳにより、２種のＮ−メチルピラゾール位置異性体の混合物であることが示され、これら異性体を、ヘプタンと７：２：１のヘプタン：ジエチルアミン：ＭｅＯＨからなる１：１混合物を溶離に使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって分離した。実施例１−ステップ８生成物を淡黄色の固体（９００ｍｇ、６０％）として単離した。LCMS m/z 272.5(M+1); 1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ 8.41(d, J=2.5, 1H), 8.20(d, J=5.1, 1H), 8.01(d, J=1.7, 1H),
7.39(dd, J=8.8, 5.3, (2H), 7.19(dd, J=6.7, 5.1, 1H), 7.09(dd, J=8.8, 8.8, 2H),
3.98(s, 3H).
【０１４３】
ステップ９：３−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン１−オキシドの調製
実施例１−ステップ８生成物（９００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、ｍ−クロロ過安息香酸（８５％、１．３５ｇ、６，６４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。カラムをＣＨ２Ｃｌ２、次いで０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、最後にＥｔＯＡｃでフラッシュし、次いで、１％トリエチルアミンを加えた２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用して所望のＮ−オキシドを取り出した。所望のＮ−オキシドを黄色の油状物（１．０６ｇ、定量的収率）として得た。LCMS m/z 288.5(M+1); 1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ 8.42(dd, J=5.4, 1.7, 1H), 8.04-8.06(ddd, J=6.7, 1.8, 0.8, 1H),
8.02(d, J=2.1, 1H), 7.42(dd, J=8.8, 5.3, 2H), 7.24(dd, J=8.7, 6.8, 1H),
7.12(dd, J=8.7, 8.7, 2H), 3.97(s, 3H).
【０１４４】
ステップ１０：３−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリノニトリルの調製
実施例１−ステップ９生成物（１．０６ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０３ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）、およびシアン化トリメチルシリル（０．６１５ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中にて７０℃で３日間撹拌した。ＬＣＭＳにより、Ｎ−オキシドがまだ存在することが示されたので、追加の１．５ｍＬのシアン化トリメチルシリルおよび２．５ｍＬのトリエチルアミンを加え、加熱をもう２４時間続けた。混合物を冷却し、濃縮し、１％トリエチルアミン改質剤を加えた１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６００ｍｇ（５５％）の実施例１−ステップ１０を黄色の固体として得た。スペクトルデータは、上記ステップ２の手順を使用して調製した材料のデータと一致する。
【０１４５】
（実施例２）
４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
ステップ１：４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７（６Ｈ）−ジオンの調製
【０１４６】
【化２７】
0005876596.tif 000028
実施例１−ステップ４生成物（２７５．２９ｇ、６５９．４１ｍｍｏｌ）、酢酸（２．０６Ｌ）、および無水酢酸（１３７．６５ｍＬ、１４５６ｍｍｏｌ）からなる混合物を、１１０℃で１時間加熱し、８０℃に冷却し、次いで、温度を８０℃に保ちながらメチルアミン（２．０Ｍ／ＴＨＦ、６５９．４１ｍＬ、５６７．０９ｇ）を２０分かけて加えた。加える間、白色の煙が認められた。反応を終夜１００℃に加熱し、約５００ｍＬに濃縮して、透明な黄色の溶液を得た。撹拌しながら１０分かけて水（２００ｍＬ）を加えた。酢酸（約１００ｍＬ）および追加の２００ｍＬの水を加えて撹拌を容易にした。布を添えたブフナー漏斗を使用する濾過によって固体を除去し、２５０ｍＬの水で洗浄した。１時間風乾し、次いで真空オーブンにて６０℃で終夜乾燥させて、２０６．４７ｇ（９３．１０％）の実施例２−ステップ１生成物を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z 337.1(M+1); 1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ 8.59(d, J=5.4, 1H), 8.26(s, 1H), 7.42(dd, J=8.8, 5.3, 2H), 7.25(d,
J=5.3, 1H), 7.10(dd, J=8.9, 8.9, 2H), 4.02(s, 3H), 3.15(s, 3H).
【０１４７】
ステップ２：４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オンの調製
オーバーヘッド撹拌を備えたフラスコに、実施例２−ステップ１生成物（２０２．００ｇ、６００．６１ｍｍｏｌ）および亜鉛塵（＜１０ミクロン）（３５７．０４ｇ、５．４１ｍｏｌ）に続いて酢酸（２．０２Ｌ）を加えた。混合物を１０５℃に加熱し、４．５時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物にＣｅｌｉｔｅを加え、これを濾過して亜鉛を除去した。フィルターパッドをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を約３００ｍＬに濃縮し、２００ｍＬの水を加えた。得られる固体を収集し、水ですすぎ、終夜真空乾燥して、１０３．２３ｇ（５３％）の実施例２を固体として得た。LCMS m/z 323.2(M+1); 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.38(d, J=5.5, 1H), 8.28(s, 1H), 7.41(dd, J=8.8, 5.5, 2H), 7.03(dd,
J=8.6, 8.6, 2H), 6.96(d, J=5.2, 1H), 4.44(s, 2H), 4.01(s, 3H), 3.24(s, 3H).
【０１４８】
（実施例３）
４−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【０１４９】
【化２８】
0005876596.tif 000029
ステップ１：４−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１０．０ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．４ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を１０分間撹拌し、水および追加分のＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物を５分間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、１５．０ｇの実施例３−ステップ１生成物を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.68(d, J=8.6, 2H), 7.59(s, 1H), 7.35-7.39(m, 2H).
【０１５０】
ステップ２：４−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの調製
実施例３−ステップ１生成物（１５．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３８．０ｇ、１１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化メチル（３．７４ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ）を加え、得られるピンク色の溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。４０％のヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、１０．１ｇ（６４％）の実施例３−ステップ２生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）により、約５％の対応する位置異性体（４−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）が示された。２種の位置異性体の実体は、ＮＭＲ  ＮＯＥ（核オーバーハウザー効果）実験によって確立した。この材料をそれ以上精製せずに使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.80-7.82(m, 2H), 7.43(s, 1H), 7.35-7.38(m, 2H), 3.90(s, 3H).
【０１５１】
実施例３の調製：
実施例１（ステップ１〜５）、次いで実施例２（ステップ１および２）で概略を示した一般手順に従って、実施例３−ステップ２生成物を実施例３に変換した。LCMS m/z 339.1(M+1); 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.34(d, J=5.3, 1H), 8.18(s, 1H), 7.30-7.33(m, 2H), 7.23-7.25(m,
2H), 6.91(d, J=5.2, 1H), 4.38(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.17(s, 3H).
【０１５２】
（実施例４）
４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【０１５３】
【化２９】
0005876596.tif 000030
ステップ１  ４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７（６Ｈ）−ジオンの調製
４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７（６Ｈ）−ジオン（実施例１ステップ５からの中間体、１９０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）および２８〜３０％の水酸化アンモニウム水溶液（４ｍＬ）を加熱して、３０分間激しく還流させ、次いで濃縮した。残渣を１：１の酢酸／無水酢酸（２０ｍＬ）に溶解させ、１２０℃で２時間加熱し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、短いシリカゲル充填物に通して、１７６ｍｇ（９２％）の実施例４−ステップ１生成物を白色の固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。LCMS m/z 323.1(M+1); 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.63(d, J=5.2, 1H), 8.15(s, 1H), 7.37(dd, J=8.8, 5.5, 2H), 7.17(d,
J=5;3, 1H), 7.04(dd, J=8.6, 8.6, 2H), 4.01(s, 3H).
【０１５４】
ステップ２  実施例４：
実施例４は、実施例４−ステップ１生成物から、５当量の亜鉛塵を使用し、１．５時間加熱する、実施例２ステップ２に記載の一般手順に従って、収率７１％で調製した。LCMS m/z 309.1(M+1); 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.40(d, J=5.4, 1H), 8.21(s, 1H), 7.37-7.49(m, 2H), 6.95-7.03(m,
3H), 6.14(br s, 1H), 4.74(s, 2H), 3.98(s, 3H).
【０１５５】
（実施例５）
６−ベンジル−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【０１５６】
【化３０】
0005876596.tif 000031
ステップ１  ６−ベンジル−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７（６Ｈ）−ジオンの調製
４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５（７Ｈ）−オン（実施例１、ステップ５、４７２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．１６７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を含有する酢酸（４．７ｍＬ）を、還流で１８時間加熱し、冷却し、次いで濃縮して褐色の固体とした。この材料をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で１０分間撹拌し、次いで濾過して、４５０ｍｇ（７５％）の実施例５−ステップ１生成物を黄褐色の固体として得た。LCMS m/z 413.5(M+1); 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.57(d, J=5.2, 1H), 8.15(s, 1H), 7.26-7.42(m, 7H), 7.13(d, J=5.3,
1H), 7.01(dd, J=8.6, 8.6, 2H), 4.87(s, 2H), 4.00(s, 3H).
【０１５７】
ステップ２  ６−ベンジル−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オンの調製
実施例５−ステップ１生成物（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテラート（０．１８ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、ボランＴＨＦ錯体（１．０Ｍ／ＴＨＦ、１．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜４０℃に加熱した。数滴の６Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を１時間還流させ、冷却し、濃縮した。得られる材料を、５〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、６ｍｇ（６％）の実施例５がゴム質として得られた。LCMS m/z 399.5(M+1); 1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ 8.44(d, J=5.5, 1H), 8.14(s, 1H), 7.20-7.36(m, 7H), 7.12(d, J=5.2,
1H), 7.03(dd, J=8.8, 8.8, 2H), 4.72(s, 2H), 4.33(s, 2H), 3.96(s, 3H).
【０１５８】
（実施例６）
６−ベンジル−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０１５９】
【化３１】
0005876596.tif 000032
実施例５（１１４ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．８ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（１．０Ｍ／ＴＨＦ、１．１０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を終夜室温で撹拌し、０℃に冷却し、数滴の飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液で失活させた。反応液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、濾過し（Ｃｅｌｉｔｅ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この材料を、０．１％ギ酸を加えた５〜１００％のＭｅＯＨ／水の勾配を使用してＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｈｅｎｙｌ  Ｈｅｘｙｌカラム（１５０×３．０ｍｍ、５μ）で精製して、５ｍｇ（５％）の表題化合物を得、これを塩酸塩に変換した。LCMS m/z 399.5(M+1); 1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ 8.49(d, J=4.7, 1H), 8.01(s, 1H), 7.44-7.52(m, 5H), 7.32-7.38(m,
3H), 7.14(dd, J=8.6, 8.6, 2H), 4.76(brs, 2H), 4.57(brs, 2H), 4.31(br s, 2H),
4.00(s, 3H).
【０１６０】
（実施例７）
９−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
【０１６１】
【化３２】
0005876596.tif 000033
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シアノ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イルオキシ）エチルカルバメートの調製
Ｎ−Ｂｏｃ−エタノールアミン（２．６２ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８５ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（１．３５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後、撹拌しながら実施例１−ステップ２生成物（５．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、１．４ｇの粘稠な油状物を得た。４０〜６０％％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、３．３５ｇ（４５％）の実施例７−ステップ１生成物が白色の固体として得られた。LCMS m/z 438.6(M+1); 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.17(d, J=5.1, 1H), 7.76(s, 1H), 7.30(dd, J=8.8, 5.5, 2H), 7.14(d,
J=4.9, 1H), 6.95(dd, J=8.8, 8.8, 2H), 5.01(br s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.91(t,
J=5.3, 2H), 3.30(q, J =5.5, 2H), 1.33(s, 9H).
【０１６２】
ステップ２：３−（２−アミノエトキシ）−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリノニトリルの調製
実施例７−ステップ１生成物（３．３５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌエタノール溶液（１．２５Ｍ、３３ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を３０分間還流させ、次いで濃縮して、白色の固体としての２ＨＣｌ塩として単離された、２．９０ｇ（９２％）の実施例７−ステップ２生成物を得た。MS(APCI) m/z 338.0(M+1); 1H NMR(400MHz, MeOH-d4)
δ 8.33(d, J=4.9, 1H), 8.16(s, 1H), 7.42(dd, J=8.8, 5.3,
2H) 7.38(d, J=5.1, 1H), 7.10(dd, J=8.7, 2H); 4.14(t, J=5.2, 2H), 4.03(s, 3H),
3.22(t, J=5.1, 2H).
【０１６３】
ステップ３：（９−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
実施例７−ステップ２生成物（２．９０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２９ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を８５℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、沈殿を収集し、水ですすぎ、風乾して、１．９２ｇ（８０％）の実施例７−ステップ３生成物を淡い黄褐色の固体として得た。MS(APCI) m/z(M+1) 338.8; 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ 8.47(t, J=6.1, 1H), 8.27(d, J=4.7, 1H), 7.33(dd,
J=9.0, 5.7, 2H), 7.11-7.17(m, 3H), 3.89(s, 3H), 3.84(t, J=5.3, 2H), 3.15(dt,
J=5.5, 4.7, 2H)
【０１６４】
ステップ４：実施例７：
実施例７−ステップ３生成物（１．９２ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５６ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１１．４ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を１時間還流させた。室温に冷却した後、過剰のＬＡＨを最小量の水で失活させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られるスラリーをＣｅｌｉｔｅで濾過し、次いで濾液を濃縮して、１．８ｇの淡黄色の固体を得た。５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、６５０ｍｇ（３５％）の実施例７が淡黄色のゴム質として得られた。ＥｔＯＡｃ中で２Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを用いて二塩酸塩を調製して、５３７ｍｇの淡い桃色の固体を得た。MS(APCI) m/z 325.0(M+1); 1H NMR(400MHz, MeOH-d4)
δ 8.29(d, J=5.7, 1H), 8.15(s, 1H), 7.45(d, J=5.7, 1H),
7.41(dd, J=8.8, 5.3, 2H), 7.13(dd, J=8.9, 8.9, 2H), 4.68(s, 2H), 4.21-4.24(m,
2H), 3.99(s, 3H), 3.66-3.68(m, 2H).
【０１６５】
（実施例８）
９−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
【０１６６】
【化３３】
0005876596.tif 000034
ステップ１：４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ヒドロキシピコリノニトリルの調製
実施例１ステップ２生成物（１．００ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）および２−（メチルスルホニル）エタノール（６２９ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、４．０５ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、過剰の水素化ナトリウムを失活させ、混合物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。２０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、実施例８−ステップ１生成物が定量的収率で得られた。LCMS m/z 295.1(M+1); 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.19(d, J=4.7, 1H), 7.74(s, 1H), 7.40(dd, J=8.8, 5.3, 2H), 7.23(d,
J=4.7, 1H), 7.05(dd, J=8.6, 8.6, 2H), 4.03(s, 3H).
【０１６７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シアノ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イルオキシ）プロピルカルバメートの調製
実施例８−ステップ１生成物（９９０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．０６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）からなる氷冷溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．７８ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応液をシリカゲルにかけ、１０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を使用するクロマトグラフィーによって精製して、純度約７５％の実施例８−ステップ２生成物１．４８ｇを黄色のゴム質として得、これをそれ以上精製せずに使用した。LCMS m/z 452.2 (M+1).
【０１６８】
ステップ３：９−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンの調製
実施例８−ステップ３生成物は、純度約７５％の実施例８−ステップ２生成物から、実施例６（ステップ２および３）に記載の一般手順に従って調製した。LCMS m/z 353.2(M+1); 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.39(d, J=4.9, 1H), 7.72(s, 1H), 7.41(dd, J=8.8, 5.4, 2H), 7.35(br
t, J=6.7, 1H), 7.20(d, J=4.9, 1H), 7.04(dd, J=8.6, 8.6, 2H), 4.31-4.38(m, 1H),
4.02(s, 3H), 3.40(ddd, J=15.6, 6.4, 3.7, 1H), 3.14(ddd, J=15.6, 6.1, 6.1, 1H),
1.15(d, J=6.4, 3H).
【０１６９】
ステップ４：実施例８：
亜鉛塵（１２１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）および実施例８−ステップ３生成物（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）中にて１１０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、表題化合物とそのＮ−アセチル誘導体（１−（９−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノン）の混合物が示された。反応液を２５℃に冷却し、酢酸ですすぎながら濾過した（Ｃｅｌｉｔｅ）。濾液を濃縮し、次いで６Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）を加え、混合物を２０時間還流させた。反応液を濃縮し、３：１のクロロホルム／イソプロピルアルコールに溶解し直し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液、水、およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。１００％のＣＨ２Ｃｌ２〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を使用するクロマトグラフィーにかけると、８３ｍｇ（６６％）の実施例８がラセミ混合物として得られた。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５ｃｍ、移動相８５／１５二酸化炭素／ＥｔＯＨ、流量２．５ｍＬ／分、改質剤０．２％イソプロピルアミン）によって、鏡像異性体を分離した。
鏡像異性体＃１：保持時間＝５．３０分、LCMS m/z 339.2(M+1); 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.05(d, J=5.1, 1H),
7.69(s, 1H), 7.43(dd, J=8.9, 5.4, 2H), 7.02(dd, J=8.8, 8.8, 2H), 6.94(d, J=5.1,
1H), 4.20(AB四重線, J AB=15.0, ΔνAB=13.4, 2H), 4.00(s, 3H),
3.72-3.76(m, 1H), 3.17(dd, J=14.0, 1.9, 1H), 2.95(dd, J=14.3, 4.7, 1H), 1.12(d,
J=6.4, 3H).
鏡像異性体＃２：保持時間＝５．８４分、LCMS m/z 339.2 (M+1)、１Ｈ  ＮＭＲは、鏡像異性体＃１についてと同じである。
【０１７０】
（実施例９）
９−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
【０１７１】
【化３４】
0005876596.tif 000035
実施例９は、ステップ２において２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例７に記載の同じ一般手順に従って調製し、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、１０ｍｍ×２５０ｃｍ、移動相  ８０／２０の二酸化炭素／ＥｔＯＨ、流量  １０ｍＬ／分、改質剤  ０．２％イソプロピルアミン）によって、鏡像異性体を分離した。
鏡像異性体＃１：保持時間＝４．３０分、LCMS m/z 339.2(M+1); 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.06(d, J=4.8, 1H),
7.65(s, 1H), 7.41(dd, J=8.8, 5.5, 2H), 7.03(dd, J=8.8, 8.8, 2H), 6.93(d, J=5.1,
1H), 4.30(s, 2H), 4.07(dd, J=11.9, 2.5, 1H), 4.00(s, 3H), 3.25-3.30(m, 1H),
3.17-3.22(m, 2H), 1.04(d, J=6.5, 3H).
鏡像異性体＃２：保持時間＝４．７３分、LCMS m/z 339.2 (M+1)、１Ｈ  ＮＭＲは、鏡像異性体＃１についてと同じである。
【０１７２】
（実施例１０）
４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０１７３】
【化３５】
0005876596.tif 000036
ステップ１：６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製
ジイソプロピル−エチルアミン（５．１６ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かした−１０℃の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．９７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ＥｔＯＡｃですすぎながら短いシリカゲルパッドで濾過した。濾液を濃縮して、２．１５ｇ（定量的）の実施例１０−ステップ１生成物を固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。LCMS m/z 199.2(M+1); 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.54(d, J=4.9, 1H), 7.61(d, J=7.8, 1H), 7.25(dd, J=7.8, 5.1, 1H),
4.75(AB四重線, J AB=2.1, ΔνAB=7.8, 4H), 2.94(s, 3H).
【０１７４】
ステップ２：６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン１−オキシドの調製
実施例１０−ステップ２生成物は、実施例１０−ステップ１生成物から、実施例１ステップ９に記載の一般手順に従って、白色の固体として収率９５％で調製した。LCMS m/z 215.01(M+1); 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.16(d, J=6.5, 1H), 7.29(dd, J=7.5, 7.5, 1H), 7.18(d, J=7.8, 1H),
4.82-4.89(m, 4H), 2.96(s, 3H). 
【０１７５】
ステップ３：４−クロロ−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製
実施例１０−ステップ２生成物（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かした０℃の懸濁液に、塩化オキサリル（０．４１５ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られる混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。水をゆっくりと加えて過剰の塩化オキサリルを失活させ、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して褐色のゴム質を得、次いで、１００％のヘプタン〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。２−クロロ−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（７６ｍｇ、１４％）がカラムから最初に溶離したのに続き、実施例１０−ステップ３生成物（２４０ｍｇ、４４％、白色の固体）が溶離した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.45(d, J=5.5, 1H), 7.26(d、残存CHCl3ピークで一部不明瞭, 1H), 4.80(br s, 4H), 2.97(s, 3H).
【０１７６】
ステップ４：実施例１０：
実施例１０−ステップ３生成物（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、実施例１−ステップ１生成物（１５６ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（３０．９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、およびジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（３５．１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、固体として合わせ、排気し窒素ガスで再び満たす（３回）ことにより脱気した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃを加え、混合物をＥｔＯＡｃですすぎながら濾過した（Ｃｅｌｉｔｅ）。濾液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。４０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、１０２ｍｇ（６４％）の実施例１０が淡褐色の固体として得られた。LCMS m/z 373.1(M+1); 1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ 8.47(d, J=6.4, 1H), 8.28(s, 1H), 7.42-7.48(m, 3H), 7.15(dd, J=8.8,
8.8, 2H), 4.96-4.97(m, 2H), 4.77-4.79(m, 2H), 4.02(s, 3H), 3.00(s, 3H). 
【０１７７】
（実施例１１）
６−（エチルスルホニル）−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０１７８】
【化３６】
0005876596.tif 000037
ステップ１：エチル４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレートの調製
実施例１１−ステップ１生成物は、ステップ１において塩化メタンスルホニルの代わりにエチルクロロホルメートを用い、実施例１０（ステップ１〜３）に記載の一般手順を使用して調製した。材料は、ピンク色の固体として得られた。MS(APCI) m/z 226.9(M+1); 1H NMRは回転異性体の混合物を示す(400MHz, CDCl3) δ 8.43(d, J=5.4,
1H), 7.23-7.26(m, 1H), 4.75-4.85(m, 4H), 4.26(q, J=7.1, 2H), 1.31-1.36(重複する三重線, J=7.2, 総計3H).次のステップでの使用に向け、この材料をＨＣｌ塩に変換した。
【０１７９】
ステップ２：エチル４−ヨード−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレートの調製
ヨウ化ナトリウム（３．９３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）および実施例１１−ステップ１生成物の塩酸塩（ステップ１、２．３０ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル（２０ｍＬ）を、３日間還流させた。反応混合物を冷却し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（合計体積７５０ｍＬ）で２回抽出し直した。溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（０．５インチ）が層状に重なったシリカゲル（０．５インチ）の充填物に通して、１：１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して溶離すると、１．９８ｇ（７１％）の実施例１１−ステップ２生成物が褐色の固体として得られた。1H NMRは回転異性体の約1:1混合物を示す(400MHz, CDCl3) δ 8.08-8.11(重複する二重線, 総計1H), 7.61(br d, J=5.3, 1H), 4.89/4.84(広幅な一重線, 総計2H), 4.68/4.64(広幅な一重線, 総計2H), 4.23-4.29(重複する四重線, 総計2H), 1.32-1.37(重複する三重線, 総計3H).
【０１８０】
ステップ３：エチル４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレートの調製
実施例１１−ステップ３生成物は、４−クロロ−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンの代わりにエチル４−ヨード−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレートを、またＬｉＯＨに代えて２当量のフッ化セシウムを使用し、実施例１０（ステップ４）に記載の一般手順に従って、淡褐色の固体として収率６８％で調製した。LCMS m/z 367.2.1(M+1); 1H NMR(400MHz, MeOH-d4)
δ 回転異性体の約1:1混合物, 8.47-8.50(2つの重複する二重線, 1H), 8.28(br s, 1H), 7.44-7.52(m, 3H), 7.15-7.19(2つの重複する二重線, 2H), 4.97/5.00(広幅な一重線, 2H), 4.77/4.80(広幅な一重線, 2H), 4.20-4.27(2つの重複する四重線, 2H), 4.05(br s,
3H), 1.30-1.35(2つの重複する三重線, 3H).
【０１８１】
ステップ４：４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製
ＫＯＨ水溶液（１０Ｍ、１０．３ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）、実施例１１−ステップ３生成物（１．５１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、および水（１５ｍＬ）を、９０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を加え、混合物を３：１のクロロホルム／イソプロパノールで２回抽出した。抽出物を濃縮して、１．２ｇ（９９％）の実施例１１−ステップ４生成物をピンク色の固体として得た。MS(APCI) m/z 295.0.1;(M+1); 1H NMR(400MHz, CDCl3)
δ 8.34(d, J=5.3, 1H), 7.47(s, 1H), 7.39(dd, J=9.0, 5.5,
2H), 7.02(dd, J=8.8, 8.8, 2H), 6.94(d, J=5.3, 1H), 4.28(br s, 2H), 3.97(br s,
2H). 
【０１８２】
ステップ５：ＨＣｌ塩としての実施例１１
実施例１１−ステップ４生成物（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０６μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化エタンスルホニル（２４μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、８９ｍｇ（９１％）の実施例１１を得、これを塩酸塩に変換した。LCMS m/z 387.1(M+1); 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.43(d, J=5.0, 1H), 7.51(s, 1H), 7.38(dd, J=8.2, 5.6, 2H),
7.02-7.06(m, 3H), 4.76(br s, 2H), 4.46(br s, 2H), 4.02(s, 3H), 3.00(q, J=7.5,
2H), 1.34(t, J=7.3, 3H).
【０１８３】
（実施例１２）
６−（シクロプロピルスルホニル）−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０１８４】
【化３７】
0005876596.tif 000038
実施例１２は、塩化エタンスルホニルの代わりに塩化シクロプロパンスルホニルを用い、実施例１１ステップ５に記載の一般手順に従って調製して、収率８８％で塩酸塩を得た。LCMS m/z 399.1(M+1); 1H NMR(400MHz, MeOH-d4) 回転異性体, 8.54(br s, 1H), 8.31(brs, 1H), 7.57(br s, 1H), 7.47(br s, 2H),
7.19(br s, 2H), 5.06(br s, 2H), 4.79(br s, 2H), 4.05(br s, 3H), 2.70(br s, 1H),
1.14(br s, 2H), 1.06(br s, 2H).
【０１８５】
（実施例１３）
４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−プロピオニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０１８６】
【化３８】
0005876596.tif 000039
実施例１１（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１４２μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）、プロピオン酸（２２．９μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）溶液（５０重量％、３６０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られるスラリーを室温で２時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し直し、ジエチルエーテル中過剰の２Ｎ  ＨＣｌで処理して、実施例１２の塩酸塩１１３ｍｇを定量的収率で固体として得た。LCMS m/z 351.1(M+1); 1H NMR(400MHz, MeOH-d4) 回転異性体, 8.52(br d, J=6.3, 1H), 8.32/8.36(一重線, 1H),
7.45-7.54(m, 3H), 7.15-7.21(m, 2H), 4.98/5.03/5.20(3つの広幅な一重線, 総計4H), 4.06/4.07(一重線, 総計3H), 2.43-2.52(m, 2H), 1.16-1.21(2つの重複する三重線, 3H).
【０１８７】
（実施例１４〜２２）
表１にある実施例１４〜２２は、実施例１３で概略を示した一般手順に従って調製したものであり、Ｒ２は、次式のものである。
【０１８８】
【化３９】
0005876596.tif 000040
【０１８９】
【表１−１】
0005876596.tif 000041
【０１９０】
【表１−２】
0005876596.tif 000042
【０１９１】
【表１−３】
0005876596.tif 000043
【０１９２】
（実施例２３）
４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
【０１９３】
【化４０】
0005876596.tif 000044
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（３５０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、実施例１ステップ１生成物（６８８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６６１ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム二塩化物（８４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（５ｍＬ）を、マイクロ波対応バイアルに入れ、１５０℃で１０分間マイクロ波処理した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相を再びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の溶液を得た。９：１、４：１、および１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃを溶離液とする４０ｇのシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけると、実施例２３が淡褐色の油状物として得られ、油状物は静置すると凝固した（２９０ｍｇ、４３％）。LCMS m/z 294.5(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.23(d, J=5.3, 1H), 7.45(s, 1H), 7.36(dd, J=9.8, 5.4, 2H), 6.97(dd,
J=8.8, 8.8, 2H), 6.85(d, J=5.1, 1H), 3.98(s, 3H), 3.00(t, J=7.6, 2H), 2.59(t,
J=7.3, 2H), 1.93-2.02(m, 2H).
【０１９４】
（実施例２４）
４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール
【０１９５】
【化４１】
0005876596.tif 000045
ステップ１：４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシドの調製
実施例１ステップ９に記載の一般手順に従って、４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンをＮ−オキシドに変換した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの９：１〜４：１混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、５４％の実施例２４−ステップ１生成物が黄色の固体として得られた。LCMS m/z 310.5(M+1); 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.97(d, J=6.6, 1H), 7.45(s, 1H), 7.35(dd, J=8.9, 5.4, 2H), 7.00(dd,
J=8.7, 8.7, 2H), 6.89(d, J=6.6, 1H), 3.97(s, 3H), 3.17(t, J=7.6, 2H), 2.67(t,
J=7.6, 2H), 2.02-2.09(m, 2H).
【０１９６】
ステップ２：４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテートの調製
実施例２４−ステップ１生成物（１５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍＬ）中にて１０５℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して褐色の油状物を得た。１０％〜９０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、１０９ｍｇ（６２％）の実施例２４−ステップ２生成物が白色の固体として得られた。LCMS m/z 352.5(M+1); 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.41(d, J=5.1, 1H), 7.49(s, 1H), 7.36(dd, J=8.2, 5.4, 2H),
6.95-7.04(m, 3H), 6.11(dd, J=7.2, 5.3, 1H), 3.99(s, 3H), 2.69-2.79(m, 1H),
2.49-2.59(m, 2H), 2.13(s, 3H), 1.89-1.97(m, 1H).
【０１９７】
ステップ３：実施例２４：
実施例２４−ステップ２生成物（１０５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＭｅＯＨに部分的に溶解させた。１．５ｍＬの１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液を加え、室温で３日間撹拌した。反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し直し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、実施例２４を褐色の固体（９５ｍｇ、定量的収率）として得た。LCMS m/z 310.5(M+1); 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.33(d, J=5.1, 1H), 7.48(s, 1H), 7.32-7.39(m, 2H), 6.95-7.01(m,
3H), 5.19(dd, J=7.0, 7.0, 1H), 3.98(s, 3H), 3.76(br s, 1H), 2.70-2.79(m, 1H),
2.40-2.52(m, 2H), 1.86-1.97(m, 2H).
【０１９８】
（実施例２５）
４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン
【０１９９】
【化４２】
0005876596.tif 000046
実施例２４（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化メタンスルホニル（０．０１３ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発アルコールがまだ存在することが示されたので、追加の分のトリエチルアミンおよび塩化メタンスルホニルを加え、ＬＣＭＳにより出発材料の消費が示されるまで撹拌を続けた。水を加え、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮して、未精製の４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルメタンスルホネート（６２ｍｇ、９９％）を紫色の固体として得た。この未精製のメシレートにＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた後、１ｍＬのメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２ｍｍｏｌ）を加えて、褐色の溶液を得た。反応液を室温で１６時間撹拌し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。１：３、１：１および１：３のヘプタン／ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃおよび９５：５のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶離させると、１２ｍｇの４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オールが得られた。９５：５のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアでさらに溶離させると、１１ｍｇの褐色のゴム質が得られ、これをＥｔＯＡｃに溶解させ、過剰の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理し、１０分間撹拌した。濾過すると、実施例２５が灰色の固体二塩酸塩（６ｍｇ、９％）として得られた。LCMS m/z 323.5(M+1); 1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ 8.43(d, J=5.5, 1H), 8.01(s, 1H), 7.37(dd, J=9.0, 5.8, 2H), 7.26(d,
J=5.5, 1H), 7.08(dd, J=8.6, 8.6, 2H), 4.76-4.82(m, 1H), 3.99(s, 3H),
2.92-2.99(m, 1H), 2.84(s, 3H), 2.73-2.81(m, 1H), 2.58-2.67(m, 1H), 2.06-2.15(m,
1H).
【０２００】
（実施例２６〜５２）
実施例２６〜５２は、以下のプロトコールによって調製した。
【０２０１】
【化４３】
0005876596.tif 000047
適切なアミン（０．１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン（０．１ｍｍｏｌ）の酢酸（０．１ｍＬ）溶液を加えた。バイアルを１０分間１２０℃に加熱し、この時点で亜鉛粉を加え、バイアルを７時間１１０℃に加熱し、次いで室温で１６時間振盪した。反応溶液を空のＳＰＥカートリッジで濾過して亜鉛粉を除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮しつめた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％のＴＦＡ（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ（ｖ／ｖ）、勾配：５％〜９５％のＢ）によって精製した。
【０２０２】
以下の表２におけるＲ２は、次式に従うものである。
【０２０３】
【化４４】
0005876596.tif 000048
【０２０４】
【表２−１】
0005876596.tif 000049
【０２０５】
【表２−２】
0005876596.tif 000050
【０２０６】
【表２−３】
0005876596.tif 000051
【０２０７】
【表２−４】
0005876596.tif 000052
【０２０８】
【表２−５】
0005876596.tif 000053
【０２０９】
キナーゼアッセイ。ＣＫ１δキナーゼアッセイは、４０μｌの最終体積において、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのジチオスレイトール、１００μｇ／ｍＬのＢＳＡに加え、１０μＭのＡＴＰ、２ｎＭのＣＫＩδ野生型、および４２μＭのペプチド基質ＰＬＳＲＴＬｐＳＶＡＳＬＰＧＬ（Ｆｌｏｔｏｗら、１９９０）を含有する緩衝液中、１μｌのＣＫＩδ阻害剤または４％のＤＭＳＯの存在下で実施した。反応液を２５℃で８５分間インキュベートし、Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）について記載されているとおりに検出を行った。発光出力をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、マサチューセッツ州ウォルサム）で測定した。
【０２１０】
ＣＫ１εキナーゼアッセイは、４０μｌの最終体積において、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのジチオスレイトール、１００μｇ／ｍＬのＢＳＡに加え、１０μＭのＡＴＰ、２．５ｎＭのＣＫＩε野生型、および４２μＭのペプチド基質ＰＬＳＲＴＬｐＳＶＡＳＬＰＧＬ（Ｆｌｏｔｏｗら、１９９０）を含有する緩衝液中、１μｌのＣＫＩε阻害剤または４％のＤＭＳＯの存在下で実施した。反応液を２５℃で７０分間インキュベートし、Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）について記載されているとおりに検出を行った。発光出力をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、マサチューセッツ州ウォルサム）で測定した。
【０２１１】
ＣＫ１  ＷＣＡ  ＨＣＳ核移行アッセイ。１０％のウシ胎児血清を補充したダルベッコ変法イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ  １１９９５）において、Ｃｏｓ７細胞を５％ＣＯ２中３７℃で維持した。ＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｇｉｂｃｏ  １２６０５）での５分間の処理によって対数期細胞を除去し、Ｃｅｄｅｘ細胞カウンターで生細胞数を求めた。細胞をＤＭＥＭ培地に希釈して、最終体積の２／３の最終形質移入細胞混合物における密度を１．５ｅ５生細胞／ｍＬとした。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を製造者の推奨に従って使用ながら、細胞に、ｐｄ２ＥＧＦＰ−Ｎ１ベクター中のマウスＰｅｒ３−ＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）およびｐｃＤＮＡ４／ｈｉｓＡベクター中のヒトＣＫＩの２種のプラスミドＤＮＡ（ＣＫ１εについてはそれぞれ１：５の比、ＣＫ１δについてはそれぞれ１：１１の比）を同時形質移入した。形質移入混合物は、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ  Ｉ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に、合計で最終形質移入体積の１／３になる約０．８３μｇ／ｍＬのＤＮＡおよび６μＬ／ｍＬのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００を含有するものとした。室温で２０分後、製造者の説明書に従って、細胞混合物をＤＮＡ形質移入混合物と合わせた。５０μＬの形質移入細胞懸濁液を、マルチドロップディスペンサーによってＧｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェルＣｅｌｌｃｏａｔ（ＰＤＬ）プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１９４６）にウェル毎に分注した。
【０２１２】
化合物を１００％ＤＭＳＯに可溶化し、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ  Ｉで４倍濃度に希釈した後、播いた細胞に加えた。ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃で終夜曝した後、１２％のパラホルムアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ペンシルヴェニア州ハットフィールド）を含有する２０％スクロース添加リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）を加えて最終濃度を４％とすることにより細胞を固定し、次いで細胞を室温で３０分間インキュベートした。固定液を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、４％ヤギ血清（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｓ  ｓ−１０００）および０．１％のＴｒｉｔｏｎＸ（Ｓｉｇｍａ  Ｔ８７８７）を含有するブロッキング緩衝液中にて０．４μｇ／ｍｌのＨｏｅｃｈｓｔ染料（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で１時間染色した。細胞を再びＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ中にて４℃で貯蔵し、またはＣｅｌｌｏｍｉｃｓ  ＡｒｒａｙＳｃａｎ  ＶＴＩで直ちに走査した。細胞質から核への移行の生物学的応用を利用して核−細胞質の強度差を算出するＣｅｌｌｏｍｉｃｓ  ＡｒｒａｙＳｃａｎ  ＶＴＩシステムを使用して、ＧＦＰタグ付きｍＰｅｒ３タンパク質のＣＫＩδ依存的な核局在を定量化した。ＣＫ１δ／εの阻害剤を、用量反応曲線の全域において試験して、ｍＰｅｒ３−ＧＦＰの核への移行を阻害するその能力を評価した。ｍＰＥＲ３：ＧＦＰ発現の合計強度が２０，０００以上である細胞を分析に含めている。
【０２１３】
表３に、実施例１〜５２についての生物学的データを示す。
【０２１４】
【表３−１】
0005876596.tif 000054
【０２１５】
【表３−２】
0005876596.tif 000055
【０２１６】
【表３−３】
0005876596.tif 000056