(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006023176.tif 000044
［式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり；
Ｒ２は、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；
Ｒ３は、
【化２】
0006023176.tif 000045
であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ及び−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨからなる群より選択され；そして
Ｒ５は、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２及び−ＣＨ３からなる群より選択され；
そしてここで、
（１）Ｒ３が、
【化３】
0006023176.tif 000046
である場合、
Ｒ２は、イソプロピル、シクロペンチル及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３からなる群より選択され；そして
（２）Ｒ３が、
【化４】
0006023176.tif 000047
である場合、
Ｒ２は、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロプロピルからなる群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ３が、
【化５】
0006023176.tif 000048
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
以下：
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル］−４−メチルスルファニル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアミド；
（Ｓ）−４−メチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンタン酸ピラジン−２−イルアミド；
（Ｓ）−４−メチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンタン酸［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル］−アミド
からなる群より選択される、請求項１又は２記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ３が、
【化６】
0006023176.tif 000049
である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
以下：
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステル；
｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；
３−｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル；
３−｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸
からなる群より選択される、請求項１又は４記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
以下：
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステル；
｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
３−｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル；
３−｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル］−４−メチルスルファニル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアミド；
（Ｓ）−４−メチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンタン酸ピラジン−２−イルアミド；
（Ｓ）−４−メチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンタン酸［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル］−アミド
からなる群より選択される、請求項１又は５記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ２がシクロペンチルである、請求項１、２又は４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
以下：
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステル；
｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
３−｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル；
３−｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
からなる群より選択される、請求項１又は７記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
化合物が、以下：
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
からなる群より選択される、請求項１、２又は７のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
化合物が、以下：
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステル；
｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
３−｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル；
３−｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸
からなる群より選択される、請求項１、４又は７のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
代謝疾患又は障害の処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
代謝疾患又は障害の治療又は予防のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
代謝疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物を含む、グルコキナーゼ活性化剤。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
代謝疾患又は障害の治療又は予防のための、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＶＩＩ）：
【化７】
0006023176.tif 000050
で示される化合物の、式（ＶＩＩＩ）：
Ｈ２Ｎ−Ｒ３（ＶＩＩＩ）
で示される化合物との反応［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義したとおりである］を含む、請求項１記載の化合物の調製のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝疾患及び障害の治療又は予防のためのグルコキナーゼ活性化剤として有用な化合物に関する。
【０００２】
ヘキソキナーゼＩＶとも呼ばれるグルコキナーゼ（ＧＫ）は、哺乳動物において見出されている４つのヘキソキナーゼのうちの１つである。ヘキソキナーゼは、グルコースの代謝における第１工程、すなわちグルコースのグルコース−６−リン酸への変換を触媒する。ＧＫは、全身グルコース恒常性において重要な役割を有することが見出されている。それ故に、ＧＫの活性化は、潜在的に重要な治療介入点を表し、そして小分子ＧＫ活性化剤は、代謝疾患及び障害、例えば、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のためのかなりの可能性を有する。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006023176.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ及びＣＦ３：からなる群より選択され；
Ｒ２は、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３：からなる群より選択され；
Ｒ３は、
【化２】
0006023176.tif 000003
であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ及び−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ：からなる群より選択され；そして
Ｒ５は、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２及び−ＣＨ３：からなる群より選択され；
そしてここで、
Ｒ３が、
【化３】
0006023176.tif 000004
である場合、
Ｒ１は、ＣＦ３であり；そして
Ｒ２は、イソプロピル、シクロペンチル及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３：からなる群より選択され；そして
（２）Ｒ３が、
【化４】
0006023176.tif 000005
である場合、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ及びＣＦ３：からなる群より選択され；そして
Ｒ２は、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロプロピル：からなる群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に部分的に向けられる。
【０００４】
本化合物は、代謝疾患及び障害、例えば、ＩＩ型糖尿病を含む糖尿病の治療又は予防のためのグルコキナーゼ活性化剤として有用である。
【０００５】
本発明は、また、式（ＶＩＩ）：
【化５】
0006023176.tif 000006
で示される化合物の、式（ＶＩＩＩ）：
Ｈ２Ｎ−Ｒ３      （ＶＩＩＩ）
で示される化合物との反応［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義したとおりである］を含む、式（Ｉ）で示される化合物の調製のための方法に関する。
【０００６】
本発明は、また、治療活性物質としての使用のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００７】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物に関する。
【０００８】
本発明は、また、代謝疾患又は障害の治療又は予防のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
【０００９】
本発明は、また、代謝疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
【００１０】
本発明は、また、代謝疾患又は障害の治療又は予防のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１１】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物を調製するための前述の方法に従って調製した、前記化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１２】
本発明は、また、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を患者に投与することを含む、グルコキナーゼを活性化するための方法に関する。
【００１３】
本発明は、また、代謝疾患又は障害の治療又は予防のための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法に関する。
【００１４】
本明細書において使用される専門用語は、特定の実施態様を説明する目的のためにあり、そして限定的であることを意図しないということが理解されるべきである。さらに、本明細書において記載されたものと類似又は等価である任意の方法、装置及び材料が、本発明の実施又は試験において使用されうるが、好ましい方法、装置及び材料は、ここに記載される。
【００１５】
特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野における通常の技術者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において記載されるものと類似又は等価である方法及び材料が、本発明の実施又は試験において使用されうるが、適切な方法及び材料は、以下に記載される。
【００１６】
本明細書において述べた全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。
【００１７】
本願において使用される命名法は、特に断りない限り、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。
【００１８】
本明細書において、構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空原子価は、特に断りない限り、水素の存在を示す。
【００１９】
本明細書において記載される定義は、問題になっている用語が単独で又は組み合わされて出現するかどうかに関わらず適用される。本明細書において記載される定義は、化学的に関連する組み合わせ、例えば、「ヘテロシクロアルキル−アリール」、「ハロアルキル−ヘテロアリール」、「アリール−アルキル−ヘテロシクロアルキル」又は「アルコキシ−アルキル」などを形成するように付け足されうるということが企図される。組み合わせの最後の構成要素は、その組み合わせの他の構成要素で逆順に置換されている基である。
【００２０】
用語「置換されている」は、特定された基が１個以上の置換基を有することを示す。任意の基が、複数の置換基を保持することができ、かつ、種々の可能性のある置換基が提供されている場合、それら置換基は、独立に選択され、そして同じである必要はない。用語「非置換の」は、特定された基が置換基を有しないということを意味する。用語「場合により置換されている」は、特定された基が非置換であるか又は可能性のある置換基の群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されているということを意味する。置換基の数を示すとき、用語「１個以上」は、１個の置換基から置換の最大可能数まで、すなわち、置換基での１個の水素の置き換えから全ての水素の置き換えまでを意味する。
【００２１】
用語「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」は、式Ｉで示される化合物ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物及び塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）を指す。
【００２２】
本発明の化合物が、官能基で誘導体化されて、インビボで変換して親化合物に戻ることができる誘導体を提供することができるということが認識されるだろう。インビボで本発明の親化合物を生成できる、生理的に許容しうる誘導体及び代謝的に置換活性な誘導体も、本発明の範囲内である。
【００２３】
用語「プロドラッグ」は、所望の薬理学的効果を生み出すため、投与後、インビボで、例えば被検体による生体液又は酵素によって、薬理学的に活性の形態の化合物に代謝される、化合物の形態又誘導体を示す。プロドラッグは、例えば、"The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 2004, Chapter 8 Prodrugs and Drug Delivery Systems, pp. 497-558に記載されている。
【００２４】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的又は他の面も不所望でない塩を示す。薬学的に許容しうる塩は、酸及び塩基付加塩の両方を含む。
【００２５】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸）及び有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボキシル基を有する、及びスルホン基を有する、クラスより選択される有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（maloneic acid）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びサリチル酸（salicyclic acid））を用いて形成される薬学的に許容しうる塩を示す。
【００２６】
用語「薬学的に許容しうる塩基付加塩」は、有機又は無機塩基を用いて形成された薬学的に許容しうる塩を示す。許容しうる無機塩基の例は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容しうる有機無毒塩基から誘導された塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン（trimethamine）、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン及びポリアミン樹脂の塩を含む。
【００２７】
用語「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの、結晶格子内に取り込まれた溶媒を有する結晶形を示す。取り込まれた溶媒が、水である場合、形成される溶媒和物は、水和物である。取り込まれた溶媒が、アルコールであるとき、形成される溶媒和物は、アルコラートである。
【００２８】
本明細書において示される構造は、１個以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意味されている。例えば、１個以上の水素原子が重水素で置き換えられる場合、又は１個以上の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素で置き換えられる場合も、本発明の範囲内である。
【００２９】
本明細書において使用される立体化学的定義及び慣例は、概して、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。光学活性化合物を説明する際、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心周りの分子の絶対配置を示すために使用される。検討下のキラル中心に結合されている置換基は、カーン、インゴルド及びプレローグの順序則に従って順位付けされている（Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511）。接頭語Ｄ及びＬ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために使用され、（−）又はＬは、化合物が左旋性であることを示す。（＋）又はＤを前に付けられた化合物は、右旋性である。
【００３０】
用語「立体異性体」は、同一の分子結合性及び結合多重度を有するが、空間におけるその原子の配置が異なる、化合物を示す。
【００３１】
用語「キラル中心」は、４つの同一でない置換基に結合された炭素原子を示す。用語「キラル」は、鏡像と重ね合わすことができない能力を示し、一方で用語「アキラル」は、それらの鏡像と重ね合わすことができる体現を指す。キラル分子は、光学的に活性であり、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる能力を有する。
【００３２】
本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。キラル中心が、化学構造中に存在するときはいつでも、そのキラル中心に関連する全ての立体異性体が、本発明により包含されるということが意図される。
【００３３】
用語「エナンチオマー」は、互いに重ね合わすことのできない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を示す。
【００３４】
用語「ジアステレオマー」は、キラリティーの２つ以上の中心を有し、かつ、その分子は、互いに鏡像ではない、立体異性体を示す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。
【００３５】
用語「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」は、光学活性を欠く、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００３６】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、特に１〜７個の炭素原子、より特には１〜４個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルを示す。
【００３７】
用語「活性医薬成分」（又は「ＡＰＩ」）は、特定の生物活性を有する、医薬組成物中の化合物を示す。
【００３８】
用語「薬学的に許容しうる」は、概して安全で無毒性で、かつ生物学的にも他の面でも望ましくないものでなく、そしてヒトへの薬学的使用ばかりでなく獣医学的使用にも許容しうる、医薬組成物を調製するのに有用である、材料の特性を示すものである。
【００３９】
用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、医薬製品を調合する際に使用される、治療活性を有さず、かつ非毒性である任意の成分、例えば、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤又は滑沢剤を示す。
【００４０】
用語「医薬組成物」（又は「組成物」）は、それを必要としている哺乳動物、例えばヒトに投与されるべき、治療有効量の活性医薬成分を薬学的に許容しうる賦形剤と共に含む、混合物又は溶液を示す。
【００４１】
用語「凍結乾燥」及びその変形（例えば、「凍結乾燥された」）は、物質を凍結させ、そして次に昇華及び／又は蒸発によって水の濃度を生物学的反応又は化学反応を援助しないレベルまで減少させる方法を指す。
【００４２】
本発明による組成物に関連する用語「再構成組成物」は、再構成媒質の添加によって再溶解される、凍結乾燥された組成物を示す。再構成媒質は、注射用水（ＷＦＩ）、注射用静菌性水（ＢＷＦＩ）、塩化ナトリウム溶液（例えば、０．９％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌ）、グルコース溶液（例えば、５％ グルコース）、界面活性剤含有溶液（例えば、０．０１％ ポリソルベート２０）又はｐＨ緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）を含む。
【００４３】
用語「無菌の」は、組成物又は賦形剤が、１０−６未満の微生物で汚染された可能性を有することを示す。
【００４４】
用語「緩衝液」は、医薬製剤のｐＨを安定させる薬学的に許容しうる賦形剤を示す。適切な緩衝液は、当技術分野において周知であり、そして文献において見出されうる。特定の薬学的に許容しうる緩衝液は、ヒスチジン緩衝液、アルギニン緩衝液、クエン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、酢酸緩衝液及びリン酸緩衝液を含む。使用される緩衝液から独立に、ｐＨは、当技術分野において公知の酸又は塩基、例えば、塩酸、酢酸、リン酸、硫酸及びクエン酸、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムを用いて調整されうる。
【００４５】
用語「張性」は、半透膜によって分離された２つの溶液の浸透圧の測定値を示す。浸透圧は、半透膜を横切る水の内向き流を妨げるために溶液に加えられるはずである圧力である。浸透圧及び張性は、溶質のみが浸透圧を及ぼすように、膜を横切ることができない溶質によってのみ影響される。膜を自由に横切ることができる溶質は、それらは常に、膜の両側で等しい濃度にあるので、張性に影響を及ぼさない。
【００４６】
張性は一般に、通常、ヒト血清の浸透圧に関連する、溶液の浸透圧に関する。組成物は、低張性、等張性又は高張性でありうる。等張組成物は、液体、又は固形から、例えば凍結乾燥形態から再構成される液体であり、そして比較される他の溶液、例えば、生理的食塩液及び血清と同じ張性を有する溶液を示す。
【００４７】
用語「界面活性剤」は、撹拌及び剪断のような機械的ストレスに対してタンパク質組成物を保護するために使用される薬学的に許容しうる賦形剤を示す。薬学的に許容しうる界面活性剤の例は、ポロキサマー、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（Ｂｒｉｊ）、アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル（トリトン−Ｘ）又はナトリウムドデシルスルファート（ＳＤＳ）を含む。
【００４８】
用語「ポロキサマー」は、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）の２つの親水性鎖によって隣接されているポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）の中心疎水性鎖からなる非イオン性トリブロック共重合体を示し、各ＰＰＯ又はＰＥＯ鎖は、異なる分子量のものであることができる。ポロキサマーは、また、商品名Pluronicsによって知られている。特定のポロキサマーは、ＰＰＯ鎖が、１８００ｇ／molの分子量、及び８０％（ｗ／ｗ）のＰＥＯ含有量を有するポロキサマーである、ポロキサマー１８８である。
【００４９】
用語「ポリソルベート」は、典型的にはエチレンオキシドで共重合された、ソルビトールのオレイン酸エステル及びその無水物を示す。特定のポリソルベートは、ポリソルベート２０（ポリ（エチレンオキシド）（２０）ソルビタンモノラウラート、Ｔｗｅｅｎ２０）又はポリソルベート８０（ポリ（エチレンオキシド）（８０）ソルビタンモノラウラート、Ｔｗｅｅｎ８０）である。
【００５０】
用語「酸化防止剤」は、活性医薬成分の酸化を防ぐ薬学的に許容しうる賦形剤を示す。酸化防止剤は、アスコルビン酸、グルタチオン、システイン、メチオニン、クエン酸、ＥＤＴＡを含む。
【００５１】
用語「等張化剤」は、組成物の張性を調節するために使用される薬学的に許容しうる賦形剤を示す。適切な等張化剤は、アミノ酸及び糖を含む。特定の等張化剤は、トレハロース、ショ糖又はアルギニンである。
【００５２】
用語「糖」は、単糖又はオリゴ糖を示す。単糖は、単糖及びそれらの誘導体、例えば、アミノ糖を含む、酸による加水分解性でない単量体炭水化物である。単糖の例は、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、ソルボース、リボース、デオキシリボース、ノイラミン酸を含む。オリゴ糖は、分岐鎖又は１本鎖でのいずれかのグリコシド結合を介して結合された１つを超える単量体糖類単位からなる炭水化物である。オリゴ糖内の単量体糖類単位は、同一であるか又は異なることができる。単量体糖類単位の数に応じて、オリゴ糖は、ジ、トリ、テトラ、ペンタ等の糖類である。多糖類とは対照的に、単糖及びオリゴ糖は、水溶性である。オリゴ糖の例は、ショ糖、トレハロース、乳糖、マルトース及びラフィノースを含む。
【００５３】
病態を「処置すること」又は病態の「処置」という用語は、（１）病態を予防すること、すなわち、病態に曝露されうるか又は罹患し易くなりうる可能性があるが、病態の症状をまだ経験していないか又は呈していない被検体において、病態の臨床症状を発生させないこと、（２）病態を阻害すること、すなわち、病態又はその臨床症状の発生を抑止すること、又は（３）病態を軽減すること、すなわち、病態又はその臨床症状の一時的又は永久的後退を引き起こすことを含む。
【００５４】
用語「治療有効量」は、被検体に投与する場合、（ｉ）特定の疾患、病状又は障害を治療又は予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、病状又は障害の１つ以上の症状を弱めるか、寛解させるか又は取り除くか、あるいは（ｉｉｉ）本明細書において記載された特定の疾患、病状又は障害の１つ以上の症状の発症を予防するか又は遅延させる、本発明の化合物の量を示す。治療有効量は、化合物、処置されている病態、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、並びに他の要因に応じて変化するだろう。
【００５５】
用語「被検体」は、脊椎動物を示す。特定の実施態様で、脊椎動物は、哺乳動物である。哺乳動物は、ヒト、ヒト以外の霊長類（例えば、チンパンジーならびに他の類人猿及びサル種）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ）、飼育動物（例えば、ウサギ、イヌ及びネコ）、実験動物（ラット、マウス及びモルモットなどの齧歯類を含む）を含む。特定の実施態様において、哺乳動物は、ヒトである。被検体という用語は、特定の年齢又は性別を示すものではない。
【００５６】
本発明の実施態様において、式（Ｉ）：
【化６】
0006023176.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ及びＣＦ３：からなる群より選択され；
Ｒ２は、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３：からなる群より選択され；
Ｒ３は、
【化７】
0006023176.tif 000008
であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ及び−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ：からなる群より選択され；そして
Ｒ５は、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２及び−ＣＨ３：からなる群より選択され；
そしてここで、
Ｒ３が、
【化８】
0006023176.tif 000009
である場合、
Ｒ１は、ＣＦ３であり；そして
Ｒ２は、イソプロピル、シクロペンチル及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３：からなる群より選択され；そして
（２）Ｒ３が、
【化９】
0006023176.tif 000010
である場合、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ及びＣＦ３：からなる群より選択され；そして
Ｒ２は、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロプロピル：からなる群より選択される］で示される化合物又は前記化合物の薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００５７】
式（Ｉ）で示される化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割によるか、不斉合成によるか、又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これら形態の全てを包含する。
【００５８】
式Ｉで示される化合物において、アステリスクは、不斉炭素原子を示す。式Ｉで示される化合物は、ラセミ体としてか、又はＲもしくはＳ立体配置のいずれかで存在しうる。本発明の特定の実施態様において、本化合物は、Ｓ立体配置にある。
【００５９】
ある実施態様において、本化合物は、式（Ｉ）［式中、
Ｒ３は、
【化１０】
0006023176.tif 000011
である］で示される化合物である。
【００６０】
ある実施態様において、本化合物は、以下：
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル］−４−メチルスルファニル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアミド；
（Ｓ）−４−メチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンタン酸ピラジン−２−イルアミド；
（Ｓ）−４−メチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンタン酸［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル］−アミド；
からなる群より選択される式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００６１】
ある実施態様において、本化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ３は、
【化１１】
0006023176.tif 000012
である］で示される化合物である。
【００６２】
ある実施態様において、本化合物は、以下：
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステル；
｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド；
３−｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル；
３−｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸；
からなる群より選択される式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００６３】
ある実施態様において、本化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ＣＦ３である］で示される化合物である。
【００６４】
ある実施態様において、本化合物は、以下：
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステル；
｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
３−｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル；
３−｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル］−４−メチルスルファニル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアミド；
（Ｓ）−４−メチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンタン酸ピラジン−２−イルアミド；
（Ｓ）−４−メチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンタン酸［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル］−アミド；
からなる群より選択される式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００６５】
ある実施態様において、本化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、シクロペンチルである］で示される化合物である。
【００６６】
ある実施態様において、本化合物は、以下：
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステル；
｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
３−｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル；
３−｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
からなる群より選択される式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００６７】
ある実施態様において、本化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、Ｈである］で示される化合物である。
【００６８】
ある実施態様において、本化合物は、以下：
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
からなる群より選択される式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００６９】
ある実施態様において、本化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ＣＦ３であり、Ｒ２は、シクロペンチルであり、そしてＲ３は、
【化１２】
0006023176.tif 000013
である］で示される化合物である。
【００７０】
ある実施態様において、本化合物は、以下：
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
からなる群より選択される式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００７１】
ある実施態様において、本化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ＣＦ３であり、Ｒ２は、シクロペンチルであり、そしてＲ３は、
【化１３】
0006023176.tif 000014
である］で示される化合物である。
【００７２】
ある実施態様において、本化合物は、以下：
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステル；
｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
３−｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル；
３−｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸；
からなる群より選択される式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００７３】
本発明のある実施態様において、治療活性物質としての使用のため、例えば、代謝疾患又は障害の処置のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００７４】
本発明の別の実施態様において、代謝疾患又は障害の治療又は予防のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用が提供される。
【００７５】
本発明は、さらに、代謝疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００７６】
本発明は、さらに、代謝疾患又は障害の治療又は予防のための式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７７】
本発明は、また、代謝疾患又は障害の治療又は予防のための方法に関し、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要としている患者に投与することを含む。
【００７８】
本発明のある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、１日当たり約１〜約１０００mg、特に１日当たり約１mg〜約５００mgの範囲内である用量で投与される。
【００７９】
本発明の方法の実施において、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、単独か又は組み合わせかのいずれかで、当技術分野において公知の通常及び許容しうる方法の任意のものを介して投与される。したがって、本化合物又は組成物は、経口的（例えば、頬側口腔）、舌下的、非経口的（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）、直腸内（例えば、坐剤又は洗液による）、経皮的（例えば、皮膚エレクトロポレーション）に又は吸入により（例えば、エアゾールによる）、そして錠剤及び懸濁剤を含む固体、液体又は気体の投薬量の形態で投与されうる。投与は、持続的療法での又は単回投与療法における単一単位剤形で任意に行われうる。本医薬組成物は、また、油エマルション又は親油性塩（例えば、パモン酸）と併せた分散液の形態か、又は皮下又は筋肉内投与のための生分解性徐放性組成物の形態でありうる。
【００８０】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。
【００８１】
本組成物の調製のための有用な薬学的に許容しうる担体は、固体、液体又は気体でありうる。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉末剤、腸溶コーティングされたか又は他の保護された製剤（例えば、イオン交換樹脂への結合又は脂質−タンパク質小胞内へのパーケージング）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤，エリキシル剤、エアゾール等の形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物又は合成起原の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等を含む、種々の油より選択されうる。水、生理食塩水、水性デキストロース及びグリコールは、特に（血液と等張である場合）注射液剤のために、好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与のための製剤は、固体活性成分を水に溶解して水溶液を生成すること、そしてその溶液を無菌にすることによって調製された、活性成分の無菌水溶液を含む。適切な薬学的に許容しうる賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール等を含む。本組成物は、従来の医薬品添加物、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝剤等にさらされてよい。適切な医薬担体及びそれらの製剤は、E. W. MartinによるRemington’s Pharmaceutical Sciencesに記載されている。そのような組成物は、いずれにしても、レシピエントへの適切な投与のための適切な剤形を調製するように、治療有効量の式（Ｉ）で示される本化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうる担体を含有するだろう。
【００８２】
式Ｉで示される化合物は、以下の一般スキームに概説したように調製することができる。式ＩＩで示される化合物（ここで、Ｒ１は、Ｆ又はＣＦ３である）を、還流でメタノール中の塩酸を用いて処理して、式ＩＩＩで示される化合物を生成することができる。式ＩＩＩで示される化合物を、次に、８０℃で、触媒的過酸化ベンゾイルを用いて、四塩化炭素中のＮ−ブロモスクシンイミドで処理して、式ＩＶで示される化合物を生成することができる。式ＩＶで示される化合物を、次に、１１０℃で、マイクロ波反応器内、アセトニトリル中の式Ｖで示される化合物及びトリエチルアミンで処理して、式ＶＩで示される化合物を生成することができる。代替的に、式ＩＶで示される化合物を、メタノール中のアンモニアで処理して、式ＩＸで示される化合物を生成してよい。式ＩＸで示される化合物を、テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム、続いて式Ｘで示される化合物で処理して、式ＶＩで示される化合物を生成してよい。式ＶＩで示される化合物を、水／テトラヒドロフラン中の水酸化リチウムを使用してけん化して、式ＶＩＩ（ここで、Ｒ１＝Ｆ又はＣＦ３）で示される化合物を生成することができる。代替的に、式ＶＩＩ（ここで、Ｒ１＝Ｈ）で示される化合物を、フタル酸ジカルボキシアルデヒド（ＸＩ）を式ＸＩＩで示される化合物で処理することによって調製することができる。式ＶＩＩで示される化合物を、触媒量のジメチルホルムアミドを用いて、ジクロロメタン中の塩化オキサリルで処理し、続いて室温で２，６−ルチジンを用いてジクロロメタン中の式ＶＩＩＩで示される化合物で処理して、式Ｉで示される化合物を生成することができる。代替的に、式ＶＩＩで示される化合物を、ジクロロメタン中の式ＶＩＩＩで示される化合物と共に、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムへキサフルオロホスファート及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理して、式Ｉで示される化合物を生成することができる。
【００８３】
本発明の化合物は、市販されている出発物質から始め、そして当業者に公知の一般合成技術及び手順を利用して、調製することができる。
【００８４】
式ＩＩで示される化合物（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸及び２−メチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸）は、市販されている（Oakwood, Alfa, Apollo）。式（Ｖ）で示される化合物は、市販されているか（Aldrich, Sigma, Alfa, Bachem, Chemimpex）、又は標準条件を使用して、対応するアミノ酸又は保護されたアミノ酸誘導体から調製することができる。アミノ酸（ＸＩＩ）は、購入するか（Aldrich, Sigma, Alfa, Bachem, Chemimpex）、又はあらゆる標準的方法を使用して調製することができる。式Ｘで示される化合物は、市販されているか（Aldrich, Pfaltz & Bauer, ArkPharm）、又は標準条件を使用して対応するメチルエステルを臭素化することによって調製することができる。対応するメチルエステルは、市販されている（Aldrich, Pfaltz & Bauer, ArkPharm）か、又は標準条件を使用して対応する酸から調製することができる。フタル酸ジカルボキシアルデヒド（ＸＩ）は、市販されている（Sigma Aldrich）。式ＶＩＩＩで示される化合物は、市販されているか（Matrix, Alfa, Oakwood）、又は米国特許出願公開第２００８００２１０３２号又は国際公開公報第２００４０５２８６９号に記載されているように調製することができる。
【００８５】
【化１４】
0006023176.tif 000015
【００８６】
本発明のある実施態様において、先に記載したとおりの式（ＶＩＩ）で示される化合物と先に記載したとおりの式（ＶＩＩＩ）で示される化合物との反応を含む、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩の調製のための方法が提供される。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義したとおりである。
【００８７】
本発明のある実施態様は、式（ＶＩＩ）：
【化１５】
0006023176.tif 000016
で示される化合物と、式（ＶＩＩＩ）、Ｈ２Ｎ−Ｒ３で示される化合物との反応［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義したとおりである］を含む、式（Ｉ）で示される化合物の調製のための方法である。
【００８８】
加えて、本発明は、上記の方法に従って製造された式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００８９】
実施例
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【００９０】
化学。全ての非水性反応は、断りない限り、室温でアルゴン又は窒素雰囲気下で実施した。全ての試薬及び無水溶媒は、断りない限り、商業的に得たまま、更に精製又は蒸留しないで使用した。分析的薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、EMD Chemicalsシリカゲル60 F254が予めコーティングされたプレート（０．２５mm）上で実施した。化合物を、ＵＶ光によって可視化し、かつ／又はｐ−アニスアルデヒド、ヨウ素又はリンモリブデン酸又はＫＭｎＯ４溶液のいずれかで染色し、続いて加熱した。分析高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びＬＣ−ＭＳ分析を、以下の２つの機器及び条件を使用して行った。方法１：Hewlett-Packard HP-1090ポンプ及び２１５nmに設定したHP-1090 PDA検出器、Micromass Platform II質量分析計を用い、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて実施されるＭＳ検出；Chromegabond WR C18 ３μm、１２０Å、３．２×３０mmカラム；溶媒Ａ、Ｈ２Ｏ−０．０２％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ、ＭｅＣＮ−０．０２％ ＴＦＡ；流速：２mL／分；出発２％ Ｂ、最終９８％ Ｂ  ４分間、直線的勾配で。方法２：Waters 2795ポンプ及び２１４nmに設定したWaters 2996フォトダイオードアレイ検出器、Waters ZQ質量分析計（ＥＳＩ）を用いて実施されるＭＳ検出；Epic Polar Hydrophilic  ３μm、１２０Å、３．２×３０mmカラム；溶媒Ａ、Ｈ２Ｏ−０．０３％ ＨＣＯ２Ｈ；溶媒Ｂ、ＭｅＣＮ−０．０３％ ＨＣＯ２Ｈ；流速：２mL／分；出発  １０％ Ｂ、最終  １００％ Ｂ  ３分間、直線的勾配で、１分間そのままにする。断りない限り、化合物は、以下の方法のいずれかを使用して精製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、EM Scienceシリカゲル６０（粒度３２〜６３μm、６０Å）、又はBiotage、ISCOもしくはAnalogixから市販されているシリカゲルカラムカートリッジ上で実施した。分取逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ  ＨＰＬＣ）を、以下のシステムのうちの１つを使用して実施した。（Ａ）Waters Delta分取４０００ポンプ／コントローラー、２１５nmに設定した４８６検出器及びLKB Ultroracフラクションコレクター；又は（Ｂ）１５０ＥＸ単一四重極質量分析計（150 EX single quad mass spec）、島津ＬＣシステム、ＬＥＡＰ自動注入装置及びGilsonフラクションコレクターを用いたSciexLC/MSシステム。サンプルを、アセトニトリル／２０mM 酢酸アンモニウム水溶液、又はアセトニトリル／水／ＴＦＡの混合物に溶解し、Pursuit C-18  ２０×１００mmカラムに適用し、そして１０％〜９０％Ｂの直線的勾配を用いて２０mL／分で溶離した。ここで、（Ａ）：２０mM 酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ７．０）及び（Ｂ）：アセトニトリル、又は（Ａ）：０．０５％ ＴＦＡを含む水及び（Ｂ）：０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル。プールした画分を、減圧下で濃縮し、そして凍結乾燥して所望の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Varian Mercury 300MHz又はVarian Inova 400MHz分光計を使用して記録した。ＮＭＲデータについての全てのピークリストを、ACD Labs 1D NMRプロセッサー・バージョン１２．０を使用して生成した。化学シフトは、ＤＭＳＯ−ｄ５（２．４９ｐｐｍ）又はＣＨＣｌ３（７．２６ｐｐｍ）を参照する百万分率（δ）である。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）を、4.7 T磁石（ＥＳ）を用いたBruker Apex II FTICR質量分析計又はMicromass AutoSpec（ＥＩ）質量分析計で記録した。旋光度を、Schmidt & Haensch電子旋光計で測定した。波長を、ナトリウムＤ線である、５８９．４５nmに設定した。温度は、周囲室温であった。最終化合物及び中間体は、MDL ISIS DrawアプリケーションにおけるAuto Nom2000機能を使用して命名した。
【００９１】
実施例１
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【化１６】
0006023176.tif 000017
メタノール（２０mL）中の２−メチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸（Apollo、１ｇ、４．９０mmol）の溶液に、濃硫酸（０．５mL）を加え、そして得られた混合物を、一晩加熱還流した。冷却した反応混合物を濃縮し、そして水（２５mL）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５mL）で希釈した。この混合物を、酢酸エチル（５０mL）で抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を、濾過し、そして蒸発させて、２−メチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（０．９５ｇ、４．３５mmol、８９％）を得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.65 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.35 (t, J=7.85 Hz, 1H), 7.72 - 8.01 (m, 2H)。
【００９２】
ベンゼン（１０mL）中の２−メチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（０．９５ｇ、４．３５mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．７７ｇ、４．３３ｇ）及び過酸化ベンゾイル（０．０５２ｇ、０．２１mmol）を加え、そして得られた混合物を、４時間加熱還流し、冷却し、そして室温で４８時間撹拌した。この混合物を濾過し、フィルターケーキを、ジエチルエーテルで洗浄し、そして濾液を、１N チオ硫酸ナトリウム溶液（１０mL）、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物を、自動フラッシュクロマトグラフィー（Analogix、ＳＦ２５−８０ｇカラム、５〜１０％ 酢酸エチル／ヘキサン勾配）を介して精製して、２−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．０４ｇ、３．５０mmol、８１％）をオフホワイトの固体として得た；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.72 - 4.16 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 7.47 - 8.32 (m, 3H)。
【００９３】
（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−プロピオン酸（Chemimpex、１．０ｇ、６．３６mmol）、メタノール（１５mL）及び濃塩酸（２mL）を、反応フラスコ内に置き、そして６５℃で１６時間加熱した。その時間の後、反応混合物を、真空下で濃縮し、そして次に、水に溶解した。次に、得られた溶液を、ｐＨ約７〜９まで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。次に、それを酢酸エチルで抽出し、そして有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、真空下で濃縮して、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（７９６mg、７３％）を清澄な無色の油状物として得た：HR-ES(+) m/e C9H17NO2[M+H]+の計算値 172.1332, 実測値 172.1332; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.60 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 6.04, 7.85 Hz, 1H), 1.34 - 1.96 (m, 9H), 0.92 - 1.14 (m, 2H)。
【００９４】
２−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（６９５mg、２．３４mmol）、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（４００mg、２．３４mmol）、トリエチルアミン（３５８μL、２．５７mmol）及びアセトニトリル（２０mL）の混合物を、８２℃で７時間加熱した。粗反応混合物を、水（５mL）で処理し、そして次に真空下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。次に、残留した溶液を、水（１０mL）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出し（３×２０mL）、次に、合わせた有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、真空下で濃縮した。次に、残留物を、自動フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、１０〜４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製して、（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（６７５mg、８１％）を清澄な無色の油状物を得た：[α]25D = -16.0°, (c=0.15, 塩化メチレン); HR-ES(+) m/e C18H20NO3F3[M+H]+ の計算値 356.1468, 実測値 356.1466; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.02 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 7.71 - 7.89 (m, 1H), 4.92 (dd, J = 4.08, 10.41 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 0.94 - 2.21 (m, 11H)。
【００９５】
室温で、テトラヒドロフラン（５mL）中の（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（３５０mg、０．９８mmol）の溶液を、水（５mL）中の水酸化リチウム一水和物（８２mg、１．９６mmol）の溶液で処理した。次に、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を、１N 塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した（３×２０mL）。次に、合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、真空下で濃縮して、（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（２９３mg、８８％）を無色の油状物として得た：[α]28D = -5.3° (c=0.19, 塩化メチレン); HR-ES(+) m/e C17H18NO3F3[M+H]+の計算値 342.1312, 実測値 342.1310; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.13 (br. s., 1H), 8.02 (t, J = 8.15 Hz, 2H), 7.68 - 7.85 (m, 1H), 4.82 (dd, J = 4.23, 11.17 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 1.02 - 2.20 (m, 11H)。
【００９６】
０℃で、塩化メチレン（２．９mL）中の（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（１００mg、０．２９mmol）の溶液を、塩化オキサリル（０．０３mL、０．３４mmol）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）で処理した。得られた溶液を、０℃で３０分間撹拌した。この時点で、この溶液を、室温に温め、そして３０分間撹拌した。次に、この反応物を、真空下で濃縮した。残留物を、塩化メチレンに再懸濁し（２×５mL）、そして次に真空下で濃縮した。次に、残留物を、塩化メチレン（１mL）に溶解し、そして０℃で塩化メチレン（３mL）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（Matrix、３０mg、１．０５mmol）及び２，６−ルチジン（０．０５mL、０．４７mmol）の予め冷却した溶液に加えた。この反応物を、徐々に室温に温め、そして室温で一晩撹拌した。この後、この反応物を、塩化メチレン（５０mL）で希釈し、そして１Ｎ 塩酸水溶液（２×１００mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）及び水（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０〜７５％ 酢酸エチル／ヘキサン）により、（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド（９４mg、７７％）を白色の固体として得た；ES+-HRMS m/e C21H23N4O2F3(M+H)+の計算値 421.1846 実測値 421.1844. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (s, 1H), 8.01 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.68 - 7.81 (m, 1H), 7.54 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.02 - 5.15 (m, 1H), 5.03 (d, J=18.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J=18.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 0.98 - 2.12 (m, 11H)。
【００９７】
実施例２
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【化１７】
0006023176.tif 000018
エタノール（１００mL）中の１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（米国特許出願公開第２００８００２１０３２号、実施例６７のようにして調製した、６．３４ｇ、２３．３６mmol）の溶液を、濃塩酸（１２滴）で処理し、そして室温で１時間撹拌した。この後、別の部分の濃塩酸を加え（１２滴）、そしてそれを、室温で一晩撹拌した。この後、この反応混合物を、真空下で濃縮し、そして次にアセトニトリルと共沸させた。次に、この粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、８０％ 酢酸エチル／ヘキサン）、２−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−エタノール（２．３６ｇ、９４％）を白色の固体として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.31 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.31 Hz, 2H), 3.77 (q, J = 5.49 Hz, 2H)。
【００９８】
エタノール（４０mL）中の２−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−エタノール（３．４６ｇ、２２．０２mmol）の溶液を、Parr shakerボトル内に置き、そして１０％ パラジウム担持炭（３５０mg）で処理した。次に、このボトルを、Parr shaker上に置き、そして水素を５０psiまで入れ、そして１時間振盪させた。この後、この反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてそのセライトをエタノールで洗浄した。次に、濾液を、真空下で濃縮し、そしてアセトニトリル、そして次にクロロホルムと共沸させて、２−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−エタノール（３．０２ｇ、＞定量的）を明黄色の粘性油状物として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.26 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.31 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.78 - 3.88 (m, 2H), 3.62 (q, J = 5.74 Hz, 2H)。
【００９９】
０℃に冷却した塩化メチレン（５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）中の（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（５０mg、０．１５mmol、実施例１のようにして調製した）の溶液を、塩化メチレン中の塩化オキサリルの溶液（２．０M、８８μL、０．１８mmol）で処理し、そして０℃で１０分間撹拌した。この後、この反応混合物を、室温に温め、そして次にさらに２５分間撹拌した。この後、この反応混合物を、次に、真空下で濃縮し、そして残留物を、塩化メチレン（２mL）に溶かし、そして０℃に冷却した塩化メチレン（５mL）中の２−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−エタノール（２８mg、０．２２mmol）及び２，６−ルチジン（３２μL、０．２９mmol）の混合物を含有する別個の反応フラスコに滴下した。次に、得られた反応混合物を、室温に温まるにまかせ、そして１６時間撹拌した。その時間の後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）でクエンチし、そして次に塩化メチレンで抽出した（３×１５mL）。次に、有機層を、１N 塩酸水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、真空下で濃縮した。この粗物質を、自動フラッシュクロマトグラフィー（４ｇシリカゲルカラム、６０〜９５％ 酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製して、（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド（５７mg、８６％）を白色の泡状物として得た：[α]29D = -28.5°, (c=0.26, 塩化メチレン); HR-ES(+) m/e C22H25N4O3F3[M+H]+の計算値 451.1952, 実測値 451.1950; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.91 (s, 1H), 8.01 (t, J = 8.50 Hz, 2H), 7.69 - 7.81 (m, 1H), 7.56 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 4.97 - 5.13 (m, 2H), 4.85 (t, J = 5.29 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 18.51 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 3.69 (q, J = 5.67 Hz, 2H), 0.99 - 2.12 (m, 11H)。
【０１００】
実施例３
｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステル
【化１８】
0006023176.tif 000019
塩化メチレン（４mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４滴）中の（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（１００mg、０．２９mmol、実施例１のようにして調製した）の溶液を、塩化メチレン中の塩化オキサリルの溶液（２．０M、１５０μL、０．３０mmol）で処理し、そして室温で１５分間撹拌した。この後、次に反応混合物を、真空下で濃縮し、そして得られた残留物を、塩化メチレン（４mL）に溶解し、そして次に、室温で、塩化メチレン（３mL）中の（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステル（米国特許出願公開第２００８００２１０３２号、実施例３のようにして調製した、８６mg、０．４４mmol）及び２，６−ルチジン（１００μL、０．８７mmol）の混合物を含有する別個の反応フラスコに滴下した。次に、得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を、メタノールの添加によってクエンチし、そして次に塩化メチレンで希釈した。次に、有機層を、シリカゲル（２．０ｇ）と共に真空下で濃縮した。吸収された物質を含むシリカゲルを、ＳＩＭ内に置き、そしてBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０Ｓシリカゲルカラム、２５％ 酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製して、｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステル（１５１mg、１００％）を白色の泡状物として得た：HR-ES(+) m/e C26H31N4O4F3[M+H]+の計算値 521.2370, 実測値 521.2368; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.49 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.67 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 7.03, 8.52 Hz, 1H), 4.70 - 4.81 (m, 1H), 4.53 - 4.69 (m, 3H), 1.10 - 2.25 (m, 20H)。
【０１０１】
実施例４
｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸
【化１９】
0006023176.tif 000020
室温で、テトラヒドロフラン：水（１：１、１０mL）中の｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステル（１３３mg、０．２６mmol、実施例３のようにして調製した）及び水酸化リチウム一水和物（２２mg、０．５２mmol）の混合物を、２時間撹拌した。次に、反応混合物を、真空下で濃縮して、そして１N 塩酸水溶液と酢酸エチルで分液した。次に、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、真空下で濃縮して、｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸（１１８mg、９８％）を白色の泡状物として得た：HR-ES(+) m/e C22H23N4O4F3[M+H]+の計算値 465.1744, 実測値 465.1744; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.67, 13.00 Hz, 2H), 7.69 - 7.80 (m, 1H), 7.59 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 4.95 - 5.12 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.72 (d, J = 17.90 Hz, 1H), 1.09 - 2.11 (m, 11H)。
【０１０２】
実施例５
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【化２０】
0006023176.tif 000021
塩化メチレン（５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）中の（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（１００mg、０．２９mmol、実施例１のようにして調製した）の溶液を、塩化メチレン中の塩化オキサリルの溶液（２．０M、２００μL、０．４０mmol）で処理し、そして室温で１５分間撹拌した。この後、次に、反応混合物を、真空下で濃縮し、そして得られた残留物を、塩化メチレン（５mL）に溶解し、そして次に、室温で塩化メチレン（３mL）中の（Ｒ）−３−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール（米国特許出願公開第２００８００２１０３２号、実施例３５のようにして調製した、７０mg、０．４５mmol）及び２，６−ルチジン（２５０μL）の混合物を含有する別個の反応フラスコに滴下した。次に、得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、メタノールの添加によりクエンチし、そして次に塩化メチレンで希釈した。次に、有機層を、１N 塩酸水溶液で洗浄した。次に、有機層を、シリカゲル（２．０ｇ）と共に真空下で濃縮した。吸収された物質を含むシリカゲルを、ＳＩＭ内に置き、そしてBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０Ｓシリカゲルカラム、１００％ 酢酸エチル〜１０％ メタノール／酢酸エチル）を介して精製して、（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド（９８mg、６９％）を白色の泡状物として得た：[α]29D = +12.0°, (c=0.15, メタノール); HR-ES(+) m/e C23H27N4O4F3[M+H]+の計算値 481.2057, 実測値 481.2055;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.91 (s, 1H), 7.94 - 8.05 (m, 2H), 7.71 - 7.79 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 4.99 - 5.11 (m, 2H), 4.93 (d, J = 5.33 Hz, 1H), 4.67 - 4.76 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 3.84, 13.85 Hz, 1H), 3.81 - 3.91 (m, 1H), 3.76 (br. s., 1H), 3.23 - 3.31 (m, 2H), 1.05 - 2.13 (m, 11H)。
【０１０３】
実施例６
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【化２１】
0006023176.tif 000022
塩化メチレン（５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）中の（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（１００mg、０．２９mmol、実施例１のようにして調製した）の溶液を、塩化メチレン中の塩化オキサリルの溶液（２．０M、２００μL、０．４０mmol）で処理し、そして室温で１５分間撹拌した。この後、次に反応混合物を、真空下で濃縮し、そして得られた残留物を、塩化メチレン（５mL）に溶解し、そして次に、室温で、塩化メチレン（３mL）中の（Ｓ）−３−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール（米国特許出願公開第２００８００２１０３２号、実施例３４のようにして調製した、７０mg、０．４５mmol）及び２，６−ルチジン（２５０μL）の混合物を含有する別個の反応フラスコに滴下した。次に、得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、メタノールの添加によってクエンチし、そして次に、塩化メチレンで希釈した。次に、有機層を、１N 塩酸水溶液で洗浄した。次に、有機層を、シリカゲル（２．０ｇ）と共に真空下で濃縮した。吸収された物質を含むシリカゲルを、ＳＩＭ内に置き、そしてBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０Ｓシリカゲルカラム、１００％ 酢酸エチル〜５％ メタノール／酢酸エチル）を介して精製して、（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド（９９mg、６９％）を白色の泡状物として得た：[α]28D = -12.0°, (c=0.15, メタノール); HR-ES(+) m/e C23H27N4O4F3[M+H]+の計算値 481.2057, 実測値 481.2057; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (s, 1H), 7.94 - 8.05 (m, 2H), 7.73 - 7.80 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 4.98 - 5.11 (m, 2H), 4.93 (d, J = 5.33 Hz, 1H), 4.67 - 4.75 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 4.05, 13.64 Hz, 1H), 3.81 - 3.91 (m, 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.24 - 3.30 (m, 2H), 1.99 - 2.09 (m, 1H), 1.06 - 1.95 (m, 10H)。
【０１０４】
実施例７
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【化２２】
0006023176.tif 000023
０℃に冷却した塩化メチレン（５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）中の（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（５０mg、０．１５mmol、実施例１のようにして調製した）の溶液を、塩化メチレン中の塩化オキサリルの溶液（２．０M、８８μL、０．１８mmol）で処理し、そして０℃で１０分間撹拌した。この後、反応混合物を、室温に温め、そして次にさらに２５分間撹拌した。この後、次に反応混合物を、真空下で濃縮し、そして残留物を、塩化メチレン（２mL）に溶かし、そして０℃に冷却した塩化メチレン（５mL）中の１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（米国特許出願公開第２００８００２１０３２号、実施例９４のようにして調製した、３７mg、０．２２mmol）及び２，６−ルチジン（３２μL、０．２９mmol）の混合物を含有する別個の反応フラスコに滴下した。次に、得られた反応混合物を、室温に温まるにまかせ、そして１６時間撹拌した。その時間の後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）でクエンチし、そして次に、塩化メチレンで抽出した（３×１５mL）。次に、有機層を、１N 塩酸水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、真空下で濃縮した。この粗物質を、自動フラッシュクロマトグラフィー（４ｇシリカゲルカラム、５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製して、（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド（５１mg、７１％）を白色の泡状物として得た：[α]32D = -41.1°, (c=0.09, 塩化メチレン); HR-ES(+) m/e C25H31N4O3F3[M+H]+の計算値 493.2421, 実測値 493.2419; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1H), 8.01 (t, J = 8.60 Hz, 2H), 7.68 - 7.81 (m, 1H), 7.49 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.11 Hz, 1H), 4.97 - 5.17 (m, 2H), 4.71 (d, J = 18.41 Hz, 1H), 3.92 - 4.08 (m, 2H), 3.06 - 3.22 (m, 3H), 0.93 - 2.16 (m, 17H)。
【０１０５】
実施例８
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【化２３】
0006023176.tif 000024
アセトニトリル（１２０mL）中の（Ｓ）−（＋）−a−アミノシクロヘキサンプロピオン酸水和物（５．００ｇ、２９．２mmol）及びフタル酸ジカルボキシアルデヒド（４．２１ｇ、３１．３mmol）の混合物を、窒素下で２０時間還流した。この混合物を、室温に冷やし、そしてさらに０℃に冷却した。この固体を濾別し、そして冷アセトニトリル（５０mL）で一度洗浄して、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸を白色の固体として得た（６．５４ｇ、７８％）：EI-HRMS m/e C17H21NO3 (M+)の計算値 287.1521, 実測値 287.1521。
【０１０６】
塩化メチレン（３mL）中の（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（６０mg、０．２１mmol）及び１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（米国特許出願公開第２００８００２１０３２号、実施例７２のようにして調製した、０．０３１ｇ、０．２２mmol）及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムへキサフルオロホスファート（Chemimpex、０．１１ｇ、０．２５mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１mL、０．６３mmol）を滴下し、そして得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。この溶液を、塩化メチレンで希釈し、１N 塩酸溶液（１５mL）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして得られた物質を、自動フラッシュクロマトグラフィー（Analogix、SF4-40gカラム、７０〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製して、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド（３１mg、３６％）をオフホワイトの固体として得た：[α]28D = -69.7°, (c= 0.31, クロロホルム); HR-ES(+) m/e C23H30N4O3[M+H]+の計算値 411.2391, 実測値 411.2389;  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 - 1.24 (m, 7H) 1.47 - 1.99 (m, 2H) 3.18 (s, 4H) 3.49 - 5.29 (m, 8H) 6.36 (s, 1H) 7.31 - 7.89 (m, 7H) 10.83 (s, 1H)。
【０１０７】
実施例９
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【化２４】
0006023176.tif 000025
アセトニトリル中のベンゼン−１，２−ジカルバルデヒド（１．９ｇ、１４mmol）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−プロピオン酸（２．０ｇ、１３mmol）の溶液を、１７時間加熱還流した。この溶液を、４℃に３時間冷却し、その間に沈殿物が生じた。この混合物を濾過し、そして固体を、冷アセトニトリルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（３．０ｇ、８６％）を白色の固体として得た：LR-ES(+) m/e C16H19NO3 [M+H]+の計算値 274.15, 実測値 274.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 2.29 (m, 11H), 4.23 - 5.12 (m, 3H), 7.20 - 7.99 (m, 4H), 13.00 (s, 1H)。
【０１０８】
塩化メチレン（５mL）中の（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（１００mg、０．３７mmol）及び１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（米国特許出願公開第２００８００２１０３２号、実施例７２のようにして調製した、０．０５４ｇ、０．３８mmol）及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムへキサフルオロホスファート（Chemimpex、０．１９ｇ、０．４４mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９mL、１．１mmol）を滴下し、そして得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。この溶液を、塩化メチレンで希釈し、１N 塩酸溶液（１５mL）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして得られた物質を、自動フラッシュクロマトグラフィー（Analogix、SF4-40gカラム、５０〜７０％ 酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製して、（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド（９４mg、６５％）をオフホワイトの固体として得た：[α]29D = -62.6°, (C= 0.31, クロロホルム); HR-ES(+) m/e C22H28N4O3[M+Na]+の計算値 419.2053, 実測値 419.2055; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 2.09 (m, 7H), 3.18 (s, 4H), 3.61 (t, J=5.28 Hz, 2H), 4.12 (t, J=5.13 Hz, 2H), 4.38 - 5.23 (m, 4H), 6.37 (d, J=2.11 Hz, 1H), 7.32 - 7.84 (m, 7H), 10.84 (s, 1 H)。
【０１０９】
実施例１０
（Ｓ）−３−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【化２５】
0006023176.tif 000026
アセトニトリル（１５mL）中のベンゼン−１，２−ジカルバルデヒド（３４０mg、２．５５mmol）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−プロピオン酸（３００mg、２．３２mmol）の溶液を、１８時間加熱還流した。この溶液を冷却し、濃縮し、そして残留物を、塩化メチレン（５０mL）に再溶解した。この溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。層を分離し、そして水相を、塩酸（３N）で酸性化し（ｐＨ＝２）、塩化メチレンで抽出した（２×５０mL）。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、（Ｓ）−３−シクロプロピル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（１７０mg、３０％）を黄色の固体として得た：LR-ES(+) m/e C14H15NO3[M+H]+の計算値 246.29, 実測値 246.2; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.24 - 7.94 (m, 4H), 4.83 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.90 - 2.16 (m, 1H), 1.54 - 1.79 (m, 1H), 0.65 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 1H), 0.29 - 0.48 (m, 2H), -0.01 - 0.19 (m, 2H)。
【０１１０】
塩化メチレン（８mL）中の（Ｓ）−３−シクロプロピル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（８５mg、０．３５mmol）及び１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（米国特許出願公開第２００８００２１０３２号、実施例９４のようにして調製した、６４mg、０．３８mmol）及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムへキサフルオロホスファート（Chemimpex、０．１８ｇ、０．４２mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８mL、１．０mmol）を滴下し、そして得られた溶液を、室温で４時間撹拌した。その溶液を、塩化メチレンで希釈し、１N 塩酸溶液（２５mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして得られた物質を、自動フラッシュクロマトグラフィー（Analogix、SF4-40gカラム、５０〜７０％ 酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製して、（Ｓ）−３−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド（４６mg、３４％）をオフホワイトの固体として得た：[α]30D = -38.1°, (c= 0.21, クロロホルム); HR-ES(+) m/e C22H28N4O3[M+H]+の計算値 397.2234, 実測値 397.2235; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.03 - 1.69 (m, 9H), 2.00 - 2.28 (m, 1H), 3.15 (s, 4H), 3.99 (s, 2H), 4.36 - 5.39 (m, 4H), 6.42 (d, J=1.81 Hz, 1H), 7.25 - 7.88 (m, 6H), 10.80 (s, 1H)。
【０１１１】
実施例１１
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【化２６】
0006023176.tif 000027
塩化メチレン（５mL）中の（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例９のようにして調製した、９４mg、０．３５mmol）及び１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（米国特許出願公開第２００８００２１０３２号、実施例１０１のようにして調製した、７０mg、０．４１mmol）及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムへキサフルオロホスファート（Chemimpex、０．１８ｇ、０．４１mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８mL、１．０mmol）を滴下し、そして得られた溶液を、室温で４時間撹拌した。この溶液を、塩化メチレンで希釈し、１N 塩酸溶液（２５mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして得られた物質を、自動フラッシュクロマトグラフィー（Analogix、SF4-12gカラム、５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製して、（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド（１１０mg、７５％）をオフホワイトの固体として得た：[α]31D = -50.6°, (c= 0.36, クロロホルム); HR-ES(+) m/e C24H32N4O3[M+H]+の計算値 425.2547, 実測値 425.2547;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 - 2.18 (m, 17H), 3.40 - 5.25 (m, 8H), 6.39 (d, J=2.11 Hz, 1H), 7.26 - 7.91 (m, 5H), 10.86 (s, 1H)。
【０１１２】
実施例１２
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【化２７】
0006023176.tif 000028
塩化メチレン（８mL）中の（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例９のようにして調製した、８０mg、０．２９mmol）及び３−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１−オール（米国特許出願公開第２００８００２１０３２号、実施例２３のようにして調製した、４９mg、０．３５mmol）及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムへキサフルオロホスファート（Chemimpex、０．１５ｇ、０．３５mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５mL、０．８８mmol）を滴下し、そして得られた溶液を、室温で４時間撹拌した。この溶液を、塩化メチレンで希釈し、１N 塩酸溶液（２５mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして得られた物質を、自動フラッシュクロマトグラフィー（Analogix、SF4-12gカラム、５０〜７０％ 酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製して、（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド（２８mg、２４％）をオフホワイトの固体として得た：HR-ES(+) m/e C22H28N4O3[M+H]+の計算値 397.2234, 実測値 397.2233; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 2.34 (m, 7H), 4.04 (t, J=6.79 Hz, 3H), 4.37 - 5.28 (m, 6H), 6.39 (s, 2H), 7.31 - 7.90 (m, 8H), 10.86 (s, 2H)。
【０１１３】
実施例１３
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【化２８】
0006023176.tif 000029
塩化メチレン（５mL）中の（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例１のようにして調製した、７１mg、０．２１mmol）及び１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（米国特許出願公開第２００８００２１０３２号、実施例７２のようにして調製した、３２mg、０．２３mmol）及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムへキサフルオロホスファート（Chemimpex、０．１１ｇ、０．２５mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１mL、０．６２mmol）を滴下し、そして得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。この溶液を、塩化メチレンで希釈し、１N 塩酸溶液（１５mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして得られた物質を、自動フラッシュクロマトグラフィー（Analogix、SF4-12gカラム、５０〜８０％ 酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製して、（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド（４２mg、４３％）をオフホワイトの固体として得た：HR-ES(+) m/e C23H27N4O3F3[M+H]+の計算値 465.2108, 実測値 465.2107; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 2.18 (m, 10H), 3.20 (s, 3H), 3.51 - 4.28 (m, 4H), 4.60 - 5.34 (m, 3H), 6.40 (d, J=1.81 Hz, 1H), 7.41 - 8.28 (m, 5H), 10.93 (s, 1 H)。
【０１１４】
実施例１４
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【化２９】
0006023176.tif 000030
塩化メチレン（１０mL）中の（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例９のようにして調製した、０．１ｇ、０．３７mmol）及び１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（米国特許出願公開第２００８００２１０３２号、実施例９４のようにして調製した、０．０６５ｇ、０．３８mmol）及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムへキサフルオロホスファート（０．１９ｇ、０．４４mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９mL、１．１０mmol）を加え、そして得られた溶液を、室温で１９時間撹拌した。この溶液を、塩化メチレンで希釈し、１N 塩酸溶液（１５mL）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして得られた物質を、自動フラッシュクロマトグラフィー（Analogix、SF15-40gカラム、５０％〜７０％ 酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製して、（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド（０．０６３ｇ、０．２１mmol、４１％）をオフホワイトの固体として得た；[α]29D = -47.5° (c=0.28, クロロホルム); HR-ES(+) m/e C24H32N4O3[M+Na]+の計算値 447.2366, 実測値 447.2368; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.88 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 1H), 6.43 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=10.7, 5.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J=17.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J=17.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98 - 2.10 (m, 11H)。
【０１１５】
実施例１５
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド
【化３０】
0006023176.tif 000031
０℃に冷却した塩化メチレン（１０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）中の（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例１のようにして調製した、１６０mg、０．４７mmol）の溶液を、塩化メチレン中の塩化オキサリルの溶液（２．０M、２８１μL、０．５６mmol）で処理し、そして０℃で１５分間撹拌した。この後、反応混合物を、室温に温め、そして次にさらに３０分間撹拌した。この後、次に反応混合物を、容量 約１mLまで真空下で濃縮し、そして追加量の塩化メチレン（３mL）を加えた。この調製した酸クロリドの溶液の半分（２mL、０．２３mmol）を、０℃に冷却した塩化メチレン（５mL）中のピラジン−２−イルアミン（３３mg、０．３５mmol）及び２，６−ルチジン（５２μL、０．４７mmol）の混合物を含有する別個の反応フラスコに滴下した。次に、得られた反応混合物を、室温に温まるにまかせ、そして１６時間撹拌した。その時間の後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）でクエンチし、そして次に塩化メチレンで抽出した（３×１０mL）。次に、有機層を、１N 塩酸水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、真空下で濃縮した。この粗物質を、自動フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、２５〜７５％ 酢酸エチル／ヘキサン、そして次に４ｇシリカゲルカラム、４０〜６０％ 酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製して、（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（３９mg、４０％）を白色の泡状物として得た：[α]28D = -65.0° (c=0.10, 塩化メチレン); HR-ES(+) m/e C21H21N4O2F3[M+H]+の計算値 419.1690, 実測値 416.1688; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.32 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.34 - 8.49 (m, 2H), 8.02 (t, J = 8.45 Hz, 2H), 7.67 - 7.84 (m, 1H), 5.23 (dd, J = 4.98, 10.41 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 18.41 Hz, 1H), 4.67 - 4.85 (m, 1H), 1.02 - 2.21 (m, 11H)。
【０１１６】
実施例１６
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【化３１】
0006023176.tif 000032
塩化メチレン（４mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４滴）中の（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例１のようにして調製した、１００mg、０．２９mmol）の溶液を、塩化メチレン中の塩化オキサリルの溶液（２．０M、１５０μL、０．３０mmol）で処理し、そして室温で１５分間撹拌した。この後、次に反応混合物を、真空下で濃縮し、そして得られた残留物を、塩化メチレン（４mL）に溶解し、そして次に、室温で、塩化メチレン（３mL）中の５−ブロモ−ピラジン−２−イルアミン（７６mg、０．４４mmol）及び２，６−ルチジン（１００μL、０．８７mmol）の混合物を含有する別個の反応フラスコに滴下した。得られた反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を、メタノールの添加によってクエンチし、そして次に、塩化メチレンで希釈し、そして有機層を、１N 塩酸水溶液で洗浄した。次に、有機層を乾燥させ、濾過し、そして濾液を、真空下で濃縮した。この粗物質を、Biotageフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０Ｓシリカゲルカラム、２５％ 酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド（７４mg、５１％）を白色の泡状物として得た：HR-ES(+) m/e C21H20N4O2F3Br [M+H]+の計算値 497.0795, 実測値 497.0796; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.50 (s, 1H), 9.09 (d, J = 1.07 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.28 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.88, 10.44 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 7.67 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 4.90, 10.66 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 18.33 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 18.11 Hz, 1H), 1.04 - 2.19 (m, 11H)。
【０１１７】
実施例１７
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【化３２】
0006023176.tif 000033
塩化メチレン（１０mL）中の（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例１のようにして調製した、１６０mg、０．４７mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で処理し、そして０℃に冷却した。次に、それを、塩化オキサリルの溶液（塩化メチレン中２．０M、２８１μL、０．５６mmol）で処理し、そして０℃で１５分間撹拌し、そして次に、室温に温め、そして３０分間撹拌した。この後、反応混合物を、約１mLまで真空下で濃縮し、そして次に、塩化メチレンを加えた（３mL）。得られた容量の半分（インサイチュー生成された酸クロリド 約２mL、約０．２３５mmol）を、０℃で、塩化メチレン（５mL）中の１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（米国特許出願公開第２００８００２１０３２号、実施例１０１のようにして調製した、６０mg、０．３５mmol）及び２，６−ルチジン（５２μL、０．４７mmol）を含有するフラスコに加えた。次に、反応混合物を、室温まで温まるにまかせ、そして一晩１６時間撹拌した。この後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）でクエンチし、そして塩化メチレンで抽出した（３×１０mL）。次に、有機層を合わせ、そして１N 塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、真空下で濃縮した。この粗物質を、Analogix Intelliflash 280クロマトグラフィーシステム（４ｇシリカゲルカラム、４５〜５５％ 酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製して、（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド（８９mg、７７％）を白色の泡状物として得た：  HR-ES(+) m/e C25H31N4O3F3[M+H]+の計算値 493.2421, 実測値 493.2422; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 7.89 - 8.19 (m, 2H), 7.68 - 7.83 (m, 1H), 7.56 (d, J = 2.11 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.11 Hz, 1H), 4.91 - 5.25 (m, 2H), 4.71 (d, J =18.41 Hz, 1H), 4.10 (t, J =5.28 Hz, 2H), 3.57 - 3.79 (m, 2H), 3.47 (td, J = 6.15, 12.15 Hz, 1H), 0.89 - 2.17 (m, 17H)。
【０１１８】
実施例１８
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【化３３】
0006023176.tif 000034
室温で、メタノール（１３５mL）中の３−フルオロ−２−メチル−安息香酸（Aldrich、１０．２ｇ、６６．１７mmol）の溶液を、三フッ化ホウ素エーテラート（１５mL）で処理し、そして室温で撹拌した。次に、反応混合物を、真空下で濃縮して、メタノールを除去し、そして次にジエチルエーテル（約３００mL）を加えた。この溶液を、分液漏斗に移し、そして水（２００mL）及び５％ 重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ｐＨ＞７．５にした。次に、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、３−フルオロ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（９．７４ｇ、８７％）を明橙色の油状物として得て、これを精製せずに使用した。
【０１１９】
四塩化炭素（１００mL）中の３−フルオロ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（３．６４ｇ、２１．６７mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．８５ｇ、２１．６３mmol）及び過酸化ベンゾイル（０．１ｇ）で処理した。次に、反応混合物を、還流温度で加熱し、そして３時間後、熱を取り除き、そしてそれを、室温で週末にかけて撹拌した。次に、この反応物を濾過して、固体を除去し、そして真空下で濃縮して、明黄色の油状物を得た。次に、この反応を、残りの四塩化炭素中の３−フルオロ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（６．１ｇ、３６．３mmol）を用い、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．５ｇ、３６．５mmol）及び過酸化ベンゾイル（０．１ｇ）を使用し、還流で加熱して繰り返した。次に、反応混合物を濾過し、そして真空下で濃縮した。２つの反応からの２つの物質を合わせ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、１０％ ジエチルエーテル／ヘキサン）、２−ブロモメチル−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１４．２２ｇ、９９％）を白色の固体として得た。
【０１２０】
アセトニトリル（２０mL）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（Novabiochem、５００mg、２．２５mmol）の溶液を、フラスコ内に置き、そして２−ブロモメチル−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル（５５７mg、２．２５mmol）及びトリエチルアミン（６６０μL、４．７４mmol）で処理した。次に、反応混合物を、一晩１６時間加熱還流した（８２℃）。この後、反応混合物を、水（５mL）で希釈し、そして真空下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。次に、残留物質を、別の部分の水（１０mL）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（３×２０mL）。次に、合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、真空下で濃縮した。この粗物質を、Analogix Intelliflash 280クロマトグラフィーシステム（ＲＳ−４０シリカゲルカラム、１０〜２５％ 酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製して、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（４１１mg、５７％）を清澄な無色の油状物として得た：[α]30D = -17.3° (c=0.30, 塩化メチレン); HR-ES(+) m/e C18H22NO3F [M+H]+の計算値 320.1657, 実測値 320.1656;  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 - 7.63 (m, 2H), 7.42 - 7.54 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 4.53, 11.47 Hz, 1H), 4.49 - 4.65 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.48 - 1.99 (m, 7H), 0.74 - 1.23 (m, 6H)。
【０１２１】
室温で、テトラヒドロフラン（６mL）中の（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（３１１mg、０．９７mmol）の混合物を、水（６mL）中の水酸化リチウム一水和物（８２mg、１．９５mL）の混合物で処理した。次に、反応混合物を、反応がＴＬＣにより完了するまで（約２時間）、室温で撹拌した。この後、反応混合物を、ｐＨ＝２まで、１N 塩酸水溶液で処理した。次に、反応混合物を、酢酸エチルで抽出した（３×２０mL）。次に、合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、真空下で濃縮して、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（２３０mg、７８％）を白色の固体として得た。
【０１２２】
塩化メチレン（１０mL）中の（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（２３０mg、０．７５mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で処理し、そして０℃に冷却した。次に、それを、塩化オキサリルの溶液（塩化メチレン中２．０M、４５２μL、０．９１mmol）で処理し、そして０℃で１５分間撹拌し、そして次に室温に温め、そして３０分間撹拌した。この後、反応混合物を、約１mLまで真空下で濃縮して、そして次に塩化メチレン（５mL）を加えた。得られた容量の３分の１（インサイチュー生成された酸クロリドの約２mL、約０．２５mmol）を、０℃で塩化メチレン（５mL）中の１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（米国特許出願公開第２００８００２１０３２号、実施例７２のようにして調製した、５３mg、０．３８mmol）及び２，６−ルチジン（５５μL、０．５０mmol）を含有するフラスコに加えた。次に、反応混合物を、室温まで温まるにまかせ、そして一晩１６時間撹拌した。この後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）でクエンチし、そして塩化メチレンで抽出した（３×１０mL）。次に、有機層を合わせ、そして１N 塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、真空下で濃縮した。この粗物質を、Analogix Intelliflash 280クロマトグラフィーシステム（４ｇシリカゲルカラム、４０〜６０％ 酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製して、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（７０mg、６５％）を白色の泡状物として得た：[α]28D = -63.0° (c=0.10, 塩化メチレン); HR-ES(+) m/e C23H29N4O3F [M+H]+の計算値 429.2297, 実測値 429.2297;   1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 7.41 - 7.62 (m, 4H), 6.39 (d, J =2.11 Hz, 1H), 5.11 (dd, J =4.68, 10.72 Hz, 1H), 4.91 (d, J =17.81 Hz, 1H), 4.61 (d, J =17.81 Hz, 1H), 4.14 (t, J =4.98 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 4.98 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.46 - 2.02 (m, 7H), 0.83 - 1.24 (m, 6H)。
【０１２３】
実施例１９
３−｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル
【化３４】
0006023176.tif 000035
塩化メチレン（４mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４滴）中の（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例１のようにして調製した、１００mg、０．２９mmol）の溶液を、塩化メチレン中の塩化オキサリルの溶液（２．０M、１５０μL、０．３０mmol）で処理し、そして室温で１５分間撹拌した。この後、次に反応混合物を、真空下で濃縮し、そして得られた残留物を、塩化メチレン（４mL）に溶解し、そして次に、室温で塩化メチレン（３mL）中の３−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（米国特許出願公開第２００８００２１０３２号、実施例８のようにして調製した、９２mg、０．４４mmol）及び２，６−ルチジン（１００μL、０．８７mmol）の混合物を含有する別個の反応フラスコに滴下した。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、メタノールの添加によってクエンチし、そして次に塩化メチレンで希釈し、そして次に、１N 塩酸水溶液で洗浄した。次に、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして次に、濾液を、シリカゲル（２．０ｇ）と共に真空下で濃縮した。吸収された物質を含むシリカゲルを、ＳＩＭ内に置き、そしてBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０Ｓシリカゲルカラム、２５％ 酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製して、３−｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル（１４５mg、９４％）を白色の泡状物として得た：HR-ES(+) m/e C27H33N4O4F3[M+H]+の計算値 535.2527, 実測値 535.2526; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.67, 12.79 Hz, 2H), 7.71 - 7.82 (m, 1H), 7.56 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 4.96 - 5.14 (m, 2H), 4.71 (d, J =18.33 Hz, 1H), 4.19 (t, J =6.50 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.61 Hz, 2H), 0.77 - 2.09 (m, 20H)。
【０１２４】
実施例２０
３−｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸
【化３５】
0006023176.tif 000036
室温で、塩化メチレン（３mL）中の３−｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例１９のようにして調製した、１３０mg、０．２４mmol）の混合物を、トリフルオロ酢酸（１mL）で処理し、そして室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を、クロロホルム（３mL）で希釈し、そして半飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次に、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、真空下で濃縮して、３−｛３−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸（６６mg、５８％）を白色の半固体として得た：HR-ES(+) m/e C23H25N4O4F3[M+H]+の計算値 479.1901, 実測値 479.1901; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.67, 15.13 Hz, 2H), 7.75 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 4.97 - 5.11 (m, 2H), 4.70 (d, J = 18.11 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 7.46 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.35 Hz, 2H), 1.05 - 2.09 (m, 11H)。
【０１２５】
実施例２１
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【化３６】
0006023176.tif 000037
塩化メチレン（１０mL）中の（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例１のようにして調製した、１２５mg、０．３７mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で処理し、そして０℃に冷却した。次に、それを、塩化オキサリルの溶液（塩化メチレン中２．０M、２２０μL、０．４４mmol）で処理し、そして０℃で１０分間撹拌し、そして次に室温に温め、そして３０分間撹拌した。この後、反応混合物を、約１mLまで真空下で濃縮して、そして次に、それを、０℃で、塩化メチレン（１０mL）中の５−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン（国際公開公報第２００４０５２８６９号、実施例５４のようにして調製した、１０７mg、０．５５mmol）及び２，６−ルチジン（８１μL、０．７３mmol）を含有するフラスコに加えた。次に、反応混合物を、室温まで温まるにまかせ、そして一晩１６時間撹拌した。この後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）でクエンチし、そして塩化メチレン（３×１０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、そして１N 塩酸水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、真空下で濃縮した。この粗物質を、Analogix Intelliflash 280クロマトグラフィーシステム（１２ｇシリカゲルカラム、１５〜４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製して、（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド（７８mg、４１％）を白色の泡状物として得た：[α]27D = -18.0° (c=0.15, 塩化メチレン);  HR-ES(+) m/e C26H29N4O4F3[M+Na]+の計算値 541.2033, 実測値 541.2030; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.21 (d, J = 1.21 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.21 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 7.72 - 7.82 (m, 1H), 5.12 - 5.29 (m, 2H), 5.05 (d, J =17.81 Hz, 1H), 4.76 (d, J =18.11 Hz, 1H), 4.35 (dd, J =6.64, 8.45 Hz, 1H), 3.93 (dd, J =6.64, 8.45 Hz, 1H), 1.04 - 2.20 (m, 17H)。
【０１２６】
テトラヒドロフラン（１．５mL）中の（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド（７４mg、０．１４mmol）の混合物を、１N 塩酸水溶液（１．５mL）で処理し、そしてＴＬＣにより示されたとおり出発物質がなくなるまで室温で撹拌した（一晩、約１６時間）。この後、この反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、そして次に、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、真空下で濃縮した。この粗物質を、Analogix Intelliflash 280クロマトグラフィーシステム（４ｇシリカゲルカラム、１００％ 酢酸エチル）を使用して精製して、（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル］−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド（４９mg、７２％）を白色の泡状物として得た：[α]28D = -41.6° (c=0.25, 塩化メチレン);  HR-ES(+) m/e C23H25N4O4F3[M+H]+の計算値 479.1901, 実測値 479.1899; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.45 (d, J = 0.91 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 8.45 Hz, 2H), 7.70 - 7.82 (m, 1H), 5.55 (br. s., 1H), 5.22 (dd, J =5.13, 10.26 Hz, 1H), 5.05 (d, J =18.11 Hz, 1H), 4.90-4.50 (br. s., 1H), 4.75 (d, J = 18.11 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.13 Hz, 1H), 3.61 - 3.72 (m, 1H), 3.49 - 3.60 (m, 1H), 1.03 - 2.21 (m, 11H)。
【０１２７】
実施例２２
（Ｓ）−Ｎ−［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル］−４−メチルスルファニル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアミド
【化３７】
0006023176.tif 000038
アセトニトリル（５mL）及びトリエチルアミン（２８０μL、２mmol）中の（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−酪酸メチルエステル塩酸塩（Aldrich、１９９mg、１mmol）及び２−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（実施例１のようにして調製した、２９７mg、１mmol）の混合物を、マイクロ波反応容器内に置き、そして密閉した。次に、反応混合物を、マイクロ波反応器内に置き、そして１１５℃で１５分間加熱した。この後、反応混合物を冷却し、そしてシリカゲル（２ｇ）と共に真空下で濃縮した。吸収された物質を含むシリカゲルを、ＳＩＭ内に置き、そしてBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０Ｓシリカゲルカラム、２５％ 酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製して、（Ｓ）−４−メチルスルファニル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酪酸メチルエステル（１３７mg、４０％）を無色の粘性油状物として得た：HR-ES(+) m/e C15H16NO3SF3[M+H]+の計算値 348.0876, 実測値 348.0874; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.07 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.67 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 4.69, 10.44 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 17.47 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 17.47 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.38 - 2.62 (m, 3H), 2.16 - 2.31 (m, 1H), 2.13 (s, 3H)。
【０１２８】
テトラヒドロフラン／水（６mL、１：１）中の（Ｓ）−４−メチルスルファニル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酪酸メチルエステル（１３４mg、０．３９mmol）の溶液を、室温で、水酸化リチウム一水和物（３３mg、０．７８mmol）で処理した。次に、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。この後、反応混合物を、真空下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。次に、得られた物質を、１N 塩酸水溶液で希釈し、そして次に、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、真空下で濃縮して、（Ｓ）−４−メチルスルファニル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酪酸（１２６mg、９７％）を白色の泡状物として得た：HR-ES(+) m/e C14H14NO3SF3[M+H]+の計算値 334.0719, 実測値 334.0717; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.07 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.59 - 7.71 (m, 1H), 5.25 (dd, J =4.48, 10.44 Hz, 1H), 4.79 (d, J =17.47 Hz, 1H), 4.56 (d, J =17.47 Hz, 1H), 2.41 - 2.66 (m, 3H), 2.20 - 2.35 (m, 1H), 2.13 (s, 3H)。
【０１２９】
室温で、塩化メチレン（５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）中の（Ｓ）−４−メチルスルファニル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酪酸（５７mg、０．１７mmol）の溶液を、塩化オキサリルの溶液（塩化メチレン中２．０M、２１０μL、０．３４mmol）で処理し、そして１５分間撹拌した。この後、反応混合物を、真空下で濃縮し、そして次に、塩化メチレン（５mL）で希釈し、そして室温で、塩化メチレン（２．５mL）中の５−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン（国際公開公報２００４０５２８６９号、実施例５４のようにして調製した、６７mg、０．３４mmol）、２，６−ルチジン（６４μL、０．３４mmol）の溶液を含有するフラスコに加えた。次に、反応混合物を、室温で２時間の間、撹拌した。この後、反応混合物を、メタノールで処理し、そして次に塩化メチレンで希釈した。次に、反応混合物を、分液漏斗に移し、そして１N 塩酸水溶液で洗浄した。次に、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、シリカゲル（２ｇ）と共に濃縮した。吸収された物質を含むシリカゲルを、ＳＩＭ内に置き、そしてBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０Ｓシリカゲルカラム、４０％〜６０％ 酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製して、（Ｓ）−Ｎ−［５−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−４−メチルスルファニル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアミド（２８mg、３２％）を無色の粘性固体として得た。
【０１３０】
テトラヒドロフラン（１mL）中の（Ｓ）−Ｎ−［５−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−４−メチルスルファニル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアミド（２６mg、０．０５mmol）の溶液を、１N 塩酸水溶液（１mL）で処理し、そして室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、真空下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、そして残留物質を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分液した。有機層を分離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、真空下で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル］−４−メチルスルファニル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアミド（２０mg、８５％）を淡黄色のガム状物として得た：HR-ES(+) m/e C20H21N4O4SF3[M+H]+の計算値 471.1309, 実測値 471.1306; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.28 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.46 Hz, 2H), 7.71 - 7.81 (m, 1H), 5.55 (d, J = 4.90 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 5.01, 9.48 Hz, 1H), 4.93 - 5.02 (m, 1H), 4.77 - 4.87 (m, 1H), 4.72 (t, J = 5.86 Hz, 1H), 4.58 - 4.66 (m, 1H), 3.61 - 3.71 (m, 1H), 3.55 (td, J = 5.86, 11.29 Hz, 1H), 2.48 - 2.65 (m, 3H), 2.22 - 2.38 (m, 1H), 2.09 (s, 3H)。
【０１３１】
実施例２３
（Ｓ）−４−メチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンタン酸ピラジン−２−イルアミド
【化３８】
0006023176.tif 000039
アセトニトリル（５mL）及びトリエチルアミン（４２０μL、３．０mmol）中の（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル塩酸塩（Aldrich、２７３mg、１．５mmol）及び２−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（実施例１のようにして調製した、４４５mg、１．５mmol）の混合物を、マイクロ波反応容器内に置き、そして密閉した。次に、反応混合物を、マイクロ波反応器内に置き、そして１１５℃で１５分間加熱した。この後、反応混合物を冷却し、そしてシリカゲル（２ｇ）と共に真空下で濃縮した。吸収された物質を含むシリカゲルを、ＳＩＭ内に置き、そしてBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０Ｓシリカゲルカラム、２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製して、（Ｓ）−４−メチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンタン酸メチルエステル（２７５mg、５６％）を無色の粘性油状物として得た。
【０１３２】
テトラヒドロフラン／水（１２mL、１：１）中の（Ｓ）−４−メチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンタン酸メチルエステル（２７４mg、０．８３mmol）の溶液を、室温で、水酸化リチウム一水和物（７０mg、１．６６mmol）で処理した。次に、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。この後、反応混合物を、真空下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。次に、得られた物質を、１N 塩酸水溶液（１０mL）で希釈し、そして次に、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、真空下で濃縮して、（Ｓ）−４−メチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンタン酸（２５４mg、９７％）を白色の固体として得た。
【０１３３】
室温で、塩化メチレン（５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）中の（Ｓ）−４−メチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンタン酸（９５mg、０．３０mmol）の溶液を、塩化オキサリルの溶液（塩化メチレン中２．０M、２００μL、０．３６mmol）で処理し、そして１５分間撹拌した。この後、反応混合物を、真空下で濃縮し、そして次に、塩化メチレン（５mL）で希釈し、そして０℃で塩化メチレン（２．５mL）中の２−アミノピラジン（Aldrich、５７mg、０．６０mmol）、２，６−ルチジン（２５０μL）の溶液を含有するフラスコに加えた。次に、反応混合物を、室温で３０分間の間、撹拌した。この後、反応混合物を、メタノールで処理し、そして次に塩化メチレンで希釈した。次に、反応混合物を、分液漏斗に移し、そして１N 塩酸水溶液で洗浄した。次に、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、シリカゲル（２ｇ）と共に濃縮した。吸収された物質を含むシリカゲルを、ＳＩＭ内に置き、そしてBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０Ｓシリカゲルカラム、２５％〜４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製して、（Ｓ）−４−メチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンタン酸ピラジン−２−イルアミド（１４mg、１２％）を得た：HR-ES(+) m/e C19H19N4O2F3[M+H]+の計算値 393.1533, 実測値 393.1532; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.49 (s, 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.29 - 8.38 (m, 2H), 8.10 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.67 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 6.93, 8.84 Hz, 1H), 4.69 - 4.82 (m, 1H), 4.58 - 4.67 (m, 1H), 1.88 - 2.15 (m, 2H), 1.62 (td, J = 6.87, 13.96 Hz, 1H), 1.01 - 1.10 (m, 6H)。
【０１３４】
実施例２４
（Ｓ）−４−メチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンタン酸［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル］−アミド
【化３９】
0006023176.tif 000040
室温で、塩化メチレン（５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）中の（Ｓ）−４−メチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンタン酸（実施例２３のようにして調製した、７９mg、０．２５mmol）の溶液を、塩化オキサリルの溶液（塩化メチレン中２．０M、１５０μL、０．３０mmol）で処理し、そして１５分間撹拌した。この後、反応混合物を、真空下で濃縮し、そして次に塩化メチレン（５mL）で希釈し、そして室温で、塩化メチレン（２．５mL）中の５−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン（国際公開公報２００４０５２８６９号、実施例５４のようにして調製した、９８mg、０．５０mmol）、２，６−ルチジン（１００μL、０．５０mmol）の溶液を含有するフラスコに加えた。次に、反応混合物を、室温で２時間の間、撹拌した。この後、反応混合物を、メタノールで処理し、そして次に塩化メチレンで希釈した。次に、反応混合物を、分液漏斗に移し、そして１N 塩酸水溶液で洗浄した。次に、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、シリカゲル（２ｇ）と共に濃縮した。吸収された物質を含むシリカゲルを、ＳＩＭ内に置き、そしてBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０Ｓシリカゲルカラム、４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製して、（Ｓ）−４−メチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンタン酸［５−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−アミド（５４mg、４４％）を無色の粘性固体として得た：HR-ES(+) m/e C24H27N4O4F3[M+H]+の計算値 493.2057, 実測値 493.2059;   1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.37 (d, J = 1.28 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 6.50 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 6.93, 8.84 Hz, 1H), 4.68 - 4.78 (m, 1H), 4.55 - 4.65 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 6.82, 8.52 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 6.29, 8.42 Hz, 1H), 2.00 - 2.13 (m, 1H), 1.88 - 2.00 (m, 1H), 1.53 - 1.69 (m, 1H), 1.44 - 1.52 (m, 6H), 0.97 - 1.07 (m, 6H)。
【０１３５】
テトラヒドロフラン（１mL）中の、得られた（Ｓ）−４−メチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンタン酸［５−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−アミド（５３mg、０．１１mmol）の溶液を、１N 塩酸水溶液（１mL）で処理し、そして室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、真空下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、そして残留物質を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分液した。有機層を分離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、真空下で濃縮して、（Ｓ）−４−メチル−２−（１−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンタン酸［５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル］−アミド（４３mg、８８％）をクリーム色の泡状物として得た：[α]29D = +22.9° (c=0.14, メタノール); HR-ES(+) m/e C21H23N4O4F3[M+H]+の計算値 453.1744, 実測値 453.1744; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.07 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.67, 11.29 Hz, 2H), 7.67 - 7.85 (m, 1H), 5.55 (d, J = 4.90 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 5.11, 10.65 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 18.33 Hz, 1H), 4.66 - 4.78 (m, 2H), 4.62 (q, J =4.90 Hz, 1H), 3.67 (td, J =5.30, 10.92 Hz, 1H), 3.55 (td, J =5.78, 11.24 Hz, 1H), 1.95 - 2.09 (m, 1H), 1.71 - 1.88 (m, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 0.90 - 1.00 (m, 6H)。
【０１３６】
実施例２５
インビトロ・グルコキナーゼ活性
実施例において記載された化合物を含む、式Ｉで示される化合物は、本実施例の手順によって、インビトロでグルコキナーゼを活性化することが見出された。このように、それらは、グルコース代謝の流れを増加させ、それはインスリン分泌の増加を引き起こす。したがって、式Ｉで示される化合物は、インスリン分泌を増加させるのに有用なグルコキナーゼ活性化剤である。
【０１３７】
グルコキナーゼ・インビトロ・アッセイ・プロトコール：グルコキナーゼ（ＧＫ）を、グルコース−６−リン酸の産生と、共役酵素としてロイコノストック・メセンテロイデス（Leuconostoc mesenteroides）からのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ、０．７５〜１kunits／mg；Boehringer Mannheim, Indianapolis, Indiana）を用いたＮＡＤＨの生成を共役させることによって評価した（スキーム２）。
【化４０】
0006023176.tif 000041
【０１３８】
組換えヒト肝ＧＫ１を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＧＫ）として大腸菌（E. coli）内で発現させ、そして製造業者（Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ）によって提供された手順を使用して、グルタチオン−セファロース４Ｂアフィニティーカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。先の研究は、天然ＧＫ及びＧＳＴ−ＧＫの酵素特性が、本質的に同一であるということを証明している。
【０１３９】
本アッセイを、Costar（Cambridge, MA）製の平底９６ウェル組織培養プレート中、最終インキュベーション容量 １２０μLを用いて３０℃で実施した。インキュベーション反応物は以下を含有した：２５mM Hepes緩衝液（ｐＨ７．１）、２５mM ＫＣｌ、５mM Ｄ−グルコース、１mM ＡＴＰ、１．８mM ＮＡＤ、２mM ＭｇＣｌ２、１μＭ ソルビトール−６−リン酸、１mM ジチオトレイトール、試験薬剤又は１０％ ジメチルスルホキシド、約７units／mL Ｇ６ＰＤＨ及びＧＫ（以下を参照）。全ての有機試薬は、純度＞９８％であり、そしてSigma Chemical社（St Louis, MO）製のＤ−グルコース及びHepesを除いて、Boehringer Mannheim製であった。試験化合物を、ジメチルスルホキシドに溶解し、そして１２μLの容量で、ＧＳＴ−ＧＫを除いたインキュベーション反応物に加えて、１０％の最終ジメチルスルホキシド濃度を得た。この混合物を、SPECTRAmax 250マイクロプレート分光光度計（Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA）の温度制御室内で、１０分間プレインキュベートして、温度平衡を得て、そして次に、反応を、ＧＳＴ−ＧＫ ２０μLの添加によって開始させた。
【０１４０】
酵素の添加後、３４０nmでの光学密度（ＯＤ）における増加を、分光光度的に監視して、変化率（１分間当たりのＯＤ３４０）を測定した。対照ウェル（ＧＫ活性化剤を除いた１０％ ジメチルスルホキシド）内のＧＫ活性（ＯＤ３４０／分）を、試験ＧＫ活性化剤を含有するウェル内の活性と比較し、そしてＧＫの活性において５０％増加を生じた活性化剤の濃度、すなわちＳＣ１．５を、計算した。
【０１４１】
以下の表１は、実施例における化合物のインビトロ・グルコキナーゼ活性を提供する：
【表１】
0006023176.tif 000042
【０１４２】
実施例２６
インビボ・グルコキナーゼ活性
痩せたマウスにおけるグルコキナーゼ活性化剤インビボ・スクリーン・プロトコール：２時間の絶食期間に続いて、痩せたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、胃管栄養法を介してグルコキナーゼ（ＧＫ）活性化剤を経口投与した。研究の間に、血中ブドウ糖測定を、様々な時間（例えば、経口胃管栄養法後、０、１、２、４及び８時間）に行った。
【０１４３】
Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスを、Jackson Laboratory (Bar Harbor, Maine）から得て、そして光を０６００〜１８００時間点ける明暗サイクルで、維持した。痩せたマウスにおける研究のために、マウスを１０週齢で入手し、そして自由アクセスで対照食（LabDiet 5001 chow, PMI Nutrition, Brentwood, Missouri）を与え、そして研究時には少なくとも１１週齢であった。ＤＩＯモデルにおける研究のために、マウスを５週齢で入手し、そして自由アクセスでBio-Serv F3282高脂肪食（Frenchtown, New Jersey）を与え、そして研究時には少なくとも１６週齢であった。実験を、明暗サイクルの明期の間、実施した。マウス（ｎ＝６）の体重を計測し、そして経口処理前の２時間の間、絶食させた。ＧＫ活性化剤を、Gelucireビヒクル（エタノール：Gelucire44/14：十分量のＰＥＧ４００  ４：６６：３０ｖ／ｗ／ｖ）中に処方した。痩せたマウスにおける研究のために、マウスに、体重１ｇ当たり５．０μLを経口投与した（すなわち、５０mg／kg用量に等しくするための５mL／kg×１０．０mg／mL処方）。ＤＩＯマウスにおける研究のために、マウスに、体重１ｇ当たり５．０μLを経口投与した（すなわち、２５mg／kg用量に等しくするための５．０mL／kg×５mg／mL処方）。投与の直前に、投与前（０時間）血中ブドウ糖読み取り値を、動物の尾のごく一部を切り取り、そして分析のために血液 １５μLをヘパリン処置した毛細管チューブに収集することによって獲得した。ＧＫ活性化剤投与に続いて、追加の血中ブドウ糖読み取り値を、投与後の様々な時点で、同じ尾の創傷部から取得した。結果を、研究期間を通して、ビヒクル処理したマウスの平均血中ブドウ糖値をＧＫ活性化剤処理したマウスと比較することによって判断した。好ましい化合物を、２連続アッセイ時点について、ビヒクルと比較して、血中ブドウ糖において統計的に有意な（ｐ£０．０５）減少を示したものと見なした。
【０１４４】
以下の表２は、Ｃ５７Ｂ６マウスにおける２５又は５０mg／kg投与後２時間での、本発明の代表的な番号の化合物  対  対照のグルコース低下％についてのデータを提供する。
【０１４５】
【表２】
0006023176.tif 000043
【０１４６】
特定の実施態様の変形が、作製され、かつ添付の特許請求の範囲に依然として含まれ得るように、本発明は、先に記載した発明の特定の実施態様に限定されないということが理解されるべきである。