(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１のフェノキシ−エチル−アミン誘導体：
【化１】
0005876140.tif 000011
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそのＮ−オキシド、又は重水素化されたその類似体、又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、ここで、
Ｒ1は、ＣＨ3又はＣＦ3を表し；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アリル、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＦ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル及び４，４，４−トリフルオロブチルから成るグループから選択され；及び
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3及びＣＨ2ＣＨ3から成るグループから選択され；又は
Ｒ2及びＲ3は、一緒になってＣＨ2（ＣＨ2）ＣＨ2又はＣＨ2（ＣＨ2）3ＣＨ2を形成し；
Ｒ4は、Ｆ又はＣｌを表し；及び
Ｒ′及びＲ′′は、独立して、水素又はメチルを表す、
上記化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の式１のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそのＮ−オキシド、又は重水素化されたその類似体、又は薬学
的に許容されるそれらの塩であって、ここで、Ｒ1は、ＣＨ3を表す、上記化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の式１のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそのＮ−オキシド、又は重水素化されたその類似体、又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、ここで、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルから成るグループから選択される、上記化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１つに記載の式１のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそのＮ−オキシド、又は重水素化されたその類似体、又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、ここで、Ｒ3は、Ｈ及びＣＨ3から成るグループから選択される、上記化合物。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の式１のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそのＮ−オキシド、又は重水素化されたその類似体、又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、ここで、Ｒ2及びＲ3は、一緒になってＣＨ2（ＣＨ2）ＣＨ2又はＣＨ2（ＣＨ2）3ＣＨ2を形成する、上記化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の式１のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそのＮ−オキシド、又は重水素化されたその類似体、又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、ここでＲ4は、Ｆを表す、上記化合物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の式１のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、又はそのＮ−オキシド、又は重水素化されたその類似体、又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、ここで、Ｒ′及びＲ′′は、独立して、水素を表す、上記化合物。
【請求項８】
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］プロパン−１−アミン；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］ブタン−１−アミン；
Ｎ−エチル−２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エタンアミン；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］−Ｎ−メチル−プロパン−１−アミン；
Ｎ−［２−（３−クロロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］プロパン−１−アミン；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］ブタン−２−アミン；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］シクロペンタミン；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］−２−メチル−ブタン−２−アミン；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］シクロブタミン；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］プロパン−２−アミン；
１−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］ピペリジン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エタン
アミン；
Ｎ−１，１−二−ジュウテリウム−プロピル−［２−（３−フルオロ−５−メタンスルホニル−フェノキシ）−エチル］−アミン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−フェノキシ］エチル｝アミン；
Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝−Ｎ−イソブチルアミン；
１−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］アゼチジン；
１−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）−Ｎ−プロピル−プロパン−２−アミン；又は
２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）−Ｎ−プロピル−プロパン−１−アミン；
である、請求項１に記載のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項１０】
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］プロパン−１−アミン；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］ブタン−１−アミン；
Ｎ−エチル−２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エタンアミン；又は
薬学的に許容されるそれらの塩
である、請求項１に記載のフェノキシ−エチル−アミン誘導体。
【請求項１１】
少なくとも一つの薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、治療上有効な量の、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそのＮ−オキシド、又は重水素化されたその類似体、又は薬学的に許容されるそれらの塩を含んでなる、薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそのＮ−オキシド、又は重水素化されたその類似体、又は薬学的に許容されるそれらの塩を含んでなる薬剤。
【請求項１３】
疾患、障害又は状態が、ヒトを含む、哺乳類の中枢神経系におけるドーパミン作動性機能の調節に応答する、その疾患又は障害又は状態を処置、予防又は軽減する薬剤を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそのＮ−オキシド、又は重水素化されたその類似体、又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
【請求項１４】
請求項１３に記載の使用であって、疾患、障害又は状態が、精神病、統合失調症、統合失調症様障害、双極性障害、精神病性障害、薬物誘発性精神病性障害、気分障害、不安障害、うつ病、強迫性障害、認知症、加齢関連認知機能障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、脳損傷、睡眠障害、性障害、摂食障害、肥満、頭痛、筋緊張亢進が特徴の状態での痛み、パーキンソン病、パーキンソン症候群、ジスキネジー、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジー、遅発性ジスキネジー、ジストニー、チック及び振せん認知症、ハンチントン病、薬物誘発性運動障害、下肢静止不能症、ナ
ルコレプシー、アルツハイマー病及びアルツハイマー病に関連する障害のグループから選択される、上記使用。
【請求項１５】
請求項１４に記載の使用であって、疾患、障害又は状態が、精神病、統合失調症、統合失調症様障害、双極性障害、不安障害、うつ病、強迫性障害、認知症、加齢関連認知機能障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジー、遅発性ジスキネジー、ジストニー、ハンチントン病及びアルツハイマー病のグループから選択される、上記使用。
【請求項１６】
請求項１４に記載の使用であって、疾患、障害又は状態が、統合失調症、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジー及びハンチントン病のグループから選択される、上記使用。
【請求項１７】
請求項１６に記載の使用であって、疾患、障害又は状態が、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジーである、上記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮質及び大脳基底核のドーパミン作動性及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体介在のグルタミン酸神経伝達のモジュレータとして有用な、新規な置換フェノキシ−エチル−アミン誘導体に関する。別の態様では、本発明は、治療のための方法におけるこれらの化合物の使用及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミンは脳内の神経伝達物質である。１９５０年代になされたこの発見以来、脳におけるドーパミンの機能は、熱心に探究されている。今日では、ドーパミンは、運動、認知、知覚、情緒及び自律の機能（例えば、食欲、体温、睡眠の調節など）を含む脳の幾つかの特徴に必須であることは十分に立証されている。従って、ドーパミン作動性の機能の調節は、脳機能を侵す広範な障害の処置に有益である可能性がある。実際、中枢のドーパミン受容体に直接又は間接的に作用する薬物は、一般に神経及び精神病性障害、例えば、ハンチントン及びパーキンソン病並びに統合失調症、の処置に使用されている。
【０００３】
抗精神病薬（又は神経遮断薬）は、異なる受容体システムに対してさまざまな効果を持つ化合物の一群である。しかしながら、それらは共通して大脳基底核（即ち、線条体）のドーパミンＤ2受容体を遮断する能力を有し、精神病（妄想又は幻覚並びに思考障害を含む）、特に統合失調症及び双極性障害を処置するために使われる。
【０００４】
大脳皮質は、思考、感情、記憶及び企画のような高位機能に関与する幾つかの主要な領域を包含する。ドーパミンなどの生体アミンは、哺乳類の皮質機能おために重要である。上行性ドーパミン経路は、大脳を刺激する。これら経路の活性の一次又は二次機能障害は、脳のこれらの部位におけるドーパミンに活性の異常調節をもたらし、次に精神及び神経症状の発現に至らしめる。前頭前皮質のドーパミンＤ1受容体及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の両者は、シナプス可塑性、記憶メカニズム、及び認知力に重要な役割を演じている。
【０００５】
ハンチントン病（ＨＤ）は、中枢神経系の稀な神経変性性障害であり、運動及び認知機能の進行性劣化並びに行動性及び精神性障害が特徴である。ドーパミン作動性機能のある側面がハンチントン病においても侵されることは十分に立証されている。ハンチントン病における神経病理学的変化は、線条体、それ以外にも多くの他の脳領域、例えば皮質、黒質、視床下部、小脳及び視床などの顕著な細胞消失及び萎縮に関係している。
【０００６】
ＨＤでは、グルタミン酸及びドーパミン（ＤＡ）伝達は変更され、それは直接及び間接的な経路の活性の平衡失調を誘導する可能性、及びＨＤの運動、認知、及び精神科的症状の原因となる可能性がある（即ち、皮質と線条体の間のコミュニケーション、非特許文献１）。それ故、皮質ドーパミン及びＮＭＤＡ伝達を強化することができ、そして過剰な皮質下ドーパミン伝達の拮抗作用を発揮する化合物は、運動機能を制御する皮質−線条体−視床ネットワークの異常機能を均衡化させることができる（非特許文献２）。
【０００７】
特許文献１は、心臓病の治療薬として有用な或る第四級アンモニウム化合物を記載している。
【０００８】
特許文献２は、或る１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メタンアミン誘導体を、特許文献３は、或る１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メタンアミン誘導体を、及び特許文献４は、或る１−（４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル）メタンアミン誘導体を、ドーパミン神経伝達のモジュレータとして、より具体的にはドーパミン作動性の安定化剤として有用であることを記載している。しかしながら、本発明のフェノキシ−エチル−アミン誘導体は報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】日本特許第２００６−１９３４９４号（大日本インキ化学株式会社）
【特許文献２】国際公開公報第２００９／１３３１０７号（NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige）
【特許文献３】国際公開公報第２００９／１３３１０９号（NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige）
【特許文献４】国際公開公報第２００９／１３３１１０号（NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige）
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Capeda et al; ASN Neuro 2010 2 (2) e00033
【非特許文献２】Alexander et al; Ann. Rev. Neurosci. 1986 9 357-381
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、特に、中枢神経系の疾患の処置に有用な，新規な薬学的に活性な化合物を提供することである。更なる目的は、ヒトの脳を含む哺乳類の脳におけるドーパミン作動系及びグルタミン酸作動系の調節のための化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
その第一の態様において、発明は、式１のフェノキシ−エチル−アミン誘導体：
【化１】
0005876140.tif 000002
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物又はそのＮ−オキシド、又は完全に若しくは部分的に重水素化されたその類似体、又は薬学的に許容されるそれらの塩を含む式１の化合物を提供し、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ′及びＲ′′は、以下に定義する通りである。
【００１３】
その第二の態様において、発明は、治療上有効な量の、発明のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容されるそれらの塩を含む薬学的組成物を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体、賦形剤、又は賦形剤と一緒に提供する。
【００１４】
更なる態様において、発明は、その疾患、障害及び状態が、中枢神経系におけるドーパミン及びグルタミン酸作動機能の調節に応答する、ヒトを含む哺乳類の疾患又は障害又は状態の処置、予防又は軽減用の薬学的組成物の製造のための、発明のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
【００１５】
尚、更なる態様によると、発明は、その障害、疾患又は状態が、ドーパミン及びグルタミン酸作動機能の調節に応答し、ヒトを含む、生きている動物体の疾患又は障害又は状態の処置、予防、軽減ための方法に関し、その方法が、治療上有効な量の、発明のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容されるそれらの塩を、その必要のあるそのような、生きている動物体に投与する工程を含む。
【００１６】
発明の他の態様は、以下の詳細な記載及び実施例から当業者に明白になるであろう。
【００１７】
フェノキシ−エチル−アミン誘導体
その第一の態様において、本発明は、式１のフェノキシ−エチル−アミン誘導体：
【化２】
0005876140.tif 000003
立体異性体、その立体異性体の混合物、又はそのＮ−オキシド、又は完全に若しくは部分的に重水素化されたその類似体又は薬学的に許容されるそれらの塩を提供し、ここで、
Ｒ1は、ＣＨ3又はＣＦ3を表し；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アリル、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＦ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル及び４，４，４−トリフルオロブチルから成るグループから選択され；及び
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3及びＣＨ2ＣＨ3 から成るグループから選択され；又は
Ｒ2及びＲ3は、一緒になって、ＣＨ2（ＣＨ2）ＣＨ2又はＣＨ2（ＣＨ2）3ＣＨ2を形成し；
Ｒ4は、Ｆ又はＣｌを表し；及び
Ｒ′及びＲ′′は、独立して、水素又はメチルを表す。
【００１８】
好ましい実施態様において、発明のフェノキシ−エチル−アミン誘導体は、式１ａの化合物：
【化３】
0005876140.tif 000004
立体異性体、その立体異性体の混合物、又はそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容されるそれらの塩であり、ここで、
Ｒ1は、ＣＨ3又はＣＦ3よりなるグループから選択され；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリル、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2−シクロプロピル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＦ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル及び４，４，４−トリフルオロブチルからなるグループから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3及びＣＨ2ＣＨ3からなるグループから選択され；及び
Ｒ4は、Ｆ及びＣｌからなるグループから選択される。
【００１９】
別の好ましい実施態様において、発明のフェノキシ−エチル−アミン誘導体は、式１ａの化合物、立体異性体、その立体異性体の混合物、又はそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容されるそれらの塩であり、ここで、
Ｒ1は、ＣＨ3又はＣＦ3からなるグループから選択され；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリル、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＦ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル及び４，４，４−トリフルオロブチルからなるグループから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3及びＣＨ2ＣＨ3からなるグループから選択され；又は、
Ｒ2及びＲ3は、一緒になって、ＣＨ2（ＣＨ2）3ＣＨ2を形成し；及び
Ｒ4は、Ｆ及びＣｌからなるグループから選択される。
【００２０】
第三の好ましい実施態様において、発明のフェノキシ−エチル−アミン誘導体は、式１又は１ａの化合物、立体異性体、その立体異性体の混合物、又はそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容されるそれらの塩であり、ここでＲ1は、ＣＨ3又はＣＦ3を表す。
【００２１】
より好ましい実施態様において、Ｒ1はＣＨ3を表す。
【００２２】
別のより好ましい実施態様において、Ｒ1はＣＦ3を表す。
【００２３】
第四の好ましい実施態様において、発明のフェノキシ−エチル−アミン誘導体は、式１又は１ａの化合物、立体異性体、その立体異性体の混合物、又はそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容されるそれらの塩であり、ここで、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アリル、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＦ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル及び４，４，４−トリフルオロブチルからなるグループから選択される。
【００２４】
より好ましい実施態様において、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルからなるグループ選択される。
【００２５】
別のより好ましい実施態様において、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4−アルキルを表す。
【００２６】
第三のより好ましい実施態様において、Ｒ2は、ＣＨ2−シクロプロピルを表す。
【００２７】
第四のより好ましい実施態様において、Ｒ2は、シクロブチルを表す。
【００２８】
第五のより好ましい実施態様において、Ｒ2は、シクロペンチルを表す。
【００２９】
第五の好ましい実施態様において、発明のフェノキシ−エチル−アミン誘導体は、式１又は１ａの化合物、立体異性体、その立体異性体の混合物、又はそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容されるそれらの塩であり、ここで、Ｒ3は、Ｈ及びＣＨ3からなるグループから選択される。
【００３０】
より好ましい実施態様において、Ｒ3は、Ｈを表す。
【００３１】
別のより好ましい実施態様において、Ｒ3は、ＣＨ3を表す。
【００３２】
第六のより好ましい実施態様において、発明のフェノキシ−エチル−アミン誘導体は、式１又は１ａの化合物、立体異性体、その立体異性体の混合物、又はそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容されるそれらの塩であり、ここで、Ｒ2及びＲ3は、一緒になってＣＨ2（ＣＨ2）ＣＨ2又はＣＨ2（ＣＨ2）3ＣＨ2を形成する。
【００３３】
より好ましい実施態様において、Ｒ2及びＲ3は、一緒になって、ＣＨ2（ＣＨ2）ＣＨ2を形成する。
【００３４】
別のより好ましい実施態様において、Ｒ2及びＲ3は、一緒になって、ＣＨ2（ＣＨ2）3ＣＨ2を形成する。
【００３５】
第七の実施態様において、発明のフェノキシ−エチル−アミン誘導体は、式１又は１ａの化合物、立体異性体、その立体異性体の混合物、又はそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容されるそれらの塩であり、ここで、Ｒ4はＦ又はＣｌを表す。
【００３６】
より好ましい実施態様において、Ｒ4はＦを表す。
【００３７】
別のより好ましい実施態様において、Ｒ4はＣｌを表す。
【００３８】
第八の好ましい実施態様において、発明のフェノキシ−エチル−アミン誘導体は、式１の化合物、立体異性体、その立体異性体の混合物、又はそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容されるそれらの塩であり、ここで、Ｒ′及びＲ′′は、独立して水素又はメチルを表す。
【００３９】
より好ましい実施態様において、Ｒ′及びＲ′′の内一つは、水素を表し、Ｒ′及びＲ′′の内、他方はメチルを表す。
【００４０】
別のより好ましい実施態様において、Ｒ′は、水素を表し、及びＲ′′は、メチルを表す。
【００４１】
第三のより好ましい実施態様において、Ｒ′はメチルを表し；そしてＲ′′は水素を表す。
【００４２】
第四のより好ましい実施態様において、Ｒ′及びＲ′′は、両方水素を表す。
【００４３】
第五のより好ましい実施態様において、Ｒ′及びＲ′′は、両方メチルを表す。
【００４４】
最も好ましい実施態様において、本発明のフェノキシ−エチル−アミン誘導体は；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］プロパン−１−アミン；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］ブタン−１−アミン；
Ｎ−エチル−２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エタンアミン；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］−Ｎ−メチル−プロパン−１−アミン；
Ｎ−［２−（３−クロロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］プロパン−１−アミン；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］ブタン−２−アミン；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］シクロペンタミン；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］−２−メチル−ブタン−２−アミン；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］シクロブタミン；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］プロパン−２−アミン；
１−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］ピペリジン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エタンアミン；
Ｎ−１，１−二−ジュウテリウム−プロピル−［２−（３−フルオロ−５−メタンスルホニル−フェノキシ）−エチル］−アミン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−フェノキシ］エチル｝アミン；
Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝−Ｎ−イソブチルアミン；
１−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］アゼチジン；
１−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）−Ｎ−プロピル−プロパン−２−アミン；又は
２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）−Ｎ−プロピル−プロパン−１−アミン；
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容されるそれらの塩；
である。
【００４５】
上記で記載の通り、二つ又はそれ以上の実施態様のいかなる組合せも本発明の範囲内にあると考えられる。
【００４６】
用語の定義
この発明の文脈において、Ｃ1−Ｃ4−アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルを含むが、それに限定されない、１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖を意味する。
【００４７】
用語「アリル」は、基ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2を参照する。
【００４８】
本明細書に使用される用語「処置」は、疾患、障害又は状態と戦う目的の患者の管理及び介護を意味する。用語は、疾患、障害又は状態の進行の遅延、症状及び合併症の軽減又は救済、及び／又は、疾患、障害又は状態の治癒又は除去を含むことを意図する。処置すべき患者は、好ましくは、哺乳類、特に、ヒトである。
【００４９】
本明細書で使用される、用語「疾患」、「状態」及び「障害」は、  相互に交換可能に、人の正常な生理学的状態ではない患者の状態を特定するために使用される。
【００５０】
本明細書で使用される、用語「薬剤」は、薬学的に活性な化合物の患者への投与に好適な薬学的組成物を意味する。
【００５１】
本明細書で使用される、用語「薬学的に許容される」は、正常な薬学的適用に適している、即ち、患者に有害事象を引き起こさないことなどを意味する。
【００５２】
本明細書で使用される、用語「有効な量」は、処置なしに比較して患者の処置に対して有効であるのに十分な投与量を意味する。
【００５３】
本明細書で使用される、化合物の、用語「治療上有効な量」は、所定の疾患及びその合併症の臨床症状を、治癒し、軽減し、又は部分的に抑止するのに十分な量を意味する。これを達成するのに適した量が、「治療上有効な量」として定義される。各々の目的に対して有効な量は、疾患又は傷害の深刻度並びに被験者の体重及び一般的状態に依存する。適切な投与量を決定することは、値のマトリックスを構築し、マトリックスにおける異なった点を試験することにより、日常的な実験方法を用いて達成されることは理解されるが、それらは全て訓練を受けた医師又は獣医師の一般技術範囲内に入るものである。
【００５４】
薬学的に許容される塩
発明化合物は、意図した投与に好適ないかなる形体で提供してもよい。好適な形体は、発明化合物の薬学的に（即ち、生理学的に）許容される塩を含む。
【００５５】
そのような薬学的に許容される塩及びそれらを製造するための共通の方法は、当該分野で公知である。更なる詳細は、P Stahl et al, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use; Wiley-VCH, 2002に見出され得る。
【００５６】
発明の化学化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒に可溶な又は不溶な形体で提供されてもよい。可溶な形体は、また、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和物形体を含んでもよい。一般的に、可溶な形体は、この発明の目的のための不溶な形体と等価であると想定される。
【００５７】
立体異性体
本発明化合物は、エナンチオマ、ジアステレオマ又はシス−トランス異性体を含む異なった立体異性体が存在し得ることは、当業者に認識されるであろう。
【００５８】
発明は、そのような全ての異性体、及びラセミ混合物を含むそのいかなる混合物も含む。
【００５９】
ラセミ体は、公知の方法及び技術により光学的対掌体に分割できる。エナンチオ化合物（エナンチオ中間体を含めて）を分離する一つの方法は、化合物がキラル酸である場合、光学的に活性なアミンを用いて、酸の処理によりジアステレオ分割された塩を分離することである。ラセミ体の光学的対掌体へ分割するための別の方法は、光学的に活性なマトリックスを備えたクロマトグラフィーを基礎にする。本発明のラセミ化合物は、それ故、例えば、Ｄ−又はＬ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩又はカンファスルホン酸塩）の分別結晶化により光学的対掌体に分割することができる。
【００６０】
本発明の化学化合物はまた、本発明の化学化合物の（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン、（＋）又は（−）カンファン酸より誘導される光学的に活性なカルボン酸との反応によるジアステレオアミドの生成により、本発明化合物と光学的に活性なクロロギ酸などとの反応によるジアステレオカルバミド酸の生成により分割し得る。
【００６１】
光学的異性体を分割するための追加の方法は、当該分野で公知である。そのような方法は、Jaques J, Collet A, & Wilen S in “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981)により記載されたものを含む。
【００６２】
光学活性化合物は、また、光学活性の出発物質から製造できる。
【００６３】
Ｎ−オキシド
この発明の文脈において、Ｎ−オキシドは、芳香族性のＮ−ヘテロ環化合物、非芳香族性のＮ−ヘテロ環化合物、トリアルキルアミン及びトリアルケニルアミンを含む第三級アミンの酸化物誘導体を指定する。
【００６４】
発明化合物のＮ−オキシドは、高温における酢酸などの酸の存在下での過酸化水素などの従来の酸化剤を用いて、対応する窒素塩基の酸化により、又は、例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル又は酢酸メチルなどの好適な溶媒中での過酢酸などの過酸との反応により、又はクロロホルム又はジクロロメタン中での３−クロロ過安息香酸との反応により製造され得る。
【００６５】
標識化合物
発明化合物は標識化又は非標識化形体で使用してもよい。この発明の文脈において、標識化合物は、自然界で、普通に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で代替された一つ又はそれ以上の原子を有する。標識化は、前記化合物の容易な定量的検出を可能にする。
【００６６】
発明の標識化合物は、診断手段、放射性トレーサ、又は様々な診断方法における監視剤として、及びインビボ受容体画像用として有用であり得る。
【００６７】
発明の標識化異性体は、好ましくは、標識として少なくとも一つの放射性核種を含む。陽電子放出の放射性核種は、本用途対する全ての候補である。この発明の文脈において、放射性核種は、好ましくは、2Ｈ（重水素）、3Ｈ（三重水素）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、131Ｉ、125Ｉ、123Ｉ及び18Ｆから選択される。
【００６８】
本発明の標識化異性体を検出するための物理的方法は、陽電子放出トモグラフィ（ＰＥＴ）、単一光子画像コンピュタトモグラフィ（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴スペクトロスコピ（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、及びコンピュータＸ線体軸トモグラフィ（ＣＡＴ）、又はその組合せから選択してもよい。
【００６９】
重水素化類似体
発明の化合物は、重水素化類似体の形体で提供され得る。重水素は、低周波数で振動する炭素との結合を形成し、その結果、Ｃ−Ｈ結合がより強くなる。従って、薬物の「重い水素」（重水素）形態は、分解に対してより安定であり、そして生体内でより長く存続する。
【００７０】
製造の方法
発明の化学化合物は、例えば、実施例に記載されたものなどの化学的合成のための従来の方法により製造され得る。本出願に記載された工程用の出発物質は公知であり、又は市販の化学物質から従来の方法により容易に製造され得る。
【００７１】
また、発明の一つの化合物は、従来の方法を用いて、発明の別の化合物に転換し得る。
【００７２】
本明細書に記載された反応の目的生成物は、従来技術により、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単離し得る。
【００７３】
当業者は、選択肢、及びある場合には、より便利な手法において、発明化合物を得るために、上記で述べた個別の工程は、異なった順番で実施されてもよく、及び／又は、個別反応は全工程で異なった工程で実施されてもよい（即ち、化学的転換は、上記の特定反応に関連するものと異なった中間体を形成し得る）ことを認識し得る。
【００７４】
生物学的活性
本発明による化合物は、皮質及び大脳基底核ドーパミン作動性及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体が介在するグルタミン酸作動性神経伝達の調節作用を有し、そしてそれら及びそれらの医薬組成物の両者は、精神性及び神経性障害を含む多数の中枢神経系障害の処置に有用である。特に、化合物及びそれらの医薬組成物は、ドーパミン作動性及びグルタミン酸作動性のシステムが、直接的又は間接的な原因で機能不全に陥ったＣＮＳ障害の処置に使われてもよい。
【００７５】
本発明による化合物及び組成物は、統合失調症若しくは統合失調症様障害又は双極性障害並びに薬物誘発性精神病性障害を含む精神病の全ての形態を改善するために使用することができる。医原性精神病及び幻覚症、並びに非医原性精神病及び幻覚症もまた処置されてもよい。
【００７６】
特別な実施態様では、本発明によって意図される疾患、障害又は状態は、精神病の形態、特に統合失調症、統合失調症様障害、双極性障害、又は薬物誘発性の精神病性障害である。
【００７７】
気分及び不安障害、うつ病並びに強迫性障害もまた、本発明による化合物及び組成物で処置されてもよい。
【００７８】
ドーパミン作動性及びグルタミン酸作動性のシステムに調節作用を持つ化合物はまた、運動及び認知機能を改善するため、及び加齢関連情緒障害、神経変性（例えば、認知症及び加齢関連認知機能障害）及び発達障害（自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群）並びに脳傷害後の処置に使われてもよい。そのような脳傷害は、外傷性、炎症性、感染性、腫瘍性、血管性、低酸素性若しくは代謝性の原因によって、又は外因性の化学薬品に対する毒性反応によって誘発されてもよく、ここで外因性の化学薬品は、乱用の薬物、医薬品及び環境有害物質から成るグループから選択される。
【００７９】
本発明による化合物及び医薬組成物はまた、通常は最初に幼児、子供、又は青年期に診断される行動障害並びに衝動調節障害に使用されてもよい。
【００８０】
それらはまた、薬物乱用障害並びに食物乱用が特徴の障害を処置するために使用することができる。それらはさらに、睡眠障害、性障害、摂食障害、肥満、並びに頭痛及び筋緊張亢進が特徴の状態の痛みからなるグループから選択される状態の処置のために有用である。
【００８１】
神経学的適応症は、パーキンソン病、及び関連したパーキンソン症候群、ジスキネジー（Ｌ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジー及び遅発性ジスキネジーを含む）及びジストニーにおける精神及び運動機能を改善するための、化合物及びそれらの医薬組成物の使用を包含する。それらはまた、チック及び異なる起源の振顫を改善するために使用されてもよい。
【００８２】
それらはまた、ハンチントン病及び他の運動障害並びに薬物誘発性運動障害の処置に使用することができる。下肢静止不能症及び関連する障害並びにナルコレプシーもまた、本発明に含まれる化合物で処置されてもよい。
【００８３】
本発明による化合物及びそれらの医薬組成物は、アルツハイマー病又は関連する認知症障害の処置のために使用することができる。
【００８４】
さらなる実施態様では、本発明によって意図される疾患、障害又は状態は、統合失調症、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジー及びハンチントン病のグループから選択される。
【００８５】
医薬組成物
別の態様では、本発明は、治療的に有効な量の発明の化合物を含む新規な医薬組成物を提供する。
【００８６】
治療に使用するための発明の化合物は、未加工の形態で投与されている間、活性成分を、場合により生理的に許容可能な塩の形態で、１つ又はそれ以上の補助剤、賦形剤、担体、緩衝剤、賦形剤、及び／又は慣用の製薬助剤と共に医薬組成物に導入されることが好ましい。
【００８７】
好ましい実施態様では、発明は、発明の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは誘導体を、１つ又はそれ以上の薬学的に許容されるそのための担体、及び場合により、業界で知られそして使われている他の治療的及び／又は予防的成分と共に含む医薬組成物を提供する。一つ又は複数の担体は、製剤の他の成分に適合しそしてその受領者に害がないという意味において「許容可能」でなければならない。
【００８８】
発明の医薬組成物は、目的の治療に適した都合の良い投与法であればどれによってでも投与され得る。好ましい投与経路としては、経口投与、特に錠剤、カプセル、糖衣錠、粉剤、又は液体の形態で、及び非経口投与、特に皮膚内、皮下、筋肉内、又は静脈内注射が挙げられる。発明の医薬組成物は、熟練者によって、所望の製剤に適切な標準的な方法及び従来の技術を使うことによって製造することができる。必要に応じて、活性成分の持続放出をもたらすのに適した組成物が使われてもよい。
【００８９】
発明の医薬組成物は、経口、直腸、気管支、鼻腔、肺、局所的（頬及び舌下を含む）、経皮的、膣又は非経口（皮膚内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内注射又は注入を含む）投与に好適なもの、又は粉末及び液体エアゾール投与を含む吸入又は吹送による、若しくは持続放出システムによる投与に好適な形態のものであればよい。持続放出システムの好適な例としては、発明の化合物を含有する固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、そのマトリックスは造形品、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態であればよい。
【００９０】
発明の化合物は、従って、従来の補助剤、担体、又は賦形剤と共に、医薬組成物及びその単位用量の形態の中に入れられればよい。そのような形態としては、固形物、及び特に錠剤、充填剤入りカプセル、粉末及びペレット形状、並びに液体、特に水性又は非水性溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、及び同じものが充填されたカプセル、経口使用のための全て、直腸投与用の坐薬、及び非経口使用のための無菌注射溶液が挙げられる。そのような医薬組成物及びその単位剤形は、追加の活性化合物又は成分の有無に関わらず、従来の成分を従来の比率で含めばよく、そしてそのような単位剤形は、使用される意図した日用量範囲に見合った活性成分の好適な任意の有効量を含有すればよい。
【００９１】
本発明の化合物は、経口及び非経口のさまざまな剤形で投与することができる。以下の剤形が、本発明の化合物又は本発明の化合物の薬学的に許容される塩のいずれかを活性成分として含んでもよいことは、当業者には明白になる。
【００９２】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには、薬学的に許容される担体は、固体又は液体の何れかであればよい。固形の製剤としては、粉剤、錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤、座薬、及び分散性顆粒が挙げられる。固体の担体は、賦形剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又は封入材料として働いてもよい１つ又はそれ以上の物質であればよい。
【００９３】
粉剤では、担体は微粉化した固体であり、それは微粉化した活性成分との混合物で存在する。
【００９４】
錠剤では、活性成分は、必要な結合能を有する担体と好適な割合で混合され、そして所望する形及びサイズに圧縮される。
【００９５】
粉剤及び錠剤は、好ましくは５又は１０〜約７０％の活性化合物を含む。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、セルロース、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロース・ナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。用語の「調合剤」とは、担体類有無の活性化合物が、担体で取り巻かれる、従ってそれと共同してカプセルを与える封入材料を担体として用いた活性化合物の製剤を含むことを意図する。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も含まれる。錠剤、粉剤、カプセル、ピル、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与用の好適な固体の形態として使用することができる。
【００９６】
座薬を製造するためには、最初に脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物などの低融点ワックスを融解し、撹拌しながら活性化合物をその中に均一に分散させる。次に、融解した均一の混合物を都合の良いサイズの鋳型に流し込み、冷却し、それによって凝固させる。
【００９７】
膣内投与のために好適な組成物は、活性成分に加え、適切であることが業界に知られる担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、発泡又はスプレー剤として提示されればよい。
【００９８】
液体製剤としては、例えば、水又は水−プロピレングリコール溶液などの溶液、懸濁液、及びエマルジョンが挙げられる。例えば、非経口の注射用液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液として調合することができる。
【００９９】
本発明による化合物は、従って非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注入又は連続注入）用に調合されればよく、そしてアンプル、前充填シリンジ、少量注入又は添加保存剤入り多用量容器に単位投与量の形態で提示されればよい。組成物は、懸濁液、溶液、又は油性若しくは水性媒体中のエマルジョンのような形態をとればよく、そして懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤物質を含めばよい。或いは、活性成分は、使用前に好適な媒体、例えば無菌の発熱物質不含水で構成するための、無菌固体の無菌分離又は溶液からの凍結乾燥によって得られた粉末の形態であってもよい。
【０１００】
経口使用に好適な水溶液は、活性成分を水に溶解し、必要に応じて好適な着色剤、香味剤、安定化剤及び増粘剤を添加することによって製造することができる。
【０１０１】
経口使用に好適な水性懸濁液は、微粉末化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロース・ナトリウムのような増粘剤、又は他の既知の懸濁化剤と共に水に分散させることによって作ることができる。
【０１０２】
また、使用直前に経口投与用の液体形態の調合剤に変換することを意図した、固体の形態の製剤も含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが挙げられる。活性成分に加えて、そのような調合剤は、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。
【０１０３】
表皮への局所投与のためには、本発明の化合物は、軟膏、クリーム、又はローションとして、又は経皮パッチとして調合されればよい。軟膏及びクリームは、例えば、好適な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性の基材を用いて調合されればよい。ローションは、水性又は油性の基材を用いて調合されればよく、そしてまた、概して１つ又はそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤を含むことができる。
【０１０４】
口腔内での局所投与に好適な組成物としては、香味基材、通常はショ糖及びアカシア又はトラガガント、に入った活性物質を含むトローチ剤；ゼラチンとグリセリン又はショ糖とアカシアのような不活性基材に入った活性成分を含む芳香錠；及び好適な液体担体に入った活性成分を含むうがい薬が挙げられる。
【０１０５】
溶液又は懸濁液は、従来の手段で、例えば点滴器、ピペット、又はスプレーによって直接鼻腔に適用される。組成物は、単一又は複数用量の形態で提供されればよい。
【０１０６】
気道への投与もまた、活性成分が、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適なガスなどの好適な推進剤を用いた加圧容器内に用意されたエアゾール製剤の手段で達成されればよい。エアゾールもまた、レシチンのような界面活性剤を好都合に含有してもよい。薬物の投与量は、定量バルブの提供によってコントロールされればよい。
【０１０７】
或いは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの好適な粉末基材中に化合物の混合粉末の形態で提供されてもよい。好都合に、粉末担体は鼻腔内でゲルを形成するようになる。粉末組成物は、例えばカプセル若しくは例えばゼラチンのカートリッジ、又は粉末が吸入器によって投与されてもよいブリスター・パックに単位用量の形態で提示されてもよい。
【０１０８】
経鼻投与の組成物を含む気道投与を目的とする組成物では、化合物は一般に例えば５μｍ又はそれ以下程度の小さな粒径を有するようになる。そのような粒径は、例えば微粉末化などの業界に知られる手段によって得られればよい。
【０１０９】
必要に応じて、活性成分の持続放出を起こすように構成された組成物が使用されてもよい。
【０１１０】
医薬調合剤は、好ましくは単位投与量形態である。そのような形態では、調合剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量にさらに分割される。単位剤形は、パッケージ化された製剤、例えばパッケージ化された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプルに入った粉剤のような、調合剤の個別の量を含有するパッケージであってもよい。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤そのもの、又はパッケージ化された形態の適切な数のそれらのいずれかであってもよい。
【０１１１】
経口投与用の錠剤又はカプセル並びに静脈内投与及び連続注入用の液体は、好ましい組成物である。
【０１１２】
１つの実施態様では、本発明の医薬組成物が、ニコチン中毒によって生じた乱用傾向及び禁断症状のある患者を処置することを目的とするときは、ガム、パッチ、スプレー、吸入器、エアゾールなどの製剤が考えられる。
【０１１３】
製剤化及び投与の技術に関するさらなる詳細は、Remington's Pharmaceutical Sciences（Maack Publishing Co. Raston, PA）の最新版に見られ得る。
【０１１４】
治療的に有効な用量とは、症状又は状態を改善する活性成分の量を意味する。治療的な有効性及び毒性、例えばＥＤ50及びＬＤ50は、細胞培養又は実験動物での標準的な病理学的な方法で測定されればよい。治療効果と毒性作用の用量比は、治療指数であり、ＬＤ50／ＥＤ50比で表現されればよい。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。
【０１１５】
投与される用量は、勿論、処置される個人の年齢、体重及び状態、並びに投与経路、剤形及び投薬計画、並びに求められる結果に対して慎重に調整されなければならず、そして的確な投与量は勿論開業医によって決定されるべきである。
【０１１６】
実際の投与量は、処置される疾患の性質及び重篤度、的確な投与方法及び投与の形態に依存し、そしてそれは医師の裁量の範囲内であり、目的の治療効果を生み出すために本発明の特定の状況に対して滴定することによって変えられてもよい。しかし、現在は、個々の用量あたり約０．１〜約５００ｍｇの活性成分、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する医薬組成物が治療的処置に好適であると考えられている。
【０１１７】
活性成分は、１日当たり１又は数用量で投与されればよい。ある事例では、静脈内で０．１μｇ／ｋｇ及び経口で１μｇ／ｋｇのように低い投与量で満足な結果を得ることができる。現在、投与量範囲の上限は、静脈内で約１０ｍｇ／ｋｇ及び経口で１００ｍｇ／ｋｇであると考えられている。好ましい範囲は、静脈内で約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日及び経口で約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１１８】
治療の方法
本発明の化合物は、皮質及び大脳基底核のドーパミン作動性及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体が介在するグルタミン酸神経伝達のモジュレータであり、従ってドーパミン作動性及びグルタミン酸作動性機能の調節に関連する一連の疾患の処置に有用である。
【０１１９】
別の態様では、発明は、その疾患又は障害又は状態が中枢神経系のドーパミン作動性及びグルタミン酸作動性機能の調節に応答する、ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は状態の処置、予防又は軽減のための方法であって、そして方法が発明の化合物、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそれ又はそれらの薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とするヒトを含む動物生体に投与することを含む、上記方法を提供する。
【０１２０】
発明によって考えられる適応症は、上述のそれらである。
【０１２１】
現在のところ、好適な投与量は、例によって、的確な投与方法、投与される形態、投与が向けられる適応症、関与した対象及び関与した対象の体重、そしてさらに主治医又は獣医の嗜好及び経験に依存し、１日当たり０．１〜１０００ミリグラム、１日当たり１０〜５００ミリグラム、及び特に１日当たり３０〜１００ミリグラム、と考えられている。
【実施例】
【０１２２】
発明は、更に、以下の実施例で説明し、そして以下のスキーム−１で概略を示すが、それは、決して、発明の範囲を制限する意図を有していない。
【化４】
0005876140.tif 000005
【０１２３】
スキーム１における置換基は以下の通りである：Ａは離脱基、そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ′及びＲ′′は、以下で定義する通りでる。
【０１２４】
〔実施例１〕
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］プロパン−１−アミン
エタノール（３２ｍｌ）の、１−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロ−５−メチルスルホニル−ベンゼン（２．６５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びプロパン−１−アミン（５．２４ｍｌ、６３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、３つのアリコートに分割し、それぞれを、１２０℃、３０分間、マイクロ波放射下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、揮発分が蒸発する前に集めた。フラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノール＝１：０〜１：１）による精製により、標題の化合物（２．１４ｇ、８７％）を得た。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール／ジエチルエーテルで再結晶した。Ｍｐ：１９１℃；ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７５（Ｍ＋，２），２４６（３２），７３（５），７２（ｂｐ），５６  （１１）。
【０１２５】
〔実施例２〕
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］ブタン−１−アミン
一部を除いて、実施例１に基づき製造を実施した：エタノール（４ｍｌ）中の、１−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロ−５−メチルスルホニル−ベンゼン（０．３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びブタン−１−アミン（０．６１ｍｌ、０．５９０７ｍｍｏｌ）。収率：２９０ｍｇ（９９％）。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール／ジエチルエーテルで再結晶した。Ｍｐ：２０４℃；ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８９（Ｍ＋，１），２４６（３５），８６（ｂｐ），５６（１２），８７（１２）。
【０１２６】
〔実施例３〕
Ｎ−エチル−２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エタンアミン
一部を除いて、実施例１に基づき製造を実施した：エタノール（６ｍｌ）中の、１−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロ−５−メチルスルホニル−ベンゼン（０．３２１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びエタンアミン（４．３ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ、２Ｍ／メタノール）。収率：２５５ｍｇ（９０％）。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール／ジエチルエーテルで再結晶した。Ｍｐ：２００．８−２０１．１℃；ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６１（Ｍ＋，３），９４（６），５９（１２），５８（ｂｐ），５６（８）。
【０１２７】
〔実施例４〕
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］−Ｎ−メチル−プロパン−１−アミン
ギ酸中（５．７５ｍｌ）、実施例１（０．５４ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％溶液、５．１ｍｌ）の混合物を８５℃、５時間加熱した。溶液を雰囲気温度に到達させ、水（５ｍｌ）及びジエチルエーテルを加え、相を分離させ、水相は水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ）を加えて塩基性にした。水相は酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、圧力下で蒸発し、粗生成物を得て、それを、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０、その後、徐々に０：１００に変化させた）で精製した。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール／ジエチルエーテルで再結晶した。Ｍｐ：１２８−１３０℃、ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）．２８９（Ｍ＋，１），２６０（２６），８７（６），８６（ｂｐ），  ５８（６）。
【０１２８】
〔実施例５〕
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］ブタン−２−アミン  
一部を除いて、実施例１に基づき製造を実施した；エタノール（５ｍｌ）中の１−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロ−５−メチルスルホニル−ベンゼン（０．５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びｓｅｃ−ブチルアミン（１．３７ｍｌ、１３．４６ｍｍｏｌ）。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００：０〜８５：１５）による精製で標題の化合物（３４２ｍｇ、７０％）を得た。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール／ジエチルエーテルで再結晶した。Ｍｐ：１６６．５℃、ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８９（Ｍ＋，１），２６１（２５），２６０（ｂｐ），８６（４９），７０（１２）。
【０１２９】
〔実施例６〕
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］シクロペンタンアミン
一部を除いて、実施例１に基づき製造を実施した：エタノール（５ｍｌ）中の１−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロ−５−メチルスルホニル−ベンゼン（０．５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びシクロペンチルアミン（１．３４ｍｌ、１３．４６ｍｍｏｌ）。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００：０〜８５：１５）による精製で標題の化合物（４４３ｍｇ、８７．４％）を得た。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール／ジエチルエーテルで再結晶した。Ｍｐ：２０７．５℃、ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０１（Ｍ＋，２），２７２（７），９９（２４），９８（ｂｐ），７０  （７）。
【０１３０】
〔実施例７〕
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］−２−メチル−ブタン−２−アミン
一部を除いて、実施例１に基づき製造を実施した：エタノール（５ｍｌ）中の１−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロ−５−メチルスルホニル−ベンゼン（０．５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−アミルアミン（１．６１ｍｌ、１３．４６ｍｍｏｌ）。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００：０〜８５：１５）による精製で標題の化合物（３８９ｍｇ、７６．２％）を得た。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール／ジエチルエーテルで再結晶した。Ｍｐ：１９０．２℃；ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０３（Ｍ＋，０），２８８（２１），２７６（１０），２７５（４１），２７４（ｂｐ），８４（１０）。
【０１３１】
〔実施例８〕
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］シクロブタンアミン
一部を除いて、実施例１に基づき製造を実施した：エタノール（４ｍｌ）中の１−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロ−５−メチルスルホニル−ベンゼン（０．５ｇ、１．６８  ｍｍｏｌ）及びシクロブタミン（１．１７ｍｌ、１３．４６  ｍｍｏｌ）。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００：０〜８５：１５）による精製で標題の化合物（４００ｍｇ、８２．７％）を得た。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール／ジエチルエーテルで再結晶した。Ｍｐ：２０２℃；ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８７（Ｍ＋，０），２６０（３３），２５９（９１），２１６（ｂｐ），２１５（２３），５６（７３）。
【０１３２】
〔実施例９〕
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］プロパン−２−アミン
一部を除いて、実施例１に基づき製造を実施した：エタノール（４ｍｌ）中の１−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロ−５−メチルスルホニル−ベンゼン（０．５ｇ、１．６８  ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（１．１５  ｍｌ，１３．４６ｍｍｏｌ）。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００：０〜８５：１５）による精製で標題の化合物（４２１ｍｇ、９０．９％）を得た。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール／ジエチルエーテルで再結晶した。Ｍｐ：１７３℃；ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７５（Ｍ＋，４），２６１（１６），２６０（４１），７３（３２），７２（ｂｐ）。
【０１３３】
〔実施例１０〕
１−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］ピペリジン
一部を除いて、実施例１に基づき製造を実施した：エタノール（５ｍｌ）中の、１−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロ−５−メチルスルホニル−ベンゼン（０．５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１．３３ｍｌ、１３．４６ｍｍｏｌ）。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００：０〜８５：１５）による精製で標題の化合物（４８０ｍｇ、９４．７％）を得た。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール／ジエチルエーテルで再結晶した。Ｍｐ：１９４．６℃；ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０１（Ｍ＋，１），９９（８），９８（ｂｐ），９６（４），５５  （５）。
【０１３４】
〔実施例１１〕
Ｎ，Ｎ−ジエチル２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エタンアミ
ン
一部を除いて、実施例１に基づき製造を実施した：エタノール（４ｍｌ）中の１−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロ−５−メチルスルホニル−ベンゼン（０．５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（１．３９ｍｌ、１３．４６ｍｍｏｌ）。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１：０〜１：１）による精製で標題の化合物（３００ｍｇ、６１．６％）を得た。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール／ジエチルエーテルで再結晶した。Ｍｐ：１７２．３℃；ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８９（Ｍ＋，１），２７４（６），８７（６），８６（ｂｐ）,５８（５）。
【０１３５】
〔実施例１２〕
Ｎ−［２−（３−クロロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］プロパン−１−アミン
一部を除いて、実施例１に基づき製造を実施した：エタノール（５ｍｌ）中の１−（２−ブロモエトキシ）−３−クロロ−５−メチルスルホニル−ベンゼン（０．５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びプロパン−１−アミン（１．０４ｍｌ、１２．７６ｍｍｏｌ）。収率：３６８ｍｇ（７９．１％）。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール／ジエチルエーテルで再結晶した。Ｍｐ：１９５−１９７℃；ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９１（Ｍ＋，１），２６４（８），２６２（２２），７３  （９），７２（ｂｐ）。
【０１３６】
〔実施例１３〕
Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝−Ｎ−プロピルアミンＤ２
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の、２−［３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェノキシ］エタンアミン（０．３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸プロピルＤ２（１．０４ｍｌ、１２．７６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）。混合物をマイクロ波放射下で、１２０℃、４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、揮発分を蒸発するまえに集めた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１：０〜１：１）による精製で標題の化合物（０．１５ｇ、４４％）を得た。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール／ジエチルエーテルで再結晶した。ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７７（Ｍ＋，２），２４８（２６），１３８（３），９４（３），７４（ｂｐ）。
【０１３７】
〔実施例１４〕
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−フェノキシ］エチル｝アミン
一部を除いて、実施例１に基づき製造を実施した：エタノール（５ｍｌ）中の、１−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロ−５−メチルスルホニル−ベンゼン（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びアミノメチルシクロプロパン（０．１１ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）。ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８７（Ｍ＋，２），２４６（６），１３８（２），８４（ｂｐ），５６（１４）。
【０１３８】
〔実施例１５〕
Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝−Ｎ−イソブチルアミン
一部を除いて、実施例１に基づき製造を実施した：エタノール（５ｍｌ）中の、１−（２−ブロモエトキシ）−３−クロロ−５−メチルスルホニル−ベンゼン（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びイソブチルアミン（０．２ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）。ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８９（Ｍ＋，１），２４６（ｂｐ），１３８（２），８６（７０），５６（１７）。
【０１３９】
〔実施例１６〕
１−［２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）エチル］アゼチジン
１−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロ−５−メチルスルホニル−ベンゼン（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、アゼチジン（０．２３ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解した。混合物をシール容器内で１２０℃、２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）を加え、固体を濾別し、そして揮発分を蒸発させた。アミンをフマル酸塩に転換し、そしてメタノール／ジエチル エーテルから再結晶した。ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７３（Ｍ＋，１），９４（５），８２（３），７１（５），７０（ｂｐ）。
【０１４０】
〔実施例１７〕
１−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）−Ｎ−プロピル−プロパン−２−アミン
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１６ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を、無水１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の１−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）プロパン−２−オン（０．９０５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、プロピルアミン（０．２４ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ（２ｇ、４Å、４〜８メッシュ）の撹拌した混合物に加えた。混合物を雰囲気温度で２４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、そして炭酸ナトリウム（１００ｍｌ、１０％水溶液）を加えた。水相は、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル：メタノール＝１：０〜４：１）。０．３  ｇ、２８％。ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８９（Ｍ＋，１），２６０  （９），１５２（４），８７（６），８６（ｂｐ）。
【０１４１】
〔実施例１８〕
２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）−Ｎ−プロピル−プロパン−１−アミン  
トルエンスルホニルクロリド（０．６０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、４−ジメチルアミノピリジン（０．４１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物、及び無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の、１−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）プロパン−２−オール及び２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）プロパン−１−オール（０．６５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を、雰囲気温度で５時間撹拌し、ＨＣｌ（１００ｍｌ、５％水溶液）を加え、合わせた有機相をブライン（５０ｍｌ）及び炭酸ナトリウム（５０ｍｌ、５％水溶液）で洗浄した。
【０１４２】
得られた油をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、メタノール（５ｍｌ）及びプロピルアミン（３．２４ｍｌ、３９．５１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流下で、１５時間加熱した。粗製の混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０〜５：１）で精製した。０．５２ｇ（２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）−Ｎ−プロピル−プロパン−１−アミン及び１−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）−Ｎ−プロピル−プロパン−２−アミン）の混合物として）、６８％。ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８９（Ｍ＋，１），２６０  （３），７３（５），７２（ｂｐ），７０（９）。
【０１４３】
製造
製造１
３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノール
窒素を、無水ジメチルスルホキシド（７０ｍｌ）中の３−ブロモ−５−フルオロフェノール（１０ｇ、５１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を通して１０分間泡立たせ、その後、メタンスルフィン酸ナトリウム（８．２７ｇ、７６．９６  ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．８６ｇ、３０．７９ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（７．０９ｇ、６１．５７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．２５ｇ、３０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素流を更に１０分間継続し、その後、混合物を、１００℃で、２４時間加熱した。酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を加えて、相を分離させた。水相を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、塩化リチウム水溶液（１００ｍｌ、５％）及び塩化水素水溶液（１００ｍｌ、５％）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン＝０：１〜１：１）による精製で標題化合物（７．１７ｇ、７３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１９０（Ｍ＋，８１），  １７５（２７），１２８（５０），１１１（ｂｐ），８３（５８）。
【０１４４】
製造２
１−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロ−５−メチルスルホニル−ベンゼン
アセトニトリル（３６ｍｌ）中の、３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノール（４．２ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）、１．２−ジブロモエタン（２４ｍｌ、２７．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．１ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の混合物を６個のアリコートに分け、それぞれは、マイクロ波照射下で１２０℃、３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、集めた。揮発分を蒸発させ、炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、１０％）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン＝０：１〜１：０）による精製で標題化合物（４．７７ｇ、７３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ、２９８（Ｍ＋，１８），  ２９６（Ｍ＋，１８），１０９（ｂｐ），１０７（９９），８２  （１５）。
【０１４５】
製造３
２−［３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１．９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ2（ｇ）でフラッシュし、そして、ＤＥＡＤ（３．１ｍｌ，６．９ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、そして、１．２−ジブロモエタンに続いて、３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノール（１．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、その後、ｂｏｃ−グリシノール（１．０ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。混合物を７０℃で２０時間撹拌し、室温に冷却し、そして水及びＥｔＯＡｃを加えた。水相を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相はＮａＯＨ（３Ｍ、５０ｍｌ）及びブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン＝０：１〜１：０）による精製で標題化合物（１．４ｇ、７０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ、２９８（Ｍ＋，１８），２９６（Ｍ＋，１８），１０９（ｂｐ），１０７（９９），８２（１５）。
【０１４６】
製造４
２−［３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェノキシ］エタンアミン
ＥｔＯＨ（１８ｍｌ）中の、２−［３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（１．２５Ｍ／ＥｔＯＨ、６ｍｌ）を加えた。混合物を雰囲気温度で２０分間撹拌した。水相をＮａＯＨ（１Ｍ、５０ｍｌ）水溶液を加えて、塩基性にし、そして酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相は、ブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして蒸発させ、標題の化合物（０．７７ｇ、７７％）を生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ、２９８（Ｍ＋，１８），２９６  （Ｍ＋，１８），１０９（ｂｐ），１０７（９９），８２（１５）。
【０１４７】
製造５
３−クロロ−５−メチルスルホニル−フェノール
製造１に基づく製造：３−ブロモ−５−クロロフェノール（４．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（３．１ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２．７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、無水ジメチルスルホキシド（７０ｍｌ）。収率：３．７ｇ（９２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２０６（Ｍ＋，８８），１９１（３６），１４４（５８），１２７（ｂｐ），９９  （７６）。
【０１４８】
製造６
１−（２−ブロモエトキシ）−３−クロロ−５−メチルスルホニル−ベンゼン
製造１に基づく製造：３−クロロ−５−メチルスルホニル−フェノール（２．８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、１．２−ジブロモエタン（１２ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．７ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍｌ）。収率：２．１ｇ、５０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１４（Ｍ＋，３５），  ３１２（Ｍ＋，２５），２０６（７），１２６（９），１０９  （９８），１０７（ｂｐ）。
【０１４９】
製造７
２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）プロパン−１−オール
１−ブロモ−２−プロパノール（７０％）及び２−ブロモ−１−プロパノール（３０％）（５．８１ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、無水のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の、３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノール（１．５９ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．３７ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を１２０℃、２０時間加熱し、混合物を雰囲気温度に冷却することを可能とし、そして水（１００ｍｌ）を加えた。水相を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＬｉＣｌ（５％水溶液、４×５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（イソオクタン：酢酸エチル＝１：０〜３：２）による精製。０．６５ｇ（１−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）プロパン−２−オール及び２−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）プロパン−１−オールの混合物）、３１％。ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４８（Ｍ＋，１４），２０４（５４），２０３（ｂｐ），１９１（３７），１９０（４４）。
【０１５０】
製造８
１−（３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノキシ）プロパン−２−オン  
１−クロロアセトン（９５％、２．６６ｇ、２７．３４ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の、３−フルオロ−５−メチルスルホニル−フェノール（８０％、１．３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．２６ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌しつつ加えた。混合物を１２０℃、２０分間加熱し、混合物を雰囲気温度に冷却することを可能とし、そして水（１００ｍｌ）を加えた。水相を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＬｉＣｌ（５％水溶液、４×５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（イソオクタン：酢酸エチル＝１：０〜３：２）による精製。０．９０５ｇ、６７％。ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４６（Ｍ＋，７９），２０４（５５），２０３（ｂｐ），１４１（３０），９４  （６７）。
【０１５１】
生物学的活性
線条体における３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）
哺乳類脳の上行性ドーパミン作動性突起の端子部における亢進した代謝回転は、ドーパミンアンタゴニストの特性を使って脳の生化学的指標の変化、例えば、線条体における３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）のようなドーパミン代謝産物の濃度の上昇、を測定することによって明らかにすることができる。
【０１５２】
試験結果は、表１に示した。
【０１５３】
表１
試験化合物の全身投与後のラット線条体におけるＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸）の増加に対する推定ＥＤ50値。方法及び統計的計算は、下記の試験方法を参照。
【表１】
0005876140.tif 000006
【０１５４】
自発運動への影響
先行技術としてのドーパミン受容体アンタゴニストは、深刻な自発運動の低下（強硬症）を誘発することが知られている。本発明の化合物の自発運動への影響は、表２に示した。
【０１５５】
表２
本発明の化合物の薬物未投与ラットの自発運動への影響。薬物投与直後に動物を運動計測器に入れ、自発運動を６０分間記録した（カウント／分±ＳＥＭ）。
【表２】
0005876140.tif 000007
【０１５６】
アンフェタミン誘導の自発運動の亢進
ｄ−アンフェタミン処置後の活動の増加は、高ドーパミン作動症の標準モデルである。このモデルで、自発運動を大きく増加させるために十分に高い用量で、ｄ−アンフェタミンを全身投与することによってドーパミン作動性神経伝達は増加される。この自発運動の亢進を中和する化合物の能力は、抗ドーパミン作用を反映する。さらに、ｄ−アンフェタミン誘導の自発運動亢進の拮抗作用は、抗精神病活性の標準アッセイとして広く用いられている（Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 68, p 793−795を参照）。
【０１５７】
本発明の化合物の、直接又は間接的なドーパミン作動性アゴニスト、即ちｄ−アンフェタミン及び類似体によって誘導される活動の増加に及ぼす影響は、表３に示した。
【０１５８】
表３
本発明の化合物の、アンフェタミン誘導自発運動亢進の低減に及ぼす影響。方法及び統計的計算は、下記の試験方法を参照。
【表３】
0005876140.tif 000008
【０１５９】
ＭＫ−８０１誘導の自発運動亢進の低減
抗精神病活性の別の動物モデルは、グルタミン酸アンタゴニストＭＫ−８０１の投与に基づく。グルタミン酸アンタゴニスト（即ち、ＮＭＤＡアンタゴニスト）は、ヒトに精神病を誘発することができ（Psychopharmacology, 4th Generation of progress Chapter 101, p. 1205 and 1207を参照）、且つ動物に行動の異常を誘発することができる。従って、統合失調症及び精神病状態に作用する薬物の能力は、実験的に誘導した低グルタミン酸作動性の状態を基にした行動モデルを用いて測定することができる。この研究では、ラットが異常な、自発運動が亢進した行動を示す低グルタミン酸作動性の状態を創るために、ＮＭＤＡアンタゴニストのＭＫ−８０１（０．７ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）を使用した。
【０１６０】
本発明の化合物についての試験結果は、表４に示した。
【０１６１】
表４
ＭＫ−８０１誘導の自発運動亢進（０．７ｍｇ／ｋｇ、試験化合物の９０分前に腹腔内投与）の低減に及ぼす本発明の化合物の影響。方法及び統計的計算は、下記の試験方法を参照。試験化合物投与直後に動物を運動計測器に入れ、自発運動は投与後４５分と６０分の間を記録した（カウント／１５分±ＳＥＭ）。
【表４】
0005876140.tif 000009
【０１６２】
Ａｒｃ遺伝子発現の増加
脳のドーパミン作動性システムは、他の伝達システムと強く相互作用することが知られている（Psychopharmacology, 4th Generation of progress, Chapter 101, pages 1208−1209を参照）。
【０１６３】
皮質及び線条体ＮＭＤＡ受容体関連のシナプス型シグナル伝達に対する本発明の化合物の潜在的な影響を調べるために、本発明の化合物の急性投与に対するＡｒｃｍＲＮＡ誘導を評価した。Ａｒｃ（Ａｒｃ／Ａｒｇ３．１−活性で制御された細胞骨格関連タンパク質／活性で制御された遺伝子３．１（Link W et al.; Proc Natl Acad Sci USA 1995 92 5734-5738; Lyford GL et al; Neuron 1995 14 433-445））は、シナプス活性によって誘導される前初期遺伝子（ＩＥＧ）であり、その発現及びシナプス部位の局在性は、ＮＭＤＡ受容体活性化によって特異的に起動されそして神経可塑性と強く関係する（Steward O, Worley PF; Neuron 2001 30 227-240; Takashi Kawashima et al.; PNAS 2009 106 (1) 316-321; Clive R. Bramham et al.; Exp. Brain Res. 2010 200 125-140）。
【０１６４】
本発明の化合物についての試験結果は、表５に示した。
【０１６５】
表５
試験化合物の全身投与後のラット線条体及び皮質におけるＡｒｃ遺伝子発現の増加に対する推定ＥＤ50値。方法及び統計的計算は、下記の試験方法を参照。
【表５】
0005876140.tif 000010
【０１６６】
試験方法
本発明による化合物を評価するために、以下の試験を使用した。
【０１６７】
生体内試験：行動
行動活性は、Omnitech Digiscanアナライザー及びデジタルインターフェースボード装備のApple Macintoshコンピュータと接続した８Digiscan活性モニター（RXYZM (16) TAO,
Omnitech Electronics, Columbus, OH, USA）を用いて測定した。各活性モニターは、光線センサーを装備した正方形の金属フレーム（Ｗ×Ｌ＝４０ｃｍ×４０ｃｍ）からなる。行動活性を測定する間、ラットは透明なアクリル製のケージ（Ｗ×Ｌ×Ｈ＝４０×４０×３０ｃｍ）に入れ、それは替って活性モニターに入れた。それぞれの活性モニターは、３列の赤外光線センサーを装備し、各列は１６個のセンサーで構成した。２つの列はケージの前と横に床と平行に９０°の角度で置き、３つ目の列は縦の活性を測定するために床上１０ｃｍに置いた。光線センサーは、２．５ｃｍの間隔をあけた。各活性モニターは、弱い室内灯及び送風機を含む同一の音と光を弱めた箱に取り付けた。
【０１６８】
コンピュータソフトウェアは、オブジェクト指向プログラミング（LabVIEW（登録商標）, National instruments, Austin, TX, USA）を使って書き込ませた。
【０１６９】
各活性モニターからの各時間の動物の位置（水平方向の重心及び垂直行動）を示す行動データは、２５Ｈｚのサンプリング周波数で記録し、特別注文のLABView（商標）アプリケーションを使って収集した。各記録セッションのデータは保存し、移動した距離に関して解析した。各行動記録セッションは、試験化合物注射の約４分後にスタートし６０分間続けた。同様の行動記録手順は、薬物未投与及び薬物前処理ラットに適用した。ｄ−アンフェタミンで前処理したラットは，活性モニターの記録セッションの１０分前に１．５ｍｇ／ｋｇ腹腔内の用量を投与した。ＭＫ−８０１で前処理したラットは，活性モニターの記録セッションの９０分前に０．７ｍｇ／ｋｇ腹腔内の用量を投与した。結果は、カウント／６０分又はカウント／９０分として、任意の長さ単位で提示した。対照グループに対する統計比較は、スチューデントｔ−検定を用いて行った。ＭＫ−８０１又はアンフェタミン前処理した動物では，統計比較は、それぞれＭＫ−８０１又はｄ−アンフェタミン対照に対して行った。
【０１７０】
アンフェタミン誘導の自発運動亢進の低減に対するＥＤ50値は、カーブフィッティングによって計算した。評価は、１つの単一実験で、０、１１、３３及び１００μｍｏｌ／ｋｇ皮下投与の用量範囲にわたる１６頭のアンフェタミン前処理動物を基にした。計算は、１時間測定の最後の４５分間の移動量を基にした。移動量は、アンフェタミン−対照に標準化し、最小二乗極小化によって関数「終点−（終点−対照）／（１＋（用量／ＥＤ50）勾配）」にフィットさせた。４つのパラメータ（対照、終点、ＥＤ50及び勾配）は、ＥＤ50＞０、０．５＜勾配＜３、終点＝対照の０％の制限を付けてフィットさせた。固定された終点による制限は、有効性よりもむしろ効力に焦点を当てるために行った。パラメータ
に対する信頼性のレベルを推定するために、全ての測定値に対して、無作為の均等に分布した重量の二乗（０〜１）でフィットを１００回繰り返した。提示されたＥＤ50値域は、これらの値の９５％の範囲にわたった。
【０１７１】
ＭＫ−８０１誘起自発運動亢進の低減に対するＥＤ50値は、カーブフィッティングによって計算した。評価は、１つの単一実験で、０、１１、３３及び１００μｍｏｌ／ｋｇ皮下投与の用量範囲にわたる１６頭のＭＫ−８０１前処理動物を基にした。計算は、１時間測定の最後の１５分間の移動量を基にした。移動量は、ＭＫ−８０１−対照に標準化し、最小二乗極小化によって関数「終点−（終点−対照）／（１＋（用量／ＥＤ50）勾配）」にフィットさせた。４つのパラメータ（対照、終点、ＥＤ50及び勾配）は、ＥＤ50＞０、０．５＜勾配＜３、終点＝対照の０％の制限を付けてフィットさせた。固定された終点による制限は、有効性よりもむしろ効力に焦点を当てるために行った。パラメータに対する信頼性レベルを推定するために、全ての測定値に対して、無作為の均等に分布した重量の二乗（０〜１）でフィットを１００回繰り返した。提示されたＥＤ50値域は、これらの値の９５％の範囲をカバーした。
【０１７２】
生体内試験：神経化学
行動活性のセッションの後、ラットは頭部を切除し、それらの脳を迅速に取出し氷冷したペトリ皿に載せた。それぞれのラットの辺縁前脳、線条体、前頭皮質及び残りの半球部分を解剖し凍結させた。次に、各脳部分は、そのモノアミン類及びそれらの代謝物の含量について分析した
【０１７３】
脳組織ホモジネート内のモノアミン伝達物質（ＮＡ（ノルアドレナリン）、ＤＡ（ドーパミン）、５−ＨＴ（セロトニン））並びにそれらのアミン（ＮＭ（ノルメタネフリン）、３−ＭＴ（３−メトキシチラミン））及び酸（ＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸）、５−ＨＩＡＡ（５−ヒドロキシインドール酢酸）、ＨＶＡ（ホモバニリン酸））の代謝産物は、ＨＰＬＣ分離及び電気化学的検出によって定量化した。
【０１７４】
分析方法は、アミン又は酸専用の２つのクロマトグラフ分離に基づいた。２つのクロマトグラフシステムは、１０ポートバルブ及び２つのシステムに同時に注入するための２つのサンプルループをもつ共通のオートインジェクタを共有する。両者のシステムは逆相カラム（Luna C18(2), dp 3μm, 50 x 2 mm i.d.phenomenex）を装備し、電気化学的検出はガラス状炭素電極（MF-1000, Bioanalytical Systems, Inc.）上の２つの電位で行った。カラム溶出液は、Ｔ−連結部を経由して検出セル又は廃棄出口に移動させた。これは、廃棄又は検出出口のいずれかを遮断する２つのソレノイド弁によって行われた。クロマトグラフの最前部が検出部に到達するのを防止することによって、より良い検出条件が得られた。酸系用の水性移動相（０．４ｍＬ／分）は、１４ｍＭクエン酸、１０ｍＭクエン酸ナトリウム、１５％(体積／体積)ＭｅＯＨ及び０．１ｍＭＥＤＴＡを含んだ。Ａｇ／ＡｇＣｌ基準に対する検出電位は０．４５及び０．６０Ｖであった。アミン系用の水性イオン対の移動相（０．５ｍＬ／分）は、５ｍＭクエン酸、１０ｍＭクエン酸ナトリウム、９％(体積／体積)ＭｅＯＨ、１０．５％(体積／体積)ＭｅＣＮ，０．４５ｍＭデカンスルホン酸、及び０．１ｍＭＥＤＴＡを含んだ。Ａｇ／ＡｇＣｌ基準に対する検出電位は０．４５及び０．６５Ｖであった。
【０１７５】
線条体のＤＯＰＡＣ増加に対するＥＤ50値は、カーブフィッティングによって算出した。評価は、２つ合わせた実験で、０．３７、１１、３３及び１００μｍｏｌ／ｋｇ皮下投与の用量範囲にわたる４０頭の動物を基にした。ＤＯＰＡＣ濃度は対照に標準化し、最小二乗極小化によって関数「終点−（終点−対照）／（１＋（用量／ＥＤ50）勾配）」にフィットさせた。４つのパラメータ（対照、終点、ＥＤ50及び勾配）は、ＥＤ50＞０．０５＜勾配＜３、３５０＜終点＜対照の４００％の制限を付けてフィットさせた。パラメータに対する信頼性レベルを推定するために、全ての測定値に対して、無作為の均等に分布した重量の二乗（０〜１）でフィットを１００回繰り返した。提示されたＥＤ50値域は、これらの値の９５％の範囲をカバーした。
【０１７６】
生体内試験：経口バイオアベイラビリティ
実験は、動脈及び静脈カテーテルを埋め込んだ後、２４時間行った。試験化合物は、経口的に１２．５μｇ／ｋｇ又は静脈カテーテルを用いて静脈内に５μｇ／ｋｇで、グループ当たりｎ＝３に投与した。次に、動脈血液サンプルは、６時間の間に試験化合物投与後０、３、９、２７、６０、１２０、１８０、２４０、３００及び３６０分に採取した。経口のバイオアベイラビリティは、各ラットについて、経口投与後に得られたＡＵＣ（濃度曲線下面積）が静脈内投与後に得られたＡＵＣを超える率として計算した。パラメータのＡＵＣは、以下に従って計算した：
【０１７７】
ＡＵＣ：測定したゼロ時間から最後の濃度（Ｃlast）までの時間に対する血漿濃度の曲線の、対数／直線台形法（log／linear trapezoidal method）によって計算される曲線下の面積。
【０１７８】
試験化合物の濃度は、液体クロマトグラフィー−質量スペクトロメトリー（ＬＣ−ＭＳ）（Hewlett-Packard 1100MSD Series）を使って測定した。ＬＣ−ＭＳモジュールは、クォータナリポンプシステム、真空脱ガス装置、温度自動調節オートサンプラ、温度自動調節カラム区画、ダイオードアレイ検出器及びＡＰＩ−ＥＳ噴霧室を含む。データ処理は、HP Chemstation rev.A.06.03.システムで行った。機器の設定：ＭＳＤモード：選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）；ＭＳＤ極性：ポジティブ；ガス温度：３５０℃；乾燥ガス：１３．０Ｌ／分；噴霧ガス：５０ｐｓｉｇ；キャピラリー電圧：５０００Ｖ；フラグメンター電圧：７０Ｖ。
【０１７９】
分析用カラム：Zorbax eclipse XDB-C8（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）２０℃。移動相は、酢酸（０．０３％）（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）であった。移動相の流速は、０．８ｍＬ／分であった。溶出は、４．５分間の１２％溶媒Ｂの定組成で開始し、次に４．５分間に６０％まで直線的に増加させた。
【０１８０】
抽出法：血漿サンプル（０．２５〜０．５ｍＬ）を水で１ｍＬに希釈し、６０ｐｍｏｌ（１００μＬ）の内部標準（−）−ＯＳＵ６２４１を添加した。ｐＨは、２５μＬの飽和Ｎａ2ＣＯ3を添加してｐＨ１１に調整した。撹拌後、サンプルは、４ｍＬのジクロロメタンで２０分間振盪して抽出した。有機層は、遠心後小さなチューブに移し、窒素気流下でエバポレートして乾燥させた。次に残渣は、１２０μＬのＬＣ−ＭＳ分析（１０μＬ注入）用の移動相（酢酸（０．０３％）：アセトニトリル、９５：５）に溶解した。それぞれの例に対して選択的イオン（ＭＨ+）、（−）−ＯＳＵ６２４１（３−[３−（エチルスルホニル）フェニル]−１−プロピルピペリジン）に対してＭＨ+２９６をモニターした。
【０１８１】
１〜５００ｐｍｏｌまでの間の標準曲線は、試験化合物の適切な量をブランク血漿サンプルに添加して作成した。
【０１８２】
生体内試験：ラット肝ミクロソームでの代謝安定性
ラット肝ミクロソームは、Foerlinの記載通りに（Foerlin L: Tox Appl Pharm. 54 (3)
420-430, 1980）小さな変更を加えて単離した。例えば、０．１５ＭのＫＣｌを含む０．１ＭのＮａ／Ｋ*ＰＯ4緩衝液、ｐＨ７．４（緩衝液１）の３ｍＬ／ｇの肝を、ホモジナイズする前に添加し、ホモジネートの遠心を１５分の代わりに２０分間行い、上清の超遠心を１０５，０００ｇの代わりに１００，０００ｇで行い、超遠心からのペレットを緩衝液１中２０％ｖ／ｖ８７％グリセロールの１ｍＬ／ｇ肝に再懸濁した。
【０１８３】
水で希釈した０．２又は１ｍＭの試験化合物１μＬ及び２０ｍｇ／ｍＬのラット肝ミクロソーム１０μＬを、１４９μＬの３７℃の緩衝液１と混合し、４０μＬの４．１ｍｇ／ｍＬのＮＡドーパミンＨを添加して反応を開始させた。加熱ブロック（LAB-LINE, MULTI-BLOK Heater or lab4you, TS-100 Thermo shaker at 700 rpm）内で、３７℃で０又は１５分間インキュベーションした後、１００μＬの純アセトニトリルを添加して反応を停止させた。次いで、１０，０００ｇで１０分間、４℃で遠心（Heraeus, Biofuge fresco）した後のペレットを排除することによってタンパク質の沈殿を除去した。試験化合物は、Zorbax SB-C18カラム（２．１×１５０ｍｍ,５μｍ）を装備し移動相（グラジエント）として０．０３％ギ酸及びアセトニトリルを用いた、又はZorbax Eclipse XDB-C18（３×７５ｍｍ,３．５μｍ）を装備し、移動相（グラジエント）として０．０３％酢酸及びアセトニトリルを用いたＨＰＬＣ−ＭＳ（Hewlett-Packard 1100MSD Series）を使って分析した。１５分間の代謝回転を１５分後に除去される試験化合物のフラクションとして計算し、０分の濃度のパーセント、即ち、１００×（０分の試験化合物濃度−１５分における濃度）／０分の濃度、で表した。
【０１８４】
肝ミクロソームの製造はFoerlinの記載通りに行った（Foerlin L: Tox Appl Pharm. 54, (3) 420-430, 1980）。肝ミクロソームとのインキュベーションのプロトコルは、Crespi et Stresser（Crespi C L, DM Stressser J. Pharm. Tox. Meth. 44 325-331, 2000）、及び Renwickら（Renwick AB et al.; Xenobiotica 2001 31 （4) 187-204）を参照した。
【０１８５】
マイクロ透析
全実験を通して体重が２２０〜３２０ｇの雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用した。実験の前に動物を各ケージに５頭ずつ、水及び餌の自由摂取でグループ飼育した。動物は、到着後外科手術及び実験で使用する前に少なくとも１週間飼育した。各ラットは、１回のマイクロ透析のためにだけ使用した。
【０１８６】
我々は、SantiagoとWesterinkが説明したようなＩ型プローブ（Santiago M, Westerink
BHC; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1990 342 407-414）のWatersらの修正版（Waters et al.; J. Neural. Transm. Gen. Sect. 1994 98 (1) 39-55）を使用した。我々が使用した透析膜は、ＡＮ６９ポリアクリロニトリル／メタリルスルホン酸ナトリウムの共重合体（HOSPAL; o.d./i.d. 310/220 μm: Gambro, Lund, Sweden）である。線条体背側部では、我々は露出長が３ｍｍの透析膜を持つプローブ使用し、前頭前皮質では、対応する長さは２．５ｍｍであった。ラットは、Kopfの定位固定装置に搭載されている間にイソフルラン吸入麻酔下で手術した。座標は、ブレグマ；線条体背側部ＡＰ＋１，ＭＬ±２．６、ＤＶ−６．３；Ｐｆ皮質、ＡＰ＋３．２，８°ＭＬ±１．２、ＤＶ−４．０に対して、PaxinosとWatsonに従って計算した（Paxinos G, Watson C: The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates; New York, Academic Press 1986）。透析プローブは、定位誘導の下に穿頭孔に置き、歯科用セメントのホスファチンで固定した。
【０１８７】
ラットは、透析実験の前に４８時間個別にケージで飼育し、それらを手術から回復させ、且つ次の実験中の麻酔薬との薬物相互作用のリスクを最小限にした。この期間中、ラットは餌及び水を自由に摂取した。実験の当日、ラットを、継手を介してマイクロ注入ポンプに接続し、その制限のある中で自由に動けるケージに移した。潅流媒体は、Moghaddam及びBunney（Moghaddam B, Bunney BS; J. Neurochem. 1989 53 652-654）に従って、ｍｍｏｌ／Ｌで：ＮａＣｌ；１４０、ＣａＣｌ2；１．２、ＫＣｌ；３．０、ＭｇＣｌ2；１．０、及びアスコルビン酸；０．０４を含むリンガー溶液であった。ポンプは、２μＬ／分の潅流速度に設定し、４０μＬのサンプルを２０分毎に採集した。
【０１８８】
各サンプルは、２つのＨＰＬＣシステムで分析した。２つのサンプルループ（４μＬ及び２０μＬ）を直列に保持した１０ポートバルブ（Valco C10WE）を備えたオートインジェクタ（CMA 200）に、それぞれの脳透析液サンプルを両者のループに同時に搭載した。注入のとき、２０μＬのサンプルは、ドーパミン（ＤＡ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）、ノルメタネフリン（ＮＭ）、３−メトキシチラミン（３−ＭＴ）、及びセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）用のカラム交換システム（逆相イオンペアと併用される逆相）に導入し、その一方で４μＬサンプルは、酸性モノアミン代謝産物の３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、ホモバニリン酸（ＨＶＡ）及び５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）用の逆相カラムに導入した。２つのＥＣ検出器によって発生した電流をデジタルデータに変換し、ＰＣ上でChromeleonソフトウェア（Dionex）を用いて評価した。方法サンプルの代謝回転時間は４．５分であり、そして２つの平衡実験は、通常はシステム上で同時に解析される。実験後ラットは潅流ポンプから外し、断頭した。それらの脳は迅速に摘出し、次のプローブ位置の検査のためにNeo-fix溶液（Kebo-lab, Sweden）中で固定した。スウェーデン、Goteborgの動物倫理委員会は、これらの実験に適用した方法を承認した。
【０１８９】
ＰＣＲ
総ＲＮＡは、ChomczynskiとSacchiによって報告されたグアニジンイソチオシアネート法（Chomczynski P & Sacchi N; Anal. Biochem. 1987 162 156-159）によって製造した。ＲＮＡペレットは、ＭＱ水に溶解し、−８０℃で保存した。サンプル濃度は、NanoDrop ND-1000によって分光光度法で測定した。ｒＲＮＡの品質指標数（quality indicator number）及び完全性数（integrity number）は、Experion（Bio-Rad）で無作為に測定した。
【０１９０】
逆転写は、SuperScript IIIキット（Invitrogen）を用いて行った。１μｇの総ＲＮＡは、５μＬの２×ＲＴ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｍｉｘ、１μＬのＲＴ  Ｅｎｚｙｍｅ Ｍｉｘ、ＤＥＰＣ処理水で体積を１０μＬに調整して逆転写させた。１Ｕの大腸菌ＲＮａｓｅＨを添加した。ｃＤＮＡは、４０倍に希釈し、−２０℃で保存した。
【０１９１】
リアルタイムＰＣＲ測定のために、０．７μＬのｃＤＮＡ反応物は、１×ＰＣＲ緩衝液、０．２ｍＭのｄＮＴＰ、３．７ｍＭのＭｇＣｌ2、０．１５ｍＭのＳＹＢＲグリーン、０．４μＭの各プライマー、及び１ＵのJumpStart Taq DNAポリメラーゼを含有する２５μＬの反応混合物中で増幅させた。リアルタイムＰＣＲは、CFX96（Biorad）上で、すべての遺伝子に対して以下の設定：９５℃で６０秒間のプレインキュベーション、続いて、９５℃で１０秒間の変性、５６℃で１０秒間のアニーリング、及び７２℃で１０秒間の伸長を４０サイクル、を用いて測定した。
【０１９２】
プライマー配列は以下の通りである：
ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）（受入番号ＡＦ００１２８２）
センス：５’−ＧＧＣＣＡＧＡＣＴＴＧＴＴＧＧＡＴＴＴＧ−３’
アンチセンス：５’−ＣＣＧＣＴＧＴＣＴＴＴＴＡＧＧＣＴＴＴＧ−３’
サイクロフィリンＡ（受入番号Ｍ１９５３３）
センス：５’−ＧＴＣＴＣＴＴＴＴＣＧＣＣＧＣＴＴＧＣＴ−３’
アンチセンス：５’−ＴＣＴＧＣＴＧＴＣＴＴＴＧＧＡＡＣＴＴＴＧＴＣＴＧ−３’
活動調節遺伝子（Ａｒｃ）（受入番号Ｕ１９８６６）
センス：５’−ＧＴＣＣＣＡＧＡＴＣＣＡＧＡＡＣＣＡＣＡ−３’
アンチセンス：５’−ＣＣＴＣＣＴＣＡＧＣＧＴＣＣＡＣＡＴＡＣ−３’
【０１９３】
初期ＤＮＡ量は、全ての遺伝子に対して精製したＰＣＲ産物の６工程４倍希釈を用いて作成した標準曲線によって定量した。正確なＰＣＲ産物は、アガロースゲル電気泳動（２％）で確認し、ＰＣＲ産物はQuigen（Valencia, CA, USA）のＰＣＲ精製キットで精製した。全ての遺伝子は、ドイツ、ＭＷＧにおいて、規定通りに融点法によって配列決定した。
【０１９４】
Ａｒｃ遺伝子量は、査定された２つのハウスキーピング遺伝子（ＨＰＲＴ及びサイクロフィリンＡ）の量の幾何平均を用いて標準化した。
【０１９５】
線条体のＡｒｃ増加に対するＥＤ50値は、カーブフィッティングによって算出した。評価は、単一の実験で、０、１１、３３及び１００μｍｏｌ／ｋｇ皮下投与の用量範囲にわたる２０頭の動物を基にした。Ａｒｃ濃度は対照に対して標準化し、最小二乗極小化によって関数「終点−（終点−対照）／（１＋（用量／ＥＤ50）勾配）」にフィットさせた。４つのパラメータ（対照、終点、ＥＤ50及び勾配）は、ＥＤ50＞０、０．５＜勾配＜３、３００＜終点＜対照の６００％の制限を付けてフィットさせた。パラメータに対する信頼性レベルを推定するために、全ての測定値に対して、無作為の均等に分布した重量の二乗（０〜１）でフィットを１００回繰り返した。提示されたＥＤ50値域は、これらの値の９５％の範囲をカバーした。
【０１９６】
皮質（前頭部の）のＡｒｃ増加に対するＥＤ50値は、明らかに最低用量を下回ると評価された。