(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
0005844456.tif 000184
（式中、
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９〜１１個の環員を含有する二環式環系であり、ここで該二環式環系は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、フェニルアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）フェニルオキシ、フェニル、ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
ここで、各Ｒａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＯＯＨ、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、並びに
ｍは０〜２であり、
ここで、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルからなる群から選択され、
前記ヘテロアリールは、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、チアゾール、およびチオフェンからなる群から選択され、
前記置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルは、非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロ、−ＮＲ’Ｒ”、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（メチル）、−ＣＯＯ（エチル）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換され、ここでＲ’およびＲ”は、水素、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、および非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒｂは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、かつ
各ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
【請求項２】
下記式（Ｉ）（Ａ）により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化２】
0005844456.tif 000185
（式中、
Ａは、５または６員ヘテロシクロ環であり、該５または６員ヘテロシクロ環は１〜３個の二重結合を含有していてもよく、かつＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、フェニルアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）フェニルオキシ、フェニル、ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
ここで、各Ｒａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＯＯＨ、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ４は、ハロまたはアルコキシであり、
ＸはＮまたはＣＨであり、
ｍは０〜２であり、並びに
ｎは０〜２であり、
ここで、前記置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルは、非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロ、−ＮＲ’Ｒ”、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（メチル）、−ＣＯＯ（エチル）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換され、ここでＲ’およびＲ”は、水素、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、および非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒｂは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、かつ
各ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
【請求項３】
Ａが、５員ヘテロシクロ環であり、該５員ヘテロシクロ環は１または２個の二重結合を含有していてもよく、かつＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、フェニルアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）フェニルオキシ、フェニル、ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
ここで、各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
前記置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルは、非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロ、−ＮＲ’Ｒ”、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（メチル）、−ＣＯＯ（エチル）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換され、ここでＲ’およびＲ”は、水素、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、および非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒｂは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、かつ
各ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ａが６員ヘテロシクロ環であり、該６員ヘテロシクロ環は１〜３個の二重結合を含有していてもよく、かつＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、フェニルアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）フェニルオキシ、フェニル、ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
ここで、各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
前記置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルは、非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロ、−ＮＲ’Ｒ”、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（メチル）、−ＣＯＯ（エチル）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換され、ここでＲ’およびＲ”は、水素、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、および非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒｂは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、かつ
各ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
ｍが０であり、
ｎが０であり、
Ｒ３が水素であり、および
ＸがＮである、
請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
ｍが０であり、
ｎが０であり、
Ｒ３が水素であり、および
ＸがＣＨである、
請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
ｍが、０であり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ１が、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジアゾリル、ジヒドロベンゾジアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロキナゾリニル、およびピロロピリミジニルからなる群から選択される二環式環系であり、
ここで、前記二環式環系が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、フェニルアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）フェニルオキシ、フェニル、ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
ここで、各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
前記置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルは、非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロ、−ＮＲ’Ｒ”、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（メチル）、−ＣＯＯ（エチル）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換され、ここでＲ’およびＲ”は、水素、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、および非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒｂは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、かつ
各ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ１が、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、ジヒドロインダゾリル、およびピロロピリジニルからなる群から選択される二環式環系であり、
ここで、前記二環式環系が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、フェニルアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）フェニルオキシ、フェニル、ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
ここで、各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
前記置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルは、非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロ、−ＮＲ’Ｒ”、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（メチル）、−ＣＯＯ（エチル）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換され、ここでＲ’およびＲ”は、水素、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、および非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒｂは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、かつ
各ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
２−（６−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）酢酸、
エチル２−（６−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）アセテート、
２−（６−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）酢酸、
エチル２−（６−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）アセテート、
６−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン、
６−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン、
６−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン、
６−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン、
６−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン、
５−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−２−ベンジル−１−（プロパ−２−エン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−オン、
５−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−オン、
４−アミノ−６−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
５−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−１，３−ジプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン、
４−アミノ−６−（２−プロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
５−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、
４−アミノ−６−（１−ベンゾフラン−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
５−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−オキセピノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−１−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−オン、
５−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−オキセピノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−オン、
５−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−１−（２，２−ジフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−オン、
５−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−１−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−オン、
６−アミノ−４−（１−プロピル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１−プロピル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（２−プロピル−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
３−（５−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸、
４−アミノ−６−［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
５−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
４−アミノ−６−［１−プロピル−３−（トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−プロピル−３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−フェニル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（２−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
６−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−３−ベンジル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、
６−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、
４−アミノ−６−（１−ベンジル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛５−プロピル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、
４−アミノ−６−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、
４−アミノ−６−（１−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、
４−アミノ−６−（１−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、
４−アミノ−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、アシル補酵素Ａの阻害剤である新規化合物：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）、それらを含有する医薬組成物、それらを調製する方法に関し、およびＤＧＡＴ−１機能不全に関する疾患またはＤＧＡＴ−１活性の変調が治療の利益を有し得る、肥満症、肥満症関連障害、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症、乳糜血症、異脂肪血症、非アルコール性脂肪性肝炎、糖尿病、インスリン耐性、代謝の症候群、Ｃ型肝炎ウイルス感染およびニキビまたは他の皮膚障害を含むが、これらに限定されない疾患の予防または治療のための療法におけるその使用に関する。
【０００２】
背景技術
肥満症は、世界中の多くの国々における人々の間で流行になりつつある病態である。それは、生命活性および生活様式を攪乱する他の疾患または状態とも関連し、またはそれを誘発する状態である。肥満症は、糖尿病、高血圧症、および動脈硬化症などの他の疾患および状態の重大なリスク因子として認識されている。肥満症に基づいて増加した体重は、膝関節などの関節に負荷をかけることになり、関節炎、疼痛、および硬直を惹起することが知られている。
【０００３】
過食および肥満症が、一般世間においてそのような問題になったので、多くの個々人は、今や体重を減らし、体重を減少させ、および健康的な体重および望ましい生活様式を維持することに関心がある。肥満症を治療する一つの取り組み方は、食物摂取および／または高脂血症を減少させることである。トリグリセリドの蓄積を防止するために開発された分子が、肥満症を減少させるだけでなく、糖尿病の進行の原因となる第１の要因であるインスリン耐性を減少させる有益な効果も有するということも示唆されている。
【０００４】
アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）は、哺乳動物のトリグリセリド合成における最終ステップの触媒となる２種の既知のＤＧＡＴ酵素の１つである。ＤＧＡＴ−１は、糖尿病およびインスリン耐性の両方の発達に関わる酵素である。ＤＧＡＴ−１欠損マウスの研究により、ＤＧＡＴ−１欠損は、インスリン耐性および肥満症に対する防御になることが示されている。Ｃｈｅｎ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．，１０９（８），１０４９−１０５５（２００２）を参照されたい。それ故、ＤＧＡＴ−１の阻害剤は、代謝障害、例えば肥満症、２型糖尿病、およびインスリン耐性症候群（または代謝症候群）および他の関連または関係する疾患および状態の治療のために有用であるはずである。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する：
【化１】
0005844456.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、１〜４個のヘテロ原子を含む９〜１１個の環員を含有する二環式環系であり、ここで、該二環式環系は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、アリールアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
ここで各Ｒａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アミド、カルボン酸、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、並びに
ｍは０〜２である）。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物にも関する。
【０００７】
本発明は、医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、それらを必要とするヒトに投与することを含む肥満症を治療する方法にも関する。
【発明の具体的説明】
【０００８】
本発明は上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は式（Ｉ）（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩にも関する：
【化２】
0005844456.tif 000003
（式中、
Ａは、５または６員ヘテロシクロ環であり、該５または６員ヘテロシクロ環は０〜３個の二重結合を含有していてもよく、かつＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、アリールアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アリールオキシ、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
ここで、各Ｒａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アミド、カルボン酸またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ４は、ハロまたはアルコキシであり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、並びに
ｍは、０〜２であり、
ｎは、０〜２である）。
【０００９】
本発明は、
Ａが５員ヘテロシクロ環であり、該５員ヘテロシクロ環は０〜２個の二重結合を含有していてもよく、かつＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、アリールアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アリールオキシ、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
ここで、各Ｒａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
各Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アミド、カルボン酸またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ４がハロまたはアルコキシであり、
ＸがＮまたはＣＨであり、および
ｍが０〜２であり、
ｎが０〜２である
式（Ｉ）（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００１０】
本発明は、
Ａが、６員ヘテロシクロ環であり、該６員ヘテロシクロ環は０〜３個の二重結合を含んでいてもよく、かつＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、アリールアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アリールオキシ、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
ここで各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
各Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アミド、カルボン酸、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ４が、ハロまたはアルコキシであり、
Ｘが、ＮまたはＣＨであり、並びに
ｍが、０〜２であり、
ｎが、０〜２である、
式（Ｉ）（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００１１】
本発明は上記の化合物の任意のものまたはその薬学的に許容可能な塩にも関し、ここで
ｍは０であり、
ｎは０であり、
Ｒ３は水素であり、および
ＸはＮまたはＣＨである。
【００１２】
本発明は、
ｍが、０であり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ１が、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジアゾリル、ジヒドロベンゾジアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロキナゾリニル、およびピロロピリミジニルからなる群から選択される二環式環系であり、
ここで、前記二環式環系が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、アリールアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
ここで、各Ｒａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００１３】
本発明は、
ｍが、０であり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ１が、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、ジヒドロインダゾリル、およびピロロピリジニルからなる群から選択される二環式環系であり、
ここで、前記二環式環系が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、アリールアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
ここで、各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００１４】
本発明は、
ｍが、０であり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ１が、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジアゾリル、ジヒドロベンゾジアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロキナゾリニル、およびピロロピリミジニルからなる群から選択される二環式環系であり、
前記二環式環系が、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）（Ｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する：
【化３】
0005844456.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、１〜４個のヘテロ原子を含む９〜１１個の環員を含有する二環式環系であり、ここで前記二環式環系は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミド、カルボン酸、およびアルコキシからなる群から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アミド、カルボン酸、またはアルコキシであり、および
ｍは０〜２である）。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）（Ｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩にも関する：
【化４】
0005844456.tif 000005
（式中、
Ａは、５または６員ヘテロシクロ環であり、該５または６員ヘテロシクロ環は０〜３個の二重結合を含有していてもよく、かつＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミド、カルボン酸、およびアルコキシからなる群から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アミド、カルボン酸またはアルコキシであり、および
ｍは、０〜２である）。
【００１７】
本発明は、
Ａが５員ヘテロシクロ環であり、該５員ヘテロシクロ環は０〜３個の二重結合を含有していてもよく、かつＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミド、カルボン酸、およびアルコキシからなる群から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
各Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アミド、カルボン酸またはアルコキシであり、および
ｍが、０〜２である
式（Ｉ）（Ｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００１８】
本発明は、ｍが０であり、かつＲ３が水素である、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）若しくは（Ｉ）（Ｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００１９】
本発明は、実施例で例示する化合物にも関する。
特定の本発明の化合物として、
２−（６−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）酢酸、
エチル２−（６−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）アセテート、
２−（６−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）酢酸、
エチル２−（６−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）アセテート、
６−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン、
６−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン、
６−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン、
６−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン、
６−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン、
５−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−２−ベンジル−１−（プロパ−２−エン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾールｌ−３−オン、
５−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾールｌ−３−オン、
４−アミノ−６−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１−プロピル−１Ｈ−インダゾールｌ−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
５−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−１，３−ジプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン、
４−アミノ−６−（２−プロピル−２Ｈ−インダゾールｌ−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
５−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、
４−アミノ−６−（１−ベンゾフラン−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
５−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−オキセピノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−１−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾールｌ−３−オン、
５−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−オキセピノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾールｌ−３−オン、
５−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−１−（２，２−ジフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾールｌ−３−オン、
５−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−１−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾールｌ−３−オン、
６−アミノ−４−（１−プロピル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１−プロピル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（２−プロピル−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
３−（５−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸、
４−アミノ−６−［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
５−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
４−アミノ−６−［１−プロピル−３−（トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−プロピル−３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−［１−フェニル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（２−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
６−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−３−ベンジル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、
６−｛４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−イル｝−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、
４−アミノ−６−（１−ベンジル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−｛５−プロピル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン、
４−アミノ−６−（１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、
４−アミノ−６−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、
４−アミノ−６−（１−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、
４−アミノ−６−（１−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、
４−アミノ−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、
またはその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【００２０】
当業者は、本発明の化合物は、異なった命名ソフトウェアが使用される場合には、別名を有し得ることを認識している。
【００２１】
以下の実施例で示した化合物は、下表に例示した代替化学名を有する。
【表１】
0005844456.tif 000006
0005844456.tif 000007
0005844456.tif 000008
【００２２】
本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）の化合物、または任意の例示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００２３】
本発明は、肥満症の治療に使用するための式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）の化合物、または任意の例示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００２４】
本発明は、肥満症治療のための医薬の製造における式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）の化合物、または任意の例示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００２５】
本発明の化合物が、その薬学的に許容可能な塩の形態でも利用され得ることは当業者により認識されるであろう。
【００２６】
一般的であるが絶対的にではなく、本発明の塩は、薬学的に許容可能な塩である。用語「薬学的に許容可能な塩」に包含される塩は、本発明の化合物の無毒性塩を指す。塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する開示された化合物の塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等により、または有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコキシル酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸など、α−ヒドロキシ酸、例えばクエン酸または酒石酸など、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸など、芳香族酸、例えば安息香酸またはシンナミド酸など、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などによる遊離塩基の処理を含む当技術分野において知られた任意の適当な方法により調製することができる。薬学的に許容可能な塩の例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリレート、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４二酸、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタレート、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、およびスルホン酸塩、例えばキシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩などが挙げられる。
【００２７】
カルボン酸または他の酸性官能基を含有する開示された化合物の塩は、適当な塩基を用いて調製することができる。そのような薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能なカチオンを与える塩基を用いて作製することができ、それにはアルカリ金属塩（特にナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特にカルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、並びに生理学的に許容される有機塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、並びに、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、コリン、キニン、キノリン、並びに塩基性アミノ酸、例えばリシンおよびアルギニンなどから作製された塩が含まれる。
【００２８】
薬学的に許容されない他の塩が、本発明の化合物の調製に有用なこともあり、これらは、本発明のさらなる態様を形成するとみなされるべきである。シュウ酸またはトリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それら自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に有用であり得る。
【００２９】
本明細書において使用する用語「式（Ｉ）の化合物（a compound of Formula (I))」または「式（Ｉ）の化合物（the compound of Formula (I)）」は、式（Ｉ）による１種または複数種の化合物を指す。式（Ｉ）の化合物は、固体または液体の形態で存在することができる。固体状態において、それは結晶性または非結晶性形態で、またはその混合物として存在することができる。当業者は、薬学的に許容可能な溶媒和物が結晶性または非結晶性化合物として形成され得ることを認識するであろう。結晶性溶媒和物において、溶媒分子は、結晶化中に結晶格子の中に組み込まれる。溶媒和物は、限定されないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、または酢酸エチルなどの非水溶媒を含んでもよく、またはそれらは、結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含むこともできる。水が結晶性格子中に組み込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的には「水和物」と称される。水和物は、化学量論水和物並びに水の可変量を含有する組成物を含む。本発明は、全てのそのような溶媒和物を含む。
【００３０】
当業者は、それらの種々の溶媒和物を含む結晶形で存在するある種の本発明の化合物が、多形性（即ち、異なる結晶構造で生じる可能性）を示すことがあることをさらに認識するであろう。これらの異なった結晶形は、典型的には「多形」として知られている。本発明は、全てのそのような多形を含む。多形は、同じ化学組成を有するが、結晶性固体状態の充填、幾何学的配列、および他の記述的性質において異なる。多形は、それ故、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解性などの異なった物理的性質を有し得る。多形は、典型的には異なった融点、ＩＲスペクトル、および粉末Ｘ線回折像を示し、それらは同定のために使用することができる。当業者は、異なった多形は、例えば、化合物を作製する際に使用される反応条件または試薬を変更または調節することにより製造され得ることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒における変化は、多形を生じ得る。それに加えて、１つの多形は、ある条件下で他の多形に自発的に転化することがある。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、立体異性体形態（例えば、それは１個または複数の不斉炭素原子を含有する）で存在し得る。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物または塩は、式に示した以外の互変異性形態で存在することもあり、これらも本発明の範囲内に含まれると理解される。本発明は、本明細書で定義した特定の群の全ての組合せおよび部分集合を含むと理解されるべきである。本発明の範囲は、立体異性体並びに精製されたエナンチオマーの混合物またはエナンチオマー／ジアステレオマーが富化された混合物を含む。本発明は、本明細書で定義した特定の群の全ての組合せおよび部分集合を含むと理解されるべきである。
【００３２】
主題の発明は、１個または複数の原子が、自然界で通常見出される原子質量または質量数と異なった原子質量または質量数を有する原子により置き換えられたという事実を除いて、式（Ｉ）以下に挙げたものと同一の同位体で標識された化合物も含む。本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩中に組み込める同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどが挙げられる。
【００３３】
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内である。同位体で標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬剤および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素化、即ち３Ｈ同位体、および炭素１４、即ち１４Ｃ同位体は、それらが調製し易く、かつ検出容易なので特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影）において特に有用であり、全てが、脳撮像において有用である。重水素などのより重い同位体即ち２Ｈによる置換により、より大きい代謝の安定性、例えば増大したインビボ半減期または減少した投薬量の要求から生じるある治療的利点を得ることができ、それ故、状況によっては好ましいことがある。本発明の式Ｉ以下の同位体で標識した化合物は、下のスキームおよび／または実施例で開示された手順を実施することにより、非同位体で標識した試薬の代わりに、容易に入手し得る同位体で標識した試薬を置き換えることにより一般的に実施することができる。
【００３４】
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内である。同位体で標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬剤および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素化、即ち３Ｈ同位体、および炭素１４、即ち１４Ｃ同位体は、それらが調製し易く、かつ検出容易なので特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影）において特に有用であり、全てが、脳撮像において有用である。重水素などのより重い同位体即ち２Ｈによる置換により、より大きい代謝の安定性、例えば増大したインビボ半減期または減少した投薬量の要求から生じるある治療的利点を得ることができ、それ故、状況によっては好ましいことがある。本発明の式Ｉ以下の同位体で標識した化合物は、下のスキームおよび／または実施例で開示された手順を実施することにより、非同位体で標識した試薬の代わりに、容易に入手し得る同位体で標識した試薬を置き換えることにより一般的に実施することができる。
【００３５】
定義
用語は、それらが受け取られている意味で使用される。以下の定義は、定義された用語を明確にすることを意図するが制限するものではない。
【００３６】
本明細書で使用される用語「アルキル」（または「アルキレン」）は、別に定義されない限り、本発明に含まれる、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有し、飽和していてもまたは不飽和でもよい直鎖または分岐鎖アルキルを指す。本明細書で使用される「アルキル」の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル等、並びに置換されたそれらの変形体が挙げられる。
【００３７】
本明細書で使用される用語「置換されたアルキル」（または「アルキレン」）は、別に定義されない限り、本発明内に含まれる好ましくは１〜１２個の炭素原子を有し、飽和していてもまたは不飽和でもよい、好ましくは１、２または３の複数の置換度を有する直鎖または分岐鎖アルキルを指す。適当な置換基は、非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロ、アミノ、置換されたアミノ、尿素、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、カルボン酸（例えば、ＣＯＯＨ）、カルボン酸エステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、およびカルボキサミド）からなる群から選択される。
【００３８】
本明細書で使用される用語「置換されたアミノ」は、別に定義されない限り、各Ｒ’およびＲ”が、独立して、水素、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、アシル、非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを含む群から選択される−ＮＲ’Ｒ”を意味し、ここでＲ’およびＲ”の少なくとも１つは水素でない。置換されたアミノの例として、限定されないアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、およびシクロアルキルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書で使用される用語「アリールオキシ」は、別に定義されない限り、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール基を指す。−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリールの例として、フェニルメトキシ、ナフチルメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書で使用される用語「アリールアルキル」は、別に定義されない限り、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール基を指す。−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリールの例として、フェニルメチル、ナフチルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、別に定義されない限り、非置換のまたは置換された単環式または多環式非芳香族の飽和した環を指し、それは、アルキレンリンカーを含んでいてもよく、それを通してシクロアルキルが結合していてもよい。適当な置換基は「置換された」の定義で定義される。典型的な「シクロアルキル」基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等、並びに非置換のおよび置換されたそれらの変形体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、別に定義されない限り、−ＯＲａ基を指し、ここでＲａは、上記で定義されたＣ１〜Ｃ４アルキルまたはシクロアルキルである。
【００４３】
本明細書で使用される用語「アミド」は、別に定義されない限り、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ基を指し、ここでＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲｃは、天然または非天然アミノ酸の残部である。
【００４４】
本明細書で使用される用語「複素環」または「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」は、別に定義されない限り、１個または複数のヘテロ原子を含有する非置換のおよび置換された単環式または多環式非芳香環系を指す。好ましいヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳを含み、Ｎ−オキシド、酸化硫黄、および二酸化硫黄を含む。好ましくは、環は３〜８員であり、完全に飽和しているかまたは１若しくは複数の不飽和度を有するかのいずれかである。複数の置換度は、本明細書の定義内に含まれる。「ヘテロシクロ」基の例として、テトラヒドロフラニル、ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジル、ピロリジノニル、ピペラジノニル、ピラゾリジニル、およびそれらの種々の互変異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
本明細書で使用される用語「アリール」、別に定義されない限り、芳香族、炭化水素の環系を意味する。該環系は、置換または非置換の単環式または融合多環式（例えば、二環式、三環式、その他）であってもよい。Ｃ６環系、即ちフェニル環は、適当なアリール基である。種々の実施形態において、多環式環は二環式アリール基であり、その場合、適当な二環式アリール基は、Ｃ８〜Ｃ１２、またはＣ９〜Ｃ１０である。１０個の炭素原子を有するナフチル環は、適当な多環式アリール基である。アリールに対する適当な置換基は、下で「り置換されていてもよい」の定義で説明する。
【００４６】
本明細書において使用する用語「ヘテロアリール」は、別に定義されない限り、炭素（単数または複数）および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香環系を意味する。ヘテロアリールは、単環式であっても多環式であっても、置換されていてもまたは非置換であってもよい。単環式ヘテロアリール基は、環中に１〜４個のヘテロ原子を有することができ、一方多環式ヘテロアリールは、１〜１０個のヘテロ原子を含有することができる。多環式ヘテロアリール環は、融合、スピロまたは架橋の環接合を含むことができ、例えば、二環式ヘテロアリールは多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は、８〜１２個の原子を含有することができる。単環式ヘテロアリール環は、５〜８個の原子（炭素およびヘテロ原子）を含有することができる。典型的ヘテロアリール基として、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、チアゾール、およびチオフェンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールに対して適当な置換基は、「置換されていてもよい」の定義において下で記載される。
【００４７】
本明細書で使用される用語「シアノ」は、別に定義されない限り、−ＣＮ基を指す。
【００４８】
本明細書で使用される用語「アシル」は、別に定義されない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ基を指し、その場合、Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、各々本明細書において定義されている。
【００４９】
本明細書で使用される用語「いてもよい(optionally)」は、別に定義されない限り、それに続いて記載される事象（単数または複数）が起こることもありまたは起こらないこともあることを意味し、起こる事象（単数または複数）および起こらない事象（単数または複数）の両方を含む。
【００５０】
本明細書で使用される、語句「置換された」またはそれらの変形は、別に定義されない限り、１つまたは複数の、好ましくは１、２または３つの置換基による複数の置換度を含む任意選択の置換を表す。この語句は本明細書において記載されたおよび描かれた置換の繰り返しと解釈すべきでない。適当な任意選択の置換基として、アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、尿素、アミド、ヒドロキシル、オキソ、およびニトロが挙げられる。
【００５１】
医薬組成物
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および１種または複数種の賦形剤（薬学分野において担体および／または希釈剤とも称する）を含む医薬組成物（薬学的剤形とも称する）をさらに提供する。賦形剤は、剤形の他の成分と適合性であり、かつそれらの受容者（即ち、患者）に有害でないという意味で許容される。
【００５２】
本発明の他の態様により、式Ｉの化合物またはその塩を少なくとも１種の賦形剤と混合（または混入）することを含む医薬組成物の調製工程が提供される。
【００５３】
医薬組成物は、単位用量当たり所定の量の有効成分を含有する単位用量形態であってもよい。そのような単位は、治療に有効な用量の式Ｉの化合物またはその塩または治療に有効な用量の分画を含有することができて、複数の単位剤形が所望の治療に有効な用量になるように所与の時間で投与され得る。好ましい単位剤形は、本明細書において上で挙げた毎日の用量または部分用量、または有効成分のそれらの適当な分画を含有する剤形である。さらに、そのような医薬組成物は、調剤技術においてよく知られた任意の方法により調製することができる。
【００５４】
医薬組成物は、任意の適当な経路により、例えば、経口（バッカルまたは舌下を含む）、直腸、鼻、局所（バッカル、舌下、または経皮を含む）、膣内、または非経口的（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路による投与に適合させることができる。そのような組成物は、調剤技術分野において知られた任意の方法により、例えば、有効成分を賦形剤（単数または複数）と合同させることにより調製することができる。
【００５５】
経口投与に適合するようにされたとき、医薬組成物は、錠剤またはカプセル、散剤または顆粒、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、食用発泡剤（仮訳）またはホイップ、水中油液体エマルションまたは油中水液体エマルションなどの離散的単位であってもよい。本発明の化合物若しくはその塩または本発明の医薬組成物は、「即効性」医薬として投与するためのキャンディ、ウェファ、および／または舌テープ剤形に組み込むこともできる。
【００５６】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与するために、有効薬剤成分は、エタノール、グリセリン、水などの経口の、無毒性で薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。散剤または顆粒は、化合物を粉砕して適当な微細サイズとし、例えば、デンプンまたはマンニトールのような可食性炭水化物などの同様に粉砕された薬学的担体と混合することにより調製される。着香剤、防腐剤、分散剤、および着色剤が存在することもできる。
【００５７】
カプセル剤は、上記のようにして、粉末混合物を調製し、形成されたゼラチンまたは非ゼラチンのケースに充填することにより作製される。コロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールなどの滑走剤および潤滑剤は、充填操作前に、粉末混合物に添加することができる。寒天−寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または安定剤は、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善するために添加することもできる。
【００５８】
それに加えて、所望のまたは必要なときに、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤を混合物中に組み込むこともできる。適当な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えば、グルコースまたはβ−ラクトース、トウモロコシ甘味剤、アラビアゴム、トラガカントなどの天然ゴムおよび合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。これらの投与形態で使用される潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤として、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラッグ化し、潤滑剤および崩壊剤を加えて、錠剤に圧縮することにより剤形化される。粉末混合物は、適当に粉砕された化合物を、上記のように、希釈剤または基剤と、場合により、カルボキシメチルセルロース、およびアルギン酸エステル、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウムなどの吸収剤とともに混合することにより調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア糊などの結合剤、またはセルロース系若しくはポリマー材料の溶液を加えて湿らせ、力を加えて金網を通すことにより顆粒化することができる。顆粒化の別法として、粉末混合物を錠剤成形機にかけることができるが、結果は不完全に形成されたスラッグの顆粒である。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加により潤滑して、錠剤成形鋳型に固着することを防止することができる。次に、潤滑された混合物が錠剤に圧縮される。本発明の化合物または塩は、自由に流動する不活性担体と組み合わせて、顆粒化またはスラッグ化ステップを通らずに、直接錠剤に圧縮することもできる。シェラック（ラックカイガラムシ（Laccifera lacca）の分泌する樹脂状物質）の封止コート、蔗糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる半透明の保護コーティングを提供することができる。異なった用量を識別することために、色素をこれらコーティングに添加することができる。
【００６０】
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口液剤を、所与量が有効成分の所定の量を含有するように、単位剤形で調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物またはその塩を、適当に着香した水溶液中に溶解することにより調製することができ、一方、エリキシルは、無毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液剤は、本発明の化合物または塩を無毒性ビヒクル中に分散することにより剤形化することができる。エトキシル化されたイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、防腐剤、ペパーミントオイルなどの着香添加剤、天然甘味剤、サッカリン、または他の人工甘味剤等も添加することができる。
【００６１】
必要に応じて、経口投与のための用量単位剤形をマイクロカプセル化することができる。剤形は、放出を延長または持続させるために、例えば、粒子状材料をポリマーまたはワックス等でコーティングまたは包埋することにより調製することができる。
【００６２】
本発明において、錠剤およびカプセルは、医薬組成物の送達のために好ましい。
【００６３】
本明細書において使用する用語「治療」は、予防を含み、特定の状態を緩和すること、状態の１つまたは複数の症状を排除または軽減すること、状態の進行を遅らせまたは止めること、および以前に罹患したまたは診断された患者または被験者における状態の再発を防止または遅らせることを意味する。予防（即ち、疾患発症の防止または遅延）は、疾患または状態が発現した患者に対するのと同じまたは同様な様式で薬剤を投与することにより達成される。
【００６４】
本発明は、肥満症、糖尿病、高血圧症、うつ病、不安症、薬剤依存性、物質依存性、またはそれらの組合せに悩む哺乳動物、特にヒトにおける治療方法を提供する。そのような治療は、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその塩を、前記哺乳動物、特にヒトに投与するステップを含む。治療は、式Ｉの化合物またはその塩を含有する医薬組成物の治療的有効量を前記哺乳動物、特にヒトに投与するステップも含むことができる。
【００６５】
本明細書において使用する用語「有効量」は、例えば、研究者または臨床医により求められている、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬剤または薬学的活性剤の量を意味する。
【００６６】
用語「治療的有効量」は、そのような量を受けたことがない対応する対象者と比較して、疾患、障害、または副作用の向上した治療、治癒、予防、若しくは改善、または疾患若しくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語は、正常な生理学的機能を強化するのに効果的な量もその範囲内に含む。療法において使用するために、式Ｉの化合物並びにその塩の治療的有効量は、粗化学物質として投与することもできる。それに加えて、有効成分は医薬組成物として提供することもできる。
【００６７】
療法において使用するために、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその塩を粗化学物質として提供することも可能であるが、それは、典型的には医薬組成物または剤形の有効成分として提供される。
【００６８】
本発明の化合物またはその塩の正確な治療的有効量は、治療される対象（患者）の年齢および体重、治療を要する当の障害およびその重症度、薬学的剤形／組成物の性質、および投与経路を含むがこれらに限定されない多数の因子に依存し、究極的には、治療を担当する医師または獣医の裁量によるであろう。典型的には、式Ｉの化合物またはその塩は、治療のために、受容者（患者、哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり１日約０．１から１００ｍｇの範囲内、さらに通常は１日当たり０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内で与えられる。許容される毎日の用量は、約１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約１〜約１００ｍｇ／日であってもよい。この量は、１日当たりの単回用量でまたは毎日の合計用量が同じであるようにして１日当たり数回の（２、３、４、または５以上など）分割用量で与えることもできる。有効量のその塩は、有効量の式Ｉの化合物それ自体の比率として決定することができる。同様な用量は、治療のために本明細書において言及する他の状態の治療（予防を含む）のために適当であるはずである。一般に、適当な投薬量の決定は、医薬または調薬の当業者により容易に到達され得る。
【００６９】
それに加えて、本発明は、式Ｉの化合物またはその塩またはその医薬組成物を少なくとも１種の他の抗肥満症薬および／または少なくとも１種の抗糖尿病薬とともに含む。そのような抗肥満症薬は、例えば、メトホルミン（またはグルコファージ）、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、および神経伝達物質再取込み阻害剤を含むことができる。本発明の化合物が他の抗肥満症薬または抗糖尿病薬と組み合わせて使用される場合、組合せの各化合物または薬剤の用量は、薬剤または化合物が単独で使用される場合と異なってもよいことは当業者により認識されるべきである。適当な用量は、当業者により容易に認識されおよび決定されるであろう。式Ｉの化合物またはその塩および治療に有効な他の活性剤（単数または複数）の適当な用量および投与の相対的タイミングは、所望の組合せの治療効果を達成するために選択され、主治医または臨床医の専門知識および裁量による。
【００７０】
化合物調製
一般的合成スキーム
本発明の化合物は、周知の標準的合成方法を含む種々の方法により作製することができる。例示の一般的合成方法を下に示し、次に特定の本発明の化合物が実施例で調製される。当業者は、本明細書に記載される置換基が本明細書に記載される合成方法と適合しない場合、その置換基は、反応条件に対して安定な適当な保護基で保護さ得ることを認識するであろう。保護基は、反応配列の適当なところで除去して所望の中間体または標的化合物を提供することができる。下に記載する全てスキームにおいて、過敏なまたは反応性の基に対する保護基は、合成化学の一般的原理により必要な場合に使用される。保護基は、有機合成の標準的方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，（１９９１）  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ  ｂｙ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｗｉｔｈ  ｒｅｇａｒｄ  ｔｏ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ）に従って操作される。これらの基は、当業者に容易に理解できる方法を使用する化合物合成の都合のよい段階で除去される。工程並びに反応条件の選択およびそれらの実行の順序は、本発明の化合物の調製と一致するべきである。
一般式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容可能な誘導体およびその塩の合成は、下のスキーム１〜１０で概略を示したようにして当業者により達成され得る。以下の記載において、特に断らない限り、基は式（Ｉ）の化合物について上で定義された通りである。出発原料は、市販であるかまたは市販の出発原料から当業者に知られた方法を使用して作製される。
【００７１】
【化５】
0005844456.tif 000009
スキーム１．試薬および条件：ａ）ＮａＮ３、ＭｅＳＯ３Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ、ｂ）ＮａＨ、ＢＲｃＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＴＨＦ、ＲＴ、ｃ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、トルエン、１２０℃、ｄ）ＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、ｅ）３％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ、ＲＴ、ｆ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、８０℃、ｇ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、ｈ）ＬｉＯＨ、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、ＲＴ
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に例示したようにして調製することができる。
中間体Ａは、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中におけるＭｅＳＯ３Ｈ中のＮａＮ３を用いる５−ブロモ−１−インダノンの転位反応により得ることができる。ＮａＨなどの適当な塩基の存在におけるブロモ酢酸エチルなどの適当なハロゲン化アルキルによる中間体Ａのアルキル化により中間体Ｂが生じる。中間体Ａ’も、中間体Ａの場合と同様にアルキル化して同様に進行させることができる。次に中間体Ｂを、酢酸パラジウムなどの試薬、Ｘ−Ｐｈｏｓなどのリガンドおよび炭酸セシウムなどの塩基を存在させて、トルエン中１２０℃で適当なアミンを使用してＢｕｃｈｗａｌｄ条件下にアミノ化させることができる。したがって、このようにして得られた中間体Ｃを、次に適切に置換された酸塩化物とカップルさせてＤを得ることができる。標準的酸性条件下の中間体Ｄの脱シリル化によりＥが生じ、それは次にアセトニトリル中でトリエチルアミンなどの塩基の存在下に８０℃で反応混合物を加熱することにより閉環させてＦを生じる。アンモニアにより室温で処理することによる中間体Ｆ中のクロロ残基のアミノ基による置換により式（Ｉ）の化合物（１ａ）が生じる。ＬｉＯＨなどの塩基による化合物１ａ中のエステル基の加水分解により、式（Ｉ）の他の化合物（１ｂ）が提供される。
【００７２】
【化６】
0005844456.tif 000010
スキーム２．試薬および条件：ａ）ＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＴＢＤＭＳ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｘ−ＰＨＯＳ、トルエン、１２０℃、ｂ）ＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、ｃ）３％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ、ＲＴ、ｄ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、８０℃、ｅ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に例示したようにして調製することもできる。
中間体Ｈは、標準的Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件下で適当なブロモ置換されたヘテロシクロ化合物Ｇを適当に保護されたアミンによりアミノ化することにより得ることができる。臭化物Ｇは、市販で入手可能であるかまたは当業者に知られた有機合成の標準的方法により適当な保護基を用いるか若しくは用いずに合成されるかのいずれかである。次に、アミン中間体Ｈは、塩基としてトリエチルアミンを使用して、適切に置換された酸塩化物により第三級アミドＩに変換することができる。中間体Ｉの脱シリル化に続くアセトニトリル中の加熱条件下において生じたアルコールＪの閉環により中間体Ｋが生じる。室温におけるアンモニア処理による中間体Ｋ中のクロロ残基のアミノ基による置換の結果、式（Ｉ）の化合物（１ｃ）が生じる。必要であれば、化合物１ｃは、標準的条件下で官能基脱保護反応させて、臭化物Ｇの調製中に導入された基を除去することができる。
【００７４】
【化７】
0005844456.tif 000011
スキーム３．試薬および条件：ａ）ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、８０℃、ｂ）臭化アリル、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、１００℃、ｃ）臭化ベンジル、ＮａＨ、ＤＭＦ、ＲＴ、ｄ）Ｆｅ／ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、８５℃、ｅ）Ｂｒ（ＣＨ２）２ＯＴＢＤＭＳ、ＣＨ３ＣＮ、Ｋ２ＣＯ３、８０℃、ｆ）ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ｒｔ、ｇ）３％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ、ＲＴ、ｈ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、８０℃、ｉ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、ｊ）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ、ＲＴ。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム３で例示したようにして調製することもできる。
市販の２−クロロ−５−ニトロ安息香酸Ｌを、還流エタノール中でヒドラジン水和物により処理してインダゾロンＭを得た。次に中間体Ｍを、最初アニリン窒素上のアリル基でＮを得て、次にラクタム窒素上のベンジル基でＯを得て二重に保護した。次に中間体Ｏを標準的条件で対応するアミンＰに還元した。次にアニリンＰを適当な臭化アルキルでアルキル化してＱを得て、それを次に、適切に置換された酸塩化物を使用して第三級アミドＲに変換した。中間体Ｒの脱シリル化に続いて、アセトニトリル中の加熱条件下で生じたアルコールＳの閉環により中間体Ｔが得られる。中間体Ｔ中のクロロ残基を、アンモニアにより室温で処理してアミノ基により置換すると、式（Ｉ）の化合物（１ｄ）が生じる。化合物１ｄのラクタム窒素上のベンジル基の脱保護と同時にアリル部分中のオレフィンを還元することにより、式（Ｉ）の他の化合物（１ｅ）が提供される。
【００７６】
【化８】
0005844456.tif 000012
スキーム４．試薬および条件：ａ）ＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＴＢＤＭＳ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、トルエン、１２０℃、ｂ）ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、ｃ）３％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ、ＲＴ、ｄ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、８０℃、ｅ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に例示したようにして調製することもできる。適切に置換されたインドールまたはその誘導体Ｕは、トルエン中１２０℃で酢酸パラジウムなどの試薬、Ｘ−Ｐｈｏｓなどのリガンドおよび炭酸セシウムなどの塩基を存在させて適当なアミンを使用するＢｕｃｈｗａｌｄ条件下にアミノ化することができる。このようにして得られた中間体Ｖを、次に適切に置換された酸塩化物とカップルさせてＷを得ることができる。中間体Ｗは、標準的酸性条件下における脱シリル化によりＸとなり、それは次に反応混合物をアセトニトリル中トリエチルアミンなどの塩基の存在下で加熱することにより、閉環してＹを生じる。中間体Ｙ中のクロロ残基を室温におけるアンモニア処理によりアミノ基で置換すると、式（Ｉ）（１ｆ）の化合物を生じる。
【００７８】
【化９】
0005844456.tif 000013
スキーム５．試薬および条件：ａ）Ｒ４−Ｂｒ／Ｒ４−Ｉ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１００℃、ｂ）Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、１４０℃、ｃ）Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＤＭＦ、１１０℃、ｄ）Ｒ４−Ｂ（ＯＨ）２、２，２’−ビピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＤＣＥ、１１０℃、ｅ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１００℃。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に例示したように、中間体Ｕ、ＡＡおよびＡＢを通して調製することもできる。適当に置換されたインドールまたはその誘導体Ｚは、適当な臭化アルキルＲ４−Ｂｒ（またはヨウ化アルキルＲ４−Ｉ）またはアリール／ヘテロアリールボロン酸Ｒ４−Ｂ（ＯＨ）２をそれぞれ標準的条件下で使用してアルキル化またはアリール化されて窒素キャップ中間体Ｕを生じる。これは、この中間体Ｕを使用することによりスキーム４を経て式（Ｉ）１ｇの化合物に変換することができる。同様にＺも、適切に置換されたヨウ化アリールを使用して臭化銅（Ｉ）および酢酸第二銅を用いる銅触媒条件下でアリール化することができて、中間体ＡＡを生じる。この中間体は、スキーム４を経て式（Ｉ）の化合物１ｈに転換することができる。中間体Ｚは、炭酸セシウムなどの中程度の塩基の存在における条件下に加熱することにより２−クロロ置換複素環で処理することができる。このようにして得られた中間体ＡＢは、スキーム４を経て式（Ｉ）の化合物１ｉに転換することができる。
【００８０】
【化１０】
0005844456.tif 000014
スキーム６．試薬および条件：ａ）ＡｃＯＨ、１２０℃、ｂ）Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、１４０℃。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は、合成をスキーム６で示した中間体ＡＥを通して合成することもできる。適切に置換されたフェニルヒドラジンＡＣを適当にα−置換されたアルデヒドとともに酢酸中で１２０℃に加熱すると３−置換されたインドールＡＤが得られる。次に中間体ＡＤは、適切に置換されたヨウ化アリールまたはヨウ化ヘテロアリールと銅触媒条件（中間体ＡＡの合成について記載したのと同様な）下でカップルさせて中間体ＡＥを生じる。次にこれはスキーム４におけると同様な合成配列を通して式（Ｉ）の化合物１ｊを生じ得る。
【００８２】
【化１１】
0005844456.tif 000015
スキーム７．試薬および条件：ａ）Ｒ５−Ｂ（ＯＨ）２、ＡｃＯＨ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、酢酸銅（ＩＩ）、２５℃、ｂ）Ｒ４−Ｂｒ／Ｒ４−Ｉ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、２５℃、ｃ）ＢＢＲ３、ＤＣＭ、０℃、ｄ）トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｐｙ、ＤＣＭ、０℃。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、合成をスキーム７で記載した中間体ＡＪを通して合成することもできる。市販の５−メトキシインドールＡＦは、パラジウム触媒条件下でＲ５−置換されたボロン酸を使用してＲ７部分で適当に置換されて２−置換されたインドール誘導体ＡＧを生じた。順送りで中間体ＡＧは、標準的条件下でＲ４−臭化物（または対応するヨウ化物）などの適当なアルキル化剤を使用してアルキル化されて（またはアリール化されて）ＡＨを生じる。三臭化ホウ素によるメトキシ基の脱メチル化および生じた中間体ＡＩのトリフル化により適切に置換されたインドール誘導体ＡＪが得られる。次にこの中間体は、スキーム４の種々の合成ステップを通されて式（Ｉ）の化合物１ｋを生成することができる。
【００８４】
【化１２】
0005844456.tif 000016
スキーム８．試薬および条件：ａ）ＫｔＯＢｕ、ＤＭＦ、−２０℃、ｂ）１０％Ｐｄ／Ｃ、エタノール、２７℃、ｃ）Ｒ４−Ｂｒ／Ｒ４−Ｉ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＢｒ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＤＭＦ、８０℃
式（Ｉ）の化合物は、合成をスキーム８に記載した中間体ＡＯを通して合成することもできる。中間体ＡＭは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基の存在下に基質ＡＫと処理するときにＡＬなどの活性剤を使用してシアノメチル転換反応により調製することもできる。次にニトロアレーンＡＭを、パラジウム炭素を使用して還元し、生じた一過性アニリンは内部縮合環化してインドールＡＮを形成することができ、それにより当量のアンモニアが失われる。次にインドールＡＮは、標準的条件下で適当にアルキル化（またはアリール化）することができて、ＡＯを生じ得る。フルオロインドールＡＯは、スキーム７で中間体ＡＨについて記載したのと同様なステップを通り、続いてスキーム４における種々の合成ステップを経て、最終的に式（Ｉ）の化合物１ｌの合成に至ることができる。
【００８５】
【化１３】
0005844456.tif 000017
スキーム９．試薬および条件：ａ）Ｂｒ（ＣＨ２）２ＯＴＢＤＭＳ、Ｋ２ＣＯ３、ＡＣＮ、８０℃、ｂ）ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、ｃ）３％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ、ＲＴ、ｄ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、８０℃、ｅ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、ｆ）ＴＦＡ、アニソール、９０℃、ｇ）二塩基性Ｋ３ＰＯ４、ＣｕＩ、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン、１，４−ジオキサン、１１０℃、ｈ）Ｒ４−Ｂｒ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、２５℃。
【００８６】
スキーム９で式（Ｉ）の化合物の合成に向かう代替法を記載する。ｐ−メトキシベンジルアミンが、アセトニトリル中の加熱条件下で炭酸カリウムなどの中程度の塩基を使用してＴＢＳで保護されたブロモエタノールによりアルキル化されて第二級アミンＡＱを生じる。中間体ＡＱは、適切に置換された酸塩化物により標準的条件下で処理されて第三級アミドＡＲに変換された。酸性条件下におけるＡＲの脱シリル化に続いて、その結果生じたアルコールＡＳは、アセトニトリル中における加熱により閉環してＰＭＢ−置換されたオキサゼピノンＡＴが生じた。ＡＴ中のクロロ基のアミンへの変換は、ジオキサン中におけるアンモニア処理により起こり、ＡＵが生じた。ＰＭＢ基は、スカベンジャーのアニソールが存在するＴＦＡ条件下９０℃で除去されて重要な中間体ＡＶを生じた。次にオキサゼピノンＡＶは適切に置換された５−クロロインドールＡＸと銅触媒条件でカップルして式（Ｉ）の化合物１ｍを生じた。中間体ＡＸ自体は、５−クロロインドールＡＷの適当な臭化物（またはヨウ化物）による標準的条件下におけるアルキル化により調製することができる。
【００８７】
【化１４】
0005844456.tif 000018
スキーム１０．試薬および条件：ａ）ジシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル）ジルコニウム（ＩＶ）塩化物、エトキシエチレン、ＤＣＭ、ＲＴ、ｂ）二塩基性Ｋ３ＰＯ４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン、ＡＣＮ、水、８０℃、ｃ）、ＡｃＯＨ、１４０℃。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１０に記載したようにＡＷなどの中間体を通して合成することができる。ＡＷにより表される種々の置換されたインドールは、それ自体ピナコレートボランＡＹのエトキシエチレンによる処理により調製されるボロン酸エトキシビニルＡＺから出発して、室温でジルコニウム触媒の存在下で合成することができる。次に中間体ＡＺは、パラジウム触媒条件下に適当なリガンドおよび二塩基性リン酸カリウムなどの塩基を使用して２，４−ジクロロ置換されたアニリンで処理されてアニリンＢＡを生じる。次に中間体ＢＡは、酢酸中１４０℃で加熱されてインドールＡＷを生じる。次に中間体ＡＷはスキーム９に記載した適当な合成ステップを通して最終的に式（Ｉ）の化合物１に至り得る。
【実施例】
【００８９】
以下の実施例により本発明を例示する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、当業者に本発明の化合物、組成物および方法を準備および使用する指針を提供するものである。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱せずに種々の変化および改変がなされ得ることを認識するであろう。特に断らない限り、試薬は市販されているかまたは文献における手順に従って調製される。工程、スキーム、および実施例の記載中で使用される記号および約束事は、現代の科学的文献、例えば、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて使用されるものと同じである。
【００９０】
実施例において、
化学シフトは百万分の一（ｐｐｍ）単位で表す。カップリング定数（Ｊ）はヘルツの単位（Ｈｚ）である。分裂パターンは、見かけの複数の線を記述し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｍ（複数のｔ）、ｂｒ（広幅）と表示する。
【００９１】
略記号：
Ａｃ        アセチル
ＡＣＮ      アセトニトリル
ＡｃＯＨ    酢酸
ＢＢＲ３    三臭化ホウ素
ＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ  アセトニトリル
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ  臭化銅（Ｉ）
Ｃｕ（ＯＡｃ）２  酢酸銅
ＤＣＥ        ジクロロエタン
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ      トリエチルアミン
ｇ          グラム
ｈ          時間
ＬｉＯＨ    水酸化リチウム
Ｋ２ＣＯ３    炭酸カリウム
ＫｔＯＢｕ   カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＫＯＨ      水酸化カリウム
ｍ／ｚ      質量対電荷比
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭｅＳＯ３Ｈ  メチルスルホン酸
ｍｍｏｌ    ミリモル
Ｎａ２ＣＯ３  炭酸ナトリウム
ＮａＨ      水素化ナトリウム
ＮａＮ３      ナトリウムアジド
ＮａＯＨ      水酸化ナトリウム
ＮＭＲ        核磁気共鳴
Ｐｄ          パラジウム
Ｐｄ／Ｃ      パラジウム炭素
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｙ          ピリジン
ｒｔ          室温
ＴＢＡＦ      テトラブチルフッ化アンモニウム
ＴＢＤＭＳ（ＴＢＳ）  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
Ｔｆ２Ｏ      トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ    トリフルオロ無水酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
Ｘ−Ｐｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【００９２】
実施例１：２−（６−（４−アミノ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロオキセピノ（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸
【化１５】
0005844456.tif 000019
試薬および条件：ａ）ＮａＮ３、ＭｅＳＯ３Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ、８ｈ、ｂ）ＮａＨ、ＢＲｃＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＴＨＦ、ＲＴ、５ｈ、ｃ）ＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＴＢＤＭＳ、Ｐｄ（ＯＡＣ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｘ−ＰＨＯＳ、トルエン、１２０℃、２４ｈ、ｄ）ＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、１６ｈ、ｅ）３％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ、ＲＴ、４ｈ、ｆ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、８０℃、１６ｈ、ｇ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、１６ｈ、ｈ）ＬｉＯＨ、ジオキサン−Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１６ｈ。
【００９３】
手順：
２−（６−（４−アミノ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロオキセピノ（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸：
６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１Ａ）：
【化１６】
0005844456.tif 000020
ＮａＮ３（６．２ｇ、９４．７８ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−１−インダノン（１０ｇ、４７．３９ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸とジクロロメタンの混合物（１：１）中の溶液に、小分けして０℃〜５℃で加えた。生じた混合物を室温で８ｈ攪拌した。反応混合物を氷浴中で０℃に冷却し、５％Ａｑ．ＮａＯＨ溶液で中和して、水層を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空下に濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出することにより精製し、表題化合物（６．４ｇ、６０％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、６．１（ｂｓ、１Ｈ）、３．６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【００９４】
エチル２−（６−ブロモ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（１Ｂ）：
【化１７】
0005844456.tif 000021
水素化ナトリウム（０．６３ｇ、２６．２５ｍｍｏｌ）を小分けして実施例１Ａの生成物（３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の氷冷溶液に加え、混合物を３０分間攪拌した。次にエチルブロモアセテート（３．３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を室温で５ｈ攪拌した。次に反応混合物を０℃に冷却し、過剰のＮａＨを氷水で失活させて、水層を酢酸エチルで２回抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中１５％酢酸エチルを使用して溶出することにより精製し、表題化合物（２ｇ、４８％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４（ｍ、２Ｈ）、６．６（ｍ、１Ｈ）、４．６（ｓ、２Ｈ）、４．２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【００９５】
エチル２−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセテート（１Ｃ）：
【化１８】
0005844456.tif 000022
実施例１Ｂの生成物（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミン（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８７ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（０．２３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下１２０℃で２４ｈ還流させた。反応混合物を冷却し、混合物を酢酸エチル中に希釈して、水（２×１０ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して濃縮し、暗色油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．９５ｇ、４８％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、４．２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９  （ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
エチル２−（６−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセテート（１Ｄ）：
【化１９】
0005844456.tif 000023
実施例１Ｃの生成物（０．９５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１８ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、攪拌され冷却されている溶液（０℃）に、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸塩化物（０．７４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を滴下した。１６ｈ後、反応液を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水（２×１０ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄し。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１２％酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、表題化合物（０．７５ｇ、５５％）固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ１＝１．２Ｈｚ、Ｊ２＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９７】
エチル２−（６−（４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセテート（１Ｅ）：
【化２０】
0005844456.tif 000024
実施例１Ｄの生成物（０．７５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＨＣｌメタノール溶液（メタノール９７ｍＬ中３ｍＬの濃ＨＣｌ水溶液）中の溶液を室温で４ｈ攪拌した。メタノールを真空で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．４５ｇ、７５％）を固体として得、それをさらに精製せずに次のステップに持ち込んだ。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、４．２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
エチル２−（６−（４−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセテート（１Ｆ）：
【化２１】
0005844456.tif 000025
実施例１Ｅの生成物（０．４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４３ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中のスラリーを８０℃で１６ｈ攪拌した。反応液を冷却して真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。混合物を水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．３５ｇ、９５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ１＝２．８Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
エチル２−（６−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセテート（１Ｇ）：
【化２２】
0005844456.tif 000026
実施例１Ｆの生成物（０．３ｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）の０．５Ｍアンモニア含有ｐ−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を室温で１６ｈ攪拌した。反応混合物を真空で濃縮して酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．２２ｇ、７０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ：純度９１％、ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
２−（６−（４−アミノ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロオキセピノ（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（１）：
【化２３】
0005844456.tif 000027
実施例１Ｇの生成物（０．１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．０５５ｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン−水（４：１）混合物５ｍＬ中の溶液を室温で１６ｈ攪拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌの２Ｎ水溶液を使用してｐＨ２に達するまで酸性化した。生じた溶液を０℃に冷却し、生じた固体を濾別して真空で乾燥し、表題化合物（０．１２ｇ、７２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８（ｂｓ、１Ｈ）、８．４５（ｂｓ、２Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、４．７（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９％、ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
実施例２〜９を、必須のハロ−キノリノンから出発して、上の実施例１について記載した方法またはその決まった手順による変形により調製した。
【表２】
0005844456.tif 000028
0005844456.tif 000029
0005844456.tif 000030
【０１０２】
実施例１０：６−（１−アリル−２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾールｌ−５−イル）−４−アミノ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、および
実施例１１：４−アミノ−６−（３−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾールｌ−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
【化２４】
0005844456.tif 000031
試薬および条件：ａ）ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、８０℃、１６ｈ、ｂ）臭化アリル、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、１００℃、３ｈ、ｃ）臭化ベンジル、ＮａＨ、ＤＭＦ、ＲＴ、１６ｈ、ｄ）Ｆｅ／ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、８５℃、３ｈ、ｅ）Ｂｒ（ＣＨ２）２ＯＴＢＤＭＳ、ＣＨ３ＣＮ、Ｋ２ＣＯ３、８０℃、２４ｈ、ｆ）ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ｒｔ、６ｈ、ｇ）３％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ、ＲＴ、１ｈ、ｈ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、８０℃、１６ｈ、ｉ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、２ｈ、ｊ）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ、ＲＴ、２ｈ。
【０１０３】
手順：
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールｌ−３（２Ｈ）−オン（１１Ａ）：
【化２５】
0005844456.tif 000032
ヒドラジン水和物（４ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−ニトロ安息香酸（５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍＬ）中の溶液に加え、生じた混合物を１６ｈ還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣にメタノールを加えて粉砕し、６．５ｇの粗中間体を得た。２Ｎ  Ａｑ．ＨＣｌ（４０ｍＬ）を粗生成物に加えて、混合物を８ｈ還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、固体を濾過により捕集し、冷水で洗浄して真空下で乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム中の１％メタノールを溶離剤として使用して精製し、表題化合物（２ｇ、２７％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４（ｂｓ、１Ｈ）、１１．３（ｂｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ１＝２．１Ｈｚ、Ｊ２＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
１−アリル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールｌ−３（２Ｈ）−オン（１１Ｂ）：
【化２６】
0005844456.tif 000033
臭化アリル（２．７ｇ、２２．３４ｍｍｏｌ）を、実施例１１Ａの生成物（４ｇ、２２．３４ｍｍｏｌ）と１Ｎ  ＫＯＨ水溶液（２５ｍＬ）の混合物に加えて、混合物を２ｈ還流させた。１５％ＮａＯＨ（２ｍＬ）および臭化アリル（０．５４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えて、再び混合物を１ｈ還流させた。反応混合物を室温に冷却して、３ＮのＨＣｌ水溶液を使用して中和した。生じた固体を濾過により捕集し、水で洗浄して真空で乾燥し、表題生成物（４．５ｇ、９２％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５（ｂｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ１＝２．１Ｈｚ、Ｊ２＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１０５】
１−アリル−２−ベンジル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールｌ−３（２Ｈ）−オン（１１Ｃ）：
【化２７】
0005844456.tif 000034
水素化ナトリウム（０．５５ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）を小分けしてＤＭＦ（２０ｍＬ）中の実施例１１Ｂの生成物の氷冷溶液（２．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）に加え、混合物を３０分間攪拌した。次に臭化ベンジル（３．９ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を室温で１６ｈ攪拌した。次に反応液を０℃に冷却して氷水で反応を停止させた。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水で続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中５％酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、表題化合物（２．２ｇ、６２％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４（ｍ、３Ｈ）、５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．２−５．０７（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１０６】
１−アリル−５−アミノ−２−ベンジル−１Ｈ−インダゾールｌ−３（２Ｈ）−オン（１１Ｄ）：
【化２８】
0005844456.tif 000035
鉄粉末（０．７７ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）を、実施例１１Ｃの生成物（２．２ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）のエタノール−水混合液（４：１）８０ｍＬ中の溶液に加え、続いてＮＨ４Ｃｌ（０．１９ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を４ｈ還流させた。溶媒を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過して除去した。残渣フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中２０％酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、表題化合物を固体として得た（１．６ｇ、６６％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ１＝２．１Ｈｚ、Ｊ２＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｍ、１Ｈ）、５．９（ｍ、１Ｈ）、５．３（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｍ，２Ｈ）、４．７３（ｍ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
１−アリル−２−ベンジル−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）−１Ｈ−インダゾールｌ−３（２Ｈ）−オン（１１Ｅ）：
【化２９】
0005844456.tif 000036
炭酸カリウム（２．６ｇ、１９．３２ｍｍｏｌ）を（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０．９２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）と実施例１１Ｄの生成物（０．９ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）中の混合物に加えて、混合物を２４ｈ還流させた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層をブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空下に濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１５％酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、表題化合物（０．３５ｇ、２５％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、０．０３（ｓ，６Ｈ）。
【０１０８】
Ｎ−（１−アリル−２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾールｌ−５−イル）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド（１１Ｆ）：
【化３０】
0005844456.tif 000037
１１Ｅ（０．５５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の生成物およびＴＥＡ（０．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の、攪拌され冷却されている溶液（０℃）に、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸塩化物（０．２６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を滴下した。６ｈ後、反応液を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水（２×１０ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１２％酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、表題化合物（０．３５ｇ、４６％）を油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、５．９４（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．８（ｓ、９Ｈ）、０．０１（ｓ、６Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
Ｎ−（１−アリル−２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾールｌ−５−イル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１Ｇ）：
【化３１】
0005844456.tif 000038
実施例１１Ｆの生成物（０．３５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＨＣｌメタノール溶液（９７ｍＬのメタノール中３ｍＬの濃ＨＣｌ水溶液）中の溶液を室温で１ｈ攪拌した。メタノールを真空で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．２５ｇ、８８％）を油状物として得、それをさらに精製せずに次のステップに持ち込んだ。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、５．９４（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
６−（１−アリル−２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾールｌ−５−イル）−４−クロロ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（１１Ｈ）：
【化３２】
0005844456.tif 000039
実施例１１Ｇの生成物（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中のスラリーを８０℃で１６ｈ攪拌した。反応混合物を冷却し真空で濃縮して、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．２２ｇ、９４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｍ、４Ｈ）、５．９４（ｍ、１Ｈ）、５．４（ｓ、２Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
６−（１−アリル−２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾールｌ−５−イル）−４−アミノ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（１０）：
【化３３】
0005844456.tif 000040
０．５Ｍアンモニア含有ｐ−ジオキサン（４０ｍＬ）中の実施例１１Ｈの生成物（０．２２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４ｈ攪拌した。反応混合物を真空で濃縮して酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．１７ｇ、８２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．１９（ｂｓ、２Ｈ）、５．９７（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ純度：９４％、ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
４−アミノ−６−（３−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾールｌ−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（１１）：
【化３４】
0005844456.tif 000041
過剰の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を実施例１０の生成物（０．１５ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のメタノール１２０ｍＬ中の溶液に加え、混合物を室温で２ｈ攪拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。粗生成物に酢酸エチルを加えて粉砕し、表題化合物（０．０９ｇ、７５％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５（ｂｓ、１Ｈ），８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｂｓ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３（ｄｄ、Ｊ１＝１．２Ｈｚ、Ｊ２＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、０．８１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９５％、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
実施例１２：４−アミノ−６−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
【化３５】
0005844456.tif 000042
試薬および条件：ａ）臭化ｎ−プロピル、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１００℃、２ｈ、ｂ）ＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＴＢＤＭＳ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｘ−ＰＨＯＳ、トルエン、１２０℃、２．５ｈ、ｃ）ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、１ｈ、ｄ）３％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ、ＲＴ、１ｈ、ｅ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、８０℃、１６ｈ、ｆ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、２ｈ。
【０１１４】
手順：
４−アミノ−６−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
５−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−インドール（１２Ａ）：
【化３６】
0005844456.tif 000043
１−ブロモプロパン（１．２５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を５−ブロモインドール（２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に加え、続いて炭酸セシウム（６．６３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１００℃で２ｈ攪拌した。不溶性の固体を濾別して、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中５％酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、表題化合物（１．８ｇ、７４％）を油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−アミン（１２Ｂ）：
【化３７】
0005844456.tif 000044
実施例１２Ａの生成物（２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミン（１．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．０９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（０．４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中の混合物をアルゴン下１２０℃で２．５ｈ還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、水（２×１０ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して濃縮し、暗色油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（１．５ｇ、５３％）を油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝２．０８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８〜６．６５（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１２Ｃ）：
【化３８】
0005844456.tif 000045
実施例１２Ｂの生成物（１．５ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．８２ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の、攪拌され冷却されている溶液（０℃）に、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸塩化物（０．９５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を滴下した。１ｈ後、反応液を真空で濃縮し、酢酸エチル中に希釈して、水（２×１０ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１２％酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、表題化合物（１ｇ、４３％）をシロップとして得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．２１〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１２Ｄ）：
【化３９】
0005844456.tif 000046
実施例１２Ｃの生成物（１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＨＣｌメタノール溶液（９７ｍＬのメタノール中に３ｍＬの濃ＨＣｌ水溶液）１５ｍＬ中の溶液を室温で１ｈ攪拌した。メタノールを真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．６ｇ、７７％）を固体として得、それをさらに精製せずに次のステップに持ち込んだ。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４〜１．７７（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
４−クロロ−６−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（１２Ｅ）：
【化４０】
0005844456.tif 000047
実施例１２Ｄの生成物（０．６ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３６ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中のスラリーを８０℃で１６ｈ攪拌した。反応混合物を冷却して真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．３ｇ、５５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ１＝２．１Ｈｚ、Ｊ２＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、４Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
４−アミノ−６−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（１２）：
【化４１】
0005844456.tif 000048
０．５Ｍアンモニア含有ｐ−ジオキサン（１５ｍＬ）中の実施例１２Ｅの生成物（０．３ｇ、８４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２ｈ攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．２ｇ、７１％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｂｓ、２Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ純度：９２．５％。
【０１２０】
実施例１３〜３１を、適切に置換された出発原料を使用して、上で例えば１２で記載した方法またはその決まった手順による変形により調製した。
【表３】
0005844456.tif 000049
0005844456.tif 000050
0005844456.tif 000051
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0005844456.tif 000053
0005844456.tif 000054
0005844456.tif 000055
【０１２１】
実施例３３：４−アミノ−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
【化４２】
0005844456.tif 000056
試薬および条件：ａ）１，１−ジフルオロ−２−ヨードメタン、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、７０℃、１ｈ、ｂ）ＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＴＢＤＭＳ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｘ−ＰＨＯＳ、トルエン、１１０℃、３ｈ、ｃ）ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、１ｈ、ｄ）３％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ、ＲＴ、１ｈ、ｅ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、７０℃、４ｈ、ｆ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、２ｈ。
【０１２２】
手順：
４−アミノ−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
５−ブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３３Ａ）：
【化４３】
0005844456.tif 000057
１，１−ジフルオロ−２−ヨードメタン（２．１９ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）を５−ブロモ，７−アザインドール（１．５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に加え、続いて炭酸セシウム（４．９６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を７０℃で１ｈ攪拌した。不溶性固体を濾別して、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過した。濾液を減圧で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中５％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（１．３ｇ、６５％）を油状物として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８〜５．８８（ｔｔ、Ｊ１＝３．９Ｈｚ、Ｊ２＝５５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄｔ、Ｊ１＝４．２Ｈｚ、Ｊ２＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１２３】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（３３Ｂ）：
【化４４】
0005844456.tif 000058
実施例３３Ａの生成物（１．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミン（１．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２４ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（０．２３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中の混合物をアルゴン下１１０℃で３ｈ還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、水（２×１５ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して濃縮し、暗色油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．６１ｇ、３４．５％）を油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３〜５．９２（ｔｔ、Ｊ１＝４．４Ｈｚ、Ｊ２＝５５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｔ、Ｊ１＝４．０Ｈｚ、Ｊ２＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｂｓ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．０８（ｓ、６Ｈ）。
【０１２４】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（３３Ｃ）：
【化４５】
0005844456.tif 000059
実施例３３Ｂの生成物（０．６１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の、攪拌され冷却されている溶液（０℃）に、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸塩化物（０．４３ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を滴下した。１ｈ後、反応液を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水（２×１０ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１２％酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、表題化合物（０．６７ｇ、７３％）をシロップとして得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４〜５．８４（ｔｔ、Ｊ１＝４．２Ｈｚ、Ｊ２＝５５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄｔ、Ｊ１＝４．２Ｈｚ、Ｊ２＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．０５８（ｓ、６Ｈ）。
【０１２５】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（３３Ｄ）：
【化４６】
0005844456.tif 000060
２０ｍＬのＨＣｌメタノール溶液（９７ｍＬのメタノール中に３ｍＬの濃ＨＣｌ水溶液）中の実施例３３Ｃの生成物（０．６７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１ｈ攪拌した。メタノールを真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過した。濾液を減圧で濃縮して、表題化合物（０．４ｇ、７６％）を固体として得、それをさらに精製せずに次のステップに持ち込んだ。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５〜５．８５（ｔｔ、Ｊ１＝４．２Ｈｚ、Ｊ２＝５５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄｔ、Ｊ１＝４．２Ｈｚ、Ｊ２＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１２６】
４−クロロ−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（３３Ｅ）：
【化４７】
0005844456.tif 000061
実施例３３Ｄの生成物（０．４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中のスラリーを７０℃で４ｈ攪拌した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過した。濾液を減圧で濃縮して、表題化合物（０．３ｇ、８２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１〜５．９１（ｔｔ、Ｊ１＝３．９Ｈｚ、Ｊ２＝５６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６（ｄｔ、Ｊ１＝３．９Ｈｚ、Ｊ２＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１２７】
４−アミノ−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（３３）：
【化４８】
0005844456.tif 000062
実施例３３Ｅの生成物（０．３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の０．５Ｍアンモニア含有ｐ−ジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液を室温で２ｈ攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過した。濾液を減圧で濃縮して、表題化合物（０．２５ｇ、８６％）オフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｂｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１〜５．９１（ｔｔ、Ｊ１＝４．５Ｈｚ、Ｊ２＝５５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｂｓ、１Ｈ）、４．７５（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｄｔ、Ｊ１＝３．９Ｈｚ、Ｊ２＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ純度：９８．１４％。
【０１２８】
実施例３４：４−アミノ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
【化４９】
0005844456.tif 000063
試薬および条件：ａ）シクロプロピルボロン酸、２，２’−ビピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＤＣＥ、１１０℃、８ｈ、ｂ）ＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＴＢＤＭＳ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｘ−ＰＨＯＳ、トルエン、１２０℃、２．５ｈ、ｃ）ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、１ｈ、ｄ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、ＲＴ、１ｈ、ｅ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、８０℃、１６ｈ、ｆ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、２ｈ。
【０１２９】
手順：
４−アミノ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
５−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３４Ａ）：
【化５０】
0005844456.tif 000064
シクロプロピルボロン酸（０．８７２ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．０７６ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．９２２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジン（０．７９３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）中の溶液に加えて、混合物を１１０℃で８ｈ攪拌した。反応混合物を濃縮して、次に酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過した。濾液を減圧で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．３８ｇ、３１．３％）を油状物として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０１３０】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（３４Ｂ）：
【化５１】
0005844456.tif 000065
実施例３４Ａの生成物（０．３８ｍｇ、１．６０３ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミン（０．３３７ｇ、１．９２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７８３ｇ、２４０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０３６ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（０．０７６ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中の混合物をアルゴン下１２０℃で１２ｈ還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、水（２×５ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過した。濾液を減圧で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．２５ｇ、４０．５％）を油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）。
【０１３１】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（３４Ｃ）：
【化５２】
0005844456.tif 000066
実施例３４Ｂの生成物（０．２５ｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３１５ｍＬ、２．２６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、攪拌され冷却されている溶液（０℃）に、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸塩化物（０．１９１ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を滴下した。１ｈ後、反応液を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水（２×５ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル中１２％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．２５ｇ、６０．２％）をシロップとして得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．０（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）。
【０１３２】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（３４Ｄ）：
【化５３】
0005844456.tif 000067
ＴＢＡＦ（０．３８７ｇ、１．４８１ｍｍｏｌ）を実施例３４Ｃ（０．２５ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に加えて、混合物を室温で１ｈ攪拌した。ＴＨＦを真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．１９ｇ、９１％）を固体として得、それをさらに精製せずに次のステップに持ち込んだ。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｍ、２Ｈ）。
【０１３３】
４−クロロ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（３４Ｅ）：
【化５４】
0005844456.tif 000068
実施例３４Ｄの生成物（０．１９ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２０３ｍＬ、１．４５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中のスラリーを８０℃で６ｈ攪拌した。反応混合物を冷却して真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．１７ｇ、９８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｍ、２Ｈ）。
【０１３４】
４−アミノ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（３４）：
【化５５】
0005844456.tif 000069
実施例３４Ｅの生成物（０．１７ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）の０．５Ｍアンモニア含有ｐ−ジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液を室温で２ｈ攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．１ｇ、６０．４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｂｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、１．１〜１．０（ｍ、４Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ純度：９７％。
【０１３５】
実施例３５〜６２を、適切に置換された出発原料を使用して、実施例３３または実施例３４に記載したのと類似の手順により調製した。
【表４】
0005844456.tif 000070
0005844456.tif 000071
0005844456.tif 000072
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0005844456.tif 000079
0005844456.tif 000080
【０１３６】
実施例６３：４−アミノ−６−（１−プロピル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
【化５６】
0005844456.tif 000081
試薬および条件：ａ）ＴＦＡＡ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、ＲＴ、１ｈ、ｂ）ＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＴＢＤＭＳ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｘ−ＰＨＯＳ、トルエン、１２０℃、２．５ｈ、ｃ）ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、１ｈ、ｄ）３％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ、ＲＴ、１ｈ、ｅ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、８０℃、１６ｈ、ｆ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、２ｈ。
【０１３７】
手順：
４−アミノ−６−（１−プロピル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
１−（５−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（６３Ａ）：
【化５７】
0005844456.tif 000082
ＴＦＡＡ（５．０ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を実施例１２Ａの生成物（２．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に加え、続いてＴＥＡ（２．５ｍＬ、１７．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、混合物を２５℃で１ｈ攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈して水で反応を停止させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中５％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（２．０ｇ、５７％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．４５（ｄｄ、Ｊ１＝１．８Ｈｚ、Ｊ２＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
１−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（６３Ｂ）：
【化５８】
0005844456.tif 000083
実施例６３Ａの生成物（１．２５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミン（０．６５６ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４６３ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０８４ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（０．１７８ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物をアルゴン下１１０℃で２ｈ還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、水（２×１５ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して濃縮し、暗色油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．７ｇ、４３．７％）を油状物として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝．９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５〜６．７２（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｂｓ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−プロピル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（６３Ｃ）：
【化５９】
0005844456.tif 000084
実施例６３Ｂの生成物（０．７ｇ、１．６３３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１３８ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、攪拌され冷却されている溶液（０℃）に、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸塩化物（０．３４５ｇ、１．６３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を滴下した。１ｈ後、反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水（２×１５ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１２％酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、表題化合物（０．６ｇ、６０．９％）をシロップとして得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ），７．４５〜７．４３（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ  Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１３〜４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ），１．９３〜１．８８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）、０．０４５（ｓ、６Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−プロピル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（６３Ｄ）：
【化６０】
0005844456.tif 000085
実施例６３Ｃの生成物（０．６ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）のＨＣｌメタノール溶液（９７ｍＬのメタノール中に３ｍＬの濃ＨＣｌ水溶液）１０ｍＬ中の溶液を室温で１ｈ攪拌した。メタノールを真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．４ｇ、８２％）を固体として得て、それをさらに精製せずに次のステップに持ち込んだ。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．４２（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、２Ｈ）、１．９２（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
４−クロロ−６−（１−プロピル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（６３Ｅ）：
【化６１】
0005844456.tif 000086
実施例６３Ｄの生成物（０．４ｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５７ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中のスラリーを８０℃で１６ｈ攪拌した。反応混合物を冷却して真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈して、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．２５ｇ、６７．５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
４−アミノ−６−（１−プロピル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（６３）：
【化６２】
0005844456.tif 000087
実施例６３Ｅの生成物（０．２５ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の０．５Ｍアンモニア含有ｐ−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を室温で２ｈ攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水および酢酸エチルで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（７０ｍｇ、２７．２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｂｓ、２Ｈ）、７．４０〜７．３８（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、０．８７０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）＋、ＬＣＭＳ純度：９２％。
【０１４３】
実施例６４を、適切に置換された出発原料を使用して、実施例６３に記載したのと類似の手順により調製した。
【表５】
0005844456.tif 000088
【０１４４】
実施例６５：４−アミノ−６−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
【化６３】
0005844456.tif 000089
試薬および条件：ａ）ヨードベンゼン、ＣｕＢｒ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、１４０℃、９ｈ、ｂ）ＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＴＢＤＭＳ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｘ−ＰＨＯＳ、トルエン、１２０℃、２．５ｈ、ｃ）ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、１ｈ、ｄ）３％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ、ＲＴ、１ｈ、ｅ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、８０℃、１６ｈ、ｆ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、２ｈ。
【０１４５】
手順：
４−アミノ−６−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：５−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−インドール（６５Ａ）：
【化６４】
0005844456.tif 000090
臭化銅（Ｉ）（０．０７３ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を、５−ブロモインドール（１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のヨードベンゼン（１３．５ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）中の溶液に加え、続いて炭酸カリウム（２．７ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１００℃で１０分間攪拌した。ＮａＯＨ（１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（０．０１ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を１４０℃で加え、混合物を９ｈ攪拌した。不溶性固体を濾別して、濾液を濃縮して酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル中８％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．５ｇ、３６％）を油状物として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．４２〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３５〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１４６】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン（６５Ｂ）：
【化６５】
0005844456.tif 000091
実施例６５Ａの生成物（１．７ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミン（１．０９５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０５ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１４ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（０．２９８ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中の混合物をアルゴン下１２０℃で１６ｈ還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、水（２×１０ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して濃縮し、暗色油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．８ｇ、３４．９％）を油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５５〜７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．４５〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｂｓ、１Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、０．０８（ｓ、６Ｈ）。
【０１４７】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（６５Ｃ）：
【化６６】
0005844456.tif 000092
実施例６５Ｂの生成物（０．８ｇ、２．１８２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５２１ｍＬ、１０．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の、攪拌され冷却されている溶液（０℃）に、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸塩化物（０．４６１ｇ、２．１８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を滴下した。１ｈ後、反応液を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水（２×１０ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して濾過し、真空で濃縮して油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１２％酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、表題化合物（０．６５ｇ、５％）をシロップとして得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１〜７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、０．０８（ｓ、６Ｈ）。
【０１４８】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（６５Ｄ）：
【化６７】
0005844456.tif 000093
実施例６５Ｃの生成物（０．６５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＨＣｌメタノール溶液（９７ｍＬのメタノール中に３ｍＬの濃ＨＣｌ水溶液）２０．５ｍＬ中の溶液を室温で１ｈ攪拌した。メタノールを真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．４５ｇ、７２．８％）を固体として得て、それをさらに精製せずに次のステップに持ち込んだ。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０〜７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１４９】
４−クロロ−６−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（６５Ｅ）：
【化６８】
0005844456.tif 000094
実施例６５Ｄの生成物（０．４５ｇ、１．０５３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７３４ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中のスラリーを８０℃で１６ｈ攪拌した。反応混合物を冷却し真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．３ｇ、６７．１％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．４１〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１５０】
４−アミノ−６−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（６５）：
【化６９】
0005844456.tif 000095
実施例６５Ｅの生成物（０．３ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）の０．５Ｍアンモニア含有ｐ−ジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液を室温で２ｈ攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．２２ｇ、７３．３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４〜７．５６（ｍ、５Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１８〜７．１５（ｍ、４Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ純度：９５％。
【０１５１】
実施例６６：４−アミノ−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
【化７０】
0005844456.tif 000096
試薬および条件：ａ）１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン、ＣｕＢｒ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＤＭＦ、１１０℃、１６ｈ、ｂ）ＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＴＢＤＭＳ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｘ−ＰＨＯＳ、トルエン、１２０℃、１２ｈ、ｃ）ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、１ｈ、ｄ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、ＲＴ、１ｈ、ｅ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、８０℃、１６ｈ、ｆ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、２ｈ。
【０１５２】
手順：
４−アミノ−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
５−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６６Ａ）：
【化７１】
0005844456.tif 000097
１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．６５７ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（０．０７３ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に加え、続いて炭酸カリウム（１．７５ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１００℃で１０分間攪拌した。ＮａＯＨ（１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（４．６１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に１１０℃で加えて、混合物を１６ｈ攪拌した。不溶性固体を濾別して、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル中１０％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．４ｇ、２２％）オフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１５３】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（６６Ｂ）：
【化７２】
0005844456.tif 000098
実施例６６Ａの生成物（０．４ｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミン（０．２４７ｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５７３ｇ、１．７５９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２６．３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（０．０５５９ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中の混合物をアルゴン下１２０℃で２．５ｈ還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、水（２×５ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して濃縮し、暗色油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．３ｇ、５０．５％）を油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）。
【０１５４】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（６６Ｃ）：
【化７３】
0005844456.tif 000099
実施例６６Ｂの生成物（０．３ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２８８ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、攪拌され冷却されている溶液（０℃）に、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸塩化物（０．１７５ｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を滴下した。１ｈ後、反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水（２×５ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル中１２％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．２８ｇ、６２．６％）をシロップとして得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）。
【０１５５】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（６６Ｄ）：
【化７４】
0005844456.tif 000100
ＴＢＡＦ（０．３ｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）を実施例６６Ｃ（０．２８ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に加えて、混合物を室温で１ｈ攪拌した。ＴＨＦを真空で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．２ｇ、８６％）を固体として得て、それをさらに精製せずに次のステップに持ち込んだ。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１５６】
４−クロロ−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（６６Ｅ）：
【化７５】
0005844456.tif 000101
実施例６６Ｄの生成物（０．２ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１６９ｍＬ、１．２０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中のスラリーを８０℃で６ｈ攪拌した。反応混合物を冷却し真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．１６ｇ、８３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１５７】
４−アミノ−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（６６）：
【化７６】
0005844456.tif 000102
実施例６６Ｅの生成物（０．１６ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の０．５Ｍアンモニア含有ｐ−ジオキサン（１２ｍＬ）中の溶液を室温で２ｈ攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．１ｇ、６４．６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｂｓ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ純度：９９％。
【０１５８】
実施例６７〜８１を、適切に置換された出発原料を使用して、実施例６５または実施例６６に記載したのと類似の手順により調製した。
【表６】
0005844456.tif 000103
0005844456.tif 000104
0005844456.tif 000105
0005844456.tif 000106
0005844456.tif 000107
0005844456.tif 000108
【０１５９】
実施例８２：４−アミノ−６−（１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
【化７７】
0005844456.tif 000109
試薬および条件：ａ）２−ブロモチアゾール、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１００℃、２ｈ、ｂ）ＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＴＢＤＭＳ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｘ−ＰＨＯＳ、トルエン、１２０℃、２．５ｈ、ｃ）ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、１ｈ、ｄ）３％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ、ＲＴ、１ｈ、ｅ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、８０℃、１６ｈ、ｆ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、２ｈ。
【０１６０】
手順：
４−アミノ−６−（１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール（８２Ａ）：
【化７８】
0005844456.tif 000110
２−ブロモチアゾール（０．８３７ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を５−ブロモインドール（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に加え、続いて炭酸セシウム（３．３２ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を９０℃で１２ｈ攪拌した。不溶性固体を濾別して、濾液を濃縮して酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル中５％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．７５ｇ、５２．７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ１＝３．２Ｈｚ、Ｊ２＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６１】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（８２Ｂ）：
【化７９】
0005844456.tif 000111
実施例８２Ａの生成物（０．７５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミン（０．４７１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．７５１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０６０ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（０．１２８ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中の混合物をアルゴン下１２０℃で４ｈ還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、水（２×１５ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して濃縮し、暗色油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．４ｇ、４０％）を油状物として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ１＝３．６Ｈｚ、Ｊ２＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ１＝２．１Ｈｚ、Ｊ２＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｂｓ、１Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）。
【０１６２】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（８２Ｃ）：
【化８０】
0005844456.tif 000112
実施例８２Ｂの生成物（０．４ｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７４６ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、攪拌され冷却されている溶液（０℃）に、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸塩化物（０．２２６ｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を滴下した。１ｈ後、反応液を真空で濃縮し、酢酸エチル中に希釈して、水（２×１５ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１２％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．３５ｇ、５９．６％）をシロップとして得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）。
【０１６３】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（８２Ｄ）：
【化８１】
0005844456.tif 000113
ＴＢＡＦ（１．２７６ｍＬ、１．２７６ｍｍｏｌ）を実施例８２Ｃ（０．３５ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に加えて、混合物を室温で１ｈ攪拌した。ＴＨＦを真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．２５ｇ、９０％）を固体として得て、それをさらに精製せずに次のステップに持ち込んだ。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）＋、ＬＣＭＳ純度：８８％。
【０１６４】
４−クロロ−６−（１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（８２Ｅ）：
【化８２】
0005844456.tif 000114
実施例８２Ｄの生成物（０．２５ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）中のスラリーを９０℃で１６ｈ攪拌した。反応混合物を冷却し真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、表題化合物（０．３７７ｇ、６５．５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ１＝１．８Ｈｚ、Ｊ２＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１６５】
４−アミノ−６−（１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（８２）：
【化８３】
0005844456.tif 000115
実施例８２Ｅの生成物（０．１５ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の０．５Ｍアンモニア含有ｐ−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を室温で２ｈ攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．０９ｇ、５８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｂｓ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ純度：９２％。
【０１６６】
実施例８３：４−アミノ−６−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
【化８４】
0005844456.tif 000116
試薬および条件：ａ）５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン、ＣＳ２ＣＯ３、ＤＭＦ、９０℃，１５ｈ、ｂ）ＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＴＢＤＭＳ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｘ−ＰＨＯＳ、トルエン、１２０℃、１２ｈ、ｃ）ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、１ｈ、ｄ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、ＲＴ、１ｈ、ｅ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、８０℃、１６ｈ、ｆ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、２ｈ。
【０１６７】
手順：
４−アミノ−６−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
５−ブロモ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（８３Ａ）：
【化８５】
0005844456.tif 000117
５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．０７５ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−１Ｈ−インドール（１．５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に加え、続いて炭酸セシウム（７．４８ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を９０℃で１５分間攪拌した。不溶性固体を濾過して濾液を濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して濾過した。濾液を真空で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル中５％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（１．１ｇ、４２．１％）をオフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ１＝１．８Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６８】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（８３Ｂ）：
【化８６】
0005844456.tif 000118
実施例８３Ａの生成物（０．３ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミン（０．２３１ｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（０．０４２ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下１１０℃で１２ｈ還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、水（２×１５ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して濃縮し、暗色油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中７％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．１５ｇ、３９．２％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）３．７６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｑ、Ｊ＝６．０、２Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）。
【０１６９】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（８３Ｃ）：
【化８７】
0005844456.tif 000119
実施例８３Ｂの生成物（０．５ｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、攪拌され冷却されている溶液（０℃）に、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸塩化物（０．３６２ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を滴下した。１ｈ後、反応液を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水（２×５ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、表題化合物（０．５ｇ、５７．５％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ１＝１．２Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）３．７９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．８（ｓ、９Ｈ）、０．０４（ｓ、６Ｈ）。
【０１７０】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（８３Ｄ）：
【化８８】
0005844456.tif 000120
実施例８３Ｃの生成物（０．５ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）のＨＣｌメタノール溶液（９７ｍＬのメタノール中に３ｍＬの濃ＨＣｌ水溶液）１５ｍＬ中の溶液を室温で３ｈ攪拌した。メタノールを真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．３ｇ、６７．５％）を白色固体として得、それをさらに精製せずに次のステップに持ち込んだ。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｍ、１Ｈ）３．９５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）。
【０１７１】
４−クロロ−６−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（８３Ｅ）：
【化８９】
0005844456.tif 000121
実施例８３Ｄの生成物（０．３ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４２ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中のスラリーを８０℃で１２ｈ攪拌した。反応混合物を冷却し真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．２ｇ、６９．４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１７２】
４−アミノ−６−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（８３）：
【化９０】
0005844456.tif 000122
実施例８３Ｅの生成物（０．２１ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の０．５Ｍアンモニア含有ｐ−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を室温で４ｈ攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．１３５ｇ、６５．６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｂｓ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ１＝１．６Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ純度：９７％。
【０１７３】
実施例８４〜９３を、適切に置換された出発原料を使用して、実施例８２または実施例８３に記載したのと類似の手順により調製した。
【表７】
0005844456.tif 000123
0005844456.tif 000124
0005844456.tif 000125
0005844456.tif 000126
【０１７４】
実施例９４：４−アミノ−６−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
【化９１】
0005844456.tif 000127
試薬および条件：ａ）イソバレルアルデヒド、ＡｃＯＨ、１２０℃、３ｈ、ｂ）ヨードベンゼン、ＣｕＢｒ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、１４０℃、９ｈ、ｃ）ＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＴＢＤＭＳ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｘ−ＰＨＯＳ、トルエン、１２０℃、２．５ｈ、ｄ）ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、１ｈ、ｅ）３％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ、ＲＴ、１ｈ、ｆ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、８０℃、１６ｈ、ｇ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、２ｈ。
【０１７５】
手順：
４−アミノ−６−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
５−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール（９４Ａ）：
【化９２】
0005844456.tif 000128
３−メチルブタナール（０．９２１ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）を（４−ブロモフェニル）ヒドラジン（２ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）中の溶液に８０℃で加えて、混合物を１２０℃で３ｈ攪拌した。反応混合物を濃縮し残渣を得て、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して濾過した。濾液を真空で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより２％酢酸エチル含有石油エーテルを使用して精製し、表題化合物（１．１ｇ、３８．４％）を油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｂｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８〜３．１１（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１７６】
５−ブロモ−３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−インドール（９４Ｂ）：
【化９３】
0005844456.tif 000129
臭化銅（Ｉ）（６６ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を９４Ａ（１．１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のヨードベンゼン（３．７７ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ）中の溶液に加え、続いて炭酸カリウム（２．５５ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１００℃で１０分間攪拌した。ＮａＯＨ（１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を１４０℃で加え、混合物を９ｈ攪拌した。不溶性固体を濾過して濾液を濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して濾過した。濾液を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中８％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（１．０ｇ、６８．９％）を油状物として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．４〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２１〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１７７】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン（９４Ｃ）：
【化９４】
0005844456.tif 000130
実施例９４Ｂの生成物（１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミン（０．５５８ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０７４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０７１ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（０．１５２ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下１２０℃で２．５ｈ還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、水（２×１５ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して、濾過し濃縮して、暗色油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．６ｇ、４６．１％）を油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４７〜７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝５。６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、０．０９（ｓ、６Ｈ）。
【０１７８】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（９４Ｄ）：
【化９５】
0005844456.tif 000131
実施例９４Ｃの生成物（０．６ｇ、１．４６８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０２３ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、攪拌され冷却されている溶液（０℃）に、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸塩化物（０．３１ｇ、１．４６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を滴下した。１ｈ後、反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水（２×１０ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して濾過し、真空で濃縮して油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１２％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．４ｇ、４６．７％）をシロップとして得た。
【０１７９】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（９４Ｅ）：
【化９６】
0005844456.tif 000132
ＴＢＡＦ（０．３５８ｇ、１．３７１ｍｍｏｌ）を実施例９４Ｄ（０．４ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に加え、混合物を室温で１ｈ攪拌した。ＴＨＦを真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．２ｇ、６２．２％）を固体として得て、それをさらに精製せずに次のステップに持ち込んだ。
【０１８０】
４−クロロ−６−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（９４Ｆ）：
【化９７】
0005844456.tif 000133
実施例９４Ｅの生成物（０．２ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２９７ｍＬ、２．１３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中のスラリーを８０℃で１６ｈ攪拌した。反応混合物を冷却して真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．１ｇ、５４．２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．４〜７．３（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１８１】
４−アミノ−６−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（９４）：
【化９８】
0005844456.tif 000134
実施例９４Ｆの生成物（０．１ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の０．５Ｍアンモニア含有ｐ−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を室温で２ｈ攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．０６ｇ、６１．６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６〜７．５４（ｍ、６Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｂｓ、２Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ純度：９８．３０％。
【０１８２】
実施例９５：４−アミノ−６−（２−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
【化９９】
0005844456.tif 000135
試薬および条件：ａ）フェニルボロン酸、ＡｃＯＨ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、酢酸銅（ＩＩ）、２５℃１２ｈ、ｂ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、２５℃、１２ｈ、ｃ）ＢＢＲ３、ＤＣＭ、０℃、１ｈ、ｄ）トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｐｙ、ＤＣＭ、０℃、１ｈ、  ｅ）ＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＴＢＤＭＳ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｘ−ＰＨＯＳ、トルエン、１１０℃、４ｈ、ｆ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、０℃、１ｈ、ｇ）ＭｅＯＨ／ＨＣｌ、２５℃、２ｈ、ｈ）Ｅｔ３Ｎ、ＡＣＮ、７０℃、２４ｈ、ｉ）ＮＨ３ガス、ジオキサン、２５℃、３ｈ。
【０１８３】
手順：
４−アミノ−６−（２−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（９５Ａ）：
【化１００】
0005844456.tif 000136
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３１ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を５−メトキシ−１Ｈ−インドール（０．２ｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（０．２４９ｇ、２．０３８ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）中の溶液に加え、続いて酢酸銅（０．０２５ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を酸素雰囲気下２５℃で２ｈ攪拌した。不溶性固体を濾別して、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．０８ｇ、２４％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ  １Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０１８４】
５−メトキシ−２−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール（９５Ｂ）：
【化１０１】
0005844456.tif 000137
１−ブロモプロパン（０．２４８ｇ、２．０１５ｍｍｏｌ）を９５Ａ（０．１５ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に加え、続いて炭酸セシウム（０．６５７ｇ、２．０１５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２５℃で１２ｈ攪拌した。不溶性固体を濾別して、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中３％酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、表題化合物（０．１ｇ、５６．１％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５４〜７．５（ｍ、４Ｈ）、７．４６〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、０．６３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１８５】
２−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５―オール（９５Ｃ）：
【化１０２】
0005844456.tif 000138
ＢＢＲ３（０．１０７ｍＬ、１．１３１ｍｍｏｌ）を実施例９５Ｂ（０．１ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に０℃で加え、混合物を１ｈ攪拌した。反応混合物の反応を飽和重炭酸塩溶液で停止させ、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。粗生成物にジエチルエーテルを加えて粉砕し、表題化合物（０．０５ｇ、５２．８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、０．６４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８６】
２−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（９５Ｄ）：
【化１０３】
0005844456.tif 000139
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１１２ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を、実施例９５Ｃの生成物（０．１ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０４８ｍＬ、０．５９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に加えて、混合物を０℃で１ｈ攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈して飽和ＮａＣｌ水溶液（４５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中６％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．０８ｇ、５２．４％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ１＝２．７Ｈｚ、Ｊ２＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、０．６５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８７】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−アミン（９５Ｅ）：
【化１０４】
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実施例９５Ｄの生成物（０．２ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミン（０．１８３ｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５１０ｇ、１．５６５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１２ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（０．００２５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物をアルゴン下１１１℃で４ｈ還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、水（２×１０ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して濃縮し、暗色油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１５％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（１．５ｇ、５３％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．６３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．０５９（ｓ、６Ｈ）。
【０１８８】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（９５Ｆ）：
【化１０５】
0005844456.tif 000141
実施例９５Ｅの生成物（０．０４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、攪拌され冷却されている溶液（０℃）に、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸塩化物（０．０３０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を滴下した。１ｈ後、反応液を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水（２×１０ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮して油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中２０％酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、表題化合物（０．０３１ｇ、３２．１％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ１＝２．０、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．５９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．０４（ｓ、６Ｈ）。
【０１８９】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（９５Ｇ）：
【化１０６】
0005844456.tif 000142
実施例９５Ｆの生成物（０．３５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＨＣｌメタノール溶液（９７ｍＬのメタノール中に３ｍＬの濃ＨＣｌ水溶液）２０ｍＬ中の溶液を室温で２ｈ攪拌した。メタノールを真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．２２５ｇ、７６％）を固体として得て、それをさらに精製せずに次のステップに持ち込んだ。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３〜７．４３（ｍ、６Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、０．６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９０】
４−クロロ−６−（２−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（９５Ｈ）：
【化１０７】
0005844456.tif 000143
実施例９５Ｇの生成物（０．２２５ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３３４ｍＬ、２．３９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中のスラリーを８０℃で１６ｈ攪拌した。反応混合物を冷却し真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．１５ｇ、７２．３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２〜４．１５（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、０．６６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９１】
４−アミノ−６−（２−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（９５）：
【化１０８】
0005844456.tif 000144
実施例９５Ｈの生成物（０．１５ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の０．５Ｍアンモニア含有ｐ−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液を室温で２ｈ攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．１０５ｇ、７１．１％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６８〜７．４４（ｍ、９Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、０．６８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ純度：９７％。
【０１９２】
実施例９６：４−アミノ−６−（６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロオキセピノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：
【化１０９】
0005844456.tif 000145
試薬および条件：ａ）ＫｔＯＢｕ、ＤＭＦ、−２０℃、１ｈ、ｂ）１０％Ｐｄ／Ｃ、エタノール、２７℃、３ｈ、ｃ）Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＢｒ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＤＭＦ、８０℃、１６ｈ、ｄ）Ｐｙ／ＨＣｌ、１８０℃、４ｈ、ｅ）Ｔｆ２Ｏ、ピリジン、ＤＣＭ、０℃、０．５ｈ、ｆ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＴＢＤＭＳ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｘ−ＰＨＯＳ、トルエン、１００℃、４ｈ、ｇ）ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、３ｈ、  ｈ）３％ＨＣｌ−ＥｔＯＨ、ＲＴ、１ｈ、ｉ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、８０℃、１６ｈ、ｊ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、６ｈ。
【０１９３】
手順：
４−アミノ−６−（６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロオキセピノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：
１−フルオロ−４−（イソシアノメチル）−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン（９６Ａ）：
【化１１０】
0005844456.tif 000146
カリウムｔ−ブトキシド（１５．７４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、２−フルオロ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１２ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロフェノキシ）アセトニトリル（１１．７５ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に−２０℃で加えた。反応混合物を１ｈ攪拌し、次に水で反応を停止させた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中３％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（３．６ｇ、２３．２１％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｄ、Ｊ＝１０．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０９（Ｍ−Ｈ）−、ＬＣＭＳ純度：９５％。
【０１９４】
６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（９６Ｂ）：
【化１１１】
0005844456.tif 000147
パラジウム炭素（１ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を実施例９６Ａの生成物（３．５ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中の溶液に水素雰囲気下で加えて、混合物を４ｈ攪拌した。不溶性固体を濾別して、濾液を濃縮し、表題化合物（２．２ｇ、７８％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｂｓ、１Ｈ）、７．２０〜７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。
【０１９５】
６−フルオロ−５−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール（９６Ｃ）：
【化１１２】
0005844456.tif 000148
ヨードベンゼン（１．７２９ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を実施例９６Ｂの生成物（１．４ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（１０．４６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に加え、続いて炭酸カリウム（３．５１ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１００℃で１０分間攪拌した。ＮａＯＨ（２１０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１１０℃で１６ｈ攪拌した。不溶性固体を濾別して濾液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルと水とに分配した。有機層を分離しブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、表題化合物（１．４５ｇ、６７．４％）をオフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５５〜７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．３８〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。
【０１９６】
６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５―オール（９６Ｄ）：
【化１１３】
0005844456.tif 000149
実施例９６Ｃの生成物（１．１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（０．５２７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の混合物を封管中１６０℃で６ｈ攪拌した。混合物を酢酸エチルに溶解し、水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して濾過した。濾液を真空で濃縮してフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１２％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．３７ｇ、３２．５％）を淡褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４８〜７．３４（ｍ、５Ｈ）、６．７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９７】
６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（９６Ｅ）：
【化１１４】
0005844456.tif 000150
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３７２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、実施例９６Ｄの生成物（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の氷冷溶液に加えて、混合物を室温で１ｈ攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈して飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（０．７ｇ、８９％）を油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＬＣＭＳ純度：８５％。
【０１９８】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン（９６Ｆ）：
【化１１５】
0005844456.tif 000151
実施例９６Ｅの生成物（０．１ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミン（０．０４８ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１３６ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．２５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（１３．２７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物をアルゴン下１２０℃で２．５ｈ還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、水（２×５ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して濃縮し、暗色油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．０３ｇ、２５％）をオフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６〜７．５（ｍ、５Ｈ）、７．４〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）。
【０１９９】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（９６Ｇ）：
【化１１６】
0005844456.tif 000152
実施例９６Ｆの生成物（０．１８ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の、攪拌され冷却されている溶液（０℃）に、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸塩化物（０．０９８ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を滴下した。１ｈ後、反応液を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水（２×５ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中２０％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（１００ｍｇ、３８％）を淡黄色油状物として得た。
【０２００】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（９６Ｈ）：
【化１１７】
0005844456.tif 000153
ＨＣｌエタノール溶液（９７ｍＬのエタノール３ｍＬ中に濃ＨＣｌ水溶液）１０ｍＬ中の、実施例９６Ｇの生成物（１００ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１ｈ攪拌した。エタノールを真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．０７ｇ、７７％）を油状物として得た、それをさらに精製せずに次のステップに持ち込んだ。
【０２０１】
４−クロロ−６−（６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロオキセピノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（９６Ｉ）：
【化１１８】
0005844456.tif 000154
実施例９６Ｈの生成物（０．０７ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２２ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中のスラリーを８０℃で１６ｈ攪拌した。反応混合物を冷却して真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．０６７ｇ、８７％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６〜７．３（ｍ、７Ｈ）、６．７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２０２】
４−アミノ−６−（６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロオキセピノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（９６）：
【化１１９】
0005844456.tif 000155
実施例９６Ｉの生成物（０．０６ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の０．５Ｍアンモニア含有ｐ−ジオキサン（８ｍＬ）中の溶液を室温で１ｈ攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．０３ｇ、４８．８％）淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．７６〜７．５６（ｍ、７Ｈ）、７．５〜７．４（ｍ、３Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ純度：９３％。
【０２０３】
実施例９７：４−アミノ−６−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
および
実施例９８：４−アミノ−６−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
【化１２０】
0005844456.tif 000156
試薬および条件：ａ）臭化ベンジル、ＮａＨ、ＤＭＦ、８０℃、４ｈ、ｂ）ＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＴＢＤＭＳ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｘ−ＰＨＯＳ、トルエン、１１０℃、１６ｈ、ｃ）ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、１ｈ、ｄ）３％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ、ＲＴ、１ｈ、ｅ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、８０℃、１６ｈ、ｆ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、２ｈ。
【０２０４】
手順：
３−ベンジル−６−ブロモキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（９７Ａ）：
【化１２１】
0005844456.tif 000157
臭化ベンジル（０．２６４ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を６−ブロモキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．０８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に０℃で加えた。反応混合物を８０℃で４ｈ加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．４ｇ、４８．１％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ、５Ｈ）、５．２（ｓ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋Ｈ）＋、ＬＣＭＳ純度：８４．２％。
【０２０５】
３−ベンジル−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（９７Ｂ）：
【化１２２】
0005844456.tif 000158
実施例９７Ａの生成物（０．４ｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミン（０．２６７ｇ、１．５２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２４１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１４ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（０．０３ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下１１０℃で１６ｈ還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、水（２×１５ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して濃縮し、暗色油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中２０％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．２ｇ、３１．９％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２０６】
Ｎ−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド（９７Ｃ）：
【化１２３】
0005844456.tif 000159
実施例９７Ｂの生成物（１．２ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２２５ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、攪拌され冷却されている溶液（０℃）に、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸塩化物（０．６１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を−３０℃で滴下した。１ｈ後、反応液を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水（２×１５ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．９ｇ、２５．８％）を黄色固体として得た。
【０２０７】
Ｎ−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（９７Ｄ）：
【化１２４】
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実施例９７Ｃの生成物（０．９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＨＣｌメタノール溶液（９７ｍＬのメタノール中に３ｍＬの濃ＨＣｌ水溶液）１０ｍＬ中の溶液を室温で１ｈ攪拌した。メタノールを真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．５ｇ、３８％）を固体として得て、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０２０８】
６−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−４−クロロ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（９７Ｅ）：
【化１２５】
0005844456.tif 000161
実施例９７Ｄの生成物（０．５ｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４４５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中のスラリーを８０℃で１６ｈ攪拌した。反応混合物を冷却して真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．２ｇ、３８．８％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ１＝２．１Ｈｚ、Ｊ２＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ、５Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２０９】
４−アミノ−６−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（９７）：
【化１２６】
0005844456.tif 000162
実施例９７Ｅの生成物（０．１８ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の０．５Ｍアンモニア含有ｐ−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を室温で５ｈ攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（０．１４ｇ、７６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ１＝２．１Ｈｚ、Ｊ２＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｂｓ、２Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ、５Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋、ＬＣＭＳ純度：９３％。
【０２１０】
４−アミノ−６−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（９８）：
【化１２７】
0005844456.tif 000163
Ｐｄ／Ｃ（０．０５１４ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を、実施例９７（０．１ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（７６ｍｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液に２５℃で加えた。反応混合物を８０℃に１６ｈ加熱した。不溶性固体を濾別して、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中６０％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．０２ｇ、２３．５１％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ１＝１．８Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５〜７．６５（ｍ、３Ｈ）、４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）＋、ＬＣＭＳ純度：９３％。
【０２１１】
実施例９９を、必須のハロ置換された複素環系から出発して、上で実施例９６に記載した方法またはその決まった手順による変形により調製した。
【表８】
0005844456.tif 000164
【０２１２】
実施例１００：４−アミノ−６−（５−プロピル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
【化１２８】
0005844456.tif 000165
試薬および条件：ａ）Ｂｒ（ＣＨ２）２ＯＴＢＤＭＳ、Ｋ２ＣＯ３、ＡＣＮ、８０℃，１６ｈ、ｂ）ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、−７８℃、ｃ）３％ＨＣｌ−ＥｔＯＨ、ＲＴ、１ｈ、ｄ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、８０℃、１６ｈ、ｅ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、２ｈ、ｆ）ＴＦＡ、アニソール、９０℃、１６ｈ。
【０２１３】
手順：
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）エタンアミン（１００Ａ）：
【化１２９】
0005844456.tif 000166
（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２０ｇ、８４ｍｍｏｌ）を、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１１．４７ｇ、８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中の溶液に加え、続いてＫ２ＣＯ３（５７．８ｇ、４１８ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を８０℃で１６ｈ攪拌した。不溶性固体を濾別して、濾液を濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して濾過した。濾液を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中３０％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（１９ｇ、７７％）を油状物として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、４Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０２１４】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１００Ｂ）：
【化１３０】
0005844456.tif 000167
実施例１００Ａの生成物（７．６６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．４２ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の、攪拌され冷却されている溶液（０℃）に、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸塩化物（５．４６ｇ、２５．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を滴下した。１ｈ後、反応液を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水（２×６０ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（９．０ｇ、４８．４％）淡黄色固体として得た。
【０２１５】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１００Ｃ）：
【化１３１】
0005844456.tif 000168
実施例１００Ｂの生成物（９ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）のＨＣｌエタノール溶液（９７ｍＬのエタノール中に３ｍＬの濃ＨＣｌ水溶液）６０ｍＬ中の溶液を室温で２ｈ攪拌した。エタノールを真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（４．５ｇ、６６％）を淡黄色固体として得て、それをさらに精製せずに次のステップに持ち込んだ。
【０２１６】
４−クロロ−６−（４−メトキシベンジル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（１００Ｄ）：
【化１３２】
0005844456.tif 000169
実施例１００Ｃの生成物（４．５ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．８ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中のスラリーを８０℃で１６ｈ攪拌した。反応混合物を冷却して真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（３ｇ、７４．３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２１７】
４−アミノ−６−（４−メトキシベンジル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（１００Ｅ）：
【化１３３】
0005844456.tif 000170
実施例１００Ｄの生成物（３ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の０．５Ｍアンモニア含有ｐ−ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液を室温で３ｈ攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し表題化合物（２．５ｇ、７７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｂｓ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２１８】
４−アミノ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（１００Ｆ）：
【化１３４】
0005844456.tif 000171
ＴＦＡ（１５ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を１００Ｅ（２．５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）のアニソール（１ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）中の溶液に０℃で加えて、混合物を９０℃で２ｈ、封管中で１６ｈ攪拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得、それに酢酸エチル（５０％）を含むヘキサン２５ｍＬを加えて粉砕し、表題化合物（１．０ｇ、６６．７％）をオフホワイト固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２Ｏ）：δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２１９】
【化１３５】
0005844456.tif 000172
試薬および条件：ａ）ジシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル）塩化ジルコニウム（ＩＶ）、ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ、１６ｈ、ｂ）二塩基性Ｋ３ＰＯ４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン、ＡＣＮ、水、８０℃、１６ｈ、ｃ）、ＡｃＯＨ、１４０℃、４ｈ、ｄ）臭化ｎ−プロピル、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、２５℃、４ｈ、ｅ）二塩基性Ｋ３ＰＯ４、ＣｕＩ、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン、１，４−ジオキサン、１１０℃、２４ｈ。
【０２２０】
手順：
４−アミノ−６−（５−プロピル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
（Ｅ）−２−（２−エトキシビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１００Ｇ）：
【化１３６】
0005844456.tif 000173
ジシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル）塩化ジルコニウム（ＩＶ）（０．６８５ｇ、２．３４４ｍｍｏｌ）を、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液に加え、続いてエトキシエチレン（３．０１ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、混合物を２５℃で１６ｈ攪拌した。不溶性固体を濾別して、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（６．０４ｇ、７８．１３％）を油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２〜１．２（ｍ、１５Ｈ）。
【０２２１】
（Ｅ）−２−クロロ−４−（２−エトキシビニル）ピリミジン−５−アミン（１００Ｈ）：
【化１３７】
0005844456.tif 000174
２，４−ジクロロピリミジン−５−アミン（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、実施例１００Ｇの生成物（６．０４ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、二塩基性リン酸カリウム（５．３１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２７ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．０５０ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下８０℃で１６ｈ還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、水（２×３０ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し濾過した。濾液を濃縮してフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中３０％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．３ｇ、１２．３２％）を油状物として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｂｓ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２２】
２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１００Ｉ）：
【化１３８】
0005844456.tif 000175
実施例１００Ｈの生成物（０．３ｇ、１．５０３ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中の溶液を１４０℃で４ｈ攪拌した。酢酸を高真空で除去し、残渣をトルエンと共沸させて、表題化合物（０．２２ｇ、８８％）を黄色固体として得て、それをさらに精製せずに次のステップに持ち込んだ。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｂｓ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）。
【０２２３】
２−クロロ−５−プロピル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１００Ｊ）：
【化１３９】
0005844456.tif 000176
１−ブロモプロパン（１３２ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）を実施例１００Ｉの生成物（１５０ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に加え、続いて炭酸セシウム（０．４７７ｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２５℃で４ｈ攪拌した。不溶性固体を濾別して濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中５％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．１５ｇ、７４．６％）を褐色シロップとして得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２４】
４−アミノ−６−（５−プロピル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（１００）：
【化１４０】
0005844456.tif 000177
実施例１００Ｊの生成物（０．１９５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、実施例１００Ｆの生成物（０．１５ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、二塩基性リン酸カリウム（０．２９ｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５．８６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびトランス（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２３ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を、封管中アルゴン下１１０℃で２４ｈ還流させた。反応混合物をメタノールで希釈し、不溶性固体を濾別し、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより３％メタノールを含む酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．０２ｇ）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｂｓ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋−、ＬＣＭＳ純度：９６．２％。
【０２２５】
実施例１０１：４−アミノ−６−（１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
【化１４１】
0005844456.tif 000178
試薬および条件：ａ）臭化ｎ−プロピル、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、７０℃、０．５ｈ、ｂ）ＣｕＩ、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキシル−１，２−ジアミン、Ｋ３ＰＯ４、トルエン、１２０℃、２．５ｈ。
手順：
４−アミノ−６−（１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
５−クロロ−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１０１Ａ）：
【化１４２】
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１−ブロモプロパン（１９２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に加え、続いて炭酸セシウム（０．８５５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を７０℃で０．５ｈ攪拌した。不溶性固体を濾別し、濾液を濃縮して酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物（０．２２ｇ、８６％）を油状物として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２６】
４−アミノ−６−（１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（１０１）：
【化１４３】
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実施例１０１Ａの生成物（０．０６４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、実施例１００Ｆの生成物（０．０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、二塩基性リン酸カリウム（０．１１７ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００５ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびトランス（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．００７６ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を、封管中アルゴン下１１０℃で２４ｈ還流させた。反応混合物をメタノールで希釈し、不溶性固体を濾別して濾液を濃縮すると、残渣が生じた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより３％メタノールを含む酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（０．００５ｇ）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２（ｂｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｂｓ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
実施例１０２〜１０５を、適切に置換された出発原料を使用して、実施例６５、６６、８２または８３に記載したのと類似の手順により調製した。
【表９】
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0005844456.tif 000182
【０２２８】
生物学的アッセイ
ヒトＤＧＡＴ１を、Ｓｆ９昆虫細胞でバキュロウイルス発現系を使用して発現させた。ミクロソームを、補酵素Ａまたはトリデカノイルグリセロール生成物の産生を、それぞれ測定する２方式のいずれかでインビトロ阻害試験するための酵素として調製し使用した。全てのステップは、２１〜２３℃で実施した。試験化合物によるＤＧＡＴ１阻害についての全てのデータは、生成物形成が反応時間に対して直線的である条件で収集した。
【０２２９】
ＣｏＡ生成物形成を阻害するために、試験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中で調製し、アッセイ緩衝液中に１００倍に希釈して、１０μＬを９６ウェル（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ６７５０７６）の半分に加えた。緩衝液中の３×酵素を等体積（１０μＬ）加え、内容液を予備反応インキュベーションのために３０分間インキュベートして、酵素と試験化合物を結合平衡に達せさせた。３×酵素混合物は、完全に阻害された対照ウェルについて、３０μＭ｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸を含有していた。幾つかのアッセイは、試験化合物と酵素の予備反応インキュベーションでジデカノイルグリセロールを含んで実施された。ＤＧＡＴの反応（３０μＬ）は、１０μＬの３×基質溶液の添加で開始させた。最終反応条件は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、５０μＭジデカノイルグリセロール、３μＭデカノイル−ＣｏＡ、１μｇ／ｍＬミクロソームタンパク質、および１％ＤＭＳＯからなる。６０分の反応インキュベーションの後、反応を停止させ、ＣｏＡ生成物を、１０μＭの｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸および５０μＭの７−ジエチルアミノ−３−（４’−マレイミジルフェニル）−４−メチルクマリン（ＣＰＭ）を含有する３０μＬの緩衝液で誘導体化した。最終溶液の添加後約３０分に、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダーを使用してＥｘ４０５ｎｍ／Ｅｍ４８０ｎｍで蛍光を読んだ。ＤＭＳＯまたは１０μＭ｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸を含有する対照に対して、阻害を規格化した。ＩＣ５０はＧｒａｐｈＰａｄプリズムを使用してＳ字型用量応答に適合させた。
【０２３０】
トリアシルグリセロール生成物形成の阻害のために、１１μＬの反応を、白色Ｐｏｌｙｐｌａｔｅ−３８４（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ６００７３００）中で、２．２×酵素５μＬと試験化合物または対照化合物、｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸を含有する１００％ＤＭＳＯ  １μＬとの３０分の予備反応インキュベーションで開始して行った。幾つかのアッセイを、試験化合物と酵素の予備反応インキュベーションにジデカノイルグリセロールを含ませて実施した。反応は、３０分の予備反応インキュベーション後、５μＬの２．２×基質の添加により開始させた。最終反応条件は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、２５μＭジデカノイルグリセロール、０．５μＭデカノイル−ＣｏＡ、０．３ｎＣｉ／μＬ［１４Ｃ］−デカノイル−ＣｏＡまたは０．５ｎＣｉ／μＬ［３Ｈ］−デカノイル−ＣｏＡ、０．０５〜４μｇ／ｍＬミクロソームタンパク質、および１％ＤＭＳＯからなる。６０分の反応インキュベーションに続いて、反応を４０μＬの４５％イソプロパノールおよび水中５０ｍＭの炭酸ナトリウムで停止させて混合した。トリデカノイルグリセロール生成物の抽出は、３０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の添加および２時間のインキュベーション（密封）により行った。プレートはＭｉｃｒｏβマイクロプレートリーダーで読んだ。阻害を、ＤＭＳＯまたは１０μＭ｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸を含有する対照に対して規格化した。ＩＣ５０はＧｒａｐｈＰａｄプリズムを使用してＳ字型用量応答に適合させた。
【０２３１】
生物学的データ
例示した本発明の化合物はＤＧＡＴ１の阻害剤である。実施例１０１を除く全ての化合物は、上で記載した１回または複数回のＤＧＡＴアッセイで試験して、ＩＣ５０＜１０μＭであるか、または１０μＭで阻害＞５０％であり、ＤＧＡＴ１の阻害剤であることが見出された。ヒトＤＧＡＴ１の蛍光（ＣＰＭ）または脂質抽出（ＬＥ）アッセイで試験した幾つかの特定の実施例についてのデータを下記にリストにして示す。
【０２３２】
【表１０】
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