(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式:
R1-Z-R2
［式中、
R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり; 
R2は、OH又はNH2であり; そして、
Zは、式I:
His-X2-X3-X4-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-X15-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala（I）;
｛式中、
X2は、Aib又はSerであり;
X3は、Gln、Gly、His、Leu、Tyr、Val、Ala、Ser、Ile、Pro、Hse、Cit又は3-（ヘテロシクリル）アラニンであり;
X4は、Gly、D-Ala、D-Leu又はD-Pheであり;
X15は、Gluであり;
X17は、Lysであり;
X20は、His又はGluであり;
X21は、Asp又はGluであり;
X24は、Gluであり;
X27は、Leuであり;
X28は、Ser又はGluであり、
ここで、位置X17のLys残基Xの側鎖が、式:
（i）Z1（式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合した親油性部分である）; 又は
（ii）Z1Z2（式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1がZ2を介してXの側鎖に結合されている）
を有する親油性置換基に結合され、
但し、X3がGlnの場合、X4がGlyでない｝
を有するペプチドである］
を有する化合物。
【請求項２】
式Iのペプチドが、
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEWLLEA;
H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-HGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEWLLEA;
H-Aib-［3-（2-フリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-［3-（4-チアゾリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-［3-（3-ピリジル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-［3-（4-ピリジル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-［3-（2-チエニル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-［3-（3-チエニル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-［3-（1-ピラゾリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 及び
H-Aib-［3-（1,2,4-トリアゾル-1-イル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA、
から成る群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Iのペプチドが、
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHEFVEWLLEA;
H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAEEFVEWLLEA;
H-Aib-［3-（2-フリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-［3-（4-チアゾリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-［3-（3-ピリジル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-［3-（2-チエニル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-［3-（3-チエニル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-［3-（1-ピラゾリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA; 及び
H-Aib-［3-（1,2,4-トリアゾル-1-イル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA、
から成る群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHEFVEWLLEA-NH2;
H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAEEFVEWLLEA-NH2;
H-H-Aib-［3-（2-フリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-［3-（4-チアゾリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-［3-（3-ピリジル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-［3-（2-チエニル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-［3-（3-チエニル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-［3-（1-ピラゾリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2; 及び
H-H-Aib-［3-（1,2,4-トリアゾル-1-イル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2、
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
X3が、Gln、His、Ile、Tyr、Pro、Hse、3-（4-チアゾリル）アラニル、3-（3-ピリジル）アラニル、3-（2-チエニル）アラニル、3-（3-チエニル）アラニル及び3-（1,2,4-トリアゾル-1-イル）アラニル、から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
X4が、Gly、D-Ala、D-Leu及びD-Phe、から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
X3が、Gly、Leu、Val、Ala、Ser、Cit、3-（2-フリル）アラニル及び3-（1-ピラゾリル）アラニル、から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
X4がGlyである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
医薬的に許容される担体と共に、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は誘導体、を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
体重増加を防止するか又は体重減少を促進する方法における、それを必要とする対象における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
循環グルコースレベル、糖耐性及び/又は循環コレステロールレベルを改善、循環LDLレベルを低下し、そして/あるいはHDL/LDL比を増大する方法における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
過剰体重によって生じる、又は過剰体重を特徴とする疾患の治療、例えば、肥満、病的肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、肥満誘発睡眠時無呼吸、メタボリックシンドローム、糖尿病前症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、2型糖尿病、1型糖尿病、高血圧、アテローム脂質異常症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中又は細小血管障害の治療及び/又は予防等の方法における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
体重増加を防止するか又は体重減少を促進するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
循環グルコースレベル、糖耐性及び/又は循環コレステロールレベルの改善、循環LDLレベルの低下、及び/又はHDL/LDL比の増大のための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
過剰体重によって生じる、又は過剰体重を特徴とする疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
肥満、病的肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、肥満誘発睡眠時無呼吸、糖尿病前症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、2型糖尿病、1型糖尿病、高血圧、アテローム脂質異常症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中又は細小血管障害の治療及び/又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
糖尿病、肥満、脂質異常症、又は高血圧の治療のための薬剤と共に、組み合わせ療法の一部として投与される、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
糖尿病の治療のための薬剤が、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、DPP-IV阻害因子、グリタゾン、インスリン又はインスリン類似体である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
肥満の治療のための薬剤が、グルカゴン様ペプチド受容体1アゴニスト、ペプチドYY又はその類似体、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体4アゴニスト、又はメラニン凝集ホルモン受容体1アンタゴニストである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
高血圧の治療のための薬剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断剤、利尿剤、ベータ遮断剤、又はカルシウムチャネル遮断剤である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
脂質異常症の治療のための薬剤が、スタチン、フィブレート、ナイアシン又はコレステロール吸収阻害剤である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記医薬が、糖尿病、肥満、脂質異常症、又は高血圧の治療のための薬剤と共に、組み合わせ療法の一部として投与される、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２３】
糖尿病の治療のための薬剤が、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、DPP-IV阻害因子、グリタゾン、インスリン又はインスリン類似体である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
肥満の治療のための薬剤が、グルカゴン様ペプチド受容体1アゴニスト、ペプチドYY又はその類似体、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体4アゴニスト、又はメラニン凝集ホルモン受容体1アンタゴニストである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
高血圧の治療のための薬剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断剤、利尿剤、ベータ遮断剤、又はカルシウムチャネル遮断剤である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
脂質異常症の治療のための薬剤が、スタチン、フィブレート、ナイアシン又はコレステロール吸収阻害剤である、請求項２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルカゴン類似体、及び、例えば、肥満及び糖尿病の治療におけるその医学的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満及び糖尿病は世界的に増加している健康問題であり、様々な疾患、特に心血管疾患（CVD）、閉塞性睡眠時無呼吸、脳卒中、末梢動脈疾患、微小血管合併症及び変形性関節症と関係がある。
【０００３】
世界中には2億5000万人が糖尿病を患い、2025年までに3億8000万人が糖尿病を患うであろうと推定されている。また、多くの人は、高/異常LDL及びトリグリセリド及び低HDLを含むさらなる心血管リスク因子を有する。
【０００４】
心血管疾患は、糖尿病を患う人の死亡率の約50%の割合を占め、肥満症及び糖尿病に関するその罹患率及び死亡率から、効果的な治療選択肢が医学上強く必要とされる。
【０００５】
プレプログルカゴンは158個のアミノ酸前駆体ポリペプチドであり、組織中で種々の処理を受け、グルカゴン（Glu）、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、グルカゴン様ペプチド-2（GLP-2）、及びオキシントモジュリン（OXM）を含む多数の構造関連プログルカゴン由来のペプチドを形成する。これらの分子は、グルコース恒常性、インスリン分泌、胃内容排出及び腸管成長、及び食物摂取量の調整を含む多種多様の生理機能に関係する。
【０００６】
グルカゴンは、29個のアミノ酸ペプチドであり、プレプログルカゴンの53〜81のアミノ酸に相当し、次のアミノ酸配列（一般的な３文字のアミノ酸の略語を使用して記載される）: His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thrを有する。一般的な１文字のアミノ酸の略語を使用して記載されるグルカゴンのアミノ酸配列は: HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTである。
【０００７】
オキシントモジュリン（OXM）は、オクタペプチドC末端伸長を有する、グルカゴンの完全な29個のアミノ酸配列を含む37個のアミノ酸ペプチドである。前者の伸長は、プレプログルカゴンのアミノ酸82〜89から成り、配列Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Alaを有し、「介在ペプチド1」又はIP-1と呼ばれ、従ってヒトオキシントモジュリンの完全配列は、His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Alaである。
【０００８】
GLP-1の主たる生物学的活性断片は、30個のアミノ酸の、C末端アミド化ペプチドとして生成され、プレプログルカゴンのアミノ酸98〜127に相当する。
【０００９】
グルカゴンは、肝細胞上のグルカゴン受容体に結合することによって、グリコーゲン分解を介してグリコーゲンの形態で貯蔵されたグルコースの放出を肝臓に引き起こすので、血中グルコースのレベルの維持に役立つ。これらの貯蔵が枯渇する場合、グルカゴンは肝臓を刺激し、糖新生によってさらにグルコースを合成させる。このグルコースは血流に放出され、低血糖の発生を阻害する。さらに、グルカゴンは脂肪分解を増加し体重を減少することが示されている。
【００１０】
GLP-1は、グルコース刺激性インスリン分泌を改善することによって、血糖値の上昇を軽減する。また、主として食物摂取の減少を通して体重減少を促進する。
【００１１】
オキシントモジュリンは食物摂取に反応して、且つ食事カロリー量に比例して血液中に放出される。オキシントモジュリンの作用機序はあまりよく理解されていない。特に、ホルモン効果がもっぱらグルカゴン受容体及びGLP-1受容体を介して、あるいは1又は2以上の未同定の受容体を介して媒介されるかは分かっていない。
【００１２】
他のペプチドでグルカゴン及びGLP-1受容体の双方を結合及び活性化し（例えば、Hjort et al、Journal of Biological Chemistry、269、30121-30124、1994を参照）、体重増加を抑制し食物摂取を減少するものが示されている（国際公開第2006/134340号、国際公開第2007/100535号、国際公開第2008/101017号）。
【００１３】
天然のグルカゴンの配列のアミノ酸残基において、位置3及び4位の残基（天然のヒトグルカゴンにおいて各々、Gln及びGly）はそれぞれ、置換の影響を受けにくく生理活性の喪失がないと一般的に見なされているようである。しかしながら、本発明者は、天然のグルカゴンの3位における、Gln残基の観察される比較的容易なアミド分解が、隣接する4位の立体的に小さなGly残基の存在と非常に関係があると考えている。よって、とりわけ、3及び4位における残基の一方又は双方を置換でき、さらに有効な生理活性を有するペプチドが得られることが非常に望まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
従って本発明は、とりわけ、天然のグルカゴンの3及び/又は4位におけるアミノ酸残基の置換を含むグルカゴン類似体であって、有用な生理活性、例えば、グルカゴン受容体及び/又はGLP-1受容体における顕著な活性等を通常示すグルカゴン類似体に関する。
【００１５】
本発明は、式: 
R1-Z-R2
［式中、
R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチル（例えば、H又はアセチル等、より好ましくはH）であり;
R2は、OH又はNH2（より好ましくはNH2）であり; そして、
Zは、式I:
His-X2-X3-X4-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-X15-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala（I）;
｛式中、
X2は、Aib、Ser又はGlyであり;
X3は、Gln、Glu、Gly、His、Phe、Leu、Trp、Tyr、Val、Arg、Ala、Ser、Ile、Pro、Hph、Hse、Cit、1-Nal又は3-（ヘテロシクリル）アラニンであり; 
X4は、Gly、Ala、D-Ala、Val、Aib、Leu、D-Leu、Pro、Glu、Phe、D-Phe、Arg又はLysであり;
X15は、Asp又はGluであり;
X17は、Arg又はXであり; 
X20は、Arg、His又はXであり;
X21は、Asp又はGluであり;
X24は、Ala又はXであり;
X27は、Leu又はXであり;
X28は、Arg又はXであり、
ここで、各残基Xが、Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr及びOrnから成る群から独立して選択され、
少なくとも１つのアミノ酸残基Xの側鎖が、任意には式:
（i）Z1（式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合した親油性部分である）; 又は
（ii）Z1Z2（式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1がZ2を介してXの側鎖に結合されている）
を有する親油性置換基に結合され、
但し、X3がGlnの場合、X4がGlyでない｝
を有するペプチドである］
を有する化合物を供する。
【００１６】
本発明の化合物の医薬的に許容される塩又は溶媒和物、例えば、水和物もまた、本発明の範囲内である。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、担体と共に、本明細書中に規定する本発明の化合物を含む組成物、又はその塩若しくは誘導体（例えば、溶媒和物）に関する。好ましい実施形態において、組成物は医薬的に許容される組成物であり、担体は医薬的に許容される担体である。必要に応じて、斯かる塩は、化合物の医薬的に許容される酸付加塩、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩又は塩化物塩とすることができる。
【００１８】
本明細書中で開示される本発明の化合物は、体重増加の防止又は体重減少の促進において有用となり得る。「防止すること」によってとは、未治療と比較した場合に体重増加を阻害又は減少することを意味し、体重増加の全停止を必ずしも意味しない。本発明の化合物は食物摂取の減少及び/又はエネルギー消費の増加を生じることによって、観察される体重への効果が達成できる。それらの体重への効果とは独立して、本発明の化合物は循環グルコースレベル及び/又は糖耐性に有益な効果を有し得る。それらはまた或いは代わりに、循環LDLレベルを低下しHDL/LDL比を増大する結果として、循環コレステロールレベルへの有益な効果を有することができる。よって、本発明の化合物は、過剰体重によって生じる又はそれを特徴とする疾患の直接又は間接的治療、例えば、肥満、病的肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患又は肥満誘発睡眠時無呼吸の治療及び/又は予防等に使用できる。それらはまた、糖尿病前症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、2型糖尿病、1型糖尿病、高血圧又はアテローム脂質異常症（又はこれらの代謝リスク因子の２又は３以上の組み合わせ）、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中及び/又は細小血管障害の治療に使用できる。これらの疾患への効果は、体重へのそれらの効果の結果である、又は体重へのそれらの効果と関係がある、又は体重へのそれらの効果とは独立したものとすることができる。
【００１９】
よって、本発明の他の態様は、上記の疾患の治療における、それを必要とする個体での本発明の化合物の使用に関する。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、治療方法における使用、特に上記疾患の治療方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【００２１】
本発明の他のさらなる態様は、上記の疾患の治療のための医薬の調製における本発明の化合物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の詳細な説明
本明細書を通して、天然生成アミノ酸に関する一般的な１文字及び３文字コードを使用する。必要に応じて、且つ別記しない限り、３文字コードは、そのアミノ酸のL-異性体形態を意味する。必要に応じて、アミノ酸のD-異性体形態は、一般的な３文字コードの前の接頭辞「D」による一般的態様（例えば、DPhe、DLeu等）で表示する。通常認容されている３文字コードは、Aib（α-アミノイソ酪酸）、Dbu（2,4-ジアミノ酪酸）、Dpr（2,3-ジアミノプロピオン酸）、Cit（シトルリン）、1Nal（1-ナフチルアラニン）、Hph（ホモフェニルアラニン）、Hse（ホモセリン）及びOrn（オルニチン）を含む多くの非天然生成のアミノ酸に関して利用される。
【００２３】
用語「天然のグルカゴン」とは、配列H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OHを有する天然のヒトグルカゴンを意味する。
【００２４】
上記の通り、本発明は式: 
R1-Z-R2
［式中、
R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチル（例えば、H又はアセチル等、より好ましくはH）であり;
R2は、OH又はNH2（より好ましくはNH2）であり; そして、
Zは、式I:
His-X2-X3-X4-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-X15-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala（I）;
｛式中、
X2は、Aib、Ser又はGlyであり;
X3は、Gln、Glu、Gly、His、Phe、Leu、Trp、Tyr、Val、Arg、Ala、Ser、Ile、Pro、Hph、Hse、Cit、1-Nal又は3-（ヘテロシクリル）アラニンであり;
X4は、Gly、Ala、D-Ala、Val、Aib、Leu、D-Leu、Pro、Glu、Phe、D-Phe、Arg又はLysであり;
X15は、Asp又はGluであり;
X17は、Arg又はXであり; 
X20は、Arg、His又はXであり;
X21は、Asp又はGluであり;
X24は、Ala又はXであり;
X27は、Leu又はXであり;
X28は、Arg又はXであり、
ここで、各残基Xが、Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr及びOrnから成る群から独立して選択され、
少なくとも１つのアミノ酸残基Xの側鎖が、任意には式:
（i）Z1（式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合した親油性部分である）; 又は
（ii）Z1Z2（式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1がZ2を介してXの側鎖に結合されている）
を有する親油性置換基に結合され、
但し、X3がGlnの場合、X4がGlyでない｝
を有するペプチドである］
を有する化合物を供する。
【００２５】
アミノ酸残基X3が3-（ヘテロシクリル）アラニル［すなわち、3-（ヘテロシクリル）-置換アラニン由来のアミノ酸残基］である、本発明の化合物の特定の実施形態において、X3は好ましくは、3-（2-フリル）アラニル、3-（4-チアゾリル）アラニル、3-（3-ピリジル）アラニル、3-（4-ピリジル）アラニル、3-（1-ピラゾリル）アラニル、3-（2-チエニル）アラニル、3-（3-チエニル）アラニル及び3-（1,2,4-トリアゾル（トリアゾル）-1-イル）アラニルから成る群から選択できる。
【００２６】
本発明の化合物の特定の実施形態、例えば、GLP-1受容体及びグルカゴン受容体双方へ顕著なアゴニスト活性を示す実施形態等（下記参照）において、X3は好ましくはGln、His、Ile、Tyr、Pro、Hse、3-（4-チアゾリル）アラニル、3-（3-ピリジル）アラニル、3-（2-チエニル）アラニル、3-（3-チエニル）アラニル及び3-（1,2,4-トリアゾル-1-イル）アラニルから選択できる。このような実施形態において、X4はさらに好ましくはGly、D-Ala、D-Leu及びD-Pheから選択できる。
【００２７】
本発明の化合物の他の特定の実施形態、例えば、GLP-1受容体に顕著なアゴニスト活性を主に示しているが、グルカゴン受容体に関する活性はそれより弱い実施形態（下記参照）等において、X3は好ましくはGlu、Gly、Leu、Val、Ala、Ser、Cit、3-（2-フリル）アラニル及び3-（1-ピラゾリル）アラニルから選択できる。このような実施形態において、X4はさらに好ましくはGlyとすることができる。
【００２８】
本発明の化合物のアミノ酸配列は、少なくとも3及び4位の１つにおいて、全ての場合において18、20、24、27、28及び29位において天然のグルカゴンと異なる。さらにそれは、3及び4位双方において、且つ2、17及び21位の１又は２以上において天然のグルカゴンとは異なってよい。
【００２９】
本発明の化合物の特定の実施形態において、任意の残基X、特に親油性置換基に結合されている残基Xは、Lys、Glu、Dbu、Dpr及びOrnから独立して選択される。
【００３０】
特定の実施形態において、
X17が、Lys及びCysから選択され;
X20が、His、Lys、Arg及びCysから選択され;
X24が、Lys、Glu及びAlaから選択され;
X27が、Leu及びLysから選択され; そして/又は
X28が、Ser、Arg及びLysから選択される。
【００３１】
式Iのペプチドに存在し得るアミノ酸残基の特定の組み合わせは、次の:
X2がAibであり、X17がLysである;
X2がAibであり、X17がCysである;
X2がAibであり、X20がCysである;
X2がAibであり、X28がLysである;
X17がLysであり、X20がLysである;
X17がLysであり、X21がAspである;
X17がLysであり、X24がGluである;
X17がLysであり、X27がLeuである;
X17がLysであり、X27がLysである;
X17がLysであり、X28がSerである;
X17がLysであり、X28がArgである;
X20がLysであり、X27がLeuである;
X21がAspであり、X27がLeuである;
X17がLysであり、X24がGluであり、X28がArgである;
X17がLysであり、X24がGluであり、X28がLysである;
X17がLysであり、X27がLeuであり、X28がSerである;
X17がLysであり、X27がLeuであり、X28がArgである;
X20がLysであり、X24がGluであり、X27がLeuである;
X20がLysであり、X27がLeuであり、X28がSerである;
X20がLysであり、X27がLeuであり、X28がArgである;
X17がLysであり、X20がHisであり、X24がGluであり、X28がSerである;
X17がLysであり、X20がLysであり、X24がGluであり、X27がLeuである;又は、
X17がCysであり、X20がLysであり、X24がGluであり、X27がLeuである、
組み合わせを含む。
【００３２】
親油性部分又は置換基への結合によって式Iのペプチドが誘導体化されるタイプのアミノ酸を、たった１つ含むことが望ましい。例えば、ペプチドは、親油性置換基が結合されるLys残基をたった１つ、Cys残基をたった１つ又はGlu残基をたった１つ含むことができる。
【００３３】
本発明の化合物は、式Iのペプチド配列に１又は２以上の分子内架橋を有することができる。このような架橋は、典型的には直鎖状のアミノ酸配列において３つのアミノ酸残基によって分離される、式Iのペプチド配列の２つのアミノ酸残基の側鎖間（すなわち、異なるA位とA+4位のアミノ酸残基間）に形成できる。
【００３４】
このような架橋は、17及び21位、20及び24位、又は24及び28位におけるアミノ酸残基の対における、アミノ酸残基の側鎖間に各々形成できる。２つの側鎖は、イオン性相互作用を介してか、又は共有結合によって互いに結合できる。よって、例えば、このような残基対は、イオン性相互作用によって塩橋を形成するために逆荷電の側鎖を含むことができる。例えば、残基の１つはGlu又はAspとすることができ、一方、他方はLys又はArgとすることができる。Lys及びGlu、及びLys及びAspのペアリングは、ラクタム環を形成する分子間反応にも繋がり得る。
【００３５】
17及び21位における残基の関連対の例は:
X17がArgであり、X21がGluである;
X17がLysであり、X21がGluである;
X17がArgであり、X21がAspである; 及び
X17がLysであり、X21がAspである、
対を含む。
【００３６】
20及び24位における残基の関連対の例は:
X20がGluであり、X24がLysである;
X20がLysであり、X24がGluである; 及び、
X20がArgであり、X24がGluである、
対を含む。
【００３７】
24及び28位における残基の関連対の例は:
X24がGluであり、X28がLysである;
X24がGluであり、X28がArgである; 及び、
X24がLysであり、X28がGluである、
対を含む。
【００３８】
例えば、ラクタム環を形成するLys及びGluのペアリングは、特に24及び28位との間で、特に望ましいとすることができる。
【００３９】
分子内架橋に含まれる残基はまた、親油性置換基で誘導体化できないことは明らかであろう。
【００４０】
いかなる特定の理論に束縛されることを望むものではないが、このような分子内架橋がアルファフェリックス構造を安定化し、それによりGLP-1受容体において、おそらくグルカゴン受容体においてもまた効力及び/又は選択性を増大すると考えられる。
【００４１】
本発明の化合物の特定の実施形態において、式Iのペプチド（すなわち、Z）は、次の配列:
H-Aib-EGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号1
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号2
H-Aib-QATFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号3
H-Aib-QVTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号4
HGQ-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号5
HGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号6
HSQ-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号7
H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号8
H-Aib-QPTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号9
H-Aib-QETFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号10
H-Aib-Q-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号11
H-Aib-QFTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号12
H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号13
H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号14
H-Aib-QRTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号15
H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号16
H-Aib-Hph-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号17
H-Aib-WGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号18
H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号19
H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号20
H-Aib-QKTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号21
H-Aib-RGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号22
H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号23
H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号24
H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号25
H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号26
H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号27
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEWLLEA;  配列番号28
H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号29
H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号30
H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号31
H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号32
H-Aib-HGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEWLLEA;  配列番号33
H-Aib-1Nal-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号34
H-Aib-［3-（2-フリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;  配列番号35
H-Aib-［3-（4-チアゾリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA  配列番号36
H-Aib-［3-（3-ピリジル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;   配列番号37
H-Aib-［3-（4-ピリジル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;   配列番号38
H-Aib-［3-（2-チエニル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;   配列番号39
H-Aib-［3-（3-チエニル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;   配列番号40
H-Aib-［3-（1-ピラゾリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;   配列番号41、及び
H-Aib-［3-（1,2,4-トリアゾル-1-イル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA  配列番号42
から選択されるアミノ酸配列を有することができる。
【００４２】
これらの実施形態はそれぞれ独立して、本発明の化合物に存在し得るペプチド基Zの個々の実施形態を構成する。
【００４３】
本発明の化合物の好ましい実施形態において、式Iのペプチド（すなわち、Z）は、次の配列:
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
HGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEWLLEA;
H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-HGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEWLLEA;
H-Aib-［3-（2-フリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-［3-（4-チアゾリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-［3-（3-ピリジル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-［3-（2-チエニル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-［3-（3-チエニル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-［3-（1-ピラゾリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 及び
H-Aib-［3-（1,2,4-トリアゾル-1-イル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA、
から選択されるアミノ酸配列を有する。
【００４４】
前述の通り、これらの実施形態はそれぞれ独立して、本発明の化合物中に存在し得るペプチド基Zの個々の実施形態を構成する。
【００４５】
式Iのこれらのペプチドの特定の実施形態において、以下にさらに説明するように、17位のリジン（K）残基は親油性置換基を有する（すなわち、親油性置換基に結合する）ことができる。
【００４６】
さらに通常、本発明の化合物中の残基Xの１又は２以上の側鎖（上記参照）は、親油性置換基に結合できる。例えば、１つの残基Xの側鎖は親油性置換基に結合できる。あるいは、２つ又は３つ以上の残基Xの側鎖は、親油性置換基に結合でき、例えば、X17、X20及びX28の少なくとも１つは親油性置換基に結合できる。
【００４７】
よって、本発明の化合物は、17、20、24、27又は28位に、例えば、17又は20位等、より好ましくは17位に親油性置換基に結合された、たった１つのアミノ酸残基を有することができる。
【００４８】
また、化合物は、正確には２つの親油性置換基を含むことができ、親油性置換基がそれぞれ、17、20、24、27又は28位の１つの位置の各アミノ酸残基に結合されている。好ましくは、これらの親油性置換基の一方又は双方は17又は20位の１つにおける個々のアミノ酸残基上に存在する。
【００４９】
よって、化合物は、17及び20、17及び24、17及び27、又は17及び28、20及び24、20及び27、又は20及び28、24及び27、又は24及び28、又は27及び28位のそれぞれのアミノ酸残基上に２つの親油性置換基を有することができる。
【００５０】
本発明の化合物のさらなる実施形態において、化合物は１又は２以上のさらなる親油性置換基（合計３つ又は３つ以上）を有することができ、それらは17、20、24、27又は28位から選択されるさらなる位置において、それぞれのアミノ酸残基に各々結合される。しかしながら、最多２つのアミノ酸位置がこのように誘導体化されていることが望ましい。
【００５１】
親油性部分Z1は、10〜24個のC原子、例えば、10〜22個のC原子、例えば、10〜20個等のC原子を有する炭化水素鎖を含むことができる。それは、少なくとも11個のC原子、及び/又は最大18個のC原子を有することができる。例えば、炭化水素鎖は12、13、14、15、16、17又は18個の炭素原子を含むことができる。よって、例えば、Z1は、ドデカノイル、2-ブチルオクタノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル又はエイコサノイル部分とすることができる。
【００５２】
独立して存在する場合、Z2は、１又は２以上のアミノ酸残基である又はこれらを含むことができる。例えば、Z2は、γ-Glu（イソGluもまた意味する）、Glu、β-Ala又はε-Lys残基、又は4-アミノブタノイル、8-アミノオクタノイル又は8-アミノ-3,6-ジオキサオクタノイル部分とすることができる。
【００５３】
適したZ1Z2部分は、ドデカノイル-γ-Glu、ヘキサデカノイル-γ-Glu（ヘキサデカノイル-イソGluもまた意味する）、ヘキサデカノイル-Glu、ヘキサデカノイル-［3-アミノプロパノイル］、ヘキサデカノイル-［8-アミノオクタノイル］、ヘキサデカノイル-ε-Lys、2-ブチルオクタノイル-γ-Glu、オクタデカノイル-γ-Glu及びヘキサデカノイル-［4-アミノブタノイル］を含むがそれらに限定されない。
【００５４】
特定の実施形態において、Zは式:
H-Aib-EGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号43
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号44
H-Aib-QATFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号45
H-Aib-QVTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号46
HGQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号47
HGEGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号48
HSQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号49
H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号50
H-Aib-QPTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号51
H-Aib-QETFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号52
H-Aib-Q-Aib-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号53
H-Aib-QFTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号54
H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号55
H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号56
H-Aib-QRTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号57
H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号58
H-Aib-Hph-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号59
H-Aib-WGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号60
H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号61
H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号62
H-Aib-QKTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号63
H-Aib-RGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号64
H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号65
H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号66
H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号67
H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号68
H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号69
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHEFVEWLLEA；配列番号70
H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号71
H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号72
H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号73
H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号74
H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAEEFVEWLLEA；配列番号75
H-Aib-1Nal-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号76
H-Aib-［3-（2-フリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号77
H-Aib-［3-（4-チアゾリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号78
H-Aib-［3-（3-ピリジル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号79
H-Aib-［3-（4-ピリジル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号80
H-Aib-［3-（2-チエニル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号81
H-Aib-［3-（3-チエニル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号82
H-Aib-［3-（1-ピラゾリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号83
H-Aib-［3-（1,2,4-トリアゾル-1-イル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA；配列番号84、
を有することができる。
【００５５】
これらの実施形態はそれぞれ独立して、本発明の化合物中に存在し得るペプチド基Zの個々の実施形態を構成する。
【００５６】
本発明の化合物の好ましい実施形態において、化合物は式Iのペプチド（すなわち、Z）が次の配列:
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
HGEGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHEFVEWLLEA;
H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAEEFVEWLLEA;
H-Aib-［3-（2-フリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-［3-（4-チアゾリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-［3-（3-ピリジル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-［3-（2-チエニル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-［3-（3-チエニル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-［3-（1-ピラゾリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA; 及び
H-Aib-［3-（1,2,4-トリアゾル-1-イル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA、
から選択されるアミノ酸配列を有する化合物である。
【００５７】
前述の通り、これらの実施形態はそれぞれ独立して、本発明の化合物中に存在し得るペプチド基Zの個々の実施形態を構成する。
【００５８】
天然のグルカゴンは、18位にArgを有する。本発明の化合物は、18位に低分子の疎水性アミノ酸残基Alaを有し、それはグルカゴン及びGLP-1受容体双方において、しかしながら特にGLP-1受容体において効力の増大が可能であると考えられる。
【００５９】
天然のグルカゴンの27、28及び29位のアミノ酸残基は、グルカゴン受容体に関して顕著な選択性を供するように見える。天然のグルカゴン配列に関するこれらの位置における置換、特に29位におけるAlaの導入は、潜在的にグルカゴン受容体における効力の顕著な減少なく、GLP-1受容体における効力及び/又はGLP-1受容体に関する選択性を増大できる。本発明の化合物に組み込まれ得るさらなる置換は、27位のLeu及び28位のArgを含む。さらに、24位のGluが存在する場合、それと共に分子内架橋を形成し得る28位のArgが特に好ましく、これはGLP-1受容体における効力への影響を増大できるからである。
【００６０】
グルカゴンの27位における天然のMet残基の（例えば、Leu、Lys又はGluでの）置換はまた、酸化の可能性を低下し、それにより化合物の化学安定性を増大する。
【００６１】
グルカゴンの28位における天然のAsn残基の（例えば、Arg又はSerによる）置換はまた、酸性溶液中のアミド分解の可能性を低下し、それにより化合物の化学安定性を増加する。
【００６２】
GLP-1受容体における効力及び/又は選択性は、グルカゴン受容体において効力の顕著な損失が潜在的になく、ペプチドのC末端部においてアルファヘリックス構造を安定化する可能性のある残基の導入によって増大することもできる。この分子のヘリックス部分に関して、両親媒性特性を有することが望ましいが、必須とは考えられていない。例えば、24位におけるAla等の残基の導入は、この一助となり得る。さらに又はあるいは、荷電アミノ酸残基は20、24、及び28位の１又は２以上において導入することができる。よって、24及び28位における残基双方、又は20、24、及び28位における残基は全て、荷電させることができる。例えば、20位における残基は、His又はArg、特にHisとすることができる。24位における残基は、Glu、Lys又はAla、特にGluとすることができる。28位における残基は、Argとすることができる。分子の斯かる部分、例えば、24と28位との間における分子内架橋の形成は、上記の通りヘリックス特性の安定化に寄与し得る。
【００６３】
グルカゴンの20及び24位に存在する、天然に存在するGln残基の１つ又は双方の置換はまた、酸性溶液中のアミド分解の可能性を減少し、これにより化合物の化学安定性を増大する。
【００６４】
Xと表示されるアミノ酸残基（17、20、24、27及び/又は28位において生じ得る）の１又は２以上の側鎖は、親油性置換基に結合され得る。当然のことながら、特定の側鎖への親油性置換基の結合は、未結合の側鎖がその位置で供することができる利点に（例えば、受容体結合に関して）幾分影響し得る（例えば、減少する）。しかしながら、親油性置換基とのこのような結合は、別の点で、例えば、化合物の生理的安定性（半減期）に関して有益となり得ると考えられる。
【００６５】
個々の本発明の化合物の例［これら全てにおいて、N-末端基R1は水素（H）であり、C-末端基R2はアミノ基（NH2）である］は、次の:
H-H-Aib-EGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-QATFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-QVTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-HGQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-HGEGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-HSQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-QPTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-QETFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-Q-Aib-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-QFTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-QRTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-Hph-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-WGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-QKTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-RGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHEFVEWLLEA-NH2;
H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAEEFVEWLLEA-NH2;
H-H-Aib-1Nal-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-［3-（2-フリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-［3-（4-チアゾリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-［3-（3-ピリジル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-［3-（4-ピリジル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-［3-（2-チエニル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-［3-（3-チエニル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-［3-（1-ピラゾリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2; 又は
H-H-Aib-［3-（1,2,4-トリアゾル-1-イル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2、
である。
【００６６】
これらの化合物はそれぞれ独立して、本発明の化合物の個々の実施形態を構成する。
【００６７】
個々の本発明の化合物［これら全てにおいて、N-末端基R1は水素（H）であり、C-末端基R2は、アミノ基（NH2）である］の好ましいの例は、次の:
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-HGEGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHEFVEWLLEA-NH2;
H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAEEFVEWLLEA-NH2;
H-H-Aib-［3-（2-フリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-［3-（4-チアゾリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-［3-（3-ピリジル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-［3-（2-チエニル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-［3-（3-チエニル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-［3-（1-ピラゾリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;又は
H-H-Aib-［3-（1,2,4-トリアゾル-1-イル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2、
である。
【００６８】
前述の通り、これらの化合物はそれぞれ独立して、本発明の化合物の個々の実施形態を構成する。
【００６９】
本発明の個々の化合物の好ましい例の一群は、次の:
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHEFVEWLLEA-NH2;
H-H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAEEFVEWLLEA-NH2;
H-H-Aib-［3-（4-チアゾリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-［3-（3-ピリジル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-［3-（2-チエニル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-［3-（3-チエニル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2; 及び
H-H-Aib-［3-（1,2,4-トリアゾル-1-イル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2、
である。
【００７０】
個々の本発明の化合物の好ましい例の他の群は、次の:
H-HGEGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2;
H-H-Aib-［3-（1-ピラゾリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2; 及び
H-H-Aib-［3-（2-フリル）アラニル］-GTFTSDYSKYLDSK（ヘキサデカノイル-イソGlu）-AAHDFVEWLLSA-NH2、
である。
【００７１】
前述の通り、斯かる化合物の２つの群それぞれの個々の化合物は、各々本発明の化合物の個々の実施形態を構成する。
【００７２】
本発明の組成物（特に医薬組成物）は、例えば、共有結合性、疎水性及び静電気的相互作用を介して、薬物担体、ドラッグデリバリーシステム又は高度なドラッグデリバリーシステムに、さらに組み合わせるか又はそれらに結合させ、さらに本発明の化合物の安定性を増強し、生物学的利用率を増大し、溶解性を増大し、有害作用を減少し、当業者に周知の時間治療を達成するか、又は患者コンプライアンスを増大するか、又はこれらの任意の組み合わせを達成できる。担体、ドラッグデリバリーシステム及び高度なドラッグデリバリーシステムの例は、ポリマー、例えば：セルロース及び誘導体;多糖、例えば、デキストラン及び誘導体等、デンプン及び誘導体、ポリ（ビニルアルコール）、アクリル酸及びメタクリル酸ポリマー、ポリ乳酸及びポリグリコール酸コポリマー及びそのブロックコポリマー、ポリエチレングリコール、担体タンパク質、例えばアルブミン等、ゲル、例えば熱ゲル化系（thermogelling system）等、例えば当業者に周知のブロックコポリマー系、ミセル、リポソーム、微粒子、ナノ微粒子、液晶及びその分散、脂質-水系の相挙動の当業者に周知のL2相及びその分散、ポリマーミセル、多重エマルション、自己乳化、自己微小乳化の、シクロデキストリン及びその誘導体、及びデンドリマーを含むがそれらに限定されない。
【００７３】
ポリエチレングリコール（PEG）での誘導体化によってグルカゴン/GLP-1デュアル受容体アゴニスト化合物の半減期を延長しようという試みが以前に行われている（国際公開第2008/101017号を参照）。しかしながら、このような誘導体化は、ペプチドの主鎖の中心コア中よりも分子のC末端に適用される場合に最も効果的なようであり、対応する無修飾ペプチドと比較してこれらの化合物の効力は通常低下されるようである。
【００７４】
17及び18位の塩基性アミノ酸残基（いずれも、天然のグルカゴンにおいてArg残基である）の存在は、一般的に完全なグルカゴン受容体の活性化に必須であると考えられている（Unson et al. J. Biol. Chem. 1998、273、10308-10312）。しかしながら、本発明の枠組み内で、18位のアミノ酸残基がアラニンである場合、17位の残基の疎水性アミノ酸での置換は、極めて強力な化合物をさらに得ることができるようであり、これは17位のアミノ酸残基が親油性置換基で誘導体化されている本発明の化合物の場合でさえあてはまり、このような化合物はグルカゴン及びGLP-1受容体いずれにおいても高い効力を保持できるが、また顕著な遅延性薬物動態特性も示し得る。これは、17位のリジン残基が誘導体化される場合でさえ生じ、塩基性アミン側鎖を中性アミド基に変換している。
【００７５】
ペプチド合成
本発明の化合物のペプチド成分は、標準的な合成方法、組換え発現系の使用、又は任意の他の適した方法によって生成できる。よってペプチドは、例えば:
（a）固相又は液相方法によって、段階的に又はフラグメントアセンブリ（fragment assembly）によってペプチドを合成し、最終ペプチド生成物を単離し且つ精製すること
; 又は
（b）宿主細胞においてペプチドをコードする核酸コンストラクトを発現させ、且つ宿主細胞培養物から発現生成物を回収すること; 又は
（c）ペプチドをコードする核酸コンストラクトの無細胞のインビトロ（in vitro）での発現を生じさせ、発現生成物を回収すること;
又は（a）、（b）、及び（c）の方法の任意の組み合わせを含み、ペプチドの断片を得て、続いて断片を結合しペプチド得て、完全なペプチドを得て斯かるペプチドを回収する方法を包含する多くの態様において合成することができる。
【００７６】
ペプチド合成の当業者に周知の固相又は液相ペプチド合成方法によって、本発明の類似体を合成することが好ましい。これに関して、例えば、国際公開第98/11125号、及びFields、GB等の、2002、「Principles and practice of solid-phase peptide synthesis」. In: Synthetic Peptides （2nd Edition）、及びその実施例を参照されたい。
【００７７】
親油性置換基
本発明の化合物の配列の複数の位置（17、20、24、27及び/又は28位、例えば、17位等）の１つにおけるアミノ酸残基の側鎖は、上述の通り直接的に又はスペーサー基Z2を介して親油性部分Z1に結合でき、いかなる特定の理論に束縛されることを望むものではないが、親油性置換基（部分）は血流でアルブミンに結合し、それにより化合物の半減期の増強を伴いながら、化合物を酵素分解から遮蔽すると考えられる。このような親油性部分の存在はまた、例えば、グルカゴン受容体及び/又はGLP-1受容体に関して化合物の効力を調整し得る。
【００７８】
用語「結合される」とは、１つの同定可能な化学部分の他の部分への結合又は付着、及びこのような部分間の構造的関係を記載するために本明細書中で使用される。特定の合成方法を意味すると受け取るべきではない。
【００７９】
スペーサーZ2が存在する場合、これは本発明の化合物の親油性部分Z1とアミノ酸残基との間のスペーシングを供するよう機能する。
【００８０】
親油性置換基は、例えば、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミド官能性を介してアミノ酸側鎖又は介在性ペーサー部分に好ましくは結合することができる。従って、好ましくは、親油性置換基は、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドの一部を形成するアシル基、スルホニル基、N原子、O原子又はS原子を含むと理解されたい。好ましくは、親油性置換基中のアシル基は、アミノ酸側鎖又はスペーサーとアミド又はエステルの一部を形成する。
【００８１】
上記の通り、親油性置換基又は部分は、10〜24個のＣ原子、例えば、10〜22個のＣ原子、例えば、10〜20個のＣ原子を有する炭化水素鎖を含むことができる。より好ましくは、少なくとも11個のＣ原子、さらに好ましくは18個又はそれ以下のＣ原子を有する。例えば、炭化水素鎖は12、13、14、15、16、17又は18個の炭素原子を含むことができる。炭化水素鎖は、直鎖状又は分岐状とすることができ、飽和又は不飽和とすることができる。上記の考察から、炭化水素鎖は好ましくは、アミノ酸側鎖又はスペーサーへの共有結合の一部を形成する部分、例えばアシル基、スルホニル基、N原子、O原子又はS原子で置換されていると理解することができるであろう。最も好ましくは、炭化水素鎖は、アシル基で置換されており、従って、炭化水素鎖は、アルカノイル基、例えばドデカノイル、トリデカノイル、2-ブチルオクタノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル又はエイコサノイル基の一部とすることができる。
【００８２】
上述の通り、親油性置換基Z1は、スペーサーZ2によってアミノ酸側鎖に結合できる。存在する場合、スペーサーは親油性置換基及びアミノ酸側鎖に共有結合で結合（attached）（結合（bonded））される。スペーサーは、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミド官能性によって、独立して親油性置換基及びアミノ酸側鎖に結合することができる。従って、スペーサーはアシル、スルホニル、N原子、O原子及びS原子から独立して選択される２つの部分を含むことができる。スペーサーZ2は、直鎖状のC1-10炭化水素鎖、より好ましくは直鎖状のC1-5炭化水素鎖から成ってよい。任意にはさらに、C1-6アルキル、C1-6アルキルアミン、C1-6アルキルヒドロキシ及びC1-6アルキルカルボキシから選択される１又は２以上置換基で置換することができる。
【００８３】
あるいは、スペーサーZ2は、例えば、任意の天然又は非天然のアミノ酸の残基とすることができる。例えば、スペーサーは、Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gln、Asn、α-Glu、γ-Glu（イソGluとも呼ぶ）、ε-Lys、Asp、Ser、Thr、Gaba、Aib、β-Ala（すなわち、3-アミノプロパノイル）、4-アミノブタノイル、5-アミノペンタノイル、6-アミノヘキサノイル、7-アミノヘプタノイル、8-アミノオクタノイル、9-アミノノナノイル、10-アミノデカノイル又は8-アミノ-3,6-ジオキサオクタノイルの残基とすることができる。特定の実施形態において、スペーサーは、Glu、γ-Glu、ε-Lys、β-Ala（すなわち、3-アミノプロパノイル）、4-アミノブタノイル、8-アミノオクタノイル又は8-アミノ-3,6-ジオキサオクタノイルの残基である。
【００８４】
親油性置換基に結合され得るアミノ酸側鎖は、Glu、Lys、Ser又はCys残基の側鎖、例えば、Lys、Glu又はCys残基の側鎖である。２つ又は３つ以上のアミノ酸残基側鎖が親油性置換基を保有する場合、それらはこれらの残基から独立して選択することができる。よって、アミノ酸側鎖は、スペーサー又は親油性置換基とエステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミド結合を形成するために、カルボキシ、ヒドロキシ、チオール、アミド又はアミン基を含むことができる。
【００８５】
親油性部分Z1及びスペーサーZ2を含む親油性置換基の例を以下に示す。
【化１】
0006023048.tif 000002
【００８６】
上記例において、式IのペプチドのLys残基の側鎖は、アミド結合を介してγ-Gluスペーサー（Z2）に共有結合で結合されて、ヘキサデカノイル基（Z1）は、同様にアミド結合を介してγ-Gluスペーサーに共有結合で結合されている。Lys残基に結合される親油性部分とスペーサーとのこの組合せは、例えば、本発明の特定の化合物の式において示す場合、略語K（ヘキサデカノイル-γ-Glu）［又はK（ヘキサデカノイル-イソGlu）］と呼ぶことができる。部分γ-Gluは（上述の通り）イソGluと呼ぶこともでき、ヘキサデカノイル基はパルミトイル基と呼ぶこともできるので、例えば、国際特許出願第PCT/GB2008/004121号において使用されるように、表記（ヘキサデカノイル-γ-Glu）は、とりわけ表記（イソGlu（Palm））又は（イソGlu（パルミトイル））と同等であることは明らかであろう。
【００８７】
当業者であれば、本発明の化合物の調製に適した技術を十分把握するであろう。適した化学技術の例としては、国際公開第98/08871号、国際公開第00/55184号、国際公開第00/55119号、Madsen等（J. Med. Chem. 2007、50、6126-32）、及びKnudsen等2000（J. Med Chem. 43、1664-1669）を参照されたい。
【００８８】
効果
GLP-1又はグルカゴン（glu）受容体への化合物の結合は、アゴニスト活性の指標として使用できるが、一般的に化合物の関連受容体への結合によって生じる細胞内情報伝達を測定する生物検定を使用することが好ましい。例えば、グルカゴンアゴニストによるグルカゴン受容体の活性化は、細胞サイクリックAMP（cAMP）形成を刺激するであろう。同様に、GLP-1アゴニストによるGLP-1受容体の活性化は、細胞cAMP形成を刺激するであろう。よって、これらの２つの受容体の１つを発現している適した細胞におけるcAMPの産生は、関連受容体活性をモニターするために使用することができる。従って、一方がGLP-1受容体を発現しており他方がグルカゴン受容体を発現している細胞型の適した対の使用は、両方の受容体型へのアゴニスト活性を測定するために使用できる。
【００８９】
当業者は、適したアッセイ型を把握するであろう。以下に例を提供する。GLP-1受容体及び/又はグルカゴン受容体は、例に記載する受容体の配列を有することができる。例えば、アッセイは、初期受入番号GI:4503947（NP_000151.1）を有するヒトグルカゴン受容体（グルカゴン-R）及び/又は初期受入番号GI:166795283（NP_002053.3）を有するヒトグルカゴン様ペプチド1受容体（GLP-1R）を利用することができる。これに関連して、前駆体タンパク質の配列に言及する場合、アッセイにおいてシグナル配列を欠如している成熟タンパク質を利用することができると理解されるべきである。
【００９０】
EC50値は、特定の受容体におけるアゴニスト効力の数値尺度として使用することができる。EC50値は、特定のアッセイにおいて化合物の最大活性の半分を達成するのに必要とされる化合物の濃度尺度である。従って、例えば、特定のアッセイにおける天然グルカゴンに関するEC50［GLP-1R］値未満のEC50［GLP-1R］値を有する化合物は、グルカゴンよりGLP-1受容体において高い効力を有するとみなすことができる。
【００９１】
本明細書に記載される化合物は、典型的には少なくともGLP-1受容体アゴニストであり、すなわち、それはGLP-1受容体（GLP-1R）を発現している細胞においてcAMP形成を刺激することが可能である。一方で、本発明の特定の化合物は、グルカゴン/GLP-1受容体デュアルアゴニストであり、すなわち、それらはグルカゴン受容体（glu-R）を発現している細胞及びGLP-1受容体（GLP-1R）を発現している細胞において、cAMP形成を刺激することが可能である。各受容体の刺激は、別個のアッセイにおいて測定し続いて比較することができる。所定の化合物に関して、グルカゴン受容体に対する活性に関するEC50値（EC50［グルカゴン-R］）をGLP-1受容体への活性に関するEC50値（EC50［GLP-1R］）と比較することによって、その化合物の相対グルカゴン受容体選択性（%）を以下の通り測定できる:
【００９２】
相対glu-R選択性 = （1/EC50［グルカゴン-R］） x 100% / （1/EC50［グルカゴン-R］ + 1/EC50［GLP-1R］）
【００９３】
化合物の相対GLP-1受容体選択性（%）は、同様に次の通り測定できる:
【００９４】
相対GLP-1R選択性 = （1/EC50［GLP-1R］） x 100% / （1/EC50［グルカゴン-R］ + 1/EC50［GLP-1R］）
【００９５】
化合物の相対選択性によって、GLP-1受容体及びグルカゴン受容体各々への化合物の効果を、直接比較することができる。例えば、所定の化合物の相対GLP-1選択性が高ければ高いほど、その化合物はグルカゴン受容体と比較してGLP-1受容体へより有効である。
【００９６】
下記のアッセイを使用して、ヒトグルカゴンに関する相対GLP-1選択性が約5%であると測定した。
【００９７】
本発明の化合物は、通常ヒトグルカゴンより高い相対GLP-1R選択性を有する。よって、グルカゴン受容体（glu-R）アゴニスト活性の特定のレベルに関して、化合物は通常グルカゴンより高いGLP-1Rアゴニスト活性レベル（すなわち、GLP-1受容体においてより高い効力）を示すであろう。当然のことながら、適した相対GLP-1R選択性が達成される限り、グルカゴン及びGLP-1受容体における特定の化合物の絶対効力は、天然のヒトグルカゴンより高い、低い、又はそれとほぼ同等となり得る。
【００９８】
それにもかかわらず、本発明の特定の化合物は、ヒトグルカゴンより低いEC50［GLP-1R］値を有することができる。特定の化合物は、ヒトグルカゴンの10倍未満、例えば、ヒトグルカゴンの5倍未満、又はヒトグルカゴンの2倍未満のEC50［グルカゴン-R］値を維持しながら、グルカゴンより低いEC50［GLP-1R］値をさらに有することができる。
【００９９】
場合によっては、glu-R及びGLP-1R双方に対する化合物のEC50は、約2 nM、例えば、約1 nM、又は1 nM未満等とすることが望ましい。
【０１００】
本発明の特定の化合物は、ヒトグルカゴンの約10倍未満、例えば、未満約5倍、例えば、2倍未満等のEC50［グルカゴン-R］値を有することができる。特定の化合物は、ヒトグルカゴンの約10倍未満、例えば、約5倍未満、例えば、2倍未満等のEC50［グルカゴン-R］値をさらに有し、一方でほぼヒトグルカゴンと同等、又はヒトグルカゴン未満、例えば、２分の１未満、５分の１未満、又は１０分の１未満のEC50［GLP-1R］値を有することができる。
【０１０１】
化合物の相対GLP-1R選択性は、5%以上100%未満、例えば、5%以上95%未満とすることができる。例えば、化合物は、5-20%、10-30%、20-50%、30-70%又は50-80%、又は30-50%、40-60%、50-70%又は75-95%の相対GLP-1R選択性を有することができる。
【０１０２】
治療上の使用
本発明の化合物は、とりわけ、肥満症及び真性糖尿病（糖尿病）を含む代謝疾患の治療に関して魅力的な選択肢を供し得る。
【０１０３】
糖尿病は、インスリン分泌、インスリン作用、又は双方の欠如に起因する高血糖を特徴とする代謝性疾患のグループを含む。糖尿病の急性兆候は、過剰な尿生成、結果として生じる代償性口渇及び水分摂取増加、霧視、原因不明の体重減少、嗜眠、及びエネルギー代謝における変化を含む。糖尿病の慢性高血糖は、様々な器官、特に眼、腎臓、神経、心臓及び血管への長期の損傷、及びこれらの器官の機能障害及び不全と関係がある。糖尿病は、病原性特性に基づいて、1型糖尿病、2型糖尿病及び妊娠性糖尿病に分類される。
【０１０４】
1型糖尿病は、全糖尿病症例の約5-10%を占め、インスリン分泌膵臓β-細胞の自己免疫破壊によって生じると考えられている。
【０１０５】
2型糖尿病は、糖尿病症例の約90-95%を占め、複雑な一連の代謝性障害の結果である。2型糖尿病は、診断閾値以下の血漿グルコースレベルを維持するのに不十分な内因性のインスリン生成の結果として生じる。
【０１０６】
妊娠性糖尿病は、妊娠中に確認されるグルコース不耐性の任意の程度を意味する。
【０１０７】
糖尿病前症は、空腹時血中ブドウ糖不良及び耐糖能障害を含み、血糖値は上昇するが糖尿病の臨床診断用に確立されたレベル以下のままである場合に生じる状態を意味する。
【０１０８】
2型糖尿病及び糖尿病前症に罹患する人の大半は、腹部肥満症（腹部内臓周囲の過剰な脂肪組織）、アテローム生成脂質異常症（動脈壁でプラークの発達を助長する、高トリグリセリドレベル、低HDLコレステロール及び/又は高LDLコレステロールを含む血液脂質異常）、血圧上昇（高血圧）症、血栓形成促進性状態（例えば、血中の高いフィブリノゲン又はプラスミノーゲン活性化因子阻害因子-1レベル）、及び炎症誘発状態（例えば、血中のC反応性タンパク質レベルの上昇）を含む、さらなる代謝リスク因子の高有病率に起因した罹患率及び死亡率のリスクが増大している。
【０１０９】
一方で、肥満症は、糖尿病前症、2型糖尿病、及び例えば、特定のタイプの癌、閉塞型睡眠時無呼吸症及び胆嚢疾患を進行するリスクを増大する。
【０１１０】
脂質異常症は、循環器疾患のリスクの増大と関係がある。血漿のHDL濃度と動脈硬化性疾患のリスクとの間に逆相関が存在するので、高比重リポタンパク質（HDL）は、臨床上重要である。動脈硬化性プラークに貯蔵されるコレステロールの大部分は低密度リポタンパク質（LDL）から生じ、従ってLDLレベルの上昇はアテローム性動脈硬化と密接に関係がある。HDL/LDL比は、アテローム性動脈硬化症、特に冠状動脈アテローム性動脈硬化症の臨床上のリスク指標である。
【０１１１】
いかなる特定の理論に束縛されることを望むものではないが、グルカゴン/GLP-1受容体デュアルアゴニストとして機能する本発明の化合物は、例えば、脂質代謝へのグルカゴンの生理的効果を、例えば、血糖値及び食物摂取へのGLP-1の生理的効果とを組合わせることができる、と考えられている。従って、それらは過剰な脂肪組織の除去を促進し、持続可能な体重減少を誘発し、そして血糖コントロールを改善するよう作用し得る。グルカゴン/GLP-1受容体デュアルアゴニストはまた、心血管リスク因子、例えば高コレステロール及びLDL-コレステロールを減少するよう作用し得る。
【０１１２】
従って、本発明の化合物は、（例えば、食欲、摂食、食物摂取、カロリー摂食量、及び/又はエネルギー消費の制御によって）体重増加を防止し、体重減少を促進し、過剰体重を減少するか、又は病的肥満を含む肥満を治療する、及び肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸を含むがこれらに限定されない関連疾患及び健康状態を治療するための医薬品として価値を有し得る。本発明の化合物は、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、糖尿病前症、空腹時血糖の上昇、2型糖尿病、高血圧、脂質異常症（又はこれらの代謝リスク因子の組合せ）、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患及び脳卒中の治療にも有用となり得る。これらは全て、肥満と関係し得る疾患である。しかしながら、本発明の化合物のこれらの疾患への効果は、全体的に又は部分的に体重への効果を介して媒介され得る、又はそれとは独立して生じ得る。
【０１１３】
医薬組成物
本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、典型的には医薬的に許容される担体中に本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩の治療上有効量を含み、貯蔵に適する又は本質的に即時投与を目的とする医薬組成物として製剤できる。
【０１１４】
本発明の化合物の治療上有効量は、投与経路、処置を受ける対象（ヒト又は動物）、及び対象の身体的特徴によって決定されるであろう。治療上有効量を決定するこれらの因子及びそれらの関係性は、医学分野の当業者に周知である。斯かる量及び投与方法は、最適な効力を達成するために適合させることができ、体重、食事、可能性のある併用療法及び医薬分野の当業者に周知の他の因子等のこのような因子によって決定することができる。ヒトの使用に最も適した投与量サイズ及び投与計画は、本発明との関係で得られた結果によって導き出すことができ、そして適切にデザインされた臨床試験において確認することができる。
【０１１５】
有効用量及び治療プロトコールは、従来の手段によって決定でき、実験動物で少量から始め続いて効果をモニターし投与計画を体系的に変更しながら用量を増加する。特定の対象に最適な投与量を決定する場合に、臨床医は多数の因子を考慮することができる。このような考慮は、当業者に周知である。
【０１１６】
用語「医薬的に許容される担体」とは、例えば、経口、直腸、経鼻又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内及び経皮を含む）投与に適した製剤において使用されるもの等の、任意の標準的な医薬担体又は希釈剤を含む。治療上の使用のための医薬的に許容される担体は、医薬分野で周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.（A. R. Gennaro edit. 1985）に記載される。例えば、弱酸性又は生理的pHの無菌生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（PBS）を使用することができる。特に適したpH-緩衝剤は、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリス/ヒドロキシメチル）アミノメタン（TRIS）、N-トリス（ヒドロキシメチル）メチル-3-アミノプロパン-スルホン酸（TAPS）、重炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、ヒスチジン（度々好ましい緩衝剤である）、アルギニン、リジン及び酢酸塩、及びそれらの混合物である。斯かる用語はさらに、動物又はヒトにおける使用のための米国薬局方に収載される任意の薬剤を含む。
【０１１７】
本発明との関係において用語「医薬的に許容される塩」とは、通常、塩、例えば、酸付加塩又は塩基性塩等を意味する。適した酸付加塩の例は、塩酸塩、クエン酸塩、酢酸塩及びトリフルオロ酢酸塩を含む。塩基性塩の例は、陽イオンが、アルカリ金属イオン、例えば、ナトリウム及びカリウム等、アルカリ土類金属、例えば、カルシウム等、及び例えば、NR（R’）3型（式中、R及びR’は独立して、任意には置換C1-6アルキル、任意には置換C2-6アルケニル、任意には置換アリール、又は任意には置換ヘテロアリールを指定する）等の置換アンモニウムイオンから選択される塩を含む。医薬的に許容される塩の他の例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences ,17th edition. Ed. Alfonso R. Gennaro （Ed.）、Mark Publishing Company, Easton, PA, U.S.A.、1985及び最新版、並びにEncyclopaedia of Pharmaceutical Technologyに記載される。
【０１１８】
本発明との関係で使用される用語「治療」とは、有益な又は望ましい臨床結果を得るためのアプローチを意味する。本発明の目的において、有益な又は望ましい臨床結果とは、検出可能か否かによらず、（部分的又は全体的な）症状の軽減、疾患の範囲の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化していない状態）、疾患進行の遅延又は緩徐化、病状の回復又は寛解、及び鎮静を含むがこれらに限定されない。「治療」とは、無治療の場合に期待される生存と比較した生存の延長もまた意味する。「治療」とは、疾患の病態の発生又は変質の防止を意図して行われる治療介入である。従って、「治療」とは、治療及び予防（prophylactic）又は予防（preventative）手段の双方を意味する。治療を必要とする対象には、既に疾患に罹患している対象及び疾患の発症が予防され得る対象が含まれる。「治療」はまた、無治療と比較した病態又は症状の悪化（例えば、体重増加又は高血糖）の抑制又は減少を意味し、必ずしも関連疾患の完全な停止を意味しない。
【０１１９】
本発明の医薬組成物は、薬学で周知の任意の方法によって調製することができ、また例えば、単位剤形とすることができる。このような形態において、組成物は活性成分の適切な量を含む単位用量に分けられる。単位剤形は、パッケージが、製剤の離散量を含むパッケージ製剤（例えば、パッケージ錠剤、カプセル剤、又はバイアル又はアンプル中の粉末剤）とすることが可能である。特定の実施形態において、パッケージ化形態は、使用説明を伴うラベル又はインサートを含むことができる。単位剤形は、そのまま単一のカプセル剤、サシェ（sachet）、又は錠剤としてもよく、又はこれらの任意のパッケージ化形態の適切な数としてもよい。それは、単回投与の注射可能形態、例えばペンの形態で供することができる。組成物は、任意の適した投与経路及び投与手段のために製剤できる。投与の皮下又は経皮型は、特に本発明の化合物に適した投与経路となり得る。
【０１２０】
組み合わせ療法
以下の本発明の化合物への言及は、医薬的に許容される塩又はその溶媒和物及び１つ以上の本発明の異なる化合物を含む組成物にも及ぶ。
【０１２１】
本発明の化合物は、組み合わせ療法の一部として、例えば、糖尿病、肥満、脂質異常症又は高血圧の治療に有用な薬剤等の他の１又は２以上の薬剤と共に投与することができる。その場合、活性薬剤（すなわち、本発明の化合物及び他の薬剤）は、同一の医薬製剤の一部又は別々の製剤として一緒にか又は別々に投与することができる。
【０１２２】
よって、本発明の化合物（又はその塩）は、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、ジペプチジルペプチダーゼIV（DPP-IV）阻害剤、グリタゾン、又はインスリンを含むがこれらに限定されない周知の抗糖尿病薬と組合せて使用できる。好ましい実施形態において、本願の化合物又はその塩は、適切な血糖コントロールを達成するために、インスリン、DPP-IV阻害剤、スルホニル尿素又はメトホルミン、特にスルホニル尿素又はメトホルミンと組合せて使用される。より好ましい実施形態において、本発明の化合物又はその塩は、適切な血糖コントロールを達成するために、メトホルミン、スルホニル尿素、インスリン又はインスリン類似体と組合せて使用される。インスリン類似体の例は、ランタス（登録商標）、ノボラピッド（登録商標）、ヒューマログ（登録商標）、ノボミックス（登録商標）、アクトラファン（Actraphane）HM、レベミル（登録商標）及びアピドラ（登録商標）を含むがこれらに限定されない。
【０１２３】
本発明の化合物又はその塩は、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）受容体アゴニスト、ペプチドYY又はその類似体、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体4アゴニスト、又はメラニン凝集ホルモン受容体1アンタゴニストを含むがこれらに限定されない周知の抗肥満薬と組合わせてさらに使用できる。
【０１２４】
本発明の化合物又はその塩はまた、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断剤、利尿剤、ベータ遮断剤、又はカルシウムチャネル遮断剤を含むがこれらに限定されない周知の抗高血圧剤と組合わせて使用できる。
【０１２５】
本発明の化合物又はその塩はさらに、スタチン、フィブレート、ナイアシン又はコレステロール吸収阻害剤を含むがこれらに限定されない周知の抗脂質異常症剤と組合わせて使用できる。
【０１２６】
方法
使用される略語は次の通りである。
ivDde:  1-（4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン）3-メチル-ブチル
Dde:  1-（4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン）-エチル
DCM:  ジクロロメタン
DMF:  N,N-ジメチルホルムアミド
DIPEA:  ジイソプロピルエチルアミン
EtOH:  エタノール
Et2O:  ジエチルエーテル
HATU:  N-［（ジメチルアミノ）-1H-1,2,3-トリアゾル［4,5-b］ピリジン-1-イルメチレン］-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸N-オキシド
IBMX:  3-イソブチル-1-メチルキサンチン
MeCN:  アセトニトリル
NMP:  N-メチルピロリドン
TFA:  トリフルオロ酢酸
TIS:  トリイソプロピルシラン
【０１２７】
グルカゴン類似体の一般的合成
固相ペプチド合成を、標準的なFmocケミストリーを使用してCEM Liberty Peptide Synthesizer上で行った。TentaGel（登録商標）S Ramレジン（1 g; 0.25 mmol/g）を使用前にNMP（10 ml）中で膨張させ、DCM及びNMPを使用してチューブと反応容器間を移動させた。
【０１２８】
カップリング:
NMP/DMF/DCM（1 :1 :1、0.2 M、5 ml）中のFmoc-アミノ酸をレジンに、HATU/NMP（0.5 M、2 ml）及びDIPEA/NMP（2.0 M、1 ml）と共にCEM Discover microwaveユニットで添加した。窒素を混合物中で泡立たせながら、カップリング混合物を75℃まで5分間加熱した。続いて、レジンをNMPで洗浄した（4 x 10 ml）。
【０１２９】
脱保護:
ピペリジン/NMP（20%、10 ml）を最初の脱保護のためにレジンに添加し、混合物をマイクロ波で加熱した（40℃、30秒）。反応容器を排水し、ピペリジン/NMPの２回目の量（20%、10 ml）を添加し再度加熱した（75℃、3分）。続いてレジンをNMPで洗浄した（6 x 10 ml）。
【０１３０】
アミノ酸X側鎖誘導体化（アミノ酸型のスペーサーZ2でのアシル化）: 
直交性の側鎖保護基を有するFmoc-Lys（ivDde）-OH［又はFmoc-Lys（Dde）-OH］、又は他のFmoc-アミノ酸Xを、アシル化の位置に導入する。続いてペプチド主鎖のN-末端を、Boc2Oを使用してか、又は最終カップリングにおいてBoc-保護アミノ酸を使用することによってBoc-保護化する。ペプチドはレジンに結合された状態で、フレッシュに調製したヒドラジン水和物（2-4%）を使用して直交性側鎖保護基をNMP中で2 x 15分間選択的に切断する。無保護の側鎖が最初にFmoc-Glu-OtBu又は他の保護スペーサーアミノ酸と結合され、続いてピペリジンで脱保護され上記のペプチドカップリング方法を使用して親油性部分でアシル化される。
【０１３１】
切断:
レジンをEtOH（3 x 10 ml）及びEt2O（3 x 10 ml）で洗浄し、室温（r.t.）で一定重量まで乾燥させた。未精製ペプチドを、TFA/TIS/水での処理によってレジンから切断した（95/2.5/2.5; 40 ml、2 h; r.t.）。ほとんどのTFAを減圧下で除去し、未精製ペプチドを沈殿させ、ジエチルエーテルで３回洗浄し、室温で一定重量まで乾燥させた。
【０１３２】
未精製のペプチドのHPLC精製: 
C-18カラム（5 cm; 10 μm）及びフラクションコレクターを備えたPerSeptive Biosystem VISION Workstationを使用して、緩衝液A（0.1% TFA、aq.）と緩衝液B（0.1% TFA、90% MeCN、aq.）との勾配で35 ml/分で操作した調製用逆相HPLCによって、未精製のペプチドを90%以上まで精製した。分析用HPLC及びMSによって画分を分析し、関連画分をプールしそして凍結乾燥した。最終生成物をHPLC及びMSによって特徴を明らかにした。
【０１３３】
ヒトグルカゴン受容体及びGLP-1受容体を各々発現している細胞株の産生
ヒトグルカゴン受容体（グルカゴン-R）（初期受入番号P47871）又はヒトグルカゴン様ペプチド1受容体（GLP-1R）（初期受入番号P43220）をコードしているcDNAを、cDNAクローンBC104854（MGC:132514/IMAGE:8143857）及びBC112126（MGC:138331/IMAGE:8327594）からそれぞれクローン化した。グルカゴン-R又はGLP-1RをコードしているDNAを、サブクローニングのための末端制限部位をコードしているプライマーを使用してPCRによって増幅した。5'末端プライマーは、効率的な翻訳を保証する隣接Kozakコンセンサス配列をさらにコードした。グルカゴン-R及びGLP-1-RをコードするDNAのフィデリティーを、ＤＮＡ配列決定によって確認した。グルカゴン-R又はGLP-1-RをコードするPCR生成物を、ネオマイシン（G418）抵抗性マーカーを含む哺乳類発現ベクター中にサブクローニングした。
【０１３４】
グルカゴン-R又はGLP-1-Rをコードする哺乳類発現ベクターを、標準リン酸カルシウムトランスフェクション法によってHEK293細胞中にトランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後、細胞を限定希釈クローニングのために播種し、培地中で1 mg/ml G418で選択した。３週間後、グルカゴン-R及びGLP-1-R発現細胞の12個の生存コロニーを取り出し、増殖させそして以下のグルカゴン-R及びGLP-1-R効力アッセイ中で試験した。１つのグルカゴン-R発現クローン及び１つのGLP-1-R発現クローンを、化合物プロファイリングのために選択した。
【０１３５】
グルカゴン受容体及びGLP-1受容体効力アッセイ
ヒトグルカゴン-R、又はヒトGLP-1-Rを発現しているHEK293細胞を、0.01%ポリL-リジンでコーティングした96ウェルのマイクロタイタープレート中で１ウェルあたり40,000細胞で播種し、100μlの成長培地中で培養して1日間成長させた。分析の日に、成長培地を除去し細胞を一度200 μlのタイロード緩衝液で洗浄した。増大濃度の試験ペプチド（本発明の化合物）、100 μM IBMX、及び6 mMグルコースを含む100 μlタイロード緩衝液中で、細胞を37℃で最長15分間インキュベートした。反応を25μlの0.5 M HClの添加によって終了し、60分間氷上でインキュベートした。Perkin-Elmer由来のFlashPlate（登録商標）cAMPキットを使用して、cAMP含有量を評価した。EC50及び参照化合物（グルカゴン及びGLP-1）と比較した相対的効力を、コンピューターを使用したカーブフィッティングによって評価した。
【０１３６】
結果
実施例1: GLP-1受容体及びグルカゴン受容体への効力
ヒトグルカゴン-R及びヒトGLP-1Rを発現している細胞を、以下の表1に列記する増加濃度の化合物へ暴露し、上記方法セクションで記載される通り、形成されたcAMPを測定することによって、本発明の化合物の効力を評価した。
【０１３７】
参照化合物としてのヒトグルカゴン及びヒトGLP-1に関する対応値と共に、化合物に関するEC50の結果を表１に示す。
【０１３８】
【表１】
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【配列表】
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