(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉを満たす化合物、またはその付加塩もしくは立体化学異性体形態物。
【化１】
0005876502.tif 000040
上式中、各Ｘは独立してＣまたはＮであり，少なくとも一つのＸはＮであり；
各Ｙは一つがＮであり、その他のＹがＣであり；
Ｒ1はＸがＣであるとき存在し、かつ、Ｒ1はＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｎ（Ｒ6）2、ＣＯ（Ｒ7）、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＯＣＨ3）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、およびＢ（ＯＨ）2；Ｂ（Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル）2の群から選ばれ；
Ｒ1はＸがＮであるとき存在せず、
Ｒ2はＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびＣＯ（Ｒ7）からなる群より選ばれ；
Ｒ3は−（ＣＲ8Ｒ9）n−Ｒ10であり；
Ｒ4はＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、ＳＯ2−Ｒ8、からなる群より選ばれるか、または１個の酸素原子を含有する４〜６員の飽和環であり；
Ｒ5はＹがＣであるとき存在し、かつ、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＯ（Ｒ7）、ＣＦ3およびハロゲンからなる群より選ばれ；
Ｒ5はＹがＮであるとき存在せず；
Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯＮＨＳＯ2ＣＨ3からなる群より選ばれ；
Ｒ7はＯＨ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、ＮＨＳＯ2ＮＨＣＨ3、ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨＳＯ2（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、およびＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2からなる群より選ばれ；
ｎは２〜６の整数であり；
Ｒ8およびＲ9は各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選ばれるか、またはＲ8とＲ9は一緒になって、基Ｎ、Ｓ、Ｏから選ばれる１個のヘテロ原子を場合により含有してもよい４〜６員の脂肪族環を形成し；
Ｒ10はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＣＯＯＲ8、ＣＯＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＣＯＮ（Ｒ8）ＳＯ2Ｎ（Ｒ8Ｒ9）、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＯＲ9、ＯＣＯＲ8、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＳＯ2Ｒ8Ｒ9、ＳＯ2Ｒ8からなる群より選ばれるか、または１個の酸素原子を含有する４〜６員の飽和環である。
【請求項２】
Ｒ4がＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、ＳＯ2−Ｒ8、からなる群より選ばれるか、または１個の酸素原子を含有する４〜６員の飽和環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＨおよびハロゲンからなる群より選ばれる、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｎ−Ｒ3に対してパラまたはメタ位のＲ1がＨおよびハロゲンからなる群より選ばれ，存在するときその他のＲ1のすべてがＨである、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がブロモおよびクロロからなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2がＨ、ハロゲンおよびＣＯ（Ｒ7）からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2がＨ、ＩおよびＣＯＮＨ2からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が−（ＣＲ8Ｒ9）n鎖を含み、かつ、Ｒ8およびＲ9がＨであり、ｎが２〜４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ10がＦ、ＣＦ3、ＯＨ、ＳＯ2Ｒ8、およびＣＮからなる群より選ばれ、Ｒ8がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4がＣ3−Ｃ7シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4がイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4がオキセタン−３−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｎ−Ｒ4に対してパラ位のＹがＣであり、かつそのＹ上のＲ5がＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＮはＮ−Ｒ4に対してパラ位にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
多くて一つのＲ5がＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシル、ハロゲンおよびＣＮからなる群より選ばれ、存在するときその他のＲ5がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＹがＣであるとき、Ｒ5のすべてがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
医薬として使用するための請求項１〜１６のいずれかの一つに記載の化合物。
【請求項１８】
製薬学的に許容され得るキャリヤーおよび活性成分としての請求項１〜１６のいずれかの一つに記載の化合物の治療上効果的な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の製薬学的組成物の調製方法であって、製薬学的に許容され得るキャリヤーと請求項１〜１６のいずれかの一つに記載の化合物の治療上効果的な量を緊密に混合することを含んでなる、前記方法。
【請求項２０】
ＲＳＶ複製を阻害するための医薬として使用するための請求項１〜１６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、下記スキーム１に従い、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂおよびＩＩ−ｃからなる群より選ばれる化合物を化合物ＩＩＩとカップリングさせ、すべての置換基ＲおよびＸが請求項１または２に従う意味を有する式（Ｉ）の誘導体をもたらすことを含んでなる、前記方法。
【化２】
0005876502.tif 000041
【請求項２２】
ＲＳＶ複製を阻害するための医薬の製造のための請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス活性を有する、特に、呼吸合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製に対して阻害活性を有するアザインドールに関する。さらに、本発明は、これらのアザインドールの製造、これらの化合物を含む組成物および呼吸合胞体ウイルス感染の治療において使用するためのこれらの化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトＲＳＶまたは呼吸合胞体ウイルスは、ウシＲＳＶとともに、パラミクソウイルス科のニューモウイルス亜科に属する巨大ＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは全世界のすべての年齢の人々における一定のスペクトルの気道疾患の原因である。それは新生児期および小児期中の低部気道障害の主たる原因である。新生児の半分以上がそれらの生涯の初期およびそれらの最初の２年以内にＲＳＶに遭遇する。年少の子供における感染は、数年間存続する肺傷害を引き起こし得、後の生涯において慢性肺疾患（慢性のゼイゼイ息をする喘息）の一因となり得る。年長の子供および成人はＲＳＶ感染により（悪性の）ありふれた風邪を患うことがよくある。老年では、再度、感受性が高まり、ＲＳＶは著しい死をもたらす老年性肺炎の多くの発生に関連付けられてきた。
【０００３】
一定のサブグループからのウイルスの感染は、次の冬期における同じサブグループからのＲＳＶ分離体によるその後の感染に対して防護しない。こうして、ＲＳＶの再感染は、単に２つの亜型ＡおよびＢが存在するにすぎないにもかかわらず、ありふれたものとなる。
【０００４】
今日、３つの薬剤がＲＳＶ感染について使用するために承認されているにすぎない。最初の一つは、ヌクレオチド類似体リバビリンであり、入院した子供の重篤なＲＳＶ感染についてのエアゾール治療を提供する。このエアゾール投与経路、毒性（奇形遺伝性のリスク）、コストおよび高度に変動する効能がその使用を限定する。他の２つの薬剤、レスピガム（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標）（ＲＳＶ−ＩＧ））およびシナジス（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）パルビツマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ））、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体免疫刺激剤が、防護方法において使用することが意図されている。両者とも非常に高価であり、非経口投与を必要とする。
【０００５】
安全で効果的なＲＳＶワクチンを開発する別の試みは、これまで全て失敗に帰した。不活化ワクチンは疾患を防護することができず、現に、いくつかのケースでは、その後の感染中に疾患が亢進した。生の弱毒性ワクチンが試みられたが成功は限定されたものであった。明らかのことに、ＲＳＶ複製に対して効果的な非毒性、かつ、投与することが簡易な薬剤を提供することの必要性がある。経口的に投与できるＲＳＶ複製に対する薬剤を提供することが特に好ましいであろう。
【０００６】
「イミダゾールピリジンおよびイミダゾールピリミジン抗ウイルス剤」を標題とする文献は、現に、ベンズイミダゾール抗ウイルス剤に関する特許文献１である。この文献中の化合物は広範な０．００１μｍから５０μＭ（これは、通常望ましい生物学的活性を示さない）ごとき高いところまでの全体に及ぶＥＣ５０値の抗ウイルス活性を有するものとして提供されている。別の文献は、同じ範囲内にある活性の置換２−メチルベンゾイミダゾールＲＳＶ抗ウイルス剤に関する特許文献２である。同じ範囲内にある活性化合物に対する他の関連の背景となる文献はベンゾイミダゾロン抗ウイルス剤に関する特許文献３である。５−置換ベンゾイミダゾール化合物のＲＳＶ阻害に関して、構造と活性の関連性に対する文献は、非特許文献１である。
【０００７】
抗ウイルス活性を有する新たな薬剤の提供が望まれる。特に、ＲＳＶ複製の阻害活性を有する新たな薬剤を提供することが望まれるであろう。さらに、先行技術のより高い抗ウイルス生物学的活性（すなわち、５０μＭまでの上記範囲の最低部分において）を有する、好ましくは上記の最高の活性のレベルにおいて、より好ましくは当該技術分野に開示された化合物より高い活性すら有する化合物を得ることを可能にするように化合物の構造を改変することが望まれるであろう。さらに望ましいことは、経口で抗ウイルス活性を有する化合物を見出すことである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ  ０１／９５９１０
【特許文献２】ＷＯ  ０３／０５３３４４
【特許文献３】ＷＯ  ０２／２６２２８
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｘ．Ａ．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １７（２００７）４５９２−４５９８
【発明の概要】
【００１０】
上記欲求の１つ以上を一層よりよく処理するために、一つの態様の本発明は、式Ｉで表される抗ウイルス性アザインドール化合物、またはそのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属複合体もしくは立体化学異性体形態物を提供する。
【００１１】
【化１】
0005876502.tif 000002
【００１２】
上式中、各Ｘは独立してＣまたはＮであり，少なくとも一つのＸはＮであり；
Ｒ１はＸがＣであるとき存在し、かつ、Ｒ１はＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＢ（ＯＨ）２；Ｂ（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２の群から選ばれ；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣＯ（Ｒ７）からなる群より選ばれ；
Ｒ３は−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｒ１０であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ＳＯ２−Ｒ８、ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選ばれるか、または１個の酸素原子を含有する４〜６員の飽和環であり；
Ｒ５はＹがＣであるとき存在し、かつ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＦ３およびハロゲンからなる群より選ばれ；
Ｒ５はＸがＮであるとき存在せず；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＣＨ３およびＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３からなる群より選ばれ；
Ｒ７はＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、およびＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２からなる群より選ばれ；
ｎは２〜６の整数であり；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選ばれ、またはＲ８とＲ９は一緒になって、基Ｎ、Ｓ、Ｏから選ばれる１個のヘテロ原子を場合により含有してもよい４〜６員の脂肪族環を形成し；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８からなる群より選ばれるか、または１個の酸素原子を含有する４〜６員の飽和環である。
【００１３】
好ましい態様では、Ｒ１はＸがＣであるとき存在し、かつ、Ｒ１がＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ（Ｒ７）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＢ（ＯＨ）２；Ｂ（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２の群から選ばれる。
【００１４】
別の態様では、本発明は式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ＳＯ２−Ｒ８からなる群より選ばれるか、または１個の酸素原子を含有する４〜６員の飽和環である、化合物に関する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、温血動物、好ましくはヒトにおけるＲＳＶ感染症の治療において使用するための前記化合物に関する。さらなる別の態様では、本発明は、必要とする患者におけるウイルスＲＳＶ感染症の治療方法であって、前記患者に上記に定義した化合物の効果的な量を投与することを含む方法を提供する。さらなる別の態様では、本発明は、ＲＳＶ感染症の治療における医薬の製造のための、上記化合物の使用にある。
【００１６】
さらなる別の態様では、本発明は、上記に定義した化合物および製薬学的に許容され得る助剤を含んでなる製薬学的組成物に関する。
【００１７】
まだその上のさらなる態様では、本発明は、上記に定義した化合物の製造方法を提供する。
【００１８】
＜発明の詳細な記述＞
先行技術から逸脱する式Ｉの分子は、一つの側（描かれたところの式中の左側）に置換されたアザインドール部分を有する。本発明は、広範な意味において、これらの置換アザインドール化合物が一般的に興味深いＲＳＶ阻害活性を有するとの思慮深い認識に基づく。さらに、これらの化合物は、前記文献で利用可能な範囲のより高い領域（すなわち、より低い末端のＥＣ５０値）における抗ＲＳＶ活性物を利用可能にする。特に、これらの化合物に基づけば、分子構造が生物学的活性に関して参照化合物より一層優れていることを明らかできる。
【００１９】
本発明は、特定の態様に関して、一定の例を参照しながらさらに記述されるが、本発明をこれらに限定するものでなく、請求項のみにより限定されるにすぎない。本明細書および請求項において「含んでなる」の語が使用される場合、それは他の態様またはステップを除外するものでない。単一の名詞、例えば、“ａ”もしくは“ａｎ”，“ｔｈｅ”に言及する不定冠詞または定冠詞が使用される場合、これは特に別の何かが述べられていない限り、その名詞の複数を包含する。
【００２０】
本明細書全体を通じて使用される語「プロドラッグ」は、薬理学的に許容され得る誘導体、例えば、該誘導体の生物変換の結果得られる生成物が式（Ｉ）の化合物において定義されるところの活性薬剤であるような、エステルまたはアミドを意味する。一般的にプロドラッグを記載するグッドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）およびギルマン（Ｇｉｌｍａｎ）の文献、ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８ｔｈ  ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，Ｐ．１３−１５の内容を本明細書に組み入れる。プロドラッグは良好な水溶性および生物学的利用能に、かつ、インビボで容易に活性阻害剤までに代謝されることに特徴がある。
【００２１】
本明細書で基または基の部分として使用されるＣ１−Ｃ６アルキルは、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、等として定義する。
【００２２】
基としてまたは基の部分としてのＣ１−Ｃ１０アルキルは、炭素原子１〜１０個を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルについて定義した基、ならびにヘプチル、オクチル、ノニル、２−メチルヘキシル、２−メチルペプチル、デシル、２−メチルノニル、等として定義する。
【００２３】
本明細書で基または基の部分として使用される語「Ｃ２−Ｃ１０アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合、好ましくは一つの二重結合、および２〜１０個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基を含むものとの意味を有し、例えば、エテニル、プロペニル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、２−メチルブテン−１−イル、ヘプテン−１−イル、ヘプテン−２−イル、ヘプテン−３−イル、ヘプテン−４−イル、２−メチルヘキセン−１−イル、オクテン−１−イル、オクテン−２−イル、オクテン−３−イル、オクテン−４−イル、２−メチルへプテン−１−イル、ノネン−１−イル、ノネン−２−イル、ノネン−３−イル、ノネン−４−イル、ノネン−５−イル、２−メチルオクテン−１−イル、デセン−１−イル、デセン−２−イル、デセン−３−イル、デセン−４−イル、デセン−５−イル、２−メチルノネン−１−イル、等である。
【００２４】
Ｃ２−Ｃ１０アルケニル基がヘテロ原子に結合する場合、好ましくは、飽和炭素原子を介して結合する。
【００２５】
基または基の一部としてＣ１−Ｃ６アルコキシは、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、ここでＣ１−Ｃ６アルキルは独立して上記に提供した意味を有する。
【００２６】
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルについての総称である。
【００２７】
本明細書で使用される語−（ＣＲ８Ｒ９）ｎは、サブグループＣＲ８Ｒ９のｎ回反復として定義され、これらのサブグループの各々は独立して定義される。
【００２８】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードについての総称である。
【００２９】
上記定義において使用される如何なる分子部分上の基の位置は、それが化学的に安定である限り、かような部分上のどこであってもよいものと認識されなければならない。
【００３０】
可変的なものの上記定義において使用される基は、別に指定されていない限り全ての可能な異性体を包含する。例えば、ペンチルは１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルを包含する。
【００３１】
いずれかの構成において一度以上いずれかの変化が起こる場合は、各定義は独立している。
【００３２】
下文で使用するとき、用語「式（Ｉ）の化合物」もしくは「本発明化合物」または類似の用語は、一般式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属複合体および立体化学異性体形態物を包含することを意味する。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、１以上のキラル中心を含み、立体化学異性体として存在するものと認識され得る。
【００３４】
上文で用いたところの用語「立体化学異性体形態物」は、同じ一続きの結合により結合される複数原子により構成されるが、相互変換できない異なる三次元構造を有し、式（Ｉ）の化合物が持つことのできる、可能なすべての化合物と定義する。
【００３５】
別に記載しないか、または表示しないかぎり、化合物の化学名は、該化合物が持ち得る可能な立体化学異性体形態物すべての混合物を包含する。該混合物は、該化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含むことができる。本発明化合物のすべての立体化学異性体は、純粋な形態または相互に混合物の形態の両者が本発明の範囲内に包含されるものと意図されている。
【００３６】
本明細書に記載される化合物および中間体の立体化学的に純粋な形態は、該化合物または中間体の同じ基本的な分子構造の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態を実質的に含まない異性体と定義する。特に、用語「立体異性体的に純粋」は、少なくとも８０％の立体異性体過剰（すなわち、最小９０％の一つの異性体と最大１０％の他の可能な異性体）から１００％の立体異性体過剰（すなわち、１００％の一つの異性体と他の異性体無し）までを有する化合物または中間体、より特別には、９０％から１００％まで立体異性体過剰を有する、さらにより特別には９４％から１００％まで立体異性体過剰を有する、最も特別には、９７％から１００％まで立体異性体過剰を有する、化合物または中間体に関する。用語「純粋なエナンチオマー」および「純粋なジアステレオマー」は、同様な意味に理解しなければならないが、しかし一方では、問題の混合物の、それぞれ、エナンチオマー過剰、ジアステレオマー過剰を考慮している。
【００３７】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形態物は、技術的に既知の方法により取得することができる。例えば、エナンチオマーはそれらのジアステレオマーと光学的に活性な酸または塩基との選択的な結晶化により相互に分離することができる。それらの例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。別法として、エナンチオマーはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー技法により分離できる。該純粋な立体化学的異性体形態物は、反応が立体特異的に起こることを前提条件に、適当な出発原料の対応する純粋な立体化学異性体形態物から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合には、該化合物は立体特異的製造方法
により合成できる。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発原料を用いるのが有利である。
【００３８】
式（Ｉ）のジアステレオマー性ラセミ化合物は常法により分離して取得できる。有利に用いることのできる適当な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー（例、カラムクロマトグラフィー）である。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、塩、溶媒和物、第四級アミン、または金属複合体、およびそれらの製造に用いる中間体のいくつかについては、絶対的な立体配置は実験的に決定されていない。当業者は、かような化合物の絶対的な立体配置を技術的に既知の方法、例えば、Ｘ線回折等、を用いて決定できる。
【００４０】
本発明は、本化合物上に存在する全ての原子のアイソト−プを包含することも意図されている。アイソト−プは同じ原子数をもつが、異なる質量数をもつそれらの原子を包含する。限定するものでない一般的な例によると、水素のアイソトープにはトリチウムおよびジュ−テリウムが含まれる。炭素のアイソトープはＣ−１３およびＣ−１４を含む。
【００４１】
治療用途について、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容され得るものである。しかし、製薬学的に許容され得るものでない酸および塩基の塩も、例えば、製薬学的に許容され得る化合物の製造または精製において使用できることも見出されている。製薬学的に許容され得るか、またはされ得ないに拘わらず、全ての塩が本発明の範囲内に包含される。
【００４２】
上記の製薬学的に許容され得る酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成できる、治療上有効な、非毒性酸および塩基の付加塩形態を含むことを意味する。製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基形態物をかような適当な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸（例、塩化水素酸、臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸、等の無機酸、または例えば、酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわち、ヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸、等、を包含する。
【００４３】
前記塩と逆の形態物は、適当な塩基で処理することにより遊離塩基形態物に転換できる。
【００４４】
酸性プロトン含有式（Ｉ）の化合物は、適当な有機および無機塩基で処理することによりそれらの非毒性金属またはアミン付加塩の形態物に転換することもできる。適当な塩基塩形態物は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩（例、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、等）ならびに有機塩基（例、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩）、および例えば、アルギニン、リシン、等のアミノ酸との塩を包含する。
【００４５】
上記で使用されるところの用語付加塩は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が生成できる、溶媒和物も含む。かような溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラート、等である。
【００４６】
上記で使用されるところの用語第四級アミンは、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と適当な四級化剤（例えば、場合により置換されていてもよい、ハロゲン化
アルキル、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化アラルキル、具体的には、ヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジル）の間の反応により生成できる第四級アンモニウム塩として定義する。良好な脱離基を有する他の反応体、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、ｐ−トルエンスルホン酸アルキル等も使用できる。第四級アミンは正荷電窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、トリフルオロ酢酸イオンおよび酢酸イオンを包含する。選択された対イオンはイオン交換樹脂を用いて導入できる。
【００４７】
本発明化合物のＮ−オキシド形態物は、一つまたは数個の窒素原子が所謂、Ｎ−オキシドまで酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むことを意味する。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は金属バインディング、キレート化、複合体形成特性を有し得るので、金属複合体または金属キレート化物として存在できることが認識されている。このような式（Ｉ）の化合物の金属化誘導体は、本発明の範囲内に包含されるものと意図されている。
【００４９】
また、式（Ｉ）の化合物のあるものは、互変異性体の形態物として存在することもできる。このような形態物は上記式中に具体的に示していないが、本発明の範囲内に包含されるものと意図されている。
【００５０】
本発明の化合物は、式Ｉの上記左側および右側部分に関して、多種多様な修飾を提供することが認識されている。
【００５１】
本発明の範囲全体を害するものでないが、一定の態様について下記により詳細に論ずる。
【００５２】
好ましい態様では、多くて２つのＸがＮである。好ましい態様では、一つのＸがＮである。より好ましい態様では、Ｎである一つのＸがＮ−Ｒ３に対してメタまたはパラ位にある。さらに好ましい態様では、ＸがＮ−Ｒ３に対してパラ位にある。
【００５３】
一つの好ましい態様では、Ｒ１がＨまたはハロゲンからなる群より選ばれる。さらに好ましい態様では、Ｎ−Ｒ３に対してパラ位のＲ１がハロゲンであり、他のＲ１のすべてがＨである。さらに好ましい態様では、ハロゲンがブロモまたはクロロである。最も好ましい態様では、ハロゲンがクロロである。
【００５４】
他の好ましい態様では、Ｒ３が−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ鎖を含み、ここで、Ｒ８およびＲ９が好ましくはＨであり、かつ、ｎが２〜４である。好ましくは、Ｒ１０がＯＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選ばれ、より好ましくは２−プロピルである。
【００５５】
好ましい態様では、Ｒ４がＣ３−Ｃ７シクロアルキル、より好ましくはシクロプロピルまたはオキセタン−３−イルである。
【００５６】
好ましい態様では、かつ、より好ましくは、他の好ましい態様と共に、一つのＹがＮであり、他の複数のＹがＣである。最も好ましい態様では、その一つのＹがＮであり、Ｎ−Ｒ４に対してパラ位にそのＹがある。
【００５７】
好ましくは、多くて一つのＲ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲンからなる群より選ばれる。最も好ましくは、Ｒ５のすべてがＨである。
【００５８】
好ましい化合物は下記表１および２に列挙される化合物である。より好ましいのは、化合物番号Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５およびＰ６である。最も好ましいのは、化合物番号Ｐ１、Ｐ２およびＰ３である。追加の好ましい化合物はＰ１１である。
【００５９】
式Ｉの化合物は、有機化学技術分野で公知の合成方法または当業者に熟知されている修飾および誘導化法を用いる後述の方法により製造できる。本明細書で使用される出発原料は、市販されているか、標準的な参考書に記載されている方法等の、当該技術分野で公知の慣用方法により製造できる。限定されるものでないが、好ましい方法には下記の方法が包含される。
【００６０】
下記の合成手順のすべてを通して、関連する分子上の感受性または反応性基を保護することは、必要および／または望ましくもあるかも知れない。これは、常用の保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９（引用することにおり、その内容は本明細書に組み入れられる）に記載されたものにより達成できる。
【００６１】
式Ｉの化合物またはそれらの製薬学的に許容され得る塩は、本明細書の下記の反応スキームに従って製造できる。別に表示しない限り、反応スキーム中の置換基は上記に定義したとおりである。生成物の分離および精製は、通常の技能を有する化学者にとって公知の標準的な方法により達成できる。
【００６２】
下記スキームは式Ｉの化合物の製造方法の模範的なものである。下記スキームにおいて、数詞Ｉ〜ＸＶＩＩをはじめとする、使用されている数詞はスキーム中の式を選定するために便宜上使用される。下記スキーム中の数詞Ｉ〜ＸＶＩＩの使用は、かような数詞により選定される化合物が本明細書に上述され、添付の特許請求の範囲に記載された式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物に相当することを意味するものとは意図されていない。
【００６３】
【化２】
0005876502.tif 000003
【００６４】
スキーム１は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ５、ＸおよびＹは上記のとおりに定義される）の調製方法を図解する。
【００６５】
式Ｉの化合物は２−ヒドロキシメチレンインドールＩＩ−ａをベンズイミダゾロンＩＩＩと当該技術分野で既知の方法、例えば、ＤＭＦまたはＴＨＦのような適当な溶媒中でアザジイソプロピルジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）およびトリフェニルホスフィンを使用するミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応によりカップリングさせることにより合成できる。別法として、式Ｉの化合物は、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適当な溶媒中で、限定され
るものではないが、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下のＷ（ハロゲン、好ましくは塩素である：ＩＩ−ｂまたはスルホネート、例えばメシラート：ＩＩ−ｃ）の置換により製造できる。
【００６６】
【化３】
0005876502.tif 000004
【００６７】
化合物ＩＩ−ａはスキーム２に描かれた方法に従い製造される。
【００６８】
方法１に従い、本発明で使用する出発原料ＩＶは、市販されているか、または限定されるものでないが、ライサート（Ｒｅｉｓｓｅｒｔ）合成またフィッシャ−合成のような当該技術分野で公知の方法により合成できる。かような化合物のＲ３−ＬＧ（式中、ＬＧは脱離基、例えば、ハロゲン、好ましくは、臭素またはスルホネートである。）との、ＤＭＦまたはＴＨＦのような適当な溶媒中で、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下での反応は、化合物Ｖを提供する。化合物ＶのアルキルエステルのアルコールＩＩ−ａへの転化は、ＴＨＦ、メタノールまたはエタノールのような適当な溶媒中水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのような水素化金属を用いて実施できる。
【００６９】
別法として、ＩＩ−ａ型の化合物は、スキーム２、方法２に示されるように合成することもできる。市販の出発原料ＶＩをＰＧ（ＰＧは保護基、限定されるものでないが、トシル等である。）により保護し、その結果として化合物ＶＩＩを得る。この種の反応に適当な溶媒は、限定されるものでないが、トルエンであることができる。化合物ＶＩＩの金属
化、次いで化合物ＶＩＩＩ（ここで、ハロゲンは好ましくは、塩素である。）との、適当な溶媒、限定されるものでないが、ＴＨＦ中での処理により、化合物ＩＸを得る。化合物ＩＸ中のＰＧの脱離は、ＴＨＦおよびメタノールなどの適当な溶媒中で炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなど塩基の存在下で行いインドールＸを得ることができる。インドールＸのＲ３−ＬＧ（ＬＧは脱離基、例えばハロゲン、好ましくは臭素またはスルホネートである。）との、ＤＭＦまたはＴＨＦのような適当な溶媒中で、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下での反応は化合物ＸＩを与える。アルキルエステルの化合物ＸＩのアルコールＩＩ−ａへの転化は、ＴＨＦまたはエタノールなどの適当な溶媒中で水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化金属を用いて実施できる。
【００７０】
【化４】
0005876502.tif 000005
【００７１】
限定されるものでないが、ＳＯＣｌ２、ＰＢｒ３、ｐ−ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌのような試薬によるアルコールＩＩ−ａの処理が２−クロロメチルインドールＩＩ−ｂまたはＩＩ−ｃのような化合物を提供する。
【００７２】
【化５】
0005876502.tif 000006
【００７３】
化合物ＩＩＩはスキーム４に描かれる手順を使用して合成できる。
【００７４】
式ＸＩＩのＺ（Ｚはハロゲン、好ましくはフッ素、またはアルコキシ、好ましくはメト
キシである。）のアミンＨ２Ｎ−Ｒ４による、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下の適当な溶媒、例えばＴＨＦまたはＤＭＦ等、中での置換は、化合物ＸＩＩＩを与える。アミンＸＩＶへのニトロ基の還元は、メタノールのような適当な溶媒中、パラジウムまたは白金のような触媒の存在下で水素を使用する触媒法、または濃塩酸の存在下、塩化アンモニアまたは塩化スズの存在下で鉄を使用する化学量論的方法により行うことができる。得られるジアミンＸＩＶのＣＤＩ、ホスゲンまたはトリホスゲンを用いる溶媒、例えばアセトニトリルまたはＴＨＦの存在下での環化は、ＩＩＩを提供する。
【００７５】
別法として、ＩＩＩ型の化合物は、ＣＤＩ、ホスゲンまたはトリホスゲンを使用する閉環により環化できる市販のジアニリンＸＶから出発してＸＶＩ型の中間体を得ることのできる。ＸＶＩの尿素窒素のアルキル化は、市販のアルコールを用いるミツノブ反応によるか、または式ＩＩＩの化合物を提供するようにＸＶＩＩ型の化合物における塩素を置換することにより達成できる。ＸＶＩの尿素窒素のスルホン化はＸＶＩ型化合物のＸＶＩＩのスルホニルクロライドとの反応により達成できる。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシド形態物に転化するための当該技術分野で公知の方法に従い、対応するＮ−オキシド形態物に転化することができる。該Ｎ−オキシド化反応は、一般的に、式（Ｉ）の出発原料を適当な有機または無機の過酸化物と反応させることにより実施できる。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過酸化物（例、過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）を包含し、適当な有機過酸化物は、過安息香酸またはハロ置換過安息香酸（例、３−クロロ過安息香酸）、ペルオキソアルカン酸（例、ペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド）などのペルオキシ酸を包含する。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール（例、エタノール等）、炭化水素（例、トルエン）、ケトン（例、２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン）およびかような溶媒の混合物である。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学異性体形態物は、当該技術分野で既知の方法を適用することにより得ることができる。ジアステレオマーは、選択的な結晶化およびクロマトグラフィー技法（例、向流分配、液体クロマトグラフィー、等）のような物理的方法により分離できる。
【００７８】
上記の方法で製造される式（Ｉ）の化合物は、一般的に、エナンチオマーのラセミ混合物であり、該混合物は当該技術分野で既知の分離方法に従い相互に分離できる。十分に塩基または酸である式（Ｉ）のラセミ化合物は、それぞれ、適当なキラル酸またはキラル塩基により対応するジアステレオマー塩に変換できる。前記ジアステレオマー塩形態物は、続いて、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、該エナンチオマーはアルカリまたは酸によりそれらから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態物を分離する別法は、液体クロマトグラフィー、特に、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを包含する。前記の純粋な立体化学的異性体形態物をまた、対応する純粋は立体化学的異性体形態物の適当な出発原料から誘導できるが、ただし、この反応は立体化学的に起こることが前提条件である。仮に特定の立体異性体が望まれる場合には、好ましくは、該化合物は立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、有利には、エナチオマー的に純粋な出発原料を用いることができる。
【００７９】
さらなる態様では、本発明は本明細書で特定されるところの式（Ｉ）の化合物または本明細書で特定されるところの式（Ｉ）の化合物のいずれかの実施態様の化合物の治療上効果的な量および製薬学的に許容され得るキャリヤーを含んでなる製薬学的組成物に関する。この文脈上、治療上効果的な量は、感染した患者または感染するリスクのある患者にお
いて、ウイルス感染、特にＲＳＶウイルス感染に対して予防的に作用するために、または該感染を安定させ若しくは低減させるために十分な量である。またさらなる態様では、本発明は本明細書で特定したところの製薬学的組成物の調製方法に関し、該方法は本明細書に特定したところの式（Ｉ）の化合物または本明細書で特定されるところの式（Ｉ）の化合物のいずれかの実施態様の化合物の治療上効果的な量と製薬学的に許容され得るキャリヤーを緊密に混合することを含んでなる。
【００８０】
したがって、本発明の化合物またはそのいずれかの態様は、投与目的のための種々の製薬学的剤形に配合できる。適当な組成物としては、全身的に投与する薬剤に通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製するには、有効成分としての特定の化合物、任意の酸付加塩形態物または金属複合体の有効量を、投与に望まれる調製物の形態に依存して多種多様な形態をとることができる、製薬学的に許容され得るキャリヤーと緊密に混合した状態で配合される。これらの製薬学的組成物は、特に、経口、直腸、経皮、または非経口注入により投与するのに適する単一投与剤形にあることが望ましい。例えば、経口投与製剤における組成物の調製に際しては、常用の製薬学的媒質のすべて、懸濁剤、シロップ、エリキシル、乳剤および溶液のような経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、等など、または粉剤、ピル、カプセル剤および錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤、等などの固体キャリヤーを使用することができる。これらの投与の容易性のため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位製剤を表し、この場合には固体の製薬学的キャリヤー使用されることが明らかである。非経口組成物について、キャリヤーは通常、少なくとも大部分を滅菌水が占めるが、例えば、溶解性を促進するための他の成分を含めてもよい。注入可能な溶液は、例えば、生理食塩水溶液、グルコース溶液または食塩とグルコースの混合溶液中で調製できる。注入可能な懸濁剤は、適当な液体キャリヤー、懸濁剤、等を使用して調製できる。また、使用直前に液体形態の製剤に変換することを意図する固体製剤も包含される。経皮投与に適する組成物では、キャリヤーは、浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を含んでいてもよく、より小さな割合では、どのような性質の適当な添加剤が配合されていてもよく、添加剤は皮膚に著しい悪影響を及ぼすものであってはならない。
【００８１】
本発明の化合物は、経口吸入または経口ガス注入により投与でき、この様式を介して投与するために当該技術分野で使用されている方法および製剤により投与される。したがって、一般的に本発明の化合物は、液体、懸濁剤または乾燥粉末の状態で肺に投与できるが、液体が好ましいものである。経口吸入または経口ガス注入による液体、懸濁剤または乾燥粉末のデリバリー用に開発される系は、本発明化合物の投与に適する。
【００８２】
従って、本発明はまた、口を介する吸入またはガス注入による投与に適合された、式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容され得るキャリヤーを含んでなる製薬学的組成物も提供する。好ましくは、本発明の化合物は噴霧型またはエアゾール型剤形の溶液の吸入を介して投与される。
【００８３】
容易な投与および均一な投薬のためには、前記の製薬学的組成物を単位投薬製剤に配合することが特に有利である。本明細書で使用するところの単位投薬製剤は、一元の投薬として適する物理的に個別の単位を意味し、各単位は、必要な製薬学的キャリヤーと共に所望の治療に効果を奏するものと計算された有効成分の予め決定された量を含有する。このような単位投薬製剤の例は、錠剤（切り込み線入りまたはコートされた錠剤を包含する）、カプセル剤、ピル、坐剤、粉末小包、カシェ剤、注入可能な溶液剤もしくは懸濁剤、等、およびそれらの隔離された多重剤である。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物および方法を用いて処置で
きるウイルス感染症は、オルト−およびパラミクソウイルス、特に、ヒトおよびウシ呼吸合胞体ウイルス（ＲＳＶ）によりもたらされる感染症を包含する。本発明の大多数の化合物は、さらに、ＲＳＶの変異株に対して活性である。加えて、本発明の多くの化合物は、有利な薬物動態プロファイルを示し、許容され得る半減期、ＡＵＣおよびピーク値を含み、不十分に早い発病および組織滞留のような好ましくない現象を欠く、生物学的利用能による魅力ある特性を有する。
【００８５】
本発明化合物のＲＳＶに対するインビトロ抗ウイルス活性は、本明細書の実験部に記載されるように試験され、また、ウイルス収量低減アッセイ（ｖｉｒｕｓ  ｙｉｅｌｄ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）において例証される。本発明化合物のＲＳＶに対するインビボ抗ウルス活性は、Ｗｙｄｅ等（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （１９９８），３８，３１−４２）に記載されるようなコトン  ラット（ｃｏｔｔｏｎ  ｒａｔｓ）を用いる試験モデルにより例証できる。
【００８６】
それらの抗ウイルス特性、特に、抗ＲＳＶ特性のため、式（Ｉ）の化合物またはそれらのいずれかの態様、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四吸アミン、金属複合体および立体化学異性体形態物は、ウイルス感染、特にＲＳＶ感染の体験者の治療、またはこれらの感染症の予防に有用である。一般的には、本発明の化合物はウイルス、特に呼吸合胞体ウイルスに感染した温血動物において有用であり得る。
【００８７】
したがって、本発明の化合物またはそれらのいずれかの態様は医薬として使用される。医薬または治療方法での上記使用は、ウイルスの感染した患者またはウイルス感染のおそれがある患者への、ウイルス感染、特にＲＳＶ感染に伴う状態を防除するのに効果的な量の全身投与を含んでなる。
【００８８】
本発明はまた、ウイルス感染症、特にＲＳＶ感染症の治療または予防用医薬の製造における本発明化合物またはそれらのいずれかの態様の使用にも関する。
【００８９】
さらに本発明は、ウイルス、特にＲＳＶの感染した、またはウイルス、特にＲＳＶによる感染のリスクのある温血動物の治療方法に関し、該方法は、本明細書に特定されている式（Ｉ）の化合物、または本明細書に特定されている式（Ｉ）の化合物のいずれかサブグループの化合物の抗ウイルス上効果的な量を投与することを含む。
【００９０】
一般的には、抗ウイルス上効果的な一日量は、体重１ｋｇ当り、０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは、０．１ｍｇ〜５０ｍｇである。一日中、適当な間隔で２、３、４またはそれより多くのサブ用量として必要な用量を投与するように供することできる。該サブ用量は、単位投薬製剤当り、有効成分を例えば、１〜１０００ｍｇ、特に、５〜２００ｍｇ含有する単位投薬製剤として処方できる。
【００９１】
正確な投薬量と投与頻度は、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の状態、治療される状態の重篤度、年齢、体重、性別、特定の患者の疾患および物理的状態の程度、ならびに患者が摂取している当業者に周知である他の薬剤により左右される。さらに、前記効果的な一日量は、処置される患者の応答に応じおよび／または本発明の化合物を処方する医師の判断に応じ低減または増加できることが明らかである。したがって、上記の効果的な一日量の範囲は、単なる指標にすぎない。
【００９２】
また、他の抗ウイルス剤と式（Ｉ）の化合物の組み合わせ物を医薬として使用することもできる。こうして、本発明はまた、抗ウイルス処置における、同時、別々または連続使用のための組み合わせ製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）他の抗ウイルス剤を含有する製品にも関する。異なる薬剤は、製薬学的に許容され得るキャリヤーと共に
単一の製剤中で配合できる。例えば、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症を治療または予防するためにインターフェロンβまたは腫瘍壊死因子αと組み合わせることができる。
【実施例】
【００９３】
本発明は、次の何ら限定するものでない例を参照しながら下文で具体的に説明する。
【００９４】
例１
本発明、化合物Ｐ１の代表的な合成例の詳細な説明を下記に提供する。
【００９５】
【化６】
0005876502.tif 000007
【００９６】
ステップ１：Ｎ−シクロプロピル−３−ニトロピリジン−４−アミン（５−ｂ）の合成
乾燥エタノール（８００ｍＬ）中の４−メトキシ−３−ニトロピリジン５−ａ（ＣＡＳ
３１８７２−６２−５）（２００ｇ，１３００ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（ＣＡＳ  ７６５−３０−０）（１８５．５ｇ，３２５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（ＣＡＳ
７０８７−６８−５）（３３６ｇ，２６００ｍｍｏｌ）を３時間還流した。混合物を０℃に冷却した。固体をろ過により集めた。このろ過ケーキを冷エタノール（１５０ｍＬ）で洗浄した。この固体を乾燥して白色粉末として化合物５−ｂ（１６７ｇ，７２％）を得た。
【００９７】
ステップ２：Ｎ４−シクロプロピルピリジン−３，４−ジアミン（５−ｃ）の合成
エタノール（１４００ｍＬ）中で中間体５−ｂ（１６７ｇ，９３２ｍｍｏｌ）の混合物を、触媒として湿１０％Ｐｄ／Ｃ（３４ｇ）を用い２０℃で一晩水素化（５０Ｐｓｉ）した。Ｈ２（３ｅｑ．）の消費後、触媒をろ別し、ろ液をエバポレートした。残渣をＭＴＢＥで洗浄し、黄色粉末として化合物５−ｃ（１３３ｇ，９５％）を得た。
【００９８】
ステップ３：１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン  （５−ｄ）の合成
０℃にてＣＨ３ＣＮ（１８００ｍＬ）中の中間体５−ｃ（１３３ｇ，８９１．４ｍｍｏｌ）溶液にＣＤＩ（ＣＡＳ  ５３０−６２−１）（１５１．８ｇ，９３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０℃に加温し、１時間撹拌した。固体をろ過により集め、次いでＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）で洗浄して白色粉末として化合物５−ｄ（１０１ｇ，６５％）を得た。
【００９９】
【化７】
0005876502.tif 000008
【０１００】
ステップ１：１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン  （６−Ｃ）の合成
トルエン（６９０ｍＬ）中の化合物６−ａ（ＣＡＳ  ２７１−３４−１）（３０ｇ，２５３ｍｍｏｌ）、Ｔｏｓ−Ｃｌ（ＣＡＳ  ９８−５９−９）（５５．５ｇ，２９１ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＨＳＯ４（ＣＡＳ  ２４７２−８８−０）（０．６３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で水（６９０ｍＬ）中ＮａＯＨ（ＣＡＳ  １３１０−７３−２）（１３２ｇ，３３００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を１０℃で２時間撹拌した。水（１０００ｍＬ）を加えた後、混合物を酢酸エチル（２０００ｍＬｘ２）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下でエバポレートし、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。生成物６−ｂをわずかに灰色が買った白色粉末として得た（６４ｇ，９３％）。
【０１０１】
ステップ２：エチル  １−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート  （６−ｃ）の合成
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中化合物６−ｂ（１０ｇ，３６７ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃に冷却し、Ｎ２下でｎ−ＢｕＬｉ（ＣＡＳ  １０９−７２−８）（ヘキサン中２．５Ｍ，１６．７ｍＬ，４１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、エチル  カルボノクロリデート（ＣＡＳ  ５４１−４１−３）（新鮮な再蒸留物，４．２ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下した。混合物を自然に２０℃になるまで加温し、１時間撹拌した。次いで、水（８００ｍＬ）を加えた。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４〜５に酸性化し、酢酸エチル（４００ｍＬｘ２）で抽出した。次いで、水層のｐＨを、ＮａＨＣＯ３を加えることによりｐＨ＝８に調節した。得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、エバポレートした。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。この固体を高真空下で乾燥した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３：２）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。フラクションのエバポレート後、６−ｃ（６ｇ，４７％）を得た。
【０１０２】
ステップ３：メチル  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート  （６−ｄ）の合成
メタノール（７０ｍＬ）およびＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の化合物６−ｃ（６ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（ＣＡＳ  ５３４−１７−８）（１７ｇ，５２．２ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃にて１２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ
）を加え、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下でエバポレートして白色粉末として生成物６−ｄ（１．３９ｇ，４６％）を得た。
【０１０３】
【化８】
0005876502.tif 000009
【０１０４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロブトキシ）ジメチルシラン  （７−ｃ）の合成
化合物７−ａ、４−クロロ−１−ブタノール（ＣＡＳ  ９２８−５１−８）（１００ｇ，９２０ｍｍｏｌ）を室温でＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）に溶解した。０℃でイミダゾール（ＣＡＳ  ２８８−３２−４）（８１．５，１２００ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃ１（ＣＡＳ  １８１６２−４８−６）（１５２ｇ，１０１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をろ別した。ろ液を１０％ＨＣｌ水溶液で、次いでブラインで洗浄した。ろ液をエバポレートした後、透明なオイルとして生成物７−ｃ（１００ｇ，５０％）を得た。
【０１０５】
【化９】
0005876502.tif 000010
【０１０６】
ステップ１：エチル  １−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート  （８−ａ）の合成
ＤＭＦ（２０．１ｍＬ）中に中間体６−ｃ（１．３９ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）を溶解した。この溶液を０℃に冷却し、次いでＮａＨ（７６４６−６９−７）（鉱油中６０％懸濁物，４７３．３ｍｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、７−ｂ（３．４７ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温までゆっくり加温し、次いで６０℃にて１２時間温めた。混合物を氷水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して褐色の粗オイルを得た。この粗成物をメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物８−ａ（３０５ｍｇ，４０％）を固体として得た。
【０１０７】
ステップ２：（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）ブチル）−ｌＨ−ピロロ［３，２−ｃ］−ピリジン−２−イル）メタノール  ８−ｂの合成
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中８−ａ（１．１４ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）溶液に、室温でＬＡＨ（ＣＡＳ  １６８５３−８５−３）（ＴＨＦ中２Ｍ溶液，１．８９ｍＬ，３．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびメタノールを加えることにより反応を停止した。次いで、その反応液を氷水溶液に注ぎ込んだ。得られた混合物をセライト上でろ過し、２層に分かれた。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をヘプタン／酢酸エチルを用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。エバポレートした後、化合物８−ｂを無色オイルとして得た（９８０ｍｇ，９３％）。
【０１０８】
【化１０】
0005876502.tif 000011
【０１０９】
ステップ１：３−（（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）ブチル）−ｌＨ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン  ９−ａの合成
乾燥ＴＨＦ（２１５ｍＬ）中の中間体８−ｂ（９８０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）および中間体５−ｄ（６９３ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｈ３Ｐ（ＣＡＳ  ６０３−３５−０）（７６０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を、次いでＤＩＡＤ（ＣＡＳ  ２４４６−８３−５）（０．２１５ｍＬ，２．６４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下の室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。エバポレートした後、我々は化合物９−ａ（９５０ｍｇ，７３％）を得た。
【０１１０】
ステップ２：１−シクロプロピル−３−｛［１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン  Ｐ１の合成
９−ａ（９５０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ，純度６３％）のメタノール（７４ｍＬ）溶液にＮＨ４Ｆ（ＣＡＳ  １２１２５−０１−８）（２２４．８ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で４０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、次いでそれを濃縮した。残渣を調製カラムクロマトグラフィー（（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ  ２０ｘ２５０ｍｍ）上のＰｒｅｐ  ＳＦＣ、移動相（ＣＯ２，０．２％ｉＰｒＮＨ２を含むメタノール））により精製した。所望のフラクションをエバポレートし、残渣を再度メタノールに溶解し、再度エバポレートし、白色固体として化合物Ｐ１（１４７ｍｇ，３１％）を得た。
【０１１１】
例１ａ
【０１１２】
【化１１】
0005876502.tif 000012
【０１１３】
ステップ１：エチル  ３−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）−２−オキソプロパノエート  １０−ａの合成
窒素雰囲気下で２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（２０ｇ，１１５ｍｍｏｌｅ）のジエチルオキサレート（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（２０ｍＬ，１．１５ｅｑ）を滴下し、室温で撹拌を一晩続けた。次いで、反応混合物を氷水２００ｍＬ中に注ぎ込み、この混合物を１４０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性にした。半固形物を取り出し、その上部の溶媒を除去した。次いで残渣を氷冷エタノール中で撹拌した。沈殿をろ別し、真空下で乾燥して２９．０４ｇの目的の化合物１０−ａ（収率９２％）を得た。ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ＴＭｐｐｍ  １．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，ｌＨ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０１１４】
ステップ２：エチル  ５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート  １０−ｂの合成
エチル  ３−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）−２−オキソプロパノエート１０−ａ（２．７２６ｇ，１０ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加えた。次いで、室温にて混合物を激しく撹拌しながら鉄（２．７４７ｇ，４．９ｅｑ）を少しずつ加え、その後、２時間還流下で加熱した。混合物を室温に冷却し、ダイカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）上でろ過し、温ＴＨＦ／エタノール  １／１で洗浄した。ろ液をエバポレートし、残渣を１００ｍＬ水中で攪拌、還流した。得られた沈殿を温かいままろ別し、温水で２度洗浄した後、真空下で乾燥して目的の化合物１０−ｂの１．９ｇ（収率８４％）を得た。ｍ／ｚ＝２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ＴＭｐｐｍ  １．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），１２．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１１５】
ステップ３：エチル  ５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート  １０−ｃの合成
エチル  ５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート  １０−ｂ（１．９ｇ，８．４５８ｍｍｏｌｅ）のアセトニトリル（８５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３．３０６ｇ，１．２ｅｑ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで１−ブロモ−４−フルオロブタン（１．０８９ｇ，１．２ｅｑ）を加え、６０℃で撹拌を一晩中続けた。反応混合物をガラスフィルター上でろ過し、ろ液を乾燥するまでエバポレートした。残渣をジクロロメタンに採り、水で２度洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶化した。結晶をろ過にて集め、真空中で乾燥して目的の化合物１０−ｃの２．１９ｇ（収率８７％）を得た。ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
ステップ４：（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール  １０の合成
エチル  ５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート  １０−ｃ（２．１９ｇ，７．３ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下の−７５℃にて水素化アルミニウムリチウム（８．０６４ｍＬ，１．１ｅｑ，ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。反応混合物を冷却浴上で２時間撹拌しながら、ゆっくりと０℃まで温めた。次いで、この混合物を氷エタノール浴上で冷却し、酢酸エチル、次いでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏの１０ｇを加えることにより注意深く分解した。この混合物を１時間攪拌し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ別し、ろ液をエバポレートした。残渣を溶出液としてジクロロメタン／メタノール  ９５／５を用いシリカ上で精製して目的の化合物１０の５５０ｍｇ（収率３０％）を得た。ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
例１ｂ
【０１１８】
【化１２】
0005876502.tif 000013
【０１１９】
ステップ１：２−ブロモ−６−クロロピリジン−３−アミン  １１−ａの合成
臭素（２４．８６ｇ，１５５．５７ｍｍｏｌ）を酢酸（３８３ｍｌ）中の６−クロロピリジン−３−アミン（２０．００ｇ，１５５．５７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２５．５２ｇ，３１１．１４ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した
。次いで、酢酸をエバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ別し、エバポレートして目的の生成物１１−ａの３２．２０ｇ（９９．８％）を得た。ｍ／ｚ＝２０６．９６（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｃｌ＋Ｂｒパターン。
【０１２０】
ステップ２：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸  １１−ｂの合成
２−オキソプロピオン酸（３６．２２ｇ，４１１．３１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．７４ｇ，３４．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６９．１１ｇ，６８２．９４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の２−ブロモ−６−クロロピリジン−３−アミン１１−ａ（３２．２０ｇ，１５５．２１ｍｍｏｌ）およびＴＰＰ（３５．８３ｇ，１３６．５９ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。次いで、溶媒をエバポレートし、水を加え、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を濃ＨＣｌで酸性にした。沈殿をろ別し、乾燥し、所望の生成物１１−ｂの２５．２１ｇ（８２．６％）を得た。ｍ／ｚ＝１９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｃｌパターン。
【０１２１】
ステップ３：メチル  ５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート  １１−ｃの合成
５−クロロ−ｌＨ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸１１−ｂ（２５．２０ｇ，１２８．１８ｍｍｏｌ）を硫酸（２０ｍｌ）とメタノール（４００ｍｌ）の還流混合物に加えた。この混合物を一晩還流した。次いで、混合物をエバポレートし、塩基性のｐＨになるまで冷ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。沈殿をろ別し、乾燥し、所望の生成物１６．１５ｇ（５９．８％）を得た。ｍ／ｚ＝２１１．１７（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｃｌパターン。
【０１２２】
ステップ４：メチル  ５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート  １１−ｄの合成
メチル  ５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート１１−ｃ（２．９ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、連続して、炭酸セシウム（４ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−フルオロブタン（１．３ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃にて一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次いで氷水に注ぎ込み、生成物をＤＣＭで３度抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、エバポレートして黄色がかった固体として目的の生成物１１−ｄを得た。この生成物はそのまま次のステップで使用した。ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｃｌパターン。
【０１２３】
ステップ５：（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール  １１の合成
メチル  ５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート  １１−ｄ（３．８２ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−７５℃にて水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液（１１．９６ｍＬ，１１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温に３時間維持した。ＥｔＯＡｃ、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。この混合物を３０分間撹拌した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、エバポレートして黄色のオイルを得、このオイルをカラムクロマトグラフィーにより精製して目的の生成物（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール１１（２．８ｇ，９８％）を得た。ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｃｌパターン。
【０１２４】
【化１３】
0005876502.tif 000014
【０１２５】
ステップ１：３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オール  １２−ａの合成
３−（メチルチオ）プロパン−１−オール（２００ｇ，１９００ｍｍｏｌ，ＣＡＳ  ５０５−１０−２）をＣＨ２Ｃ１２（２０００ｍＬ）に溶解した。この混合物を０℃に冷却した。
【０１２６】
次いで、０〜５℃の温度を保ちながら、水中ｍ−ＣＰＢＡ８５％（９７０ｇ，５７００ｍｍｏｌ，ＣＡＳ  ９３７−１４−４）を少しずつ加えた。添加後、混合物を２５℃に加温し、１５時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通してろ過した。ろ液をフラッシュカラム（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、次いで酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製して中間体１２−ａ（７５ｇ，２９％）を得た。
【０１２７】
ステップ２：１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）プロパン  １２−ｂの合成
中間体１２−ａ（７５ｇ，５４３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）中に溶解した。この混合物を０℃に冷却した。次いで、温度を０〜５℃に維持しながら三臭化リン（５３．６ｍＬ，５７０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、混合物を２５℃に温め、１５時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ込んだ。分離した有機層をブライン（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下でエバポレートして標題の化合物１２−ｂ（７７ｇ，７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ）２．９１（ｓ，３Ｈ）３．１−３．２（ｍ，２Ｈ）３．５−３．６（ｍ，２Ｈ）。
【０１２８】
ステップ３：メチル  ３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート  １２−ｃの合成
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中メチル  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート６−ｄ（３０ｇ，９６ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でピリジウムトリブロミド（３８ｇ，１ｅｑ）を加ええた。混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。固体をろ別し、ＤＣＭ（２００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を真空下でエバポレートし、得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィー（Ｃ１８，溶出液：緩衝剤としての０．１％ＴＨＡを含むＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏの１５／８５から４５／５５まで）により精製した。純粋なフラクション
を集め、真空下で揮発分を除去し、水溶液をＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８のアルカリ性にした。残液をＤＣＭ（１００ｍｌｘ２）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去し、残渣をｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を高真空下で乾燥して目的の生成物１２−ｃの２．４３ｇ（１１％）を得た。ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
ステップ４：メチル  ３−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−ｌＨ−ピロロ（３，２−ｃ）ピリジン−２−カルボキシレート  １２−ｄの合成
メチル  ３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート１２−ｃ（１０００ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）プロパン１２−ｂ（８０４ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１２７７ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（８ｍｌ）懸濁液を６０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ込んだ。生成物を３度ＤＣＭで抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、乾燥するまでエバポレートした。粗生成物を０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭからスタートし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭまでの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。真空中でのエバポレーションおよび乾燥後、標的の生成物１２−ｄの７５０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ，５１．０％）が白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１０−２．２３（ｍ，２Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）３．１３−３．２２（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．６５（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．０２，１．００Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｂｒ  パターン。
【０１３０】
ステップ５：（３−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール  １２の合成
メチル  ３−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−ｌＨ−ピロロ（３，２−ｃ）ピリジン−２−カルボキシレート１２−ｄ（７５０ｍｇ，１．５５４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解し、溶液をＮ２雰囲気下に置き、−７８℃に冷却した。次いで、ＴＨＦ中水素化アルミニウムリチウム（１．８６５ｍＬ，１．８６５ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を−７８℃で滴下した。次いで、冷却浴を取り外し、反応混合物をゆっくりと室温まで加温した。この混合物を１時間室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃ、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液を注意しながら加えた。この混合物を３０分間撹拌し、次いで生成物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、白色固体として生成物２００ｍｇ（０．５７６ｍｍｏｌ，３７．１％）を得た。水層をエバポレートし、残渣をＭｅＯＨ中で撹拌した。懸濁液をろ過し、ろ液をエバポレートしシリカ上で乾燥した。この粗生成物を０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭからスタートし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭまでの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。真空中でのエバポレーションおよび乾燥後、目的の生成物１２の１４０ｍｇ（０．４０３ｍｍｏｌ，２５．９％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｂｒ  パターン。
【０１３１】
例１ｄ
３−（（３−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン  Ｐ１７の合成
【０１３２】
【化１４】
0005876502.tif 000015
【０１３３】
（３−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール１２（２００ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１０１ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１５１ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液をＮ２雰囲気下に置いた。次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（１１３μｌ，０．５７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成した固体をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、所望の生成物Ｐ１７の８３ｍｇを白色粉末として得た（０．１６５ｍｍｏｌ，２７．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８９−０．９８（ｍ，２Ｈ）１．０３−１．１２（ｍ，２Ｈ）１．７４−１．８８（ｍ，２Ｈ）２．９２（ｓ，３Ｈ）３．００（ｔｔ，Ｊ＝６．８４，３．４５Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）４．３９（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｂｒ  パターン。
【０１３４】
例１ｅ
３−（（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン  Ｐ４２の合成
【０１３５】
【化１５】
0005876502.tif 000016
【０１３６】
３−（（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
−２（３Ｈ）−オンＰ４２は、（３−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール１２の代わりに、（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール１１を使用して、３−（（３−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンＰ１７の合成について報告した手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８８−０．９６（ｍ，２Ｈ）１．０３−１．１２（ｍ，２Ｈ）１．４７−１．７２（ｍ，４Ｈ）２．９８（ｔｔ，Ｊ＝６．９３，３．６１Ｈｚ，１Ｈ）４．１８−４．５３（ｍ，４Ｈ）５．３４（ｓ，２Ｈ）６．６９（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０１３７】
例１ｆ
３−（（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン  Ｐ１１の合成
【０１３８】
【化１６】
0005876502.tif 000017
【０１３９】
３−（（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンＰ１１は、（３−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール１２の代わりに、（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール１０を使用して３−（（３−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンＰ１７の合成について報告した手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８７−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｔｔ，Ｊ＝６．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．４３（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｍ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
例２
化合物の特性決定、およびＲＳＶ阻害活性についての試験
【０１４１】
一般的な実験の詳細
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、以下のいずれか一つの方法を使用して行った。
【０１４２】
方法１：
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）（使用波長２２０ｎｍ）、カラムヒーターおよび下記に特定するカラムを備えたアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００モジュールを使用して行った。カラムからの流れをアジレントＭＳＤシリーズＧ１９４６ＣとＧ１９５６Ａに分割した。ＭＳ検出器はＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）で構成されている。マススペクトルは、１００から１０００までを走査することにより獲得された。キャピラリー指針の電圧は、陽性イオン化モードについて２５００Ｖで、陰性イオン化モードについて３０００Ｖであった。フラグメンテーション電圧は５０Ｖであった。乾燥ガス温度は１０Ｌ／分の流れにおいて３５０℃に維持した。逆相ＨＰＬＣはＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、流速０．８ｍＬ／分の５０ｘ２．０ｍｍ
５ｍｍカラムにより実施した。２種の移動層（移動層Ａ：０．１％  ＴＦＡを含む水、移動層Ｂ：０．０５％  ＴＦＡを含むアセトニトリル）を使用した。最初は１００％Ａを１分間保持した。次いで、４分中に勾配を４０％Ａおよび６０％Ｂまでかけた。典型的な注入用量２ｍＬを使用した。オーブン温度は５０℃であった（ＭＳの極性：正）。
【０１４３】
方法２：
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）（使用波長２２０ｎｍ）、カラムヒーターおよび下記に特定するカラムを備えたアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００モジュールを使用して行った。カラムからの流れをアジレントＭＳＤシリーズＧ１９４６ＣとＧ１９５６Ａに分割した。ＭＳ検出器はＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）で構成されている。マススペクトルは、１００から１０００までを走査することにより獲得された。キャピラリー指針の電圧は、陽性イオン化モードについて２５００Ｖで、陰性イオン化モードについて３０００Ｖであった。フラグメンテーション電圧は５０Ｖであった。乾燥ガス温度は１０Ｌ／分の流れにおいて３５０℃に維持した。逆相ＨＰＬＣはＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、流速０．８ｍＬ／分の５０ｘ２．０ｍｍ
５ｍｍカラムにより実施した。２種の移動層（移動層Ａ：０．１％  ＴＦＡを含む水、移動層Ｂ：０．０５％  ＴＦＡを含むアセトニトリル）を使用した。最初は９０％Ａおよび１０％Ｂを０．８分間保持した。次いで、３．７分中に勾配を２０％Ａおよび８０％Ｂまでかけ、３分間保持した。典型的な注入用量２ｍＬを使用した。オーブン温度は５０℃であった（ＭＳの極性：正）。
【０１４４】
方法３：
カラム：ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ２．５μ、４．６ｘ５０ｍｍ、移動層Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＯＣＨ＋Ｈ２Ｏ中０．１％  ＨＣＯＯＨ、移動層Ｂ：ＭｅＯＨ  流速１．５ｍＬ／分を使用するカラム温度５０℃において操作。勾配条件：ｔ＝０分：６５％Ａ、３５％Ｂ；ｔ＝３．５分、５％Ａ、９５％Ｂ；ｔ＝５．５分：５％Ａ、９５％Ｂ；ｔ＝５．６分：６５％Ａ、３５％Ｂ；ｔ＝７分、６５％Ａ、３５％Ｂ。
【０１４５】
方法４：
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μ、４．６ｘ１００ｍｍ、移動層Ａ：水中、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＯＣＨ＋０．１％ＨＣＯＯＨ、移動層Ｂ：ＭｅＯＨ  流速１．５ｍＬ／分を使用するカラム温度５０℃において操作。勾配条件：ｔ＝０分：６５％Ａ、３５％Ｂ；ｔ＝７分、５％Ａ、９５％Ｂ；ｔ＝９．６分：５％Ａ、９５％Ｂ；ｔ＝９．８分：６
５％Ａ、３５％Ｂ；ｔ＝１２分、６５％Ａ、３５％Ｂ。
【０１４６】
ＮＭＲスペクトルは、ブルカー  エイヴァンス（Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ）４００スペクトロメタ−により記録し、１Ｈについては４００ＭＨｚで操作する。ケミカルシフトは、ｐｐｍおよびＨｚにおけるＪ値で提供される。多重度は、ダブレットについてｄ、トリプレットについてｔ、マルチプレットについてｍ、等の略号を使用して示す。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル  ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）でコートされた５ｘ１０ｃｍのアルミニウムシート上で行った。
【０１４７】
抗ウイルス活性
黒色（Ｂｌａｃｋ）９６−ウェル  クリアー−ボトム  マイクロタイター  プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を、培地〔フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地、１０％ＦＢＳ、０．０４％ゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）および０．５％ＤＭＳＯ〕の最終容量５０μｌにおける化合物の一連の４倍希釈物を受注生産されたロボットシステムを使用して重複充填した。次に、培地中のＨｅＬａ細胞懸濁物（５ｘ１０４細胞／ｍＬ）の１００μｌを各ウェルに加え、続いて、多滴ディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｅｒｅｍｂｏｄｅｇｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して５０μｌの培地中ｒｇＲＳＶ２２４（ＭＯＩ＝０．０２）ウイルスを加えた。ｒｇＲＳＶ２２４ウイルスは、追加のＧＦＰ遺伝子を含むように操作されたウイルスであり（Ｈａｌｌａｋ  ｅｔ  ａｌ，２０００），ＮＩＨ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ＵＳＡ）からのイン−ライセンス状（ｉｎ−ｌｉｃｅｎｓｅｄ）のものである。培地、ウイルス−および模擬感染対照を各試験に含めた。細胞を５％ＣＯ２雰囲気下の３７℃にてインキュベートした。ウイルス暴露後３日のウイルスの複製を、ＭＳＭレーザー顕微鏡（Ｔｉｂｏｔｅｃ、Ｂｅｅｒｓｅ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）により細胞中のＧＦＰ発現を測定することによって定量した。ＥＣ５０は、ＧＦＰ発現についての５０％阻害濃度と定義された。平行して一式の白色９６−ウェル  マイクロタイター  プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において、化合物を３日間インキュベートし、ＨｅＬａ細胞における化合物の毒性を、ＡＴＰｌｉｔｅキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｚａｖｅｎｔｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用し、製造業者の説明書に従い細胞のＡＴＰ含量を測定することによって決定した。ＣＣ５０は、細胞毒性についての５０％濃度と定義された。
【０１４８】
文献
Ｈａｌｌａｋ  ＬＫ，Ｓｐｉｌｌｍａｎｎ  Ｄ，Ｃｏｌｌｉｎｓ  ＰＬ，Ｐｅｅｐｌｅｓ  ＭＥ．呼吸合胞体ウイルスの感染にためのグルコサミノグリカン硫酸化の要件（Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ  ｓｕｌｆａｔｉｏｎ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７４０、１０５０８−１０５１３（２０００）。
【０１４９】
例３
誘導体Ｐ２〜Ｐ１０、Ｐ１１〜Ｐ２６、Ｐ２９〜Ｐ３０、Ｐ３２〜４４は上記の方法に従って調製した。化合物をＲＳＶ阻害活性について試験した。結果を下記表１〜３に表示する。式Ｉａを参照する場合、環原子を次のとおりに番号付けした。
【０１５０】
【表１−１】
0005876502.tif 000018
【０１５１】
【表１−２】
0005876502.tif 000019
【０１５２】
【表１−３】
0005876502.tif 000020
【０１５３】
【表１−４】
0005876502.tif 000021
【０１５４】
【表１−５】
0005876502.tif 000022
【０１５５】
【表１−６】
0005876502.tif 000023
【０１５６】
【表２−１】
0005876502.tif 000024
【０１５７】
【表２−２】
0005876502.tif 000025
【０１５８】
【表２−３】
0005876502.tif 000026
【０１５９】
【表２−４】
0005876502.tif 000027
【０１６０】
【表２−５】
0005876502.tif 000028
【０１６１】
【表２−６】
0005876502.tif 000029
【０１６２】
【表２−７】
0005876502.tif 000030
【０１６３】
【表２−８】
0005876502.tif 000031
【０１６４】
【表２−９】
0005876502.tif 000032
【０１６５】
【表２−１０】
0005876502.tif 000033
【０１６６】
【表２−１１】
0005876502.tif 000034
【０１６７】
【表２−１２】
0005876502.tif 000035
【０１６８】
【表２−１３】
0005876502.tif 000036
【０１６９】
【表２−１４】
0005876502.tif 000037
【０１７０】
【表２−１５】
0005876502.tif 000038
【０１７１】
【表３】
0005876502.tif 000039