(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含むその塩：
【化１】
0005876031.tif 000183
（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、
【表１−１】
0005876031.tif 000184
【表１−２】
0005876031.tif 000185
から選択され、
Ｒ２は、
アリール、
ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１から５個の置換基で置換されたアリール、
ヘテロアリール、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１から５個の置換基で置換されたヘテロアリール
から選択され、ならびに
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから選択される）。
【請求項２】
Ｒ２が、
アリール、
ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１から３個の置換基で置換されたアリール、
ヘテロアリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
から選択され、ならびに
Ｒ３が、水素、フルオロ、およびクロロから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含むその塩。
【請求項３】
１−メチル−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−メチル−５−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（３−ピリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
１−メチル−４−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン、
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（４−ピリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（３−ピリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
４−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン、
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−｛１−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（３−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
１−メチル−３−｛１−［（２−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
１−メチル−３−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−｛１−［（２−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−｛１−［（３−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−（１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−（１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−［１−（２−ナフタレニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（４−ピペリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
７−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，５−ジメチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（３−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（３，５−ジメチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，３−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−メチル−５−｛１−［（２−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（３−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，３−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
７−メチル−５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−｛２−［５−（４−アミノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル、
３−｛１−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，３−ジメチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（３−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
１−メチル−３−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−メチル−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（３−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（３−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（２−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−メチル−５−（１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
１−メチル−３−（１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−メチル−５−（１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（２−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
１−メチル−３−（１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
１−メチル−３−｛１−［（２，３，５−トリフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（２，５−ジメチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−｛１−［（３，５−ジクロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、および
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含むその塩。
【請求項４】
１−メチル−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−メチル−５−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
１−メチル−４−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン、
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（４−ピリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（３−ピリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
４−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン、
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−｛１−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（３−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
１−メチル−３−｛１−［（２−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
１−メチル−３−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−｛１−［（２−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−｛１−［（３−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−（１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−（１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−［１−（２−ナフタレニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（４−ピペリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
７−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，５−ジメチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（３−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（３，５−ジメチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，３−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−メチル−５−｛１−［（２−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（３−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，３−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
７−メチル−５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−｛２−［５−（４−アミノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル、
３−｛１−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，３−ジメチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（３−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
１−メチル−３−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−メチル−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（３−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（３−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（２−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−メチル−５−（１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
１−メチル−３−（１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−メチル−５−（１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（２−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
１−メチル−３−（１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
１−メチル−３−｛１−［（２，３，５−トリフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（２，５−ジメチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−｛１−［（３，５−ジクロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−｛１−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（３−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−｛１−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−｛１−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
１−メチル−３−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（３−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
５−｛１−［（２，３−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（２，３−ジメチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
１−（１−メチルエチル）−３−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−（４−アミノ−３−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エタノール、
５−｛１−［（３，５−ジメチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
１−エチル−３−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−メチル−５−｛１−［（２，３，５−トリフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（３，５−ジクロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（３−アゼチジニル）−５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−メチル−５−｛１−［（４−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−［（メチルオキシ）メチル］−５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−メチル−５−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（５−クロロ−２−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−［２−（４−モルホリニル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（３，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
フェニルメチル［２−（４−アミノ−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）エチル］カルバメート、
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（３−メチルブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（６−クロロ−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−アミノエチル）−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
４−アミノ−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル、
５−｛１−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−［４−フルオロ−１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛４−フルオロ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−メチル−５−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−（１−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（３−オキセタニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
７−メチル−５−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（３−オキセタニル）−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（１−メチルエチル）−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（３−メチルブチル）−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
４−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン、
７−クロロ−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
７−（３−アゼチジニル）−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（１−メチル−３−アゼチジニル）−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−（４−フルオロ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛４−フルオロ−１−［（６−メチル−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−（４−フルオロ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛１−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−（４−フルオロ−１−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
５−｛４−フルオロ−１−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
４−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン、
１−メチル−４−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン、
７−（３−アゼチジニル）−５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−アミノエチル）−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン、
３−｛１−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛４−クロロ−１−［（６−メチル−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、および
５−（４−クロロ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含むその塩。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含んでなる、哺乳動物における癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脳卒中、１型糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心臓血管疾患、動脈硬化、不整脈、および加齢性黄斑変性を治療するかまたはその重症度を軽減するための医薬組成物。
【請求項７】
前記哺乳動物がヒトである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含んでなる、ヒトにおいてＰＥＲＫ活性を阻害するための医薬組成物。
【請求項９】
哺乳動物における癌を治療するための医薬組成物であって、
ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および
ｂ）少なくとも１種の抗新生物剤
を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１０】
前記癌が、脳腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、星細胞腫、多型膠芽細胞腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、コーデン病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルム腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵癌、腺癌、管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、転移性メラノーマ、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰部癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、バッカル癌、口腔の癌、ＧＩＳＴ（胃腸間質性腫瘍）、および精巣癌から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
薬学的に許容される賦形剤および有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物を製造する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される賦形剤とを組み合わせることを含む、方法。
【請求項１２】
前記前癌症候群が、子宮頸部上皮内新生物、意味未確定の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸部病変、皮膚母斑、プレメラノーマ、前立腺上皮内（管内）新生物（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、大腸ポリープ、および重症肝炎または肝硬変から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含んでなる、ヒトにおける眼疾患を治療するかまたはその重症度を軽減するための医薬組成物。
【請求項１４】
前記眼疾患が、虹彩血管新生；血管新生緑内障；翼状片；血管新生緑内障濾過胞；結膜パピローマ；加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、近視、前部ブドウ膜炎、外傷、または突発性疾患と関連する脈絡叢血管新生；黄斑浮腫；糖尿病に基づく網膜の血管新生；加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）；黄斑変性（ＡＭＤ）；頸動脈疾患由来の眼虚血性症候群；眼部または網膜の動脈閉塞；鎌状赤血球網膜症；未熟児網膜症；イーグル病；およびフォンヒッペルリンダウ症候群から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質キナーゼＲ（ＰＫＲ）様ＥＲキナーゼ、即ちＰＥＲＫの活性の阻害剤である置換インドリン誘導体に関する。本発明は、上記の化合物を含む医薬組成物および癌、眼疾患および活性化され折り畳まれていないタンパク質の応答経路と関連する疾患、例えば、アルツハイマー病、脳卒中、１型糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心臓血管疾患、動脈硬化、および不整脈などの治療に上記の化合物を使用する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
折り畳まれていないタンパク質の応答（ＵＰＲ）は、細胞が、小胞体（ＥＲ）中におけるタンパク質折り畳みおよび成熟を混乱させる環境ストレスを生き抜くことを可能にするシグナル伝達経路である（Ｍａ  ａｎｄ  Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎｓｈｏｔ，  ２００４）（Ｆｅｌｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）、（Ｋｏｕｍｅｎｉｓ  ａｎｄ  Ｗｏｕｔｅｒｓ，２００６）。ＵＰＲを活性化するストレス刺激には、低酸素、タンパク質グリコシル化の撹乱（グルコース欠乏）、管腔ＥＲカルシウムの涸渇、またはＥＲレドックス状態における変化が含まれる（Ｍａ  ａｎｄ  Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ，２００４）、（Ｆｅｌｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。これらの混乱の結果、ＥＲ中における折り畳まれていないかまたは折り畳まれ損なったタンパク質の蓄積が生じ、それは内在するＥＲ膜タンパク質により感知される。これらのタンパク質は、整合的に作用する細胞の応答を活性化してストレスの衝撃を緩和し、細胞の生存を増大させる。応答には、タンパク質の再折り畳み、折り畳まれ損なったタンパク質の分解を増大させるシャペロンタンパク質レベルの上昇、および翻訳阻止が含まれ、ＥＲに進入するタンパク質の負荷量を減少させる。これらの経路は、アポトーシス（Ｍａ  ａｎｄ  Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ，２００４）、（Ｆｅｌｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）、（Ｈａｍａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）および自食作用（Ｒｏｕｓｃｈｏｐ  ｅｔ  ａｌ．）を調節することにより細胞生存も制御して、長期のＥＲストレス条件下で細胞死を誘発し得る。
【０００３】
３種のＥＲ膜タンパク質が、ＵＰＲの１次エフェクターとして同定されており、即ちタンパク質キナーゼＲ（ＰＫＲ）様ＥＲキナーゼ［ＰＥＲＫ、真核細胞の開始因子２Ａキナーゼ３（ＥＩＦ２ＡＫ３）、または膵ｅＩＦ２αキナーゼ（ＰＥＫ）としても知られる］、イノシトール要求遺伝子１α／β（ＩＲＥ１）、および活性化転写因子６（ＡＴＦ６）（ＭａおよびＨｅｎｄｅｒｓｈｏｔ，２００４）である。正常な条件では、これらのタンパク質は、ＥＲシャペロン、ＧＲＰ７８（ＢｉＰ）に結合することにより不活性状態に維持されている。ＥＲにおける折り畳まれていないタンパク質の蓄積は、これらのセンサーからＧＲＰ７８を遊離させて、それらの活性化を生じさせる（Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。ＰＥＲＫは、ＥＲ管腔に面するストレス感知ドメイン、膜貫通型セグメント、および細胞質のキナーゼドメインを含有するＩ型ＥＲ膜タンパク質である（Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）、（Ｓｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。ＰＥＲＫのストレス感知ドメインからＧＲＰ７８が遊離すると、多くのセリン、トレオニンおよびチロシン残基でオリゴマー化および自己リン酸化が起こる（Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）、（Ｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。ＰＥＲＫに対する主要な基質は、セリン−５１における真核細胞の開始因子２α（ｅＩＦ２α）である（Ｍａｒｃｉｎｉａｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。この部位は、他のＰＥＲＫファミリーのメンバー［（ｇｅｎｅｒａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｎｏｎ−ｄｅｒｅｐｒｅｓｓｅｄ  ２（ＧＣＮ２）、ＰＫＲ、およびヘムで調節されるキナーゼ（ＨＲＩ）］により、異なる刺激に応答して、およびタプシガルジンおよびツニカマイシンなどＥＲストレスの薬理学的誘導物質によってもリン酸化される。ｅＩＦ２αはリン酸化されると、ｅＩＦ２Ｂの阻害剤に変換され、それは４０Ｓリボソームの翻訳開始コンプレックスの集合を障害し、その結果として翻訳開始速度を低下させる。他の効果の中でも、これは細胞中のサイクリンＤ１の損失をもたらし、細胞分裂周期がＧ１期で停止する結果が生ずる（Ｂｒｅｗｅｒ  ａｎｄ  Ｄｉｅｈｌ，２０００）、（Ｈａｍａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。逆説的に、細胞の生存経路を調整するｅＩＦ２αの下流エフェクターをコードするあるメッセージ、ＡＴＦ４およびＣＨＯＰ（Ｃ／ＥＢＰ相同性タンパク質；ＧＡＤＤ１５３）の翻訳が、ＥＲストレスで実際に増大する。第２のＰＥＲＫ基質であるＮｒｆ２は、細胞のレドックスポテンシャルを調節し、細胞のＥＲストレスへの適応に寄与して、生存を助長する（Ｃｕｌｌｉｎａｎ  ａｎｄ  Ｄｉｔｈｌ，２００４）。ＰＥＲＫの正常な機能は、分泌細胞をＥＲストレスから保護することである。ＰＥＲＫノックアウトマウスの表現形には、膵島細胞の減少に基づく糖尿病、骨格の異常、および成長遅延が含まれる（Ｈａｒｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）、（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）、（Ｉｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）。これらの特徴は、ＰＥＲＫ遺伝子における生殖細胞系列の変異があるＷｏｌｃｏｔｔ−Ｒａｌｌｉｓｏｎ症候群患者に見られるものと同様である（Ｄｅｌｅｐｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。ＩＲＥ１は、キナーゼおよびエンドヌクレアーゼ（ＲＮＡｓｅ）機能を有する膜貫通型タンパク質である（Ｆｅｌｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）（Ｋｏｕｍｅｎｉｓ  ａｎｄ  Ｗｏｕｔｅｒｓ，２００６）。ＥＲストレスの下で、それはオリゴマー化および自己リン酸化を受け、そのことがエンドヌクレアーゼを活性化して、スプライシングされていないＸボックス結合タンパク質１（ＸＢＰ１）ｍＲＮＡからイントロンを切除する。これはＵＰＲ遺伝子の転写を活性化する切断型ＸＢＰ１の合成に結びつく。ＵＰＲの第３のエフェクター、ＡＴＦ６は、ＥＲストレスでゴルジ体に輸送され、そこでプロテアーゼにより切断されて細胞質の転写ドメインを遊離する。このドメインは核に移動してＵＰＲ遺伝子の転写を活性化する（Ｆｅｌｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）、（Ｋｏｕｍｅｎｉｓ  ａｎｄ  Ｗｏｕｔｅｒｓ，２００６）。
【０００４】
腫瘍細胞は、不適切な血液供給および異常な血管機能によりそれらの成長中に低酸素および栄養分欠乏の症状の発現を経験する（Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｗｉｌｓｏｎ，２００４）、（Ｂｌａｉｓ  ａｎｄ  Ｂｅｌｌ，２００６）。従って、それらは、それらの成長を助長する活性なＵＰＲシグナル伝達に依存すると予想される。このことと符合して、ＰＥＲＫ−／−、ＸＢＰ１−／−、およびＡＴＦ４−／−マウス由来のマウス線維芽細胞、および変異体ｅＩＦ２αを発現する線維芽細胞は、インビトロの低酸素の条件で、低下したクローン産生性の成長および増大したアポトーシスを示し、ヌードマウス中に腫瘍として移植された場合にに、実質的に低下した速度で成長する（Ｋｏｕｍｅｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）、（Ｒｏｍｅｒｏ−Ｒａｍｉｒｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）、（Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。キナーゼ活性を欠く優勢な陰性ＰＥＲＫを担持するヒト腫瘍細胞系統も、インビトロの低酸素下にて増大したアポトーシスを、およびインビボにて障害された腫瘍成長を示した（Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。これらの研究において、ＵＰＲの活性化が、低酸素域と一致する腫瘍内の領域で観察された。これらの領域は、完全なＵＰＲシグナル伝達を有する腫瘍よりも高いアポトーシス速度を示した。さらに、腫瘍成長の促進におけるＰＥＲＫの役割を支持する証拠は、インスリン分泌ベータ細胞中でＳＶ４０−Ｔ抗原を発現するトランスジェニックマウスにおいて生ずる膵島細胞腺腫の数、サイズ、および血管分布が、ＰＥＲＫ−／−マウスでは、野生型対照に比較して非常に減少したという観察である（Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）。ＵＰＲの活性化は、臨床検体においても観察されている。子宮頸癌、神経膠芽腫（Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）、肺癌（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）、および乳癌（Ａｍｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）、（Ｄａｖｉ  ｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）由来のものを含むヒト腫瘍は、正常組織と比較してＵＰＲに含まれるタンパク質の上昇したレベルを示す。従って、ＰＥＲＫおよびＵＰＲの他の構成要素の活性をブロックする化合物で折り畳まれていないタンパク質応答を阻害することは、抗癌剤として、および活性化した折り畳まれていないタンパク質の応答経路と関連する疾患、例えば、アルツハイマー病、脳卒中、および１型糖尿病などの治療において効用を有すると期待される。
【０００５】
小胞体恒常性の喪失および折り畳み異常のあるタンパク質の蓄積は、心臓血管および変性性疾患（Ｐａｓｃｈｅｎ，２００４）、例えば、アルツハイマー病（Ｓａｌｍｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９およびＯ’Ｃｏｎｎｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（Ｋａｎｅｋｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００９およびＮａｓｓｉｆ  ｅｔ．ａｌ．．２０１０）、心筋梗塞、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症（ＭｃＡｌｐｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）、および不整脈などを含む多数の疾患状態の原因になり得る。ＰＥＲＫ阻害剤は、底流にある病理および症状が折り畳まれていないタンパク質の応答の調節異常と関連するそのような心臓血管および変性性疾患の治療に効用を有すると期待される。
【０００６】
参考文献
Ａｍｅｒｉ，Ｋ．，Ｌｅｗｉｓ，Ｃ．Ｅ．，Ｒａｉｄａ，Ｍ．，Ｓｏｗｔｅｒ，Ｈ．，Ｈａｉ，Ｔ．，ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．（２００４）．  Ａｎｏｘｉｃ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＴＦ−４  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＨＩＦ−１−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ，  Ｂｌｏｏｄ  １０３，１８７６−８２．
Ｂｉ，Ｍ．，Ｎａｃｚｋｉ，Ｃ．，Ｋｏｒｉｔｚｉｎｓｋｙ，Ｍ．，Ｆｅｌｓ，Ｄ．，Ｂｌａｉｓ，Ｊ．，Ｈｕ，Ｎ．，Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｈ．，Ｎｏｖｏａ，Ｉ．，Ｖａｒｉａ，Ｍ．，Ｒａｌｅｉｇｈ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（２００５）．  ＥＲ  ｓｔｒｅｓｓ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｔｏ  ｅｘｔｒｅｍｅ  ｈｙｐｏｘｉａ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ，  ＥＭＢＯ  Ｊ  ２４，３４７０−８１．
Ｂｌａｉｓ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｂｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．（２００６）．  Ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ：  ｔｈｅ  ＰＥＲＫｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｓｔｒｅｓｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ５，２８７４−７．
Ｂｒｅｗｅｒ，Ｊ．Ｗ．，ａｎｄ  Ｄｉｅｈｌ，Ｊ．Ａ．（２０００）．  ＰＥＲＫ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｃｅｌｌ−ｃｙｃｌｅ  ｅｘｉｔ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７，１２６２５−３０．
Ｂｒｏｗｎ，Ｊ．Ｍ．，  ａｎｄ  Ｗｉｌｓｏｎ，Ｗ．Ｒ．（２００４）．  Ｅｘｐｌｏｉｔｉｎｇ  ｔｕｍｏｕｒ  ｈｙｐｏｘｉａ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ４，４３７−４７．
Ｃｕｌｌｉｎａｎ，Ｓ．Ｂ．，  ａｎｄ  Ｄｉｅｈｌ，Ｊ．Ａ．（２００４）．  ＰＥＲＫ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｒｆ２  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｒｅｄｏｘ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｓｔｒｅｓｓ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７９，２０１０８−１７．
Ｄａｖｉｅｓ，Ｍ．Ｐ．，Ｂａｒｒａｃｌｏｕｇｈ，Ｄ．Ｌ．，Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｃ．，Ｊｏｙｃｅ，Ｋ．Ａ．，Ｅｃｃｌｅｓ，Ｒ．Ｍ．，Ｂａｒｒａｃｌｏｕｇｈ，Ｒ．，Ｒｕｄｌａｎｄ，Ｐ．Ｓ．，  ａｎｄ  Ｓｉｂｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．（２００８）．  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｇｅｎｅ  ＸＢＰ−１  ａｒｅ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｏｆ  ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−ｔｒｅａｔｅｄ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １２３，８５−８．
Ｄｅｌｅｐｉｎｅ，Ｍ．，Ｎｉｃｏｌｉｎｏ，Ｍ．，Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｔ．，Ｇｏｌａｍａｕｌｌｙ，Ｍ．，Ｌａｔｈｒｏｐ，Ｇ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｊｕｌｉｅｒ，Ｃ．（２０００）．  ＥＩＦ２ＡＫ３，  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ２−ａｌｐｈａ  ｋｉｎａｓｅ  ３，  ｉｓ  ｍｕｔａｔｅｄ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｗｏｌｃｏｔｔ−Ｒａｌｌｉｓｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ２５，４０６−９．
Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｄ．Ｅ．，Ｃｈａｕｈａｎ，Ｖ．，ａｎｄ  Ｋｏｏｎｇ，Ａ．Ｃ．（２００５）．  Ｔｈｅ  ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｙｐｏｘｉｃ  ｓｔｒｅｓｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒｓ，  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ３，５９７−６０５．  Ｇｕｐｔａ，Ｓ．，ＭｃＧｒａｔｈ，Ｂ．，ａｎｄ  Ｃａｖｅｎｅｒ，Ｄ．Ｒ．（２００９）．  ＰＥＲＫ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ  ｂｅｔａ−ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｐａｎｃｒｅａｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ，  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ４，  ｅ８００８．
Ｈａｍａｎａｋａ，Ｒ．Ｂ．，Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｂ．Ｓ．，Ｃｕｌｌｉｎａｎ，Ｓ．Ｂ．，ａｎｄ  Ｄｉｅｈｌ，Ｊ．Ａ．（２００５）．  ＰＥＲＫ  ａｎｄ  ＧＣＮ２  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ  ｔｏ  ｅＩＦ２ａｌｐｈａ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ａｒｒｅｓｔ  ａｆｔｅｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ，  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  １６，５４９３−５０１．
Ｈａｍａｎａｋａ，Ｒ．Ｂ．，Ｂｏｂｒｏｖｎｉｋｏｖａ−Ｍａｒｊｏｎ，Ｅ．，Ｊｉ，Ｘ．，Ｌｉｅｂｈａｂｅｒ，Ｓ．Ａ．，ａｎｄ  Ｄｉｅｈｌ，Ｊ．Ａ．（２００９）．  ＰＥＲＫ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＡＰ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ＥＲ  ｓｔｒｅｓｓ，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２８，９１０−２０．
Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｈ．Ｐ．，Ｚｅｎｇ，Ｈ．，Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，Ｊｕｎｇｒｉｅｓ，Ｒ．，Ｃｈｕｎｇ，Ｐ．，Ｐｌｅｓｋｅｎ，Ｈ．，Ｓａｂａｔｉｎｉ，Ｄ．Ｄ．，ａｎｄ  Ｒｏｎ，Ｄ．（２００１）．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ａｎｄ  ｅｘｏｃｒｉｎｅ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｅｒｋ−／−  ｍｉｃｅ  ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｉｎ  ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ７，１１５３−６３．
Ｉｉｄａ，Ｋ．，Ｌｉ，Ｙ．，ＭｃＧｒａｔｈ，Ｂ．Ｃ．，Ｆｒａｎｋ，Ａ．，ａｎｄ  Ｃａｖｅｎｅｒ，Ｄ．Ｒ．（２００７）．  ＰＥＲＫ  ｅＩＦ２  ａｌｐｈａ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｔｏ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｔｈｅ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｘｏｃｒｉｎｅ  ｐａｎｃｒｅａｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，  ＢＭＣ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ８，３８．
Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｅ．，Ｓｔｉｎｓｏｎ，Ａ．，Ｓｈａｎ，Ｌ．，Ｙａｎｇ，Ｊ．，Ｇｉｅｔｌ，Ｄ．，ａｎｄ  Ａｌｂｉｎｏ，Ａ．Ｐ．（２００８）．  Ｃｉｇａｒｅｔｔｅ  ｓｍｏｋｅ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｌｕｎｇ  ｃｅｌｌｓ，  ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ  ８，２２９．
Ｋａｎｅｋｕｒａ，Ｋ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｈ．；Ａｉｓｏ，Ｓ．；Ｍａｔｓｕｏｋａ，Ｍ．  ＥＲ  Ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  Ｕｎｆｏｌｄｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（２００９），３９（２），８１−８９．
Ｋｏｕｍｅｎｉｓ，Ｃ．，Ｎａｃｚｋｉ，Ｃ．，Ｋｏｒｉｔｚｉｎｓｋｙ，Ｍ．，Ｒａｓｔａｎｉ，Ｓ．，Ｄｉｅｈｌ，Ａ．，Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ，Ｎ．，Ｋｏｒｏｍｉｌａｓ，Ａ．，ａｎｄ  Ｗｏｕｔｅｒｓ，Ｂ．Ｇ．（２００２）．  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  ｈｙｐｏｘｉａ  ｖｉａ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｋｉｎａｓｅ  ＰＥＲＫ  ａｎｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ｅＩＦ２ａｌｐｈａ，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２２，７４０５−１６．
Ｋｏｕｍｅｎｉｓ，Ｃ．，ａｎｄ  Ｗｏｕｔｅｒｓ，Ｂ．Ｇ．（２００６）．  ”Ｔｒａｎｓｌａｔｉｎｇ”  ｔｕｍｏｒ  ｈｙｐｏｘｉａ：  ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  （ＵＰＲ）−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｎｄ  ＵＰＲ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐａｔｈｗａｙｓ，  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ４，４２３−３６．
Ｍａ，Ｋ．，Ｖａｔｔｅｍ，Ｋ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｗｅｋ，Ｒ．Ｃ．（２００２）．  Ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ−２  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｓｔｒｅｓｓ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７７，１８７２８−３５．
Ｍａ，Ｙ．，ａｎｄ  Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ，Ｌ．Ｍ．（２００４）．  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｔｕｍｏｕｒ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：  ｆｒｉｅｎｄ  ｏｒ  ｆｏｅ？，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ４，  ９６６−７７．
Ｍａ，Ｙ．，Ｌｕ，Ｙ．，Ｚｅｎｇ，Ｈ．，Ｒｏｎ，Ｄ．，Ｍｏ，Ｗ．，ａｎｄ  Ｎｅｕｂｅｒｔ，Ｔ．Ａ．（２００１）．  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｆｒｏｍ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｉｇｅｓｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ｍａｔｒｉｘ−ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｌａｓｅｒ  ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ／ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ−ｏｆ−ｆｌｉｇｈｔ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ａｎｄ  ｎａｎｏｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ｔｉｍｅ−ｏｆ−ｆｌｉｇｈｔ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，  Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ  １５，１６９３−７００．
Ｍａｒｃｉｎｉａｋ，Ｓ．Ｊ．，Ｇａｒｃｉａ−Ｂｏｎｉｌｌａ，Ｌ．，Ｈｕ，Ｊ．，Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｈ．Ｐ．，ａｎｄ  Ｒｏｎ，Ｄ．（２００６）．  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ２  ｋｉｎａｓｅ  ＰＥＲＫ，  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １７２，２０１−９．
ＭｃＡｌｐｉｎｅ，Ｃ．Ｓ．；Ｂｏｗｅｓ，Ａ．Ｊ．；ａｎｄ  Ｗｅｒｓｔｕｃｋ，Ｇ．Ｈ．（２０１０）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，  ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ  ａｎｄ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ  ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  （ＥＲ）  ｓｔｒｅｓｓ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ＆  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  １０（２），１５１−１５７．
Ｎａｓｓｉｆ，Ｍ．；Ｍａｔｕｓ，Ｓ．；Ｃａｓｔｉｌｌｏ，Ｋ．；ａｎｄ  Ｈｅｔｚ，Ｃ．（２０１０）  Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：  Ａ  Ｊｏｕｒｎｅｙ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  Ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ＆  Ｒｅｄｏｘ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  １３（１２），１９５５−１９８９．
Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．；Ｓａｄｌｅｉｒ，Ｋ．Ｒ．；Ｍａｕｓ，Ｅ．；Ｖｅｌｌｉｑｕｅｔｔｅ，Ｒ．Ａ．；Ｚｈａｏ，Ｊ．；Ｃｏｌｅ，Ｓ．Ｌ．；Ｅｉｍｅｒ，Ｗ．Ａ．；Ｈｉｔｔ，Ｂ．；Ｂｅｍｂｉｎｓｔｅｒ，Ｌ．Ａ．；Ｌａｍｍｉｃｈ，Ｓ．Ｌｉｃｈｔｅｎｔｈａｌｅｒ，Ｓ．Ｆ．，Ｈｅｂｅｒｔ，Ｓ．Ｓ．，Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ，Ｂ．，Ｈａａｓｓ，Ｃ．，Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｄ．Ａ．，Ｖａｓｓａｒ，Ｒ．（２００８）  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ｅＩＦ２α  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ＢＡＣＥ１  ｌｅｖｅｌｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｅｓｉｓ．  Ｎｅｕｒｏｎ，  ６０（６），９８８−１００９．
Ｐａｓｃｈｅｎ，Ｗ．（２００４）  Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ：  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １（２），１７３−１８１．
Ｒｏｍｅｒｏ−Ｒａｍｉｒｅｚ，Ｌ．，Ｃａｏ，Ｈ．，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｄ．，Ｈａｍｍｏｎｄ，Ｅ．，Ｌｅｅ，Ａ．Ｈ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｈ．，Ｍｏｒｉ，Ｋ．，Ｇｌｉｍｃｈｅｒ，Ｌ．Ｈ．，Ｄｅｎｋｏ，Ｎ．Ｃ．，Ｇｉａｃｃｉａ，Ａ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（２００４）．  ＸＢＰ１  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｕｎｄｅｒ  ｈｙｐｏｘｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６４，５９４３−７．
Ｒｏｕｓｃｈｏｐ，Ｋ．Ｍ．，ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｕｃｋｅｎ，Ｔ．，Ｄｕｂｏｉｓ，Ｌ．，Ｎｉｅｓｓｅｎ，Ｈ．，Ｂｕｓｓｉｎｋ，Ｊ．，Ｓａｖｅｌｋｏｕｌｓ，Ｋ．，Ｋｅｕｌｅｒｓ，Ｔ．，Ｍｕｊｃｉｃ，Ｈ．，Ｌａｎｄｕｙｔ，Ｗ．，Ｖｏｎｃｋｅｎ，Ｊ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｈｙｐｏｘｉａ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｕｔｏｐｈａｇｙ  ｇｅｎｅｓ  ＭＡＰ１ＬＣ３Ｂ  ａｎｄ  ＡＴＧ５，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １２０，１２７−４１．
Ｓａｌｍｉｎｅｎ，Ａ．；Ｋａｕｐｐｉｎｅｎ，Ａ．；Ｓｕｕｒｏｎｅｎ，Ｔ．；Ｋａａｒｎｉｒａｎｔａ，Ｋ．；Ｏｊａｌａ，Ｊ．  ＥＲ  ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｔｒｉｇｇｅｒ  ｆｏｒ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ（２００９），６：４１．
Ｓｈｉ，Ｙ．，Ｖａｔｔｅｍ，Ｋ．Ｍ．，Ｓｏｏｄ，Ｒ．，Ａｎ，Ｊ．，Ｌｉａｎｇ，Ｊ．，Ｓｔｒａｍｍ，Ｌ．，ａｎｄ  Ｗｅｋ，Ｒ．Ｃ．（１９９８）．  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ２  ａｌｐｈａ−ｓｕｂｕｎｉｔ  ｋｉｎａｓｅ，  ＰＥＫ，  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １８，７４９９−５０９．
Ｓｏｏｄ，Ｒ．，Ｐｏｒｔｅｒ，Ａ．Ｃ．，Ｍａ，Ｋ．，Ｑｕｉｌｌｉａｍ，Ｌ．Ａ．，ａｎｄ  Ｗｅｋ，Ｒ．Ｃ．（２０００）．  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ−２ａｌｐｈａ  ｋｉｎａｓｅ  （ＰＥＫ）  ｈｏｍｏｌｏｇｕｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ，  Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ  ａｎｄ  Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓ  ｔｈａｔ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｓｔｒｅｓｓ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ３４６  Ｐｔ２，２８１−９３．
Ｓｕ，Ｑ．，Ｗａｎｇ，Ｓ．，Ｇａｏ，Ｈ．Ｑ．，Ｋａｚｅｍｉ，Ｓ．，Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｈ．Ｐ．，Ｒｏｎ，Ｄ．，ａｎｄ  Ｋｏｒｏｍｉｌａｓ，Ａ．Ｅ．（２００８）．  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ２  ａｌｐｈａ−ｓｕｂｕｎｉｔ  ｋｉｎａｓｅ  ＰＥＲＫ  ｂｙ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８３，４６９−７５．
Ｔａｂａｓ，Ｉ．；Ｓｅｉｍｏｎ，Ｔ．；Ｔｉｍｍｉｎｓ，Ｊ．；Ｌｉ，Ｇ．；Ｌｉｍ，Ｗ．  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００９），１１７３（Ｓ１），Ｅ４０−Ｅ４５．
Ｚｈａｎｇ，Ｗ．，Ｆｅｎｇ，Ｄ．，Ｌｉ，Ｙ．，Ｉｉｄａ，Ｋ．，ＭｃＧｒａｔｈ，Ｂ．，ａｎｄ  Ｃａｖｅｎｅｒ，Ｄ．Ｒ．（２００６）．  ＰＥＲＫ  ＥＩＦ２ＡＫ３  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｂｅｔａ  ｃｅｌｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｐｏｓｔｎａｔａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ  ４，４９１−７．
【０００７】
ＰＥＲＫの阻害剤である新規化合物を提供することが、本発明の目的である。
本発明の方法に有用な薬学的担体および化合物を含む医薬組成物を提供することも本発明の目的である。
ＰＥＲＫ活性の阻害剤を投与することを含む、癌、および活性化した折り畳まれていないタンパク質の応答経路と関連する疾患、例えば、アルツハイマー病、脳卒中、１型糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心臓血管疾患、動脈硬化、および不整脈などを治療する方法を提供することも、本発明の目的である。
【発明の概要】
【０００８】
一態様によれば、本発明は、置換されたインドリン誘導体、特に、式Ｉに記載の化合物を指向する。
【化１】
0005876031.tif 000002
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は下で定義する。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物がＰＥＲＫの阻害剤として活性であるこを見出したことにも関する。
【００１０】
本発明は、それを必要とする対象にＰＥＲＫを阻害する有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、癌を治療する方法にも関する。
【００１１】
本発明は、それを必要とする対象にＰＥＲＫを阻害する有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法にも関する。
【００１２】
本発明は、それを必要とする対象にＰＥＲＫを阻害する有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、脳卒中を治療する方法にも関する。
【００１３】
本発明は、それを必要とする対象にＰＥＲＫを阻害する有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、１型糖尿病を治療する方法にも関する。
【００１４】
本発明は、それを必要とする対象にＰＥＲＫを阻害する有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心臓血管疾患、動脈硬化、および不整脈から選択される疾患状態を治療する方法にも関する。
【００１５】
本発明のさらなる態様によれば、本発明のＰＥＲＫ阻害化合物の製造に有用な新規方法および新規中間体が提供される。
【００１６】
本発明の方法に有用な薬学的担体および化合物を含む医薬組成物が本発明に含まれる。
【００１７】
本発明のＰＥＲＫ阻害化合物をさらなる有効な成分と共投与する方法も本発明に含まれる。
【発明の具体的説明】
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物およびその塩に関する：
【化２】
0005876031.tif 000003
（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、
ビシクロヘテロアリール、および
ハロ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−４アルキルオキシ、
−ＯＨ、
ヒドロキシＣ１−４アルキル、
−ＣＯＯＨ、
−ＣＯＮＨ２、
テトラゾール、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２アリール、
ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、
アミノＣ１−４アルキル、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、
−ＣＮ、
アリール、
Ｃ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−ＣＦ３から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたアリール、
ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−ＣＦ３から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
−Ｃ１−４アルキルヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−ＣＦ３から独立に選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキルヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール、および
Ｃ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−ＣＦ３から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたヘテロアリール
から独立に選択される１から５個の置換基で置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され、
Ｒ２は、
アリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＣＮ
から独立に選択される１から５個の置換基で置換されたアリール、
ヘテロアリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
シクロアルキル、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１から５個の置換基で置換されたシクロアルキル
から選択され、ならびに
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから選択される）。
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩にも関する。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（３−ピリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミンではないことが適当である。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物に対して、Ｒ１は、
ハロ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−４アルキルオキシ、
−ＯＨ、
ヒドロキシＣ１−４アルキル、
−ＣＯＯＨ、
−ＣＯＮＨ２、
テトラゾール、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２アリール、
ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、
アミノＣ１−４アルキル、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、
−ＣＮ、
アリール、
Ｃ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−ＣＦ３から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたアリール、
ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−ＣＦ３から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
−Ｃ１−４アルキルヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−ＣＦ３から独立に選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキルヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール、および
Ｃ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−ＣＦ３から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたヘテロアリール
であることが適当である。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物に対して、Ｒ１は、
ハロ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−４アルキルオキシ、
−ＯＨ、
ヒドロキシＣ１−４アルキル、
−ＣＯＯＨ、
テトラゾール、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２アリール、
ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、
アミノＣ１−４アルキル、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、
−ＣＮ、
アリール、
Ｃ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−ＣＦ３から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたアリール、
ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−ＣＦ３から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
−Ｃ１−４アルキルヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−ＣＦ３から独立に選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキルヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール、および
Ｃ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−ＣＦ３から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたヘテロアリール
から独立に選択される１から３個の置換基で置換されたビシクロヘテロアリールであることが適当である。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物に対して、Ｒ１は、以下のビシクロヘテロアリール（結合位置は波線で指示される）から選択されることが適当であり；
【表１−１】
0005876031.tif 000004
【表１−２】
0005876031.tif 000005
ならびに
Ｒ２は、
アリール、
ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１から３個の置換基で置換されたアリール、
ヘテロアリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１から５個の置換基で置換されたヘテロアリール
から選択され、ならびに
Ｒ３は、水素、フルオロ、およびクロロから選択される。
【００２４】
適当なことに、本発明は、式（ＩＡ）の新規化合物およびその塩に関する：
【化３】
0005876031.tif 000006
（ＩＡ）
（式中、
Ｒ１は、
ビシクロヘテロアリール、および
ハロ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ１−４アルキルオキシ、
−ＯＨ、
−ＣＯＯＨ、
テトラゾール、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、
−ＣＮ
アリール、
Ｃ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−ＣＦ３から選択される１から３個の置換基で置換されたアリール、
ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−ＣＦ３から選択される１から３個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール、および
Ｃ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−ＣＦ３から選択される１から３個の置換基で置換されたヘテロアリール
から選択される１から５個の置換基で置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され、ならびに
Ｒ２は、
アリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＣＮから選択される１から５個の置換基で置換されたアリール、
シクロアルキル、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＣＮから選択される１から５個の置換基で置換されたシクロアルキル、
から選択される）。
【００２５】
本発明は、式（ＩＡ）の化合物の薬学的に許容される塩にも関する。
【００２６】
式（ＩＡ）の化合物は、３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（３−ピリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミンではないことが適当である。
【００２７】
式（ＩＡ）の化合物に対して、Ｒ１は、
ハロ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ１−４アルキルオキシ、
−ＯＨ、
−ＣＯＯＨ、
テトラゾール、
−ＣＦ３、
−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、
−ＣＮ、
アリール、
Ｃ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−ＣＦ３から選択される１から３個の置換基で置換されたアリール、
ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−ＣＦ３から選択される１から３個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール、および
Ｃ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−ＣＦ３から選択される１から３個の置換基で置換されたヘテロアリール
から選択される１から３個の置換基で置換されたビシクロヘテロアリールであることが適当である。
【００２８】
式（ＩＡ）の化合物に対して、Ｒ１は、
【表２】
0005876031.tif 000007
から選択され、および
Ｒ２は、
アリール、
ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＣＮから選択される１から３個の置換基で置換されたアリール、
シクロアルキル、および
ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＣＮから選択される１から３個の置換基で置換されたシクロアルキル
から選択されることが適当である。
【００２９】
適当なことに、本発明は、式（ＩＢ）の新規化合物およびその塩に関する：
【化４】
0005876031.tif 000008
（ＩＢ）
（式中、
Ｒ１は、
ビシクロヘテロアリール、および
ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＣＮから選択される１から５個の置換基で置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され、ならびに
Ｒ２は、
アリール、
ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＣＮから選択される１から５個の置換基で置換されたアリール、
シクロアルキル、および
ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＣＮから選択される１から５個の置換基で置換されたシクロアルキル
から選択される）。
【００３０】
本発明は、式（ＩＢ）の化合物の薬学的に許容される塩にも関する。
【００３１】
式（ＩＢ）の化合物は、３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（３−ピリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミンではないことが適当である。
【００３２】
式（１Ｂ）の化合物に対して、Ｒ１、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＣＮから選択される１から３個の置換基で置換されたビシクロヘテロアリールであることが適当である。
【００３３】
式（１Ｂ）の化合物に対して、Ｒ１は、
【表３】
0005876031.tif 000009
から選択され、および
Ｒ２は、
アリール、
ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＣＮから選択される１から３個の置換基で置換されたアリール、
シクロアルキル、および
ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＣＮから選択される１から３個の置換基で置換されたシクロアルキル
から選択されることが適当である。
【００３４】
１−メチル−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−メチル−５−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（３−ピリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
１−メチル−４−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（４−ピリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（３−ピリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
４−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
３−｛１−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛１−［（３−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−メチル−３−｛１−［（２−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−メチル−３−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
３−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
３−｛１−［（２−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
３−｛１−［（３−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
３−（１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
３−（１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
３−［１−（２−ナフタレニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（４−ピペリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
７−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
３−｛１−［（２，５−ジメチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛１−［（３−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛１−［（３，５−ジメチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛１−［（２，３−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−メチル−５−｛１−［（２−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（３−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛１−［（２，３−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
７−メチル−５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛１−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
３−｛２−［５−（４−アミノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
３−｛１−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛１−［（２，３−ジメチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛１−［（３−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−メチル−３−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−メチル−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（３−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（３−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（２−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−メチル−５−（１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−メチル−３−（１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−メチル−５−（１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛１−［（２−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−メチル−３−（１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
１−メチル−３−｛１−［（２，３，５−トリフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（２，５−ジメチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
３−｛１−［（３，５−ジクロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
３−｛１−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛１−［（３−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
３−｛１−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
３−｛１−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
１−メチル−３−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛１−［（３−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
５−｛１−［（２，３−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛１−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（２，３−ジメチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−（１−メチルエチル）−３−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
２−（４−アミノ−３−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エタノール；
５−｛１−［（３，５−ジメチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−エチル−３−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−メチル−５−｛１−［（２，３，５−トリフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（３，５−ジクロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（３−アゼチジニル）−５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−メチル−５−｛１−［（４−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−［（メチルオキシ）メチル］−５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−メチル−５−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（５−クロロ−２−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−［２−（４−モルホリニル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（３，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
フェニルメチル［２−（４−アミノ−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）エチル］カルバメート；
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（３−メチルブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（６−クロロ−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛１−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（２−アミノエチル）−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
４−アミノ−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル；
５−｛１−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−［４−フルオロ−１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛４−フルオロ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−メチル−５−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（１−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（３−オキセタニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
７−メチル−５−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（３−オキセタニル）−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（１−メチルエチル）−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（３−メチルブチル）−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン；
７−クロロ−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
７−（３−アゼチジニル）−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（１−メチル−３−アゼチジニル）−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（４−フルオロ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛４−フルオロ−１−［（６−メチル−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（４−フルオロ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛１−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（４−フルオロ−１−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
５−｛４−フルオロ−１−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン；
１−メチル−４−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン；
７−（３−アゼチジニル）−５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（２−アミノエチル）−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛４−クロロ−１−［（６−メチル−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；および
５−（４−クロロ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
および薬学的に許容されるその塩を含むその塩は、本発明の式（Ｉ）の化合物に含まれる。
【００３５】
当業者は、式Ｉに記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む塩は製造することができることを理解するであろう。実際、本発明のある実施形態において、式Ｉに記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む塩は、それぞれの遊離塩基よりも好ましいことがある。従って、本発明は、式Ｉに記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む塩をさらに指向する。
【００３６】
本発明の化合物の塩は当業者により容易に製造される。
【００３７】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は当業者により容易に製造される。
【００３８】
式Ｉに記載の化合物は、１つまたは複数の非対称中心（キラル中心とも称する）を含むことができて、従って、各個の鏡像異性体、ジアステレオマー、または他の立体異性体形として、またはそれらの混合物として存在することができる。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基として存在することができる。式Ｉの化合物中、または本明細書に例示した任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が特定されていなければ、構造は全ての個別の立体異性体およびそれら全ての混合物を包含することが意図される。従って、１つまたは複数キラル中心を含む式Ｉに記載の化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体に富む混合物として、または鏡像異性的に純粋な個別の立体異性体として使用することができる。
【００３９】
式Ｉに記載の化合物は、二重結合または他の幾何学的非対称中心も含むことができる。式Ｉに存在する幾何学的非対称中心または本明細書中で例示した任意の化学的構造の立体化学が特定されていない場合、構造はトランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびそれら全ての混合物を包含することが意図される。同様に、全ての互変異性形も、そのような互変異性体が平衡で存在しようがまたは一方の型が支配的であろうが、式Ｉに含まれる。
【００４０】
式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩を含むその塩は、固体または液体の形態で存在することができる。固体状態において、本発明の化合物は、結晶または非結晶の形態で、またはそれらの混合物として存在することができる。結晶の形態にある本発明の化合物について、当業者は、結晶化する間に溶媒分子が結晶格子中に組み込まれた薬学的に許容される溶媒和物が形成され得ることを理解するであろう。水が結晶性格子中に組み込まれた溶媒である溶媒和物は、通常「水和物」と称される。水和物は、化学量論の水和物ならびに変化し得る量の水を含有する組成物を含む。本発明は、全てのそのような溶媒和物を含む。
【００４１】
当業者は、式Ｉのある化合物、またはそれらの種々の溶媒和物を含めて結晶の形態で存在する薬学的に許容されるその塩を含む塩が、多形性（即ち、異なった結晶性構造で生ずる能力）を示すことがあることを、さらに理解するであろう。これらの異なった結晶の形態は、「多形」として知られている。多形は、同じ化学的組成を有するが、結晶性固体状態の充填、幾何学的配置、および他の記述的性質が異なる。多形は、従って、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解性などの物理的性質が異なり得る。多形は、通常、同定に使用し得る異なった融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示す。当業者は、例えば、化合物の作製に使用する反応条件または試薬を変更または調節することにより、異なった多形を製造することができることを理解するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒における変化により、多形が生じ得る。それに加えて、一つの多形が、ある条件下で自発的に他の多形に転化し得る。本発明は全てのそのような多形を含む。
【００４２】
定義
「アルキル」は、特定の数の構成原子を有する炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１から４個の構成原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、飽和、不飽和、直鎖、または分岐であってよい。代表的分岐アルキル基は、１、２、または３個の分岐を有する。アルキルには、メチル、エチル、エチレン、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブテン、およびブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）が含まれる。
【００４３】
「アルコキシ」は、「アルキル」が本明細書中で定義したものである−Ｏ−アルキル基を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、１から４個の構成原子を有するアルコキシ基を指す。代表的分岐アルコキシ基は、１、２、または３個の分岐を有する。そのような基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが挙げられる。
【００４４】
「アリール」は、芳香族炭化水素環を指す。アリール基は、単環式環系または二環式環系である。そのような単環式アリール環の例として、フェニルおよびビフェニルが挙げられる。そのような二環式アリール環の例として、ナフタレン、ビフェニル、およびフェニルがシクロアルキルまたはシクロアルケニル環に融合した５、６、または７個の構成原子を有する環、例えばテトラヒドロナフタレンが挙げられる。
【００４５】
「シクロアルキル」は、特定の数の構成原子を有する飽和または不飽和の非芳香族炭化水素環を指す。シクロアルキル基は単環式環系である。例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、３から７個の構成原子を有するシクロアルキル基を指す。本明細書において使用するシクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００４６】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードのハロゲン基を指す。
【００４７】
「ヘテロアリール」は、環中に構成原子として１から４個のヘテロ原子を含有する芳香環を指す。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なったヘテロ原子を含有することができる。ヘテロアリール基は単環式環系である。単環式ヘテロアリール環は、５または６個の構成原子を有する。ヘテロアリールには、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニルが含まれる。
【００４８】
「ヘテロシクロアルキル」は、環中の構成原子として１から４個のヘテロ原子を含有する飽和したまたは不飽和の環を指す。しかしながら、ヘテロシクロアルキル環は、芳香族ではない。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基は、異なったヘテロ原子を含有することができる。ヘテロシクロアルキル基は、単環式環系またはアリール環ともしくは４から１１個の構成原子を有するヘテロアリール環と融合した単環式環である。ある実施形態において、ヘテロシクロアルキルは飽和している。他の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、不飽和であるが芳香族ではない。ヘテロシクロアルキルには、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジル、モルホリニル、チアモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、１，３オキサゾリジン−２−オン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、４，５，６，７，テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、およびアゼチジニルが含まれる。
【００４９】
「ヘテロシクロアルキル」は、オキセタニルを含むことが適当である。
【００５０】
「ビシクロヘテロアリール」は、構成原子として１から６個のヘテロ原子を含有する２個の融合した芳香環を指す。２個以上のヘテロ原子を含有するビシクロヘテロアリール基は、異なったヘテロ原子を含有することができる。ビシクロヘテロアリール環は、６から１１個の構成原子を有する。ビシクロヘテロアリールには、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キニキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、アザベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イオミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン、イオミダゾ［４．５−ｂ］ピリジン、フロピリジニル、およびナフチリジニルが含まれる。
【００５１】
「ビシクロヘテロアリール」は、構成原子として１から６個のヘテロ原子を含有する２個の縮合した芳香環を指すことが適当である。２個以上のヘテロ原子を含有するビシクロヘテロアリール基は、異なったヘテロ原子を含有することができる。ビシクロヘテロアリール環は、６から１１個の構成原子を有する。ビシクロヘテロアリールには、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、アザベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イオミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン、イオミダゾ［４．５−ｂ］ピリジン、フロピリジニル、およびナフチリジニルが含まれる。
【００５２】
「ビシクロヘテロアリール」には、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、アザベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イオミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン、イオミダゾ［４．５−ｂ］ピリジン、フロピリジニル、およびナフチリジニルが含まれることが適当である。
【００５３】
「ヘテロ原子」は、窒素、イオウ、または酸素原子を指す。
【００５４】
「薬学的に許容される」は、確実な根拠のある医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、または他の問題または合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益／リスク比で釣り合いのとれた上記の化合物、材料、組成物、および剤形を指す。
【００５５】
本明細書において使用する記号およびここに挙げる方法、スキーム、および実施例において使用する約束事は、最新の科学的文献、例えば、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されるものと同じである。特に断らない限り、Ｌ−配置であると仮定されるアミノ酸残基を指示するために、標準的な１字または３字略記号を一般的に使用する。特に断らない限り、全ての出発原料は、商業的供給業者から得てそれ以上精製せずに使用した。特に、以下の略記号は、実施例中でおよび明細書全体を通して使用することができる。
Ａｃ（アセチル）；
Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；
ＡＣＮ（アセトニトリル）；
ＡＩＢＮ（アゾビス（イソブチロニトリル））；
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）；
ビス−ピナコラートジボロン（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン）；
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；
ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）；
ＢＭＳ（ボラン−ジメチルスルフィド錯体）；
Ｂｎ（ベンジル）；
Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
Ｂｏｃ２Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）；
ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
Ｃ１８（ＨＰＬＣ固定相におけるケイ素上の１８−炭素アルキル基を指す）；
ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）；
Ｃｙ（シクロヘキシル）；
ＣＡＮ（セリウム（ＩＶ）アンモニウム硝酸塩）；
Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）；
ＣＳＩ（クロロスルホニルイソシアネート）；
ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）；
ＤＡＳＴ（（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄）；
ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；
ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＩＥＡ（ヒューニッヒ塩基、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン）；
ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド）；
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
ＥｔＯＨ（エタノール）；
Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）；
ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；
ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラジド）；
ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；
ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；
インドリン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）；
ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）；
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；
ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；
ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ安息香酸）；
ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；
ＰＥ（石油エーテル）；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））；
ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＰｙＢｒＯＰ（ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＲＰＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；
ＲｕＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル）；
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）；
ＳＧＣ（シリカゲルクロマトグラフィー）；
Ｔ３Ｐ（登録商標）（プロパンホスホン酸無水物）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル、フリーラジカル）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；および
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
【００５６】
エーテルへの全ての言及はジエチルエーテルに対してであり、および鹹水は飽和ＮａＣｌ水溶液を指す。
【００５７】
化合物の製造
式Ｉに記載の化合物は、従来の有機合成方法を使用して製造する。適当な合成経路は、以下の一般的反応スキームで下に示す。
【００５８】
当業者は、本明細書中に記載する置換基が本明細書中で記載する合成方法に適合しなければ、該置換基を反応条件に安定な適当な保護基で保護することができることを理解するであろう。保護基は反応連鎖の適当な箇所で除去して所望の中間体または標的化合物を提供することができる。適当な保護基、ならびにそのような適当な保護基を使用する異なった置換基の保護および脱保護の方法は当業者に周知である。その例は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ．），  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）に見出すことができる。幾つかの場合、置換基を、使用する反応条件下において反応性であるように特に選択することができる。これらの状況の下で、反応条件により、選択された置換基は、中間体化合物として有用であるかまたは目標の化合物中の所望の置換基であるかのいずれかである他の置換基に変換される。
【００５９】
スキーム１に示したように、市販の５−ブロモインドリン１を、カップリング試薬（例えばＥＤＣ、ＤＣＣ、またはＨＡＴＵ）を使用してカルボン酸でアセチル化して２におけるアミド結合を形成する。２のボロン酸エステルへの変換およびそれに続く鈴木宮浦カップリングにより生成物３が生ずる。ボロン酸エステル（４により表される）は、精製して所望であれば単離して、別の合成手順で鈴木宮浦カップリングにかけることができる。ハロゲン化ビシクロヘテロアリールＡおよびＢは知られた化合物であるかまたは確立された方法により容易に製造することができる。
【化５】
0005876031.tif 000010
【００６０】
あるいは、本発明の化合物は、スキーム２に示したようにして製造することができる。５−ブロモインドリン１の窒素は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）基で保護することができる。ヘテロアリールで置換されたインドリン６への転換は、中間体のボロン酸エステルを単離するかまたは単離せずに、スキーム１におけるようにして達成される。Ｂｏｃ基をＨＣｌで脱保護するとインドリン７が生じ、それは、カップリング試薬（例えばＥＤＣ、ＤＣＣ、またはＨＡＴＵ）を使用して３に変換し、アミド結合を形成することができる。
【化６】
0005876031.tif 000011
【００６１】
二環式ヘテロアリール基の一部として２−アミノピリジン環を含有する本発明の実施例は、スキーム３に示すようにさらに置換することができる。８などの化合物中のアミノピリジン環は、ヨウ素化して９を生ずることができ、それは、次に遷移金属媒介カップリング反応などの変換方法によりさらに操作して１０を生ずることができ、それはアリールまたはアルキル基などの種々のＲ置換基を有し得る。
【化７】
0005876031.tif 000012
【００６２】
Ｒ１として、インダゾールおよび１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン基を有する、１５により表される本発明の実施例は、スキーム４に従って製造することができる。ボロン酸エステル４は、鈴木宮浦の条件を使用して１１または１３とカップリングして、それぞれ化合物１２および１４を生ずることができる。ピリジン１４のフルオロニトリル１２またはクロロニトリルを、ヒドラジンまたはアルキルヒドラジンと反応させて環化し、１５中のビシクロヘテロアリールインダゾールまたは１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン基を形成することができる。
【化８】
0005876031.tif 000013
【００６３】
フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンビシクロヘテロアリールのＲ１基を含有する本発明の化合物は、スキーム５に示したようにして合成することができる。１，５−ジアセチルインドリン１６で出発し、臭素化に酢酸ナトリウムによる置換が続き、次に塩基で加水分解によりヒドロキシルケトン１７が生じ、それがジエチルアミンの存在下にマロンニトリルと反応してフラン１８が得られる。１９を製造する１８のビス（エチルオキシ）メチルアセテートとの反応に続いて、１９をメタノール中でアンモニアにより処理すると中間体２０が生ずる。アセトアミドは、塩基で加水分解してインドリン２１を生ずることができ、それは、適当な条件下でアリールまたはヘテロアリール酢酸誘導体と反応すると一般構造２２を有する本発明の化合物を生ずる。
【化９】
0005876031.tif 000014
【００６４】
使用方法
式Ｉに記載の化合物および薬学的に許容されるその塩は、ＰＥＲＫの阻害剤である。これらの化合物は、底流にある病理がＵＰＲ経路の活性化に帰せられる（これらに限定されないが）状態、例えば、癌およびさらに特定して、乳房、大腸、および肺、膵、および皮膚の癌の治療に有用な可能性がある。従って、本発明の他の態様は、そのような状態を治療する方法を指向する。
【００６５】
適当なことに、本発明は、炎症性乳癌、管癌、および小葉癌を含む乳癌を治療するかまたはその重症度を軽減する方法に関する。
【００６６】
適当なことに、本発明は、結腸癌を治療するかまたはその重症度を軽減する方法に関する。
【００６７】
適当なことに、本発明は、膵島細胞腺腫、腺癌、管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、およびグルカゴノーマを含む膵癌を治療するかまたはその重症度を軽減する方法に関する。
【００６８】
適当なことに、本発明は、メラノーマおよび転移性メラノーマを含む皮膚癌を治療するかまたはその重症度を軽減する方法に関する。
【００６９】
適当なことに、本発明は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、および大細胞癌を含む肺癌を治療するかまたはその重症度を軽減する方法に関する。
【００７０】
適当なことに、本発明は、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、星細胞腫、多型膠芽細胞腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、コーデン病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、ウィルム腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、頭頸部、腎臓、肝臓、メラノーマ、卵巣の、膵、腺癌、管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰部癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、バッカル癌、口腔の癌、ＧＩＳＴ（胃腸間質性腫瘍）、および精巣癌からなる群から選択される癌を治療するかまたはその重症度を軽減する方法に関する。
【００７１】
適当なことに、本発明は、前癌症候群が、子宮頸部上皮内新生物、意味未確定の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸部病変、皮膚母斑（プレメラノーマ）、前立腺上皮内（管内）新生物（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、大腸ポリープ、および重症肝炎または肝硬変から選択される、ヒトを含む哺乳動物における前癌症候群を治療するかまたはその重症度を軽減する方法に関する。
【００７２】
適当なことに、本発明は、１型糖尿病、アルツハイマー病、脳卒中、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心臓血管疾患、動脈硬化、および不整脈を含むＵＰＲ活性化と関連するさらなる疾患を治療するかまたはその重症度を軽減する方法に関する。
【００７３】
本発明の化合物は、眼疾患の治療に関係する血管新生を阻害する。Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４，７１１−７１２（２００５年９月）。適当なことに、本発明は、眼疾患／血管新生を治療するかまたはその重症度を軽減する方法に関する。本発明による方法の実施形態において、血管漏洩を含む眼疾患障害は、何らかの閉塞性または炎症性の網膜血管の疾患のための浮腫または血管新生、例えば、虹彩血管新生、血管新生緑内障、翼状片、血管新生が生じた緑内障濾過胞、結膜パピローマなど；脈絡叢血管新生、例えば血管新生加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、近視、前部ブドウ膜炎、外傷、または突発性疾患など；黄斑浮腫、例えば、術後黄斑浮腫、網膜および／または脈絡叢の炎症を含むブドウ膜炎に続発する黄斑浮腫、糖尿病に続発する黄斑浮腫、および網膜血管閉塞性疾患（即ち、網膜の分枝静脈および中心静脈の閉塞）に続発する黄斑浮腫など；糖尿病に基づく網膜の血管新生、例えば、網膜の静脈閉塞など、ブドウ膜炎、頸動脈疾患由来の眼虚血性症候群、眼部または網膜の動脈閉塞、鎌状赤血球網膜症、他の虚血性もしくは閉塞性血管新生網膜症、未熟児網膜症、またはイーグル病；および、フォンヒッペルリンダウ症候群などの遺伝的障害であってよい。
【００７４】
幾つかの実施形態において、血管新生加齢性黄斑変性は、湿性加齢性黄斑変性である。他の実施形態において、血管新生加齢性黄斑変性は、乾性加齢性黄斑変性であり、患者は、湿性加齢性黄斑変性を発病するリスクが増大していると特徴づけられる。
【００７５】
本発明の治療方法は、有効量の式Ｉに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与することを含む。
【００７６】
本発明は、式Ｉに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、医学的療法、および特に癌療法において使用するためにも提供する。従って、さらなる態様によれば、本発明は、ＵＰＲの活性化により特徴づけられる障害、例えば癌などを治療するための医薬の製造に、式Ｉに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を使用することを指向する。
【００７７】
本明細書において使用する用語「治療する」およびその派生語は、予防的および治療的療法を意味する。予防的療法は、例えば、対象が癌を発病する高いリスクにあると考えられる場合、または対象が発癌物質に曝された場合に適する。
【００７８】
本明細書において使用する、用語「有効量」およびその派生語は、例えば、研究者または臨床医により調べられている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出すであろう薬剤または薬学的作用剤の量を意味する。さらに、用語「治療上有効量」およびその派生語は、そのような量を与えられなかった対応する対象に比較して、疾患、障害、もしくは副作用に対する向上した治療、治癒、予防、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度を減少させる任意の量を意味する。該用語は、正常な生理学的機能を強化するために効果的な量もその範囲内に含む。
【００７９】
本明細書において使用する、「患者」または「対象」は、ヒトまたは他の動物を指す。患者または対象は、ヒトであることが適当である。
【００８０】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、全身性投与を含む任意の適当な投与経路により投与することができる。全身性投与には、経口投与、および非経口的投与が含まれる。非経口的投与とは、腸内以外、経皮、または吸入による投与経路を指し、典型的には注射または点滴である。非経口的投与には、静脈内、筋肉内、腹腔内注射、および皮下注射または点滴が含まれている。
【００８１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、１回で、または多数の投薬を変化する時間間隔で所与の期間投与する投薬計画に従って投与することができる。例えば、投薬は、１日当たり１、２、３、または４回投与することができる。投薬は、所望の治療的効果が得られるまで、または所望の治療的効果を維持するために無期限で投与することができる。本発明の化合物の適当な投薬計画は、その化合物の吸収、分布、および半減期などの薬物動態学的性質に依存し、当業者はそれを決定することができる。それに加えて、本発明の化合物についてのそのような計画で投与する継続期間を含む適当な投薬計画は、治療される状態、治療される状態の重症度、治療される患者の年齢および身体的条件、治療すべき患者の病歴、同時に行っている療法の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門的知見の範囲内の類似の因子に依存する。適当な投薬計画は、投薬計画に対する個々の患者の応答を考慮して、または個々の患者が変化を必要とすることから経時にて、調節が必要になることがあることは、そのような当業者によりさらに理解されるであろう。
【００８２】
それに加えて、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、プロドラッグとして投与することができる。本明細書において使用する本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与すると、最終的に生体内で本発明の化合物を遊離する化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与は、当業者に以下の１つまたは複数を行うことを可能にし得る：（ａ）化合物の生体内における発現の改良、（ｂ）化合物の生体内における作用の継続期間の改良、（ｃ）化合物の生体内における輸送または分布の改良、（ｄ）化合物の生体内における溶解性の改良、および（ｅ）副作用または化合物で遭遇する他の困難の克服。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合、薬学的に許容されるエステル、例えば、−ＣＯＯＨに対してはメチルエステル、エチルエステル等、および−ＯＨに対しては酢酸エステルマレイン酸エステル等、および溶解性または加水分解特性を改良することが当技術分野において知られているエステルを使用することができる。
【００８３】
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩は、癌の治療に有用なことが知られている少なくとも１種の他の活性作用剤と共投与することができる。
【００８４】
本明細書において使用する用語「共投与」は、本明細書中で記載したＰＥＲＫ阻害化合物と、化学療法および放射線治療を含む癌の治療に有用であることが知られているさらなる１もしくは複数の活性作用剤との同時投与かまたは任意の方式の分離逐次投与のいずれかを意味する。本明細書において使用するさらなる１もしくは複数の活性作用剤という用語は、癌の治療が必要な患者に投与されたときの有利な性質が知られているかまたはそれを示す任意の化合物または治療剤を含む。投与が同時でなければ、化合物は互いに近接した時間で投与することが好ましい。さらに、化合を同じ投与形態で投与するかどうかは問題ではなく、例えば一方の化合物を注射により投与して他の化合物を経口的に投与することができる。
【００８５】
通常、治療される感受性の腫瘍に対して活性を有する任意の抗新生物剤を、本発明における癌の治療において共投与することができる。そのような作用剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．  Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１），  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことことができる。当業者は、作用剤のどの組合せが有用であるかを、薬剤および関係する癌の特定の特徴に基づいて、識別することができるであろう。本発明に有用な典型的な抗新生物剤として、微小管阻害剤例えば、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなど；白金配位錯体；アルキル化剤例えば、ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、およびトリアゼンなど；抗生物質作用剤、例えば、アントラマイシン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなど；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエピポドフィロトキシンなど；代謝拮抗物質、例えばプリンおよびピリミジンアナログならびに葉酸拮抗化合物；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトテシンなど；ホルモンおよびホルモンアナログ；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療剤；アポトーシス促進剤；細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；ならびに癌代謝の阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
本発明のＰＥＲＫ阻害化合物と組み合わせて使用される、または共投与される１もしくは複数のさらなる活性成分（抗新生物剤）の例は、化学療法剤である。
【００８７】
抗微小管または抗有糸分裂作用剤は、細胞周期のＭ期即ち有糸分裂期中に腫瘍細胞の微小管に対して活性である、期特異的作用剤である。微小管阻害剤の例としてジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
天然の供給源に由来するジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期で作用する期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットを、このタンパク質との結合により安定化すると考えられる。そのとき、タンパク質の分解が阻害され、有糸分裂は停止して細胞死が続いて起こるように思われる。ジテルペノイドの例として、パクリタキセルおよびそのアナログのドセタキセルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
パクリタキセル、即ち５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステルは、Ｐａｃｉｆｉｃ  ｙｅｗの木  Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａから単離された天然のジテルペン生成物であり、注射用溶液タキソール（登録商標）として市販されている。それは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。それは、Ｗａｎｉらにより最初に単離され（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，９３：２３２５．（１９７１））、彼らが、化学的およびＸ線結晶学的方法によりその構造を特定した。その活性の１つの機構は、パクリタキセルのチューブリンに結合する能力に関し、それにより癌細胞の成長を阻害する。Ｓｃｈｉｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、７７：１５６１−１５６５（１９８０）；Ｓｃｈｉｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ、２７７：６６５−６６７（１９７９）；Ｋｕｍａｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２５６：１０４３５−１０４４１（１９８１）。幾つかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性の総説については、Ｄ．Ｇ．Ｉ．Ｋｉｎｇｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｖｏｌ．２６、表題「Ｎｅｗ  ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８６」、Ａｔｔａｕｒ−Ｒａｈｍａｎ，Ｐ．Ｗ．  Ｌｅ  Ｑｕｅｓｎｅ，  Ｅｄｓ．（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８６）  ｐｐ２１９−２３５を参照されたい。
【００９０】
パクリタキセルは、米国において、難治性卵巣癌の治療における臨床用途に対して（Ｍａｒｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙａｌｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６４：５８３，１９９１；  ＭｃＧｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．ｌｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１１１：２７３，１９８９）および乳癌の治療に対して（Ｈｏｌｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８３：１７９７，１９９１）承認されている。それは、皮膚における新生物（Ｅｉｎｚｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：４６）および頭頸部癌（Ｆｏｒａｓｔｉｒｅ  ｅｔ．ａｌ．，Ｓｅｍ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：５６、１９９０）の治療のための有望な候補である。該化合物は、多嚢胞性腎臓疾患（Ｗｏｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６８：７５０．１９９４）、肺癌およびマラリアの治療についても可能性を示す。パクリタキセルを用いる患者の治療は骨髄抑制を生じ（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅａｇｅｓ，  Ｉｇｎｏｆｆ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｇｕｉｄｅ，１９９８）、それは閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投薬の継続期間に関係する（Ｋｅａｒｎｓ，Ｃ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３（６）  ｐ．１６−２３，１９９５）。
【００９１】
ドセタキセル、即ち（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートとの１３−エステル・三水和物は、注射用溶液ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に必要とされている。ドセタキセルは、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｙｅｗの木の針状葉から抽出した天然の前駆体、１０−脱アセチル−バッカチンＩＩＩを使用して製造したパクリタキセルｑ．ｖ．の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は、好中球減少症である。
【００９２】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ属植物に由来する期特異的抗新生物剤である。ビンカアルカロイドは、細胞周期のＭ期（有糸分裂）にチューブリンに特異的に結合することにより作用する。その結果として、結合されたチューブリン分子は、重合することができず微小管中に入らない。有糸分裂は中期で停止し、続いて細胞死が起こると考えられる。ビンカアルカロイドの例として、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、注射用溶液ＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として市販されている。それは、種々の固体腫瘍の第二選択療法としての効能を有する可能性があるが、それは、主として、精巣癌およびホジキン病を含む種々のリンパ腫、およびリンパ球性および組織球性リンパ腫の治療において必要とされる。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。
【００９４】
ビンクリスチン、即ち２２−オキソビンカロイコブラスチン・硫酸塩は、注射用溶液ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に必要とされ、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫のための治療投与計画にも用途を見出している。脱毛症および神経学的影響がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それより低い程度にて、骨髄抑制および胃腸粘膜炎効果が起こる。
【００９５】
酒石酸ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））の注射用溶液として市販のビノレルビン、即ち３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤としてまたはシスプラチンなどの他の化学療法剤との組合せで、種々の固体腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行乳房癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療において必要とされる。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００９６】
白金配位錯体は期非特異的抗癌剤であり、それはＤＮＡと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受けてＤＮＡとストランド内およびストランド間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的効果を惹起する。白金配位錯体の例として、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
シスプラチン、シス−ジアンミンジクロロ白金は、注射用溶液ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として市販されている。シスプラチンは、主として、転移性精巣癌および卵巣癌および進行膀胱癌の治療において必要とされる。シスプラチンの主要な用量制限副作用は、水分負荷および利尿により制御することができる腎毒性、および聴器毒性である。
【００９８】
カルボプラチン、即ち、白金ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、注射用溶液ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として市販されている。カルボプラチンは、進行卵巣癌の第一および第二選択の治療で主として必要とされる。骨髄抑制は、カルボプラチンの用量制限毒性である。
【００９９】
アルキル化剤は期非特異的抗癌剤であり、強い求電子剤である。通常、アルキル化剤は、ＤＮＡ分子のホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基などの求核部分を通したＤＮＡに対するアルキル化により、共有結合を形成する。そのようなアルキル化は、核酸機能を撹乱して細胞死に導く。アルキル化剤の例として、ナイトロジェンマスタード、例えば、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなど；アルキルスルホネート、例えばブスルファン；ニトロソウレア例えばカルムスチン；およびトリアゼン例えばダカルバジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
シクロホスファミド、即ち２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサアザホスホリン２−オキシド・一水和物は、注射用溶液または錠剤ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として市販されている。シクロホスファミドは、単剤または他の化学療法剤との組合せで、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療において必要とされる。脱毛症、吐き気、嘔吐および白血球減少症が、シクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０１】
メルファラン、即ち４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射用溶液または錠剤ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不能上皮癌の症状緩和治療に必要とされる。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０２】
クロラムブシル、即ち４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、およびリンパ肉腫などの悪性リンパ腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病の症状緩和治療に必要とされる。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０３】
ブスルファン、即ち１，４−ブタンジオールジメタンスルホネートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の症状緩和治療に必要とされる。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０４】
カルムスチン、即ち１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、凍結乾燥材料の単独のバイアルでＢｉＣＮＵ（登録商標）として市販されている。カルムスチンは、単剤または他の作用剤との組合せで、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫の症状緩和治療に必要とされる。遅延骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０５】
ダカルバジン、即ち５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、材料の単独のバイアルでＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性の悪性メラノーマの治療のためにおよび他の作用剤との組合せでホジキン病の第二選択治療に必要とされる。吐き気、嘔吐、および食欲不振がダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０６】
抗生物質の抗新生物剤は、期非特異的作用剤であり、それはＤＮＡと結合またはインターカレートする。典型的には、そのような作用は安定なＤＮＡコンプレックスまたはストランド切断を生じ、それが核酸の通常の機能を撹乱して、細胞死に導く。抗生物質の抗新生物剤の例として、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントロサイクロン；およびブレオマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
アクチノマイシンＤとしても知られるダクチノマイシンは、注射用剤形でＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルム腫瘍および横紋筋肉腫の治療に必要とされる。吐き気、嘔吐、および食欲不振が、ダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０８】
ダウノルビシン、即ち（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソームの注射用剤形でＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）としてまたは注射用のＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行したＨＩＶに伴うカポジ肉腫の治療において寛解誘導のために必要とされる。骨髄抑制が、ダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０９】
ドキソルビシン、即ち（８Ｓ、１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射用剤形でＲＵＢＥＸ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮＲＤＦ（登録商標）として市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療において第一に必要とされるが、幾つかの固体腫瘍およびリンパ腫の治療においても有用な構成要素である。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１１０】
ブレオマイシン、即ちストレプトマイセス・ヴェルチシルス（Streptomyces verticillus）の株から単離された細胞傷害性グリコペプチド抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤でまたは他の作用剤との組合せで、扁平上皮細胞癌、リンパ腫、および精巣癌の症状緩和治療剤として必要とされる。肺および皮膚の毒性が、ブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１１１】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、エピポドフィロトキシンが含まれるが、これに限定されない。
【０１１２】
エピポドフィロトキシンは、マンダラゲという植物に由来する期特異的抗新生物剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと３元コンプレックスを形成することにより、細胞周期のＳ期およびＧ２期に細胞に作用してＤＮＡストランド切断を生じさせる。ストランド切断が蓄積して細胞死が続いて起こる。エピポドフィロトキシンの例として、エトポシドおよびテニポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射用溶液またはカプセルでＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として市販されており、一般にＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、単剤としてまたは他の化学療法作用剤との組合せで、精巣癌および非小細胞肺癌の治療において必要とされる。骨髄抑制が、エトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生率は、血小板減少症よりも重症である傾向がある。
【０１１４】
テニポシド、即ち４’−デメチルエピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−チエニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射用溶液でＶＵＭＯＮ（登録商標）として市販されており、一般にＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、小児における急性白血病の治療において単剤としてまたは他の化学療法作用剤との組合せで必要とされる。骨髄抑制が、テニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少症および血小板減少症の両方を誘発し得る。
【０１１５】
代謝拮抗新生物作用剤は、ＤＮＡ合成を阻害することによりまたはプリンまたはピリミジン塩基合成を阻害することにより細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用して、それによりＤＮＡ合成を制限する期特異的抗新生物剤である。その結果として、Ｓ期は進行せずに細胞死が続いて起こる。代謝拮抗剤抗新生物剤の例として、フルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
５−フルオロウラシル、即ち５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルの投与は、チミジレート合成の阻害をもたらして、さらにＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果は、典型的には細胞死である。５−フルオロウラシルは、乳房、大腸、直腸、胃および膵の癌の治療において、単剤としてまたは他の化学療法作用剤との組合せで必要とされる。骨髄抑制および粘膜炎が、５−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジンのアナログには、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が含まれる。
【０１１７】
シタラビン、即ち４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、Ａｒａ−Ｃとして一般に知られている。シタラビンは、成長するＤＮＡ鎖中へのシタラビンの末端組み込みによりＤＮＡ鎖伸張を阻害することによりＳ期に細胞期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、単剤としてまたは他の化学療法作用剤との組合せで急性白血病の治療において必要とされる。他のシチジンアナログには、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が含まれる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症、および粘膜炎を誘発する。
【０１１８】
メルカプトプリン、即ち１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、現在未だ不特定の機構によりＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期に細胞期特異的性を示す。メルカプトプリンは、単剤としてまたは他の化学療法作用剤との組合せで、急性白血病の治療において必要とされる。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高投与量におけるメルカプトプリンの予想される副作用である。有用なメルカプトプリンアナログは、アザチオプリンである。
【０１１９】
チオグアニン、即ち２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、現在未だ不特定の機構によりＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期に細胞期特異的性を示す。チオグアニンは、単剤としてまたは他の化学療法作用剤との組合せで、急性白血病の治療において必要とされる。白血球減少症、血小板減少症、および貧血を含む骨髄抑制が、チオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、胃腸副作用も起こり、用量制限になり得る。他のプリンアナログには、ペントスタチン、エリトロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェート、およびクラドリビンが含まれる。
【０１２０】
ゲムシタビン、即ち２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｓ期に、Ｇ１／Ｓ境界を通して細胞のプログレッションを阻止することにより、細胞期特異的性を示す。ゲムシタビンは、局所的に進行した非小細胞肺癌の治療にシスプラチンとの組合せでおよび局所的に進行した膵癌の治療に単独で必要とされる。白血球減少症、血小板減少症、および貧血を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。
【０１２１】
メトトレキセート、即ちＮ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキセートナトリウムとして市販されている。メトトレキセートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害して、Ｓ期特異的にＤＮＡの合成、修復および／または複製を阻害することにより、細胞期効果を示す。メトトレキセートは、絨毛上皮腫、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、および乳房、頭部、頸部、卵巣および膀胱の癌の治療において、単剤としてまたは他の化学療法作用剤との組合せで必要とされる。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症、および貧血）および粘膜炎が、メトトレキセート投与の予想される副作用である。
【０１２２】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として利用可能であるかまたは開発中である。カンプトテシンの細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性と関係すると考えられる。カンプトテシンの例として、イリノテカン、トポテカン、および下に記載した７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学的形態が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２３】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩が、注射用溶液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。
【０１２４】
イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ−３８と共に、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡコンプレックスに結合するカンプトテシン誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８３元コンプレックスと複製酵素との相互作用により惹起された修復不能の二本鎖切断の結果として起こると考えられる。イリノテカンは、大腸または直腸の転移性癌の治療のために必要とされる。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少症を含む骨髄抑制、および下痢を含むＧＩへの影響である。
【０１２５】
トポテカンＨＣｌ、即ち（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射用溶液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡコンプレックスに結合してＤＮＡ分子の捻り歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより惹起される一本鎖切断の再連結を妨げるするカンプトテシン誘導体である。トポテカンは、卵巣の転移性癌および小細胞肺癌の第２選択治療のために必要とされる。トポテカンＨＣｌの用量制限副作用は、骨髄抑制、主として好中球減少症である。
【０１２６】
ラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）形態ならびにＲおよびＳ鏡像異性体を含む、以下の式Ａのカンプトテシン誘導体も興味がある。
【化１０】
0005876031.tif 000015
（化学名「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン」（ラセミ混合物）または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトテシン」（Ｒ鏡像異性体）または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン」（Ｓ鏡像異性体）により知られている）。上記の化合物ならびに関連化合物が、作製方法を含めて、米国特許第６，０６３，９２３号；第５，３４２，９４７号；第５，５５９，２３５号；第５，４９１，２３７号および１９９７年１１月２４日出願の係属中の米国特許出願第０８／９７７，２１７号に記載されている。
【０１２７】
ホルモンおよびホルモンアナログは、ホルモン（単数または複数）と癌の成長および／または成長欠如との間に関係がある癌を治療するために有用な化合物である。癌治療に有用なホルモンおよびホルモンアナログの例として、小児における悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用なプレドニゾンおよびプレドニゾロンなどのアドレノコルチコステロイド；アミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、ボラゾール、および副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の治療に有用なエクセメスタンなど；ホルモン依存性乳癌および子宮体癌の治療に有用なメゲストロールアセテートなどのプロゲストリン；エストロゲン、アンドロゲン、および抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロンアセテートならびに前立腺癌および良性前立腺肥大の治療に有用なフィナステリドおよびデュタステリドなどの５α−レダクターゼなど；抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキキフェン、ドロロキシフェンヨードキシフェン、ならびに米国特許第５，６８１，８３５号、第５，８７７，２１９号、および第６，２０７，７１６号に記載されたものなどの、ホルモン依存性乳癌および他の感受性癌の治療に有用な選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）など；ならびに前立腺癌治療のために、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびそれらのアナログ、例えば、ＬＨＲＨアゴニストおよびゴセレリンアセテートおよびリュープロリドなどのアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学的過程を阻止または阻害する阻害剤である。本明細書において使用するこの変化は、細胞増殖または分化である。本発明に有用なシグナル伝達阻害剤には、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオ−イノシトールシグナル伝達、およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が含まれる。
【０１２９】
数種のタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与する種々のタンパク質中の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体または非受容体キナーゼとして広く分類することができる。
【０１３０】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通型ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通型タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与し、成長因子受容体と一般的に名付けられる。これらのキナーゼの多くの不適切なまたは制御されない活性化、即ち、例えば過剰発現または変異による異常なキナーゼ成長因子受容体活性は、制御されない細胞成長を生ずることが示されている。従って、上記のキナーゼの異常な活性は、悪性組織の成長に結びつけられてきた。その結果として、そのようなキナーゼの阻害剤は、癌の治療方法を提供することができた。成長因子受容体には、例えば、上皮性成長因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来の成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および上皮性成長因子相同性ドメイン（ＴＩＥ−２）を有するチロシンキナーゼ、インスリン成長因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、およびＲＥＴ癌原遺伝子が含まれる。成長受容体の数種の阻害剤が開発中であり、それにはリガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。成長因子受容体および成長因子受容体の機能阻害剤は、例えば、Ｋａｔｈ、Ｊｏｈｎ  Ｃ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）  １０（６）：８０３−８１８；  Ｓｈａｗｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ＤＤＴ  Ｖｏｌ  ２，Ｎｏ．２  １９９７年２月；およびＬｏｆｔｓ，Ｆ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ，  「Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ」，  Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｅｄ．Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｐａｕｌ  ａｎｄ  Ｋｅｒｒ，Ｄａｖｉｄ，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【０１３１】
薬学的に活性な本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ阻害剤、適当には５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、または薬学的に許容される塩、適当にはそれらの一塩酸塩、との組合せで使用されることが適当であり、それは、開示全体が引用により本明細書に組み込まれる、国際出願日が２００１年１２月１９日、国際公開番号が国際公開第０２／０５９１１０号、および国際公開日が２００２年８月１日である国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７号において開示、請求されており、実施例６９の化合物である。５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドは、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７号に記載されたようにして製造することができる。
【０１３２】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドは、一塩酸塩の形態であることが適当である。当業者は、この塩形態を、２００１年１２月１９日の国際出願である国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７号中の記載から製造することができる。
【０１３３】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドは、一塩酸塩塩として市販されており、一般名パゾパニブおよび商品名Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）により知られている。
【０１３４】
パゾパニブは、癌および眼疾患／血管新生の治療に関係している。適当なことに、本発明は、癌および眼疾患／血管新生、適当には加齢性黄斑変性の治療に関し、その方法は、式（Ｉ）の化合物を、単独またはパゾパニブとの組合せで投与することを含む。
【０１３５】
成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体チロシンキナーゼと称される。本発明において使用する非受容体チロシンキナーゼは、抗癌薬の標的または可能性としての標的であり、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（Ｆｏｃａｌ接着キナーゼ）、ブルトン型チロキシンキナーゼ、およびＢｃｒ−Ａｂｌを含む。そのような非受容体キナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼ機能を阻害する作用剤は、Ｓｉｎｈ，Ｓ．ａｎｄ  Ｃｏｒｅｙ，Ｓ．Ｊ．，（１９９９）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８（５）：４６５−８０；およびＢｏｌｅｎ，Ｊ．Ｂ．，Ｂｒｕｇｇｅ，Ｊ．Ｓ．，（１９９７）  Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１５：３７１−４０４に記載されている。
【０１３６】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤は、種々の酵素、またはＰＩ３−Ｋｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）、およびＲａｓ−ＧＡＰを含むアダプタータンパク質においてＳＨ２もしくはＳＨ３ドメイン結合を撹乱する作用剤である。抗癌剤の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ，Ｔ．Ｅ．（１９９５），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．３４（３）１２５−３２で論じられている。
【０１３７】
セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（Mitogen or Extracellular Regulated Kinase）（ＭＥＫ）、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断剤を含むＭＡＰキナーゼカスケード遮断剤；ならびにＰＫＣ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）の遮断剤を含むタンパク質キナーゼＣファミリーメンバー遮断剤を含む。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーメンバー、ＰＤＫ１およびＴＧＦβ受容体キナーゼ。そのようなセリン／トレオニンキナーゼおよびそれらの阻害剤は、Ｙａｍａｍｏｔｏ、Ｔ．，Ｔａｙａ，Ｓ．，Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．（１９９９）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１２６（５）７９９−８０３；Ｂｒｏｄｔ，Ｐ，Ｓａｍａｎｉ，Ａ．，ａｎｄ  Ｎａｖａｂ，Ｒ．（２０００），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６０．１１０１−１１０７；Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．，Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ，Ｆ．（１９９６）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖｅｙｓ．２７：４１−６４；  Ｐｈｉｌｉｐ，Ｐ．Ａ．，ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．（１９９５），Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．７８：３−２７，  Ｌａｃｋｅｙ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１０），２０００，２２３−２２６；米国特許第６，２６８，３９１号；Ｐｅａｒｃｅ，Ｌ．Ｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２０１０）  １１，９−２２．およびＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｉａｃａｃｉ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２０００），８８（１），４４−５２に記載されている。
【０１３８】
本発明の薬学的に活性な化合物は、ＭＥＫ阻害剤との組合せで使用されるのが適当である。適当なのは、その開示全体を引用により本明細書に組み込む２００５年６月１０日国際出願の国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２号；２００５年１２月２２日国際公開の国際公開第２００５／１２１１４２号に開示され請求されたＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物、適当にはジメチルスルホキシド溶媒和物である。Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドは、その開示全体を引用により本明細書に組み込む２００６年１月１９日日公開の米国特許公開第２００６／００１４７６８号に記載されたようにして製造することができる。
【０１３９】
薬学的に活性な本発明の化合物は、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤との組合せで使用されるのが適当である。適当なのは、その開示全体を引用により本明細書に組み込む２００９年５月４日国際出願の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２６８２号で開示されて請求されたＮ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩である。Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドは、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２６８２号に記載されたようにして製造することができる。
【０１４０】
薬学的に活性な本発明の化合物は、Ａｋｔ阻害剤との組合せで使用されるのが適当である。適当なのは、その開示全体を引用により本明細書に組み込む国際出願日が２００８年２月７日、国際公開番号が国際公開第２００８／０９８１０４号、および国際公開日が２００８年８月１４日である国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号に開示されて請求されたＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキシアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキシアミドは、実施例２２４の化合物であり、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号に記載されたようにして製造することができる。
【０１４１】
薬学的に活性である本発明の化合物は、Ａｋｔ阻害剤との組合せで使用されるのが適当である。適当なのは、その開示全体を引用により本明細書に組み込む国際出願日が２００８年２月７日、国際公開番号が国際公開第２００８／０９８１０４号、および国際公開日が２００８年８月１４日である国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号で開示され特許請求されたＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミドは、実施例９６の化合物であり、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号に記載されたようにして製造することができる。Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミドは、塩酸塩の形態であることが適当である。当業者は、塩形態を、２０１０年１月２８日国際出願の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２２３２３号における記載から製造することができる。
【０１４２】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ、およびＫｕの遮断剤を含むホスホチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤も、本発明に有用であり得る。そのようなキナーゼは、Ａｂｒａｈａｍ，Ｒ．Ｔ．（１９９６），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．８（３）４１２−８；Ｃａｎｍａｎ，Ｃ．Ｅ．，Ｌｉｍ，Ｄ．Ｓ．（１９９８），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １７（２５）  ３３０１−３３０８；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｐ．（１９９７），Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．２９  （７）：９３５−８；およびＺｈｏｎｇ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓ，（２０００）６０（６），１５４１−１５４５において論じられている。
【０１４３】
ホスホリパーゼＣ遮断剤およびミオイノシトールアナログなどのミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も、本発明において興味がある。そのようなシグナル阻害剤は、Ｐｏｗｉｓ，Ｇ．，ａｎｄ  Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  Ａ．，（１９９４）  Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｅｄ．，Ｐａｕｌ  Ｗｏｒｋｍａｎ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｄ  Ｋｅｒｒ，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【０１４４】
シグナル伝達経路阻害剤の他の群は、Ｒａｓ癌遺伝子阻害剤である。そのような阻害剤には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、および免疫療法剤が含まれる。そのような阻害剤は、野生型変異体のｒａｓを含む細胞におけるｒａｓの活性化を阻止して、それにより抗増殖作用剤として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子の阻害は、Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ，Ｏ．Ｇ．，Ｒｏｚａｄｏｓ，Ｖ．Ｒ．，Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ，Ｓ．Ｉ．Ｍａｔａｒ，Ｐ．（２０００），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．７（４）２９２−８；Ａｓｈｂｙ，Ｍ．Ｎ．（１９９８），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ．９（２）９９−１０２；およびＢｉｏＣｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，（１９８９９）１４２３（３）：１９−３０において論じられている。
【０１４５】
上で言及したように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストは、シグナル伝達阻害剤としても役立ち得る。この群のシグナル伝達経路阻害剤には、受容体チロシンキナーゼの細胞外のリガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えばインクローンＣ２２５ＥＧＦＲ特異的抗体（Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．，（２０００），２６（４），２６９−２８６を参照されたい）；ハーセプチン（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：ｅｒｂＢ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｎｉａｓｅｓ，Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０００，２（３），１７６−１８３を参照されたい）；および２ＣＢＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Ｂｒｅｋｋｅｎ，Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＶＥＧＦＲ２  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ａ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｂｌｏｃｋｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００）６０，５１１７−５１２４を参照されたい）である。
【０１４６】
非受容体キナーゼ血管新生阻害剤も、本発明で有用であり得る。血管新生に関連するＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上で論じている（両受容体ともチロシンキナーゼ受容体である）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害剤が血管新生、主としてＶＥＧＦ発現を阻害することが示されているので、一般に、血管新生は、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達と関連している。従って、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、本発明の化合物との組合せで使用することができる。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが該リガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するであろうインテグリンの低分子阻害剤（αｖβ３）；エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非ＲＴＫ）も、開示された化合物との組合せで有用なことを証明できる。（Ｂｒｕｎｓ  ＣＪ  ｅｔ  ａｌ（２０００），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６０：２９２６−２９３５；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  ＡＢ，Ｗｉｎｋｌｅｒ  ＭＥ，ａｎｄ  Ｄｅｒｙｎｃｋ  Ｒ．（１９８６），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３２：１２５０−１２５３；Ｙｅｎ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０００），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：３４６０−３４６９を参照されたい）。
【０１４７】
免疫治療計画において使用される作用剤も、式（Ｉ）の化合物との組合せで有用であり得る。免疫応答を生じさせる多数の免疫学的戦略がある。これらの戦略は、一般的に腫瘍ワクチン接種の範囲内である。免疫学的手法の有効性は、シグナル伝達経路の低分子阻害剤を使用する組合せ阻害により大きく増強することができる。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチン手法の議論は、Ｒｅｉｌｌｙ  ＲＴ  ｅｔ  ａｌ．（２０００），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：３５６９−３５７６；およびＣｈｅｎ  Ｙ，Ｈｕ  Ｄ，Ｅｌｉｎｇ  ＤＪ，Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｊ，およびＫｉｐｐｓ  ＴＪ．（１９９８），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８：１９６５−１９７１に見出される。
【０１４８】
アポトーシス促進の投薬計画において使用される作用剤も（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）、本発明の組合せで使用することができる。Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質のメンバーはアポトーシスを阻止する。ｂｃｌ−２の上方制御は、従って、化学療法抵抗性と関連していた。研究により、上皮成長因子（ＥＧＦ）は、ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（即ち、ｍｃｌ−１）を刺激することが示された。従って、腫瘍中のｂｃｌ−２の発現を下方制御するように設計された戦略は、臨床的利益を示したので、現在フェーズＩＩ／ＩＩＩの試験中であり、即ちＧｅｎｔａのＧ３１３９ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドを試験中である。ｂｃｌ−２に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を使用するそのようなアポトーシス促進戦略は、Ｗａｔｅｒ  ＪＳ  ｅｔ  ａｌ．（２０００），Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：１８１２−１８２３；およびＫｉｔａｄａ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４），Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．４：７１−７９で論じられている。
【０１４９】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるタンパク質キナーゼのファミリーおよびサイクリンと称されるタンパク質のファミリーとのそれらの相互作用が、真核細胞の細胞周期を通じてプログレッションを制御する。異なったサイクリン／ＣＤＫコンプレックスの配位活性化および不活性化は、細胞周期を通じての正常な進行にとって必要である。細胞周期シグナル伝達の数種の阻害剤が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼ、ならびにそれらの阻害剤の例が、例えば、Ｒｏｓａｎｉａ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）  １０（２）：２１５−２３０に記載されている。さらに、ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１が、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）の強力で万能な阻害剤として記載されている（Ｂａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｓ．，３：１２５（１９９７））。ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１の発現を誘導することが知られている化合物は、細胞増殖の抑制に関係し且つ腫瘍抑制活性を有し（Ｒｉｃｈｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７（１８）：１００１４−１００１９（２０００））、細胞周期シグナル伝達阻害剤として含まれる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１の転写活性化に関係し（Ｖｉｇｕｓｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，１３（１）：１−１３（Ｊａｎ  ２００２））、本発明における組合せで使用するのに適する細胞周期シグナル伝達阻害剤である。そのようなＨＤＡＣ阻害剤の例として、
１．薬学的に許容されるその塩を含むボリノスタット。Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２５，  ８４  ｔｏ  ９０（２００７）；  Ｓｔｅｎｇｅｒ，  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ４，３８４−３８６（２００７）。
（ボリノスタットは、以下の化学的構造および名称を有する。
【化１１】
0005876031.tif 000016
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニル−オクタンジアミド）
２．薬学的に許容されるその塩を含むロミデプシン
Ｖｉｎｏｄｈｋｕｍａｒ  ｅｔ．  ａｌ．、Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ６２（２００８）  ８５−９３
（ロミデプシンは以下の化学的構造および名称を有する。
【化１２】
0005876031.tif 000017
（（１Ｓ，４Ｓ，７Ｚ，１０Ｓ，１６Ｅ，２１Ｒ）−７−エチリデン−４，２１ジ（プロパン−２−イル）−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペントン）
３．薬学的に許容されるその塩を含むパノビノスタット。Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ３２（４）：３１５−３２２（２００７）。
（パノビノスタットは、以下の化学的構造および名称を有する。
【化１３】
0005876031.tif 000018
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アクリルアミド）
４．薬学的に許容されるその塩を含むバルプロ酸。Ｇｏｔｔｌｉｃｈｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．２０（２４）：６９６９−６９７８（２００１）。
（バルプロ酸は、以下の化学的構造および名称を有する：
【化１４】
0005876031.tif 000019
２−プロピルペンタン酸）
５．薬学的に許容されるその塩を含むモセチノスタット（Ｍｏｃｅｔｉｎｏｓｔａｔ）（ＭＧＣＤ０１０３）。
Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２８０：２１１−２２１（２００９）。
（モセチノスタットは、以下の化学的構造および名称を有する：
【化１５】
0005876031.tif 000020
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］ベンズアミド）
が挙げられる。
【０１５０】
そのようなＨＤＡＣ阻害剤のさらなる例は、Ｂｅｒｔｒａｎｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４５，（２０１０）  ２０９５−２１１６に含まれており、特にその中の表３の下に示す化合物である。
【化１６】
0005876031.tif 000021
【０１５１】
プロテアソーム阻害剤は、ｐ５３タンパク質のようなタンパク質を解体する細胞質コンプレックスであるプロテアソームの作用を阻止する薬剤である。数種のプロテアソーム阻害剤が市販されているかまたは癌の治療に研究中である。本発明において組合せで使用するために適当なプロテアソーム阻害剤には：
１．薬学的に許容されるその塩を含むボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））。Ａｄａｍｓ  Ｊ，Ｋａｕｆｆｍａｎ  Ｍ（２００４），Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２２（２）：３０４−１１。
（ボルテゾミブ以下の化学的構造および名称を有する。
【化１７】
0005876031.tif 000022
［（１Ｒ）−３−メチル−１−（｛（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸）
２．薬学的に許容されるその塩を含むジスルフィラム。
Ｂｏｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）．Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２（６）：８１７−２０。
（ジスルフィラム以下の化学的構造および名称を有する。
【化１８】
0005876031.tif 000023
１，１’，１’’，１’’’−［ジスルファンジイルビス（カルボノイオイルニトリロ）］テトラエタン）
３．薬学的に許容されるその塩を含むエピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００６年１２月）、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １１８（６）：１３６９−７４。
（エピガロカテキンガレート以下の化学的構造および名称を有する。
【化１９】
0005876031.tif 000024
［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジヒドロキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）クロマン−３−イル］３，４，５−トリヒドロキシベンゾエート）
４．薬学的に許容されるその塩を含むサリノスポラミドＡ。
Ｆｅｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００３），Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．４２（３）：３５５−７。
（サリノスポラミドＡは以下の化学的構造および名称を有する。
【化２０】
0005876031.tif 000025
（４Ｒ，５Ｓ）−４−（２−クロロエチル）−１−（（１Ｓ）−シクロヘキサ−２−エニル（ヒドロキシ）メチル）−５−メチル−６−オキサ−２−アザビシクロ３．２．０ヘプタン−３，７−ジオン）
５．薬学的に許容されるその塩を含むカーフィルゾミブ。
Ｋｕｈｎ  ＤＪ，ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２００７，１１０：３２８１−３２９０。
（カーフィルゾミブ以下の化学的構造および名称を有する。
【化２１】
0005876031.tif 000026
（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）−４−フェニルブタンアミド）ペンタンアミド）
が含まれる。
【０１５２】
７０キロダルトンの熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ７０）および９０キロダルトンの熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ９０）は、遍在的に発現する熱ショックタンパク質のファミリーである。Ｈｓｐ７０およびＨｓｐ９０は過発現したある種の癌である。数種のＨｓｐ７０およびＨｓｐ９０阻害剤は、癌の治療に検討中である。本発明において組合せで使用するために適当なＨｓｐ７０およびＨｓｐ９０阻害剤には、
１．薬学的に許容されるその塩を含む１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）。Ｊｉａ  Ｗ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２００３  Ｓｅｐ  １；１０２（５）：１８２４−３２。
（１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）は、以下の化学的構造および名称を有する。
【化２２】
0005876031.tif 000027
１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン）
２．薬学的に許容されるその塩を含むラディシコール（Ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）。
（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００２，１８８，４７−５４）
（ラディシコールは、以下の化学的構造および名称を有する。
【化２３】
0005876031.tif 000028
（１ａＲ，２Ｚ，４Ｅ，１４Ｒ，１５ａＲ）−８−クロロ−９，１１−ジヒドロキシ−１４−メチル−１５，１５ａ−ジヒドロ−１ａＨ−ベンゾ［ｃ］オキシレノ［２，３−ｋ］［１］オキサシクロテトラデシン−６，１２（７Ｈ，１４Ｈ）−ジオン）
が含まれる。
【０１５３】
癌代謝阻害剤−多くの腫瘍細胞は、正常組織とは著しく異なった代謝を示す。例えば、解糖、即ち、グルコースをピルベートに転化する代謝過程の速度は増大し、発生したピルベートは、ミトコンドリア中でトリカルボン酸（ＴＣＡ）サイクルを通してさらに酸化されるのではなく、むしろ還元されてラクテートになる。この効果は、好気性条件下でさえしばしば見られ、Ｗａｒｂｕｒｇ効果として知られている。
【０１５４】
乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）：筋細胞で発現した乳酸デヒドロゲナーゼのイソ型は、腫瘍細胞代謝においてピルベートのラクテートへの還元を果たすことにより枢要な役割を演じ、ラクテートは次に細胞外に移送され得る。該酵素は、多くのタイプの腫瘍において上方制御されることが示されている。Ｗａｒｂｕｒｇ効果で記載したグルコース代謝の変化は、癌細胞の成長および増殖にとって決定的であり、ＲＮＡ−ｉを使用するＬＤＨ−Ａのノックアウトは、異種移植モデルにおける細胞増殖および腫瘍成長において縮小に結びつくことが知られている。
Ｄ．Ａ．Ｔｅｎｎａｎｔ  ｅｔ．  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１０，２６７．
Ｐ．Ｌｅｄｅｒ，ｅｔ．  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００６，９，４２５．
【０１５５】
高レベルの脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）が、癌前駆体病変において見出されている。ＦＡＳの薬理学的阻害は、癌の発生および維持の両方に関与する重要な癌遺伝子の発現に影響する。
Ａｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００５）  ２４，３９−４６．ｄｏｉ：１０．１０３８。
【０１５６】
ＬＤＨ−Ａ阻害剤および脂肪酸生合成の阻害剤（またはＦＡＳ阻害剤）を含む癌代謝の阻害剤は、本発明の化合物との組合せで使用するのに適する。
【０１５７】
一実施形態において、本発明の癌の治療方法は、式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩と、微小管阻害剤、白金配位コンプレックス、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；および癌代謝の阻害剤からなる群から選択されるものなどの少なくとも１種の抗新生物剤とを共投与することを含む。
【０１５８】
組成物
本発明の範囲内の薬学的に活性な化合物は、それを必要性とする哺乳動物、特にヒトにおけるＰＥＲＫ阻害剤として有用である。
【０１５９】
本発明は、従って、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、癌、関節炎、およびＰＥＲＫ阻害が必要な他の状態を治療する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、ＰＥＲＫ阻害剤として作用する能力を示すので、上で挙げた病状を治療する方法も提供する。該薬剤は、それを必要とする患者に、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内、および非経口を含むが、これらに限定されない任意の従来の投与経路により投与することができる。
【０１６０】
本発明の薬学的に活性化合物は、カプセル、錠剤、または注射用製剤などの便利な投与形態に組み込まれる。固体または液体の薬学的担体が使用される。固体担体には、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体にはシロップ、ピーナツオイル、オリーブオイル、食塩水、および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤は、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの任意の長期放出材料を、単独でまたはワックスと共に含むことができる。固体担体の量は、さまざまであるが、好ましくは、投薬単位当たり約２５ｍｇから約１ｇであろう。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、エリキシル剤、エマルション、軟質ゼラチンカプセル、アンプルなどの滅菌注射用液体、または水性もしくは非水性液体懸濁液の形態であろう。
【０１６１】
医薬組成物は、成分を適宜、混合、粒状化、および錠剤形態用として、必要な場合には圧縮、または混合、充填、および溶解することを含む、薬剤師の従来の技法に従って作製されて、所望の経口または非経口的製品が得られる。
【０１６２】
上記の薬学的投薬単位中の本発明の薬学的に活性である化合物の投薬量は、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の活性化合物から選択される意図した効果を生ずる量であろう。ＰＥＲＫ阻害剤が必要なヒト患者を治療する場合、選択された投与量が、好ましくは毎日１〜６回、経口的にまたは非経口的に投与される。好ましい非経口的投与形態として、局所的、直腸内、経皮的、注射、および連続的な点滴が含まれる。ヒトへの投与のための経口投薬量単位は、好ましくは０．０５から３５００ｍｇの活性化合物を含有する。低めの投薬量を使用する経口投与が好ましい。しかしながら、高い投薬量での非経口的投与も、患者にとって安全で且つ好都合である場合には使用することができる。
【０１６３】
投薬すべき最適の投薬量は、当業者が容易に決定することができ、使用する特定のＰＥＲＫ阻害剤、製剤の強度、投与様式、および病状の進行によって変わるであろう。患者の年齢、体重、食事、および投与時間を含む治療すべき特定の患者に依存するさらなる要因により、投薬量を調節する必要が生ずるであろう。
【０１６４】
ヒトを含む哺乳動物においてＰＥＲＫ阻害活性を誘発する本発明の方法は、そのような活性が必要な対象に、本発明の薬学的に活性な化合物の効果的なＰＥＲＫ阻害量を投与することを含む。
【０１６５】
本発明は、ＰＥＲＫ阻害剤として使用する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。
【０１６６】
本発明は、療法において使用する医薬の製造における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。
【０１６７】
本発明は、癌の治療に使用する医薬の製造における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。
【０１６８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体とを含む、ＰＥＲＫ阻害剤として使用する医薬組成物も提供する。
【０１６９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体とを含む、癌の治療に使用する医薬組成物も提供する。
【０１７０】
それに加えて、薬学的に活性な本発明の化合物は、癌を治療することが知られている他の化合物、またはＰＥＲＫ阻害剤との組合せで使用した場合に有用であることが知られている化合物などのさらなる活性成分と共投与することができる。
【０１７１】
さらに手の込んだことはしなくても、当業者は、前述の記載を使用して、本発明をその限度一杯まで利用することができると考えられる。従って、以下の実施例は、単に例示的であるにすぎず、決して本発明の範囲を限定しないと解釈されるべきである。
【実施例】
【０１７２】
本発明の特定の実施形態について述べるが、当業者であれば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変形および変更が可能であることは理解される。
【０１７３】
化学中間体として本発明で用いられるハロゲン化ビシクロヘテロアリールを、以下の表に挙げる。入手可能な場合は、合成法についての対応する参考文献を示す。参考文献の引用のない中間体については、合成法の詳細は以下の実施例に含まれる。
【０１７４】
【表４】
0005876031.tif 000029
【０１７５】
実施例１
１−メチル−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４】
0005876031.tif 000030
５−ブロモ−１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
フェニル酢酸（０．６８７ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．１１２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の混合物へ、ヒューニッヒ塩基（０．８８２ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温にて１５分間攪拌した。５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応液を水へ注ぎ入れ、得られた析出物をろ過し、風乾して、黄褐色固体として５−ブロモ−１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．２４ｇ）を得た。
【０１７６】
１−メチル−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１２２ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１２５ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２８．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）へ、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および酢酸アンモニウム（８１ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのマイクロ波バイアル中にて添加した。次に、この混合物に、Ｎ２ガスのバブリングを５分間行い、続いて蓋を取り付け、油浴中８０℃にて加熱した。１時間後、この反応液を冷却し、次に３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）、および追加の１０ｍｇのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）触媒を添加した。次に、バイアルに蓋を取り付け、マイクロ波反応器中、１１０℃にて１５分間加熱した。次に、この反応液を濃縮し、続いて２ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、シリンジフィルターを用いて固体をろ取し、ろ液をＨＰＬＣ上で精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ．５０×３０．００ｍｍ  ５ミクロンと共にＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いるＧｉｌｓｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ。２５４ｎｍでのＵＶ検出による７．３分間の運転（４７ｍＬ／分、２０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡから４０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ））。生成物画分を１つにまとめ、体積を減少させてほとんどのＭｅＣＮを除去した。後に残った水を４０ｍＬのバイアル中へ移し、凍結乾燥し、白色固体として、１−メチル−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩（４２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率２４．０２％）を単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．５２，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，５Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）。スペクトルにＮＨ２
のプロトンは観察されなかった。
【０１７７】
実施例２
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２５】
0005876031.tif 000031
５−ブロモ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中の（２，５−ジフルオロフェニル）酢酸（０．８６９ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．１１２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の混合物へ、ヒューニッヒ塩基（０．８８２ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温にて１５分間攪拌した。５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて１時間攪拌した。混合物を水へ注ぎ入れ、得られた水性混合物をろ過し、黄褐色固体として５−ブロモ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．６ｇ）を得た。
【０１７８】
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１６０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１２７ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１３４ｍｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）の混合物へ、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を添加し、この混合物をＮ２により１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１８．５５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、密封容器中、１００Ｃにて３時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却した。３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０４ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）を添加し、この混合物にＮ２ガスによるバブリングを１０分間行った。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１８．５５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密封し、反応混合物を１００Ｃにて一晩攪拌した（ＬＣＭＳ：Ｎ１３２０７−３４ｓｕｚｕ）。この混合物を室温まで冷却し、水（約１５０ｍＬ）へ注ぎ入れた。得られた混合物をろ過し、得られた固体をＥｔ２Ｏで研和した。フィルター中のこの固体へ、ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ  ９０：１０混合物（約７ｍＬ）を添加し、得られた混合物をろ過した。ろ液を、９０ｇ  ＳｉＯ２カラムへ注入した。ＳｉＯ２上でのフラッシュクロマトグラフィにより（勾配：１００％  ＣＨＣｌ３から９０：１０；１  ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）、褐色固体として、表題の化合物３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１６０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ３．２９（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）
【０１７９】
実施例３
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２６】
0005876031.tif 000032
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１４８ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１２５ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１３８ｍｇ、１．４０２ｍｍｏｌ）の混合物へ、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を添加し、この混合物をＮ２により１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１９．０８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、密封容器中、１００Ｃにて３時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却した。３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）を添加し、この混合物にＮ２ガスによるバブリングを１０分間行った。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１９．０８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密封し、反応混合物を１００Ｃにて３日間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（約１５０ｍＬ）へ注ぎ入れた。得られた混合物をろ過し、得られた固体をＥｔＯＡｃで研和した。フィルター中のこの暗色固体へ、ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ  ８０：２０混合物（約７ｍＬ）を添加し、得られた混合物をろ過した。ろ液を、９０ｇ  ＳｉＯ２カラムへ注入した。ＳｉＯ２上でのフラッシュクロマトグラフィにより（勾配：１００％  ＣＨＣｌ３から９０：１０；１  ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）、灰色固体として、表題の化合物３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ３．２４（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．２３（ｍ，２Ｈ），１３．５１（ｓ，１Ｈ）
【０１８０】
実施例４
７−メチル−５−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２７】
0005876031.tif 000033
４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５．２ｇ、９９ｍｍｏｌ）へ、０Ｃにて６０％  ＮａＨ（５．１５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。Ｈ２によるバブリングの停止後、ヨードメタン（６．８１ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を滴下し、次に、この反応混合物を室温まで加温した。３時間後、この反応混合物をゆっくり水（約８００ｍＬ；注意：過剰のＮａＨの失活によりＨ２が発生する）へ注ぎ入れた。得られた固体をろ過し、水、続いてヘキサンにより洗浄して、オフホワイト色固体として４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２．２ｇ）を得た。
【０１８１】
５−ブロモ−４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）中の４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２．１５ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）へ、ＮＢＳ（１３．５５ｇ、７６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、固体を水で洗浄し、乾燥して、オフホワイト色固体として５−ブロモ−４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１７ｇ）を得た。
【０１８２】
５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
水酸化アンモニウム（１５０ｍＬ、３８５２ｍｍｏｌ）中の５−ブロモ−４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１７ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、密封容器中にて１００℃で２日間攪拌した。この反応液を室温まで冷却し、ろ過した。回収した固体をＥｔ２Ｏで洗浄して、白色固体として、生成物５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２．５ｇ）を得た。
【０１８３】
７−メチル−５−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１３９ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１１７ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１３０ｍｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）の混合物へ、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を添加し、この混合物をＮ２により１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１９．０８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、密封容器中、１００Ｃにて３時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）を添加し、この混合物にＮ２ガスによるバブリングを１０分間行った。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１７．９８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密封し、反応混合物を１００Ｃにて３日間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（約１５０ｍＬ）へ注ぎ入れた。得られた混合物をろ過した。フィルター中のこの固体を、ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ  ８０：２０混合物（約７ｍＬ）と混合し、得られた混合物をろ過した。ろ液を、９０ｇ  ＳｉＯ２カラムへ注入した。ＳｉＯ２上でのフラッシュクロマトグラフィにより（勾配：１００％  ＣＨＣｌ３から９０：１０；１  ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）生成物を得た。Ｅｔ２Ｏで研和して、黄褐色固体として表題の化合物７−メチル−５−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ３．２１（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．４２（ｍ，８Ｈ），８．１１−８．１５（ｍ，２Ｈ）
【０１８４】
実施例５
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化２８】
0005876031.tif 000034
密封チューブ中、５−ブロモ−１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．６５８ｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン（０．６３４ｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．６１３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）へ、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を添加し、この混合物をＮ２により１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０８５ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、１００℃にて４８時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、５ｍＬの水、３−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（０．５２４ｇ、２．２８９ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（１７５ｍＬ）で処理した。この混合物をＮ２により１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０８５ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１００℃にて一晩攪拌した。この混合物を、水および酢酸エチルへ注ぎ入れ、次にろ過した。ろ液を分液漏斗へ注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ＳｉＯ２上でのフラッシュクロマトグラフィにより（勾配：１００％  ＣＨＣｌ３から９０：１０；１  ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）、不純物と共に所望される生成物を含有するいくつかの画分を得た。これらの画分を１つにまとめ、蒸発させた。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ／５ｍＬ）中へ溶解した。次に、ドライロードし、Ａｎａｌｏｇｉｘ  シリカ  ２５／１４、勾配  ０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより精製した。化合物は、９５％  ＥｔＯＡｃにて溶出した。純粋化合物を含む画分を１つにまとめた。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃで研和して、オフホワイト色固体の表題の化合物３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（２８０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４１（ｓ，１Ｈ）  ７．１９−７．３８（ｍ，８Ｈ）  ５．４１（ｂｒ．ｓ．，２
Ｈ）  ４．２５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）  ３．８９（ｓ，２Ｈ）  ３．２３（ｔ，２Ｈ）
【０１８５】
実施例６
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化２９】
0005876031.tif 000035
密封可能チューブ中、５−ブロモ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．７００ｇ、１．９８８ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン（０．６０６ｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．５８５ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）へ、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を添加し、この混合物をＮ２により１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０８１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を密封し、１００℃にて４８時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、５ｍＬの水、３−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（０．５０１ｇ、２．１８６ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（１６７ｍｇ、１．９８８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をＮ２により１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０８５ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１００℃にて一晩攪拌した。この混合物を、水および酢酸エチルへ注ぎ入れ、次にろ過した。ろ液を分液漏斗へ注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ  シリカゲルカートリッジ  ２５／４０、勾配  ０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶出によって精製した。化合物は、１００％  ＥｔＯＡｃにて１０分で溶出した。化合物を含む純粋画分を１つにまとめた。溶媒を蒸発、乾燥させて、オフホワイト色固体の表題の化合物３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（５２６ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４２（ｓ，１Ｈ）  ７．３５（ｓ，１Ｈ）  ７．１２−７．３１（ｍ，５Ｈ）  ５．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ４．３１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）  ３．９６（ｓ，２Ｈ）  ３．２３−３．３１（ｍ，２Ｈ）
【０１８６】
実施例７
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（３−ピリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化３０】
0005876031.tif 000036
７−ヨード−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
氷浴中で冷却したＤＭＦ中（３．０ｍＬ）の３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＩＳ（９６ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。水をこの混合物へ注ぎ入れ、形成した褐色固体をろ過し、乾燥して、１８５ｍｇの生成物７−ヨード−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミンを得た。
【０１８７】
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（３−ピリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
２５ｍＬの圧力チューブへ、７−ヨード−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１８２ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、３−ピリジニルボロン酸（４３．７ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１４．５３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（７５ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）を充填し、続いてジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を充填した。この反応液を、マイクロ波反応器中にて１２０℃で３０分間加熱した。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を鹹水で洗浄、濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中、０％−１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、灰色固体として、表題の化合物３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（３−ピリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（８５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１０（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９６（ｓ，１Ｈ）  ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５０（ｓ，１Ｈ）  ７．２３−７．４０（ｍ，７Ｈ）  ５．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ４．２６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）  ３．９０（ｓ，２Ｈ）  ３．２４（ｔ，２Ｈ）
【０１８８】
実施例８
１−メチル−４−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化３１】
0005876031.tif 000037
１，１−ジメチルエチル５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
１５０ｍＬのＭｅＣＮ中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（３０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、０．０２当量）の攪拌溶液へ、室温にてＢｏｃ２Ｏ（４３ｇ、１９７ｍｍｏｌ、１．３当量）を一度に添加した。この混合物を室温にて攪拌した。１０分後、この混合物は、少しずつ懸濁液となった。３時間後、この懸濁液をろ過した。ケーキを冷ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）で洗浄し、備え付けの真空下（under house vacuum）にて５時間真空引きを行い、１，１−ジメチルエチル５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（乾燥前にて約２８．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝顕著なフラグメントとして２４４、２４２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ  １．５０（ｓ，９Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．７１（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ）
【０１８９】
１，１−ジメチルエチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
１Ｌのフラスコ中、３５０ｍＬのジオサン中の１，１−ジメチルエチル５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３２ｇ、１０７ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３２．７ｇ、１２９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４．３８ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、および酢酸カリウム（２６．３ｇ、２６８ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物に、排気と窒素によるバックフラッシングを行い、これを５回繰り返した。この混合物を１００℃にて１８時間加熱した。ＬＣＭＳにより変換が完了したことが示された。この混合物をセライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）と鹹水（３００ｍＬ）とに分配した。有機物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、７等分した。実際のクロマトグラフィの直前に、各々をドライロードカートリッジに吸収させた。
精製は、ヘキサン中１％のＥｔＯＡｃからヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃの勾配溶出を用い、１２０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行った。所望される生成物は、ヘキサン中１７−２４％のＥｔＯＡｃから溶出した。１つにまとめた画分を真空濃縮して、回収フラスコ中にワックス状のケーキが得られ、これを粉砕し、室温にて２０時間真空乾燥し、淡黄色のワックス状固体として、生成物（３０．５４ｇ、収率８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋、２９０［Ｍ−５５］＋に顕著なフラグメント。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２７（ｓ，１２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０１９０】
１，１−ジメチルエチル５−（２−シアノ−３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
１５０ｍＬの圧力容器中、４０ｍＬのジオサンおよび１０ｍＬの水による２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル（２．６５ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３．７８ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ、１．０２当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（３０１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびＫ３ＰＯ４（３．８７ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ、１．７当量）の混合物に、アルゴン下にて１０分間のバブリングを行った。この混合物に蓋を取り付け、油浴中１００℃にて１８時間加熱した。ＬＣＭＳにより、変換が完了したことが示された。この混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）と鹹水（４０ｍＬ）とに分配した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。暗褐色がかった油を２０時間冷蔵保存すると、ケーキとなった。ＤＣＭ／ヘキサン（１：４）で研和してケーキを粉砕し、ろ過し、室温にて真空乾燥することで、灰色がかった固体として、１，１−ジメチルエチル５−（２−シアノ−３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２．６３ｇ）を得た。ろ液を真空濃縮し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、ＲＳ−１２０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ヘキサン中１％のＥｔＯＡｃからヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いた。生成物は、ヘキサン中２９−３４％のＥｔＯＡｃから溶出した。真空濃縮および真空乾燥により、黄色発泡体としてさらに１，１−ジメチルエチル５−（２−シアノ−３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．７７ｇ）を得た。
【０１９１】
１，１−ジメチルエチル５−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
３０ｍＬのＥｔＯＨ中の１，１−ジメチルエチル５−（２−シアノ−３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．６０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、７ｍＬのメチルヒドラジンを一度に添加した。この混合物を油浴中１００℃にて２４時間加熱した。ＬＣＭＳにより、変換が完了したことが示された。この混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、クリーム色の泡立った固体として、１，１−ジメチルエチル５−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．７０ｇ）を得た。
【０１９２】
４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
２０ｍＬのＥｔＯＨ中の１，１−ジメチルエチル５−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．７０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ、１２ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを添加した。この混合物を７５℃にて９０分間加熱した。ＬＣＭＳにより、変換が完了したことが示された。この混合物を冷却し、真空濃縮した。オイル状の残渣を４０ｍＬの水で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨを添加することでｐＨを約１０に調節した（ｐＨ試験紙）。ミルク状の混合物を、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで抽出した（１００ｍＬ、続いて２×２５ｍＬ）。１つにまとめた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、褐色がかった色の泡立った固体として、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１．１３ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９３】
１−メチル−４−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
４ｍＬのＤＣＭ中の４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）、（３−メチルフェニル）酢酸（１１４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）、およびＤＩＥＡ（１４５ｕＬ、０．８３ｍｍｏｌ、１．１当量）の透明溶液へ、固体のＨＡＴＵ（３１６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温にて一度に添加した。この混合物を室温にて２０時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、変換が完了したことが示された。この懸濁液をろ過した。ろ液をドライロードカートリッジへ吸収させた。精製は、ＳＦ２５−２４ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ヘキサン中１％のＥｔＯＡｃから１００％のＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いた。生成物は、ブロードだが非常に明確なピークとして、１００％のＥｔＯＡｃで溶出した。真空濃縮により白色発泡体を得た（３２０ｍｇ）。ＬＣＭＳにより、その純度は僅かに８４％であり、主たる不純物が１１％存在することが示された。この物質をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に溶解し、水（２５ｍＬ）および鹹水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。ＬＣＭＳにより、不純物が依然として存在することが示された。この物質を、物質の一部が依然として１００ｍＬの回収フラスコの壁に付着している状態でＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中に溶解し、これに３ｍＬのＭＴＢＥを添加した。混合物は、最初白濁し、これを水浴中に浸漬させた（４０℃）。白濁は消滅し、続いて壁上に固体が形成し始めた。スパチュラを用いてフラスコを擦った。次にこの混合物を室温まで冷却し、懸濁液をろ過した。固体（淡黄褐色）をＭＴＢＥ（２ｍＬ）で洗浄した。ＬＣＭＳおよびＮＭＲのいずれによっても、このロットは非常に純粋であることが示された。この固体を６５℃にて１６時間真空乾燥し、黄褐色固体として２１０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．３１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，１３Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．
２８−７．３８（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０１９４】
実施例９
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（４−ピリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化３２】
0005876031.tif 000038
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（０．６ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）中の７−ヨード−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１０１ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸、ピナコールエステル（５３ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８ｍｇ、９．８０μｍｏｌ）の混合物を、窒素により１０分間マイクロ波バイアル中にて脱気した。次にバイアルに蓋を取り付け、この混合物をマイクロ波中、１２０℃にて３０分間攪拌した。ＬＣＭＳにより、小分子の脱ヨウ素副生物と共に所望される生成物への変換が完了したことが示された。この混合物を冷却し、水（１５ｍＬ）へ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（２×１５ｍＬ）。抽出物を鹹水で洗浄し（１×１５ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、２４ｇ  ＳｉＯ２、３０分間にわたるヘキサン中２５％−１００％のＥｔＯＡｃの勾配、次に１０分間のＥｔＯＡｃ、次に２０分間にわたるＥｔＯＡｃ中０−１０％のＭｅＯＨ）で精製して、ベージュ色固体として３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（４−ピリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（６６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率６８．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２４（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，０Ｈ），８．６５−８．７２（ｍ，２Ｈ）
【０１９５】
実施例１０
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（３−ピリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化３３】
0005876031.tif 000039
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−ヨードチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
氷浴中で冷却したＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＩＳ（２６４ｍｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この混合物中へ水を注ぎ入れ、形成された褐色固体をろ過し、乾燥して、生成物３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−ヨードチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミンを褐色固体として得た（５８１ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（３−ピリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
２５ｍＬのマイクロ波反応チューブへ、３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−ヨードチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、３−ピリジニルボロン酸（３３．７ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１１．１９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（５８．１ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を充填し、続いてジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を充填した。この反応液を、マイクロ波反応器中にて１２０℃で３０分間加熱した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を鹹水で洗浄、濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中、０％−１００％のＥｔＯＡｃ）で精製した。生成物は、１００％のＥｔＯＡｃで溶出し、生成物を含む画分を１つにまとめ、蒸発乾固させて、淡灰色固体として、表題の化合物（１１２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）  ８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０４−８．１８（ｍ，２Ｈ）  ７．９７（ｓ，１Ｈ）  ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５１（ｓ，１Ｈ）  ７．３９（ｓ，１Ｈ）  ７．１４−７．３２（ｍ，４Ｈ）  ５．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ４．３２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）  ３．９７（ｓ，２Ｈ）  ３．２９（ｔ，２Ｈ）
【０１９７】
実施例１１
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化３４】
0005876031.tif 000040
２５ｍＬのマイクロ波反応器バイアルへ、３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−ヨードチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸（３０．７ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１１．１９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（５８．１ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を充填し、続いてジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を充填した。この反応液を、マイクロ波反応器中にて１２０℃で３０分間加熱した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を鹹水で洗浄、濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中、０％−１００％のＥｔＯＡｃ）で精製した。生成物は、１００％のＥｔＯＡｃにて５分で溶出し、生成物を含む画分を１つにまとめ、蒸発乾固させて、淡灰色固体として、表題の化合物（４８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．９９（ｓ，１Ｈ）  ８．３６（ｓ，１Ｈ）  ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８５（ｓ，１Ｈ）  ７．４８（ｓ，１Ｈ）  ７．３８（ｓ，１Ｈ）  ７．１４−７．３１（ｍ，４Ｈ）  ６．８４（ｓ，１Ｈ）  ５．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ４．３２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）  ３．９６（ｓ，２Ｈ）  ３．２５−３．３２（ｍ，２Ｈ）
【０１９８】
実施例１２
４−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化３５】
0005876031.tif 000041
４ｍＬのＤＣＭ中の４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）、（２，５−ジフルオロ）フェニル酢酸（１９５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）、およびＤＩＥＡ（２１８ｕＬ、１．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）の透明溶液へ、固体のＨＡＴＵ（４７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温にて一度に添加した。この混合物を室温にて２０時間攪拌した。ＬＣＭＳにより変換が完了したことが示された。この懸濁液をろ過し、固体を水（２×３ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２×２ｍＬ）で洗浄し、次にＰ２Ｏ５上で２０時間真空乾燥して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡを１滴加えたＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  ３．３０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０１９９】
実施例１３
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化３６】
0005876031.tif 000042
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（０．６ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）中の７−ヨード−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１０１ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（８８ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により１０分間マイクロ波バイアル中にて脱気した。次にバイアルに蓋を取り付け、この混合物をマイクロ波中、１２０℃にて３０分間攪拌した。ＬＣＭＳにより、脱Ｂｏｃ生成物への変換が完了したことが示された。この混合物を冷却し、水（１５ｍＬ）へ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（２×１５ｍＬ）。抽出物を鹹水で洗浄し（１×１５ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、２４ｇ  ＳｉＯ２、１５分間にわたるヘキサン中５０％−１００％のＥｔＯＡｃの勾配、次に５分間のＥｔＯＡｃ、次に２０分間にわたるＥｔＯＡｃ中０−１０％のＭｅＯＨ）で精製して、淡灰色固体として、３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、収率５３．３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２４（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．２１（ｍ，２Ｈ），１３．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２００】
実施例１４
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化３７】
0005876031.tif 000043
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（０．６ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）中の７−ヨード−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１０２ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（６０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８ｍｇ、９．８０μｍｏｌ）の混合物を、窒素により１０分間マイクロ波バイアル中にて脱気した。次にバイアルに蓋を取り付け、この混合物をマイクロ波中、１２０℃にて３０分間攪拌した。ＬＣＭＳにより、変換が完了したことが示された。この混合物を冷却し、水（１５ｍＬ）へ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（２×１５ｍＬ）。抽出物を鹹水で洗浄し（１×１５ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、２４ｇ  ＳｉＯ２、１０分間にわたるヘキサン中５０％−１００％のＥｔＯＡｃの勾配、次に５分間のＥｔＯＡｃ、次に２０分間にわたるＥｔＯＡｃ中０−１０％のＭｅＯＨ）で精製して、淡灰色固体として、７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（６９ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、収率７０．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２４（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２０１】
実施例１５
３−｛１−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３８】
0005876031.tif 000044
１，１−ジメチルエチル５−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
２５ｍＬの圧力チューブへ、３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６７０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１０１４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１２０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（４９４ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を充填し、続いてジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）を充填した。この反応液を、マイクロ波反応器中にて１２０℃で４０分間加熱した。ＬＣＭＳにより、ＳＭが残っていないことが示された。反応液を室温まで冷却し、この混合物を１００ｍＬのエルレンマイヤーフラスコに移し、水層および黒色のグリース状固体をチューブ内に残してＥｔＯＡｃでリンスした（合計で５０ｍＬのＥｔＯＡｃを混合物へ添加）。褐色溶液中に白色固体が形成した。この固体をろ過して、表題の生成物を得た（７６４ｍｇ）。
【０２０２】
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン・２ＨＣｌ
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１−ジメチルエチル５−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（７４５ｍｇ、２．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジオキサン（１２．２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、ＳＭが残っていないことが示された。反応混合物中の淡褐色固体をろ取し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して、オフホワイト色固体として所望される生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０３】
３−｛１−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２０ｍＬのバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン・２ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）酢酸（３１．８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１４４ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、白色固体が形成した。この白色固体をろ過し、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２５−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．９９（ｍ，５Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）
【０２０４】
実施例１６
３−｛１−［（３−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３９】
0005876031.tif 000045
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン・２ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）酢酸（３１．８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１４４ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、白色固体が形成した。この白色固体をろ過し、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２６（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，５Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）
【０２０５】
実施例１７
１−メチル−３−｛１−［（２−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４０】
0005876031.tif 000046
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン・２ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、（２−メチルフェニル）酢酸（３１．０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１４４ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水中へ注ぎ入れ、白色固体が形成した。この白色固体をろ過し、乾燥して、生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２５（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）
【０２０６】
実施例１８
１−メチル−３−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４１】
0005876031.tif 000047
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン・２ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、（３−メチルフェニル）酢酸（３１．０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１４４ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水中へ注ぎ入れ、白色固体が形成した。この白色固体をろ過し、生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．３０（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２７（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）
【０２０７】
実施例１９
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化４２】
0005876031.tif 000048
１，１−ジメチルエチル４−｛４−アミノ−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）中の７−ヨード−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（２９８ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ボロン酸ピナコールエステル（２３８ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により１０分間マイクロ波バイアル中にて脱気した。次にバイアルに蓋を取り付け、この混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃にて３０分間攪拌した。ＬＣＭＳにより、生成物への変換が完了したことが示された。この混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）へ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。抽出物を鹹水で洗浄し（１×７５ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、４０ｇ  ＳｉＯ２、４５分間にわたるヘキサン中２５％−１００％のＥｔＯＡｃの勾配、次に５分間のＥｔＯＡｃ）で精製して、ベージュ色固体として、１，１−ジメチルエチル４−｛４−アミノ−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（２８０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−｛４−アミノ−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（５４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温にて１時間攪拌した。次に、この混合物を真空濃縮し、ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加し、これを塩化メチレンで抽出した（３×５ｍＬ）。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、１２ｇ  ＳｉＯ２、２０分間にわたるＤＣＭから９０／１０／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）で精製して、ベージュ色固体として、３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（３３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率６６．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．４２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）
【０２０９】
実施例２０
３−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化４３】
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１，１−ジメチルエチル５−（４−アミノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
２５０ｍＬの丸底フラスコへ、３−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（２．６５ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、および２Ｍ  炭酸カリウム（２１．７２ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液に蓋を取り付け、Ｎ２によるフラッシングを行い、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．５９１ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この反応液を不活性雰囲気下にて一晩還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、次にシリカプラグを通してろ過した。次に、１５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍＬ）。有機物を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮して黒色残渣とした。次にこれを、順相クロマトグラフィ（５０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。生成物画分を１つにまとめ、濃縮して、オフホワイト色固体として、１，１−ジメチルエチル５−（４−アミノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５．１９ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１０】
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
１，１−ジメチルエチル５−（４−アミノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５．１９ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）へ取り出してスラリーとし、室温にて一晩攪拌した。この反応液を、次にろ過し、ジオキサンで洗浄して、オフホワイト色固体として、３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（３．４４ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１１】
３−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
４ｍＬのスクリューキャップバイアルへ、３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルフェニル酢酸（７６ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２６１ｍＬ、１．４９６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）を添加し、この反応液を密封し、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を水（４ｍＬ）へ注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をＤＣＭ中に取り出し、順相クロマトグラフィ（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。画分を集め、濃縮して、オレンジ色固体として、３−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１０６．１ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６９（ｓ，１Ｈ）  ７．５７−７．６７（ｍ，３Ｈ）  ７．５２（ｓ，１Ｈ）  ７．３６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）  ５．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ４．３０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）  ４．０５（ｓ，２Ｈ）  ３．２７（ｔ，２Ｈ）
【０２１２】
実施例２１
３−｛１−［（２−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化４４】
0005876031.tif 000050
４ｍＬのスクリューキャップバイアルへ、３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニル酢酸（６３．８ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２６１ｍＬ、１．４９６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）を添加し、この反応液を密封し、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を水（４ｍＬ）へ注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をＤＣＭ中に取り出し、順相クロマトグラフィ（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。画分を集め、濃縮して、ピンク色固体として、３−｛１−［（２−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（８５．３ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２８（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）  ４．０２（ｓ，２Ｈ）  ４．３２（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）  ５．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２６（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３１−７．３７（ｍ，３Ｈ）  ７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ）  ７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ）  ７．８３（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２１３】
実施例２２
３−｛１−［（３−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化４５】
0005876031.tif 000051
４ｍＬのスクリューキャップバイアルへ、３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニル酢酸（６３．８ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２６１ｍＬ、１．４９６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）を添加し、この反応液を密封し、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を水（４ｍＬ）へ注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をＤＣＭ中に取り出し、順相クロマトグラフィ（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。画分を集め、濃縮して、黄色固体として、３−｛１−［（３−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（４２．３ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２５（ｓ，２Ｈ）  ３．９３（ｓ，２Ｈ）  ４．２６（ｓ，２Ｈ）  ５．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ）  ７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ）  ７．３７−７．４０（ｍ，２Ｈ）  ７．４２（ｓ，１Ｈ）  ７．８２（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２１４】
実施例２３
３−（１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化４６】
0005876031.tif 000052
４ｍＬのスクリューキャップバイアルへ、３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニル酢酸（６２．２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２６１ｍＬ、１．４９６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）を添加し、この反応液を密封し、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を水（４ｍＬ）へ注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をＤＣＭ中に取り出し、順相クロマトグラフィ（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。画分を集め、濃縮して、白色固体として、３−（１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（６９．４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２２（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）  ３．７５（ｓ，３Ｈ）  ３．８６（ｓ，２Ｈ）  ４．２３（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）  ５．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）  ６．８７−６．９１（ｍ，２Ｈ）  ７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ）  ７．２９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３３（ｓ，１Ｈ）  ７．４４（ｓ，１Ｈ）  ７．８３（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）
【０２１５】
実施例２４
３−（１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化４７】
0005876031.tif 000053
４ｍＬのスクリューキャップバイアルへ、３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニル酢酸（６２．２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２６１ｍＬ、１．４９６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）を添加し、この反応液を密封し、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を水（４ｍＬ）へ注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をＤＣＭ中に取り出し、順相クロマトグラフィ（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。画分を集め、濃縮して、白色固体として、３−（１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（４０．６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２５（ｔ，２Ｈ）  ３．７４−３．８４（ｍ，５Ｈ）  ４．２７（ｔ，２Ｈ）  ６．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ６．９３（ｔ，１Ｈ）  ７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ）  ７．３６（ｓ，１Ｈ）  ７．４２（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５７（ｓ，１Ｈ）  ７．８４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２１６】
実施例２５
３−［１−（２−ナフタレニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化４８】
0005876031.tif 000054
４ｍＬのスクリューキャップバイアルへ、３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、２−ナフチル酢酸（６９．６ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２６１ｍＬ、１．４９６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）を添加し、この反応液を密封し、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を水（４ｍＬ）へ注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をＤＣＭ中に取り出し、順相クロマトグラフィ（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。画分を集め、濃縮して、３−［１−（２−ナフタレニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（７０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．１９−３．２９（ｍ，２Ｈ）  ４．０７（ｓ，２Ｈ）  ４．３１（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）  ５．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ７．２０−７．２９（ｍ，２Ｈ）  ７．３３（ｓ，１Ｈ）  ７．４２（ｓ，１Ｈ）  ７．４６−７．５５（ｍ，３Ｈ）  ７．８０−７．８５（ｍ，２Ｈ）  ７．８６−７．９５（ｍ，３Ｈ）  ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２１７】
実施例２６
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（４−ピペリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化４９】
0005876031.tif 000055
１，１−ジメチルエチル４−｛４−アミノ−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル｝−１−ピペリジンカルボキシレート
エタノール（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−｛４−アミノ−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピペリジンカルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ、１０重量％（ドライベース）、ウェット、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１  ＮＥ／Ｗ、水分量約５０％（２５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、の懸濁液を、水素雰囲気下にて２時間攪拌した。出発物質はまったく溶解するように思われなかったため（混合物は濃く灰色の懸濁液）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）を添加した。これを、水素下にてさらに１７時間攪拌し、続いてろ過した。ＬＣＭＳから、変換がほとんどまたはまったく行われていないことが明らかに示された（ピークの質量に基づいて）。ろ液に、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）反応器上、４０℃および４０バールでの１０％Ｐｄ／Ｃによる水素化を２３時間施した（Ｈ−Ｃｕｂｅの誤作動のために夜間に反応を停止することがあったことから、実際の反応時間はこれよりも短かった）。ＬＣＭＳから、多少の出発物質および小分子副生物と共に、ほとんどが所望される生成物であることが明らかに示された。これを真空濃縮し、残渣をシリカゲル（１ｇ）へドライロードし、フラッシュクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、４０ｇ  ＳｉＯ２、４２分間にわたるＤＣＭから９５／５／０．５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）で精製して、オフホワイト色固体として、１，１−ジメチルエチル４−｛４−アミノ−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（９１ｍｇ）を得た。
【０２１８】
３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（４−ピペリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３．５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−｛４−アミノ−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（９０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の懸濁液へ添加し、この混合物を、窒素下、室温にて３０分間攪拌した。次に、この反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ中へ取り出し、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ−樹脂カートリッジに通し、さらにＤＣＭでリンスした。ろ液を真空濃縮した。この固体（９６−Ａ１とラベル表示）は、提出に十分なほどの高い純度ではなかったため（不純物はＮＭＲで最もよく視認可能）、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、２４ｇ  ＳｉＯ２、３０分間にわたるＤＣＭから８０／２０／２  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）で精製して、白色固体として、３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−（４−ピペリジニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（３７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．７７（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）
【０２１９】
実施例２７
７−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化５０】
0005876031.tif 000056
３−｛４−アミノ−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル｝ベンズアルデヒド
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（０．６ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）中の７−ヨード−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（４０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により１０分間マイクロ波バイアル中にて脱気した。次にバイアルに蓋を取り付け、この混合物をマイクロ波中、１２０℃にて３０分間攪拌した。ＬＣＭＳにより、所望される生成物への変換が比較的清浄に完了したことが示された。この混合物を冷却し、水（１５ｍＬ）へ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（２×１５ｍＬ）。抽出物を鹹水で洗浄し（１×１５ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、２４ｇ  ＳｉＯ２、３５分間にわたるヘキサン中２０％−１００％のＥｔＯＡｃの勾配）で精製して、黄褐色固体として、３−｛４−アミノ−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル｝ベンズアルデヒド（６６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、収率６８．９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２０】
７−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（７ｍＬ）中の３−｛４−アミノ−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル｝ベンズアルデヒド（６６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中の２．０Ｍ  ジメチルアミン（０．１０ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）、および酢酸（８μＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、窒素下、室温にて３日間攪拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質のみが示されたため、ＴＨＦ中の２．０Ｍ  ジメチルアミン（０．２０ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６２ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）の各々の追加分を添加した。室温での攪拌をさらに３．５時間継続し、この時点で、ＬＣＭＳにより、所望される生成物への変換が完了したことが示された。この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）へ注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した（２×１５ｍＬ）。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｃ１８、０．１％ＴＦＡ含有の５％から４５％ＣＨ３ＣＮ水溶液による８分間の勾配）。生成物画分を１つにまとめ、真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中へ取り出し、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ−樹脂カートリッジに通し、さらにＭｅＯＨでリンスした。ろ液を真空濃縮し、真空オーブン中で一晩乾燥して、白色固体として、７−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−［１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率６７．９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ２．２０（ｓ，６Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）
【０２２１】
実施例２８
３−｛１−［（２，５−ジメチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５１】
0005876031.tif 000057
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（６５．３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、（２，５−ジメチルフェニル）酢酸（３１．６ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７３．２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１３４ｍＬ、０．７７０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、白色固体が形成された。これをろ過して、生成物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）
【０２２２】
実施例２９
３−｛１−［（３−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５２】
0005876031.tif 000058
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（６５．３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−５−メチルフェニル）酢酸（３２．４ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７３．２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１３４ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この固体をろ過して、生成物を白色固体として得た。最終生成物は、約０．７当量のＤＭＦを含んでいる。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．３２（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）
【０２２３】
実施例３０
３−｛１−［（３，５−ジメチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５３】
0005876031.tif 000059
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、（３，５−ジメチルフェニル）酢酸（３１．０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１４４ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この白色固体をろ過して、生成物を得た。最終生成物は、約０．７当量のＤＭＦを含んでいる。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２６（ｓ，６Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）
【０２２４】
実施例３１
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５４】
0005876031.tif 000060
５−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
濃水酸化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ、３８５２ｍｍｏｌ）中の５−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、密封容器中にて９０℃で一晩攪拌した。この反応液を室温まで冷却し、ろ過した。フィルター中の白色固体を風乾して、５−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７９６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２５】
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１１４ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１２５ｍｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）の混合物へ、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を添加し、この混合物をＮ２により１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１７．３９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、密封容器中、１００Ｃにて３時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却した。５−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０３ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）を添加し、この混合物にＮ２ガスによるバブリングを１０分間行った。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１７．３９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密封し、反応混合物を１００Ｃにて一晩攪拌した。この混合物を、水へ注ぎ入れ、析出物が形成された。この混合物をろ過し、固体を、２０％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物の混合物中へ取り出し、得られた混合物をろ過し、９０ｇ  シリカゲルカラムへ注入し、フラッシュクロマトグラフィにより（勾配：１００％  ヘキサンから１００％  ＥｔＯＡｃ）精製した。生成物を含有する画分を１つにまとめ、濃縮して、固体を得た。Ｅｔ２Ｏで研和することで、白色固体として、５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２７（ｔ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）
【０２２６】
実施例３２
３−｛１−［（２，３−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５５】
0005876031.tif 000061
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（２，３−ジフルオロフェニル）酢酸（３４．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１４ｍＬ、０．８０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水中へ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この固体をろ過して、表題の化合物として白色固体を得た。最終生成物は、約０．７当量のＤＭＦを含んでいる。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２５−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）
【０２２７】
実施例３３
７−メチル−５−｛１−［（２−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５６】
0005876031.tif 000062
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（７０．６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、（２−メチルフェニル）酢酸（３１．４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１４６ｍＬ、０．８３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水中（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、白色固体が形成された。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて生成物を抽出した。有機相を水相から分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させて、白色固体を得た。この固体を水中（１０ｍＬ）にて超音波処理し（sonacated）、次にろ過および乾燥して、白色固体として、７−メチル−５−｛１−［（２−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．０２−８．２４（ｍ，２Ｈ）  ７．３２（ｓ，１Ｈ）  ７．２５（ｓ，１Ｈ）  ７．１２−７．２４（ｍ，５Ｈ）  ６．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ４．２６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）  ３．８７（ｓ，２Ｈ）  ３．７３（ｓ，３Ｈ）  ３．２４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）  ２．２４（ｓ，３Ｈ）
【０２２８】
実施例３４
５−｛１−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５７】
0005876031.tif 000063
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（７０．６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）酢酸（３２．２ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１４６ｍＬ、０．８３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、５−｛１−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２６（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）
【０２２９】
実施例３５
５−｛１−［（３−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５８】
0005876031.tif 000064
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（７０．６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）酢酸（３２．２ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１４６ｍＬ、０．８３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水中へ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、生成物としての白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２３（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．２６（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．１７（ｍ，２Ｈ）
【０２３０】
実施例３６
３−｛１−［（２，３−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化５９】
0005876031.tif 000065
４ｍＬのスクリューキャップバイアルへ、３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロフェニル酢酸（５６．７ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２６１ｍＬ、１．４９６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）を添加し、この反応液を密封し、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を水中（４ｍＬ）へ注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をＤＣＭ中に取り出し、順相クロマトグラフィ（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。画分を集め、濃縮して、３−｛１−［（２，３−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（３１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５９（ｓ，１Ｈ）  ７．４４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３２−７．４１（ｍ，２Ｈ）  ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１４−７．２４（ｍ，２Ｈ）  ６．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）  ４．３３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）  ４．０４（ｓ，２Ｈ）  ３．２８（ｔ，２Ｈ）
【０２３１】
実施例３７
７−メチル−５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６０】
0005876031.tif 000066
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（７０．６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、（３−メチルフェニル）酢酸（３１．４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１４６ｍＬ、０．８３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、淡褐色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、７−メチル−５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．２４（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．１８（ｍ，２Ｈ）
【０２３２】
実施例３８
３−｛１−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化６１】
0005876031.tif 000067
４ｍＬのスクリューキャップバイアルへ、３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−メチルフェニル酢酸（５５．４ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２３０ｍＬ、１．３１７ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）を添加し、この反応液を密封し、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を水（４ｍＬ）へ注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をＤＣＭ中に取り出し、順相クロマトグラフィ（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。画分を集め、濃縮して、３−｛１−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（９４．６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４１（ｓ，１Ｈ）  ７．３５（ｓ，１Ｈ）  ７．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１４−７．２５（ｍ，２Ｈ）  ７．０２−７．１１（ｍ，２Ｈ）  ５．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ４．３１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）  ３．９７（ｓ，２Ｈ）  ３．２７（ｔ，２Ｈ）  ２．１５（ｍ，３Ｈ）
【０２３３】
実施例３９
３−｛２−［５−（４−アミノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル
【化６２】
0005876031.tif 000068
４ｍＬのスクリューキャップバイアルへ、３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニル酢酸（５３．０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２３０ｍＬ、１．３１７ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）を添加し、この反応液を密封し、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を水（４ｍＬ）へ注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をＤＣＭ中に取り出し、順相クロマトグラフィ（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。画分を集め、濃縮して、３−｛２−［５−（４−アミノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル（１００．８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７３−７．７９（ｍ，２Ｈ）  ７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５２−７．６１（ｍ，１Ｈ）  ７．４４（ｓ，１Ｈ）  ７．３５（ｓ，１Ｈ）  ７．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ）  ５．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ４．２９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）  ４．００（ｓ，２Ｈ）  ３．２７（ｔ，２Ｈ）
【０２３４】
実施例４０
３−｛１−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６３】
0005876031.tif 000069
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−５−メチルフェニル）酢酸（３４．７ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１４４ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水中へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過して、オフホワイト色固体として、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２９（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）
【０２３５】
実施例４１
３−｛１−［（２，３−ジメチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６４】
0005876031.tif 000070
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、（２，３−ジメチルフェニル）酢酸（３３．９ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１４４ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過して、オフホワイト色固体として、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）
【０２３６】
実施例４２
３−｛１−［（３−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６５】
0005876031.tif 000071
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）酢酸（３５．２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１４４ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過して、オフホワイト色固体として、表題の化合物を得た。最終化合物は、約０．５当量のＤＭＦを含んでいる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，５Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）
【０２３７】
実施例４３
１−メチル−３−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６６】
0005876031.tif 000072
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（４２．１ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１４４ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過して、オフホワイト色固体として、１−メチル−３−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。最終化合物は、約０．７当量のＤＭＦを含んでいる。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２５−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）
【０２３８】
実施例４４
７−メチル−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６７】
0005876031.tif 000073
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ＨＣｌ（７０．６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（４７．８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１６３ｍＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて生成物を抽出した。有機相を水相から分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固させて、白色固体を得たが、これはある程度の出発物質を依然として有していた。この固体を水中（１０ｍＬ）で超音波処理し、次にろ過および乾燥して、オフホワイト色固体として、７−メチル−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２５（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）
【０２３９】
実施例４５
５−｛１−［（３−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６８】
0005876031.tif 000074
２ｍＬのＤＭＦ中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ塩（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液へ、ＤＩＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ、３．５当量）を一度に添加した。この混合物は、透明だが漆黒色の溶液となり、ここへ、固体として（３−フルオロ−５−メチルフェニル）酢酸（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、０．７当量）を添加した。この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この混合物へ水（１５ｍＬ）を添加すると、析出物が得られ、これをろ過した。このケーキを水で洗浄し、備え付けの真空下にて２０時間乾燥した。この黄色がかった固体を、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、ＳＦ１５−２４ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ＥｔＯＡｃ中１％のＡから１００％のＡまでの勾配溶出を用いた（ＡはＥｔＯＡｃ中９％ＭｅＯＨの混合物、勾配：０−５分の１％Ａ、５−１５分の１−１００％Ａ、１５−６０分の１００％Ａ）。１つにまとめた画分を真空濃縮して懸濁液（２ｍＬ）が得られ、これを１時間冷却し、続いてろ過した。この固体を、冷ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ＭＴＢＥ（２×３ＭＬ）、ついでヘキサン（２×３ｍＬ）で洗浄した。この固体を６５℃にて２０時間真空乾燥し、淡ベージュ色固体として、５−｛１−［（３−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９７ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．３２（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．９３−６．２１（ｂｒ  ｓ，１．４Ｈ），６．９０−６．９９（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）
【０２４０】
実施例４６
５−｛１−［（３−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６９】
0005876031.tif 000075
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ＨＣｌ（７０．６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）酢酸（３９．９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１６３ｍＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水中（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、紫色固体が形成された。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて生成物を抽出した。有機相を水相から分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固させて、紫色固体を得たが、これはある程度の出発物質を依然として有していた。この固体を水中（１０ｍＬ）で超音波処理し、次にろ過および乾燥して、紫色固体として、５−｛１−［（３−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２４（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
【０２４１】
実施例４７
５−｛１−［（２−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化７０】
0005876031.tif 000076
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ＨＣｌ（７０．６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、（２−クロロフェニル）酢酸（３９．９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１６３ｍＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水中（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、オフホワイト色固体として、５−｛１−［（２−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。ＮＭＲにより、これは０．８当量のＤＭＦを有していることが示された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．３９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）
【０２４２】
実施例４８
７−メチル−５−（１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化７１】
0005876031.tif 000077
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ＨＣｌ（７０．６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、［２−（メチルオキシ）フェニル］酢酸（３８．９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１６３ｍＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、紫色固体が形成された。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて生成物を抽出した。有機相を水相から分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させて、紫色固体を得たが、これはある程度の出発物質を依然として有していた。この固体を水中（１０ｍＬ）で超音波処理し、次にろ過および乾燥して、淡褐色固体として、表題の化合物７−メチル−５−（１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た（２２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２３−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，５Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８９−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）
【０２４３】
実施例４９
１−メチル−３−（１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化７２】
0005876031.tif 000078
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、［３−（メチルオキシ）フェニル］酢酸（３４．３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１４４ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過して、オフホワイト色固体として、生成物を得た。最終生成物は、約０．５当量のＤＭＦを含んでいる。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３  Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２６（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）
【０２４４】
実施例５０
７−メチル−５−（１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化７３】
0005876031.tif 000079
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ＨＣｌ（７０．６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、［３−（メチルオキシ）フェニル］酢酸（３８．９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１６３ｍＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、オフホワイト色固体生成物として、７−メチル−５−（１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た（９１ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２１（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）
【０２４５】
実施例５１
３−｛１−［（２−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化７４】
0005876031.tif 000080
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、（２−クロロフェニル）酢酸（３５．２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１４４ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過して、オフホワイト色固体として、３−｛１−［（２−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２８−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）
【０２４６】
実施例５２
１−メチル−３−（１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化７５】
0005876031.tif 000081
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、［２−（メチルオキシ）フェニル］酢酸（３４．３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１４４ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過して、オフホワイト色固体として、表題の化合物（７８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）
【０２４７】
実施例５３
５−｛１−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化７６】
0005876031.tif 000082
２ｍＬのＤＭＦ中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ塩（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液へ、ＤＩＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ、３．５当量）を一度に添加した。この混合物は、透明だが漆黒色の溶液となり、ここへ、固体として（３−クロロ−５−フルオロフェニル）酢酸（６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、この酸をさらに３０ｍｇ添加した。３０分後、得られた懸濁液を１５ｍＬの水で希釈した。この水性懸濁液をろ過し、ケーキを水で洗浄し、備え付けの真空下にて乾燥した。この固体を、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨに溶解し（完全には溶解せず、一部は懸濁液としてロードした）、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、２４ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ＥｔＯＡｃ中１％のＡから１００％のＡまでの勾配溶出を用いた（ＡはＥｔＯＡｃ中９％ＭｅＯＨの混合物、勾配：０−５分の１％Ａ、５−１５分の５−１００％Ａ、１５−６０分の１００％Ａ）。所望される画分を１つにまとめ、真空濃縮して固体残渣が得られ、これは、１０分間の静置後、淡黄褐色を呈した。残渣をＣＨＣｌ３（１ｍＬ）およびＭＴＢＥ（６ｍＬ）へ取り出して懸濁液とし、これをろ過した。淡黄褐色のケーキを、ＭＴＢＥ（３ｍＬ）およびヘキサン（２×３ｍＬ）で洗浄し、６５℃にて２０時間真空乾燥して、淡黄褐色固体として得た（９３ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡを２滴加えたＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）
【０２４８】
実施例５４
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化７７】
0005876031.tif 000083
５−（４−アミノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４３ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）中の３−ブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（３．００２ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５．３４６ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．５７３ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により２０分間脱気した。次に、この混合物を窒素下、還流させながら１６時間攪拌した。次にこれを冷却し、ＮａＨＣＯ３の半飽和水溶液（２５０ｍＬ）へ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（２×２５０ｍＬ）。抽出物を鹹水で洗浄し（１×２５０ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、４００ｇ  ＳｉＯ２、６０分間にわたるヘキサン中２０％−１００％ＥｔＯＡｃの勾配、次にさらに１５分間の１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、オフホワイト色固体として１，１−ジメチルエチル５−（４−アミノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３．９３ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４９】
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
１，１−ジメチルエチル５−（４−アミノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．０４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温にて４．５時間攪拌した。次に、この反応混合物を真空濃縮して、オフホワイト色固体として、３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（９７３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、収率９６％）二塩酸塩（２ＨＣｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５０】
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（６８８ｍｇ、２．０１６ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロフェニル酢酸（３５４ｍｇ、２．０５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８４４ｍｇ、２．２２０ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（１．４ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１７時間攪拌した。ＨＰＬＣにより、変換が完了したことが示されたため、この混合物を水（７５ｍＬ）へ注ぎ入れ、この懸濁液を約１０分間攪拌し、析出物を真空ろ過で回収し、吸引乾燥して、黄褐色固体として、３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（８３４ｍｇ、２．０５７ｍｍｏｌ、収率１０２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２９（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２５１】
実施例５５
１−メチル−３−｛１−［（２，３，５−トリフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化７８】
0005876031.tif 000084
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、（２，３，５−トリフルオロフェニル）酢酸（６９．１ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１７３ｍＬ、０．９９１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩攪拌した。この時点で、ＬＣＭＳ分析により、変換が完了したことが示されたため、この反応混合物を水（１０ｍＬ）へ注ぎ入れ、それによってベージュ色析出物が形成された。この析出物をろ過し、ＤＣＭ−メタノール中へ懸濁し、シリカ上へドライロードし、次にフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０−１０％メタノール）により精製して、白色固体として、１−メチル−３−｛１−［（２，３，５−トリフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７２ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ３．２６−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．３７（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）
【０２５２】
実施例５６
５−｛１−［（２，５−ジメチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化７９】
0005876031.tif 000085
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ＨＣｌ（７０．６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、（２，５−ジメチルフェニル）酢酸（３８．４ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１６３ｍＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、紫色固体が形成された。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて生成物を抽出した。有機相を水相から分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させて、オフホワイト色固体を得たが、これはある程度の出発物質を依然として有していた。この固体を水中（１０ｍＬ）にて５０℃で超音波処理し、次にろ過および乾燥して、褐色固体として、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ  ２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９４−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
【０２５３】
実施例５７
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化８０】
0005876031.tif 000086
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮＩＳ（１４７ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（２５７ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）の溶液へ−４０℃にて滴下し、この混合物を攪拌し、ゆっくり室温まで加温した（２時間後、温度は依然として＜−１０℃であり、ＨＰＬＣによると、反応は約２０％まで進行していた）。１８時間後、ＨＰＬＣにより、出発物質が完全に消費されたことが示され、僅かに少量のジヨード副生物が形成していた。この反応混合物を水（３５ｍＬ）へ注ぎ入れ、約１０分間攪拌し、析出物を真空ろ過によって回収し、数時間吸引乾燥して、黄褐色固体として、３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（２５３ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５４】
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（０．８０ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）中の３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１４２ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１１８ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により１０分間マイクロ波バイアル中にて脱気した。次にバイアルに蓋を取り付け、この混合物をマイクロ波中、１２０℃にて３０分間攪拌した。ＬＣＭＳにより、脱Ｂｏｃ生成物への変換が完了したことが示された。この混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３の半飽和水溶液（２５ｍＬ）へ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍＬ）。抽出物を鹹水で洗浄し（１×２５ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、２４ｇ  ＳｉＯ２、１０分間にわたるヘキサン中５０％−１００％ＥｔＯＡｃの勾配、次に５分間のＥｔＯＡｃ、次に２０分間にわたるＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨ）で精製して、白色固体として、３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１２１ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ３．２９（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．９９−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．２９（ｍ，２Ｈ），１３．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２５５】
実施例５８
３−｛１−［（３，５−ジクロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８１】
0005876031.tif 000087
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８９ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、（３，５−ジクロロフェニル）酢酸（６０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２０４ｍＬ、１．１７１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩攪拌した。この粗物質を水へ注ぎ入れ、３０分間攪拌した。形成された析出物をろ取し、水で洗浄し、ポンプで３０分間乾燥した。この粗生成物をシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０−１０％メタノール）により精製し、濃縮し、真空オーブン中にて一晩乾燥して、白色固体として、３−｛１−［（３，５−ジクロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５３、４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２９（ｔ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）
【０２５６】
実施例５９
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８２】
0005876031.tif 000088
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ＨＣｌ（２００ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）、（２，５−ジフルオロフェニル）酢酸（１２０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６５ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．４６３ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、白色固体として、５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。ＮＭＲにより、この化合物中に１当量のＤＭＦが存在することが示された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  ３．２７  （ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），６．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
【０２５７】
実施例６０
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化８３】
0005876031.tif 000089
２５ｍＬのマイクロ波反応器圧力チューブへ、３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−ヨードチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１２９ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（６９．３ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体  ９．６２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム飽和水溶液（０．７０７ｍＬ、０．７０７ｍｍｏｌ）を充填し、続いてジオキサン（５ｍＬ）を充填した。この反応液を、マイクロ波反応器中にて１２０℃で４０分間加熱した。反応液を室温まで冷却し、この混合物を１００ｍＬのエルレンマイヤーフラスコに移し、水層および黒色のグリース状固体をチューブ内に残してＥｔＯＡｃでリンスし、合計で１００ｍＬのＥｔＯＡｃを混合物へ添加した。このＥｔＯＡｃ溶液を蒸発乾固させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８ｍＬ／２ｍＬ）で再度溶解した。これを、２５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に０−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、Ｓｉ  ＳＦ１５−２４ｇのフラッシュカラムによって精製し、褐色固体を得た。この褐色固体を、ＣＨ３ＣＮ中での再結晶によりさらに精製して、褐色固体として、表題の化合物３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（４０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２４−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），１３．０９（ｓ，１Ｈ）
【０２５８】
実施例６１
３−｛１−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８４】
0005876031.tif 000090
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸（８５ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３４６ｍＬ、１．９８２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて週末の間攪拌した。この時点で、ＬＣＭＳ分析により、変換が完了したことが示されたため、この反応混合物を水（１０ｍＬ）へ注ぎ入れ、それによってベージュ色析出物が形成された。この析出物をろ過し、ＤＣＭ−メタノール中へ懸濁し、シリカ上へドライロードし、次にフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０−１０％メタノール）により精製して、白色固体として、３−｛１−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、収率７２．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２７（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．３２（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。注：ＮＨは、単独のピークとして観察されない。
【０２５９】
実施例６２
５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８５】
0005876031.tif 000091
３５０ｍＬの密封チューブ中、５−ブロモ−１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１３．５７ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１２．５２ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１２．１０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）へ、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）を添加し、この混合物をＮ２により１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．６７８ｇ、２．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、１００℃にて４８時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、ＳＭが存在しないことが示された。この混合物を室温まで冷却した。酢酸エチル（５００ｍＬ）をこの混合物中へ注ぎ入れ、次にこの混合物をろ過した。ろ液を分液漏斗へ注ぎ入れた。これを鹹水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ  シリカ  Ｓｉ９０、勾配  ０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、によって精製して、白色固体として、１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（８．３５ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６０】
クロロホルム（１００ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）へ、ＮＢＳ（６．０８ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、７０℃にて３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、この混合物をろ過し、固体を追加のＣＨＣｌ３で洗浄して、オフホワイト色固体として、５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
【０２６１】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１４ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（５５６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（４８３ｍｇ、１．８４１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＥＡＤ（０．２９１ｍＬ、１．８４１ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を室温にて攪拌した。２時間後、反応液を濃縮し、次に、２５ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラム上へロードして、白色固体として、１，１−ジメチルエチル４−（５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（３３０ｍｇ、収率８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），４．８３−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８４−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
【０２６２】
１，１−ジメチルエチル４−（５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（３１３ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）へ、水酸化アンモニウム（２ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を５ｍＬのマイクロ波バイアルへ添加し、マイクロ波中、１００℃にて２０分間加熱した。合計で３５分後、反応が完了した。この反応液を濃縮して、１，１−ジメチルエチル４−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（３３６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｔｔ，Ｊ＝５．４０，１０．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８１−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
【０２６３】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解した１，１−ジメチルエチル４−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（２００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）および１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２２８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）へ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）を添加した。次に、この混合物にＮ２ガスによる１０分間のバブリングを行い、次にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５８．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてバブリングをさらに５分間行った。次に、反応液に蓋を取り付け、１００℃にて一晩加熱した。この混合物を冷却し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機物を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、琥珀色オイルを単離した。次に、ヘキサンでコンディショニングし、３０分間のＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出させる２５ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでこのオイルを精製して、琥珀色オイルとして、１，１−ジメチルエチル４−（４−アミノ−５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（２３０ｍｇ、収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），４．７１−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
【０２６４】
１，１−ジメチルエチル４−（４−アミノ−５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（２３０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）へ、１，４−ジオキサンおよびジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃にて一晩攪拌した。反応液を濃縮した。固体を、１：１  ヘキサン：ＤＣＭで超音波処理し、ろ過によって固体を単離して、白色固体として、５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１８８ｍｇ、収率８０％）を三塩酸塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．７７，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），５．０７−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）
【０２６５】
実施例６３
５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８６】
0005876031.tif 000092
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９７ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸セシウム（１８８ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を、続いてヨードメタン（０．０１３ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、次に、１０ｇ  ＳＮＡＰカラムへロードした。ＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出して、白色固体として、５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た（４０ｍｇ、収率４３．２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６６】
実施例６４
５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８７】
0005876031.tif 000093
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）中の５−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）および１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１４８ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２により１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１５．９７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、密封容器中、１００℃にて一晩攪拌した。この反応液を室温まで冷却し、水へ注ぎ入れた。この水性混合物をろ過し、フィルター中の固体を、ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィ（勾配：１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体として所望される生成物を得た（１１９ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）
【０２６７】
実施例６５
３−｛１−［（３−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化８８】
0005876031.tif 000094
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−メチルフェニル酢酸（７８ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８４ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．３１ｍＬ、１．７７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて４日間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を約４時間攪拌し、析出物を真空ろ過で回収した。固体を、真空オーブン中にて一晩乾燥して、黄褐色固体として、３−｛１−［（３−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１６４ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ２．３２（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６８】
実施例６６
３−｛１−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化８９】
0005876031.tif 000095
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−フルオロフェニル酢酸（８９ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８４ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．３１ｍＬ、１．７７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて４日間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を約１時間攪拌し、析出物を真空ろ過で回収した。固体を、真空オーブン中にて一晩乾燥して、ベージュ色固体として、３−｛１−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１７６ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２２、４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ３．２７（ｔ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６９】
実施例６７
３−｛１−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化９０】
0005876031.tif 000096
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メチルフェニル酢酸（７８ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８５ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．３１ｍＬ、１．７７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて４日間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を約１時間攪拌し、析出物を真空ろ過で回収した。固体を、真空オーブン中にて一晩乾燥して、ベージュ色固体として、３−｛１−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１７４ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ２．２９（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２７０】
実施例６８
１−メチル−３−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９１】
0005876031.tif 000097
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２６ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２３１ｍＬ、１．３２１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳから、良好な変換が示されたため、この粗物質を水中へ注ぎ入れ、３０分間攪拌した。形成された析出物をろ取し、水で洗浄し、ポンプで３０分間乾燥した。この粗物質をシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０−１０％メタノール）により精製して、白色固体として、１−メチル−３−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５７．９ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、収率４５．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．３２（ｍ，２Ｈ），５．８６−５．９３（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．７１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．２７（ｍ，１Ｈ）。注：ＮＨは、ＮＭＲスペクトルで観察されない。
【０２７１】
実施例６９
３−｛１−［（３−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化９２】
0005876031.tif 000098
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニル酢酸（７９ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８５ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．３１ｍＬ、１．７７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて４日間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を約４時間攪拌し、析出物を真空ろ過で回収した。これを、フラッシュクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、２４ｇ  ＳｉＯ２、３０分間にわたるヘキサン中２５％−１００％ＥｔＯＡｃの勾配、次に１０分間のＥｔＯＡｃ）で精製して、オフホワイト色固体として、３−｛１−［（３−クロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１２６ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、収率６７．４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０４、４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ３．２５（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）
【０２７２】
実施例７０
５−｛１−［（２，３−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９３】
0005876031.tif 000099
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ＨＣｌ（７０．６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、（２，３−ジフルオロフェニル）酢酸（４０．３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１６３ｍＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。この反応液を水中（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、白色固体が形成された。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて生成物を抽出した。有機相を水相から分離し、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、蒸発乾固させて、オフホワイト色固体を得た。この固体を水中（１０ｍＬ）で超音波処理し、次にろ過および乾燥して、表題の化合物としてオフホワイト色固体を得た。ＮＭＲより、これは１当量のＤＭＦを含有していた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２３−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
【０２７３】
実施例７１
５−｛１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９４】
0005876031.tif 000100
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ＨＣｌ（７０．６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−３−メチルフェニル）酢酸（３９．３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１６３ｍＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。この反応液を水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、表題の化合物としてオフホワイト色固体を得た。ＮＭＲより、これは０．７当量のＤＭＦを含有していた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２５（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）
【０２７４】
実施例７２
５−｛１−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９５】
0005876031.tif 000101
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ＨＣｌ（７０．５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸（３９．３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１６３ｍＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。この反応液を水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、オフホワイト色固体として、５−｛１−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１４（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，３Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）
【０２７５】
実施例７３
５−｛１−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９６】
0005876031.tif 000102
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ＨＣｌ（７１．６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−５−メチルフェニル）酢酸（３９．９ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１６６ｍＬ、０．９４９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩攪拌した。この反応液を水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、オフホワイト色固体として、５−｛１−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８５ｍｇ）を得た。ＮＭＲに基づいて、これは０．８当量のＤＭＦを含有していた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２９（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）
【０２７６】
実施例７４
３−｛１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９７】
0005876031.tif 000103
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−３−メチルフェニル）酢酸（３４．７ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１４４ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩攪拌した。この反応液を水へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過して、オフホワイト色固体として、３−｛１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２５（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，３Ｈ），３．２４−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）
【０２７７】
実施例７５
３−｛１−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９８】
0005876031.tif 000104
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸（３４．７ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１４４ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩攪拌した。この反応液を水へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過して、オフホワイト色固体として、表題の化合物（７３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１５（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，３Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．３４（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）
【０２７８】
実施例７６
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９９】
0005876031.tif 000105
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）へ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）および炭酸セシウム（１７０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この混合物にヨードメタン（０．０１４ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を室温にて一晩攪拌した。次に、この反応液をシリンジフィルターを用いてろ過し、続いてろ液を水（２０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機物を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、次に、１０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムへロードした。３０分間にわたるＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出して、白色固体として、５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た（１６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率１８．３０％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，２Ｈ）。ＮＨは観察されない。
【０２７９】
実施例７７
５−｛１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１００】
0005876031.tif 000106
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ＨＣｌ（６６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）酢酸（４１．２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１５３ｍＬ、０．８７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、オフホワイト色固体を表題の化合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２２−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
【０２８０】
実施例７８
５−｛１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０１】
0005876031.tif 000107
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ＨＣｌ（６６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（４１．２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１５３ｍＬ、０．８７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩攪拌した。この反応液を水中（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、オフホワイト色固体を表題の化合物として得た。ＮＭＲに基づいて、これは１当量のＤＭＦを含有していた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２７−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．３３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
【０２８１】
実施例７９
３−｛１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０２】
0005876031.tif 000108
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（６４．６ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）酢酸（３５．９ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２．４ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１３３ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩攪拌した。この反応液を水へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過して、オフホワイト色固体として表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，５Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．９３，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）
【０２８２】
実施例８０
３−｛１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０３】
0005876031.tif 000109
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（６５．３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（３６．３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７３．２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１３４ｍＬ、０．７７０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩攪拌した。この反応液を水へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過して、オフホワイト色固体として表題の化合物を得た。ＮＭＲに基づいて、これは０．７５当量のＤＭＦを含有している。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２５−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）
【０２８３】
実施例８１
５−｛１−［（２，３−ジメチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０４】
0005876031.tif 000110
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ＨＣｌ（６６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、（２，３−ジメチルフェニル）酢酸（３５．９ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１５３ｍＬ、０．８７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩攪拌した。この反応液を水中（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、オフホワイト色固体として表題の化合物（７８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）
【０２８４】
実施例８２
１−（１−メチルエチル）−３−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０５】
0005876031.tif 000111
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
窒素下にて室温で攪拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０００ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＩＳ（１９９８ｍｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃にて５時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却した。この混合物を濃縮し、ＮＨ４ＯＨ溶液（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。析出した白色固体をろ過し、乾燥して、１．２４ｇの３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８５】
３−ヨード−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）へ、炭酸セシウム（３００ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）を、続いて２−ヨードプロパン（０．０８０ｍＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、密封容器中、８０℃にて週末にわたって（３日間）攪拌した。この反応液を室温まで冷却した。この混合物を水およびＥｔＯＡｃへ注ぎ入れた。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、白色固体として、３−ヨード−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１６０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３．４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８６】
１−（１−メチルエチル）−３−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２５ｍＬの圧力チューブへ、３−ヨード−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７０．９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（８８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９．５５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（３９．３ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を充填し、続いてジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）を充填した。この反応液を、マイクロ波反応器中にて１２０℃で４０分間加熱した。この反応液を室温まで冷却し、この混合物を１００ｍＬのエルレンマイヤーフラスコに移し、水層および黒色のグリース状固体をチューブ内に残してＥｔＯＡｃでリンスし、合計で１００ｍＬのＥｔＯＡｃを混合物へ添加した。このＥｔＯＡｃ溶液を蒸発乾固させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８ｍＬ／２ｍＬ）にて再度溶解した。これを、２５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に０−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃによる、Ｓｉ  ＳＦ１５−２４ｇのフラッシュカラムで精製して、褐色固体を得た。この褐色固体を、ＣＨ３ＣＮでの再結晶によりさらに精製して、表題の化合物として褐色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），５．０２−５．０９（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）
【０２８７】
実施例８３
２−（４−アミノ−３−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エタノール
【化１０６】
0005876031.tif 000112
２−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エタノール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）へ、炭酸セシウム（３００ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）を、続いて２−ブロモエタノール（０．０５７ｍＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、密封容器中、８０Ｃにて週末にわたって（３日間）攪拌した。この反応液を室温まで冷却した。この混合物を濃縮し、水（約１０ｍＬ）で処理した。得られた水性混合物を超音波処理し、次にろ過した。フィルター中の固体を水で洗浄して（２×１０ｍＬ）、乾燥後、白色固体として、２−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エタノール（１２８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８８】
２−（４−アミノ−３−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エタノール
２５ｍＬの圧力チューブへ、２−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エタノール（６３．８ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（７９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（８．５４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（３５．１ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を充填し、続いてジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）を充填した。この反応液を、マイクロ波中にて１２０℃で４０分間加熱した。この反応液を室温まで冷却し、この混合物を１００ｍＬのフラスコに移し、水層および黒色のグリース状固体をチューブ内に残してＥｔＯＡｃでリンスした（合計で１００ｍＬのＥｔＯＡｃを混合物へ添加）。このＥｔＯＡｃ溶液を濃縮乾固させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８ｍＬ／２ｍＬ）にて再度溶解した。これを、フラッシュカラム、２５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に０−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、Ｓｉ  ＳＦ１５−２４ｇ、で精製して、褐色固体を得た。この褐色固体を、ＣＨ３ＣＮでの再結晶によりさらに精製して、表題の化合物として褐色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．３１（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，４Ｈ），４．１９−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）
【０２８９】
実施例８４
５−｛１−［（３，５−ジメチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０７】
0005876031.tif 000113
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ＨＣｌ（６６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、（３，５−ジメチルフェニル）酢酸（３５．９ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１５３ｍＬ、０．８７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩攪拌した。この反応液を水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、表題の化合物としてオフホワイト色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２６（ｓ，６Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）
【０２９０】
実施例８５
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０８】
0005876031.tif 000114
１，１−ジメチルエチル４−（５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１４ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（５５６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（４８３ｍｇ、１．８４１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＥＡＤ（０．２９１ｍＬ、１．８４１ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を室温にて攪拌した。２時間後、反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、白色固体として、１，１−ジメチルエチル４−（５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（３３０ｍｇ、収率８６％）を得た。
【０２９１】
１，１−ジメチルエチル４−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル４−（５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（３１３ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）へ、水酸化アンモニウム（２ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を５ｍＬのマイクロ波バイアルへ添加し、マイクロ波中、１００℃にて２０分間加熱した。合計で３５分後、反応が完了した。この反応液を濃縮して、１，１−ジメチルエチル４−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（３３６ｍｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０２９２】
１，１−ジメチルエチル４−（４−アミノ−５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル４−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１３８ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）および１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１６７ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、次にここへＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）を添加した。次に、この混合物にＮ２ガスによる１０分間のバブリングを行い、次にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４０．２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてこの混合物に対してバブリングをさらに５分間行った。次に、反応液に蓋を取り付け、１００℃にて４時間加熱した。この混合物を冷却し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機物を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、琥珀色オイルを単離した。次に、ヘキサンでコンディショニングし、３０分間のＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出させる２５ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでこのオイルを精製して、琥珀色オイルとして、１，１−ジメチルエチル４−（４−アミノ−５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５８９．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９３】
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
１，１−ジメチルエチル４−（４−アミノ−５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）へ、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液を濃縮し、次にジエチルエーテルで希釈し、ろ過して、淡黄色固体として、５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１４０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、収率８２％）を二塩酸塩として単離した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．２０（ｍ，３Ｈ），５．０８−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄ，２Ｈ）
【０２９４】
実施例８６
１−エチル−３−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０９】
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１−エチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）へ、炭酸セシウム（３００ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）を、続いてヨードエタン（０．０６５ｍＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、密封容器中、８０℃にて週末にわたって（３日間）攪拌した。この反応液を室温まで冷却した。この混合物を水およびＥｔＯＡｃへ注ぎ入れた。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ＳｉＯ２上でのフラッシュクロマトグラフィ（勾配：１００％ＣＨ２Ｃｌ２から９０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により、白色固体として、１−エチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１５ｍｇ）を得た。
【０２９５】
１−エチル−３−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２５ｍＬのマイクロ波圧力チューブへ、１−エチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０５ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１３７ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１４．８３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（６１．０ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を充填し、続いてジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）を充填した。この反応液を密封し、マイクロ波反応器中にて１２０℃で４０分間加熱した。この反応液を室温まで冷却し、この混合物を１００ｍＬのフラスコに移し、水層および黒色のグリース状固体をチューブ内に残してＥｔＯＡｃでリンスした（合計で５０ｍＬのＥｔＯＡｃを混合物へ添加）。このＥｔＯＡｃ溶液を蒸発乾固させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４ｍＬ／１ｍＬ）にて再度溶解した。これを、２５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に０−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃによるフラッシュカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｓｉ  ＳＦ１５−２４ｇカートリッジ）で精製して、褐色固体を得た。この褐色固体を、ＣＨ３ＣＮでの再結晶によりさらに精製して、褐色固体として表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ  １．４１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．４０（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）
【０２９６】
実施例８７
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化１１０】
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１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（２５３ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．０７ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１９７ｍｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により１０分間脱気した。次に、バイアルに蓋を取り付け、この混合物を、１００℃にて１５時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質（２０％）、所望の生成物（３６％）、および脱ヨウ素副生物（４０％）の混合物が示された。この混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃ（約３５ｍＬ）でリンスした。ろ液を水（１×２５ｍＬ）および鹹水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。回収量が相当に低かったため（＜２００ｍｇ）、水相を１つにまとめ、塩化メチレンで抽出し（３×２５ｍＬ）、抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、先に行った処理作業からのＥｔＯＡｃ層と合わせ、真空濃縮した（合計質量＞２００ｍｇ）。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含む２５％から４５％ＣＨ３ＣＮ水溶液、８分間の勾配）で精製した。生成物画分を濃縮し、ＭｅＯＨ中へ取り出し、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジに通した。ろ液を真空濃縮し、エーテルで研和し、真空オーブン中にて一晩乾燥した。ＮＭＲにより、この化合物は依然としてＴＦＡ塩であることが示され、それは不純物を示した。この固体をＤＣＭ（５ｍＬ）中へ取り出し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）へ注ぎ入れた。有機層を集め、水層を塩化メチレンで抽出した（２×５ｍＬ）。有機相を１つにまとめ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、１２ｇ  ＳｉＯ２、７．５分間にわたるヘキサン中５０％−１００％ＥｔＯＡｃの勾配、２．５分間のＥｔＯＡｃ、次に１０分間にわたるＥｔＯＡｃ中０−５％ＭｅＯＨの勾配）によって精製して、白色固体として、３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−
アミン（２９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率１３．７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ２．３０（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．１４−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）
【０２９７】
実施例８８
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１１】
0005876031.tif 000117
２５ｍＬの圧力チューブへ、３−ヨード−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７０．９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（９３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９．５５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（３９．３ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を充填し、続いてジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）を充填した。この反応液を、マイクロ波反応器中にて１２０℃で４０分間加熱した。ＬＣＭＳにより、変換が完了したことが示された。この反応液を、さらに１時間、マイクロ波中１２０℃で加熱した。反応液を室温まで冷却し、この混合物を１００ｍＬのエルレンマイヤーフラスコに移し、水層および黒色のグリース状固体をチューブ内に残してＥｔＯＡｃでリンスした（合計で１００ｍＬのＥｔＯＡｃを混合物へ添加）。このＥｔＯＡｃ溶液を蒸発乾固させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８ｍＬ／２ｍＬ）で再度溶解した。これを、２５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に０−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｓｉ  ＳＦ１５−２４ｇ  フラッシュカラム、によって精製し、褐色固体を得た。この褐色固体を、ＣＨ３ＣＮでの再結晶によりさらに精製して、褐色固体として表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），３．２７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）
【０２９８】
実施例８９
５−｛１−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１２】
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５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸（７６ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３１０ｍＬ、１．７７４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、変換が部分的に行われ、出発物質、所望の生成物、およびビスアシル化物質の混合物が含まれることが示されたため、この反応混合物を水（１０ｍＬ）へ注ぎ入れ、析出物が形成された。この析出物をろ取し、残渣を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ポンプにて１時間乾燥した。ベージュ色固体をシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０−１０％メタノール、１２−ｇ  カラム）によって精製し、淡黄色固体が得られ、これは、ビスアシル化物質の存在を示した。この生成物をシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（１００％ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ、次にＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、２４−ｇ  カラム）によって精製し、白色固体として、５−｛１−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９２ｍｇ、収率４９．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．２１（ｍ，２Ｈ）
【０２９９】
実施例９０
７−メチル−５−｛１−［（２，３，５−トリフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１３】
0005876031.tif 000119
５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、（２，３，５−トリフルオロフェニル）酢酸、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３１０ｍＬ、１．７７４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳ（６２−Ａ１−ＯＮ）により、変換が部分的に行われ、出発物質、所望の生成物、およびビスアシル化物質の混合物が含まれることが示されたため、この反応混合物を水中（１０ｍＬ）へ注ぎ入れ、析出物が形成された。この析出物をろ取し、残渣を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ポンプにて１時間乾燥した。ベージュ色固体をシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０−１０％メタノール、１２−ｇ  カラム）によって精製し、淡黄色固体が得られ、これは、ビスアシル化物質の存在を示した。この生成物をシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（１００％ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ、次にＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、１２−ｇ  カラム）によって精製し、白色固体として、７−メチル−５−｛１−［（２，３，５−トリフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０２ｍｇ、収率５２．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ３．２８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
【０３００】
実施例９１
５−｛１−［（３，５−ジクロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１４】
0005876031.tif 000120
５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（２５０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８１ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５１６ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、良好な変換が示されたため、この反応混合物を水（１０ｍＬ）へ注ぎ入れ、それによって析出物が形成された。この析出物をろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ポンプにて１時間乾燥した。残った淡緑色固体をシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ、１２−ｇカラム）によって精製し、白色固体として、５−｛１−［（３，５−ジクロロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２８５ｍｇ、収率８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５２、４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２５−５．８７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
【０３０１】
実施例９２
７−（３−アゼチジニル）−５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１５】
0005876031.tif 000121
１，１−ジメチルエチル３−（５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−アゼチジンカルボキシレート
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ、１．７２１ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル３−ヒドロキシ−１−アゼチジンカルボキシレート（８９４ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（９０３ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＥＡＤ（５４５μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を室温にて攪拌した。１時間後、反応液には１０％の生成物が見られ、反応液を６０℃で加熱した。１時間後、８０％の所望の生成物が見られた。５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをさらに１００ｍｇ添加し、加熱を続けた。反応液を濃縮し、次に、２５ｇ  ＳＮＡＰカラム上にロードし、３０分間にわたるヘキサン中０から３５％ＥｔＯＡｃの勾配を用い、白色固体として、１，１−ジメチルエチル３−（５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−アゼチジンカルボキシレート（６２４ｍｇ、収率９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８６．９、３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），５．５３−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
【０３０２】
１，１−ジメチルエチル３−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−アゼチジンカルボキシレート
２０ｍＬのマイクロ波バイアル中、１，１−ジメチルエチル３−（５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−アゼチジンカルボキシレート（６９０ｍｇ、１．７８０ｍｍｏｌ）へ、水酸化アンモニウム（６９．３μＬ、１．７８０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋を取り付け、マイクロ波反応器中にて合計で２時間１００℃で加熱した。反応液を０．５時間ごとに確認した。僅かに１５％の所望の生成物しか見られなかった。反応液をろ過した。固体を２０ｍＬのマイクロ波バイアル中のＮＨ４ＯＨ（４ｍＬ）に添加し、バイアルを油浴中、９０℃にて２４時間加熱した。反応液には８０％の生成物が見られた。ＮＨ４ＯＨをさらに１ｍＬ添加し、加熱を一晩継続した。この反応液をろ過し、洗浄して、１，１−ジメチルエチル３−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−アゼチジンカルボキシレート（５３８ｍｇ）を７８％の純度で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６８．２、３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０３】
１，１−ジメチルエチル３−（４−アミノ−５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−アゼチジンカルボキシレート
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解した１，１−ジメチルエチル３−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−アゼチジンカルボキシレート（２００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）および１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２４６ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）へ、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を添加した。次に、この混合物にＮ２ガスによる１０分間のバブリングを行い、次にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６２．８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてバブリングをさらに５分間行った。次に、反応液に蓋を取り付け、１００℃にて一晩加熱した。この混合物を冷却し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機物を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、琥珀色オイルを得た。次に、ヘキサンでコンディショニングし、３０分間のＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨの勾配を用いる２５ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでこのオイルを精製して、琥珀色固体として、１，１−ジメチルエチル３−（４−アミノ−５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−アゼチジンカルボキシレート（１９７ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、収率６７．３％）を単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１１−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．４６−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，４Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
【０３０４】
７−（３−アゼチジニル）−５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
１，１−ジメチルエチル３−（４−アミノ−５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−アゼチジンカルボキシレート（１９８ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）へ、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）を添加した。出発物質は、オイル状となって溶液と混ざり合わず、５０度Ｃへ一晩加熱しても、変換は起こらなかった。次に、この反応液を濃縮し、ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。ＳＭは溶液中に溶解し、１時間後、反応が完了した。この反応液を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、続いて飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。溶液から析出物が発生し、この混合物を、ＤＣＭ中の２０％イソプロピルアルコールの混合物で抽出した（３×５０ｍＬ）。有機物をプールし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色オイルを得た。このオイルを、１ｍＬのＤＭＦに溶解し、次に、１５分間の９５：５：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：１ＮＨ４ＯＨ混合物中０から１００％ＤＣＭ、次いで１５分間の１００％  ９５：５：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：１ＮＨ４ＯＨ混合物による１０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムにロードして、透明オイルとして、７−（３−アゼチジニル）−５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを単離した（１０３ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、収率６３．９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）
【０３０５】
実施例９３
５−｛１−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１６】
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２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）酢酸（３７．５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１６２ｍＬ、０．９２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩攪拌した。この反応液を水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、オフホワイト色固体として表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２３（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，３Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
【０３０６】
実施例９４
７−メチル−５−｛１−［（４−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１７】
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２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、（４−メチルフェニル）酢酸（３６．６ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１６２ｍＬ、０．９２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩攪拌した。この反応液を水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、オフホワイト色固体として表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．３０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，３Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ）
【０３０７】
実施例９５
５−｛１−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１８】
0005876031.tif 000124
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）酢酸（４７．９ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１６２ｍＬ、０．９２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩攪拌した。この反応液を水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、オフホワイト色固体として表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．３３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，６．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
【０３０８】
実施例９６
５−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１９】
0005876031.tif 000125
１８ｍＬのＤＭＦ中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（１．８０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（２．２３ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液へ、ＤＩＥＡ（２．９７ｍＬ、１７．０３ｍｍｏｌ、３．２当量）を一度に添加した。この混合物は、淡褐色がかった透明溶液となり、これを氷浴中にて冷却した。この攪拌溶液へ、固体として［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（１．１８、５．３２ｍｍｏｌ、１当量）を１時間かけて少しずつ添加した。酸の添加完了後、冷却浴を除去した。３０分後、この混合物は、ミルク状のテクスチャとなった。さらに１．５時間後、この混合物を２００ｍＬの氷水へ注ぎ入れ、懸濁液が得られ、これをろ過した。このケーキを水およびエーテルで洗浄し、次に、備え付けの真空下、室温にて１８時間乾燥した。この物質を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨに溶解し、３つのドライロードシリカゲルカートリッジに吸収させた（およそ同量ずつ）。精製は、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ４０−８０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ＣＨＣｌ３中１％のＡから６０％のＡまでの勾配溶出を用いた（Ａは、３２００／８００／８０  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの混合物）。所望の生成物は、２３−２８％のＡから溶出した。集めた画分を１つにまとめ、真空濃縮して、白色残渣として生成物を得た。前流出不純画分（front running impure fractions）（２１−２２％のＡ）を１つにまとめ、残渣（ＬＣＭＳにより非極性不純物の存在が示された）をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ２５−６０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ＥｔＯＡｃ中１％のＡから７５％のＡまでの勾配溶出を用いた（Ａは、ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨの混合物）。所望の生成物は、５９−７５％のＡから溶出した。１つにまとめた画分を真空濃縮して追加の生成物が得られ、これを上記の純粋サンプルと合わせ、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨの７０ｍＬに溶解し、続いてろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨの４０ｍＬに取り出した。この混合物を、約１０ｍＬまで真空濃縮した。この懸濁液を２０ｍＬのＭＴＢＥで希釈し、次に、半分の体積まで真空濃縮した。この混合物を、再度２０ｍＬのＭＴＢＥで希釈した。得られた懸濁液をろ過した。ケーキをＭＴＢＥで洗浄した（３×１５ｍＬ）。次に、この固体を６５℃にて４８時間真空乾燥して、白色固体として、５−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．０２６ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．９１−６．２６（ｂｒ  ｓ，１．４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７���３３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
【０３０９】
実施例９７
７−［（メチルオキシ）メチル］−５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２０】
0005876031.tif 000126
５−ブロモ−７−［（メチルオキシ）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−４−クロロ−７−［（メチルオキシ）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのマイクロ波バイアルへ移し、次に水酸化アンモニウム（１．５ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、マイクロ波反応器中、１００℃にて３０分間加熱した。固体をろ過によって単離し、乾燥して、白色固体として５−ブロモ−７−［（メチルオキシ）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１３２ｍｇ、収率７１．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５７．０、２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）
【０３１０】
７−［（メチルオキシ）メチル］−５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した５−ブロモ−７−［（メチルオキシ）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）および１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１１４ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）へ、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。次に、この混合物にＮ２ガスによる１０分間のバブリングを行い、次にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２９．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてバブリングをさらに５分間行った。次に、反応液に蓋を取り付け、１００℃にて一晩加熱した。この混合物を冷却し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機物を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、琥珀色オイルを得た。次に、ヘキサンでコンディショニングし、３０分間のＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨの勾配を用いた１０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラム上でこのオイルを精製して、白色固体として、７−［（メチルオキシ）メチル］−５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３６ｍｇ）を単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，１４．６５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）
【０３１１】
実施例９８
７−メチル−５−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２１】
0005876031.tif 000127
５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（２５０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（２５０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８１ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５１６ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を２０ｍＬの水へ注ぎ入れ、３０分間攪拌した。灰色析出物をろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ポンプにて１時間乾燥した。残渣をシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ、２４−ｇ  カラム）により精製して、白色固体として、７−メチル−５−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２８ｍｇ、収率４４．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２３（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），５．８４−５．９４（ｍ，２Ｈ），５．９４−６．３２（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．２０（ｍ，２Ｈ）。一晩静置したろ液中に見られた結晶から、追加の生成物が得られた。この液体をろ過し、残渣を水で洗浄し、ポンプにて乾燥して、２回目の生成物、７−メチル−５−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６５ｍｇ、収率２２．７６％）をベージュ色固体として得た。
【０３１２】
実施例９９
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２２】
0005876031.tif 000128
５−ブロモ−７−（１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）および１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１８８ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）へ、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を、５ｍＬの密封可能バイアル中にて添加した。次に、この混合物にＮ２による１０分間のバブリングを行い、次にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４５．３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、バブリングをさらに５分間行った。次に、これに蓋を取り付け、１００℃にて一晩加熱した。続いて、この反応液をＬＣＭＳで確認したところ、出発物質である臭化物が１０％残っていた。５０ｍｇのボロン酸エステルを添加し、この反応液に蓋を取り付け、１００℃にてさらに５時間加熱した。この反応液を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機物を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、残渣オイルをＤＭＳＯ（３ｍＬ）で希釈し、続いてＨＰＬＣ上で精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ．５０×３０．００ｍｍ  ５ミクロンと共にＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いるＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでのＵＶ検出による７．３分間の運転（４７ｍＬ／分、２８％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡから５３％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ））。生成物画分を１つにまとめ、体積を減少させてほとんどのＭｅＣＮを除去した。後に残った水へ、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、次にこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機物を１つにまとめ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物を、ＭｅＣＮを用いて４０ｍＬのバイアル中へ移し、次に水を添加し、凍結乾燥して、白色固体として５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７６ｍｇ、収率４３．３％）を単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）  δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）
【０３１３】
実施例１００
５−｛１−［（５−クロロ−２−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２３】
0005876031.tif 000129
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（４４．２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１６２ｍＬ、０．９２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、一晩攪拌した。この反応液を水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、オフホワイト色固体として、表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．３２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．３２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
【０３１４】
実施例１０１
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−［２−（４−モルホリニル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２４】
0005876031.tif 000130
５−ブロモ−４−クロロ−７−［２−（４−モルホリニル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、２−（４−モルホリニル）エタノール（０．３１６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（４５１ｍｇ、１．７２１ｍｍｏｌ）へ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）を添加した。次に、この反応液へ、ＤＥＡＤ（０．２７２ｍＬ、１．７２１ｍｍｏｌ）を滴下した。続いて、この溶液を室温にて攪拌した。次に、反応液を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機物を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、黄色粗残渣を、２５ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラム上へロードし、３０分間にわたるＤＣＭ中０から８％ＭｅＯＨの勾配で精製し、淡黄色固体として、５−ブロモ−４−クロロ−７−［２−（４−モルホリニル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２４５ｍｇ、収率８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，４Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）
【０３１５】
５−ブロモ−７−［２−（４−モルホリニル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５ｍＬの密封可能バイアル中の５−ブロモ−４−クロロ−７−［２−（４−モルホリニル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２４０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）へ、水酸化アンモニウム（１．５ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応バイアルに蓋を取り付け、１００℃にて一晩加熱した。反応液を冷却し、固体が形成された。この固体をろ過によって単離し、固体をＮＨ４ＯＨで洗浄した。固体を風乾して、オフホワイト色固体として、所望の生成物５−ブロモ−７−［２−（４−モルホリニル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５４ｍｇ、収率６８．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝４．４２Ｈｚ，４Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，４Ｈ）
【０３１６】
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−［２−（４−モルホリニル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５ｍＬの密封可能バイアル中の５−ブロモ−７−［２−（４−モルホリニル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１５９ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）へ、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。次に、この混合物にＮ２ガスによる１０分間のバブリングを行い、次にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３５．４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物にＮ２ガスによるバブリングを再度５分間行い、次に、蓋を取り付け、反応液を１００℃にて一晩加熱した。この反応液を水（３ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。続いて、有機物を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、残渣を３ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣ上で精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ．５０×３０．００ｍｍ  ５ミクロンと共にＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いるＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでのＵＶ検出による７．３分間の運転（４７ｍＬ／分、７％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡから３２％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ））。生成物画分を１つにまとめ、体積を減少させてほとんどのＭｅＣＮを除去した。後に残った水へ、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機物を１つにまとめて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、これを、ＭｅＣＮを用いて４０ｍＬのバイアル中へ移し、次に水を添加し、凍結乾燥して、白色固体として５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−［２−（４−モルホリニル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７６ｍｇ、収率４７．８％）を単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５１９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１７】
実施例１０２
５−｛１−［（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２５】
0005876031.tif 000131
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ＨＣｌ（７１ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフルオロフェニル）酢酸（４０．９ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１６４ｍＬ、０．９４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、一晩攪拌した。この反応液を水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、オフホワイト色固体として、表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２６（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
【０３１８】
実施例１０３
５−｛１−［（３，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２６】
0005876031.tif 000132
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、（３，４−ジフルオロフェニル）酢酸（３９．９ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１６２ｍＬ、０．９２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、一晩攪拌した。この反応液を水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、オフホワイト色固体として、表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，２Ｈ），８．１２−８．１５（ｍ，２Ｈ）
【０３１９】
実施例１０４
フェニルメチル［２−（４−アミノ−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）エチル］カルバメート
【化１２７】
0005876031.tif 000133
ビス（１，１−ジメチルエチル）（３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）イミドジカーボネート
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５ｍＬ）中の３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１．６５２ｇ、２．４８８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（４．０６ｍＬ、１７．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４２ｍＬ、１７．４６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０１７ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温にて１７時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、約５０％の変換しか示されなかったため、追加分のＢｏｃ２Ｏ（４．０６ｍＬ、１７．４８ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を３日間（週末）継続した。次に、この反応混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、９０ｇ  ＳｉＯ２、５０分間にわたるヘキサン中５％−３０％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製して、黄色発泡体として、ビス（１，１−ジメチルエチル）（３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）イミドジカーボネート（７４９ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ、収率４１．２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２０】
ビス（１，１−ジメチルエチル）｛３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−［２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝イミドジカーボネート
トルエン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のビス（１，１−ジメチルエチル）（３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）イミドジカーボネート（３０２ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、ベンジル−Ｎ−［２−（トリフルオロボラヌイジル）エチル］カルバミン酸カリウム（９０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４０３ｍｇ、１．２３７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により１０分間脱気した。次に、２５ｍＬのバイアルに蓋を取り付け、９５℃にて１６時間、激しく攪拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費され、脱ヨウ素副生物に対応する２３％のピークと共に、所望の生成物への良好な変換が行われたことが示された。これを冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）の混合物で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で逆抽出し、１つにまとめた有機相を鹹水で洗浄し（１×１５ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、４０ｇ  ＳｉＯ２、５５分間にわたるヘキサン中５％−７０％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製して、オフホワイト色発泡体として、ビス（１，１−ジメチルエチル）｛３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−［２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝イミドジカーボネート（１４９ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、収率４６．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２１】
フェニルメチル［２−（４−アミノ−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）エチル］カルバメート
ビス（１，１−ジメチルエチル）｛３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−［２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝イミドジカーボネート（１４９ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温にて４時間攪拌した。次に、粗反応混合物を真空濃縮し、アセトニトリルとの共沸を１回行った。残渣をＤＣＭ中に取り出し、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ−樹脂カートリッジに通し、さらにＤＣＭでリンスした。続いて、ろ液を真空濃縮して、オフホワイト色発泡体として、遊離塩基のフェニルメチル［２−（４−アミノ−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）エチル］カルバメート（１０５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た（純度は９０％と算出）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５８３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ２．８６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），７．１４−７．４４（ｍ，１２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）
【０３２２】
実施例１０５
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（３−メチルブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２８】
0005876031.tif 000134
５−ブロモ−７−（３−メチルブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５ｍＬの密封可能バイアル中の５−ブロモ−４−クロロ−７−（３−メチルブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）へ、水酸化アンモニウム（１．５ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この混合物に蓋を取り付け、室温にて一晩加熱した。反応液を冷却し、析出物が形成された。この固体をろ過によって単離し、風乾して、淡褐色固体として、５−ブロモ−７−（３−メチルブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１９１ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、収率９７％）を単離した。５０−Ａ１に対して：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８３．２、２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｑ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．６９，６．８２，１３．２６Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）
【０３２３】
１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
密封チューブ中、５−ブロモ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（３．５ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．０３ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２．９３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）へ、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を添加し、この混合物をＮ２により１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４０６ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１００℃にて４８時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却した。混合物へ酢酸エチル（３００ｍＬ）を注ぎ入れ、攪拌し、次にろ過した。ろ液を分液漏斗へ注ぎ入れた。これを鹹水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘシリカ  Ｓｉ９０、勾配０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、によって精製して、白色固体として１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２．０１ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２４】
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（３−メチルブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５ｍＬの密封可能バイアル中の５−ブロモ−７−（３−メチルブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１３ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２０７ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）へ、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。次に、この混合物にＮ２ガスによる１０分間のバブリングを行い、次にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４６．１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物にＮ２ガスによるバブリングを再度５分間行い、次に、蓋を取り付け、反応液を１００℃にて一晩加熱した。この反応液を水（３ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３×ｍＬ）。続いて、有機物を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた琥珀色オイルを３ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣにより精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ．５０×３０．００ｍｍ  ５ミクロンと共にＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いるＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでのＵＶ検出による７．３分間の運転（４７ｍＬ／分、３０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡから５５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ））。生成物画分を１つにまとめ、体積を減少させてほとんどのＭｅＣＮを除去した。後に残った水を、飽和ＮａＨＣＯ３へ添加し、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機物を１つにまとめて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、これを、ＭｅＣＮを用いて４０ｍＬのバイアル中へ移し、次に水を添加し、凍結乾燥して、白色固体として５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（３−メチルブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５８ｍｇ、収率３０．６％）を得た。５０−Ａ１に対して：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，４Ｈ
），６．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），１．４４−１．５６（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）
【０３２５】
実施例１０６
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２９】
0005876031.tif 000135
［２−（５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］ジメチルアミン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（２３０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（４５１ｍｇ、１．７２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＥＡＤ（０．２７２ｍＬ、１．７２１ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を室温にて攪拌した。２時間後、反応液を濃縮し、次に、２５ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラム上へロードし、３０分間にわたるＤＣＭ中０から８％ＭｅＯＨの勾配で溶出して、白色固体として、［２−（５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］ジメチルアミン（１７５ｍｇ、収率６７．０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０３．１、３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ）
【０３２６】
５−ブロモ−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
［２−（５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］ジメチルアミン（１７５ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）へ、水酸化アンモニウム（２２．４５μＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）を５ｍＬの密封可能バイアル中に添加した。次に、バイアルに蓋を取り付け、１００℃にて一晩加熱した。反応液を室温まで冷却し、濃縮して、淡褐色オイルの５−ブロモ−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１９０ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ、収率１１６％）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．７１（ｓ，６Ｈ）
【０３２７】
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５ｍＬの密封可能バイアル中の５−ブロモ−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１８３ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）へ、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。次に、この混合物にＮ２ガスによる１０分間のバブリングを行い、次にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４０．７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物にＮ２ガスによるバブリングを再度５分間行い、次に、蓋を取り付け、反応液を１００℃にて一晩加熱した。この反応液を水（３ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３×ｍＬ）。有機物を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた琥珀色オイルを３ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣにより精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ．５０×３０．００ｍｍ  ５ミクロンと共にＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いるＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでのＵＶ検出による７．３分間の運転（４７ｍＬ／分、７％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡから３７％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ））。生成物画分を１つにまとめ、体積を減少させてほとんどのＭｅＣＮを除去した。後に残った水を、飽和ＮａＨＣＯ３へ添加し、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機物を１つにまとめて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、これを、ＭｅＣＮを用いて４０ｍＬのバイアル中へ移し、次に水を添加し、凍結乾燥して、５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２４−４．３３（ｍ，
４Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）
【０３２８】
実施例１０７
５−｛１−［（６−クロロ−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３０】
0005876031.tif 000136
５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、（６−クロロ−２−ピリジニル）酢酸（７６ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３１０ｍＬ、１．７７４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩攪拌した。得られた懸濁液を水（１０ｍＬ）へ注ぎ入れ、３０分間攪拌した。得られた析出物をろ取し、残渣を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ポンプにて約１時間乾燥した。固体残渣をアセトンに溶解し、シリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨ）により精製して、ベージュ色固体として、５−｛１−［（６−クロロ−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９９．８ｍｇ、収率５３．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２５（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．９２−６．２２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
【０３２９】
実施例１０８
３−｛１−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３１】
0005876031.tif 000137
２０ｍＬの蓋付きバイアル中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）酢酸（４７．８ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒューニッヒ塩基（０．１６２ｍＬ、０．９２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、一晩攪拌した。この反応液を水中（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、オフホワイト色固体として、表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２４−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）
【０３３０】
実施例１０９
７−（２−アミノエチル）−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化１３２】
0005876031.tif 000138
エタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中のフェニルメチル［２−（４−アミノ−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）エチル］カルバメート（９１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、ドライベース）、ウェット（水分量約５０％）、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１  ＮＥ／Ｗ（２７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素雰囲気下にて３時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、変換は示されず、出発物質がこの反応混合物中にてそれほど溶解性が高いわけではないことが分かった。追加分のＰｄ／Ｃ（１０重量％、ドライベース）、ウェット（水分量約５０％）、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１  ＮＥ／Ｗ（６５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）と共に多少のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）を添加し、この混合物を水素雰囲気下にてさらに１９時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、生成物と副生物の混合物が示された。この混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮した。副生物を所望の生成物へ変換する試みとして、この混合物をＭｅＯＨ（約１０ｍＬ）へ取り出し、２Ｍ  ＨＣｌ（約１ｍＬ）を添加し、室温にて５時間攪拌した。反応が見られなかったため、これをさらに１６時間、５０℃に加熱した。ＨＰＬＣにより、依然として変換が示されなかったため、この混合物を真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）へ取り出し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｃ１８、０．１％ＴＦＡ含有の２０％から２７％ＣＨ３ＣＮ水溶液、８分間の勾配）により精製した。生成物画分を真空濃縮し、アセトニトリルとの共沸を３回行った。次に、残渣をＤＣＭ中に取り出し、Ｖａｒｉａｎ  ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ−樹脂カートリッジに通し、さらにＤＣＭでリンスした。次に、ろ液を真空濃縮し、真空オーブン中にて一晩乾燥して、白色固体として、遊離塩基の７−（２−アミノエチル）−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１８ｍｇ、収率２４．４１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  １．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．７２−２．
７９（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），７．１４−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）
【０３３１】
実施例１１０
４−アミノ−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１３３】
0005876031.tif 000139
ビス（１，１−ジメチルエチル）（７−シアノ−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）イミドジカーボネート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）中のビス（１，１−ジメチルエチル）（３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）イミドジカーボネート（３９１ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（８３ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により１０分間脱気した。次にバイアルに蓋を取り付け、これをマイクロ波反応器中、１２０℃にて３０分間攪拌した。この粗反応混合物を、同一の小スケールでの試験反応からの粗反応混合物と合わせ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の半飽和水溶液で洗浄し（２×２５ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、オレンジ色オイル（３３１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳにより、ビス（１，１−ジメチルエチル）（７−シアノ−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）イミドジカーボネートと非Ｂｏｃ生成物との混合物（約３：２）であることが示された。この混合物を、さらなる精製を行わずに用いた。
【０３３２】
４−アミノ−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
ビス（１，１−ジメチルエチル）（７−シアノ−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）イミドジカーボネート（３５９ｍｇ、上述のように、非Ｂｏｃとの３：２混合物）およびジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（３．０ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温にて１４時間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）中へ取り出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し（１×５０ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、４０ｇ  ＳｉＯ２、５２分間にわたるヘキサン中１５％−８５％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製して、白色固体として、４−アミノ−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（１１８ｍｇ、収率４５．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２８（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１４−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）
【０３３３】
実施例１１１
５−｛１−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３４】
0005876031.tif 000140
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１７５ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）および（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（８０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＩＰＥＡ（０．２７１ｍＬ、１．５５２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を氷浴中にて冷却し、次に、Ｔ３Ｐ（１−プロパンホスホン酸環状無水物）、酢酸エチル中５０％（約１．６８Ｍ）（０．３７０ｍＬ、０．６２１ｍｍｏｌ）、を滴下した。３０分間の攪拌後、氷浴を取り除き、この混合物を室温まで加温し、２時間攪拌した。混合物を水（約５ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化してｐＨ７−８とした。メタノールを添加して透明溶液を得た。この溶液を逆相Ｃ１８  ＳＦ２５−５５ｇ  Ａｎａｌｏｇｉｘカートリッジへロードし、生成物を、３０−９５％メタノール−水の勾配で溶出することで精製した。生成物を含有する１つにまとめた純粋画分を蒸発させ、アセトニトリルと、続いてベンゼンとの共沸を行い、得られた固体をアセトニトリル（約４ｍＬ）で研和し、ろ過し、アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥後、白色固体として、５−｛１−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９０ｍｇ、収率４１．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．１５（ｓ，１Ｈ）  ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３４（ｓ，１Ｈ）  ７．２０−７．２９（ｍ，２Ｈ）  ６．０８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）  ５．８６（ｓ，１Ｈ）  ５．０９（ｓ，２Ｈ）  ４．２６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）  ３．７４（ｓ，３Ｈ）  ３．２７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）  ２．１７（ｓ，３Ｈ）  ２．１０（ｓ，３Ｈ）
【０３３４】
実施例１１２
５−［４−フルオロ−１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３５】
0005876031.tif 000141
４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
酢酸（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−１Ｈ−インドール（９５０ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、窒素下１２℃にて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４５８ｍｇ、２３．２０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応液を、１２℃にて２時間、および室温にて一晩攪拌した。反応液を、水酸化ナトリウム（１０Ｎ）へ注ぎ入れることで仕上げた。この水溶液をジエチルエーテルで抽出し（３×１００ｍＬ）、１つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。この時点でのＬＣＭＳ分析により、生成物、および多少のアシル化出発物質と共に多少のアシル化生成物が存在することが示された。この粗物質をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（６Ｎ、２ｍＬ）で処理し、次に室温にて２時間攪拌した。この反応液を一晩攪拌したが、ＬＣＭＳに変化は見られず、従って、有機層を除去し、水層をジエチルエーテルで抽出し（２×１０ｍＬ）、１つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥した溶液をろ過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中０−２５％ＥｔＯＡｃ、２４−ｇシリカゲルカラム）で精製して、無色オイルとして、４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（５１０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、収率５２．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１３８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．９４（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．２３−６．３５（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．９９（ｍ，１Ｈ）
【０３３５】
１，１−ジメチルエチル４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（０．８４６ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．２７３ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４４．５ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中へ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。１つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、無色オイルとして、１，１−ジメチルエチル４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．８６６ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．５１（ｓ，９Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．６６（ｍ，１Ｈ）
【０３３６】
１，１−ジメチルエチル５−ブロモ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．８６６ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中のＮＢＳ（０．６５０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応液を一晩攪拌した。この反応混合物を、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、５０ｍＬ）へ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。１つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ、２４−ｇ  シリカゲルカラム）で精製して、出発物質との混合物（４：１  ＬＣＭＳ、１Ｈ  ＮＭＲにより１０：１）として、１，１−ジメチルエチル５−ブロモ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１ｇ、収率８７％）を得た。この混合物を、さらなる精製を行わずに用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６０、２６２［Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．５１（ｓ，９Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−４．０８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．６３（ｍ，２Ｈ）
【０３３７】
１，１−ジメチルエチル４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル５−ブロモ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１２９ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．７７６ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（０．８０３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、スターラーホットプレート上、１００℃にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物への変換が完了したことが示された。この反応混合物を、１：１  ＮａＣｌ（飽和水溶液）：Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、振とうし、セライトでろ過した。得られた混合物を分離し、水層を、さらに２回分の酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。１つにまとめた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中０−２５％ＥｔＯＡｃ、４０ｇシリカゲルカラム）で精製して、淡黄色オイルとして、１，１−ジメチルエチル４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６６０ｍｇ、収率５７．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２９（ｓ，１２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．６１（ｍ，２Ｈ）
【０３３８】
１，１−ジメチルエチル５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
１，４−ジオサン（７．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４１３ｍｇ、１．８１７ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６６０ｍｇ、１．８１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）（７７１ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、および（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨＢＦ４（５２．７ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の混合物を、スターラーホットプレート上、１００℃にて一晩攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、この時点で、黄色結晶析出物が見られた。有機層を除去し、水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、１回分の酢酸エチル（１×３０ｍＬ）、および２回分のＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１、××３０ｍＬ）で抽出し、固体を溶解した。１つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ  −＞  ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ、４０−ｇ  シリカゲルカラム）で精製して、オフホワイト色固体として、１，１−ジメチルエチル５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４４１ｍｇ、収率６３．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．５３（ｓ，９Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），５．８８−６．１２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
【０３３９】
５−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
１，１−ジメチルエチル５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．１２１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン）（１０ｍＬ、３２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示されたため、この反応混合物をろ過し、残渣をジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、ポンプにて１時間乾燥して、オフホワイト色固体として、５−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（３１４ｍｇ、収率７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．１４（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）
【０３４０】
５−［４−フルオロ−１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸（３８．２ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０７ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１９６ｍＬ、１．１２３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて３日間攪拌した。得られた懸濁液を水（１０ｍＬ）へ注ぎ入れ、３０分間攪拌し、析出物が形成された。析出物をろ取し、残渣を水で洗浄し、次にポンプにて１時間乾燥し、次にシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨ）で精製して、白色固体として、５−［４−フルオロ−１−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８０．２ｍｇ、収率７１．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２４（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．７９−６．２０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．４２（ｍ，７Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
【０３４１】
実施例１１３
５−｛４−フルオロ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３６】
0005876031.tif 000142
５−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸（３９．１ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０７ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２４５ｍＬ、１．４０４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて３日間攪拌した。得られた懸濁液を水（１０ｍＬ）へ注ぎ入れ、３０分間攪拌し、析出物が形成された。析出物をろ取し、残渣を水で洗浄し、次にポンプにて１時間乾燥し、次にシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨ）で精製して、オフホワイト色固体として、５−｛４−フルオロ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７０ｍｇ、収率６１．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２５（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），５．８２−５．９５（ｍ，２Ｈ），５．９５−６．１９（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
【０３４２】
実施例１１４
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３７】
0005876031.tif 000143
５−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロフェニル酢酸（４８．３ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０７ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１９６ｍＬ、１．１２３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）へ注ぎ入れ、析出物が形成された。析出物をろ取し、ポンプにて１時間乾燥し、残渣をシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨ）で精製して、白色固体として、５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４４．２ｍｇ、収率３６．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２３−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），５．７８−６．１９（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
【０３４３】
実施例１１５
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３８】
0005876031.tif 000144
１−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−ブロモエタノン
９０ｍＬのＴＨＦ中の１，５−ジアセチルインドリン（１０．０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、室温にて、三臭化ピリジニウム（１６．５２ｇ、５１．７ｍｍｏｌ、１当量）を固体として１０分間にわたって少しずつ添加した。三臭化ピリジニウムがまだ約１．５ｇ残っている時点で、混合物が固化した。ＴＨＦをさらに３０ｍＬ添加して、混合物を再度攪拌可能な状態とした。残りの三臭化物１．５ｇを一度に添加した。この混合物を室温にて攪拌した（温度計で確認したところ、発熱はなかった）。１．５時間後、ＬＣＭＳにより、変換が完了したことが示された。懸濁液をろ過した。ケーキをＴＨＦで（２×３０ｍＬ）、次に水で（２×５０ｍＬ）洗浄した。ウェットケーキを、室温にて、備え付けの真空下で２日間吸引し、淡灰色固体として、１−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−ブロモエタノン（１２．８９ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８１．９、２８３．９
【０３４４】
１−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−ヒドロキシエタノン
４０ｍＬバイアル中の１−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−ブロモエタノン（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．４５ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ、５当量）の固体混合物へ、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を、油浴中、７０℃にて３．５時間加熱した。この混合物を、氷浴中にて冷却し、これに０．７ｍＬの６Ｎ  ＮａＯＨを添加した。２時間後、この冷混合物を、２ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで反応停止し、次に真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨと水とに分配した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭとエーテルとに取り出して懸濁液が得られ、これをろ過した。回収した黄色固体をエーテルで洗浄し、真空乾燥して、淡黄色がかった固体として１−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−ヒドロキシエタノン（５３４ｍｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに用いた。
【０３４５】
４−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−アミノ−３−フランカルボニトリル
氷浴中で冷却したＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−ヒドロキシエタノン（０．５３ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（１７６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液へ、３分間かけてジエチルアミン（３８０ｕＬ、３．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を、さらに２０分間、氷浴中にて攪拌し、続いて氷浴を除去した。褐色がかった懸濁液を周囲温度にて２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、生成物が７５％で形成されたことが示された。この懸濁液へ、２０ｍＬの水を添加した。この温懸濁液をろ過した。ケーキを水で洗浄し、備え付けの真空下で一晩乾燥し、ベージュ色固体として、４−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−アミノ−３−フランカルボニトリルを得た（３６０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４６】
エチル［４−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−シアノ−２−フラニル］イミドホルメート
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の４−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−アミノ−３−フランカルボニトリル（１．２４８ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、酢酸ビス（エチルオキシ）メチル（２ｍＬ、１２．２９ｍｍｏｌ、２．６３当量）を一度に添加した。得られた懸濁液を、油浴中６０℃にて加熱した。１５分間の加熱後、この混合物は溶液となった。加熱を４時間継続し、混合物を室温まで冷却した。室温での１０時間の熟成後、この混合物は懸濁液となった。ＬＣＭＳにより、変換が完了したことが示された。このペースト状懸濁液を、その前に行ったもの（出発物質４−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−アミノ−３−フランカルボニトリルを１１１ｍｇ使用した）と合わせ、ろ過した。ケーキをヘキサンで洗浄し、黄褐色固体として真空乾燥した（１．２０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ）
【０３４７】
５−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２０ｍＬのＤＣＭ中のエチル［４−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−シアノ−２−フラニル］イミドホルメート（２．３４ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の均質であるが暗褐色がかった溶液へ、ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３の６ｍＬを一度に添加した。得られた混合物を室温にて攪拌した。１０分後、この混合物は懸濁液となった。１８時間後、ＬＣＭＳにより、変換が完了したことが示された。この懸濁液を真空濃縮し、残渣を真空乾燥して、ベージュ色固体として、５−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．９２ｇ、収率９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４８】
５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５０ｍＬのＥｔＯＨおよび１０ｍＬの水および１０ｍＬのＤＭＳＯ中の５−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．７１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５．５０ｇ、１３１ｍｍｏｌ、２２．６当量）の暗褐色がかった懸濁液に、窒素による脱気およびバックフラッシングを行った。このサイクルを４×繰り返し、この混合物を、油浴中１００℃にて４８時間加熱した。ＬＣＭＲにより、依然として２２％の出発物質が残っていることが示された。この混合物へ、ＫＯＨ（ＦＷ：５６．１１、３．２６ｇ、５８．１ｍｍｏｌ、１０当量）をペレットとして添加した。この懸濁液を脱気し、１００℃にてさらに１６時間加熱した。ＬＣＭＳにより、出発物質が残っていないことが示された。この混合物を冷却し、ろ過した。ケーキを３０ｍＬのＥｔＯＨでリンスした。ろ液を氷浴中で冷却した。冷６Ｎ  ＨＣｌを添加することでｐＨを７−８に調節した。得られた褐色がかった混合物を真空濃縮した。残渣を水中へ取り出したが、固体は得られなかった。この混合物を再度真空濃縮して、可能な限りの溶媒を除去した（水浴温度６５℃および３トルの真空）。固体残渣を水中へ取り出し、得られた懸濁液を冷蔵庫で冷却し、続いてろ過した。ケーキを水で洗浄し（２×８ｍＬ）、備え付けの真空下で５時間乾燥し、次にＰ２Ｏ５上で１５時間真空乾燥して、暗黄褐色固体として、５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．７６ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４９】
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
３ｍＬのＤＭＦ中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５９７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）の暗褐色がかった攪拌溶液へ、ＤＩＥＡ（２７４ｕＬ、１．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この混合物へ、（２，５−ジフルオロフェニル）酢酸（合計２４６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ１時間かけて添加した。この混合物をさらに２時間攪拌し、次に氷水を５０ｍＬ添加した。得られた懸濁液をろ過した。褐色がかったケーキを水で洗浄し（２×１０ｍＬ）、次に備え付けの真空下で２０時間吸引して、粗生成物を得た（７６０ｍｇ）。この物質を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨへ溶解し、ドライロードカートリッジ上へ吸収させた。精製は、ＳＦ２５−６０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、１％のＡから５５％のＡまでの勾配溶出を用いた（Ａは、３２００ｍＬのＤＣＭ、８００ｍＬのＭｅＯＨ、および８０ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨの混合物）。所望の生成物は、２９−３２％から溶出した。各画分をＬＣＭＳで確認し、２つの純粋画分を、その前に行ったものからの不純生成物と合わせ、真空濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨに溶解し、ろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣を１．５ｍＬのＣＨＣｌ３に取り出し、ＭＴＢＥ（１ｍＬ）およびヘキサン（７ｍＬ）を添加して懸濁液を得た。これをろ過した。ケーキをヘキサンで洗浄し（２×４ｍＬ）、次に６５℃にて１８時間真空乾燥して、オフホワイト固体として、５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２９５ｍｇ）を得た。ＮＭＲ、ＬＣＭＳ、およびＨＰＬＣにより、このサンプルが純粋であることが示された。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。ＮＨ２プロトンは視認されない。
【０３５０】
実施例１１６
５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３９】
0005876031.tif 000145
４ｍＬのＤＭＦ中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６６３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．１当量）の暗緑色がかった攪拌溶液へ、ＤＩＥＡ（３０５ｕＬ、１．７４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この混合物へ、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（合計３２４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ、３０分間隔で約８０ｍｇずつにて添加した。合計で３時間後、ＬＣＭＳにより、依然として１６％の出発物質が残っていることがＵＶで示された。この混合物を、氷冷水（４０ｍＬ）で希釈して暗緑色がかった懸濁液が得られ、これをろ過した。ケーキを水で洗浄し（２×８ｍＬ）、備え付けの真空下で１８時間吸引して、粗生成物が得られ（９００ｍｇ）、これを、ＭｅＯＨ中１０％ＤＣＭへ溶解し、ドライロードカートリッジ上へ吸収させた。精製は、ＳＦ２５−６０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ＤＣＭ中１％のＡから５０％のＡまでの勾配溶出を用いた（Ａは、３２００ｍＬのＤＣＭ、８００ｍＬのＭｅＯＨ、および８０ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨの混合物）。生成物は、およそ２５−３０％のＡから溶出した。生成物を含む画分を１つにまとめ、真空濃縮した。この物質は不純物を含んでおり、残渣に、ＳＦ２５−８０ｇ  シリカゲルカートリッジ上での別のシリカゲル精製を施し、ＥｔＯＡｃ中１％のＢから５０％のＢまでの勾配溶出を用いた（Ｂは、ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨの混合物）。所望の生成物は、１０−１３％のＢから溶出した。純粋画分を１つにまとめ、蒸発させた。残渣（２００ｍｇ）をＣＨＣｌ３（０．４５ｍＬ）に取り出し、ＭＴＢＥ（３ｍＬ）およびヘキサン（３ｍＬ）を添加して懸濁液が得られ、これをろ過した。固体をヘキサンで洗浄し（２×３ｍＬ）、６５℃にて１８時間真空乾燥して、淡クリーム色固体として、５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１７０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ
），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。ＮＨ２プロトンは視認されないか、またはブロードでなだらかなピークとして存在した。
【０３５１】
実施例１１７
５−｛１−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４０】
0005876031.tif 000146
５ｍＬのＤＭＦ中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８２９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）の暗緑色がかった攪拌溶液へ、ＤＩＥＡ（３８１ｕＬ、２．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この混合物へ、（３−クロロ−５−フルオロフェニル）酢酸（合計３７４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ、３０分間隔で約１３０ｍｇずつにて添加した。２時間後、ＬＣＭＳにより、変換が完了したことが示された。この混合物を、５０ｍＬの氷冷水へ注ぎ入れて懸濁液が得られ、これをろ過した。ケーキを水で洗浄し（２×１０ｍＬ）、備え付けの真空下で１８時間乾燥して粗生成物が得られ（１．０ｇ）、これを、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨへ溶解し、ドライロードカートリッジ上へ吸収させた。精製は、ＳＦ２５−６０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ＤＣＭ中１％のＡからＤＣＭ中５０％のＡまでの勾配溶出を用いた（Ａは、３２００／８００／８０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの混合物）。所望の生成物は、２４−３０％のＡから不純物を含んで溶出した。生成物を含む画分を１つにまとめ、真空濃縮し、ドライロードカートリッジ上へ再吸収させた。精製は、ＳＦ２５−８０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ＥｔＯＡｃ中１％のＡから７５％のＡまでの勾配溶出を用いた（Ｂは、ＥｔＯＡｃ中２．５％ＭｅＯＨ）。２つの画分を回収した。第一の画分は、１５−３５％のＢからシャープなピークとして溶出したものであり、これを真空濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（２ｍＬ）およびＭＴＢＥ（６ｍＬ）に取り出して懸濁液とし、これをろ過した。固体をＭＴＢＥ（２×３ｍＬ）およびヘキサン（２×３ｍＬ）で洗浄した。第二の画分は、ブロードなピークとして６３−１００％のＢから溶出した。多量の溶出溶媒を真空濃縮した。この残渣をＣＨＣｌ３（２ｍＬ）およびＭＴＢＥ（８ｍＬ）に取り出して懸濁液とし、これをろ過した。ケーキをＭＴＢＥ（２×３ｍＬ）およびヘキサン（３×４ｍＬ）で洗浄した。この固体を、上記の第一の画分からの固体と合わせ、６５℃にて１８時間真空乾燥して、オフホワイト色固体として、５−｛１−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４９２ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  ３．２６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。ＮＨ２プロトンは視認されない。
【０３５２】
実施例１１８
５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４１】
0005876031.tif 000147
５ｍＬのＤＭＦ中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８２９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）の暗緑色がかった攪拌溶液へ、ＤＩＥＡ（３８１ｕＬ、２．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この混合物へ、（３−メチルフェニル）酢酸（合計２９８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ、３０分間隔で約１００ｍｇずつにて添加した。合計で２．５時間後、この混合物を、５０ｍＬの氷冷水へ注ぎ入れて懸濁液が得られ、これをろ過した。ケーキを水で洗浄し（２×１０ｍＬ）、備え付けの真空下で１８時間乾燥して粗生成物が得られ（１．０ｇ）、これを、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨへ溶解し、ドライロードカートリッジ上へ吸収させた。第一パスの精製は、ＳＦ２５−６０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ＤＣＭ中１％のＡからＤＣＭ中５５％のＡまでの勾配溶出を用いた（Ａは、３２００／８００／８０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの混合物）。所望の生成物は、２４−３０％のＡから不純物を含んで溶出した。これらの画分を１つにまとめ、真空濃縮し、ドライロードカートリッジ上へ再吸収させた。第二パスの精製は、ＳＦ２５−８０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ＥｔＯＡｃ中１％のＢから１００％のＢまでの勾配溶出を用いた（Ｂは、ＥｔＯＡｃ中２．５％ＭｅＯＨ）。所望の純粋生成物画分を１つにまとめ、真空濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（１ｍＬ）およびＭＴＢＥ（７ｍＬ）に取り出して懸濁液とし、これをろ過した。ケーキをＭＴＢＥ（２×３ｍＬ）およびヘキサン（３×３ｍＬ）で洗浄し、６５℃にて真空乾燥して、ベージュ色固体として、５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４３１ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  ２．３１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．１８
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。ＮＨ２プロトンは視認されない。
【０３５３】
実施例１１９
５−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４２】
0005876031.tif 000148
５ｍＬのＤＭＦ中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８２９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）の暗緑色がかった攪拌溶液へ、ＤＩＥＡ（３８１ｕＬ、２．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この混合物へ、［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（合計４４０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ、３０分間隔で約１１０ｍｇずつにて添加した。合計で２．５時間後、この混合物を、５０ｍＬの氷冷水へ注ぎ入れて懸濁液が得られ、これをろ過した。ケーキを水で洗浄し（２×１５ｍＬ）、備え付けの真空下で１８時間、室温にて乾燥して粗生成物が得られ（１．１０ｇ）、これを、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨへ溶解し、ドライロードカートリッジ上へ吸収させた。精製は、ＳＦ２５−６０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ＤＣＭ中１％のＡから５０％のＡまでの勾配溶出を用いた（Ａは、３２００／８００／８０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨｅＯＨの混合物）。所望の生成物は、２５−３０％のＡから不純物を含んで溶出した。これらの画分を１つにまとめ、真空濃縮し、残渣をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨへ再溶解し、ドライロードカートリッジ上へ吸収させた。第二の精製は、ＳＦ２５−８０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ＥｔＯＡｃ中１％のＢから１００％のＢまでの勾配溶出を用いた（Ｂは、ＥｔＯＡｃ中２．５％ＭｅＯＨの混合物）。注：生成物のＥｔＯＡｃへの溶解性はそれほど高くなかった。２つの画分を回収した。第一の画分は８−１２％のＢから溶出した。第二の画分は３３−１００％のＢから溶出した。両者ともに、ＴＬＣにより純粋であった。これらを１つにまとめ、真空濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（３ｍＬ）およびＭＴＢＥ（７ｍＬ）に取り出して懸濁液とし、これをろ過した。固体をＭＴＢＥ（２×３ｍＬ）およびヘキサン（３×４ｍＬ）で洗浄し、６５℃にて１８時間真空乾燥して、ベージュ色固体として、５−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４４５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ｐｐｍ  ３．２８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。ＮＨ２プロトンは視認されない。
【０３５４】
実施例１２０
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４３】
0005876031.tif 000149
１，１−ジメチルエチル４−［２−（５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）へ、１，１−ジメチルエチル４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（５９２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびポリマーに結合させたトリフェニルホスフィン（５７４ｍｇ、１．７２１ｍｍｏｌ）樹脂を添加した。この混合物へ、次に、ＤＥＡＤ（０．２７２ｍＬ、１．７２１ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、攪拌棒をこの反応液から除去し、続いて反応液を水平振とう機上に配置し、反応液を室温にて一晩攪拌した。樹脂をろ過で取り除き、ろ液を濃縮し、続いて１０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムへロードし、ヘキサン中０から４５％ＥｔＯＡｃで溶出して、白色固体として、１，１−ジメチルエチル４−［２−（５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（３２６ｍｇ、収率８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５５】
１，１−ジメチルエチル４−［２−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
５ｍＬの密封可能バイアル中の１，１−ジメチルエチル４−［２−（５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（３２０ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）へ、水酸化アンモニウム（１．５ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、バイアルに蓋を取り付け、９０℃にて一晩加熱した。次に、反応液を冷却し、固体をろ過によって単離し、ＮＨ４ＯＨで洗浄した。次に、固体を風乾して、少量の出発物質を含有するオフホワイト色固体として、１，１−ジメチルエチル４−［２−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（３０９ｍｇ）を得た。これをさらなる精製を行わずに使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５６】
１，１−ジメチルエチル４−［２−（４−アミノ−５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
５ｍＬの密封可能バイアル中の１，１−ジメチルエチル４−［２−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（２２０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）および１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２９０ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）へ、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。次に、この混合物にＮ２による１０分間のバブリングを行い、次にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５９．９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２によるバブリングを５分間行った。次に、この混合物に蓋を取り付け、１００℃にて加熱した。４時間後、反応が完了した。この反応液を、水（５ｍＬ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機物を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、粗オイルを３ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、続いてＨＰＬＣ上で精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ．５０×３０．００ｍｍ  ５ミクロンと共にＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いるＧｉｌｓｏｎ。２２０ｎｍでのＵＶ検出による７．３分間の運転（４７ｍＬ／分、２％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡから３２％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ））。生成物画分を１つにまとめ、体積を減少させてほとんどのＭｅＣＮを除去した。後に残った水に飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機物を１つにまとめて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、この物質を、ＭｅＣＮを用いて４０ｍＬのバイアルへ移し、続いて水を添加し、これを凍結乾燥して、白色粉末として、１，１−ジメチルエチル４−［２−（４−アミノ−５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（１５１ｍｇ、収率４７．２％）を単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６１７．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５７】
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
１，１−ジメチルエチル４−［２−（４−アミノ−５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（１５７ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）へ、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応液を濃縮し、固体をろ過で単離し、ジエチルエーテルで洗浄して、ＨＣｌ塩として所望の生成物１１５ｍｇを単離し、次にこれを２ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣ上で精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ．５０×３０．００ｍｍ  ５ミクロンと共にＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いるＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでのＵＶ検出による７．３分間の運転（４７ｍＬ／分、１０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡから３５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ））。生成物画分を１つにまとめ、体積を減少させてほとんどのＭｅＣＮを除去した。後に残った水に飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機物を１つにまとめて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、この物質を、ＭｅＣＮを用いて４０ｍＬのバイアルへ移した。水を添加し、次にこれを凍結乾燥して、白色固体として、５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１６ｍｇ、収率８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５１７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｑ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），
１．２６−１．３８（ｍ，２Ｈ）
【０３５８】
実施例１２１
７−メチル−５−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４４】
0005876031.tif 000150
１，１−ジメチルエチル（６−メチル−２−ピリジニル）アセテート
１００ｍＬ丸底フラスコ中、Ｎ２下０℃にて、トルエン（１０ｍＬ）中の酢酸ｔｅｒｔ‐ブチル（１．０１３ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−メチルピリジン（６３８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（３４．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、予め０℃に冷却したＬＨＭＤＳの溶液（トルエン中１Ｍ）（１５．００ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を３０分間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示されたため、これを、塩化アンモニウム（飽和水溶液）および水（１：１、４０ｍＬ）へ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。１つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し（ヘキサン中０−２５％ＥｔＯＡｃ）、黄色オイルとして、１，１−ジメチルエチル（６−メチル−２−ピリジニル）アセテート（９１８ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４１（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）
【０３５９】
（６−メチル−２−ピリジニル）酢酸トリフルオロアセテート塩
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（６−メチル−２−ピリジニル）アセテート（７１１ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１．３７０ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（３．４４ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下した。この反応液を室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、良好な変換が示されたため、この反応液を濃縮して無色オイルとし、ジエチルエーテル （６ｍＬ）を添加した。白色析出物が形成され、これをろ取し、ポンプにて１０分間乾燥し、次に高真空下で乾燥して、白色固体として、（６−メチル−２−ピリジニル）酢酸ＴＦＡ塩（７７１ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１５２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．６２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０３６０】
７−メチル−５−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、（６−メチル−２−ピリジニル）酢酸ＴＦＡ塩（１１８ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．３８７ｍＬ、２．２１７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩攪拌した。この時点で、ＬＣＭＳ分析から、変換が完了したことが示されたため、水（１５ｍＬ）をこの反応混合物へ添加し、得られた混合物を室温にて３０分間攪拌し、エマルジョン様の混合物が形成された。この混合物を酢酸エチル：メタノール（約１％メタノール、３×３０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨ、１２−ｇ  カラム）により精製して、オフホワイト色固体として、７−メチル−５−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１６７．３ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．４６（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），６．０１−６．４１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）
【０３６１】
実施例１２２
５−（１−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４５】
0005876031.tif 000151
５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（９９ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．３１０ｍＬ、１．７７４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳ分析から、良好な変換が示されたため、得られた懸濁液を水（１０ｍＬ）へ注ぎ入れ、３０分間攪拌して、析出物が形成された。この析出物をろ過で回収し、ポンプで１時間乾燥し、次にシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０−８％ＭｅＯＨ、１２−ｇ  カラム）により精製して、白色固体として、５−（１−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１９８ｍｇ、収率９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ  ３．２６（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），５．９１−６．２０（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝９．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
【０３６２】
実施例１２３
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（３−オキセタニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４６】
0005876031.tif 000152
５−ブロモ−４−クロロ−７−（３−オキセタニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）へ、３−オキセタノール（２８７ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、ポリマーに結合させたトリフェニルホスフィン（８６０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）樹脂、および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を、５ｍＬのマイクロ波バイアル中へ添加し、次に、ＤＥＡＤ（０．４０９ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応バイアルに蓋を取り付け、マイクロ波反応器中、８５℃にて１５分間加熱した。反応が完了しなかったので、これを合計で１時間加熱し、反応液をろ過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、続いて水（１０ｍＬ）で洗浄した。この水を、ＥｔＯＡｃで逆抽出した（２×１０ｍＬ）。有機物を１つにまとめ、次に鹹水（brinw）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、１０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムへロードし、３０分間にわたるヘキサン中０から４０％ＥｔＯＡｃの勾配で精製して、白色固体として、５−ブロモ−４−クロロ−７−（３−オキセタニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５７ｍｇ、収率４２．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−５．０４（ｍ，Ｊ＝７．０７，７．３３，７．４５，７．４５Ｈｚ，４Ｈ）
【０３６３】
５−ブロモ−７−（３−オキセタニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２５ｍＬの密封可能バイアル中、５−ブロモ−４−クロロ−７−（３−オキセタニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１８５ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）へ、水酸化アンモニウム（２４．９７μＬ、０．６４１ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間にわたって８５℃で加熱した。固体をろ過によって単離し、水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、５−ブロモ−７−（３−オキセタニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０６ｍｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに用いた。
【０３６４】
５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（３−オキセタニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５ｍＬの密封可能バイアル中、５−ブロモ−７−（３−オキセタニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）および１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１０４ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）へ、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ｍＬ）を添加した。この混合物にＮ２ガスによる１０分間のバブリングを行い、次にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１．４７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２のバブリングを５分間行った。次に、この混合物に蓋を取り付け、１００℃にて一晩加熱した。この反応液を水（３ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した（４×５ｍＬ）。続いて、有機物を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、残渣を３ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ．５０×３０．００ｍｍ  ５ミクロンと共にＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いるＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでのＵＶ検出による７．３分間の運転（４７ｍＬ／分、１５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡから４０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ））。生成物画分を１つにまとめ、体積を減少させてほとんどのＭｅＣＮを除去した。後に残った水に飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機物を１つにまとめて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、この物質を、ＭｅＣＮを用いて４０ｍＬのバイアルへ移し、続いて水を添加し、この溶液を凍結乾燥して、白色粉末として、５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−（３−オキセタニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５３ｍｇ、収率６１．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１５−７．３３（ｍ，４Ｈ
），６．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．８２−５．９３（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．０７（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，２Ｈ）
【０３６５】
実施例１２４
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化１４７】
0005876031.tif 000153
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）中の７−（２−アミノエチル）−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１８２ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、０℃まで冷却した。ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液）（６１μＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）を添加し、約５分後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２７ｍｇ、１．５４２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を、室温までゆっくり加温し、これを２１時間攪拌した。次に、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）へ注ぎ入れ、少量の水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。抽出物を鹹水で洗浄し（１×２０ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、２４ｇ  ＳｉＯ２、４０分間にわたるＤＣＭから９０／１０／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）で精製して、黄色固体として、３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１２２ｍｇ、収率６６．４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２０（ｓ，６Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）。注：ＮＨは観察されない。
【０３６６】
実施例１２５
７−メチル−５−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４８】
0005876031.tif 000154
１，１−ジメチルエチル［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アセテート
１００ｍＬのＲＢＦ中、Ｎ２下０℃にて、トルエン（１０ｍＬ）中の酢酸ｔｅｒｔ‐ブチル（１．０１３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（９０８ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（３４３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、予め０℃に冷却したＬＨＭＤＳの溶液（トルエン中１Ｍ）（１５．００ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を３０分間攪拌したが、ＬＣＭＳにより、反応が完了していないことが示されたため、この反応液を一晩、室温まで加温したところ、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されたため、これを、塩化アンモニウム（飽和水溶液）および水（１：１、４０ｍＬ）へ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。１つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し（ヘキサン中０−２５％ＥｔＯＡｃ、９０−ｇ  カラム）、淡黄色オイルとして、１，１−ジメチルエチル［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アセテート（７０１．３ｍｇ、収率５３．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４１（ｓ，９Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），７．６１−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．１１（ｍ，１Ｈ）
【０３６７】
［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）］酢酸
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アセテート（６９８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１．０６７ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（２．６８ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下した。この反応液を室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳ分析により、良好な変換が示されたため、この反応液を濃縮して黄色オイルとした。５ｍＬのジエチルエーテルを添加したが、析出は起こらなかったため、この溶液を濃縮して、黄色オイルとして［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）］酢酸（５３５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、収率９８％）が得られ、これを固化して黄色固体とした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．８９（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−８．１６（ｍ，１Ｈ），１２．２６−１２．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０３６８】
７−メチル−５−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中の５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）］酢酸（９１ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．３１０ｍＬ、１．７７４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩攪拌した。この時点でのＬＣＭＳ分析から、良好な変換が示されたため、この反応混合物を水（１０ｍＬ）へ注ぎ入れ、３０分間攪拌した。得られた析出物をろ過によって回収し、ポンプにて１時間乾燥し、シリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨ）により精製して、ベージュ色固体として、７−メチル−５−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、収率３９．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２６（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．８５−６．２６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
【０３６９】
実施例１２６
７−（３−オキセタニル）−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４９】
0005876031.tif 000155
５−ブロモ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１３ｍＬのＤＭＦ中の５−ブロモインドリン（５．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、１当量）および［３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（６．１８ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）へ、プロピルホスホン酸無水物（ＤＭＦ中１．７１Ｍ溶液の３６．９ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を、続いてＤＩＥＡ（８．８２ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この赤色がかった混合物は、手で触れる程度に発熱したので、すぐに氷浴で冷却した。３０分後、冷却浴を取り除き、この混合物を周囲温度にて攪拌した。１８時間後、この混合物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２００ｍＬの水で洗浄した。この水溶液を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、ペースト状の残渣が得られ、これをエーテルおよびヘキサン中に取り出して懸濁液を得た。この懸濁液をろ過した。固体をヘキサンで、次にエーテルで洗浄し、真空乾燥して、褐色がかった粘着性固体の粗生成物を得た（６．１７ｇ）。ＮＭＲにより、多少のアルキル不純物の存在が示されたため、このロットをＤＣＭ（１５０ｍＬ）に再溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）およびエーテル（７５ｍＬ）で研和した。この懸濁液をろ過し、ケーキをエーテルで洗浄した。固体を真空乾燥して、淡クリーム色固体として５−ブロモ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（４．７３ｇ）を得た。ろ液を真空濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、ドライロードカートリッジ上へ吸収させた。精製は、ＳＦ４０−１５０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ヘキサン中１％ＥｔＯＡｃからヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃまでの勾配溶出を用いた。生成物ピークは、２４−３３％ＥｔＯＡｃから溶出した。生成物画分を１つにまとめ、真空濃縮して、褐色がかった粘着性固体残渣として生成物を得た（２．８０ｇ）。ＮＭＲおよびＬＣＭＳの両方により、このロットが多少の不純物を有していることが示された。残渣をＤＣＭおよびエーテルで研和した。この懸濁液をろ過し、ケーキをエーテルで洗浄した。固体を真空乾燥して、オフホワイト色固体として、追加の５−ブロモ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．６２ｇ）を得た。ＮＭＲおよびＬＣＭＳの両方により、このロットが純粋であることが示された。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋、３８６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ  ３．２０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０３７０】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
５００ｍＬのフラスコ中、８５ｍＬのジオサン中の５−ブロモ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（８．５０ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．７４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．８１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、０．１当量）、および酢酸カリウム（５．４３ｇ、５５．３ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物に、窒素による脱気とバックフラッシングを行った。この工程を４×繰り返した。この混合物を油浴中１００℃にて加熱した。温度が１００℃に達すると、混合物の色は、３０分間かけて最初のオレンジ色から次第にバーガンディ色へと変化し、続いて、加熱が進むに連れて濃い色となった。２０時間後、ＬＣＭＳにより変換が完了したことが示された。この暗黒色がかった混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と鹹水（４０ｍＬ）とに分配した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。固体残渣をＤＣＭに溶解した。約１／５をドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、ヘキサン中１％のＥｔＯＡｃからヘキサン中４５％のＥｔＯＡｃの勾配溶出を用い、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ４０−１１５ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行った。しかし、ドライロードカートリッジは目詰まりを起こした。背圧が高すぎてＡｎａｌｏｇｉｘ装置が機能せず、ポンプが停止した（サンプルはヘキサンへの溶解性がそれほど高くなかった）。約半分をシリカゲルカートリッジへ注入し、所望される生成物は、ヘキサン中２４−３０％のＥｔＯＡｃから溶出した。目詰まりしたドライロードカートリッジを１００ｍＬの１００％ＥｔＯＡｃでフラッシングして残りの注入サンプルを回収し、これを元のＤＣＭサンプルの溶液の残りの４／５と合わせた。この混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解し、プレパックグラビティカラム（prepacked gravity column）（２５０ｇの粗粒グレードシリカゲルをヘキサン中の１％ＤＣＭ中に充填）に添加した。このカラムを、ヘキサン中１％ＤＣＭの４００ｍＬ、１／３  ＤＣＭ／ヘキサンの４００ｍＬ、１／１  ＤＣＭ／ヘキサンの４００ｍＬ、続いて、各々ＥｔＯＡｃを２０ｍＬずつ増加させた１／
１  ＤＣＭ／ヘキサンの４００ｍＬ分により溶出した。所望の生成物は、２０ｍＬから６０ｍＬのＥｔＯＡｃの画分から溶出した。回収した画分（上記Ａｎａｌｏｇｉｘ処理からの画分を含む）を１つにまとめ、真空濃縮して、体積約１００ｍＬの懸濁液とした。この懸濁液をろ過した。ケーキをヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、１８時間真空乾燥して、白色固体として、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（５．９８ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２８（ｓ，１２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６９（ｍ，１４Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
【０３７１】
７−（３−オキセタニル）−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５ｍＬの密封可能容器中、５−ブロモ−７−（３−オキセタニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１１２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）へ、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。次に、この混合物にＮ２ガスによる５分間のバブリングを行った。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１．４７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、この容器に蓋を取り付け、１００℃にて一晩加熱した。次に、この反応液を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。次に、有機物を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を３ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ．５０×３０．００ｍｍ  ５ミクロンと共にＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いるＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでのＵＶ検出による７．３分間の運転（４７ｍＬ／分、２０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡから４５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ））。生成物画分を１つにまとめ、体積を減少させてほとんどのＭｅＣＮを除去した。後に残った水に飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、続いてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機物を１つにまとめて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この物質を、ＭｅＣＮを用いて４０ｍＬのバイアルへ移し、続いて水を添加し、この溶液を凍結乾燥して、白色固体として、７−（３−オキセタニル）−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４６ｍｇ、収率５０．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１１−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．８８（
ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−５．０４（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）
【０３７２】
実施例１２７
７−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５０】
0005876031.tif 000156
５ｍＬの密封可能容器中、５−ブロモ−７−［２−（４−モルホリニル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（９３ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）へ、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。次に、この混合物にＮ２ガスによる５分間のバブリングを行い、次にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１７．７１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液に蓋を取り付け、１００℃にて一晩加熱した。次に、この反応液を水（２ｍＬ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。次に、有機物を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を３ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、続いてＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ．５０×３０．００ｍｍ  ５ミクロンと共にＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いるＧｉｌｓｏｎ。２２０ｎｍでのＵＶ検出による７．３分間の運転（４７ｍＬ／分、１８％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡから４３％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ））。生成物画分を１つにまとめ、体積を減少させてほとんどのＭｅＣＮを除去した。後に残った水に飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、続いてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機物を１つにまとめ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、この生成物を、ＭｅＣＮを用いて４０ｍＬのバイアルへ移し、続いて水を添加し、凍結乾燥して、白色固体として、７−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３５ｍｇ、収率４１．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１０−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｂ
ｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２４−４．３１（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）
【０３７３】
実施例１２８
７−（１−メチルエチル）−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５１】
0005876031.tif 000157
５ｍＬの密封可能容器中、５−ブロモ−７−（１−メチルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１６６ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）へ、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。次に、この混合物にＮ２ガスによる５分間のバブリングを行い、次にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３１７ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を添加し、この容器に蓋を取り付けた。次に、この反応液を１００℃にて一晩加熱した。次に、この反応液を水（２ｍＬ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。次に、有機物を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を３ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、続いてＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ．５０×３０．００ｍｍ  ５ミクロンと共にＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いるオープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２２０ｎｍでのＵＶ検出による７．３分間の運転（４７ｍＬ／分、３５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡから６０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ））。生成物画分を１つにまとめ、体積を減少させてほとんどのＭｅＣＮを除去した。後に残った水に飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機物を１つにまとめて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この生成物を、ＭｅＣＮを用いて４０ｍＬのバイアルへ移し、続いて水を添加し、この溶液を凍結乾燥して、白色固体として、７−（１−メチルエチル）−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６２ｍｇ、収率４７．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ）
，７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）
【０３７４】
実施例１２９
７−（３−メチルブチル）−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５２】
0005876031.tif 000158
５ｍＬの密封可能容器中、５−ブロモ−７−（３−メチルブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７５ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１６０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）へ、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。次に、この混合物にＮ２ガスによる５分間のバブリングを行い、次にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３０．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、この容器に蓋を取り付けた。次に、この反応液を１００℃にて一晩加熱した。次に、この反応液を水（２ｍＬ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。次に、有機物を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を３ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、生成物をＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ．５０×３０．００ｍｍ  ５ミクロンと共にＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いるＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでのＵＶ検出による７．３分間の運転（４７ｍＬ／分、４０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡから６５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ））。生成物画分を１つにまとめ、体積を減少させてほとんどのＭｅＣＮを除去した。後に残った水に飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機物を１つにまとめ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この物質を、ＭｅＣＮを用いて４０ｍＬのバイアルへ移し、続いて水を添加し、この溶液を凍結乾燥して、白色固体として、７−（３−メチルブチル）−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率４９．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８
．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｑ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｄｔ，Ｊ＝６．６９，１３．３９Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）
【０３７５】
実施例１３０
４−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
【化１５３】
0005876031.tif 000159
３−クロロ−５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４−ピリジンカルボニトリル
マイクロ波チューブ中、９ｍＬのジオサンおよび３ｍＬの水中の３，５−ジクロロ−４−ピリジンカルボニトリル（４００ｍｇ、２．３１２ｍｍｏｌ）、１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（８７２ｍｇ、２．３１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２．３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（９８２ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素による脱気とバックフラッシングを行い、続いて、トリ−（ｔ−ブチル）ホスホニウムテトラフルオロボレート塩（２６．８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、窒素による脱気とバックフラッシングを行った。この混合物を、マイクロ波反応器中、１２０℃にて４０分間加熱した。ＬＣＭＳにより、出発物質が存在しないことが示された。この混合物を室温まで冷却し、混合物をろ過した。ろ取した固体を、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から９０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３ＯＨの勾配溶出を用いたシリカゲルカートリッジ上でのシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。１つにまとめた生成物画分を蒸発乾固させて、淡黄色固体として、３−クロロ−５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４−ピリジンカルボニトリルを得た（２５５ｍｇ、収率２６％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］  ３８８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ２．３１（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３４，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ）
【０３７６】
４−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
エタノール（６ｍＬ）中の３−クロロ−５−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４−ピリジンカルボニトリル（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）へ、ヒドラジン一水和物（１ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を添加し、密封可能容器中にて、この反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物のＬＣＭＳ分析により、出発物質の存在が示された。従って、この反応混合物を１００℃にて一晩攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃおよび水へ注ぎ入れた。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィ（勾配：１００％ヘキサンから、１００％ＥｔＯＡｃ、２０％  ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃまで）で精製した。生成物を含有する画分を１つにまとめ、濃縮し、Ｅｔ２Ｏで研和して、黄色固体として、４−｛１−［（３−メチルフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（１５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），４．６（ｍ，１．３Ｈ（ＮＨ２）），７．０５−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），１２．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０３７７】
実施例１３１
７−クロロ−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化１５４】
0005876031.tif 000160
１，１−ジメチルエチル５−（４−アミノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
還流コンデンサーおよび加熱マントルを備えた１Ｌの三口フラスコへ、３−ブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（７．２３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１２．９０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．３９ｇ、１．７０２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）、および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコに対し、排気および窒素充填を４回繰り返し、次にこの混合物を、窒素下、還流させながら２時間攪拌した。ＨＰＬＣにより、変換が完了したことが示されたため、これを冷却し、室温にて一晩攪拌した。次に、この粗混合物をセライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）でリンスした。ろ液を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、水相を酢酸エチルで逆抽出した（１×５００ｍＬ）。１つにまとめた有機相を鹹水で洗浄し（１×５００ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、６００ｇ  ＳｉＯ２、６０分間にわたるヘキサン中２０％−１００％のＥｔＯＡｃの勾配、次にさらに３０分間の１００％ＥｔＯＡｃ）で精製した。生成物画分を１つにまとめ、真空濃縮して、オフホワイト色固体として、１，１−ジメチルエチル５−（４−アミノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（９．２３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７８】
１，１−ジメチルエチル５−（４−アミノ−７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮＩＳ（０．９８５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、−４０℃にて、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル５−（４−アミノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．５０５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。この混合物を攪拌し、室温までゆっくり１７時間で加温した。ＬＣＭＳにより、約８５％の変換が示されたため、この混合物を約−３０℃まで冷却し、追加分のＤＭＦ（３ｍＬ）中ＮＩＳ（０．１９３ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、これを室温までゆっくり加温し、さらに２４時間攪拌した。次に、この反応混合物を水（約２００ｍＬ）へ注ぎ入れ、析出物を真空ろ過で回収し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）でリンスして、黄褐色固体として、１，１−ジメチルエチル５−（４−アミノ−７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２．３８４ｇ、４．００ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７９】
１，１−ジメチルエチル５−［４−（ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル５−（４−アミノ−７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２．０４３ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６．９５ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０２８ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温にて１６時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質しか示されず、反応混合物中には、水の存在が視認された（出発物質の乾燥が十分でなかったものと考えられる）。この混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）へ注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した（２×５０ｍＬ）。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、暗色オイルを得た。この残渣を、それぞれ２回目分であるＢｏｃ２Ｏ（６．９５ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）、トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０２８ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を添加することで、再度反応条件に付した。この反応混合物を、窒素下、室温にて６．５時間攪拌し、次に真空濃縮した。暗色残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、１２０ｇ  ＳｉＯ２、６０分間にわたるヘキサン中０％−２０％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製して、１，１−ジメチルエチル５−［４−（ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．４４ｇ）を得た。ＮＭＲにより多少のＥｔＯＡｃが示されたため、この固体をジオキサンに溶解し、真空濃縮して、少量のジオキサンと共に、ＥｔＯＡｃを含有しない生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８０】
１，１−ジメチルエチル５−［４−（ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−７−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、および１，１−ジメチルエチル５−［７−クロロ−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ）（０．５９ｍＬ、１．００３ｍｍｏｌ）を、窒素下、−７８℃にて、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル５−［４−（ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３０７ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。この混合物を、この温度にて１５分間攪拌し、次に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のヘキサクロロエタン（２１７ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応液を１６時間攪拌し、−７８℃から室温へゆっくり加温した。次に、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。抽出物を鹹水で洗浄し（１×２０ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、４０ｇ  ＳｉＯ２［ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄカラム］、４５分間にわたるヘキサン中０％−２５％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製した。２番目のピーク（大きいピークの１番目）を回収して、無色オイルとして、１，１−ジメチルエチル５−［４−（ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−７−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（８１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率３０．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５８６、５８８［Ｍ＋Ｈ］＋。溶出した３番目のピークも回収し、やはり無色オイルとしての、１，１−ジメチルエチル５−［７−クロロ−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率１４．９９％）であることが分かった。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８６、４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８１】
７−クロロ−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
生成物１，１−ジメチルエチル５−［４−（ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−７−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（８１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、および１，１−ジメチルエチル５−［７−クロロ−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）（合計で０．２０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中にて１つに合わせ、濃縮して淡黄色オイルとした。このオイルへ、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）を添加し、得られた溶液へ、ＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン）（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮して、ベージュ色固体として、粗７−クロロ−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（８１．５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、収率１６４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．６４（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）。注：ＮＨは観察されない。
【０３８２】
７−クロロ−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中の７−クロロ−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（５８．９ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、（２，５−ジフルオロフェニル）酢酸（３５．５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩攪拌した。この時点で、ＬＣＭＳ分析から、良好な変換が示されたため、この反応混合物を水（１０ｍＬ）へ注ぎ入れ、１時間攪拌した。得られた析出物をろ取し、ポンプにて１時間乾燥し、シリカ上へ吸着させ、次にフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体として、７−クロロ−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（６７ｍｇ、収率７３．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４０、４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ  ３．２９（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）
【０３８３】
実施例１３２
７−（３−アゼチジニル）−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５５】
0005876031.tif 000161
１，１−ジメチルエチル３−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−アゼチジンカルボキシレート（７０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１１５ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）へ、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を、５ｍＬの密封可能容器中に添加した。次に、この混合物にＮ２ガスによる５分間のバブリングを行い、次にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１．９７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、容器に蓋を取り付けた。この反応液を、次に１００℃にて一晩加熱した。続いて、この反応液を水（２ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。続いて有機物を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を３ｍＬのＤＭＳＯへ溶解し、生成物をＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ．５０×３０．００ｍｍ  ５ミクロンと共にＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いるＧｉｌｓｏｎ。２２０ｎｍでのＵＶ検出による７．３分間の運転（４７ｍＬ／分、３５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡから６０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ））。生成物画分を１つにまとめ、体積を減少させてほとんどのＭｅＣＮを除去した。後に残った水へ、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機物を１つにまとめて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、生成物を、ＭｅＣＮを用いて４０ｍＬのバイアル中へ移した。水を添加し、この溶液を凍結乾燥した。次に、得られた白色固体へ、予め混合した２：１  ＤＣＭ：ＴＦＡ溶液の３ｍＬを添加し、３０分間攪拌した。次に、この反応液を濃縮し、続いて３ｍＬのＤＭＳＯへ溶解し、次にＨＰＬＣ上で精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ．５０×３０．００ｍｍ  ５ミクロンと共にＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いるオープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２２０ｎｍでのＵＶ検出による７．３分間の運転（４７ｍＬ／分、５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡから３０％  ＡＣＮ
／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ））。生成物画分を１つにまとめ、体積を減少させてほとんどのＭｅＣＮを除去した。次に、後に残った水を、０．９ｍｍｏｌ  Ｓｔｒａｔｏｐｈｅｒｅｓ  ＳＰＥ  ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥカラムに通し、次に、ろ液を凍結乾燥して、白色固体として、７−（３−アゼチジニル）−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４８ｍｇ、収率４１．６％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８４】
実施例１３３
７−（１−メチル−３−アゼチジニル）−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５６】
0005876031.tif 000162
５−ブロモ−７−（１−メチル−３−アゼチジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１３７ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）へ、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を、５ｍＬの密封可能容器中に添加した。次に、この混合物にＮ２ガスによる５分間のバブリングを行い、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２６．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、容器に蓋を取り付けた。この反応液を、次に１００℃にて一晩加熱した。続いて、この反応液を水（２ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。続いて有機物を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、粗生成物を３ｍＬのＤＭＳＯへ溶解し、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ．５０×３０．００ｍｍ  ５ミクロンと共にＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いるＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでのＵＶ検出による７．３分間の運転（４７ｍＬ／分、２０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡから４５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ））。生成物画分を１つにまとめ、体積を減少させてほとんどのＭｅＣＮを除去した。後に残った水へ、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、次にこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機物を１つにまとめ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、生成物を、ＭｅＣＮを用いて４０ｍＬのバイアル中へ移し、続いて水を添加し、この溶液を凍結乾燥して、白色固体として、７−（１−メチル−３−アゼチジニル）−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率１３．０６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６７（ｍ，４Ｈ），７
．３８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．４１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）
【０３８５】
実施例１３４
７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５７】
0005876031.tif 000163
５−ブロモ−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６７ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１４２ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）へ、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を、５ｍＬの密封可能容器中に添加した。次に、この混合物にＮ２ガスによる５分間のバブリングを行い、続いてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２７．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、容器に蓋を取り付けた。この反応液を、次に１００℃にて一晩加熱した。続いて、この反応液を水（２ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。続いて有機物を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を３ｍＬのＤＭＳＯへ溶解し、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ．５０×３０．００ｍｍ  ５ミクロンと共にＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いるＧｉｌｓｏｎ。２２０ｎｍでのＵＶ検出による７．３分間の運転（４７ｍＬ／分、１５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡから３５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ））。生成物画分を１つにまとめ、体積を減少させ、凍結乾燥した。サンプルのＱＣにより、多少の不純物が検出された。凍結乾燥した生成物を、ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）へ溶解し、再度ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ．５０×３０．００ｍｍ  ５ミクロンと共にＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いるＧｉｌｓｏｎ。２２０ｎｍでのＵＶ検出による７．３分間の運転（４７ｍＬ／分、１５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡから３５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ））。生成物画分を１つにまとめ、体積を減少させてほとんどのＭｅＣＮを除去した。後に残った水へ、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機物を１つにまとめて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物を、ＭｅＣＮを用いて４０ｍＬのバイアルへ移し、水を添加し、この溶液を凍結乾燥して、７−［２−（ジメチルアミノ
）エチル］−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２４−４．３１（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２２（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）
【０３８６】
実施例１３５
５−（４−フルオロ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５８】
0005876031.tif 000164
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液へ、ＤＩＥＡ（３１４ｕＬ、１．８０ｍｍｏｌ、３．２当量）を、室温にて一度に添加した。この混合物へ、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（１１５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）を１時間かけて少しずつ添加した。合計で１．５時間後、ＬＣＭＳにより、変換が完了したことが示された。この混合物を２０ｍＬの氷冷水へ注ぎ入れて懸濁液が得られ、これをろ過した。このケーキを水で洗浄し、備え付けの真空下にて乾燥した。この固体残渣を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨに溶解し、ドライロードシリカゲルカートリッジに吸収させた。精製は、ＳＦ２５−４０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ＣＨＣｌ３中１％のＡからＣＨＣｌ３中６０％のＡまでの勾配溶出を用いた（Ａは、３２００／８００／８０  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの混合物、勾配：０−５分：１％のＡ、５−３５分  ５−６０％のＡ）。所望の生成物は、２７−３２％のＡから溶出した。１つにまとめた画分を真空濃縮して生成物が得られ、これは、ＬＣＭＳにより、純度が８９％しかないことが示された。このサンプルを、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、ＳＦ２５−６０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ＥｔＯＡｃ中１％のＡから１００％のＡまでの勾配溶出を用いた（Ａは、ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨの混合物）。所望の生成物は、６７−８７％のＡから溶出した。１つにまとめた画分を真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨの１０ｍＬに溶解し、真空濃縮して、懸濁液とした（約２ｍＬ）。この混合物を１２ｍＬのＭＴＢＥで希釈した。得られた懸濁液をろ過した。ケーキをＭＴＢＥ（３×４ｍＬ）およびヘキサン（３×４ｍＬ）で洗浄し、６５℃にて１８時間真空乾燥して、白色固体として、５−（４−フルオロ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１８２ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（
ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．８８−６．１６（ｂｒ  ｓ，１．６Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）
【０３８７】
実施例１３６
５−｛４−フルオロ−１−［（６−メチル−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５９】
0005876031.tif 000165
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液へ、ＤＩＥＡ（４１２ｕＬ、２．３６ｍｍｏｌ、４．２当量）を、室温にて一度に添加した。この混合物へ、（６−メチル−２−ピリジニル）酢酸ＴＦＡ塩（１４８ｍｇ）を１時間かけて少しずつ添加した。合計で２時間後、ＬＣＭＳにより、変換が完了したことが示された。この混合物を２０ｍＬの氷冷水へ注ぎ入れて懸濁液が得られ、これをろ過した。このケーキを水で洗浄し、備え付けの真空下にて乾燥して粗生成物が得られ、これをＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ２５−４０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ＣＨＣｌ３中１％のＡからＣＨＣｌ３中６０％のＡまでの勾配溶出を用いた（Ａは、３２００／８００／８０  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの混合物、勾配：０−５分：１％のＡ、５−３５分  ５−６０％のＡ）。所望の生成物は、２７−３４％のＡから溶出した。１つにまとめた画分を真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ２５−６０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ＥｔＯＡｃ中１％のＡから１００％のＡまでの勾配溶出を用いた（Ａは、ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨの混合物）。所望の生成物は、８３−１００％のＡから溶出した。１つにまとめた画分を真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨの１２ｍＬに溶解し、真空濃縮して、懸濁液とした（約２ｍＬ）。この混合物を１２ｍＬのＭＴＢＥで希釈した。得られた懸濁液を真空濃縮して、体積を半分に減少させた。この混合物を１０ｍＬのＭＴＢＥでさらに希釈した。この懸濁液をろ過した。ケーキをＭＴＢＥ（２×４ｍＬ）およびヘキサン（３×４ｍＬ）で洗浄し、６５℃にて１８時間真空乾燥して、白色固体として、５−｛４−フルオロ−１−［（６−メチル−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２３ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．４５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．９０−６．１７（ｂｒ．ｓ．，１．６Ｈ），７．１２−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）
（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８８】
実施例１３７
５−（４−フルオロ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１６０】
0005876031.tif 000166
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液へ、ＤＩＥＡ（４１２ｕＬ、２．３６ｍｍｏｌ、４．２当量）を、室温にて一度に添加した。この混合物へ、［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］酢酸（１７９ｍｇ）を１時間かけて少しずつ添加した。さらに３０分後、ＬＣＭＳにより、変換が完了したことが示された。この混合物を２０ｍＬの氷冷水へ注ぎ入れ、得られた懸濁液をろ過した。このケーキを水で洗浄し、備え付けの真空下にて乾燥して粗生成物が得られ、これをＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ２５−４０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ＣＨＣｌ３中１％のＡからＣＨＣｌ３中６５％のＡまでの勾配溶出を用いた（Ａは、３２００／８００／８０  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの混合物、勾配：０−５分：１％のＡ、５−３５分  ５−６０％のＡ）。所望の生成物は、２６−３１％のＡから溶出した。生成物を含む１つにまとめた画分を真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ２５−６０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ＥｔＯＡｃ中１％のＡから７５％のＡの勾配溶出を用いた（Ａは、ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨの混合物）。所望の生成物は、５１−７０％のＡから溶出した。１つにまとめた画分を真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨの１２ｍＬに溶解し、真空濃縮して、懸濁液とした（約１ｍＬ）。この混合物を１２ｍＬのＭＴＢＥで希釈した。得られた懸濁液を真空濃縮して、体積を半分に減少させた。この混合物を１０ｍＬのＭＴＢＥでさらに希釈した。この懸濁液をろ過した。ケーキをＭＴＢＥ（２×４ｍＬ）およびヘキサン（３×４ｍＬ）で洗浄し、６５℃にて１８時間真空乾燥して、白色固体として、５−（４−フルオロ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
（２０５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９０−６．１９（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）
【０３８９】
実施例１３８
５−｛１−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１６１】
0005876031.tif 000167
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液へ、ＤＩＥＡ（３１４ｕＬ、１．８０ｍｍｏｌ、３．２当量）を、室温にて一度に添加した。この混合物へ、（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（８７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）を１時間かけて少しずつ添加した。さらに３０分後、ＬＣＭＳにより、依然として２７％の出発物質アミンが残っていることが示された。この混合物へ、１８ｍｇの（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸を添加した。１時間後、この混合物を２０ｍＬの氷冷水へ注ぎ入れて懸濁液が得られ、これをろ過した。このケーキを水で洗浄し、備え付けの真空下にて乾燥して粗生成物が得られ、これをＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ２５−４０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ＣＨＣｌ３中１％のＡからＣＨＣｌ３中６５％のＡまでの勾配溶出を用いた（Ａは、３２００／８００／８０  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの混合物、勾配：０−５分：１％のＡ、５−３５分  ５−６０％のＡ）。僅かに短い保持時間である近接して流出する（close-running）（前流出）不純物が存在していた。所望の生成物は、２９−３５％のＡから溶出した。１つにまとめた画分を真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ２５−６０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ＥｔＯＡｃ中１％のＡから１００％のＡの勾配溶出を用いた（Ａは、ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨの混合物）。所望の生成物は、９０−１００％のＡから溶出した。ここでも、僅かに短い保持時間である非極性不純物が存在していた。１つにまとめた画分を真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨの１２ｍＬに溶解し、真空濃縮した。この湿潤残渣を１２ｍＬのＭＴＢＥで希釈した。得られた懸濁液を真空濃縮して、体積を半分に減少させた。この混合物を６ｍＬのＭＴＢＥでさらに希釈した。この懸濁液をろ過した。ケーキをＭＴＢＥ（
２×４ｍＬ）およびヘキサン（３×４ｍＬ）で洗浄し、６５℃にて１８時間真空乾燥して、白色固体として、５−｛１−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），５．９３−６．１７（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）
【０３９０】
実施例１３９
５−（４−フルオロ−１−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１６２】
0005876031.tif 000168
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液へ、ＤＩＥＡ（３１４ｕＬ、１．８０ｍｍｏｌ、３．２当量）を、室温にて一度に添加した。この混合物へ、［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（１２５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）を１時間かけて少しずつ添加した。さらに１時間後、この混合物を氷冷水へ注ぎ入れて懸濁液が得られ、これをろ過した。このケーキを水で洗浄し、備え付けの真空下にて乾燥して粗生成物が得られ、これをＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ２５−４０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ＣＨＣｌ３中１％のＡからＣＨＣｌ３中６５％のＡまでの勾配溶出を用いた（Ａは、３２００／８００／８０  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの混合物、勾配：０−５分：１％のＡ、５−３５分  ５−６０％のＡ）。所望の生成物は、３０−３６％のＡから溶出した。１つにまとめた画分を真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ２５−６０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ＥｔＯＡｃ中１％のＡから７５％のＡの勾配溶出を用いた（Ａは、ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨの混合物）。所望の生成物は、３４−６４％のＡから溶出した。１つにまとめた画分を真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨの２０ｍＬに溶解し、真空濃縮した。体積を約４ｍＬまで減少させ、この混合物を１０ｍＬのＭＴＢＥで希釈した。得られた懸濁液を真空濃縮して湿潤ペーストとし、これをさらに１０ｍＬのＭＴＢＥで希釈した。この懸濁液をろ過した。ケーキをＭＴＢＥ（３×４ｍＬ）で洗浄し、６５℃にて１８時間真空乾燥して、白色固体として、５−（４−フルオロ−１−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１８１ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］
＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２８（ｓ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．８７−６．１９（ｂｒ  ｓ，１．６Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）
【０３９１】
実施例１４０
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化１６３】
0005876031.tif 000169
１，１−ジメチルエチル５−（４−アミノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
還流コンデンサーを備えた２００ｍＬのフラスコへ、３−ブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（３１０ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５７７ｍｇ、１．５８９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４．５ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコに対し、排気および窒素充填を４回繰り返し、次にこの混合物を、窒素下、１００℃にて１５時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、変換が清浄に完了したことが示されたため、これを冷却し、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でリンスした。ろ液を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、水相を酢酸エチルで逆抽出した（２×５０ｍＬ）。１つにまとめた有機相を鹹水で洗浄し（１×１００ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、６０ｇ  ＳｉＯ２、６０分間にわたるヘキサン中１０％−７５％のＥｔＯＡｃの勾配）で精製して、オフホワイト色固体として、１，１−ジメチルエチル５−（４−アミノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２０５ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、収率３８．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９２】
３−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
１，１−ジメチルエチル５−（４−アミノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２０５ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（２７７５μＬ、１１．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温にて１６時間攪拌した。次に、この反応混合物を真空濃縮して、オフホワイト色固体として、３−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（２２６ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９３】
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１９０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロフェニル酢酸（１００ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３２ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．３８８ｍＬ、２．２２１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２時間攪拌した。ＨＰＬＣにより、出発物質が完全に消費されたことが示されたため、この混合物を水（３０ｍＬ）へ注ぎ入れ、この懸濁液を数分間攪拌し、析出物を真空ろ過で回収し、真空オーブン中にて一晩乾燥して、淡黄褐色固体として、３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（２０９ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２６−３．３１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）
【０３９４】
実施例１４１
５−｛４−フルオロ−１−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１６４】
0005876031.tif 000170
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液へ、ＤＩＥＡ（３１４ｕＬ、１．８０ｍｍｏｌ、３．２当量）を、室温にて一度に添加した。この混合物へ、（４−フルオロフェニル）酢酸（９７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）を１時間かけて少しずつ添加した。さらに１時間後、この混合物を氷冷水へ注ぎ入れて懸濁液が得られ、これをろ過した。このケーキを水で洗浄し、備え付けの真空下にて乾燥して粗生成物を得た。この物質をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ２５−４０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ＣＨＣｌ３中１％のＡからＣＨＣｌ３中６５％のＡまでの勾配溶出を用いた（Ａは、３２００／８００／８０  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの混合物、勾配：０−５分：１％のＡ、５−３５分  ５−６０％のＡ）。所望の生成物は、２８−３２％のＡから溶出した。１つにまとめた画分を真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ２５−６０ｇ  シリカゲルカートリッジ上で行い、ＥｔＯＡｃ中１％のＡから７５％のＡの勾配溶出を用いた（Ａは、ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨの混合物）。所望の生成物は、３６−６０％のＡから溶出した（ブロードピークとして）。１つにまとめた画分を真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨの２０ｍＬに溶解し、真空濃縮した。体積を約５ｍＬまで減少させ、この混合物を１０ｍＬのＭＴＢＥで希釈した。得られた懸濁液を真空濃縮して湿潤ペーストとし、これをさらに１０ｍＬのＭＴＢＥで希釈した。この懸濁液をろ過した。ケーキをＭＴＢＥ（３×４ｍＬ）で洗浄し、６５℃にて１８時間真空乾燥して、白色固体として、５−｛４−フルオロ−１−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１４８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ  ３．２５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．８９−６．１７（ｂｒ  ｓ，１ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）
【０３９５】
実施例１４２
４−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
【化１６５】
0005876031.tif 000171
３−クロロ−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ピリジンカルボニトリル
５ｍＬの密封可能バイアル中、３，５−ジクロロ−４−ピリジンカルボニトリル（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（８２３ｍｇ、１．９０８ｍｍｏｌ）へ、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２．５ｍＬ）を添加した。次に、この混合物にＮ２ガスによる５分間のバブリングを行い、続いてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、バイアルに蓋を取り付け、１００℃にて一晩加熱した。続いて、この反応液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。次に、有機物を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、この粗固体を３ｍＬのＤＭＦへ溶解し、ヘキサンでコンディショニングした５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラム上へロードし、３０分間にわたるヘキサン中０から６０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、濃縮した。次に、この半固体オイルを、５％ＤＣＭ／ヘキサンの２０ｍＬで処理して、析出を誘発した。この固体をろ過によって単離して、オフイエロー色固体として、３−クロロ−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ピリジンカルボニトリル（４２１ｍｇ、収率５４．９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｔ，３Ｈ）
【０３９６】
４−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
３−クロロ−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ピリジンカルボニトリル（８０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）へ、ヒドラジン一水和物（０．２６６ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）と共に５ｍＬの密封可能バイアルへ添加した。次に、この反応液に蓋を取り付け、１００℃にて一晩加熱した。８０％の生成物および２０％のＳＭが観察された。追加のヒドラジン一水和物（０．２６６ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を一晩継続した。この反応液を濃縮し、次に３ｍＬのＤＭＳＯへ溶解し、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ．５０×３０．００ｍｍ  ５ミクロンと共にＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いるＧｉｌｓｏｎ。２２０ｎｍでのＵＶ検出による７．３分間の運転（４７ｍＬ／分、１７％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡから４２％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ））。生成物画分を１つにまとめ、体積を減少させてほとんどのＭｅＣＮを除去した。後に残った水へ、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機物を１つにまとめ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、残渣を、ＭｅＣＮを用いて４０ｍＬのバイアルへ移し、水を添加し、この溶液を凍結乾燥して、白色固体として、４−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（２０ｍｇ、収率２５．３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．３０（ｍ，２Ｈ）
【０３９７】
実施例１４３
１−メチル−４−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
【化１６６】
0005876031.tif 000172
３−クロロ−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ピリジンカルボニトリル（８０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）へ、メチルヒドラジン（０．２８６ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）と共に５ｍＬの密封可能バイアルへ添加した。次に、この反応液に蓋を取り付け、１００℃にて一晩加熱した。変換が完了していないことが観察された。追加のメチルヒドラジン（０．２８６ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を一晩継続した。この反応液を濃縮し、３ｍＬのＤＭＳＯへ溶解し、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ．５０×３０．００ｍｍ  ５ミクロンと共にＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いるＧｉｌｓｏｎ。２２０ｎｍでのＵＶ検出による７．３分間の運転（４７ｍＬ／分、１７％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡから４２％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ））。生成物画分を１つにまとめ、体積を減少させてほとんどのＭｅＣＮを除去した。後に残った水へ、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機物を１つにまとめ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物を、ＭｅＣＮを用いて４０ｍＬのバイアルへ移し、次に水を添加し、この溶液を凍結乾燥して、淡黄色固体として、１−メチル−４−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（３４ｍｇ、収率４１．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ）
【０３９８】
実施例１４４
７−（３−アゼチジニル）−５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１６７】
0005876031.tif 000173
１，１−ジメチルエチル３−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−アゼチジンカルボキシレート（７０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）および１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１０６ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）へ、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を、５ｍＬの密封可能容器中へ添加した。次に、この混合物にＮ２ガスによる５分間のバブリングを行い、続いてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１．９７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を密封して、１００℃にて一晩加熱した。
【０３９９】
次に、この反応液を水（２ｍＬ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。次に、有機物を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、次に、３ｍＬのＤＭＳＯへ溶解し、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ．５０×３０．００ｍｍ  ５ミクロンと共にＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いるＧｉｌｓｏｎ。２２０ｎｍでのＵＶ検出による７．３分間の運転（４７ｍＬ／分、３５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡから６０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ））。生成物画分を１つにまとめ、体積を減少させてほとんどのＭｅＣＮを除去した。後に残った水へ、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、次にこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機物を１つにまとめ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮを用いて４０ｍＬのバイアルへ移し、次に水を添加し、この混合物を凍結乾燥して、白色固体を得た。
【０４００】
この白色固体へ、予め混合した２：１  ＤＣＭ：ＴＦＡ溶液の３ｍＬを添加し、この混合物を３０分間攪拌した。次に、この反応液を濃縮し、続いて３ｍＬのＤＭＳＯへ溶解し、次にＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ．５０×３０．００ｍｍ  ５ミクロンと共にＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いるＧｉｌｓｏｎ。２２０ｎｍでのＵＶ検出による７．３分間の運転（４７ｍＬ／分、５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡから３０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ））。生成物画分を１つにまとめ、体積を減少させてほとんどのＭｅＣＮを除去した。次に、後に残った水を、０．９ｍｍｏｌ  Ｓｔｒａｔｏｐｈｅｒｅｓ  ＳＰＥ  ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥカラムに通し、次に、ろ液を凍結乾燥して、白色固体として、７−（３−アゼチジニル）−５−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４７ｍｇ）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．３１（ｍ，４Ｈ），５．７０（ｑｄ，Ｊ＝７．７１，７．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）
【０４０１】
実施例１４５
７−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１６８】
0005876031.tif 000174
１，１−ジメチルエチル４−［２−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（８０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１１４ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）へ、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を、５ｍＬの密封可能容器中へ添加した。次に、この混合物にＮ２ガスによる５分間のバブリングを行い、続いてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１．７９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を密封して、１００℃にて一晩加熱した。
【０４０２】
次に、この反応液を水（２ｍＬ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。次に、有機物を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。この残渣を、３ｍＬのＤＭＳＯへ溶解し、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ．５０×３０．００ｍｍ  ５ミクロンと共にＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いるＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでのＵＶ検出による７．３分間の運転（４７ｍＬ／分、４０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡから６５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ））。生成物画分を１つにまとめ、体積を減少させてほとんどのＭｅＣＮを除去した。後に残った水へ、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機物を１つにまとめ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮを用いて４０ｍＬのバイアルへ移し、次に水を添加し、この混合物を凍結乾燥して、白色固体を得た。
【０４０３】
この白色固体へ、予め混合した２：１  ＤＣＭ：ＴＦＡ溶液の３ｍＬを添加し、この混合物を３０分間攪拌した。次に、この反応液を濃縮し、残渣を、３ｍＬのＤＭＳＯへ溶解し、次にＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ．５０×３０．００ｍｍ  ５ミクロンと共にＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いるＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでのＵＶ検出による７．３分間の運転（４７ｍＬ／分、５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡから３０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ））。生成物画分を１つにまとめ、体積を減少させてほとんどのＭｅＣＮを除去した。次に、後に残った水を、０．９ｍｍｏｌ  Ｓｔｒａｔｏｐｈｅｒｅｓ  ＳＰＥ  ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥカラムに通し、次に、ろ液を凍結乾燥して、白色固体として、７−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５６ｍｇ）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５４９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５２−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．３８−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．３２（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．８７（ｍ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．２６−１．３８（ｍ，２Ｈ）
【０４０４】
実施例１４６
７−（２−アミノエチル）−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化１６９】
0005876031.tif 000175
３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮＩＳ（１３０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃にて、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（１９０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下し、この混合物を攪拌し、室温までゆっくり加温した。これを２５時間攪拌し、次に水（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、数分間攪拌した。析出物を真空ろ過で回収した。次に、この湿潤固体を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を用いて別のろ過フラスコ中へリンスし、ろ液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、暗色固体として、３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（２５２ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０５】
ビス（１，１−ジメチルエチル）（３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）イミドジカーボネート、およびビス（１，１−ジメチルエチル）（｛５−［４−（ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝カルボニル）（２，５−ジフルオロフェニル）プロパンジオエート
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中の３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（２５２ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（７００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温にて３時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、変換が起こらなかったことが示されたため、追加分のＢｏｃ２Ｏ（７７０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌をさらに１６時間継続した。ＬＣＭＳにより、依然として変換が完了していないことが示されたため（約２５％の出発物質が依然として存在）、３回目分のＢｏｃ２Ｏ（６２８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌をさらに５時間継続した。ＬＣＭＳにより、変換がほぼ完了したことが示されたため、この混合物を真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、６０ｇ  ＳｉＯ２、４５分間にわたるヘキサン中０％−３５％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製して、黄色膜として、ビス（１，１−ジメチルエチル）（３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）イミドジカーボネート（６３ｍｇ）を得た。別の主ピークが溶出し、これも回収して、テトラ−Ｂｏｃ誘導体が得られ、これはＮＭＲにより、ビス（１，１−ジメチルエチル）（｛５−［４−（ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝カルボニル）（２，５−ジフルオロフェニル）プロパンジオエート（１７４ｍｇ）として帰属された。
【０４０６】
７−（２−アミノエチル）−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
トルエン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のビス（１，１−ジメチルエチル）（３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）イミドジカーボネート（６３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ビス（１，１−ジメチルエチル）（｛５−［４−（ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝カルボニル）（２，５−ジフルオロフェニル）プロパンジオエート（１７４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ‐ブチル−Ｎ−［２−（トリフルオロボラヌイジル）エチル］カルバミン酸カリウム（１３６ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２６５ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により１０分間脱気した。２０ｍＬの容器を密封し、９５℃にて１４時間、激しく攪拌した。これを冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で逆抽出し、１つにまとめた有機相を鹹水で洗浄し（１×１５ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、黄色発泡体を得た。この残渣を、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）と共に室温にて４時間攪拌し、続いて真空濃縮した。残渣を少量のＭｅＯＨに溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）へ添加した。この混合物を塩化メチレンで抽出した（２×１５ｍＬ）。次に、水層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化し（約ｐＨ９まで）、塩化メチレンで抽出した（３×１５ｍＬ）。１つにまとめた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上（０．５ｇ）へドライロードし、フラッシュクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、２４ｇ  ＳｉＯ２、４０分間にわたるＤＣＭから７５％  ９０／１０／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）で精製して、１２ｍｇの生成物を得た。ＮＭＲがシャープでなかったため、この物質をＴＨＦ中へ取り出し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを添加し、これを再度真空濃縮して、ビス−
ＨＣｌ塩を得た。次に、この物質を、逆相ＨＰＬＣでさらに精製し（Ｇｉｌｓｏｎ、２０ｍｍ×５０ｍｍ  Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含む５％から３０％  ＣＨ３ＣＮ水溶液、８分間の勾配）、純粋な所望の生成物を得た。生成物画分を真空濃縮し、アセトニトリルと共に共沸を２回行い、ＤＣＭとＭｅＯＨとの混合物中に取り出し、ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ  ＳＰＥ  ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ−樹脂カートリッジに通した。次に、ろ液を真空濃縮して、白色固体として、遊離塩基の７−（２−アミノエチル）−３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（３ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ２．９３（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）
【０４０７】
実施例１４７
３−｛１−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１７０】
0005876031.tif 000176
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（５００ｍｇ、１．４７４ｍｍｏｌ）および（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（２３９ｍｇ、１．４７４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、窒素下、ＤＩＰＥＡ（１．１５８ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この溶液を氷浴中にて冷却し、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（１．０５３ｍＬ、１．７６９ｍｍｏｌ）を、ゆっくり５分間かけて滴下した。この混合物を氷浴中に残し、ゆっくり室温まで加温し、一晩攪拌した。ＨＰＬＣにより、多少の出発物質が残っていることが示されたため、追加の０．２当量（０．１７５ｍＬ）のＴ３Ｐ溶液を添加した。１時間の攪拌後、ＨＰＬＣは変化を示さなかったため、追加のＤＩＰＥＡ（１当量、０．２６ｍＬ）を添加し、攪拌を１時間継続したが、この時点で、変換に変化はなかった。追加の２４ｍｇの（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸を添加し、この混合物を１時間攪拌したが、変化はなかった。この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１０：１  クロロホルム：イソプロパノールで抽出した（５×２５ｍＬ）。１つにまとめた有機物をＮａ２ＳＯ４上で一晩乾燥し、次にろ過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ２５−６０ｇ  カートリッジ）により、０−５％メタノール−クロロホルムで溶出することで精製して、オフホワイト色粉末として、純粋生成物を得た。不純物を含む画分を１つにまとめ、シリカゲルクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ１５−２４ｇ  カートリッジ）により、０−５％メタノール−クロロホルムで溶出することで精製して、純粋生成物をさらに得た。１つにまとめた生成物を高真空下にて乾燥して、オフホワイト色粉末として、３−｛１−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３７６ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）  ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）  ７
．５４（ｓ，１Ｈ）  ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）  ５．８６（ｓ，１Ｈ）  ５．１１（ｓ，２Ｈ）  ４．２９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）  ３．９４（ｓ，３Ｈ）  ３．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）  ２．１７（ｓ，３Ｈ）  ２．１０（ｓ，３Ｈ）（ＮＨ２プロトンは観察されない）。
【０４０８】
実施例１４８
５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１７１】
0005876031.tif 000177
マイクロ波チューブ中、６ｍＬのジオサンおよび２ｍＬの水中の５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０１ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２０４ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．６８ｍｇ、０．００９４８ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２１８ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素による脱気とバックフラッシングを３×行い、続いて、トリ−（ｔ−ブチル）ホスホニウムテトラフルオロボレート（５．５０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、窒素による脱気とバックフラッシングを４×行った。この混合物を、油浴中にて１００℃まで加熱した。４時間の時点で、ＬＣＭＳにより、出発物質が存在しないことが示された。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを混合物へ添加した。上部のＥｔＯＡｃ層を下部層から注意深く分離し、Ｐｄ残渣の乱れを回避した。ＥｔＯＡｃ層をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させて、淡黄色固体を得た。固体を、フラッシュカラム（シリカ  ＳＦ１５−２４ｇ  カートリッジ）により、ＤＣＭ−ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出して精製した。生成物を含む画分を１つにまとめ、蒸発乾固させた。固体をＭｅＯＨで研和し、残渣をろ過し、乾燥して、オフホワイト色固体として、５−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ４３８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２５（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．１２（ｍ，２Ｈ），１１．７４（ｓ，１Ｈ）
【０４０９】
実施例１４９
５−｛４−クロロ−１−［（６−メチル−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１７２】
0005876031.tif 000178
４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
酢酸（５０ｍＬ）中の４−クロロインドール（５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、窒素下１２℃にて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．８４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。ＬＣＭＳにより、変換が完了したことが示されたため、この反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、氷浴中にて冷却し、反応混合物が強塩基性となるまで水酸化ナトリウムペレットを少しずつ加えて反応停止した。次に、この混合物をジエチルエーテルで抽出し（３×２００ｍＬ）、１つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、無色オイルとして、４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（４．０ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１５４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．９４（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔｄ，Ｊ＝８．７２，１．７７Ｈｚ，２Ｈ），５．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）
【０４１０】
１，１−ジメチルエチル４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（４．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６．０５ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９．１０ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３１８ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、変換が完了したことが示された。この反応混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）へ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。１つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色オイル状半固体として、１，１−ジメチルエチル４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６．３６ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１９８［Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．５１（ｓ，９Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．７０（ｍ，１Ｈ）
【０４１１】
１，１−ジメチルエチル５−ブロモ−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６．３６ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）中のＮＢＳ（４．９１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応液を室温にて２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、良好な変換が示されたため、この反応混合物を、炭酸水素ナトリウム（飽和、３００ｍＬ）へ注ぎ入れ、分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（２×３００ｍＬ）。１つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ、２００ｇ  シリカゲルカラム）で精製して、オフホワイト色固体として、１，１−ジメチルエチル５−ブロモ−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５．５ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７６、２７８［Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．５０（ｓ，９Ｈ），３．０１−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．８８−４．０３（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ）
【０４１２】
１，１−ジメチルエチル４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
１，１−ジメチルエチル５−ブロモ−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５．５ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．０４ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．６７５ｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．２５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、１００℃にて一晩加熱した。ＬＣＭＳにより、良好な変換が示され、この反応混合物を冷却し、次に１：１  ＮａＣｌ（飽和水溶液）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、および酢酸エチル（３００ｍＬ）へ注ぎ入れ、振とうし、セライトでろ過した。得られた混合物を分離し、水層を、さらに２回分の酢酸エチルで抽出した（２×３００ｍＬ）。１つにまとめた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中０−２５％ＥｔＯＡｃ、４００ｇ  シリカゲルカラム）で精製して、白色固体として、１，１−ジメチルエチル４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２．６ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋および３２４［Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２９（ｓ，１２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．６８（ｍ，２Ｈ）
【０４１３】
１，１−ジメチルエチル５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
１，４−ジオサン（１０ｍＬ）および水（３．３ｍＬ）中の５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５１０ｍｇ、２．２４６ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（８５３ｍｇ、２．２４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）（９５４ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、および（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨＢＦ４（６．５２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物を、密封チューブ中、スターラーホットプレート上にて１００℃で加熱した。この時点で、ＬＣＭＳにより、良好な変換が示されたため、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（約１００ｍＬ）へ溶解し、最小限の体積まで濃縮し（約４０ｍＬ）、次に、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ、４０−ｇシリカゲルカラム）で精製して、黄色固体として、１，１−ジメチルエチル５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．７１６ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．５２（ｓ，９Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．０７（ｍ，２Ｈ），５．７３−６．０４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）
【０４１４】
５−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ
ＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン）（３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中の１，１−ジメチルエチル５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．７１６ｇ、１．７９１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、良好な変換が示された。この反応混合物を濃縮して、オフホワイト色固体として、５−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（６６７ｍｇ、１．７９０ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  ３．０５（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９８（ｍ，８Ｈ），６．５５−６．６２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）
【０４１５】
５−｛４−クロロ−１−［（６−メチル−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）中の５−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（３００ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、（６−メチル−２−ピリジニル）酢酸ＴＦＡ塩（２１３ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０６ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下０℃にて、ＤＩＥＡ（０．５６２ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を、室温にて一晩攪拌し、次に、水へ注ぎ入れ、１時間攪拌した。褐色析出物が形成され、これをろ取し、水で洗浄した。固体を約２５ｍＬのクロロホルムに溶解し、フラッシュクロマトグラフィ（クロロホルム中０−１００％ＥｔＯＡｃ  −＞  ＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨ、２４−ｇ  カラム）で精製して、黄色固体として、５−｛４−クロロ−１−［（６−メチル−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１４４ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．４５（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．６９−６．０８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）
【０４１６】
実施例１５０
５−（４−クロロ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１７３】
0005876031.tif 000179
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）中の５−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ２ＨＣｌ（３００ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］酢酸（９０重量％）（１８３ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０６ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下０℃にて、ＤＩＥＡ（０．５６２ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を、室温にて一晩攪拌し、次に、水へ注ぎ入れ、１時間攪拌した。褐色析出物が形成され、これをろ取し、水で洗浄した。固体を約２５ｍＬのクロロホルムに溶解し、フラッシュクロマトグラフィ（クロロホルム中０−１００％ＥｔＯＡｃ  −＞  ＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨ、２４−ｇ  カラム）で精製して、オフホワイト色固体として、５−（４−クロロ−１−｛［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１６１．５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），５．７２−６．０２（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）
【０４１７】
実施例１５１  −  カプセル組成物
本発明を投与するための経口剤形の作製は、標準的なツーピース硬質ゼラチンカプセルに、以下の表Ｉに示す割合の成分を充填することによって行われる。
【０４１８】
【表５】
0005876031.tif 000180
【０４１９】
実施例１５２  −  注射用非経口組成物
本発明を投与するための注射用剤形の作製は、１．７重量％の３−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例２の化合物）を、１０体積％のプロピレングリコール水溶液中にて攪拌することによって行われる。
【０４２０】
実施例１５３  −  錠剤組成物
以下の表ＩＩに示すように、スクロース、硫酸カルシウム二水和物、およびＰＥＲＫ阻害剤を、１０％ゼラチン溶液と共に、示した割合で混合、顆粒化する。この湿潤顆粒を篩いにかけ、乾燥し、デンプン、タルク、およびステアリン酸と混合し、篩いにかけ、圧縮して錠剤とする。
【０４２１】
【表６】
0005876031.tif 000181
【０４２２】
生物活性
ＰＫＲ様小胞体キナーゼ（ＰＥＲＫ）アッセイ（ＨＴＲＦフォーマット）
ＰＥＲＫ酵素源：ＧＳＴ−ＰＥＲＫ（５３６−１１１６）細胞質ドメインを、インビトロゲン（Invitrogen）（ｗｗｗ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ）カタログ番号ＰＶ５１０６、より購入した。
【０４２３】
基質源：ｅＩＦ２α：６−Ｈｉｓ完全長ヒトｅＩＦ２αを、Ｓｆ９昆虫細胞でのバキュロウイルス発現物より精製する。ｅＩＦ２タンパク質を、透析によりＰＢＳへバッファー交換し、ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチンで化学的に改変し、続いて、透析により、５０ｍｍ  ＴＲＩＳ  ｐＨ７．２／２５０ｍＭ  ＮａＣｌ／５ｍＭ  ＤＴＴへバッファー交換する。タンパク質を等分割し、−８０℃で保存する。
【０４２４】
反応停止溶液：反応停止溶液は、新しく調製し、反応液に添加された際の最終濃度は、４ｎＭ  ｅＩＦ２αホスホ−ｓｅｒ５１−抗体（ミリポア（Millipore）より購入、カタログ番号０７−７６０、ｗｗｗ．ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ．ｃｏｍ）、４ｎＭ  Ｅｕ−１０２４標識抗ウサギＩｇＧ（パーキンエルマー（Perkin Elmer）より購入、カタログ番号ＡＤ００８３）、４０ｎＭ  ストレプトアビジン  Ｓｕｒｅｌｉｇｈｔ  ＡＰＣ（パーキンエルマーより購入、カタログ番号ＡＤ０２０１）、および１５ｍＭ  ＥＤＴＡ、となる。
【０４２５】
反応は、黒色３８４ウェルポリスチレン低容量プレート（グレニアー（Grenier）、番号７８４０７６）中、最終体積１０μＬで行った。反応体積中には、最終濃度として、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＡＴＰ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、４０ｎＭ  ビオチン化−６−Ｈｉｓ−ＥＩＦ２ａ、および０．４ｎＭ  ＧＳＴ−ＰＥＲＫ（５３６−１１１６）が含有されている。アッセイは、化合物を含有し、室温で３０分間予備インキュベートしたアッセイプレートに、ＧＳＴ−ＰＥＲＫ溶液を添加することで行った。反応は、ＡＴＰおよびＥＩＦ２α基質溶液を添加することによって開始する。室温で１時間のインキュベーションの後、反応停止溶液を添加する。プレートを室温にて２時間カバーし、その後シグナルを測定する。得られたシグナルを、Ｖｉｅｗｌｕｘ  Ｒｅａｄｅｒ（パーキンエルマー）で定量する。ＡＰＣシグナルは、ＡＰＣ／Ｅｕ換算でデータを変換することにより、ユーロピウムシグナルに標準化する。
【０４２６】
分析下の化合物をＤＭＳＯに溶解して１．０ｍＭとし、ＤＭＳＯによる１１の希釈により１から３を段階希釈した。各濃度の０．１μＬを、アッセイプレートの対応するウェルへ移した。これにより、最終化合物濃度範囲０．０００１７から１０μＭが得られる。
【０４２７】
濃度応答曲線のためのデータを、データ換算式  １００＊（１−（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２））で算出した阻害％として、化合物の濃度に対してプロットし、ここで、Ｕは未知の数値であり、Ｃ１は１％ＤＭＳＯに対して得られた対照値の平均であり、Ｃ２は０．１Ｍ  ＥＤＴＡに対して得られた対照値の平均である。データは、以下に示す曲線：
【０４２８】
【数１】
0005876031.tif 000182
にフィットさせ、ここで、Ａは、ｙの最小値であり、Ｂは、ｙ濃度［Ｍ］の最大値であり、Ｄは、傾き係数であり、ｘは、化合物のｌｏｇ１０である。各化合物に対する結果は、ｐＩＣ５０として記録し、これは、以下のようにして算出した：
ｐＩＣ５０  ＝  −Ｌｏｇ１０（Ｋ）
【０４２９】
用いた略語：
ＡＰＣ：  アロフィコシアニン
ＡＴＰ：  アデノシン三リン酸
ＢＳＡ：  ウシ血清アルブミン
ＣＨＡＰＳ：  ３−［３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ：  ジチオスレイトール
ＥＤＴＡ：  エチレンジアミン四酢酸
Ｅｕ：  ユーロピウム
ＨＥＰＥＳ：  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ＨＰＬＣ：  高速／高圧液体クロマトグラフィ
ＫＣｌ：  塩化カリウム
Ｍ：  モル濃度
ｍｇ：  ミリグラム
ＭｇＣｌ２：  塩化マグネシウム
ｍＬ：  ミリリットル
ｍＭ：  ミリモル濃度
ｎＭ：  ナノモル濃度
ｐＭ：  ピコモル濃度
ＭＯＰＳ：  ３−モルホリノプロパンスルホン酸
ＮａＣｌ：  塩化ナトリウム
ＮＣＢＩ：  米国バイオテクノロジー情報センター（National Center for Biotechnology Information）
ＰＢＳ：  リン酸緩衝生理食塩水
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ：  トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩
μＭまたはｕＭ：  マイクロモル濃度
【０４３０】
本発明の化合物を、上記のアッセイによりＰＥＲＫに対する活性について試験する。
【０４３１】
実施例のすべての化合物を、上記のＰＥＲＫ酵素アッセイに全般的に従って試験し、少なくとも１つの実験操作において、ＰＥＲＫに対して≧７．５のｐＩＣ５０値を示した。
【０４３２】
実施例７の化合物を、上記のＰＥＲＫ酵素アッセイに全般的に従って試験し、少なくとも一式の実験操作において、ＰＥＲＫに対して８．５の平均ＰＥＲＫｐＩＣ５０値を示した。
【０４３３】
実施例４、６、１４、１９、２２、２３、４２、５５、８２、９３、１０２、１１９、１２１、１３８、および１４６の化合物を、上記のＰＥＲＫ酵素アッセイに全般的に従って試験し、少なくとも一式の実験操作において、ＰＥＲＫに対して≧８．６の平均ｐＩＣ５０値を示した。
【０４３４】
実施例９、１３、１８、３０、３１、４４、５９、６２、６４、７３、７４、８１、８９、９２、１１１、１２５、１３１、１３３、１３４、１３６、１３７、および１４３の化合物を、上記のＰＥＲＫアッセイに全般的に従って試験し、少なくとも一式の実験操作において、≧９．０の平均ｐＩＣ５０値を示した。
【０４３５】
実施例２８、２９、３３、３４、３７、４５、４６、５３、７１、９０、９１、９６、１００、１１２、１１４、１２７、１３０、１４１、１４４、および１４８の化合物を、上記のＰＥＲＫアッセイに全般的に従って試験し、少なくとも一式の実験操作において、≧９．５の平均ｐＩＣ５０値を示した。
【０４３６】
上記のデータにおいて、ｐＩＣ５０は、−ｌｏｇ（ＩＣ５０）として定義され、ここで、ＩＣ５０値は、モル濃度単位で表される。
【０４３７】
本発明の好ましい実施形態を上記によって説明したが、本発明が、本明細書に開示される教示事項に厳密に限定されるものではないこと、および以下の請求項の範囲内に含まれるすべての改変に対する権利が留保されることは理解されるべきである。