(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ’）
【化１】
0005992458.tif 000054
（式中、
ＸはＣＨまたはＮ；
Ｒ1はＲ11で任意に置換されたフェニル、
ここで、Ｒ11は、ハロゲン、ハロＣ1〜3−アルキルおよびＣ1〜6アルコキシからなる群より選択される；
Ｒ2は、Ｈまたはトリアゾリル；
（ｉ）Ｘ3は、ＯまたはＳ、かつ
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜6−アルキル、Ｃ2〜6−アルケニル、およびフェニルからなる群より選択され、該フェニルは、任意にＲ31で一回以上置換されており、各Ｒ31は、独立して、ハロゲン、ハロＣ1〜3−アルキルおよびＣ1〜6アルコキシからなる群より選択される；または
（ii）Ｘ3はＮＲ3’、かつ
Ｒ3およびＲ3’は、それらが結合する窒素と共に、５または６員の飽和複素環、−Ｎ3またはトリアゾールを形成し、該トリアゾールは任意にＲ32で置換されており、Ｒ32は、フェニル、Ｃ1〜6−アルキル、および−ＣＯ2（Ｃ1〜3−アルキル）からなる群より選択される；または
Ｒ3’は、ＨまたはＣ1〜3−アルキル、および
Ｒ3は、Ｈ；Ｃ1〜6−アルキル；Ｃ2〜6−アルケニル；Ｃ2〜6−アルキニル；Ｃ3〜6−シクロアルキル−Ｃ1〜6−アルキル；Ｃ3〜6−シクロアルキル、シアノ−Ｃ1〜6−アルキル、アミノ−Ｃ1〜6−アルキル、ベンジル、ピリジル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５または６員の飽和複素環であって、該ＮはＣ1〜6−アルキルで任意に置換されている；Ｒ33Ｒ33’Ｎ−Ｃ1〜6アルキルエニル；および任意にＲ34で１〜３回置換されているフェニルからなる群より選択され、
ここで、
Ｒ33およびＲ33’は両方Ｃ1〜3−アルキルであるか、またはＲ33およびＲ33’は、それらが結合する窒素と共に、任意にはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子をさらに１つ含む５または６員の飽和複素環を形成する；
各Ｒ34は、独立して、ＮＲ35Ｒ35’、ヒドロキシおよびＣ1〜6アルコキシからなる群より選択されるか、または隣り合った２つのＲ34が、それらが結合する炭素と共に、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員融合複素環を形成し；
ここで、Ｒ35およびＲ35’は両方ＨまたはＣ1〜6−アルキルであるか、またはＲ35およびＲ35’は、それらが結合する窒素と共に、任意には環原子としてＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ36をさらに含む５または６員の飽和複素環を形成し、ここでＲ36はＨ、Ｃ1〜6−アルキルまたはベンゾイルである；
Ｒ4は、−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ4Ｒ41；Ｒ42で任意に置換されているフェニル；およびＮ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ任意にはＲ43で１回以上置換されている５または６員の不飽和複素環からなる群より選択される；
ここで、
Ｘ4はＮＨ；および
Ｒ41は、Ｈ、Ｃ1〜6−アルキル、Ｒ44Ｒ44’Ｎ−Ｃ1〜6アルキルエニルおよび−ＮＨＲ45からなる群より選択され、
ここで、Ｒ44およびＲ44’は両方ＨまたはＣ1〜6−アルキルであるか、またはＲ44およびＲ44’は、それらが結合する窒素と共に、５または６員の飽和複素環を形成し；そして
Ｒ45は、Ｈまたはイミノ−Ｃ1〜6−アルキル；または
Ｘ4およびＲ41は共に−Ｎ＝ＣＲ46Ｒ47をとり、ここで
Ｒ46は、Ｈまたはメチル、および
Ｒ47は、ジ（Ｃ1〜3−アルキル）アミノ；
Ｒ42は、ハロゲン、ハロ−Ｃ1〜3−アルキルおよびＣ1〜6−アルコキシからなる群より選択され；
各Ｒ43は、独立して、−ＯＨ、−ＳＨおよびメチルからなる群より選択される）
のピリダジノンまたはピリドン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物であって、
式中、ＸがＮであり、Ｒ2がＨであり、Ｘ3Ｒ3がＯＨである場合には、Ｒ4は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2以外であり、
５−フェノキシ−２−フェニル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−メトキシ−６−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−メトキシ−６−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−メトキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボニトリル；
４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボヒドラジド；
４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；および
４，６−ジオキソ−１−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−カルボニトリル
を除く。
【請求項２】
ＸがＮである請求項１記載のピリダジノン化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
【請求項３】
ＸがＣＨである請求項１記載のピリドン化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ2が水素である請求項１〜３のいずれか１項に記載のピリダジノンまたはピリドン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ1が非置換フェニルである請求項１〜４のいずれか１項に記載のピリダジノンまたはピリドン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
【請求項６】
Ｘ3がＯでありかつＲ3と共に、メトキシ、エトキシおよびフェノキシからなる群より選択される基を形成し、該フェノキシは任意にＲ31で置換される請求項１〜５のいずれか１項に記載のピリダジノンまたはピリドン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
【請求項７】
Ｘ3がＮＲ3’である請求項１〜５のいずれか１項に記載のピリダジノンまたはピリドン化合物。
【請求項８】
ＮＲ3’がＲ3と共に、Ｎ−メチルピペラジニル、ピロリジニルおよび任意に置換された１，２，３−トリアゾリルからなる群より選択される基を形成する請求項７記載のピリダジノンまたはピリドン化合物。
【請求項９】
Ｒ3’がＨでありかつＲ3がＨ、Ｃ1〜6−アルキル、Ｃ3〜9−シクロアルキル、ベンジル、Ｒ33Ｒ33’Ｎ−Ｃ1〜6アルキルエニル、ピロリジニルおよびＮ−メチルピペリジニルからなる群より選択される請求項８記載のピリダジノンまたはピリドン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ3’がＨでありかつＲ3が任意に置換されたフェニルである請求項８記載のピリダジノンまたはピリドン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ34がジメチルアミノ、メトキシピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−ベンゾイルピペラジニルおよびモルホリニルからなる群より選択される請求項１０記載のピリダジノンまたはピリドン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ4が１，２，３−トリアゾリルまたは１，２，４−トリアゾリルである請求項１〜１１のいずれか１項に記載のピリダジノンまたはピリドン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
【請求項１３】
化合物が、つぎの化合物：
２−（４−クロロフェニル）−５−フェノキシ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
５−イソプロピルアミノ−２−フェニル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
５−シクロヘキシルアミノ−２−フェニル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
４−イソプロピルアミノ−１−フェニル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（４−クロロフェニル）−５−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
２−（４−クロロフェニル）−５−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）アミノ］−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
２−（４−クロロフェニル）−５−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
２−（４−クロロフェニル）−５−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］アミノ｝−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
２−（４−クロロフェニル）−５−［（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
２−（４−クロロフェニル）−５−｛［４−（４−ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
１−（４−クロロフェニル）−４−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン
から選択される請求項１記載のピリダジノンまたはピリドン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ’）のピリダジノンおよび／またはピリドン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物の、インビトロ試験法におけるＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の阻害剤としての使用。
【請求項１５】
１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤および／または他の活性成分と組み合わせて、１つ以上の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ’）のピリダジノンおよび／またはピリドン化合物の有効量を含む医薬組成物。
【請求項１６】
ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１関連疾患の治療または予防のための医薬の製造のための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ’）のピリダジノンまたはピリドン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物の使用。
【請求項１７】
疾患が、炎症、炎症に起因する疾患、または炎症を引き起こす疾患、または免疫性疾患、自己免疫性疾患、または線維症である請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ’）のピリダジノンまたはピリドン化合物であり、Ｘ、Ｒ1、Ｘ3およびＲ3が請求項１において定義したものであり、Ｒ2がＨ、およびＲ4が任意に置換されたフェニルまたは５または６員の複素環である化合物の製造方法であって、式（IIｂ）
【化２】
0005992458.tif 000055
の化合物を、式（IIIｂ）
【化３】
0005992458.tif 000056
（式中、Ｒ’はアルキル、およびＲ4’は任意に置換されたフェニルまたは５〜６員の複素環である）
の化合物と反応させることを含む方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の式（Ｉ’）のピリダジノンまたはピリドン化合物であり、ＸがＮ、Ｒ1が請求項１において定義したものであり、Ｒ2がＨ、Ｘ3Ｒ3がＯＨ、およびＲ4が請求項１に定義された−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ4Ｒ41である化合物の製造方法であって、式（IV）
【化４】
0005992458.tif 000057
（式中、Ｒ’はアルキルである）
の化合物を式（IIIｃ）
【化５】
0005992458.tif 000058
（式中、Ｒ1は請求項１に定義したものであり、Ａはアニオンである）
の化合物と反応させ、そして得られた化合物を加熱して、Ｘ4がＯでかつＲ41がアルキルである式（Ｉ’）の第１の化合物を得、そして得られた化合物を酸と反応させてＸ4がＯおよびＲ41がＨである式（Ｉ’）の第２の化合物を得、そして該第２の化合物を式（Ｖ）
【化６】
0005992458.tif 000059
（式中、Ｒ41は請求項１に定義したものである）
の化合物と反応させて、Ｘ4がＮＨおよびＲ41が請求項１に定義したものである式（Ｉ’）の第３の化合物を得ること含む方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の一般式（Ｉ’）のピリダジノンまたはピリドン化合物であり、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が請求項１において定義したものであり、Ｘ3がＳ、ＯまたはＮＲ3’、およびＲ3は請求項１において定義したものであるか、または、Ｘ3とＲ3が共にＮ3を形成する化合物の製造方法であって、式（IIｄ）
【化７】
0005992458.tif 000060
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は請求項１において定義したものである）
の化合物を、ＰＯＣｌ3と反応させ、そして得られた化合物を、ＮａＮ3と、
または式（IIIｄ）
【化８】
0005992458.tif 000061
（式中、Ｘ3はＳまたはＯおよびＲ3は請求項１において定義したものである）
の化合物と、反応させてＸ3Ｒ3がＮ3、またはＸ3がＯまたはＳおよびＲ3が請求項１において定義したものである式（Ｉ’）の第１の化合物をそれぞれ得、そして必要に応じて、Ｘ3Ｒ3がアルコキシである該第１の化合物を式（VIIｄ）の化合物
【化９】
0005992458.tif 000062
（式中、Ｒ3およびＲ3’は請求項１において定義したものである）
の化合物と反応させて、Ｘ3がＮＲ3’およびＲ3が請求項１において定義したものである式（Ｉ’）の第２の化合物を得ることを含む方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の一般式（Ｉ’）のピリダジノンまたはピリドン化合物であり、ＸがＣＨ、Ｒ1が請求項１において定義したものであり、Ｒ2がＨ、Ｘ3Ｒ3がＯＨ、およびＲ4が請求項１に定義された−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ4Ｒ41である化合物の製造方法であって、式（IV）
【化１０】
0005992458.tif 000063
（式中、Ｒ’はアルキルである）
の化合物を、式（IIIｅ）
【化１１】
0005992458.tif 000064
（式中、Ｒ1は請求項１に定義したものである）
の化合物およびＲ''がアルキルである式ＣＨ（ＯＲ''）3の化合物と反応させ、そして得られた化合物を酸で処理し、Ｘ4がＯおよびＲ41がＨである式（Ｉ’）の第１の化合物を得、そして該第１の化合物を式（VI）
【化１２】
0005992458.tif 000065
（式中、Ｘ4はＯおよびＲ41はアルキルである）
の化合物と反応させて、Ｘ4がＯおよびＲ41がアルキルである式（Ｉ’）の第２の化合物を得
、そしてＸ4がＯおよびＲ41がアルキルである式（Ｉ’）の該第２の化合物を、式（Ｖ）
【化１３】
0005992458.tif 000066
（式中、Ｒ41は請求項１に定義したものである）
の化合物と反応させて、Ｘ4がＮＨおよびＲ41が請求項１に定義したものである式（Ｉ’）の第３の化合物を得ること含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医化学の分野に属し、ピリダジノンおよびピリドン化合物、その薬学的に許容され得る塩、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの銅含有アミンオキシダーゼの阻害剤としての使用に関する。本発明はまた、上記化合物の製造方法、活性成分として１つ以上の上記化合物、その薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）は、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）としても知られ、ヒトＡＯＣ３遺伝子にコードされており、銅含有アミンオキシダーゼのファミリーに属し、２つの機能を有するヒト内皮細胞接着分子である。一方では、血管内皮への白血球の結合に関わる独自のそして制限された発現パターンを有する。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１のレベルは、炎症部位での血管系において、特に炎症部位への白血球の侵入に関連する血管内皮細胞の表面上においてアップレギュレートされる。
【０００３】
他方、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、タンパク質の細胞外ドメインに存在するモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）活性を示す。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、アミノ酸配列、２，４，５−トリヒドロキシフェニルアラニルキノン（ＴＰＱ）補因子、生物学的機能、基質および細胞内分布の点で、広く分布しているミトコンドリアＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂフラボプロテインから区別される。
【０００４】
血管内皮細胞表面上に位置するＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、以下の反応経路を有する一級脂肪族および芳香族モノアミンの酸化的脱アミノ化を触媒する。
ＲＮＨ2＋Ｏ2＋Ｈ2Ｏ  →  ＲＣＨＯ＋Ｈ2Ｏ2＋ＮＨ3
【０００５】
アミンの酵素的反応は、対応するアルデヒド、Ｈ2Ｏ2およびアンモニアを生成するが、それらは一般的に基質よりも毒性が強い。ホルムアルデヒドなどのＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の産物は、主に細胞外にある。ホルムアルデヒドの血管に対する潜在的な毒性効果は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１産物が形成される血漿にホルムアルデヒドデヒドロゲナーゼがないことで増幅され得る。
【０００６】
ヒトにおけるＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の生理学的基質は、明確には同定されていないが、メチルアミンおよびアミノアセトンがＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の良好な基質として示されている。メチルアミンは、クレアチン、サルコシン、およびアドレナリンの分解に関する種々のヒト生化学的経路の産物であり、種々の哺乳動物組織および血液に見られる。食事前駆体または摂取食物およびたばこの煙の消化管細菌分解により食べ物からも誘導される。血液中のメチルアミンの濃度は、糖尿病などの特定の生理学的および病理学的状態において増加する。
【０００７】
ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、膜結合型および可溶性型（血漿に存在する）で存在し、その活性は、広い組織分布を示す。この酵素の主要な源は、内皮細胞、平滑筋細胞、および脂肪細胞である。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の発現は、特に血管平滑筋、内皮および血漿において顕著であるため、それに関連した細胞毒性効果は、腎臓および網膜などの高度に血管新生されている組織において顕著であり得る。可溶性ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の量は、Ｉ型糖尿病およびII型糖尿病の両方で上昇しており、これらの基質の酸化的アミノ化により生成される内皮細胞の局所環境における毒性アルデヒドおよび酸素ラジカルのレベルの増加が血管細胞にダメージを与え、血管損傷の原因となる。このことは、これらの患者に見られる後期の糖尿病性合併症を説明し得る。メチルアミンおよびアミノアセトンのレベルの増加は、Ｉ型糖尿病またはII型糖尿病の患者において報告されており、後期糖尿病に見られる網膜症、ニューロパシーおよびネフロパシーなどの血管障害ならびにアテローム性動脈硬化症が、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１活性の特異的阻害剤で治療できる可能性が提案されている。
【０００８】
内皮細胞への白血球接着の経路は、白血球の表面上に発現されたＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１リガンド上にあるアミン基質との直接相互作用を伴う新規な機序によりＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１活性と直接関係しているということが提案されている。したがって、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１活性の阻害剤は、炎症部位への白血球の輸送を減少させることにより、炎症領域における白血球接着を減少させ、それにより炎症プロセス自身を減少させることが予期される。
【０００９】
さらに、ヒトの臨床組織試料において、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の発現は、炎症部位で誘導される。このＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１のレベルの増加は、さらに、酸化的脱アミノ化経路によりＨ2Ｏ2の生成の増加をもたらす。Ｈ2Ｏ2は、他の接着分子をアップレギュレートする既知のシグナル伝達分子である。この接着分子の発現の増加は、さらに、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１が発現される領域への白血球の輸送の増加をもたらす。したがって、ＳＳＡＯ／ＶＡＰの酵素活性の阻害剤は、抗炎症剤として役立ち得る。
【００１０】
ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、その発現が脂質生成の間に誘導されるという観察結果より、肥満の治療のための潜在的な標的として提案されている。ＳＳＡＰ／ＶＡＰ−１のアポトーシスにおける役割も提案されている。健常なヒトでは、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の血漿活性はどちらかといえば一定である。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１レベルの上昇またはその酵素の過剰発現は、うっ血性心不全、後期腎疾患、多発性硬化症、乾癬、アルツハイマー病、およびミオパシーおよび糖尿病、炎症性肝疾患および肝線維症などのいくつかの病的状態や疾患において観察されている。
【００１１】
多数の炎症性プロセスや種々の病的状態においてＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の関与が提案されているため、そのような障害や疾患の予防または治療における治療的な価値を有するＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の阻害剤に大きな需要がある。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１のいくつかの低分子阻害剤が同定されており、ヒドラジン誘導体、フェニルアリルヒドラジン（特許文献１および２）、ヒドラジンアルコールおよびヒドラジンインダン（特許文献３〜５）、アリールアルキルアミン、プロペニル−およびプロパルギルアミン、オキサゾリジノン、ハロアルキルアミン、１，３，４−オキサジアジン（特許文献６）、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（特許文献７および８）、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（特許文献９）、イミダゾピリジン（特許文献１０）、チアゾール誘導体（特許文献１１〜１４）、ハロアリルアミン（特許文献１５）、オキシム部分を有する化合物（特許文献１６）、ならびに特許文献１７に開示された化合物などがある。
【００１２】
ピリダジノンまたはピリジノン部分を含む医薬用の化合物が開示されており、ピルフェニドン類似体および誘導体（特許文献１８〜２０）およびＭＥＫ阻害剤（特許文献２１）などがある。
【００１３】
ＣＡＰｌｕｓ−データベースから知られ、市販されているものは、５−フェノキシ−２−フェニル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンがあり、本発明の定義に含まれる。しかしながら、使用分野や同定データはこの分子については与えられていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００６／０９４２０１号
【特許文献２】国際公開第２００５／０１４５３０号
【特許文献３】国際公開第２００２／２０２０９０号
【特許文献４】国際公開第２００３／００６００３号
【特許文献５】国際公開第２００５／００８３１９号
【特許文献６】国際公開第２００２／２０２５４１号
【特許文献７】国際公開第２００２／２３８１５３号
【特許文献８】国際公開第２０１０／０３１７８９号
【特許文献９】国際公開第２０１０／０３１７９１号
【特許文献１０】国際公開第２０１０／０６４０２０号
【特許文献１１】国際公開第２００４／０８７１３８号
【特許文献１２】国際公開第２００４／０６７５２１号
【特許文献１３】国際公開第２００６／０２８２６９号
【特許文献１４】国際公開第２００６／０１１６３１号
【特許文献１５】国際公開第２００９／０６６１５２号
【特許文献１６】国際公開第２０１０／００９３７３号
【特許文献１７】国際公開第２００５／０８２３４３号
【特許文献１８】国際公開第２０１０／１３５４７０号
【特許文献１９】米国特許公開第２００９／０３１８４５５号明細書
【特許文献２０】米国特許公開第２０１０／０１９０７３１号明細書
【特許文献２１】米国特許公開第２００５／０２５０７８２号明細書
【発明の概要】
【００１５】
本発明の目的は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１のレベルの上昇または過剰発現に関連する多数の炎症性プロセスおよび種々の病的状態を治療するために有用な化合物を提供することである。本発明の目的は、特許請求の範囲に記載されたピリダジノンおよび／またはピリドン化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物により、そしてそれらの医薬としての使用により達成される。本発明は、さらに、１つ以上の前記化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物を、活性成分として含む医薬組成物、および前記ピリダジノンおよび／またはピリドンの製造方法に関する。
【００１６】
本発明は、本発明において開示するピリダジノンまたはピリドン骨格を有する化合物の特定の官能基が、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１阻害活性を示し、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１のレベルの上昇または過剰発現に関連する血管障害、炎症性プロセスおよび種々の病的状態の治療に使用し得るという驚くべき知見にもとづく。
【００１７】
本発明は、医薬としての使用のための式（Ｉ）のピリダジノンおよび／またはピリドン化合物を提供する。
【００１８】
本発明は、式（Ｉ’）の新規なピリダジノンおよび／またはピリドン化合物を提供する。
【００１９】
本発明はまた、１つ以上の式（Ｉ）のピリダジノンまたは／およびピリドン化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
さらに、式（Ｉ’）の新規なピリダジノンおよび／またはピリドン化合物の製造方法も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
以下において、添付の図面を参照して好ましい態様により本発明を非常に詳細に説明する。
【００２２】
【図１】トランスジェニックｍＴＩＥｈＶＡＰ１マウスにおけるメチルアミンの１日の尿排泄量に対する化合物４３（灰色欄）およびＢＴＴ−２０７（白色欄）の効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、医薬としての使用のための、一般式（Ｉ）
【化１】
0005992458.tif 000002
（式中、
ＸはＣＨまたはＮ；
Ｒ1はＲ11で任意に置換されたフェニル、
ここで、Ｒ11は、ハロゲン、ハロＣ1〜3−アルキルおよびＣ1〜6アルコキシからなる群より選択される；
Ｒ2は、Ｈまたはトリアゾリル；
（ｉ）Ｘ3は、ＯまたはＳ、かつ
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜6−アルキル、Ｃ2〜6−アルケニルおよびフェニルからなる群より選択され、該フェニルは、任意にＲ31で１回以上置換されており、各Ｒ31は、独立して、ハロゲン、ハロＣ1〜3−アルキルおよびＣ1〜6アルコキシからなる群より選択される；または
（ii）Ｘ3はＮＲ3’、かつ
Ｒ3およびＲ3’は、それらが結合する窒素と共に、５または６員の飽和複素環、−Ｎ3またはトリアゾールを形成し、該トリアゾールは任意にＲ32で置換されており、Ｒ32は、フェニル、Ｃ1〜6−アルキルおよび−ＣＯ2（Ｃ1〜3−アルキル）からなる群より選択される；または
Ｒ3’は、ＨまたはＣ1〜3−アルキル、かつ
Ｒ3は、Ｈ；Ｃ1〜6−アルキル；Ｃ2〜6−アルケニル；Ｃ2〜6−アルキニル；Ｃ3〜6−シクロアルキル−Ｃ1〜6−アルキル；Ｃ1〜6−シクロアルキル、シアノ−Ｃ1〜6−アルキル、アミノ−Ｃ1〜6−アルキル、ベンジル、ピリジル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５または６員の飽和複素環であって、該ＮはＣ1〜6−アルキルで任意に置換されている；Ｒ33Ｒ33’Ｎ−Ｃ1〜6アルキルエニル；および任意にＲ34で１〜３回置換されているフェニルからなる群より選択され、
ここで、
Ｒ33およびＲ33’は両方Ｃ1〜3−アルキルであるか、またはＲ33およびＲ33’は、それらが結合する窒素と共に、任意にはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子をさらに１つ含む５または６員の飽和複素環を形成する；
各Ｒ34は、独立して、ＮＲ35Ｒ35’、ヒドロキシおよびＣ1〜6アルコキシからなる群より選択されるか、または隣り合った２つのＲ34が、それらが結合する炭素と共に、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員融合複素環を形成し；
ここで、Ｒ35およびＲ35’は両方ＨまたはＣ1〜6−アルキルであるか、またはＲ35およびＲ35’は、それらが結合する窒素と共に、任意には環原子としてＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ36をさらに含む５または６員の飽和複素環を形成し、ここでＲ36はＨ、Ｃ1〜6−アルキルまたはベンゾイルである；
Ｒ4は、−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ4Ｒ41；Ｒ42で任意に置換されているフェニル；およびＮ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ任意にはＲ43で１回以上置換されている５または６員の不飽和複素環からなる群より選択される；
ここで、
Ｘ4は、Ｏ、ＳまたはＮＨ；および
Ｒ41は、Ｈ、Ｃ1〜6−アルキル、Ｒ44Ｒ44’Ｎ−Ｃ1〜6アルキルエニルおよび−ＮＨＲ45からなる群より選択され、
式中、Ｒ44およびＲ44’は両方ＨまたはＣ1〜6−アルキルであるか、またはＲ44およびＲ44’は、それらが結合する窒素と共に、５または６員の飽和複素環を形成し；および
Ｒ45は、Ｈまたはイミノ−Ｃ1〜6−アルキル；または
Ｘ4およびＲ41は共に−Ｎ＝ＣＲ46Ｒ47をとり、ここで
Ｒ46は、Ｈまたはメチル、および
Ｒ47は、ジ（Ｃ1〜3−アルキル）アミノ；
Ｒ42は、ハロゲン、ハロ−Ｃ1〜3−アルキルおよびＣ1〜6−アルコキシからなる群より選択され；
各Ｒ43は、独立して、−ＯＨ、−ＳＨおよびメチルからなる群より選択される）
を有するピリダジノンおよび／またはピリドン化合物、およびそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００２４】
本発明によれば、さらに、式（Ｉ’）
【化２】
0005992458.tif 000003
（式中、
ＸはＣＨまたはＮ；
Ｒ1はＲ11で任意に置換されたフェニル、
ここで、Ｒ11は、ハロゲン、ハロＣ1〜3−アルキルおよびＣ1〜6アルコキシからなる群より選択される；
Ｒ2は、Ｈまたはトリアゾリル；
（ｉ）Ｘ3は、ＯまたはＳ、かつ
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜6−アルキル、Ｃ2〜6−アルケニル、およびフェニルからなる群より選択され、該フェニルは、任意にＲ31で１回以上置換されており、各Ｒ31は、独立して、ハロゲン、ハロＣ1〜3−アルキルおよびＣ1〜6アルコキシからなる群より選択される；または
（ii）Ｘ3はＮＲ3’、かつ
Ｒ3およびＲ3’は、それらが結合する窒素と共に、５または６員の飽和複素環、−Ｎ3またはトリアゾールを形成し、該トリアゾールは任意にＲ32で置換されており、Ｒ32は、フェニル、Ｃ1〜6−アルキル、および−ＣＯ2（Ｃ1〜3−アルキル）からなる群より選択される；または
Ｒ3’は、ＨまたはＣ1〜3−アルキル、および
Ｒ3は、Ｈ；Ｃ1〜6−アルキル；Ｃ2〜6−アルケニル；Ｃ2〜6−アルキニル；Ｃ3〜6−シクロアルキル−Ｃ1〜6−アルキル；Ｃ1〜6−シクロアルキル、シアノ−Ｃ1〜6−アルキル、アミノ−Ｃ1〜6−アルキル、ベンジル、ピリジル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５または６員の飽和複素環であって、該ＮはＣ1〜6−アルキルで任意に置換されている；Ｒ33Ｒ33’Ｎ−Ｃ1〜6アルキルエニル；および任意にＲ34で１〜３回置換されているフェニルからなる群より選択され、
ここで、
Ｒ33およびＲ33’は両方Ｃ1〜3−アルキルであるか、またはＲ33およびＲ33’は、それらが結合する窒素と共に、任意にはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子をさらに１つ含む５または６員の飽和複素環を形成する；
各Ｒ34は、独立して、ＮＲ35Ｒ35’、ヒドロキシおよびＣ1〜6アルコキシからなる群より選択されるか、または隣り合った２つのＲ34が、それらが結合する炭素と共に、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員融合複素環を形成し；
ここで、Ｒ35およびＲ35’は両方ＨまたはＣ1〜6−アルキルであるか、またはＲ35およびＲ35’は、それらが結合する窒素と共に、任意には環原子としてＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ36をさらに含む５または６員の飽和複素環を形成し、ここでＲ36はＨ、Ｃ1〜6−アルキルまたはベンゾイルである；
Ｒ4は、−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ4Ｒ41；Ｒ42で任意に置換されているフェニル；およびＮ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ任意にはＲ43で１回以上置換されている５または６員の不飽和複素環からなる群より選択される；
ここで、
Ｘ4は、Ｏ、ＳまたはＮＨ；かつ
Ｒ41は、Ｈ、Ｃ1〜6−アルキル、Ｒ44Ｒ44’Ｎ−Ｃ1〜6アルキルエニルおよび−ＮＨＲ45からなる群より選択され、
ここで、Ｒ44およびＲ44’は両方ＨまたはＣ1〜6−アルキルであるか、またはＲ44およびＲ44’は、それらが結合する窒素と共に、５または６員の飽和複素環を形成し；および
Ｒ45は、Ｈまたはイミノ−Ｃ1〜6−アルキル；または
Ｘ4およびＲ41は共に−Ｎ＝ＣＲ46Ｒ47をとり、ここで
Ｒ46は、Ｈまたはメチル、および
Ｒ47は、ジ（Ｃ1〜3−アルキル）アミノ；
Ｒ42は、ハロゲン、ハロ−Ｃ1〜3−アルキルおよびＣ1〜6−アルコキシからなる群より選択され；
各Ｒ43は、独立して、−ＯＨ、−ＳＨおよびメチルからなる群より選択される）
の新規ピリダジノンおよび／またはピリドン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物（ただし、５−フェノキシ−２−フェニル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを除く）が提供される。
【００２５】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の好ましい化合物は、Ｘが窒素の化合物である。式（Ｉ）または（Ｉ’）の好ましい化合物の別の群は、Ｘが炭素の化合物である。
【００２６】
式（Ｉ）または（Ｉ’）のさらに好ましい化合物は、Ｒ2が水素の化合物である。また、式（Ｉ）または（Ｉ’）の好ましい化合物は、Ｒ1のフェニルが置換されていないか、またはメトキシ、トリフルオロメチルおよびハロゲンからなり、該ハロゲンが好ましくはｏ−Ｆ、ｍ−Ｆ、ｐ−Ｃｌまたはｍ−Ｃｌである群より選択されるＲ11で１または２回置換されている化合物である。
【００２７】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の好ましい化合物はまた、Ｘ3がＯである化合物；さらに好ましくはＸ3およびＲ3が共に、メトキシまたはエトキシなどのＣ1〜6−アルコキシおよび任意に置換されたフェノキシからなる群より選択された基を形成する化合物などを含む。好ましいＲ31には、ｐ−メトキシおよびｐ−Ｃｌが含まれる。
【００２８】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の好ましい化合物はまた、Ｘ3がＮＲ3’である化合物；さらに好ましくはＸ3およびＲ3が共に、Ｎ−メチルピペラジニル、ピロリジニル、任意に置換された１，２，３−トリアゾリルおよび−ＮＲ3Ｒ3’からなる群より選択された基を形成する化合物などを含む。有利には、該１，２，３−トリアゾリルは、フェニル、プロピルおよび−ＣＯ2Ｍｅからなる群より選択されるＲ32で置換される。
【００２９】
式（Ｉ）または（Ｉ’）のさらに好ましい化合物は、Ｘ3がＮＨでかつＲ3がＨ；メチル、エチルまたはイソプロピルなどのＣ1〜6−アルキル；シクロヘキシルなどのＣ3〜9−シクロアルキル；任意に置換されたフェニル；ベンジル；ピロリジニルエチルエニルまたはモルホリニルエチルエニルなどのＲ33Ｒ33’Ｎ−Ｃ1〜6アルキルエニル；ピロリジンまたはＮ−メチルピペリジンなどの飽和複素環；Ｒ34で置換されたフェニルであり、好ましくは各Ｒ34がジメチルアミノ、メトキシ、およびピペリジニル、Ｎ−メチルまたはＮ−ベンゾイルピペラジニルまたはモルホリニルなどの飽和６員複素環からなる群より独立して選択される化合物である。式（Ｉ）または（Ｉ’）のさらに好ましい化合物は、Ｘ3がＮＲ3’であり、Ｒ3のフェニル基がパラ位にＲ34で単置換され、またはメトキシで１、２または３回置換されるか、または隣り合った２つのＲ34が一緒に−Ｏ−Ｃ1〜3−アルキルエニル−Ｏ−橋を形成する化合物である。
【００３０】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の好ましい化合物の別の基は、Ｒ4が１，２，３−トリアゾリルおよび１，２，４−トリアゾリルからなる群より選択されるものである。好ましくは、トリアゾリル基の結合箇所は、トリアゾリル環の炭素原子である。
【００３１】
式（Ｉ）または（Ｉ’）のさらに好ましい化合物は、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ3、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、実施例のいずれか１つまたは適切な表に見いだされる化合物である。
【００３２】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の特に好ましい化合物は、式（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｄ）
【化３】
0005992458.tif 000004
（式中、Ｘ3、Ｒ3、Ｒ3’、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ31、Ｒ34およびＲ43は、それぞれ独立して前記で定義したものであるか、またはＲ11、Ｒ34または／およびＲ43は、あるいはＨであり、Ｈｅｔは、それぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子、好ましくは２〜３Ｎヘテロ原子を有する５または６員複素環であり、任意にはＲ43で１回以上置換されている）
の化合物である。
【００３３】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の好ましい化合物の具体例は、
２−（４−クロロフェニル）−５−フェノキシ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
５−イソプロピルアミノ−２−フェニル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
５−シクロヘキシルアミノ−２−フェニル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
４−イソプロピルアミノ−１−フェニル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（４−クロロフェニル）−５−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
２−（４−クロロフェニル）−５−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）アミノ］−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
２−（４−クロロフェニル）−５−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
２−（４−クロロフェニル）−５−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］アミノ｝−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
２−（４−クロロフェニル）−５−［（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
２−（４−クロロフェニル）−５−｛［４−（４−ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
１−（４−クロロフェニル）−４−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン
およびそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物および溶媒和物である。
【００３４】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として使用される用語「ハロゲン」は、VIIａ群元素を意味し、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩが含まれる。好ましいハロゲン置換基はＣｌおよびＦである。
【００３５】
本明細書においてそれ自体または、ハロアルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基の一部として使用される用語「Ｃ1〜6−アルキルまたはＣ1〜3アルキル」は、アルキル部分に、適切にはそれぞれ１〜６または１〜３、好ましくは１〜３の炭素原子を有する脂肪族の直鎖または分岐鎖炭化水素基であり、これにより、Ｃ1〜3アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルが含まれ、Ｃ1〜6アルキルには、さらにｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、および分岐および直鎖ペンチルおよびヘキシルが含まれる。
【００３６】
本明細書において使用される用語「アルキルエニル」は、適切には１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素に由来する二価の基である。アルキルエニルの代表的な例は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、および−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
本明細書において使用される用語「Ｃ2〜6−アルケニル」は、２つの炭素原子間のオレフィン二重結合を少なくとも１つ有する不飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基、たとえばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルなどである。好ましいアルケニル基の例としては、ビニルおよびアリル基などの末端二重結合を有する直鎖状アルケニル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
本明細書において使用される用語「Ｃ2〜6−アルキニル」は、２つの炭素原子間の少なくとも１つのオレフィン三重結合を有する不飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基、たとえばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどである。好ましいアルキニル基の例としては、末端三重結合を有する直鎖アルキニル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
本明細書において使用される用語「Ｃ3〜9−シクロアルキル」は、３〜９個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、これにより、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノニルが含まれる。
【００４０】
本明細書において使用される用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌで置換された前記アルキル基のいずれかを意味する。ハロアルキル基の例としては、シクロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリクロロメチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましいハロアルキルは、トリフルオロメチル（−ＣＦ3）である。
【００４１】
本明細書において使用される用語「Ｃ1〜6−アルコキシ」は、−Ｏ−（Ｃ1〜6−アルキル）基を意味し、式中「Ｃ1〜6−アルキル」は先に定義した意味を有する。好ましいアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシおよびイソ−プロピルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
本明細書において使用される場合、用語「トリアゾール」または「トリアゾリル」は、２つの炭素原子と３つの窒素原子との不飽和５員環を有する１対の異性体化合物のいずれか１つを意味し、たとえば１，２，３−トリアゾールおよび１，２，４−トリアゾールおよびそれらの任意の互変異性体、たとえば１Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよび４Ｈ−１，２，４−トリアゾールである。トリアゾール基は、安定構造の生成をもたらす任意の窒素または炭素で結合してもよく、追加的にさらに置換に適した任意の炭素原子または窒素ヘテロ原子で置換されていてもよい。
【００４３】
本明細書においておよびフェニル基との関係において使用される用語「任意に置換された」は、置換されていないこと、または安定化合物を生成するために任意の利用可能な元素で結合された１つ以上、好ましくは１、２または３つの置換基で独立して置換されていることのいずれかを示し、たとえば、フェニルは、フェニル環のｏ−、ｐ−またはｍ−位に結合した示された置換基で１回置換されていてもよい。一般に、「置換された」は、特段の定めがなければ、そこに含まれていた水素原子への１つ以上の結合が、非水素原子への結合に置き換えられている本明細書において定義された置換基を意味する。
【００４４】
本明細書において使用される用語「シアノ−Ｃ1〜6−アルキル」は、シアノ基（−ＣＮ）を含むＣ1〜6アルキル基を意味し、該「アルキル」は上述の意味を有する。シアノ基は、安定構造の生成をもたらすアルキル鎖の任意の炭素原子、好ましくはアルキル鎖の末端炭素で結合してもよい。
【００４５】
本明細書において使用される用語「アミノ−Ｃ1〜6−アルキル」は、一級アミン基（−ＮＨ2）を含むＣ1〜6−アルキル基を意味し、該「アルキル」は、前記に定義した意味である。アミノ基は、安定構造の生成をもたらすアルキル鎖の任意の炭素原子、好ましくはアルキル鎖の末端炭素で結合されてもよい。有用なアルキルアミン基の例としては、アミノメチル、２−アミノ−ｎ−エチルおよび３−アミノ−ｎ−プロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
本明細書において使用される用語「ピリジル」は、ピリジンとして知られる１つの窒素原子を含有する６員の不飽和複素環を意味する。ピリジル環は任意の炭素原子を介して結合される。好ましくは、ピリジル基は、Ｃ３またはＣ４を介して結合される。
【００４７】
本明細書において使用される用語「５または６員複素環」は、特に表示のない限り、飽和または不飽和であり得る安定な５〜６員の単環を表し、炭素原子、および１〜４個、飽和複素環の場合は好ましくは１〜２個の、それぞれ独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子から構成され、Ｎを適用する場合、ＮはＮＨを示すか、または他にさらに置換されていてもよい。複素環は、特に表示のない限り、安定構造の生成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合されてもよい。複素環は、さらに置換に適した任意の炭素原子または窒素ヘテロ原子で置換されてもよく、置換基は、好ましくは、ヒドロキシル、チオール、ベンジルオキシ、または前記に定義したアルキル、より好ましくはメチルである。
【００４８】
不飽和の複素環の例としては、ピロリル、フラニルおよびチオフェニル（チエニル）、イミダゾリル、イミダゾンリニル（imidazonlinyl）、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、およびイソチアゾリル、前記トリアゾリル、テトラゾリル、およびピリジニル、およびそれらの位置異性体、互変異性体、および任意に置換された誘導体が挙げられる。好ましい飽和複素環の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
本明細書において使用される用語「ジ（Ｃ1〜6−アルキル）アミノ」は、４級アミノ基を意味し、窒素原子が２つのＣ1〜6−アルキル基（ここで「Ｃ1〜6−アルキル」は先に定義した意味を有する）に結合され、２つのアルキル基は、任意にはそれらが結合される窒素原子と一緒に、先に定義した意味を有する５〜６員の飽和複素環を形成するために共に融合されてもよい。
【００５０】
本明細書において使用される用語「イミノ−Ｃ1〜6−アルキル」は、１級アルジミン基を含むＣ1〜6−アルキル基を意味し、ここで「Ｃ1〜6−アルキル」は先に定義した意味を有する。該アルジミン基は、該アルキル鎖の任意の炭素原子、好ましくは末端炭素原子を介して結合できる。
【００５１】
本明細書に記載される化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的非対称中心を含む場合、特段の定めがなければ、それは、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。本明細書に開示されるさらにいくつかの化合物は、１つ以上の不斉中心を有してもよく、よってエナンチオマー、ジアステレオマー、そのほかの立体異性体、および結晶形、および非結晶形を生じ得る。本発明はまた、ラセミ混合物および／または立体異性体混合物、分割された異性体、およびすべての割合でのそれらの混合物、ならびに当業者に公知の方法により分離され得る個々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーを包含することを意図する。本発明は、さらに、本発明の化合物の任意の最終的な代謝物、プロドラッグ、および互変異生体を含むことを意図する。
【００５２】
任意の変数は、任意の構成要素または式（Ｉ）または（Ｉ’）において複数回生じた場合、各出現におけるその定義は、すべての他の出現でのその定義から独立している。さらに、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
【００５３】
「任意の（optional）」または「任意には（optionally）」は、続いて記載された事象や状況が発生し得るが、必要ではないということ、およびその記載が、その事象または状況が生じる事例および生じない事例を含むことを示す。「含む（comprises）」または「含む（comprising）」は、続いて記載されたセットが他の要素を含み得るが、必須ではないということを示す。
【００５４】
本発明の化合物は、その酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態においても有用である。好ましくは、本明細書において定義された式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩である。「薬学的に許容され得る」との表現は、一般的に安全で、非毒性でかつ生物学的にもその他においても望ましくないものではない医薬組成物の製造に有用であることを表し、獣医学用途としてもヒト医薬用途としても有用であることを含む。
【００５５】
「酸付加塩」との表現は、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）が形成できる、任意の非毒性の有機および無機酸付加塩を含む。適切な塩を形成する無機酸の例としては、塩化水素、臭化水素、硫酸およびリン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切な塩を形成する有機酸の例としては、酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、メタンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書において使用される場合、用語「酸付加塩」は、化合物とその塩が、たとえば水和物、アルコラートなどを形成できる溶媒和物も含む。これらの塩は、ラセミ体の光学分割のために使用される塩も含む。
【００５６】
説明ではあるが限定するものではない、本発明の化合物（Ｉ）および（Ｉ’）の例は、以下の表１に示されるものである。
【００５７】
【表１】
0005992458.tif 000005
0005992458.tif 000006
0005992458.tif 000007
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【００５８】
本発明の化合物は、本技術分野において公知の方法により製造することができる。たとえば、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物は、次の経路Ａ〜Ｅの１つにより製造することができる。
【００５９】
経路Ａ：
Ｒ2がトリアゾリルである式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物は、式（IIａ）
【化４】
0005992458.tif 000018
の化合物をＮａＨの存在下トリアゾールと反応させることにより製造してもよい。
【００６０】
経路Ｂ：
Ｘ、Ｒ1およびＸ3およびＲ3が前記に定義したものであり、Ｒ2がＨ、およびＲ4が任意に置換されたフェニルまたは５〜６員複素環である式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物は、式（IIｂ）
【化５】
0005992458.tif 000019
の化合物を、式（IIIｂ）
【化６】
0005992458.tif 000020
（式中、Ｒ’はアルキルおよびＨｅｔは任意に置換されたフェニルまたは５〜６員の複素環である）
の化合物と反応させることにより製造してもよい。
【００６１】
経路Ｃ：
ＸがＮであり、Ｒ1が前記に定義したものであり、Ｒ2がＨ、Ｘ3がＯ、Ｒ3がＨ、およびＲ4が前記に定義された−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ4Ｒ41である式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物は、式（IV）
【化７】
0005992458.tif 000021
（式中、Ｒ’はアルキルである）
の化合物を式（IIIｃ）
【化８】
0005992458.tif 000022
（式中、Ｒ1は前記に定義したものであり、Ａはアニオンである）
の化合物と反応させ、そして得られた化合物を加熱して、Ｘ4がＯおよびＲ41がアルキルである式（Ｉ）の第１の化合物を得、そして必要に応じて、得られた化合物を酸と反応させてＸ4がＯおよびＲ41がＨである式（Ｉ）または（Ｉ’）の第２の化合物を得、さらに必要に応じて、該第２の化合物を式（Ｖ）
【化９】
0005992458.tif 000023
（式中、Ｒ41は前記に定義したものである）
の化合物と反応させてＸ4がＮＨおよびＲ41が前記に定義したものである式（Ｉ’）の第３の化合物を得るか、または前記第２の化合物を式（VI）
【化１０】
0005992458.tif 000024
（式中、Ｘ4はＯまたはＳおよびＲ41は前記に定義したものである）
の化合物と反応させてＸ4がＯまたはＳおよびＲ41が請求項１に定義したものである式（Ｉ）または（Ｉ’）の第４の化合物を得ることにより製造してもよい。
【００６２】
経路Ｄ：
Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が前記に定義したものであり、Ｒ3がＸ3Ｒ31、Ｎ3またはＮＲ32Ｒ33である式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物は、式（IIｄ）
【化１１】
0005992458.tif 000025
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は前記に定義したものである）
の化合物をＰＯＣｌ3と反応させ、かくして得られた化合物をＮａＮ3とまたは式（IIIｄ）
【化１２】
0005992458.tif 000026
（式中、Ｘ3はＯまたはＳおよびＲ3は前記に定義したものである）
の化合物と反応させて、Ｘ3およびＲ3が一緒にＮ3であるか、またはそれぞれＸ3がＯまたはＳおよびＲ3が前記に定義したものである式（Ｉ）または（Ｉ’）の第１の化合物を得、そして必要に応じて、Ｘ3およびＲ3が一緒にアルコキシである後者の第１の化合物を式（VIIｄ）
【化１３】
0005992458.tif 000027
（式中、Ｘ3はＮの場合Ｒ3およびＲ3’は前記に定義したものである）
の化合物と反応させて、Ｘ3がＮＲ3’である式（Ｉ）または（Ｉ’）の第２の化合物を得ることにより製造してもよい。
【００６３】
経路Ｅ：
ＸがＣＨ、Ｒ1が前記に定義したものであり、Ｒ2がＨ、Ｘ3Ｒ3がＯＨおよびＲ4は前記に定義された−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ4Ｒ41である式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物は、式（IV）
【化１４】
0005992458.tif 000028
（式中、Ｒ’はアルキルである）
の化合物を式（IIIｅ）
【化１５】
0005992458.tif 000029
（式中、Ｒ1は前記に定義したものである）
の化合物と反応させ、得られた化合物を酸で処理し、Ｘ4がＯおよびＲ41がＨである式（Ｉ）または（Ｉ’）の第１の化合物を得、そして必要に応じて、該第１の化合物を式（VI）
【化１６】
0005992458.tif 000030
（式中、Ｘ4はＯまたはＳおよびＲ4は前記に定義したものである）
の化合物と反応させて、Ｘ4がＯまたはＳおよびＲ41が前記に定義したものである式（Ｉ）または（Ｉ’）の第２の化合物を得、そしてさらに必要に応じて、Ｘ4がＯおよびＲ41がアルキルである式（Ｉ）の該第２の化合物を式（Ｖ）
【化１７】
0005992458.tif 000031
（式中、Ｒ41は前記に定義したものである）
の化合物と反応させて、Ｘ4がＮＨおよびＲ41が前記に定義したものである式（Ｉ）の第３の化合物を得ることにより製造してもよい。
【００６４】
反応は、当業者に周知の方法を用いて従来のやり方により行ってもよい。
【００６５】
式（Ｉ）または（Ｉ’）のピリダジノンおよびピリドン化合物は、医薬として、好ましくは、炎症、炎症に起因する疾患、または炎症を引き起こす疾患、または免疫性障害、または自己免疫性障害の治療または予防において用いることができる。本発明の化合物は、炎症性疾患または症状、炭水化物代謝に関連する疾患およびそれらの合併症、脂肪細胞の分化または機能における異常に関連した疾患、血管性疾患、線維化症状などのＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１関連疾患に特に用いることができる。
【００６６】
炎症性疾患および症状の例としては、強直性関節炎、ライター症候群、関節炎、リウマチ性関節炎、全身性若年性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、滑膜炎、血管炎、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円盤状エリテマトーデス、全身性硬化症、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、側頭動脈炎、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫、および混合性結合組織疾患などの結合組織の炎症症状および疾患；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群（けいれん性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口腔炎）、および再発性アフタ性口腔炎などの消化管炎症性疾患および症状；多発性硬化症、てんかん、アルツハイマー病、血管性認知症、および虚血性脳卒中関連虚血再灌流障害などの中枢神経系炎症性疾患および症状；ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、および成人呼吸窮迫症候群などの肺炎症性疾患および症状；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、バラ色粃糠疹、扁平苔癬、および毛孔性紅色粃糠疹などの皮膚の炎症性疾患および症状；特発性肺線維症、心臓線維症、および全身性硬化症（強皮症）などの線維症；全身性炎症反応症候群（敗血症）；自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、硬化性胆管炎、および自己免疫性胆管炎などの肝臓の炎症性および／または自己免疫性疾患および症状が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
本発明の化合物は、Ｉ型およびII型両方の糖尿病、および、アテローム性動脈硬化症、血管性網膜症、網膜症、ネフロパシー、腎炎症候群、多発性ニューロパシー、単ニューロパシー、自律性ニューロパシー、足部潰瘍、関節障害および感染のリスクの増大などであってこれらに限定されるものではない合併症などの炭水化物代謝に関連した疾患；アテローム性動脈硬化症および肥満などの脂肪細胞の分化または機能、または平滑細胞機能の異常に関連したまたはこれらの異常に起因する疾患；および慢性心不全、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、非アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、心筋梗塞、脳卒中、虚血再灌流障害、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓血管炎（バージャー病）、およびレイノー病およびレイノー現象を治療するためにも使用することができる。
【００６８】
線維症の例としては、肝臓線維症およびその素因となる炎症症状、すなわち急性および慢性肝炎、胆道疾患、および中毒性肝障害、肺線維症、腎線維症、糖尿病性ニューロパシーから生じるものを含む、骨髄線維症、膵臓線維症、強皮症、結合組織疾患、瘢痕、皮膚線維症、心臓線維症、臓器移植、血管狭窄症、再狭窄、動脈の線維化、関節線維症、乳腺線維症、筋線維症、後腹膜線維症、甲状腺線維症、リンパ節線維症、膀胱線維症、胸膜線維症、およびＣＯＰＤ、気道壁が筋線維芽細胞およびコラーゲンの蓄積により線維化している疾患および気道壁がすべて線維組織のように萎縮している疾患が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
本明細書において使用される「治療または予防」は、病気の予防（prophylaxis）、またはその名の障害または症状を有する病気に罹患することの防止（prevention）、ならびにその名の障害または症状を有する病気に罹患する個体のリスクを低下させること、または一旦発症した前記疾患の緩和、改善、排除もしくは治癒を含む。
【００７０】
本発明の化合物は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１．０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量範囲内の有効量で投与することができる。本発明の化合物は、毎日１回の服用量で投与されてもよく、または１日の総投与量を１日に２、３または４回の分割投与で投与してもよい。
【００７１】
「有効量」とは、処置対象に治療効果を与える化合物の量を意味する。治療効果は、客観的（すなわち、いくつかのテストまたはマーカーにより測定可能）であっても主観的（すなわち、対象が効果の兆候を示すかまたは効果を感じる）であってもよい。そのような治療は、必ずしも疾患の症状の完全な排除を必要としない。さらに、そのような治療または予防は、当業者に公知の症状を減少させるための他の伝統的な治療と併せて使用することができる。
【００７２】
本発明のさらなる側面として、有効量の本発明の式（Ｉ）または（Ｉ’）の１つ以上のピリダジノンおよび／またはピリドン化合物を１つ以上の薬学的に許容され得る担体、すなわち、１つ以上の薬学的に許容され得る担体物質（またはビヒクル）および／または添加剤（または賦形剤）および／または他の活性な成分と組合せて含む医薬組成物をも提供する。
【００７３】
医薬組成物は、本発明の１つ以上のピリダジノンおよび／またはピリドン化合物を含むことができる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有益な効果を体験することができる任意の動物に投与することができる。そのような動物として真っ先に挙げられるのはヒトであるが、本発明はそのように限定されることを意図するものではない。１つ以上の本発明の化合物および１つ以上の他の活性成分を含む製品は、治療の同時、個別または連続使用のための複合製剤として使用してもよい。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、それらの意図する目的を達成する任意の手段により投与することができる。そのような投与の例としては、非経口、皮下、静脈内、関節内、髄腔内、筋肉内、腹腔内、および皮内注射、および経皮、直腸、口腔、口腔粘膜、鼻、眼経路、および吸入によるもの、およびインプラントによるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。あるいは、または並行して、投与は経口経路によりなすことができる。特に好ましいのは、経口投与である。投与量は、レシピエントの症状の重症度や、レシピエントの年齢、健康状態、性別、病歴および体重、もしあれば並行治療の種類、治療の頻度、および望まれる効果の性質に依存するであろう。用量も動物に対する獣医の設定により投与されるのか、ヒト患者に投与されるのかによっても変化する。
【００７５】
薬理学的に活性な化合物に加えて、化合物の医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用できる製剤化のプロセスを容易にする賦形剤や助剤などを含む適切な薬学的に許容され得る担体を含むことができる。本発明の医薬組成物は、それ自身公知の方法で、たとえば従来の混合、顆粒化、糖衣錠作製、溶解、凍結乾燥、または同様のプロセスを用いて製造される。したがって、経口用途の医薬組成物は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、任意には得られた混合物を粉砕し、そして顆粒混合物を処理し、適切な補助剤を添加した後、所望の場合または必要な場合、錠剤または糖衣錠コアを得ることができる。
【００７６】
そのような賦形剤は、特に、たとえばラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトールなどの糖、セルロースおよび／またはでんぷん製剤および／またはたとえばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムなどのリン酸カルシウムなどの充填剤、ならびにでんぷんおよびそれらの誘導体および／またはペースト、たとえばトウモロコシでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン誘導体などの結合剤、および／または、所望の場合、前記でんぷん、およびカルボキシメチルでんぷん、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤などである。補助剤は、上記すべて、流量調節剤および潤滑剤、たとえばシリカ、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどの塩、および／またはポリエチレングリコールなどである。糖衣錠コアは、適切なコーティング、所望により胃液に耐性であるコーティングにより提供される。この目的のため、濃縮された糖溶液が使用され、任意には、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含むことができ、また、たとえばセルロース誘導体、ポリエチレングリコールおよび／またはＰＶＰ誘導体を用いたフィルムコーティングが使用されてもよい。胃液耐性のコーティングを製造するために、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの適切なセルロース製剤の溶液がコーティングに使用される。徐放（slow-release）および持続放出（prolonged-release）組成物は、メタアクリル酸−エチルアクリレート共重合体およびメタアクリル酸−メチルメタアクリレート共重合体などの特定の賦形剤と共に使用することができる。染料または色素は、錠剤または糖衣またはコーティングに、たとえば同定のため、または活性化合物の用量の異なる組合せを特徴付けるために用いてもよい。
【００７７】
経口で使用することができる他の医薬組成物には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、並びにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールおよびソルビトールなど）で作られた軟シールドカプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、活性成分を顆粒形態で含むことができ、ラクトースなどの充填剤、でんぷんなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意には安定化剤と混合されていてもよい。軟カプセルにおいては、活性化合物は、好ましくは、脂肪油または流動パラフィンなどの適切な液体に溶解または懸濁される。さらに安定化剤を添加してもよい。
【００７８】
非経口投与のための適切な組成物は、滅菌した水性溶媒および非水性溶媒を含む。本発明の化合物は、医薬形態として懸濁液およびエマルジョンを用いて非経口で投与してもよい。有用な非水性溶媒の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、魚油、および注射用有機エステルが含まれる。水性担体の例としては、水、水−アルコール溶液、エマルジョン、または懸濁液、たとえば生理食塩水、塩化ナトリウム溶液、デキストロースリンゲル液、デキストロース加塩化ナトリウム溶液、ラクトース含有リンゲル液、または固定油などの緩衝医療用非経口用ビヒクルが含まれる。非経口医薬剤形を形成するために水溶液を形成するための活性化合物の水溶性を改善するための可溶化剤および共溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびシクロデキストリンである。静脈内注入ビヒクルの例としては、リンゲルデキストロースなどに基づくものなどの液体および栄養補充液、電解質補充液などが含まれる。
【００７９】
溶液、懸濁液、またはエマルジョンなどの注入可能な製剤は、必要に応じて、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知技術により製剤化される。活性化合物が水溶性形態、たとえば水溶性塩の形態である場合、滅菌注射製剤は、非毒性非経口可能な希釈剤または溶媒を、たとえば注射用の水として用いることができる。活性化合物が非水溶性形態で用いられる場合、滅菌した、適切な親油性溶媒またはビヒクル、たとえばごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルなどの脂肪酸エステル、トリグリセリドまたはポリエチレングリコールなどが使用される。あるいは、水溶性注射懸濁液は、粘度を増加させる物質、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランを含むことができる。任意には、懸濁液は安定化剤を含んでもよい。
【００８０】
さらに、式（Ｉ’）の化合物は、他の化合物、とりわけ他の医薬活性成分の製造のための合成中間体として使用することができ、式（Ｉ’）の化合物から、たとえば官能基の置換または修飾の導入により得ることができる。
【００８１】
薬理試験
ＶＡＰ−１  ＳＳＡＯ活性のインビトロ阻害
ＶＡＰ−１  ＳＳＡＯ活性は、本質的にモノアミンオキシダーゼおよび関連酵素について説明されているように結合比色分析法を用いて測定した（Holt, A., et al., Anal. Biochem. 244:384-392(1997)）。チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において発現された組換えヒトＶＡＰ−１  ＳＳＡＯは、活性測定に対するＶＡＰ−１  ＳＳＡＯの源として使用した。天然のＣＨＯ細胞は、ごくわずかなＳＳＡＯ活性を有する。これらの細胞およびそれらの培養物は、すでに説明されている（Smith, D.J., et al., J.Exp. Med. 188:17-27(1998)）。約３．６×１０8細胞を２５ｍｌの溶菌バッファー（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ベース  ｐＨ７．２、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１％  ＮＰ４０）に懸濁し、振とうテーブル上、４℃で一晩インキュベートすることにより、細胞ライセートを調製した。ライセートを、室温、１８０００ｇ、５分間の遠心分離により精製し、上清を分析に直接使用した。ＶＡＰ−１  ＳＳＡＯアッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいてつぎのように行った。各ウェルに、必要な場合、所定量の阻害剤を加えた。阻害剤の量は、各アッセイで変化させたが、通常、１ｎＭおよび５０μＭの間の最終濃度とした。対照には阻害剤を加えなかった。阻害剤は、水に入れ総容量２０μｌとした。その後、つぎの試薬を加えた。全反応容量２００μｌに０．２Ｍのリン酸カリウムバッファー  ｐＨ７．６、１ｍＭのバニリン酸、５００μＭの４−アミノアンチピリンおよび８Ｕ／ｍｌの西洋ワサビペルオキシダーゼを含む５０μｌの新しく調製された発色溶液、および１時間につき０．６Ａ490の変化を生じるＶＡＰ−１  ＳＳＡＯを含む量のＣＨＯ細胞ライセート。これは、アッセイの直線的応答範囲内であった。プレートを３７℃で３０分間インキュベートし、バックグラウンド吸光度を４９０ｎｍでワラックビクター（Wallac Victor）IIマルチラベルカウンターを用いて測定した。酵素反応を開始させるために、１０ｍＭのベンジルアミン（最終濃度＝１ｍＭ）２０μｌを添加し、プレートを３７℃で１時間インキュベートした。ＶＡＰ−１  ＳＳＡＯ活性を反映する吸光度の増加は、４９０ｎｍで測定された。阻害は、バックグラウンド吸収を補正した後、対照と比較した％阻害として表し、ＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて計算した。
【００８２】
全ラットＭＡＯ活性に対するＶＡＰ−１  ＳＳＡＯ活性の比較
ラットＭＡＯは、１ｇの肝臓サンプルを数回１４ｍｌＫＣｌ−ＥＤＴＡ−溶液中ですすぎ、すべての血液を取り除くことによりラットの肝臓から調製した。その後、１ｇの肝臓サンプルを４ｍｌの氷冷リン酸カリウムバッファー（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）中で、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザー（設定１１０００ｒｐｍ、４×１０ｓ）により均質化した。５００ｇ、４℃で１０分間遠心分離後、上清を注意深く吸引し、１２３００ｇ、４℃で１５分間遠心分離した。上清を排除し、沈降したミトコンドリアを４ｍｌの新しいリン酸バッファーに再懸濁し、先のように遠心分離した。ミトコンドリアを４ｍｌのリン酸バッファーに懸濁し、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザー（設定１１０００ｒｐｍ、２×１０ｓ）で均質化した。ミトコンドリアの調製品を等分し、−７０℃で保管した。全ＭＡＯ活性を、ＳＳＡＯ酵素をＭＡＯ酵素に置き換えた以外はＶＡＰ−１  ＳＳＡＯについてしたのと同様にして測定した。各ウェルに、所定量の阻害剤を必要に応じて添加した。阻害剤の量は、各アッセイで変化させたが、通常、１０ｎＭおよび８００μＭの間の最終濃度とした。対照には阻害剤を加えなかった。阻害剤は、水に入れ総容量２０μｌとした。その後、つぎの試薬を加えた。全反応容量２００μｌに０．２Ｍのリン酸カリウムバッファー  ｐＨ７．６、５０μｌの新しく調製された発色溶液（前述）および５０μｌのＭＡＯ調製物（または必要な量のＭＡＯ）。プレートを３７℃で３０分間インキュベートし、バックグラウンド吸光度を４９０ｎｍでワラックビクター（Wallac Victor）IIマルチラベルカウンターを用いて測定した。酵素反応を開始させるために、２０μｌの５ｍＭチラミン（最終濃度０．５ｍＭ）を添加し、プレートを３７℃で１時間インキュベートした。ＭＡＯ活性を反映する吸光度の増加は、４９０ｎｍで測定した。阻害は、バックグラウンド吸光度に対する補正の後、対照と比較した％阻害として示し、ＩＣ50値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて計算した。０．５μＭのクロルジリンおよびパルジリン（それぞれ、ＭＡＯ−Ａおよび−Ｂの阻害剤）を、ＭＡＯ阻害の陽性対照としていくつかのウェルに添加した。
【００８３】
ラットＭＡＯに対してＶＡＰ−１  ＳＳＡＯ特異的にＶＡＰ−１  ＳＳＡＯ活性を阻害する実施例１３〜３８の化合物の能力を表２に示す。結果は、本発明の化合物がヒトＶＡＰ−１  ＳＳＡＯ活性の特異的な阻害剤であることを示す。したがって、本発明の化合物は、ヒト接着分子ＶＡＰ−１のＳＳＡＯ活性が役割を果たす疾患および症状の治療において治療有用性を有することが予測される。
【００８４】
【表２】
0005992458.tif 000032
【００８５】
試験例
すべての動物実験は、ヒトＶＡＰ−１／ＳＳＡＯを発現するトランスジェニックマウスにおいて行われる。そのようなマウスは、たとえば、遺伝子標的化技術を用いて、胚性幹細胞において相同組換えし、その胚性幹細胞を未分化胚芽細胞へ注入してキメラマウスを作製し、繁殖およびｈＡＯＣ３トランスジーンを含むマウスの選択によりホモ接合ｈＡＯＣ３トランスジェニックノックアウトマウスが誘導されるヒトＡＯＣ３（ｈＡＯＣ３）ノックインマウス（本来のマウスＡＯＣ３遺伝子機能が、マウスＡＯＣ３遺伝子をヒトＡＯＣ３遺伝子で置き換えることにより排除されている）を所望の遺伝子型を有するマウスと交配し、そして所望のバックグラウンド上の遺伝子にｈＡＯＣ３ノックインを含む子孫を選択することにより作製できる。
【００８６】
すべての動物実験は、道徳的行為および適切な組織の動物ケアおよび利用規定にしたがって行われる。
【００８７】
試験例１．尿中へのメチルアミンの排出に対するＳＳＡＯ阻害剤のインビボ効果
この試験は、本発明のＳＳＡＯ阻害剤のインビボでの活性を決定するために行った。この目的を達成するために、マウスＴＩＥ−１プロモーターのもとに内皮組織において全長ヒトＶＡＰ−１を発現するトランスジェニックｍＴＩＥｈＶＡＰ１マウスの尿における、天然のＳＳＡＯ基質であるメチルアミンの排出を測定した。ｍＴＩＥｈＶＡＰ１マウスは、StolenらによりCirculation Research 2004; 95:50-57において説明されているように作製した。
【００８８】
トランスジェニックマウスに、試験１日目および２日目に本発明のＳＳＡＯ阻害剤（５ｍｇ／ｋｇ、i.p.）を、または試験１日目に公知のヒドラジンＳＳＡＯ阻害剤、すなわちたとえばNurminenらによりJ. Med. Chem. 2011（印刷中）に開示されている（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−メチルヒドラジノ）−１，２−ジフェニルエタノール（ＢＴＴ−２０７９）（５ｍｇ／ｋｇ、i.p.）を投与した。投与前および投与後に、０〜２４時間、４２〜４８時間および４８〜７２時間画分で尿を回収した。尿中のメチルアミンを各所に説明されているように測定した（Am. J. Pathology 168(2006) 718-726, Analytical Biochem 384(2009) 20-26 および J. Pharm. Pharmacol. 1989, 41: 97-100）。回収した画分における測定した濃度は、各マウスの全尿排出を計算するために使用した。
【００８９】
化合物４３（灰色欄）およびＢＴＴ−２０７９（白色欄）のメチルアミンの１日の尿への排出に対する効果を図１に示す。本明細書に開示した他のＳＳＡＯ阻害剤でも同様の結果が得られる。
【００９０】
試験例２．糖尿病性腎臓疾患のマウスモデルにおけるＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１阻害剤の腎保護効果
糖尿病は、進行性腎線維症を伴う糖尿病性ニューロパシー（ＤＮ）を引き起こし、最終的には機能的な腎臓質量の減少をもたらす。ＳＳＡＯ阻害剤の腎線維症に対する効果を評価するために、糖尿病性腎疾患のためのよく確立されたＤｂ／ｄｂ糖尿病マウスモデルを用いる。
【００９１】
糖尿病のｄｂ／ｄｂマウスおよびｄｂ／ｍ対照マウスを、さらにヒトＶＡＰ−１で形質転換する。そのようなマウスは、前述したように得られた本来のマウスＡＯＣ３遺伝子機能を取り除いたヒトＡＯＣ３（ｈＡＯＣ３）ノックインマウスを、ｄｂ／ｄｂマウスと交配し、ｄｂ／ｄｂまたはｄｂ／ｍバックグラウンドのいずれかにｈＡＯＣ３ノックイン遺伝子を含むｈＡＯＣ３  ｄｂ／ｄｂまたはｈＡＯＣ３  ｄｂ／ｍ子孫を探すことにより作製できる。
【００９２】
これらの実験のすべての側面（動物のハウジング、実験および処分）は、実験動物のケアと使用のための指針に一般に準拠して行なわれる（National Academy Press, Washington, D.C., 1996）。
【００９３】
試験物質は、糖尿病性ニューロパシーのマウスモデルにおいて腎臓保護効果の可能性について評価した。試験物質およびビヒクルを、インスリン非依存性糖尿病が完全に確立している１５週齢の雄性ｄｂ／ｄｂマウス（ＢＫＳ  Ｃｇ−Ｌｅｐｒ  ｄｂ／Ｌｅｐｒ  ｄｂ）に、腹腔内（ＩＰ）に１日１回、連続４２日間投与した。ｄｂ／ｍマウスを痩せた正常な対照として供する。ｄｂ／ｄｂマウスは、ｄｂ／ｍマウスと比較して、腎機能の異常を示す血漿クレアチニンの上昇、ならびに高血糖および脂質異常症（ＬＤＬ、総コレステロールおよびトリグリセリド）などの上昇が示される。糖尿病マウスは、肥満、多尿症、タンパク尿および、尿細管Ｎａ+再吸収の異常を示すＮａ+排泄分画率（ＦＥＮａ）の増加を伴う。内因性クレアチニンクリアランス（ＣＣｒ）、糸球体ろ過率の評価は、ｄｂ／ｍマウスに対して糖尿病性マウスにおいてはより低くなる傾向がある。
【００９４】
生存期を終えるころ解剖を行ない、組織を回収および保存する。すべての動物からの右の腎臓を１０％中性緩衝ホルマリンに固定する。縦断面を整え、パラフィンブロックに包埋し、３ミクロンの薄片にし、光学顕微鏡による評価のために過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）により染色する。メサンギウム基質の拡大は、以下のプロトコールに概説する半定量的得点スキームにしたがい、腎臓につき５０糸球体で採点される。
【００９５】
各腎臓由来の５０糸球体をメサンギウム基質の拡大について、以下のシステムにしたがい採点する。
【表３】
0005992458.tif 000033
【００９６】
正常な動物においては、糸球体メサンギウム基質はほとんど見られないが、メサンギウム基質の拡大は糖尿病などの多様な疾病状態の特徴である。メサンギウム基質は、基底膜や関連するポリアニオン系プロテオグリカンおよび他の分子を含み、これらは過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）法により赤から紫に染色される。したがって、糸球体におけるＰＡＳ陽性物質の量は、メサンギウム基質の存在量の評価基準である。
【００９７】
各動物からの５０糸球体は、×２００の倍率で評価され、上述の採点システムを用いてメサンギウム基質の拡大について採点する。メサンギウム基質の拡大スコアの群平均は、各動物に対して評価される各糸球体のスコアを合計することにより計算される。その後、群内のすべての動物に対するメサンギウム基質の拡大スコアを合計し、群内の動物の数で割り、メサンギウム基質の拡大スコアの群平均を得る。
【００９８】
本発明のＳＳＡＯ阻害剤は、未処置ｄｂ／ｄｂインスリン非依存性糖尿病マウスにおけるメサンギウム基質の拡大スコアと比較して、メサンギウム基質の拡大スコアの用量依存的減少を生じる。
【００９９】
試験例３．一側尿管結紮−腎線維症モデル
実施例１に記載されるように得られたトランスジェニックｍＴＩＥｈＶＡＰ１マウスに、手術５日前および手術７日後に、ビヒクルまたは試験物質を腹腔内に投与する。阻害剤およびビヒクルは、ＳＳＡＯを阻害するのに適切な量を一日おきに注射した。すべての動物は、通常の実験室の食事と水を自由に与えられる。
【０１００】
６〜７週齢の雄性マウス（体重２０〜２５ｇ）にイソフルラン（２−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−１，１，１−トリフルオロ−エタン）吸入で麻酔し、０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇのブプレノルフィンを手術前に皮下注射する。マウスを一側尿管結紮（ＵＵＯ）または偽手術に付した。ＵＵＯ処置マウスにおいて、左尿管を４−０の絹縫合糸で２か所結紮し、逆行性尿路感染症を予防するために結紮糸間を切断する。マウスを術後７日目に犠牲死させる。
【０１０１】
腎損傷は生化学的に尿中へのアルブミン排出およびクレアチニンクリアランスを測定することにより評価し、さらにマッソン三重染色およびヨウ素酸シッフ染色により組織学的に評価する。
【０１０２】
一元配置ＡＮＯＶＡおよびダネット検定を、処置群とビヒクル群との間の有意差を確かめるためにすべての研究において使用する。差は、*Ｐ＜０．０５で有意とみなす。
【０１０３】
対照と比較した得点の統計学的に有意な減少からも明らかなように、腎線維症の減少を見ることができる。
【０１０４】
試験例４．血管壁における新生内膜および中膜性線維症に対するＶＡＰ−１阻害剤の効果
新生内膜および中膜の肥厚化は、アテローム性動脈硬化症の発症における初期および必須段階であり、また再狭窄の不可欠な要素である。それは、血管壁の新生内膜および中膜における線維性変化を伴う。本研究は、本来のマウスＡＯＣ３遺伝子の代わりにヒトＡＯＣ３遺伝子を含有し、適切な西洋型の食事を与えられたＡｐｏＥ３ライデンマウス（前述のように作製されたｈＡＯＣ３ノックインマウス）の大腿動脈におけるカフ誘導新生内膜肥厚化（カフ誘導狭窄）に対する試験物質（低分子ＳＳＡＯ阻害剤）の全身送達（毎日のｉｐ注射による）の効果を評価することにより、線維性疾患におけるＳＳＡＯ遮断の役割を評価する。
【０１０５】
方法：４０匹の雄性ｈＡＯＣ３  ＡｐｏＥ３*ライデンマウス（１２週齢）に、外科的カフ配置の前３週間、やや高コレステロール食を給餌する。処置は、１）ビヒクルの毎日のｉｐ注射；２）飲み水中９ｍｇ／ｌでのデキサメタゾン；３）試験物質の１０ｍｇ／ｋｇでの毎日のｉｐ注射、４）試験物質３０ｍｇ／ｋｇの毎日のｉｐ注射であり、全て手術前日に開始し、実験期間中続けた。手術を行う、言い換えると非狭窄カフ（２〜３ｍｍ長）がマウスの両大腿動脈のあたりに置かれる日を０日とする。各群１０匹のマウスを２週間後に、加速されたアテローム性動脈硬化および内膜新生の阻害を定量するための組織形態計測的分析のために犠牲死させる。デキサメタゾン処置陽性対照群、および両試験物質処置群の０．９％ＮａＣｌ処置対照群と比較した中膜および内膜新生の有意な減少が見られる。これは、対照群と比較した場合の、ＳＳＡＯ阻害剤処置群のＨＰＳ染色血管セグメントの例における内腔サイズの増加を反映している。血管の健全性は影響を受けていない。
【０１０６】
これらの研究は、ＳＳＡＯ阻害剤の全身性投与が、対照処置群と比較した場合、ＡｐｏＥ３ライデンマウスのカフモデルにおいて生じる新生内膜の肥厚化（新生内膜線維症）がより少ないことを示している。
【０１０７】
試験例５．肝線維症
メチオニンコリン欠損（ＭＣＤ）食のマウスは、６〜８週間で炎症を伴う重度の脂肪症（脂肪肝）を発症し、その後線維症を発症する。これは、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）として受け入れられているモデルであり、したがって、肝炎および線維症などのＮＡＳＨの特徴（コラーゲンおよび結合組織含量）の減少に対する試験物質の効果を調べるために使用することができる。
【０１０８】
本来のマウスＡＯＣ３遺伝子の代わりにヒトＡＯＣ３遺伝子を含むＣ５７ＢＩ／６マウス（ｈＡＯＣ３ノックインマウス）は、胚性幹細胞における相同組換えによる遺伝子標的化技術を用い、マウスＡＯＣ３遺伝子をヒトＡＯＣ３遺伝子で置き換える、この胚性幹細胞を未分化胚芽細胞に注入してキメラマウス作製し、このキメラマウスから、ホモ接合性ｈＡＯＣ３トランスジェニックノックアウトマウスを、繁殖およびｈＡＯＣ３トランスジーンを含有するマウスの選択により誘導することにより作製することができる。
【０１０９】
４〜８匹のＣ５７ＢＩ／６  ｈＡＯＣ３マウスの２つの群は、それぞれＭＣＤ食を６週間給餌される。１つの群は、試験物質を適切な投与間隔で、かつ適切な経路で投与され、他の群は、ビヒクルのみを投与された。６週間後、マウスを犠牲死させ、２つの群の肝臓のコラーゲンおよび結合組織含有量を、ファン・ギーソン染色とその２つの群における染色の程度の定量化により評価および比較できる。２つの群の肝臓における炎症の程度は、肝臓切片のＨ＆Ｅ染料による染色および炎症性病巣の顕微鏡による計測により評価および比較できる。適切な統計学的検定は、処置群とビヒクル群との間の有意差を確認するために、すべての実験に使用される。差は、*Ｐ＜０．０５で有意とみなす。
【０１１０】
対照と比較した得点の統計学的に有意な減少からも明らかなように、線維症および炎症の減少を見ることができる。
【０１１１】
試験例６．マウスにおけるコラーゲン誘導関節炎の阻害
マウスコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）は、自己免疫性関節炎の基本的な機序の研究のため、および潜在的な抗関節炎薬の有効性の評価において、よく使用されるモデルである。
【０１１２】
この研究は、統計学的に有効な結果を得るため１４匹のマウスの群でなされる。ＤＢＡ／１マウスは、さらにヒトＶＡＰ−１で遺伝子導入される。そのようなマウスは、ヒトＡＯＣ３（ｈＡＯＣ３）ノックインマウス（本来のマウスＡＯＣ３遺伝子がヒトＡＯＣ３遺伝子で置き換えられている）を、ＤＢＡ／１マウスと掛け合わせ、ＤＢＡ／１バックグラウンドにｈＡＯＣ３ノックイン遺伝子を有するｈＡＯＣ３  ＤＢＡ／１子孫を選択することにより作製できる。
【０１１３】
関節炎誘導のために、ｈＡＯＣ３  ＤＢＡ／１マウス（雄性、１０〜１２週齢、体重約２５ｇ、たとえば米国特許第６，６２４，２０２号明細書において開示されている）を、フロイント完全アジュバントに乳化したウシII型コラーゲン（１００μｇ）で、背中に４回皮下注射することにより免疫する。２１日目に動物を、ＰＢＳに希釈したII型コラーゲン１００μｇのｉｐ注射で追加免疫する。この系統は、ウシII型コラーゲンにより誘導されたＣＩＡに非常に影響を受けやすい。２回目の免疫後、多発性関節炎が１〜２週間で発症し始め、３８日での発症率が約８０％である（Joosten et al., J. Immunol. 159:4094-4102. 1997）。関節炎の進行は、２１日目以降採点される。動物は、２回目の追加免疫後、関節炎発症前（２３日目）から開始して２．５週間処置される。本発明の化合物での腹腔内投与（１０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）が、２３日目に開始され、３７日目まで続けられる。
【０１１４】
累積スコアの減少（ｐ＜０．０５、クラスカル・ワリス検定後のダネット検定）が検出された。
【０１１５】
試験例７．実験的自己免疫性脳炎
再発寛解型実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、多発性硬化症（ＭＳ）の一般的なモデルである。完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）において、ミエリンプロテオリピドタンパク質ペプチド１３９−１５１（ＰＬＰ１３９−１５１）での免疫によりＳＪＬ／Ｊマウスに誘導する。ＳＪＬ／Ｊマウスは、さらにヒトＶＡＰ−１を遺伝子導入される。そのようなマウスは、ヒトＡＯＣ３（ｈＡＯＣ３）ノックインマウス（本来のマウスＡＯＣ３遺伝子がヒトＡＯＣ３遺伝子で置き換えられている）を、ＳＪＬ／Ｊマウスと掛け合わせ、ＳＪＬ／ＪバックグラウンドにｈＡＯＣ３ノックイン遺伝子を有するｈＡＯＣ３  ＳＪＬ／Ｊ子孫を選択することにより作製できる。
【０１１６】
この免疫は、中枢神経系（ＣＮＳ）白質を標的とする細胞性免疫応答を誘導し、１０〜１２日後に麻痺を生じる。大部分のマウスは、最初の罹患から５〜７日以内に回復するが、その後、１回以上の麻痺の再発に移行する。再発は、新しいミエリンペプチドエピトープに対する細胞性免疫の活性化、すなわちエピトープ拡大と呼ばれるプロセスにより生じると考えられる。このモデルは、多発性硬化症と共通する多くの特徴を有する。たとえば（１）ミエリンペプチド特異的Ｔ細胞のポリクローナル活性化、（２）エピトープ拡大により媒介される再発寛解型疾患経過、（３）疾患の発症における炎症性サイトカインの関与（ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２およびＩＬ−１７など）、（４）神経変性、および（５）顕著なＭＳ疾患改変剤による抑制に対する感受性などである。
【０１１７】
ＥＡＥを誘導するために、等容量のＰＬＰ１３９−１５１ペプチド溶液（ＰＢＳ中１．５ｍｇ／ｍｌ）と２ｍｇ／ｍｌの加熱死菌結核菌株Ｈ３７ＲＡ（ＭＴＢ）を含む完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）を混合することにより乳液を調製する。完全フロイントアジュバントは、完全フロイントアジュバントにＭＴＢを２ｍｇ／ｍｌの濃度に達するように溶解することにより調製する。
【０１１８】
ＭＴＢとＰＬＰ１３９−１５１ペプチドの乳液について、２．５ｍｌＣＦＡおよび２．５ｍｌのＰＬＰ１３９−１５１ペプチド溶液を含む５ｍｌの３つのバッチが製造される。混合物は、５ｍｌのバッチにおいてＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５分散機（ＩＫＡ−Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ、１７０００ｒｐｍ）を用いて氷上で１５〜２０分間ブレンドされる。乳液を注射する前に１ｍｌシリンジに吸引する。
【０１１９】
本来のマウスＡＯＣ３遺伝子の代わりにヒトＡＯＣ３遺伝子を含む雌性のＳＪＬ／Ｊマウス（ｈＡＯＣ３ノックインマウス）を、その後四半部を剃毛する前にイソフルオランの吸入により麻酔する。各マウスに、ひ腹（rear flank）にわたって等間隔の４部位に、５０μｌのＰＬＰ１３９−１５１／ＣＦＡ乳液を皮下注射する（合計２００μｌ）。マウスを毎日観察し、体重を記録する。典型的には、ＥＡＥの最初の臨床兆候は、免疫後１０〜１２日の間に明らかとなる。大部分のマウスは、最初の罹患から５〜７日以内に回復するが、１回以上の麻痺の再発に移行する。ＥＡＥの重症度は、刊行され、よく確立された採点レジメ（Bebo et al., 2001, J. Immunol. 166(3): 2080-2089）を用いて４０日間毎日評価した。
【０１２０】
すべての投与溶液は、経口または皮下注射により０〜１５日目に投与される。試験項目の用量は、５〜８０ｍｇ／ｋｇで、用量１０ｍｌ／ｋｇ（経口）または２０ｍｌ／ｋｇ（ｓ．ｃ．）である。
【０１２１】
脳脊髄炎の臨床症状は、本発明のＳＳＡＯ阻害剤により抑制される。評価は、主に身体障害スコアリングに対する値と体重の値にもとづく。必要に応じて、チューキー分析を用いる二元配置ＡＮＯＶＡによるデータの分析が、治療効果の有意性を決定するために適用される。
【０１２２】
試験例８．ＬＰＳ−誘導肺炎症
たとえばYuら、2006, Am. J. Pathol. 168:718-726に記載されているように、リポ多糖（ＬＰＳ）誘導急性肺炎症モデルおよび結果として生じる気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）細胞計数を、本発明のＳＳＡＯ阻害剤の治療活性を証明するために使用する。
【０１２３】
例１に記載されたように作製されたｍＴＩＥＶＡＰ−１トランスジェニックマウスまたは本来のマウスＡＯＣ３遺伝子の代わりにヒトＡＯＣ３遺伝子を含むマウス（前述したように作製されるｈＡＯＣ３ノックインマウス）を、ハロタンで麻酔する。マウスに５０μｌのＬＰＳ（２μｇ／動物）をマイクロピペットで鼻から投与する。そのような用量は、肺胞腔に最大の好中球の蓄積を生じることが知られている。対照動物は、ビヒクルのみを投与された。マウスは、ＬＰＳ滴下後２４時間で犠牲死させる。ＢＡＬは、その後の１ｍｌの生理食塩水の洗浄を用いて得られる。回収したアリコートを遠心分離し、総細胞数を測定し、合わせたアリコートをグリッド血球計数器でリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁する。ディフ・クイック染料も、ＢＡＬ細胞の顕微鏡検査のために使用する。ＢＡＬ液の最初の細胞不含アリコートを生化学的分析に用いる。
【０１２４】
ＳＳＡＯ阻害剤は、ＢＡＬ液中のＢＡＬ細胞数とＴＮＦ−αレベルのＬＰＳ−誘導性増加を有意に減少させる。
【０１２５】
一般的手法
以下の例は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の製造を説明する。
【０１２６】
一般的手法１．一般構造（ｖ）の合成
【化１８】
0005992458.tif 000034
（式中、Ｒ11は前記に定義したものまたはＨであり、Ｒ31は前記に定義したものまたはＨである。）
【０１２７】
１−アリール−４−ブロモ−１−フェニルピリダジン−３，６−（１Ｈ，２Ｈ）−ジオン（ii）を対応するアリールヒドラジンおよびブロモマレイン酸無水物（ｉ）から製造した（Meier, K.; Ringier, B.H.; Druey, J. Helv. Chim. Acta 1954, 37, 523）。ブロモ→アリールオキシ交換は、対応するフェノラートを用いることにより達成し（Balonak, S.; Ostrowicz, A. Polish J. Chem. 1990, 64, 741）、iiiからivを得た。ivの６−クロロ置換基の１Ｈ−１，２，４−トリアゾールによるＮａＨの存在下での試みられた交換は、転位反応を経て行われ、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）置換誘導体（ｖ）を与えた。
【０１２８】
一般的手法２．一般構造（viii）、（ix）および（x）の合成
【化１９】
0005992458.tif 000035
（式中、Ｒ11、Ｒ31、Ｒ42およびＲ43は、独立して前記に定義したものまたはＨであり、各Ｙは独立してＣＨまたはＮ；およびＺはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ43である）
【０１２９】
２−アリール−５，６−ジブロモピリダジン−３（２Ｈ）−オン（vi）をブロモマレイン酸無水物（ｉ）から開始して、iiを経て製造した（Meier, K.; Ringier, B.H.; Druey, J. Helv. Chim. Acta 1954, 37, 523）。viのフェノラートによる置換反応は、位置選択的に５−アリールオキシ−置換誘導体（vii）を生じる。viiの種々のアリールおよびヘテロアリールボロン酸誘導体によるSuzuki反応（Collot, V.; Dallemagne, P.; Bovy, P.R.; Rault S. Tetrahedron 1999, 55, 6917）においては、６−アリールおよび６−ヘテロアリール−置換ピリダジノン（viii〜ｘ）が得られた。
【０１３０】
一般的手法３．一般構造xiii〜xviiiの合成
【化２０】
0005992458.tif 000036
（式中、Ｒ11は前記に定義したものまたはＨであり、Ｙ’はＮＨまたはＣＨ2であり、Ｈａｌはハロゲンであり、ｍは１または２であり、およびＲ’はアルキルおよびＡは任意のアニオンである）
【０１３１】
アルキル１−アリール−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロキシピリダジン−３−カルボキシレート（xiii）を、ジアルキルアセトンジカルボキシレート（xi）から開始してxiiを経て２段階で製造した（Schober, B.D.; Megyeri, G.; Kappe, T. J. Hereocyclic Chem. 1989, 26, 169）。xivのエノール型ＯＨとカルボン酸アミド機能とのxvを経る通常のトランスフォーメーションは、アジドニトリルxviを導く。Xviとアルキンとのクリック反応は、（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）置換ピリダジノン（xvii）を生じ、一方、種々の１，２−および１，３−ジ官能化合物でのシアノ基の縮合は、６位に１，３−複素環単位を有するピリダジノン誘導体（xviii）を導いた。
【０１３２】
一般的手法４．一般構造xx〜xxviの合成
【化２１】
0005992458.tif 000037
（式中、Ｒ11は前記に定義したものまたはＨであり、Ｒ43＝Ｒ43’は、独立して前記に定義したものまたはＨであり、およびＲ3、Ｘ3、Ｒ47、Ｒ32およびＲ33は前記に定義したものであり、各Ｒ’、Ｒ”およびＲ''’は独立してアルキルである）
【０１３３】
アルキル１−アリール−４−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレート（xix）は、文献の方法（Schober, B.D.; Megyeri, G.; Kappe, T. J. Heterocyclic Chem. 1990, 27, 471）に従ってxiiiから得られた。４−クロロ置換基の置換は、対応するフェノラート（Dajka-Halaesz, B. et al. Tetrahedron 2004, 60, 2283）またはアルコール、チオフェノール、チオール、アミンまたはアニリン誘導体をそれぞれ用いて達成し（Marlow, A.L.ら、米国特許出願公開第２００５／０２５６１２３号；Marlow, A.L.ら、国際公開第２００７／０４４０８４号）、xxを得た。カルボヒドラジドxxiおよびカルボキシアミドxxiiは、通常のトランスフォーメーションを用いることにより製造した。xxiiのアミドジアルキルアセタールとの反応は、アシルアミジンxxiiiを与え、これはヒドラジンにより、対応する１，２，４−トリアゾール誘導体xxivに変換された（Lin, Y.; Lang, Jr., S.A.; Lovell, M.F.; Perkinson, N.A. J. Org. Chem. 1979, 44, 4160）。アミジンとxxiとの反応においては、反応条件に依存して、置換されたヒドラジド（xxvi）または１，２，４−トリアゾール誘導体（xxiv）のいずれかが生成された（Fukui, K.; Kakeya, N.; Taguchi, M. 米国特許第４，５７８，４７９号明細書）。５−フェノキシ誘導体xxiv（Ｒ3Ｘ＝ＰｈＯ）は、種々のアミンによる簡便な置換反応に付され、化合物xxvを与えた。
【０１３４】
一般的手法５．一般構造xxvii〜xxixの合成
【化２２】
0005992458.tif 000038
（式中、Ｒ11は前記に定義したものまたはＨであり、Ｒ3、Ｘ3およびＲ41は前記に定義したものであり、Ｒ’はアルキルである）
【０１３５】
xxのエステル官能基の加水分解は、対応するカルボン酸誘導体（xxvii）を与え、その脱カルボキシル化により６−非置換ピリダジノン（xxviii）が得られた。xxviiの種々のアミンとのカップリングにより、カルボキシアミドxxixが得られた。
【０１３６】
一般的手法６．一般構造の合成
【化２３】
0005992458.tif 000039
（式中、Ｒ11およびＲ43’＝Ｒ43は、独立して前記に定義したものまたはＨであり、Ｘ3、Ｒ3、Ｒ3’、Ｒ41およびＲ47は前記に定義したものであり、各Ｒ’、Ｒ”およびＲ''’は独立してはアルキルである）
【０１３７】
１−アリール−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロキシピリジン−３−カルボン酸（xxxi）の製造は、ジアルキル３−オキソ−２−［（アリールアミノ）メチレン］グルタレート（xxx）（Wolfbeis, O.S. Chem. Ber. 1981, 114, 3471）から開始して対応するアザ類似体ピリダジンカルボン酸（Schober, B.D.; Megyeri, G.; Kappe, T. J. Hereocyclic Chem. 1989, 26, 169）の合成に適した反応条件を用いて達成した。xxxiのエステル化によりxxxiiが生じた。xxxiiの化合物xxxiii〜xxxviiiへのさらなるトランスフォーメーションにおいて、対応するピリダジン類似体の製造の手順（スキーム４）を適用した。
【０１３８】
実施例１．５−フェノキシ−２−フェニル−６−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（化合物２１）の合成
【化２４】
0005992458.tif 000040
【０１３９】
Ａ工程．６−ブロモ−５−フェノキシ−２−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オンの製造
５，６−ジブロモ−２−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Meier, K.; Ringier, B.H.; Druey, J. Helv. Chim. Acta 1954, 37, 523）（６．０１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびナトリウムフェノラート（３．２５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＣＮ（２８０ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で０．５時間攪拌した。蒸発後、粗生成物をＣＨＣｌ3（４００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、表題の化合物（５．０５ｇ、８１％）を得た。
【０１４０】
Ｂ工程．５−フェノキシ−２−フェニル−６−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの製造
６−ブロモ−５−フェノキシ−２−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２０７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および脱気したＤＭＥ（９ｍｌ）の攪拌混合物に、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１３７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、その後にＮａＨＣＯ3（１０２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（２．１ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を、Ａｒ雰囲気下、８０℃で１２時間、激しく攪拌しながら加熱した。その後、混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、所望の化合物を白色の結晶性固体（２１０ｍｇ、８６％）として得た。Mp 146-148℃, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.18(s, 1H, H-4), 7.15-7.20(m, 2H), 7.32-7.43(m, 2H), 7.47-7.53(m, 4H), 7.60(t, 1H, J=7.6 Hz), 7.62-7.67(m, 2H), 7.72(d, 1H, J=7.5 Hz), 8.11(d, 1H, J=8,1 Hz), 8.16(s, 1H)ppm.
【０１４１】
実施例２．６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フェノキシ−２−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（化合物１７）の合成
【化２５】
0005992458.tif 000041
【０１４２】
６−ブロモ−５−フェノキシ−２−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２参照）（２０７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および脱気したＤＭＥ（９ｍｌ）の攪拌混合物に、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、その後にＮａＨＣＯ3（１０２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（２．１ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を、Ａｒ雰囲気下、８０℃で１２時間、激しく攪拌しながら加熱した。その後、混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、所望の化合物を白色の結晶性固体（６１ｍｇ、２９％）として得た。Mp 195-197℃, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.97(s, 3H, CH3), 6.10(s, 1H, H-4), 7.20(d, 2H, J=7.6 Hz, C6H5), 7.33-7.55(m, 6H, 2×C6H5), 7.64(d, 2H, J=7.6 Hz, C6H5), 8.03(s, 1H, NCH), 8.11(s, 1H, NCH)ppm.
【０１４３】
実施例３．６−オキソ−１−フェニル−４−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボニトリル（化合物３２）の合成
【化２６】
0005992458.tif 000042
【０１４４】
Ａ工程．４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシアミドの製造
メチル４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレート（Schober, B.D.; Megyeri, G.; Kappe, T. J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 169）（２．００ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を２５％のＮＨ3メタノール溶液（２５ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で３日間維持した。その後、生成した固体をろ別して、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して黄白色の固体（１．６０ｇ、８５％）を得た。
【０１４５】
Ｂ工程．４−クロロ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボニトリルの製造
４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシアミド（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ3を添加し（５ｍＬ）、混合物を８０℃で３時間攪拌した。混合物を氷冷した水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、白色固体（１９０ｍｇ、３８％）を得た。
【０１４６】
Ｃ工程．４−アジド−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボニトリル
４−クロロ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＮ3（１０１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間攪拌した。その後、混合物をＨ2Ｏ（２５ｍＬ）に注ぎ、生成した沈殿をろ過により回収し、白色固体（１０１ｍｇ、８２％）を得た。
【０１４７】
Ｄ工程．６−オキソ−１−フェニル−４−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボニトリルの製造
４−アジド−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、１−ペンチン（８６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５０ｍｇ）を添加し、その後、混合物を還流下で攪拌した。４時間後、混合物を真空下で蒸発させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、帯黄白色の固体（３１２ｍｇ、８１％）を得た。Mp 192-195℃, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97(t, 3H, J=7.2 Hz, CH3), 1.67-1.76(m, 2H, CH2), 2.70-2.78(t, 3H, J=7.2 Hz, CH2), 7.52-7.64(m, 5H, C6H5), 7.69(s, 1H, H-5), 8.67(s, 1H, CH-トリアゾール)ppm.
【０１４８】
実施例４．５−アジド−６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（化合物４７）
【化２７】
0005992458.tif 000043
【０１４９】
４−アジド−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボニトリル（実施例４参照）（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、エチレンジアミン（５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびｐＴｓＯＨ（１４５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲の温度で１４時間攪拌し、その後、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：４）により精製し、帯黄白色の固体（７８ｍｇ、３３％）を得た。Mp 238-240℃, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.28-3.36(m, 2H, CH2), 3.83-3.95(m, 2H, CH2), 5.76(s, 1H, CH), 6.89(br s, 1H, N-H), 7.38-7.43(m, 1H, C6H5), 7.48-7.53(m, 2H, C6H5), 7.61-7.67(m, 2H, C6H5)ppm.
【０１５０】
実施例５．Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［（６−オキソ−４−フェノキシ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）カルボニル］ホルムアミジン（化合物２３）の合成
【化２８】
0005992458.tif 000044
【０１５１】
Ａ工程．メチル６−オキソ−４−フェノキシ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレートの製造
メチル４−クロロ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレート（Schober, B.D.; Megyeri, G.; Kappe, T. J. Heterocyclic Chem. 1990, 27, 471）（８．０６ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムフェノラート三水和物（５．１８ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５０ｍＬ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間に分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を冷３％ＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）および冷水（２×１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、その後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下で蒸発させた。Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）を固体の残渣に添加し、ベージュ色の結晶性生成物（７．０５ｇ、７２％）をろ別し、Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。
【０１５２】
Ｂ工程．６−オキソ−４−フェノキシ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシアミドの製造
メチル６−オキソ−４−フェノキシ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレート（１０．００ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、冷２５％メタノールアンモニア溶液（２００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４５分間攪拌し、その後、アンモニアを真空下、室温で除去した。その後、溶媒を真空下４０〜５０℃で蒸発させ、固体の残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）を溶液に加えると、ベージュ色の結晶性生成物の沈殿が生じた。結晶（７．２５ｇ、７６％）をろ別し、Ｅｔ2Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。
【０１５３】
Ｃ工程．Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［（６−オキソ−４−フェノキシ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）カルボニル］ホルムアミジンの製造
６−オキソ−４−フェノキシ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシアミド（１．４５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．５０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を９０℃で１５分間攪拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ2Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、結晶性生成物をろ取し、Ｅｔ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ベージュ色の結晶（１．４４ｇ、８４％）を得た。Mp 175-176℃, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.22(s, 3H, NCH3), 3.24(s, 3H, NCH3), 6.13(s, 1H, H-5), 7.18-7.24(m, 2H, C6H5), 7.29-7.36(m, 1H, C6H5), 7.37-7.43(m, 1H, C6H5), 7.45-7.52(m, 4H, C6H5), 7.60-7.66(m, 2H, C6H5), 8.71(s, 1H, N=CH)ppm.
【０１５４】
実施例６．５−フェノキシ−２−フェニル−６−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物５１）の合成
【化２９】
0005992458.tif 000045
【０１５５】
Ａ工程．Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［（６−オキソ−４−フェノキシ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）カルボニル］アセトアミジンの製造
６−オキソ−４−フェノキシ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシアミド（実施例６参照）（０．６０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１．８０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）の混合物を５０℃で４５分間攪拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ2Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、結晶性の生成物をろ取し、Ｅｔ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ベージュ色の結晶（０．５８ｇ、７９％）を得た。
【０１５６】
Ｂ工程．５−フェノキシ−２−フェニル−６−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノンの製造
ヒドラジン水和物（８２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２．３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［（６−オキソ−４−フェノキシ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）カルボニル］アセトアミジン（５５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を９０℃で１．５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した後、Ｅｔ2Ｏ（２０ｍＬ）を加え、沈殿した固体をろ別し、Ｅｔ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃおよびｎ−ヘキサンの混合物から再結晶させ、表題の化合物をベージュ色の結晶（３９５ｍｇ、７７％）として得た。Mp 245-247℃, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.41(s, 3H, CH3), 5.88(s, 1H, H-5), 7.26-7.60(m, 10H, 2×C6H5)ppm.
【０１５７】
実施例７．５−ベンジルアミノ−２−フェニル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物４２）の合成
【化３０】
0005992458.tif 000046
【０１５８】
Ａ工程．５−フェノキシ−２−フェニル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノンの製造
ヒドラジン水和物（２４６ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（６．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［（６−オキソ−４−フェノキシ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）カルボニル］ホルムアミジン（実施例６参照）（１６２８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１．５時間攪拌した。混合物を室温に冷却した後、Ｅｔ2Ｏ（３０ｍＬ）を加え、沈殿した固体をろ別し、Ｅｔ2Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、所望の化合物をベージュ色の結晶性生成物（１２４０ｍｇ、８３％）として得た。
【０１５９】
Ｂ工程．５−ベンジルアミノ−２−フェニル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
５−フェノキシ−２−フェニル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（２００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2雰囲気下、２００℃で３０分間攪拌した。油状の混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ2Ｏ（２０ｍＬ）で処理して結晶化した。固体生成物をろ別し、Ｅｔ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を５％ＡｃＯＨ水溶液（３×３０ｍＬ）および水（３×３０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして蒸発させた。粗生成物をｉＰｒ2ＯおよびＥｔＯＡｃの混合物から再結晶させ、表題の化合物を白色結晶性物質（７８ｍｇ、７５％）として得た。Mp 192-193℃, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.54(d, 2H, J=5.6 Hz, CH2), 5.80(s, 1H, H-5), 7.28-7.72(m, 10H, 2×C6H5), 8.24(br s, 1H), 8.86(br s, 1H), 14.70(br s, 1H)ppm.
【０１６０】
実施例８．５−イソプロピルアミノ−２−フェニル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物２９）の合成
【化３１】
0005992458.tif 000047
５−フェノキシ−２−フェニル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（実施例８参照）（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（３５５ｍｇ、６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）を１０ｍＬの加圧型反応バイアルに入れた。混合物をマイクロ波照射により１５０℃で６０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ2Ｏ（１５ｍＬ）による処理で結晶化させた。粗生成物をろ別し、ＥｔＯＨおよびＥｔ2Ｏの３：２混合物（１０ｍＬ）から再結晶させ、白色の結晶性物質（９４ｍｇ、７６％）を得た。Mp 203-205℃, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27(d, 6H, J=6.3 Hz, CH3), 3.71-3.77(m, 1H, CH(CH3)2), 5.83(s, 1H, H-4), 7.37-7.66(m, 5H, C6H5), 8.32(br s, 1H), 8.46(br s, 1H)ppm.
【０１６１】
実施例９．２−（４−クロロフェニル）−５−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物５７）の合成
【化３２】
0005992458.tif 000048
【０１６２】
Ａ工程．メチル１−（４−クロロフェニル）−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレートの製造
メチル４−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレート（Schober, B.D.; Megyeri, G.; Kappe, T. J. Heterocyclic Chem. 1990, 27, 471）（２０．００ｇ、０．０６７ｍｏｌ）、ｐ−アニシジン（１６．６６ｇ、０．１３５ｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）の混合物を、１６時間還流し、その後室温に冷却した。沈殿をろ別し、冷ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をＥｔＯＨから再結晶させ、ベージュ色の結晶（２３．５ｇ、９１％）を得た。
【０１６３】
Ｂ工程．１−（４−クロロフェニル）−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボヒドラジドの製造
メチル１−（４−クロロフェニル）−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレート（２０．０ｇ、０．０５２ｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（５．４０ｇ、０．１０８ｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）の混合物を、１６時間還流し、その後室温に冷却した。沈殿をろ別し、冷ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥してベージュ色の結晶（１８．２ｇ、９１％）を得た。
【０１６４】
Ｃ工程．２−（４−クロロフェニル）−５−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノンの製造
１−（４−クロロフェニル）−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボヒドラジド（１０．０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）、酢酸ホルムアミジン（３．６４ｇ、０．０３５ｍｏｌ）およびｎ−ＰｒＯＨ（１５０ｍＬ）の混合物を１時間還流した。その後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、最初にＥｔＯＡｃ、次にＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ（４：１）の混合物を溶離液として用いて、中性のＡｌ2Ｏ3のカラムクロマトグラフィーにより精製した。要求された画分を蒸発させ、残渣をＴＨＦおよびＭｅＯＨの混合物から再結晶させ、ベージュ色の結晶（５．９ｇ、５８％）を得た。Mp 251-252℃, 1H NMR(DMSO-d6) δ 3.80(s, 1H, H-Me), 5.87(s, 1H, H-4), 6.95-7.84(m, 8H, 2×C6H4), 8.49(br s, 1H, Ar-NH), 9.99(br s, 1H, 1,2,4-トリアゾール-H), 14.80(br s, 1H, 1,2,4-トリアゾール)ppm.
【０１６５】
実施例１０．２−フェニル−５−フェニルスルファニル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物１６）の合成
【化３３】
0005992458.tif 000049
【０１６６】
Ａ工程．メチル６−オキソ−１−フェニル−４−フェニルスルファニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレートの製造
４−クロロ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレート（Schober, B.D.; Megyeri, G.; Kappe, T. J. Heterocyclic Chem. 1990, 27, 471）（１．３２ｇ、５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、チオフェノール（０．５５ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間攪拌し、その後、氷冷水（４０ｍＬ）中に注いだ。沈殿した粗生成物をろ別し、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨの混合物から再結晶し、淡黄色の結晶性物質（１．３１ｇ、７８％）を得た。
【０１６７】
Ｂ工程．６−オキソ−１−フェニル−４−フェニルスルファニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシアミドの製造
２５ｍＬの加圧反応バイアルにおいて、メチル６−オキソ−１−フェニル−４−フェニルスルファニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレート（３３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２５％メタノールアンモニア溶液（１０ｍＬ）の混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、固体の残渣をＥｔＯＨから再結晶させ、淡黄色の結晶性物質（２４９ｍｇ、７７％）を得た。
【０１６８】
Ｃ工程．Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［（６−オキソ−１−フェニル−４−フェニルスルファニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）カルボニル］ホルムアミジンの製造
６−オキソ−１−フェニル−４−フェニルスルファニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシアミド（１９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１ｍＬ）の混合物を、１２０℃で１時間攪拌し、その後真空下で蒸発させた。残渣をＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）での処理により結晶化し、所望の生成物を白色結晶性物質（１９６ｍｇ、８８％）として得た。
【０１６９】
Ｄ工程．２−フェニル−５−フェニルスルファニル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノンの製造
ヒドラジン水和物（３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［（６−オキソ−１−フェニル−４−フェニルスルファニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）カルボニル］ホルムアミジン（１８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間攪拌し、真空下で蒸発させた。油状の残渣をＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）での処理により結晶化した。固体をＥｔＯＨから再結晶させ、白色の結晶性生成物（１２０ｍｇ、７０％）を得た。Mp 245-250℃, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 5.92(s, 1H, H-4), 7.43-7.70(m, 10H, 2×C6H5), 8.78(s, 1H, 1,2,4-トリアゾール)ppm.
【０１７０】
実施例１１．Ｎ2−イミノメチル−６−オキソ−４−フェニルスルファニル−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボヒドラジド（化合物８）の合成
【化３４】
0005992458.tif 000050
【０１７１】
Ａ工程．６−オキソ−４−フェニルスルファニル−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボヒドラジドの製造
メチル６−オキソ−１−フェニル−４−フェニルスルファニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレート（実施例１１参照）（０．５１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびヒドラジン水和物（０．１５ｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、６時間還流した。生成物は、冷却することにより白色結晶性物質として沈殿した（０．３９ｇ、７３％）。
【０１７２】
Ｂ工程．Ｎ2−イミノメチル−６−オキソ−４−フェニルスルファニル−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボヒドラジドの製造
酢酸ホルムアミジン（１５６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＥｔ（１０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および６−オキソ−４−フェニルスルファニル−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボヒドラジド（３１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を室温で１０時間攪拌した。表題の化合物は、白色結晶性物質（２７７ｍｇ、７６％）として沈殿し、これをろ別し、冷ＥｔＯＨで洗浄した。Mp 236-238℃, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 5.84(s, 1H, H-6), 6.15(s, 1H, NH), 7.05(s, 1H, NH), 7.41-7.78(m, 11H, 2×C6H5, NH)ppm.
【０１７３】
実施例１２．Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−４−フェノキシ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシアミド塩酸塩（化合物４）の合成
【化３５】
0005992458.tif 000051
６−オキソ−４−フェノキシ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（実施例１４参照）（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および２−ジメチルアミノエチルアミン（４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、さらに２０時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製した。回収した画分を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、溶液を２２％エタノールＨＣｌ（１ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（１５ｍＬ）で処理し、所望の生成物を白色結晶性物質（２２６ｍｇ、８４％）として得た。Mp 138-141℃, 1H NMR(400 MHz, D2O) δ 2.99(s, 6H, NCH3), 3.44(t, 2H, J=5.2 Hz, CH2), 3.86(t, 2H, J=5.8 Hz, CH2), 6.35(s, 1H, H-4), 7.35(d, 2H, J=8.0 Hz, C6H5), 7.48-7.72(m, 8H, 2×C6H5)ppm.
【０１７４】
実施例１３．４−フェノキシ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物３４）の合成
【化３６】
0005992458.tif 000052
【０１７５】
Ａ工程．４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造
ジメチル３−オキソ−２−［（フェニルアミノ）メチレン］グルタレート（Wolfbeis, O.S. Chem. Ber. 1981, 114, 3471）（１０．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を２ＭのＮａＯＨ（１８０ｍＬ）に溶解した。溶液をろ過し、氷冷下、激しく攪拌しながら濃塩酸を添加することにより酸性化した。生成物をろ取し、冷水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、表題の化合物をベージュ色の固体として得た（８．１０ｇ、９７％）。
【０１７６】
Ｂ工程．メチル４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの製造
４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（８．００ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）および濃Ｈ2ＳＯ4（３ｍＬ）の混合物を、２０時間還流した。溶液を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および氷冷水（５０ｍＬ）に溶解した。有機相を分離し、氷冷水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨから再結晶させ、表題の化合物をベージュ色の結晶性物質（４．１０ｇ、４８％）として得た。
【０１７７】
Ｃ工程．メチル４−クロロ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの製造
メチル４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（４．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ3（１２ｍＬ）の混合物を３時間還流した。溶液を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および氷冷水（５０ｍＬ）に溶解した。有機相を分離し、氷冷水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、ベージュ色の固体として所望の生成物を得た（１．１８ｇ、２７％）。
【０１７８】
Ｄ工程．メチル６−オキソ−４−フェノキシ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの製造
メチル４−クロロ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（６．１０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、ナトリウムフェノラート三水和物（５．１２ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を、１２０℃で４時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した場合、水（２５０ｍＬ）を加えて分離したベージュの固体（３．５ｇ、４７％）をろ別し、冷水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。
【０１７９】
Ｅ工程．６−オキソ−４−フェノキシ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミドの製造
メチル６−オキソ−４−フェノキシ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（４．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、２５％メタノールアンモニア溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を室温に１５時間置いた。その後、溶媒を蒸発させ、固体の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題の化合物を淡ベージュの固体として得た（３．４０ｇ、８９％）。
【０１８０】
Ｆ工程．Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［（６−オキソ−４−フェノキシ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］ホルムアミジンの製造
６−オキソ−４−フェノキシ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（１９５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で９０分間攪拌した。その後、混合物を室温に冷却し、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔ2Ｏ（１５ｍＬ）での処理により結晶化した。固体の生成物をろ取し、Ｅｔ2Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、表題の化合物をベージュ色の結晶として得た（１９０ｍｇ、８２％）。
【０１８１】
Ｇ工程．４−フェノキシ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
ヒドラジン水和物（２９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１．０５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［（６−オキソ−４−フェノキシ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］ホルムアミジン（１９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１．５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔ2Ｏ（１５ｍＬ）での処理により結晶化した。この固体生成物をろ取し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題の化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ、４３％）。Mp 275-276℃, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 5.41(s, 1H, H-3), 7.28-7.60(m, 10H, 2×C6H5), 8.20(s, 1H, N-CH), 8.23(s, 1H, N-CH)ppm.
【０１８２】
実施例１４．４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン  水素フマル酸塩（化合物３５）の合成
【化３７】
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４−フェノキシ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１６参照）（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（３００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、１０ｍＬの加圧反応バイアルにおいて、マイクロ波照射により１５０℃で６０分加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｅｔ2Ｏ（５ｍＬ）での処理により結晶化した。結晶をろ別し、Ｅｔ2Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。等量のフマル酸およびＥｔ2Ｏ（２５ｍＬ）を溶液に添加した。分離した結晶性生成物（５５ｍｇ、４０％）をろ別し、Ｅｔ2Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄した。Mp 236-239℃, 1H NMR(400 MHz, D2O) δ 3.01(s, 3H, CH3), 3.17-3.33(m, 4H, 2×NCH2), 3.44-3.64(m, 4H, 2×NCH2), 6.26(s, 1H, H-3), 6.79(s, 2H, CH=CH), 7.44-7.53(m, 2H, C6H5), 7.59-7.71(m, 3H, C6H5), 7.97(s, 1H, N-CH), 8.57(s, 1H, N-CH)ppm.
【図１】
0005992458.tif 000067