(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのボロン酸エステルであって、
【化１】
0005944986.tif 000191
式中、ＲはＨまたはメチルである、ボロン酸エステル。
【請求項２】
請求項１に記載のボロン酸エステルにおいて、ＲはＨであるボロン酸エステル。
【請求項３】
請求項１に記載のボロン酸エステルにおいて、ＲはＣＨ３であるボロン酸エステル。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のボロン酸エステルと医薬的に許容できる賦形剤とを合わせる工程を有する医薬組成物を調製するための方法。
【請求項５】
化合物１の医薬組成物を調製するための方法であって、
【化２】
0005944986.tif 000192
（ａ）請求項１〜３のいずれか一項に記載のボロン酸エステルを化合物１に転化する工程と、
（ｂ）化合物１と医薬的に許容できる賦形剤とを合わせる工程と
を有する方法。
【請求項６】
化合物１を精製するための方法であって、
【化３】
0005944986.tif 000193
（ａ）化合物１を請求項１〜３のいずれか一項に記載のボロン酸エステルに転化する工程と、
（ｂ）前記ボロン酸エステルを溶液から結晶化する工程と、
（ｃ）前記溶液から前記結晶化されたボロン酸エステルを単離する工程と、
（ｄ）前記単離されたボロン酸エステルを化合物１に転化する工程と
を有する方法。
【請求項７】
化合物１を調製するための方法であって、
【化４】
0005944986.tif 000194
（ａ）請求項１〜３のいずれか一項に記載のボロン酸エステルを溶液から結晶化する工程と、
（ｂ）前記結晶化されたボロン酸エステルを化合物１に転化する工程と
を有する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテアソーム阻害剤、ならびにそれらの調製、精製、および使用のためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸（化合物１）は、ペプチドボロン酸クラスのプロテアソーム阻害剤であり、これは多発性骨髄腫の処置に有用であり得る。化合物１およびこれらの類縁体は、米国特許第７，４４２，８３０号明細書（’８３０特許）および米国特許第７，６８７，６６２号明細書（’６６２特許）に記載される。化合物１は、それ自体で容易に縮合し、無水物ダイマーおよびトリマー、例えばトリマーＮ，Ｎ’，Ｎ’’−ボロキシン−２，４，６−トリイルトリス｛｛（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）］｝トリス（２，５−ジクロロベンズアミド）を形成する。本明細書に使用される場合、「化合物１」という用語は、遊離ボロン酸および縮合無水物形態を含み、遊離ボロン酸モノマーとしての化合物１の記述は、同様に無水物形態を含むことを意図する。化合物１の遊離ボロン酸モノマーおよびそのトリマー無水物の化学構造を以下に与える。
【０００３】
【化１】
0005944986.tif 000002
【０００４】
【化２】
0005944986.tif 000003
【０００５】
化合物１は、薬学的見地から取扱いが困難であり、非結晶性であるので精製するのが困難であり、不安定である。化合物１を調製および精製するための改善された方法が必要とされている。化合物１の高純度および貯蔵安定性形態も必要とされている。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１）  米国特許第６，０８３，９０３号明細書
（特許文献２）  国際公開第２００９／０２０４４８号
（非特許文献）
（非特許文献１）  Ｋｕｐｐｅｒｍａｎｎ  ｅｔ．ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（Ｍａｒｃｈ  ２０１０）７０：１９７０−１９８０）．
（非特許文献２）  Ｋｕｐｐｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．"Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ"，７０（５），１９７０−１９８０  ＣＯＤＥＮ：ＣＮＲＥＡ８；ＩＳＳＮ：００８−５４７２，２０１０，ＸＰ００２６８２７５０，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１０  Ｐａｇｅｓ  １９７２−１９７３；Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  ｄａｔａ
（非特許文献３）  ＫＵＰＰＥＲＭＡＮ，ＥＲＩＫ  ＥＴ  ＡＬ："Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＭＬＮ９７０８  ｉｎ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｃａｎｃｅｒ"，ＣＡＮＣＥＲ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ，７０（５），１９７０−１９８０  ＣＯＤＥＮ：ＣＮＲＥＡ８；ＩＳＳＮ：０００８−５４７２，２０１０，ＸＰ００２６８２７５０，ｐａｇｅｓ  １９７２−７３；ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  ｄａｔａ
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉのボロン酸エステルを提供し、
【化３】
0005944986.tif 000004
【０００７】
式中、ＲはＨまたはメチルである。１つの実施形態において、ＲはＨである。別の実施形態において、ＲはＣＨ３である。
【０００８】
本発明はさらに、本発明のボロン酸エステルを医薬的に許容できる賦形剤と合わせる工程を有する、医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。
【０００９】
本発明はさらに、少なくとも９９．５％の化学的純度を有する化合物１を提供する。
【００１０】
本発明はまた、本発明の化合物１および医薬的に許容できる賦形剤を有する医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、化合物１の医薬組成物を調製するためのプロセスを提供し、
このプロセスは、
（ａ）式Ｉのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程であって、
【化４】
0005944986.tif 000005
【００１２】
式中、ＲはＨまたはメチルである、前記転化する工程と
（ｂ）この化合物１を医薬的に許容できる賦形剤と合わせる工程とを有する。
【００１３】
１つの実施形態において、ＲはＨである。別の実施形態において、Ｒはメチルである。
【００１４】
本発明はさらに、化合物１を精製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、
（ａ）化合物１を式Ｉのボロン酸エステルに転化する工程と、
【化５】
0005944986.tif 000006
【００１５】
（ｂ）式Ｉのボロン酸エステルを溶液から結晶化する工程と、
（ｃ）この溶液から式Ｉの結晶化されたボロン酸エステルを単離する工程と、
（ｄ）式Ｉの単離されたボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【００１６】
１つの実施形態において、ＲはＨである。別の実施形態において、Ｒはメチルである。
【００１７】
本発明はさらに、化合物１を調製するためのプロセスを提供し、
このプロセスは、
（ａ）式Ｉのボロン酸エステルを溶液から結晶化する工程と、
【化６】
0005944986.tif 000007
【００１８】
（ｂ）式Ｉのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【００１９】
１つの実施形態において、ＲはＨである。別の実施形態において、Ｒはメチルである。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、化合物１のジエタノールアミンエステル（すなわち、式Ｘのボロン酸エステル）のＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２は、化合物１のジイソプロパノールアミンエステル（すなわち、式ＩＸのボロン酸エステル）のＸＲＰＤパターンである。
【図３】図３は、化合物１のＮ−メチルジエタノールアミンエステルのＸＲＰＤパターンである。
【図４】図４は、化合物１のＮ−メチルイミノ二酢酸エステルのＸＲＰＤパターンである。
【図５】図５は、化合物１のクエン酸エステルの形態１として投与されたラットにおける化合物１の血漿レベルである。
【図６】図６は、化合物１のクエン酸エステルの形態１として投与されたラットにおける化合物１の血液レベルである。
【図７】図７は、化合物１のクエン酸エステルの形態２として投与されたラットにおける化合物１の血漿レベルである。
【図８】図８は、化合物１のクエン酸エステルの形態２として投与されたラットにおける化合物１の血液レベルである。
【図９】図９は、式Ｘのボロン酸エステルとして投与されたラットにおける化合物１の血漿レベルである。
【図１０】図１０は、式Ｘのボロン酸エステルとして投与されたラットにおける化合物１の血液レベルである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義
「単離」は、混合物から構成成分（例えば化合物）を分離することを指す。
【００２２】
「純度」は、化学的な純度および／またはキラル純度を指す。
【００２３】
「化学的純度」は、混合物中の１つの構成成分の相対的な量を指す（すなわち、［対象とする構成成分の量］／［すべての構成成分の総量］）＊１００％）。
【００２４】
「キラル純度」は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物中の１つのエナンチオマーまたはジアステレオマーの割合を指し、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）またはジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）として表され、これは（（対象とするエナンチオマー−他のエナンチオマー）／（対象とするエナンチオマー＋他のエナンチオマー））＊１００％、または（（対象とするジアステレオマー）−（他のジアステレオマー）／（合計ジアステレオマー））＊１００％と定義される。
【００２５】
「精製する」とは、化合物の化学的純度および／またはキラル純度を増大させることを指す。
【００２６】
「溶液」とは、少なくとも部分的に溶解される物質を含有する溶媒を指し、これは未溶解（例えば固体）物質を含有してもよい。
【００２７】
「アルキル」または「アルキル基」は、分岐または非分岐の飽和炭化水素鎖のモノラジカルを指す。例としては、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなどを含む。アルキル基は、通常、１〜１０個の炭素原子、例えば１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有し、置換または非置換であることができる。
【００２８】
「アルケニル」または「アルケニル基」は、少なくとも１つの二重結合を含有する分岐または非分岐炭化水素鎖のモノラジカルを指す。例としては、これに限定されるものではないが、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、および３−ヘキセン−１−イルを含む。アルケニル基は、通常、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を含有し、置換または非置換であることができる。
【００２９】
「アルキニル」または「アルキニル基」は、少なくとも１つの三重結合を含有する分岐または非分岐炭化水素鎖のモノラジカルを指す。例としては、これに限定されるものではないが、エチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、および３−ペンチン−１−イルを含む。アルキニル基は、通常、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を含有し、置換または非置換であることができる。
【００３０】
「ハロアルキル」または「ハロアルキル基」は、１若しくはそれ以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられたアルキル基を指す。ハロアルキルとしては、飽和アルキル基および不飽和アルケニルおよびアルキニル基の両方、例えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ＝ＣＦ２、−ＣＣｌ＝ＣＨ２、−ＣＢｒ＝ＣＨ２、−ＣＩ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨＦＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
【００３１】
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子が挙げられる。
【００３２】
「疑ハロゲン」は、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＣＦ３、および−ＣＮを指す。
【００３３】
「シクロアルキル」または「シクロアルキル基」は、モノラジカル非芳香族炭素環式環システムを指し、これは、飽和または不飽和、置換または非置換であってもよく、単環式、二環式、または三環式であってもよく、橋かけ、スピロ、および／または縮合であってもよい。例としては、これに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、およびビシクロ［３．３．２］デカンを含む。好ましくは、シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を含有する。より好ましくは、シクロアルキル基は、３〜７個の環原子、例えば３個の環原子、５個の環原子、６個の環原子、または７個の環原子を含有する。
【００３４】
「シクロアルキルアルキル」または「シクロアルキルアルキル基」は、水素原子が、シクロアルキル基によって置き換えられたアルキル基を指し、ここでアルキル基およびシクロアルキル基は、先に定義される通りである（すなわちシクロアルキルアルキル−）。シクロアルキルアルキル基は、置換または非置換であることができる。例としては、これに限定されるものではないが、シクロヘキシルメチル（Ｃ６Ｈ１１ＣＨ２−）を含む。
【００３５】
「アリール」または「アリール基」は、フェニルおよび７〜１５員のモノラジカル二環式または三環式炭化水素環システムを指し、橋かけ、スピロ、および／または縮合環システムを含み、ここで少なくとも１つの環は芳香族である。アリール基は、置換または非置換であることができる。例としては、これに限定されるものではないが、ナフチル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、および６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニルを含む。好ましくは、アリール基は、６個（すなわちフェニル）または９〜１５個の環原子を含有する。より好ましくは、アリール基は、６個（すなわちフェニル）、９または１０個の環原子を含有する。より好ましくは、アリール基は、６個（すなわちフェニル）または９〜１１個の環原子を含有する。
【００３６】
「アリールアルキル」または「アリールアルキル基」は、水素原子がアリール基によって置き換えられたアルキル基を指し、ここでアルキル基およびアリール基は、先に定義された通りである（すなわち、アリールアルキル−）。アリールアルキル基は、置換または非置換であることができる。例としては、これに限定されるものではないが、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）を含む。
【００３７】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル基」は、３〜１５員の単環式、二環式、および三環式非芳香族環を指し、これは飽和または不飽和であってもよく、置換または非置換であることができ、橋かけ、スピロおよび／または縮合であってもよく、これは、炭素原子に加えて、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば窒素、酸素、硫黄またはリンを含有する。例としては、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジイル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル−５−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−５−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−５−オキシド、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナン、２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン、［１，４］オキサホスフィナン４−オキシド、［１，４］アザホスフィナン４−オキシド、［１，２］オキサホスホラン２−オキシド、ホスフィナン１−オキシド、［１，３］アザホスホリジン３−オキシド、および［１，３］オキサホスホラン３−オキシドを含む。好ましくはヘテロシクロアルキル基は、炭素原子に加えて、少なくとも１つの窒素、酸素、または硫黄を含有する。より好ましくはヘテロシクロアルキル基は、炭素原子に加えて、少なくとも１つの窒素または酸素を含有する。より好ましくはヘテロシクロアルキル基は、炭素原子に加えて、少なくとも１つの窒素を含有する。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を含有する。より好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、３〜７個の環原子を含有する。より好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、５〜７個の環原子、例えば５個の環原子、６個の環原子、または７個の環原子を含有する。特に断らない限り、以下のヘテロシクロアルキル基は、Ｃ−結合またはＮ−結合であることができ、こうしたものが可能であり、結果として安定な構造の創製をもたらす。例えば、ピペリジニルは、ピペリジン−１−イル（Ｎ−結合）またはピペリジン−４−イル（Ｃ−結合）であることができる。
【００３８】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」または「ヘテロシクロアルキルアルキル基」は、水素原子がヘテロシクロアルキル基で置き換えられたアルキル基を指し、ここでアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、先に定義された通りである（すなわち、ヘテロシクロアルキルアルキル−）。ヘテロシクロ（Ｈｅｔｅｒｏｙｃｌｏ）アルキルアルキル基は、置換または非置換であることができる。例としては、これに限定されるものではないが、ピロリジニルメチル（Ｃ４Ｈ８ＣＨ２−）を含む。
【００３９】
「ヘテロアリール」または「ヘテロアリール基」は、（ａ）炭素原子に加えて、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含有する５および６員の単環式芳香族環、および（ｂ）炭素原子に加えて、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含有し、環の少なくとも１つが芳香族である７〜１５員の二環式および三環式環を指す。ヘテロアリール基は、置換または非置換であることができ、橋かけ、スピロ、および／または縮合であってもよい。例としては、これに限定されるものではないが、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，２−ジヒドロキノリニル、３，４−ジヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ベンズオキサジニル、ベンズチアジニル、クロマニル、フラニル、２−フラニル、３−フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、２−、３−、または４−ピリジニル、ピリミジニル、２−、４−、または５−ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、２−または３−ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、３−または４−ピリダジニル、２−ピラジニル、チエニル、２−チエニル、３−チエニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ナフチリジニル、プテリジニル、フタラジニル、プリニル、アロキサジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、シンノリニル、フロピリジニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、または２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、３Ｈ−インドリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソインドリル、イソキノリニル、１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，７＊］ドデカ−２（７），３，５−トリエニル、１２−オキサ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，７＊］ドデカ−２（７），３，５−トリエニル、１２−アザ−トリシクロ［７．２．１．０＊２，７＊］ドデカ−２（７），３，５−トリエニル、１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０＊２，７＊］トリデカ−２（７），３，５−トリエニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル、１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オニル、１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、５，６，８，９−テトラヒドロ−７−オキサ−ベンゾシクロヘプテニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピニル、１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］ジアゼピン−３−オニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサアゼピン−５−オニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプテニル、５，５−ジオキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプテニル、および２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサアゼピニルを含む。好ましくは、ヘテロアリール基は、５、６、または８〜１５個の環原子を含有する。より好ましくは、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子、例えば５、６、９、または１０個の環原子を含有する。
【００４０】
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル基」は水素原子がヘテロアリール基で置き換えられたアルキル基を指し、ここでアルキル基およびヘテロアリール基は、先に定義された通りである（すなわち、ヘテロアリールアルキル−）。ヘテロアリールアルキル基は、置換または非置換であることができる。例としては、これに限定されるものではないが、以下のピリジニルメチル異性体を含む。
【化７】
0005944986.tif 000008
【００４１】
「置換された」は、水素原子が別の原子または基によって置き換えられた化合物または化学性基の誘導体を指す。置換されたベンゼンの例はブロモベンゼンである。置換されたブロモベンゼンの例は、２−ブロモフェノールである。代替置換基のリストは、価数の要件、化学的安定性または他の理由のために、特定の基を置換するために使用できないものを含む場合、このリストは、特定の基を置換するために好適であるリストのものを含むように、文脈上で読み取ることが意図される。本明細書において化合物または化学性基が「置換された」場合、それは、得られた化合物または化学性基が安定な化合物または安定な化学性基である限り、置換の全価数まで有していてもよく、例えばメチル基は１、２、または３個の置換基で置換されてもよく、エチル基は１、２、３、４、または５個の置換基で置換されてもよく、フェニル基は、１、２、３、４、または５個の置換基で置換されてもよいなど。化合物または化学性基が置換されてもよい原子および基は、これに限定されるものではないが、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、擬ハロゲン、アルキルチオ、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、およびアルキルアミノカルボニルアミノを含む。化合物または化学性基が置換されてもよい原子および基のさらなる例は、これに限定されるものではないが、以下を含む、１〜１３個のＲ４９で選択的に置換されたＣ１−６アルキル、１〜１１個のＲ４９で選択的に置換されたＣ２−６アルケニル、１〜９個のＲ４９で選択的に置換されたＣ２−６アルキニル、１〜１１個のＲ４９で選択的に置換されたＣ６−１１アリール、１〜１９個のＲ４９で選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、１〜２１個のＲ４９で選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、１〜３２個のＲ４９で選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、１〜２８個のＲ４９で選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、１〜４０個のＲ４９で選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、１〜１５個のＲ４９で選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、１〜２７個のＲ４９で選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１００、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（＝ＮＲ１０５）Ｒ１００、−Ｃ（＝ＮＲ１０５）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−Ｃ（＝ＮＯＲ１０６）Ｒ１００、−Ｃ（＝ＮＮＲ１０２Ｒ１０３）Ｒ１００、−Ｃ（＝ＮＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０１）Ｒ１００、−Ｃ（＝ＮＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０１）Ｒ１００、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＲ１０４ＮＲ１０２Ｒ１０３、−Ｎ＝ＮＲ１０４、＝ＮＲ１００、＝ＮＯＲ１００、−ＮＲ１０４ＯＲ１０６、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１００、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１００、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０１、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０１、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１００、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１００、−ＮＲ１０４Ｃ（＝ＮＲ１０５）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１００、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１００、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＲ１０４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０１、−ＮＲ１０４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＲ１０４Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１０８Ｒ１０８、−ＮＲ１０４Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ１０２Ｒ１０３）（ＮＲ１０２Ｒ１０３）、−ＮＲ１０４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１００）（ＯＲ１００）、−ＮＲ１０４Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ１００）（ＳＲ１００）、−ＯＲ１００、＝Ｏ、−ＯＣＮ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１００、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（＝ＮＲ１０５）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ１００、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ１００、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ１００、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ１０８Ｒ１０８、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ１０２Ｒ１０３）（ＮＲ１０２Ｒ１０３）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１００）（ＯＲ１００）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＳＲ１００）（ＳＲ１００）、−ＳＣＮ、＝Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１００、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１００、−ＳＯ３Ｒ１０７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０２Ｒ１０３、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＳＰ（＝Ｏ）Ｒ１０８Ｒ１０８、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＮＲ１０２Ｒ１０３）（ＮＲ１０２Ｒ１０３）、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１００）（ＯＲ１００）、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＳＲ１００）（ＳＲ１００）、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１０８Ｒ１０８、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ１０２Ｒ１０３）（ＮＲ１０２Ｒ１０３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１００）（ＯＲ１００）、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ１００）（ＳＲ１００）；ここで
それぞれの場合においてＲ４９は、独立に、１〜１３個のＲ１７９で選択的に置換されたＣ１−６アルキル、１〜１１個のＲ１７９で選択的に置換されたＣ２−６アルケニル、１〜９個のＲ１７９で選択的に置換されたＣ２−６アルキニル、１〜１１個のＲ１７９で選択的に置換されたＣ６−１１アリール、１〜１９個のＲ１７９で選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、１〜２１個のＲ１７９で選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、１〜３２個のＲ１７９で選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、１〜２８個のＲ１７９で選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、１〜４０個のＲ１７９で選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、１〜１５個のＲ１７９で選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、１〜２７個のＲ１７９で選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−Ｃ（＝ＮＲ１７５）Ｒ１７０、−Ｃ（＝ＮＲ１７５）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−Ｃ（＝ＮＯＲ１７６）Ｒ１７０、−Ｃ（＝ＮＮＲ１７２Ｒ１７３）Ｒ１７０、−Ｃ（＝ＮＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７１）Ｒ１７０、−Ｃ（＝ＮＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７１）Ｒ１７０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＲ１７４ＮＲ１７２Ｒ１７３、−Ｎ＝ＮＲ１７４、＝ＮＲ１７０、＝ＮＯＲ１７０、−ＮＲ１７４ＯＲ１７６、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７１、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７１、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、−ＮＲ１７４Ｃ（＝ＮＲ１７５）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１７０、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１７０、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＲ１７４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７１、−ＮＲ１７４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＲ１７４Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１７８Ｒ１７８、−ＮＲ１７４Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ１７２Ｒ１７３）（ＮＲ１７２Ｒ１７３）、−ＮＲ１７４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１７０）（ＯＲ１７０）、−ＮＲ１７４Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ１７０）（ＳＲ１７０）、−ＯＲ１７０、＝Ｏ、−ＯＣＮ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、−ＯＣ（＝ＮＲ１７５）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ１７０、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ１７０、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ１７８Ｒ１７８、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ１７２Ｒ１７３）（ＮＲ１７２Ｒ１７３）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１７０）（ＯＲ１７０）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＳＲ１７０）（ＳＲ１７０）、−ＳＣＮ、＝Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１７０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１７０、−ＳＯ３Ｒ１７７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７２Ｒ１７３，−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＳＰ（＝Ｏ）Ｒ１７８Ｒ１７８、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＮＲ１７２Ｒ１７３）（ＮＲ１７２Ｒ１７３）、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１７０）（ＯＲ１７０）、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＳＲ１７０）（ＳＲ１７０）、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１７８Ｒ１７８、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ１７２Ｒ１７３）（ＮＲ１７２Ｒ１７３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１７０）（ＯＲ１７０）、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ１７０）（ＳＲ１７０）から選択され；
Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１７０、Ｒ１７１、Ｒ１７４、Ｒ１７５、Ｒ１７６およびＲ１７７は、それぞれの場合において、独立に、Ｈ、１〜１３個のＲ１８９で選択的に置換されたＣ１−６アルキル、１〜１１個のＲ１８９で選択的に置換されたＣ２−６アルケニル、１〜９個のＲ１８９で選択的に置換されたＣ２−６アルキニル、１〜１１個のＲ１８９で選択的に置換されたＣ６−１１アリール、１〜１９個のＲ１８９で選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、１〜２１個のＲ１８９で選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、１〜３２個のＲ１８９で選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、１〜２８個のＲ１８９で選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、１〜４０個のＲ１８９で選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、１〜１５個のＲ１８９で選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および１〜２７個のＲ１８９で選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０８およびＲ１７８は、それぞれの場合において、独立に、１〜１３個のＲ１８９で選択的に置換されたＣ１−６アルキル、１〜１１個のＲ１８９で選択的に置換されたＣ２−６アルケニル、１〜９個のＲ１８９で選択的に置換されたＣ２−６アルキニル、１〜１１個のＲ１８９で選択的に置換されたＣ６−１１アリール、１〜１９個のＲ１８９で選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、１〜２１個のＲ１８９で選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、１〜３２個のＲ１８９で選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、１〜２８個のＲ１８９で選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、１〜４０個のＲ１８９で選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、１〜１５個のＲ１８９で選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および１〜２７個のＲ１８９で選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１７２およびＲ１７３は、それぞれの場合において、独立に、Ｈ、１〜１３個のＲ１９９で選択的に置換されたＣ１−６アルキル、１〜１１個のＲ１９９で選択的に置換されたＣ２−６アルケニル、１〜９個のＲ１９９で選択的に置換されたＣ２−６アルキニル、１〜１１個のＲ１９９で選択的に置換されたＣ６−１１アリール、１〜１９個のＲ１９９で選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、１〜２１個のＲ１９９で選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、１〜３２個のＲ１９９で選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、１〜２８個のＲ１９９で選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、１〜４０個のＲ１９９で選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、１〜１５個のＲ１９９で選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および１〜２７個のＲ１９９で選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択される。
【００４２】
またはいずれかのＲ１０２およびＲ１０３、またはＲ１７２およびＲ１７３は、それらが結合した窒素原子と共に、１〜２８個のＲ２０９で選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキルまたは１〜１５個のＲ２０９で選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ１７９、Ｒ１８９、Ｒ１９９およびＲ２０９は、それぞれの場合において、独立に、１〜１３個のＲ２１９で選択的に置換されたＣ１−６アルキル、１〜１１個のＲ２１９で選択的に置換されたＣ２−６アルケニル、１〜９個のＲ２１９で選択的に置換されたＣ２−６アルキニル、１〜１１個のＲ２１９で選択的に置換されたＣ６−１１アリール、１〜１９個のＲ２１９で選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、１〜２１個のＲ２１９で選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、１〜３２個のＲ２１９で選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、１〜２８個のＲ２１９で選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、１〜４０個のＲ２１９で選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、１〜１５個のＲ２１９で選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、１〜２７個のＲ２１９で選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１２Ｒ２１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−Ｃ（＝ＮＲ２１５）Ｒ２１０、−Ｃ（＝ＮＲ２１５）ＮＲ２１２Ｒ２１３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ２１２Ｒ２１３、−Ｃ（＝ＮＯＲ２１６）Ｒ２１０、−Ｃ（＝ＮＮＲ２１２Ｒ２１３）Ｒ２１０、−Ｃ（＝ＮＮＲ２１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１１）Ｒ２１０、−Ｃ（＝ＮＮＲ２１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１１）Ｒ２１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２１２Ｒ２１３、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＲ２１２Ｒ２１３、−ＮＲ２１４ＮＲ２１２Ｒ２１３、−Ｎ＝ＮＲ２１４、＝ＮＲ２１０、＝ＮＯＲ２１０、−ＮＲ２１４ＯＲ２１６、−ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１１、−ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１１、−ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１２Ｒ２１３、−ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１０、−ＮＲ２１４Ｃ（＝ＮＲ２１５）ＮＲ２１２Ｒ２１３、−ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１２Ｒ２１３、−ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１０、−ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２１０、−ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２１２Ｒ２１３、−ＮＲ２１４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１１、−ＮＲ２１４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１２Ｒ２１３、−ＮＲ２１４Ｐ（＝Ｏ）Ｒ２１８Ｒ２１８、−ＮＲ２１４Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ２１２Ｒ２１３）（ＮＲ２１２Ｒ２１３）、−ＮＲ２１４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１０）（ＯＲ２１０）、−ＮＲ２１４Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ２１０）（ＳＲ２１０）、−ＯＲ２１０、＝Ｏ、−ＯＣＮ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１２Ｒ２１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１０、−ＯＣ（＝ＮＲ２１５）ＮＲ２１２Ｒ２１３、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２１０、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２１０、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ２１２Ｒ２１３、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ２１８Ｒ２１８、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ２１２Ｒ２１３）（ＮＲ２１２Ｒ２１３）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２１０）（ＯＲ２１０）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＳＲ２１０）（ＳＲ２１０）、−ＳＣＮ、＝Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ２１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２１０、−ＳＯ３Ｒ２１７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１２Ｒ２１３、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ２１２Ｒ２１３、−ＳＰ（＝Ｏ）Ｒ２１８Ｒ２１８、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＮＲ２１２Ｒ２１３）（ＮＲ２１２Ｒ２１３）、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２１０）（ＯＲ２１０）、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＳＲ２１０）（ＳＲ２１０）、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ２１８Ｒ２１８、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ２１２Ｒ２１３）（ＮＲ２１２Ｒ２１３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１０）（ＯＲ２１０）、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ２１０）（ＳＲ２１０）から選択され；
Ｒ２１０、Ｒ２１１、Ｒ２１４、Ｒ２１５、Ｒ２１６およびＲ２１７は、それぞれの場合において、独立に、Ｈ、１〜１３個のＲ２２９で選択的に置換されたＣ１−６アルキル、１〜１１個のＲ２２９で選択的に置換されたＣ２−６アルケニル、１〜９個のＲ２２９で選択的に置換されたＣ２−６アルキニル、１〜１１個のＲ２２９で選択的に置換されたＣ６−１１アリール、１〜１９個のＲ２２９で選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、１〜２１個のＲ２２９で選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、１〜３２個のＲ２２９で選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、１〜２８個のＲ２２９で選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、１〜４０個のＲ２２９で選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、１〜１５個のＲ２２９で選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および１〜２７個のＲ２２９で選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ２１８は、それぞれの場合において、独立に、１〜１３個のＲ２２９で選択的に置換されたＣ１−６アルキル、１〜１１個のＲ２２９で選択的に置換されたＣ２−６アルケニル、１〜９個のＲ２２９で選択的に置換されたＣ２−６アルキニル、１〜１１個のＲ２２９で選択的に置換されたＣ６−１１アリール、１〜１９個のＲ２２９で選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、１〜２１個のＲ２２９で選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、１〜３２個のＲ２２９で選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、１〜２８個のＲ２２９で選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、１〜４０個のＲ２２９で選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、１〜１５個のＲ２２９で選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および１〜２７個のＲ２２９で選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ２１２およびＲ２１３は、それぞれの場合において、独立に、Ｈ、１〜１３個のＲ２３９で選択的に置換されたＣ１−６アルキル、１〜１１個のＲ２３９で選択的に置換されたＣ２−６アルケニル、１〜９個のＲ２３９で選択的に置換されたＣ２−６アルキニル、１〜１１個のＲ２３９で選択的に置換されたＣ６−１１アリール、１〜１９個のＲ２３９で選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、１〜２１個のＲ２３９で選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、１〜３２個のＲ２３９で選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、１〜２８個のＲ２３９で選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、１〜４０個のＲ２３９で選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、１〜１５個のＲ２３９で選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および１〜２７個のＲ２３９で選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され；
またはいずれかのＲ２１２およびＲ２１３は、それらが結合した窒素原子と共に、１〜２８個のＲ２４９で選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキルまたは１〜１５個のＲ２４９で選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ２１９、Ｒ２２９、Ｒ２３９およびＲ２４９は、それぞれの場合において、独立に、１〜１３個のハロゲンで選択的に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ７−１６アリールアルキル、Ｃ３−１１シクロアルキル、Ｃ４−１７シクロアルキルアルキル、３〜１５員のヘテロシクロアルキル、４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１５員のヘテロアリール、６〜２１員のヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５０Ｒ２５０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５０、−Ｃ（＝ＮＲ２５０）Ｒ２５０、−Ｃ（＝ＮＲ２５０）ＮＲ２５０Ｒ２５０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ２５０Ｒ２５０、−Ｃ（＝ＮＯＲ２５０）Ｒ２５０、−Ｃ（＝ＮＮＲ２５０Ｒ２５０）Ｒ２５０、−Ｃ（＝ＮＮＲ２５０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５０）Ｒ２５０、−Ｃ（＝ＮＮＲ２５０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５０）Ｒ２５０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２５０Ｒ２５０、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＲ２５０Ｒ２５０、−ＮＲ２５０ＮＲ２５０Ｒ２５０、−Ｎ＝ＮＲ２５０、＝ＮＲ２５０、＝ＮＯＲ２５０、−ＮＲ２５０ＯＲ２５０、−ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５０、−ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５０、−ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５０、−ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５０、−ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５０Ｒ２５０、−ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５０、−ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５０、−ＮＲ２５０Ｃ（＝ＮＲ２５０）ＮＲ２５０Ｒ２５０、−ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５０Ｒ２５０、−ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２５０、−ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２５０、−ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２５０Ｒ２５０、−ＮＲ２５０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５０、−ＮＲ２５０Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２５０Ｒ２５０、−ＮＲ２５０Ｐ（＝Ｏ）Ｒ２５１Ｒ２５１、−ＮＲ２５０Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ２５０Ｒ２５０）（ＮＲ２５０Ｒ２５０）、−ＮＲ２５０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２５０）（ＯＲ２５０）、−ＮＲ２５０Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ２５０）（ＳＲ２５０）、−ＯＲ２５０、＝Ｏ、−ＯＣＮ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２５０Ｒ２５０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２５０、−ＯＣ（＝ＮＲ２５０）ＮＲ２５０Ｒ２５０、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ２５０、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２５０、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２５０、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ２５０Ｒ２５０、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ２５１Ｒ２５１、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ２５０Ｒ２５０）（ＮＲ２５０Ｒ２５０）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２５０）（ＯＲ２５０）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＳＲ２５０）（ＳＲ２５０）、−ＳＣＮ、＝Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ２５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２５０、−ＳＯ３Ｒ２５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２５０Ｒ２５０，−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ２５０Ｒ２５０、−ＳＰ（＝Ｏ）Ｒ２５１Ｒ２５１、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＮＲ２５０Ｒ２５０）（ＮＲ２５０Ｒ２５０）、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２５０）（ＯＲ２５０）、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＳＲ２５０）（ＳＲ２５０）、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ２５１Ｒ２５１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ２５０Ｒ２５０）（ＮＲ２５０Ｒ２５０）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２５０）（ＯＲ２５０）、およびＰ（＝Ｏ）（ＳＲ２５０）（ＳＲ２５０）から選択され；
Ｒ２５０は、それぞれの場合において、独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６−ハロアルキルから選択され；
Ｒ２５１は、それぞれの場合において、独立に、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６−ハロアルキルから選択され；および
ｎは、それぞれの場合において、独立に０、１および２から選択される。化合物および化学性基が置換されてもよいさらなる原子および基の例としては、これに限定されるものではないが、１〜５個のＲ４９で選択的に置換されたＣ１−６アルキル、１〜５個のＲ４９で選択的に置換されたＣ２−６アルケニル、１〜５個のＲ４９で選択的に置換されたＣ２−６アルキニル、１〜５個のＲ４９で選択的に置換されたＣ６−１１アリール、１〜５個のＲ４９で選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、１〜５個のＲ４９で選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、１〜５個のＲ４９で選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、１〜５個のＲ４９で選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、１〜５個のＲ４９で選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、１〜５個のＲ４９で選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、１〜５個のＲ４９で選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１００、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＲ１０４ＯＲ１０６、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１００、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０１、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＲ１０４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０１、−ＮＲ１０４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＯＲ１００、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１００、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１００、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０２Ｒ１０３を含み；ここで
Ｒ４９は、それぞれの場合において、独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ７−１６アリールアルキル、Ｃ３−１１シクロアルキル、Ｃ４−１７シクロアルキルアルキル、３〜１５員のヘテロシクロアルキル、４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１５員のヘテロアリール、６〜２１員のヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７１、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＲ１７４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７１、−ＮＲ１７４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＯＲ１７０、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＳＣＮ、＝Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１７０、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７２Ｒ１７３から選択され；
Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０６、Ｒ１７０、Ｒ１７１、Ｒ１７２、Ｒ１７３、およびＲ１７４は、それぞれの場合において、独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され；
またはいずれかのＲ１０２およびＲ１０３、またはＲ１７２およびＲ１７３は、それらが結合した窒素原子と共に、３〜１５員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１５員のヘテロアリールを形成してもよい；および
ｎは、それぞれの場合において、独立に０、１および２から選択される。化合物または化学性基が置換されてもよい原子および基のさらなる例としては、これに限定されるものではないが、１〜５個のＲ４９で選択的に置換されたＣ１−６アルキル、１〜５個のＲ４９で選択的に置換されたＣ６−１１アリール、１〜５個のＲ４９で選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、１〜５個のＲ４９で選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、１〜５個のＲ４９で選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１００、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＯ２、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１００、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０１、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＲ１０４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０１、−ＮＲ１０４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＯＲ１００、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１００、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１００、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０２Ｒ１０３を含み；ここで
Ｒ４９は、それぞれの場合において、独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ７−１６アリールアルキル、Ｃ３−１１シクロアルキル、３〜１５員のヘテロシクロアルキル、５〜１５員のヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＯ２、−ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７１、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＲ１７４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７１、−ＮＲ１７４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＯＲ１７０、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１７０、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７２Ｒ１７３から選択され；
Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１７０、Ｒ１７１、Ｒ１７２、Ｒ１７３、およびＲ１７４は、それぞれの場合において、独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され；
またはいずれかのＲ１０２およびＲ１０３、またはＲ１７２およびＲ１７３は、それらが結合した窒素原子と共に、３〜６員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員のヘテロアリールを形成してもよい；および
ｎは、それぞれの場合において、独立に０、１および２から選択される。化合物または化学性基が置換されてもよい原子および基のさらなる例としては、これに限定されるものではないが、１〜５個のＲ４９で選択的に置換されたＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１００、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＯ２、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＯＲ１００、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１００、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１００、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０２Ｒ１０３を含み；ここで
Ｒ４９は、それぞれの場合において、独立にＣ６−１１アリール、５〜１５員のヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＯ２、−ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＯＲ１７０、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１７０、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７２Ｒ１７３から選択され；
Ｒ１００、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１７０、Ｒ１７２、およびＲ１７３は、それぞれの場合において、独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され；
またはいずれかのＲ１０２およびＲ１０３、またはＲ１７２およびＲ１７３は、それらが結合した窒素原子と共に、３〜６員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員のヘテロアリールを形成してもよい；および
ｎは、それぞれの場合において、独立に０、１および２から選択される。化合物または化学性基が置換されてもよい原子および基のさらなる例としては、これに限定されるものではないが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ７−１５アリールアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシを含む。
【００４３】
調製プロセス
本発明は、式Ｉのボロン酸エステルを調製するためのプロセスを提供し、
【化８】
0005944986.tif 000009
【００４４】
式中、ＲはＨまたはメチルであり、このプロセスは、
（ａ）式ＩＶのアミドを調製する工程であって、
【化９】
0005944986.tif 000010
【００４５】
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成するものである、前記調製する工程と、
（ｂ）式ＩＶのアミドが式Ｖのボロン酸エステルではない場合、
【化１０】
0005944986.tif 000011
【００４６】
式ＩＶのアミドを式Ｖのボロン酸エステルに転化する工程と、
（ｃ）式Ｉのボロン酸エステルを式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程とを有する。
【００４７】
１つの実施形態において、ＲはＨである。別の実施形態において、Ｒはメチルである。
【００４８】
工程（ａ）において式ＩＶのアミドを調製する様式は重要でない。好ましくは式ＩＶのアミドは、以下の式ＩＩ
【化１１】
0005944986.tif 000012
【００４９】
の化合物と、以下の式ＩＩＩ
【化１２】
0005944986.tif 000013
【００５０】
のアミンとをカップリングさせることによって、式ＩＶのアミドを形成して調製され、ＸはＯＨまたは脱離基である。
【００５１】
故に、本発明の好ましい態様において、本発明は、式Ｉのボロン酸エステルを調製するためのプロセスを提供し、
【化１３】
0005944986.tif 000014
【００５２】
式中、ＲはＨまたはメチルであり、このプロセスは、
（ａ）式ＩＩ
【化１４】
0005944986.tif 000015
【００５３】
の化合物を、式ＩＩＩ
【化１５】
0005944986.tif 000016
【００５４】
のアミンとカップリングさせて、式ＩＶのアミドを形成する工程であって、
【化１６】
0005944986.tif 000017
【００５５】
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成し；および
ＸはＯＨまたは脱離基である、前記形成する工程と、
（ｂ）式ＩＶのアミドが式Ｖのボロン酸エステルではない場合、
【化１７】
0005944986.tif 000018
【００５６】
式ＩＶのアミドを式Ｖのボロン酸エステルに転化する工程と、
（ｃ）式Ｉのボロン酸エステルを式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程とを有する。
【００５７】
工程（ａ）中のカップリング反応は、いずれかの好適な条件、例えば当業者に周知の標準ペプチドカップリング条件を用いて行うことができる。脱離基Ｘは、式ＩＩＩのアミンのアミノ基によって求核置換できるいずれかの基である。一部の実施形態において、式ＩＩの化合物において部分−Ｃ（Ｏ）−Ｘは、酸塩化物または活性化エステル、例えばＯ−（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）エステルである。好ましくは、酸塩化物または活性化エステルは、式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの酸と、チオニルクロライドまたはオキサリルクロライドのようなクロライドドナーと接触させる、または式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの酸と、ペプチドカップリング試薬とを接触させることによってインサイチュで生じる。実施形態の１つでは、活性化エステルは、ＸがＯＨである式ＩＩの化合物を、ペプチドカップリング試薬と接触させることによって、インサイチュで得る。好適なペプチドカップリング試薬の例としては、これに限定されるものではないが、カルボジイミド試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル（ｐｒｏｐｙ１））−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）；ホスホニウム試薬、例えばベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）；およびウロニウム試薬、例えばＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）または２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を含む。一部の実施形態において、カップリング反応は、カップリング試薬および塩基、例えばアミン塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基）、またはこれらの混合物の存在下で行われる。カップリング反応は、通常、例えばＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、またはこれらの混合物のような有機溶媒中で行われる。式ＩＶのアミドを調製するための好適な方法は、’８３０および’６６２特許、および米国特許出願第２００９／０３２５９０３号に記載されている。
【００５８】
式ＩＩの化合物は、当業者に周知のいずれかの好適な条件、例えば標準ペプチドカップリング条件、例えばＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ条件を用いて調製されてもよい。例えば、式ＩＩの化合物は、以下の式
【化１８】
0005944986.tif 000019
【００５９】
の化合物をグリシンとカップリングさせることによって調製されてもよく、式中Ｘ’はＯＨまたは脱離基である。式ＩＩの化合物を調製するための好適な方法は、’８３０および’６６２特許、および米国特許出願第２００９／０３２５９０３号に記載されている。
【００６０】
脱離基Ｘ’は、グリシンのアミノ基によって求核置換できるいずれかの基である。一部の実施形態において、部分−Ｃ（Ｏ）−Ｘ’は、酸塩化物または活性化エステル、例えばＯ−（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）エステルである。１つの実施形態において、酸塩化物または活性化エステルは、例えば以下の式
【化１９】
0005944986.tif 000020
【００６１】
の酸を、クロライドドナー、例えばチオニルクロライドまたはオキサリルクロライド、またはペプチドカップリング試薬と接触させることによってインサイチュで得られる。
【００６２】
好適なペプチドカップリング試薬の例としては、これに限定されるものではないが、カルボジイミド試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル（ｐｒｏｐｙ１））−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）；ホスホニウム試薬、例えばベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）；およびウロニウム試薬、例えばＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）または２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を含む。一部の実施形態において、カップリング反応は、カップリング剤および塩基、例えば水性塩基、例えば水性カルボネート溶液、例えば炭酸カリウム溶液またはアミン塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基）またはこれらの混合物の存在下で行われる。カップリング反応は、いずれかの好適な溶媒、例えば水性溶媒（例えば水性ＴＨＦ）、または有機溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、またはこれらの混合物中で行われてもよい。
【００６３】
式ＩＩＩのアミンのＲ１およびＲ２の同定は重要ではない。Ｒ１およびＲ２の選択に必要とされることは、式ＩＶのアミドの以下の部分
【化２０】
0005944986.tif 000021
【００６４】
が、工程（ｂ）の間に式Ｖのボロン酸エステルの以下の部分
【化２１】
0005944986.tif 000022
【００６５】
に転化できることだけである。
【００６６】
そのため、本質的にＲ１およびＲ２のいずれかの組み合わせが使用できる。好ましくはＲ１およびＲ２は、独立に、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成する。好ましくはＲ１およびＲ２は、独立に、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、ホウ素および酸素原子に加えて、水素原子を計数することなく、２〜２０個の追加の原子（炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される）を有する環状ボロン酸エステルを形成する。好ましくはＲ１およびＲ２は、独立に、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成する。好ましくはＲ１およびＲ２は、独立に、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、ホウ素および酸素原子に加えて、水素原子を計数することなく、２〜２０個の追加の原子（炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される）を有する環状ボロン酸エステルを形成する。好ましくはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成する。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合するホウ素および酸素原子と共に、ホウ素および酸素原子に加えて、水素原子を計数せずに、２〜２０個の追加の原子（炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される）を有する環状ボロン酸エステルを形成する。Ｒ１およびＲ２が、それらが結合したホウ素および酸素原子と一緒に、環状ボロン酸エステルを形成する実施形態において、２〜５個の追加の原子が環原子であることが好ましい。好ましくは、２個を超えない追加の環原子がＮ、ＯまたはＳ原子である。好ましくはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜８員の炭素含有環を形成する。好ましくはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、０〜１個の追加の窒素原子を有する、選択的に置換された５〜８員の炭素含有環を形成する。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、０〜１個の追加の窒素原子を有する選択的に置換された５〜８員の炭素含有環を形成し、ここでホウ素原子以外の環原子は、キラルジオール、例えば２，３−ブタンジオール、好ましくは（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ブタンジオールまたは（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−２，３−ブタンジオール；ピナンジオール、好ましくは（ｌＲ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−（−）−ピナンジオールまたは（ｌＳ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−ピナンジオール；１，２−シクロペンタンジオール、好ましくは（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−トランス−ｌ，２−シクロペンタンジオールまたは（ｌＲ，２Ｒ）−（−）−トランス−１，２−シクロペンタンジオール；２，５−ヘキサンジオール、好ましくは（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ヘキサンジオールまたは（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ヘキサンジオール；１，２−ジシクロヘキシル−１，２−エタンジオール、好ましくは（ｌＲ，２Ｒ）−１，２−ジシクロヘキシル−１，２−エタンジオールまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジシクロヘキシル−１，２−エタンジオール；ヒドロベンゾイン、好ましくは（Ｓ，Ｓ）−（−）−ヒドロベンゾインまたは（Ｒ，Ｒ）−（＋）−ヒドロベンゾイン；２，４−ペンタンジオール，好ましくは（Ｒ，Ｒ）−（−）−２，４−ペンタンジオールまたは（Ｓ，Ｓ，）−（＋）−２，４−ペンタンジオール；エリストロン酸ｙ−ラクトン、好ましくはＤ−エリストロン酸ｙ−ラクトン；またはカルボハイドレード、例えば１，２，５，６−対称性保護されたマンニトールから誘導される。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と一緒に、選択的に置換された５員の炭素含有環を形成し、ここでホウ素原子以外の環原子は、（ｌＳ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−ピナンジオール（すなわち、式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン，
【化２２】
0005944986.tif 000023
【００６７】
）から誘導される。
【００６８】
式ＩＩＩのアミンは、いずれかの好適な方法によって調製されてもよい。特定の実施形態において、式ＩＩＩのアミンは、式ＩＩＩａの対応する保護されたアミンから調製されてもよく、
【化２３】
0005944986.tif 000024
【００６９】
式中、Ｇはアミン保護基である。
こうした実施形態において、式ＩＩＩａの保護されたアミンは、式ＩＩＩのアミンを形成するために脱保護される。脱保護は、いずれかの好適な方法、例えば式ＩＩＩａのアミンと、酸、例えば塩酸を反応させ、式ＩＩＩａのアミンの対応する酸の塩を形成することによって達成されてもよい。酸の塩は、選択的に塩基との中和によって式ＩＩＩのアミンに転化される。中和は、本発明のプロセスにおいてカップリング工程（ａ）の間でインサイチュで行われてもよい。好適なアミン保護基は、当業者に周知である（例えばＧｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｍｉｅｎｈｏｆｆｅｒ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．３，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１，ｐｐ．３−８８；Ｇｒｅｅｎａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９を参照のこと）。シリル保護基は、インサイチュで、式ＩＩＩのアミンを得るために特に好適である。Ｇは、式（Ｒ）３Ｓｉ−のシリル保護基であってもよく、ここで各Ｒは、独立に、アルキル、アリールアルキル、およびアリールから選択され、ここでこのアリールアルキルのアリールおよび／またはアリール部分は選択的に置換される。各Ｇは、トリメチルシリル保護基（（ＣＨ３）３Ｓｉ−）であってもよい。式ＩＩＩまたは式ＩＩＩａのアミンは、米国特許第７，５７６，２０６号明細書および米国特許出願第２００５／０２４００４７号に開示される方法を含んでいずれかの好適な方法によって調製されてもよい。本発明に使用するための式ＩＩＩの好ましいアミンは、（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミンである。本発明に使用するための式ＩＩＩａの好ましいアミンは、Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）−（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミンである。（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミンは、本発明のカップリング工程（ａ）においてインサイチュで、Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）−（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミンから形成されてもよい。
【００７０】
式ＩＩＩのアミンは、ホウ素原子が結合した炭素にてステレオジェン中心を含有する。そのため、式ＩＩＩのアミンの２つの異性体が可能である（ＩＩＩｂおよびＩＩＩｃ）。
【化２４】
0005944986.tif 000025
【００７１】
式ＩＩＩｂの異性体は、式Ｉのボロン酸エステルに存在する所望の立体化学を含有する。そのため、式ＩＩＩのアミンは、式ＩＩＩｂの異性体の一部を少なくとも含有しなければならない。式ＩＩＩのアミンのキラル純度は重要ではないが、式ＩＩＩのアミンのキラル純度は少なくとも０％ｅｅ（すなわちＩＩＩｂとＩＩＩｃとの比が≧５０／５０（ラセミ））であることが好ましい。より好ましくは、式ＩＩＩのアミンのキラル純度は、少なくとも５０％ｅｅ（すなわち、ＩＩＩｂとＩＩＩｃとの比は≧７５／２５である）である。より好ましくは式ＩＩＩのアミンのキラル純度は少なくとも７０％ｅｅである（すなわちＩＩＩｂとＩＩＩｃとの比は≧８５／１５である）。より好ましくは、式ＩＩＩのアミンのキラル純度は、少なくとも８０％ｅｅ（すなわち、ＩＩＩｂとＩＩＩｃとの比は≧９０／１０である）である。より好ましくは、式ＩＩＩのアミンのキラル純度は、少なくとも９０％ｅｅ（すなわち、ＩＩＩｂとＩＩＩｃとの比は≧９５／５である）である。より好ましくは、式ＩＩＩのアミンのキラル純度は、少なくとも９４％ｅｅ（すなわち、ＩＩＩｂとＩＩＩｃとの比は≧９７／３である）である。より好ましくは、式ＩＩＩのアミンのキラル純度は、少なくとも９８％ｅｅ（すなわち、ＩＩＩｂとＩＩＩｃとの比は≧９９／１である）である。より好ましくは、式ＩＩＩのアミンのキラル純度は、少なくとも９９％ｅｅ（すなわち、ＩＩＩｂとＩＩＩｃとの比は≧９９．５／０．５である）である。
【００７２】
以前に記載された実施形態の好ましいサブセットにおいて、式ＩＩＩのアミンのキラル純度は、０％ｅｅを超え、本発明は、式Ｉのボロン酸エステルを調製するためのプロセスを提供し、
【化２５】
0005944986.tif 000026
【００７３】
式中、ＲはＨまたはメチルであり、このプロセスは、
（ａ）式ＩＩの化合物を、
【化２６】
0005944986.tif 000027
【００７４】
０％ｅｅを超えるキラル純度を有する式ＩＩＩｂ
【化２７】
0005944986.tif 000028
【００７５】
のアミンとカップリングさせて、式ＶＩのアミドを形成する工程であって、
【化２８】
0005944986.tif 000029
【００７６】
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成し；および
ＸはＯＨまたは脱離基である、前記形成する工程と、
（ｂ）式ＶＩのアミドが式Ｉのボロン酸エステルではない場合、式ＶＩのアミドを式Ｉのボロン酸エステルに転化する工程と、
【化２９】
0005944986.tif 000030
【００７７】
（ｃ）式Ｉのボロン酸エステルを溶液から結晶化する工程とを有する。
【００７８】
またより一般的な意味において、本発明は、式Ｉのボロン酸エステルを調製するためのプロセスを提供し、
【化３０】
0005944986.tif 000031
【００７９】
式中、ＲはＨまたはメチルであり、このプロセスは、
（ａ）式ＶＩのアミドを調製する工程であって、
【化３１】
0005944986.tif 000032
【００８０】
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成するものである、前記調製する工程と、
（ｂ）式ＶＩのアミドが式Ｉのボロン酸エステルではない場合、式ＶＩのアミドを式Ｉのボロン酸エステルに転化する工程と、
【化３２】
0005944986.tif 000033
【００８１】
（ｃ）式Ｉの前記ボロン酸エステルを溶液から結晶化する工程とを有する。
【００８２】
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、ホウ素以外の環原子がジエタノールアミンまたはジイソプロパノールアミンから誘導された８員環を形成する実施形態において、式ＩＶのアミドは、式Ｖのボロン酸エステルと同じであり、本発明のプロセスにおいて工程（ｂ）を行う必要はない。こうした実施形態においては、本発明は、式Ｉのボロン酸エステルを調製するためのプロセスを提供し、
【化３３】
0005944986.tif 000034
【００８３】
式中、ＲはＨまたはメチルであり、このプロセスは、
（ａ）式Ｖのボロン酸エステルを調製する工程と、
【化３４】
0005944986.tif 000035
【００８４】
（ｂ）式Ｉのボロン酸エステルを式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程とを有する。以前の実施形態の好ましいサブセットにおいて、式Ｖのボロン酸エステルのキラル純度が０％ｅｅを超える場合に、本発明は、式Ｉのボロン酸エステルを調製するためのプロセスを提供し、
【化３５】
0005944986.tif 000036
【００８５】
式中、ＲはＨまたはメチルであり、このプロセスは、
（ａ）０％ｅｅを超えるキラル純度を有する式Ｖｃのボロン酸エステルを調製する工程と、
【化３６】
0005944986.tif 000037
【００８６】
（ｂ）式Ｉのボロン酸エステルを溶液から結晶化する工程とを有し、
式Ｉのボロン酸エステルのキラル純度は、式Ｖｃのボロン酸エステルのキラル純度を超えるものである。
【００８７】
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、ホウ素以外の環原子がジエタノールアミンまたはジイソプロパノールアミンから誘導された８員環を形成しない実施形態において、式ＩＶのアミドは、式Ｖのボロン酸エステルと異なり、そのため本発明のプロセスにおいて工程（ｂ）において式ＩＶのアミドを式Ｖのボロン酸エステルに転化する必要がある。式ＩＶのアミドは、当業者に周知のエステル化条件を用いて工程（ｂ）において式Ｖのボロン酸エステルに転化できる。特定の実施形態において、式ＩＶのアミドは、ジエタノールアミン（Ｒ３、Ｒ４＝Ｈ）またはジイソプロパノールアミン（Ｒ３、Ｒ４＝メチル）と直接反応する。選択的に、この直接反応は、酸触媒の存在下で行われる。好適な酸触媒としては、これに限定されるものではないが、無機酸、例えば塩酸，臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など、および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などを含む。好ましい酸は、メタンスルホン酸である。好ましくは、直接反応は、ジエタノールアミンを用いて行われる。
【００８８】
式ＩＶのアミドはまた、式ＩＶのアミドを対応する遊離ボロン酸（すなわち、Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ）にまず転化し、次いでこの遊離ボロン酸を式Ｖのボロン酸エステルに転化することによって式Ｖのボロン酸エステルに間接的に転化されてもよい。遊離ボロン酸は、インサイチュで調製され、ジエタノールアミン（Ｒ＝Ｈ）またはジイソプロパノールアミン（Ｒ＝メチル）と反応させて、式Ｖのボロン酸エステルを与えてもよい。遊離ボロン酸は、式ＩＶのボロン酸エステル（Ｒ１，Ｒ２≠Ｈ）のＣ１−Ｃ６アルキルボロン酸、例えば２−メチルプロピルボロン酸とのエステル交換によって調製されてもよい。このエステル交換反応は、酸触媒の存在下で行われてもよい。好適な酸触媒としては、これに限定されるものではないが、上述の鉱酸および有機酸を含む。鉱酸が好ましい。好ましい鉱酸は塩酸である。特定の実施形態において、エステル交換反応は、式ＩＶの遊離ボロン酸およびＣ１−Ｃ６アルキルボロン酸エステル反応生成物が相分離するように、二相条件を用いて行われる。二相反応に好適な溶媒としては、メタノール／ヘプタンが挙げられ、遊離ボロン酸は、メタノール層中に存在し、Ｃ１−Ｃ６アルキルボロン酸エステルはヘプタン層に存在する。式ＩＶ（Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ）の遊離ボロン酸は、次いで分離され、中和され、好適な溶媒に（例えばエチルアセテートまたは工程（ｃ）のための別の溶媒）移され、ジエタノールアミンまたはジイソプロパノールアミンと反応して、式Ｖのボロン酸エステルを提供する。
【００８９】
工程（ｃ）において、式Ｉのボロン酸エステルを式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる。いずれかの好適な溶媒が結晶化のために使用できる。好適の溶媒としては、これに限定されるものではないが、エチルアセテート、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、イソプロピルアセテート、ｎ−プロピルアセテート、アセトニトリル、ｎ−ブチルアセテート、イソブチルメチルケトン、アセトン、２−ブタノン、水、およびこれらの混合物を含む。エタノール、エチルアセテート、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが使用されてもよい。エチルアセテートは好適な溶媒である。好適なアルコールとしては、エタノール、ｎ−プロパノール、およびイソプロパノールが挙げられる。有機溶媒および水、例えばエタノール／水の混合物も有用である。水は、式Ｉのボロン酸エステルの沈澱を補助するために貧溶媒として使用されてもよい。好適な結晶化方法は、当業者に周知である。好適な結晶化方法としては、これに限定されるものではないが、濃縮（例えば加熱して溶媒を除去することによって）、冷却、貧溶媒を用いる沈澱、シード化および／または溶液のスラリー化を含む。冷却が好ましい。式Ｉの結晶性ボロン酸エステルは、いずれかの好適な方法、例えば濾過、デカンテーションまたは遠心分離によって単離できる。濾過が好ましい。
【００９０】
特定実施形態において、工程（ｃ）に使用される結晶化溶液は、工程（ｂ）から得られる反応混合物であり、式Ｉのボロン酸エステルは、工程（ｂ）の反応混合物から単純に結晶化する。これは、式ＩＶの多くのアミドがそれらの遊離ボロン酸（例えば化合物１）として結晶化しないので、予測できず、極めて有利である。そのため、これらの化合物の精製は、通常、時間を浪費し、高価であり、最終的に得ることができる純度の観点からも制限されるクロマトグラフィのような一部の形態を用いてのみ達成できる。これは、化学的精製が、単純な結晶化によって達成され、得られた式Ｉの結晶性ボロン酸エステルは化学的純度またはキラル純度を減じることなく、化合物１に容易に転化されるので、本発明の重要な態様である。
【００９１】
式Ｉのボロン酸エステルは、化合物１に転化されてもよい。１つの態様において、本発明は化合物１を調製するためのプロセスを提供し、
【化３７】
0005944986.tif 000038
【００９２】
このプロセスは、
（ａ）式ＩＶのアミドを調製する工程であって、
【化３８】
0005944986.tif 000039
【００９３】
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成するものである、前記調製する工程と、
（ｂ）式ＩＶのアミドが式Ｖのボロン酸エステルではない場合、式ＩＶのアミドを式Ｖのボロン酸エステルに転化する工程であって、
【化３９】
0005944986.tif 000040
【００９４】
式中、ＲはＨまたはメチルである、前記転化する工程と、
（ｃ）式Ｉのボロン酸エステルを式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程と、
【化４０】
0005944986.tif 000041
【００９５】
（ｄ）式Ｉのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【００９６】
本発明のこの態様において、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、ホウ素以外の環原子がジエタノールアミンまたはジイソプロパノールアミンから誘導された８員環を形成する場合、式ＩＶのアミドは、式Ｖのボロン酸エステルと同じであり、本発明は、化合物１を調製するためのプロセスを提供し、
【化４１】
0005944986.tif 000042
【００９７】
このプロセスは、
（ａ）式Ｖのボロン酸エステルを調製する工程であって、
【化４２】
0005944986.tif 000043
【００９８】
式中、ＲはＨまたはメチルである、前記調製する工程と、
（ｂ）式Ｉのボロン酸エステルを式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程と、
【化４３】
0005944986.tif 000044
【００９９】
（ｃ）式Ｉのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【０１００】
本発明の好ましい態様において、本発明は、化合物１を調製するためのプロセスを提供し、
【化４４】
0005944986.tif 000045
【０１０１】
このプロセスは、
（ａ）式ＩＩ
【化４５】
0005944986.tif 000046
【０１０２】
の化合物を、式ＩＩＩ
【化４６】
0005944986.tif 000047
【０１０３】
のアミンとカップリングさせて、式ＩＶのアミドを形成する工程であって、
【化４７】
0005944986.tif 000048
【０１０４】
式中、ＸはＯＨまたは脱離基であり、および
Ｒ１およびＲ２は、独立に、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成するものである、前記形成する工程と、
（ｂ）式ＩＶのアミドが式Ｖのボロン酸エステルではない場合、式ＩＶのアミドを式Ｖのボロン酸エステルに転化する工程であって、
【化４８】
0005944986.tif 000049
【０１０５】
式中、ＲはＨまたはメチルである、前記転化する工程と、
（ｃ）式Ｉのボロン酸エステルを式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程と、
【化４９】
0005944986.tif 000050
【０１０６】
（ｄ）式Ｉのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【０１０７】
式ＩＶのボロン酸エステルのキラル純度が０％ｅ．ｅ．を超える場合、本発明は、化合物１を調製するためのプロセスを提供し、
【化５０】
0005944986.tif 000051
【０１０８】
このプロセスは、
（ａ）式ＶＩのアミドを調製する工程であって、
【化５１】
0005944986.tif 000052
【０１０９】
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成するものである、前記調製する工程と、
（ｂ）式ＶＩのアミドが式Ｉのボロン酸エステルではない場合、式ＶＩのアミドを式Ｉのボロン酸エステルに転化する工程であって、
【化５２】
0005944986.tif 000053
【０１１０】
式中、ＲはＨまたはメチルである、前記転化する工程と、
（ｃ）式Ｉの前記ボロン酸エステルを溶液から結晶化する工程と、
（ｄ）式Ｉのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【０１１１】
同様に、本発明は、化合物１を調製するためのプロセスを提供し、
【化５３】
0005944986.tif 000054
【０１１２】
このプロセスは、
（ａ）式Ｉのボロン酸エステルを調製する工程であって、
【化５４】
0005944986.tif 000055
【０１１３】
式中、ＲはＨまたはメチルである、前記調製する工程と、
（ｂ）式Ｉの前記ボロン酸エステルを溶液から結晶化する工程と、
（ｃ）式Ｉのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【０１１４】
好ましい態様において、本発明は、化合物１を調製するためのプロセスを提供し、
【化５５】
0005944986.tif 000056
【０１１５】
このプロセスは、
（ａ）式ＩＩ
【化５６】
0005944986.tif 000057
【０１１６】
の化合物を、式ＩＩＩｂ
【化５７】
0005944986.tif 000058
【０１１７】
のアミンとカップリングさせて、式ＶＩのアミドを形成する工程であって、
【化５８】
0005944986.tif 000059
【０１１８】
式中、ＸはＯＨまたは脱離基であり、および
Ｒ１およびＲ２は、独立に、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成するものである、前記形成する工程と、
（ｂ）式ＶＩのアミドが式Ｉのボロン酸エステルではない場合、式ＶＩのアミドを式Ｉのボロン酸エステルに転化する工程であって、
【化５９】
0005944986.tif 000060
【０１１９】
式中、ＲはＨまたはメチルである、前記転化する工程と、
（ｃ）式Ｉの前記ボロン酸エステルを溶液から結晶化する工程と、
（ｄ）式Ｉのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【０１２０】
プロセスにおいて最も重要な工程は、結晶化工程が極めて高純度の材料を迅速に、簡便に与えるので、結晶化工程（ｃ）である。故に、別の態様において、本発明は、化合物１を調製するためのプロセスを提供し、
【化６０】
0005944986.tif 000061
【０１２１】
このプロセスは、
（ａ）式Ｉのボロン酸エステルを式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程であって、
【化６１】
0005944986.tif 000062
【化６２】
0005944986.tif 000063
【０１２２】
式中、ＲはＨまたはメチルである、前記結晶化する工程と、
（ｂ）式Ｉのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【０１２３】
本発明は、化合物１を調製するためのプロセスを提供し、
【化６３】
0005944986.tif 000064
【０１２４】
このプロセスは、
（ａ）式Ｉのボロン酸エステルを溶液から結晶化する工程であって、
【化６４】
0005944986.tif 000065
【０１２５】
式中、ＲはＨまたはメチルである、前記結晶化する工程と、
（ｂ）式Ｉのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【０１２６】
１つの実施形態において、ＲはＨである。別の実施形態において、Ｒはメチルである。
【０１２７】
式Ｉのボロン酸エステルは、いずれかの好適な方法を用いて化合物１に転化できる。例えば式Ｉのボロン酸エステルは、好ましくは化合物１を調製するための酸触媒の存在下、水に曝すだけでよい。選択的に、加水分解は、有機溶媒、例えばエチルアセテート、メタノール、またはメチルｔ−ブチルエーテルの存在下で行われてもよい。酸触媒としては、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などが挙げられる。酸は、水性塩酸であってもよい。そのため、本発明は１若しくはそれ以上の出発試薬の純度が低い場合であっても高純度の化合物１を得るための簡単なプロセスを提供する。これは、分解し易い非晶質形態の化合物１を生じる先行技術の合成方法よりも顕著な改善を示す。さらに、本発明の方法は、市販の試薬からの全体収率が高い状態で進行し、製造された中間体は結晶性であり、取扱いが容易で、何らかの他の精製方法を行う必要なく、結晶化だけで高い化学純度が得られるので、有利である。
【０１２８】
結晶化工程において得られた式Ｉのボロン酸エステルの化学純度およびキラル純度は、多くの場合十分高く、転化工程において得られた化合物１は、さらなる精製を行うことなく、医薬調製物に直接使用されてもよい。好ましくは、結晶化工程において得られた式Ｉのボロン酸エステルは、少なくとも９０％の化学純度を有する。より好ましくは、結晶化工程において得られた式Ｉのボロン酸エステルは、少なくとも９５％の化学純度を有する。より好ましくは、結晶化工程において得られた式Ｉのボロン酸エステルは、少なくとも９７％の化学純度を有する。より好ましくは、結晶化工程において得られた式Ｉのボロン酸エステルは、少なくとも９８％の化学純度を有する。より好ましくは、結晶化工程において得られた式Ｉのボロン酸エステルは、少なくとも９８．５％の化学純度を有する。より好ましくは、結晶化工程において得られた式Ｉのボロン酸エステルは、少なくとも９９％の化学純度を有する。より好ましくは、結晶化工程において得られた式Ｉのボロン酸エステルは、少なくとも９９．２％の化学純度を有する。より好ましくは、結晶化工程において得られた式Ｉのボロン酸エステルは、少なくとも９９．３％の化学純度を有する。より好ましくは、結晶化工程において得られた式Ｉのボロン酸エステルは、少なくとも９９．５％の化学純度を有する。好ましくは、結晶化工程において得られた式Ｉのボロン酸エステルは、少なくとも９０％ｅｅのキラル純度を有する。好ましくは、結晶化工程において得られた式Ｉのボロン酸エステルは、少なくとも９２％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、結晶化工程において得られた式Ｉのボロン酸エステルは、少なくとも９５％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、結晶化工程において得られた式Ｉのボロン酸エステルは、少なくとも９７％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、結晶化工程において得られた式Ｉのボロン酸エステルは、少なくとも９８％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、結晶化工程において得られた式Ｉのボロン酸エステルは、少なくとも９８．５％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、結晶化工程において得られた式Ｉのボロン酸エステルは、少なくとも９９％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、結晶化工程において得られた式Ｉのボロン酸エステルは、少なくとも９９．３％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、結晶化工程において得られた式Ｉのボロン酸エステルは、少なくとも９９．５％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、結晶化工程において得られた式Ｉのボロン酸エステルは、少なくとも９９．７％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、結晶化工程において得られた式Ｉのボロン酸エステルは、少なくとも９９．８％ｅｅのキラル純度を有する。
【０１２９】
選択的に、結晶化工程において得られた式Ｉのボロン酸エステルは、その純度を向上させるために再結晶化されてもよい。再結晶化技術および条件は、当該技術分野において既知であり、好適な条件は、過度の実験を行うことなく、同定できる。好適の再結晶化溶媒としては、これに限定されるものではないが、エチルアセテート、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、イソプロピルアセテート、ｎ−プロピルアセテート、アセトニトリル、ｎ−ブチルアセテート、イソブチルメチルケトン、アセトン、２−ブタノン、水、およびこれらの混合物を含む。エタノール、エチルアセテート、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが使用されてもよい。エチルアセテートは好適な溶媒である。好適なアルコール溶媒としては、エタノール、ｎ−プロパノール、およびイソプロパノールが挙げられる。有機溶媒および水、例えばエタノール／水の混合物も有用である。水は、式Ｉのボロン酸エステルの沈澱を補助するために貧溶媒として使用されてもよい。例示的な再結晶化は、水性Ｃ１−Ｃ６アルコール、例えばエタノール中の式Ｉのボロン酸エステルの懸濁液を有する。懸濁液は、沸点にてまたは沸点付近の温度、好ましくは約７５℃まで、不純物を溶解するのに十分な時間加熱できる。次いで懸濁液は、例えば約１０℃以下、好ましくは約２℃〜約６℃に冷却し、式Ｉのボロン酸エステルの結晶化を誘導する。水は、さらなる沈澱を誘導するために添加されてもよい。式Ｉの結晶性ボロン酸エステルは、いずれかの好適な方法、例えば濾過、デカンテーションまたは遠心分離によって単離できる。濾過が好ましい。
【０１３０】
再結晶化後、式Ｉのボロン酸エステルは、先に記載されたような化合物１に転化されてもよい。好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９５％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９７％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９８％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９８．５％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９．３％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９．５％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９．７％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９．８％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９．９％の化学純度を有する。好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９５％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９７％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９８％ｅｅの化学純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９８．５％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９．３％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９．５％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９．７％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９．８％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９．９％ｅｅのキラル純度を有する。
【０１３１】
精製プロセス
本発明の調製プロセスによって得られる精製および取扱いの顕著な改善の観点から、本発明はさらに、初期純度を有する式ＶＩのアミドを精製するためのプロセスを提供し、
【化６５】
0005944986.tif 000066
【０１３２】
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ，選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成し、
このプロセスは、
（ａ）式ＶＩのアミドが式Ｉのボロン酸エステルではない場合、式ＶＩのアミドを式Ｉのボロン酸エステルに転化する工程であって、
【化６６】
0005944986.tif 000067
【０１３３】
式中、ＲはＨまたはメチルである、前記転化する工程と、
（ｂ）式Ｉの前記ボロン酸エステルを溶液から結晶化する工程と、
（ｃ）溶液から式Ｉの結晶化されたボロン酸エステルを単離する工程と、
（ｄ）式Ｉの単離されたボロン酸エステルが式ＶＩのアミドではない場合、式Ｉの単離されたボロン酸エステルを、初期純度より高い純度を有する式ＶＩのアミドに戻す工程とを有する。
【０１３４】
１つの実施形態において、工程（ｄ）において得られた式ＶＩのアミドの化学純度は、初期化学純度より高い。１つの実施形態において、工程（ｄ）において得られた式ＶＩのアミドのキラル純度は、初期キラル純度より高い。１つの実施形態において、工程（ｄ）において得られた式ＶＩのアミドの化学純度およびキラル純度の両方は、初期化学純度およびキラル純度より高い。
【０１３５】
１つの実施形態において、初期化学純度は５０％未満である。１つの実施形態において、初期化学純度は６０％未満である。１つの実施形態において、初期化学純度は７０％未満である。１つの実施形態において、初期化学純度は８０％未満である。１つの実施形態において、初期化学純度は９０％未満である。１つの実施形態において、初期化学純度は９５％未満である。１つの実施形態において、初期化学純度は９７％未満である。１つの実施形態において、初期化学純度は９８％未満である。１つの実施形態において、初期化学純度は９９％未満である。１つの実施形態において、初期化学純度は９９．５％未満である。１つの実施形態において、初期キラル純度は５０％ｅｅ未満である。１つの実施形態において、初期キラル純度は６０％ｅｅ未満である。１つの実施形態において、初期キラル純度は７０％ｅｅ未満である。１つの実施形態において、初期キラル純度は８０％ｅｅ未満である。１つの実施形態において、初期キラル純度は９０％ｅｅ未満である。１つの実施形態において、初期キラル純度は９５％ｅｅ未満である。１つの実施形態において、初期キラル純度は９７％ｅｅ未満である。１つの実施形態において、初期キラル純度は９８％ｅｅ未満である。１つの実施形態において、初期キラル純度は９９％ｅｅ未満である。１つの実施形態において、初期キラル純度は９９．５％ｅｅ未満である。１つの実施形態において、初期キラル純度は９９．７％ｅｅ未満である。
【０１３６】
Ｒは、本発明の調製プロセスについて先に定義された通りである。精製プロセスの１つの実施形態において、ＲはＨである。別の実施形態において、Ｒはメチルである。
【０１３７】
Ｒ１およびＲ２は、Ｈも可能性があることを除いて、本発明の調製プロセスについて先に定義された通りである。同様に、Ｒ１およびＲ２の同定は、本発明の精製プロセスにおいて重要ではない。Ｒ１およびＲ２の選択に必要とされることは、式ＶＩのアミドの以下の部分
【化６７】
0005944986.tif 000068
【０１３８】
が、精製プロセスの工程（ａ）の間に式Ｉのボロン酸エステルの以下の部分
【化６８】
0005944986.tif 000069
【０１３９】
に転化できることだけである。
【０１４０】
そのため、本質的にＲ１およびＲ２のいずれかの組み合わせが使用できる。好ましくはＲ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成する。好ましくはＲ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、ホウ素および酸素原子に加えて、水素原子を計数することなく、２〜２０個の追加の原子（炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される）を有する環状ボロン酸エステルを形成する。好ましくはＲ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成する。好ましくはＲ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、ホウ素および酸素原子に加えて、水素原子を計数することなく、２〜２０個の追加の原子（炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される）を有する環状ボロン酸エステルを形成する。好ましくはＲ１およびＲ２はＨであり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成する。好ましくは、Ｒ１およびＲ２はＨであり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合するホウ素および酸素原子と共に、ホウ素および酸素原子に加えて、水素原子を計数せずに、２〜２０個の追加の原子（炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される）を有する環状ボロン酸エステルを形成する。Ｒ１およびＲ２が、それらが結合したホウ素および酸素原子と一緒に、環状ボロン酸エステルを形成する実施形態において、２〜５個の追加の原子が環原子であることが好ましい。好ましくは、２個を超えない追加の環原子がＮ、ＯまたはＳ原子である。好ましくはＲ１およびＲ２はＨであり、またはそれらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜８員の炭素含有環を形成する。好ましくはＲ１およびＲ２はＨであり、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、０〜１個の追加の窒素原子を有する、選択的に置換された５〜８員の炭素含有環を形成する。好ましくは、Ｒ１およびＲ２はＨであり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、０〜１個の追加の窒素原子を有する選択的に置換された５〜８員の炭素含有環を形成、ここでホウ素原子以外の環原子は、キラルジオール、例えば２，３−ブタンジオール、好ましくは（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ブタンジオールまたは（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−２，３−ブタンジオール；ピナンジオール、好ましくは（ｌＲ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−（−）−ピナンジオールまたは（ｌＳ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−ピナンジオール；１，２−シクロペンタンジオール、好ましくは（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−トランス−１，２−シクロペンタンジオールまたは（ｌＲ，２Ｒ）−（−）−トランス−１，２−シクロペンタンジオール；２，５−ヘキサンジオール、好ましくは（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ヘキサンジオールまたは（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ヘキサンジオール；１，２−ジシクロヘキシル−１，２−エタンジオール、好ましくは（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジシクロヘキシル−１，２−エタンジオールまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジシクロヘキシル−１，２−エタンジオール；ヒドロベンゾイン、好ましくは（Ｓ，Ｓ）−（−）−ヒドロベンゾインまたは（Ｒ，Ｒ）−（＋）−ヒドロベンゾイン；２，４−ペンタンジオール、好ましくは（Ｒ，Ｒ）−（−）−２，４−ペンタンジオールまたは（Ｓ，Ｓ，）−（＋）−２，４−ペンタンジオール；エリストロン酸ｙ−ラクトン、好ましくはＤ−エリストロン酸ｙ−ラクトン；またはカルボハイドレード、例えば１，２，５，６−対称性保護されたマンニトールから誘導される。好ましくはＲ１およびＲ２はＨであり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、選択的に置換された５員の炭素含有環を形成し、ここでホウ素原子以外の環原子は、（ｌＳ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−ピナンジオールから誘導される。好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２はＨである。こうした実施形態において、本発明は、化合物１を精製するためのプロセスを提供する。
【０１４１】
必要に応じて、精製プロセスの工程（ａ）は、調製プロセスの工程（ｂ）について上記で記載された通りに行われることができる。Ｒ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、ホウ素以外の環原子がジエタノールアミンから誘導された８員環を形成する実施形態において、式ＶＩのアミドは、式Ｉのボロン酸エステルと同じであり、本発明の精製プロセスにおいて工程（ａ）を行う必要はない。すべての他の実施形態において、式ＶＩのアミドは、式Ｉのボロン酸エステルとは異なり、そのため、精製プロセスの工程（ａ）において式ＶＩのアミドを式Ｉのボロン酸エステルに転化する必要がある。式ＶＩのアミドは、当業者に周知のエステル化条件を用いて工程（ａ）において式Ｉのボロン酸エステルに転化できる。特定の実施形態において、式ＶＩのアミドは、ジエタノールアミンと直接反応する。選択的に、この直接反応は、酸触媒の存在下で行われる。好適な酸触媒としては、これに限定されるものではないが、無機酸、例えば塩酸，臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など、および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などを含む。好ましい酸は、メタンスルホン酸である。
【０１４２】
式ＶＩのアミドはまた、式ＶＩのアミド（Ｒ１およびＲ２は既にＨでない場合）を対応する遊離ボロン酸（すなわち、化合物１）にまず転化し、次いで化合物１を式Ｉのボロン酸エステルに転化することによって式Ｉのボロン酸エステルに間接的に転化されてもよい。化合物１は、インサイチュで調製され、ジエタノールアミンと反応させ、式Ｉのボロン酸エステルを与えてもよい。化合物１は、式ＶＩのボロン酸エステル（Ｒ１，Ｒ２≠Ｈ）のＣ１−Ｃ６アルキルボロン酸、例えば２−メチルプロピルボロン酸とのエステル交換によって調製されてもよい。このエステル交換反応は、酸触媒の存在下で行われてもよい。好適な酸触媒としては、これに限定されるものではないが、上述の鉱酸および有機酸を含む。鉱酸が使用されてもよい。好ましい鉱酸は塩酸である。特定の実施形態において、エステル交換反応は、化合物１およびＣ１−Ｃ６アルキルボロン酸エステル反応生成物が相分離するように、二相条件を用いて行われる。二相反応に好適な溶媒としては、メタノール／ヘプタンが挙げられ、化合物１は、メタノール層中に存在し、Ｃ１−Ｃ６アルキルボロン酸エステルはヘプタン層に存在する。次いで化合物１は分離され、ジエタノールアミンと反応させ、式Ｉのボロン酸エステルを与える。
【０１４３】
精製プロセスの工程（ｂ）において、式Ｉのボロン酸エステルは溶液から結晶化される。いずれかの好適な溶媒が結晶化のために使用できる。好適の溶媒としては、これに限定されるものではないが、エチルアセテート、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、イソプロピルアセテート、ｎ−プロピルアセテート、アセトニトリル、ｎ−ブチルアセテート、イソブチルメチルケトン、アセトン、２−ブタノン、水、およびこれらの混合物を含む。エタノール、エチルアセテート、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが使用されてもよい。エチルアセテートは好適な溶媒である。好適なアルコール溶媒としては、エタノール、ｎ−プロパノール、およびイソプロパノールが挙げられる。有機溶媒および水、例えばエタノール／水の混合物も有用である。水は、初期可溶化における共溶媒としてではなく、式Ｉのボロン酸エステルの沈澱を補助するために貧溶媒として使用されてもよい。好適な結晶化方法は、当業者に周知である。好適な結晶化方法としては、これに限定されるものではないが、濃縮（例えば加熱して溶媒を除去することによって）、冷却、貧溶媒を用いる沈澱、シード化および／または溶液のスラリー化を含む。冷却が好ましい。
【０１４４】
結晶化工程（ｂ）は、クロマトグラフィのような問題の多い精製方法を行う必要なく、単純な結晶化単独によって化学純度において実質的に性能を向上させるので、精製プロセスに極めて重要である。式Ｉのボロン酸エステルは安定であり、結晶性であるので可能である。これらの所望の安定性、取扱い性および精製挙動は、式ＶＩのエステルは精製するのが困難であり、不安定であり、および／または非結晶性であるので、特に驚くべきことである。その容易な取扱い、長期間貯蔵、および高純度を可能にする式Ｉのボロン酸エステルのこれらの驚くべき特性は、式Ｉのボロン酸エステルが、同じ高い化学純度およびキラル純度を有する化合物１に容易に転化されるので、特に有利である。
【０１４５】
精製プロセスの工程（ｃ）において、式Ｉの結晶性ボロン酸エステルは、いずれかの好適な方法、例えば濾過、デカンテーションまたは遠心分離によって単離できる。濾過が好ましい。
【０１４６】
精製プロセスの工程（ｄ）において、単離された式Ｉのボロン酸エステルは、必要に応じて転化されて式ＶＩのアミドに戻る。Ｒ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、ホウ素以外の環原子がジエタノールアミンから誘導された８員環を形成する実施形態において、式Ｉのボロン酸エステルは、式ＶＩのアミドと同じであり、本発明の精製プロセスにおいて工程（ｄ）を行うことは必要でない。すべての他の実施形態において、式Ｉのボロン酸エステルは、式ＶＩのアミドとは異なり、そのため、精製プロセスの工程（ｄ）において式Ｉのボロン酸エステルを転化して式ＶＩのアミドにボロン酸エステルに戻す必要がある。Ｒ１およびＲ２≠Ｈの場合、式Ｉのボロン酸エステルは、工程（ａ）について上記で記載された直接または間接エステル交換反応を用いて式ＶＩのアミドに転化できる。Ｒ１およびＲ２がＨである場合、式Ｉのボロン酸エステルは、先に記載されたような化合物１に転化できる。例えば式Ｉのボロン酸エステルは、好ましくは化合物１を調製するための酸触媒の存在下、水に曝すだけでよい。加水分解は、有機溶媒、例えばエチルアセテート、メタノール、またはメチルｔ−ブチルエーテル中、酸触媒の存在下で行われてもよい。酸は、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などであってもよい。１つの実施形態において、酸は水性塩酸である。
【０１４７】
精製プロセスから得られた式ＶＩのアミドの純度は、多くの場合、非常に高く、式ＶＩのアミドは、医薬調製物に直接使用されることができる。好ましくは式ＶＩのアミドは、少なくとも９０％の化学純度を有する。より好ましくは式ＶＩのアミドは、少なくとも９５％の化学純度を有する。より好ましくは式ＶＩのアミドは、少なくとも９７％の化学純度を有する。より好ましくは式ＶＩのアミドは、少なくとも９８％の化学純度を有する。より好ましくは式ＶＩのアミドは、少なくとも９８．５％の化学純度を有する。より好ましくは式ＶＩのアミドは、少なくとも９９％の化学純度を有する。より好ましくは式ＶＩのアミドは、少なくとも９９．５％の化学純度を有する。好ましくは式ＶＩのアミドは、少なくとも９０％ｅｅのキラル純度を有する。好ましくは式ＶＩのアミドは、少なくとも９２％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは式ＶＩのアミドは、少なくとも９５％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは式ＶＩのアミドは、少なくとも９７％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは式ＶＩのアミドは、少なくとも９８％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは式ＶＩのアミドは、少なくとも９８．５％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは式ＶＩのアミドは、少なくとも９９％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは式ＶＩのアミドは、少なくとも９９．２％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは式ＶＩのアミドは、少なくとも９９．３％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは式ＶＩのアミドは、少なくとも９９．５％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは式ＶＩのアミドは、少なくとも９９．７％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは式ＶＩのアミドは、少なくとも９９．８％ｅｅのキラル純度を有する。
【０１４８】
選択的に、式Ｉの単離されたボロン酸エステルは、それを転化して式ＶＩのアミドに戻し、その純度を向上させる前に再結晶化してもよい。再結晶化技術および条件は、当該技術分野において既知であり、好適な条件は、過度の実験を行うことなく、同定できる。好適の再結晶化溶媒としては、これに限定されるものではないが、有機溶媒、例えばエチルアセテート、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、イソプロピルアセテート、ｎ−プロピルアセテート、アセトニトリル、ｎ−ブチルアセテート、イソブチルメチルケトン、アセトン、２−ブタノン、およびこれらの混合物を含む。水と、有機溶媒、例えば先に記述された有機溶媒との混合物も好適であり、エタノール／水は具体的な例である。水は、式Ｉのボロン酸エステルの沈澱を補助するために貧溶媒として使用されてもよい。エタノール、エチルアセテート、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルは好適な再結晶化溶媒である。エチルアセテートは好適な溶媒である。好適なアルコール溶媒としては、エタノール、ｎ−プロパノール、およびイソプロパノールが挙げられる。式Ｉの結晶性ボロン酸エステルは、いずれかの好適な方法、例えば濾過、デカンテーションまたは遠心分離によって単離できる。濾過が好ましい。
【０１４９】
好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９５％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９７％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９８％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９８．５％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９８％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９．５％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９．８％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９．９％の化学純度を有する。好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９５％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９７％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９８％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９８．５％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９．５％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９．８％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９．９％ｅｅのキラル純度を有する。
【０１５０】
再結晶化後、式Ｉのボロン酸エステルは、必要に応じて、上記で記載される技術を用いて式Ｉの再結晶化されたボロン酸エステルと同じ高い化学純度およびキラル純度を有する式ＶＩのアミドに工程（ｄ）において転化させてもよい。
【０１５１】
化合物
本発明はさらに、式ＩＸおよびＸのボロン酸エステルを提供する。
【０１５２】
【化６９】
0005944986.tif 000070
【０１５３】
式ＩＸおよびＸのボロン酸エステルは、上記で記載された調製および精製プロセスの重要な構成成分である。式ＩＸおよびＸの化合物は、化合物１のジイソプロパノールアミン（ＩＸ）またはジエタノールアミン（Ｘ）ボロン酸エステル誘導体であり、本発明のプロセスに使用され、高純度の化合物１を得た。上記で議論されたように、式ＩＸおよびＸのボロン酸エステルは、安定であり、結晶性である。これらの所望の安定性、取扱い性および精製属性は、式ＩＶおよびＶＩの他のエステルが、形成するのが困難であり、精製するのが困難であり、不安定であり、および／または非結晶性であるので、特に驚くべきことである。式ＩＸおよびＸのボロン酸エステルのこれらの驚くべき特性は、式ＩＸおよびＸのボロン酸エステルが、同じ高い化学純度およびキラル純度を有する化合物１に容易に転化される点において特に有利である。化合物１の化学純度は、これらの化合物を用いて顕著に性能を向上させることができ、化合物１は、これらのエステルとして貯蔵され、さらには配合できる。
【０１５４】
式ＩＸおよびＸのボロン酸エステルのさらなる利点は、それらが貯蔵安定性であることである。化合物１は、不安定であるので処理が面倒であり、取扱いおよび貯蔵中に容易に分解し得る。そのボロン酸エステルＩＸおよびＸとして高純度で化合物１を得るおよび好都合に貯蔵する能力（例えば室温若しくはそれ以上で）は、先行技術にまさる顕著な改善である。
【０１５５】
故に、別の実施形態において、本発明は、高い化学純度および高いキラル純度を有する化合物１を提供する。１つの実施形態において、化合物１は少なくとも９８．５％の化学純度を有する。好ましくは、化合物１は少なくとも９８．６％の化学純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９８．７％の化学純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９８．８％の化学純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９８．９％の化学純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９９．０％の化学純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９９．１％の化学純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９９．２％の化学純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９９．３％の化学純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９９．４％の化学純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９９．５％の化学純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９９．６％の化学純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９９．７％の化学純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９９．８％の化学純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９９．９％の化学純度を有する。好ましくは、化合物１は少なくとも９８．５％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９８．６％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９８．７％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９８．８％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９８．９％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９９．０％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９９．１％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９９．２％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９９．３％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９９．４％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９９．５％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９９．６％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９９．７％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９９．８％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、化合物１は少なくとも９９．９％ｅｅのキラル純度を有する。
【０１５６】
別の実施形態において、本発明は、高い化学純度および高いキラル純度を有する式ＩＸのボロン酸エステルを提供する。１つの実施形態において、式ＩＸのボロン酸エステルは、少なくとも９８．５％の化学純度を有する。好ましくは、式ＩＸのボロン酸エステルは、少なくとも９８．６％の化学純度を有する。より好ましくは、式ＩＸのボロン酸エステルは、少なくとも９８．７％の化学純度を有する。より好ましくは、式ＩＸのボロン酸エステルは、少なくとも９８．８％の化学純度を有する。より好ましくは、式ＩＸのボロン酸エステルは、少なくとも９８．９％の化学純度を有する。より好ましくは、式ＩＸのボロン酸エステルは、少なくとも９９．０％の化学純度を有する。より好ましくは、式ＩＸのボロン酸エステルは、少なくとも９９．１％の化学純度を有する。より好ましくは、式ＩＸのボロン酸エステルは、少なくとも９９．２％の化学純度を有する。より好ましくは、式ＩＸのボロン酸エステルは、少なくとも９９．３％の化学純度を有する。より好ましくは、式ＩＸのボロン酸エステルは、少なくとも９９．４％の化学純度を有する。より好ましくは、式ＩＸのボロン酸エステルは、少なくとも９９．５％の化学純度を有する。より好ましくは、式ＩＸのボロン酸エステルは、少なくとも９９．６％の化学純度を有する。より好ましくは、式ＩＸのボロン酸エステルは、少なくとも９９．７％の化学純度を有する。より好ましくは、式ＩＸのボロン酸エステルは、少なくとも９９．８％の化学純度を有する。より好ましくは、式ＩＸのボロン酸エステルは、少なくとも９９．９％の化学純度を有する。より好ましくは、式ＩＸのボロン酸エステルは、少なくとも９８．５％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式ＩＸの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９８．６％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式ＩＸのボロン酸エステルは、少なくとも９８．７％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式ＩＸのボロン酸エステルは、少なくとも９８．８％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式ＩＸのボロン酸エステルは、少なくとも９８．９％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式ＩＸのボロン酸エステルは、少なくとも９９．０％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式ＩＸのボロン酸エステルは、少なくとも９９．１％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式ＩＸの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９．２％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式ＩＸのボロン酸エステルは、少なくとも９９．３％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式ＩＸの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９．４％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式ＩＸの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９．５％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式ＩＸの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９．６％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式ＩＸの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９．７％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式ＩＸの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９．８％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式ＩＸの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９．９％ｅｅのキラル純度を有する。
【０１５７】
別の実施形態において、本発明は、高い化学純度および高いキラル純度を有する式Ｘのボロン酸エステルを提供する。１つの実施形態において、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９８．５％の化学純度を有する。好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９８．６％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９８．７％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９８．８％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９８．９％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９９．０％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９９．１％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９９．２％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９９．３％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９９．４％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９９．５％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９９．６％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９９．７％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９９．８％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９９．９％の化学純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９８．５％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９８．６％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９８．７％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式ＩＸのボロン酸エステルは、少なくとも９８．８％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９８．９％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９９．０％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９９．１％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｘの再結晶化されたボロン酸エステルは、少なくとも９９．２％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９９．３％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９９．４％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９９．５％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｘボロン酸エステルは、少なくとも９９．６％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９９．７％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９９．８％ｅｅのキラル純度を有する。より好ましくは、式Ｘのボロン酸エステルは、少なくとも９９．９％ｅｅのキラル純度を有する。
【０１５８】
式ＩＸおよびＸのボロン酸エステルのさらなる利点は、それらが化合物１のプロドラッグとして使用されてもよい。経口投与または注射によるかにかかわらず、式ＩＸおよびＸのボロン酸エステルは、容易に加水分解され、化合物１を提供する。他のボロン酸エステルおよび酸、例えばボルテゾミブとは異なり、式Ｘのボロン酸エステルは経口上で生物利用可能である。従って、式Ｘのボロン酸エステルは、化合物１を経口投与するための実行可能な機構を提供する。これは、先行技術よりも顕著な改善を示す。
【０１５９】
医薬配合物
本発明はさらに、本発明の化合物（すなわち高い化学純度およびキラル純度を有する化合物１、式ＩＸのボロン酸エステル、および式Ｘのボロン酸エステルから選択される化合物）、および医薬的に許容できる賦形剤を有する医薬組成物を提供する。１つの実施形態において、医薬組成物は、疾患または障害を処置するために治療上有効な量で本発明の化合物を含有する。１つの実施形態において、疾患または障害は、多発性骨髄腫である。１つの実施形態において、疾患または障害は狼瘡である。
【０１６０】
１つの実施形態において、本発明は、高い化学純度および高いキラル純度を有する化合物１および医薬的に許容できる賦形剤を有する医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、式ＩＸのボロン酸エステルおよび医薬的に許容できる賦形剤を有する医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、式Ｘのボロン酸エステルおよび医薬的に許容できる賦形剤を有する医薬組成物を提供する。
【０１６１】
本発明はさらに、本発明の化合物を医薬的に許容できる賦形剤と合わせる工程を有する医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。１つの実施形態において、本発明は、高い化学純度および高いキラル純度を有する化合物１および医薬的に許容できる賦形剤を合わせる工程を有する医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。別の実施形態において、本発明は、式ＩＸのボロン酸エステルを医薬的に許容できる賦形剤と合わせる工程を有する医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。別の実施形態において、本発明は、式Ｘのボロン酸エステルを医薬的に許容できる賦形剤と合わせる工程を有する医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。
【０１６２】
式ＩＸおよびＸのボロン酸エステルの利点は、エステルが容易に加水分解して化合物１を形成するので、それらを使用して、簡便に化合物１の医薬組成物を調製できることである。
【０１６３】
１つの実施形態において、本発明は、化合物１の医薬組成物を調製するためのプロセスを提供し、
【化７０】
0005944986.tif 000071
【０１６４】
このプロセスは、
（ａ）式Ｉのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程であって、
【化７１】
0005944986.tif 000072
【０１６５】
式中、ＲはＨまたはメチルである、前記転化する工程と、
（ｂ）この化合物１を医薬的に許容できる賦形剤と合わせる工程とを有する。
【０１６６】
１つの実施形態において、本発明は、（ａ）式ＩＸのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程、および（ｂ）化合物１を医薬的に許容できる賦形剤と合わせる工程を有する、化合物１の医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。１つの実施形態において、本発明は、（ａ）式Ｘのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程、および（ｂ）化合物１を医薬的に許容できる賦形剤と合わせる工程を有する、化合物１の医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。
【０１６７】
式ＩＸおよびＸのボロン酸エステルは、先に記載されたように化合物１に転化できる。例えば式ＩＸおよびＸのボロン酸エステルは、場合により酸触媒の存在下、単に水に曝されることができ、エステルを化合物１に直接転化できる。選択的に、加水分解は、有機溶媒中、選択的に酸触媒の存在下で行われてもよい。好適な有機溶媒としては、これに限定されるものではないが、エチルアセテート、メタノール、およびメチルｔ−ブチルエーテルを含む。好適な酸としては、これに限定されるものではないが、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などを含む。好適な酸は、水性塩酸である。選択的に、式ＩＸおよびＸのボロン酸エステルは、化合物１に間接的に転化できる。例えば式ＩＸおよびＸのボロン酸エステルは、初期に異なるボロン酸エステル（例えば上記で記載されるような式ＶＩのボロン酸エステルであって、ここでＲ１およびＲ２はＨでない）に転化され、次いでこのエステルが化合物１に転化され得る。
【０１６８】
同様に、合わせる工程（ｂ）は直接または間接的に行われてもよい。例えば化合物１はこれらの構成成分を共に単に添加することによって医薬的に許容できる賦形剤と直接混合できる。これらの直接実施形態において、式ＩＸまたはＸのボロン酸エステルを、医薬的に許容できる賦形剤と混合する前に、化合物１に転化される。あるいは、構成成分は、例えば医薬的に許容できる賦形剤と、化合物１の前駆体とを混合し、次いでこの化合物１の前駆体を医薬的に許容できる賦形剤の存在下で化合物１に転化することによって間接的に化合物１に混合されてもよい。これらの間接実施形態において、転化工程は、医薬的に許容できる賦形剤の存在下、少なくとも部分的に行われる。
【０１６９】
１つの実施形態において、本発明は、（ａ）式ＩＸのボロン酸エステルを医薬的に許容できる賦形剤を合わせる工程、および（ｂ）式ＩＸのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程を有する、化合物１の医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）式Ｘのボロン酸エステルを医薬的に許容できる賦形剤を合わせる工程、および（ｂ）式Ｘのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程を有する、化合物１の医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。
【０１７０】
１つの実施形態において、本発明は、（ａ）式ＩＸのボロン酸エステルを水および医薬的に許容できる賦形剤を合わせる工程、および選択的に（ｂ）この組み合わせを乾燥する工程を有する、化合物１の医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）式Ｘのボロン酸エステルを水および医薬的に許容できる賦形剤を合わせる工程、および選択的に（ｂ）この組み合わせを乾燥する工程を有する、化合物１の医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。これらの実施形態において得られる組み合わせは、選択的に乾燥され、式ＩＸまたはＸのボロン酸エステルを加水分解するために使用した水を除去する。好ましい乾燥方法は凍結乾燥である。
【０１７１】
１つの実施形態において、本発明は、（ａ）本発明の化合物を医薬的に許容できる賦形剤を合わせる工程、および選択的に（ｂ）この組み合わせを乾燥する工程を有する、医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。１つの実施形態において、本発明は、（ａ）高い化学純度および高いキラル純度を有する化合物１および医薬的に許容できる賦形剤を合わせる工程、および選択的に（ｂ）この組み合わせを乾燥する工程有する医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）式ＩＸのボロン酸エステルを医薬的に許容できる賦形剤を合わせる工程、および選択的に（ｂ）この組み合わせを乾燥する工程を有する、医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）式Ｘのボロン酸エステルを医薬的に許容できる賦形剤を合わせる工程、および選択的に（ｂ）この組み合わせを乾燥する工程を有する、医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。好ましい乾燥方法は凍結乾燥である。
【０１７２】
１つの実施形態において、本発明は、（ａ）（ｉ）式ＩＸのボロン酸エステル、（ｉｉ）水および（ｉｉｉ）医薬的に許容できる賦形剤をいずれかの順序で混合する工程、および（ｂ）混合物を凍結乾燥する工程を有する、化合物１の医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）（ｉ）式Ｘのボロン酸エステル、（ｉｉ）水および（ｉｉｉ）医薬的に許容できる賦形剤をいずれかの順序で混合する工程、および（ｂ）混合物を凍結乾燥する工程を有する、化合物１の医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。
【０１７３】
１つの実施形態において、本発明は、（ａ）（ｉ）式ＩＸのボロン酸エステル、（ｉｉ）水および（ｉｉｉ）医薬的に許容できる賦形剤をいずれかの順序で混合する工程、および（ｂ）混合物を凍結乾燥する工程を有する、医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）（ｉ）式Ｘのボロン酸エステル、（ｉｉ）水および（ｉｉｉ）医薬的に許容できる賦形剤をいずれかの順序で混合する工程、および（ｂ）混合物を凍結乾燥する工程を有する、医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。
【０１７４】
１つの実施形態において、本発明は、（ａ）式ＩＸのボロン酸エステルを医薬的に許容できる賦形剤を合わせる工程、（ｂ）この組み合わせを水と混合させる工程、および（ｃ）混合物を凍結乾燥する工程を有する、化合物１の医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）式Ｘのボロン酸エステルを医薬的に許容できる賦形剤を合わせる工程、（ｂ）この組み合わせを水と混合させる工程、および（ｃ）混合物を凍結乾燥する工程を有する、化合物１の医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。
【０１７５】
１つの実施形態において、本発明は、（ａ）式ＩＸのボロン酸エステルを医薬的に許容できる賦形剤を合わせる工程、（ｂ）この組み合わせを水と混合させる工程、および（ｃ）この混合物を凍結乾燥する工程を有する、医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）式Ｘのボロン酸エステルを医薬的に許容できる賦形剤を合わせる工程、（ｂ）この組み合わせを水と混合させる工程、および（ｃ）この混合物を凍結乾燥する工程を有する、医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。
【０１７６】
１つの実施形態において、本発明は、（ａ）（ｉ）式ＩＸのボロン酸エステル、（ｉｉ）水および（ｉｉｉ）増量剤をいずれかの順序で混合する工程、および（ｂ）混合物を凍結乾燥する工程を有する、化合物１の医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）（ｉ）式Ｘのボロン酸エステル、（ｉｉ）水および（ｉｉｉ）増量剤をいずれかの順序で混合する工程、および（ｂ）混合物を凍結乾燥する工程を有する、化合物１の医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。
【０１７７】
１つの実施形態において、本発明は、（ａ）（ｉ）式ＩＸのボロン酸エステル、（ｉｉ）水および（ｉｉｉ）増量剤をいずれかの順序で混合する工程、および（ｂ）混合物を凍結乾燥する工程を有する、医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）（ｉ）式Ｘのボロン酸エステル、（ｉｉ）水および（ｉｉｉ）増量剤をいずれかの順序で混合する工程、および（ｂ）混合物を凍結乾燥する工程を有する、医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。
【０１７８】
１つの実施形態において、本発明は、（ａ）式ＩＸのボロン酸エステルを増量剤を合わせる工程、（ｂ）この組み合わせを水と混合させる工程、および（ｃ）混合物を凍結乾燥する工程を有する、化合物１の医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）式Ｘのボロン酸エステルを増量剤を合わせる工程、（ｂ）この組み合わせを水と混合させる工程、および（ｃ）この混合物を凍結乾燥する工程を有する、化合物１の医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。
【０１７９】
１つの実施形態において、本発明は、（ａ）式ＩＸのボロン酸エステルを増量剤を合わせる工程、（ｂ）この組み合わせを水と混合させる工程、および（ｃ）この混合物を凍結乾燥する工程を有する、医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）式Ｘのボロン酸エステルを増量剤を合わせる工程、（ｂ）この組み合わせを水と混合させる工程、および（ｃ）この混合物を凍結乾燥する工程を有する、医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。
【０１８０】
１つの実施形態において、本発明は、（ａ）（ｉ）式ＩＸのボロン酸エステル、（ｉｉ）水、（ｉｉｉ）増量剤および（ｉｖ）シクロデキストリンをいずれかの順序で混合する工程、および（ｂ）混合物を凍結乾燥する工程を有する、化合物１の医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）（ｉ）式Ｘのボロン酸エステル、（ｉｉ）水、（ｉｉｉ）増量剤、および（ｉｖ）シクロデキストリンをいずれかの順序で混合する工程、および（ｂ）混合物を凍結乾燥する工程を有する、化合物１の医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。
【０１８１】
１つの実施形態において、本発明は、（ａ）（ｉ）式ＩＸのボロン酸エステル、（ｉｉ）水、（ｉｉｉ）増量剤、および（ｉｖ）シクロデキストリンをいずれかの順序で混合する工程、および（ｂ）混合物を凍結乾燥する工程を有する、医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）（ｉ）式Ｘのボロン酸エステル、（ｉｉ）水、（ｉｉｉ）増量剤、および（ｉｖ）シクロデキストリンをいずれかの順序で混合する工程、および（ｂ）混合物を凍結乾燥する工程を有する、医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。
【０１８２】
上記実施形態において、特に指示しない限り、医薬組成物は、シロップ、エリキシル、懸濁液、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、ドロップ剤、トローチ剤、水溶液、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、エマルションなどの形態であってもよい。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ、坐剤、および分散性顆粒が挙げられる。好ましくは医薬組成物は錠剤またはカプセルである。１つの実施形態において、医薬組成物は錠剤である。別の実施形態において、医薬組成物はカプセルである。１つの実施形態において、医薬組成物は凍結乾燥された粉末である。
【０１８３】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、医薬的に許容できる賦形剤は固体または液体であることができる。賦形剤は、例えばキャリア、希釈剤、芳香剤、バインダ、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料として作用し得る１若しくはそれ以上の物質であることができる。医薬組成物は、本発明の２若しくはそれ以上の化合物を含有してもよい（例えば、式ＩＸのボロン酸エステルおよび式Ｘのボロン酸エステルは同じ医薬組成物中で共に使用されてもよい）。
【０１８４】
粉末において、賦形剤は、微細分割された活性構成成分（すなわち本発明の化合物）との混合物中における微細に分割された固体であってもよい。錠剤において、活性構成成分は、好適な割合ならびに所望の形状およびサイズにおいて必要な結合特性を有する賦形剤と混合されてもよい。好適な賦形剤としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低溶融ワックス、ココアバターなどが挙げられる。
【０１８５】
医薬的に許容できる賦形剤は、投与されている特定の組成物によって、ならびに組成物を投与するために使用される特定の方法によって部分的に決定される。従って、本発明の医薬組成物の種々広範な好適な配合がある（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｄｓ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００を参照のこと）。
【０１８６】
米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）「安全として一般にみなされる（ＧＲＡＳ）」ステータスを有する増量剤は、医薬凍結乾燥の分野において周知であり、凍結乾燥されたケークの構造を強化する傾向があり、本発明に使用されてもよい。増量剤としては、糖類、例えば単糖類またはオリゴ糖類、アミノ酸、糖アルコールおよびこれらの混合物が挙げられる。増量剤としてはまた、糖類、例えば単糖類またはオリゴ糖類、糖アルコールおよびこれらの混合物が挙げられる。本発明に使用される増量剤としては、スクロース、デキストロース、マルトース、ラクトース、ソルビトール、グリシンおよびデキストランを挙げることができる。好適な増量剤はマンニトールである。
【０１８７】
好適なシクロデキストリンとしては、天然シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、トリメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンスルフェート、β−シクロデキストリンスルホネート、またはβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルが挙げられる。これらの大部分は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ウィスコンシン州Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ）およびＷａｃｋｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（コネチカット州Ｎｅｗ  Ｃａｎａａｎ）のような供給元から市販されている。好適なシクロデキストリンとしては、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルが挙げられる。シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルγシクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、またはこれらの混合物であってもよい。シクロデキストリンには、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルが含まれてもよい。シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであってもよい。シクロデキストリンはβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルであってもよい。好適なシクロデキストリンは、仏国Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓから入手可能なＫＬＥＰＴＯＳＥ（登録商標）ＨＰＢである。
【０１８８】
医薬組成物は、好適には、１％〜９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物（すなわち、本発明の化合物）を含有する。医薬組成物は、５％〜７０％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有してもよい。
【０１８９】
医薬組成物は、少なくとも１つの単位用量の活性化合物を含有してもよい。一般に、本発明の化合物の単位用量は、典型的な被験体について約１μｇ／ｍ２〜１０ｍｇ／ｍ２である。本発明の化合物の単位用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２であってもよい。本発明の化合物の単位用量は、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２であってもよい。本発明の化合物の単位用量は、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約７ｍｇ／ｍ２であってもよい。本発明の化合物の単位用量は、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２であってもよい。本発明の化合物の単位用量は、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約３ｍｇ／ｍ２であってもよい。
【０１９０】
処置方法
本発明はさらに、被験体の疾患または障害を処置する方法を提供し、この方法は被験体に本発明の化合物（すなわち高い化学純度および高いキラル純度を有する化合物１、式ＩＸのボロン酸エステル、および式Ｘのボロン酸エステルから選択される化合物）を投与する工程を有する。１つの実施形態において、疾患または障害は、多発性骨髄腫である。１つの実施形態において、疾患または障害は狼瘡である。１つの実施形態において、本発明の化合物は、高い化学純度および高いキラル純度を有する化合物１である。１つの実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＸのボロン酸エステルである。１つの実施形態において、本発明の化合物は、式Ｘのボロン酸エステルである。
【０１９１】
１つの実施形態において、本発明は、被験体の疾患または障害を処置する方法を提供し、この方法は、被験体に、本発明の化合物および医薬的に許容できる賦形剤を有する医薬組成物を投与する工程を有する。１つの実施形態において、疾患または障害は、多発性骨髄腫である。１つの実施形態において、疾患または障害は狼瘡である。１つの実施形態において、本発明の化合物は、高い化学純度および高いキラル純度を有する化合物１を提供する。１つの実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＸのボロン酸エステルである。１つの実施形態において、本発明の化合物は、式Ｘのボロン酸エステルである。
【０１９２】
本発明はさらに、被験体の疾患または障害を処置する方法を提供し、この方法が、（ａ）本発明の化合物と、医薬的に許容できる賦形剤とを合わせて、医薬組成物を形成する工程、および（ｂ）被験体に医薬組成物を投与する工程を有する。１つの実施形態において、疾患または障害は、多発性骨髄腫である。１つの実施形態において、疾患または障害は狼瘡である。１つの実施形態において、本発明の化合物は、高い化学純度および高いキラル純度を有する化合物１である。１つの実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＸのボロン酸エステルである。１つの実施形態において、本発明の化合物は、式Ｘのボロン酸エステルである。
【０１９３】
１つの実施形態において、本発明は、以下の工程を有する被験体の疾患または障害を処置する方法を提供し、
（ａ）式Ｉのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程であって、
【化７２】
0005944986.tif 000073
【０１９４】
式中、ＲはＨまたはメチルである、前記転化する工程と、
（ｂ）この化合物１を医薬的に許容できる賦形剤と合わせて、医薬組成物を形成する工程と、
（ｃ）医薬組成物を被験体に投与する工程とを有する。
【０１９５】
１つの実施形態において、ＲはＨである。１つの実施形態において、Ｒはメチルである。１つの実施形態において、疾患または障害は、多発性骨髄腫である。１つの実施形態において、疾患または障害は狼瘡である。
【０１９６】
１つの実施形態において、本発明は、被験体の疾患または障害を処置する方法を提供し、この方法が、（ａ）式ＩＸのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程、（ｂ）化合物１を医薬的に許容できる賦形剤と合わせて、医薬組成物を形成する工程、および（ｃ）被験体に、医薬組成物を投与する工程を有する。１つの実施形態において、本発明は、被験体の疾患または障害を処置する方法を提供し、この方法が、（ａ）式Ｘのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程、（ｂ）化合物１を医薬的に許容できる賦形剤と合わせて、医薬組成物を形成する工程、および（ｃ）被験体に、医薬組成物を投与する工程を有する。式ＩＸおよびＸのボロン酸エステルは、先に記載されたように工程（ａ）において化合物１に転化できる。同様に、合わせる工程（ｂ）は、先に記載されるように直接または間接的に行われてもよい。１つの実施形態において、疾患または障害は、多発性骨髄腫である。１つの実施形態において、疾患または障害は狼瘡である。
【０１９７】
特定状況での適切な投与量の決定は、開業医の技術範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適用量未満であるより少量の投与量で開始される。その後、投与量は、その状況で最適な効果が得られるまで、少量ずつ増大させる。都合の良いことには、合計一日投与量は、分割され、所望により１日の間に少量ずつ投与してもよい。典型的な用量は、１日あたり約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、例えば１日あたり約５ｍｇ〜約５００ｍｇである。１つの実施形態において、用量は、１日あたり約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、例えば１日あたり約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇである。
【０１９８】
本発明の好ましい実施形態
本発明の好ましい実施形態は、以下に列挙されるものが挙げられる。
【０１９９】
実施形態１．化合物１を調製するためのプロセスであって、
【化７３】
0005944986.tif 000074
【０２００】
このプロセスは、
（ａ）式ＩＩ
【化７４】
0005944986.tif 000075
【０２０１】
の化合物を、式ＩＩＩ
【化７５】
0005944986.tif 000076
【０２０２】
のアミンとカップリングさせて、式ＩＶのアミドを形成する工程であって、
【化７６】
0005944986.tif 000077
【０２０３】
式中、ＸはＯＨまたは脱離基であり、および
Ｒ１およびＲ２は、独立に、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成するものである、前記形成する工程と、
（ｂ）式ＩＶのアミドが式Ｖのボロン酸エステルではない場合、式ＩＶのアミドを式Ｖａのボロン酸エステルに転化する工程と、
【化７７】
0005944986.tif 000078
【０２０４】
（ｃ）式Ｘのボロン酸エステルを式Ｖａのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程と、
【化７８】
0005944986.tif 000079
【０２０５】
（ｄ）式Ｘのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【０２０６】
実施形態２．化合物１を調製するためのプロセスであって、
【化７９】
0005944986.tif 000080
【０２０７】
このプロセスは、
（ａ）式ＩＩ
【化８０】
0005944986.tif 000081
【０２０８】
の化合物を、式ＩＩＩ
【化８１】
0005944986.tif 000082
【０２０９】
のアミンとカップリングさせて、式ＩＶのアミドを形成する工程であって、
【化８２】
0005944986.tif 000083
【０２１０】
式中、ＸはＯＨまたは脱離基であり、および
Ｒ１およびＲ２は、独立に、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成するものである、前記形成する工程と、
（ｂ）式ＩＶのアミドが式Ｖｂのボロン酸エステルではない場合、式ＩＶのアミドを式Ｖｂのボロン酸エステルに転化する工程と、
【化８３】
0005944986.tif 000084
【０２１１】
（ｃ）式ＩＸのボロン酸エステルを式Ｖｂのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程と、
【化８４】
0005944986.tif 000085
【０２１２】
（ｄ）式ＩＸのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【０２１３】
実施形態３．工程（ｃ）の後、工程（ｄ）を行う前に式Ｘのボロン酸エステル再結晶させる工程をさらに有する、実施形態１のプロセス。
【０２１４】
実施形態４．工程（ｃ）の後、工程（ｄ）を行う前に式ＩＸのボロン酸エステルを再結晶させる工程をさらに有する、実施形態２のプロセス。
【０２１５】
実施形態５．Ｒ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜８員の炭素含有環を形成する、実施形態１から４のいずれかのプロセス。
【０２１６】
実施形態６．Ｒ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、０〜１個の追加の窒素原子を有する、選択的に置換された５〜８員の炭素含有環を形成し、ここで環ホウ素原子以外の原子がキラルジオールから誘導される、実施形態５のプロセス。
【０２１７】
実施形態７．環ホウ素原子以外の原子が、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−ピナンジオールから誘導され、式ＩＩＩのアミンが以下の構造を有し、
【化８５】
0005944986.tif 000086
【０２１８】
式ＩＶのアミドが以下の構造を有する、実施形態６のプロセス。
【０２１９】
【化８６】
0005944986.tif 000087
【０２２０】
実施形態８．化合物１を調製するためのプロセスであって、
【化８７】
0005944986.tif 000088
【０２２１】
このプロセスは、
（ａ）式ＩＩ
【化８８】
0005944986.tif 000089
【０２２２】
の化合物を、式ＩＩＩ
【化８９】
0005944986.tif 000090
【０２２３】
のアミンとカップリングさせて、式ＩＶａのアミドを形成する工程であって、
【化９０】
0005944986.tif 000091
【０２２４】
ＸはＯＨまたは脱離基である、前記形成する工程と、
（ｂ）式ＩＶａのアミドを式Ｖａのボロン酸エステルに転化する工程と、
【化９１】
0005944986.tif 000092
【０２２５】
（ｃ）式Ｘのボロン酸エステルを式Ｖａのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程と、
【化９２】
0005944986.tif 000093
【０２２６】
（ｄ）式Ｘのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【０２２７】
実施形態９．化合物１を調製するためのプロセスであって、
【化９３】
0005944986.tif 000094
【０２２８】
このプロセスは、
（ａ）式ＩＩ
【化９４】
0005944986.tif 000095
【０２２９】
の化合物を、式ＩＩＩ
【化９５】
0005944986.tif 000096
【０２３０】
のアミンとカップリングさせて、式ＩＶａのアミドを形成する工程であって、
【化９６】
0005944986.tif 000097
【０２３１】
ＸはＯＨまたは脱離基である、前記形成する工程と、
（ｂ）式ＩＶａのアミドを式Ｖｂのボロン酸エステルに転化する工程と、
【化９７】
0005944986.tif 000098
【０２３２】
（ｃ）式ＩＸのボロン酸エステルを式Ｖｂのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程と、
【化９８】
0005944986.tif 000099
【０２３３】
（ｄ）式ＩＸのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【０２３４】
実施形態１０．化合物１を精製するためのプロセスであって、
【化９９】
0005944986.tif 000100
【０２３５】
このプロセスは、
（ａ）化合物１を式Ｘのボロン酸エステルに転化する工程と、
【化１００】
0005944986.tif 000101
【０２３６】
（ｂ）式Ｘのボロン酸エステルを溶液から結晶化する工程と、
（ｃ）溶液から式Ｘの結晶化されたボロン酸エステルを単離する工程と、
（ｄ）式Ｘの単離されたボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【０２３７】
実施形態１１．工程（ｃ）の後、工程（ｄ）を行う前に式Ｘのボロン酸エステル再結晶させる工程をさらに有する、実施形態１０のプロセス。
【０２３８】
実施形態１２．化合物１を精製するためのプロセスであって、
【化１０１】
0005944986.tif 000102
【０２３９】
このプロセスは、
（ａ）化合物１を式ＩＸのボロン酸エステルに転化する工程と、
【化１０２】
0005944986.tif 000103
【０２４０】
（ｂ）式ＩＸの前記ボロン酸エステルを溶液から結晶化する工程と、
（ｃ）溶液から式ＩＸの結晶化されたボロン酸エステルを単離する工程と、
（ｄ）式ＩＸの単離されたボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【０２４１】
実施形態１３．工程（ｃ）の後、工程（ｄ）を行う前に式ＩＸのボロン酸エステルを再結晶させる工程をさらに有する、実施形態１２のプロセス。
【０２４２】
実施形態１４．化合物１の医薬組成物を調製するためにプロセスであって、
【化１０３】
0005944986.tif 000104
【０２４３】
このプロセスは、
（ａ）
（ｉ）式Ｉのボロン酸エステルであって、
【化１０４】
0005944986.tif 000105
【０２４４】
式中、ＲはＨまたはメチルである、ボロン酸エステルと、
（ｉｉ）水と、
（ｉｉｉ）増量剤と
を任意の順序で混合する工程と、
（ｂ）混合物を凍結乾燥する工程とを有する。
【０２４５】
実施形態１５．化合物１の医薬組成物を調製するためにプロセスであって、
【化１０５】
0005944986.tif 000106
【０２４６】
このプロセスは、
（ａ）式Ｉのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程であって、
【化１０６】
0005944986.tif 000107
【０２４７】
式中、ＲはＨまたはメチルである、前記転化する工程と、
（ｂ）この化合物１を医薬的に許容できる賦形剤と合わせる工程とを有する。
【０２４８】
実施形態１６．化合物１の医薬組成物を調製するためにプロセスであって、
【化１０７】
0005944986.tif 000108
【０２４９】
このプロセスは、
（ａ）式Ｉのボロン酸エステルを、医薬的に許容できる賦形剤と合わせる工程であって、
【化１０８】
0005944986.tif 000109
【０２５０】
式中、ＲはＨまたはメチルである、前記合わせる工程と、
（ｂ）式Ｉのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【０２５１】
実施形態１７．化合物１の医薬組成物を調製するためにプロセスであって、
【化１０９】
0005944986.tif 000110
【０２５２】
このプロセスは、
（ａ）式Ｉのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程であって、
【化１１０】
0005944986.tif 000111
【０２５３】
式中、ＲはＨまたはメチルである、前記転化する工程と、
（ｂ）この化合物１を増量剤と合わせる工程とを有する。
【０２５４】
実施形態１８．化合物１の医薬組成物を調製するためにプロセスであって、
【化１１１】
0005944986.tif 000112
【０２５５】
このプロセスは、
（ａ）式Ｉのボロン酸エステルを、増量剤と合わせる工程であって、
【化１１２】
0005944986.tif 000113
【０２５６】
式中、ＲはＨまたはメチルである、前記合わせる工程と、
（ｂ）式Ｉのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【０２５７】
実施形態１９．増量剤がマンニトールを有する、実施形態１４、１７、１８のいずれかのプロセス。
【０２５８】
実施形態２０．ＲはＨである、実施形態１４から１９のいずれかのプロセス。
【０２５９】
実施形態２１．Ｒがメチルである、実施形態１４から１９のいずれかのプロセス。
【０２６０】
実施形態２２．医薬組成物がシクロデキストリンを有する、実施形態１４から２１のいずれかのプロセス。
【０２６１】
実施形態２３．医薬組成物がヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを有する、実施形態２２のプロセス。
【０２６２】
実施形態２３ａ．医薬組成物がβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルを有する、実施形態２２のプロセス。
【０２６３】
実施形態２４．化合物１を調製するためのプロセスであって、
【化１１３】
0005944986.tif 000114
【０２６４】
式Ｉのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程であって、
【化１１４】
0005944986.tif 000115
【０２６５】
式中、ＲはＨまたはメチルである、前記転化する工程を有する、プロセス。
【０２６６】
実施形態２５．ＲはＨである、実施形態２４のプロセス。
【０２６７】
実施形態２６．Ｒはメチルである、実施形態２４のプロセス。
【０２６８】
実施形態２７．化合物１を調製するためのプロセスであって、
【化１１５】
0005944986.tif 000116
【０２６９】
式Ｘ
【化１１６】
0005944986.tif 000117
【０２７０】
のボロン酸エステルを化合物１に転化する工程を有する、プロセス。
【０２７１】
実施形態２８．化合物１を調製するためのプロセスであって、
【化１１７】
0005944986.tif 000118
【０２７２】
このプロセスは、
（ａ）式Ｉのボロン酸エステルを式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程であって、
【化１１８】
0005944986.tif 000119
【化１１９】
0005944986.tif 000120
【０２７３】
式中、ＲはＨまたはメチルである、前記結晶化する工程と、
（ｂ）式Ｉのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【０２７４】
実施形態２９．ＲはＨである、実施形態２８のプロセス。
【０２７５】
実施形態３０．Ｒはメチルである、実施形態２８のプロセス。
【０２７６】
実施形態３１．化合物１を調製するためのプロセスであって、
【化１２０】
0005944986.tif 000121
【０２７７】
このプロセスは、
（ａ）式ＩＶのアミドを調製する工程であって、
【化１２１】
0005944986.tif 000122
【０２７８】
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成するものである、前記調製する工程と、
（ｂ）式ＩＶのアミドが式Ｖａのボロン酸エステルではない場合、式ＩＶのアミドを式Ｖａのボロン酸エステルに転化する工程と、
【化１２２】
0005944986.tif 000123
【０２７９】
（ｃ）式Ｘのボロン酸エステルを式Ｖａのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程と、
【化１２３】
0005944986.tif 000124
【０２８０】
（ｄ）式Ｘのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【０２８１】
実施形態３２．化合物１を調製するためのプロセスであって、
【化１２４】
0005944986.tif 000125
【０２８２】
このプロセスは、
（ａ）式ＩＶのアミドを調製する工程であって、
【化１２５】
0005944986.tif 000126
【０２８３】
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成するものである、前記調製する工程と、
（ｂ）式ＩＶのアミドが式Ｖｂのボロン酸エステルではない場合、式ＩＶのアミドを式Ｖｂのボロン酸エステルに転化する工程と、
【化１２６】
0005944986.tif 000127
【０２８４】
（ｃ）式ＩＸのボロン酸エステルを式ＶＡのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程と、
【化１２７】
0005944986.tif 000128
【０２８５】
（ｄ）式ＩＸのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【０２８６】
実施形態３３．工程（ｃ）の後、工程（ｄ）を行う前に式Ｘのボロン酸エステル再結晶させる工程をさらに有する、実施形態３１のプロセス。
【０２８７】
実施形態３４．工程（ｃ）の後、工程（ｄ）を行う前に式ＩＸのボロン酸エステルを再結晶させる工程をさらに有する、実施形態３２のプロセス。
【０２８８】
実施形態３５．Ｒ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜８員の炭素含有環を形成する、実施形態３１から３４のいずれかのプロセス。
【０２８９】
実施形態３６．Ｒ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、０〜１個の追加の窒素原子を有する、選択的に置換された５〜８員の炭素含有環を形成し、ここで環ホウ素原子以外の原子がキラルジオールから誘導される、実施形態３５のプロセス。
【０２９０】
実施形態３７．環ホウ素原子以外の原子が、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−ピナンジオールから誘導され、式ＩＶのアミドが以下の構造を有する実施形態３６のプロセス。
【０２９１】
【化１２８】
0005944986.tif 000129
【０２９２】
実施形態３８．化合物１を調製するためのプロセスであって、
【化１２９】
0005944986.tif 000130
【０２９３】
このプロセスは、
（ａ）式ＩＶａのアミドを調製する工程と、
【化１３０】
0005944986.tif 000131
【０２９４】
（ｂ）式ＩＶａのアミドを式Ｖａのボロン酸エステルに転化する工程と、
【化１３１】
0005944986.tif 000132
【０２９５】
（ｃ）式Ｘのボロン酸エステルを式Ｖａのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程と、
【化１３２】
0005944986.tif 000133
【０２９６】
（ｄ）式Ｘのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【０２９７】
実施形態３９．化合物１を調製するためのプロセスであって、
【化１３３】
0005944986.tif 000134
【０２９８】
このプロセスは、
（ａ）式ＩＶａのアミドを調製する工程と、
【化１３４】
0005944986.tif 000135
【０２９９】
（ｂ）式ＩＶａのアミドを式Ｖｂのボロン酸エステルに転化する工程と、
【化１３５】
0005944986.tif 000136
【０３００】
（ｃ）式ＩＸのボロン酸エステルを式Ｖｂのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程と、
【化１３６】
0005944986.tif 000137
【０３０１】
（ｄ）式ＩＸのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【０３０２】
実施形態４０．式Ｉのボロン酸エステルを調製するためのプロセスであって、
【化１３７】
0005944986.tif 000138
【０３０３】
式中、ＲはＨまたはメチルであり、このプロセスは、
（ａ）式ＩＶのアミドを調製する工程であって、
【化１３８】
0005944986.tif 000139
【０３０４】
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成するものである、前記調製する工程と、
（ｂ）式ＩＶのアミドが式Ｖのボロン酸エステルではない場合、式ＩＶのアミドを式Ｖのボロン酸エステルに転化する工程と、
【化１３９】
0005944986.tif 000140
【０３０５】
（ｃ）式Ｉのボロン酸エステルを式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程とを有する。
【０３０６】
実施形態４１．式Ｉのボロン酸エステルを調製するためのプロセスであって、
【化１４０】
0005944986.tif 000141
【０３０７】
式中、ＲはＨまたはメチルであり、このプロセスは、
（ａ）式ＩＩ
【化１４１】
0005944986.tif 000142
【０３０８】
の化合物を、式ＩＩＩ
【化１４２】
0005944986.tif 000143
【０３０９】
のアミンとカップリングさせて、式ＩＶのアミドを形成する工程であって、
【化１４３】
0005944986.tif 000144
【０３１０】
式中、ＸはＯＨまたは脱離基であり、および
Ｒ１およびＲ２は、独立に、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成するものである、前記形成する工程と、
（ｂ）式ＩＶのアミドが式Ｖのボロン酸エステルではない場合、式ＩＶのアミドを式Ｖのボロン酸エステルに転化する工程と、
【化１４４】
0005944986.tif 000145
【０３１１】
（ｃ）式Ｉのボロン酸エステルを式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程とを有する。
【０３１２】
実施形態４２．式Ｉのボロン酸エステルを調製するためのプロセスであって、
【化１４５】
0005944986.tif 000146
【０３１３】
式中、ＲはＨまたはメチルであり、このプロセスは、
（ａ）式Ｖのボロン酸エステルを調製する工程と、
【化１４６】
0005944986.tif 000147
【０３１４】
（ｂ）式Ｉのボロン酸エステルを式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程とを有する。
【０３１５】
実施形態４３．化合物１を調製するためのプロセスであって、
【化１４７】
0005944986.tif 000148
【０３１６】
このプロセスは、
（ａ）式ＩＶのアミドを調製する工程であって、
【化１４８】
0005944986.tif 000149
【０３１７】
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成するものである、前記調製する工程と、
（ｂ）式ＩＶのアミドが式Ｖのボロン酸エステルではない場合、式ＩＶのアミドを式Ｖのボロン酸エステルに転化する工程と、
【化１４９】
0005944986.tif 000150
【０３１８】
（ｃ）式Ｉのボロン酸エステルを式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程と、
【化１５０】
0005944986.tif 000151
【０３１９】
（ｄ）式Ｉのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【０３２０】
実施形態４４．化合物１を調製するためのプロセスであって、
【化１５１】
0005944986.tif 000152
【０３２１】
このプロセスは、
（ａ）式Ｖのボロン酸エステルを調製する工程であって、
【化１５２】
0005944986.tif 000153
【０３２２】
式中、ＲはＨまたはメチルである、前記調製する工程と、
（ｂ）式Ｉのボロン酸エステルを式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程と、
【化１５３】
0005944986.tif 000154
【０３２３】
（ｃ）式Ｉのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【０３２４】
実施形態４５．化合物１を調製するためのプロセスであって、
【化１５４】
0005944986.tif 000155
【０３２５】
このプロセスは、
（ａ）式ＩＩ
【化１５５】
0005944986.tif 000156
【０３２６】
の化合物を、式ＩＩＩ
【化１５６】
0005944986.tif 000157
【０３２７】
のアミンとカップリングさせて、式ＩＶのアミドを形成する工程であって、
【化１５７】
0005944986.tif 000158
【０３２８】
式中、ＸはＯＨまたは脱離基である；および
Ｒ１およびＲ２は、独立に、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成するものである、前記形成する工程と、
（ｂ）式ＩＶのアミドが式Ｖのボロン酸エステルではない場合、式ＩＶのアミドを式Ｖのボロン酸エステルに転化する工程であって、
【化１５８】
0005944986.tif 000159
【０３２９】
式中、ＲはＨまたはメチルである、前記転化する工程と、
（ｃ）式Ｉのボロン酸エステルを式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程と、
【化１５９】
0005944986.tif 000160
【０３３０】
（ｄ）式Ｉのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【０３３１】
実施形態４６．化合物１を調製するためのプロセスであって、
【化１６０】
0005944986.tif 000161
【０３３２】
このプロセスは、
（ａ）式Ｉのボロン酸エステルを式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程であって、
【化１６１】
0005944986.tif 000162
【化１６２】
0005944986.tif 000163
【０３３３】
式中、ＲはＨまたはメチルである、前記結晶化する工程と、
（ｂ）式Ｉのボロン酸エステルを化合物１に転化する工程とを有する。
【０３３４】
実施形態４７．ＲがＨである、実施形態４０から４６のいずれかのプロセス。
【０３３５】
実施形態４８．Ｒがメチルである、実施形態４０から４６のいずれかのプロセス。
【０３３６】
実施形態４９．式ＶＩのアミドを精製するプロセスであって、
【化１６３】
0005944986.tif 000164
【０３３７】
このプロセスは、
（ａ）式ＶＩのアミドを式Ｘのボロン酸エステルに転化する工程と、
【化１６４】
0005944986.tif 000165
【０３３８】
（ｂ）式Ｘの前記ボロン酸エステルを溶液から結晶化する工程と、
（ｃ）溶液から式Ｘの結晶化されたボロン酸エステルを単離する工程と、
（ｄ）式Ｘの単離されたボロン酸エステルを転化して式ＶＩのアミドに戻す工程とを有する。
実施形態６６．式ＶＩのアミドを精製するプロセスであって、
【化１６５】
0005944986.tif 000166
【０３３９】
このプロセスは、
（ａ）式ＶＩのアミドを式ＩＸのボロン酸エステルを転化する工程と、
【化１６６】
0005944986.tif 000167
【０３４０】
（ｂ）式ＩＸのボロン酸エステルを溶液から結晶化する工程と、
（ｃ）溶液から式ＩＸの結晶化されたボロン酸エステルを単離する工程と、
（ｄ）式ＩＸの単離されたボロン酸エステルを転化して式ＶＩのアミドに戻す工程とを有する。
実施形態６７．式ＩＸのボロン酸エステル。
【化１６７】
0005944986.tif 000168
【０３４１】
実施形態６８．式Ｘのボロン酸エステル。
【化１６８】
0005944986.tif 000169
【０３４２】
実施形態６９．式Ｉのボロン酸エステルを調製するためのプロセスであって、
【化１６９】
0005944986.tif 000170
【０３４３】
式中、ＲはＨまたはメチルであり、このプロセスは、
（ａ）式ＩＩ
【化１７０】
0005944986.tif 000171
【０３４４】
の化合物を、式ＩＩＩｂ
【化１７１】
0005944986.tif 000172
【０３４５】
のアミンとカップリングさせて、式ＶＩのアミドを形成する工程であって、
【化１７２】
0005944986.tif 000173
【０３４６】
式中、ＸはＯＨまたは脱離基であり、および
Ｒ１およびＲ２は、独立に、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成するものである、前記形成する工程と、
（ｂ）式ＶＩのアミドが式Ｉのボロン酸エステルではない場合、式ＶＩのアミドを式Ｉのボロン酸エステルに転化する工程と、
【化１７３】
0005944986.tif 000174
【０３４７】
（ｃ）式Ｉのボロン酸エステルを結晶化する工程とを有する。
【０３４８】
実施形態７０．式Ｉのボロン酸エステルを調製するためのプロセスであって、
【化１７４】
0005944986.tif 000175
【０３４９】
式中、ＲはＨまたはメチルであり、このプロセスは、
（ａ）式ＶＩのアミドを調製する工程であって、
【化１７５】
0005944986.tif 000176
【０３５０】
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、選択的に置換されたＣ６−１０アリール、選択的に置換されたＣ７−１６アリールアルキル、選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、選択的に置換されたＣ４−１７シクロアルキルアルキル、選択的に置換された３〜１５員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された４〜２１員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された５〜１５員のヘテロアリール、および選択的に置換された６〜２１員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜１０員の炭素含有環を形成するものである、前記調製する工程と、
（ｂ）式ＶＩのアミドが式Ｉのボロン酸エステルではない場合、式ＶＩのアミドを式Ｉのボロン酸エステルに転化する工程と、
【化１７６】
0005944986.tif 000177
【０３５１】
（ｃ）式Ｉのボロン酸エステルを結晶化する工程とを有する。
【０３５２】
実施形態７１．ＲはＨである、実施形態６９または７０のプロセス。
【０３５３】
実施形態７２．Ｒはメチルである、実施形態６９または７０のプロセス。
【０３５４】
実施形態７３．Ｒ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された５〜８員の炭素含有環を形成する、実施形態６９から７２のいずれかのプロセス。
【０３５５】
実施形態７４．Ｒ１およびＲ２は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、０〜１個の追加の窒素原子を有する、選択的に置換された５〜８員の炭素含有環を形成し、ここで環ホウ素原子以外の原子がキラルジオールから誘導される、実施形態７３のプロセス。
【０３５６】
実施形態７５．環ホウ素原子以外の原子が、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−ピナンジオールから誘導され、式ＶＩのアミドが以下の構造を有する実施形態７４のプロセス。
【０３５７】
【化１７７】
0005944986.tif 000178
【０３５８】
（実施例）
【０３５９】
調製１．化合物１の調製
化合物１は、ＵＳ２００９／０３２５９０３に示されるプロセスを用いて非結晶性固体として得られる。化合物１は、モノマーおよびトリマー無水物Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−ボロキシン−２，４，６−トリイルトリス｛｛（１Ｒ）−３−メチルブタン−１，１−ジイル］イミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）］｝トリス（２，５−ジクロロベンズアミド）の混合物として得られる（１Ｈ  ＮＭＲ分析）。化合物１は、冷凍庫中で貯蔵される場合に安定であるが、周囲条件下では貯蔵安定性でない。
【０３６０】
調製２．化合物１のクエン酸エステルの調製
化合物１（４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンズアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸）のクエン酸エステルは、ＵＳ２００９／０３２５９０３に記載されるプロセスを用いて結晶性固体（形態１または形態２）として得られる。化合物１のクエン酸エステルは、冷凍庫中で貯蔵される場合に安定である。
【０３６１】
実施例１．２，５−ジクロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−［１，３，６，２］ジオキサザボロカン−２−イル−３−メチル−ブチルカルバモイル）メチル］−ベンズアミド（すなわち式Ｘのボロン酸エステル）の調製
撹拌棒、熱電対および窒素入口を備えた１００ｍＬの３ツ口丸底フラスコに、６．０ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）の化合物１（９８．５Ａ％純度）および６０ｍＬのエチルアセテートを充填し、次いで室温で５分間撹拌し、固体を溶解させる。ジエタノールアミン（１．６８ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を充填し、添加が２／３のみ完了したときに固体が形成し始める。白色スラリーは、２時間室温にて撹拌し、次いで固体を真空濾過によって回収し、５０ｍＬのエチルアセテートで洗浄し、４０℃で真空オーブンにて一晩乾燥させる。所望の生成物の量子収率は、９９．７Ａ％のＨＰＬＣ純度を有する結晶性固体として得られる。周囲室内温度および湿度（ドラフト後方においてバイアル瓶中）にて約１年間貯蔵した後、ＨＰＬＣ純度は９９．９Ａ％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ），６．５７（ｓ，ｂ，１Ｈ），３．８５（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１，５．９２Ｈｚ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），０．８２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ），０．７９７（Ｄ，３ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ）
化合物１のジエタノールアミンエステル（すなわち式Ｘのボロン酸エステル）は、図１に示されるようなｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する結晶性固体である。代表的なピークを表１に与える。
【０３６２】
【表１】
0005944986.tif 000179
【０３６３】
実施例２．２，５−ジクロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−［１，３，６，２］ジオキサザボロカン−２−イル−３−メチル−ブチルカルバモイル）メチル］−ベンズアミド（すなわち式Ｘのボロン酸エステル）の調製
撹拌棒、熱電対および窒素入口を備えた２５ｍＬの３ツ口丸底フラスコに、１．５ｇ（４．１５ｍｍｏｌ）の化合物１（９８．１７Ａ％純度）および１５ｍＬのエチルアセテートを充填し、次いで室温で５分間撹拌し、固体を溶解させる。ジエタノールアミン（０．４４ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）を充填し、添加が２／３のみ完了したときに固体が形成し始める。白色スラリーは、２時間室温にて撹拌し、次いで固体を真空濾過によって回収し、５０ｍＬのエチルアセテートで洗浄し、４０℃で真空オーブンにて一晩乾燥させる。合計１．７９ｇ（４．１６ｍｍｏｌ，１００％）の所望の生成物は、ＨＰＬＣ純度９９．２Ａ％で得られる。ＸＲＰＤおよびＮＭＲは、実施例１で調製されるサンプルと一致する。
【０３６４】
実施例３．２，５−ジクロロ−Ｎ−｛［（Ｒ）−１−（４，８−ジメチル−［１，３，６，２］ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−メチル｝ベンズアミド（すなわち式ＩＸのボロン酸エステル）の調製
撹拌棒および窒素入口を備えた１５ｍＬの１ツ口丸底フラスコに、０．５ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の化合物１（９８．５Ａ％純度）および５ｍＬのエチルアセテートを充填し、次いで室温で５分間撹拌し、固体を溶解させる。ジイソプロパノールアミン（１８５ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を充填し、室温で撹拌する。白色沈殿物を、真空濾過によって回収し、５ｍＬのエチルアセテートで洗浄し、窒素下、フィルタ上で一晩乾燥させ、４１０ｍｇ（０．８９５ｍｍｏｌ，６４％）の所望の生成物をＨＰＬＣ純度９９．４Ａ％で得る。周囲室内温度および湿度（ドラフト後方においてバイアル瓶中）にて約１年間貯蔵した後、ＨＰＬＣ純度は９９．８Ａ％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，０．２５Ｈ），６．８（ｍ，０．７５Ｈ），６．７（ｍ，０．７５Ｈ），６．５（ｍ，０．２５Ｈ），３．９（ｍ，ｂ，４Ｈ），２．９（ｍ，ｂ，２Ｈ），２．５（ｍ，ｂ，２Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．３（ｍ，１Ｈ），１．２（ｍ，１Ｈ），１．１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ），１．０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ），０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０３６５】
化合物１のジイソプロパノールアミンエステル（すなわち式ＩＸのボロン酸エステル）は、図２に示されるようなｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する結晶性固体である。代表的なピークを表２に与える。
【０３６６】
【表２】
0005944986.tif 000180
【０３６７】
実施例４．２，５−ジクロロ−Ｎ−｛［（Ｒ）−３−メチル−１−（６−メチル−［１，３，６，２］ジオキサザボロカン−２−イル）−ブチルカルバモイル］−メチル｝ベンズアミド（すなわち化合物１のＮ−メチルジエタノールアミンエステル）の調製
撹拌棒および窒素入口を備えた１５ｍＬの１ツ口丸底フラスコに、０．５ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の化合物１（９８．５Ａ％純度）および５ｍＬのエチルアセテートを充填し、次いで室温で５分間撹拌し、固体を溶解させる。Ｎ−メチルジエタノールアミン（１６６ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を充填し、室温で一晩撹拌する。白色沈殿物を、真空濾過によって回収し、５ｍＬのエチルアセテートで洗浄し、窒素下、フィルタ上で一晩乾燥させ、４１０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ，６６％）の所望の生成物をＨＰＬＣ純度９７．９Ａ％で得る。周囲室内温度および湿度（ドラフト後方においてバイアル瓶中）にて約１年間貯蔵した後、ＨＰＬＣ純度は９９．６Ａ％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９６Ｈｚ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８８Ｈｚ），３．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０８Ｈｚ），３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，３Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｍ１Ｈ），１．２３（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．９２，４．２８Ｈｚ），０．８３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），０．８０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ）。
化合物１のＮ−メチルジエタノールアミンエステルは、図３に示されるようなｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する結晶性固体である。代表的なピークを表３に与える。
【０３６８】
【表３】
0005944986.tif 000181
【０３６９】
実施例５．２，５−ジクロロ−Ｎ−｛［（Ｒ）−３−メチル−１−（６−メチル−４，８−ジオキソ−［１，３，６，２］ジオキサザボロカン−２−イル）−ブチルカルバモイル］−メチル｝ベンズアミド（すなわち、化合物１のＮ−メチルイミノ二酢酸エステル）の調製
撹拌棒、熱電対、ディーンスタークトラップ、冷却器、窒素出口、加熱マントルおよびコントローラを備えた２５０ｍＬの３ツ口丸底フラスコに、１．０ｇ（２．７７ｍｍｏｌ）の化合物１（９７．９Ａ％純度）、５０ｍＬのトルエン、１０ｍＬのＤＭＳＯおよび０．４２ｇ（２．７７ｍｍｏｌ）のＮ−メチルイミノ二酢酸を充填する。反応を還流加熱し、ディーンスタークトラップを介して水を除去しながら１８時間撹拌する。室温まで冷却後、溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）とＤＩ水（５０ｍＬ）とに分ける。層を分離後、有機相を水（２Ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮し、白色固体として所望の生成物を得る。合計１．０９ｇ（２．３ｍｍｏｌ，８３．４％）を、ＨＰＬＣ純度９８．４Ａ％で単離する。周囲室内温度および湿度（ドラフト後方においてバイアル瓶中）にて約１年間貯蔵した後、ＨＰＬＣ純度は８４．４Ａ％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．８（ｔ，ｂ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．７２，５．８４），３．９（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．５６，１６．５１Ｈｚ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８（ｄｄ，１Ｈ），３．７７（ｄｔ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｍ，ｂ，１Ｈ），１．４２（ｔ，ｂ，１Ｈ），１．２４（ｔ，ｂ，１Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ）。
【０３７０】
化合物１のＮ−メチルイミノ二酢酸エステルは、図４に示されるようなｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を有する。代表的なピークを表４に与える。
【０３７１】
【表４】
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【０３７２】
実施例６．化合物１のクエン酸エステルおよび式Ｘのボロン酸エステルの比較バイオアベイラビリティ。
【０３７３】
一般的方法  ３匹の雄成体スプラーグドーリーラットを各処置群中で使用する。ラットを経口用量の投与の前に一晩絶食させる。静脈（ＩＶ）投与は、側尾静脈を介し、経口用量は経管栄養により投与される。化合物は、ホスフェート緩衝生理食塩水のビヒクルにおいて静脈または経口投与される。
【０３７４】
血液回収のために各ラット（無麻酔）を、透明のＰｌｅｘｉｇｌａｓ（登録商標）制限チューブに入れ、血液サンプル（約０．２５ｍＬ）を側尾静脈からヘパリン処置された回収チューブに所定のサンプリング時間（投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、および６時間）にて取り込む。投与前サンプルは得られない。この手順の例外は、動物が断頭により屠殺され、尾静脈を介する血液ではなく躯幹血液が得られるときが最後のサンプリング時間である。血液サンプルは、血漿を分離するために遠心分離するまで湿潤氷の上に置く。血液および血漿フラクション全体を、清浄な乾燥チューブに入れ、乾燥氷上で凍結させ、約−２０℃の未決定分析にて貯蔵する。
【０３７５】
血液または血漿は、アセトニトリルを含有する内部標準でタンパク質沈澱された後、標準プロトコルに従って高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）／質量分析のために調製される。血液または血漿サンプルは、次いでタンデム質量分析とカップリングしたＨＰＬＣを介して化合物１およびアルプレノロール（内部標準）について分析される。
【０３７６】
すべてのラットについて血液および血漿濃度データを、薬物動態分析のための調製物においてＥｘｃｅｌスプレッドシートに入力する。化合物１の薬物動態パラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｖｅｒｓｉｏｎ４．１ａ，Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ，２００３）を用いる時間に対する血液または血漿濃度データの非区画分析（ＧｉｂａｌｄｉＭ，Ｐｅｒｒｉｅｒ  Ｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｃｈａｐｔｅｒ１１，１９８２）によって各ラットについて見積もられる。
【０３７７】
最大血液または血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、経口投与後の最も高く観察された濃度であり；ｔｍａｘは、Ｃｍａｘが観察された場合の対応する時間である。血液または血漿（β）からの終末相の消失速度定数は、時間に対する片対数の血漿濃度曲線の終末相部分の線形回帰によって見積もられる。見掛けの終末相半減期（ｔ１／２）は、βで除することによって０．６９３と計算される。時間０から単一投与後の最終測定可能な濃度の時間までの時間に対する血液または血漿濃度曲線下の領域（ＡＵＣ０−ｔ）は、線形台形規則によって決定される。０から無限までの領域（ＡＵＣ０−∞）は、ＡＵＣ０−ｔおよび最終測定可能な濃度から無限までの外挿された領域（Ｃｌａｓｔ／β）の合計として計算される。投与前濃度はすべて、ＡＵＣの計算目的のために０であると想定される。経口バイオアベイラビリティは、用量規格化経口ＡＵＣ０−∞を静脈投与からのＡＵＣ０−∞で除し、１００を乗じて決定され、パーセントとしての比で表す。
【０３７８】
結果．化合物１のクエン酸エステル（「形態１」または「形態２」）または化合物１のジエタノールアミンエステル（「ＤＥＡ  付加体」；すなわち式Ｘのボロン酸エステル）の単一静脈および経口投与として投与される雄スプラーグドーリーラット中の化合物１のＳＥＭ薬物動態パラメータの平均を、表５から１０および対応する図５から１０に示す。
【０３７９】
【表５】
0005944986.tif 000183
【０３８０】
【表６】
0005944986.tif 000184
【０３８１】
【表７】
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【０３８２】
【表８】
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【０３８３】
【表９】
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【０３８４】
【表１０】
0005944986.tif 000189
0005944986.tif 000190
【０３８５】
これらの結果に基づいて、化合物１のＤＥＡ付加体（すなわち式Ｘの化合物）は経口上で生物利用可能であるといことを結論付けることができる。
【０３８６】
当業者が理解するように、本発明の多数の変更および変形は、上記技術に照らして可能である。そのため、添付の特許請求の範囲内において本発明は、本明細書に具体的に記載される以外の別の方法で実施されてもよく、すべてのこうした変形は本発明に包含されることを意図する。本明細書を参照してすべての刊行物は、あらゆる目的のためにその全体が参考として組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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