(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）の酸付加塩であって、酸がシュウ酸である塩。
【請求項２】
請求項１に記載の塩の調製のための方法であって、
溶媒系中で４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）を前記酸と混合するステップを含む方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、
前記溶媒系は、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族ケトン、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族Ｃ１〜Ｃ４アルコール、又はそれらの混合物から選択される少なくとも１種の溶媒を含む、方法。
【請求項４】
請求項２に記載の方法であって、
前記溶媒系は、
（ｉ）アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン又はそれらの混合物から選択されるケトン、及び／又は
（ｉｉ）メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、第三級ブタノール又はそれらの混合物から選択されるアルコール
を含む、方法。
【請求項５】
請求項２に記載の方法であって、
前記溶媒系はアセトン及びメタノールを含む、方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、
前記溶媒系中のアセトン：メタノールの体積比は９５：５、又は８０：２０、又は６０：４０、又は５０：５０である、方法。
【請求項７】
４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）の調製のための方法であって、
ケトン及びアルコールを含む溶媒系中で４−ブロモメチルベンゾニトリルを１，２，４−トリアゾールと反応させるステップを含む方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、
反応混合物は塩基及び／又は触媒量のヨウ化物イオンをさらに含む、方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、
前記塩基は金属炭酸塩である、方法。
【請求項１０】
請求項８に記載の方法であって、
前記塩基は炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムである、方法。
【請求項１１】
請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法であって、
前記ヨウ化物イオンはヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムとして存在する、方法。
【請求項１２】
請求項７〜１１のいずれか一項に記載の方法であって、
（ｉ）前記ケトンは、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン又はそれらの混合物から選択される、及び／又は
（ｉｉ）前記アルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、第三級ブタノール又はそれらの混合物から選択される、
方法。
【請求項１３】
請求項７〜１１のいずれか一項に記載の方法であって、
前記溶媒系はアセトン及びメタノールを含む、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、
前記溶媒系中のアセトン：メタノールの体積比は９５：５、又は８０：２０、又は６０：４０、又は５０：５０である、方法。
【請求項１５】
請求項７〜１４のいずれか一項に記載の方法であって、
形成された４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）は請求項２〜６のいずれか一項に記載の方法に従って塩に変換される、方法。
【請求項１６】
４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）の調製のための方法であって、
請求項１に記載の塩、請求項２〜６のいずれか一項に記載の方法によって調製された塩、又は請求項１５に記載の方法によって調製された塩を精製するステップと、
精製された塩から４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）を遊離させるステップと、
を含み、
前記塩の精製は溶媒系からの結晶化によって行われる、
方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、
前記溶媒系は請求項３〜６に記載の溶媒系から選択される、方法。
【請求項１８】
レトロゾール（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩の調製のための方法であって、
請求項１に記載の塩が使用される方法。
【請求項１９】
請求項２〜１７のいずれか一項に記載の方法であって、
調製された４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）又はその塩はレトロゾール（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩にさらに変換される、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、
４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）又はその塩は単離されず、ｉｎ  ｓｉｔｕで使用される、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、レトロゾール（Ｉ）及びその合成中間体４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）の調製のための改善された方法に関する。本発明は特に、位置異性体不純物を実質的に含まないレトロゾール及びその中間体（ＩＩＩ）を調製するための方法に関する。本発明はまた、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）の酸付加塩（例えばシュウ酸塩）に関する。さらに、本発明の方法によって調製可能なレトロゾール（Ｉ）、中間体（ＩＩＩ）及びその塩に関する。
【発明の背景】
【０００２】
レトロゾール（化学名：４−［１−（４−シアノフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）］ベンゾニトリル）（Ｉ）は、アロマターゼ阻害剤として知られる新たなクラスの薬物の１つである。多くの乳癌はホルモンのエストロゲンを利用してサイズを増すが、アロマターゼ阻害剤は、閉経後の女性のエストロゲンレベルを低減させることによって機能する。閉経を経験した女性において、エストロゲンは主として、アンドロゲン（副腎によって生成される性ホルモン）からエストロゲンへの変換を通じて得られる。芳香族化として知られる変換プロセスは主として体の脂肪組織において生じ、アロマターゼという酵素によって触媒される。レトロゾールはこの芳香族化プロセスを阻止し、体内のエストロゲン量を低減させる。そのため、レトロゾールは、女性の乳癌の治療に使用されるホルモン療法剤の１つとして販売されている。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
レトロゾール及びそれを調製するための方法は米国特許第４，９７８，６７２号に最初に開示された。レトロゾールの合成は、触媒としてのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、中間体４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）と４−フルオロベンゾニトリル（ＩＶ）との反応を介して進行する。中間体（ＩＩＩ）の調製は、還流下、クロロホルム及びアセトニトリルの混合物中での４−ブロモメチルベンゾニトリルと１，２，４−トリアゾールとの反応、次いでカラムクロマトグラフィーによる生成物（ＩＩＩ）の精製によって達成される。中間体（ＩＩＩ）の調製中に、望ましくない位置異性体、すなわち４−［（１−（１，３，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（Ｖ）が約２０〜２５％の収率で形成されることが判明している。この位置異性体の形成は、収率の不経済な損失、及び中間体（ＩＩＩ）の困難かつ不便な精製（これは、位置異性体不純物（Ｖ）を除去するのに必要とされる。）につながる。加えて、完全精製は不可能であり、不純物（Ｖ）は合成中存続し、レトロゾールを調製する合成ステップにおいて位置異性体（ＩＩ）の形成をもたらす。そのため、レトロゾールの最終精製の際は不純物（ＩＩ）の除去を行う必要がある。これらの２つの精製は非常に困難であり、カラムクロマトグラフィーによる精製中に相当な量の材料が失われる。加えて、カラムクロマトグラフィーによる不純物の除去はプロセスの溶媒消費量を大幅に増加させるため、カラムクロマトグラフィーを使用する精製はレトロゾール又はその中間体の工業的生産のための現実的なアプローチではない。
【０００５】
【化２】
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【０００６】
国際公開第２００５／０４７２６９号パンフレットに開示されている、レトロゾールの調製のための他の方法は、カラムクロマトグラフィーによる望ましくない位置異性体の除去が問題であることを認識したものである。中間体（ＩＩＩ）からの不要な不純物（Ｖ）の分離のための方法としては次の方法が開示されている。すなわち、溶媒のジクロロメタン及びクロロホルムに比較的溶解性が低い該中間体の塩酸塩を調製し、所望生成物である塩酸塩を溶液中に残したまま濾過により分離する。次いで、所望の中間体を遊離塩基として単離し、溶媒の除去によって精製してＨＰＬＣ純度９９．７％の中間体（ＩＩＩ）を得る。異性体純度の制御はこの方法によってある程度達成されるが、所望の生成物（ＩＩＩ）のかなりの量の損失を回避することはできない。特に、この方法は、数種の溶媒の使用を要すること、スケールアップを妨げる、望ましくない異性体の分離のための長期のプロセスを伴うものであることから、この方法は商業的生産にとって魅力的ではない。加えて、位置異性体不純物（Ｖ）は生成物（ＩＩＩ）中に依然として検出される。上述の通り、不純物（Ｖ）は商業規模でレトロゾールから除去することが非常に困難な位置異性体不純物（ＩＩ）に変換されるため、不純物（Ｖ）の検出はレトロゾールの調製において非常に不利である。
【０００７】
中間体４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）の位置特異的調製は国際公開第２００４／０７６４０９号パンフレットに開示されている。開示の方法では、反応の位置選択性が達成できるように１，２，４−トリアゾールの４−アミノ−誘導体を使用して、位置異性体不純物を実質的に含まない中間体（ＩＩＩ）を得る。所望の中間体４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）は、亜硝酸ナトリウム及び濃塩酸による該中間体の４−アミノ誘導体の脱アミノ化によって得られる。しかしながら、この方法は、余分なステップが合成に必要とされ、脱アミノ化反応中に毒性の亜硝酸が形成される点で不利である。そのため、この方法はあまり安全ではなく、レトロゾールの商業的生産にふさわしいアプローチではない。加えて、この方法は、１，３，４−トリアゾリル異性体不純物のレベルを低減させたが、不純物の形成を完全に解消したわけではない。
【０００８】
位置異性体不純物を低減させるための同様のアプローチは、国際公開第２００７／０３９９１２号パンフレット及び米国特許出願公開第２００７／００６６８３１号に記載されている。そこでは、１，２，４−トリアゾールのアルカリ金属（好ましくはナトリウム又はカリウム）塩とα−ブロモ−トルニトリル（４−ブロモメチルベンゾニトリル）との反応が開示されている。１，２，４−トリアゾールのアルカリ金属塩を溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＤＭＡｃ、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はそれらの混合物）に溶解し、その後、４−ブロモメチルベンゾニトリルで処理して中間体（ＩＩＩ）を得る。この方法は、１，３，４−トリアゾリル異性体不純物のレベルを低減させたが、不純物の形成を完全に解消したわけではない。加えて、１，２，４−トリアゾールのアルカリ塩の形成は、追加ステップのためにプロセスの時間サイクルを増大させる。この方法も最終生成物レトロゾールの精製のためのカラムクロマトグラフィーを必要とし、このことが該方法を工業的用途にふさわしくないものとしている。
【０００９】
【化３】
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【００１０】
国際公開第２００７／１４４８９６号パンフレットに開示されている他のアプローチでは、４，４’−二置換ジフェニルメタン部分を調製し、次いで１，２，４−トリアゾール環を導入してレトロゾールを得る。この方法は、カリウム第三級ブトキシドを触媒として使用する、ＤＭＦ中での４−フルオロベンゾニトリル（ＩＶ）と４−トルニトリルとのカップリングを伴う。得られる４，４’−ジ（シアノフェニル）メタンをＮ−ブロモコハク酸イミドで臭素化してブロモメチル中間体を得、これを１，２，４−トリアゾールと反応させてレトロゾールを得る。しかしながら、１，３，４−トリアゾリル異性体不純物（ＩＩ）の形成を完全に回避することはできず、加えて、４−トルニトリルと４−フルオロベンゾニトリルとの反応は、特に商業規模で除去することが厄介なトリス−フェニル不純物（Ｔ）の顕著な形成をもたらす。
【００１１】
米国特許出願公開第２００５／０２０９２９４号に開示されている他の方法では、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、４−ブロモメチルベンゾニトリルと１，２，４−トリアゾールのＬｉ、Ｎａ又はＫ塩との１０℃での反応が行われる。次いで、生成物である中間体（ＩＩＩ）が、２−プロパノール、トルエン又はジイソプロピルエーテルからなる群から選択される溶媒を使用する溶媒結晶化によって精製される。この方法では、１，２，４−トリアゾールＬｉ、Ｎａ又はＫ塩を調製するために１つの追加ステップが必要であり、また、純粋な生成物が得られない。
【００１２】
国際公開第２００７／０９０４６４Ａ１号パンフレットに開示されているさらなる方法では、１，２，４−トリアゾールを水素化ナトリウムの懸濁液と反応させた後、４−ブロモメチルベンゾニトリルとさらに反応させて中間体（ＩＩＩ）を得る。反応生成物は、さらに精製することなくレトロゾールに直接変換される。この出願に開示されているプロセスを繰り返した場合、レトロゾール及び中間体（ＩＩＩ）における位置異性体不純物レベルはむらがあり、純度はせいぜい９０．０％前後である。加えて、水素化ナトリウムの使用も該方法を商業規模では比較的安全性の低いものとする。
【００１３】
国際公開第２００７／０５４９６４Ａ２号パンフレットに開示されている方法では、２−プロパノール中、炭酸カリウムを塩基として用いて１，２，４−トリアゾールを４−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させ、中間体（ＩＩＩ）を単離する。反応完了後、粗反応混合物の塩酸塩を調製することによって望ましくない位置異性体（Ｖ）が除去され、次いで溶媒抽出、さらにアルカリ性条件下での生成物の抽出が行われる。所望の純度を達成するための種々のｐＨ条件下での異なる抽出は、プロセスを長期かつ煩雑なものにする。また、このプロセスを繰り返しても、位置異性体不純物のない中間体（ＩＩＩ）又はレトロゾール（Ｉ）は得られない。
【００１４】
国際公開第２００７／１０７７３３Ａ１号パンフレットに開示されている方法では、１，２，４−トリアゾールと４−ブロモメチルベンゾニトリルとの反応において、塩基として炭酸セシウム及び触媒量のヨウ化カリウムが使用される。反応工程では、ＣｓＣＯ３、ＫＩ及び１，２，４−トリアゾールをアセトンに溶かし、ＤＣＭ中の４−ブロモメチルベンゾニトリルの溶液をゆっくり添加し、次いで反応混合物を還流させる。塩酸塩を調製することにより所望の異性体（ＩＩＩ）の単離及び精製を行って、生成物（ＩＩＩ）を所望の異性体純度９９％で得る。
【００１５】
国際公開第２００９／０６９１４０Ａ１号パンフレットに開示されている他の方法では、５０〜１１０℃のトルエン中、４−ブロモメチルベンゾニトリル及び塩基（炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等）の混合物に少量の１，２，４−トリアゾールを添加してトリアゾール中間体（ＩＩＩ）を得る。有機溶媒の除去後の残留物は酢酸エチルに溶解され、水で洗浄される。次いで、ＩＰＡ−ＨＣｌ溶液を添加してｐＨは０〜２に調整される。塩酸塩を塩基性化することによって精製トリアゾール中間体を遊離させて、異性体純度が９９．０％の生成物を得る。
【００１６】
上記の酸／塩基精製方法を繰り返し行ったところ、いずれの方法においても、所望の異性体（ＩＩＩ）又は（Ｉ）の位置異性体純度はせいぜい９９．０％であった。これらの方法は種々の溶媒での抽出及び／又はカラムクロマトグラフィーを必要とし、このことがこれらの方法を商業規模では実現可能性の低いものにしている。
【００１７】
したがって、レトロゾール及びその中間体の調製について上述した先行技術の方法は、プロセスに関係する不純物の形成及び除去、有害な反応物質の使用による低い商業的実現可能性、カラムクロマトグラフィー等の高価で時間のかかる分離方法、及び／又は最終生成物の低収率に関して大きなデメリットを有する。
【００１８】
レトロゾールの商業的生産は非常に重要であるので、また、先行技術に関連する上記のデメリットを考慮すると、多数のステップを伴わず、煩雑な精製、特に位置異性体（ＩＩ）及び（Ｖ）の除去の必要のない、レトロゾール（Ｉ）及び中間体４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）の調製のための代替的な改善された方法が真に必要である。代替的な方法は経済的かつ高収率なものでなくてはならず、また、化学的純度の高いレトロゾールを提供するものでなくてはならない。
【００１９】
本発明は、９９．７％以上の異性体純度及び化学的純度を有する中間体４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）及びレトロゾール（Ｉ）の調製のための、単純、経済的で、商業的に実現可能な方法を提供する。
【発明の概要】
【００２０】
高純度のレトロゾールの調製について先行技術で直面した困難は、高純度の中間体４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）をその塩を介して調製することによって本発明において克服されている。
【００２１】
本発明の第１の態様は、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）の酸付加塩であって、酸が塩酸ではない塩を提供する。
【００２２】
本発明の第２の態様は、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）の酸付加塩であって、酸が有機酸である塩を提供する。
【００２３】
本発明の第１又は第２の態様の一実施形態において、酸は、−１を超えるｐＫａ（対水）を有する。例えば、酸は、約−０．５、０、１、２又は３のｐＫａを有し得る。好ましくは、酸は、０を超える、より好ましくは１を超えるｐＫａ（対水）を有する。
【００２４】
本明細書において、「酸」は、ｐＫａ（対水）が１０未満の任意の化合物を指す。場合により、「酸」は、ｐＫａが５未満の任意の化合物を指す。
【００２５】
酸のｐＫａ値は、当技術分野において、例えば「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．Ｍａｒｃｈ著，第４版，１９９２，  ２５０〜２５２頁の表８．１から知られている。
【００２６】
好ましくは、酸はカルボン酸（例えばモノ、ジ又はトリカルボン酸）である。
【００２７】
酸がモノカルボン酸である場合、好ましくは、酸は、式Ｒ１ＣＯＯＨ［式中、Ｒ１は、水素、又は置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール若しくはアルキニルアリール基から選択される。］によって表わされる。好ましくは、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル又はアリールアルキル基である。より好ましくは、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル基であり、さらに好ましくは、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル基である。最も好ましくは、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００２８】
本発明において、「アルキル」基は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、又は環式基であっても環式基を含んでもよい一価飽和炭化水素として定義される。アルキル基は、炭素骨格中に少なくとも１個のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを含んでもよい。アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル及びｎ−ペンチル基が挙げられる。好ましくは、アルキル基は直鎖状又は分岐鎖状であり、炭素骨格中にいかなるヘテロ原子も含まない。好ましくは、アルキル基は、１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基として定義されるＣ１〜Ｃ１２アルキル基である。より好ましくは、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基として定義されるＣ１〜Ｃ６アルキル基である。「アルキレン」基は、二価アルキル基として同様に定義される。
【００２９】
「アルケニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、又は環式基であっても環式基を含んでもよい一価炭化水素として定義される。アルケニル基は、炭素骨格中に少なくとも１個のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを含んでもよい。アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリル、ブタ−１−エニル及びブタ−２−エニル基が挙げられる。好ましくは、アルケニル基は直鎖状又は分岐鎖状であり、炭素骨格中にいかなるヘテロ原子も含まない。好ましくは、アルケニル基は、２〜１２個の炭素原子を含むアルケニル基として定義されるＣ２〜Ｃ１２アルケニル基である。より好ましくは、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基として定義されるＣ２〜Ｃ６アルケニル基である。「アルケニレン」基は、二価アルケニル基として同様に定義される。
【００３０】
「アルキニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、又は環式基であっても環式基を含んでもよい一価炭化水素として定義される。アルキニル基は、炭素骨格中に少なくとも１個のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを含んでもよい。アルキニル基としては、例えば、エチニル、プロパルギル、ブタ−１−イニル及びブタ−２−イニル基が挙げられる。好ましくは、アルキニル基は直鎖状又は分岐鎖状であり、炭素骨格中にいかなるヘテロ原子も含まない。好ましくは、アルキニル基は、２〜１２個の炭素原子を含むアルキニル基として定義されるＣ２〜Ｃ１２アルキニル基である。より好ましくは、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基として定義されるＣ２〜Ｃ６アルキニル基である。「アルキニレン」基は、二価アルキニル基として同様に定義される。
【００３１】
「アリール」基は、一価芳香族炭化水素として定義される。アリール基は、炭素骨格中に少なくとも１個のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを含んでもよい。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル及びフェナントレニル基が挙げられる。好ましくは、アリール基は、炭素骨格中にいかなるヘテロ原子も含まない。好ましくは、アリール基は、４〜１４個の炭素原子を含むアリール基として定義されるＣ４〜Ｃ１４アリール基である。より好ましくは、アリール基は、６〜１０個の炭素原子を含むアリール基として定義されるＣ６〜Ｃ１０アリール基である。「アリーレン」基は、二価アリール基として同様に定義される。
【００３２】
本発明においては、基の組み合わせが１つの部分（ｍｏｉｅｔｙ）をなし、例えばアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール又はアルキニルアリールと呼ばれる場合、該部分（ｍｏｉｅｔｙ）が分子の残りの部分に結合する原子は最後に挙げられた基に含まれる。アリールアルキル基の典型的な例はベンジルである。
【００３３】
本発明において、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール又はアルキニルアリール基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−Ｒα−Ｏ−Ｒβ、−Ｒα−Ｓ−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ２−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ２−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＳＯ２−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ２−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＳＯ２−Ｒβ、−ＲαＯ−ＳＯ２−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＳＯ２−ＯＲβ、−Ｒα−ＮＲβ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）３＋、−Ｒα−Ｐ（Ｒβ）２、−Ｒα−Ｓｉ（Ｒβ）３、−Ｒα−ＣＯ−Ｒβ、−Ｒα−ＣＯ−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＣＯ−Ｒβ、−Ｒα−ＣＯ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯ−Ｒβ、−ＲαＯ−ＣＯ−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＣＯ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯ−ＯＲβ、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＣＳ−Ｒβ、−Ｒα−ＣＳ−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＣＳ−Ｒβ、−Ｒα−ＣＳ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＳ−Ｒβ、−ＲαＯ−ＣＳ−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＣＳ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＳ−ＯＲβ、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＳ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒβ、架橋置換基（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲβ−、−Ｒα−）又はπ−結合置換基（例えば、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲβ）の少なくとも１種で置換されていてもよい。ここで、−Ｒα−は、独立に、化学結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニレン又はＣ１〜Ｃ１０アルキニレン基である。−Ｒβは、独立に、水素、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールである。任意選択の置換基で置換されている親基中の炭素原子の総数を算出する場合、好ましくは該任意選択の置換基を考慮に入れる。好ましくは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール又はアルキニルアリール基は架橋置換基で置換されていない。好ましくは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール又はアルキニルアリール基はπ−結合置換基で置換されていない。好ましくは、置換されている基は置換基を１、２又は３個、より好ましくは１又は２個、より好ましくは１個含む。
【００３４】
任意選択の置換基は保護されていてもよい。任意選択の置換基を保護するための適切な保護基は、当技術分野において、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，第４版，２００６）から知られている。
【００３５】
好ましくは、酸がモノカルボン酸である場合、酸はギ酸、酢酸、プロピオン酸又は酪酸から選択される。
【００３６】
本発明の第１又は第２の態様の好ましい一実施形態において、酸はジカルボン酸、例えば式ＨＯＯＣ−Ｒ２−ＣＯＯＨ［式中、−Ｒ２−は、化学結合、又は置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、アリールアルキレン、アリールアルケニレン若しくはアリールアルキニレン基から選択される。］によって表わされる酸である。好ましくは、−Ｒ２−は、化学結合、又は置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、アルキニレン若しくはアリーレン基から選択される。より好ましくは、−Ｒ２−は、化学結合、又は置換されていてもよいアルキレン若しくはアルケニレン基から選択される。最も好ましくは、−Ｒ２−は、化学結合又は置換されていてもよいアルキレン基から選択される。
【００３７】
本発明においては、基の二価の組み合わせが１つの部分（ｍｏｉｅｔｙ）をなし、例えばアリールアルキレン、アリールアルケニレン又はアリールアルキニレンと呼ばれる場合、該部分（ｍｏｉｅｔｙ）が分子の残りの部分に結合する一方の原子は最後に挙げられた基に含まれ、該部分（ｍｏｉｅｔｙ）が分子の残りの部分に結合する他方の原子は最初に挙げられた基に含まれる。
【００３８】
本発明の第１又は第２の態様の一実施形態において、−Ｒ２−は０〜２０個の炭素原子を含む。好ましくは、−Ｒ２−は、０〜１２個の炭素原子、より好ましくは０〜６個の炭素原子を含む。最も好ましくは、−Ｒ２−は０〜３個の炭素原子を含む。
【００３９】
酸がジカルボン酸である場合、例えば、ジカルボン酸は、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、ヒドロキシコハク酸、ヒドロキシマレイン酸、粘液酸又はパモン酸から選択される。好ましくは、ジカルボン酸はシュウ酸、酒石酸、コハク酸又はフマル酸から選択され、より好ましくはシュウ酸である。
【００４０】
本発明の第１又は第２の態様の一実施形態において、酸は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸又はカンファースルホン酸等の有機スルホン酸である。好ましくは、有機スルホン酸は、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸から選択される。
【００４１】
好ましくは、本発明の第１又は第２の態様の塩は化学的及び位置異性的にほぼ純粋である。例えば、本発明の第１又は第２の態様の塩は９９．８０％以上のＨＰＬＣ純度を有する。好ましくは、塩は９９．８５％以上又は９９．９０％以上のＨＰＬＣ純度を有し、最も好ましくは、塩は９９．９５％以上のＨＰＬＣ純度を有する。
【００４２】
本明細書において、ＨＰＬＣ純度（％）は面積正規化法により測定される。
【００４３】
好ましくは、本発明の第１又は第２の態様の塩は位置異性体不純物（Ｖ）又はその塩を実質的に含まない。
【００４４】
本発明の第３の態様は、本発明の第１又は第２の態様の塩の調製のための方法であって、溶媒系中で４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）を酸と混合するステップを含む方法を提供する。
【００４５】
本発明の第３の態様の一実施形態において、溶媒系は、双極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、エステル、ケトン）、極性プロトン性溶媒（例えば、アルコール、カルボン酸、アミン）、又はそれらの混合物を含む。好ましくは、溶媒系は双極性非プロトン性溶媒及び極性プロトン性溶媒の混合物を含む。
【００４６】
溶媒系が双極性非プロトン性溶媒を含む場合、好ましくは、双極性非プロトン性溶媒はエステル及びケトンから選択される。より好ましくは、双極性非プロトン性溶媒はケトンである。
【００４７】
本発明の第３の態様の溶媒系中で使用するのに適したケトンは、式Ｒ３ＣＯＲ４の化合物［式中、Ｒ３及びＲ４は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール又はアルキニルアリール基から独立に選択され、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合した炭素原子と一緒になって環式ヒドロカルビル基（該環式ヒドロカルビル基は、炭素骨格中に少なくとも１個のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを含んでもよく、また、置換されていてもよい。）を形成していてもよい。］を含む。好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、置換されていてもよいアルキル、アリール若しくはアリールアルキル基から独立に選択されるか、又は一緒になってアルキレン基（該アルキレン基は置換されていてもよい。）を形成する。より好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基であるか、又は一緒になってＣ１〜８アルキレン基（該Ｃ１〜８アルキレン基は置換されていてもよい。）を形成する。さらに好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基である。
【００４８】
本発明の第３の態様の溶媒系中で使用されるケトンとしては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、ジエチルケトン、エチルプロピルケトン、ジプロピルケトン、シクロプロパノン、シクロヘキサノン及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、ケトンは、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン又はそれらの混合物から選択される。最も好ましくは、ケトンはアセトンである。
【００４９】
溶媒系が極性プロトン性溶媒を含む場合、好ましくは、極性プロトン性溶媒はアルコール、例えばＲ５ＯＨ［式中、Ｒ５は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール又はアルキニルアリール基から選択される。］である。好ましくは、Ｒ５は、置換されていてもよいアルキル又はアリールアルキル基である。より好ましくは、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル基であり、さらに好ましくは、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。好ましくは、Ｒ５ＯＨは一水酸基である。
【００５０】
本発明の第３の態様の溶媒系中で使用されるアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉｓｏ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、アルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、第三級ブタノール又はそれらの混合物から選択される。最も好ましくは、アルコールはメタノールである。
【００５１】
本発明の第３の態様の好ましい一実施形態において、溶媒系は、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族ケトン、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族Ｃ１〜Ｃ４アルコール、又はそれらの混合物から選択される少なくとも１種の溶媒を含む。好ましくは、ケトンは、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン又はそれらの混合物から選択される。好ましくは、アルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、第三級ブタノール又はそれらの混合物から選択される。
【００５２】
本明細書において、「脂肪族」とは、非環式又は環式、飽和又は不飽和の炭素含有化合物（芳香族化合物を除く。）を指す。
【００５３】
本発明の第３の態様の一実施形態において、溶媒系が双極性非プロトン性溶媒及び極性プロトン性溶媒（例えば、アセトン及びアルコール）を含む場合、溶媒系中の双極性非プロトン性溶媒対極性プロトン性溶媒の体積比は９５：５〜５：９５である。好ましくは、体積比は８０：２０〜２０：８０、より好ましくは６０：４０〜４０：６０である。最も好ましくは、体積比は約５０：５０である。
【００５４】
最も好ましくは、溶媒系はアセトン及びメタノールを含み、好ましくは、溶媒混合物中のアセトン：メタノールの体積比は９５：５、より好ましくは８０：２０、より好ましくは６０：４０、最も好ましくは５０：５０である。
【００５５】
本発明の第３の態様の一実施形態では、溶媒系中で合計１〜１０倍体積の溶媒が使用される。すなわち、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）１ｇにつき溶媒１〜１０ｍｌが使用される。好ましくは２〜６倍体積の溶媒が使用される。最も好ましくは約４倍体積の溶媒が使用される。
【００５６】
好ましくは、酸は４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）と１０〜６０℃、より好ましくは２０〜４０℃、最も好ましくは２５〜３０℃で反応させる。
【００５７】
典型的には、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）に対して例えば１〜１０当量の酸が使用される。好ましくは１〜５当量の酸が使用され、より好ましくは１〜１．５当量の酸が使用され、最も好ましくは約１．０５当量の酸が使用される。
【００５８】
本発明の第４の態様は、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）の調製のための方法であって、溶媒系中、塩基及び触媒量のヨウ化物イオンの存在下、４−ブロモメチルベンゾニトリルを１，２，４−トリアゾールと反応させるステップを含む方法を提供する。
【００５９】
本発明の第４の態様の一実施形態において、溶媒系はケトン及び／又はアルコールを含む。好ましくは、溶媒系は、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族ケトン、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族Ｃ１〜Ｃ４アルコール、又はそれらの混合物から選択される少なくとも１種の溶媒を含む。
【００６０】
本発明の第５の態様は、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）の調製のための方法であって、ケトン及びアルコールを含む溶媒系中で４−ブロモメチルベンゾニトリルを１，２，４−トリアゾールと反応させるステップを含む方法を提供する。任意選択で、反応は塩基及び／又は触媒量のヨウ化物イオンの存在下で行われる。
【００６１】
本発明の第４及び第５の態様の溶媒系中で使用するのに適したケトンとしては、例えば式Ｒ６ＣＯＲ７の化合物［式中、Ｒ６及びＲ７は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール又はアルキニルアリール基から独立に選択され、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合した炭素原子と一緒になって環式ヒドロカルビル基（該環式ヒドロカルビル基は、炭素骨格中に少なくとも１個のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを含んでもよく、また、置換されていてもよい。）を形成していてもよい。］が挙げられる。好ましくは、Ｒ６及びＲ７は、置換されていてもよいアルキル、アリール若しくはアリールアルキル基から独立に選択されるか、又は一緒になってアルキレン基（該アルキレン基は置換されていてもよい。）を形成する。より好ましくは、Ｒ６及びＲ７は、置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基であるか、又は一緒になってＣ１〜８アルキレン基（該Ｃ１〜８アルキレン基は置換されていてもよい。）を形成する。さらに好ましくは、Ｒ６及びＲ７は、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基である。
【００６２】
本発明の第４及び第５の態様の溶媒系中で使用されるケトンとしては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、ジエチルケトン、エチルプロピルケトン、ジプロピルケトン、シクロプロパノン、シクロヘキサノン及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、ケトンは、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン又はそれらの混合物から選択される。最も好ましくは、ケトンはアセトンである。
【００６３】
本発明の第４及び第５の態様の溶媒系中で使用するのに適したアルコールとしては、例えば式Ｒ８ＯＨの化合物［式中、Ｒ８は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール又はアルキニルアリール基から選択される。］が挙げられる。好ましくは、Ｒ８は、置換されていてもよいアルキル又はアリールアルキル基である。より好ましくは、Ｒ８は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル基であり、さらに好ましくは、Ｒ８は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。好ましくは、Ｒ８ＯＨは一水酸基である。
【００６４】
本発明の第４及び第５の態様の溶媒系中で使用されるアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉｓｏ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、アルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、第三級ブタノール又はそれらの混合物から選択される。最も好ましくは、アルコールはメタノールである。
【００６５】
本発明の第４又は第５の態様の一実施形態において、溶媒系がケトン及びアルコールを含む場合、溶媒系中のケトン対アルコールの体積比は９５：５〜５：９５である。好ましくは、体積比は８０：２０〜２０：８０、より好ましくは６０：４０〜４０：６０である。最も好ましくは、体積比は約５０：５０である。
【００６６】
最も好ましくは、溶媒系はアセトン及びメタノールを含む。好ましくは、溶媒系中のアセトン：メタノールの体積比は９５：５、より好ましくは８０：２０、より好ましくは６０：４０、最も好ましくは５０：５０である。
【００６７】
本発明の第４又は第５の態様の一実施形態では、溶媒系中で１〜１００倍体積の溶媒が使用される。すなわち、４−ブロモメチルベンゾニトリル出発材料１ｇにつき溶媒１〜１００ｍｌが使用される。好ましくは２〜２５倍体積の溶媒が使用され、より好ましくは５〜１５倍体積の溶媒が使用される。最も好ましくは約１０倍体積の溶媒が使用される。
【００６８】
好ましくは、４−ブロモメチルベンゾニトリルは１，２，４−トリアゾールと２０〜１００℃、より好ましくは２０〜６０℃、より好ましくは２０〜４０℃、最も好ましくは２５〜３０℃で反応させる。
【００６９】
典型的には、４−ブロモメチルベンゾニトリルは１，２，４−トリアゾールと３０分〜４８時間反応させる。好ましくは、４−ブロモメチルベンゾニトリルは１，２，４−トリアゾールと１〜１２時間、より好ましくは２〜６時間反応させる。最も好ましくは、４−ブロモメチルベンゾニトリルは１，２，４−トリアゾールと３〜５時間反応させる。
【００７０】
典型的には、４−ブロモメチルベンゾニトリルに対して例えば０．５〜１０当量の１，２，４−トリアゾールが使用される。好ましくは０．７５〜５当量の１，２，４−トリアゾールが使用され、最も好ましくは約１当量の１，２，４−トリアゾールが使用される。
【００７１】
本発明の第４又は第５の態様の好ましい一実施形態において、１，２，４−トリアゾールは、塩形態ではなく遊離塩基の形態で反応混合物に添加される。
【００７２】
本発明の第４又は第５の態様の一実施形態において、塩基は炭酸塩又は重炭酸塩である。好ましくは、塩基は、金属炭酸塩若しくは金属重炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム）又は炭酸アンモニウム若しくは重炭酸アンモニウムである。より好ましくは、塩基は金属炭酸塩、最も好ましくは炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムである。
【００７３】
典型的には、４−ブロモメチルベンゾニトリルに対して例えば０．５〜１０当量の塩基が使用される。好ましくは０．７５〜５当量の塩基が使用され、最も好ましくは約１当量の塩基が使用される。
【００７４】
好ましくは、ヨウ化物イオンはヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムとして存在する。
【００７５】
典型的には、４−ブロモメチルベンゾニトリルに対して例えば０．０１〜１当量のヨウ化物イオンが使用される。好ましくは０．０５〜０．５当量のヨウ化物イオンが使用され、最も好ましくは約０．１当量のヨウ化物イオンが使用される。
【００７６】
反応が完了したら、反応混合物は、任意選択で、例えば水及び／又は酢酸等の酸の添加によってクエンチしてもよい。好ましくは、反応混合物のｐＨは５〜８に調整する。より好ましくは、反応混合物のｐＨは６〜７に調整する。
【００７７】
本発明の第４又は第５の態様の一実施形態において、形成された４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）は塩に変換される。好ましくは、形成された４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）は本発明の第３の態様の方法に従って塩に変換される。
【００７８】
本発明の第６の態様は、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）の調製のための方法であって、本発明の第１若しくは第２の態様の塩又は本発明の第３〜第５の態様のいずれかの方法によって調製された塩を精製するステップと、精製された塩から４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）を遊離させるステップと、を含む方法を提供する。
【００７９】
本発明の第６の態様の一実施形態において、塩の精製は溶媒系からの結晶化によって行われる。溶媒系は、例えば、双極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、エステル、ケトン）、極性プロトン性溶媒（例えば、アルコール、カルボン酸、アミン）、又はそれらの混合物を含む。好ましくは、溶媒系は双極性非プロトン性溶媒及び極性プロトン性溶媒の混合物を含む。
【００８０】
溶媒系が双極性非プロトン性溶媒を含む場合、好ましくは、双極性非プロトン性溶媒はエステル及びケトンから選択される。より好ましくは、双極性非プロトン性溶媒はケトンである。
【００８１】
本発明の第６の態様の溶媒系中で使用するのに適したケトンとしては、式Ｒ９ＣＯＲ１０の化合物［式中、Ｒ９及びＲ１０は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール又はアルキニルアリール基から独立に選択され、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合した炭素原子と一緒になって環式ヒドロカルビル基（該環式ヒドロカルビル基は、炭素骨格中に少なくとも１個のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを含んでもよく、また、置換されていてもよい。）を形成していてもよい。］が挙げられる。好ましくは、Ｒ９及びＲ１０は、置換されていてもよいアルキル、アリール若しくはアリールアルキル基から独立に選択されるか、又は一緒になってアルキレン基（該アルキレン基は置換されていてもよい。）を形成する。より好ましくは、Ｒ９及びＲ１０は、置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基であるか、又は一緒になってＣ１〜８アルキレン基（該Ｃ１〜８アルキレン基は置換されていてもよい。）を形成する。さらに好ましくは、Ｒ９及びＲ１０は、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基である。
【００８２】
本発明の第６の態様の溶媒系中で使用されるケトンとしては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、ジエチルケトン、エチルプロピルケトン、ジプロピルケトン、シクロプロパノン、シクロヘキサノン及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、ケトンは、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン又はそれらの混合物から選択される。最も好ましくは、ケトンはアセトンである。
【００８３】
溶媒系が極性プロトン性溶媒を含む場合、好ましくは、極性プロトン性溶媒はアルコール、例えばＲ１１ＯＨ［式中、Ｒ１１は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール又はアルキニルアリール基から選択される。］である。好ましくは、Ｒ１１は、置換されていてもよいアルキル又はアリールアルキル基である。より好ましくは、Ｒ１１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル基であり、さらに好ましくは、Ｒ１１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。好ましくは、Ｒ１１ＯＨは一水酸基である。
【００８４】
本発明の第６の態様の溶媒系中で使用されるアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉｓｏ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、アルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、第三級ブタノール又はそれらの混合物から選択される。最も好ましくは、アルコールはメタノールである。
【００８５】
本発明の第６の態様の好ましい一実施形態において、溶媒系は、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族ケトン、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族Ｃ１〜Ｃ４アルコール、又はそれらの混合物から選択される少なくとも１種の溶媒を含む。好ましくは、ケトンは、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン又はそれらの混合物から選択される。好ましくは、アルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、第三級ブタノール又はそれらの混合物から選択される。
【００８６】
本発明の第６の態様の一実施形態において、溶媒系が双極性非プロトン性溶媒及び極性プロトン性溶媒（例えば、アセトン及びアルコール）を含む場合、溶媒系中の双極性非プロトン性溶媒対極性プロトン性溶媒の体積比は９５：５〜５：９５である。好ましくは、体積比は８０：２０〜２０：８０、より好ましくは６０：４０〜４０：６０である。最も好ましくは、体積比は約５０：５０である。
【００８７】
最も好ましくは、溶媒系はアセトン及びメタノールを含む。好ましくは、溶媒系中のアセトン：メタノールの体積比は９５：５、より好ましくは８０：２０、より好ましくは６０：４０、最も好ましくは５０：５０である。
【００８８】
本発明の第６の態様の一実施形態において、溶媒系中で合計１〜１０倍体積の溶媒が使用される。すなわち、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル塩１ｇにつき溶媒１〜１０ｍｌが使用される。好ましくは２〜６倍体積の溶媒が使用される。最も好ましくは約３倍体積の溶媒が使用される。
【００８９】
好ましくは、塩は溶媒系中、１０〜６０℃、より好ましくは２０〜４０℃、最も好ましくは２５〜３０℃で精製される。
【００９０】
本発明の第６の態様の一実施形態において、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）は、精製された塩から塩基での処理によって遊離させる。好ましくは、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）は、精製された塩から塩基水溶液での処理によって遊離させる。
【００９１】
典型的には、塩基水溶液中で１〜１０倍体積の水が使用される。すなわち、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル塩１ｇにつき水１〜１０ｍｌが使用される。好ましくは２〜６倍体積の水が使用される。最も好ましくは約３倍体積の水が使用される。
【００９２】
塩基は、有機塩基（例えば、アミン、アルコキシド）であっても無機塩基（例えば、アンモニア、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩）であってもよい。好ましくは、塩基はアルコキシド又は水酸化物である。より好ましくは、塩基は、金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム）又は水酸化アンモニウムである。最も好ましくは、塩基は水酸化ナトリウムである。
【００９３】
典型的には、塩の溶液又は懸濁液のｐＨを７以上に調整することによって、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）は精製された塩から遊離させる。好ましくは、ｐＨは７〜１０、より好ましくは７〜８に調整する。
【００９４】
好ましくは、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）は−２０〜４０℃、より好ましくは０〜３０℃、最も好ましくは１０〜１５℃で遊離させる。
【００９５】
任意選択で、遊離した４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）は、有機溶媒に溶解され、酸の金属塩又はアンモニウム塩（例えばシュウ酸ナトリウム）の不溶性不純物を除去することによってさらに精製される。典型的には１〜５０倍体積の有機溶媒が使用される。すなわち、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）１ｇにつき有機溶媒１〜５０ｍｌが使用される。好ましくは５〜２０倍体積の溶媒が使用される。最も好ましくは約１０倍体積の有機溶媒が使用される。
【００９６】
好ましくは、有機溶媒は、非極性溶媒若しくは双極性非プロトン性溶媒又はそれらの混合物から選択される。より好ましくは、有機溶媒は非極性溶媒から選択される。非極性溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン又はｎ−ヘプタン等のアルカン及びシクロアルカン、トルエン、ベンゼン）、アルキルエーテル若しくはシクロアルキルエーテル（例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン）、及び塩化炭化水素（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン（ＤＣＭ））が挙げられる。非極性溶媒は、好ましくは塩化炭化水素、最も好ましくはジクロロメタンである。
【００９７】
あるいは又はさらに、遊離した４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）は溶媒系からの結晶化によってさらに精製してもよい。好ましくは、溶媒系は、非極性溶媒、例えば、アルカン若しくはシクロアルカン（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、ベンゼン）、アルキルエーテル若しくはシクロアルキルエーテル（例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン）、塩化炭化水素（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン（ＤＣＭ））、又はそれらの混合物を含む。より好ましくは、溶媒系はアルカン又はシクロアルカンを含む。最も好ましくは、溶媒系はｎ−ヘプタンを含む。
【００９８】
本発明の第７の態様は、本発明の他の任意の態様の方法によって調製された、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）又はその塩を提供する。
【００９９】
本発明の第７の態様の一実施形態において、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）又はその塩は９９．８％以上のＨＰＬＣ純度を有する。
【０１００】
本発明の第８の態様は、ＨＰＬＣ純度が９９．８％以上である、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）又はその塩を提供する。
【０１０１】
本発明の第７又は第８の態様の一実施形態では、ＨＰＬＣ純度が９９．８５％以上である、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）又はその塩が提供される。より好ましくは、ＨＰＬＣ純度が９９．８５％以上である、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）又はその塩が提供される。最も好ましくは、ＨＰＬＣ純度が９９．９５％以上である、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）又はその塩が提供される。
【０１０２】
本発明の第７又は第８の態様の他の実施形態において、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）又はその塩は位置異性体不純物（Ｖ）又はその塩を実質的に含まない。
【０１０３】
本発明の第９の態様は、位置異性体不純物（Ｖ）又はその塩を実質的に含まない、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）又はその塩を提供する。
【０１０４】
本発明の第１０の態様は、無水結晶性４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）を提供する。無水結晶性４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）は、好ましくは約４．９１、７．６０、８．７０、１１．８０、１２．６５、１５．８０、１６．７４、１７．３１、１８．４７、２０．１３、２１．２２、２１．７３、２２．８８、２３．２６、２４．１０、２６．０１、２８．２５及び２９．４０度２θ±０．２に少なくとも３つの特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、より好ましくは約４．９１、７．６０、８．７０、１１．８０、１２．６５、１５．８０、１６．７４、１７．３１、１８．４７、２０．１３、２１．２２、２１．７３、２２．８８、２３．２６、２４．１０、２６．０１、２８．２５及び２９．４０度２θ±０．２に少なくとも７つの特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。最も好ましくは、無水結晶性４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）は、約４．９１、７．６０、８．７０、１１．８０、１２．６５、１５．８０、１６．７４、１７．３１、１８．４７、２０．１３、２１．２２、２１．７３、２２．８８、２３．２６、２４．１０、２６．０１、２８．２５及び２９．４０度２θ±０．２の各々に特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０１０５】
本発明の第１０の態様の一実施形態において、無水結晶性４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）は、図３に示されるものとほぼ同じ粉末Ｘ線回折パターン、及び／又は図４に示されるものとほぼ同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース、及び／又は図５に示されるものとほぼ同じ熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを有する。
【０１０６】
好ましくは、結晶性無水形態は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析において７７〜７９℃で単一の吸熱ピークを有する。
【０１０７】
好ましくは、無水結晶性４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）は位置異性体不純物（Ｖ）又はその塩を実質的に含まない。
【０１０８】
本発明の第１０の態様の一実施形態において、無水結晶性４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）は９９．８０％以上のＨＰＬＣ純度を有する。好ましくは、無水結晶性４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）は、９９．８５％以上、より好ましくは９９．９０％以上のＨＰＬＣ純度を有する。最も好ましくは、無水結晶性４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）は９９．９５％以上のＨＰＬＣ純度を有する。
【０１０９】
本発明の第１１の態様は、レトロゾール（Ｉ）又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）の調製のための方法であって、本発明の第１若しくは第２の態様の塩、本発明の第７〜第９の態様のいずれかの４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）若しくはその塩又は本発明の第１０の態様の無水結晶性４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）が使用される方法を提供する。
【０１１０】
任意選択で、本発明の第１若しくは第２の態様の塩、本発明の第７〜第９の態様のいずれかの４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）若しくはその塩又は本発明の第１０の態様の無水結晶性４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）は中間体として使用される。
【０１１１】
同様に、本発明の第３〜第６の態様のいずれかの一実施形態において、調製された４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）又はその塩はレトロゾール（Ｉ）又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）にさらに変換され得る。
【０１１２】
本発明の第３〜第６又は第１１の態様のいずれかの一実施形態において、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）又はその塩は、４−フルオロベンゾニトリル（ＩＶ）と好ましくは−２０℃〜０℃、より好ましくは−２０℃〜−１０℃、最も好ましくは−２０℃〜−１５℃で反応させることによって、レトロゾール（Ｉ）又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）にさらに変換される。
【０１１３】
一実施形態において、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）に対して例えば０．５〜１０当量の４−フルオロベンゾニトリル（ＩＶ）が使用される。好ましくは０．７５〜５当量の４−フルオロベンゾニトリル（ＩＶ）が使用され、最も好ましくは約１当量の４−フルオロベンゾニトリル（ＩＶ）が使用される。
【０１１４】
他の実施形態において、４−フルオロベンゾニトリル（ＩＶ）との反応は塩基の存在下で行われる。好ましくは、塩基は非求核性である。適切な塩基としては、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ））、分岐鎖アルコキシド（例えばｔｅｒｔ−ブトキシド）、水素化物（例えばＮａＨ）、及び有機金属塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド）が挙げられる。塩基は、好ましくは分岐鎖アルコキシド、より好ましくは金属ｔｅｒｔ−ブトキシド、最も好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【０１１５】
典型的には、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）に対して例えば０．５〜１０当量の塩基が使用される。好ましくは１〜５当量の塩基が使用され、最も好ましくは約３当量の塩基が使用される。
【０１１６】
任意選択で、塩基は、４−フルオロベンゾニトリル（ＩＶ）の添加前に４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）と組み合わせられる。
【０１１７】
本発明の第３〜第６又は第１１の態様のいずれかの一実施形態において、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）又はその塩と４−フルオロベンゾニトリル（ＩＶ）との反応は双極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、エステル、ケトン）中で行われる。好ましくは、反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリル中で行われる。最も好ましくは、反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる。
【０１１８】
典型的には、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）又はその塩と４−フルオロベンゾニトリル（ＩＶ）との反応は１〜５０倍体積の溶媒中で行われる。すなわち、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）１ｇにつき溶媒１〜５０ｍｌが使用される。好ましくは２〜２０倍体積の溶媒が使用される。より好ましくは５〜１０倍体積の溶媒が使用される。最も好ましくは約６．５倍体積の溶媒が使用される。
【０１１９】
反応が完了したら、反応混合物は、任意選択で、例えば酸（例えば酢酸）の添加によってクエンチしてもよい。好ましくは、反応混合物のｐＨは４〜７に調整する。より好ましくは、反応混合物のｐＨは５〜６に調整する。
【０１２０】
任意選択で、反応混合物は、有機溶媒での希釈、次いでクエンチ用酸の塩（例えば酢酸カリウム）の不溶性不純物の除去によって精製される。好ましくは、有機溶媒は、非極性溶媒若しくは双極性非プロトン性溶媒又はそれらの混合物から選択される。より好ましくは、有機溶媒は非極性溶媒から選択される。非極性溶媒としては、例えば、アルカン若しくはシクロアルカン（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、ベンゼン）、アルキルエーテル若しくはシクロアルキルエーテル（例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン）、及び塩化炭化水素（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン（ＤＣＭ））が挙げられる。非極性溶媒は、好ましくは塩化炭化水素、最も好ましくはジクロロメタンである。
【０１２１】
任意選択で、レトロゾール（Ｉ）が調製される本発明の任意の態様において、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）又はその塩は単離されず、ｉｎ  ｓｉｔｕで使用される。
【０１２２】
レトロゾール（Ｉ）が調製される本発明の任意の態様において、レトロゾール（Ｉ）は例えば少なくとも１回の結晶化によってさらに精製されてもよい。
【０１２３】
本発明の第１２の態様は、レトロゾール（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩の精製のための方法であって、メタノール及びｎ−ヘプタンを含む溶媒系からレトロゾール（Ｉ）を結晶化するステップを含む方法を提供する。レトロゾールは本発明の他の任意の態様の方法によって調製してもよい。
【０１２４】
本発明の第１２の態様の一実施形態において、溶媒系中のメタノール対ｎ−ヘプタンの体積比は５０：５０〜１０：９０である。好ましくは、溶媒系中のメタノール対ｎ−ヘプタンの体積比は４０：６０〜２０：８０である。最も好ましくは、溶媒系中のメタノール対ｎ−ヘプタンの体積比は約２０：５０である。
【０１２５】
本発明の第１３の態様は、レトロゾール（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩の精製のための方法であって、
（ａ）ギ酸アルキル、酢酸アルキル、プロピオン酸アルキル、酪酸アルキル又はイソ酪酸アルキルと、
（ｂ）Ｃ５〜Ｃ１２エーテルと、
を含む溶媒系からレトロゾール（Ｉ）を結晶化するステップを含む方法を提供する。
【０１２６】
レトロゾールは本発明の他の任意の態様の方法によって調製してもよい。
【０１２７】
本発明の第１３の態様の一実施形態において、溶媒系中の（ａ）対（ｂ）の体積比は６０：４０〜９０：１０である。好ましくは、溶媒系中の（ａ）対（ｂ）の体積比は７０：３０〜８０：２０である。最も好ましくは、溶媒系中の（ａ）対（ｂ）の体積比は約７５：２５である。
【０１２８】
本発明の第１３の態様の他の実施形態において、ギ酸アルキル、酢酸アルキル、プロピオン酸アルキル、酪酸アルキル又はイソ酪酸アルキルのアルキル基はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。好ましくは、アルキル基はＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル）である。最も好ましくは、アルキル基はエチルである。
【０１２９】
本発明の第１３の態様のさらなる実施形態において、溶媒系は、
（ａ）酢酸アルキルと、
（ｂ）Ｃ５〜Ｃ１２エーテルと、
を含む。
【０１３０】
本明細書において、Ｃ５〜Ｃ１２エーテルは、５〜１２個の炭素原子を含むエーテルとして定義される。本発明の第１３の態様の溶媒系中で使用するのに適したエーテルとしては、例えば式Ｒ１２ＯＲ１３の化合物［式中、Ｒ１２及びＲ１３は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール又はアルキニルアリール基から独立に選択され、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合した炭素原子と一緒になって環式ヒドロカルビル基（該環式ヒドロカルビル基は、炭素骨格中に少なくとも１個のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを含んでもよく、また、置換されていてもよい。）を形成していてもよい。］が挙げられる。好ましくは、Ｒ１２及びＲ１３は、置換されていてもよいアルキル、アリール若しくはアリールアルキル基から独立に選択されるか、又は一緒になってアルキレン基（該アルキレン基は置換されていてもよい。）を形成する。より好ましくは、Ｒ１２及びＲ１３は、置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基であるか、又は一緒になってＣ１〜８アルキレン基（該Ｃ１〜８アルキレン基は置換されていてもよい。）を形成する。さらに好ましくは、Ｒ１２及びＲ１３は、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基である。
【０１３１】
好ましくは、本発明の第１３の態様において使用されるＣ５〜Ｃ１２エーテルはＣ５〜Ｃ８エーテル（例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ））である。
【０１３２】
最も好ましくは、本発明の第１３の態様の溶媒系は酢酸エチル及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）を含む。
【０１３３】
本発明の第１２又は第１３の態様の一実施形態において、結晶化は−２０〜５０℃で行われる。好ましくは、結晶化は０〜３０℃、より好ましくは５〜２０℃、最も好ましくは１０〜１５℃で行われる。
【０１３４】
本発明の第１４の態様は、本発明の第３〜第６又は第１１〜第１３の態様のいずれかの方法によって調製又は精製された、レトロゾール又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）を提供する。
【０１３５】
好ましくは、本発明の第１４の態様のレトロゾール又はその塩は９９．９％以上のＨＰＬＣ純度を有する。
【０１３６】
本発明の第１５の態様は、ＨＰＬＣ純度が９９．９％以上である、レトロゾール又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）を提供する。
【０１３７】
本発明の第１４又は第１５の態様の一実施形態では、ＨＰＬＣ純度が９９．９５％以上である、レトロゾール又はその塩が提供される。好ましくは、ＨＰＬＣ純度が９９．９８％以上である、レトロゾール又はその塩が提供される。
【０１３８】
本発明の第１４又は第１５の態様の他の実施形態において、レトロゾール又はその塩は位置異性体不純物（ＩＩ）又はその塩を実質的に含まない。
【０１３９】
本発明の第１６の態様は、位置異性体不純物（ＩＩ）又はその塩を実質的に含まない、レトロゾール又はその塩（例えば薬学的に許容される塩）を提供する。
【０１４０】
本発明の第１７の態様は、医療において使用するための、本発明の第１４〜第１６の態様のいずれかのレトロゾール又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４１】
本発明の第１８の態様は、本発明の第１４〜第１７の態様のいずれかのレトロゾール又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤をさらに含む。
【０１４２】
本発明の第１９の態様は、アロマターゼ阻害剤として使用するための、本発明の第１４〜第１７の態様のいずれかのレトロゾール若しくはその薬学的に許容される塩又は本発明の第１８の態様の医薬組成物を提供する。
【０１４３】
本発明の第２０の態様は、癌の治療又は予防に使用するための、本発明の第１４〜第１７の態様のいずれかのレトロゾール若しくはその薬学的に許容される塩又は本発明の第１８の態様の医薬組成物を提供する。好ましくは、癌は乳癌である。
【０１４４】
本発明の第２１の態様は、癌の治療用医薬の製造における、本発明の第１４〜第１７の態様のいずれかのレトロゾール若しくはその薬学的に許容される塩又は本発明の第１８の態様の医薬組成物の使用を提供する。好ましくは、癌は乳癌である。
【０１４５】
本発明の第２２の態様は、癌を治療又は予防する方法であって、それを必要とする患者に治療又は予防有効量の本発明の第１４〜第１７の態様のいずれかのレトロゾール若しくはその薬学的に許容される塩又は本発明の第１８の態様の医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。好ましくは、癌は乳癌である。
【０１４６】
本発明の第２２の態様の好ましい一実施形態において、患者は哺乳動物である。より好ましくは、患者はヒトである。
【０１４７】
本明細書において、「レトロゾール」とは、特に断らない限り、レトロゾール及び／又はその任意の塩、溶媒和物（例えば水和物）若しくは多形体を意味する。
【０１４８】
特に断らない限り、本発明の化合物は、遊離塩基形態及び酸付加塩形態のいずれでも使用可能である。本発明において、本発明の化合物の「塩」は酸付加塩であってもよい。酸付加塩は、好ましくは、適切な酸［例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸）若しくは他の無機酸（例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸、リン酸）等の無機酸、又は有機カルボン酸（例えば、プロピオン酸、酪酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸、ヒドロキシコハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、粘液酸若しくはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸、パモン酸）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、カンファースルホン酸）若しくはアミノ酸（例えば、オルニチン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸）等の有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。］との薬学的に許容される非毒性付加塩である。酸付加塩は一酸又は二酸付加塩であってもよい。特に断らない限り、好ましい塩はハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸又は有機酸付加塩である。
【０１４９】
薬学的に許容される酸付加塩に加えて、他の酸付加塩も本発明に包含される。そのような酸付加塩は、それ以外の酸付加塩（例えば薬学的に許容される酸付加塩）の精製又は調製において中間体としての役割を果たす可能性を有し、また、遊離塩基の同定、特徴付け又は精製に有用である。
【０１５０】
本発明において、レトロゾール（Ｉ）、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）及びそれらの塩は、不純物がＨＰＬＣ純度で０．３％未満、好ましくは０．２％未満、好ましくは０．１％未満、最も好ましくは０．０５％未満であれば、化学的不純物又は位置異性体不純物を「実質的に含まない」。
【０１５１】
念のために言うと、実施可能である限り、本発明の所与の態様の任意の実施形態は、本発明の同じ態様の他の任意の実施形態と組み合わせて実施されてもよい。加えて、実施可能である限り、本発明の任意の態様の任意の好ましい又は任意選択の実施形態は、本発明の他の任意の態様の好ましい又は任意選択の実施形態とみなされるべきであることも理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【０１５２】
【図１】４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）の合成のための合成スキームを示す図である。
【図２】４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）からのレトロゾール（Ｉ）の合成のための合成スキームを示す図である。
【図３】本発明の無水結晶性中間体４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）のＸＲＰＤを示す図である。
【図４】本発明の無水結晶性中間体４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）の示差走査熱量測定を示す図である。
【図５】本発明の無水結晶性中間体４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）の熱重量分析を示す図である。
【発明の詳細な説明】
【０１５３】
［試験に使用された機器及び条件］
ＸＲＰＤ：
ＣｕＫα１源を使用し、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８アドバンス（Ａｄｖａｎｃｅ）回折計で記録した。
ＤＳＣ：
１０℃／分の速度で２５℃〜２５０℃の範囲にわたって、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒパイリス（Ｐｙｒｉｓ）６で記録した。
ＴＧＡ：
熱重量分析（ＴＧＡ）はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒパイリス１で行い、１分間当たり１０℃の速度で２５℃〜２５０℃の範囲にわたって記録した。重量損失は観察されなかった。
ＨＰＬＣ：
システム：  Ｗａｔｅｒｓ  Ｅ−２６９５
検出器：  Ｗ２４８９，波長２３０ｎｍ
カラム：  Ｌ１，Ｃ−１８  ＲＰカラム
【０１５４】
［発明の詳細な説明］
本発明者らは、純粋な中間体４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）の調製のための新たな方法であって、新規の塩及び／又は特定の反応条件が使用される方法を用いて、レトロゾールを位置選択的に合成できることを見出した。そのようにして得られるレトロゾールは驚くべきことに位置異性体不純物（ＩＩ）を実質的に含まず、先行技術文献に記載の種々の方法に比べて大きな進歩である。
【０１５５】
すなわち、本発明は、高純度の中間体４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）、レトロゾール及びそれらの薬学的に許容される塩の調製のための単純、便利かつ安価な方法を提供する。本発明の方法により得られる生成物は、驚くべきことに極めて純粋であり、カラムクロマトグラフィー等による煩雑な精製が必要ない。本発明は特に、位置異性体不純物を実質的に含まない、レトロゾール、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）及びそれらの塩を提供する。
【０１５６】
本発明は、異性体不純物（Ｖ）を実質的に含まない４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）、及び異性体不純物（ＩＩ）（米国薬局方でいう不純物Ａ）を実質的に含まないレトロゾールの調製のための方法を提供する。
【０１５７】
本発明の好ましい態様は、ＨＰＬＣ純度で９９．５％を超える、好ましくは９９．６％を超える、好ましくは９９．７％を超える、好ましくは９９．８％を超える、最も好ましくは９９．９％を超える化学的純度を有し、さらに位置異性体不純物（Ｖ）を実質的に含まない純粋な中間体４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）の調製のための商業的に実現可能な方法を提供する。
【０１５８】
中間体４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）の調製のための特に好ましい方法を図１に示す。
【０１５９】
本発明の特に好ましい態様は、中間体４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）の合成のための方法であって、下記ステップの少なくとも１つを含む方法を提供する。
（ａ）４−ブロモメチルベンゾニトリルの溶液を、極性溶媒（例えば、脂肪族アルコール（好ましくはメタノール）、ジアルキルケトン（好ましくはアセトン）又はそれらの混合物）中で調製し、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムを添加するステップ
（ｂ）極性溶媒（例えば、脂肪族アルコール（好ましくはメタノール）、ジアルキルケトン（好ましくはアセトン）又はそれらの混合物）に溶解した１，２，４−トリアゾールを反応混合物に２０〜３５℃でゆっくり添加するステップ
（ｃ）反応が完了するまで反応混合物を２０〜３５℃で攪拌するステップ
（ｄ）炭酸カリウム及びヨウ化カリウムを濾過し、蒸留により溶媒を除去するステップ
（ｅ）水を残留物に添加し、水層に溶解した４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリルを溶媒（例えばジクロロメタン（ＤＣＭ））で抽出するステップ
（ｆ）ＤＣＭを除去して粗４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリルを得るステップ
（ｇ）４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリルの有機酸塩（好ましくはシュウ酸塩）を極性溶媒（例えば、メタノール、アセトン、それらの混合物）中で調製するステップ
（ｈ）塩基（例えば水酸化ナトリウム）の水溶液での処理によってシュウ酸塩の遊離塩基を遊離させ、遊離した塩基を濾過により水から単離するステップ
（ｉ）単離された固体の精製された塩基をジクロロメタンに溶解し、有機酸の不溶性ナトリウム塩を濾過により除去するステップ
（ｊ）濾過したジクロロメタン層から溶媒を除去し、非極性溶媒（例えば炭化水素（好ましくはｎ−ヘプタン））を添加することにより、精製された４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリルを白色固体として単離するステップ
【０１６０】
レトロゾール（Ｉ）の調製のための特に好ましい方法を図２に示す。
【０１６１】
レトロゾールの調製のための特に好ましい方法は下記ステップの少なくとも１つを含む。
（ａ）カリウム第三級ブトキシドをジメチルホルムアミドに溶解するステップ
（ｂ）ジメチルホルムアミド中の４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル溶液を、溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中のカリウム第三級ブトキシド溶液に好ましくは−５〜−１５℃で添加するステップ
（ｃ）反応混合物を、ジメチルホルムアミド中の４−フルオロベンゾニトリル溶液と好ましくはステップ（ｂ）と同じ温度で混合するステップ
（ｄ）反応完了後、水と非混和性の溶媒（例えばジクロロメタン）を添加し、次いで有機酸（好ましくは酢酸）を添加し、反応混合物の濾過により酢酸カリウムを除去するステップ
（ｅ）有機層を水で洗浄し、次いで溶媒を除去するステップ
（ｆ）残留物を、極性溶媒（例えばアルコール（好ましくはメタノール又は２−プロパノール））に溶解し、非極性溶媒（例えばｎ−ヘプタン）を添加するステップ
（ｇ）ＨＰＬＣ純度が９９％を超える固体レトロゾールを単離するステップ
（ｈ）溶媒（例えば、アルキルカルボン酸のアルキルエステル（例えば酢酸エチル）、及び非極性溶媒（好ましくはアルカン（例えばｎ−ヘプタン）又はジアルキルエーテル（例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル））を用いてレトロゾールを精製し、ＨＰＬＣ純度９９．９％以上の純粋なレトロゾールを得るステップ
【０１６２】
好ましい一実施形態において、ステップ（ｈ）で得られた固体は、減圧下、約３０〜６０℃、より好ましくは４０〜６０℃、最も好ましくは５０〜５５℃で、好ましくは約２〜６時間乾燥する。
【０１６３】
種々の先行技術の方法では、還流温度で適切な塩基及び溶媒を用いて４−ブロモメチルベンゾニトリルと１，２，４−トリアゾールとの反応が行われる。本発明者らは、反応がメタノール又はアセトン単独の溶媒中で行われる場合、反応を完了させるのに還流が必要となることを確認したが、驚くべきことに、溶媒比、塩基（例えば炭酸カリウム）及び触媒（例えばヨウ化カリウム）の量を適切に調整した後に溶媒（例えばケトン及びアルコール（例えばアセトン及びメタノール））の混合物を使用することにより、周囲温度（すなわち２０〜３５℃）で反応を完了できることを見出した。驚くべきことに、反応の位置選択性がはるかに高いことも見出された。先行技術の方法では位置異性体（Ｖ）が１５〜２０％以上の量で形成されたのに対して、上記方法では粗生成物中の不要な位置異性体（Ｖ）は１２％未満であった。
【０１６４】
種々の精製方法（例えば、溶媒精製、塩酸塩の選択的調製）が先行技術文献に記載されているが、これらの方法では中間体（ＩＩＩ）を高純度にすることができなかった。驚くべきことに、本発明者らは、驚くべきことに、比較的弱い酸［例えば、種々の有機酸（例えばカルボン酸）、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸）］を用いて４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）の塩を調製した場合、非常に高い純度が達成され得ることを見出した。ジカルボン酸塩（特にシュウ酸塩）は、良好な収率で４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）の所望の位置異性体純度及び化学的純度を達成するために最も好ましい。
【０１６５】
本発明の方法を、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸を用いる有機酸塩中間体の調製に使用してもよい。最も好ましい酸はシュウ酸である。
【０１６６】
さらに、本発明は、先行技術文献にこれまで記載されていない特徴の有利な組み合わせを有する、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリルの調製方法を提供する。主要な利点は下記の通りである。
１）２０〜４０℃、好ましくは２５〜３５℃の周囲温度での４−ブロモメチルベンゾニトリルと１，２，４−トリアゾールとの反応
２）反応器占有時間を削減し、生産性を増大させる、２〜４時間以内での反応の高速完了
３）粗４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリルの単離のための反応混合物の単純なワークアップ
４）有機スルホン酸又は他の有機酸、好ましくは脂肪族又は芳香族のモノカルボン酸又はジカルボン酸、最も好ましくはシュウ酸との塩形成による、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリルの精製
５）特定の溶媒（好ましくは有機酸塩の調製及び単離に使用されたのと同じもの）の選択による、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリルの、その対応する位置異性体４−［（１−（１，３，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリルからの選択的分離
６）位置異性体不純物を実質的に含まず、高い化学的純度を有する４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリルを得るための、有機酸塩の加水分解、及び溶媒として水を用いる精製塩基の遊離
７）４．９１、７．６０、８．７０、１１．８０、１２．６５、１５．８０、１６．７４、１７．３１、１８．４７、２０．１３、２１．２２、２１．７３、２２．８８、２３．２６、２４．１０、２６．０１、２８．２５及び２９．４０度２−シータに少なくとも３又は７つのＸＲＰＤピークを有する結晶性無水形態の中間体４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリルの調製
８）示差走査熱量測定（ＤＳＣ分析）において７７〜７９℃で単一の吸熱ピークを有する結晶性無水形態の中間体４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリルの調製
９）０．１％よりも高い既知又は未知の不純物を有さず、ＨＰＬＣ純度で９９．９％以上の高い化学的純度を有するレトロゾールの調製のための、中間体４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリルの使用
【０１６７】
図１及び２に示されている試薬及び溶媒は本発明の例示にすぎず、反応スキームはこれらの試薬及び溶媒によって限定されない。任意の適切な代替物が使用可能である。
【０１６８】
本発明の方法は、６０％より大きい全モル収率、及び９９．９０％以上、好ましくは９９．９５％以上、より好ましくは９９．９８％以上のＨＰＬＣ純度をもたらす、レトロゾールの調製のための商業的に実現可能な方法を提供する。
【０１６９】
必要ならば、レトロゾールは、本発明の態様に従って調製された中間体（ＩＩＩ）から、米国特許第４９７８６７２号及び上述の他の先行技術文献に記載されているように、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下で中間体（ＩＩＩ）を４−フルオロベンゾニトリル（ＩＶ）と反応させることによって調製することができる。
【０１７０】
好ましくは、レトロゾールの最終精製は、脂肪酸エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸アミル）に由来する溶媒と非極性溶媒（例えばエーテル（好ましくはエチルエーテル又は第三級ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）））とを含む溶媒混合物を使用することによって行われる。好ましくは、脂肪酸エステルは酢酸エチルであり、エーテルは第三級ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）である。
【０１７１】
好ましくは、ＨＰＬＣ純度で９９．８％を超える純度を有し、異性体不純物が０．１％未満であるレトロゾールが調製される。
【０１７２】
好ましくは、生成物は、７０％以上、好ましくは８０％以上、好ましくは９０％以上、好ましくは９５％以上の収率で得られる。好ましくは、化学的不純物を実質的に含まないレトロゾールが得られる。
【０１７３】
好ましくは、レトロゾールは、商業規模で、好ましくは１ｋｇ以上、１０ｋｇ以上、１００ｋｇ以上、５００ｋｇ以上又は１０００ｋｇ以上のバッチで得られる。
【０１７４】
本発明の第１８の態様の医薬組成物は溶液又は懸濁液形態であってもよいが、好ましくは固体経口剤形である。本発明における好ましい剤形としては例えば錠剤、カプセル剤が挙げられ、これらは所望によりコーティングされていてもよい。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒及び乾式造粒をはじめとする従来の技術によって調製することができる。カプセル剤は、一般にはゼラチン材料から形成され、従来の方法で調製された賦形剤の顆粒を含んでもよい。本発明の医薬組成物は、典型的には、充填剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤からなる群から選択される少なくとも１種の薬学的に許容し得る賦形剤を含み、任意選択で、着色剤、吸着剤、界面活性剤、皮膜形成剤及び可塑剤から選択される少なくとも１種の賦形剤をさらに含む。
【０１７５】
上述の通り、本発明の医薬組成物は、典型的には、少なくとも１種の充填剤（例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、糖、デンプン、加工デンプン、マンニトール、ソルビトール若しくは他のポリオール、デキストリン、デキストラン、マルトデキストリン）、少なくとも１種の結合剤（例えば、ラクトース、デンプン、加工デンプン、トウモロコシデンプン、デキストリン、デキストラン、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、糖、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、アカシアガム、トラガカント、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン）、少なくとも１種の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、架橋カルボキシメチルデンプン、デンプン、微結晶性セルロース、ポリアクリリンカリウム）、及び少なくとも１種の異なる流動促進剤若しくは滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸カルシウム、フマル酸ナトリウムステアリル、タルク、三ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、カルナウバワックス、二酸化ケイ素）を含む。
【０１７６】
必要に応じて、本発明の医薬組成物は界面活性剤及び他の賦形剤を含んでもよい。
【０１７７】
固体医薬製剤が、コーティングされた錠剤の形態である場合、コーティングは少なくとも１種の皮膜形成剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メタクリラートポリマー）から調製されてもよく、皮膜形成剤は、少なくとも１種の可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル）及び皮膜コーティングにおいて従来から使用されている他の薬学的補助物質（例えば、顔料、充填剤）を含んでもよい。
【０１７８】
本発明のさらなる態様は、癌の治療用医薬、特に閉経後の女性の乳癌の治療用医薬の製造における、本発明の前述の任意の態様の医薬組成物の使用を提供する。
【０１７９】
以下、本発明の詳細、目的及び利点を非限定的な実施例により詳細に説明する。
【実施例】
【０１８０】
［実施例１：４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）］
炭酸カリウム（７０ｇ、０．５０７モル）及びヨウ化カリウム（８．４ｇ、０．０５１モル）を、アセトン（５００ｍｌ）中の４−ブロモメチルベンゾニトリル（１００ｇ、０．５１０モル）の溶液に添加した。この反応混合物に、メタノール（５００ｍｌ）中の１，２，４−トリアゾール（３５ｇ、０．５０７モル）の溶液を、窒素下２５〜３５℃で１時間かけてゆっくり添加した。反応混合物をさらに２〜４時間攪拌し、反応完了後、固体を濾過し、濾液を減圧下４０〜４５℃での蒸留によって濃縮した。残留物に水（２０００ｍｌ）を添加し、反応混合物のｐＨを酢酸（３〜４ｍｌ）で６〜７に調整した。水層をジクロロメタン（２０００ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を水（２００ｍｌ）で洗浄し、減圧下４０〜４５℃での蒸留によって有機溶媒を除去して、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）を粗残留物として得た。
【０１８１】
アセトン及びメタノールの等体積（５０：５０）混合物（３００ｍｌ）中のシュウ酸二水和物（６８ｇ、０．５４０モル）の溶液を調製し、アセトン及びメタノールの等体積（５０：５０）混合物（１００ｍｌ）中の粗残留物の溶液に、２５〜３０℃で攪拌しながら添加した。さらに３０分間攪拌した後、反応混合物を１０〜１５℃に冷却し、次いで濾過して、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリルのシュウ酸塩を得た。固体をアセトン及びメタノールの等体積混合物（５０ｍｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。
【０１８２】
得られた固体シュウ酸塩を水（４００ｍｌ）に懸濁し、水酸化ナトリウム溶液（１０％ｗ／Ｖ、約２００ｍｌ）を攪拌しながらゆっくり添加することにより、懸濁液のｐＨをアルカリ性（ｐＨ７〜８）にした。反応塊を１０〜１５℃で冷却し、濾過し、単離された固体を水で洗浄し、吸引乾燥した。次いで、単離された固体をジクロロメタン（１０００ｍｌ）に溶解し、不溶性シュウ酸ナトリウムを濾過により除去した。透明溶液を、溶媒の約９０％が除去されるまで濃縮し、ｎ−ヘプタン（１２０ｍｌ）を残留物に攪拌しながら添加した。得られた固体を濾過し、吸引乾燥した。生成物を減圧下４５〜５０℃で乾燥させて、４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）を純粋なオフホワイトの自由流動固体として得た。生成物は、図３に示されるＸＲＰＤ、図４に示されるＤＳＣ及び図５に示されるＴＧＡを有する新規の無水結晶性４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（ＩＩＩ）として特徴付けられる。
収率：４５．５ｇ（モル収率：４−ブロモメチルベンゾニトリルから４８．５％）
ＨＰＬＣ純度：９９．８％
位置異性体不純物（Ｖ）は０．１０％未満であった（面積正規化による）。
【０１８３】
［実施例２：レトロゾール（Ｉ）］
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中の純粋な４−［（１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリル（１００ｇ、０．５４３モル）（実施例１と同様にして得られた。）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中のカリウム第三級ブトキシド（１８２．９ｇ、１．６３モル）の溶液に、窒素雰囲気下、温度を−１５〜−２０℃に維持しながらゆっくり添加した。３０分間の攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の４−フルオロベンゾニトリル（ＩＶ）（６５．８ｇ、０．５４３モル）の溶液を同じ温度でゆっくり添加し、反応混合物を反応が完了するまで攪拌した。次いで、酢酸（２００ｍｌ）を混合物に−１０〜−１５℃で添加し、混合物のｐＨを約５〜６に調整した。１時間の攪拌後、ジクロロメタン（１５００ｍｌ）を混合物に添加し、得られた混合物を濾過して不純物（例えば酢酸カリウム）を除去した。
【０１８４】
透明な濾液を水で５回（計５０００ｍｌ）洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。残留半固体塊にメタノール（２００ｍｌ）、次いでｎ−ヘプタン（５００ｍｌ）を添加した。混合物をまず２０〜２５℃で攪拌し、次いで１０〜１５℃に冷却した。単離された固体（ｓｏｌｄ）を濾過し、吸引乾燥した。固体を加熱することによって酢酸エチル（１５００ｍｌ）に溶解し、透明溶液を濾過し、減圧下での蒸留によって５００ｍｌに濃縮した。この残留溶液にＴｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、５００ｍｌ）を添加し、混合物を１０〜１５℃に冷却した。沈殿した固体を濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、吸引乾燥した後、真空乾燥機内、低圧下５０〜５５℃で乾燥させて、純粋なレトロゾール（Ｉ）を白色〜オフホワイトの固体として得た。
収率：９５ｇ（モル収率：６２％）
ＨＰＬＣ純度：９９．９％（面積正規化による）
位置異性体不純物（ＩＩ）は検出できなかった。
【０１８５】
本発明に関する以上の説明が単なる例示的なものであることは理解されよう。実施例は本発明の範囲を限定するものではない。本発明は添付の特許請求の範囲によってのみ規定され、本発明の範囲及び主旨を逸脱せずに様々な改良及び実施形態を行うことが可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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