(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
撮像シーケンスとしてＢａｌａｎｃｅｄ  ＳＳＦＰ法を用い、被験者の脳血流におけるＯ−１７水に由来する信号値を得るステップと、
前記信号値を得るステップを複数回繰り返し、信号値の時間変化を得るステップと、
予め得られた信号値とＯ−１７水濃度値との関係に基づき、前記信号値の時間変化からＯ−１７水の時間濃度曲線を得るステップと、
前記時間濃度曲線から脳血流量（ＣＢＦ）を求めるステップと、
撮像マトリクスの各位置について求めた前記脳血流量（ＣＢＦ）の値を統合して、脳血流量（ＣＢＦ）のマップを画像として作成するステップと、を含み、
フリップ角ＦＡを３０°〜９０°とする脳血流の撮像におけるＭＲＩ装置の作動方法。
【請求項２】
撮像シーケンスとしてＢａｌａｎｃｅｄ  ＳＳＦＰ法を用い、被験者の脳血流におけるＯ−１７水に由来する信号値を得るステップと、
前記信号値を得るステップを複数回繰り返し、信号値の時間変化を得るステップと、
予め得られた信号値とＯ−１７水濃度値との関係に基づき、前記信号値の時間変化からＯ−１７水の時間濃度曲線を得るステップと、
前記時間濃度曲線から脳血液量（ＣＢＶ）を求めるステップと、
撮像マトリクスの各位置について求めた前記脳血液量（ＣＢＶ）の値を統合して、脳血液量（ＣＢＶ）のマップを画像として作成するステップと、を含み、
フリップ角ＦＡを３０°〜９０°とする脳血流の撮像におけるＭＲＩ装置の作動方法。
【請求項３】
撮像マトリクスを、６４〜５１２×４８〜５１２とする請求項１又は２に記載のＭＲＩ装置の作動方法。
【請求項４】
繰り返し時間ＴＲを２．０ｍｓ〜２０．０ｍｓとし、且つエコー時間ＴＥを１．０ｍｓ〜１０．０ｍｓとする請求項１〜３のいずれかに記載のＭＲＩ装置の作動方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脳血流の撮像におけるＭＲＩ装置の作動方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳卒中は脳血管の閉塞や破綻により脳組織が死滅する病気であり、日本人の死因の第３位を占めている。特に高齢化社会では後遺症やリハビリ、介護等が大きな社会問題となっているが、適切な予防や急性期治療には正確な脳血流検査が必要である。
【０００３】
脳血流検査には様々な方法があるが、非侵襲的で患者負担が少なく、定量性に優れ、広く一般臨床で簡便に使用可能な手法は存在しない。核医学検査であるＰＥＴやＳＰＥＣＴは放射線被曝があり、検査時間も長く、空間解像度も低い。ＰＥＴは定量性に優れ、脳血流検査のスタンダードであるが、使用できる施設は限られている。一方、ＣＴ・ＭＲＩ灌流画像は多くの施設で短時間に撮像・解析が行えるため簡便な手法として臨床応用されているが、ガドリニウム（Ｇｄ）キレート等の造影剤の静脈内投与が必須であり、造影剤アレルギーによる心肺停止等、造影剤副作用のリスクや腎機能障害等に対する制約が生じる。また、造影剤は血管内トレーサであり、ＰＥＴ等の拡散性トレーサとは挙動が異なる。さらに、ＣＴ灌流画像では放射線被曝や撮影範囲が狭い、ＭＲＩ灌流画像では定量性が低い等の欠点がある。造影剤を使用しない方法として、ＭＲＩには血液をＲＦでラベルするＡＳＬ（arterial spin labeling）法もあるが、ラベル持続時間や通過時間の問題があり、やはり十分な定量性は期待できない。
【０００４】
このような状況下、ＭＲＩ測定のプローブとして、酸素の非放射性同位体（安定同位体）である１７Ｏを用いることが提案されている。１７Ｏは自然界に０．０３７％しか存在しないが、１７Ｏ標識水分子（Ｈ２１７Ｏ、以下、「Ｏ−１７水」という）は交叉緩和（Ｊ結合）に基づくＴ２短縮効果を持つため、十分な濃度であればＭＲＩで信号変化を捉えることが可能である。また、Ｏ−１７水は安定同位体であるため放射線被曝がなく、水であるためアレルギー反応もない。本発明者らは、ビーグル犬を用いて３テスラＭＲＩによる基礎実験を行い、独自の解析プログラムを用いて１０％濃度Ｏ−１７水の静脈内投与下の脳脊髄液における水分子動態を可視化することに世界で初めて成功した。また、独自に考案した高コントラスト撮像法を用いることで、脳血流量に対応した脳実質の信号変化を捉えることにも初めて成功した。
【０００５】
また、（特許文献１）には、生体組織中の膜タンパク質の水輸送機能の解析用薬剤であって、該解析用薬剤中の１７Ｏ水分子又は１８Ｏ水分子の一方もしくは両方の存在量が、天然水における存在量よりも多いことを特徴とする水輸送機能の解析用薬剤が開示されている。
【０００６】
さらに、（特許文献２）には、有効成分がＨ２１７Ｏである生体認容性のある水溶液であり、該水溶液のＴ２緩和度が０．１ｓ−１ａｔｏｍ％−１以上であることを特徴とする核磁気共鳴画像診断剤が開示されている。
【０００７】
しかし、ＭＲＩによる脳血流量検査にＯ−１７水を利用することは未だなされていない。上記（特許文献２）では、脳血流検査への応用について示唆されているが、撮像に用いるシーケンスに関してはスピンエコー法Ｔ２強調法や各種Ｔ１ρ強調法等が選択され得る旨が脳血流検査に限らず一般的な検査方法として述べられているのみであり、実際に脳血流検査を実施し得る撮像シーケンスや撮像条件は何ら開示されていない。Ｏ−１７水をＭＲＩによる脳血流検査に用いる試みは国内外ともに存在せず、低侵襲性と定量性を両立可能な新機軸の脳血流量検査として極めて有望と考えられるが、脳血流測定に用いるには時間分解能の高い撮像法が必要であり、開発は容易ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００８−２３９５６６号公報
【特許文献２】特開２００３−１０２６９８号公報（請求項１１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
そこで本発明は、上記従来の状況に鑑み、Ｏ−１７水を利用した、脳血流の撮像における時間分解能の高いＭＲＩ装置の作動方法を提供することを目的とする。また、Ｏ−１７水の血管内濃度が低い場合であっても、信号変化を観察可能なＭＲＩ装置の作動方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らが鋭意検討を行った結果、Ｏ−１７水を投与した被験者の撮像を行う際に、「Ｂａｌａｎｃｅｄ  ＳＳＦＰ法」と呼ばれる撮像シーケンスを採用し、さらに、その方法を脳血流測定用にチューニングし、空間分解能を低くして時間分解能を高めることによって上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
【００１１】
（１）撮像シーケンスとしてＢａｌａｎｃｅｄ  ＳＳＦＰ法を用い、被験者の脳血流におけるＯ−１７水に由来する信号値を得るステップと、
前記信号値を得るステップを複数回繰り返し、信号値の時間変化を得るステップと、
予め得られた信号値とＯ−１７水濃度値との関係に基づき、前記信号値の時間変化からＯ−１７水の時間濃度曲線を得るステップと、
前記時間濃度曲線から脳血流量（ＣＢＦ）及び／又は脳血液量（ＣＢＶ）を求めるステップと、
撮像マトリクスの各位置について求めた前記脳血流量（ＣＢＦ）及び/又は脳血液量（ＣＢＶ）を統合して、脳血流量（ＣＢＦ）及び／又は脳血液量（ＣＢＶ）のマップを作成するステップと、を含む脳血流の撮像におけるＭＲＩ装置の作動方法。
（２）撮像マトリクスを、６４〜５１２×４８〜５１２とする上記（１）に記載のＭＲＩ装置の作動方法。
（３）繰り返し時間ＴＲを２．０ｍｓ〜２０．０ｍｓとし、且つエコー時間ＴＥを１．０ｍｓ〜１０．０ｍｓとし、フリップ角ＦＡを３０°〜９０°とする上記（１）又は（２）に記載のＭＲＩ装置の作動方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の方法によって、高い時間分解能での脳血流検査が可能となり、１回当たりの撮像時間が短く、且つ十分な信号変化を得ることができる。また、Ｏ−１７水の血管内濃度が、静脈内投与により低い濃度となる場合であっても、信号変化を十分に捉えることができる。さらに、１７Ｏの共鳴周波数を用いたＭＲＩ撮像では特殊なハードウェアが必要であるが、本発明では一般に普及しているＭＲＩ装置を用いて、プロトンの共鳴周波数での撮像が可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ＭＲＩ測定により得られた信号値とＯ−１７水濃度値との関係を示すグラフである。
【図２】撮像マトリクスの一つの位置におけるＯ−１７水の時間濃度曲線を示すグラフである。
【図３】時間濃度曲線における最大濃度（脳血液量ＣＢＶを反映する）のマップである。
【図４】時間濃度曲線におけるカーブ下面積（脳血液量ＣＢＶを反映する）のマップである。
【図５】時間濃度曲線における最大傾斜（脳血流量ＣＢＦを反映する）のマップである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に係るＭＲＩ装置の作動方法は、撮像シーケンスとしてＢａｌａｎｃｅｄ  ＳＳＦＰ法を用い、被験者の脳血流におけるＯ−１７水に由来する信号値を得るステップと、その信号値を得るステップを複数回繰り返し、信号値の時間変化を得るステップと、予め得られた信号値とＯ−１７水濃度値との関係に基づき、信号値の時間変化からＯ−１７水の時間濃度曲線を得るステップと、その時間濃度曲線から脳血流量（ＣＢＦ）及び／又は脳血液量（ＣＢＶ）を求めるステップと、を含むことを特徴とする。
【００１５】
Ｏ−１７水は、天然の状態よりも高濃度のＨ２１７Ｏを含有する水である。Ｈ２１７Ｏの濃度は特に限定されるものではないが、高濃度である方が好ましく、例えば１０重量％以上であることが好ましい。このようなＯ−１７水は、適宜方法を用いて製造することができ、一例として、予め１７Ｏを含む原料酸素を低温蒸留することにより１７Ｏを濃縮した後、濃縮物に水素を添加してこれらを反応させることにより得ることができる（特開２０００−２１８１３４号公報を参照）。
【００１６】
被験者に投与するＯ−１７水には、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の成分を含有させても良い。具体的には、ブドウ糖、塩化ナトリウム、塩化カリウム、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸、パラヒドロキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸、クロロブタノール等の防腐剤、アスコルビン酸、α−トコフェノール、亜硫酸塩、アスコルビン酸等の抗酸化剤、リン酸塩、炭酸塩、酢酸塩、クエン酸塩等の緩衝剤、マンニトール等の高張液等を挙げることができる。その他の成分の含有量は、Ｏ−１７水中、合計して１０重量％未満とすることが好ましい。Ｏ−１７水の組成の具体例として、例えば、Ｈ２１７Ｏを１０〜５０重量％含有し、さらに０．１〜０．２ｍｏｌ／ｌのナトリウムイオンを加え、ｐＨを４．５〜８．０に調製したＯ−１７水が挙げられる。
【００１７】
Ｏ−１７水は、安定同位体であるため被爆がなく、水であるためアレルギー反応もない。このＯ−１７水は、種々の方法により被験者に投与することができるが、血中濃度を簡便且つ速やかに上昇させるためには、静脈内投与することが好ましい。静脈内投与の場合、１７Ｏの血管内濃度は通常低くなるが、本発明によれば十分な信号変化を検出可能である。具体的には、例えば、インジェクターにより肘静脈から注入することができる。インジェクターにより静注されたＯ−１７水は、心臓、肺を経由して、脳動脈へ流れ込む。そして、脳動脈から、脳組織内の毛細血管を経て、脳静脈へと流れ出ていく。Ｏ−１７水の投与量は、適宜設定することができ、例えば、成人一人当たり１０ｍｌ〜１００ｍｌのＯ−１７水を、３ｍｌ／秒以上の速度で急速大量投与することができる。
【００１８】
本発明では、ＭＲＩ装置の撮像シーケンスとして、Ｂａｌａｎｃｅｄ  ＳＳＦＰ法を用いる。Ｂａｌａｎｃｅｄ  ＳＳＦＰ法は、定常状態を利用した高速グラディエント・エコー法の一つである。この撮像シーケンスでは、短い間隔でＲＦパルスを印加するため、十分な縦磁化の回復が得られず二つの現象が起こる。一つは、各繰り返し時間ＴＲ内における縦磁化の減少量と回復量がつり合うことによる定常状態であり、もう一つは、残留する横磁化とＲＦパルスによるエコー（スピンエコーとスティミュレイトエコー）の形成である。これらの信号は、ＲＦパルスが等間隔に連続する場合に複雑に重なり合う。通常、このエコー信号とＦＩＤ（自由誘導減衰）を同時に収集することはないが、Ｂａｌａｎｃｅｄ  ＳＳＦＰ法では、スライス選択用の傾斜磁場や読み取り傾斜磁場においても補正が加えられ、重なり合う信号を同時に収集することになる。したがって、得られる信号は、従来の高速グラディエント・エコー法よりも格段に強く、対象となる血液のＴ２値を大きく反映したものとなる。Ｂａｌａｎｃｅｄ  ＳＳＦＰ法には２Ｄ撮像と３Ｄ撮像があるが、十分な撮像範囲を薄いスライス厚でカバーするためには３Ｄ撮像が望ましい。
【００１９】
Ｂａｌａｎｃｅｄ  ＳＳＦＰ法による信号強度は、組織のＴ１及びＴ２の比に依存する。したがって、Ｔ２／Ｔ１が比較的大きな値をとる脳脊髄液は高信号を呈し、見かけ上、Ｔ２強調像に類似したコントラストを示すことになる。信号強度には、フリップ角ＦＡも影響し、画質を決める大きな因子になり得るが、血液のＴ１及びＴ２値を用いたシミュレーションにより、高いコントラストを得るために必要なフリップ角ＦＡを算出することができる。好ましいフリップ角ＦＡは３０°〜９０°である。
【００２０】
Ｂａｌａｎｃｅｄ  ＳＳＦＰ法は、従来の条件をそのまま適用すると、１つの撮像に数分を要し、脳血流測定で要求される時間分解能としては不十分である場合がある。その場合は、脳血流測定用に条件の最適化を行うことができる。具体的には、空間分解能を低くして時間分解能を高めるために、撮像マトリクスを小さくする。例えば、６４〜５１２×４８〜５１２まで小さくすることが好ましい。特に好ましくは、６４〜１２８×６４〜１２８である。また、繰り返し時間ＴＲ及びエコー時間ＴＥを極限まで低くすることにより、例えば１時相当たり３秒という高い時間分解能を実現することができる。最適なＴＲ及びＴＥの範囲としては、特に限定されるものではないが、ＴＲを２．０ｍｓ〜２０．０ｍｓとし、ＴＥを１．０ｍｓ〜１０．０ｍｓとすることが好ましい。特に好ましくは、ＴＲが２．０ｍｓ〜３．０ｍｓであり、ＴＥが１．０ｍｓ〜２．０ｍｓである。
【００２１】
ＴＲ及びＴＥを上記の範囲に設定して撮像を行うと、スポイリング技術を用いないこのシーケンスにおいて、繰り返し時間ＴＲ内に生じるオフレゾナンス・スピンの位相のずれが蓄積され続け、位相差による信号の打ち消し合いによって、バンディングアーチファクトと呼ばれる黒い帯を画像上に生じさせる。このバンディングアーチファクトは、ラジオ波（ＲＦ波）の位相を変調することで撮像範囲内から移動させることが可能である。例えば、ＲＦ波の位相を０°から３６０°まで変調することで、撮像範囲内の関心領域から任意の場所に移動させることが可能である。
【００２２】
上記のように、例えば１時相当たり３秒という高速度での撮像を複数回、連続的に繰り返すことにより、脳血流におけるＯ−１７水に由来する信号値の時間変化が得られる。ここで、予め得られた信号値とＯ−１７水濃度値との相関関係に基づき、信号値をＯ−１７水の濃度に変換し、信号値の時間変化からＯ−１７水の時間濃度曲線を得ることができる。この時間濃度曲線から、撮像マトリクスの各位置（一つの画素）における脳血流量（ＣＢＦ、ｍＬ／１００ｇ／ｍｉｎ）及び脳血液量（ＣＢＶ、ｍＬ／１００ｇ）を求めることができる。具体的には、時間濃度曲線の最大傾斜が脳血流量（ＣＢＦ）、最大濃度及びカーブ下面積が脳血液量（ＣＢＶ）に対応する。最大傾斜法に基づくＣＢＦ値の算出は、各画素の時間濃度曲線における傾きの最大値を動脈の最大濃度で除することで求められる。ＣＢＶ値は、各画素の時間濃度曲線における最大濃度を動脈又は静脈の最大濃度で除するか、あるいは各画素の時間濃度曲線におけるカーブ下面積を動脈又は静脈のカーブ下面積で除することで求められる。
【００２３】
そして、撮像マトリクスの各画素における時間濃度曲線から得られる最大傾斜、最大濃度及びカーブ下面積の情報を統合して、脳全体の最大傾斜、最大濃度及びカーブ下面積のマップ、すなわち、脳血流量（ＣＢＦ）及び脳血液量（ＣＢＶ）のマップを作成することができる。本発明においては、ＣＢＦ及びＣＢＶのマップの両方を作成しても良いし、いずれか一方を作成しても良い。脳血流量及び脳血液量の値は、カラールックアップテーブルで変換することで色情報に変換して画像化する。画像化する際には脳脊髄液の高濃度画素が目立つため、一定濃度以上の画素をマスクすることで視認しやすいマップを作成する。
【実施例】
【００２４】
次に、実施例に基づき本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
（実施例１）
まず、異なる濃度（０．０３７重量％〜１．５６６重量％）の９種類のＯ−１７水を調製し、これらのＯ−１７水のファントムの撮像を行った。撮像条件は以下の通りである。測定の結果得られたＯ−１７水濃度と信号強度（対数比）との関係を図１に示す。この回帰直線を利用することにより、信号値からＯ−１７水濃度に変換することができる。
（ファントム撮像条件）
３．０Ｔ（ＧＥＨＣ、Ｓｉｇｍａ  Ｅｘｃｉｔｅ  ＨＤ）
ＱＤ  ｈｅａｄ  ｃｏｉｌ
ＦＯＶ：１８０×１２０ｍｍ
撮像マトリクス：１６０×１６０
スライス厚：３ｍｍ
スライス数：４０スライス
フリップ角：５０°
ＴＲ：２．９７ｍｓ
ＴＥ：１．０４ｍｓ
【００２５】
次に、８頭のビーグル犬（メス）について撮像を行った。
月齢：１０．６±３．９ヶ月（６〜１９ヶ月）
体重：１０．５±１．３ｋｇ（９．１〜１１．９ｋｇ）
前投薬：
メデトミジン（１０μｇ／ｋｇ）
ミダゾラム（０．３ｍｇ／ｋｇ）
ブトルファノール（０．２ｍｇ／ｋｇ）
静脈麻酔：
１％プロポフォール（４〜６ｍｇ／ｋｇボーラス投与＋１．２ｍｇ／ｋｇ／ｈ点滴投与）
【００２６】
撮像は、Ｂａｌａｎｃｅｄ  ＳＳＦＰ法に基づき、空間分解能を低くして時間分解能を高めるために、撮像マトリクスを６４×６０まで落とし、ＴＲ及びＴＥを極限まで低くして行った。３Ｄ法にて１２スライスの同時撮像を行い、１時相当たり３秒の撮像を１２０回繰り返し、合計で６分間の撮像を行った。撮像条件を以下にまとめて示す。
（ビーグル犬撮像条件）
ＭＲＩ
３．０Ｔ（ＧＥＨＣ、Ｓｉｇｍａ  Ｅｘｃｉｔｅ  ＨＤ）
ＱＤ  ｈｅａｄ  ｃｏｉｌ
ＦＯＶ：２４０×１２０ｍｍ
撮像マトリクス：６４×６０
スライス厚：８ｍｍ
スライス数：１２スライス
ＦＡ：６０°
ＴＲ：２．６ｍｓ
ＴＥ：１．２２ｍｓ
ＢＷ：２０．８３
スキャン継続時間：３秒×１２０回（６分）
【００２７】
撮像開始から２５時相目、約７５秒後に１０重量％濃度Ｏ−１７水を静注した。Ｏ−１７水は、蒸留精製を行い、食塩を０．９ｗ／ｖ％加えて生理食塩水としたものを用いた。投与量は、１．０ｍｌ／ｋｇである。一つの画素について得られたＯ−１７水の時間濃度曲線を図２に示す。図２において、（ａ）の曲線がＯ−１７水の時間濃度曲線を表している。（ｂ）の曲線は画像全体の信号曲線であり、ここでは無視できる。また、（ｃ）の直線はＯ−１７水の自然界の濃度であり、信号安定点である。撮像開始後３０秒程度は信号が安定しないことが分かる。なお、Ｏ−１７水の注入前にもＯ−１７水が存在するように見えるが、誤差の範囲である。
【００２８】
得られた時間濃度曲線から、最大濃度、最大傾斜及びカーブ下面積を算出した。最大傾斜が脳血流量（ＣＢＦ）の半定量値、最大濃度及びカーブ下面積が脳血液量（ＣＢＶ）の半定量値に対応する。撮像マトリクスの各位置について求めた最大濃度、最大傾斜及びカーブ下面積を統合してマップを作成した。図３〜５は、それぞれ１２スライスのうち８スライスを抜粋したものであり、図３が最大濃度のマップであり、脳血液量（ＣＢＶ）を反映している。また、図４はカーブ下面積のマップであり、脳血液量（ＣＢＶ）を反映している。さらに、図５は最大傾斜のマップであり、脳血流量（ＣＢＦ）を反映している。図３〜５に示すように、高い時間分解能で、ビーグル犬の脳血流量（ＣＢＦ）及び脳血液量（ＣＢＶ）の情報を得ることができた。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明により、多くの施設で脳血流検査が簡便に施行可能となり、国内で大きな社会問題となっている脳卒中の予防や治療戦略に大きな役割を果たすことができる。また、本発明により得られる高解像度の脳血流画像により、大脳皮質の小領域や脳幹の小さな神経核の血流変化等を捉えることが可能になり、今まで未知であった脳機能の解明、アルツハイマー病等の認知症、うつ病や統合失調症等の精神疾患等の病態解明や早期発見につながる可能性がある。
【００３０】
さらに、現時点では高濃度のＯ−１７水は高価であるが、本発明の脳血流検査としての臨床的意義が実証されれば、精製技術の向上や大量生産プラントの開発等の国内産業振興にもつながることが期待される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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