(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの粘弾性ポリマーを含む眼科用粘弾性デバイスであって、
前記少なくとも１つの粘弾性ポリマーが少なくとも１つのフェノール化合物に共有結合されており、さらに
前記少なくとも１つの粘弾性ポリマーが少なくとも１つの染料に共有結合されており、
前記染料が、
フェノール化合物、および／または
修飾および／または非修飾ニトロフェニルジアゼニルベンゼンアミンの群からの反応染料、を含み、
前記眼科用粘弾性デバイスが眼科手術において眼内組織を保護する水性の眼科溶液であり、前記水性の眼科溶液が、前記少なくとも１つのフェノール化合物が共有結合される前記粘弾性ポリマーを含む、
ことを特徴とする眼科用粘弾性デバイス。
【請求項２】
請求項１に記載の眼科用粘弾性デバイスにおいて、前記少なくとも１つのフェノール化合物が直接的および／またはスペーサを介して前記粘弾性ポリマーに結合されることを特徴とする眼科用粘弾性デバイス。
【請求項３】
請求項１または２に記載の眼科用粘弾性デバイスにおいて、前記粘弾性ポリマーが多糖類を含むことを特徴とする眼科用粘弾性デバイス。
【請求項４】
請求項３に記載の眼科用粘弾性デバイスにおいて、前記多糖類がセルロース、メチルおよび／またはエチルおよび／またはプロピル基を有するセルロースエーテル、グリコサミノグリカン、アルギン酸、ポリマンヌロン酸、ポリグルロン酸、ポリグルクロン酸、アミロース、アミロペクチン、カロース、キトサン、ポリガラクトマンナン、デキストラン、キサンタンおよび／またはこれらの混合物であることを特徴とする眼科用粘弾性デバイス。
【請求項５】
請求項４に記載の眼科用粘弾性デバイスにおいて、
前記メチルおよび／またはエチルおよび／またはプロピル基を有するセルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよび／またはメチルセルロースであり、
前記グリコサミノグリカンが、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、および／またはケラタン硫酸である、
ことを特徴とする眼科用粘弾性デバイス。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の眼科用粘弾性デバイスにおいて、前記少なくとも１つのフェノール化合物が修飾および／または非修飾ヒドロキシケイ皮酸、ヒドロキシクマリン、ヒドロキシ安息香酸、トコフェロール、トコトリエノール、プロポフォール、フェノール酸、フェノールアルデヒド、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、チロシン誘導体、フェニル酢酸、ナフトキノン、キサントノイド、スチルベノイド、アントラキノン、フラボノール、ジヒドロフラボノール、タンニン、擬似タンニン、アントシアニン、アントシアニジン、フラバノールモノマー、フラバノールポリマー、フラバノン、フラボン、カルコノイド、イソフラボノイド、ネオフラボノイド、リグナン、ネオリグナン、ビフラボノイド、カテコールメラニン、フラボラン、テアフラビンおよびテアルビジンからなる群より選択されることを特徴とする眼科用粘弾性デバイス。
【請求項７】
請求項６に記載の眼科用粘弾性デバイスにおいて、
前記ヒドロキシ安息香酸が、サリチル酸および／またはアセチルサリチル酸であり、
前記スチルベノイドが、レスベラトロールであり、
前記フラバノールモノマーが、カテキンであり、
前記フラバノールポリマーが、プロアントシアニジンである、
ことを特徴とする眼科用粘弾性デバイス。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の眼科用粘弾性デバイスにおいて、前記少なくとも１つのフェノール化合物がグリコシル化されることを特徴とする眼科用粘弾性デバイス。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の眼科用粘弾性デバイスにおいて、前記眼科用粘弾性デバイスのゼロせん断粘度が２０，０００〜８，０００，０００ｍＰａ．ｓ， 好適には５０，０００〜５００，０００ｍＰａ．ｓであることを特徴とする眼科用粘弾性デバイス。
【請求項１０】
少なくとも１つの粘弾性ポリマーを含む眼科用粘弾性デバイスを製造する方法であって、
前記少なくとも１つの粘弾性ポリマーを少なくとも１つのフェノール化合物に共有結合させ、さらに
前記少なくとも１つの粘弾性ポリマーを少なくとも１つの染料に共有結合させ、
前記染料が、
フェノール化合物、および／または
修飾および／または非修飾ニトロフェニルジアゼニルベンゼンアミンの群からの反応染料、を含み、
前記眼科用粘弾性デバイスが眼科手術において眼内組織を保護する水性の眼科溶液であり、
前記少なくとも１つの粘弾性ポリマーを前記眼科用粘弾性デバイスの成分として使用することを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法において、前記眼科用粘弾性デバイス製造のために、前記少なくとも１つのフェノール化合物と共有結合させる前記粘弾性ポリマーおよび／またはその生理的許容塩を、緩衝系および／またはさらなる薬剤および／または賦形剤と共に、０．０５重量パーセント〜５重量パーセントの量で、プロトン性溶媒に溶解および／または分散させることを特徴とする方法。
【請求項１２】
前記プロトン性溶媒が水である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１０〜１２のいずれかに記載の方法において、前記少なくとも１つのフェノール化合物を結合させるために、前記粘弾性ポリマーおよび／または前記少なくとも１つのフェノール化合物を官能化し、前記付加官能基を介して共有結合させることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法において、前記少なくとも１つのフェノール化合物を前記粘弾性ポリマーのカルボキシル基および／または第１級水酸基に共有結合させることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の方法において、５００，０００ｕ〜５，０００，０００ｕ、好適には８００，０００ｕ〜２，５００，０００ｕの分子量を有する粘弾性ポリマーを前記少なくとも１つのフェノール化合物と共有結合させることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの粘弾性ポリマーを含む眼科用粘弾性デバイスに関する。本発明はさらに少なくとも１つの粘弾性ポリマーを含む眼科用粘弾性デバイスを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
白内障は高齢者に一般的な疾患であり、水晶体に徐々に濁りが生じるものである。水晶体のこのような混濁により、視力が失われる。視力を回復させるには、白内障手術を行わなければならない。水晶体の不透明な核を取り除いて人工眼内レンズ（ＩＯＬ）を挿入する水晶体嚢を生成する標準的な方法は、超音波振動を発生させるデバイスを用いる、いわゆる水晶体乳化である。特に角膜内皮のデスメ膜にある、整列配置された立方細胞の内皮層は、この医原性処置による影響を受けることがある。
【０００３】
内皮細胞層は、ストロマからストロマを相対的に脱水状態に保つ眼房水までの正味イオンフラックスを調節することによって、角膜の透明度を維持する。高齢の白内障患者におけるこれらの細胞密度はおよそ２６００細胞／ｍｍ２である。角膜内皮細胞は分裂することができず、その密度がおよそ５００細胞／ｍｍ２まで下がると、ストロマの脱水状態による角膜浮腫のリスクがあり、従って透明度をそれ以上保てなくなる。これは初期の水晶体乳化技術によく見られた最も深刻な合併症の内の１つである。デリケートな内皮細胞層は、例えば、器具による機械的外傷、水晶体の破片による衝撃または灌注溶液の生化学的および機械的作用による損傷を受けることがある。
【０００４】
水晶体乳化の直前、内皮を保護するために、通常前眼房をいわゆる眼科用粘弾性デバイス（ＯＶＤ）で満たす。粘弾性ＯＶＤは眼内組織（例えば水晶体乳化中の角膜内皮）を保護するための手術補助器具として使用され、（例えば眼の前眼房を保隙するための）空間保持剤（ｓｐａｃｅ  ｍａｉｎｔａｉｎｅｒ）として使用され、例えば眼内操作を容易にして、コントロールされた嚢切開が行われるようにする。
【０００５】
眼科用粘弾性デバイスは、大抵、ヒアルロン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンドロイチン硫酸またはこれらの混合物などの粘弾性ポリマーを含む水性溶液である。粘弾性組成物は、溶液に溶解した多糖類の分子量、多糖類の濃度および溶液の粘度で区別される。ＯＶＤは眼内組織に少しさらされた後に良好な耐容性を示す。
【０００６】
しかしながら、水晶体乳化プロセスにおけるさらなる副作用は、特に角膜の内側にある内皮細胞に影響を与える可能性のある遊離基の発生である。この単層細胞は角膜の透明度を維持するために不可欠である。遊離基、特にヒドロキシルラジカルは超音波発振によって発生し、音響キャビテーションが誘発されて水蒸気の分離が生じる。これらの遊離基は、白内障摘出後のアポトーシスの誘発による内皮損傷の重大な要因であると言われてきた。
【０００７】
スカベンジャー（捕捉剤）をＯＶＤに添加することによってこのようなラジカル濃度を下げ、これによって眼組織の保護を助長することができる。スカベンジャーを更に使用することによって酸素遊離基の量が緩衝され、これによってＯＶＤの粘弾性、適切なｐＨ値および適切な重量モル浸透圧濃度に加えて、それらの保護性能の増大、白内障手術中における内皮細胞の損失の減少が促進される。
【０００８】
特許文献１は、粘弾性ポリマーの水溶液を含む粘弾性組成物を開示している。粘弾性組成物は、スカベンジャーとしてトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよびソルビトールなどのポリオールを含んでいる。
【０００９】
しかしながらこれらのスカベンジャーはＯＶＤから眼組織または体液内に拡散して、望まれない副作用を引き起こす可能性がある。体液への拡散は、例えば、受容体ターゲットへの結合によって、望まれない局部的または全体的な薬理作用を引き起こすことがある。さらに比較的水溶性の低い疎水性スカベンジャーが使用されると問題が発生する、というのもこれらは溶液外で沈殿して眼組織に蓄積されるのである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／０２１５５１６Ａ１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、初めに述べたタイプの眼科用粘弾性デバイスを、適用においてより簡易かつ安全となるように改善することである。本発明のさらなる目的は、このような眼科用粘弾性デバイスを製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明によれば、これらの目的は、請求項１に記載の特徴を持つ眼科用粘弾性デバイス、および請求項１１に記載の特徴を持つ眼科用粘弾性デバイスを製造する方法によって達成される。本発明の有利な展開はそれぞれの従属請求項に明記されており、この場合、眼科用粘弾性デバイスの有利な展開は方法の有利な展開とみなされる、また、その逆の場合も同様である。
【００１３】
少なくとも１つの粘弾性ポリマーを含む本発明の第１の態様による眼科用粘弾性デバイス（ＯＶＤ）において、少なくとも１つの粘弾性ポリマーが少なくとも１つのフェノール化合物に共有結合される。この場合、本発明の範囲内において、化学化合物は、下記の一般式による芳香族炭化水素基に直接結合または結び付けられた、少なくとも１つの水酸基（−ＯＨ）を含む化学化合物のクラスに属するフェノール化合物という用語によって理解されよう。
【化１】
0006023875.tif 000002
最も単純なクラスはフェノールで、石炭酸（Ｃ６Ｈ５ＯＨ）とも称される。
【００１４】
フェノール化合物の粘弾性ポリマーへの共有結合または結び付きは、種々の利点を提供する。先ず、フェノール化合物は高抗酸化活性を呈し、遊離基を捕捉して、患者の眼中における活性酸素種の濃度を下げる。フェノール化合物は、不対電子を芳香族電子系へ非局在化することにより、安定したラジカルを形成することができる。水晶体乳化中に生成される遊離基の量は、電子スピン共鳴（ＥＳＲ）分光法によって確認することができる。このラジカル捕捉効果を試験する生体外装置はカメロン氏らによって説明されている（水晶体乳化中に製造される遊離基の識別、ＪＣＲＣ  ２００１；２７：４６３−４７０）。その結果に基づいて、ＯＶＤ内のフェノール化合物の量と濃度は調整することができる。さらにフェノール化合物をＯＶＤに固定化することにより、ラジカル捕捉活性を水晶体乳化中に遊離基が発生する領域に限定する。またさらにフェノール化合物を少なくとも１つの粘弾性ポリマーと共有結合させることにより、ＯＶＤの使用中にスカベンジャーが隣接組織へ拡散するのを確実に防ぐ。また、粘弾性ポリマーへの付着によって凝縮や沈殿が防げるので、低水溶性のフェノール類のスカベンジャー化合物を使用することができる。最も簡易な構成において、ＯＶＤはフェノール化合物が共有結合された単一の粘弾性ポリマーの溶液から構成される。あるいは、眼科用組成物とも称されることのある眼科用粘弾性デバイスは、複数の異なる粘弾性ポリマーおよび／またはさらに添加物を含むことができる。これとは別に、２つ以上の異なるフェノール化合物を粘弾性ポリマーに共有結合して設けることもできる。
【００１５】
本発明の有利な展開において、少なくとも１つのフェノール化合物を直接および／またはスペーサを介して粘弾性ポリマーに結合させる。これにより、フェノール化合物を特に簡易に当該ポリマーの現在の反応基に適合させ、それと共有結合させることができる。スペーサの使用は、例えば、フェノール化合物の反応基を対応するポリマーの反応基に結合させることができない場合、または多段階反応の範囲内においてのみ有利である。さらに、スペーサの使用は、フェノール化合物のスカベンジャー挙動がポリマーへの共有結合によって望ましくない影響を受ける場合に有利である。また、スペーサの使用により、必要に応じてポリマーの粘弾特性に影響を与えることができる。
【００１６】
本発明のさらなる有利な展開において、粘弾性ポリマーは多糖類を含む。この場合、眼科用粘弾性デバイスは特に高い生体適合性を有する。 好適には、多糖類はグリコサミノグリカンである。
【００１７】
本発明のさらなる有利な展開において、多糖類はセルロース、メチル基および／またはエチル基および／またはプロピル基を有するセルロースエーテル、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよび／またはメチルセルロース、グリコサミノグリカン、特にヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、アルギン酸、ポリマンヌロン酸、ポリグルロン酸、ポリグルクロン酸、アミロース、アミロペクチン、カロース、キトサン、ポリガラクトマンナン、デキストラン、キサンタンおよび／またはこれらの混合物である。この場合、特にＯＶＤの粘弾特性を個々の使用目的に適合させ、最適な方法で使用することができる。ここでは基本的に、ＯＶＤは同じタイプの多糖類を２つ以上含み、これらは共有結合されたフェノール化合物の種類および／または分子比のみが異なる。
【００１８】
本発明のさらなる有利な展開において、少なくとも１つの粘弾性ポリマーを少なくとも１つの染料と共有結合させる。この場合、本発明の範囲内において、化学化合物は、人間の眼で見ることのできる約３８０ｎｍ〜約８００ｎｍの波長範囲の光を吸収し、好適には蛍光または燐光を呈さない少なくとも１つの発色団分子構造を含む染料であると理解されよう。染料を少なくとも１つの粘弾性多糖類と共有結合させることにより、染料が隣接組織に拡散して、眼科用粘弾性デバイスまたは眼科用組成物の使用中、不必要に染みを付けることを確実になくすことができる。さらに、フルオレセイン、ローダミンなどの蛍光色素とは異なり、視覚化のために眼科用粘弾性デバイスにＵＶ光を照射する必要はない。これによって眼科用粘弾性デバイスを実質的により簡易に扱えるようになる。さらに、おそらく当該組織は高エネルギーＵＶ光による損傷を受けるリスクがない。さらに、ユーザ、例えば外科医は、眼科用粘弾性デバイスの練り込み着色（integral coloration）により、ＵＶランプなどの追加補助手段なく小さな跡さえも認識することができ、これによって、本発明による眼科用粘弾性デバイスの使用は、例えば眼科手術の範囲内においてさらに実質的により簡易かつ安全なものとなる。最も簡易な構成において、眼科用粘弾性デバイスは１つの特定染料が共有結合された粘弾性ポリマーからなる。また、眼科用粘弾性デバイスを２つ以上の異なる粘弾性ポリマーから構成され、１つの特定の染料を１つまたは複数のポリマーと共有結合させる。これとは別に、２つ以上の異なる染料を粘弾性ポリマーに共有結合して特定の色を提供することもできる。
【００１９】
本発明のさらなる有利な展開において、染料は、フェノール化合物および／または修飾および／または非修飾アミノアントラセンジオンおよび／または修飾および／または非修飾ニトロフェニルジアゼニルベンゼンアミンの群からの反応染料を含む。つまり、フェノール化合物自身は染料と想定される。これにより、フェノール化合物はラジカルの捕捉および染料としての使用のどちらにも有利であり、眼科用粘弾性デバイスは特に低コストで製造することが可能である一方で、特に安全かつ簡易な取り扱いを提供する。代替的または付加的に、少なくとも１つの粘弾性ポリマーを、ポリマーと、修飾および／または非修飾アミノアントラセンジオンおよび／または修飾および／または非修飾ニトロフェニルジアゼニルベンゼンアミンの群からの少なくとも１つの反応染料との反応によって得ることができる。アミノアントラセンジオンまたはアミノアントラセンジオン誘導体および／またはニトロフェニルジアゼニルベンゼンアミンまたはニトロフェニルジアゼニルベンゼンアミン誘導体をポリマーへ共有結合させる染料として使用することにより、粘弾性ポリマーおよび眼科用粘弾性デバイスの色が可視波長範囲のほぼ全体において特に調整可能となる利点を提供する。さらに、これら２つの染料または染料群は、洗浄が速いことと軽量であるということによって特徴付けられる。従って、眼科用粘弾性デバイスの取り扱いは特に簡易かつ安全で、さらに保存性が高い。
【００２０】
ここで、少なくとも１つのポリマーは、一般式 （ I ）の少なくとも１つの反応染料との反応によって得ることができる。
【化２】
0006023875.tif 000003
一般式（Ｉ）において、置換基Ｒ１ 〜Ｒ８の内の少なくとも１つはアミノ基であり、アミノ基とは異なる残りの置換基Ｒ１ 〜Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アリールオキシ、アセトアミド、プロピオンアミド、ブチルアミド、イソブチルアミド、スルホン酸塩、（アミノフェニル）−Ｎ−アルキルアセトアミド、（アミノフェニルスルホニル）アルキル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホンアミド、トリ（アルキル）ベンゼンアミン、ヒドロキシ、（アルキルスルホニル）ベンゼンアミン、（アルケニルスルホニル）ベンゼンアミンから選択し、および／または少なくとも２つの隣接する置換基ＲＸ、Ｒｘ＋１（ｘ＝１〜３および／または５〜７）は、３−，４−，５−，６−または７−員（member）の単素環または複素環式ラジカルを形成し、環式ラジカルは不飽和または芳香族としてもよい。ここで、立体異性体、ラセミ混合物および位置異性体は全て含まれると考えられる。一般式（Ｉ）の染料を使って、それに共有結合する多糖類の色の特性を大きな制限内で変化させることができ、一般式（Ｉ）の異なる染料の組み合わせも特定の着色を達成するために、基本的に用いることができる。ラジカルＲ１ 〜Ｒ８の内の少なくとも１つをアミノ基とすることによって、化学的に特に簡単な方法で、染料を複数の官能基にさらに結合させることができる。従って、対応する異なる官能基を有する異なる粘弾性ポリマーも、コストのかかる多段反応を必要とせずに、一般式（Ｉ）の染料に迅速かつ簡易に結合させることができ、これによって大きなコスト的利点がもたらされる。一般式（Ｉ）の全ての反応染料は光スペクトルの可視域において高い吸光係数を呈する。
【００２１】
さらに少なくとも１つの多糖類は、一般式（ＩＩ）の少なくとも１つの反応染料との反応によって得ることができる。
【化３】
0006023875.tif 000004
一般式（ＩＩ）において、置換基Ｒ１〜Ｒ５の内の少なくとも１つはアミノ基であり、置換基Ｒ６〜Ｒ１０の内の少なくとも１つはニトロ基である。この場合、アミノ基およびニトロ基とは異なる残りのラジカルＲ１〜Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アリールオキシ、アセトアミド、プロピオンアミド、ブチルアミド、イソブチルアミド、スルホン酸塩、（アミノフェニル）−Ｎ−アルキルアセトアミド、（アミノフェニルスルホニル）アルキル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホンアミド、トリ（アルキル）ベンゼンアミン、ヒドロキシ、（アルキルスルホニル）ベンゼンアミン、（アルケニルスルホニル）ベンゼンアミンから選択し、および／または少なくとも２つの隣接する置換基Ｒｙ、Ｒｙ＋１（ｙ＝１〜４および／または６〜９）は下記の環状ラジカルを形成し、
【化４】
0006023875.tif 000005
この場合、Ｒは水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。ここで、立体異性体、ラセミ混合物および位置異性体は全て含まれると考えられる。一般式（ＩＩ）の染料を用いて、それに共有結合させる粘弾性ポリマーの色の特性も大きな制限内で変化させることができ、一般式（ＩＩ）の異なる染料の組み合わせも特定の着色を達成するために、基本的に用いることができる。ラジカルＲ１〜Ｒ５の内の少なくとも１つをアミノ基とし、ラジカルＲ６〜Ｒ１０の内の少なくとも１つをニトロ基とすることにより、光スペクトルの可視域において特に高い吸光係数がもたらされる。少なくとも１つのアミノ基を使用して、化学的に特に簡易な方法により、染料を複数の官能基にさらに共有結合させることができる。従って、対応する種々の官能基を有する種々の粘弾性ポリマーも、コストのかかる多段反応を必要とせずに、一般式（ＩＩ）の染料に迅速かつ簡易に結合させることができ、従って大きなコスト的利点がもたらされる。
【００２２】
本発明のさらなる有利な展開において、少なくとも１つのフェノール化合物は、修飾および／または非修飾のヒドロキシケイ皮酸、フェニルプロペン、クマリン、ヒドロキシクマリン、イソクマリン、クロモン、ヒドロキシ安息香酸、特にサリチル酸およびアセチルサリチル酸、トコフェロール、トコトリエノール、プロポフォール、フェノール酸、フェノールアルデヒド、Ｎ−（２，３−ジハイドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、ガルビノキシル、ベンゾキノン、アセトフェノン、チロシン誘導体、フェニル酢酸、ナフトキノン、キサントノイド、スチルベノイド、特にレスベラトロール、アントラキノン、フラボノール、ジヒドロフラボノール、タンニン、擬似タンニン、アントシアニン、アントシアニジン、フラバノールモノマー、特に、カテキン、フラバノールポリマー、特に、プロアントシアニジン、フラバノン、フラボン、カルコノイド、イソフラボノイド、ネオフラボノイド、リグナン、ネオリグナン、ビフラボノイド、カテコールメラニン、フラボラン、テアフラビンおよびテアルビジンからなる群より選択される。このようにして、ラジカル捕捉特性、粘弾性特性、そして最後に眼科用粘弾性デバイスの着色を、適用のそれぞれの目的に最適となるように調整することができる。
【００２３】
修飾および／または非修飾ヒドロキシケイ皮酸は、例えば、３−カフェオイルキナ酸、３−ｐ−カフェオイルキナ酸、４−カフェオイルキナ酸、５−カフェオイルキナ酸、３−フェルロイルキナ酸、ｐ−クマロイルグルコース、フェルロイルグルコース、カフェイン酸−４−Ｏ−フルコシド、ｐ−クマル酸−Ｏ−グルコシドおよびフェルロイル酸−Ｏ−グルコシドであると理解されよう。
【００２４】
修飾および／または非修飾クマリンまたはヒドロキシクマリンという用語は、例えば、クマリン、ウンベリフェロン、ヘルニアリン、エスクレチン、スコポレチンおよびフラキセチンを示すものである。
【００２５】
修飾および／または非修飾フェノール酸およびヒドロキシ安息香酸は、例えば、フェノール酸、ヒドロキシケイ皮酸、クマル酸、フェルラ酸、コーヒー酸、シナピン酸、没食子酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸、３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸およびエラグ酸であると理解されよう。
【００２６】
トコフェロールは、特に、アルファ−トコフェロール、ベータ−トコフェロール、ガンマ−トコフェロールおよびデルタ−トコフェロールを含む。トコフェロールおよびトコトリエノールは脂溶性抗酸化剤である。これらの化合物の内の１つまたは複数を粘弾性ポリマーに共有結合することにより、ＯＶＤを水溶液内で有利に使用することもできる。
【００２７】
特に良好なスカベンジャー特性を呈する適切なスチルベノイドには、アグリコンピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベンおよびレスベラトールがある。
【００２８】
タンニンは植物由来のポリフェノール化合物であり、分子量は５００〜３，０００（没食子酸エステル）以上、および２０，０００（プロアントシアニジン）ｇ／ｍｏｌ以下である。タンニンには３つの主要なクラスがある。第１クラスの基本単位は没食子酸からなり、第２クラスの基本単位はフラボンからなり、第３クラスの基本単位はフロログルシノールからなる。擬似タンニンは他の化合物と会合する低分子量化合物である。タンニンおよび擬似タンニンは良好な抗酸化特性を呈する。
【００２９】
修飾および／または非修飾のフラバノールモノマーおよびフラバノールポリマーという用語は、特に、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン、プロアントシアニジンおよびプロデルフィニジンなどのカテキンを指す。プロアントシアニジンおよびプロデルフィニジンはアントシアニジンの無色の前段である。厳しい環境において、カルボカチオンはプロアントシアニジンおよびプロデルフィニジンから発生させることができる。カルボカチオンは、例えば酸素の存在下において、着色アントシアニジンまたはアントシアニジンを形成するために形成される。
【００３０】
アントシアニンのフラビリウムカチオン誘導体であるアントシアニンおよびアントシアニジンは、ｐＨに応じて赤、紫、青または黄色になる。つまり粘弾性ポリマーをアントシアニンおよび／またはアントシアニジンの群からのフェノール化合物と共有結合することにより、眼科用粘弾性デバイスはスカベンジャー特性およびｐＨ依存性の色特性を備えることができる。従って、眼科用粘弾性デバイスは扱いやすく、眼組織内において通常または異常なｐＨ値を簡単に検出または表示するために有利に使用することができる。アントシアニジンは、例えば、オーランチニジン、シアニジン、デルフィニジン、ユウロピニジン、ルテオリニジン、ペラルゴニジン、マルビジン、ペオニジン、ペツニジンおよびロシニジンを含む。
【００３１】
フラバノンおよびフラボンは２−フェニルクロメン−４−オン（２−フェニル−ｌ−ベンゾピラン−４−オン）骨格に基づくフラボノイドのクラスであり、特に良好なスカベンジャー特性を呈する。さらにフラボンは着色化合物であるという付加的な利点を有している。本発明と関連して使用することのできるフラボンには、例えば、アピゲニン、アカセチン、ルテオリン、クリシン、クリソエリオール、ジオスメチン、テクトクリシン、スクテラレイン、オイパトリン、ゲンクワニン、シネンセチンおよびオウゴニンがある。合成フラボンには、例えば４’−アミノ−６−ヒドロキシフラボン、ジオスミンおよびフラボキセートがある。
【００３２】
本発明で使用する適切なテアフラビンには、例えば、テアフラビン−３−ガレート、テアフラビン−３’−ガレートおよびテアフラビン−３−３’−ジガレートがある。またさらにテアルビジンを使用することができ、これらは大抵、茶葉の酵素酸化中に形成される高分子量のポリフェノールである。テアルビジンは大抵赤色である。
【００３３】
本発明のさらなる有利な展開において、少なくとも１つのフェノール化合物をグリコシル化する。グリコシル化とは、グリコシル受容体として作用するフェノール化合物のヒドロキシルまたはその他の官能基に炭水化物を結合させる反応である。グリコシル化は種々の構造的および機能的役割を果たし、特に、粘弾性ポリマーの粘弾性特性および粘弾性ポリマーの生物学的耐性に影響を与えるために使用することができる。グリコシル化されたフェノール化合物の例には、Ｃｙ−３−ｇａｌ，Ｃｙ−３−ａｒａ，Ｃｙ−７−ａｒａ，Ｃｙ−３−ｇａｌ，Ｃｙ−３−ｇｌｃ，Ｃｙ−３−ｇｌｃ，Ｃｙ−３−ｒｕｔ，Ｐｅｏ−３−ｇｌｃ，Ｐｅｏ−３−ｒｕｔ，Ｃｙ−３−ｓｏｐ，Ｃｙ−３−ｇｌｃ−ｒｕｔ，Ｐｇ−３−ｇｌｃ，Ｐｇ−３−ｇａｌ，Ｃｙ−３−ｇｌｃ，Ｐｅｔ−３−ｇｌｙ，Ｄｅｌ−３−ｇｌｃ，Ｄｅｌ−３−ｇａｌ，Ｍｖ−３−ｇｌｃ，Ｃｙ−３−ｇｌｃ−ｓｏｐ，Ｃｙ−３−ｘｙｌ−ｒｕｔ，Ｃｙ−３−ｓａｍ，Ｍｖ−３，５−ｄｉｇｌｃ，Ｍｖ−３−ｐ−ｃｕｍａｒｏｙｌｇｌｃ−５−ｇｌｃ，Ｍｖ−３−ｐ−ｃｏｆｆｅｏｙｌｇｌｃ−５−ｇｌｃ， Ｐｅｏ−３−ｐ−ｃｕｍａｒｏｙｌｇｌｃ−５−ｇｌｃまたは  Ｄｅｌ−３−ｇｌｃ−ｇｌｃなどのアントシアニンがあり、Ｃｙ＝シアニジン、Ｄｅｌ＝デルフィニジン、Ｍｖ＝マルビジン、Ｐｅｏ＝ペオニジン、Ｐｅｔ＝ペツニジン、Ｐｇ＝ペラルゴニジン、ａｒａ＝アラビノシド、ｇａｌ＝ガラクトシド、ｇｌｃ＝グルコシド、ｇｌｙ＝グリコシド、ｒｕｔ＝ルチノシド、ｓａｍ＝サンブビオシド、ｓｏｐ＝ソホロシド、ｘｙｌ＝キシロシド、ｇｌｃ−ｒｕｔ＝グルコシルルチノシドである。
【００３４】
さらなる利点は２０，０００〜８，０００，０００ｍＰａ．ｓ、好適には５０，０００〜５００，０００ｍＰａ．ｓ．である眼科用粘弾性デバイスのゼロせん断粘度によってもたらされる。これによって眼科用粘弾性デバイスは特に良好な流動挙動を有し、それに応じて典型的な適用において扱いやすい。好適には、眼科用粘弾性デバイスは、少なくとも１つのフェノール化合物に共有結合する粘弾性ポリマーの水溶液である。
【００３５】
本発明のさらなる有利な展開において、眼科用粘弾性デバイスは、眼科手術において眼内組織を保護する水性の眼科溶液であり、この溶液は少なくとも１つのフェノール化合物が共有結合される粘弾性ポリマーを含んでいる。眼科用粘弾性デバイスの一体的（integral）、洗い流し不可（non-washable）、そして簡単に調整できるスカベンジャー特性のため、粘弾性ポリマーの水溶液を含むＯＶＤは、フェノール化合物を洗い流すリスクや、関係する周囲の組織に悪影響を与えるリスクなく、特に簡易かつコントロールされた方法で眼に導入することができる。眼科用粘弾性デバイスは全て、例えば白内障手術の後、簡易かつ安全に、残さず全て眼から取り除くことができる。眼科用粘弾性デバイスは、眼科、特に水晶体乳化法で使用するために調製することができる。
【００３６】
本発明の第２の態様は、少なくとも１つの粘弾性ポリマーを含む眼科用粘弾性デバイスを製造する方法に関するものであり、少なくとも１つの粘弾性ポリマーを少なくとも１つのフェノール化合物と共有結合させ、眼科用粘弾性デバイスの成分として使用する。少なくとも１つのフェノール化合物の少なくとも１つの粘弾性ポリマーとの共有結合により、遊離基のスカベンジャーとして作用するフェノール化合物が隣接する組織に拡散し、眼科用組成物の使用中、その組織に悪い影響を与えることが確実になくなる。これによって眼科用組成物の実質的に簡易な取り扱いが可能となる。さらに、当該組織は遊離基から確実に保護される。最も簡易な構成において、眼科用組成物とも称することのできる眼科用粘弾性デバイスを、１つのタイプのフェノール化合物を共有結合させた粘弾性ポリマーで製造する。あるいは、複数の異なる粘弾性ポリマーおよび／またはさらなる添加剤を眼科用粘弾性デバイスの製造に使用することができる。それとは関係なく、２つ以上の異なるフェノール化合物を粘弾性ポリマーと共有結合させることもでき、その場合、粘弾性多糖類を、任意選択で他の添加剤と一緒に、眼科用粘弾性デバイスの製造に使用する。フェノール化合物を粘弾性ポリマーに共有結合させるそれぞれの適切な反応タイプは、各ケースに存在する官能基によって異なる。
【００３７】
粘弾性ポリマーと少なくとも１つの遊離アミノ基を含むフェノール化合物との間の共役は、ＣＮＢｒ（臭化シアン）−活性化ポリマーとこのフェノール化合物との反応によって得ることができる。さらに、アミノ基含有フェノール化合物を使用し、ウギ反応によって多糖類に共有結合させる。ウギ反応はケトンまたはアルデヒド、アミン、イソシアニドおよびカルボキシル酸を含む複数成分の反応である。ウギ反応の生成物はビスアミドである。ウギ反応は無触媒反応であるが、イソシアニド添加後、たいてい数分以内に終わる。ウギ反応を使用する主な利点は、固有の高いアトムエコノミーである、というのも、失うのは水分子だけで、生成物収率（product yields）が高いのである。従って、アミノ基を含む染料を、ケト官能基、アルデヒド官能基および／またはカルボン酸官能基を含むポリマーと迅速かつ簡易、そして高収率に結合させることができる。適切な粘弾性ポリマーの例としてヒアルロン酸がある。ヒアルロン酸は、グルクロノシル−β−１，β−１で結び付けられた３−Ｎ−アセチルグルコサミン、４−グリコシド結合の繰り返し二糖単位を有する多糖類であり、一般式は
【化５】
0006023875.tif 000006
である。
【００３８】
またさらに、いわゆるウィリアムソンエーテル合成を使用することができる、これはフェノラートイオンと粘弾性ポリマーの第１級ハライドとの反応を伴う、有機ハロゲン化物とアルコールからエーテルを形成する有機反応である。またさらに、結合反応は必ずしも同じ媒体で発生しなければならないわけではない。結合反応は片方の溶媒相にフェノール化合物を、もう片方の溶媒相に粘弾性ポリマーを含む、非混和性溶媒の２つの相の間の界面で発生することもある。これは２相系における界面反応として知られている。しかしながら、本発明の第２の態様による方法は、一般に、特定の合成経路に制限されない。更なる利点は本発明の第１の態様に関する説明から収集することができ、この場合、本発明の第１の態様の有利な実施形態は、本発明の第２の態様の有利な実施形態と見なし、その逆もある。
【００３９】
本発明の有利な展開において、眼科用粘弾性デバイスを製造するために、少なくとも１つのフェノール化合物に共有結合させる粘弾性ポリマーおよび／またはその生理的に許容可能な塩を、緩衝系および／またはさらなる薬剤および／または賦形剤と共に、０．０５重量パーセントおよび５重量パーセントの量で、プロトン性溶媒、特に水に、溶解および／または分散させる。本発明の範囲内において、０．０５重量パーセント〜５重量パーセントの量とは、特に、０．０５％，０．１５％，０．２５％，０．３５％，０．４５％，０．５５％，０．６５％，０．７５％，０．８５％，０．９５％，１．０５％，１．１５％，１．２５％，１．３５％，１．４５％，１．５５％，１．６５％，１．７５％，１．８５％，１．９５％，２．０５％，２．１５％，２．２５％，２．３５％，２．４５％，２．５５％，２．６５％，２．７５％，２．８５％，２．９５％，３．０５％，３．１５％，３．２５％，３．３５％，３．４５％，３．５５％，３．６５％，３．７５％，３．８５％，３．９５％，４．０５％，４．１５％，４．２５％，４．３５％，４．４５％，４．５５％，４．６５％，４．７５％，４．８５％，４．９５％および５．００％ならびに対応する中間値であると理解されよう。ここで、眼科用組成物の特性プロファイルは、異なる適用の目的に最適に適合させることができる。
【００４０】
本発明のさらなる有利な展開において、少なくとも１つのフェノール化合物を結合させるために、粘弾性ポリマーおよび／または少なくとも１つのフェノール化合物を官能化し、この付加した官能基を介して共有結合させる。つまり、先ず、官能基を粘弾性ポリマーに導入し、次にこれを少なくとも１つのフェノール化合物と反応させ、少なくとも１つのフェノール化合物をポリマーに共有結合させる。このようにして、少なくとも１つのフェノール化合物を、大部分がその正確に存在する反応基と無関係である、対応する特定の官能基を有する異なるポリマーに簡易に結合させることができる。代替的または付加的に、少なくとも１つのフェノール化合物を先ず官能化し、次に、その新たに生成した官能基を介して、所望の反応タイプによって粘弾性多糖類に共有結合させることができる。
【００４１】
本発明のさらなる有利な展開において、少なくとも１つのフェノール化合物を弾性ポリマーのカルボキシル基および／または第１級水酸基と共有結合させる。フェノール化合物を粘弾性ポリマーと共有結合させる最も簡易な方法においては、エステル化方法を用いる。例えば、フェノール化合物（例えばヒドロキシフラボン）のフェノール性水酸基は、エステル化によって、粘弾性ポリマー（例えばヒアルロン酸）のカルボキシル基に、酸塩化物または酸無水物を介して、炭酸カリウムまたはピリジンの存在下において、ショッテンバウマン反応によって結合させることができる。エステルの調製には、例えば、トリフルオロ酢酸無水物を触媒活性成分とする穏やかな条件における、ヒアルロン酸およびアルファ−トコフェロールのビタミンＡとの使用が含まれる。またさらに、フェノール化合物は、ジシンクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（ＤＭＡＰ）を触媒として使用する穏やかなシュテグリッヒエステル化によって、粘弾性ポリマーのカルボキシル基に結合させることができる。
【００４２】
本発明のさらなる有利な展開において、分子量が５００，０００ｕ〜５，０００，０００ｕ、好適には８００，０００ｕ〜２，５００，０００ｕの粘弾性ポリマーを少なくとも１つのフェノール化合物に共有結合させる。これによっても眼科用粘弾性デバイスの特に良好な流動挙動とそれによる良好な取り扱いが達成される。さらに、複数のフェノール分子を上述の分子量を持たない粘弾性ポリマー分子と共有結合させることができ、これによってこのポリマーの粘弾性特性に大きな変化が生じる。
【００４３】
本発明の第３の態様は、少なくとも１つの粘弾性ポリマーを含む眼科用粘弾性デバイス（ＯＶＤ）に関する。本発明によれば、少なくとも１つの粘弾性ポリマーをフィコシアニンと共有結合させる。フィコシアニンは、アロフィコシアニンおよびフィコエリトリンとともに、集光性のフィコビリタンパク質族由来の色素タンパク質複合体である。フィコシアニンは特に６２０ｎｍ近くでオレンジと赤の光を吸収し、約６５０ｎｍで蛍光を発光する特徴的な薄青色である。アロフィコシアニンはフィコシアニンＣまたはフィコシアニンＲよりも長い波長で吸収、発光する。フィコシアニンは藍色細菌に含まれている。フィコビリタンパク質は蛍光特性を有し、特に良好なスカベンジャー特性を呈する。フィコビリタンパク質は、リニアテトラピロール発色団の結合されたタンパク質骨格を有するサブユニットから構成される。本発明の第１および第２の態様による有利な実施形態は、本発明の第３の実施形態の有利な実施形態と見なし、またはその逆である。
【００４４】
本発明の第４の態様は、少なくとも１つの粘弾性ポリマーを含む眼科用粘弾性デバイス（ＯＶＤ）に関する。本発明によれば、少なくとも１つの粘弾性ポリマーをフィコシアノビリンに共有結合させる。フィコシアノビリンは青いフィコビリン、すなわち藍色細菌および紅藻類、灰色藻、およびいくつかのクリプト藻の葉緑体に含まれるテトラピロール発色団である。フィコシアノビリンは特に良好なスカベンジャー特性を呈し、これがエネルギーの受容体となる、フィコビリタンパク質アロフィコシアニンおよびフィコシアニンに存在する。これはチオエーテル結合によってこれらのフィコビリタンパク質に共有結合され、以下の式を有する：
【化６】
0006023875.tif 000007
【００４５】
第１、第２および第３の態様による有利な実施形態は、本発明の第４の実施形態の有利な実施形態と見なし、またその逆でもある。
【００４６】
本発明の第５の態様は、少なくとも１つの粘弾性ポリマーを含む眼科用粘弾性デバイス（ＯＶＤ）に関する。本発明によれば少なくとも１つの粘弾性ポリマーをカルニチンに共有結合させる。カルニチンはアミノ酸であるリジンとメチオニンから生合成された四級アンモニウム化合物であり、特に良好なスカベンジャー特性を呈する。これは栄養補給剤として幅広く利用されているため、比較的安価である。カルニチンには２つの立体異性体、すなわちＬ−カルニチンおよびＤ−カルニチンが存在する。第１、第２、第３および第４の態様による有利な実施形態は、第５の実施形態の有利な実施形態と見なし、またその逆でもある。
【００４７】
本発明の第６の態様は、少なくとも１つの粘弾性ポリマーを含む眼科用粘弾性デバイス（ＯＶＤ）に関する。本発明によれば、少なくとも１つの粘弾性ポリマーをアンブロキソールと共有結合させる。アンブロキソール（トランス−４−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジルアミノ）−シクロヘキサノール）は、粘性があり、過剰な痰と関連する呼吸器疾患の治療に使用される分泌分解剤として知られている。驚くことに、アンブロキソールも特に良好なスカベンジャー特性を呈し、本発明による眼科用粘弾性デバイスの製造に使用できることがわかった。本発明の第１、第２、第３、第４および第５の態様による有利な実施形態は、第６の実施形態の有利な実施形態と見なし、またその逆でもある。
【００４８】
本発明の第７の態様は、少なくとも１つの粘弾性ポリマーを含む眼科用粘弾性デバイス（ＯＶＤ）に関する。本発明によれば、少なくとも１つの粘弾性ポリマーをデフェロキサミンと共有結合させる。デフェロキサミンは、ｄｅｓｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ  Ｂ, ｄｅｓｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ  Ｂ，ＤＦＯ−Ｂ，ＤＦＯＡ，ＤＦＢまたはデスフェラールとしても知られ、放射菌門ストレプトマイセスピローサスによって生成される細菌性シデロホアである。これは体内から過剰な鉄を取り除くために使用されるキレート剤としての医療用途で知られている。ＤＦＯ−Ｂのメシル酸塩は市販されている。驚くことに、デフェロキサミンも特に良好なスカベンジャー特性を呈し、本発明による眼科用粘弾性デバイスの製造に使用できることがわかった。本発明の第１、第２、第３、第４、第５および第６の態様による有利な実施形態は、本発明の第７の態様の有利な実施形態と見なし、その逆でもある。
【００４９】
本発明の第８の態様は、少なくとも１つの粘弾性ポリマーを含む眼科用粘弾性デバイス（ＯＶＤ）に関する。本発明によれば、少なくとも１つの粘弾性ポリマーをＴＥＭＰＯおよび／またはＴＥＭＰＯＬと共有結合させる。ＴＥＭＰＯ（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル、または（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシダニル）およびＴＥＭＰＯＬ（４−ヒドロキシ−テンポまたは４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル）はヘテロ環式化合物である。驚くことに、ＴＥＭＰＯおよびＴＥＭＰＯＬも粘弾性ポリマーに結合させる際に特に良好なスカベンジャー特性を呈し、本発明による眼科用粘弾性デバイスの製造に使用できることがわかった。ＴＥＭＰＯ／ＴＥＭＰＯＬは、ジシンクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（ＤＭＡＰ）を触媒として使用する穏やかなシュテグリッヒエステル化によって、カルボキシル基を介して、例えばヒアルロン酸に簡易に結合させることができる。本発明の第１、第２、第３、第４、第５、第６および第７の態様による有利な実施形態は、本発明の第８の態様の有利な実施形態と見なし、その逆もある。
【００５０】
本発明の第９の態様は、少なくとも１つの粘弾性ポリマーを含む眼科用粘弾性デバイス（ＯＶＤ）に関する。本発明によれば、少なくとも１つの粘弾性ポリマーをカルベジロールと共有結合させる。カルベジロール（（±）−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］アミン）は、軽度のものから深刻なうっ血性心不全の治療に使用される心選択性β／α−１遮断薬として知られている。驚くことに、カルベジロールも特に良好なスカベンジャー特性を呈し、本発明による眼科用粘弾性デバイスの製造に使用できることがわかった。本発明の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７および第８の態様による有利な実施形態は、本発明の第９の態様の有利な実施形態と見なし、その逆もある。
【００５１】
本発明の第１０の態様は、少なくとも１つの粘弾性ポリマーを含む眼科用粘弾性デバイス（ＯＶＤ）に関する。本発明によれば、少なくとも１つの粘弾性ポリマーをグリクラジドと共有結合させる。グリクラジド（Ｎ−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド）は経口血糖降下剤（抗糖尿病薬）であり、スルホニル尿素として分類される。驚くことに、グリクラジドも特に良好なスカベンジャー特性を呈し、本発明による眼科用粘弾性デバイスの製造に使用できることがわかった。本発明の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８および第９の態様による有利な実施形態は、本発明の第１０の態様の有利な実施形態と見なし、その逆もある。
【００５２】
本発明の第１１の態様は、少なくとも１つの粘弾性ポリマーを含む眼科用粘弾性デバイス（ＯＶＤ）に関する。本発明によれば、少なくとも１つの粘弾性ポリマーを、捕捉遊離基剤に適合する化合物と共有結合させる。水晶体の不透明な核を取り除いて人工眼内レンズ（ＩＯＬ）を挿入するための水晶体嚢を生成する標準的な方法は、超音波振動を発生させるデバイスによる水晶体乳化である。遊離基、過酸化物などはこれらの超音波発振によって生成されるものであり、これは音響キャビテーションを誘発し、水蒸気の解離を生じさせる。これらの遊離基は、アポトーシスの誘発によって白内障摘出後に内皮を損傷させる大きな源である。共有結合したスカベンジャーの使用により、遊離基が除去される、または少なくとも実質的に低減され、これにより、スカベンジャーが結合するポリマーの粘弾性特性に加え、ＯＶＤの保護性能が増大する。さらに、ｐＨ値および／または眼科用粘弾性デバイスの重量オスモル濃度を、白内障手術中の内皮細胞の損失が減少するように適合させてもよい。本発明の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９および第１０の態様による有利な実施形態は、本発明の第１１の態様の有利な実施形態と見なし、その逆もある。
【００５３】
本発明のさらなる特徴は、請求項および下記の実施形態から明らかとなる。上述の特徴および特徴の組み合わせならびに下記の実施形態に記載する特徴および特徴の組み合わせは、本発明の趣旨から逸脱せずに、個々の組み合わせだけでなくその他の組み合わせにおいても使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
本発明は一般に、遊離基の捕捉に適合させる、または遊離基を捕捉することのできる化合物と共有結合させる少なくとも１つの粘弾性ポリマーを含む眼科用粘弾性デバイス（ＯＶＤ）を提供する。
【００５５】
水晶体の不透明な核を取り除いて人工眼内レンズ（ＩＯＬ）を挿入するための水晶体嚢を生成する標準的な方法は、超音波振動を発生させるデバイスによる水晶体乳化である。特に角膜内皮のデスメ膜にある整列された立方細胞の内皮層は、この医原性手順による影響を受ける可能性がある。内皮細胞層は、ストロマから、ストロマを比較的脱水された状態に保つ眼房水までの正味イオンフラックスを調節することによって、角膜の透明度を維持する。高齢の白内障患者におけるこれらの細胞密度はおよそ２６００細胞／ｍｍ２である。角膜内皮細胞は分裂することができず、その密度がおよそ５００細胞／ｍｍ２まで下がると、ストロマの脱水状態による角膜浮腫のリスクがあり、透明度がそれ以上保てなくなる。これは初期の水晶体乳化技術でよく指摘される最も深刻な合併症の１つである。デリケートな内皮細胞層は、例えば、発生したヒドロキシルラジカル、および洗浄液の機械的効果による損傷を受けることがある。酸素遊離基は超音波発振によって生じるものであり、これは音響キャビテーションを誘発し、これによって水蒸気の解離が生じる。これらの遊離基はアポトーシスの誘発による、白内障摘出後の内皮損傷の大きな源であることが提唱されてきた。内皮は、粘弾性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、コンドロイチン硫酸またはヒアルロン酸（ＨＡ）からなる眼科用粘弾性デバイスによって保護することができる。しかしながら、酸素遊離基の量を減らすことができるスカベンジャーの使用により、遊離基の保護を大きく増大することができ、これによって粘弾性特性、適切なｐＨ値および重量オスモル濃度に加えてＯＶＤの保護性能が増大し、白内障手術中の内皮細胞の損失が減少する。
【００５６】
混合またはイオン結合によるＯＶＤとスカベンジャー分子との組み合わせでは、スカベンジャー分子のＯＶＤからの解離を安全に防止することはできない。しかしながら体液内への拡散は、受容体ターゲットに結合することによって、望まれない局部的または全体的な薬理作用を引き起こすことがある。スカベンジャーが組織保護のために活動する場所は、前眼房の細胞外内腔である。例えば自由に拡散する透過膜テンポールをスカベンジャーとして使用する場合、これは隣接する細胞に浸透する可能性がある。
【００５７】
このような問題を確実に回避するために、ＯＶＤへしっかりと固定することによって、遊離基が発生する場所にラジカル捕捉活動を制限する。さらに、凝集は粘弾性ポリマーへの共有結合、例えば、親水性の高いヒアルロン酸への共有結合によって防止されるので、低水溶性のスカベンジャー分子を使用することができる。疎水性スカベンジャーの結合により、ヒアルロン酸またはその他の粘弾性ポリマーの親水性がほんの僅か低下する。
【００５８】
粘弾性ポリマー分子１つあたりのスカベンジャー分子の量を必要に応じて調節して、適切なレオロジー特性および最適なラジカル捕捉性能を得ることができる。
【００５９】
ヒアルロン酸は、β−１，４−グリコシド結合（glycoside（glycosidic） bonds）で結合された、グルクロノシル−β−１，３−Ｎ−アセチルグルコサミンの繰り返し二糖単位を有する粘弾性多糖類であり、一般式は
【化７】
0006023875.tif 000008
である。
【００６０】
ヒアルロン酸のカルボキシル基または第１級および２級水酸基は、スカベンジャー分子を共有結合させて、水晶体の水晶体乳化によって発生した遊離基の除去によるさらなる上皮細胞保護を備えたＯＶＤを得るために使用することができる。
【００６１】
最も簡易な構成において、好適には、市販のスカベンジャーを使用する。好適にこれは、すでに当該粘弾性ポリマーに選択的に結合させることのできる官能基である。あるいは、適切な官能基を導入することにより、スカベンジャー分子および／または粘弾性ポリマーを修飾してもよい。
【００６２】
水晶体乳化中に生成される遊離基の量は、例えば、電子スピン共鳴（ＥＳＲ）分光法によって確認することができる。スカベンジャー分子はこれらの遊離基と反応して、熱力学的により安定したラジカルを形成することができる。いくつかの捕捉分子、例えばフラボンのフェノール化合物クラスにとって、これは、正常に機能しない電子を芳香族の非局在化されたπ電子系に非局在化することによって可能となる。従って選択された結合反応によって芳香族構造要素を妨害しないようにしなければならない、というのもこれによって捕捉活性が損なわれるからである。
【００６３】
フラボンは下記の一般式を有する共通の構造要素（２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン）を共有する。
【化８】
0006023875.tif 000009
【００６４】
下記の一般式を有する市販の４’ -アミノ−６−ヒドロキシフラボン（２−（４−アミノフェニル）−６−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン-4-オン）  
【化９】
0006023875.tif 000010
を、ヒアルロン酸（ＨＡ）のカルボキシル基に共有結合させることができる。ＨＡとフラボンの共役は、例えば、ＣＮＢｒ−活性ヒアルロン酸とビジナルジオールおよび４’ -アミノ−６−ヒドロキシフラボンとの反応によって得ることができ、これは下記の構造となる：
【化１０】
0006023875.tif 000011
フェノール化合物を使用する場合、例えば下記の、
【化１１】
0006023875.tif 000012
（アピゲニン）、
【化１２】
0006023875.tif 000013
（ルテオリン）、または
【化１３】
0006023875.tif 000014
（クリシン）,
のような、ヒドロキシフラボン、これらのフェノール性水酸基を、いわゆるショッテンバウマン反応により、炭酸カリウムまたはピリジンの存在下において、例えば対応する酸塩化物または酸無水物を介して、エステル化反応によってＨＡカルボキシル基に結合するために使用することができる。結果として生じるフラボン−ヒアルロン酸共役は下記の構造を有する：
【化１４】
0006023875.tif 000015
（Ｒ＝Ｈ，ＯＨ，ＯＭｅ）
【００６５】
フェノール化合物が複数の水酸基を含む場合、この反応によって種々の位置異性体を形成することができると理解されよう。
【００６６】
スカベンジャー機能は、α-トコフェロール（ビタミンＥ）および／またはテンポールを粘弾性ポリマーと共有結合させることによってさらに実現することができる。高親水性ヒアルロン酸への共有結合により、遊離基捕捉活性を有する均質なＯＶＤ相を生成することができる。しかしながら脂溶性α-トコフェロールの水溶性は１ｍｇ／ｌ未満である。従って、α-トコフェロールのヒアルロン酸水溶液への適用は、α-トコフェロールを共有結合しようとする際には効果が低くなる。しかしながら、結合反応は必ずしも同じ相内で生じる必要はない。結合反応は、特定の溶媒相にスカベンジャーとヒアルロン酸を含む不溶解性溶液の２つの相の間の境界面でも生じることがある。これは２相システムにおける界面反応として知られている。
【００６７】
穏やかな条件でα-トコフェロールとＨＡとの間のエステル結合を調製する１つの可能な方法にはトリフルオロ酢酸無水物の使用があり、結果として下記のＨＡ−トコフェロール-共役となる：
【化１５】
0006023875.tif 000016
【００６８】
テンポールは、下記の一般反応式により、ジシンクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（ＤＭＡＰ）を触媒として使用する穏やかなシュテグリッヒエステル化によって、カルボキシル基を介してヒアルロン酸に結合させることができる。
【化１６】
0006023875.tif 000017
【００６９】
結果として生じるＨＡ−テンポール−共役は下記の一般式を有する：
【化１７】
0006023875.tif 000018
【００７０】
代替的または付加的に、ヒアルロン酸には、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンドロイチン硫酸またはこれらの混合などのその他の粘弾性ポリマーも、基本的に使用することができる。
【００７１】
眼科手術において、本発明によるＯＶＤは、前眼部の手術、特に白内障手術中の硝子体の充填ならびに前眼房の安定化および角膜の高感度な内皮細胞層の保護のために使用することができる。染料／スカベンジャーを共有結合させる粘弾性ポリマーとしては、例えばヒアルロン酸が適している。
【００７２】
さらなる例は少なくとも１つの粘弾性ポリマーを含むＯＶＤに関するものであり、この場合、少なくとも１つの粘弾性ポリマーを少なくとも１つのスカベンジャー、例えばフェノール化合物に共有結合させ、さらに少なくとも１つの染料に共有結合させる。ヒアルロン酸または別の多糖類に共有結合させることのできる適切な染料は、下記の一般式（Ｉ）のアミノアントラセンジオン誘発に基づくものである：
【化１８】
0006023875.tif 000019
この式（Ｉ）において、置換基Ｒ１〜Ｒ８の内の少なくとも１つはアミノ基であり、アミノ基とは異なる残りの置換基Ｒ１〜Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アリールオキシ、アセトアミド、プロピオンアミド、ブチルアミド、イソブチルアミド、スルホン酸塩、（アミノフェニル）−Ｎ−アルキルアセトアミド、（アミノフェニルスルホニル）アルキル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホンアミド、トリ（アルキル）ベンゼンアミン、ヒドロキシ、 （アルキルスルホニル）ベンゼンアミンおよび（アルケニルスルホニル）ベンゼアミンから選択し、および／または、この式において、少なくとも２つの隣接する置換基ＲＸ、Ｒｘ＋１（ｘ＝１〜３および／または５〜７）は、３−，４−，５−，６−または７−員の単素環または複素環式、不飽和または芳香族のラジカルを形成する。
【００７３】
代替的または付加的に、下記の一般式（ＩＩ）：
【化１９】
0006023875.tif 000020
を有する（（ニトロフェニル ）ジアゼニル）ベンゼンアミン誘導体の群からの反応染料を多糖類に共有結合させてもよく、この場合、一般式（ＩＩ）において、置換基Ｒ１〜Ｒ５の内の少なくとも１つはアミノ基であり、置換基Ｒ６〜Ｒ１０の内の少なくとも１つはニトロ基であり、またこの場合、アミノ基およびニトロ基とは異なる残りのラジカルＲ１〜Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アリールオキシ、アセトアミド、プロピオンアミド、ブチルアミド、イソブチルアミド、スルホン酸塩、（アミノフェニル）−Ｎ−アルキルアセトアミド、（アミノフェニルスルホニル）アルキル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホンアミド、トリ（アルキル）ベンゼンアミン、ヒドロキシ、（アルキルスルホニル）ベンゼンアミンおよび（アルケニルスルホニル）ベンゼアミンから選択し、および／または、この式において、少なくとも２つの隣接する置換基Ｒｙ、Ｒｙ＋１（ｙ＝１〜４および／または６〜９）は環式ラジカル：
【化２０】
0006023875.tif 000021
を形成し、この場合、Ｒは水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよび／またはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００７４】
一般式（Ｉ）の染料および一般式（ＩＩ）の染料はどちらも遊離アミノ基を有するので、これらは、遊離ケト基、アルデヒド基および／またはカルボキシル基を有する多糖類と、いわゆるウギ反応により、さらなる誘導体化または官能基化なく結合させることができる。ウギ反応は４成分縮合（Ｕ−４ＣＣ）であり、これにより、アルデヒド、アミン、カルボン酸およびイソシアニドからのα−アミノアシルアミド誘導体の合成が可能となる。この場合、ウギ反応は一般的な反応スキームによって進行する：
【化２１】
0006023875.tif 000022
【００７５】
従って特定の場合、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の染料／スカベンジャーはアミノ成分として機能し、ヒアルロン酸はウギ反応のカルボン酸成分として機能する。例えば、アセトアルデヒドはアルデヒドとして使用することができる。例えば、シクロヘキサンニトリルはイソシアニドとして適している。一般に低分子アルコールはウギ反応の溶液として実績がある。
【００７６】
好適には、反応物を冷却によって高濃度で調製し、室温で数分以内の大変短い時間で反応させる。それ自体が周知であるルイス酸を、触媒反応のために、立体的にかさ高い遊離体の変換において使用することができる。
【００７７】
下記の一般式を有するヒアルロン酸の場合、
【化２２】
0006023875.tif 000023
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の染料は、従って、反応段階においてそれらのアミノ基を用いてヒアルロン酸の遊離カルボキシル基と反応することができ、これによってヒアルロン酸と共有結合することができる。ウギ反応の範囲内で使用するカルボン酸は、遊離カルボキシル基を持つその他の多糖類も、ウギ反応の範囲内で、事前に官能基化することなく使用することができるように、有利に種々に変化させることができる。カルボキシル基を含有しない多糖類は、後にウギ反応で使用するために、前に誘導体化または官能基化を行うことができる。逆に、遊離アミノ基含有多糖類も、もちろん遊離カルボキシル基を含む染料と反応させることができる。
【００７８】
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の染料の利点は、光スペクトルの可視域（約４００ｎｍ〜約８００ｎｍ）における基本的に大変高い吸光係数である。さらに一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の染料の色は、対応する置換基および／または位置異性体を使用することによって広範囲な色で簡単に変えることができ、これによって眼科用組成物を異なる使用目的に簡単に適合させることができる。
【００７９】
下記の表１において、一般式（Ｉ）の染料の種々の実施形態が特定されている。
【００８０】
【表１−１】
0006023875.tif 000024
【表１−２】
0006023875.tif 000025
【００８１】
下記の表２において、一般式（ＩＩ）の染料の種々の実施形態が特定されている。
【００８２】
【表２−１】
0006023875.tif 000026
【表２−２】
0006023875.tif 000027
【表２−３】
0006023875.tif 000028
【００８３】
しかしながら、ウギ反応の他にも、基本的に、当該染料および／または当該スカベンジャー化合物の当該粘弾性ポリマーへの共有結合には、他の化学反応タイプも使用することができる。例えば、フェノール化合物などの遊離アルコール基含有染料をエステル化反応によってヒアルロン酸に結合させることができる。
【００８４】
ヒアルロン酸（ＨＡ）の標識付けは、例えば、隣接ジオールにおけるＣＮＢｒ−活性化ＨＡと反応アミン基含有染料とを下記の反応スキームによって反応させて行うことができる：
【化２３】
0006023875.tif 000029
この場合、ＨＡはヒアルロン酸を示し、ＮＨ２−Ｒはアミン基を含む反応染料を示す。この反応は２つのヒアルロン酸分子中に水酸基を伴うこともある。
【００８５】
フェノール化合物および／またはさらなるスカベンジャー分子および／または主にＨＡの第１級水酸基またはその他の粘弾性多糖類を標的とするイソチオシアン酸基（ＳＣＮ−Ｒで表される）を含有する染料を使用することもできる。
【化２４】
0006023875.tif 000030
【００８６】
反応は３７℃で一晩中行う。その結果生じる色で標識付けされた多糖類は、数ヶ月にわたって安定である。
【００８７】
染料をヒアルロン酸に共有結合するさらなる反応タイプには、ヒアルロン酸誘導体のＮ−ヒドロキシスクシンイミド結合ジフェニルリン酸による活性化がある。結果として生じる付加物を、下記の一般的な反応スキームにより、（［Ｒ］ＣＣ（ＮＮ）＝０で表される）反応ヒドラジド基含有染料と反応させる：
【化２５】
0006023875.tif 000031
【００８８】
反応染料をヒアルロン酸（ＨＡ）またはカルボキシル基含有のその他の多糖類と化学結合させる別の方法は、下記の反応スキームによって表される：
【化２６】
0006023875.tif 000032
【００８９】
この反応にはヒドラジド基含有染料を用いる。第１ステップでは、ＨＡと１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）との反応により、下記の式を有するＨＡのＯ−アシル尿素を形成する。
【化２７】
0006023875.tif 000033
【００９０】
次に結果として生じる中間物を反応染料と反応させてカラー標識付けＨＡを形成する。
【００９１】
別の方法として、ＨＡのカルボキシル基とカルボジイミド基含有染料との、一般的な反応スキームによる、ｐＨ４．５における第１級アミンの有無による反応がある：
【化２８】
0006023875.tif 000034
0006023875.tif 000035
【００９２】
カルボジイミドの反応は室温で迅速に進行する。最終的な基はＮ−アシル尿素またはＯ−アシル尿素である。カルボジイミドは２段階反応、すなわち、第１級アミン含有染料とイソチオシアン酸とを反応させることによってチオ尿素を形成する反応と、このチオ尿素とＨｇＯとを反応させてカルボジイミド基含有反応染料を生成する反応とによって合成される。
【００９３】
ＨＡエステルは、ハロゲン化物含有反応染料とヒアルロン酸の四級塩との求核反応によっても製造することができる：
【化２９】
0006023875.tif 000036
【００９４】
粘弾性多糖類を分子標識付けする別の方法は、ＨＡとジエポキシとの反応によるものである。
【化３０】
0006023875.tif 000037
【００９５】
酸性状態において、ＨＡエステルは、エポキシをＨＡに酸位置で結合することによって形成する。基本的な条件において、エーテルはエポキシを第１級アルコール位置でＨＡに結合させることによって製造する。
【００９６】
ＨＡを第１級アルコール位置で官能化させる別の方法として、ジビニルスルホンの使用がある：
【化３１】
0006023875.tif 000038
【００９７】
あるいは、この場合、遊離ヒドロキシ基含有染料を用い、架橋剤を使用してヒアルロン酸に結合することもできる。
【００９８】
代替的または付加的に、ヒアルロン酸には、基本的に、他の粘弾性ポリマー、特に、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンドロイチン硫酸またはこれらの混合物などの多糖類も使用することができる。
【００９９】
スカベンジャー化合物に共有結合され、さらに一般式（Ｉ）および／または（ＩＩ）のいくつかの染料を含有する粘弾性多糖類の水溶液を含むＯＶＤ（または眼科用組成物）を水晶体乳化の方法に使用することができる。水晶体乳化中、眼の前眼房は着色粘弾性溶液を含む眼科用組成物で充填する。粘弾性ＯＶＤは、水晶体乳化中、例えば角膜内皮などの眼内組織を保護する手術ツールとして、また眼の前眼房の状態を保ち、例えばコントロールされた嚢切開を行うために眼内操作を簡易化するための空間保持剤として使用する。スカベンジャーおよび染料は粘弾性ポリマーに共有結合させるので、スカベンジャーおよび染料は溶液から拡散せず、よって周囲の組織に悪影響を与えたりこれを汚したりすることはない。
【０１００】
外科医は着色された粘弾性ポリマーの非常に小さな跡さえも可視化することができるので、嚢切開後、着色されたＯＶＤを前眼房から完全に取り除くことができる。