(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
0005864545.tif 000397
（Ｉ）
（式中、
Ｘ及びＺは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、ハロ、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択され；
ＹはＨ又はハロであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＲａＲｂ、又はハロであり；
Ｒ６は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され；
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基はいずれも、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ，−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
ここで、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルのアリール又はヘテロアリール部分はいずれも、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル，アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい５〜８員の飽和した若しくは不飽和の環を表し、前記環は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく、前記環は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよく；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよい６〜１０員の架橋した二環式環系を表す）。
【請求項２】
Ｘ及びＺが（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、及び−ＯＲａからなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ｘが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トリフルオロメチル、テトラヒドロピラン、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、又はベンジルであり；
ＹがＨであり；
Ｚが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、又はベンジルであり；
Ｒ１が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（１−メチルエチル）シクロプロピル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−Ｍｅ−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミニル、ベンジル、又は４−ピリジルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３がＨ、メチル、又はＢｒであり；
Ｒ６が、メチル、シクロプロピル、プロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、（２−ヒドロキシエチル）アミノ、２−プロペン−１−イルアミノ、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−ピペリジニルアミノ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ、フェニルアミノ、（フェニルメチル）アミノ、（４−ピリジニルメチル）アミノ、［２−（２−ピリジニルアミノ）エチル］アミノ、２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ、４−ピリジニルアミノ、４−［（アミノカルボニル）フェニル］アミノ、３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル、４−ピリジニルエチニル、フェニルエチニル、２−フラニル、３−チエニル、１Ｈ−ピラゾル−４−イル、１Ｈ−インダゾル−５−イル、１Ｈ−インダゾル−６−イル、３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾル−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−６−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−５−イル、２−アミノ−６−キナゾリニル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル、２−アミノ−５−ピリミジニル、７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル、フェニル、２−メチルフェニル、２−ニトロフェニル、２−フェニルエチル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（メチルオキシ）フェニル、３−（アセチルアミノ）フェニル、４−（アセチルアミノ）フェニル、４−（アミノカルボニル）フェニル、４−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）フェニル、４−（アミノスルホニル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル、４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル、４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−（４−モルホリニル）−４−ピリジニル、２−アミノ−４−ピリジニル、５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル、５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル、５−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル、５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル、６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル、６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル、６−（アセチルアミノ）−３−ピリジニル、６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル、６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル、６−［（メチルアミノ）カルボニル］−３−ピリジニル、６−［（メチルアミノ）スルホニル］−３−ピリジニル、６−メチル−３−ピリジニル、４−ピリジニルオキシであり、
Ｒ７が、水素である、
請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−（４−ｉｓｏプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（２−メチル−５−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（６−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［１−（２−チエニルメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（２−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−シクロブチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（１−ピロリジニル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルアミノ）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［６−（アセチルアミノ）−３−ピリジニル］−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
メチル４−［４−（｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−６−イル］安息香酸塩；
メチル５−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドル−６−イル］−２−ピリジンカルボキシレート；
メチル３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドル−６−イル］安息香酸塩；
６−ブロモ−Ｎ−（（６−エチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（６−ベンジル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−（（６−シクロブチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝メチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝メチル）−６−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝メチル）−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝メチル）−６−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−シクロプロピル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−（｛２−［６−（シクロプロピルスルホニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
３−（｛２−［６−（シクロプロピルスルホニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（４−モルホリニルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−ヨード−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ヨード−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−エチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−プロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−（｛２−［６−クロロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
３−（｛２−［６−クロロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
３−（｛２−［６−クロロ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−（｛２−［６−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−シアノ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−クロロ−１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−クロロ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（４−（（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）フェニル）−３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝メチル）−６−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−１−イソプロピル−Ｎ−（（４−（メトキシメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−フェニル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−シクロプロピル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−クロロ−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−シアノ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（４−ピリダジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（６−フェニル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［５−（４−モルホリニルカルボニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（６−ホルミル−３−ピリジニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３，６−ジブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−｛６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛６−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［２−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（６−アミノ−２−ピリジニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［２−アミノ−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［２−（エチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（５−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛６−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−｛６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛６−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルプロピル）−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−ピペリジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−クロロ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［６−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（２−メチル−４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−フルオロ−１−イソプロピル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１−（ペンタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−メチル−３−（｛２−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドル−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−メチル−３−［（２−｛３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈインドル−４−イル｝−２−オキソエチル）アミノ］−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（３−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
４−［４−（｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−６−イル］安息香酸；
３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドル−６−イル］安息香酸；
５−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドル−６−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−メチル−３−（｛２−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドル−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（２−ピペリジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−６−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１、２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルアミノ）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（６−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（６−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（６−アミノ−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（４−メチル−６−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（３，３−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛６−［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−｛６−［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；
３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドル−６−イル］プロパン酸；
６−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（３−オキセタニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］チオ｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルエチニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−フェニル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−フェニル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４−シクロブチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（４−メチル−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；又は
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式：
【化２】
0005864545.tif 000398
で表される、Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
式：
【化３】
0005864545.tif 000399
で表される、Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項９】
請求項６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項７に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含んでなる、癌の治療のための医薬組成物。
【請求項１２】
請求項６に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含んでなる、癌の治療のための医薬組成物。
【請求項１３】
請求項７に記載の化合物を含んでなる、癌の治療のための医薬組成物。
【請求項１４】
前記癌が、脳癌、膠芽細胞腫、白血病、リンパ腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、Ｃｏｗｄｅｎ病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、大腸癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍及び甲状腺癌からなる群から選択される、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＥＺＨ２を阻害し、したがって癌細胞の増殖を阻害し、及び／又はアポトーシスを誘発するために有用な置換されたインドールに関する。
【背景技術】
【０００２】
後成的改変は、細胞増殖、分化、及び細胞生存を含む多くの細胞過程の調節において重要な役割を演ずる。全体的後成的改変は、癌において共通であり、ＤＮＡの全体的変化及び／又はヒストンメチル化、非コードＲＮＡの調節異常及び癌遺伝子、腫瘍抑制因子及びシグナル伝達経路の異常な活性化又は不活性化をもたらすヌクレオソームのリモデリングを含む。しかしながら、癌で生ずる遺伝的変異と異なり、これらの後成的変化は、関与する酵素の選択的阻害により逆行させることができる。ヒストン又はＤＮＡのメチル化に関与する数種のメチラーゼが癌において調節不全であることが知られている。したがって、特定のメチラーゼの選択的阻害剤は癌などの増殖性疾患の治療に有用であろう。
【０００３】
ＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅ相同体２の増強剤；ヒトＥＺＨ２遺伝子：Ｃａｒｄｏｓｏ，  Ｃ，  ｅｔ  ａｌ；  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｖｏｌ．８，Ｎｏ．３  Ｐａｇｅｓ  １７４−１８０，  ２０００は、ヒストンＨ３のリシン２７をトリ−メチル化することにより（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）標的遺伝子の発現を停止するように機能するポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）の触媒的サブユニットである。ヒストンＨ３は、真核細胞の細胞クロマチンの構造に関与する５つの主要なヒストンタンパク質の１つである。主要な球状ドメイン及び長いＮ末端尾部を特色として、ヒストンはヌクレオソームの構造、即ち「弦上のビーズ」構造で巻いている。ヒストンタンパク質は翻訳後に高度に改変されている。しかしながらヒストンＨ３は、５つのヒストンの中で最も大きく改変されている。用語「ヒストンＨ３」は、単独では、配列変種又は改変状態の間で区別がつかないことで目的は多義である。ヒストンＨ３はその配列変種及び可変の改変状態が遺伝子の動的且つ長期調節において役割を演ずると考えられる、後成学の新興の分野における重要なタンパク質である。
【０００４】
増大したＥＺＨ２発現は、前立腺、乳房、皮膚、膀胱、肝臓、膵、頭頸部のものを含む多数の固形腫瘍で観察されており、癌の攻撃性、転移及び不良な転帰と関連する（Ｖａｒａｍｂａｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２；  Ｋｌｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３；  Ｂｒｅｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４；  Ｂａｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；  Ｗｅｉｋｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；  Ｓｕｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；  Ｂａｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６）。例えば、高いレベルのＥＺＨ２を示す腫瘍においては前立腺切除後の再発リスクはより大きく、ＥＺＨ２レベルが高い乳癌患者においては転移が増大し、無病生存期間はより短く及び死亡が増加する（Ｖａｒａｍｂａｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２；  Ｋｌｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）。より最近、ＵＴＸ（遍在的に転写されるテトラトリコペプチド反復Ｘ）、ＥＺＨ２に対抗して機能するＨ３Ｋ２７デメチラーゼにおける不活性化変異が、複数の固形腫瘍及び血液腫瘍のタイプ（腎癌、膠芽細胞腫、食道癌、乳癌、大腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、多発性骨髄腫、及び慢性骨髄性白血病腫瘍を含む）において明らかにされ、低いＵＴＸレベルが乳癌における低い生存率と関係しており、ＵＴＸ機能の損耗がＨ３Ｋ２７ｍｅ３の増加及び標的遺伝子の抑制をもたらすことを示唆する（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。これらのデータが一緒になって、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３レベルの上昇は多くの腫瘍のタイプにおける癌の攻撃性の原因となること、及びＥＺＨ２活性の阻害が治療に益し得ることを示唆する。
【０００５】
多数の研究により、ｓｉＲＮＡ若しくはｓｈＲＮＡによるＥＺＨ２の直接ノックダウン又はＳＡＨヒドロラーゼ阻害剤３−デアザンプラノシンＡ（ＤＺＮｅｐ）を用いる治療によるＥＺＨ２の間接的損耗が、癌細胞ラインの増殖及びインビトロの侵襲及びインビボにおける腫瘍の成長を減少させることが報告されている（Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，ＧＢＭ  ２００９）。異常なＥＺＨ２活性が癌の進行をもたらす詳細な機構は知られていないが、多くのＥＺＨ２標的遺伝子は、腫瘍抑制因子機能の低下が最も重要な機構であることを示唆する腫瘍抑制因子である。それに加えて、不死化した又は第一期の上皮の細胞におけるＥＺＨ２過剰発現は固定に依存しない独立した成長及び侵襲を促進し、ＥＺＨ２の触媒的活性を必要とする（Ｋｌｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００３；Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。
【０００６】
したがって、ＥＺＨ２活性の阻害が細胞の増殖及び侵襲を減少させることを示唆する強力な証拠がある。したがって、ＥＺＨ２活性を阻害する化合物は癌の治療のために有用であろう。本発明のインドールはそのような治療を提供する。
【発明の概要】
【０００７】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005864545.tif 000002
（式中、
Ｘ及びＺは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、ハロ、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択され；
ＹはＨ又はハロであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル又は−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、又はハロであって、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは：アミノ、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノから選択される２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ７は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はアルコキシであり；Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＲａＲｂ、又はハロであり；
Ｒ６は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、−Ｂ（ＯＨ）２、置換又は非置換の（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され；
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基はいずれも、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ，−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
ここで、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルのアリール又はヘテロアリール部分はいずれも、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される１、２又は３この基により置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであって、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル，アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
各Ｒｃは、独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は−ＣＯ２Ｒａであり；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子をさらに含有していてもよい５〜８員の飽和した若しくは不飽和の環を表し、前記環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく、前記環は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリール環と融合していてもよく；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよい６〜１０員の架橋した二環式環系を表す）
の化合物又はその塩に関する。
【０００８】
本発明はさらに、固形腫瘍の癌細胞におけるアポトーシスを誘発して固形癌を治療する方法に関する。
【０００９】
本発明の他の態様は式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤である。
【００１０】
第４の態様において、式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物の、癌細胞におけるアポトーシスの誘発などＥＺＨ２の阻害により媒介される障害の治療に使用するための製剤における使用が提供される。
【００１１】
第５の態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物と他の有効成分とを共投与する方法が提供される。
【発明の具体的説明】
【００１２】
不確かさを避けるために、特に断らない限り、用語「置換された」は、１個若しくは複数の定義された基により置換されていることを意味する。基が多数の代替基から選択され得る場合には、選択される基は同じであっても異なっていてもよい。
【００１３】
用語「独立に」は、２個以上の置換基が多数の可能な置換基から選択される場合に、これらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
【００１４】
「有効量」は、例えば研究者又は臨床医により求められている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き出すと思われる薬剤又は医薬の量を意味する。さらに、用語「治療的有効量」は、そのような量を受けなかった対応する対象者と比較して、疾患、障害、又は副作用の向上した治療、治癒、予防、又は改善、又は疾患又は障害の進行速度の低下を生ずる任意の量を意味する。この用語は正常な生理学的機能を増強するのに有効な量もその範囲に含む。
【００１５】
本明細書において使用する用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指し、したがって、例えば、本明細書において使用する、用語「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、少なくとも１から８個までの炭素原子を有するアルキル基をそれぞれ指す。本発明において有用なそのような分岐又は直鎖アルキル基はの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、及びｎ−オクチル及び最後の５つのノルマルアルカンの分岐類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
本明細書において使用する用語「アルコキシ」は、アルキルの上の定義による−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ（ＣＨ３）３等を含む−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）を意味する。
【００１７】
本明細書において使用する用語「アルキルチオ」は、アルキルの上の定義による−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３等を含む−Ｓ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）を意味する。
【００１８】
用語「アシルオキシ」はアルキルの上の定義による−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル等を意味する。
「アシルアミノ」はアルキルの上の定義による Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル等を意味する。
「アリールオキシ」は、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（置換されたアリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）又は−Ｏ（置換されたヘテロアリール）を意味する。
「アリールアミノ」は、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（置換されたアリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）又は−ＮＨ（置換されたヘテロアリール）等を意味する。
【００１９】
用語「アルケニル」（又は「アルケニレン」）が使用される場合、それは特定の数の炭素原子及び少なくとも１から５個までの炭素炭素二重結合を含む直鎖又は分岐炭化水素鎖を指して使用される。例としてエテニル（又はエテニレン）及びプロペニル（又はプロペニレン）が挙げられる。
【００２０】
用語「アルキニル」（又は「アルキニレン」）が使用される場合、それは特定の数の炭素原子及び少なくとも１から５個までの炭素炭素三重結合を含む直鎖又は分岐炭化水素鎖を指す。例としてエチニル（又はエチニレン）及びプロピニル（又はプロピニレン）が挙げられる。
【００２１】
「ハロアルキル」は、１個若しくは複数のハロ置換基、適当には１から６個の置換基で置換されたアルキル基を指す。ハロアルキルはトリフルオロメチルを含む。
【００２２】
「シクロアルキル」が使用される場合、それは特定の数の炭素原子を含む非芳香族、飽和環状炭化水素環を指して使用される。したがって、例えば、用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」は、３から８個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を指す。本発明において有用な典型的な「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
用語「Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル」は特定の数の炭素原子及び３個までの炭素炭素二重結合を有する非芳香族の単環式炭素環を指す。「シクロアルケニル」は例としてシクロペンテニル及びシクロヘキセニルを含む。
【００２４】
「Ｃ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキル」が使用される場合、それは、飽和しているか、又は１以上の不飽和度を有し及びＯ、Ｓ及びＮから独立に選択される１個若しくは複数ヘテロ原子置換を含む特定の数の環原子を含む非芳香族ヘテロシクロ環を指す。そのような環は、１つ又は複数の他の「ヘテロシクロ」環（単数又は複数）又はシクロアルキル環（単数又は複数）と融合していてもよい。例は本明細書において下に示す。
【００２５】
「アリール」は、置換されていてもよい単環式の又は６から１４個の炭素原子を有し且つヒュッケル則に従う少なくとも１種の芳香環を有する多炭素環を有する融合していないか若しくは融合した基を指す。アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル等、さらに下で例示するものである。
【００２６】
「ヘテロアリール」は、置換されていてもよい芳香族単環式環又は多炭素環式の融合した環系であって、少なくとも１種の環がヒュッケル則に従い、特定の数の環原子を有し、及びその環がＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される少なくとも１種のヘテロ原子を含む環系を指す。「ヘテロアリール」基の例は本明細書において下に示す。
【００２７】
用語「していてもよい」は、その前に記載される事象（単数又は複数）が起こることも又は起こらないこともあることを意味し、起こる事象及び起こらない事象（単数又は複数）の両方を含む。
【００２８】
本明細書において、用語「薬学的に許容される塩」は、対象の化合物の所望の生物学的活性を保持して、且つ望ましくない毒物学的効果は最小である塩を指す。これらの薬学的に許容される塩は、化合物の最終的な単離及び精製中にその場で調製することもでき、又はその遊離酸若しくは遊離塩基の形態にある精製された化合物とそれぞれ適当な塩基若しくは酸とを別々に反応させることにより調製することもできる。
【００２９】
本明細書において定義した式（Ｉ）の一般構造により包含される化合物は癌細胞におけるアポトーシスを誘発するために有用であると考えられるが、これらの化合物の幾つかは他のものより活性である。その性質で、以下のサブグループが、療法において使用するために、他の療法よりよい選択であり得ることを示唆する大きい効能又は他の性質を有すると考えられるある種の化合物の範囲を定める。これらのサブグループは以下のように表される。
【００３０】
サブグループＡ
Ｘ及びＺが、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、及び−ＯＲａからなる群から選択され；
ＹはＨ又はＦであり；
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、又はハロであって、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルはアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノからなる群から選択される１つ又は２つの基により置換されていてよく：
Ｒ７は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はアルコキシであり；Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＲａＲｂ、及びハロからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、及び−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基はいずれも、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
各Ｒｃは、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は−ＣＯ２Ｒａであり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであって、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル，アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい５〜８員の飽和した若しくは不飽和環を表し、前記環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく、前記環は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリール環と融合していてもよく；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって６〜１０員の架橋した二環式環系を表し、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよい。この特定のサブグループＡ中のアリール若しくはヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びナフチリジン、又は以下のような他のアリール若しくはヘテロアリール基：
【化２】
0005864545.tif 000003
（式（１）において、ＡはＯ、ＮＨ、又はＳであり；ＢはＣＨ又はＮであり、及びＣは水素又はＣ１−Ｃ８アルキルである）；又は
【化３】
0005864545.tif 000004
（式（２）において、
ＤはＮ又は水素若しくはＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよいＣである）；又は
【化４】
0005864545.tif 000005
（式（３）において、
ＥはＮＨ又はＣＨ２であり；ＦはＯ又はＣＯであり；及びＧはＮＨ又はＣＨ２である）；又は
【化５】
0005864545.tif 000006
（式（４）において、
ＪはＯ、Ｓ又はＣＯである）；又は
【化６】
0005864545.tif 000007
（式（５）において、
ＱはＣＨ又はＮであり；
ＭはＣＨ又はＮであり；及び
Ｌ／（５）は水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであって、
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである）；又は
【化７】
0005864545.tif 000008
（式６において、Ｌ／（６）はＮＨ又はＣＨ２である）；又は
【化８】
0005864545.tif 000009
（７において、
Ｍ／（７）は水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであって、
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである）；又は
【化９】
0005864545.tif 000010
（式（８）において、
ＰはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；Ｑ／（８）はＣＨ又はＮであり；及びはｎは０〜２である）；又は
【化１０】
0005864545.tif 000011
（式（９）において、
Ｓ／（９）及びＴ（９）はＣであり、あるいは、Ｓ／（９）はＣであり、かつ、Ｔ（９）はＮであり、あるいは、Ｓ／（９）はＮであり、かつ、Ｔ／（９）はＣであり；
Ｒは水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり；
Ｕは、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲａ、４−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）であって、
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ，−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである）
からなる群から独立に選択される。
【００３１】
サブグループＢ
Ｘ及びＺは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、及び−ＯＲａからなる群から独立に選択され；
ＹはＨであり；
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はハロであって、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、アミノ、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノからなる群から選択される１つ又は２つの基により置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はアルコキシであり；Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はハロであり；
Ｒ６は、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、又は−ＮＲａＳＯ２Ｒｂであり；
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基はいずれも、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであって、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル，アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の飽和した若しくは不飽和の環を表し、前記環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく、前記環は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよく；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、６〜１０員の架橋した二環式環系を表し、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよい。この定義におけるアリール及びヘテロアリールは、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びナフチリジン又は以下のような他のアリール若しくはヘテロアリール基：
【化１１】
0005864545.tif 000012
（式（１）中、
ＡはＯ、ＮＨ、又はＳであり；ＢはＣＨ又はＮであり、及びＣは水素又はＣ１−Ｃ８アルキルである）；又は
【化１２】
0005864545.tif 000013
（式（２）中、
Ｄは水素又はＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよいＮ又はＣである）；又は
【化１３】
0005864545.tif 000014
（式（３）中、ＥはＮＨ又はＣＨ２であり；ＦはＯ又はＣＯであり；及びＧはＮＨ又はＣＨ２である）、又は
【化１４】
0005864545.tif 000015
（式（４）中、ＪはＯ、Ｓ又はＣＯである）；又は
【化１５】
0005864545.tif 000016
（（５）中、
ＱはＣＨ又はＮであり；
ＭはＣＨ又はＮであり；及び
Ｌ／（５）は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである）；又は
【化１６】
0005864545.tif 000017
（式６において、Ｌ／（６）はＮＨ又はＣＨ２である）；又は
【化１７】
0005864545.tif 000018
（式７において、
Ｍ／（７）は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであって、
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである）；又は
【化１８】
0005864545.tif 000019
（式（８）において、ＰはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；Ｑ／（８）はＣＨ又はＮであり；及びｎは０〜２である）；又は
【化１９】
0005864545.tif 000020
（式（９）において、
Ｓ／（９）及びＴ（９）はＣであり、あるいは、Ｓ／（９）はＣであり、かつ、Ｔ（９）はＮであり、あるいは、Ｓ／（９）はＮであり、かつ、Ｔ／（９）はＣであり；
Ｒは水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり；
Ｕは、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲａ、４−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）であって、
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ，−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく、Ｒａ及びＲｂ上で定義した通りである）
からなる群から選択される。
【００３２】
サブグループＣ
Ｘは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トリフルオロメチル、テトラヒドロピラン、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、又はベンジルであり；
ＹはＨであり；
Ｚはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、又はベンジルであり；
Ｒ１は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（１−メチルエチル）シクロプロピル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−Ｍｅ−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミニル、ベンジル、又は４−ピリジルであり；
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はハロであって、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、アミノ、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノからなる群から選択される１つ又は２つの基により置換されていてもよく：
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はアルコキシであり；Ｒ３Ｈ、メチル、又はＢｒであり；及び
Ｒ６は、メチル、ビス（１，１−ジメチルエチル）、ビス（１−メチルエチル）、シクロプロピル、プロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、（２−ヒドロキシエチル）アミノ、２−プロペン−１−イルアミノ、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−ピペリジニルアミノ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ、フェニルアミノ、（フェニルメチル）アミノ、（４−ピリジニルメチル）アミノ、［２−（２−ピリジニルアミノ）エチル］アミノ、２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ、４−ピリジニルアミノ、４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ、３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル、４−ピリジニルエチニル、フェニルエチニル、２−フラニル、３−チエニル；１Ｈ−ピラゾル−４−イル、１Ｈ−インダゾル−５−イル、１Ｈ−インダゾル−６−イル、３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾル−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−６−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−５−イル、２−アミノ−６−キナゾリニル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル、２−アミノ−５−ピリミジニル、７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル、フェニル、２−メチルフェニル、２−ニトロフェニル、２−フェニルエチル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（メチルオキシ）フェニル、３−（アセチルアミノ）フェニル、４−（アセチルアミノ）フェニル、４−（アミノカルボニル）フェニル、４−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）フェニル、４−（アミノスルホニル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル、４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル、４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−（４−モルホリニル）−４−ピリジニル、２−アミノ−４−ピリジニル、５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル、５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル、５−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル、５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル、６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル、６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル、６−（アセチルアミノ）−３−ピリジニル、６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル、６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル、６−［（メチルアミノ）カルボニル］−３−ピリジニル、６−［（メチルアミノ）スルホニル］−３−ピリジニル、６−メチル−３−ピリジニル、４−ピリジニルオキシである。
【００３３】
個々の化合物は下で詳述する例に見出すことができる。
【００３４】
本明細書において使用する用語「共投与する」及びそれらの派生語により、癌、癌若しくは癌療法の副作用、又は何か他の疾患のいずれを治療するにしても、１種若しくは複数種の追加の薬学的に活性な化合物の同時投与又は任意の様式の別々の逐次投与のどちらかを意味する。投与が同時でなければ、化合物を互いに近接した時に投与することが好ましい。さらに、化合物を同じ投与形態で投与するかどうかは問題ではなく、例えば一方の化合物を局所的に投与して、他の化合物を経口的に投与することもできる。
【００３５】
ある実施態様において、式Ｉの化合物は、酸性官能基、塩を形成するために十分酸性なものを含有することができる。代表的塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、及び亜鉛塩などの薬学的に許容される金属塩、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、及び亜鉛などの薬学的に許容される金属カチオンの炭酸塩及び重炭酸塩；メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びシクロヘキシルアミンなどの脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、及びヒドロキシアルキルアミンを含む薬学的に許容される有機、第二級、及び第三級アミンの炭酸塩及び重炭酸塩を含む。
【００３６】
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、塩基性官能基を含むことがあり、それ故適当な酸で処理することにより薬学的に許容される酸添加塩を形成することができる。適当な酸は、薬学的に許容される無機酸及び薬学的に許容される有機酸を含む。代表的な薬学的に許容される酸添加塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硝酸メチル、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉相酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリレート、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモン酸塩、マロン塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタメート、エストレート、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）及びナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
【００３７】
本明細書中に記載した化合物の全ての互変異性形は、それらの混合物を含めて、本発明の範囲内に包含されることが意図される。一般的に、本明細書中で実例を挙げた化合物は式（ＩＡ）の互変異性体の構造に基づいて命名してある。本発明の名指した化合物に関するいかなる参照も名指された化合物の全ての互変異性体及び名指された化合物の互変異性体の任意の混合物を包含することが意図されることは理解されるべきである。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形又は非結晶形に調製することができ、及び、結晶性であれば、場合により、例えば水和物として溶媒和することができる。本発明は、化学量論の溶媒和物（例えば水和物）並びに可変量の溶媒（例えば水）を含有する化合物をその範囲内に含む。
【００３９】
本明細書中に記載したある種の化合物は、１個若しくは複数のキラル原子を含むことができ、又は言い換えれば２つのエナンチオマーとして存在することができる。下で特許請求する化合物は、エナンチオマーの混合物並びに精製されたエナンチオマー又はエナンチオマーに富む混合物を含む。式（Ｉ）で表されるか又は下で請求される化合物の個々の異性体も、並びに全体的に又は部部的に平衡している任意のそれらの混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明は、請求される化合物の個々の異性体を、１つ又は複数のキラル中心が反転しているそれらの異性体との混合物としても包含する。
【００４０】
異なる異性体形態がある場合、それらは、他方から従来の方法により分離若しくは分割された一方であることもでき、又は任意の所与の異性体を従来の合成方法により又は立体特異的合成若しくは不斉合成により得ることができる。
【００４１】
療法において使用するために、式（Ｉ）の化合物、並びに塩、溶媒和物等を、混じり物のない、即ち追加の担体のない製剤として投与することも可能であるが、それより普通の実施法は担体又は希釈剤と調合して有効成分を提供することである。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び塩、溶媒和物等と、１種若しくは複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。式（Ｉ）の化合物及び塩、溶媒和物その他は上記の通りである。担体（単数又は複数）、希釈剤（単数又は複数）又は賦形剤（単数又は複数）は、剤形の他の成分と適合性であるという意味で許容されなければならず、且つそれを受ける人に有害であってはならない。本発明の他の態様により、式（Ｉ）の化合物、又は塩、溶媒和物その他と１種若しくは複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤との混合を含む、薬学的剤形を調製するプロセスも提供される。
【００４２】
最終の脱保護段階に先立って作製することができる式（Ｉ）の化合物のある種の保護された誘導体は、その状態では薬理学的活性を有し得ないが、ある段階で、経口的に又は非経口的に投与してその後体内で代謝されて薬学的に活性な本発明の化合物を形成することができることは当業者により認識されるであろう。それ故そのような誘導体は「プロドラッグ」と言うことができる。さらに、ある種の本発明の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用することができる。本発明の化合物の全ての保護された誘導体及びプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。当業者に「前駆部分（pro-moiety）」として知られるある部分は、適当な官能基に（そのような官能基が本発明の化合物中に存在する場合には）置くことができることは、当業者によりさらに認識されるであろう。本発明の化合物のための好ましいプロドラッグとして、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、硝酸エステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール及びケタールが挙げられる。
【００４３】
治療
本発明の化合物及び組成物は細胞増殖疾患を治療するために使用される。本明細書で提供される方法及び組成物により治療することができる病態として、癌（下でさらに論ずる）、自己免疫疾患、真菌障害、関節炎、移植拒絶、炎症性腸疾患、外科手術、血管形成術等を含むがこれらに限定されない医学的処置後に誘発された増殖が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの場合に、細胞は過度又は過小増殖の状態（異常な状態）にはなくてしかもなお治療が必要なことが認識される。例えば、創傷治癒中、細胞は「正常に」増殖することはできるが、増殖の増大が望ましいことがある。したがって、一つの実施態様において、本発明は、これらの障害又は状態のいずれか１つに悩まされ又はさし迫った苦痛のある細胞又は個体への適用を含む。
【００４４】
本発明で提供される組成物及び方法は、前立腺、乳房、脳、皮膚、子宮頸部、精巣の癌などの腫瘍を含む癌の治療のために特に有用であると思われる。それらは転移性又は悪性の腫瘍の治療に特に有用である。より特定すれば、本発明の組成物及び方法により治療することができる癌として、星細胞系、乳房、子宮頸部、結直腸、子宮内膜、食道、胃、頭頸部、肝細胞、喉頭、肺、口腔、卵巣、前立腺及び甲状腺の癌及び肉腫などの腫瘍のタイプが挙げられるが、これらに限定されない。さらに特定して、これらの化合物は、：心臓の肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺癌：気管支原性癌（扁平上皮細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、尿細管腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行性細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣癌（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌腫、絨毛上皮腫、肉腫、間質性細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆管：胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌；骨：骨肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性の線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性の巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、膠芽細胞腫多形、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮体癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液嚢胞腺癌、粘液性の嚢胞腺癌、未分類癌）、顆粒膜腱鞘細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胚性横紋筋肉腫）、輸卵管（癌）；血液系：血液（骨髄腫白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽細胞腫を治療することができる。したがって、本明細書で使用する用語「癌性細胞」は、上で確認した状態の又はそれと関係するいずれか１つに罹っている細胞を含む。
【００４５】
本発明の化合物は、他の治療薬、特に該化合物の活性を増強し又は廃棄時を遅らすことができる作用剤と組み合わせるか又は共投与することができる。本発明の組合せ療法は、少なくとも１種の本発明の化合物の投与及び少なくとも１種の他の治療方法の使用を含む。一つの実施態様において、本発明の組合せ療法は、少なくとも１種の本発明の化合物の投与及び外科的療法を含む。一つの実施態様において、本発明の組合せ療法は、少なくとも１種の本発明の化合物の投与及び放射線療法を含む。一つの実施態様において、本発明の組合せ療法は、少なくとも１種の本発明の化合物の投与及び少なくとも１種の支持療法薬（例えば、少なくとも１種の抗嘔吐薬）を含む。一つの実施態様において、本発明の組合せ療法は、少なくとも１種の本発明の化合物の投与及び少なくとも１種の他の化学療法剤を含む。特定の１実施態様において、本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物の投与及び少なくとも１種の抗新生物薬を含む。さらに他の実施態様において、本発明は、この開示のＥＺＨ２阻害剤がそれ自体有効でないか又は顕著に有効ではないが、他の療法と組み合わせた場合に、単独療法で有効でも有効でなくても、組合せは有用な治療結果を提供する治療投与計画を含む。
【００４６】
本明細書において使用する用語「共投与する」及びそれらの派生語によりなる本明細書中に記載したＥＺＨ２阻害化合物と癌の治療に有用であることが知られているさらなる有効成分若しくは成分との同時投与又は化学療法と放射線治療とを含む別々の逐次投与の任意の様式のいずれかを意味する。本明細書において使用するさらなる有効成分又は成分という用語は、癌の治療が必要な患者に投与したときに有利な性質を示すことが知られている任意の化合物又は治療薬を含む。投与が同時でなければ、化合物を互いに近接した時に投与することが好ましい。さらに、化合物を同じ投与形態で投与するかどうかは問題ではなく、例えば一方の化合物を局所的に投与して他の化合物を経口的に投与することができる。
【００４７】
典型的には、治療される感受性の腫瘍に対して活性を有する任意の抗新生物薬は、本発明における特定の癌の治療において共投与することができる。そのような作用薬の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．  Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），  ６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，  ２００１），  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者はどの作用薬の組合せが有用であるかを、関与する薬剤及び癌の特定の特性に基づいて見分けることができるであろう。本発明において有用な典型的な抗新生物薬として、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドなどの抗微小管剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、及びトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシン及びブレオマイシンなどの抗生物質；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリン及びピリミジン類似体及び抗葉酸化合物などの抗代謝物；カンプトテンシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモン及びホルモンの類似体；アザシチジン及びデシタビンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；シグナル形質導入経路阻害剤；非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療薬；アポトーシス促進剤；及び細胞サイクルシグナル伝達阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
典型的には、治療される感受性新生物に対して活性を有する任意の化学療法剤は、本発明の化合物との組合せで利用することができるが、但し、特定の作用薬が本発明の化合物を使用する療法と臨床的に適合性であることが条件である。本発明において有用な典型的な抗新生物薬として、アルキル化剤、抗代謝物、抗腫瘍抗生物質、抗有糸分裂作用薬、ヌクレオシド類似体、トポイソメラーゼＩ及びＩＩ阻害剤、ホルモン及びホルモンの類似体；レチノイド、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞成長又は成長因子機能の阻害剤を含むシグナル形質導入経路阻害剤、血管新生阻害剤、及びセリン／トレオニン又は他のキナーゼ阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；アンチセンス療法及びモノクローナルを含む免疫治療薬、ワクチン又は他の生物学的作用薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
ヌクレオシド類似体はデオキシヌクレオチド三リン酸に変換されてシトシンの代わりに複製ＤＮＡ中に組み込まれる化合物である。ＤＮＡメチルトランスフェラーゼは、改変された塩基に共有結合で結合して活性な酵素を生じ、ＤＮＡメチル化を減少させる。ヌクレオシド類似体の例として、骨髄異形成障害の治療のために使用されるアザシチジン及びデシタビンが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤としては、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の治療ためのボリノスタットが含まれる。ＨＤＡＣはクロマチンをヒストンの脱アセチル化により改変する。それに加えて、それらは、多数の転写因子及びシグナル伝達分子を含む種々の基質を有する。他のＨＤＡＣ阻害剤は開発中である。
【００５０】
シグナル形質導入経路阻害剤は、細胞内変化を喚起する化学過程を遮断又は阻害する阻害剤である。本明細書において使用するようにこの変化は、細胞増殖又は分化又は生存である。本発明において有用なシグナル形質導入経路阻害剤として、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達、及びＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。シグナル形質導入経路阻害剤は、上記の組成物及び方法において本発明の化合物との組合せで使用することができる。
【００５１】
受容体キナーゼ血管新生阻害剤も本発明において用途を見出すことができる。ＶＥＧＦＲ及びＴＩＥ−２に関係する血管新生の阻害剤は、シグナル形質導入阻害剤に関連して上で論じてある（両方とも受容体チロシンキナーゼである）。他の阻害剤は、本発明の化合物との組合せで使用することができる。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないがリガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリンの低分子阻害剤（α、β３）；エンドスタチン及びアンジオスタチン（非室温Ｋ）も、本発明の化合物との組合せで有用であることを証明することができる。ＶＥＧＦＲ抗体の一例はベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））である。
【００５２】
成長因子受容体の数種の阻害剤が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗センスオリゴヌクレオチド及びアプタマーを含む。これらの成長因子受容体阻害剤の任意のものを、本明細書中に記載した組成物及び方法／使用のいずれかで本発明の化合物と組み合せて使用することができる。トラツツマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））は成長因子機能の抗ｅｒｂＢ２抗体阻害剤の例である。成長因子機能の抗ｅｒｂＢ１抗体阻害剤の一例はセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）、Ｃ２２５）である。ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））はＶＥＧＦＲを指向するモノクローナル抗体の例である。上皮性成長因子受容体の低分子阻害剤の例として、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））及びエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））挙げられるが、これらに限定されない。イマチニブメシル酸塩（グリベック（登録商標））はＰＤＧＦＲ阻害剤の一例である。ＶＥＧＦＲ阻害剤の例として、パゾパニブ、Ｚｄ６４７４、ＡＺＤ２１７１、ＰＴＫ７８７、スニチニブ及びソラフェニブが挙げられる。
【００５３】
抗微小管又は抗有糸分裂の作用薬は、Ｍ期即ち細胞サイクル有糸分裂期中の腫瘍細胞の微小管に対して活性な期特異的作用薬である。抗微小管作用薬の例として、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
天然の供給源から誘導されるジテルペノイドは、細胞サイクルのＧ２／Ｍ期で作用する期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドはこのタンパク質に結合することにより微小管のβ−チューブリンサブユニットを安定化すると考えられている。次に該タンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止して細胞死が続いて起こるように思われる。ジテルペノイドの例として、パクリタキセル及びその類似体ドセタキセルげられるが、これらに限定されない。
【００５５】
パクリタキセル、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエートと（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンの１３−エステル；タイヘイヨウイチイ（Pacific yew tree Taxus brevifolia）から単離した天然のジテルペン生成物であり、注射用溶液タキソール（登録商標）として市販されている。それはテルペンのタキサンファミリーのメンバーである。それは最初１９７１年にＷａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，９３：２３２５．（１９７１）により単離され、彼らはその構造を化学的及びＸ線結晶学的方法によりキャラクタライズした。その活性の１つの機構は、パクリタキセルのチューブリンに結合して、それにより癌細胞の成長を阻害するする能力に関係する。Ｓｃｈｉｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰｒＣ．Ｎａｔｌ，Ａｃａｄ，Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７：１５６１−１５６５（１９８０）；  Ｓｃｈｉｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，２７７：６６５−６６７（１９７９）；  Ｋｕｍａｒ，  Ｊ．Ｂｉｏｌ，Ｃｈｅｍ，２５６：１０４３５−１０４４１（１９８１）。幾つかのパクリタキセル誘導体の合成及び抗癌活性の総説については、Ｄ．Ｇ．Ｉ．Ｋｉｎｇｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｖｏｌ．２６，ｅｎｔｉｔｌｅｄ  「Ｎｅｗ  ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８６」，  Ａｔｔａｕｒ−Ｒａｈｍａｎ，  Ｐ．Ｗ．  Ｌｅ  Ｑｕｅｓｎｅ，  Ｅｄｓ．（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，  １９８６）ｐｐ２１９−２３５を参照されたい。
【００５６】
パクリタキセルは、難治性卵巣癌の治療における臨床用途について（Ｍａｒｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｙａｌｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ及びＭｅｄｉｃｉｎｅ，  ６４：５８３，  １９９１；  ＭｃＧｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ．ｌｎｔｅｒｎ，Ｍｅｄ．，  １１１：２７３，１９８９）及び乳癌の治療について（Ｈｏｌｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，  ８３：１７９７，１９９１）米国で承認された。パリタキセルは、皮膚（Ｅｉｎｚｉｇ  ｅｔ．  ａｌ．，  ＰｒＣ．Ａｍ．ＳＣ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：４６）及び頭頸部癌（Ｆｏｒａｓｔｉｒｅ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｓｅｍ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：５６，  １９９０）における新生物の治療のための有望な候補である。該化合物は多嚢胞性腎疾患（Ｗｏｏ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３６８：７５０．  １９９４）、肺癌及びマラリアの治療についても可能性を示す。パクリタキセルを用いる患者の治療は、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投薬期間に関係する（Ｋｅａｒｎｓ，  Ｃ．Ｍ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ３（６）ｐ．１６−２３，  １９９５）骨髄抑制を生ずる（ｍμＬｔｉｐｌｅ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅａｇｅｓ，  Ｉｇｎｏｆｆ，  Ｒ．Ｊ．  ｅｔ．  ａｌ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ＰＣｋｅｔ  Ｇｕｉｄｅ，  １９９８）。
【００５７】
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステルと５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートの１３−エステル・三水和物は、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として注射用溶液で市販されている。ドセタキセルは乳癌の治療のために指示される。ドセタキセルは、セイヨウイチイの木の針葉から抽出した天然前駆体、１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して調製されたパクリタキセルの半合成誘導体ｑ．ｖ．である。ドセタキセルの用量を制限する毒性は好中球減少症である。
【００５８】
ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウという植物に由来する細胞期特異的抗新生物薬である。ビンカアルカロイドは、細胞サイクルのＭ期（有糸分裂）でチューブリン特異的に結合することにより作用する。その結果として、結合されたチューブリン分子は微小管に重合することができない。有糸分裂は、中期で停止して細胞死が続いて起こると考えられる。ビンカアルカロイドの例として、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、ＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として注射用溶液で市販されている。それは種々の固形腫瘍の第二選択療法としての指示は可能であるが、精巣癌及びホジキン病を含む種々のリンパ腫；及びリンパ球性及び組織球性リンパ腫の治療において主として指示される。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。
【００６０】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン、２２−オキソ−、硫酸塩は、ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として注射用溶液で市販されている。ビンクリスチンは急性白血病の治療のために指示され、ホジキン及び非ホジキン悪性リンパ腫のための治療投薬計画における用途も見出された。脱毛症及び神経学的影響がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それより程度は低いが骨髄抑制及び胃腸粘膜炎も起こる。
【００６１】
ビノレルビン酒石酸塩（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））の注射用溶液として市販されているビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として又はシスプラチンなどの他の化学療法剤との組合せで、種々の固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行乳房癌、及びホルモン不応性前立腺癌の治療に指示される。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６２】
白金配位錯体は非期特異的抗癌剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金錯体は腫瘍細胞に入り込み、アクア化されてＤＮＡと分子内及び分子間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的効果を惹起する。白金配位錯体の例として、シスプラチン及びカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
シスプラチン、ｃｉｓ−ジアンミンジクロロ白金、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として注射用溶液で市販されている。シスプラチンは、転移性精巣癌及び卵巣癌及び進行膀胱癌の治療に主として指示される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水分補給及び利尿により制御できる腎毒性、並びに聴器毒性である。
【００６４】
カルボプラチン、白金、ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として注射用溶液で市販されている。カルボプラチンは進行卵巣癌の第１の及び第２選択の治療において主として指示される。骨髄抑制がカルボプラチンの用量制限毒性である。
【００６５】
アルキル化剤は非期特異的抗癌剤であり且つ強い親電子剤である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化によりＤＮＡ分子のホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、及びイミダゾール基などの求核部分を通してＤＮＡと共有結合を形成する。そのようなアルキル化が核酸機能を攪乱して細胞死をもたらす。アルキル化剤の例として、シクロホスファミド、メルファラン、及びクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのアルキルスルホネート；カルムスチンなどのニトロソウレア；及びデカルバジンなどのトリアゼンが挙げられるが、こられに限定されない。
【００６６】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射用溶液又は錠剤としてＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）の名で市販されている。シクロホスファミドは、単剤として又は他の化学療法剤との組合せで、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病の治療の治療に指示される。脱毛症、吐き気、嘔吐及び白血球減少症がシクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６７】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射用溶液又は錠剤としてＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）の名で市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫及び卵巣の切除不能の上皮癌の一時抑えの治療のために指示される。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６８】
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、並びにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、及びホジキン病などの悪性リンパ腫の一時抑えの治療のために指示される。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６９】
ブスルファン、１，４−ブタンジオールジメタンスルホネートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の一時抑えの治療のために指示される。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７０】
カルムスチン、１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、凍結乾燥した材料の単独のバイアルでＢｉＣＮＵ（登録商標）として市販されている。カルムスチンは、単剤として又は他の作用薬との組合せで脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、及び非ホジキンリンパ腫のための一時抑えの治療のために指示される。遅発骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７１】
デカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、材料の単独バイアルとしてＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として市販されている。デカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療のため及び他の作用薬との組合せでホジキン病の第２選択の治療のために指示される。吐き気、嘔吐、及び食欲不振がデカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７２】
抗生物質抗新生物薬は、非期特異的作用薬であり、ＤＮＡに結合又はインターカレートする。典型的には、そのような作用の結果、安定なＤＮＡ錯体又は鎖の破断が生じて、核酸の正常な機能が乱れ、細胞死に至る。抗生物質抗新生物薬の例として、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシン及びドキソルビシンなどのアントロサイクリン；及びブレオマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
アクチノマイシンＤとしても知られるダクチノマイシンは、注射用形態でＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍及び横紋筋肉腫の治療のために指示される。吐き気、嘔吐、及び食欲不振がダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７４】
ダウノルビシン、（８Ｓ−ｃｉｓ−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソームの注射用形態でＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）として又は注射用にＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病及び進行したＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療に置いて寛解誘導のために指示される。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７５】
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射用形態でＲＵＢＥＸ（登録商標）又はＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮＲＤＦ（登録商標）として市販されている。ドキソルビシンは、主として急性リンパ芽球性白血病及び急性骨髄芽球性白血病の治療のために指示されるが、一部の固形腫瘍及びリンパ腫の治療においても有用な成分である。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７６】
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ株から分離された細胞傷害性グリコペプチド抗生物質の混合物であるブレオマイシンは、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として又は他の作用薬との組合せで、扁平上皮細胞癌、リンパ腫、及び精巣癌の一時抑えの治療として指示される。肺及び皮膚の毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７７】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤として、エピポドフィロトキシンが挙げられるが、これに限定されない。
エピポドフィロトキシンは、マンダラゲという植物に由来する期特異的抗新生物薬である。エピポドフィロトキシンは、典型的にはトポイソメラーゼＩＩ及びＤＮＡとの３元コンプレックスを形成することにより細胞サイクルのＳ及びＧ２期に細胞に効果を及ぼしてＤＮＡ鎖破断を惹起する。鎖破断は蓄積し続いて細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例として、エトポシド及びテニポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射用溶液又はカプセルでＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として市販されており、一般にＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、単剤として又は他の化学療剤との組合せで精巣癌及び非小細胞肺癌の治療において指示される。骨髄抑制が最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生率は血小板減少症より大きくなる傾向がある。
【００７９】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−チエニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射用溶液でＶＵＭＯＮ（登録商標）として市販されており、一般にＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、単剤として又は他の化学療剤との組合せで小児の急性白血病の治療に指示される。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは白血球減少症及び血小板減少症の両方を誘発し得る。
【００８０】
代謝拮抗剤の新生物の作用薬は、期特異的抗新生物薬であり、ＤＮＡ合成を阻害するか又はプリン又はピリミジン塩基合成を阻害することにより細胞サイクルのＳ期（ＤＮＡ合成）で作用してそれによりＤＮＡ合成を制限する。その結果として、Ｓ期は進行せず続いて細胞死が起こる。代謝拮抗剤抗新生物薬の例として、フルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、及びゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルを投与するとチミジレート合成を阻害して、さらにＲＮＡ及びＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果は、典型的には細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤として又は他の化学療剤との組合せで乳房、大腸、直腸、胃及び膵の癌の治療に指示される。骨髄抑制及び粘膜炎が５−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体には、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）及び５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が含まれる。
【００８２】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、一般にＡｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンはＤＮＡ鎖伸張を阻害する成長中のＤＮＡ鎖中にシタラビンを末端で組み込むことによりＳ期で細胞期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、単剤として又は他の化学療剤との組合せで急性白血病の治療において指示される。他のシチジン類似体として、５−アザシチジン及び２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは白血球減少症、血小板減少症、及び粘膜炎を誘発する。
【００８３】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、未だ解明されていない機構によりＤＮＡ合成を阻害することによってＳ期に細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤として又は他の化学療剤との組合せで急性白血病の治療に指示される。骨髄抑制及び胃腸粘膜炎が高い用量におけるメルカプトプリン予想される副作用である。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
【００８４】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、未だ解明されていない機構によってＤＮＡ合成を阻害することによりＳ期に細胞期特異性を示す。チオグアニンは単剤として又は他の化学療剤との組合せで急性白血病の治療に指示される。白血球減少症、血小板減少症、及び貧血を含む骨髄抑制が、チオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、胃腸副作用が起こり、用量が制限されることがある。他のプリン類似体として、ペントスタチン、エリトロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェート、及びクラドリビンが挙げられる。
【００８５】
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｇ１／Ｓ境界を通して細胞の進行を阻止することによりＳ期に細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所的に進行した非小細胞肺癌の治療に、及び単独で局所的に進行した膵癌の治療に指示される。白血球減少症、血小板減少症、及び貧血を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。
【００８６】
メトトレキセート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキセートナトリウムとして市販されている。メトトレキセートは、プリンヌクレオチド及びチミジレートの合成に必要なジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害により、ＤＮＡ合成、修復及び／又は複製を阻害することにより細胞期に特異的な効果をＳ期に示す。メトトレキセートは、単剤として又は他の化学療剤との組合せで絨毛上皮腫、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、及び乳房、頭部、頸部、卵巣及び膀胱の癌の治療に指示される。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症、及び貧血）及び粘膜炎がメトトレキセート投与の予想される副作用である。
【００８７】
カンプトテシン及びカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシンは、入手可能又はトポイソメラーゼＩ阻害剤として開発中である。カンプトテシンの細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性と関係すると考えられる。カンプトテシンの例として、イリノテカン、トポテカン、及び下で記載する７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学的形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射用溶液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。
【００８９】
イリノテカンは、カンプトテシンの誘導体であり、その活性な代謝物ＳＮ−３８とともに、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡコンプレックスに結合する。トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカン又はＳＮ−３８３元コンプレックスと複製酵素との相互作用により惹起される修復不能の二重鎖破断の結果として細胞傷害性が起こると考えられる。イリノテカンは、大腸又は直腸の転移性癌の治療のために指示される。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少症、及び下痢を含むＧＩへの影響を含む骨髄抑制である。
【００９０】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン・一塩酸塩は、注射用溶液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。トポテカンはカンプトテシンの誘導体であり、トポイソメラーゼＩ?ＤＮＡコンプレックスに結合してＤＮＡ分子の捻り歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより惹起された一本鎖破断の再連結を防止する。トポテカンは、卵巣癌及び小細胞肺癌の転移性癌の第２選択の治療のために指示される。トポテカンＨＣｌの用量制限副作用は骨髄抑制、主として好中球減少症である。
【００９１】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位剤形で提供される。そのような単位は、治療される条件、投与経路並びに患者の年齢、体重及び状態に応じて、例えば、０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有することができ、又は医薬組成物を、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位剤形で提供することもできる。好ましい単位投薬組成物は、有効成分の本明細書において上で挙げた毎日の用量若しくは細分用量を含有するもの、又はそれらを適当に分割したものである。さらに、そのような医薬組成物は、製薬技術において周知の任意の方法により調製することができる。
【００９２】
医薬組成物は、任意の適当な経路、例えば経口（バッカル又は舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（バッカル、舌下又は経皮を含む）、膣内又は非経口的（皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む）経路による投与に適合させることができる。そのような組成物は、製薬の技術分野において知られた任意の方法により、例えば式（Ｉ）の化合物を担体（単数又は複数）又は賦形剤（単数又は複数）と配合することにより調製することができる。
【００９３】
経口投与に適合させた医薬組成物は、カプセル又は錠剤；散剤又は顆粒；水性若しくは非水性液体中の溶液又は懸濁液；食用発泡剤又はホイップ；又は水中油液体エマルション又は油中水液体エマルションなどの離散的ユニットとして提供することができる。
【００９４】
カプセルは、上記のように粉末混合物を調製して形成されたゼラチンの鞘に充填することにより作製される。コロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体ポリエチレングリコールなどの滑沢剤及び潤滑剤を、充填操作前に粉末混合物に添加することができる。カプセルが摂取されるときの医薬の利用しやすさを改善するために、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなどの崩壊剤又は可溶化剤を添加することもできる。
【００９５】
それに加えて、所望の又は必要な場合には、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤も混合物中に混入することができる。適当な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコース又はβ−ラクトースなど、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ガム例えばアラビアゴム、トラガカント又はアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。これらの投与形態で使用される潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物の調製、顆粒化又は強打（slugging）、潤滑剤及び崩壊剤の添加及び錠剤への圧縮により剤形化される。粉末混合物は、化合物を、希釈剤又は上記のような基剤、及び場合により、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、又はポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤及び／又はベントナイト、カオリン又はジリン酸カルシウムなどの吸収剤と混合し、適当に粉砕することにより調製される。粉末混合物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を添加して錠剤成形鋳型により顆粒化することができる。潤滑された混合物は次に錠剤に圧縮される。本発明の化合物も、自由に流動する不活性担体と配合して、顆粒化又はスラッギングステップを通らずに直接錠剤に圧縮することができる。シェラックのシールコート、蔗糖又はポリマー材料のコーティング及びワックスの光沢剤コーティングからなる透明又は不透明な保護コーティングを提供することができる。これらのコーティングに加えて、異なった単位調剤を識別するために染料を添加することができる。
【００９６】
溶液、シロップ及びエリキシルなどの経口液剤は、所与量が所定の量の式（Ｉ）の化合物を含有するように投薬単位形態で調製することができる。シロップは、化合物を適当に着香した水溶液中に溶解することにより調製することができる。一方、エリキシルは無毒性のアルコール性ビヒクルにより調製される。懸濁液は、化合物を無毒性ビヒクル中に分散することにより剤形化することができる。エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、防腐剤、ペパーミントオイルなどの香味添加剤又は天然甘味剤又はサッカリン若しくは他の人工甘味剤等も添加することができる。
【００９７】
適当であれば、経口投与のための投薬単位の医薬組成物はマイクロカプセル化することができる。この剤形は、例えば、粒子状材料をコーティングするか、ポリマー、ワックス等に封入することにより放出を長引かせるか又は持続させるように調製することもできる。
【００９８】
直腸投与に適合させた医薬組成物は、坐剤又は浣腸剤として提供することができる。
【００９９】
膣内投与に適合させた医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体又はスプレー剤形として提供することができる。
【０１００】
非経口的投与のために適合させた薬学的剤形として、抗酸化剤、緩衝剤、制菌剤及び目的の受容者の血液と等張にする溶質を含有してもよい水性及び非水性滅菌注射溶液；並びに懸濁剤及び増粘剤を含んでもよい水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。医薬組成物は、単位用量又は複数回使用の容器、例えば封じたアンプル及びバイアルで提供することができ、注射のためには滅菌液体担体、例えば水を使用直前に添加するだけでよい凍結乾燥状態で貯蔵することができる。即時調合注射溶液及び懸濁液は滅菌散剤、顆粒及び錠剤から調製することもできる。
【０１０１】
具体的に上で簡単に述べた成分に加えて、医薬組成物は、問題の剤形のタイプに関して従来の当技術分野において伝統的な他の作用薬を含むこともでき、例えば経口投与に適した剤形は着香剤を含むことができることが理解されるべきである。
【０１０２】
本発明の化合物の治療的有効量は、例えば、意図される受容者の年齢及び体重、治療が必要な詳細な状態及びその重症度、剤形の性質、及び投与経路を含む多数の要因に依存し、最終的には薬物療法を処方する治療者の裁量にかかるであろう。しかしながら、貧血の治療のための有効量の式（Ｉ）の化合物は、一般的に１日当たり０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ（受容者の体重）の範囲内、適当には１日当たり０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であろう。７０ｋｇの成長した哺乳動物について、実際の１日当たりの量は適当には７から７００ｍｇであると思われ、この量を、１日当たりの単回投薬で又は合計が同じであるように数回の（２、３、４、５又は６など）細分した毎日の用量で与えることができる。塩又は溶媒和物その他の有効量は有効量の式（Ｉ）の化合物自体の部分として決定することができる。上で挙げた場合と異なる状態の治療についても同様な投薬が適当であろうと予想される。
【０１０３】
化学的背景
本発明の化合物は、コンピュータソフトウェア、例えばＩＳＩＳｄｒａｗ、ＣｈｅｍＤｒａｗ、又はｅＬＮＢにより自動的に命名される。当業者は、異なったソフトウェアにより発生される化学名に軽微な差があり得ることを理解している。本発明の化合物は、標準的な化学的方法を含む種々の方法により作製することができる。任意の前に定義された可変部（variable）は特に断らない限り前に定義された意味を継続して有するであろう。代表的な一般的合成方法を下で説明して、次に調製された特定の本発明の化合物を例に挙げる。
【０１０４】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームにより部分的に説明するような有機合成の当技術分野において知られた方法により調製することができる。下に記載するスキームの全てにおいて、感受性又は反応性の基のための保護基を、化学の一般的原理により必要な場合に使用することは十分理解される。保護基は、有機合成の標準的方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）にしたがって扱う。これらの基は、業者に自明の方法を使用して化合物合成の適当な段階で除去する。プロセス並びに反応条件の選択及びそれらを実行する順序は、式（Ｉ）の化合物の調製に適したものであるべきである。当業者は、立体中心が式（Ｉ）の化合物中に存在するかどうかを理解するであろう。したがって、本発明は、可能な立体異性体を両方とも含み、またラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマーも同様に含む。本発明の化合物の完全に又は部分的に重水素化された形態も本発明に含まれる。化合物を単一のエナンチオマーとして望む場合には、それは立体特異的合成により又は最終生成物又は任意の都合のよい中間体の分割により得ることができる。最終生成物、中間体、又は出発原料の分割は、当技術分野において知られた任意の適当な方法により実施することができる。例えば、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ  Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
【実施例】
【０１０５】
一般的実験方法
以下の略号は実験の部全体を通して使用し、以下の意味を有する：
ａｑ    水性
ＢＩＮＡＰ    ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ブナフチル
ｃａ．    およそ
ＣＤＣｌ３−ｄ    クロロホルム−ｄ
Ｃｄ３ＯＤ−ｄ４    メタノール−ｄ４
Ｃｓ２ＣＯ３    炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３    クロロホルム
ＡＣＮ    アセトニトリル
ＣＨ３ＣＮ    アセトニトリル
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）    Ｃｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐ．の登録商標。珪藻土のブランド
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ    ジクロロエタン
ＤＣＭ    塩化メチレン
ＤＭＥ    １，２ジメトキシエタン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ−ｄ６  ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥＤＣ    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｈ    時間（単数又は複数）
１Ｈ  ＮＭＲ  プロトン核磁気共鳴
ＨＣｌ    塩酸
ＨＯＡＴ    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ    高い性能液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ    ２−プロパノール
Ｋ２ＣＯ３    炭酸カリウム
ＫＯＨ    水酸化カリウム
ＬＣ／ＭＳ    液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＭｇＳＯ４    硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ    メタノール
ｍｉｎ    分（単数又は複数）
ＭＴＢＥ    メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＭＳ    質量分析法
ＮａＯＨ    水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４    硫酸ナトリウム
ＮＨ４ＯＨ    水酸化アンモニウム
ＮＭＭ    ４−メチルモルホリン
ＮＭＰ    Ｎ−メチル−２−ピロリドン
Ｐｄ／Ｃ    パラジウム炭素（１０重量％）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４    テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＳＣｌ２    塩化チオニル
ＳＰｈｏｓ    ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
【０１０６】
以下の指針は、本明細書中に記載した全ての実験手順に適用される。全ての反応は、特に断らない限りオーブンで乾燥したガラス器具を使用して窒素の陽圧下で実施した。表示した温度は外温（即ち浴温）であり、近似値である。空気及び湿気に敏感な液体は注射器により移した。試薬は受け入れたままで使用した。利用した溶媒は、供給業者により「無水」と記載されたものであった。溶液中の試薬について記載したモル濃度は近似値であり、対応する標準に対して予め滴定せずに使用した。全ての反応は、特に断らない限り攪拌棒により攪拌した。加熱は、特に断らない限り、シリコーンオイルを入れた加熱浴を使用して実施した。マイクロ波照射（０〜４００Ｗ、２．４５ＧＨｚ）により実施した反応は、Ｂｉｏｔａｇｅのマイクロ波ＥＸＰバイアル（０．２〜２０ｍＬ）及びセプタム及びキャップを備えたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）２．０装置を使用して行った。溶媒及びイオン電荷に基づく利用した照射レベル（即ち高、中、低）は、供給業者の規格に基づいた。−７０℃未満の温度への冷却は、ドライアイス／アセトン又はドライアイス／２−プロパノールを使用して実施した。乾燥剤として使用した硫酸マグネシウム及び硫酸ナトリウムは、無水規格であり、互換的に使用した。「真空で」又は「減圧下で」除去されと記載された溶媒は、ロータリーエバポレーターにより除去した。
【０１０７】
分取用順相シリカゲルクロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐ又はＩＳＣＯ  Ｇｏｌｄシリカゲルカートリッジ（４ｇ〜３３０ｇ）を備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌｕｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎの装置、又はＳＦ２５シリカゲルカートリッジ（４ｇ〜３００ｇ）を備えたＡｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ２８０装置又はＨＰシリカゲルカートリッジ（１０ｇ〜１００ｇ）を備えたＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１の装置のいずれかを使用して実施した。逆相ＨＰＬＣによる精製は、特に断らない限り、固相としてＹＭＣ−ｐａｃｋカラム（ＯＤＳ−Ａ７５×３０ｍｍ）を使用して実施した。特に断らない限り、２５ｍＬ／分のＡ（０．１％ＴＦＡアセトニトリル）：Ｂ（０．１％ＴＦＡ水）の移動相を、Ａが１０〜８０％のグラジエント（１０分）で２１４ｎｍにおけるＵＶ検出を用いて利用した。
【０１０８】
ＡＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０単収斂四極子質量分析計（ＰＥＳｃｉｅｘ、Ｔｈｏｒｎｈｉｌｌ、Ｏｎｔａｒｉｏ、カナダ）を、エレクトロスプレーイオン化の陽イオン検出モードで使用して作動させた。噴霧ガスはゼロ空気発生器（Ｂａｌｓｔｏｎ  Ｉｎｃ．、Ｈａｖｅｒｈｉｌｌ、ＭＡ、ＵＳＡ）から発生させて６５ｐｓｉで送達し、カーテンガスはデュワー液体窒素容器から５０ｐｓｉで送達した高純度窒素である。エレクトロスプレーニードルに印加した電圧は４．８ｋＶであった。オリフィスを２５Ｖに設定し、０．２ａｍｕの質量段階を使用して０．５ｓｃａｎ／ｓｅｃの速度で質量分析計を走査し、プロファイルデータを集めた。
【０１０９】
方法Ａ  ＬＣＭＳ：Ｖａｌｃｏの１０口の注射バルブ中への注射を実施するハミルトンの１０μＬ注射器を備えたＣＴＣ  ＰＡＬオートサンプラー（ＬＥＡＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｒｂｏｒｏ、ＮＣ）を使用して試料を質量分析計中に導入した。ＨＰＬＣポンプはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０ＡＤｖｐ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ）であり、０．３ｍＬ／分の３．２分間で４．５％Ａから９０％Ｂの線形グラジエント、０．４分間保持で作動した。移動相は容器Ａ中の１００％（０．０２％ＴＦＡのＨ２Ｏ）及び容器Ｂ中の１００％（ＣＨ３ＣＮ０．０１８％ＴＦＡ）を含む。固定相はＡｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８）であり、カラムの寸法は１ｍｍ×４０ｍｍであった。検出は、２１４ｎｍにおけるＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）及びＭＳにより行った。
【０１１０】
方法Ｂ  ＬＣＭＳ：別法として、ＬＣ／ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００分析用ＨＰＬＣ装置を使用して、１ｍＬ／分及び２．２分で５％Ａから１００％Ｂへの線形グラジエント、０．４分保持で作動させた。移動相は容器Ａ中の１００％（０．０２％ＴＦＡのＨ２Ｏ）及び容器Ｂ中の１００％（０．０１８％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ）を含んだ。固定相は、実質サイズが３．５μｍのＺｏｂａｘ（Ｃ８）及びカラム寸法は２．１ｍｍ×５０ｍｍであった。検出は２１４ｎｍにおけるＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）及びＭＳにより行った。
【０１１１】
方法Ｃ  ＬＣＭＳ：別法として、（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）の毛細管カラムを備えたＭＤＳＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ２０００を使用した。ＨＰＬＣはＺｏｒｂａｘＳＢ−Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ、１．８μｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ−１２００シリーズＵＰＬＣ装置で行い、ＣＨ３ＣＮ：酢酸アンモニウム緩衝液で溶出した。反応はマイクロ波（ＣＥＭ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）を用いて実施した。
【０１１２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚ装置を使用して記録し、ＡＣＤ  Ｓｐｅｃｔ  ｍａｎａｇｅｒ  ｖ．１０を使用して再処理した。多重度は：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｓｘｔ＝六重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線その他と示し、ｂｒは広幅シグナルを示す。全てのＮＭＲは特に断らない限りＤＭＳＯで測定した。
【０１１３】
分析用ＨＰＬＣ：生成物は、４．５×７５ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００分析用クロマトグラフィー装置により、２ｍＬ／分で４分の、Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）中５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）から９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）へのグラジエント及び１分保持で分析した。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１又は類似の方法にしたがって作製することができる。メチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（Ｉ）は、塩基の存在（例えば水素化ナトリウム）下にハロゲン化アルキルで又は塩化（シアノメチル）トリメチルホスホニウムと塩基（例えば水素化ナトリウム）との存在下に、アルコールでアルキル化されて式ＩＩの化合物を生ずる。エステルの水性塩基によるケン化により、式ＩＩＩの化合物が生成し、それは、標準的ペプチドカップリング試薬（例えばＥＤＣ、ＨＯＡＴ、ＮＭＭ）を利用して種々のアミノメチルピリドンＩＶとカップリングして、式Ｖの化合物が供給される。パラジウムに媒介された種々のボロン酸（又はボロン酸塩）とＶとのクロスカップリングにより式ＶＩの化合物が得られる。
【０１１５】
スキーム１
【化２０】
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【０１１６】
以下の例は、例示目的にすぎず、本発明の範囲を限定することは意図しない。化合物は、ＡＣＤ命名ソフトウェア［Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ）、Ｔｏｒｏｎｔｏ、カナダ。（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｄｌａｂｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｎａｍｅ＿ｌａｂ／）］を使用して命名した。
【０１１７】
実施例１
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化２１】
0005864545.tif 000022
【０１１８】
１ａ）メチル６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化２２】
0005864545.tif 000023
【０１１９】
メチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の固体のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（０．１７３ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１５分間攪拌し、その間に２−ブロモプロパン（０．５５４ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応液を室温に温まるに任せ、終夜室温を保った。ＬＣＭＳは約２５％の出発原料が残存していることを示した。反応液を４５℃で４時間加熱したが、さらなる変換は認められなかった。反応容器を氷浴に戻し入れて１５分間攪拌した。次に過剰のＮａＨ（６０％）を加え、１０分間攪拌して、次に２−ブロモプロパン（過剰）を加えた。氷浴を除去して反応液を１時間攪拌した。反応体積のおよそ半分を真空で除去して飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）中に注いだ。これをエーテルで抽出して（２回）、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）濃縮した。カラムクロマトグラフィー（８０ｇのＩｓｃｏシリカカラム；Ａ：ヘキサン、Ｂ：酢酸エチルで、Ｂ：５〜２５％のグラジエント）により精製して、メチル６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートを得た（０．５３ｇ、１．７１８ｍｍｏｌ、収率４３．７％）。
【０１２０】
１ｂ）６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化２３】
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【０１２１】
メチル６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．５２ｇ、１．７５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液に、３Ｍ  ＮａＯＨ（１．７５６ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を注射器により滴下した（２分かけて）。該溶液を２時間Ｔに保ち、その間、ＬＣＭＳは、生成物への変換が僅か１２％であることを示した。次に１．５ｍＬの３Ｍ  ＮａＯＨを加えて溶液を終夜室温に保った。ＬＣＭＳは完全な生成物への変換を示した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を水に溶解して１Ｍ  ＨＣｌでゆっくり酸性化した（固体が沈殿した）。ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して真空で濃縮し、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（０．５０ｇ、１．７３７ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。
【０１２２】
１ｃ）６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化２４】
0005864545.tif 000025
【０１２３】
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（０．７１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．５７５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．５１４ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（０．７２４ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（１．１０７ｍＬ、１０．０７ｍｍｏｌ）を注射器によりを速やかに加えた。固体をゆっくりと溶解して、反応液を終夜室温に保った。反応液をゆっくりと氷水（３００ｍＬ）中に注ぎ、１０分間攪拌し、次に１０分間静置した。固体を濾過して水（１００ｍＬ）で洗浄し、１５分間風乾し、次に真空乾燥機中４５℃で４時間乾燥して６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（０．８２ｇ、１．８７１ｍｍｏｌ、収率７４．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３９〜１．４６（ｍ、６Ｈ）  ２．０９〜２．１５（ｍ、３Ｈ）  ２．２１（ｓ、３Ｈ）  ４．３２（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）  ４．８２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）  ５．８８（ｓ、１Ｈ）  ６．８６（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）  ７．５１（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）  ７．６２（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）  ７．９２（ｓ、１Ｈ）  ８．３１（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）  １．５５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．０。
【０１２４】
実施例２
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化２５】
0005864545.tif 000026
【０１２５】
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（０．１０ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］ピペラジン（０．０８７ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（三塩基性）（０．１５３ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の混合物をＮ２で１０分間脱ガスし、その間にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２９ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を封じて１００℃で２時間加熱した。次に反応液を室温まで冷えるに任せて終夜静置し、次にそれをＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＩｓｃｏ  Ｇｏｌｄシリカカラム；Ａ：ジクロロメタン、Ｂ：メタノール中に２Ｍアンモニア含有する１０％クロロホルム、Ｂ：５〜９０％のグラジエント）により精製して、Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（９４ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、収率７４．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４６（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）  ２．１２（ｓ、３Ｈ）  ２．１７〜２．２８（ｍ、６Ｈ）  ２．３８〜２．４６（ｍ、４Ｈ）  ３．４９〜３．５７（ｍ、４Ｈ）  ４．３７（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）  ４．８６〜４．９８（ｍ、１Ｈ）  ５．８８（ｓ、１Ｈ）  ６．８７（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）  ６．９３（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）  ７．５８（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）  ７．６５（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）  ７．８７（ｓ、１Ｈ）  ７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．９７、２．６５Ｈｚ、１Ｈ）  ８．２８（ｔ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）  ８．５７（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）  １．５５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１３．３。
【０１２６】
実施例３
ｘｘは、上の実施例１及び２に記載した方法又はそれらの日常的な変形により、必須の４−アミノメチルピリドン及び６−置換−４−インドールカルボキシレートから出発して調製した。日常的変形として、鈴木カップリングのための臭化物とボロネートのカップリング相手の置き換え又はボロネートがその場で形成されるワンポット手順の使用が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
【表１】
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0005864545.tif 000152
0005864545.tif 000153
【０１２８】
実施例２６４
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化２６】
0005864545.tif 000154
【０１２９】
６−ブロモ−Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、１−メチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（１．５５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を、続いて炭酸ナトリウム（１．２３ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液を加えて、内容物をアルゴンで３０分間脱ガスした。その後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３２６ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を加えて、内容物をアルゴンで１０分間再び脱ガスした。反応混合物を３時間還流下に攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して濃縮し、粗生成物（２．８ｇ）を得た。粗成化合物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ、溶出剤：０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製し、得られた生成物にジエチルエーテルを加えて（１００ｍＬ）さらに粉砕し、表題化合物を白色固体（１．２ｇ、５０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：  １．４９３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、２．０９２（ｓ、３Ｈ）、２．２８６（ｓ、３Ｈ）、２．４０９（ｓ、３Ｈ）、２．４２４（ｓ、３Ｈ）、２．６３２（ｓ、４Ｈ）、３．６２１（ｓ、４Ｈ）、４．６０３〜４．６８５（ｍ、３Ｈ）、５．８８０（ｓ、１Ｈ）、６．６０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１６（ｓ、１Ｈ）、７．２６１（ｓ、１Ｈ）、７．４３３（ｓ、１Ｈ）、７．６７５〜７．７０４（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．６９９（ｂｒｓ、１Ｈ）；  ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：  ５２５．２３  ［Ｍ−Ｈ］。
【０１３０】
実施例２６５
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化２７】
0005864545.tif 000155
【０１３１】
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１．９ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］ピペラジン（１．２７７ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（三塩基性）（２．８１ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬ耐圧容器に入れ、続いて１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（１０．００ｍＬ）を加えた。その懸濁液を攪拌し、Ｎ２下で１５分間脱ガスした（エマルション）。次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３６１ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を添加して２分間脱ガスした。反応フラスコを密閉して、内容物を還流下で２時間加熱した。懸濁液を濾過してジオキサンを真空で除去した。生じた油状物を３００ｍＬの酢酸エチル及び１００ｍＬの水に分配し、層を分離した。脱色炭素を加えて１０分後に、有機層を短いパッドのシリカパッドに通して濾過した。３００ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを加え、ＮａＯＨで中和した（ｐＨを約９に）。内容物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。生成物をジエチルエーテルに懸濁して濾過した。表題化合物を黄色固体（９５０ｍｇ、収率４１％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｔ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝２．５３、８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９〜３．６３（ｍ、４Ｈ）、２．８１〜３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）；  ＬＣＭＳ＝５１３．３（ＭＨ＋）。
【０１３２】
実施例２６６
６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化２８】
0005864545.tif 000156
【０１３３】
反応フラスコに、６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１．３３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（１．２１３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．８７５ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．２３３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を順次加え、続いてＤＭＳＯ（３０ｍＬ、注射器により）を、次にＮ−メチルモルホリン（１．８８６ｍＬ、１７．１５ｍｍｏｌ、注射器により）を加えた。内容物を密閉し、室温で攪拌して固体を徐々に溶解した。内容物を室温で３２時間攪拌し、次に２２０ｍＬの氷水中で攪拌しながらゆっくりと希釈した。内容物を１０分間攪拌し、次にさらに１０分間放置した。内容物を濾過して、濾過された固体を追加の水（５０ｍＬ）で洗浄した。その固体を次に１０分間風乾し、次に真空乾燥機中５０℃で合計２３時間乾燥した。生成物を収集すると１．７５ｇ（８７％）あった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．６９（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、３Ｈ）、１．７７（ｄｑ、Ｊ＝１０．２９、７．０９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、６Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３〜４．５６（ｍ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；  ＬＣＭＳ＝４４４．１（ＭＨ＋）。
【０１３４】
実施例２６７及び２６８
（Ｓ）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（Ｅｘ２６７）及び（Ｒ）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（Ｅｘ２６８）
【化２９】
0005864545.tif 000157
【０１３５】
６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（ラセミ混合物、１．９ｇ）をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５ミクロン、５０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＵＶ検出：２４０ｎＭ、流速：１００ｍＬ／分、Ｔ＝２０℃、溶出剤：６０：４０：０．１ｎ−ヘプタン：エタノール：イソプロピルアミン（一定組成））により分割した。各ランについて、１００ｍｇのラセミ化合物を３０容（３．０ｍＬ）の温エタノールに溶解し、２〜３滴のイソプロピルアミンを添加した。合計１９ランを実施した。各ランについてベースラインでの分割が観察された。８．３〜１０．１分で溶出した異性体を白色固体として収集し（濃度にしたがって）、それを５０℃（＜５ｍｍＨｇ）で乾燥すると９０１ｍｇが得られ、Ｓ異性体＊であることを決定した（Ｅｘ．２６７；キラルＨＰＬＣ：＞９９．５％ｅｅ（Ｒ異性体は検出されなかった）。１０．８〜１３．０分で溶出した異性体を白色固体として収集し、それを５０℃（＜５ｍｍＨｇ）で乾燥して８６５ｍｇを得、Ｒ異性体＊であることを決定した（Ｅｘ．２６８；キラルＨＰＬＣ：９９．２％ｅｅ；０．４％のＳ異性体が検出された）。１Ｈ  ＮＭＲ及びＬＣＭＳは親のラセミ体と一致した。
【０１３６】
＊絶対配置は、対応する市販の光学的に同質のアルコールから光延反応により各エナンチオマーを独立に合成することにより決定した。立体化学的帰属は振動円偏光二色性（ＶＣＤ）分析によっても一致した。
【０１３７】
実施例２６９
１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化３０】
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【０１３８】
反応バイアルに６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（０．１２７ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（三塩基性）（０．２８７ｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）を順次加え、続いて１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）を加えた。該懸濁液をＮ２下で１０分間脱ガスしながら攪拌し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０２８ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを密封し、９５℃のヒートブロック中に入れて、１．５時間攪拌した。内容物を加熱から外して室温に冷えるに任せた。水層を反応バイアルの底からピペットにより取り出した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、続いて各０．２ｇのチオール−３サリチル樹脂及びシリカゲルを添加した。揮発性物質を真空で除去して残渣を高真空で１時間乾燥した。内容物をシリカゲルクロマトグラフィー（乾燥充填、溶出剤：Ａ：ジクロロメタン、Ｂ：クロロホルム中の１０％（メタノール中２Ｍアンモニア）、グラジエントＢ：８〜９５％）により精製した。得られた固体をＴＢＭＥから濃縮して真空乾燥機中４５℃で１８時間乾燥した。生成物を収集すると１２９ｍｇ（７０％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７３（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、３Ｈ）、１．８０（ｄｑ、Ｊ＝１０．０７、７．０８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．１４〜２．１９（ｍ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．７６〜２．８５（ｍ、４Ｈ）、３．４１〜３．４９（ｍ、４Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４〜４．６７（ｍ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、２．５３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｔ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ），１１．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ＝５２７．３。
【０１３９】
実施例２７０
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化３１】
0005864545.tif 000159
【０１４０】
３０ｍＬのマイクロ波バイアルに（Ｓ）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（８５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３ｍＬ）、水（１．０００ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（０．３３８ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で泡立てることにより５分間脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１４．７０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、チューブを封じた。混合物を１４０℃で１０分間（マイクロ波）照射した。混合物を濃縮して残渣をＭｅＯＨ中に取り入れて濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣ（溶出剤：２５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＯＨから６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＯＨまで）を使用して精製し、９１ｍｇの生成物を純白でない固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７０〜０．７８（ｍ、３Ｈ）、１．３７〜１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．７５〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．２２〜２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．７７〜２．８５（ｍ、４Ｈ）、３．４１〜３．４９（ｍ、４Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６〜４．６８（ｍ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、２．５３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｔ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ５２７．８（ＭＨ＋）。
【０１４１】
実施例２７１
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化３２】
0005864545.tif 000160
【０１４２】
３０ｍＬのマイクロ波バイアルに（Ｒ）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（８５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３ｍＬ）、水（１．０００ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（０．３３８ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を、窒素で泡立てることにより５分間脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１４．７０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えてチューブを封じた。該混合物を１４０℃で１０分間（マイクロ波）照射した。混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中に取り入れて濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣ（溶出剤：２５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＯＨから６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＯＨまで）を使用して精製し、９０ｍｇの生成物を純白でない固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７３（ｍ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、３Ｈ）、１．８１（ｔｄ、Ｊ＝７．１４、２．９１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．１５〜２．２０（ｍ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．７７〜２．８３（ｍ、４Ｈ）、３．４１〜３．４９（ｍ、４Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４〜４．６８（ｍ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、２．５３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｔ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ５２７．７（ＭＨ＋）。
【０１４３】
実施例２７２
１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化３３】
0005864545.tif 000161
【０１４４】
反応バイアルに６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンアミン−塩酸塩（０．１３１ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（三塩基性）（０．２８７ｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）を順次加え、続いて１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）を加えた。懸濁液をＮ２下で脱ガスしながら１０分間攪拌し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０２８ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアル封じて、９５℃のヒートブロック中に入れ、１．５時間攪拌した。内容物を加熱から外して室温に冷えるに任せた。水層を反応バイアルの底からピペットにより取り出した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、続いて各０．２ｇのチオール−３サリチル樹脂及びシリカゲルを添加した。揮発性物質は、真空で除去し、残渣を高真空で１時間乾燥した。内容物を精製されたシリカゲルクロマトグラフィー（乾燥充填、溶出剤：Ａ：ジクロロメタン、Ｂ：クロロホルム中１０％（メタノール中２Ｍアンモニア）；グラジエントＢ：８〜９５％）により精製した。得られた固体をＴＢＭＥから濃縮して発泡体を得、真空乾燥機中４５℃で１８時間乾燥した。生成物を収集して１１６ｍｇ（６５％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７３（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、３Ｈ）、１．８２（ｄｑ、Ｊ＝９．８５、７．１６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８〜２．１２（ｍ、３Ｈ）、２．１５〜２．２１（ｍ、９Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、３．４４〜３．４９（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５７〜４．７０（ｍ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、７．１９〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、Ｈ）、８．２１（ｔ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４７（ｓ、１Ｈ）；  ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４９９．３。
【０１４５】
実施例２７３
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化３４】
0005864545.tif 000162
【０１４６】
ＤＭＦ／水（３ｍｌ：１ｍｌ）中の（Ｓ）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンアミンＨＣｌ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス（２６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を窒素下で１０分間攪拌した。炭酸セシウム（２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えて不溶性混合物を１５０℃で１５分間照射した（マイクロ波）。内容物を蒸発させて、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解し、シリカゲルに予め吸収させてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、グラジエント  ＤＣＭ中０から８０まで、２０：２）を使用して精製した。単離された生成物は最初に若干のヘキサンを加えたＥｔＯＡｃで処理した。次に生成物をＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（３０×１００  Ｖａｒｉａｎ  Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８カラム、溶出剤：０．１％ＴＦＡを添加した水中でＭｅＣＮ１０〜８０％のグラジエント）により精製した。生成物の分画を合わせて、溶媒の大部分を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。析出した固体を濾過して、１５分間風乾し、真空乾燥機中で終夜乾燥した。固体生成物を収集して８７ｍｇ（７５％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．３８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２３（ｔ、Ｊ＝４．６７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２０〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、４．５９〜４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、９Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．７６〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、３Ｈ）、０．７４（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ４９９．４（ＭＨ＋）。
【０１４７】
実施例２７４
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化３５】
0005864545.tif 000163
【０１４８】
ＤＭＦ／水（３ｍＬ：１ｍＬ）中の（Ｒ）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンアミンＨＣｌ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス（２６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、窒素下で１０分間攪拌した。炭酸セシウム（２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えて、不溶性混合物を１５０℃で１５分間照射した（マイクロ波）。内容物を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）中に溶解し、シリカゲルに予め吸収させて、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、グラジエント  ＤＣＭ中０から８０まで：２０：２）を使用して精製した。単離された生成物を最初に若干のヘキサンを加えたＥｔＯＡｃで処理した。次に生成物をＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（３０×１００  Ｖａｒｉａｎ  Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８カラム、溶出剤：０．１％ＴＦＡ添加水中１０〜８０％ＭｅＣＮのグラジエント）により精製した。生成物分画を合わせ、溶媒の大部分を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。析出した固体を濾過し、１５分間風乾して、真空乾燥機中で終夜乾燥した。固体生成物を収集して８５ｍｇ（７５％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．４８（ｓ、１Ｈ）  ８．２１（ｔ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）  ７．７７（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）  ７．６０〜７．６６（ｍ，２Ｈ）  ７．４１（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）  ７．３０（ｓ、１Ｈ）  ７．２５（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）  ７．２２（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）  ５．８７（ｓ、１Ｈ）  ４．６０〜４．６８（ｍ、１Ｈ）  ４．３６（ｓ、１Ｈ）  ４．３５（ｓ、１Ｈ）  ３．４９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ２．２４（ｓ、３Ｈ）  ２．１９（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、９Ｈ）  ２．１１（ｓ、３Ｈ）  １．７７〜１．８８（ｍ，２Ｈ）  １．４１（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、３Ｈ）０．７４（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ４９９．４（ＭＨ＋）。
【０１４９】
実施例２７５
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化３６】
0005864545.tif 000164
【０１５０】
３０ｍＬのマイクロ波バイアルに６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（６５．９ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３ｍＬ）、水（１．０００ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（０．２６３ｍＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を窒素で泡立てて５分間脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１．４５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えてチューブを封じた。混合物を１４０℃で１０分間照射した（マイクロ波）。混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中に取り入れて濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣ（溶出剤：２５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＯＨから６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）を使用して精製し、７２ｍｇの生成物を純白でない固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．６５〜１．８９（ｍ、６Ｈ）、２．０８〜２．１９（ｍ、８Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．７６〜２．８４（ｍ、４Ｈ）、３．４０〜３．４８（ｍ、４Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２〜５．０４（ｍ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、２．５３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｔ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ５３９．８（ＭＨ＋）。
【０１５１】
幾つかの例をＢｏｃで保護されたアミンを含むボロン酸（又はボロネート）から上記のようにして調製した。これらの例では、表題化合物を提供するためにＢｏｃ−保護基の除去が必要であった。
【０１５２】
実施例２７６
１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化３７】
0005864545.tif 000165
【０１５３】
１，１−ジメチルエチル４−｛５−［１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドル−６−イル］−２−ピリジニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（７０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の懸濁液にＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１時間攪拌した。混合物を濃縮して残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して濾過した。固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０から１５％までの（９：１ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製し、１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（５１ｍｇ、８４％）を純白でない固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．９１（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝４．００Ｈｚ、６Ｈ）、１．５３〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．８９〜２．９８（ｍ、４Ｈ）、３．５１〜３．５９（ｍ、４Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、４．９３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、２．５３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｔ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７．２。
【０１５４】
実施例２７７〜２８５を、実施例２７６について上で記載した方法又はその日常的変形により、必須のＮ−Ｂｏｃ保護された材料から出発して調製した。
【表２】
0005864545.tif 000166
0005864545.tif 000167
0005864545.tif 000168
0005864545.tif 000169
0005864545.tif 000170
【０１５５】
幾つかの例をアルキルエステルを含むボロン酸（又はボロネート）から上のようにして調製した。これらの例では、対応するカルボン酸を提供するためにエステルのケン化が必要であった。
【０１５６】
実施例２８６
４−［４−（｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−６−イル］安息香酸
【化３８】
0005864545.tif 000171
【０１５７】
メチル４−［４−（｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−６−イル］ベンゾエート（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、３Ｎ  ＮａＯＨ（０．０３１ｍＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１２時間加熱した、その後周囲温度に冷えるに任せ、酸性氷水で処理してｐＨを６にした。固体を濾過して水及び８：２の酸性（ｐＨ２）氷水：ＭｅＯＨの混合物で数回洗浄した。Ｇｉｌｓｏｎの逆相ＨＰＬＣ（１０〜８０％、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ、ＹＭＣＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム７５×３０ｍｍ  ＩＤ  Ｓ−５μｍ、１２ｎＭカラム  ７分）により精製して、表題化合物（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率３９．５％）を純白でない固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．９１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  １．４８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ８．２３（ｔ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）  ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、３Ｈ）  ７．８７〜７．９４（ｍ、４Ｈ）  ７．３８（ｓ、１Ｈ）  ７．３２（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）  ５．８７（ｓ、１Ｈ）  ４．９１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）  ４．３６（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）  ２．２４（ｓ、３Ｈ）  ２．１８（ｓ、３Ｈ）  ２．１１（ｓ、３Ｈ）  １．４４（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８６．１。
【０１５８】
実施例２８７〜２８８は、例えば２８６について上で記載した方法、又はその日常的変形により、必須のアルキルエステルから出発して調製した。
【表３】
0005864545.tif 000172
0005864545.tif 000173
【０１５９】
実施例２８９
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化３９】
0005864545.tif 000174
【０１６０】
Ｎ２雰囲気下でフラスコに１０％パラジウム炭素（０．０２８ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びエタノール（１ｍＬ）（触媒を濡らすために）を加えた。次にフラスコに６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（０．１１ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を装填した。該懸濁液をＮ２下で攪拌し、次に排気してＨ２で（風船）再び満たして終夜攪拌した。次に反応液をＮ２下に戻して１０％メタノール／ジクロロメタンで希釈した。セライトを加えて混合物を１５分間攪拌し、セライトのパッドを通して濾過し、１０％メタノール／ジクロロメタンで洗浄して濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド及び０．１％トリフルオロ酢酸を添加したアセトニトリル中に溶解して、Ｇｉｌｓｏｎの分取用ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×７５ｍｍ；グラジエントＢ：１５〜７５％；Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。生じた残渣を１０％メタノール／ジクロロメタンに溶解し、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ社のカーボネート樹脂（１．５ｇ）で処理した。混合物を３０分間攪拌し、セライトを通して濾過し、１０％メタノール／ジクロロメタンで洗浄して濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解してメチル−ｔ−ブチルエーテルで処理した。溶媒をＮ２気流により除去して固体を真空乾燥機中４５℃で１８時間乾燥し、Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（５６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４１〜１．４８（ｍ、６Ｈ）  ２．０９〜２．１５（ｍ、３Ｈ）  ２．２４（ｓ、３Ｈ）  ４．３５（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、２Ｈ）  ４．７９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）  ５．８８（ｓ、１Ｈ）  ６．８４（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）  ７．１１〜７．１８（ｍ、１Ｈ）  ７．３９（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）  ７．５８（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）  ７．６５（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）  ８．０８（ｔ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）  １．５４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３８．６。
【０１６１】
実施例２９０〜２９５は、実施例２８９について上で記載した方法、又はその日常的変形により、必須の６−ハロインドール、アルケン、又はＣＢｚで保護されたアミンから出発して調製した。
【表４】
0005864545.tif 000175
0005864545.tif 000176
0005864545.tif 000177
0005864545.tif 000178
【０１６２】
実施例２９６
１−シクロプロピル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化４０】
0005864545.tif 000179
【０１６３】
バイアルにＮ２気流下で、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（０．０８４ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸ナトリウム（０．０５６ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１．３ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０５３ｍＬ、０．４９０ｍｍｏｌ）を加えた。深青色の反応液を５分間攪拌し、次に６−ブロモ−１−シクロプロピル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（０．１０ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを封じて１２０℃で３時間加熱し、次に水（５０ｍｌ）で希釈した。混合物を３０％ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した（エマルションを壊すために加温する必要があった）。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトを通して濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１２グラムのＩｓｃｏ  Ｇｏｌｄシリカカラム；グラジエントＢ：５〜８５％；Ａ：ジクロロメタン、Ｂ：クロロホルム中１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア））により精製して、１−シクロプロピル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（８３ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｔｔ、Ｊ＝７．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．８。
【０１６４】
実施例２９７〜３０２は、実施例２９６について上で記載した方法、又はその日常的変形により、必須の６−ブロモインドールから出発して調製した。
【表５】
0005864545.tif 000180
0005864545.tif 000181
0005864545.tif 000182
【０１６５】
スキーム２
【化４１】
0005864545.tif 000183
【０１６６】
実施例３０３
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化４２】
0005864545.tif 000184
【０１６７】
ａ）４−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化４３】
0005864545.tif 000185
【０１６８】
４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．１８２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。２−ブロモプロパン（０．５３３ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜攪拌した。次に反応混合物に１０％ＮａＨＣＯ３を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０から１００％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製し、表題化合物（４６０ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．５６〜１．６１（ｍ、６Ｈ）、４．６６〜４．７９（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０６．２。
【０１６９】
ｂ）１−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
【化４４】
0005864545.tif 000186
【０１７０】
１０ｍＬのマイクロ波チューブに、４−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（３３０ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（１４６ｍｇ、１．２４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）及び水（０．０４０ｍＬ）を加えて、混合物をＮ２で泡立てることにより５分間脱ガスした。ｓ−Ｐｈｏｓ（４８．７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４９．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを封じて混合物を１２０℃で２．５時間加熱した。１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えて混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製し、表題化合物（２１０ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．６１（ｍ、６Ｈ）、４．７９（ｓｐｔ、Ｊ＝６．６９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５３．２。
【０１７１】
ｃ）１−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化４５】
0005864545.tif 000187
【０１７２】
１−（１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、１０％水酸化ナトリウム（５ｍＬ、０．７１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に終夜加熱した。混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去し水性相を１Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを約４に酸性化した。沈殿を濾過により集めて高真空下で乾燥し、表題化合物（１６７ｍｇ、８６％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４３〜１．６０（ｍ、６Ｈ）、４．９６〜５．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９〜８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、１３．１５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７２．０。
【０１７３】
ｄ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化４６】
0005864545.tif 000188
【０１７４】
１−（１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の溶液に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（４１．７ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０６５ｍＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４０．１ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（５６．５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を終夜攪拌した。混合物に水（５ｍＬ）を加えて反応を停止し、１０分間攪拌した。沈殿を濾過により集めて高真空下で乾燥し、表題化合物（３９ｍｇ、６３％）を純白でない固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４７（ｍ、６Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、４．９９（ｄｔ、Ｊ＝１３．２０、６．６６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６．１。
【０１７５】
実施例３０４
１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化４７】
0005864545.tif 000189
【０１７６】
表題化合物は、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドについて記載した手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．９１（ｔ、Ｊ＝８．００Ｈｚ  ３Ｈ）、１．３９〜１．６３（ｍ、８Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、４．９９（ｄｔ、Ｊ＝１３．２６、６．７６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｔ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４．１。
【０１７７】
スキーム３
【化４８】
0005864545.tif 000190
【０１７８】
実施例３０５
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化４９】
0005864545.tif 000191
【０１７９】
ａ）６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化５０】
0005864545.tif 000192
【０１８０】
１０ｍＬのマイクロ波チューブに、６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ピペリジニル）メタンアミン（５２．８ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７１．４ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を５分間脱ガスした。クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］Ｐｄ（ＩＩ）Ｍｅ−ｔ−ブチルエーテル付加物（１３．９６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えてチューブを封じた。混合物を９８℃で２０時間攪拌した。次に混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ、ＡＸＩＡ；３０×１００ｍｍ  ５ミクロン；（３０ｍＬ／分、７％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸から３７％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸まで）を使用して精製し、表題化合物（６５ｍｇ、５４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１９〜１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）、１．５８〜１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝１１．８７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３〜２．３１（ｍ、１０Ｈ）、２．６６（ｔｄ、Ｊ＝１１．９４、１．８９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７〜３．７１（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．６０、１．５２Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８．２。
【０１８１】
ｂ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化５１】
0005864545.tif 000193
【０１８２】
６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の溶液に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（４２．５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０９５ｍＬ、０．８６７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４７．２ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（６６．５ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を終夜攪拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ、ＡＸＩＡ；３０×１００ｍｍ  ５ミクロン；３０ｍＬ／分、８％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸から３８％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏまで、０．１％ギ酸）を使用して精製し、表題化合物（５２ｍｇ、５５％）を純白でない固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２６（ｍ、２Ｈ）、１．３５〜１．４１（ｍ、６Ｈ）、１．５７〜１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｄ、Ｊ＝１０．３６Ｈｚ、６Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．２６〜２．３３（ｍ、８Ｈ）、２．５７〜２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８〜４．７２（ｍ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２〜７．９９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２．１。
【０１８３】
実施例３０６〜３１７は、実施例３０５について上で記載した方法、又はその日常的変形により、必須アミンを使用して調製した。
【表６】
0005864545.tif 000194
0005864545.tif 000195
0005864545.tif 000196
0005864545.tif 000197
0005864545.tif 000198
0005864545.tif 000199
0005864545.tif 000200
【０１８４】
スキーム４
【化５２】
0005864545.tif 000201
【０１８５】
実施例３１８
６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
【化５３】
0005864545.tif 000202
【０１８６】
ａ）６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル
【化５４】
0005864545.tif 000203
【０１８７】
６−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（７００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノ−エタノール（３２０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（９４８ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の冷却した（０℃）混合物に、ＤＥＡＤ（６２０ｍｇ、３．６０  ｍｍｏｌ）を加え、１６時間室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム中２％ＭｅＯＨで溶出して精製し、表題化合物（５５０ｍｇ、６０％）を無色ゴム状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０５．３６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８８】
ｂ）６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化５５】
0005864545.tif 000204
【０１８９】
６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を還流下に５時間加熱し、次にＴＨＦを減圧下で除去した。残留した混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ約６）で酸性化し、クロロホルム中１０％ＭｅＯＨで抽出した（４×３０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮して、６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（４００ｍｇ）を得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９１．３０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９０】
ｃ）６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
【化５６】
0005864545.tif 000205
【０１９１】
６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の冷却した（０℃）混合物に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３１０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、次にＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）及び３−アミノメチル−６−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２４０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温まるに任せて１６時間攪拌し、次に水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム中３％ＭｅＯＨで溶出して精製し、次に分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（１２０ｍｇ、１９％）を純白でない固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．９２〜０．８８（ｔ、３Ｈ）、１．４３〜１．４１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、６Ｈ）、２．５５〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、４．１１〜４．０９（ｔ、２Ｈ）、４．３６〜４．３４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６〜４．７３（ｍ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、６．７４〜６．７３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．４３〜７．４２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０〜８．０７（ｂｓ、１Ｈ）、１１．５５（ｂｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ＝４５３．２３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９２】
実施例３１９〜３２０は、実施例３１８について上で記載した方法、又はその日常的変形により、必須のアルコール（光延反応）及びアミノメチルピリドンを使用して調製した。
【表７】
0005864545.tif 000206
【０１９３】
実施例３２１
１−イソプロピル−６−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
【化５７】
0005864545.tif 000207
【０１９４】
４−（２−｛１−イソプロピル−４−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−インドル−６−イルオキシ｝−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ；実施例ｘｘの手順にしたがって調製した）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）室温で加え、次に室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈して、生じた水性層をジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で洗浄した。該水性層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて塩基性化し（ｐＨ約８）、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水溶液で洗浄し（２×２５ｍＬ）、濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して、１−イソプロピル−６−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（４８ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．９３（ｔ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．４５〜２．２（ｍ、４Ｈ）、２．６８（ｔ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、４Ｈ）、４．１５〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、２Ｈ）、４．７８〜４．７２（ｍ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｔ、１Ｈ）、１１．５８（ｂｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ＝４９４．５７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９５】
スキーム５
【化５８】
0005864545.tif 000208
【０１９６】
実施例３２２
Ｎ−｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化５９】
0005864545.tif 000209
【０１９７】
ａ）４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
【化６０】
0005864545.tif 000210
【０１９８】
還流コンデンサー付きの１００ｍｌ丸底フラスコを使用して、ＰＣｌ５（６．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ＰＣｌ３（３．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）及びＣＨＣｌ３（乾燥）３０ｍｌを５分間攪拌した（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，ｖｏｌ．６０，Ｎｏ．６，２００３，１４６１−１４６８を参照されたい）。４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えて２時間８０℃で攪拌した。熱いうちに反応を停止させ、１００「ｇ」の氷、２４ｍＬのＮＨ４ＯＨの入った１Ｌビーカー中に注ぐと、試験紙によるｐＨが８〜９であった。５分攪拌して濾過した。固体を水で洗浄した。固体をエタノール中に懸濁し、濾過してエタノールで洗浄した。４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（１．７ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ６．５３（ｓ、１Ｈ）  ２．２８（ｓ、３Ｈ）ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  １６８．９。
【０１９９】
ｂ）４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
【化６１】
0005864545.tif 000211
【０２００】
１０ｍｌのマイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（７５０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）及びメタノール（１ｍＬ）を加え、次にエチルアミン（５．５６ｍＬ、１１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１滴の濃ＨＣｌを加えバイアルに蓋をして反応混合物に１２０℃で１時間マイクロ波を照射した。反応混合物を冷却し、固体を濾過して冷ＭｅＯＨで洗浄した。４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（５００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、収率６２．２％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．０５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ７．１１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ５．７８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ３．２２〜３．３２（ｍ、２Ｈ）  ２．１１（ｓ、３Ｈ）  １．１０（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  １７７．８。
【０２０１】
ｃ）１，１−ジメチルエチル｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバメート
【化６２】
0005864545.tif 000212
【０２０２】
２５０ｍｌの丸底フラスコにＮ２下で４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を固体で加え、次にメタノール（５０ｍＬ）を加えて氷浴中で０℃に冷却した。次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．３１０ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を５分間攪拌した。塩化ニッケル六水和物（３３５ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）の固体を加え、続いてＮａＢＨ４（７４７ｍｇ、１９．７５ｍｍｏｌ）を固体で加えた（３分割して、各回の間に１分おいて。ｂ／ｃ黒色に変わり、ガス発生がある）。添加して０℃で約１０分攪拌した後、氷浴を除去して、室温で混合物を攪拌し続けた。翌朝、注射器によりジエチレントリアミン（０．６１３ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を用いて反応を停止させ、混合物の攪拌を２０分継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理して１０分攪拌した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を分離して取り出して飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（２回）。有機層を真空で固体に濃縮した。該固体に５％ＭｅＯＨ／水（５０ｍＬ）を加えて攪拌し、次に濾過した。固体を５％ＭｅＯＨ／水及び水（２回）で洗浄し、乾燥して、１，１−ジメチルエチル｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバメート（５００ｍｇ、１．５９９ｍｍｏｌ、収率５６．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．６４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ７．０８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ６．２５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ５．６４（ｓ、１Ｈ）  ３．９６（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２Ｈ）  ３．０９〜３．１８（ｍ、２Ｈ）  ２．０６（ｓ、３Ｈ）  １．３８（ｓ、９Ｈ）  １．１４（ｔ、３Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８２．５。
【０２０３】
ｄ）６−ブロモ−Ｎ−｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化６３】
0005864545.tif 000213
【０２０４】
５０ｍＬの丸底フラスコに１，１−ジメチルエチル｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバメート（５００ｍｇ、１．７７７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０．００ｍＬ）を加えた。ＴＦＡ（１．０９５ｍＬ、１４．２２ｍｍｏｌ）を加えて反応液を室温で３．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは脱保護を示した。反応液を蒸発させてＤＣＭから蒸発させた。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２０ｍＬ）を丸底フラスコに加え、続いて６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（５０１ｍｇ、１．７７７ｍｍｏｌ）を加え、その溶液にＮ−メチルモルホリン（１．１７２ｍＬ、１０．６６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３６３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（５１１ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水（１０ｍＬ）上に注いで２０分間攪拌し、１０分間静置して濾過した。固体を水（１０ｍＬ）ですすいだ。固体を、Ｇｉｌｓｏｎの逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム７５×３０ｍｍ  ＩＤ  Ｓ−５μｍ、１２ｎＭカラム  ７分）により精製し、０．１Ｎ  ＮａＯＨで中和して蒸発させ、水から沈殿させた後に所望の生成物を白色固体として得た。６−ブロモ−Ｎ−｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、収率２９．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．７０（ｓ、１Ｈ）  ８．８７（ｍ、１Ｈ）  ７．９３（ｓ、１Ｈ）  ７．５７〜７．７１（ｍ、２Ｈ）  ６．８９（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）  ６．７１（ｍ、１Ｈ）  ５．６６（ｓ、１Ｈ）  ４．８２（ｍ、１Ｈ）  ４．３４（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）  ３．１２〜３．２３（ｍ、２Ｈ）  ２．０８（ｓ、３Ｈ）  １．４３（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）  １．１８（ｔ、３Ｈ）ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４５．１。
【０２０５】
ｅ）Ｎ−｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化６４】
0005864545.tif 000214
【０２０６】
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、６−ブロモ−Ｎ−｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、及び１−メチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］ピペラジン（５９．９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加えた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１４．６７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（４５．３ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を、続いて１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）加えた。バイアルを封じて反応液を８５℃で１時間加熱した。反応液を冷却し、蒸発させた。材料をメタノール／ＤＭＳＯ中に取り入れてアクロディスクを通して濾過し、Ｇｉｌｓｏｎの逆相ＨＰＬＣ（５〜８０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム  ７５×３０ｍｍ  ＩＤ  Ｓ−５μｍ、１２ｎＭカラム、６分）により精製し、所望の分画を収集して、０．１Ｎ  ＮａＯＨから蒸発させると、所望の生成物Ｎ−｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（５７ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率５６．２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．６８（ｓ、１Ｈ）  ８．８９（ｔ、Ｊ＝５．９４Ｈｚ、１Ｈ）  ８．６６（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）  ８．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、２．０２Ｈｚ、１Ｈ）  ７．９１（ｓ、１Ｈ）  ７．８０（ｓ、１Ｈ）  ７．６０（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）  ６．９９（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）  ６．８９〜６．９６（ｍ、２Ｈ）  ５．６６（ｓ、１Ｈ）  ４．８５〜４．９８（ｍ、１Ｈ）  ４．３９（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）  ３．６３（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）  ３．１１〜３．２４（ｍ、２Ｈ）  ２．７（ｂｓ、４Ｈ）  ２．０８（ｓ、３Ｈ）  １．４７（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）  １．２０（ｔ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４２．４。
【０２０７】
実施例３２３〜３２４を、実施例３２２について上に記載した方法、又はその日常的変形により、必須のアミンを使用して調製した。
【表８】
0005864545.tif 000215
【０２０８】
実施例３２５
Ｎ−（（６−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化６５】
0005864545.tif 000216
【０２０９】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）メチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバメート
【化６６】
0005864545.tif 000217
【０２１０】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバメート（０．４０ｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（０．４４ｇ、１．４８６ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（０．２１ｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、ＥＤＣ遊離塩基（０．２５ｇ、１．６１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、次に真空下で蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５〜６０ｇ、ヘキサン中０から３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）メチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバメート（０．８１ｇ、１．４８５ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５４５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
ｂ）Ｎ−（（６−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化６７】
0005864545.tif 000218
【０２１２】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）メチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバメート（０．８０ｇ、１．４６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、室温でＴＭＳＩ（０．５０ｍｌ、３．６７ｍｍｏｌ）を滴下した。還流コンデンサーを取り付け、反応液をＮ２でパージして７０℃に加熱した。３０分間攪拌後、ＬＣＭＳは反応が完全であることを示した（純度８９％で、１１％は唯一の他の不純物として可能性があるヨウ素化された副生成物）。１時間後、反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で停止させ、３０分間攪拌した。透明な褐色溶液を真空下で蒸発乾固させ、ＣＨ２Ｃｌ２中に取り入れ、ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄し、（濾別した生成沈殿）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）濾過して真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ  ２５〜１０ｇ、０から７％（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ））により精製して、生成物Ｎ−（（６−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（５９．６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率９．４％）を白色固体として得た。注：Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄中に濾別した沈殿は、後で生成物を含有することが示された。この固体を水で洗浄し、真空乾燥して、追加の生成物を、純白でない固体（６０２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、９５％、ＬＣＭＳによる純度１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１０．５９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．１３（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｄｔ、Ｊ＝６．６、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例３２６〜３３４を、実施例３２５に上で記載した方法、又はその日常的変形により、必須のアミンを使用して調製した。
【表９】
0005864545.tif 000219
0005864545.tif 000220
0005864545.tif 000221
0005864545.tif 000222
0005864545.tif 000223
【０２１４】
実施例３３５
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化６８】
0005864545.tif 000224
【０２１５】
ａ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドル−６−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化６９】
0005864545.tif 000225
【０２１６】
６−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１３１ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（７０．８ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５９．８ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）をマイクロ波バイアルに加え、１０分間脱ガスした。ＰｄＸＰｈｏｓ（１０．４５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えて１００℃に１６時間加熱した。濃縮してＤＣＭ及び水を加えた。濾過して相を分離した。水性相をさらに２回ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせて水及び塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別してＤＣＭをロータリーエバポレーターで蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（０％から５％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ；１０ｇのＨＰシリカゲルカラム）により精製した。２８ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１６（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４〜１．５７（ｍ、１５Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．８７〜３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．８６〜４．３０（ｍ、３Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８〜４．７９（ｍ、３Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、１２．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２７．５。
【０２１７】
ｂ）Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化７０】
0005864545.tif 000226
【０２１８】
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドル−６−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に加え、室温で１時間攪拌した。ロータリーエバポレーターで濃縮した。ＤＣＭと飽和Ｎａ２ＣＯ３とに分配して分離し、ＤＣＭ相を水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過してロータリーエバポレーターでＤＣＭを除去した。２５ｍｇの表題化合物を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１９（ｄ、２Ｈ）、１．４６〜１．５９（ｍ、６Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｄｄ、Ｊ＝１２．１３、３．５４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６〜３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．４７〜４．７６（ｍ、５Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１１〜１２．７０（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２７．５。
【０２１９】
実施例３３６〜３４６を、実施例３３５について上で記載した方法、又はその日常的変形により、必須のアミンを使用して調製した。
【表１０】
0005864545.tif 000227
0005864545.tif 000228
0005864545.tif 000229
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0005864545.tif 000234
【０２２０】
実施例３４７
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化７１】
0005864545.tif 000235
【０２２１】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の溶液に、ピロリジン（０．０３５ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を、続いて硫酸ナトリウム（３１．１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、その間に水素化ホウ素ナトリウム（１６．５７ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間及び４５℃で２時間攪拌した。反応を水で停止させて及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発させた。Ｇｉｌｓｏｎの逆相ＨＰＬＣ（１０〜６０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ、ＹＭＣＯＤＳ−ＡＣ１８カラム  ７５×３０ｍｍ  ＩＤＳ  ５μｍ、１２ｎＭカラム  ７分）により精製し、続いて単離してＥｔＯＡｃ／０．１Ｎ  ＮａＯＨによる抽出により、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドを得て、それを有機層から蒸発させると黄色の泡状の固体（６８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率５７．０％）となった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．４８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ９．０６（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）  ８．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、２．２７Ｈｚ、１Ｈ）  ８．２０（ｔ、Ｊ＝５．１８Ｈｚ、１Ｈ）  ７．９４（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）  ７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）  ７．４０（ｓ、１Ｈ）  ７．３２（ｓ、１Ｈ）  ５．８８（ｓ、１Ｈ）  ４．９２〜４．８９（ｍ、１Ｈ）  ４．５９（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）  ４．３６（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）  ３．３４（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）  ２．２５（ｓ、３Ｈ）  ２．１７（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、３Ｈ）  ２．１１（ｓ、３Ｈ）  １．９９（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）  １．４５（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．３。
【０２２２】
実施例３４８〜３５０を実施例３４７について上で記載した方法、又はその日常的変形により、必須のアミンを使用して調製した。
【表１１】
0005864545.tif 000236
0005864545.tif 000237
0005864545.tif 000238
【０２２３】
実施例３５１
６−ブロモ−Ｎ−（（６−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化７２】
0005864545.tif 000239
【０２２４】
ａ）６−ブロモ−Ｎ−（（６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化７３】
0005864545.tif 000240
【０２２５】
（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メタノール（０．２９ｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（０．４８ｇ、１．６２１ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｔ（０．２２ｇ、１．６１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＥＤＣ遊離塩基（０．３０ｇ、１．９３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次に真空下で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５〜６０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中０から２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物６−ブロモ−Ｎ−（（６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（０．７３ｇ、１．５８６ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．４６（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
ｂ）６−ブロモ−Ｎ−（（６−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化７４】
0005864545.tif 000241
【０２２７】
６−ブロモ−Ｎ−（（６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下で反応液を８０℃で加熱しながら１８時間攪拌した。反応液を室温に冷却して真空下で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、４％ＭｅＯＨＣＨ２Ｃｌ２中）により精製した。純粋な分画を合わせ及び真空下で蒸発乾固した。少量の水を加えて粉砕し、濾過し、で洗浄し水及び真空下で乾燥し、生成物６−ブロモ−Ｎ−（（６−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１８９ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、収率３９．０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１１．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄｔ、Ｊ＝６．７、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例３５２
Ｎ−（（６−（アミノメチル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化７５】
0005864545.tif 000242
【０２２９】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）メチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバメート
【化７６】
0005864545.tif 000243
【０２３０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（０．５５ｇ、１．９５５ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（０．６３ｇ、２．１２７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｔ（０．２７ｇ、１．９８４ｍｍｏｌ）のｉｎジクロロメタン（２０ｍＬ）及び  ＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＥＤＣ遊離塩基（０．３４ｇ、２．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し次に真空下で蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ  ２５〜６０ｇ、ヘキサン中０から４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）メチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（１．０７ｇ、１．９１２ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．４７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５５９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
ｂ）Ｎ−（（６−（アミノメチル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化７７】
0005864545.tif 000244
【０２３２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド）メチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（５００ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２下で８０℃で加熱しながら１８時間攪拌した。反応液を室温に冷却して真空下で蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５〜４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中０から１０％（ＭｅＯＨ中５％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。純粋な分画を合わせて真空下で蒸発乾固した。少量のＣＨ２Ｃｌ２で溶解し、ゆっくりとヘキサンを加えて掻き出し、濾過して、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、生成物Ｎ−（（６−（アミノメチル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（３２８ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ、収率８２％）を純白でない固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．２６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、５．７７（ｓ、０Ｈ）、４．７４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例３５３
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化７８】
0005864545.tif 000245
【０２３４】
５ｍｌのマイクロ波バイアルに、６−シアノ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（４１．６ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を粉砕して加え、続いてエタノール（８ｍＬ）を加え、反応混合物にマイクロ波を１４５℃で２２時間照射した。反応混合物を酸性の氷水（２０ｍＬ）上に注ぎ２０分間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加えて混合物をさらに１０分攪拌した。層を分離すると生成物の大部分はＥｔＯＡｃ中にあり、ＥｔＯＡｃ蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、材料を氷で析出させ濾過して、生成物３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、収率６４．９％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ８．１８（ｓ、１Ｈ）  ８．１０（ｓ、１Ｈ）  ７．５３（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）  ５．９０（ｓ、１Ｈ）  ４．７６〜４．９０（ｍ、１Ｈ）  ４．３６（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）  ２．５５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ２．１８（ｓ、３Ｈ）  ２．１３（ｓ、３Ｈ）  １．５２〜１．６１（ｍ、２Ｈ）  １．４４（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２３．８
【０２３５】
実施例３５４
３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドル−６−イル］プロパン酸
【化７９】
0005864545.tif 000246
【０２３６】
ａ）エチル（２Ｅ）−３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドル−６−イル］−２−プロペノエート
【化８０】
0005864545.tif 000247
【０２３７】
鈴木クロスカップリングについて上で記載した一般的手順にしたがって（実施例２を参照されたい）、エチル（２Ｅ）−３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドル−６−イル］−２−プロペノエート（１２０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、収率５３．６％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．４９（ｓ、１Ｈ）  ８．１２（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）  ７．９７（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）  ７．７４（ｄ、Ｊ＝１５．９２Ｈｚ、１Ｈ）  ７．４３（ｓ、１Ｈ）  ７．２７（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）  ６．６１（ｄ、Ｊ＝１５．９２Ｈｚ、１Ｈ）  ５．９０（ｓ、１Ｈ）  ４．７８〜４．８６（ｍ、１Ｈ）  ４．３５（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）  ４．１９（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）  ２．５３〜２．５８（ｍ、２Ｈ）  ２．１４（ｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、６Ｈ）  １．５３〜１．６２（ｍ、２Ｈ）  １．４３（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、６Ｈ）  １．２７（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）０．９３〜０．９７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７７．９
【０２３８】
ｂ）エチル３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドル−６−イル］プロパノエート
【化８１】
0005864545.tif 000248
【０２３９】
５０ｍｌのフラスコにエチル（２Ｅ）−３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドル−６−イル］−２−プロペノエート（１２０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、及びエタノール（１０ｍＬ）を加えた。ＰｄＯＨ２（７０．６ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を加え、反応液をＮ２で１５分間脱ガスし、次にＨ２で泡立て（風船から）、１２時間攪拌した。反応液をＮ２で３０分間パージし、次に濾過しアクロディスクを通して濾過し蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ／水（２ｍＬ／４ｍＬ）に懸濁し及び濾過して水で洗浄し、白色固体を得た。エチル３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドル−６−イル］プロパノエート（７０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、収率５８．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ７．９０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ７．３４（ｓ、１Ｈ）  ７．２１（ｓ、１Ｈ）  ６．８２（ｓ、１Ｈ）  ５．９０（ｓ、１Ｈ）  ４．６３〜４．７３（ｍ、１Ｈ）  ４．３４（ｄ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、２Ｈ）  ４．０４（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）  ２．９２（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）  ２．６４（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、２Ｈ）  ２．５５〜２．６２（ｍ、２Ｈ）  ２．１２（ｓ、６Ｈ）  １．５２〜１．６２（ｍ、２Ｈ）  １．４０（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、６Ｈ）  １．１６（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）０．９４（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７９．８。
【０２４０】
ｃ）３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドル−６−イル］プロパン酸
【化８２】
0005864545.tif 000249
【０２４１】
鈴木クロスカップリングについて上で記載した一般的手順手順にしたがって（実施例２を参照されたい）、３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドル−６−イル］プロパン酸（４５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率６４．９％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．０５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）  １．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ７．８８〜７．９５（ｍ、１Ｈ）  ７．３４（ｓ、１Ｈ）  ７．２０（ｓ、１Ｈ）  ６．８２（ｓ、１Ｈ）  ５．９０（ｓ、１Ｈ）  ４．６４〜４．７３（ｍ、１Ｈ）  ４．３４（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）  ２．８９（ｔ、Ｊ＝７．７１Ｈｚ、２Ｈ）  ２．５５〜２．６０（ｍ、４Ｈ）  ２．１２（ｓ、６Ｈ）  １．５３〜１．６１（ｍ、２Ｈ）  １．４０（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）０．９２〜０．９６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５１．９。
【０２４２】
実施例３５５
６−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化８３】
0005864545.tif 000250
【０２４３】
ａ）６−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化８４】
0005864545.tif 000251
【０２４４】
ガラスの耐圧瓶に、メチル６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１．００ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブチル−Ｎ−［２−（トリフルオロボラヌイジル）エチル］カルバメート（９００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）、トルエン（２４ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を加えた。該混合物を攪拌し、Ｎ２でパージした。反応混合物に酢酸パラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（１６０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に蓋をして９５℃で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完結したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に取り入れて水で希釈し濾過し、不溶物を除去した。有機相を取り出して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過して真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５〜６０ｇ、ヘキサン中０から２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、メチルエステルを得た。
【０２４５】
そのエステルにＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中で、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を還流下に８０℃で２４時間攪拌した（ゆっくりとケン化）。室温に冷却後、反応液を真空下で濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で中和し、水を加えて粉砕し、濾過して真空下で乾燥し、生成物６−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（８６５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、収率８３．０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄｔ、Ｊ＝６．６、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３６１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
ｂ）６−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化８５】
0005864545.tif 000252
【０２４７】
６−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノンＨＣｌ塩（３４０ｍｇ、１．８０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２４５ｍｇ、１．８００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の攪拌されている懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（２００μＬ、１．８１９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ遊離塩基（２８０ｍｇ、１．８０４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を終夜室温で攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完結したことを示した。反応液を蒸発乾固させて、精製されたシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５〜４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中０から１０％ＣＨ２Ｃｌ２／２０％（ＭｅＯＨ中５％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。純粋な分画を合わせて蒸発乾固した。水中５０％ＭｅＯＨを加えて粉砕し、濾過して真空下で乾燥し、Ｂｏｃで保護された生成物を純白でない固体として得た。Ｂｏｃで保護された生成物を少量のＭｅＯＨ（２ｍＬ）に懸濁し、ジオキサン（２５ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌで処理して室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完結したことを示した。反応液を蒸発乾固させ、Ｅｔ２Ｏを加えて粉砕し、濾過して真空下で乾燥し、生成物６−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（４６０ｍｇ、１．０６７ｍｍｏｌ、収率７７％）を純白でない固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）  δ  ８．０５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｄｔ、Ｊ＝６．６、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．８、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１〜２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３９４．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
実施例３５６
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−フルオロフェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化８６】
0005864545.tif 000253
【０２４９】
ａ）メチル６−（４−フルオロ−３−ホルミルフェニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化８７】
0005864545.tif 000254
【０２５０】
ガラスの耐圧容器に、メチル６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６１２ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−ホルミルベンゼンボロン酸（３７５ｍｇ、２．２３３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を加えた。該反応液をＮ２でパージしてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１２０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を装填した。反応液に蓋をして１１０℃で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完結したことを示した。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５〜６０ｇ、ヘキサン中０から５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物メチル６−（４−フルオロ−３−ホルミルフェニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ、収率９８％）を純白でない固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２４〜８．１３（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３５４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
ｂ）６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−フルオロフェニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化８８】
0005864545.tif 000255
【０２５２】
メチル６−（４−フルオロ−３−ホルミルフェニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．５５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＴＨＦ（３．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）中の２Ｎジエチルアミン及び酢酸（１７０μＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を小分けして１０分かけて加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。ＬＣＭＳは生成物並びに実在量のアルコール及び１種類の同定できない副生成物を示した。反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５〜６０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中０から５０％のＣＨ２Ｃｌ２／２０％（ＭｅＯＨ中５％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。最後の分画が所望の生成物を含有し、合わせて蒸発乾固した。ヘキサンを加えて粉砕し、濾過及び真空下で乾燥してメチルエステル生成物（０．２５ｇ、０．６ｍｍｏｌｌ、４１％）を純白でない固体として得た。
【０２５３】
そのエステルをＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に取り入れて１Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）で処理した。反応液を終夜還流した（８０℃油浴）。ＬＣＭＳは反応が完結したことを示した。反応液を室温に冷却し真空下で濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）で中和すると生成物が析出沈殿し、それに少量の冷水を加えて粉砕し、濾過し、真空下で乾燥して、生成物６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−フルオロフェニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（２１０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、収率３６．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１２．８４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０１〜７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄｔ、Ｊ＝６．６、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．８０（ｓ、６Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３６９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
ｃ）６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−フルオロフェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化８９】
0005864545.tif 000256
【０２５５】
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−フルオロフェニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（２１０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノンＨＣｌ塩（１４０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（１００ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌されている懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（８２μｌ、０．７４６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ遊離塩基（１１０ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を４時間室温で攪拌し、真空下でほとんど乾燥するまで濃縮した。生成物が析出沈殿するまで水を加えた。該懸濁液を粉砕し、濾過し、冷水ですすぎ、次に真空下で乾燥して、生成物６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−フルオロフェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１８６ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、収率６４．９％）を淡黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１１．４７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．１５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０〜７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｄｔ、Ｊ＝６．６、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．６９（ｓ、６Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例３５７
６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化９０】
0005864545.tif 000257
【０２５７】
１０ｍＬのマイクロ波チューブに、６−シアノ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（３３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（１ｍＬ、１４．８１ｍｍｏｌ）、及び五硫化リン（０．５８５ｍｇ、２．６３μｍｏｌ）を加え、該混合物を５分間脱ガスした。チューブを封じて混合物をマイクロ波で１２０℃に加熱した。混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣを使用して酸性条件下で精製し、３２ｍｇの生成物を純白でない固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４６（ｍ、６Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４９〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、８．１６〜８．２６（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．９。
【０２５８】
実施例３５８〜３６６を、上で記載した一般的方法及び／又は十分確立された合成手順にしたがって調製した。
【表１２】
0005864545.tif 000258
0005864545.tif 000259
0005864545.tif 000260
0005864545.tif 000261
0005864545.tif 000262
【０２５９】
スキーム６
【化９１】
0005864545.tif 000263
【０２６０】
実施例３６７
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−７−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
ａ）メチル７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化９２】
0005864545.tif 000264
【０２６１】
Ｎ２雰囲気下で、７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、硫酸（３００μＬ、５．６３ｍｍｏｌ）及びメタノール（５０ｍＬ）を還流下に１０時間加熱した。ＭｅＯＨを真空で除去し、残渣を３０ｍＬのＤＣＭに溶解した。溶液を水及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；０％から１００％のＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、２５ｇのＨＰシリカゲルカラム）により精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ２．５９（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０２６２】
ｂ）メチル７−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化９３】
0005864545.tif 000265
【０２６３】
メチルメチル７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（２６０ｍｇ、１．３７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の冷却されている（氷／水浴）溶液に、水素化ナトリウム（４３．４ｍｇ、１．７１８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、２−ヨードプロパン（０．１５１ｍＬ、１．５１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が１０％だけ進行したことを示した。水素化ナトリウム（４３．４ｍｇ、１．７１８ｍｍｏｌ）を、続いて２−ヨードプロパン（０．１５１ｍＬ、１．５１２ｍｍｏｌ）加えた。２時間後にＬＣＭＳは反応が１５％進行したことを示した。水素化ナトリウム（４３．４ｍｇ、１．７１８ｍｍｏｌ）を追加して５分攪拌し、次に２−ブロモプロパン（０．１４２ｍＬ、１．５１２ｍｍｏｌ）を追加した。７０℃に１６時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が５０％進行したことを示した。反応混合物を濃縮した。ＤＣＭを加えて水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；０％から１００％までのＤＣＭ：Ｈｅｘ；２５ｇのＨＰシリカゲルカラム）により精製し、１３７ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．４８〜１．６０（ｍ、６Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、３．９４〜４．０２（ｍ、３Ｈ）、５．１７（ｄｔ、Ｊ＝１３．２０、６．６６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ），７．２８  １Ｈ、７．４０（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）。  ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋２３２．１
【０２６４】
ｃ）７−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化９４】
0005864545.tif 000266
【０２６５】
メチル７−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１３７ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（２．３６９ｍＬ、２．３６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下に２時間加熱し、次に濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）溶解し、１Ｎ  ＨＣｌを添加して酸性化した。混合物をＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせて水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、１０４ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．５５（ｄ、６Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、５．１１〜５．２８（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝３．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）。  ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋２１８．３。
【０２６６】
ｄ）Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−７−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化９５】
0005864545.tif 000267
【０２６７】
７−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（５２ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（５６．４ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６５．２ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９２ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．１０５ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０ｍＬ）に加え、室温で１６時間攪拌した。２５ｍｌの水を加えて１０分間攪拌した。固体濾別した。固体をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；ＭｅＯＨ：ＤＣＭで０％から２０％グラジエント；１０ｇのＨＰシリカゲルカラム）により精製し、５５ｍｇのＮ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−７−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．４９（ｄ、６Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｄｔ、Ｊ＝１３．２０、６．６６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝３．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１２．５９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。  ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋３５２．４。
【０２６８】
実施例３６８
７−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化９６】
0005864545.tif 000268
【０２６９】
７−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドを、実施例３６７の手順にしたがって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ０．９５〜１．０７（ｍ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）、１．６３（ｑｔ、Ｊ＝７．５６、７．３６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．６８〜２．８２（ｍ、５Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｄｑ、Ｊ＝６．８２、６．６５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝３．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝３．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１２．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。  ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．２。
【０２７０】
スキーム７
【化９７】
0005864545.tif 000269
【０２７１】
実施例３６９
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化９８】
0005864545.tif 000270
【０２７２】
ａ）７−（メチルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
【化９９】
0005864545.tif 000271
【０２７３】
７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール（３ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の冷却した（氷水浴）溶液に、水素化ナトリウム（０．６１８ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。１５分後に塩化ベンゼンスルホニル（３．９４ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのＤＭＦ中の溶液に滴下した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次に濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；０％から１００％のＤＣＭ：Ｈｅｘ；５０ｇのＨＰシリカゲルカラム）により精製し、３．６５ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ３．６５（ｓ、３Ｈ）、６．６０〜６．７５（ｍ、２Ｈ）、７．０８〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．７７〜７．９２（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８８．０。
【０２７４】
ｂ）メチル７−（メチルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１００】
0005864545.tif 000272
【０２７５】
塩化アルミニウム（８．４７ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の冷却した（０℃）懸濁液に、塩化オキサリル（５．５６ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間攪拌した後、７−（メチルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（３．６５ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に塩水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発乾固した。１００ｍｌのＭｅＯＨを残渣に加え還流下に３時間加熱した。混合物を濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；０％から１００％のＤＣＭ：Ｈｅｘ；５０ｇのＨＰシリカゲルカラム）により精製し、２．３ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．７９〜７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．５４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４６．０。
【０２７６】
ｃ）メチル１−（１−メチルエチル）−７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１０１】
0005864545.tif 000273
【０２７７】
メチル７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．７０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の冷却した（氷／水浴）溶液に、水素化ナトリウム（５６．０ｍｇ、２．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に２−ヨードプロパン（０．１８８ｍＬ、１．８７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、続いて５０℃で２時間加熱した。次に反応混合物を氷水浴で冷却し、水素化ナトリウム（５６．０ｍｇ、２．２１７ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（０．１８８ｍＬ、１．８７６ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５０℃で３時間加熱し、次に濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、４００ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．４９（ｄ、６Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、５．４６（ｄｔ、Ｊ＝１３．３９、６．６９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４８．２。
【０２７８】
ｄ）１−（１−メチルエチル）−７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１０２】
0005864545.tif 000274
【０２７９】
１Ｎ水酸化ナトリウム（６．４７ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）をメチル１−（１−メチルエチル）−７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液に加えて、還流下に３時間加熱した。ＥｔＯＨを真空で除去し、残渣を２０ｍｌの水に溶解した。１Ｎ  ＨＣｌを添加して溶液を酸性化してＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、３５０ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．５１（ｄ、６Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、５．４７（ｄｔ、Ｊ＝１３．３９、６．６９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３４．０。
【０２８０】
ｅ）１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化１０３】
0005864545.tif 000275
【０２８１】
１−（１−メチルエチル）−７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン（１８６ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１８７ｍｇ、１．３７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２６３ｍｇ、１．３７２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．３０２ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に加えて、混合物室温で１６時間攪拌した。２５ｍｌの水を加え１０分間攪拌した。固体を濾別して及び真空で乾燥した。固体をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；ＭｅＯＨ：ＤＣＭの０％から１５％のグラジエント；１０ｇのＨＰシリカゲルカラム）により精製し、１６５ｍｇの１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．０１（ｔ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）、１．６３（ｍ、Ｊ＝７．４５、７．４５、７．４５、７．４５、７．３３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．６４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、５．４５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１２．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９５．７。
【０２８２】
実施例３７０
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化１０４】
0005864545.tif 000276
【０２８３】
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドを、実施例３６９の手順にしたがって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．４５（ｄ、６Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３５〜５．５７（ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１２．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６８．１。
【０２８４】
実施例３７１
６−クロロ−１−イソプロピル−２，３−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化１０５】
0005864545.tif 000277
【０２８５】
ａ）メチル６−クロロ−１−イソプロピル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１０６】
0005864545.tif 000278
【０２８６】
メチル２−ブロモ−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．４５１ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．３０ｍＬ、２．１４６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．２４３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、Ｎ２下でパラジウムテトラキス（０．１８ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃加熱して１８時間攪拌した。３時間後に追加の１００μＬトリメチルボロキシンを加えた。反応混合物を真空下で濃縮して、ＥｔＯＡｃ中に取り入れ、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５〜６０ｇ、ヘキサン中０から１０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物メチル６−クロロ−１−イソプロピル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．３３ｇ、１．１８０ｍｍｏｌ、収率８１％）を透明な粘性の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝７．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄｔ、Ｊ＝６．９、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２８０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
ｂ）６−クロロ−１−イソプロピル−２，３−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化１０７】
0005864545.tif 000279
【０２８８】
メチル６−クロロ−１−イソプロピル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１８時間還流した（７０℃油浴）。反応液を真空下で濃縮し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）で酸性化し濾過して水で洗浄し、真空下で乾燥して該カルボン酸（０．３０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１００％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
上のカルボン酸に、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピルピリジン−２（１Ｈ）オン（２３０ｍｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１６０ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）を加えて溶解した。攪拌しながら、ＥＤＣ遊離塩基（２１０ｍｇ、１．３５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完結したことを示した。反応混合物を真空下で蒸発乾固して、次にシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＦ２５〜４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中５０から１００％のＥｔＯＡｃ）（ストリークオフした（streaked off））により精製した。純粋な分画を合わせて真空下で蒸発させた。残留固体にヘキサン中２５％ＣＨ２Ｃｌ２を加えて粉砕し、濾過してヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、生成物６−クロロ−１−イソプロピル−２，３−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（４３１ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ、収率８８％）を純白でない固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１１．４９（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｄｔ、Ｊ＝６．９、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ＤＭＳＯの下に２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．６１〜１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
実施例３７２
６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化１０８】
0005864545.tif 000280
【０２９１】
ａ）メチル６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１０９】
0005864545.tif 000281
【０２９２】
メチル２−ブロモ−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、カリウム（（ジメチルアミノ）メチル）トリフルオロボレート（０．５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１．９ｇ、８９５ｍｍｏｌ））のジオキサン（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の攪拌されている混合物（Ｎ２でパージした）に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びｓＰｈｏｓ（９０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下で１００℃に加熱して１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完結したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、濾過して不溶物を除去した。ＥｔＯＡｃ相を取り出して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５〜４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中０から２％の（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ））により精製した。生成物分画を合わせ、真空下で蒸発乾固して、生成物メチル６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．４５ｇ、１．３９４ｍｍｏｌ、収率４８．０％）を淡黄色油状物（ＬＣＭＳによる純度は８４％にすぎなかった）として得た。これを次の反応でそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝７．８２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄｔ、Ｊ＝７．１、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３２３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋、２７８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋−４５（ＨＮＭｅ２）。
【０２９３】
ｂ）６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸塩酸塩
【化１１０】
0005864545.tif 000282
【０２９４】
メチル６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．４４ｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）に６Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２でパージして、還流コンデンサーを取り付け、８０℃に加熱して１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完結したことを示した。反応を室温に冷却し、等体積の水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で蒸発乾固して、生成物６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸塩酸塩（０．４２ｇ、１．２１６ｍｍｏｌ、収率８９％）をベージュの固体として得た。（ＬＣＭＳによる純度８６％、前の反応からの脱クロロ副生成物約１０％を含有）。そのまま次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１３．１９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．４５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３０９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋、２６４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  −４５（ＨＮＭｅ２）。
【０２９５】
ｃ）６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化１１１】
0005864545.tif 000283
【０２９６】
６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸塩酸塩（０．４２ｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピルピリジン−２（１Ｈ）オン（０．２２ｇ、１．２２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．１７ｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（１６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）及びＮ−メチルモルホリン（１３５μＬ、１．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、ＥＤＣ遊離塩基（０．２０ｇ、１．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌後に、ＬＣＭＳは反応が完結したことを示した。反応混合物を真空下で蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５〜６０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中０から８％の（ＭｅＯＨ中５％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。純粋な分画を合わせて蒸発乾固し、次にヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃに取り入れた。引掻くと生成物が結晶して析出し、それを濾過してヘキサンで洗浄し、生成物６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（３６２ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ、収率６３．２％）を純白でない固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１１．４９（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ  ｕｎ下の２Ｈ  ｄｅｒ  ＤＭＳＯ）、２．１４（ｓ、６Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．６２〜１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例３７３
２−（２−アミノエチル）−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化１１２】
0005864545.tif 000284
【０２９８】
ａ）メチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１１３】
0005864545.tif 000285
【０２９９】
メチル２−ブロモ−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．３７ｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）、カリウム（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）トリフルオロボレート（０．３０ｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の攪拌されている混合物（Ｎ２でパージした）に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（８０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃に加熱し、Ｎ２下で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは未だ出発材料（ＳＭ）を示した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（８０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を追加して、反応混合物を９５℃でさらに１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは、今度は反応がほとんど進行したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、濾過して不溶物を除去した。ＥｔＯＡｃ相を取り出して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５〜６０ｇ、ヘキサン中０から２５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。３分画を収集した。第１分画は相当量の脱臭素生成物を含有し、第２分画は未知の混合物であり、最後の分画が生成物を含有した（注；ＴＬＣとは逆の順）。生成物分画を合わせて、真空下で蒸発乾固し、ヘキサンを加えて粉砕し、濾過して真空下で乾燥し、生成物メチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１４８ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、収率３３．７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝７．８１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４０９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
ｂ）２−（２−アミノエチル）−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化１１４】
0005864545.tif 000286
【０３０１】
メタノール（９ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間還流した（７０℃油浴）（反応は、６０℃で僅か１ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨで非常にゆっくりと進行した）。反応混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化して濾過し、水で洗浄して真空下で乾燥し、該カルボン酸（０．１４ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、１００％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３９５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
上記のカルボン酸に、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピルピリジン−２（１Ｈ）オン（８０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（６０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）を加えて溶解した。攪拌しながらＥＤＣ遊離塩基（７０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完結したことを示した。反応液を真空下で蒸発乾固し次にシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＦ２５〜４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中５０から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｂｏｃで保護された最終生成物（０．２０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１００％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
上の生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で溶解し、次に攪拌しながらジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を３０分間攪拌し、次に真空下で蒸発乾固した。固体にＥｔ２Ｏを加えて粉砕して濾過し、ヘキサンで洗浄し真空下で乾燥して、生成物２−（２−アミノエチル）−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド塩酸塩（１６１ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、収率９５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
中間体
中間体１
３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩
【化１１５】
0005864545.tif 000287
【０３０５】
パラジウム炭素（１０％）（３．２４ｇ）を２Ｌの乾燥パーボトル（Parr bottle）中に仕込み、少量の酢酸を加えた。次に４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（３０ｇ、２０２．７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３０．７５ｇ、３７５．０ｍｍｏｌ）、酸化白金（０．２１８ｇ）、及び酢酸（１Ｌ）を加えた。ボトルに蓋をして、パール装置（Parr apparatus）上に置き、Ｈ２の雰囲気下で（１００ｐｓｉ）２日間震盪した。反応混合物を濾過した。溶媒を除去して残渣を得、それを１５０ｍＬの濃ＨＣｌで処理して、形成した固体を濾過した。黄色濾液を濃縮した。粗成化合物に３０ｍＬの濃ＨＣｌ及び１５０ｍＬのＥｔＯＨを加え、内容物を０℃に冷却し、０℃で２時間攪拌した。形成された固体を濾過し、冷ＥｔＯＨ、エーテルで洗浄して乾燥した。生成物を集めると３６ｇであった。このバッチをより小規模で調製した他のバッチと合わせて、エーテルを加えて粉砕し５１ｇの純粋な化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ８．１３（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）  ５．９３〜６．０１（ｍ、１Ｈ）  ３．７２〜３．８０（ｍ、２Ｈ）  ２．２２（ｓ、３Ｈ）  ２．１６（ｓ、３Ｈ）。
【０３０６】
中間体２
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１１６】
0005864545.tif 000288
【０３０７】
窒素導入口を備えた乾燥５００ｍＬパーボトルに、酢酸ナトリウム（１．５０２ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（１．５７９ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、酸化白金（ＩＶ）（０．０１１ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及び触媒を濡らすための少量の酢酸を、窒素気流下で加えた。次に２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル（２．０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を、続いて酢酸（１７５ｍＬ）を窒素雰囲気で加えた。内容物を封じて、パールのシェーカー上に置き、４０ｐｓｉのＨ２と約６時間反応させ、Ｈ２は２０ｐｓｉと４０ｐｓｉの間に保った（容器には２回充填した）。容器を窒素でパージして、反応混合物をセライトに通して濾過し、フィルターパッドをさらに少量の酢酸で洗浄した。揮発性物質を真空で除去すると残渣が生じ、それを高真空で４５分間乾燥した。固体を濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）中に懸濁して攪拌し濾過した。透明な濾液を真空で濃縮して残渣を高真空で乾燥した。収集した固体を濃ＨＣｌ（２ｍＬ）中に懸濁しＥｔＯＨ（１３ｍＬ）で希釈した。内容物を攪拌して約０℃で（冷凍庫）３０分間保管すると白色固体が得られた。該固体を濾過して冷エタノール（５ｍＬ）で洗浄した。固体を濾過して真空乾燥機中で１時間乾燥して、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．９５ｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２０６．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．３１（ｓ、３Ｈ）、３．４０〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、８．１２〜８．３７（ｍ、３Ｈ）。
【０３０８】
中間体３
３−（アミノメチル）−４−シクロヘキシル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１１７】
0005864545.tif 000289
【０３０９】
３ａ）４−シクロヘキシル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
ＣｒＣｌ２（５８ｇ、４７２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の攪拌されている懸濁液に１，１−ジクロロ−２−プロパノン（１０ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルボアルデヒド（８．８４ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流下に２時間加熱し、次に１．０Ｍ  ＨＣｌを添加して反応を停止した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。粗生成物残渣（１０ｇ）をｔ−ＢｕＯＫ（７．５ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）及びシアノアセトアミド（６．１ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＳＯ（１５ｍＬ）の溶液にを加え、室温で３０分間攪拌した。ｔ−ＢｕＯＫ（２２．５ｇ、１９７．１ｍｍｏｌ）を追加して、反応混合物を酸素雰囲気下でさらに１時間攪拌した。内容物をアルゴンでパージし、４容のＨ２Ｏを、次に５容の４Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えて希釈した。反応混合物を濾過し、水で洗浄し乾燥して、４−シクロヘキシル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（４．５ｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ６．２５（ｓ、１Ｈ）、２．６１〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．６６〜１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．２４〜１．４６（ｍ、６Ｈ）。
【０３１０】
３ｂ）３−（アミノメチル）−４−シクロヘキシル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
ステップ１で得た生成物（２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．８１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）及びＩ２（２．３ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。次に反応混合物を還流下に３時間加熱し、次に室温に冷えるに任せた。０℃に冷却後、３Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）をゆっくり添加して反応混合物を酸性化した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、３−（アミノメチル）−４−シクロヘキシル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンを固体（０．５ｇ、２５％）として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２２１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．８〜１１．９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８０〜７．９３（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、２．６７〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．７２（ｍ、５Ｈ）、１．１９〜１．４１（ｍ、５Ｈ）。
【０３１１】
中間体４
３−（アミノメチル）−４−シクロプロピル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１１８】
0005864545.tif 000290
【０３１２】
４−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を使用して、３−（アミノメチル）−４−シクロヘキシル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（中間体３）について記載したのと同様にして表題化合物を調製した。０．５０ｇ（１０％）が得られた。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝１７９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．７６〜１１．７８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８２〜７．９２（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、５．６１（ｓ、１Ｈ）、３．９４〜３．９９（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．９８〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、０．９５〜１．０１（ｍ、２Ｈ）、０．７４〜０．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０３１３】
中間体５
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１１９】
0005864545.tif 000291
【０３１４】
５ａ）６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
ｔ−ＢｕＯＫ（２０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）及びシアノアセトアミド（１６．５ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＳＯ（３００ｍＬ）の溶液に、（３Ｅ）−３−ヘプテン−２−オン（２０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を加えて、内容物を室温で３０分間攪拌した。ｔ−ＢｕＯＫ（６０ｇ、５３４ｍｍｏｌ）を追加して、反応混合物をさらに１時間酸素雰囲気下に置いた。反応混合物をアルゴンでパージし、４容のＨ２Ｏ、次に５容の４Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えて希釈した。反応混合物を濾過し、水で洗浄して乾燥し、６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（１０ｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．２５〜１２．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、２．５３（ｔ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．５７〜１．６４（ｍ、２Ｈ）、０．８４（ｔ、３Ｈ）。
【０３１５】
５ｂ）３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン
表題化合物は、６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を使用して、３−（アミノメチル）−４−シクロヘキシル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（中間体３）について記載したのと同様にしてを調製した。１．２ｇ（６０％）が得られた。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝１８１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．８５〜７．９５（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、３．８０〜３．８５（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｔ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．４３〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｔ、３Ｈ）。
【０３１６】
中間体６
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１２０】
0005864545.tif 000292
【０３１７】
表題化合物は、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン（中間体５）について記載したのと同様にして、（３Ｅ）−４−フェニル−３−ブテン−２−オン（２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２１５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．２〜１２．３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８８〜８．００（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．４３〜７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．２９〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、３．６７〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
【０３１８】
中間体７
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（１−メチルエチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１２１】
0005864545.tif 000293
【０３１９】
表題化合物は、（３Ｅ）−５−メチル−３−ヘキセン−２−オン（２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を使用して、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン（中間体５）について記載したと同様に調製した。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝１８１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．８〜１１．９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８６〜７．９６（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、６，．１０（ｓ、１Ｈ）、３．８２〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．０２〜３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、６Ｈ）。
【０３２０】
中間体８
３−（アミノメチル）−４−メチル−６−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１２２】
0005864545.tif 000294
【０３２１】
８ａ）４−メチル−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
ＮａＮＨ２（３２．５ｇ、８６２ｍｍｏｌ）の無水エーテル（５００ｍＬ）中の溶液に、３０℃で酪酸エチルエステル（５０ｇ、４３１ｍｍｏｌ）とアセトン（３７．５ｇ、６４６．５ｍｏｌ）の混合物を滴下した。添加後、反応混合物を４時間攪拌した。反応混合物を攪拌しながら氷水上に注いだ。エーテルを追加して、層を分離した。水性層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５．０に酸性化し、次にＮａ２ＣＯ３でｐＨ７．５にした。次に水性層をエーテルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物、２，４−ヘプタンジオン（２０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、及び２−シアノアセトアミド（１３．１２ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を、７５℃でＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）に懸濁し、続いてピペリジン（１３．２ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を攪拌し、還流下に１時間加熱した。混合物を室温に冷却して濾過した。収集した固体を水に懸濁して１時間攪拌した。混合物を濾過して乾燥し、４−メチル−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（１１ｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝１８１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．３〜１２．４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｔ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）。
【０３２２】
８ｂ）３−（アミノメチル）−４−メチル−６−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン
酢酸ナトリウム（３．５ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（０．８１ｇ）及び酸化白金（０．１ｇ）を乾燥したパーボトルに入れて窒素でフラッシュし、続いて少量の酢酸を添加した（触媒を濡らすため）。４−メチル−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（５ｇ、２８ｍｍｏｌ）の酢酸中の溶液を、パーボトルに加え、続いて酢酸（２００ｍＬ）を追加した。容器に蓋をして、パール装置上に置き、４５ｐｓｉで１２時間水素化した。反応混合物を濾過して濾液を真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（ＴＦＡ塩）４．１ｇ（８７％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝１８１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．８〜１１．９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８３〜７．８８（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、３．７７〜３．８１（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｔ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、０．８３（ｔ、３Ｈ）。
【０３２３】
中間体９
３−（アミノメチル）−６−シクロプロピル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩
【化１２３】
0005864545.tif 000295
【０３２４】
９ａ）１−シクロプロピル−１，３−ブタンジオン
【化１２４】
0005864545.tif 000296
【０３２５】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）の攪拌されている溶液に、３５℃で添加漏斗から、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．６０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を、続いて３０ｍＬのＴＨＦ中のシクロプロピルメチルケトン（３．２７ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（９．６９ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）との混合物を２５分かけて加えた。内容物を加熱して６０℃で攪拌した。３時間後、外しを加熱からはずして、室温に冷えるに任せた。反応混合物を３０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌで注意深く希釈し、１０分間攪拌した。混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。クロマトグラフィーによりシリカゲル（溶出剤：ヘキサン中０から１５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、良好な分離で１−シクロプロピル−１，３−ブタンジオン３．９ｇを淡黄色に着色した油状物として得た。純度約７５％（残りは溶媒）、通算収率７０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ０．８９〜０．９６（ｍ、２Ｈ）、１．０９〜１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．５９〜１．６９（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、５．６３（ｓ、１Ｈ）、１５．５〜１６．０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０３２６】
９ｂ）６−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
【化１２５】
0005864545.tif 000297
【０３２７】
エタノール（５ｍＬ）の攪拌されている溶液に、１−シクロプロピル−１，３−ブタンジオン（５０５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びシアノアセトアミド（２５２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、不均一な内容物を均一になるまで加熱した（約７５℃）。ピペリジン（０．３９５ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を還流下に３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷えるに任せ、沈殿が生じた。固体の沈殿を濾過して廃棄した。濾液を真空で濃縮し、油性残渣を最少のＥｔＯＡｃで次に１０ｍＬのヘキサンで処理して第２クロップの固体を得た。固体生成物のクロップを合わせ、水（７ｍＬ）に懸濁して激しく攪拌し、真空濾過して、６−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルをほとんど白色の固体（３８０ｍｇ、７３％）として得た。ＬＣＭＳ  Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝１７５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．０１〜１．０９（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、２．２７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５〜２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）。
【０３２８】
９ｃ）１，１−ジメチルエチル［（６−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］カルバメート
【化１２６】
0005864545.tif 000298
【０３２９】
６−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（０．３５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に加え、内容物を攪拌し−１０℃に冷却した。次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（０．９３３ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１５分間攪拌した。次にＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．０５５ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を固体で加えて５分間攪拌した。次にＮａＢＨ４（０．５３２ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）を、６回に分けるが各回毎に増やして５分で加えた。次に氷浴を取り外して内容物を終夜攪拌しながら室温に加温した。反応混合物を−１０℃に戻し、続いてさらにＮａＢＨ４（０．５３２ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。氷浴を取り外し混合物を室温で１時間攪拌した。内容物にジエチルエチレンアミン（０．２１８ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加して反応を停止させ、４５分間室温で攪拌した。揮発性物質を真空で除去して、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３に懸濁させた。有機層を追加のＮａＨＣＯ３で洗浄した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製した。収集した生成物を高真空下で１時間乾燥し、次にエーテルで処理して濾過した。真空乾燥機中４５℃で２時間乾燥した後、１，１−ジメチルエチル［（６−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］カルバメートを収集した（０．２８ｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７３〜０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．８８〜０．９６（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．７０〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ），１１．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０３３０】
９ｄ）３−（アミノメチル）−６−シクロプロピル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩
１，１−ジメチルエチル［（６−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］カルバメート（０．２８ｇ、１．００６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）及びメタノール（１．０ｍＬ）に加えた。生じた懸濁液を室温で５分間攪拌し、続いてジオキサン（５．０３ｍＬ、２０．１２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、内容物を室温で終夜攪拌した。次に揮発性物質を真空で除去すると、固体が残った。その固体にエーテルを加えて粉砕し、濾過して真空乾燥機中４５℃で４時間乾燥した。表題化合物を得た（０．２２ｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７８〜０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．９５〜１．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｔｔ、Ｊ＝８．４６、５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６〜２．２２（ｍ、３Ｈ）、３．７５（ｑ、Ｊ＝５．４７Ｈｚ、２Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１１．９２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０３３１】
中間体１０
３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩
【化１２７】
0005864545.tif 000299
【０３３２】
１０ａ）ヘキサ−３−エン−２−オン
【化１２８】
0005864545.tif 000300
【０３３３】
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の１−（トリフェニルホスホラニリデン）−２−プロパノン（１００ｇ、３０７ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、プロピオンアルデヒド（１４０ｍＬ、１９２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。通常の蒸留を使用して溶媒（ＤＣＭ）を留去した。次に残渣を真空下で（約４５蒸留ｂａｒ）分別蒸溜し、所望の生成物を単離した。表題化合物、ヘキサ−３−エン−２−オン（２０ｇ、６６％）を１１０℃で収集した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ  ｐｐｍ  １．０７１〜１．１２１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．２５０〜２．２９９（ｍ、５Ｈ）、６．０５４〜６．０９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ  ＝１６Ｈｚ）、６．８２３〜６．８９５（ｍ、１Ｈ）。
【０３３４】
１０ｂ）４−エチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−３−カルボニトリル
【化１２９】
0005864545.tif 000301
【０３３５】
ｔ−ＢｕＯＫ（２２．８５ｇ、２０４．０８ｍｍｏｌ）及びシアノアセトアミド（１８．８ｇ、２２４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３００ｍＬ）の攪拌されている溶液に、ヘキサ−３−エン−２−オン（２０ｇ、２０４．０８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に室温で加えた。次に反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次にｔ−ＢｕＯＫ（６８．５ｇ、６１２．０５ｍｍｏｌ）を追加した。アルゴンガスを酸素ガスにより置き換え、酸素の存在で混合物を４８時間室温で攪拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）で、続いて４Ｎ  ＨＣｌ（１２０ｍＬ）で希釈した。混合物を１５分間攪拌して生じた固体を濾過した。固体を水（１Ｌ）で洗浄し乾燥して、表題化合物、４−エチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−３−カルボニトリル（１０．５ｇ、３１％）を、純白でない固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ  ｐｐｍ  １．１４８〜１．１８５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．２３７（ｓ、３Ｈ）、２．５５７〜２．６１４（ｍ、２Ｈ）、６．２１１（ｓ、１Ｈ）、１２．３３０（（広幅ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  １６１．０６。
【０３３６】
１０ｃ）３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）オン
【化１３０】
0005864545.tif 000302
【０３３７】
ラネーニッケル（６ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）中の懸濁液に、４−エチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−３−カルボニトリル（１０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）及びメタノール性アンモニア（７５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で水素加圧下に（８０ｐｓｉ）４８時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノール（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し残渣をフィルターカラムによりシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）を使用し、ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）オン（５．６ｇ、５４％）を純白でない固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）（遊離アミン）：  δ  ｐｐｍ  １．０６３〜１．１０１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．１０１（ｓ、３Ｈ）、２．４１２〜２．４４９（ｍ、２Ｈ）、３．４４８（ｓ、２Ｈ）、５．８３５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  １６７．０６。
【０３３８】
１０ｄ）３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）オン塩酸塩
【化１３１】
0005864545.tif 000303
【０３３９】
３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）オン（５．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５６０ｍＬ）中に懸濁し、不溶性内容物／粒子を濾過した。濾液を濃縮して乾燥した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解して１，４−ジオキサン（１６ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを０℃で加え１０分間攪拌し、次に反応混合物を高真空下で濃縮し乾燥した。生じた粗製固体にヘキサン（１５０ｍＬ）を加えて粉砕し、濾過した。固体を真空下で乾燥した。３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）オン塩酸塩（５．９ｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０８２〜１．１２０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．１７９（ｓ、３Ｈ）、２．５０３〜２．５４４（ｍ、２Ｈ）、３．７８５〜３．７９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．０２４（ｓ，１Ｈ），７．９８５（（広幅ｓ，２Ｈ）、１１．８５８（（広幅ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  １６７．２。
【０３４０】
中間体１１
３−（アミノメチル）−６−エチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１３２】
0005864545.tif 000304
【０３４１】
１１ａ）４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
ｔ−ＢｕＯＫ（１７．２ｇ、１５３ｍｍｏｌ）及びシアノアセトアミド（１３ｇ、１５３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２２５ｍＬ）中の溶液に、（３Ｅ）−３−ヘキセン−２−オン（１５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下に室温で加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物にｔ−ＢｕＯＫ（５１．４ｇ）を追加し、Ｎ２を酸素により置き換えた。外部から冷却せずに１時間攪拌した後、混合物に４Ｎ  ＨＣｌを十分攪拌しながらゆっくり加えて希釈した。混合物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して、６−エチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（５ｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、２．４５（ｑ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）。
【０３４２】
１１ｂ）３−（アミノメチル）−６−エチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
６−エチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（７ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却したＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、ＮａＢＨ４（４．２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）及びＩ２（１１．２ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を加え、内容物を３０分間攪拌した。次に反応混合物を終夜還流下に加熱した。反応混合物を冷却し、０℃で４Ｎ  ＨＣｌをゆっくり添加して注意深く中和した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥し濾過し真空で濃縮した。生成物をＨＰＬＣにより精製して３−（アミノメチル）−６−エチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンをＴＦＡ塩（１．９ｇ，２６．４％）として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝１６７．１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．８２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８２（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、３．７５〜３．７７（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｑ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｔ、３Ｈ）。
【０３４３】
中間体１２
３−（アミノメチル）−６−メチル−４，４’−ビピリジン−２（１Ｈ）オン
【化１３３】
0005864545.tif 000305
【０３４４】
１２ａ）（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−１−（４−ピリジニル）−２−ブテン−１−オン
【化１３４】
0005864545.tif 000306
【０３４５】
エチル４−ピリジンカルボキシレート（３０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）及びアセトン（３４．５８ｇ、５９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＭｅ（１２．８７ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を３５〜４０℃でゆっくり加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌し、次に還流下に３時間加熱した。混合物を室温に冷却して濾過し、固体を得て、それをｔ−ＢｕＯＭｅで洗浄しＨ２Ｏに溶解した。溶液を酢酸で酸性化して生じた油性生成物をＣＨＣｌ３で抽出した。溶媒を真空で除去して粗生成物を得（１２ｇ、３７％）、さらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）；注：エノール性ＯＨは現れない。
【０３４６】
１２ｂ）６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−３−カルボニトリル及び４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル
【化１３５】
0005864545.tif 000307
【０３４７】
（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−１−（４−ピリジニル）−２−ブテン−１−オン（８ｇ、粗、４９ｍｍｏｌ）及びシアノアセトアミド（４．１２ｇ、４９ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、ピペリジン（４．１７ｇ、４９ｍｍｏｌ）をＮ２下に７５℃で加えた。混合物を還流下に１時間加熱し、次に室温に冷却した。濾過後、固体を収集してＨ２Ｏで洗浄し、生成物（４ｇ）を２つの異性体として得た。ＨＰＬＣにより分離した後、１．８ｇの６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−３−カルボニトリル及び１．２ｇの４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルを得た。６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−３−カルボニトリルの同定は、ｎＯＥ分析により確定した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．７９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７５（ｄ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。
【０３４８】
１２ｃ）３−（アミノメチル）−６−メチル−４，４’−ビピリジン−２（１Ｈ）オン
６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−３−カルボニトリル（４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１．４３ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）及びＩ２（４．８１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５時間攪拌した。次に反応混合物を還流下に４時間加熱した。０℃に冷却後、反応混合物のｐＨを４Ｎ  ＨＣｌで５に調節した。混合物を真空で濃縮して、粗成化合物を得、それをＨＰＬＣにより精製し、３−（アミノメチル）−６−メチル−４，４’−ビピリジン−２（１Ｈ）オン（１．９ｇ、３１％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝２１６．０  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ中のＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。
【０３４９】
中間体１３
３−（アミノメチル）−６−シクロブチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１３６】
0005864545.tif 000308
【０３５０】
１３ａ）エチルシクロブタンカルボキシレート
【化１３７】
0005864545.tif 000309
【０３５１】
シクロブタンカルボン酸（５０ｇ、５００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．２Ｌ）中の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）を室温でゆっくりと加えた。溶液を還流下に終夜攪拌し、次に冷却してＨ２Ｏ中に注いだ。水性層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、エチルシクロブタンカルボキシレートを無色油状物（４４ｇ、６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ３）δ４．０４（ｑ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）。
【０３５２】
１３ｂ）１−シクロブチル−１，３−ブタンジオン
【化１３８】
0005864545.tif 000310
【０３５３】
ＮａＮＨ２（１１．７ｇ，９１ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下３０℃でエチルシクロブタンカルボキシレート（１９．２ｇ，１５０ｍｍｏｌ）とアセトン（２１．７５ｇ、３７５ｍｍｏｌ）との混合物を滴下した。添加後、反応混合物を４時間攪拌し、次に攪拌しながら氷水上に注いだ。エーテルを加えて未反応成分を有機相中に抽出した。透明な水性抽出物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５．０に酸性化し、次にＮａ２ＣＯ３でｐＨ７．５にした。溶液をエーテルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、１−シクロブチル−１，３−ブタンジオンの粗生成物（９．７ｇ、７６％）を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ３）δ５．４２（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、１Ｈ）、２．１１〜２．２３（ｍ、４Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．９３〜１．９９（ｍ、２Ｈ）。
【０３５４】
１３ｃ）６−シクロブチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル及び４−シクロブチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
【化１３９】
0005864545.tif 000311
【０３５５】
１−シクロブチル−１，３−ブタンジオン（１．５ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）及びシアノアセトアミド（１．０７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液に、ピペリジン（１．０８ｇ、１２．８ｍｍｌ）を７５℃でを加えた。添加後、混合物を加温して還流しながら攪拌した。１時間後に混合物を室温に冷却し、その間に沈殿が生じた。内容物を濾過し、濾過した固体を水に懸濁して１時間攪拌した。不均一な混合物を濾過して乾燥し、６−シクロブチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルと４−シクロブチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルとの混合物（１．１４ｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ中のＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１５〜１２．３０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、２．４０〜２．２８（ｍ、７Ｈ）、２．２３〜２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．１８〜２．２１（ｍ、４Ｈ）、１．９９〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８４〜１．９０（ｍ、２Ｈ）。
【０３５６】
１３ｄ）３−（アミノメチル）−６−シクロブチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン及び３−（アミノメチル）−４−シクロブチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１４０】
0005864545.tif 000312
【０３５７】
６−シクロブチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル及び４−シクロブチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（６ｇ、３２ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（２．７３ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）及びＩ２（８．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。次に反応混合物を還流下に３時間加熱した。０℃に冷却後、反応混合物のｐＨを６Ｎ  ＨＣｌで５に調節した。内容物を乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、３−（アミノメチル）−６−シクロブチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンと３−（アミノメチル）−４−シクロブチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンとの混合物（５．６ｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６０〜１１．７０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、３．７２〜３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．２９〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）、２．０５〜２．１０（ｍ、６Ｈ）、１．８８〜１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．６９〜１．７９（ｍ、４Ｈ）。
【０３５８】
１３ｅ）１，１−ジメチルエチル［（６−シクロブチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］カルバメート及び１，１−ジメチルエチル［（４−シクロブチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］カルバメート
【化１４１】
0005864545.tif 000313
【０３５９】
３−（アミノメチル）−６−シクロブチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン及び３−（アミノメチル）−４−シクロブチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中の氷浴で冷却した溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．６８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．４ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。次に内容物を３０℃で３０分間攪拌した。反応を氷水の添加により停止させ、その間に沈殿が生じた。反応混合物を濾過して乾燥し、粗生成物の混合物を得た。粗生成物をＨＰＬＣにより分離して、１，１−ジメチルエチル［（６−シクロブチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］カルバメート（２．１ｇ、２０％）及び１，１−ジメチルエチル［（４−シクロブチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］カルバメート（１ｇ、９．５％）を得た。１，１−ジメチルエチル［（６−シクロブチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］カルバメートのデータ：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．９７〜２．１４（ｍ、７Ｈ）、１．８７〜１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７２〜１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）。
【０３６０】
１３ｆ）３−（アミノメチル）−６−シクロブチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩
【化１４２】
0005864545.tif 000314
【０３６１】
１，１−ジメチルエチル［（６−シクロブチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３ピリジニル）メチル］カルバメート（２．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ（１，４ジオキサン１５ｍＬ中）中の溶液を、６０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却した。混合物を濾過して乾燥し、３−（アミノメチル）−６−シクロブチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンをＨＣｌ塩（１．９５ｇ、９０％）として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝１９３．１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、３Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、２Ｈ）、３．３２〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１７〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０６〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７１〜１．７９（ｍ、１Ｈ）。
【０３６２】
中間体１４
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１４３】
0005864545.tif 000315
【０３６３】
１４ａ）１−（メチルオキシ）−２，４−ペンタンジオン
【化１４４】
0005864545.tif 000316
【０３６４】
乾燥トルエン（６２．５ｍＬ）中のナトリウム（５．８３ｇ、２４３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル（メチルオキシ）アセテート（２４ｇ、２０３．４ｍｍｏｌ）を−５℃で加えた。３時間攪拌した後、アセトン（１４ｇ、２３１．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えると混合物は褐色及び粘稠になった。次に７２ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加えて、反応混合物を室温で１２時間攪拌し、その後ナトリウム塩が沈殿した。収集してｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを追加して洗浄した後、ナトリウム塩を４６ｍＬの２０％Ｈ２ＳＯ４中に溶解した。内容物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し有機層を濃縮して、１−（メチルオキシ）−２，４−ペンタンジオン（９．７６ｇ、３６．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ３）δ５．７６（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）。
【０３６５】
１４ｂ）６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
【化１４５】
0005864545.tif 000317
【０３６６】
１−（メチルオキシ）−２，４−ペンタンジオン（９．５１ｇ、７３．１２ｍｍｏｌ）及びシアノアセトアミド（６．１７ｇ、７３．１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７６ｍＬ）に溶解して均一になるまで加熱した（約７５℃）。ピペリジン（６．２５ｇ、７３．１２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を還流下に２０分間加熱し、続いて室温に冷却した。内容物を濾過して固体を得、それを１４０ｍＬの水に懸濁し、２０分間激しく攪拌した。不均一な混合物を濾過して、６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（７．８ｇ、６５．６％）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝１７９．０  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。
【０３６７】
１４ｃ）３−（アミノメチル）−６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（１．０００ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を酢酸（１５０ｍｌ）中に懸濁し、該溶液をラネーＮｉカートリッジを備えたＨ−ｃｕｂｅ装置に、１ｍＬ／分の速度、５０ｐｓｉ及び６０℃で通した。１８時間後に、酢酸を減圧下で除去して残渣をＭｅＯＨに溶解した。該メタノール性溶液を０．２μｍテフロン注射器フィルターに通した。メタノール性濾液を、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ５０×１００  ５μｍカラム。ラン１：３分、９０〜１０％。ラン２、５分、０〜１０％。ラン３、１０分、０〜２０％）により精製した。生成物の分画を濃縮してＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−４装置で乾燥し、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノンを淡いグレーのワックス状固体（９００ｍｇ、収率７０．２％）として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝１８３．０  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。
【０３６８】
中間体１５
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン及び３−（アミノメチル）−４−メチル−６−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１４６】
0005864545.tif 000318
【０３６９】
１５ａ）１−フェニル−２，４−ペンタンジオン
【化１４７】
0005864545.tif 000319
【０３７０】
ＮａＮＨ２（１９．０２ｇ、４８０ｍｍｏｌ）の無水エーテル（４００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下−５℃で、エチルフェニルアセテート（１９．２ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を、次にアセトン（２１．２３ｇ、３７０ｍｍｏｌ）を激しく攪拌しながら滴下した。添加後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。次に混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４．０〜５．０に酸性化した。有機層を分離して真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１−フェニル−２，４−ペンタンジオン（１８．３２ｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ３）δ１５．４９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３３〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。
【０３７１】
１５ｂ）６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル及び４−メチル−２−オキソ−６−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
【化１４８】
0005864545.tif 000320
【０３７２】
１−フェニル−２，４−ペンタンジオン（１８．３２ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及びシアノアセトアミド（８．７４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０４ｍＬ）中に溶解し、均一になるまで加熱した（約７５℃）。ピペリジン（８．８６ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に１５〜３０分間加熱した。続いて室温に冷却し、その間に沈殿が生じた。不均一な内容物を濾過して固体を得、それを２００ｍＬの水に懸濁して２０分間激しく攪拌した。不均一な混合物を濾過して、６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル及び４−メチル−２−オキソ−６−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（１２．０６ｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝２２５．１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）（化合物の混合物）  δ７．２１〜７．３１（ｍ、１０Ｈ）、６．０６（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。
【０３７３】
１５ｃ）３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン及び３−（アミノメチル）−４−メチル−６−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１４９】
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【０３７４】
酢酸ナトリウム（６．１４ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．６５ｇ、１ｍｍｏｌ）、及び酸化白金（ＩＩ）（４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、窒素導入口を備えた乾燥パーボトルに入れた。少量の酢酸を加えて触媒を濡らした。６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル及び４−メチル−２−オキソ−６−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の酢酸（３００ｍＬ）中の溶液を容器に加えた。内容物を封じて、パールシェーカー上４５ｐｓｉで１２時間水素化した。反応混合物を濾過して酢酸で洗浄した。濾液を減圧下で除去した。残渣をメタノールで洗浄し濾過して、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンと３−（アミノメチル）−４−メチル−６−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンとの混合物を得た。反応を２連で行い、合計１４．５ｇの粗生成物を回収した。上の粗生成物混合物（４．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル酸無水物（５．０ｇ、２３．４ｍｍｏＬ）及びトリエチルアミン（５．２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を攪拌しながら室温まで加温し、次にさらに４時間攪拌した。内容物を氷水で希釈し、次に濾過した。収集した固体を乾燥して、生成物をＨＰＬＣにより分離し、１．２ｇの１，１−ジメチルエチル｛［４−メチル−２−オキソ−６−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバメート（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５５〜１．６０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２０〜７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ））及び１．０ｇの１，１−ジメチルエチル｛［６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバメート（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５０〜１１．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ））を得た。
【０３７５】
１５ｄ）３−（アミノメチル）−４−メチル−６−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩
【化１５０】
0005864545.tif 000322
【０３７６】
１，１−ジメチルエチル｛［４−メチル−２−オキソ−６−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバメート（１．２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬの１，４ジオキサン中）中の溶液を６０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却した。混合物を濾過して乾燥し、３−（アミノメチル）−４−メチル−６−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンをＨＣｌ塩（０．７２５ｇ、８７％）として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝２２９．１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９〜１２．０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．２０（ｓ、５Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、３．７２〜３．７５（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。
【０３７７】
１５ｅ）３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩
【化１５１】
0005864545.tif 000323
【０３７８】
１，１−ジメチルエチル｛［６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバメート（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ（１，４ジオキサン１５ｍＬ中）中の溶液を６０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却した。混合物を濾過して乾燥し、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンをＨＣｌ塩（０．６００ｇ、８６％）として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝２２９．１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９〜１２．０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．１６〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。
【０３７９】
中間体１６
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（４−モルホリニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１５２】
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【０３８０】
ａ）５−（４−モルホリニル）−３−ペンチン−２−オン
【化１５３】
0005864545.tif 000325
【０３８１】
４−（２−プロピン−１−イル）モルホリン（２．２ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の冷却した（−４０℃、ＣＨ３ＣＮ／ＣＯ２）溶液に、Ｎ２下で２Ｍ塩化イソプロピルマグネシウムのＴＨＦ（１０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）中の溶液を注射器により滴下した。反応混合物を１時間攪拌し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２．２ｍＬ、２０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を小分けして加えた。反応混合物を２時間攪拌し（ゆっくりと室温に加温するに任せた）、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させ真空下で乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５〜６０ｇ、ヘキサン中０から８０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を合わせて蒸発乾固し、生成物５−（４−モルホリニル）−３−ペンチン−２−オン（２．０９ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ、収率７１．１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．６２〜３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．４９〜２．４３（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  １６８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
ｂ）６−メチル−４−（４−モルホリニルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
【化１５４】
0005864545.tif 000326
【０３８３】
攪拌されているＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２１ｗｔ％ナトリウムエトキシド（４．２ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）溶液に、２−シアノアセトアミド（１．１ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間攪拌した。次に５−（４−モルホリニル）−３−ペンチン−２−オン（２．０ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中の溶液を、反応混合物に小分けして加えた（反応混合物は速やかに暗赤色に変化した）。反応混合物を終夜室温で攪拌し、６Ｎ  ＨＣｌ（２．１７ｍＬ、１３．０２ｍｍｏｌ）で中和して真空下で蒸発乾固した。真空下で終夜乾燥した。残留する暗色の固体に（９：１）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を加えて粉砕し、不溶性材料から濾過し、（９：１）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空下で蒸発乾固した。暗色の固体にヘキサン中（１：１）ＥｔＯＡｃ溶液を加えて粉砕し、濾過し、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（１：１）で洗浄し、真空下で乾燥して、褐色固体（最初に出てくる非極性不純物のロットを除いた）を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５〜６０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中０から１５％のＣＨ２Ｃｌ２／２０％（ＭｅＯＨ中５％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。純粋な分画を合わせ、蒸発乾固させ、ヘキサンを加えて粉砕し、真空下で乾燥し、生成物６−メチル−４−（４−モルホリニルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（０．９０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、収率３２．３％）を淡黄褐色固体として得た。
【０３８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、３．６３〜３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．４５〜２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２３４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
ｃ）３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（４−モルホリニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１５５】
0005864545.tif 000327
【０３８６】
６−メチル−４−（４−モルホリニルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（０．６０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中の透明な溶液をＨ−Ｃｕｂｅ装置（５０ｐｓｉ、６０℃、１ｍＬ／分、ラネーニッケルカートリッジ）で夜間に１８時間処理した。ＬＣＭＳは反応が完結したことを示した。反応混合物を蒸発乾固させ、少量のＭｅＯＨに取り入れてジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を真空下で蒸発乾固し（蒸発中に沈殿が析出し始めた）、Ｅｔ２Ｏを加えて粉砕し、濾過して真空下で乾燥し、生成物３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（４−モルホリニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．７６ｇ、２．４５０ｍｍｏｌ、収率９５％）を淡グレーの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．３９（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、３．２７（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２３８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋（ｗｅａｋ）、２２１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  −ＮＨ３（強い）。
【０３８７】
中間体１７
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバメート
【化１５６】
0005864545.tif 000328
【０３８８】
ａ）エチル４−エトキシ−２−オキソペンタ−３−エノエート
エチル２，４−ジオキソペンタノエート（３６．５ｇ、２３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルオルトホルメート（４１ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、塩化アンモニウム（３．７ｇ、６９ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を室温で終夜攪拌した。ＬＣＭＳは、反応がほとんど完結したことを示した。（ＬＣＭＳ上である程度加水分解した？）。反応混合物を真空下で濃縮した。残留油状物をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に取り入れ、濾過して不溶物を除去し、Ｅｔ２Ｏですすぎ、真空下で濃縮した。生成物が真蒸留で短いパスの蒸溜（０．０９ｍｍＨｇでｂｐ７０から７７℃）により得られ、生成物エチル４−エトキシ−２−オキソペンタ−３−エノエート（３６．５ｇ、４７．３ｍｍｏｌ、収率７９％）が淡黄色油状物として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．２４（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  １８６．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，２０８．８  Ｍ＋Ｎａ＋。
【０３８９】
ｂ）エチル５−シアノ−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレート
エチル４−エトキシ−２−オキソペンタ−３−エノエート（２２．５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）及び２−シアノアセトアミド（９．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のアセトン（２５０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に炭酸カリウム（１５．８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０時間還流した（８５℃油浴）（反応は深赤色溶液中で濃い沈殿を生じた）。スラリーを氷中の冷１Ｎ  ＨＣｌ（２３０ｍＬ）に加えた。３０分間後に懸濁液を濾過し、水で洗浄し真空下で乾燥して、生成物エチル５−シアノ−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレート（１４．５１ｇ、７０．４ｍｍｏｌ、収率６５．７％）を明るいピンクの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．０５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２０６．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
ｃ）エチル５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピコリネート
エチル５−シアノ−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレート（２．０ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の攪拌されている懸濁液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２．０ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ落とし、室温で２４時間攪拌した。（反応混合物は最終的に透明になった）。該反応混合物に１Ｎ  ＮａＯＨ（７５ｍＬ）を加えた。１０分間攪拌した後、混合物を分液漏斗に注ぎ入れた。ＣＨ２Ｃｌ２相を取り出して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ２５〜４０ｇ、ヘキサン中５０から１００％ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、生成物エチル５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピコリネート（１．１３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、収率５２．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
ｄ）５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピコリン酸
エチル５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピコリネート（１．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、６Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を６０℃に加熱し２時間攪拌した（反応混合物はすぐに透明になった）。ＬＣＭＳは反応が完結したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、ほとんど乾燥するまで濃縮した。スラリーを６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で中和し水で希釈し、濾過して水で洗浄し、真空下で乾燥して、生成物５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピコリン酸（０．７６ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．６５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ１９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバメート
５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピコリン酸（０．７５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物が透明になった後、ＤＰＰＡ（１ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応混合物をゆっくりと１００℃に加熱し、４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却して真空下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５〜６０ｇ、ヘキサン中０から２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、粉砕後ヘキサンから濾過して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル（５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバメート（０．６１ｇ、２．３１７ｍｍｏｌ、収率５９．４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２０（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバメート（０．６０ｇ、２．２７９ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）中の透明な溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ装置（５０ｐｓｉ、４０℃、１ｍＬ／分、ラネーニッケルカートリッジ）で１８時間処理した。ＬＣＭＳは反応が完結したことを示した（純度８６％）。反応液を真空下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５〜６０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中０から１２％（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ））により精製した。純粋な分画を合わせ、真空下で蒸発乾固して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバメート（０．４２ｇ、１．５７１ｍｍｏｌ、収率６８．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
中間体１８
［５−（アミノメチル）−４−メチル−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］メタノール
【化１５７】
0005864545.tif 000329
【０３９５】
ａ）６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル
エチル５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピコリネート（５．０ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）及び塩化カルシウム（１０ｇ、９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及びエタノール（５０．０ｍＬ）中の攪拌されている懸濁液に、氷浴中０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をゆっくりと室温に加温するに任せ、１８時間攪拌した。大量の沈殿が生成して、ＬＣＭＳは反応が完結したことを示した。等量のＥｔＯＡｃを加え、反応液を１時間攪拌した。懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濾過して真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ４０〜１２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中０から３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル（３．７５ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．１６（ｓ、１Ｈ）、５．６１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ１７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
ｂ）（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メタノール
６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル（０．５０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）中の透明な溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ装置（５０ｐｓｉ、４０℃、１ｍＬ／分、ラネーニッケルカートリッジ）で夜間に１８時間処理した。ＬＣＭＳは反応が完結したことを示した（粗生成物は５７％の生成物及び４３％の２量体副生成物を含有した）。反応液を真空下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５〜４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中０から１２％（ＭｅＯＨ中５％ＮＨ４ＯＨ））（８％への段階グラジエントで２量体副生成物が溶出し、次に１２％にかけて生成物が溶出する）により精製した。純粋な分画を合わせ、真空下で蒸発乾固して、生成物（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メタノール（０．３０ｇ、１．６４６ｍｍｏｌ、収率５８．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ１８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋−ＮＨ３。
【０３９７】
中間体１９
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバメート
【化１５８】
0005864545.tif 000330
【０３９８】
ａ）６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル
６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル（１．５０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１．３ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．３ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、氷浴中０℃でＤＩＡＤ（１．８ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。１分以内に白色懸濁液が形成された。ＴＨＦ（約５０ｍＬ）を追加して攪拌を続けた。反応液を室温に加温するに任せ３時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完結したことを示した。反応液を真空下で蒸発乾固した。残留した固体に少量のＥｔＯＡｃを加えて粉砕し、濾過して少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、次に真空下で乾燥し、生成物６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル（２．１２ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．００〜７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．９２〜７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（（５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバメート
６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル（２．１ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の攪拌されている微細な懸濁液に、ヒドラジン一水和物（１．４ｍｌ、２８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。濃い白色懸濁液を濾過し、加圧乾燥してＥｔＯＨで洗浄し、濾液を真空下で蒸発乾固した。残留固体をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に取り入れて、濾過し追加の不溶性材料を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。透明な濾液に攪拌しながらＢｏｃ２Ｏ（１．８０９ｍｌ、７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、ＬＣＭＳは反応が完結したことを示した。反応液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０、ヘキサン中０から１０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を合わせ、蒸発乾固して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル（（５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（１．４２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、収率７４．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４８（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（０．６５ｇ、２．３４４ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）中の透明な溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ装置（５０ｐｓｉ、４０℃、１ｍＬ／分、ラネーニッケルカートリッジ）で終夜１８時間処理した。ＬＣＭＳは反応が完結したことを示した。反応液を真空下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５〜６０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中０から１０％（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ））により精製した。純粋な分画を合わせ真空下で蒸発乾固して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（０．５８ｇ、２．０６１ｍｍｏｌ、収率８８％）を透明な粘稠な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３１（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
中間体２０
【化１５９】
0005864545.tif 000331
【０４０２】
表題化合物を、３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（中間体１０ｃ）について記載のと同様にして調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝１９５．２２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：  δ  ０．８０９〜０．７７４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１１３〜１．０９７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．５０４〜１．４６８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．１８４（ｓ、３Ｈ）、２．８３９〜２．８２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．８２２（ｓ、２Ｈ）、６．０５９（ｓ、１Ｈ）、８．３１５（ｂｓ、２Ｈ）。
【０４０３】
スキーム８
【化１６０】
0005864545.tif 000332
【０４０４】
中間体２１
メチル６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
ａ）５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−安息香酸
【化１６１】
0005864545.tif 000333
【０４０５】
２−メチル−３−ニトロ安息香酸（３００ｇ、１６４７ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（１．５Ｌ）中の攪拌されている溶液に、１，３−ジブロモ−５，５ジメチル−２，４−イマダゾリジンジオン（２５８ｇ、９０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物をゆっくり氷水（４Ｌ）に加えると、固体が沈殿析出した。固体を濾別して、水（１．２Ｌ）、石油エーテル（１ｌ）で洗浄し、乾燥して、表題化合物を白色固体（４１１ｇ、９６％）として得、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：  δ  ２．４４６（ｓ、３Ｈ）、８．１３６（ｓ、１Ｈ）、８．２９４（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ＝２５７．９３（Ｍ−Ｈ）−
【０４０６】
ｂ）メチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１６２】
0005864545.tif 000334
【０４０７】
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−安息香酸（１４０ｇ、５３８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５５０ｍｌ）中の攪拌されている溶液に、室温でＤＭＦ−ＤＭＡ（５９９ｍＬ、４８４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１５℃で１８時間攪拌した。次に反応混合物を真空で濃縮した。残留内容物（１７６ｇ、５３６．５ｍｍｏｌ）を酢酸（６９６ｍＬ）に溶解し、鉄（３２９．２ｇ、５９０２ｍｍｏｌ）の酢酸（１．４Ｌ）中の懸濁液に５０℃で加えた。添加完了後、反応混合物を８０〜９０℃で４時間攪拌した。次に反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を氷水（１Ｌ）上に注ぎ、ジエチルエーテル（３×７００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、真空下に蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：石油エーテル中１０％酢酸エチル）により精製し、表題化合物を固体（８０ｇ、５９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ：３．９８０（ｓ、３Ｈ）、７．１６８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３４（ｓ、１Ｈ）、８．０１７（ｓ、１Ｈ）、８．３８４（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ＝２５１．９（Ｍ−Ｈ）。
【０４０８】
ｃ）メチル６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１６３】
0005864545.tif 000335
【０４０９】
メチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１００ｇ、３９３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、２−ヨードプロパン（１６０ｇ、９４４．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて０℃で水素化ナトリウム（２０．４ｇ、５１１．８ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×４）で抽出し、最後に有機層を冷水、塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）ｃ、５％ＥｔＯＡＣ：石油エーテルを溶出剤として使用して精製し、メチル６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（６５ｇ、５５．７％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ  １．５３（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．９７３（ｓ、３Ｈ）、４．５９８〜４．６６４（ｍ、１Ｈ）、７．１１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．７１１（ｓ，１Ｈ）、７．９８７（ｓ、１Ｈ）。
【０４１０】
ｄ）６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１６４】
0005864545.tif 000336
【０４１１】
メチル６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．５２ｇ、１．７５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液に、３Ｍ  ＮａＯＨ（１．７５６ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を注射器により滴下した（２分かけて）。溶液を室温に２時間保ったとき、ＬＣＭＳは僅か１２％の生成物への変換を示した。次に１．５ｍＬの３Ｍ  ＮａＯＨを加えて、溶液を終夜室温に保った。ＬＣＭＳは完全な生成物への変換を示した。揮発性物質を真空で除去して残渣を水に溶解し、ゆっくり１Ｍ  ＨＣｌでで酸性化した（固体が沈殿した）。合わせた有機物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して真空で濃縮し、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（０．５０ｇ、１．７３７ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。
【０４１２】
別法で、インドールの窒素のアルキル化を以下のように実施することもできた。
メチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）及び（シアノメチル）（トリメチル）ホスホニウム塩化物（１４．９１ｇ、９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の冷却した（０℃）懸濁液に、２−プロパノール（６．０６ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を、続いて水素化ナトリウム（３．４６ｇ、８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌したとき、ＬＣＭＳは生成物形成を示さなかった。５０℃で１８時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは反応が完結したことを示した。反応混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣を塩化メチレンで希釈し、シリカのパッドに通した（塩化メチレンで洗浄した）。フラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ  ６５〜２００ｇ；５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、メチル６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（９．７ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋２９６．２、２９８．４。
【０４１３】
実施例２２〜２３を、上で中間体１６について記載した方法又はその日常的変形により、必須の２−メチル−３−ニトロ安息香酸から出発して調製した。
【表１３】
0005864545.tif 000337
【０４１４】
スキーム９
【化１６５】
0005864545.tif 000338
【０４１５】
中間体２４
メチル６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１６６】
0005864545.tif 000339
【０４１６】
２４ａ）メチル６−ブロモ−３−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１６７】
0005864545.tif 000340
【０４１７】
ＤＭＦ（１．０４リットル）の攪拌されている溶液にＰＣｌ３（４０．３ｇ、２６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えて２０分間攪拌した。次にＤＭＦ（２６０ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（６５ｇ、２１９．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を冷水で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を使用してｐＨを約８に調節し、酢酸エチル（４×１リットル）で抽出し。有機層を冷水、塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮し、所望の生成物メチル６−ブロモ−３−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（６５ｇ、９１．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ  １．５８８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．９９４（ｓ、３Ｈ）、４．６３４〜４．７０１（ｍ、１Ｈ）、７．７６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．９５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．１２２（ｓ、１Ｈ）、１０．４４６（ｓ、１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３２４．０２（Ｍ＋Ｈ）
【０４１８】
２４ｂ）メチル６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１６８】
0005864545.tif 000341
【０４１９】
メチル６−ブロモ−３−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（６０ｇ，１８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４．５７ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（４４．８ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を、続いてスルホラン（２２０ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で１時間攪拌した。内容物を室温に冷却し次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４６．５ｇ、７４０ｍｍｏｌ）を、小分けして２５分かけて加えた。次に混合物を１００℃で２時間攪拌した。次に反応混合物を１６時間室温で攪拌した。反応混合物を水で希釈し、２０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで抽出し、最後に有機層を冷水、塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗成化合物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を、及び溶出剤として２０％ＤＣＭ：石油エーテルを使用して精製し、所望の生成物メチル６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（２４ｇ、８９．２％純度）、（１６ｇ、純度６２．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ  １．４８６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、２．３６１（ｓ、３Ｈ）、３．９４７（ｓ、３Ｈ）、４．５３５−  ４．６０２（ｍ、１Ｈ）、７．０８０（ｓ、１Ｈ）、７．６１９（ｓ、１Ｈ）、７．６８４（ｓ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３１０．０７（Ｍ＋Ｈ）
【０４２０】
２４ｃ）６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１６９】
0005864545.tif 000342
【０４２１】
メチル６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（２４ｇ、７７．４  ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、水酸化ナトリウム（４．０２ｇ、１００．６ｍｍｏｌ）、水（１１ｍＬ）を加え、混合物を還流状態で６時間攪拌した。エタノールを留去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出して、１Ｎ  ＨＣｌで水性層をＰＨ約３に調節し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、最後に有機層を塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物を石油エーテルで洗浄し、固体を濾過して乾燥し、所望の生成物６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（２０．６ｇ、８９．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．４０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、２．２９６（ｓ、３Ｈ）、４．７５４〜４．８１９（ｍ、１Ｈ）、７．４５５（ｓ、１Ｈ）、７．４７２（ｓ，１Ｈ）、７．９３８（ｓ、１Ｈ）、１２．９５０（ｂｒｓ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝２９６．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２２】
中間体２５
６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１７０】
0005864545.tif 000343
【０４２３】
ａ）メチル６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１７１】
0005864545.tif 000344
【０４２４】
水素化ナトリウム（５．６６ｇ、１４１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の攪拌されている懸濁液に、メチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（４）（３０ｇ、１１８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液を０℃で加え、２０分間攪拌した。次に２−ブロモブタン（２９．１ｇ、２１２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（１５０ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（６０−１２０メッシュ）で、５％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルを溶出剤として使用して精製し、表題化合物メチル６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート５（１４ｇ、４０．１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ  ０．８４３〜０．８７０（ｍ，３Ｈ）、１．５１２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．８４４〜１．９２６（ｍ、２Ｈ）、３．９７６（ｓ、３Ｈ）、４．３３３〜４．３８５（ｍ、１Ｈ）、７．１３２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０７（ｓ、１Ｈ）、７．９８４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４２５】
ｂ）メチル６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１７２】
0005864545.tif 000345
【０４２６】
丸底フラスコ中でＰＣｌ３（８．３ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２３０ｍＬ）に０℃で加え、３０分間攪拌した。次にメチル６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート、５（１４ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液を反応混合物に０℃で加え、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を冷水で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を使用してｐＨを約８に調節し、酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（２×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮し、所望の生成物メチル６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート、６（１５．２ｇ、９９％）を淡黄色固体として得た。これを次のステップで精製せずにそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ  ０．８３１〜０．８５９（ｍ、３Ｈ）、１．５１５〜１．５７４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．７２９〜１．９７２（ｍ、２Ｈ）、３．９９７（ｓ、３Ｈ）、４．３９４〜４．４４５（ｍ、１Ｈ）、７．７５６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７９（ｓ、１Ｈ）、１０．４５２（ｓ、１Ｈ）。
【０４２７】
ｃ）メチル６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１７３】
0005864545.tif 000346
【０４２８】
メチル６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１０．８ｇ、５８ｍｍｏｌ）を、続いてスルホラン（１１５ｍＬ）を室温で加えて、反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、小分けしたシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１．９ｇ、１７８．５ｍｍｏｌ）で５分かけて処理し、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈して３０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで抽出した。有機層を冷水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それを、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）で、溶出剤として５％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルを使用して精製し、表題化合物メチル６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（７．８８ｇ、５４．６％）を淡黄色ガムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  δ  ０．８０４〜０．８４１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ），１．４５４〜１．４７０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．８６５〜１．８８４（ｍ、２Ｈ）、２．３６３（ｓ、３Ｈ）、３．９５０（ｓ、３Ｈ）、４．２６５−  ４．３１６（ｍ、１Ｈ）、７．０３８（ｓ、１Ｈ）、７．６０９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３２４イオンが存在した。ｐｒｅｓｅｎｔ。
【０４２９】
ｄ）６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１７４】
0005864545.tif 000347
【０４３０】
メチル６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（３．２４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７ｍＬ）に溶解した。内容物を５分間攪拌し、次に３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１９．９９ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を添加漏斗により３分かけて加えた。内容物は急速に黄色懸濁液になり、室温で６５時間攪拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を水（６０ｍＬ）に溶解した。内容物をエーテル（１×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を氷浴で冷却し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを３〜４に調節すると油性残渣が沈殿した。内容物をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトを通して濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をＴＢＭＥで処理して、真空で濃縮し、次に高真空下で乾燥して、黄色発泡体３．０８ｇ（９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７０（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７１〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、４．４８〜４．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、１２．９９（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ＝３１０．０／３１２．０（ＭＨ＋）。
【０４３１】
実施例２６〜２７を、上で中間体１６について記載した方法又はその日常的変形により、必須の６−置換されたインドールから出発して調製した。
【表１４】
0005864545.tif 000348
【０４３２】
中間体２８
６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１７５】
0005864545.tif 000349
【０４３３】
ａ）メチル６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１７６】
0005864545.tif 000350
【０４３４】
攪拌棒、セプタム及び窒素導入口を備え、オーブンで乾燥した１００ｍｌのＲＢＦに、メチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．５０８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（７ｍＬ）を加えた。該溶液を１５分間攪拌し、次にシクロプロピルボロン酸（０．３４４ｇ、４．００ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．４２４ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸銅（ＩＩ）（０．３６３ｇ、２．０００ｍｍｏｌ）及び２，２’−ビピリジン（０．３１２ｇ、２．０００ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）中で希釈して、混合物を加熱し、その熱い懸濁液を反応液に加えた。反応液を７０℃で加熱し、ＬＣＭＳによりモニターした。加熱を６時間後に停止して室温で３日間静置した。反応液に飽和ＮＨ４Ｃｌ及び水を加えた。ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２４ｇ  Ｉｓｃｏシリカカラム；グラジエント  Ｂが３〜２５％のＡヘキサン：Ｂ酢酸エチル）により精製し、メチル６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．４３ｇ、１．４３３ｍｍｏｌ、収率７１．６％）を黄色残渣として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ０．９６〜１．０１（ｍ、２Ｈ）  １．０６〜１．１２（ｍ、２Ｈ）  ３．５２（ｄｔ、Ｊ＝７．２０、３．４７Ｈｚ、１Ｈ）  ３．９０（ｓ、３Ｈ）  ６．８５〜６．９１（ｍ、１Ｈ）  ７．５７（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）  ７．８２（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）  ８．０４（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋２９４．１。
【０４３５】
ｂ）６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１７７】
0005864545.tif 000351
【０４３６】
メチル６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．４３ｇ、１．４６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、３Ｍ  ＮａＯＨ（１．９４９ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌して、次に揮発性物質を真空で除去した。残渣を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでゆっくりとｐＨ４〜５に酸性化し、次にＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮し、６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（０．３７６ｇ、１．３１５ｍｍｏｌ、収率９０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ０．９２〜１．０１（ｍ、２Ｈ）  １．０５〜１．１２（ｍ、２Ｈ）  ３．５１（ｔｔ、Ｊ＝７．０７、３．６６Ｈｚ、１Ｈ）  ６．８９（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）  ７．５２（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）  ７．８０（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）  ７．９９（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）  ３．０５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋２８０．１。
【０４３７】
中間体２９
６−ブロモ−１−シクロブチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１７８】
0005864545.tif 000352
【０４３８】
ａ）メチル６−ブロモ−１−シクロブチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１７９】
0005864545.tif 000353
【０４３９】
攪拌棒、セプタム、窒素導入口を備えオーブンで乾燥した１００ｍｌのＲＢＦに、メチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及び（シアノメチル）（トリメチル）ホスホニウム塩化物（１．４９１ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（４０ｍＬ）を加え、懸濁液を５分間攪拌した。反応液を氷浴で１０分間冷却し、次にシクロブタノール（０．６１６ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）を加え、続いて水素化ナトリウム（０．３４６ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。氷浴を取り外して反応液を周囲温度で４５分間攪拌し、次に５０℃で１８時間加熱した。ＬＣＭＳは大部分が出発材料（ＳＭ）であることを示した。７５℃で２４時間加熱した。反応液を室温に冷えるに任せ、次に水（２００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（４０ｇ  Ｉｓｃｏシリカカラム；グラジエントＢ：２〜２５％；Ａ：ヘキサン、Ｂ：ＥｔＯＡｃ）により精製し、メチル６−ブロモ−１−シクロブチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．３ｇ、収率２５％、ＨＰＬＣによる純度約４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋３０８．２。
【０４４０】
ｂ）６−ブロモ−１−シクロブチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１８０】
0005864545.tif 000354
【０４４１】
エチル６−ブロモ−１−シクロブチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．３ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）（上で得た粗残渣）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、３Ｍ  ＮａＯＨ（１．２９８ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、その時に揮発性物質を真空で除去した。残渣を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３〜４にゆっくりと酸性化した。固体を濾過して高真空で１６時間乾燥し、６−ブロモ−１−シクロブチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（０．２１ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、収率５５．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．７９〜１．８９（ｍ、２Ｈ）  ２．３４〜２．４６（ｍ、２Ｈ）  ３．８４（ｓ、１Ｈ）  ５．０８（ｔ、Ｊ＝８．２１Ｈｚ、１Ｈ）  ６．９９（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）  ７．７５〜７．７９（ｍ、１Ｈ）  ７．８１（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）  ８．０１〜８．０５（ｍ、１Ｈ）  ３．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋２９４．１。
【０４４２】
中間体３０
１−イソプロピル−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１８１】
0005864545.tif 000355
【０４４３】
３０ｍＬのマイクロ波チューブに、メチル６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（４９０ｍｇ、１．５８０ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸（２１２ｍｇ、２．０５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１８．１０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で泡立てることにより５分間脱ガスした。トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼンコンプレックス（６３．６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をを加えてチューブ封じた。混合物を攪拌しながら１６５℃で終夜加熱した。混合物を冷えるに任せ、濾過して、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８（２）１００Ａ、ＡＸＩＡ；３０×１００ｍｍ  ５ミクロン；３０ｍＬ／分、３０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸から６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸まで）を使用して精製し、表題化合物（１１８ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ１．４７（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、６Ｈ）、２．３０〜２．４１（ｍ、３Ｈ）、４．９４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、１３．１７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９６．３。
【０４４４】
中間体３１
１−イソプロピル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１８２】
0005864545.tif 000356
【０４４５】
１０ｍＬのマイクロ波チューブに、メチル６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸ナトリウム（８０ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、及びＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（６．１９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で泡立てることにより５分間脱ガスした。トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼンコンプレックス（２５．６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を攪拌しながら１６５℃に２時間加熱した。混合物を濾過して、ＤＭＳＯ溶液を逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、１４ｍｇの生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ１．５１（ｄ、Ｊ＝４．００Ｈｚ、６Ｈ）、４．９０〜５．１１（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８〜８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．１５〜８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．３２〜８．４６（ｍ、１Ｈ）、１３．１９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８１．９。
【０４４６】
中間体３２
６−（シクロプロピルスルホニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１８３】
0005864545.tif 000357
【０４４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．０３（ｄｄ、Ｊ＝７．７１、２．４０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．２０、３．４１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｄ、６Ｈ）、２．８３〜２．９７（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｄｔ、Ｊ＝１３．１４、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０８．３。
【０４４８】
中間体３３
６−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル
【化１８４】
0005864545.tif 000358
【０４４９】
新たに調製したナトリ５ｍＬメタノール中ウムメトキ５ｍＬメタノール）を、６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（４８０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（８ｍＬ）の攪拌されている懸濁液に加え、次に１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。反応混合物をセライトを通して濾過しＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を濾液から分離して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し減圧下で濃縮して、１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（７００ｍｇ）の粗生成物を得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、４．８０〜４．７６（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１２．６５（ｂｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２３４．１１［Ｍ＋Ｈ］。
【０４５０】
１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（７００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中の攪拌されている懸濁液に、Ｈ２ＳＯ４（４４０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え、次に還流下に３時間加熱した。メタノールを減圧下で完全に留去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化して酢酸エチルで抽出した（２×５ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００〜２００）を使用して石油エーテル中５％の酢酸エチルで溶出することにより精製し、１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（２４０ｍｇ、３２．４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．８１〜４．７８（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２４８．１６［Ｍ＋Ｈ］。
【０４５１】
中間体３４
１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１８５】
0005864545.tif 000359
【０４５２】
１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（３２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）の攪拌されている溶液に、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を室温で加え、還流下に２時間加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去して生じた水性層を１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ約６）で酸性化し、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮して、１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（２１０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４２（ｄ、６Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、１２．６８（ｓ、１Ｈ）。
【０４５３】
中間体３５
６−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル
【化１８６】
0005864545.tif 000360
【０４５４】
１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、無水塩化アルミニウム（５．１１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に還流下に２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーを使用して石油エーテル中３〜１５％の酢酸エチルで溶出することにより精製し、表題化合物６−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、８３％）を黄色に着色したガムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．６５〜４．６１（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．３２（ｂｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２３４．０９［Ｍ＋Ｈ］
【０４５５】
中間体３６
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１８７】
0005864545.tif 000361
【０４５６】
メチル６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１．３ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１．０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）にＮＭＰ（８ｍＬ）を加えた。該混合物に、ナトリウムメトキシドの２５ｗｔ％メタノール溶液（４．０ｍＬ、１７．４９ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下した。反応液を１２０℃加熱して１．５時間攪拌した。反応液を冷えるに任せ、温度が８０℃に達したときに、水（２００μＬ）を加えた。反応液を引き続き室温まで冷えるに任せ、終夜攪拌した。反応液を１Ｎ  ＨＣｌ（１７ｍＬ）で酸性化し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分液漏斗中に注ぎ、有機相を分離して、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５〜６０ｇ、ヘキサン中２０から５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、濃縮した後、ヘキサンを加えて粉砕して濾過し、真空下で乾燥して、３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（８２５ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、収率８０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
中間体３７
６−ヨード−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１８８】
0005864545.tif 000362
【０４５８】
メチル６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１．１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ヨウ化ナトリウム（１．２ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２００μＬ、１．８５８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１５０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２でパージして次に終夜還流した（１１０℃の油浴）。ＬＣＭＳは、反応が９０％完了し６％が残存ＳＭであることを示した。０．７５ｇヨウ化ナトリウム及び７５ｍｇヨウ化銅（Ｉ）を追加して反応液をさらに２４時間還流した（ＬＣＭＳは４％未満の臭化物ＳＭを示した）。反応を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に取り入れ、水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５〜６０ｇ、ヘキサン中０から１０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、エステル生成物を淡黄色油状物として得た（１．２７ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
上のエステルを４０ｍＬ（３：１）のＭｅＯＨ、ＴＨＦ中に取り入れ、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理した。反応液を終夜還流し、室温に冷却して真空下で濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で中和すると白色懸濁液が生じ、それを濾過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥して、生成物６−ヨード−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１．１２ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、収率９２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．９４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、４．８６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
中間体３８
６−シアノ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１８９】
0005864545.tif 000363
【０４６１】
ａ）メチル６−シアノ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１９０】
0005864545.tif 000364
【０４６２】
１０ｍｌのマイクロ波バイアルに、メチル６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６１２ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（１５０ｍｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。該混合物を脱ガスし、Ｎ２下に室温で１５分間攪拌した。混合物にパラジウムテトラキス（１１８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を９５℃で１時間攪拌した。反応液を冷えるに任せ、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）水溶液及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に注ぎ、２０分間攪拌した。混合物をエーテル（１００ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）（１：１）で抽出し、続いて濾過して蒸発させ、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ２８０、０〜８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳＦ２５〜４０ｇ、３０分）により精製し、メチル６−シアノ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、収率３８．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３８（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）  ７．８２（ｓ、１Ｈ）  ７．７１（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）  ４．８５〜４．９７（ｍ、１Ｈ）  ３．９０（ｓ、３Ｈ）  ２．２９（ｓ、３Ｈ）  １．４５（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５７．４。
【０４６３】
ｂ）６−シアノ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１９１】
0005864545.tif 000365
【０４６４】
５０ｍｌ丸底フラスコに、メチル６−シアノ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を、続いてメタノール（１ｍＬ）及びＨＦ（１ｍＬ）をを加えた。該溶液に３Ｍ  ＮａＯＨ（０．４４９ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２０時間攪拌した。反応液を蒸発させ、酸性水で処理してｐＨを５にした。褐色固体が析出し、それを濾過により収集した。固体は不純物であった。液体のｐＨを３に調節し、液体を蒸発させると残渣が残った。残渣に水を加えて粉砕し、続いて濾過して、６−シアノ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１５５ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ、収率６４．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ１３．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ８．３３（ｓ、１Ｈ）  ７．７８（ｓ、１Ｈ）  ７．６６（ｓ、１Ｈ）  ４．８１〜４．９８（ｍ、１Ｈ）  ２．３３（ｓ、４Ｈ）  １．４５（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋２４３．３。
【０４６５】
中間体３９
１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１９２】
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【０４６６】
ａ）メチル１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１９３】
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【０４６７】
小さなバイアル中で、アジドトリメチルシラン（１．０ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）中のメチル６−シアノ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．９５１ｍｍｏｌ）の攪拌されている懸濁液に、テトラブチルフッ化アンモニウム三水和物（３００ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８５℃に加熱して１８時間攪拌した（小さい還流コンデンサーを取り付けて）。（反応液は半固体物質になった）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に取り入れ、１Ｎ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）で洗浄した（溶解するまで攪拌した）。有機相を取り出して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ  ４０〜８０ｇ、０．１％ＨＯＡｃを添加した０から３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、生成物メチル１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．２８ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ、収率４８．０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
ｂ）１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１９４】
0005864545.tif 000368
【０４６９】
メチル１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．２７ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。該反応を６０℃に加熱して４８時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完結したことを示した。反応液を真空下でほとんど乾燥まで濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、粉砕し、濾過して少量の水で洗浄し、真空下で乾燥して、生成物１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（０．２６ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ、収率１０１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．０４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
中間体４０
６−ブロモ−３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１９５】
0005864545.tif 000369
【０４７１】
１００ｍｌ丸底フラスコに、ＴＨＦ溶液としてメチル６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１．１００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及び電磁攪拌棒を加えた。同じフラスコにさらに１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（０．５４６ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を加え、系を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）に溶解し飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）及び塩水（８ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル６−ブロモ−３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（粘稠な金色の油状物として）を得、それを次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１５（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋３３２．２。
【０４７２】
メチル６−ブロモ−３−クロロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１．２ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．３６８ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１４．２１ｍｌ）中の溶液に、３Ｎ  ＮａＯＨ（１．５７３ｍｌ、４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を５５℃で４時間加熱した。反応液を加熱装置から取り出して溶媒を真空で除去した。残留した残渣を水（１２ｍｌ）で溶解し、１Ｎ  ＨＣｌを滴下して酸性にした。生成物が沈殿し、スラリーは攪拌できないほど粘稠になったので、水（１０ｍｌ）で希釈した。沈殿が止まった後はそれ以上の酸を加えなかった。真空濾過により固体を収集して水で洗浄し、真空下で終夜風乾して、６−ブロモ−３−クロロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６５０ｍｇ、２．０３３ｍｍｏｌ、２段階を通した収率５６．０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１６．０。
【０４７３】
中間体４１
メチル２−ブロモ−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１９６】
0005864545.tif 000370
【０４７４】
メチル６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（２．５ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＮＢＳ（１．７ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１８時間攪拌し、次に真空下で蒸発乾固した。反応液を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ４０〜８０ｇ、ヘキサン中０から５％ＥｔＯＡｃ）次に（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５〜６０ｇ、ヘキサン中２５％ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、生成物メチル２−ブロモ−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１．７９ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、収率５５．２％）を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝７．９８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄｔ、Ｊ＝６．７、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
中間体４２
１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１９７】
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【０４７６】
ａ）メチル１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化１９８】
0005864545.tif 000372
【０４７７】
５０ｍｌ丸底フラスコに、メチル６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３９．５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（４８３６μｌ）を、続いて４−（トリブチルスズ）ピリダジン（１７９ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）及び電磁攪拌棒を加えた。フラスコに還流コンデンサー及び排気バブラーを取り付けて１０５℃に加熱した。反応溶液は変わったで暗褐色に変った。ＬＣＭＳ（１０５℃−３時間）は反応が完結したことを示した。反応溶媒を真空で除去して残留した残渣をＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）で取り込んだ。ＤＭＳＯ溶液を逆相ＨＰＬＣにより、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉの１００×３０ｍｍカラム、中性アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液、４０〜７０％、１０分のグラジエントを使用して精製した。所望の分画をＧｅｎｏｖａｃ  ＥＺ−２エバポレーターで乾燥し、固体残留物を合わせた。生成物、メチル１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートが白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−δ４）  δ  ９．６８（δ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、９．１９（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．５３、５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｄｔ、Ｊ＝６．６０、１３．３３Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１０．２。
【０４７８】
ｂ）１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化１９９】
0005864545.tif 000373
【０４７９】
１００ｍｌ丸底フラスコに、メチル１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（７４．０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、メタノール（１５９５μｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３１８９μｌ）及び電磁攪拌棒を加えた。同じフラスコに水酸化リチウム、Ｈ２Ｏ（３０．１ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を５５℃で攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。ＬＣＭＳ（週末）は５０％の変換を示した。反応混合物に、水酸化リチウム、Ｈ２Ｏ（２０．０８ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を続けて攪拌し５５℃に加熱した。完全に変換した後、反応溶媒を除去して残渣を水（１．５ｍｌ）で溶解した。１Ｎ  ＨＣｌを滴下して、沈殿が完結するまで水溶液を酸性にした。固体を真空濾過により収集して、水（５ｍｌ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥し終夜空気に開放した。生成物、１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６８ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、収率９５％）が褐色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−δ６）  δ  ９．７１〜９．８３（ｍ、１Ｈ）、９．２３（ｄｄ、Ｊ＝１．２６、５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．６５、５．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、４．９０〜５．０９（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋２９６．２。
【０４８０】
中間体  ４３
６−ブロモ−３−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化２００】
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【０４８１】
ａ）メチル６−ブロモ−３−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
【化２０１】
0005864545.tif 000375
【０４８２】
２０ｍｌバイアルに、メチル６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、（セレクトフルオル）１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（７８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を、続いて電磁攪拌棒及びニトロエタン（２ｍｌ）を加えた。バイア液蓋をして反応えきを室温で攪拌した。反応進行ＬＣＭＳによりモニターした。反応が完結した後、反応溶媒を真空で除去した。残渣をＤＣＭ（１．４ｍｌ）で溶解した。そのＤＣＭ溶液をａｎａｌｏｇｉｘ  Ｓｉ３５ＳＦ１０−８グラムカラム上に装填した。化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５〜１５％、２０分で溶出させた。所望の生成物及び副生物ＭＷ６２９が共溶出した。混合物をＤＭＳＯ（１ｍｌ）で溶解し、逆相ＨＰＬＣによりＧｅｍｉｎｉ  ５μ  ３０×１００ｍｍカラム、中性アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液、５０〜８０％、７分のグラジエントを使用して精製した。所望の生成物は６．８分で及び副生成物ＭＷ６２９は９．５分で溶出した。所望の分画を残渣に濃縮した。ＬＣＭＳ及びＮＭＲは所望の構造を支持し、及び分析用ＨＰＬＣは１００％の純度を示した。生成物、メチル６−ブロモ−３−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率２０．５３％）が、白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ７．９５（ｔ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６〜４．８４（ｍ、Ｊ＝１．６４、６．６５、６．６５、１３．３６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋３１５．１。
【０４８３】
ｂ）６−ブロモ−３−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化２０２】
0005864545.tif 000376
【０４８４】
１００ｍｌ丸底フラスコに、メチル６−ブロモ−３−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（３３．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、メタノール（７００μｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１４０１μｌ）及び電磁攪拌棒を加えた。同じフラスコに水酸化リチウム、Ｈ２Ｏ（１３．２２ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。ＬＣＭＳ（１８時間）は６０％の変換を示した。反応液をアルミニウム加熱ブロック中で攪拌しながら５０℃に加熱した。完全に変換した後、溶媒を真空で除去し、残渣を水（１ｍｌ）に溶解して１Ｎ  ＨＣｌを沈殿が止まるまで滴下した（９滴）。微細な淡黄色固体を真空濾過により収集した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣは１００％の純度を示した。またＮＭＲは所望の構造を支持する。生成物、６−ブロモ−３−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（２４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率７６％）が黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．１２（ｔ、Ｊ＝１．８９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｑｄ、Ｊ＝５．３１、６．６５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋３００．１。
【０４８５】
中間体４４
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
【化２０３】
0005864545.tif 000377
【０４８６】
試行：２０ｍＬのマイクロ波バイアル中で、１０ｍＬのジオキサン中の６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１．０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＫＯＡｃ（０．４７ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、２当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１０４ｍｇ、００．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を窒素で１０分間泡立て、続いて蓋をして油浴中で８０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳは変換が完結したことを示した。僅か４％の脱臭素副生物が検出された。
【０４８７】
製造の実施：１９０ｍＬのジオキサン中の６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（２２．０ｇ、５１．１ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５．５８ｇ、６１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＫＯＡｃ（１０．２９ｇ、１０５ｍｍｏｌ、２当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２．３０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱ガスして窒素を再び吹き込んだ（４回繰り返し）。混合物を油浴中９０℃で２時間加熱した。暗褐色を帯びた混合物を上の試行からの粗生成物混合物と合わせて、セライトを通して濾過した（ＥｔＯＡｃですすいだ）。濾液を真空で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３中に取り入れて９等分した。１分配量をセライトを充填した乾式装填カートリッジに吸収させた。精製は、ＳＦ４０−８０ｇシリカゲルカートリッジでヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃへのグラジエント溶出（グラジエント：０〜５分、２５％ＥｔＯＡｃ、５〜２０分、線形グラジエント２５〜１００％ＥｔＯＡｃ、２５〜６５分、１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して行った。所望の生成物は１００％ＥｔＯＡｃで溶出した（長い尾を曳いて）。ＤＡＳＩ部分は処理中に詰まり、クロマトグラフィーを継続するために除去する必要があって、材料の損失の原因となった。したがって、ＦＣＣの使用は放棄して重力式カラムに切り替えた。
【０４８８】
残りの８個の部分を再び一緒にしてＣＨＣｌ３に溶解し、続いてシリカゲルカラム（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃに充填した５００ｇの粗大規格シリカゲル）に加え、次にヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃの１Ｌ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃの１Ｌ、ヘキサン中７５％ＥｔＯＡｃの１Ｌ、２Ｌの１００％ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨを２５ｍＬ刻みで増やしたＥｔＯＡｃの１Ｌで溶出した。所望の生成物は１００％ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ２５ｍＬ〜１００ｍＬの分画で溶出した。
【０４８９】
該ＥｔＯＡｃ分画をＦＣＣで精製された材料と合わせた。混合物を真空で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（５ｍＬ）及びヘキサン（１００ｍＬ）中に懸濁液として取り入れ、それを濾過した。ケーキをヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下室温で４時間乾燥し、Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１４．０１ｇ）を明るいベージュの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３１（ｓ、１２Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４６（ｓ、１Ｈ）。
【０４９０】
アッセイプロトコル
本明細書に含まれる化合物を、ＰＲＣ２コンプレックス内のＥＺＨ２のメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するそれらの能力について評価した。ヒトＰＲＣ２コンプレックスを、５種のメンバータンパク質（ＦＬＡＧ−ＥＺＨ２、ＥＥＤ、ＳＵＺ１２、ＲｂＡｐ４８、ＡＥＢＰ２）の各々をＳｆ９細胞で共発現させ続いて共精製することにより調製した。トリチル化メチル基がＨｅＬａ細胞から精製されたモノヌクレオソームのヒストンＨ３上で３Ｈ−ＳＡＭからリシン残基へ転移する場合、酵素活性は、シンチレーション近傍アッセイ（ＳＰＡ）で測定した。モノヌクレオソームはＳＰＡビーズ上に捕捉し、生じたシグナルをＶｉｅｗＬｕｘプレートリーダーで読む。
【０４９１】
パートＡ．化合物の調製
１．  １００％ＤＭＳＯ中の固体から化合物１０ｍＭのストックを調製する。
２．  ３８４ウェルプレートでカラム６及び１８をＤＭＳＯ対照のために残し、各試験化合物について、１００％ＤＭＳＯ中で１１点の逐次希釈（１：３希釈、最高濃度１０ｍＭ）を用意する。
３．  １００ｎＬの化合物を希釈プレートから反応プレート（Ｇｒｅｎｉｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、３８４ウェル、カタログ＃７８４０７５）中に分注する。
【０４９２】
パートＢ．試薬調製
以下の溶液を調製する：
１．  ５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ８：１Ｌの塩基緩衝液当たり、１ＭトリスＨＣｌ（５０ｍＬ）（ｐＨ８）と蒸留水（９５０ｍＬ）とを組み合わせる。
２．  １×アッセイ緩衝液：１０ｍＬの１×アッセイ緩衝液当たり、５０ｍＭトリスＨＣｌ、（ｐＨ８）（９９５８μＬ）、１Ｍ  ＭｇＣｌ２（２０μＬ）、２Ｍ  ＤＴＴ（２０μＬ）、及び１０％ツイーン２０（２μＬ）を組み合わせて最終濃度５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ８、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＤＴＴ、０．００２％ツイーン−２０を提供する。
３．  ２×酵素溶液：１０ｍＬの２×酵素溶液当たり、１×アッセイ緩衝液とＰＲＣ２コンプレックスとを組み合わせて最終酵素濃度１０ｎＭを提供する。
４．  ＳＰＡビーズ懸濁液：１ｍＬのＳＰＡビーズ懸濁液当たり、ＰＳ−ＰＥＩコートＬＥＡＤＳｅｅｋｅｒビーズ（４０ｍｇ）とｄｄＨ２Ｏ（１ｍＬ）とを組み合わせて最終濃度４０ｍｇ／ｍＬを提供する。
５．  ２×基質溶液：１０ｍＬの２×基質溶液当たり、１×アッセイ緩衝液（９７２８．５５μＬ）、８００μｇ／ｍＬモノヌクレオソーム（１２５μＬ）、１ｍＭ冷ＳＡＭ（４μＬ）、及び７．０２μｍ３Ｈ−ＳＡＭ（１４２．４５μＬ；０．５５ｍＣｉ／ｍＬ）を組み合わせて、５μｇ／ｍＬヌクレオソーム、０．２μｍ冷ＳＡＭ、及び０．０５μｍ３Ｈ−ＳＡＭの最終濃度を提供する。
６．  ２．６７×Ｑｕｅｎｃｈ／ビーズ混合物：１０ｍＬの２．６７×Ｑｕｅｎｃｈ／ビーズ混合物当たり、ｄｄＨ２Ｏ（９３５８μＬ）、１０ｍＭ冷ＳＡＭ（２６７μＬ）、４０ｍｇ／ｍＬビーズ懸濁液（３７５μＬ）を組み合わせて１００μｍ冷ＳＡＭ及び０．５ｍｇ／ｍＬＳＰＡビーズの最終濃度を提供する。
【０４９３】
パートＣ．３８４ウェルのＧｒｅｎｉｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅプレートにおけるアッセイ反応
化合物の添加
１．  １００ｎＬ／ウェルの１００×化合物を試験ウェルに分注する（上記のように）。
２．  １００ｎＬ／ウェルの１００％ＤＭＳＯをカラム６及び１８にそれぞれ高対照及び低対照のために分注する。
【０４９４】
アッセイ
１．  ５μＬ／ウェルの１×アッセイ緩衝液をカラム１８に分注する（低対照の反応）。
２．  ５μＬ／ウェルの２×酵素溶液をカラム１〜１７、１９〜２４に分注する。
３．  アッセイプレートを約１分間５００ｒｐｍでスピンさせる。
４．  アッセイプレートを重ね、一番上のプレートに蓋をする。
５．  化合物／ＤＭＳＯ（酵素添加）を３０分間室温でインキュベートする。
６．  ５μＬ／ウェルの２×基質溶液をカラム１〜２４に分注する。
７．  アッセイプレートを約１分間５００ｒｐｍでスピンさせる。
８．  アッセイプレートを重ね、一番上のプレートに蓋をする。
９．  アッセイプレートを室温で１時間インキュベートする。
【０４９５】
Ｑｕｅｎｃｈ／ビーズ添加
１．  ５μＬ／ウェルの３ｘＱｕｅｎｃｈ／ビーズ混合物をカラム１〜２４に分注する。
２．  各アッセイプレートの上を粘着性ＴｏｐＳｅａｌで封ずる。
３．  アッセイプレートを約１分間５００ｒｐｍでスピンさせる。
４．  プレートを＞２０分間平衡させる。
【０４９６】
プレートの読み取り
１．  Ｖｉｅｗｌｕｘプレートリーダー上で６１３ｎｍ発光フィルターを使用して３００秒の読み時間でアッセイプレートを読む。
試薬添加は、手を用いて又は自動液体処理機で行うことができる。
＊このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。
＊陽性対照はカラム６であり；陰性対照はカラム１８である。
＊化合物の最終の出発濃度は１００μＭである。
【０４９７】
パートＤ．データ分析
阻害率（％）は各化合物濃度についてＤＭＳＯ対照に対して計算し、生じた値をＡＢＡＳＥデータフィッティングソフトウェアパッケージにある標準的ＩＣ５０フィッティングパラメータを使用して適合させる。
【０４９８】
例示した本発明の化合物は、上記の又は類似のアッセイにより一般的に試験してＥＺＨ２の阻害剤であることが見出された。ＩＣ５０値は約１ｎＭから約１０μＭの範囲であり、より活性な化合物のＩＣ５０値の範囲は約１ｎＭから約５００ｎＭ、最も活性な化合物では５０ｎＭ未満であった。前述のアッセイ又は類似のアッセイで試験して、種々の実施例の化合物で、上の表の化合物におけるｐＩＣ５０データ又は下の段落におけるＩＣ５０データが得られた。アッセイの実行（単数又は複数）繰り返すと、結果が若干異なることがある。
【０４９９】
Ｅｘ７８、１８００；Ｅｘ１７４、１８；Ｅｘ２１１、１４；Ｅｘ２１２、９；Ｅｘ２３４、１０００；Ｅｘ２４４、２９；Ｅｘ２６４、１３；Ｅｘ２６５、１３；Ｅｘ２６６、２５；Ｅｘ２６７、２０；Ｅｘ２６８、４０；Ｅｘ２６９、４；Ｅｘ２７０、４；Ｅｘ２７１、８；Ｅｘ２７２、１３；Ｅｘ２７３、１０；Ｅｘ２７４、３２；Ｅｘ２７５、３；Ｅｘ３３９、１３
以上に説明してきたように、本発明は、以下の発明を包含する。
（１）  式（Ｉ）の化合物又はその塩：
【化１】
0005864545.tif 000378
（Ｉ）
（式中、
Ｘ及びＺは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、ハロ、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択され；
ＹはＨ又はハロであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル又は−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、又はハロであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、アミノ、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノからなる群から選択される１つ又は２つの基により置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はアルコキシであり；Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＲａＲｂ、又はハロであり；
Ｒ６は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、−Ｂ（ＯＨ）２、置換若しくは非置換の（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され；
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基はいずれも、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ，−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
ここで、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルのアリール又はヘテロアリール部分はいずれも、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
各Ｒｃは、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は−ＣＯ２Ｒａであり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル，アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい５〜８員の飽和した若しくは不飽和の環を表し、前記環は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく、前記環は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよく；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよい６〜１０員の架橋した二環式環系を表す）。
（２）  Ｘ及びＺが（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、及び−ＯＲａからなる群から独立に選択され；
ＹがＨ又はＦであり；
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、又はハロであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、アミノ、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノからなる群から選択される１つ又は２つの基により置換されていてもよく：
Ｒ７が水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はアルコキシであり；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＲａＲｂ、及びハロからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ；（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、及び−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され； 
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基はいずれも、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
各Ｒｃは、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は−ＣＯ２Ｒａであり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル，アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい５〜８員の飽和した若しくは不飽和環を表し、前記環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく、前記環は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよく；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよい６〜１０員の架橋した二環式環系を表し；この特定のサブグループＡにおけるアリール若しくはヘテロアリール基が、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びナフチリジン、又は以下のような他のアリール若しくはヘテロアリール基：
【化２】
0005864545.tif 000379
（式（１）において、ＡはＯ、ＮＨ、又はＳであり；ＢはＣＨ又はＮであり、及びＣは水素又はＣ１−Ｃ８アルキルである）；又は
【化３】
0005864545.tif 000380
（式（２）において、Ｄは、水素又はＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよいＮ又はＣである）；又は
【化４】
0005864545.tif 000381
（式（３）において、ＥはＮＨ又はＣＨ２であり；ＦはＯ又はＣＯであり；及びＧはＮＨ又はＣＨ２である）；又は
【化５】
0005864545.tif 000382
（式（４）において、ＪはＯ、Ｓ又はＣＯである）；又は
【化６】
0005864545.tif 000383
（式（５）において、
ＱはＣＨ又はＮであり；
ＭはＣＨ又はＮであり；及び
Ｌ／（５）は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであり、  ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである）；又は
【化７】
0005864545.tif 000384
（式６において、Ｌ／（６）はＮＨ又はＣＨ２である）；又は
【化８】
0005864545.tif 000385
（式７において、
Ｍ／（７）は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである）；又は
【化９】
0005864545.tif 000386
（式（８）において、ＰはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；Ｑ／（８）はＣＨ又はＮであり；及びｎは０〜２である）；又は
【化１０】
0005864545.tif 000387
（（９）において、
Ｓ／（９）及びＴ（９）はＣであり、あるいは、Ｓ／（９）はＣであり、かつ、Ｔ（９）はＮであり、あるいは、Ｓ／（９）はＮであり、かつ、Ｔ／（９）はＣであり；
Ｒは水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり；
Ｕは、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲａ、４−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）であり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ，−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである）
からなる群から独立に選択される、上記（１）に記載の式（Ｉ）の化合物。
（３）  Ｘ及びＺが、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲａからなる群から独立に選択され；
ＹがＨであり；
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はハロであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、アミノ、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノからなる群から選択される１つ又は２つの基により置換されていてよく：
Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はアルコキシ；Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はハロであり；
Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、又は−ＮＲａＳＯ２Ｒｂであり；
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基はいずれも、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂが、各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル，アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい５〜８員の飽和した若しくは不飽和環を表し、前記環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく、前記環は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよく；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよい６〜１０員の架橋した二環式環系を表し；この定義におけるアリール及びヘテロアリールが、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びナフチリジン、又は以下のような他のアリール若しくはヘテロアリール基：
【化１１】
0005864545.tif 000388
（式（１）において、ＡはＯ、ＮＨ、又はＳであり；ＢはＣＨ又はＮであり、及びＣは水素又はＣ１−Ｃ８アルキルである）；又は
【化１２】
0005864545.tif 000389
（式（２）において、Ｄは、水素又はＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよいＮ又はＣである）；又は
【化１３】
0005864545.tif 000390
（式（３）において、ＥはＮＨ又はＣＨ２であり；ＦはＯ又はＣＯであり；及びＧはＮＨ又はＣＨ２である）；又は
【化１４】
0005864545.tif 000391
（式（４）において、ＪはＯ、Ｓ又はＣＯである）；又は
【化１５】
0005864545.tif 000392
（式（５）において、
ＱはＣＨ又はＮであり；
ＭはＣＨ又はＮであり；及び
Ｌ／（５）は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであり；
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく、  Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである）；又は
【化１６】
0005864545.tif 000393
（式（６）において、Ｌ／（６）はＮＨ又はＣＨ２である）；又は
【化１７】
0005864545.tif 000394
（式（７）において、
Ｍ／（７）は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである）；又は
【化１８】
0005864545.tif 000395
（式（８）において、ＰはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；Ｑ／（８）はＣＨ又はＮであり；及びｎは０〜２である）；又は
【化１９】
0005864545.tif 000396
（式（９）において、
Ｓ／（９）及びＴ（９）はＣであり、あるいは、Ｓ／（９）はＣであり、かつ、Ｔ（９）はＮであり、あるいは、Ｓ／（９）はＮであり、かつ、Ｔ／（９）はＣであり；
Ｒは水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり；
Ｕは、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲａ、４−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）であり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ，−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく、Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである）
からなる群から選択される、上記（１）又は（２）に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（４）  Ｘが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トリフルオロメチル、テトラヒドロピラン、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、又はベンジルであり；
ＹがＨであり；
Ｚが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、又はベンジルであり；
Ｒ１が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（１−メチルエチル）シクロプロピル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロイオフェン−３−イル、１−Ｍｅ−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミニル、ベンジル、又は４−ピリジルであり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はハロであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、アミノ、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノからなる群から選択される１つ又は２つの基により置換されていてもよく：；
Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はアルコキシであり；
Ｒ３がＨ、メチル、又はＢｒであり；及び
Ｒ６が、メチル、ビス（１，１−ジメチルエチル）、ビス（１−メチルエチル）、シクロプロピル、プロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、（２−ヒドロキシエチル）アミノ、２−プロペン−１−イルアミノ、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−ピペリジニルアミノ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ、フェニルアミノ、（フェニルメチル）アミノ、（４−ピリジニルメチル）アミノ、［２−（２−ピリジニルアミノ）エチル］アミノ、２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ、４−ピリジニルアミノ、４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ、３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル、４−ピリジニルエチニル、フェニルエチニル、２−フラニル、３−チエニル、１Ｈ−ピラゾル−４−イル、１Ｈ−インダゾル−５−イル、１Ｈ−インダゾル−６−イル、３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾル−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−６−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−５−イル、２−アミノ−６−キナゾリニル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル、２−アミノ−５−ピリミジニル、７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル、フェニル、２−メチルフェニル、２−ニトロフェニル、２−フェニルエチル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（メチルオキシ）フェニル、３−（アセチルアミノ）フェニル、４−（アセチルアミノ）フェニル、４−（アミノカルボニル）フェニル、４−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）フェニル、４−（アミノスルホニル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル、４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル、４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−（４−モルホリニル）−４−ピリジニル、２−アミノ−４−ピリジニル、５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル、５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル、５−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル、５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル、６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル、６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル、６−（アセチルアミノ）−３−ピリジニル、６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル、６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル、６−［（メチルアミノ）カルボニル］−３−ピリジニル、６−［（メチルアミノ）スルホニル］−３−ピリジニル、６−メチル−３−ピリジニル、４−ピリジニルオキシである、
上記（１）、（２）又は（３）に記載の化合物又はその塩。
（５）  Ｘが、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
ＹがＨであり；
Ｚが（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はハロであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、アミノ、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノからなる群から選択される１つ又は２つの基により置換されていてもよく：
Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はアルコキシであり；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロであり；
Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、−ＳＯ２Ｒａ；−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、及び−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基はいずれも、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂが、各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル，アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
各Ｒｃが、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は−ＣＯ２Ｒａである、上記（１）又は（２）に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（６）  Ｒ６が：ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アシルアミノ、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、−ＳＯ２Ｒａ；−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、及び−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択される、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（７）  Ｒ６が、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂが、各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル，アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
各Ｒｃが、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は−ＣＯ２Ｒａである、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（８）  ６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−フェニル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−フェニル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４−シクロブチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（４−メチル−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（３−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−（４−ｉｓｏプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（２−メチル−５−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（６−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［１−（２−チエニルメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（３−（メチルスルホアミドメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（２−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−シクロブチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロブチル−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（１−ピロリジニル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルアミノ）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［６−（アセチルアミノ）−３−ピリジニル］−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
メチル４−［４−（｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−６−イル］安息香酸塩；
メチル５−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドル−６−イル］−２−ピリジンカルボキシレート；
メチル３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドル−６−イル］安息香酸塩；
６−ブロモ−Ｎ−（（６−エチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（６−ベンジル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；６−ブロモ−Ｎ−（（６−シクロブチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝メチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝メチル）−６−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝メチル）−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝メチル）−６−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−シクロプロピル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；１−シクロプロピル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
メチル４−［４−（｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−６−イル］安息香酸塩；
メチル３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドル−６−イル］安息香酸塩；
メチル５−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドル−６−イル］−２−ピリジンカルボキシレート；
１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−（｛２−［６−（シクロプロピルスルホニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
３−（｛２−［６−（シクロプロピルスルホニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（４−モルホリニルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−ヨード−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ヨード−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−エチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−プロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−（｛２−［６−クロロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
３−（｛２−
［６−クロロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
３−（｛２−［６−クロロ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；３−（｛２−［６−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン；Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−シアノ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−クロロ−１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−クロロ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（４−（（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）フェニル）−３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝メチル）−６−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−１−イソプロピル−Ｎ−（（４−（メトキシメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−フェニル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−シクロプロピル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−クロロ−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−シアノ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；６−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（４−ピリダジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（６−フェニル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［３−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［５−（４−モルホリニルカルボニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（６−ホルミル−３−ピリジニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３，６−ジブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−［４−（｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−６−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−｛６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛６−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［２−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−ピリジニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（６−アミノ−２−ピリジニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［２−アミノ−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（４−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［２−（エチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（５−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛６−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［６−（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ピリジニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−｛６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛６−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルプロピル）−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−ピペリジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−クロロ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルプロピル）−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルプロピル）−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−｛６−［（メチルアミノ）メチル］−３−ピリジニル｝−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［６−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（２−メチル−４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−フルオロ−１−イソプロピル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−３−メチル−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−メチル−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１−（ペンタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−メチル−３−（｛２−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドル−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−メチル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；及び（Ｓ）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−メチル−３−［（２−｛３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈイルンドル−４−ｙｌ｝−２−オキソエチル）アミノ］−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
４−［４−（｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−６−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
６−［６−（アミノメチル）−３−ピリジニル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（３−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
４−［４−（｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−６−イル］安息香酸；
３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドル−６−イル］安息香酸；
５−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドル−６−イル］−２−ピリジンカルボン酸；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−メチル−３−（｛２−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドル−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（２−ピペリジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−６−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−（｛２−［６−（シクロプロピルスルホニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
３−（｛２−［６−（シクロプロピルスルホニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−４−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン；
１−シクロペンチル−６−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１、２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
１−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
１−イソプロピル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１、２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
１−イソプロピル−６−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
Ｎ−｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−｛［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（１−ピロリジニル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルアミノ）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（６−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（６−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（６−アミノ−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（４−メチル−６−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（３，３−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛６−［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛６−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−｛６−［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−［６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］Ｃｔ−３−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（６−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］メチル｝−３−ピリジニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−（（６−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（６−（アミノメチル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；
３−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドル−６−イル］プロパン酸；
６−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−フルオロフェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
［４−（｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−６−イル］ボロン酸；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（３−オキセタニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−｛［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］チオ｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−（シクロプロピルエチニル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−７−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
７−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−７−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−１−イソプロピル−２，３−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
２−（２−アミノエチル）−６−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
である、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（９）  Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；及び（Ｓ）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；又は
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
である、上記（１）に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
（１０）  ６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−フェニル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−フェニル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（４−シクロブチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（４−メチル−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
である、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物又はその塩。
（１１）  癌患者に、治療的有効量の上記（１）に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、単独で又は薬学的に許容される担体と混合して投与することを含んでなる、癌を治療する方法。
（１２）  前記癌が、脳（神経膠腫）、膠芽細胞腫、白血病、リンパ腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、Ｃｏｗｄｅｎ病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、乳房、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、大腸、胃、膀胱、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、腎臓、卵巣、膵、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍及び甲状腺からなる群から選択される、上記（９）に記載の方法。
（１３）  ＥＺＨ２を阻害することにより媒介される、障害の治療に使用するための医薬の製造における、上記（１）に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。