(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
立体異性形態のいずれか若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉ、
【化１】
0005844278.tif 000012
［式中、
Ａは、ＮＨ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれ；
Ｘは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキンジイル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル−オキシからなる群より選ばれ、それらのすべては、フッ素及びヒドロキシルからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており、ここで（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシ基の酸素原子は、基Ｒ2に結合されており；
Ｙは、式Ｉに示された環窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる０、１、２又は３個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む４員〜７員飽和又は部分不飽和単環式又は二環式複素環であり、ここでさらなる環窒素原子の１又は２個は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持してもよく、そして環硫黄原子の１個は、１又は２個のオキソ基を担持してもよく、そして複素環は１つ又はそれ以上の環炭素原子で同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって場合により置換されており；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣtＨ2t−及びＨｅｔ−ＣtＨ2t−からなる群より選ばれ、ここにおいてｔは０、１、２及び３からなる群より選ばれ；
Ｒ2は、フェニレン並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１、２又は３個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む芳香族５員又は６員単環式複素環の二価基からなる群より
選ばれ、ここで環窒素原子の１個は水素原子又は置換基Ｒ21を担持してもよく、そしてフェニレン及び芳香族複素環の二価基は、１つ又はそれ以上の環炭素原子で同一又は異なる置換基Ｒ22によって場合により置換されており；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−及びＨｅｔ−ＣvＨ2v−からなる群より選ばれ、ここにおいてｕ及びｖは１及び２からなる群より選ばれるか、又はＲ3は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる０、１、２、３若しくは４個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和３員〜１０員単環式若しくは二環式環の基であり、ここで環窒素原子の１若しくは２個は、水素原子若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持してもよく、そして環硫黄原子の１若しくは２個は、１若しくは２個のオキソ基を担持してもよく、そして環の基は、１つ若しくはそれ以上の環炭素原子で同一若しくは異なる置換基Ｒ31によって場合により置換されているが、但し、ＡがＳを表す場合、Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表すことができず；
Ｒ4は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣzＨ2z−からなる群より選ばれ、ここでｚは０、１及び２からなる群より選ばれ；
Ｒ21は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣwＨ2w−、及びオキシからなる群より選ばれ、ここでｗは０、１及び２からなる群より選ばれ；
Ｒ22は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニルからなる群より選ばれ；
Ｒ31は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノスルホニル及びジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノスルホニルからなる群より選ばれ；
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される飽和４員〜７員単環式複素環の基であり、ここで複素環の基はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており；
ｍは、０、１及び２からなる群より選ばれ、ここですべての数ｍは互いに独立しており；
ここで、すべてのシクロアルキル及びシクロアルカンンジイル基は、互いに独立して、そして他の置換基と独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており；
ここで、すべてのアルキル、アルカンジイル、ＣtＨ2t、ＣuＨ2u、ＣvＨ2v、ＣwＨ2w、ＣzＨ2z、アルケニル、アルケンジイル、アルキニル及びアルキンジイル基は、互いに独立して、そして他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている］
の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はこのような化合物若しくはこのような塩の生理学的に許容しうる溶媒和物。
【請求項２】
ＡがＯ及びＳからなる群より選ばれる、請求項１に記載された、立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はこのような化合物若しくはこのような塩の生理学的に許容しうる溶媒和物。
【請求項３】
Ｘが（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイル及び（Ｃ1−Ｃ6）
−アルカンジイル−オキシからなる群より選ばれる、請求項１又は２に記載された、立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はこのような化合物若しくはこのような塩の生理学的に許容しうる溶媒和物。
【請求項４】
Ｙが式Ｉに示された環窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる０又は１個の環ヘテロ原子を含む４員〜７員飽和単環式又は二環式複素環であり、ここでさらなる環窒素原子は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持してもよく、そして環硫黄原子は、１又は２個のオキソ基を担持してもよく、そして複素環は１つ又はそれ以上の環炭素原子で同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって場合により置換されている、
請求項１〜３のいずれか１項に記載された、立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はこのような化合物若しくはこのような塩の生理学的に許容しうる溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣtＨ2t−からなる群より選ばれ、ここにおいてｔは０、１及び２からなる群より選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載された、立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はこのような化合物若しくはこのような塩の生理学的に許容しうる溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ2がフェニレン及びピリジンジイルからなる群より選ばれ、ここでフェニレン及びピリジンジイルは、１つ又はそれ以上の環炭素原子で同一又は異なる置換基Ｒ22によって場合により置換されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載された、立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はこのような化合物若しくはこのような塩の生理学的に許容しうる溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ3が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−及びＨｅｔ−ＣvＨ2v−からなる群より選ばれ、ここにおいてｕ及びｖは１及び２からなる群より選ばれるか、又はＲ3がＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる０、１若しくは２個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和３員〜１０員単環式若しくは二環式環の基であり、ここで環窒素原子の１若しくは２個は、水素原子若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持してもよく、そして環硫黄原子の１個は、１若しくは２個のオキソ基を担持してもよく、そして環の基は、１つ若しくはそれ以上の環炭素原子で同一若しくは異なる置換基Ｒ31によって場合により置換されているが、但し、ＡがＳを表す場合、Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表すことができず；
ＨｅｔがＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される飽和４員〜６員単環式複素環の基であり、ここで複素環の基はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されている；
請求項１〜６のいずれか１項に記載された、立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はこのような化合物若しくはこのような塩の生理学的に許容しうる溶媒和物。
【請求項８】
ＡがＯ及びＳからなる群より選ばれ；
Ｘが（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル−オキシからなる群より選ばれ；
Ｙが式Ｉに示された環窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる０又は１個の環ヘテロ原子を含む４員〜７員飽和単環式又は二環式複素環であり、ここでさらな
る環窒素原子は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持してもよく、そして環硫黄原子は、１又は２個のオキソ基を担持してもよく、そして複素環は１つ又はそれ以上の環炭素原子で同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって場合により置換されており；
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣtＨ2t−及びＨｅｔ−ＣtＨ2t−からなる群より選ばれ、ここでｔは０、１及び２からなる群より選ばれ；
Ｒ2がフェニレン及びピリジンジイルからなる群より選ばれ、ここでフェニレン及びピリジンジイルは、１つ又はそれ以上の環炭素原子で同一又は異なる置換基Ｒ22によって場合により置換されており；
Ｒ3が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−及びＨｅｔ−ＣvＨ2v−からなる群より選ばれ、ここにおいてｕ及びｖは１及び２からなる群より選ばれるか、又はＲ3がＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる０、１若しくは２個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和３員〜１０員単環式若しくは二環式環の基であり、ここで環窒素原子の１若しくは２個は、水素原子若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持してもよく、そして環硫黄原子の１個は、１若しくは２個のオキソ基を担持してもよく、そして環の基は、１つ若しくはそれ以上の環炭素原子で同一若しくは異なる置換基Ｒ31によって場合により置換されているが、但し、ＡがＳを表す場合、Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表すことができず；
ＨｅｔがＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される飽和４員〜６員単環式複素環の基であり、ここで複素環の基はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されている；
請求項１〜７のいずれか１項に記載された、立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はこのような化合物若しくはこのような塩の生理学的に許容しうる溶媒和物。
【請求項９】
ＡがＯであり；
Ｘが（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシからなる群より選ばれ；
Ｙが式Ｉに示された環窒素原子に加えて、さらなる環ヘテロ原子を含まない４員〜６員飽和単環式複素環であり、ここで環は１つ又はそれ以上の環炭素原子で同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって場合により置換されており；
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣtＨ2t−からなる群より選ばれ、ここでｔは０及び１からなる群より選ばれ；
Ｒ2が１つ又はそれ以上の環炭素原子で同一又は異なる置換基Ｒ22によって場合により置換されるフェニレンであり；
Ｒ3が（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−及びＨｅｔ−ＣvＨ2v−からなる群より選ばれ、ここにおいてｕ及びｖは１及び２からなる群より選ばれるか、又はＲ3がＮ、Ｏ及びＳからからなる群より選ばれる０、１若しくは２個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和３員〜７員単環式若しくは二環式環の基であり、ここで環窒素原子の１若しくは２個は、水素原子若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持してもよく、そして環硫黄原子の１個は、１若しくは２個のオキソ基を担持してもよく、そして環の基は、１つ若しくはそれ以上の環炭素原子で同一若しくは異なる置換基Ｒ31によって場合により置換されているが、但し、ＡがＳを表す場合、Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表すことができず；
Ｒ4が水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ22がハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシからなる群より選ばれ；
Ｒ31がハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシからなる群より選ばれ；
ＨｅｔがＯ及びＳからなる群より選ばれる１個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される飽和４員〜６員単環式複素環の基であり、ここで複素環の基はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており；
ここで、すべてのシクロアルキル基は、互いに独立して、そして他の置換基と独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており；
ここで、すべてのアルキル、アルカンジイル、ＣtＨ2t、ＣuＨ2u及びＣvＨ2v基は、互いに独立して、そして他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている；
請求項１〜８のいずれか１項に記載された、立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はこのような化合物若しくはこのような塩の生理学的に許容しうる溶媒和物。
【請求項１０】
（Ｓ）−１−（２−｛４−［５−（２,５−ジフルオロフェノキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（Ｓ）−１−（２−｛４−［５−（ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシルオキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（Ｓ）−１−（２−｛４−［５−（２−フルオロフェノキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（Ｓ）−１−（２−｛４−［５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（Ｓ）−１−（２−｛４−［５−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（Ｓ）−１−（２−｛２,６−ジメチル−４−［７−プロポキシ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（Ｓ）−１−（２−｛４−［５−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（Ｓ）−１−｛２−［２,６−ジメチル−４−（５−フェノキシ−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノキシ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボン酸及び
（Ｓ）−１−（２−｛４−［５−（３−クロロフェノキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
からなる群より選ばれる、請求項１〜９のいずれか１項に記載された、式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はこのような化合物若しくはこのような塩の生理学的に許容しうる溶媒和物。
【請求項１１】
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させる、
【化２】
0005844278.tif 000013
（式中、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物中の基Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式Ｉの化合物に定義された通りであり、そしてさらなる官能基は、保護された形態又は前駆体基の形態で存在してもよく、そして基Ｌ1は、ハロゲン原子又は−Ｓ（Ｏ）−Ａｌｋ若しくは−Ｓ（Ｏ）2−Ａｌｋであり、ここにおいてＡｌｋは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）
請求項１〜１０のいずれか１項に記載された式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載された少なくとも１つの式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はこのような化合物若しくはこのような塩の生理学的に許容しうる溶媒和物、及び薬学的に許容しうる担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載された式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はこのような化合物若しくはこのような塩の生理学的に許容しうる溶媒和物。
【請求項１４】
創傷治癒障害を治療するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載された式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はこのような化合物若しくはこのような塩の生理学的に許容しうる溶媒和物。
【請求項１５】
創傷治癒のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載された式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はこのような化合物若しくはこのような塩の生理学的に許容しうる溶媒和物。
【請求項１６】
糖尿病患者の創傷治癒のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載された式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はこのような化合物若しくはこのような塩の生理学的に許容しうる溶媒和物。
【請求項１７】
糖尿病性足症候群を治療するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載された式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はこのような化合物若しくはこのような塩の生理学的に許容しうる溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２,５,７−置換されたオキサゾロピリミジン環を有する複素環式カルボン酸誘導体、及びその生理学的に許容しうる塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
構造的に類似した化合物は、先行技術（特許文献１参照）にすでに記載されており、それは多発性硬化症の治療に適している。これらの化合物の作用様式は、ＥＤＧ−１受容体を活性化することによってＥＤＧ−１シグナル経路の脱感作を生じることからなり（いわゆるスーパーアゴニズム（superagonism））、そしてそれはＥＤＧ−１シグナル経路の機能的拮抗（functional antagonism）に相当する。全身的にとは、特にリンパ球において、ＥＤＧ−１シグナル経路が永続的に抑制され、その結果、これらの細胞が、もはや血液とリンパ液の間のＳ１Ｐ勾配に化学戦術的に追従することができなくなることを意味する。これは、影響を受けたリンパ球が、もはや二次リンパ系組織を離れることができず（増強されたホーミング）、そして血漿中で自由に循環するリンパ球の数が非常に減少することを意味する。血漿中のリンパ球のこの欠乏（リンパ球減少）は、特許文献１に記載されたＥＤＧ−１受容体モジュレーターの作用機序にとって必須的に要求される免疫抑制をもたらす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ ２００９／１５４７７５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、具体的には創傷治癒、そして特に糖尿病患者における創傷治癒障害の治療に適した化合物を提供することである。さらに、糖尿病性足症候群（ＤＦＳ）の治療に適した化合物を提供することが、望まれていた。さらにまた、Ｅｄｇ−１受容体シグナル経路の再現可能な活性化を達成し、それによって薬理学的期間、Ｅｄｇ−１シグナル経路の持続的活性化を可能することが望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉ、
【化１】
0005844278.tif 000002
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びＹは、下に定義された通りである）
のオキサゾロピリミジン化合物に関する。従って、式Ｉの化合物の作用機序は、ＥＤＧ−１シグナル経路の脱感作に基づくものではなく、そのため、特許文献１に記載された作用機序とは、全く異なる。
【０００６】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法、特に医薬中の活性成分としてのその使用、及びそれを含んでなる医薬組成物に関する。健常者と比較して、糖尿病の患者は、特に、例えば不十分な血糖調節により生じた長期的高血糖の場合、創傷治癒が遅く、そして感染率が上昇する。原因としては、特に小血管領域における循環障害が関与しており、それは組織の酸素及び栄養分供給障害に至る。さらに、角化細胞、線維芽細胞及び皮膚の内皮細胞の細胞分裂及び細胞移動速度が低下する。さらに、食作用（細菌を取り込んで分解する）の低下したさまざまな（顆粒球）防衛細胞の活性が制限される。また、高血糖値では細菌に対する抗体（免疫グロブリン）の作用も制限される。従って、糖尿病患者における創傷及び感染は、ある特定の方法で看護しなければならない。
【０００７】
Ｅｄｇ−１受容体は、現在８種の同定されたクラスＡ ＧＰＣＲ（Ｇ−タンパク質共役受容体）の内皮分化遺伝子（Ｅｄｇ）受容体ファミリーのメンバーである。このファミリーは、スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）−活性化受容体（５種のメンバー）及びリゾホスファチジン酸によって活性化される受容体（ＬＰＡ；３種のメンバー）のサブファミリーに分けることができる。内因性リガンドＳ１Ｐは、Ｅｄｇ受容体ファミリー、すなわち、Ｅｄｇ−１（＝Ｓ１Ｐ１）、Ｅｄｇ−３（＝Ｓ１Ｐ３）、Ｅｄｇ−５（＝Ｓ１Ｐ２）、Ｅｄｇ−６（＝Ｓ１Ｐ４）及びＥｄｇ−８（Ｓ１Ｐ５）からのＧＰＣＲを活性化することによって種々の細胞タイプに作用する多能性リゾリン脂質である。Ｓ１Ｐは、細胞内メッセンジャーとしても記載されているが、Ｓ１Ｐの多くの細胞反応は、Ｅｄｇ受容体の活性化により仲介される。Ｓ１Ｐは、スフィンゴシンキナーゼ（ＳＰＨＫ）の酵素ファミリーによって生成され、そして種々のホスファターゼ又はリアーゼによって分解される。
【０００８】
本発明は、立体異性形態のいずれか若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉ、
【化２】
0005844278.tif 000003
［式中、
Ａは、ＮＨ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれ；
Ｘは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキンジイル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル−オキシからなる群より選ばれ、それらのすべては、フッ素及びヒドロキシルからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており、ここで（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシ基の酸素原子は、基Ｒ2に結合されており；
Ｙは、式Ｉに示された環窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる０、１、２又は３個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む４員〜７員飽和又は部分不飽和単環式又は二環式複素環であり、ここでさらなる環窒素原子の１又は２個は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持してもよく、そして環硫黄原子の１個は、１又は２個のオキソ基を担持してもよく、そして複素環は１つ又はそれ以上の環窒素原子で同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって場合により置換されており；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣtＨ2t−及びＨｅｔ−ＣtＨ2t−からなる群より選ばれ、ここにおいてｔは０、１、２及び３からなる群より選ばれ；
Ｒ2は、フェニレン並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１、２又は３個の同一
又は異なる環ヘテロ原子を含む芳香族５員又は６員単環式複素環の二価基からなる群より選ばれ、ここで環窒素原子の１個は水素原子又は置換基Ｒ21を担持してもよく、そしてフェニレン及び芳香族複素環の二価基は、１つ又はそれ以上の環炭素原子で同一又は異なる置換基Ｒ22によって場合により置換されており；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−及びＨｅｔ−ＣvＨ2v−からなる群より選ばれ、ここにおいてｕ及びｖは１及び２からなる群より選ばれるか、又はＲ3は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる０、１、２、３若しくは４個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和３員〜１０員単環式若しくは二環式環の基であり、ここで環窒素原子の１若しくは２個は、水素原子若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持してもよく、そして環硫黄原子の１若しくは２個は、１若しくは２個のオキソ基を担持してもよく、そして環の基は、１つ若しくはそれ以上の環炭素原子で同一若しくは異なる置換基Ｒ31によって場合により置換されているが、但し、ＡがＳを表す場合、Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表すことができず；
Ｒ4は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣzＨ2z−からなる群より選ばれ、ここでｚは０、１及び２からなる群より選ばれ；
Ｒ21は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣwＨ2w−及びオキシからなる群より選ばれ、ここでｗは０、１及び２からなる群より選ばれ；
Ｒ22は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニルからなる群より選ばれ；
Ｒ31は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノスルホニル及びジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノスルホニルからなる群より選ばれ；
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される飽和４員〜７員単環式複素環の基であり、ここで複素環の基はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており；
ｍは、０、１及び２からなる群より選ばれ、ここですべての数ｍは互いに独立しており；
ここで、すべてのシクロアルキル及びシクロアルカンンジイル基は、互いに独立して、そして他の置換基と独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており；
ここで、すべてのアルキル、アルカンジイル、ＣtＨ2t、ＣuＨ2u、ＣvＨ2v、ＣwＨ2w、ＣzＨ2z、アルケニル、アルケンジイル、アルキニル及びアルキンジイル基は、互いに独立して、そして他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている］
のオキサゾロピリミジン化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はこのような化合物若しくはこのような塩の生理学的に許容しうる溶媒和物である。
【０００９】
式Ｉの化合物において数回存在することができる基、置換基、ヘテロ環員、数又は他の特徴のような構成要素、例えばアルキル基、Ｒ22又はＲ31のような基、ｍ、ｕ及びｖのような数は、すべて互いに独立して示された意味のいずれかを有し、そして各場合、互いに同一又は異なることができる。例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基は同一又は異なることができる。
【００１０】
アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、線状、すなわち直鎖、又は分枝状であることができる。また、これは、それらが他の基、例えばアルキルオキシ基（＝アルコキシ基、アルキルＯ基）、アルキルオキシカルボニル基又はアルキル置換されたアミノ基の一部であるとき、又はそれらが置換されるときにも適用される。それぞれの定義に応じて、アルキル基中の炭素原子数は、１、２、３、４、５若しくは６個、又は１、２、３若しくは４個、又は１、２若しくは３個であることができる。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含むプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含むブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｔｅｒｔ−ペンチルを含むペンチル、並びにｎ−ヘキシル、３,３−ジメチルブチル及びイソヘキシルを含むヘキシルである。アルケニル基及びアルキニル基中の二重結合及び三重結合は、任意の位置に存在することができる。本発明の一実施態様において、アルケニル基は１個の二重結合を含み、そしてアルキニル基は１個の三重結合を含む。本発明の一実施態様において、アルケニル基又はアルキニル基は、少なくとも３個の炭素原子を含み、そして二重結合又は三重結合の部分でない炭素原子を介して分子の残りに結合される。アルケニル及びアルキニルの例は、エテニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（＝アリル）、ブタ−２−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、プロパ−２−イニル（＝プロパルギル）、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル又はヘキサ−５−イニルである。置換されたアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、任意の位置で置換されることができるが、但し、個々の化合物が薬物物質としての使用といったような所望の目的にとって十分に安定であり、かつ適している場合に限る。特定の基及び式Ｉの化合物が薬物物質としての使用といったような所望の目的にとって十分に安定であり、かつ適している必要条件は、一般に式Ｉの化合物中のすべての基の定義に関して適用される。
【００１１】
適用できる限り、アルキル、アルケニル及びアルキニル基に関する上の説明は、アルカンジイル、基ＣtＨ2t、ＣuＨ2u、ＣvＨ2v、ＣwＨ2w及びＣzＨ2zのような二価アルキル基並びに基アルケンジイル及びアルキンジイルのような二価アルケニル基及びアルキニル基に同様に対応しており、従って、それらは同様に直鎖及び分枝状であることができる。アルケンジイル及びアルキンジイル基中の二重結合及び三重結合は、任意の位置にあることができる。本発明の一実施態様において、アルケンジイル基は、１個の二重結合を含み、そしてアルキンジイル基は、１個の三重結合を含む。二価アルキル基の例は、−ＣＨ2−（＝メチレン）、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−であり、二価アルケニル基の例は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）−であり、そして二価アルキニル基の例は、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃである。基ＣtＨ2t中の数ｔのような二価基中の数が、例えば、０（＝ゼロ）である場合、ＣtＨ2tのような該当する基に結合された２つの基は、単結合を介して互いに直接結合されている。
【００１２】
シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、３、４、５、６又は７個であることができる。本発明の一実施態様において、シクロアルキル基中の環炭素原子数は、任意の他のシクロアルキル基中の環炭素原子数と独立して、３、４、５又は６個、別の実施態様において３、４又は５個、別の実施態様において３又は４個、別の実施態様において３個、別の実施態様において５、６又は７個、別の実施態様において５又は６個、別の実施態様において６又は７個、別の実施態様において６個である。これは、二価シクロアルキル基、すなわち１又は２個の環炭素原子を介して隣接基に結合することができるシクロアルカンジイル基に同様に適用される。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。二価シクロアルキル基の例は、シクロプロパン−１,１−ジイル、シクロプロパン−１,２−ジイル、シクロブタン−１,３−ジイル、シクロペンタン−１,１−ジイル、シクロペンタン−１,２−ジイル、シクロペンタン−１,３−ジイル、シクロヘキサン−１,１−ジイル、シクロヘキサン−１,２−ジイル、シクロヘキサン−１,３−ジイル、シクロヘキサン−１,４−ジイル、シクロヘプタン−１,４−ジイルである。
【００１３】
シクロアルキル基及びシクロアルカンジイル基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、任意の位置にあることができる１つ又はそれ以上の同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって場合により置換され、すなわち、シクロアルキル基は、アルキル置換基によって非置換であるか、又はアルキル置換基、例えば１、２、３若しくは４個、若しくは１若しくは２個の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基、例えばメチル基によって置換されることができる。アルキル置換されたシクロアルキル基及びシクロアルカンジイル基の例は、４−メチルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル又は２,３−ジメチルシクロペンチル、２,２−ジメチルシクロプロパン−１,１−ジイル、２,２−ジメチルシクロプロパン−１,２−ジイル、２,２−ジメチルシクロペンタン−１,３−ジイル、６,６−ジメチルシクロヘプタン−１,４−ジイルである。（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣtＨ2t−のような基を表すことができるシクロアルキルアルキル基の例は、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘプチルエチルである。
【００１４】
アルキル基、二価アルキル基、アルケニル基、二価アルケニル基、アルキニル基、二価アルキニル基、シクロアルキル基及び二価シクロアルキル基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、任意の位置にあることができる１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されており、すなわち、前記基は、フッ素置換基によって非置換であるか、又はフッ素置換基、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２若しくは１３個、若しくは１、２、３、４、５、６、７、８若しくは９個、若しくは１、２、３、４、５、６若しくは７個、若しくは１、２、３、４若しくは５個、若しくは１、２若しくは３個、若しくは１若しくは２個のフッ素置換基によって置換されることができる。このようなフッ素置換された基の例は、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロピル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル、４,４,４−トリフルオロブチル、ヘプタフルオロイソプロピル、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＦ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＦ3）2−、１−フルオロシクロプロピル、２,２−ジフルオロシクロプロピル、３,３−ジフルオロシクロブチル、１−フルオロシクロヘキシル、４,４−ジフルオロシクロヘキシル、３,３,４,４,５,５−ヘキサフルオロシクロヘキシル、２,２−ジフルオロシクロプロパン−１,２−ジイルである。アルキル部分がフッ素置換されたアルキルオキシ基の例は、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ及び３,３,３−トリフルオロプロポキシである。本発明の一実施態様において、任意の他の置換基と独立して式Ｉの化合物中のシクロアルキル及びシクロアルカンジイル基上に場合により存在するフッ素置換基及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基の総数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１個、別の実施態様において１、２、３、４、５、６、７、８又は９個、別の実施態様において１、２、３、４又は５個、別の実施態様において１、２、３又は４個である。
【００１５】
フェニル、ナフチル（＝ナフタレニル）のような基及び１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換された芳香族複素環の残基は、非置換であるか又は任意の位置にあることができる、例えば１、２、３、４若しくは５個、若しくは１、２、３若しくは４個、若しくは１、２若しくは３個、若しくは１若しくは２個、若しくは１個の同一若しくは異なる置換基によって置換されることができる。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物中のニトロ置換基の総数は、２個を超えることはない。親環系において、例えばピロール、イミダゾール、インドール又はベンゾイミダゾール環のような５員環中の環窒素原子上に水素原子を担持する芳香族窒素複素環は、炭素原子上で及び／又はこのような環窒素原子上で置換されることができる。本発明の一実施態様において、このような環窒素原子上の置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基から選ばれ、すなわち芳香族複素環中のこのような環窒素原子は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持する。芳香族複素環及び任意の他の複素環中の環窒素原子に関して、それらが水素原子又は置換基を担持することができると記載されているとき、このような環窒素原子は、水素原子若しくは置換基を担持するか、又は水素原子若しくは置換基を担持しないかのいずれかである。水素原子又は置換基を担持する環窒素原子は、例えばピロール、イミダゾール、インドール又はベンゾイミダゾール中に、そして飽和環を含む非芳香族環中に存在するように窒素含有芳香族５員環中に存在する。水素原子又は置換基を担持しない環窒素原子は、水素原子又は置換基を担持する環窒素原子に加えて任意のさらなる環窒素原子を含む正に荷電された形態で存在しなければ、芳香環中では、例えばチアゾール、イミダゾール、ピリジン又はベンゾイミダゾール中に存在するように存在し、そして非芳香族環中では、それらが橋頭原子であるか又は二重結合の一部であり、そしてそれらを介して環が結合する環窒素原子として存在する。ピリジン環中の環窒素原子、特にＲ2を表す芳香族複素環中の環窒素原子のような、式Ｉの化合物中の芳香族複素環における適した環窒素原子は、オキシ置換基Ｏ-を担持してＮ−オキシドとして存在することもでき、そしてこのような環窒素原子は、第四級塩として、例えばＮ−メチル塩のようなＮ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル塩として存在することもでき、ここで本発明の一実施態様において、このような第四級塩中の対アニオンは、生理学的に許容しうる塩を形成する酸から誘導された生理学的に許容しうる陰イオンである。一置換されたフェニル基において、置換基は、２位、３位又は４位にあることができる。二置換されたフェニル基において、置換基は、２,３位、２,４位、２,５位、２,６位、３,４位又は３,５位にあることができる。三置換されたフェニル基において、置換基は２,３,４位、２,３,５位、２,３,６位、２,４,５位、２,４,６位又は３,４,５位にあることができる。ナフチルは、１−ナフチル（＝ナフタレン−１−イル）又は２−ナフチル（＝ナフタレン−２−イル）であることができる。一置換された１−ナフチル基において、置換基は、２、３、４、５、６、７又は８位にあることができる。一置換された２−ナフチル基において、���換基は、１、３、４、５、６、７又は８位にあることができる。二置換されたナフチル基において、置換基は、同様に、それを介してナフチル基が結合された環中及び／又は他の環中の両方の任意の位置にあることができる。一価の残基に関するこの説明は、例えば、Ｒ2を表すフェニレン基のようなそれぞれの二価の残基に同様に適用され、従って、それらは同様に非置換であるか又は、例えば、任意の位置にあることができる１、２、３若しくは４個、若しくは１、２若しくは３個、若しくは１若しくは２個、若しくは１個の同一若しくは異なる置換基によって置換されることができる。
【００１６】
ヘテロアリール及びヘテロアリーレン基として表されうる、Ｒ2又はＲ3を表す芳香族複素環の基において、並びに基Ｈｅｔ及びＲ3を表す非芳香族複素環式基を含む式Ｉの化合物中のすべての他の複素環式環において、環ヘテロ原子は、一般にＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれ、ここでＮは、水素原子又は置換基を担持しない環窒素原子と同様に水素原子又は置換基を担持する環窒素原子を含む。環ヘテロ原子は、任意の位置にあることができるが、但し、複素環式系が当分野で知られており、そして薬物物質としての使用といったような式Ｉの化合物の所望の目的のサブグループとして安定かつ適している場合に限る。本発明の一実施態様において、２個の環酸素原子は、任意の複素環の隣接する環位置に存在することでできず、別の実施態様において、酸素及び硫黄からなる群より選ばれる２個の環ヘテロ原子は、任意の複素環の隣接する環位置に存在することができない。飽和環は、環内に二重結合を含まない。不飽和環系は、芳香族又は部分的に芳香族を含む部分不飽和であることができ、後者の場合、二環式環系中の一方の環は芳香族であり、そして環系は非芳香族環中の原子を介して結合されている。それぞれの基に応じて、不飽和環は、環内に１、２、３、４又は５個の二重結合を含むことができる。芳香族基は、環中に６又は１０個の非局在化パイ電子の環式系を含む。それぞれの基に応じて、Ｈｅｔ及びＲ3を表す非芳香族基を含む、飽和及び非芳香族不飽和複素環式環は、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員又は１０員であることができる。本発明の一実施態様において、芳香族複素環式環は、５員若しくは６員単環式環又は８員、９員若しくは１０員二環式環、別の実施態様において５員若しくは６員単環式環又は９員若しくは１０員二環式環、別の実施態様において５員又は６員単環式環であり、ここにおいて８員、９員又は１０員二環式環は、それぞれ、２つの縮合した５員環、互いに縮合した５員環及び６員環、並びに２つの縮合した６員環で構成される。二環式芳香族複素環式基において、一方又は両方の環は、ヘテロ環員を含むことができ、そして一方又は両方の環は、芳香族であることができる。一般に、芳香環及び非芳香環を含む二環式環系は、それらが芳香環中の炭素原子を介して結合されるとき、芳香族とみなされ、そしてそれらが非芳香環中の炭素原子を介して結合されるとき、非芳香族とみなされる。特に明記しない限り、芳香族複素環式基を含む複素環式基は、任意の適した環炭素原子を介して、そして窒素複素環の場合、任意の適した環窒素原子を介して結合されることができる。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物中の芳香族複素環式基は、任意の他の芳香族複素環式基と独立して、環炭素原子を介して、別の実施態様において環窒素原子を介して結合される。それぞれの複素環式基の定義に応じて、本発明の一実施態様において、複素環式基中に存在することができる環ヘテロ原子の数は、任意の他の複素環式基中の環ヘテロ原子の数と独立して、１、２、３又は４個、別の実施態様において１、２又は３個、別の実施態様において１又は２個、別の実施態様において１個であり、ここにおいて環ヘテロ原子は同一又は異なることができる。場合により置換さ��た複素環式基は、任意の他の複素環式基と独立して非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基、例えば１、２、３、４若しくは５個、若しくは１、２、３若しくは４個、若しくは１、２若しくは３個、若しくは１若しくは２個、若しくは１個の置換基によって置換されることができ、それらはそれぞれの基の定義に示されている。複素環式基上の置換基は、任意の位置にあることができる。例えば、ピリジン−２−イル基では、置換基は、３位及び／又は４位及び／又は５位及び／又は６位にあることができ、ピリジン−３−イル基では、置換基は、２位及び／又は４位及び／又は５位及び／又は６位にあることができ、ピリジン−４−イル基では、置換基は、２位及び／又は３位及び／又は５位及び／又は６位にあることができる。
【００１７】
芳香族複素環式基、飽和複素環式基及び非芳香族不飽和複素環式基を含む複素環式基を誘導することができる親複素環の例は、アゼト、オキセト、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、［１,３］ジオキソール、オキサゾール（＝［１,３］オキサゾール）、イソオキサゾール（＝［１,２］オキサゾール）、チアゾール（＝［１,３］チアゾール）、イソチアゾール（＝［１,２］チアゾール）、［１,２,３］トリアゾール、［１,２,４］トリアゾール、［１,２,４］オキサジアゾール、［１,３,４］オキサジアゾール、［１,２,４］チアジアゾール、［１,３,４］チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、［１,３］オキサジン、［１,４］オキサジン、［１,３］チアジン、［１,４］チアジン、［１,２,３］トリアジン、［１,３］ジチイン、［１,４］ジチイン、［１,２,４］トリアジン、［１,３,５］トリアジン、［１,２,４,５］テトラジン、アゼピン、［１,３］ジアゼピン、［１,４］ジアゼピン、［１,３］オキサゼピン、［１,４］オキサゼピン、［１,３］チアゼピン、［１,４］チアゼピン、アゾシン、アゼシン、シクロペンタ［ｂ］ピロール、２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン、３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン、２−オキサ
−５−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、［１,３］ベンゾジオキソール（＝１,２−メチレンジオキシベンゼン）、［１,３］ベンゾオキサゾール、［１,３］ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、チエノ［３,２−ｃ］ピリジン、クロメン、イソクロメン、［１,４］ベンゾジオキシン、［１,４］ベンゾオキサジン、［１,４］ベンゾチアジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、チエノチオフェン、［１,８］ナフチリジン及び他のナフチリジン、プテリジン、並びに例えばアゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジヒドロピリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、クロマン、イソクロマン、［１,４］ベンゾジオキサン（＝１,２−エチレンジオキシベンゼン）、２,３−ジヒドロベンゾフラン、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンのような芳香環中の二重結合を含む、１つ又はそれ以上の、例えば環系内の１、２、３、４個又はすべての二重結合が単結合で置換されたそれぞれの飽和及び部分不飽和複素環である。
【００１８】
式Ｉの化合物中に存在することができる芳香族複素環の残基の例は、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イルを含むチオフェニル（＝チエニル）、ピリジン−２−イル（＝２−ピリジル）、ピリジン−３−イル（＝３−ピリジル）及びピリジン−４−イル（＝４−ピリジル）を含むピリジニル（＝ピリジル）、例えば、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル及び１Ｈ−イミダゾール−５−イルを含むイミダゾリル、１Ｈ−［１,２,４］−トリアゾール−１−イル及び４Ｈ−［１,２,４−トリアゾール−３−イルを含む［１,２,４］トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルを含むテトラゾリル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル及びキノリン−８−イルを含むキノリニル（＝キノリル）であり、それらはすべて、それぞれの基の定義に示されたように場合により置換されている。式Ｉの化合物中に存在することができる飽和及び部分不飽和複素環の残基の例は、アゼチジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及びピロリジン−３−イルを含むピロリジニル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルを含むピペリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジニル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジニル、１,２−ジヒドロピリジニル、アゼパニル、アゾカニル、アゼカニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロリル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルを含む２,３−ジヒドロベンゾフラニル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、１,２−ジヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、１,２−ジヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１,２−ジヒドロピリミジニル、ピペラジニル、［１,３］ジアゼパニル、［１,４］ジアゼパニル、オキサゾリジニル、［１,３］オキサジナニル、［１,３］オキサゼパニル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル及びモルホリン−４−イルを含むモルホリニル、［１,４］オキサゼパニル、チアゾリジニル、［１,３］チアジナニル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル及びチオモルホリン−４−イルを含むチオモルホリニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−［１,４］チアジニル、［１,３］チアゼパニル、［１,４］チアゼパニル、［１,４］チアゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、［１,２,４］−オキサジアゾリジニル、［１,２,４］−チアジアゾリジニル、［１,２,４］トリアゾリジニル、［１,３,４］オキサジアゾリジニル、［１,３,４］��アジアゾリジニル、［１,３,４］トリアゾリジニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、２,３−ジヒドロチエニル、２,５−ジヒドロチエニル、２,３−ジヒドロピロリル、２,３−ジヒドロイソオキサゾリル、４,５−ジヒドロイソオキサゾリル、２,５−ジヒドロイソオキサゾリル、２,３−ジヒドロイソチアゾリル、４,５−ジヒドロイソチアゾリル、２,５−ジヒドロイソチアゾリル、２,３−ジヒドロピラゾリル、４,５−ジヒドロピラゾリル、２,５−ジヒドロピラゾリル、２,３−ジヒドロオキサゾリル、４,５−ジヒドロオキサゾリル、２,５−ジヒドロオキサゾリル、２,３−ジヒドロチアゾリル、４,５−ジヒドロチアゾリル、２,５−ジヒドロチアゾリル、２,３−ジヒドロイミダゾリル、４,５−ジヒドロイミダゾリル、２,５−ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロ［１,３,５］トリアジニル、［１,３］ジチアニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１,３］ジオキソラニル、３,４,５,６−テトラヒドロピリジニル、４Ｈ−［１,３］チアジニル、１,１−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロチエニル、２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イルを含む２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキシル、３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イルを含む３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキシル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２.２.１］−ヘプタ−５−イルを含む２−オキサ−５−アザビシクロ［２.２.１］−ヘプチルであり、それらはすべて、任意の適した環炭素原子又は環窒素原子を介して結合されており、そしてそれぞれの基の定義に示されたように場合により置換されている。
【００１９】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物中の任意のハロゲンは、任意の他のハロゲンと独立してフッ素、塩素及び臭素から、別の実施態様においてフッ素及び塩素からなる群より選ばれる。
【００２０】
オキソ基が炭素原子に結合される場合、親系の炭素原子上で２個の水素原子が置換されている。従って、鎖又は環中のＣＨ2基がオキソによって、すなわち二重結合した酸素原子によって置換される場合、それは、Ｃ（Ｏ）（＝Ｃ（＝Ｏ））基になる。オキソ基は、例えばフェニル基中のような芳香環中の炭素原子上の置換基として存在することができないことは明らかである。複素環式基中の環硫黄原子が１又は２個のオキソ基を担持することができるとき、オキソ基を全く担持しない場合、非酸化硫黄原子Ｓであり、又は１個のオキソ基を担持する場合、Ｓ（Ｏ）基（＝スルホキシド基、Ｓオキシド基）であり、又は２個のオキソ基を担持する場合、Ｓ（Ｏ）2基（＝スルホン基、Ｓ,Ｓジオキシド基）である。
【００２１】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性形態並びにそれらの塩及び溶媒和物を含む。各キラル中心に関して、任意の他のキラル中心と独立して、式Ｉの化合物は、Ｓ配置若しくは実質的にＳ配置で、又はＲ配置若しくは実質的にＲ配置で、又は任意の比率のＳ異性体及びＲ異性体の混合物として存在することができる。本発明は、すべての可能なエナンチオマー及びジアステレオマー並びにすべての比率における２つ又はそれ以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物を含む。従って、エナンチオマーとして存在することができる本発明による化合物は、左旋性及び右旋性対掌体の両方として鏡像異性的に純粋な形態で、並びにラセミ体を含む全ての比率における２つのエナンチオマーの混合物の形態で存在することができる。例えば二重結合又はシクロアルキル環のような環におけるＥ／Ｚ異性、又はシス−トランス異性の場合、本発明は、Ｅ型及びＺ型、又はシス型及びトランス型、並びに全ての比率におけるこれらの形態の混合物を含む。本発明の一実施態様において２つ又はそれ以上の立体異性形態で存在することができる化合物は、純粋な、又は実質的に純粋な個々の立体異性体である。個々の立体異性体の製造は、例えば、慣用の方法、例えばクロマトグラフィー又は結晶化による異性体混合物の分離によって、合成において立体化学的に一様な出発物質を使用することによって、又は立体選択的合成によって実施することができる。場合により、誘導体化は立体異性体の分離前に実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階で又は出発物質若しくは合成中の中間体の段階で実施することができる。また、本発明は、式Ｉの化合物の全ての互変異性形態並びにそれらの塩及び溶媒和物を含む。
【００２２】
また、式Ｉの化合物が１つ又はそれ以上の酸性及び／又は塩基性基、すなわち造塩基を含む場合、本発明は、それらの対応する生理学的に又は毒物学的に許容しうる塩、すなわち非毒性塩、特にそれらの薬学的に許容しうる塩を含む。従って、ヒドロキシカルボニル基（＝カルボキシ基＝Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基）のような酸性基を含む式Ｉの化合物は、このような基上に存在することができ、そして本発明によれば、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩として又はアンモニウム塩として用いることができる。このような塩のより具体的な例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩のような第四級アンモニウム塩、又はアンモニア若しくは例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンのような有機アミン若しくはアミノ酸との酸付加塩である。塩基性基、すなわち、アミノ基又は窒素複素環のようなプロトン化することができる基を含む式Ｉの化合物は、無機及び有機酸とのそれらの付加塩の形態で、このような基上に存在することができ、そして本発明により用いることができる。適した酸の例は、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、及び当業者に知られた他の酸である。また、式Ｉの化合物が分子中に酸性基及び塩基性基を同時に含む場合、化合物は、記載された塩形態に加えて、分子内塩（＝ベタイン、両性イオン）を含む。式Ｉの化合物の塩は、当業者に知られた慣用の方法などによって、例えば式Ｉの化合物を溶媒若しくは希釈剤中で有機若しくは無機の酸若しくは塩基と接触させることによって、又は別の塩から陰イオン交換若しくは陽イオン交換によって得ることができる。また、本発明は、塩を形成する酸又は塩基の低い生理学的適合性のため、医薬に使用するには直接適していないが、例えば、化学反応の中間体として又は生理学的に許容しうる塩を製造するために用いることができる式Ｉの化合物のすべての塩を含む。
【００２３】
本発明は、式Ｉの化合物のすべての溶媒和物、例えば水和物又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルカノールのようなアルコールとの付加物、式Ｉの化合物の活性代謝物、並びにまた、生体外では必ずしも薬理学的活性を示さないかもしれないが、生体内で薬理学的活性化合物に変換される式Ｉの化合物のプロドラッグ及び誘導体、例えばカルボン酸基のエステル又はアミドを含む。
【００２４】
本発明の一実施態様において、ＡはＮＨ及びＯからなる群より選ばれ、本発明の別の実施態様において、ＡはＮＨ及びＳからなる群より選ばれ、本発明の別の実施態様においてＡはＯ及びＳからなる群より選ばれ、本発明の別の実施態様においてＡはＮＨであり、本発明の別の実施態様においてＡはＯであり、本発明の別の実施態様においてＡはＳである。
【００２５】
基Ｘ中に存在するアルカンジイル、アルケンジイル及びアルキンジイル基は、すでにこのような基に関して一般的に示されたように線状又は分枝状であることができ、そしてこれらの基と同様にＸを表すシクロアルカンジイル基は、任意の位置を介して隣接する基に、すなわち複素環Yに、そして基Ｒ2に、又は基アルカンジイルオキシの場合、アルカンジイルオキシ基の酸素原子に結合することができる。隣接する基は、基Ｘ中の同じ炭素原子又は異なる炭素原子に結合することができる。一実施態様において、複素環Ｙを基Ｒ2に、又は基アルカンジイルオキシの場合、アルカンジイルオキシ基の酸素原子に直接結合される、基Ｘ中に存在するアルカンジイル、アルケンジイル及びアルキンジイル基中の炭素原子の鎖は、１、２、３又は４個の炭素原子、別の実施態様において１、２又は３個の炭素原子、別の実施態様において１又は２個の炭素原子、別の実施態様において１個の炭素原子からなる。Ｘを表すシクロアルカンジイル基の場合、一実施態様において複素環Ｙ及びＲ2は、相互に関して１,２位、１,３位又は１,４位、別の実施態様において相互に関して１,２位又は１,３位、別の実施態様において相互に関して１,２位、別の実施態様において相互に関して１,４位にある２個の環炭素原子に結合されている。一実施態様において、Ｘは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシから、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシから、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシから、一実施態様において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシから、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキンジイル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイルから、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイルから、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル及び（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイルからなる群より選ばれ、別の実施態様においてＸは（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルであり、別の実施態様においてＸは（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイルであり、別の実施態様においてＸは（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイルであり、そして別の実施態様においてＸは（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシであり、それらはすべて、示された通り場合により置換されている。一実施態様において、Ｘ中に存在する（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルカンジイル基、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ3）−アルカンジイル基、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ2）−アルカンジイル基である。一実施態様において、Ｘを表す（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイル及び（Ｃ2−Ｃ6）−アルキンジイル基は、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケンジイル及び（Ｃ2−Ｃ4）−アルキンジイル基、別の実施態様において（Ｃ2−Ｃ3）−アルケンジイル及び（Ｃ2−Ｃ3）−アルキンジイル基である。一実施態様において、Ｘを表す（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイル基は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルカンジイル基、別の実施態様において（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルカンジイル基、別の実施態様においてシクロプロパンジイル基、別の実施態様においてシクロヘキサンジイル基である。上の実施態様においてＸを表すそれぞれの基が選ばれうる、又は本発明の別の実施態様においてＸが選ばれる基Ｘの例は、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルの例となる、メチレン、−ＣＨ（ＣＨ3）−（エタン−１,１−ジイル）、−ＣＨ2−ＣＨ2−（エタン−１,２−ジイル、１,２−エチレン）、−Ｃ（ＣＨ3）2−（１−メチルエタン−１,１−ジイル）、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−（プロパン−１,３−ジイル、１,３−プロピレン）、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−及び−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−（プロパン−１,２−ジイル、１,２−プロピレン）、基（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイルの例となる、−ＣＨ＝ＣＨ−（エテン−１,２−ジイル）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（プロパ−１−エン−１,３−ジイル及びプロパ−２−エン−１,３−ジイル）及び−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−及び−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−（プロパ−１−エン−１,２−ジイル）、基（Ｃ2−Ｃ6）−アルキンジイルの例となる、−Ｃ≡Ｃ−（エチンジイル）及び−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−（プロパ−１−イン−１,３−ジイル及びプロパ−２−イン−１,３−ジイル）、基（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイルの例となる、シクロプロパン−１,１−ジイル、シクロプロパン−１,２−ジイル及びシクロヘキサン−１,４−ジイル、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシの例となる、−ＣＨ2−Ｏ−（メチレンオキシ）、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−（エタン−１,２−ジイルオキシ）、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−（エタン−１,１−ジイルオキシ）、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−（１−メチル−エタン−１,１−ジイルオキシ）、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−（プロパン−１,３−ジイルオキシ）及び−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−（ブタン−１,４−ジイルオキシ）であり、それらの基のすべては示された通り場合により置換されている。従って、一実施態様において、Ｘは、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−及び−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−から、別の実施態様において−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−及び−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−から、別の実施態様において−ＣＨ2−Ｏ−及び−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−からなる群より選ばれ、そして別の実施態様においてＸは−ＣＨ2−Ｏ−であり、それらの基のすべては示された通り場合により置換されており、それらにおいて酸素原子は基Ｒ2に結合されている。一実施態様において、Ｘ中に場合により存在する置換基の数は、１、２、３又は４個、別の実施態様において１、２又は３個、別の実施態様において１又は２個、別の実施態様において１個であり、そして別の実施態様において基Ｘはフッ素及びヒドロキシからなる群より選ばれる置換基によって置換されていない。一実施態様において、Ｘ中のヒドロキシ置換基の数は、２個を超えることはなく、別の実施態様において１個を超えることはない。一実施態様において、１個を超えないヒドロキシ置換基は、Ｘ中の個々の炭素原子上に存在する。一実施態様において、ヒ���ロキシ置換基は、基（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイル中の二重結合の部分である炭素原子上に存在しない。一実施態様において、ヒドロキシ置換基は、酸素原子に結合された基（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシ中の炭素原子上に存在せず、別の実施態様において置換基は、酸素原子に結合された基（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシ中の炭素原子上に存在せず、すなわちこの最後に記載された実施態様において、前記酸素原子に結合していないすべての炭素原子は、フッ素及びヒドロキシからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されている。基（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイル中の二重結合は、Ｅ配置又はＺ配置を有することができる。一実施態様において、それはＥ配置を有し、別の実施態様においてそれはＺ配置を有する。
【００２６】
４員〜７員飽和又は部分飽和の単環式又は二環式複素環Ｙは、環ヘテロ原子として、基Ｘに結合されたカルボニル基を担持する、式Ｉ中に示された環窒素原子を含み、そしてさらにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる０、１、２又は３個、本発明の一実施態様において０、１又は２個、別の実施態様において０又は１個、別の実施態様において１又は２個、別の実施態様において１個、別の実施態様において０個の同一又は異なるさらなる環ヘテロ原子を含み、ここにおいてさらなる環窒素原子の１又は２個は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の１個は、１又は２個のオキソ基を担持することができ、そして複素環は、１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって場合により置換されている。一実施態様において、Ｙ中に存在することができるさらなるヘテロ原子は、Ｎ及びＯからなる群より、別の実施態様においてＮ及びＳからなる群より、別の実施態様においてＯ及びＳからなる群より選ばれ、別の実施態様においてそれらはＮ原子であり、別の実施態様においてそれらはＯ原子であり、そして別の実施態様においてそれらはＳ原子である。一般に式Ｉの化合物に適用されるように、Ｙ中の環ヘテロ原子は、任意の位置にあることができるが、但し、複素環式系が当分野で知られており、そして薬物物質としての使用といったような式Ｉの化合物の所望の目的にとってサブグループとして安定かつ適切である場合に限る。本発明の一実施態様において、Ｙ中の２個の環酸素原子は、隣接する環位置に存在することができず、別の実施態様において酸素及び硫黄からなる群より選ばれる、Ｙ中の２個の環ヘテロ原子は、隣接する環位置に存在することができず、そして別の実施態様において式Ｉ中に示される環窒素原子を含む、Ｙ中の２個のヘテロ原子は、隣接する環位置に存在することができない。Ｙが飽和している場合、複素環Ｙは、環内に二重結合を含まない。Ｙが部分不飽和の場合、すなわち、複素環Ｙが環内に１つ又はそれ以上の二重結合を含むが、非芳香族である場合、一実施態様において複素環は、環内に、任意の適した位置に存在することができる１又は２個、別の実施態様において１個の二重結合を含む。一実施態様において、Ｙは飽和しており、別の実施態様においてＹは部分不飽和である。
【００２７】
一実施態様において、Ｙは飽和又は部分不飽和であり、そして単環式又は二環式であり、そして適用できる限り、それ以外は一般にＹに関して示されたように定義された４員〜６員、別の実施態様において４員〜５員、別の実施態様において５員〜６員、別の実施態様において４員、別の実施態様において５員、別の実施態様において６員複素環である。一実施態様において、Ｙを表す単環式複素環中の環員の数は、Ｙの一般的な定義又は上記の実施態様に示された通りであり、そしてＹを表す二環式複素環は、６員〜７員、別の実施態様において６員、別の実施態様において７員である。Ｙを表す二環式複素環において、橋頭原子は、式Ｉ中に示された環窒素原子に加えて存在することができる環窒素原子のいずれかである窒素原子、及び／又は環炭素原子であることができる。一実施態様において、Ｙを表す二環式複素環中の橋頭原子の一方は、炭素原子であり、そしてもう一方は炭素原子又は窒素原子であり、別の実施態様において両方の橋頭原子は、炭素原子である。一実施態様においてＹを表す二環式複素環が選ばれる二環式環系の例は、式中に示された環窒素原子及びＹ中に場合により存在するさらなる環ヘテロ原子を含み、そして飽和又は部分不飽和であり、そして適用できる限り、それ以外は、一般にＹに関して示された通り定義されるビシクロ［３.１.０］、ビシクロ［３.２.０］、ビシクロ［４.１.０］、ビシクロ［２.２.１］及びビシクロ［２.１.１］環系である。一実施態様において、Ｙを表す二環式複素環は、飽和している。一実施態様において、Ｙは単環式複素環であり、別の実施態様においてＹは二環式複素環である。一実施態様において、Ｙ中の環炭素原子上に場合により存在する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基の数は、１、２、３又は４個、別の実施態様において１又は２個であり、そして別の実施態様においてＹは環炭素原子上で（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって置換されてない。
【００２８】
一実施態様において、Ｙは、式Ｉに示された環窒素原子に加えてＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる０又は１個の環ヘテロ原子を含む４員〜７員飽和単環式又は二環式複素環であり、ここでさらなる環窒素原子は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持してもよく、そして環硫黄原子は、１又は２個のオキソ基を担持してもよく、そして複素環は１つ又はそれ以上の環炭素原子で同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって場合により置換されている。別の実施態様において、Ｙは、式Ｉ中に示された環窒素原子に加えてさらなる環ヘテロ原子を含まない４員〜６員飽和単環式複素環であり、ここにおいて環は１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって場合により置換されている。別の実施態様において、Ｙは、複素環アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンの１つ又はそれ以上から選ばれ、それらの環窒素原子は、基Ｘに結合されたカルボニル基を担持する式Ｉ中に示されたＹの環窒素原子である、ここにおいてこれらの複素環は、環炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって場合により置換されており、そして別の実施態様においてこれらの複素環はアルキル置換基を担持しない。
【００２９】
基Ｒ4−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−は、任意の適した位置で複素環Ｙに結合することができる。一実施態様において、基Ｒ4−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−は、任意の位置でＹの環炭素原子に結合されており、別の実施態様においてそれは式Ｉ中に示されたＹ中の環窒素原子に隣接した環位置にある、Ｙ中の環炭素原子に結合されており、別の実施態様においてそれは前記環窒素原子に隣接した又は１若しくは２個の環員によって前記環窒素原子から隔てられた、Ｙ中の環炭素原子に結合されており、別の実施態様においてそれは前記環窒素に隣接した又は少なくとも１個の環員によって前記環窒素原子から隔てられた環炭素原子に結合されており、別の実施態様においてそれは１又は２個の環員によって前記環窒素原子から隔てられた、Ｙ中の環炭素原子に結合されており、そして別の実施態様においてそれは少なくとも１個の環員によって前記環窒素原子から隔てられた環炭素原子に結合されている。例えば、式Ｉ中に示された窒素原子に加えてさらなる環ヘテロ原子を含まず、従って前記環窒素原子が複素環の１位にある複素環Ｙの場合には、一実施態様において、基Ｒ4−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−は、任意の位置で環炭素原子に結合されており、別の実施態様においてそれは２位、別の実施態様において３位、別の実施態様において４位、別の実施態様において２又は３位、別の実施態様において３又は４位、別の実施態様において２、３又は４位で結合されている。一実施態様において、部分不飽和複素環Ｙ中、基Ｒ4−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−は、二重結合の部分でない環原子に結合されている。一実施態様において、二環式複素環Ｙの場合、基Ｒ4−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−は、橋頭原子でない環原子に結合されている。基Ｙは、複素環Ｙ上で任意の立体化学的位置、例えば二環式環Ｙの場合、エンド位若しくはエキソ位置に、又はＹ上の置換基に関してシス位若しくはトランス位に、又はＳ配置を有する炭素原子若しくはＲ配置を有する炭素原子上に存在することができる。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びペルヒドロアゼピンからなる群より選ばれる環Ｙの場合、式Ｉ中に示されたＹの環窒素原子であり、そして２位に基Ｒ4−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を担持する環窒素原子、一実施態様において基Ｒ4−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を担持する炭素原子は、Ｓ配置で存在する。一実施態様において式Ｉの化合物中の基（grouping）Ｒ4Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−が選ばれるこの基の例は、２−ヒドロキシカルボニルアゼチジン−１−イル、２−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル）アゼチジン−１−イル、（Ｓ）−２−ヒドロキシカルボニルアゼチジン−１−イル、（Ｓ）−２−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル）アゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシカルボニルアゼチジン−１−イル、３−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル）アゼチジン−１−イル、２−ヒドロキシカルボニルピロリジン−１−イル、２−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル）ピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−ヒドロキシカルボニルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル）ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシカルボニルピロリジン−１−イル、３−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル）ピロリジン−１−イル、２−ヒド��キシカルボニルピペリジン−１−イル、２−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル）ピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−ヒドロキシカルボニルピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル）ピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシカルボニルピペリジン−１−イル、３−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル）ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシカルボニルピペリジン−１−イル、４−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル）ピペリジン−１−イル、２−ヒドロキシカルボニルペルヒドロアゼピン−１−イル、２−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル）ペルヒドロアゼピン−１−イル、（Ｓ）−２−ヒドロキシカルボニルペルヒドロアゼピン−１−イル、（Ｓ）−２−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル）ペルヒドロアゼピン−１−イル、３−ヒドロキシカルボニルペルヒドロアゼピン−１−イル、３−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル）ペルヒドロアゼピン−１−イル、４−ヒドロキシカルボニルペルヒドロアゼピン−１−イル、４−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル）ペルヒドロアゼピン−１−イル、２−ヒドロキシカルボニルモルホリン−４−イル、２−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル）モルホリン−４−イル、３−ヒドロキシカルボニルモルホリン−４−イル、３−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル）モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシカルボニルチオモルホリン−４−イル、２−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル）チオモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシカルボニルチオモルホリン−４−イル、３−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル）チオモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシカルボニル−１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、２−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル）−１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシカルボニル−１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、３−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル）−１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシカルボニル−４−メチルピペラジン−１−イル、２−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル）−４−メチルピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシカルボニル−４−メチルピペラジン−１−イル、３−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル）−１−メチルピペラジン−１−イルである。
【００３０】
本発明の別の実施態様において、数ｔは、０、１又は２から、別の実施態様において０又は１から、別の実施態様において１、２又は３から、別の実施態様において１又は２からなる群より選ばれ、別の実施態様においてｔは０であり、別の実施態様においてｔは１である。一実施態様において、Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣtＨ2t−及びＨｅｔ−ＣtＨ2t−から、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣtＨ2t−からなる群より選ばれ、別の実施態様においてＲ1は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、別の実施態様において、Ｒ1は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣtＨ2t−であり、そして別の実施態様において、Ｒ1はＨｅｔ−ＣtＨ2t−である。一実施態様において、Ｒ1は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣtＨ2t−であり、ここにおいてｔは０、１及び２からなる群より選ばれ、別の実施態様において、Ｒ1は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣtＨ2t−であり、ここにおいてｔは０及び１からなる群より選ばれ、別の実施態様において、Ｒ1は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣＨ2−であり、別の実施態様において、Ｒ1は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであり、別の実施態様においてＲ1はＨｅｔ−ＣtＨ2t−であり、ここにおいてｔは０、１及び２からなる群より選ばれ、別の実施態様において、Ｒ1はＨｅｔ−ＣtＨ2t−であり、ここにおいてｔは０及び１からなる群より選ばれ、別の実施態様において、Ｒ1はＨｅｔ−ＣＨ2−であり、別の実施態様において、Ｒ1はＨｅｔである。一実施態様において、Ｒ1を表す（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、別の実施態様において（Ｃ2−Ｃ5）−アルキル、別の実施態様において（Ｃ3−Ｃ5）−アルキルである。一実施態様において、Ｒ1を表す（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル基及び（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル基は、それぞれ（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル及び（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニル、別の実施態様においてそれぞれ（Ｃ3−Ｃ4）−アルケニル及び（Ｃ3−Ｃ4）−アルキニルである。一実施態様において、Ｒ1中に存在する（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、別の実施態様において（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル、別の実施態様において（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキル、別の実施態様においてシクロプロピルである。一実施態様において、Ｒ1を表す基Ｈｅｔは、４員〜６員、別の実施態様において４員〜５員、別の実施態様において環炭素原子を介して結合された４員飽和単環式複素環であり、これは１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子、別の実施態様において１個の環ヘテロ原子を有し、そしてこれはＮ、Ｏ及びＳから、別の実施態様においてＯ及びＳからなる群よりい選ばれ、そして別の実施態様において、Ｏ原子である。一実施態様において、Ｒ1を表す基Ｈｅｔは、オキセタニル基、例えばオキセタン−３−イル基である。一実施態様において、Ｒ1を表す基Ｈｅｔに場合により存在する置換基の数は、１、２又は３個、別の実施態様において１又は２個、別の実施態様において１個であり、そして別の実施態様においてこのような基Ｈｅｔは非置換である。一実施態様において、Ｒ1を表す基Ｈｅｔに存在する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基はメチル基である。
【００３１】
本発明の一実施態様において、Ｒ2を表す芳香族複素環中の環ヘテロ原子の数は１又は２個であり、別の実施態様において、１個である。本発明の一実施態様において、Ｒ2はフェニレン及び１、２又は３個の環窒素原子、別の実施態様において１又は２個の環窒素原子、別の実施態様において１個の環窒素原子を含む、芳香族６員単環式複素環の二価の残基からなる群より選ばれ、ここで環窒素原子の１つは、オキシ置換基であるＲ21を担持することができ、すなわち、環窒素原子の１つは、Ｎ−オキシドに酸化されることができ、そしてフェニレン及び芳香族複素環の二価の残基は、１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基Ｒ22によって場合により置換されている。別の実施態様において、Ｒ2はフェニレンであり、ここにおいてフェニレンは、１つ又はそれ以上の環原子上で同一又は異なる置換基Ｒ22によって場合により置換されており、そして別の実施態様において、Ｒ2はピリジンジイルであり、ここにおいて環窒素原子は、オキシである置換基Ｒ21を担持することができ、すなわち、環窒素原子はＮ−オキシドに酸化されることができ、そしてピリジンジイルは１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基Ｒ22によって場合により置換されている。別の実施態様において、Ｒ2は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１、２又は３個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む芳香族５員複素環の二価の残基であり、ここにおいて環窒素原子の１つは、水素原子又は置換基Ｒ21を担持することができ、そして芳香族複素環の二価の残基は、１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基Ｒ22によって場合により置換されている。一実施態様において、Ｒ2を表す芳香族複素環式基の残基は、フランジイル、チオフェンジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル及びピラジンジイルから、別の実施態様においてフランジイル、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル及びピラジンジイルから、別の実施態様においてフランジイル、チオフェンジイル、ピリジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル及びピラジンジイルから、別の実施態様においてフランジイル、チオフェンジイル、ピリジンジイル及びピリミジンジイルから、別の実施態様においてフランジイル、チオフェンジイル及びピリジンジイルからなる群より選ばれ、それらはすべてＲ2に関して示された通り場合により置換されている。
【００３２】
Ｒ2を表す基又は残基であるフェニレン基及び芳香族複素環の二価の残基が、それを介してオキサゾロピリミジン環及び基Ｘに結合される環炭素原子は、任意の位置にあることができる。Ｒ2を表すフェニレン基は、１,２−フェニレンであることができ、すなわちオキサゾロピリミジン環及び基Ｘは、相互に関して１,２位、すなわちオルト位で結合することができ、それは１,３−フェニレンであることができ、すなわちオキサゾロピリミジン環及び基Ｘは、相互に関して１,３位、すなわちメタ位で結合することができ、そしてそれは１,４−フェニレンであることができ、すなわちオキサゾロピリミジン環及び基Ｘは、相互に関して１,４位、すなわちパラ位で結合することができる。一実施態様において、Ｒ2を表すフェニレン基は、１,３−フェニレン及び１,４−フェニレンからなる群より選ばれ、別の実施態様においてそれは１,３−フェニレンであり、そして別の実施態様においてそれは１,４−フェニレンであり、これらの基はすべてＲ2に関して示された通り場合により置換されている。一実施態様において、Ｒ2は、基フェニレン、フラン−２,５−ジイル、チオフェン−２,４−ジイル、チオフェン−２,５−ジイル、ピリジン−２,４−ジイル、ピリジン−２,５−ジイル、ピリジン−３,５−ジイル、ピリジン−２,６−ジイル及びピリミジン−２,５−ジイルの１つ又はそれ以上から、別の実施態様において基フラン−２,５−ジイル、チオフェン−２,４−ジイル、チオフェン−２,５−ジイル、ピリジン−２,４−ジイル、ピリジン−２,５−ジイル、ピリジン−３,５−ジイル、ピリジン−２,６−ジイル及びピリミジン−２,５−ジイルから、別の実施態様においてピリジン−２,４−ジイル、ピリジン−２,５−ジイル、ピリジン−３,５−ジイル及びピリジン−２,６−ジイルから、別の実施態様においてフェニレン、ピリジン−２,４−ジイル、ピリジン−２,５−ジイル、ピリジン−３,５−ジイル及びピリジン−２,６−ジイルから選ばれ、それらはすべてＲ2に関して示されたように場合により置換されている。一実施態様において、Ｒ2中の環炭素原子上に場合により存在するこ置換基Ｒ22の数は、１、２、３、４又は５個、別の実施態様において１、２、３又は４個、別の実施態様において１、２又は３個、別の実施態様において１又は２個、別の実施態様において１個である。置換基Ｒ22を担持しないＲ2中の環炭素原子は、水素原子を担持している。
【００３３】
本発明の一実施態様において、Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル及び（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニルからなる群より選ばれ、別の実施態様においてＲ3は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、別の実施態様において、Ｒ3は（Ｃ2−Ｃ5）−アルキルであり、そして別の実施態様において、Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるが、但し、ＡがＳである場合、Ｒ3はアルキル基でなくてもよい。別の実施態様において、Ｒ3は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−及びＨｅｔ−ＣvＨ2v−からなる群より選ばれ、別の実施態様において、Ｒ3は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−であり、そして別の実施態様において、Ｒ3はＨｅｔ−ＣvＨ2v−であり、ここでこの実施態様においてｕ及びｖは互いに独立して１及び２からなる群より選ばれる。一実施態様において、ｕは１であり、別の実施態様において、ｕは２である。一実施態様において、ｖは１であり、別の実施態様において、ｖは２である。一実施態様において、Ｒ3を表す基（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−は、シクロプロピル−ＣuＨ2u−、シクロブチル−ＣuＨ2u−及びシクロペンチル−ＣuＨ2u−からなる群より選ばれ、そしてＲ3を表す基Ｈｅｔ−ＣvＨ2v−は、テトラヒドロフラニル−ＣvＨ2v−である。一実施態様において、Ｒ3は、シクロプロピル−ＣuＨ2u−、シクロブチル−ＣuＨ2u−及びシクロペンチル−ＣuＨ2u−からなる群より選ばれる。
【００３４】
一実施態様において、Ｒ3は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−及びＨｅｔ−ＣvＨ2v−からなる群より選ばれるか、又はＲ3は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる０、１、２、３若しくは４個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和３員〜１０員単環式若しくは二環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の１又は２個は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持してもよく、そして環硫黄原子の１又は２個は、１又は２個のオキソ基を担持してもよく、そして環の基は、１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基Ｒ31によって場合により置換されており、そして別の実施態様においてＲ3は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる０、１、２、３若しくは４個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和３員〜１０員単環式又は二環式環の基であり、ここで環窒素原子の１又は２個は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持してもよく、そして環硫黄原子の１又は２個は、１又は２個のオキソ基を担持してもよく、そして環の残基は、１つ又はそれ以上の環炭素原子で同一又は異なる置換基Ｒ31によって場合により置換されている。一実施態様において、Ｒ3を表す環中の環ヘテロ原子の数は、０、１、２又は３個であり、別の実施態様において０、１又は２個であり、別の実施態様において０又は１個であり、別の実施態様において０個であり、別の実施態様において１、２、３又は４個であり、別の実施態様において１、２又は３個であり、別の実施態様において１又は２個であり、別の実施態様において１個である。従って、Ｒ3を表す環の基は、炭素環式又は複素環式であってもよい。一実施態様において、Ｒ3中の環ヘテロ原子は、Ｎ及びＯから、別の実施態様においてＮ及びＳから、別の実施態様においてＯ及びＳからなる群より選ばれ、別の実施態様においてＮであり、ここで環窒素原子は、飽和若しくは部分不飽和複素環中、若しくは、例えばピロール若しくはベンゾイミダゾールのような複素環中の５員芳香環中に存在するように、水素原子若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持してもよく、又は例えばイミダゾール若しくはピリジンのような芳香族複素環中に存在するように水素原子若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持しなくてもよい。１つ又はそれ以上の環硫黄原子を含むＲ3を表す複素環の基では、一実施態様において、環硫黄原子の１つは、酸化されていない又は１若しくは２個のオキソ基を担持し、そして任意の他の環硫黄原子は酸化されていない。Ｒ3を表す単環式又は二環式環の基は、任意の適した環炭素原子又は環窒素原子を介して基Ａに結合されていてもよい。一実施態様において、それは環炭素原子を介して結合されており、別の実施態様においてそれは環炭素原子を介して又はＡがＮＨである場合、環窒素原子を介して結合されており、そして別の実施態様において、それは環窒素原子を介して結合されている。Ｒ3を表す単環式又は二環式環の基は、不飽和であってもよく、そしてこの場合、環内に１、２、３、４若しくは５個、又は１、２、３若しくは４個、又は１、２若しくは３個、又は１若しくは２個、又は１個の二重結合を含んでもよく、そして２つの環のいずれかにおいて芳香���若しくは非芳香族であるか、又は飽和していてもよく、そしてこの後者の場合、環内に二重結合を含まない。一実施態様において、Ｒ3を表す環の基は、飽和又は芳香族であり、別の実施態様において飽和しており、そして別の実施態様において芳香族である。一実施態様において、３員又は４員環を表すＲ3の基は、飽和している。Ｒ3が水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持することができる環窒素原子を含む場合、このような環窒素原子１個又はこのような環窒素原子の２個が存在してもよい。一実施態様において、Ｒ3を表す環中の環炭素原子上の場合による置換基Ｒ31の数は、１、２、３、４、５又は６個、別の実施態様において１、２、３、４又は５個、別の実施態様において１、２、３又は４個、別の実施態様において１、２又は３個、別の実施態様において１又は２個、別の実施態様において１個である。
【００３５】
Ｒ3を表すことができる環は、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員又は１０員であることができる。一実施態様において、Ｒ3は４員〜１０員、別の実施態様において４員〜９員、別の実施態様において４員〜８員、別の実施態様において４員〜７員、別の実施態様において５員〜７員、別の実施態様において５員又は６員、別の実施態様において６員、別の実施態様において８員〜１０員、別の実施態様において９員〜１０員である。一実施態様において、Ｒ3を表す３員環は環ヘテロ原子を全く含まない。一実施態様において、Ｒ3は単環式、別の実施態様において二環式である。一実施態様において、Ｒ3を表す二環式基は少なくとも７員である。とりわけ、Ｒ3を表す環の基は、シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、不飽和芳香族若しくは非芳香族の複素環式基の基又は飽和複素環式基の基であることができ、それらはすべてＲ3に関して明記されたように環炭素原子及び環窒素原子上で場合により置換されている。適用できる限り、このような基に関して上に記載されたすべての説明はＲ3に同様に適用される。Ｒ3を表しうる基の別の例は、任意の環炭素原子を介して結合されてもよく、そしてＲ3に関して明記されたように場合により置換された（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル基のようなシクロアルケニル基である。一実施態様において、Ｒ3を表すシクロアルケニル基上の場合による置換基Ｒ31は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選ばれる。一実施態様において、シクロアルケニル基は、１つの二重結合を環内に含み、その二重結合は任意の位置に存在しうる。シクロアルケニルの例は、シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２−エニル及びシクロペンタ−３−エニルを含むシクロペンテニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル及びシクロヘキサ−３−エニルを含むシクロヘキセニル、並びにシクロヘプタ−１−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル及びシクロヘプタ−４−エニルを含むシクロヘプテニルである。本発明の一実施態様においてＲ3が選ばれる環の基の例は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、オキセタン−３−イルを含むオキセタニル、テトラヒドロフラン−３−イルを含むテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェン−３−イルを含むテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラン−４−イルを含むテトラヒドロピラニル、アゼチジン−１−イルを含むアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリン−１−イルを含むモルホリニル、チオモルホリニル、フラン−３−イルを含むフラニル、チオフェン−３−イルを含むチオフェニル、ピラゾール−３−イルを含むピラゾリル、イミダゾリル、チアゾール−２−イルを含むチアゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含むピリジニル、ピリダジン−３−イルを含むピリダジニルであり、ここでそれらのすべてにおいて、適用できる場合、環窒素原子の１又は２個は水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを担持してもよく、そしてそれらのすべては、１つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基Ｒ31によって場合により置換されており、そしてそ��らのすべてにおいて、適用できる場合、環硫黄原子は、非酸化であってもよく、すなわち、硫黄原子として存在し、又は１若しくは２個のオキソ基を担持し、すなわち、スルホキシド若しくはスルホンの形態で存在する。
【００３６】
一実施態様において、Ｒ3は、フェニル及び飽和又は不飽和３員〜７員単環式環の基から、別の実施態様においてフェニル及び飽和又は不飽和５員〜７員単環式環の基から、別の実施態様においてフェニル、ピリジニル及び飽和３員〜７員単環式環の基から、別の実施態様においてフェニル、ピリジニル及び飽和５員〜７員単環式環の基から、別の実施態様においてフェニル及びピリジルから、別の実施態様においてフェニル及び飽和３員〜７員単環式環の基から、別の実施態様においてフェニル及び飽和５員〜７員単環式環の基から、別の実施態様において基フェニル、シクロブチル、シクロオペンチル、シクロヘキシル及びピリジルの１つ又はそれ以上から、別の実施態様において基フェニル、シクロオペンチル及びシクロヘキシルの１つ又はそれ以上から、別の実施態様において基フェニル及びシクロヘキシルの１つ又は両方からなる群より選ばれ、ここですべてのこれらの実施態様において、単環式環は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、ここで環窒素原子の１又は２個は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持してもよく、そして環硫黄原子の１又は２個は、１又は２個のオキソ基を担持してもよく、そしてフェニル、ピリジニル及び環の基、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、１つ又はそれ以上の環炭素原子で同一又は異なる置換基Ｒ31によって場合により置換されており、そしてピリジニルはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含む。別の実施態様において、Ｒ3は、１つ
又はそれ以上の同一又は異なるＲ31によって場合により置換されたフェニルである。
【００３７】
本発明の別の実施態様において、数ｚは０及び１からなる群より選ばれ、別の実施態様において０であり、別の実施態様において１である。本発明の一実施態様において、基Ｒ4は水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選ばれ、別の実施態様においてＲ4は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びイソプロピルから、別の実施態様において水素、メチル及びエチルからなる群より選ばれ、別の実施態様において、Ｒ4は水素であり、別の実施態様において、Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、別の実施態様において、Ｒ4はメチルであり、そして別の実施態様において、Ｒ4はエチルである。一実施態様において、Ｒ4中に存在する（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、別の実施態様において、それはシクロプロピルである。
【００３８】
本発明の一実施態様において、数ｗは０及び１からなる群より選ばれ、別の実施態様において０であり、別の実施態様において１である。一実施態様において、Ｒ21中に存在する（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、別の実施態様において（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル、別の実施態様においてシクロプロピルである。一実施態様において、Ｒ21は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びオキシからなる群より選ばれ、別の実施態様において、Ｒ21は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、別の実施態様においてメチルであり、そして別の実施態様においてオキシである。
【００３９】
本発明の一実施態様において、基Ｒ2に場合により存在する置換基Ｒ22は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アミノ、ニトロ及びシアノから、別の実施態様においてハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−、アミノ及びシアノから、別の実施態様においてハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−から、別の実施態様においてフッ素、塩素、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−から、別の実施態様においてフッ素、塩素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−からなる群より選ばれ、そして別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−置換基である。
【００４０】
一実施態様において、基Ｒ2上に場合により存在する、置換基Ｒ22の１、２又は３個、別の実施態様において置換基Ｒ22の１又は２個、そして別の実施態様において置換基Ｒ22の１個は、Ｒ22の一般的な定義の通り定義され、従って、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニルからなる群より選ばれ、そして基Ｒ2に場合により存在する任意のさらなる置換基Ｒ22、例えば１、２若しくは３個のさらなる置換基Ｒ22、又は１若しくは２個のさらなる置換基Ｒ22、又は１個のさらなる置換基Ｒ22は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アミノ、ニトロ、シアノからなる群より選ばれ、ここですべてのアルキル基は、互いに独立してアルキル基に一般に適用されるように１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている。一実施態様において、基Ｒ2に場合により存在し、そして上記の実施態様においてＲ22の一般的な定義の通り定義される置換基Ｒ22、例えば１若しくは２個のこのような置換基Ｒ22、又は１個のこのような置換基Ｒ22は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群より選ばれる。一実施態様において、基Ｒ2に場合により存在し、そして上記の実施態様においてＲ22の一般的な定義の通り定義される置換基Ｒ22、例えば１若しくは２個のこのような置換基Ｒ22、又は１個のこのような置換基Ｒ22は、それ
を介して基Ｒ2が式Ｉ中に示されたオキサゾロピリミジン環に結合された原子に隣接している基Ｒ2内の環炭素原子にはない。一実施態様において、基Ｒ2に場合により存在するさらなる置換基Ｒ22、例えば１、２若しくは３個のさらなる置換基Ｒ22、又は１若しくは２個のさらなる置換基Ｒ22、又は１個のさらなる置換基Ｒ22は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−、アミノ及びシアノから、別の実施態様においてハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−から、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−から、別の実施態様においてハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−からなる群より選ばれ、ここですべてのこれらの実施態様において、すべてのアルキル基は、互いに独立して１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている。
【００４１】
本発明の一実施態様において、Ｒ31は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニルアミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノスルホニル及びジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノスルホニルから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、シアノ、アミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノスルホニル及びジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノスルホニルから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、シアノ及びアミノスルホニルから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、シアノ及びアミノスルホニルから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ及びジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ及びジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから、別の実施態様においてフッ素、塩素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシからなる群より選ばれ、ここですべてのこれらの実施態様において、すべてのアルキル基は、互いに独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている。
【００４２】
一実施態様において、Ｒ3を表す飽和又は非芳香族不飽和環の基における場合による置換基Ｒ31は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニルアミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノスルホニル及びジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノスルホニルから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、シアノ、アミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノスルホニル及びジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノスルホニルから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、シアノ及びアミノスルホニルから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、シアノ及びアミノスルホニルから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ及びジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ及びジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから、別の実施態様においてフッ素、塩素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシからなる群より選ばれ、ここですべてのこれらの実施態様において、すべてのアルキル基は、互いに独立して１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている。
【００４３】
一実施態様において、Ｒ3を表す飽和又は非芳香族不飽和環の基における場合による置換基Ｒ31は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニルアミノ及びシアノから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ及びシアノから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ及びオキソから、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ及びオキソから、別の実施態様においてフッ素、塩素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ及びオキソから、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ及びオキソから、別の実施態様においてアルキル及びヒドロキシからなる群より選ばれ、そして別の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここですべてのこれらの実施態様において、すべてのアルキル基は、互いに独立して１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている。Ｒ3を表す環の基が置換基Ｒ31として任意のオキソ基を含む場合、一実施態様において２つを超えないこのようなオキソ置換基が存在し、そして別の実施態様において１つを超えないオキソ置換基が存在する。
【００４４】
本発明の一実施態様において、Ｈｅｔ中の環ヘテロ原子は、Ｎ及びＯから、別の実施態様においてＯ及びＳからなる群より選ばれ、別の実施態様においてＯ原子である。別の実施態様において、Ｈｅｔ中の環ヘテロ原子の数は１個である。一実施態様において、Ｈｅｔ中の２個の環酸素原子は、隣接する環位置に存在せず、別の実施態様においてＯ及びＳからなる群より選ばれる２個の環ヘテロ原子は、隣接する環位置に存在せず、別の実施態様において２個の環ヘテロ原子は、隣接する環位置に存在しない。Ｈｅｔ中の環窒素原子は、水素原子又は明記されたような置換基を担持する。一実施態様において、Ｈｅｔ中の環窒素原子上の場合による置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基である。一実施態様において、Ｈｅｔ中の環窒素原子及び環炭素原子における場合による置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基である。一実施態様において、Ｈｅｔ上の場合による置換基の数は、１、２、３、４又は５個、別の実施態様において１、２、３又は４個、別の実施態様において１、２又は３個、別の実施態様において１又は２個、別の実施態様において１個である。Ｈｅｔは、任意の適した環炭素原子を介して結合されていてもよい。一実施態様において、Ｈｅｔは、環ヘテロ原子に隣接してない環炭素原子を介して結合される。Ｈｅｔは、４員、５員、６員又は７員であってもよい。一実施態様において、Ｈｅｔは、４員又は５員、別の実施態様において５員〜７員、別の実施態様において５員又は６員、別の実施態様において４員である。一実施態様においてＨｅｔが選ばれる、Ｈｅｔの例は、オキセタン−２−イル及びオキセタン−３−イルを含むオキセタニル、テトラヒドロフラン−２−イル及びテトラヒドロフラン−３−イルを含むテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル及びテトラヒドロピラン−４−イルを含むテトラヒドロピラニル、オキセパン−２−イル、オキセパン−３−イル及びオキセパン−４−イルを含むオキセパニル、［１,３］ジオキソラン−２−イル及び［１,３］ジオキソラン−４−イルを含む［１,３］ジオキソラニル、［１,４］ジオキサン−２−イルを含む［１,４］ジオキサニル、チエタン−２−イル及びチエタン−３−イルを含むチエタニル、テトラヒドロチオフェン−２−イル及びテトラヒドロチオフェン−３−イルを含むテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル及びテトラヒドロチオピラン−４−イルを含むテトラヒドロチオピラニル、［１,４］ジチアン−２−イルを含む［１,４］ジチアニル、アゼチジン−２−イル及びアゼチジン−３−イルを含むアゼチジニル、ピロリジニル−２−イル及びピロリジニル−３−イルを含むピロリジニル、ピペリジニル−２−イル、ピペリジニル−３−イル及びピペリジニル−４−イルを含むピペリジニル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル及びアゼパン−４−イルを含むアゼパニル、オキサゾリジン−２−イル、オキサゾリジン−４−イル及びオキサゾリジン−５−イルを含むオキサゾリジニル、チアゾリジン−２−イル、チアゾリジン−４−イル及びチアゾリジン−５−イルを含むチアゾリジニル、モルホリン−２−イル及び���ルホリン−３−イルを含むモルホリニル、チオモルホリン−２−イル及びチオモルホリン−３−イルを含むチオモルホリニルであり、それらのすべては、Ｈｅｔに関して明記されたように場合により置換されている。
【００４５】
本発明は、基、置換基及び数のような１つ又はそれ以上の構成要素が明記された実施態様若しくは要素の定義のいずれかにおけるように定義されているか又は要素の例として本明細書に記載された特定の意味の１つ若しくはそれ以上を有するすべての式Ｉの化合物を提供し、ここにおいて１つ又はそれ以上の明記された実施態様及び／又は定義及び／又は要素の特定の意味のすべての組み合わせは、本発明の主題である。また、すべてのこのような式Ｉの化合物に関して、すべてのそれらの立体異性形態及び任意の比率における立体異性形態の混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩、及び生理学的に許容しうる溶媒和物は、本発明の主題である。
【００４６】
任意の構成要素に関して、明記された本発明の実施態様又はこのような要素の定義におけるように定義され、そして本発明の主題である本発明の化合物の例は、
Ｒ3が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−及びＨｅｔ−ＣvＨ2v−からなる群より選ばれ、ここにおいてｕ及びｖは１及び２からなる群より選ばれるか、又はＲ3がＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる０、１若しくは２個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和３員〜１０員単環式若しくは二環式環の基であり、ここで環窒素原子の１若しくは２個は、水素原子若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持してもよく、そして環硫黄原子の１個は、１若しくは２個のオキソ基を担持してもよく、そして環の基は、１つ若しくはそれ以上の環炭素原子で同一若しくは異なる置換基Ｒ31によって場合により置換されているが、但し、ＡがＳを表す場合、Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表すことができず；
ＨｅｔがＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される飽和４員〜６員単環式複素環の基であり、ここで複素環の基はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており；
そしてすべての他の基及び数は、式Ｉの化合物の一般的な定義中又は明記された本発明の実施態様の１つ若しくは構成要素の定義中の通り定義された、
立体異性形態又は任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩である。
【００４７】
別のこのような例は、
ＡがＯ及びＳからなる群より選ばれ；
Ｘが（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル−オキシからなる群より選ばれ；
Ｙが式Ｉに示された環窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる０又は１個の環ヘテロ原子を含む４員〜７員飽和単環式又は二環式複素環であり、ここでさらなる環窒素原子は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持してもよく、そして環硫黄原子は、１又は２個のオキソ基を担持してもよく、そして複素環は１つ又はそれ以上の環炭素原子で同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって場合により置換されており；
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣtＨ2t−及びＨｅｔ−ＣtＨ2t−からなる群より選ばれ、ここでｔは０、１及び２からなる群より選ばれ；
Ｒ2がフェニレン及びピリジンジイルからなる群より選ばれ、ここでフェニレン及びピリジンジイルは、１つ又はそれ以上の環炭素原子で同一又は異なる置換基Ｒ22によって場合により置換されており；
Ｒ3が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−及びＨｅｔ−ＣvＨ2v−からなる群より選ばれ、ここにおいてｕ及びｖは１及び２からなる群より選ばれるか、又はＲ3がＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる０、１若しくは２個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和３員〜１０員単環式若しくは二環式環の基であり、ここで環窒素原子の１若しくは２個は、水素原子若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持してもよく、そして環窒素原子の１個は、１若しくは２個のオキソ基を担持してもよく、そして環の基は、１つ若しくはそれ以上の環炭素原子で同一若しくは異なる置換基Ｒ31によって場合により置換されているが、但し、ＡがＳを表す場合、Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表すことができず；
ＨｅｔがＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される飽和４員〜６員単環式複素環の基であり、ここで複素環の基はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており；
そしてすべての他の基及び数は、式Ｉの化合物の一般的な定義中又は明記された本発明の実施態様の１つ若しくは構成要素の定義中の通り定義された、そ体異性形態のいずれか、又は任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩、並びにこのような化合物又はこのような塩の生理学的に許容しうる溶媒和物である。
【００４８】
別のこのような例は、
ＡがＯであり；
Ｘが（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシからなる群より選ばれ；
Ｙが式Ｉに示された環窒素原子に加えて、さらなる環ヘテロ原子を含まない４員〜６員飽和単環式複素環であり、ここで環は１つ又はそれ以上の環炭素原子で同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって場合により置換されており；
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣtＨ2t−からなる群より選ばれ、ここでｔは０及び１からなる群より選ばれ；
Ｒ2が１つ又はそれ以上の環炭素原子で同一又は異なる置換基Ｒ22によって場合により置換されるフェニレンであり；
Ｒ3が（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u−及びＨｅｔ−ＣvＨ2v−からなる群より選ばれ、ここにおいてｕ及びｖは１及び２からなる群より選ばれるか、又はＲ3がＮ、Ｏ及びＳからからなる群より選ばれる０、１若しくは２個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和３員〜１０員単環式若しくは二環式環の基であり、ここで環窒素原子の１若しくは２個は、水素原子若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持してもよく、そして環硫黄原子の１個は、１若しくは２個のオキソ基を担持してもよく、そして環の基は、１つ若しくはそれ以上の環炭素原子で同一若しくは異なる置換基Ｒ31によって場合により置換されているが、但し、ＡがＳを表す場合、Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表すことができず；
Ｒ4が水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ22がハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシからなる群より選ばれ；
Ｒ31がハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシからなる群より選ばれ；
ＨｅｔがＯ及びＳからなる群より選ばれる１個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される飽和４員〜６員単環式複素環の基であり、ここで複素環の基はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており；
ここで、すべてのシクロアルキル基は、互いに独立して、そして他の置換基と独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており；
ここで、すべてのアルキル、アルカンジイル、ＣtＨ2t、ＣuＨ2u及びＣvＨ2v基は、互いに独立して、そして他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている、
立体異性形態のいずれか、又は任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩、並びにこのような化合物又はこのような塩の生理学的に許容しうる溶媒和物である。
【００４９】
同様に、式Ｉの化合物の一般的な定義中のさまざまな基及び数がそれぞれの特定の化合物中に存在する特定の意味を有する本発明の実施態様を表す実施例化合物のような、本明細書に開示されたすべての特定の化合物に関しても、それらが、立体異性形態のいずれか及び／又は任意の比率における立体異性形態の混合物、及びその生理学的に許容しうる塩形態、及びこのような化合物又はこのような塩の生理学的に許容しうる溶媒和物の形態において本発明の主題であることが適用される。特定の化合物が、遊離化合物として及び／又は特定の塩として本明細書に開示されるかどうかにかかわらず、本発明は、遊離化合物の形態及びすべてのその生理学的に許容しうる塩の形態の両方における、そして特定の塩が開示されている場合、さらにこの特定の塩形態、及びこのような化合物又はこのような塩の生理学的に許容しうる溶媒和物の形態における化合物を提供する。従って、また、本発明は、下に明記された実施例化合物を含む、本明細書に開示された１つ又はそれ以上の特定の式Ｉの化合物から選ばれる式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩、及びこのような化合物又はこのような塩の生理学的に許容しうる溶媒和物を提供し、ここにおいて、適用できる限り、本発明は、立体異性形態のいずれか若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Ｉの化合物を提供する。記載しうる例は、
（Ｓ）−１−（２−｛４−［５−（２,５−ジフルオロフェノキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（Ｓ）−１−（２−｛４−［５−（ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシルオキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（Ｓ）−１−（２−｛４−［５−（２−フルオロフェノキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（Ｓ）−１−（２−｛４−［５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（Ｓ）−１−（２−｛４−［５−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（Ｓ）−１−（２−｛２,６−ジメチル−４−［７−プロポキシ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（Ｓ）−１−（２−｛４−［５−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（Ｓ）−１−｛２−［２,６−ジメチル−４−（５−フェノキシ−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノキシ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボン酸及び
（Ｓ）−１−（２−｛４−［５−（３−クロロフェノキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸、
からなる群より選ばれる式Ｉの化合物又はその生理学的に許容しうる塩又はこのような化合物若しくは塩の生理学的に許容しうる溶媒和物であり、
ここで化合物（Ｓ）−１−（２−｛４−［５−（ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシルオキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸中のｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシルオキシ基は、Ｓ,Ｓ−配置若しくはＲ,Ｒ−配置又は任意の比率におけるこれらの２つの形態の基の混合物で存在してもよい。
【００５０】
本発明の別の主題は、式Ｉの化合物並びにその塩及び溶媒和物の製造方法であり、それによって化合物が入手可能であり、以下に説明する。１つの方法では、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式Ｉの化合物を得、
【化３】
0005844278.tif 000004
ここで、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物中の基Ａ、Ｘ、Y、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式Ｉの化合物に定義された通りであり、そしてさらに官能基は、保護された形態又は最終的な基に後で変換される前駆体基の形態で存在することができる。式ＩＩの化合物中の基Ｌ1は、芳香族求核置換反応で置換することができる脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素若しくは臭素、又はスルホキシド基若しくはスルホン基、例えば式−Ｓ（Ｏ）−Ａｌｋ若しくは−Ｓ（Ｏ）2−Ａｌｋであり、ここで基Ａｌｋは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、例えばメチル又はエチルである。
【００５１】
式ＩＩ及びＩＩＩの化合物の反応は、オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン環の５位、すなわちピリミジン基の炭素原子における芳香族求核置換反応であり、そして当業者によく知られたこのような反応にとっての標準条件下で実施することができる。一般に、反応は、該当する場合の詳細に応じて、不活性溶媒、例えば炭化水素若しくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル若しくは１,２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ケトン、例えばアセトン若しくはブタン−２−オン、エステル、例えば酢酸エチル若しくは酢酸ブチル、ニトリル、例えばアセトニトリル、アミド、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）若しくはＮ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）、又は溶媒の混合物中、約２０℃から約１６０℃までの温度で、例えば約４０℃から約１００℃までの温度で実施される。一般に、式ＩＩＩの化合物の求核性を強化するために、塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン若しくはＮ−メチルモルホリン、又は無機塩基、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ土類金属水素化物、水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩、又はアルコキシド若しくはアミド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド若しくはリチウムジイソプロピルアミドを加えることが望ましい。また、式ＩＩの化合物との反応前に、別に、式ＩＩＩの化合物を塩基で処理し、そして塩に変換してもよい。
【００５２】
式ＩＩ及びＩＩＩの出発物質は、文献に記載された方法によって又は文献に記載された方法と同様に得ることができ、そして多くの場合、商業的に入手可能である。式ＩＩａの化合物、すなわちＬ1が式Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシド基又は式Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）2−のスルホン基である式ＩＩの化合物は、式ＩＶのアミノマロン酸エステルを式Ｖの活性化カルボン酸誘導体と反応させて式ＶＩの化合物を得、後者の化合物を式ＶＩＩのチオ尿素と反応させて式ＶＩＩＩの化合物を得、チオールを式ＩＸのアルキル化試薬でアルキル化して式Ｘのチオエーテルを得、後者の化合物をオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン環系の形成により環化して式ＸＩの化合物を得、後者の化合物をそれぞれケト基の酸素原子又は互変異性体のヒドロキシ基のところで式ＸＩＩのアルキル化試薬を用いてアルキル化し、式ＸＩＶの化合物との反応によって基Ｒ''Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−を式ＩＩＩの化合物に導入し、そして得られた式ＸＶの化合物を脱保護して式ＸＶＩのカルボン酸を得、式ＸＶＩの化合物との反応によって基Ｒ4Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−を導入し、そして得られた式ＸＶＩＩＩの化合物中のチオエーテル基を酸化して式ＩＩａの対応するスルホキシド又はスルホンを得ることによって得ることができる。
【００５３】
【化４】
0005844278.tif 000005
【００５４】
式Ｉの化合物の合成中に構造単位を導入する順序は、異なってもよく；例えば、式ＸＶの化合物において、チオエーテル基を最初に酸化して式ＸＩＸ（式中、Ｌ1は−Ｓ（Ｏ）−Ａｌｋ又は−Ｓ（Ｏ）2−Ａｌｋである）の対応するスルホキシド又はスルホンを得てもよく、そして式ＩＩＩの化合物との反応によって基−Ａ−Ｒ3を導入してもよく、そして得られた式ＸＸの化合物を脱保護して式ＸＸＩのカルボン酸を得、そして式ＸＶＩＩの化合物との反応によって群Ｒ4Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−を導入して式Ｉの化合物を得てもよい。
【００５５】
【化５】
0005844278.tif 000006
【００５６】
式ＩＩａ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ及びＸＸＩの化合物中の基Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式Ｉの化合物に定義された通りであり、そしてさらに官能基は保護された形態又は後で最終的な基に変換される前駆体基の形態で存在することができる。式ＸＩＶの化合物中の基Ｘaは、式Ｉの化合物中の基Ｘのように定義されるか、又は式ＸＩＩＩ及びＸＩＶの化合物の反応後、基Ｘaと式ＸＶの化合物中の残っている基ＦＧ1及びＦＧ2のいずれかの部分とが一緒になって所望の基Ｘを形成するように、所望の式ＩＩの化合物中の基Ｘの部分を含む。従って、例えば、基Ｘがアルカンジイルオキシ基である場合、式ＸＩＶの化合物中の基Ｘaは、所望のアルカンジイルオキシ基であってもよく、そして基ＦＧ2は、酸素原子に結合した水素原子であってもよく、又は基Ｘaは、アルカンジイル部分であってもよく、基ＦＧ2は脱離基であり、そして式ＸＩＩＩの化合物中の基ＦＧ1はヒドロキシ基であり、その酸素原子は、次いで式ＸＩＶの化合物による式ＸＩＩＩの化合物のアルキル化の後、アルカンジイル部分と一緒になって所望のアルカンジイル−オキシ基を形成する。
【００５７】
式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩＩ及びＸＩＶの化合物中の基ＦＧ1及びＦＧ2は、基Ｘaと式ＸＶの化合物中に残っている基ＦＧ1及びＦＧ2のいずれかの部分とから所望の基Ｘを形成するために用いたカップリングのタイプに適した官能基である。例えば、基Ｘaが、求核置換反応を経て、基Ｒ2に又は前に記載されたＦＧ1を表すヒドロキシ基中の酸素原子のような基ＦＧ1中の原子に結合する場合、ＦＧ2は、脱離基、例えば塩素、臭素若しくはヨウ素のようなハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ若しくはトルエンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基であってもよい。基Ｘaが遷移金属触媒反応を経て基Ｒ2に結合する場合、ＦＧ2は、ボロン酸、ボロン酸エステル、ジアルキルボラン又はスタナン基のような脱離基であってもよく、そしてこの場合、ＦＧ1はハロゲンであってもよい。また、ＸaをＲ2に結合するためにヘック反応を用いる場合、ＦＧ2は水素原子又はＸaを表すアルケンジイル基中の二重結合の部分である炭素原子であってもよく、そしてこの場合、ＦＧ1はハロゲンであってもよい。ＸaをＲ2に結合するためにウィッティヒ反応又はウィッティヒ−ホーナー反応を用いる場合、ＦＧ2は、トリフェニルホスホニオのようなホスホニオ基又はジエチルホスホニルのようなホスホニル基であってもよく、そして式ＸＩＶの化合物は、ホスホニウム塩又はホスホン酸エステルであってもよく、そしてこの場合、ＦＧ1はアルデヒド基−Ｃ（Ｏ）−Ｈ又はケトン基−Ｃ（Ｏ）−アルキルであってもよく、そして逆もまた同じである。一般に、基ＦＧ1は、式ＸＶ、ＩＩａ及びＩの化合物中で基Ｘを担持するＲ2を表すフェニレン基又は複素環式基中の炭素原子にある。式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ及びＸＩの化合物中の基ＦＧ1は、保護された形態で又は後の時点で式ＸＩＩＩの化合物中で式ＸＩＶの化合物と反応する基に変換される前駆体基の形態で存在することもできる。従って、例えば、式ＸＩＩＩの化合物中でＦＧ1を表すヒドロキシ基は、保護された形態で、例えばエーテル化ヒドロキシ基、例えばベンジルエーテル又はメチルエーテルのようなアルキルエーテルの形態で式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ及びＸＩの化合物中に存在してもよい。このようなエーテルは、当業者によく知られた方法を用いて切断することができる。保護基の除去方法の概要は、文献、例えばP. J. Kocienski, Protecting Groups (Thieme Verlag, 1994) 又は T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1999)中に見出すことができる。
【００５８】
式ＩＩａ及びＸＩＸの化合物中の基Ｌ1は、上に定義された通りである。式Ｖの化合物中の基Ｌ2は、求核置換可能な脱離基であり、そして特に塩素又は臭素のようなハロゲン原子であってもよく、従って、式Ｖの化合物は、カルボン酸ハロゲン化物であってもよい。Ｌ2は、式Ｒ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏの基であってもよく、従って、式Ｖの化合物は、例えばカルボン酸無水物であってもよい。基Ｌ3及びＬ4は、求核置換反応で置換することができる脱離基であり、そして特に塩素、臭素若しくはヨウ素のようなハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ若しくはトルエンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基であってもよく、すなわち、式ＩＸ及びＸＩＩの化合物は、例えば、有機ハロゲン化物又はスルホナートであってもよい。式ＩＶ及びＶＩの化合物中の基Ｒ'は、例えば（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルのようなアルキル、例えばメチル又はエチルであってもよい。式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＩＶ及びＸＸの化合物中のＲ''は、エステルとしてカルボン酸官能基を保護するのに適した基、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、例えばメチル、エチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル又はベンジル基である。また、式ＸＩの化合物は、記載されたように、別の互変異性形態、例えば式ＸＩ中、オキサゾロピリミジン環系の６位で環窒素原子に結合された移動性水素原子が、７位の環炭素原子に結合した酸素原子に結合されたそれぞれの７−ヒドロキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン誘導体の形態で存在することができる。適用できる場合、それは、それらの式中に示されたものと異なる任意の他の互変異性形態で存在しうる式Ｉの化合物の製造に含まれるすべての化合物に適用される。また、式ＩＩの化合物を製造するためのこの方法の反応では、式Ｉの化合物の製造において実施されるすべての他の反応におけるように、塩の形態で出発物質を用い、及び／又は塩の形態で生成物を得てもよい。従って、例えば、式ＩＶの化合物は、塩酸塩のような酸付加塩の形態で用いてもよい。
【００５９】
式ＩＶ及びＶの化合物の反応は、酸ハロゲン化物又は無水物のような活性化カルボン酸誘導体を用いたアミンのアシル化にとっての標準条件下で実施することができる。一般に、反応は、不活性溶媒、例えば炭化水素若しくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン、エーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル若しくはＤＭＥ、ケトン、例えばアセトン若しくはブタン−２−オン、エステル、例えば酢酸エチル若しくは酢酸ブチル、又は水、又は溶媒の混合物中、約−１０℃から約４０℃までの温度で、例えば約０℃から約３０℃までの温度で実施される。一般に、反応は、塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン若しくはＮ−メチルモルホリン、又は無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸水素ナトリウムを添加して実施される。式ＶＩ及びＶＩＩの化合物の反応は、一般に不活性溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール若しくはイソプロパノール、又はエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン若しくはＤＭＥ、又は溶媒の混合物中、塩基、例えばアルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、約２０℃から約８０℃までの温度で、例えば約４０℃から約８０℃までの温度で実施される。
【００６０】
式ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物の反応は、基Ｌ3を担持している基Ａｌｋ中の炭素原子における求核置換反応であり、そして当業者によく知られたこのような反応にとっての標準条件下で実施することができる。一般に、反応は、該当する場合の特定の状況に応じて、不活性溶媒、例えば炭化水素若しくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン、エーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル若しくはＤＭＥ、アルコール、例えばメタノール、エタノール若しくはイソプロパノール、ケトン、例えばアセトン若しくはブタン−２−オン、エステル、例えば酢酸エチル若しくは酢酸ブチル、ニトリル、例えばアセトニトリル、アミド、例えばＤＭＦ若しくはＮＭＰ、又は水溶液との二相混合物を含む溶媒の混合物中、約−２０℃から約１００℃までの温度で、例えば約−１０℃から約３０℃までの温度で実施される。一般に、式ＶＩＩの化合物の求核性を高める及び／又は反応中に遊離された酸を結合するために、塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン若しくはＮ−メチルモルホリン、又は無機塩基、例えばアルカリ金属水素化物、水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは炭酸水素ナトリウム、又はアルコキシド若しくはアミド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド若しくはリチウムジイソプロピルアミドを加えることは望ましい。また、式ＩＸの化合物との反応前に、別に、式ＶＩＩＩの化合物を塩基で処理し、そして塩に変換してもよい。
【００６１】
式Ｘの化合物から式ＸＩの化合物への環化は、不活性溶媒、例えば炭化水素又は塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタン中、ハロゲン化リン、例えば五塩化リン又はオキシ塩化リン又はそれらの混合物の存在下、約２０℃から約１００℃までの温度で、例えば約５０℃から約８０℃までの温度で好都合に実施することができる。
【００６２】
式ＸＩ及びＸＩＩの化合物の反応は、基Ｌ4を担持している基Ｒ1中の炭素原子における別の求核性置換反応であり、そして当業者によく知られたこのような反応にとっての標準条件下で実施することができる。一般に、反応は、該当する場合の特定の状況に応じて、不活性溶媒、例えば炭化水素若しくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン、エーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル若しくはＤＭＥ、アルコール、例えばメタノール、エタノール若しくはイソプロパノール、ケトン、例えばアセトン若しくはブタン−２−オン、エステル、例えば酢酸エチル若しくは酢酸ブチル、ニトリル、例えばアセトニトリル、アミド、例えばＤＭＦ若しくはＮＭＰ、又は溶媒の混合物中、約２０℃から約１００℃までの温度で、例えば約４０℃から約８０℃までの温度で実施される。一般に、式ＸＩの化合物の求核性を高める及び／又は反応中に遊離された酸を結合するため、塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン若しくはＮ−メチルモルホリン、又は無機塩基、例えばアルカリ金属水素化物、水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは炭酸水素ナトリウム、又はアルコキシド若しくはアミド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド若しくはリチウムジイソプロピルアミドを加えることは望ましい。また、式ＸＩＩの化合物との反応前に、別に、式ＸＩの化合物を塩基で処理し、そして塩に変換してもよい。式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩの化合物との反応によって製造されうるだけでなく、ミツノブ反応の条件下、不活性非プロトン性溶媒、例えばエーテル、例えばＴＨＦ又はジオキサン中、アゾジカルボキシレート、例えばジエチルアゾジカルボキシレート又はジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンの存在下で、式Ｒ1−ＯＨ（式中、Ｒ1は式Ｉの化合物中に定義された通りであり、そして官能基はさらに保護された形態又は前駆体基の形態で存在することができる）のそれぞれのアルコールとの反応によって式ＸＩＩＩの化合物に変換することもできる（O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28参照）。
【００６３】
式ＸＩＩＩの化合物と式ＸＩＶの化合物とのカップリングは、すでに上に示されたさまざまなタイプの反応を経て、例えばアルキル化反応を経て実施することができる。従って、例えば、基Ｒ2がＦＧ1を表すヒドロキシ基を担持している場合、それは、ＦＧ2が塩素、臭素若しくはヨウ素のようなハロゲン原子、又はメタンスルホニルオキシ若しくはトルエンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基のような求核置換反応に適した脱離基である式ＸＩＶの化合物を用いてアルキル化することができる。基ＦＧ2を担持している基ＸＩＶ中の炭素原子における求核置換反応は、当業者によく知られたこのような反応にとっての標準条件下で実施することができる。一般に、反応は、該当する場合の特定の状況に応じて、不活性溶媒、例えば炭化水素若しくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン、エーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル若しくはＤＭＥ、アルコール、例えばメタノール、エタノール若しくはイソプロパノール、ケトン、例えばアセトン若しくはブタン−２−オン、エステル、例えば酢酸エチル若しくは酢酸ブチル、ニトリル、例えばアセトニトリル、アミド、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリジン−２−オン、又は溶媒の混合物中、約２０℃から約１００℃までの温度で、例えば約４０℃から約８０℃までの温度で実施される。一般に、式ＸＩＩＩの化合物の求核性を高める及び／又は反応中に遊離される酸を結合するため、例えば塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン若しくはＮ−メチルモルホリン、又は無機塩基、例えばアルカリ金属水素化物、水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは炭酸水素ナトリウム、又はアルコキシド若しくはアミド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド若しくはリチウムジイソプロピルアミドを加えることは望ましい。また、式ＸＩＶの化合物との反応前に、別に、ＦＧ1がヒドロキシである式ＸＩＩＩの化合物を塩基で処理し、そして塩に変換することもできる。ＦＧ1がヒドロキシである式ＸＩＩＩの化合物は、ＦＧ2が示されたような脱離基である式ＸＩＶの化合物との反応によるだけでなく、上に明記されたミツノブ反応条件下で、対応するアルコール、すなわち、ＦＧ2がヒドロキシである式ＸＩＶの化合物との反応によっても式ＸＶの化合物に変換することができる。遷移金属触媒反応を経た式ＸＩＩＩの化合物と式ＸＩＶの化合物とのカップリングは、ヘック、スティル（Stille）又はスズキカップリング反応のようなパラジウム触媒によるクロスカップリング反応の条件下で実施することもできる（A. de Meijere and F. Diederich (Eds.), Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (Wiley-VCH, 2004)参照）。
【００６４】
式ＸＶＩの化合物を得るための式ＸＶの化合物中のＲ''保護されたカルボン酸基の脱保護は、当業者によく知られており、そしてP. J. Kocienskiによって並びにT. W. Greene 及び P. G. M. Wutsによって上に記載された書物にまとめられた標準方法によって、例えば塩基性条件下、Ｒ''がメチル又はエチルのようなアルキル基である化合物の場合、水酸化ナトリウム若しくは水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物による処理によって、Ｒ''がｔｅｒｔ−ブチル基である化合物の場合、トリフルオロ酢酸による処理によって、又はＲ''がベンジル基である化合物の場合、木炭上のパラジウムのような遷移金属触媒の存在下での水素化によって実施することができる。
【００６５】
部分Ｒ4Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−を導入するには、式ＸＶＩの化合物中のカルボン酸基ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−を、一般に慣用のアミドカップリング試薬を用いてその場で活性化するか又はその場で製造若しくは単離することができる反応性カルボン酸性誘導体に変換する。例えば、式ＸＶＩの化合物は、塩化チオニル、五塩化リン、三臭化リン若しくは塩化オキサリルで処理することによって酸ハロゲン化物に変換することができるか、又はクロロギ酸エチル若しくはクロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸アルキルで処理して混合無水物を得ることができる。使用することができる慣用のカップリング試薬は、プロパンホスホン酸無水物、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなＮ,Ｎ'−カルボニルジアゾール、１,３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）のようなカルボジイミド、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）のような添加剤と共にカルボジイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又はＯ−（シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）のようなウロニウムベースのカップリング試薬、及び（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）又はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）のようなホスホニウムベースのカップリング剤である。
【００６６】
式ＸＶＩ及びＸＶＩＩの化合物から式ＸＶＩＩＩの化合物を製造するための反応条件は、該当する場合の特定の状況、例えば使用するカップリング試薬に左右され、そして当業者によく知られている。従って、例えば、酸塩化物又は酸臭化物を経で式ＸＶＩの化合物を活性化する場合、式ＸＶＩＩの環式アミンとのカップリング反応は、一般に不活性溶媒、例えば炭化水素又は塩素化炭化水素又は上に記載されたもののようなエーテル、エステル、例えば酢酸エチル若しくは酢酸ブチル、ニトリル、例えばアセトニトリル、又は水、又は水と水と混和性若しくは混和性でない有機溶媒との混合物を含む溶媒の混合物中、約−１０℃から約１００℃までの温度で、特に０℃から約８０℃までの温度で、例えばほぼ室温で実施される。便宜上、式ＸＶＩのカルボン酸から誘導されたハロゲン化アシルと式ＸＶＩＩの化合物との反応は、塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン若しくはピリジン、又は無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸水素ナトリウムの存在下で実施される。例えばカルボジイミド又はＴＯＴＵのようなアミドカップリング剤を用いて式ＸＶＩの化合物中のカルボン酸基を活性化する場合、反応は、一般に不活性非プロトン性溶媒、例えばエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン若しくはＤＭＥ又はアミド、例えばＤＭＦ若しくはＮＭＰ中、塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン若しくはＮ−メチルモルホリンの存在下、−１０℃から約８０℃までの温度で、特に０℃から約６０℃までの温度で無水条件下で実施される。式ＸＶＩの化合物との反応に式ＸＶＩＩの化合物を酸付加塩の形態で用いる場合、一般に式ＸＶＩＩの遊離化合物を遊離するのに十分な量の塩基を加える。
【００６７】
式ＸＶＩＩＩの化合物中のＡｌｋ−Ｓ−基から式ＩＩａの化合物中のスルホキシド基又はスルホン基への酸化は、不活性溶媒、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン若しくはクロロホルム、又はエステル、例えば酢酸エチル若しくは酢酸ブチル中、約０℃から約４０℃までの温度で、例えば約２０℃で過酸化水素又は過酸、例えば３−クロロ過安息香酸若しくはモノペルオキシフタル酸を用いて実施することができる。
【００６８】
式ＸＶＩＩＩの化合物から式ＩＩａの化合物への酸化についての上の説明は、式ＸＶの化合物から式ＸＩＸの化合物への酸化に同様に適用され、そして同様に式ＩＩ及びＩＩＩの化合物の反応、式ＸＶの化合物中のカルボン酸基の脱保護並びに式ＸＶＩ及びＸＶＩＩの化合物の反応について記載された説明は、式ＸＩＸ及びＩＩＩの化合物の反応、式ＸＸの化合物中のカルボン酸基の脱保護並びに式ＸＸＩ及びＸＶＩＩの化合物の反応に同様に適用される。
【００６９】
また、式Ｘの化合物の製造における工程の順序は変えることもでき、最初にジエチルエステルのような式ＩＶのアミノマロン酸エステルをナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドの存在下でチオ尿素と反応させてもよく、次いで、硫黄原子をアルキル化し、例えばヨードメタンでメチル化してもよく、そして得られた生成物を式Ｖの化合物でアシル化してもよい（M. H. Holschbach et al., Eur. J. Med. Chem. 41 (2006), 7-15参照）。
【００７０】
さらに、式Ｉの化合物は、上記の方法に従って製造された適した化合物から、標準方法に従って存在する任意の官能基を官能基化又は修飾することによって、例えばエステル化、アミド化、加水分解、エーテル化、アルキル化、アシル化、スルホニル化、還元、酸化、塩への変換、などによって得ることができる。例えば、エーテル基からエーテル切断によって、例えば三臭化ホウ素によって、又は保護されたヒドロキシ基から脱保護によって遊離されうるヒドロキシ基は、エステル化してカルボン酸エステル若しくはスルホン酸エステルを得るか又はエーテル化することができる。ヒドロキシ基のエーテル化は、不活性溶媒、例えばＤＭＦ若しくはＮＭＰのようなアミド若しくはアセトン若しくはブタン−２−オンのようなケトン中、塩基、例えば炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下で、それぞれのハロゲン化合物、例えば臭化物若しくはヨウ化物を用いた、又は上に参照したミツノブ反応条件下でそれぞれのアルコールを用いたアルキル化によって好都合に実施することができる。ヒドロキシ基は、ハロゲン化剤による処理によってハロゲン化物に変換することができる。ハロゲン原子は、遷移金属触媒反応でもありうる置換反応においてさまざまな基で置換することができる。ニトロ基は、例えば接触水素化によってアミノ基に還元することができる。アミノ基は、アルキル化のための標準条件下で、例えばハロゲン化合物との反応によって若しくはカルボニル化合物の還元的アミノ化によって、又はアシル化若しくはスルホニル化ためには、例えば酸塩化物若しくは無水物のような反応性カルボン酸誘導体、若しくはスルホン酸塩化物との、若しくは例えばＣＤＩ、カルボジイミド、例えばＤＣＣ若しくはＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＢＴＵのようなカップリング剤による処理によってカルボン酸から得ることができる活性化カルボン酸との反応によって修飾することができる。カルボンエステル基は、酸性又は塩基性条件下で加水分解してカルボン酸を得ることができる。カルボン酸基は、活性化するか又は上記のような反応性誘導体に変換し、そしてアルコール又はアミン又はアンモニアと反応させてエステル又はアミドを得ることができる。第一級アミドを脱水してニトリルを得ることができる。例えばアルキル−Ｓ基中又は複素環式環中の硫黄原子は、過酸化水素又は過酸のような過酸化物で酸化してスルホキシド部分Ｓ（Ｏ）又はスルホン部分Ｓ（Ｏ）2を得ることができる。カルボン酸基、カルボン酸エステル基及びケトン基は、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウムのような複合水素化物によってアルコールに還元することができる。上の説明に従って基Ｘa中に二重又は三重結合を含む式ＸＩＶの化合物及び式ＸＩＩＩの化合物から遷移金属触媒によるカップリング反応を経て容易に得ることができる、化合物又は中間体が基Ｘ中に二重結合又は三重結合を含む、式Ｉの化合物又は式ＩＩの化合物のような中間体は、パラジウム触媒のような水素化触媒の存在下で水素化によってＸが飽和基である化合物に変換することができる。
【００７１】
上記の式Ｉの化合物の合成に用いられるすべての反応は、それ自体で当業者によく知られており、そして文献、例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, 若しくは Organic Reactions, John Wiley & Sons, New Yorkに記載された方法に従って又は同様に標準条件下で実施することができる。所望により、得られた式Ｉの化合物と同様に任意の中間体化合物は、慣用の精製方法によって、例えば再結晶又はクロマトグラフィーによって精製することができる。すでに記載したように、酸性又は塩基性基を含む上記の合成に用いられるすべての出発化合物及び中間体は、塩の形態で用いることもでき、そしてすべての中間体及び最終的な目的化合物は、塩の形態で得ることもできる。上記と同様に、特定の場合の状況に応じて、化合物の合成中に望ましくない反応過程又は副反応を回避するため、一般に保護基を導入することによって一時的に官能基をブロックし、そして合成の後の段階で、それらを脱保護するか、又は後で所望の官能基に変換される前駆体基の形態で官能基を導入することは、必要又は好都合でありうる。保護基の例として、アシル基若しくはアルキルオキシカルボニル基であることができるアミノ保護基、例えばトリフルオロ酢酸（＝ＴＦＡ）で処理することによって除去することができるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（＝Ｂｏｃ）、接触水素化によって除去することができるベンジルオキシカルボニル基、又はピペリジンで処理することによって除去することができるフルオレン−９−イルメトキシカルボニル基、及びエステル基として保護することができるカルボン酸基の保護基、例えばトリフルオロ酢酸で処理することによって脱保護することができるｔｅｒｔ−ブチルエステル、若しくは接触水素化によって脱保護することができるベンジルエステルを挙げることができる。前駆体基の例として、還元によって、例えば接触水素化によってアミノ基に変換することができるニトロ基を挙げてもよい。このような合成戦略及び特定の場合に適した保護基及び前駆体基は、当業者に知られている。
【００７２】
本発明の別の主題は、立体異性形態のいずれか又は任意の比率の立体異性形態の混合物にある、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ及びＸＸＩ（式中、Ａ、Ｘ、Ｘa、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ'、Ａｌｋ、ＦＧ1、ＦＧ2、Ｌ1、Ｌ2及びＬ4は、上に定義された通りである）の化合物を含む、新規な出発化合物及び式Ｉの化合物の合成中に生じる中間体、及びそれらの塩、及びこのような化合物又はこのような塩の溶媒和物、並びに中間体としてのそれらの使用である。また、本発明は、中間体及び出発化合物のすべての互変異性形態を含む。また、上に記載されたすべての説明及び式Ｉの化合物に関して上に明記された実施態様は、前記中間体及び出発物質にも同様に適用される。本発明の主題は、特に本明細書に開示された新規な特定の出発化合物及び中間体である。それについて、それらが遊離化合物として及び／又は特定の塩として開示されるかどうかにかかわらず、それらは、遊離化合物の形態及びそれらの塩形態の両方において、そして特定の塩が開示される場合、さらにこの特定の塩の形態において、そしてこのような化合物又はこのような塩の溶媒和物の形態において本発明の主題である。
【００７３】
式Ｉの化合物は、場合により他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて、それ自体医薬として、相互の混合物で、又は医薬組成物の形態で動物、特にヒトを含む哺乳動物に投与することができる。投与は、経口的に、例えば錠剤、フィルムコート錠、糖衣錠、顆粒剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、水性、アルコール性及び油性液剤を含む液剤、ジュース、点滴剤、シロップ剤、乳剤若しくは懸濁剤の形態で、直腸内に、例えば坐剤の形態で、又は非経口的に、例えば皮下、筋肉内若しくは静脈内注射若しくは注入のための溶液、特に水溶液の形態で実施することができる。式Ｉの化合物は、例えばステント内再狭窄を予防若しくは低減するためコーティングされたステントにおいて局所的薬物送達の様式で、又はカテーテルによって局所的にそれらを適用することによってさらに用いることができる。適当な投与形態は、とりわけ、治療すべき疾患及びその重症度に左右される。
【００７４】
医薬組成物中に存在する式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容しうる塩及び／又は溶媒和物の量は、通常、単位用量当たり約０．２〜約８００ｍｇ、例えば約０．５〜約５００ｍｇ、例えば約１〜約２００ｍｇの範囲であるが、医薬組成物のタイプに応じて、より高くてもよい。医薬組成物は、通常、式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容しうる塩及び／又は溶媒和物約０．５〜約９０質量％を含む。医薬組成物の製造は、それ自体で知られているやり方で実施することができる。このために、１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容しうる塩及び／又は溶媒和物を１つ又はそれ以上の固体又は液体医薬担体物質又はビヒクルと共に、及び／又は添加剤又は補助物質、そして合剤が望ましい場合、治療又は予防作用を有する他の薬理学的に活性な化合物を、ヒト又は獣医学的薬剤に用いることができる投与及び投薬に適した形態にする。式Ｉの化合物又はその生理学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物と望ましくないやり方で反応することのない適した有機及び無機物質は、担体物質及び添加剤として用いることができる。医薬組成物及び薬剤中に含むことができる添加剤のタイプの例として、滑沢剤、保存剤、増粘剤、安定剤、崩壊剤、湿潤剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、乳化剤、塩、例えば浸透圧に影響を与える塩、緩衝物質、着色剤、香味剤及び芳香物質を挙げることができる。担体物質及び添加剤の例は、水、生理食塩液、植物油、ロウ、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、１,２−プロパンジオール、ベンジルアルコール又はグリセロール、ポリオール、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール三酢酸塩、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース、炭水化物、例えばラクトース、グルコース、サッカロース又はコーンスターチのようなデンプン、ステアリン酸及びステアリン酸塩、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン又はそれらの混合物、例えば水と１つ若しくはそれ以上の有機溶媒との混合物、例えば水とアルコールとの混合物である。また、式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物は、凍結乾燥することができ、そして得られた凍結乾燥物は、例えば注射組成物の製造に用いることができる。
【００７５】
投与すべき式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容しうる塩及び／又は溶媒和物の投与量は、特定の場合に左右され、そして、通常、最適な効果を達成するために慣用の原則及び方法に従って医師が個々の状況に合わせなければならない。それは、例えば、治療すべき障害の性質及び重症度、ヒト若しくは動物患者の性別、年齢、体重及び個々の反応性、使用する化合物の有効性及び作用時間、治療が急性若しくは慢性疾患の治療若しくは予防のためであるかどうか、又は式Ｉの化合物に加えて他の活性化合物をさらに投与するかどうかに左右される。一般に、体重約７５ｋｇの成人に投与する際、所望の結果を得るには、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで、又は約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで、又は約０．３ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇまで（各場合、体重ｋｇ当たりのｍｇ）の日用量が適当である。日用量は、一回量で投与することができ、又は特により多い量を投与するときは、いくつか、例えば２、３若しくは４回の個別用量に分けることができる。また、投与は、例えば持続注入又は注射によって連続的に実施することができる。特定の場合、個々の挙動に応じて、示された投与量から上方へ又は下方へ逸脱することが必要でありうる。
【００７６】
以下の実施例は、本発明を説明する。
【００７７】
塩基性基を含む実施例化合物は、逆相（ＲＰ）カラム物質上の分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製し、そして慣用の通り、溶離液が水及びアセトニトリル含有トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の勾配混合物である場合、それらは、蒸発又は凍結乾燥条件のような処理の詳細に応じて部分的にトリフルオロ酢酸との酸付加塩の形態で得られた。実施例化合物の名称及びそれらの構造式において、存在するこのようなトリフルオロ酢酸は、なんら明記されていない。
【００７８】
製造された化合物は、一般に分光学的データ及びクロマトグラフィーデータ、特に一体型分析ＨＰＬＣ／ＭＳ特性評価（ＬＣ／ＭＳ）によって得られた質量スペクトル（ＭＳ）及びＨＰＬＣ保持時間（Ｒt；分）、及び／又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによって特徴づけた。ＮＭＲ特性評価では、化学シフトδ（ｐｐｍ）、水素原子の数及びシグナルの多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線；ｂｒ＝ブロード）を得た。ＭＳ特性評価では、一般に使用するイオン化方法に応じて形成された分子イオンＭ、例えばＭ+、又は関連イオン、例えばイオンＭ＋１、例えば［Ｍ＋１］+、すなわちプロトン化された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］+のピークの質量数（ｍ／ｚ）が得られる。一般に、イオン化方法は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）であった。使用したＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった。
【００７９】
方法ＬＣ１
カラム：UPLC BEH C18，５０×２．１ｍｍ，１．７μｍ；
流速：０．９ｍｌ／分；溶離液Ａ：アセトニトリル＋０．０８％ギ酸；溶離液Ｂ：水＋０．１％ギ酸；勾配：１．１分で５％Ａ＋９５％Ｂから９５％Ａ＋５％Ｂへ、次いで０．６分間かけて９５％Ｂから９５％Ａ＋５％Ｂへ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
方法ＬＣ２
カラム：UPLC BEH C18，５０×２．１ｍｍ，１．７μｍ；流速：０．９ｍｌ／分；溶離液Ａ：アセトニトリル＋０．０３５％ギ酸；溶離液Ｂ：水＋０．０５％ギ酸；勾配：１．１分で５％Ａ＋９５％Ｂから９５％Ａ＋５％Ｂへ、次いで０．６分間９５％Ａ＋５％Ｂ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
方法ＬＣ３
カラム：Phenomenex Mercury MS Luna 3μm C18(2) 100オングストローム，１０×２．０ｍｍ；流速：１．１ｍｌ／分；溶離液Ａ：アセトニトリル；溶離液Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：０．８分で２０％Ａ＋８０％Ｂから９５％Ａ＋５％Ｂへ、次いで０．６分間、９５％Ａ＋５％Ｂ；次いで０．０５分で２０％Ａ＋８０％Ｂ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
【００８０】
実施例１
（Ｓ）−１−（２−｛４−［５−（２,５−ジフルオロフェノキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化６】
0005844278.tif 000007
【００８１】
（ａ）ジエチル２−（４−メトキシ−３,５−ジメチルベンゾイルアミノ）マロネート
ジエチルアミノマロネート塩酸塩１１６．８ｇをジクロロメタン７００ｍｌ中に溶解し、そして氷浴中で冷却しながらトリエチルアミン２３１ｍｌを加えた。
次いで、ジクロロメタン４００ｍｌ中の４−メトキシ−３,５−ジメチルベンゾイルクロリド１０９．６ｇの溶液をゆっくり滴加した。０℃で２時間後、水２００ｍｌをゆっくり加えた。相分離した後、水相をジクロロメタン２００ｍｌで２回抽出した。合わせた有機相を、２Ｍ塩酸、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで処理し、その後、得られた沈殿を濾過し、それにより表題化合物１７８．７ｇを得た。
【００８２】
（ｂ）ナトリウム４,６−ジヒドロキシ−５−（４−メトキシ−３,５−ジメチルベンゾイルアミノ）ピリミジン−２−チオレート
ナトリウムメトキシド（メタノール中の３０％濃度溶液）１．５当量を無水エタノール９００ｍｌ中のチオ尿素２０．６ｇに加えた。ジエチル２−（４−メトキシ−３,５−ジメチルベンゾイルアミノ）マロネート９１ｇを少しずつ添加した後、混合物を６０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、そして沈殿を吸引濾過し、エタノール１００ｍｌ及びジエチルエーテル１００ｍｌで洗浄し、そして減圧下で乾燥した。これにより粗表題化合物７８．２ｇを得た。
【００８３】
（ｃ）Ｎ−（４,６−ジヒドロキシ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−４−メトキシ−３,５−ジメチルベンズアミド
水１９０ｍｌ及びＮ−メチルピロリジン−２−オン８０ｍｌ中のナトリウム４,６−ジヒドロキシ−５−（４−メトキシ−３,５−ジメチルベンゾイルアミノ）ピリミジン−２−チオレート１９,１ｇを０℃に冷却した。冷却しながら水酸化ナトリウム５．９ｇを加え、その後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン４．３ｍｌ中のヨードメタン３．７ｍｌの溶液を加えた。反応が終わった（２時間）後、混合物を濃塩酸で酸性化した。得られた沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥した。これにより表題化合物１０．１ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒt＝１．０３分；ｍ／ｚ＝３３６．１［Ｍ＋Ｈ］+
【００８４】
（ｄ）２−（４−メトキシ−３,５−ジメチルフェニル）−５−メチルスルファニルオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−オール
オキシ塩化リン５５ｍｌ中のＮ−（４,６−ジヒドロキシ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−４−メトキシ−３,５−ジメチルベンズアミド１０．１ｇを６０℃で３時間加熱した。冷却した後、得られた固形物を吸引濾過し、そしてメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。次いで、固形物をジクロロメタン及びテトラヒドロフランの混合物中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これにより表題化合物５．９ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒt＝１．２４分；ｍ／ｚ＝３１８．０８［Ｍ＋Ｈ］+
【００８５】
（ｅ）２−（４−メトキシ−３,５−ジメチルフェニル）−５−メチルスルファニル−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン
２−（４−メトキシ−３,５−ジメチルフェニル）−５−メチルスルファニルオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−オール５．９ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解し、そして炭酸カリウム７．７ｇ、次いで１−ブロモプロパン２．７ｇを加えた。溶液を６０℃で５時間撹拌し、次いで、冷却した後、水１５０ｍｌ中に注いだ。沈殿を吸引濾過した。得られた位置異性体混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇ二酸化ケイ素Isoluteカートリッジ，ヘプタン／酢酸エチル９／１）によって精製した。２−（４−メトキシ−３,５−ジメチルフェニル）−５−メチルスルファニル−６−プロピル−６Ｈ−オキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒt＝１．４３分；ｍ／ｚ＝３６０．１３［Ｍ＋Ｈ］+）１．４ｇに加えて、表題化合物２．５ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒt＝１．５１分；ｍ／ｚ＝３６０．１３［Ｍ＋Ｈ］+
【００８６】
（ｆ）２,６−ジメチル−４−（５−メチルスルファニル−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノール
−２０℃で、三臭化ホウ素０．７０ｍｌをジクロロメタン５０ｍｌ中の２−（４−メトキシ−３,５−ジメチルフェニル）−５−メチルスルファニル−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン２,５ｇの溶液にゆっくり加えた。−２０℃で１時間、そして室温で２時間後、温度を５℃より下に保ちながら飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により混合物をクエンチした。相分離した後、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これにより表題化合物２．０ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒt＝１．４１分；ｍ／ｚ＝３４６．１１［Ｍ＋Ｈ］+
【００８７】
（ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル［２,６−ジメチル−４−（５−メチルスルファニル−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノキシ］アセテート
炭酸カリウム３．２０ｇ、次いでｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート０．９３ｍｌをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中の２,６−ジメチル−４−（５−メチルスルファニル−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノール２．００ｇの溶液に加えた。混合物を６０℃で１時間反応させ、次いで冷却するにまかせ、そして水に注いだ。得られた沈殿を吸引濾過し、そして減圧下で乾燥した。これにより表題化合物２．４５ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒt＝１．５２分；ｍ／ｚ＝４６０．１８［Ｍ＋Ｈ］+
【００８８】
（ｈ）ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−メタンスルホニル−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２,６−ジメチルフェノキシ］アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル［２,６−ジメチル−４−（５−メチルスルファニル−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ］アセテート２５０ｍｇをジクロロメタン５ｍｌ中に溶解した。次いで、０℃で３−クロロ過安息香酸酸２６８ｍｇを加え、その後、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、次いで層を分離し、続いて有機層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を１０％濃度の亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。これにより表題化合物２６８ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒt＝１．３８分；ｍ／ｚ＝４９２．１７［Ｍ＋Ｈ］+
【００８９】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−（２,５−ジフルオロフェノキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセテート
炭酸カリウム６２ｍｇ及び２,５−ジフルオロフェノール３２ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−メタンスルホニル−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２,６−ジメチルフェノキシ］アセテート１００ｍｇの溶液に加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、混合物を水中に注ぎ、１０％濃度の硫酸水素ナトリウム水溶液の添加により中和し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして減圧下で濃縮した。濾過した後、溶媒を減圧下で留去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物６９ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒt＝１．４７分；ｍ／ｚ＝５４２．２０［Ｍ＋Ｈ］+
【００９０】
（ｊ）｛４−［５−（２,５−ジフルオロフェノキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−（２,５−ジフルオロフェノキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝酢酸６９ｍｇをジクロロメタン１．６ｍｌ中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸０．８ｍｌを加えた。１６時間後、混合物を濃縮し、そして凍結乾燥した。これにより表題化合物７１ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒt＝１．３５分；ｍ／ｚ＝４８６．３３［Ｍ＋Ｈ］+
【００９１】
（ｋ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（２−｛４−［５−（２,５−ジフルオロフェノキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボキシレート
｛４−［５−（２,５−ジフルオロフェノキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝酢酸６０ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ中に溶解し、そして１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３５ｍｇ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール７ｍｇ及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３９μｌを加え、そして５分後、ｔｅｒｔ−ブチルＬ−プロリネート１７ｍｇを加えた。室温で１６時間後、水１０ｍｌを加え、その後、２Ｍ水性塩酸の添加により混合物をｐＨ３に調整し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これにより表題化合物６１ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒt＝１．４６分；ｍ／ｚ＝６３９．２６［Ｍ＋Ｈ］+
【００９２】
（ｉ）（Ｓ）−１−（２−｛４−［５−（２,５−ジフルオロフェノキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（２−｛４−［５−（２,５−ジフルオロフェノキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボキシレート５９ｍｇをジクロロメタン１．２ｍｌ中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加えた。室温で１６時間後、混合物を減圧下で濃縮し、そして凍結乾燥した。これにより表題化合物５３ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒt＝１．３６分；ｍ／ｚ＝５８３．１９［Ｍ＋Ｈ］+
【００９３】
実施例２
（Ｓ）−１−（２−｛４−［５−（ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシルオキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化７】
0005844278.tif 000008
【００９４】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−（ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシルオキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセテート
アルゴン雰囲気下、そして０℃でｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキサノール２６ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）１０ｍｇの懸濁液に加えた。１５分後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−メタンスルホニル−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２,６−ジメチルフェノキシ］アセテート１００ｍｇの溶液をゆっくり加えた。室温で１２時間後、水の添加により混合物をクエンチし、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これにより表題化合物１０１ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒt＝１．４９分；ｍ／ｚ＝５３０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋及び５５２．２６［Ｍ＋Ｎａ］+
【００９５】
（ｂ）｛４−［５−（ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシルオキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−（ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシルオキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセテート９８ｍｇをジクロロメタン３．５ｍｌ中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸１．５ｍｌで処理した。１６時間後、混合物を濃縮し、そして凍結乾燥した。これにより表題化合物９６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒt＝１．３５分；ｍ／ｚ＝４７４．２０［Ｍ＋Ｈ］+
【００９６】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（２−｛４−［５−（ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシルオキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボキシレート
｛４−［５−（ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシルオキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝酢酸８２ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌに加え、そして１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩４８ｍｇ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール１０ｍｇ及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１９５μｌを加え、そして５分後、ｔｅｒｔ−ブチルＬ−プロリネート２４ｍｇを加えた。室温で１６時間後、水１０ｍｌを加え、その後、２Ｍ水性塩酸の添加により混合物をｐＨ３に調整し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これにより表題化合物７９ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒt＝１．４４分；ｍ／ｚ＝６２７．３１［Ｍ＋Ｈ］+
【００９７】
（ｄ）（Ｓ）−１−（２−｛４−［５−（ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシルオキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（２−｛４−［５−（ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシルオキシ）−７−プロポキシオキサゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２,６−ジメチルフェノキシ｝アセチル）ピロリジン−２−カルキシレート７６ｍｇをジクロロメタン１．６ｍｌ及びトリフルオロ酢酸０．８ｍｌ中に溶解した。室温で１６時間後、混合物を減圧下で濃縮し、そして凍結乾燥した。これにより表題化合物８３ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒt＝１．３３分；ｍ／ｚ＝５７１．２５［Ｍ＋Ｈ］+
【００９８】
表１中に記載された例となる式Ｉの化合物は、上記の例となる化合物の製造と同様に製造した。それらの一部は、それらのトリフルオロ酢酸塩の形態で得た。
【００９９】
【表１】
0005844278.tif 000009
【０１００】
【表２】
0005844278.tif 000010
【０１０１】
薬理学的活性の測定
Ａ）ヒトＥｄｇ−１受容体を用いたＧＴＰ−γ−Ｓアッセイ
本発明の化合物によるＥｄｇ−１受容体活性化を測定するために、ヒトＥｄｇ−１受容体を構成的に過剰発現するＣＨＯ Ｆｌｐ−Ｉｎ細胞株からの細胞膜標品を使用してシンチレーション近接アッセイ原理に基づくＧ−タンパク質共役受容体結合のためのＧＴＰ−γ−Ｓ（ＧＴＰ−γ−Ｓ＝グアノシン５'−［チオ］三リン酸）アッセイを用いた。
【０１０２】
（ａ）細胞株生成Ｆｌｐ−ＩｎTM発現系（Invitrogen, カタログ番号Ｋ６０１０−０１）
では、興味の遺伝子が、ｐＯＧ４４発現プラスミドによりコードされたＦｌｐリコンビナーゼによってＦｌｐリコンビネーションターゲット（Flp Recombination Target）（ＦＲＴ）部位と称する特異的なゲノム位置での相同組換えを通して組み込まれた安定な哺乳動物細胞株の生成が可能である。ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ発現構築物をＦｌｐ−Ｉｎ宿主細胞株ゲノムに組込むと興味の遺伝子が転写される。安定にトランスフェクトされた細胞は、ハイグロマイシン抵抗性になる。
【０１０３】
トランスフェクションの１日前、６ウェルプレート中、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ；Perbio Science、カタログ番号ＳＨ３００６８．０３）で補充されたＨａｍ Ｆ−１２培地（Invitrogen, カタログ番号３１７６５）に２０００００個のＦｌｐ−Ｉｎ−ＣＨＯ細胞を接種し、そして３７℃／５％ＣＯ2で一夜インキュベートした。ＦｕＧＥＮＥ(R)６トランスフェクション試薬（Roche，カタログ番号１１９８８３８７００１）を用いて、Ｆｌｐリコンビナーゼ発現プラスミドｐＯＧ４４及びｐｃＤＮＡ５−ＦＲＴ−ＴＯ＿ｎＦＬＡＧ＿ＤＥＳＴ−ＥＤＧ１と称するｅｄｇ１遺伝子（受け入れ番号ＮＭ＿００１４００）をさらに含む修飾プラスミドを９：１の比率で細胞に同時にトランスフェクションした。修飾ｐｃＤＮＡ５−ＦＲＴ−ＴＯ＿ｎＦＬＡＧ＿ＤＥＳＴプラスミドを得るため、ａｔｔＲ組換え部位の側面に位置するｃｃｄＢ遺伝子及びクロラムフェニコール耐性遺伝子を含むGatewayカセット（Gateway変換系，Invitrogen，カタログ番号１１８２８−０２９）を挿入することによってInvitrogenプラスミドｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯ（Invitrogen，カタログ番号Ｖ６５２０−２０）をGateway(R) (Invitrogen)クローニング系に適合させた。さらに、５'ａｔｔ組換え部位でＮ−末端のＦＬＡＧタグ標識タンパク質の組換え発現を可能にする前に、ＦＬＡＧタグエピトープを加えた。
【０１０４】
１つのウェルをトランスフェクションするため、ｐＯＧ４４ １．０８μｇ及びｐｃＤＮＡ５−ＦＲＴ−ＴＯ＿ｎＦＬＡＧ＿ＤＥＳＴ−ＥＤＧ−１ ０．１２μｇを、ＦｕＧＥＮＥ(R)６トランスフェクション試薬６μｌを含む無血清Ｈａｍ Ｆ−１２培地１００μｌと混合した。２０分間のインキュベーション後、トランスフェクション試薬／ＤＮＡ複合体を細胞上に分散滴下した。細胞を３７℃で２４時間インキュベートした。次いで、３つのウェルからの細胞を、ＦＣＳ１０％で補充されたが抗生物質を含まないＨａｍ Ｆ−１２培地を含むＴ７５フラスコ（Greiner Cellstar(R), カタログ番号６５８１７５）へ移し、そしてさらに２４時間インキュベートした。トランスフェクションの４８時間後、培地を選択培地（ＦＣＳ１０％及びハイグロマイシンＢ３００μｇ／ｍｌで補充されたＨａｍ Ｆ−１２（Invitrogen，カタログ番号１０６８７−０１０））で置換した。細胞の抵抗性個体群が増殖するまで培地を２〜３日毎に交換した。細胞が集密度２５％を超えないように、細胞を何回か分割し、そして新たなフラスコに接種した。選択の２週間後、細胞をＴ１７５フラスコ（Greiner Cellstar(R)，カタログ番号６６０１７５）に移し、そしてバッチ生産用に培養した。Accutase（ＰＡＡ，カタログ番号Ｌ１１−００７）で簡単に処理（２〜５分）することによって培養フラスコから細胞を集め、選択培地（上記参照）中に再懸濁し、そして２００×ｇで５分間遠心分離した。細胞をＦＣＳ９０％及びジメチルスルホキシド１０％の混合物中に再懸濁し、そして液体窒素中で凍結保存した。
【０１０５】
（ｂ）膜標品
ヒトＥｄｇ１受容体を構成的に過剰発現する上述のＣＨＯ Ｆｌｐ−Ｉｎ細胞株から標準方法によって膜標品を得た。簡潔には、凍結保存された細胞を培養液中に取り、そしてＴ１７５細胞培養フラスコ(Becton Dickinson，カタログ番号３５ ５００１）中で集密まで増殖させた。カルシウムを含まないリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ；Gibco，カタログ番号１４１９０）で洗浄することによって細胞培養を停止し、そしてプロテアーゼ阻害剤カクテル（完全プロテアーゼ阻害剤；Roche，カタログ番号１６９７４９８；５０ｍｌ当たり１錠）で補充された４℃の冷たい、そしてカルシウムを含まないＰＢＳ中にラバーポリスマンで細胞を集め、そして、その後、４℃、１１００×ｇで１５分間、遠心分離した（Heraeus Minifuge T）。細胞溶解のため、プロテアーゼ阻害剤カクテル（上の通り）で補充された５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Sigma-Aldrich，カタログ番号Ｈ−０９８１）、１ｍＭ ＥＤＴＡ（二ナトリウム塩；Merck，カタログ番号８４１８）からなる４℃の冷低張性緩衝液中に沈殿物を再懸濁し、ここにおいて、細胞を氷上でさらに１５分貯蔵した。溶解後、細胞を４℃、４００×ｇで１０分間遠心分離した（Heraeus Minifuge T）。沈殿物をDounceホモジナイザー中で破壊し、前の遠心分離の上澄みで希釈し、そして、その後、上澄み中に主に存在する膜から核及びなお無傷の細胞を分離するため４℃、５００×ｇで１０分間遠心分離した（Heraeus Minifuge T）。次いで、上澄みを低張性緩衝液中に希釈し、そして４℃、約１８６００×ｇで２時間遠心分離した（Beckmann，Avanti J251）。遠心分離後、膜沈殿物を、プロテアーゼ阻害剤カクテル（上の通り）で補充された２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ；１５０ｍＭ ＮａＣｌ（Merck，カタログ番号６４００）、１ｍＭ ＥＤＴＡ（上の通り）からなる貯蔵緩衝液中に再懸濁した。膜標品を等分し、そして−８０℃で貯蔵した。市販のタンパク質アッセイ（Bio-Rad，DC Protein Assay，カタログ番号５００−０１１３，５００−０１１４，５００−０１１５）によってサンプルにおける膜標品のタンパク質濃度を測定した。
【０１０６】
（ｃ）ＧＴＰ−γ−Ｓアッセイ
（ｂ）で得たＥｄｇ１膜標品をAmersham Biosciences/GE HealthcareからのＧ−タンパク質共役受容体結合用の商業的に入手可能なシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）キット（コードＲＰＮＱ０２１０）において用い、ここでは、シンチレーションビーズに結合された受容体含有膜への35Ｓ−放射性標識化ＧＴＰ−γ−Ｓのリガンド誘発結合が、光の放出を刺激し、そしてＥｄｇ１アゴニスト化合物のインビトロ活性の定量を可能にする。アッセイは、実質的に製造者の説明に従って９６−ウエルプレート上で実施した。実験開始前に、０．１％（ｗ／ｖ）ナトリウムアジドで補充されたＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）からなる再構成緩衝液中にシンチレーションビーズを懸濁し、そして、その後、氷上でアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ（上の通り）、１ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）からなり、ｐＨ７．４に調整した）により最終ビーズ濃度３０ｍｇ／ｍｌに希釈した。
【０１０７】
ウェルに、明記されたアッセイ緩衝液１０μｌ、１００μＭグアノシン二リン酸（ＧＤＰ）溶液１０μｌ、及びアッセイ緩衝液／ジメチルスルホキシド中の試験化合物の溶液１０μｌを入れ、試験化合物の最終濃度を１０μＭにした。高対照については、最終Ｓ１Ｐ濃度１０μＭとなる、スフィンゴシン−１−リン酸の溶液（Ｓ１Ｐ；Sigma，カタログ番号Ｓ−９６６６）１０μｌを、そして低対照については、試験化合物の溶液の代わりに、アッセイ緩衝液１０μｌをそれぞれのウェルに加えた。すべてのウェルは、等量のジメチルスルホキシドを含んだ。次いで、［35Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ溶液（４ｎＭ）１０μｌ及び（ｂ）で得たＥｄｇ１膜標品（アッセイ緩衝液１００μｌ中の膜タンパク質１５μｇ）を各ウェルに加えた。室温で５分間、プレートをインキュベーション後、明記されたシンチレーションビーズ懸濁液（３０ｍｇ／ｍｌ）５０μｌを加えた。室温で４５分間さらにインキュベーション後、プレートを５００×ｇで１０分間遠心分離した。［35Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合、そしてさらに受容体活性化の定量を１分間かけてベータカウンター（MicroBeta, Wallac）によって測定した。値は、それぞれの低対照を減算することによってバックグラウンド補正した。すべての測定は、三つ組で行った。試験化合物による受容体活性化をそれぞれの高対照のパーセントにおいて表した（１０μＭ Ｓ１Ｐ；１００％活性化とみなす）。表２には、１０μＭで実施例化合物により観察された活性化を記載する。
【０１０８】
【表３】
0005844278.tif 000011
【０１０９】
化合物が、創傷治癒、そして特に糖尿病患者の創傷治癒障害の治療に非常に適していることは、測定データから明らかである。