(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピリドキサミン、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のピリドキサミン化合物を有効成分とする、月経前不快気分障害及び／又は月経前症候群の精神症状又は当該精神症状に付随する症状の少なくとも１つを予防、改善又は治療するための医薬組成物。
【請求項２】
（１）ピリドキサミン、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のピリドキサミン化合物と、
（２）チアミン、その誘導体、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のチアミン化合物
とを組み合わせてなる、月経前不快気分障害及び／又は月経前症候群の精神症状又は当該精神症状に付随する症状の少なくとも１つを予防、改善又は治療するための医薬組成物。
【請求項３】
ピリドキサミン化合物の１日当たりの投与量がピリドキサミンの量に換算して３００ｍｇ以上である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
月経開始の１２〜１６日前のいずれかの日から当該月経の終了日まで期間投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
投与期間中毎日継続して投与される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
精神症状又は当該精神症状に付随する症状が、感情の不安定性、いらだち感、易怒性、対人関係摩擦、抑うつ感、絶望感、自己批判、不安感、緊張感、高揚感、通常活動における興味減退、集中困難、倦怠感、易疲労感、無気力、食欲減退、過食、食物への渇望、過眠、不眠、被圧倒感及び無制御感からなる群から選択される少なくとも一種である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
経口用組成物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
月経前不快気分障害及び／又は月経前症候群の精神症状又は当該精神症状に付随する症状の少なくとも１つを予防、改善又は治療するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
月経前症候群（Premenstrual Syndrome:PMS）は、月経前３〜１０日の間続く精神的あるいは身体的症状で、月経の発来とともに減退ないしは消失する症状であり、女性の８〜９割が月経前症候群を発症する。特に精神症状又は身体症状が重いものは、月経前不快気分障害（Premenstrual Dysphoric Disorder:PMDD）と言われ、日常生活さえもままならないほどの気分の悪化が現れ、時には、攻撃的、暴力的になったり、重度の抑うつ感から自殺関連行動をとることさえある。普段は問題のない女性が、抑うつ感や不安感などの精神症状が前面に出て、社会および家庭生活を送るうえで大きな障害となり、社会的にも喫緊の課題であるが、現在有効な治療法はない。
【０００３】
ここで、生体内の反応性カルボニル化合物（reactive carbonyl compounds: RCOsともいう）によりタンパク質のカルボニル修飾が亢進することにより、細胞に対していわゆるカルボニルストレスが負荷される。例えば、糖尿病では高血糖のため、糖由来のカルボニル化合物およびカルボニル修飾蛋白質（AGEs）の増加が認められる（非特許文献１、２）。
【０００４】
血中のAGEsは、これらの糖尿病等で単に高値を示すというだけでなく、病態の発症、進行にも関与している。例えば、糖尿病性腎症等では、AGEsが細胞表面受容体であるRAGEを刺激することにより病態が発生、進行することが報告されている（非特許文献２）。このほかにも、カルボニル化合物は、生体内物質に対して様々な有害性を示すことが報告されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】竹内正義, 北陸大学  紀要, 1994, 第28号, p33-p48.
【非特許文献２】永井竜児  他, Anti-Aging Medicine, 2010, 7(10), p112-p119.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
月経前不快気分障害及び／又は月経前症候群の上記症状を改善するための標準薬物治療として、抗うつ薬のSSRIや経口避妊薬が使用されるが、日本における保険適応がない点、コンプライアンスの悪さや血栓症等の副作用の心配から患者サイドの受け入れが不良であり、そのため治療は普及していない。
【０００７】
本発明は、より簡便で低侵襲な月経前不快気分障害及び／又は月経前症候群の精神症状又は当該精神症状に付随する症状の少なくとも１つを予防、改善又は治療するための医薬組成物を提供することを課題とする。また、本発明は、ピリドキサミン化合物を一定量以上投与したときに生じ得るビタミンB1欠乏症を予防しながら月経前不快気分障害及び／又は月経前症候群の精神症状又は当該精神症状に付随する症状の少なくとも１つを予防、改善又は治療することができる医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、鋭意研究を重ねたところ、ビタミンB6の中でもピリドキサミン化合物のみが、カルボニル化合物よる脳内アミンの捕捉を阻害できることを見出した。しかしながら、その一方で、ビタミンB6化合物を一定量以上投与した際に、ウェルニッケ脳症等のビタミンB1欠乏症が発症することも、発明者は見出している。
本発明は、当該知見に基づいて完成されたものであり、以下の態様を含む。
【０００９】
項１．ピリドキサミン、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のピリドキサミン化合物を有効成分とする、月経前不快気分障害及び／又は月経前症候群の精神症状又は当該精神症状に付随する症状の少なくとも１つを予防、改善又は治療するための医薬組成物。
項２．（１）ピリドキサミン、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のピリドキサミン化合物と、
（２）チアミン、その誘導体、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のチアミン化合物
とを組み合わせてなる、月経前不快気分障害及び／又は月経前症候群の精神症状又は当該精神症状に付随する症状の少なくとも１つを予防、改善又は治療するための医薬組成物。
項３．ピリドキサミン化合物の１日当たりの投与量がピリドキサミンの量に換算して３００ｍｇ以上である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
項４．月経開始の１２〜１６日前のいずれかの日から当該月経の終了日まで期間投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項５．月経開始の７日〜１０日前のいずれかの日から投与が開始される、項４に記載の医薬組成物。
項６．当該月経の開始から３日後まで投与される、項４又は５に記載の医薬組成物。
項７．投与期間中毎日継続して投与される、項４〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項８．精神症状又は当該精神症状に付随する症状が、感情の不安定性、いらだち感、易怒性、対人関係摩擦、抑うつ感、絶望感、自己批判、不安感、緊張感、高揚感、通常活動における興味減退、集中困難、倦怠感、易疲労感、無気力、食欲減退、過食、食物への渇望、過眠、不眠、被圧倒感及び無制御感からなる群から選択される少なくとも一種である、項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項９．経口用組成物である、項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項１０．（１）ピリドキサミン化合物の１日当たりの投与量１００重量部に対する（２）チアミン化合物の１日当たりの投与量が１〜２０重量部であることを特徴とする、項２〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。項１１．（１）ピリドキサミン化合物、及び（２）チアミン化合物が、それぞれ単体または薬学的に許容される担体または添加剤とともに、別個の製剤として包装されており、
被験体に対する、ピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤の投与、及びチアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤の投与が、異時、同時又は並行して行われるものである、項２〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項１２．被験体に対するピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤の投与を、チアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤の投与よりも先に行うか、または
被験体に対するピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤の投与を、チアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤の投与よりも後に行う
項１１に記載する医薬組成物。
項１２．（１）ピリドキサミン化合物、及び（２）チアミン化合物を同一製剤中に含む配合剤である、項１０に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明に係る医薬組成物により、より簡便で低侵襲な月経前不快気分障害及び／又は月経前症候群の精神症状又は当該精神症状に付随する症状の少なくとも１つを予防、改善又は治療することができる。また、ビタミンB6化合物の大量投与時に発症する畏れのあるビタミンB1欠乏症を予防しながら、月経前不快気分障害及び／又は月経前症候群の精神症状又は当該精神症状に付随する症状の少なくとも１つを予防、改善又は治療することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】28日周期の月経周期を示す。
【図２】カルボニル化合物であるグリオキサールによる脳内アミンの捕捉をビタミンB6が阻害できるか確認した結果を示す。縦軸は、陰性コントロールを100％とした場合の脳内アミンの相対量を示す。図中「nd」は、検出できなかったことを示す。「＋」は化合物を添加したことを、「−」は化合物を添加しなかったことを示す。
【図３】統合失調症患者２名（ID:N0.3及び6）に対するピリドキサミン化合物（ピリドキサミン二塩酸塩：図中「PM」と表記）及びチアミン化合物（フルスルチアミン：図中「VB1」と表記）の投与プロトコール、並びにこれらの患者について経時的に測定した全血中ビタミンB1（VB1）量、血清中のピリドキサミン（PM）濃度、ピリドキサール（PL）濃度、及びピリドキシン（PN）濃度を示す。星印はウェルニッケ脳症が疑われた時点、黒丸はウェルニッケ脳症が消失した時点をそれぞれ示す。
【図４】腎機能低下者６名に対してピリドキサミン化合物（ピリドキサミン二塩酸塩）を投与した後の、ピリドキサミン（未変化体：□）、ピリドキサール（PL：△）、４−ピリドキシン酸（４−PA：◇）、及びピリドキシン（PN:◆）の血清濃度の変化を示す。横軸はピリドキサミン化合物投与後の時間（hr）である。
【図５】ピリドキサミン二塩酸塩（終濃度：5, 50, 500μg/mL）又はピリドキサール塩酸塩（終濃度：5, 50, 500μg/mL）をそれぞれ添加したヒト全血（試料）中のビタミンB1濃度の変化を示す。図４Ａは１時間インキュベーションした試料、Ｂは16時間インキュベーションした試料の測定結果を示す。図４Ａ及びＢの各上段は、全血中ビタミンB1濃度を示し、下段は、ヒト全血（インキュベーション前）中のビタミンB1濃度（BL：ベースライン）と、インキュベーション後のビタミンB1濃度との差を表したものである。
【図６】PMDDの症状をスコアリングするための問診票を示す。
【図７】３名の被験者の各月経周期毎のスコアの平均値を示す。
【図８】３名の被験者の投与前のPMDD症状のスコアと投与後の全調査期間のPMDD症状のスコアの平均を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
１．ピリドキサミン化合物を有効成分とする医薬組成物
【００１３】
本発明の医薬組成物は、ピリドキサミン、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のピリドキサミン化合物を有効成分とし、月経前不快気分障害及び／又は月経前症候群の精神症状又は当該精神症状に付随する症状の少なくとも１つを予防、改善又は治療するために使用される。
【００１４】
月経前不快気分障害は、表１に記載の診断基準（DSM-5（登録商標）  精神疾患の診断・統計マニュアル第5版、日本語版用語監修  日本精神神経学会、医学書院）に基づいて行われる。
【００１５】
【表１】
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【００１６】
月経前症候群は、月経前不快気分障害と重複する症状があるものの、診断にあたり表１に示されるB及びCから選択される少なくとも５つ以上の症状を同時に呈することは必要とせず、また、感情症状を呈することも月経前症候群の診断には必須ではない。月経前症候群の診断には、表２に示す米国産婦人科学会（American College of Obstetrics and Gynecology：ACOG）の診断基準が用いられることがある。
【００１７】
【表２】
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【００１８】
ここで、苦痛を伴う月経が認められる症候群として月経困難症があるが、月経困難症は、感情変化を伴わない点、また、症状が月経開始とともに始まる点において、月経前不快気分障害及び月経前症候群とは相違する。
【００１９】
また、月経前不快気分障害及び月経前症候群の精神症状は、双極性障害、うつ病、及び持続性抑うつ障害（気分変調症）の症状と類似いているが、双極性障害、うつ病、及び持続性抑うつ障害の場合は、症状の発現が月経開始前に集中していない点において、月経前不快気分障害及び月経前症候群とは相違する。
【００２０】
月経前不快気分障害及び／又は月経前症候群の精神症状又は当該精神症状に付随する症状とは、感情の不安定性、いらだち感、易怒性、対人関係摩擦、抑うつ感、絶望感、自己批判、不安感、緊張感、高揚感、通常活動における興味減退、集中困難、倦怠感、易疲労感、無気力、食欲減退、過食、食物への渇望、過眠、不眠、被圧倒感及び無制御感からなる群から選択される少なくとも一種をいう。本発明に係る医薬組成物の適用対象となる月経前不快気分障害及び／又は月経前症候群の精神症状又は当該精神症状に付随する症状として、好ましくは感情の不安定性、いらだち感、易怒性、対人関係摩擦、抑うつ感、絶望感、自己批判、不安感、緊張感、高揚感、及び無気力から選択される少なくとも一種の精神症状である。
【００２１】
本発明において「予防」とは、上記症状を発現しないようにすることを意味し、「改善」とは、発現した症状を軽減することをいう。治療とは、上記症状の発現を一過的又は継続的に発現しないようにすることをいう。
【００２２】
本発明において「ピリドキサミン化合物」とは、ピリドキサミン（IUPAC名：4-(aminomethyl)-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-ol）、及び、その薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種をいう。これらは一種単独で用いてもよいし、二種以上を任意に組み合わせて用いることもできる。
【００２３】
薬学的に許容される塩は、特に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸等の無機酸、またはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、及びグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩；ナトリウム、カリウム（以上、アルカリ金属塩）、マグネシウム、カルシウム（以上、アルカリ土類金属塩）、及びアルミニウム等の無機塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、及びオルニチン等の有機塩基との塩；及びアンモニウム塩等が挙げられる。好ましくは、塩酸との酸付加塩；ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはアルミニウム等の無機塩であり、最も好ましくは、ピリドキサミン二塩酸塩である。
【００２４】
ピリドキサミン化合物は、下記に示すように、生体内に吸収されるとキナーゼの働きによりリン酸化され、ピリドキサミン５’−リン酸（PMP）となる。さらにPMPは、オキシダーゼの働きにより、ピリドキサール５’−リン酸（PLP）となる。このPLPがピリドキサミン化合物の生体内における活性化型である。さらに、PLPは、ホスファターゼの働きにより脱リン酸化されて、ピリドキサール（PL）となり、PLはさらにオキシダーゼの働きによって４−ピリドキシン酸（4−PA）に代謝される。
【００２５】
【化１】
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【００２６】
ピリドキサミン化合物の１日当たりの投与量は、ピリドキサミンに換算して、300 mg以上である。ピリドキサミン化合物の１日当たりの最少投与量は、300、400、500、600、700、又は800 mgであり、より好ましい最少投与量はこの中から適宜設定することができる。なお、当該１日当たりの最少投与量（mg/day）を体重（1 kg）当たりの量に換算すると、体重を60 kgと仮定した場合に、5、6.7、8.3、10、又は13.3 mg/kgとなる。上記投与量の最多投与量は、2,000、3,000、4,000、5,000、又は10,000 mgであり、より好ましい最多投与量はこの中から適宜設定することができる。これを体重（1 kg）当たりの量に換算すると、体重 を60 kgと仮定した場合に、33.3、50.0、66.7、83.3、又は166.7 mg/kgとなる。
【００２７】
ピリドキサミン化合物の１日当たりの投与量を上記のように300 mg以上とすると、体内のビタミンB1濃度が低減し、ビタミンB1欠乏症といった副作用が生じやすくなる。これは、老人や小児など低体重者において特に顕著である。また低体重者でなくても、ピリドキサミン化合物の１日当たりの投与量が300 mg以上、400 mg以上、500 mg以上、600 mg以上、600 mg以上、700 mg以上、及び800 mg以上と多くなるにつれてウェルニッケ脳症等のビタミンB1欠乏症は生じやすくなる。
【００２８】
当該ピリドキサミン化合物を含む医薬組成物の投与は、排卵日前後、すなわち月経開始の12〜16日前、好ましくは月経開始の７〜10日前のいずれかの日から開始される。図１に示した１周期を28日とする月経周期に当てはめると、最終月経（前回の月経）の開始日から12〜16日後、好ましくは最終月経日の開始日から18〜21日後から開始される。通常、月経周期は25〜35日周期と個人差があるが、このような個人差があっても排卵日から12〜16日後に次の月経が開始する点においては差が認められないことが一般的であるため、個人の月経周期に応じて、投与開始日は適宜設定することができる。
【００２９】
当該ピリドキサミン化合物を含む医薬組成物は、月経開始の12〜16日前、好ましくは月経開始の７〜10日前のいずれかの日から投与を開始した場合、当該月経の終了日まで、好ましくは当該月経開始から４日目まで、さらに好ましくは当該月経開始から３日目まで投与することができる。最終月経の開始日から12〜16日後、好ましくは18〜21日後から医薬組成物の投与を開始した場合には、次の月経の了日まで、好ましくは当該次の月経開始から４日目まで、さらに好ましくは当該次の月経開始から３日目まで投与することができる。この投与開始日から投与終了日までの期間を本発明の医薬組成物の１投与期間とする。
投与開始日及び投与終了日は、患者の症状の出現期間に応じて適宜設定することができる。
【００３０】
当該ピリドキサミン化合物を含む医薬組成物の投与は、上記投与量で１日に１回行えばよいが、症状が強い患者に対しては、上記投与量を１日に２、又は３回行ってもよい。また、当該ピリドキサミン化合物を含む医薬組成物の投与は、毎日又は１日おきに行うことができるが、好ましくは毎日である。
【００３１】
当該ピリドキサミン化合物を含む医薬組成物は、各月経周期毎に、投与を繰り返すことが好ましい。また、ビタミンB1欠乏症を予防するため、１投与期間終了後から次の投与期間までは、休薬することが好ましい。
【００３２】
当該ピリドキサミン化合物を含む医薬組成物は、ピリドキサミン化合物を含む医薬組成物は、ピリドキサミン化合物と適当な担体または添加剤を組み合わせて調製することができる。当該医薬組成物の調製に用いられる担体や添加剤としては、医薬組成物の剤形に応じて通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を例示できる。
【００３３】
上記医薬組成物が経口投与されるものである場合の剤形は、特に制限されないが、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（硬質カプセル剤及び軟質カプセル剤を含む）、液剤、丸剤、懸濁剤、及び乳剤等を例示できる。また上記医薬組成物が、非経口投与されるものである場合には、注射剤、点滴剤、坐剤、点鼻剤、及び経肺投与剤等を例示できる。
【００３４】
上記医薬組成物が、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤等の経口用固形組成物である場合の調製に際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の賦形剤；単シロップ、プドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。
【００３５】
上記医薬組成物が、丸剤の経口用固形組成物である場合の調製に際しては、担体として、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤；ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【００３６】
上記医薬組成物が、カプセル剤の経口用固形組成物である場合の調製に際しては、カプセル剤は有効成分を上記で例示した各種の担体と混合し、硬質カプセル、または軟質カプセル等に充填して調製される。
上記製剤が液剤の場合には、水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤であってもよく、通常の添加剤を用いて常法に従い、調製される。
【００３７】
上記医薬組成物が注射剤の場合の調製に際しては、担体として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等のｐＨ調整剤；リン酸二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム等の緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等の安定化剤；凍結乾燥した際の成形剤として例えばマンニトール、イノシトール、マルトース、シュクロース、ラクトース等の糖類を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調整するに十分な量のブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、無痛化剤、局所麻酔剤等を添加しても良い。これらの担体を添加して、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。
上記製剤が点滴剤の場合には、投与化合物を生理食塩水、リンゲル液等を基本とした等張電解質輸液製剤に溶解して調製することができる。
本発明における医薬組成物は、経口用組成物及び非経口用組成物のいずれであってもよいが、好ましくは経口用組成物である。
【００３８】
２．ピリドキサミン化合物及びチアミン化合物の組み合わせ医薬組成物
本発明のピリドキサミン化合物及びチアミン化合物の組み合わせ医薬組成物は、（１）ピリドキサミン、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のピリドキサミン化合物と、（２）チアミン、その誘導体、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種のチアミン化合物とを組み合わせてなり、月経前不快気分障害及び／又は月経前症候群の精神症状又は当該精神症状に付随する症状の少なくとも１つを予防、改善又は治療するために使用される。
【００３９】
「症状」、「ピリドキサミン化合物」、「予防」、「改善」、及び「治療」の定義は、上記１．で述べたとおりである。
【００４０】
本発明において「チアミン化合物」とは、チアミン、その誘導体、及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種をいう。従って、これらは一種単独で用いてもよいし、二種以上を任意に組み合わせて用いることもできる。
【００４１】
チアミン誘導体としては、ジスルフィド型、アシル型、又はこれらの混合物であってもよい。チアミン誘導体の例としては、ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル塩、ベンフォチアミン、プロスルチアミン、フルスルチアミン、ビスベンチアミン、シコチアミン、オクトチアミン、アリチアミン、プロスルチアミン、チアミンテトラヒドロフルフリルジスルフィド、ジセチアミン、ビスブチアミン、ビスイブチアミン、チアミンモノホスフェートジスルフィド、チアミンピロリン酸、シコチアミン、及びチアミンエチルジスルフィド等が挙げられる。チアミン誘導体として、好ましくはオクトチアミン、プロスルチアミン、フルスルチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン、コカルボキシラーゼ、及びチアミンジスルフィドからなる群から選択される少なくとも一種であり、より好ましくは、オクトチアミン、プロスルチアミン、及びフルスルチアミンからなる群から選択される少なくとも一種であり、さらに好ましくは、フルスルチアミンである。
【００４２】
チアミン及びその誘導体の薬学的に許容される塩は、特に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、及びグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩；ナトリウム、カリウム（以上、アルカリ金属塩）、マグネシウム、カルシウム（以上、アルカリ土類金属塩）、アルミニウム等の無機塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩；及びアンモニウム塩等が挙げられる。好ましくは、塩酸との酸付加塩；ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、及びアルミニウム等の無機塩であり、最も好ましくは、塩酸塩、及び硝酸塩などの無機酸との酸付加塩である。
【００４３】
チアミン化合物として、好ましくはオクトチアミン、プロスルチアミン、フルスルチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン、コカルボキシラーゼ、チアミンジスルフィド、及びこれらの塩；チアミン塩化物塩酸塩；チアミン硝酸塩；並びにジセチアミン塩酸塩からなる群から選択される少なくとも一種であり、より好ましくは、オクトチアミン、プロスルチアミン、フルスルチアミン及びこれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種であり、さらに好ましくは、フルスルチアミン又はその塩（例えば、フルスルチアミン塩酸塩）である。
【００４４】
ここで「組み合わせてなる」とは、本発明が対象とする医薬組成物が、
（ｉ）ピリドキサミン化合物とチアミン化合物とが同一製剤中に混合された態様で含まれている状態（配合剤）である場合、
（ｉｉ）ピリドキサミン化合物単体若しくはピリドキサミン化合物を含有する製剤と、チアミン化合物単体若しくはチアミン化合物を含有する製剤とが、おのおの別個の製剤として包装されており、両者が組み合わせ物（キット）として販売される場合、
（ｉｉｉ）ピリドキサミン化合物単体若しくはピリドキサミン化合物を含有する製剤と、チアミン化合物単体若しくはチアミン化合物を含有する製剤とがおのおの個別の製剤であり、これらが組み合わせて一つの包装物として販売される場合、または
（ｉｖ）ピリドキサミン化合物単体若しくはピリドキサミン化合物を含有する製剤と、チアミン化合物単体若しくはチアミン化合物を含有する製剤とが、おのおの別個の製剤として包装されており、また両者は別個の流通経路で市場に存在し、使用時に組み合わせて使用される場合
を包含する意味で用いられる。
【００４５】
すなわち、本発明において「組み合わせてなる医薬組成物」とは、被験体に対するピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤の投与が、チアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤の投与と、異時、同時又は並行して行われる態様であればよく、販売を含む流通段階におけるピリドキサミン化合物及びチアミン化合物の形態を特に問うものではない。なお、上記態様には、被験体に対するピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤の投与を、チアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤の投与よりも先に行う態様、並びに被験体に対するピリドキサミン化合物またはピリドキサミン化合物を含有する製剤の投与を、チアミン化合物またはチアミン化合物を含有する製剤の投与よりも後に行う態様が含まれる。
【００４６】
また、ここで「ピリドキサミン化合物を含有する製剤」とはピリドキサミン化合物に他の成分を組み合わせた製剤を意味し、また「チアミン化合物を含有する製剤」とはチアミン化合物に他の成分を組み合わせた製剤を意味し、それぞれピリドキサミン化合物単体からなる製剤、及びチアミン化合物単体からなる製剤と区別される。なお、他の成分としては、上記１．で述べた医薬組成物用の担体または添加剤を挙げることができ、製剤の調製も医薬組成物と同様にして調製することができる。
【００４７】
ピリドキサミン化合物の１日当たりの投与量は、上記１．で述べたピリドキサミン化合物を含む医薬組成物と同様に、ピリドキサミンの量に換算して決定することができる。また、ピリドキサミン化合物の投与開始日、投与終了日、１投与期間も、上記１．で述べたピリドキサミン化合物を含む医薬組成物と同様に決定することができる。
【００４８】
ピリドキサミン化合物とチアミン化合物と併用する場合には、ピリドキサミン化合物によるビタミンB1欠乏症を予防することができるため、毎日服用してもよい。
【００４９】
チアミン化合物の１日当たりの投与量は、特に制限されないが、流通しているビタミン製剤に含まれるチアミン含有量を適用することができる。例えばチアミン化合物の１日当たりの最低投与量は、チアミンに換算して１日当たり1、2、5、又は10 mg以上であり、より好ましい最少投与量はこの中から適宜設定することができる。最多投与量は、50、100、300又は500mgであり、より好ましい最多投与量はこの中から適宜設定することができる。
【００５０】
また、ピリドキサミン化合物の投与量100重量部に対するチアミン化合物の投与量の割合は、１〜20重量部であり、当該割合の下限値として、好ましくは、1、1.5、又は3重量部である。当該割合の上限値として好ましくは、10、15、又は20重量部である。
【００５１】
当該チアミン化合物の投与は、ピリドキサミン化合物の投与と同様に月経周期に合わせて行ってもよく、また、月経周期に合わせずに行ってもよい。
【００５２】
当該チアミン化合物の投与をピリドキサミン化合物の投与と同様に月経周期に合わせて行う場合は、月経開始の12〜16日前、好ましくは７〜10日前のいずれかの日から投与を開始した場合、当該月経の終了日まで、好ましくは当該月経開始から４日目まで、さらに好ましくは当該月経開始から３日目まで投与することができる。最終月経の開始日から12〜16日後、好ましくは18〜21日後からチアミン化合物の投与を開始した場合には、次の月経の了日まで、好ましくは当該次の月経開始から４日目まで、さらに好ましくは当該次の月経開始から３日目まで投与することができる。この投与開始日から投与終了日までの期間を本発明の医薬組成物の１投与期間とする。
投与開始日及び投与終了日は、患者の症状の出現期間に応じて適宜設定することができる。
【００５３】
当該チアミン化合物の投与は、上記投与量で１日に１回行えばよいが、ピリドキサミン化合物の投与量に応じて、上記投与量を１日に２、又は３回行ってもよい。また、当該チアミン化合物を含む医薬組成物の投与は、毎日、１日おきに行うことができるが、好ましくは毎日である。
【００５４】
ピリドキサミン化合物及びチアミン化合物は、それぞれ単体で、又は他の成分を組み合わせた製剤（ピリドキサミン化合物を含有する製剤、チアミン化合物を含有する製剤）として、経口投与、筋肉注射、皮下注射、及び／又は血管内投与等により投与することができる。好ましくは、ピリドキサミン化合物を含有する製剤及びチアミン化合物を含有する製剤の両方を経口投与することが好ましい。
【００５５】
当該チアミン化合物の投与をピリドキサミン化合物の投与を月経周期に合わせず行う場合は、前述のチアミン化合物の投与量となるように、月経周期の一周期を通じて、毎日、１日おき、又は２日おきに、好ましくは毎日投与することができる。
【００５６】
ピリドキサミン化合物を含有する製剤及び／又はチアミン化合物を含有する製剤は、ピリドキサミン化合物及び／又はチアミン化合物と適当な製剤用の担体または添加剤を組み合わせて調製することができる。当該製剤の調製に用いられる担体や添加剤としては、上記１．に記載の医薬組成物の調製に用いられる担体や添加剤を使用することができる。また、当該製剤の調製方法も、上記１．の医薬組成物の調製方法に準じて行うことができる。
【実施例】
【００５７】
以下、本発明を参考実験例及び実験例などを用いて具体的に説明するが、本発明はこれらの例に制限されるものではない。
【００５８】
実験例１  グリオキサールによるセロトニン又はドーパミンの捕捉実験
ビタミンB6（ピリドキサミン又はピリドキサール）によって、カルボニル化合物（グリオキサール）による脳内アミン（セロトニン又はドーパミン）の捕捉が阻害されるか否かを確認するため、以下の実験を行った。
【００５９】
１．方法
表３に示すように、セロトニン（5-HT：セロトニン・塩酸塩［シグマアルドリッチジャパン］）又はドーパミン（DP：ドーパミン・塩酸塩［和光純薬工業株式会社］）１モルに対して、グリオキサール（GO：40％グリオキサール溶液［和光純薬工業株式会社］）及び／又はビタミンB6（ピリドキサミン（PM）又はピリドキサール（PL））がそれぞれ10モルとなるように混合した反応液を調製し、常温で反応液をインキュベーションした後、グリオキサールに捕捉されていない反応液中のフリーのセロトニン又はドーパミンの量をHPLCで測定した。陰性対照は、5-HT又はDPのみの（GO及びビタミンB6の両方を添加しない）ものとし、陽性対象は、5-HT又はDPにGOのみを添加したものとした。セロトニンを用いた実験のインキュベーション時間は2時間、ドーパミンを用いた実験のインキュベーション時間は30分とした。インキュベーション後の反応液は、0.25 M リン酸緩衝液で10倍希釈して、HPLC解析に供した。HPLC解析には、株式会社島津製作所製のsystem controller:SCL-10A vp、Auto injector:SIL-10A、degasser:DGU-12A、Liquid Chromatograph: LC-10AD vp、UV-Vis detector: SPD-10A vp、column oven: CTO-10AC vpを用い、表４に示す条件で行った。データの解析は、CHROMATOPAC C-R7A plusを使用して行った。
【００６０】
【表３】
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【００６１】
【表４】
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【００６２】
２．結果
実験結果を図２に示す。脳内アミン量は、陰性対照を100％とした場合の相対値で表した。セロトニン又はドーパミンにグリオキサールを添加した陽性対象では、フリーのセロトニンは陰性対照の約40％、フリーのドーパミンは陰性対照約30％しか検出されなかった。このことから、脳内アミンがカルボニル化合物に捕捉されたと考えられた。ピリドキサミン存在下では、グリオキサールが存在していてもフリーのセロトニン量又はフリーのドーパミン量は陰性対照の約70％まで回復した。このことからピリドキサミンがカルボニル化合物による脳内アミンの捕捉を有意に抑制できることが明らかとなった。一方、ピリドキサールを添加した場合には、むしろフリーセロトニン又はフリーのドーパミンの量が減少し、ドーパミンに至っては、ピリドキサールが存在することによりフリーのドーパミンが全く検出されなくなった。
ピリドキサールは、チアミンなどの生体に重要な化合物を枯渇させ、神経障害を招く必要があるので、大量投与は好ましくないと考えられた。
【００６３】
さらに、血中のセロトニンの減少は、月経前不快気分障害及び／又は月経前症候群でも確認されていることから、ピリドキサミン化合物は、治療にも有用であると考えられた。
【００６４】
実施例２  PMDD患者におけるピリドキサミン化合物投与の効果
３名の被験者を対象として、ピリドキサミン化合物投与によるPMDDの症状の改善効果を確認した。
【００６５】
１．方法
３名の被験者には、調査開始後１回目の月経が終了するまでは、ピリドキサミン化合物を服用することなく通常の生活を過ごしてもらい、当該月経中のPMDDの症状について問診を行った（以下、「投与前」という）。
【００６６】
２回目の月経開始以降は、被験者に、毎日（つまり月経周期の全期間にわたって）１日２回（朝晩）ピリドキサミン二塩酸塩  300mg／回 とフルスルチアミン  25mg／回を同時に服薬してもらった。朝晩の食事と服薬のタイミングは、被験者に任せた。月経終了時に、当該月経中のPMDDの症状について問診を行った（以下、「投与後」という）。
問診票は、図６に示すものを使用した。当該問診票は、DSM-IV-TRの診断基準に従って作成されており、各症状の強さをスコアリングすることができる。
【００６７】
２．結果
表５〜７に各被験者の項目毎のスコアを示した。
表中の１〜１６までの項目は、表８の記載の項目を示す。
【００６８】
【表５】
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【００６９】
【表６】
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【００７０】
【表７】
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【００７１】
図７に３名の被験者の各月経周期毎のスコアの平均値を示した。また、図８に、３名の被験者の投与前のPMDD症状のスコアと投与後の全調査期間のPMDD症状のスコアの平均を示した。なお、回答がなかった項目については、その部分のみ除外して平均値を算出した。
図中のデータラベルは、問診票に以下の表８のように対応している。
【００７２】
【表８】
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【００７３】
図７示すように、睡眠障害をのぞく他の症状では、投与前と比較して、症状に改善が認められた。特に、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１０、Ｂ１２、Ｂ１３、Ｂ１４及びＢ１６の症状については、改善が顕著であった。また、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ７、Ｂ１２、Ｂ１３及びＢ１６の症状に関しては、ピリドキサミン化合物の投与回数が増えるほど、症状の改善が顕著であった。
【００７４】
また、名の被験者の投与前のＰＭＤＤ症状のスコアと投与後の全調査期間のＰＭＤＤ症状のスコアの平均値を比較すると、Ａ１〜Ａ８、Ａ１０、Ａ１１、Ｂ１２〜Ｂ１６の症状で改善が認められた。
【００７５】
参考実験例１  ピリドキサミン化合物投与中に生じるビタミンB1欠乏症に対する処置
図３に、ピリドキサミン化合物投与（以下、単に「投薬」と称する）中にビタミンB1欠乏症を発症した統合失調症患者２名（ID：No. 3（年齢61歳、体重43kg）及びNo. 6（年齢62歳、体重44kg）について、投薬プロトコール、全血中ビタミンB1（VB1）量、血清中ピリドキサミン（PM）濃度、血清中ピリドキサール（PL）濃度、血清中ピリドキシン（PN）濃度を示す。
全血中（ヘパリン採血）のビタミンB1量の測定は、株式会社エスアールエルに依頼し、LC/MS/MSで測定した。
【００７６】
血清中のピリドキサミン濃度、ピリドキサール濃度、及びピリドキシン濃度の測定は、株式会社エスアールエル又は三菱化学メディエンス株式会社（現在の株式会社LSIメディエンス）に依頼した。
【００７７】
ピリドキサミン化合物として、ピリドキサミン二塩酸塩を、図３のプロトコールにしたがって（図３中「PM投与量（mg/1回）」として記載）、統合失調症患者に１回当たり400 mg又は600 mgの投与量で１日３回（朝、昼及び就寝前）、毎日経口的に服用してもらった（１日当たりのピリドキサミンの投与量：約830 mg又は1250mg）。
【００７８】
ID No. 3の患者は、投薬を開始してから、６週間目でてんかん様症状が出現したため脳のMRI検査を行ったところ、ウェルニッケ脳症を疑う所見が得られた。その際の患者の全血中のビタミンB1量は、28 ng/mLであり、基準値（24-66 ng/mL）の下限値付近の値を示した。このことから、投薬中にビタミンB1の欠乏症を来した可能性が疑われた。投薬開始から４週間目の当該患者の血清中ピリドキサミン濃度は1543 ng/mLであり、投薬開始時と比較して、約7700倍の濃度に上昇していた。また、血清中ピリドキサール濃度は2357 ng/mLであり、投薬開始時と比較して、約380倍の濃度に上昇していた。ウェルニッケ脳症が疑われてから、直ちにチアミン化合物（フルスルチアミン（武田薬品））の経口投与を75 mg/dayで開始し（1日１回投与）、毎日継続した。その結果、投薬開始から12週目（チアミン化合物の投与開始から６週目）で、全血中ビタミンB1量は、135 ng/mLまで増加していた。また、ピリドキサミン化合物を毎日継続して投与しているにもかかわらず、この時の血清中ピリドキサミン濃度は23.2 ng/mL、血清中ピリドキサール濃度は1179 ng/mLであり、いずれも投薬開始４週目よりも、血清中濃度が低下していた。そして、投薬開始から14週目（チアミン化合物の投与開始から８週目）に、ウェルニッケ脳症の症状は消失した。
【００７９】
ID No. 6の患者は、投薬を開始してから９週間目で脳のMRI検査を行ったところ、ウェルニッケ脳症を疑う所見が得られた。その際の患者の全血中のビタミンB1量は、25 ng/mLであった。投薬開始から８週間目の当該患者の血清中ピリドキサミン濃度は421 ng/mLであり、投薬開始時と比較して、約2100倍の濃度に上昇していた。また、血清中ピリドキサール濃度は2968 ng/mLであり、投薬開始時と比較して、約850倍の濃度に上昇していた。ウェルニッケ脳症が疑われてから、直ちにチアミン化合物（フルスルチアミン（武田薬品））の静脈投与（300 mg/day）を行い、その後（投薬開始から10週間目）からは100〜50 mg/dayの割合でチアミン化合物の経口投与を継続した。その結果、投薬開始から11週目（チアミン化合物の投与開始から３週目）で、全血中ビタミンB1量は、150 ng/mLまで増加し、ウェルニッケ脳症の症状も消失した。この時の血清中ピリドキサミン濃度は、140 ng/mL、血清中ピリドキサール濃度は、3941 ng/mLであった。
これらの症例から、統合失調症治療におけるピリドキサミン化合物の投与が、ビタミンB1欠乏症を惹起している可能性が示唆された。
【００８０】
参考実験例２  ピリドキサミン化合物の血中動態
上記参考実験例１で述べたように、ピリドキサミン化合物を投与すると、血中ピリドキサミン濃度だけでなく、血中ピリドキサール濃度も上昇する。むしろ血中では、ピリドキサミン濃度よりもピリドキサール濃度が優位となった。そこで、ピリドキサミン化合物投与後のピリドキサミン、ピリドキサール、ピリドキシン、及び４−ピリドキシン酸の血清中の濃度変化を経時的に観察した。
【００８１】
具体的には、腎機能低下者（被験者）6名（平均年齢56歳、平均体重67kg）を対象として、ピリドキサミン二塩酸塩150mgを経口投与した。投与後0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12時間目に採血をして血清を採取した。血清中のピリドキサミン、ピリドキサール、ピリドキシン、及び４−ピリドキシン酸濃度は、株式会社新日本科学に外注して測定した。
【００８２】
その結果を図４に示す。図４に示すように、ピリドキサミン（未変化体：□）の血清中濃度は、ピリドキサミン服用後２時間でピークに達し、その後減少した。ピリドキサミン投与後４〜６時間では、ピリドキサミンのピークと入れ替わるように、ピリドキサール（PL：△）と４−ピリドキシン酸（４−PA：◇）の濃度がピークに達した。ピリドキシン（PN:◆）に大きな変化は認められなかった。
このことから、体内に吸収されたピリドキサミン化合物のほとんどがピリドキサール、及び４−ピリドキシン酸に変換されていることが明らかとなった。
【００８３】
参考実験例３  ピリドキサミン、ピリドキサールが全血中ビタミンB1濃度に及ぼす影響
上記参考実験例１において、ピリドキサミン化合物投与がビタミンB1の欠乏症を惹起する可能性が示唆されたため、ピリドキサミン化合物が全血中ビタミンB1濃度を減少させるかどうかを、in vitro試験にて検討した。また、上記参考実験例１及び参考実験例２で述べたように、ピリドキサミン化合物を投与すると血清中のピリドキサミンだけでなく、血清中のピリドキサール濃度も上昇するため、ピリドキサミン及びピリドキサールの両方を被験物質として検討した。
【００８４】
１．方法
抗凝固剤としてEDTA・2Kを用いて、ヒトから採血した。また、ピリドキサミンとしてピリドキサミン二塩酸塩（シグマアルドレッチジャパン）、ピリドキサールとしてピリドキサール塩酸塩（ナカライテスク株式会社）を用い、それぞれ0.5、5、50 mg/mLになるように生理食塩水に溶解して、これを被験溶液とした。上記で採血した全血1 mLに対して、被験溶液を各10μLずつ添加した（被験試料）。被験試料中の各被験物質の終濃度はそれぞれ5、50、500μg/mLとなる。また、vehicleとして、全血1 mlに生理食塩水を10μl添加したものを調製した。vehicle、及び被験試料を37℃で１時間、又は16時間インキュベーションし、その後直ちに凍結した。生理食塩水及び被験溶液のいずれも未添加のインキュベーション開始前の全血（ベースライン：図５中、‘BL’で表す。）、並びにインキュベーション後のvehicle、及び被験試料中のビタミンB1濃度の測定は、株式会社エスアールエルに依頼し、LC/MS/MSにて測定した。
【００８５】
２．結果
測定結果を、図５に示す。図５Ａ及びＢはそれぞれインキュベーション１時間後及び16時間後の結果を示す。また図５Ａ及びＢの上段は全血中ビタミンB1濃度であり、下段は、ベースラインの全血のビタミンB1濃度と、インキュベーション後のビタミンB1濃度との差を表したものである。
【００８６】
インキュベーション１時間後では、ピリドキサミン二塩酸塩を添加した全血において、ビタミンB1濃度に変化は認められなかった。一方、ピリドキサール塩酸塩を添加した全血では、ピリドキサール塩酸塩の濃度依存的に、ビタミンB1濃度の減少が認められた（図５Ａ）。
【００８７】
インキュベーション16時間後では、ピリドキサミン二塩酸塩を添加した全血でベースラインと比較してビタミンB1濃度の低下は認められたものの、この減少量はvehicleと同程度であり、ピリドキサミン添加に依存するものではないと考えられた。一方、一方ピリドキサール塩酸塩を添加した全血では、ピリドキサール塩酸塩の濃度依存的に、ビタミンB1濃度の減少が認められた（図５Ｂ）。
【００８８】
これらの結果から、ピリドキサミンには、直接全血中のビタミンB1量を低下させる作用はないが、ピリドキサールには、全血中のビタミンB1量を低下させる作用があることが明らかとなった。
【００８９】
また、上記参考実験例１及び２で示したように、ピリドキサミンは生体内に吸収されると速やかにピリドキサールに代謝されることから、ピリドキサミン化合物投与により増加した代謝産物のピリドキサールが、生体内のビタミンB1濃度を低下させ、結果的にビタミンB1欠乏症の症状が生じることが予測された。
【００９０】
参考実験例４  ピリドキサミン化合物とチアミン化合物の併用投与によるビタミンB1欠乏症の予防
上記参考実験例の結果から、統合失調症等のAGEs関連疾患において、ピリドキサミン等のカルボニルストレス除去剤を投与する場合、ビタミンB1欠乏症を予防する必要があると考えられた。
【００９１】
ピリドキサミン化合物とチアミン化合物の併用投与の効果を確認するため、ピリドキサミン化合物投与を行う統合失調症患者７名（平均年齢44.3歳、平均体重55.4kg）に対して、チアミン化合物投与を並行して行った。具体的には、ピリドキサミン化合物としてピリドキサミン二塩酸塩を用い、これを統合失調症患者７名に、１日あたり1200〜1800mgの量を（400〜600 mgを1日３回投与）、24週間継続して毎日経口投与した。なお、ピリドキサミン二塩酸塩の投与量400〜600 mg/dayを、ピリドキサミンの投与量に換算すると、277〜415 mg/dayとなる。チアミン化合物投与は、チアミン化合物としてフルスルチアミンを用いて75 mg/dayの割合でピリドキサミン化合物投与開始から2〜21週目から開始し、その後ピリドキサミン化合物の投与終了まで毎日継続して経口投与した。
その結果、統合失調症患者７名とも、ピリドキサミン化合物投与終了時までビタミンB1欠乏症を疑う所見は認められなかった。
このことから、高濃度のピリドキサミン化合物を投与する際には、チアミン化合物の投与を併用することが好ましいと考えられた。 
【要約】      （修正有）【課題】月経前不快気分障害及び／又は月経前症候群の精神症状又は当該精神症状に付随する症状の少なくとも１つを予防、改善又は治療するための医薬品組成物の提供。【解決手段】ピリドキサミン、及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも一種、又はピリドキサミン化合物とチアミン、その誘導体、及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも一種とを組み合わせて有効成分とする医薬組成物。１日の投与量がピリドキサミンの量に換算して３００ｍｇ以上であるピリドキサミン含有組成物の投与方法。【選択図】なし【図１】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図８】
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【図２】
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【図７】
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