(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0006038151.tif 000077
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３】
治療有効量の請求項１に記載の化合物または請求項２に記載の医薬組成物を含む、キヌレニン３−モノ−オキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害に苦しんでいるまたはそのリスクがある被験体を処置するための医薬。
【請求項４】
前記状態または障害がハンティングトン病である、請求項３に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１１年８月３０日に出願された米国特許出願第６１／５２８，９９８号の優先権の利益を主張する。この米国特許出願第６１／５２８，９９８号は、あらゆる目的で参考として本明細書に援用される。
【０００２】
本明細書において特定のキヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビターおよびその医薬組成物、ならびにこれらの使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ（ＫＭＯ）は、トリプトファン分解経路の酵素であり、これは、キヌレニン（ＫＹＮ）から３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＨＫ）（これは、さらに、興奮毒性ＮＭＤＡ受容体アゴニストＱＵＩＮ（３−ヒドロキシアントラニル酸オキシゲナーゼ）に分解される）への変換を触媒する。３−ＯＨ−ＫＹＮおよびＱＵＩＮは相乗的に作用する、すなわち、３−ＯＨ−ＫＹＮはＱＵＩＮの興奮毒性作用を有意に増強する。いくつかの研究所での研究により、ＫＹＮ経路の代謝が３−ＯＨ−ＫＹＮ／ＱＵＩＮ分岐から離れる方向にシフトすると、脳内での神経保護性ＫＹＮＡの形成が増大し、神経保護がもたらされるという証拠が得られている。脳内において効果を有することに加え、ＫＭＯの阻害は、さらに、末梢組織に影響を及ぼすことが想定される。したがって、ＫＭＯの阻害は、末梢疾患ならびに脳の疾患の処置に有用であり得る。さらに、ＫＭＯ阻害とＡＡ（アントラニル酸）の上昇との関係もまた、有意な生物学的効果を有し得る。
【０００４】
また、ＫＭＯ発現は、炎症性の状態において、または免疫刺激後に増大することが報告されている。３−ＯＨ−ＫＹＮ（活性をもつ生成物）は、ビタミンＢ−６欠乏新生子ラットの脳内に蓄積し、一次培養物の神経細胞に添加した場合、または脳内に局所注射した場合、細胞毒性を引き起こす。最近、比較的低い濃度（ナノモル）の３−ＯＨ−ＫＹＮにより、ニューロン一次培養物においてニューロンのアポトーシス細胞死が引き起こされ得ることが報告された。実際、構造−活性試験により、３−ＯＨ−ＫＹＮおよび他のｏ−アミノフェノールは、これらのキノンイミンへの変換（酸素由来フリーラジカルの同時生成を伴うプロセス）によって開始される酸化反応に供され得ることが示された。このような反応性種の虚血性ニューロン死の病因における関与は、ここ数年間の間で広く研究されており、酸素由来フリーラジカルおよびグルタミン酸媒介性神経伝達が、虚血性ニューロン死の発生において協働していることが示されている。
【０００５】
また、最近、ＫＭＯ活性が虹彩−毛様体において特に高いこと、および新たに形成された３−ＯＨ−ＫＹＮはレンズ内液中に分泌されることが示された。レンズ内での３−ＯＨ−ＫＹＮの過剰な蓄積によって白内障が引き起こされることがあり得る。
【０００６】
ＱＵＩＮは、ＮＭＤＡ受容体亜群のアゴニストであり、脳領域内に直接注射すると、ほとんどの神経細胞体が破壊され、アンパサン線維と神経末端がスペアリング（ｓｐａｒｅ）される。ＱＵＩＮは、ＮＲ２ＣまたはＮＲ２Ｄのいずれかのサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体複合体の相対的に不充分なアゴニストであるが、これは、ＮＲ２ＡおよびＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体複合体と比較的高い親和性で相互作用する。ＱＵＩＮの線条体内注射後に見られた神経毒性プロフィールは、ハンティングトン病患者の基底核において見られるものと非常によく似ている：一方、ほとんどの内在線条体ニューロンは破壊され、ＮＡＤＨジアホラーゼ染色ニューロン（現在、これは、一酸化窒素シンターゼを発現することができると考えられている）と神経ペプチドＹを含むニューロンが、軸索末端およびアンパサン線維と一緒にスペアリングされるようである。
【０００７】
ＫＹＮＡのインビボ注入により、認知プロセスおよび感情的心的能力に関与している重要な神経伝達物質、例えば、アセチルコリン、ドパミンおよびグルタメートのシナプスからの放出がモジュレートされることが示されている。したがって、脳内のＫＹＮＡの上昇は、認知障害および神経伝達物質グルタメート、ドパミンまたはＡｃｈのレベルの変化により生じる障害、またはこれらの影響を受ける障害（アルツハイマー病、ＭＣＩ、ＰＤ、統合失調症、ＨＤ、ＯＣＤおよびツレット病など）に効果を有し得る。
【０００８】
インビトロでは、該化合物の神経毒性効果が、種々のモデル系において試験されており、さまざまな結果が得られている：皮質線条体系の器官型培養物をマイクロモル以下の濃度のＱＵＩＮに慢性的に曝露すると病態の組織学的徴候が引き起こされ、培養神経細胞の慢性曝露後でも同様の結果が得られている。
【０００９】
炎症性の神経系障害（実験的アレルギー性脳炎、細菌およびウイルス感染症、前脳の全脳虚血または脊髄の外傷など）のモデルでは、脳内ＱＵＩＮレベルは極めて高い。この脳内ＱＵＩＮ濃度の増大は、興奮性毒の循環濃度の上昇または活性化小グリアもしくは浸潤マクロファージのデノボ合成の増大のいずれかによるものであり得る。レトロウイルス感染マカクザルにおいて、増大した脳内ＱＵＩＮ含量の大部分（およそ９８％）は局所生成によるものであることが提案されている。実際、脳の炎症領域内でＩＤＯ、ＫＭＯおよびキヌレニナーゼの活性の堅固な増大がみられた。
【００１０】
これまでの研究では、脳内ＫＹＮＡ含量を増大させ得る剤により、沈静、軽度の無痛覚、痙攣閾値の増大、および興奮毒性または虚血性損傷に対する神経保護が引き起こされることが示されている。報告された上記の証拠に加え、最近、脳内でのＫＹＮＡ形成を増大させ得るいくつかの化合物は、脳の細胞外空間内のＧＬＵ濃度を低下させることにより、グルタミン酸（ＧＬＵ）媒介性神経伝達の堅固な低減を引き起こし得ることが示されている。
【００１１】
ＫＭＯの有効なインヒビターであり神経変性障害の処置に使用され得る化合物の必要性が依然として存在している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
式Ｉ
【００１３】
【化１】
0006038151.tif 000002
（式中：
ＸおよびＹは、独立して−Ｎ−および−ＣＨ−から選択されるが、ただし、ＸとＹのうち少なくとも一方は−Ｎ−であるものとし；
Ｒ１は、アリールまたは単環式ヘテロアリールであり、該アリールまたは単環式ヘテロアリールの各々は、
式−Ｚ−Ｒ６の第１の基、および
第２の基
で置換されており、ここで、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−ＯＣＲ１１Ｒ１２−、−ＮＲ１３−、−ＮＲ１３ＣＲ１１Ｒ１２−、−ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３−、および−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシルおよび低級アルコキシから選択される）から選択され、
Ｒ６は、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、および任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択されるが、ただし、Ｚが−Ｏ−である場合、Ｒ６は、任意選択的に置換されているベンジルでも任意選択的に置換されているピリジルメチルでもないものとするか、または
Ｒ６とＲ１３が、これらが結合している窒素と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、
該第２の基は、ハロおよびハロで任意選択的に置換されている低級アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ１は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、ベンゾチオフェン−５−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、イソインドリン−５−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、キノリン−６−イル、キナゾリン−６−イル、キナゾリン−７−イルおよびキノキサリン−６−イル（これらの各々は、任意選択的に置換されている）から選択されるか、あるいは
Ｒ１とＲ３が、介在原子と一体となって、式
【００１４】
【化２】
0006038151.tif 000003
（これは任意選択的に置換されており、式中、ｍは０または１であり、ｎは０または１であるが、ただし、ｍとｎのうち少なくとも一方は１であり、Ｗは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−（式中、Ｒ８は水素もしくは低級アルキルである）であるものとする）
の二環式環を形成しており；
Ｒ２は、水素および任意選択的に置換されている低級アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、ヒドロキシル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、および任意選択的に置換されているアミノから選択され；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ４は、水素および低級アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択されるが、ただし、Ｌが−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｒ５は水素でないものとするか、あるいは
Ｒ４とＲ５が、これらが結合している窒素と一体となって、任意選択的に置換されている４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、該環は、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリールまたは任意選択的に置換されているヘテロアリール環と任意選択的に縮合しているか、あるいは
Ｒ３とＲ５が、介在原子と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員の環を形成しており；
Ｒ７は、水素および低級アルキルから選択される）
の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグから選択される少なくとも１種類の化学物質であるが、
ただし、式Ｉの化合物は
６−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル；
６−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸；
６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル；および
６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸
から選択されるものではない、化学物質を提供する。
【００１５】
また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質、および少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
また、キヌレニン３−モノ−オキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行う方法であって、該被験体に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
また、キヌレニン３−モノ−オキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行う方法であって、該被験体に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
また、本明細書に記載の少なくとも１種類の医薬組成物と、キヌレニン３−モノ−オキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害に苦しんでいる被験体を処置するために該組成物を使用するための使用説明書とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書で用いる場合、以下の文言、語句および記号は、一般的に、使用されている文脈においてそうでないことが示されていない限り、以下に示す意味を有することを意図する。以下の略号および用語は、全体を通して、表示した意味を有する。
【００２０】
２つの文字間または記号間のものでないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために用いている。例えば、−ＣＯＮＨ２は、該炭素原子を介して結合する。
【００２１】
「任意選択の」または「任意選択的に」は、続いて記載する事象または状況が存在していてもよく、存在していなくてもよいこと、およびその記載が、該事象または状況が存在する場合、および存在しない場合を含むことを意図する。例えば、「任意選択的に置換されているアルキル」は、「アルキル」と「置換アルキル」（以下に定義）の両方を包含する。当業者には、１個もしくは複数の置換基を含む任意の基に関して、かかる基が、立体上実現可能でない、合成上実現可能でない、そして／または本質的に不安定である、任意の置換または置換パターンを導入するものであることは意図していないことは理解されよう。
【００２２】
「アルキル」は、表示した数の炭素原子、通常、１〜２０個の炭素原子、例えば、１〜８個の炭素原子（例えば、１〜６個の炭素原子など）を有する直鎖および分枝鎖を包含する。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子の直鎖および分枝鎖のどちらのアルキルも包含する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなどが挙げられる。アルキレンは、アルキルの別のサブセットであり、アルキルと同じ残基であるが結合点を２つ有するものをいう。アルキレン基は、通常、２〜２０個の炭素原子、例えば、２〜８個の炭素原子（例えば、２〜６個の炭素原子など）を有する。例えば、Ｃ０アルキレンは共有結合を示し、Ｃ１アルキレンはメチレン基である。具体的な数の炭素を有するアルキル残基の名前が挙げられている場合、その炭素数を有するすべての幾何異性体を包含していることを意図する；したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含んでいることを意図し；「プロピル」は、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含んでいる。「低級アルキル」は１〜４個の炭素を有するアルキル基をいう。
【００２３】
「シクロアルキル」は、明示した数の炭素原子、通常、３〜７個の環内炭素原子を有する飽和炭化水素環基を示す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルならびに橋状結合型および籠形の飽和環基（例えば、ノルボルナンなど）が挙げられる。
【００２４】
「アルコキシ」は、酸素橋状結合を介して結合する、表示した数の炭素原子のアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどを意図する。アルコキシ基は、さらに、上記の通りのシクロアルキル基を包含することを意図し、このシクロアルキル基は、同様に酸素橋状結合を介して結合する。アルコキシ基は、通常、１〜６個の炭素原子を有し、酸素橋状結合を介して結合する。「低級アルコキシ」は、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基をいう。
【００２５】
「アリール」は、
５員および６員の炭素環式芳香環、例えば、ベンゼン；
少なくとも１つの環が炭素環式芳香族である二環式環系、例えば、ナフタレン、インダン、およびテトラリン；ならびに
少なくとも１つの環が炭素環式芳香族である三環式環系、例えば、フルオレン
を包含する。
【００２６】
例えば、アリールとしては、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクロアルキル環と縮合している５員および６員の炭素環式芳香環が挙げられるが、ただし、結合点は炭素環式芳香環に存在しているものとする。置換ベンゼン誘導体から形成され、環内原子に遊離原子価を有する二価の原子団は置換フェニレン原子団と呼称される。名称が「−イル（−ｙｌ）」で終わる一価の多環式炭化水素原子団から、遊離原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される二価の原子団は、対応する一価の原子団の名称に「−イデン（−ｉｄｅｎｅ）」を付けることによって呼称され、例えば、２つの結合点を有するナフチル基はナフチリデンと呼称される。しかしながら、アリールはヘテロアリール（別途、以下に定義する）を決して包含もせず、重複もしない。したがって、１つもしくは複数の炭素環式芳香環がヘテロシクロアルキル芳香環と縮合している場合、得られる環系は、本明細書において定義する場合、ヘテロアリールであり、アリールではない。
【００２７】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含しており、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を包含している。
【００２８】
「ヘテロアリール」は、
１個もしくは複数、例えば１〜４個、または一部の実施形態では１〜３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、残りの環内原子が炭素である５〜７員の単環式の芳香環；ならびに
１個もしくは複数、例えば１〜４個、または一部の実施形態では１〜３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、残りの環内原子が炭素であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環内に存在している二環式のヘテロシクロアルキル環
を包含する。例えば、ヘテロアリールとしては、５〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜７員のシクロアルキル環と縮合している芳香環が挙げられる。また、例えば、ヘテロアリールとしては、５員または６員のヘテロシクロアルキル、５〜７員のアリール環と縮合している芳香環も挙げられる。環の一方のみが１個もしくは複数のヘテロ原子を含むかかる縮合二環式ヘテロアリール環系では、結合点はヘテロ芳香環またはシクロアルキル環に存在し得る。ヘテロアリール基内のＳ原子とＯ原子の総数が１を超える場合、該ヘテロ原子は互いに隣接していない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基内のＳ原子とＯ原子の総数は２以下である。一部の実施形態では、芳香族複素環内のＳ原子とＯ原子の総数は１以下である。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、（１位と指定した結合位置から番号付けした場合）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，３−ピラゾリニル、２，４−イミダゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサジアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾオキサゾリル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが挙げられる。名称が「−イル」で終わる一価のヘテロアリール原子団から、遊離原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される二価の原子団は、対応する一価の原子団の名称に「−イデン」を付けることによって呼称され、例えば、２つの結合点を有するピリジル基はピリジリデンと呼称される。ヘテロアリールは、上で定義したアリールを包含もせず、重複もしない。
【００２９】
また、置換ヘテロアリールは、１つもしくは複数のオキシド（−Ｏ−）置換基で置換されている環系（例えば、ピリジニルＮ−オキシドなど）も包含する。
【００３０】
「ヘテロシクロアルキル」は、通常、３〜７個の環内原子を有し、酸素、イオウおよび窒素ならびに前述のヘテロ原子の少なくとも１個を含む組合せから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて少なくとも２個の炭素原子を含む単一の脂肪族環を意図する。また、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクロアルキル環と縮合している５員および６員の炭素環式芳香環もいうが、ただし、結合点はヘテロシクロアルキル環に存在しているものとする。好適なヘテロシクロアルキル基としては、例えば（１位と指定した結合位置から番号付けした場合）、２−ピロリニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、および２，５−ピペラジニル（ｐｉｐｅｒｚｉｎｙｌ）が挙げられる。また、モルホリニル基、例えば、２−モルホリニルおよび３−モルホリニル（酸素を１位と指定して番号付け）も想定される。また、置換ヘテロシクロアルキルは、１つもしくは複数のオキソ部分で置換されている環系（例えば、ピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルなど）も包含する。
【００３１】
用語「置換されている」は、本明細書で用いる場合、指定した原子上または基上のいずれかの１個もしくは複数の水素が表示した群の選択肢で置き換えられていることを意味するが、ただし、指定した原子の通常の結合価を超えないものとする。置換基がオキソである場合は（すなわち、＝Ｏ）、該原子上の２個の水素が置き換えられる。置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物または有用な合成中間体がもたらされる場合にのみ許容され得る。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの単離、続く、少なくとも実用的有用性を有する剤としての製剤化に耐えるのに充分に頑強である化合物を意味することを意図する。特に記載のない限り、置換基の名称はコア構造に組み込まれる。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基として挙げられている場合、この置換基のコア構造との結合点はアルキル部分に存在することは理解されよう。
【００３２】
用語「置換」アルキル（例えば、限定されないが低級アルキル）、シクロアルキル、アリール（例えば、限定されないがフェニル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、限定されないがモルホリン−４−イル、３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル、インドリン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、およびイソインドリン−２−イル）、ならびにヘテロアリール（例えば、限定されないがピリジニル）は、明白に定義していない限り、１個もしくは複数（例えば、５個まで、例えば、３個までなど）の水素原子が、
−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）Ｏ−（例えば、メチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、グアニジン水素の１個もしくは複数が低級アルキル基で置き換えられているグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、オキソ（ヘテロシクロアルキルの置換基として）、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａから独立して選択される置換基によって置き換えられているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールをそれぞれいい、
ここで、Ｒａは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは、水素、および任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；あるいは
ＲｂとＲｃおよびこれらが結合している窒素が、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル基を形成しており；
ここで、任意選択的に置換されている基は、各々、非置換であるか、または独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択される１つもしくは複数（例えば、１つ、２つまたは３つ）の置換基で置換されている。
【００３３】
用語「置換アルコキシ」は、構成要素のアルキルが置換されている（すなわち、−Ｏ−（置換アルキル））アルコキシをいい、ここで、「置換アルキル」は本明細書に記載のとおりである。また、「置換アルコキシ」は、グリコシド（すなわち、グリコシル基）およびアスコルビン酸の誘導体も包含している。
【００３４】
用語「置換アミノ」は、基−ＮＨＲｄまたは−ＮＲｄＲｄをいい、式中、各Ｒｄは、独立して、ヒドロキシ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアシル、アミノカルボニル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアルコキシカルボニル、スルフィニルおよびスルホニル（各々、本明細書に記載のとおり）から選択されるが、ただし、１つだけのＲｄはヒドロキシルであってもよいものとする。また、用語「置換アミノ」は、基−ＮＨＲｄおよびＮＲｄＲｄ（各々、上記のとおり）のＮ−オキシドもいう。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば、過酸化水素またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理することによって調製され得る。当業者は、Ｎ−酸化を行うための反応条件を熟知している。
【００３５】
「アミノカルボニル」は、式−（Ｃ＝Ｏ）（任意選択的に置換されているアミノ）の基を包含し、ここで、置換アミノは本明細書に記載のとおりである。
【００３６】
「アシル」は、基（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（アリール）−Ｃ（Ｏ）−；（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−；および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここで、該基は親構造にカルボニル官能基を介して結合しており、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは本明細書に記載のとおりである。アシル基は表示した数の炭素原子を有するものであり、ケト基の炭素はその炭素原子の数に含める。例えば、Ｃ２アシル基は、式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００３７】
「アルコキシカルボニル」は、カルボニル炭素を介して結合する、式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−のエステル基を意図し、ここで、アルコキシ基は表示した数の炭素原子を有するものである。したがって、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニル連結基に結合した１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。
【００３８】
「アミノ」は、基−ＮＨ２を意図する。
【００３９】
用語「スルフィニル」は、基：−Ｓ（Ｏ）−（任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−任意選択的に置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ）−任意選択的に置換されているヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル）；および−Ｓ（Ｏ）−（任意選択的に置換されているアミノ）を包含する。
【００４０】
用語「スルホニル」は、基：−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−任意選択的に置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−任意選択的に置換されているヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されているアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−任意選択的に置換されているアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−任意選択的に置換されているヘテロアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されているヘテロシクリルオキシ）；および−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されているアミノ）を包含する。
【００４１】
用語「置換アシル」は、基（置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（置換シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（置換アリール）−Ｃ（Ｏ）−；（置換ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−；および（置換ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここで、該基は親構造にカルボニル官能基を介して結合しており、該置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは本明細書に記載のとおりである。
【００４２】
用語「置換アルコキシカルボニル」は、基（置換アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここで、該基は親構造にカルボニル官能基を介して結合しており、該置換されているアルキルは本明細書に記載のとおりである。
【００４３】
「グリコシド」は、糖の酸素または窒素原子に結合した非糖基を含み、かつ加水分解されると該糖がもたらされるいくつかの糖誘導体の任意のものをいう。グリコシル基の一例はグルコシルである。
【００４４】
「アスコルビン酸の誘導体」または「アスコルビン酸誘導体」は、アスコルビン酸の酸素または窒素原子に結合した非糖基を含み、かつ加水分解されるとアスコルビン酸（すなわち、（Ｒ）−５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキシフラン−２（５Ｈ）−オン）がもたらされるいくつかの誘導体の任意のものをいう。
【００４５】
本明細書に記載の化合物は、限定されないが、その光学異性体、ラセミ化合物、およびこれらの他の混合物を包含している。該状況において、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち、光学的に活性な形態は、不斉合成またはラセミ化合物の分割によって得られ得る。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での晶出、またはクロマトグラフィー（例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用）などの慣用的な方法によって行われ得る。また、かかる化合物は、炭素−炭素二重結合を有する化合物のＺ形およびＥ形（またはシス形およびトランス形）を包含する。本明細書に記載の化合物が種々の互変異性形態で存在するものである場合、用語「化合物」は、該化合物のあらゆる互変異性形態を包含することを意図する。また、かかる化合物は、多形およびクラスレートなどの結晶形態も包含する。同様に、用語「塩」は、該化合物のあらゆる互変異性形態および結晶形態を包含することを意図する。
【００４６】
化学物質としては、限定されないが、本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容され得るあらゆる形態が挙げられる。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容され得る形態としては、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、およびその混合物が挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグの形態である。したがって、用語「化学物質（１種類または複数種）」は、その薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび混合物もまた包含する。
【００４７】
「薬学的に許容され得る塩」としては、限定されないが、無機酸との塩、例えば、塩化水素酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩などの塩；ならびに有機酸との塩、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、およびアルカン酸塩（酢酸塩など）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）などの塩が挙げられる。同様に、薬学的に許容され得るカチオンとしては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムが挙げられる。
【００４８】
また、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、その遊離塩基は、該酸塩の溶液を塩基性化することにより得られ得る。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に、薬学的に許容され得る付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣用的な手順に従って、遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解させ、この溶液を酸で処理することにより生成され得る。当業者には、無毒性の薬学的に許容され得る付加塩を調製するために使用され得る種々の合成方法論が認識されよう。
【００４９】
上記のように、プロドラッグもまた本明細書に記載の化学物質の範囲に含まれる。一部の実施形態では、本明細書に記載の「プロドラッグ」としては、患者に投与されると、例えば、プロドラッグが代謝過程を受けると式Ｉの化合物になる任意の化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、式Ｉの化合物の官能基、例えば、カルボン酸基の誘導体が挙げられる。カルボン酸基の例示的なプロドラッグとしては、限定されないが、アルキルエステル、ヒドロキシアルキルエステル、アリールアルキルエステル、およびアリールオキシアルキルエステルなどのカルボン酸エステルが挙げられる。他の例示的なプロドラッグとしては、低級アルキルエステル（例えば、エチルエステルなど）、アシルオキシアルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）など）、グリコシド、およびアスコルビン酸誘導体が挙げられる。
【００５０】
他の例示的なプロドラッグとしては、カルボン酸のアミドが挙げられる。例示的なアミドプロドラッグとしては、例えば、アミンとカルボン酸により形成される代謝を受けやすいアミドが挙げられる。例示的なアミンとしては、ＮＨ２、第１級および第２級アミン（ＮＨＲｘ、およびＮＲｘＲｙなどであり、式中のＲｘは、水素、（Ｃ１〜Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール（これは、非置換、あるいは残基（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ、フルオロ、もしくはクロロで置換されている）、ヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−（該アリールは、非置換、あるいは残基（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ、フルオロ、もしくはクロロで置換されている）、またはヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−であり、Ｒｙは、Ｒｘ（水素を除く）について示した意味を有するか、あるいはＲｘとＲｙは、これらが結合している窒素と一緒に、窒素、酸素およびイオウから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換されている４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成している）が挙げられる。プロドラッグの論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻，  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ
Ｐｒｅｓｓ，１９８７，ならびにＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に示されている。
【００５１】
「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用によって形成されるものである。用語「化合物」は、該化合物の溶媒和物を包含することを意図する。同様に、「塩」は、該塩の溶媒和物を包含する。好適な溶媒和物は、水和物（例えば、一水和物および半水和物）などの薬学的に許容され得る溶媒和物である。
【００５２】
「キレート」は、化合物が金属イオンに２つ（以上）の点で配位することによって形成されるものである。用語「化合物」は、該化合物のキレートを包含することを意図する。同様に、「塩」は該塩のキレートを包含する。
【００５３】
「非共有結合性複合体」は、化合物と別の分子との相互作用によって形成されるものであるが、該化合物と分子との間に共有結合は形成されていない。例えば、複合体形成は、ファン・デル・ワールス相互作用、水素結合、および静電的相互作用（イオン結合とも称される）によって起こり得る。かかる非共有結合性複合体は、用語「化合物」に包含される。
【００５４】
用語「水素結合」は、電気陰性原子（水素結合受容体としても知られている）と、第２の比較的電気陰性の原子（水素結合供与体としても知られている）に結合している水素原子との会合の一形態をいう。好適な水素結合の供与体および受容体は、医薬品化学において充分理解されている（Ｇ．Ｃ．ＰｉｍｅｎｔｅｌおよびＡ．Ｌ．ＭｃＣｌｅｌｌａｎ，Ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｂｏｎｄ，Ｆｒｅｅｍａｎ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，１９６０；Ｒ．ＴａｙｌｏｒおよびＯ．Ｋｅｎｎａｒｄ，“Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｂｏｎｄ
Ｇｅｏｍｅｔｒｙ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ”，Ａｃｃｏｕｎｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７，ｐｐ．３２０−３２６（１９８４））。
【００５５】
「水素結合受容体」は、酸素または窒素を含む基、例えば、ｓｐ２混成型である酸素もしくは窒素、エーテル酸素、またはスルホキシドもしくはＮ−オキシドの酸素をいう。
【００５６】
用語「水素結合供与体」は、酸素、窒素、または環内窒素を含む水素基を有するヘテロ芳香族炭素もしくは環内窒素を含むヘテロアリール基をいう。
【００５７】
本明細書で用いる場合、用語「基」、「原子団」または「断片」は同義的であり、官能基または結合もしくは他の分子断片に結合可能な分子断片を示すことを意図する。
【００５８】
用語「活性剤」は、生物学的活性を有する化学物質を示すために用いている。一部の実施形態では、「活性剤」は、医薬的有用性を有する化合物である。例えば、活性剤は、抗神経変性治療薬であり得る。
【００５９】
本明細書に記載の化学物質の「治療有効量」という用語は、ヒトまたは非ヒト被験体に投与すると、治療上の有益性（例えば、症状の改善、疾患進行の遅滞、または疾患の予防など）がもたらされるのに有効な量を意味する。例えば、治療有効量は、ＫＭＯ活性の阻害に応答性である疾患の症状およびキヌレニン経路の代謝産物（キヌレニン、キヌレン酸、アントラニル酸、３−ＯＨ−キヌレニン、３−ＯＨアントラニル酸、またはキノリン酸）のモジュレーションが低減されるのに充分な量であり得る。一部の実施形態では、治療有効量は、神経変性性の経路または疾患の症状が処置されるのに充分な量である。一部の実施形態では、治療有効量は、神経変性疾患の徴候または副作用が低減されるのに充分な量である。一部の実施形態では、化学物質の治療有効量は、神経細胞死レベルの有意な増大が抑制されるか、または該レベルが有意に低減されるのに充分な量である。一部の実施形態では、化学物質の治療有効量は、神経細胞死と関連しているＱＵＩＮレベルの有意な増大が抑制されるか、または該レベルが有意に低減されるのに充分な量である。一部の実施形態では、化学物質の治療有効量は、神経細胞の健常性と関連しているＫＹＮＡレベルの増大がもたらされるのに充分な量である。一部の実施形態では、化学物質の治療有効量は、ＱＵＩＮレベルの低下およびＫＹＮＡレベルの増大と関連している鎮痙特性および神経保護特性が増大するのに充分な量である。一部の実施形態では、治療有効量は、体内での炎症過程（例えば、限定されないが、脳、脊髄、および末梢神経系または髄膜内での炎症）がモジュレートされるのに充分な量である。一部の実施形態では、治療有効量は、有効な免疫応答（例えば、ＩＬ−１βもしくはＴＮＦ−αなど）の高まり（ｍｏｕｎｔ）を担うサイトカインの生成がモジュレートされるのに充分な量、または末梢もしくは脳内の血液脳関門が障害された状態（例えば、多発性硬化症など）において単球／マクロファージの炎症促進性活性が影響を受けるのに充分な量である。
【００６０】
また、神経変性障害を処置するための本明細書に記載の方法では、治療有効量は、患者に投与されると、神経変性疾患の進行が検出可能な程度に遅れるか、または該化学物質が投与される患者が神経変性疾患の症状を呈することが抑制されるのに充分な量であり得る。また、神経変性疾患を処置するための本明細書に記載の一部の方法では、治療有効量は、神経細胞死レベルの検出可能な減少がもたらされるのに充分な量であり得る。例えば、一部の実施形態では、治療有効量は、ＱＵＩＮの量の検出可能な減少、およびキヌレニン、ＫＹＮＡまたはアントラニル酸の量の増大がもたらされることにより、ニューロン死レベルが有意に低減されるのに充分な本明細書に記載の化学物質の量である。
【００６１】
また、量は、上記の基準または実験条件のうちの少なくとも１つをそれだけで特徴とする場合、異なる基準または実験条件の組の下での一貫性のない、または相反するあらゆる結果に関係なく、治療有効量であるとみなす。
【００６２】
用語「阻害」は、生物学的活性または生物学的プロセスのベースライン活性の有意な低下を示す。「ＫＭＯ活性の阻害」は、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質の存在に対する直接的または間接的応答としてのＫＭＯ活性が、少なくとも１種類の該化学物質の非存在下でのＫＭＯの活性と比べて低下することをいう。該活性の低下は、該化合物とＫＭＯとの直接的な相互作用によるもの、または本明細書に記載の化学物質（１種類または複数種）と１種もしくは複数種の他の因子（これも同様にＫＭＯ活性に影響を及ぼす）との相互作用によるものであり得る。例えば、化学物質（１種類または複数種）の存在によって、ＫＭＯに直接結合することにより、（直接的もしくは間接的に）別の因子がＫＭＯ活性を低下させることを引き起こすことにより、または（直接的もしくは間接的に）細胞内もしくは生物体内に存在するＫＭＯの量を減少させることにより、ＫＭＯ活性が低減させられ得る。
【００６３】
「ＫＭＯ活性の阻害」は、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質の存在に対する直接的または間接的応答としてのＫＭＯ活性が、少なくとも１種類の該化学物質の非存在下でのＫＭＯの活性と比べて低下することをいう。該活性の低下は、該化合物とＫＭＯまたは１種もしくは複数種の他の因子（これも同様にＫＭＯ活性に影響を及ぼす）との直接的な相互作用によるものであり得る。
【００６４】
また、ＫＭＯ活性の阻害は、標準的なアッセイ（例えば、後述するアッセイなど）における観察可能な３−ＨＫおよびＱＵＩＮの生成の阻害をいう。また、ＫＭＯ活性の阻害は、観察可能なＫＹＮＡ生成の増大をいう。一部の実施形態では、本明細書に記載の化学物質は、１マイクロモル濃度以下のＩＣ５０値を有するものである。一部の実施形態では、該化学物質は１００マイクロモル濃度以下（ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ  ｏｒ  ｅｑｕａｌ  ｔｏ  ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ）のＩＣ５０値を有するものである。一部の実施形態では、該化学物質は１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０値を有するものである。
【００６５】
また、「ＫＭＯ活性」は、１種もしくは複数種の種々のＫＭＯ膜結合タンパク質（例えば、ミトコンドリアに見られる受容体など）の活性化、再分布、再編成もしくはキャッピングも包含するか、または結合部位で再分布およびキャッピングが行われ得、これによりシグナル伝達が開始され得る。また、ＫＭＯ活性によりキヌレニンのアベイラビリティがモジュレートされ得、これにより、ＱＵＩＮ、ＫＹＮＡ、アントラニル酸および／または３−ＨＫの合成または生成が引き起こされ得る。
【００６６】
「ＫＭＯ活性の阻害に応答性である疾患」は、ＫＭＯの阻害によって治療上の有益性、例えば、症状の改善、疾患進行の低減、疾患発症の予防もしくは遅延、炎症応答の予防もしくは改善、または特定の細胞型（例えば、神経細胞など）の異常な活性および／または死滅の抑止がもたらされる疾患である。
【００６７】
「処置」または「処置する」は、患者の疾患の任意の処置を意味し、その処置には、例えば：
ａ）疾患の予防、すなわち、疾患の臨床症状を発現させなくすること；
ｂ）疾患進行の抑止；
ｃ）臨床症状の発現の遅滞もしくは停止；および／または
ｄ）疾患の軽減、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすこと
が含まれる。
【００６８】
「被験体」または「患者」は、処置、観察または実験の対象である、または対象となる動物（例えば、哺乳動物など）をいう。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療と獣医学的用途のどちらにも有用であり得る。一部の実施形態では、被験体は哺乳動物であり；一部の実施形態では、被験体はヒトである。
【００６９】
式Ｉ
【００７０】
【化３】
0006038151.tif 000004
（式中：
ＸおよびＹは、独立して−Ｎ−および−ＣＨ−から選択されるが、ただし、ＸとＹのうち少なくとも一方は−Ｎ−であるものとし；
Ｒ１は、アリールまたは単環式ヘテロアリールであり、該アリールまたは単環式ヘテロアリールの各々は、
式−Ｚ−Ｒ６の第１の基、および
第２の基
で置換されており、ここで、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−ＯＣＲ１１Ｒ１２−、−ＮＲ１３−、−ＮＲ１３ＣＲ１１Ｒ１２−、−ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３−、および−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシルおよび低級アルコキシから選択される）から選択され、
Ｒ６は、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、および任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択されるが、ただし、Ｚが−Ｏ−である場合、Ｒ６は、任意選択的に置換されているベンジルでも任意選択的に置換されているピリジルメチルでもないものとするか、または
Ｒ６とＲ１３が、これらが結合している窒素と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、
該第２の基は、ハロおよびハロで任意選択的に置換されている低級アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ１は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、ベンゾチオフェン−５−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、イソインドリン−５−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、キノリン−６−イル、キナゾリン−６−イル、キナゾリン−７−イルおよびキノキサリン−６−イル（これらの各々は、任意選択的に置換されている）から選択されるか、
あるいは
Ｒ１とＲ３が、介在原子と一体となって、式
【００７１】
【化４】
0006038151.tif 000005
（これは任意選択的に置換されており、式中、ｍは０または１であり、ｎは０または１であるが、ただし、ｍとｎのうち少なくとも一方は１であり、Ｗは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−（式中、Ｒ８は水素もしくは低級アルキルである）であるものとする）
の二環式環を形成しており；
Ｒ２は、水素および任意選択的に置換されている低級アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、ヒドロキシル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、および任意選択的に置換されているアミノから選択され；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ４は、水素および低級アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択されるが、ただし、Ｌが−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｒ５は水素でないものとするか、あるいは
Ｒ４とＲ５が、これらが結合している窒素と一体となって、任意選択的に置換されている４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、該環は、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリールまたは任意選択的に置換されているヘテロアリール環と任意選択的に縮合しているか、あるいは
Ｒ３とＲ５が、介在原子と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員の環を形成しており；
Ｒ７は、水素および低級アルキルから選択される）
の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグから選択される少なくとも１種類の化学物質であるが、
ただし、式Ｉの化合物は
６−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル；
６−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸；
６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル；および
６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸
から選択されるものではない、化学物質を提供する。
【００７２】
一部の実施形態では、Ｒ１が、
式−Ｚ−Ｒ６の第１の基（式中、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−ＣＲ１１Ｒ１２−から選択され；Ｒ６は、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択される）、ならびに
ハロおよびハロで任意選択的に置換されている低級アルキルから選択される第２の基
で置換されているフェニルである。
【００７３】
一部の実施形態では、Ｒ１が、
式−Ｚ−Ｒ６の第１の基（式中、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−ＣＲ１１Ｒ１２−から選択され；Ｒ６は、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択される）、ならびに
ハロおよびハロで任意選択的に置換されている低級アルキルから選択される第２の基
で置換されているピリジニルである。
【００７４】
一部の実施形態では、Ｚが−Ｏ−である。
【００７５】
一部の実施形態では、Ｚが−Ｓ−である。
【００７６】
一部の実施形態では、Ｚが−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００７７】
一部の実施形態では、Ｚが−ＣＲ１１Ｒ１２−である。
【００７８】
一部の実施形態では、Ｒ６が、水素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、イソプロピル、（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル、（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−３−イル、およびテトラヒドロ−フラン−３−イルから選択される。
【００７９】
一部の実施形態では、Ｒ１が、３−クロロ−４−シクロブトキシ−フェニル、３−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−フェニル、３−クロロ−４−シクロプロポキシ−フェニル、３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、［４−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル、３−クロロ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル、３−クロロ−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル、４−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブトキシ−３−クロロ−フェニル、４−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブトキシ−３−クロロ−フェニル、４−クロロ−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−フェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−クロロ−４−イソプロピルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、および３−フルオロ−４−イソプロピルフェニル、３，４−ビス（メチルスルファニル）フェニル、３，４−ビス（メチルスルホニル）フェニル、３，４−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、３−クロロ−４−（メチルスルファニル）フェニル、３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロポキシメチル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロピルメチル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロパンスルフィニル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロパンスルホニル）フェニル、３−クロロ−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］フェニル、３−クロロ−４−（１−シクロプロポキシエチル）フェニル、３−クロロ−４−シクロプロパンカルボニルフェニル、３−クロロ−４−シクロプロピルフェニル、４−（アジリジン−１−イルメチル）−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）フェニル、３−クロロ−４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］フェニル、３−クロロ−４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル、３−クロロ−４−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル、３−クロロ−４−（１−メトキシシクロプロピル）フェニル、４−クロロ−３−［（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ］フェニル、４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−（２−メチルプロポキシ）フェニル、４−クロロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル、４−クロロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、４−クロロ−３−シクロプロポキシフェニル、および３−クロロ−４−｛［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニルから選択される。
【００８０】
一部の実施形態では、Ｒ１が、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−クロロ−４−シクロブトキシ−フェニル、３−クロロ−４−シクロプロポキシ−フェニル、３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル、４−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブトキシ−３−クロロ−フェニル、４−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブトキシ−３−クロロ−フェニル、４−クロロ−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−フェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−クロロ−４−イソプロピルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、および３−フルオロ−４−イソプロピルフェニル、３，４−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロポキシメチル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロピルメチル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロパンスルフィニル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロパンスルホニル）フェニル、３−クロロ−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］フェニル、３−クロロ−４−（１−シクロプロポキシエチル）フェニル、３−クロロ−４−シクロプロパンカルボニルフェニル、３−クロロ−４−シクロプロピルフェニル、４−（アジリジン−１−イルメチル）−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）フェニル、３−クロロ−４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］フェニル、３−クロロ−４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル、３−クロロ−４−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル、３−クロロ−４−（１−メトキシシクロプロピル）フェニル、４−クロロ−３−［（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ］フェニル、４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−（２−メチルプロポキシ）フェニル、４−クロロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル、４−クロロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、および４−クロロ−３−シクロプロポキシフェニルから選択される。
【００８１】
一部の実施形態では、Ｒ１が、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、クロマン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、キノリン−６−イル、およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル（これらの各々は、ハロ、ハロで任意選択的に置換されている低級アルキル、シクロアルキル、およびハロで任意選択的に置換されている低級アルコキシから選択される１つまたは２つの基で任意選択的に置換されている）から選択される。
【００８２】
一部の実施形態では、Ｒ１が、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、８−クロロ−クロマン−６−イル、７−クロロ−ベンゾフラン−５−イル、７−クロロ−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル、７−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、７−クロロ−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、キノリン−６−イル、およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルから選択される。
【００８３】
一部の実施形態では、Ｒ１が、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、８−クロロ−クロマン−６−イル、７−クロロ−ベンゾフラン−５−イル、７−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、７−クロロ−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、キノリン−６−イル、およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルから選択される。
【００８４】
一部の実施形態では、Ｒ２が水素である。
【００８５】
一部の実施形態では、Ｒ２が低級アルキルである。
【００８６】
一部の実施形態では、Ｒ２がメチルまたはエチルである。
【００８７】
一部の実施形態では、Ｒ２がメチルである。
【００８８】
一部の実施形態では、Ｒ３が水素である。
【００８９】
一部の実施形態では、Ｒ３がフルオロまたはクロロである。
【００９０】
一部の実施形態では、Ｒ３がメチルである。
【００９１】
一部の実施形態では、Ｒ３が−ＣＨ２ＯＨである。
【００９２】
一部の実施形態では、Ｘが−Ｎ−である。
【００９３】
一部の実施形態では、Ｙが−Ｎ−である。
【００９４】
一部の実施形態では、ＸとＹが−Ｎ−である。
【００９５】
一部の実施形態では、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【００９６】
一部の実施形態では、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−である。
【００９７】
一部の実施形態では、Ｌが−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−である。
【００９８】
一部の実施形態では、Ｒ４が水素である。
【００９９】
一部の実施形態では、Ｒ５が低級アルキルである。
【０１００】
一部の実施形態では、Ｒ５が水素である。
【０１０１】
一部の実施形態では、Ｒ４とＲ５が、これらが結合している窒素と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成している。一部の実施形態では、Ｒ４とＲ５が、これらが結合している窒素と一体となって、３−オキソピペラジン−１−イル、５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、４−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、ピペリジン−１−イル、アゼチジン−３−イル、５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル、７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル、４−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、４−オキソジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，９ａＨ）−イル、ピロリジン−１−イル、１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアジナン−５−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、および２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル（これらの各々は、任意選択的に置換されている）から選択される環を形成している。一部の実施形態では、任意選択の置換基は、ハロ、ハロで任意選択的に置換されている低級アルキル、シクロアルキル、およびハロで任意選択的に置換されている低級アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの基である。
【０１０２】
また、式ＩＩ
【０１０３】
【化５】
0006038151.tif 000006
（式中、ｎは１および２から選択され、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは式Ｉの化合物について記載のとおりである）
の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグから選択される少なくとも１種類の化学物質を提供する。
【０１０４】
一部の実施形態では、ｎが１である。一部の実施形態では、ｎが２である。
【０１０５】
また、
６−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［４−クロロ−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［４−クロロ−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、
６−［４−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−カルボン酸ピリジン−３−イル−アミド、
６−（３−クロロ−４−イソプロピル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−フルオロ−４−イソプロピル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（４−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブトキシ−３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（４−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブトキシ−３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−カルボン酸、
４−（３−クロロ−４−シクロプロポキシ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸、
６−（４−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブトキシ−３−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−カルボン酸、
６−（４−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブトキシ−３−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−カルボン酸、
４−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸、
４−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−シクロブトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−キノリン−６−イル−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（８−クロロ−クロマン−６−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−ベンゾフラン−５−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（８−クロロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（８−クロロキノリン−６−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート、
Ｎ−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル］−４−フルオロベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル］−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
６−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート、
６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−５−メチルピリミジン−４−カルボキシレート、
６−｛３−クロロ−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−カルボキシレート、
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボキシレート、
６−［３−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボキシレート、
４−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−オン、
６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−カルボン酸、
４−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン、
６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシオキサン−２−イル］メチル、
６−（３−クロロ−４−｛［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（シクロプロポキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルスルファニル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（シクロプロパンスルフィニル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（シクロプロパンスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（１−シクロプロポキシエチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−シクロプロパンカルボニルフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［４−（アジリジン−１−イルメチル）−３−クロロフェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−カルボン酸
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（フラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（１−メトキシシクロプロピル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（キノリン−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（４−クロロ−３−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［４−クロロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［４−クロロ−３−（２−メチルプロポキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛４−クロロ−３−［（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−１−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（８−クロロキナゾリン−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（５−クロロキナゾリン−７−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（８−クロロキノキサリン−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、および
７−クロロ−８−シクロプロポキシ−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸
から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０１０６】
また、
６−［３−クロロ−４−（メチルスルファニル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−シクロプロパンカルボニルフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（メトキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（１−メトキシエチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（８−クロロキノキサリン−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（４−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチルピリジン−２−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−｛［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（シクロプロポキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（１−シクロプロポキシエチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［４−（アジリジン−１−イルメチル）−３−クロロフェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（フラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（１−メトキシシクロプロピル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（キノリン−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（４−クロロ−３−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［４−クロロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［４−クロロ−３−（２−メチルプロポキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛４−クロロ−３−［（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−１−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（８−クロロキナゾリン−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（５−クロロキナゾリン−７−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、および
７−クロロ−８−シクロプロポキシ−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸、
から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０１０７】
本明細書に記載の化学物質を得るための方法は当業者に自明であり、好適な手順は、例えば、以下の実施例および本明細書中で挙げた参考文献に記載されている。
【０１０８】
ＫＭＯの触媒活性の阻害方法であって、前記ＫＭＯを有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と接触させることを含む方法を提供する。
【０１０９】
また、ＫＭＯ活性によって媒介される状態または障害の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行う方法であって、該被験体に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を投与することを含む方法を提供する。
【０１１０】
また、ＫＭＯ活性によって媒介される神経変性病態の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行う方法であって、該被験体に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を投与することを含む方法を提供する。
【０１１１】
また、３−ＯＨ−ＫＹＮ、ＱＵＩＮおよび／またはＫＹＮＡの存在によって（または該存在によって少なくとも一部）媒介される障害の処置方法を提供する。また、脳内でのＱＵＩＮ、３−ＯＨ−ＫＹＮの合成の増大またはＧＬＵの放出の増大が関与しており、ニューロンの損傷が引き起こされ得る変性性または炎症性の状態の処置方法を提供する。
【０１１２】
かかる疾患としては、例えば、ハンティングトン病および他のポリグルタミン障害（例えば、脊髄小脳失調など）、神経変性疾患、精神系または（ｏｆ）神経系の疾患または障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性（ａｍｙｏｔｒｏｐｉｃ）側索硬化症、クロイツフェルト-ヤーコブ病、外傷誘発性神経変性、高圧神経症候群、ジストニー、オリーブ橋小脳萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、癲癇、卒中の結果、脳虚血、虚血性障害、例えば、卒中（局所的虚血）、低酸素症、多発梗塞性認知症、脳の外傷または損傷の結果、脊髄に対する損傷、認知症（例えば、老人性認知症およびＡＩＤＳ認知症複合など）、ＡＩＤＳ誘発性脳症、他の感染関連脳症、ウイルスまたは細菌性髄膜炎、ウイルス、細菌および他の寄生生物によって引き起こされる感染性疾患、例えば、一般的な中枢神経系（例えば、ＣＮＳ）感染症（ウイルス、細菌または寄生生物によるものなど）、例えば、灰白髄炎、ライム病（ボレリア・ブルグドルフェリ感染）敗血症性ショック、ならびにマラリア、癌、大脳機能局在、肝性脳症、全身性狼瘡、無痛覚症およびアヘン剤離脱症状を伴う癌、摂食行動、精神障害、例えば、不眠症、鬱、統合失調症、作業記憶における重度の欠陥、長期記憶保持における重度の欠陥、認知低下、注意における重度の欠陥、実行機能における重度の欠陥、情報処理の遅滞（ｓｌｏｗｅｎｅｓｓ）、神経活動の遅滞、不安、全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、対人恐怖症、演奏不安、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、適応反応、分離不安障害、アルコール離脱不安、うつ病性障害、発育脳または老齢脳の障害、糖尿病およびその合併症、ツレット症候群、ぜい弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、思考や感情、言語および他人と関わる能力において重度および広汎性の障害を引き起こす障害、気分障害、情動状態の異常を特徴とする心理的障害、例えば限定されないが、双極性障害、単極性うつ病、大うつ病、内因性（ｏｎｄｏｕｇｅｎｏｕｓ）うつ病、退行期うつ病、反応性抑うつ、心因性うつ病、基礎疾患（ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）によって引き起こされるうつ病、うつ病性障害、循環病、気分変調性障害、全身病状（ｇｅｎｅｒａｌ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）による気分障害、特定不能な気分障害ならびに物質誘発性気分障害が挙げられる。また、かかる疾患としては、例えば、急性壊死性膵炎、ＡＩＤＳ（疾患）、無痛覚症、無菌性髄膜炎、脳疾患、例えば、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、アスペルガー症候群、レット症候群、広汎発達障害、加齢に伴う脳疾患および発育脳疾患、燃え尽き症候群、一酸化炭素中毒、心停止または心不全および出血性ショック（全脳虚血）、白内障形成および目の加齢、中枢神経系の疾患、脳血管疾患、慢性疲労症候群、慢性ストレス、認知障害、痙攣性障害（例えば、大発作および小発作の異型ならびに複合発生型癲癇など）、真性糖尿病、神経系の疾患（例えば、ジスキネジー、Ｌ−ＤＯＰＡ誘導性運動障害、薬物中毒、疼痛および白内障）、薬物依存、薬物離脱症状、摂食障害、ギラン-バレー症候群および他の神経障害（ｎｅｕｒｏｐｈａｔｉｅｓ）、肝性脳症、免疫疾患、免疫性（��ｍｍｕｎｉｔａｒｙ）障害および生物学的応答の改良を目的とした治療的処置（例えば、インターフェロンまたはインターロイキンの投与）、炎症（全身性炎症応答症候群）、中枢および／または末梢神経系の炎症性障害、傷害（外傷、多発外傷）、精神障害および行動障害、代謝疾患、炎症性疼痛、神経障害性（ｎｅｕｒｏｐｈａｔｈｉｃ）疼痛または片頭痛、異痛症、痛覚過敏症疼痛、幻想痛、糖尿病性神経障害に関連する神経障害性（ｎｅｕｒｏｐｈａｔｉｃ）疼痛の群から選択される疼痛疾患または障害、多臓器不全、溺水、壊死、脳の新生物、新生物性障害、例えば、リンパ腫および他の悪性血液障害、神経系の疾患（高圧神経症候群、感染）、ニコチン中毒および他の中毒性障害、例えば、アルコール依存症、大麻、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、モルヒネおよびコカイン依存、食欲の変化、睡眠障害、睡眠パターンの変化、エネルギー欠乏、疲労、自尊心（ｓｅｌｆ  ｓｔｅｅｍ）の低下、不相応な罪に対する自責、死または自殺の頻繁な思考、自殺行為の計画または試行、絶望および無価値の感情、精神運動の煽動または遅滞、思考、集中または決定する能力の低下（神経保護剤として）、疼痛、外傷後ストレス障害、敗血症、脊髄疾患、脊髄小脳性運動失調、全身性エリテマトーデス、脳および脊髄に対する外傷性損傷、ならびに振せん症候群および種々の運動障害（ジスキネジー）も挙げられる。バランス不良、運動緩徐（ｂｒａｋｙｋｉｎｅｓｉａ）、硬直、振せん、話法の変化、顔の表情の喪失、小字症、嚥下困難、流涎、認知症、錯乱、恐怖、性的機能不全、言語障害、決定力の欠陥、激しい発狂、攻撃性、幻覚、感情鈍麻、抽象的思考の欠陥。
【０１１３】
かかる疾患としては、例えば心血管疾患が挙げられ、これは、心臓および循環器系の疾患および障害をいう。これらの疾患は、多くの場合、異常リポ蛋白血症および／または脂質異常症を伴う。心血管疾患としては、限定されないが、心臓肥大、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、ならびにうっ血性心不全、冠状動脈性心臓病、高血圧症および低血圧症が挙げられる。
【０１１４】
他のかかる疾患としては、種々の組織および器官の細胞が異常なパターンの成長、増殖、遊走、シグナル伝達、配列および死を示す良性または悪性挙動の過剰増殖性疾患が挙げられる。一般的に、過剰増殖性（ｈｙｐｅｒｐｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）疾患は、制御不能な細胞増殖を伴う疾患および障害をいい、限定されないが、癌および良性腫瘍をもたらす器官および組織細胞の制御不能な成長が挙げられる。内皮細胞と関連している過剰増殖性障害は、血管新生疾患、例えば、血管腫、子宮内膜症、肥満、加齢性黄斑変性および種々の網膜症、ならびにアテローム性動脈硬化の処置におけるステント留置の結果として再狭窄を引き起こすＥＣおよび平滑筋細胞の増殖をもたらすことがあり得る。線維芽細胞が関与している過剰増殖性障害（すなわち、線維形成）としては、限定されないが、過剰瘢痕化（ｓｃａｒｉｎｇ）障害（ｄｉｓｏｒｅｒ）（すなわち、線維症）、例えば、加齢性黄斑変性、心筋梗塞に伴う心臓リモデリングおよび心不全、過度な創傷治癒、例えば、手術または負傷、ケロイドおよび類線維腫ならびにステンド留置の結果として一般的に生じるものが挙げられる。
【０１１５】
さらなる疾患としては、移植片拒絶（Ｔ細胞の抑制）および対宿主性移植片病、慢性腎臓疾患、全身性炎症性障害、脳の炎症性障害、例えば、マラリアおよびアフリカトリパノソーマ症、卒中、ならびに肺炎球菌髄膜炎が挙げられる。
【０１１６】
また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が被験体に投与される唯一の活性剤である処置方法を提供し、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が１種もしくは複数種のさらなる活性剤と併せて被験体に投与される処置方法も含む。
【０１１７】
一般に、本明細書に記載の化学物質は、治療有効量で、同様の有用性をもたらす剤に許容された任意の投与様式のいずれかによって投与される。該化合物（すなわち、活性成分）の実際の量は、数多くの要素、例えば、処置対象の疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに当業者によく知られた他の要素に依存する。該薬物は、１日少なくとも１回（例えば、１日１回または２回など）で投与され得る。
【０１１８】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化学物質は医薬組成物として投与される。したがって、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を、担体、佐剤および賦形剤から選択される少なくとも１種類の薬学的に許容され得るビヒクルと一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１１９】
薬学的に許容され得るビヒクルは、処置対象の動物への投与に適したものであるためには、充分に高い純度および充分に低い毒性のものでなければならない。ビヒクルは、不活性なものであってもよく、医薬的有益性を有するものであってもよい。上記化学物質とともに使用されるビヒクルの量は、該化学物質の単位用量ごとに実用的な投与物質の量がもたらされるのに充分な量である。
【０１２０】
例示的な薬学的に許容され得る担体またはその成分は、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプンなど）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなど）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；固形滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなど）；硫酸カルシウム；合成油；植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、およびコーン油など）；ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど）；アルギン酸；リン酸緩衝溶液；乳化剤（例えば、ＴＷＥＥＮなど）；湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）；着色剤；フレーバー剤；錠剤形成剤；安定剤；酸化防止剤；保存料；パイロジェンフリー水；等張性生理食塩水；ならびにリン酸緩衝溶液である。
【０１２１】
本明細書に記載の化学物質の活性を実質的に妨げない任意選択の活性剤を医薬組成物に含めてもよい。
【０１２２】
有効濃度の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を、適当な薬学的に許容され得るビヒクルと混合する。化学物質が示す溶解性が不充分な場合は、化合物を可溶化させるための方法を使用してもよい。かかる方法は、当業者に知られており、限定されないが、共溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など）の使用、界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮなど）の使用、または重炭酸ナトリウム水溶液中への溶解が挙げられる。
【０１２３】
本明細書に記載の化学物質を混合または添加したとき、得られる混合物は液剤、懸濁剤、乳剤などであり得る。得られる混合物の形態は、いくつかの要素、例えば、意図される投与様式および選択されたビヒクルへの化学物質の溶解性に依存する。処置される疾患の症状を改善するのに充分な有効濃度は経験的に決定され得る。
【０１２４】
本明細書に記載の化学物質は、経口、非経口、静脈内、筋肉内注射、吸入またはスプレー、舌下、経皮、口腔内投与、経直腸により、局所的に、眼科用液剤として、または他の手段によって、単位投薬製剤にて投与され得る。
【０１２５】
医薬組成物は、経口使用のために、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質のカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などに製剤化され得る。経口使用が意図される医薬組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で知られた任意の方法に従って調製され得、かかる組成物には、医薬として美的で口当たりのよい調製物を得るために甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤などの１種もしくは複数種の剤が含有され得る。一部の実施形態では、経口医薬組成物には、０．１〜９９％の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が含有される。一部の実施形態では、経口医薬組成物には、少なくとも５％（重量％）の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が含有される。一部の実施形態では、２５％〜５０％または５％〜７５％の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が含有される。
【０１２６】
また、経口投与される医薬組成物としては、液状の液剤、乳剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤なども挙げられる。かかる組成物の調製に適した薬学的に許容され得る担体は、当該技術分野でよく知られている。経口医薬組成物には、保存料、フレーバー剤、甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリンなど）、矯味剤、および着色剤が含有され得る。
【０１２７】
シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤用の担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状スクロース、ソルビトールおよび水が挙げられる。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに製剤化され得る。また、かかる医薬組成物には粘滑剤が含有されることもあり得る。
【０１２８】
本明細書に記載の化学物質は、経口液状調製物、例えば、水性もしくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤などに組み込まれ得る。さらに、このような化学物質を含む医薬組成物は、使用前に水または他の適当なビヒクルを用いる構成用の乾燥製品として提示してもよい。かかる液状調製物には、慣用的な添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水添食用脂）、乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート（ｍｏｎｓｏｌｅａｔｅ）、またはアカシア）、非水性ビヒクル（食用油（例えば、アーモンド油、分別ココナッツ油、シリルエステル、プロピレングリコールおよびエチルアルコール）が挙げられ得る）、ならびに保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルおよびソルビン酸）が含有され得る。
【０１２９】
懸濁剤では、典型的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられ；典型的な湿潤剤としては、レシチンおよびｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０が挙げられ；典型的な保存料としては、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。
【０１３０】
水性懸濁剤には、活性物質（１種類または複数種）が、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された状態で含有される。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；分散化剤または湿潤剤であり、天然に存在しているホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトール代用物など）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタン代用物）であってもよい。また、水性懸濁剤には、１種もしくは複数種の保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルが含有され得る。
【０１３１】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または鉱油（例えば、液状パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁剤には、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールが含有され得る。口当たりのよい経口調製物を得るために甘味剤（例えば、上記のものなど）およびフレーバー剤を添加してもよい。このような医薬組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸など）を添加することによって保存され得る。
【０１３２】
また、医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくはピーナッツ油）、または鉱油（例えば、液状パラフィン）またはこれらの混合であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在しているゴム（例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に存在しているホスファチド（例えば、ダイズおよびレシチン）、ならびに脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。
【０１３３】
水を添加することによる水性懸濁剤の調製に適した分散性の散剤および顆粒剤では、活性成分が、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種もしくは複数種の保存料と混合された状態で提供される。好適な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で挙げたものが例示される。
【０１３４】
錠剤には、典型的には、薬学的に許容され得る慣用的な佐剤が、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロース）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンおよびスクロースなど）；崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロースなど）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなど）として含まれる。粉末混合物の流動特性を改善するために流動促進剤（例えば、二酸化ケイ素など）を使用してもよい。見栄えのために着色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃ色素など）を添加してもよい。甘味料およびフレーバー剤（例えば、アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、およびフルーツフレーバーなど）は、チュアブル錠に有用な佐剤であり得る。カプセル剤（例えば、時限放出および徐放製剤）には、典型的には、上で開示した１種もしくは複数種の固形希釈剤が含まれる。担体成分の選択は、多くの場合、味、コストおよび貯蔵安定性などの二次的考慮事項に依存する。
【０１３５】
また、かかる医薬組成物を、慣用的な方法によって、典型的にはｐＨ依存性または時間依存性コーティングで、化学物質が所望の局所的適用の近くで胃腸管にて放出されるように、または種々の時点で放出されて所望の作用を延ばすようにコーティングしてもよい。かかる投薬形態には、典型的には、限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング、ワックスおよびシェラックのうちの１種もしくは複数種が含まれる。
【０１３６】
また、経口使用のための医薬組成物は、硬質ゼラチンカプセル剤として提示してもよく（この場合、活性成分は、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される）、軟質ゼラチンカプセル剤として提示してもよい（この場合、活性成分は、水または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合される）。
【０１３７】
医薬組成物は、滅菌された水性または油性の注射用懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上に記載した適当な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知技術に従って製剤化され得る。また、滅菌された注射用調製物は、非経口に許容され得る無毒性のビヒクル中の滅菌された注射用の液剤または懸濁剤（例えば、１，３−ブタンジオールでの液剤）であってもよい。中でも、使用されてもよい許容され得るビヒクルは、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用されている。この目的には、任意の無刺激性の固定油、例えば、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが使用され得る。また、脂肪酸（例えば、オレイン酸など）は注射可能物質の調製に有用であり得る。
【０１３８】
本明細書に記載の化学物質は、滅菌された媒体にて非経口投与され得る。非経口投与としては、皮下注射、静脈内、筋肉内、髄腔内注射または注入手法が挙げられる。本明細書に記載の化学物質は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルに懸濁させるか、または溶解させるかのいずれかであり得る。好都合には、局所麻酔薬、保存料および緩衝剤などの佐剤をビヒクルに溶解させるのがよい。非経口投与のための多くの医薬組成物では、担体は、組成物全体の少なくとも９０重量％を構成する。一部の実施形態では、非経口投与のための担体は、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およびゴマ油から選択される。
【０１３９】
また、本明細書に記載の化学物質を、薬物の経直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。このような医薬組成物は、該薬物を、常温では固形であるが直腸温度では液状であり、したがって直腸内で融解して該薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得る。かかる物質としては、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４０】
本明細書に記載の化学物質は、局部的または局所的適用のため、例えば、皮膚および粘膜（眼内）への局所的適用のために、ゲル剤、クリーム剤およびローション剤の形態で、ならびに目への適用のために製剤化され得る。局所的医薬組成物は、例えば、液剤、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、ローション剤、乳状液、洗浄剤、保湿剤、スプレー剤、皮膚貼付剤などの任意の形態であり得る。
【０１４１】
かかる液剤は、適切な塩と共に０．０１％〜１０％の等張性液剤（ｐＨ５〜７）として製剤化され得る。また、本明細書に記載の化学物質は、経皮投与のために経皮パッチとして製剤化してもよい。
【０１４２】
本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む局所的医薬組成物は、当該技術分野でよく知られたさまざまな担体物質、例えば、水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱油、プロピレングリコール、ＰＰＧ−２ミリスチルプロピオネートなどと混合され得る。
【０１４３】
局所用担体における使用に適した他の物質としては、例えば、エモリエント剤、溶媒、保湿剤、増粘剤および粉末剤が挙げられる。単一で、または１種もしくは複数種の物質の混合物として使用され得るこれらの各型の物質の例は、以下のとおりである。
【０１４４】
代表的なエモリエント剤としては、ステアリルアルコール、モノリシンオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサン、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココナッツ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノレン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、およびミリスチン酸ミリスチルが挙げられる；噴射剤（例えば、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、および亜酸化窒素など）；溶媒（例えば、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）；保湿剤（例えば、グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、およびゼラチンなど）；ならびに粉末剤（例えば、胡粉、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾されたケイ酸マグネシウムアルミニウム、有機修飾されたモンモリロナイトクレイ、水和ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびエチレングリコールモノステアレートなど）。
【０１４５】
また、本明細書に記載の化学物質は、リポソーム送達系、例えば、小型の単層小胞、大型の単層小胞および多層小胞の形態で局所投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどのさまざまなリン脂質から形成され得る。
【０１４６】
化学物質の全身性送達を達成するのに有用な他の医薬組成物としては、舌下、口腔内および経鼻投薬形態が挙げられる。かかる医薬組成物には、典型的には、可溶性充填剤物質（例えば、スクロース、ソルビトールおよびマンニトールなど）、ならびに結合剤（例えば、アカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）のうちの１種もしくは複数種が含まれる。また、上で開示した流動促進剤、滑沢剤、甘味料、着色料、酸化防止剤およびフレーバー剤を含めてもよい。
【０１４７】
吸入用の医薬組成物は、典型的には、乾燥粉末剤として投与され得る液剤、懸濁剤もしくは乳剤の形態、または慣用的な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタン）を用いるエーロゾル剤の形態で提供され得る。
【０１４８】
また、医薬組成物に、任意選択で活性促進剤を含めてもよい。活性促進剤は、種々の様式で促進機能を果たすか、または本明細書に記載の化学物質の治療効果とは独立している多種多様な分子から選択され得る。活性促進剤の具体的な類型としては、皮膚浸透促進剤および吸収促進剤が挙げられる。
【０１４９】
また、医薬組成物に、さらなる活性剤を含有させてもよく、該剤は、種々の様式で本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質の治療効果を向上させる機能を果たし得る多種多様な分子から選択され得る。このような任意選択の他の活性剤は、存在させる場合は、典型的には、医薬組成物中に０．０１％〜１５％の範囲のレベルで使用される。一部の実施形態では、該組成物の０．１重量％〜１０重量％を含める。他の実施形態では、該組成物の０．５重量％〜５重量％を含める。
【０１５０】
また、パッケージ化医薬組成物を提供する。かかるパッケージ化組成物は、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、被験体（典型的には、ヒト患者）を処置するために該組成物を使用するための使用説明書を含むものである。一部の実施形態では、使用説明書は、キヌレニン３−モノ−オキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害に苦しんでいる被験体を処置するために該医薬組成物を使用するためのものである。パッケージ化医薬組成物には、処方情報を；例えば、患者もしくは保険医療提供者に、またはパッケージ化医薬組成物におけるラベル表示として提供することが包含され得る。処方情報としては、例えば、有効性、投薬量および投与、医薬組成物に関する禁忌および有害反応情報が挙げられ得る。
【０１５１】
前述のすべてにおいて、化学物質は単独で投与しても、混合物として投与しても、他の活性剤と併用して投与してもよい。
【０１５２】
本明細書に記載の方法としては、ハンティングトン病の処置のための方法（ハンティングトン病と関連している記憶障害および／または認知障害の処置を含む）であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、ハンティングトン病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる剤（例えば、限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン（Ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン（Ｓｅｔｒａｌｉｎｅ）、テトラベナジン（Ｔｅｒａｂｅｎａｚｉｎｅ）、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルピリド（Ｓｕｌｐｒｉｄｅ）、クエチアピン、クロザピンおよびリスペリドンなど）とを同時または逐次投与することを含む方法が挙げられる。同時投与が使用される方法では、該剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。その結果、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、ハンティングトン病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピンおよびリスペリドンなど）とを含む医薬組成物もまた提供する。同様に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、ハンティングトン病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピンおよびリスペリドンなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物も提供する。
【０１５３】
また、パーキンソン病の処置のための方法（パーキンソン病と関連している記憶障害および／または認知障害の処置を含む）であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、パーキンソン病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる剤（例えば、限定されないが、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コンタン（Ｃｏｎｔａｎ）、ケマジン（Ｋｅｍａｄｉｎ）、アーテン、およびコゲンチンなど）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、パーキンソン病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コンタン、ケマジン、アーテン、およびコゲンチンなど）とを含む医薬組成物を提供する。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、パーキンソン病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コンタン、ケマジン、アーテン、およびコゲンチンなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。
【０１５４】
また、アルツハイマー病と関連している記憶障害および／または認知障害の処置のための方法であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、アルツハイマー病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる剤（例えば、限定されないが、レミニール、コグネックス（Ｃｏｇｎｅｘ）、アリセプト、イクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲンおよびクリオキノール（Ｃｌｉｑｕｉｎｏｌ）など）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、アルツハイマー病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、レミニール、コグネックス、アリセプト、イクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲンおよびクリオキノールなど）とを含む医薬組成物を提供する。同様に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、アルツハイマー病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、レミニール、コグネックス、アリセプト、イクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲンおよびクリオキノールなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物も提供する。
【０１５５】
また、認知症または認知障害と関連している記憶障害および／または認知障害の処置のための方法であって、被験体に、少なくとも１種類の化学物質と、認知症の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる剤（例えば、限定されないが、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、およびイクセロンなど）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、認知症の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、およびイクセロンなど）とを含む医薬組成物を提供する。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、認知症の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、およびイクセロンなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。
【０１５６】
また、癲癇と関連している記憶障害および／または認知障害の処置のための方法であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、癲癇の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる剤（例えば、限定されないが、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ（Ｂａｒｂｉｔａ）、ソルフェトン（Ｓｏｌｆｅｔｏｎ）、およびフェルバトールなど）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、癲癇の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ、ソルフェトン、およびフェルバトールなど）とを含む医薬組成物を提供する。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、癲癇の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ、ソルフェトン、およびフェルバトールなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。
【０１５７】
また、多発性硬化症と関連している記憶障害および／または認知障害の処置のための方法であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、多発性硬化症の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる剤（例えば、限定されないが、デトロール、ジトロパン（Ｄｉｔｒｏｐａｎ）ＸＬ、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン（Ａｚｏｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、メトトレキサート、およびコパクソンなど）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、多発性硬化症の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、デトロール、ジトロパンＸＬ、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン、メトトレキサート、およびコパクソンなど）とを含む医薬組成物を提供する。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、多発性硬化症の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、デトロール、ジトロパンＸＬ、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン、メトトレキサート、およびコパクソンなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。
【０１５８】
１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（１種類または複数種）と併用して使用する場合、本明細書に記載のものは、該さらなる医薬用剤（１種類または複数種）の投与の前に投与しても、同時に投与しても後に投与してもよい。
【０１５９】
本明細書に記載の化合物の投薬量は、さまざまな要素、例えば、数ある考慮事項の中でも、処置対象の具体的な症候群、症状の重症度、投与経路、投薬間隔の頻度、使用される具体的な化合物、該化合物の有効性、毒物学的プロフィール、薬物動態プロフィール、ならびに任意の有害な副作用の存在に依存する。
【０１６０】
本明細書に記載の化学物質は、典型的には、ＫＭＯインヒビターに対して慣用的な投薬量レベルおよび様式で投与される。例えば、化学物質は、単回用量または複数回用量で経口投与によって、一般的には０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、０．１〜７０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日など）の投薬量レベルで投与され得る。単位投薬形態には、通常、０．０１〜１０００ｍｇの本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質、例えば、０．１〜５０ｍｇの本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が含有され得る。静脈内投与では、該化合物は、単回投薬量または複数回投薬量で、例えば、０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日など）の投薬量レベルで投与され得る。単位投薬形態には、例えば、０．１〜１０ｍｇの本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が含有され得る。
【０１６１】
標識された形態の本明細書に記載の化学物質を、本明細書に記載のＫＭＯの活性をモジュレートする機能を有する化合物を特定および／または取得するために、診断薬として使用してもよい。さらに、本明細書に記載の化学物質をバイオアッセイの確認、最適化および標準化のために使用してもよい。
【０１６２】
本明細書において「標識された」とは、該化合物が、検出可能なシグナルをもたらす標識（例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、粒子（例えば、磁気粒子など）、化学発光タグ、または特異的結合分子など）で直接的または間接的に標識されていることを意図する。特異的結合分子としては、例えば、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンなどのペアが挙げられる。特異的結合構成員について、相補的な構成員は、通常、上で概要を示したような既知の手順に従って、検出をもたらす分子で標識され得る。標識は、検出可能なシグナルを直接もたらすものであっても、間接的にもたらすものであってもよい。
【０１６３】
本明細書に記載の方法の手順を実施する際、具体的なバッファー、培地、試薬、細胞、培養条件などに対する言及は、限定を意図するものではなく、該論考が提示される具体的な状況において重要または有益であると当業者によって認識され得るすべての関連物質を包含するように読まれるべきであることはもちろん理解されよう。例えば、多くの場合、あるバッファー系または培養培地を別のものに置き換えることが可能であり、それでもなお、（同一ではない場合）同様の結果が得られる。当業者は、必要以上に実験を行うことなくかかる置き換えを行うことができるような、かかる系および方法論の充分な知識を有しており、それを、本明細書に開示した方法および手順の使用において目的に合うよう最適に役立てられよう。
【実施例】
【０１６４】
（実施例）
本明細書に記載の化学物質、組成物および方法を、以下の非限定的な実施例によってさらに例示する。
【０１６５】
本明細書で用いる場合、以下の略号は以下の意味を有する。略号を定義していない場合は、一般的に認識されている意味を有する。
【０１６６】
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＥ＝ジメチルエーテル
ＤＭＥＭ＝ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ・ＨＣｌ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ＝グラム
ｈｒ＝時間
ｈｒｓ＝時間（複数）
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチル−ジシラジド
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍＭ＝ミリモル濃度
ｎｇ＝ナノグラム
ｎｍ＝ナノメートル
ｎＭ＝ナノモル濃度
ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水
ｒｔ＝室温
ＴＢＭＥ＝ｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＯＦ＝オルトギ酸トリメチル
μＬ＝マイクロリットル
μＭ＝マイクロモル濃度
１ｇ／１ｍｌ＝１体積。
【０１６７】
実験
市販の試薬および溶媒（ＨＰＬＣ等級）は、さらに精製することなく使用した。
【０１６８】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）解析は、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）プレートを用いて行い、ＵＶ光を用いて可視化した。マイクロ波反応は、ＣＥＭ集束マイクロ波を用いて行った。
【０１６９】
解析用ＨＰＬＣ−ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０で行い、システムには、逆相Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８カラム（５μｍ，２．１×５０ｍｍ）、３分間で５から１００％までのＢの勾配（Ａ＝水／０．１％ギ酸，Ｂ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸）、インジェクション体積３μｌ、流量＝１．０ｍｌ／分を使用した。ＵＶスペクトルは２１５ｎｍで、Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７二波長ＵＶ検出器またはＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０システムを用いて記録した。質量スペクトルは、ｍ／ｚ  １５０〜８５０の範囲にわたって２スキャン／秒のサンプリングレートでＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤを用いて、そして、ｍ／ｚ  １００〜１０００にわたって２Ｈｚのサンプリングレートでエレクトロスプレーイオン化を用いてＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０  ＬＣ−ＭＳシステムによって取得するか、または解析用ＨＰＬＣ−ＭＳをＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０で行い、システムには、逆相Ｗａｔｅｒ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８カラム（３μｍ，２．１×１００ｍｍ）、７分間で５から１００％までのＢの勾配（Ａ＝水／０．１％ギ酸，Ｂ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸）、インジェクション体積３μｌ、流量＝０．６ｍｌ／分を使用した。ＵＶスペクトルは、２１５ｎｍで、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６光ダイオードアレイを用いて、またはＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０システムで記録した。質量スペクトルは、ｍ／ｚ  １５０〜８５０の範囲にわたって２スキャン／秒のサンプリングレートでＷａｔｅｒｓ  ＺＱを用いて、そして、ｍ／ｚ  １００〜１０００にわたって２Ｈｚのサンプリングレートでエレクトロスプレーイオン化を用いてＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０  ＬＣ−ＭＳシステムによって取得した。データは、ＯｐｅｎＬｙｎｘ  ａｎｄ  ＯｐｅｎＬｙｎｘ  Ｂｒｏｗｓｅｒソフトウェアを用いて、またはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアによって積分し、報告した。
【０１７０】
実施例１
反応スキーム１
【０１７１】
【化６】
0006038151.tif 000007
反応スキーム１，ステージ１を参照されたい。１，４−ジオキサン（１５体積）中のジクロロピリミジン（１当量）の撹拌懸濁液に、ボロン酸（０．７当量）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２５当量）を添加した。得られた混合物に２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（７．５体積）を添加し、これを９０℃で一晩、Ｎ２雰囲気下で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：水（１：１）（１００体積）に溶解させ、得られた溶液をセライトに通して濾過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０体積）でさらに抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２０体積）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：［０：１から１：１９までの］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製し、必要とする目的化合物を得た。
【０１７２】
反応スキーム１，ステージ２を参照されたい。４−クロロ−６−置換−フェニル−ピリミジン（１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．０５当量）およびトリエチルアミン（２当量）を、磁気撹拌バーを備えたボンベ（ｂｏｍｂ）内の脱気ＭｅＯＨ（５０体積）中に懸濁させた。反応槽内の雰囲気を連続的なエバキュエーション／Ｎ２ガス充満によってＮ２と交換した（このプロセスを３回繰り返した）。次いで、連続的なＣＯ充満／エバキュエーションによってボンベにＣＯをフラッシングした。ＣＯが５バールになるまで槽を加圧し、撹拌しながら５０℃で５時間加熱した。反応槽を室温まで放冷した後、ＣＯを放出させ、Ｎ２をフラッシングした。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０体積）と水（３０体積）に溶解させた。この溶液を脱脂綿に通して濾過し、有機層を分離し、飽和水性ＮａＣｌ（１５体積）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：［０：１から１：９までの］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製し、目的化合物を得た。
【０１７３】
反応スキーム１，ステージ３を参照されたい。６−置換−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１当量）を、ＭｅＯＨ（２０体積）、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２０体積）中に懸濁させ、室温で４時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。可溶性生成物をＤＣＭ（２×２０体積）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、目的化合物を得た。不溶性生成物を、濾過し、水（３×１０体積）とヘプタン（３×１０体積）で洗浄した後、真空乾燥させ、目的化合物を得た。
【０１７４】
反応スキーム１，ステージ４を参照されたい。必要とするアミド類似体を方法Ａ、Ｂ、ＣまたはＤに記載の手順に従って調製した。
【０１７５】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０１７６】
【表１】
0006038151.tif 000008
実施例２
反応スキーム２
【０１７７】
【化７】
0006038151.tif 000009
反応スキーム２，ステージ１を参照されたい。１，４−ジオキサン（１６体積）と２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（８体積）中の４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼンボロン酸（１当量）と４，６−ジクロロピリミジン（１．４４当量）の脱気撹拌溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６当量）を添加し、混合物を窒素ガス雰囲気下で９０℃まで３．７５時間加熱した。冷却した反応混合物の溶媒を減圧除去した。次いで、ＤＣＭ（２５体積）と水（２５体積）を添加し、未溶解物質をセライトに通す濾過によって除去した。濾液の有機相を減圧濃縮しながら、シリカゲル（８．２ｇ）上に吸着させた。残渣を乾式フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（１０％までのＥｔＯＡｃ：ヘプタンの勾配）、目的化合物を得た。
【０１７８】
反応スキーム２，ステージ２を参照されたい。高圧反応が行えるように装備した金属槽内で、４−クロロ−６−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−ピリミジン（１当量）の脱気懸濁液をＭｅＯＨ（６２体積）中で撹拌した。次いで、トリエチルアミン（２当量）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を添加し、槽を密封した。次いで、槽に一酸化炭素ガスを５バールの圧力まで充満させ、５０℃まで１８時間加熱した。過剰の一酸化炭素ガスを噴出させた後、有機溶媒を減圧濃縮した。残渣にＤＣＭ（２６体積）を添加し、未溶解物質を濾別し、ＤＣＭ（１０体積）で洗浄した。濾液を２Ｎ  ＨＣｌ（１０体積）、水とブラインの１：１の混合物（１０体積）で洗浄し、次いで減圧（ｒｅｄｕｃｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）濃縮しながら、シリカゲル（３．２ｇ）上に吸着させた。残渣を乾式フラッシュカラムクロマトグラフィー（６０％までのＥｔＯＡｃ：ヘプタンの勾配）によって精製し、生成物の混合物を得、主要生成物はメチルエステルと同定された。次いで固形物を２Ｎ  ＨＣｌ（３０体積）に溶解させ、ＴＢＭＥ（１×３０体積および１×２０体積）で洗浄した。水層をｐＨ７に調整し、形成された析出物を濾別し、水（２×５体積）で洗浄し、風乾させ、目的化合物を得た。
【０１７９】
【表２】
0006038151.tif 000010
実施例３
反応スキーム３
【０１８０】
【化８】
0006038151.tif 000011
反応スキーム３，ステージ１を参照されたい。トルエン（８体積）とＴＨＦ（３体積）中の５−ブロモ−２−クロロアニソール（１当量）（−７８℃）に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．５当量）を滴下した。得られた混合物をＮ２雰囲気下で−７８℃にて３０分間撹拌した。次いで、トリメチルボレート（２当量）を反応混合物に添加し、これを室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、有機層を分離した。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２０体積）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：［１：１］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製し、必要とする目的化合物（１．１５ｇ，３１％）を得た。
【０１８１】
反応スキーム３，ステージ２を参照されたい。１，４−ジオキサン（２０体積）中のジクロロピリミジン（１当量）の撹拌懸濁液に、ボロン酸（０．７当量）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を添加した。得られた混合物に２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（１０体積）を添加し、これをＮ２雰囲気下で９０℃にて３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：水（１：１）（１００体積）に溶解させ、得られた溶液をセライトに通して濾過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０体積）でさらに抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２０体積）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：［１：８］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製し、必要とする目的化合物（１．１４ｇ，７３％）を得た。
【０１８２】
反応スキーム３，ステージ３を参照されたい。４−クロロ−６−置換−フェニル−ピリミジン（１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．０５当量）およびトリエチルアミン（２当量）を、磁気撹拌バーを備えたボンベ内の脱気ＭｅＯＨ（５０体積）中に懸濁させた。反応槽内の雰囲気を連続的なエバキュエーション／Ｎ２ガス充満によってＮ２と交換した（このプロセスを３回繰り返した）。次いで、連続的なＣＯ充満／エバキュエーションによってボンベにＣＯをフラッシングした。ＣＯが５バールになるまで槽を加圧し、撹拌しながら５０℃で１６時間加熱した。反応槽を室温まで放冷した後、ＣＯを放出させ、Ｎ２をフラッシングした。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０体積）と水（３０体積）に溶解させた。有機層を分離し、飽和水性ＮａＣｌ（１５体積）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：［２：３］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製し、目的化合物（１．１５ｇ，９６％）を得た。
【０１８３】
反応スキーム３，ステージ４を参照されたい。６−置換−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１当量）のＤＣＭ（８０体積）溶液（−７８℃）に、窒素下でＢＢｒ３（３当量）を添加した。反応混合物を０℃まで昇温させ、１時間撹拌し、次いで、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷（１００体積）に注入し、ＥｔＯＡｃ（１５０体積）で抽出した。有機層を分離し、飽和水性ＮａＣｌ（１５体積）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製混合物（０．４５ｇ）をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０１８４】
反応スキーム３，ステージ５を参照されたい。６−置換−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸（１当量）のＭｅＯＨ（１００体積）溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（２滴）を添加した。反応混合物を４時間還流した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０体積）と水（３０体積）に溶解させた。有機層を分離し、飽和水性ＮａＣｌ（１５体積）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製混合物（０．４８ｇ）をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０１８５】
反応スキーム３，ステージ６を参照されたい。６−置換−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１．０５当量）のＴＨＦ（１０体積）溶液に、３−ヒドロキシフラン（１当量）とＰＰｈ３（１．５当量）を窒素下で添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ（１．５当量）をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：２）とともに摩砕し、固形物を濾過し、所望の化合物（０．４２ｇ，７０％）を得た。
【０１８６】
反応スキーム３，ステージ７を参照されたい。６−置換−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１当量）を、ＴＨＦ（２０体積）、２Ｍ  ＮａＯＨ（３．１４ｍｌ，６．２８ｍｍｏｌ，５当量）中に懸濁させ、室温で４時間撹拌した。ＴＨＦを真空除去し、ＭｅＣＮ（１０体積）を添加し、反応混合物を６Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。得られた固形物を濾過し、水およびＭｅＣＮ：水（１：１）の混合物で洗浄し、所望の生成物（０．３３５ｇ．８３％）を得た。
【０１８７】
反応スキーム３，ステージ３を参照されたい。必要とするアミド類似体を方法Ｂに記載の手順に従って調製した。
【０１８８】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０１８９】
【表３】
0006038151.tif 000012
実施例４
反応スキーム４
【０１９０】
【化９】
0006038151.tif 000013
反応スキーム４，ステージ１を参照されたい。ＤＣＭ（７０体積）中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（１当量）（０℃）を、ジブロモトリフェニルホスホラン（１．２当量）に添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。溶媒を真空除去した。ＤＣＭ（１０体積）を反応混合物に添加した。析出物を濾過し、目的化合物を得た。粗製混合物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０１９１】
反応スキーム４，ステージ２を参照されたい。ＤＭＦ（１５体積）中のＮ−（２−ブロモエチル）モルホリン（１．１当量）を、２−クロロ−５−ヨードフェノール（１当量）とＣｓ２ＣＯ３（２．５当量）に添加した。反応混合物を窒素下で３時間還流した。反応混合物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（４０体積）とアンモニア水（４０体積）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０体積）でさらに抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２０体積）で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：［３：１］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製し、必要とする目的化合物を得た。
【０１９２】
反応スキーム４，ステージ３を参照されたい。脱気ＤＭＦ（１５体積）中の３−置換（ｓｕｂｔｉｔｕｔｅｄ）−４−クロロ−ヨードベンゼン（１当量）の撹拌懸濁液に、ビス−ジボラン（１．０５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０４当量）およびＫＯＡｃ（３．０当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下で９０℃にて５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、次いで真空濃縮し、粗生成物を得た。この粗製物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０１９３】
反応スキーム４，ステージ４を参照されたい。１，４−ジオキサン（９０体積）中のジクロロピリミジン（１当量）の撹拌懸濁液に、ボロン酸エステル（１．０当量）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３当量）を添加した。得られた混合物に２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（３当量）溶液を添加し、これをＮ２雰囲気下で９０℃にて１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：水（１：１）（１００体積）に溶解させ、得られた溶液をセライトに通して濾過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０体積）でさらに抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２０体積）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：［３：１］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製し、必要とする目的化合物を得た。
【０１９４】
反応スキーム４，ステージ５を参照されたい。４−クロロ−６−置換−フェニル−ピリミジン（１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．０５当量）およびトリエチルアミン（２当量）を、磁気撹拌バーを備えたボンベ内の脱気ＭｅＯＨ（５０体積）中に懸濁させた。反応槽内の雰囲気を連続的なエバキュエーション／Ｎ２ガス充満によってＮ２と交換した（このプロセスを３回繰り返した）。次いで、連続的なＣＯ充満／エバキュエーションによってボンベにＣＯをフラッシングした。ＣＯが５バールになるまで槽を加圧し、撹拌しながら５０℃で１６時間加熱した。反応槽を室温まで放冷した後、ＣＯを放出させ、Ｎ２をフラッシングした。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０体積）と水（３０体積）に溶解させた。有機層を分離し、飽和水性ＮａＣｌ（１５体積）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ＭｅＯＨを用いた再結晶によって精製し、目的化合物を得た。
【０１９５】
反応スキーム４，ステージ６を参照されたい。６−置換−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１当量）を、ＴＨＦ（２０体積）、２Ｍ  ＮａＯＨ（２．５当量）中に懸濁させ、室温で４時間撹拌した。溶媒（ＴＨＦ）を除去し、反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。得られた固形物を濾過し、水で洗浄して所望の生成物を得た。反応スキーム４，ステージ７を参照されたい。必要とするアミド類似体を方法Ｂに記載の手順に従って調製した。
【０１９６】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０１９７】
【表４−１】
0006038151.tif 000014
【０１９８】
【表４−２】
0006038151.tif 000015
【０１９９】
【表４−３】
0006038151.tif 000016
実施例５
反応スキーム５
【０２００】
【化１０】
0006038151.tif 000017
反応スキーム５，ステージ１を参照されたい。４−（クロロ−６−置換）−フェニル−ピリミジン（１当量）を１，４−ジオキサン（３体積）中に懸濁させ、この懸濁液に水酸化アンモニウム（６体積）を添加した。反応混合物を撹拌しながら、圧力管内で９５℃にて１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、析出物を濾別し、水で洗浄し、目的化合物を得た。
【０２０１】
反応スキーム５，ステージ２を参照されたい。６−（置換−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン（１当量）を１，４−ジオキサン（２０体積）中に懸濁させた。水素化ナトリウム（６当量）を添加し、懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。３−ピリジンスルホニルクロリドまたはベンゼンスルホニルクロリド（１．２当量）を添加し、反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。ピリジンスルホニルクロリド誘導体の場合は、水の添加によって反応液をクエンチし、溶媒を真空除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：［０：１から１：４までの］ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、目的化合物を得た。ベンゼンスルホニルクロリド誘導体の場合は、アセトニトリル／水を添加し、固形物を濾別した。濾液を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中で摩砕し、ナトリウム塩を粉末として得た。次いで、このナトリウム塩をクエン酸水溶液、続いて水で洗浄し、乾燥させ、所望の化合物を得た。
【０２０２】
反応スキーム５，ステージ３を参照されたい。６−置換−フェニル−ピリミジン−４−イルアミン（１当量）を１，４−ジオキサンまたはＤＭＦ（２０体積）中に懸濁させた。水素化ナトリウム（３当量）を添加し、懸濁液を室温で１０〜６０分間撹拌した。適切な酸塩化物（１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応が終了していない場合は、水素化ナトリウム（１当量）を反応混合物に添加し、次いでこれを５０℃で１６時間加熱した。終了したら、反応液を水でクエンチした。析出が起こったら、析出物を濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（適切な溶離液を使用）によってさらに精製し、析出が起こらない場合には、所望の物質をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。所望の化合物を、磨砕または必要な場合は分取用ＨＰＬＣのいずれかによってさらに精製した。
【０２０３】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２０４】
【表５】
0006038151.tif 000018
実施例６
反応スキーム６
【０２０５】
【化１１】
0006038151.tif 000019
反応スキーム６，ステージ１を参照されたい。ＴＨＦ（２０体積）中の６−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１当量）または６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの撹拌溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を滴下した。混合物を周囲温度で撹拌し、得られた析出物を濾過し、水／ＴＨＦまたは水、次いでヘプタンで洗浄し、記載の塩を得た。
【０２０６】
【表６】
0006038151.tif 000020
実施例７
反応スキーム７
【０２０７】
【化１２】
0006038151.tif 000021
反応スキーム７，ステージ１を参照されたい。１，４−ジオキサン（２０体積）中の４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１当量）の撹拌懸濁液に、適切な置換フェニルボロン酸（１．１当量）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を添加した。２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（７．５体積）を添加し、反応混合物を撹拌しながら、Ｎ２雰囲気下で９０℃にて１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた析出物を濾過によって単離し、酸中間体をカリウム塩として得、これをさらに精製せずに該ステージで使用した。３−クロロフェニル類似体の場合は、冷却時に析出物は形成されず、したがって溶媒を真空除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃと水に溶解させた。両相を分離した。ＥｔＯＡｃを真空除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：［５：９５］メタノール：ＤＣＭ）によって精製し、所望の４−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。水相を酸性化し、得られた析出物を濾過によって単離し、そのままの状態でステージ２において使用した。分取用ＨＰＬＣによってさらなる精製を行い、必要とする４−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸を得た。
【０２０８】
反応スキーム７，ステージ２を参照されたい。必要とするアミド類似体を４−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸，塩酸塩から、方法Ａに記載の手順に従って調製し、アセトニトリル／水（１／１）中または水中での磨砕によって、続いてヘプタンによって精製した。
【０２０９】
反応スキーム７，ステージ３を参照されたい。ステージ１で単離したカリウム塩をＨＣｌ（２Ｍ）中に懸濁させ、周囲温度で２時間撹拌した。固形物を濾過し、水で洗浄し、所望の目的化合物を得た。
【０２１０】
反応スキーム７，ステージ４を参照されたい。必要とするアミド類似体を４−（置換−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸カリウム塩から、方法Ａに記載の手順に従って調製し、アセトニトリル／水（１／１）中または水中での磨砕、続く、ヘプタン中での摩砕によって精製した。
【０２１１】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２１２】
【表７】
0006038151.tif 000022
実施例８
反応スキーム８
【０２１３】
【化１３】
0006038151.tif 000023
反応スキーム８，ステージ１を参照されたい。ＮａＮＯ２（２．４当量）の水（５体積）溶液を、（７体積）の１５％ＨＣｌ中の［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミン（１当量）の懸濁液に−５℃で、３０分間かけてゆっくり添加した。固形物質を濾過によって除去し、ＮａＢＦ４（１．６当量）の水（４体積）溶液を濾液と混合した。得られた固形物を濾過によって収集し、最小限の水で洗浄し、焼結式漏斗上で１時間、真空乾燥させた。次いで、これを一定の重量になるまで真空炉内で４０℃にて乾燥させ、必要とする生成物を得た。
【０２１４】
反応スキーム８，ステージ２を参照されたい。３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−ジアゾニウムテトラフルオロボラニド（１当量）をビス（ピナコラト）ジボロン（１．０５当量）と、氷浴によって冷却したフラスコ内で混合した。ＭｅＯＨ（８体積）を添加し、混合物を窒素で１０分間脱気した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２．ＤＣＭ（０．０２５当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＬＣＭＳによって解析した。反応液をエバポレートして乾固させ、ＤＣＭに再度溶解させ、シリカ上に乗せ、乾式フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０から２０％までのＥｔＯＡｃで、ゆっくりと勾配をつけた）によって精製した。きれいな画分を合わせ、エバポレートして乾固させ、必要とする生成物を油状物として得た。
【０２１５】
反応スキーム８，ステージ３を参照されたい。４，６−ジクロロピリミジン（１当量）と２−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．７当量）をジオキサン（１２体積）に室温で溶解させ、２Ｍ炭酸カリウム（２当量）を添加した。この溶液を窒素で５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を添加し、反応物を９０℃で２時間撹拌した後、ＬＣＭＳによって解析した。反応物を室温まで冷却し、溶媒をエバポレートした。ＤＣＭを添加し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた。溶媒をエバポレートして乾固させ、油状物を得、これを乾式フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０から６％までのＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。得られた油状物を真空炉内で４０℃にて乾燥させ、必要とする生成物を得た。
【０２１６】
反応スキーム８，ステージ４を参照されたい。４−クロロ−６−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン（１当量）とトリエチルアミン（２当量）を、ＭｅＯＨに溶解させ、窒素で５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．０５当量）を添加し、反応物を５００ｍｌ容ボンベ内部に密封した。このボンベにＣＯ（５バール）を充満させ、５０℃で一晩加熱した後、ＬＣＭＳによって解析した。反応物を室温まで冷却し、溶媒をエバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃに再度溶解させ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた。溶媒をエバポレートし、得られた固形物を乾式フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中３０から４０％までのＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、必要とする生成物を得た。
【０２１７】
反応スキーム８，ステージ５ａを参照されたい。６−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルをＴＨＦ（１６体積）に溶解させ、２Ｍ  ＮａＯＨ（２当量）を添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。水（３２体積）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３２体積）で抽出した。２Ｍ  ＨＣｌ（２当量）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（３×３２体積）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して乾固させた。粗製化合物をアセトニトリル（２０体積）から再結晶し、濾過し、真空炉内で４０℃にて乾燥させ、所望の目的の６−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸を得た。
【０２１８】
反応スキーム８，ステージ５ｂを参照されたい。６−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルをＴＨＦに溶解させた。２Ｍ  ＮａＯＨ（２当量）を添加し、反応物を室温で１２時間撹拌した後、ＬＣＭＳによって解析した。反応液をエバポレートして乾固させ、得られた固形物を水とジエチルエーテルで洗浄した。固形物を真空炉内で４０℃にて乾燥させ、目的化合物６−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸をナトリウム塩として得た。
【０２１９】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２２０】
【表８】
0006038151.tif 000024
実施例９
反応スキーム９
【０２２１】
【化１４】
0006038151.tif 000025
反応スキーム９，ステージ１を参照されたい。ＮａＮＯ２（２．４当量）の水（５体積）溶液を、（７体積）の１５％ＨＣｌ中の［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミン（１当量）の懸濁液に−５℃で、３０分間かけてゆっくり添加した。固形物質を濾過によって除去し、ＮａＢＦ４（１．６当量）の水（４体積）溶液を濾液と混合した。得られた固形物を濾過によって収集し、最小限の水で洗浄し、焼結式漏斗上で１時間、真空乾燥させた。次いで、これを一定の重量になるまで真空炉内で４０℃にて乾燥させ、必要とする生成物を得た。
【０２２２】
反応スキーム９，ステージ２を参照されたい。３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−ジアゾニウムテトラフルオロボラニド（１当量）をビス（ピナコラト）ジボロン（１．０５当量）と、氷浴によって冷却したフラスコ内で混合した。ＭｅＯＨ（８体積）を添加し、混合物を窒素で１０分間脱気した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２．ＤＣＭ（０．０２５当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＬＣＭＳによって解析した。反応液をエバポレートして乾固させ、ＤＣＭに再度溶解させ、シリカ上にドライロードし、乾式フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０から２０％までのＥｔＯＡｃで、ゆっくりと勾配をつけた）によって精製した。きれいな画分を合わせ、エバポレートして乾固させ、必要とする生成物を油状物として得た。
【０２２３】
反応スキーム９，ステージ３を参照されたい。１，４−ジオキサン（２０体積）中の４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１当量）の撹拌懸濁液に、適切な置換フェニルボロン酸（１．１当量）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を添加した。２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（７．５体積）を添加し、反応混合物を撹拌しながら、Ｎ２雰囲気下で９０℃にて１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた析出物を濾過によって単離し、酸生成物をカリウム塩として得、これをＨＣｌ（２Ｍ）中に懸濁させ、周囲温度で２時間撹拌した。固形物を濾過し、水で洗浄し、所望の目的化合物を得た。
【０２２４】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２２５】
【表９】
0006038151.tif 000026
実施例１０
反応スキーム１０
【０２２６】
【化１５】
0006038151.tif 000027
反応スキーム１０，ステージ１を参照されたい。水素化ナトリウム（１．１当量）を分割して、ＤＭＦ（６体積）中の４−ブロモ−２−クロロフェノール（１．０当量）の冷（０℃）撹拌溶液に添加し、混合物をこの温度で窒素雰囲気下にて３０分間撹拌した。その後、３−ブロモプロパ−１−エン（１．１当量）を滴下し、反応混合物を室温まで昇温させた後、この温度で一晩撹拌した。その後、反応混合物を氷水（１０体積）に注入し、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（５体積）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：２０％酢酸エチル，８０％ヘプタン）によって精製し、所望の化合物を黄色ガム状物として得た。
【０２２７】
反応スキーム１０，ステージ２を参照されたい。１−アリルオキシ−４−ブロモ−２−クロロベンゼン（１当量）をメシチレン（１２体積）中に懸濁させ、混合物を１６０℃まで加熱し、この温度で一晩撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを用いて精製し（３４０ｇのシリカカラム（ヘプタンから１００％ＤＣＭまでの勾配で溶出））、所望の化合物を黄色油状物として得た。
【０２２８】
反応スキーム１０，ステージ３を参照されたい。ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液，１当量）を、ＴＨＦ（１０体積）中の２−アリル−４−ブロモ−６−クロロ−フェノール（１当量）の撹拌溶液に滴下し、反応混合物を室温で窒素雰囲気下にて４時間撹拌した。その後、水（１当量）、ＮａＯＨ（１当量）および過酸化水素（１当量）を逐次添加することによって反応混合物をクエンチし、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。得られた混合物をジエチルエーテル（５体積）と水（５体積）との間で分配した。有機層を分離し、ブライン（２体積）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、所望の化合物を無色のガム状物として得た。
【０２２９】
反応スキーム１０，ステージ３を参照されたい。ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジエチル（１当量）を、トリフェニルホスファン（ｐｈｏｓｐａｎｅ）（１当量）と４−ブロモ−２−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェノール（１当量）の撹拌溶液に滴下し、反応混合物を室温で窒素雰囲気下にて一晩撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを用いて精製し（５０ｇのシリカカラム（０％ヘプタンから２０％酢酸エチル／８０％ヘプタンまでの勾配で溶出））、所望の化合物を薄黄色油状物として得た。
【０２３０】
反応スキーム１０，ステージ４を参照されたい。ビス−ピナコールボラン（１．５当量）を一気に、ＤＭＳＯ（５体積）中の６−ブロモ−８−クロロ−クロマン（１．０当量）と酢酸カリウム（３．５当量）の冷（０℃）撹拌溶液に添加した。混合物を窒素で５分間脱気し、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．１当量）を一気に添加し、混合物を室温まで昇温させ、この温度で窒素雰囲気下にて１時間撹拌した。その後、無機析出物を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを用いて精製し（５０ｇのシリカカラム（０％ヘプタンから４０％ＤＣＭ／６０％ヘプタンまでの勾配で溶出））、所望の化合物を薄黄色油状物として得た。
【０２３１】
反応スキーム１０，ステージ５を参照されたい。リン酸三カリウム（２当量）を一気に、ＤＭＦ（１０体積）中の８−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−クロマン（１当量）と４−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（２当量）の撹拌溶液に添加した。混合物を窒素で５分間脱気し、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．２当量）を一気に添加し、次いで混合物を６０℃まで加熱し、この温度で窒素雰囲気下にて１６時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５体積）と水（５体積）との間で分配した。有機層を分離し、水（５体積）、次いでブライン（５体積）で逐次洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを用いて精製し（１００ｇのシリカカラム（０％ヘプタンから８０％ＤＣＭ／２０％ヘプタンまでの勾配で溶出））、所望の化合物を白色固形物として得た。
【０２３２】
反応スキーム１０，ステージ５を参照されたい。２Ｍ  ＮａＯＨ（４当量）を一気に、エタノール（１体積）中の６−（８−クロロ−クロマン−６−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１当量）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、エタノールを減圧除去した。残留した溶液を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、得られた析出物を濾過によって収集し、水（５体積）とＴＢＭＥ（５体積）で洗浄し、真空炉内で４０℃にて一晩乾燥させ、所望の化合物を白色固形物として得た。
【０２３３】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２３４】
【表１０】
0006038151.tif 000028
実施例１１
反応スキーム１１
【０２３５】
【化１６】
0006038151.tif 000029
反応スキーム１１，ステージ１を参照されたい。炭酸カリウム（２当量）を分割して、ＤＭＦ（６体積）中の４−ブロモ−２−クロロフェノール（１当量）とブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１．５当量）の撹拌溶液に添加し、混合物を１４０℃まで加熱し、この温度で窒素雰囲気下にて３時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２０体積）と水（５体積）との間で分配し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを用いて精製し（３４０ｇのシリカカラム（０％ＤＣＭから６０％ＤＣＭ／４０％ヘプタンまでの勾配で溶出））、所望の化合物を無色の油状物として得た。
【０２３６】
反応スキーム１１，ステージ２を参照されたい。４−ブロモ−２−クロロ−１−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−ベンゼン（１当量）を、トルエン（５体積）溶液として分割して、ポリホスホン酸（８当量））に０℃で添加した。得られた懸濁液を室温まで昇温させた後、還流加熱し、１時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、水（１０体積）と酢酸エチル（３０体積）との間で分配した。得られた残渣を酢酸エチル（３０体積）と水（５体積）との間で分配し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを用いて精製し（３４０ｇのシリカカラム（１００％ヘプタンで溶出））、所望の化合物を白色固形物として得た。
【０２３７】
反応スキーム１１，ステージ３を参照されたい。酢酸カリウム（３当量）を一気に、ＤＭＦ（３体積）中の５−ブロモ−７−クロロ−ベンゾフラン（１当量）とビス−ピナコールボラン（１．１当量）の撹拌溶液に添加した。混合物を窒素で５分間脱気し、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．３当量）を一気に添加し、次いで混合物を８０℃まで加熱し、この温度で窒素雰囲気下にて１８時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０体積）と水（１０体積）との間で分配した。この二相懸濁液をガラス繊維濾紙に通して濾過し、有機層を分離し、水（３回）で逐次洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを用いて精製し（１００ｇのシリカカラム（１００％ヘプタンから５０％ＤＣＭ／５０％ヘプタンまでで溶出））、所望の化合物を白色固形物として得た。
【０２３８】
反応スキーム１１，ステージ４を参照されたい。リン酸三カリウム（１．４当量）を一気に、ＤＭＦ（４体積）中の７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン（１当量）と６−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチル（２当量）の撹拌溶液に添加した。混合物を窒素で５分間脱気し、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．２当量）を一気に添加し、次いで混合物を６０℃まで加熱し、この温度で窒素雰囲気下にて１６時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０体積）と水（１０体積）との間で分配した。有機層を分離し、水（１０体積）、次いでブライン（１０体積）で逐次洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを用いて精製し（５０ｇのシリカカラム（１００％ヘプタンから２０％酢酸エチル／５０％ヘプタンまでで溶出））、所望の化合物を白色固形物として得た。
【０２３９】
反応スキーム１１，ステージ５を参照されたい。ＮａＯＨ（１．５当量）を一気に、ＴＨＦ（８体積）中の６−（７−クロロ−ベンゾフラン−５−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１．０当量）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、得られた析出物を濾過によって収集し、水（１体積）とＤＣＭ（２体積）で洗浄した後、真空乾燥させた。次いで、この固形物をＨＣｌ（２Ｍ溶液，６体積）とアセトニトリル（６体積）中に懸濁させ、完全に溶解するまで８０℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。アセトニトリルを減圧除去し、固形析出物を濾過によって収集し、水（１体積）で洗浄した後、一晩中、真空乾燥させ、所望の化合物の塩酸塩を白色固形物として得た。
【０２４０】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２４１】
【表１１】
0006038151.tif 000030
実施例１２
反応スキーム１２
【０２４２】
【化１７】
0006038151.tif 000031
反応スキーム１２，ステージ１を参照されたい。炭酸カリウム（２Ｍ溶液，５２．０ｍｌ，１０４．０ｍｍｏｌ）を一気に、ジオキサン（１５０ｍｌ）中の３，４−ジクロロフェニルボロン酸（６．９ｇ，３７．０ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン（８．５ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を窒素で５分間脱気し、その後、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（３．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を一気に添加し、次いで混合物を９０℃まで加熱し、この温度で窒素雰囲気下にて１６時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ（５００ｍｌ）に溶解させ、水（５００ｍｌ）次いで、ブライン（５００ｍｌ）で逐次洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：６％ＥｔＯＡｃ，９４％ヘプタン）によって精製し、所望の化合物（６．０５ｇ，４２％収率）を白色固形物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．９１  −  ９．００（１  Ｈ，ｍ）７．８８  −  ７．９６（１  Ｈ，ｍ）７．７６  −  ７．８８（１  Ｈ，ｍ）７．５８  −  ７．６９（１  Ｈ，ｍ）２．３６（３  Ｈ，ｓ）．Ｔｒ＝２．３０分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２７５，２７７。
【０２４３】
反応スキーム１２，ステージ２を参照されたい。トリエチルアミン（６．１ｍｌ，４４．０ｍｍｏｌ）を一気に、メタノール（８０ｍｌ）中の４−クロロ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−ピリミジン（５．９５ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を入れた熱量計に添加した。混合物を窒素で５分間脱気し、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を一気に添加し、熱量計を密封し、一酸化炭素（５バール）で加圧し、５０℃まで一晩加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶解させ、水（２５０ｍｌ）とブライン（２５０ｍｌ）で逐次洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：４０％ＥｔＯＡｃ，６０％ヘプタン）によって精製し、所望の化合物（５．２ｇ，８０％収率）を白色固形物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）９．１９（１  Ｈ，ｓ）７．９２  −  ７．９７（１  Ｈ，ｍ）７．７９  −  ７．８５（１  Ｈ，ｍ）７．６３  −  ７．７０（１  Ｈ，ｍ）３．９５（３  Ｈ，ｓ）２．３０  −  ２．４２（３  Ｈ，ｍ）．Ｔｒ＝２．１０分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２９７，２９９。
【０２４４】
反応スキーム１２，ステージ３を参照されたい。ＮａＯＨ（２Ｍ溶液，１．１ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）を一気に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．３２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、得られた析出物を濾過によって収集し、水（１ｍｌ）とＤＣＭ（２０ｍｌ）で洗浄した後、真空乾燥させた。次いで、この固形物をＨＣｌ（２Ｍ溶液，６０ｍｌ）とアセトニトリル（６０ｍｌ）中に懸濁させ、完全に溶解するまで８０℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。アセトニトリルを減圧除去し、固形析出物を濾過によって収集し、水（１０ｍｌ）で洗浄した後、一晩中、真空乾燥させ、所望の化合物の塩酸塩（０．２２ｇ，７５％収率）を白色固形物として得た。
【０２４５】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２４６】
【表１２】
0006038151.tif 000032
実施例１３
反応スキーム１３
【０２４７】
【化１８】
0006038151.tif 000033
反応スキーム１３，ステージ１を参照されたい。重炭酸ナトリウム（０．４６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を一気に、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の５−ブロモメチル−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．２４ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で窒素雰囲気下にて２０時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルとともに摩砕した。得られた析出物を濾過によって収集し、真空乾燥させ、所望の化合物（０．０８ｇ，４５％収率）をオレンジ色の固形物として得た。
【０２４８】
反応スキーム１３，ステージ２を参照されたい。ナトリウムメトキシド（０．０２ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を一気に、メタノール（５ｍｌ）中の４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．０５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で窒素雰囲気下にて２０時間撹拌した。その後、水酸化ナトリウム（２Ｍ溶液，０．０５ｍｌ，０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃まで加熱し、この温度でさらに４時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、得られた析出物を濾過によって収集し、メタノール（５ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させ、所望の化合物（０．０１ｇ，５％収率）をオフホワイト色固形物として得た。
【０２４９】
反応スキーム１３，ステージ３を参照されたい。ナトリウムメトキシド（０．０３ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を一気に、メタノール（５ｍｌ）中の５−ブロモメチル−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で窒素雰囲気下にて２０時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させた。この溶液を、連続的に、水（２×５０ｍｌ）とブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄した後、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：１００％ＤＣＭから９９％ＤＣＭ：１％メタノールまで）によって精製し、所望の化合物（０．０２ｇ，２０％収率）を白色固形物として得た。Ｔｒ＝２．１１分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３２７，３２９。
【０２５０】
反応スキーム１３，ステージ４を参照されたい。水酸化ナトリウム（０．０５ｍｌ，０．１ｍｍｏｌ）を一気に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の６−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシメチル）ピリミジン−４−カルボン酸メチル（０．１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で窒素雰囲気下にて２０時間撹拌した。その後、得られた析出物を濾過によって収集し、水（１ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させ、所望の化合物（０．００４ｇ，１５％収率）を白色固形物として得た。
【０２５１】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２５２】
【表１３】
0006038151.tif 000034
実施例１４
反応スキーム１４
【０２５３】
【化１９】
0006038151.tif 000035
反応スキーム１４，ステージ１を参照されたい。２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（０．０７ｍｌ，０．５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（０．１５ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、この混合物を分割して、ピリジン（１０ｍｌ）中の（１Ｒ）−１−［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］エタン−１，２−ジオール（０．３２ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で窒素雰囲気下にて１８時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。次いで、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：１００％酢酸エチル）によって精製し、所望の化合物（０．０９５ｇ，３４％収率）を無色の油状物として得た。Ｔｒ＝１．９５分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）４９３。
【０２５４】
反応スキーム１４，ステージ２を参照されたい。ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、５ｍｌ）を一気に、ジオキサン（２ｍｌ）中の６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチルエステル（０．０９５ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、次いで、得られた残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（０．０１ｇ，１３％収率）を無色のガラス状物として得た。
【０２５５】
【表１４】
0006038151.tif 000036
実施例１５
反応スキーム１５
【０２５６】
【化２０】
0006038151.tif 000037
反応スキーム１５，ステージ１を参照されたい。トリエチルアミン（１９．０１ｍｌ，１４６．９２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５００ｍＬ）中のブタ−２−イン二酸ジエチル（２５．０ｇ，１４６．９２ｍｍｏｌ）とホルムアミジン塩酸塩（１１．８３ｇ，１４６．９２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。得られた赤色溶液を８０℃で２．５時間加熱した。その後、反応混合物を飽和ＮａＣｌ／氷浴を用いて５℃まで冷却し、反応物をこの温度で２５分間撹拌した。その後、得られた固形析出物を吸引下で収集し、焼結式漏斗上で室温にて３０分間真空乾燥させた後、真空炉内で室温にて３時間乾燥させ、所望の化合物（２１．３ｇ，８６％収率）を薄褐色固形物として得た。Ｔｒ＝０．８５分（３．５分間法）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）１６９。
【０２５７】
反応スキーム１５，ステージ２を参照されたい。６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸エチル（２１．３ｇ，１２６．６７ｍｍｏｌ）を、２口フラスコ内で乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。氷浴中で冷却しながらフラスコに窒素流を１０分間パージした。その後、塩化チオニル（１５．６ｍＬ，２１５．６ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴下した後、室温まで昇温させ、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。その後、反応混合物を注意深く約１００ｍＬの氷水に注入した。ＴＢＭＥ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、水層をさらなるＴＢＭＥ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、連続的に、水（２×１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、所望の化合物（８．８ｇ，３７％収率）を淡いオレンジ色の粉末として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）９．２３（ｄ，Ｊ＝０．９５  Ｈｚ，１  Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．１０  Ｈｚ，１  Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０９  Ｈｚ，２  Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１７  Ｈｚ，３  Ｈ）．Ｔｒ＝１．４３分（３．５分間法）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）１８７。
【０２５８】
反応スキーム１５，ステージ３を参照されたい。リン酸三カリウム（１．１２ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）を一気に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９３ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）と６−クロロピリジン−４−カルボン酸エチル（０．７ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を窒素で５分間脱気し、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．１４ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を一気に添加し、次いで混合物を８０℃まで加熱し、この温度で窒素雰囲気下にて１６時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた褐色固形物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：４０％ＥｔＯＡｃ，６０％ヘプタン）によって精製し、所望の化合物（０．３１ｇ，３１％収率）を白色固形物として得た。Ｔｒ＝１．８７分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２７３。
【０２５９】
反応スキーム１５，ステージ４を参照されたい。ＮａＯＨ（２Ｍ溶液，０．６３ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を一気に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸エチル（０．３１ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した後、２時間還流加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、得られた析出物を濾過によって収集し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した後、真空乾燥させ、所望の化合物（０．１７ｇ，５６％収率，＞９９％純度）を白色固形物として得た。
【０２６０】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２６１】
【表１５】
0006038151.tif 000038
実施例１６
反応スキーム１６
【０２６２】
【化２１】
0006038151.tif 000039
反応スキーム１６，ステージ１を参照されたい。水（１２ｍＬ）中のオキソン（０．２５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を分割して、１５分間にわたって、アセトン（１２ｍＬ）中の６−［３−クロロ−４−（メチルスルファニル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸エチル（０．２５ｇ，８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を室温で窒素雰囲気下にて１８時間撹拌した。その後、反応液を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ｉｓｏｌｅｒａで精製し（１５％酢酸エチル，９０％ヘプタンから１００％酢酸エチルまで）、所望の化合物（０．２ｇ，７６％収率）を白色固形物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．４８（ｄ，Ｊ  ＝  １．２０  Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ  ＝  １．２２  Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ  ＝  １．６４，８．２２  Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ  ＝  １．５８  Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ  ＝  ８．２１  Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ  ＝  ７．１１  Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ  ＝  ７．１１  Ｈｚ，３Ｈ）．Ｔｒ＝１．６４分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３２５，３２７。
【０２６３】
反応スキーム１６，ステージ２を参照されたい。ＮａＯＨ（２Ｍ溶液，０．３３ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を一気に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−（３−クロロ−４−メタンスルフィニルフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸エチル（０．１９ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で７時間撹拌した。その後、得られた析出物を濾過によって収集し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した後、真空乾燥させ、所望の化合物（０．１７ｇ，８４％収率，＞９９％純度）を白色固形物として得た。
【０２６４】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２６５】
【表１６】
0006038151.tif 000040
実施例１７
反応スキーム１７
【０２６６】
【化２２】
0006038151.tif 000041
反応スキーム１７，ステージ１を参照されたい。シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液，１００．０ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）を分割して、１時間にわたって、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（５．５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）撹拌溶液に添加し、混合物を１時間撹拌した後、室温まで昇温させ、さらに１８時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）の添加によって反応物をクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、水（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：１０％酢酸エチル，９０％ヘプタン）によって精製し、所望の化合物（５．０５ｇ，７７％収率）を薄黄色油状物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８９  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５０  −  ７．６０（ｍ，２  Ｈ）５．４３（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）４．５９（ｄ，Ｊ＝５．２０  Ｈｚ，１  Ｈ）１．０４  −  １．１５（ｍ，１  Ｈ）０．２９  −  ０．４６（ｍ，４  Ｈ）。
【０２６７】
反応スキーム１７，ステージ２を参照されたい。酢酸カリウム（３．７２ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を一気に、ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中の（４−ブロモ−２−クロロフェニル）（シクロプロピル）メタノール（３．３ｇ，１．３ｍｍｏｌ）とビス−ピナコールボラン（３．８５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を窒素で５分間脱気し、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．４６ｇ，０．６ｍｍｏｌ）を一気に添加し、次いで混合物を８０℃まで加熱し、この温度で窒素雰囲気下にて１６時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。この二相懸濁液をガラス繊維濾紙に通して濾過し、有機層を分離し、水（３×１００ｍＬ）で逐次洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：８０％ヘプタン，２０％ＤＣＭおよび２ｍＬのトリエチルアミン）によって精製し、所望の化合物（３．５ｇ，９０％収率）を無色の油状物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．６１（ｓ，２  Ｈ）７．５６（ｓ，１  Ｈ）５．３９（ｄ，Ｊ＝４．４１  Ｈｚ，１  Ｈ）４．６６（ｔ，Ｊ＝５．２０  Ｈｚ，１  Ｈ）１．２４  −  １．３６（ｍ，１２  Ｈ）１．０５  −  １．１２（ｍ，１  Ｈ）０．２４  −  ０．４７（ｍ，４  Ｈ）。
【０２６８】
反応スキーム１７，ステージ３を参照されたい。リン酸三カリウム（１．０３ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を一気に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の［２−クロロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］（シクロプロピル）メタノール（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）と６−クロロピリミジン−４−カルボン酸エチル（０．７３ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を窒素で５分間脱気し、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．１３ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を一気に添加し、次いで混合物を６０℃まで加熱し、この温度で窒素雰囲気下にて１６時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で逐次洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた赤色ガム状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：４０％ＥｔＯＡｃ，６０％ヘプタン）によって精製し、所望の化合物（０．７４ｇ，６５％収率）を無色の油状物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）９．４２（ｄ，Ｊ＝１．１０  Ｈｚ，１  Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝１．１０  Ｈｚ，１  Ｈ）８．２２  −  ８．３６（ｍ，２  Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２０  Ｈｚ，１  Ｈ）５．５２（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９９  Ｈｚ，１  Ｈ）４．４３（ｑ，Ｊ＝７．０９  Ｈｚ，２  Ｈ）１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０９  Ｈｚ，３  Ｈ）１．１５  −  １．２２（ｍ，１  Ｈ）０．２９  −  ０．５３（ｍ，４  Ｈ）．Ｔｒ＝２．２７分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３２１。
【０２６９】
反応スキーム１７，ステージ４を参照されたい。ＮａＯＨ（２Ｍ溶液，０．２４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を一気に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−｛３−クロロ−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−カルボン酸エチル（０．１６ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、得られた析出物を濾過によって収集し、水（１ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した後、真空乾燥させ、所望の化合物（０．０６５ｇ，４１％収率）を白色固形物として得た。
【０２７０】
反応スキーム１７，ステージ５を参照されたい。デス・マーチンペルヨージナン（０．３６ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を分割して、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６−｛３−クロロ−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−カルボン酸（０．３６ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）撹拌溶液に添加し、混合物を室温まで昇温させ、１８時間撹拌した。その後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：２０％酢酸エチル，８０％ヘプタン）によって精製し、所望の化合物（０．２６ｇ，７４％収率）を白色固形物として得た。
【０２７１】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２７２】
【表１７】
0006038151.tif 000042
実施例１８
反応スキーム１８
【０２７３】
【化２３】
0006038151.tif 000043
反応スキーム１８，ステージ１を参照されたい。乾燥ジオキサン（２．５ｍＬ）と乾燥ＤＭＦ（０．６０ｍＬ）の混合物中の４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（０．５１ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６４ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（０．７ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン−ジクロロパラジウム（１：１）（０．０８ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに脱気した後、窒素ガス雰囲気下で８０℃まで３時間加熱した。冷却した反応混合物に、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を添加し；次いで有機層を水とブラインの３：１の混合物（２×４０ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。次いで、得られた残渣をシリカゲル（１．６ｇ）に吸収させ、乾式フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０から２０％までのＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望の化合物（０．２５ｇ，９０％のＮＭＲ純度で３７％の収率）を白色の部分固形物として得た。Ｔｒ＝１．４６分（６３％）＆２．４５分（３０％）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）イオン化なし。
【０２７４】
反応スキーム１８，ステージ２を参照されたい。ジオキサン（２．５ｍＬ）中の６−クロロピリミジン−４−カルボン酸エチル（０．１７ｇ，０．９ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．２２ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の脱気撹拌溶液に、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１．２５ｍＬ）を添加した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに脱気した後、窒素ガス雰囲気下で９０℃まで２時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。次いで、水（５ｍＬ）を添加し、固形物を濾過し、水（２ｍＬ）、アセトン（３×２ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させた。固形物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物中に懸濁させ、次いで、一部が溶液状になるまで加熱した。次いで、冷却した二相の系を超音波処理して完全に溶解させた。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で再抽出し；合わせた有機液をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、所望の化合物（０．１ｇ，８５％の純度で４２％の収率）をベージュ色の固形物として得た。Ｔｒ＝１．５８分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２６３／２６５。
【０２７５】
反応スキーム１８，ステージ３を参照されたい。１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の６−（３−クロロ−４−ホルミルフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸（９３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液，０．５３ｍＬ）を室温で添加した後、モレキュラーシーブスとナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、酢酸（３１μｌ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で２．５日間撹拌した。さらなるジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液，１．０ｍＬ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３０ｍｇ）を添加し、混合物を６時間撹拌した後、さらなる量のジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，１．０ｍＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３０ｍｇ）およびＡｃＯＨ（６２□Ｌ）。次いで混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣に、ＭｅＣＮ：水（０．５ｍＬ）の１：１（ｖ／ｖ）溶液を添加し、次いで濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を滴下した。粗生成物を溶解させ、分取用ＨＰＬＣ（アセトニトリルと水）によって精製し、１４ｍｇのオフホワイト色固形物を得た。この固形物をＴＢＭＥ（１ｍＬ）中での超音波処理によってさらに精製し、濾過によって収集した。固形物をＴＢＭＥ（４×１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、所望の化合物（７．８ｍｇ，９５％の純度で７．９％の収率）をオフホワイト色固形物として得た。
【０２７６】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２７７】
【表１８】
0006038151.tif 000044
実施例１９
反応スキーム１９
【０２７８】
【化２４】
0006038151.tif 000045
反応スキーム１９，ステージ１を参照されたい。４−ブロモ−２−クロロアニリン（２．０ｇ，９．６９ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン（２．３１ｍｌ，１９．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６８ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）、水（２５ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を、激しく撹拌しながら１００℃まで一晩加熱した。反応混合物を放冷し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、オレンジ色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィーにより（溶出：０から２０％までのＥｔＯＡｃ−ヘプタン）、所望の化合物（１．１６ｇ，４５％収率）を黄色油状物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４８（ｄ，Ｊ  ＝  ２．３６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．３６，８．８３  Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ  ＝  ８．８３  Ｈｚ，１Ｈ），３．２９  −  ３．３３（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｔｄ，Ｊ  ＝  ３．４３，６．３８  Ｈｚ，４Ｈ）；Ｔｒ（３分）＝２．６８分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋  ２６０，２６２。
【０２７９】
反応スキーム１９，ステージ２を参照されたい。酢酸カリウム（１．３１ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３６ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）および１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ピロリジン（１．１６ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中に懸濁させた。この溶液をＮ２で５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１６ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃まで３時間加熱した。反応液を室温まで冷却した。水（３０ｍＬ）を反応液に添加し、水性物をＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、黒色油状物を得た。カラムクロマトグラフィーにより（溶出；８％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）、所望の化合物（１．１４ｇ，８３％収率）を薄黄色油状物として得た。Ｔｒ（３分）＝２．７０分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋  ３０７。
【０２８０】
反応スキーム１９を参照されたい。ステージ３と４は、反応スキーム１５に記載のようにして行った。
【０２８１】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２８２】
【表１９】
0006038151.tif 000046
実施例２０
反応スキーム２０
【０２８３】
【化２５】
0006038151.tif 000047
反応スキーム２０，ステージ１を参照されたい。滴下漏斗、温度計および窒素起泡装置（窒素供給口なし）を備えた３つ口フラスコ内で、４−ブロモ−２−クロロフェノール（５．０ｇ，０．０２４ｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）に室温で完全に溶解させた。温度を３０℃より下に維持しながら、硝酸（７０％，２．９ｍＬ，０．０４８ｍｏｌ）をおよそ１５分間にわたってゆっくり滴下した。反応物がオレンジ色の析出物によりオレンジ色に変化した。反応物を２０℃でさらに４時間撹拌した。その後、反応混合物を慎重に、ピペットによっておよそ５０ｍＬの氷上に移した。氷が融けたら、黄色析出物を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。黄色固形物を真空下で１時間風乾させた後、ＤＣＭに溶解させ、５．５ｇのシリカ上にドライロードした（ｄｒｙ  ｌｏａｄ）。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出；１００％ヘプタンからヘプタン中２０％ＤＣＭ、ヘプタン中４０％ＤＣＭ、ヘプタン中５０％ＤＣＭまで）によって精製し、所望の化合物（４．３８ｇ，１００％のＵＶ純度で７２％の収率）を黄色固形物として得た。Ｔｒ＝１．９７分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）イオン化なし。
【０２８４】
反応スキーム２０，ステージ２を参照されたい。４−ブロモ−６−クロロ−２−ニトロフェノール（４．３８ｇ，１７．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解させた。水（２８ｍＬ）と飽和水性塩化アンモニウム（２８ｍＬ）を添加した後、鉄粉末（７．７５ｇ，１３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃まで加熱し、１時間撹拌し、その後、反応液を室温まで冷却し、セライトパッド（およそ５ｃｍ，Ｊｏｎｅｓチューブ内）に通して濾過し、５０ｍＬのＥｔＯＨで洗浄した後、液が透明な状態で流れ出るまで過剰のＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄した。この水をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を５ｇのシリカ上にドライロードし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出；ヘプタン中０から３０％までのＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望の化合物（２．７６ｇ，１００％のＵＶ純度で７２％の収率）を薄褐色固形物として得た。Ｔｒ＝１．６５分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２２２／２２４／２２６。
【０２８５】
反応スキーム２０，ステージ３を参照されたい。２−アミノ−４−ブロモ−６−クロロフェノール（２．６６ｇ，１１．９６ｍｍｏｌ）をトリエチルオルトアセテート（２４ｍＬ）に溶解させた。ｐＴＳＡ一水和物（０．０６８ｇ，０．３５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１４０℃で一晩撹拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、得られた固形物を濾過によって収集し、室温で２時間吸引乾燥させ、標題化合物（１．５８ｇ，１００％のＵＶ純度で５４％の収率）を白色固形物として得た。Ｔｒ＝２．０７分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２４６／２４８。
【０２８６】
反応スキーム２０を参照されたい。ステージ４、５および６は、反応スキーム１５に記載のようにして行った。
【０２８７】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２８８】
【表２０】
0006038151.tif 000048
実施例２１
反応スキーム２１
【０２８９】
【化２６】
0006038151.tif 000049
反応スキーム２１，ステージ１を参照されたい。無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロフェノール（１０．０ｇ，４８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却したＤＭＦ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．３１ｇ，５８．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に窒素下で１５分間にわたって添加し、撹拌を３０分間継続した。３−ブロモプロパ−１−エン（７．００ｇ，５８．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。１時間後、混合物を室温まで昇温させ、次いで３日間撹拌した。氷冷しながら水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を１０分間にわたって添加し、混合物を濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で処理し、混合物を酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）有機抽出物を濃縮し、ＤＭＦを含む油状物を得た。酢酸エチル（１００ｍＬ）中のこの油状物の溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）有機層を濃縮し、所望の化合物（１１．６ｇ，８７％収率）を無色の油状物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ７．５０（ｄ，Ｊ  ＝  ２．４０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．４０，８．７７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄｄｔ，Ｊ  ＝  ５．１０，１０．３８，１７．１４  Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ  ＝  １．４４，１７．２６  Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ  ＝  １．３３，１０．５７  Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ  ＝  ５．１０  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９０】
反応スキーム２１，ステージ２を参照されたい。メシチレン（２００ｍＬ）中の１−アリルオキシ−４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼン（９０％，１１．６ｇ，４２ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら窒素下で１９０℃にて４８時間加熱した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶出：０から１０％までのＥｔＯＡｃ−ヘプタン）によって精製し、所望の化合物（４．６６ｇ，３６％収率）を無色の油状物として得た。Ｔｒ（３分）＝２．２２分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２４５，２４７。
【０２９１】
反応スキーム２１，ステージ３を参照されたい。過ヨウ素酸ナトリウム（９．０４ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）を２−アリル−４−ブロモ−６−クロロ−フェノール（５．２３ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の撹拌混合物に室温で添加した。５分後、四酸化オスミウム（０．１５７Ｍ水溶液の１３．５ｍｌ，２．１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１．５時間継続した。混合物をブライン（１００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）有機抽出物を濃縮し、暗色油状物を得た。メタノール（１００ｍＬ）中のこの暗色油状物の撹拌溶液（窒素下）を０℃まで冷却し、温度を０〜１０℃に維持しながら、水素化ホウ素ナトリウム（２．４０ｇ，６３．４ｍｍｏｌ）（少量に分けて）で２０分間にわたって処理した。１６時間撹拌した後、混合物を濃縮し、水性１Ｍ塩酸（８０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）有機抽出物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出：５から４０％までのＥｔＯＡｃ−ヘプタン）によって精製し、所望の化合物（１．６０ｇ，２７％収率）を無色の油状物として得た。Ｔｒ（３分）＝１．８１分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２４９，２５１。
【０２９２】
反応スキーム２１，ステージ４を参照されたい。ＤＩＡＤ（１．５２ｍｌ，７．７０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノール（１．４９ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２．０２ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で氷冷しながら添加した。室温で１６時間撹拌した後、この溶液をエバポレートし、残留油状物をカラムクロマトグラフィー（溶出：０から１０％までのＥｔＯＡｃ−ヘプタン）によって精製し、所望の化合物（１．２０ｇ，６８％収率）を無色の油状物として得た。Ｔｒ（３分）＝２．２７分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）イオン化なし。
【０２９３】
反応スキーム２１を参照されたい。ステージ５、６および７は、反応スキーム１５に記載のようにして行った。
【０２９４】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２９５】
【表２１】
0006038151.tif 000050
実施例２２
反応スキーム２２
【０２９６】
【化２７】
0006038151.tif 000051
反応スキーム２２，ステージ１を参照されたい。４−ブロモ−２−クロロフェノール（１４．０ｇ，０．０６７ｍｏｌ）を室温で酢酸（７５ｍＬ）に溶解させた。温度をおおよそ２０〜２２℃に維持しながら、硝酸（７０％，８．００ｍｌ，０．１４５ｍｏｌ）をおよそ３０分間にわたって滴下した。室温で１時間後、反応混合物を慎重に、ピペットによっておよそ１００ｍＬの氷上に移した。氷が融けたら、黄色析出物を濾過し、非常に少ない量の水で洗浄した。黄色固形物を吸引乾燥させた。乾式フラッシュクロマトグラフィーによる精製により（溶出：０から５０％までのＤＣＭ−ヘプタン）、所望の化合物（１２．０ｇ，７０％収率）を黄色粉末として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１１．３５（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝２．５２  Ｈｚ，１  Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝２．５２  Ｈｚ，１  Ｈ）；Ｔｒ（３分）＝１．９７分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）イオン化なし。
【０２９７】
反応スキーム２２，ステージ２を参照されたい。４−ブロモ−２−クロロ−６−ニトロフェノール（１２．０ｇ，４７．５ｍｍｏｌ）をエタノール（３５０ｍＬ）に溶解させた。水（８０ｍＬ）と飽和水性塩化アンモニウム（８０ｍＬ）を添加した後、鉄粉末（２１．２ｇ，３８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を５０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、予備洗浄したセライトパッドに通して濾過し、１００ｍＬのＥｔＯＨで洗浄した後、液が透明な状態で流れ出るまで過剰のＥｔＯＡｃ（およそ１．５ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して有機溶媒を除去した。ＥｔＯＡｃ（およそ４００ｍＬ）を水性残渣に添加し、層を分離した。有機相を水（１５０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機液を濾過して薄褐色固形物を取り出し、エバポレートして乾固させ、紫色の固形物を得た。乾式フラッシュクロマトグラフィーにより（溶出：０から３０％までのＥｔＯＡｃ−ヘプタン）、所望の化合物（６．５ｇ，６１％収率）を青白い色の固形物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）９．０１（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝２．３６  Ｈｚ，１  Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝２．３６  Ｈｚ，１  Ｈ）５．２３（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）；Ｔｒ（３分）＝１．７０分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋  ２２２，２２４，２２６。
【０２９８】
反応スキーム２２，ステージ３を参照されたい。２−アミノ−４−ブロモ−６−クロロフェノール（２．０４ｇ，９．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（無水，３０ｍｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（１．６ｍｌ，１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素下で室温にて１時間撹拌した。反応液を氷浴中で１５分間冷却し、次いで、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．７００ｍＬ，７．６５ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴下し、反応物を徐々に室温まで昇温させ、室温で２時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、余分の０．２当量の酸塩化物を滴下した。反応物を室温まで昇温させ、室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を反応物に添加した後、水（５０ｍＬ）を添加した。有機層と水層を分離した。有機層を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、所望の生成物を得、これをさらに精製せずに先に持ち越した。
【０２９９】
反応スキーム２２，ステージ４を参照されたい。Ｎ−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、２−アミノ−４−ブロモ−６−クロロフェニルシクロプロパンカルボキシレートおよび４−ブロモ−２−クロロ−６−シクロプロパンアミド
フェニルシクロプロパンカルボキシレートの粗製の４：１：１の混合物（２．７７ｇ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させた。ＴｓＯＨ一水和物（２．５４ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１１５℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮し、褐色油状物を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再度溶解させた。この溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム（３×１００ｍＬ）、水（３×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過および濃縮により褐色油状物を得た。カラムクロマトグラフィーにより（溶出：０から１０％までのＥｔＯＡｃ−ヘプタン）、所望の化合物（１．１８ｇ，４２％）をオレンジ色の結晶性固形物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．８５（ｄ，Ｊ＝１．７３  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝１．５８  Ｈｚ，１  Ｈ）２．２７  −  ２．４０（ｍ，１  Ｈ）１．０８  −  １．３８（ｍ，４  Ｈ）；Ｔｒ（３分）＝２．３８分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋  ２７２，２７４。
【０３００】
反応スキーム２２を参照されたい。ステージ５、６および７は、反応スキーム１５に記載のようにして行った。
【０３０１】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０３０２】
【表２２】
0006038151.tif 000052
実施例２３
反応スキーム２３
【０３０３】
【化２８】
0006038151.tif 000053
反応スキーム２３，ステージ１を参照されたい。２−アミノ−４−ブロモ−６−クロロフェノール（２．５０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解させた。ＣＤＩ（２．７３ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を６５℃で撹拌した。２時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮し、オレンジ色の固形物を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再度溶解させ、有機相を水（５０ｍＬ）、２Ｍ  ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過および濃縮により所望の化合物（２．７ｇ，９７％収率）を白色固形物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．０１（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝１．７３  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝１．７３  Ｈｚ，１  Ｈ）；Ｔｒ（３分）＝１．８７分  ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−  ２４６，２４８。
【０３０４】
反応スキーム２３，ステージ２を参照されたい。５−ブロモ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（０．６０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、反応物を氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（油中６０％，０．１５ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を分割して添加し、反応物を氷浴中で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１８ｍｌ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をスラッシュ浴（ｓｌｕｓｈ  ｂａｔｈ）中で冷却した。水（５ｍＬ）を慎重に添加した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過および濃縮により無色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィーにより（溶出：０から２０％までのＥｔＯＡｃ−ヘプタン）、所望の化合物（５４０ｍｇ，８５％収率）をピンク色の固形物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３０（ｄ，Ｊ＝１．７３  Ｈｚ，１  Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝１．７３  Ｈｚ，１  Ｈ）３．４１（ｓ，３  Ｈ）；Ｔｒ（３分）＝１．９７分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）イオン化なし。
【０３０５】
反応スキーム２３を参照されたい。ステージ３、４および５は、反応スキーム１５に記載のようにして行った。
【０３０６】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０３０７】
【表２３】
0006038151.tif 000054
実施例２４
反応スキーム２４
【０３０８】
【化２９】
0006038151.tif 000055
反応スキーム２４，ステージ１を参照されたい。メチルマグネシウムブロミド（トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ，１．５ｍＬ，０．０４６ｍｏｌ）を、１時間にわたって、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（５．０ｇ，０．０２３ｍｏｌ）の冷（−７８℃）撹拌溶液に滴下し、混合物をこの温度で窒素雰囲気下にて１時間撹拌した。その後、反応混合物を１時間にわたって室温まで昇温させた後、さらに１．５時間撹拌した。次いで反応混合物を５℃まで氷浴中で冷却し、１０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）を滴下し、撹拌をこの温度でさらに１０分間継続した後、室温まで昇温させた。次いで、得られた混合物を酢酸エチル（１×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：１０％酢酸エチル，９０％ヘプタン）によって精製し、所望の化合物（４．３３ｇ，８１％収率）を無色の油状物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．６４（ｄ，Ｊ  ＝１．５８  Ｈｚ，１  Ｈ）７．４９  −  ７．６０（ｍ，２  Ｈ）５．４７（ｄ，Ｊ  ＝  ３．００  Ｈｚ，１  Ｈ）４．９６（ｄｄ，Ｊ  ＝  ６．０７，２．６０  Ｈｚ，１  Ｈ）１．２８（ｄ，Ｊ  ＝  ６．３１  Ｈｚ，３  Ｈ）。
【０３０９】
反応スキーム２４，ステージ２を参照されたい。水素化ナトリウム（油中６０％，０．３８ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を分割して、５分間にわたって、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタン−１−オール（１．５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）撹拌溶液に添加し、反応物をこの温度で窒素雰囲気下にて２０分間撹拌した。その後、ヨウ化メチル（０．４８ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ）を一気に添加し、反応混合物を室温まで昇温させた後、さらに１８時間撹拌した。１０分間にわたる水（１５ｍＬ）の滴下によって反応液をクエンチし、得られた溶液を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で逐次洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、所望の化合物（１．５ｇ，９９％収率）を黄色油状物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８９  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．３５，１．８９  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３５  Ｈｚ，１  Ｈ）４．６３（ｑ，Ｊ＝６．４６  Ｈｚ，１  Ｈ）３．１６（ｓ，３  Ｈ）１．２６  −  １．３８（ｍ，３  Ｈ）。
【０３１０】
反応スキーム２４を参照されたい。ステージ３、４および５は、反応スキーム１５に記載のようにして行った。
【０３１１】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０３１２】
【表２４】
0006038151.tif 000056
実施例２５
反応スキーム２５
【０３１３】
【化３０】
0006038151.tif 000057
反応スキーム２５，ステージ１を参照されたい。［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］（トリメチル）シラン（５．６ｍＬ，２７．８５ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって、メタノール（５０ｍＬ）と酢酸（９５ｍＬ）の混合物中の４−ブロモ−２−クロロアニリン（５．０ｇ，２４．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、得られた溶液を７０℃まで加熱し、この温度で４時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。次いで、得られた残渣をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．８７ｇ，４９．４ｍｍｏｌ）と（ジエチルエーテル）（トリフルオロ）ボロン（６．２ｍＬ，４８．９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）撹拌溶液に滴下した。次いで、得られた混合物を７０℃まで加熱し、この温度で４時間撹拌した後、室温まで冷却し、一晩放置した。得られた反応混合物を水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした後、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ｉｓｏｌｅｒａで精製し（５％酢酸エチル，９５％ヘプタン）、所望の化合物（４．８ｇ，７６％収率）を無色の油状物として得た。Ｔｒ＝２．４４分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２４６／２４８。
【０３１４】
反応スキーム２５，ステージ２を参照されたい。水素化ナトリウム（油中６０％分散液，０．２９ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）を一気に、乾燥ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン（１．４ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）撹拌溶液に添加し、得られた溶液を５分間撹拌した。その後、ヨードメタン（０．３５ｍＬ，５．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した後、室温まで昇温させ、窒素雰囲気下でさらに６時間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を水（７５ｍＬ）とブライン（７５ｍｌ）で逐次洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を乾式フラッシュクロマトグラフィー（溶出：１００％ヘプタン）によって精製し、所望の化合物（１．４４ｇ，７８％収率）を無色の油状物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．５６（ｄ，Ｊ  ＝  ２．３６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．６７，２．３６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ，１  Ｈ），２．８１（ｓ，３  Ｈ），２．５３  −  ２．５８（ｍ，１  Ｈ），０．６３  −  ０．６９（ｍ，２  Ｈ），０．２７  −  ０．３３（ｍ，２  Ｈ）。
【０３１５】
反応スキーム２５を参照されたい。ステージ３、４および５は、反応スキーム１５に記載のようにして行った。
【０３１６】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０３１７】
【表２５】
0006038151.tif 000058
実施例２６
反応スキーム２６
【０３１８】
【化３１】
0006038151.tif 000059
反応スキーム２６，ステージ１を参照されたい。臭素（０．５４ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−アミノ−３−クロロフェノール（１．０ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）撹拌溶液に滴下し、得られた溶液を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。その後、反応混合物を氷浴中で冷却し、臭素（０．１１ｍＬ，２．０９ｍｍｏｌ）を添加した後、室温まで昇温させ、さらに１時間撹拌した。得られた固形析出物を濾過によって収集し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を取り出し、水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で逐次洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、所望の化合物（１．０ｇ，６４％収率）を赤色固形物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１０．１３（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ  ＝  ２．２１  Ｈｚ，１  Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ  ＝  ２．２１  Ｈｚ，１  Ｈ），４．８２（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）。
【０３１９】
反応スキーム２６，ステージ２を参照されたい。ｐ−トルエンスルホン酸（０．０２ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を一気に、トリエチルオルトアセテート（１０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロフェノール（０．９ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた反応混合物を１４０℃まで加熱し、この温度で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を取り出し、水（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で逐次洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ｉｓｏｌｅｒａで精製し（０％酢酸エチル，１００％ヘプタンから４０％酢酸エチル，６０％ヘプタンまで）、所望の化合物（０．６８ｇ，４８％収率）を赤色固形物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５８（ｄ，Ｊ  ＝  １．４２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ  ＝  １．５８  Ｈｚ，１  Ｈ），２．６１  −  ２．７３（ｍ，３  Ｈ）。
【０３２０】
反応スキーム２６を参照されたい。ステージ３、４および５は、反応スキーム１５に記載のようにして行った。
【０３２１】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０３２２】
【表２６】
0006038151.tif 000060
実施例２７
以下の化合物は実質的に上記のようにして調製され得る。
【０３２３】
【表２７−１】
0006038151.tif 000061
【０３２４】
【表２７−２】
0006038151.tif 000062
【０３２５】
【表２７−３】
0006038151.tif 000063
【０３２６】
【表２７−４】
0006038151.tif 000064
【０３２７】
【表２７−５】
0006038151.tif 000065
【０３２８】
【表２７−６】
0006038151.tif 000066
【０３２９】
【表２７−７】
0006038151.tif 000067
【０３３０】
【表２７−８】
0006038151.tif 000068
【０３３１】
【表２７−９】
0006038151.tif 000069
実施例２８
Ｌ−キヌレニン（ＫＹＮ）のヒドロキシル化による生成物３−ヒドロキシ−キヌレニン（３ＯＨ−ＫＹＮ）の形成をＬＣ／ＭＳによってモニタリングするための一般化手順を以下に記載する。生成物は、ＭＳを用いた多重反応モニタリングによって定量する。
【０３３２】
主な試薬：
化合物：ストック濃度：１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ。
細胞株：ＣＨＯ  ＧＳＴ  ＨＩＳ  ＫＭＯ細胞株，１Ｅ４細胞／ウェル／１００μｌ（９６ウェル細胞プレート内）。
基質：Ｌ−キヌレニン（Ｓｉｇｍａ：カタログ番号Ｋ３７５０，ストック濃度：１００ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）中１０ｍＭ）。
アッセイ条件：
培地：ＯｐｔｉＭｅｍ（Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｓｅｒｕｍ  Ｍｅｄｉｕｍ  １×，＋Ｌ−グルタミン＋ＨＥＰＥＳ−フェノールレッド；ＧＩＢＣＯ：カタログ番号１１０５８）。
アッセイ体積：２００μｌ。
プレート形式：９６ウェルプレート，透明（Ｃｏｒｎｉｎｇ）。
読み出し：生成物特異的ＭＲＭを用いた生成物（３ＯＨ−ＫＹＮ）の定量。
読取り装置：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ。
アッセイプロトコル：
・１００％ＤＭＳＯ中で化合物の連続希釈物（係数３）を調製する（最高濃度＝６．６７ｍＭ，１００％ＤＭＳＯ）
［８点：６．６７ｍＭ；２．２２ｍＭ；０．７４ｍＭ；０．２４７ｍＭ；０．０８２ｍＭ；０．０２７ｍＭ；０．００９ｍＭ；０．００３ｍＭ］。
・ＯｐｔｉＭｅｍ培地中で各化合物濃度の３００倍濃縮溶液（最高濃度２２．２２μＭ，０．３％ＤＭＳＯ）を調製する
［２２．２μＭ；７．４１μＭ；２．４７μＭ；０．８２μＭ；０．２７μＭ；０．０９μＭ；０．０３μＭ；０．０１μＭ］。
・基質（１０ｍＭ）を培地中１．１ｍＭの濃度に調製する。
・細胞プレート内の培地を廃棄する。
・細胞をＯｐｔｉＭｅｍ（１００μｌ／ウェル）で洗浄し、再度培地を廃棄する。
・アッセイミックス：９０μｌのＯｐｔｉＭｅｍ／ウェル＋９０μｌの化合物／ウェル（各濃度）
［最終化合物の最高濃度：１０μＭ；０．１５％ＤＭＳＯ］
［最終化合物の最低濃度：０．００４μＭ；０．１５％ＤＭＳＯ］。
・プレインキュベーション：３７℃で３０分間。
・２０μｌ／ウェルの１．１ｍＭ基質溶液を添加する（最終アッセイ濃度：１００μＭ）。
・陽性対照：２００μｌのＯｐｔｉＭｅｍ。
・陰性対照：１８０μｌのＯｐｔｉＭｅｍ＋２０μｌの１．１ｍＭ基質。
・３７℃で約２４時間インキュベートする。
・各ウェル内の１００μｌを透明な９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移す。
・１００μｌ／ウェルの１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）含有水を添加する。
・プレートを４０００ｒｐｍで３分間遠心分離する。
・生成物をＬＣ／ＭＳによって検出する（５０μｌ／ウェルをインジェクション；２０μｌ容の試料ループの２．５倍過剰を充填）。
データ解析：ＩＣ５０を、自動フィッティングアルゴリズム（Ａ＋  Ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて計算する。
【０３３３】
実施例２９
Ｌ−キヌレニン（ＫＹＮ）のヒドロキシル化による生成物３−ヒドロキシ−キヌレニン（３ＯＨ−ＫＹＮ）の形成をＬＣ／ＭＳによってモニタリングする方法を以下に記載する。生成物は、多重反応モニタリングによって定量する。
【０３３４】
主な試薬：
化合物：ストック濃度：１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ。
酵素：ＥｖｏｔｅｃにおいてＣＨＯ−ＧＳＴ  ＨＩＳ  ＫＭＯ細胞からのミトコンドリアの単離によって調製されたＫＭＯ酵素。
基質：Ｌ−キヌレニン（Ｓｉｇｍａ：カタログ番号Ｋ３７５０）
［ストック濃度：１００ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）中１０ｍＭ］。
アッセイ条件：
バッファー：１００ｍＭリン酸カリウム，ｐＨ７．４，２００μＭ  ＮＡＤＰＨ，０．４Ｕ／ｍｌ  Ｇ６Ｐ−ＤＨ（グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ），３ｍＭ  Ｇ６Ｐ（Ｄ−グルコース６−リン酸）。
アッセイ体積：４０μｌ。
プレート形式：３８４ウェルプレート，透明（Ｍａｔｒｉｘ）。
読み出し：生成物特異的ＭＲＭを用いた生成物（３ＯＨ−ＫＹＮ）の定量。
読取り装置：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ。
アッセイプロトコル：
・１００％ＤＭＳＯ中で化合物の連続希釈物（係数３）を調製する（最高濃度＝１０ｍＭ，１００％ＤＭＳＯ）
［８点：１０ｍＭ；３．３３ｍＭ；１．１１ｍＭ；０．３７ｍＭ；０．１２ｍＭ；０．０４ｍＭ；０．０１３７ｍＭ；０．００４５ｍＭ，０．００１５ｍＭ］。
・アッセイバッファー中で各化合物濃度の３．３３倍濃縮溶液を調製する（最高濃度３００μＭ，３％ＤＭＳＯ）
［濃度：３００μＭ；１００μＭ；３３．３μＭ；１１．１μＭ；３．７０μＭ；１．２３μＭ；０．４１μＭ；０．１３７μＭ］。
・基質（１０ｍＭ）をアッセイバッファー中１ｍＭの濃度に調製する。
・アッセイミックス：４μｌの化合物／ウェル（各濃度）＋２４μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯヒト酵素＋４μｌの１ｍＭ基質（終濃度＝１００μＭ）
［最終化合物の最高濃度：３０μＭ；０．３％ＤＭＳＯ］
［最終化合物の最低濃度：０．０１３７μＭ；０．３％ＤＭＳＯ］。
・陽性対照：４μｌの５０μＭ  ＦＣＥ２８８３３（アッセイバッファー［０．５％ＤＭＳＯ］中）（最終アッセイ濃度＝５μＭ）＋２４μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯヒト酵素＋４μｌの１ｍＭ基質（終濃度＝１００μＭ）。
・陰性対照：２８μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯヒト酵素＋４μｌの１ｍＭ基質（終濃度＝１００μＭ）。
・室温で４００分間インキュベートする。
・４０μｌ／ウェルの１０％トリクロロ酢酸含有水を添加してアッセイを終了させ、タンパク質を沈殿させる。
・プレートを４０００ｒｐｍで３分間遠心分離する。
・ＬＣ／ＭＳによって生成物を検出する（５０μｌ／ウェルをインジェクション；２０μｌ容の試料ループの２．５倍過剰を充填）。
データ解析：ＩＣ５０を、自動フィッティングアルゴリズム（Ａ＋  Ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて計算する。
【０３３５】
実施例３０
Ｌ−キヌレニン（ＫＹＮ）のヒドロキシル化による３−ヒドロキシ−キヌレニン（３ＯＨ−ＫＹＮ）の形成をＬＣ／ＭＳによってモニタリングする方法を記載する。生成物は、多重反応モニタリング（ＭＲＭ法）によって定量する。
【０３３６】
主な試薬：
化合物：ストック濃度：１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ。
酵素：Ｅｖｏｔｅｃにおいてマウス肝臓（４〜６週齢）からミトコンドリア単離によって文献に記載のようにして調製されたＫＭＯ酵素。
基質：Ｌ−キヌレニン（Ｓｉｇｍａ：カタログ番号Ｋ３７５０，ストック濃度：１００ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）中１０ｍＭ）。
アッセイ条件：
バッファー：１００ｍＭリン酸カリウム，ｐＨ７．４，２００μＭ  ＮＡＤＰＨ，０．４Ｕ／ｍｌ  Ｇ６Ｐ−ＤＨ（グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ），３ｍＭ  Ｇ６Ｐ（Ｄ−グルコース６−リン酸）。
アッセイ体積：４０μｌ。
プレート形式：３８４ウェルプレート，透明（Ｍａｔｒｉｘ）。
読み出し：生成物特異的ＭＲＭを用いた生成物（３ＯＨ−ＫＹＮ）の定量。
読取り装置：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ。
アッセイプロトコル：
・１００％ＤＭＳＯ中で化合物の連続希釈物（係数３）を調製する（最高濃度＝１０ｍＭ，１００％ＤＭＳＯ）
［８点：１０ｍＭ；３．３３ｍＭ；１．１１ｍＭ；０．３７ｍＭ；０．１２ｍＭ；０．０４ｍＭ；０．０１３７ｍＭ；０．００４５ｍＭ，０．００１５ｍＭ］。
・アッセイバッファー中で各化合物濃度の３．３３倍濃縮溶液を調製する（最高濃度３００μＭ，３％ＤＭＳＯ）
［濃度：３００μＭ；１００μＭ；３３．３μＭ；１１．１μＭ；３．７０μＭ；１．２３μＭ；０．４１μＭ；０．１３７μＭ］。
・基質（１０ｍＭ）をアッセイバッファー中１ｍＭの濃度に調製する。
・アッセイミックス：４μｌの化合物／ウェル（各濃度）＋２４μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯマウス酵素＋４μｌの１ｍＭ基質（終濃度＝１００μＭ）
［最終化合物の最高濃度：３０μＭ；０．３％ＤＭＳＯ］
［最終化合物の最低濃度：０．０１３７μＭ；０．３％ＤＭＳＯ］。
・陽性対照：４μｌの５０μＭ  ＦＣＥ２８８３３（アッセイバッファー（０．５％ＤＭＳＯ）中）［最終アッセイ濃度＝５μＭ］＋２４μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯマウス酵素＋４μｌの１ｍＭ基質［終濃度＝１００μＭ］。
・陰性対照：２８μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯマウス酵素＋４μｌの１ｍＭ基質［終濃度＝１００μＭ］。
・室温で４０分間インキュベートする。
・４０μｌ／ウェルの１０％トリクロロ酢酸含有水を添加してアッセイを終了させ、タンパク質を沈殿させる。
・プレートを４０００ｒｐｍで３分間遠心分離する。
・ＬＣ／ＭＳによって生成物を検出する（２０μｌ／ウェルをインジェクション，１０μｌの試料ループの２倍過剰を充填）。
データ解析：ＩＣ５０を、自動フィッティングアルゴリズム（Ａ＋  Ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて計算する。
【０３３７】
実施例３１
本明細書に記載のものと同様の手順を使用し、以下の化合物を活性についてアッセイした。
【０３３８】
【表２８−１】
0006038151.tif 000070
【０３３９】
【表２８−２】
0006038151.tif 000071
【０３４０】
【表２８−３】
0006038151.tif 000072
【０３４１】
【表２８−４】
0006038151.tif 000073
＊アミドの活性の一部は酸前駆体の寄与によるものである場合があり得る。
【０３４２】
実施例３２：一般手順
方法Ａ．アミドカップリング．ＤＭＦ中のカルボン酸（１当量）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１当量）とＨＯＢｔ（１〜１．２当量）またはＨＡＴＵ（１〜１．２当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後、適切なアミン（１当量）を添加した。反応を終了までＬＣＭＳによってモニタリングし、終了したら反応混合物を水に注入した。得られた析出物を濾過し、水（２回）、ヘプタン（２回）で洗浄し、真空乾燥させ、目的化合物を得た。析出物が形成されなかった場合は、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層を水（２回）、飽和水性ＮａＣｌ（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４）溶媒を真空除去し、粗生成物を得た。精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、分取用ＨＰＬＣまたは両方の組合せによって行った。
【０３４３】
方法Ｂ．アミドカップリング．ＤＣＭ（２０体積）中のカルボン酸（１当量）の溶液（窒素下）に、塩化オキサリル（３当量）と１滴のＤＭＦ（触媒量）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後、溶媒を真空除去した。ＤＣＭ（２０体積）またはＴＨＦ（２０体積）を添加した後、必要とされるアミン（１〜３当量）とトリエチルアミン（２当量）またはＤＩＰＥＡ（１．５当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で撹拌した。反応を終了までＬＣＭＳによってモニタリングし、終了したら水を添加した。次いで反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を水、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去し、粗生成物を得た。精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、分取用ＨＰＬＣ、両方の組合せによって、または適切な溶媒との磨砕によって行った。
【０３４４】
方法Ｃ．アミドカップリング．ＤＭＦ中のカルボン酸（１当量）の溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（１当量）とＨＯＢｔ（１当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後、適切なアミンを添加した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。終了後、反応混合物を水に注入し、その後、析出物が溶液から出現し、これを濾過し、水、ヘプタンで洗浄し、真空乾燥させ、目的化合物を得るか、または析出物が形成されなかった場合は、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層を水、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去し、粗生成物を得た。精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、分取用ＨＰＬＣまたは両方の組合せによって行った。
【０３４５】
方法Ｄ．アミドカップリング．ＤＣＭ（２０体積）中のカルボン酸（１当量）の溶液（窒素下）に塩化オキサリル（３当量）とＤＭＦ（触媒量）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後、溶媒を真空除去した。ＤＣＭ（２０体積）またはＴＨＦ（２０体積）を添加した後、必要とするアミン（１〜３当量）とトリエチルアミン（２当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で撹拌した。反応を終了までＬＣＭＳによってモニタリングし、終了したら水を添加した。次いで反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を水、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去し、粗生成物を得た。精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、分取用ＨＰＬＣ、両方の組合せによって、または適切な溶媒との磨砕によって行った。
【０３４６】
いくつかの実施形態を示し、記載したが、これらに対して、本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに種々の改良および置き換えが行われ得る。例えば、請求項の構成の解釈では、本明細書において以下に示す特許請求の範囲は、なんら文言よりも狭く解釈されることを意図せず、したがって、本明細書の例示的な実施形態が特許請求の範囲に読み替えられることを意図しない。したがって、本発明は、特許請求の範囲の実例として記載したものであって限定するものではないことは理解されよう。
以下は、本発明の実施形態の一つである。
（１）式Ｉ
【化３２】
0006038151.tif 000074
（式中：
ＸおよびＹは、独立して−Ｎ−および−ＣＨ−から選択されるが、ただし、ＸとＹのうち少なくとも一方は−Ｎ−であるものとし；
Ｒ１は、アリールまたは単環式ヘテロアリールであり、該アリールまたは単環式ヘテロアリールの各々は、
式−Ｚ−Ｒ６の第１の基、および
第２の基
で置換されており、ここで、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−ＯＣＲ１１Ｒ１２−、−ＮＲ１３−、−ＮＲ１３ＣＲ１１Ｒ１２−、−ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３−、および−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシルおよび低級アルコキシから選択される）から選択され、
Ｒ６は、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、および任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択されるが、ただし、Ｚが−Ｏ−である場合、Ｒ６は、任意選択的に置換されているベンジルでも任意選択的に置換されているピリジルメチルでもないものとするか、または
Ｒ６とＲ１３が、これらが結合している窒素と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、
該第２の基は、ハロおよびハロで任意選択的に置換されている低級アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ１は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、ベンゾチオフェン−５−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、イソインドリン−５−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、キノリン−６−イル、キナゾリン−６−イル、キナゾリン−７−イルおよびキノキサリン−６−イル（これらの各々は、任意選択的に置換されている）から選択されるか、あるいは
Ｒ１とＲ３が、介在原子と一体となって、式
【化３３】
0006038151.tif 000075
（これは任意選択的に置換されており、式中、ｍは０または１であり、ｎは０または１であるが、ただし、ｍとｎのうち少なくとも一方は１であり、Ｗは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−（式中、Ｒ８は水素もしくは低級アルキルである）であるものとする）
の二環式環を形成しており；
Ｒ２は、水素および任意選択的に置換されている低級アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、ヒドロキシル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、および任意選択的に置換されているアミノから選択され；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ４は、水素および低級アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択されるが、ただし、Ｌが−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｒ５は水素でないものとするか、あるいは
Ｒ４とＲ５が、これらが結合している窒素と一体となって、任意選択的に置換されている４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、該環は、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリールまたは任意選択的に置換されているヘテロアリール環と任意選択的に縮合しているか、あるいは
Ｒ３とＲ５が、介在原子と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員の環を形成しており；
Ｒ７は、水素および低級アルキルから選択される）
の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグから選択される少なくとも１種類の化学物質であるが、
ただし、式Ｉの化合物は
６−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル；
６−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸；
６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル；および
６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸
から選択されるものではない、
化学物質。
（２）Ｒ１が、
式−Ｚ−Ｒ６の第１の基（式中、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−ＣＲ１１Ｒ１２−から選択され；Ｒ６は、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択される）、ならびに
ハロおよびハロで任意選択的に置換されている低級アルキルから選択される第２の基
で置換されているフェニルである、（１）に記載の少なくとも１種類の化学物質。
（３）Ｚが−Ｏ−である、（１）または（２）に記載の少なくとも１種類の化学物質。
（４）Ｚが−Ｓ−である、（１）または（２）に記載の少なくとも１種類の化学物質。
（５）Ｚが−Ｓ（Ｏ）２−である、（１）または（２）に記載の少なくとも１種類の化学物質。
（６）Ｚが−ＣＲ１１Ｒ１２−である、（１）または（２）に記載の少なくとも１種類の化学物質。
（７）Ｒ６が、水素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、イソプロピル、（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル、（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−３−イル、およびテトラヒドロ−フラン−３−イルから選択される、（１）〜（６）のいずれかに記載の少なくとも１種類の化学物質。
（８）Ｒ１が、３−クロロ−４−シクロブトキシ−フェニル、３−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−フェニル、３−クロロ−４−シクロプロポキシ−フェニル、３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、［４−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル、３−クロロ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル、３−クロロ−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル、４−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブトキシ−３−クロロ−フェニル、４−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブトキシ−３−クロロ−フェニル、４−クロロ−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−フェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−クロロ−４−イソプロピルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、および３−フルオロ−４−イソプロピルフェニル、３，４−ビス（メチルスルファニル）フェニル、３，４−ビス（メチルスルホニル）フェニル、３，４−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、３−クロロ−４−（メチルスルファニル）フェニル、３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロポキシメチル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロピルメチル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロパンスルフィニル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロパンスルホニル）フェニル、３−クロロ−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］フェニル、３−クロロ−４−（１−シクロプロポキシエチル）フェニル、３−クロロ−４−シクロプロパンカルボニルフェニル、３−クロロ−４−シクロプロピルフェニル、４−（アジリジン−１−イルメチル）−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）フェニル、３−クロロ−４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］フェニル、３−クロロ−４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル、３−クロロ−４−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル、３−クロロ−４−（１−メトキシシクロプロピル）フェニル、４−クロロ−３−［（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ］フェニル、４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−（２−メチルプロポキシ）フェニル、４−クロロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル、４−クロロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、４−クロロ−３−シクロプロポキシフェニル、および３−クロロ−４−｛［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニルから選択される、（１）に記載の少なくとも１種類の化学物質。
（９）Ｒ１が、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−クロロ−４−シクロブトキシ−フェニル、３−クロロ−４−シクロプロポキシ−フェニル、３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル、４−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブトキシ−３−クロロ−フェニル、４−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブトキシ−３−クロロ−フェニル、４−クロロ−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−フェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−クロロ−４−イソプロピルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、および３−フルオロ−４−イソプロピルフェニル、３，４−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロポキシメチル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロピルメチル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロパンスルフィニル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロパンスルホニル）フェニル、３−クロロ−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］フェニル、３−クロロ−４−（１−シクロプロポキシエチル）フェニル、３−クロロ−４−シクロプロパンカルボニルフェニル、３−クロロ−４−シクロプロピルフェニル、４−（アジリジン−１−イルメチル）−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）フェニル、３−クロロ−４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］フェニル、３−クロロ−４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル、３−クロロ−４−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル、３−クロロ−４−（１−メトキシシクロプロピル）フェニル、４−クロロ−３−［（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ］フェニル、４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−３−（２−メチルプロポキシ）フェニル、４−クロロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル、４−クロロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、および４−クロロ−３−シクロプロポキシフェニルから選択される、（８）に記載の少なくとも１種類の化学物質。
（１０）Ｒ１が、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、クロマン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、キノリン−６−イル、およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル（これらの各々は、ハロ、ハロで任意選択的に置換されている低級アルキル、シクロアルキル、およびハロで任意選択的に置換されている低級アルコキシから選択される１つまたは２つの基で任意選択的に置換されている）から選択される、（１）に記載の少なくとも１種類の化学物質。
（１１）Ｒ１が、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、８−クロロ−クロマン−６−イル、７−クロロ−ベンゾフラン−５−イル、７−クロロ−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル、７−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、７−クロロ−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、キノリン−６−イル、およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルから選択される、（１０）に記載の少なくとも１種類の化学物質。
（１２）Ｒ１が、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、８−クロロ−クロマン−６−イル、７−クロロ−ベンゾフラン−５−イル、７−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、７−クロロ−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、キノリン−６−イル、およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルから選択される、（１１）に記載の少なくとも１種類の化学物質。
（１３）Ｒ２が水素である、（１）〜（１２）のいずれかに記載の少なくとも１種類の化学物質。
（１４）Ｒ２が低級アルキルである、（１）〜（１２）のいずれかに記載の少なくとも１種類の化学物質。
（１５）Ｒ２がメチルまたはエチルである、（１４）に記載の少なくとも１種類の化学物質。
（１６）Ｒ２がメチルである、（１５）に記載の少なくとも１種類の化学物質。
（１７）Ｒ３が水素である、（１）〜（１６）のいずれかに記載の少なくとも１種類の化学物質。
（１８）Ｒ３がフルオロまたはクロロである、（１）〜（１６）のいずれかに記載の少なくとも１種類の化学物質。
（１９）Ｒ３がメチルである、（１）〜（１６）のいずれかに記載の少なくとも１種類の化学物質。
（２０）Ｒ３が−ＣＨ２ＯＨである、（１）〜（１６）のいずれかに記載の少なくとも１種類の化学物質。
（２１）Ｘが−Ｎ−である、（１）〜（２０）のいずれかに記載の少なくとも１種類の化学物質。
（２２）Ｙが−Ｎ−である、（１）〜（２０）のいずれかに記載の少なくとも１種類の化学物質。
（２３）ＸとＹが−Ｎ−である、（１）〜（２０）のいずれかに記載の少なくとも１種類の化学物質。
（２４）Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、（１）〜（２３）のいずれかに記載の少なくとも１種類の化学物質。
（２５）Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−である、（１）〜（２３）のいずれかに記載の少なくとも１種類の化学物質。
（２６）Ｌが−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−である、（１）〜（２３）のいずれかに記載の少なくとも１種類の化学物質。
（２７）Ｒ４が水素である、（２５）または（２６）に記載の少なくとも１種類の化学物質。
（２８）Ｒ５が低級アルキルである、（１）〜（２７）のいずれかに記載の少なくとも１種類の化学物質。
（２９）Ｒ５が水素である、（１）〜（２７）のいずれかに記載の少なくとも１種類の化学物質。
（３０）式Ｉの化合物が、式ＩＩ
【化３４】
0006038151.tif 000076
（式中、ｎは１および２から選択される）
の化合物から選択される、（１）〜（１６）のいずれかに記載の少なくとも１種類の化学物質。
（３１）ｎが１である、（３０）に記載の少なくとも１種類の化学物質。
（３２）ｎが２である、（３０）に記載の少なくとも１種類の化学物質。
（３３）式Ｉの化合物が、
６−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［４−クロロ−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［４−クロロ−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、
６−［４−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−カルボン酸ピリジン−３−イル−アミド、
６−（３−クロロ−４−イソプロピル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−フルオロ−４−イソプロピル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（４−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブトキシ−３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（４−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブトキシ−３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−カルボン酸、
４−（３−クロロ−４−シクロプロポキシ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸、
６−（４−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブトキシ−３−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−カルボン酸、
６−（４−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブトキシ−３−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−カルボン酸、
４−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸、
４−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−シクロブトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−キノリン−６−イル−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（８−クロロ−クロマン−６−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−ベンゾフラン−５−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（８−クロロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（８−クロロキノリン−６−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート、
Ｎ−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル］−４−フルオロベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル］−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−フルオロベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
６−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート、
６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−５−メチルピリミジン−４−カルボキシレート、
６−｛３−クロロ−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−カルボキシレート、
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボキシレート、
６−［３−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボキシレート、
４−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−オン、
６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−カルボン酸、
４−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン、
６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシオキサン−２−イル］メチル、
６−（３−クロロ−４−｛［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（シクロプロポキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルスルファニル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（シクロプロパンスルフィニル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（シクロプロパンスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（１−シクロプロポキシエチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−シクロプロパンカルボニルフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［４−（アジリジン−１−イルメチル）−３−クロロフェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−カルボン酸
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（フラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（１−メトキシシクロプロピル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（キノリン−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（４−クロロ−３−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［４−クロロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［４−クロロ−３−（２−メチルプロポキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛４−クロロ−３−［（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−１−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（８−クロロキナゾリン−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（５−クロロキナゾリン−７−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（８−クロロキノキサリン−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、および
７−クロロ−８−シクロプロポキシ−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸
から選択される、（１）に記載の少なくとも１種類の化学物質。
（３４）式Ｉの化合物が、
６−［３−クロロ−４−（メチルスルファニル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−シクロプロパンカルボニルフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（メトキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（１−メトキシエチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（８−クロロキノキサリン−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（４−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチルピリジン−２−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−｛［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（シクロプロポキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（１−シクロプロポキシエチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［４−（アジリジン−１−イルメチル）−３−クロロフェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（フラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［３−クロロ−４−（１−メトキシシクロプロピル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（キノリン−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（４−クロロ−３−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［４−クロロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［４−クロロ−３−（２−メチルプロポキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
６−｛４−クロロ−３−［（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−１−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（８−クロロキナゾリン−６−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（５−クロロキナゾリン−７−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（３−クロロ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、および
７−クロロ−８−シクロプロポキシ−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸
から選択される、（１）に記載の少なくとも１種類の化学物質。
（３５）（１）〜（３４）のいずれかに記載の少なくとも１種類の化学物質および少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
（３６）キヌレニン３−モノ−オキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行う方法であって、該被験体に治療有効量の（１）〜（３４）のいずれかに記載の少なくとも１種類の化学物質を投与する工程を含む方法。
（３７）前記状態または障害が神経変性病態を伴うものである、（３６）に記載の方法。
（３８）（３５）に記載の少なくとも１種類の医薬組成物、およびキヌレニン３−モノ−オキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害に苦しんでいる被験体を処置するために該組成物を使用するための使用説明書を含む、パッケージ化医薬組成物。
（３９）前記状態または障害がハンティングトン病である、（３８）に記載のパッケージ化医薬組成物。