(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
精神障害、行動障害および認知障害の予防および治療のための固体剤形の形態の医薬組成物であって、
活性源としてのメマンチンおよびメラトニンと、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、結晶セルロース、スクロース、転化糖、デクストロースおよびデクストレートから選択される少なくとも１つの賦形剤と、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ゼリー化デンプンから選択される少なくとも１つの崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース誘導体、天然ガム、ポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウムから選択される結合剤と、ステアリン酸および／またはその塩、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびオレイン酸ナトリウムから選択される減摩剤とを含むアジュバントと
を含み、重量％単位での成分の含有量が、
メマンチン４０．０〜９０．０
メラトニン２．０〜５．０
賦形剤２．０〜５０．０
結合剤２．０〜１０．０
崩壊剤１．５〜１０．０
減摩剤０．２〜３．０
であることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
メマンチンとメラトニンの組合せを、前記組成物の重量を基準として７０〜８０％の量で含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
メマンチンとメラトニンの組合せを、前記組成物の重量を基準として７０〜８０％の量で含み、賦形剤であるラクトース一水和物を、前記組成物の重量を基準として３〜２０％の量で含み、崩壊剤である架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを、前記組成物の重量を基準として２〜１０％の量で含み、結合剤であるポリビニルピロリドンを、前記組成物の重量を基準として２〜１０％の量で含み、減摩剤であるステアリン酸マグネシウムを、前記組成物の重量を基準として０．２〜２．０％の量で含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
メマンチンとメラトニンの組合せを、前記組成物の重量を基準として６０〜９０％の量で含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
錠剤の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
メマンチン１００ｍｇおよびメラトニン５ｍｇを含むことを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
メマンチン１５０ｍｇおよびメラトニン１０ｍｇを含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
メマンチン３０ｍｇおよびメラトニン３ｍｇを含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
固体カプセル剤の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
メマンチン８９．８３重量％、
メラトニン２．６９重量％、
ラクトース２．６９重量％、
ポビドン１．８０重量％、
クロスカルメロース１．９１重量％、
ステアリン酸カルシウム１．０８重量％
を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学ならびに化学および医薬産業の分野、とりわけ神経学の分野に関し、メマンチンおよびメラトニンを含む新しい組成物を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
メマンチンは、中等度の親和性を有する電位依存性の非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。メマンチンは、ニューロン機能不全の原因になり得る病的に上昇したグルタミン酸レベルの効果を遮断する。メマンチンは、神経保護作用、抗痙縮作用、抗パーキンソン病作用をもたらす。メマンチンは、グルタミン酸作動性神経伝達、および神経変性過程の進行を阻害し、神経調節作用をもたらす。メマンチンは、精神活動の正常化を促進し、記憶を改善し、注意集中能力を高め、運動障害を是正する［Ｄｉｔｚｌｅｒ  Ｋ．、Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｍｅｍａｎｔｉｎｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  Ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ．、１９９１、４１：７７３〜８０ページ］。主要な作用機序（グルタミン酸作動性神経伝達に及ぼす影響）とは別に、メマンチンはさらにセロトニン作動性効果も有しており（５ＨＴ３受容体の非競合的アンタゴニスト）、おそらくメマンチンの抗うつ効果は、まさにこの機序により発揮されるようになっている。メマンチンの抗うつ作用は、高度抑うつモデル（ｈｉｇｈ−ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｍｏｄｅｌ）を用いたいくつかの試験において臨床的に示されている［Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  ＪＭ、Ｓｈｉｎｇｌｅｔｏｎ  ＲＮ．、Ａｎ  ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ，ｆｌｅｘｉｂｌｅ−ｄｏｓｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｍｅｍａｎｔｉｎｅ  ｉｎ  ｍａｊｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．、ＣｌｉｎＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００７、３０（３）：１３６〜４４ページ］。
【０００３】
メマンチンの単回投与後、脳内でのその濃度ピークは１時間以内に達成される。メマンチンの半減期は、どちらかと言えば長く、およそ１００時間である。この長い半減期から、この医薬物質は長期投与時に蓄積効果を有すると推定できる。つまり、メマンチンを単回投与した場合にはドパミン濃度は不変のままであるが、長期投与中は、前脳領域におけるドパミン濃度は１０倍以上上昇する。メマンチン投与が長期間になるほど、ドパミン濃度は高くなる。ドパミン代謝産物濃度の分析から、メマンチンを使用すると、ドパミンは放出されるだけでなく合成もされるということが示される［Ｈｅｓｓｅｌｉｎｋ  ＭＢ、ＤｅＢｏｅｒ  ＡＧ、  Ｂｒｅｉｍｅｒ  ＤＤら、Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ、１９９９、１０６：８０３〜１８ページ］。
【０００４】
メマンチンの長期投与は、ドパミンだけでなくアセチルコリンの濃度上昇にも効果を有し、さらには、いくつかの脳内ムスカリン受容体の増加を促進する、ということが文献から公知である。したがって、この調製物は、脳において、前頭葉皮質の神経細胞に対しても、嗅内皮質および嗅内皮質と頭頂側頭領域との連合領域に対しても、複合的なメディエーター作用をもたらすと推定し得る。
【０００５】
メマンチンの治療活性の第２の側面は、その神経保護作用である。この効果は、ＮＭＤＡ受容体を遮断し、イオンチャネル（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ  ｃｈａｎｎｅｌ）を閉鎖し、それに対応して細胞膜を安定化させるということの直接的な結果であり、それが細胞を死から保護する。メマンチンの神経保護作用は、実験において、脳虚血モデルについて証明されている［Ｄａｎｙｓｚ  Ｗ、Ｐａｒｓｏｎｓ  ＣＧ、Ｍｏｂｉｕｓ  Ｈ−Ｊら、ＮｅｕｒｏｔｏｘＲｅｓ、２０００、２：８５〜９７ページ］。メマンチンの予防的投与は、虚血ペナンブラ領域、脳浮腫の発現を低下させ、虚血病巣自体の表面積を減少させる。同様の結果が、他の脳疾患モデルについても得られている。メマンチンは、いくつかの神経栄養因子、とりわけ脳由来神経栄養因子の合成に刺激的効果をもたらし、それがニューロン膜の安定化および細胞の死からの保護につながるのではないかと推定される。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの使用は、パーキンソン病において患者の認知機能にプラスの効果を有することが示されている［Ｄａｍｕｌｉｎ  Ｉ．Ｖ．、Ｒｕｓ．Ｍｅｄ．Ｊｏｕｒｎ．、２００１、９（２５）：１１７８〜８２ページ；Ｌｉｔｖｉｎｅｎｋｏ  Ｉ．Ｖ．、Ｏｄｉｎａｋ  Ｍ．Ｍ．、Ｊｏｕｒｎ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌ．ａｎｄ  Ｐｓｙｃｈ．ｎａｍｅｄ  ａｆｔｅｒ  Ｓ．Ｓ．  Ｋｏｒｓａｋｏｖ．、２００４、４：７６〜８１ページ］。
【０００６】
メマンチン（１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン（ａｄａｍａｎｔａｎ））は、１−アミノシクロヘキサンのアナログである。その式は、例えば、米国特許第４，１２２，１９３号、同第４，２７３，７７４号、同第５，０６１，７０３号に開示されている。メマンチンおよび他の１−アミノシクロヘキサンは、多様な進行性神経変性障害、例えば、中等度および重度のアルツハイマー病、パーキンソン病および筋痙縮に罹患している患者における認知症の症状改善について有用であることが証明されており、このことは、米国特許第５，０６１，７０３号、同第５，６１４，５６０号および同第６，０３４，１３４号に開示されているとおりである。
【０００７】
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）は、主に松果体によって合成される神経ペプチドであり、ヒトおよび哺乳動物の生体の場合、いくつかの独特な特性を有する。重要なのは、松果体細胞における生物活性化合物の産生が概日周期で行われるという事実である。メラトニン合成は、１日のうち、暗い時間が訪れた場合にのみ効果的に行われ、明るい時間帯には行われなくなるが、この事実は、１９６０年、Ｒ．Ｗｕｒｔｍａｎによって最初に示された。この過程を抑制するためには、短い光パルス（０．１〜１ルクス）で十分である。一方、日中は、この腺の組織中にセロトニンが蓄積される。メラトニン産生の日周リズムは、網膜におけるＮＡＴ活性に依存しており、さらにＮＡＴ活性は、カルシウムイオン、ドパミンおよびγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に依存している。松果体は、メラトニンを用いて、日周リズムを整え、循環過程を調節し、視交叉上核（ＳＣＮ）のペースメーキング機構（ｐａｃｅ−ｍａｋｉｎｇ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）と末梢器官との間のメディエーターとして作用する。松果体は、視床下部のＳＣＮと共に、「体内時間を刻んで」老化するという機構において重要な役割を果たす、いわゆる生体の生物時計のシステムの一部である［Ａｒｕｓｈａｎｙａｎ  Ｅ．Ｂ．、２００５；Ａｎｉｓｉｍｏｖ  Ｖ．Ｎ．、２００７］。生体における松果体の主要な機能は、概日的および季節的なリズムの調節、生殖機能の調節、抗酸化的な保護および抗がん的な保護である［Ａｎｉｓｉｍｏｖ  Ｖ．Ｎ．、１９９８、２００３］。血液中を循環するメラトニンの主な産生源は松果体であるが、メラトニンのパラクリン合成は、実際的には、すべての器官および組織、例えば、胸腺、胃腸管、性腺、結合組織において見出される［Ｒｅｉｔｅｒ  Ｒ．Ｊ．；Ｒｅｉｋｈｌｉｎ  Ｉ．Ｍ．、Ｋｖｅｔｎｏｙ  Ｉ．Ｍ．；Ｈｕｅｔｈｅｒ  Ｇ．］。
【０００８】
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）は、松果体、網膜および腸によって産生されるインドール化合物である。
【０００９】
ヒトおよび動物の松果体は、胸腺と同様、年齢と共に退縮する。この腺の、いくつかの活性な分泌要素（松果体細胞）が減少し、メラトニン産生量は減少する。大体４５歳までに、血漿は、若いときに産生される量の半分しかこのホルモンを含有しなくなっている。さらに、１日のメラトニン分泌の豊富さおよび動態は、高齢者においては変化している［Ｋｏｒｋｕｓｈｋｏ  Ｏ．Ｖ．、Ｋｈａｖｉｎｓｏｎ  Ｖ．Ｋｈ．、Ｓｈａｔｉｌｏ  Ｖ．Ｂ．、Ｔｈｅ  ｐｉｎｅａｌ  ｇｌａｎｄ：  ｗａｙｓ  ｏｆ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｇｅｉｎｇ．、ＳＰｂ．Ｎａｕｋａ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、２００６、２０４ページ；Ｒｅｉｔｅｒ  Ｒ．Ｊ．、Ｔｈｅ  ａｇｉｎｇ  ｐｉｎｅａｌ  ｇｌａｎｄ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ、ＢｉｏＥｓｓａｙｓ、１９９２、第１４巻、１６９〜１７５ページ；Ｓｋｅｎｅ  Ｄ．Ｊ．、Ｓｗａａｂ  Ｄ．Ｆ．、Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｒｈｙｔｈｍｉｃｉｔｙ：  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｇｅ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｅｘｐ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．、２００３．、第３８巻、１９９〜２０６ページ］。動物を用いた実験期間および高齢者の治療法の観察期間の間に、正常な状態においても多様な脳病理形態（血管の性質に関するものを含む）においても、メラトニンは、記憶、視覚および聴覚、注意集中の過程を改善する。これらの事実は、潜在的な向知性剤としてのメラトニンの治療可能性を決定付けるものである［Ａｒｕｓｈａｎｙａｎ  Ｅ．Ｂ．、Ｔｈｅ  ｅｐｉｐｈｙｓｉａｌ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  −  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ  ａｇｅｎｔ？、Ｅｘｐｅｒ．ａｎｄ  Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００５、第６８巻、７４〜７９ページ；Ａｒｕｓｈａｎｙａｎ  Ｅ．Ｂ．、Ｔｈｅ  ｅｐｉｐｈｙｓｉａｌ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｒｕｓ．Ｍｅｄ．Ｊｏｕｒｎ．、２００６、第１４巻、１０５７〜１０６３ページ］。
【００１０】
メラトニンは、急性の脳血行動態障害の動物モデル：動脈閉塞、光血栓（ｐｈｏｔｏｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）に起因する全身性または局所性虚血を用いた実験において、顕著な神経保護効果を常にもたらした［Ｒｅｉｔｅｒ  Ｒ．Ｊ．、Ｔａｎ  Ｄ．Ｘ、Ｌｅｏｎ  Ｊ．ら、Ｗｈｅｎ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｇｅｔｓ  ｏｆ  ｙｏｕｒ  ｎｅｒｖｅｓ：  ｉｔｓ  ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｓｔｒｏｋｅ、Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、２００５、第２３０巻、１０４〜１１７ページ］。閉鎖性頭部外傷モデルのマウスに当該ホルモンを適用すると、外傷病巣の寸法を減少させると共にアスコルビン酸などいくつかの抗酸化物質の血漿中含有量を増加させる形で、動物の行動の正常化および外傷病巣の回復過程が加速した［Ｂｅｎｉ  Ｓ．Ｍ．、Ｋｏｈｅｎ  Ｒ．、Ｒｅｉｔｅｒ  Ｒ．Ｊ．ら、Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｃｌｏｓｅｄ  ｈｅａｄ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｂｒａｉｎ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ａｎｄ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ  ｌａｔｅ−ｐｈａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＦ−ｋＢ  ａｎｄ  ＡＰ−１、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、２００４、第１８巻、１４９〜１５１ページ；Ｍｅｓｅｎｇｅ  Ｃ，、Ｖｅｒｒｅｃｃｈｉａ  Ｃ，、Ｂｏｕｌｕ  Ｒ．Ｇ．、Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ  ｔｏ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ、Ｎａｕｎｙｎ．Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９８、第３５８巻、Ｒ３２ページ／］。
【００１１】
可視化を目的とした方法（核磁気共鳴）を用いて得られたデータは、ラットへの２回目のメラトニン投与により脳（ｃｅｒｅｂｌａｒ）浮腫の体積が２倍減少することを示している［Ｔｏｒｉｉ  Ｋ．、Ｕｎｅｙａｍａ  Н．、Ｎｉｓｈｉｎｏ  Н．、Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｅｄｅｍａ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｍｉｄｄｌｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ａｓｓｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ．、Ｊ．ＰｉｎｅａｌＲｅｓ．、２００４、第３６巻、１８〜２４ページ］。ＮＭＲ断層撮影のデータを用いて、多様な脳構成要素、例えば、新皮質、海馬、線条体のニューロン形態計測的な特徴を説明することにより松果体ホルモンの統計学的に有意な保護効果を明らかにすることができるが、この場合、松果体ホルモンを使用すると、有意な数の細胞要素を生きた状態に保つことができ、脳浮腫の発現は有意に限定された。
【００１２】
大脳皮質における浮腫は、線条体におけるものより急速に衰えたという事実が示されている［Ｋｏｎｄｏｈ  Т．、Ｕｎｅｙａｍａ  Ｎ．、Ｎｉｓｈｉｎｏ  Н．、Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｅｄｅｍａ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｆｏｒ  ｅｂｒａｉｎｉｓ  ｃｈｅｍｉａｋ  ｉｎ  ｒａｔｓ、ＬｉｆｅＳｃｉ．、２００２、第７２巻、５８３〜５９０ページ；Ｒｅｇｒｉｎｙ  Ｏ．、Ｄｅｌａｇｒａｎｇｅ  Ｐ．、Ｓｃａｌｂｅｒｔ  Ｅ．ら、Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ｓｅｃｕｒｉｔｙ  ｍａｒｇｉｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９８、第２７５巻、Ｈ１３９〜Ｈ１３４ページ；Ｓｉｎｈａ  Ｋ．、Ｄｅｇａｏｎｋａｒ  Ｍ．Ｎ．、Ｊａｇａｎｎａｔｈａｎ  Ｎ．Ｒ．、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｏｎ  ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｍｉｄｄｌｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００２、第４２８巻、１８５〜１９２ページ］。メラトニンは、虚血性傷害から脳を保護するという天然のシステムに進化的に組み込まれたものであると推定されており、このことは、多様な方法、例えば、松果体を摘出してから長時間にわたり明るい照明を当て続けることによってホルモン欠損状態が作り出されている動物を用いた実験の結果によって証拠付けられる。皮質のｐｈｏｔｏｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓまたは大脳中動脈の限局閉塞によって脳卒中モデルを作製すると、このような条件下においては脳組織梗塞の病巣がはるかに多く発現する。このとき、同じ松果体切除術を施してある状態でメラトニン注射を行うと、多様な病因の虚血から皮質ニューロンが高い信頼性で保護された［Ｋｉｌｉｃ  Е．、Ｏｚｄｅｍｉｒ  Ｙ．、Ｂｏｌａｙ  Ｈ．、Ｐｉｎｅａｌｅｃｔｏｍｙ  ａｇｇｒａｖａｔｅｓ  ａｎｄ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｂｒａｉｎ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｆｏｃａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ．  ＩＩ］．、Ｃｅｒｅｂｒ．ＢｌｏｏｄＦｌｏｗＭｅｔａｂｏｌ．、１９９９、第１９巻、５１１〜５１６ページ］。
【００１３】
グルタミン酸の病的な過剰活性は、アテローム性硬化症、脳卒中または頭蓋脳外傷に起因する脳血液循環障害における酸化ストレスの顕著な要因と認識されている［Ｇｕｓｅｖ  Ｙｅ．Ｉ．、Ｓｋｖｏｒｔｓｏｖａ  Ｖ．Ｉ．、Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｏｒｍａｌ  ｓｔａｔｅ  ａｎｄ  ａｔ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ、Ｓｕｃｃｅｓｓｅｓ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．、２００２、第３３巻、８０〜９３ページ］。シナプスおよび細胞間隙におけるグルタミン酸の蓄積は、グルタミン酸−カルシウムカスケードの始動につながる。
【００１４】
グルタミン酸は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体を刺激することによってニューロン膜にあるカルシウムイオン用のチャネルを開き、それにより大量に細胞内蓄積されることになるが、このことが必然的に細胞構造の損傷につながる。メラトニンは、グルタミン酸神経毒性を明らかに阻害する。単離された皮質ニューロンの培養物について確認されているように、グルタミン酸またはＮＭＤＡ過剰下での皮質ニューロンの損傷は、インキュベーション培地中にメラトニンを添加した場合には有意に阻害される。これは、ある程度までは、カルモジュリンに結合してＮＭＤＡ受容体の機能を制限するメラトニンの能力に起因するものである。松果体切除術を行うと、ＮＭＤＡ受容体密度が増加すると共に、多様な脳構成要素中での脂質過酸化が同時に増強される。メラトニンは、過剰にあるとグルタミン酸神経毒性がより強力になる可能性があるＮＯの攻撃からニューロンを保護する［ＧｕｅｒｒｅｒｏＪ．Ｍ．、ＲｅｉｔｅｒＲ．Ｊ．、ＯｒｔｉｚＧ．ら、Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ａｎｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｂｒａｉｎ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ａｎｄ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎｇｏｌｉａｎ  ｇｅｒｂｉｌ、Ｊ．Ｐｉｎｅａｌ  Ｒｅｓ．、１９９７、第２３巻、２４〜３１ページ］。
【００１５】
また、メラトニンは、ミトコンドリア活性を正常化し［Ｅｌ−Ａｂｈａｒ  Ｈ．Ｓ．、Ｓｈａａｌａｎ  М．、Ｂａｒａｋａｔ  М．ら、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ａｎｄ  ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ  ｏｎ  ｓｏｍｅ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｅｎｚｙｍｅｓ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｅｎｅｒｇｙ  ｆｕｅｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ  ａｎｄ  ｂｒａｉｎ  ｏｆ  ｇｌｏｂａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｒａｔｓ、Ｊ．Ｐｉｎｅａｌ  Ｒｅｓ．、２００２、第３３巻、８７〜９４ページ］、低酸素症に起因する、ミトコンドリア機能不全、タンパク質の過剰リン酸化および細胞骨格の崩壊を限定するだけでなく、リン酸化系の重要な構成要素であるチロシンキナーゼ受容装置の機能を回復し、その中にニューロトロフィンを取り込むことによって神経組織における修復過程に関与する［Ｏｌｉｖｉｅｒｉ  Ｇ．、Ｏｔｔｅｎ  Ｕ．、Ｍｅｉｅｒ  Ｆ．ら、Ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  Ｂ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ＳＨ  ＳＹ  ＳＹ  ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍｅ  ｃｅｌｌｓ：  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００３、第１２０巻、６５９〜６６５ページ］。メラトニンは、おそらく、成熟した神経組織中でのニューロン新生も刺激する。幹細胞の培養物については、メラトニン受容体（主に１型）を発現し得ることが示されている。それらに低濃度のメラトニン溶液を添加すると、とりわけ、ニューロトロフィンの１つ、すなわちグリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）のｍＲＮＡの誘導が誘発される［Ｎｉｌｅｓ  Ｌ．Ｐ．、Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ  Ｋ．Ｊ．、ＲｉｎｃｏｎＣａｓｔｒｏ  Ｌ．Ｍ．ら、Ｎｅｕｒａｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒｓ：  ｃｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＭＴ  １  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ａｎｄ  ｇｌｉａｌ  ｍａｒｋｅｒｓ、ＢＭＣ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００４、第５巻、４１〜５０ページ］。
【００１６】
メラトニンの使用を開示している特許文献は公知であり、例えば、ロシア国特許第２２６８７３７号「Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ」（午後９時に単位用量３ｍｇのメラトニンを投与することによるもので、期間は２１日である）；ロシア国特許第２４２８１８３号「Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｓ  ａｎ  ａｄａｐｔｏｇｅｎ」；ロシア国特許第２４１８５８６号「Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｏｒｇａｎｓ  ｂｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ」；ロシア国特許第２３９４５７１号「Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｓｕｃｈ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｂｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ４０  ｍｉｎｕｔｅｓ  ｂｅｆｏｒｅ  ｓｌｅｅｐ」；ロシア国特許第２３３６８９０号「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ，  ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ  ａｎｄ  ｂｉｏｔｉｎ」（毛髪の成長を刺激するための化合物を開示している）；ロシア国特許第２２９４７４１号「Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ」（標準的療法が行われている状況でのメラトニンの使用」を開示している）；ロシア国特許出願第２００８１５０６２４号（ＰＣＴ  ＵＳ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ３７３．０６．２００７  ２００７０５２１）「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」；ロシア国特許出願第２００９１４１７１３号（ＰＣＴ  ＵＳ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  １００．０６．２００８  ２００８０４１１）「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ａｇａｉｎｓｔ  ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ」（ここでは、メラトニンは組合せの形で言及されている）；ロシア国特許出願第２００９１３７４７２号「Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｔａｂｌｅｔ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ａｎｄ  ｕｓｉｎｇ  ｓａｍｅ」（薬学的に許容される担体を伴っている溶解された状態のメラトニンを開示している）；ロシア国特許出願第９７１１３４３５号「Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ」がある。
【００１７】
認知症を治療するために使用され、フィルムコーティングで包まれた錠剤の形態を有する、メマンチンを含む調製物が公知である。この錠剤は、塩酸メマンチン１０ｍｇ；アジュバント：コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ）３ｍｇ、脱水リン酸水素カルシウム５０．４ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ）３ｍｇ、ラクトース一水和物（乳糖）１３６ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１．６ｍｇ、ポビドン６ｍｇ；コーティング組成物：ヒプロメロース（ヒドロキシメチルプロピルセルロース）３．６ｍｇ；Ｍａｃｒｏｇｏｌ−６０００（ポリエチレングリコール６０００）１．２ｍｇ；酸化チタン１．２ｍｇを含むＳｅｌｅＣｏａｔ  ＡＱ−０２００３  ６ｍｇを含む。
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｏｎｐｈａｒｍａ．ｒｕ／ｒｕ／ｄｒｕｇｓ／ｅｘｐｅｒｔ／ｄｏｃｔｏｒｓ／ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ／ｍｅｍａｎｔｉｎｋａｎｏｎ／）。
【００１８】
Ｋｙｉｖ  Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｆａｃｔｏｒｙによって製造されている調製物ＶＩＴＡ−ＭＥＬＡＴＯＮＩＮ（登録商標）が公知であり、この調製物は、メラトニン３ｍｇ、その他の原料として、乳糖、結晶セルロース、バレイショデンプン、ステアリン酸カルシウムを含む。この調製物は、タイムゾーンが変わった際に生じ、易疲労感の増加として発現する「睡眠−覚醒」概日リズム障害；睡眠障害、例としては、機能的原因による慢性不眠症、高齢者における不眠症（動脈性高血圧症および高コレステロール血症を伴うものが含まれる）の予防および治療を意図したものであり、精神的および身体的能力を改善して働けるようにするため、ならびに、ストレス反応、および季節的な性質を有する抑うつ状態を解消するためのものである。高齢患者における高血圧症および突発性高血圧（Ｉ〜ＩＩ度のもの）（複合療法に含める）（ｈｔｔｐ：／／ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ．ｃｏｍ．ｕａ／ｉｎｆｏ／６７０９３）。
【００１９】
ロシア国特許第２３２６６６０  Ｃ１号は、最も近い類似の溶液剤として示されたものであり得、前記特許は、神経保護作用を有する経口調製剤形、とりわけ、グルタミン作動（ｇｌｕｔｏｍａｔｅｒｇｉｃ）系の調節物質であり、認知症、記憶障害、脳および脊髄の痙縮症候群の治療に使用されるＭｅｍａｎｔｉｎ調製物の製造に関する。Ｍｅｍａｎｔｉｎ調製物は、カプセル剤の形態であり、治療的に有効な量のメマンチンが、前記カプセル剤を満たす塊である組成物中に含まれており、前記塊は、粉末または顆粒状材料の混合物である。カプセル剤中の塊は、他に、アジュバント、生理学的に許容される添加剤、ならびに、必要に応じて崩壊剤および減摩性物質を含有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の目的は、メマンチンおよびメラトニンを、固定した組合せの形で含み、高い治療特性を有し副作用が低減している固体剤形を創出することである。
【００２１】
この目的は、新しい調製剤形によって達成されるが、この調製剤形においては、活性物質の含有量が、ほぼ９０％、さらにはそれを超える、非常に高い値に達することが可能であり、併せて、コストの点で許容範囲であり産業規模での製造を経済的に有益なものとすることが確実な最小限のアジュバントが使用される。本発明は、前記重要な技術的効果を得る可能性を提供する。
【００２２】
したがって、アジュバントの数を最小限に保つこと、有機溶媒の使用を、絶対条件ではないが排除すること、いくつかの段階を減少させること、ならびに製造時間およびコストを削減することが、本発明にとって必須要件となる。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の目的は、精神障害、行動障害および認知障害の予防および治療を意図した、固体剤形を有する医薬組成物であって、活性の基礎としてのメマンチンおよびメラトニンと、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、結晶セルロース、スクロース、転化糖、デキストロースおよびデキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）から選択される少なくとも１つの賦形剤と、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ゼリー化デンプン（ｊｅｌｌｉｅｄ  ｓｔａｒｃｈ）から選択される少なくとも１つの崩壊剤と、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｙｎｉｌｐｉｒｒｏｌｉｄｏｎ）、ゼラチン、セルロース誘導体、天然ガム、ポリエチレングリコール（ｇｌｉｃｏｌ）、アルギン酸ナトリウムから選択される結合剤と、ステアリン酸および／またはその塩、コロイド状二酸化ケイ素、タルク（ｔａｌｋ）、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびオレイン酸ナトリウムから選択される減摩剤とが含まれるアジュバントとを、重量％単位の次の成分比
メマンチン４０．０〜９０．０
メラトニン２．０〜５．０
賦形剤２．０〜５０．０
結合剤３．５〜１０．０
崩壊剤１．５〜１０．０
減摩剤０．２〜３．０
で含む医薬組成物である。
【００２４】
該調製物、とりわけメマンチンおよびメラトニンの組成物を製造するためには、メマンチンおよびメラトニンを、固体形態を製造するための多様なアジュバントと混合する。いくつかの実施形態において、該固体形態は、錠剤状の形態であり、他の実施形態において、該固体形態は、経口投与のための溶液を作製することを意図したカプセル剤または散剤である。
【００２５】
本発明のさらなる一態様は、今回特許請求する組成物の調製物形態を製造するための方法を含む。この方法は、今回特許請求する組成物の固体剤形を、好ましくは、活性成分とアジュバントとを、水を用いて湿式混合し、次いで、この顆粒状の混合物を乾燥させ粉砕することによって製造できるようにするものである。今回特許請求する発明には、疾患および／または障害を治療するための、その必要がある人におけるこれらの組成物の使用も含まれ、この場合の治療には、治療的に有効な量の本発明による組成物の経口投与が含まれる。
【００２６】
本発明を実行するために、限定するものではないが、メマンチンおよびメラトニンを含むがケイ酸マグネシウムやタルクを含まない組成物を提案する。いくつかの実施形態によれば、ここに開示する組成物は、メマンチンおよびメラトニン、１つまたは複数の賦形剤であり、それぞれ、デンプン、ラクトース一水和物または結晶セルロースから独立に選択される賦形剤、１つまたは複数の崩壊剤であり、それぞれ、ゼリー化デンプンまたはカルボキシメチルセルロースから独立に選択される崩壊剤、結合剤、および、滑沢剤である減摩剤を含む。他の好ましい実施形態によれば、結合剤はポリビニルピロリドンであり、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。さらに他の実施形態によれば、限定的なものではないが、賦形剤は、ラクトース（一水和物形態のもの）であってもよく、崩壊剤は、クロスカルメロース（ナトリウム塩形態のもの）であってもよく、結合剤は、ポビドンである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
薬学的に許容されるアジュバントは、１回投与分の治療的に有効な量のメマンチンおよびメラトニンを、一般的な単一剤形で確実に送達する目的、ならびに、コストを最適化し、製造工程を単純化および安定化させる目的で選択される。アジュバントにとって必要な条件は、自体の不活性性、ならびに、メマンチンおよびメラトニンとの化学的および物理的な適合性である。固体剤形、例えば錠剤およびカプセル剤中で使用されるアジュバントとしては、着色料および顔料、味覚をマスキングする物質、香味剤、甘味料および吸着剤を挙げることもできる。賦形剤は、少量の活性医薬物質を用いる場合に、錠剤サイズの増加を促進する。賦形剤としては、α−ラクトースまたはβ−ラクトースの形態のラクトースが挙げられる。異なるタイプのラクトースは、ラクトース一水和物、α−ラクトース一水和物、無水α−ラクトース、無水β−ラクトースおよび凝集化されているラクトースからなっていてもよい。他の賦形剤としては、糖、例えば、スクロース、転化糖、デキストロースおよびデキストラート（ｄｅｘｔｒａｔ）を挙げ得る。ラクトース一水和物は、より好ましい賦形剤である。別の賦形剤は、微粉化されたものを含め、結晶セルロースであってもよい。
【００２８】
賦形剤としては、デンプンおよびデンプン誘導体を挙げ得る。デンプンとしては、多様な穀物および／または他の農作物から製造される天然デンプンが挙げられる。また、デンプンとしては、予めゼリー化されているデンプン、および、グリコール酸ナトリウムで修飾されたデンプンを挙げ得る。デンプンおよびデンプン誘導体は、崩壊剤の特性も有している。多くの賦形剤は崩壊剤および結合剤としても作用するので、このような付加的な特性は、医薬組成物を製造する際に考慮すべきである。崩壊剤は、錠剤を破壊して活性医薬成分およびアジュバントの粒子にすることで治療活性成分の溶解を促進しその生物学的利用率を改善する目的で添加される。カルボキシメチルデンプンエステルのナトリウム塩を含めたデンプンおよびデンプン誘導体、例えば、グリコール酸ナトリウムで修飾されたデンプンなどは、適用可能な崩壊剤である。
【００２９】
ゼリー化デンプンは、限定するものではないが、好ましい崩壊剤であると考えられる。別の好ましい崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウムである。
【００３０】
結合剤は、顆粒中の治療活性物質および他のアジュバントの濃度を上げるために、湿式造粒のための薬学的に許容されるアジュバントとして使用される。結合剤は、粉末の流動性および圧縮の質を改善するために添加される。結合剤としては、セルロース誘導体、例えば、結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。他の結合剤は、ポビドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、天然ガム、すなわち、アラビアガム、トラガントガム、グアーガムおよびペクチンガム、デンプン糊、予めゼリー化されたデンプン、ポリエチレングリコールならびにアルギン酸ナトリウムなどの物質から選択される。
【００３１】
ポリビニルピロリドン、とりわけポビドンは、好ましい結合剤である。
【００３２】
減摩剤は、固体剤形の製造において、錠剤が加工表面に付着することを防止し、圧縮段階中の付着を低減させる目的で使用される、滑沢性および滑動性の物質である。そのような物質としては、ステアリン酸、ステアリン酸塩、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウム、タルク、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムならびにオレイン酸ナトリウムが挙げられる。滑沢化剤（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）の選定候補は、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウムである。
【００３３】
流動性を改善するために、固体剤形中では、粒子間の摩擦を低減させる目的で滑沢化物質が使用される。滑沢化物質は、賦形剤と固体化成分の両方の特性を有する。メマンチンおよびメラトニンの組成物のまたさらなる実施形態によれば、活性物質含有量は、組合せの重量を基準として、およそ３０〜５０％である。好ましくは、本（ｈｉｓ）組成物は、限定するものではないがラクトース一水和物である賦形剤と、限定するものではないが結晶セルロースである第２の賦形剤と、限定するものではないがゼリー化デンプンである崩壊剤と、限定するものではないがカルボキシメチルセルロースである第２の崩壊剤と、限定するものではないがポリビニルピロリドンである結合剤、ならびに、限定するものではないがステアリン酸マグネシウムである滑沢化剤を含む。またさらに好ましい実施形態によれば、ラクトース一水和物は、組成物の重量を基準としておよそ２５〜４０％を構成し、結晶セルロースはおよそ５〜１５％を構成し、ゼリー化デンプンはおよそ５〜１０％を構成し、カルボキシメチルセルロースナトリウムはおよそ１〜５％を構成し、ポリビニルピロリドンはおよそ１〜５％を構成し、ステアリン酸マグネシウムはおよそ０．２〜２．０％を構成する。
【００３４】
いくつかの最も好ましい実施形態によれば、活性源は、組成物の重量を基準としておよそ４０．０％を構成し、ラクトース一水和物はおよそ２８．７％を構成し、結晶セルロースはおよそ１０．４％を構成し、デンプンはおよそ１０．９％を構成し、カルボキシメチルセルロースはおよそ４．０％を構成し、ポリビニルピロリドンはおよそ５．２％を構成し、ステアリン酸マグネシウムはおよそ０．８％を構成する。
【００３５】
またさらなる実施形態によれば、メマンチンおよびメラトニンは、組成物の重量を基準としておよそ７０〜８０％を構成する。好ましくは、この組成物は、賦形剤、例えばラクトース一水和物を、組成物の重量を基準として好ましくはおよそ３〜２０％と、崩壊剤、例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなどを、組成物の重量を基準として好ましくはおよそ２〜１０％と、結合剤、例えばポリビニルピロリドンなどを、組成物の重量を基準として好ましくはおよそ２〜１０％と、ならびに、滑沢化剤、例えばステアリン酸マグネシウムなどを、組成物の重量を基準として好ましくはおよそ０．２〜２．０％含む。
【００３６】
またさらなる実施形態によれば、メマンチンおよびメラトニンは、組成物の重量を基準としておよそ８０％を構成し、賦形剤は、組成物の重量を基準として８〜１５％を構成するラクトース一水和物であり、崩壊剤は、組成物の重量を基準として１〜１０％を構成するカルボキシメチルセルロースであり、結合剤は、組成物の重量を基準として１〜１０％を構成するポリビニルピロリドンであり、減摩性の滑沢化剤は、組成物の重量を基準として０．２〜２．０％を構成するステアリン酸マグネシウムである。
【００３７】
いくつかのより好ましい実施形態によれば、賦形剤は、ラクトース一水和物であり、組成物の重量を基準としておよそ９．５％を構成してもよく、崩壊剤は、クロスカルメロースであり、組成物の重量を基準としておよそ５％を構成してもよく、結合剤は、ポビドンであり、組成物の重量を基準としておよそ５％を構成してもよく、滑沢化剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、組成物の重量を基準としておよそ０．５％を構成してもよい。
【００３８】
他の実施形態によれば、メマンチンおよびメラトニンは、組成物の重量を基準としておよそ９０％を構成する。好ましくは、限定するものではないが、本組成物は、賦形剤、例えばラクトース一水和物を、組成物の重量を基準として３〜１０％以内の範囲で、崩壊剤、例えばカルボキシメチルセルロースを、組成物の重量を基準として好ましくはおよそ２〜５％と、結合剤、例えばポリビニルピロリドンなどを、組成物の重量を基準として好ましくはおよそ２〜５％と、および滑沢化剤、例えばステアリン酸マグネシウムを、組成物の重量を基準として好ましくはおよそ０．２〜２．０％含む。他のより好ましい実施形態によれば、賦形剤は、ラクトース一水和物であり、組成物の重量を基準としておよそ３．５％を構成してもよく、崩壊剤は、クロスカルメロースであり、組成物の重量を基準としておよそ３％を構成してもよく、結合剤は、ポビドンであり、組成物の重量を基準としておよそ３％を構成してもよく、滑沢化剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、組成物の重量を基準としておよそ１％を構成してもよい。
【００３９】
別の実施形態によれば、本発明は、メマンチン含有量５０ｍｇ、１００ｍｇまたは１５０ｍｇ、およびメラトニン含有量３ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇをもたらし、このときメマンチン／メラトニンは、組成物の重量を基準として４５〜９０％を構成する。またさらなる実施形態によれば、メマンチン／メラトニンは、組成物の重量を基準としておよそ６０〜９０％または７０〜８０％を構成する。
【００４０】
別の実施形態によれば、本組成物は、１つまたは複数のデンプン、例えば、コーンスターチ、ラクトース一水和物、結晶セルロース、ゼリー化デンプン、カルボキシメチルセルロースと、カルボキシメチルデンプンエステルのナトリウム塩と、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルプロピルセルロースと、ステアリン酸マグネシウムと、および無機塩、例えばタルクを含む。さらに別の実施形態によれば、この組成物は、ラクトース一水和物、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００４１】
また別の実施形態によれば、本組成物は、ラクトース一水和物、結晶セルロース、ゼリー化デンプン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびステアリン酸マグネシウムを含む。さらに別の実施形態によれば、本組成物は、ラクトース一水和物、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００４２】
好ましくは、標準的な用量のメマンチンおよびメラトニンは、固体剤形、例えば錠剤またはカプセル剤、より好ましくは錠剤の形態である。とりわけ、この錠剤は、重量２５０ｍｇの錠剤中に、メマンチン３０ｍｇ、５０ｍｇおよび／または好ましくは１００ｍｇ、および、メラトニン３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇを含んでもよい。他の実施形態によれば、この錠剤は、５００ｍｇ錠中にメマンチン最大１５０ｍｇおよびメラトニン最大５ｍｇ、７００ｍｇ錠中にメマンチン２００ｍｇおよびメラトニン最大１０ｍｇ、１，０００ｍｇ錠中にメマンチン２００ｍｇおよびメラトニン最大２０ｍｇを含んでもよい。
【００４３】
またさらなる実施形態によれば、この錠剤は、１５０ｍｇ錠中にメマンチン１００ｍｇおよびメラトニン最大５ｍｇ、２５０ｍｇ錠中にメマンチン２００ｍｇおよびメラトニン最大１０ｍｇ、３７５ｍｇ錠中にメマンチン３００ｍｇおよびメラトニン最大５ｍｇ、５００ｍｇ錠中に４００ｍｇを含んでもよい。
【００４４】
本剤形のまたさらなる実施形態によれば、本剤形は、１２５ｍｇ（＋／−３ｍｇ）錠中にメマンチン１００ｍｇおよびメラトニン最大３ｍｇ、２２５ｍｇ（＋／−５ｍｇ）錠中にメマンチン１５０ｍｇおよびメラトニン最大５ｍｇ、３４０ｍｇ（＋／−５ｍｇ）錠中にメマンチン２００ｍｇおよびメラトニン最大１０ｍｇ、４５０ｍｇ錠中にメマンチン２５０ｍｇおよびメラトニン最大１５ｍｇを含んでもよい。カプセル剤は、１２５ｍｇカプセル剤中にメマンチン２５ｍｇ、５０ｍｇもしくは１００ｍｇおよびメラトニン最大３ｍｇ、または、２５０ｍｇカプセル剤中にメマンチン２００ｍｇおよびメラトニン最大１０ｍｇを含んでもよい。同様に、カプセル剤は、１１５ｍｇカプセル剤中にメマンチン１００ｍｇおよびメラトニン最大３ｍｇ、または、２３０ｍｇカプセル剤中にメマンチン２００ｍｇおよびメラトニン最大１０ｍｇを含むこともできる。
【００４５】
一実施形態によれば、本発明は、メマンチンおよびメラトニンの固体剤形を製造するための方法であって、メマンチンおよびメラトニンおよびアジュバントを、水を用いて湿式混合し、顆粒状の混合物を乾燥させ粉砕することを用いる方法を提供する。この実施形態によれば、仕上がった混合物は、錠剤を製造するために圧縮する。他の実施形態によれば、仕上がった混合物は、カプセル化のために使用してもよい。
【００４６】
本発明による錠剤を製造する工程は、次のようになると推定される。
【００４７】
メマンチン、メラトニンおよびラクトースを反応器に入れる。作製された混合物をミキサーに投入するが、このとき、カルボキシメチルセルロースおよびデンプンを、ゼラチン化デンプン溶液およびダスティング用粉末の作製に適した比率で、続いて添加する。これをポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせる。活性物質およびアジュバントからなる組成物は、本発明のこの実施形態を実行するには最適であり、これを用いることで、薬局方要件に対応する品質の錠剤を製造することが可能になる。混合した後、ミキサーに入っている塊を、ゼラチン化デンプン溶液で湿らせる。
【００４８】
強度パラメーターおよび錠剤の分解性は、ゼラチン化デンプンの濃度を変えることによって制御する。次いで、錠剤塊（ｔａｂｌｅｔ−ｍａｓｓ）をミキサーから取り出し、沸騰床中で乾燥させる。仕上がった塊を、孔径１．２〜２ｍｍのふるいの上に供給することによって顆粒化してミキサーに入れ、次いで、デンプンとステアリン酸カルシウムとの混合物を添加し、すべての成分を混合する。この顆粒状物を、錠剤塊の作製段階に送る。乾燥状態の顆粒状物をミキサーに入れ、ステアリン酸カルシウムを添加し、すべての成分を１〜２分間混合する。ダスティングが施された錠剤塊を反応器から取り出して、錠剤の作製段階に送る。錠剤は、丸ダイスを用いロータリープレスで作製する。
【実施例１】
【００４９】
メマンチン／メラトニン錠の組成（表１）
【表１】
0005864819.tif 000002
【実施例２】
【００５０】
メマンチン／メラトニン錠の組成（表２）
【表２】
0005864819.tif 000003
【実施例３】
【００５１】
メマンチンおよびメラトニンを高用量で用いた場合の組成（表３）
【表３】
0005864819.tif 000004
本発明は、最終的な医薬品をカプセル剤、好ましくは固体ゼラチンカプセル剤として製造することによって実行し得る。固体ゼラチンカプセル剤は、カプセルの長い部分に調製済の混合物を充填し、該カプセルの長い部分を機械モードでカプセル化することによって製造し得る。本発明を実行するこの方式によれば、メマンチンとメラトニンの最終剤形を製造する方法が実現される。この場合は、メマンチンおよびメラトニンをアジュバントと共に乾式混合する。一実施形態によれば、ラクトース、カルボキシメチルセルロース、メマンチンおよびメラトニン、デンプンからなるふるいにかけた粉末をミキサーに入れ、十分に混合する。ふるいにかけたコロイド状二酸化ケイ素粉末を、作製された塊に添加し、混合し、次いで、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムを添加する。作製された混合物を十分に混合する。作製された塊を、カプセル化段階に供給する。
【実施例４】
【００５２】
メマンチン／メラトニンカプセル剤の組成（表４）
【表４】
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固体剤形には、本発明によれば、錠剤およびカプセル剤の他にもドロップ剤、トローチ剤、散剤、デンプンカプセル剤などが含まれ得ることに言及しておきたい。
【００５３】
本発明の他の態様は、その必要がある哺乳動物における疾患または障害の予防および治療のための本組成物の使用にも関し、そのような使用には、治療的に有効な量の本発明による組成物の当該哺乳動物への投与が含まれる。とりわけ、本組成物は、精神障害、行動障害および認知障害の予防および治療に適している。
【実施例５】
【００５４】
薬理活性試験
本試験の被験者は、混合型認知症患者２５名およびアルツハイマー病患者１２名であった。患者の平均年齢は、７０±３歳である。認知症の診断は、ＩＣＤ−１０［疾病および関連保健問題の国際統計分類、第１０版（ＩＣＤ−１０）、第１巻（第１部）、ジュネーブ、ＷＨＯ、１９９５、３１５ページ、５１０〜１ページ］にある認知症判定規準に従って行われた。認知症（Ｄｉｍｅｎｔｉａ）の重症度は、臨床認知症評価尺度−ＣＤＲ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）に従って判定された［Ｈｕｇｈｅｓ  ＣＰ、Ｂｅｒｇ  Ｌ、Ｄａｎｚｉｇｅｒ  ＷＬら、Ａ  ｎｅｗ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｔａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｄｅｍｅｎｔｉａ．、Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９８２、１４０：５６６〜７２ページ］。混合型認知症患者群においては、その値は１．２±０．３、アルツハイマー病群においては−１．１±０．３６であった。すべての患者を２つの群に分けた。第１群は、メマンチン５０ｍｇを１日１回服用した。第２群は、実施例４によるカプセル剤を服用した。患者には半年にわたり複合的な神経学的試験が実施され、試験には、精神状態の簡単な評価（ＭＭＳＥ）、認知症尺度下での視覚的および聴覚発話的な記憶についての検査、時計描画検査、ならびに注意力についての検査−シュルテテーブル（Ｓｃｈｕｌｔｅ  Ｔａｂｌｅ）が含まれた。アウトカムは、社会科学用統計パッケージ（ＳＰＳＳ）、バージョン１０．０を用いて処理した。
【００５５】
［結果］調製物の投与開始後１．５カ月で、患者は、認知障害の発現の低減を高い信頼性で示した。６カ月の間に、第１群における精神状態評価の総得点は１．５±０．３、視覚的記憶は０．５±０．２、時計描画検査は０．２±０．１増加し、Ｓｃｈｕｌｔｅ検査は２０．５±３．６低下した。第２群においては、それぞれ、２．４±０．５、０．８±０．２、０．４±０．１増加し、３６．２±４．５低下した。
【００５６】
第１群の患者２名については、頭蓋内圧の上昇が認められたことから、用量を低減することが必要になった。
【００５７】
第１群のうち、アルツハイマー病患者の２５％および混合型認知症患者の８６％について、プラスの治療効果が記録された。第２群におけるプラスの効果は、アルツハイマー病患者の４０％および混合型認知症患者の９２％について認められ、目立った副作用は認められなかった。他の患者においては、状態の安定化効果が認められた。
【００５８】
したがって、メマンチン効果の有意な増加は、メラトニンと組み合わせた場合に明らかにみられる。
【００５９】
本明細書において提示する材料、方法および例は、純粋に例証的なものであり、技術的、科学的および実験的なデータが本発明の使用分野において周知である場合を除き、決して、本発明の範囲および／または本質を限定するものと解釈すべきではない。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明は、医学および化学−医薬産業の分野、すなわち神経学の分野に関し、精神障害、行動障害および認知障害の予防および治療に使用される、メマンチンおよびメラトニンを含む新しい組成物に関係する。