(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＦＡＢＰ２（配列番号１９；ここで、５４位のアミノ酸はＡｌａまたはＴｈｒである）遺伝子座；ＰＰＡＲＧ（配列番号２０；ここで、１２位のアミノ酸はＰｒｏまたはＡｌａである）遺伝子座；およびＡＤＲＢ２（配列番号２２；ここで、２７位のアミノ酸はＧｌｎまたはＧｌｕである）遺伝子座からなる群より選択される多型遺伝子座に関する遺伝子型、ならびに、カロリー制限食の栄養カテゴリーを、体重を減少させ、かつ／または体重を維持するために、被験体に適した食事レジメンを選択するための指標とする方法であって、前記方法は：
ａ）ＦＡＢＰ２（配列番号１９；ここで、５４位のアミノ酸はＡｌａまたはＴｈｒである）遺伝子座；ＰＰＡＲＧ（配列番号２０；ここで、１２位のアミノ酸はＰｒｏまたはＡｌａである）遺伝子座；およびＡＤＲＢ２（配列番号２２；ここで、２７位のアミノ酸はＧｌｎまたはＧｌｕである）遺伝子座からなる群より選択される多型遺伝子座に関する前記被験体の遺伝子型を決定するステップと；
ｂ）前記被験体を、カロリー制限食の栄養カテゴリーに分類するステップと
を含み、ここで、ＦＡＢＰ２（配列番号１９；５４Ａｌａ／Ａｌａ）；ＰＰＡＲＧ（配列番号２０；１２Ｐｒｏ／Ｐｒｏ）；およびＡＤＲＢ２（配列番号２２；２７Ｇｌｎ／Ｇｌｎ）の複合遺伝子型を有する前記被験体は、バランス食に反応することが予測される、方法。
【請求項２】
ＡＤＲＢ２（配列番号２２；ここで、１６位のアミノ酸はＧｌｙまたはＡｒｇである）遺伝子座およびＡＤＲＢ３（配列番号２１；ここで、６４位のアミノ酸はＡｒｇまたはＴｒｐである）遺伝子座からなる群より選択される多型遺伝子座に関する遺伝子型、ならびに、通常の（中程度の）運動；および活発な（強度の）運動からなる群より選択される運動カテゴリーを、被験体に適した運動レジメンを選択するための指標とする方法であって、前記方法は：
ａ．ＡＤＲＢ２（配列番号２２；ここで、１６位のアミノ酸はＧｌｙまたはＡｒｇである）遺伝子座；およびＡＤＲＢ３（配列番号２１；ここで、６４位のアミノ酸はＡｒｇまたはＴｒｐである）遺伝子座からなる群より選択される多型遺伝子座に関する前記被験体の遺伝子型を決定するステップと；
ｂ．前記被験体を、通常の（中程度の）運動；および活発な（強度の）運動からなる群より選択される運動カテゴリーに分類するステップと
を含み、ここで：
ｉ．ＡＤＲＢ２（配列番号２２；１６Ｇｌｙ／Ｇｌｙまたは１６Ｇｌｙ／Ａｒｇ）のうちの１つの遺伝子型を有する前記被験体が、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とし；
ｉｉ．ＡＤＲＢ２（配列番号２２；１６Ａｒｇ／Ａｒｇ）およびＡＤＲＢ３（配列番号２１；６４Ｔｒｐ／Ｔｒｐ）の遺伝子型を有する前記被験体が、通常の（中程度の）運動に反応することが予測され；
ｉｉｉ．ＡＤＲＢ３（配列番号２１；６４Ａｒｇ／Ｔｒｐまたは６４Ａｒｇ／Ａｒｇ）のうちの１つの遺伝子型を有する前記被験体が、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とし；
ｉｖ．ＡＤＲＢ３（配列番号２１；６４Ａｒｇ／Ｔｒｐまたは６４Ａｒｇ／Ａｒｇ）のうちの１つ、およびＡＤＲＢ２（配列番号２２；１６Ｇｌｙ／Ｇｌｙまたは１６Ｇｌｙ／Ａｒｇ）のうちの１つの遺伝子型を有する前記被験体が、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とし；
ｖ．ＡＤＲＢ３（配列番号２１；６４Ａｒｇ／Ｔｒｐまたは６４Ａｒｇ／Ａｒｇ）のうちの１つ、およびＡＤＲＢ２（配列番号２２；１６Ａｒｇ／Ａｒｇ）の遺伝子型を有する前記被験体が、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とし；そして、
ｖｉ．ＡＤＲＢ３（配列番号２１；６４Ｔｒｐ／Ｔｒｐ）、およびＡＤＲＢ２（配列番号２２；１６Ｇｌｙ／Ｇｌｙまたは１６Ｇｌｙ／Ａｒｇ）のうちの１つの遺伝子型を有する前記被験体が、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とする、方法。
【請求項３】
ＦＡＢＰ２（配列番号１９；ここで、５４位のアミノ酸はＡｌａまたはＴｈｒである）遺伝子座；ＰＰＡＲＧ（配列番号２０；ここで、１２位のアミノ酸はＰｒｏまたはＡｌａである）遺伝子座；およびＡＤＲＢ２（配列番号２２；ここで、２７位のアミノ酸はＧｌｎまたはＧｌｕである）遺伝子座からなる群より選択される多型遺伝子座に関する遺伝子型、ならびに、カロリー制限食の栄養カテゴリーを、体重を減少させ、かつ／または体重を維持するために、被験体に適した食事レジメンを選択するための指標とし、かつ、
ＡＤＲＢ２（配列番号２２；ここで、１６位のアミノ酸はＧｌｙまたはＡｒｇである）遺伝子座およびＡＤＲＢ３（配列番号２１；ここで、６４位のアミノ酸はＡｒｇまたはＴｒｐである）遺伝子座からなる群より選択される多型遺伝子座に関する遺伝子型、ならびに、通常の（中程度の）運動；および活発な（強度の）運動からなる群より選択される運動カテゴリーを、被験体に適した運動レジメンを選択するための指標とする方法であって、前記方法は：
ａ）ＦＡＢＰ２（配列番号１９；ここで、５４位のアミノ酸はＡｌａまたはＴｈｒである）遺伝子座；ＰＰＡＲＧ（配列番号２０；ここで、１２位のアミノ酸はＰｒｏまたはＡｌａである）遺伝子座；ＡＤＲＢ２（配列番号２２；ここで、２７位のアミノ酸はＧｌｎまたはＧｌｕである）遺伝子座；ＡＤＲＢ２（配列番号２２；ここで、１６位のアミノ酸はＧｌｙまたはＡｒｇである）遺伝子座；およびＡＤＲＢ３（配列番号２１；ここで、６４位のアミノ酸はＡｒｇまたはＴｒｐである）遺伝子座からなる群より選択される多型遺伝子座に関する前記被験体の遺伝子型を決定するステップと；
ｂ）前記被験体を、カロリー制限食の栄養カテゴリー、ならびに、通常の（中程度の）運動；および活発な（強度の）運動からなる群より選択される運動カテゴリーに分類するステップと
を含み、ここで：
ｉ．ＦＡＢＰ２（配列番号１９；５４Ａｌａ／Ａｌａ）；ＰＰＡＲＧ（配列番号２０；１２Ｐｒｏ／Ｐｒｏ）；ＡＤＲＢ２（配列番号２２；２７Ｇｌｎ／Ｇｌｎ）；ＡＤＲＢ３（配列番号２１；６４Ａｒｇ／Ｔｒｐまたは６４Ａｒｇ／Ａｒｇ）のうちの１つ、およびＡＤＲＢ２（配列番号２２；１６Ｇｌｙ／Ｇｌｙまたは１６Ｇｌｙ／Ａｒｇ）のうちの１つの複合遺伝子型を有する前記被験体が、バランス食に反応することが予測され、かつ、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とし；
ｉｉ．ＦＡＢＰ２（配列番号１９；５４Ａｌａ／Ａｌａ）；ＰＰＡＲＧ（配列番号２０；１２Ｐｒｏ／Ｐｒｏ）；ＡＤＲＢ２（配列番号２２；２７Ｇｌｎ／Ｇｌｎ）；ＡＤＲＢ３（配列番号２１；６４Ａｒｇ／Ｔｒｐまたは６４Ａｒｇ／Ａｒｇ）のうちの１つ、およびＡＤＲＢ２（配列番号２２；１６Ａｒｇ／Ａｒｇ）の複合遺伝子型を有する前記被験体が、バランス食に反応することが予測され、かつ、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とし；
ｉｉｉ．ＦＡＢＰ２（配列番号１９；５４Ａｌａ／Ａｌａ）；ＰＰＡＲＧ（配列番号２０；１２Ｐｒｏ／Ｐｒｏ）；ＡＤＲＢ２（配列番号２２；２７Ｇｌｎ／Ｇｌｎ）；ＡＤＲＢ３（配列番号２１；６４Ｔｒｐ／Ｔｒｐ）、およびＡＤＲＢ２（配列番号２２；１６Ｇｌｙ／Ｇｌｙまたは１６Ｇｌｙ／Ａｒｇ）のうちの１つの複合遺伝子型を有する前記被験体が、バランス食に反応することが予測され、かつ、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とし；そして、
ｉｖ．ＦＡＢＰ２（配列番号１９；５４Ａｌａ／Ａｌａ）；ＰＰＡＲＧ（配列番号２０；１２Ｐｒｏ／Ｐｒｏ）；ＡＤＲＢ２（配列番号２２；２７Ｇｌｎ／Ｇｌｎ）；ＡＤＲＢ３（配列番号２１；６４Ｔｒｐ／Ｔｒｐ）、およびＡＤＲＢ２（配列番号２２；１６Ａｒｇ／Ａｒｇ）の複合遺伝子型を有する前記被験体が、バランス食に反応することが予測され、かつ、通常の（中程度の）運動に反応することが予測される、方法。
【請求項４】
ａ．ＦＡＢＰ２（配列番号１９；ここで、５４位のアミノ酸はＡｌａまたはＴｈｒである）遺伝子座；ＰＰＡＲＧ（配列番号２０；ここで、１２位のアミノ酸はＰｒｏまたはＡｌａである）遺伝子座およびＡＤＲＢ２（配列番号２２；ここで、２７位のアミノ酸はＧｌｎまたはＧｌｕである）遺伝子座からなる群より選択される多型遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を決定するための試薬であって、前記試薬は、陽性対照試料、陰性対照試料、標準物質、結果を評価するためのアルゴリズムデバイス、ＤＮＡ増幅試薬、ＤＮＡポリメラーゼ、核酸増幅試薬、制限酵素、バッファー、核酸サンプリングデバイス、ＤＮＡ精製デバイス、デオキシヌクレオチド、ならびに、プライマーおよびプローブを含むオリゴヌクレオチドのうち１つ以上を含む、試薬と；
ｂ．前記被験体の代謝遺伝子型を決定するための説明書と；
ｃ．前記被験体を、カロリー制限食の栄養カテゴリーに分類するための手段と
を含むキットであって、ここで、ＦＡＢＰ２（配列番号１９；５４Ａｌａ／Ａｌａ）；ＰＰＡＲＧ（配列番号２０；１２Ｐｒｏ／Ｐｒｏ）；およびＡＤＲＢ２（配列番号２２；２７Ｇｌｎ／Ｇｌｎ）の複合遺伝子型を有する前記被験体は、バランス食に反応することが予測される、キット。
【請求項５】
ａ．ＡＤＲＢ２（配列番号２２；ここで、１６位のアミノ酸はＧｌｙまたはＡｒｇである）遺伝子座；およびＡＤＲＢ３（配列番号２１；ここで、６４位のアミノ酸はＡｒｇまたはＴｒｐである）遺伝子座からなる群より選択される多型遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を決定するための試薬であって、前記試薬は、陽性対照試料、陰性対照試料、標準物質、結果を評価するためのアルゴリズムデバイス、ＤＮＡ増幅試薬、ＤＮＡポリメラーゼ、核酸増幅試薬、制限酵素、バッファー、核酸サンプリングデバイス、ＤＮＡ精製デバイス、デオキシヌクレオチド、ならびに、プライマーおよびプローブを含むオリゴヌクレオチドのうち１つ以上を含む、試薬と；
ｂ．前記被験体の代謝遺伝子型を決定するための説明書と；
ｃ．前記被験体を、通常の（中程度の）運動；および活発な（強度の）運動からなる群より選択される運動カテゴリーに分類するための手段と
を含むキットであって、ここで：
ｉ．ＡＤＲＢ２（配列番号２２；１６Ｇｌｙ／Ｇｌｙまたは１６Ｇｌｙ／Ａｒｇ）のうちの１つの遺伝子型または複合遺伝子型を有する前記被験体が、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とし；
ｉｉ．ＡＤＲＢ２（配列番号２２；１６Ａｒｇ／Ａｒｇ）およびＡＤＲＢ３（配列番号２１；６４Ｔｒｐ／Ｔｒｐ）の遺伝子型または複合遺伝子型を有する前記被験体が、通常の（中程度の）運動に反応することが予測され；
ｉｉｉ．ＡＤＲＢ３（配列番号２１；６４Ａｒｇ／Ｔｒｐまたは６４Ａｒｇ／Ａｒｇ）のうちの１つの遺伝子型または複合遺伝子型を有する前記被験体が、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とし；
ｉｖ．ＡＤＲＢ３（配列番号２１；６４Ａｒｇ／Ｔｒｐまたは６４Ａｒｇ／Ａｒｇ）のうちの１つ、およびＡＤＲＢ２（配列番号２２；１６Ｇｌｙ／Ｇｌｙまたは１６Ｇｌｙ／Ａｒｇ）のうちの１つの遺伝子型または複合遺伝子型を有する前記被験体が、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とし；
ｖ．ＡＤＲＢ３（配列番号２１；６４Ａｒｇ／Ｔｒｐまたは６４Ａｒｇ／Ａｒｇ）のうちの１つ、およびＡＤＲＢ２（配列番号２２；１６Ａｒｇ／Ａｒｇ）の遺伝子型または複合遺伝子型を有する前記被験体が、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とし；そして、
ｖｉ．ＡＤＲＢ３（配列番号２１；６４Ｔｒｐ／Ｔｒｐ）、およびＡＤＲＢ２（配列番号２２；１６Ｇｌｙ／Ｇｌｙまたは１６Ｇｌｙ／Ａｒｇ）のうちの１つの遺伝子型または複合遺伝子型を有する前記被験体が、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とする、キット。
【請求項６】
ａ．ＦＡＢＰ２（配列番号１９；ここで、５４位のアミノ酸はＡｌａまたはＴｈｒである）遺伝子座；ＰＰＡＲＧ（配列番号２０；ここで、１２位のアミノ酸はＰｒｏまたはＡｌａである）遺伝子座；ＡＤＲＢ２（配列番号２２；ここで、２７位のアミノ酸はＧｌｎまたはＧｌｕである）遺伝子座；ＡＤＲＢ３（配列番号２１；ここで、６４位のアミノ酸はＡｒｇまたはＴｒｐである）遺伝子座；およびＡＤＲＢ２（配列番号２２；ここで、１６位のアミノ酸はＧｌｙまたはＡｒｇである）遺伝子座からなる群より選択される多型遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を決定するための試薬であって、前記試薬は、陽性対照試料、陰性対照試料、標準物質、結果を評価するためのアルゴリズムデバイス、ＤＮＡ増幅試薬、ＤＮＡポリメラーゼ、核酸増幅試薬、制限酵素、バッファー、核酸サンプリングデバイス、ＤＮＡ精製デバイス、デオキシヌクレオチド、ならびに、プライマーおよびプローブを含むオリゴヌクレオチドのうち１つ以上を含む、試薬と；
ｂ．前記被験体の代謝遺伝子型を決定するための説明書と；
ｃ．前記被験体を、カロリー制限食の栄養カテゴリーに分類するための手段、ならびに、前記被験体を、通常の（中程度の）運動；および活発な（強度の）運動からなる群より選択される運動カテゴリーに分類するための手段と
を含むキットであって、ここで：
ｉ．ＦＡＢＰ２（配列番号１９；５４Ａｌａ／Ａｌａ）；ＰＰＡＲＧ（配列番号２０；１２Ｐｒｏ／Ｐｒｏ）；ＡＤＲＢ２（配列番号２２；２７Ｇｌｎ／Ｇｌｎ）；ＡＤＲＢ３（配列番号２１；６４Ａｒｇ／Ｔｒｐまたは６４Ａｒｇ／Ａｒｇ）のうちの１つ、およびＡＤＲＢ２（配列番号２２；１６Ｇｌｙ／Ｇｌｙまたは１６Ｇｌｙ／Ａｒｇ）のうちの１つの複合遺伝子型を有する前記被験体が、バランス食に反応することが予測され、かつ、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とし；
ｉｉ．ＦＡＢＰ２（配列番号１９；５４Ａｌａ／Ａｌａ）；ＰＰＡＲＧ（配列番号２０；１２Ｐｒｏ／Ｐｒｏ）；ＡＤＲＢ２（配列番号２２；２７Ｇｌｎ／Ｇｌｎ）；ＡＤＲＢ３（配列番号２１；６４Ａｒｇ／Ｔｒｐまたは６４Ａｒｇ／Ａｒｇ）のうちの１つ、およびＡＤＲＢ２（配列番号２２；１６Ａｒｇ／Ａｒｇ）の複合遺伝子型を有する前記被験体が、バランス食に反応することが予測され、かつ、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とし；
ｉｉｉ．ＦＡＢＰ２（配列番号１９；５４Ａｌａ／Ａｌａ）；ＰＰＡＲＧ（配列番号２０；１２Ｐｒｏ／Ｐｒｏ）；ＡＤＲＢ２（配列番号２２；２７Ｇｌｎ／Ｇｌｎ）；ＡＤＲＢ３（配列番号２１；６４Ｔｒｐ／Ｔｒｐ）、およびＡＤＲＢ２（配列番号２２；１６Ｇｌｙ／Ｇｌｙまたは１６Ｇｌｙ／Ａｒｇ）のうちの１つの複合遺伝子型を有する前記被験体が、バランス食に反応することが予測され、かつ、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とし；そして、
ｉｖ．ＦＡＢＰ２（配列番号１９；５４Ａｌａ／Ａｌａ）；ＰＰＡＲＧ（配列番号２０；１２Ｐｒｏ／Ｐｒｏ）；ＡＤＲＢ２（配列番号２２；２７Ｇｌｎ／Ｇｌｎ）；ＡＤＲＢ３（配列番号２１；６４Ｔｒｐ／Ｔｒｐ）、およびＡＤＲＢ２（配列番号２２；１６Ａｒｇ／Ａｒｇ）の複合遺伝子型を有する前記被験体が、バランス食に反応することが予測され、かつ、通常の（中程度の）運動に反応することが予測される、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００９年１１月１８日に出願された米国出願第１２／６２１，２０１号への優先権を主張する。米国出願第１２／６２１，２０１号は、２００８年５月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／０５３，８８８号の出願日の利益を主張する２００９年５月１５日に出願された米国出願第１２／４６６，６１４号の一部継続である。これらの両方は、それらの全体が参考として本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本出願は、被験体の代謝遺伝子型を決定する方法ならびに被験体の代謝プロファイルおよび不都合な体重管理上の問題の影響の受けやすさに基づいて適切な治療法／食事レジメンまたは生活様式推奨を選択する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
世界保健機関（ＷＨＯ）により１９９８年に公表された報告によれば、肥満は、世界的にまん延の割合に達し、世界の約１７億人が過体重であり、そのうちの３億人が肥満である。米国では、約１億２７００万人の成人が過体重であり、６９００万人が肥満である。肥満患者は、糖尿病、心疾患、高血圧および高血中コレステロールを含む１つまたは複数の重篤な病状を発現するリスクが高い。肥満の罹患率は、過去２５年間に２倍以上増加し、今や２０歳以上の米国の成人の３１％に達する。より高率の肥満がアフリカ系アメリカ人およびラテンアメリカ系アメリカ人、特に女性に認められる（３０％〜５０％）。
【０００４】
過去数十年に全世界で認められた肥満の罹患率の増加は、身体活動のレベルの漸進的な低下と豊富な非常に口当たりの良い食物を特徴とする環境の変化の中で起こった。ＷＨＯの報告は、これらの変化を、肥満の発生を促進する現代の生活様式の２つの主な修正できる特性であると特定した。しかし、人々が同じ環境にさらされているという事実があるにもかかわらず、全ての人が肥満になるとは限らないことから、体重管理上の問題の発生に被験体の遺伝的プロファイルが役割を果たしていることが示唆される。すなわち、遺伝的性質が、好ましくない環境にさらされた場合の被験体の肥満になりやすさ、ならびに彼／彼女が食事および運動に対して反応することができる仕方を決定する。
【０００５】
したがって、遺伝情報を考慮に入れない同様なプログラムと比べて体重減少および体重維持の結果を改善するために、肥満への個人の遺伝的感受性を考慮する個人向け体重減少プログラムを確立するための手段が必要である。被験体の代謝遺伝子型を食事および／または運動に対する反応に関連づける手段が必要である。
【０００６】
公知の方法に関連する短所および問題の本明細書における記述は、本文書で述べる実施形態の範囲をそれらの排除に限定するものでは全くない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、被験体の代謝遺伝子型を決定し、被験体に適した治療方法／食事レジメンまたは生活様式推奨を選択するための方法およびキットを提供する。いくつかの実施形態によれば、被験体の代謝遺伝子型を決定し、被験体が反応する可能性がある１つまたは複数の一連の栄養および運動カテゴリーに被験体を分類し、被験体に適した治療方法／食事レジメンまたは生活様式推奨を被験体に伝達する方法を提供する。このようにして、被験体の代謝遺伝子型に基づいて個別化された体重減少プログラムを選択することができる。そのような個別化された体重減少プログラムは、遺伝情報を考慮に入れない伝統的な体重減少プログラムと比べて明らかな利点（例えば、体重減少および体重維持に関するより良好な結果をもたらす）を有する。
【０００８】
本開示の一部の実施形態によると、体重を減少させ、かつ／または体重を維持するために、被験体に適した食事レジメンを選択するための方法であって、ａ）ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座；ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座；およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座からなる群より選択される多型遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を決定するステップと；ｂ）被験体を、低脂肪食；低炭水化物食；高タンパク質食；およびカロリー制限食からなる群より選択される栄養カテゴリーに分類するステップとを含む方法が提供される。
【０００９】
本開示の一部の実施形態では、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）２．２またはＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）２．１（Ａ／ＡまたはＡ／Ｇ）のうちの１つおよびＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．１（Ｃ／Ｃ）の複合遺伝子型（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｇｅｎｏｔｙｐｅ）を有する被験体は、低脂肪食に反応することが予測される。
【００１０】
本開示の一部の実施形態では、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）２．２またはＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）２．１（Ａ／ＡまたはＡ／Ｇ）のうちの１つ、およびＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）２．１またはＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）２．２（Ｇ／ＣまたはＧ／Ｇ）のうちの１つの複合遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物食に反応することが予測される。
【００１１】
本開示の一部の実施形態では、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）２．１またはＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）２．２（Ｇ／ＣまたはＧ／Ｇ）のうちの１つ、およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．２またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）２．２（Ｃ／ＧまたはＧ／Ｇ）のうちの１つの複合遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物食に反応することが予測される。
【００１２】
本開示の一部の実施形態では、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．１（Ｇ／Ｇ）、およびＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）２．１またはＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）２．２（Ｇ／ＣまたはＧ／Ｇ）のうちの１つの複合遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物食に反応することが予測される。
【００１３】
本開示の一部の実施形態では、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．１（Ｇ／Ｇ）、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．１（Ｃ／Ｃ）、およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．２またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）２．２（Ｃ／ＧまたはＧ／Ｇ）のうちの１つの複合遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物食に反応することが予測される。
【００１４】
本開示の一部の実施形態では、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．１（Ｇ／Ｇ）、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．１（Ｃ／Ｃ）、およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．１（Ｃ／Ｃ）の複合遺伝子型を有する被験体は、バランス食に反応することが予測される。
【００１５】
本開示の一部の実施形態によると、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座、およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を同定するステップを含む、被験体の代謝遺伝子型を同定する方法が提供される。
【００１６】
本開示の一部の実施形態によると、被験体に適した運動レジメンを選択するための方法は、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ｇ／Ａ；Ｇｌｙ１６Ａｒｇ）遺伝子座；およびＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ；Ａｒｇ６４Ｔｒｐ）からなる群より選択される多型遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を決定するステップと、被験体を、通常の（中程度の）運動；および活発な（強度の）運動からなる群より選択される運動カテゴリーに分類するステップとを含む。
【００１７】
本開示の一部の実施形態では、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．１（Ｇ／Ｇ；１６  Ｇｌｙ／Ｇｌｙ）またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．２（Ｇ／Ａ；１６  Ｇｌｙ／Ａｒｇ）のうちの１つの遺伝子型を有する被験体は、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とする。
【００１８】
本開示の一部の実施形態では、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）２．２（Ａ／Ａ；１６Ａｒｇ／Ａｒｇ）の遺伝子型を有する被験体は、通常の（中程度の）運動に反応することが予測される。
【００１９】
本開示の一部の実施形態では、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．１（Ｃ／Ｔ；６４Ａｒｇ／Ｔｒｐ）またはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．２（Ｃ／Ｃ；６４Ａｒｇ／Ａｒｇ）のうちの１つの遺伝子型を有する被験体は、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とする。
【００２０】
本開示の一部の実施形態では、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）１．１（Ｔ／Ｔ；６４Ｔｒｐ／Ｔｒｐ）の遺伝子型を有する被験体は、通常の（中程度の）運動に反応することが予測される。
【００２１】
本開示の一部の実施形態によると、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座；ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座からなる群より選択される多型遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を決定するための試薬と；被験体の代謝遺伝子型を決定するための説明書とを含むキットが提供される。
【００２２】
本開示の一部の実施形態によると、キットは、被験体を、低脂肪食；低炭水化物食；高タンパク質食；バランス食およびカロリー制限食からなる群より選択される栄養カテゴリーに分類するための手段をさらに含む。
【００２３】
本開示の一部の実施形態によると、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ｇ／Ａ；Ｇｌｙ１６Ａｒｇ）遺伝子座；およびＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ；Ａｒｇ６４Ｔｒｐ）からなる群より選択される多型遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を決定するための試薬と；被験体の代謝遺伝子型を決定するための説明書とを含むキットが提供される。
【００２４】
本開示の一部の実施形態によると、キットは、被験体を、通常の（中程度の）運動；および活発な（強度の）運動からなる群より選択される運動カテゴリーに分類するための手段をさらに含む。
【００２５】
一部の実施形態によると、被験体に適した治療法／食事レジメンまたは生活様式推奨を選択するための方法であって、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ）遺伝子座、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ｇ）遺伝子座、またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座から選択される多型遺伝子座の任意の２つ、任意の３つ、または任意の４つに関する被験体の遺伝子型を決定するステップであって、前記遺伝子座に関する被験体の遺伝子型により、被験体の体重管理上の不都合な問題の影響の受けやすさの増加に関する情報が提供され、被験体の体重管理上の不都合な問題の影響の受けやすさに適した治療法／食事レジメンまたは生活様式推奨を選択することが可能になるステップを含む方法が提供される。
【００２６】
一部の実施形態によると、被験体に適した治療法／食事レジメンまたは生活様式推奨を選択するための方法であって、ａ）ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ）遺伝子座、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ｇ）遺伝子座、またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座に関する被験体の遺伝子型決定するステップであって、前記遺伝子座に関する被験体の遺伝子型により、被験体の体重管理上の不都合な問題の影響の受けやすさの増加に関する情報が提供され、被験体の体重管理上の不都合な問題の影響の受けやすさに適した治療法／食事レジメンまたは生活様式推奨を選択することが可能になるステップを含む方法が提供される。
【００２７】
一部の実施形態によると、被験体に適した治療法／食事レジメンまたは生活様式推奨を選択するための方法であって、ａ）ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ）遺伝子座、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ｇ）遺伝子座、またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座からなる群より選択される多型遺伝子座の任意の２つ、任意の３つ、または任意の４つに関する被験体の遺伝子型を決定するステップと、ｂ）被験体の遺伝子型を、栄養反応性カテゴリーおよび／または運動反応性カテゴリーに分類するステップとを含む方法が提供される。被験体の遺伝子型が栄養反応性カテゴリーおよび／または運動反応性カテゴリーに分類またはカテゴリー化されたら、これらに限定されないが、被験体が最も反応する可能性のある適切な食事および活動レベルを選択することを含め、被験体に治療法／食事レジメンまたは生活様式推奨を提供することができる。
【００２８】
一部の実施形態によると、被験体に適した治療法／食事レジメンまたは生活様式推奨を選択するための方法であって、ａ）ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ）遺伝子座、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ｇ）遺伝子座、またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を決定するステップと、ｂ）被験体の遺伝子型を、栄養反応性カテゴリーおよび／または運動反応性カテゴリーに分類するステップとを含む方法が提供される。
【００２９】
一部の実施形態によると、被験体に適した治療法／食事レジメンまたは生活様式推奨を選択するための方法であって、（ａ）ＦＡＢＰ２  ＳＮＰ  ｒｓ１７９９８８３、対立遺伝子１（遺伝子型：Ｇ；アミノ酸：Ａｌａ）；ＦＡＢＰ２  ＳＮＰ  ｒｓ１７９９８８３、対立遺伝子２（遺伝子型：Ａ；アミノ酸：Ｔｈｒ）；ＰＰＡＲＧ  ＳＮＰ  ｒｓ１８０１２８２、対立遺伝子１（遺伝子型：Ｃ；アミノ酸：Ｐｒｏ）；ＰＰＡＲＧ  ＳＮＰ  ｒｓ１８０１２８２、対立遺伝子２（遺伝子型：Ｇ；アミノ酸：Ａｌａ）；ＡＤＲＢ３  ＳＮＰ  ｒｓ４９９４、対立遺伝子１（遺伝子型：Ｔ；アミノ酸：Ｔｒｐ）；ＡＤＲＢ３  ＳＮＰ  ｒｓ４９９４、対立遺伝子２（遺伝子型：Ｃ；アミノ酸：Ａｒｇ）；ＡＤＲＢ２  ＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１３、対立遺伝子１（遺伝子型：Ｇ；アミノ酸：Ｇｌｙ）；ＡＤＲＢ２  ＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１３、対立遺伝子２（遺伝子型：Ａ；アミノ酸：Ａｒｇ）；ＡＤＲＢ２  ＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１４、対立遺伝子１（遺伝子型：Ｃ；アミノ酸：Ｇｌｎ）およびＡＤＲＢ２  ＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１４、対立遺伝子２（遺伝子型：Ｇ；アミノ酸：Ｇｌｕ）の遺伝子座から選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、または少なくとも８つの対立遺伝子の、対立遺伝子のパターンを検出するステップであって、対立遺伝子のパターンの存在により、食事および／または運動に対する被験体の反応が予測されるステップと、（ｂ）食事および／または運動に対する被験体の予測される反応に適した治療法／食事レジメンまたは生活様式推奨を選択するステップとを含む方法が提供される。
【００３０】
一部の実施形態によると、被験体の代謝遺伝子型を同定する方法であって、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ）遺伝子座、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ｇ）遺伝子座、および／またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座の少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つに関する被験体の遺伝子型を同定するステップを含む方法が提供される。
【００３１】
一部の実施形態によると、被験体の代謝遺伝子型を同定する方法であって、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ）遺伝子座、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ｇ）遺伝子座、および／またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を同定するステップを含む方法が提供される。
【００３２】
一部の実施形態によると、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ）遺伝子座、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ｇ）遺伝子座、および／またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を決定するための手段を含むキットが提供される。キットは、試料収集手段も含有してよい。キットは、陽性もしくは陰性いずれかの対照試料または標準物質ならびに／または結果を評価するためのアルゴリズムデバイスならびに追加的な試薬および成分も含有してよい。
【００３３】
本発明のキットは、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ）遺伝子座、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ｇ）遺伝子座、および／またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座に関する被験体の遺伝子型に基づいて食事および運動の推奨を提供するために使用するＤＮＡ検査の形態であってよい。被験体の遺伝子型によって提供される情報は、医療従事者が肥満の予防および治療を改善する個人向けの食事介入および運動介入を開発するのに役立ち得る。本発明の他の実施形態および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲に記載されている。
本願は特定の実施形態において例えば以下の項目を提供する：
（項目１）
体重を減少させ、かつ／または体重を維持するために、被験体に適した食事レジメンを選択するための方法であって、前記方法は：
ａ）ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座；ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座；およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座からなる群より選択される多型遺伝子座に関する前記被験体の遺伝子型を決定するステップと；
ｂ）前記被験体を、低脂肪食；低炭水化物食；高タンパク質食；およびカロリー制限食からなる群より選択される栄養カテゴリーに分類するステップと
を含む、方法。
（項目２）
ａ．ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）２．２またはＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）２．１のうちの１つ、およびＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．１の複合遺伝子型を有する前記被験体が、低脂肪食に反応することが予測され；
ｂ．ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）２．２またはＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）２．１のうちの１つ、およびＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）２．１またはＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）２．２のうちの１つの複合遺伝子型を有する前記被験体が、低炭水化物食に反応することが予測され；
ｃ．ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）２．１またはＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）２．２のうちの１つ、およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．２またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）２．２のうちの１つの複合遺伝子型を有する前記被験体が、低炭水化物食に反応することが予測され；
ｄ．ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．１、およびＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）２．１またはＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）２．２のうちの１つの複合遺伝子型を有する前記被験体が、低炭水化物食に反応することが予測され；
ｅ．ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．１、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．１、およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．２またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）２．２のうち１つの複合遺伝子型を有する前記被験体が、低炭水化物食に反応することが予測され；
ｆ．ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．１、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．１、およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．１の複合遺伝子型を有する前記被験体が、バランス食に反応することが予測される、
項目１に記載の方法。
（項目３）
被験体の代謝遺伝子型を同定する方法であって、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座、およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座に関する前記被験体の遺伝子型を同定するステップを含む、方法。
（項目４）
被験体に適した運動レジメンを選択するための方法であって、前記方法は：
ａ．ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ｇ／Ａ；Ｇｌｙ１６Ａｒｇ）遺伝子座；およびＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ；Ａｒｇ６４Ｔｒｐ）からなる群より選択される多型遺伝子座に関する前記被験体の遺伝子型を決定するステップと；
ｂ．前記被験体を、通常の（中程度の）運動；および活発な（強度の）運動からなる群より選択される運動カテゴリーに分類するステップと
を含む、方法。
（項目５）
ａ．ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．１（Ｇ／Ｇ；１６Ｇｌｙ／Ｇｌｙ）またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．２（Ｇ／Ａ；１６Ｇｌｙ／Ａｒｇ）のうちの１つの遺伝子型を有する前記被験体が、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とし；
ｂ．ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）２．２（Ａ／Ａ；１６Ａｒｇ／Ａｒｇ）の遺伝子型を有する前記被験体が、通常の（中程度の）運動に反応することが予測され；
ｃ．ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．１（Ｃ／Ｔ；６４Ａｒｇ／Ｔｒｐ）またはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．２（Ｃ／Ｃ；６４Ａｒｇ／Ａｒｇ）のうちの１つの遺伝子型を有する前記被験体が、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とし；
ｄ．ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）１．１（Ｔ／Ｔ；６４Ｔｒｐ／Ｔｒｐ）の遺伝子型を有する前記被験体が、通常の（中程度の）運動に反応することが予測され；
ｅ．ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．１（Ｃ／Ｔ；６４Ａｒｇ／Ｔｒｐ）またはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．２（Ｃ／Ｃ；６４Ａｒｇ／Ａｒｇ）のうちの１つ、およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．１（Ｇ／Ｇ；１６Ｇｌｙ／Ｇｌｙ）またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．２（Ｇ／Ａ；１６Ｇｌｙ／Ａｒｇ）のうちの１つの遺伝子型を有する前記被験体が、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とし；
ｆ．ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．１（Ｃ／Ｔ；６４Ａｒｇ／Ｔｒｐ）またはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．２（Ｃ／Ｃ；６４Ａｒｇ／Ａｒｇ）、およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）２．２（Ａ／Ａ；１６Ａｒｇ／Ａｒｇ）の遺伝子型を有する前記被験体が、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とし；
ｇ．ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）１．１（Ｔ／Ｔ；６４Ｔｒｐ／Ｔｒｐ）、およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．１（Ｇ／Ｇ；１６Ｇｌｙ／Ｇｌｙ）またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．２（Ｇ／Ａ；１６Ｇｌｙ／Ａｒｇ）のうちの１つの遺伝子型を有する前記被験体が、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とし；
ｈ．ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）１．１（Ｔ／Ｔ；６４Ｔｒｐ／Ｔｒｐ）、およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）２．２（Ａ／Ａ；１６Ａｒｇ／Ａｒｇ）の遺伝子型を有する前記被験体が、通常の（中程度の）運動に反応することが予測される、
項目４に記載の方法。
（項目６）
ａ．ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座；ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座からなる群より選択される多型遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を決定するための試薬と；
ｂ．前記被験体の代謝遺伝子型を決定するための説明書と
を含むキット。
（項目７）
前記被験体を、低脂肪食；低炭水化物食；高タンパク質食；バランス食およびカロリー制限食からなる群より選択される栄養カテゴリーに分類するための手段をさらに含む、項目６に記載のキット。
（項目８）
ａ．ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ｇ／Ａ；Ｇｌｙ１６Ａｒｇ）遺伝子座；およびＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ；Ａｒｇ６４Ｔｒｐ）からなる群より選択される多型遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を決定するための試薬と；
ｂ．前記被験体の代謝遺伝子型を決定するための説明書と
を含むキット。
（項目９）
前記被験体を、通常の（中程度の）運動；および活発な（強度の）運動からなる群より選択される運動カテゴリーに分類するための手段をさらに含む、項目８に記載のキット。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、１２カ月にわたる平均の体重減少を示すグラフである。遺伝子型に適した食事を割り当てた群と遺伝子型に適さない食事を割り当てた群を比較した。「Ｎ」は、比較されている２つの群についての各測定ポイントにおける被験体の数である。「ｐ」の値は、各測定値の統計的有意性を示す。
【図２】図２は、１２カ月にわたるウエスト周の変化率（％）を示すグラフである。遺伝子型に適した食事を割り当てた群と遺伝子型に適さない食事を割り当てた群を比較した。「Ｎ」は、比較されている２つの群についての各測定ポイントにおける被験体の数である。「ｐ」の値は、各測定値の統計的有意性を示す。
【図３】図３は、ウエスト−ヒップ比の変化率（％）を示すグラフである。遺伝子型に適した食事を割り当てた群と遺伝子型に適さない食事を割り当てた群を比較した。「Ｎ」は、比較されている２つの群についての各測定ポイントにおける被験体の数である。「ｐ」の値は、各測定値の統計的有意性を示す。
【図４】図４は、反応性遺伝子型カテゴリーに応じた食事の割り当てにより、体重が２〜３倍多く減少したことを示すグラフである。遺伝子型に適した食事を割り当てた群と遺伝子型に適さない食事を割り当てた群を比較した。反応性遺伝子型カテゴリーに応じた食事性の割り当てにより、体重が２〜３倍多く減少した。「Ｎ」は、比較されている２つの群についての各測定ポイントにおける被験体の数である。「ｐ」の値は、各測定値の統計的有意性を示す。
【図５】図５は、ウエスト周の変化率（％）を示すグラフである：遺伝子型に適した食事を割り当てた群と遺伝子型に適さない食事を割り当てた群を比較した。反応性遺伝子型カテゴリーに応じた食事を処方された個体では、ウエスト周が２〜３倍多く減った。「Ｎ」は、比較されている２つの群についての各測定ポイントにおける被験体の数である。「ｐ」の値は、各測定値の統計的有意性を示す。
【図６】図６は、ウエスト周対ヒップ周比の変化率（％）示すグラフである：遺伝子型に適した食事を割り当てた群と遺伝子型に適さない食事を割り当てた群を比較した。反応性遺伝子型カテゴリーに応じた食事を処方された個体では、ウエスト周対ヒップ周比が２〜３倍多く減った。「Ｎ」は、比較されている２つの群についての各測定ポイントにおける被験体の数である。「ｐ」の値は、各測定値の統計的有意性を示す。
【図７】図７は、２〜１２カ月の間、アトキンスダイエット（Ａｔｋｉｎｓ  ｄｉｅｔ）、オーニッシュダイエット（Ｏｒｎｉｓｈ  ｄｉｅｔ）、ラーンダイエット（ＬＥＡＲＮ  ｄｉｅｔ）およびゾーンダイエット（Ｚｏｎｅ  ｄｉｅｔ）を行った全被験体間の（遺伝子型にかかわらず）ｋｇ単位の平均の体重減少を示すグラフである。
【図８】図８は、２〜１２カ月の間、アトキンスダイエット（Ａｔｋｉｎｓ  ｄｉｅｔ）を行った低ＣＨＯおよび低脂肪反応性群からの被験体間のｋｇ単位の平均の体重減少を示すグラフである。低炭水化物食事群および低脂肪食事群の個体を、ｉ）低炭水化物反応性遺伝子型（ＬＣＧ）；およびｉｉ）低脂肪食反応性遺伝子型（ＬＦＧ）の２つの群に分類した。
【図９】図９は、２〜１２カ月の間、オーニッシュダイエット（Ｏｒｎｉｓｈ  ｄｉｅｔ）を行った低ＣＨＯおよび低脂肪反応性群からの被験体間のｋｇ単位の平均の体重減少を示すグラフである。低炭水化物食事群および低脂肪食事群の個体を、ｉ）低炭水化物反応性遺伝子型（ＬＣＧ）；およびｉｉ）低脂肪反応性遺伝子型（ＬＦＧ）の２つの群に分類した。
【図１０】図１０は、２〜１２カ月の間、オーニッシュダイエット（Ｏｒｎｉｓｈ  ｄｉｅｔ）およびラーンダイエット（ＬＥＡＲＮ  ｄｉｅｔ）を行った低ＣＨＯおよび低脂肪反応性群からの被験体間のｋｇ単位の平均の体重減少を示すグラフである。オーニッシュ（Ｏｒｎｉｓｈ）食事群およびラーン（ＬＥＡＲＮ）食事群の個体を、ｉ）低炭水化物反応性遺伝子型（ＬＣＧ）；およびｉｉ）低脂肪食反応性遺伝子型（ＬＦＧ）の２つの群に分類した。ｔ検定分析を実施して、２つの群における平均の体重減少を比較した。
【図１１】図１１は、２〜１２カ月の間、アトキンスダイエット（Ａｔｋｉｎｓ  ｄｉｅｔ）、オーニッシュダイエット（Ｏｒｎｉｓｈ  ｄｉｅｔ）、ラーンダイエット（ＬＥＡＲＮ  ｄｉｅｔ）およびゾーンダイエット（Ｚｏｎｅ  ｄｉｅｔ）を行った低脂肪反応性遺伝子型を有する被験体間のｋｇ単位の平均の体重減少を示すグラフである。
【図１２】図１２は、２〜１２カ月の間、アトキンスダイエット（Ａｔｋｉｎｓ  ｄｉｅｔ）、オーニッシュダイエット（Ｏｒｎｉｓｈ  ｄｉｅｔ）、ラーンダイエット（ＬＥＡＲＮ  ｄｉｅｔ）およびゾーンダイエット（Ｚｏｎｅ  ｄｉｅｔ）を行った低炭水化物反応性遺伝子型を有する被験体間のｋｇ単位の平均の体重減少を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明のキットおよび方法は、特定の代謝に関わる遺伝子の対立遺伝子のパターンと特定の食事および運動レジメンに対する被験体の反応性との間に関連性があるという所見に少なくとも一部は依拠している。すなわち、代謝に関わる遺伝子の対立遺伝子のパターンと体重管理に関連する臨床的転帰および表現型との間には関連性がある。特定の遺伝子が、体重に影響を及ぼす種々の経路に影響を及ぼし、肥満になるリスクの上昇および遺伝子型によって体重管理介入に対する被験体の反応を識別するそれらの能力に関連づけられている。本発明の目的のために、そのような遺伝子を「代謝に関わる遺伝子」または「体重管理遺伝子」と称する。これらの遺伝子としては、これらに限定されないが、脂肪酸結合タンパク質２（ＦＡＢＰ２）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−ガンマ（ＰＰＡＲＧ）；ベータ２アドレナリン作動性受容体（ＡＤＲＢ２）；およびベータ３アドレナリン作動性受容体（ＡＤＲＢ３）が挙げられる。
【００３６】
本発明は、１つまたは複数の（例えば、２つ、３つ、４つなど）代謝に関わる遺伝子について被験体の遺伝子型を決定することを含む、被験体の「代謝遺伝子型」を決定するための体重管理試験を提供する。そのような代謝遺伝子型決定の結果を使用して、体重を減少させるための、運動を伴うまたは伴わない、食事における主要栄養素の相対的な量およびカロリー制限に対する被験体の反応性を予測することができる。被験体の遺伝子型を同定することを用いて被験体を治療または栄養または生活様式の変更、またはそれらの組合せと対にし、体重減少を実現し、かつ／または持続させるための戦略を考案することができる。したがって、一部の実施形態によると、多型遺伝子型決定の結果（単一多型または組合せについての）を使用して、１）体重管理介入／転帰に対する遺伝的影響および２）体重を減少させるための、運動を伴うまたは伴わない、食事における主要栄養素およびエネルギー制限に対する反応性を決定することができる。
【００３７】
まとめると、１つまたは複数の代謝に関わる遺伝子について被験体の遺伝子型を決定することにより、被験体に適した治療法／食事レジメンまたは生活様式推奨を選択するのにすぐに使用可能な情報をもたらす解釈が可能になる。被験体の代謝遺伝子型は、１つまたは複数の代謝に関わる遺伝子に関する被験体の遺伝的な多型パターンを検出するために設計された体重管理試験で決定される。関連性のある遺伝子多型および遺伝子型パターンの結果を同定することにより、この試験によって可能性のある体重管理転帰のリスクを評価し、被験体の個人的な遺伝子構造に適合する栄養介入および生活様式介入の選択に関する手引きを被験体に提供することができる。
【００３８】
代謝に関わる遺伝子
代謝に関わる遺伝子としては、これらに限定されないが、脂肪酸結合タンパク質２（ＦＡＢＰ２）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−ガンマ（ＰＰＡＲＧ）；ベータ２アドレナリン作動性受容体（ＡＤＲＢ２）；およびベータ３アドレナリン作動性受容体（ＡＤＲＢ３）が挙げられる。これらの遺伝子の１つまたは複数に関する被験体の遺伝的多型パターンは、被験体の代謝遺伝子型を示す。被験体の代謝遺伝子型は、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ）遺伝子座、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ｇ）遺伝子座、および／またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座の１つまたは複数（すなわち、２つ、３つ、４つ、または５つ）に関する被験体の遺伝的多型パターンを同定することによって決定することができることがより好ましい。
【００３９】
ＦＡＢＰ２  ｒｓ１７９９８８３（Ａｌａ５４Ｔｈｒ；Ｇ／Ａ）多型
ＦＡＢＰ２遺伝子は、脂質の輸送および代謝を制御するタンパク質のファミリーである腸管型の脂肪酸結合タンパク質をコードする。ＦＡＢＰ２タンパク質は小腸上皮細胞に見いだされ、そこで脂肪の吸収を制御する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは、このタンパク質のＴｈｒ５４型は、長鎖脂肪酸に対して２倍の結合親和性を示し（Ｂａｉｅｒら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９５巻：１２８１〜１２８７頁、１９９５年）、また、腸における脂肪の吸収の増強に関連することが示された（Ｌｅｖｙら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７６巻：３９６７９〜３９６８４頁、２００１年）。したがって、Ｔｈｒ５４変異体では、腸による食事性脂肪酸の吸収および／または処理が増加し、それによって脂肪の酸化が増加する。最新の肥満遺伝子マップに従って、合計５つの試験により、ＦＡＢＰ２遺伝子と肥満との間の関連性の証拠が示された；その試験のうち４つは、Ａｌａ５４Ｔｈｒ多型を伴った。５４Ｔｈｒ変異体は、ＢＭＩおよび体脂肪の上昇（Ｈｅｇｅｌｅら、Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８１巻：４３３４〜４３３７頁、１９９６年）、日本人男性における腹部脂肪の増加（Ｙａｍａｄａら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ４０巻：７０６〜７１０頁、１９９７年）および女性の間の肥満ならびに高レプチンレベル（Ａｌｂａｌａら、Ｏｂｅｓ  Ｒｅｓ  １２巻：３４０〜３４５頁、２００４年）に関連づけられている。
【００４０】
多数の試験により、Ａｌａ５４Ｔｈｒ多型が試験食における食事性脂肪の変化に対する反応に影響を及ぼすことが示された。高脂肪食の７時間後、５４Ｔｈｒ／Ｔｈｒホモ接合体の被験体において、５４Ａｌａ／Ａｌａホモ接合体と比較して非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）が２０％高かった（Ｐｒａｔｌｅｙら、Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ  ４１巻：２００２〜２００８頁、２０００年）。脂肪を経口摂取した後、５４Ｔｈｒ対立遺伝子は食後のトリグリセリドのレベルの増加に関連すること（Ａｇｒｅｎら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  １８巻：１６０６〜１６１０頁、１９９８年）および１４〜１８炭素鎖脂肪酸のレベルの増加（Ａｇｒｅｎら、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ７３巻：３１〜３５頁、２００１年）に関連することも見いだされた。トランス脂肪酸を強化した試験食とシス脂肪酸を強化した同様の食事を比較した摂食後の代謝プロファイルにより、Ｔｈｒ５４対立遺伝子の少なくとも１つのコピーを有する被験体は、Ａｌａ５４対立遺伝子についてホモ接合性の被験体と比較して、食後のグルコースレベルおよび脂質生成においてより大きな増加を示したことが示された（Ｌｅｆｅｖｒｅら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ５４巻：１６５２〜１６５８頁、２００５年）。低カロリー食（１日当たり１，５２０ｋｃａｌ）および１週間当たり３回の有酸素運動からなる生活様式改変プログラム（ｄｅ  Ｌｕｉｓ  ＤＡら、Ａｎｎ  Ｎｕｔｒ  Ｍｅｔａｂ  ５０巻：３５４〜３６０頁、２００６年）の前、およびその３カ月後に分析された肥満、非糖尿病性の患者群により、５４Ｔｈｒ対立遺伝子の保有者（野生型の５４Ａｌａ／Ａｌａホモ接合体と比較して）は、脂肪量、ＬＤＬコレステロールレベルおよびレプチンレベルを有意に低下させることができなかったことが示された。他の試験により、ＦＡＢＰ２遺伝子型と、中程度の炭水化物摂取を伴う食事性脂肪の摂取との間の関連性が実証された（Ｍａｒｉｎら、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ８２巻：１９６〜２００頁、２００５年；Ｔａｋａｋｕｒａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ６７巻：３６〜４２頁、２００５年）。
【００４１】
ＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２（Ｃ／Ｇ；Ｐｒｏ１２Ａｌａ）多型
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、転写因子の核内ホルモン受容体サブファミリーのメンバーである。ＰＰＡＲガンマ（ＰＰＡＲＧ）は、脂肪細胞において大量に発現されており、脂肪細胞の形成、脂質代謝および２型糖尿病の発生において重要な役割を果たす。ＰＰＡＲＧノックアウトマウスは、正常な脂肪組織を発生させることができず、高脂肪食を与えた場合、体重増加の減少を示し、インスリン抵抗性が発生しない（Ｊｏｎｅｓら、ＰＮＡＳ  １０２巻：６２０７〜６２１２頁、２００５年）。１２Ａｌａ変異体は、受容体の標的遺伝子のＰＰＡＲ反応エレメントに対する受容体の結合親和性の減少に関連し、したがって、これらの標的遺伝子の発現を調節するその能力の低下に関連する（Ｄｅｅｂら、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ２０巻：２８４〜２８７頁、１９９８年）。２００６年の肥満遺伝子マップに従って（Ｒａｎｋｉｎｅｎら、Ｏｂｅｓｉｔｙ  １４巻：５２９〜６４４頁）、合計３０の試験により、ＰＰＡＲＧ遺伝子と肥満との間の関連性の証拠が示され、陽性の所見の大部分は、Ｐｒｏ１２Ａｌａ多型を含んだ。
【００４２】
大規模横断研究のＱｕｅｂｅｃ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｓｔｕｄｙ（ＱＦＳ）（Ｒｏｂｉｔａｉｌｌｅら、Ｃｌｉｎ  Ｇｅｎｅｔ  ６３巻：１０９〜１１６頁、２００３年）により、１２Ｐｒｏ対立遺伝子を保有する被験体は、食事中の脂肪の量に対する反応性がより高いことが示された。同様の試験（Ｍｅｍｉｓｏｇｌｕら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １２巻：２９２３〜２９２９頁、２００１年）によっても、多量の脂肪を摂取する１２Ｐｒｏ／Ｐｒｏの被験体は、少量の脂肪を摂取する１２Ｐｒｏ／Ｐｒｏの被験体よりも肥満度指数（ＢＭＩ）が高いことが示された。食事性脂肪の摂取とＢＭＩとの間のこの関連性は、１２Ａｌａ保有者においては見られず、このことは１２Ｐｒｏ／＊の被験体は、食事中の脂肪の量に対してより感受性が高いことを重ねて示唆している。食事介入に対する反応における遺伝子型の違いについての強力な証拠を、Ｆｉｎｎｉｓｈ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ（Ｌｉｎｄｉら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５１巻：２５８１〜２５８６頁、２００２年）から得た。食事および運動に関する３年の介入に反応して、体重減少は、１２Ｐｒｏ／Ｐｒｏの被験体（−３．４ｋｇ）よりもＰｒｏ１２Ａｌａ被験体（−４．０ｋｇ）、それよりも１２Ａｌａ／Ａｌａ被験体（−８．３ｋｇ）で大きかった。過体重および肥満の女性の試験では、６カ月のカロリーの低い食事に反応して、１２Ｐｒｏ／Ｐｒｏ保有者と１２Ａｌａ／＊保有者との間で体重減少に差は示されなかったが、経過観察（１年）の間の体重の回復はＡｌａ対立遺伝子を有する女性の方が、１２Ｐｒｏ対立遺伝子についてホモ接合性の女性よりも大きかった。この介入に反応して、Ａｌａ保有者は、インスリン感受性および空腹時の炭水化物の酸化がより大きく増加し、空腹時の脂質の酸化がより大きく減少した（Ｎｉｃｋｌａｓら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０巻：２１７２〜２１７６頁、２００１年）。
【００４３】
１２Ｐｒｏ／Ｐｒｏの被験体（最も頻度の高い遺伝子型）は、食事中の脂肪の量に対してより感受性が高く、体重減少に対してより抵抗性であり、また糖尿病になるリスクが高い。この遺伝子についての遺伝子−食事相互作用の証拠は強力である。食事介入試験からの所見により、１２Ａｌａ保有者では脂肪の貯蔵および動員において代謝柔軟性がより高いことが示唆され、これは、ＢＭＩの増加、介入に反応した体重減少がより大きいこと、およびインスリン感受性がより高いこと、および糖尿病になるリスクの低下を示している試験と一致する。したがって、複数の試験により、１２Ｐｒｏ対立遺伝子が高リスクの対立遺伝子であることが一致して示されている。
【００４４】
ＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１３（Ｇ／Ａ；Ａｒｇ１６Ｇｌｙ）多型およびＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１４（Ｃ／Ｇ；Ｇｌｎ２７Ｇｌｕ）多型
ベータ２アドレナリン作動性受容体（ＡＤＲＢ２）は、脂肪細胞において発現されている受容体の優性型であり、カテコールアミンに反応して、エネルギーのために脂肪細胞から脂肪が分解されることにおいて重要な役割を果たす。この遺伝子の、アミノ酸の変化をもたらすいくつかの多型が同定されており、Ａｒｇ１６Ｇｌｙ多型およびＧｌｎ２７Ｇｌｕ多型がコーカサス人種において最も一般的であり、肥満に関して最も頻繁に調査されている多型である。この２つの多型は強力な連鎖不平衡にある（Ｍｅｉｒｈａｅｇｈｅら、Ｉｎｔｎｔｌ  Ｊ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ２巻：３８２〜８７頁、２０００年）。チャイニーズハムスター線維芽細胞における、これらの受容体の組換え発現のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験により、この２つの多型の機能的影響が示された（Ｇｒｅｅｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３巻：９４１４〜９４１９頁、１９９４年）。それらのそれぞれの正常な対立遺伝子と比較して、１６Ｇｌｙ対立遺伝子は、アゴニスト（イソプロテレノール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｒａｎｏｌ））処置に反応してＡＤＲＢ２の発現の下方制御の増強を伴い、２７Ｇｌｕは、ＡＤＲＢ２の発現においていくらかの増加（すなわち、下方制御に抵抗性）を伴った。興味深いことに、両方の突然変異体対立遺伝子（１６Ｇｌｙおよび２７Ｇｌｕ）が組み合わさると、受容体の産生の下方制御が増強された。最近の肥満遺伝子マップ（Ｒａｎｋｉｎｅｎら、Ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｇｅｎｅ  ｍａｐ：Ｔｈｅ  ２００５  ｕｐｄａｔｅ．  Ｏｂｅｓｉｔｙ  １４巻：５２９〜６４４頁）に従って、合計２０の試験により、ＡＤＲＢ２遺伝子と肥満との間の関連性の証拠が示され、陽性の所見の大部分はＡｒｇ１６Ｇｌｙ多型またはＧｌｎ２７Ｇｌｕ多型を含み、また２７Ｇｌｕ対立遺伝子とのより強力な関連性が存在することのいくらかの徴候を含んだ。いくつかの試験により、これらの多型を伴う肥満になるリスクにおける性差が実証されたが（２２．Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら、Ｊ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  ２４５巻：２５３〜２５９頁、１９９９年；Ｇａｒｅｎｃら、Ｏｂｅｓ  Ｒｅｓ  １１巻：６１２〜６１８頁、２００３年）、この証拠の優勢はこのパネルにおける性特異的な遺伝子型の判定を行うのに有利ではない。
【００４５】
多数の試験により、２７Ｇｌｕ対立遺伝子が腹部肥満と正に関連することが見いだされたという証拠が示されており（Ｌａｎｇｅら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ（Ｌｏｎｄ）２９巻：４４９〜４５７頁、２００５年；Ｇｏｎｚａｌｅｚら、Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｏｘｆ）５９巻：４７６〜４８１頁、２００３年）、同様に、複数の試験により、肥満になるリスクおよび脂肪量の上昇について２７Ｇｌｕ対立遺伝子および１６Ｇｌｙ対立遺伝子の両方が調べられている（Ｍａｓｕｏら、Ａｍ  Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ、１９巻：１０８４〜９１頁、２００６年）。縦断研究により、小児期から成人期までの体重増加が、１６Ｇｌｙ対立遺伝子を保有する被験体において１６Ａｒｇ／Ａｒｇの被験体と比較してより大きいこと（Ｅｌｌｓｗｏｒｔｈら  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ  Ｒｅｌａｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｏｒｄ  ２６巻：９２８〜９３７頁、２００２年）および成人期の間の体重増加が、１６Ｇｌｙ対立遺伝子を保有する被験体において１６Ａｒｇ／Ａｒｇの被験体と比較してより大きいこと（Ｍａｓｕｏら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１１巻：３４２９〜３４３４頁、２００５年；ｖａｎ  Ｒｏｓｓｕｍら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ  Ｒｅｌａｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｏｒｄ  ２６巻：５１７〜５２８頁、２００２年）が示された。
【００４６】
肥満になるリスクの増加（ＯＲ＝２．５６）が、炭水化物摂取量が高い（全エネルギー摂取量のうちＣＨＯ＞４９％）２７Ｇｌｎ／Ｇｌｕの女性において見いだされたが、２７Ｇｌｎ／Ｇｌｎの女性では関連性は観察されなかった（Ｍａｒｔｉｎｅｚら、Ｊ  Ｎｕｔｒ  １３３巻：２５４９〜２５５４頁、２００３年）。ある場合では、食事の選択を行うための最良の多型および対立遺伝子を決定するための対立遺伝子の判定は、逆の介入（栄養過剰）試験および逆の対立遺伝子を選択することによってもたらされる。例えば、男性の一卵性双生児の対において実施した栄養過剰試験（１００日間、１日当たり余分の１０００ｋｃａｌ）からの結果により、２７Ｇｌｎ／Ｇｌｎの被験体の方が、２７Ｇｌｕ対立遺伝子の保有者よりも体重および皮下脂肪がより多く増したことが示された（Ｕｋｋｏｌａら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ  Ｒｅｌａｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｏｒｄ  ２５巻：１６０４〜１６０８頁、２００１年）。２４カ月の体重減少プログラム（カロリーの低い食事（１日当たり１，６００ｋｃａｌ）および毎日１時間の有酸素運動）に登録された過体重の日本人男性における試験により、体重減少に対して抵抗性の男性（１０％未満のＢＭＩ変化と定義される；ｎ＝８１）および６カ月の時点での好結果の最初の体重減少の後に体重が回復した男性において１６Ｇｌｙ対立遺伝子の頻度が高いことが示された（Ｍａｓｕｏら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１１巻：３４２９〜３４３４頁、２００５年）。余暇においてより活動的であり、２７Ｇｌｕ対立遺伝子の保有者である女性は、非保有者と比較してＢＭＩが高く、このことは、これらの女性が、体重減少に対してより抵抗性であり得ることが示唆されている（Ｃｏｒｂａｌａｎら、Ｃｌｉｎ  Ｇｅｎｅｔ  ６１巻：３０５〜３０７頁、２００２年）。
【００４７】
ＡＤＲＢ３  ｒｓ４９９４（Ｃ／Ｔ；Ａｒｇ６４Ｔｒｐ）多型
アドレナリン作動性ベータ３受容体（ＡＤＲＢ３）は、白色脂肪組織における脂肪分解の調節に関与し、肥満に関連する代謝性合併症と密接に関連づけられる脂肪の貯蔵所である内臓脂肪組織において主に発現されている。単離された脂肪細胞に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験により、突然変異によって、６４Ａｒｇ対立遺伝子を保有する細胞における特異的なアゴニストに反応した脂肪分解が悪化することが示された（Ｕｍｅｋａｗａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４８巻：１１７〜１２０頁、１９９９年）。６４Ａｒｇ変異体を含めたＡＤＲＢ３遺伝子の３種の変異体で形成されたハプロタイプは、ＢＭＩの増加（ｎ＝２０８）および内臓脂肪細胞の、選択的な３受容体アゴニストに対する感受性（脂肪分解の誘導）が１０分の１に減少することに関連することが見いだされた（Ｈｏｆｆｓｔｅｄｔら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４８巻：２０３〜２０５頁、１９９９年）。３種の変異体は連鎖不平衡にあり、これは、６４Ａｒｇ変異体が受容体機能の低下に関連づけられることを示唆している。合計２９の試験により、ＡＤＲＢ３遺伝子と肥満との間の関連性の証拠が示された。９，０００人を超える被験体を用いた３１の試験に基づく１つのメタ分析により、６４Ａｒｇ変異体の保有者は、ホモ接合性の６４Ｔｒｐ／Ｔｒｐの被験体と比較してＢＭＩが高い（平均で０．３０ｋｇ／ｍ２高い）ことが示された（Ｆｕｊｉｓａｗａら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８３巻：２４４１〜２４４４頁、１９９８年）。２２の試験からの６，５００人を超える被験体（主に日本人の被験体）に基づく第２のメタ分析によっても、６４Ａｒｇ変異体の保有者は非保有者と比較してＢＭＩ値が高い（平均で０．２６ｋｇ／ｍ２高い）ことが示された（Ｋｕｒｏｋａｗａら、Ｏｂｅｓ  Ｒｅｓ  ９巻：７４１〜７４５頁、２００１年）。
【００４８】
症例対照研究（肥満１５８例、正常体重１５４例）により、座りがちの被験体間でのみ６４Ａｒｇ保有者（高ＢＭＩ）における肥満になるリスクの増加が示された（ＯＲ＝２．９８）が、ＢＭＩに遺伝子型の違いが見いだされなかった、体をよく動かす被験体においてはそのリスクの増加は示されなかった（Ｍａｒｔｉら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｏｂｅｓ  Ｍｅｔａｂ  ４巻：４２８〜４３０頁、２００２年）。２型糖尿病の肥満の女性６１人に３カ月のカロリーの低い食事と運動を組み合わせた介入を受けさせた試験により、６４Ａｒｇ変異体を有する女性は、６４Ｔｒｐ／Ｔｒｐ女性よりも体重の減少が少なく（４．６ｋｇ対８．３ｋｇ）、またボディマスの減少も少なかった（１．９ｋｇ／ｍ２対３．４ｋｇ／ｍ２）（Ｓａｋａｎｅら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２０巻：１８８７〜１８９０頁、１９９７年）。閉経期前後の女性７６人に実施した、３カ月の運動と食事を組み合わせた介入を受けさせた試験により、６４Ａｒｇ変異体を有さない女性の６９％が体重減少したのと比較して、６４Ａｒｇ変異体を有する女性ではその４８％が体重減少した（Ｓｈｉｗａｋｕら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ  Ｒｅｌａｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｏｒｄ  ２７巻：１０２８〜１０３６頁、２００３年）。これらの２つの試験は、この変異体が、食事と運動によって体重を減少させることの難しさに関連づけられることを示唆している。男性２９人および女性４１人に対して実施した試験（Ｐｈａｒｅｓら、Ｏｂｅｓ  Ｒｅｓ  １２巻：８０７〜８１５頁、２００４年）により、ＡＤＲＢ３  ６４Ａｒｇ保有者は、２４週間の指導付きの有酸素運動訓練後に、非保有者と比較して脂肪量および体幹の脂肪がより大きく減少した。これらの結果は、逆の対立遺伝子の運動に対する反応を実証していると思われるが、この試験療法における運動のレベルは、より活発な、指導付きの持久力訓練であった。運動に対する反応における遺伝子型の違いを判定することは、多くの試験において、肥満の状態が、変異体のエネルギー消費に対する中程度の影響を覆い隠す交絡因子であり得るので、さらに複雑になる可能性がある（Ｔｃｈｅｒｎｏｆら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４８巻：１４２５〜１４２８頁、１９９９年）。
【００４９】
したがって、一部の実施形態によると、被験体の代謝遺伝子型を同定するための方法であって、ＦＡＢＰ２遺伝子座、ＰＰＡＲＧ遺伝子座、ＡＤＲＢ３遺伝子座、および／またはＡＤＲＢ２遺伝子座の１つまたは複数（すなわち、２つ、３つ、または４つ）に関する被験体の遺伝子型を同定するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態によると、被験体の代謝遺伝子型を同定するための方法であって、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ）遺伝子座、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ｇ）遺伝子座、および／またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座の１つまたは複数（すなわち、２つ、３つ、４つ、または５つ）を有する被験体の遺伝子型を入手することに関する被験体の遺伝子型を同定するステップを含む方法が提供される。
【００５０】
一部の実施形態によると、被験体の単一多型代謝遺伝子型を同定するための方法であって、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ）遺伝子座、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ｇ）遺伝子座、および／またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座からなる群より選択される、代謝に関わる遺伝子の対立遺伝子に関する遺伝子型を同定するステップを含む方法が提供される。
【００５１】
一部の実施形態によると、被験体の複合代謝遺伝子型を同定するための方法であって、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ）遺伝子座、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ｇ）遺伝子座、および／またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座からなる群より選択される、少なくとも２つの代謝に関わる遺伝子の対立遺伝子に関する遺伝子型を同定するステップを含む方法が提供される。
【００５２】
一部の実施形態によると、被験体の代謝遺伝子型を同定するための方法であって、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ）遺伝子座、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ｇ）遺伝子座、および／またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座からなる群より選択される、少なくとも３つの代謝に関わる遺伝子の対立遺伝子に関する複合多型遺伝子型を同定するステップを含む方法が提供される。
【００５３】
一部の実施形態によると、被験体の代謝遺伝子型を同定するための方法であって、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ）遺伝子座、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ｇ）遺伝子座、および／またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座からなる群より選択される、少なくとも４つの代謝に関わる遺伝子の対立遺伝子に関する複合多型遺伝子型を同定するステップを含む方法が提供される。
【００５４】
一部の実施形態によると、被験体の代謝遺伝子型を同定するための方法であって、代謝に関わる遺伝子の対立遺伝子ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ）遺伝子座、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ｇ）遺伝子座、および／またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座のそれぞれに関する複合多型遺伝子型を同定するステップを含む方法が提供される。
【００５５】
被験体の単一多型代謝遺伝子型および／または複合代謝遺伝子型の結果は、食事介入および／または運動介入による「より低い反応性」または「より高い反応性」の結果を構成するものを含めた、体重管理リスクとそれらの関係、２）それらの関連する臨床的バイオマーカーまたは健康関連バイオマーカーの転帰、３）体重を管理するための介入の選択とそれらの関係、および４）各遺伝子型の分布率に従って分類することができる。以下の表１および２において、特定の代謝に関わる遺伝子の対立遺伝子を定義し、特定の代謝障害／代謝パラメータに対する感受性に対するリスクの増加を説明している。
【００５６】
【表１】
0005864431.tif 000002
【００５７】
【表２−１】
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【００５８】
【表２−２】
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【００５９】
【表２−３】
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一部の実施形態によると、適切な治療介入または食事介入または生活様式の変化について被験体を選択またはスクリーニングするための被験体の血中脂質レベルを測定するための方法およびキットが提供される。本発明は、被験体のＨＤＬ、ＬＤＬおよび／またはトリグリセリドの測定を提供する。被験体は、男性では約４０ｍｇ／ｄＬ以下および女性では５０ｍｇ／ｄＬ以下の低レベルのＨＤＬ、または約１００ｍｇ／ｄＬ以上の高レベルのＬＤＬ、または約１５０ｍｇ／ｄＬ以上の高レベルのトリグリセリド、またはそれらの任意の組合せを有するとスクリーニングされた場合、異常な脂質プロファイルまたは脂質異常症を有するとみなされる。
【００６０】
一部の実施形態によると、低レベルのＨＤＬは、２０〜６０ｍｇ／ｄＬまたは５０〜５９ｍｇ／ｄＬまたは４０〜４９ｍｇ／ｄＬまたは３０〜３９ｍｇ／ｄＬまたは＜３０ｍｇ／ｄＬであり；高レベルのＬＤＬは、１００〜＞１９０ｍｇ／ｄＬまたは１００〜１２９ｍｇ／ｄＬまたは１３０〜１５９ｍｇ／ｄＬまたは１６０〜１９０ｍｇ／ｄＬまたは＞１９０ｍｇ／ｄＬであり；高レベルのトリグリセリドは、１５０〜＞５００ｍｇ／ｄＬまたは１５０〜１９９ｍｇ／ｄＬまたは２００〜５００ｍｇ／ｄＬまたは＞５００ｍｇ／ｄＬである。
【００６１】
一部の実施形態によると、被験体を、体重管理戦略、または治療介入に対する反応についての臨床試験についてスクリーニングすることができ、これは、被験体を、その被験体の本発明の対立遺伝子プロファイルおよび／または複合遺伝子型を同定するステップと、それらの被験体の、推奨される療法／食事／生活様式またはその組合せに対する反応を、ＨＤＬ、またはＬＤＬまたはトリグリセリドの予測されるレベルを用いて予測するステップとを含む。
【００６２】
一部の実施形態によると、被験体を体重管理のための臨床試験についてスクリーニングするための方法およびキットが提供され、ここで、低体重の被験体はＢＭＩ＜１８．５を有し；過体重の被験体は２５〜２９．９の範囲であり、肥満の被験体は３０〜３９．９のＢＭＩを有し、ＢＭＩが＞４０．０であると、極度の肥満とみなされる。これらの被験体において代謝遺伝子型を同定することにより、医療従事者に、ＢＭＩが２５である被験体のＢＭＩを、カロリーを低くした食事を単独で用いて２２に到達させることの難しさについて考察するためのツールを提供することができ得る。
【００６３】
表３は、特定の代謝遺伝子型についての民族的な分布率を提供する。
【００６４】
【表３】
0005864431.tif 000006
これらの遺伝子変異の組合せは、１）被験体が食事中の特定の主要栄養素に対してどのように反応するか、および２）運動によって体重を維持するまたは減少させるそれらの被験体の能力に最終的に影響を及ぼす、それらの被験体のエネルギー代謝における異なる傾向に影響を及ぼす。代謝遺伝子型を決定することは、健康な被験体が、まだ顕在化していない体重管理上の不都合な問題の遺伝的リスクを同定するために役立つ。遺伝子に関連するリスクを早期に知ることは、将来の健康を守るために、ならびに、最適な体重および体組成を管理するための栄養および生活様式の選択に関する被験体の焦点にどのように優先順位を付けるのが最善であるかを方向付けるために、個人向けの健康に関する決定（栄養、生活様式）を下すことに役立ち得る。
【００６５】
被験体の代謝遺伝子型から得られる情報を用いて、体重管理上の不都合な問題が生じる被験体の遺伝的リスクを予測することができる。被験体の遺伝子型を使用して、リスク評価することができ、適切な治療法／食事レジメンまたは生活様式推奨を選択することが可能になる。対象としている遺伝子型を同定することを用いて、被験体を、治療または栄養または生活様式の変更または任意の２つまたは３つの組合せと対にし、体重減少を実現し、かつ／または持続させるための戦略を考案することができる。一般に、１つまたは複数の代謝に関わる遺伝子の被験体の対立遺伝子のパターンを使用して、体重減少管理プログラムにおける、運動を伴うまたは伴わない、食事における主要栄養素およびエネルギー制限に対する被験体の予測される反応性を分類することができる。したがって、被験体の予測される反応に基づいて、被験体のための個人向けの体重管理プログラムを選択することができる。例えば、体重管理プログラムにより、特定の主要栄養素および運動の程度に対する反応性についての被験体の素因に基づいて、被験体の代謝遺伝子型を一連の栄養カテゴリーの１つおよび一連の運動カテゴリーの１つに分類することができる。被験体の遺伝的パターンに基づいて、被験体のための栄養カテゴリー、運動カテゴリー、またはその組合せを選択することができる。
【００６６】
一部の実施形態によると、被験体に適した治療法／食事レジメンまたは生活様式推奨を選択するための方法であって、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ）遺伝子座、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ｇ）遺伝子座、およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座からなる群より選択される多型遺伝子座の任意の４つに関する被験体の遺伝子型を決定するステップであって、前記遺伝子座に関する被験体の遺伝子型により、被験体の体重管理上の不都合な問題の影響の受けやすさの増加に関する情報が提供され、被験体の体重管理上の不都合な問題の影響の受けやすさに適した治療法／食事レジメンまたは生活様式推奨を選択することが可能になるステップを含む方法が提供される。
【００６７】
一部の実施形態によると、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．１、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．１、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．１、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）２．２、およびＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）１．１の複合遺伝子型を有する被験体は、低脂肪または低炭水化物、カロリー制限食；定期的な運動；またはその両方に反応することが予測される。
【００６８】
一部の実施形態によると、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．１またはＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．２のうちの１つおよびＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．１、さらに、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．１、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．２、またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）２．２のうちの１つと、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）２．２およびＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）１．１との組合せの複合遺伝子型を有する被験体は、低脂肪、カロリー制限食；定期的な運動；またはその両方に反応することが予測される。
【００６９】
一部の実施形態によると、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．２もしくはＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）２．２のうちの１つ、および／またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．２もしくはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）２．２のうちの１つと、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）２．２、およびＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）１．１との組合せの複合遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食；定期的な運動；またはその両方に反応することが予測される。
【００７０】
一部の実施形態によると、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．２またはＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）２．２のうちの１つ、およびＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．１またはＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．２のうちの１つと、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）２．２、およびＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）１．１との組合せの複合遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食；定期的な運動；またはその両方に反応することが予測される。
【００７１】
一部の実施形態によると、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．１、およびＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．１と、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．２もしくはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．１のうちの１つ、またはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）１．２もしくはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．２のうちの１つとの組合せの複合遺伝子型を有する被験体は、低脂肪または低炭水化物、カロリー制限食に反応することが予測される。一部の実施形態によると、被験体は、定期的な運動に対してあまり反応しないことがさらに予測される。
【００７２】
一部の実施形態によると、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．１またはＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．２のうちの１つ、およびＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．１と、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．１、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．２またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）２．２のうちの１つ、およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．１もしくはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．２のうちの１つ、またはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）１．２もしくはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．２のうちの１つのいずれかとの組合せの複合遺伝子型を有する被験体は、低脂肪、カロリー制限食に反応することが予測される。一部の実施形態によると、被験体は、定期的な運動に対してあまり反応しないことがさらに予測される。
【００７３】
一部の実施形態によると、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．２もしくはＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）２．２のうちの１つ、および／またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．２もしくはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）２．２のうちの１つと、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．１もしくはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．２のうちの１つ、またはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）１．２もしくはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．２のうちの１つとの組合せの複合遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食に反応することが予測される。一部の実施形態によると、被験体は、定期的な運動に対してあまり反応しないことがさらに予測される。
【００７４】
一部の実施形態によると、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．２またはＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）２．２のうちの１つ、およびＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．１またはＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．２のうちの１つと、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．１もしくはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．２のうちの１つ、またはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）１．２もしくはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．２のうちの１つとの組合せの複合遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食に反応することが予測される。一部の実施形態によると、被験体は、定期的な運動に対してあまり反応しないことがさらに予測される。
【００７５】
一部の実施形態によると、治療法／食事レジメンは、栄養補助食品を投与することを含む。
【００７６】
一部の実施形態によると、上記方法は、被験体を、治療法／食事レジメンまたは生活様式の変化から得られる可能性が高い利益に関して分類することをさらに含む。
【００７７】
一部の実施形態によると、上記の方法の低脂肪食は、総カロリーの約３５パーセント以下が脂肪に由来する。
【００７８】
一部の実施形態によると、上記の方法の低炭水化物食は、総カロリーの約５０パーセント未満が炭水化物に由来する。
【００７９】
一部の実施形態によると、上記の方法のカロリー制限食では、総カロリーを被験体の体重管理レベルの９５％未満に制限する。
【００８０】
一部の実施形態によると、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ）遺伝子座、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ｇ）遺伝子座、および／またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座の少なくとも３つに関する被験体の遺伝子型を同定するステップを含む、被験体の代謝遺伝子型を同定するための方法が提供される。
【００８１】
一部の実施形態によると、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ）遺伝子座、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ｇ）遺伝子座、および／またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座の少なくとも４つに関する被験体の遺伝子型を同定するステップを含む、被験体の代謝遺伝子型を同定するための方法が提供される。
【００８２】
一部の実施形態によると、被験体に適した治療法／食事レジメンまたは生活様式推奨を選択するための方法であって、ａ）ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座；ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座；ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ）遺伝子座；ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ｇ）遺伝子座；およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座から選択される多型遺伝子座の任意の４つに関する被験体の遺伝子型を決定するステップと；ｂ）被験体を、被験体が可能性のある利益を得ることが予測される栄養カテゴリーおよび／または運動カテゴリーに分類するステップであって、栄養カテゴリーが低脂肪食；低炭水化物食；高タンパク質食；およびカロリー制限食から選択され、運動カテゴリーが軽い運動；通常の運動；および活発な運動から選択されるステップとを含む方法が提供される。
【００８３】
一部の実施形態によると、被験体に適した治療法／食事レジメンまたは生活様式推奨を選択するための方法であって、（ａ）ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）対立遺伝子１（ＡｌａまたはＧ）、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）対立遺伝子２（ＴｈｒまたはＡ）、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）対立遺伝子１（ＰｒｏまたはＣ）、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）対立遺伝子２（ＡｌａまたはＧ）、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）対立遺伝子１（ＴｒｐまたはＴ）、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）対立遺伝子２（ＡｒｇまたはＣ）、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）対立遺伝子１（ＧｌｙまたはＧ）、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）対立遺伝子２（ＡｒｇまたはＡ）、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）対立遺伝子１（ＧｌｎまたはＣ）およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）対立遺伝子２（ＧｌｕまたはＧ）からなる群より選択される少なくとも２つの対立遺伝子のパターンを検出するステップであって、対立遺伝子のパターンの存在により、食事および／または運動に対する被験体の反応が予測されるステップと、（ｂ）食事および／または運動に対する被験体の予測される反応に適した治療法／食事レジメンまたは生活様式推奨を選択するステップとを含む方法が提供される。
【００８４】
一部の実施形態によると、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．１（Ａｌａ／ＡｌａまたはＧ／Ｇ）、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．１（Ｐｒｏ／ＰｒｏまたはＣ／Ｃ）、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．１（Ｇｌｎ／ＧｌｎまたはＣ／Ｃ）、およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）２．２（Ａｒｇ／ＡｒｇまたはＡ／Ａ）、およびＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）１．１（Ｔｒｐ／ＴｒｐまたはＴ／Ｔ）の複合遺伝子型を有する被験体は、低脂肪または低炭水化物、カロリー制限食；定期的な運動；またはその両方に反応することが予測される。
【００８５】
一部の実施形態によると、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．１（Ａｌａ／ＡｌａまたはＧ／Ｇ）またはＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．２（Ａｌａ／ＴｈｒまたはＧ／Ａ）のうちの１つおよびＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．１（Ｐｒｏ／ＰｒｏまたはＣ／Ｃ）、さらに、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．１（Ｇｌｎ／ＧｌｎまたはＣ／Ｃ）、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．２（Ｇｌｎ／ＧｌｕまたはＣ／Ｇ）、またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）２．２（Ｇｌｕ／ＧｌｕまたはＧ／Ｇ）のうちの１つと、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）２．２（Ａｒｇ／ＡｒｇまたはＡ／Ａ）およびＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）１．１（Ｔｒｐ／ＴｒｐまたはＴ／Ｔ）との組合せの複合遺伝子型を有する被験体は、低脂肪、カロリー制限食；定期的な運動；またはその両方に反応することが予測される。
【００８６】
一部の実施形態によると、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．２（Ｐｒｏ／Ａｌａ（Ｃ／Ｃ）もしくはＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）２．２（Ａｌａ／ＡｌａまたはＧ／Ｇ）のうちの１つ、および／またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．２（Ｇｌｎ／ＧｌｕまたはＣ／Ｇ）もしくはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）２．２（Ｇｌｕ／ＧｌｕまたはＧ／Ｇ）のうちの１つと、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）２．２（Ａｒｇ／ＡｒｇまたはＡ／Ａ）、およびＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）１．１（Ｔｒｐ／ＴｒｐまたはＴ／Ｔ）との組合せの複合遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食；定期的な運動；またはその両方に反応することが予測される。
【００８７】
一部の実施形態によると、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．２（Ｐｒｏ／ＡｌａまたはＣ／Ｇ）またはＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）２．２（Ａｌａ／ＡｌａまたはＧ／Ｇ）、およびＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．１（Ａｌａ／ＡｌａまたはＧ／Ｇ）またはＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．２（Ａｌａ／ＴｈｒまたはＧ／Ａ）のうちの１つと、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）２．２（Ａｒｇ／ＡｒｇまたはＡ／Ａ）、およびＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）１．１（Ｔｒｐ／ＴｒｐまたはＴ／Ｔ）との組合せの複合遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食；定期的な運動；またはその両方に反応することが予測される。
【００８８】
一部の実施形態によると、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．１（Ａｌａ／ＡｌａまたはＧ／Ｇ）、およびＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．１（Ｐｒｏ／ＰｒｏまたはＣ／Ｃ）と、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．２（Ｇｌｙ／ＡｒｇまたはＧ／Ａ）もしくはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）２．２（Ａｒｇ／ＡｒｇまたはＡ／Ａ）のうちの１つ、またはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．１（Ａｒｇ／ＴｒｐまたはＣ／Ｔ）もしくはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．２（Ａｒｇ／ＡｒｇまたはＣ／Ｃ）のうちの１つとの組合せの複合遺伝子型を有する被験体は、低脂肪または低炭水化物、カロリー制限食に反応することが予測される。一部の実施形態によると、被験体は、定期的な運動に対してあまり反応しないことがさらに予測される。
【００８９】
一部の実施形態によると、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．１（Ａｌａ／ＡｌａまたはＧ／Ｇ）またはＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．２（Ａｌａ／ＴｈｒまたはＧ／Ａ）、およびＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．１（Ｐｒｏ／ＰｒｏまたはＣ／Ｃ）のうちの１つと、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．１（Ｇｌｎ／ＧｌｎまたはＣ／Ｃ）、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．２（Ｇｌｎ／ＧｌｕまたはＣ／Ｇ）もしくはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）２．２（Ｇｌｕ／ＧｌｕまたｇｌはＧ／Ｇ）のうちの１つ、およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．１（Ｇｌｙ／ＧｌｙまたはＧ／Ｇ）もしくはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．２（Ｇｌｙ／ＡｒｇまたはＧ／Ａ）のうちの１つ、またはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．１（Ａｒｇ／ＴｒｐまたはＣ／Ｔ）もしくはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．２（Ａｒｇ／ＡｒｇまたはＣ／Ｃ）のうちの１つのいずれかとの組合せの複合遺伝子型を有する被験体は、低脂肪、カロリー制限食に反応することが予測される。一部の実施形態によると、被験体は、定期的な運動に対してあまり反応しないことがさらに予測される。
【００９０】
一部の実施形態によると、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．２（Ｐｒｏ／ＡｌａまたはＣ／Ｇ）もしくはＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）２．２（Ａｌａ／ＡｌａまたはＧ／Ｇ）のうちの１つ、および／またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．２（Ｇｌｎ／ＧｌｕまたはＣ／Ｇ）もしくはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）２．２（Ｇｌｕ／ＧｌｕまたはＧ／Ｇ）のうちの１つと、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．１（Ｇｌｙ／ＧｌｙまたはＧ／Ｇ）もしくはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．２（Ｇｌｙ／ＡｒｇまたはＧ／Ａ）のうちの１つ、またはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．１（Ａｒｇ／ＴｒｐまたはＣ／Ｔ）もしくはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．２（Ａｒｇ／ＡｒｇまたはＣ／Ｃ）のうちの１つとの組合せの複合遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食に反応することが予測される。一部の実施形態によると、被験体は、定期的な運動に対してあまり反応しないことがさらに予測される。
【００９１】
一部の実施形態によると、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．２（Ｐｒｏ／ＡｌａまたはＣ／Ｇ）またはＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）２．２（Ａｌａ／ＡｌａまたはＧ／Ｇ）のうちの１つ、およびＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．１（Ａｌａ／ＡｌａまたはＧ／Ｇ）またはＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．２（Ａｌａ／ＴｈｒまたはＧ／Ａ）のうちの１つと、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．１（Ｇｌｙ／ＧｌｙまたはＧ／Ｇ）もしくはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．２（Ｇｌｙ／ＡｒｇまたはＧ／Ａ）のうちの１つ、またはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．１（Ａｒｇ／ＴｒｐまたはＣ／Ｔ）もしくはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．２（Ａｒｇ／ＡｒｇまたはＣ／Ｃ）のうちの１つとの組合せの複合遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食に反応することが予測される。一部の実施形態によると、被験体は、定期的な運動に対してあまり反応しないことがさらに予測される。
【００９２】
一部の実施形態によると、体重管理上の不都合な問題が生じる被験体の遺伝的リスクを予測するための方法であって、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）対立遺伝子１（ＡｌａまたはＧ）、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）対立遺伝子２（ＴｈｒまたはＡ）、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）対立遺伝子１（ＰｒｏまたはＣ）、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）対立遺伝子２（ＡｌａまたはＧ）、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）対立遺伝子１（ＴｒｐまたはＴ）、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）対立遺伝子２（ＡｒｇまたはＣ）、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）対立遺伝子１（ＧｌｙまたはＧ）、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）対立遺伝子２（ＡｒｇまたはＡ）、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）対立遺伝子１（ＧｌｎまたはＣ）およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）対立遺伝子２（ＧｌｕまたはＧ）から選択される少なくとも２つの対立遺伝子を含む遺伝的多型パターンを検出するステップであって、その遺伝的多型パターンが存在することにより、食事および／または運動に対する被験体の反応が予測されるステップを含む方法が提供される。
【００９３】
本開示の一部の実施形態では、低脂肪食（例えば、オーニッシュダイエット（Ｏｒｎｉｓｈ  ｄｉｅｔ））の下での体重減少に反応する被験体の遺伝的リスクを、ＦＡＢＰ２  ｒｓ１７９９８８３（Ａ／＊）およびＰＰＡＲＧ遺伝子型ｒｓ１８０１２８２（Ｃ／Ｃ）を含めた低脂肪反応性遺伝子型を決定することによって予測するための方法が提供される。
【００９４】
本開示の一部の実施形態では、低炭水化物食（例えば、アトキンスダイエット（Ａｔｋｉｎｓ  Ｄｉｅｔ）またはラーンダイエット（ＬＥＡＲＮ  Ｄｉｅｔ））の下での体重減少に反応する被験体の遺伝的リスクを、４つの異なる遺伝子の組合せ：ＦＡＢＰ２  ｒｓ１７９９８８３（Ａ／＊）、ＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２（Ｇ／＊）；ＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２（Ｇ／＊）、ＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１４（Ｇ／＊）；ＦＡＢＰ２（Ｇ／Ｇ）、ＰＰＡＲＧ（Ｇ／＊）；およびＦＡＢＰ２（Ｇ／Ｇ）、ＰＰＡＲＧ（Ｃ／Ｃ）、ＡＤＲＢ２（Ｇ／＊）のうちのいずれか１つを有する被験体における遺伝子型のパターンを含めた低炭水化物反応性遺伝子型を決定することによって予測するための方法が提供される。本開示の一部の実施形態では、バランス食（例えば、ゾーンダイエット（Ｚｏｎｅ  ｄｉｅｔ））の下での体重減少に反応する被験体の遺伝的リスクを、遺伝子型のパターン：ＦＡＢＰ２（Ｇ／Ｇ）、ＰＰＡＲＧ（Ｃ／Ｃ）、ＡＤＲＢ２（Ｃ／Ｃ）を含めたバランス食反応性遺伝子型を決定することによって予測するための方法が提供される。
【００９５】
本開示の一部の実施形態によると、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．１（Ｃ／Ｔ；６４Ａｒｇ／Ｔｒｐ）またはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．２（Ｃ／Ｃ；６４Ａｒｇ／Ａｒｇ）のうちの１つおよびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．１（Ｇ／Ｇ；１６  Ｇｌｙ／Ｇｌｙ）またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．２（Ｇ／Ａ；１６  Ｇｌｙ／Ａｒｇ）のうちの１つを含む遺伝的パターンを有する被験体は、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とする。本開示の一部の実施形態では、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．１（Ｃ／Ｔ；６４Ａｒｇ／Ｔｒｐ）またはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．２（Ｃ／Ｃ；６４Ａｒｇ／Ａｒｇ）およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）２．２（Ａ／Ａ；１６Ａｒｇ／Ａｒｇ）の遺伝的パターンを有する被験体は、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とする。また、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）１．１（Ｔ／Ｔ；６４  Ｔｒｐ／Ｔｒｐ）およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．１（Ｇ／Ｇ；１６  Ｇｌｙ／Ｇｌｙ）またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．２（Ｇ／Ａ；１６  Ｇｌｙ／Ａｒｇ）のうちの１つを含む遺伝的パターンを有する被験体は、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とする。しかし、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）１．１（Ｔ／Ｔ；６４  Ｔｒｐ／Ｔｒｐ）およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）２．２（Ａ／Ａ；１６Ａｒｇ／Ａｒｇ）の遺伝的パターンを有する被験体は、通常の（中程度の）運動に反応することが予測される。
【００９６】
一部の実施形態によると、治療法／食事レジメンは、栄養補助食品を投与することを含む。一部の実施形態によると、上記方法は、被験体を、治療法／食事レジメンまたは生活様式の変化から得られる可能性が高い利益に関して分類することをさらに含む。
【００９７】
一部の実施形態によると、上記の方法の低脂肪食は、総カロリーの約３５パーセント以下が脂肪に由来する。
【００９８】
一部の実施形態によると、上記の方法の低炭水化物食は、総カロリーの約５０パーセント未満が炭水化物に由来する。
【００９９】
一部の実施形態によると、上記の方法のカロリー制限食では、総カロリーを被験体の体重管理レベルの９５％未満に制限する。
【０１００】
一部の実施形態によると、ａ）以下から選択される多型遺伝子座の任意の４つに関する被験体の遺伝子型を決定するための試薬：ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座；ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座；ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ）遺伝子座；ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ｇ）遺伝子座；およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座；ならびにｂ）被験体の代謝遺伝子型を決定するための説明書、および被験体を、被験体が可能性のある利益を得ることが予測される栄養カテゴリーおよび／または運動カテゴリーに分類するための手段であって、栄養カテゴリーが、低脂肪食；低炭水化物食；高タンパク質食；およびカロリー制限食からなる群より選択され、運動カテゴリーが、軽い運動；通常の運動；および活発な運動からなる群より選択される手段を含むキットが提供される。
【０１０１】
一部の実施形態によると、キットは、被験体を、治療法／食事レジメンまたは生活様式の変化からの可能性のある利益に関してさらに分類する。
【０１０２】
一部の実施形態によると、キットは、低脂肪または低炭水化物、カロリー制限食；定期的な運動；またはその両方に反応することが予測される、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．１、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．１、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．１、およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）２．２、およびＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）１．１の複合遺伝子型について被験体の遺伝子型決定をするための試薬を含む。
【０１０３】
一部の実施形態によると、キットは、低脂肪、カロリー制限食；定期的な運動；またはその両方に反応することが予測される、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．１またはＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．２のうちの１つおよびＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．１、さらにＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．１、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．２、またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）２．２のうちの１つと、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）２．２およびＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）１．１との組合せの複合遺伝子型について被験体の遺伝子型決定をするための試薬を含む。
【０１０４】
一部の実施形態によると、キットは、低炭水化物、カロリー制限食；定期的な運動；またはその両方に反応することが予測される、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．２もしくはＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）２．２のうちの１つ、および／またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．２もしくはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）２．２のうちの１つと、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）２．２、およびＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）１．１との組合せの複合遺伝子型を有する被験体の遺伝子型決定をするための試薬を含む。
【０１０５】
一部の実施形態によると、キットは、低炭水化物、カロリー制限食；定期的な運動；またはその両方に反応することが予測される、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．２またはＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）２．２のうちの１つ、およびＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．１またはＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．２のうちの１つと、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）２．２、およびＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）１．１との組合せの複合遺伝子型について被験体の遺伝子型決定をするための試薬を含む。
【０１０６】
一部の実施形態によると、キットは、低脂肪または低炭水化物、カロリー制限食に反応することが予測される、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．１、およびＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．１と、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．２もしくはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．１のうちの１つ、またはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．１もしくはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．２のうちの１つとの組合せの複合遺伝子型について被験体の遺伝子型決定をするための試薬を含む。
【０１０７】
一部の実施形態によると、キットは、低脂肪、カロリー制限食に反応することが予測される、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．１またはＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．２のうちの１つ、およびＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．１と、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．１、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．２またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）２．２のうちの１つ、およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．１もしくはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．２のうちの１つ、またはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．１もしくはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．２のうちの１つのいずれかとの組合せの複合遺伝子型について被験体の遺伝子型決定をするための試薬を含む。
【０１０８】
一部の実施形態によると、キットは、低炭水化物、カロリー制限食に反応することが予測される、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．２もしくはＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）２．２のうちの１つ、および／または、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）１．２もしくはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）２．２のうちの１つと、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．１もしくはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．２のうちの１つ、またはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．１もしくはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．２のうちの１つとの組合せの複合遺伝子型について被験体の遺伝子型決定をするための試薬を含む。
【０１０９】
一部の実施形態によると、キットは、低炭水化物、カロリー制限食に反応することが予測される、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）１．２またはＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）２．２のうちの１つ、およびＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．１またはＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３）１．２のうちの１つと、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．１もしくはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．２のうちの１つ、またはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．１もしくはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．２のうちの１つとの組合せの複合遺伝子型について被験体の遺伝子型決定をするための試薬を含む。
【０１１０】
一部の実施形態によると、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ）遺伝子座、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ｇ）遺伝子座、および／またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座の少なくとも４つに関する被験体の遺伝子型を同定することを含む、被験体の代謝遺伝子型を決定するための試薬および説明書を含むキットが提供される。
【０１１１】
一部の実施形態によると、ＦＡＢＰ２（ｒｓ１７９９８８３；Ｇ／Ａ）遺伝子座、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｃ／Ｇ）遺伝子座、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｃ／Ｔ）遺伝子座、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ｇ）遺伝子座、および／またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４；Ｃ／Ｇ）遺伝子座の少なくとも３つに関する被験体の遺伝子型を同定することを含む、被験体の代謝遺伝子型を決定するための試薬および説明書を含むキットが提供される。
【０１１２】
栄養カテゴリー
栄養カテゴリーは、概して、被験体の代謝遺伝子型に基づいて被験体に推奨される主要栄養素（すなわち、脂肪、炭水化物、タンパク質）の量に基づいて分類する。被験体に適した治療法／食事レジメンまたは生活様式推奨を選択することの主要な目的は、被験体の代謝遺伝子型を、被験体が最も反応する可能性が高い栄養カテゴリーと対にすることである。栄養カテゴリーは、一般に、被験体の食事に提案される主要栄養素の相対的な量に関して、またはカロリー制限（例えば、被験体が受け取る総カロリー数を制限し、かつ／または特定の主要栄養素から被験体が受け取るカロリー数を制限する）に関して表される。例えば、栄養カテゴリーとしては、これらに限定されないが、１）低脂肪、低炭水化物食；２）低脂肪食、または３）低炭水化物食を挙げることができる。あるいは、栄養カテゴリーは、被験体の代謝遺伝子型に基づいて被験体に推奨される特定の主要栄養素の制限性に基づいて分類することができる。例えば、栄養カテゴリーは、１）バランス食またはカロリー制限食；２）脂肪制限食、または３）炭水化物制限食として表すことができる。脂肪制限食または低脂肪食に反応する代謝遺伝子型を有する被験体は、より多くの食事性脂肪を体内に吸収し、代謝が遅い傾向がある。これらの被験体は、体重が増加する傾向が強い。臨床試験により、これらの被験体は、総食事性脂肪を減らすことにより、楽に健康な体重に達することが示された。これらの被験体は、脂肪を低減し、かつ／またはカロリーを低減した食事に従うことにより、体重減少においてより大きな成功を収め得る。さらに、これらの被験体は、カロリー低減食内で飽和脂肪を一価不飽和脂肪に交換することによって利益を得る。臨床試験により、これらの同じ食事を改変することにより、糖および脂肪を代謝する体の能力が改善されることも示された。
【０１１３】
炭水化物制限食または低炭水化物食に反応する代謝遺伝子型を有する被験体は、過剰な炭水化物の摂取による体重増加に対する感受性が高い傾向がある。これらの被験体は、カロリー低減食中の炭水化物を減らすことにより、体重減少においてより大きな成功を収め得る。この遺伝的パターンを有する被験体は、肥満を起こしやすく、毎日の炭水化物の摂取量が高い場合、例えば、毎日の炭水化物の摂取量が、例えば、総カロリーの約４９％を超える場合などに血糖調節に困難を有する。炭水化物を減らすことにより、血糖調節が最適化され、さらに体重が増加するリスクが低下することが示された。これらの被験体の食事が高飽和脂肪かつ低一価不飽和脂肪を有する場合、体重増加および血糖増加のリスクが上昇する。総カロリーを限定しながら、これらの被験体は、総炭水化物摂取量を制限し、かつ食事の脂肪組成を一価不飽和脂肪にシフトすること（例えば、低飽和脂肪かつ低炭水化物の食事）から利益を得る可能性がある。
【０１１４】
脂肪と炭水化物のバランスに反応する代謝遺伝子型を有する被験体は、低脂肪食または低炭水化物食の一貫した必要性を示していない。これらの被験体では、重要なバイオマーカー、例えば体重、体脂肪および血漿中脂質のプロファイルなどが、脂肪と炭水化物のバランスのとれた食事によく反応する。体重を減らすことに関心のあるこの遺伝的パターンを有する被験体について、カロリーが制限されたバランス食によって体重減少および体脂肪の減少が促進されることが見いだされた。
【０１１５】
低脂肪食とは、総カロリーの約１０％から約４０％未満の間が脂肪に由来する食事を指す。一部の実施形態によると、低脂肪食とは、総カロリーの約３５パーセント以下（例えば、約１９％以下、約２１％以下、約２３％以下、約２２％以下、約２４％以下、約２６％以下、約２８％以下、約３３％以下など）が脂肪に由来する食事を指す。一部の実施形態によると、低脂肪食とは、総カロリーのうち約３０％以下が脂肪に由来する食事を指す。一部の実施形態によると、低脂肪食とは、総カロリーのうち約２５％以下が脂肪に由来する食事を指す。一部の実施形態によると、低脂肪食とは、総カロリーのうち約２０％以下が脂肪に由来する食事を指す。一部の実施形態によると、低脂肪食とは、総カロリーのうち約１５％以下が脂肪に由来する食事を指す。一部の実施形態によると、低脂肪食とは、総カロリーのうち約１０％以下が脂肪に由来する食事を指す。
【０１１６】
一部の実施形態によると、低脂肪食とは、１日当たりの脂肪が約１０グラムから約６０グラムの間である食事を指す。一部の実施形態によると、低脂肪食とは、１日当たりの脂肪が約５０グラム未満（例えば、約１０、２５、３５、４５）グラム未満である食事を指す。一部の実施形態によると、低脂肪食とは、１日当たりの脂肪が約４０グラム未満である食事を指す。一部の実施形態によると、低脂肪食とは、１日当たりの脂肪が約３０グラム未満である食事を指す。一部の実施形態によると、低脂肪食とは、１日当たりの脂肪が約２０グラム未満である食事を指す。
【０１１７】
脂肪は、飽和型および不飽和型（一価不飽和のおよび多価不飽和）両方の脂肪酸を含有する。一部の実施形態によると、カロリーの１０％未満まで飽和脂肪が低減されていれば、飽和脂肪の低い食事である。一部の実施形態によると、カロリーの１５％未満まで飽和脂肪が低減されていれば、飽和脂肪の低い食事である。一部の実施形態によると、カロリーの２０％未満まで飽和脂肪が低減されていれば、飽和脂肪の低い食事である。
【０１１８】
低炭水化物（ＣＨＯ）食とは、総カロリーの約１５％から約５０％未満の間が炭水化物由来である食事を指す。一部の実施形態によると、低炭水化物（ＣＨＯ）食とは、総カロリーの約５０パーセント以下（例えば、約１５％以下、約１８％以下、約２０％以下、約２５％以下、約３０％以下、約３５％以下、約４０％以下、約４５％以下など）が炭水化物に由来する食事を指す。一部の実施形態によると、低炭水化物食とは、総カロリーの約４５％以下が炭水化物に由来する食事を指す。一部の実施形態によると、低炭水化物食とは、総カロリーの約４０％以下が炭水化物に由来する食事を指す。一部の実施形態によると、低炭水化物食とは、総カロリーの約３５％以下が炭水化物に由来する食事を指す。一部の実施形態によると、低炭水化物食とは、総カロリーの約３０％以下が炭水化物に由来する食事を指す。一部の実施形態によると、低炭水化物食とは、総カロリーの約２５％以下が炭水化物に由来する食事を指す。一部の実施形態によると、低炭水化物食とは、総カロリーの約１８％以下が炭水化物に由来する食事を指す。
【０１１９】
低炭水化物（ＣＨＯ）食とは、食事中の炭水化物のグラム量を制限する食事、例えば、１日当たりの炭水化物が約２０から約２５０グラムまでの食事を指し得る。一部の実施形態によると、低炭水化物食は、１日当たり約２２０グラム以下（例えば、約４０以下、約７０以下、約９０以下、約１１０以下、約１３０以下、約１８０以下、約２１０以下など）の炭水化物を含む。一部の実施形態によると、低炭水化物食は、１日当たり約２００グラム以下の炭水化物を含む。一部の実施形態によると、低炭水化物食は、１日当たり約１８０グラム以下の炭水化物を含む。一部の実施形態によると、低炭水化物食は、１日当たり約１５０グラム以下の炭水化物を含む。一部の実施形態によると、低炭水化物食は、１日当たり約１３０グラム以下の炭水化物を含む。一部の実施形態によると、低炭水化物食は、１日当たり約１００グラム以下の炭水化物を含む。一部の実施形態によると、低炭水化物食は、１日当たり約７５グラム以下の炭水化物を含む。一部の実施形態では、カロリーの低い食事に指定された被験体には、アトキンスダイエット（Ａｔｋｉｎｓ  ｄｉｅｔ）をさせる。
【０１２０】
カロリー制限食またはバランス食とは、主要栄養素についてのどんな優先も考慮せず、摂取される総カロリーが被験体の体重維持レベル（ＷＭＬ）を下回るように制限された食事を指す。バランス食またはカロリー制限食は、例えば、任意の特定の主要栄養素から摂取されるカロリーを制限することに特に焦点を合わせることなく、被験体の総カロリー摂取量を被験体のＷＭＬを下回るように減らすことによって、被験体の全体的なカロリー摂取量を低下させようとする。したがって、一部の実施形態によると、バランス食は、被験体のＷＭＬの百分率として表すことができる。例えば、バランス食は、約５０％から約１００％の間のＷＭＬの総カロリー摂取量を含む食事である。一部の実施形態によると、バランス食は、ＷＭＬの１００％未満の（例えば、約９９％未満、９７％未満、９５％未満、９０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満の）総カロリー摂取量を含む食事である。この枠組みの中で、バランス食により、食事中の主要栄養素の健康的な、または所望のバランスが実現され、バランス食は、低脂肪；低飽和脂肪；低炭水化物；低脂肪かつ低炭水化物；または低飽和脂肪かつ低炭水化物であり得る。例えば、食事は、低脂肪のカロリー制限食（低脂肪は、上記の意味を有する）であり得る。食事は、低炭水化物のカロリー制限食（低炭水化物は、上記の意味を有する）であり得る。食事は、バランスのとれた、カロリー制限食であり得る（例えば、主要栄養素の相対的な部分は、摂取される総カロリーがＷＭＬを下回る場合には変動し得る）。一部の実施形態によると、低炭水化物食（炭水化物：４５％、タンパク質：２０％、および脂肪：３５％）は、アトキンスダイエット（Ａｔｋｉｎｓ  ｄｉｅｔ）、血糖インパクトダイエット（Ｇｌｙｃｅｍｉｃ  Ｉｍｐａｃｔ  Ｄｉｅｔ）、サウスビーチダイエット（Ｓｏｕｔｈ  Ｂｅａｃｈ  Ｄｉｅｔ）、シュガーバスターズダイエット（Ｓｕｇａｒ  Ｂｕｓｔｅｒｓ  Ｄｉｅｔ）、および／またはゾーンダイエット（Ｚｏｎｅ  ｄｉｅｔ）のいずれかを含む。
【０１２１】
一部の実施形態によると、低脂肪食（炭水化物：６５％、タンパク質：１５％、脂肪：２０％）は、ライフチョイスダイエット（Ｌｉｆｅ  Ｃｈｏｉｃｅ  Ｄｉｅｔ）（オーニッシュダイエット（Ｏｒｎｉｓｈ  Ｄｉｅｔ））、プリティキンダイエット（Ｐｒｉｔｉｋｉｎ  Ｄｉｅｔ）、および／または市販されている他の心臓によい食事のいずれかを含む。
【０１２２】
一部の実施形態によると、バランス食（炭水化物：５５％、タンパク質：２０％、脂肪：２５％）は、ベストライフダイエット（Ｂｅｓｔ  Ｌｉｆｅ  Ｄｉｅｔ）、地中海ダイエット（Ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎ  Ｄｉｅｔ）、ソノマダイエット（Ｓｏｎｏｍａ  Ｄｉｅｔ）、ボリューメトリクスイーティングダイエット（Ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃｓ  Ｅａｔｉｎｇ  Ｄｉｅｔ）、ウェイトウォッチャーズダイエット（Ｗｅｉｇｈｔ  Ｗａｔｃｈｅｒｓ  Ｄｉｅｔ）のいずれかを含む。
【０１２３】
他の低炭水化物、低脂肪、バランス食およびカロリー制限食は当技術分野で周知であり、したがって、被験体の代謝遺伝子型およびカロリー制限または他の種類の食事に対する予測される反応に応じて被験体に推奨することができる。
【０１２４】
運動区分
運動区分は、被験体の代謝遺伝子型を前提として、被験体が運動に対してどのように反応するかを基準に一般的に分類される。例えば、被験体は軽い運動、中程度の運動、激しい運動、または非常に激しい運動に反応し得る。
【０１２５】
運動に反応する代謝遺伝子型を有する被験体は、身体活動に反応して効率的に体脂肪を分解することができる。これらの者は、運動に反応して有意に体重が減少する傾向があり、また当該体重減少を維持する可能性がより高い。被験体が軽いまたは中等度の運動に反応する場合、この分類に含まれる。
【０１２６】
運動に対する反応性が劣る代謝遺伝子型を有する被験体は、この者とは別の遺伝型を有する者よりも運動に反応して体脂肪をエネルギーに分解する能力が劣る。これらの者は、中程度の運動で期待される場合よりも体重および体脂肪の減少がより少ない傾向がある。このような被験体は、体脂肪をエネルギーや体重減少に変える分解を活性化させるためにより多くの運動を必要とする。これらの者は、減量を保つために継続的な運動プログラムも維持しなければならない。
【０１２７】
軽い活動とは、一般的に、１週間に１〜３日運動する（活動的なトレーニングまたはスポーツに関わる）被験体を指す。中程度の活動とは、一般的に、１週間に３〜５日運動する（活動的なトレーニングまたはスポーツに関わる）被験体を指す。激しい活動とは、一般的に、１週間に６〜７日運動する（活動的なトレーニングまたはスポーツに関わる）被験体を指す。非常に激しいまたは過酷な活動とは、一般的に、平均して１日１回を超えて（例えば１日当たり２回）運動する（活動的なトレーニングまたはスポーツに関わる）被験体を指す。通常の運動とは、少なくとも軽い運動、または少なくとも中程度の運動である活動を指す。
【０１２８】
より正確には、活動レベルはＢＭＲに対する割合（％）として表され得る。例えば、Ｈａｒｒｉｓ−ＢｅｎｅｄｉｃｔまたはＫａｔｃｈ−ＭｃＡｒｄｌｅ式の乗数が活動レベルを規定するための基準として利用可能である。したがって、軽い運動とは、被験体のＴＤＥＥを約１２５％のＢＭＲ（すなわち、約２５％増加する）から約１４０％未満（例えば、約１２８％、１３０％、１３３％、１３５％、１３７．５％など）のＢＭＲに高めるように設計された推奨活動レベルを指す。中程度の運動とは、被験体のＴＤＥＥを約１４０％のＢＭＲから約１６０％未満（例えば、約１４２％、１４５％、１５０％、１５５％、１５８％など）のＢＭＲに高めるように設計された推奨活動レベルを指す。激しい運動とは、被験体のＴＤＥＥを約１６０％のＢＭＲから約１８０％未満（例えば、約１６２％、１６５％、１７０％、１７２．５％、１７５％、１７８％など）のＢＭＲに高めるように設計された推奨活動レベルを指す。非常に激しいまたは過酷な運動とは、被験体のＴＤＥＥを約１８０％のＢＭＲから約２１０％を超えた（例えば、約１８２％、１８５％、１９０％、１９５％、２００％など）のＢＭＲに高めるように設計された推奨活動レベルを指す。
【０１２９】
あるいは、一部の実施形態によると、「通常の運動」ルーチンは、１週間当たり２．５時間（１５０分間）の中程度の強度の活動（中程度の強度の活動は、３．０〜５．９ＭＥＴと定義される）を含み、「軽い運動」ルーチンは、１週間当たり２．５時間未満の中程度の強度の活動を含み、「活発な運動」ルーチンは、１週間当たり１３ＭＥＴを超える強強度の活動（強強度の活動は、６ＭＥＴ以上と定義される）を含む。１ＭＥＴは、１時間当たり体重１ｋｇ当たり１カロリーと等しい。被験体が消費する総ｋｃａｌ＝活動×ｋｇ単位の体重×時間単位の時間のＭＥＴ値である。
【０１３０】
体重の増減は、摂取カロリーと消費カロリーとの間のバランスに左右される。摂取カロリー量が消費カロリー数を超える場合、体重増加が起こり得る。対照的に、摂取カロリーが消費カロリー数よりも少ない場合、体重減少が起こり得る。被験体のＷＭＬとは、現在の体重を維持するために被験体が摂取する必要がある総カロリー摂取量を指す。被験体のＷＭＬは、当技術分野で公知の任意の方法を使用して決定または算出することができる。ＷＭＬは、多くの場合、１日の総エネルギー消費量（ＴＤＥＥ）または推定エネルギー必要量（ＥＥＲ）として表される。ＴＤＥＥおよびＥＥＲの意味は、当技術分野で使用される場合、被験体の体重維持レベルを算出する様式を反映する技術的な違いを有し得るが、これらの用語は、それらの技術的な違いを維持しながら、それらの一般的な意味において互換的に使用することができる。ＷＭＬは、被験体のＷＭＬを決定するために当技術分野で用いられる任意の方法（例えば、ＴＤＥＥまたはＥＥＲ）を使用して算出することができる。
【０１３１】
概して、米国の女性に関しては、ＷＭＬは１日当たり２０００〜２１００カロリーの間である。男性は平均してＷＭＬが高く１日当たり２７００〜２９００カロリーである。ＴＤＥＥを算出するための好ましい方法は、当業者に周知のＨａｒｒｉｓ−Ｂｅｎｅｄｉｃｔ計算またはＫａｔｃｈ−ＭｃＡｒｄｌｅ式を使用することによる。簡単に述べると、Ｈａｒｒｉｓ−Ｂｅｎｅｄｉｃｔ式では、まず被験体の基礎代謝率（ＢＭＲ）を決定し、次いでこれを活動レベルに基づいて調整し、被験体のＴＤＥＥをもたらす。例えば、女性のＢＭＲは、次式に従って算出することができる：ＢＭＲｆ＝６５．５１＋（９．５６３×ｋｇ）＋（１．８５０×ｃｍ）−（４．６７６×年齢）。男性のＢＭＲは、次式に従って算出することができる：ＢＭＲｍ＝６６．５＋（１３．７５×ｋｇ）＋（５．００３×ｃｍ）−（６．７７５×年齢）。次に、ＢＭＲに特定の活動レベルに割り当てられた乗数を掛けることによってＢＭＲを調整する。下記の表はそのような乗数の例を提供する。結果は、被験体のＴＤＥＥである。
【０１３２】
【表４】
0005864431.tif 000007
Ｋａｔｃｈ＆ＭｃＡｒｄｌｅ式は、被験体の除脂肪体重（ＬＢＭ）に基づく。例えば、ＢＭＲは、次式に従って算出する：ＢＭＲ（男性および女性）＝３７０＋（２１．６×ｋｇ単位の除脂肪体重）。Ｋａｔｃｈ−ＭｃＡｒｄｌｅ式は、ＬＢＭを説明するので、この単一の式は、男性および女性の両方に等しく適用される。次に、活動の乗数を、Ｈａｒｒｉｓ−Ｂｅｎｅｄｉｃｔ計算（上記の表）において使用したのと同様に使用してＴＤＥＥを決定する。
【０１３３】
分類
一般に、被験体の代謝遺伝子型は、１つの栄養区分および１つの運動区分に含まれ得る。したがって、いくつかの実施形態によれば、被験体は、その代謝遺伝子型に基づき１つの栄養区分、および１つの運動区分に分類されることとなる。例えば、被験体は下記６つの区分のうちの１つに分類可能である：１）脂肪制限に反応し、かつ運動に反応する；２）脂肪制限に反応し、かつ運動への反応性に劣る；３）炭水化物制限に反応し、かつ運動に反応する；４）炭水化物制限に反応し、かつ運動への反応性に劣る；５）脂肪および炭水化物がバランスしている、かつ運動に反応する；および６）脂肪および炭水化物がバランスしている、かつ運動への反応性に劣る。
【０１３４】
１）脂肪制限に反応し、かつ運動に反応する：この遺伝型を有する被験体は体内により多くの食物性脂肪を吸収し、代謝速度がより遅い。これらの者は体重増加傾向がより大きい。このような被験体は、総食物性脂肪を減らすことにより健康体重に達するまでの時間を容易に得ることが、臨床試験により明らかにされた。これらの者は、脂肪低減食、カロリー低減食に従うことにより、減量に成功する可能性がより高い。さらに、これらの者は、カロリー低減食中の飽和脂肪を単不飽和脂肪に置き換えることからベネフィットを得る。これと同様に食事を変更すれば、糖および脂肪を代謝する身体能力が改善することも、臨床試験により明らかにされた。
【０１３５】
この遺伝型を有する被験体は、身体活動に反応して体脂肪を効率的に分解することができる。これらの者は運動に反応して有意に体重が減少する傾向があり、当該体重減少を維持する可能性がより高い。かかる被験体は、少なくとも軽い運動、または少なくとも中程度の運動などの任意のレベルで活動を増加させることからベネフィットを得ることができる。
【０１３６】
２）脂肪制限に反応し、かつ運動への反応性に劣る−この遺伝型を有する被験体は体内により多くの食物性脂肪を吸収し、代謝速度がより遅い。これらの者は体重増加傾向がより大きい。このような被験体は、総食物性脂肪を減らすことにより健康体重に達するまでの時間を容易に得ることが、臨床試験により明らかにされた。これらの者は、脂肪低減食、カロリー低減食に従うことにより、体重減少に成功する可能性がより高い。さらに、これらの者は、カロリー低減食中の飽和脂肪を単不飽和脂肪に置き換えることからベネフィットを得る。これと同様に食事を変更すれば、糖および脂肪を代謝する身体能力が改善することも、臨床試験により明らかにされた。
【０１３７】
この遺伝型を有する被験体は、この者とは別の遺伝型を有する者よりも、運動に反応して体脂肪を分解してエネルギーに変える能力が劣る。これらの者は、中程度の運動で期待される場合よりも体重および体脂肪の減少が少ない傾向がある。このような被験体は、体脂肪をエネルギーや体重減少に変える分解を活性化するためにより多くの運動を必要とする。これらの者は、減量を保つために継続的な運動プログラムも維持しなければならない。
【０１３８】
３）炭水化物制限に反応し、かつ運動に反応する−この遺伝型を有する被験体は、炭水化物の過剰摂取に起因する体重増加に対して感受性がより高い。これらの者は、カロリー低減食中の炭水化物を減少させることにより体重減少に成功する可能性がより高い。このような遺伝型を有する被験体は、肥満になりやすく、これらの者の１日当たりの炭水化物摂取量が、総カロリーの４９％を上回る場合には、血糖値制御に困難が伴う。炭水化物を低減すれば、血糖制御が最適化され、さらなる体重増加のリスクが低下することが明らかにされている。これらの者の食事に飽和度が高く、単不飽和度の低い脂肪が含まれ、これらの者がこれを摂取する場合には、体重増加および血糖が上昇するリスクが高まる。総カロリーを制限しながら、このような被験体は、総炭水化物摂取量を制限し、またその食事の脂肪組成を単不飽和脂肪にシフトすれば、こうしたことからベネフィットを得ることができる。
【０１３９】
この遺伝型を有する被験体は、身体活動に反応して体脂肪を効果的に分解することができる。これらの者は運動に反応して有意に体重が減少する傾向があり、当該体重減少を維持する可能性がより高い。
【０１４０】
４）炭水化物制限に反応し、かつ運動への反応性に劣る−この遺伝型を有する被験体は、炭水化物の過剰摂取に起因する体重増加に対して感受性がより高い。これらの者は、カロリー低減食中の炭水化物を減少させることにより体重減少に成功する可能性がより高い。このような遺伝型を有する被験体は、肥満になりやすく、これらの者の１日当たりの炭水化物摂取量が、総カロリーの４９％を上回る場合には、血糖値制御に困難が伴う。炭水化物を低減すれば、血糖制御が最適化され、さらなる体重増加のリスクが低下することが明らかにされている。これらの者の食事に飽和度が高く、単不飽和度の低い脂肪が含まれ、これらの者がこれを摂取する場合には、体重増加および血糖が上昇するリスクが高まる。総カロリーを制限しながら、このような被験体は、総炭水化物摂取量を制限し、またその食事の脂肪組成を単不飽和脂肪にシフトすれば、こうしたことからベネフィットを得ることができる。
【０１４１】
この遺伝型を有する被験体は、この者とは別の遺伝型を有する者よりも、運動に反応して体脂肪を分解してエネルギーに変える能力が劣る。これらの者は、中程度の運動で期待される場合よりも体重および体脂肪の減少が少ない傾向がある。このような被験体は、体脂肪をエネルギーや体重減少に変える分解を活性化するためにより多くの運動を必要とする。これらの者は、減量を保つために継続的な運動プログラムも維持しなければならない。
【０１４２】
５）脂肪および炭水化物がバランスしている、かつ運動に反応する−この遺伝型を有する被験体は、低脂肪食または低炭水化物食を継続して必要としないことが判明している。このような被験体では、主要なバイオマーカー、例えば体重、体脂肪、および血漿脂肪プロファイルなどは、脂肪および炭水化物についてバランスがとれた食事によく反応する。体重減少に関心を寄せるこの遺伝型を有する被験体では、カロリーの制限されたバランス食が体重減少を促進し、体脂肪を低下させることが判明している。
【０１４３】
この遺伝型を有する被験体は、身体活動に反応して体脂肪を効率的に分解することができる。これらの者は運動に反応して有意に体重が減少する傾向があり、当該体重減少を維持する可能性がより高い。
【０１４４】
６）脂肪および炭水化物がバランスしている、かつ運動への反応性に劣る−この遺伝型を有する被験体は、低脂肪食または低炭水化物食を継続して必要としないことが判明している。このような被験体では、主要なバイオマーカー、例えば体重、体脂肪、および血漿脂肪プロファイルなどは、脂肪および炭水化物についてバランスがとれた食事によく反応する。体重減少に関心を寄せるこの遺伝型を有する被験体では、カロリーの制限されたバランス食が体重減少および体脂肪の低下を促進することが判明している。
【０１４５】
この遺伝型を有する被験体は、この者とは別の遺伝型を有する者よりも、運動に反応して体脂肪を分解してエネルギーに変える能力が劣る。これらの者は、中程度の運動で期待される場合よりも体重および体脂肪の減少が少ない傾向がある。このような被験体は、体脂肪をエネルギーや体重減少に変える分解を活性化するためにより多くの運動を必要とする。これらの者は、減量を保つために継続的な運動プログラムも維持しなければならない。
【０１４６】
栄養推奨および運動推奨に加えて、個人的な治療／食事計画には、栄養補助食品（ｄｉｅｔａｒｙ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）、食品補助剤、または機能性食品（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）に関する推奨も含まれ得る。「機能性食品」とは、その栄養上のベネフィット以外の追加のベネフィットをもたらす任意の機能的食品である。この区分には、健康ドリンク、ダイエット飲料（例えば、Ｓｌｉｍｆａｓｔ（商標）など）の他、スポーツハーバル（ｓｐｏｒｔｓ  ｈｅｒｂａｌ）、およびその他の栄養強化飲料が含まれ得る。
【０１４７】
キット
一部の実施形態によると、試薬（オリゴヌクレオチド、塩、酵素、緩衝液など）およびキットを使用するための説明書を含む、被験体の代謝遺伝子型を検出するためのキットが提供される。
【０１４８】
一部の実施形態によると、キットは、これに限定されないが、唾液を収集するための綿棒を含めた試料収集手段、収集した試料を貯蔵するため、および輸送するための貯蔵手段を含む。キットは、どのように試料を収集し、試料を輸送するかについての説明書、および試料ＤＮＡから引き出された遺伝子型の情報を判定し、その情報を治療的な／食事性のまたは生活様式推奨に換算するための手段を伴うＣＤ、またはＣＤ−ＲＯＭをさらに含む。遺伝子型パターンは、コンピュータネットワークおよびインターネットを介して蓄積、伝達および提示することができる。治療的な／食事性のおよび生活様式推奨としては、それらに限定されないが、本発明に記載のものが挙げられる。
【０１４９】
対立遺伝子の検出
対立遺伝子パターン、多型パターン、またはハプロタイプパターンは、任意の様々な利用可能な技法を用いて任意の成分対立遺伝子を検出することにより識別可能であり、これには１）核酸試料、および対立遺伝子にハイブリダイズする能力を有するプローブ間のハイブリダイゼーション反応の実施；２）少なくとも対立遺伝子の一部の配列決定；３）対立遺伝子またはその断片（例えば、エンドヌクレアーゼ消化により生成する断片）を電気泳動したときの移動度の決定が含まれる。対立遺伝子は、検出ステップを実施する前に、任意選択により増幅ステップの被験体となり得る。好ましい増幅法は、下記事項から構成される群より選択される：ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）、鎖置換増幅（ＳＤＡ）、クローニング、および上記変法（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、および対立遺伝子特異的増幅）。増幅に必要なオリゴヌクレオチドは、例えば目的のマーカー（ＰＣＲ増幅に必要な）に隣接する、またはマーカー（対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）ハイブリダイゼーションで用いられるような）に直接重複する、いずれか一方の代謝遺伝子座内から選択可能である。特に好ましい実施形態では、試料は一連のプライマーを用いてハイブリダイズされるが、同プライマーは、血管疾患関連対立遺伝子に対するセンスまたはアンチセンス配列内の５’および３’にハイブリダイズし、またＰＣＲ増幅の対象となる。
【０１５０】
また、対立遺伝子は、例えばＤＮＡがコードするタンパク質生成物を分析することにより間接的に検出することも可能である。例えば、問題のマーカーが突然変異タンパク質の翻訳を引き起こす場合には、当該タンパク質は、任意の様々なタンパク質検出法により検出可能である。かかる方法として、免疫検出および生化学試験、例えばサイズ分画が挙げられ、この場合、当該タンパク質にはトランケーション、エロンゲーション、フォールディングの変化、翻訳後修飾の変化のいずれかにより、見掛けの分子量に変化が生じている。
【０１５１】
独特なヒト染色体ゲノム配列を増幅するためのプライマーを設計する一般的な指針として、当該プライマーは少なくとも約５０℃の融点を有することが挙げられ、この場合、およその融点は、式Ｔｍｅｌｔ＝［２×（ＡまたはＴの数）＋４×（ＧまたはＣの数）］を用いて見積もることができる。
【０１５２】
多くの方法がヒト多型座に存在する特定の対立遺伝子を検出するために利用可能である。特定の多型対立遺伝子を検出するための好ましい方法は、多型の分子的性状に部分的に依存する。例えば、多型座の様々な対立遺伝子の形態は、ＤＮＡのうちの１つの塩基対によって変化し得る。かかる一塩基多型（またはＳＮＰ）は、遺伝的変異に対する主要な寄与因子であり、公知の全多型のうち８０％程を占め、またヒトゲノム中のそれらの密度は１，０００塩基対に対して平均１つ存在すると見積もられている。ＳＮＰは、両対立遺伝子に生じるのが最も頻繁であるが、２つの異なる形態しか存在しない（ＤＮＡに生じている４つの異なるヌクレオチド塩基に対応して、ＳＮＰには最大４つの異なる形態が理論的に可能である）。しかしながら、ＳＮＰは突然変異の観点からは他の多型よりも安定であり、疾患原因の突然変異をマッピングするためにマーカーと未知の変異体との間の連鎖不均衡が用いられる関連試験に適するものとしている。さらに、ＳＮＰは一般的に２つの対立遺伝子しか有さないので、長さ測定するのではなく、単純なプラス／マイナスアッセイによりＳＮＰの遺伝子型を決定することができ、自動化により適するものとしている。
【０１５３】
様々な方法が、被験体内にある特定の一塩基多型対立遺伝子の存在を検出するために利用可能である。この分野の進歩により、正確、簡便、および安価な大スケールのＳＮＰ遺伝子型決定法がもたらされた。ごく最近、例えば、いくつかの新規技法が記載されているが、これには、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション（ＤＡＳＨ）、マイクロプレートアレイ対角線ゲル電気泳動（ＭＡＤＧＥ）、パイロシークエンシング、オリゴヌクレオチド特異的連結反応、ＴａｑＭａｎシステム、ならびにＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＳＮＰチップのような様々なＤＮＡ「チップ」技術が含まれる。これらの方法は、一般的にはＰＣＲによる、標的遺伝子領域の増幅を必要とする。なおも新規に開発されたその他の方法は、侵襲的開裂による小型のシグナル分子の生成と、これに続く質量分析、または固定化パッドロックプローブおよびローリングサークル増幅法に基づくが、同方法は最終的にＰＣＲの必要性を無くすと考えられる。特定の一塩基多型を検出するための当技術分野で公知のいくつかの方法を、下記に要約する。本発明の方法は、利用可能な全ての方法を含むものと理解される。
【０１５４】
いくつかの方法が、一塩基多型の分析に役立つように開発されている。１つの実施形態では、一塩基多型は、例えば、Ｍｕｎｄｙ、Ｃ．Ｒ．（米国特許第４，６５６，１２７号）に開示されるように、専用のエキソヌクレアーゼ耐性ヌクレオチドを用いることにより検出可能である。当該方法によれば、多型部位に対して直近３’側の対立遺伝子配列に相補的なプライマーは、特定の動物またはヒトから得られた標的分子とハイブリダイズすることができる。標的分子上の多型部位が、存在する特定のエキソヌクレアーゼ耐性ヌクレオチド誘導体と相補的であるヌクレオチドを含む場合には、当該誘導体はハイブリダイズしたプライマーの末端に組み込まれる。かかる組込みによって、プライマーはエキソヌクレアーゼに対して耐性を有するようになり、これによりその検出が可能になる。試料のエキソヌクレアーゼ耐性誘導体の同一性は公知であるので、プライマーがエキソヌクレアーゼ耐性となったことを把握すれば、標的分子の多型部位に存在するヌクレオチドが、反応に用いられたヌクレオチド誘導体のヌクレオチドと相補的であったことが明らかとなる。この方法は、大量の無関係な配列データについて決定を必要としないという利点を有する。
【０１５５】
本発明の別の実施形態では、多型部位のヌクレオチドの同一性を判定するために溶液ベースの方法が用いられる。Ｃｏｈｅｎ，  Ｄ．ら（フランス国特許第２，６５０，８４０号；ＰＣＴ国際出願特許ＷＯ９１／０２０８７）。米国特許第４，６５６，１２７号のＭｕｎｄｙ法の場合と同様に、多型部位に対して直近３’側の対立遺伝子配列に相補的なプライマーが用いられる。当該方法は、標識されたジデオキシヌクレオチド誘導体を用いて当該部位のヌクレオチドの同一性を判定するが、同誘導体が多型部位のヌクレオチドと相補的である場合には、当該誘導体はプライマーの末端に組み込まれることとなる。
【０１５６】
遺伝子ビット分析、またはＧＢＡ（商標）として公知の別の方法が、Ｇｏｅｌｅｔ，  Ｐ．らによって記載されている（ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９２／１５７１２）。Ｇｏｅｌｅｔ，  Ｐ．らの方法は、標識されたターミネーターと、多型部位に対して３’側にある配列に相補的なプライマーとの混合物を使用する。したがって、組み込まれる標識されたターミネーターは、評価対象となる標的分子の多型部位内に存在するヌクレオチドによって判定され、また同ヌクレオチドと相補的である。Ｃｏｈｅｎらの方法（フランス国特許第２，６５０，８４０号；ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９１／０２０８７）とは対照的に、Ｇｏｅｌｅｔ，  Ｐ．らの方法は、好ましくは不均一相アッセイであり、そこではプライマーまたは標的分子は固相に固定化される。
【０１５７】
近年、ＤＮＡ中の多型部位を分析するための、いくつかのプライマー誘導型ヌクレオチド組込み手順が記載されている（Ｋｏｍｈｅｒ，  Ｊ．Ｓ．ら、Ｎｕｃｌ．  Ａｃｉｄｓ．  Ｒｅｓ．、第１７巻：７７７９〜７７８４頁（１９８９年）；Ｓｏｋｏｌｏｖ，  Ｂ．  Ｐ．、Ｎｕｃｌ．  Ａｃｉｄｓ．  Ｒｅｓ．、第１８巻：３６７１頁（１９９０年）；Ｓｙｖａｎｅｎ，  Ａ．−Ｃ．ら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、第８巻：６８４〜６９２頁（１９９０年）；Ｋｕｐｐｕｓｗａｍｙ，  Ｍ．  Ｎ．ら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．（米国）、第８８巻：１１４３〜１１４７頁（１９９１年）；Ｐｒｅｚａｎｔ，  Ｔ．  Ｒ．ら、Ｈｕｍ．  Ｍｕｔａｔ．、第１巻：１５９〜１６４頁（１９９２年）；Ｕｇｏｚｚｏｌｉ，  Ｌ．ら、ＧＡＴＡ、第９巻：１０７〜１１２頁（１９９２年）；Ｎｙｒｅｎ，  Ｐ．ら、Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第２０８巻：１７１〜１７５頁（１９９３年））。これらの方法は、それら全てが多型部位にある塩基と塩基とを区別するのに標識されたデオキシヌクレオチドの組込みに依存する点でＧＢＡ（商標）と異なる。かかるフォーマットでは、シグナルは組み込まれたデオキシヌクレオチドの数に比例するため、同一ヌクレオチドの一連として生ずる多型は、その一連の長さに比例するシグナルを生じ得る（Ｓｙｖａｎｅｎ，  Ａ．−Ｃ．ら、Ａｍｅｒ．  Ｊ．  Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．、第５２巻：４６〜５９頁（１９９３年））。
【０１５８】
タンパク質の翻訳を早期に終了させるような突然変異の場合、短縮タンパク質試験（ＰＴＴ）が効率的な診断アプローチを提供する（Ｒｏｅｓｔら、（１９９３年）Ｈｕｍ．  Ｍｏｌ．  Ｇｅｎｅｔ．、第２巻：１７１９〜２１頁；ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｕｉｊｔら、（１９９４年）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、第２０巻：１〜４頁）。ＰＴＴの場合、ＲＮＡが利用可能な組織から最初に単離され、および逆転写され、また目的のセグメントがＰＣＲによって増幅される。逆転写ＰＣＲ生成物は、次いで、ＲＮＡポリメラーゼプロモーター、および真核細胞の翻訳を開始させるための配列を含むプライマーを用いたネスト化ＰＣＲ増幅用の鋳型として用いられる。対象領域の増幅後、プライマーに組み込まれた特有のモチーフによって、ＰＣＲ生成物の連続的なｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写および翻訳が可能となる。翻訳生成物のドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動を行った際に、短縮されたポリペプチドが出現すれば、それは翻訳の早期終了を引き起こす突然変異の存在を示唆する。この方法の変法では、対象となる標的領域が１つのエクソンに由来する場合には、ＤＮＡ（ＲＮＡでなく）がＰＣＲ鋳型として用いられる。
【０１５９】
任意の細胞型または組織が、本明細書に記載する診断で用いられる核酸試料を得るために利用可能である。好ましい１つの実施形態では、ＤＮＡ試料は、体液、例えば公知の技法（例えば、静脈穿刺）により得られる血液、または唾液から採取される。あるいは、核酸試験は、乾燥試料（例えば、毛髪または皮膚）について実施可能である。ＲＮＡまたはタンパク質を用いる場合、利用することのできる細胞または組織は、対象とする代謝遺伝子を発現しなければならない。
【０１６０】
また、診断手順は、核酸の精製が不要であるように、生検または切除物から得られた患者組織の組織切片（固定化および／または凍結された）に対してｉｎ  ｓｉｔｕで直接実施可能である。核酸試薬が、かかるｉｎ  ｓｉｔｕ手順のために、プローブおよび／またはプライマーとして使用可能である（例えば、Ｎｕｏｖｏ，  Ｇ．  Ｊ．、１９９２年、ＰＣＲ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、  ＮＹを参照）。
【０１６１】
１つの核酸配列の検出に主に重点が置かれる方法に加えて、プロファイルもかかる検出スキームで評価可能である。フィンガープリントプロファイルが、例えば、差次的発現手順、ノーザン分析、および／またはＲＴ−ＰＣＲを利用することにより作製可能である。
【０１６２】
好ましい検出方法として、代謝遺伝子またはハプロタイプの少なくとも１つの対立遺伝子の領域と重なり合い、また約５、１０、２０、２５、または３０個のヌクレオチドを突然変異または多型領域の周辺に有するプローブを用いる、対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーションが挙げられる。本発明の好ましい実施形態では、主要な代謝遺伝子のその他の対立遺伝子変異体と特異的にハイブリダイズする能力を有するいくつかのプローブが、例えば「チップ」（最大約２５０，０００オリゴヌクレオチドを保持することができる）などの固相支持体に結合している。オリゴヌクレオチドは、リトグラフィーを含む様々なプロセスによって固相支持体に結合させることができる。オリゴヌクレオチドを含む、「ＤＮＡプローブアレイ」とも称されるかかるチップを用いた突然変異検出分析法は、例えば、Ｃｒｏｎｉｎら（１９９６年）Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ、第７巻：２４４頁に記載されている。１つの実施形態では、１つのチップは、ある遺伝子の少なくとも１つの多型領域に関する全ての対立遺伝子変異体を含む。固相支持体は、次に試験核酸と接触し、特異的プローブとのハイブリダイゼーションが検出される。したがって、１つまたは複数の遺伝子に関する多数の対立遺伝子変異体の同一性は、単純なハイブリダイゼーション実験で同定可能である。
【０１６３】
また、これらの技法は、分析前に核酸を増幅するステップも含み得る。増幅技法は当業者にとって公知であり、クローニング、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、特異的対立遺伝子のポリメラーゼ連鎖反応（ＡＳＡ）、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）、ネスト化ポリメラーゼ連鎖反応、自家持続配列複製法（Ｇｕａｔｅｌｌｉ，  Ｊ．  Ｃ．ら、１９９０年、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、第８７巻：１８７４〜１８７８頁）、転写増幅システム（Ｋｗｏｈ，  Ｄ．  Ｙ．ら、１９８９年、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、第８６巻：１１７３〜１１７７頁）、およびＱ−ベータレプリカーゼ（Ｌｉｚａｒｄｉ，  Ｐ．  Ｍ．ら、１９８８年、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第６巻：１１９７頁）が含まれるが、但しこれらに限定されない。
【０１６４】
増幅生成物は、サイズ分析、制限酵素消化とこれに続くサイズ分析、反応生成物中のタグ標識された特定のオリゴヌクレオチドプライマーの検出、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）ハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的５’エキソヌクレアーゼ検出、配列決定、ハイブリダイゼーションなどを含む様々な方法で分析可能である。
【０１６５】
ＰＣＲに基づく検出手段は、複数のマーカーを同時に多重増幅するステップを含み得る。例えば、サイズが重複せず、同時に分析可能なＰＣＲ生成物が生み出されるように、ＰＣＲプライマーを選択することは当技術分野で周知である。あるいは、個別に標識され、したがってそれぞれ個別に検出可能なプライマーを有する異なるマーカーを増幅することが可能である。もちろん、ハイブリダイゼーションに基づく検出手段は、１つの試料中の複数のＰＣＲ生成物を個別に検出可能にする。複数のマーカーの多重分析を可能にするその他の技法が当技術分野で公知である。
【０１６６】
もっぱら例示的な実施形態では、方法には、（ｉ）患者から細胞の試料を収集するステップ、（ｉｉ）核酸（例えば、ゲノム核酸、ｍＲＮＡまたは両方）を試料の細胞から単離するステップ、（ｉｉｉ）核酸試料を、代謝遺伝子またはハプロタイプの少なくとも１つの対立遺伝子に対して、５’および３’側で特異的にハイブリダイズする１つまたは複数のプライマーと、対立遺伝子のハイブリダイゼーションおよび増幅が起こる条件下で接触させるステップ、および（ｉｖ）増幅生成物を検出するステップが含まれる。これらの検出スキームは、核酸分子の検出において、かかる分子が非常に少ない数で存在する場合に特に有用である。
【０１６７】
対象の分析に関する好ましい実施形態では、代謝遺伝子またはハプロタイプの対立遺伝子は、制限酵素による開裂パターンが変化することによって同定される。例えば、試料ＤＮＡおよび対照ＤＮＡが単離され、増幅され（任意選択により）、１つまたは複数の制限エンドヌクレアーゼで消化され、そして断片の長さがゲル電気泳動によって決定される。
【０１６８】
さらに別の実施形態では、当技術分野で公知である任意の様々な配列決定反応を用いて直接的に対立遺伝子を配列決定することができる。典型的な配列決定反応として、ＭａｘｉｍおよびＧｉｌｂｅｒｔ（（１９７７年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、第７４巻：５６０頁）、またはＳａｎｇｅｒ（Ｓａｎｇｅｒら、（１９７７年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、第７４巻：５４６３頁）によって開発された技法に基づくものが挙げられる。質量分析による配列決定（例えば、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９４／１６１０１；Ｃｏｈｅｎら、（１９９６年）Ａｄｖ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ、第３６巻：１２７〜１６２頁；およびＧｒｉｆｆｉｎら、（１９９３年）Ａｐｐｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、第３８巻：１４７〜１５９頁を参照）を含む、対象の分析（例えば、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（１９９５年）、第１９巻：４４８頁を参照）を実施する場合、様々な任意の自動化された配列決定手順が利用可能であることも検討される。特定の実施形態において、核酸塩基のうち１つ、２つ、または３つのみの出現が配列決定反応で決定される必要があることは当業者にとって明らかである。例えば、１つの核酸のみが検出される、例えばＡ−トラック（Ａ−ｔｒａｃｋ）などが実施可能である。
【０１６９】
さらなる実施形態では、開裂試薬（例えば、ヌクレアーゼ、ヒドロキシルアミン、または四酸化オスミウム、およびピペリジンにより）から保護することが、ＲＮＡ／ＲＮＡ、またはＲＮＡ／ＤＮＡ、またはＤＮＡ／ＤＮＡヘテロ二本鎖中のミスマッチ塩基を検出するのに利用可能である（Ｍｙｅｒｓら、（１９８５年）Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２３０巻；１２４２頁）。一般的に、「ミスマッチ開裂」技法は、野生型対立遺伝子を含む（標識された）ＲＮＡまたはＤＮＡを試料とハイブリダイズすることによって形成されたヘテロ二本鎖を得ることから始まる。二重らせん構造の二本鎖は、対照のらせん構造と試料のらせん構造との間の塩基対ミスマッチに起因して存在するような、二本鎖の一本鎖らせん構造領域を開裂する試薬で処理される。例えば、ミスマッチ領域を酵素的に消化するために、ＲＮＡ／ＤＮＡ二本鎖はＲＮａｓｅで処理可能であり、またＤＮＡ／ＤＮＡハイブリッドはＳ１ヌクレアーゼで処理可能である。別の実施形態では、ミスマッチ領域を消化するために、ＤＮＡ／ＤＮＡまたはＲＮＡ／ＤＮＡ二本鎖はヒドロキシルアミンまたは四酸化オスミウム、またはピペリジンを用いて処理可能である。ミスマッチ領域の消化後、得られた物質は次に、突然変異の部位を決定するために、変性ポリアクリルアミドゲル上でサイズによって分離される。例えば、Ｃｏｔｔｏｎら（１９８８年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、第８５巻：４３９７頁；およびＳａｌｅｅｂａら（１９９２年）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．、第２１７巻：２８６〜２９５頁を参照。好ましい実施形態では、対照ＤＮＡまたはＲＮＡは検出するために標識可能である。
【０１７０】
なおも別の実施形態では、ミスマッチ開裂反応は、二重らせん構造のＤＮＡ中のミスマッチ塩基対を認識する１つまたは複数のタンパク質（いわゆる「ＤＮＡミスマッチ修復」酵素）を利用する。例えば、Ｅ．ｃｏｌｉのｍｕｔＹ酵素は、Ｇ／ＡミスマッチにおいてＡを開裂させ、およびＨｅＬａ細胞由来のチミジンＤＮＡグリコシラーゼは、Ｇ／ＴミスマッチにおいてＴを開裂させる（Ｈｓｕら（１９９４年）、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、第１５巻：１６５７〜１６６２頁）。典型的な実施形態によれば、代謝遺伝子座ハプロタイプの対立遺伝子に基づくプローブは、試験細胞（複数可）由来のＣＤＮＡまたは他のＤＮＡ生成物とハイブリダイズされる。当該二本鎖はＤＮＡミスマッチ修復酵素で処理され、開裂生成物はもしあれば電気泳動プロトコールなどから検出可能である。例えば、米国特許第５，４５９，０３９号を参照。
【０１７１】
他の実施形態では、電気泳動移動度における変化が、代謝遺伝子座対立遺伝子を同定するのに用いられる。例えば、一本鎖ＤＮＡ高次構造多型（ＳＳＣＰ）が、突然変異の核酸と野生型の核酸との間の電気泳動移動度の差異を検出するのに利用可能である（Ｏｒｉｔａら（１９８９年）、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、第８６巻：２７６６頁、Ｃｏｔｔｏｎ（１９９３年）、Ｍｕｔａｔ  Ｒｅｓ、第２８５巻：１２５〜１４４頁、およびＨａｙａｓｈｉ（１９９２年）、Ｇｅｎｅｔ  Ａｎａｌ  Ｔｅｃｈ  Ａｐｐｌ、第９巻：７３〜７９頁も参照）。試料および対照の代謝遺伝子座対立遺伝子の一本鎖らせん構造のＤＮＡ断片は変性され、復元するように放置される。一本鎖らせん構造の核酸の二次構造は配列によって異なり、これに起因する電気泳動移動度の変化は、一塩基変化さえも検出を可能にする。当該ＤＮＡ断片は標識可能、または標識プローブで検出可能である。アッセイ感度は、二次構造が配列に生じた変化に対してより感受性が高いＲＮＡ（ＤＮＡでなく）を用いることによって強化することができる。好ましい実施形態では、電気泳動移動度の変化に基づき二重らせん構造のヘテロ二本鎖分子を分離するために、対象方法はヘテロ二本鎖分析法を利用する（Ｋｅｅｎら（１９９１年）、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ、第７巻：５頁）。
【０１７２】
なおも別の実施形態では、変性剤のグラジエントを含むポリアクリルアミドゲル中の対立遺伝子の移動を、変性グラジエントゲル電気泳動法（ＤＧＧＥ）を用いて分析する（Ｍｙｅｒｓら（１９８５年）、Ｎａｔｕｒｅ、第３１３巻：４９５頁）。ＤＧＧＥを分析方法として用いる場合、ＤＮＡが完全には変性しないことを保証するために、例えばＰＣＲによって約４０ｂｐからなる高融点のＧＣに富んだＤＮＡのＧＣクランプを付加することにより修飾される。さらなる実施形態では、対照ＤＮＡと検体ＤＮＡの移動度の差異を識別するために、変性剤グラジエントの代わりに温度グラジエントが用いられる（ＲｏｓｅｎｂａｕｍおよびＲｅｉｓｓｎｅｒ（１９８７年）、Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ、第２６５巻：１２７５３頁）。
【０１７３】
対立遺伝子を検出するためのその他の技法の例として、選択的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション法、選択的増幅法、または選択的プライマー伸長法が挙げられるが、但しこれらに限定されない。例えば、公知の突然変異またはヌクレオチドの相違（例えば、対立遺伝子変異体における）が中央に置かれたオリゴヌクレオチドプライマーが作製可能であり、次いで完全マッチが判明した場合に限りハイブリダイゼーションを可能にする条件下で、標的ＤＮＡとハイブリダイズ可能である（Ｓａｉｋｉら（１９８６年）、Ｎａｔｕｒｅ、第３２４巻：１６３頁；Ｓａｉｋｉら（１９８９年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、第８６巻：６２３０頁）。かかる対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション技法は、オリゴヌクレオチドがＰＣＲで増幅された標的ＤＮＡ、またはいくつかの異なる突然変異、または多型領域とハイブリダイズする場合において、当該オリゴヌクレオチドがハイブリダイジング膜に結合しており、標識された標的ＤＮＡとハイブリダイズするとき、１つの反応毎に１つの突然変異または多型領域を試験するために利用可能である。
【０１７４】
あるいは、選択的ＰＣＲ増幅に依存する対立遺伝子特異的増幅技術を本発明に関連して利用可能である。特異的増幅のためにプライマーとして用いられるオリゴヌクレオチドは、対象とする突然変異または多型領域を分子の中心に（増幅が差示的ハイブリダイゼーションに依存するように）（Ｇｉｂｂｓら（１９８９年）、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、第１７巻：２４３７〜２４４８頁）、または適当な条件下でミスマッチがポリメラーゼ伸長を阻止し得る、または低減し得る１つのプライマーの３’側の最端部に（Ｐｒｏｓｓｎｅｒ（１９９３年）、Ｔｉｂｔｅｃｈ、第１１巻：２３８頁）担持し得る。さらに、開裂に基づく検出を作り出すために、突然変異の領域に新規制限部位を導入することが望ましい場合がある（Ｇａｓｐａｒｉｎｉら（１９９２年）、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｂｅｓ、第６巻：１頁）。特定の実施形態では、増幅は増幅用のＴａｑリガーゼを用いて実施することも可能であると予想される（Ｂａｒａｎｙ（１９９１年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、第８８巻：１８９頁）。そのような場合には、５’配列の３’末端で完全な一致が存在する場合に限りライゲーション反応は起こるので、増幅の有無を調査すれば、かかる反応により特定部位にある公知の突然変異の存在について検出が可能となる。
【０１７５】
別の実施形態では、対立遺伝子変異体の同定は、例えば米国特許第４，９９８，６１７号、およびＬａｎｄｅｇｒｅｎ，  Ｕ．ら（（１９８８年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２４１巻：１０７７〜１０８０頁）に記載されるように、オリゴヌクレオチドライゲーション反応分析法（ＯＬＡ）を用いて実施される。ＯＬＡプロトコールは、標的となる一本鎖の隣接する配列とハイブリダイズする能力を有するように設計される２種類のオリゴヌクレオチドを用いる。１つのオリゴヌクレオチドは、例えばビオチニル化物などの分離マーカーと結合しており、もう１つは検出可能に標識されている。標的分子中に正確な相補的配列が見いだされる場合には、オリゴヌクレオチドはそれらの末端部が隣接するようにハイブリダイズし、ライゲーション反応の基質を形成する。ライゲーション反応は、次にアビジンまたは別のビオチンリガンドを用いて、標識されたオリゴヌクレオチドが回収されることを可能にする。Ｎｉｃｋｅｒｓｏｎ，  Ｄ．Ａ．らは、ＰＣＲおよびＯＬＡの特性を組み合わせた核酸検出分析法を記載している（Ｎｉｃｋｅｒｓｏｎ，  Ｄ．  Ａ．ら（１９９０年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、第８７巻：８９２３〜２７頁）。この方法では、標的ＤＮＡの指数的増幅を実現するためにＰＣＲが用いられており、標的ＤＮＡは、次にＯＬＡを用いて検出される。
【０１７６】
かかるＯＬＡ法に基づくいくつかの技法が開発されており、代謝遺伝子座ハプロタイプの対立遺伝子の検出に利用可能である。例えば、米国特許第５，５９３，８２６号は、アミドリン酸エステル結合を有するコンジュゲートを形成するために、３’−アミノ基を有するオリゴヌクレオチド、および５’−リン酸化オリゴヌクレオチドを用いるＯＬＡを開示する。Ｔｏｂｅらの（（１９９６年）、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ、第２４号：３７２８頁）に記載するＯＬＡの別の変法では、ＰＣＲと組み合わせたＯＬＡにより１つのマイクロタイターウェル内で２つの対立遺伝子のタイピングが可能になる。各対立遺伝子特異的プライマーを独特のハプテン、すなわちジゴキシゲニンおよびフルオレセインで標識することにより、各ＯＬＡ反応は、異なる酵素レポーターであるアルカリホスファターゼ、または西洋ワサビペルオキシダーゼで標識されたハプテン特異的抗体を用いることにより検出可能となる。このシステムは、２つの異なる色を発色させるハイスループットフォーマットを用いて、２つの対立遺伝子の検出を可能にする。
【０１７７】
別の態様では、本発明は、上記のアッセイを実施するためのキットを特徴とする。一部の実施形態によると、本発明のキットは、１つまたは複数の代謝に関わる遺伝子に関する被験体の遺伝子型を決定するための手段を含んでよい。キットは、核酸試料の収集手段も含有してよい。キットは、陽性もしくは陰性いずれかの対照試料または標準物質ならびに／または結果を評価するためのアルゴリズムデバイス、ならびに、ＤＮＡ増幅試薬、ＤＮＡポリメラーゼ、核酸増幅試薬、制限酵素、緩衝液、核酸試料採取デバイス、ＤＮＡ精製デバイス、デオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド（例えば  プローブおよびプライマー）などを含めた追加的な試薬および成分も含有してよい。
【０１７８】
キットに使用するためのオリゴヌクレオチドは、合成オリゴヌクレオチド、制限断片、ｃＤＮＡ、合成ペプチド核酸（ＰＮＡ）などの任意の種々の天然の組成物および／または合成の組成物であってよい。アッセイキットおよび方法では、アッセイにおける同定を容易にするために、標識されたオリゴヌクレオチドを用いることもできる。使用することができる標識の例としては、放射性標識、酵素、蛍光化合物、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、磁性部分、金属結合性部分、抗原部分または抗体部分などが挙げられる。
【０１７９】
上記の通り、対照は、陽性対照または陰性対照であってよい。さらに、対照試料は、使用した対立遺伝子検出技法の陽性（または陰性）の産物を含有し得る。例えば、対立遺伝子検出技法がＰＣＲ増幅、それに続くサイズ分画である場合、対照試料は、適切なサイズのＤＮＡ断片を含み得る。同様に、対立遺伝子検出技法が、突然変異したタンパク質を検出することを含む場合、対照試料は、突然変異したタンパク質の試料を含み得る。しかし、対照試料は、試験される材料を含むことが好ましい。例えば、対照は、ゲノムＤＮＡの試料または代謝に関わる遺伝子のクローニングされた部分であってよい。しかし、試験される試料がゲノムＤＮＡである場合、対照試料は、高度に精製されたゲノムＤＮＡの試料であることが好ましい。
【０１８０】
前記キット内に存在するオリゴヌクレオチドは、対象の領域を増幅するため、または対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を問題のマーカーに直接ハイブリダイズさせるために使用することができる。したがって、オリゴヌクレオチドは、対象のマーカー（ＰＣＲ増幅に必要な）に隣接するか、またはマーカーと直接オーバーラップするか（ＡＳＯハイブリダイゼーションの場合と同様に）のいずれかであってよい。
【０１８１】
本明細書に記載のアッセイおよびキットを使用して得られる情報（単独でまたは変形性関節症に寄与する別の遺伝子的欠陥または環境因子に関する情報と併せて）は、無症候性の被験体が特定の疾患または状態を有するかどうか、またはそれが発生する可能性があるかどうかを決定するために有用である。さらに、この情報により、疾患または状態の発症または進行を予防するための、よりカスタマイズされた手法が可能になる。例えば、この情報により、臨床医が疾患または状態の分子基盤に対処する療法をより有効に処方することが可能になる。
【０１８２】
キットは、場合によって、ＤＮＡ試料採取手段も含んでよい。ＤＮＡ試料採取手段は、当業者に周知であり、これらに限定されないが、ろ紙、ＡｍｐｌｉＣａｒｄ（商標）（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ、Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ、Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｓ１０  ２ＪＦ；Ｔａｒｌｏｗ、Ｊ  Ｗら、Ｊ．  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １０３巻：３８７〜３８９頁（１９９４年））などの基材；ＤＮＡ精製試薬、例えばＮｕｃｌｅｏｎ（商標）キット、溶解緩衝液、プロテイナーゼ溶液など；ＰＣＲ試薬、例えば１０×反応緩衝液、熱安定ポリメラーゼ、ｄＮＴＰなど；および対立遺伝子検出手段、例えばＨｉｎｆＩ制限酵素、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド、乾燥血液由来のネステッドＰＣＲ用の縮退オリゴヌクレオチドプライマーなどを含んでよい。
【０１８３】
本発明の別の実施形態は、特定の食事および／または活動レベルに対する反応性についての素因を検出するためのキットを対象とする。このキットは、代謝に関わる遺伝子座またはハプロタイプの少なくとも１つの対立遺伝子の５’および３’にハイブリダイズする５’オリゴヌクレオチドおよび３’オリゴヌクレオチドを含めた１つまたは複数のオリゴヌクレオチドを含有してよい。ＰＣＲ増幅オリゴヌクレオチドは、その後の分析のために都合のよいサイズのＰＣＲ産物をもたらすために、２５塩基対から２５００塩基対の間離れてハイブリダイズするべきであり、約１００塩基から約５００塩基の間離れることが好ましい。
【０１８４】
【表５】
0005864431.tif 000008
ヒトＦＡＢＰ２遺伝子座を含むヒト染色体４ｑ２８〜ｑ３１から得られた最新の配列情報、およびこの遺伝子座について入手可能な最新のヒト多型情報の、両方が利用可能であれば、これにより、本発明の方法で代謝遺伝子多型対立遺伝子の増幅用および検出用として用いられるさらなるオリゴヌクレオチドの設計に役立つ。代謝遺伝子中のヒト多型を検出するための適するプライマーは、この配列情報およびプライマー配列を設計および最適化するための当技術分野で公知の標準的な技法を用いて容易に設計可能である。かかるプライマー配列の最適設計は、例えばＰｒｉｍｅｒ２．１、Ｐｒｉｍｅｒ３、またはＧｅｎｅＦｉｓｈｅｒなどの市販のプライマー選択プログラムを使用することにより実現可能である（Ｎｉｃｋｌｉｎ  Ｍ．  Ｈ．  Ｊ．、Ｗｅｉｔｈ  Ａ．  Ｄｕｆｆ  Ｇ．  Ｗ．、「Ａ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍａｐ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｅｇｉｏｎ  Ｅｎｃｏｍｐａｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１α，  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１β，  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｇｅｎｅｓ」、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、第１９巻：３８２頁（１９９５年）；Ｎｏｔｈｗａｎｇ  Ｈ．Ｇ．ら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ｇｅｎｅ  Ｃｌｕｓｔｅｒ：Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ＹＡＣ／ＰＡＣ  Ｃｏｎｔｉｇ  ａｎｄ  ａ  ｐａｒｔｉａｌ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  Ｍａｐ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ２ｑ１３」、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、第４１巻：３７０頁（１９９７年）；Ｃｌａｒｋら、（１９８６年）、Ｎｕｃｌ．  Ａｃｉｄｓ．  Ｒｅｓ．、第１４巻：７８９７〜７９１４頁［Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、第１５巻：８６８頁（１９８７年）、およびゲノムデータベース（ＧＤＢ）プロジェクトに訂正あり］も参照）。
【０１８５】
別の態様では、本発明の特徴として、上記アッセイを実施するためのキットが挙げられる。いくつかの実施形態によれば、本発明のキットは、１つまたは複数の代謝遺伝子について被験体の遺伝子型を決定するための手段を含む。キットは、核酸試料収集手段も含み得る。また当該キットは、陽性もしくは陰性のいずれかの対照試料、または標準物質、および／または結果を評価するためのアルゴリズムデバイス、ならびにＤＮＡ増幅試薬、ＤＮＡポリメラーゼ、核酸増幅試薬、制限酵素、バッファー、核酸サンプリングデバイス、ＤＮＡ精製デバイス、デオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド（例えば、プローブおよびプライマー）等を含む追加の試薬および成分も含み得る。
【０１８６】
キットで使用する場合、オリゴヌクレオチドは、例えば合成オリゴヌクレオチド、制限断片、ｃＤＮＡ、合成ペプチド核酸（ＰＮＡ）などの任意の様々な天然および／または合成の組成物であり得る。また、アッセイキットおよび方法は、分析において同定を容易にするために、標識されたオリゴヌクレオチドを用いることもできる。利用可能な標識の例として、放射性標識、酵素、蛍光化合物、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、磁性部分、金属結合部分、抗原または抗体部分などが挙げられる。
【０１８７】
上記のように、対照は陽性であっても、または陰性であってもよい。さらに、対照は、採用された対立遺伝子検出技法の陽性（または陰性）生成物を含み得る。例えば、対立遺伝子検出技法がＰＣＲ増幅とこれに続くサイズ分画である場合、対照試料は適するサイズのＤＮＡ断片を含み得る。同様に、対立遺伝子検出技法が突然変異したタンパク質の検出を含む場合には、対照試料は突然変異タンパク質試料を含み得る。しかし、対照試料は試験対象物質を含むのが好ましい。例えば、対照はゲノムＤＮＡまたは代謝遺伝子のクローン化された部分からなる試料であり得る。しかし、試験対象試料がゲノムＤＮＡの場合、対照試料は高度に精製されたゲノムＤＮＡの試料であるのが好ましい。
【０１８８】
前記キット内に存在するオリゴヌクレオチドは、対象領域を増幅するために、または問題とするマーカーに対して対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を直接ハイブリダイズさせるために利用可能である。したがって、オリゴヌクレオチドは、対象とするマーカー（ＰＣＲ増幅に必要な）に隣接するか、または当該マーカーと直接重複する（ＡＳＯハイブリダイゼーションの場合と同様に）か、いずれかであり得る。
【０１８９】
本明細書に記載するアッセイ法およびキットを用いて得られる情報は（単独、または骨関節炎に寄与する別の遺伝的欠陥または環境因子に関する情報と組み合わせて）、無症候性の被験体が特定の疾患または病状を有する、または発症するおそれがあるかどうか判定するのに有用である。さらに、当該情報は疾患または病状の発現または進行を予防する、より特別に設計されたアプローチを提供し得る。例えば、この情報によって、臨床医は、疾患または病状の分子的機序に作用する療法をより効果的に処方できるようになる。
【０１９０】
キットは、任意選択によりＤＮＡサンプリング手段も含むこともできる。ＤＮＡサンプリング手段は当業者には周知であり、例えばろ紙、ＡｍｐｌｉＣａｒｄ（商標）（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ、  Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ、  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｓ１０  ２ＪＦ；Ｔａｒｌｏｗ、ＪＷら、Ｊ．  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、第１０３巻：３８７〜３８９頁（１９９４年））などの基材；Ｎｕｃｌｅｏｎ（商標）キット、細胞溶解バッファー、プロテイナーゼ溶液などのＤＮＡ精製試薬；１０Ｘ反応バッファー、熱安定ポリメラーゼ、ｄＮＴＰｓなどのＰＣＲ試薬；およびＨｉｎｆＩ制限酵素、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド、乾燥血液由来のネスト化ＰＣＲ用縮退オリゴヌクレオチドプライマーなどの対立遺伝子検出手段を含み得るが、但しこれらに限定されない。
【０１９１】
定義
別段定義しない限り、本明細書で用いる全ての技術および科学用語は、本発明が属する分野の技術者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で述べるのと類似または同等の方法および材料を本発明の実施または試験に用いることができるが、適切な方法および材料を下に述べる。本明細書で言及する全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれている。不一致の場合、定義を含めた、本明細書が支配するものとする。さらに、材料、方法および実施例は、一例にすぎず、限定するものではない。本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
【０１９２】
本明細書で述べる実施形態の理解を促進する目的のために、好ましい実施形態を参照し、同じものを記述するのに特定の術語を用いるものとする。本明細書で用いる用語は、特定の実施形態のみを記述する目的のためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。本開示を通して用いているように、単数形「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、文脈上他の状態であることが明確でない限り、複数の言及した事柄を含む。したがって、例えば、「組成物」への言及は、１つの組成物に加えて、複数のそのような組成物を含み、「治療薬」への言及は、１つもしくは複数の治療薬および／または医薬品ならびに当業者に公知のその同等物への言及であるなどである。
【０１９３】
「対立遺伝子」という用語は、異なる多型領域に認められる異なる配列変異体を意味する。配列変異体は、制限なしに、挿入、欠失もしくは置換を含む単一もしくは複数の塩基の変化であってよく、または可変数の配列反復であってよい。
【０１９４】
「対立遺伝子パターン」という用語は、１つまたは複数の多型領域における１つの対立遺伝子または複数の対立遺伝子の同一性を意味する。例えば、対立遺伝子パターンは、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）対立遺伝子１のように、多型部位における単一対立遺伝子からなっていてよい。あるいは、対立遺伝子パターンは、単一多型部位における同型接合または異型接合状態からなっていてよい。例えば、ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）対立遺伝子２．２は、第２の対立遺伝子の２つのコピーが存在する対立遺伝子パターンであり、同型接合ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）対立遺伝子２状態に対応する。あるいは、対立遺伝子パターンは、複数の多型部位における対立遺伝子の同一性からなっていてよい。
【０１９５】
「対照」または「対照試料」という用語は、用いる検出技術に適した試料を意味する。対照試料は、用いる対立遺伝子検出技術の産物または試験する物質を含んでいてよい。さらに、対照は、陽性または陰性対照であってよい。例として、対立遺伝子検出技術がＰＣＲ増幅とそれに続くサイズ分画である場合、対照試料は、適切なサイズのＤＮＡ断片を含み得る。同様に、対立遺伝子検出技術が成熟タンパク質の検出を伴う場合、対照試料は、突然変異タンパク質の試料を含み得る。しかし、対照試料が試験する物質を含むことが好ましい。例えば、対照試料は、ゲノムＤＮＡの試料であるか、または１つもしくは複数の代謝遺伝子を含むクローニングされた部分であってよい。しかし、試験する試料がゲノムＤＮＡである場合、対照試料は、好ましくはゲノムＤＮＡの高度に精製された試料である。
【０１９６】
「遺伝子の破壊」および「標的破壊」という語句または他の同様な語句は、遺伝子の野生型コピーと比較して細胞中の当遺伝子の発現を妨げるための天然ＤＮＡ配列の部位特異的中断を意味する。中断は、遺伝子の欠失、挿入もしくは修飾、またはそれらの任意の組合せにより引き起こすことができる。
【０１９７】
本明細書で用いている「ハプロタイプ」という用語は、統計的に有意なレベル（Ｐｃｏｒｒ＜０．０５）で群として一緒に遺伝する一組の対立遺伝子（連鎖不平衡にある）を意味することを意図する。本明細書で用いているように、「代謝ハプロタイプ」という語句は、代謝遺伝子座のハプロタイプを意味する。
【０１９８】
「リスクの増大」という用語は、特定の多型対立遺伝子を有さない集団のメンバーにおける疾患または状態の発生の頻度と比較して特定の多型対立遺伝子を有する被験体における疾患または状態の発生の統計的に高い頻度を意味する。
【０１９９】
ＤＮＡまたはＲＮＡなどの核酸に関して本明細書で用いている「単離された」という用語は、巨大分子の天然源に存在するそれぞれ他のＤＮＡｓまたはＲＮＡｓから分離された分子を指す。本明細書で用いている単離されたという用語は、組換えＤＮＡ技術により産生される場合には細胞性物質、ウイルス性物質または培地を、あるいは化学的に合成される場合には化学前駆体または他の化学物質を実質的に含まない核酸またはペプチドも指す。さらに、「単離核酸」は、断片として天然に存在せず、自然の状態で発見されないような核酸断片を含むことを意味する。「単離された」という用語は、本明細書で用いているように他の細胞性タンパク質から単離されているポリペプチドも指し、精製および組換えポリペプチドを含むことを意味する。
【０２００】
「連鎖不平衡」は、所与の対照集団における各対立遺伝子の発生の個別化された頻度から予想されるよりも大きい頻度での２つの対立遺伝子の共遺伝を意味する。独立に遺伝する２つの対立遺伝子の予測される発生の頻度は、第１の対立遺伝子の頻度に第２の対立遺伝子の頻度を掛けたものである。予測される頻度で同時発生する対立遺伝子は、「連鎖不平衡」にあると言われる。連鎖不平衡の原因は、しばしば不明である。それは、特定の対立遺伝子の組合せの選択、または遺伝的に異質な集団が最近になって入り混じったことに起因し得る。さらに、疾患遺伝子に非常に強固に連鎖しているマーカーの場合、疾患突然変異が近接過去に発生し、そのため特定の染色体領域における組換え事象により平衡が達成されるのに十分な時間が経過しなかった場合に、対立遺伝子（または連鎖対立遺伝子の群）と疾患遺伝子との関連性が予想される。複数の対立遺伝子から構成される対立遺伝子パターンに言及する場合、第１の対立遺伝子パターンを含む全ての対立遺伝子が第２の対立遺伝子パターンの対立遺伝子の少なくとも１つと連鎖不平衡にある場合には、第１の対立遺伝子パターンは、第２の対立遺伝子パターンと連鎖不平衡にある。
【０２０１】
「マーカー」という用語は、被験体間で異なることが公知であるゲノムにおける配列を意味する。
【０２０２】
「突然変異遺伝子」または「突然変異」または「機能的突然変異」は、突然変異遺伝子を有さない被験体と比べて突然変異遺伝子を有する被験体の表現型を変化させることができる、遺伝子の対立遺伝子の形を意味する。突然変異によって引き起こされた表現型の変化は、特定の物質により補正または補償することができる。この突然変異が表現型の変化をもたらすために被験体が同型接合でなければならない場合、突然変異は劣性であると言われる。突然変異遺伝子の１つのコピーが被験体の表現型を変化させるのに十分である場合、突然変異は優性であると言われる。被験体が突然変異遺伝子の１つのコピーを有し、同型接合被験体の表現型と異型接合被験体の表現型（当遺伝子の）との中間である表現型を有する場合、突然変異は共優性であると言われる。
【０２０３】
本明細書で用いているように、「核酸」という用語は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）および適切な場合にはリボ核酸（ＲＮＡ）などのポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドを意味する。この用語は、ヌクレオチド類似体（例えば、ペプチド核酸）から調製されたＲＮＡまたはＤＮＡの類似体を同等物として、ならびに述べる実施形態に適用できるものとして一本（センスまたはアンチセンス）および二本鎖ポリヌクレオチドも含むと理解すべきである。
【０２０４】
「多型」という用語は、遺伝子またはその部分（例えば、対立形質変異体）の複数の形態の共存を指す。少なくとも２つの異なる形態、すなわち、２つの異なる核酸配列がある、遺伝子の部分は、「遺伝子の多型領域」と呼ばれる。遺伝子の多型領域における特定の遺伝子配列が対立遺伝子である。多型領域は単一ヌクレオチドでありえ、その同一性は異なる対立遺伝子で異なる。多型領域は、数ヌクレオチド長であり得る。
【０２０５】
「疾患への罹患傾向」また疾患「素因」もしくは「感受性」という用語または同様な語句は、特定の対立遺伝子が被験体が特定の疾患を発現する率に関連するまたはその予測となることが、それにより発見されることを意味する。そのため、対立遺伝子は、健康な被験体と比較して疾患を有する被験体において頻度が過剰に示される。したがって、これらの対立遺伝子は、発症前または罹患前の被験体においてさえ疾患を予測するのに用いることができる。
【０２０６】
本明細書で用いているように、「特異的にハイブリダイズする」または「特異的に検出する」という用語は、試料の核酸の少なくとも約６つの連続したヌクレオチドにハイブリダイズする核酸分子の能力を意味する。
【０２０７】
「転写調節配列」は、それらが作動可能に連結したタンパク質コーディング配列の転写を誘導または制御する、開始シグナル、エンハンサーおよびプロモーターなどのＤＮＡ配列を指すために本明細書を通して用いる総称である。
【０２０８】
「ベクター」という用語は、それが連結されている別の核酸を運搬することができる核酸分子を指す。１種類の好ましいベクターはエピソーム、すなわち、染色体外で複製可能な核酸である。好ましいベクターは、自律複製することができ、かつ／または、それが連結されている核酸を発現させることができるベクターである。それが作動可能に連結された遺伝子の発現を導くことができるベクターは、本明細書では「発現ベクター」と称される。一般に、組換えＤＮＡ技法において有用な発現ベクターは、多くの場合、一般に、ベクター形態では染色体に結合しない環状の二本鎖ＤＮＡループを指す「プラスミド」の形態である。プラスミドは、ベクターの最も一般的に使用される形態であるので、本明細書では「プラスミド」および「ベクター」は互換的に使用される。しかし、本発明は、同等の機能を果たす他の形態の発現ベクター、および今後当技術分野で公知になる他の形態の発現ベクターを含むものとする。
【０２０９】
「野生型対立遺伝子」という用語は、被験体に２つのコピーで存在する場合に野生型表現型をもたらす遺伝子の対立遺伝子を意味する。遺伝子における特定のヌクレオチドの変化が、ヌクレオチドの変化を有する遺伝子の２つのコピーを有する被験体の表現型に影響を及ぼさない可能性があるので、特定の遺伝子のいくつかの異なる野生型対立遺伝子が存在し得る。
【０２１０】
以下の実施例は例示的であるが、但し本発明の方法および構成を限定するものではない。治療において通常遭遇する様々な条件およびパラメータに関するその他の適する変更および改変であり、当業者に明白なものは、本実施形態の精神および適用範囲の被験体である。
【実施例】
【０２１１】
（実施例１）
遺伝子と、体重管理に関連する代謝の変動との間の相関を同定し；どの遺伝的変異が、食事および生活様式を変化させることによって潜在的に改変可能な様に代謝経路に影響を及ぼすかを同定するための判定基準を確立し；どの遺伝子型が、リスクを増加させることが示されたか、および食事介入および／または生活様式介入によって改変可能なリスクを示唆しているかを決定し；選択した試験構成、試験結果の解釈、食事介入／生活様式介入、および利益／リスク分析を支持するために証拠をまとめる臨床試験についての包括的な概説から体重管理試験が開発されてきた。
【０２１２】
遺伝子／多型選択の判断基準は、同じ遺伝子型の関連性を示した３つ以上の独立した、同様の試験からの証拠において見られるように、多型が体重管理の表現型（例えば、体重、体脂肪、肥満度指数）との有意な関連性を有すること；遺伝子が体重管理において生物学的に妥当と思われる役割を有すること；多型が分子遺伝子のレベルで、または体重および／または健康に関する転帰に影響を及ぼすことが公知のバイオマーカーの測定によって決定されるように、機能的影響に関連づけられること；および特異的な推奨カテゴリーを導く多型遺伝子型についての２つ以上の独立した、同様の試験からの証拠において見られるように、介入への反応（例えば、食事または運動）が遺伝子型によって異なることが示されたことの証拠を必要とする。
【０２１３】
試験パネルの科学的原理
この試験の科学的原理は、２００７年４月を通して入手可能な科学文献についての広範囲にわたる総説に基づく。公開された証拠を、先を見越して明確に示した判定基準のセットに対して評価した。この証拠を、遺伝子＞多型＞複合遺伝子型の階層に組み立てて、このパネルについての試験結果の解釈を定義し、正当化した。
【０２１４】
含まれる評価プロセス：
１．体重の恒常性に関連する代謝経路における有意な関与を同定することにより、候補遺伝子を確立すること。
【０２１５】
２．どの遺伝的変異が、食事パターンおよび運動パターンを変化させることによって潜在的に改変可能な様に代謝経路に影響を及ぼすかを決定するための判定基準を確立すること。これらは以下の証拠を含んだ：
ａ）同じ遺伝子型−表現型関連性を示した３つ以上の独立した試験によって実証されているように、多型が、関連する表現型（例えば、体重、体脂肪、肥満度指数）との有意な関連性を有すること。
【０２１６】
ｂ）遺伝子が体重管理において生物学的に妥当と思われる役割を有すること。
【０２１７】
ｃ）多型が、ＤＮＡレベルで、または体重の恒常性に影響を及ぼす生理的経路に関連することが公知のバイオマーカーの測定によって決定されるように、機能的影響に関連づけられること。
【０２１８】
ｄ）食事または運動などの介入に対する被験体の反応を、遺伝子型によって層別化することができること。そのような証拠は、少なくとも２つ独立して存在しなければならない。
【０２１９】
３．遺伝的変異の、ａ）代謝機序；ｂ）肥満／体重管理と健康に関する転帰の関連性、およびｃ）体重もしくは脂肪蓄積の変化またはバイオマーカーの変化によって測定された介入に対する反応に対する影響を評価するために科学文献の包括的な検索を行うこと。
【０２２０】
４．どの遺伝子型が、被験体に体重増加の素因を与えることが示されたか、およびその増加が特定の食事戦略または運動戦略によって改変可能であり得ることを決定すること。
【０２２１】
５．選択した試験構成、試験結果の解釈、食事介入／生活様式介入、および利益／リスク分析を支持するために証拠をまとめること。
【０２２２】
以下の遺伝子は、上で概説した判断基準に適合した。これらの遺伝子は、体重に影響を及ぼし、肥満になるリスクの上昇に関連づけられている種々の経路に対するそれらの影響について選択された。これらの遺伝子はまた、これらを使用して、遺伝子型によって体重管理介入に対する反応を識別することができるので、選択された。これらは、脂肪酸結合タンパク質２（ＦＡＢＰ２）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲＧ）；ベータ２アドレナリン作動性受容体（ＡＤＲＢ２）；およびベータ３アドレナリン作動性受容体（ＡＤＲＢ３）である。
【０２２３】
複合遺伝子型の理論的解釈
試験パネルに含めるための、先を見越して展開した判断基準に適合した、またはそれを超えた遺伝子／多型を同定した後、５つの多型の全てが生じる複合遺伝子型を、特定の判定を支持する別個のカテゴリーに分配することができるかどうかを決定するために組合せを分析した。結果を、食事性の主要栄養素に対する反応の証拠に基づいて３つのカテゴリーに分けた（脂肪制限に反応する、炭水化物制限に反応するおよび脂肪と炭水化物のバランス）。これらを同様に、運動に対する反応の証拠に基づいて２つの別々のカテゴリーに分配した（運動に反応する、および運動に対する反応性に劣る）。生じたカテゴリーまたは遺伝子型パターンの３×２（６つのセル）の行列が表７に示されている。
【０２２４】
脂肪制限食に反応する
このカテゴリーは、複合遺伝子型：ＦＡＢＰ２  Ａｌａ５４ＴｈｒおよびＰＰＡＲＧ  Ｐｒｏ１２Ａｌａを有する人で構成される。ＦＡＢＰ２  Ｔｈｒ５４対立遺伝子の保有者でもある、ＰＰＡＲＧ  １２Ｐｒｏ／Ｐｒｏ遺伝子型を有する人もこのカテゴリーに入る。これらの被験体は、特定の脂肪の摂取量を制限することを伴わない体重管理における難しさを実証している。ＦＡＢＰ２  Ｔｈｒ５４変異体は、（１）長鎖脂酸に対する結合親和性が２倍高く、（２）腸による脂肪の吸収および／または食事性脂肪酸の処理が増強されている。Ｔｈｒ５４変異体は、腸による食事性脂肪酸の吸収および／または処理を増加させる。ＰＰＡＲＧは、脂肪細胞（脂肪の貯蔵）の形成において、および脂質代謝（脂肪の動員）において重要な役割を果たす。ＰＰＡＲＧは、脂肪細胞の核に位置する受容体である。食事性脂肪によって活性化されると、ＰＰＡＲＧ受容体は、特異的なＤＮＡ配列に結合し、それが次に、脂肪細胞への食事性脂肪の貯蔵を促進する特定の遺伝子を「刺激する」。ヒトでは、ＰＰＡＲＧ活性の増強は、脂肪蓄積の増加を伴う。Ａｌａ１２変異体は、ＰＰＡＲＧ活性の低下に関連する（４３、４４）。１２Ｐｒｏ／Ｐｒｏである人は、食事性脂肪の量に対する反応性が、１２Ａｌａ保有者よりも高い可能性が高い。Ａｌａ１２変異体の保有者は、介入に反応した脂肪の貯蔵および動員における代謝柔軟性がより高い。したがって、１２Ｐｒｏ／Ｐｒｏである被験体は、食事由来の脂肪を蓄積することにおいてより効率的である。Ａｌａ１２保有者と比較して、１２Ｐｒｏ／Ｐｒｏ遺伝子型を有する被験体では、ＰＰＡＲＧのＤＮＡへの結合が増強し、それによって受容体がより効率的に活性化され、脂肪の貯蔵が促進される。
【０２２５】
炭水化物制限に反応する
このカテゴリーは、ＰＰＡＲＧ  Ｐｒｏ１２ＡｌａおよびＡＤＲＢ２  Ｇｌｎ２７Ｇｌｕの２つの異なる遺伝子の組合せのいずれか１つを有する人を含む。ＰＰＡＲＧ１２Ａｌａ／＊遺伝子型を有する人（Ａｌａ対立遺伝子保有者）および／またはＡＤＲＢ２Ｇｌｕ２７対立遺伝子を保有する人は、炭水化物の食事による摂取量を制限しなければ体重管理において困難を有する。それぞれ２つの遺伝子／ＳＮＰのうちの１つのみに焦点を合わせた２つの別々の試験において、研究者は、変異体対立遺伝子を保有する被験体において、それらの被験体の炭水化物の摂取量を総カロリーの５０％未満に制限した場合、接種量が５０％を超えた同じ遺伝子型を有する被験体と比較して体重増加／肥満の傾向が減ることを見いだした。このことは、これらの変異のそれぞれが、炭水化物制限下で肥満になるリスクの差を示すことを示唆している。さらに、これらの試験の１つにより、変異体対立遺伝子を保有する被験体において、それらの被験体の炭水化物の摂取量が総カロリーの５０％未満であった場合に、インスリン抵抗性になるリスクが低下することが実証された（３０）。Ａｌａ１２保有者を用いた介入試験からの結果は、Ａｌａ１２保有者が、カロリーの低い食事（１９）および運動訓練（４５−４７）に反応して、非保有者よりも大きく体重減少し（１８）、インスリン感受性が大きく改善されたことを示している。これらの結果は、Ａｌａ１２変異体に関連づけられるＰＰＡＲＧ活性の低下によって説明することができ、それにより、ＰＰＡＲＧ標的遺伝子の刺激の効率が落ち、より少ない脂肪蓄積（脂肪を貯蔵する力の低下）が引き起こされ、そして今度はインスリン感受性が高くなる。Ａｌａ１２対立遺伝子またはＧｌｕ２７対立遺伝子のいずれかの保有者であると、高炭水化物食に際して肥満になるリスクが増加し、またこれらの遺伝子型は、食事／運動介入と併せてインスリン感受性の改善に関連づけられるので、これらの保有者には炭水化物制限食を推奨することが適切である。
【０２２６】
体重およびインスリン感受性の変化を用いる介入試験の結果は、ＰＰＡＲＧ１２Ａｌａ／＊について、およびＡＤＲＢ２  ２７Ｇｌｕ／＊（１８，３０，３８，４５−４７）について強力である。しかし、どの試験でも、１つの集団における両方の多型の影響は評価しなかった。したがって、両方のＳＮＰ遺伝子型の組合せを必要とするよりもＰＰＡＲＧ１２Ａｌａ／＊遺伝子型「および／または」ＡＤＲＢ２  ２７Ｇｌｕ／＊遺伝子型の被験体をこのパターンに含めることがより適切である。
【０２２７】
５つのＳＮＰ遺伝子型のパターンの中での唯一の矛盾は、ＡＤＲＢ２Ｇｌｕ２７対立遺伝子を保有する被験体が、ＰＰＡＲＧ１２Ｐｒｏ／ＰｒｏとＦＡＢＰ２  ５４Ｔｈｒ／＊の組合せも有する場合、それらを「脂肪制限に反応する」パターンと認定することである。この試験では、ＰＰＡＲＧおよびＦＡＢＰ２多型の体重および／または体脂肪に関連する表現型に対する遺伝子−食事相互作用（１，２，９，１０，１６，１８）についての科学的証拠が、体の炭水化物の調節に対する反応についてのＡＤＲＢ２の遺伝子−食事相互作用（２１，３０，３１）について見いだされた科学的証拠よりも優勢であるので、そのような被験体を「脂肪制限に反応する」パターンに割り当てる。
【０２２８】
多数の試験により、ＦＡＢＰ２  Ｔｈｒ５４対立遺伝子を保有する被験体は、メタボリックシンドロームになるリスクがあることが実証された（４８−５０）。他者は、飽和脂肪の摂取量を減らすことによってグルコース代謝に関連する危険因子（インスリン、血糖、トリグリセリド）が改善されることを実証した（１０，１１，１２）。食事中の脂肪の種類に焦点を合わせた介入試験も、ほとんどの場合、中程度の量の食事性炭水化物を含んだ。ＦＡＢＰ２遺伝子型とは直接関連しない他の研究により、炭水化物の摂取量を調節することによってインスリンレベルおよび血中ブドウ糖の制御が改善されることが実証されている（５１−５３）。それらの被験体の食事中の脂肪を減らすことに焦点を合わせるのではなく；ＰＰＡＲＧ１２／Ａｌａ／＊遺伝子型とＦＡＢＰ２  ５４Ｔｈｒ／＊遺伝子型の組合せを有する被験体は、炭水化物の摂取量を減らすことからより多くの利益を受ける可能性が高いと思われる。
【０２２９】
運動に対する反応性に劣る
ＡＤＲＢ３遺伝子またはＡＤＲＢ２遺伝子のいずれかに特定の遺伝子型を有する人は、体重を制御する戦略としての運動に対する反応性が劣りやすくなる遺伝的素因を有する。これらの多型はどちらも、カテコールアミンに対する反応を媒介することによって脂肪組織からの脂肪の動員（脂肪分解）において重要な役割を果たす。ＡＤＲＢ２  Ｇｌｙ１６変異体は（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験の間にＧｌｕ２７変異体と組み合わせた場合でさえ）、アドレナリン作動性受容体反応性の低下に関連する（２１）。これらの２つの多型は、密接な連鎖不平衡にある。したがって、Ｇｌｙ１６変異体についての試験によっても、大多数の被験体が、同じ素因に関連づけられているＧｌｕ２７変異体を保有することが同定される。ＡＤＲＢ３Ａｒｇ６４変異体は、受容体機能の低下および脂肪分解の低下に関連づけられている。運動中に、この変異体の保有者は、脂肪分解の低下、したがって、脂肪を燃焼させる力の低下を示す可能性が高く、これにより、運動に反応した体重減少が少なくなると思われる。多数の介入試験により、Ａｒｇ６４変異体を有する人は、食事／運動に反応した体重減少が非保有者よりも難しいことが一貫して示されている。ＡＤＲＢ２のＧｌｙ１６変異体の保有者は、非保有者よりも、運動（２３）または食事と運動の組合せ（２８）によって体重が減る可能性が低い。両方のアドレナリン作動性受容体が運動中のカテコールアミンに対する反応に影響を及ぼすこと、ならびにＡＤＲＢ２Ｇｌｙ１６およびＡＤＲＢ３Ａｒｇ６４はどちらも受容体機能の低下を有することを考慮して、これらの多型のいずれかを有する被験体は、運動反応性に劣る複合パターンに含めるべきである。
【０２３０】
結果を、食事性の主要栄養素に対する反応の証拠に基づいて３つの別々のカテゴリーに分け、運動に対する反応の証拠に基づいて２つの別々のカテゴリーに分けた。生じたカテゴリーまたは遺伝子型パターンの３×２行列が下に示されている（表６）。
【０２３１】
【表６】
0005864431.tif 000009
複合遺伝子型パターン＃１−脂肪と炭水化物のバランスに反応し、運動に反応する：
ＦＡＢＰ２  ｒｓ１７９９８８３、１．１またはＧ／Ｇ（５４Ａｌａ／Ａｌａ）、ＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２、１．１またはＣ／Ｃ（１２Ｐｒｏ／Ｐｒｏ）、およびＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１４、１．１またはＣ／Ｃ（２７Ｇｌｎ／Ｇｌｎ）、ならびにＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１３  ２．２またはＡ／Ａ（１６Ａｒｇ／Ａｒｇ）、およびＡＤＲＢ３  ｒｓ４９９４  １．１またはＴ／Ｔ（６４Ｔｒｐ／Ｔｒｐ）の複合遺伝子型を有する被験体。このカテゴリーは、低脂肪または低炭水化物のカロリー制限食による体重差に反応することが公知の被験体の遺伝子型を含む。このパネルにおいて試験した変異体から、これらの被験体は、食事中の脂肪または炭水化物のいずれかを絶つことに対する反応が損なわれる一貫した遺伝的傾向を示さない。これらの被験体は、自身の体重管理の目標を実現するための定期的な運動に対して正常なエネルギー代謝反応を示す。この複合遺伝子型は、コーカサス人種の集団２％に存在する。
【０２３２】
複合遺伝子型パターン＃２−脂肪制限に反応し、運動に反応する：
ＦＡＢＰ２  ｒｓ１７９９８８３、２．２または１．２（Ａ／ＡまたはＧ／Ａ）（５４Ｔｈｒ／＊）およびＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２、１．１またはＣ／Ｃ（１２Ｐｒｏ／Ｐｒｏ）、ならびにＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１４、１．２もしくはＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１４、２．２（Ｃ／ＧまたはＧ／Ｇ）（２７Ｇｌｕ＊）またはＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１４、１．１（Ｃ／Ｃ）（２７Ｇｌｎ／Ｇｌｎ）のいずれかと、ＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１３、２．２（Ａ／Ａ）（１６Ａｒｇ／Ａｒｇ）およびＡＤＲＢ３  ｒｓ４９９４、１．１（Ｔ／Ｔ）（６４Ｔｒｐ／Ｔｒｐ）との組合せの複合遺伝子型を有する被験体。これらの被験体は、食事性脂肪をより多く吸収し、代謝の間、それを動員するのではなく、脂肪細胞内に貯蔵する傾向がある。これらの被験体は、自身の体重管理の目標を実現するための定期的な運動に対して正常なエネルギー代謝反応を示す。この複合遺伝子型は、コーカサス人種の集団の約５％に予想される。
【０２３３】
複合遺伝子型パターン＃３−炭水化物制限に反応し、運動に反応する：遺伝子型にＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２（１２Ａｌａ／＊）１．２もしくはＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２（１２Ａｌａ／＊）２．２（Ｃ／ＧまたはＧ／Ｇ）および／またはＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１４（２７Ｇｌｕ／＊）１．２もしくはＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１４（２７Ｇｌｕ／＊）２．２（Ｃ／ＧまたはＧ／Ｇ）を含む被験体、ならびにＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２（１２Ａｌａ／＊）１．２またはＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２（１２Ａｌａ／＊）２．２（Ｃ／ＧまたはＧ／Ｇ）およびＦＡＢＰ２  ｒｓ１７９９８８３（５４Ｔｈｒ／＊）２．２またはＦＡＢＰ２  ｒｓ１７９９８８３（５４Ｔｈｒ／＊）１．２（Ａ／ＡまたはＧ／Ａ）の複合遺伝子型を有する被験体。上記の限定した遺伝子型の全ては、ＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１３（１６Ａｒｇ／Ａｒｇ）２．２（Ａ／Ａ）およびＡＤＲＢ３  ｒｓ４９９４（６４  Ｔｒｐ／Ｔｒｐ）１．１（Ｔ／Ｔ）と組み合わせると運動に反応するカテゴリーの要件に適合する。これらの被験体は、食事性炭水化物の高摂取により体重が増す、または保たれる傾向があり、グルコースおよびインスリンの代謝が損なわれる徴候を示す。これらの被験体は、自身の体重管理の目標を実現するための定期的な運動に対して正常なエネルギー代謝反応を示す。この複合遺伝子型は、コーカサス人種の集団の約５％に予想される。
【０２３４】
複合遺伝子型パターン＃４−脂肪と炭水化物のバランスに反応し、運動に対する反応性に劣る：ＦＡＢＰ２  ｒｓ１７９９８８３（５４Ａｌａ／Ａｌａ）１．１（Ｇ／Ｇ）およびＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２（１２Ｐｒｏ／Ｐｒｏ）１．１（Ｃ／Ｃ）およびＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１３（１６Ｇｌｙ＊）１．２もしくはＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１３（１６Ｇｌｙ＊）１．１（Ｇ／ＧまたはＧ／Ａ）またはＡＤＲＢ３  ｒｓ４９９４（６４Ａｒｇ＊）２．１もしくはＡＤＲＢ３  ｒｓ４９９４（６４Ａｒｇ＊）２．２（Ｃ／ＴまたはＣ／Ｃ）の複合遺伝子型を有する被験体。このカテゴリーは、低脂肪または低炭水化物のカロリー制限食による体重差に反応することが公知の被験体の遺伝子型を含む。このパネルにおいて試験した変異体から、これらの被験体は、食事中の脂肪または炭水化物を絶つことに対する反応が損なわれる一貫した遺伝的傾向を示さない。これらの被験体は、エネルギー代謝が損なわれ、自身の体重管理の目標を実現するための定期的な運動に対する反応性が劣る傾向がある。この複合遺伝子型は、コーカサス人種の集団１４％に存在する。
【０２３５】
複合遺伝子型パターン＃５−脂肪制限に反応し、運動に対する反応性に劣る：ＦＡＢＰ２  ｒｓ１７９９８８３（５４Ｔｈｒ／＊）２．２またはＦＡＢＰ２  ｒｓ１７９９８８３（５４Ｔｈｒ／＊）２．１（Ａ／ＡまたはＡ／Ｇ）およびＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２（１２Ｐｒｏ／Ｐｒｏ）１．１（Ｃ／Ｃ）、ならびにＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１４（２７Ｇｌｕ＊）１．２もしくはＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１４（２７Ｇｌｕ＊）２．２（Ｃ／ＧまたはＧ／Ｇ）またはＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１４（２７Ｇｌｎ／Ｇｌｎ）１．１（Ｃ／Ｃ）のいずれかと、ＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１３（１６Ｇｌｙ＊）１．２もしくはＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１３（１６Ｇｌｙ＊）１．１（Ｇ／ＡまたはＧ／Ｇ）またはＡＤＲＢ３  ｒｓ４９９４（６４Ａｒｇ＊）２．１もしくはＡＤＲＢ３  ｒｓ４９９４（６４Ａｒｇ＊）２．２（Ｃ／ＴまたはＣ／Ｃ）との組合せの複合遺伝子型を有する被験体。これらの被験体は、食事性脂肪をより多く吸収し、代謝の間、それを動員するのではなく、脂肪細胞内に貯蔵する傾向がある。これらの被験体は、エネルギー代謝が損なわれ、自身の体重管理の目標を実現するための定期的な運動に対する反応性が劣る傾向がある。この複合遺伝子型は、コーカサス人種の集団の約３４％に予想される。
【０２３６】
複合遺伝子型パターン＃６−炭水化物制限に反応し、運動に対する反応性に劣る：遺伝子型にＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２（１２Ａｌａ／＊）１．２もしくはＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２（１２Ａｌａ／＊）２．２（Ｃ／ＧまたはＧ／Ｇ）および／またはＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１４（２７Ｇｌｕ／＊）１．２もしくはＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１４（２７Ｇｌｕ／＊）２．２（Ｃ／ＧまたはＧ／Ｇ）を含む被験体、ならびにＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２（１２Ａｌａ／＊）１．２またはＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２（１２Ａｌａ／＊）２．２（Ｃ／ＧまたはＧ／Ｇ）およびＦＡＢＰ２  ｒｓ１７９９８８３（５４Ｔｈｒ／＊）２．２またはＦＡＢＰ２  ｒｓ１７９９８８３（５４Ｔｈｒ／＊）２．１（Ａ／ＡまたはＡ／Ｇ）の複合遺伝子型を有する被験体。また、上記の限定した遺伝子型の全ては、ＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１３（１６Ｇｌｙ＊）１．２もしくはＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１３（１６Ｇｌｙ＊）１．１（Ｇ／ＡまたはＧ／Ｇ）またはＡＤＲＢ３  ｒｓ４９９４（６４Ａｒｇ＊）２．１もしくはＡＤＲＢ３  ｒｓ４９９４（６４Ａｒｇ＊）２．２（Ｃ／ＴまたはＣ／Ｃ）と組み合わせると運動に対する反応性に劣る要件に適合するに違いない。これらの被験体は、食事性炭水化物の高摂取により体重が増す、または保たれる傾向があり、グルコースおよびインスリンの代謝が損なわれる徴候を示す。これらの被験体は、エネルギー代謝が損なわれ、自身の体重管理の目標を実現するための定期的な運動に対する反応性が劣る傾向がある。この複合遺伝子型は、コーカサス人種の集団の約４０％に予想される。
【０２３７】
【表７−１】
0005864431.tif 000010
【０２３８】
【表７−２】
0005864431.tif 000011
（実施例２）
臨床的な遺伝子型決定方法
ＤＮＡを頬側スワブから抽出するか（ＳＯＰ＃１２、バージョン１．３）、またはＣｏｒｉｅｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓから購入した。単離されたＤＮＡを、５つのＳＮＰの周囲の配列の領域を増幅するＰＣＲに使用した（ＳＯＰ＃２９、バージョン１．０）。各試料から生じた４つのアンプリコンを、エキソヌクレアーゼＩ（Ｅｘｏ）およびエビのアルカリホスファターゼ（ＳＡＰ）で処置して過剰なプライマーおよびヌクレオチドを除去した（ＳＯＰ＃２９、バージョン１．０）。精製されたアンプリコンを、そのＳＮＰ標的に特異的なプライマーを用いた一塩基伸長（ＳＢＥ）反応において使用した（ＳＯＰ＃３０、バージョン１．０）。ＳＢＥが完了したら、再度ＳＡＰを加えて取り込まれなかったヌクレオチドを除去した（ＳＯＰ＃３０、バージョン１．０）。次いで、ＳＢＥ産物をＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＣＥＱ８８００において、公知の泳動サイズの標準物質を用いて解析した（ＳＯＰ＃１５、バージョン１．４およびＳＯＰ＃１６、バージョン１．３）。ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）を例外として、全ての遺伝子型を、フォワードＤＮＡ鎖に対してアッセイした。ＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２）は、リバースＤＮＡ鎖に対してアッセイし、ＣＥＱ８８００追跡における相補的塩基として提示した。生じた遺伝子型を記録し、次いでＡｇｅｎｃｏｕｒｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにおいてＤＮＡ配列決定によって生成した遺伝子型と、またはＮＣＢＩに記録されている公知の遺伝子型と比較した。Ｓｉｎｇｌｅｐｌｅｘ形式：対象のＰＣＲ産物を別々に増幅し、対応するＳＢＥプライマーによって従属的に遺伝子型決定した。Ｐｏｏｌｐｌｅｘ形式：対象のＰＣＲ産物を別々に増幅し、次いで一緒にプールした。プールしたＤＮＡを、単一反応において、５種のＳＮＰ全てについてＳＢＥプライマーの混合物を使用して遺伝子型決定する。Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ形式：４つのＰＣＲ産物を全て単一反応において生成した。多重化したＰＣＲ産物を、単一反応において、５種のＳＮＰ全てについてＳＢＥプライマーの混合物を使用して遺伝子型決定した。
【０２３９】
標準化
市販されているサイズ標準物質（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ品番６０８３９５）を、遺伝子型決定のための内部参照として試料と一緒に流した。
【０２４０】
正確度および特異度
確実に適当な遺伝子を標的とし、正確に遺伝子型決定するために、ＰＣＲ産物を配列決定および遺伝子型決定するために独立した研究室（Ａｇｅｎｃｏｕｒｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に寄託した。Ａｇｅｎｃｏｕｒｔにおいて、配列をＳＮＰに隣接しているゲノム配列と比較し、次に各試料の遺伝子型をＩｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓに報告した。次に、ＡｇｅｎｃｏｕｒｔおよびＩｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎの結果を、一致について比較した。
【０２４１】
ＳＮＰの名称および略語
このアッセイの検証では以下のＳＮＰの名称および略語を使用する：ＡＤＲＢ２（Ｒ１６Ｇ）、ｒｓ１０４２７１３＝Ａ１；ＡＤＲＢ２（Ｑ２７Ｅ）、ｒｓ１０４２７１４＝Ａ２；ＡＤＲＢ３（Ｒ６４Ｗ）、ｒｓ４９９４＝Ａ３；ＦＡＢＰ２（Ａ５４Ｔ）、ｒｓ１７９９８８３＝ＦＡ；ＰＰＡＲＧ（Ｐ１２Ａ）、ｒｓ１８０１２８２＝ＰＰ。
【０２４２】
結果
ＰＣＲの結果
単離されたＤＮＡを、付録Ｂに列挙されているプライマーセットを使用してＰＣＲ増幅した。ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１４）は、３３ヌクレオチド離れており、単一のＰＣＲ産物上で増幅した。ＰＣＲ産物をアガロースゲルに流して予測された産物のサイズ：Ａ１／Ａ２＝４２２ｂｐ、Ａ３＝５６９ｂｐ、ＦＡ＝３１１ｂｐ、ＰＰ＝３６７ｂｐを検証した。
【０２４３】
遺伝子型決定の結果
泳動のピーク
それぞれのＳＮＰ特異的な一塩基伸長プライマーを独特の長さで設計して、ＣＥＱ８８００キャピラリー電気泳動計器に流した際に公知のサイズ標準物質に関する特定の場所におけるピーク（複数可）を創出した。ピークの位置は、色素の移動性、プライマー配列および解析ソフトウェアの影響により、プライマーサイズと正確に適合しない場合があるが、一貫して泳動する。一塩基伸長プライマーは、付録Ｃにそれらの予測される泳動のピークと一緒に列挙されている。
【０２４４】
塩基呼び出し（Ｂａｓｅ  ｃａｌｌｉｎｇ）
一塩基伸長反応により、ＳＮＰ特異的なプライマーの３’末端に蛍光標識された塩基を付加する。この産物を、ＣＥＱ８８００内部の２つのレーザーによって読み取る。結果をＣＥＱ８８００ソフトウェアによって解析し、それは有色のピークとして現れる−それぞれの色は、異なる塩基を表している。特定の遺伝子座に１つの単色のピークが存在することは、ホモ接合体を示し、一方、異なる色の２つのピークはヘテロ接合体を示す。この検証において遺伝子型決定した３９の試料の中で、５種のＳＮＰ全てについてのほとんど全てのホモ接合性遺伝子型および全てのヘテロ接合性遺伝子型が表されている。１つの例外は、ＰＰＡＲＧ  ＳＮＰホモ接合性のＣ遺伝子型である。これは、一般的な集団におけるＣ対立遺伝子の頻度はたった０．１（ｒｓ＃１８０１２８２についてのｄｂＳＮＰデータベースによって示されるように）であるので、予想されたことであった。しかし、ホモ接合性のＣ遺伝子型は、この検証の範囲の外側の他の試料において生じている。
【０２４５】
ＣＥＱ８８００ソフトウェアは、使用者がＳＮＰ遺伝子座タグを特定することができることを特徴とする。使用者は、ＳＮＰ特異的なプライマーの予測される泳動に基づいて泳動サイズ（ヌクレオチド単位で）を示す。これにより、試料と一緒に流した標準化されたマーカーと関連するその泳動に基づいて、コンピュータによってＳＮＰを同定することが可能になる。コンピュータにより、それが検出する指示色素（複数可）に基づいてＳＮＰ内の塩基（複数可）も同定される。この検証のために、コンピュータにより、それぞれのＳＮＰの最初の呼び出しが可能になる。次にデータを、確認のために２人の技術者がそれぞれ独立に再解析した。全事例において、コンピュータの呼び出しと２つの独立した（手動の）呼び出しは一致した。
【０２４６】
Ｃｏｒｉｅｌｌ試料
１５のＣｏｒｉｅｌｌ  ＤＮＡ試料に対して遺伝子型決定をＳｉｎｇｌｅｐｌｅｘ形式で実施した後、結果を公知の遺伝子型と比較し、それらは１００％合致した（表８参照）。
【０２４７】
【表８】
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（実施例３）
体重減少との遺伝的関連について解析した複合遺伝子型パターン
体重減少に対する遺伝子型の影響を決定するために、異なる食事（アトキンス（Ａｔｋｉｎｓ）、オーニッシュ（Ｏｒｎｉｓｈ）、ラーン（ＬＥＡＲＮ）、およびゾーン（Ｚｏｎｅ））を、異なる個体群に与えた。体重減少との遺伝的関連について解析した複合遺伝子型パターンは、表９に記載されている。解析した食事は表１０に列挙されている。試験被験体を２つの群に分類した：
１．遺伝子型に適切な食事を割り当てた群：
ａ．アトキンスダイエット（Ａｔｋｉｎｓ  ｄｉｅｔ）を行う低炭水化物群（ＬＣＧ）を有する全ての個体、および
ｂ．オーニッシュダイエット（Ｏｒｎｉｓｈ  ｄｉｅｔ）およびラーンダイエット（ＬＥＡＲＮ  ｄｉｅｔ）を行う低脂肪群（ＬＦＧ）を有する個体。
【０２４８】
２．遺伝子型に不適切な食事を割り当てた群：
ａ．オーニッシュダイエット（Ｏｒｎｉｓｈ  ｄｉｅｔ）およびラーンダイエット（ＬＥＡＲＮ  ｄｉｅｔ）を行うＬＣＧを有する個体、および
ｂ．アトキンス（Ａｔｋｉｎｓ）を行うＬＦＧを有する個体。
【０２４９】
次に、２つの群において平均の体重減少および他の肥満に関連する表現型を比較し、統計的有意性を決定した。所見は表１１〜１３および図１〜１２に報告されている。
【０２５０】
【表９】
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【０２５１】
【表１０】
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低脂肪食向けの複合遺伝子型パターン。
【０２５２】
このカテゴリーは、ＦＡＢＰ２  ｒｓ１７９９８８３（Ａ／＊）およびＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２（Ｃ／Ｃ）の複合遺伝子型を有する人で構成される。
【０２５３】
低炭水化物食向けの複合遺伝子型パターン。
【０２５４】
このカテゴリーは、以下の４つの異なる遺伝子の組合せのいずれか１つを有する人を含む：ＦＡＢＰ２  ｒｓ１７９９８８３（Ａ／＊）、ＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２（Ｇ／＊）；ＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２（Ｇ／＊）、ＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１４（Ｇ／＊）；ＦＡＢＰ２（Ｇ／Ｇ）、ＰＰＡＲＧ（Ｇ／＊）；およびＦＡＢＰ２（Ｇ／Ｇ）、ＰＰＡＲＧ（Ｃ／Ｃ）、ＡＤＲＢ２（Ｇ／＊）。
【０２５５】
バランス食向けの複合遺伝子型パターン。
【０２５６】
このカテゴリーは、ＦＡＢＰ２（Ｇ／Ｇ）、ＰＰＡＲＧ（Ｃ／Ｃ）、ＡＤＲＢ２（Ｃ／Ｃ）の遺伝的な組合せを有する人を含む。
【０２５７】
遺伝子型−食事相互作用
食事反応性の遺伝子型パターンおよび非反応性の遺伝子型パターン（上記の１群および２群を参照されたい）と体重減少との間の遺伝的関連を実施した。エネルギーのパーセント単位の２カ月の平均の食事による摂取量が表１０に列挙されている。任意の低炭水化物反応性遺伝子型（低ＣＨＯ）と低脂肪反応性遺伝子型（低脂肪）とを比較することによって低脂肪食（オーニッシュダイエット（Ｏｒｎｉｓｈ  ｄｉｅｔ）＋ラーンダイエット（ＬＥＡＲＮ  ｄｉｅｔ））の下での体重減少を決定した場合に統計的に有意な関連性が観察された（表１１参照）。統計的に有意な関連性は任意の低炭水化物反応性遺伝子型（低ＣＨＯ）と低脂肪反応性遺伝子型（低脂肪）とを比較することによって、低脂肪だが高炭水化物食（オーニッシュダイエット（Ｏｒｎｉｓｈ  Ｄｉｅｔ））の下での体重減少を決定した場合にも観察された（表１１参照）。
【０２５８】
ゾーンダイエット（ＺＯＮＥ  ｄｉｅｔ）、ラーンダイエット（ＬＥＡＲＮ  ｄｉｅｔ）およびオーニッシュダイエット（Ｏｒｎｉｓｈ  Ｄｉｅｔ）の下で観察された体重減少は、低ＣＨＯ反応性遺伝子型と低脂肪反応性遺伝子型とを比較した場合も、統計的に有意であった（表１２参照）。アトキンスダイエット（Ａｔｋｉｎｓ  ｄｉｅｔ）の下では、遺伝子型に関して体重の増減に対する有意な関連性は観察されなかった。しかし、オーニッシュダイエット（Ｏｒｎｉｓｈ  Ｄｉｅｔ）の下で、低炭水化物遺伝子型（表９参照）については試験被験体の６２．５％が２．５ｋｇ未満、体重が増加したが、一方、低脂肪遺伝子型の被験体は、その８３％が２．５ｋｇ超、体重が減少した。低脂肪反応性遺伝子型を有する被験体は、アトキンスダイエット（Ａｔｋｉｎｓ  ｄｉｅｔ）およびゾーンダイエット（Ｚｏｎｅ  ｄｉｅｔ）に最小に反応したが、６カ月および１２カ月においてはオーニッシュ（Ｏｒｎｉｓｈ）およびラーン（ＬＥＡＲＮ）などの低脂肪食の方がよい（表１３参照）。
【０２５９】
【表１１】
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【０２６０】
【表１２】
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【０２６１】
【表１３】
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（実施例４）
活発な（強度の）運動および通常の（中程度の）運動に対する反応に対する遺伝子型の影響
運動した後の脂肪細胞における貯蔵脂肪酸の動員（脂肪分解）は、主として、血液中を循環し、脂肪細胞のベータアドレナリン作動性受容体に結合するカテコールアミンと称される副腎ホルモンによって活性化される。２−アドレナリン作動性受容体（ＡＤＲＢ２）および３−アドレナリン作動性受容体（ＡＤＲＢ３）と称される、最もよく研究されているベータアドレナリン作動性受容体は、受容体のアミノ酸構造を変化させ、それによってカテコールアミンと受容体との間の結合カイネティクスを損なう機能性ＳＮＰを有する。そのＳＮＰを有する個体において受容体を活性化するためにはカテコールアミンのレベルの増加が必要である。
【０２６２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験により、ＡＤＲＢ２  １６Ｇｌｙ変異体がアドレナリン作動性受容体の反応性の抑制に関連することが示されている。介入試験からの結果も、ＡＤＲＢ２の１６Ｇｌｙ変異体の保有者が運動または食事と運動の組合せによって誘導される体重減少に対して抵抗性であることを示唆している。
【０２６３】
ＡＤＲＢ３  ６４Ａｒｇ変異体は、受容体機能の低下、したがって脂肪細胞において脂肪を分解する力の低下に関連する。これは、運動中に、この変異体の保有者が、脂肪分解の低下、したがって脂肪を燃焼させる力の低下を示すことが予測されることを意味し、運動に反応した体重減少が低下することが予測される。この転帰を、６４Ａｒｇ変異体が、食事または運動に反応した体重減少に対する抵抗性に関連する（この変異体の保有者は、非保有者よりも体重減少が少ない）ことが一貫して示されている多数の介入試験によって確認した。
【０２６４】
データにより、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．１（Ｃ／Ｔ；６４Ａｒｇ／Ｔｒｐ）またはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．２（Ｃ／Ｃ；６４Ａｒｇ／Ａｒｇ）のうちの１つおよびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．１（Ｇ／Ｇ；１６Ｇｌｙ／Ｇｌｙ）またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．２（Ｇ／Ａ；１６Ｇｌｙ／Ａｒｇ）のうちの１つは、運動に対する反応性に劣ることを予測し、そのために活発な（強度の）運動を必要とすることが予測される。ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．１（Ｃ／Ｔ；６４Ａｒｇ／Ｔｒｐ）またはＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）２．２（Ｃ／Ｃ；６４Ａｒｇ／Ａｒｇ）およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）２．２（Ａ／Ａ；１６Ａｒｇ／Ａｒｇ）の遺伝的パターンを有する被験体は、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とする。また、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）１．１（Ｔ／Ｔ；６４Ｔｒｐ／Ｔｒｐ）およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．１（Ｇ／Ｇ；１６Ｇｌｙ／Ｇｌｙ）またはＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）１．２（Ｇ／Ａ；１６Ｇｌｙ／Ａｒｇ）のうちの１つを含む遺伝的パターンを有する被験体も、運動に対してあまり反応しないことが予測され、それによって活発な（強度の）運動を必要とする。しかし、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）１．１（Ｔ／Ｔ；６４Ｔｒｐ／Ｔｒｐ）およびＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）２．２（Ａ／Ａ；１６Ａｒｇ／Ａｒｇ）の遺伝的パターンを有する被験体は、通常の（中程度の）運動に反応することが予測される。
【０２６５】
【表１４】
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特に好ましい実施形態および実施例に言及して本発明を記載しているが、本発明の主旨および範囲から逸脱することなく、本発明に種々の改変を行うことができることが当業者には認識される。
【０２６６】
本明細書において参照されている、かつ／または本出願データシートに列挙されている上記の全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２６７】
【化１】
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【０２６８】
【化２】
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【０２６９】
【化３】
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【０２７０】
【化４】
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【０２７１】
【化５】
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【０２７２】
【化６】
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【０２７３】
【化７】
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【０２７４】
【化８】
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【０２７５】
【化９】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【配列表】
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