(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）の構造を有している化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
0005845380.tif 000075
式中、
フェニル環Ａが、カルバモイル基でメタ位またはオルト位において置換されており、
Ｒ１がハロゲンであり、
Ｒ２がＯＨもしくはＣＯＯＨで置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または基−ＣＨＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であり、
ここでＲ５が、Ｈまたは必要に応じて置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつＲ６が、−ＯＨであり、
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、必要に応じて置換されている基であって、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、アリールから選択される。
【請求項２】
Ｒ１がＦであり、かつＲ２が
ＯＨもしくはＣＯＯＨで置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、または
基−ＣＨＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であって、ここでＲ５が、Ｈ、もしくは必要に応じて置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつＲ６が−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が基−ＣＨＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であり、ここで
Ｒ５が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつ
Ｒ６が、−ＯＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が独立して必要に応じて置換されている基であり、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４）アルキルおよびアリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨであり
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、またはアリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキルである、請求項１または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＦまたはＣｌであり；Ｒ２がＯＨもしくはＣＯＯＨで置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であり、ここでＲ５がＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６がＯＨであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、またはアリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含んでいる薬学的組成物。
【請求項８】
脂肪酸アミド加水分解酵素ならびにシクロオキシゲナーゼ−１および／もしくはシクロオキシゲナーゼ−２の阻害から利益を得る病状または疾患であって、癌、前癌状態、疼痛、急性または慢性の炎症から選択される病状または疾患の、処置または予防における使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
医薬としての使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、または請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
癌、前癌状態、もしくは炎症性状態または疾患の処置または予防における使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、または請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
使用が、白血病；真性赤血球増加症；ホジキン病または非ホジキン病である、リンパ腫；多発性骨髄腫、プラズマ細胞腫；ヴァルデンストレーム・マクログロブリン血症（ａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）；免疫グロブリン異常症；重鎖病；骨肉腫および結合組織の肉腫；脳腫瘍；乳癌；副腎癌；甲状腺癌；膵臓癌；下垂体癌；眼癌；膣癌；外陰部癌；子宮頸癌；子宮癌；卵巣癌；頭頸部の癌、食道癌；胃癌；結腸癌；直腸癌；肝臓癌；胆管癌；精巣癌、前立腺癌；陰茎癌；口腔癌；基底癌；唾液腺癌；咽頭癌；皮膚癌；腎臓癌；ウィルムス腫瘍；膀胱癌、粘液肉腫、骨肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、内皮腫、滑液膜瘍、血管芽細胞腫、上皮性腫瘍、嚢胞腺癌、気管支癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌および乳頭腺癌、黒色腫、皮膚癌または胞巣状癌の処置または予防のためである、請求項１０に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
使用が、剛直性脊椎炎、アトピー性皮膚炎、ベーチェット病、バージャー病、クローン病、１型脱髄性多発神経炎、家族性糖尿病  寒冷誘発−炎症性症候群、若年性特発性関節炎、嚢胞性線維症、マックルウェルズ症候群、乾癬、関節炎、変形性関節症、狼瘡、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、剛直性脊椎炎、喘息、大腸炎、憩室炎、線維筋痛、肝炎、過敏性腸症候群、過形成性ポリープおよび炎症性ポリープ、全身性エリテマトーデス、腎炎、パーキンソン病、潰瘍性大腸炎、または骨盤炎症性疾患を含む炎症性疾患、の処置または予防のためである、請求項８に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
該当せず
【０００２】
連邦政府支援の研究開発のもとでなされた本発明に対する権利に関する声明
本研究は、一部は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）が与えたＮＩＨ  Ｇｒａｎｔ  Ｒ０１  ＤＡ１２４１３のもとで政府の支援によって行われた；合衆国政府は、本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
発明の分野
本発明は、酵素脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）および／またはシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を同時に阻害する新規な化合物、ならびにこのような化合物の治療上の用途を提供する。
【０００４】
本発明の化合物は、ＦＡＡＨ、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２の活性の同時阻害が所望される病理的状態の処置において、医学的分野での適用を見出す。
【０００５】
組み合わせたＦＡＡＨならびにＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２インヒビターは、癌および前癌状態の処置に有用であり、炎症性疾患、疼痛、摂食障害、不安神経症および心血管障害の処置において追加的な適用を見出す。
【背景技術】
【０００６】
ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２は、アラキドン酸をプロスタグランジンＨ２に変換する２つの酵素である。哺乳動物では、種々の組織が異なるレベルのＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を発現する。ＣＯＸ−１は、ほとんどの哺乳動物細胞中で見出される構成酵素である。ＣＯＸ−２は、ほとんどの健常な組織において低レベルで発現される誘発性の酵素であるが、炎症の間は刺激される。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２は両方とも、アスピリンおよびインドメタシンを含む、非ステロイド性の抗炎症性薬物類（ＮＳＡＩＤ類）の分類に属する化合物によって阻害される。ＣＯＸ−２は、セレコキシブおよびロフェコキシブを含む、いわゆるコキシブ類によって選択的に阻害される。
【０００７】
非選択性のＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２インヒビターおよびＣＯＸ−２選択性インヒビターは両方とも、ヒトに投与された場合に重大な副作用を発揮する。ＣＯＸ−１阻害は、胃潰瘍、消化不良および腎疾患に関連しているが、選択性のＣＯＸ−２阻害は、心血管系リスクの増大に関連している。
【０００８】
ＦＡＡＨは、アナンダミドのようなカンナビノイド受容体での内因性のアゴニスト、およびオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）およびパルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）のようなペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）での内因性アゴニストを含む、天然に存在する脂肪酸エタノールアミド類（ＦＡＥ類）のファミリーの不活性加水分解を担う細胞内セリン加水分解酵素である。ＦＡＡＨ−１およびＦＡＡＨ−２と呼ばれる、ＦＡＡＨの２つの異性体が存在する。両方の異性体とも総称して本明細書ではＦＡＡＨと呼ぶ。ＦＡＡＨ活性の薬理学的阻害は、これらの脂質由来のメッセンジャーの生物学的作用を大きくし、かつ延長して、疼痛および炎症のような病理学的状態を処置するための可能性のあるストラテジーを提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
世界中で何億もの人が炎症性の病理学的状態に罹っている。現行の治療の使用はまだ、胃の損傷、腎臓の損傷および脳卒中のリスクの増大などの潜在的な重篤な副作用によって制限されている。
【００１０】
従って、投与すればヒトでの副作用のリスクの低下につながる、炎症および関連病状の処置において有効な、新規な治療上活性な化合物がやはり必要である。
【００１１】
本発明の目的の１つは、ＦＡＡＨ、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２の組み合せインヒビターとして作用する化合物を提供することである。これらの化合物は、これらの酵素の調節が所望される状態の処置において有効である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第一の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。：
【００１３】
【化１】
0005845380.tif 000002
【００１４】
式中、
フェニル環Ａは、メタ位またはオルト位において、以下の基で置換されており、
【００１５】
【化２】
0005845380.tif 000003
【００１６】
かつ式中、
Ｒ１はハロゲンであり、
Ｒ２は、置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または基−ＣＨＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であり、
ここで、Ｒ５は、Ｈ、もしくは必要に応じて置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつＲ６は−ＯＨ、もしくはＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、必要に応じて置換されている基であって、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、またはそれらが結合されるＮ原子と一緒になった場合、Ｒ７およびＲ８は、それらがお互いに結合されているＮ原子で、必要に応じて置換されているＮ−複素環もしくは必要に応じて置換されているヘテロアリールを形成し、
Ｘ１は、ＯもしくはＮＲ９であって、ここでＲ９は、Ｈもしくは必要に応じて置換されているアルキルであり、
Ｘ２は、ＯもしくはＮであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、必要に応じて置換されている基であって、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか、またはそれらが結合されているＮ原子と一緒になった場合、Ｘ２がＮであるとき、Ｒ３およびＲ４は、それらがお互いに結合されているＮ原子で必要に応じて置換されているＮ−複素環もしくは必要に応じて置換されているヘテロアリールを形成し、
ただし、
−Ｘ１がＯのとき、Ｘ２がＯではなく、
−Ｘ１がＮＲ９のとき、Ｘ２がＮではなく、
−Ｘ２がＯであるとき、基Ｒ３もしくはＲ４のうちの１つが存在せず、
−Ｘ１がＮＲ９であり、かつＸ２がＯであるとき、Ｒ３もしくはＲ４は必要に応じて置換されている基であって、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
ここでＲ９は、Ｈもしくは必要に応じて置換されているアルキルである。
【００１７】
第二の態様では、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体を含んでいる薬学的組成物に関する。
【００１８】
第三の態様では、本発明は、癌もしくは前癌状態、炎症性疾患、炎症関連状態または疼痛の処置においてなどの、このような酵素の調整に関連する状態の処置において、ＦＡＡＨ、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２のインヒビターとしての医学分野でのこのような化合物の使用に関する。
【００１９】
なおさらなる態様では、本発明は、癌、炎症性疾患、疼痛、または前癌状態においてなどの、ＦＡＡＨ、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２の調整に関連する状態の処置の方法に関する。
【００２０】
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明から、ならびに例示目的および非限定的な目的のために提供される実施例から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】動物モデルでの試験化合物Ａ（フルルビプロフェン）と比較した種々の濃度の実施例１２の化合物の抗炎症性の効果（グラフＡおよびＣ）および抗痛覚過敏の効果（グラフＢおよびＤ）を図示する４つのグラフを示す。
【図２】本発明の実施例１２の化合物の投与後の低頻度の副作用と比較した試験化合物Ａ（フルビプロフェン）の投与後の副作用を図示する棒グラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の詳細な説明
本発明の特定の態様によれば、本発明者らは、ＦＡＡＨおよびＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２の活性の選択的に組み合わせた阻害または同時の阻害が、Ｂ環のオルト位置でハロゲンを有している置換されたビフェニルコアのＡ環のメタ位またはオルト位に、特定のカルバメートまたはリバースのカルバメート基を導入することによって得られることができることを見出した。
【００２３】
典型的には、本発明の化合物は、ＦＡＡＨおよびＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２インヒビターとしての活性を有する。特定の実施形態では、本発明の化合物はＦＡＡＨならびにＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２のインヒビターとして活性である。
【００２４】
Ｉ．式（Ｉ）の化合物
第一の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、：
【００２５】
【化３】
0005845380.tif 000004
【００２６】
式中、
フェニル環Ａは、メタ位またはオルト位において、以下の基で置換されており、
【００２７】
【化４】
0005845380.tif 000005
【００２８】
かつ式中、
Ｒ１はハロゲンであり、
Ｒ２は、置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または基−ＣＨＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であり、
ここでＲ５は、Ｈ、もしくは必要に応じて置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつＲ６は−ＯＨ、もしくはＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、必要に応じて置換されている基であって、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、またはそれらが結合されるＮ原子と一緒になった場合、Ｒ７およびＲ８は、それらがお互いに結合されているＮ原子で、必要に応じて置換されているＮ−複素環もしくは必要に応じて置換されているヘテロアリールを形成し、
Ｘ１は、ＯもしくはＮＲ９であって、ここでＲ９は、Ｈもしくは必要に応じて置換されているアルキルであり、
Ｘ２は、ＯもしくはＮであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、必要に応じて置換されている基であって、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか、またはそれらが結合されているＮ原子と一緒になった場合、Ｒ３およびＲ４は、それらがお互いに結合されているＮ原子で必要に応じて置換されているＮ−複素環もしくは必要に応じて置換されているヘテロアリールを形成し、
ただし、
−Ｘ１がＯのとき、Ｘ２がＯではなく、
−Ｘ１がＮＲ９のとき、Ｘ２がＮではなく、
−Ｘ２がＯであるとき、基Ｒ３もしくはＲ４のうちの１つが存在せず、
−Ｘ１がＮＲ９であり、かつＸ２がＯであるとき、Ｒ３もしくはＲ４は必要に応じて置換されている基であって、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
ここでＲ９は、Ｈもしくは必要に応じて置換されているアルキルである。
【００２９】
特定の実施形態では、Ｒ１はＦである。
【００３０】
特定の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、基ＯＨまたはＣＯＯＨで置換されている。
【００３１】
特定の実施形態では、Ｒ２は、基−ＣＨＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ５は、Ｈまたは、必要に応じて置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつＲ６はＯＨまたはＮＲ７Ｒ８であってもよく、ここでＲ７およびＲ８は、上記でまたは以下の実施形態で定義されている。
【００３２】
特定の実施形態によれば、Ｒ７およびＲ８は独立して、必要に応じて置換されている（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４）アルキルであり、ここで適切な（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキルとしては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００３３】
いくつかの実施形態によれば、Ｒ７およびＲ８独立して、必要に応じて置換されているアリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキルであり、ここで適切なアリールとしては、限定するものではないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニルなどが挙げられる。
【００３４】
いくつかの実施形態によれば、Ｒ７およびＲ８は独立して、必要に応じて置換されているヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキルであり、ここで適切なヘテロアリールとしては、限定するものではないが、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルなどが挙げられる。
【００３５】
特定の実施形態によれば、Ｒ７およびＲ８は独立して、必要に応じて置換されているヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４）アルキルであり、ここで適切なヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル類としては、限定するものではないが、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン（２−ピペリジニル、３−ピペリジニル）、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、モルホリン（４−モルホリニル、３−モルホリニル）トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジノン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、１，３−オキサチオランなどが挙げられる。
【００３６】
特定の実施形態では、Ｒ２は、基−ＣＨＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であって、ここでＲ５は、Ｈまたは、必要に応じて置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつＲ６は、−ＯＨまたはＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ７およびＲ８は、上記で定義されており、かつ好ましくは、独立してＨ、必要に応じて置換されている基であって、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、またはそれらが結合されるＮ原子と一緒になって、Ｒ７およびＲ８は、それらがお互いに結合されているＮ原子で必要に応じて置換されているＮ−複素環または必要に応じて置換されているヘテロアリールを形成する。
【００３７】
特定の実施形態によれば、Ｒ３およびＲ４は独立して、必要に応じて置換されている（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４）アルキルであり、ここで適切な（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル類としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、などが挙げられる。
【００３８】
特定の実施形態によれば、Ｒ３およびＲ４は独立して、必要に応じて置換されているアリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキルであり、ここで適切なアリールとしては、限定するものではないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニルなどが挙げられる。
【００３９】
特定の実施形態によれば、Ｒ３およびＲ４は独立して、必要に応じて置換されているヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキルであり、ここで適切なヘテロアリール類としては、限定するものではないが、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルなどが挙げられる。
【００４０】
特定の実施形態によれば、Ｒ３およびＲ４は独立して、必要に応じて置換されているヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４）アルキルであり、ここで適切なヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル類としては、限定するものではないが、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン（２−ピペリジニル、３−ピペリジニル）、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、モルホリン（４−モルホリニル、３−モルホリニル）トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジノン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、１，３−オキサチオランなどが挙げられる。
【００４１】
特定の実施形態によれば、Ｘ１は、ＮＲ９であり、かつＸ２はＯであり、Ｒ３またはＲ４は、置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、ここでＲ９は、上記で定義される通りである。
【００４２】
特定の実施形態によれば、ここでＸ１はＮＲ９であり、かつＸ２はＯであり、Ｒ３またはＲ４は、独立して、必要に応じて置換されている（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されているアリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されているヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４）アルキルから選択され、ここでＲ９は、上記で定義される通りである。
【００４３】
特定の実施形態では、Ｒ９は、必要に応じて置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００４４】
特定の実施形態では、Ｒ９は、Ｈである。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、下に示す実施例で示されるとおり、予想外にも、ＦＡＡＨ、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２のマルチターゲットインヒビターとして作用することが可能であることを驚くべきことに見出された。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよい。単一の不斉中心を含んでいる化合物は、単一の鏡像異性体、または２つの鏡像異性体の混合物として存在してもよい。このような混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物として存在する。２つ以上の不斉中心を含んでいる化合物は、単一の鏡像異性体および対の鏡像異性体として、ならびにジアステレオ異性体と呼ばれる、鏡像異性体ではない立体異性体として存在してもよい。式（Ｉ）の化合物は、全ての可能性のある立体異性体／鏡像異性体およびそれらの混合物を包含することを意味する。
【００４７】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、互変異性体と呼ばれる、水素原子の結合点の異なるポイントで存在してもよい。このような実施例は、ケトンおよびそのエノール型（ケト−エノール互変異性体として公知）であってもよい。この個々の互変異性体、およびその混合物は、式（Ｉ）に包含される。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、それらの原子の１つ以上において原子同位体の自然にはない比を有してもよい。例えば、この化合物は、トリチウムまたは炭素−１４などの同位体で放射性標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体変化は、放射性であってもなくても、本発明の範囲内である。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、それらの薬学的に許容される塩の形態で単離されてもよい。好ましくは、式（Ｉ）の化合物が薬学的に許容される塩の形態である場合、このような塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルホン酸メタン、スルホン酸エタン、酢酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フェニル酢酸塩、またはマンデル酸塩などである。あるいは、このような塩は、元素の周期表のＩＡ族またはＩＩＡ族から選択される金属の塩である。
【００５０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の活性な代謝物も包含する。
【００５１】
ＩＩ．式（Ｉａ）の化合物のサブセット
本発明の特定の態様によれば、本発明者らは、Ｘ１がＯでありかつＸ２がＮであるカルバモイル基を有する式（Ｉ）の化合物が、ＦＡＡＨおよびＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２に対する有効なマルチターゲット阻害性活性を示すことを見出した。
【００５２】
本発明の特定の実施形態によれば、Ｘ１がＯであり、かつＸ２がＮである式（Ｉ）に記載のような化合物のサブセットであって、式（Ｉａ）を有している化合物、またはその薬学的に許容される塩のサブセットが提供され、：
【００５３】
【化５】
0005845380.tif 000006
【００５４】
式中、
フェニル環Ａは、メタ位またはオルト位においてカルバモイル基で置換されており、
Ｒ１がハロゲンであり、
Ｒ２は、置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または基−ＣＨＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であり、
ここでＲ５は、Ｈまたは、必要に応じて置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつＲ６は−ＯＨ、またはＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、必要に応じて置換されている基であって、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、またはそれらが結合されているＮ原子と一緒になった場合、Ｒ７およびＲ８は、それらがお互いに結合されているＮ原子で必要に応じて置換されているＮ−複素環または必要に応じて置換されているヘテロアリールを形成し、
Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、必要に応じて置換されている基であって、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、またはそれらが結合されるＮ原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ４は、それらがお互いに結合されているＮ原子で必要に応じて置換されているＮ−複素環または必要に応じて置換されているヘテロアリールを形成する。
【００５５】
特定の実施形態では、Ｒ１はＦである。
【００５６】
特定の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、基ＯＨまたはＣＯＯＨで置換されている。
【００５７】
特定の実施形態では、Ｒ２は、基−ＣＨＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ５は、Ｈまたは必要に応じて置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつＲ６は、ＯＨまたはＮＲ７Ｒ８であってもよく、ここでＲ７およびＲ８は本明細書において定義される通りである。
【００５８】
特定の実施形態によれば、Ｒ５は、Ｈである。
【００５９】
特定の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５はＣＨ３である。
【００６０】
特定の実施形態では、Ｒ６はＯＨである。
【００６１】
特定の実施形態では、Ｒ１はＦであり、Ｒ２は−ＣＨＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であり、ここでＲ５はＨまたは直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、典型的にはＣＨ３であり、かつＲ６はＯＨである。これらの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、本発明の詳細な説明または特許請求の範囲に定義されるような基またはラジカルであってもよい。
【００６２】
特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であり、ここでＲ５はＣＨ３であり、Ｒ６はＯＨである。
【００６３】
特定の実施形態では、Ｒ１はＦであり、Ｒ２は−ＣＨＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であり、ここでＲ５はＣＨ３であり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、またはアリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、例えば、フェニル（Ｃ０−Ｃ４）アルキルである。
【００６４】
特定の実施形態によれば、Ｒ６はＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ７およびＲ８は、上記のとおり、または独立して、以下の実施形態の各々において定義のとおりである。
【００６５】
特定の実施形態によれば、Ｒ７およびＲ８は独立して、必要に応じて置換されている（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４）アルキルであり、ここで適切な（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル類としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、などが挙げられる。
【００６６】
いくつかの実施形態によれば、Ｒ７およびＲ８は独立して、必要に応じて置換されているアリール−Ｃ０−Ｃ４アルキルであり、ここで適切なアリールとしては、限定するものではないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニルなどが挙げられる。
【００６７】
いくつかの実施形態によれば、Ｒ７およびＲ８は独立して、必要に応じて置換されているヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキルであり、ここで適切なヘテロアリールとしては、限定するものではないが、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルなどが挙げられる。
【００６８】
特定の実施形態によれば、Ｒ７およびＲ８は独立して、必要に応じて置換されているヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４）アルキルであり、ここで適切なヘテロＣ３−Ｃ９（シクロアルキル）としては、限定するものではないが、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン（２−ピペリジニル、３−ピペリジニル）、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、モルホリン（４−モルホリニル、３−モルホリニル）トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジノン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、１，３−オキサチオランなどが挙げられる。
【００６９】
特定の実施形態によれば、Ｒ３およびＲ４は独立して、必要に応じて置換されている（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４）アルキルであり、ここで適切な（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキルとしては限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。特定の実施形態によれば、Ｒ３およびＲ４は独立して、必要に応じて置換されているアリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキルであり、ここで適切なアリールとしては、限定するものではないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニルなどが挙げられる。
【００７０】
特定の実施形態によれば、Ｒ３およびＲ４は独立して、必要に応じて置換されているヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキルであり、ここで適切なヘテロアリールとしては、限定するものではないが、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルなどが挙げられる。
【００７１】
特定の実施形態によれば、Ｒ３およびＲ４は独立して、必要に応じて置換されているヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４）アルキルであり、ここで適切なヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキルとしては、限定するものではないが、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン（２−ピペリジニル、３−ピペリジニル）、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、モルホリン（４−モルホリニル、３−モルホリニル）トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジノン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、１，３−オキサチオランなどが挙げられる。
【００７２】
いくつかの実施形態によれば、Ｒ９は、Ｈである。
【００７３】
特定の実施形態では、Ｒ９は、必要に応じて置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００７４】
特定の実施形態では、フェニル環Ａは、メタ位のうちの１つにおいて、カルバモイル基で置換される。
【００７５】
特定の実施形態では、フェニル環Ａは、オルト位のうちの１つにおいて、カルバモイル基で置換される。
【００７６】
特定の態様では、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が上記の実施形態の組み合わせである式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００７７】
ＩＩＩ．式（Ｉｂ）の化合物のサブセット
本発明の特定の態様によれば、本発明者らは、Ｘ１がＮＲ９であり、かつＸ２がＯである、リバース−カルバモイル基を有している式（Ｉ）の化合物がまた、ＦＡＡＨおよび少なくとも１つのＣＯＸ酵素に対して有効なマルチターゲット阻害活性を示すことを見出した。
【００７８】
本発明の特定の実施形態によれば、Ｘ１がＮＲ９であり、かつＸ２がＯである式（Ｉ）に定義される化合物のサブセットであって、式（Ｉｂ）を有している化合物、またはその薬学的に許容される塩のサブセットが提供され、：
【００７９】
【化６】
0005845380.tif 000007
【００８０】
式中、
フェニル環Ａは、メタ位またはオルト位において、リバース−カルバモイル基で置換されており、
Ｒ１がハロゲンであり、
Ｒ２が置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または基−ＣＨＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であって、
ここでＲ５は、Ｈまたは必要に応じて置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつＲ６は−ＯＨまたはＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ７およびＲ８は独立してＨ、必要に応じて置換されている基であって、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、またはそれらが結合されるＮ原子と一緒になった場合、Ｒ７およびＲ８はそれらがお互いに結合されているＮ原子で必要に応じて置換されているＮ−複素環または必要に応じて置換されているヘテロアリールを形成し、
Ｒ３は、必要に応じて置換されている基であって、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ９は、Ｈまたは必要に応じて置換されているアルキルである。
【００８１】
特定の実施形態では、Ｒ１はＦである。
【００８２】
特定の実施形態では、Ｒ２はａ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、基ＯＨまたはＣＯＯＨで置換されている。
【００８３】
特定の実施形態では、Ｒ２は基−ＣＨＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ５は、Ｈまたは必要に応じて置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつＲ６は、ＯＨまたはＮＲ７Ｒ８であってもよく、ここでＲ７およびＲ８は本明細書において定義されるとおりである。
【００８４】
特定の実施形態によれば、Ｒ５は、Ｈである。
【００８５】
特定の実施形態では、Ｒ５は必要に応じて置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５はＣＨ３である。
【００８６】
特定の実施形態では、Ｒ６はＯＨである。
【００８７】
特定の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であり、ここでＲ５はＣＨ３であり、Ｒ６はＯＨである。
【００８８】
特定の実施形態では、Ｒ１はＦであり、Ｒ２は−ＣＨＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であり、ここでＲ５はＣＨ３であり、Ｒ６はＯＨであり、
Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、またはアリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキル、例えば、フェニル（Ｃ０−Ｃ４）アルキルである。
【００８９】
特定の実施形態によれば、Ｒ７およびＲ８は独立して、必要に応じて置換されている（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４）アルキルであり、ここで適切な（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル類としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００９０】
いくつかの実施形態によれば、Ｒ７およびＲ８は独立して、必要に応じて置換されているアリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキルであり、ここで適切なアリールとしては限定するものではないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニルなどが挙げられる。
【００９１】
いくつかの実施形態によれば、Ｒ７およびＲ８は独立して、必要に応じて置換されているヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ４）アルキルであり、ここで適切なヘテロアリールとしては、限定するものではないが、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルなどが挙げられる。
【００９２】
特定の実施形態によれば、Ｒ７およびＲ８は独立して、必要に応じて置換されているヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４）アルキルであって、ここで適切なヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキルとしては、限定するものではないが、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン（２−ピペリジニル、３−ピペリジニル）、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、モルホリン（４−モルホリニル、３−モルホリニル）トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジノン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、１，３−オキサチオランなどが挙げられる。
【００９３】
特定の実施形態によれば、Ｒ３は必要に応じて置換されている（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４）アルキルであって、ここで適切な（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル類としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００９４】
特定の実施形態によれば、Ｒ３は必要に応じて置換されているアリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキルであって、ここで適切なアリールとしては、限定するものではないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニルなどが挙げられる。特定の実施形態によれば、Ｒ３は必要に応じて置換されているヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ４）アルキルであって、ここで適切なヘテロアリールとしては、限定するものではないが、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルなどが挙げられる。
【００９５】
特定の実施形態によれば、Ｒ３は必要に応じて置換されているヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４）アルキルであって、ここで適切なヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキルとしては、限定するものではないが、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン（２−ピペリジニル、３−ピペリジニル）、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１、２−オキサジン、モルホリン（４−モルホリニル、３−モルホリニル）トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジノン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、１，３−オキサチオランなどが挙げられる。
【００９６】
特定の実施形態によれば、Ｒ３は必要に応じて置換されている（Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００９７】
いくつかの実施形態によれば、Ｒ９は、Ｈである。
【００９８】
いくつかの実施形態によれば、Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００９９】
特定の実施形態では、フェニル環Ａは、メタ位のうちの１つにおいてリバース−カルバモイル基で置換されている。
【０１００】
特定の実施形態では、フェニル環Ａは、オルト位のうちの１つにおいてリバース−カルバモイル基で置換されている。
【０１０１】
特定の態様では、式（Ｉｂ）の化合物であって、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が上記の実施形態の組み合わせである化合物が提供される。
【０１０２】
さらなる態様によれば、本発明は、添付の特許請求の範囲に定義されるような式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の実施形態を提供する。
【０１０３】
ＩＶ．定義
本明細書において用いる全ての技術用語および科学用語は、別段定義しない限り、特許請求の主題が属する当該分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。
【０１０４】
本出願の詳細な説明および特許請求の範囲に用いられる以下の用語は、他に定義しない限り、本明細書において以下に特定される意味を有する。
【０１０５】
本明細書において用いる場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を示す。
【０１０６】
「アルキル」という用語は本明細書において用いる場合、それ自体で、または別の置換基の一部として、完全飽和であっても一飽和であってもまたは多飽和であってもよい、１〜１２個の炭素原子を有している、直鎖（未分岐）鎖または分岐鎖を含む、脂肪族炭化水素基を示す。「低級アルキル」という用語は、本明細書において用いる場合、１〜６個の炭素原子を有している、直鎖または分岐鎖を指す。
【０１０７】
例として、飽和アルキル類としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの基が挙げられる。
【０１０８】
本発明によるアルキル基は、非置換であっても、または１つ以上の置換基によって置換されてもよい。
【０１０９】
本明細書において記載される化合物のアルキル基は、「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ０−Ｃ４）アルキル」または同様の名称として命名されてもよい。ほんの一例であるが、「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」は、アルキル鎖の中に１〜１０個の炭素原子があることを示し、すなわち、存在するならば、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの中から選択される。
【０１１０】
「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを包含することを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、限定するものではないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを包含することを意味する。
【０１１１】
本発明によるアルキル基は、飽和のまたは不飽和の脂肪族炭化水素基であってもよい。
【０１１２】
「不飽和の」脂肪族炭化水素基という用語は、アルケニルおよびアルキニルを包含する。「アルケニル」という用語は、本明細書において定義されるような、少なくとも２つの炭素原子を含んでおり、かつ少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含んでいる、アルキル基を示す。
【０１１３】
特定の実施形態では、アルケニルとは、２〜６個の炭素原子のアルキルラジカルであって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含んでいるアルキルラジカルを指す。例としては、限定するものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−または２−ブテニルなどが挙げられる。本発明によるアルケニル基は、非置換であっても、または１つ以上の置換基によって置換されてもよい。
【０１１４】
「アルキニル」という用語は、少なくとも２つの炭素原子からなり、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含んでいる、本明細書において定義されるような、アルキル基を示す。特定の実施形態では、アルキニルとは、２〜６個の炭素原子のアルキルラジカルであって、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含んでいるアルキルラジカルを示す。代表例としては、限定するものではないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−または２−ブチニルなどが挙げられる。本発明によるアルキニル基は、非置換であっても、または１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【０１１５】
「アルキル」という用語は、他に注記しない限り、「ヘテロアルキル」のような、以下でさらに詳細に記載されるアルキルの誘導体を包含することも意味する。
【０１１６】
一般には、「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、他に言及しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状バージョンを表す。
【０１１７】
具体的には、「シクロアルキル」という用語は、単一の環を有している３〜９個の炭素原子の飽和された炭素環基を指す。シクロアルキルの例としては、限定するものではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【０１１８】
本発明によるシクロアルキル基は、非置換であっても、または１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【０１１９】
本発明によるシクロアルキル基は、飽和の炭素環式基であってもまたは不飽和の炭素環式基であってもよい。この不飽和の炭素環式基という用語は、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを包含する。
【０１２０】
本明細書において用いる場合「シクロアルケニル」という用語は、単一の環を有しており、かつ少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含んでいるが、完全に共役されたπ電子系を有さない４〜９個の炭素原子の不飽和炭素環基を指す。シクロアルケニルの非限定的な例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルである。本発明によるシクロアルケニル基は、非置換であっても、または１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【０１２１】
「シクロアルキニル」という用語は、本明細書において用いる場合、単一の環を有しており、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含んでいる６〜９個の炭素原子の不飽和炭素環基を指す。シクロアルキニルの非限定的な例は、例えば、シクロヘキシニル、シクロヘプチニルである。本発明によるシクロアルキニル基は、非置換であってもよいし、または１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【０１２２】
本明細書において用いる場合、「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の原子を指す。ヘテロ原子とは典型的には、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、およびイオウ（Ｓ）を含むことを意味する。
【０１２３】
具体的には、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、別段言及しない限り、安定な直鎖もしくは分岐鎖、または環状の炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせであって、述べた数の炭素原子およびＯ、ＮおよびＳからなる群より典型的には選択される少なくとも１つのヘテロ原子からなっているものを意味し、具体的には、ここで、窒素原子およびイオウ原子は必要に応じて酸素化されてもよく、窒素ヘテロ原子は必要に応じて、四級化されてもよい。
【０１２４】
ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されても、またはアルキル基が分子の残りに結合されている位置に配置されてもよい。例としては、限定するものではないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＮＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。最大２つまでのヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などのように連続であってもよい。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でも、または別の置換基の一部としても、ヘテロアルキル由来の二価のラジカルであって、例としては、限定するものではないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＣＨ２−を意味する。ヘテロアルキレン基に関しては、ヘテロ原子はまた、末端鎖のいずれかまたは両方を占めてもよい（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。なおさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基に関しては、連結基の方向は、その連結基の式が書かれている方向によって暗示されるものではない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−および−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。
【０１２５】
「ヘテロシクロアルキル」基（「非芳香族複素環」基）という用語は、窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、シクロアルキル基（非芳香族基）を指す。このラジカルは、アリールと縮合されても、またはヘテロアリールと縮合されてもよい。ヘテロシクロアルキル環は、３、４、５、６、７、８、９個の原子によって形成され得る。ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて置換されてもよい。
【０１２６】
ヘテロシクロアルキル類の例としては、限定するものではないが、ラクタム類、ラクトン類、環状イミド類、環状チオイミド類、環状カルバメート類、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン（２−ピペリジニル、３−ピペリジニル）、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、モルホリン（４−モルホリニル、３−モルホリニル）トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジノン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、および１，３−オキサチオランが挙げられる。
【０１２７】
「アリール」（Ａｒ）という用語は、別段言及しない限り、多価不飽和の、環状芳香族炭化水素環であって、単一の環であっても、または多数の環（好ましくは１〜３環）（一緒に縮合されており、かつ炭素環のうちの少なくとも１つが芳香族である）であってもよい環を意味する。例として、アリール基としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、９，１０−ジヒドロアントラセニル、インダニル、フルオレニルなどが挙げられる。本発明によるアリール基は、非置換であってもよいし、または１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【０１２８】
「ヘテロアリール」あるいは「ヘテロ芳香族」という用語は、上記で定義されたアリールであって、１個〜４個の炭素原子が独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によって置換されており、ここで窒素およびイオウ原子が必要に応じて酸化されており、かつ窒素原子（単数または複数）が必要に応じて四級化されているアリールを指す。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通じて分子の残りに結合されてもよい。
【０１２９】
ヘテロアリール基の非限定的な例としては、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。
【０１３０】
本発明によるヘテロアリール基は、非置換であってもよいし、または１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【０１３１】
「芳香族環」という用語は、本明細書において用いる場合、構成要素の炭素原子が、不飽和の環系を形成し、その環系の全ての原子が、ｓｐ２混成されており、π電子の総数が４ｎ＋２に等しく、ここでｎが整数である、部分を指す。
【０１３２】
「ヘテロ芳香族環」という用語は、本明細書において用いる場合、上記に定義されるような「芳香族環」であって、１つ以上の炭素原子が独立して窒素、酸素およびイオウからなる群より選択されるヘテロ原子によって独立して置換されている環を指す。
【０１３３】
「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）に結合されているラジカルを包含することを意味し、これには、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子で置換されているアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含んでいる。
【０１３４】
上記の用語（例えば、「アルキル」、例としては「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）の各々は、示されたラジカルの飽和型および不飽和型の両方を含むことを意味する。各々の種類のラジカルについての好ましい置換基を下に示す。
【０１３５】
別段示さない限り、「置換されている」という用語は、本明細書において用いる場合、上述の基の１つ以上の水素原子が別の非水素原子または官能基で置換されているが、ただし正常な価数が維持されており、その置換が安定な化合物を生じるという条件であることを意味する。
【０１３６】
アルキルおよびヘテロアルキルラジカルについての置換基、例としては、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、およびシクロアルキニルと呼ばれる場合が多い基を含むものは、限定するものではないが、以下から選択される基の１つ以上の変種であってもよい：Ｒ’、ＯＨ、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ”’）＝ＮＲ””、−ＮＲＣ（ＮＲ’Ｒ”）、＝ＮＲ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２。
【０１３７】
Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲ””は各々好ましくは独立して、水素、置換または非置換のアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、非置換または置換のアリール、アルコキシ、チオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。
【０１３８】
本発明の化合物が、２つ以上のＲ基を含む場合、例えば、各々のＲ基は独立して、各々のＲ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲ””基として、これらの基のうちの２つ以上が存在する場合、選択される。Ｒ’およびＲ”が、同じ窒素原子に結合される場合、それらは、窒素原子と組み合わされて、５員、６員または７員の環を形成し得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、限定するものではないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを包含することを意味する。置換基の上記の考察から、当業者は、「アルキル」という用語が、水素基以外の基に結合された炭素原子を含んでいる基、例えば、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３およびＯＣＨＦ２）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）を含むことを意味すると理解する。
【０１３９】
特定の実施形態では、「置換されているアルキル」という用語は、上記で定義されたようなアルキル基であって、そのアルキル基の１つ以上の原子または官能基が、別の原子または例えば、アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルコキシル、アルキルアミノ、サルフェートを含む官能基で置換されているアルキル基を包含する。
【０１４０】
特定の実施形態では、アルキルは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはカルボキシル基を含む基から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている（すなわち、「置換されているアルキル」例えば、「置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」）。
【０１４１】
特定の実施形態では、「置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」という用語は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分／基を意味し、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＲ’またはＮＲ’Ｒ’’で置換されており、ここでＲ’、Ｒ”は上記のとおりであり；基ＯＨ、ＣＯＯＨが好ましい。
【０１４２】
アルキルラジカルについて記載された置換基と同様、アリールおよびヘテロアリール基についての置換基は、変化され、例えば、以下から選択される：ハロゲン、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ”’）＝ＮＲ””、−ＮＲＣ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（数は、ゼロから芳香族環系の上の水素原子の総数におよぶ）；ならびに、ここでＲ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲ””は好ましくは独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換のアリールおよびヘテロアリール、（非置換のアリール）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（非置換のアリール）オキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。本発明の化合物は、２つ以上のＲ基を含み、例えば、各々のＲ基は独立して、各々のＲ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲ””基であるように、これらの基のうちの２つ以上が存在する場合、選択される。
【０１４３】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、ここでアルキルは上記のとおりである。
【０１４４】
一般的には、「必要に応じて置換されている」または「置換されている」という用語は、言及される基が、具体的にはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シリル、およびアミノ（一置換および二置換のアミノ基、ならびにその保護された誘導体を含む）から個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基（単数または複数）で置換されていてもよいことを意味する。
【０１４５】
置換基を、左から右に記載される、それらの従来の化学式で特定する場合、それらは、右から左へ構造を記載することから得られる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、−ＯＣＨ２−は−ＣＨ２Ｏ−も意図している。
【０１４６】
「複素環」という用語は、複素環式芳香族基および複素脂環式基であって、Ｏ、ＳおよびＮから各々選択される１〜４つのヘテロ原子を含んでいる基を指し、ここで各々の複素環式基は、その環系に３〜９個の原子を有し、ただし、その基の環は、２つの隣接するＯまたはＳ原子を含まない。
【０１４７】
具体的には、「Ｎ−複素環」という用語は、１〜４個のＮ原子を含んでいる複素環式基を指し、ここで各々の複素環式基は、その環系に３〜９個の原子を有する。
【０１４８】
ここで、複素環中の炭素原子の数が示されるときは常に（例えば、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキルのとき）、少なくとも１つの他の原子（ヘテロ原子）が環の中に存在しなければならない。「ヘテロ（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル」のような名称は、単にその環の炭素原子の数を指しており、環の中の原子の総数を指すのではない。複素環は、環の中に追加のヘテロ原子を有してもよいことが理解される。「４〜６員の複素環」などの名称は、その環の中に含まれている原子の総数を指す（すなわち、少なくとも１つの原子が炭素原子であり、少なくとも１つの原子がヘテロ原子であり、かつ残りの２〜４の原子が炭素原子またはヘテロ原子である、４、５または６員の環）。２またはそれ以上のヘテロ原子を有している複素環では、その２またはそれ以上のヘテロ原子は、同じであってもよいし、または、互いに異なってもよい。複素環は必要に応じて置換されてもよい。複素環式基としては、ベンゾ−縮合環系が挙げられる。４員の複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジン由来）である。５員の複素環式基の例は、チアゾリルである。６員の複素環式基の例は、ピリジルであり、かつ１０員の複素環式基の例は、キノリニルである。
【０１４９】
非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、５ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１−０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。
【０１５０】
芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、０  ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。
【０１５１】
前述の基は、上記の基から誘導されるように、可能であれば、Ｃ結合であっても、またはＮ結合であってもよい。例えば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）またはピロール−３−イル（Ｃ結合）であってもよい。さらに、イミダゾール由来の基は、イミダゾール−１−イルであっても、またはイミダゾール−３−イル（両方ともＮ結合）であってもよく、あるいはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルであっても、またはイミダゾール−５−イル（全てがＣ結合）であってもよい。
【０１５２】
複素環式基としては、ベンゾ縮合環系、およびピロリジン−２−オンのような１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている環系が挙げられる。この構造によれば、複素環基は、モノラジカルであってもまたはジラジカルであってもよい（すなわち、ヘテロサイクレン基）。
【０１５３】
Ｖ．薬学的に許容される塩
本明細書において用いる場合、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に対する言及は、薬学的に許容される塩またはその誘導体も含むことを意味することが理解される。
【０１５４】
さらに、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物は、置換基の種類次第で、酸付加塩を形成しても、または塩基との塩を形成してもよく、これらの塩は、それらが薬学的に許容される塩である限り、本発明に含まれる。
【０１５５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物の誘導体は、グリシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸およびβ−アラニンのようなアミノ酸の薬学的に許容されるアミドであってもよい（Ａｓｈｕｔｏｓｈ  Ｍｉｓｈｒａら、Ｊ．Ｂｒａｚ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００８，１９（１），８９−１００）。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物の誘導体はまた、薬学的に許容されるエステル類、例えば、エチル、メチル、イソ−プロピル、グリセリド類（Ｙｏｓｈｉｈａｒｕ  Ｄｅｇｕｃｈｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，２０００，８（６），３７１−３８１）、グリコシド類（Ｑｉａｎ  Ｃｈｅｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，２００９，１７（４），３１８−３２８）ならびにＬ−チロシンまたはＬ−リジンのようなアミノ酸の誘導体（Ｍｉｋｋｏ  Ｇｙｎｔｈｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８，５１，９３２−９３６；Ｍｉｋｋｏ  Ｇｙｎｔｈｅｒら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２０１０，３９９（１−２），１２１−１２８）であってもよい。
【０１５６】
「本発明の化合物」および「本発明の化合物（複数）」および「式（Ｉ）の化合物」という用語は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の各々の化合物であって、それらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および結晶型、ならびにまた本明細書において下記で図示されるような任意の適切な形態を包含することを意味する。
【０１５７】
本明細書において用いる場合、「塩」という用語は、無機または有機の酸または塩基および内部で形成される塩から調製される本発明による化合物の任意の塩を指す。通常は、このような塩は、生理学的に許容される陰イオンまたは陽イオンを有する。
【０１５８】
本発明の化合物の適切に生理学的にまたは薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、酢酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンまたはエタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩  安息香酸塩、サリチル酸塩、フェニル酢酸塩またはマンデル酸塩、硫酸塩および硝酸塩が挙げられ、塩酸塩が好ましい。
【０１５９】
あるいは、この塩は通常は、元素の周期表のＩＡまたはＩＩＡ族から選択される金属の塩であってもよい。
【０１６０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物の塩は、溶液中の所望の酸と塩基性化合物を反応させることによって調製され得る。
【０１６１】
生理学的にまたは薬学的に許容される塩は、親化合物に対して大きい水溶性のおかげで、医学的適用のために特に適切である。
【０１６２】
薬学的に許容される塩はまた、従来の方法を用いて式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物の、他の薬学的に許容される塩を含んでいる、他の塩から調製されてもよい。
【０１６３】
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、溶媒和物との錯体（それらは、反応されるか、またはそれから沈殿もしくは結晶化される）を形成し得ることを理解する。これらの錯体は、「溶媒和物」として公知である。例えば、水との錯体は、「水和物」として公知である。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式Ｉの化合物を、適切な溶媒の結晶化またはエバポレーションによって溶媒分子と会合して容易に単離して、対応する溶媒和物を得てもよい。
【０１６４】
さらに、プロドラッグも本発明の文脈内に含まれる。本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」という用語は、体内で、例えば、血中での加水分解により、医学的効果を有するその活性型に変換される化合物を意味する。例えば、薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．の第１４巻  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，編集，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７；およびＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （１９９６）１９（２）１１５〜１３０に、ならびにＪａｒｋｋｏ  Ｒａｕｔｉｏら、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，（２００８）７，２５５−２７０（各々が参照によって本明細書に援用される）に記載されている。
【０１６５】
プロドラッグとは、このようなプロドラッグが患者に投与される場合、インビボで構造Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃの化合物を放出する任意の共有結合された担体である。プロドラッグは、一般に、慣用的な操作またはインビボのいずれかで修飾部分が切断されて本発明の化合物を生成するように、官能基に修飾を加えることにより、調製される。
【０１６６】
本発明の化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）は、結晶型であってもよい。特定の実施形態では、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の結晶型は、多形である。本発明はまた、同位体的に標識された化合物であって、式（Ｉ）および以下に挙げられたものと同一であるが、ただし１つ以上の原子が、天然に通常見出される原子数または質量数とは異なる原子数または質量数を有している原子で置き換えられているという事実の化合物を包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体およびその薬学的に許容される塩の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
【０１６７】
上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む、本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質分布アッセイで有用である。トリチウム化した同位体、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体が、それらの調製の容易さ、および検出能に関して特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体が、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）に特に有用であり、かつ１２５Ｉ同位体がＳＰＥＣＴ（単一光子放出型コンピュータ断層撮影）に特に有用であり、全てが脳画像化に有用である。さらに、重水素すなわち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、代謝安定性が大きいことから生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または投与量の必要性の低下をもたらし得、これによっていくつかの環境では好ましい場合がある。
【０１６８】
式（Ｉ）および本発明の以下の同位体標識された化合物は、一般には、非同位体的に標識された試薬を容易に利用可能な同位体標識された試薬で置き換えることによって、下のスキームで、および／または実施例で開示されている手順を行うことによって調製され得る。
【０１６９】
本発明に含まれる特定の基／置換基は、異性体として、または１つ以上の互変型で存在し得る。従って、特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物は、置換基の種類次第で、いくつかの例では他の互変異性体または幾何異性体の形態で存在してもよい。本発明の詳細な説明では、この化合物は、このような異性体の１つの形態でのみ記載されてもよいが、本発明は、このような異性体、異性体の単離型、またはそれらの混合物を含む。さらに、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物は、不斉炭素原子を有してもまたはある場合には軸不斉性であってもよく、対応して、例えば、（Ｒ）型、（Ｓ）型などのように光学異性体の形態で存在してもよい。本発明は、その範囲内に全てのこのような異性体を包含し、これにはラセミ体、鏡像異性体およびそれらの混合物を包含する。必要に応じて、式（Ｉ）の化合物はさらに、その異性体、なわち、（Ｒ）−鏡像異性体および（Ｓ）−鏡像異性体に分離される。この場合、鏡像異性体分離は、キラルＨＰＬＣによって行われる。
【０１７０】
具体的には、本発明の範囲内には、全ての立体異性体型が含まれ、これには鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびそれらの混合物を包含し、これにはラセミ体を含んでおり、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物に対する一般的な言及には、別段述べない限り全ての立体異性体型を包含する。
【０１７１】
本明細書に記載の化合物は、未溶解で存在してもよいし、同様に水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒との溶媒和物型として存在してもよい。本明細書に示される化合物の溶媒和型はまた、本明細書に開示されるとみなされる。
【０１７２】
一般には、本発明の化合物または塩は、経口、非経口またはその他のいずれであろうと、全ての投与経路を通じた薬学的な使用に明確に不適切である、それ自体でも水中でも化学的に不安定である化合物（もしあれば）を除外すると解釈されるべきである。このような化合物は当該分野の化学者に公知である。しかし、エキソビボで安定であり、かつ哺乳動物（例えば、ヒト）の体内で本発明の化合物に変換可能なプロドラッグまたは化合物は包含される。
【０１７３】
ＶＩ．式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物の医学的な使用
本発明の第二の態様によれば、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物は、医薬としての使用のために提供される。
【０１７４】
追加の態様によれば、本発明は、脂肪酸アミダーゼ加水分解酵素（ＦＡＡＨ）およびＣＯＸ酵素の活性を阻害するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物を提供する。
【０１７５】
別の態様によれば、本発明は、ＦＡＡＨおよびシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）および／またはシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の活性または機能のレベルの増大（生理学的または所望のレベルに対して）と関連する疾患または障害を処置するのにおける使用のための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物を提供する。
【０１７６】
一般には、ＦＡＡＨとは本明細書において言及する場合、異性体ＦＡＡＨ−１、ＦＡＡＨ−２の各々または両方を意味する。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物、およびそれらの薬学的組成物およびそれらを投与する方法は、ＦＡＡＨおよび／またはＣＯＸの活性の増大（生理学的に比較）に関与する疾患または障害を処置するのに有用である。
【０１７８】
本発明の化合物での処置は、予防的であってもまたは治療的であってもよい。
【０１７９】
処置すべき被験体は、動物（例えば、マウス、ラット、非ヒト霊長類および非ヒト哺乳動物）またはヒトであってもよい。
【０１８０】
この処置は、別の抗腫瘍性剤、抗炎症性剤または鎮痛剤との併用療法で施されてもよいし、または施されなくてもよい。
【０１８１】
本発明の化合物で処置され得る疾患および障害としては限定するものではないが、原発性および転移性の腫瘍性疾患が挙げられ、または一般には、細胞の過剰増殖、炎症関連状態もしくは疼痛が挙げられる。
【０１８２】
細胞の過剰増殖に関与する疾患および障害としては限定するものではないが、前癌状態、例えば、過形成、化生（ｍｅｔａｐｌａｓｉａ）または異形成（ｄｙｓｐｌａｓｉａ）、癌、癌転移、良性腫瘍、過剰増殖性障害および良性異常増殖性障害が挙げられる。
【０１８３】
現在開示されている主題の方法、化合物および組成物によって処置および／または予防され得る原発性および転移性の腫瘍性疾患および関連の障害としては、限定するものではないが、前立腺癌、結腸直腸癌、肝臓癌、頭頸部癌、乳癌、黒色腫、転移性黒色腫、前癌性皮膚状態、例えば、光線角化症、皮膚癌、例えば、扁平上皮細胞癌、および基底細胞癌および血液学的悪性腫瘍、例えば、慢性骨髄性白血病が挙げられる。
【０１８４】
特定の実施形態によれば、本発明は、癌、癌転移、炎症、神経因性疼痛、喘息、アテローム性動脈硬化症，狭窄、乾癬またはアトピー性皮膚炎の処置または予防のための方法であって、処置の必要な被験体における、上記の実施形態のうちの１つ以上による式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物の治療上有効な量の投与を含んでいる方法を提供する。
【０１８５】
ここで開示された主題の方法および組成物によって処置および／または予防され得る癌および関連の障害としては限定するものではないが、急性および慢性の白血病；真性赤血球増加症；リンパ腫、例えば、ホジキン病または非ホジキン病；多発性骨髄腫、プラズマ細胞腫；ヴァルデンストレーム・マクログロブリン血症（ａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）；免疫グロブリン異常症；重鎖病；骨肉腫および結合組織肉腫；脳腫瘍；乳癌；副腎癌；甲状腺癌；膵臓癌；下垂体癌；眼癌；膣癌；外陰部癌；子宮頸癌；子宮癌；卵巣癌；頭頸部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ）、食道癌；胃癌；結腸癌；直腸癌；肝臓癌；胆管癌；精巣癌、前立腺癌；陰茎癌；口腔癌；基底癌；唾液腺癌；咽頭癌；皮膚癌；腎臓癌；ウィルムス腫瘍；膀胱癌、粘液肉腫、骨肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、内皮腫、滑液腫瘍、血管芽細胞腫、上皮性腫瘍、嚢胞腺癌、気管支癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌および乳頭腺癌が挙げられる。特定の実施形態では、本発明は、乳癌、前立腺癌、黒色腫、胞巣状癌、または頭頸部癌の処置および／または予防における使用のための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物を提供する。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学的組成物、およびそれらを投与する方法は、他の処置と組み合わせて施された場合、疾患または障害を処置または予防するのに有用である。
【０１８７】
さらなる態様では、本発明はまた式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物またはそれらを含有する薬学的組成物での併用療法または併用の処置に関する。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学的組成物、ならびにそれらを投与する方法は、他の薬剤または活性成分と組み合わせて投与された場合、種々の癌を処置するのに有用である。
【０１８９】
特定の実施形態では、これらの薬剤は、化学療法剤であって、これには限定するものではないが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル，カペシタビン、テガフール−ウラシル（ＵＦＴ）、ダカルバジン、フェンニレチニド、カンプトテシン、イリノテカン、フルダラビン、ビンブラスチン、タキソール、マイトマイシンＣが挙げられる。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学的組成物、およびそれらを投与する方法は、放射線療法による患者の処置の前、間または後に投与した場合、種々の癌を処置するのに有用である。
【０１９１】
特定の実施形態では、本発明は、炎症性の疾患または疼痛の処置におけるＦＡＡＨ，ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２のインヒビターとしての使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９２】
特定の実施形態では、本発明の化合物の投与によって処置されるこの炎症性疾患（単数または複数）としては、剛直性脊椎炎、アトピー性皮膚炎、ベーチェット病、バージャー病、クローン病、１型脱髄性多発神経炎、家族性糖尿病  寒冷誘発−炎症性症候群、若年性特発性関節炎、嚢胞性線維症、マックルウェルズ症候群、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー剛直性脊椎炎、喘息、大腸炎、憩室炎、線維筋痛、肝炎、過敏性腸症候群、過形成性ポリープおよび炎症性ポリープ、全身性エリテマトーデス、腎炎、パーキンソン病、潰瘍性大腸炎、および骨盤炎症性疾患が挙げられる。
【０１９３】
癌関連の炎症は、悪性疾患に寄与する重要なプロセスであって、種々のステージの進行において共通かつ規定の因子を有する。Ａ．Ｍａｎｔｏｖａｎｉら（「癌関連炎症（Ｃａｎｃｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）」、２００８年７月２４日、Ｎａｔｕｒｅ  ４５４，４３６〜４４４）に考察されるとおり、炎症のメディエーターおよび細胞エフェクターは、腫瘍の局所的環境における重要な構成要素である。いくつかの種類の癌では、悪性の変化が生じる前に炎症状態が存在する。逆に、他の種類の癌では、発癌性の変化が、腫瘍の発達を促進する炎症性の微小環境を誘導する。その由来にかかわらず、腫瘍の微小環境において「くすぶっている」炎症は、多くの腫瘍促進効果を有する。これは、悪性細胞の増殖および生存を補助し、血管新生および転移を促進し、適応免疫応答をむしばみ、かつホルモンおよび化学療法剤に対する応答を変化させる。
【０１９４】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、慢性、急性、炎症性または侵害性の疼痛の処置に有用である。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学的組成物、およびそれらを投与する方法は、他の処置と組み合わせて施される場合、疾患または障害を処置するかまたは予防するのに有用である。
【０１９６】
さらなる態様では、本発明はまた、薬学的に活性な成分と、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物、またはそれらを含有している薬学的組成物との併用の療法または処置に関する。
【０１９７】
この併用療法は同時であってもよいし、または同時でなくてもよい。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学的組成物、およびそれらを投与する方法は、放射線療法を用いた患者の処置の前、間、または後に投与した場合、種々の癌を処置するのに有用である。
【０１９９】
特定の態様によれば、本発明は、処置の必要な被験体において、酵素ＦＡＡＨおよびＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２を阻害するための方法、あるいはＦＡＡＨおよびＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２の阻害から利益を受ける障害、病状または疾患を処置するための方法を提供し、この方法は、式Ｉ、ＩａもしくはＩｂの化合物および／またはそれらの薬学的に許容される塩、代謝物、プロドラッグ、溶媒もしくはＮ酸化物の治療上有効な量を処置の必要な被験体に投与する工程を包含する。
【０２００】
ＶＩＩ．薬学的組成物
第三の態様では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物の薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。このような組成物は、動物またはヒトにおける薬学的な使用のために適切である。本発明の薬学的組成物は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）のうち１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む。薬学的組成物は、必要に応じて他の活性成分を含んでもよい。
【０２０１】
「担体」という用語は、治療成分または活性成分と一緒に投与するビヒクル、賦形剤、希釈剤またはアジュバントを指す。投与について望ましい調製の形態に適切な任意の担体および／または賦形剤が、本明細書に開示される化合物との使用について考慮される。
【０２０２】
担体は、投与に望ましい調製物の形態次第で広範な種々の形態、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）をとってもよい。経口投与型の組成物を調製するのには、経口液体調製物、例えば、坐剤、エリキシルおよび溶液などの場合、任意の有用な薬学的媒体、例えば、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味料類、防腐剤類、着色料類など；または例えば、粉末、硬性および軟性のカプセルならびに錠剤などの経口の固体調製物の場合、担体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが、使用されてもよく、固体の経口調製物が、液体調製物よりも好ましい。
【０２０３】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、従来の薬学的な配合技術によって、適切な薬学的担体および／または賦形剤と緊密に混合して活性成分として組み合わされてもよい。
【０２０４】
この組成物は、皮下、筋肉内、および静脈内、肺、経鼻、直腸、局所または経口の投与を含めて非経口投与に適切な組成物を包含する。なんらかの所定の場合、投与の適切な経路は、処置されている病状の性質および重篤度、ならびに活性成分の性質に一部は依存する。投与の例示的な経路は、経口経路である。
【０２０５】
この組成物は、単位剤形で便利に与えられ、薬学の当該分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。好ましい組成物としては、経鼻または口腔の吸入投与の形態における、経口、非経口、局所、皮下または肺に適切な組成物が挙げられる。この組成物は、薬学の当該分野で周知の任意の方法によって調製され得る。この薬学的組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、溶液、懸濁剤、エマルジョン、粉末、坐剤の形態であって、徐放性の処方物としてであってもよい。必要に応じて、錠剤は、標準の水性または非水性の技術によってコーティングされてもよい。特定の実施形態では、このような組成物および調製物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含んでもよい。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは、当然ながら、変化してもよく、都合のよいことには、単位の重量の約１パーセント〜約６０パーセントであってもよい。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、治療上有効な用量が得られるような量である。この活性化合物はまた、経鼻的に、例えば、液体の点滴剤またはスプレーとして投与されてもよい。
【０２０６】
錠剤、丸剤、カプセルなどはまた、結合剤、例えば、ガムトラガカント、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、アルギン酸；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；および甘味料、例えば、スクロース、ラクトースまたはサッカリンを含んでもよい。単位剤形がカプセルである場合、これは、上記の種類の材料に加えて、液体の担体、例えば、脂肪油を含んでもよい。
【０２０７】
種々の他の材料は、コーティングとして存在してもよいし、または剤形の物理的形態を改変してもよい。例えば、錠剤は、セラック、糖またはその両方でコーティングされてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、スクロースを甘味料として、メチルおよびプロピルパラベン類を防腐剤として、色素および香料、例えば、チェリーまたはオレンジのフレーバーを含んでもよい。消化管の上部を通じた移行の間の破壊を防ぐため、この組成物は、腸溶性コーティング処方物であってもよい。
【０２０８】
局所投与のための組成物としては、限定するものではないが、軟膏、クリーム、ローション、溶液、ペースト、ゲル、スティック、リポソーム、ナノ粒子、パッチ、バンデージおよび創傷被覆材が挙げられる。特定の実施形態では、局所処方物は、浸透促進剤を含む。
【０２０９】
肺投与のための組成物としては限定するものではないが、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物またはその塩の粉末、ならびに適切な担体および／または潤滑剤の粉末からなる乾燥粉末組成物が挙げられる。肺投与のための組成物は、当業者に公知の任意の適切な乾燥粉末吸入装置から吸入され得る。組成物の投与は、被験体において炎症および疼痛を低減するのに十分なプロトコールおよび投薬量のもとで行われる。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物では、活性成分（単数または複数）は一般に単位剤形で処方される。単位剤形は、１日投与の単位用量あたり、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物の０．１〜１０００ｍｇを含んでもよい。いくつかの実施形態では、局所処方物のために有効な量は、疾患、障害または病状の重篤度、事前の治療、個体の健康状態および薬物に対する応答に依存する。いくつかの実施形態では、この用量は、処方物の重量あたり０．００１重量％〜６０重量％の範囲である。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて用いられる場合、本発明の化合物および他の活性成分は、各々を単独で用いる場合よりも低用量で用いられ得る。投与の任意の種々の経路に対する処方物に関して、薬物の投与のための方法および処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，Ｇｅｎｎａｒｏら編集，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９８５，およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ  ＡＲ編集．第２０版，２０００，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  ＰＡ，ＵＳＡ，およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ編集．，２００５；ならびにＡｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，第８版．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ版，２００５（参照によって本明細書に援用される）に開示される。
【０２１０】
ＶＩＩＩ．式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物を調製するための方法
ＦＡＡＨおよびＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２の活性を阻害する、本明細書に提供される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物は、当業者に公知の標準の合成技術を用いるか、または当該分野で公知の方法を用いて本明細書に記載の方法と組み合わせて合成され得る。さらに指針として、以下の合成方法が利用され得る。この反応を直線的な順序で使用して本明細書に記載の化合物を得てもよいし、またはそれらを用いてフラグメントを合成して、これを引き続き本明細書に記載のおよび／または当該分野で公知の方法によって組み合わせてもよい。
【０２１１】
ＩＸ．本発明の化合物の調製
ＦＡＡＨ、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の活性を阻害する本発明の化合物／剤は、当業者に公知の標準の合成技術を用いるか、または本明細書に記載の方法と組み合わせて当該分野で公知の方法を用いて合成されてもよい。さらに指針として、また以下の合成方法を利用して本明細書に提供される化合物を合成してもよい。化合物は、適切な別の出発材料の使用によって下に記載される方法と同様の方法を用いて合成してもよい。
【０２１２】
特定の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法が本明細書に示され：
【０２１３】
【化７】
0005845380.tif 000008
【０２１４】
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、上記の意味を有しており、
この方法は、式（ＩＩ）の化合物のカルバモイル化反応を含んでおり、
【０２１５】
【化８】
0005845380.tif 000009
【０２１６】
式中、Ｒ１およびＲ２は上記のとおりであり、かつＹ３はオルト−ＯＨ、メタ−ＯＨ、オルト−ＮＨＲ９、メタ−ＮＨＲ９であり、ここでＲ９は、スキーム１で報告された条件下で上記されたとおりで、それぞれＹ３がオルト−ＯＨ、メタ−ＯＨ（式ＩＩａ）であるか、またはＹ３がオルト−ＮＲ９（ＣＯ）Ｇ、メタ−ＮＲ９（ＣＯ）Ｇ（式ＩＩｂ）である時であり、ここでＲ９は上記のとおりであり、かつＧはＣｌ、４−ニトロフェノキシまたはイミダゾール−１−イルである。
【０２１７】
スキーム１
【０２１８】
【化９】
0005845380.tif 000010
【０２１９】
アセトニトリルのような有機溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような塩基の存在下にイソシアネートによる式（ＩＩａ）の化合物の処理、またはジクロロメタンのような有機溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような塩基の存在下に、Ｒ３およびＲ４が上記のとおりであるトリホスゲンおよびアミンＮＨＲ３Ｒ４による式（ＩＩａ）の化合物の処理は、式（Ｉ）の化合物の製剤形態を生じる。イソシアネートは、市販されているか、または調製方法は、当該分野で周知である。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物（ここでＲ９は上記のとおりであり、かつＧは、Ｃｌ、４−ニトロフェノキシまたはイミダゾール−１−イルである）から、トルエンのような有機溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような塩基の存在下で、調製され得る。式（ＩＩｂ）の化合物の調製の方法は当該分野で周知である。
【０２２０】
式（ＩＩ）の化合物は、アリールハロゲン化物と式（ＩＩＩ）のアリールトリフラート
【０２２１】
【化１０】
0005845380.tif 000011
【０２２２】
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記のとおりであり、かつＹ２が臭素またはヨウ素、好ましくはヨウ素である）またはトリフラートと、ボロン酸またはエステルＡｒＢ（ＯＬ）２（ここでＬはアルキル鎖である）との間のパラジウム触媒反応によって、文献の方法にしたがって調製してもよい。ボロン酸または対応するボロン酸塩は市販されているか、または文献中の公知の方法によって対応するハライドから調製してもよい。式（ＩＩＩ）の化合物は市販されているか、または文献中の公知の方法によって調製してもよい。
【０２２３】
特定の実施形態によれば、式（Ｉ）による例示的な化合物についての手順は本明細書に示される。
【０２２４】
スキーム２．式（Ｉ）による例示的な化合物の一般的な手順
【０２２５】
【化１１】
0005845380.tif 000012
【０２２６】
試薬および条件：（ａ）ＭｅＯＨ、濃Ｈ２ＳＯ４、ｒｔ（室温）、一晩；（ｂ）化合物３について：Ｔｆ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、ｒｔ、１時間；化合物４について：ｉ）ＨＣＯ２ＮＨ４、１０％  Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、ｒｔ、３時間；ｉｉ）ＮａＮＯ２、３Ｍ  ＨＣｌ、０℃、３０分、次いでＮａＩ、６０℃、２時間；（ｃ）ＡｒＢ（ＯＨ）２またはＡｒＢ（ＯＬ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｋ２ＣＯ３、ＥＧＭＥ／Ｈ２Ｏ、ｒｔ、１５時間；（ｄ）化合物７ａ−ｂについて：ＲＮＣＯ（ここでＲ＝Ｒ３またはＲ４）、ＤＭＡＰ、ＭｅＣＮ、ｒｔ、１５時間またはトリホスゲン、ＤＭＡＰ、ＮＨＲ３Ｒ４、ＤＣＭ、０℃〜ｒｔ；化合物８ａ−ｂについて：トリホスゲン、トルエン、還流、１５時間、次いでＲＯＨ（ここでＲ＝Ｒ３またはＲ４）、ＤＭＡＰ、ｒｔ、１５時間；（ｅ）６Ｍ  ＨＣｌ、ＴＨＦ、ｒｔ、４８時間。
【０２２７】
スキーム２のカルバメート中間体９ａ−ｂは、スキーム２のフェノール中間体７ａ−ｂと対応するイソシアネート類とのカルバモイル化反応、あるいはスキーム２のフェノール中間体７ａ−ｂのヒドロキシル基をトリホスゲンで活性化して、次いで対応するアミンと反応させることによって合成した。スキーム２のリバースカルバメート中間体１０ａ−ｂは、スキーム２のアニリン中間体８ａ−ｂのアミノ基をトリホスゲンで活性化することによるカルバモイル化反応、次いで対応するアルコールと反応させることによって合成した。スキーム２の中間体９ａ−ｂおよび１０ａ−ｂのメチルエステル官能基の酸加水分解によって、スキーム２の対応する酸１１ａ−ｂおよび１２ａ−ｂを得た。スキーム２の中間体７ａおよび８ａは、スキーム２のカルボン酸出発材料１から出発して３工程で調製し、これを標準的な酸性条件下でスキーム２の対応するメチルエステル中間体３に変換して、スキーム２および鈴木クロスカップリング反応の対応するトリフレート中間体５に変換した後に、ビフェニル中間体７ａおよび８ａを得た。スキーム２の中間体７ｂおよび８ｂは、スキーム２のカルボン酸出発材料２から出発して４工程で調製して（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００６，１７，４６１−４６４；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２６（２），２２２−２２６；，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，２０（６），７９７−８０１）、これを標準的な酸性条件下でスキーム２の対応するメチルエステル中間体４に変換して、ＭｅＯＨ中のギ酸アンモニウムおよびＰｄでの触媒性の水素化、およびＮａＩの存在下でのジアゾ化の後に、スキーム２のヨウ化アリール中間体６を得た。最終的に、スキーム２の中間体６を鈴木クロスカップリング条件（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，１，１１０−１１６）下で、スキーム２のビフェニル中間体７ｂおよび８ｂに変換した。
【０２２８】
種々の変数について上記で定義または記載されたような置換基または基の任意の組み合わせが本明細書では考慮される。
【０２２９】
本明細書において上記される方法で調製した式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物は、例えば、濾過、蒸留、クロマトグラフィー、再結晶化およびそれらの組み合わせによって従来の技術または手段によって処理しても精製してもよい。
【０２３０】
本発明をさらによく例示する目的であって、本発明を限定することはないが、表１に報告した実施例を本明細書に示す。
【０２３１】
以下は、本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）による化合物の例である。
【０２３２】
【表１】
0005845380.tif 000013
【０２３３】
【表２】
0005845380.tif 000014
【０２３４】
【表３】
0005845380.tif 000015
【０２３５】
本発明の化合物を試験するための方法
インビトロのラットＦＡＡＨ放射測定アッセイ
ＲａｔのＦＡＡＨは、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの脳から調製し、ポッター中で、２０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．４），０．３２Ｍスクロース中でホモジナイズした。
【０２３６】
ＦＡＡＨ活性を測定するのに用いる放射測定アッセイは、エッペンドルフチューブ中で行った：５０μｇの総ラット脳ホモジネートを、４４５．５μＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４，０．０５％脂肪酸なし  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））中で、４．５μＬのインヒビター（ＤＭＳＯ中で適切な濃度）またはＤＭＳＯ単独（ＦＡＡＨ総活性を測定するため）とともに１０分間３７℃でプレインキュベートした。ブランク（活性なしのコントロール）を、５０μｇの総ラット脳ホモジネートなしで４４５．５μＬのアッセイ緩衝液および４．５μＬのＤＭＳＯを用いて調製した。
【０２３７】
試験化合物との１０分間のプレインキュベーションの後、その反応を５０μＬの基質を添加することおよび３０分間３７℃でインキュベートすることによって開始した。その基質をアッセイ緩衝液中で調製して、最終濃度１μＭのアラキドノイルエタノールアミド（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎ．９００５０）および０．６ｎＭのアナンダミド［エタノールアミン−１−３Ｈ］（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．，ＡＲＴ．０６２６，濃１ｍＣｉ／ｍＬ，Ｓ．Ａ．６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を得た。反応は、冷１：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを添加することによって停止した。遠心分離（４℃で８４５×ｇ）の１０分後、６００μＬの水相を、３ｍＬのシンチレーション液（Ｕｌｔｉｍａ  ＧｏｌｄＴＭ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｃａｔ．６０１３３２９）を事前に充填したシンチレーションバイアルに移した。放射活性は、液体シンチレーションカウントによって測定した（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ２  ＬｕｍｉＪＥＴ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．）。
【０２３８】
インビトロのヒトＦＡＡＨ蛍光アッセイ
ヒト組み換えＦＡＡＨは、ＨＥＫ−２９３  ＦＡＡＨ−１を過剰発現する安定な細胞株から入手した。細胞を、１０％のＦＢＳ、１％のｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、１％のグルタミンおよび５００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含有しているＤＭＥＭ培地中で増殖した。膜調製物を得るために、細胞を、冷リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を用いてこすり落として、遠心分離（５００×ｇ，１０分間，４℃）で収集し；細胞ペレットを、２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．３２Ｍのスクロース中で再懸濁して、超音波処理（１０パルス、５回）によって破壊して、遠心分離した（８００×ｇ，１５分間，４℃）；収集した上清を１０５，０００×ｇにおいて４℃で１時間、遠心分離して、そのペレットをＰＢＳ中に再懸濁した。
【０２３９】
ＦＡＡＨ活性を測定するための蛍光アッセイは、９６ウェルのブラックプレート中で行った：２．５μｇのヒト  ＦＡＡＨ−１膜調製物を、１８０μＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．４），０．０５％脂肪酸ナシ  ＢＳＡ）中で、１０μＬのインヒビターまたは１０μＬのＤＭＳＯを用いて、３７℃で５０分間プレインキュベートして、ＦＡＡＨ総活性を測定した。バックグラウンド（活性なし）のサンプルを、ヒトＦＡＡＨ−１なしの１８０μＬのアッセイ緩衝液および１０μＬのＤＭＳＯを用いて調製した。次いで、その反応を、エタノール中に溶解され、最終濃度２μＭで用いられる１０μＬの基質（ＡＭＣアラキドニルアミド，Ｎ．１０００５０９８，Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）の添加によって開始した。その反応は、３７℃で３０分間行い、蛍光をＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００  ｎａｎｏｑｕａｎｔプレートリーダー（励起波長３５０ｎｍ／放射波長４６０ｎｍ）で測定した。
【０２４０】
インビトロ  ＣＯＸアッセイ
ＣＯＸ活性は、ヒツジのＣＯＸ−１およびヒトの組み換えＣＯＸ−２酵素の両方を含む、市販のキット（ＣＯＸインヒビタースクリーニングアッセイキット−Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎ．５６０１３１）を用いて測定した。インヒビターは、ヒツジＣＯＸ−１またはヒトＣＯＸ−２のいずれかとともにプレインキュベートして、アイソザイム特異的な阻害をスクリーニングした。キットのプロトコールに記載されたのとは異なり、この反応は、５μＭのアラキドン酸の存在下で行い、一方ブランクのサンプル（活性なし）については、２つの酵素を４０分間、１００℃で不活性化した。次いで、ＣＯＸ由来ＰＧＨ２のＳｎＣｌ２による還元で生じたＰＧＦ２αの量を、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）を介してＰＧ特異的抗体を用い、ＰＧ−アセチルコリンエステラーゼコンジュゲートと競合して測定した。
【０２４１】
吸光度は、Ｔｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００プレートリーダーで４１２ｎｍで測定して、製造業者の指示に従ってデータを処理した。
【０２４２】
半抑制濃度（ＩＣ５０）は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５（ＧｒａｐｈＰａｄ  ソフトウェア  Ｉｎｃ．，ＣＡ−ＵＳＡ）との４パラメーターのヒルの式のカーブフィッティングを用いて平均の繰り返し値で作成した対数［濃度］／応答曲線の非線形回帰分析によって決定した。上述の表１に報告した実施例１〜２０のＩＣ５０を下に示す。値は、二連で行った３つ以上の実験の平均である。
【０２４３】
【表４】
0005845380.tif 000016
【０２４４】
実施例（５）、（８）、（１１−１４）、（１６）および（１８−２０）は、ＦＡＡＨ、ならびにＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の両方に対してマルチターゲットの阻害活性を示す。これらの実施例は、文献中で現在まで報告された最も活性なＦＡＡＨ／ＣＯＸ化合物であるｉｂｕ−ａｍ５に比較して、より優れたマルチターゲットＦＡＡＨ／ＣＯＸ活性を示す。ｉｂｕ−ａｍ５は、ＦＡＡＨ  ＩＣ５０＝２．７μＭ、およびイブプロフェンと同様のＣＯＸ−阻害を有することが報告されている（Ｈｏｌｔ  Ｓ．ら、Ｊ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７，５６５，２６；Ｆｏｗｌｅｒ  Ｃ．Ｊら．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９，１５６，４１２；Ｆｏｗｌｅｒ  Ｃ．Ｊ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，６，１）。
【０２４５】
インビボ活性
材料および方法
動物
雄性ＣＤ１マウス（２５〜３０ｇの秤量），（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｃａｌｃｏ，Ｉｔａｌｙ）を用いた。手順は、疼痛の研究に関する国際協会の倫理ガイドライン（Ｅｔｈｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ）に従い、実験および他の科学的目的で用いられる動物の保護に対するイタリアの規制（Ｄ．Ｍ．１１６１９２）によって承認され、同様に欧州経済共同体（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ）の規制（Ｅ．Ｃ．Ｌ  ３５８／１  １２／１８／１９８６のＯ．Ｊ．）に従った。マウスは、巣の材料としてオートクレーブしたセルロース紙を入れている換気ケージ中で５つの群で飼育し、食物および水には自由にアクセスさせた。それらは、制御した温度（２１±１℃）でかつ相対湿度（５５±１０％）で１２時間の明／暗サイクル（午前０８：００に点灯）のもとで維持した。動物は、６匹のマウスの群に無作為に分ける。行動の試験は、午前９：００〜午後５：００の間に行った。実験を行う科学者は試験の時点で処置プロトコールについて不明であった（盲検手順）。
【０２４６】
カラギーナン試験
炎症促進剤λ−カラギーナン（滅菌水中で容積あたり１重量％，５０μＬ）を、軽く拘束したマウスの左後足に注射して、足の容積をプレシスモメーター（ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒ）（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｃｏｍｅｒｉｏ，Ｉｔａｌｙ）で測定したが、熱痛覚過敏は、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら（１９８８）の方法によって評価し、放射熱の収束ビーム（熱強度：赤外線３．０）による後足の逃避の潜時を、足底試験装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｃｏｍｅｒｉｏ，Ｉｔａｌｙ）で測定する。
【０２４７】
カットオフ時間は、３０秒に設定した。逃避の潜時は薬物投与後の種々の時点で、同側性の足および対側性の足で測定した。薬物溶液は、１０％のＰＥＧ−４００および１０％のＴｗｅｅｎ８０を含んでいる生理食塩水中で、使用の直前に準備し、カラギーナンの足底内注射の前に２．５ｍＬ−ｋｇ−１の容積で経口投与した。
【０２４８】
【表５】
0005845380.tif 000017
【０２４９】
化合物Ａ（選択性ＣＯＸインヒビター）のインビボの有効性および毒性をここで、実施例１２の構造的に関連の化合物（マルチターゲットＦＡＡＨ／ＣＯＸインヒビター化合物）のインビボ有効性および毒性と比較する（表２）。
【０２５０】
胃の病変
胃の刺激性を研究するために、Ｃｈａｎら（１９９５）のプロトコールに従った。要するに、食物を与えていない（１８〜２４時間）マウス（経口の胃管栄養を用いている）に、ＣＯＸインヒビターのフルルビプロフェン（Ｋｕｍａｒら、２００８）（３〜３０ｍｇ／ｋｇ，表および図の化合物Ａ）、本発明の実施例１２の化合物（３〜１００ｍｇ／ｋｇ）、またはビヒクルを投与した。さらに、フルルビプロフェンの単回の薬理学気に有効な用量（３０ｍｇ／ｋｇ）を、実施例１２の化合物と組み合わせて研究した（３〜３０ｍｇ／ｋｇ）。４時間後、マウスをＣＯ２窒息で屠殺した。胃を取り出して、開いて、ＰＢＳ中でリンスして、胃の内膜を写真に撮った。スコアリングは、以前に報告されたとおり（Ｊａｉｎら、２００２）、実験条件について盲検とした観察者が行った：赤色の呈色＝０．５；スポット潰瘍（ｓｐｏｔ  ｕｌｃｅｒｓ）＝１；出血性線条（ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  ｓｔｒｅａｋｓ）＝１．５。３つまたは４つの潰瘍が観察された場合、スコアに２の値を加えた。５以上の潰瘍が観察された場合、３の値をそのスコアに追加した。全体的な潰瘍形成指数は、これらのスコアの合計であって、最大値が６であった。
【０２５１】
統計学的分析
結果は、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、または９５％信頼限界（９５％ＣＬ）として表した。有効性のデータは、二元分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用い、続いて多重比較のためのボンフェローニ（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ）検定によって比較した。胃の毒性に関しては、群の間の相違の有意性を、一元分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用い、続いて多重比較のためのボンフェローニ（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ）検定によって決定した。
【０２５２】
結果
急性炎症のマウスカラギーナンモデルにおける、抗炎症性効果（図１，グラフＡおよびＣ）および抗痛覚過敏効果（図１，グラフＢおよびＤ）。図１に示されるとおり、本発明の実施例１２の化合物の経口投与（３、１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ）は、カラギーナン誘発性の炎症および痛覚過敏の用量依存性かつ持続性の抑制を生じた。本発明の実施例１２の化合物のＥＤ５０値は、浮腫では１０ｍｇ／ｋｇ（足容積Δ，ＣＬ  ９５％＝１４．２〜１１９．８ｍｇ／ｋｇ）、および熱痛覚過敏に対しては１０ｍｇ／ｋｇ（逃避行動潜時，ＣＬ９５％＝１１．６〜９２．９ｍｇ／ｋｇ）であった。マルチターゲットＦＡＡＨ／ＣＯＸインヒビター化合物の固有の薬理学的プロフィールをさらに強調するため、本発明者らは、実施例１２の強力なＦＡＡＨ／ＣＯＸインヒビターと化合物Ａ（選択性ＣＯＸインヒビター，表２）とを比較する。経口的に与えた本発明の実施例１２の化合物は、カラギーナンによって誘発される応答を阻害する際に経口の化合物Ａ（３、１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ）より強力であった。化合物ＡのＥＤ５０値は、浮腫では３０ｍｇ／ｋｇ（足容積Δ，ＣＬ  ９５％＝３．３〜７９．２ｍｇ／ｋｇ）、および熱痛覚過敏では３０ｍｇ／ｋｇ（逃避行動潜時，ＣＬ  ９５％＝７．２〜７２．８ｍｇ／ｋｇ）であった。
【０２５３】
胃潰瘍に対する効果
胃粘膜の刺激作用は、インドメタシンおよび他のＮＳＡＩＤ  ＣＯＸインヒビター（Ｓｏｓｔｒｅｓら、２０１０）の使用に関連する共通の有害な事象である。
【０２５４】
フルルビプロフェン（３０ｍｇ／ｋｇ，化合物Ａ）を、食物を断ったマウスに経口投与することは、図２に示されるように、顕著な胃の刺激および胃潰瘍の出現を伴う。本発明の実施例１２の化合物の投与は、最大１００ｍｇ／ｋｇまで潰瘍誘発性の効果はなかったことが図２から明らかであると思われる。
【実施例】
【０２５５】
以下の実施例は、例示的な実施形態を示す。本開示および当業者の一般的なレベルに照らして、当業者は、以下の実施例が例示を意図するに過ぎないこと、ならびに多数の変化、改変および変更がここで開示される主題の範囲から逸脱することなく使用できることを理解し得る。
【０２５６】
材料および方法
以下の手順では、出発材料の後に、一般には詳細について言及する。出発材料は、必ずしも言及される説明から調製される必要がない場合もある。
【０２５７】
溶媒および試薬は、市販の供給業者から得て、さらなる精製なしに用いた。単純にするために、溶媒および試薬は、以下のとおり示す：アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ギ酸アンモニウム（ＨＣＯ２ＮＨ４）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、シクロヘキサン（Ｃｙ）、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（ＤＭＡＰ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エチレングリコールモノメチルエーテル（ＥＧＭＥ）、塩酸（ＨＣｌ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３），パラジウム炭素（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ｃａｒｂｏｎ）（Ｐｄ／Ｃ）、保持時間（Ｒｔ）、ＳｉＯ２（シリカゲル）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）、硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、水（Ｈ２Ｏ）。
【０２５８】
自動カラムクロマトグラフィー精製は、異なるサイズ（４ｇから１２０ｇまで）の事前充填したシリカゲルカラムを備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ）を用いて行った。ＣｙおよびＥｔＯＡｃまたはＤＣＭおよびＭｅＯＨの漸増性の極性の混合物を溶出液として用いた。分取ＴＬＣを、Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌプレコーティングの０．５ｍｍ  ＴＬＣプレート（ＳＩＬ  Ｇ−５０  ＵＶ２５４）を用いて行った。ＮＭＲ実験は、ＢＢＩプローブおよびＺ勾配を装備したＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００システム（１Ｈについて４００．１３ＭＨｚおよび１３Ｃについて１００．６２ＭＨｚ）で行った。スペクトルは、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）または重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を溶媒として用いて、３００Ｋで獲得した。１Ｈおよび１３Ｃスペクトルの化学シフトを、較正のために残留非重水素化溶媒を用いて記録した（ＣＤＣｌ３：１Ｈについては７．２６ｐｐｍおよび１３Ｃについては７７．１６ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６：１Ｈについては２．５０ｐｐｍ；１３Ｃについては３９．５２ｐｐｍ）。データは以下に従って報告する：化学シフト（ｐｐｍ）、多重度（以下のとおり示す：ｂｓ，ブロード  一重線；ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｐ，五重線，ｓｘ，六重線；ｍ，多重線およびそれらの組み合わせ）、結合定数（Ｊ）ヘルツ（Ｈｚ）および積分強度。ＵＰＬＣ／ＭＳ分析は、エレクトロスプレーイオン化インターフェースおよびフォトダイオードアレイ検出器（Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を装備したＳＱＤ（Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）質量分析計（Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）からなるＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ／ＭＳシステムで施行した。ＰＤＡレンジは２１０〜４００ｎｍであった。分析は、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  カラム（５０×２．１ｍｍＩＤ，粒径１．７μｍ）で、ＶａｎＧｕａｒｄ  ＢＥＨ  Ｃ１８  プレ−カラム（５ｘ２．１ｍｍＩＤ，粒径１．７μｍ）を用いて行った。移動相は、ＡｃＯＨで調整したｐＨ５のＨ２Ｏ中の１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（Ａ）およびｐＨ５のＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（９５：５）中の１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（Ｂ）のいずれかであった。ポジティブモードおよびネガティブモードのエレクトロスプレーイオン化を加えた。分取ＨＰＬＣ／ＭＳによる精製は、エレクトロスプレーイオン化インターフェースおよび２９９８フォトダイオードアレイ検出器（Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を装備した３１００  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ質量分析計（Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）からなるＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで施行した。ＨＰＬＣシステムは、２７４７サンプルマネージャー（Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ）、２５４５バイナリ勾配モジュール（Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ）、システムフルイディックオーガナイザー（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｆｌｕｉｄｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ）および５１５  ＨＰＬＣ  Ｐｕｍｐを備えた。ＰＤＡレンジは、２１０〜４００ｎｍ��あった。精製は、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８（１０×１９ｍｍＩＤ，粒径５μｍ）Ｇｕａｒｄ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅを備えたＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  カラム（１００×１９ｍｍＩＤ，粒径５μｍ）で行った。移動相は、ＡｃＯＨで調整したｐＨ５のＨ２Ｏ中の１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（Ａ）およびｐＨ５のＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（９５：５）中の１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（Ｂ）であった。ポジティブモードおよびネガティブモードのエレクトロスプレーイオン化を用いた。本発明の化合物は、キラルＨＰＬＣ分離に供した。キラルＨＰＬＣによる分析は、ｅ２６９５分離モジュールおよび２９９８フォトダイオードアレイ検出器からなるＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣ装置で行った。ＰＤＡレンジは、２１０〜４００ｎｍであった。分析は、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ  カラム（２５０×４．６ｍｍ  ＩＤ，粒径１０μｍ）でアイソクラチックに行った。移動相は、０．１％ＴＦＡヘプタン／ＥｔＯＨ（９０：１０）、流速１ｍＬ／分、温度２３℃であった。分取キラルＨＰＬＣによる分離は、１５２５バイナリＨＰＬＣポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ  ＩＩＩ、および２９９８フォトダイオードアレイ検出器からなるＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣ装置で施行した。ＵＶ検出は、２４７．５ｎｍであった。精製は、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ  カラム（２５０×１０ｍｍのＩＤ，粒径１０μｍ）でアイソクラチックに行った。移動相は、０．１％  ＴＦＡ  ヘプタン／ＥｔＯＨ（９０：１０）、流速５ｍＬ／分、温度２３℃であった。旋光度は、光源（ＣＨＣｌ３を溶媒としておよび１ｄｍセルを用いて１００ｍＬあたりのグラムで表現した濃度）としてナトリウムランプ（５８９ｎｍ）を用いるＲｕｄｏｌｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ａｕｔｏｐｏｌ  ＩＩ自動旋光計で測定した。
【０２５９】
スキーム２のビフェニル中間体７〜８の調製のための一般的手順（方法Ａ）：ＥＧＭＥ／Ｈ２Ｏ（３：１，４ｍｌ）中の対応するボロン酸の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてスキーム２のアリール中間体５または６（１ｍｍｏｌ）を添加した。濃い反応混合物を室温で１５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈して、Ｃｅｌｉｔｅのプラグを通して濾過した。得られた濾液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３の１Ｍ溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。分離後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、スキーム２の対応するビフェニル中間体７〜８を得た。
【０２６０】
スキーム２のカルバメート中間体９ａ−ｂの調製のための一般的手順（方法Ｂ）：ＭｅＣＮ（０．５Ｍの溶液）中のスキーム２（１ｍｍｏｌ）のビフェニル中間体７ａ−ｂの溶液に、ＤＭＡＰ（０．１ｍｍｏｌ）および対応するイソシアネート（３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１５時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、スキーム２の対応するカルバメート中間体９ａ−ｂを得た。
【０２６１】
スキーム２のリバースカルバメート中間体１０ａ−ｂの調製のための一般的手順（方法Ｃ）：トルエン（０．１Ｍの溶液）中のスキーム２のビフェニル中間体８ａ−ｂ（１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（０．３３ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を１５時間還流した。ＤＭＡＰ（０．１ｍｍｏｌ）および対応するアルコールを次に添加した（５ｍｍｏｌ）。得られた溶液を室温で１５時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、スキーム２の対応するリバースカルバメート中間体１０ａ−ｂを得た。
【０２６２】
スキーム２の酸中間体１１〜１２の調製のための一般的手順（方法Ｄ）：ＴＨＦ（０．１Ｍ溶液）中のスキーム２のカルバメート中間体９ａ−ｂまたはスキーム２のリバースカルバメート中間体１０ａ−ｂの溶液に、６ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、その混合物を、ＵＰＬＣ−ＭＳ分析で出発材料の消失が確認されるまで室温で撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加して、その懸濁物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。エバポレーション後、その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。その残渣を結晶化（Ｅｔ２Ｏ／Ｃｙ、Ｅｔ２Ｏ／ペンタン、ＴＢＭＥ）、分取ＴＬＣ（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）または分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２６３】
化合物１
２−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）プロパン酸
【０２６４】
【化１２】
0005845380.tif 000018
【０２６５】
この表題の化合物は、褐色の透明な油状物として、文献（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００６，１７，４６１−４６４）に報告される手順に従って、２，４−ジフルオロニトロベンゼン（４．７７ｇ、３０ｍｍｏｌ）から出発して得た（４．５０ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４０（ｂｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４ＪＨ−Ｆ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ８ＦＮＯ４は２１３を要し、実測は２１２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６６】
化合物２
メチル２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）プロパノエート
【０２６７】
【化１３】
0005845380.tif 000019
【０２６８】
工程１：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパン酸（４．５０ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．１ｍＬ）を添加して、得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒エバポレーションの後、粗油状物をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈して、ＳｉＯ２のプラグを通して濾過して、メチル２−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）プロパノエートをオレンジがかった茶色の油状物として得た（４．４５ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１０Ｈ１０ＦＮＯ４は２２７を要し、実測は２２６［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６９】
工程２：ＭｅＯＨ（２２２ｍＬ）の中のメチル２−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）プロパノエート（１２．６０ｇ、５５．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（２．３５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、続いてＨＣＯ２ＮＨ４（２０．９８ｇ、３３２．８ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で３時間攪拌した。その溶液をＣｅｌｉｔｅのプラグを通して濾過して、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解して、ＳｉＯ２のプラグを通して濾過して、表題の化合物をオレンジ色の油状物として得た（１０．３３ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．８９，１２．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．５７，８．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，９．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１０Ｈ１２ＦＮＯ２は１９７を要し、実測は１９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
化合物３
メチル２−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）プロパノエート
【０２７１】
【化１４】
0005845380.tif 000020
【０２７２】
Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．７０ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、３ＮのＨＣｌ溶液（２９ｍＬ）中のメチル２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）プロパノエート（１．７５ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり添加した。３０分後、ＮａＩ（１．５４ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら０℃で添加した。この得られた混合物を、５分で室温までゆっくり温め、次いで６０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、次いでその有機相を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ）の１Ｍの溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に溶解して、活性炭で処理し、次いでＣｅｌｉｔｅのプラグを通して濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、黄色い油状物をカラムクロマトグラフィー（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ，９５：５）によって精製して、表題の化合物を淡黄色の油状物として得た（１．７０ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．６４，８．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．９９，８．９７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１０Ｈ１０ＦＩＯ２は３０８を要し、実測は３２５［Ｍ＋Ｈ２Ｏ−Ｈ］−。
【０２７３】
化合物４
メチル２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシフェニル）フェニル］プロパノエート
【０２７４】
【化１５】
0005845380.tif 000021
【０２７５】
この表題の化合物を、メチル２−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）プロパノエート（０．３１ｇ、１ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を用いて一般的方法Ａによって調製した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，９：１）によって精製して、表題の化合物を白色の油状物として得た（２３０ｍｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１５ＦＯ３は２７４を要し、実測は２７３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７６】
化合物５
メチル２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］プロパノエート
【０２７７】
【化１６】
0005845380.tif 000022
【０２７８】
この表題の化合物を一般的方法Ａに従って、ヨウ化アリールを用い、メチル２−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）プロパノエート（３．２７ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．７６ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）によって精製して、表題の化合物を白色の油状物として得た（２．４６ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，１Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｑ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ    １７４．６，１５９．６（ｄ，Ｊ＝２４８．８），１５５．５，１４１．８（ｄ，Ｊ＝７．５），１３７．０，１３０．７（ｄ，Ｊ＝３．７），１２９．６，１２７．４（ｄ，Ｊ＝１３．３），１２３．５（ｄ，Ｊ＝２．０），１２１．４，１１５．９，１１５．２（ｄ，Ｊ＝２３．６），１１４．７，５２．２，４４．９，１８．３。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１５ＦＯ３は２７４を要し、実測は２７３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７９】
化合物６
メチル２−［４−（３−アミノフェニル）−３−フルオロ−フェニル］プロパノエート
【０２８０】
【化１７】
0005845380.tif 000023
【０２８１】
この表題の化合物を一般的方法Ａに従い、ヨウ化アリールメチル２−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）プロパノエート（０．９２ｇ、３ｍｍｏｌ）および３−アミノベンゼンボロン酸一水和物（０．５６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，８：２）によって精製して、この表題の化合物を黄色い油状物として得た（７５０ｍｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄｑ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｑ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１６ＦＮＯ２は２７３を要し、実測は２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
化合物７
メチル２−［４−［３−（シクロヘキシルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパノエート
【０２８３】
【化１８】
0005845380.tif 000024
【０２８４】
この表題の化合物を、一般的方法Ｂに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］プロパノエート（２７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびｃ−ヘキシルイソシアネート（３７６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，９：１）によって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（２６１ｍｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）、１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２６ＦＮＯ４は３９９を要し、実測は４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
化合物８（実施例１）
２−［４−［３−（シクロヘキシルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパン酸
【０２８６】
【化１９】
0005845380.tif 000025
【０２８７】
この表題の化合物を、一般的方法Ｄに従って、メチル２−［４−［３−（シクロヘキシルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパノエート（２６１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（６５ｍｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４５（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝  ７．７，１Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、３．７８（ｑ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、１．２３（ｍ，５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７４．７，１５８．７（ｄ，Ｊ＝２４６．１Ｈｚ）、１５３．３、１５１．２、１４３．４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１３５．９、１３０．６、１２９．４、１２５．７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、１２５．１、１２４．０、１２１．８、１２１．１、１１５．１（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ）、４９．７、４４．０，３２．４、２５．１、２４．５、１８．２。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２４ＦＮＯ４は３８５を要し、実測は３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
化合物９
メチル２−［４−［３−（シクロペンチルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパノエート
【０２８９】
【化２０】
0005845380.tif 000026
【０２９０】
この表題の化合物を、一般的方法Ｂに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］プロパノエート（２７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびｃ−ペンチルイソシアネート（３３３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，９：１）によって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（２３５ｍｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２４ＦＮＯ４は３８５を要し、実測は３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
化合物１０（実施例２）
２−［４−［３−（シクロペンチルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパン酸
【０２９２】
【化２１】
0005845380.tif 000027
【０２９３】
この表題の化合物を、一般的方法Ｄに従って、メチル２−［４−［３−（シクロペンチルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパノエート（２３５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、ＴＢＭＥからの結晶化によって精製して、この表題の化合物を白色の固体として得た（９５ｍｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１Ｈ）、３．８５（ｈ，Ｊ＝６．６，１Ｈ）、３．７８（ｑ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７４．７，１５８．７（ｄ，Ｊ＝２４７．４Ｈｚ）、１５３．６、１５１．１、１４３．４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１３５．９、１３０．６、１２９．４、１２５．７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、１２５．１、１２４．０、１２１．８、１２１．２、１１５．１（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ）、５２．３、４４．０、３２．１、２３．２、１８．２。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２２ＦＮＯ４は３７１を要し、実測は３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
化合物１１
メチル２−［４−［３−（シクロブチルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパノエート
【０２９５】
【化２２】
0005845380.tif 000028
【０２９６】
この表題の化合物を一般的方法Ｂに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］プロパノエート（２７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびｃ−ブチルイソシアネート（２９１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を用いて調製した。粗生成物の無色の油状物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２２ＦＮＯ４は３７１を要し、実測は３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
化合物１２
２−［４−［３−（シクロブチルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパン酸
【０２９８】
【化２３】
0005845380.tif 000029
【０２９９】
この表題の化合物を、一般的方法Ｄに従って、メチル２−［４−［３−（シクロブチルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパノエートを用いて調製した。その粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（６６ｍｇ、２工程によって３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４７（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｈ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、３．７８（ｑ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７４．７，１５８．７（ｄ，Ｊ＝２４６．２Ｈｚ）、１５２．９，１５１．０，１４３．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１３５．９，１３０．６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、１２９．４，１２５．７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、１２５．２、１２４．０、１２１．９、１２１．２、１１５．１（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ）、４５．７、４４．０、３０．１、１８．２、１４．３。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ４は３５７を要し、実測は３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
化合物１３
メチル２−［４−［３−（シクロプロピルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパノエート
【０３０１】
【化２４】
0005845380.tif 000030
【０３０２】
この表題の化合物を一般的方法Ｂに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］プロパノエート（２７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびｃ−プロピルイソシアネート（２５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，９：１）によって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（５９ｍｇ、３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、５．２４（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７９（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ４は３５７を要し、実測は３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
化合物１４
２−［４−［３−（シクロプロピルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパン酸
【０３０４】
【化２５】
0005845380.tif 000031
【０３０５】
この表題の化合物を、一般的方法Ｄに従って、メチル２−［４−［３−（シクロプロピルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパノエート（５９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（３５ｍｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４８（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、３．７８（ｑ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）、０．５０（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７４．７，１５８．７（ｄ，Ｊ＝２４６．５Ｈｚ）、１５４．８，１５１．０，１４３．４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１３５．９，１３０．６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、１２９．４、１２５．７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、１２５．２、１２４．０、１２１．８、１２１．２、１１５．１（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ）、４４．０、２３．０、１８．２、５．７。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ４は３４３を要し、実測は３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
化合物１５
メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（イソプロピルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパノエート
【０３０７】
【化２６】
0005845380.tif 000032
【０３０８】
この表題の化合物を一般的方法Ｂに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］プロパノエート（１５７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソシアネート（１４５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，８：２）によって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（１５９ｍｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２２ＦＮＯ４は３５９を要し、実測は３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
化合物１６
２−［３−フルオロ−４−［３−（イソプロピルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパン酸
【０３１０】
【化２７】
0005845380.tif 000033
【０３１１】
この表題の化合物を、一般的方法Ｄに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（イソプロピルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパノエート（１５９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を結晶化によってペンタン／Ｅｔ２Ｏから精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（６５ｍｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７５．３，１５９．２（ｄ，Ｊ＝２４６．５Ｈｚ）、１５３．７，１５１．６，１４３．９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１３６．４，１３１．１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１２９．８，１２６．２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、１２５．６，１２４．５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、１２２．３，１２１．７，１１５．６（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ）、４４．５，４３．１，２２．８，１８．７。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２０ＦＮＯ４は３４５を要し、実測は３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
化合物１７
メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（イソブチルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパノエート
【０３１３】
【化２８】
0005845380.tif 000034
【０３１４】
この表題の化合物を一般的方法Ｂに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］プロパノエート（１２９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびイソブチルイソシアネート（１４０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，９：１）によって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（１３８ｍｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２４ＦＮＯ４は３７３を要し、実測は３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
化合物１８（実施例３）
２−［３−フルオロ−４−［３−（イソブチルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパン酸
【０３１６】
【化２９】
0005845380.tif 000035
【０３１７】
この表題の化合物を、一般的方法Ｄに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（イソブチルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパノエート（１３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、結晶化によってペンタン／Ｅｔ２Ｏから精製して、この表題の化合物を白色の固体として得た（５７ｍｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７５．２，１５９．２（ｄ，Ｊ＝２４６．３Ｈｚ）、１５４．９、１５１．７、１４３．９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１３６．４、１３１．１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１２９．９、１２６．２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、１２５．６、１２４．５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、１２２．３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、１２１．６、１１５．６（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ）、４８．５、４４．５、２８．７、２０．４、１８．７．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２２ＦＮＯ４は３５９を要し、実測は３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
化合物１９
メチル２−［４−［３−（シクロヘキシルメチルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパノエート
【０３１９】
【化３０】
0005845380.tif 000036
【０３２０】
この表題の化合物を一般的方法Ｂに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］プロパノエート（１３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびｃ−ヘキシルメチルイソシアネート（２０９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，９：１）によって精製して、この表題の化合物を白色の固体として得た（１６５ｍｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄｔ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，５Ｈ）、１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．００（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２８ＦＮＯ４は４１３を要し、実測は４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
化合物２０  （実施例４）
２−［４−［３−（シクロヘキシルメチルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパン酸
【０３２２】
【化３１】
0005845380.tif 000037
【０３２３】
この表題の化合物を、一般的方法Ｄに従って、メチル２−［４−［３−（シクロヘキシルメチルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパノエート（１５７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を結晶化によってペンタン／Ｅｔ２Ｏから精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（９３ｍｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４６（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，５Ｈ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｍ，３Ｈ）、０．９０（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７５．２、１５９．２（ｄ，Ｊ＝２４６．４Ｈｚ）、１５４．８，１５１．７，１４３．９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１３６．４、１３１．１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１２９．９、１２６．２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、１２５．６、１２４．５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、１２２．３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１２１．６、１１５．６（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ）、４７．２、４４．５，３８．１、３０．７、２６．５、２５．８、１８．７．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２６ＦＮＯ４は３９９を要し、実測は４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
化合物２１
メチル２−［４−［３−（２−シクロヘキシルエチルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパノエート
【０３２５】
【化３２】
0005845380.tif 000038
【０３２６】
この表題の化合物を一般的方法Ｂに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］プロパノエート（１３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびｃ−ヘキシルエチルイソシアネート（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，９：１）によって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（１７９ｍｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，３Ｈ）、４．９７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｑ，Ｊ＝７．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，５Ｈ）、１．５３（ｍ，６Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、０．９６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ３０ＦＮＯ４は４２７を要し、実測は４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
化合物２２（実施例５）
２−［４−［３−（２−シクロヘキシルエチルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパン酸（５）
【０３２８】
【化３３】
0005845380.tif 000039
【０３２９】
この表題の化合物を、一般的方法Ｄに従って、メチル２−［４−［３−（２−シクロヘキシルエチルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパノエート（１４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、結晶化によってペンタン／Ｅｔ２Ｏから精製して、この表題の化合物を白色の固体として得た（９８ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６（ｑ，Ｊ＝１７．４，１５．６Ｈｚ，５Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｑ，Ｊ＝１０．４，９．６Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７４．７，１５８．７（ｄ，Ｊ＝２４６．５Ｈｚ）、１５４．１、１５１．２、１４３．４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１３５．９、１３０．６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１２９．４，１２５．７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、１２５．１、１２４．０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、１２１．８、１２１．１、１１５．１（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ）、４４．０、３８．２、３６．６、３４．４、３２．６、２６．０、２５．７、１８．２．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２８ＦＮＯ４は４１３を要し、実測は４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
化合物２３
メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（フェニルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパノエート
【０３３１】
【化３４】
0005845380.tif 000040
【０３３２】
この表題の化合物を一般的方法Ｂに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］プロパノエート（１３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアネート（１７９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を用いて、無色の油状物として調製し（１６１ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２０ＦＮＯ４は３９３を要し、実測は３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
化合物２４
２−［３−フルオロ−４−［３−（フェニルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパン酸
【０３３４】
【化３５】
0005845380.tif 000041
【０３３５】
この表題の化合物を、一般的方法Ｄに従ってメチル２−［３−フルオロ−４−［３−（フェニルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパノエート（１６１ｍｇ）を用いて調製した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（３１ｍｇ、最後の２工程によって２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４８（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７４．７，１５８．８（ｄ，Ｊ＝２４６．５Ｈｚ）、１５１．５，１５０．５，１４３．５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１３８．５、１３６．１、１３０．６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、１２９．６、１２８．８、１２５．７、１２５．６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、１２４．０、１２２．９、１２２．０、１２１．３、１１８．４、１１５．２（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ）、４４．１、１８．２。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ１８ＦＮＯ４は３７９を要し、実測は３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
化合物２５
メチル２−［４−［３−（ベンジルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパノエート
【０３３７】
【化３６】
0005845380.tif 000042
【０３３８】
この表題の化合物を一般的方法Ｂに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］プロパノエート（１３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびベンジルイソシアネート（１９９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて、無色の油状物として調製し、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２２ＦＮＯ４は４０７を要し、実測は４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
化合物２６（実施例６）
２−［４−［３−（ベンジルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパン酸
【０３４０】
【化３７】
0005845380.tif 000043
【０３４１】
この表題の化合物を、一般的方法Ｄに従って、メチル２−［４−［３−（ベンジルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパノエートを用いて調製した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（６９ｍｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｔ，Ｊ＝６．１，１Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝６．１，２Ｈ）、３．７８（ｑ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７４．７、１５８．７（ｄ，Ｊ＝２４６．３Ｈｚ）、１５４．５、１５１．１、１４３．４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１３９．１、１３５．９、１３０．６、１２９．４、１２８．３、１２７．１、１２６．９、１２５．７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、１２５．３、１２４．０、１２１．８、１２１．２２、１１５．１（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ）、４４．０，４４．０、１８．２。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２０ＦＮＯ４は３９３を要し、実測は３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
化合物２７
メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（フェネチルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］
【０３４３】
【化３８】
0005845380.tif 000044
【０３４４】
この表題の化合物を一般的方法Ｂに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］プロパノエート（１３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびフェニルエチルイソシアネート（２２１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，９：１）によって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（１６５ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｍ，９Ｈ）、７．１３（ｍ，３Ｈ）、５．１２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｑ，Ｊ＝  ７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２４ＦＮＯ４は４２１を要し、実測は４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
化合物２８（実施例７）
２−［３−フルオロ−４−［３−（フェネチルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパン酸
【０３４６】
【化３９】
0005845380.tif 000045
【０３４７】
この表題の化合物を、一般的方法Ｄに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（フェネチルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパノエートを用いて調製した。その粗生成物を、結晶化によってＥｔ２Ｏ／ペンタンから精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（５８ｍｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，８Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７５．２，１５９．２（ｄ，Ｊ＝２４５．８Ｈｚ）、１５４．６，１５１．、１４３．９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１３９．５，１３６．４、１３１．１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、１２９．９、１２９．１、１２８．８、１２６．６、１２６．２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、１２５．７、１２４．５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、１２２．３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、１２１．６、１１５．６（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ）、４４．５、４２．５、３５．６、１８．７。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２２ＦＮＯ４は４０７を要し、実測は４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
化合物２９
メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（３−フェニルプロピルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］−プロパノエート
【０３４９】
【化４０】
0005845380.tif 000046
【０３５０】
この表題の化合物を、一般的方法Ｂに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］プロパノエート（１３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびフェニルプロピルイソシアネート（２４１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，９：１）によって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（１７４ｍｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｍ，３Ｈ）、５．１１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ２６ＦＮＯ４は４３５を要し、実測は４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
化合物３０（実施例８）
２−［３−フルオロ−４−［３−（３−フェニルプロピルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパン酸
【０３５２】
【化４１】
0005845380.tif 000047
【０３５３】
この表題の化合物を、一般的方法Ｄに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（３−フェニルプロピルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパノエート（１７４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、分取ＴＬＣ（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ，５：５）によって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（４４ｍｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４７（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，９Ｈ）、３．７８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７５．２，１５９．２（ｄ，Ｊ＝２４６．１Ｈｚ）、１５４．７、１５１．６、１４３．９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１４２．０，１３６．４、１３１．１、１２９．９、１２８．７、１２８．７、１２６．２、１２５．７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１２４．５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、１２２．３、１２１．７０、１１５．６（ｄ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ）、４４．５、４０．５、３２．８、３１．４、１８．７。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２４ＦＮＯ４は４２１を要し、実測は４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
化合物３１
メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（４−フェニルブチルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパノエート
【０３５５】
【化４２】
0005845380.tif 000048
【０３５６】
この表題の化合物を一般的方法Ｂに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］プロパノエート（１２１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびフェニルプロピルイソシアネート（２３１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，８：２）によって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（１７１ｍｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、５．０２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ２８ＦＮＯ４は４４９を要し、実測は４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
化合物３２（実施例９）
２−［３−フルオロ−４−［３−（４−フェニルブチルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパン酸
【０３５８】
【化４３】
0005845380.tif 000049
【０３５９】
この表題の化合物を、一般的方法Ｄに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（４−フェニルブチルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパノエート（１７１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、分取ＴＬＣ（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ，５：５）によって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（７０ｍｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，９Ｈ）、３．７８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７５．２，１５９．２（ｄ，Ｊ＝２４６．３Ｈｚ）、１５４．７，１５１．６，１４３．９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１４２．５，１３６．４，１３１．０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１２９．９，１２８．７，１２８．６，１２６．２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、１２６．１，１２５．７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、１２４．５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、１２２．３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、１２１．６，１１５．６（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ）、４４．５，４０．７，３５．２，２９．３，２８．７，１８．７４。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ２６ＦＮＯ４は４３５を要し、実測は４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
化合物３３
メチル２−［４−［３−（エチルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパノエート
【０３６１】
【化４４】
0005845380.tif 000050
【０３６２】
この表題の化合物を、一般的方法Ｂに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］プロパノエート（１８５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアネート（１４５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，８：２）によって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（１７６ｍｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２０ＦＮＯ４は３４５を要し、実測は３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
化合物３４
２−［４−［３−（エチルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパン酸
【０３６４】
【化４５】
0005845380.tif 000051
【０３６５】
この表題の化合物を、一般的方法Ｄに従って、メチル２−［４−［３−（エチルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパノエート（１０４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、結晶化によって、Ｅｔ２Ｏ／ペンタンから精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（３７ｍｇ、３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４８（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７５．３、１５９．２（ｄ，Ｊ＝２４５．９Ｈｚ）、１５４．５、１５１．６、１４３．９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１３６．４、１３１．１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１２９．９、１２６．２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、１２５．７、１２４．５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１２２．３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、１２１．７、１１５．６（ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ）、４４．５、３５．７、１８．７，１５．３。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１８ＦＮＯ４は３３１を要し、実測は３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
化合物３５
メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（プロピルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパノエート
【０３６７】
【化４６】
0005845380.tif 000052
【０３６８】
表題の化合物を一般的方法Ｂに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］プロパノエート（１３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびｎ−プロピルイソシアネート（１２８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，９：１）によって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（８７ｍｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、５．０４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１（ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２２ＦＮＯ４は３５９を要し、実測は３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
化合物３６
２−［３−フルオロ−４−［３−（プロピルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパン酸
【０３７０】
【化４７】
0005845380.tif 000053
【０３７１】
この表題の化合物を、一般的方法Ｄに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（プロピルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパノエート（８７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、分取ＴＬＣ（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，５：５）によって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（５７ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４７（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄｔ，Ｊ＝９．９，３．９，１．７Ｈｚ，３Ｈ）、７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７４．７，１５８．７（ｄ，Ｊ＝２４６．５Ｈｚ）、１５４．２，１５１．２，１４３．４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１３５．９、１３０．６、１２９．４、１２５．７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、１２５．１、１２４．０、１２１．８、１２１．１、１１５．１（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ）、４４．０、４２．２、２２．４、１８．２、１１．２。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２０ＦＮＯ４は、３４５を要し、実測は３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
化合物３７
メチル２−［４−［３−（ブチルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパノエート
【０３７３】
【化４８】
0005845380.tif 000054
【０３７４】
表題の化合物を一般的方法Ｂに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］プロパノエート（１３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルイソシアネート（１４９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ、９：１）によって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（１３５ｍｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｐ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、７．３０（ｓ，０Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、５．０４（ｓ，０Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝７．２，０Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）、３．２８（ｑ，Ｊ＝６．７，１Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）、１．４０（ｄｑ，Ｊ＝１４．４，７．１，１Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２４ＦＮＯ４は３７３を要し、実測は３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
化合物３８（実施例１０）
２−［４−［３−（ブチルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパン酸
【０３７６】
【化４９】
0005845380.tif 000055
【０３７７】
この表題の化合物を、一般的方法Ｄに従って、メチル２−［４−［３−（ブチルカルバモイルオキシ）フェニル］−３−フルオロ−フェニル］プロパノエート（１３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、結晶化によってＣｙ／Ｅｔ２Ｏから精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（７５ｍｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４８（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７４．８、１５８．８（ｄ，Ｊ＝２４６．０Ｈｚ）、１５４．２、１５１．２、１４３．４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１３５．９、１３０．６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、１２９．４、１２５．７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、１２５．２、１２４．０、１２１．８、１２１．２、１１５．２（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ）、４４．１、４０．１、３１．３、１９．４、１８．２、１３．６。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２２ＦＮＯ４は３５９を要し、実測は３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
化合物３９
メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（ペンチルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパノエート
【０３７９】
【化５０】
0005845380.tif 000056
【０３８０】
表題の化合物を一般的方法Ｂに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］プロパノエート（１２８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびｎ−ペンチルイソシアネート（１５９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，９：１）によって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（１５８ｍｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、５．０２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６（ｍ，４Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２６ＦＮＯ４は３８７を要し、実測は３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
化合物４０（実施例１１）
２−［３−フルオロ−４−［３−（ペンチルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパン酸
【０３８２】
【化５１】
0005845380.tif 000057
【０３８３】
この表題の化合物を、一般的方法Ｄに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（ペンチルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパノエート（１４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、結晶化によってペンタン／Ｅｔ２Ｏから精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（８５ｍｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４０（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９（ｍ，４Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７５．２，１５９．２（ｄ，Ｊ＝２４６．４Ｈｚ）、１５４．６、１５１．７、１４３．９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１３６．４、１３１．１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１２９．９、１２６．２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、１２５．６、１２４．５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、１２２．３、１２１．６、１１５．６（ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ）、４４．５、４０．９、２９．３、２８．９、２２．２、１８．７、１４．３８。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２４ＦＮＯ４は３７３を要し、実測は３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
化合物４１
メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（ヘキシルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパノエート
【０３８５】
【化５２】
0005845380.tif 000058
【０３８６】
表題の化合物を一般的方法Ｂに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］プロパノエート（１３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびｎヘキシルイソシアネート（１９１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，９：１）によって精製して、この表題の化合物を白色の固体として得た（１７０ｍｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｍ，６Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２８ＦＮＯ４は４０１を要し、実測は４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
化合物４２（実施例１２）
２−［３−フルオロ−４−［３−（ヘキシルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパン酸
【０３８８】
【化５３】
0005845380.tif 000059
【０３８９】
この表題の化合物を、一般的方法Ｄに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（ヘキシルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパノエート（１４２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、結晶化によって、Ｅｔ２Ｏ／ペンタンから精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（４１ｍｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７５．２、１５９．２（ｄ，Ｊ＝２４６．４Ｈｚ）、１５４．６、１５１．７、１４３．９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１３６．４、１３１．０、１２９．９、１２６．２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、１２５．６、１２４．５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１２２．３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、１２１．６、１１５．６（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ）、４４．５、４０．９、３１．４、２９．６、２６．３、２２．５、１８．７、１４．３。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２６ＦＮＯ４は３８７を要し、実測は３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
化合物４３
メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（ヘプチルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパノエート
【０３９１】
【化５４】
0005845380.tif 000060
【０３９２】
この表題の化合物を、一般的方法Ｂに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］プロパノエート（１３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびｎ−ヘプチルイソシアネート（２１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，９：１）によって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（１７１ｍｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｑ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、５．０１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３３（ｍ，８Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３０ＦＮＯ４は４１５を要し、実測は４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
化合物４４（実施例１３）
２−［３−フルオロ−４−［３−（ヘプチルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパン酸
【０３９４】
【化５５】
0005845380.tif 000061
【０３９５】
この表題の化合物を、一般的方法Ｄに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（ヘプチルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパノエート（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、結晶化によってペンタン／Ｅｔ２Ｏから精製して、この表題の化合物を白色の固体として得た（８５ｍｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４７（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７（ｍ，８Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７４．７，１５８．７（ｄ，Ｊ＝２４６．５Ｈｚ）、１５４．１、１５１．２、１４３．４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１３５．９、１３０．６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１２９．４、１２５．７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、１２５．２、１２４．０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、１２１．８、１２１．１、１５．１（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ）、４４．０、４０．４、３１．２、２９．１、２８．３、２６．１、２２．０、１８．２、１３．９ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２８ＦＮＯ４は４０１を要し、実測は４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
化合物４５
メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（オクチルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパノエート
【０３９７】
【化５６】
0005845380.tif 000062
【０３９８】
表題の化合物を一般的方法Ｂに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］プロパノエート（１０９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびｎ−オクチルイソシアネート（１８６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，９：１）によって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（１７１ｍｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｍ，１０Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ３２ＦＮＯ４は４２９を要し、実測は４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
化合物４６（実施例１４）
２−［３−フルオロ−４−［３−（オクチルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパン酸
【０４００】
【化５７】
0005845380.tif 000063
【０４０１】
この表題の化合物を、一般的方法Ｄに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（オクチルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパノエート（１４１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、結晶化によってペンタン／Ｅｔ２Ｏから精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（４１ｍｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１０Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７５．２，１５９．２（ｄ，Ｊ＝２４６．４Ｈｚ）、１５４．６，１５１．７，１４３．９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１３６．４，１３１．０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１２９．９，１２６．２３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、１２５．６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、１２４．５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、１２２．３，１２１．６，１１５．６（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ）、４４．５，４０．９，３１．７，２９．６，２９．１，２９．１，２６．７，２２．５，１８．７，１４．４．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３０ＦＮＯ４は４１５を要し、実測は４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
化合物４７
３−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェニル］フェノール
【０４０３】
【化５８】
0005845380.tif 000064
【０４０４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＺｒＣｌ４（２９１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１８９ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。試薬の混合の際に、ガス発生が直ちに観察され、クリーム色になった懸濁液が得られた。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］プロパノエート（２７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応を２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）の添加によって注意深くクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。その溶媒を、減圧下で取り除いて、その残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，７：３）によって精製して表題の化合物を白色の固体として得た（２３５ｍｇ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１、２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５９．９（ｄ，Ｊ＝２４５．０Ｈｚ）、１５５．７、１４５．７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１３７．３、１３０．８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１２９．８、１２６．９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、１２３．６、１２１．５、１１６．０、１１５．１（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ）、１１４．７、６８．５，４２．１、１７．６。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１５ＦＯ２は２４６を要し、実測は２４５［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０５】
化合物４８（実施例１５）
［３−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェニル］フェニル］Ｎ−ヘキシルカルバメート
【０４０６】
【化５９】
0005845380.tif 000065
【０４０７】
この表題の化合物を、一般的方法Ｂに従って、３−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェニル］フェノール（１２３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびｎ−ヘキシルイソシアネート（１２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，９：１）によって精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た（１３７ｍｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０Ｈ）、２．８７（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｍ，７Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５８．８（ｄ，Ｊ＝２４６．０Ｈｚ）、１５４．１、１５１．１、１４７．７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１３６．２、１３０．１、１２９．３、１２５．１、１２４．８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、１２４．０、１２１．７、１２０．９、１１４．９（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ）、６６．５、４１．４、４０．４、３０．９、２９．１、２５．８、２２．０、１７．７、１３．８。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２８ＦＮＯ３は３７３を要し、実測は３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
化合物４９
メチル２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）アセテート
【０４０９】
【化６０】
0005845380.tif 000066
【０４１０】
ＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中の２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）酢酸（１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．１ｍＬ）を添加して、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒エバポレーション後、粗油状物をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈して、ＳｉＯ２のプラグを通してろ過して、表題の化合物を黄色い液体として得た（１．０８ｇ、量）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ９ＦＯ３は１８４を要し、実測は１８３［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１１】
化合物５０
メチル２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］アセテート
【０４１２】
【化６１】
0005845380.tif 000067
【０４１３】
ＤＣＭ（２４ｍＬ）中のメチル２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）アセテート（１．０８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．４８ｍｌ，８．８２ｍｍｏｌ）を、０℃で、窒素雰囲気下で５分間にわたって撹拌しながら滴下し、続いて５分間にわたってＥｔ３Ｎ（２．４６ｍＬ，１７．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで、その反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、引き続いてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を、相分離カートリッジを通過させることによって乾燥して、減圧下でエバポレートした。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｙ中で０〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を黄色の油状物として得た（１．８６ｇ、ｑｕａｎｔ．）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１０Ｈ８Ｆ４Ｏ５Ｓは３１６を要し、実測は３１５［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１４】
化合物５１
メチル２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］アセテート
【０４１５】
【化６２】
0005845380.tif 000068
【０４１６】
表題の化合物を一般的方法Ａに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］アセテート（１．８６ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．９７ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，９：１）によって精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た（３５０ｍｇ、ＵＰＬＣ／ＭＳ分析によって測定して純度８１％）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１３ＦＯ３は２６０を要し、実測は２５９［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１７】
化合物５２
メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（ヘキシルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］アセテート
【０４１８】
【化６３】
0005845380.tif 000069
【０４１９】
表題の化合物を一般的方法Ｂに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］アセテート（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびｎ−ヘキシルイソシアネート（１９１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，９：１）によって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（１２３ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，０Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，０Ｈ）、３．７３（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，１Ｈ）、３．２７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２６ＦＮＯ４は３８７を要し、実測は３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
化合物５３（実施例１６）
２−［３−フルオロ−４−［３−（ヘキシルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］酢酸
【０４２１】
【化６４】
0005845380.tif 000070
【０４２２】
この表題の化合物を、一般的方法Ｄに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（ヘキシルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］アセテート（１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて調製した。粗生成物を、結晶化によってペンタン／Ｅｔ２Ｏから精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（７３ｍｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｑ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．０６（ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｍ，６Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７２．１，１５８．６（ｄ，Ｊ＝２４５．９Ｈｚ）、１５４．２，１５１．２，１３７．２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１３６．０，１３０．３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１２９．４，１２６．０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、１２５．５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、１２５．２，１２１．８，１２１．１，１１７．１（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ）、４０．４、３９．８、３０．９、２９．１、２５．８９、２２．０、１３．８。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２４ＦＮＯ４は３７３を要し、実測は３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
化合物５４
メチル２−［３−フルオロ−４−［２−（ヘキシルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパノエート
【０４２４】
【化６５】
0005845380.tif 000071
【０４２５】
表題の化合物を一般的方法Ｂに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシフェニル）フェニル］プロパノエート（１３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびｎ−ヘキシルイソシアネート（１９１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，９：１）によって精製して、表題の化合物を白色の油状物として（１７８ｍｇ、８８％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、４．８４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２８ＦＮＯ４は４０１を要し、実測は４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
化合物５５（実施例１７）
２−［３−フルオロ−４−［２−（ヘキシルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパン酸
【０４２７】
【化６６】
0005845380.tif 000072
【０４２８】
この表題の化合物を、一般的方法Ｄに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−［２−（ヘキシルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパノエート（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いて調製した。その粗生成物を、分取ＴＬＣ（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，５：５）によって精製して、表題の化合物を白色の油状物として得た（１７５ｍｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４７（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｍ，３Ｈ）、３．７６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，８Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７４．８，１５８．９（ｄ，Ｊ＝２４６．２Ｈｚ）、１５４．０、１４８．５、１４３．２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１３１．３、１３１．０、１２８．９、１２８．１、１２５．０、１２３．３、１２３．３、１２３．１、１１４．５（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ）、４４．１、４０．２、３０．８、２８．９、２５．６、２２．０、１８．３、１３．８。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２６ＦＮＯ４は３８７を要し、実測は３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
化合物５６
メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（ヘキソキシカルボニルアミノ）フェニル］フェニル］プロパノエート
【０４３０】
【化６７】
0005845380.tif 000073
【０４３１】
この表題の化合物を、一般的方法Ｃに従って、メチル２−［４−（３−アミノフェニル）−３−フルオロ−フェニル］プロパノエート（１１４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびｎ−ヘキサノール（２２４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を用いて調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ、９：１）によって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（１４５ｍｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２８ＦＮＯ４は４０１を要し、実測は４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
化合物５７（実施例１８）
２−［３−フルオロ−４−［３−（ヘキソキシカルボニルアミノ）フェニル］フェニル］プロパン酸
【０４３３】
【化６８】
0005845380.tif 000074
【０４３４】
表題の化合物を一般的方法Ｄに従って、メチル２−［３−フルオロ−４−［３−（ヘキソキシカルボニルアミノ）フェニル］フェニル］プロパノエート（１４３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いて調製した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ，５：５）によって精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（８２ｍｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４６（ｓ，１Ｈ）、９．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｍ，６Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７５．３，１５９．２（ｄ，Ｊ＝２４６．１Ｈｚ）、１５４．１，１４３．６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１３９．９，１３５．８，１３０．９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１２９．４４，１２７．０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、１２４．４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、１２３．１，１１８．９，１１８．０，１１５．６（ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ）、６４．７，４４．５，３１．３，２８．９，２５．５，２２．５，１８．７，１４．３。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２６ＦＮＯ４は３８７を要し、実測は３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
上記に示す詳細な説明および実施例から、本発明の化合物によって達成される利点が証明される。具体的には、このような化合物は、ＦＡＡＨおよびＣＯＸ類のシングルターゲットまたはマルチターゲットのインヒビターとして機能することが、驚くべきことにかつ有利に可能であることが証明された。
【０４３６】
化合物５８（実施例１９）
（−）−２−［３−フルオロ−４−［３−（ヘキシルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパン酸、（−）−実施例１２：［α］Ｄ２０＝−２９±１．６（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３）。ｅｅ％（検出器ＵＶ２４７．５ｎｍ）≧９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７５．２，１５９．２（ｄ，１０  Ｊ＝２４６．４Ｈｚ）、１５４．６、１５１．７、１４３．９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１３６．４、１３１．０、１２９．９、１２６．２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、１２５．６、１２４．５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１２２．３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、１２１．６、１１５．６（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ）、４４．５、４０．９、３１．４、２９．６、２６．３、２２．５、１８．７、１４．３。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２６ＦＮＯ４は３８７を要し、実測は３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。分析キラルＨＰＬＣでＲｔ、１５．９０分および分取キラルＨＰＬＣでＲｔ，１９．６７分。
【０４３７】
化合物５９（実施例２０）
（＋）−２−［３−フルオロ−４−［３−（ヘキシルカルバモイルオキシ）フェニル］フェニル］プロパン酸、（＋）−実施例１２：［α］Ｄ２０＝＋２７±２．２（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３）。ｅｅ％（検出器ＵＶ２４７．５ｎｍ）≧９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７５．２、１５９．２（ｄ，１０  Ｊ＝２４６．４Ｈｚ）、１５４．６、１５１．７、１４３．９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１３６．４、１３１．０、１２９．９、１２６．２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、１２５．６、１２４．５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１２２．３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、１２１．６、１１５．６（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ）、４４．５、４０．９、３１．４、２９．６、２６．３、２２．５、１８．７、１４．３。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２６ＦＮＯ４は３８７を要し、実測は３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。分析キラルＨＰＬＣでＲｔ、２６．８０分および分取キラルＨＰＬＣでＲｔ，３４．０８分。
【図１】
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【図２】
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