(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物またはその薬学的に容認可能な塩を含む、網膜の障害を治療するための医薬組成物：
【化１】
0006038051.tif 000008
式Ｉ
式中、Ｚは、
【化２】
0006038051.tif 000009
Ｒ1はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、−ＮＲ3Ｒ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3Ｒ3、およびヘテロ原子で置換されたＣ1〜Ｃ8アルキルから成る群から選択され、前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択され、前記ヘテロ原子は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、およびＣ1〜Ｃ8ハロアルキルから成る群から選択される置換基でさらに置換されていてもよく、
各Ｒ3は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、およびＣ3〜Ｃ8シクロアルキルから成る群から選択され、  Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、およびＣ3〜Ｃ8シクロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ4は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、並びに、−ＯＲ8、−ＮＲ8Ｒ8、および−ＳＲ8から成る群から選択される置換基で置換されたＣ1〜Ｃ8アルキルから成る群から選択され、Ｒ8は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ8アルキルから成る群から選択され、
ｊは、Ｚと式Ｉ中のピラゾール環との結合部位を表し、
Ｘは酸素であり、
Ｘ1はＣ（Ｒ2）2であり、
Ｙは、Ｒ6で置換されている炭素であり、
各Ｒ6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、−ＮＲ7Ｒ7、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ7、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ7Ｒ7、およびヘテロ原子で置換されたＣ1〜Ｃ8アルキルから成る群から選択され、前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択され、前記ヘテロ原子はさらに、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、およびＣ1〜Ｃ8ハロアルキルから成る群から選択される置換基で置換されてもよく、
各Ｒ7は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ8アルキルから成る群から選択され、ｐは、１、２、または３であり、ｎは、０、１、または２であり、およびｍは、０、１、または２である。
【請求項２】
前記化合物は、構造
【化３】
0006038051.tif 000010
またはその薬学的に容認可能な塩を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記化合物は、コハク酸塩として投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記網膜疾患は、加齢黄斑変性、網膜色素変性、スターガルト病および他の網膜ジストロフィ、黄斑浮腫、網膜剥離、網膜の外傷、網膜腫瘍、およびこれらに関連する網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、急性後部多発性斑状色素上皮症、ならびに急性網膜色素上皮炎から成る群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記化合物は、経口投与される、または眼内にそれを注入することによって投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
網膜の障害を治療するための医薬の製造における、下記式Ｉの化合物またはその薬学的に容認可能な塩の使用：
【化４】
0006038051.tif 000011
式Ｉ
式中、Ｚは、
【化５】
0006038051.tif 000012
Ｒ1はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、−ＮＲ3Ｒ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3Ｒ3、およびヘテロ原子で置換されたＣ1〜Ｃ8アルキルから成る群から選択され、前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択され、前記ヘテロ原子は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、およびＣ1〜Ｃ8ハロアルキルから成る群から選択される置換基でさらに置換されていてもよく、
各Ｒ3は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、およびＣ3〜Ｃ8シクロアルキルから成る群から選択され、  Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、およびＣ3〜Ｃ8シクロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ4は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、並びに、−ＯＲ8、−ＮＲ8Ｒ8、および−ＳＲ8から成る群から選択される置換基で置換されたＣ1〜Ｃ8アルキルから成る群から選択され、Ｒ8は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ8アルキルから成る群から選択され、
ｊは、Ｚと式Ｉ中のピラゾール環との結合部位を表し、
Ｘは酸素であり、
Ｘ1はＣ（Ｒ2）2であり、
Ｙは、Ｒ6で置換されている炭素であり、
各Ｒ6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、−ＮＲ7Ｒ7、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ7、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ7Ｒ7、およびヘテロ原子で置換されたＣ1〜Ｃ8アルキルから成る群から選択され、前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択され、前記ヘテロ原子はさらに、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、およびＣ1〜Ｃ8ハロアルキルから成る群から選択される置換基で置換されてもよく、
各Ｒ7は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ8アルキルから成る群から選択され、ｐは、１、２、または３であり、ｎは、０、１、または２であり、およびｍは、０、１、または２である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、全て、参照することによって、全体として本明細書に組み込まれる、２０１１年２月１８日出願の米国特許仮出願第６１／４４４，５８７号、２０１１年５月３日出願の第６１／４８２，１０６号、２０１１年２月１８日出願の第６１／４４４，６０２号、および２０１１年５月３日出願の第６１／４８２，０９７号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、有効なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤である、ヘテロ芳香族化合物の使用に関し、具体的には、網膜疾患を治療するための選択的ＰＤＥ１０阻害剤に関する。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、網膜の障害を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効量の式Ｉの化合物、
【化１】
0006038051.tif 000002
式Ｉ
またはその薬学的に容認可能な塩を投与することを含み、
Ｚは、
【化２】
0006038051.tif 000003
Ｒ1はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、４〜７員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、−ＮＲ3Ｒ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3Ｒ3、およびヘテロ原子で置換されたＣ1〜Ｃ8アルキルから成る群から選択され、ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択され、ヘテロ原子はさらに、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、およびＣ1〜Ｃ8ハロアルキルから成る群から選択される、置換基で置換されてもよく、
各Ｒ3は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、およびＣ3〜Ｃ8シクロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、およびＣ3〜Ｃ8シクロアルキルから成る群から選択され、
ＨＥＴ1は、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから成る群から選択され、単環式および二環式ヘテロアリールは、随意に、少なくとも１つのＲ4で置換されてもよく、
Ｒ4は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、および−ＯＲ8、−ＮＲ8Ｒ8、および−ＳＲ8から成る群から選択される、置換基で置換されたＣ1〜Ｃ8アルキルから成る群から選択され、Ｒ8は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ8アルキルから成る群から選択され、
ＨＥＴ2は、単環式または二環式ヘテロアリールであり、単環式および二環式ヘテロアリールは、随意に、少なくとも１つのＲ5で置換され、ＨＥＴ2は、テトラゾールではないことを条件とし、
Ｒ5は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、−ＮＲ7Ｒ7、およびＣ1〜Ｃ8ハロアルキルから成る群から選択され、
Ｂ1およびＢ2は、独立して、炭素および窒素から成る群から選択される、Ｈｅｔ1中の隣接する原子であり、
結合ｊは、ＺとＢ2との間の共有結合であり、
結合ｋは、Ｂ1とＢ2との間のＨｅｔ1中の共有結合であり、
ＸおよびＸ1はそれぞれ、独立して、酸素、硫黄、Ｃ（Ｒ2）2、およびＮＲ2から成る群から選択され、但し、ＸまたはＸ1のうちの少なくとも１つは、炭素であり、
Ｙは、炭素および窒素から成る群から選択され、但し、Ｙが炭素であるとき、Ｒ6で置換され、
各Ｒ6は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、−ＮＲ7Ｒ7、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ7、およびＣ（Ｏ）−ＮＲ7Ｒ7、ヘテロ原子で置換されたＣ1〜Ｃ8アルキルから成る群から選択され、ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択され、ヘテロ原子はさらに、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、およびＣ1〜Ｃ8ハロアルキルから成る群から選択される、置換基で置換されてもよく、
各Ｒ7は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ8アルキルから成る群から選択され、ｐは、１、２、または３であり、ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０、１、または２である、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】化合物ＭＰ−１０が、ＡＢＣＡ４／ＲＤＨ８マウスモデルにおいて、ＥＲＧ機能の喪失を防止することを示す。
【図２】化合物ＭＰ−１０が、ＡＢＣＡ４／ＲＤＨ８マウスモデルにおいて、光受容細胞の喪失を保護することを示す。グレードが高いほど、より多くの光受容細胞の喪失を示す。
【図３】ＳＬＯによる自己蛍光の測定によって、化合物ＭＰ−１０が、モデルマウス網膜において、自己蛍光の出現を減少させることが実証されることを示す。
【図４】抗ヒトＰＤＥ１０Ａ  Ａｂ．（Ａｂｃａｍ  １４６２２−１００）による免疫組織化学によって示されるように、ＰＤＥ１０Ａが、ヒトおよび非ヒト霊長類において、光受容体内に発現されることを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
網膜の病気
【０００６】
本発明の化合物は、網膜の疾患を治療するために使用されてもよい。出願人による「網膜の疾患」とは、網膜、その周囲組織、または眼の正常機能を損なわせる、網膜の何らかの病気を意味する。これらは、黄斑変性、近視性網膜変性、糖尿病性網膜症、脈絡膜新生血管膜、黄斑浮腫（類嚢胞黄斑浮腫および黄斑の腫れとも称される）、網膜上膜（黄斑ひだ）、黄斑円孔、網膜炎（網膜色素変性等）、黄斑ジストロフィ（スターガルト病若年性黄斑変性、ベスト卵黄状ジストロフィ、錐体ジストロフィ、および網膜色素上皮のパターンジストロフィ等）、網膜剥離、網膜の外傷、網膜腫瘍、およびこれらに関連する網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、急性後部多発性斑状網膜色素上皮症、急性網膜色素上皮炎、およびブドウ膜炎（虹彩炎、扁平部炎、脈絡膜炎、網膜炎、および脈絡網膜炎を含む）を含む。
【０００７】
加齢黄斑変性とも称される黄斑変性は、米国における５０歳以上の人の失明の最も一般的な原因であり、その有病率は、年齢とともに増加する。ＡＭＤは、湿潤（新生血管）または乾燥（非新生血管）型のいずれかとして分類される。疾患の乾燥型が、最も一般的である。中心網膜が、歪曲、着色、または最も一般には、薄くなる時、網膜色素上皮の萎縮および黄斑光受容体の損失と関連付けられたプロセスを引き起こす。その結果は、中心地図状萎縮である。疾患の湿潤型は、最も深刻な視力喪失に関与する。湿潤型は、通常、老化と関連付けられるが、ＡＩＤＳを伴う個人において悪化され得る、ヒストプラスマ症等の深刻な近視およびいくつかの眼内感染症を含む、湿潤型黄斑変性を引き起こし得る、他の疾患とも関連付けられる。湿潤型は、網膜色素上皮を通して成長する異常血管を特徴とし、出血、滲出、瘢痕化、または網膜剥離をもたらす。
【０００８】
糖尿病と関連付けられた網膜症は、１型糖尿病の失明の主要原因であって、かつ２型糖尿病でもよく見られる。網膜症の程度は、糖尿病の持続時間に依存し、概して、糖尿病の発病から１０年以上後に生じ始める。糖尿病性網膜症は、（１）毛細血管透過性の増加、浮腫、出血、微細動脈瘤、および滲出液を特徴とする、非増殖性または背景糖尿病網膜症、または２）網膜から硝子体に延在する新血管形成、瘢痕化、線維組織形成、および網膜剥離の潜在性を特徴とする増殖性網膜症として、分類され得る。糖尿病性網膜症は、少なくとも部分的に、高血糖に起因する糖化タンパク質の発達によって生じると考えられている。糖化タンパク質は、遊離基を生成し、酸化組織損傷およびグルタチオン等の細胞の活性酸素種（ＲＯＳ）スカベンジャーの喪失をもたらす。
【０００９】
脈絡膜新生血管膜において、脈絡膜に起因する異常血管は、網膜の層を通して成長する。もろい新しい血管は、容易に壊れ、血液および流体を網膜の層内に鬱血させる。
【００１０】
疾患、損傷、または手術の結果として生じ得る黄斑浮腫において、流体は、中心視のぼやけ、乱れを生じる、黄斑の層内に集まる。
【００１１】
網膜上膜は、黄斑にわたって形成するセロハン状の膜であり、ぼやけおよび乱れを生じさせることによって、中心視に影響を及ぼす。それが進むにつれて、黄斑上の薄膜の牽引は、腫れを引き起こし得る。疾患は、ほとんどの場合、７５歳を超える人々において見られる。
【００１２】
網膜色素変性は、夜盲症および進行性の周辺視野の喪失を特徴とする網膜変性であって、最終的に、完全失明をもたらす。検眼鏡での変化は、暗いモザイク状のレチナール色素沈着、網膜血管の減衰、視神経乳頭の蝋様蒼白、および進行型の黄斑変性を含む。ある場合には、色素沈着の欠如があり得る。網膜色素変性は、硝子体の変性混濁および白内障と関連付けられることができる。
【００１３】
黄斑ジストロフィは、集合的に、多数の人々における深刻な視力喪失の原因である、疾患の異種基に適用される用語である。黄斑ジストロフィの共通する特性は、網膜の黄斑における光受容細胞の変性に起因する、中心視の進行性喪失である。黄斑ジストロフィの多くの形態において、疾患の末期は、法的盲をもたらす。２０を超える黄斑ジストロフィの型が、公知である。これらのいくつかは、例えば、加齢黄斑変性、スターガルト病様優性黄斑変性、劣性スターガルト病、否定型卵黄状黄斑ジストロフィ（ＶＭＤ１）、アッシャー症候基１Ｂ型、常染色体優性新生血管炎症性硝子体網膜症、家族性滲出性硝子体網膜症、およびベスト病黄斑ジストロフィ（遺伝性黄斑ジストロフィ、またはベスト病卵黄状黄ジストロフィ（ＶＭＤ２）としても公知）である。
【００１４】
スターガルト病様優性黄斑ジストロフィ（染色体優性斑状皮膚萎縮とも呼ばれる）は、若年発症黄斑変性である。本疾患に苦しむ患者は、概して、幼児期、通常の視力を有するが、小児期の間、視力喪失が始まると、法的盲へと急速に進行する。臨床的に、鮮明な境界を伴う萎縮性黄斑病変の存在を特徴とし、多くの場合、黄色眼底斑点と関連付けられる。
【００１５】
ベスト病黄斑ジストロフィは、未知の生化学的要因の遺伝性常染色体優性黄斑ジストロフィである。疾患は、小児期から４０歳に及び得る、発病の年齢を有する。臨床症状は、初期段階では、黄斑の下にある網膜色素上皮（ＲＰＥ）内に黄色がかった有形リポフスチンの異常蓄積を含む。これは、ＲＰＥの特徴的「卵黄」外観および段階的な視力の喪失を引き起こす。加齢とともに、ＲＰＥは、リポフスチンの蓄積が、消散し、瘢痕化および新血管形成が生じるのに伴って、ますます破壊される。これらの変化は、さらなる視力喪失に付随して起こる。
【００１６】
スターガルト病様優性黄斑ジストロフィおよびベスト病黄斑ジストロフィに見られる病理学的特徴は、先進国における老齢患者の失明の主な原因である、加齢黄斑ジストロフィ（ＡＭＤ）において見られる特徴と同様に様々である。
【００１７】
網膜剥離は、網膜の感覚層が、網膜色素上皮および脈絡膜のその下層の支持組織から分離される時、生じる。概して、網膜剥離は、自然発症的に生じ得る、または外傷に起因し得るかのいずれかである、網膜裂傷または硝子体牽引の存在によって引き起こされる。網膜剥離はまた、早産児の未熟児網膜症または糖尿病患者の糖尿病性網膜症等の病理に起因し得る。網膜剥離の症候は、無痛であって、片目の突発性の部分または完全視力喪失である。裂傷がある時、または、その下層構造から網膜の分離を生じさせる牽引がある時、液体硝子体は、開口部を通って、網膜下腔内へと通過し、さらなる網膜下腔内の滲出を誘発する。網膜は、徐々に、下層の網膜色素上皮から分離および剥離する。これは、外側網膜から、脈絡膜からの酸素および栄養素のその通常供給を奪う。時間とともに、網膜剥離はまた、網膜の外側部分に位置付けられる光受容細胞の喪失に起因する、視力喪失をもたらす。
【００１８】
出願人による「治療」とは、医学的に処置することを意味する。本用語は、黄斑変性に付随する、視力の低下等の網膜疾患の症状を軽減するため、ならびにその病気に付随する異常血管増大等の疾患と関連付けられた、生理学的変化に対処するために、本発明の化合物を投与することを含む。
【００１９】
本発明の化合物
発明の概要に記載されるように、本発明は、網膜疾患を治療するために、式Ｉの化合物またはその薬学的に容認可能な塩を提供する。
【００２０】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ中、ＨＥＴ1は、５員環ヘテロアリール基である。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ中、ＨＥＴ1は、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、およびイミダゾールから成る群から選択される。
【００２２】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ中、ＨＥＴ2は、４−ピリジル、４−ピリダジン、およびイソオキサゾールから成る群から選択される。
【００２３】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ中、ＨＥＴ2は、４−ピリジルである。
【００２４】
別の実施形態では、式Ｉ中、化合物は、
【化３】
0006038051.tif 000004
またはその薬学的に容認可能な塩から成る群から選択され、ｊ、ｋ、Ｚ  ＨＥＴ2、およびＲ4は、上記式Ｉにおいて定義される通りである。
【００２５】
0006038051.tif 000005
またはその薬学的に容認可能な塩を有する。
【００２６】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、構造
【化４】
0006038051.tif 000006
またはその薬学的に容認可能な塩を有する。
【００２７】
本発明の方法の別の実施形態では、式Ｉ中、Ｙは、炭素および窒素から成る群から選択され、但し、２つ以上のＹが、窒素ではない。
【００２８】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ中、Ｘ1は、炭素であって、Ｘは、酸素である。
【００２９】
本発明の別の実施形態では、全てのＹが、炭素である（すなわち、ヘテロアリールは、キノリンである）。
【００３０】
別の実施形態では、式Ｉ中、ＨＥＴ1は、テトラゾールではない。
【００３１】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、
２−［−４−（４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［４−（２−メチル−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［４−（２−エチル−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［４−（１−エチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
ジメチル−（２−｛４−ピリジン−４−イル−３−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−エチル）−アミン、
ジメチル−（２−｛４−ピリジン−４−イル−５−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−エチル）−アミン、
１−｛４−ピリジン−４−イル−３−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール、
１−｛４−ピリジン−４−イル−５−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール、
２−［４−（２−イソプロピル−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［４−（４−ピリジン−４イル−イソオキサゾール−５−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［４−（５−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［４−（２−メチル−５−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［４−（２−メチル−６−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェノキシメチル］−キノリン
２−［４−（２−メチル−６−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１．５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェノキシメチル］−キノリン２−［４−（４−ピリダジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［４−（１−メチル−４−ピリダジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［４−（２−メチル−４−ピリダジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［−４−（４−ピリミジン−４イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［４−（４−ピリダジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル｝−キノリン、
２−｛４−［４−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシメチル｝−キノリン、
２−｛４−［２−メチル−４−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシメチル｝−キノリン
２−｛４−［１−メチル−４−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシメチル｝−キノリン
２−｛４−［２−メチル−５−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−４−イル］−フェノキシメチル）−キノリン、
２−［４−（２−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［４−（３−メチル−５−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノキサリン
７−クロロ−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン塩酸塩、
６−フルオロ−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン塩酸塩、
２−［２−フルオロ−４−（４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［２−フルオロ−４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［２，３−ジフルオロ−４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［３−フルオロ−４−（４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［４−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［４−（１−メチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−キノリン２−［４−（メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−メチル−１−｛４−ピリジン−４−イル−３−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール、
２−メチル−１−｛４−ピリジン−４−イル−５−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール、
（Ｒ）−１−｛４−ピリジン−４−イル−３−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ピラゾール−１−イル）−プロパン−２−オール、
（Ｓ）−１−｛４−ピリジン−４−イル−３−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール、
２−［４−（１−イソプロピル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［４−（１−イソブチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−［１．８］ナフチリジン、
２−｛２−［４−（４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−エチル｝−キノリン、
２−｛２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−エチル｝−キノリン、
２−（４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシメチル｝−キノリン、
２−｛４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシメチル｝−キノリン、
２−｛４−［１−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシメチル｝−キノリン、
ジメチル−（４−｛１−メチル−３−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−アミン、
２−［４−（５−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［４−（３−メチル−５−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［２−クロロ−４−（４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［２−クロロ−４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［４−（４−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［４−（５−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［４−（３−メチル−５−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［４−（２−ピリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［４−（５−メチル−２−ピリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
８−メトキシ−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キナゾリン、
２−［３−フルオロ−４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
４−クロロ−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン、
４−メトキシ−２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン  
ジメチル−｛２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリン−４−イル｝−アミン、
２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジルオキシ］−キノリンジコハク酸塩、
２−（（４−（５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）フェノキシ）メチル）キノリン、
２−（（４−（２−メチル−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）フェノキシ）メチル）キノリン、
２−（（４−（３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）メチル）キノリン、
２−（（４−（１，３−ジメチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）メチル）キノリン、
２−（（４−（１，５−ジメチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ）メチル）キノリン、
２−（１−（４−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ）エチル）キノリン、
２−（（４−（５−（ピリジン−４−イル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェノキシ）メチル）キノリン、
２−（（４−（２−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェノキシ）メチル）キノリン、
２−（（４−（３−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェノキシ）メチル）キノリン、
２−（（４−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノキシ）メチル）キノリン、
２−（（４−（５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）キノリン、
２−（（４−（２−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）キノリン、
２−（（４−（２−エチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）キノリン、
２−（（４−（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）キノリン、
およびその薬学的に容認可能な塩から成る群から選択される。
【００３２】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、
２−｛４−［ピリジン−４−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシメチル｝−キノリン、
２−｛４−［ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３イル］−フェノキシメチル｝−キノリン、
２−｛３−フルオロ−４−［４−ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３イル］−フェノキシメチル｝−キノリン、
２−｛３−フルオロ−４−［４−ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシメチル｝−キノキサリン、
２−｛４−［４−ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）１Ｈ−ピラゾール−３イル］−フェノキシメチル｝−キノキサリン、
およびその薬学的に容認可能な塩から成る群から選択される。
【００３３】
前述の化合物は、国際公開第２００６／０７２８２８Ａ２号に説明されている。
【００３４】
一好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、コハク酸塩として投与される。
別の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、構造
【化５】
0006038051.tif 000007
またはその薬学的に容認可能な塩と、一実施形態では、化合物のコハク酸塩を有する。
【００３５】
本化合物（遊離塩基形態）の化学名は、２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−キノリンである。公知のＰＦ−２５４５９２０またはＭＰ−１０としても知られる、本化合物を作製するための方法はまた、米国特許第７，４２９，６６５号に見出され得、その内容は、あらゆる目的のために、その全体として、参照することによって組み込まれる。
【００３６】
本化合物のコハク酸塩は、その内容が、参照することによって本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１０／０６３０８９号に従って、以下のように調製され得る。２５℃の酢酸エチル（７５ｍｌ）中２−（（４−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈピラゾール−３−イル）フェノキシ）メチル）キノリン（３．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の遊離塩基の溶液に、２５℃の７５ｍｌの酢酸エチル中９００ｍｇ（７．６ｍｍｏｌ）のコハク酸を添加する。次いで、混合物を、１２時間、２５℃で撹拌する。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる。規定量の使用によって、本手順から、白色角柱形状の結晶として、３．１３ｇの標題化合物が得られる。
【００３７】
式Ｉの化合物は、光学中心を有し得、したがって、異なるエナンチオマーおよびジアステレオマー構成で生じ得る。本発明は、全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、および式Ｉのそのような化合物の他の立体異性体、ならびにラセミ化合物およびラセミ混合物およびその立体異性体の他の混合物を含む。
【００３８】
式Ｉの化合物の薬学的に容認可能な塩は、その酸付加塩および塩基性塩を含む。好適な酸付加塩は、無毒性塩を形成する、酸から形成される。実施例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラマート、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩が挙げられるが、それらに限定されない。好適な塩基性塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。実施例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられるが、それらに限定されない。酸と塩基のヘミ塩（例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩）もまた、形成され得る。
好適な塩に関する概説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【００３９】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶に至る範囲の一連の固体状態で存在し得る。「非晶質」という用語は、物質が分子レベルで長距離秩序を欠いており、温度に応じて、固体または液体の物理的性質を示し得る状態を指す。通常、このような物質は、固体の性質を示しながらも特有のＸ線回折パターンを示さず、より正式には液体であると記述される。加熱すると、固体の性質から液体の性質への変化が起こるが、これは、通常、二次の状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする。「結晶」という用語は、物質が分子レベルで規則的な整った内部構造を有し、明確なピークを伴う特有のＸ線回折パターンを示す固相を指す。このような物質も、十分に加熱したとき、液体の性質を示すが、固体から液体への変化は、通常、一次の相転移（「融点」）を特徴とする。本発明の化合物はまた、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在し得る。
「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物および１つ以上の薬学的に容認可能な溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体について述べるのに使用する。「水和物」という用語は、溶媒が水であるときに用いる。
【００４０】
本発明の化合物はまた、適切な条件下に置いたとき、中間状態（中間相または液晶）で存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融解物または溶液）の中間である。温度変化の結果として生じる中間状態は「温度転移型」であると記述され、水や別の溶媒等の第２の成分を加えた結果として起こるものは「濃度転移型」であると記述される。濃度転移型の中間相を形成する潜在性を有する化合物は、「両親媒性」であると記述され、イオン性（−ＣＯＯ-Ｎａ+、−ＣＯＯ-Ｋ+、または−ＳＯ3-Ｎａ+等）または非イオン性（−Ｎ-Ｎ+（ＣＨ3）3等）の極性頭基を有する分子から成る。より多くの情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ，１９７０年）を参照されたい。
【００４１】
以下、式Ｉの化合物への全ての言及は、その塩、溶媒和物、多構成要素複合体、および液晶、ならびにその塩の溶媒和物、多構成要素複合体、および液晶への言及を包含する。
【００４２】
本発明の化合物は、その多形体および晶相、以下に定義されるようなそのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）、ならびに式Ｉの同位体的に標識された化合物を全て含む、上記に定義されるような式Ｉの化合物を含む。
【００４３】
示されるように、式Ｉの化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた、本発明の範囲内である。したがって、式Ｉの化合物のある誘導体は、それら自体薬理学的活性を殆どまたは全く有することができないが、身体内または上に投与されると、例えば、加水分解性開裂によって、所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換され得る。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（Ｅｄ．Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出され得る。
【００４４】
本発明によるプロドラッグは、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５年）によるＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓに記載の通り、式Ｉの化合物に存在する適切な官能基を、例えば、「プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）」として当業者に公知のある部分で置き換えることによって生成することができる。
【００４５】
本発明によるプロドラッグのいくつかの実施例として、以下が挙げられるが、それらに限定されない。
（ｉ）式Ｉの化合物が、カルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）、そのエステルを含有する例、例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルによって置き換えられる、化合物、
（ｉｉ）式Ｉの化合物が、アルコール官能基（−ＯＨ）、そのエーテルを含有する例、例えば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルオキシメチルによって置き換えられる、化合物、および
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が、第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ2または−ＮＨＲ、ここでは、Ｒ≠Ｈ）、そのアミドを含有する例、例えば、場合によって、式Ｉの化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、（Ｃ1〜Ｃ10）アルカノイルによって置き換えられる、化合物。
【００４６】
前述の実施例および他のプロドラッグタイプの実施例に従う、置換基のさらなる実施例は、前述の参考文献に見出され得る。さらに、式Ｉのある化合物自体は、式Ｉの他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【００４７】
また、本発明の範囲内に含まれるのは、式Ｉの化合物の代謝物、すなわち、薬物の投与に応じて、生体内で形成される化合物である。本発明による代謝物のいくつかの実施例として、以下が挙げられるが、それらに限定されない。
（ｉ）式Ｉの化合物が、メチル基、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ3→−ＣＨ2ＯＨ）を含有する例、
（ｉｉ）式Ｉの化合物が、アルコキシ基、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）を含有する例、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が、第３級アミノ基、その第２級アミノ誘導体（−ＮＲ1Ｒ2→−ＮＨＲ1または−ＮＨＲ2）を含有する例、
（ｉｖ）式Ｉの化合物が、第２級アミノ基、その第１級誘導体（−ＮＨＲ1→−ＮＨ2）を含有する例、
（ｖ）式Ｉの化合物がフェニル部分、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、を含有する例、および
（ｖｉ）式Ｉの化合物が、アミド基、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ2→ＣＯＯＨ）を含有する例、
（ｖｉｉ）化合物が、芳香族窒素原子または第３級脂肪族アミン官能基、そのＮ−酸化物誘導体を含有する例。
【００４８】
第３級アミン官能基中に窒素原子を有する式Ｉの化合物はさらに、酸素で置換されてもよい（すなわち、Ｎ−酸化物）。
【００４９】
１つ以上の非対称炭素原子を含有する式Ｉの化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。式Ｉの化合物が、アルケニル基またはアルケニレン基を含有する場合、幾何的シス／トランス（または、Ｚ／Ｅ）異性体が、可能性として考えられる。構造異性体が、低エネルギー障壁を介して、相互交換可能である場合、互変異性（「互変異性」）が生じ得る。これは、例えば、イミノ、ケト、またはオキシム基を含有する式Ｉの化合物では、プロトン互変異性の形態をとり、または芳香族部分を含有する化合物では、いわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。単一化合物が、２つ以上のタイプの異性を呈し得るということになる。
【００５０】
本発明の方法では、２つ以上のタイプの異性を呈する化合物を含む、式Ｉの化合物の全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体の形態、ならびにその１つ以上の混合物が、使用され得る。また、対イオンが、光学的に活性である、例えば、ｄ−乳酸または／−リジン、またはラセミ、例えば、ｄｌ−酒石酸またはｄｌ−アルギニンである、酸付加塩または塩基性塩も含まれる。
【００５１】
本発明の方法において使用される化合物を作製する方法は、米国特許第７，４２９，６６５号および国際出願公開第２００６／０７２８２８号に説明されており、その両方の全内容は、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【００５２】
用語「アルキル」は、本明細書で使用される際、別途示されない限り、直線または分岐部分を有する、飽和一価炭化水素ラジカルを含む。アルキル基の実施例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５３】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用される際、別途示されない限り、少なくとも１つの炭素−炭素に重結合を有する、アルキル部分を含む（アルキルは、上記で定義されている通り）。アルケニルの実施例として、エテニルおよびプロペニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５４】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用される際、別途示されない限り、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、アルキル部分を含む（アルキルは、上記で定義されている通り）。アルキニル基の実施例として、エチニルおよび２−プロピニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５５】
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用される際、別途示されない限り、単独でまたは別の基の一部として、本明細書で用いられるように、酸素原子と連結したアルキル基を指す。
【００５６】
用語「アルキルチオ」は、本明細書で使用される際、別途示されない限り、単独でまたは別の基の一部として、本明細書で用いられるように、硫黄原子を通して連結された前述のアルキル基のいずれかを含む。
【００５７】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で使用される際、単独でまたは別の基の一部として、本明細書で用いられるように、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を指す。
【００５８】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される際、別途示されない限り、アルキル基と連結された少なくとも１つのハロ基を指す。ハロアルキル基の実施例として、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメチル、およびフルオロメチル基が挙げられるが、それらに限定されない。用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用される際、別途示されない限り、非芳香族飽和環状アルキル部分を含み、アルキルは、上記に定義された通りである。シクロアルキルの実施例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５９】
用語「アリール」は、本明細書で使用される際、別途示されない限り、フェニル、ナフチル、インデニル、およびフルオレニル等の１つの水素の除去により、芳香族炭化水素が誘導される有機ラジカルを含む。「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である、縮合環基を包含する。
【００６０】
用語「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、および同等物は、本明細書で使用される際、１つ以上のヘテロ原子、好ましくは、それぞれが好ましくは、酸素、硫黄、および窒素から選択される、１〜４のヘテロ原子を含有する、非芳香族環状基を指す。本発明の複素環基はまた、１つ以上のオキソ部分で置換された環系も含み得る。非芳香族複素環基の実施例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［４．３］オクチル、および１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチルである。
【００６１】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される際、１つ以上のヘテロ原子（好ましくは、酸素、硫黄、および窒素）、好ましくは、１〜４のヘテロ原子を含有する芳香族基を指す。基の少なくとも１つの環が芳香族である、１つ以上のヘテロ原子を含有する複環状基は、「ヘテロアリール」基である。本発明のヘテロアリール基はまた、１つ以上のオキソ部分で置換された環系も含み得る。第３級窒素を含有するヘテロアリール基はまた、さらに、酸素で置換され得る（すなわち、Ｎ−酸化物）。
【００６２】
ヘテロアリール基の実施例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾイル、ピリミジニル、ピラゾイル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびアザインドリルである。明確にするために、用語「ヘテロアリール」は、式Ｉの置換基Ｚ中にヘテロアリール構造（すなわち、Ｙを含有するヘテロアリール構造）を含む。
【００６３】
別途示されない限り、用語「１つ以上の」置換基、または「少なくとも１つの」置換基は、本明細書で使用される際、利用可能な結合部位の数に基づいて、可能性として考えられる、１から最大数の置換基を指す。
【００６４】
別途示されない限り、炭化水素から誘導される前述の基は全て、最大約１〜約２０個の炭素原子（例えば、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、Ｃ3〜Ｃ20シクロアルキル、３〜２０員環ヘテロシクロアルキル；Ｃ6〜Ｃ20アリール、５〜２０員環ヘテロアリール等）、または１〜約１５個の炭素原子（例えば、Ｃ1〜Ｃ15アルキル、Ｃ2〜Ｃ15アルケニル、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、３〜１５員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ15アリール、５〜１５員環ヘテロアリール等）、または１〜約１２個の炭素原子、または１〜約８個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子を有し得る。
【００６５】
製剤および投与
本発明の化合物は、経口、経皮（例えば、パッチの使用を通して）、経鼻、舌下、直腸、非経口、または局所経路のいずれかを介して投与されてもよい。一実施形態では、化合物は、眼内への注入によって送達される。局所投与は、化合物が、網膜の障害の治療に有効であるように十分に高い用量を達成する可能性が低い。
【００６６】
一実施形態では、化合物は、１日あたり約０．２５ｍｇから最大約１５００ｍｇに及ぶ用量で投与され、別の実施形態では、化合物は、単回または分割量において、１日あたり０．２５から約３００ｍｇの用量で投与され、別の実施形態では、化合物は、１日に体重のｋｇあたり０．０１ｍｇから約１０ｍｇの用量で投与されるが、必然的に治療される対象者の体重および健康状態および選択される特定の投与経路、ならびに治療に対する個人の反応、選択される製剤、および患者が治療される時間の長さに応じて、変形例が生じるであろう。いくつかの事例では、１日あたり０．２５ｍｇ未満の用量が、適度であり得る一方、他の場合では、依然として、より大量の用量が、いかなる有害な副作用も生じさせることなく、採用され得るが、そのようなより大量の用量は、最初に、１日を通して投与されるために、いくつかの少量の用量に分割されることを前提とする。
【００６７】
活性化合物は、以前に示されたいくつかの経路のいずれかによって、単独で、あるいは薬学的に容認可能な担体または希釈剤と組み合わせて投与されることができる。より具体的には、活性化合物は、多種の異なる剤形で投与されることができ、例えば、それらは、錠剤、カプセル、経皮パッチ、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディー、粉末、噴霧剤、クリーム、膏薬、座薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水溶液、懸濁液、注射溶液、エリキシル剤、シロップ、および同等物の形式の種々の薬学的に容認可能な不活性担体と組み合わせられてもよい。そのような担体は、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体、および種々の無毒性有機溶剤を含む。加えて、経口医薬品は、好適に加糖および／または風味付けされることができる。一般に、活性化合物は、体重あたり約５．０％から約７０％に及ぶ濃度レベルでそのような剤形において存在する。
【００６８】
経口投与のために、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤は、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン）、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤とともに、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、およびアカシアのような粒状化結合剤と共に使用することができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクのような滑剤を、錠剤化の目的に使用することができる。類似タイプの固体組成物もまた、ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもでき、これに関連した好ましい物質として、また、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液および／またはエリキシルが、経口投与のために所望されるとき、活性成分が、種々の甘味剤または香味剤、着色物質、および、所望する場合には、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、および種々のそれらの組み合わせ等の希釈剤とともに、乳化および／または懸濁剤と組み合わせられ得る。
【００６９】
非経口投与のために、限定されないが、ゴマ油、落花生油、または水性プロピレングリコール等の薬学的に容認可能な油性または水性賦形剤中の活性化合物の溶液が、用いられ得る。水溶液は、好適に緩衝され、必要に応じて、液体希釈剤は先ず等張にされなければならない。
【００７０】
溶液の調製は、滅菌条件下で行われ、当業者に公知の標準的医薬技法によって容易に達成される。非経口投与は、静脈内、関節内、筋肉内、および皮下形態を含む、注射によって行われてもよい。水溶液は、静脈注射目的に好適である。油性溶液は、関節内、筋肉内、および皮下注射の目的に好適である。
【００７１】
また、活性化合物を局所的に投与することも可能であって、これは、標準的な医薬的慣例に従って、クリーム、貼布、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏、および同等物によって行うことができる。
【００７２】
実施例
本発明は、以下の実施例によって例証される。本発明の化合物は、以下の実験プロトコルによって試験された。
（１）マウスに、１０ｍｇ／ｋｇまたは溶媒を１日２回投与する（腹腔内投与）。
（２）第３日目、マウスは、最初の投与から２時間後と、最終投与の６時間前に、３０分間、１０，０００ルクスの光に暴露される。
（３）第１１日目、ＥＲＧ測定が、行われる。
（４）第１２日目、マウスは、網膜組織診のために犠牲にされる。
【００７３】
ＥＲＧ機能アッセイによって、網膜の機能完全性を測定する。本アッセイでは、薬物治療マウスは、機能の喪失は殆ど示さない一方、溶媒治療マウスは、深刻な機能喪失を示した（図１）。加えて、光受容細胞もまた、図２に示されるように、本研究において全面的に保護された。本モデルでは、自己蛍光が、網膜が変性するにつれて現れる。図３は、本発明の化合物が、本自己蛍光を減少させ得ることを示す。
【００７４】
ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒト網膜における免疫組織化学研究において、発明者らは、ＰＤＥ１０Ａタンパク質が、光受容体およびＲＰＥ／脈絡膜中に発現されることを実証した（図４）。
【００７５】
これらのデータによって、網膜疾患の治療における本発明の化合物の可用性が確認される。
【００７６】
本明細書に開示される、全ての参考文献（特許公報または科学／雑誌刊行物を問わず）は、あらゆる目的のために、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【００７７】
本発明に説明される具体的実施形態の詳細は、限定として解釈されるものではない。種々の均等物および修正が、本発明の本質および範囲から逸脱することなく、行われてもよく、そのような均等物実施形態は、本発明の一部であることを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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