(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
0005992615.tif 000310
ただし、
R1は水素原子、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、又はシアノ基であり、
MはCH又はNであり、
LはO、NH、又はN(CH3)であり、
AはCR5又はNであり、
WはCR6又はNであり、
R2、R5及びR6はそれぞれ独立的に水素原子，C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、C3-7シクロアルキル基、又はシアノ基であり、
X、Y、Zはそれぞれ独立的にCH又はNであり、
R3及びR4はそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C2-6アルケニル基、ヒドロキシル-C1-6アルキル基、ジ-(C1-6アルキルアミノ)-C1-6アルキル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、C3-7シクロアルキルアミノ基、ジ-(C1-6アルキル)アミノ基、アミノ-C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ-C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシカルボニル-C1-6アルキルアミノ基、ジ-(C1-6アルコキシ-C1-6アルキル)アミノ基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-6アルキル)アミノカルボニル基、C3-7シクロアルキルアミノカルボニル基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルコキシ基、ヒドロキシル-C1-6アルコキシ基、C1-6ハロゲン化アルコキシ基、アミノ-C1-6アルキル基、アミノ-C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C2-6アルケニルスルホニル基、C3-7シクロアルキルスルホニル基、任意にBで置換された複素環、任意にBで置換されたアリール基、任意にBで置換されたヘテロアリール基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、C2-6アルケニルスルホニルアミノ基、C3-7シクロアルキルスルホニルアミノ基、アミド基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C2-6アルケニルカルボニルアミノ基、C3-7シクロアルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルコキシカルボニルアミノ基、C3-7シクロアルコキシカルボニルアミノ基、ウレイド基、C3-7シクロアルキル基、C3-7ハロゲン化シクロアルキル基、ヘテロシクリルオキシ基、ピペリジニルアミノ基、N-メチル-ピペリジニル-4-カルボニル基、ピペラジニル-C1-6アルキル基、ピロリルカルボニルアミノ基、N-メチル-ピペリジニルカルボニルアミノ基、又はヘテロシクリル-C1-6アルコキシ基であり、或いは、
R3とR4は、それらと結合している芳香族環における原子と3〜8員環を形成し、
Bは水素原子、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アリール基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、C3-7シクロアルキルアミノ基、ジ-(C1-6アルキル)アミノ基、シアノ基、又はC3-7シクロアルキル基である。
【請求項２】
真ん中の芳香族環におけるNHCONHとL置換基は1,3-配置にある請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
真ん中の芳香族環におけるNHCONHとL置換基は1,4-配置にある請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
LはOである請求項1〜3のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
LはNH又はN(CH3)である請求項1〜3のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
X、Y及びZはいずれもCHである請求項1〜5のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
XとYとZの1つはNであり、他の2つはCHである請求項1〜5のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
MはCHである請求項1〜7のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
MはNである請求項1〜7のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
AはCR5である請求項1〜9のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
AはNである請求項1〜9のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
WはCR6である請求項1〜11のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
WはNである請求項1〜11のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
R1は水素原子又はC1-3アルキル基である請求項1〜13のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
R2、R5及びR6はそれぞれ独立的に水素原子、C1-3アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、又はシアノ基である請求項1〜14のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
R3及びR4はそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C2-6アルケニル基、ヒドロキシル-C1-6アルキル基、ジ-(C1-6アルキルアミノ)-C1-6アルキル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、C3-7シクロアルキルアミノ基、ジ-(C1-6アルキル)アミノ基、アミノ-C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ-C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシカルボニル-C1-6アルキルアミノ基、ジ-(C1-6アルコキシ-C1-6アルキル)アミノ基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-6アルキル)アミノカルボニル基、C3-7シクロアルキルアミノカルボニル基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルコキシ基、ヒドロキシル-C1-6アルコキシ基、C1-6ハロゲン化アルコキシ基、アミノ-C1-6アルキル基、アミノ-C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C2-6アルケニルスルホニル基、C3-7シクロアルキルスルホニル基、任意にBで置換された複素環、任意にBで置換されたアリール基、任意にBで置換されたヘテロアリール基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、C2-6アルケニルスルホニルアミノ基、C3-7シクロアルキルスルホニルアミノ基、アミド基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C2-6アルケニルカルボニルアミノ基、C3-7シクロアルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルコキシカルボニルアミノ基、C3-7シクロアルコキシカルボニルアミノ基、ウレイド基、C3-7シクロアルキル基、C3-7ハロゲン化シクロアルキル基、ヘテロシクリルオキシ基、ピペリジニルアミノ基、N-メチルピペリジニル-4-カルボニル基、ピペラジニル-C1-6アルキル基、ピロリルカルボニルアミノ基、N-メチルピペリジニルカルボニルアミノ基、又はヘテロシクリル-C1-6アルコキシ基である請求項1〜15のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
R3とR4の１つ又は両者とも独立的にピロリルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、フラニルオキシ基及びアゼチジニルオキシ基から選ばれるヘテロシクリルオキシ基である請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
R3とR4の１つ又は両者とも独立的に任意的に置換された、フェニル基とナフチル基から選ばれたアリール基である請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
R3とR4の１つ又は両者とも独立的に任意的に置換された、フリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、1,2,3-チアジアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、キノリニル基及びイソキノリニル基から選ばれたヘテロアリール基である請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
ヘテロアリール基はピリジニル基、オキサゾリル基、又はトリアゾリル基である請求項19に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
R3とR4の１つ又は両者とも独立的に任意的に置換された、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル、アゼピニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、モルホリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、キヌクリジニル基、チアジアゾリジニル基、ベンゾチアゾリジニル基、ベンゾピロリジニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオモルホリニル基、1-オキソ-チオモルホリニル基、1,1-ジオキソチオモルホリニル基、ジヒドロキノリニル基、ジヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基及びテトラヒドロイソキノリニル基から選ばれたヘテロシクリル基である請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
任意的に置換されたヘテロシクリル基はN(R7)ピペラジニル基、N(R7)ピペリジン-4-イル、ピロリジニル基、2-オキソピロリジニル基、モルホリニル基、2-メチルモルホリニル基、2,6-ジメチルモルホリニル基、2-オキソモルホリニル基、3-(ジメチルアミノ)ピロリジニル基、2-オキソ-5-メチルオキサゾリジン-3-イル、3,3-ジフルオロアゼチジニル基、フルオロピペリジニル基、ヒドロキシルピペリジニル基、又は1,1-ジオキソチオモルホリニル基であり、
R7は水素原子、C1-3アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C1-5アシル基、又はC3-6シクロアルキルアシル基である請求項21に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
Bは水素原子、C1-3アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アリール基、アミノ基、C1-3アルキルアミノ基、C3-5シクロアルキルアミノ基、ジ-(C1-3アルキル)アミノ基、シアノ基、又はC3-5シクロアルキル基である請求項18〜22のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
Bは水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1-3アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、又はジ-(C1-3アルキル)アミノ基である請求項23に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
R3及びR4は独立的にハロゲン、シアノ基又はC1-3ハロゲン化アルキル基である請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
R3とR4は、それらと結合している芳香族環における原子と3〜8員環を形成する請求項1〜15のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
以下の構造を有する請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
0005992615.tif 000311
0005992615.tif 000312
【請求項２８】
下記の化合物(II)と化合物(III)の反応を含む式(I)の化合物を合成する方法。
0005992615.tif 000313
ただし、M、L、A、W、X、Y、ZとR1〜R4は請求項１と同義である。
【請求項２９】
下記の化合物(II)と化合物(IV)の反応を含む式(I)の化合物を合成する方法。
0005992615.tif 000314
0005992615.tif 000315
ただし、M、L、A、W、X、Y、ZとR1〜R4は請求項１と同義である。
【請求項３０】
下記の化合物(V)と化合物(VI)の反応を含む式(I)の化合物を合成する方法。
0005992615.tif 000316
ただし、M、L、A、W、X、Y、ZとR1〜R4は請求項１と同義である。
【請求項３１】
請求項1〜27のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリア又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３２】
薬物として使用するための、請求項1〜27のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３３】
請求項1〜27のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の癌を治療するための薬物の調製への使用。
【請求項３４】
請求項1〜27のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む抗癌剤。
【請求項３５】
請求項３４に記載の抗癌剤であって、癌は結腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵癌、胃腸癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽細胞腫、子宮頚癌、腎癌、白血病又はリンパ腫である。
【請求項３６】
請求項３５に記載の抗癌剤であって、癌は乳癌、結腸癌、肺癌又は前立腺癌である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロティンキナーゼを阻害する新たなシクロプロパンカルボキサミドで置換された芳香族化合物及びそれが抗癌分野での応用に関する。特に、本発明は、抗癌剤である新たなチロシンキナーゼ阻害剤とRaf-キナーゼ阻害剤、それらの調製、薬物組成物及びそれらが癌の治療への応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去の10-15年間で、プロティンキナーゼは既に激しい薬品開発の注力標的になってきた(Cohen，Nat. Rev. Drug Discov.，2002，1(4)，309-315; Sebolt-Leopold，Nature Review Cancer，2004，4，937-947)。Ras-Raf-Mek-Erk経路の小分子阻害剤は数多くの研究の焦点である(Thompsonら、Curr. Opin. Pharmacology，2005，5，1-7; US特許出願2003/0216446)。Raf阻害剤は既に癌細胞成長の阻害や癌の治療に用いることが提案され、組織球肉腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌と乳癌を含む。最近、Zelboraf（登録商標）(Plexxikon/Roche製Vemurafenib)のB-Raf突然変異転移性黒色腫への応用許可はさらにこの標的の魅力を示した。
【０００３】
VEGFRシグナルの妨害は癌の治療において非常に魅力的な標的であり、血管形成は全ての固形腫瘍成長の前提であり(Folkman，J. National Cancer Institute，1990，82，4-6)、成熟した内皮は相対的に静止のままであり(女性の生殖システムと創傷癒合以外)、従って、血管新生経路の促進を標的にすることは、癌の分野における新たな治療法を提供するために広く求められる手段になった。
【０００４】
CurisのWO2008/115263は、亜鉛結合を含むRafキナーゼ阻害剤、及びそれらがRaf関連の病気や不調、例えば癌の治療における応用に関する。前記誘導体はさらにHDAC阻害剤として機能することができる。
【０００５】
CurisのWO2008/033747は、単一小分子で若干の細胞又は分子標的を選択的に阻害する新たな手法の組成物、方法と応用に関する。より具体的に、本発明は多官能の小分子に関し、その中で、一つの官能基はヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を阻害できることであり、その他の官能基は異常細胞増殖、分化又は生存に関わる異なる細胞又は分子経路を阻害できることである。
【０００６】
CurisのWO2009/042646は、単一小分子で若干の細胞又は分子標的を選択的に阻害する新たな手法の組成物、方法と応用に関する。より具体的に、本発明は、異常細胞増殖、分化又は生存に関わる異なる細胞又は分子経路を阻害できる多官能小分子に関する。
【０００７】
EisaiのWO2002/32872(EP1415987)は、抗癌剤である窒素含有芳香族環化合物に関する。
【０００８】
本発明は新たなシクロプロパンカルボキサミドで置換された芳香族化合物を提供し、既知の構造が関連している化合物に比べて、本発明の化合物は改善された抗癌活性とより長い体内半減期を有する。これらの新たな化合物はキナーゼ阻害剤であり、好ましくはRaf阻害剤とVEGFR-2(KDR/Flk-1)阻害剤である。RafはRas-Raf-Mek-Erk経路の肝心な構成要素であり、且つVEGFR-2は血管形成において重要な役割を有し、これらのキナーゼの阻害剤は人や獣医の薬物組成物の応用の役に立ち、Raf経路又はVEGFR-に媒介される血管形成の阻害が示され、例えば、Raf及び/又はVEGFR-2キナーゼに媒介される腫瘍又は癌細胞成長を治療する。特に、本発明の化合物は人と動物の固形腫瘍の治療に用いられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、一連の抗腫瘍活性を有するアミド窒素含有へテロアリール（amides of nitrogen-containing heteroaryls）を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一つの形態では、本発明は式(I)で示される新たな化合物及びその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１１】
0005992615.tif 000002
ただし、
R1は水素原子、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、又はシアノ基である。
【００１２】
MはCH又はNである。
【００１３】
LはO、NH又はN(CH3)である。
【００１４】
AはCR5又はNである。
【００１５】
WはCR６又はNである。
【００１６】
R2、R5とR6はそれぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、C3-7シクロアルキル基、又はシアノ基である。
【００１７】
X、YとZは独立的にCH又はNである。
【００１８】
R3、R4はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C2-6アルケニル基、ヒドロキシル-C1-6アルキル基、(ジ-C1-6アルキルアミノ)-C1-6アルキル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、C3-7シクロアルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、アミノ-C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ-C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシカルボニル-C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルコキシ-C1-6アルキル)アミノ基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル基、C3-7シクロアルキルアミノカルボニル基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルコキシ基、ヒドロキシル-C1-6アルコキシ基、C1-6ハロゲン化アルコキシ基、アミノ-C1-6アルキル基、アミノ-C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C2-6アルケニルスルホニル基、C3-7シクロアルキルスルホニル基、任意にBで置換された複素環、任意にBで置換されたアリール基、任意にBで置換されたヘテロアリール基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、C2-6アルケニルスルホニルアミノ基、C3-7シクロアルキルスルホニルアミノ基、アミド基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C2-6アルケニルカルボニルアミノ基、C3-7シクロアルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルコキシカルボニルアミノ基、C3-7シクロアルコキシカルボニルアミノ基、ウレイド基、C3-7シクロアルキル基、C3-7ハロゲン化シクロアルキル基、ヘテロシクリルオキシ基、ピペリジニルアミノ基、N-メチル-ピペリジニル-4-カルボニル基、ピペラジニル-C1-6アルキル基、ピロリルカルボニルアミノ基、N-メチル-ピペリジニルカルボニルアミノ基、又はヘテロシクリル-C1-6アルコキシ基であり、あるいは
R3とR4は、それらと結合している芳香族環における原子と3〜8員環を形成することができる。
【００１９】
Bは水素原子、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、C3-7シクロアルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、シアノ基、又はC3-7シクロアルキル基である。
【００２０】
一つの実施形態では、NHCONHと中心の芳香族環におけるL置換基は1,3-配置にある。
【００２１】
その他の実施形態では、NHCONHと中心の芳香族環におけるL置換基は1,4-配置にある。
【００２２】
その他の実施形態では、LはOである。
【００２３】
その他の実施形態では、LはNH又はN(CH3)である。
【００２４】
その他の実施形態では、X、YとZはいずれもCHである。
【００２５】
その他の実施形態では、X、Y又はZの一つはNであって、その他の二つはCHである。
【００２６】
その他の実施形態では、MはCHである。
【００２７】
その他の実施形態では、MはNである。
【００２８】
その他の実施形態では、AはCR5である。
【００２９】
その他の実施形態では、AはNである。
【００３０】
その他の実施形態では、WはCR6である。
【００３１】
その他の実施形態では、WはNである。
【００３２】
その他の実施形態では、R1は水素又はC1-3アルキル基である。
【００３３】
その他の実施形態では、R2、R5とR6はそれぞれ独立的に水素、C1-3アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、又はシアノ基である。
【００３４】
その他の実施形態では、R3とR4はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C2-6アルケニル基、ヒドロキシル-C1-6アルキル基、ジ-(C1-6アルキルアミノ)-C1-6アルキル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、C3-7 シクロアルキルアミノ基、ジ-(C1-6アルキル)アミノ基、アミノ-C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ-C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシカルボニル-C1-6アルキルアミノ基、ジ-(C1-6アルコキシ-C1-6アルキル)アミノ基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-6アルキル)アミノカルボニル基、C3-7シクロアルキルアミノカルボニル基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルコキシ基、ヒドロキシル-C1-6アルコキシ基、C1-6ハロゲン化アルコキシ基、アミノ-C1-6アルキル基、アミノ-C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C2-6アルケニルスルホニル基、C3-7シクロアルキルスルホニル基、任意にBで置換された複素環、任意にBで置換されたアリール基、任意にBで置換されたヘテロアリール基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、C2-6アルケニルスルホニルアミノ基、C3-7シクロアルキルスルホニルアミノ基、アミド基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C2-6アルケニルカルボニルアミノ基、C3-7シクロアルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルコキシカルボニルアミノ基、C3-7シクロアルコキシカルボニルアミノ基、ウレイド基、C3-7シクロアルキル基、C3-7ハロゲン化シクロアルキル基、ヘテロシクリル-オキシ基、ピペリジニルアミノ基、N-メチル-ピペリジニル-4-カルボニル基、ピペラジニル-C1-6アルキル基、ピロリルカルボニルアミノ基、N-メチル-ピペリジニルカルボニルアミノ基、又はヘテロシクリル-C1-6アルコキシ基である。
【００３５】
その他の実施形態では、R3とR4の一つ又は両者とも独立的に、ピロリルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、フラニルオキシ基とアゼチジニルオキシ基から選ばれるヘテロシクリル-オキシ基である。
【００３６】
その他の実施形態では、R3とR4の一つ又は両者とも独立的に、フェニル基とナフチル基から選ばれた、任意的に置換されたアリール基である。
【００３７】
その他の実施形態では、R3とR4の一つ又は両者とも独立的に、フリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、1,2,3-チアジアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、キノリニル基とイソキノリニル基から選ばれた、任意的に置換されたヘテロアリール基である。
【００３８】
その他の実施形態では、前記ヘテロアリール基はピリジニル基、オキサゾリル基又はトリアゾリル基である。
【００３９】
その他の実施形態では、R3とR4の一つ又は両者とも独立的に、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、アゼピニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、モルホリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、キヌクリジニル基、チアジアゾリジニル基、ベンゾチアゾリジニル基、ベンゾピロリジニル基、ジヒドロフリル基、テトラヒドロフリル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオモルホリニル基、1-オキソ-チオモルホリニル基、1,1-ジオキソチオモルホリニル基、ジヒドロキノリニル基、ジヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基とテトラヒドロイソキノリニル基から選ばれた、任意的に置換されたヘテロシクリル基である。
【００４０】
その他の実施形態では、任意的に置換されたヘテロシクリル基は、N(R7)ピペラジニル基、N(R7)ピペリジン-4-イル、ピロリジニル基、2-オキソピロリジニル基、モルホリニル基、2-メチルモルホリニル基、2,6-ジメチルモルホリニル基、2-オキソモルホリニル基、3-(ジメチルアミノ)ピロリジニル基、2-オキソ-5-メチルオキサゾリジン-3-イル、3,3-ジフルオロアゼチジニル基、フルオロピペリジニル基、ヒドロキシルピペリジニル基、又は1,1,-ジオキソチオモルホリニル基であり、R7は水素原子、C1-3アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C1-5アシル基又はC3-6 シクロアルキルアシル基である。
【００４１】
その他の実施形態では、Bは水素原子、C1-3アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アリール基、アミノ基、C1-3アルキルアミノ基、C3-5シクロアルキルアミノ基、ジ-(C1-3アルキル)アミノ基、シアノ基、又はC3-5シクロアルキル基である。
【００４２】
その他の実施形態では、Bは水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1-3アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ジ-(C1-3アルキル)アミノ基である。
【００４３】
その他の実施形態では、R3とR4それぞれは独立的にハロゲン、シアノ基又はC1-3ハロゲン化アルキル基である。
【００４４】
その他の実施形態では、R3とR4は、それらと結合している芳香族環における原子と3〜8員環を形成する。
【００４５】
化合物の他の実施形態は実施例1〜242、及びその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００４６】
本発明は上記の実施形態のあらゆる可能な組み合わせを考慮したことは言うまでもない。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明の化合物は改善した抗腫瘍活性とより長い体内半減期を有する。例えば、本発明の実施例137の化合物にある程度構造的に似ている市販の薬物ソラフェニブ(sorafennib)に比べて、B-Rafでの化合物137のインビトロIC50はソラフェニブより4倍も効能が高い。臨床前の動物試験において、ソラフェニブは本発明の数多くの化合物の半減期よりも短い。その体内抗腫瘍活性も本発明の数多くの化合物より弱い。臨床的に、ソラフェニブは毎回200-400mgで毎日二回投薬する。本発明の好ましい化合物では、ずっと少ない投与量で毎日一回投薬することが期待されている。
【００４８】
本発明の化合物と従来技術で知られているものとの間の重要な区別は、(置換された)シクロプロパンカルボキサミド基を芳香族環における置換基として用いることにある。この(置換された)シクロプロパンカルボキサミド基は、本発明の化合物に期待される性質を付与することに重要且つ不可欠な役割を果たす。例えば、当実施例22のシクロプロパンカルボキサミド基はシクロブタンカルボキサミド基で置換されると、MDA-MB-231細胞ラインを使用するpERK測定において、得られる化合物のIC50は20倍低下する。実施例7のシクロプロパンカルボキサミド基をシクロブタンカルボキサミド基又はプロピオンアミド基で置換する結果、MDA-MB-231細胞ラインを使用するpERK測定において、活性損失は20倍より大きくなる。これらの実施例はさらに(置換された)シクロプロパンカルボキサミド基は本発明の化合物の構造と性質に重要な役割を果たすことを示した。
【００４９】
本発明の第２の形態は、本発明の化合物を調製するための方法及び下記のような前記方法に用いられる合成中間体に関する。本発明の化合物は種々の従来方法で調製できる。化合物の調製に適する方法は実施例の中で説明する。特に、式(I)の化合物は以下の方法で調製できる。
【００５０】
固定な（適宜置換された）シクロプロパンカルボキサミド構造特徴のため、この機能特徴を含むフラグメントを尿素結合形成によって他のフラグメントとカップリングして最終生成物を作れば、より有効になる。尿素の形成には多くの方法があり、アミンとイソシアネートの反応、又はアミンとフェニルカーバメート及びその他の類似物の反応を含む。例えば、式(I)の化合物は以下の方法により合成できる。
【００５１】
1) アミンと任意的に置換されたフェニルイソアネート又は他のアリールイソシアネート
0005992615.tif 000003
ただし、M、L、A、W、X、Y、ZとR1〜R4は前記と同義である。
【００５２】
2) アミンと任意的に置換されたフェニルカーバメート又は他のアリールカーバメート
0005992615.tif 000004
又は
0005992615.tif 000005
ただし、M、L、A、W、X、Y、ZとR1〜R4は前記と同義である。
【００５３】
同じ尿素形成原理に基づいて、生成物は、先に尿素結合を形成し、そしてシクロプロパンカルボキサミド又は置換されたシクロプロパンカルボキサミド部分を形成することにより得られ、ただし、P1は保護基（例えば、Boc-など）である。
【００５４】
0005992615.tif 000006
ただし、M、L、A、W、X、Y、ZとR1〜R4は前記と同義である。
【００５５】
第3の形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び薬学的に許容可能なキャリア又は賦形剤を含む薬物組成物を提供する。
【００５６】
第4の形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を用いて癌を治療する方法を提供する。
【００５７】
第5の形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が癌を治療するための薬物の調製への応用を提供する。
【００５８】
本発明の化合物は酵素レベルでKDRとB-Rafキナーゼ阻害し、また細胞レベルでErkホスホリル化とPLC-PRF-5細胞増殖を阻害する。これらの化合物は、過剰増殖性障害例えば、癌、特に結腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵癌、胃腸癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽細胞腫、子宮頚癌、腎癌、白血病とリンパ腫を治療するために用いられる。これらの化合物は、特に固形腫瘍例えば、乳癌、結腸癌、肺和前立腺癌を治療或いは抑制するために用いられる。これらの化合物はAML、ALLとGISTの治療に用いられる。
【００５９】
本発明の化合物は、多種の経路により投薬される薬物組成物に調製されることが好ましい。このような薬物組成物及びそれらを調製する方法は本分野において周知なものである。例えば、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(A. Gennaro,et al., eds, 19th ed. Mack Publishing Co., 1995)に参照する。
【００６０】
特に説明しなければ、下記の定義は上記内容及び明細書において使われる種々な用語を意味する。
【００６１】
用語「ハロゲン」とは、フルオロ-、クロロ-、ブロモ-とヨード-であり、好ましくはフルオロ-、クロロ-とブロモ-である。
【００６２】
用語「C1-6アルキル基」は、単独で又は他の基と組み合わせて、1〜6個の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖の一価のアルキル基のことを指す。例示性C1-6アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、sec-ブチル基とtert-ブチル基を含むが、それらに限定されることはない。より好ましくはC1-4アルキル基である。
【００６３】
用語「ハロゲン化アルキル基」とは、１個又は複数の水素原子が同じ又は異なるハロゲンで置換されたアルキル基である。例示性ハロゲン化アルキル基は-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、パーフルオロアルキル基(例えば、-CF3)等を含む。
【００６４】
特に説明しなければ、用語「C3-7シクロアルキル基」は、単独で又は他の基と組み合わせて、3〜7個の炭素原子を有する完全飽和炭化水素環のことを指す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基がある。
【００６５】
用語「C3-6シクロアルキルアシル基」は、「シクロアルカンカルボニル」とも呼ばれ、カルボニルが3-6個の炭素原子を有する飽和炭化水素環と直接結合するアシル基のことを指す。例えば、シクロプロピルアシル基がある。
【００６６】
用語「C1-6アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わせて、R’-O-のことを指し、ただし、R’はC1-6アルキル基である。
【００６７】
用語「C2-6アルケニル基」は、単独で又は他の基と組み合わせて、2〜6個の炭素原子を有する少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖の一価の基のことを指す。例えば、ビニル基、2-プロペニル基を含む。
【００６８】
用語「アリール基」は、単独で又は他の基と組み合わせて、一価の、単環式又は二環式芳香族炭素環系のことを指す。好ましいアリール基はフェニル基、ナフチル基、メチルフェニル基とジメチルフェニル基を含むが、それらに限定されることはない。
【００６９】
用語「ヘテロシクリル基」は、単独で又は他の基と組み合わせて、3〜8員非芳香族単環式又は二環式のヘテロ原子含有環系のことを指し、ただし、１個の又は２個のヘテロ原子はN、O、又はS(O)n(nは0〜2の整数である)から選んでもいい。「ヘテロシクリル基」の例は、任意的に置換されたピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、アゼピニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、モルホリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、キヌクリジニル基、チアジアゾリジニル基、ベンゾチアゾリジニル基、ベンゾピロリジニル基、ジヒドロフリル基、テトラヒドロフリル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオモルホリニル基、1-オキソ-チオモルホリニル基、1,1-ジオキソチオモルホリニル基、ジヒドロキノリニル基、ジヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基などを含むが、それらに限定されることはない。
【００７０】
用語「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び/又は硫黄原子から選ばれる1、2又は3個のヘテロ原子を含む芳香族5〜6員の単環式又は9〜10員の二環式芳香族環のことを指す。その例は、フリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、1,2,3-チアジアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、キノリニル基とイソキノリニル基を含むが、それらに限定されることはない。好ましいヘテロアリール基はピリジニル基、オキサゾリル基とトリアゾリル基である。
【００７１】
用語「薬学的に許容可能な塩」とは、有効な医療判断の範囲内において、人と下等動物の組織と接触しても過度な毒性、刺激、アレルギー反応などがないように適用できるものである。この塩は、式（I）の化合物の生物活性を維持できる本発明の化合物の有機又は無機塩である。塩は、適当な、遊離塩基と反応する毒性のない有機又は無機酸、或いは本発明の化合物における酸基と反応する有機と無機塩基から調製できる。酸付加塩の例は、無機酸と有機酸から誘導される塩を含む。無機酸の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、アミノスルホン酸、リン酸、硝酸などを含むが、それらに限定されることはない。有機酸の例は、ｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、蓚酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸などを含むが、それらに限定されることはない。塩基付加塩の例は、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムと第四級アンモニウム水酸化物、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムから誘導されるものを含む。酸又は塩基化合物を塩に転化することは、化合物の物理化学性質、化学安定性、吸湿性、流動性と溶解性を改善する既知技術である。
【００７２】
「薬学的に許容可能な」キャリア、賦形剤とは、対象に投薬する化合物にとって許容できる且つ無毒であるキャリアと賦形剤である。
【００７３】
本発明の化合物の「治療的に有効な量」は、病気の発展を有効に防止又は遅延させ、或いは病状を一部弱め又は改善し、或いは患者の寿命を延びる化合物の量を意味する。治療的に有効な量の確定は、医薬分野において知られている種々な要因に依存する。
【００７４】
治療的に有効な量又は投与量は広い範囲内で変化でき、本分野の既知技術から確定できる。特定の患者に対する具体的な治療的に有効な投与量レベルは種々な要因、例えば採用される特定の化合物の活性、投薬経路、治療の持続時間と患者の年齢、体重、健康状態、性別と飲食に依存する。より高い投与量レベルも受け入れられることを示す証拠はあるにもかかわらず、一般的に、経口又は非経口的に投薬する場合、70 Kgの成人にとって、化合物の一日の総投与量は10 mg〜10,000 mg、好ましくは約200 mg〜1,000 mgである。本発明の化合物的一日の総投与量は一回投与又は多回投与として投薬できるが、非経口的に投薬の場合、一日の総投与量は連続注入することにより投薬できる。
【００７５】
ここで挙げられる全ての化合物の名前はAccelrysのSymyx Draw 3.3プログラムにより得られたものである。
【００７６】
本願に用いる略語を以下に示す。
【００７７】
DCM: ジクロロメタン; PE: 石油エーテル; THF: テトラヒドロフラン; DMF: N,N,-ジメチルホルムアミド; DIEA: ジイソプロピルエチルアミン; DMSO: ジメチルスルホキシド; TEA: トリエチルアミン; TFA: トリフルオロ酢酸; MW: マイクロ波; NMP: N-メチル-2-ピロリドン; mCPBA: m-クロロペルオキシ安息香酸; BAST: ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド; EDCI: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩; TLC: 薄層クロマトグラフィー; EtOAc: 酢酸エチル; MeOH: メタノール; EtOH: エタノール;
MSデータはESI-MS(エレクトスプレーイオン化マススペクトル)法でLC/MSシステムにより得られる。
【００７８】
中間体
中間体Aの調製
0005992615.tif 000007
ステップ1：N-(6-クロロピリミジン-4-イル)-シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000008
0℃において、シクロプロパンカルボニルクロリド(10.6 g，102.3 mmol)を、4-アミノ-6-クロロ-ピリミジン(12 g，91 mmol)、ピリジン(18 g，227.5 mmol)の混合物が混合されたTHF(150 mL)に徐々に加える。反応は60℃において4時間攪拌する。
【００７９】
TLC(DCM:MeOH = 20:1)は反応が終了することを示す。反応液を0℃まで冷却し、水(100 mL)を加え、酢酸エチル(100 mLx2)で抽出する。有機層を合併し、順に希塩酸水溶液(1M，150 mL)と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で蒸発することにより粗生成物(16 g，88.8%)が得られる。MS:(M+1): 198.1。粗生成物を精製せずに次のステップに直接用いられる。
【００８０】
ステップ2：N-[6-(4-アミノ-3-メチル-フェノキシ)ピリミジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミドの合成 
0005992615.tif 000009
ステップ1で得られたシクロプロパンカルボキサミド誘導体(400 mg，2.03 mmol)、4-アミノ-3-メチルフェノール(272 mg，2.23 mmol)とCs2CO3(1.3 g，4.06 mmol)をDMF(10 mL)の中で混合する。マイクロ波の条件下で反応を150℃で30 min攪拌する。
【００８１】
TLC(PE: EtOAc= 2:1)は反応が終了することを示す。反応液を室温まで冷却し、水(15 mL)を加える。EtOAc(15 mLx2)で抽出する。混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下蒸発により粗生成物が得られる。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、EtOAc:石油エーテル= 1:1）により淡黄色固体である標題化合物(450 mg，78.1%)が得られる。MS:(M+1): 285.2。
【００８２】
中間体A2-A5は類似する方法により合成できる（表A1）。
【００８３】
表A1. 中間体A1-A5
0005992615.tif 000010
0005992615.tif 000011
ステップ1：N-(6-クロロピリミジン-4-イル)-シクロプロパンカルボキサミドの合成（A1のステップ1に参照）
0005992615.tif 000012
ステップ2：N-(6-(3-ブロモ-5-メチルフェノキシ)ピリミジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000013
マイクロ波反応容器（25ml）に、N-(6-クロロピリミジン-4-イル)-シクロプロパンカルボキサミド(1 g，5.07 mmol)、3-ブロモ-5-メチルフェノール(950 mg，5.07 mmol)、Cs２CO3(2.14 g，6.60 mmol)とDMF(10 mL)を加える。マイクロ波の条件下で反応を150℃で1時間加熱する。
【００８４】
室温まで冷却し、水(50 mL)を加え、EtOAc(100 ml x2)で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮してクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc：PE=1：3)により精製し、標題化合物(1.2g，67.9%)が得られる。MS:(M+1)：348.1。
【００８５】
ステップ3：N-(6-(3-(ベンズヒドリリデンアミノ)-5-メチルフェノキシ)ピリミジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000014
250 mLフラスクの中で、ステップ2で得られたシクロプロパンカルボキサミド誘導体(400 mg，1.15 mmol)、ベンゾフェノンイミン(624 mg，3.45 mmol)，t-BuOK(257mg，2.3 mmol)と1,4-ジオキサンを混合し、Xantphos(133 mg，0.23 mmol)、Pd(OAc)2(26 mg，0.115 mmol)を加える。窒素雰囲気下で、反応を120℃において15時間攪拌する。
【００８６】
TLCは反応が終了することを示す。吸引ろ過して固体を除去する。濃縮とクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc：PE＝1：3）による精製により、標題化合物(450 mg，87.4%)が得られる。MS:(M+1): 449.3。
【００８７】
ステップ4：N-(6-(3-アミノ-5-メチルフェノキシ)ピリミジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000015
1M塩酸水溶液(10 mL)をステップ3で得られたイミン(450 mg，1.0 mmol)のTHF(10 mL)溶液に加え、反応を室温において1時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基化し、EtOAc(30 mL×2)で抽出する。有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮とクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc：PE=1：1)による精製により標題化合物(230 mg，80.8%)が得られる。MS:(M+1): 285.2。
【００８８】
中間体A7-A8は類似する方法により合成できる（表A2）。
【００８９】
表A2. 中間体A6-A8
0005992615.tif 000016
0005992615.tif 000017
ステップ1：4-クロロ-6-(4-ニトロフェノキシ)ピリミジンの合成
0005992615.tif 000018
0℃において、NaOH(2.8 g，71.9 mmol)を水(90 mL)に溶解する。ｐ-ニトロフェノール(10.7 g，71.9 mmol)、そして4,6-ジクロロピリミジン(10.7 g，71.9 mmol)のアセトン(90 mL)溶液を加える。反応を70℃において24時間攪拌する。反応を冷却し、固体を収集し、固体をアセトン-水の混合物（1:1，20 mL）で洗浄し、固体を乾燥させて標題化合物(18 g，77.8%)が得られる。MS:(M+Na): 274.0。
【００９０】
ステップ2：N-(6-(4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000019
4-クロロ-6-(4-ニトロフェノキシ)ピリミジン(10.6 g，39.68 mmol)，シクロプロパンカルボキサミド(8.7 g，99.2 mmol)と1,4-ジオキサン(150 mL)を混合する。そして窒素雰囲気下で、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジバラジウム[Pd2(dba)3, 1.8 g，1.98 mmol]、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン(BINAP，2.5 g，3.97 mmol)、Cs２CO3(32 g，99.5 mmol)を加え、100℃において12時間攪拌する。室温まで冷却してろ過し、濃縮とクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、DCM:EtOAc = 1:5）により、標題化合物(5.5 g，43.6%)が得られる。MS:(M+1): 301。
【００９１】
ステップ3：N-(6-(4-アミノフェノキシ)ピリミジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000020
N-(6-(4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(2.2 g，7.33 mmol)をDCM(50 mL)に溶解し、Pd/C(10%，340 mg)を加え、水素で置換し、室温で水素雰囲気下で2時間攪拌する。反応が終了した後に、N2で置換し、その後ろ過し、ろ液を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:1）により精製し、標題化合物(1.8 g，91%)が得られる。MS:(M+1): 271。
【００９２】
中間体A10-A16は類似する方法により合成できる（表A3）。
【００９３】
表A3. 中間体A9-A16
0005992615.tif 000021
0005992615.tif 000022
ステップ1：6-クロロ-N-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピリミジン-4-アミンの合成
0005992615.tif 000023
100 mLフラスクの中で、4,6-ジクロロピリミジン(3 g，20.1 mmol)、3-フルオロ-4-ニトロアニリン(2.4 g，15.5 mmol)，イソプロパノール(20 mL)と濃塩酸(3 mL)を混合し、窒素雰囲気下で120℃において4時間加熱する。
【００９４】
TLC(PE：EtOAc = 3:1)は反応が終了することを示す。反応液を室温まで冷却し、水(20 mL)を加え、飽和NaHCO3水溶液で注意深くpH=8に調節する。EtOAc(100 mL×2)で抽出する。有機層を合併し、食塩水(100 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させる。ろ過と濃縮により粗生成物が得られる。EtOAcとPE(1:1，100 mL)の混合液を加え、攪拌してろ過することにより、標題化合物(1.38 g，67% )が得られる。MS:(M+1): 269.1。
【００９５】
ステップ2：6-クロロ-N-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-N-メチルピリミジン-4-アミンの合成
0005992615.tif 000024
ステップ1で得られた化合物(700 mg，2.6 mmol)、NaH(60%，208 mg，5.2 mmol)をDMF(20 mL)に加え、1時間攪拌する。0℃まで冷却し、ヨードメタン(554 mg，3.9 mmol)を徐々に加える。反応を25℃まで昇温させて2時間攪拌する。反応を0℃まで冷却し、水(20 mL)を加え、EtOAc(15 mL × 2)で抽出し、合併した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過して減圧濃縮により粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:1）による精製により、標題化合物(350 mg，47.6%)が得られる。MS:(M+1): 283.1。
【００９６】
ステップ3：N-(6-(3-フルオロ-N-メチル-4-ニトロアニリノ)ピリミジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000025
1,4-ジオキサン(30 mL)の中で、ステップ2で得られた化合物(350 mg，1.24 mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(116 mg，1.36 mmol)、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ）-1,1’-ビナフタレン(BINAP，77 mg，0.124 mmol)、Cs２CO3(1.01 g，3.1 mmol)を混合し、そして窒素雰囲気下でトリス（ジベンジリデンアセトン)ジバラジウム[Pd2(bda)3，113 mg，0.124 mmol]を加える。126℃において窒素雰囲気下で反応を16時間攪拌する。反応混合物を冷却してろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより粗生成物が得られる。クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc:PE = 1:1)による精製により、標題化合物(178 mg，43.3%)が得られる。MS:(M+1): 332.2。
【００９７】
ステップ4：N-(6-(4-アミノ-3-フルオロ-N-メチルアニリノ)ピリミジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000026
ステップ３で得られた化合物(180 mg，0.543 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解し、鉄粉(150 mg，2.72 mmol)と飽和NH4Cl溶液(10 mL)を加える。75℃において反応を2時間攪拌する。TLC(DCM:MeOH = 20:1)は反応が終了することを示す。反応を0℃まで冷却し、水(20 mL)を加え、EtOAc(30 mL×2)で抽出する。有機層を合併し、食塩水で(30 mL)洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過して濃縮することにより、粗生成物(150 mg)が得られ、さらに精製せずに直接用いられる。MS:(M+1): 302.2。
【００９８】
0005992615.tif 000027
ステップ1：6-(6-クロロピリミジン-4-イル)オキシピリジン-3-アミンの合成
0005992615.tif 000028
DMF(20 mL)に、5-アミノピリジン-2-オール(500 mg，4.545 mmol)、t-BuOK(555 mg，4.545 mmol)を加え、25℃で30分間攪拌する。0℃まで冷却し、4,6-ジクロロピリミジン(614 mg，4.13 mmol)を徐々に加える。窒素雰囲気下で反応を1時間攪拌する。TLC(EtOAc: PE = 1:1)は反応が終了することを示す。混合物を0℃まで冷却し、水(20 mL)を加え、EtOAc(20 mL×2)で抽出する。有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過して減圧濃縮することにより粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:1）による精製により、標題化合物(650 mg，70.8%)が得られる。MS:(M+1): 223.1。
【００９９】
ステップ2：tert-ブチルN-（6-(6-クロロピリミジン-4-イル)オキシ-3-ピリジル）カーバメートの合成
0005992615.tif 000029
t-BuOH(20 mL)に、Step１で得られた化合物(650 mg，2.93 mmol)とBoc2O(766 mg，3.51 mmol)を加え、50℃で16時間加熱する。TLC(EtOAc:PE = 1:1)は反応が終了することを示す。減圧濃縮により粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:1）による精製により、標題化合物(610 mg，64.6%)が得られる。MS:(M+1): 323.1。
【０１００】
ステップ3：tert-ブチルN-（6-(6-(シクロプロパンカルボニルアミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ-3-ピリジル）カーバメートの合成
0005992615.tif 000030
1，4-ジオキサン(30 mL)に、ステップ２で得られた化合物(610 mg，1.9 mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(193 mg，2.27 mmol)、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ）-1,1’-ビナフタレン(BINAP，118 mg，0.19 mmol)、Cs２CO3(1.238 g，3.8 mmol)とトリス（ジベンジリデンアセトン)ジバラジウム[Pd2(dba)3, 122 mg，0.133 mmol]。窒素雰囲気下で反応を120℃で16時間攪拌する。反応を冷却してろ過し、減圧下でろ液を濃縮することにより粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:1）による精製により、標題化合物(500 mg，70.8%)が得られる。MS:(M+1): 372.2。
【０１０１】
ステップ4：N-(6-(5-アミノ-2-ピリジル）オキシ）ピリミジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000031
DCM(30 mL)に、ステップ３で得られた化合物(500 mg，1.9 mmol)を加え、0℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を徐々に加え、そして反応を25℃で4時間攪拌する。TLC(DCM:MeOH = 20:1)は反応が終了することを示す。反応を0℃まで冷却し、飽和NaHCO3溶液でpH=8-9に調節し、DCM(30 mL×2)で抽出する。有機層を合併し、食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過して減圧濃縮することにより粗生成物が得られる。エーテルで洗浄した後、減圧乾燥して生成物(180 mg，49.3%)が得られる。MS:(M+1): 272.2。
【０１０２】
中間体A19は類似する方法により合成できる（表A4）。
【０１０３】
表A4. 中間体A17-A19
0005992615.tif 000032
0005992615.tif 000033
フェニル  N-[4-(6-(シクロプロパンカルボニルアミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ-2-メチルフェニル]カーバメートの合成
0005992615.tif 000034
THF(5 mL)とDCM(5 mL)の混合溶液に、N-[6-(4-アミノ-3-メチルフェノキシ)ピリミジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド(中間体A1，500 mg，1.76 mmol)、ピリジン(280 mg，3.52 mmol)を加える。0℃まで冷却し、クロロギ酸フェニル(330 mg，2.11 mmol)を徐々に加える。室温において反応を2時間攪拌する。TLC(EtOAc:PE = 1:1)は反応が終了することを示す。水で希釈し、DCMで抽出する。有機層を合併した後、順に1M希塩酸、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮することにより標題化合物(700 mg，98.3% )が得られる。MS:(M+1) 273。
【０１０４】
表A5. 中間体A20
0005992615.tif 000035
中間体Bの調製
0005992615.tif 000036
ステップ1：4-（(3-メチル-5-ニトロ-２-ピリジル)オキシ）ピリジン-2-アミンの合成
0005992615.tif 000037
無水DMF(50 mL)に、2-アミノピリジン-4-オール(3.3 g，30 mmol)、2-クロロ-3-メチル-5-ニトロピリジン(5.17 g，30 mmol)を混合し、K2CO3(8.28 g，60 mmol)を加える。反応を90℃で一晩攪拌する。減圧濃縮により粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:1）による精製により、標題化合物(3.3 g，45%)が得られる。MS:(M+1): 247.1。
【０１０５】
ステップ2：tert-ブチルN-[4-（(3-メチル-5-ニトロ-ピリジル)オキシ)-2-ピリジル]カーバメートの合成
0005992615.tif 000038
t-BuOH(10 mL)に、4-（(3-メチル-5-ニトロ-2-ピリジル)オキシ）ピリジン-2-アミン(400 mg，1.62 mmol)、Boc2O(388 mg，1.78 mmol)を加える。反応を50℃で12時間攪拌する。濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:3）による精製により、標題化合物(400 mg，71%)が得られる。MS:(M+1): 347。
【０１０６】
ステップ3：tert-ブチルN-シクロプロパンカルボニル-N-(4-((3-メチル-5-ニトロ-2-ピリジル)オキシ)-2-ピリジル) カーバメートの合成
0005992615.tif 000039
無水DCM(5 mL)に、N-[4-((3-メチル-5-ニトロ-2-ピリジル)オキシ)ピリジル]カーバメート(300 mg，0.87 mmol)、Et３N(350 mg，3.47 mmol)を加え、0℃まで冷却し、シクロプロパンカルボニルクロリド(360 mg，3.47 mmol)を滴下する。室温で2時間攪拌し、濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:3）による精製により、標題化合物(350 mg，97%)が得られる。MS:(M+1): 415。
【０１０７】
ステップ4：N-(4-((3-メチル-5-ニトロ-2-ピリジル)オキシ)ピリジル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000040
DCM(10 mL)に、tert-ブチルN-シクロプロパンカルボニル-N-((4-(3-メチル-5-ニトロ-2-ピリジル)オキシ)ピリジル) カーバメート(350 mg，0.84 mmol)を加え、トリフルオロ酢酸(2 mL)を加える。室温で反応を2時間攪拌する。濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:3）による精製により、標題化合物(260 mg，98%)が得られる。MS:(M+1): 315。
【０１０８】
ステップ5：N-(4-((5-アミノ-3-メチル-2-ピリジル)オキシ)-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000041
MeOH(5mL)とDCM(5mL)に、N-(4-(3-メチル-5-ニトロ-2-ピリジル)オキシ-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミド(269 mg，0.83 mmol)を溶解する。Pd/C(10%，104 mg)を加え、H2で置換する。水素雰囲気下で反応を室温において2時間攪拌する。反応終了後に、N2で置換し、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:1）による精製により、標題化合物(70 mg，30%)が得られる。MS:(M+1): 285。
【０１０９】
中間体B2-B9は類似する方法により合成できる（表B1）。
【０１１０】
表B1. 中間体B1-B9
0005992615.tif 000042
0005992615.tif 000043
ステップ1：4-((5-ブロモ-3-フルオロ-2-ピリジル)オキシ)ピリジン-2-アミンの合成 
0005992615.tif 000044
DMF(10 mL)に、2-アミノピリジン-4-オール(1.13 g，10.3 mmol)、5-ブロモ-2,3-ジフルオロピリジン(2 g，10.3 mmol)を混合する。混合物を120℃で3時間攪拌する。TLC(EtOAc: PE =1:1)は反応が終了することを示す。ろ過し、ろ液に水(50 mL)を加え、EtOAc(50 mL×3)で抽出する。有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮により粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:4）による精製により、標題化合物(1.35 g，46.3%)が得られる。MS:(M+1): 284。
【０１１１】
ステップ2：tert-ブチル  N-[4-((5-ブロモ-3-フルオロ-2-ピリジル)オキシ)-2-ピリジル] カーバメートの合成 
0005992615.tif 000045
t-BuOH(10 mL)に、ステップ１で得られた化合物(1.35 g，4.7 mmol)とBoc2O(1.13 g，5.2 mmol)を加える。反応を75℃において2時間攪拌する。TLC(EtOAc :PE =1:1)は反応が終了することを示す。減圧濃縮することにより粗生成物(1.8 g)が得られ、さらに精製せずに用いられる。
【０１１２】
ステップ3：tert-ブチルN-[4-((5-ブロモ-3-フルオロ-2-ピリジル)オキシ)-2-ピリジル]-N-(シクロプロパンカルボニル）カーバメートの合成
0005992615.tif 000046
DCM(10 mL)に、ステップ２で得られた化合物(1.8 g，4.7 mmol)、トリエチルアミン(0.95 g，9.4 mmol)を加え、そしてシクロプロパンカルボニルクロリド(0.95g，7.0 mmol)を加える。反応を室温において2.5時間攪拌する。TLC(EtOAc: PE =1:1)は反応が終了することを示す。水(10 mL)を加えて反応を急冷させる。DCM(10 mL×3)で抽出する。有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮により粗生成物(2.14g)が得られ、さらに精製せずに用いられる。
【０１１３】
ステップ4：N-(4-((5-ブロモ-3-フルオロ-2-ピリジル)オキシ)-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000047
ステップ３で得られた粗生成物(2.14 g，4.7 mmol)を塩酸1,4-ジオキサン溶液(5 M，10 mL)に溶解する。反応を室温において17時間攪拌する。LC/MSは反応が終了することを示す。減圧下で溶媒を除去し、固体をDCM中に懸濁させ、飽和NaHCO3溶液を注意深く加える。有機層を分離する。DCMで水層を抽出する。有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:3）による精製により、標題化合物(0.9 g，ステップ2から54%)が得られる。MS:(M+1): 352。
【０１１４】
ステップ5：N-(4-((5-(ベンズヒドリリデンアミノ)-3-フルオロ-2-ピリジル)オキシ)-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000048
1,4-ジオキサン(10 mL)に、ステップ4で得られた化合物(0.9 g，2.5 mmol)、ベンゾフェノンイミン(0.59 g，3.25 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジバラジウム[Pd2(dba)3，200 mg，0.25 mmol]、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン(BINAP，250 mg，0.375 mmol)、Cs２CO3(1.6 g，5.0 mmol)を加える。窒素雰囲気下で混合物を100℃で16時間攪拌する。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮することにより粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:3）による精製により、標題化合物(0.8 g，69%)が得られる。MS:(M+1): 453。
【０１１５】
ステップ6：N-(4-(5-アミノ-3-フルオロ-2-ピリジル)オキシ-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000049
THF(10 mL)に、ステップ5で得られた化合物(0.8 g，1.77 mmol)を溶解し、水(1 mL)と1Nの塩酸水溶液(3 mL)を加える。反応を室温において2時間攪拌する。TLC(EtOAc:PE=1:1)は反応が終了することを示す。EtOAcで抽出し、得られた有機層をそれぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水で洗浄する。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮して粗生成物が得られ、クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 5:1）による精製により、標題化合物(0.4 g，78%)が得られる。
【０１１６】
0005992615.tif 000050
ステップ1：N-(4-ヒドロキシル-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000051
2-アミノピリジン-4-オール(5 g，45.4 mmol)をDCM(30 mL)に溶解し、10℃以下に保ちながら、Et３N(13.8 g，136 mmol)、そしてシクロプロパンカルボニルクロリド(14.2 g，136 mmol)を滴下する。加えた後に、反応を室温において16時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をTHF(40 mL)に溶解し、1N水酸化ナトリウム溶液でpH＝12に調節する。混合液を3時間攪拌する。濃縮して粗生成物が得られ、クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:MeOH = 9:1）による精製により、標題化合物(2.6 g，32%)が得られる。
【０１１７】
ステップ2：5-(ベンズヒドリリデンアミノ)-2-フルオロベンゾニトリルの合成
0005992615.tif 000052
1,4-ジオキサン(20 mL)に、5-ブロモ-2-フルオロ-ベンゾニトリル(0.5 g，2.5 mmol)，ベンゾフェノンイミン(0.543 g，3 mmol)、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ）-1,1’-ビナフタレン(BINAP，60 mg，0.1 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジバラジウム [Pd2(dba)3，50 mg，0.05 mmol]、及びCs２CO3(1.6 g，4.9 mmol)。窒素雰囲気で反応を110℃で16時間攪拌する。室温まで冷却し、固体をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:3）による精製により、標題化合物(0.78 g，99%)が得られる。MS:(M+1): 301。
【０１１８】
ステップ3：N-[4-(4-アミノ-2-シアノ-フェノキシ)-2-ピリジル]シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000053
マイクロ波反応容器において、N-（4-ヒドロキシル-2-ピリジル）シクロプロパンカルボキサミド(179 mg，1 mmol)、5-(ベンズヒドリリデンアミノ)-2-フルオロベンゾニトリル(0.3 g，1 mmol)、Cs２CO3(0.28 g，2 mmol)、及びDMF(10 mL)を混合する。マイクロ波により反応を150℃で30分間加熱する。TLC(PE: EtOAc= 2:1)は反応が終了することを示す。反応を室温まで冷却する。水(15 mL)を加え、EtOAc(15 mL × 2)で抽出する。有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮により粗製のイミン中間体が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:1）による精製により、イミン中間体(255 mg，55.4 %)が得られる。MS:(M+1): 459.3。
【０１１９】
このイミン中間体をTHF(10 mL)に溶解し、1M 塩酸水溶液(10 mL)を加えて1時間攪拌する。pH=7に調節し、EtOAc(50 mL × 3)で抽出し、有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮により粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 3:1）による精製により、標題化合物(124 mg,78 %)が得られる。MS:(M+1): 295.2。
【０１２０】
0005992615.tif 000054
ステップ1：2-クロロ-N-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)ピリジン-4-アミンの合成
0005992615.tif 000055
DMF(15 mL)に、2-クロロピリジン-4-アミン(500 mg，3.9 mmol)、1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(620 mg，3.9 mmol)、Cs２CO3(3.2 g，9.8 mmol)を加える。反応を110℃において16時間攪拌する。室温まで冷却し、水(100 mL)を加え、EtOAc(15 mL ×3)で抽出する。有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮により粗生成物が得られ、クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:4）による精製により、標題化合物(280 mg，27%)が得られる。MS:(M+1): 268.1。
【０１２１】
ステップ2：N-(4-(2-フルオロ-4-ニトロ-アニリノ)-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000056
50 mLの丸底フラスコにおいて、2-クロロ-N-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)ピリジン-4-アミン(280 mg，1.05 mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(267 mg，3.15 mmol)、Cs２CO3(863 mg，2.63 mmol)、(±)-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフタレン(BINAP，65 mg，0.105 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジバラジウム(Pd2(dba)3，48 mg，0.053 mmol)、1，4-ジオキサン(6 mL)を混合し、窒素雰囲気下で100℃で16時間加熱する。反応液を25℃まで冷却し、水(40 mL)を加え、EtOAc(10 mL×2)で抽出する。有機層を合併し、食塩水(15 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮により粗生成物が得られ、クロマトグラフィー（シリカゲル、PE:EtOAc＝7:3）による精製により、標題化合物(180 mg，54%)が得られる。MS:(M+1): 317.1。
【０１２２】
ステップ3：N-(4-(4-アミノ-2-フルオロ-アニリノ)-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000057
ステップ2で得られた化合物(180 mg，0.57 mmol)をMeOH(6 mL)に溶解し、濡れたPd/C(10%，70 mg)を加え、H2で置換し、反応を室温において水素雰囲気下で16時間攪拌する。反応終了後、水素を抜き、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物が得られる(100 mg)。粗生成物はさらに精製せずに直接用いられる。MS:(M+1): 287.2。
【０１２３】
0005992615.tif 000058
ステップ1：2-クロロ-N-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-N-メチルピリジン-4-アミンの合成
0005992615.tif 000059
DMF(6 mL)に、2-クロロ-N-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)ピリジン-4-アミン(300 mg，1.12 mmol)、ヨードメタン(174 mg，1.23 mmol)、とK2CO3(201 mg，1.45 mmol)を加える。反応を70℃で3時間攪拌する。TLC(EtOAc:PE = 1:1)は反応が終了することを示す。反応を0℃まで冷却し、水を加え、EtOAcで抽出する。有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc:PE = 1:1)による精製により、標題化合物が得られる(190 mg；45%)。MS:(M+1): 282.2。
【０１２４】
ステップ2：N-(4-(3-フルオロ-4-ニトロ-アニリノ)-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000060
窒素雰囲気下で、1,4-ジオキサン(6 mL)に、2-(クロロ-N-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-N-メチルピリジン-4-アミン(190 mg，0.68 mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(85 mg，2.03 mmol)、Cs２CO3(440 mg，1.35 mmol）、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン(BINAP ，43 mg，0.05 mmol)，トリス（ジベンジリデンアセトン)ジバラジウム[Pd2(dba)3，42 mg，0.07 mmol]を加える。反応を125℃において16時間加熱する。TLC(EtOAc:PE=2:1)は反応が終了することを示す。室温まで冷却してろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 2:1）による精製により、標題化合物が得られる(160 mg，71.7% )。MS:(M+1): 331。
【０１２５】
ステップ3：N-(4-((4-アミノ-3-フルオロ-アニリノ)-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミドの合成 
0005992615.tif 000061
ステップ2で得られた化合物(160 mg，0.48 mmol)をメタノール（15mL）とジクロロメタン（15mL）に溶解する。Pd/C(10%,32mg)を加え、水素で置換する。室温において反応を水素雰囲気下で3.5時間攪拌する。LC/MSは反応が終了することを示す。水素を抜き、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより粗生成物が得られる(120 mg)。MS:(M+1): 301。
【０１２６】
0005992615.tif 000062
ステップ1：N-(4-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ)-2-ピリジル)-1-メチルシクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000063
0℃において、1-メチルシクロプロパンカルボン酸(500 mg，5.0 mmol)がDCM(10 mL)に溶解した溶液に、塩化オキサリル(760 mg，6.0 mmol)を徐々に加え、数滴のDMFを入れる。反応を0℃で30 min攪拌し、そして室温で3時間攪拌する。減圧下で揮発物を除去することにより粗製の1-メチルシクロプロパンカルボニルクロリドが得られる。
【０１２７】
0℃において、上記の1-メチルシクロプロパンカルボニルクロリドのDCM溶液を4-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ)ピリジン-2-アミン(500 mg，2.0 mmol)とEt3N(505 mg，5.0 mmol)のDCM(15 mL)溶液に加える。反応を室温において15時間攪拌する。TLC(EtOAc:PE =1:1)は反応が終了することを示す。混合液を濃縮することにより粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:1）による精製により、標題化合物が得られる(160 mg，24.1% )。MS:(M+1): 332.2。
【０１２８】
ステップ2：N-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-2-ピリジル)-1-メチルシクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000064
DCM(30 mL)にN-(4-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ)-2-ピリジル)-1-メチル-シクロプロパンカルボキサミド(160 mg，0.48 mmol)を溶解し、Pd/C(10%，55 mg)を加え、水素で置換する。室温において、反応を水素雰囲気下で2時間攪拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより粗生成物が得られ(100 mg)、さらに精製せずに用いられる。MS:(M+1): 302.2。
【０１２９】
0005992615.tif 000065
ステップ1：tert-ブチルN-（4-ブロモ-2-ピリジル）tert-ブチルの合成
0005992615.tif 000066
2−アミノ-4−ブロモピリジン(1.0 g，5.8 mmol)、ジ-tert-ブチルジカーバメート(Boc2O，1.4 g，6.4 mmol)をt-BuOH(15 mL)に溶解し、混合液を50℃で一晩加熱する。室温まで冷却し、水（50 mL）に注ぎ、EtOAc(15 mL×3)で抽出する。有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮により粗生成物(1.24 g)が得られ、さらに精製せずに用いられる。MS:(M+1): 219.0。
【０１３０】
ステップ2：tert-ブチルN−（4-ブロモ-２−ピリジル）−N-(シクロプロパンカルボニル）カーバメートの合成
0005992615.tif 000067
0℃において、tert-ブチルN-(4-ブロモ−２−ピリジル)カーバメート(1.24 g，4.6 mmol)、Et3N(1.38 g，13.68 mmol)のDCM(15 mL)溶液中に、シクロプロパンカルボニルクロリド(1.42 g，13.68 mmol)を徐々に加える。滴下終了後に、反応を室温において2時間攪拌する。反応混合液を水(50 mL)に注ぎ、EtOAc(15 mL×3)で抽出し、有機層を合併し、食塩水(100 mL)で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮により粗生成物(1.55 g)が得られ、さらに精製せずに用いられる。MS:(M+1): 241.0。
【０１３１】
ステップ3：N-(4-ブロモ-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000068
tert-ブチルN-(4-ブロモ-２−ピリジル)-N-（シクロプロパンカルボニル）カーバメート(900 mg，2.8 mmol)をDCM(8 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4 mL)を徐々に加える。反応を室温において3時間攪拌する。反応混合液を水(50 mL)に注ぎ、飽和NaHCO3溶液でｐH＝７まで調節する。EtOAc(15 mL×3)で抽出し、有機層を合併し、食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮により粗生成物(670 mg)が得られ、さらに精製せずに用いられる。MS:(M+1): 243.1。
【０１３２】
ステップ4：N-(4-(3-フルオロ-4-ニトロ-アニリノ)-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000069
窒素雰囲気下で、N-(4-ブロモ-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミド(460 mg，1.9 mmol)、3-フルオロ-4-ニトロアニリン(359 mg，2.3 mmol)、酢酸バラジウム（II）(Pd（OAc）2，43.2 mg，0.19 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(S-Phos，158 mg，0.38 mmol)、Cs２CO3(1.2 g，3.8 mmol)、及び無水トルエン(10 mL)を混合する。混合液を窒素雰囲気下で120℃において16時間攪拌する。室温まで冷却し、反応混合液を水(50 mL)に注ぎ、EtOAc(15 mL×3)で抽出し、有機層を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮により粗生成物が得られ、クロマトグラフィー（シリカゲル、PE:EtOAc＝54:46）による精製により、標題化合物(160 mg，22%)が得られる。MS:(M+1): 317.2。
【０１３３】
ステップ5：N-(4-(4-アミノ-3-フルオロ-アニリノ)-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000070
N-(4-(3-フルオロ-4-ニトロ-アニリノ)-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミド(160 mg，0.51 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、濡れたPd/C(10%，60 mg)を加え、水素で置換してから水素雰囲気下で反応を室温において6時間攪拌する。水素を抜き、混合液をろ過する。ろ液を減圧濃縮することにより粗生成物(140 mg)が得られ、さらに精製せずに用いられる。MS:(M+1): 287.2。
【０１３４】
0005992615.tif 000071
ステップ1：tert-ブチルN-(4-(（2-クロロ−4−ピリジル)オキシ)-2-フルオロフェニル）カーバメートの合成
0005992615.tif 000072
tert-ブチルN-(2-フルオロ-4-ヒドロキシルフェニル)カーバメート (10.47 g，46.1 mmol)をN-メチル−２−ピロリドン(NMP，100 mL)に溶解し、t-BuOK(5.67 g，50.5 mmol)を加えて０℃で30 min攪拌する。2-クロロ-4-フルオロピリジン(5.5 g，41.9 mmol)を加え、窒素雰囲気下で７０℃で１２時間攪拌する。水で急冷し、EtOAc(300 mL×3)で抽出し、有機層を合併し、食塩水(300 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:4）による精製により、標題化合物が得られる(11.23 g，79.5%)。MS:(M+1): 339。
【０１３５】
ステップ2：tert-ブチルN-(4-((2-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-４-ピリジル)オキシ)-2-フルオロ-フェニル) カーバメートの合成
0005992615.tif 000073
1,4-ジオキサン(240 mL)に、tert-ブチルN-(4-((2-クロロ-4-ピリジル)オキシ)-2-フルオロフェニル) カーバメート(13 g，14.7 mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(8.1 g，36.7 mmol)を溶解する。窒素雰囲気下で、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジバラジウム(０)[Pd2(dba)3，1.75 g，0.73 mmol]、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン(BINAP，2.38 g，1.47 mmol)、とCs２CO3(24.8 g，29.4 mmol)を加える。100℃において反応を12時間攪拌する。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、DCM:EtOAc= 1:5）による精製により、標題化合物(12.14 g，83.2%)が得られる。MS:(M+1): 388。
【０１３６】
ステップ3：N-(4-(4-アミノ-3-フルオロ-フェノキシ)-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000074
DCM(280 mL)に、tert-ブチルN-(4-((2-(シクロプロパンカルボニルアミノ)ピリジル)オキシ)-2-フルオロ-フェニル) カーバメート(12.14 g，31.28 mmol)を溶解し、トリフルオロ酢酸(35 mL)を加える。室温下で反応を5時間攪拌する。減圧下で揮発物を除去する。EtOAc(300 mL)で抽出し、飽和NaHCO3溶液(300 mL×2)、食塩水(300 mL×2)で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:1）による精製により、標題化合物(7 g，78.4%)が得られる。MS:(M+1): 288。
【０１３７】
0005992615.tif 000075
ステップ1：2-クロロ-4-(4-メチル-3-ニトロ-フェノキシ)ピリジンの合成
0005992615.tif 000076
4-メチル-3-ニトロフェノール(6.95 g，45.46 mmol)とt-BuOK(5.94 g，53.03 mmol)をN-メチルピロリジン-２-オン(100 mL)に加え、30分間攪拌し、そして2-クロロ-4-フルオロピリジン(5 g，37.88 mmol)を加えて反応を70℃で一晩攪拌する。TLC(EtOAc:PE = 3:1)は反応が終了することを示す。反応混合液に水(250 mL)を加え、EtOAc(100 mL×4)で抽出し、有機層を合併し、水、食塩水でそれぞれ洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:4）による精製により、標題化合物(5.8 g，58%)が得られる。MS:(M+1): 265.1。
【０１３８】
ステップ2：N-(4-(4-メチル-3-ニトロ-フェノキシ)-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000077
ステップ１で得られた化合物(5.0 g，18.87 mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(4.81 g，56.61 mmol)を1,4-ジオキサン(100 mL)に加える。窒素雰囲気下で、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジバラジウム[Pd2(dba)3，0.86 g，0.94mmol]、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン(BINAP，1.17 g，1.89 mmol)、Cs２CO3(12.27 g，37.74mmol)を加える。窒素雰囲気下で反応を100℃で一晩攪拌する。TLC(PE:EtOAc = 2:1)は反応が終了することを示す。反応を室温まで冷却し、ろ過し、濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:4）による精製により、標題化合物(3.0 g，51%)が得られる。MS:(M+1): 314.2。
【０１３９】
ステップ3：N-(4-(3-アミノ-4-メチル-フェノキシ)-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000078
上記のニトロ化合物(3.0 g，9.6 mmol)をMeOH(150 mL)に溶解し、Pd/C(10%，0.9 g)を溶液に加え、水素で置換して水素雰囲気下で反応を室温において一晩攪拌する。TLC(PE:EtOAc = 2:1)は反応が終了することを示す。ろ過してろ液を減圧濃縮することにより粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:2）による精製により、標題化合物(1.90 g，70%)が得られる。MS:(M+1): 284.2。
【０１４０】
中間体B18は類似する方法により合成できる（表B2）。
【０１４１】
表B2．中間体B10-B18
0005992615.tif 000079
0005992615.tif 000080
ステップ1：フェニルN-(4-((2-(シクロプロパンカルボニルアミノ)ピリジル)オキシ)-2-フルオロフェニル)カーバメートの合成
0005992615.tif 000081
化合物N-(4-(4-アミノ-3-フルオロ-フェノキシ)-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミド(500 mg，1.7 mmol)、DCM(8 mL)、とピリジン(345 mg)を混合して、0-5℃まで冷却する。クロロギ酸フェニル(350 mg，2.2 mmol)のDCM(1 mL)溶液を加える。室温下で１時間半攪拌する。TLC(EtOAc:PE=1:1)は反応が終了することを示す。反応を水（5 mL）で急冷させる。有機層を1N HCl溶液、飽和NaHCO3溶液と食塩水でそれぞれ洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過して濃縮することにより粗生成物(710 mg)が得られ、さらに精製せずに用いられる。MS:(M+1): 408。
【０１４２】
中間体B20-21は類似する方法により合成できる（表B3）。
【０１４３】
表B3.中間体B19-B21
0005992615.tif 000082
中間体Cの調製
0005992615.tif 000083
ステップ1：tert-ブチル4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの合成
0005992615.tif 000084
2-ブロモ-5-ニトロベンゾトリフルオリド(250 mg，0.926 mmol)をジオキサン(3 mL)に加え、そして窒素雰囲気下でtert−ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート (207 mg，0.926 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン)バラジウム[Pd(PPh3)4，35 mg，0.03 mmol]と飽和重曹溶液(1 mL)を加える。反応混合液を120℃で一晩反応する。TLC(PE: EtOAc= 5:1)は反応が終了することを示す。混合液をEtOAc層と水層に分け、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、ろ液をを減圧濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、PE:EtOAc = 5:1）により精製し、目的生成物(289 mg，84%)が得られる。
【０１４４】
ステップ2：tert-ブチル  4-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
0005992615.tif 000085
tert-ブチル4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-５,６-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート (289 mg，0.776 mmol)、MeOH(50 mL)とPd/C(10%，25 mg)の混合物を水素雰囲気下で30時間攪拌する。水素を抜き、混合物をろ過して、ろ液を減圧濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、PE:EtOAc = 5:1）により精製し、目的生成物（151 mg，84%）が得られる。
【０１４５】
ステップ3：4-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)アニリンの合成
0005992615.tif 000086
０℃において、tert-ブチル  4-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート (151 mg，0.438 mmol)のTHF(3 mL)混合液にLiAlH4(66.5 mg，1.75 mmol)を加え、室温下で反応混合物を一晩攪拌する。15%の水酸化ナトリウム溶液で反応を急冷させ、ろ過して、ろ液を減圧濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM:MeOH = 15:1）により精製して目的生成物(70 mg，56%)が得られる。MS:(M+1): 259.1。
【０１４６】
0005992615.tif 000087
ステップ1：1-(メタンスルホニル)-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンの合成 
0005992615.tif 000088
100℃において、1-ブロモ-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(6 g，22.2 mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(2.8 g，26.7 mmol)、ヨウ化第一銅(0.5 g，2.22 mmol)、L-プロリン(0.5 g，4.44 mmol)と水酸化ナトリウム(0.088 g，4.44 mmol)の混合物をDMSO(20 mL)の中で、窒素雰囲気下で15時間攪拌する。水を加え、酢酸エチル(200 mL×3)で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、混合物を減圧濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して目的化合物(2 g，33.3%)が得られる。
【０１４７】
ステップ2：3-(メタンスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンの合成
0005992615.tif 000089
室温において、１-(メチルスルホニル)-３-ニトロ-５-(トリフルオロメチル)ベンゼン(2 g，7.43 mmol)、Pd/C(10%，500 mg)の混合物をメタノール(100 mL)の中で、水素雰囲気下で15時間攪拌する。固体をろ去してろ液を減圧濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc:PE = 1:5）により精製して目的化合物(1.3 g，73%)が得られる。MS:(M+23): 262.0。
【０１４８】
0005992615.tif 000090
ステップ1：1-メチル-3-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジンの合成
0005992615.tif 000091
3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェノール(1.6 g，7.7 mmol)、1-メチルピロリジン-3-オール(940 mg，9.3 mmol)、トリフェニルホスフィン(3.4 g，11.6 mmol)をTHF(20 mL)に加え、氷浴にて攪拌し、そしてジエチルアゾジカルボン酸エステル(DEAD,2.0 g，11.6 mmol)を加える。混合物を周囲温度において15時間攪拌する。水(100 mL)を加え、そして酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過してろ液を濃縮することにより粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM:MeOH＝20:1）による精製により、目的化合物(1.5 g，67%)が得られる。MS:(M+1): 291.1。
【０１４９】
ステップ2：3-(1-メチルピロリジン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)アニリンの合成 
0005992615.tif 000092
1-メチル-3-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン(1.54 g，5.31 mmol)のメタノール(10 mL)溶液中にPd/C(10%，400 mg)を加える。室温において、混合物を水素雰囲気下で15時間攪拌する。固体をろ去してろ液を濃縮することで粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:1）による精製により、目的化合物(900 mg，65%)が得られる。MS:(M+1): 261.1。
【０１５０】
中間体C4は類似する方法により合成できる（表C1）。
【０１５１】
0005992615.tif 000093
ステップ1：tert-ブチル4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
0005992615.tif 000094
0℃において、N-Boc-ピペリジン-４-カルボン酸(4 g，17.4 mmol）のDMF(50 mL)溶液中に、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(2.52 g，26 mmol）、1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール(HOBt)(2.8 g，20.8 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（EDCI・HCl）(4 g，20.8 mmol)、と4-メチルモルホリン(5.28 g，52 mmol）を加え、室温下で混合液を一晩攪拌する。TLC(PE: EtOAc = 1:1)は反応が終了することを示す。酢酸エチル層と水層に分け、有機層を合併して食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してろ液を減圧濃縮することにより粗生成物（4.5 g，95%）が得られ、さらに精製せずに次のステップに用いられる。
【０１５２】
ステップ2：tert-ブチル4-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
0005992615.tif 000095
-78℃において、1,3-ジブロモ-５-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1 g，3.28 mmol)のTHF(15 mL)溶液中に、n-ブチルリチウム(2.5 N，1.44 mL)を加え、-78℃で混合液を１時間攪拌する。そして混合物にステップ１で得られたtert-ブチル  4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.4 g，4.92 mmol)を加えて続けて攪拌する。TLC(PE: EtOAc = 5:1)は反応が終了することを示す。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷させる。EtOAc層と水層に分け、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM:MeOH = 20:1）による精製により生成物(387 mg，27%)が得られる。MS:(M+1): 436。
【０１５３】
ステップ3：(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノンの合成
0005992615.tif 000096
0℃において、tert-ブチル-4-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(387 mg，0.88 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液中にトリフルオロ酢酸のジクロロメタン(20％，５ｍL)溶液に加え、混合液を攪拌する。TLC(PE: EtOAc = 5:1)は反応が終了することを示す。減圧濃縮で乾燥させ粗生成物(400 mg，100%)が得られ、直接次のステップに用いられる。MS:(M+1): 336.0。
【０１５４】
ステップ4：(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノンの合成
0005992615.tif 000097
100℃において、(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン(400 mg，0.96 mmol)、ギ酸(1 mL)とホルムアルデヒド(1 mL)の混合物を一晩攪拌する。反応終了後に、減圧濃縮することにより粗生成物（250 mg，77%）が得られ、さらに精製せずに次のステップに用いられる。
【０１５５】
ステップ5：(3-(ジフェニルメチレンアミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノンの合成
0005992615.tif 000098
(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノン(251 mg，0.717 mmol)のジオキサン(5 mL)溶液中に、ベンゾフェノンイミン(195 mg，1.07 mmol)、（±）-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン(BINAP，37 mg，0.059 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジバラジウム[Pd2(dba)3，25 mg，0.027 mmol)と炭酸セシウム(585 mg，1.79 mmol)を加え、そして反応混合液を100℃において一晩攪拌する。反応終了後に、ろ過してろ液を減圧濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、PE:EtOAc = 1:1）により精製し、生成物(210 mg，65%)が得られる。MS:(M+1): 451.2。
【０１５６】
ステップ6：(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノンの合成
0005992615.tif 000099
氷浴の中で、(3-(ジフェニルメチレンアミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノン(210 mg，0.47mmol)をTHF(2 mL)に溶解し、塩酸(4 N，0.5 mL)を加え、室温において１時間攪拌する。TLC(PE: EtOAc = 1:1)は反応が終了することを示す。混合液をEtOAc層と水層に分ける。水層を集め、水酸化ナトリウム溶液でpH=9に調節し、酢酸エチルで三回抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物(78 mg，59%)が得られる。MS:(M+1): 287.1。
【０１５７】
0005992615.tif 000100
ステップ1：1-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)プロパン-2-オールの合成
0005992615.tif 000101
3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(100 mg，0.416 mmol)のアセトニトリル(5 mL)溶液中に、酸化プロピレン(36 mg，0.624 mmol)と過塩素酸リチウム(56 mg，0.458 mmol)を加え、周囲温度において反応混合液を一晩攪拌する。反応終了後に、混合液を減圧濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、PE:EtOAc = 5:1）により精製し、生成物(136 mg，100%)が得られる。
【０１５８】
ステップ2：3-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-メチルオキサゾリジン-2-オンの合成
0005992615.tif 000102
1-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)プロパン-2-オール(500 mg，1.68 mmol)のジクロロメタン(8 mL)溶液にトリエチルアミン(339 mg，3.35 mmol)とトリホスゲン(250 mg，0.838 mmol)を加え、周囲温度において反応混合液を一晩攪拌する。反応混合液をジクロロメタン層と水層に分け、有機層を分離し、水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、PE:EtOAc = 1:1）による精製により、生成物(530 mg，97%)が得られる。MS:(M+1): 324.0。
【０１５９】
ステップ3：3-(3-(ジフェニルメチレンアミノ)- 5-(トリフルオロメチル)フェニル)- 5-メチルオキサゾリジン-2-オンの合成
0005992615.tif 000103
3-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-メチルオキサゾリジン-2-オン(430 mg，1.32 mmol)のジオキサン(5 mL)溶液中に、ベンゾフェノンイミン(3.56 g，2 mmol)、（±）2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン(BINAP，43 mg，0.069 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジバラジウム[Pd2(dba)3，90 mg，0.098mmol]と炭酸セシウム(858 mg，2.63 mmol)を加える。100℃において、混合液を窒素雰囲気下で一晩攪拌する。TLC(PE: EtOAc = 1:1)は反応が終了することを示す。ろ過してろ液を濃縮することで粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、PE:EtOAc = 1:1）による精製により、生成物(500 mg，89%)が得られる。
【０１６０】
ステップ4：3-(3-(アミノ)- 5-(トリフルオロメチル)フェニル)- 5-メチルオキサゾリジン-2-オンの合成
0005992615.tif 000104
氷浴の中で、上記のイミン(310 mg，0.731 mmol)のTHF(5 mL)溶液中に塩酸(4 N，1 mL)を加える。周囲温度において反応を半時間攪拌する。TLC(PE: EtOAc = 1:1)は反応が終了することを示す。混合液を水層と酢酸エチル層に分け、水層を集め、水酸化ナトリウム溶液でｐH=9 に調節する。水層を酢酸エチルで三回抽出し、有機層を合併し、水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮することで粗生成物(170 mg，89%)が得られる。MS:(M+1): 261.0。
【０１６１】
0005992615.tif 000105
ステップ1：3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルの合成
0005992615.tif 000106
3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.5 g，6.4 mmol)のメタノール(20 mL)溶液中に塩化チオニル(2 mL)を滴下し、5時間還流する。TLC(PE: EtOAc = 1:1)は反応が終了することを示す。減圧濃縮することで粗生成物(1.8 g，100%)が得られ、さらに精製せずに次のステップに用いられる。
【０１６２】
ステップ2：3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジドの合成
0005992615.tif 000107
3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(1.8 g，12 mmol)、エタノール(6 mL)と80％(w/w)ヒドラジン(10 mL)を混合し、一晩還流する。混合液を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル層と水層に分け、有機層を集めて炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮することで粗生成物(1.23 g，77%)が得られ、さらに精製せずに次のステップに用いられる。
【０１６３】
ステップ3：5-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミンの合成
0005992615.tif 000108
3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジド(400 mg，1.6 mmol)のエタノール(5 mL)溶液中に炭酸水素ナトリウム(270 mg，3.21 mmol)と臭化シアン(187 mg，1.76 mmol)を加え、5時間還流する。TLC(PE: EtOAc= 1:1)は反応が終了することを示す。混合液を濃縮し、EtOAc層と水層に分け、有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮することで粗生成物が得られる。酢酸エチルにおける結晶化により純生成物(280 mg，63%)が得られる。
【０１６４】
0005992615.tif 000109
ステップ1：2-メトキシ-N-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミドの合成 
0005992615.tif 000110
80℃において、3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(500 mg，2.4 mmol)、2-メトキシ酢酸(220 mg，2.4 mmol)、1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール(HOBt，324 mg，2.4 mmol)，N-メチルモルホリン(NMM，480 mg，4.8 mmol)，1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI・HCl，920 mg，4.8 mmol)をDMF(8 mL)の中で16時間攪拌する。反応混合液を室温まで冷却し、水(100 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL ×2)で抽出し、有機層を集めて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮により粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 15:85）による精製により、目的化合物が得られる(260 mg，39%)。
【０１６５】
ステップ2：N-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-メトキシアセトアミドの合成
0005992615.tif 000111
2-メトキシ-N-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(100 mg，0.36 mmol)のメタノール(6 mL)溶液中にPd/C(10%，30 mg)を加え、混合物を水素雰囲気下で室温において16時間攪拌する。固体をろ去し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物(89 mg，100%)が得られ、さらに精製せずに用いられる。
【０１６６】
中間体C9は類似する方法により合成できる（表C1）。
【０１６７】
表C1．中間体C1-C9
0005992615.tif 000112
0005992615.tif 000113
ステップ1：1-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノールの合成
0005992615.tif 000114
1-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(570 mg，2.44 mmol)のメタノール(5 mL)溶液中に水素化ホウ素ナトリウム(95 mg，2.44 mmol)を加え、周囲温度において15分間攪拌する。反応を水で急冷させ、1N 塩酸でpH=7に調節し、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、有機層を合併して食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:10）による精製により、標題化合物が得られる(520 mg，91.2%)。
【０１６８】
ステップ2：4-メチルベンゼンスルホン酸 [1-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)]エチルの合成
0005992615.tif 000115
1-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノール(520 mg，2.23 mmol)とトリエチルアミン(1.4 g，13.4 mmol)のジクロロメタン(20 mL)の混合液中に、p-トルエンスルホニルクロリド(1.7 g，8.9 mmol)を滴下し、得られた混合液を周囲温度下で12時間攪拌する。減圧濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:10）による精製により、標題化合物(700 mg，80.6%)が得られる。
【０１６９】
ステップ3：tert-ブチル4-(1-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
0005992615.tif 000116
80℃において、4-メチルベンゼンスルホン酸 [1-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)]エチル(350 mg，0.90 mmol)、1-ピペラジンカルボン酸-tert-ブチルエステル(335 mg，1.8 mmol)とジイソプロピルエチルアミン(232 mg，1.8 mmol)の混合物をTHF(10 mL)の中で12時間攪拌する。反応混合液を濃縮して粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE =1:10）による精製により、標題化合物(280 mg，77.1%)が得られる。MS:(M+1): 404.2。
【０１７０】
ステップ4：tert-ブチル4-(1-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
0005992615.tif 000117
tert-ブチル4-(1-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(280 mg，0.69 mmol)のメタノール(20 mL)溶液中に、Pd/C(10%，75 mg)を加え、得られた混合液を水素雰囲気下で室温において2時間攪拌する。ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:1）による精製により、標題化合物(165 mg，63.7%)が得られる。MS:(M+1): 374.1。
【０１７１】
中間体C11-C12は類似する方法により合成できる（表C2）。
【０１７２】
表C2．中間体C10-C12
0005992615.tif 000118
0005992615.tif 000119
ステップ1：4-フルオロ-1-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジンの合成
0005992615.tif 000120
１-ブロモ-3-ニトロ5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(700 mg，2.59 mmol)、4-フルオロピペリジン塩酸塩(544 mg，3.89 mmol)、炭酸セシウム(2.5 g，7.77 mmol)、(±)2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン(BINAP，48 mg，0.077 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジバラジウム[Pd2(dba)3，47 mg，0.052 mmol]をジオキサン(10 mL)の中で混合する。混合液を100℃において窒素雰囲気下で16時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し、水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(10 mL×2)で抽出し、有機層を合併し、食塩水で(15 mL)洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ液を濃縮して粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、100％PE）による精製により、標題化合物(480 mg，63%)が得られる。
【０１７３】
ステップ2：3-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンの合成
0005992615.tif 000121
4-フルオロ-1-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン(300 mg，1.0 mmol)のメタノール(10 mL)溶液中に、Pd/C(10%，70 mg)を加え、混合物を室温において水素雰囲気下で16時間攪拌する。ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物(270 mg，100%)が得られ、さらに精製せずに用いられる。
【０１７４】
中間体C14-20は類似する方法により合成できる（表C3）。
【０１７５】
表C3．中間体C13-C20
0005992615.tif 000122
0005992615.tif 000123
ステップ1：1-(クロロメチル)-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンの合成
0005992615.tif 000124
0℃において、(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(1.1 g，5.18 mmol)とトリエチルアミン(1.62 mL)のジクロロメタン(20 mL)溶液中に、塩化トシル(1.1 g，6.02 mmol)を徐々に加え、得られた混合液を室温において15時間攪拌する。混合液を濃縮して粗生成物が得られ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc: PE = 1:15）による精製により、標題化合物(655 mg，55%)が得られる。
【０１７６】
ステップ2：1-メチル-4-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジンの調製 
0005992615.tif 000125
60℃において、1-(クロロメチル)-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(640 mg，2.68 mmol)とN-メチルピペラジン(536 mg，5.36 mmol)をTHF(8 mL)の中で2時間攪拌する。TLC(EtOAc:PE = 1:1)は反応が終了することを示す。反応液を減圧濃縮して粗生成物(812 mg，100%)が得られる。MS:(M+1): 303.1。
【０１７７】
ステップ3：3-((4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンの調製
0005992615.tif 000126
1-メチル-4-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン(812 mg，2.68 mmol)のメタノール(15 mL)溶液中にPd/C(10%，200 mg)を加え、水素で置換し、水素雰囲気下で室温において16時間攪拌する。ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物(732 mg，100%)が得られる。MS:(M+1): 273.0。
【０１７８】
0005992615.tif 000127
ステップ1：N-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-クロロブタンアミドの合成
0005992615.tif 000128
5-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,3-ジアミン(300 mg，1.70 mmol)、4-クロロブタン酸(230 mg，1.87 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI・HCl，650 mg，3.40 mmol)、1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール(HOBt，230 mg，1.70 mmol)とジイソプロピルエチルアミン(450 mg，3.40 mmol)をジクロロメタン(10 mL)溶液の中で混合し、室温下で一晩攪拌する。反応液を減圧濃縮して粗生成物が得られ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、PE:EtOAc = 1:10）による精製により、生成物(250 mg，52%)が得られる。MS:(M+1): 281.2。
【０１７９】
ステップ2：1-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-2-オンの合成
0005992615.tif 000129
N-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-クロロブタンアミド(230 mg，0.82 mmol)のTHF(5 mL)溶液中に、NaH(60%，65 mg，1.64 mmol)を少しずつ加え、得られた混合液を周囲温度において2時間攪拌する。水で急冷させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して茶色がかった油状物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、PE:EtOAc = 1:1）による精製により、標題化合物として白い固体(180 mg，90％)が得られる。MS:(M+1): 245.1。
【０１８０】
0005992615.tif 000130
ステップ1：4-メチルベンゼンスルホン酸2-フルオロエチルの合成
0005992615.tif 000131
0-5℃において、2-フルオロエタノール(500 mg，7.8 mmol)とトリエチルアミン(1.6 g，15.6 mmol)のジクロロメタンDCM(30 mL)における混合液中に、トルエンスルホニルクロリド(1.8 g，9.4 mmol)を加える。周囲温度において反応を5時間攪拌し、揮発性物質を減圧除去して粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、PE:EtOAc = 2:1）による精製により、標題化合物として白い固体(1.3 g，77%)が得られる。
【０１８１】
ステップ2：1-(2-フルオロエチル)-4-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジンの合成
0005992615.tif 000132
3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン(200 mg，0.73 mmol)、4-メチルベンゼンスルホン酸2-フルオロエチル(320 mg，1.46 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(50 mg，0.37 mmol)をTHF(15 mL)の中で混合し、90℃において一晩攪拌する。TLC(EtOAc:PE = 1:1)は反応が終了することを示す。減圧濃縮により残留物が得られ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、PE:EtOAc = 1:1）による精製により、標題化合物として白い固体(120 mg，51%)が得られる。
【０１８２】
ステップ3：3-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)- 5-(トリフルオロメチル)アニリンの合成
0005992615.tif 000133
室温において、1-(2-フルオロエチル)-4-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン(120 mg，0.50 mmol)とPd/C(10%，30 mg)の混合物をメタノール(5 mL)の中で水素雰囲気下で2時間攪拌する。ろ過してろ液を減圧濃縮することにより、標題化合物として白い固体(90 mg，84%)が得られる。
【０１８３】
中間体C24-C25は類似する方法により合成できる（表C4）。
【０１８４】
表C4．中間体C21-C25
0005992615.tif 000134
0005992615.tif 000135
ステップ1：3-ブロモ-5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジンの合成
0005992615.tif 000136
密封管の中で、1-(5-ブロモピリジン-3-イル)エタノン(500 mg，2.5 mmol)、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド（BAST，2.2 g，10 mmol）の混合物をジクロロメタン(8 mL)の中で60℃において一晩加熱する。TLC(PE: EtOAc =1:1)は反応が終了することを示す。混合液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、PE:EtOAc=1:1）による精製により標題化合物(200 mg，36%)が得られる。MS:(M+1): 222/224。
【０１８５】
ステップ2：5-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(ジフェニルメチレン)ピリジン-3-アミンの合成
0005992615.tif 000137
3-ブロモ-5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン(200 mg，0.9 mmol)のジオキサン(10 mL)溶液中に、ベンゾフェノンイミン(215 mg，1.19 mmol)、炭酸セシウム(640ｍg，1.96 mmol)、（±）2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフタレン(BINAP，98 mg，0.16 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジバラジウム[Pd2(dba)3，90 mg，0.098 mmol]を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下で100℃において16時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し、固体をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 2:1）による精製により、標題化合物(296 mg，92%)が得られる。MS:(M+1): 323。
【０１８６】
ステップ3：5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-アミンの合成
0005992615.tif 000138
5-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(ジフェニルメチレン)ピリジン-3-アミン(296 mg，0.92 mmol)、水(1 mL)、と塩酸(1N ，4mL)をTHF(10 mL)に加え、室温において3時間攪拌する。TLC(PE:EtOAc=2:1)は反応が終了することを示す。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮により粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:1）による精製により、標題化合物(140 mg，96.5%)が得られる。MS:(M+1): 159.2。
【０１８７】
0005992615.tif 000139
3-シクロプロピルアニリンの合成
100℃において、3-ブロモアニリン(400 mg，2.35 mmol)、シクロプロピルボロン酸(240 mg，2.79 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン)バラジウム(0)(140 mg，0.12 mmol)、炭酸セシウム(1.5 g，4.60 mmol)の混合物をジオキサン(5 mL)と水(0.3 mL)の中で窒素雰囲気下17時間攪拌する。反応を室温に冷却し、ろ過してろ液を減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE=3:7）による精製により、標題化合物(120 mg，38.8%)が得られる。MS:(M+1): 134.0。
【０１８８】
0005992615.tif 000140
ステップ1：5-ブロモ-2-フルオロアニリンの合成
0005992615.tif 000141
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(2 g，9.17 mmol)と塩化第1スズ2水和物(8 g，35 mmol)をエタノール(20 mL)の中で混合し、混合物を加熱して4時間還流させる。反応液室温まで冷却し、水で希釈して水酸化ナトリウム溶液でpH＝12まで調節し、固体をろ去する。ろ液を水層とジクロロメタン層に分け、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物(800 mg，46.5%)が得られる。MS:(M+1): 190/192。
【０１８９】
ステップ2：5-シクロプロピル-2-フルオロアニリンの合成
0005992615.tif 000142
100℃において、5-ブロモ-2-フルオロアニリン(800 mg，4.26 mmol）、シクロプロピルボロン酸(434 mg，5.05 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン)バラジウム(242 mg，0.21 mmol)と炭酸セシウム(2.7 g，8.28 mmol)をジオキサン(5 mL)と水(0.3 mL)の中で窒素雰囲気下で17時間攪拌する。TLC（EtOAc:PE = 1:3）は反応が終了することを示す。固体をろ去してろ液を濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 3:7）による精製により、標題化合物(350 mg，55%)が得られる。MS:(M+1): 152.1。
【０１９０】
0005992615.tif 000143
ステップ1：3,3-ジフルオロ-5-ニトロインドリン-2-オンの合成
0005992615.tif 000144
5-ニトロ-インドリン-2,3-ジオン(5 g，15.7 mmol)とビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(20 mL)をジクロロメタン(100 mL)に加え、室温において12時間攪拌する。メタノール(10 mL)で急冷させ、混合物を氷水中(50 mL)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:4）による精製により、標題化合物(3.5 g，62.8%)が得られる。
【０１９１】
ステップ2：3-フルオロ-5-ニトロ-1H-インドールの合成
0005992615.tif 000145
0℃において、3,3-ジフルオロ-5-ニトロインドリン-2-オン(650 mg，3 mmol)のTHF(10 mL)溶液中に、ボランテトラヒドロフラン錯体(1M，15 mL)を滴下する。加えた後に、反応物を70℃において5時間攪拌する。減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、そして食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:3）による精製により、標題化合物が得られる(500 mg，91.5%)。
【０１９２】
ステップ3：3-フルオロ-1H-インドール-5-アミンの合成
0005992615.tif 000146
3-フルオロ-5-ニトロ-1H-インドール(360 mg，2 mmol)のメタノール(10 mL)溶液中に、亜鉛粉末(387 mg，5 mmol)を少しずつ加える。そして15.5%のアンモニウムクロリド溶液(10 mL，20 mmol)を滴下し、反応物を周囲温度において5時間攪拌する。ろ過し、ろ液を水(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出し、食塩水(50 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:3）による精製により、標題化合物(150 mg，50%)が得られる。MS:(M+1): 151.2。
【０１９３】
0005992615.tif 000147
ステップ1：2-(2-ニトロフェニル)酢酸メチルの合成
0005992615.tif 000148
0℃において、2-ニトロフェニル酢酸(7.0 g，38.6 mmol)のメタノール(20 mL)溶液中に、スルホニルクロリド(3 mL)を滴下し、反応混合物を一晩還流する。TLC(PE:EtOAc = 3:1)は反応が終了することを示す。混合物を減圧濃縮して、水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、合併した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物(7.5 g，94.7%)が得られ、さらに精製せずに用いられる。MS:(M+1): 196.1。
【０１９４】
ステップ2：2-(2-アミノフェニル)酢酸メチルの合成
0005992615.tif 000149
窒素雰囲気下で、2-(2-ニトロフェニル)酢酸メチル(7.5 g，38.5 mmol)のメタノール(50 mL)溶液中にPd/C(10%，800 mg)を加え、そして水素で置換し、水素雰囲気下で反応を室温において一晩攪拌する。水素を抜き、固体をろ去し、ろ液を減圧濃縮することにより粗生成物(4.8 g，76.2%)が得られ、さらに精製せずに用いられる。MS:(M+1):166。
【０１９５】
ステップ3：インドリン-2-オンの合成
0005992615.tif 000150
室温において、2-(2-ニトロフェニル)酢酸メチル(4.8 g，29.1 mmol)と炭酸カリウム(8.0 g，58.2 mmol)の混合物をDMF(15 mL)の中で一晩攪拌する。TLC(PE:EtOAc = 2:1) は反応が終了することを示す。減圧濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:2）による精製により、標題化合物(4.0 g，95.0%)が得られる。MS:(M+1): 134.2。
【０１９６】
ステップ4：1-メチルインドリン-2-オンの合成
0005992615.tif 000151
0℃において、インドリン-2-オン(4.0 g，30.0 mmol)、メタノール(1.4 g，44.9 mmol)とトリフェニルホスフィン(12.0 g，44.9 mmol)のTHF(40 mL)溶液中にアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD，8.0 g，44.9 mmol)を滴下し、室温において一晩攪拌する。減圧濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc:PE = 1:3）による精製により、標題化合物が得られる(2.6 g，59.1%)が得られる。MS:(M+1): 148.2。
【０１９７】
ステップ5：1'-メチル-スピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オンの合成 
0005992615.tif 000152
0℃において、1-メチルインドリン-2-オン(2.6 g，17.7 mmol)のDMF(10 mL)溶液中に、NaH(60%，1.4 g，35.4 mmol)を少しずつ加え、30 min攪拌する。そして混合物に1,2-ジブロモエタン(3.31 g，17.7 mmol)を加え、得られた混合物を室温において一晩攪拌する。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチル(100 mL×2)で抽出し、合併した有機層を食塩水で(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物をクロマトグラフィー（EtOAc:PE = 1:3）による精製により、標題化合物が得られる(1.5 g，50.0%)が得られる。MS:(M+1): 174。
【０１９８】
ステップ6：5'-ブロモ-1'-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オンの合成 
0005992615.tif 000153
0℃において、1'-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン(1.5 g，8.7 mmol)、酢酸ナトリウム(0.7 g，8.7 mmol)と酢酸(0.52 g，8.7 mmol)のジクロロメタン(15 mL)混合液中に、臭素(1.4 g，8.7 mmol)を滴下する。加えた後に、得られた混合物を室温において一晩攪拌する。反応混合物を冷たいチオ硫酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチル(100 mL×2)で抽出し、有機層を合併し、食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物が得られ、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc:PE = 1:5）による精製により、標題化合物(1.0 g，47.6%)が得られる。MS:(M+1): 254。
【０１９９】
ステップ７：5'-アミノ-1'-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オンの合成 
0005992615.tif 000154
5'-ブロモ-1'-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン(1.0 g，4.0 mmol)、ベンゾフェノンイミン(1.4 g，8.0 mmol)、炭酸セシウム(3.2 g，10.0 mmol)、(±)2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン(BINAP，500 mg，0.80 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジバラジウム(0)[Pd2(dba)3，500ｍg，0.55 mmol]をジオキサン(20 mL)に加え、反応物を窒素雰囲気下で110℃一晩攪拌する。室温まで冷却し、固体をろ去し、ろ液を減圧濃縮することにより残留物が得られる。塩酸(1N，2 mL)とTHF(15 mL)を残留物に加え、混合物を室温において30分間攪拌する。TLC(PE:EtOAc =1:1) は反応が大体に終了することを示す。減圧濃縮して粗生成物が得られ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc：PE = 1:1）による精製により、黄色固体として標題化合物(0.7 g，93.3%)が得られる。MS:(M+1): 189.1。
【０２００】
中間体C26-30のデータを表C5にまとめる。
【０２０１】
表C5．中間体C26-C30
0005992615.tif 000155
0005992615.tif 000156
ステップ1：tert-ブチル  4-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの合成
0005992615.tif 000157
1-ブロモ-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(200 mg，0.65 mmol)、tert-ブチル  4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(175 mg，0.65 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン)バラジウム(0)(35 mg，0.03 mmol)をジオキサンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（3:1，10mL）の中で混合し、混合液を120℃において1.5時間攪拌する。室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 20:1）による精製により、黄色固体として生成物(310 mg，82.8%)が得られる。MS:(M+23): 395.2。
【０２０２】
ステップ2：tert-ブチル  4-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
0005992615.tif 000158
tert-ブチル  4-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(300 mg，1.87 mmol)とPd/C(10%，50 mg)をエタノール(10 mL)に加え、水素で置換し、室温において、水素雰囲気下で48時間攪拌し、ろ過してろ液を濃縮することにより白い固体(220 mg，73.9%)が得られる。MS:(M+23): 367。
【０２０３】
ステップ3：3-(1-メチル-4-ピペリジニル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンの合成
0005992615.tif 000159
ステップ2で調製した化合物(220 mg，0.64 mmol)のTHF(20 mL)溶液中に、水素化リチウムアルミウム(120 mg，3.2 mmol)を加え、混合物を90℃において12時間攪拌する。TLC(MeOH:DCM = 1:1)は反応が終了することを示す。水(2 mL)で反応を急冷させ、酢酸エチル(20 mL)で抽出し、有機層を水と食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物が得られ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、MeOH:DCM = 1:10）による精製により、黄色油状物として生成物(110 mg，48.3%)が得られる。
【０２０４】
0005992615.tif 000160
ステップ1：4-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの合成
0005992615.tif 000161
4-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル(300 mg，0.81 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3 mL)を加え、室温において一晩攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=8に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水と食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮により黄色オイル(220 mg，100%)が得られ、直接次のステップに用いられる。
【０２０５】
ステップ2：1-シクロプロピル-4-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの合成
0005992615.tif 000162
4-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(150 mg，0.55 mmol)、1-(エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(700 mg，2.4 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(200 mg，3.3 mmo)と酢酸(240 mg，4.0 mmol)の混合物をエタノール(10 mL)の中で60℃において一晩攪拌する。混合物を濃縮して残留物が得られ、EtOAc層と水層に分け、有機層を分取し、水と食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して黄色固体として生成物(135 mg，79%)が得られる。MS:(M+1): 313.1。
【０２０６】
ステップ3：3-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンの合成
0005992615.tif 000163
室温において、Pd/C(10%，30 mg)と1-シクロプロピル-4-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(120 mg，0.32 mmol)の混合物をMeOH(10 mL)の中で水素雰囲気下で18時間攪拌する。水素雰囲気を除去し、固体をろ去し、ろ液を濃縮することにより白い固体として生成物(85 mg，94%)が得られる。MS:(M+1): 285.1。
【０２０７】
中間体C31-32のデータを下記の表C6にまとめる。
【０２０８】
表C6．中間体C31-32
0005992615.tif 000164
その他の市販している中間体C33-37のデータを下記の表C7にまとめる。
【０２０９】
表C7．その他の中間体C33-C37
0005992615.tif 000165
中間体Dの調製
0005992615.tif 000166
ステップ1：フェニルN-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カーバメートの合成
0005992615.tif 000167
4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)アニリン(1.0 g，5.1 mmol)とピリジン(1.0 g，12.8 mmol)をDCM(10 mL)に加え、よく攪拌して0℃まで冷やす。0℃において、クロロギ酸フェニル(1.04 g，6.6 mmol)を加える。加えた後に、反応物を室温において1時間攪拌する。TLC(EtOAc:PE = 1:2)は反応が終了することを示す。有機層を1 MのHCl溶液(20 mL)と食塩水(20 mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して標題化合物(1.16 g)が得られ、さらに精製せずに用いられる。MS:(M+1): 316.1。
【０２１０】
中間体D2-D16は類似する方法により合成できる（表D1）。
【０２１１】
表D1．中間体D1-D16
0005992615.tif 000168
0005992615.tif 000169
0005992615.tif 000170
ステップ1：1-メチル-N-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミンの合成
0005992615.tif 000171
1-ブロモ-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(3 g，11.11 mmol)、Cs2CO3(9.5 g，27.78 mml)、1-メチルピペリジン-4-アミン(1.9 g，16.67 mmol)を1,4-ジオキサン(25 mL)に加え、そして窒素雰囲気下で、Pd(OAc)2(50 mg，0.22 mmol)とBINAP(207 mg，0.33 mmol)を加える。120℃において反応を窒素雰囲気下で一晩攪拌する。TLC(DCM:MeOH=10:1)は反応が終了することを示す。室温まで冷却して固体をろ去する。ろ液を濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、DCM:MeOH=10:1）による精製により、標題化合物(3.44 g，99%)が得られる。MS:(M+1): 304。
【０２１２】
ステップ2：N1-(1-メチル-4-ピペリジル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,3-ジアミンの合成 
0005992615.tif 000172
上記のステップで得られた化合物(3.44 g，11.3 mmol)をMeOH(30 mL)に溶解し、Pd/C(10%，0.6 g)を加え、水素で置換する。30℃において、反応物を水素雰囲気下で一晩攪拌する。TLC(DCM:MeOH = 10:1)は反応が終了することを示す。ろ過し、ろ液を濃縮することにより粗生成物(2.9 g)が得られ、さらに精製せずに用いられる。MS:(M+1): 294.1。
【０２１３】
ステップ3：フェニルN-[3-[(1-メチル-4-ピペリジル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カーバメートの合成 
0005992615.tif 000173
ステップ2で得られた化合物(2.9 g，10.61 mmol)をTHF(30 mL)に溶解し、-30℃まで冷却し、そしてピリジン(1.68 g，21.22 mmol)とクロロギ酸フェニル(1.83 g，11.67 mmol)を加える。室温において3時間攪拌する。TLC(DCM:MeOH = 10:1)は反応が終了することを示す。その溶液をEtOAcと水の混合液中に注ぎ、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物(4.3 g)が得られる。MS:(M+1): 394.1。
【０２１４】
中間体D18-D20は類似する方法により合成できる（表D2）。
【０２１５】
表D2．中間体D17-D20
0005992615.tif 000174
0005992615.tif 000175
ステップ1：tert-ブチル  4-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾール-1-カルボキシレートの合成
0005992615.tif 000176
1-ブロモ-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.165 g，0.61 mmol)、tert-ブチル  4-(4，4，5，5-テトラメチル-1，3，2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-カルボキシレート (0.18 g，0.61 mmol)、酢酸ナトリウム(0.1 g，1.2 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロバラジウム(II)(22 mg，0.03 mmol)を1,4-ジオキサン(15 mL)と水(2 mL)に加える。100℃において、混合物を窒素雰囲気下で6時間攪拌する。TLC(EtOAc:PE = 1：1)は反応が終了することを示す。減圧濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:1）による精製により、標題化合物(0.17 g、80.9％)が得られる。MS:(M+1): 358.2 。
【０２１６】
ステップ2：tert-ブチル  4-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾール-1-カルボキシレートの合成  
0005992615.tif 000177
ステップ1で得られた化合物(0.17 g，0.48 mmol)をMeOH(15 mL)に加え、窒素雰囲気下でPd/C(10%)を加え、水素で置換し、室温において、反応物を水素雰囲気下で2時間攪拌する。固体をろ去し、ろ液を濃縮することにより粗生成物(0.08 g)が得られ、さらに精製せずに用いられる。MS:(M+1): 328.1。
【０２１７】
ステップ3：tert-ブチル  4-(3-フェノキシカルボニルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾール-1-カルボキシレートの合成
0005992615.tif 000178
0℃において、ステップ2で得られた化合物(0.08 g，0.24 mmol)、ピリジン(0.018 g，0.24 mmol)，とDCM(5 mL)を混合し、クロロギ酸フェニル(0.042 g，0.26 mmol)を徐々に加える。室温において反応を1時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:1）による精製により、標題化合物(65 mg，78.3%)が得られる。
【０２１８】
中間体D22は類似する方法により合成できる（表D3）。
【０２１９】
表D3．中間体D21-D22
0005992615.tif 000179
0005992615.tif 000180
ステップ1：N-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロプ-2-エンアミドの合成
0005992615.tif 000181
3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(150 mg，0.73 mmol)、トリエチルアミン(220 mg，2.18 mmol)をDCM(8 mL)に溶解し、氷浴の中で0℃まで冷却し、塩化アクリル(198 mg，2.18 mmol)を徐々に加える。加えた後に、室温において反応物を2時間攪拌する。反応混合液を水(30 mL)に注ぎ、EtOAc(10 mL×3)で抽出し、有機層を合併する。食塩水(50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮することにより粗生成物(190 mg)が得られ、さらに精製せずに用いられる。
【０２２０】
ステップ2：N-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル) プロプ-2-エンアミドの合成
0005992615.tif 000182
ステップ１で得られた生成物(190 mg，0.73 mmol)をエタノール(8 mL)に溶解し、鉄粉(204 mg，3.65 mmol)、濃縮された塩酸(0.43 mL)を加える。室温において、反応物を2時間攪拌する。反応終了後に、水酸化ナトリウム溶液でpHを中性に調節する。固体をろ去し、ろ液を氷水(50 mL)と混合し、EtOAc(15 mL×3)で抽出する。有機層を合併し、食塩水(100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮により粗生成物(168 mg)が得られ、さらに精製せずに用いられる。
【０２２１】
ステップ3：フェニルN-[3-（プロプ-2-エノイルアミノ）-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カーバメートの合成
0005992615.tif 000183
ステップ2で得られた生成物(168 mg，0.73 mmol)をDCM(6 mL)に溶解し、ピリジン(115 mg，1.46 mmol)を加えて氷浴の中で0℃まで冷却する。クロロギ酸フェニル(125 mg，0.8 mmol)を徐々に加え、0-5℃において2時間攪拌する。混合液を水(50 mL)に注ぎ、1Mの塩酸でpHを中性に調節してEtOAc(15 mL×3)で抽出する。有機層を合併し、食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮することにより粗生成物(240 mg)が得られ、さらに精製せずに用いられる。
【０２２２】
中間体D24は類似する方法により合成できる（表D4）。
【０２２３】
表D4．中間体D23-D24
0005992615.tif 000184
0005992615.tif 000185
ステップ1：tert-ブチル  3-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシレートの合成
0005992615.tif 000186
3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェノール(500 mg，2.4 mmol)、tert-ブチル3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(500 mg，2.9 mmol)、PPh3(9.5 g，3.6 mmol)をTHF(8 mL)に溶解し、氷浴の中で0℃まで冷却する。アゾジカルボン酸ジエチル(630 mg，3.6 mmol)を徐々に加え、混合物を35℃において16時間攪拌する。混合液を水(50 mL)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを中性に調節する。EtOAc(15 mL×3)で抽出し、有機層を合併し、食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮することにより粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 15:85）による精製により、標題化合物(760 mg，87%)が得られる。
【０２２４】
ステップ2：tert-ブチル  3-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシレートの合成
0005992615.tif 000187
ステップ1で得られた化合物(250 mg，0.69 mmol)をMeOH(10 mL)に溶解し、濡れたPd/C(10%，70 mg)を加え、システムを水素で置換して水素雰囲気下で反応を室温において16時間攪拌する。反応終了後、H2 を除き、N２で置換してろ過を行い、ろ液を濃縮により粗生成物が得られる(230 mg，100%)，さらに精製せずに用いられる。
【０２２５】
ステップ3：tert-ブチル  3-(3-(フェノキシカルボニルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシレートの合成
0005992615.tif 000188
ステップ2で得られた生成物(230 mg，0.69 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、ピリジン(230 mg，0.69 mmol)を加えて氷浴の中で0℃まで冷却する。クロロギ酸フェニル(118 mg，0.76 mmol)を徐々に加え、反応を0-5℃において30 min攪拌する。反応混合液を水(50 mL)に注ぎ、1MのHCl溶液でpHを中性に調節する。EtOAc(15 mL×3)で抽出し、有機層を合併し、食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮により粗生成物(312 mg)が得られ、さらに精製せずに用いられる。
【０２２６】
中間体D26-D29は類似する方法により合成できる（表D5）。
【０２２７】
表D5．中間体D25-D29
0005992615.tif 000189
0005992615.tif 000190
ステップ1：1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルボン酸の合成
0005992615.tif 000191
ピペリジン-4-カルボン酸（0.5 g，3.9 mmol）とBoc2O（1 g，4.6 mmol）をt-BuOH(10 mL)の中で混合し、70℃において4時間攪拌する。TLC(PE :EtOAc =1:1)は反応が終了することを示す。減圧濃縮することにより揮発物を除き、粗生成物として白色固体(1.1 g)が得られ、さらに精製せずに用いられる。
【０２２８】
ステップ2: tert-ブチル  4-((3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
0005992615.tif 000192
ステップ1で得られた化合物(1.1 g，粗生成物)、HOBt(1.6 g，12 mmol)、5-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,3-ジアミン(845 mg，4.8 mmol)をDCM(16 mL)の中で混合し、ジイソプロピルエチルアミン(1.55 g，12 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.3 g，12 mmol)を加えて室温において17時間攪拌する。TLC(PE: EtOAc =1:1)は反応が終了することを示す。減圧下で揮発物を除去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE=4:6）による精製により、標題化合物(600 mg，40%両ステップの収率)。
【０２２９】
ステップ3：tert-ブチル  4-(3-(フェノキシカルボニルアミノ)- 5-(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
0005992615.tif 000193
ステップ2で得られた化合物(600 mg，1.55 mmol)、ピリジン(306 mg，3.9 mmol)をDCM(10 mL)の中で混合し0-5℃まで冷却する。クロロギ酸フェニル(315 mg，2 mmol)のDCM(1 mL)溶液を加える。反応物を室温において1.5時間攪拌する。TLC(PE: EtOAc =1:1)は反応が終了することを示す。水(5 mL)で反応を急冷させ、有機層を1NのHCl溶液、飽和NaHCO3溶液と食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮することにより粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE=1:1）による精製により、標題化合物(400 mg，51%)が得られる。MS:(M+1): 508.1。
【０２３０】
中間体D31は類似する方法により合成できる（表D6）。
【０２３１】
表D6．中間体D30-D31
0005992615.tif 000194
0005992615.tif 000195
ステップ1：N-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-メタンスルホンアミドの合成
0005992615.tif 000196
3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(300 mg，1.45 mmol)をDCM(5 mL)の中で溶解し、トリエチルアミン(294 mg，2.9 mmol)、そしてメチルスルホニルクロリド(182 mg，1.6 mmol)を加える。反応物を室温において17時間攪拌する。TLC（EtOAc:PE=1:3）は反応物が終了することを示す。減圧濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE=3:7）による精製により、標題化合物（150 mg，36%）が得られる。
【０２３２】
ステップ2：N-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミドの合成
0005992615.tif 000197
ステップ1で得られた化合物(150 mg)をDCM(5 mL)に溶解し、Pd/C(20%，50 mg)を加える。反応システムを水素で置換してから水素雰囲気下で室温において2時間攪拌する。TLC（EtOAc:PE=1:2）は反応が終了することを示す。水素を抜き、ろ過してろ液を濃縮することにより生成物(110 mg，82%)が得られる。MS:(M+1): 255.1。
【０２３３】
ステップ3：フェニルN-(3-(メタンスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)フェニル) カーバメートの合成
0005992615.tif 000198
D1の調製に類似するプロセスを用いる。
【０２３４】
0005992615.tif 000199
ステップ1：4-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)チオモルホリンの合成
0005992615.tif 000200
1-ブロモ-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(500 mg，2.9 mmol)、チオモルホリン(455 mg，4.4 mmol)、炭酸セシウム(2.86 g，8.8 mmol)、BINAP(55 mg，0.09 mmol)とPd2(dba)3(54 mg，0.06 mmol)を窒素雰囲気下で1,4-ジオキサン(10 mL)に加え、窒素雰囲気下で反応物を100℃において16時間攪拌する。TLC(100％PE)は反応が終了することを示す。反応を室温まで冷却し、ろ過してろ液を減圧濃縮することにより粗生成物が得られる。クロマトグラフィー(シリカゲル、100％PE)による精製により、標題化合物(475 mg，55%)が得られる。MS:(M+1): 293.1。
【０２３５】
ステップ2：4-[3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-チアジナン-1,1-ジオキシドの合成
0005992615.tif 000201
ステップ１で得られた化合物(370 mg，1.3 mmol)をDCM(30 mL)に溶解し、mCPBA(655 mg，3.8 mmol)を加え、混合物を室温において1時間攪拌する。水(20 mL)を加え、DCM(20 mL×2)で抽出し、有機層を合併し、飽和Na2SO3溶液(50 mL)、飽和NaHCO3溶液、食塩水(50 mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:1）による精製により、標題化合物(400 mg，97.5%)が得られる。MS:(M+1): 325.2。
【０２３６】
ステップ3：3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンの合成
0005992615.tif 000202
ステップ２で得られた化合物(510 mg，1.57 mmol)をDCM(30 mL)に溶解し、窒素雰囲気下でPd/C(10%，100 mg)を加え、そしてシステムを水素で置換して反応物を水素雰囲気下で室温において15時間攪拌する。水素を抜き、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物(390 mg)が得られ、さらに精製せずに直接用いられる。MS:(M+1): 295.1。
【０２３７】
ステップ4：フェニルN-[3-(1,1-ジオキソ-(1,4-チアジナン-4-イル))- 5-(トリフルオロメチル)フェニル)] カーバメートの合成
0005992615.tif 000203
ステップ3で得られた化合物(390 mg，1.33 mmol)とピリジン(262 mg，3.31 mmol)をDCM(10 mL)の中で混合し、0℃まで冷却し、クロロギ酸フェニル(270 mg，1.72 mmol)を徐々に加える。加えた後に、反応物を室温において1時間攪拌する。TLC(EtOAc:PE = 1:1)は反応が終了することを示す。反応混合液を順に1MのHCl溶液(20 mL)、食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して標題化合物(600 mg)が得られ、さらに精製せずに直接用いられる。MS:(M+1): 415.1。
【０２３８】
0005992615.tif 000204
ステップ1：1-(クロロメチル)-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンの合成
0005992615.tif 000205
(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(1.1 g，5.18 mmol)とトリエチルアミン(1.62 mL)をDCM(20 mL)に溶解し、0℃まで冷却し、p-トルエンスルホニルクロリド(1.1 g，6.02 mmol)を徐々に加える。加えた後に、反応物を室温において15時間攪拌する。TLC(EtOAc:PE = 1:15)は反応が終了することを示す。減圧濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc:PE = 1:15)による精製により、標題化合物(655 mg，55%)が得られる。
【０２３９】
ステップ2：1-メチル-4-((3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)ピペラジンの調製 
0005992615.tif 000206
ステップ1で得られた化合物(640 mg，2.68 mmol)と1-メチルピペラジン(536 mg，5.36 mmol)をTHF(8 mL)の中で混合する。反応物を60℃において2時間攪拌する。TLC(EtOAc:PE = 1:10は反応が終了することを示す。減圧濃縮して標題化合物(812 mg，100%)が得られる。MS:(M+1): 303.1。
【０２４０】
ステップ3：3-((4-メチルピペラジン-1-)メチル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンの調製
0005992615.tif 000207
ステップ2で得られた化合物(812 mg，2.68 mmol)をメタノール(15 mL)に溶解し、窒素雰囲気下でPd/C(10%，200 mg)を加える。システムを水素で置換して水素雰囲気下で室温において16時間攪拌する。水素を抜き、固体をろ去し、ろ液を濃縮して粗生成物(732 mg，100%)が得られる。MS:(M+1): 273.1。
【０２４１】
ステップ4：フェニルN-[3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル] カーバメートの調製 
0005992615.tif 000208
ステップ3で得られたアミン(732 mg，2.68 mmol)とピリジン(423 mg，3.52 mmol)をDCM(10 mL)に溶解し、0℃まで冷却してクロロギ酸フェニル(460 mg，2.9 mmol)を徐々に加える。加えた後に、反応物を室温において2時間攪拌する。TLC(EtOAc:PE = 4:1)は反応が終了することを示す。水を加え、有機層を分離し、水層をDCMで抽出する。有機層を合併し、1 MのHCl溶液、食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc:PE = 4:1)により精製により、標題化合物(380 mg，36%)が得られる。MS:(M+1): 393。
【０２４２】
0005992615.tif 000209
ステップ1：1-メチル-N-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-アミンの合成
0005992615.tif 000210
1-クロロ-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)-ベンゼン(1.0 g，4.44 mmol)をDMSO(5 mL)に溶解し、1-メチルピペリジン-4-アミン(0.56 g，4.89 mmol)とDIEA(1.72 g，13.3 mmol)を加えて、反応物を80℃において一晩攪拌する。TLC(DCM:MeOH = 10:1) は反応が終了することを示す。水を加え、EtOAc(10 mL×3)で抽出し、有機層を合併し、水と食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、MeOH:DCM = 1:15）による精製により、標題化合物(587 mg，44%)が得られる。MS:(M+1): 304.2。
【０２４３】
ステップ2：N1-(1-メチル-4-ピペリジニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,4-ジアミンの合成
0005992615.tif 000211
ステップ１で得られた化合物(587 mg，1.94 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、Pd/C(10%，176 mg)を加える。システムを水素で置換する。水素雰囲気下で反応を室温において一晩攪拌する。TLC(DCM:MeOH = 5:1)は反応が終了することを示す。固体をろ去し、ろ液を減圧濃縮することにより粗生成物が得られる。クロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH: DCM = 1:10)による精製により、標題化合物(300 mg，57%)が得られる。MS:(M+1) 274.2。
【０２４４】
ステップ3：D1と同様なプロセスによって生成物を得る：MS:(M+1): 394.2。
【０２４５】
0005992615.tif 000212
ステップ1：1,1-ジフェニル-N-(5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル)メタンイミンの合成
0005992615.tif 000213
3-ブロモ−5-(トリフルオロメチル)ピリジン(600 mg，2.67 mmol)、ベンゾフェノンイミン(701 mg，4 mmol)、炭酸セシウム(2.17 g，6.68 mmol)、BINAP(25 mg，0.040 mmol)、Pd2(dba)3(24 mg，0.027 mmol)を1,4-ジオキサン(10 mL)に加え、110℃において16時間攪拌する。室温まで冷却し、水(100 mL)を加え、EtOAc(15 mL×3)で抽出し、合併した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮により粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 6:94）による精製により、標題化合物(850 mg，98%)が得られる。
【０２４６】
ステップ2：5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミンの合成 
0005992615.tif 000214
ステップ1で得られたイミン(850 mg，2.6 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、水(2 mL)、1NのHCl溶液(5 mL) を加え、反応物を室温において2時間攪拌する。反応終了後に、EtOAcで抽出し、有機層を飽和NaHCO3溶液と食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮により粗生成物が得られる，クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:1）による精製により、標題化合物(380 mg，90%)が得られる。
【０２４７】
ステップ3：フェニル  N-［5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル］カーバメートの合成
0005992615.tif 000215
ステップ2で得られたアミン(380 mg，2.35 mmol)、ピリジン(371 mg，4.7 mmol)，をDCM(8 mL)に溶解し、氷浴の中で0℃まで冷却する。クロロギ酸フェニル(403 mg，2.35 mmol)を徐々に加える。加えた後に、反応物を0-5℃において2時間攪拌する。混合液を水(50 mL)に注ぎ、1MのHCl溶液でpHを中性に調節し、EtOAc(15 mL×3)で抽出する。有機層を合併し、食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮により粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 15:85）による精製により、標題化合物(390 mg，59%)が得られる。
【０２４８】
0005992615.tif 000216
ステップ1：6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン の合成
0005992615.tif 000217
6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-オール(1.5 g，9.15 mmol)と塩化オキサリル(2.3 mL，22.9 mmol)をEtOAc(15 mL)に加え、そしてDMFを5滴入れる。混合物を加熱して2時間還流させる。反応終了後に、EtOAc層と食塩水層に分け、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機溶液を密封管に移し、NH3のメタノール溶液(7M，10 mL)を加え、試験管を密封し、70℃において15時間加熱する。室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc:PE＝2:1)による精製により、標題化合物(920 mg，61.3%)が得られる。
【０２４９】
ステップ2：フェニル  N-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル] カーバメートの合成 
0005992615.tif 000218
ステップ1で得られたアミン(550 mg，3.37 mmol)、Et3N(680 mg，6.74 mmol)をTHF(10 mL)に加え、氷浴の中で0℃まで冷却する。クロロギ酸フェニル(789 mg，5.06 mmol)の溶液をTHFに加える。加えた後に、反応を氷浴の中で20時間攪拌する。減圧下で揮発物を除去する。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE=1:3）による精製により、標題化合物(160 mg，17%)が得られる。MS:(M+1): 284.1。
【０２５０】
中間体D32-37のデータを表D7にまとめる。
【０２５１】
表D7．中間体D31-D37
0005992615.tif 000219
0005992615.tif 000220
ステップ1：4-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリンの合成
0005992615.tif 000221
1-ブロモ-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(270 mg，1 mmol)とDIEA(258 mg，2 mmol)をDMF(5 mL)に溶解し、モルホリン(174 mg，2 mmol)を加える。反応物を120℃において一晩攪拌する。室温まで冷却し、減圧下で揮発物を除去する。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:5）による精製により、生成物(138 mg，50%)が得られる。
【０２５２】
ステップ2：4-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリン-3-オンの合成
0005992615.tif 000222
ステップ1で得られたニトロ化合物(276 mg，1 mmol)とBu3BnNCl(1.67g，6mmol)をDCM（20 mL）に溶解する。KMnO4(948 mg，6 mmol)を少しずつ加える。混合物を70℃において一晩攪拌する。室温まで冷却し、減圧下で揮発物を除去する。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:5）による精製により、生成物(64 mg，22%)が得られる。
【０２５３】
ステップ3：4-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリン-3-オンの合成
0005992615.tif 000223
ステップ2で得られたニトロ化合物(290 mg，1 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、Pd/C(10%，29 mg)を加え、水素で置換し、そして室温、1atm、水素雰囲気下で12時間攪拌する。加えた後に、水素を抜き、固体をろ去してろ液を濃縮することにより粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:3）による精製により、生成物(221 mg，85%)が得られる。MS:(M+1): 261。
【０２５４】
ステップ4：フェニルN-(3-(3-オキソモルホリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル) カーバメートの合成
0005992615.tif 000224
ステップ3で得られたアミン(260 mg，1 mmol)とピリジン(79 mg，1 mmol)をDCM(2 mL)に溶解し、0℃まで冷却する。クロロギ酸フェニル(156 mg，1 mmol)を加え、そして室温において2時間攪拌する。減圧濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:5）による精製により、生成物(300 mg，79％)が得られる。MS:(M+1): 381.1。
【０２５５】
0005992615.tif 000225
ステップ1：1-(6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル)-4-メチル-ピペラジンの合成
0005992615.tif 000226
2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(215 mg，1 mmol)とDIEA(129 mg，1 mmol)をDMF(2 mL)に溶解し、1-メチルピペラジン(100 mg，1 mmol)を加える。反応物を120℃において一晩攪拌する。室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、MeOH:DCM = 1:10）による精製により、生成物(253 mg，91%)が得られる。MS:(M+1): 280。
【０２５６】
ステップ2：N-［6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル］-1,1-ジフェニル-メタンイミンの合成
0005992615.tif 000227
ステップ1で得られた化合物(279 mg，1 mmol)を1，4-ジオキサン(4 mL)に溶解し、ベンゾフェノンイミン(181 mg，1 mmol)、DIEA(181 mg，1 mmol)，Cs2CO3(650 mg，2 mmol)、Pd2(dba)3(18 mg，0.02 mmol)とBINAP(18 mg，0.03 mmol)を加える。反応物を100℃において一晩攪拌する。室温まで冷却し、固体をろ去してろ液を減圧濃縮することにより粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、MeOH:DCM = 1:10）による精製により、生成物(200 mg，91％)が得られる。MS:(M+1): 425。
【０２５７】
ステップ3：6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンの合成
0005992615.tif 000228
ステップ2で得られたイミン(424 mg，1 mmol)をメタノールと水(1:1，2 mL)に懸濁させ、塩酸水溶液(1N，2 mL)を加え、反応物を室温において1時間攪拌する。反応後に、EtOAcで抽出し、有機層を捨てる。水層をNaOH溶液でpH=10に調節し、EtOAcで抽出し、有機層を捨てる。NaOH溶液で水層をpH=10に調節し、EtOAcで抽出し、有機層を水、食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して生成物(200 mg，77%)が得られる。MS:(M+1): 261。
【０２５８】
ステップ4：フェニル  N-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル) カーバメートの合成 
0005992615.tif 000229
ステップ3で得られたアミン(260 mg，1 mmol)とピリジン(79 mg，1 mmol)をDCM(2 mL)に溶解し、0℃まで冷却してクロロギ酸フェニル(156 mg，1 mmol)を滴下する。その後、反応物を室温において2時間攪拌する。減圧濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:1）による精製により、生成物(300 mg，79%)が得られる。MS:(M+1): 381。
【０２５９】
中間体D38-D41は類似する方法により合成できる（表D8）。
【０２６０】
表D8．中間体D38-D41
0005992615.tif 000230
0005992615.tif 000231
ステップ1：フェニルN-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カーバメートの合成
0005992615.tif 000232
3-(トリフルオロメトキシ)アニリン(1.0 g，5.65 mmol)、ピリジン(0.89 g，11.3 mmol)をDCM(20 mL)に加えて0℃まで冷却する。クロロギ酸フェニル(1.15 g，7.34 mmol)を滴下する。その後、1時間攪拌する。TLC(PE:EtOAc =3:1)は反応が終了することを示す。水を混合液に加え、DCM抽出(10 mL×3)で抽出し、有機層を合併し、1NのHCl溶液、食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して生成物(1.50 g，89%)が得られる。
【０２６１】
中間体D42-D46は類似する方法により合成できる（表D9）。
【０２６２】
表D9．中間体D42-D46
0005992615.tif 000233
0005992615.tif 000234
ステップ1：2-クロロ-4-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジンの合成
0005992615.tif 000235
1-(2-クロロ-4-ピリジル)エタノン(2 g，12.90 mmol)、DCM(2 mL)とビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(BAST，11.7 g，51.6 mmol)を非密封管の中で混合し、1滴のメタノールを加える。試験管を密封して60℃下において15時間加熱する。室温まで冷却し、DCMを加えて混合液を希釈し、NaOH溶液で塩基化し、水(100 mL)を注ぎ、DCM(100 mL×2)で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE=1:3）によつ精製により、標題化合物(1.5 g，65.7%)が得られる。
【０２６３】
ステップ2：N-(4-(1,1-ジフルオロエチル)-2-ピリジル)-1，1-ジフェニル-メタンイミンの合成 
0005992615.tif 000236
ステップ1で得られた化合物(1.21 g，6.81 mmol)、ベンゾフェノンイミン(1.83 g，10.22 mmol)、炭酸セシウム(4.43 g，13.6 mmol)を1，4-ジオキサン(15 mL)に加え、そして窒素雰囲気下で、BINAP(635 mg，1.02 mmol)、Pd2(dba)3(623 mg，0.68 mmol)を加え、反応物を120℃において窒素雰囲気下で15時間攪拌する。室温まで冷却し、固体をろ去してろ液を減圧濃縮することにより粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE＝1:3）による精製により、標題化合物(1.68 g，76.3%)が得られる。MS:(M+1): 323.2。
【０２６４】
ステップ3：4-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-2-アミンの合成 
0005992615.tif 000237
ステップ2で得られたイミン(1.68 g，5.22 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、1M塩酸溶液(10 mL)を加え、反応物を室温において1時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH>7に調節する。EtOAc(50 mL×2)で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc:PE=1:3)による精製により、標題化合物(624 mg，75.7%)が得られる。MS:(M+1): 159.1。
【０２６５】
ステップ4：フェニル  N-(4-(1,1-ジフルオロエチル) -2-ピリジル-カーバメートの合成
0005992615.tif 000238
ステップ3で得られたアミン(624 mg，3.95 mmol)、ピリジン(780 mg，9.85 mmol)をDCM(15 mL)に溶解し、氷浴の中で0℃まで冷却する。クロロギ酸フェニル(678 mg，4.34 mmol)のDCM溶液を徐々に加える。その後、氷浴の中で1時間攪拌する。混合物を濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE＝1:3）による精製により、標題化合物(780 mg，71.0%)が得られる。MS:(M+1): 279.1。
【０２６６】
0005992615.tif 000239
ステップ1：1-(3-フルオロ-5-ニトロフェニル)エタノンの合成
0005992615.tif 000240
1-フルオロ-3-ヨード-5ニトロベンゼン(1 g，3.75 mmol)、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(1.5 g，4.15 mmol)とPd(dppf)Cl2(78 mg，0.1 mmol)を窒素雰囲気下でトルエン(5 mL)に混合する。100℃において窒素雰囲気下で3時間攪拌する。室温まで冷却し、1NのHCl溶液(5 mL)を加えて20分間攪拌する。直接シリカゲルカラムにかけ、クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE=3:7）による精製により、標題化合物(660 mg，96%)が得られる。
【０２６７】
ステップ2：1-(1,1-ジフルオロエチル)-3-フルオロ-5-ニトロベンゼンの合成
0005992615.tif 000241
非密封管の中で、ステップ1で得られた化合物(660 mg，3.6 mmol)、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(BAST，3.2 g，14.5 mmol)とDCM(8 mL)を加え、試験管を密封し、60℃において加熱しながら一晩攪拌する。混合液を冷却し、クロマトグラフィー（シリカゲル、100％PE）による精製により、標題化合物(500 mg，67.6%)が得られる。
【０２６８】
ステップ3：3-(1,1-ジフルオロエチル)-5-フルオロアニリンの合成
0005992615.tif 000242
ステップ2で得られたニトロ化合物(500 mg，2.44 mmol)とSnCl2・2H2O(2.6 g，11.5 mmol)をエタノール(20 mL)に加え、加熱して4時間還流させる。TLC(100％PE)は反応が終了することを示す。室温まで冷却し、水酸化ナトリウム溶液でpH=10-12に塩基化することで懸濁液が得られる。固体をろ去し、ろ液をDCM層と水層に分ける。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、PE:EtOAc=70:30）による精製により、標題化合物(350 mg，82%)が得られる。MS:(M+1): 176。
【０２６９】
ステップ4：フェニル  N-(3-(1,1-ジフルオロエチル)-5-フルオロフェニル) カーバメートの合成
0005992615.tif 000243
ステップ3で得られたアミン化合物(350 mg，2.0 mmol)をDCM(8 mL)に溶解し、ピリジン(395 mg，5 mmol)を加え、氷浴の中で0-5℃まで冷却する。クロロギ酸フェニル(406.7 mg，2.6 mmol)のDCM(1 mL)溶液を滴下する。室温において反応を1.5時間攪拌する。水(5 mL)で反応を急冷させ、有機層を分取し、有機層を1NのHCl溶液、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水で順に洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物(400 mg、純度80%)が得られ、さらに精製せずに用いられる。MS:(M+1): 296。
【０２７０】
0005992615.tif 000244
ステップ1：1-(1,1-ジフルオロエチル)-3-ニトロベンゼンの合成
0005992615.tif 000245
非密封管において、1-(3-ニトロフェニル)エタノン(1 g，6.1 mmol)をDCM(10 mL)に溶解し、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(BASF，5.4 g，24.2 mmol)と一滴のメタノールを加え、試験管を密封して60℃において16時間加熱する。室温まで冷却し、混合液を氷水(50 mL)の中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和する。EtOAc(15 mL×3)で抽出し、有機層を合併し、食塩水で(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EtOAc ＝ 99:1)による精製により、標題化合物(970 mg，85%)が得られる。
【０２７１】
ステップ2：3-(1,1-ジフルオロエチル)アニリンの合成
0005992615.tif 000246
ステップ1で得られたニトロ化合物(870 mg，4.8 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、鉄粉(1.3 g，23.3 mmol)、濃縮されたHCl(37％，2.7 mL)を加え、反応を室温において2時間攪拌する。反応終了後に、水酸化ナトリウム溶液で注意深く混合液を中和する。固体をろ去し、ろ液を氷水(50 mL)に注ぎ、EtOAc(15 mL×3)で抽出する。有機層を合併し、食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物(760 mg)が得られ、さらに精製せずに用いられる。
【０２７２】
ステップ3：フェニル  N-(3-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)カーバメートの合成
0005992615.tif 000247
ステップ2で得られたアミン(760 mg，4.8 mmol)とピリジン(765 mg，9.7 mmol)をDCM(15 mL)に溶解して氷浴の中で0-5℃に冷却する。クロロギ酸フェニル(831 mg，5.3 mmol)を滴下する。その後、混合物を0-5℃において2時間攪拌する。混合液を水(50 mL)に注ぎ、1MのHClでpHを中性まで調節する。EtOAc(15 mL×3)で抽出し、有機層を合併し、食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物(1.15 g)が得られ、さらに精製せずに用いられる。
【０２７３】
中間体D50-D52は類似する方法により合成できる（表D10）。
【０２７４】
表D10．中間体D47-D52
0005992615.tif 000248
0005992615.tif 000249
ステップ1：フェニル  N-(3-クロロ-4-シアノフェニル) カーバメートの合成
0005992615.tif 000250
4-アミノ-2-クロロベンゾニトリル(500 mg，3.3 mmol)とピリジン(518 mg，6.6 mmol)をTHF(5 mL)に溶解し、0℃まで冷却してからクロロギ酸フェニル(616 mg，3.9 mmol)を徐々に加える。その後、反応物を室温において2時間攪拌する。TLC(EtOAc:PE = 1:3)は反応が終了することを示す。水を加え、DCMで抽出し、有機層を分離する。有機層を1 MのHCl、食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して標題化合物(820 mg，91.7%)が得られる。MS:(M+1): 273。
【０２７５】
中間体D54は類似する方法により合成できる（表D11）。
【０２７６】
0005992615.tif 000251
ステップ1：3-シクロプロピル-4-フルオロアニリンの調製
0005992615.tif 000252
3-ブロモ-4-フルオロ-アニリン(415 mg，2.18 mmol)、シクロプロピルボロン酸(244 mg，2.84 mmol)、K3PO4(1.62 g，7.64 mmol)、トリフェニルホスフィン(61 mg，0.22 mmol)、Pd(OAc)2(25 mg，0.11 mmol)、トルエン(12 mL)と水(1 mL)を窒素雰囲気下で混合し、100℃において16時間攪拌する。反応を25℃まで冷却し、水(10 mL)を加え、EtOAc(10 mL×2)で抽出する。有機層を合併し、食塩水(15 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、PE:EtOAc = 2:1）による精製により、標題化合物(200 mg，61%)が得られる。
【０２７７】
ステップ2：フェニル  N-(3-シクロプロピル-4-フルオロフェニル)カーバメートの調製
0005992615.tif 000253
3-シクロプロピル-4-フルオロアニリン(600 mg，3.97 mmol)、クロロギ酸フェニル(620 mg，3.97 mmol)とピリジン(314 mg，3.97 mmol)をDCM(30 mL)に加え、室温(25℃)において4時間攪拌する。反応終了後に、水(15 mL)を加え、EtOAc(15 mL × 2)で抽出し、有機層を合併して1 MのHCl(15 mL)溶液と食塩水(15 mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物(350 mg)が得られ、さらに精製せずに用いられる。
【０２７８】
0005992615.tif 000254
ステップ1：3-(4-ニトロフェノキシ)プロピオン酸の合成
0005992615.tif 000255
ｐ-ニトロフェノール(11 g，100 mmol)、3-クロロプロピオン酸(14 g，100 mmol)をエタノール(100 mL)と20%のKOH水溶液(100 mL)の混合液に溶解する。加熱して2時間還流してから、pH=1-3に調節し、EtOAc(300 mL×3)で抽出し、有機層を合併して食塩水(300 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:4）による精製により、標題化合物(7.5 g，14.9%)が得られる。MS:(M+1): 212.1。
【０２７９】
ステップ2：6-ニトロクロマン-4-オンの合成
0005992615.tif 000256
3-(4-ニトロフェノキシ)プロピオン酸(6.5 g，30 mmol)と濃縮された水素SO4(30 mL)を混合する。溶解すると、P2O5を加え、65℃において3時間攪拌する。室温まで冷却し、反応液をゆっくり氷水(50 mL)に注ぎ、15分間攪拌し、EtOAc(100 mL×3)で抽出する。有機層を合併して食塩水(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:1）による精製により、標題化合物(4.6 g，77.8%)が得られる。MS:(M-1): 192.2。
【０２８０】
ステップ3：4,4-ジフルオロ-6-ニトロクロマンの合成
0005992615.tif 000257
6-ニトロクロマン-4-オン(3 g，15.7 mmol)、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(Deoxo-Fluor（登録商標），BAST，14 g，62.8 mmol)、乾燥なDCM(10 mL)を試験管にを加え、試験管を密封して50℃において12時間加熱する。室温まで冷却し、メタノール(5 mL)を滴下し、混合液を氷水(50 mL)に注ぎ、DCM(100 mL×3)で抽出し、有機層を合併し、食塩水(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:9）による精製により、標題化合物(2.6 g，77.2%)が得られる。
【０２８１】
ステップ4：4,4-ジフルオロクロマン-6-アミンの合成
0005992615.tif 000258
4,4-ジフルオロ-6-ニトロ-クロマン(2.5 g，11.6 mmol)をMeOH(100 mL)に溶解し、亜鉛粉末(2.5 g，34.8 mmol)を加え、15.5%の塩化アンモニウム水溶液(40 mL，139 mmol)を滴下し、室温において5時間攪拌する。固体をろ去し、水(50 mL)をろ液に加え、EtOAc(50 mL×2)で抽出する。有機層を合併し、食塩水(50 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:3）による精製により、標題化合物(1.8 g，83.7%)が得られる。MS:(M+1): 186.2。
【０２８２】
中間体D53-56のデータを表D11にまとめる。
【０２８３】
表D11．中間体D53-D56
0005992615.tif 000259
中間体D57-62は類似する方法により合成できる(表D12)。
【０２８４】
表D12．中間体D57-D62
0005992615.tif 000260
実施例
実施例1: N-(6-(4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルボモイルアミノ)-3-メチル-フェノキシ)ピリミジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000261
N-(6-(4-アミノ-3-メチル-フェノキシ)ピリミジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(1.8 g，6.3 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)とジクロロメタン(50 mL)に溶解し、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(1.4 g，6.3 mmol)を徐々に加え、反応物を室温において15時間攪拌する。ろ過することで形成した白い固体（2.0 g）を集め、母液からさらに1.0 g回収する(計3.0 g，収率93.7%)。MS:(M+1): 506.2。
【０２８５】
粗生成物に少量な不純物が含まれる場合、生成物はエタノール/テトラヒドロフランにおける再結晶により精製できる。再結晶ステップは、250mLのフラスコにおいて、粗生成物(8.2 g)をエタノール(120 mL)に加え、加熱して還流させる。テトラヒドロフラン(約50 mL)を徐々に加えて固体を溶解させる。そしてゆっくり冷却し、ろ過して白い固体を集めて純生成物(6.2 g，回収率75.6%)が得られる。
【０２８６】
実施例2: N-(6-(3-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルボモイル-アミノ)-4-フルオロ-フェノキシ)-ピリミジン-4-イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000262
N-(6-(3-アミノ-4-フルオロ-フェノキシ)ピリミジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(400 mg，1.4 mmol)をTHF(4 mL)とDCM(10 mL)に溶解し、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(1.4 g，6.3 mmol)を加える。反応物を室温において一晩攪拌する。ろ過して固体を集めて標題化合物（545 mg，77%）が得られる。MS:(M+1): 510.2。
【０２８７】
実施例1-31は類似する方法により合成される（表1）。
【０２８８】
0005992615.tif 000263
0005992615.tif 000264
0005992615.tif 000265
0005992615.tif 000266
実施例32: N-(6-(4-((3-(イソプロピルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)カルボモイルアミノ)-3-メチル-フェノキシ)ピリミジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000267
フェニルN-(4-(6-シクロプロパンカルボニルアミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ-2-メチル-フェニル) カーバメート (343 mg，1.57 mmol)、N1-イソプロピル-5-（トリフルオロメチル）ベンゼン-1，3-ジアミン(700 mg，1.73 mmol)とDIEA(608 mg，4.72 mmol)をTHF(4 mL)に溶解し、反応を80℃において3時間加熱する。反応終了後に、揮発物を減圧下で除去する。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:1）による精製により、標題化合物(450 mg，83%)が得られる。MS:(M+1): 529.3。
【０２８９】
実施例33-66は類似する方法により合成される（表2）。
【０２９０】
0005992615.tif 000268
0005992615.tif 000269
0005992615.tif 000270
0005992615.tif 000271
0005992615.tif 000272
実施例67: N-(4-(2-フルオロ-4-((3-(1-(ピペラジン-1-イルエチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)カルボモイルアミノ)フェノキシ)-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000273
ステップ1：tert-ブチル4-(1-(3-((4-((2-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-4-ピリジル)オキシ)-3-フルオロ-フェニル)カルボモイルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
0005992615.tif 000274
フェニルN-(4-((2-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-4-ピリジル)オキシ)-3-フルオロ-フェニル) カーバメート (220 mg，0.53 mmol)、tert-ブチル4-(1-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート (165 mg，0.442 mmol）とDIEA(120 mg，0.88 mmol)をTHF(10 mL)に加え、反応を窒素雰囲気下で80℃において12時間攪拌する。減圧濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:1）による精製により、標題化合物(230 mg，75.6 %)が得られる。
【０２９１】
ステップ2：N-(4-(2-フルオロ-4-((3-(1-(ピペラジン-1-イルエチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)カルボモイルアミノ)フェノキシ)-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000275
ステップ1で得られた化合物(230 mg，0.33 mmol)をDCM(15 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(400 mg)を加え、室温において2時間攪拌する。揮発物を除去し、残留物をEtOAc層と飽和NaHCO3溶液層に分け、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 3:1）による精製により、標題化合物(173 mg，88.3%)が得られる。MS:(M+1): 588。
【０２９２】
実施例68-69は類似する方法により合成される（表3）。
【０２９３】
0005992615.tif 000276
実施例70: N-(6-(4-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルボモイルアミノ)-3-メチル-フェノキシ)ピリミジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
0005992615.tif 000277
N-[6-(4-アミノ-3-メチル-フェノキシ)ピリミジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド(99 mg，0.35 mmol)、フェニルN-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル) カーバメート (100 mg，0.35 mmol)とDIEA(135 mg，1.05 mmol)をTHF(4 mL)に加え、80℃において2時間攪拌する。揮発物を除去し、残留物をDCMの中で懸濁させ、ろ過して固体を集めて標題化合物(132 mg，77%)が得られる。MS:(M+1): 490.3。
【０２９４】
実施例71-236は類似する方法により合成される（表4）。
【０２９５】
0005992615.tif 000278
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0005992615.tif 000280
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実施例237：N-(4-(4-((3-アゼチジン-3-イルメトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)カルボモイルアミノ)フェノキシ)-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
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ステップ1：tert-ブチル3-((3-((4-((2-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-4-ピリジル)オキシ)フェニル)カルボモイルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレートの合成
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N-(4-(4-アミノフェノキシ)-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミド(200 mg，0.74 mmol)とtert-ブチル3-((3-(フェノキシカルボニルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(415 mg，0.89 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、DIEA(200 mg，1.48 mmol)を加え、窒素雰囲気下で70℃において12時間攪拌する。減圧濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 2:1）による精製により、標題化合物(250 mg，52.4%)が得られる。MS:(M+1): 642.3。
【０２９６】
ステップ2：N-(4-(4-((3-(アゼチジン-3-イルメトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)カルボモイルアミノ)フェノキシ)-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
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前のステップで得られた化合物(250 mg，0.39 mmol)をDCM(15 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(6 mL)を加え、室温において2時間攪拌する。揮発物を除去し、EtOAc層と飽和NaHCO3溶液層に分ける。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 3:1）による精製により、標題化合物(150 mg，71%)が得られる。MS:(M+1): 542.1。
【０２９７】
実施例239-240は類似する方法により合成される（表5）。
【０２９８】
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実施例241: N-(4-(4-((3-(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)カルボモイルアミノ)フェノキシ)-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
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ステップ1：tert-ブチル3-(3-((4-((2-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-4-ピリジル)オキシ)フェニル)カルボモイルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート合成
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N-(4-(4-アミノフェノキシ)-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミド(186 mg，0.69 mmol)、tert-ブチル3-(3-(フェノキシカルボニルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート (312 mg，0.69 mmol)とDMAP(17 mg，0.14 mmol)をDMF(10 mL)に溶解し、100℃において16時間攪拌する。反応を冷却し、混合液を水(50 mL)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH=7に調節し、EtOAc(15 mL×3)で抽出する。有機層を合併し、食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:PE = 1:1）による精製により、標題化合物(300 mg，69％)が得られる。MS:(M+1): 628.3。
【０２９９】
ステップ2：N-(4-(4-((3-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)カルボモイルアミノ)フェノキシ)-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
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tert-ブチル3-(3-((4-((2-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-4-ピリジル)オキシ)フェニル)カルボモイルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート (300 mg，0.48 mmol)をDCM(4 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を徐々に加え、反応を室温において2時間攪拌する。反応終了後に、混合液を水(50 mL)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH=7に調節し、EtOAc(15 mL×3)で抽出する。有機層を合併し、食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物(240 mg)が得られ、さらに精製せずに用いられる。MS:(M+1): 528.2。
【０３００】
ステップ3：N-(4-(4-((3-(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)カルボモイルアミノ)フェノキシ)-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
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N-(4-(4-((3-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)カルボモイルアミノ)フェノキシ)-2-ピリジル)シクロプロパンカルボキサミド(210 mg，0.4 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、35%のホルムアルデヒド水溶液(205 mg，2.39 mmol)を加え、1.5時間攪拌する。Na(CN)BH3(150 mg，2.39 mmol)を加えて室温において3時間攪拌する。反応終了後に、混合液を水(50 mL)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH=7に調節し、EtOAc(15 mL×3)で抽出する。有機層を合併し、食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮して粗生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル、DCM:MeOH＝20:1）による精製により、標題化合物(16 mg，7%)が得られる。MS:(M+1): 542.3。
【０３０１】
実施例242は類似する方法により合成される（表7）。
【０３０２】
表6．実施例241-242
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生物活性に関する実施例
生物活性の実施例1:化合物がKDRキナーゼに対する阻害活性
［試験方法］：PerKinElmer社のLance@Ultra UlightTM-TK測定キットを用いて、化合物のKDRキナーゼに対する阻害活性を評価する。
［器具］：PerKinElmer社のENVISIONプレートリーダー。
［材料］：Optiplate-384 ウェルプレート（PerKinElmer）、キナーゼ緩衝液（50 mM Hepes pH7.5、0.25 mM EGTA、2 mM DTT、0.01% Tween 20、10 mM Mg2+、0.5 mM Mn2+）、KDR キナーゼ（790−1356AA、Crown Bioscience）、KDRキナーゼ基質（PerKinElmer、商品番号#TRF0127-M）、Lance@Eu-W1024-抗-ホスホチロシン(PT66)（PerKinElmer、商品番号#AD0068）、ATP（Invitrogen）、DMSO（Sigma、商品番号# 34869）、精製水（Millipore、タイプ：Milli-Q）。
［研究条件］：KDRキナーゼ(終濃度20 nM)と化合物(DMSO終濃度0.5%)を30℃において20分間プレインキュベートし、そしてATP(終濃度90μM)と基質(終濃度50 nM)を加える。30℃において2時間反応する。反応終了後に抗体を加え、30℃において60分間反応する。プレートを読み(615 nm、665 nm)、665nm/615nmの比の値を計算し、データを分析する。
［サンプル］：実施例における化合物とソラフェニブ（ポジティブコントロール）。
［データ分析］：CBISデータ分析ソフトウェアでIC50値を計算する。
【０３０３】
生物活性の実施例2:化合物がB-Rafキナーゼに対する阻害活性
［試験方法］：Promega社のADP-GLOTM測定キットを用いて化合物がB-Rafキナーゼに対する阻害活性を評価する。
［器具］：PerKinElmer社のENVISIONプレートリーダー。
［材料］：Optiplate-384ウェルプレート（PerKinElmer）、キナーゼ緩衝液（50 mM Hepes pH7.5、1 mM EGTA、2 mM DTT、10 mM Mg2+、0.05% BSA）、B-Rafキナーゼ(Millipore 、商品番号14-530-K)、GST-MEK1基質(Carna、商品番号07-141-10)、超純ATP(Promega)、ADP-GLOTM測定キット(Promega、商品番号V9102)、DMSO（Sigma、商品番号# 34869）、精製水（Millipore、タイプ：Milli-Q）。
［試験条件］：B-Rafキナーゼ(終濃度5 nM)と化合物(DMSO終濃度0.25%)を30℃において20分間プレインキュベートし、そしてATP(終濃度6μM)と反応基質(終濃度30 nM)を加え、30℃において2時間反応する。反応終了後に、ADP-GLOTM 試薬を加え、室温において40分間反応し、そしてADP-GLOTM 検出剤を加え、室温において30分間反応する。その後、ENVSIONで蛍光発光を測定する。
［サンプル］：実施例における化合物とソラフェニブ（ポジティブコントロール）。
［データ分析］：CBISデータ分析ソフトウェアでIC50値を計算する。
【０３０４】
生物活性の実施例3:化合物がpERKに対する阻害活性
［試験方法］：Acumen(TPP社)を用いて細胞内ウェスタンブロティング結果を測定
［器具］：Acumen(TPP)、遠心機(Thermo Scientific、Sorvall ST16R)
［材料］：MDA-MB-231細胞（ATCC）、96ウェルプレート（BD、#356640）、DMEM培養液（Gibco、#11965-092）、PBS（Invitrogen、#10010023）、牛胎児血清(Gibco、#16000044)、BSA（Sigma、#A7030）、DMSO(Sigma、#D2650)；ホルムアルデヒド（Sinopharm）、メタノール（Sinopharm）、一次抗体（抗pERK抗体、Cell Signaling、#CST 4307s）、二次抗体(FITC Donkey anti-rabbit IgG、Biolegend、#406403)、ヨウ化プロピジウム(Invitrogen、#P3566)、精製水（Millipore、タイプ：Milli-Q）。
［プロトコル］：DMEM培養液（10%FBS含有）の中でMDA-MB-231細胞を生長させる。細胞が80%培養密度に達したときに、トリプシン処理して800 rpmで3分間遠心することで細胞を収集する。適量な培養液で細胞を懸濁させて細胞数を計算する。細胞濃度を70000 cells/mLに調整し、ウェルごとに100 μlの細胞懸濁液を96ウェルプレートに入れる。プレートを細胞培養器（37℃、5% CO2）に移し、一晩培養する。培養液を廃棄し、PBSで一回洗浄し、培養液の中で化合物の階段希釈液を3倍の階段希釈率で計8種の化合物濃度に調製し(最高濃度は30μMから始まる)。75μL DMEM培養液（0.1% BSA含有）と25 μL試験化合物希釈液を対応するウェルに分配し、DMSOの終濃度が0.3％になるようにする。細胞培養器の中で、37℃、5% CO2において細胞を続けて2時間培養する。細胞培養液を廃棄し、PBSで一回洗浄する。各ウェルに100 μlの4%ホルムアルデヒド溶液を加えて20分間固定する。ホルムアルデヒドを廃棄し、4℃において20分間かけて各ウェルに100μlの氷冷した100%メタノールを加える。メタノールを廃棄し、PBSで3回洗浄する。各ウェルに100 μlの2%BSA溶液を加え、室温において30分間密封する。BSA溶液を廃棄し、各ウェルに50 μlの一次抗体溶液（2% BSAで調製し、1：250希釈液）を加え、4℃において一晩培養する。一次抗体を廃棄し、PBSで4回洗浄し、各ウェルに50 μlの二次抗体溶液（1% BSAで調製し、1：1000希釈液）を加え、室温において1時間培養する。二次抗体を廃棄し、PBSで4回洗浄し、各ウェルに100 μlのPI溶液（1.5 μM）を加え、室温において30分間培養する。Acumen(TPP)で蛍光発光を測定する。
［サンプル］：実施例における化合物とソラフェニブ（ポジティブコントロール）
［データ分析］：CBISデータ分析ソフトウェアでIC50値を計算する
【０３０５】
生物活性の実施例4.化合物がPLC-PRF-5 細胞増殖に対する阻害活性
［試験方法］：PerKinElmer社のATPliteTMLuminescence ATP Detection Assay Systemを用いて化合物がPLC-PRF-5 細胞増殖に対する阻害活性を評価する。
［器具］：ENVISIONプレートリーダー（PerKinElmer社）と遠心機(Thermo Scientific、Sorvall ST16R)
［材料］：PLC-PRF-5細胞（ATCC）、96ウェルプレート（Nunc、#165305）、DMEM培養液（Gibco、#11965-092）、PBS（Invitrogen、#10010023）、牛胎児血清(Gibco、#16000044)、DMSO(Sigma、#D2650)、ATPliteTMLuminescence ATP Detection Assay System(PerkinElmer、#6016949)、精製水（Millipore、タイプ：Milli-Q）。
［プロトコル］：10%FBSで補足されたDMEMでPLC-PRF-5細胞を生長させる。細胞が80%培養密度に達したときに、トリプシン処理して800 rpmで3分間遠心することで細胞を収集する。適量な培養液で細胞を懸濁させて細胞数を計算する。細胞濃度を50000 cells/mLに調整し、ウェルごとに160 μlの細胞懸濁液を96ウェルプレートに入れる。プレートを細胞培養器（37℃、5% CO2）に移し、2時間培養する。化合物の階段希釈液を3倍の階段希釈率で計8種の化合物濃度に調製し(最高濃度は30μMから始まる)。40μLの各測定化合物希釈液を対応するウェルに分配し、DMSOの終濃度が0.3％になるようにする。細胞培養器の中で続けて細胞を37℃、5% CO2において96時間培養する。細胞培養液を廃棄し、細胞をPBSで一回洗浄する。各ウェルに50 μlの細胞分解液（Cell Lysis Solution）を加えて室温において5分間振とうし、完全の細胞分解を保証する。そして、50 μlの基質溶液を加えて室温において1分間振とうする。室温においてプレートを5分間培養させ、そして蛍光発光シグナルをENVSIONで記録し、データを分析する。
［サンプル］：実施例における化合物とソラフェニブ（ポジティブコントロール）
［データ分析］：CBISデータ分析ソフトウェアでIC50値を計算する
【０３０６】
実施例1-242のインビトロ活性のまとめ（IC50，nM）
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