(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリコサミノグリカンおよびヒアルロン酸から選択される少なくとも１種類のムコミメティックポリマー、
少なくとも１種類のリン脂質、
３つのヒドロキシル基が８〜１２個の炭素原子を含んでなる脂肪酸でエステル化されているトリグリセリドである、リン脂質以外の少なくとも１種類の脂質、
ポリビニルアルコールポリマー、ポリソルベートおよびセルロースポリマーから選択される少なくとも１種類の安定化ポリマー、
水、および
塩化カリウム、塩化ナトリウム、重炭酸カリウムおよび重炭酸ナトリウムから選択される塩
を含んでなり、１１０〜１８０ｍＯｓｍ／ｌの浸透圧を有する、眼病の治療または予防に用いるための水中油型エマルション。
【請求項２】
少なくとも１種の眼科用の有効薬剤をさらに含んでなる、請求項１に記載のエマルション。
【請求項３】
眼の乾燥、眼のアレルギーおよび／または炎症の治療または予防に用いるための、請求項１または２に記載のエマルション。
【請求項４】
ムコミメティックポリマーを、組成物の総重量に対して０．０１重量％〜５重量％の濃度で含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項５】
リン脂質が、ホスホアシルグリセリド、ホスホスフィンゴ脂質、ホスホノスフィンゴ脂質、ホスホグリコ脂質およびホスホサッカロ脂質から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項６】
リン脂質がレシチンから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項７】
リン脂質を、組成物の総重量に対して０．０１重量％〜３重量％の濃度で含んでなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項８】
リン脂質以外の脂質を、エマルションの総重量に対して０．０１重量％〜５重量％の濃度で含んでなる、請求項１〜７のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項９】
セルロースポリマーが、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項１０】
安定化ポリマーを、エマルションの総重量に対して０．０１重量％〜５重量％の濃度で含んでなる、請求項１〜９のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項１１】
界面活性剤および／または保存剤を含まない、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項１２】
１０−１Ｐａ・ｓ以下の粘度を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項１３】
０〜５，０００ＮＴＵの濁度を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項１４】
５．５〜８のｐＨを有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項１５】
脂肪球が２２０ｎｍ以下の大きさである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の水中油型エマルションを製造する方法であって、
ａ）リン脂質とリン脂質以外の脂質とを混合する工程、
ｂ）ムコミメティックポリマーをバッファーに溶解させる工程、
ｃ）安定化ポリマーを工程ｂ）の水相に溶解させる工程、
ｄ）工程ａ）の油相を工程ｃ）の水相に振盪により分散させる工程、
ｅ）ｐＨを制御および調整し、および／または浸透圧を制御および調整する工程、ならびに
ｆ）このエマルションを滅菌する工程
を含んでなる、方法。
【請求項１７】
工程ｅ）におけるｐＨの制御および調整が、塩基または酸を添加することにより行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
エマルションが濾過除菌される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
エマルションが０．２２μｍフィルターで濾過される、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ムコミメティックポリマー（mucomimetic polymer）を含んでなる脂質エマルション、特に、人工涙エマルション、その使用およびその提供方法に関する。本発明は、より具体的には、これらの組成物の眼科分野における使用に関する。これらの組成物は、より詳しくは眼の乾燥および／または眼の乾燥に関連する障害を予防または治療するために使用することができる。これらの組成物はまた、特に眼における、有効物質の輸送に使用することもできる。
【背景技術】
【０００２】
眼の表面は、外部環境と眼内の構造の間の移行粘膜である。瞼は眼の表面の保護の最前線であり、特に、それぞれ下瞼と上瞼に位置する涙腺とマイボーム腺によって、結膜上皮を覆う涙膜を維持する助けをする。
【０００３】
この涙膜は、厚さ３〜１０μｍ、容量およそ１０μｌの、連続した液体膜である。この膜はおよそ１μｌ／分の速度で絶えず補充される。
【０００４】
涙膜の機能としては、眼表面の水分維持、ゆがみなく見えるように滑らかな表面を提供すること、外部の攻撃（刺激物質、塵、細菌など）からの角膜および結膜上皮(conjunctival epithelium)の保護、および眼の生理学的プロセスに用いる生物学的物質の輸送（角膜に対する酸素など）が挙げられる。
【０００５】
さらに、涙膜は３つの層、すなわち、脂質層、水層およびムチン層から構成され、
脂質層は、厚さおよそ１００ｎｍであり、マイボーム腺によって分泌され、特に、蒸発を抑え、涙膜を安定化させ；
水層は、角膜および結膜上皮に栄養を与え、水和させ、保護し；その高い水分含量に加え、栄養素、酵素、抗菌因子および瘢痕形成因子に富み、強いムチン濃度勾配を含み；
ムチン層は、涙膜を係留する。
【０００６】
この涙膜の３層構造はまた、
空気と接触し、リン脂質、エステル、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸からなる非極性疎水相と、
糖タンパク質、脂質、電解質、酵素、多糖および水からなる極性陰イオン性親水相
の２つの主要相を含んでなる系として見ることもできる。
【０００７】
これらの相のうち１つが損なわれると、例えば、涙腺による分泌不足、マイボーム腺の機能不全、従って涙膜の脂質層の機能不全のためにドライアイ症候群が引き起こされ、過度の蒸発に至り得る。
【０００８】
ドライアイの症状としては、疼痛、かゆみ，眼の違和感、ひりひりする感じ、羞明、および全般的な不快感が挙げられる。従って、この疾患は何もできない状態となり、患者の生活の質に悪影響をもたらす。
【０００９】
さらに、ドライアイは、その病因にかかわらず、角膜炎および／または結膜炎を引き起こし得る。
【００１０】
ドライアイ症候群は、６５歳を超える人のおよそ１５〜２０％が罹患していると推測されることから、極めて多い。角膜炎または乾性角結膜炎を含む中等度および重度の形態は症例の２５〜３０％に相当する。
【００１１】
ドライアイ症候群の第一選択治療は、重篤度によらず、症状に最初に作用する涙液代替物（人工涙とも呼ばれる）である。
【００１２】
歴史的には、塩化ナトリウムを含有する単純な涙液代替物がセルロース誘導体またはカルボマーを含有する溶液に徐々に取って代わられ、溶液の粘度の向上およびより持続的な作用の確保が可能となってきた。
【００１３】
しかしながら、さらに最近では、
脂質エマルションと、
ヒアルロン酸ナトリウム含有溶液
の、２つの主要なカテゴリーがより効果的であることが分かってきた。
【００１４】
残念ながら、これらの溶液の大多数は、涙膜成分の１つの部分的回復に関係するに過ぎない。
【００１５】
特に、疎水性脂質エマルションは、過度な蒸発を制限することにより涙膜の疎水相または脂質相に作用するが、ムコミメティックヒアルロン酸に基づく溶液は涙膜の親水相に作用し、涙膜係留を増進する。
【００１６】
さらに、これらの製品は無菌でなければならないので、既存のほとんどの溶液は、ひと度製品を開封し、製品の使用中に微生物を殺すための保存剤を含有する。
【００１７】
これらの保存剤は特に、
角膜もしくは結膜の細胞、粘膜細胞（涙膜の安定性に不可欠なムチンを放出する）または被蓋上皮細胞に毒性または刺激性があり得；および／または
特に、保存剤含有製品の頻繁な適用を必要とする緑内障、アレルギーおよびドライアイなどの慢性病態に関してアレルギーおよび炎症の発症源となり得る。
【００１８】
従って、その臨床結果は、症状の悪化および／または慢性疾患への進行であり得る。
【００１９】
多くの場合、この溶液は、組成物に満足のいく物理化学的安定性を与えるために界面活性剤と呼ばれるものを含有する。これらの界面活性剤も保存剤の場合と同様の有害な作用、すなわち、刺激性、アレルゲン性、さらには細胞傷害性さえ有し得る。特に、乳化剤、界面活性剤または湿潤剤とも呼ばれ、少量存在するこれらの薬剤は、過度の蒸発による眼の乾燥の適応で販売される油性溶液または脂質エマルション中で油滴を安定化させるために用いられる。
【００２０】
よって、既存の組成物は十分効果があるとは言えず、実際に、健康な細胞の破壊、涙膜脂質層の脱安定化によるドライアイの原因の再活性化またはアレルギー反応などの悪影響を有し得る。既存の組成物は不安定であって、特殊な保存条件（例えば、冷蔵）を要し、および／または作用が満足できない短い期間であるために非常に頻繁な使用を必要とする場合がある。
【発明の概要】
【００２１】
よって、本発明は、上記に挙げた問題の総てまたは一部を解決することを目的とする。特に、本発明は、改良された有効性を持ち、有害な作用がないか、または少なくともそのような作用ができる限り限定され、改良された安定性を持ち、すなわち、生産が容易で、含んでなるかまたはその製造中に使用される有害な、アレルギー性のおよび／または毒性の製品は最小限であり、および／または涙膜全体に再形成作用を有する、組成物、特にエマルションを提供することを目的とする。
【００２２】
第一の態様によれば、本発明は、
少なくとも１種類のムコミメティックポリマー、
少なくとも１種類のリン脂質、
リン脂質以外の少なくとも１種類の脂質、
少なくとも１種類の安定化ポリマー、
水、
場合により塩化ナトリウム、および
場合により、
有効物質および／または
涙膜の水層または涙液代替物の組成を回復させる助けをする物質
を含んでなる、またはからなる、特に眼科用の水中油型エマルションに関する。
【発明の具体的説明】
【００２３】
本明細書において「少なくとも１」とは、１以上、特に、１を意味する。
【００２４】
本発明のエマルションは、その水相が少なくとも１種類の安定化ポリマーと少なくとも１種類のムコミメティックポリマーを含んでなり、その油相が少なくとも１種類のリン脂質とリン脂質以外の少なくとも１種類の脂質を含んでなる、水中油型エマルションである。
【００２５】
ムコミメティックポリマーは、グリカンとも呼ばれる多糖類のポリマー、中でもより詳しくは、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）およびヒアルロン酸であり得る。これらのポリマーはムコ多糖とも呼ばれ、これらのポリマーにムコミメティック特性を与える強い保水能を特徴とする。
【００２６】
特に、多糖類は、少なくとも５、特に少なくとも１０、特に少なくとも２０の単糖単位を含んでなる。
【００２７】
多糖類としては、
特に分子量４〜５００ｋＤａの複合多糖類であるデキストラン硫酸、
アラビノース単糖とガラクトース単糖からなる生体高分子であり、ある種のガムの天然成分、およびある種のマイコバクテリアの細胞壁である、アラビノガラクタン、
特に分子量６〜３０ｋＤａのヘパリン、
ケラタン硫酸、
特に分子量およそ５０ｋＤａのコンドロイチン硫酸、
デルマタン硫酸、および
結合組織を含む多くの組織に天然に存在する高粘度二糖ポリマーであり、細胞外マトリックスの主成分の１つであるヒアルロン酸
が挙げられる。
【００２８】
これらは動物組織からの抽出または細菌発酵により得ることができる。
【００２９】
ムコミメティックポリマーは、より優先的には、グリコサミノグリカンおよびヒアルロン酸およびその混合物から選択される。さらに優先的には、ムコミメティックポリマーはヒアルロン酸から選択される。
【００３０】
ムコミメティックポリマーは、１０〜１０，０００ｋＤａ、特に５００〜１，５００ｋＤａ、実際にはおよそ１，０００ｋＤａの分子量を有し得る。
【００３１】
特に、当該エマルションは、ムコミメティックポリマーをエマルションの総重量に対して０．０１重量％〜５重量％、特に０．０５重量％〜２．５重量％、特に０．１重量％〜１重量％、実際には０．１５重量％〜０．５重量％、さらにより詳しくはおよそ０．２重量％の濃度で含んでなる。
【００３２】
リン脂質は、リン酸基を含んでなる脂質、すなわち、２個の脂肪酸とグリセロールとリン酸基の単位である。
【００３３】
リン脂質は、スフィンゴシン（セリン＋脂肪酸）と脂肪酸とリン酸基と窒素含有アルコールか、または２個の脂肪酸とグリセロール分子とリン酸基と窒素含有アルコールを含んでなり得る。
【００３４】
特に、リン脂質は、ホスホアシルグリセリド（ホスホアシルグリセロールとも呼ばれる）、ホスホスフィンゴ脂質、ホスホノスフィンゴ脂質、ホスホグリコ脂質およびホスホサッカロ脂質から選択される。
【００３５】
特に、リン脂質は、ダイズ、卵またはヒマワリから抽出されたレシチン（ホスファチジルコリンとも呼ばれる）から選択される。これらのレシチンは好ましくはダイズから抽出される。
【００３６】
レシチンは単独でまたは組み合わせて使用することができる。特に、数種の異なるレシチンが当該エマルション中に存在する。
【００３７】
当該エマルションは、リン脂質をエマルションの総重量に対して０．０１重量％〜３重量％、特に０．０２重量％〜１重量％、特に０．０５重量％〜０．５重量％、実際には０．０７５重量％〜０．２重量％、さらにより詳しくはおよそ０．１重量％の濃度で含んでなり得る。
【００３８】
当該エマルションは、リン脂質以外の少なくとも１種類の脂質、特にグリセリドを含んでなる。
【００３９】
前記グリセリドは、特に、ひまし油、大豆油、ゴマ油、パラフィン、ラノリン、ワセリン、コーン油、グリセリンまたはモノグリセリド、またはトリグリセリドから選択される、アシルグリセロールまたはグリセリド種の脂質であり得る。
【００４０】
特に、前記グリセリドはトリグリセリドであり、優先的には、そのグリセロールの３つのヒドロキシル基が、４〜２２個の炭素原子を含んでなる、特に、８〜１２個の炭素原子を含んでなる脂肪酸、好ましくはカプリン酸、カプリル酸およびその混合物から選択される脂肪酸でエステル化されている中鎖トリグリセリドである。
【００４１】
当該エマルションは、リン脂質以外の脂質をエマルションの総重量に対して０．０１重量％〜５重量％、特に０．０５重量％〜２．５重量％、特に０．１重量％〜１重量％、実際には０．１５重量％〜０．５重量％、さらにより詳しくはおよそ０．２重量％の濃度で含んでなり得る。
【００４２】
特に、当該エマルションは、リン脂質以外の脂質とリン脂質を重量比０．１：１０、特に０．２：５、特に０．５：２、実際にはおよそ１で含んでなる。
【００４３】
当該エマルションは、少なくとも１種類の安定化ポリマー、特にイオン性ポリマー、より詳しくは陰イオン性ポリマーを含んでなる。
【００４４】
前記安定化ポリマーは、ポリビニルアルコールポリマー、ポリソルベートおよびセルロースポリマー、特に、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースから選択され得る。特に、該ポリマーはカルボキシメチルセルロースである。
【００４５】
前記安定化ポリマーは、特に、ナトリウムポリマー、特に、カルボキシメチルセルロースナトリウムである。
【００４６】
カルボキシメチルセルロースナトリウムは、一般式［Ｃ６Ｈ７Ｏ２（ＯＨ）ｘ（ＯＣＨ２ＣＯＯＮａ）ｙ］ｎ（式中、ｙは置換度であって、０．６〜１の間であれば水に可溶であり、ｘは１〜２．４の間であり（ただし、ｘ＋ｙ＝３）、ｎは８０〜１，５００の間である）を有する。
【００４７】
これらの可溶性形態は、１％（重量）溶液中で５〜２，０００ｃＰ、特に１，０００〜２，０００ｃＰ、実際にはおよそ１，５００ｃＰの粘度を有し得る。カルボキシメチルセルロースは、欧州薬局方の明細に相当するように、乾燥物質に対して少なくとも６．５％、１０．８％より高い塩濃度を有し得る。
【００４８】
特にイオン性である前記安定化ポリマーは、１７，０００〜３００，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有し得る。
【００４９】
当該組成物は、特にイオン性の安定化ポリマーを、組成物の総重量に対して０．０１重量％〜５重量％、特に０．０５重量％〜２．５重量％、特に０．１重量％〜１重量％、実際には０．１５重量％〜０．５重量％、さらにより詳しくはおよそ０．２重量％の濃度で含んでなり得る。
【００５０】
安定化ポリマー、特にイオン性のもの、特にカルボキシメチルセルロース、特にカルボキシメチルセルロースナトリウムの存在は、少なくとも１種類のリン脂質とムコミメティックポリマーを含んでなる満足のいく安定性を有するエマルションを提供する。この安定性は、特に、本質的に安定を維持する、特に３週間後のサイズ増加が１０％未満である油相の小滴サイズによって認められる。
【００５１】
当該エマルションは合着を示すことがあるが、単に振り混ぜることで小滴を再分散させることができる。
【００５２】
本発明のエマルションは、６〜８、特に６．７〜７．７、特に７．０〜７．６、実際にはおよそ７．４のｐＨを有し得る。
【００５３】
当該エマルションは特に５．５〜８、特に６〜７．７、特に６．２〜７．５、実際にはおよそ７．０のｐＨを有し得る。
【００５４】
特に、本発明のエマルションは、バッファーを含んでなる。前記バッファーはリン酸バッファー、酢酸バッファーまたはクエン酸バッファーであってよく、特に、クエン酸バッファーである。
【００５５】
特に、クエン酸バッファーはエマルションの安定性を改善することができる。
【００５６】
よって、本発明のエマルションは有利には、クエン酸塩を、ｐＨを所望の値に調整するのに好適な量で含んでなる。
【００５７】
当該エマルションは水中油型エマルションであり、油部分が上記で定義された脂質成分および存在し得る他の、エマルションの疎水性および／または親油性成分を含んでなる小滴として見られる。
【００５８】
これら小型の小滴はエマルションの満足のいく安定性に寄与する。
【００５９】
以下に定義されるものなどの保存剤を含まないエマルションを製造するためには、好ましくはエマルションの９８％〜９９％が０．２２μｍフィルター（エマルションの安定化に通常用いられるフィルターサイズ）を通過できる必要がある。２２０ｎｍより大きなサイズの小滴も、一時的にその形状を変えることによって０．２２μｍフィルターを通過し得るが、濾過工程が遅くなる。
【００６０】
これらの小滴は好ましくは、２２０ｎｍ以下、特に１６０ｎｍ以下の最大サイズを有し得る。
【００６１】
本発明のエマルションは特に、眼病の治療または予防に、特に眼用ローションとしての局所使用に好適であり、当該エマルションが界面活性剤の助けなしに、または眼の表面に耐用性のある十分に低い濃度で界面活性剤を含むということによってより高い耐用性を可能とする。
【００６２】
好ましい実施態様によれば、本エマルションは、単独または組み合わせて用いられる保存剤、特に化学的保存剤を含まない。前記保存剤は、特に、規制により認可された製品のリスト、例えば、
第四級アンモニウム、特に、塩化ベンザルコニウム、アルキルジメチルベンジルアンモニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンゾドデシニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セトリミド、
水銀系保存剤、例えば、硝酸／酢酸／ホウ酸フェニル水銀、チオメルサール、
アルコール保存剤、例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、フェニルエチルアルコール、
カルボン酸、例えば、ソルビン酸、
フェノール、特に、メチル／プロピルパラベン、
アミジン、例えば、二グルコン酸クロルヘキシジンおよび／または
少なくとも１種類の保存剤と組み合わせて保存剤の有効性を増強するキレート剤であるＥＤＴＡ
から選択され得る。
【００６３】
特に、当該エマルションは優先的にはＥＤＴＡ自体を含まない。
【００６４】
本発明に関して、「保存剤を含まない」および「保存剤を用いない」という表現は、保存剤および／またはＥＤＴＡの、１０ｐｐｍ以下、特に１ｐｐｍ以下、実際には０ｐｐｍに相当する濃度を意味する。
【００６５】
別の実施態様によれば、当該組成物は、少なくとも１種類の保存剤を、好ましくは低濃度、例えば、エマルションの総重量に対して０．１重量％以下、特に０．０５重量％以下、さらに０．０１重量％未満の濃度で含んでなり得る。
【００６６】
前記保存剤は特に水相中に存在する。
【００６７】
本発明の有利な実施態様によれば、当該エマルションは、単独でまたは組み合わせて使用される界面活性剤を含まない。前記界面活性剤は、特に、規制により認可された製品のリスト、例えば、
ポリソルベート、
ポリエチレングリコールおよびその誘導体、
ポリオキシエチレン−４０−ステアリン酸、
ソルビタンエステル、
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、
ポリビニルアルコール、および
ポリビニルピロリドンポリマー
から選択される、特に化粧品および医薬品の分野でエマルションの製造に用いられる典型的な界面活性剤である。
【００６８】
本発明に関して「界面活性剤を含まない」および「界面活性剤を用いない」という表現は、界面活性剤の、エマルションの総重量に対して０．１重量％以下、特に０．０１重量％以下、実際には０重量％に相当する濃度を意味する。
【００６９】
本発明のエマルションの組成に配合されるリン脂質、例えば上記に定義されたものなど、特にレシチンは、化粧品および医薬品の分野でエマルションの製造に界面活性剤として用いられる典型的な界面活性剤ではない。いずれにせよ、それらは当然、本発明のエマルションの組成からは除外されない。
【００７０】
本発明の別の実施態様によれば、当該エマルションは、少なくとも１種類の界面活性剤を、好ましくは、低濃度で、すなわち、エマルションの総重量に対して０．５重量％以下、特に０．２５重量％以下、実際には０．１５重量％未満の濃度で含んでなり得る。
【００７１】
本発明の特に好ましい実施態様によれば、当該エマルションは界面活性剤不含かつ保存剤不含である。
【００７２】
これにより、特に、有害な副作用、特に、眼および／または特に眼の近傍の粘膜に対する刺激作用を制限、軽減または実際には回避することが可能となる。
【００７３】
有利には、本発明のエマルションは、水の粘度に近い低い粘度、特に、１０−１Ｐａ・ｓ以下、特に１．５×１０−３〜８×１０−２Ｐａ・ｓ、特に３×１０−３〜６×１０−２Ｐａ・ｓの動的粘度を有する。
【００７４】
本発明のエマルションは有利には、欧州薬局方７．０によって定義されるものなど、０〜５，０００ＮＴＵ、特に０〜１，０００ＮＴＵ、特におよそ２００〜７００ＮＴＵ、実際にはおよそ５００ＮＴＵの濁度を有する。
【００７５】
本発明のエマルションは、眼用ローション、好ましくは上記で定義されたような低粘度、有利には透明な眼用ローションの形態で用いるのに特に好適である。
【００７６】
眼病の治療または予防において、特に、眼用ローションとして局所使用するのに特に好適な本発明のエマルションは人工涙の特性を持ち得、すなわち、ひと度適用すると、涙液と同様または同一の構造を有し得る。
【００７７】
本発明の特定の実施態様によれば、該エマルションは標準浸透圧であってよく、すなわち、３１０〜３５０ｍＯｓｍ／ｌの浸透圧を持つことができ、これは標準的な涙膜の浸透圧に相当する浸透圧である。
【００７８】
別の実施態様によれば、該組成物は低浸透圧であってよく、１００〜３００ｍＯｓｍ／ｌ、特に１５０〜２００ｍＯｓｍ／ｌ、実際にはおよそ１８０ｍＯｓｍ／ｌの浸透圧を持つ。
【００７９】
第三の実施態様によれば、該エマルションは低浸透圧であってよく、１００〜３００ｍＯｓｍ／ｌ、特に１００〜２００ｍＯｓｍ／ｌ、実際には１１０〜１８０ｍＯｓｍ／ｌ、特に１２０〜１５０ｍＯｓｍ／ｌ、実際にはおよそ１３５ｍＯｓｍ／ｌの浸透圧を持つ。
【００８０】
低浸透圧は、ドライアイに罹患している患者に一般に見られる高浸透圧を補正することができる。
【００８１】
当業者は、本発明のエマルションの浸透圧を、好適な量の塩、特に、塩化カリウム、塩化ナトリウムもしくはカリウムおよび／または重炭酸ナトリウム、優先的には塩化ナトリウムを加えることによって調整することができる。
【００８２】
水分含量は本発明のエマルションの他の成分の含量に依存する。優先的には、特に、眼病の治療または予防において、特に、眼用ローションの形態で局所使用するのに特に好適なエマルションでは、該エマルションはエマルションの総重量に対して９０重量％以上、特に９５重量％を越える、特に９８重量％を越える、特に９９重量％を越える水分含量である。
【００８３】
本処方では、特に水相に、涙膜の水層または涙液代替物の組成物を回復させる助けをする物質、例えば、
ビタミンＡ、
ビタミンＥ、
ビタミンＢ１２、
アルブミン、
ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、塩化物イオンおよび重炭酸イオン、ならびに
バッファー溶液
を加えることができる。
【００８４】
該組成物またはエマルションは、１種類以上の有効薬剤、特に治療上有効な薬剤を含んでなり得る。この有効薬剤は特に眼に作用することが意図され、眼科用である。
【００８５】
この組成物または眼用エマルションは、特に治療効果を有する有効成分を配合することにより、ドライアイ症候群における涙膜の回復と組み合わせて眼病を治療するための製品を製造するために使用することができる。
【００８６】
特に眼用の有効薬は、抗敗血症薬、抗生物質、抗ウイルス薬、抗炎症薬、抗アレルギー薬、抗緑内障薬、抗乾燥薬、血管収縮薬、麻酔薬、散瞳薬、縮瞳薬、診断薬および網膜疾患を治療するための製剤から選択され得る。
【００８７】
眼用有効成分の中でも、
麻酔薬、例えば、プロカイン、クロロプロカイン、リドカイン、メピバカイン、テトラカイン、プロパラカイン、
ステロイド系抗炎症薬、例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオロメトロン、ロテプレドノールエタボネート、メドリソン、プレドニゾロン、リメキソロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、フルオシノロン、トリアムシノロンアセトニド、
非ステロイド系抗炎症薬、例えば、フルルビプロフェン、スプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、
免疫調節薬、例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、ブロモクリプチン、メトトレキサート、ダプソン、シクロホスファミド、クロラムブシル、コルヒチン、
抗緑内障薬、例えば、ジピベフリン、エピネフリル、アプラクロニジン、ブリモニジン、ベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール、チモロール、カルバコール、ピロカルピン、フィゾスチグミン、エコチオフェート、アセタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、メタゾラミド、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、
抗生物質および抗感染薬、例えば、セフォタキシム、セフタジジム、セフロキシム、セファゾリン、セファロチン、アンピシリン、オキサシリン、チカルシリン、ナトリウムスルフアセトアミド、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾール、ネオマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、バシトラシン、グラミシジン、ポリミキシンＢ、エリスロマイシン、クロラムフェニコール、トリメトプリム、オキシテトラサイクリン、バンコマイシン、および
抗ウイルス薬、例えば、シドフォビル、ホルミビルセン(formivirsen)、ホスカルネット、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、トリフルリジン、アシクロビル、抗真菌薬、ナタマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、アムホテリシンＢ、フルコナゾール、フルシトシン
が挙げられる。
【００８８】
しかしながら、他の有効成分および他の治療薬種も考えられる。
【００８９】
特定の実施態様によれば、該組成物は本質的に、
組成物の総重量に対して特におよそ０．２重量％濃度のムコミメティックポリマー、特に、ヒアルロン酸、
組成物の総重量に対して特におよそ０．１重量％濃度のホスファチジルコリン、
組成物の総重量に対して特におよそ０．１重量％濃度の少なくとも１種類のトリグリセリド、特に、カプリン酸および／またはカプリル酸、
組成物の総重量に対して特におよそ０．１重量％濃度の安定化ポリマー、特に、カルボキシメチルセルロース、
特にｐＨをおよそ７に調整するためのクエン酸塩および／またはクエン酸、
特に浸透圧を特に１８０ｍＯｓｍ／ｌに調整するための塩化ナトリウム、および
水
を含んでなる。
【００９０】
特に、本発明のエマルションは、特に保存剤として使用される化学薬剤を用いずに殺菌される。このエマルションは、特に０．２２μｍ濾過による濾過により特に除菌が可能である。
【００９１】
該エマルション、組成物または薬物は、単用量ボトル、使用中溶液を汚染から保護する多用量ボトル（特に以下の文献：ＷＯ２００８／０１５５０５、ＵＳ２００９／０２９４３４７、ＵＳ２００７／０２１０１２１、ＥＰ２０８５０６８、ＦＲ２８１６６００、ＵＳ５２３２６８７またはＦＲ２８７３３５８に記載のものなど）、または保存剤を使わなくてすむ薬物の局所適用用の他の任意の容器に無菌環境で無菌充填することによってパッケージングすることができる。
【００９２】
その態様の１つによれば、本発明は、上記のような容器と本発明のエマルションとを含んでなる単位に関する。
【００９３】
特定の実施態様によれば、該単位に存在する保存剤不含エマルションは無菌であり、開封前であれば、例えば少なくとも３か月、特に少なくとも６か月、特に少なくとも１年、実際には少なくとも３年間、無菌状態を保持することができる。
【００９４】
開封すれば、ボトルのタイプにもよるが、該エマルションは１か月、実際には３か月間使用可能である。
【００９５】
別の態様によれば、本発明は、上記のようなエマルション、特に、眼の乾燥、アレルギーおよび／または眼の炎症、特に、ドライアイに関するものの治療または予防に用いるエマルションを含んでなるまたはからなる医薬組成物または薬物に関する。
【００９６】
別の態様によれば、本発明は、特に、眼の乾燥、アレルギーおよび／または眼の炎症、特に、ドライアイに関するものの治療または予防に用いる医薬組成物または薬物を製造するための本発明の組成物の使用に関する。
【００９７】
別の態様によれば、本発明は、特に眼への作用を意図する有効化合物をさらに含んでなる、上記で定義されるようなエマルションまたは組成物に関する。
【００９８】
別の態様によれば、本発明は、特に眼への作用を意図する有効化合物のための担体としての本発明の組成物またはエマルションの使用に関する。
【００９９】
このエマルションをベクターとして用いる場合、その有効成分の濃度または用量、適用回数および／または２回の適用間の期間を減らすことが可能となる。
【０１００】
この理論に縛られるものではないが、これは、前記エマルションは、おそらくその粘度およびその粘膜付着性のために定着時間を向上させ、従って、標的に送達され得る有効成分の特性を高めるということによるかもしれない。
【０１０１】
別の態様によれば、本発明はまた、涙膜を回復させるおよび／または代替するための薬剤としての本発明のエマルションまたは組成物の使用に関する。
【０１０２】
本発明は、特に、上記および実施例で定義されるような、治療薬に、特に眼病の治療または予防、より詳しくは眼の乾燥、アレルギーおよび／または眼の炎症の治療または予防に用いられるエマルションに関する。
【０１０３】
本発明は、そのような処置を必要とする被験体において眼の乾燥、アレルギーおよび／または眼の炎症を治療または予防する方法であって、前記被験体の片眼または両眼に好適な量の上記および実施例で定義されるような本発明のエマルションを適用することからなる。
【０１０４】
このエマルションは有利には、眼用組成物を適用するための標準的方法に従って眼に滴下させる滴剤の形態、より詳しくは眼用ローションの形態で適用される。１回の適用滴数は一般に、過剰なエマルションが自然のまばたきによって眼から排除される限り制限されない。１日の適用回数は各被験体の具体的必要に応じて異なる。
【０１０５】
しかしながら、本組成物が上記で定義されるような有効成分を含んでなる限り、適用滴数および１日の適用回数は本発明のエマルションとともに送達される有効成分によって決まる。
【０１０６】
別の態様によれば、本発明は、疎水相中の脂質、親水相中のムコミメティック性または粘膜付着性を有する多糖を、水相における少なくとも１種類のリン脂質および少なくとも１種類のイオン性ポリマーの補助と組み合わせて含んでなるエマルションの安定化剤としての、場合によりリン脂質と組み合わせた安定化ポリマーの使用に関する。
【０１０７】
別の態様によれば、本発明は、
疎水相中のリン脂質以外の脂質、
特に高濃度の、特に上記で定義されるような、水相中のムコミメティックポリマー
を含んでなるエマルションのための安定化剤としての、場合によりリン脂質と組み合わせた安定化ポリマーの使用に関する。
【０１０８】
別の態様によれば、本発明は、特に上記で定義されるような組成物またはエマルションを製造する方法であって、以下の工程：
ａ）リン脂質とリン脂質以外の脂質を、特に３０℃を越える温度で混合する工程、
ｂ）ムコミメティックポリマーをバッファー、特にクエン酸バッファーに溶解させる工程、
ｃ）安定化ポリマーを工程ｂ）の水相に溶解させる工程、
ｄ）工程ａ）の油相を工程ｃ）の水相に振盪によって分散させる工程、
ｅ）特に塩基または酸、特にバッファーを形成している化合物の塩基または酸形態を添加することによってｐＨを制御および調整する工程、および／または
浸透圧を制御および調整する工程、および
ｆ）前記エマルションを、特に、得られたエマルションを、特に０．２２μｍフィルターを用いて、特にそれを３０℃を越える温度に維持することによって濾過することにより除菌する工程
を含んでなる方法に関する。
【０１０９】
特に、工程ｄ）の振盪は、特に本明細書に定義されるような小滴を得るために強力な振盪である。この振盪はホモジナイザーで行うことができる。
【０１１０】
前記方法はさらにパッケージング工程、特に無菌パッケージング、さらにより詳しくは、無菌エマルションを保存するパッケージングを含んでなることができ、特にパッケージングは上記の通りである。
【０１１１】
特に、工程ａ）は、リン脂質以外の脂質、リン脂質および蒸留水を、特に３０℃を越える温度に加熱することによって、均質な相が得られるまで振盪しながら混合することにより行う。
【０１１２】
リン脂質とリン脂質以外の脂質の比は１：５〜１：１の範囲であり得る。
【０１１３】
蒸留水中の総脂質含量は、組成物の総重量に対しておよそ０．５重量％であり得る。
【０１１４】
工程ａ）で得られたエマルションは、特に０．２２μｍフィルターを用いて濾過除菌することができる。温度は３０℃を越えてよい。
【０１１５】
工程ｂ）は、ムコミメティックポリマーをバッファー、特にクエン酸バッファーに、特に３０℃を越える温度に加熱することによって溶解させることにより行うことができる。
【０１１６】
工程ｃ）では、ｐＨおよび／または浸透圧を、それぞれクエン酸塩もしくはクエン酸および／または塩化ナトリウムを添加することにより制御および調整することができる。
【０１１７】
「３０℃を越える温度」という場合には、それはより詳しくは３２〜４５℃、特に３５〜４３℃、実際には３７〜４２℃の範囲である。
【０１１８】
特に、このエマルションは、特にＰＰ（ポリプロピレン）、ＰＥＳ（ポリエーテルスルホン）、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＰＥＴ（ポリエステル）またはＰＣ（ポリカーボネート）製の０．２２μｍ微生物用フィルターまたは濾過除菌に好適な他の任意のフィルターで濾過除菌される。
【０１１９】
本方法の１つの変形形態によれば、工程ａ）〜ｅ）の際に界面活性剤(surfactant, or surface-active)をさらに添加することができる。
【０１２０】
本方法の１つの変形形態によれば、工程ｃ）〜ｅ）の際に眼用の有効成分、保存剤および／または涙膜の水相の組成に入り込む薬剤を加えることができる。
【０１２１】
当然のことながら、本明細書において示される様々な特徴は組み合わせることができる。
【０１２２】
以下、実施例を示して本発明を説明する。
【実施例】
【０１２３】
以下の実施例は、特にドライアイ症候群に罹患している患者の涙膜の種々の層を回復させるために意図される水中油型エマルションおよびムコミメティックポリマーを含有する眼用ローションである。それらは組成物を１００として示した以下の成分を用いて製造される。これらの処方物のｐＨはおよそ７．１であり、涙液よりも低張である。
【０１２４】
実施例１：
油相：
トリグリセリド              ０．０５％
レシチン                      ０．１％
水相：
コンドロイチン硫酸            ０．２％
ポリビニルアルコール          ０．２％
クエン酸                    ０．０５Ｍ
クエン酸ナトリウム          ０．０５Ｍ
塩化ナトリウム                    適量
蒸留水                            適量
【０１２５】
実施例２：
油相：
トリグリセリド                                ０．２％
レシチン                                      ０．１％
水相：
ヒアルロン酸ナトリウム                        ０．２％
ポリソルベート                                ０．２％
クエン酸                                    ０．０５Ｍ
クエン酸ナトリウム                          ０．０５Ｍ
塩化ナトリウム                                  適量
蒸留水                                          適量
【０１２６】
実施例３：
油相：
トリグリセリド                              ０．０５％
レシチン                                      ０．１％
水相：
デキストラン硫酸                              ０．２％
ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム  ０．２％
クエン酸                                    ０．０５Ｍ
クエン酸ナトリウム                          ０．０５Ｍ
塩化ナトリウム                                    適量
蒸留水                                            適量
【０１２７】
実施例４：
油相：
トリグリセリド                              ０．０５％
レシチン                                      ０．１％
水相：
ヘパリン                                      ０．２％
ポリビニルピロリドン                          ０．１％
カルボキシメチルセルロースナトリウム          ０．１％
クエン酸                                    ０．０５Ｍ
クエン酸ナトリウム                          ０．０５Ｍ
塩化ナトリウム                                    適量
蒸留水                                            適量
【０１２８】
実施例５：
油相：
トリグリセリド                              ０．０５％
レシチン                                      ０．１％
水相：
アルギン酸ナトリウム                          ０．１％
ポリビニルアルコール                          ０．１％
カルボキシメチルセルロースナトリウム          ０．２％
クエン酸                                    ０．０５Ｍ
クエン酸ナトリウム                          ０．０５Ｍ
塩化ナトリウム                                    適量
蒸留水                                            適量
【０１２９】
実施例６：
油相：
トリグリセリド                                ０．１％
レシチン                                      ０．１％
水相：
ヒアルロン酸ナトリウム                        ０．２％
カルボキシメチルセルロースナトリウム          ０．１％
クエン酸                                    ０．０５Ｍ
クエン酸ナトリウム                          ０．０５Ｍ
塩化ナトリウム                                    適量
蒸留水                                            適量
【０１３０】
実施例７：
油相：
トリグリセリド                                ０．１％
レシチン                                      ０．１％
水相：
ヒアルロン酸ナトリウム                        ０．２％
カルボキシメチルセルロースナトリウム        ０．０５％
ポリビニルアルコール                          ０．１％
クエン酸                                    ０．０５Ｍ
クエン酸ナトリウム                          ０．０５Ｍ
塩化ナトリウム                                    適量
蒸留水                                            適量
【０１３１】
実施例８：
油相：
トリグリセリド                              ０．０５％
レシチン                                      ０．１％
水相：
ヒアルロン酸ナトリウム                        ０．２％
ポリビニルアルコール                          ０．２％
クエン酸                                    ０．０５Ｍ
クエン酸ナトリウム                          ０．０５Ｍ
塩化ナトリウム                                    適量
蒸留水                                            適量
【０１３２】
実施例９：
油相：
トリグリセリド                                ０．２％
レシチン                                      ０．１％
水相：
ヒアルロン酸ナトリウム                        ０．２％
ポリソルベート                                ０．１％
クエン酸                                    ０．０５Ｍ
クエン酸ナトリウム                          ０．０５Ｍ
塩化ナトリウム                                    適量
蒸留水                                            適量
【０１３３】
実施例１０：
油相：
トリグリセリド                              ０．０５％
レシチン                                      ０．１％
水相：
ヒアルロン酸ナトリウム                        ０．２％
ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム  ０．２％
クエン酸                                    ０．０５Ｍ
クエン酸ナトリウム                          ０．０５Ｍ
塩化ナトリウム                                    適量
蒸留水                                            適量
【０１３４】
実施例１１：
油相：
トリグリセリド                                ０．１％
レシチン                                      ０．１％
水相：
ヒアルロン酸ナトリウム                        ０．２％
カルボキシメチルセルロースナトリウム          ０．１％
ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム  ０．１％
クエン酸                                    ０．０５Ｍ
クエン酸ナトリウム                          ０．０５Ｍ
塩化ナトリウム                                    適量
蒸留水                                            適量
【０１３５】
実施例１２：
油相：
トリグリセリド                              ０．０５％
レシチン                                      ０．１％
水相：
ヒアルロン酸ナトリウム                        ０．２％
カルボキシメチルセルロースナトリウム          ０．１％
ポリビニルピロリドン                          ０．１％
クエン酸                                    ０．０５Ｍ
クエン酸ナトリウム                          ０．０５Ｍ
塩化ナトリウム                                    適量
蒸留水                                            適量
【０１３６】
実施例１３：
油相：
トリグリセリド                              ０．０５％
レシチン                                      ０．１％
水相：
ヒアルロン酸ナトリウム                        ０．２％
カルボキシメチルセルロースナトリウム          ０．１％
ポリビニルアルコール                          ０．１％
クエン酸                                    ０．０５Ｍ
クエン酸ナトリウム                          ０．０５Ｍ
塩化ナトリウム                                    適量
蒸留水                                            適量