(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表される、２，６−ジクロロ−８−ヨード−７−デアザプリン。
0006038111.tif 000012
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多置換７−デアザプリン誘導体合成の鍵中間体として利用可能な、２，６−ジクロロ−８−ヨード−７−デアザプリンに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
７−デアザプリンは近年、医薬品化合物の骨格として注目されている。例えば、特許文献１に示されている、７−デアザプリン骨格を持つ新規スルファミドピペラジン誘導体は、ＪＡＫ（ヤヌスキナーゼ）阻害活性を示し、自己免疫疾患の治療薬としての開発が期待されている。
【０００３】
また、８位置換−７−デアザプリン誘導体のＪＫ−２７３はα、４インテグリン阻害作用を示し、潰瘍性大腸炎の治療薬としての開発が期待されている。同じく８位置換−７−デアザプリン誘導体としてＥｒｂＢ／ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤のＡＥＥ−７８８があり、膠芽腫の治療薬として開発が実施されている。
【０００４】
このような従来の７−デアザプリン誘導体の合成としては、ピロール環からの閉環ルート（特許文献２、３）やピリミジン環からの閉環ルート（非特許文献１）があげられる。
【０００５】
また、８位への置換基導入には、デアザプリン環構築後、９位へのスルホニル基の導入、８位ハロゲン化、９位脱スルホニル化、その後目的の官能基をカップリング反応にて導入するルート（特許文献４）、８位置換基をデアザプリン環の閉環前に導入するルートがあげられる（特許文献２、３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表２０１４−５０１７７２
【特許文献２】特開平８−５３４５３
【特許文献３】特表平１１−５０８５７０
【特許文献４】ＷＯ２０１３／１５７０２１
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １７  （２００９）  ６９２６−６９３６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
さまざまな有用性が期待される多置換７−デアザプリン誘導体の合成は、置換基の種類と位置によりさまざまな合成ルートで合成されている。そのため、多種多様な誘導体を合成しようとすると多くの時間と手間が必要であった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
そこで本発明者らは、多置換体合成の新規鍵中間体を見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、下記式（１）で示される２，６−ジクロロ−８−ヨード−７−デアザプリンに関するものである。
【００１０】
【化１】
0006038111.tif 000002
【００１１】
また、本発明は式（２）で示される多置換７−デアザプリンの合成法に関するものである。
【００１２】
【化２】
0006038111.tif 000003
【発明の効果】
【００１３】
様々な薬理効果を有する化合物が知られる多置換７−デアザプリン誘導体を合成するためには、従来その目的化合物ごとに合成法を検討する必要があった。しかしながら、本発明の化合物を合成中間体として用いることにより、多種類の多置換７−デアザプリン誘導体を、それぞれの置換基を目的のものと置換するだけの簡便な方法で合成することが可能となる。
【００１４】
また、本発明の７−デアザプリン化合物は８位にヨード基、２位および６位にクロル基を置換基として有するため、それぞれの基の反応性の違いなどから、８位、６位、２位のそれぞれの部位に対して、この順に所期の置換基を導入することができる。したがって、目的とする多置換７−デアザプリン誘導体を容易な手順によって合成することが可能であり、中間体として有効である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
＜本発明の化合物について＞
本発明は、式（１）で示される２，６−ジクロロ−８−ヨード−７−デアザプリン又はその塩に関するものである。塩としては特に制限されるものでなく、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩；塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
【００１６】
【化３】
0006038111.tif 000004
【００１７】
本発明の化合物は、式（２）に示すような多置換７−デアザプリン誘導体合成のための合成中間体として用いることができる。
【００１８】
【化４】
0006038111.tif 000005
【００１９】
置換基Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８で示される置換基は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい任意の置換基とすることが可能であり、置換基としてはたとえば水素、水酸基、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アミノ基、アリールアミノ基、アシル基、アルコキシ基などを挙げることができる。
【００２０】
＜本発明の化合物の合成法＞
式（１）の化合物は、［化５］に示した経路によって合成することができる。
原料化合物式（３）は公知化合物であり、たとえば、（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．  １７  （２０１２）  ４５３３−４５４４）に従い製造することができる。
【００２１】
【化５】
0006038111.tif 000006
【００２２】
工程１は式（３）化合物の５位をヨード化する工程であり、従来公知の方法でヨード化することができる。ヨード化試薬としてはヨウ素、ＮＩＳなどのヨウ素化剤を用いることができ、場合により添加剤としてＴＦＡ、ＡｇＮＯ３などを添加することで式（４）化合物を合成できる。例えばヨード化試薬としてＮＩＳを用いる場合には、アセトニトリル、ＤＭＦ等から選ばれる有機溶媒中に式（３）化合物、１〜２当量のＮＩＳ、および１〜２当量のＴＦＡまたはＡｇＮＯ３を添加した後、室温で１〜１０日間ほど攪拌すればよい。反応終了後、反応液に対して４〜１０倍量の水を添加し、析出した結晶をろ取・乾燥することで化合物（４）を得ることができる。
【００２３】
工程２は式（４）化合物のカップリング反応によるアルキニル基の導入する工程であり、パラジウム試薬を触媒として用いることで式（５）化合物を合成できる。パラジウム触媒としてはＰｄ（ＢｎＣＮ）２Ｃｌ２や、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２などを利用できる。
例えばパラジウム触媒としてＰｄ（ＢｎＣＮ）２Ｃｌ２を用いる場合には、アセトニトリル、１、４−ジオキサン等から選ばれる有機溶媒中に式（４）化合物、０．０１〜０．２当量のＰｄ（ＢｎＣＮ）２Ｃｌ２を添加した後、さらにｔｒｉｂｕｔｙｌｓｔａｎｎｙｌ（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ａｃｅｔｙｌｅｎｅを加え、５０〜７０℃にて３〜８時間攪拌する。反応後、反応液に水を加え反応を停止させ、セライトろ過し、水層を分離後、飽和食塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、これをヘキサンで洗浄することで、目的化合物である式（５）化合物を得ることができる。
【００２４】
工程３は式（５）化合物をヨード化する工程であり、従来公知の方法でヨード化することができる。ヨード化試薬としてはヨウ素、ＮＩＳなどのヨウ素化剤が用いられ、場合により添加剤としてＴＦＡ、ＡｇＮＯ３などを添加することで式（６）化合物を合成できる。
例えばヨウ素化剤としてＮＩＳを用いる場合には、ＤＭＦ、アセトニトリル等から選ばれる有機溶媒中に式（５）化合物、１〜３当量のＮＩＳを添加して氷冷した後、１〜３当量の硝酸銀を加え、３０〜６０分攪拌する。反応後、反応液に水を加え反応を停止させ、酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄する。硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ：ＴＥＡ  ＝  ４：１：０．０１）にて精製することで、目的化合物である式（６）化合物を得ることができる。
【００２５】
工程４は式（６）化合物の閉環反応であり、塩基試薬を用いることで式（１）化合物が合成できる。塩基試薬としてはｔＢｕＯＫや、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどを用いることができる。
例えば、塩基試薬としてｔＢｕＯＫを用いるときには、ＮＭＰ、トルエン等の溶媒中に式（６）化合物、塩基試薬としてｔＢｕＯＫ、さらに触媒として１８−ｃｒｏｗｎ−６−ｅｔｈｅｒを添加し、５０〜７０℃で３〜６時間攪拌する。反応後、反応液に水を加え反応を停止させた後、有機層を洗浄し、乾燥する。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ  ＝  ５：１）にて精製することで、目的化合物である２，６−ジクロロ−８−ヨード−７−デアザプリン（式（１）化合物）を得ることができる。
【００２６】
得られた２，６−ジクロロ−８−ヨード−７−デアザプリンは、各種の多置換Ｎ−デアザプリン化合物合成における出発物質として利用できる。合成可能な公知の医薬品化合物としては、たとえばＪＫ−２７３（ＷＯ１９９８／７７２６）、ＡＳ−１８１０７２２（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１７（２００９）  ６９２６−６９３６）、ＡＥＥ−７８８（文献：ＷＯ  ２００３／１３５４１）、ＣＣＴ−１２９５２４（ＷＯ２００７／１２５３２１、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６（２０１３）  ２０５９−２０７３）等を挙げることができる。
【実施例】
【００２７】
（実施例１）式（１）化合物の合成
式（３）化合物を出発物質とし、下記［化６］に示した工程にしたがって、本発明の化合物である式（１）化合物（２，６−ジクロロ−８−ヨード−７−デアザプリン）を合成した。
【００２８】
【化６】
0006038111.tif 000007
（１）式（４）化合物（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−５−ｉｏｄｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−４−ａｍｉｎｅ）の合成
式（３）化合物（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−４−ａｍｉｎｅ（２．０  ｇ、１２．２  ｍｍｏｌ））、ＮＩＳ（３．３ｇ、１４．６  ｍｍｏｌ、１．２当量）のＭｅＣＮ（５０  ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．１  ｍＬ：ｄ＝１．５３５、１４．６  ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、室温で４日間攪拌した。ＨＰＬＣ分析により原料がほぼ消失していることを確認した後、水２００ｍＬを加え、反応を停止した。析出した結晶をろ取し、５０℃にて真空乾燥することで目的化合物である式（４）化合物を２．８５  ｇ（収率８１％）得た。
ＭＳ（Ｍ−Ｈ）：２８７．８７（ｃａｌｃｄ）、２８７．９０、２８９．９０（ｆｏｕｎｄ）．
【００２９】
（２）式（５）化合物（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−５−［２−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−４−ａｍｉｎｅ）の合成
式（４）化合物（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−５−ｉｏｄｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−４−ａｍｉｎｅ）（５．０  ｇ、１７．２  ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＢｎＣＮ）２Ｃｌ２（６６１．６  ｍｇ、１．７２  ｍｍｏｌ、０．１当量）のＭｅＣＮ（１００  ｍＬ）溶液にｔｒｉｂｕｔｙｌｓｔａｎｎｙｌ（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ａｃｅｔｙｌｅｎｅ（１０．２  ｍＬ：ｄ＝０．９７７、２５．８  ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、６０℃にて４時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣにて分析し、原料がほぼ消失したことを確認した後、水を加え反応を停止した。セライトを懸濁した酢酸エチルを加え、攪拌した。懸濁液をセライトろ過し、水層を分離後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ  ＝  ０〜１９：１）にて精製し目的物の粗生成物を得た。これをヘキサンで洗浄し、目的化合物である式（５）化合物を２．４  ｇ（収率５４％）で得た。
【００３０】
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２６０．０２（ｃａｌｃｄ）、２５９．９６、２６１．９６（ｆｏｕｎｄ）．
【００３１】
（３）式（６）化合物（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−５−（２−ｉｏｄｏｅｔｈｙｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−４−ａｍｉｎｅ）の合成
式（５）化合物（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−５−［２−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−４−ａｍｉｎｅ（１．０ｇ、３．８６  ｍｍｏｌ））、ＮＩＳ（１．３  ｇ、５．７９  ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（５０  ｍＬ）溶液を氷冷後、硝酸銀（０．９８  ｇ、５．７９  ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、３０分攪拌した。ＨＰＬＣにて分析し、原料がほぼ消失したことを確認した後、水を加え、反応を停止した。酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ：ＴＥＡ  ＝  ４：１：０．０１）にて精製し、目的化合物である式（６）化合物（１．２７  ｇ、ｑｕａｎｔ）を得た。
【００３２】
ＭＳ（Ｍ−Ｈ）：３１１．８６（ｃａｌｃｄ）、３１１．８８、３１３．８７（ｆｏｕｎｄ）．
【００３３】
（４）式（１）化合物（２，４−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−６−ｉｏｄｏ−７Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）の合成
式（６）化合物（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−５−（２−ｉｏｄｏｅｔｈｙｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−４−ａｍｉｎｅ）（７７．１  ｍｇ、０．２５  ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＫ（５７．９  ｍｇ、０．５２  ｍｍｏｌ）、１８−ｃｒｏｗｎ ６−ｅｔｈｅｒ（５２  μＬ、０．２５  ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．５  ｍＬ）溶液を６０℃で４．５時間攪拌した。ＨＰＬＣにて原料がほぼ消失したことを確認し、水を加え反応を停止した。酢酸エチルを加え、飽和食塩水で有機層を洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ  ＝  ５：１）にて精製し、目的化合物である式（１）化合物を（３９ｍｇ、５１％）得た。
【００３４】
ＭＳ（Ｍ−Ｈ）：３１１．８６（ｃａｌｃｄ）、３１０．８５、３１２．８４（ｆｏｕｎｄ）．
【００３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００  ＭＨｚ）δ６．９５（ｓ、１Ｈ）、１３．３４（ｂｓ、１Ｈ
【００３６】
13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００  ＭＨｚ）δ６８．７、１００．５、１１７．２、１２８．９、１４９．３、１５０．３、１５４．８
【００３７】
（参考例１）誘導体（ＪＫ−２７３）の合成
式（１）化合物を合成中間体とし、下記［化７］に示した工程にしたがって、公知の医薬品化合物であるＪＫ−２７３（文献：ＷＯ１９９８／７７２６）を合成した。
【００３８】
【化７】
0006038111.tif 000008
【００３９】
（１）式（７）化合物（２，４−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−６−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）の合成
式（１）化合物（２，４−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−６−ｉｏｄｏ−７Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ（２７．８  ｍｇ、０．０８９  ｍｍｏｌ）、ニトロフェニルボロン酸（２２．２  ｍｇ、０．１３  ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．５  ｍｇ、０．０１８  ｍｍｏｌ、２０  ｍｏｌ％）の１、４−ジオキサン（１.８  ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３６．７  ｍｇ、０．２７  ｍｍｏｌ、３当量）を加え、１００℃にて４時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ  ＝  ５：１）にて精製し目的化合物である式（７）化合物を１５．４  ｍｇ（収率５６％）で得た。
【００４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００  ＭＨｚ）δ７．４８（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝９  ＭＨｚ、２Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝９  ＭＨｚ、２Ｈ）
【００４１】
（２）式（８）化合物（４−ａｍｉｎｅ−２，４−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−６−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（３−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）の合成
式（７）化合物（２，４−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−６−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）（１４．６  ｍｇ、０．０４７  ｍｍｏｌ）、３−クロロアニリン（７．５  μＬ、０．０７１  ｍｍｏｌ、１.５当量）の２−プロパノ−ル（０．５  ｍＬ）溶液に濃塩酸を一滴加え、８０℃にて４８時間攪拌した。ＨＰＬＣにて分析し、原料がほぼ消失したことを確認した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝  ３：１）にて精製し、目的化合物である式（８）化合物を１２．０ｍｇ（収率６４％）で得た。
【００４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００  ＭＨｚ）δ７．２１−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝９  ＭＨｚ、２Ｈ）、８．１２（ｔ、Ｊ＝２  ＭＨｚ、８．４１（ｄ、Ｊ＝９  ＭＨｚ、２Ｈ）
【００４３】
（３）式（９）化合物（ＪＫ−２７３）の合成
式（８）化合物（４−ａｍｉｎｅ−２，４−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−６−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（３−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）およびパラジウム触媒であるパラジウム炭素のエタノール溶液を、５０℃で２時間反応させた。ＨＰＬＣにて分析し、原料がほぼ消失したことを確認した後、濾過によりパラジウムを除いた。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝  ３：１）にて精製し、目的化合物である式（９）化合物を得た。
【００４４】
（参考例２）誘導体（ＡＳ−１８１０７２２）の合成
式（１）化合物を合成中間体とし、下記［化８］に示した工程にしたがって公知の医薬品化合物であるＡＳ−１８１０７２２（文献：Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１７（２００９）  ６９２６−６９３６）を合成できる。
【００４５】
【化８】
0006038111.tif 000009
【００４６】
（１）式（１０）化合物の合成（工程８）
式（１）化合物およびパラジウム触媒であるパラジウム炭素、炭酸カリウムのエタノール溶液に水素を加え、４時間反応させる。以上の工程によって式（１０）化合物を合成する。
【００４７】
（２）式（１１）化合物の合成（工程９）
式（１０）化合物およびＤＭＡＰ、トリエチルアミンのエタノール溶液にＢｏｃ無水物を加え、３０分反応させる。以上の工程によって式（１１）化合物を合成する。
【００４８】
（３）式（１２）化合物の合成（工程１０）
式（１１）化合物およびパラジウム触媒であるパラジウム炭素、トリエチルアミンのエタノール溶液に水素を加え、反応させる。以上の工程によって式（１２）化合物を合成する。
【００４９】
（４）式（１３）化合物の合成（工程１１）
式（１）化合物のジクロロメタン溶液にＴＦＡを加える。３時間反応させた後、水酸化ナトリウム水溶液により反応を停止させる。以上の工程によって式（１３）化合物を合成する。
【００５０】
（５）式（１４）化合物の合成（工程１２）
式（１３）化合物および１−ｂｒｏｍｏｅｔｈｙｌ−３、５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅのＤＭＳＯ溶液に炭酸カリウムを加え、６０℃で２時間反応させる。以上の工程によって式（１４）化合物を合成する。
【００５１】
（６）式（１５）化合物の合成（工程１３）
式（１４）化合物および既知化合物である４−（４−ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｅｓｔｅｒ、ＢＩＮＡＰ、酢酸パラジウムのジオキサン溶液に炭酸セシウムを加え、８０℃で３時間反応させる。以上の工程によって式（１５）化合物を合成する。
【００５２】
（７）式（１６）化合物の合成（工程１４）
式（１５）化合物およびメタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルの混合溶液に塩酸を加え、８０℃で１３時間反応させる。以上の工程によって式（１６）化合物を合成する。
【００５３】
（８）式（１７）化合物の合成（工程１５）
式（１６）化合物およびブロモ酢酸エチルのＤＭＦ溶液に炭酸カリウムを加え、１００℃で４時間反応させる。以上の工程によって式（１７）化合物を合成する。
【００５４】
（９）式（１８）化合物の合成（工程１６）
式（１７）化合物のメタノール、ＴＨＦ混合溶液に水酸化ナトリウム水溶液を加える。５０℃で１５時間反応させた後、塩酸により反応を停止させる。以上の工程によって式（１８）化合物を合成する。
【００５５】
（１０）式（１９）化合物（ＡＳ−１８１０７２２）の合成（工程１４）
式（１８）化合物のメタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルの混合溶液に塩酸を加え、８０℃で１３時間反応させる。以上の工程によって、目的化合物である式（１９）化合物を合成できる。
【００５６】
（参考例３）誘導体（ＡＥＥ−７８８）の合成
式（１）化合物を合成中間体とし、下記［化９］に示した工程にしたがって公知の医薬品化合物であるＡＥＥ−７８８（文献：ＷＯ２００３／１３５４１）を合成できる。
【００５７】
【化９】
0006038111.tif 000010
【００５８】
（１１）式（２０）化合物の合成（工程１８）
式（１）化合物、４−（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の１、４−ジオキサン溶液に炭酸カリウムを加え、１００℃にて４時間反応させる。以上の工程によって式（２０）化合物を合成する。
【００５９】
（１２）式（２１）化合物の合成（工程１９）
式（２０）化合物および(Ｒ)-(＋)-１-フェニルエチルアミンのブタノール溶液を１４５℃で３時間反応させる。以上の工程によって式（２１）化合物を合成する。
【００６０】
（１３）式（２２）化合物の合成（工程２０）
式（２１）化合物のエタノール溶液に塩化リチウム水溶液を加え、５５℃で３時間反応させる。以上の工程によって式（２２）化合物を合成する。
【００６１】
（１４）式（２３）化合物の合成（工程２１）
式（２２）化合物をＤＭＦに溶かした後、ＣＤＩ、１−エチルピペラジンを加え、２時間反応させる。以上の工程によって式（２３）化合物を合成する。
【００６２】
（１５）式（２４）化合物の合成（工程２２）
式（２３）化合物およびパラジウム触媒であるパラジウム炭素、トリエチルアミンのエタノール溶液に水素を加え、反応させる。以上の工程によって式（２４）化合物を合成する。
【００６３】
（１６）式（２５）化合物の合成（ＡＥＥ−７８８）（工程２３）
水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液に、式（２４）化合物を、時間をかけて加え、５０℃で２時間反応させる。以上の工程によって、目的化合物である式（２５）化合物を合成できる。
【００６４】
（参考例４）誘導体（ＣＣＴ−１２９５２４）の合成
式（１）化合物を合成中間体とし、下記［化１０］に示した工程にしたがって公知の医薬品化合物であるＣＣＴ−１２９５２４（文献：ＷＯ  ２００７／１２５３２１、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６（２０１３）  ２０５９−２０７３）を合成できる。
【００６５】
【化１０】
0006038111.tif 000011
【００６６】
（１７）式（２６）化合物の合成（工程２４）
文献既知化合物であるＮ−Ｂｏｃ−ａｍｉｎｏ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ−１、１−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄおよび炭酸水素ナトリウムの水とアセトニトリルの混合溶液に、参考例２と同様に合成した式（１０）化合物を加え、２４時間加熱還流する。以上の工程によって式（２６）化合物を合成する。
【００６７】
（１８）式（２７）化合物の合成（工程２５）
式（２６）化合物およびパラジウム触媒であるパラジウム炭素、トリエチルアミンのエタノール溶液に水素を加え、反応させる。以上の工程によって式（２７）化合物を合成する。
【００６８】
（１９）式（２８）化合物（ＣＣＴ−１２９５２４）の合成（工程２６）
式（２７）化合物、４−クロロベンジルアミン、ＥＤＣＩおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのＤＭＦ溶液を１６時間反応させる。以上の工程によって、目的化合物である式（２８）化合物を合成できる。