(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005844251.tif 000007
（式中、Ｘ＋は塩基付加塩である）
によって表される塩を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記塩基付加塩が、ナトリウム、カリウム、またはリチウムである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
式
【化２】
0005844251.tif 000008
によって表される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項４】
薬学的組成物を製造する方法であって、式
【化３】
0005844251.tif 000009
によって表される塩を薬学的に許容される媒体と混合して、前記薬学的組成物を生成することを含む、方法。
【請求項５】
（ｉ）血液障害（ｉｉ）腎障害、腎症、および／または腎障害合併症、（ｉｉｉ）炎症関連疾患、ならびに（ｉｖ）酸化ストレス関連障害からなる群から選択される病態を予防するおよび／または治療するための薬の製造における、
式
【化４】
0005844251.tif 000010
（式中、Ｘ＋は、塩基付加塩である）
によって表される塩の使用。
【請求項６】
式
【化５】
0005844251.tif 000011
によって表される塩を含む薬学的組成物であって、
前記薬学的組成物は、（ｉ）血液障害、（ｉｉ）腎障害、腎症、および／または腎障害合併症、（ｉｉｉ）炎症関連疾患、ならびに（ｉｖ）酸化ストレス関連障害からなる群から選択される病態を予防するおよび／または治療する際に使用するためである、薬学的組成物。
【請求項７】
式
【化６】
0005844251.tif 000012
（式中、Ｘ＋は、塩基付加塩である）
によって表される塩を含む、（ｉ）血液障害、（ｉｉ）腎障害および／または腎障害合併症、（ｉｉｉ）炎症関連疾患、ならびに（ｉｖ）酸化ストレス関連障害からなる群から選択される病態の予防剤および／または治療剤。
【請求項８】
病態が血液障害である、請求項７に記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項９】
前記血液障害が、貧血または好中球減少である、請求項８に記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項１０】
さらに、造血および／または赤血球新生を刺激する、請求項８または９に記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項１１】
病態が腎障害および／または腎障害合併症である、請求項７に記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項１２】
前記腎障害が、腎症である、請求項１１に記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項１３】
さらに、化学療法剤による治療から生じる毒性作用に対して腎臓を保護する、請求項１１または請求項１２に記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項１４】
さらに、クレアチニンのクリアランスおよび／または尿酸のクリアランスを改善する、請求項１１ないし請求項１３のいずれかに記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項１５】
病態が炎症関連疾患である、請求項７に記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項１６】
炎症関連疾患が、免疫介在性炎症性疾患または自己免疫疾患である、請求項１５に記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項１７】
前記炎症関連疾患が、関節炎、エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＩＴＰ、糸球体腎炎、血管炎、乾癬性関節炎、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、スティル病、ブドウ膜炎、強皮症、筋炎、ライター症候群、およびウェーゲナー症候群からなる群から選択される、請求項１５または請求項１６に記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項１８】
病態が酸化ストレス関連障害である、請求項７に記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項１９】
前記酸化ストレス関連障害が、心疾患、癌、糖尿病、関節炎、アテローム性動脈硬化症、パーキンソン病、心不全、心筋梗塞、アルツハイマー病、慢性疲労症候群、および自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項１８に記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項２０】
前記塩が、
【化７】
0005844251.tif 000013
である、請求項７ないし請求項１９のいずれかに記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項２１】
式
【化８】
0005844251.tif 000014
（式中、Ｘ＋は塩基付加塩である）
によって表される塩を含む、腎機能の改善剤。
【請求項２２】
式
【化９】
0005844251.tif 000015
（式中、Ｘ＋は塩基付加塩である）
によって表される塩を含む、化学療法剤による治療から生じる毒性作用に対する腎臓の保護剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ペンチルフェニル酢酸の塩およびそれらの薬学的使用に関する。より具体的には、本発明は、３−ペンチルフェニル酢酸のナトリウム塩、その調製ためのプロセス、それを含む組成物、ならびに対象における種々の疾患および病態の予防または治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液障害
造血（血（ｈｅｍａ）＝血液）は、全てのタイプの血球の形成、発達、および分化のプロセスを指す。白血球および赤血球を含む全ての細胞血液構成成分は、造血幹細胞に由来する。白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ）または白血球（ｗｈｉｔｅ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ）（ＷＢＣ）は、身体を感染性疾患および異物の両方から防御する免疫系の細胞である。赤血球は、ヘモグロビンを含む無核で両凹の円盤状の細胞であり、これらの細胞は、酸素の輸送に必須である。白血球の数の減少は、白血球減少症と呼ばれる一方で、貧血は、血液中の赤血球の数、ヘモグロビンの量、または濃厚赤血球細胞の容量の正常を下回る減少があるときに存在する、その病態を指す。血液の障害ならびに複数の種類の白血球減少症および貧血は、化学療法（例えば、化学療法誘発性貧血）および癌（例えば、癌関連性貧血）を含む多種多様の根底にある原因によって引き起こされる可能性がある。したがって、造血を刺激し、かつ化学療法および放射線療法によって誘発される骨髄抑制の望ましくない副作用に対処する、新規組成物および方法に対する必要性が存在する。
【０００３】
腎臓病
腎臓は、次の幾つかの重要な機能を果たすように発達した構造的に複雑な臓器である：代謝の老廃物の排泄、体内水分および塩分の調節、適切な酸平衡の維持、ならびに多種多様のホルモンおよびオータコイドの分泌。腎臓の疾患は、その構造と同様に複雑であるが、それらの研究は、同疾患を次の４つの基本的な形態的構成要素に及ぼす影響別に分割することによって容易となる：糸球体、細管、間質、および血管。残念ながら、幾つかの障害は、２つ以上の構造に影響を及ぼし、腎臓における構造の解剖学的相互依存は、１つの構造に対する損傷がほぼ常に他の構造に二次的に影響を及ぼすことを暗示する。したがって、起源が何であれ、全ての形態の腎疾患は、腎臓の全ての４つの構成成分を最終的に破壊して、慢性腎不全に至る傾向がある。例えば、糖尿病等の自己免疫疾患において、腎臓は、組織損傷または病変を被る第一標的である。腎摘除、すなわち腎臓除去は、時に腎臓癌（例えば、腎細胞癌）を有する患者に対して行われる処置であり、残りの腎臓の腎機能に悪影響を及ぼし得る。また、化学療法および免疫抑制療法も、腎臓に対する有害作用の源である。したがって、腎臓病を有する患者に投与することができる、良好な安全プロフィールを有する薬物に対する必要性が存在する。また、腎臓の健康状態を延長するか、または腎臓がもはや機能し得ない段階にまで悪化することから腎臓を保護することができる、薬学的化合物に対する必要性も存在する。
【０００４】
炎症
免疫介在性炎症性疾患（ＩＭＩＤ）は、明確な病因を欠くが、炎症をもたらす一般的な炎症経路によって特徴付けられ、正常な免疫反応の調節異常から生じるかまたはそれによって誘発される病態または疾患の群のうちのいずれかを指す。自己免疫疾患は、組織損傷が、体成分に対する体液性および／または細胞媒介性免疫反応、またより広義には、自己に対する免疫反応に関連する、疾患または障害の群のうちのいずれかを指す。自己免疫疾患に対する現在の治療は、大まかに次の２つの群に分類することができる：自己に対する免疫反応を弱めるまたは抑制する薬物、および慢性炎症から生じる症状に対処する薬物。さらに詳細には、自己免疫疾患（例えば、主に関節炎）に対する従来の治療は、（１）アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク、およびケトプロフェン等の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、（２）プレドニゾンおよびデキサメタゾン等のコルチコステロイド、（３）メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、サンディミュン（商標）、ネオーラル（商標）、およびＦＫ５０６（タクロリムス）等の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、（４）組み換えタンパク質レミケード（商標）、エンブレル（商標）、およびヒュミラ等の生物製剤である。多数の療法が利用可能ではあるが、従来の治療が常に有効であるとは限らない。慢性疾患で必要な長期使用をしばしば妨げる、付随する毒性がさらなる問題となっている。したがって、慢性および非慢性自己免疫疾患を含む炎症関連疾患の治療に有用な化合物に対する必要性が存在する。
【０００５】
酸化ストレス
酸化ストレスは、活性酸素種の生成と、反応中間体を敏速に解毒するか、またはもたらされる損傷を容易に修復する生体系の能力との間の不均衡によって引き起こされる。活性酸素種は、細胞シグナル伝達に、かつ免疫系によって使用されるため、有益であり得るが、それらはまた、多くの疾患にも関与する。したがって、かかる活性種の毒性作用によって引き起こされ得る細胞またはその構成成分に対する損傷を予防するために、活性酸素種のレベルにおける適切な平衡を維持する一助となり得る化合物に対する必要性が依然として存在する。
【０００６】
本発明は、新たな治療方法、化合物、および薬学的組成物に対するこれらの必要性に対処する。
【０００７】
前述の疾患の治療に使用するための新たな化学成分についてのそれらの継続的な調査の一環として、発明者らは、３−ペンチルフェニル酢酸の塩を発明した。この酸は、扱いが非常に困難であり、その吸湿性のために特性化が困難であるため、本発明は、３−ペンチルフェニル酢酸の非塩性形態には関係しない。
【０００８】
本発明以前に、本明細書で定義される３−ペンチルフェニル酢酸の塩は未知であった。また、（ｉ）血液障害、（ｉｉ）腎障害もしくは腎障害合併症、（ｉｉｉ）炎症関連疾患、および／または（ｉｖ）酸化ストレス関連疾患の予防および／または治療のために３−ペンチルフェニル酢酸の塩を使用することも未知であった。
【０００９】
本発明のさらなる特徴は、本開示の概説、以下の本発明の図および説明から明らかとなるであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、対象における種々の疾患および病態の予防および／または治療のための塩、組成物、ならびに治療計画に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の特定の一態様は、（ｉ）血液障害（例えば、貧血、好中球減少）、（ｉｉ）腎障害および／または腎障害合併症、（ｉｉｉ）炎症関連疾患（例えば、自己免疫疾患）、ならびに（ｉｖ）酸化ストレスを予防するおよび／または治療する際の３−ペンチルフェニル酢酸の塩およびそれらの使用に関する。
【００１２】
本発明の別の関連する態様は、薬物の製造のためおよび／または薬物および薬学的組成物のために、本明細書で定義される式のいずれかによって表される塩を使用することに関する。１つの特定例は、本明細書で定義される３−ペンチルフェニル酢酸の塩を含む腎臓保護組成物、および薬学的に許容される担体である。
【００１３】
本発明はさらに、次のものを含むが、それらに限定されない種々の疾患および病態を予防するおよび／または治療する方法に関する：（ｉ）血液障害（例えば、貧血、好中球減少）、（ｉｉ）腎障害および／または腎障害合併症、（ｉｉｉ）炎症関連疾患（例えば、自己免疫疾患）、および／または（ｉｖ）酸化ストレス。本方法は、それを必要とするヒト患者に、本明細書で定義される式のいずれかによって表される塩の薬理学的有効量を投与することを含む。塩は、リチウム、ナトリウム、およびカリウムからなる群から選択されてもよい。好ましくは、塩は、ナトリウム塩である。
【００１４】
本発明はさらに、対象における種々の疾患および病態に対して予防的に有効および／または治療的に有効な薬剤として本明細書で定義される塩に関する。
【００１５】
本発明のさらなる態様は、以下の説明、ならびに特許項およびその中における一般化から当業者に明らかとなるであろう。
【００１６】
本発明が容易に理解され得るように、本発明の実施形態は、添付の図面中に例示の目的で例証される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】対照マウスおよびシクロホスファミド処置マウスにおける総骨髄細胞数に及ぼす化合物Ｉの効果を示す点グラフ。
【図２】対照マウスおよび免疫抑制マウスの総骨髄細胞数に及ぼす化合物Ｉの効果を示す点グラフ。
【図３】ラットにおけるＬＰＳ誘発性炎症のＰＧＥ２生成に及ぼす化合物Ｉの効果を示す点グラフ。
【図４】５／６腎摘除ラットにおけるＧＦＲ（クレアチニンクリアランス）に及ぼす化合物Ｉの効果を示す棒グラフ。
【図５】１９０日の処置期間にわたる、５／６腎摘除ラットにおけるＧＦＲ改善の百分率に及ぼす化合物Ｉの効果を示す線グラフ。
【図６】５／６腎摘除ラットにおける血圧に及ぼす化合物Ｉの心臓保護効果を示す線グラフ。
【図７】マウスにおけるドキソルビシンによって誘発される血清アルブミンの減少した濃度に及ぼす化合物Ｉの腎臓保護効果を示す線グラフ。
【図８】マウスにおけるドキソルビシンによって誘発される血清クレアチニンの増加した濃度に及ぼす化合物Ｉの腎臓保護効果示す線グラフ。
【図９】マウスにおけるドキソルビシンによって誘発される組織学的腎臓（尿細管）病変に及ぼす化合物Ｉの腎臓保護効果を示す棒グラフ。
【図１０】ドキソルビシン誘発性腎毒性モデルにおける、対照マウスおよび化合物Ｉ処置マウスの組織学的顕微鏡写真（４０倍）を示す画像。
【図１１】ドキソルビシン処置マウス由来の腎臓中のＣＴＧＦ  ｍＲＮＡ発現に及ぼす化合物Ｉの効果を示すオートラジオグラムの画像。
【図１２】ドキソルビシン処置マウス由来の腎臓中のＴＧＦ−β  ｍＲＮＡ発現に及ぼす化合物Ｉの効果を示すオートラジオグラムの画像。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
Ａ）本発明の一般的概要
本発明者らは、３−ペンチルフェニル酢酸の塩を合成した。本発明者らは、３−ペンチルフェニル酢酸の塩が有益な薬学的特性を有すること、ならびにこれらの塩が血球の発達、腎臓保護炎症疾患における、および酸化ストレス関連障害に対する使用に有効であり得ることを発見した。
【００１９】
Ｂ）本発明の塩
本発明の塩は、次の式によって表され、
【化１】
0005844251.tif 000002
式中、Ｘ＋は、塩基付加塩である。
【００２０】
塩基付加塩は、薬学的に許容される塩基付加塩である。
【００２１】
本明細書に記載される全ての実施形態において、遊離酸（すなわち、非塩型）３−ペンチルフェニル酢酸は、本発明の範囲から明示的に除外される。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、かつ生物学的にまたはその他の意味において不都合ではない塩を意味することが意図される。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸へ付加することから調製される。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等が含まれるが、それらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、天然産置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩が含まれるが、それらに限定されない。
【００２３】
本発明の塩の一例は、ナトリウム塩であり、次の式によって表される：
【化２】
0005844251.tif 000003
。
【００２４】
有利に、３−ペンチルフェニル酢酸のナトリウム塩（これ以降、「化合物Ｉ」）は、本明細書に後述される通り、十分特徴付けられている。この塩は明確な融点を有する白色の固体であり、扱いが容易である。さらに、ナトリウム塩は吸湿性でなく、水に非常に溶けやすい。
【００２５】
薬学的に許容される塩基塩は、従来の化学方法によって、酸性部分を含有する親薬剤から合成されてもよい。概して、かかる塩は、これらの薬剤の遊離酸型を、水中もしくは有機溶媒中の、またはそれら２つの混合物中の化学量論的量の適切な塩基と反応させることによって調製される。塩は、薬剤の最終単離もしくは精製中に、またはその遊離酸型の精製された合成中間化合物を所望の対応する塩基と別個で反応させ、そのようにして形成された塩を単離することによって、インサイツで調製されてもよい。薬学的に許容される塩の例は、例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ"，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６，１−１９（１９７７）に記載される。
【００２６】
上述の塩を合成するために使用される中間化合物中の任意の置換基が本発明の合成方法と適合しない場合、置換基は、これらの方法に使用される反応条件に対して安定である好適な保護基により保護されてもよい。保護基を本方法の反応順序の好適な時点で除去して、所望の中間または標的塩を得てもよい。かかる好適な保護基を用いて、異なる置換基を保護および脱保護するために好適な保護基ならびに方法は、当業者に周知であり、それらの例は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３．ｓｕｐ．ｒｄ  ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）に見出すことができ、この参考文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。場合によっては、置換基は、本発明の方法に使用される反応条件下で反応性となるように特異的に選択されてもよい。これらの状況下で、反応条件は、選択された置換基を、本発明の方法の中間化合物中で有用であるか、または塩中の所望の置換基である、いずれかの別の置換基に転換する。
【００２７】
水和物
加えて、本発明の塩はまた、水和形態および無水形態で存在してもよい。本明細書に記載される塩の水和物は、一水和物として、または多水和物の形態で存在し得る、本発明の塩として含まれる。
【００２８】
Ｃ）調製方法
本発明者らは、修飾された薗頭カップリング反応を使用して、本発明の塩を合成する際に使用するための中間化合物を合成できることを発見している。概して言えば、薗頭カップリング反応は、次の通り表すことができ、
【化３】
0005844251.tif 000004
式中、Ｘは、ハロゲン、典型的には臭素であり、Ｒ３Ｎは、トリエチルアミン等の塩基であり、Ｒ１は、炭素鎖である。
【００２９】
典型的に、この反応には２つの触媒、すなわち、ゼロ価パラジウム錯体および銅（Ｉ）のハロゲン塩が必要とされる。パラジウム錯体は、有機ハロゲン化物を活性化し、銅（Ｉ）ハロゲン化物は、末端アルキンと反応し、カップリング反応のための活性種として作用する銅（Ｉ）アセチリドを生成する。反応媒体は、カップリング反応の副生成物として生成された水素ハロゲンを中和するために塩基性であるべきであり、したがってトリエチルアミンおよびジエチルアミン等のアルキルアミン化合物が溶媒として典型的に使用されるが、ＤＭＦまたはジエチルエーテルもまた溶媒として使用することができる。
【００３０】
この修飾化手順では、発明者らは、Ｐｄ（ＩＩ）を使用しており、第２の触媒（銅（Ｉ）ハロゲン化物）およびアルキルアミン（トリエチルアミン）の使用を除外している。この反応は、概して、全てのハロ置換フェニルアルキルカルボン酸エステルに適用される。またこれは、有利に、より単純な処理を可能にする。したがって、発明者らの発見は、３−ペンチルフェニル酢酸塩ナトリウム塩を合成するために使用される中間体である、エチル［３−［ペンチン−１−イル］フェニル］酢酸塩の合成に適用される。反応図式は、実施例の節で提供される。故に、したがって、３−ペンチルフェニル酢酸のナトリウム塩を調製するプロセスが提供され、このプロセスには、次のものが含まれる：
ａ）テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の存在下でエチル［３−ブロモフェニル］酢酸塩および１−ペンチンの混合物を加熱して、エチル［３−［ペンチン−１−イル］フェニル］酢酸塩を得ること、
ｂ）エチル［３−［ペンチン−１−イル］フェニル］酢酸塩を還元して、エチル［３−［ペンチル−１−イル］フェニル］酢酸塩を得ること、ならびに
ｃ）エチル［３−［ペンチル−１−イル］フェニル］酢酸塩を加水分解して、３−ペンチルフェニル酢酸のナトリウム塩を生成すること。
【００３１】
一例では、加熱するステップは、密閉管中で行われる。一実施形態では、管は、８０℃で２時間加熱される。
【００３２】
一例では、エチル［３−［ペンチン−１−イル］フェニル］酢酸塩は、触媒としてのパラジウム炭の存在下で水素化を用いて還元される。
【００３３】
一例では、エチルエステルは、テトラヒドロフラン、メタノール、および水を含む溶媒混合物中の水酸化リチウムを用いて加水分解される。当業者であれば、エチルエステルが、有機化学の技術分野で既知の、任意の数の加水分解技術を用いて加水分解されてもよいことを容易に認識するであろう。
【００３４】
一例では、中間遊離酸、３−ペンチルフェニル酢酸は、エタノール／水溶媒混合物中の炭酸水素ナトリウムを用いて加水分解される。
【００３５】
Ｄ）薬学的用途
本明細書の上に示され、またこれ以降に例示される通り、本発明の塩は、有益な薬学的特性を有し、これらの塩は、対象における種々の疾患および病態の予防および／または治療における薬学的用途を有してもよい。発明者らによって企図される医学的および薬学的用途には、血液障害、腎不全、炎症関連疾患、および反応性酸素種に関連する障害に対処する用途が含まれるが、それらに限定されない。
【００３６】
「対象」という用語は、血液障害、腎不全、炎症関連疾患、および／または酸化ストレス関連障害が生じ得る対象であるか、かかる条件の影響を受けやすい生存生物を含む。「対象」という用語は、哺乳動物または鳥等の動物を含む。好ましくは、対象は、哺乳動物である。より好ましくは、対象は、ヒトである。さらにより好ましくは、対象は、治療を必要とするヒト患者である。
【００３７】
本明細書で使用されるとき、「予防する」または「予防」は、少なくとも、疾患または障害に罹る危険の可能性（またはそれに対する感受性）の低減を指すことが意図される（すなわち、疾患に曝露され得るか、疾患に罹りやすい傾向があり得るが、疾患の症状をまだ経験していないか、示していない患者において、疾患の臨床症状の少なくとも１つが発症しないようにする）。かかる患者を特定するための生物学的および生理的パラメータは、本明細書に提供され、また医師に周知である。
【００３８】
対象の「治療」または対象を「治療する」という用語は、疾患もしくは病態、疾患もしくは病態の症状、または疾患もしくは病態の危険性（またはそれらに対する感受性）を遅延させる、安定化する、治癒する、癒す、緩和する、軽減する、変化させる、修復する、それらの悪化を抑える、寛解させる、改善する、またはそれらに影響を及ぼす目的で、対象に本発明の塩を適用または投与する（または対象を形成する細胞もしくは組織に本発明の塩を適用もしくは投与する）ことを含む。「治療する」という用語は、軽減；寛解；悪化の率の低下；疾患の重症度の低下；症状の安定化、軽減、または損傷、病理、もしくは病態を対象にとってより耐え得るものとすること；悪化もしくは低下の率の減速；悪化の最終点の衰弱の程度を抑えること；または対象の身体的もしくは精神的充足を改善すること等の任意の客観的または主観的対象パラメータを含む、損傷、病理、もしくは病態の治療または寛解の成功の任意の兆候を指す。幾つかの実施形態では、「治療する」という用語は、対象の平均余命を延長するおよび／または追加的治療（例えば、透析または腎臓移植）が必要とされるまでの期間を延長することを含んでもよい。
【００３９】
血液障害および造血
本発明によって企図される医学的および薬学的用途には、血液障害に対処することが含まれる。「血液障害」という用語は、赤血球、白血球、および／または血小板の正常な生理機能、形成、増殖、および／または機能における任意の変化を指す。したがって、その態様の１つにおいて、本発明は、対象、好ましくはそれを必要とするヒト患者における造血を刺激する方法、塩、および組成物に関する。
【００４０】
したがって、本発明の一態様は、対象における白血球の生成を刺激するための、および／または対象における白血球減少（すなわち、白血球減少症（ｌｅｕｋｏｐｅｎｉａ）または白血球減少症（ｌｅｕｋｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ））を阻害するための、本明細書に記載される塩の使用に関する。関連する態様は、対象の免疫系を刺激するためにこれらの塩を用いることを含み、対象の感染に対する危険性を低減する。幾つかの実施形態では、白血球は、好中球顆粒球であり、障害は、好中球減少である。既知の通り、低白血球数は、しばしば、化学療法、放射線療法、白血病、骨髄線維症、および再生不良性貧血に関連する。加えて、多くの一般的な薬（例えば、一般的に処方される抗生物質であるミノサイクリン）は、白血球減少症を引き起こす可能性がある。したがって、本発明はまた、それらの特定の疾患および病態の予防および／または治療のための、本明細書に記載される塩の使用に関する。
【００４１】
本発明の方法の有効性、塩、および／または組成物を評価、査定、および／または確認するために、連続測定を決定することができる。血球数、造血、赤血球新生の定量査定は、当該技術分野で周知である。
【００４２】
典型的に、ヒトにおける正常な総白血球数は、４３００〜１００００／ｍｍ３（またはｍＬ）の範囲内であり、平均値は、７０００／ｍｍ３とされる。ヒトにおける正常な好中球数血液は、１８００〜７２００／ｍｍ３の範囲内である。したがって、白血球減少症は、白血球（ｂｌｏｏｄ  ｗｈｉｔｅ  ｃｅｌｌ）または白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ）数が５０００／ｍｍ３未満にまで減少する場合の病態を指す。幾つかの実施形態では、対象は、約８０００／ｍｍ３未満、または約５０００／ｍｍ３未満、または約４０００／ｍｍ３未満、または３０００／ｍｍ３未満の総白血球数を有するヒト患者である。幾つかの実施形態では、対象は、約５０００／ｍｍ３未満、または約４０００／ｍｍ３未満、または約３０００／ｍｍ３未満、または約２０００／ｍｍ３未満、または約１０００／ｍｍ３未満の総好中球顆粒球数を有するヒト患者である。幾つかの実施形態では、本発明の方法、化合物、または組成物は、患者の総白血球数（および／または好中球顆粒球数）を少なくとも５００／ｍｍ３、少なくとも１０００／ｍｍ３、または少なくとも２  ０００／ｍｍ３以上増加させるのに有効である。
【００４３】
本発明の別の態様は、対象における赤血球（すなわち、赤血球新生）の生成を刺激するため、および／または対象における赤血球（すなわち、貧血）の減少を阻害するための、本明細書に記載される塩の使用に関する。関連する態様は、過剰な失血（例えば、出血、または低容量失血により慢性的に）、過剰な血球破壊（例えば、溶血）、または赤血球生成不足（例えば、無効な造血）を補うためにこれらの塩を用いることを含む。関連する態様は、血球分化のためにこれらの塩を用いることを含み、それには赤血球前駆細胞からの赤血球生成の刺激が含まれる。
【００４４】
発明者らは、癌の治療における化学療法または放射線療法の使用に関連する貧血に対処することを特に目的とする。また、生存のために定期的な透析または腎臓移植を必要とする患者に当てはまるような末期の腎疾患に関連する貧血も特に目的とする。したがって、本発明の幾つかの態様は、ヒトにおける造血系の刺激のための、例えば、化学療法および／または放射線療法の骨髄抑制作用、また貧血等であるが、それらに限定されない、造血系の刺激が治療価値を有するような他のあらゆる状況を治療するための、方法、化合物、および組成物に関する。本発明の追加的態様は、ヒト患者における化学療法および／または放射線療法の有効性を増加させるために有効な方法に関する。また、本発明に従った方法、化合物、および組成物は、副作用の増加を回避しながら、よりよい治療有益性を達成するために必要な化学療法組成物を増加させる際に用いるためにも有用であり得る。追加的態様は、ヒトにおける化学療法誘発性貧血を還元するまたは排除するための、本発明に従った方法、化合物、および組成物に関する。
【００４５】
典型的に、正常な成人において、女性および男性（海面位で）の赤血球数（百万／ｍｍ３）、ヘモグロビン（ｇ／１００ｍＬ）、およびヘマトクリットまたは容量濃厚赤血球細胞（ｍＬ／１００ｍＬ）についての平均値は、それぞれ、４．８＋／−０．６および５．４＋／−０．９、１４．０＋／−２．０および１６．０＋／−２．０、ならびに５２．０＋／−５．０および４７．０＋／−５．０である。貧血は、赤血球、へマトクリットの決定によって特徴付けられる、血液中のヘモグロビンの量または濃厚赤血球細胞の容量の数の正常を下回る低減がある場合に存在する病態を指す。幾つかの実施形態では、対象は、４０〜３０の間、または約４０未満のヘマトクリットを有するヒト患者である。幾つかの実施形態では、本発明の方法、化合物、または組成物は、減少を減速させるか、または患者の総赤血球数および／またはへマトクリットを維持する際に有効である。幾つかの実施形態では、本発明の方法、化合物、または組成物は、患者のヘマトクリットを安定化する際におよび／またはヘマトクリットを約５、または約１０、または正常な値を達成するために必要な程度増加させる際に有効である。幾つかの実施形態では、本発明の方法、化合物、または組成物は、輸血の必要性を低減する際に有効である。
【００４６】
腎臓保護
幾つかの態様では、本発明は、それを必要とする対象における腎障害を予防および／または治療するための方法、塩、および組成物に関する。「腎障害」、「腎疾患」、または「腎臓病」という用語は、腎臓の正常な生理機能および機能における任意の変化を意味する。これは、例えば、腎摘出、化学療法、高血圧症、糖尿病、うっ血性心不全、狼瘡、鎌状赤血球貧血、種々の炎症性、感染性、および自己免疫疾患、ＨＩＶ関連腎症等の身体的、化学的、または生物学的損傷、傷害、外傷、または疾患を含む、広範な急性および慢性条件ならびに事象から生じる可能性がある。この用語は、腎臓移植、腎症；慢性腎臓病（ＣＫＤ）；糸球体腎炎；多発性嚢胞腎等の遺伝による疾患；腎肥大症（１つまたは双方の腎臓の過度の肥大）；ネフローゼ症候群；末期腎疾患（ＥＳＲＤ）；急性および慢性腎不全；間質性疾患；腎炎；硬化症、例えば、疾患もしくは損傷に起因する炎症を含む原因から生じる組織および／または血管の硬結もしくは硬化；腎線維症および腎瘢痕；腎関連増殖性障害；ならびに他の原発性または続発性腎性病態等の疾患および病態を含むが、それらに限定されない。また、腎不全に続く透析ならびにカテーテル留置、例えば、腹膜および血管内挿入による線維症に関連する線維症も含まれる。
【００４７】
幾つかの実施形態では、本発明は、より具体的には、腎臓保護のための方法、化合物、および組成物に関する。本明細書で使用されるとき、「腎臓保護」は、腎臓における疾患進行の率が遅延させられるかまたは停止させられ、したがってその後、腎臓が保護されるプロセスを指す。好ましい実施形態では（例えば、薬物誘発性腎毒性）、式Ｉの化合物は、細胞傷害性薬剤または抗炎症薬もしくは免疫抑制薬の投与の前、間、または後に投与されるべきである。「細胞傷害性薬剤」は、次の高増殖性細胞を死滅させる薬剤を指す：例えば、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、または造血細胞。細胞傷害性薬剤の例には、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、タキソテール、タキソール、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、またはクロランブシル、および上の化合物のいずれかのアゴニストが含まれるが、それらに限定されない。また、細胞傷害性薬剤は、次の抗ウイルス薬剤であってもよい：例えば、ＡＺＴ（すなわち、３’−アジド−３’−デオキシチミジン）または３ＴＣ／ラミブジン（すなわち、３−チアシチジン）。かかる薬物は、ヒト患者を含む哺乳動物において貧血を誘発する可能性がある。幾つかの実施形態では、腎臓保護は、哺乳動物に提供される、哺乳動物の化学療法剤による治療から生じる毒性作用からの保護を指す。例えば、式Ｉの化合物を使用して、哺乳動物の化学療法剤による治療から生じる毒性作用から哺乳動物を保護または動物のその回復を促進してもよい。
【００４８】
幾つかの実施形態では、腎障害または腎臓病は、概して「腎症」として定義されてもよい。「腎症」という用語は、腎臓線維症および／または糸球体疾患（例えば、糸球体硬化症、糸球体腎炎）および／または慢性腎不全をもたらし得、末期腎疾患および／または腎不全を引き起こし得る、腎臓における全ての臨床的−病理学的変化を包含する。本発明の幾つかの態様は、高血圧性腎症、糖尿病性腎症、および鎮痛薬性腎症、免疫媒介型糸球体腎炎（例えば、ＩｇＡ腎症またはベルガー病、ループス腎炎）、虚血性腎症、ＨＩＶ関連腎症、膜性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、造影剤誘発性腎症、中毒性腎症、鎮痛剤誘発性腎毒性、シスプラチン腎症、移植腎症等の他のタイプの腎症、ならびに糸球体異常または損傷の他の形態、糸球体毛細管損傷（尿細管線維症）の予防および／または治療のための組成物およびそれらの使用に関する。幾つかの実施形態では、「腎症」という用語は、対象の尿中におけるタンパク質（すなわち、タンパク尿）の存在および／または腎不全の存在があるいずれかの場合の障害または疾患を特異的に指す。
【００４９】
本発明はさらに、腎障害合併症を予防および／または治療するための方法、塩、および組成物に関する。「腎障害合併症」という用語は、腎障害、健康状態、事故、またはその重症度において悪化する可能性がある腎障害の経過中に生じるマイナスの反応と相関する続発性病態を指す。「腎障害合併症」は、通常、症状または病理学的変化を患う対象における腎疾患の重症度の増加に関連し、それは身体全体にまん延するか、または他の臓器系に影響を及ぼす可能性がある。本明細書で使用されるとき、「腎障害合併症」という用語は、血管疾患（例えば、大血管合併症、微小血管合併症等）、心疾患（例えば、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、うっ血性心不全、心臓発作、狭心症、虚血性心疾患、心筋梗塞等）、糖尿病性脂質異常症、高脂血症（例えば、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症）、メタボリック症候群、肥満、貧血、浮腫、膵炎、骨のもろさ、低栄養状態、および神経損傷を包含するが、それらに限定されない。
【００５０】
幾つかの実施形態に従って、本発明は、糸球体硬化症、腎臓血管構造の修正、および尿細管間質性疾患を含む腎症の特徴的側面もしくは兆候を予防するまたは治療するための方法、塩、および組成物に関する。本発明によって企図される腎症の特徴的側面の中には、腎臓細胞アポトーシス、線維症、硬化症、および／または尿細管領域内のタンパク質の蓄積の予防がある。関連する態様は、腎臓細胞中のＣＴＧＦ  ｍＲＮＡ発現および／またはＴＧＦ−β  ｍＲＮＡ発現を低減するための、本明細書で定義される塩および薬学的組成物の使用に関する。
【００５１】
幾つかの実施形態では、対象は、例えば、糖尿病、進行した進行性腎疾患、および線維性腎疾患、および／または本明細書に記載される腎疾患、腎障害、もしくは腎障害合併症のいずれか等の障害を患う場合ある。幾つかの実施形態では、対象は、糸球体ろ過の問題および／または腎不全を有するか、またはそれらを有しやすいヒト患者である。幾つかの実施形態では、対象は、化学療法または放射線療法の治療を受けているか、または受けたことがあるヒト患者である。したがって、関連する態様は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、タキソール、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ゲムシタビン、シスプラスチン（ｃｉｓｐｌａｓｔｉｎ）、カルボプラチン、およびクロランブシルを含むが、それらに限定されない化学療法剤から腎臓を保護するための、本明細書で定義される塩または薬学的組成物を用いることに関する。本発明の方法は、対象、例えば、それを必要とするヒト患者に、予防的または治療的有効量の本明細書で定義される塩または薬学的組成物を投与することを含んでもよい。
【００５２】
本発明の方法、塩、および／または組成物の有効性を評価、査定、および／または確認するために、連続測定を決定することができる。腎機能の定量査定および腎機能障害のパラメータは、当該技術分野で周知であり、例えば、Ｌｅｖｅｙ（Ａｍ  Ｊ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．１９９３，２２（Ｉ）：２０７−２１４）に見出すことができる。腎機能／機能障害の決定のための検定の例としては、次のものが挙げられる：血清クレアチニンレベル、クレアチニンクリアランス率、シスタチンＣクリアランス率、２４時間の尿クレアチニンクリアランス、２４時間の尿タンパク質分泌、糸球体ろ過率（ＧＦＲ）、尿アルブミン・クレアチニン比率（ＡＣＲ）、アルブミン排泄率（ＡＥＲ）、および腎生検。
【００５３】
幾つかの実施形態では、対象は、腎症の危険性があるか、または腎症であると診断されている。典型的に、ヒトにおける正常な糸球体ろ過率（ＧＦＲ）は、約１００〜約１４０ｍＬ／分である。幾つかの実施形態では、対象は、進行した腎症（すなわち、７５ｍＬ／分未満のＧＦＲ）を有するヒト患者である。幾つかの実施形態では、対象は、ＥＳＲＤ（すなわち、１０ｍＬ／分未満のＧＦＲ）を有するヒト患者である。幾つかの実施形態では、本発明の方法、塩、または組成物は、患者のＧＦＲ値を少なくとも１、５、１０、１５、２０、または２５ｍＬ／分以上増加させる際に有効である。
【００５４】
幾つかの実施形態では、対象は、腎臓病の危険性があるか、または腎臓病であると診断されている。種々の実施形態では、対象は、病期Ｉ腎臓病、病期Ｉｌ腎臓病、病期ＩＩＩ腎臓病、病期ＩＶ腎臓病、もしくは病期Ｖ腎臓病を有するか、またはそれらへと進行しているヒト患者である。幾つかの実施形態では、本発明の方法、塩、または組成物は、患者の腎臓病を安定化するまたは改善する際に有効である（（例えば、病期Ｖから病期ＩＶへ、または病期ＩＶから病期ＩＩＩへ、または病期ＩＩＩから病期ＩＩへ、または病期ＩＩから病期Ｉへ）。
【００５５】
腎症の最初の臨床指標の１つには、アルブミン尿またはタンパク尿の存在が挙げられる。尿中のアルブミンの量が３００ｍｇ／日未満であるか３００ｍｇ／日と等しいとき、微量アルブミン尿といわれ、尿中のタンパク質の総量が１ｇ／日超であるとき、タンパク尿といわれる。幾つかの実施形態では、対象は、タンパク尿の危険性があるか、またはタンパク尿であると診断されている。幾つかの実施形態では、対象は、尿中に約３００ｍｇ／日未満のタンパク質を生成するヒト患者である。幾つかの実施形態では、対象は、尿中に約１ｇ／日超のタンパク質を生成するヒト患者である。幾つかの実施形態では、対象は、微量アルブミン尿を有するヒト患者である。幾つかの実施形態では、対象は、尿中に２００μｇ／分を超えるアルブミン量を有するヒト患者である。幾つかの実施形態では、本発明の方法、塩、または組成物は、患者のアルブミン尿を少なくとも１０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００μｇ／分以上低下させる際に有効である。
【００５６】
本発明の方法、塩、および組成物の有効性は、所望されない症状の低減によって査定されてもよい。かかる低減は、例えば、治療前の機能と比較した腎機能の改善によって決定されてもよい。かかる修復は、腎不全（透析または移植を含む）の発現の遅延において、または例えば、タンパク尿の増加率の減速もしくは血清クレアチニンの上昇率の減速によって、あるいはクレアチニンクリアランスのパラメータもしくはＧＦＲの低下、または入院率もしくは死亡率の減少によって決定した腎機能の悪化率の減少において明白であり得る。幾つかの実施形態では、塩は、３−ペンチルフェニル酢酸のナトリウム塩である。
【００５７】
一実施形態では、本発明の塩は、腎症等の腎障害、または関連する障害もしくは合併症を予防するまたは治療するために現在使用されているか、開発中である少なくとも１つの追加的な既知の化合物と組み合わせて使用される。かかる既知の化合物の例としては、次のものが挙げられるが、それらに限定されない：ＡＣＥ阻害薬（例えば、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））、エナラプリル（Ｉｎｎｏｖａｃｅ（登録商標））、フォシノプリル（Ｓｔａｒｉｌ（登録商標））、リシノプリル（Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標））、ペリンドプリル（Ｃｏｖｅｒｓｙｌ（登録商標））、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｏ（登録商標））、トランドラプリル（Ｇｏｐｔｅｎ（登録商標））、ロテンシン、モエキシプリル、ラミプリル）；ＲＡＳ遮断薬；アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）（例えば、オルメサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン等）；タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ルボキシスタウリン）；ＡＧＥ依存性経路の阻害剤（例えば、アミノグアニジン、ＡＬＴ−９４６、ピリドキサミン（ピロドドリン）、ＯＰＢ−９２９５、アラゲブリウム）；抗炎症薬剤（例えば、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、マイコフェノレートモフェチル、ミゾリビン、ペントキシフィリン）、ＧＡＧ（例えば、スルオデキシド（米国第５，４９６，８０７号））；ピリドキサミン（米国第７，０３０，１４６号）；エンドセリンアンタゴニスト（例えば、ＳＰＰ３０１）、ＣＯＸ−２阻害剤、ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト、およびアミフォスチン（シスプラチン腎症に使用）、カプトプリル（糖尿病性腎症に使用）、シクロホスファミド（特発膜性腎症に使用）、チオ硫酸塩ナトリウム（シスプラチン腎症に使用）、トラニラスト等の他の化合物。
【００５８】
炎症
本発明の別の態様は、炎症関連疾患の予防および／または治療のための、本発明の塩の使用に関する。「炎症関連疾患」という用語は、免疫介在性炎症疾患（ＩＭＩＤ）および自己免疫疾患、関節炎、ＩＴＰ、糸球体腎炎、血管炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、スティル病（マクロファージ活性化症候群）、ブドウ膜炎、強皮症、筋炎、ライター症候群、およびウェーゲナー症候群を含むが、それらに限定されない慢性および急性炎症疾患を含む、炎症に関連する任意のおよび全ての異常を指す。概して、予防的および治療的使用は、対象、好ましくはそれを必要とするヒト患者への本明細書に記載される化合物の投与を含む。本発明の塩は、任意の従来の治療と共に、より具体的には、これより上の背景の節に定められる現在の治療を含む治療と共に、投与されてもよい。本発明の方法、塩、および／または組成物の有効性を評価、査定、および／または確認するために、連続測定を決定することができる。炎症の査定のための定量方法および技術は、当該技術分野で周知であり、例えば、実施例の節に提供される方法に類似した方法を含む。
【００５９】
追加的にまたは代替的に、本発明の塩は、ＰＧＥ２を含むが、それらに限定されないプロスタグランジンの生成を阻害することができ、したがって発熱、疼痛、硬直、および腫脹を低減するために有用である。
【００６０】
酸化ストレス
本発明の別の態様は、酸化ストレス関連疾患の予防および／または治療のための、本発明の方法、塩、および組成物に関する。「酸化ストレス関連疾患」という用語は、活性酸素種の生成と、反応中間体を敏速に解毒するか、またはもたらされる損傷を容易に修復する生体系の能力との間の不均衡が存在する場合の任意の疾患を指す。かかる疾患の例としては、心疾患、癌、糖尿病、関節炎、アテローム性動脈硬化症、パーキンソン病、心不全、心筋梗塞、アルツハイマー病、慢性疲労症候群、および自己免疫疾患が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６１】
概して、予防的および治療的使用は、対象、好ましくはそれを必要とするヒト患者への本明細書に記載される塩の投与を含む。幾つかの実施形態では、対象は、これより上に定められる酸化ストレス関連疾患の危険性があるか、または酸化ストレス関連疾患であると診断されている。
【００６２】
本発明の関連する態様は、細胞またはその構成成分に対する損傷を予防するために、反応性酸素種、より具体的には一酸化窒素（ＮＯ）のレベルにおける適切な平衡を維持するための、方法、塩、および組成物に関する。追加的に関連する態様は、反応性種、より具体的にはＮＯによって引き起こされ得る、細胞またはその構成成分（タンパク質、脂質、およびＤＮＡを含むが、それらに限定されない）に対する損傷を予防するための方法、塩、および組成物に関する。しかし、本発明のさらなる態様は、ＮＯ生成を阻害するためおよび／または酵素酸化窒素合成酵素を阻害するための、本発明に従った方法、塩、および組成物の使用に関する。これらの方法は、細胞、構成成分、または酵素を、本明細書で定義される塩および／または組成物と接触させることを含む。体外および体内の活性酸素種レベルの査定のための定量方法および技術は、当該技術分野で周知である。
【００６３】
概して、予防的および治療的使用は、対象、好ましくはそれを必要とするヒト患者への本明細書に記載される塩の投与を含む。本発明の塩は、金属キレート剤／スカベンジャー（例えば、デスフェリオキサミン［Ｄｅｓｆｅｒａｌ（登録商標）］、Ｆｅ３＋および他の金属イオンを除去することができる低分子量化合物）；Ｏ２−（スーパーオキシド）、ＯＨ（ヒドロキシル）、もしくはＮＯ（酸化窒素）ラジカルの低分子量スカベンジャー（例えば、アセチルサリチル酸、Ｏ２−のスカベンジャー；マンニトールまたはカプトフィル、ＯＨのスカベンジャー；アルギニン誘導体、ＮＯを生成する酸化窒素合成酵素の阻害剤）；ならびに活性酸素種に対する保護作用を補助するタンパク質またはそれらの断片（例えば、Ｏ２−を分解するスーパーオキシドジスムターゼ；過酸化水素を排除することができる、ＮＯ、カタラーゼ、またはグルタチオンペルオキシダーゼを捕捉するヘモグロビン）を含むが、それらに限定されない種々の酸化防止剤と共に投与されてもよい。
【００６４】
Ｅ）薬学的組成物および製剤化
本発明の関連する態様は、本明細書に記載される本発明の塩を含む薬学的組成物に関する。これより前に示されるように、本発明の塩は、次のことに有用である可能性がある：（ｉ）血液障害を予防するおよび／または治療すること（例えば、造血を刺激することによって）、（ｉｉ）腎障害、腎症、および／または腎障害合併症を予防するおよび／または治療すること、（ｉｉｉ）炎症関連疾患予防するおよび／または治療すること（例えば、自己免疫疾患）、および／または（ｉｖ）酸化ストレス関連疾患を予防するおよび／または治療すること。
【００６５】
本明細書で使用されるとき、「治療的有効量」という用語は、特定の障害、疾患または病態を治療するまたは予防するために対象に投与されるとき、それらの障害、疾患、または病態のかかる治療または予防を達成するために十分な塩の量を意味する。用量および治療的有効量は、例えば、用いられる具体的な薬剤の活性、対象の年齢、体重、通常の健康状態、性別、および食生活、投与の時間、投与の経路、排泄の率、および薬物の任意の組み合わせ、妥当な場合、開業医が所望する、塩の対象に及ぼす影響および塩の特性（例えば、生物学的利用能、安定性、効力、毒性等）、ならびに対象が患う特定の障害を含む多種多様の要因に応じて異なってもよい。加えて、治療的有効量は、対象の血液パラメータ（例えば、脂質プロフィール、インスリンレベル、糖血）、病状の重症度、臓器機能、または基礎疾患もしくは合併症に依存してもよい。かかる適切な用量は、本明細書に記載される検定を含む任意の利用可能な検定を用いて決定されてもよい。本発明の１つ以上の塩がヒトに投与されるべき場合、医師は、例えば、最初に比較的低用量を処方し、その後、適切な反応が得られるまで用量を増加させてもよい。
【００６６】
本明細書で使用されるとき、「薬学的組成物」という用語は、本明細書で定義される本発明の塩および薬学的に許容される少なくとも１つの媒体の存在を指す。本発明の塩の例としては、３−ペンチルフェニル酢酸のナトリウム塩が挙げられる。
【００６７】
「薬学的に許容される媒体」は、塩がそれと共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または担体を指す。「薬学的に許容される」という用語は、過度の毒性、不適合性、不安定性、刺激、アレルギー反応等がなく、妥当な有益性／危険性比率に見合う、ヒトおよび下等動物の組織と接触させた使用に好適な、薬物、薬剤、不活性成分等を指す。好ましくは、それは、動物、より具体的にはヒトにおける使用について、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認され、または承認され得るか、あるいは米国薬局方もしくは他の一般的に認められている薬局方に列挙されている塩または組成物を指す。薬学的に許容される媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であってもよい。薬学的に許容される媒体の追加的な例としては、次のものが挙げられるが、それらに限定されない：注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース、および塩化ナトリウム注射液、および乳酸加リンゲル注射液等であるが、それらに限定されない水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール等であるが、それらに限定されない水混和性媒体；ならびにトウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジル等であるが、それらに限定されない非水性媒体。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等の添加によって達成することができる。多くの場合、組成物中には、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトール等のポリアルコールが含まれる。注射可能な組成物の持続的吸収は、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含むことによって引き起こすことができる。
【００６８】
一実施形態では、本発明の組成物は、３−ペンチルフェニル酢酸のナトリウム塩を、薬学的に許容される媒体と混合することによって製造されてもよい。
【００６９】
幾つかの実施形態では、本発明の組成物は、有効量の３−ペンチルフェニル酢酸のナトリウム塩を含む。
【００７０】
幾つかの実施形態では、本発明は、本明細書で定義される３−ペンチルフェニル酢酸のナトリウム塩を含む、血液障害を予防するおよび／または治療するための薬学的組成物に関する。
【００７１】
幾つかの実施形態では、本発明は、腎障害、腎症、およびまたは腎障害合併症を予防するおよび／または治療するための薬学的組成物に関し、その組成物は、本明細書で定義される３−ペンチルフェニル酢酸のナトリウム塩を含む。
【００７２】
幾つかの実施形態では、本発明は、炎症関連疾患を予防するおよび／または治療するための薬学的組成物に関し、その組成物は、本明細書で定義される３−ペンチルフェニル酢酸のナトリウム塩を含む。
【００７３】
幾つかの実施形態では、本発明は、酸化ストレス関連障害を予防するおよび／または治療するための薬学的組成物に関し、その組成物は、本明細書で定義される３−ペンチルフェニル酢酸のナトリウム塩を含む。
【００７４】
本発明の塩は、投与前に、利用可能な技術および手順を用いて薬学的組成物へと製剤化されてもよい。例えば、薬学的組成物を製剤化して、舌下で、鼻腔内（吸入）に、髄腔内に、局所的に、または経直腸で、好適に投与（経口で、非経口で（血管内（ＩＶ）、動脈内（ＩＡ）、筋肉内（ＩＭ）、デポ−ＩＭ、皮下（ＳＣ）、およびデポＳＣ）してもよい。
【００７５】
好ましくは、本発明の塩は、経口で投与することができる。製剤化は、単位剤形で好都合に提示されてもよく、薬学技術分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の塩を、薬学的に許容される媒体（例えば、不活性希釈剤または吸収可能な可食担体）、および任意に、１つ以上の副成分と混合するステップを含む。概して、製剤は、本発明の塩を、液体担体、または微粉化された固体担体、または両者と均一かつ密接に混合し、次いで、必要な場合、生成物を成形することによって調製される。かかる治療的に有用な組成物中の治療剤の量は、好適な用量が得られるような量である。
【００７６】
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル（例えば、硬または軟殻ゼラチンカプセル）、カシェット、丸薬、錠剤、薬用飴、粉末、顆粒、小丸薬、糖衣錠、例えば、コーティング（例えば、腸溶性コーティング）もしくは非コーティングとして、または水溶液もしくは非水溶液中の溶液または懸濁液として、または水中油もしくは油中水乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップとして、またはトローチとして、あるいはマウスウォッシュとして等の形態であってもよく、各々活性成分として、規定量の本発明の塩を含有する。本発明の塩は、ボーラス、舐剤、もしくはペーストとして投与されるか、または対象の食事に直接組み込まれてもよい。さらに、ある種の実施形態では、これらの小丸薬は、（ａ）即時または急速薬物放出を提供する（すなわち、薬物上にコーティングを有さない）、（ｂ）例えば、長期間の持続的薬物放出を提供するようにコーティングされる、または（ｃ）より良い胃腸認容性のために腸溶性コーティングで被覆されるように製剤化することができる。コーティングは、本発明の塩が所望の位置の付近で、または所望の作用を延長するために種々の時間で放出されるように、従来の方法によって、典型的には、ｐＨもしくは時間依存性コーティングにより達成されてもよい。かかる剤形は、典型的には、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ワックス、およびシェラックのうちの１つ以上を含むが、それらに限定されない。
【００７７】
経口投与のための固体剤形において、本発明の塩は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸ジカルシウム等、または次のいずれかの薬学的に許容される１つ以上の担体と混合されてもよい：スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、またはケイ素酸等の充填剤または拡張剤；例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、またはアカシア等の結合剤；グリセロール等の保湿剤；寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ素、および炭酸ナトリウム等の分解剤；パラフィン等の溶液緩染剤；第４アンモニウム化合物等の吸収促進剤；例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等の湿潤剤；カオリンおよびベントナイト泥等の吸収剤；タルク、カルシウムステアレート、マグネシウムステアレート、固体ポリエチレングリコール、硫酸ラウリルナトリウム等の潤滑剤、およびそれらの混合物；ならびに着色剤。また、カプセル、錠剤、および丸薬の場合、薬学的組成物は、緩衝剤を含んでもよい。また、類似したタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖等の賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いる軟および硬充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いられてもよい。
【００７８】
経口組成物は、典型的に、液体溶液、乳剤、懸濁液等を含む。かかる組成物の調製に好適な薬学的に許容される媒体は、当該技術分野で周知である。シロップ、エリキシル、乳剤、および懸濁液のための担体の典型的な構成成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール、および水が含まれる。懸濁液については、典型的な懸濁剤には、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、トラガカント、およびナトリウムアルギネートを含み、典型的な湿潤剤は、レシチンおよびポリソルベート８０を含み、典型的な保存剤は、メチルパラベンおよびナトリウムベンゾエートを含む。また、経口液体組成物は、上で開示される甘味料、香料剤、および着色剤等の１つ以上の構成成分を含有してもよい。
【００７９】
注射用の使用に好適な薬学的組成物には、滅菌注射液または分散剤の即時調製のための滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散剤、および滅菌粉末が含まれてもよい。全ての場合において、組成物は滅菌されていなければならず、容易にシリンジに入れられる程度の液体でなければならない。製造および保管の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌等の微生物の汚染作用から守られなければならない。滅菌注射液は、適切な溶剤中の必要量の治療剤を、必要に応じて、上で列挙した成分のうちの１つまたはその組み合わせと共に組み込み、続いてろ過滅菌することによって、調製することができる。概して、分散剤は、治療剤を、基本的な分散媒体および上で列挙したものから必要とされる他の成分を含有する滅菌媒体に組み込むことによって調製される。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、その既に滅菌ろ過した溶液から、活性成分（すなわち、治療薬）に加えて任意の追加的な所望の成分の粉末を得る。
【００８０】
また、エアロゾルとして、吸入による投与に好適な薬学製剤も提供される。これらの製剤は、本明細書に記載される塩の溶液もしくは懸濁液、またはかかる塩（単数および複数）の複数の固形粒子を含む。所望の製剤は、小型のチャンバに配置して噴霧することができる。噴霧は、薬剤または塩を含む複数の液滴または固形粒子を形成するように、圧縮空気によってまたは超音波エネルギーによって達成することができる。液滴または固形粒子は、約０．５〜約５ミクロンの範囲の粒径を有するべきである。固形粒子は、本明細書に記載の任意の式の固形剤、またはその塩を、微粉化によって等の、当該技術分野で周知の任意の適切な方法で処理することによって得ることができる。固形粒子または滴のサイズは、例えば、約１〜約２ミクロンである。この点において、この目的を達成するために市販の噴霧器が利用可能である。エアロゾルとしての投与に好適な薬学製剤は、液体形態であってもよく、その製剤は、水を含む担体中に本明細書に記載の塩を含む。製剤の表面張力を十分に低減することにより、噴霧に供される場合に所望されるサイズの範囲内で滴を形成する、界面活性剤が存在してもよい。
【００８１】
また、本発明の組成物は、例えば、組成物を対象の表皮もしくは上皮組織上に直接配置または塗布することによって、あるいは「パッチ」を介して経皮的に、対象に局所投与することもできる。かかる組成物には、例えば、ローション、クリーム、溶液、ゲル、および固体が含まれる。これらの局所組成物は、有効量、通常は少なくとも約０．１％、またはさらに約１％〜約５％の本発明の塩を含んでもよい。局所投与に好適な担体は、典型的には、連続フィルムとして皮膚上の所定の位置に留まり、発汗または水中への浸漬によって除去されることに対して耐性である。概して、担体は、有機性であり、その中で治療剤を分散または溶解することができる。担体は、薬学的に許容される皮膚軟化剤、乳化剤、増粘剤、溶媒等を含んでもよい。
【００８２】
対象薬剤の全身送達を得るために有用な他の組成には、舌下、口腔、および鼻腔剤形が含まれる。かかる組成物には、典型的に、スクロース、ソルビトール、およびマンニトール等の水溶性充填物質、およびアカシア、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤のうちの１つ以上が含まれる。また、上で開示される流動促進剤、潤滑剤、甘味料、着色料、酸化防止剤、および香料剤が含まれてもよい。
【００８３】
また、本発明の塩（単数および複数）は、非経口、腹腔内、髄腔内、または大脳内投与されてもよい。かかる組成物について、本発明の塩（単数および複数）は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中でならびに油中で調製することができる。通常の保管および使用条件下で、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための保存料を含有してもよい。
【００８４】
また、本発明の治療の方法は、本発明の塩を、（ｉ）血液障害、（ｉｉ）腎障害および／または腎障害合併症、（ｉｉｉ）炎症関連疾患、および／または（ｉｖ）酸化ストレス関連疾患の予防および／または治療のために治療的に有効な別の薬剤の投与と共に同時投与することを含んでもよい。したがって、本発明の追加的態様は、それを必要とする対象に有効量の第１の薬剤および第２の薬剤を投与することを含む、対象の併用療法的治療の方法に関し、ここで第１の薬剤は、本発明の塩であり、第２の薬剤は、これより前の（ｉ）〜（ｖ）の障害または疾患のうちの任意の１つの予防または治療のためである。本明細書で使用されるとき、「併用療法的治療」または「と併用で」という語句にあるような「併用」または「併用で」という用語は、第２の薬剤の存在下で第１の薬剤を投与することを含む。併用療法的治療方法は、第１、第２、第３、または追加的薬剤が同時投与される方法を含む。また、併用療法的治療方法は、第１または追加的薬剤が、第２または追加的薬剤の存在下で投与される方法を含み、ここで第２または追加的薬剤は、例えば、以前に投与された場合がある。併用療法的治療方法は、異なる主体によってステップに分けて行われてもよい。例えば、１つの主体が第１の薬剤を対象に投与してもよく、第２の主体が第２の薬剤を対象に投与してもよく、第１の薬剤（および／または追加的薬剤）が第２の薬剤（および／または追加的薬剤）の存在下での投与に次ぐ限り、投与するステップは、同時に、またはほぼ同時に、または離れた時間に行われてもよい。主体および対象は、同一の存在であってもよい（例えば、ヒト）。
【００８５】
したがって、本発明はまた、上述の疾患または病態のうちの任意の１つの症状または合併症を予防する、低減する、または排除するための方法に関する。この方法は、それを必要とする対象に、本発明の塩を含む第１の薬学的組成物および１つ以上の追加的活性成分を含む第２の薬学的組成物を投与することを含み、ここで全ての活性成分は、治療対象の疾患または病態の１つ以上の症状または合併症を阻害、低減、または排除するために十分な量で投与される。一態様では、第１および第２の薬学的組成物の投与は、少なくとも約２分間、時間的に間隔をあけられる。好ましくは、塩は、本明細書で定義される３−ペンチルフェニル酢酸のナトリウム塩である。第２の薬剤は、これより前に提供された化合物の一覧から選択されてもよい。
【００８６】
Ｆ）キット
本発明の塩（単数および複数）は、任意に容器（例えば、パッケージ、ボックス、バイアル等）を含むキットの一部としてパッケージ化されてもよい。キットは、本明細書に記載される方法に従って商業的に使用されてもよく、本発明の方法における使用のための説明書を含んでもよい。キット構成要素のいずれかまたは全ては、さらに任意に緩衝剤を含む。
【００８７】
本発明の塩（単数および複数）は、同時にまたは同一の投与経路で患者に投与される場合とされない場合がある。したがって、本発明の方法は、開業医によって使用される場合に、適量の２つ以上の活性成分を患者に投与することを簡素化できる、キットを包含する。
【００８８】
本発明の典型的なキットは、本明細書で定義される塩の単位剤形、および少なくとも１つの追加的活性成分の単位剤形を含む。本発明に従った塩と併用できる追加的活性成分の例としては、これより前に示される本発明の塩（単数および複数）と併用可能な化合物のうちのいずれかが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８９】
本発明のキットは、活性成分を投与するために使用される装置をさらに含むことができる。かかる装置の例としては、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ、吸入器、浣腸、および座薬製剤の投与のためのディスペンサが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９０】
本発明のキットは、１つ以上の活性成分を投与するために使用できる薬学的に許容される媒体をさらに含むことができる。例えば、活性成分が、非経口投与のために再構成されなければならない固形で提供される場合、キットは、好適な媒体の密閉容器を含むことができ、それは活性成分を溶解して、非経口投与に好適な、微粒子を含まない滅菌溶液を形成することができる。薬学的に許容される媒体の例は、これより前に提供される。
【００９１】
表題は、参照のためにおよび特定の節の検索を補助するために本明細書に含まれる。これらの表題は、それより下に説明される概念の範囲を限定するようには意図されず、またこれらの概念は、本明細書全体にわたる他の節にも適用される可能性がある。したがって、本発明は、本明細書に示す実施形態に限定されることを意図しているものではないが、本明細書に開示される原理および新規の特徴と一貫している最も広範囲に一致させるべきである。
【００９２】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上、そうでないとする明確な指示がない限り、対応する複数形の指示対象を含む。
【００９３】
特に指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件、濃度、特性等を表す全ての数は、全ての例において、「約」という用語によって修飾されているものとして理解されるべきである。少なくとも、各数値的パラメータは、少なくとも、報告される有効桁数を参照して、および通常の丸め技術を適用することによって、解釈されるべきである。したがって、それとは反対の指示がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値的パラメータは、得ようとしている特性に応じて異なり得る近似値である。本実施形態の広範囲を説明する数値的範囲およびパラメータは、近似値であるが、具体的例で説明される数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、いずれの数値も、実施例、試験測定、統計分析等における変形から生じる特定の誤差を本質的に含有する。
【００９４】
当業者であれば、単なる日常的な実験を用いて、本明細書に記載される具体的な手順、実施形態、特許請求の範囲、および実施例の多数の等価物を認識するか、または解明することができるだろう。かかる等価物は、本発明の範囲内であると考えられ、本明細書に添付される特許請求の範囲によって含まれる。本発明は、次の実施例によってさらに例証されるが、その実施例によりさらに限定されると解釈すべきではない。
【実施例】
【００９５】
これより下で説明される実施例は、３−ペンチルフェニル酢酸のナトリウム塩の調製のための例示的方法を提供する。また、体外および体内有効性について、本発明の３−ペンチルフェニル酢酸のナトリウム塩を検定するための例示的方法も提供される。
【００９６】
実施例１：３−ペンチルフェニル酢酸のナトリウム塩（これ以降、化合物Ｉ）の調製のための詳細な実験手順
器具：
【００９７】
全てのＨＰＬＣクロマトグラムおよび質量スペクトルを、溶離液として０．０１％ＴＦＡを用いて、１５〜９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏの勾配で５分間にわたって、および２ｍＬ／分の流速により、分析用Ｃ１８カラム（２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン）を用いて、ＨＰ１１００ＬＣ−ＭＳ  Ａｇｉｌｅｎｔ機器上で記録した。
化合物Ｉ：薗頭の修飾手順を用いた合成：
【化４】
0005844251.tif 000005
【００９８】
ステップ１：
室温のエタノール（１００ｍＬ）中の３−ブロモフェニル酢酸（５．０２ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ）の溶液／懸濁液に、濃縮硫酸（１ｍＬ）を添加した。次いで無色の固体を８０℃で一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）で希釈し、２つの層を分離した。水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の飽和溶液、ブライン（２５ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液のろ過後、それを乾燥するまで蒸発させた。これにより明るい黄色の油（５．４ｇ、９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、４．１５（Ｑ、Ｊ＝７．０および１４．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）。
【００９９】
ステップ２：
エチル（３−ブロモフェニル）酢酸塩（０．３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（０．９７ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管中、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、３モル％）および１−ペンチン（３６７μｌ、３．７２ｍｍｏｌ）で処理した。管を８０℃で２時間加熱した。混合物を水で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させて粗生成物を得た。Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）２５Ｍカラム（シリカ）上の精製、酢酸エチル／ヘキサン０：１〜２：９８による溶出により、淡黄色の油（０．２３ｇ、７９％）として、エチル（３−（ペンチン−１−イル）フェニル）酢酸塩を得た。
【０１００】
ステップ３：
窒素大気下で、エタノール（５ｍＬ）中のエチル［３−［ペンチン−１−イル］フェニル］−酢酸塩（０．２３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ炭素（１０％、２５ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。水素大気下で、混合物を室温で一晩激しく撹拌した。溶液をろ過し、パラジウム／炭素をエタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液をシリカゲルで濃縮した。１０％ヘキサン／酢酸エチルの混合物を用いて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。透明の油を得た（０．２１ｇ、９０％）。
【０１０１】
ステップ４：
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）、および水（１．５ｍＬ）中のエステル（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、不溶性物質をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。次いで残留物を２Ｍ  ＨＣｌで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（０：１０〜４：６）を用いて、粗物質を４０Ｌ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム（シリカ）上で精製した。これにより白色のゴム状の固体として、純粋な（３−ペンチルフェニル）酢酸（０．１９ｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８〜１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｑｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０７（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：４．３分。
【０１０２】
ステップ５：
撹拌したエタノール（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の酸（０．１９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（０．０７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、白色のゴム状の固体を水中に溶解させ、溶液を凍結乾燥させた。これにより白色の固体として、（３−ペンチルフェニル）酢酸（０．１７ｇ、９２％）の純粋なナトリウム塩を得、ｍｐ１１０〜１１２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８〜１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｑｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０７（（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ：４．３分であった。
【０１０３】
実施例２：化学保護研究
生後６〜８週間のメスＣ５７ＢＬ／６マウスを、０日目に静脈投与した２００ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドによる処置によって免疫抑制した。化合物Ｉの免疫保護効果を検査するために、−３、−２、および−１日目に化合物を用いてマウスを経口で前処置した。＋５日目にマウスを心臓穿刺および頚椎脱臼によって屠殺した。次いで、大腿骨（骨髄細胞の源として）の巨視的な病理学的観察を記録した。屠殺後、組織をＰＢＳ緩衝剤中で粉砕し、細胞を血球計数器上で数えた。
【０１０４】
シクロホスファミド処置マウスにおける化合物Ｉでの経口前処置で、総骨髄細胞数の有意な増加を観察した（図１）。さらに、シクロホスファミド免疫抑制マウスにおける化合物Ｉでの経口前処置で、白色骨髄細胞数の増加を観察した（図２）。
【０１０５】
また、シクロホスファミド免疫抑制マウスにおける化合物Ｉでの経口前処置で、赤色骨髄細胞数の増加も観察した（表１）。さらに、化合物Ｉは、循環赤血球を増加させる。
化合物Ｉの赤色骨髄細胞数および赤血球に及ぼす影響
【表１】
0005844251.tif 000006
【０１０６】
実施例３：空気嚢炎症モデルに及ぼす化合物Ｉの効果
ラット空気嚢モデルにおけるＬＰＳ誘発性炎症は、関節炎等の関節疾患で生じる病的プロセスを模倣すると考えられる。これは、空気嚢に沿って形成される結合組織が慢性関節疾患で見出されるそれに類似しているためである。ＬＰＳ誘発性炎症および慢性関節疾患は、顕著に上昇したＰＧＥ２、好中球浸潤、サイトカイン形成、および組織損傷を含む他の特徴を共有する。
【０１０７】
−６日目に、オスＬｅｗｉｓラット（１７５〜２００ｇ）の背部の肩甲骨間領域へ２０ｍＬの滅菌空気を皮下注射することによって、空気腔を生じさせた。−３日目に、追加的に１０ｍＬの空気を腔中へ注射して、空間の開きを維持した。０日目、化合物Ｉを静脈投与し、１時間後、リポ多糖類（ＬＰＳ：ＰＢＳ中２．５ｍＬ、２μｇ／ｍＬ）を、嚢中へ注射して炎症反応を生じさせた。ＬＰＳによる処置の２時間後、動物をＣＯ２窒息によって安楽死させ、５ｍＬのＰＢＳ／ヘパリン（１０Ｕ／ｍＬ）／インドメタシン（３６μｇ／ｍｌ）を嚢中へ注射した。嚢液を収集し、嚢滲出液中のＰＧＥ２をＥＬＩＳＡによって決定した。
【０１０８】
図３に例証する通り、化合物Ｉの経口投与は、ＬＰＳの投与の２時間後、ＰＧＥ２の有意な阻害を誘発する。化合物Ｉによって達成された阻害は、陽性対照インドメタシンから得た阻害に類似していた。
【０１０９】
実施例４：ＲＡＷ２６４．７細胞上の酸化窒素生成に及ぼす化合物Ｉの効果
酸化ストレスおよび炎症は、複数の慢性疾患に関連する。酸化窒素（ＮＯ）は、酸化窒素合成酵素によって生成され、炎症および敗血症に関与する重要な分子として特定されている。誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）は、正常な条件下では発現されない。しかしながら、内因性および外因性の刺激因子への曝露後に、マクロファージ、平滑筋細胞、および肝細胞等の種々の細胞中でそれが誘発されて、炎症等の複数の不利な細胞反応を引き起こす可能性がある。したがって、ｉＮＯＳのレベルは、炎症の程度を反映し、それによって薬物の炎症プロセスに及ぼす効果の評価を可能にする。
【０１１０】
ＮＯ生成に及ぼす化合物Ｉの効果をＲＡＷ２６４．７（マクロファージ様）細胞中で行った。化合物の存在または非存在下で、ＲＡＷ２６４．７細胞を、１μｇ／ｍＬのＬＰＳおよび０．５ｎｇ／ｍＬのインターフェロンにより、３７℃の９５％空気−５％二酸化炭素の加湿した大気中で１６時間培養した。室温で３０分間のインキュベーション後、Ｇｒｉｅｓｓ試薬を用いて培養培地中の酸化窒素測定を測定した。５４８ｎｍの吸光度を読み取り、ＮａＮＯ２の標準溶液と比較した。５０μｌのＭＴＴの添加により細胞生存率を査定した。４時間のインキュベーション後、培地を除去し、１５０μｌのＤＭＳＯを添加して結晶を溶解させた。無細胞ウェルから調製したブランクに照らして、各試料の光学密度を５７０ｎｍで読み取った。
【０１１１】
示されないが、化合物Ｉは、用量依存的様式でＮＯ生成の有意な阻害（約５０％）を誘発した。
【０１１２】
実施例５：５／６腎摘除ラットモデルにおける腎臓保護に及ぼす化合物Ｉの体内効果
次の手順を用いて、５／６腎摘除（Ｎｘ）ラットモデルにおいて、腎組織に及ぼす化合物Ｉの体内保護効果の実証を行った。生後６週間のオスのＷｉｓｔａｒラットを５／６腎摘出または疑似手術に供した。フローセン麻酔下で、左側腎臓の３分の２を除去することによって腎切除を達成し、続いて７日後に、右側一側性腎摘出を行った。疑似ラットは、腎臓の曝露および腎周囲脂肪の除去を受けた。最初の手術の２１日後、研究において、腎臓の機能障害を示す、クレアチニンのそれらの糸球体ろ過率（ＧＦＲ）減少によって、ラットを無作為化した。疑似手術を受けた動物に媒体（生理食塩水）を与え、対照として使用した。Ｎｘ動物を、媒体または化合物Ｉを受容する群に分割した。屠殺するまでの１日１回、生理食塩水または化合物Ｉを胃管栄養によって与えた。この末期腎疾患モデルの重症度を査定するために、３週間毎にＧＦＲを測定した。１９０日目にラットを屠殺した。
【０１１３】
図４は、疑似動物と比較した、Ｎｘおよび化合物Ｉ処置ＮｘラットにおけるＧＦＲ（クレアチニンクリアランス）を表す。化合物Ｉは、１９０日目にＧＦＲを２倍改善する。
【０１１４】
図５は、２１日目の最初のＧＦＲ（処置前）と比較した、Ｎｘおよび化合物Ｉ処置Ｎｘラットにおける、治療期間にわたるＧＦＲの改善を表す。Ｎｘラット（対照）のＧＦＲの５０％悪化と比較して、化合物Ｉ処置ＮｘラットにおいてＧＦＲの５０％改善を観察した。
【０１１５】
実施例６：５／６腎摘除ラットにおける、心臓保護に及ぼす化合物Ｉの体内効果。
実施例１に記載される手順を用いて、５／６腎摘除（Ｎｘ）ラットモデルにおいて、化合物Ｉの体内心臓保護効果の実証を行った。手短に述べると、５／６腎摘除ラットにおいて、心圧をＲＴＢＰ２０００（商標）器具（Ｋｅｎｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で記録し、化合物Ｉが、重度に侵された５／６腎摘除ラットの心臓に対して保護効果を発揮することが示された。化合物Ｉ処置Ｎｘラットにおいて、血圧の有意な減少を観察した（図６）。
【０１１６】
実施例７：ドキソルビシン誘発性腎毒性モデルにおける、腎保護に及ぼす化合物Ｉの体内効果。
次の手順を用いて、ドキソルビシン誘発性腎毒性モデルにおいて、化合物Ｉの経口投与の体内保護効果の実証を行った。Ｃ５７ＢＩ／６マウス（生後６〜１０週間）を、化合物Ｉにより−３日目〜１０日目まで予防的に処置、または１〜１０日目まで治療的に処置した。０日目に、１０ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンの静脈注射によって腎毒性を誘発させた。４、７、９、および１１日目に、血清アルブミンおよびクレアチニンをモニターした。
【０１１７】
化合物Ｉによる予防的処置は、ドキソルビシンによって誘発される血清アルブミンの減少を阻害する。化合物Ｉによる治療的処置は、ドキソルビシンによって誘発される血清アルブミンレベルに対する効果を有さなかった。（図７）。
【０１１８】
化合物Ｉによる予防的処置は、ドキソルビシンによって誘発される血清クレアチニンの増加を阻害する。化合物Ｉによる治療的処置もまた、ドキソルビシンによって誘発される血清クレアチニンレベルの増加を阻害する。（図８）。
【０１１９】
ドキソルビシンが腎毒性および心毒性を誘発することは、周知である。図９は、ドキソルビシン誘発性腎毒性モデルにおける組織化学によって決定した組織学的腎臓病変スコアを表す。図８に示す通り、ドキソルビシンは、７および１１日目に有意な腎臓病変を誘発する。化合物Ｉによる予防的（ドキソルビシン前）および治療的（ドキソルビシン後）処置は、ドキソルビシンによって誘発される尿細管レベルの腎臓病変を低減する。
【０１２０】
ドキソルビシンは、主に尿細管領域で初期病変を誘発する。毒性は、糸球体にまでさらに拡大する（ドキソルビシン後の１１日目前後）。図１０は、対照および化合物Ｉ処置（予防的治療）マウスにおけるドキソルビシン誘発性病変の組織学的顕微鏡写真を表す。ドキソルビシンは、侵された尿細管領域における、腎臓細胞アポトーシス、線維症、硬化症、およびタンパク質の蓄積を誘発する。化合物Ｉによる予防的または治療的処置は、腎臓をドキソルビシン毒性から保護する。
【０１２１】
化合物Ｉが、それによってドキソルビシン誘発性腎毒性から保護すると思われる機構は、化合物Ｉで処理した腎臓におけるＣＴＧＦ発現の有意な阻害によって示される通り、線維症の阻害を伴う。図１１は、ＣＴＧＦのｍＲＮＡ発現を例証する。ドキソルビシンは、腎臓におけるＣＴＧＦｍＲＮＡ発現を２４．１％増加させる。化合物Ｉによる前処置は、化合物Ｉの抗線維性活性を示す、ＣＴＧＦ発現の有意な減少を誘発する。
【０１２２】
また、ＣＴＧＦは、ＴＧＦ−βによっても調節される。図１２は、腎臓におけるＴＧＦ−βのｍＲＮＡ発現を例証する。ドキソルビシンは、腎臓におけるＴＧＦ−βの発現を７３％増加させる。化合物Ｉによる前処置は、ＴＧＦ−β発現の２６％の減少を誘発する。
【０１２３】
表題は、参照のためにおよび特定の節の検索を補助するために本明細書に含まれる。これらの表題は、それより下に説明される概念の範囲を限定するようには意図されず、またこれらの概念は、本明細書全体にわたる他の節にも適用可能であり得る。したがって、本発明は、本明細書に示す実施形態に限定されることを意図しているものではないが、本明細書に開示される原理および新規の特徴と一貫している広範囲に一致させるべきである。
【０１２４】
本明細書および添付の特許請求に使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上、そうでないとする明確な指示がない限り、対応する複数形の指示対象を含む。したがって、例えば、「化合物」という場合、かかる化合物の１つ以上を含み、「本方法」という場合、同等のステップへの言及および修正可能または本明細書に記載される方法と置換可能である当業者に既知の方法を含む。
【０１２５】
特に指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件、濃度、特性等を表す全ての数は、全ての例において、「約」という用語によって修飾されているものとして理解されるべきである。少なくとも、各数値パラメータは、少なくとも、報告される有効桁数を参照して、および通常の丸め技術を適用することによって、解釈されるべきである。したがって、それとは反対の指示がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、得ようとしている特性に応じて異なり得る近似値である。本実施形態の広範囲を説明する数値的範囲およびパラメータは、近似値であるが、具体的例で説明される数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、いずれの数値も、実施例、試験測定、統計分析等における変形から生じる特定の誤差を本質的に含有する。
【０１２６】
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例証目的に過ぎないものであり、種々の修正または変更が当業者には示唆され、また本発明および添付の特許請求の範囲に含まれるべきであることを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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