(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005876423.tif 000582
（式中、ＸはＯであり；
ＷはＮまたはＣであり；
破線は結合の存在または非存在を表し、
破線が結合として存在して二重結合の１つの結合を形成するとき、またはＷがＮのとき、Ｒ４は存在せず、
その他の場合にはＲ４は−ハロであり；
Ｒ１は−ＣＨ３、−ハロ、または−Ｃ（ハロ）３であり、
Ｒ３が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または２つのＲ３基が一緒になって、ピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の２位および６位を連結した−ＣＨ２ＣＨ２−架橋を形成し；
Ｒ５は−Ｈであり；
【化２】
0005876423.tif 000583
であり；
Ａｒ２は、
【化３】
0005876423.tif 000584
であり；
Ｒ９はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜７員）ヘテロ環、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）ハロアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）ハロアルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝ＮＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３ＯＲ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｏ（ＣＨ２）ｂＯＲ１３、−Ｏ（ＣＨ２）ｂＳＲ１３、−Ｏ（ＣＨ２）ｂＮ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｂＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｂＳＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｂＮ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２−（３〜７員）ヘテロ環、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２であり、それぞれの−フェニル、−（３〜７員）ヘテロ環または−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは非置換または１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ１３基で置換され；
Ｒ１０はそれぞれ独立して；
（ａ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、もしくは−フェニルであり、それぞれは非置換もしくは１もしくは２つの独立して選択される−ＯＨ基で置換され；または、
（ｂ）−ＣＨ２ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２Ｃ（ハロ）３、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝ＮＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３ＯＲ１３、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３であり；または、
（ｃ）隣接した炭素原子上の２つのＲ１０基は一緒になって（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンジオキシ架橋を形成し、それぞれは非置換もしくは１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ１３基で置換され；
Ｒ８はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ１３はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり；
ハロはそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
ｍは０、１、または２の整数であり；
ｓ、ｑまたはｕは、１または２である。）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
【化４】
0005876423.tif 000585
である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が−ＣＨ３または−ハロである、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が−ハロである、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
ＷがＣであり、かつ破線が結合の非存在を表す、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
ＷがＣであり、かつ破線が結合として存在して二重結合の１つの結合を形成する、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
ＷがＮであり、かつ破線が結合の非存在を表す、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ａｒ２が、
【化５】
0005876423.tif 000586
である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ａｒ２が、
【化６】
0005876423.tif 000587
である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ａｒ２が、
【化７】
0005876423.tif 000588
である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ９がそれぞれ独立して−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣ（ハロ）３、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ハロ）３から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ９がそれぞれ独立して−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣ（ハロ）３から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
ｕが１または２の整数であり、
Ｒ１０がそれぞれ独立して−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（ハロ）３、−ＳＣ（ハロ）３、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ハロ）３から選択される、または隣接した炭素原子上の２つのＲ１０基が一緒になって−Ｏ−Ｃ（ハロ）２−Ｏ−架橋を形成する、請求項１〜７および１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ａｒ２が、
【化８】
0005876423.tif 000589
である、請求項１〜８、１１および１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ａｒ２が、
【化９】
0005876423.tif 000590
である、請求項１〜７、９、１１および１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ａｒ２が、
【化１０】
0005876423.tif 000591
であり、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロ、および−ＣＨ３から選択される、請求項１〜７、１０および１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１７】
ｍが０である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１８】
ｍが１である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１９】
【化１１】
0005876423.tif 000592
である、請求項１〜４および７〜１８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２０】
【化１２】
0005876423.tif 000593
である、請求項１〜４および７〜１８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２１】
ｓまたはｑが１または２である、請求項１〜９、１１、１２および１７〜２０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２２】
ｕが１である、請求項１〜７、１０、１３および１７〜２０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２３】
式Ｉ：
【化１３】
0005876423.tif 000594
（式中、ＸはＯであり；
Ｒ５は−Ｈであり；
【化１４】
0005876423.tif 000595
であり；
【化１５】
0005876423.tif 000596
であり；
Ｒ１が−ハロであり；
Ａｒ２が、
【化１６】
0005876423.tif 000597
であり、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロ、および−ＣＨ３から選択される）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１が−Ｆである、請求項２３に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２５】
式Ｉ：
【化１７】
0005876423.tif 000598
（式中、ＸはＯであり；
Ｒ５は−Ｈであり；
【化１８】
0005876423.tif 000599
であり；
ＷがＮであり、かつ破線が結合の非存在を表し、
ｍが０であり；
Ｒ１が−ハロであり；
Ａｒ２が、
【化１９】
0005876423.tif 000600
であり、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロ、および−ＣＨ３から選択される）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ１が−Ｆである、請求項２５に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体もしくは賦形剤を含有する組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体もしくは賦形剤を含有する、動物の疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療または予防するための組成物。
【請求項２９】
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体もしくは賦形剤を含有する、ＴＲＩＰＶ１の機能を阻害するための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの化合物およびその製薬上許容される誘導体、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体の有効量を含有する組成物、ならびに式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体の有効量を、それを必要とする動物に投与することからなる、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、およびＩＢＳなどの疾患を治療または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、患者が医学的なアドバイスと治療を必要とする、最も一般的な症状である。疼痛は急性または慢性でありうる。急性疼痛は通常、自然治癒性（ｓｅｌｆ−ｌｉｍｉｔｅｄ）であるが、慢性疼痛は３か月またはそれ以上の間持続し、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力、および全体的な生活の質において、重大な変化をもたらしうる（Ｋ．Ｍ．  フォリー（Ｆｏｌｅｙ）、Ｐａｉｎ、ｉｎ  Ｃｅｃｉｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １００−１０７頁（Ｊ．Ｃ．  バネット（Ｂｅｎｎｅｔｔ）およびＦ．  プルム（Ｐｌｕｍ）編、第２０版、１９９６年））。
【０００３】
さらに、慢性疼痛は、侵害受容性または神経障害性のいずれかに分類されうる。侵害受容性疼痛としては、組織損傷誘発疼痛、および関節炎と関連したもの等の炎症性疼痛が挙げられる。神経障害性疼痛は、末梢または中枢神経系に対する損傷によって引き起こされ、異常な体性感覚過程によって維持される。疼痛過程に対するバニロイド受容体（ＶＲ１）（Ｖ．  ディ・マルゾ（Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ）ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １２：３７２−３７９頁（２００２年））における活性に関する多数の証拠が存在する。
【０００４】
侵害受容性疼痛は従来、例えばアセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、およびナプロキセン等の非オピオイド鎮痛薬；またはモルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルホンを含むオピオイド鎮痛薬の投与により対応されている（前掲）。上記の治療に加えて、治療が困難でありうる神経障害性疼痛は、抗てんかん剤（例えば、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、トピラメート、フェニトイン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、ケタミン、デキストロメトルファン）、局所リドカイン（湿疹性神経痛後用）、および三環系抗うつ剤（例えば、フルオキセチン、セルトラリン、およびアミトリプチリン）によっても治療されている。
【０００５】
尿失禁（「ＵＩ」）は、一般に膀胱排尿筋の不安定によって引き起こされる抑制できない排尿である。ＵＩは、医療の場および一般社会のいずれにおいても、あらゆる年齢およびあらゆる身体的健康レベルの人々に影響を及ぼす。生理的膀胱収縮は、主に膀胱平滑筋における神経節後ムスカリン受容体部位のアセチルコリン誘発刺激に起因する。ＵＩの治療は、膀胱排尿筋過活動の制御に役立つ膀胱弛緩特性を有する薬剤の投与を含む。
ＵＩに対する既存の市販薬による治療は、すべてのクラスのＵＩ患者において完全な成功には至っておらず、重大な有害な副作用を伴わない治療は行われていない。
【０００６】
潰瘍の治療は通常、攻撃的因子の減少または阻害を含む。例えば、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カルシウムなどの制酸剤を使用して胃酸を中和することができる。しかしながら、制酸剤はアルカリ血症を引き起こし、悪心、頭痛、および脱力感をもたらしうる。また、制酸剤は、他の薬剤の血流への吸収を妨げ、下痢を引き起こしうる。
【０００７】
Ｈ２アンタゴニスト、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンも潰瘍の治療に使用されている。Ｈ２アンタゴニストは、胃および十二指腸内のヒスタミンおよび他のＨ２アゴニストによって誘発される胃酸および消化酵素分泌を減少させることによって潰瘍の治癒を促進する。しかしながら、Ｈ２アンタゴニストは、男性の乳房隆起やインポテンツ、および精神的変化（特に、高齢者の）、頭痛、眩暈、悪心、筋肉痛、下痢、発疹、および発熱を引き起こしうる。
【０００８】
Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤、例えばオメプラゾールおよびランソプラゾールも潰瘍の治療に使用されている。Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤は、酸を分泌する胃によって使用される酵素の産生を抑制する。Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤と関係した副作用としては、悪心、下痢、腹部疝痛、頭痛、眩暈、傾眠、皮膚発疹、およびアミノトランスフェラーゼの血漿活性の一時的上昇が挙げられる。
炎症性腸疾患（「ＩＢＤ」）は、腸が炎症を起こす慢性疾患であり、しばしば反復する痙攣性の腹痛および下痢を引き起こす慢性疾患である。２種類のＩＢＤとして、クローン病と潰瘍性大腸炎が挙げられる。
【０００９】
局所腸炎、肉芽腫性回腸炎、および回結腸炎を含みうるクローン病は、腸壁の慢性炎症である。クローン病は、男女で同等に発生し、東欧系のユダヤ人においてより一般的である。クローン病の大部分の症例は、３０歳以前に発症し、大半は１４〜２４歳に発症する。この疾患は通常、腸壁の全層に影響を及ぼす。一般に、この疾患は小腸（回腸）および大腸の下部に影響を及ぼすが、消化管の一部にも発生しうる。
【００１０】
激しい腹痛および下痢は、クローン病と関連した副作用であり、抗コリン薬、ジフェノキシレート、ロペラミド、脱臭アヘンチンキ、またはコデインによって緩和されうる。
クローン病は腸の閉塞を引き起こし、または膿瘍もしくは瘻孔が治癒しない場合、腸の患部を除去するために外科手術が必要となりうる。しかしながら、外科手術は、疾患を治癒させることがなく、腸が再結合されると炎症が再発する傾向がある。症例のほぼ半数においては、２度目の外科手術が必要である。バーコウ（Ｂｅｒｋｏｗ）ら、「クローン病」、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ５２８−５３０頁（１９９７年）。
【００１１】
潰瘍性大腸炎は、大腸が炎症を起こし、潰瘍が生じる慢性疾患であり、出血性下痢、激しい腹痛、および発熱の症状をもたらす。潰瘍性大腸炎は通常、１５〜３０歳で発症するが、一部の患者は最初の発作が５０〜７０歳に起こる。クローン病とは異なり、潰瘍性大腸炎は決して小腸に影響を及ぼさず、腸の全層に影響を及ぼすことはない。この疾患は通常、直腸およびＳ状結腸で開始し、最終的に部分的または完全に大腸を通じて広がる。潰瘍性大腸炎の原因は不明である。
【００１２】
潰瘍性大腸炎の治療は、炎症を制御し、症状を軽減し、かつ喪失された体液および栄養を補充するように指示される。抗コリン薬および低用量のジフェノキシレートまたはロペラミドが、軽度の下痢の治療に投与される。さらに強度の下痢には、高用量のジフェノキシレートもしくはロペラミド、または脱臭アヘンチンキまたはコデインが投与される。
【００１３】
過敏性腸症候群（「ＩＢＳ」）は、全胃腸管の運動性の疾患であり、腹痛、便秘、および／または下痢を引き起こす。ＩＢＳの女性患者は、男性患者の３倍以上である。ＩＢＳにおいては、ストレス、食事制限、薬剤、ホルモン、または刺激剤等の刺激が、胃腸管を異常に収縮させうる。ＩＢＳの症状の発現中、胃腸管の収縮はより強く、かつ頻繁になり、結果として小腸を通じて食物および糞便の急速な通過が生じ、しばしば下痢をもたらす。激しい腹痛は、大腸の強い収縮および大腸における疼痛受容体の感度上昇に起因する。
【００１４】
ＩＢＳの治療は、典型的に、ＩＢＳ患者の食事の改善を含む。しばしば、ＩＢＳ患者は、豆、キャベツ、ソルビトール、およびフルクトースを避けることが推奨される。低脂肪、高繊維食も一部のＩＢＳ患者に役立ちうる。定期的な身体運動も胃腸管の適切な機能を維持する助けになりうる。胃腸管の機能を遅くするプロパンテリンなどの薬剤は、一般にＩＢＳの治療に有効ではない。抗下痢薬、例えばジフェノキシレートおよびロペラミドは、下痢に役立つ。バーコウ（Ｂｅｒｋｏｗ）ら、「過敏性腸症候群」、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ５２５−５２６頁（１９９７年）。
【００１５】
国際公開番号ＷＯ９８／３１６７７には、抗うつ剤として有用な環状アミン由来の芳香族アミンが記載されている。
アーマッド（Ａｈｍａｄ）らの米国特許第７，３２６，７０５号および国際公開番号ＷＯ０１／０２７１０７には、ナトリウム／プロトン交換の阻害剤であるヘテロ環状化合物が記載されている。
ユーイング（Ｅｗｉｎｇ）らの米国特許第７，６１２，０７５号および国際公開番号ＷＯ９９／３７３０４には、Ｘａ因子の阻害に有用な置換オキソアザへテロ環状化合物が記載されている。
【００１６】
アンソニー（Ａｎｔｈｏｎｙ）らの米国特許第６，２４８，７５６号および国際公開番号ＷＯ９７／３８６６５には、ファルネシルトランスフェラーゼ（Ｆｔａｓｅ）を阻害するピペリジン含有化合物が記載されている。
国際公開番号ＷＯ９７／２８１４０には、５−ＨＴ１Ｄｂ受容体アンタゴニストとして有用な１−（ピペラジン−１−イル）アリール（オキシ／アミノ）カルボニル−４−アリール−ピペリジン由来のピペリジン化合物が記載されている。
アンソニー（Ａｎｔｈｏｎｙ）らの米国特許第５，８９１，８８９号には、ファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤として、および腫瘍遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化に有用な置換ピペリジン含有化合物が記載されている。
【００１７】
コック（Ｃｏｏｋ）らの米国特許第６，１５０，１２９号には、抗生物質として有用な二窒素へテロ環が記載されている。
キュザック（Ｃｕｓａｃｋ）らの米国特許第７，０９１，２２７号および国際公開番号ＷＯ０１／５７００８には、セリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼの阻害剤として有用な２−ベンゾチアゾリルウレア誘導体が記載されている。
バクサヴァッチャラム（Ｂａｋｔｈａｖａｔｃｈａｌａｍ）らの米国特許第６，７２３，７３０号および国際公開番号ＷＯ０２／０８２２１には、慢性および急性の疼痛疾患、掻痒ならびに尿失禁の治療に有用なアリールピペラジン化合物が記載されている。
チュ−モーヤー（Ｃｈｕ−Ｍｏｙｅｒ）らの米国特許第６，４１４，１４９号および国際公開番号ＷＯ００／５９５１０には、ソルビトール脱水素酵素阻害剤として有用なアミノピリミジンが記載されている。
【００１８】
イワオカ（Ｉｗａｏｋａ）らの日本出願番号１１−１９９５７３号には、腸管神経系の神経５ＨＴ３受容体アゴニストであり、消化管疾患および膵機能不全の治療に有用なベンゾチアゾール誘導体が記載されている。
Ｍ．チュ−モーヤー（Ｍ．Ｃｈｕ−Ｍｏｙｅｒ）らによる、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：５１１−５２８頁（２００２年）には、ソルビトール脱水素酵素阻害剤として有用なヘテロ環−置換型ピペラジノ−ピリミジンが記載されている。
Ｂ．Ｇ．．ハドゥセ（Ｂ．Ｇ．Ｋｈａｄｓｅ）らによる、Ｂｕｌｌ．Ｈａｆｆ．Ｉｎｓｔ．１（３）：２７−３２頁（１９７５年）には、駆虫薬として有用な２−（Ｎ４置換型−Ｎ１−ピペラジニル）ピリド（３，２−ｄ）チアゾール、および５−ニトロ−２−（Ｎ４−置換型−Ｎ１−ピペラジニル）ベンズチアゾールが記載されている。
【００１９】
米国特許出願公開番号ＵＳ２００４／００４４００３、国際公開番号ＷＯ２００３／０６６５９５、米国特許出願公開番号ＵＳ２００４／０００６０９１、国際公開番号ＷＯ２００３／０７４５２０、米国特許出願公開番号ＵＳ２００４／０１０６６２５、国際公開番号ＷＯ２００４／００２９８３、米国特許出願公開番号ＵＳ２００４／０２３５８５３、国際公開番号ＷＯ２００４／０１１４４１、米国特許出願公開番号．ＵＳ２００５／００５９６７１、国際公開番号ＷＯ２００４／０２９０３１、米国特許出願公開番号ＵＳ２００４／０１８６１１１、国際公開番号ＷＯ２００４／０５８７５４、米国特許出願公開番号ＵＳ２００６／０１９９８２４、国際公開番号ＷＯ２００５／００９９８７、米国特許出願公開番号ＵＳ２００６／０１２８７１７およびＵＳ２００６０２５８６６９、国際公開番号ＷＯ２００５／００９９８８、ＷＯ２００５／００４８６６、ＷＯ２００５／０１２２８７、ＷＯ２００５／０３０７６６、ＷＯ２００５／０３０７５３、ＷＯ２００５／０６６１３０、およびＷＯ２００７／０６９７７３、米国特許出願公開番号ＵＳ２００９／０１７０８６８、ＵＳ２００９／０１７０８６７、およびＵＳＵＳ２００９／０１７６７９６、国際公開番号ＷＯ２００８／１３２６００、ＷＯ２００８／１３３９７３、およびＷＯ２００４／０３５５４９には、それぞれ疼痛の治療に有用な化合物が記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようする課題】
【００２０】
しかしながら、当該技術分野では、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳを治療または予防するために有用な新薬について、明らかな必要性が残されている。本出願の第２節におけるいずれの文献の引用も、このような文献が本出願に対する従来技術であることを承認したとは解釈されるべきではない。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
［発明の開示］
本発明は、以下を提供する。
１）
式Ｉ：
【化１】
0005876423.tif 000002
（式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮ、またはＮ−ＯＲ７であり；
ＷはＮまたはＣであり；
破線は結合の存在または非存在を表し、
破線が結合として存在して二重結合の１つの結合を形成するとき、またはＷがＮのとき、Ｒ４は存在せず、
その他の場合にはＲ４は−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）２、−Ｃ（ハロ）３、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−ＮＯ２であり；
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、または−ＯＣＨ２（ハロ）であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、または−フェニルであり、
【００２２】
Ｒ３はそれぞれ独立して
（ａ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２であり；または、
（ｂ）２つのＲ３基は一緒になって＝Ｏを形成し；または、
（ｃ）２つのＲ３基は一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成し、それは非置換もしくは１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ１３基で置換され、（Ｃ２−Ｃ６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−を包含してもよく；または、
（ｄ）２つのＲ３基は一緒になって
【化２】
0005876423.tif 000003
Ｒａは−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）２−ＯＲｃ、−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、または−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒｂは：
（ａ）−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（３〜７員）ヘテロ環、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、もしくは−Ｎ（Ｒｃ）−（３〜７員）ヘテロ環であり、それぞれの−（３〜７員）ヘテロ環もしくは−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは非置換もしくは１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ１３基で置換され；または、
（ｂ）−フェニル、−（５または６員）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒｃ）−フェニル、もしくは−Ｎ（Ｒｃ）−（５〜１０員）ヘテロアリールであり、それぞれは非置換もしくは１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ１３基で置換され；
Ｒｃはそれぞれ独立して−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
【００２３】
Ｒ５は−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり；
【化３】
0005876423.tif 000004
であり；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−フェニル、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ハロ、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、もしくは−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１３であるか、またはＺ１およびＺ２基は一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｎ−ＯＲ１３を形成し；
Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立して−ＯＲ１２または−Ｎ（Ｒ１２）２であり；
Ｚ５は−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または−フェニルであり；
【００２４】
Ａｒ２は
【化４】
0005876423.tif 000005
であり；
Ｒ９はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−（３〜７員）ヘテロ環、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）ハロアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）ハロアルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝ＮＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３ＯＲ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｏ（ＣＨ２）ｂＯＲ１３、−Ｏ（ＣＨ２）ｂＳＲ１３、−Ｏ（ＣＨ２）ｂＮ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｂＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｂＳＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｂＮ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２−（３〜７員）ヘテロ環、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２であり、それぞれの−フェニル、−（３〜７員）ヘテロ環、または−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは非置換または１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ１３基で置換され；
【００２５】
Ｒ１０はそれぞれ独立して：
（ａ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、もしくは−フェニルであり、それぞれは非置換もしくは１もしくは２つの独立して選択される−ＯＨ基で置換され；
（ｂ）−ＣＨ２ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２Ｃ（ハロ）３、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝ＮＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３ＯＲ１３、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３であり；または
（ｃ）隣接した炭素原子上の２つのＲ１０基は一緒になって（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンジオキシ架橋を形成し、それぞれは非置換もしくは１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ１３基で置換され；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３はそれぞれ独立してＣ、Ｎ、またはＯであり；
ここで、Ｙ１、Ｙ２、またはＹ３の１つのみがＯであってもよく；Ｙ１、Ｙ２、またはＹ３の２つ以下がＮであってもよく；ＮであるＹ１、Ｙ２、およびＹ３のそれぞれに対し、Ｎは１つのＲ１４基に結合しており；およびＣであるＹ１、Ｙ２、およびＹ３のそれぞれに対し、Ｃは２つのＲ５基に結合しており；ただし、全てのＹ１、Ｙ２、およびＹ３に置換した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、合計２つ以下であることを条件とし；
ＹａおよびＹｂはそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロ、もしくは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＹａおよびＹｂ，はそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜８員炭素環を形成し；
【００２６】
Ｅは＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ７）２、＝ＣＨ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｎ（Ｒ７）２、または＝Ｎ−ＯＲ５であり；
Ｒ７はそれぞれ独立して−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２であり；
Ｒ１３はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり；
【００２７】
Ｒ１４はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、
【化５】
0005876423.tif 000006
であり；
Ｒ１５はＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、または−（３〜７員）ヘテロ環であり；
【００２８】
ハロはそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
ｎは０、１、または２の整数であり；
ｐは０または１の整数であり；
ｍは０、１、または２の整数であり；
ｋは１または２の整数であり；
ｑは０、１、２、３、または４の整数であり；
ｓは０、１、２、３、４、または５の整数であり；
ｔは０、１、２、または３の整数であり；
ｕは０、１、２または３の整数であり；
ｂはそれぞれ独立して１または２であり；かつ
ｃは０、１、または２の整数である。）
で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００２９】
１’）
式Ｉ’：
【化６】
0005876423.tif 000007
（式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮ、またはＮ−ＯＲ７であり；
ＷはＮまたはＣであり；
破線は結合の存在または非存在を表し、
破線が結合として存在して二重結合の１つの結合を形成するとき、またはＷがＮのとき、Ｒ４は存在せず、
その他の場合にはＲ４は−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）２、−Ｃ（ハロ）３、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または−ＮＯ２であり；
Ｒ１は−Ｈ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、または−ＯＣＨ２（ハロ）であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、または−フェニルであり、
【００３０】
Ｒ３はそれぞれ独立して
（ａ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２であり；または
（ｂ）２つのＲ３基は一緒になって＝Ｏを形成し；または、
（ｃ）２つのＲ３基は一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成し、それは非置換もしくは１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ１０基で置換され、（Ｃ２−Ｃ６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−を包含してもよく；または、
（ｄ）２つのＲ３基は一緒になって
【化７】
0005876423.tif 000008
Ｒａは−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）２−ＯＲｃ、−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、または−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒｂは
（ａ）−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（３〜７員）ヘテロ環、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、もしくは−Ｎ（Ｒｃ）−（３〜７員）ヘテロ環であり、それぞれの−（３〜７員）ヘテロ環もしくは−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは非置換もしくは１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ１３基で置換され；または、
（ｂ）−フェニル、−（５または６員）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒｃ）−フェニル、もしくは−Ｎ（Ｒｃ）−（５〜１０員）ヘテロアリールであり、それぞれは非置換もしくは１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ１３基で置換され；
【００３１】
Ｒｃはそれぞれ独立して−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ５は−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり；
【化８】
0005876423.tif 000009
であり；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−フェニル、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ハロ、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、もしくは−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１３であるか、またはＺ１およびＺ２基は一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｎ−ＯＲ１３を形成し；
Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立して−ＯＲ１２または−Ｎ（Ｒ１２）２であり；
Ｚ５は−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または−フェニルであり；
【００３２】
Ａｒ２は
【化９】
0005876423.tif 000010
であり；
Ｒ９はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−（３−〜７員）ヘテロ環、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）ハロアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）ハロアルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝ＮＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３ＯＲ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｏ（ＣＨ２）ｂＯＲ１３、−Ｏ（ＣＨ２）ｂＳＲ１３、−Ｏ（ＣＨ２）ｂＮ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｂＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｂＳＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｂＮ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２−（３〜７員）ヘテロ環、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２であり、それぞれの−フェニル、−（３〜７員）ヘテロ環、または−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは非置換または１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ１３基で置換され；
【００３３】
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して
（ａ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、もしくは−フェニルであり、それぞれは非置換もしくは１もしくは２つの−ＯＨ基で置換され；または
（ｂ）−Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２Ｃ（ハロ）３、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝ＮＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３ＯＲ１３、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３はそれぞれ独立してＣ、Ｎ、またはＯであり；
ここで、Ｙ１、Ｙ２、またはＹ３の１つのみがＯであってもよく；Ｙ１、Ｙ２、またはＹ３の２つ以下がＮであってもよく；ＮであるＹ１、Ｙ２、およびＹ３のそれぞれに対し、Ｎは１つのＲ１４基に結合しており；およびＣであるＹ１、Ｙ２、およびＹ３のそれぞれに対し、Ｃは２つのＲ５基に結合しており；ただし、全てのＹ１、Ｙ２、およびＹ３に置換した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、合計２つ以下であることを条件とし；
ＹａおよびＹｂはそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロ、もしくは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＹａおよびＹｂはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜８員炭素環を形成し；
【００３４】
Ｅは＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ７）２、＝ＣＨ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｎ（Ｒ７）２、または＝Ｎ−ＯＲ５であり；
Ｒ７はそれぞれ独立して−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２であり；
Ｒ１３はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり；
【００３５】
Ｒ１４はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、
【化１０】
0005876423.tif 000011
であり；
Ｒ１５はＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、または−（３〜７員）ヘテロ環であり；
【００３６】
ハロはそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
ｎは０、１、または２の整数であり；
ｐは０または１の整数であり；
ｍは０、１、または２の整数であり；
ｋは１または２の整数であり；
ｑは０、１、２、３、または４の整数であり；
ｓは０、１、２、３、４、または５の整数であり；
ｔは０、１、２、または３の整数であり；
ｂはそれぞれ独立して１または２であり；かつ
ｃは０、１、または２の整数である。）
で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００３７】
２）
【化１１】
0005876423.tif 000012
であり；かつ
Ｚ１ａおよびＺ２ａはそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−フェニル、−ハロまたは−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである、１）もしくは１’）記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００３８】
３）
【化１２】
0005876423.tif 000013
であり；かつ
Ｚ１ａおよびＺ２ａはそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−フェニル、−ハロまたは−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである、１）、１’）もしくは２）記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００３９】
４）
Ｚ１が−Ｈ、−ＯＲ１２、または−ハロであり、Ｚ２、Ｚ１ａおよびＺ２ａがそれぞれ独立して−Ｈまたは−ハロであり、Ｚ３およびＺ４がそれぞれ独立して−ＯＲ１２であり、かつＺ５が−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、１）、１’）および２）〜３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００４０】
５）
Ｚ１が−Ｈ、−ＯＨ、または−ハロであり、Ｚ２、Ｚ１ａおよびＺ２ａがそれぞれ独立して−Ｈまたは−ハロであり、Ｚ３およびＺ４が−ＯＨであり、かつＺ５が−Ｈまたは−ＣＨ３である、１）、１’）および２）〜４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００４１】
６）
【化１３】
0005876423.tif 000014
である、１）、１’）および２）〜５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００４２】
７）
【化１４】
0005876423.tif 000015
である、１）、１’）および２）〜６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００４３】
８）
【化１５】
0005876423.tif 000016
である、１）、１’）および２）〜６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００４４】
９）
【化１６】
0005876423.tif 000017
である、１）、１’）および２）〜６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００４５】
１０）
【化１７】
0005876423.tif 000018
である、１）、１’）および２）〜６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００４６】
１１）
【化１８】
0005876423.tif 000019
である、１）、１’）および２）〜５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００４７】
１２）
Ｒ１が−ＣＨ３、−ハロ、または−Ｃ（ハロ）３である、１）、１’）および２）〜１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００４８】
１３）
ＸがＯである、１）、１’）および２）〜１２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００４９】
１４）
ＷがＣであり、かつ破線が結合の非存在を表す、１）、１’）および２）〜１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００５０】
１５）
Ｒ４が−ハロである、１）、１’）および２）〜１４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００５１】
１６）
ＷがＣであり、かつ破線が結合として存在して二重結合の１つの結合を形成する、１）、１’）および２）〜１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００５２】
１７）
ＷがＮであり、かつ破線が結合の非存在を表す、１）、１’）および２）〜１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００５３】
１８）
Ａｒ２が、
【化１９】
0005876423.tif 000020
である、１）、１’）および２）〜１７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００５４】
１９）
Ａｒ２が、
【化２０】
0005876423.tif 000021
である、１）、１’）および２）〜１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００５５】
２０）
Ａｒ２が、
【化２１】
0005876423.tif 000022
である、１）、１’）および２）〜１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００５６】
２１）
Ａｒ２が、
【化２２】
0005876423.tif 000023
である、１）、１’）および２）〜１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００５７】
２２）
ｓ、ｑまたはｕが１または２である、１）、１’）および２）〜２１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００５８】
２３）
Ｒ９がそれぞれ独立して−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣ（ハロ）３、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ハロ）３から選択される、１）、１’）、２）〜２０）および２２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００５９】
２４）
Ｒ９がそれぞれ独立して−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣ（ハロ）３から選択される、１）、１’）、２）〜２０）、２２）および２３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００６０】
２５）
ｕが０、１または２の整数であり、
Ｒ１０がそれぞれ独立して−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（ハロ）３、−ＳＣ（ハロ）３および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ハロ）３から選択される、または隣接した炭素原子上の２つのＲ１０基が一緒になって−Ｏ−Ｃ（ハロ）２−Ｏ−架橋を形成する、１）、１’）、２）〜１８）、２１）および２２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００６１】
２６）
Ａｒ２が、
【化２３】
0005876423.tif 000024
である、１）、１’）、２）〜２５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００６２】
２７）
Ａｒ２が、
【化２４】
0005876423.tif 000025
である、１）、１’）、２）〜２５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００６３】
２８）
Ａｒ２が、
【化２５】
0005876423.tif 000026
であり、
Ｒ９ａが−Ｃ（ハロ）３または−ＯＣ（ハロ）３であり、Ｒ９ｂが−Ｈ、−ハロ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、かつＲ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロ、および−ＣＨ３から選択される、１）、１’）、２）〜２５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００６４】
２９）
ｎまたはｐが０である、１）、１’）、２）〜２８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００６５】
３０）
ｍが０、１または２であり、
Ｒ３が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または２つのＲ３基が一緒になって、ピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の２位および６位を連結した−ＣＨ２ＣＨ２−架橋を形成する、１）、１’）、２）〜２９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００６６】
３１）
【化２６】
0005876423.tif 000027
である、１）、１’）、２）〜１５）、１９）〜３０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００６７】
３２）
ｋが１である、１）、１’）、２）〜３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００６８】
３３）
ｎが０である、１）、１’）、２）〜３２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００６９】
３４）
ｓまたはｑが１または２である、１）、１’）、２）〜３３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００７０】
３５）
ｕが１である、１）、１’）、２）〜３３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００７１】
３６）
式ＩＩ：
【化２７】
0005876423.tif 000028
式中、Ｒ１は−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、または−ＣＨ２（ハロ）であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２であるか、または２つのＲ３基は一緒になって、ピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の２位および６位を連結した−ＣＨ２ＣＨ２−架橋を形成し；
Ｚ１は−Ｈ、−ＯＨ、もしくは−ハロであり；かつ
Ｚ２は−Ｈもしくは−ハロであるか；
またはＺ１およびＺ２基は一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｎ−ＯＲ１３を形成し；
Ｚ５は−Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
【００７２】
Ａｒ２は
【化２８】
0005876423.tif 000029
であり；
Ｒ８はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ９ａは−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシであり；
Ｒ９ｂは−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ１３はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり；
ハロはそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；かつ
ｍは０、１、または２の整数である。）
で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００７３】
３７）
式ＩＩＩ：
【化２９】
0005876423.tif 000030
（式中、Ｒ１は−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、または−ＣＨ２（ハロ）であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２であるか、または２つのＲ３基は一緒になって、ピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の２位および６位を連結した−ＣＨ２ＣＨ２−架橋を形成し；
Ｚ１は−Ｈ、−ＯＨ、もしくは−ハロであり；かつ
Ｚ２は−Ｈもしくは−ハロであるか；
またはＺ１およびＺ２基は一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｎ−ＯＲ１３を形成し；
Ｚ５は−Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
【００７４】
Ａｒ２は
【化３０】
0005876423.tif 000031
であり；
Ｒ８はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ９ａは−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシであり；
Ｒ９ｂは−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ１３はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり；
ハロはそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；かつ
ｍは０、１、または２の整数である。）
で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００７５】
３８）
式ＩＶ：
【化３１】
0005876423.tif 000032
（式中、Ｒ４は−ハロであり；
Ｒ１は−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、または−ＣＨ２（ハロ）であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２であるか、または２つのＲ３基は一緒になって、ピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の２位および６位を連結した−ＣＨ２ＣＨ２−架橋を形成し；
Ｚ１は−Ｈ、−ＯＨ、もしくは−ハロであり；かつ
Ｚ２は−Ｈ、もしくは−ハロであるか；
またはＺ１およびＺ２基は一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｎ−ＯＲ１３を形成し；
Ｚ５は−Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
【００７６】
Ａｒ２は
【化３２】
0005876423.tif 000033
であり；
Ｒ８はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ９ａは−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシであり；
Ｒ９ｂは−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ１３はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり；
ハロはそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；かつ
ｍは０、１、または２の整数である。）
で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００７７】
３９）
式Ｖ：
【化３３】
0005876423.tif 000034
（式中、Ｒ４は−ハロであり；
Ｒ１は−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、または−ＣＨ２（ハロ）であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２であるか、または２つのＲ３基は一緒になって、ピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の２位および６位を連結した−ＣＨ２ＣＨ２−架橋を形成し；
Ｚ１は−Ｈ、−ＯＨ、もしくは−ハロであり；かつ
Ｚ２は−Ｈもしくは−ハロであるか；
またはＺ１およびＺ２基は一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｎ−ＯＲ１３を形成し；
Ｚ５は−Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
【００７８】
Ａｒ２は
【化３４】
0005876423.tif 000035
であり；
Ｒ８はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ９ａは−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシであり；
Ｒ９ｂは−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ１３はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり；
ハロはそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；かつ
ｍは０、１、または２の整数である。）
で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００７９】
４０）
式ＶＩ：
【化３５】
0005876423.tif 000036
（式中、Ｒ１は−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、または−ＣＨ２（ハロ）であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２であるか、または２つのＲ３基は一緒になって、ピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の２位および６位を連結した−ＣＨ２ＣＨ２−架橋を形成し；
Ｚ１は−Ｈ、−ＯＨ、もしくは−ハロであり；かつ
Ｚ２は−Ｈ、もしくは−ハロであるか；
またはＺ１およびＺ２基は一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｎ−ＯＲ１３を形成し；
Ｚ５は−Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
【００８０】
ｒ２は
【化３６】
0005876423.tif 000037
であり；
Ｒ８はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ９ａは−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシであり；
Ｒ９ｂは−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ１３はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり；
ハロはそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；かつ
ｍは０、１、または２の整数である。）
で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００８１】
４１）
式ＶＩＩ：
【化３７】
0005876423.tif 000038
（式中、Ｒ１は−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、または−ＣＨ２（ハロ）であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２であるか、または２つのＲ３基は一緒になって、ピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の２位および６位を連結した−ＣＨ２ＣＨ２−架橋を形成し；
Ｚ１は−Ｈ、−ＯＨ、もしくは−ハロであり；かつ
Ｚ２は−Ｈもしくは−ハロであるか；
またはＺ１およびＺ２基は一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｎ−ＯＲ１３を形成し；
Ｚ５は−Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
【００８２】
Ａｒ２は
【化３８】
0005876423.tif 000039
であり；
Ｒ８はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ９ａは−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシであり；
Ｒ９ｂは−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ１３はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり；
ハロはそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；かつ
ｍは０、１、または２の整数である。）
で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００８３】
４２）
式ＶＩＩＩ：
【化３９】
0005876423.tif 000040
（式中、Ｒ１は−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、または−ＣＨ２（ハロ）であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２であるか、または２つのＲ３基は一緒になって、ピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の２位および６位を連結した−ＣＨ２ＣＨ２−架橋を形成し；
Ｚ１は−Ｈ、−ＯＨ、もしくは−ハロであり；かつ
Ｚ２、Ｚ１ａおよびＺ２ａはそれぞれ独立して−Ｈもしくは−ハロであり；
またはＺ１およびＺ２基は一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｎ−ＯＲ１３を形成し；
Ｚ５は−Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
【００８４】
Ａｒ２は
【化４０】
0005876423.tif 000041
であり；
Ｒ８はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ９ａは−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシであり；
Ｒ９ｂは−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ１３はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり；
ハロはそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；かつ
ｍは０、１、または２の整数である。）
で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００８５】
４３）
式ＩＸ：
【化４１】
0005876423.tif 000042
（式中、Ｒ１は−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、または−ＣＨ２（ハロ）であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２であるか、または２つのＲ３基は一緒になって、ピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の２位および６位を連結した−ＣＨ２ＣＨ２−架橋を形成し；
Ｚ１は−Ｈ、−ＯＨ、もしくは−ハロであり；かつ
Ｚ２、Ｚ１ａおよびＺ２ａはそれぞれ独立して−Ｈもしくは−ハロであり；
またはＺ１およびＺ２基は一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｎ−ＯＲ１３を形成し；
Ｚ５は−Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
【００８６】
Ａｒ２は
【化４２】
0005876423.tif 000043
であり；
Ｒ８はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ９ａは−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシであり；
Ｒ９ｂは−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ１３はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり；
ハロはそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；かつ
ｍは０、１、または２の整数である。）
で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００８７】
４４）
式Ｘ：
【化４３】
0005876423.tif 000044
（式中、Ｒ４は−ハロであり；
Ｒ１は−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、または−ＣＨ２（ハロ）であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２であるか、または２つのＲ３基は一緒になって、ピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の２位および６位を連結した−ＣＨ２ＣＨ２−架橋を形成し；
Ｚ１は−Ｈ、−ＯＨ、もしくは−ハロであり；かつ
Ｚ２、Ｚ１ａおよびＺ２ａはそれぞれ独立して−Ｈもしくは−ハロであり；
またはＺ１およびＺ２基は一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｎ−ＯＲ１３を形成し；
Ｚ５は−Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
【００８８】
Ａｒ２は
【化４４】
0005876423.tif 000045
であり；
Ｒ８はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ９ａは−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシであり；
Ｒ９ｂは−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ１３はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり；
ハロはそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；かつ
ｍは０、１、または２の整数である。）
で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００８９】
４５）
製薬上許容される誘導体が、製薬上許容される塩である、１）、１’）、２）〜４４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００９０】
４６）
１）、１’）、２）〜４５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する組成物。
【００９１】
４７）
１）、１’）、２）〜４５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する、動物の疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳ（それぞれが「疾患」である）を治療または予防するための組成物。
【００９２】
４８）
１）、１’）、２）〜４５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する、ＴＲＩＰＶ１の機能を阻害するための組成物。
【００９３】
４９）
１）、１’）、２）〜４５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体の有効量を、それを必要とする動物へ投与することからなる、動物の疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを、治療または予防する方法。
【００９４】
５０）
１）、１’）、２）〜４５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体の有効量を、ＴＲＰＶ１を発現することができる細胞と接触させることからなる、細胞内におけるＴＲＰＶ１の機能を阻害する方法。
【００９５】
５１）
動物の疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳの治療または予防に使用するための、１）、１’）、２）〜４５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００９６】
５２）
ＴＲＰＶ１の機能の阻害に使用するための、１）、１’）、２）〜４５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【００９７】
本発明は「疾患」の治療および／または予防のための医薬を製造するための式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体の使用に関する。
本発明はさらに、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体、および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する工程からなる、組成物を調製する方法にも関する。
本発明はさらに、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体の有効量を含有する容器からなるキットにも関する。
【００９８】
式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体はｐＨ  ６．８またはｐＨ  １．２のどちらかの水溶液中で高い溶解性を示し、ＴＲＰＶ１受容体に対し極めて強力な作用を有し、優れたバイオアベイラビリティを有し、高い治療指数を有し、および疼痛の治療に対し動物において大いに有効であると考えられる。
【００９９】
本発明は、本発明の非限定的な実施形態を例示することを目的としている、以下の詳細な記載や実施例を参照することによってより完全に理解される。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】図１は、異なるアゴニスト溶液で処理した、９６−ウェルプレート（アゴニストプレート）。示された通り、異なる硫酸（Ｈ２ＳＯ４）濃度（示された通り１５．０  ｍＭから１８  ｍＭまで）の、７種類の異なる硫酸溶液、またはアゴニスト溶液をｐＨアッセイに利用した。Ａ列のウェルでは、計量したバッファーのみ使用された。アゴニスト溶液を１：４で希釈した後の、各列のウェル中の硫酸の最終濃度を、各列の丸括弧内に示す。
【０１０１】
【図２】図２は、ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞におけるｐＨ依存的なＣａ２＋反応。Ｆｕｒａ−２  ＡＭ蛍光発光によって測定された、ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞へのＣａ２＋流入を、各長方形領域内のグラフに示す。そのグラフは、アゴニスト溶液の滴下開始からの時間の蛍光強度を表している。各長方形領域は、９６−ウェルプレートの１ウェル内で実施された１つの実験を表している。各列は、同じ最終硫酸濃度で実施された６つの実験を表している；最終硫酸濃度は左に示されている。実際のｐＨ値は、実験後に測定され、グラフの上部に示されている。アンタゴニストは、細胞培地に加えなかった。３．２および３．３  ｍＭの最終硫酸濃度は、適当な反応をもたらし、続くアッセイ用に選抜された。それらの最終硫酸濃度は、１６．０  ｍＭまたは１６．５  ｍＭのそれぞれの硫酸濃度のアゴニスト溶液の１：４希釈により得られた。（図１参照）
【０１０２】
【図３】図３は、（Ａ）２種の異なる硫酸濃度で処理した９６−ウェルプレート。カラム１から６中のウェルは同一の最終硫酸濃度であり；カラム７から１２中のウェルは異なる最終硫酸濃度である。その最終硫酸濃度は、それぞれＸ  ｍＭおよび（Ｘ＋０．５）  ｍＭの硫酸濃度の２種の異なるアゴニスト溶液の１：４希釈によって得られた。プロトコール２のセクション２に記載された試験では、Ｘは１６  ｍＭであると定められた。（Ｂ）異なる試験化合物、またはアンタゴニストのｎＭで示される濃度で処理した９６−ウェルプレート。９６−ウェルプレートにつき、一種類のみの試験化合物を用いた。２種の異なる硫酸濃度を使用してから（カラム１から６対カラム７から１２）、試験化合物濃度およびアゴニスト溶液の各組み合わせに対し、７つのウェルを試験した（例えば、試験化合物濃度０．９７７  ｎＭおよび硫酸溶液Ｘ  ｍＭで処理したアゴニスト溶液に対して、ウェルＡ１、Ｂ１、Ｃ１、Ｅ１、Ｆ１、Ｇ１、およびＨ１を試験した）。最大Ｃａ２＋反応を測定するために、Ｄ列のウェルにアンタゴニストを入れなかった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０３】
本発明は、式Ｉ：
【化４５】
0005876423.tif 000046
（式中、破線、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対する上記の定義と同様である。）
で示される化合物、またはその製薬上許容される誘導体を包含する。
【０１０４】
式Ｉのいくつかの実施形態を以下に示す。
一実施形態において、式Ｉの化合物はその製薬上許容される誘導体である。
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の製薬上許容される塩である。
他の実施形態において、Ａｒ１はピリジル基である。
他の実施形態において、Ａｒ１はピリミジニル基である。
他の実施形態において、Ａｒ１はピラジニル基である。
他の実施形態において、Ａｒ１はピリダジニル基である。
他の実施形態において、Ａｒ１はフェニル基である。
他の実施形態において、ＷはＮであり、かつＲ４は存在しない。
他の実施形態において、ＷはＣであり、破線が結合として存在して二重結合の１つの結合を形成し、かつＲ４は存在しない。
他の実施形態において、ＷはＣであり、破線が結合の非存在を表し、かつＲ４は存在する。
【０１０５】
他の実施形態において、Ｒ４は−ＯＨである。
他の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＦ３である。
他の実施形態において、Ｒ４は−ハロである。
他の実施形態において、Ｒ４は−Ｆである。
他の実施形態において、Ｒ４は−Ｃｌである。
他の実施形態において、Ｒ４は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
他の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ３である。
他の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨである。
他の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ２Ｃｌである。
他の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ２Ｂｒである。
他の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ２Ｉである。
他の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ２Ｆである。
他の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ（ハロ）２である。
他の実施形態において、Ｒ４は−ＣＦ３である。
他の実施形態において、Ｒ４は−ＮＯ２である。
他の実施形態において、Ｒ４は−ＯＲ７である。
他の実施形態において、Ｒ４は−ＳＲ７である。
他の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である。
他の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７である。
他の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
他の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｈである。
他の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７である。
他の実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。
他の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ７である。
他の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８である。
他の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。
【０１０６】
他の実施形態において、ＸはＯである。
他の実施形態において、ＸはＳである。
他の実施形態において、ＸはＮ−ＣＮである。
他の実施形態において、ＸはＮ−ＯＲ７である。
他の実施形態において、ＸはＮ−ＯＨである。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化４６】
0005876423.tif 000047
である。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化４７】
0005876423.tif 000048
である。
【０１０７】
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化４８】
0005876423.tif 000049
である。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化４９】
0005876423.tif 000050
である。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化５０】
0005876423.tif 000051
である。
【０１０８】
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化５１】
0005876423.tif 000052
である。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化５２】
0005876423.tif 000053
である。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化５３】
0005876423.tif 000054
である。
【０１０９】
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化５４】
0005876423.tif 000055
である。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化５５】
0005876423.tif 000056
である。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化５６】
0005876423.tif 000057
である。
【０１１０】
他の実施形態において、ｎは２である。
他の実施形態において、ｎは１である。
他の実施形態において、ｎは０である。
他の実施形態において、ｍは２である。
他の実施形態において、ｍは１である。
他の実施形態において、ｍは０である。
他の実施形態において、ｍは１であり、かつＲ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
他の実施形態において、ｍは１であり、かつＲ３は−ＣＨ３である。
他の実施形態において、
【化５７】
0005876423.tif 000058
である。
【０１１１】
他の実施形態において、
【化５８】
0005876423.tif 000059
である。
他の実施形態において、
【化５９】
0005876423.tif 000060
である。
他の実施形態において、
【化６０】
0005876423.tif 000061
である。
【０１１２】
他の実施形態において、ｍは２であり、かつ２つのＲ３基は一緒になって＝Ｏを形成する。
他の実施形態において、２つのＲ３基は一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成し、それは非置換または１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ１０基で置換され、（Ｃ２−Ｃ６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−を包含していてもよい。
他の実施形態において、２つのＲ３基は一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成し、それは非置換または１つのＲ１０基で置換され、（Ｃ２−Ｃ６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−を包含していてもよい。
他の実施形態において、２つのＲ３基は一緒になって（Ｃ２−Ｃ３）架橋を形成し、それは非置換または１つのＲ１０基で置換され、（Ｃ２−Ｃ３）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−を包含していてもよい。
他の実施形態において、２つのＲ３基は一緒になって（Ｃ２−Ｃ３）架橋を形成し、それは非置換であり、（Ｃ２−Ｃ３）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−を包含していてもよい。
他の実施形態において、２つのＲ３基は一緒になって、それぞれ非置換である、（Ｃ２）架橋、−ＨＣ＝ＣＨ−架橋、または（Ｃ３）架橋を形成する。
【０１１３】
他の実施形態において、２つのＲ３基は一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成し、それは非置換または１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ１０基で置換され、（Ｃ２−Ｃ６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−を包含していてもよく、その架橋はピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の２位および６位を連結する。
他の実施形態において、２つのＲ３基は一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成し、それは非置換または１つのＲ１０基で置換され、（Ｃ２−Ｃ６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−を包含していてもよく、その架橋はピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の２位および６位を連結する。
他の実施形態において、２つのＲ３基は一緒になって（Ｃ２−Ｃ３）架橋を形成し、それは非置換または１つのＲ１０基で置換され、（Ｃ２−Ｃ３）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−を包含していてもよく、その架橋はピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の２位および６位を連結する。
他の実施形態において、２つのＲ３基は一緒になって（Ｃ２−Ｃ３）架橋を形成し、それは非置換であり、（Ｃ２−Ｃ３）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−を包含していてもよく、その架橋はピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の２位および６位を連結する。
他の実施形態において、２つのＲ３基は一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−架橋、−ＨＣ＝ＣＨ−架橋、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−架橋を形成し、その架橋はピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の２位および６位を連結する。
【０１１４】
他の実施形態において、２つのＲ３基は一緒になって
【化６１】
0005876423.tif 000062
Ｒａは−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｒｃ、−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、または−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃであり；
Ｒｂは
（ａ）−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（３〜７員）ヘテロ環、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、もしくは−Ｎ（Ｒｃ）−（３〜７員）ヘテロ環であり；または
（ｂ）−フェニル、−（５または６員）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒｃ）−フェニル、もしくは−Ｎ（Ｒｃ）−（５〜１０員）ヘテロアリールであり、それぞれは非置換もしくは１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ１３基で置換され；かつ
Ｒｃはそれぞれ独立して−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
他の実施形態において、Ｂ１、Ｂ２、またはＢ３架橋はピペリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の２位および６位を連結する。
【０１１５】
他の実施形態において、ｓまたはｑは０である。
他の実施形態において、ｓまたはｑは１である。
他の実施形態において、ｓまたはｑは２である。
他の実施形態において、Ｒ１は−Ｈである。
他の実施形態において、Ｒ１は−ハロである。
他の実施形態において、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態において、Ｒ１は−Ｆである。
他の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３である。
他の実施形態において、Ｒ１は−ＮＯ２である。
他の実施形態において、Ｒ１は−ＣＮである。
他の実施形態において、Ｒ１は−ＯＨである。
他の実施形態において、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
他の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２である。
他の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（ハロ）３である。
他の実施形態において、Ｒ１は−ＣＦ３である。
他の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ（ハロ）２である。
他の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２（ハロ）である。
【０１１６】
他の実施形態において、Ａｒ１はピリジル基であり、Ｒ１は−ハロまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、かつｎは０である。
他の実施形態において、Ａｒ１はピラジニル基であり、Ｒ１は−ハロまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、かつｎは０である。
他の実施形態において、Ａｒ１はピリミジニル基であり、Ｒ１は−ハロまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、かつｎは０である。
他の実施形態において、Ａｒ１はピリダジニル基であり、Ｒ１は−ハロまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、かつｎは０である。
他の実施形態において、Ａｒ１はフェニル基であり、Ｒ１は−ハロまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、かつｎは０である。
【０１１７】
他の実施形態において、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、もしくは−ハロであるか、またはＺ１およびＺ２基は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ１３を形成する。
他の実施形態において、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、もしくは−ハロであるか、またはＺ１およびＺ２基は一緒になって＝Ｏを形成する。
他の実施形態において、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、もしくは−ハロであるか、またはＺ１およびＺ２基は一緒になって＝Ｏを形成する。
他の実施形態において、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、または−ハロである。
他の実施形態において、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、または−ハロである。
他の実施形態において、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ−Ｈである。
他の実施形態において、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ−ハロである。
他の実施形態において、Ｚ１は−ＯＲ１２であり、かつＺ２は−Ｈである。
他の実施形態において、Ｚ１は−Ｎ（Ｒ１２）２であり、かつＺ２は−Ｈである。
他の実施形態において、Ｚ１は−ハロであり、かつＺ２は−Ｈである。
他の実施形態において、Ｚ１およびＺ２基は一緒になって＝Ｏを形成する。
他の実施形態において、Ｚ１は−ＯＲ１２であり、かつＺ２、Ｚ１ａおよびＺ２ａは−Ｈである。
【０１１８】
他の実施形態において、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立して−ＯＲ１２である。
他の実施形態において、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立して−Ｎ（Ｒ１２）２である。
他の実施形態において、Ｚ３は−ＯＲ１２であり、かつＺ４は−Ｎ（Ｒ１２）２である。
他の実施形態において、Ｚ３は−Ｎ（Ｒ１２）２であり、かつＺ４は−ＯＲ１２である。
他の実施形態において、Ｚ３は−ＯＨであり、かつＺ４は−Ｎ（Ｒ１２）２である。
他の実施形態において、Ｚ３は−Ｎ（Ｒ１２）２であり、かつＺ４は−ＯＨである。
他の実施形態において、Ｚ３は−ＯＲ１２であり、かつＺ４は−ＮＨ２である。
他の実施形態において、Ｚ３は−ＮＨ２であり、かつＺ４は−ＯＲ１２である。
他の実施形態において、Ｚ３は−ＯＲ１２であり、かつＺ４は−ＮＨＣＨ３である。
他の実施形態において、Ｚ３は−ＮＨＣＨ３であり、かつＺ４は−ＯＲ１２である。
他の実施形態において、Ｚ３は−ＯＣＨ３であり、かつＺ４は−Ｎ（Ｒ１２）２である。
他の実施形態において、Ｚ３は−Ｎ（Ｒ１２）２であり、かつＺ４は−ＯＣＨ３である。
他の実施形態において、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ−ＯＨである。
他の実施形態において、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ−ＮＨ２である。
【０１１９】
他の実施形態において、Ｚ５は−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである。
他の実施形態において、Ｚ５は−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
他の実施形態において、Ｚ５は−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
他の実施形態において、Ｚ５は−Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態において、Ｚ５は−Ｈまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態において、Ｚ５は−Ｈである。
他の実施形態において、Ｚ５は−ＣＨ３である。
他の実施形態において、
【化６２】
0005876423.tif 000063
である。
【０１２０】
他の実施形態において、
【化６３】
0005876423.tif 000064
である。
他の実施形態において、
【化６４】
0005876423.tif 000065
である。
他の実施形態において、
【化６５】
0005876423.tif 000066
である。
【０１２１】
他の実施形態において、
【化６６】
0005876423.tif 000067
ある。
他の実施形態において、
【化６７】
0005876423.tif 000068
である。
他の実施形態において、
【化６８】
0005876423.tif 000069
である。
【０１２２】
他の実施形態において、
【化６９】
0005876423.tif 000070
である。
他の実施形態において、
【化７０】
0005876423.tif 000071
である。
他の実施形態において、
【化７１】
0005876423.tif 000072
である。
【０１２３】
他の実施形態において、
【化７２】
0005876423.tif 000073
である。
他の実施形態において、
【化７３】
0005876423.tif 000074
である。
他の実施形態において、
【化７４】
0005876423.tif 000075
である。
【０１２４】
他の実施形態において、
【化７５】
0005876423.tif 000076
である。
他の実施形態において、
【化７６】
0005876423.tif 000077
である。
他の実施形態において、
【化７７】
0005876423.tif 000078
である。
【０１２５】
他の実施形態において、
【化７８】
0005876423.tif 000079
である。
他の実施形態において、
【化７９】
0005876423.tif 000080
である。
他の実施形態において、
【化８０】
0005876423.tif 000081
である。
【０１２６】
他の実施形態において、
【化８１】
0005876423.tif 000082
である。
他の実施形態において、
【化８２】
0005876423.tif 000083
である。
他の実施形態において、
【化８３】
0005876423.tif 000084
である。
【０１２７】
他の実施形態において、
【化８４】
0005876423.tif 000085
である。
他の実施形態において、Ｒ１２はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２である。
他の実施形態において、Ｒ１２はそれぞれ−Ｈである。
他の実施形態において、Ｒ１２はそれぞれ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
他の実施形態において、Ｒ１２はそれぞれ−アセチルである。
他の実施形態において、Ｒ１２はそれぞれ−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
他の実施形態において、Ｒ１２はそれぞれ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１２８】
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化８５】
0005876423.tif 000086
であり、ｕは１であり、かつＲ１０は−ハロである。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化８６】
0005876423.tif 000087
であり、ｕは１であり、かつＲ１０は−ハロである。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化８７】
0005876423.tif 000088
であり、ｕは１であり、かつＲ１０は−ハロである。
【０１２９】
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化８８】
0005876423.tif 000089
であり、ｕは１であり、かつＲ１０は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化８９】
0005876423.tif 000090
であり、ｕは１であり、かつＲ１０は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化９０】
0005876423.tif 000091
であり、ｕは１であり、かつＲ１０は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１３０】
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化９１】
0005876423.tif 000092
であり、ｕは２であり、かつＲ１０はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化９２】
0005876423.tif 000093
であり、ｕは２であり、かつＲ１０はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化９３】
0005876423.tif 000094
であり、ｕは２であり、かつＲ１０はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１３１】
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化９４】
0005876423.tif 000095
であり、かつｕは０である。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化９５】
0005876423.tif 000096
であり、かつｕは０である。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化９６】
0005876423.tif 000097
であり、かつｕは０である。
【０１３２】
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化９７】
0005876423.tif 000098
であり、ｓは１であり、かつＲ９は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ハロ）３である。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化９８】
0005876423.tif 000099
であり、ｓは１であり、かつＲ９は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＯＣ（ハロ）３、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化９９】
0005876423.tif 000100
であり、ｓは１であり、かつＲ９は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ハロ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。
【０１３３】
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化１００】
0005876423.tif 000101
であり、ｓは１であり、かつＲ９は−ＣＦ３である。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化１０１】
0005876423.tif 000102
であり、ｓは２であり、かつＲ９基はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ハロ）３である。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化１０２】
0005876423.tif 000103
であり、ｓは２であり、かつＲ９基はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化１０３】
0005876423.tif 000104
であり、ｓは２であり、かつＲ９基はそれぞれ独立して−ＣＨ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。
【０１３４】
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化１０４】
0005876423.tif 000105
であり、ｑは１であり、かつＲ９は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ハロ）３である。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化１０５】
0005876423.tif 000106
であり、ｑは１であり、かつＲ９は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＯＣ（ハロ）３、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化１０６】
0005876423.tif 000107
であり、ｑは１であり、かつＲ９は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ハロ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化１０７】
0005876423.tif 000108
であり、ｑは１であり、かつＲ９は−ＣＦ３である。
【０１３５】
他の実施形態において、
【化１０８】
0005876423.tif 000109
であり、式Ｉの化合物はラセミである。
他の実施形態において、
【化１０９】
0005876423.tif 000110
であり、Ｒエナンチオマーの％ｅｅは６０％、７０％、８０％、９０％または９９％より大きい。
他の実施形態において、
【化１１０】
0005876423.tif 000111
であり、Ｓエナンチオマーの％ｅｅは６０％、７０％、８０％、９０％または９９％より大きい。
【０１３６】
他の実施形態において、
【化１１１】
0005876423.tif 000112
であり、式Ｉの化合物はラセミである。
他の実施形態において、
【化１１２】
0005876423.tif 000113
であり、Ｒエナンチオマーの％ｅｅは６０％、７０％、８０％、９０％または９９％より大きい。
他の実施形態において、
【化１１３】
0005876423.tif 000114
であり、Ｓエナンチオマーの％ｅｅは６０％、７０％、８０％、９０％または９９％より大きい。
【０１３７】
他の実施形態において、
【化１１４】
0005876423.tif 000115
である。
他の実施形態において、
【化１１５】
0005876423.tif 000116
である。
【０１３８】
化合物の水溶解度はしばしば好ましい特性である。例えば、化合物の水溶解度は、化合物を動物に投与されうる様々な投薬形態へより簡単に製剤化することを可能にする。化合物が血中において十分に溶解しないとき、血中で沈殿するかもしれず、それゆえに薬物に対する動物の曝露が投薬量に一致しない。水溶解度は化合物が動物の血中で沈殿しない可能性を増大させ、そしてターゲット部位での化合物の曝露を予測性を上昇させる。
式Ｉの化合物は水溶液中で高い溶解性を示す。例えば、式Ｉの化合物のｐＨ６．８の水溶解度はμＭで＞３．０、＞１０．０、＞２０．０、３０．０または＞５０．０である。式Ｉの化合物のｐＨ１．２の水溶解度はμＭで＞３．０、＞１０．０、＞２０．０、３０．０または＞５０．０である。加えて、式Ｉのそれぞれの化合物のｐＨ６．８またはｐＨ１．２の水溶解度は＞５０μＭである。
【０１３９】
水溶液における高い溶解性に加えて、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物を投与された動物において副作用があまり重篤でないという理由で好ましい（例えば、中枢神経系副作用の軽減または除去）。例えば、式Ｉの化合物を投与された動物において筋弛緩が軽減または消失する。式Ｉの化合物を投与された動物において鎮静状態が軽減または消失する。式Ｉの化合物を投与された動物において運動失調が軽減または消失する。式Ｉの化合物を投与された動物において扁平体位（Ｆｌａｔ  ｂｏｄｙ  ｐｏｓｔｕｒｅ）が軽減または消失する。式Ｉの化合物を投与された動物において振戦が軽減または消失する。式Ｉの化合物を投与された動物において高体温が軽減または消失する。化合物が重篤な副作用誘発が減少すると、治療指数（それは有効量と副作用を引き起こす投与量との差である。）が増大する。治療指数は動物へ投与される際の化合物の安全性の尺度である。治療指数が大きいほど、化合物はより安全である。
【０１４０】
式Ｉの化合物は優れた薬物動態の特性を有する。特に、動物における式Ｉの化合物の血漿中濃度は投与量に比例している。それゆえ、動物の血漿における化合物の量は、動物に投与された化合物の投与量に従ってより容易に制御されうる。さらに、式Ｉの化合物は下記の特徴のうちの１つ以上を有しうる：
−ＴＲＰＶ１受容体への選択性が高い、
−安定性が高い、
−経口吸収性が高い、
−バイオアベイラビリティーが高い、
−クリアランスが低い、
−脳内移行が容易である、
−半減期が長い、
−薬剤の効果が長い、
−副作用がより少ない、および／または
−タンパク非結合分画の濃度が高い
したがって、式Ｉの化合物はＴＲＰＶ１受容体阻害剤として有用であると考えられる。
【０１４１】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物
興味のある式Ｉの化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸ：
【化１１６】
0005876423.tif 000117
（式中、Ａｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ１ａ、Ｚ２ａ、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびｍは、式ＩまたはＩ’の化合物に対する上記の定義と同様である。）
で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体である。
一実施形態において、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物は、それぞれ式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物の製薬上許容される誘導体である。
他の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物は、それらの誘導体がそれぞれ製薬上許容される塩である式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物である。
他の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物は、それぞれ式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物の製薬上許容される塩である。
【０１４２】
他の実施形態において、
【化１１７】
0005876423.tif 000118
である。
他の実施形態において、
【化１１８】
0005876423.tif 000119
である。
他の実施形態において、
【化１１９】
0005876423.tif 000120
である。
【０１４３】
他の実施形態において、
【化１２０】
0005876423.tif 000121
は（以下、「リング」と表す）
【化１２１】
0005876423.tif 000122
である。
【０１４４】
他の実施形態において、リングは
【化１２２】
0005876423.tif 000123
である。
【０１４５】
他の実施形態において、Ｒ１は−ハロである。
他の実施形態において、Ｒ１は−Ｃｌである（以下、Ｒ１がＲ１ａであると表す）。
他の実施形態において、Ｒ１は−Ｆである（以下、Ｒ１がＲ１ｂであると表す）。
他の実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
他の実施形態において、Ｒ１は−Ｍｅである（以下、Ｒ１がＲ１ｃであると表す）。
他の実施形態において、Ｒ１は−ＣＦ３である（以下、Ｒ１がＲ１ｄであると表す）。
他の実施形態において、ｍは０である（以下、Ｒ３がＲ３ａであると表す）。
他の実施形態において、ｍは１であり、かつＲ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
他の実施形態において、ｍは１であり、かつＲ３は−Ｍｅである（以下、Ｒ３がＲ３ｂであると表す）。
他の実施形態において、ｍは１であり、かつＲ３は−ＣＨ２ＯＨである（以下、Ｒ３がＲ３ｃであると表す）。
他の実施形態において、ｍは１であり、かつＲ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである（以下、Ｒ３がＲ３ｄであると表す）。
他の実施形態において、ｍは１であり、かつＲ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である（以下、Ｒ３がＲ３ｅであると表す）。
他の実施形態において、ｍは２であり、かつ２つのＲ３基が一緒になって＝Ｏを形成する（以下、Ｒ３がＲ３ｆであると表す）。
他の実施形態において、２つのＲ３基が共にＭｅである（以下、Ｒ３がＲ３ｇであると表す）。
他の実施形態において、２つのＲ３基が一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−架橋を形成する（以下、Ｒ３がＲ３ｈであると表す）。
【０１４６】
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化１２３】
0005876423.tif 000124
であり、
Ｒ９ａは−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）２、−Ｃ（ハロ）３、−ＯＣＨ２（ハロ）、−ＯＣＨ（ハロ）２、または−ＯＣ（ハロ）３であり；
Ｒ９ｂは−Ｈ、−ハロ、−メチル、または−メトキシであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して−Ｈ、−ハロ、−メチル、および−メトキシから選択される。
他の実施形態において、Ａｒ２は
【化１２４】
0005876423.tif 000125
である。
【０１４７】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸに対して記載されたように、ｐＨ６．８およびｐＨ１．２の両方の水溶液において高い溶解性を示すこと、極めて高い治療指数を有すること、および優れた薬物動態パラメーターを有することに加えて、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸの化合物はバイオアベイラビリティも極めてよく、疼痛の治療に対して動物に高い効果があると考えられているという理由で興味がある。バイオアベイラビリティとは経口投与後、投与量のどれくらいが体循環に到達するかについての尺度である。
【０１４８】
他の実施形態において、
【化１２５】
0005876423.tif 000126
であり、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物はラセミである。
他の実施形態において、
【化１２６】
0005876423.tif 000127
であり、Ｒエナンチオマーの％ｅｅは６０％、７０％、８０％、９０％または９９％より大きい。
他の実施形態において、
【化１２７】
0005876423.tif 000128
であり、Ｓエナンチオマーの％ｅｅは６０％、７０％、８０％、９０％または９９％より大きい。
【０１４９】
他の実施形態において、
【化１２８】
0005876423.tif 000129
であり、Ｒエナンチオマーの％ｅｅは６０％、７０％、８０％、９０％または９９％より大きい。
他の実施形態において、
【化１２９】
0005876423.tif 000130
であり、Ｓエナンチオマーの％ｅｅは６０％、７０％、８０％、９０％または９９％より大きい。
他の実施形態において、
【０１５０】
【化１３０】
0005876423.tif 000131
であり、Ｒエナンチオマーの％ｅｅは６０％、７０％、８０％、９０％または９９％より大きい。
他の実施形態において、
【化１３１】
0005876423.tif 000132
であり、Ｓエナンチオマーの％ｅｅは６０％、７０％、８０％、９０％または９９％より大きい。
【０１５１】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物は高い治療指数を有するという理由でも興味がある。治療指数は疾患の治療に有効な化合物の量と、例えば体温上昇のような副作用を引き起こす該化合物の量との差である。
【０１５２】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩの具体例となる化合物は、
【化１３２】
0005876423.tif 000133
、リング、Ｒ１、ｍ、Ｒ３、およびＡｒ２の組み合わせ（Ｚ，リング，Ｒ１，ｍ＋Ｒ３，Ａｒ２）が、以下に示すいずれかの化合物である。
（Ｚ，リング，Ｒ１，ｍ＋Ｒ３，Ａｒ２）＝
0005876423.tif 000134
0005876423.tif 000135
0005876423.tif 000136
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【０１５３】
［定義］
本明細書で使用される上記用語は、以下の意味を有する。
「−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニル、および−ｎ−デシルが挙げられる。典型的な分枝状−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルとしては、−ｉｓｏ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ｉｓｏ−ペンチル、−ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルヘキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチル、および３，３−ジメチルヘプチルが挙げられる。
【０１５４】
「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、および−ｎ−ヘキシルが挙げられる。典型的な分枝状−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとしては、−ｉｓｏ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ｉｓｏ−ペンチル、−ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、および３，３−ジメチルブチルが挙げられる。
【０１５５】
「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１３」、「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７」、「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１３」、「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２」、「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２」、「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１３）２」および「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ８）２」の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分はそれぞれ、上記「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」と同様である。
「−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル」は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルに対する上記定義と同様に、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される１、２または３つのハロ基で置換されたものを意味する。
「−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル」は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルに対する上記定義と同様に、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、１、２または３つのヒドロキシル基で置換されたものを意味する。
【０１５６】
「−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、および−ｎ−ブチルが挙げられる。典型的な分枝状−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルとしては、−ｉｓｏ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、および−ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
「−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルとしては、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−ｉｓｏ−ブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニル、−３−オクテニル、−１−ノネニル、−２−ノネニル、−３−ノネニル、−１−デセニル、−２−デセニル、−３−デセニルなどが挙げられる。
「−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルとしては、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−ｉｓｏ−ブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニルなどが挙げられる。
【０１５７】
「＝ＣＨ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」の（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル部分は、上記「−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」と同様に定義する。
「−（Ｃ２−Ｃ６）ハロアルケニル」は、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルに対する上記定義と同様に、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される１、２または３つのハロ基で置換されたものを意味する。
「−（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルケニル」は、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルに対する上記定義と同様に、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、１、２または３つのヒドロキシル基で置換されたものを意味する。
【０１５８】
「−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。
典型的な直鎖状および分枝状−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルとしては、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニル、−１−ヘプチニル、−２−ヘプチニル、−６−ヘプチニル、−１−オクチニル、−２−オクチニル、−７−オクチニル、−１−ノニニル、−２−ノニニル、−８−ノニニル、−１−デシニル、−２−デシニル、−９−デシニルなどが挙げられる。
「−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルとしては、−エチニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニルなどが挙げられる。
【０１５９】
「−（Ｃ２−Ｃ６）ハロアルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される１、２または３つのハロ基で置換されたものを意味する。
「−（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、１、２または３つのヒドロキシル基で置換されたものを意味する。
「−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、１つ以上のエーテル基および１〜６個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられる。
【０１６０】
「−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ」は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基に対する上記定義と同様に１〜６個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される１、２または３つのハロ基で置換されたものを意味する。
「−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基に対する上記定義と同様に、１つ以上のエーテル基および１〜６個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素が、−（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ基で置換されたものを意味する。
「−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基に対する上記定義と同様に、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されたものを意味する。
「−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」は、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基に対する上記定義と同様に、２〜１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されたものを意味する。
【０１６１】
「−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味する。典型的な（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルとしては、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、−シクロオクチルが挙げられる。
「−Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」のシクロアルキル部分は、上記「−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」と同様に定義する。
「−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル」は、環系において少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、および５〜８個の炭素原子を有する環状非芳香族炭化水素を意味する。典型的な（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニルとしては、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニルなどが挙げられる。
【０１６２】
「−（３〜７員）へテロ環」は、飽和、不飽和非芳香族、または芳香族のいずれかである３〜７員単環式へテロ環状環を意味する。３員へテロ環は１つまでのヘテロ原子を含有することができ、４員複素環は２つまでのヘテロ原子を含有することができ、５員複素環は４つまでのヘテロ原子を含有することができ、６員複素環は４つまでのヘテロ原子を含有することができ、７員複素環は５つまでのヘテロ原子を含有することができる。へテロ原子は、四級化される窒素、酸素、および、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄からそれぞれ独立して選択される。−（３〜７員）へテロ環は、窒素、または炭素原子によって結合される。典型的な−（３〜７員）へテロ環としては、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモリホリノ、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、２，３−ジヒドロフリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキサニル、チラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロピリダジニルなどが挙げられる。
「−Ｎ（Ｒｃ）−（３〜７員）へテロ環」および「−Ｓ（Ｏ）２−（３〜７員）へテロ環」のへテロ環部分はそれぞれ、上記「−（３〜７員）へテロ環」と同様である。
【０１６３】
「−（５〜１０員）ヘテロアリール」は、単環式および二環式環系を含む５〜１０員の芳香族へテロ環を意味し、ここで１つもしくは両方の環の少なくとも１つの炭素原子は窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子に置換されている、または１つもしくは両方の環の少なくとも２つの炭素原子は窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子に置換されている。１つの実施形態においては、−（５〜１０員）ヘテロアリール環の１つは、少なくとも１つの炭素原子を含有する。他の実施形態においては、−（５〜１０員）ヘテロアリール環の両方は、少なくとも１つの炭素原子を含有する。典型的な−（５〜１０員）ヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリニル、ピラゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルが挙げられる。
「−Ｎ（Ｒｃ）−（５〜１０員）ヘテロアリール」のへテロアリール部分は、上記「−（５〜１０員）ヘテロアリール」と同様である。
【０１６４】
「−（５または６員）ヘテロアリール」は、単環式の５または６員の芳香族へテロ環を意味し、ここで少なくとも１つの炭素原子は窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子に置換されている。１つの実施形態においては、−（５または６員）ヘテロアリール環の１つは、少なくとも１つの炭素原子を含有する。典型的な−（５または６員）ヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、およびトリアジニルが挙げられる。
【０１６５】
「−ＣＨ２（ハロ）」は、メチル基の水素の１つがハロゲンに置換されたメチル基を意味する。典型的な−ＣＨ２（ハロ）基としては、ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、および−ＣＨ２Ｉが挙げられる。
「−ＣＨ（ハロ）２」は、メチル基の水素の２つがハロゲンで置換されたメチル基を意味する。典型的な−ＣＨ（ハロ）２基としては、ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、ＣＨＢｒＣｌ、ＣＨＣｌＩ、および−ＣＨＩ２が挙げられる。
「−Ｃ（ハロ）３」は、メチル基の全ての水素がハロゲンに置換されたメチル基を意味する。典型的な−Ｃ（ハロ）３基としては、ＣＦ３、ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、および−ＣＩ３が挙げられる。
「−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ハロ）３」のＣ（ハロ）３部分は、上記「−Ｃ（ハロ）３」と同様である。
【０１６６】
「−ＯＣＨ２（ハロ）」は、メトキシ基の水素の１つがハロゲンに置換されたメトキシ基を意味する。典型的な−ＯＣＨ２（ハロ）基としては、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、および−ＯＣＨ２Ｉが挙げられる。
「−ＯＣＨ（ハロ）２」は、メトキシ基の水素の２つがハロゲンに置換されたメトキシ基を意味する。典型的な−ＯＣＨ（ハロ）２基としては、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＢｒＣｌ、−ＯＣＨＣｌＩ、および−ＯＣＨＩ２が挙げられる。
「−ＯＣ（ハロ）３」は、メトキシ基の全ての水素がハロゲンに置換されたメトキシ基を意味する。典型的な−ＯＣ（ハロ）３基としては、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、および−ＯＣＩ３が挙げられる。
「ハロゲン」または「−ハロ」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味する。
【０１６７】
本明細書で使用される「（Ｃ２−Ｃ６）架橋」は、連結した二環式の環系を形成するために、式（ａ）、（ｂ）および／または（ｃ）の化合物のピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンまたはピペラジン環の２原子を連結する２〜６個の炭素原子を有する炭化水素鎖を意味する。ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンまたはピペラジン環での連結位置を以下に示す。
【化１３３】
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例えば、本発明の化合物はピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンまたはピペラジン環（２つのＲ３基は一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成しうる）の２位および６位を連結した（Ｃ２−Ｃ６）架橋を含みうる。２つのＲ３基が一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成しうる化合物は、以下の環系からなる化合物を包含する：８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３，６−ジエン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−エン、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３，６−ジエン、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３，７−ジエン、３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン、３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−７−エン、１０−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン、１０−アザビシクロ［４．３．１］デカ−８−エン、８，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デカン、８，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デカ−３−エン、８，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デカ−４−エン、８−アザビシクロ［４．３．１］デカ−４−エン、８−アザビシクロ［４．３．１］デカ−３−エン、８−アザビシクロ［４．３．１］デカ−２，６（１０）−ジエン、８−アザビシクロ［４．３．１］デカ−３，６（１０）−ジエン、８−アザビシクロ［４．３．１］デカ−４，６（１０）−ジエン、１１−アザ−ビシクロ［５．３．１］ウンデカン、１１−アザビシクロ［５．３．１］ウンデカ−８−エン、９，１１−ジアザビシクロ［５．３．１］ウンデカン、１２−アザ−ビシクロ［６．３．１］ドデカン、１２−アザビシクロ［６．３．１］ドデカ−９−エン、および１０，１２−ジアザビシクロ［６．３．１］ドデカン。
【０１６８】
本明細書で使用される「（３〜８員）炭素環」は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルカン環および（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケン環を意味し、かつシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンなどを包含する。ＹａおよびＹｂ，が結合した炭素原子と一緒になって３〜８員炭素環を形成する化合物は、以下の化合物を包含する。
【化１３４】
0005876423.tif 000304
【０１６９】
Ａｒ２基に関連して、
【化１３５】
0005876423.tif 000305
Ｅが−Ｎ（Ｒ７）２であるとき、
上記Ａｒ２基の破線は存在しないと解されるべきである、すなわち、Ａｒ２基は、
【化１３６】
0005876423.tif 000306
であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ９、ｃおよびｔは、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
【０１７０】
Ｅが＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ７）２、＝ＣＨ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または＝Ｎ−ＯＲ５であるとき、上記Ａｒ２基の破線は存在すると解されるべきである、すなわち、Ａｒ２基は
【化１３７】
0005876423.tif 000307
であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ９、Ｒ２０、ｃおよびｔは、それぞれ式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
【０１７１】
「Ａｒ１がフェニル基である」という用語は、
【化１３８】
0005876423.tif 000308
であることを意味し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｋは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
「Ａｒ１がピリジル基である」という用語は、
【化１３９】
0005876423.tif 000309
であることを意味し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｋは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
【０１７２】
「Ａｒ１がピラジニル基である」という用語は、
【化１４０】
0005876423.tif 000310
であることを意味し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｋは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
「Ａｒ１がピリミジル基である」という用語は、
【化１４１】
0005876423.tif 000311
であることを意味し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｋは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
「Ａｒ１がピリダジニル基である」という用語は、
【化１４２】
0005876423.tif 000312
であることを意味し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｋは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
【０１７３】
「Ｙ１、Ｙ２、またはＹ３の１つのみがＯであってもよい」という用語は、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３のうちの１つのみがＯでありうることを意味する。
「Ｙ１、Ｙ２、またはＹ３の２つ以下がＮであってもよい」という用語は、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３のうちの０、１または２つがＮでありうることを意味する。
「動物」という用語は、限定はされないが、ウシ、サル、ヒヒ、チンパンジー、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、およびヒトが含まれる。
【０１７４】
本明細書で用いられる「製薬上許容される誘導体」という用語は、例えば、本発明の式Ｉの化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、放射性標識体、立体異性体、鏡像体、ジアステレオマー、他の立体異性体構造、ラセミ混合物、幾何学的異性体、互変異性体、および／または共結晶の全てを包含する。１つの実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の式Ｉの化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、放射性標識体、立体異性体、光学異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何学的異性体、互変異性体、および／または共結晶である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の式Ｉの化合物の製薬上許容される塩、放射性標識体、立体異性体、光学異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何学的異性体、互変異性体、および／または共結晶である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の式Ｉの化合物の製薬上許容される塩、放射性標識体、立体異性体、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、幾何学的異性体、互変異性体、および／または共結晶である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の式Ｉの化合物の製薬上許容される塩である。
【０１７５】
本明細書で用いられる「製薬上許容される塩」という用語は、式Ｉの化合物から調製されうる製薬上許容される塩の全てであり、酸および式Ｉの化合物の窒素基のような塩基性官能基から形成される塩を包含する。例示的な塩としては、限定はされないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルコロネート（ｇｌｕｃｏｒｏｎａｔｅ）、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート（すなわち、１，１'−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が包含される。
【０１７６】
「製薬上許容される塩」という用語は、また、酸性官能基、例えばカルボキシル酸性官能基を有する式Ｉの化合物および製薬上許容される無機または有機の塩基から調製される塩をも包含する。適当な塩基としては、限定はされないが、ナトリウム、カリウム、セシウムおよびリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物：カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物：他の金属、例えばアルミニウムおよび亜鉛の水酸化物：アンモニアおよび有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシ置換のモノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン：ジシクロヘキシルアミン：トリブチルアミン：ピリジン：ピコリン：Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン：ジエチルアミン：トリエチルアミン：モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミン）、例えば、モノ−、ビス−、もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン：Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン：Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン：およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸が包含される。当業者は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩は、様々な既知の方法を利用して、化合物と適当な酸の反応により調製できると認識するであろう。
【０１７７】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物を包含する。「溶媒和物」は、当該技術分野で周知であり、式Ｉの化合物と溶媒分子が化合、物理的結合および／または溶媒和したものであり、例えば、式Ｉの化合物の分子に対する溶媒分子の比率が２：１、１：１または１：２であるとき、それぞれジ溶媒和、モノ溶媒和またはヘミ溶媒和である。物理的結合は、水素結合を含む様々な程度のイオンおよび共有結合性の結合を包含する。特定の事例において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子の中に取り込まれているとき、溶媒和物は単離することができる。このように、本明細書で使用される「溶媒和」は、溶液相および単離可能な溶媒和の両方を包含する。本発明の式Ｉの化合物は、製薬上許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどで溶媒和された形態として存在し得る。また、本発明は、式Ｉの化合物の溶媒和された、および溶媒和されていない、両形態を包含することを意図する。「水和物」は、溶媒和物の特定のサブグループに関する。例えば、溶媒分子が水であれば、水和物は本発明の溶媒和物に包含される。溶媒和物の調製は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｍ．カイラ（Ｃａｉｒａ）らの、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．  Ｓｃｉ．、９３（３）：６０１−６１１頁（２００４年）には、フルコナゾールと酢酸エチルおよびフルコナゾールと水の溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、ヘミ溶媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．  バン  トンダー（ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ）ら、ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  Ｔｅｃｈ．、５（１）、ａｒｔｉｃｌｅ  １２頁（２００４年）、およびＡ．Ｌ．  ビンガム（Ｂｉｎｇｈａｍ）ら、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４頁（２００１年）に記載されている。典型的な、制限されない工程としては、式Ｉの化合物を約２０ｏＣ〜約２５ｏＣより高い温度で望ましい量の望ましい溶媒（有機物、水またはそれらの混合物）に溶解し、結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却し、既知の方法、例えば、濾過によって結晶を単離することが包含される。分析技術、例えば、赤外線分光法は、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を示すために使用され得る。
【０１７８】
本明細書に記載された本発明は、本発明の化合物のすべてのプロドラッグを包含することをも意味する。「プロドラッグ」は当該技術分野で周知であり、いずれの製薬的な活性を必ずしも保有していないものの、生体内で、活性を有する親薬物を放出する、共有結合性の担体であると考えられる。一般的に、そのようなプロドラッグは、生体内で例えば代謝によって、要求される式Ｉの化合物へと容易に変換可能な、式Ｉの化合物の機能的な誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための通常の方法は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．バンガード（Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）：「Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ、Ｐａｒｔ  Ａ」、Ｋ．ウィダー（Ｋ．  Ｗｉｄｄｅｒ）ら編集、１１２巻、ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８５年）：バンガード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」５章（１１３−１９１頁）  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｐ．クログスガード−ラーセン（Ｐ．  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ）およびＨ．バンガード（Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編集、  Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  （１９９１年）：バンガード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）ら、Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｓ．  ８：１−３８頁（１９９２年）：バンガード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）ら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．  Ｓｃｉ．  ７７：２８５頁（１９８８年）：ならびにカケヤ（Ｋａｋｅｙａ）ら、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ３２：６９２−６９８頁（１９８４年）に記載されている。
【０１７９】
さらに、式Ｉの化合物の１つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体に置換され得る。式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物のすべての放射性標識体を包含する。式Ｉの化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。本発明の式Ｉの化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式Ｉのトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式Ｉの特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在または非存在下で、式Ｉの化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法としては、文書「Ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｒｉｔｉａｔｅｄ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ」、６章、１５５−１９２頁、Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＰｈｙｓＩｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１巻、Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ）  （１９８７年）を参照できる。１４Ｃ標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０１８０】
式Ｉの化合物は、１つ以上の非対称中心を有することができ、それゆえに鏡像体、ジアステレオマー、および他の立体異性体構造を生じさせうる。式Ｉの化合物は、ラセミ体および分割体またはそれらの混合物と同様に、すべてのとり得る構造を包含する。式Ｉの化合物がオレフィンの二重結合または他の幾何学的な非対称中心を有するとき、他に特に規定がなければ、すべての「幾何異性体」、例えば、ＥおよびＺ両方の幾何異性体を含むことを意味する。全ての「互変異性体」、例えば、ケト−エノール、アミド−イミド酸、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、アミン−イミン、およびエナミン−エニミン互変異性体は、同様に本発明に含まれていることを意味している。
【０１８１】
本明細書で使用される「立体異性体」、「立体異性体構造」などの用語は、原子の幾何学的位置のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般的用語である。それは、鏡像体、およびお互いに鏡像体の関係にない、２つ以上の不斉中心を有する化合物の異性体である「ジアステレオマー」を包含する。
「不斉中心」という用語は、４つの異なる基が置換した炭素原子をいう。
「鏡像体」または「鏡像体の」という用語は、鏡像上で重なり合うことができない分子をいい、それゆえ、鏡像体が偏光面を一方向に回転し、その鏡像体が偏光面を反対方向に回転する光学活性な分子である。
「ラセミの」という用語は、光学不活性な、それぞれの鏡像体が同割合で存在する混合物をいう。
【０１８２】
ここに開示された化合物は式Ｉの化合物の全ての共結晶を包含する。「共結晶」は当該技術分野で周知であり、共結晶は２種以上の中性の構造単位を含む構造的に均一の結晶性物質、例えば特定の化学量論量で存在するコフォーマー物質を伴った式Ｉの化合物、と考えられている。アーケロイ（Ａａｋｅｒｏｙ）ら、「Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ  ｏｒ  Ｓａｌｔ：Ｄｏｅｓ  ｉｔ  Ｒｅａｌｌｙ  Ｍａｔｔｅｒ？」、Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ４（３）：３１７−３２２頁（２００７年）。溶媒和物と共結晶の主な違いは単離された純粋な成分の物理的状態にある。例えば、２成分系にとって、１つの成分が約２５ｏＣの温度で液体であれば、その時両方の成分を含む結晶は溶媒和物と呼ばれ、両方の成分がその温度で固体であれば、両方の成分を含む結晶は共結晶と呼ばれる。セホン（Ｓｅｋｈｏｎ）、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  −  Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ」、Ａｒｓ．  Ｐｈａｒｍ．  ５０（３）：９９−１１７頁（２００９年）。更に、共結晶と塩は多成分構造の可能な尺度上で「両極端」として考えられる。塩はイオン化、例えば医薬品有効成分と酸性または塩基性物質との間で生じる酸塩基反応またはプロトン付加、を通じて形成される。対照的に、医薬品有効成分が塩形成を受けるイオン化部位を持たない時、共結晶は、非イオン化、例えば成分間の水素結合、ｐ−ｐ、またはファンデルワールス相互作用、を通じて形成される。共結晶、塩および水和物の間の構造における違いは、例えば、シュルタイス（Ｓｃｈｕｌｔｈｅｉｓｓ）ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」、Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ＆  Ｄｅｓｉｇｎ  ９（６）：２９５０−２９６７頁（２００９年）の図１および２に例示されており、参照により本明細書で援用される。例えば、上記に引用された参考文献ならびに米国特許第７，４５２，５５５Ｂ２号明細書および７，９３５，８１７  Ｂ２号明細書に記載されているように、共結晶の調製は当該技術分野で周知である。１つの実施形態においては、式Ｉの化合物との共結晶は酒石酸、コハク酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、安息香酸、またはそれらの混合物を含む。他の実施形態においては、式Ｉの化合物との共結晶はＬ−酒石酸、フマル酸、またはそれらの混合物を含む。他の実施形態においては、共結晶は式Ｉの化合物とＬ−酒石酸からなる。他の実施形態においては、共結晶は式Ｉの化合物とフマル酸からなる。他の実施形態においては、共結晶は約１等量の式Ｉの化合物と約０．５等量のフマル酸を含有する。他の実施形態においては、共結晶は約１等量の式Ｉの化合物と約０．５等量のフマル酸を含有する。分析技術、例えば、赤外分光法、単結晶Ｘ線回折（ＸＲＤ）、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、融点測定法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、示差熱分析（ＤＴＡ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、固体ＮＭＲ（ＳＳＮＭＲ）、およびＸ線光電子分光（ＸＰＳ）は、共結晶の構造を解明するために用いることができる。１つの実施形態においては、ＸＲＤ、ＳＳＮＭＲ、および／またはＸＰＳは、共結晶または塩のいずれが存在しているかを��定するために用いられる。他の実施形態においては、十分に大きな単結晶が得られない時には、ＳＳＮＭＲまたはＸＰＳは、共結晶または塩のいずれが存在しているかを決定するために用いられる。
【０１８３】
しかしながら、当該技術分野において、「塩もしくは共結晶としての化合物の正確な分類は、時に幾分あいまいである」ことが認められている。アーケロイ（Ａａｋｅｒｏｙ）ら、３２１頁。例えば、アーケロイ（Ａａｋｅｒｏｙ）らは、ウロトロピンＮ−オキシドとギ酸との間の水素結合を温度の機能として調べるためにＸ線および中性子回析を用いた研究を記載している。研究では、プロトンの正確な位置は、温度および一定の条件下において、変化することが見出され、その系は酸からＮ−オキシド部位への部分的なプロトン移動を示した。すなわち、その系は塩と共結晶の間の中間の特性を有していた。同著。さらに、ポップ（Ｐｏｐ）らはフマル酸チオトロピウムを、カチオン：アニオン：コフォーマーが２：１：１の化学量論で、同時に塩かつ共結晶であると記載している。ポップ（Ｐｏｐ）ら、「Ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ  Ｆｕｍａｒａｔｅ：Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ」、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａ．  Ｓｃｉ．  ９８（５）：１８２０−１８３４頁（２００９年）。構造は、ＸＲＤによって決定され、「共結晶を形成するイオン化されていない遊離のフマル酸部位に加えて、塩を形成する、１つの２価のフマル酸アニオンと結合した２つの１価のチオトロピウムカチオンからなる」と記載されている。同著。このように、塩と共結晶の間に議論の余地のない明確な区別が存在しないことに関連して、「そして、それらの混合物」という用語は、塩および／または共結晶の文脈中に用いられた時、１つの実施形態においては、塩に由来する特性と共結晶に由来する特性が同時に存在していることを意味し、他の実施形態においては、塩に由来する特性と共結晶に由来する特性の間の中間の特性を有することをを意味する。
【０１８４】
「分割」という用語は、分子の２つの鏡像体構造の１つを、分離、濃縮または減少させることである。
式Ｉの化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィー、または光学活性な酸もしくは塩基からのジアステレオマー塩の形成のような、既知の技術によって得ることができる。
光学純度は、式：
【数１】
0005876423.tif 000313
によって定義される、鏡像体過剰率（％  ｅｅ）で表すことができる。
【０１８５】
「有効量」という用語が式Ｉの化合物と関連して用いられる場合は、（ａ）「疾患」を治療もしくは予防する、または（ｂ）細胞中のＴＲＰＶ１機能を阻害する、ために有効な量を意味する。
「有効量」という用語が別の治療剤と関連して用いられる場合は、治療剤の治療効果を提供するための量を意味する。
「治療指数」という用語は、効果的な投与量と副作用を引き起こす投与量の差を意味する。
第一の基が、１つもしくは２つの第二の基で置換される場合、または、１つ、２つもしくは３つの第二の基で置換される場合は、第一の基の１つ以上の水素原子が、対応する数の第二の基と置き換わる。第二の基の数が２つまたは３つの場合には、それぞれの第二の基は、同一か、または異なってもよい。一実施形態において、第二の基の数は１または２である。他の実施形態では、第二の基の数は２である。他の実施形態では、第二の基の数は１である。
【０１８６】
「ＭｅＯＨ」という用語は、メタノール、すなわち、メチルアルコールを意味する。
「ＥｔＯＨ」という用語は、エタノール、すなわち、エチルアルコールを意味する。
「ｉ−Ｐｒ」という用語は、イソ−プロピルを意味する。
「ｔ−ＢｕＯＨ」という用語は、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、すなわち、２−メチルプロパン−２−オールを意味する。
「ＴＨＦ」という用語は、テトラヒドロフランを意味する。
「ＤＥＥ」という用語は、ジエチルエーテル、すなわち、エトキシエタンを意味する。
「ｔ−ＢＭＥ」という用語は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、すなわち、２−メトキシ−２−メチルプロパンを意味する。
「ＣＭＥ」という用語は、シクロペンチルメチルエーテル、すなわち、メトキシシクロペンタンを意味する。
「ＤＭＦ」という用語は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
「ＤＣＭ」という用語は、塩化メチレン、すなわち、ジクロロメタンを意味する。
「ＤＣＥ」という用語は、ジクロロエタンを意味する。
「ＤＭＥ」という用語は、１，２−ジメトキシエタン、すなわち、エチレングリコールジメチルエーテルを意味する。
【０１８７】
「ＥｔＯＡｃ」という用語は、酢酸エチルを意味する。
「ＮＨ４ＯＨ」という用語は、水酸化アンモニウムを意味する。
「ＴＥＡ」という用語は、トリエチルアミンを意味する。
「ＭｅＣＮ」という用語は、アセトニトリルを意味する。
「ＮａＨ」という用語は、水素化ナトリウムを意味する。
「ＰＴＳＡ」という用語は、パラトルエンスルホン酸一水和物を意味する。
「Ｐｙ」という用語は、ピリジンを意味する。
「Ｐｈ」という用語は、フェニルを意味する。
「Ｍｅ」という用語は、メチルを意味する。
「Ｅｔ」という用語は、エチルを意味する。
「ＡｃＯＨ」という用語は、酢酸を意味する。
「ＡＩＢＮ」という用語は、アゾビスイソブチロニトリルを意味する。
【０１８８】
「ＤＩＥＡ」という用語は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミン、すなわち、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを意味する。
「ＤＭＳＯ」という用語は、ジメチルスルホキシド、すなわち、メチルスルフィニルメタンを意味する。
「ＤＡＳＴ」という用語は、（ジエチルアミノ）サルファトリフルオリドを意味する。
「ＬｉＨＭＤＳ」という用語は、リチウムヘキサメチルジシラジドを意味する。
「ＢｕＬｉ」という用語は、ブチルリチウムを意味する。
「ＤＰＰＰ」という用語は、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを意味する。
「Ｘ−Ｐｈｏｓ」という用語は、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'，４'，６'−トリイソプロピルビフェニルを意味する。
「Ｐｄ２（ＤＢＡ）３」という用語は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを意味する。
【０１８９】
「ＢＯＣ」という用語は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル：
【化１４３】
0005876423.tif 000314
を意味する。
「ＴＢＳ」という用語は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル：
【化１４４】
0005876423.tif 000315
を意味する。
【０１９０】
「ＴｓＯＨ」という用語は、ｐ−トルエンスルホン酸またはトルエン−４−スルホン酸を意味する。
「ＴＭＳＢｒ」という用語は、トリメチルシリルブロミドまたは（ＣＨ３）３ＳｉＢｒを意味する。
「ＴＭＳＣｌ」という用語は、トリメチルシリルクロリドまたは（ＣＨ３）３ＳｉＣｌを意味する。
「ＵＩ」という用語は、尿失禁を意味する。
「ＩＢＤ」という用語は、炎症性腸疾患を意味する。
「ＩＢＳ」という用語は、過敏性腸症候群を意味する。
「ＡＬＳ」という用語は、筋萎縮性側索硬化症を意味する。
【０１９１】
「の治療」、「を治療すること」などの用語は、「疾患」またはその症状の改善または停止を包含する。
一実施形態において、治療は、例えば「疾患」またはその症状の発現の全体的な頻度を減少するなどの、阻害を包含する。
「の予防」、「を予防すること」などの用語は、「疾患」またはその症状の発現の回避を包含する。
【０１９２】
式Ｉの化合物の製造方法
スキーム１．１
【化１４５】
0005876423.tif 000316
（式中、ＨａｌはＢｒまたはＩのようなハロゲンであり、Ｌはハロゲンのような脱離基であり、Ａｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、ｋおよびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式１の化合物のＴＨＦ、ＤＥＥ、ｔ−ＢＭＥまたはＣＭＥ溶液に、１〜３当量のイソプロピルマグネシウムクロリドまたは１〜３当量のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチム錯体を−２０ｏＣ〜２５ｏＣの温度で加え、−２０ｏＣ〜２５ｏＣの温度で、１０分〜２４時間、好ましくは約３０分〜２時間攪拌する。その反応混合物に、０．１〜１当量のヨウ化銅および、１〜３当量のアリルブロミドまたはアリルクロリドを−２０ｏＣ〜２５ｏＣの温度で加え、−２０ｏＣ〜２５ｏＣの温度で、１０分〜２４時間、好ましくは約３０分〜２時間攪拌する。その後、その反応混合液を酸性水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃまたはＤＥＥで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、式２の化合物を得ることができる。
一旦機能化されると、２は更なる変換を受けることができる。スキーム１．２に例示されているのは、２のアリル基の非対称ジヒドロキシル化である。
【０１９３】
スキーム１．２
【化１４６】
0005876423.tif 000317
（式中、Ｌはハロゲンのような脱離基であり、Ａｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、ｋおよびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式２の化合物のｔ−ブタノールまたはイソプロパノールおよび水の混合溶液に、ＡＤ−ミックスβ（１モルの２に対して約０．６〜２ｇ）を０ｏＣ〜２５ｏＣの温度で加える。その混合物を０ｏＣ〜２５ｏＣの温度で１時間〜４８時間攪拌する。その混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５で希釈する。その有機相を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式３ａの化合物を得ることができる。他の鏡像体は、式２の化合物のＡＤ−ミックスαとの反応によって合成することができ、式３ｂの化合物を生成する。スキーム１．３に明示されたように、生成するジオールの立体化学（ＲまたはＳ）は、Ｋ．  Ｂ．シャープレス（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ）らによる、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ５７：２７６８−２７７１頁（１９９２年）に記載されている通り、ＡＤミックスに使用されたリガンドのキラリティーに依存している。ＡＤ−ミックスは次の成分、オスミウム酸カリウム（Ｋ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４）、ヘキサシアノ鉄酸カリウム（Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、およびスキーム１．３に示されるキラルリガンドで構成される。
【０１９４】
スキーム１．３
【化１４７】
0005876423.tif 000318
ラセミのジオールである３ｃは、当該技術分野で周知の方法によって、水アセトン溶液中で四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）およびＮ−メチルモルフォリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）を用いて、合成することができる。
【０１９５】
スキーム１．４
【化１４８】
0005876423.tif 000319
（式中、ＮＰはアミノの保護基であり、破線、Ａｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｋ、ｍ、およびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式３ａの化合物の、トルエン、エタノール、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、もしくはＴＨＦなどの溶液またはこれらの混合溶液に、１〜３当量の式４の化合物、０．０１〜０．１当量の酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドのようなパラジウム触媒、および２〜５当量の炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような塩基と一緒に、２５ｏＣから還流温度、好ましくは６０ｏＣから還流温度で、３０分〜２４時間、好ましくは１時間〜８時間かけて加える。その後、その反応混合液を酸性水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃまたはＤＥＥで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式５ａの化合物を得ることができる。同様に、式３ｂまたは３ｃの化合物を反応させて、それぞれ式５ｂまたは５ｃの化合物を得ることができる。
破線が結合の非存在を表す場合の式５ａ、５ｂまたは５ｃの化合物は、式４の化合物の代わりにアルキルボロン酸を用い、当業者に周知のカップリング反応によって得ることができる。
【０１９６】
スキーム１．５
【化１４９】
0005876423.tif 000320
（式中、ＮＰはアミノの保護基であり、破線、Ａｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｋ、ｍ、およびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式５ａの化合物の、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジクロロメタン、もしくはメタノール溶液またはこれらの混合溶液に、１〜３０当量のＨＣｌを−２０ｏＣ〜２５ｏＣの温度で加え、−２０ｏＣ〜２５ｏＣの温度で、１時間〜４８時間、好ましくは約２時間〜２４時間攪拌する。その後、得られた固体を濾過し、ＨＣｌの塩として式６ａの化合物を得る。同様に、式５ｂまたは５ｃの化合物を反応させて、それぞれ式６ｂまたは６ｃの化合物を得ることができる。
【０１９７】
スキーム１．６
【化１５０】
0005876423.tif 000321
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｍ、およびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式６ａの化合物のジクロロメタン、クロロホルムまたはＴＨＦ懸濁液に、１〜５当量のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン、および１〜３当量の式７の化合物を、−２０ｏＣ〜２５ｏＣの温度で加える。その反応液を０ｏＣ〜２５ｏＣの温度で、１０分〜４８時間、好ましくは１時間〜８時間攪拌する。その後、その反応混合物を酸性水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃまたはＤＥＥで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式Ｉａの化合物を得ることができる。同様に、式６ｂまたは６ｃの化合物を反応させて、それぞれ式ＩｂまたはＩｃの化合物を得ることができる。
このようにして得られたＺ３およびＺ４が−ＯＨである化合物は、当業者に周知の一般的な方法を用いて、Ｚ３および／もしくはＺ４が−Ｎ（Ｒ１２）２または、Ｚ３および／もしくはＺ４が−ＯＲ１２である化合物へと変換することができる。
【０１９８】
スキーム２．１
【化１５１】
0005876423.tif 000322
（式中、ＨａｌはＢｒまたはＩのようなハロゲンであり、Ｌはハロゲンのような脱離基であり、Ａｒ１、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式１の化合物のＴＨＦ、ＤＥＥ、ｔ−ＢＭＥまたはＣＭＥ溶液に、１〜３当量のイソプロピルマグネシウムクロリドまたは１〜３当量のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチム錯体を−２０ｏＣ〜２５ｏＣの温度で加え、−２０ｏＣ〜２５ｏＣの温度で、１０分〜２４時間、好ましくは約３０分〜２時間攪拌する。その反応混合液に、１〜３当量の（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）（モルフォリノ）メタノン、または（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）（ピロリドン−１−イル）メタノンを−２０ｏＣ〜２５ｏＣの温度で加え、−２０ｏＣ〜２５ｏＣの温度で、１０分〜２４時間、好ましくは約３０分〜２時間攪拌する。その後、その反応混合液を酸性水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃまたはＤＥＥで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式９ａの化合物を得ることができる。他の鏡像体は、式１の化合物の、（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）（モルホリノ）メタノン、または（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンとの反応によって合成することができ、式９ｂの化合物を生成する。
【０１９９】
スキーム２．２
【化１５２】
0005876423.tif 000323
（式中、Ｌはハロゲンのような脱離基であり、Ａｒ１、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式９ａの化合物のメタノール、エタノール、ＴＨＦまたはこれらの混合溶液に、０．２５〜２当量の水素化ホウ素ナトリウムを−２０ｏＣ〜２５ｏＣの温度で加え、−２０ｏＣ〜２５ｏＣの温度で、１０分〜２４時間、好ましくは約３０分〜２時間攪拌する。その後、その反応混合液を酸性水溶液または酢酸でクエンチし、ＥｔＯＡｃまたはＤＥＥで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式１０ａの化合物を得ることができる。他の鏡像体は、式９ｂの化合物の反応によって合成することができ、式１０ｂの化合物を生成する。
【０２００】
スキーム２．３
【化１５３】
0005876423.tif 000324
（式中、Ｌはハロゲンのような脱離基であり、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式１０ａの化合物のジクロロメタン、クロロホルムまたはＴＨＦ溶液に、１〜３当量のフェニルクロロチオホルメートを、１〜３０当量のピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンと共に−２０ｏＣ〜２５ｏＣの温度で加え、−２０ｏＣ〜２５ｏＣの温度で、１０分〜２４時間、好ましくは約１時間〜４時間攪拌する。その後、その反応混合物を酸性水溶液でクエンチし、ジクロロメタン、クロロホルムまたはＥｔＯＡｃで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式１１ａの化合物を得ることができる。他の鏡像体は、式１０ｂの化合物の反応によって合成することができ、式１１ｂの化合物を生成する。
【０２０１】
スキーム２．４
【化１５４】
0005876423.tif 000325
（式中、Ｌはハロゲンのような脱離基であり、Ａｒ１、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式１１ａの化合物のベンゼンまたはトルエン溶液に、１〜３当量のトリブチルスタンナンを、０．１〜１当量のアゾイソブチロニトリルと共に２５ｏＣ〜５０ｏＣの温度で加え、５０ｏＣ〜還流温度で、１０分〜２４時間、好ましくは２時間〜８時間攪拌する。その後、その反応混合物をフッ化カリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃまたはＤＥＥで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式１２ａの化合物を得ることができる。他の鏡像体は、式１１ｂの化合物の反応によって合成することができ、式１２ｂの化合物を生成する。
【０２０２】
スキーム２．５
【化１５５】
0005876423.tif 000326
（式中、Ｌはハロゲンのような脱離基であり、ＮＰはアミノの保護基であり、破線、Ａｒ１、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、およびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式１３ａまたは１３ｂの化合物は、上記のスキーム１．４に記載された方法と類似の方法に従って合成することができる。
【０２０３】
スキーム２．６
【化１５６】
0005876423.tif 000327
（式中、ＮＰはアミノの保護基であり、破線、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、およびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式６ａまたは６ｂの化合物は、上記のスキーム１．５に記載された方法と類似の方法に従って得ることもできる。
式ＩｄまたはＩｅの化合物は、上記のスキーム１．６に記載された方法によって式６ａまたは６ｂの化合物から得ることができる。
【０２０４】
スキーム３．１
【化１５７】
0005876423.tif 000328
（式中、ＨａｌはＢｒまたはＩのようなハロゲンであり、Ｌはハロゲンのような脱離基であり、破線、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、およびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式９ａの化合物のベンゼンまたはトルエン溶液に、１〜３当量の（ジエチルアミノ）サルファトリハライドまたはビス（メトキシエチル）アミノサルファトリハライドを０ｏＣ〜２５ｏＣの温度で加え、２５ｏＣ〜還流温度で、１０分〜２４時間、好ましくは２時間〜８時間攪拌する。その後、その反応混合物を酸性水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃまたはＤＥＥで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式１４ａの化合物を得ることができる。他の鏡像体は、式９ｂの化合物の反応によって合成することができ、式１４ｂの化合物を生成する。
式ＩｆまたはＩｇの化合物は、上記のスキーム２．５および２．６に記載された方法によって式１４ａまたは１４ｂの化合物から得ることができる。
【０２０５】
スキーム４．１
【化１５８】
0005876423.tif 000329
（式中、Ｌはハロゲンのような脱離基であり、破線、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、およびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式９ａの化合物のヘキサン、ＴＨＦ、またはＤＥＥなどの溶液に、１〜３当量のＬ−セレクトリドを−７８ｏＣ〜２５ｏＣの温度で加え、−２０ｏＣ〜２５ｏＣの温度で、１０分〜２４時間、好ましくは約３０分〜２時間攪拌する。その後、その反応混合物を酸性水溶液または酢酸でクエンチし、ＥｔＯＡｃまたはＤＥＥで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式１５ａの化合物を得ることができる。他の鏡像体は、式９ｂの化合物の反応によって合成することができ、式１５ｂの化合物を生成する。スキーム４．１に明示されたように、１位に生成するアルコールの立体化学（ＲまたはＳ）は、Ｈ．チカシタ（Ｃｈｉｋａｓｈｉｔａ）らによる、Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  Ｊｐｎ．  ６２：２１２１−２１２３頁（１９８９年）に記載されている通り、２，２−トリメチル−１，３−ジオキソラン部位のキラリティーに依存している。
式ＩｈまたはＩｉの化合物は、上記のスキーム２．５および２．６に記載された方法によって式１５ａまたは１５ｂの化合物から得ることができる。
【０２０６】
スキーム５．１
【化１５９】
0005876423.tif 000330
（式中、ＨａｌはＢｒまたはＩのようなハロゲンであり、Ｌはハロゲンのような脱離基であり、ＮＰはアミノの保護基であり、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、およびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式１の化合物のＴＨＦ、ＤＥＥ、またはトルエン溶液に、１〜２当量のｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、またはｔｅｒｔ−ブチルリチウムを、−７８ｏＣ〜２５ｏＣの温度、好ましくは−７８ｏＣ〜−２０ｏＣの温度で加え、−７８ｏＣ〜２５ｏＣの温度で、１０分〜２４時間、好ましくは１５分〜２時間攪拌する。その反応混合物に、式１６の化合物を、−７８ｏＣ〜２５ｏＣの温度、好ましくは−７８ｏＣ〜０ｏＣの温度で、１０分〜２４時間、好ましくは１時間〜４時間かけて加える。その後、その反応混合物を酸性水溶液または酢酸でクエンチし、ＥｔＯＡｃまたはＤＥＥで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式１７の化合物を得ることができる。
【０２０７】
スキーム５．２
【化１６０】
0005876423.tif 000331
（式中、ＨａｌはＢｒまたはＩのようなハロゲンであり、ＮＰはアミノの保護基であり、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、およびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式１７の化合物のジクロロメタンまたはトルエン溶液に、１〜３当量の（ジエチルアミノ）サルファトリハライドまたはビス（メトキシエチル）アミノサルファトリハライドを−７８ｏＣ〜０ｏＣの温度で加え、−７８ｏＣ〜０ｏＣの温度で、１０分〜２４時間、好ましくは１時間〜４時間攪拌する。その後、その反応混合物を酸性水溶液でクエンチし、ジクロロメタンまたはＥｔＯＡｃで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式１８の化合物を得ることができる。
【０２０８】
スキーム５．３
【化１６１】
0005876423.tif 000332
（式中、ＨａｌはＢｒまたはＩのようなハロゲンであり、ＮＰはアミノの保護基であり、Ａｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｋ、ｍ、およびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式１８の化合物のトルエン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦなど、またはこれらの混合溶液に、１〜３当量のアリルトリブチルスタンナンを、０．０１〜０．１当量の酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドのようなパラジウム触媒、および２〜５当量のフッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウムのような塩基と一緒に、２５ｏＣから還流温度、好ましくは５０ｏＣから還流温度で、３０分〜２４時間、好ましくは１時間〜８時間かけて加える。その後、その反応混合物を酸性水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃまたはＤＥＥで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式１９の化合物を得ることができる。
【０２０９】
スキーム５．４
【化１６２】
0005876423.tif 000333
（式中、ＮＰはアミノの保護基であり、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｋ、ｍ、およびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式２０ａまたは２０ｂの化合物は、上記のスキーム１．２に記載された方法と類似の方法に従って得ることができる。
式ＩｊまたはＩｋの化合物は、上記のスキーム１．５および１．６に記載された方法によって式２０ａまたは２０ｂの化合物から得ることができる。
【０２１０】
スキーム６．１
【化１６３】
0005876423.tif 000334
（式中、Ｌはハロゲンのような脱離基であり、ＮＰはアミノの保護基であり、Ａｒ１、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、およびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式２１ａまたは２１ｂの化合物は、上記のスキーム５．１に記載された方法と類似の方法に従って得ることができる。
【０２１１】
スキーム６．２
【化１６４】
0005876423.tif 000335
（式中、ＨａｌはＢｒまたはＩのようなハロゲンであり、ＮＰはアミノの保護基であり、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｍ、およびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式２２ａまたは２２ｂの化合物は、上記のスキーム５．２に記載された方法と類似の方法に従って得ることができる。
式ＩｌまたはＩｍの化合物は、上記のスキーム２．５および２．６に記載された方法によって式６ａまたは６ｂの化合物から得ることができる。
【０２１２】
スキーム７．１        
【化１６５】
0005876423.tif 000336
（式中、ｔは０または１であり、ＨａｌはＢｒまたはＩのようなハロゲンであり、ＮＰはアミノの保護基であり、Ａｒ１、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、およびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式１８の化合物のトルエン、エタノール、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦなど、またはこれらの混合溶液に、１〜３当量の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン化合物、０．０１〜０．１当量の酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドのようなパラジウム触媒、および２〜５当量のフッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウムのような塩基を、２５ｏＣから還流温度、好ましくは６０℃〜還流温度で、３０分〜２４時間、好ましくは１時間〜４時間かけて加える。その後、その反応混合物を酸性水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃまたはＤＥＥで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式２３の化合物を得ることができる。
【０２１３】
スキーム７．２
【化１６６】
0005876423.tif 000337
（式中、ｔは０または１であり、ＨａｌはＢｒまたはＩのようなハロゲンであり、ＮＰはアミノの保護基であり、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｍ、およびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式２４ａまたは２４ｂの化合物は、上記のスキーム１．２に記載された方法と類似の方法に従って得ることができる。
式ＩｎまたはＩｏの化合物は、上記のスキーム１．５および１．６に記載された方法によって式２４ａまたは２４ｂの化合物から得ることができる。
【０２１４】
スキーム８．１
【化１６７】
0005876423.tif 000338
（式中、ＨａｌはＢｒまたはＩのようなハロゲンであり、Ｌはハロゲンのような脱離基であり、ＮＰはアミノの保護基であり、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、およびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式２６の化合物は、ＷＯ２００８／１３２６００のスキーム３．４に記載された方法と類似の方法に従って得ることができる。
【０２１５】
スキーム８．２
【化１６８】
0005876423.tif 000339
（式中、ＨａｌはＢｒまたはＩのようなハロゲンであり、ＮＰはアミノの保護基であり、Ａｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｋ、ｍ、およびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式２７の化合物は、上記のスキーム１．１に記載された方法と類似の方法に従って得ることができる。
【０２１６】
スキーム８．３
【化１６９】
0005876423.tif 000340
（式中、ＮＰはアミノの保護基であり、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｋ、ｍ、およびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式２８ａまたは２８ｂの化合物は、上記のスキーム１．２に記載された方法と類似の方法に従って得ることができる。
式ＩｐまたはＩｑの化合物は、上記のスキーム１．５および１．６に記載された方法によって式２８ａまたは２８ｂの化合物から得ることができる。
【０２１７】
スキーム９．１
【化１７０】
0005876423.tif 000341
（式中、Ｌはハロゲンのような脱離基であり、ＮＰはアミノの保護基であり、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｍ、およびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式１２ａの化合物の１，４−ジオキサン、トルエンなど、またはこれらの混合溶液に、１〜３当量の式２５の化合物、０．０１〜０．１当量の酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドのようなパラジウム触媒を、０．０１〜０．３当量のジシクロヘキシルおよびジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノビフェニル等のホスフィンリガンドおよび２〜５当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、炭酸ナトリウムのような塩基と一緒に、２５ｏＣから還流温度、好ましくは５０ｏＣから還流温度で、３０分〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間かけて加える。その後、その反応混合物を酸性水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃまたはＤＥＥで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、式２９ａの化合物を得ることができる。他の鏡像体は、式１２ｂの化合物の反応によって合成することができ、式２９ｂの化合物を生成する。スキーム９．１に明示されたように、アミノ化反応のレビューは、Ｓ．  Ｌ．  バックウォルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）らによる、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ４７：６３３８−６３６１頁  （２００８年）に記載されている。
式ＩｒまたはＩｓの化合物は、上記のスキーム２．６および１．６に記載された方法によって式２９ａまたは２９ｂの化合物から得ることができる。
【０２１８】
スキーム１０．１
【化１７１】
0005876423.tif 000342
（式中、Ｌはハロゲンのような脱離基であり、破線、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｍ、およびｎは式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。）
式２の化合物のｎ−プロパノール、イソプロパノールなどの溶液に、０．０１〜０．１当量のオスミウム酸カリウム二水和物および、ｎ−プロパノールもしくはイソプロパノールなどと水の混合溶媒中の１〜５当量のＮ−クロロカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルナトリウム（カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、水酸化ナトリウムおよび次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製）の溶液を−２０ｏＣ〜２５ｏＣの温度で加え、−２０ｏＣ〜２５ｏＣの温度で、５分〜１時間攪拌する。その後、その反応混合物に０．０１〜０．１等量の（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬを−２０ｏＣ〜２５ｏＣの温度で加え、−２０ｏＣ〜２５ｏＣの温度で、１時間〜２４時間、好ましくは約１時間〜６時間攪拌する。その後、その反応混合物をＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃまたはＤＥＥで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、式３０ａの化合物を得ることができる。他の鏡像体は、式２の化合物の（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬとの反応によって合成することができ、式３０ｂの化合物を生成する。スキーム１０．１に明示されたように、生成するアミノアルコールの立体化学（ＲまたはＳ）は、Ｋ．  Ｂ．シャープレス（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ）  らによる、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １２０：１２０７−１２１７頁  （１９９８年）に記載されている通り、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬに使用されたリガンドおよび（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬのキラリティーに依存している。
式ＩｔまたはＩｕの化合物（Ｚ３＝ＯＨかつＺ４＝ＮＨ２）は、上記のスキーム１．４、１．５、１．６および／または８．１に記載された方法によって式３０ａまたは３０ｂの化合物から得ることができる。
【０２１９】
Ｚ３がＮＨ２であり、かつＺ４がＯＨである式Ｉの化合物は、同様の方法で得ることができる。
上記方法によって得られたＺ３および／またはＺ４がＯＨおよび／またはＮＨ２である化合物は、当業者に周知の一般的な方法を用いて、Ｚ３および／またはＺ４がＯＲ１２および／またはＮ（Ｒ１２）２である化合物（但し、Ｒ１２は水素でない）へと変換することができる。
上記に記載された各工程において、もし出発化合物が反応を妨げる置換基（例えば、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシルなど）を有している場合には、次の適切な工程でテオドラ  Ｗ  グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎ）ら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２編．、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１年）などに記載された方法を用いて、その置換基の保護および脱保護を行うことが推奨される。
更には、工程の順序は変更されてもよく、各反応中間体は単離され、次の工程で使用されてもよい。
【０２２０】
式Ｉの化合物の治療的使用
本発明によれば、式Ｉの化合物は、疾患の治療または予防を必要とする動物に投与される。
一実施形態においては、式Ｉの化合物の有効量は、ＴＲＰＶ１を阻害することによって治療可能または予防可能な疾患を、治療または予防するために使用することができる。ＴＲＰＶ１を阻害することによって治療可能または予防可能な疾患の例としては、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、およびＩＢＳが挙げられるが、これらに限定されない。
式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される誘導体は、急性または慢性疼痛を治療または予防するために使用することができる。式Ｉの化合物を使用して治療可能または予防可能な疼痛の例として、癌疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵痛、疝痛、術後疼痛、頭痛疼痛、筋疼痛、関節痛、ならびに歯肉炎および歯周炎を含む歯周病と関連した疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２１】
式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、動物における炎症または炎症性疾患と関連した疼痛の治療または予防にも使用することができる。このような疼痛は、局所炎症反応および／または全身炎症でありうる体組織の炎症がある場合に生じうる。例えば、式Ｉの化合物は、以下の炎症性疾患と関連した疼痛を治療または予防することができるが、これらに限定されない：臓器移植拒否反応：心臓、肺、肝、または腎移植を含むが、これらに限定されない臓器移植に起因する再酸素化傷害（例えば、グラップ（Ｇｒｕｐｐ）ら、Ｊ．  Ｍｏｌ、Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ３１：２９７−３０３頁（１９９９）を参照）：関節炎、リウマチ関節炎、骨関節炎、および骨吸収の増大と関連した骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患：回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病などの炎症性腸疾患：喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患：角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含む眼の炎症性疾患：歯肉炎および歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患：結核：ハンセン病：尿毒症合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼを含む腎の炎症性疾患：硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹を含む皮膚の炎症性疾患：神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、およびウイルス性または自己免疫脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患：Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む自己免疫疾患：糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（ミクロアルビミン尿（ｍｉｃｒｏａｌｕｍｉｎｕｒｉａ）および進行性糖尿病性腎症など）、多発性神経炎、単神経障害、自立性ニューロパシー、足の壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、足潰瘍、関節疾患、および皮膚または粘膜合併症（感染、むこうずねの発疹、ガンジダ感染、または糖尿病性リポイド類壊死症など）を含むが、これらに限定されない糖尿病合併症：免疫複合体血管炎、および全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）：心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患：および子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷、および癌を含む、重大な炎症性成分を有しうるさまざまな他の疾患。式Ｉの化合物は、例えば、グラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシー性ショック、または催炎性サイトカインに反応した癌化学療法によって誘発されるショック（例えば、催炎症性サイトカインに関連したショック）によって例示される、体の全身性の炎症でありうる炎症性疾患と関連した疼痛の抑制、治療、または予防にも使用することができる。このようなショックは、例えば、癌の治療として投与される化学療法薬によって誘発されうる。
【０２２２】
式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、ＵＩを治療または予防するために使用することができる。式Ｉの化合物を使用して治療可能または予防可能なＵＩの例としては、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、溢流性尿失禁、神経性尿失禁、および全尿失禁が挙げられるが、これらに限定されない。
式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、潰瘍を治療または予防するために使用することができる。式Ｉの化合物を使用して治療可能または予防可能な潰瘍の例としては、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、吻合部潰瘍、食道潰瘍、またはストレス潰瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む、ＩＢＤを治療または予防するために使用することができる。
式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、ＩＢＳを治療または予防するために使用することができる。式Ｉの化合物を使用して治療可能または予防可能なＩＢＳの例としては、けいれん性結腸型ＩＢＳおよび便秘優勢ＩＢＳを包含するが、これらに限定されない。
【０２２３】
本出願人は、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体が、ＴＲＰＶ１のアンタゴニストであると信じている。本発明は、ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞を、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体の有効量と接触させることからなる、細胞におけるＴＲＰＶ１機能を抑制する方法にも関する。この方法は、インビトロで使用することができ、例えば、ＴＲＰＶ１を発現する細胞を選択するためのアッセイとして使用することができ、したがって、疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳの治療または予防に有用な化合物を選択するためのアッセイの一部として有用である。この方法は、一実施形態においては、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体の有効量と、動物における細胞とを接触させることによって、動物における（ヒトはその一態様である）インビボの細胞において、ＴＲＰＶ１機能を抑制するためにも有用である。一実施形態においては、この方法は動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物におけるＵＩの治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物における潰瘍の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物におけるＩＢＤの治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物におけるＩＢＳの治療または予防に有用である。
ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞からなる組織の例としては、ニューロン、脳、腎、尿路上皮、および膀胱組織が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＲＰＶ１を発現する細胞のアッセイ方法については、当該技術分野において周知である。
【０２２４】
本発明の治療／予防的投与および組成物
式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、その活性により、獣医学およびヒト医学において有利に有用である。上記のように、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、疾患の治療または予防に有用である。
動物に投与される場合、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、一般的に、製薬上許容される担体または賦形剤からなる組成物の成分として投与される。式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体からなる本発明の組成物は、経口投与することが可能である。式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、他の便利な方法、例えば、注入またはボーラス注入法によって、上皮または粘膜皮膚内膜を通じた吸収（例えば、経口、直腸、および腸粘膜等）によっても投与することが可能であり、他の治療活性剤とともに投与されてもよい。投与は全身または局所であり得る。さまざまな送達システム、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセル等を用いたカプセル化が周知であり、これらを使用して式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体を投与することができる。
【０２２５】
投与方法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、大脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または、特に耳、鼻、眼、もしくは皮膚への局所が挙げられるが、これらに限定されない。投与方法は医師の裁量に委ねられる。ほとんどの場合、投与の結果、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体の血流への放出が生じる。
特定の実施形態においては、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体を局所的に投与することが望まれる。これは、例えば、限定としてではなく、手術中の局所注入によって、例えば、手術後の創傷包帯と併用した局所使用によって、注射によって、カテーテルによって、坐剤または浣腸を用いることによって、またはインプラントによって達成される。前記インプラントは、シアラスティック膜（ｓｉａｌａｓｔｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）などの膜、または繊維を含む多孔性、非多孔性、またはゼラチン状物質からなる。
【０２２６】
特定の実施形態においては、脳室内、髄膜内、および硬膜外注射、ならびに浣腸を含む適切な方法によって、中枢神経系または胃腸管へ式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体を導入することが望まれる。脳室内注射は、例えば、オマヤ槽などの槽に取付けた脳室内カテーテルによって行われ得る。
経肺投与は、例えば、吸入器または噴霧器、およびエアゾール化剤による製剤を用いて、または過フッ化炭化水素もしくは合成肺胞界面活性剤での灌流によって使用され得る。特定の実施形態においては、式Ｉの化合物は、トリグリセリドなど従来の結合剤および賦形剤とともに坐剤として製剤化され得る。
他の実施形態においては、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、小胞、特にリポソームで送達される（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３頁（１９９０年）、およびトリート（Ｔｒｅａｔ）ら、「Ｌｉｐｏｓｏｍｅ  Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ  Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ  Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ａｎｄ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  Ｔｒｉａｌｓ」Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ３１７−３２７頁および３５３−３６５頁（１９８９年）を参照）。
さらに他の実施形態においては、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、制御放出製剤または持続放出製剤で送達される（例えば、グッドソン（Ｇｏｏｄｓｏｎ）、「Ｄｅｎｔａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、第２巻、Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ、ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）およびワイズ（Ｗｉｓｅ）編、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、１１５−１３８頁（１９８４年）を参照）。
【０２２７】
ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）らによる、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３頁（１９９０年）における総説で考察されている、他の制御または持続放出製剤が使用することができる。
一実施形態においては、ポンプを使用することができる（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３頁（１９９０年）：セフトン（Ｓｅｆｔｏｎ）、「Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｐｕｍｐｓ」、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｅｎｇ．  １４：２０１−２４０頁（１９８７年）：バックウォルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）ら、Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７−５１６頁（１９８０年）：およびソーデック（Ｓａｕｄｅｋ）ら、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３２１：５７４−５７９頁（１９８９年））。他の実施形態においては、ポリマー材料を使用することができる
（例えば、ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）ら、「Ｃｌａｓｓｅｓ  ｏｆ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｉ巻、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、ＦＬ  （１９８４年）：スモーレン（Ｓｍｏｌｅｎ）ら、「Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ」、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、１巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８４年）：レンジャー（Ｒａｎｇｅｒ）およびペッパス（Ｐｅｐｐａｓ）、Ｊ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．  Ｓｃｉ．  Ｒｅｖ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃ２３（１）：６１−１２６頁（１９８３年）；レビー（Ｌｅｖｙ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０−１９２頁  （１９８５年）、デュリング（Ｄｕｒｉｎｇ）ら、Ａｎｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２５：３５１−３５６頁  （１９８９年）；およびハワード（Ｈｏｗａｒｄ）ら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  ７１：１０５頁  （１９８９年）参照）。
さらに他の実施形態において、制御または持続放出製剤は、式Ｉの化合物の標的の近傍に、例えば、脊柱、脳、または胃腸管に配置され、したがって、全身量の一部分のみを必要とする。
【０２２８】
本発明組成物は、動物への適切な投与の形態を提供するために、適切な量の製薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。
このような医薬賦形剤は、液体であり得る。例えば水および、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物、または合成起源のものを含む油であり得る。医薬賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、でんぷん糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであり得る。加えて、助剤、安定化剤、濃化剤、潤滑剤、および着色剤が使用され得る。一実施形態においては、製薬的に許容され得る賦形剤は、動物に投与される場合に滅菌される。式Ｉの化合物が静脈内投与される場合には水が特に有用な賦形剤である。食塩溶液、水性デキストロースおよびグリセロール溶液も液体賦形剤として、特に注射剤用に使用され得る。適切な医薬賦形剤としては、でんぷん、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなども挙げられる。本発明組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤をも含有し得る。
本発明組成物は、溶剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、多重粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ）、カプセル剤、液体含有カプセル剤、粉末剤、多重粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ）、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または使用に適切な他の形態をとりうる。１つの実施形態においては、組成物はカプセルの形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号明細書を参照）。適切な医薬賦形剤の他の例としては、参照することにより本明細書で援用される、「Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ」、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４４７−１６７６  （アルフォンソ  Ｒ．  ジェンナロ（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ）編、第１９版、１９９５）に記載されている。
【０２２９】
一実施形態においては、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、ヒトへの経口投与に適した組成物として常法に従って製剤化される。経口送達用の組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁液、顆粒、粉末、乳剤、カプセル、シロップ、またはエリキシル剤の形態でありうる。経口投与される組成物は、１以上の物質、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリン等の甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはサクランボ油等の香料添加剤；着色剤、および保存剤を含有し、薬剤として味の良い製剤を提供することができる。さらに、錠剤または丸剤の形態の場合、組成物はコーティングされ、胃腸管における崩壊および吸収を遅延し、長期間にわたって持続作用を提供することができる。浸透活性駆動化合物を取囲む選択的な浸透性膜も経口投与組成物に適切である。これら後者のプラットフォームにおいては、カプセルを取囲む環境からの流体が駆動化合物によって吸収され、膨張して薬剤または薬剤組成物を開口を通じて移動させる。これらの送達プラットフォームは、即効型製剤の強化特性とは対照的に、実質的にゼロ次送達特性を提供しうる。遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールも使用することができる。経口組成物としては、標準の賦形剤、例えばマンニトール、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムを挙げることができる。一実施形態においては、賦形剤は医薬品グレードのものである。
【０２３０】
式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、制御放出または持続放出手段によって、または当業者に周知である送達装置によって投与することができる。例としては、米国特許第３，８４５，７７０号明細書、同第３，９１６，８９９号明細書、同第３，５３６，８０９号明細書、同第３，５９８，１２３号明細書、同第４，００８，７１９号明細書、同第５，６７４，５３３号明細書、同第５，０５９，５９５号明細書、同第５，５９１，７６７号明細書、同第５，１２０，５４８号明細書、同第５，０７３，５４３号明細書、同第５，６３９，４７６号明細書、同第５，３５４，５５６号明細書、および同第５，７３３，５６６号明細書に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されず、その各々は参照することにより本明細書で援用される。このような剤形は、各種比率で所望の放出特性を得るために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロール、エチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはこれらの組合せを使用することで、１以上の活性成分の制御放出または持続放出を提供することができる。本明細書に記載を含み、当業者に周知の適切な制御放出製剤または持続放出製剤は、本発明の活性成分との使用に容易に選択され得る。したがって、本発明は、経口投与に適切な単一単位剤形、例えば、制御放出または持続放出に適している錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットを含むが、これらに限定されない。
【０２３１】
制御放出または持続放出医薬組成物は、その非制御または非持続対応物によって達成されるものを超えて薬物療法を改善するという共通の目標を有し得る。１つの実施形態においては、制御放出または持続放出組成物は、最小量の式Ｉの化合物を含み、最小量の時間で疾患を治癒または制御する。制御放出または持続放出組成物の利点としては、薬物活性の拡大、投与頻度の減少、および患者のコンプライアンスの向上が挙げられる。加えて、制御放出または持続放出組成物は、好ましくは、作用の開始時間、または他の特性、例えば式Ｉの化合物の血中レベルに影響を及ぼし、有害な副作用の発生を減少させることができる。
【０２３２】
制御放出または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を即時に引き起こす量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体を速やかに放出し、長時間にわたってこの治療または予防効果のレベルを維持するために、残りの式Ｉの化合物を徐々にかつ継続的に放出するよう設計され得る。体内で式Ｉの化合物の一定レベルを維持するために、体内で代謝され、かつ排出される式Ｉの化合物の量を置換する速度で、剤形から式Ｉの化合物は放出されうる。活性成分の制御放出または持続放出は、様々な条件によって刺激されることがあり、例えば、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度または利用可能性、水の濃度または利用可能性、または他の生理的な条件もしくは化合物を含むが、これらに限定されない。
【０２３３】
他の実施形態においては、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、静脈内投与用に製剤化されうる。通常、静脈内投与用の組成物は、滅菌等張性水性緩衝液を含む。必要に応じて、組成物は可溶化剤をも含みうる。静脈内投与用の組成物は、局所麻酔薬、例えばリドカインを含んでもよく、注射部位での疼痛を緩和することができる。一般に、成分は別々に、または混合して単位剤形で、例えば、凍結乾燥粉末、または密封容器中の、例えば活性剤の量を示すアンプルまたは小袋（ｓａｃｈｅｔｔｅ）中の水を含まない濃縮物として供給される。式Ｉの化合物が注入によって投与される場合、それらは、例えば滅菌医薬グレードの水または食塩水を含有する注入ビンで調合される。式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体が注射によって投与される場合、成分が投与前に混合されるように、注射用の滅菌水または食塩水のアンプルが提供される。
【０２３４】
疾患の治療または予防に有効である式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体の量は、標準の臨床的方法によって決定され得る。また、最適な投与範囲の識別を助けるために、インビトロまたはインビボアッセイを使用してもよい。使用されるこれら正確な用量は、投与経路、および疾患の重篤度によっても決まり、かつ医師の判断および／または各動物の環境に従って決定され得る。しかしながら、適切な有効投与量は、約０．０１  ｍｇ／ｋｇ体重〜約２５００  ｍｇ／ｋｇ体重であるが、それらは通常、約１００  ｍｇ／ｋｇ体重以下である。一実施形態においては、有効な投与量は、約０．０１  ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００  ｍｇ／ｋｇ体重の式Ｉの化合物であり、他の実施形態においては、約０．０２  ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０  ｍｇ／ｋｇ体重であり、かつ他の実施形態においては、約０．０２５  ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０  ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０２３５】
一実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約２４時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約１２時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約８時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約６時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約４時間毎に投与される。
【０２３６】
本明細書に記載された有効な投与量は、投与される総量を指し、すなわち、２種類以上の式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体が投与される場合は、有効な投与量は投与される総量に対応する。
ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞がインビトロで式Ｉの化合物と接触させられる場合、細胞におけるＴＲＰＶ１受容体機能の抑制に有効な量は、通常、約０．０１  μｇ／Ｌ〜約５  ｍｇ／Ｌ、１つの実施形態においては、約０．０１  μｇ／Ｌ〜約２．５  ｍｇ／Ｌ、他の実施形態においては、約０．０１  μｇ／Ｌ〜約０．５  ｍｇ／Ｌ、かつ他の実施形態においては、約０．０１  μｇ／Ｌ〜約０．２５  ｍｇ／Ｌの、製薬上許容される担体または賦形剤の溶液または懸濁液となる。１つの実施形態においては、式Ｉの化合物を含む溶液または懸濁液の量は、約０．０１  μＬ〜約１  ｍＬである。他の実施形態においては、溶液または懸濁液の量は約２００  μＬである。
【０２３７】
式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、ヒトにおける使用前に所望の治療または予防活性について、インビトロまたはインビボでアッセイされうる。動物モデルは、安全性および有効性を証明するために使用することができる。
動物における疾患の治療または予防のための本発明方法は、必要に応じて式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体が投与される動物に、さらに、他の治療薬を投与することを包含することができる。１つの実施形態においては、他の治療薬は有効量で投与される。
ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞において、ＴＲＰＶ１の機能を阻害するための本発明方法は、さらに、細胞を他の治療薬の有効量と接触させることを包含することができる。
他の治療薬の有効量は当業者に周知である。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量範囲を決定するのは、当業者の範囲内である。他の治療薬が動物に投与される本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物の有効量は、他の治療薬の有効量が投与されない場合よりも少なくなる。この場合、理論によって制約されることなく、式Ｉの化合物および他の治療薬は、相乗的に作用し、疾患を治療または予防すると考えられる。
【０２３８】
他の治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、抗偏頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、制吐剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ２＋チャネル遮断薬、抗癌剤、ＵＩの治療または予防用の薬剤、潰瘍の治療または予防用の薬剤、ＩＢＤの治療または予防用の薬剤、ＩＢＳの治療または予防用の薬剤、嗜癖障害の治療用の薬剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムの治療用の薬剤、不安の治療用の薬剤、てんかんの治療用の薬剤、脳卒中の治療用の薬剤、発作の治療用の薬剤、掻痒状態の治療用の薬剤、精神病の治療用の薬剤、ハンチントン舞踏病の治療用の薬剤、ＡＬＳの治療用の薬剤、認知障害の治療用の薬剤、偏頭痛の治療用の薬剤、嘔吐の治療用の薬剤、ジスキネジアの治療用の薬剤、またはうつ病の治療用の薬剤、およびそれらの混合物でありうるが、これらに限定されない。
一部の実施形態においては、他の治療薬は、オピオイドアゴニスト、例えばオピオイド鎮痛剤である。他の実施形態においては、他の治療薬は、非オピオイド鎮痛剤である。他の実施形態においては、他の治療薬は、制吐剤である。他の実施形態においては、他の治療薬は、抗痙攣剤である。他の実施形態においては、他の治療薬は、抗うつ剤である。他の実施形態においては、他の治療薬は、デュロキセチン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、オキシコドン、プレガバリン、それらの製薬上許容される誘導体、およびそれらの混合物である。他の実施形態においては、他の治療薬は、米国特許第７，２０２，２５９号２段落５行から６段落２行に開示され、その中で例示されている、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物またはその製薬上許容される誘導体であり、前記特許は参照することによりその全体が本明細書で援用される。他の実施形態においては、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物である他の治療薬は髄膜投与され、例えば、米国特許第７，２０２，２５９号７４段落１４行−１７行に開示されている。
【０２３９】
有用なオピオイドアゴニストの例としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトへプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの製薬上許容される誘導体、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態においては、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、それらの製薬上許容される誘導体、およびそれらの混合物から選択される。他の実施形態においては、オピオイドアゴニストは、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、それらの製薬上許容される誘導体、およびそれらの混合物から選択される。
【０２４０】
有用な非オピオイド鎮痛薬の例としては、非ステロイド抗炎症薬、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オクスピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル（ｄｉｆｌｕｒｉｓａｌ）、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、および製薬上許容されるその誘導体、ならびにその混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛薬としては、以下の非限定的な化学的分類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド抗炎症薬が挙げられる。すなわち、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラ−アミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダック、およびエトドラックを含むインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メヘナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート（ｆｅｎａｍａｔｅｓ））；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含むエノール酸；およびナブメトンを含むアルカノンが挙げられる。ＮＳＡＩＤのより詳しい説明については、参照することによりその全体が本明細書で援用される、ポール  Ａ．  インセル（Ｐａｕｌ  Ａ．，  Ｉｎｓｅｌ）らによる、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ、ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６１７−６５７頁（グッドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）ら編、第９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９６年）、およびグレン  Ｒ．  ハンソン（Ｇｌｅｎ  Ｒ．  Ｈａｎｓｏｎ）、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ、Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第ＩＩ巻、１１９６−１２２１頁（Ａ．Ｒ．  ジェンナーロ（Ｇｅｎｎａｒｏ）編、第１９版、１９９５年）を参照できる。
有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、およびその組合せの例は、米国特許第６，１３６，８３９号明細書に記載されており、参照によりその全体が本明細書で援用される。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤の例としては、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４１】
有用な抗偏頭痛剤の例としては、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン（ｅｒｇｏｃｏｒｎｉｎｉｎｅ）、エルゴクリプチン、エルゴノビン、麦角、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
他の治療薬は、式Ｉの化合物の潜在的な副作用を軽減するために有用な薬剤でもありうる。例えば、他の治療薬は制吐剤でありうる。有用な制吐剤の例としては、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンザミド、オダンステロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ゼンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メルクリジン、メタルラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポールアミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
有用なβ−アドレナリン阻害薬の例としては、アセブトロール、アルプレノロール  、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられるが、これらに限定されない。
有用な抗痙攣剤の例としては、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン（ｄｏｘｅｎｉｔｒｏｉｎ）、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシイミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、例えば、リリカ、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられるが、これらに限定されない。
有用な抗うつ剤としては、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラルインドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、例えば、サインバルタ、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４２】
有用なＣａ２＋チャンネル阻害薬の例としては、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、およびペルヘキシリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４３】
有用な抗癌剤の例としては、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタート、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルブシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタクセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダテレキセート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール（ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）、塩酸エソルブシン、エストラムスチン、リン酸エストラムチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イフォスファミド、イルモフォシン、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ、インターフェロンガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサトロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミトインドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、塩酸ミトロキサトロン、ミコフェノール酸、ノコソダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタクセル、ペグアスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルフォスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサトロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポリフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、プロマイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、スロフェナル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テレキサトロン、テモポルフィン、テニポシド、テレキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、トリシリビンリン酸塩、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４４】
他の抗癌剤の例としては、２０−ｅｐＩ−１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アムバムスチン、アミドクス、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラフォリド、血管形成阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリクス、抗−背方化形態形成タンパク質−１、抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン、抗ネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシネート、アポトーシス遺伝子調整剤、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタート、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータ−アレスチン、ベータクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビスアントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルフォキシミン、カルシポトリオール、カルフォスチンＣ、カムプトテシン誘導体、カナリポクスＩＬ２、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔＭ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロルン、クロロキノキサリンスルフォンアミド、シカプロスト、ｃｉｓ−ポリフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コムブレタスタチンＡ４、コムブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクフォスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシフォスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ダイデムニンＢ、ジドクス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、９−ジヒドロタクソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタクセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲン作用薬、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィラグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン、フォルフェニメクス、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゲラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタート、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長因子−１受容体阻害剤、インターフェロン作用薬、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、４−イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ヤスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン−Ｎ三酢酸塩、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミソール、リアロゾール、直鎖状ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリナミド７、ロバプラチン、ロムブリシン、ロメトレキソール、ロニドアミン、ロソキサトロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ルテチムテキサフィリン、リソフィリン、細胞溶解性ペプチド、マイタンシン、マノスタチンＡ、マリマスタート、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチド二重鎖ＲＮＡ、
ミトグアゾン、マイトラクトール、マイトマイシン類似体、マイトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、マイトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクロナール抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロフィン、モノフォスフォリル脂質Ａ＋マイオバクテリウム細胞壁ｓｋ、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制剤１に基づく治療、マスタード抗癌剤、マイカペルオキシドＢ、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスティップ、ナルオキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、硝酸調整剤、ニトロキシド酸化剤、ニトルリン、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタクセル、パクリタクセル類似体、パクリタクセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペグアスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルフォスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニル酢酸塩、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポリフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニソン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Ａに基づく免疫調整剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤，微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、セイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１模倣剤、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調整剤、単鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、ナトリウムフェニルアセテート、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアルアミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分化阻害剤、スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワンソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロンボポイエチン模倣剤、チマルファシン、チモポイエチン受容体作用薬、チモトリナム、甲状腺刺激ホルモン、チンエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチオニン、トリアセチルリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルフォスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、尿生殖路由来成長阻害剤因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリロリンＢ、ベクター系，赤血球遺伝子療法、ベラレゾール、ベルアミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、およびジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４５】
ＵＩを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン、イミプロアミン、ヒオスシアミン、オキシブチニン、およびジサイクロミンが挙げられるが、これらに限定されない。
潰瘍を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カルシウムなどの制酸剤：スクラフレート：次サリチル酸ビスマスおよび次クエン酸ビスマスなどのビスマス化合物：シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンなどのＨ２アンタゴニスト：オメプラゾール、イアンソプラゾール、およびランソプラゾールなどのＨ＋、Ｋ＋  −ＡＴＰａｓｅ阻害剤：カルベノキソロン：ミスプロストール：およびテトラサイクリン、メトロニダゾール、チミダゾール、クラリスロマイシン、およびアモキシシリンなどの抗生物質、が挙げられる。
【０２４６】
ＩＢＤを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、抗コリン薬：ジフェノキシレート：ロペラミド：脱臭アヘンチンキ：コデイン：メトロニダゾールなどの広域抗生物質：スルファサラジン：オルサラジン：メサラミン：プレドニゾン：アザチオプリン：メルカプトプリン：およびメトトレキサートが挙げられるが、これらに限定されない。
ＩＢＳを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン：ピレンザピン、メトクラミン、イプラトロピウム、チオトロピウム、スコポールアミン、メトスコポールアミン、ホマトロピン、ホマトロピンメチル臭化物、およびメタンテリン等のムスカリン受容体アンタゴニスト：ジフェノキシレートおよびロペラミド等の抗下痢薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４７】
嗜癖障害を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、麻酔作用薬、３−フェノキシピリジン、レボメタジル酢酸塩酸塩、およびセロトニンアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペクソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４８】
不安を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン類：ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコーン、ゾルピデム、およびザレプロンなどの非ベンゾジアゼピン薬：バルビツエート、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタールなどのトランキライザー類：およびメプロバメートおよびチバメート等のプロパンジオールカルバメート類、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４９】
てんかんを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾールアミド、およびフェルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。
脳卒中を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ヘパリンなどの抗痙攣剤：ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲン活性化因子など凝血塊を崩壊する薬剤：マンニトールまたはコルチコステロイド、およびアセチルサリチル酸などの腫脹を軽減する薬剤、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５０】
発作を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾールアミド、およびフェルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。
掻痒状態を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ナルトレキソン：ナルメフェン：ダナゾール：アミトリプチリン、イミプラミン、およびドキセピン等の三環系：以下に示されている抗うつ剤：メントール：樟脳：フェノール：プラモキシン：カプサイシン：タール：ステロイド：および抗ヒスタミンが挙げられるが、これらに限定されない。
精神病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、および塩酸トリダジン等のフェノチアジン類：クロロプロチキセンおよび塩酸チオチキセン等のチオキサンテン類：クロザピン：リスペリドン：オランザピン：クエチアピン：フマル酸クエアチピン：ハロペリドール：デカン酸ハロペリドール：コハク酸ロキサピン：塩酸モリンドン：ピモジド：およびジプラシドンが挙げられるが、これらに限定されない。
ハンチントン舞踏病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ハロペリドールおよびピモジドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５１】
ＡＬＳを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、バクロフェン：神経栄養因子：リルゾール：チザニジン：クロナゼパンおよびダントロレン等のベンゾジアゼピンが挙げられるが、これらに限定されない。
認知障害を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、タクリンなど認知症を治療または予防するための薬剤：ドネペジル：イブプロフェン：チオリダジンおよびハロペリドール等の抗精神病薬：および以下に示される抗うつ剤が挙げられるが、これらに限定されない。
偏頭痛を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、スマトリプタン：メチセルギド：エルゴタミン：カフェイン：およびプロパノロール、ベラパミル、およびジバルプロエクス等のベータ阻害薬、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５２】
嘔吐を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、オダンステロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロン等の５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト：プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド、およびドムペリドン等のドーパミン受容体アンタゴニスト：デキサメタゾン等のグルココルチコイド類：およびロラゼパムおよびアルプラゾラム等のベンゾジアゼピン類、が挙げられるが、これらに限定されない。
ジスキネジアを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、レセプリンおよびテトラベナジンが挙げられるが、これらに限定されない。
うつ病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシン等の三環系抗うつ剤：シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリン等の選択的セロトニン再取込み阻害剤：イソカルボキサジド、パーギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミン等のモノアミンオキシダーゼ阻害剤：およびデキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデート等の精神刺激剤、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５３】
式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体、および他の治療薬は、相加的に、または、１つの実施形態においては、相乗的に作用する。１つの実施形態においては、式Ｉの化合物は他の治療薬と同時に投与され、例えば、式Ｉの化合物の有効量および他の治療薬の有効量を含む組成物が投与される。あるいは、式Ｉの化合物の有効量を含む組成物と他の治療薬の有効量を含む異なる組成物が同時に投与されうる。他の実施形態においては、式Ｉの化合物の有効量が、他の治療薬の有効量の投与前または投与後に投与される。この実施形態においては、他の治療薬がその治療効果を発揮している間に式Ｉの化合物が投与される、または式Ｉの化合物が疾患を治療または予防するための治療効果を発揮している間に他の治療薬が投与される。
本発明の組成物は、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体、および製薬上許容される担体または賦形剤を混合することからなる方法によって調製される。混合は、化合物（または塩）およびその製薬上許容される担体または賦形剤を混合するための周知の方法を使用して行うことができる。１つの実施形態においては、式Ｉの化合物は、有効量で組成物中に存在する。
【０２５４】
［キット］
本発明は、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される誘導体の動物への投与を簡単にし得るキットを包含する。
本発明の典型的なキットは、式Ｉの化合物の単位剤形を包含する。１つの実施形態においては、単位剤形は、式Ｉの化合物の有効量、および製薬上許容される担体または賦形剤を含む、無菌であり得る容器である。キットはさらに、疾患を治療する式Ｉの化合物の使用を指示するラベルまたは印刷された説明書を包含することができる。キットはさらに、他の治療薬の単位剤形、例えば、他の治療薬の有効量、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する第２の容器をも包含することができる。他の実施形態においては、キットは、式Ｉの化合物の有効量、他の治療薬の有効量、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する容器を包含する。他の治療薬の例としては、上記のものが挙げられるが、それらに限定されない。
【０２５５】
本発明のキットはさらに、単位剤形を投与するために有用であるデバイスを含むことができる。このようなデバイスの例としては、注射器、点滴用バッグ、パッチ、吸入器、および浣腸用バッグが挙げられるが、これらに限定されない。
以下の例は、本発明の理解を助けるために記載されており、本明細書に記載されおよびクレームされた本発明を具体的に限定するものとして考慮されるべきではない。当業者の範囲内にある、現在周知であるか、または今後開発されるすべての等価体への置換を含む、本発明のこのような変形物、および製剤における変更、または実験計画における変更は、本明細書に記載された本発明の範囲内にあると考えるべきである。
【実施例】
【０２５６】
参考例 1
【化１７２】
0005876423.tif 000343
【０２５７】
工程 1.   5-アリル-2-クロロ-3-フルオロピリジン (2) の調製
5-ブロモ-2-クロロ-3-フルオロピリジン(4.0g、19.05mmol)の溶液を含んでいる、アルゴンでフラッシュした乾燥三口フラスコに、イソプロピル塩化マグネシウム塩化リチウム錯体(1.3MのTHF溶液、24.8mmol、19.1 mL)を、0℃で10分間にわたって添加した。さらに0℃で10分間撹拌した後に、CuI(0.73g、3.81 mmol)を添加し、0℃で10分間混合物を撹拌し、次に、10分間にわたって0℃でTHF(4.0 mL)中の臭化アリル(38.1 mmol(3.3 mL))の溶液を添加した。0℃で1時間さらに攪拌した後、10%のクエン酸で反応をクエンチし、酢酸エチル(100のmL x 2)で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン及びヘキサン中10%酢酸エチルで精製し、2を無色油状物質として、2.5g得た (77%)。
1H NMR (CDCl3) δ 3.40 (2 H, d, J = 6.60 Hz), 5.16 (2 H, m), 5.91 (1 H, m), 7.32 (1 H, dd, J = 2.20, 9.00 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 1.76 Hz); LC/MS (M+1) 172.
【０２５８】
工程 2.   (R)-3-(6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)プロパン-1,2-ジオール (3) の調製
アルゴン雰囲気下、5℃にて、2 (2.7g, 16.2 mmol) のt-ブタノール (80 mL) およびH2O (80 mL)溶液に、AD-ミックス-β (27.8g)を滴下した。その反応液をゆっくりと室温まで昇温し、さらにこの温度で16時間攪拌した。その反応混合液を5℃まで冷却し、その後、過剰の亜硫酸ナトリウムを加えてクエンチし、20分間攪拌した。その混合液を水(100 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(100 mL x 2)。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン／酢酸エチル(20%-100%)で精製し、ゆっくりと固化した無色油状物質として、3を3.2g得た（98%）。
1H NMR (CDCl3) δ 2.36 (1 H, t, J = 4.96 Hz), 2.79 (3 H, m), 3.51 (1 H, m), 3.72 (1 H, m), 3.92 (1 H, m), 7.46 (1 H, dd, J = 1.96, 8.76 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 1.76 Hz); LC/MS (M+1) 206.
【０２５９】
工程 3. （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−フルオロ−５’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート  （４）の調製
アルゴン雰囲気下、85℃ にて、3 (2.00g, 9.76 mmol) およびボロン酸エステル33 (3.62g, 11.71 mmol)のエタノール (15 mL) および THF (15 mL)混合溶液をK2CO3 (3.37g, 24.4 mmol) およびビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム (II) 触媒 (0.55g, 0.781 mmol)で2時間処理した。その反応混合液を室温まで冷却し、その後、水(100 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(100 mL x 2)。その有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、50% 酢酸エチル／ヘキサンと酢酸エチルで精製し、4を油状物質として、2.30g得た（67%）。
1H NMR (CD3OD) δ 1.51 (9 H, s), 2.64 (2 H, m), 2.70 (1 H, dd, J = 8.76, 14.00 Hz), 2.93 (1 H, dd, J = 4.16, 14.24 Hz), 3.52 (2 H, m), 3.65 (2 H, m), 3.82 (1 H, m), 4.13 (2 H, m), 6.45 (1 H, s), 7.53 (1 H, dd, J = 1.52, 12.28 Hz), 8.27 (1 H, s); LC/MS (M+1) 353.
【０２６０】
工程 4. （Ｒ）−３−（３−フルオロ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−プロパン−１，２−ジオール  （５）の調製
4 (2.30g, 6.53 mmol)のジクロロメタン (10 mL)溶液を、4 mol/L HClのジオキサン(25 mL)溶液と共に、密閉容器中、室温で、終夜攪拌した。得られた懸濁液をエチルエーテルと共に1時間攪拌した。沈殿した固体をろ取し、エチルエーテルで数回洗浄し、5を淡黄色固体（塩酸塩）として、1.95g得た（92%）。化合物5の同定はLC/MSによって行い、直接、次の反応に用いた。
【０２６１】
工程 5. （Ｓ）−３−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）プロパン−１，２−ジオール  （６）の調製
工程2でのAD-ミックス-βの替わりに工程5でAD-ミックス-αを用いて本化合物が調製されたことを除いては本実施例の工程2と同じ方法で、6を3.2g得た（収率98%）。
1H NMR (CDCl3) δ 2.36 (1 H, t, J = 4.96 Hz), 2.79 (3 H, m), 3.51 (1 H, m), 3.72 (1 H, m), 3.92 (1 H, m), 7.46 (1 H, dd, J = 1.96, 8.76 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 1.76 Hz); LC/MS (M+1) 206.
【０２６２】
工程 6. （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−フルオロ−５’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート  （７）の調製
本実施例の工程3と同じ方法で、6から7を2.40g得た（収率70%）。
1H NMR (CD3OD) δ 1.51 (9 H, s), 2.64 (2 H, m), 2.70 (1 H, dd, J = 8.76, 14.00 Hz), 2.93 (1 H, dd, J = 4.16, 14.24 Hz), 3.52 (2 H, m), 3.65 (2 H, m), 3.82 (1 H, m), 4.13 (2 H, m), 6.45 (1 H, s), 7.53 (1 H, dd, J = 1.52, 12.28 Hz), 8.27 (1 H, s); LC/MS (M+1) 353.
【０２６３】
工程 7. （Ｓ）−３−（３−フルオロ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−プロパン−１，２−ジオール  （８）の調製
本実施例の工程4と同じ方法で、7から8を1.90g得た（収率95%）。化合物の同定はLC/MSによって行い、8を直接、実施例11への反応に用いた。
【０２６４】
実施例 1.   (R)-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロ-N-(5-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-イル)-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキサミド (AAO) の調製
【化１７３】
0005876423.tif 000344
【０２６５】
化合物5 (0.15g, 0.52 mmol) および9 (0.15g, 0.52 mmol)のジクロロメタン (10 mL)懸濁液を氷冷し、ジイソプロピルエチルアミン(2.0 mL)で処理した。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。その溶液をEtOAc (100 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液および食塩水で2度洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、0-10% MeOH／DCMで精製し、化合物AAOを白色泡として、0.10g 得た（44%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.57 (1 H, dd, J = 7.92, 13.60 Hz), 2.66 (1 H, m), 2.85 (1 H, dd, J = 3.92, 13.80 Hz), 3.30 (2 H, m), 3.68 (3H, m), 4.25 (2 H, m), 4.70 (1 H, t, J = 5.72 Hz), 4.76 (1 H, d, J = 4.84 Hz), 6.52 (1, m), 7.56 (1 H, dd, J = 1.32, 13.16 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 9.20 Hz), 8.06 (1 H, dd, J = 1.96, 9.00 Hz), 8.28 (1 H, s), 8.62 (1 H, s), 9.82 (1 H, s); LC/MS (M+1) 441.
【０２６６】
実施例 2.   (R)-N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロ-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキサミド (AAY) の調製
【化１７４】
0005876423.tif 000345
【０２６７】
実施例1と同じ方法で、化合物AAYを0.12g得た（収率48%）。
1H NMR (CD3OD) δ 1.61 (3 H, m), 2.82 (1 H, dd, J = 4.16, 14.24 Hz), 3.41 (2 H, d, J = 5.24 Hz), 3.68 (3 H, m), 4.17 (2 H, d, J = 2.84 Hz), 6.42 (1 H, m), 7.42 (2 H, m), 7.53 (1 H, d, J = 8.84 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 2.20 Hz), 8.18 (1 H, s); LC/MS (M+1) 474.
【０２６８】
実施例 3.   (R)-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル)-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキサミド (ABC) の調製
【化１７５】
0005876423.tif 000346
【０２６９】
実施例1と同じ方法で、化合物ABCを0.16g得た（収率66%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.61 (3 H, m), 2.82 (1 H, dd, J = 3.96 Hz), 3.41 (2 H, d, J = 5.28 Hz), 3.69 (6 H, m), 4.17 (2 H, m), 6.41 (1 H, m), 6.96 (1 H, dd, J = 1.82, 8.56 Hz), 7.32 (2 H, m), 7.42 (1 H, dd, J = 1.52, 12.30 Hz), 8.17 (1 H, s); LC/MS (M+1) 470.
【０２７０】
実施例 4.   (R)-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロ-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキサミド (ACA) の調製
【化１７６】
0005876423.tif 000347
【０２７１】
実施例1と同じ方法で、化合物ACAを0.13g得た（収率55%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.33 (3 H, s, 2.61 (3 H, m), 2.83 (1 H, dd, J = 3.96, 14.24 Hz), 3.41 (2 H, d, J = 5.48 Hz), 3.64-3.74 (3 H, m), 4.17 (2 H, m), 6.42 (1 H, m), 7.28-7.45 (4 H, m), 8.18 (1 H, s); LC/MS (M+1) 454.
【０２７２】
実施例 5.  (S)-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロ-N-(5-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-イル)-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキサミド (AAP) の調製
【化１７７】
0005876423.tif 000348
【０２７３】
5の替わりに8を用いることを除いては実施例1と同じ方法で、化合物AAPを0.10g得た（収率44%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.57 (1 H, dd, J = 7.92, 13.60 Hz), 2.66 (1 H, m), 2.85 (1 H, dd, J = 3.92, 13.80 Hz), 3.30 (2 H, m), 3.68 (3 H, m), 4.25 (2 H, m), 4.70 (1 H, t, J = 5.72 Hz), 4.76 (1 H, d, J = 4.84 Hz), 6.52 (1, m), 7.56 (1 H, dd, J = 1.32, 13.16 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 9.20 Hz), 8.06 (1 H, dd, J = 1.96, 9.00 Hz), 8.28 (1 H, s), 8.62 (1 H, s), 9.82 (1 H, s); LC/MS (M+1) 441.
【０２７４】
実施例 6.   (S)-N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロ-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキサミド (AAZ) の調製
【化１７８】
0005876423.tif 000349
【０２７５】
5の替わりに8を用いることを除いては実施例1と同じ方法で、化合物AAZを0.12g得た（収率49%）。
1H NMR (CD3OD) δ 1.61 (3 H, m), 2.82 (1 H, dd, J = 4.16, 14.24 Hz), 3.41 (2 H, d, J = 5.24 Hz), 3.68 (3 H, m), 4.17 (2 H, d, J = 2.84 Hz), 6.42 (1 H, m), 7.42 (2 H, m), 7.53 (1 H, d, J = 8.84 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 2.20 Hz), 8.18 (1 H, s); LC/MS (M+1) 474.
【０２７６】
実施例 7.   (S)-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル)-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキサミド (ABA) の調製
【化１７９】
0005876423.tif 000350
【０２７７】
実施例1と同じ方法で、化合物ABAを0.15g得た（収率51%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.61 (3 H, m), 2.82 (1 H, dd, J = 3.96 Hz), 3.41 (2 H, d, J = 5.28 Hz), 3.69 (6 H, m), 4.17 (2 H, m), 6.41 (1 H, m), 6.96 (1 H, dd, J = 1.82, 8.56 Hz), 7.32 (2 H, m), 7.42 (1 H, dd, J = 1.52, 12.30 Hz), 8.17 (1 H, s); LC/MS (M+1) 470.
【０２７８】
実施例 8.   (S)-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロ-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキサミド (ABY) の調製
【化１８０】
0005876423.tif 000351
【０２７９】
実施例1と同じ方法で、化合物ABYを0.13g得た（収率55%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.33 (3 H, s0, 2.61 (3 H, m), 2.83 (1 H, dd, J = 3.96, 14.24 Hz), 3.41 (2 H, d, J = 5.48 Hz), 3.64-3.74 (3 H, m), 4.17 (2 H, m), 6.42 (1 H, m), 7.28-7.45 (4 H, m), 8.18 (1 H, s); LC/MS (M+1) 454.
【０２８０】
実施例 9.   (S)-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロ-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)-フェニル)-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキサミド (ABZ) の調製
【化１８１】
0005876423.tif 000352
【０２８１】
実施例1と同じ方法で、化合物ABZを0.065g得た（収率27%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.23 (3 H, s), 2.57 (1 H, m), 2.65 (2 H, m), 2.85 (1 H, m), 3.28 (2 H, m), 3.67 (3 H, m), 4.20 (2 H, d, J = 2.64 Hz), 4.67 (1 H, t, J = 5.04 Hz), 4.72 (2 H, d, J = 5.24 Hz), 6.53 (1 H, m), 7.18 (1 H, d, J = 7.88 Hz), 7.49 (3 H, m), 8.30 (1 H, s), 8.67 (1 H, s); LC/MS (M+1) 470.
【０２８２】
実施例 10. (R)-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロ-N-(6-フルオロベンゾ[d]-チアゾール-2-イル)-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキサミド (AAQ) の調製
【化１８２】
0005876423.tif 000353
【０２８３】
化合物5 (0.15g, 0.52 mmol)および10 (0.14g, 0.52 mmol)のジクロロメタン (10 mL)懸濁液を氷冷し、ジイソプロピルエチルアミン(2.0 mL)で処理した。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。沈殿をろ取し、エチルエーテルで数回洗浄した。得られた固体を2 mol/L HCl 水溶液で懸濁し、室温で12時間攪拌し、1 mol/L NaOHを加えてpH6付近まで中和した。ろ取により得られた固体を乾燥機で乾燥し、化合物AAQを白色固体として、0.16g 得た（69%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.58 (1 H, dd, J = 8.32, 13.80 Hz), 2.66 (2 H, m), 2.85 (1 H, dd, J = 4.16, 14.00 Hz), 3.31 (2 H, m), 3.66 (1 H, m), 3.78 (2 H, m), 4.29 (2 H, m), 5.13 (2 H, s), 6.55 (1 H, m), 7.22 (1 H, m), 7.56 (1 H, m), 7.60 (1 H, dd, J = 1.52, 13.00 Hz), 7.79 (1 H, dd, J = 2.40, 8.76 Hz), 8.29 (1 H, s); LC/MS (M+1) 447.
【０２８４】
実施例 11.   (S)-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロ-N-(6-フルオロベンゾ[d]-チアゾール-2-イル)-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキサミド (AAR) の調製
【化１８３】
0005876423.tif 000354
【０２８５】
化合物5の替わりに8を用いることを除いては実施例10と同じ方法で、化合物AARを0.18g得た（収率78%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.58 (1 H, dd, J = 8.32, 13.80 Hz), 2.66 (2 H, m), 2.85 (1 H, dd, J = 4.16, 14.00 Hz), 3.31 (2 H, m), 3.66 (1 H, m), 3.78 (2 H, m), 4.29 (2 H, m), 5.13 (2 H, s), 6.55 (1 H, m), 7.22 (1 H, m), 7.56 (1 H, m), 7.60 (1 H, dd, J = 1.52, 13.00 Hz), 7.79 (1 H, dd, J = 2.40, 8.76 Hz), 8.29 (1H, s); LC/MS (M+1) 447.
【０２８６】
参考例 2.
【化１８４】
0005876423.tif 000355
【０２８７】
工程 1.   tert-ブチル 4-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート (11) の調製
密閉容器に2-クロロ-3-フルオロ-5-ブロモピリジン (1) (10.50g, 50 mmol)、N-Boc-ピペラジン (9.30g, 50 mmol)、K2CO3 (8.28g, 60 mmol)、およびDMSO (40 mL)を加えた。得られた混合液を120 ℃で12時間加熱し、その後、冷却し、エチルエーテル(200 mL)で希釈した。その溶液を水(80 mL x2)および食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサン(150 mL)で懸濁し、沈殿を生成した。固体を除去した後、目的物質を含む残った溶媒を減圧下濃縮し、クロマトグラフィーカラムを用いて、酢酸エチル／ヘキサン(0%-10%)で精製し、11を無色油状物質として、4.60g得た（26%）。無色油状物質は白色固体へとゆっくりと固化した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (9 H, s), 3.43 (4 H, m), 3.54 (4 H, m), 7.39 (4 H, dd, J = 1.96, 12.04 Hz), 8.05 (1 H, m). LC/MS (M + 1) 361.
【０２８８】
工程 2.  tert-ブチル 4-(5-アリル-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート (12) の調製
11(6.86 g、19.05 mmol)のTHF(40 mL)溶液を含んだ、アルゴンでフラッシュした乾燥した三口フラスコに、0℃で10分間にわたって、イソプロピル塩化マグネシウム塩化リチウム錯体(19.1 mL(24.8 mmol))の1.3MのTHF溶液を添加した。さらに0℃で10分間撹拌した後に、CuI(0.73 g、3.81 mmol)を添加し、0℃で10分間混合物を撹拌し、次に、10分間にわたって0℃でTHF(4.0 mL)中の臭化アリル(3.3 mL、38.1 mmol)の溶液を添加した。0℃で1時間さらに攪拌した後、10%のクエン酸で反応をクエンチし、酢酸エチル(100 mL x 2)で抽出した。その有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン及びヘキサン中10%酢酸エチルで精製し、12を無色油状物質として、4.22g得た(69%)。これをそのまま次工程で用いた。
LC/MS (M+1) 322.
【０２８９】
工程 3.  (R)-tert-ブチル 4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート (13) の調製
5℃にて、12 (1.60g, 5.0 mmol)のt-ブタノール (40 mL) および H2O (40 mL)混合溶液に、AD-ミックス-β (8.6 g)を滴下した。その反応液をゆっくりと室温まで昇温し、さらにこの温度で16時間攪拌した。その反応混合液を5℃まで冷却し、その後、過剰の亜硫酸ナトリウムを加えてクエンチし、20分間攪拌した。その混合液を水(100 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(100 mL x 2)。その有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン／酢酸エチル(20%-100%)で精製し、13を無色油状物質として、1.40g得た（79%）。
1H NMR (CD3OD) δ 1.50 (9 H, s), 2.60 (1 H, dd, J = 7.77, 14.00), 2.82 (1 H, dd, J = 4.60, 14.48 Hz), 3.35 (4 H, m), 3.49 (2 H, m), 3.56 (4 H, m), 3.76 (1 H, m), 7.38 (1 H, dd, J = 1.96, 13.80 Hz), 7.90 (1 H, m). LC/MS (M+1) 356.
【０２９０】
工程 4.  (R)-3-(5-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)プロパン-1,2-ジオール (14) の調製
13 (1.40g, 3.94 mmol)のジクロロメタン (10 mL)溶液を、4 mol/L HClのジオキサン(25 mL)溶液と共に、密閉容器中、室温で、終夜攪拌した。得られた懸濁液をエチルエーテルと共に1時間攪拌した。沈殿した固体をろ取し、エチルエーテルで数回洗浄し、5を淡黄色泡（塩酸塩）として、1.15g得た（100%）。化合物14の同定はLC/MSによって行い、直接、次の反応に用いた。
LC/MS (M+1) 256.
【０２９１】
工程 5.  (S)-tert-ブチル 4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート (15) の調製
工程3でのAD-ミックス-βの替わりに工程5でAD-ミックス-αを用いて本化合物が調製されたことを除いては本実施例の工程3と同じ方法で、15を4.80g得た（収率79%）。
1H NMR (CD3OD) δ 1.50 (9 H, s), 2.60 (1 H, dd, J = 7.77, 14.00), 2.82 (1 H, dd, J = 4.60, 14.48 Hz), 3.35 (4 H, m), 3.49 (2 H, m), 3.56 (4 H, m), 3.76 (1 H, m), 7.38 (1 H, dd, J = 1.96, 13.80 Hz), 7.90 (1 H, m). LC/MS (M+1) 356.
【０２９２】
工程 6.  (S)-3-(5-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)プロパン-1,2-ジオール (16) の調製
本実施例の工程4と同じ方法で、16を2.30g得た（収率100%）。
【０２９３】
実施例 12.  (R)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]-チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド (ACW) の調製
【化１８５】
0005876423.tif 000356
【０２９４】
14 (0.20g, 0.69 mmol)および10 (0.18g, 0.69 mmol)のジクロロメタン (10 mL)懸濁液を氷冷し、ジイソプロピルエチルアミン(2.0 mL)で処理した。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。沈殿をろ取し、エチルエーテルで数回洗浄した。得られた固体を2 mol/L HCl 水溶液で懸濁し、室温で12時間攪拌し、1 mol/L NaOHを加えてpH6付近まで中和した。ろ取により得られた固体を乾燥機で乾燥し、化合物ACWを白色固体として、0.20g 得た（65%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.48 (1 H, m), 2.73 (1 H, dd, J = 3.92, 13.80 Hz), 3.21-3.43 (6 H, m), 3.59 (1 H, m), 3.70 (4 H, m), 5.05 (2 H, brs), 7.22 (1 H, m), 7.45 (2 H, m), 7.55 (2 H, m), 7.78 (1 H, dd, J = 2.40, 9.00 Hz), 7.89 (1 H, s); LC/MS (M+1) 450.
【０２９５】
実施例 13.  (R)-N-(6-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド (ACX) の調製
【化１８６】
0005876423.tif 000357
【０２９６】
実施例12と同じ方法で、化合物ACXを0.185g得た（収率58%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.47 (1 H, m), 2.73 (1 H, dd, J = 3.96, 13.60 Hz), 3,21-3.42 (6 H, m), 3.59 (1 H, m), 3.71 (4 H, m), 4.27 (2 H, brs), 7.39 (1 H, dd, J = 2.20, 8.52 Hz), 7.45 (1 H, dd, J = 1.52, 14.24 Hz), 7.54 (1 H, m), 7.89 (1 H, s), 7.99 (1 H, d, J = 1.32 Hz); LC/MS (M+1) 466.
【０２９７】
実施例 14.  (R)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-N-(6-メチルベンゾ[d]-チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド (ACY) の調製
【化１８７】
0005876423.tif 000358
【０２９８】
実施例12と同じ方法で、化合物ACYを0.178g得た（収率60%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.37 (3 H, s), 2.47 (1 H, m), 2.73 (1 H, dd, J = 4.36, 14.04 Hz), 3.19-3.40 (6 H, m), 3.53-3.80 (5 H, m), 4.26 (2 H, m), 7.17 (1 H, d, J = 6.36 Hz), 7.37-7.76 (3 H, m), 7.89 (1 H, s), 11.20 (1 H, brs); LC/MS (M+1) 446.
【０２９９】
実施例 15.  (R)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-N-(5,6-ジメチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド (ACZ) の調製
【化１８８】
0005876423.tif 000359
【０３００】
実施例12と同じ方法で、化合物ACZを0.188g得た（収率59%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.29 (6 H, m), 2.47 (1 H, m), 2.73 (1 H, dd, J = 4.16, 14.04 Hz), 3.19-3.42 (6 H, m), 3.53-3.82 (5 H, m), 4.62 (2 H, m), 6.92-7.68 (3 H, m), 7.88 (1H, s), 11.16 (1 H, s).; LC/MS (M+1) 460.
【０３０１】
実施例 16.  (S)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]-チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド (ADD) の調製
【化１８９】
0005876423.tif 000360
【０３０２】
14の替わりに16を用いることを除いては実施例12と同じ方法で、化合物ADDを0.16g得た（収率52%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.45 (1 H, m), 2.73 (1 H, dd, J = 4.16, 14.00 Hz), 3.19-3.42 (6 H, m), 3.59 (1 H, m), 3.70 (4 H, m), 5.11 (2 H, brs), 7.22 (1 H, m), 7.41-7.61 (2 H, m), 7.78 (1 H, dd, J = 2.40, 8.56 Hz), 7.89 (1 H, s); LC/MS (M+1) 450.
【０３０３】
実施例 17.  (S)-N-(6-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド (ADE) の調製
【化１９０】
0005876423.tif 000361
【０３０４】
14の替わりに16を用いることを除いては実施例12と同じ方法で、化合物ADEを0.20g得た（収率62%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.48 (1 H, m), 2.73 (1 H, dd, J = 3.92, 14.04 Hz), 3.22-3.42 (6 H, m), 3.59 (1 H, m), 3.71 (4 H, m), 5.20 (2 H, brs), 7.39 (1 H, dd, J = 2.20, 8.56 Hz), 7.46 (1 H, dd, J = 1.76, 14.24 Hz), 7.55 (1 H, m), 7.89 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J = 1.52 Hz); LC/MS (M+1) 466.
【０３０５】
実施例 18  (R)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]-チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド (ADA) の調製
【化１９１】
0005876423.tif 000362
【０３０６】
工程 1.  tert-ブチル 4-(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート (18) の調製
参考例2、工程1と同じ方法で、18を2.60g得た（収率37%）。
【０３０７】
工程 2.  tert-ブチル 4-(5-アリル-3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート (19) の調製
参考例2、工程2と同じ方法で、19を無色油状物質として0.75g得た（想定される出発物質に基づく収率77%）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (9 H, s), 2.26 (3 H, s), 3.05 (4 H, m), 3.28 (2 H, m), 3.56 (4 H, m), 5.07 (2 H, m), 5.90 (1 H, m), 7.25 (1 H, d, J = 1.76 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 2.20 Hz); LC/MS (M+1) 318.
【０３０８】
工程 3.  (R)-tert-ブチル 4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート (20) の調製
参考例2、工程3と同じ方法で、20を0.65g得た（収率77%）。
1H NMR (CD3OD) δ 150 (9H, s), 2.32 (3 H, s), 2.59 (1 H, dd, J = 7.90, 14.04 Hz), 2.80 (1 H, dd, J = 4.60, 14.00 Hz), 3.03 (4 H, m), 3.49 (2 H, m), 3.58 (4 H, m), 3.76 (1 H, m), 7.50 (1 H, d, J = 2.00 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 2.20 Hz); LC/MS (M+1) 352.
【０３０９】
工程 4.   (R)-3-(5-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)プロパン-1,2-ジオール (21) の調製
参考例2、工程4と同じ方法で、21を0.53g得た（収率100%）。
【０３１０】
工程 5.  (R)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]-チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド (ADA) の調製
実施例12と同じ方法で、化合物ADAを0.20g得た（収率90%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.26 (3 H, s), 2.45 (1 H, m), 2.70 (1 H, m), 3.05 (4 H, m), 3.28 (2 H, m), 3.50-3.84 (5 H, m), 4.58 (2 H, brs), 7.22-7.95 (5 H, m), 11.31 (1 H, s); LC/MS (M+1) 445.
【０３１１】
実施例 19.  (R)-N-(6-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド (ADB) の調製
【化１９２】
0005876423.tif 000363
【０３１２】
実施例12と同じ方法で、化合物ADBを0.23g得た（収率96%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.26 (3 H, s), 2.43 (1 H, m), 2.70 (1 H, m), 3.06 (4 H, m), 3.28 (2 H, m), 3.49-3.94 (5 H, m), 4.58 (2 H, brs), 7.43-7.95 (5 H, m), 11.40 (1 H, s); LC/MS (M+1) 461.
【０３１３】
実施例 20.   (R)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド (ACO) の調製
【化１９３】
0005876423.tif 000364
【０３１４】
工程 1. tert-ブチル 4-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン1-カルボキシレート (22) の調製
丸底フラスコへ、-60℃下に冷却されたトルエン(40 mL)中の1(2.55 g、10 mmol)を充填し、n-BuLi(ヘキサン中2M、4.2 mL、10.5 mmol)を滴加し、この温度で、得られた混合物を30分間撹拌した。次いで、トルエン(10 mL)に溶解されたN-Bocピペリドン(2.13 g、10.5 mmol)をゆっくり添加し、1時間さらに混合物を撹拌した。10%のクエン酸溶液で反応をクエンチし、EtOAc(100 mL)で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、EtOAc/ヘキサン(0-10%)で精製し、22を無色固体として、2.0 g得た(53%)。これを直接、次の反応に使用した。
LC/MS (M+1) 376.
【０３１５】
工程 2.  tert-ブチル 4-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート (23) の調製
丸底フラスコに、-40℃下へ冷却されたトルエン(100 mL)中の22(10.8 g、31.5 mmol)を充填し、トルエン(20 mL)中に溶解した Deoxo-F(7.5 mL、40.9 mmol)を徐々に滴加し、得られた混合物をこの温度で更に2時間撹拌した。2時間かけて徐々に室温まで反応液を温めて、食塩水(100 mL)でクエンチし、次に、EtOAc(200 mL)で希釈した。
有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、EtOAc/ヘキサン (0-5%)で精製し、23を無色油状物質として10.0g得た(84%)。NMR (CDCl3) δ 1.10 (1 H, m), 1.49 (9 H, s), 2.22 (2 H, m), 3.29 (2 H, m), 3.49 (2 H, d, J = 5.48 Hz), 4.08 (2 H, m), 7.63 (1 H, dd, J = 1.76, 10.08 Hz), 8.45 (1 H, t, J = 1.56 Hz); LC/MS (M+1) 378.
【０３１６】
工程 3.  tert-ブチル 4-(5-アリル-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート (24) の調製
23(3.77g、10.0mmol)のTHF(50 mL)溶液を含む、アルゴンでフラッシュした乾燥した三口フラスコに、0℃で10分間にわたって、イソプロピル塩化マグネシウム塩化リチウム錯体(THF中1.3M、10mL(13mmol))を添加した。さらに0℃で10分間撹拌した後に、CuI(0.2当量、0.38g)を添加し、0℃で10分間混合物を撹拌し、次に、10分間にわたって0℃で臭化アリル(1.73mL、20mmol)のTHF(4.0 mL)溶液を添加した。0℃で1時間さらに攪拌した後、10%クエン酸で反応をクエンチし、酢酸エチル(100のmL x 2)で抽出した。その有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、EtOAc/ヘキサン(0-10%)で精製し、24を無色油状物質として2.84g得た(84%)。NMR (CDCl3) δ 1.48 (9 H, s), 2.21 (4 H, m), 3.28 (2 H, m), 3.41 (2 H, d, J = 6.16 Hz), 4.05 (2 H, m), 5.92 (1 H, m), 7.26 (1 H, dd, J = 1.56, 12.08 Hz); LC/MS (M+1) 339.
【０３１７】
工程 4.  (R)-tert-ブチル 4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート (25) の調製
5℃にて、24 (1.60g, 4.7 mmol)のt-ブタノール (20 mL) およびH2O (20 mL)溶液に、AD-ミックス-β(5.0g)を滴下した。その反応液をゆっくりと室温まで昇温し、さらにこの温度で16時間攪拌した。その反応混合液を5℃まで冷却し、その後、過剰の亜硫酸ナトリウムを加えてクエンチし、20分間攪拌した。その混合液を水(100 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(100 mL x 2)。その有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン／酢酸エチル(20%-100%)で精製し、25を無色油状物質として、1.70g得た（97%）。直接、次の反応に用いた。
LC/Ms (M+1) 373.
【０３１８】
工程 5.  (R)-3-(5-フルオロ-6-(4-フルオロピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)プロパン-1,2-ジオール (26) の調製
【０３１９】
25(1.70g, 4.6 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液を、4 mol/L HClのジオキサン(15 mL)溶液と共に密閉容器中、室温で、終夜攪拌した。得られた懸濁液をエチルエーテルと共に1時間攪拌した。沈殿した固体をろ取し、エチルエーテルで数回洗浄し、26を淡黄色泡状物（塩酸塩）として、1.42g得た（100%）。化合物26の同定はLC/MSによって行い、直接、次の反応に用いた。
LC/MS (M+1) 310.
【０３２０】
工程 6.  (R)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド (ACO) の調製
実施例1と同じ方法で、化合物ACOを0.14g得た（収率45%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.21-2.40 (7 H, m), 2.72 (1 H, dd, J = 8.76, 14.00 Hz), 2.95 (1 H, dd, J = 3.48, 13.80 Hz), 3.38-3.56 (4 H, m), 3.82 (1 H, m), 4.14 (2 H, m), 7.35-7.60 (4 H, m), 8.30 (1 H, s); LC/MS (M+1) 474.
【０３２１】
実施例 21.  (R)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド (ACP) の調製
【化１９４】
0005876423.tif 000365
【０３２２】
実施例1と同じ方法で、化合物ACPを0.13g得た（収率40%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.24-2.43 (7 H, m), 2.72 (1 H, dd, J = 8.52, 13.80 Hz), 2.95 (1 H, dd, J = 3.72, 14.00 Hz), 3.39-3.54 (4 H, m), 3.82 (1 H, m), 4.12 (2H, m), 7.14 (1 H, dd, J = 1.32, 8.76 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 2.44, 8.80 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 2.64 Hz), 7.57 (1 H, dd, J = 1.56, 12.52 Hz), 8.30 (1 H, s); LC/MS (M+1) 490.
【０３２３】
実施例 22.  (S)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド (ACQ) の調製
【化１９５】
0005876423.tif 000366
【０３２４】
工程 1.  (S)-tert-ブチル 4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート (28) の調製
実施例20、工程4と同じ方法で、化合物28を1.70g得た（収率97%）。
【０３２５】
工程 2.   (R)-3-(5-フルオロ-6-(4-フルオロピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)プロパン-1,2-ジオール (29) の調製
実施例20、工程5と同じ方法で、化合物29を1.42g得た（収率100%）。
【０３２６】
工程 3.  (S)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド (ACQ) の調製
実施例1と同じ方法で、化合物ACQを0.137g得た（収率44%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.21-2.40 (7 H, m), 2.72 (1 H, dd, J = 8.76, 14.00 Hz), 2.95 (1 H, dd, J = 3.48, 13.80 Hz), 3.38-3.56 (4 H, m), 3.82 (1 H, m), 4.14 (2 H, m), 7.35-7.60 (4 H, m), 8.30 (1 H, s); LC/MS (M+1) 474.
【０３２７】
実施例 23.  (S)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド (ACR) の調製
【化１９６】
0005876423.tif 000367
【０３２８】
実施例1と同じ方法で、化合物ACRを0.13g得た（収率40%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.24-2.43 (7 H, m), 2.72 (1 H, dd, J = 8.52, 13.80 Hz), 2.95 (1 H, dd, J = 3.72, 14.00 Hz), 3.39-3.54 (4 H, m), 3.82 (1 H, m), 4.12 (2 H, m), 7.14 (1 H, dd, J = 1.32, 8.76 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 2.44, 8.80 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 2.64 Hz), 7.57 (1 H, dd, J = 1.56, 12.52 Hz), 8.30 (1 H, s); LC/MS (M+1) 490.
【０３２９】
参考例 3.
【化１９７】
0005876423.tif 000368
【０３３０】
工程 1.  (S)-(6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノン(31)の調製
丸底フラスコへ、-10℃下に冷却されたCPME(70 mL)中の1(4.20g、20mmol)を窒素雰囲気下に充填し、10分間にわたってイソプロピル塩化マグネシウム塩化リチウム錯体(THF中1.3M、16.9 mL、22mmol)を添加した。さらに15分間、-10℃で攪拌した後に、CPME(20 mL)中の30(4.40g、22mmol)を滴加した。室温で1時間さらに攪拌した後、10%のクエン酸溶液で反応をクエンチし、EtOAc(100 mL)で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、EtOAc/ヘキサン(0-10 %)で精製し、31を白色固体として2.5g得た(48%)。NMR (CDCl3) δ 1.36 (3 H, s), 1.46 (3 H, s), 4.29 (1 H, dd, J = 7.20, 8.76 Hz), 4.44 (1 H, dd, J = 4.96, 8.76 Hz), 5.06 (1 H, dd, J = 4.84, 7.04 Hz), 8.13 (1 H, dd, J = 1.96, 8.32 Hz), 8.93 (1 H, d, J = 1.72); LC/MS (M+1) 260.
【０３３１】
工程 2.  (S)-(6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)-[(S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メタノール (32) の調製
窒素雰囲気下、-78℃下に冷却された31(1.30 g、5 mmol)のヘキサン(30 mL)溶液に、L-セレクトライド(20 mL(10 mmol))を滴加した。得られた混合液を室温で1時間攪拌し、その後、食塩水でクエンチし、次いでEtOAc(100 mL)で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、EtOAc/ヘキサン(0-20 %)で精製し、32を黄色油状物質として0.80g得た(31%)。NMR (CD3OD) δ 1.21 (3 H, s), 1.22 (3 H, s), 3.68 (1 H, dd, J = 6.36, 8.36 Hz), 3.84 (1 H, dd, J = 6.78, 8.52 Hz), 4.00 (1 H, m), 4.23 (1 H, m), 4.70 (1 H, d, J = 5.04 Hz), 7.68 (1 H, dd, J = 1.52, 9.20 Hz), 8.15 (1 H, d, J = 1.96 Hz); LC/MS (M+1) 262.
【０３３２】
工程 3.  tert-ブチル 5-{(S)-[(S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル](ヒドロキシ)メチル}-3-フルオロ-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート (34) の調製
アルゴン雰囲気下、85℃ にて、32 (1.12g, 4.6 mmol)およびボロン酸エステル33 (1.70g, 5.5 mmol)のエタノール (7.5 mL) および THF (15 mL)混合溶液をK2CO3 (3M, 3.4 mL, 10.12 mmol) およびビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム (II) 触媒(0.16g, 0.23 mmol)で2時間処理した。その反応混合液を室温まで冷却し、水(100 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(100 mL x 2)。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、EtOAc/ヘキサン (0- 40%)で精製し、34を淡黄色油状物質として、1.2g得た（64%）。
NMR (CD3OD) δ 1.33 (3 H, s), 1.35 (3 H, s), 1.51 (9 H, s), 2.66 (2 H, m), 3.65 (2 H, m), 3.78 (1 H, dd, J = 0.66, 8.32 Hz), 3.93 (1 H, dd, J = 6.80, 8.56 Hz), 4.14 (2 H, m), 4.35 (1 H, m), 4.79 (1 H, d, J = 5.28 Hz), 6.50 (1 H, m), 7.65 (1 H, dd, J = 0.64, 12.48 Hz), 8.40 (1 H, m); LC/MS (M+1) 409.
【０３３３】
工程 4.  (1S,2S)-1-(3-フルオロ-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-5-イル)プロパン-1,2,3-トリオール (35) の調製
参考例1、工程4と同じ方法で、35を0.89g得た（収率99%）。
【０３３４】
参考例 4.
【化１９８】
0005876423.tif 000369
【０３３５】
工程 1.  (R)-(6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノン (37) の調製
参考例3、工程1と同じ方法で、37を5.0g得た（収率48%）。
【０３３６】
工程 2.  (R)-(6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)-[(R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メタノール (38) の調製
参考例3、工程2と同じ方法で、38を1.81g得た（収率35%）。
【０３３７】
工程 3.  tert-ブチル 5-{(R)-[(R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル](ヒドロキシ)メチル}-3-フルオロ-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート (39) の調製
参考例3、工程3と同じ方法で、39を2.5g得た（収率67%）。
【０３３８】
工程 4.  (1R,2R)-1-(3-フルオロ-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-5-イル)プロパン-1,2,3-トリオール (40) の調製
参考例1、工程4と同じ方法で、40を1.85g得た（収率99%）。
【０３３９】
実施例 24.  3-フルオロ-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-[(1S,2S)-1,2,3-トリヒドロキシプロピル]-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキサミド (ABI) の調製
【化１９９】
0005876423.tif 000370
【０３４０】
実施例1と同じ方法で、化合物ABIを0.137g得た（収率42%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.78 (2H, m), 3.51 (1H, m), 3.69 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 5.92 Hz), 4.33 (2H, m), 4.86 (1H, d, J = 3.08 Hz), 6.57 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 12.48 Hz), 8.01 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.55 (1H, s); LC/MS (M+1) 457.
【０３４１】
実施例 25.  3-フルオロ-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-[(1R,2R)-1,2,3-トリヒドロキシプロピル]-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキサミド (ABJ) の調製
【化２００】
0005876423.tif 000371
【０３４２】
実施例1と同じ方法で、化合物ABJを0.090g得た（収率34%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.66 (2 H, m), 3.39 (1 H, m), 3.57 (2 H, m), 3.67 (2 H, m), 3.78 (3 H, s), 4.18 (1 H, m), 6.45 (1 H, m), 6.97 (1 H, dd, J = 1.32, 8.12 Hz), 7.32 (2 H, m), 7.54 (1 H, dd, J = 1.72, 12.48 Hz), 8.30 (1 H, m); LC/MS (M+1) 486.
【０３４３】
実施例 26.  3-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-[(1S,2S)-1,2,3-トリヒドロキシプロピル]-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキサミド (ABQ) の調製
【化２０１】
0005876423.tif 000372
【０３４４】
実施例1と同じ方法で、化合物ABQを0.092g得た（収率37%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.78 (2 H, m), 3.51 (1 H, m), 3.69 (2 H, m), 3.82 (2 H, t, J = 5.92 Hz), 4.33 (2 H, m), 4.86 (1 H, d, J = 3.08 Hz), 6.57 (1 H, m), 7.66 (1 H, d, J = 12.48 Hz), 8.01 (2 H, m), 8.42 (1 H, s), 8.55 (1 H, s); LC/MS (M+1) 457.
【０３４５】
実施例 27.  3-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-[(1R,2R)-1,2,3-トリヒドロキシプロピル]-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキサミド (ABO) の調製
【化２０２】
0005876423.tif 000373
【０３４６】
実施例1と同じ方法で、化合物ABOを0.092g得た（収率34%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.66 (2 H, m), 3.39 (1 H, m), 3.57 (2 H, m), 3.67 (2 H, m), 3.78 (3 H, s), 4.18 (1 H, m), 6.45 (1 H, m), 6.97 (1 H, dd, J = 1.32, 8.12 Hz), 7.32 (2 H, m), 7.54 (1 H, dd, J = 1.72, 12.48 Hz), 8.30 (1 H, m); LC/MS (M+1) 486.
【０３４７】
実施例 28.  3-フルオロ-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-5-[(1S,2S)-1,2,3-トリヒドロキシプロピル]-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキサミド (ABT) の調製
【化２０３】
0005876423.tif 000374
【０３４８】
実施例10と同じ方法で、化合物ABTを0.070g得た（収率23%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.61 (2 H, m), 3.17 (1 H, m), 3.41-3.48 (2 H, m), 3.72 (2 H, m), 4.23 (2 H, m), 4.50 (1 H, t, J = 5.24 Hz), 4.66 (2 H, m), 5.33 (1 H, d, J = 5.68 Hz), 6.50 (1 H, m), 7.16 (1 H, m), 7.54 (2 H, m), 7.73 (1 H, m), 8.31 (1 H, s), 11.30 (1 H, brs); LC/MS (M+1) 463.
【０３４９】
実施例 29.   3-フルオロ-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-5-[(1R,2R)-1,2,3-トリヒドロキシプロピル]-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキサミド (ABU) の調製
【化２０４】
0005876423.tif 000375
【０３５０】
実施例10と同じ方法で、化合物ABUを0.090g得た（収率30%）。
1H NMR (CD3OD) δ 2.66 (2 H, m), 3.39 (1 H, m), 3.58 (2 H, m), 3.75 (2 H, m), 4.24 (2 H, m), 4.74 (1 H, d, J = 3.52 Hz), 6.46 (1 H, s), 7.03 (1 H, m), 7.43 (2 H, m), 7.55 (1 H, dd, J = 1.52, 12.48 Hz), 8.30 (1 H, s); LC/MS (M+1) 463.
【０３５１】
実施例 30.  5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロ-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキサミド (ABB) の調製
【化２０５】
0005876423.tif 000376
【０３５２】
工程 1.   5-アリル-2-クロロ-3-フルオロピリジン (2) の調製
5-ブロモ-2-クロロ-3-フルオロピリジン(4.0g、19.05 mmol)の溶液を含んでいるアルゴンでフラッシュした乾燥した三口フラスコに、イソプロピル塩化マグネシウム塩化リチウム錯体(1.3MのTHF溶液、24.76 mmol、19.1 mL)を、0℃で10分間にわたって添加した。さらに10分間、0℃で攪拌した後に、CuI(0.73g、3.81 mmol)を滴加し、0℃で10分間攪拌した。次いで、0℃で10分間にわたり、臭化アリル(38.1 mmol(3.3 mL))のTHF(4.0 mL)溶液を上記の混合物に添加した。得られた混合物を、0℃で1時間さらに攪拌し、次いで10%のクエン酸で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン及びヘキサン中10%酢酸エチルで精製し、2を無色油状物質として、2.5g得た(77%)。
1HNMR (CDCl3) δ 3.41 (2 H, d, J = 7.0 Hz) 5.18 (2 H, m), 5.92 (1 H, m), 7.33 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (1 H, m); LC/MS (M+1) 173.
【０３５３】
工程 2.   3-(6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)プロパン-1,2-ジオール (41) の調製＊＊＊
2(1.0 g、5.81 mmol)のTHF(7.2 mL)溶液を含むフラスコに、H2O(3.5 mL)を添加した。氷浴で混合物を冷却し、次いでN-メチルモルホリンN-オキシド(1.0g、8.71 mmol)を添加し、四酸化オスミウム(0.074g、0.291 mmol)の添加を続けて、その混合物を0℃で1時間攪拌した。その混合液を水(50 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(50 mL x 2)。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて酢酸エチル/ヘキサン(0-20%)で精製し、41を油状物質として、0.66g得た(55%)。
1HNMR (CDCl3) δ 1.92 (1 H, t, J = 5.0 Hz), 2.36 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 2.80 (2 H, m), 3.52 (1 H, m), 3.73(1 H, m), 3.93 (1 H, m), 7.46 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 8.10 (1 H, s); LC/MS (M+1) 207.
【０３５４】
工程 3.   tert-ブチル 5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロ-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート (42) の調製
アルゴン雰囲気下、85℃ にて、41 (0.30g, 1.46 mmol)および33 (0.54g, 1.75 mmol)のエタノール (2.3 mL) および THF (2.3 mL)混合溶液をK2CO3 (0.50g, 3.64 mmol) およびビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム (II) 触媒 (0.082g, 0.116 mmol)で2時間処理した。その反応混合液を室温まで冷却し、その後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル/ヘキサン (50-100%)で精製し、42を油状物質として、0.31g得た（60%）。
1HNMR (CDCl3) δ 1.49 (9 H, s), 1.98 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 2.33 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 2.67 (2 H, m), 2.80 (2 H, m), 3.52 (1 H, m), 3.63 (2 H, d, J = 5.0 Hz), 3.73 (1 H, m),3.95 (1 H, m), 4.13 (2 H, m), 6.50 (1 H, brs), 7.31 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 8.26 (1 H, s); LC/MS (M+1) 353.
【０３５５】
工程 4.   3-(3-フルオロ-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-5-イル)プロパン-1,2-ジオール (43) の調製
42 (0.31g, 0.868 mmol)のジクロロメタン(2.0 mL)溶液を、4 mol/L HClの1,4-ジオキサン(4.34 mmol, 1.1 mL)溶液と共に、密閉容器中、38℃で、16時間攪拌した。得られた懸濁液をエチルエーテルと共に1時間攪拌した。沈殿した固体をろ取し、エチルエーテルで数回洗浄し、43を琥珀色固体として、200 mg得た（70%）。直接、次の反応に用いた。
LC/MS (M+1) 253.
【０３５６】
工程 5.   5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロ-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキサミド (ABB) の調製
43 (200 mg, 0.615 mmol) および9 (191 mg, 0.676 mmol)のジクロロメタン (6.0 mL)懸濁液を、0℃ で、DIEA (12.3 mmol, 2.0 mL)で処理した。その後、その混合液を室温で16時間攪拌した。その反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、50% 酢酸エチル／ヘキサンと酢酸エチルで精製し、化合物ABBを固体として、110 mg 得た（41%）。
1HNMR (CD3OD) δ 2.79-2.64 (3 H, m), 2.92 (1 H, d, J = 15.0 Hz), 3.50 (2 H, d, J = 5.6 Hz), 3.80 (3 H, t, J = 6.0 Hz), 4.30 (2 H, s), 6.52 (1 H, s), 7.52 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.00 (2 H, m, J = 10.0 Hz), 8.27 (1 H, s), 8.50 (1 H, s); LC/MS (M+1) 441.
【０３５７】
実施例 31.  (R)-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロ-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキサミド (ACB) の調製
【化２０６】
0005876423.tif 000377
【０３５８】
工程 1.   (R)-3-(6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)プロパン-1,2-ジオール (3) の調製
5℃にて、2 (4.5g, 26.2 mmol) のt-ブタノール (135 mL)および H2O (135 mL)溶液に、AD-ミックス-β (45g)を滴下した。その混合液を室温で16時間攪拌し、その後5℃まで冷却し、過剰の亜硫酸ナトリウムで20分間処理した。その混合液を水(100 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(100 mL x 2)。その有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、67% 酢酸エチル／ヘキサンおよび酢酸エチルで精製し、3を無色油状物質として、5.0g得た（92%）。
1HNMR (CDCl3) δ 2.04 (2 H, brs), 2.81 (2 H, m), 3.54 (1 H, t, J = 5.0 Hz), 3.75 (1 H d, J = 11.0 Hz), 3.94 (1 H, m), 7.46 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 8.10 (1 H, s); LC/MS (M+1) 207.
【０３５９】
工程 2.   (R)-tert-ブチル 5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロ-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート (44) の調製
アルゴン雰囲気下、85℃ にて、3 (2.00g, 9.76 mmol) および33 (3.62g, 11.71 mmol)のエタノール (15.1 mL) および THF (15.1 mL)混合溶液をK2CO3 (3.37g, 24.4 mmol) およびビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム (II) 触媒 (0.55g, 0.781 mmol)で2時間処理した。その反応混合液を室温まで冷却し、その後、水(100 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(100 mL x 2)。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、50% 酢酸エチル／ヘキサンおよび酢酸エチルで精製し、44を油状物質として、2.30g得た（67%）。その同定はLC/MSによって行い、直接、次の反応に用いた。
【０３６０】
工程 3.   (R)-3-(3-フルオロ-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-5-イル)プロパン-1,2-ジオール (45) の調製
44 (2.30g, 6.53 mmol)のジクロロメタン (14.6 mL)溶液を、4 mol/L HClの1,4-ジオキサン(32.6 mmol, 8.4 mL)溶液で、密閉容器中、室温で、2時間処理した。得られた懸濁液をエチルエーテルと共に1時間攪拌した。沈殿した固体をろ取し、エチルエーテルで数回洗浄し、45を1.95g得た（92%）。その同定はLC/MSによって行い、直接、次の反応に用いた。
【０３６１】
工程 4.   (R)-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロ-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキサミド (ACB) の調製
45 (250 mg, 0.77 mmol) および46 (240 mg, 0.77 mmol)のジクロロメタン(7.5 mL)懸濁液を、0℃ で、DIEA (2.5 mL)で処理した。得られた混合液を室温で16時間攪拌した。その反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチルおよび2% メタノール／酢酸エチルで精製し、ACBをシロップ（syrup）として、87 mg得た（24%）。その同定はLC/MSによって行い、直接、次の反応に用いた。
1HNMR (CD3OD) δ 2.20 (3 H, s), 2.79-2.64 (3 H, m), 2.92 (1 H, d, J = 15.0 Hz), 3.50 (2 H, d, J = 5.6 Hz), 3.70 (3H, m), 4.20 (2H, s), 4.57 (1 H, s), 6.51 (1 H, s), 7.13 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.36 (1 H, s), 7.52 (1 H, d, J = 15.0 Hz), 8.27 (1 H, s); LC/MS (M+1) 471.
【０３６２】
実施例 32   (R)-4-(5-[(R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル]-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド (ADH) の調製
【化２０７】
0005876423.tif 000378
【０３６３】
工程 1.   (R)-2-クロロ-5-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]-3-フルオロピリジン (31) の調製
3(2.50g, 12.2 mmol)のジメトキシプロパン(25 mL)懸濁液を氷浴で冷却し、パラトルエンスルホン酸一水塩(0.23g、1.22 mmol)で処理した。氷浴を除去し、室温で16時間溶液を撹拌し、5℃に冷却し、水性の飽和NaHCO3で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、油として2.90gの31(97%)を得た。1HNMR (CDCl3) δ 1.34 (3 H, s), 1.42 (3 H, s), 2.87 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 3.62 (1 H, t, J = 7.0 Hz), 4.08 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 4.30 (1 H, q, J = 6.0 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 8.12 (1 H, s). LC/MS (M+1) 247.
【０３６４】
工程 2.   (R)-tert-ブチル 4-(5-{[(R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]-3-フルオロピリジン-2-イル}-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート (48) の調製
31(2.90g、11.79mmol)のトルエン(36 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、47(2.36g、11.79mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(1.25g、12.97mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(X-Phos)(0.84g、1.77mmol)を添加した。アルゴンでその混合物を脱気し、次に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.08g、1.18mmol)を添加し、80-85℃の油浴温度で9時間混合物を撹拌した。その反応混合液を室温まで冷却し、その後、冷水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、油に濃縮し、その油をシリカゲルクロマトグラフィーカラムによるクロマトグラフィを用いて、(0-20%)EtOAc／ヘキサンで溶出し、48を固体として、2.52g得た(52%)。1HNMR (CDCl3) δ 1.26 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.34 (3 H, s), 1.42 (3 H, s), 1.48 (9 H, s), 2.80 (3 H, m), 3.05 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 3.23 (1 H, t, J = 9.0 Hz), 3.62 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 3.76 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 3.92 (2 H, d, J = 10.0 Hz), 4.02 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 4.24 (1 H, m), 4.27 (1 H, brs), 7.17 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 7.84 (1 H, s); LC/MS (M+1) 411.
【０３６５】
工程 3.   (R)-3-(5-フルオロ-6-[(R)-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]プロパン-1,2-ジオール (49) の調製
0℃ にて、48 (2.50g, 6.10 mmol)のジクロロメタン(13.6mL)溶液を、4 mol/L HClのジオキサン(7.4 mL, 29.6 mmol)溶液で処理した。そのフラスコをゴム栓により密閉し、その後、混合液を室温で4時間攪拌した。その反応混合液をエーテルで希釈し、沈殿をエーテルで数回洗浄し、減圧下で乾燥し、49を1.8g得た（86%）。その同定はLC/MSによって行い、直接、次の反応に用いた。
【０３６６】
工程 4.   (R)-4-(5-[(R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル]-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド (ADH) の調製
49 (250 mg, 0.731 mmol)および10 (192 mg, 0.731 mmol)のジクロロメタン (7.2 mL)懸濁液を氷冷し、DIEA (1.1 mL)で処理した。不均質な混合液を室温で16時間攪拌した。混合液を濃縮し、固体を20%メタノール／ジクロロメタンに再度溶解し、シリカ上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチルおよび1% メタノール／酢酸エチルで溶出し、ADHを固体として、67 mg 得た（20%）。
1HNMR (DMSO-d6) δ 1.24 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 2.46 (2 H, m), 2.72 (1 H d, J = 14.0 Hz), 2.83 (1 H, t, J = 14.0 Hz), 3.01 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 3.28 (2 H, m), 3.59 (1 H, m), 3.73 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 3.89 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 4.19 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 4.62 (3 H m), 7.21 (1 H, t, J = 10.0Hz), 7.41 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 7.54 (1 H, m), 7.77 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.87 (1 H, s); LC/MS (M+1) 465. 
【０３６７】
実施例 33   (R)-4-{5-[(R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル]-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル}-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド (ADI) の調製
【化２０８】
0005876423.tif 000379
【０３６８】
工程 1.  5-アリル-2-クロロ-3-メチルピリジン(51) の調製
THF(41.2 mL)中50(8.0g、38.7 mmol)の溶液を含むアルゴンでフラッシュした乾燥三口フラスコに、0℃で10分間にわたって、イソプロピル塩化マグネシウム塩化リチウム錯体(THF溶液中1.3M、50.3 mmol (38.7 mL))を添加した。0℃で10分間さらに撹拌した後に、CuI(1.47g、7.74 mmol)を添加し、0℃で10分間混合物を撹拌し、次に、10分間にわたって0℃でTHF(8.1 mL)中の臭化アリル(77.4 mmol (6.54 mL))の溶液を添加した。0℃で1時間攪拌した後、10%のクエン酸で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、濃縮し、濃縮した有機層を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン及びヘキサン中10%酢酸エチルで溶出して、51を無色油状物質として、5.4g得た(84.7%)。1HNMR (CDCl3) δ 2.36 (3 H, s), 3.33 (2 H, d, J = 7.0 Hz), 5.12 (2 H, m), 5.91 (1 H, m), 7.36 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (1 H, s); LC/MS (M+1) 169.
【０３６９】
工程 2.  (R)-3-(6-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)プロパン-1,2-ジオール (52) の調製
5℃にて、51 (2.7g , 16.2 mmol) のt-ブタノール (83 mL)およびH2O (83 mL)溶液に、AD-ミックス-β(27.8g)を滴下した。その混合液を室温で16時間攪拌し、その後5℃まで冷却し、過剰の亜硫酸ナトリウムで20分間処理した。それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、67% 酢酸エチル／ヘキサンと酢酸エチルで精製し、52を無色油状物質として、3.2g得た（98%）。その同定はLC/MSによって行い、直接、次の反応に用いた。
【０３７０】
工程 3.   (R)-2-クロロ-5-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]-3-メチルピリジン (53) の調製
52(3.2g, 16.2 mmol)のジメトキシプロパン(33 mL)懸濁液を氷浴で冷却し、パラトルエンスルホン酸一水塩(0.31g、1.62 mmol)で処理した。氷浴を除去し、室温で16時間溶液を撹拌し、5℃に冷却し、水性の飽和重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、油として3.80gの(97%)を得た。1HNMR (CDCl3) δ 1.34 (3 H, s), 1.41 (3 H, s), 2.37 (3 H, s), 2.81 (2 H, m), 3.61 (1 H, t, J = 7.0 Hz), 4.03 (1 H, m, J = 6.0 Hz), 4.27 (1 H, m, J = 6.0 Hz), 7.44 (1 H, s), 8.10 (1 H, s). LC/MS (M+1) 258.
【０３７１】
工程 4.   (R)-tert-ブチル 4-(5-{[(R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]-3-メチルピリジン-2-イル}-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート (54) の調製
53(3.61g、15.0 mmol)のトルエン(46mL)溶液にアルゴン雰囲気下、47(3.0g、15.0 mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(1.58g、16.5 mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(X-Phos)(1.07g、2.25 mmol)を添加した。アルゴンでその混合物を脱気し、次に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.37g、1.50 mmol)を添加し、80-85℃の油浴温度で混合物を撹拌した。その反応混合液を室温まで冷却し、その後、冷水上に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、油に濃縮し、その油をシリカゲルによるクロマトグラフィを用いて、ヘキサンから20%酢酸エチル/ヘキサンまでのグラジュエントで溶出し、54を固体として、2.10g得た(35%)。1HNMR (CDCl3) δ  1.34 (6 H, m), 1.43 (3 H, s), 1.48 (9 H, s), 2.29 (3 H, s), 2.80 (1 H, m), 2.84 (2 H, m), 2.95 (1 H, m), 3.27 (3 H, m), 3.62 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 3.98 (1 H, d, J = 10.0 Hz), 4.02 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 4.25 (1 H, m), 4.27 (1 H, brs), 7.30 (1 H, s), 8.00 (1 H, s); LC/MS (M+1) 407.
【０３７２】
工程 5.   (R)-3-{5-メチル-6-[(R)-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]プロパン}-1,2-ジオール (55) の調製
5℃ にて、54 (2.00g, 4.94 mmol)のジクロロメタン(11.0 mL) およびメタノール (1.6 mL)溶液を、4 mol/L HClのジオキサン(7.4 mL, 29.6 mmol)溶液で処理した。そのフラスコをゴム栓により密閉し、その後、混合液を室温で4時間攪拌した。その反応混合液をエーテルで希釈し、沈殿をエーテルで数回洗浄し、減圧下で乾燥し、55を琥珀色固体として、1.2g得た（72%）。その同定はLC/MSによって行い、直接、次の反応に用いた。
【０３７３】
工程 6.   (R)-4-{5-[(R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル]-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル}-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド (ADI) の調製
ジクロロメタン(7.2 mL)中の55 (245 mg, 0.725 mmol) および10 (171 mg, 0.652 mmol)の懸濁液を氷冷し、DIEA (3.0 mL)で処理した。不均質な混合液を室温で3日間攪拌した。沈殿をろ取し、ジクロロメタン、ヘキサンの順で数回洗浄し、ADIを白色固体として、165 mg 得た（50%）。
1HNMR (DMSO-d6) δ 1.31 (3 H, d, J = 6.0 Hz), 2.24 (3 H, s), 2.42-2.33 (2 H, m), 2.80-2.60 (3 H, m), 3.32-3.17 (4 H, m), 3.53 (1 H, m), 4.11 (1 H, m), 4.53 (3 H, m), 7.16 (1 H, t, J = 9.0 Hz), 7.35 (1 H, s), 7.57 (1 H, brs), 7.74 (1 H, m), 7.90 (1 H, s); LC/MS (M+1) 461. 
【０３７４】
実施例 34.   (R)-N-(6-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-{5-[(R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-3-メチルピリジン-2-イル}-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド (ADJ) の調製
【化２０９】
0005876423.tif 000380
【０３７５】
55 (250 mg, 0.739 mmol)および56 (185 mg, 0.665 mmol)のジクロロメタン(7.2 mL)懸濁液を氷冷し、DIEA (3.0 mL)で処理した。不均質な混合液を室温で16時間攪拌した。沈殿をろ取し、ジクロロメタンおよびヘキサンで数回洗浄し、ADJを固体として、194mg 得た（55%）。
1HNMR (DMSO-d6) δ 1.35 (3 H, d, J = 7.0 Hz) 2.28 (3 H, s), 2.38-2.48 (2 H, m), 2.65-2.85 (3 H, m), 3.21-3.35 (4 H, m), 3.57 (1 H, m), 4.19 (1 H, d, J = 13.0 Hz), 4.58 (3 H, m), 7.38 (2 H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (1 H, brs), 7.96 (2 H, d, J = 15.0 Hz); LC/MS (M+1) 476. 
【０３７６】
実施例 35.   (R)-N-(6-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-{5-[(R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-3-フルオロピリジン-2-イル}-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド (ADK) の調製
【化２１０】
0005876423.tif 000381
【０３７７】
49 (200 mg, 0.580 mmol)および56 (147 mg, 0.526 mmol)のジクロロメタン(5.6 mL)懸濁液を氷冷し、DIEA (2.5 mL)で処理した。不均質な混合液を室温で16時間攪拌した。沈殿をろ取し、ジクロロメタンおよびヘキサンで数回洗浄し、ADKを固体として、172mg 得た（61%）。
1HNMR (DMSO-d6) δ 1.24 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 2.41-2.49 (2 H, m), 2.73 (1 H, d, J = 13.0 Hz), 2.84 (1 H, t, J = 13.0 Hz), 3.01 (1 H, d, J = 13.0 Hz), 3.21-3.31 (2 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.73 (1 H, d, J = 13.0 Hz), 3.89 (1 H, d, J = 13.0 Hz), 4.20 (1 H, d, J = 13.0 Hz), 4.58-4.66 (3 H, m), 7.37-7.43 (2 H, m), 7.52 (1 H, m), 7.87 (1 H, s), 7.98 (1 H, s); LC/MS (M+1) 480. 
【０３７８】
実施例 36.   4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド (AAA) の調製
工程 1.  5-アリル-2,3-ジクロロピリジン (58) の調製
【化２１１】
0005876423.tif 000382
【０３７９】
5-ブロモ-2,3-ジクロロピリジン57(2.095g、9.23 mmol)のTHF中溶液に、i-PrMgCl LiCl 錯体(9.23 ml、12.00 mmol)を0℃で窒素雰囲気下に10分間で添加した。TLCによって、ハロゲン金属交換のコントロールをモニターした。CuI (0.352g, 1.847 mmol) を加えた。得られた混合液を0℃で10分間攪拌した。臭化アリル (1.598 ml,  18.47 mmol) を20分にわたって加えた。得られた混合液を0℃で30分間攪拌した。その反応混合液を飽和NH4Clで希釈し、その後、EtOAcで抽出した(2 x 50 mL)。その有機層を合わせて、食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに添加し、ヘキサン/EtOAc (4:1)で溶出した。集めたフラクションを濃縮して、無色の油として58(1.632g 8.68 mmol 94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 5.90 (1H, ddt, J = 15.0, 9.0, 6.0 Hz), 5.19 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 5.13 (1H, dd, J = 15.0, 3.0 Hz), 3.38 (2H, d, J = 6.0 Hz).
【０３８０】
工程 2.  3-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)プロパン-1,2-ジオール (59) の調製
【化２１２】
0005876423.tif 000383
【０３８１】
5-アリル-2,3,ジクロロピリジン 58のTHF(2ml)およびH2O(1ml)中の溶液に、NMO(280 mg、2.393 mmol)およびオスミウム四酸化物(THF溶液)(0.487 ml、0.080 mmol)を0℃で添加した。混合液を室温で1時間攪拌した。その反応混合液をH2Oで希釈し、その後、EtOAcで抽出した(3 x 10 mL)。その有機層を合わせて、食塩水で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに添加し、ヘキサ/EtOAc 2:8で溶出した。集めたフラクションを濃縮して、無色の油として59(255 mg  1.148 mmol  72.0%)を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.93 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.53 (1H, m), 2.74 (2H, m), 2.48 (1H, d, J = 3.0 Hz), 2.01 (1H, t, J = 3.0 Hz).
【０３８２】
工程 3.  tert-ブチル4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート (60) の調製
【化２１３】
0005876423.tif 000384
【０３８３】
3-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)プロパン-1,2-ジオール 59 (255 mg、1.148 mmol)のTHF(1.8 ml)- EtOH(0.7 ml) - 3M K2CO3水(0.842 ml、2.53 mmol)溶液に、窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H) -カルボキシレート 33 (391 mg、1.263 mmol) およびPdCl2(PPh3)2 (24.18 mg、0.034 mmol)を室温で添加した。混合液を85℃で1.5時間攪拌した。その反応混合液をH2Oで希釈し、その後、EtOAcで抽出した(3 x 10 mL)。その有機層を合わせて、食塩水で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに添加し、CHCl3/MeOH (10:1)で溶出した。集めたフラクションを濃縮して、黄色油状物として60(404 mg  1.095 mmol  95%)を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 8.32 (1H, s), 7.63 (1H, s), 6.10 (1H, br), 4.10 (2H, m), 3.82 (1H, br), 3.75-3.48 (4H, m), 2.77 (2H, m), 2.63-2.48 (3H, m), 2.16 (1H, m), 1.50 (9H, s).
【０３８４】
工程4.  4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド (AAA) の調製
【化２１４】
0005876423.tif 000385
【０３８５】
60 (404 mg、1.095 mmol)のCH2Cl2(4 mL)溶液に、4 mol/L HClのジオキサン(0.821 mL、3.29 mmol)中の溶液を室温で添加した。混合液を室温で4時間攪拌した。黄色固体が析出した。固体をろ過し、AcOEtでリンスして、白色固体として61 (5.336g、20.41 mmol、60%)を得た。HCl塩を次の反応に直接使用した。
61 (86 mg、0.282 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)懸濁液に、i-Pr2EtN(0.172 mL、0.986 mmol)を窒素雰囲気下に室温で添加した。混合液を室温で30分間攪拌した。0℃でフェニル 5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イルカーバメート 9 (80 mg, 0.282 mmol)を添加した。得られた混合液を室温で18時間攪拌した。その反応混合液をK2CO3aqで希釈し、その後、CHCl3で抽出した(3 x 10 mL)。その有機層を合わせて、食塩水で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに添加し、CHCl3/MeOH 10:1で溶出した。集めたフラクションを濃縮して、白色固体としてAAA (61 mg  0.134 mmol  47.4%)を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 8.46 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.51 (1H, s), 6.17 (1H, m), 4.26 (2H, m), 3.97 (1H, m), 3.81-3.72 (3H, m), 3.56 (1H, m), 2.80-2.70 (4H, m), 2.53 (1H, m), 2.13 (1H, m). LC/MS = (100%, tr = 2.38 min), m/z = 457.05 [M + H]+ (Calc: 456.85).
【０３８６】
実施例 37.  (R)-4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(AAJ) の調製
工程 1.  (S)-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノンの調製
【化２１５】
0005876423.tif 000386
【０３８７】
窒素雰囲気下、-100℃で、5-ブロモ-2,3-ジクロロピリジン(57、14.18g、62.5 mmol)の99 mLシクロペンチルメチルエーテル溶液へ、-5℃以下に混合物を維持しつつ、i-PrMgCl LiCl錯体(テトラヒドロフラン中の1.3M) (52.9 mL、68.7mmol)を添加した。添加を終了した後に、-10℃で15分間混合物を撹拌し、(S)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン(13.21g、94 mmol)のシクロペンチルメチルエーテル溶液43 mLを20分間にわたって添加した。得られた混合液を、0℃で30分間攪拌し、徐々に室温まで加温した。飽和したNH4Clを反応フラスコに添加し、酢酸エチル(300mL x 2)で混合液を抽出した。得られた有機層をH2Oおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル(3-25%)/ヘキサンのグラジエントで溶出し、生成物62を白色固体として8.00g得た(77%)。1H-NMR (CDCl3) δ: 8.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.04 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 8.7, 7.2 Hz), 1.46 (3H, s), 1.36 (3H, s).
【０３８８】
工程 2.  (5,6-ジクロロピリジン-3-イル)((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノールの調製
【化２１６】
0005876423.tif 000387
【０３８９】
(S)-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノン(62、8.00g、29.0 mmol)のテトラヒドロフラン(40 mL)およびエタノール(40 mL)中の溶液に、窒素雰囲気下、0℃でテトラヒドロ硼酸ナトリウム(0.55g、14.49 mmol)を添加した。得られた混合液を0℃で30分間攪拌した。AcOHを反応フラスコに添加し、酢酸エチル(150 mL x 2)で混合液を抽出した。得られた有機層をH2Oおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル(20-50%)/ヘキサンのグラジエントで溶出し、生成物63を無色油状物質として7.52g得た(93%)。1H-NMR (CDCl3) δ: 8.30 (0.2H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (0.8H, d, J = 2.0 Hz), 7.86 (0.8H, d, J = 2.0 Hz), 7.85 (0.2H, d, J = 2.0 Hz), 4.86 (0.2H, d, J = 5.0 Hz), 4.64 (0.8H, d, J = 5.0 Hz), 4.28-4.07 (1H, m), 3.99-3.80 (2H, m), 1.49 (2.4H, s), 1.47 (0.6H, s), 1.37 (2.4H, s), 1.36 (0.6H, s).
【０３９０】
工程 3.  O-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル O-フェニル カルボノチオエートの調製
【化２１７】
0005876423.tif 000388
【０３９１】
O-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)((S)2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルO-フェニル カルボノチオエート(63、7.50g、27.0 mmol)のジクロロメタン(53 mL)およびピリジン(53 mL)中の溶液に、窒素雰囲気下0℃でフェニルクロロチオノフォーメート(6.98g、40.4 mmol)を添加した。得られた混合液を室温で、2時間攪拌した。飽和NaHCO3を反応フラスコに添加し、酢酸エチル(150 mL x 2)で混合液を抽出した。
得られた有機層をH2Oおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル(5-20%)/ヘキサンのグラジエントで溶出し、生成物64を淡黄色油状物質として11.69g得た(定量的)。 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.37 (0.8H, d, J = 2.0 Hz), 8.36 (0.2H, d, J = 2.0 Hz), 7.87 (0.8H, d, J = 2.0 Hz), 7.86 (0.2H, d, J = 2.0 Hz), 7.48-7.37 (2H, m), 7.34-7.20 (1H, m), 7.09-7.06 (2H, m), 6.26 (0.8H, d, J = 5.3 Hz), 6.08 (0.2H, d, J = 5.3 Hz), 4.80-4.58 (1H, m), 4.03-3.82 (2H, m), 1.44 (2.4H, s), 1.42 (0.6H, s), 1.38 (2.4H, s), 1.35 (0.6H, s).
【０３９２】
工程 4.  (R)-2,3-ジクロロ5-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)ピリジンの調製
【化２１８】
0005876423.tif 000389
【０３９３】
窒素雰囲気下、O-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)((S)2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルO-フェニルカルボノチオエート(64、11.19g、27.0 mmol)の112mLトルエン溶液に、AIBN (0.576g、3.51mmol)およびトリブチルスタナン(11.70g、40.2 mmol)を室温で添加した。混合液を80℃で4.5時間攪拌した。
その混合液を20%KF水(100 mL)で希釈し30分間攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出した(100 mL x 2)。得られた有機層をH2Oおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル(8-25%)/ヘキサンのグラジエントで溶出し、生成物65を淡黄色油状物質として4.83g得た(68%)。1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.33-4.25 (1H, m), 4.07 (1H, dd, J = 8.2, 6.1 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 8.2, 6.1 Hz), 2.84 (2H, d, J = 6.1 Hz), 1.42 (3H, s), 1.34 (3H, s).
【０３９４】
工程 5.  (R)-tert-ブチル4-(3-クロロ-5-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの調製
【化２１９】
0005876423.tif 000390
【０３９５】
参考例1、工程3と同じ方法で、化合物66を得た。収率97%。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.33 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.10 (1H, br), 4.31 (1H, q, J = 6.0 Hz), 4.13-4.07 (3H, m), 3.66-3.61 (3H, m), 2.88-2.81 (2H, m), 2.57 (2H, br), 1.49 (9H, s), 1.43 (3H, s), 1.35 (3H, s).
【０３９６】
工程 6.  (R)-3-(5-クロロ-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)プロパン-1,2-ジオール ヒドロクロリドの調製
【化２２０】
0005876423.tif 000391
【０３９７】
参考例1、工程4と同じ方法で、化合物67を得た。収率88%。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.20 (1H, s), 4.11-3.71 (4H, m), 3.70-3.20 (3H, m), 2.86-2.44 (4H, m).
工程 7   (R)-4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(AAJ) の調製
【化２２１】
0005876423.tif 000392
【０３９８】
実施例1と同じ方法で、化合物AAJを得た。収率62%。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.46 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.43 (1H, s), 6.19-6.17 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 2.7 Hz), 3.98-3.93 (1H, m), 3.78-3.73 (3H, m), 3.55 (1H, ddd, J = 11.6, 6.1, 4.9 Hz), 2.84-2.71 (4H, m), 2.34-2.31 (1H, m), 1.92-1.91 (1H, m).
【０３９９】
実施例 38.   (R)-N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド (AAK) の調製
【化２２２】
0005876423.tif 000393
【０４００】
実施例1と同じ方法で、化合物AAKを得た。収率39%。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.66 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 6.66 (1H, s), 6.15-6.14 (1H, m), 4.21 (2H, q, J = 2.7 Hz), 3.94-3.92 (1H, m), 3.76-3.72 (3H, m), 3.59-3.51 (1H, m), 2.82-2.62 (5H, m), 1.98 (1H, t, J = 5.3 Hz).
【０４０１】
実施例 39.   (R)-4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(AAL) の調製
【化２２３】
0005876423.tif 000394
【０４０２】
実施例10と同じ方法で、化合物AALを得た。収率71%。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.35 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48-7.46 (1H, m), 7.13 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.18-6.17 (1H, m), 4.73-4.66 (2H, m), 4.25-4.24 (2H, m), 3.77-3.64 (3H, m), 3.38-3.31 (2H, m), 2.85-2.49 (4H, m).
【０４０３】
実施例 40.   (R)-4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-N-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(AAM) の調製
【化２２４】
0005876423.tif 000395
【０４０４】
実施例1と同じ方法で、化合物AAMを得た。収率88%。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.35 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.54 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.57 (1H, s), 6.17-6.17 (1H, m), 4.23-4.22 (2H, m), 3.98-3.91 (4H, m), 3.79-3.70 (3H, m), 3.55 (1H, ddd, J = 11.6, 6.4, 4.3 Hz), 2.83-2.70 (4H, m), 2.43 (1H, d, J = 4.3 Hz), 1.91 (1H, t, J = 5.5 Hz).
【０４０５】
実施例 41.   (R)-N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(AAN) の調製
【化２２５】
0005876423.tif 000396
【０４０６】
実施例1と同じ方法で、化合物AANを得た。収率80%。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.92 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.20-6.17 (1H, m), 4.18-4.17 (2H, m), 3.68-3.62 (3H, m), 3.48-3.24 (2H, m), 2.86-2.50 (4H, m).
【０４０７】
実施例 42.   (R)-4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(AAS) の調製
【化２２６】
0005876423.tif 000397
【０４０８】
実施例1と同じ方法で、化合物AASを得た。収率67%。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.68 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.9, 1.2 Hz), 6.19-6.16 (1H, m), 4.74 (1H, br), 4.16-4.16 (2H, m), 3.68-3.60 (3H, m), 3.27-3.04 (2H, m), 2.83-2.56 (4H, m), 2.23 (3H, s).
【０４０９】
実施例 43.   (R)-4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(AAW) の調製
【化２２７】
0005876423.tif 000398
【０４１０】
実施例1と同じ方法で、化合物AAWを得た。収率60%。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.86 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.54-7.52 (3H, m), 6.20-6.16 (1H, m), 4.18-4.18 (2H, m), 3.68-3.62 (3H, m), 3.33-3.23 (2H, m), 2.85-2.53 (4H, m), 2.38 (3H, s).
【０４１１】
実施例 44.   (S)-4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(ACG) の調製
【化２２８】
0005876423.tif 000399
【０４１２】
実施例1と同じ方法で、化合物ACGを得た。収率65%。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.86 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.54-7.52 (3H, m), 6.20-6.16 (1H, m), 4.18-4.18 (2H, m), 3.68-3.62 (3H, m), 3.33-3.23 (2H, m), 2.85-2.53 (4H, m), 2.38 (3H, s).
【０４１３】
実施例 45.   (S)-4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(ACH) の調製
【化２２９】
0005876423.tif 000400
【０４１４】
実施例1と同じ方法で、化合物ACHを得た。収率55%。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.68 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.9, 1.2 Hz), 6.19-6.16 (1H, m), 4.74 (1H, br), 4.16-4.16 (2H, m), 3.68-3.60 (3H, m), 3.27-3.04 (2H, m), 2.83-2.56 (4H, m), 2.23 (3H, s).
【０４１５】
実施例 46.    (S)-N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(AAF) の調製
【化２３０】
0005876423.tif 000401
【０４１６】
実施例1と同じ方法で、化合物AAFを得た。収率78%。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.66 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 6.66 (1H, s), 6.15-6.14 (1H, m), 4.21 (2H, q, J = 2.7 Hz), 3.94-3.92 (1H, m), 3.76-3.72 (3H, m), 3.59-3.51 (1H, m), 2.82-2.62 (5H, m), 1.98 (1H, t, J = 5.3 Hz).
【０４１７】
実施例 47.   (R)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(AAT) の調製
工程 1.  (S)-(6-ブロモ-5-メチルピリジン-3-イル)(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノンの調製
【化２３１】
0005876423.tif 000402
【０４１８】
実施例37、工程1と同じ方法で、化合物74を得た。収率65%。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.85 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.10 (1H, dd, J = 7.2, 5.2 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 8.7, 5.2 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 8.6, 7.2 Hz), 2.47 (4H, s), 1.46 (4H, s), 1.38 (4H, s).
【０４１９】
工程 2.   (6-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノールの調製
【化２３２】
0005876423.tif 000403
【０４２０】
実施例37、工程2と同じ方法で、粗化合物75を得た。この化合物を直接、次の工程へと用いた（収率100%）
【０４２１】
工程 3.   O-(6-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル O-フェニル カルボノチオエートの調製
【化２３３】
0005876423.tif 000404
【０４２２】
実施例37、工程3と同じ方法で、化合物76を得た。収率79%。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.28-8.27 (1H, m), 7.59-7.58 (1H, m), 7.41-7.38 (2H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 7.07-7.04 (2H, m), 6.21 (0.9H, d, J = 6.6 Hz), 6.09 (0.1H, d, J = 6.6 Hz), 4.60-4.53 (1H, m), 4.01-3.74 (2H, m), 2.43 (3H, s), 1.55-1.35 (6H, m).
【０４２３】
工程 4.   (R)-2-クロロ-5-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-3-メチルピリジンの調製
【化２３４】
0005876423.tif 000405
【０４２４】
実施例37、工程4と同じ方法で、化合物77を得た。収率76%。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.32-4.24 (1H, m), 4.02 (1H, dd, J = 8.2, 6.0 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 8.2, 6.0 Hz), 2.83-2.76 (2H, m), 2.37 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.34 (3H, s).
【０４２５】
工程 5.   (R)-tert-ブチル 4-(5-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-3-メチルピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの調製
【化２３５】
0005876423.tif 000406
【０４２６】
参考例1、工程3と同じ方法で、化合物78を得た。収率78%。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.75 (1H, br), 4.35-4.27 (1H, m), 4.06 (3H, dq, J = 21.9, 5.4 Hz), 3.65-3.62 (3H, m), 2.89-2.77 (2H, m), 2.51-2.50 (2H, br), 2.32 (3H, s), 1.49 (9H, s), 1.43 (3H, s), 1.35 (3H, s).
【０４２７】
工程 6.   (R)-3-(5-メチル-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)プロパン-1,2-ジオール ヒドロクロリド の調製
【化２３６】
0005876423.tif 000407
【０４２８】
参考例1、工程4と同じ方法で、化合物79を得た。収率89%。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.48 (1H, s), 8.17 (1H, s), 6.12 (1H, s), 3.79-3.25 (7H, m), 2.94-2.67 (4H, m), 2.43 (3H, s).
【０４２９】
工程 7.   (R)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(AAT) の調製
【化２３７】
0005876423.tif 000408
【０４３０】
実施例1と同じ方法で、化合物AATを得た。収率98%。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.52 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.83-5.80 (1H, m), 4.22-4.21 (2H, m), 3.98-3.91 (1H, m), 3.80-3.70 (3H, m), 3.54 (1H, dd, J = 11.0, 6.9 Hz), 2.76-2.68 (4H, m), 2.50 (1H, br s), 2.33 (3H, s), 2.18 (1H, br s).
【０４３１】
実施例 48.   (R)-N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(AAU) の調製
【化２３８】
0005876423.tif 000409
【０４３２】
実施例1と同じ方法で、化合物AAUを得た。収率55%。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.10 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.88-5.84 (1H, m), 4.66-4.65 (2H, m), 4.17-4.16 (2H, m), 3.68-3.60 (3H, m), 3.25-3.10 (2H, m), 2.79-2.44 (4H, m), 2.32 (3H, s).
【０４３３】
実施例 49.   (R)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(AAV) の調製
【化２３９】
0005876423.tif 000410
【０４３４】
実施例1と同じ方法で、化合物AAVを得た。収率51%。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.90 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.47-7.44 (3H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.88-5.85 (1H, m), 4.65 (1H, br), 4.16-4.16 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.68-3.65 (3H, m), 3.29-3.26 (2H, m), 2.79-2.45 (4H, m), 2.32 (3H, s).
【０４３５】
実施例 50.   (R)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(ACC)
【化２４０】
0005876423.tif 000411
【０４３６】
実施例1と同じ方法で、化合物ACCを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.23 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.49 (1H, m), 2.72 (1H, m), 3.49  3.40 (2H, m), 3.67 (1H, m), 4.14 (1H, d, J = 2.5 Hz), 4.64 (1H, m), 5.86 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.6, 8.7 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.66 (1H, s).
MS: 466 [M+H]+
【０４３７】
実施例 51.   (R)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(ACD)
【化２４１】
0005876423.tif 000412
【０４３８】
実施例1と同じ方法で、化合物ACDを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.23 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.38 (1H, m), 2.79 (1H, m), 3.67 (3H, m), 4.15 (1H, m), 4.65 (1H, m), 5.86 (1H, brs), 7.47 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.56 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.85 (1H, s).
MS: 450 [M+H]+
【０４３９】
実施例 52.   (S)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(ACK)
【化２４２】
0005876423.tif 000413
【０４４０】
実施例1と同じ方法で、化合物ACKを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.23 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.48 (1H, m), 2.75 (1H, m), 3.67 (3H, m), 4.14 (1H, m), 4.65 (1H, m), 5.86 (1H, brs), 7.18 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.48 (1H, m), 8.21 (1H, s), 8.85 (1H, s).
MS: 466 [M+H]+
【０４４１】
実施例 53.   (S)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル)-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(ACL)
【化２４３】
0005876423.tif 000414
【０４４２】
実施例1と同じ方法で、化合物ACLを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.32 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.48 (1H, m), 2.75 (1H, m), 3.67 (3H, m), 4.16 (1H, m), 4.65 (1H, m), 5.86 (1H, brs), 7.47 (1H, m), 7.53 (1H, m), 7.56 (1H, m), 8.58 (1H, s), 8.91 (1H, s).
MS: 450 [M+H]+
【０４４３】
実施例 54.   (R)-4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド(ACI) の調製
工程 1   tert-ブチル 4-(5-アリル-3-クロロピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【化２４４】
0005876423.tif 000415
【０４４４】
tert-ブチル 4-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート 80 (WO2008/132600に報告) (3.49g、10 mmol)のTHF (40 ml)溶液に、室温で窒素雰囲気下にアリルトリブチルスタンナン(3.31g、10.00 mmol)およびCsF(4.56g、30.0 mmol)を添加した。PdCl2(dppf) CH2Cl2 (0.408g, 0.500 mmol)を添加した。得られた混合液を室温で10分間攪拌し、次いで還流下8時間加熱した。反応混合液を10%クエン酸で希釈し、その後、EtOAcで2回抽出した。その有機層を合わせて、H2Oおよび食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで精製し、化合物81を黄色油状物質として1.37g得た(39%)。  1H-NMR (CDCl3) δ: 8.31 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.02-5.89 (1H, m), 5.24-5.14 (2H, m), 4.09 (2H, br s), 3.42 (2H, d, J = 6.5 Hz), 3.30 (2H, br s), 2.38-2.22 (4H, br m), 1.52 (9H, s).
【０４４５】
工程 2.  (R)-tert-ブチル 4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【化２４５】
0005876423.tif 000416
【０４４６】
tert-ブチル 4-(5-アリル-3-クロロピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート 81 (1.36g, 3.83 mmol)のt-BuOH (40 ml)およびH2O (40.0 ml)溶液に、室温で、AD-ミックス-β (4g, 3.83 mmol)を加えた。メタンスルホンアミド(0.365g, 3.83 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で、8時間攪拌した。AD-ミックス-β (4g, 3.83 mmol)を更に加えた。得られた混合液を室温で、さらに8時間攪拌した。その反応混合液をセライトろ過した。その反応混合液をH2Oで希釈し、その後、AcOEtで2回抽出した。その有機層を合わせて、H2Oおよび食塩水で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントで精製し、化合物82を無色泡として1.26g得た（85%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.32 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.9 Hz), 4.10-3.90 (3H, br m), 3.73 (1H, dd, J = 10.7, 3.0 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 10.9, 6.7 Hz), 3.26 (2H, br s), 2.79-2.74 (2H, m), 2.35-2.20 (4H, m), 1.48 (9H, s).
【０４４７】
工程 3.   (R)-3-(5-クロロ-6-(4-フルオロピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)プロパン-1,2-ジオールの調製
【化２４６】
0005876423.tif 000417
【０４４８】
実施例1、工程4と同じ方法で、化合物83を得た。収率95%。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 1.7 Hz), 4.30-4.02 (2H, m), 3.67-3.61 (1H, m), 3.38-3.06 (6H, m), 2.88-2.83 (1H, m), 2.61-2.42 (3H, m).
【０４４９】
工程 4.   (R)-4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド(ACI) の調製
【化２４７】
0005876423.tif 000418
【０４５０】
実施例1と同じ方法で、化合物ACIを得た。収率85%。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, s), 7.28-7.24 (1H, m), 6.49 (1H, s), 4.03-3.96 (3H, m), 3.74 (1H, ddd, J = 10.9, 5.5, 3.3 Hz), 3.55-3.45 (3H, m), 2.80-2.74 (2H, m), 2.45-2.21 (8H, m), 1.83 (1H, t, J = 5.5 Hz), 1.55 (3H, s).
【０４５１】
実施例 55.   (R)-4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド(ACJ) の調製
【化２４８】
0005876423.tif 000419
【０４５２】
実施例1と同じ方法で、化合物ACJを得た。収率72%。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.15-7.11 (2H, m), 6.39 (1H, s), 4.04-3.90 (3H, m), 3.73 (1H, ddd, J = 10.9, 5.3, 3.4 Hz), 3.57-3.40 (3H, m), 2.81-2.74 (2H, m), 2.38-2.31 (8H, m), 1.88 (1H, t, J = 5.3 Hz).
【０４５３】
実施例 56.  (S)-4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド(ACS) の調製
工程 1.   (S)-tert-ブチル 4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【化２４９】
0005876423.tif 000420
【０４５４】
参考例1、工程2と同じ方法で、化合物84を得た。収率92%。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.31 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.10-3.93 (3H, br m), 3.73 (1H, dd, J = 11.0, 3.4 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 10.9, 6.8 Hz), 3.25 (2H, br s), 2.79-2.75 (2H, m), 2.35-2.15 (4H, br m), 1.48 (9H, s).
【０４５５】
工程 2.   (S)-3-(5-クロロ-6-(4-フルオロピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)プロパン-1,2-ジオール、(R)-3-(5-クロロ-6-(4-フルオロピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)プロパン-1,2-ジオールの調製
【化２５０】
0005876423.tif 000421
【０４５６】
参考例1、工程4と同じ方法で、化合物85を得た。収率95%。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 1.7 Hz), 4.30-4.02 (2H, m), 3.67-3.61 (1H, m), 3.38-3.06 (6H, m), 2.88-2.83 (1H, m), 2.61-2.42 (3H, m).
【０４５７】
工程 3.   (S)-4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド(ACS) の調製
【化２５１】
0005876423.tif 000422
【０４５８】
実施例1と同じ方法で、化合物ACSを得た。収率71%。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, s), 7.28-7.24 (1H, m), 6.49 (1H, s), 4.03-3.96 (3H, m), 3.74 (1H, ddd, J = 10.9, 5.5, 3.3 Hz), 3.55-3.45 (3H, m), 2.80-2.74 (2H, m), 2.45-2.21 (8H, m), 1.83 (1H, t, J = 5.5 Hz), 1.55 (3H, s).
【０４５９】
実施例 57.   (S)-4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド(ACT) の調製
【化２５２】
0005876423.tif 000423
【０４６０】
実施例1と同じ方法で、化合物ACTを得た。収率83%。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.15-7.11 (2H, m), 6.39 (1H, s), 4.04-3.90 (3H, m), 3.73 (1H, ddd, J = 10.9, 5.3, 3.4 Hz), 3.57-3.40 (3H, m), 2.81-2.74 (2H, m), 2.38-2.31 (8H, m), 1.88 (1H, t, J = 5.3 Hz).
【０４６１】
実施例 58.   (R)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド(ACF) の調製
工程 1   tert-ブチル 4-(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン1-カルボキシレートの調製
【化２５３】
0005876423.tif 000424
【０４６２】
2,5-ジブロモ-3-メチルピリジン17 (15.06g、60 mmol)のトルエン(450 mL)溶液に、n-BuLi (24.18 mL、66.0 mmol)を窒素雰囲気下に-60℃で添加した。混合液を-60℃で15分間攪拌した。トルエン中のtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(13.15g、66.0 mmol)を添加した。得られた混合液を-60℃で1時間攪拌した。0.5時間、0℃までその混合物を温めた。その反応混合液を10%クエン酸で希釈し、その後、EtOAcで2回抽出した。その有機層を合わせて、H2Oおよび食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出し、化合物86を無色の泡状物として11.0g得た(49%)。1H-NMR (CDCl3) δ: 8.42 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.85 (1H, s), 4.08 (2H, br s), 3.36-3.25 (2H, br m), 2.49 (3H, s), 2.25 (2H, td, J = 12.9, 5.0 Hz), 1.46-1.42 (2H, m), 1.46 (9H, s).
【０４６３】
工程 2.   tert-ブチル 4-(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【化２５４】
0005876423.tif 000425
【０４６４】
tert-ブチル4-(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート 86 (11g、29.6 mmol)のトルエン(120 ml)の溶液に、N2下、-60℃で、DAST (5.09 ml、38.5 mmol)を添加した。混合物を-60℃で30分間攪拌し、次いで0℃までその混合物を温めて、さらに2時間攪拌した。その反応混合液を10%クエン酸で希釈し、その後、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて、H2Oおよび食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。その粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで精製し、化合物87を淡黄色固体として6.96g得た(63%)。  1H-NMR (CDCl3) δ: 8.39 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.07 (2H, br s), 3.20 (2H, t, J = 12.1 Hz), 2.49 (3H, d, J = 5.3 Hz), 2.36-2.16 (2H, br m), 2.06-1.97 (2H, br m), 1.49 (9H, s).
【０４６５】
工程 3.   tert-ブチル 4-(5-アリル-3-メチルピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【化２５５】
0005876423.tif 000426
【０４６６】
実施例54、工程1と同じ方法で、化合物88を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, s), 7.28 (1H, s), 5.99-5.86 (1H, m), 5.13-5.06 (2H, m), 4.12-4.10 (2H, m), 3.34 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.21 (2H, t, J = 12.3 Hz), 2.47 (3H, d, J = 5.7 Hz), 2.34-2.24 (2H, m), 2.05-2.02 (2H, m), 1.48 (9H, s).
【０４６７】
工程 4.  (R)-tert-ブチル 4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【化２５６】
0005876423.tif 000427
【０４６８】
実施例54、工程2と同じ方法で、化合物89を得た。
【０４６９】
工程 5.  (R)-3-(6-(4-フルオロピペリジン-4-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)プロパン-1,2-ジオールの調製
【化２５７】
0005876423.tif 000428
【０４７０】
実施例54、工程3と同じ方法で、化合物90を得た。
【０４７１】
工程 6.  (R)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド(ACF) の調製
【化２５８】
0005876423.tif 000429
【０４７２】
実施例1と同じ方法で、化合物ACFを得た。
1H-NMR (CDCl3): 1.97 (1H, brs), 2.13 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.34  2.45 (3H, m), 2.50 (3H, s), 2.72  2.75 (2H, m), 3.41 (2H, m), 3.53 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.94 (1H, brs), 4.02 (2H, m), 6.43 (1H, s), 7.10  7.18 (2H, m), 7.37 (1H, s), 7.52 (1H, s), 8.44 (1H, s).
MS: 486 [M+H]+
【０４７３】
実施例 59.  (R)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド(ACE) の調製
【化２５９】
0005876423.tif 000430
【０４７４】
実施例1と同じ方法で、化合物ACEを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.07  2.38 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.45 (3H, d, J = 5.5 Hz), 2.76 (1H, m), 3.62 (1H, m), 4.12 (2H, m), 4.77 (1H, brs), 7.33  7.40 (4H, m), 8.20 (1H, s), 8.93 (1H, s).
MS: 470 [M+H]+
【０４７５】
実施例 60.  (S)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド(ACM) の調製
【化２６０】
0005876423.tif 000431
【０４７６】
実施例1と同じ方法で、化合物ACMを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.06 (2H, m), 2.23 (5H, m), 2.45 (3H, d, J = 5.6 Hz), 2.75 (1H, m), 3.62 (1H, brs), 4.10 (2H, d, J = 13.2 Hz), 4.66 (2H, brs), 7.17 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.48 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.83 (1H, s).
MS: 486 [M+H]+
【０４７７】
実施例 61.  (S)-4-(5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチルピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド(ACN) の調製
【化２６１】
0005876423.tif 000432
【０４７８】
実施例1と同じ方法で、化合物ACNを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.07  2.38 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.45 (3H, d, J = 5.5 Hz), 2.76 (1H, m), 3.62 (1H, m), 4.13 (2H, m), 4.66 (1H, m), 7.47  7.67 (4H, m), 8.20 (1H, s), 8.93 (1H, s).
MS: 470 [M+H]+
【０４７９】
実施例 62.  4-(3-メチル-5-((1S,2S)-1,2,3-トリヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(ABV) の調製
工程 1.  (S)-(6-ブロモ-5-メチルピリジン-3-イル)(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノンの調製
【化２６２】
0005876423.tif 000433
【０４８０】
(S)-(5,6-ジクロロピリジン-5-メチルピリジン-3-イル)(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノン(74、2.00g、6.66 mmol)のテトラヒドロフラン(15 mL)およびヘキサン(45 mL)溶液に、窒素雰囲気下-78℃で、L-セレクトライド(1.0M  テトラヒドロフラン中) (13.33 mL、13.33 mmol)を添加した。得られた混合液を、0.5時間攪拌した。水および酢酸を反応フラスコに添加し、酢酸エチル(80 mL x 2)で混合液を抽出した。得られた有機層をH2Oおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル(30-50%)/ヘキサンのグラジエントで溶出し、生成物91を無色油状物質として2.08g得た(定量的)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.57 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.19 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 8.8, 6.6 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 8.8, 6.6 Hz), 2.83 (1H, s), 1.49 (3H, s), 1.37 (3H, s).
【０４８１】
工程 2.  tert-ブチル 4-(5-((S)-((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3-メチルピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの調製
【化２６３】
0005876423.tif 000434
【０４８２】
参考例1、工程3と同じ方法で、化合物92を得た（定量的）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.78 (1H, s), 4.58 (1H, dd, J = 6.5, 3.0 Hz), 4.26-4.22 (1H, m), 4.10-4.07 (2H, m), 3.89 (1H, dd, J = 8.7, 6.5 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 8.7, 6.5 Hz), 3.66-3.64 (2H, m), 2.51-2.50 (2H, m), 2.35 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.50 (9H, s), 1.39 (3H, s).
【０４８３】
工程 3.  (1S,2S)-1-(5-メチル-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)プロパン-1,2,3-トリオール ヒドロクロリドの調製
【化２６４】
0005876423.tif 000435
【０４８４】
参考例1、工程4と同じ方法で、化合物93を得た。収率74%。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.49 (2H, br), 8.50 (1H, s), 8.21 (1H, s), 6.13 (1H, s), 4.83 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.81-3.77 (2H, m), 3.58-3.53 (2H, m), 3.31-3.28 (3H, m), 2.73-2.70 (2H, m), 2.45 (3H, s).
工程 4 4-(3-メチル-5-((1S,2S)-1,2,3-トリヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミドの調製
【化２６５】
0005876423.tif 000436
【０４８５】
実施例1と同じ方法で、化合物ABVを得た。収率45%。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.77 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.05-7.99 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.86-5.83 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.64-4.58 (2H, m), 4.50 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.19 (2H, d, J = 2.3 Hz), 3.71 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.56-3.17 (3H, m), 2.33 (3H, s).
【０４８６】
実施例 63.  N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(3-メチル-5-((1S,2S)-1,2,3-トリヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(ABW) の調製
【化２６６】
0005876423.tif 000437
【０４８７】
実施例1と同じ方法で、化合物ABWを得た。収率26%。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.11 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, s), 5.89-5.85 (1H, m), 5.20 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.63-4.57 (3H, m), 4.17 (2H, d, J = 2.3 Hz), 3.70 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.59-3.13 (3H, m), 2.34 (3H, s).
【０４８８】
実施例 64.  N-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(3-メチル-5-((1S,2S)-1,2,3-トリヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(ABX) の調製
【化２６７】
0005876423.tif 000438
【０４８９】
実施例1と同じ方法で、化合物ABXを得た。収率78%。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.90 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.53-7.45 (3H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.89-5.86 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.65-4.59 (2H, m), 4.50 (1H, t, J = 5.3 Hz), 4.17 (2H, d, J = 2.6 Hz), 3.83 (3H, s), 3.70 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.56-3.17 (3H, m), 2.34 (3H, s).
【０４９０】
実施例 65.  N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(3-クロロ-5-((1S,2S)-1,2,3-トリヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(ABR) の調製
【化２６８】
0005876423.tif 000439
【０４９１】
実施例62と同じ方法で、化合物ABRを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.58 (2H, brs), 3.25 (1H, m), 3.47 (2H, m), 3.71 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 4.59 (1H, m), 4.71 (1H, m), 4.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.41 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.21 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.15 (1H, s).
MS: 506 [M+H]+
【０４９２】
実施例 66.  4-(3-クロロ-5-((1S,2S)-1,2,3-トリヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(ABS) の調製
【化２６９】
0005876423.tif 000440
【０４９３】
実施例62と同じ方法で、化合物ABSを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.57 (2H, brs), 3.26 (1H, m), 3.47 (2H, m), 3.71 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.22 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.59 (1H, m), 4.70 (1H, m), 4.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.40 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.19 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.45 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.84 (1H, s).
MS: 473 [M+H]+
【０４９４】
実施例 67.  4-(3-クロロ-5-((1S,2S)-1,2,3-トリヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(ADF) の調製
【化２７０】
0005876423.tif 000441
【０４９５】
実施例62と同じ方法で、化合物ADFを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.39 (3H, s), 2.57 (2H, brs), 3.26 (1H, m), 3.47  3.55 (2H, m), 3.69 (2H, m), 4.20 (1H, brs), 4.57 (1H, m), 4.72 (2H, m), 5.37 (1H, m), 6.20 (1H, brs), 7.53  7.56 (3H, m), 7.82 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.88 (1H, s).
MS: 486 [M+H]+
【０４９６】
実施例 68.  4-(3-クロロ-5-((1S,2S)-1,2,3-トリヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(ADG) の調製
【化２７１】
0005876423.tif 000442
【０４９７】
実施例62と同じ方法で、化合物ADGを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.23 (3H, s), 2.56 (2H, brs), 3.26 (1H, m), 3.47  3.54 (2H, m), 3.67 (2H, m), 4.17 (1H, s), 4.55 (1H, m), 4.69  4.74 (2H, m), 5.37 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.20 (1H, brs), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.6, 8.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.83 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.68 (1H, s).
MS: 502 [M+H]+
【０４９８】
参考例 7.  (E)-tert-ブチル 4-(3-クロロ-5-(3-ヒドロキシプロパ-1-エンイル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【化２７２】
0005876423.tif 000443
【０４９９】
tert-ブチル 4-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート 80 (2.095g、6 mmol)のTHF (10 ml)溶液に、室温でN2雰囲気下に(E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソラン-2-イル)ピロペ-2-エン-1-オール 94 (1.215g、6.60 mmol)およびTBAF (14.40 ml、14.40 mmol)を添加した。次いで、PdCl2(dppf) CH2Cl2 (0.147g、0.180 mmol)を添加した。得られた混合液を室温で10分間攪拌し、次いで還流下1時間加熱した。その反応混合液を10%クエン酸で希釈し、その後、EtOAcで2回抽出した。その有機層を合わせて、H2Oおよび食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出して、化合物95を黄色油状物質として1.42g得た(63%)。1H-NMR (CDCl3) δ: 8.41 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.46 (1H, dt, J = 16.0, 4.8 Hz), 4.38 (2H, d, J = 4.0 Hz), 4.08 (2H, br s), 3.26 (2H, br s), 2.31-2.28 (4H, br m), 1.48 (9H, s).
【０５００】
参考例 8.  (E)-tert-ブチル 4-フルオロ-4-(5-(3-ヒドロキシプロパ-1-エンイル)-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【化２７３】
0005876423.tif 000444
【０５０１】
参考例7と同じ方法で、化合物96を得た。収率75%。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.34 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.59 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.42 (1H, td, J = 10.6, 5.3 Hz), 4.35 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.09 (2H, br s), 3.27-3.15 (2H, br m), 2.49 (3H, d, J = 5.8 Hz), 2.10-1.93 (4H, br m), 1.48 (9H, s).
参考例 9. tert-ブチル 4-(3-クロロ-5-((1S,2S)-1,2,3-トリヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【化２７４】
0005876423.tif 000445
【０５０２】
(E)-tert-ブチル 4-(3-クロロ-5-(3-ヒドロキシプロパ-1-エンイル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート95 (1.40g, 3.78 mmol)のt-BuOH (30 ml)およびH2O (30 ml)溶液に、室温で、AD-ミックス-α (7g, 3.78 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で、終夜攪拌した。その反応混合液をH2Oで希釈し、その後、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて、H2Oおよび食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントで精製し、化合物97を無色泡として0.82g得た（54%）。
H-NMR (CDCl3) δ: 8.44 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.85 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.05 (2H, d, J = 12.4 Hz), 3.81-3.75 (2H, m), 3.66 (1H, dd, J = 12.3, 5.6 Hz), 3.25 (2H, s), 2.26 (4H, d, J = 14.8 Hz), 1.48 (9H, s).
参考例 10. tert-ブチル 4-フルオロ-4-(3-メチル-5-((1S,2S)-1,2,3-トリヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
【化２７５】
0005876423.tif 000446
【０５０３】
参考例9と同じ方法で、化合物98を得た。収率41%。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.34 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.78 (1H, d, J = 5.9 Hz), 4.15-4.05 (2H, br m), 3.81-3.70 (2H, m), 3.61 (1H, dd, J = 11.3, 4.9 Hz), 3.27-3.15 (2H, br m), 2.52 (3H, d, J = 5.8 Hz), 2.10-1.96 (4H, br m), 1.49 (9H, s). 
参考例 11. (1S,2S)-1-(5-クロロ-6-(4-フルオロピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)プロパン-1,2,3-トリオール ヒドロクロリドの調製
【化２７６】
0005876423.tif 000447
【０５０４】
tert-ブチル 4-(3-クロロ-5-((1S,2S)-1,2,3-トリヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート 97 (0.90g、2.223 mmol) のCH2Cl2 (20 ml)溶液に、室温で、ジオキサン中のHCl (2.223 ml、8.89 mmol)を添加した。混合液を室温で4時間攪拌した。溶剤を濃縮し、次に、EtOAcを混合物に添加した。EtOAcで残渣を粉にした。得られた固体を、ブフナー漏斗でろ過し、EtOAcですすぎ、集めて、白色固形物として718mgの化合物 99を得た(86%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.05 (2H, br s), 8.47 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.7 Hz), 4.74 (1H, d, J = 2.9 Hz), 3.58-3.45 (2H, m), 3.37 (2H, br d), 3.28-3.10 (3H, m), 2.44-2.41 (4H, br m).
【０５０５】
参考例 12.  (1S,2S)-1-(6-(4-フルオロピペリジン-4-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)プロパン-1,2,3-トリオール diヒドロクロリド
【化２７７】
0005876423.tif 000448
【０５０６】
参考例11と同じ方法で、化合物100を得た。収率75%。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.26 (2H, br s), 8.34 (1H, s), 7.66 (1H, s), 4.67 (1H, d, J = 3.4 Hz), 3.57-3.41 (2H, m), 3.36-3.28 (2H, br m), 3.25-3.07 (3H, m), 2.46 (3H, d, J = 4.7 Hz), 2.29-2.20 (2H, br m).
【０５０７】
実施例 69.  4-(3-クロロ-5-((1S,2S)-1,2,3-トリヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(ABD) の調製
【化２７８】
0005876423.tif 000449
【０５０８】
実施例10と同じ方法で、化合物ABDを得た。収率58%。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.46 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.79-7.61 (2H, m), 7.23-7.19 (1H, m), 5.41 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.74-4.72 (2H, m), 4.56-4.55 (1H, m), 4.23-4.20 (2H, m), 3.52-3.31 (5H, m), 2.30-2.26 (4H, m).
【０５０９】
実施例 70.  4-(3-クロロ-5-((1S,2S)-1,2,3-トリヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(ABE) の調製
【化２７９】
0005876423.tif 000450
【０５１０】
実施例1と同じ方法で、化合物ABEを得た。収率74%。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.87 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.41 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.74-4.72 (2H, m), 4.56 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.16-4.12 (2H, m), 3.51-3.29 (5H, m), 2.27-2.22 (4H, m).
【０５１１】
実施例 71.  N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(3-クロロ-5-((1S,2S)-1,2,3-トリヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキサミド(ABG) の調製
【化２８０】
0005876423.tif 000451
【０５１２】
実施例1と同じ方法で、化合物ABGを得た。収率68%。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.18 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.91-7.88 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 5.41 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.73-4.68 (2H, m), 4.56 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.11-4.05 (2H, m), 3.59-3.16 (5H, m), 2.31-2.15 (4H, m).
【０５１３】
実施例 72.  4-フルオロ-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-(3-メチル-5-((1S,2S)-1,2,3-トリヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(ABF) の調製
【化２８１】
0005876423.tif 000452
【０５１４】
実施例10と同じ方法で、化合物ABFを得た。収率63%。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.29 (1H, s), 7.73-7.61 (3H, m), 7.20 (1H, td, J = 9.0, 2.6 Hz), 5.20 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.64-4.61 (2H, m), 4.50 (1H, t, J = 5.3 Hz), 4.25-4.21 (2H, m), 3.47-3.24 (5H, m), 2.51-2.46 (3H, m), 2.34-2.04 (4H, m).
【０５１５】
実施例 73.  N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-フルオロ-4-(3-メチル-5-((1S,2S)-1,2,3-トリヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(ABH) の調製
【化２８２】
0005876423.tif 000453
【０５１６】
実施例1と同じ方法で、化合物ABHを得た。収率44%。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.17 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.56 (1H, s), 5.21 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.64-4.62 (2H, m), 4.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.15-4.11 (2H, m), 3.56-3.16 (5H, m), 2.51-2.46 (3H, m), 2.29-2.11 (4H, m).
【０５１７】
実施例 74.  (S)-N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(3-クロロ-5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(ABK) の調製
【化２８３】
0005876423.tif 000454
【０５１８】
工程 1.  化合物 97の調製
62 (1.32g、4.78 mmol)の1,2-ジクロロエタン (15 mL)溶液に、Deoxo-Fluor (2.20 mL、11.95 mmol)を0℃で添加した。その混合液を40℃まで昇温し、同じ温度で2.5時間攪拌した。0℃に冷却した後、NaHCO3水溶液を添加して中和した。CHCl3(x 3)でその混合物を抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル(n-ヘキサン/EtOAc)上で残渣をクロマトグラフィ分離して、油として101 (1.30g、91%の収率)を得た。
【０５１９】
工程 2.  化合物 98の調製
101(1.30g、4.37 mmol)のTHF(9 mL)およびEtOH(4.5 mL)溶液に、ホウ酸塩(1.62g、5.24 mmol)、K2CO3(3M、3.2 mL)水溶液およびPdCl2(PPh3)2 (153 mg、0.22 mmol)を添加した。混合液を85℃で13時間攪拌し、次いで室温に冷却した。EtOAc及び水を添加し、EtOAcで水層を抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル(n-ヘキサン/EtOAc)上で残渣をクロマトグラフィ分離して、油として102 (1.37g、70%)を得た。
【０５２０】
工程3.  化合物 ABKの調製
102 (600 mg、1.35 mmol)のジエチルエーテル(3.0 mL) 及びエタノール(0.2 mL)溶液に、ジオキサン中のHCl (4N 、1.69 mL)を0℃で添加した。その混合液を45℃まで加温し、3.5時間攪拌した。得られた混合液を室温まで冷却し、EtOAcを添加した。溶媒をデカンテーション(x 4)によって除去し、減圧下で残渣を乾燥して103(500 mg)を含む固体を得た。ジクロロメタン(3.0mL)中のこの固体の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.31mL、1.79mmol)およびフェニルカーバメート(125mg、0.40mmol)を添加した。混合液を室温で一晩攪拌し、水で希釈した。CHCl3(x 3)でその混合物を抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル(ジクロロメタン/MeOH)、およびODS C18(逆相(水/アセトニトリル))上で残渣をクロマトグラフィ分離して、泡状物としてABK(70mg、34%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.60 (2H, brs), 3.61 (1H, m), 3.70 (2H, m), 4.00 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.83 (1H, m), 5.93 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.86 (1H, s), 7.94 (1H, s), 8.63 (1H, s), 9.16 (1H, s).
MS: 526 [M+H]+.
【０５２１】
実施例 75.  (S)-4-(3-クロロ-5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(ABL)
【化２８４】
0005876423.tif 000455
【０５２２】
実施例74と同じ方法で、化合物ABLを得た。
1H-NMR (CDCl3): 2.03 (1H, brs), 2.73 (2H, m), 3.22 (1H, brs), 3.78  3.98 (4H, m), 4.11 (1H, m), 4.27 (1H, m), 6.28 (1H, m), 7.51 (1H, m), 7.88 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, s), 8.63 (1H, s).
MS: 493 [M+H]+
【０５２３】
実施例 76.  (S)-N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(ABM)
【化２８５】
0005876423.tif 000456
【０５２４】
実施例74と同じ方法で、化合物ABMを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.70 (2H, brs), 3.59 (1H, m), 3.71 (2H, m), 4.00 (1H, m), 4.26 (1H, m), 4.82 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.91 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.69 (1H, brs), 7.65 (1H, dd, J = 1.5, 8.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 12 Hz), 7.93 (1H, s), 8.54 (1H, s), 9.16 (1H, s).
MS: 510 [M+H]+
【０５２５】
実施例 77.  (S)-4-(3-クロロ-5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-N-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(ABN)
【化２８６】
0005876423.tif 000457
【０５２６】
実施例74と同じ方法で、化合物ABNを得た。
1H-NMR (CDCl3): 1.95 (1H, brs), 2.73 (2H, m), 3.10 (1H, brs), 3.73  3.92 (7H, m), 4.11 (1H, m), 4.26 (1H, m), 6.28 (1H, m), 6.58 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 1.7 H), 8.62 (1H, d, J = 1.7 Hz).
MS: 522 [M+H]+
【０５２７】
実施例 78.  (S)-4-(3-クロロ-5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(ABP)
【化２８７】
0005876423.tif 000458
【０５２８】
実施例74と同じ方法で、化合物ABPを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.59 (2H, brs), 3.59 (1H, m), 3.79 (2H, m), 4.00 (1H, m), 4.29 (2H, brs), 4.84 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.93 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.32 (1H, s), 7.23 (1H, m), 7.60 (1H, brs), 7.79 (1H, d, brs), 8.03 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.63 (1H, d, J = 1.7 Hz), 11.4 (1H, brs).
MS: 499 [M+H]+
【０５２９】
実施例 79. (S)-4-(3-クロロ-5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-N-(3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(ADC)
【化２８８】
0005876423.tif 000459
【０５３０】
実施例74と同じ方法で、化合物ADCを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.38 (3H, s), 2.59 (2H, brs), 3.58 (1H, m), 3.70 (2H, m), 4.02 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.83 (1H, m), 5.93 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.31 (1H, s), 7.48  7.55 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.63 (1H, s), 8.90 (1H, s).
MS: 506 [M+H]+
【０５３１】
実施例 80.  (R)-4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド(ACV)
工程 1.  (R)-1-(3-クロロ-5-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペラジンの調製
【化２８９】
0005876423.tif 000460
【０５３２】
(R)-2,3-ジクロロ-5-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)ピリジン(65、2.31g、8.81 mmol)の23mLアセトニトリル溶液に、ピペラジン (2.66g、30.8mmol)および炭酸カリウム(1.22g、8.81 mmol)を室温で添加した。混合液を還流下に26時間攪拌した。反応混合液をH2O(30mL)で希釈し、その混合液を酢酸エチルで抽出した(30 mL x 2)。
得られた有機層をH2Oおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でメタノール(0-5%)/酢酸エチルのグラジエントで溶出することにより、クロマトグラフ分離した。0.98gの生成物104を得た(36%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.03 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 4.31-4.22 (1H, m), 4.03 (1H, dd, J = 8.1, 5.9 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 8.1, 5.9 Hz), 3.28-3.27 (4H, m), 3.04-3.02 (4H, m), 2.82-2.72 (2H, m), 1.42 (3H, s), 1.35 (3H, s).
【０５３３】
工程 2.  (R)-3-(5-クロロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)プロパン-1,2-ジオール ヒドロクロリドの調製
【化２９０】
0005876423.tif 000461
【０５３４】
参考例2、工程4と同じ方法で、化合物105を得た。収率100%。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.30-4.02 (2H, m), 3.67-3.61 (1H, m), 3.38-3.06 (6H, m), 2.88-2.83 (1H, m), 2.61-2.42 (3H, m).
工程 3. (R)-4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(ACV)
【化２９１】
0005876423.tif 000462
【０５３５】
実施例12と同じ方法で、化合物ACVを得た。収率67%。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.45 (1H, m), 2.74 (1H, m), 3.23 (4H, s), 3.59 (1H, brs), 3.72 (4H, s), 4.65 (2H, m), 7.22 (1H, m), 7.44 (1H, brs), 7.70 (1H, s), 8.08 (1H, s), 11.5 (1H, brs). MS: 466 [M+H]+
【０５３６】
実施例 81.  (R)-4-(3-クロロ-5-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキサミド(ACU)
【化２９２】
0005876423.tif 000463
【０５３７】
実施例12と同じ方法で、化合物ACUを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.33 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.72  2.89 (3H, m), 3.59 (3H, m), 4.21 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.66 (3H, m), 7.18 (1H, m), 7.52 (1H, brs), 7.64 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.07 (1H, s), 11.5 (1H, brs).
MS: 480 [M+H]+
【０５３８】
参考例 13.  (R)-tert-ブチル 3-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシプロピルカルバメート および (S)-tert-ブチル 3-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシプロピルカルバメートの調製
【化２９３】
0005876423.tif 000464
【０５３９】
tert-ブチルカーバメート(1.230g、10.50mmol)のPrOH(4mL)溶液に、雰囲気温度で水(10.5mL)中のNaOH(g、10.50mmol)およびtert-ブチルハイポクロライト(1.140g、10.50mmol)を5分間撹拌した。次いで0℃に反応液を冷却し、(DHQD)2PHAL(0.136g、0.175mmol)若しくはPrOH(4mL)中の(DHQ)2PHAL(0.136g、0.175mmol)、PrOH(7mL)中の5-アリル-2,3-ジクロロピリジン(58、0.658g、3.5mmol)溶液およびオスミウム酸カリウム塩二水和物(0.052g、0.140mmol)を添加した。3時間さらに攪拌した後、10%のNaHSO3で反応液をクエンチし、酢酸エチル(20 mL)で希釈した。得られた有機層を分離し、酢酸エチル(5mL)で水層を抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4の上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で CHCl3/MeOH (0-8%) によりグラジュエント溶出してクロマトグラフィ分離して1.64g の生成物 ((DHQD)2PHALとしての200 又は (DHQ)2PHAL)としての201)を無色固体として、 %収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.24 (1H, s), 8.00 (1H, s), 6.78 (1H, br), 4.91 (1H, d, J = 5.05 Hz), 3.67 (1H, m), 2.94 (2H, d, J = 5.05 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 13.39, 2.78 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 7.07 Hz), 1.38 (9H, s). LC/MS (M+1): 321.
【０５４０】
実施例 82. 
工程 1.  (R)-1-アセタミド-3-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)プロパン-2-イル アセテートの調製
【化２９４】
0005876423.tif 000465
【０５４１】
化合物200(1.12g、3.5mmol)の酢酸エチル(4mL)溶液に、室温でジオキサン(4mL)中の4mol/LのHClを過剰量添加した。一晩撹拌した後に、減圧下で反応液を濃縮した。残渣を次の反応に直接使用した。
粗生成物のTHF(4.00ml)およびDMF(1.2ml)懸濁液に、Et3N(2.91ml、21.00mmol)およびAc2O(0.761ml、8.05mmol)を、窒素雰囲気下に0℃で添加した。室温で一晩攪拌した後、飽和したNaHSO3水で反応液をクエンチし、酢酸エチル(20 mL)で希釈した。得られた有機層を分離し、酢酸エチル(5mL)で水層を抽出し、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で CHCl3/MeOH（0-10%）によりグラジュエント溶出してクロマトグラフィ分離して、724.4 mg の化合物 202を無色油状物質として68%収率で得た。
1H-NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: 8.26 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.01 (1H, br), 4.98 (1H, br), 3.33 (1H, m), 3.12 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J = 13.89, 4.29 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 13.89, 8.08 Hz), 1.94 (3H, s), 1.82 (3H, s).
工程 2.  (R)-tert-ブチル 4-(5-(3-アセタミド-2-アセトキシプロピル)-3-クロロピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの調製
【化２９５】
0005876423.tif 000466
【０５４２】
参考例12、工程3と同じ方法で、化合物203を得て、直接、次の工程へと用いた。
工程 3.  (R)-tert-ブチル 4-(5-(3-アセタミド-2-ヒドロキシプロピル)-3-クロロピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの調製
【化２９６】
0005876423.tif 000467
【０５４３】
粗生成物(203、1.07g、2.37mmol)のTHF(3.5ml)およびMeOH(3.5ml)溶液に、0℃でNaOMe(257mg、4.75mmol)を窒素雰囲気下に添加した。2時間、室温で攪拌した後、10%のクエン酸（10 mL）で反応混合液をクエンチし、酢酸エチル(15mL)で希釈した。
得られた有機層を分離し、酢酸エチル(5mL)で水層を抽出し、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4の上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で CHCl3/MeOH（0-10%）によりグラジュエント溶出してクロマトグラフィ分離して、763.3 mg の生成物 204を黄色非晶質物質として78%収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.35 (1H, s), 7.88 (1H, br), 7.79 (1H, s), 6.12 (1H, br), 4.97 (1H, d, J = 5.05 Hz), 4.02 (2H, m), 3.70 (1H, m), 3.54 (2H, m), 3.10 (1H, m), 3.03 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J = 14.1, 3.03 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 14.1, 7.07 Hz), 2.47 (2H, m), 1.83 (3H, s), 1.44 (9H, s).
【０５４４】
工程 4.  (R)-N-(3-(5-クロロ-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシプロピル)アセタミド ヒドロクロリドの調製
【化２９７】
0005876423.tif 000468
【０５４５】
実施例36、工程4と同じ方法で、化合物205を得て、直接、次の工程へと用いた。
【０５４６】
工程 5.  5-((R)-3-アセチルアミノ-2-ヒドロキシプロピル)-3-クロロ-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸 (3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドの調製
【化２９８】
0005876423.tif 000469
【０５４７】
実施例1と同一の方法で化合物を得て、メタノール(0-10%)/CHCl3アセタートのグラジュエントによりシリカゲル上でクロマトグラフィ分離して、白色非晶質物質として54%の収率で110mgの化合物ADLを得た。
1H-NMR (300 MHz DMSO-d6) δ: 9.13 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 1.68 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.68 Hz), 7.87 (1H, t, J = 5.80 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.68 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.85, 1.68 Hz), 6.18 (1H, br), 4.96 (1H, d, J = 5.34 Hz), 4.19 (2H, d, J = 2.90 Hz), 3.69 (2H, t, J = 5.41 Hz), 3.69 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J = 13.73, 3.97 Hz), 2.58-2.53 (3H, m), 1.82 (3H, s). LC/MS (M+1): 531.
【０５４８】
実施例 83.  5-((R)-3-アセチルアミノ-2-ヒドロキシプロピル)-3-クロロ-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸 (5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-アミド(ADM) の調製
【化２９９】
0005876423.tif 000470
実施例1と同じ方法で化合物を得て、酢酸エチルで粉化した。得られた固体を中程度の多孔質ガラス漏斗でろ過し、酢酸エチルですすぎ、集めて、白色固形物として70.6mgの化合物 ADMを45%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.80 (1H, s), 8.60 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 1.83 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.85, 2.86 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.87 (1H, t, J = 5.80 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.83 Hz), 6.16 (1H, br), 4.96 (1H, d, J = 5.49 Hz), 4.20 (2H, d, J = 2.75 Hz), 3.70 (2H, t, J = 5.57 Hz), 3.69 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = 13.88, 4.12 Hz), 2.57-2.53 (3H, m), 1.82 (3H, s). LC/MS (M+1): 498.
【０５４９】
実施例 84.  5-((R)-3-アセチルアミノ-2-ヒドロキシプロピル)-3-クロロ-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸 (6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アミド(ADP) の調製
【化３００】
0005876423.tif 000471
【０５５０】
実施例10と同一の方法で化合物を得て、CH3CN/水のグラジュエントによりHPLC-MS カラム上でクロマトグラフィ分離して、白色固体として61%の収率で96.0mgの化合物ADPを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.35 (1H, s), 7.86 (1H, t, J = 5.41 Hz), 7.78 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 9.00Hz ), 7.54 (1H, br), 7.20 (1H, td, J = 9.00, 2.34 Hz), 6.18 (1H, br), 4.95 (1H, d, J = 5.34 Hz), 4.25 (2H, br), 3.77 (2H, br), 3.69 (1H, br), 3.08 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = 13.80, 3.74 Hz), 2.57-2.53 (3H, m), 1.82 (3H, s). LC/MS (M+1): 504.
【０５５１】
実施例 85.  5-((S)-3-アセチルアミノ-2-ヒドロキシプロピル)-3-クロロ-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸 (3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド(ADN) の調製
【化３０１】
0005876423.tif 000472
【０５５２】
実施例1と同一の方法で化合物を得て、メタノール/CHCl3(0-10%)アセタートのグラジュエントによりシリカゲル上でクロマトグラフィ分離して、白色非晶質物として41%の収率で76.7mgの化合物ADNを得た。
1H-NMR (300 MHz DMSO-d6) δ: 9.13 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 1.68 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.68 Hz), 7.87 (1H, t, J = 5.80 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.68 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.85, 1.68 Hz), 6.18 (1H, br), 4.96 (1H, d, J = 5.34 Hz), 4.19 (2H, d, J = 2.90 Hz), 3.69 (2H, t, J = 5.41 Hz), 3.69 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J = 13.73, 3.97 Hz), 2.58-2.53 (3H, m), 1.82 (3H, s). LC/MS (M+1): 531.
【０５５３】
実施例 86.  5-((S)-3-アセチルアミノ-2-ヒドロキシプロピル)-3-クロロ-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸 (5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-アミド(ADO) の調製
【化３０２】
0005876423.tif 000473
【０５５４】
実施例1と同じ方法で化合物を得て、酢酸エチルで粉化した。得られた固体を中程度の多孔質ガラス漏斗でろ過し、酢酸エチルですすぎ、集めて、白色固形物として69mgの化合物 ADOを33%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.80 (1H, s), 8.60 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 1.83 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.85, 2.86 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.87 (1H, t, J = 5.80 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.83 Hz), 6.16 (1H, br), 4.96 (1H, d, J = 5.49 Hz), 4.20 (2H, d, J = 2.75 Hz), 3.70 (2H, t, J = 5.57 Hz), 3.69 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = 13.88, 4.12 Hz), 2.57-2.53 (3H, m), 1.82 (3H, s). LC/MS (M+1): 498.
【０５５５】
実施例 87.  ((S)-3-アセチルアミノ-2-ヒドロキシプロピル)-3-クロロ-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸 (6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アミド(ADQ) の調製
【化３０３】
0005876423.tif 000474
【０５５６】
実施例10と同一の方法で化合物を得て、CH3CN/水のグラジュエントによりHPLC-MS カラム上でクロマトグラフィ分離して、白色固体として34%の収率で53.4mgの化合物ADQを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.35 (1H, s), 7.86 (1H, t, J = 5.41 Hz), 7.78 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 9.00Hz ), 7.54 (1H, br), 7.20 (1H, td, J = 9.00, 2.34 Hz), 6.18 (1H, br), 4.95 (1H, d, J = 5.34 Hz), 4.25 (2H, br), 3.77 (2H, br), 3.69 (1H, br), 3.08 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = 13.80, 3.74 Hz), 2.57-2.53 (3H, 
m), 1.82 (3H, s). LC/MS (M+1): 504.
【０５５７】
実施例 88. (R)-4-(3-クロロ-5-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(AEF) の調製
【化３０４】
0005876423.tif 000475
【０５５８】
実施例10と同じ方法で、化合物AEFを得た（収率65%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.37 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.56-7.53 (1H, br m), 7.20 (1H, dt, J = 8.6, 2.4 Hz), 4.74 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.68 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.26-4.22 (2H, m), 3.66-3.62 (1H, m), 3.41-2.10 (11H, m).
【０５５９】
実施例 89. 化合物 ADR:
1H NMR (DMSO- d6) δ 2.47 (1 H, dd, J = 8.33, 14.03 Hz), 2.74 (1 H, dd, J = 3.95, 14.03 Hz), 3.24 (5 H, m), 3.32 (1 H, m), 3.59 (1 H, m), 3.72 (4 H, m), 7.22 (1 H, dt, J = 2.63, 9.21 Hz), 7.58 (1 H, m), 7.71 (1 H, d, J = 1.97 Hz), 7.78 (1 H, dd, J = 2.41, 8.55 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 1.97 Hz); LC/MS (M+1) 466.
【０５６０】
実施例 90. 化合物 ADS:
1H NMR (DMSO- d6) δ 2.47 (1 H, dd, J = 8.11, 14.03 Hz), 2.74 (1 H, dd, J = 3.95, 13.81 Hz), 3.24 (5 H, m), 3.32 (1 H, m), 3.59 (1 H, m), 3.73 (4 H, m), 7.21 (1 H, t, J = 7.45 Hz), 7.36 (1 H, t, J = 7.45 Hz), 7.52 (1 H, br s), 7.70 (1 H, d, J = 1.75 Hz), 7.83 (1 H, br s), 8.08 (1 H, d, J = 1.97 Hz); LC/MS (M+1) 448.
【０５６１】
実施例 91. 化合物 ADW: 
1H NMR (DMSO- d6) δ 2.46 (1 H, m), 2.75 (1 H, dd, J = 2.85, 13.37 Hz), 3.24 (5 H, m), 3.32 (1 H, m), 3.59 (1 H, m), 3.72 (4 H, m), 7.39 (1 H, m), 7.56 (1 H, br s), 7.70 (1 H, m), 8.00 (1 H, br s), 8.08 (1 H, m), 11.37 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 482.
【０５６２】
実施例 92. 化合物 ADX: 
1H NMR (DMSO- d6) δ 2.37 (3 H, s), 2.47 (1 H, dd, J = 8.11, 13.81 Hz), 2.74 (1 H, dd, J = 3.95, 14.03 Hz), 3.22-3.31 (6 H, m), 3.59 (1 H, m), 3.71 (4 H, m), 4.66 (2 H, m), 7.17 (1 H, d, J = 7.87 Hz), 7.25-7.63 (2 H, m), 7.70 (1 H, d, J = 1.97 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 1.97 Hz), 11.21 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 462.
【０５６３】
実施例 93. 化合物 AEB: 
1H NMR (DMSO- d6) δ 1.16 (3 H, d, J = 6.80 Hz), 2.29 (1 H, m), 2.64 (3 H, m), 3.12 (3 H, m), 3.42 (3 H, m), 4.00 (1 H, m), 4.41 (1 H, m), 7.04 ( 1 H, t, J = 8.76 Hz), 7.47 (1 H, br s), 7.52 (1 H, d, J = 7.45 Hz), 7.62 (1 H, d, J = 1.75 Hz), 7.90 (1 H, d, J = 1.75 Hz), 11.09 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 480.
【０５６４】
実施例 94. 化合物 AEC: 
1H NMR (DMSO- d6) δ 1.33 (1 H, d, J = 6.58 Hz), 2.37 (3 H, s), 2.47 (1 H, dd, J = 8.33, 13.81 Hz), 2.74 (1 H, dd, J = 3.73, 13.81 Hz), 2.79-2.87 (2 H, m), 3.28 (3 H, m), 3.61 (3 H, m), 4.21 (1 H, m), 4.61 (1 H, m), 7.17 (1 H, d, J = 7.67 Hz), 7.26-7.60 (2 H, m), 7.69 (1 H, d, J = 1.54 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 1.75 Hz), 11.18 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 476.
【０５６５】
実施例 95. 化合物 AED: 
1H NMR (DMSO- d6) δ 1.34 (3 H, d, J = 6.58 Hz), 2.48 (1 H, dd, J = 8.33, 14.03 Hz), 2.74 (1 H, dd, J = 2.84, 12.94 Hz), 2.80-2.87 (2 H, m), 3.28 (3 H, m), 3.59 (3 H, m), 4.21 (1 H, m), 4.61 (1 H, m), 7.20 (1 H, t, J = 7.02 Hz), 7.36 (1 H, t, J = 7.02 Hz), 7.58 (1 H, br s), 7.69 (1 H, d, J = 1.97 Hz), 7.82 (1 H, br s), 8.08 (1 H, d, J = 1.97 Hz); LC/MS (M+1) 462.
【０５６６】
実施例 96. 化合物 AEG: 
1H NMR (DMSO- d6) δ 1.27 (3 H, d, J = 6.79 Hz), 2.40 (1 H, dd, J = 8.55, 14.47 Hz), 2.68 (1 H, dd, J = 3.73, 14.03 Hz), 2.74 (1 H, dt, J = 3.51, 12.50 Hz), 2.82 (1 H, dd, J = 3.51, 12.50 Hz), 3.23 (3 H, m), 3.54 (3 H, m), 4.15 (1 H, d, J = 10.74 Hz), 4.56 (1 H, t, J = 5.48 Hz), 4.60 (1 H, d, J = 5.48 Hz), 7.32 (1 H, dd, J = 2.19, 8.55 Hz), 7.45 (1 H, m), 7.62 (1 H, d, J = 1.97 Hz), 7.92 (1 H, m), 8.01 (1 H, d, J = 1.97 Hz), 11.68 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 496.
【０５６７】
実施例 97. 化合物 ADT: 
1H NMR (DMSO- d6) δ 2.47 (3 H, m), 2.74 (1 H, dd, J = 3.88, 14.09 Hz), 3.24 (4 H, m), 3.59 (1 H, m), 3.72 (4 H, m), 4.65 (2 H, m), 7.39 (1 H, d, J = 8.56 Hz), 7.55 (1 H, br s), 7.70 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 11.46 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 483.
【０５６８】
実施例 98. 化合物ADU: 
1H NMR (DMSO- d6) δ 2.37 (3 H, s), 2.47 (3 H, m), 2.75 (1 H, dd, J = 3.71, 17.72 Hz), 3.30 (4 H, m), 3.59 (1 H, m), 3.72 (4 H, m), 4.65 (2 H, m), 7.17 (1 H, d, J = 9.25 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 8.10 Hz), 7.62 (1 H, s), 7.70 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 11.46 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 463.
【０５６９】
実施例 99. 化合物 ADV: 
1H NMR (DMSO- d6) δ 2.52 (3 H, m), 2.78 (1 H, dd, J = 3.78, 14.24 Hz), 3.30 (4 H, m), 3.63 (1 H, m), 3.77 (4 H, m), 4.68 (2 H, m), 7.24 (1 H, t, J = 6.97 Hz), 7.40 (1 H, t, J = 6.97 Hz), 7.55 (1 H, br s), 7.74 (1 H, s), 7.86 (1 H, d, J = 7.28 Hz), 8.11 (1 H, s), 11.46 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 449. 
【０５７０】
実施例 100. 化合物 ADY: 
1H NMR (DMSO- d6) δ 1.33 (3 H, d, J = 6.76 Hz), 2.49 (2 H, m), 2.81(3 H, m), 3.74 (2 H, m), 3.60 (3 H, m), 4.21 (1 H, d, J = 12.29 Hz), 4.64 (3 H, m), 7.21 (1 H, t, J = 9.65 Hz ), 7.54 (1 H, br s), 7.70 (1 H, s), 7.78 (1 H, d, J = 7.25 Hz), 8.08 (1 H, s), 11.46 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 481.
【０５７１】
実施例 101. 化合物 ADZ: 
1H NMR (DMSO- d6) δ 1.34 (3 H, d, J = 6.60 Hz), 2.37 (3 H, s), 2.47 (2 H, m), 2.80 (3 H, m), 3.28 (2 H, m), 3.60 (3 H, m), 4.22 (1 H, m), 4.64 (3 H, m), 7.18 (1 H, d, J = 8.29 Hz), 7.40 (1 H, br s), 7.61 (1 H, br s), 7.70 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 11.46 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 477.
【０５７２】
実施例 102. 化合物 AEA: 
1H NMR (DMSO- d6) 1.35 (3 H, d, J = 6.60 Hz), 2.47 (2 H, m), 2.75 (1 H, dd, J = 3.72, 14.26 Hz), 2.84 (2 H, m), 3.28 (2 H, m), 3.60 (3 H, m), 4.21 (1 H, br s), 4.64 (3 H, m), 7.21 (1 H, m), 7.36 (1 H, t, J = 7.52 Hz), 7.61 (2 H, br s), 7.85 (1 H, br s), 11.49 (1 H, br s) 8.08 (1 H, s); LC/MS (M+1) 463
【０５７３】
実施例 103. 化合物 AEE: 
1H NMR (DMSO- d6) δ 1.35 (3 H, d, J = 6.78 Hz), 2.48 (1 H, m), 2.81 (3 H, m), 3.27 (3 H, m), 3.60 (3 H, m), 4.22 (1 H, d, J = 13.32 Hz), 4.64 (3 H, m), 7.39 (1 H, dd, J = 1.70, 8.30 Hz), 7.53 (1 H, br s), 7.70 (1 H, s), 7.98 (1 H, br s), 8.08 (1 H, s), 11.53 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 497.
【０５７４】
実施例 104. 化合物 AEH: 
1H NMR (DMSO- d6) δ 2.28 (6 H, s), 2.47 (1 H, m), 2.75 (1 H, dd, J = 4.17, 13.81 Hz), 3.23 (5 H, m), 3.32 (1 H, m), 3.59 (1 H, m), 3.72 (4 H, m), 7.29 (1 H, m), 7.56 (1 H, s), 7.70 (1 H, d, J = 1.97 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 1.97 Hz); LC/MS (M+1) 476.
【０５７５】
実施例 105. 化合物 AEI: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.48 (1 H, dd, J = 7.89, 14.03 Hz), 2.71 (1 H, dd, J = 4.39, 14.03 Hz), 3.32 (6 H, m), 3.59 (1 H, m), 3.72 (4 H, m), 4.64 (2 H, br s), 7.20 (1 H, t, J = 7.89 Hz), 7.36 (1 H, t, J = 7.89 Hz), 7.44 (1 H, dd, J = 1.75, 14.03 Hz), 7.51 (1 H, br s), 7.81 (1 H, d, J = 7.89 Hz), 7.89 (1 H, s); LC/MS (M+1) 432.
【０５７６】
実施例 106. 化合物 AEP: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (3 H, d, J = 7.02 Hz), 2.40 (4 H, m), 2.73 (1 H, dd, J = 3.51, 14.03 Hz), 2.82 (1 H, t, J = 12.28 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 10.52 Hz), 3.29 (4 H, m), 3.57 (1 H, m), 3.75 (1 H, d, J = 12.28 Hz), 3.90 (1 H, d, J = 11.40 Hz), 4.18 (1 H, br s), 4.67 (2 H, m), 7.18 (1 H, d, J = 7.89 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 14.91 Hz), 7.63 (2 H, m), 7.87 ( 1 H, s), 11.19 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 460.
【０５７７】
実施例 107. 化合物 AEQ: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (3 H, d, J = 7.20 Hz), 2.46 (1 H, m), 2.79 (2 H, m), 3.00 (1 H, d, J = 11.40 Hz), 3.27 (3 H, m), 3.57 (1 H, m), 3.74 (1 H, d, J = 13.13 Hz), 3.89 (1 H, d, J = 12.17 Hz), 4.12-4.66 (4 H, m), 7.21 (1 H, m), 7.36 (1 H, t, J = 7.02 Hz), 7.43 (1 H, dd, J = 1.75, 14.03 Hz), 7.64 (2 H, m), 7.87 (1 H, s), 11.28 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 446.
【０５７８】
実施例 108. 化合物 AER: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.45 (1 H, dd, J = 8.77, 14.03 Hz), 2.72 (1 H, dd, J = 4.39, 14.03 Hz), 3.30 (6 H, m), 3.59 (1 H, m), 3.71 (4 H, m), 7.07 (1 H, m), 7.36 (1 H, d, J = 4.65 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 14.03 Hz), 7.89 (2 H, m); LC/MS (M+1) 450.
【０５７９】
実施例 109. 化合物 AES: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.45 (1 H, dd, J = 8.77, 14.03 Hz), 2.72 (1 H, dd, J = 4.39, 14.03 Hz), 3.30 (6 H, m), 3.59 (1 H, m), 3.71 (4 H, m), 7.07 (1 H, m), 7.36 (1 H, d, J = 4.65 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 14.03 Hz), 7.89 (2 H, m); LC/MS (M+1) 450.
【０５８０】
実施例 110. 化合物 AEU: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (3 H, d, J = 6.80 Hz), 2.28 (6 H, m), 2.43 (1 H, m), 2.77 (2 H, m), 2.98 (1 H, m), 3.26 (3 H, m), 3.57 (1 H, m), 3.74 (1 H, d, J = 13.06 Hz), 3.87 (1 H, d, J = 11.40 Hz), 4.21 (1 H, m), 4.62 (3 H, m), 7.60 (2 H, m), 7.42 (1 H, dd, J = 1.75, 14.25 Hz), 7.86 (1 H, s); LC/MS (M+1) 474.
【０５８１】
実施例 111. 化合物 AEV: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (3 H, d, J = 6.58 Hz), 2.45 (1 H, dd, J = 7.89, 14.03 Hz), 2.73 (1 H, dd, J = 4.60, 14.03 Hz), 2.84 (1 H, m), 3.02 (1 H, d, J = 10.74 Hz), 3.28 (3 H, m), 3.59 (1 H, m), 3.73 (1 H, d, J = 12.28 Hz), 3.98 (1 H, d, J = 12.28 Hz), 4.00-4.61 (4 H, m), 7.08 (1 H, m), 7.40 (1 H, dd, J = 1.75, 14.25 Hz), 7.45 (1 H, m), 7.87 (2 H, m), 11.35 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 464.
【０５８２】
実施例 112. 化合物 AEW: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (3 H, d, J = 6.58 Hz), 2.45 (1 H, dd, J = 7.89, 14.03 Hz), 2.73 (1 H, dd, J = 4.60, 14.03 Hz), 2.84 (1 H, m), 3.02 (1 H, d, J = 10.74 Hz), 3.28 (3 H, m), 3.59 (1 H, m), 3.73 (1 H, d, J = 12.28 Hz), 3.98 (1 H, d, J = 12.28 Hz), 4.00-4.61 (4 H, m), 7.08 (1 H, m), 7.40 (1 H, dd, J = 1.75, 14.25 Hz), 7.45 (1 H, m), 7.87 (2 H, m), 11.35 (1 H, s); LC/MS (M+1) 464.
【０５８３】
実施例 113. 化合物 AEX: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.48 (1 H, dd, J = 7.89, 14.03 Hz), 2.71 (1 H, dd, J = 4.39, 14.03 Hz), 3.32 (6 H, m), 3.59 (1 H, m), 3.72 (4 H, m), 4.64 (2 H, br s), 7.20 (1 H, t, J = 7.89 Hz), 7.36 (1 H, t, J = 7.89 Hz), 7.44 (1 H, dd, J = 1.75, 14.03 Hz), 7.51 (1 H, br s), 7.81 (1 H, d, J = 7.89 Hz), 7.89 (1 H, s); LC/MS (M+1) 432.
【０５８４】
実施例 114. 化合物 AEY: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (3 H, d, J = 6.80 Hz), 2.47 (1 H, dd, J = 8.11, 13.81 Hz), 2.73 (1 H, dd, J = 3.95, 14.03 Hz), 2.91 (1 H, m), 3.09 (1 H, dd, J = 3.71, 13.15 Hz), 3.28 (3 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.74 (1 H, d, J = 12.72 Hz), 3.90 (1 H, d, J = 12.28 Hz), 4.17 (1 H, d, J = 13.15 Hz), 4.58 (1 H, m), 7.50 (1 H, dd, J = 1.54, 14.03 Hz), 7.63 (1 H, m), 7.87 (1 H, s), 8.04 (1 H, dd, J = 8.11, 10.30 Hz); LC/MS (M+1) 482.
【０５８５】
実施例 115. 化合物 AEZ: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (3 H, d, J = 6.80 Hz), 2.47 (1 H, dd, J = 8.11, 13.81 Hz), 2.73 (1 H, dd, J = 3.95, 14.03 Hz), 2.91 (1 H, m), 3.09 (1 H, dd, J = 3.71, 13.15 Hz), 3.28 (3 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.74 (1 H, d, J = 12.72 Hz), 3.90 (1 H, d, J = 12.28 Hz), 4.17 (1 H, d, J = 13.15 Hz), 4.58 (1 H, m), 7.50 (1 H, dd, J = 1.54, 14.03 Hz), 7.63 (1 H, m), 7.87 (1 H, s), 8.04 (1 H, dd, J = 8.11, 10.30 Hz); LC/MS (M+1) 482.
【０５８６】
実施例 116. 化合物 AFA: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.48 (1 H, dd, J = 8.11, 14.03 Hz), 2.74 (1 H, dd, J = 3.95, 14.03 Hz), 3.25 (1 H, dd, J = 5.70, 10.74 Hz), 3.33 (1 H, dd, J = 5.26, 10.52 Hz), 3.41 (4 H, m), 3.59 (1 H, m), 3.71 (4 H, m), 7.50 (1 H, dd, J = 1.54, 14.03 Hz), 7.65 (1 H, dd, J = 7.45, 11.40 Hz), 7.88 (1 H, s), 8.04 (1 H, dd, J = 8.11, 10.30 Hz); LC/MS (M+1) 468. 
【０５８７】
実施例 117. 化合物 AFB: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.48 (1 H, dd, J = 8.11, 14.03 Hz), 2.74 (1 H, dd, J = 3.95, 14.03 Hz), 3.25 (1 H, dd, J = 5.70, 10.74 Hz), 3.33 (1 H, dd, J = 5.26, 10.52 Hz), 3.41 (4 H, m), 3.59 (1 H, m), 3.71 (4 H, m), 7.50 (1 H, dd, J = 1.54, 14.03 Hz), 7.65 (1 H, dd, J = 7.45, 11.40 Hz), 7.88 (1 H, s), 8.04 (1 H, dd, J = 8.11, 10.30 Hz); LC/MS (M+1) 468.
【０５８８】
実施例 118. 化合物 AFVの調製
【化３０５】
0005876423.tif 000476
【０５８９】
工程 1. tert-ブチル 3-{5-[((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]-3-フルオロピリジン2-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート (109) の調製
アルゴン雰囲気下、31 (0.70 g, 2.83 mmol) のトルエン (8.7 mL) 溶液に、108 (0.69 g, 2.83 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド (0.30 g, 3.11 mmol)、および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル (X-Phos) (0.20 g, 0.42 mmol)を加えた。その混合液をアルゴンで脱気し、その後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.26 g, 0.283 mmol) を加えた。その混合液を80℃〜85℃の温度で、1.5時間攪拌した。その後、室温まで冷却し、冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、濃縮して油状物質とした。それを10% 酢酸エチル／ヘキサンおよび20% 酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルを用いて精製し、3を琥珀色固体として、0.70 g得た（59%）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.34 (3 H, s), 1.43 (3 H, s), 1.48 (9 H, s), 1.91 (4 H, m), 2.72 (1 H, m), 2.81 (1 H, m), 3.14 (2 H, d, J = 12.04 Hz), 3.61 (1 H, m), 3.71 (2 H, br s), 4.02 (1 H, m), 4.25 (2 H, m), 4.34 (1 H, br s), 7.16 (1 H, d, J = 13.98 Hz), 7.83 (1 H, s); LC/MS (M+1) 422.
【０５９０】
工程 2. (R)-3-{6-[3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]-5-フルオロピリジン3-イル}プロパン-1,2-ジオール ジヒドロクロリド (110) の調製
109 (0.70 g, 1.67 mmol) のジクロロメタン (4.0 mL) および メタノール (1.0 mL)溶液を、4 mol/L HClのジオキサン溶液 (2.5 mL)で、密閉容器中にて、室温で、16時間処理した。その懸濁液をエーテル (10 mL) を用いて攪拌した。固体の沈殿を濾紙上に集め、エーテルで数回洗浄して、110を黄褐色固体として得（収率95%）、LC/MSにて確認し、直接、次の工程へと用いた
【０５９１】
工程 3. 化合物 AFVの調製
110 (0.160 g, 0.50 mmol) および111 (0.132 g, 0.50 mmol)のジクロロメタン (5 mL) 懸濁液を氷浴で冷却し、ジイソプロピルエチルアミン (1.0 mL) で処理した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿を濾取し、エチルエーテルで数回洗浄した。得られた固体を2 mol/L HCl 水溶液で懸濁し、室温で12時間攪拌し、その後、1 mol/L NaOHを加えてpH6付近まで中和した。濾過により得られた固体を乾燥器で乾燥し、AFVを淡黄色固体として0.13 g得た（収率55%）
1H NMR (CD3OD) δ 2.05 (4 H, m), 2.58 (1 H, dd, J = 8.33, 14.25 Hz), 2.81 (1 H, dd, J = 4.16, 14.03 Hz), 3.18 (2 H, m), 3.49 (2 H, m), 3.77 (3 H, m), 4.65 (2 H, m), 7.15 (1 H, m), 7.36 (1 H, dd, J = 1.75, 14.25 Hz), 7.56 (1 H, dd, J = 2.41, 8.33 Hz), 7.60 (1 H, br s), 7.83 (1 H, s); LC/MS (M+1) 476.
【０５９２】
実施例 119. 化合物 AFW: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.08 (3 H, d, J = 6.58 Hz), 2.47 (1 H, dd, J = 8.11, 14.25 Hz), 2.73 (1 H, dd, J = 4.17, 14.03 Hz), 3.28 (4 H, m), 3.41 (1 H, d, J = 12.06 Hz), 3.59 (2 H, m), 4.01 (1 H, d, J = 12.71 Hz), 4.18 (2 H, m), 7.09 (1 H, m), 7.38 (1 H, d, J = 9.21 Hz), 7.49 (1 H, dd, J = 1.54, 14.25 Hz), 7.89 (2 H, m ); LC/MS (M+1) 464.
【０５９３】
実施例 120. 化合物 AGI: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.08 (3 H, d, J = 6.58 Hz), 2.47 (1 H, dd, J = 8.11, 14.25 Hz), 2.73 (1 H, dd, J = 4.17, 14.03 Hz), 3.28 (4 H, m), 3.41 (1 H, d, J = 12.06 Hz), 3.59 (2 H, m), 4.01 (1 H, d, J = 12.71 Hz), 4.18 (2 H, m), 7.09 (1 H, m), 7.38 (1 H, d, J = 9.21 Hz), 7.49 (1 H, dd, J = 1.54, 14.25 Hz), 7.89 (2 H, m ); LC/MS (M+1) 464.
【０５９４】
実施例 121. 化合物 AGJ: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.08 (3 H, d, J = 6.36 Hz), 2.46 (1 H, dd, J = 8.33, 14.25 Hz), 2.72 (1 H, dd, J = 4.17, 14.23 Hz), 3.28 (4 H, m), 4.43 (1 H, d, J = 11.18 Hz), 3.59 (2 H, m), 3.99 (1 H, d, J = 12.49 Hz), 4.16 (2 H, m), 7.32 (1 H, m), 7.44 (1 H, d, J = 14.25 Hz), 7.73 (1 H, dd, J = 1.75, 8.33 Hz), 7.89 (1 H, s), 11.60 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 482.
【０５９５】
実施例 122. 化合物 AGK: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.07 (3 H, d, J = 6.58 Hz), 2.46 (1 H, dd, J = 7.89, 13.81 Hz), 2.72 (1 H, dd, J = 4.17, 14.25 Hz), 3.28 (5 H, m), 3.41 (1 H, d, J = 12.49 Hz), 3.58 (2 H, m), 4.01 (1 H, d, J = 12.94 Hz), 4.16 (2 H, m), 7.39 (1 H, dd, J = 2.19, 8.77 Hz), 7.43 (1 H, dd, J = 1.75, 14.25 Hz), 7.55 (1 H, br s), 7.89 (1 H, s), 8.00 (1 H, s); LC/MS (M+1) 480.
【０５９６】
実施例 123. 化合物 AGL: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.08 (3 H, d, J = 6.58 Hz), 2.47 (1 H, dd, J = 8.11, 14.03 Hz), 2.73 (1 H, dd, J = 3.95, 14.03 Hz), 3.28 (5 H, m), 3.41 (1 H, d, J = 11.84 Hz), 3.59 (2 H, m), 3.99 (1 H, d, J = 11.84 Hz), 4.17 (2 H, m), 7.46 (1 H, d, J = 14.25 Hz), 7.65 (1 H, m), 7.89 (1 H, s), 8.07 (1 H, dd, J = 8.11, 10.30 Hz); LC/MS (M+1) 482.
【０５９７】
実施例 124. 化合物 AGU: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.28 (3 H, d, J = 6.58 Hz), 2.57 (1 H, dd, J = 8.11, 13.81 Hz), 2.85 (1 H, dd, J = 3.50, 13.81 Hz), 2.89 (1 H, m), 3.08 (1 H, m), 3.15-3.37 (5 H, m), 3.62 (1 H, m), 4.14 (1 H, m), 4.58 (1 H, m), 4.69 (1 H, t, J = 5.70 Hz), 4.73 (1 H, d, J = 5.48 Hz), 7.22 (1 H, m), 7.65 (1 H, br s), 7.81 (1 H, br s), 7.97 (1 H, d, J = 2.19 Hz), 8.43 (1 H, d, J = 1.75 Hz), 11.29 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 514.
【０５９８】
実施例 125. 化合物 AGV: 
1H NMR (CD3OD) δ 1.28 (3 H, d, J = 6.80 Hz), 2.58 (1 H, m), 2.83 (1 H, m), 3.06-3.41 (6 H, m), 3.67 (1 H, m), 4.16 (1 H, d, J = 13.15 Hz), 4.61 (1 H, br s), 7.10 (1 H, m), 7.24 (1 H, m), 7.34 (1 H, d, J = 8.11 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 7.67 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 2.19 Hz), 8.31 (1 H, d, J = 1.97 Hz); LC/MS (M+1) 496.
【０５９９】
実施例 126. 化合物 AGW: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.28 (3 H, d, J = 6.58 Hz), 2.57 (1 H, dd, J = 8.11, 13.81 Hz), 2.85 (1 H, dd, J = 3.50, 13.81 Hz), 2.89 (1 H, m), 3.08 (1 H, m), 3.15-3.37 (5 H, m), 3.62 (1 H, m), 4.14 (1 H, m), 4.58 (1 H, m), 4.69 (1 H, t, J = 5.70 Hz), 4.73 (1 H, d, J = 5.48 Hz), 7.22 (1 H, m), 7.65 (1 H, br s), 7.81 (1 H, br s), 7.97 (1 H, d, J = 2.19 Hz), 8.43 (1 H, d, J = 1.75 Hz), 11.29 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 514.
【０６００】
実施例 127. 化合物 AGY: 
1H NMR (CD3OD) δ 1.28 (3 H, d, J = 6.80 Hz), 2.58 (1 H, m), 2.83 (1 H, m), 3.06-3.41 (6 H, m), 3.67 (1 H, m), 4.16 (1 H, d, J = 13.15 Hz), 4.61 (1 H, br s), 7.10 (1 H, m), 7.24 (1 H, m), 7.34 (1 H, d, J = 8.11 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 7.67 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 2.19 Hz), 8.31 (1 H, d, J = 1.97 Hz); LC/MS (M+1) 496.
【０６０１】
実施例 128. 化合物 AGZ: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (3 H, d, J = 6.58 Hz), 2.45 (1 H, dd, J = 8.11, 14.03 Hz), 2.72 (1 H, dd, J = 3.73, 14.03 Hz), 2.84 (1 H, m), 3.02 (1 H, m), 3.29 (3 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.73 (1 H, d, J = 12.72 Hz), 3.88 (1 H, d, J = 12.06 Hz), 4.11-4.56 (4 H, m), 7.22 (1 H, m), 7.43 (1 H, dd, J = 1.54, 14.03 Hz), 7.65 (1 H, br s), 7.82 (1 H, br s), 7.87 (1 H, s), 11.29 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 464.
【０６０２】
実施例 129. 化合物 AHA: 
AFVの実施例と同じ方法で、化合物AHAを得た。
1H NMR (CD3OD) δ 2.05 (4 H, m), 2.59 (1 H, dd, J = 8.11, 14.25 Hz), 2.80 (1 H, dd, J = 4.38, 14.25 Hz), 3.19 (2 H, m), 3.77 (3 H, m), 4.66 (2 H, m), 7.24 (1 H, m), 7.38 (1 H, m), 7.58 (1 H, br s), 7.75 (1 H, d, J = 7.45 Hz), 7.87 (1 H, s); LC/MS (M+1) 458.
【０６０３】
実施例 130. 化合物 AHB: 
AFVの実施例と同じ方法で、化合物AHBを得た。
1H NMR (CD3OD) δ 2.05 (4 H, m), 2.58 (1 H, dd, J = 8.33, 14.25 Hz), 2.81 (1 H, dd, J = 4.16, 14.03 Hz), 3.18 (2 H, m), 3.49 (2 H, m), 3.77 (3 H, m), 4.65 (2 H, m), 7.15 (1 H, m), 7.36 (1 H, dd, J = 1.75, 14.25 Hz), 7.56 (1 H, dd, J = 2.41, 8.33 Hz), 7.60 (1 H, br s), 7.83 (1 H, s); LC/MS (M+1) 476.
【０６０４】
実施例 131. 化合物 AFT: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.48 (6 H, s), 2.48-2.40 (1 H, m), 2.70 (1 H, dd, J = 3.95, 14.03 Hz), 3.32-3.21 (2 H, m), 3.48 (2 H, s), 3.63-3.53 (3 H, m), 3.81 (2 H, br s), 4.66-4.59 (2 H, m), 7.21 (1 H, t, J = 8.6 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 15.1 Hz), 7.61 (1 H, br s), 7.77 (1 H, br s), 7.83 (1 H, s), 11.30 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 478.
【０６０５】
実施例 132. 化合物 AFU: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.33 (6 H, d, J = 6.6 Hz), 2.48-2.43 (1 H, m), 2.74 (1 H, dd, J = 3.73, 13.81 Hz), 2.98-2.90 (2 H, m), 3.33-3.22 (2 H, m), 3.63-3.55 (1 H, m), 3.79 (2 H, d, J = 12.1 Hz), 4.52 (2 H, br s), 4.68-4.61 (2 H, m), 7.21 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 7.62 (1 H, br s), 7.77 (1 H, br s), 7.88 (1 H, s), 11.23 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 478.
【０６０６】
実施例 133. 化合物 AGD: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (3 H, d, J = 6.4 Hz), 2.48-2.41 (1 H, m), 2.73 (1 H, d, J = 13.6 Hz), 2.85 (1 H, t, J = 11.6 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 3.33-3.20 (3 H, m), 3.64-3.54 (1 H, m), 3.73 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.89 (1 H, d, J = 11.8 Hz), 4.19 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.70-4.55 (3 H, m), 7.23 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.50-7.39 (2 H, m), 7.91-7.84 (2 H, m), 11.59 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 480.
【０６０７】
実施例 134. 化合物 AGE: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (3 H, d, J = 6.6 Hz), 2.49-2.42 (1 H, m), 2.54 (3 H, s), 2.73 (1 H, dd, J = 3.95, 13.81 Hz), 2.83 (1 H, t, J = 11.8 Hz), 3.01 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 3.33-3.21 (3 H, m), 3.63-3.55 (1 H, m), 3.73 (1 H, d, J = 12.7 Hz), 3.89 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 4.19 (1 H, br s), 4.68-4.60 (3 H, m), 7.14-7.08 (1 H, m), 7.20-7.15 (1 H, m), 7.42 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 7.66 (1 H, br s), 7.87 (1 H, s), 11.24 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 460.
【０６０８】
実施例 135. 化合物 AGF: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (3 H, d, J = 6.8 Hz), 2.48-2.42 (1 H, m), 2.73 (1 H, dd, J = 3.95, 13.81 Hz), 2.85 (1H, dt, J = 3.29, 12.28 Hz), 3.03 (1 H, dd, J = 3.07, 13.15 Hz), 3.33-3.21 (3 H, m), 3.63-3.54 (1 H, m), 3.73 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 3.89 (1 H, d, J = 11.8 Hz), 4.16 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.57 (1 H, br s), 4.68-4.61 (2 H, m), 7.31 (1 H, dt, J = 2.19, 10.52 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 14.3 Hz), 7.72 (1 H, dd, J = 1.32, 8.11 Hz), 7.87 (1 H, s), 11.56 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 482.
【０６０９】
実施例 136. 化合物 AGG: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (3 H, d, J = 6.6 Hz), 2.48-2.41 (1 H, m), 2.73 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 2.86 (1 H, d, J = 10.7 Hz), 3.04 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 3.32-3.21 (3 H, m), 3.63-3.53 (1 H, m), 3.75 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 3.90 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 4.23 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 4.69-4.58 (3 H, m), 7.43 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 7.91-7.81 (2 H, m), 8.03 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 8.81 (1 H, s), 12.21 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 578.
【０６１０】
実施例 137. 化合物 AGH: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (3 H, d, J = 6.8 Hz), 2.46-2.40 (1 H, m), 2.71 (1 H, dd, J = 3.51, 14.25 Hz), 2.83 (1 H, dt, J = 3.07, 12.72 Hz), 3.01 (1 H, dd, J = 3.07, 12.28 Hz), 3.31-3.18 (3 H, m), 3.60-3.52 (1 H, m), 3.72 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 3.87 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 4.19 (1 H, d, J = 12.7 Hz), 4.66-4.55 (3 H, m), 7.40 (1 H, d, J = 13.8 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.88-7.75 (2 H, m), 8.10 (1 H, br s), 11.61 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 514.
【０６１１】
実施例 138. 化合物 AGP: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (3 H, d, J = 6.8 Hz), 2.48-2.41 (1 H, m), 2.72 (1 H, dd, J = 3.29, 14.25 Hz), 2.83 (1 H, dt, J = 3.07, 12.28 Hz), 3.02 (1 H, dd, J = 2.85, 12.94 Hz), 3.32-3.21 (3 H, m), 3.63-3.54 (1 H, m), 3.73 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 3.89 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.19 (1 H, d, J = 11.4 Hz), 4.69-4.56 (3 H, m), 7.26 (1 H, dd, J = 1.75, 8.11 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 7.58 (1 H, br s), 7.94-7.84 (2 H, m), 11.56 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 480.
【０６１２】
実施例 139. 化合物 AGQ: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.29-1.20 (3 H, m), 2.38 (3 H, s), 2.48-2.41 (1 H, m), 2.72 (1 H, dd, J = 3.73, 13.81 Hz), 2.88-2.76 (1 H, m), 3.00 (1 H, d, J = 11.4 Hz), 3.32-3.20 (3 H, m), 3.63-3.53 (1 H, m), 3.73 (1 H, d, J = 12.3 Hz), 3.88 (1 H, d, J = 11.8 Hz), 4.18 (1 H, br s), 4.70-4.51 (3 H, m), 7.03 (1 H, s), 7.32-7.22 (0.5 H, m), 7.42 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 7.80-7.46 (1.5 H, m), 7.87 (1 H, s), 11.24 (0.5 H, br s), 12.52 (0.5 H, br s); LC/MS (M+1) 460.
【０６１３】
実施例 140. 化合物 AGR: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (3 H, d, J = 6.6 Hz), 2.48-2.42 (1 H, m), 2.73 (1 H, dd, J = 3.51, 14.03 Hz), 2.84 (1 H, t, J = 11.0 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 3.32-3.21 (3 H, m), 3.63-3.54 (1 H, m), 3.74 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.89 (1 H, d, J = 11.8 Hz), 4.21 (1 H, s), 4.70-4.57 (3 H, m), 7.42 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 7.64 (1 H, br s), 7.67 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 7.87 (1 H, s), 8.31 (1 H, br s), 11.63 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 546.
【０６１４】
実施例 141. 化合物 AGS: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (3 H, d, J = 6.6 Hz), 2.48-2.43 (1 H, m), 2.73 (1 H, dd, J = 3.95, 13.59 Hz), 2.84 (1 H, dt, J = 3.07, 12.72 Hz), 3.02 (1 H, dd, J = 3.51, 12.94 Hz), 3.33-3.21 (3 H, m), 3.63-3.54 (1 H, m), 3.73 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 3.88 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 4.16 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 4.57 (1 H, br s), 4.67-4.61 (2 H, m), 7.42 (1 H, dd, J = 1.32, 14.25 Hz), 7.68 (1 H, br s), 7.87 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 11.37 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 526.
【０６１５】
実施例 142. 化合物 AGT: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (3 H, d, J = 6.6 Hz), 2.48-2.43 (1 H, m), 2.73 (1 H, dd, J = 4.17, 14.25 Hz), 2.85 (1 H, dt, J = 3.29, 12.50 Hz), 3.04 (1 H, dd, J = 3.07, 13.15 Hz), 3.33-3.21 (3 H, m), 3.63-3.54 (1 H, m), 3.73 (1 H, d, J = 12.3 Hz), 3.89 (1 H, d, J = 12.3 Hz), 4.17 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 4.58 (1 H, br s), 4.68-4.61 (2 H, m), 7.35-7.27 (1 H, m), 7.42 (1 H, dd, J = 1.54, 14.03 Hz), 7.77-7.72 (1 H, m), 7.88 (1 H, s), 11.65 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 482.
【０６１６】
実施例 143. 化合物AFX: 
1H NMR (CD3OD) δ 0.98 (3 H, t, J = 7.55 Hz), 1.85 (2 H, m), 2.49-2.95 (4 H, m), 3.10-3.40 (3 H, m), 3.60-3.80 (3 H, m), 4.21-4.45 (2 H, m), 7.06 (1 H, m), 7.30-7.50 (3 H, m), 7.86 (1 H, s); LC/MS (M+1) 478.
【０６１７】
実施例 144. 化合物 AFZ: 
1H NMR (CD3OD) δ 1.57 (6 H, s), 2.59-2.85 (2 H, m), 3.50-3.90 (9 H, m), 7.16 (1 H, m), 7.50 (1 H, m), 7.65 ( 2H, m), 7.86 (1 H, s); LC/MS (M+1) 478.
【０６１８】
実施例 145. 化合物 AGA: 
1H NMR (CD3OD) δ 2.57-2.80 (2 H, m), 2.91-3.15 (2 H, m), 3.20-4.80 (10 H, m), 7.16 (1 H, m), 7.45-7.65 ( 3 H, m), 7.89 (1 H, s); LC/MS (M+1) 480.
【０６１９】
実施例 146. 化合物 AGB: 
1H NMR (CD3OD) δ 1.25 (3 H, m); 2.49-2.95 (4 H, m), 3.15-3.95 (6 H, m), 4.15 (1 H, m), 4.65 (1 H, m), 7.16 (1 H, t, J = 7.95 Hz), 7.25-7.55 (2 H, m), 7.75 (1 H, m), 7.79 (1 H, s); LC/MS (M+1) 480.
【０６２０】
実施例 147. 化合物 AGC: 
1H NMR (CD3OD) δ 1.25 (3 H, m); 2.25-2.95 (7 H, m), 3.19-3.55 (3 H, m), 3.65-3.85 (3 H, m), 4.05 (1 H, m), 4.75 (1 H, m), 7.05 (2 H, m), 7.25 (1 H, d, J = 14.02 Hz), 7.55 (1 H, s), 7.79 (1 H, s); LC/MS (M+1) 460.
【０６２１】
実施例 148. 化合物 AGM: 
1H NMR (CD3OD) δ 1.25 (3 H, m); 2.25-2.99 (7 H, m), 3.19-3.40 (3 H, m), 3.55-3.75 (3 H, m), 4.15 (1 H, m), 4.75 (1H, m), 6.95 (1 H, m), 7.15-7.55 (3 H, m), 7.90 (1 H, s); LC/MS (M+1) 460.
【０６２２】
実施例 149. 化合物 AGN: 
1H NMR (CD3OD) δ 1.25 (3 H, m); 2.50-3.15 (4 H, m), 3.19-4.10 (6 H, m), 4.15 (1 H, m), 4.75 (1 H, m), 6.95 (1 H, m), 7.35 (1 H, d, J = 11.20 Hz ), 7.50 (1 H, d, J = 8.70 Hz), 7.80-7.95 (3 H, m); LC/MS (M+1) 514.
【０６２３】
実施例 150. 化合物 AGO: 
1H NMR (CD3OD) δ 1.24 (3 H, m), 2.49-2.95 (4 H, m), 3.20-3.45 (3 H, m), 3.50-3.83 (3 H, m), 4.21 (1 H, m), 4.69 (1 H, m), 7.21 (1 H, m), 7.30 (2 H, m), 7.70 (1 H, d, J = 7.95 Hz), 7.86 (1 H, s); LC/MS (M+1) 480.
【０６２４】
実施例 151. 化合物 AEJ: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (3 H, d, J = 7.06 Hz), 2.47 (1 H, m), 2.75 (1 H, d, J = 13.26 Hz), 2.83 (1 H, t, J = 12.39 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 12.11 Hz), 3.28 (3 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.75 (1 H, d, J = 12.04 Hz), 3.87 (1 H, d, J = 12.42 Hz), 4.18 (1 H, d, J = 12.28 Hz), 4.62 (3 H, m), 7.21 (1 H, t, J = 9.76 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 13.92 Hz), 7.50 (1 H, s), 7.78 (1 H, d, J = 7.91 Hz), 7.87 (1 H, s), 11.46 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 464.
【０６２５】
実施例 152. 化合物 AEK: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (3 H, d, J = 7.05 Hz), 2.47 (1 H, m), 2.74 (1 H, dd, J = 5.01, 18.42 Hz), 2.83 (1 H, t, J = 10.29 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 8.94 Hz), 3.28 (3 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.72 (1 H, d, J = 12.40 Hz), 3.90 (1 H, d, J = 12.32 Hz), 4.18 (1 H, m), 4.62 (3 H, m), 7.40 (2 H, m), 7.54 (1 H, br s), 7.87 (1 H, s), 7.99 (1 H, s), 11.46 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 480.
【０６２６】
実施例 153. 化合物 AEL: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (3 H, d, J = 7.05 Hz), 2.47 (1 H, m), 2.75 (1 H, d, J = 18.04 Hz), 2.83 (1 H, t, J = 10.16 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 9.03 Hz), 3.28(3 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.75 (1 H, d, J = 12.26 Hz), 3.87 (1 H, d, J = 12.17Hz), 4.18 (1 H, d, J = 13.24 Hz), 4.62 (3 H, m), 7.21 (1 H, t, J = 8.62 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 14.06 Hz), 7.50 (1 H, s), 7.78 (1 H, d, J = 8.14 Hz), 7.87 (1 H, s), 11.46 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 464. 
【０６２７】
実施例 154. 化合物 AEM: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (3 H, d, J =7.04 Hz), 2.37 (3H, s), 2.47 (1 H, m), 2.74 (1 H, dd, J = 4.98, 17.16 Hz), 2.83 (1 H, t, J = 10.04 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 9.17 Hz), 3.28 (3 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.73 (1 H, d, J = 12.31 Hz), 3.87 (1 H, d, J = 12.08 Hz), 4.22 (1 H, d, J = 13.28 Hz), 4.62 (3 H, m), 7.16 (1 H, d, J = 8.45 Hz) 7.39 (1 H, br s), 7.39 (1 H, d, J = 14.16 Hz), 7.61 (1 H, br s), 7.87 (1 H, s), 11.46 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 460.
【０６２８】
実施例 155. 化合物 AEN: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 2.47 (1 H, m), 2.71 (1 H, dd, J = 4.89, 16.88 Hz), 2.83 (1 H, t, J = 9.89 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 9.38 Hz), 3.28(3 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.72 (1 H, d, J = 12.22 Hz), 3.87 (1 H, d, J = 12.23 Hz), 4.20 (1 H, d, J = 13.19 Hz), 4.62 (3 H, m), 7.40 (2 H, m), 7.52 (1 H, br s), 7.87 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 11.46 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 480.
【０６２９】
実施例 156. 化合物 AEO: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (3 H, d, J = 7.02 Hz), 2.47 (1 H, m), 2.71 (1 H, dd, J = 5.12, 17.20 Hz), 2.83 (1 H, m), 3.03 (1 H, d, J = 9.42 Hz), 3.28 (3 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.72 (1 H, d, J = 11.97 Hz), 3.91 (1 H, d, J = 12.07 Hz), 4.20 (1 H, m), 4.62 (3 H, m), 7.21 (1 H, m), 7.36 (1 H, m), 7.41 (1 H, d, J = 14.02 Hz), 7.67 (1 H, br s), 7.87 (1 H, s), 11.46 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 446.
【０６３０】
実施例 157. 化合物 AET: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (3 H, d, J = 7.00 Hz), 2.27 (6 H, d, J = 6.17 Hz), 2.47 (1 H, m), 2.71 (1 H, dd, J = 4.97, 16.92 Hz), 2.81 (1 H, t, J = 9.81 Hz), 2.99 (1 H, d, J = 9.36 Hz), 3.28 (3 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.73 (1 H, d, J = 12.06 Hz), 3.88 (1 H, d, J = 12.09 Hz), 4.20 (1 H, m), 4.64 (3 H, m), 7.35 (1 H, br s), 7.42 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 7.55 (1 H, br s), 7.87 (1 H, s); LC/MS (M+1) 474
【０６３１】
実施例 158. 化合物 AFR: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.08 (3 H, d, J = 7.03 Hz), 2.45 (1 H, m), 2.72 (1 H, dd, J = 4.06, 15.89 Hz), 3.28 (4 H, m), 3.41(1 H, d, J = 13.61 Hz), 3.58 (2 H, m), 4.00 (1 H, d, J = 13.23 Hz), 4.16 (2 H, m), 4.64 (2 H, m), 7.41 (2 H, m), 7.55 (1 H, br s), 7.87 (1 H, s); 7.99 (1 H, s); LC/MS (M+1) 480.
【０６３２】
実施例 159. 化合物 AFS: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.08 (3 H, d, J = 6.98 Hz), 2.45 (1 H, m), 2.72 (1 H, dd, J = 4.01, 17.21 Hz), 3.28 (4 H, m), 3.42(1 H, d, J = 13.52 Hz), 3.58 (2 H, m), 3.99 (1 H, d, J = 13.68 Hz), 4.16 (2 H, m), 4.64 (2 H, m), 7.42 (1 H, d, J = 14.47 Hz), 7.66 (1 H, m), 7.89 (1 H, s), 8.05 (1 H, m), 11.46 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 482.
【０６３３】
実施例 160. 化合物 AFY: 
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.08 (3 H, d, J = 7.04 Hz), 2.45 (1 H, m), 2.72 (1 H, dd, J = 4.21, 18.05 Hz), 3.28 (4 H, m), 3.42 (1 H, d, J = 13.41 Hz), 3.58 (2 H, m), 3.99 (1 H, d, J = 13.73 Hz), 4.16 (2 H, m), 4.64 (2 H, m), 7.31 (1 H, t, J = 8.29 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 14.28 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 6.52 Hz), 7.89 (1 H, s), 11.61 (1 H, br s); LC/MS (M+1) 482.
【０６３４】
実施例 161. (S)-4-(5-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキサミド(AFM) の調製
【化３０６】
0005876423.tif 000477
実施例10と同じ方法で、化合物AFMを得た（収率90%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.87 (1H, s), 7.49 (1H, br), 7.38 (1H, d, J = 14.4 Hz), 7.29 (1H, br), 7.00 (1H, br), 4.63-4.61 (2H, m), 4.22-4.00 (3H, m), 3.44-3.26 (7H, m), 2.71 (1H, dd, J = 14.2, 4.1 Hz), 2.56-2.42 (1H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.4 Hz).
【０６３５】
実施例 162. (S)-N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-(5-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキサミド(AFN) の調製
【化３０７】
0005876423.tif 000478
実施例10と同じ方法で、化合物AFNを得た（収率79%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.88 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.49-7.30 (3H, m), 7.16 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.65-4.62 (2H, m), 4.18-4.03 (3H, m), 3.58-3.22 (7H, m), 2.72 (1H, dd, J = 13.8, 3.8 Hz), 2.56-2.43 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.4 Hz).
【０６３６】
実施例 163. (S)-4-(5-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキサミド(AFK) の調製
【化３０８】
0005876423.tif 000479
実施例10と同じ方法で、化合物AFKを得た（定量的）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.90-7.87 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 4.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 14.3, 1.8 Hz), 7.19 (1H, td, J = 9.1, 2.7 Hz), 4.65-4.62 (2H, m), 4.13-4.02 (3H, m), 3.58-3.18 (7H, m), 2.72 (1H, dd, J = 13.9, 4.0 Hz), 2.50-2.47 (1H, m), 1.09 (3H, t, J = 10.0 Hz).
【０６３７】
実施例 164. (S)-N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-(5-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキサミド(AFL) の調製
【化３０９】
0005876423.tif 000480
実施例10と同じ方法で、化合物AFLを得た（収率81%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.88 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.41-7.35 (2H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.63-4.59 (2H, m), 4.15-4.01 (3H, m), 3.51-3.25 (7H, m), 2.72 (1H, dd, J = 13.6, 3.7 Hz), 2.52-2.46 (1H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.5 Hz)
【０６３８】
実施例 165. (S)-4-(5-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン2-イル)-3-メチル-N-(6-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド(AFO) の調製
【化３１０】
0005876423.tif 000481
実施例10と同じ方法で、化合物AFOを得た（収率79%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.87 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J = 14.3, 1.7 Hz), 7.24 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 4.68 (2H, br), 4.25-4.02 (3H, m), 3.63-2.98 (7H, m), 2.71 (1H, dd, J = 13.9, 4.0 Hz), 2.57-2.41 (1H, m), 2.27 (3H, s), 1.03 (3H, d, J = 6.4 Hz).
【０６３９】
実施例 166. (S)-4-(5-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピリジン2-イル)-3-メチル-N-(6-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド(AFP) の調製
【化３１１】
0005876423.tif 000482
実施例10と同じ方法で、化合物AFPを得た（収率79%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.88 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 4.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 14.3, 1.5 Hz), 7.18 (1H, dt, J = 8.6, 2.6 Hz), 4.63 (2H, br), 4.13-4.02 (3H, m), 3.58-3.17 (7H, m), 2.72 (1H, dd, J = 14.0, 4.1 Hz), 2.49-2.44 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.4 Hz).
【０６４０】
実施例 167. 化合物 AIHの調製
工程 1. 1-(6-クロロ-5-フルオロピリジン3-イル)-2-((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタノールの調製
【化３１２】
0005876423.tif 000483
実施例37、工程1と同じ方法で、化合物114を得た（収率79%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18-8.18 (1H, m), 7.58 (1H, dt, J = 8.8, 2.0 Hz), 5.09-5.03 (1H, m), 4.34-4.27 (1H, m), 4.16-4.10 (2H, m), 3.66-3.60 (1H, m), 1.92-1.86 (1H, m), 1.47-1.38 (6H, m).
【０６４１】
工程 2. O-1-(6-クロロ-5-フルオロピリジン3-イル)-2-((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル O-フェニル カルボノチオエートの調製
【化３１３】
0005876423.tif 000484
実施例37、工程3と同じ方法で、化合物115を得た（収率82%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.31 (0.6H, d, J = 1.7 Hz), 8.29 (0.4H, d, J = 1.7 Hz), 7.59-7.04 (5H, m), 6.41-6.35 (1H, m), 4.31-4.30 (0.4H, m), 4.16-4.01 (2H, m), 3.92-3.89 (0.6H, m), 3.66-3.63 (1H, m), 2.53-2.44 (0.6H, m), 2.36-2.30 (0.4H, m), 2.14-2.10 (1H, m), 1.46 (1.8H, s), 1.41 (1.2H, s), 1.37 (1.2H, s), 1.32 (1.8H, s).
【０６４２】
工程 3. (S)-2-クロロ-5-(2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル)-3-フルオロピリジンの調製
【化３１４】
0005876423.tif 000485
実施例37、工程4と同じ方法で、化合物116を得た（定量的）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 4.13-4.01 (2H, m), 3.62-3.57 (1H, m), 2.87-2.66 (2H, m), 1.92-1.77 (2H, m), 1.43 (3H, s), 1.36 (3H, s).
【０６４３】
工程 4. (S)-tert-ブチル 4-(5-(2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル)-3-フルオロピリジン2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
【化３１５】
0005876423.tif 000486
実施例32、工程2と同じ方法で、化合物117を得た（収率67%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.85 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J = 13.5, 1.9 Hz), 4.12-4.04 (2H, m), 3.57-3.51 (5H, m), 3.38-3.36 (4H, m), 2.75-2.53 (2H, m), 1.94-1.69 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.43 (3H, s), 1.36 (3H, s).
【０６４４】
工程 5. (S)-4-(5-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ブタン-1,2-ジオール ヒドロクロリドの調製
【化３１６】
0005876423.tif 000487
実施例32、工程3と同じ方法で、化合物118を得た（収率98%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.44 (1H, br), 7.95 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J = 14.0, 1.8 Hz), 3.58-3.56 (4H, m), 3.41-3.18 (8H, m), 2.72-2.55 (3H, m), 1.76-1.43 (2H, m).
【０６４５】
工程 6. (S)-4-(5-(3,4-ジヒドロキシブチル)-3-フルオロピリジン2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド (AIH) の調製
【化３１７】
0005876423.tif 000488
実施例10と同じ方法で、化合物AIHを得た（収率53%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.89 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.60 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 14.1 Hz), 7.21 (1H, td, J = 8.9, 2.5 Hz), 4.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.47 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.71-3.68 (4H, m), 3.39-3.16 (7H, m), 2.71-2.49 (2H, m), 1.75-1.65 (1H, m), 1.54-1.42 (1H, m).
【０６４６】
実施例 168. (S)-N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-(5-(3,4-ジヒドロキシブチル)-3-フルオロピリジン2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド (AII) の調製
【化３１８】
0005876423.tif 000489
実施例10と同じ方法で、化合物AIIを得た（収率86%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.89 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.44-7.41 (2H, m), 7.26 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.7 Hz), 4.54 (1H, br), 3.69-3.68 (4H, m), 3.38-3.21 (7H, m), 2.68-2.56 (4H, m), 1.75-1.68 (1H, m), 1.51-1.46 (1H, m).
【０６４７】
実施例 169. 化合物 AHIの調製
工程 1.  O-1-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-2-((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル O-フェニル カルボノチオエートの調製
【化３１９】
0005876423.tif 000490
実施例37、工程3と同じ方法で、化合物120を得た（収率48%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.40-8.37 (1H, m), 7.87-7.83 (1H, m), 7.44-7.05 (5H, m), 6.39-6.34 (1H, m), 4.34-4.03 (3H, m), 3.69-3.61 (1H, m), 2.49-2.31 (1H, m), 2.16-2.12 (1H, m), 1.47 (1.5H, s), 1.42 (1.5H, s), 1.38 (1.5H, s), 1.33 (1.5H, s).
【０６４８】
工程 2. (S)-2,3-ジクロロ-5-(2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル)ピリジンの調製
【化３２０】
0005876423.tif 000491
実施例37、工程4と同じ方法で、化合物121を得た（収率74%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.15 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.09-4.05 (2H, m), 3.60-3.52 (1H, m), 2.84-2.63 (2H, m), 1.92-1.76 (2H, m), 1.43 (3H, s), 1.36 (3H, s).
【０６４９】
工程 3. (S)-tert-ブチル 4-(3-クロロ-5-(2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
【化３２１】
0005876423.tif 000492
実施例32、工程2と同じ方法で、化合物122を得た（収率15%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.01 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.1 Hz), 4.15-4.00 (2H, m), 3.59-3.51 (5H, m), 3.25-3.24 (4H, m), 2.75-2.54 (2H, m), 1.93-1.69 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.43 (3H, s), 1.36 (3H, s).
【０６５０】
工程 4. (S)-4-(5-クロロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ブタン-1,2-ジオール ヒドロクロリドの調製
【化３２２】
0005876423.tif 000493
実施例32、工程3と同じ方法で、化合物123を得た（定量的）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.20 (1H, br s), 8.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.60-4.57 (4H, m), 3.43-3.17 (8H, m), 2.68-2.54 (3H, m), 1.76-1.65 (1H, m), 1.51-1.47 (1H, m).
【０６５１】
工程 5. (S)-4-(3-クロロ-5-(3,4-ジヒドロキシブチル)ピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド(AHI) の調製
【化３２３】
0005876423.tif 000494
実施例10と同じ方法で、化合物AHIを得た（定量的）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.08 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.38-7.35 (1H, m), 7.04 (1H, t, J = 7.6 Hz), 3.50-3.38 (27H, m), 2.63-2.55 (2H, m), 1.71-1.68 (1H, m), 1.52-1.49 (1H, m).
【０６５２】
実施例 170. 化合物 AIJの調製
(S)-N-(5,6-ジフルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-(5-(3,4-ジヒドロキシブチル)-3-フルオロピリジン2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド (AIJ) 
【化３２４】
0005876423.tif 000495
実施例10と同じ方法で、化合物AIJを得た（収率32%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.04 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.89 (1H, s), 7.66 (1H, br), 7.43 (1H, dd, J = 14.1, 1.8 Hz), 4.54 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.47 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.72-3.66 (4H, m), 3.37-3.19 (7H, m), 2.71-2.49 (2H, m), 1.71-1.45 (2H, m).
【０６５３】
実施例 171. 化合物 AHCの調製
工程 1. O-1-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-2-((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル O-フェニル カルボノチオエートの調製
【化３２５】
0005876423.tif 000496
実施例37、工程3と同じ方法で、化合物125を得た（収率82%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.40-8.37 (1H, m), 7.87-7.83 (1H, m), 7.44-7.05 (5H, m), 6.39-6.34 (1H, m), 4.34-4.03 (3H, m), 3.69-3.61 (1H, m), 2.49-2.31 (1H, m), 2.16-2.12 (1H, m), 1.47 (1.5H, s), 1.42 (1.5H, s), 1.38 (1.5H, s), 1.33 (1.5H, s).
【０６５４】
工程 2. (R)-2,3-ジクロロ-5-(2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル)ピリジンの調製
【化３２６】
0005876423.tif 000497
実施例37、工程4と同じ方法で、化合物126を得た（収率73%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.15 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.09-4.05 (2H, m), 3.60-3.52 (1H, m), 2.84-2.63 (2H, m), 1.92-1.76 (2H, m), 1.43 (3H, s), 1.36 (3H, s).
【０６５５】
工程 3. (R)-tert-ブチル 4-(3-クロロ-5-(2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの調製
【化３２７】
0005876423.tif 000498
参考例3、工程3と同じ方法で、化合物127を得た（定量的）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.07 (1H, s), 4.11-4.06 (4H, m), 3.66-3.53 (3H, m), 2.83-2.57 (4H, m), 1.92-1.78 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.45 (3H, s), 1.37 (3H, s).
【０６５６】
工程 4. (R)-4-(5-クロロ-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)ブタン-1,2-ジオール ヒドロクロリドの調製
【化３２８】
0005876423.tif 000499
実施例32、工程3と同じ方法で、化合物128を得た（収率91%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.22-6.18 (1H, m), 3.62-3.41 (7H, m), 2.73-2.69 (4H, m), 1.76-1.48 (2H, m).
【０６５７】
工程 5. (R)-N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(3-クロロ-5-(3,4-ジヒドロキシブチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(AHC) の調製
【化３２９】
0005876423.tif 000500
実施例1と同じ方法で、化合物AHCを得た（収率48%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.59-7.58 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.53 (1H, s), 6.18-6.17 (1H, m), 4.23-4.22 (2H, m), 3.78-3.46 (5H, m), 2.82-2.73 (4H, m), 2.20 (1H, d, J = 4.2 Hz), 1.79-1.74 (3H, m).
【０６５８】
実施例 172. (R)-4-(3-クロロ-5-(3,4-ジヒドロキシブチル)ピリジン-2-イル)-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(AHD) の調製
【化３３０】
0005876423.tif 000501
実施例1と同じ方法で、化合物AHDを得た（収率59%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.46 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.43 (1H, s), 6.18-6.17 (1H, m), 4.27-4.25 (2H, m), 3.81-3.46 (5H, m), 2.85-2.67 (4H, m), 2.22 (1H, d, J = 4.2 Hz), 1.81-1.72 (3H, m).
【０６５９】
実施例 173. (R)-4-(3-クロロ-5-(3,4-ジヒドロキシブチル)ピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(AHE) の調製
【化３３１】
0005876423.tif 000502
実施例10と同じ方法で、化合物AHEを得た（収率71%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.37 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.79 (2H, d, J = 1.7 Hz), 7.58 (1H, br), 7.21 (1H, dt, J = 9.0, 2.6 Hz), 6.20-6.19 (1H, m), 4.58 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.49 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.25 (2H, br), 3.77 (2H, br), 3.39-3.21 (3H, m), 2.74-2.61 (4H, m), 1.77-1.50 (2H, m).
【０６６０】
実施例 174. 化合物 AHFの調製
工程 1. (S)-tert-ブチル 4-(3-クロロ-5-(2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの調製
【化３３２】
0005876423.tif 000503
参考例3、工程3と同じ方法で、化合物129を得た（収率85%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.07 (1H, s), 4.11-4.06 (4H, m), 3.66-3.53 (3H, m), 2.83-2.57 (4H, m), 1.92-1.78 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.45 (3H, s), 1.37 (3H, s).
【０６６１】
工程 2. (S)-4-(5-クロロ-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)ブタン-1,2-ジオール ヒドロクロリドの調製
【化３３３】
0005876423.tif 000504
実施例32、工程3と同じ方法で、化合物130を得た（収率90%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.22-6.18 (1H, m), 3.62-3.41 (7H, m), 2.73-2.69 (4H, m), 1.76-1.48 (2H, m).
【０６６２】
工程 3. (S)-N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(3-クロロ-5-(3,4-ジヒドロキシブチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(AHF) の調製
【化３３４】
0005876423.tif 000505
実施例1と同じ方法で、化合物AHFを得た（収率70%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.59-7.58 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.53 (1H, s), 6.18-6.17 (1H, m), 4.23-4.22 (2H, m), 3.78-3.46 (5H, m), 2.82-2.73 (4H, m), 2.20 (1H, d, J = 4.2 Hz), 1.79-1.74 (3H, m).
【０６６３】
実施例 175. (S)-4-(3-クロロ-5-(3,4-ジヒドロキシブチル)ピリジン-2-イル)-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド (AHG) の調製
【化３３５】
0005876423.tif 000506
実施例1と同じ方法で、化合物AHGを得た（収率70%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.46 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.43 (1H, s), 6.18-6.17 (1H, m), 4.27-4.25 (2H, m), 3.81-3.46 (5H, m), 2.85-2.67 (4H, m), 2.22 (1H, d, J = 4.2 Hz), 1.81-1.72 (3H, m).
【０６６４】
実施例 176. (S)-4-(3-クロロ-5-(3,4-ジヒドロキシブチル)ピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド(AHH) の調製
【化３３６】
0005876423.tif 000507
実施例10と同じ方法で、化合物AHHを得た（収率72%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.37 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.79 (2H, d, J = 1.7 Hz), 7.58 (1H, br), 7.21 (1H, dt, J = 9.0, 2.6 Hz), 6.20-6.19 (1H, m), 4.58 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.49 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.25 (2H, br), 3.77 (2H, br), 3.39-3.21 (3H, m), 2.74-2.61 (4H, m), 1.77-1.50 (2H, m).
【０６６５】
実施例 177. 化合物 AHOの調製
工程 1. 化合物 132の調製
【化３３７】
0005876423.tif 000508
窒素雰囲気下、室温にて、NaOt-Bu (3.73 g, 38.9 mmol)、Pd(dba)2 (0.298 g, 0.518 mmol)、RuPhos (0.484 g, 1.036 mmol) および2-ブロモ-1,4-ジフルオロベンゼン (5 g, 25.9 mmol)のトルエン(50 mL) 懸濁液に、ベンジルピペラジン-1-カルボキシレート(6.00 ml, 31.1 mmol) を加えた。窒素雰囲気下、その混合液を１００℃で1時間攪拌した。その反応混合液を室温で、H2OおよびAcOEtで希釈し、その後、得られた固体をろ過し、AcOEtおよびH2Oで洗い流した。ろ液をAcOEtで2回抽出した。その有機層を一緒にして、食塩水で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムに加え、AcOEt-ヘキサンで溶出した。集めた分画を減圧下濃縮した。得られた油状物質をCH2Cl2-ヘキサンで粉砕(triturate)し、その後、ろ過し、ヘキサンで洗い流し、化合物132を白色固体として3.7 g得た（43.0 %）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.29 (5H, m), 7.01-6.89 (1H, m), 6.66-6.56 (2H, m), 5.16 (2H, s), 3.67 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.11-2.97 (4H, m). 
【０６６６】
工程 2 化合物 133の調製
【化３３８】
0005876423.tif 000509
化合物 132 (4.45 g, 13.39 mmol) のCH2Cl2 (150 ml) 溶液に、NBS (2.502 g, 14.06 mmol) を０℃で加えた。その混合液を室温で90分間攪拌した。H2O (70ml)およびK2CO3 (9.25 g, 66.9 mmol)を反応混合液に加えた。その混合液をCH2Cl2で2回抽出した。有機層を一緒にして、H2Oで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた固体をろ過し、ヘキサンで洗い流し、化合物133を白色固体として4.73 g得た（85.9 %）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.43-7.27 (5H, m), 7.20 (1H, dd, J = 11.3, 6.4 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 9.9, 7.5 Hz), 5.15 (2H, s), 3.66 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.11-2.95 (4H, m).
【０６６７】
工程 3. 化合物 134の調製
【化３３９】
0005876423.tif 000510
窒素雰囲気下、室温にて、化合物 133 (3.68 g, 8.95 mmol)、フッ化セシウム (4.08 g, 26.8 mmol) およびPdCl2(dppf) CH2Cl2 (0.365 g, 0.447 mmol)のジオキサン(37 mL) 懸濁液に、アリルトリブチルスタンナン(3.32 ml, 10.74 mmol) を加えた。窒素雰囲気下、その混合液を加熱還流して6時間攪拌した。その反応混合液をH2OおよびAcOEtで希釈した。得られた固体をろ過し、AcOEtおよびH2Oで洗い流した。ろ液をAcOEtで2回抽出した。その有機層を一緒にして、食塩水で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムに加え、AcOEt-ヘキサンで溶出した。集めた分画を減圧下濃縮し、化合物134を白色固体として2.69 g得た（80.7 %）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.29 (5H, m), 6.85 (1H, dd, J = 12.6, 6.9 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 11.0, 7.2 Hz), 5.96-5.81 (1H, m), 5.15 (2H, s), 5.12-5.02 (2H, m), 3.70-3.63 (4H, m), 3.33-3.28 (2H, m), 3.08-2.93 (4H, m).
【０６６８】
工程 4. 化合物 135の調製
【化３４０】
0005876423.tif 000511
化合物 134 (1.345 g, 3.61 mmol) のt-BuOH (39 ml)- H2O (26ml)溶液に、室温で、メタンスルホンアミド(344 mg, 3.61 mmol)およびAD-ミックス-α (3.6 g, 3.61 mmol)を加えた。その混合液を室温で、終夜攪拌した。室温で、AD-ミックス-α (3.6 g, 3.61 mmol)を更に加えた。得られた混合液を室温で、終夜攪拌した。その反応混合液を室温でH2Oで希釈し、その後、AcOEtで2回抽出した。その有機層を一緒にして、H2Oおよび食塩水で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムに加え、AcOEt-ヘキサンで溶出した。集めた分画を減圧下濃縮し、化合物135を白色固体として928.5 mg得た（63.3 %）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.28 (5H, m), 6.93 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 11.1, 7.2 Hz), 5.16 (2H, s), 3.99-3.87 (1H, m), 3.74-3.62 (5H, m), 3.55-3.44 (1H, m), 3.06-2.95 (4H, m), 2.82-2.64 (2H, m), 2.23 (1H, d, J = 4.4 Hz), 2.00 (1H, t, J = 5.6 Hz).
【０６６９】
工程 5. 化合物 136の調製
【化３４１】
0005876423.tif 000512
化合物 135 (925 mg, 2.276 mmol) のAcOEt (10 ml)溶液に、室温で、10% Pd/C (100 mg, 0.940 mmol)を加えた。水素雰囲気下、室温にて、その混合液を2時間攪拌した。メタノールをその混合液に加えた。Pd/Cをろ過し、MeOHで洗い流した。ろ液を減圧下濃縮した。得られた油状物質をAcOEt-ヘキサンで粉砕(triturate)し、その後、ろ過し、ヘキサンで洗い流し、化合物136を白色固体として521.3 mg得た（84.1 %）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.04 (1H, dd, J = 13.3, 7.1 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 11.7, 7.5 Hz), 4.68-4.54 (2H, m), 3.65-3.52 (1H, m), 2.94-2.77 (8H, m), 2.72 (1H, dd, J = 13.5, 4.2 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 13.8, 8.3 Hz).
【０６７０】
工程 6. 化合物 AHOの調製
【化３４２】
0005876423.tif 000513
室温にて、化合物 136 (150 mg, 0.551 mmol)のCH2Cl2 (2 ml) 溶液に、N-(5,6-ジフルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド (139 mg, 0.496 mmol) を加えた。室温にて、その混合液を7.5時間攪拌した。室温にて、その反応混合液をCH2Cl2で希釈し、得られた固体をろ過し、H2O及びCH2Cl2で洗い流した。その固体 (214.6mg) のTHF (4ml) 中の懸濁液に化合物 6 (60.0 mg, 0.220 mmol)を室温で添加した。混合物を室温で 30分間撹拌した。得られた固体をろ過し、H2Oで洗い流し、化合物AHOを淡黄色固体として161.8 mg得た（67.3 %）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.77-11.29 (1H, br), 8.03 (1H, dd, J = 10.3, 8.0 Hz), 7.75-7.52 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 13.0, 6.9 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 11.4, 7.3 Hz), 4.64 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.61 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.79-3.64 (4H, m), 3.64-3.53 (1H, m), 3.38-3.21 (2H, m), 3.08-2.94 (4H, m), 2.74 (1H, dd, J = 13.2, 4.5 Hz), 2.54-2.37 (1H, m).
【０６７１】
実施例 178. 化合物 AHJ
【化３４３】
0005876423.tif 000514
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.20-11.18 (1H, br), 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.56-7.43 (1H, br), 7.35 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.05-6.90 (3H, m), 4.64-4.50(2H, m), 3.73 (4H, m), 3.64-3.51 (1H, m), 3.40-3.18 (2H, m), 3.06-2.90 (4H, m), 2.71 (1H, dd, J = 13.8, 4.4 Hz), 2.54-2.40 (1H, m).
【０６７２】
実施例 179. 化合物 AHK
【化３４４】
0005876423.tif 000515
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.28 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.6, 5.0 Hz), 7.02-6.88 (3H, m), 6.82 (1H, ddd, J = 10.6, 7.7, 1.7 Hz), 3.74-3.52 (5H, m), 3.43-3.19 (2H, m), 2.92-2.83 (4H, m), 2.70 (1H, dd, J = 13.8, 4.7 Hz), 2.53-2.39 (1H, m).
【０６７３】
実施例 180. 化合物 AHL
【化３４５】
0005876423.tif 000516
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.89-11.29 (1H, br), 7.76 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.60-7.48 (1H, m), 7.20 (1H, td, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.05-6.89 (3H, m), 4.62-4.49 (2H, m), 3.81-3.64 (4H, m), 3.64-3.52 (1H, m), 3.41-3.16 (2H, m), 3.07-2.91 (4H, m), 2.71 (1H, dd, J = 13.9, 4.4 Hz), 2.55-2.40 (1H, m).
【０６７４】
実施例 181. 化合物 AHM
【化３４６】
0005876423.tif 000517
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.79 (1.0H, d, J = 7.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.05-6.89 (3H, m), 4.89-4.31 (2H, br), 3.82-3.64 (4H, m), 3.64-3.52 (1H, m), 3.33-3.18 (2H, m), 3.05-2.90 (4H, m), 2.70 (1H, dd, J = 13.7, 4.4 Hz), 2.53-2.39 (1H, m).
【０６７５】
実施例 182. 化合物 AHN
【化３４７】
0005876423.tif 000518
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.92-11.28 (1H, br), 7.77 (1H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.62-7.45 (1H, m), 7.20 (1H, td, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 13.3, 7.0 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 11.4, 7.4 Hz), 4.64 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.61 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.80-3.65 (4H, m), 3.65-3.52 (1H, m), 3.36-3.20 (2H, m), 3.08-2.95 (4H, m), 2.74 (1H, dd, J = 13.3, 4.4 Hz), 2.55-2.37 (1H, m).
【０６７６】
実施例 183. 化合物 AHP
【化３４８】
0005876423.tif 000519
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.91-11.24 (1H, br), 7.77 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.60-7.47 (1H, m), 7.20 (1H, td, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 13.0, 7.1 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 11.5, 7.6 Hz), 4.64 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.60 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.80-3.65 (4H, m), 3.65-3.54 (1H, m), 3.38-3.20 (2H, m), 3.08-2.94 (4H, m), 2.74 (1H, dd, J = 13.6, 4.3 Hz), 2.55-2.37 (1H, m).
【０６７７】
実施例 184. 化合物 AHQ
【化３４９】
0005876423.tif 000520
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.67-11.28 (1H, br), 8.03 (1H, dd, J = 10.3, 8.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 11.1, 7.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 13.2, 6.9 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 11.4, 7.5 Hz), 4.64 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.60 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.76-3.64 (4H, m), 3.64-3.53 (1H, m), 3.37-3.21 (2H, m), 3.06-2.93 (4H, m), 2.73 (1H, dd, J = 13.4, 4.3 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 14.0, 8.1 Hz).
【０６７８】
実施例 185. 化合物 AHR
【化３５０】
0005876423.tif 000521
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.87-11.06 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.63-7.44 (1H, m), 7.20 (1H, td, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.04-6.88 (3H, m), 4.66-4.51 (3H, m), 4.25-4.10 (1H, m), 3.65-3.51 (1H, m), 3.47-3.15 (5H, m), 2.85-2.60 (3H, m), 2.56-2.41 (1H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０６７９】
実施例 186. 化合物 AHS
【化３５１】
0005876423.tif 000522
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.83-11.15 (1H, br), 8.03 (1H, dd, J = 10.1, 8.3 Hz), 7.72-7.54 (1H, m), 7.06-6.88 (3H, m), 4.65-4.48 (3H, m), 4.16 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.65-3.51 (1H, m), 3.46-3.13 (1H, m), 2.86-2.59 (5H, m), 2.54-2.39 (3H, m), 1.33 (1H, d, J = 6.7 Hz).
【０６８０】
実施例 187. 化合物 AHT
【化３５２】
0005876423.tif 000523
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.84-11.02 (1H, br), 7.76 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.63-7.42 (1H, m), 7.20 (1H, td, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.07-6.87 (3H, m), 4.69-4.46 (3H, m), 4.18 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.64-3.47 (1H, m), 3.42-3.14 (5H, m), 2.86-2.59 (3H, m), 2.57-2.37 (1H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz).
【０６８１】
実施例 188. 化合物 AHU
【化３５３】
0005876423.tif 000524
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.87-11.16 (1H, br), 8.03 (1H, dd, J = 10.2, 8.1 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 10.7, 6.9 Hz), 7.06-6.86 (3H, m), 4.63-4.49 (3H, m), 4.16 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.65-3.51 (1H, m), 3.41-3.13 (5H, m), 2.86-2.61 (3H, m), 2.55-2.38 (1H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz).
【０６８２】
実施例 189. 化合物 AHV
【化３５４】
0005876423.tif 000525
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.52-11.14 (1H, br), 7.92-7.44 (2H, m), 7.21 (1H, td, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 13.0, 7.0 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 11.4, 7.6 Hz), 4.70-4.46 (3H, m), 4.31-4.06 (1H, m), 3.68-3.52 (1H, m), 3.37-3.20 (5H, m), 2.91-2.61 (3H, m), 2.54-2.37 (1H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.6 Hz).
【０６８３】
実施例 190. 化合物 AHW
【化３５５】
0005876423.tif 000526
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.50-11.14 (1H, br), 7.90-7.41 (2H, m), 7.21 (1H, td, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 13.1, 7.1 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 11.4, 7.6 Hz), 4.68-4.49 (3H, m), 4.26-4.06 (1H, m), 3.67-3.54 (1H, m), 3.40-3.18 (5H, m), 2.88-2.61 (3H, m), 2.55-2.37 (1H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.6 Hz).
【０６８４】
実施例 191. 化合物 AHX
【化３５６】
0005876423.tif 000527
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.94-11.28 (1H, br), 7.77 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.62-7.47 (1H, m), 7.21 (1H, td, J = 9.1, 2.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 13.1 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.67-4.52 (1H, m), 4.51-4.40 (2H, m), 4.18 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.76 (3H, s), 3.67-3.54 (1H, m), 3.38-3.18 (5H, m), 2.91-2.61 (3H, m), 2.40 (1H, dd, J = 14.0, 7.5 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz).
【０６８５】
実施例 192. 化合物 AHY
【化３５７】
0005876423.tif 000528
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.77-11.25 (1H, br), 8.04 (1H, dd, J = 10.3, 8.1 Hz), 7.72-7.57 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 13.3 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.63-4.51 (1H, m), 4.51-4.40 (2H, m), 4.16 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.76 (3H, s), 3.67-3.55 (1H, m), 3.39-3.18 (5H, m), 2.93-2.61 (3H, m), 2.40 (1H, dd, J = 14.0, 7.4 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０６８６】
実施例 193. 化合物 AHZ
【化３５８】
0005876423.tif 000529
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.50-11.14 (1H, br), 7.89-7.46 (2H, m), 7.21 (1H, td, J = 9.1, 2.5 Hz), 6.95 (1H, d, J = 13.1 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.7 Hz), 4.70-4.42 (3H, m), 4.28-4.07 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.68-3.55 (1H, m), 3.42-3.20 (5H, m), 2.92-2.60 (3H, m), 2.38 (1H, dd, J = 13.8, 7.6 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz).
【０６８７】
実施例 194. 化合物 AIA
【化３５９】
0005876423.tif 000530
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.65-11.25 (1H, br), 8.04 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.77-7.55 (1H, br), 6.95 (1H, d, J = 13.1 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.63-4.40 (3H, m), 4.15 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.76 (3H, s), 3.67-3.54 (1H, m), 3.38-3.18 (5H, m), 2.92-2.60 (3H, m), 2.38 (1H, dd, J = 13.9, 7.6 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz).
【０６８８】
実施例 195. 化合物 AIB
【化３６０】
0005876423.tif 000531
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.75-11.28 (1H, br), 8.04 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.78-7.51 (1H, br), 7.10 (1H, dd, J = 13.2, 7.0 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 11.3, 7.5 Hz), 4.69-4.49 (3H, m), 4.16 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.68-3.52 (1H, m), 3.37-3.20 (5H, m), 2.88-2.61 (3H, m), 2.50-2.39 (1H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.6 Hz).
【０６８９】
実施例 196. 化合物 AIC
【化３６１】
0005876423.tif 000532
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.86-11.26 (1H, br), 8.03 (1H, dd, J = 10.2, 8.2 Hz), 7.72-7.52 (1H, br), 7.09 (1H, dd, J = 13.0, 7.0 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 11.5, 7.5 Hz), 4.68-4.49 (3H, m), 4.16 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.66-3.52 (1H, m), 3.42-3.17 (5H, m), 2.87-2.65 (3H, m), 2.55-2.38 (1H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０６９０】
実施例 197. 化合物 AID
【化３６２】
0005876423.tif 000533
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.85-11.04 (1H, br), 7.77 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.66-7.41 (1H, br), 7.20 (1H, td, J = 9.1, 2.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.70-4.43 (3H, m), 4.12 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.68-3.53 (1H, m), 3.41-3.04 (6H, m), 2.97 (1H, d, J = 11.4 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 13.8, 4.0 Hz), 2.55-2.41 (1H, m), 1.34 (3H, d, J = 6.6 Hz).
【０６９１】
実施例 198. 化合物 AIE
【化３６３】
0005876423.tif 000534
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.37 (1H, s), 8.05 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.76-7.64 (1H, m), 6.90 (2H, d, J = 10.4 Hz), 4.74-4.41 (3H, m), 4.07 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.66-3.53 (1H, m), 3.41-3.03 (6H, m), 2.97 (1H, d, J = 11.9 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 13.9, 4.1 Hz), 2.55-2.41 (1H, m), 1.34 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０６９２】
実施例 199. 化合物 AIF
【化３６４】
0005876423.tif 000535
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.87-11.14 (1H, br), 7.77 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.62-7.45 (1H, br), 7.21 (1H, td, J = 9.1, 2.6 Hz), 6.90 (2H, d, J = 10.4 Hz), 4.67-4.46 (3H, m), 4.13 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.68-3.53 (1H, m), 3.45-3.03 (6H, m), 2.97 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 13.9, 4.1 Hz), 2.56-2.42 (1H, m), 1.34 (3H, d, J = 6.6 Hz).
【０６９３】
実施例 200. 化合物 AIG
【化３６５】
0005876423.tif 000536
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.62-11.19 (1H, br), 8.04 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.78-7.51 (1H, br), 6.90 (2H, d, J = 10.4 Hz), 4.67-4.42 (3H, m), 4.09 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.67-3.53 (1H, m), 3.40-3.03 (6H, m), 2.98 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 13.9, 4.1 Hz), 2.55-2.40 (1H, m), 1.34 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０６９４】
実施例 201. 化合物 AFQ
【化３６６】
0005876423.tif 000537
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.53 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.75-7.67 (1H, m), 7.41 (1.0H, dd, J = 14.1, 1.7 Hz), 7.29 (1H, ddd, J = 11.5, 9.1, 1.8 Hz), 4.67-4.51 (3H, m), 4.15 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.89 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.73 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.58 (1H, ddd, J = 14.1, 9.2, 4.6 Hz), 3.40-3.18 (3H, m), 3.03 (1H, dd, J = 12.7, 3.4 Hz), 2.85 (1H, td, J = 12.3, 2.9 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 13.9, 4.0 Hz), 2.53-2.42 (1H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０６９５】
実施例 202. 化合物 AFE
【化３６７】
0005876423.tif 000538
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.07-11.24 (1H, br), 7.87 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.60-7.28 (3H, m), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.76-4.54 (2H, m), 4.31-3.88 (3H, m), 3.69-3.48 (2H, m), 3.47-3.10 (5H, m), 2.72 (1H, dd, J = 14.1, 3.9 Hz), 2.56-2.39 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz).
【０６９６】
実施例 203. 化合物 AFF
【化３６８】
0005876423.tif 000539
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.87 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.43-7.33 (2H, m), 7.05 (1H, td, J = 9.1, 2.6 Hz), 4.76-4.52 (2H, br), 4.24-3.95 (3H, m), 3.65-3.45 (2H, m), 3.40-3.07 (5H, m), 2.71 (1H, dd, J = 14.0, 4.0 Hz), 2.54-2.39 (1H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.4 Hz).
【０６９７】
実施例 204. 化合物 AFG
【化３６９】
0005876423.tif 000540
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.75-11.27 (1H, br), 7.96-7.80 (2H, m), 7.47-7.28 (2H, m), 7.08 (1H, dt, J = 12.7, 4.7 Hz), 4.68-4.57 (2H, m), 4.23-4.08 (2H, m), 3.99 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.65-3.49 (2H, m), 3.48-3.15 (5H, m), 2.72 (1H, dd, J = 13.7, 4.3 Hz), 2.55-2.40 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.4 Hz).
【０６９８】
実施例 205. 化合物 AFC
【化３７０】
0005876423.tif 000541
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.86 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J = 10.4, 8.4 Hz), 7.40-7.32 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J = 12.1, 7.4 Hz), 4.40-3.93 (3H, m), 3.65-2.95 (7H, m), 2.70 (1H, dd, J = 13.9, 4.0 Hz), 2.55-2.38 (1H, m), 1.02 (3H, d, J = 6.4 Hz).
【０６９９】
実施例 206. 化合物 AFH
【化３７１】
0005876423.tif 000542
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.53-11.09 (1H, br), 7.97-7.28 (5H, m), 7.25-7.13 (1H, m), 4.70-4.56 (2H, m), 4.31-3.88 (3H, m), 3.66-3.48 (2H, m), 3.47-3.04 (5H, m), 2.72 (1H, dd, J = 13.9, 4.1 Hz), 2.55-2.37 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.4 Hz).
【０７００】
実施例 207. 化合物 AFI
【化３７２】
0005876423.tif 000543
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.53-11.18 (1H, br), 7.90-7.83 (1H, m), 7.83-7.72 (1H, m), 7.67-7.48 (1H, br), 7.40 (1H, dd, J = 14.3, 1.8 Hz), 7.21 (1H, td, J = 9.1, 2.7 Hz), 4.69-4.57 (2H, m), 4.23-4.07 (2H, m), 4.05-3.91 (1H, m), 3.61-3.50 (2H, m), 3.45-3.15 (5H, m), 2.72 (1H, dd, J = 13.9, 4.1 Hz), 2.55-2.40 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.4 Hz).
【０７０１】
実施例 208. 化合物 AFJ
【化３７３】
0005876423.tif 000544
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.80-11.31 (1H, br), 7.96-7.81 (2H, m), 7.48-7.25 (2H, m), 7.08 (1H, td, J = 9.0, 2.4 Hz), 4.70-4.57 (2H, m), 4.24-4.08 (2H, m), 3.99 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.64-3.48 (2H, m), 3.47-3.14 (5H, m), 2.72 (1H, dd, J = 13.7, 4.0 Hz), 2.55-2.41 (1H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.4 Hz).
【０７０２】
実施例 209. 化合物 AFD
【化３７４】
0005876423.tif 000545
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.86 (1H, s), 7.75 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.43-7.27 (2H, m), 4.69-4.55 (2H, m), 4.26-3.92 (3H, m), 3.64-3.04 (7H, m), 2.70 (1H, dd, J = 13.9, 4.1 Hz), 2.55-2.38 (1H, m), 1.04 (3H, d, J = 6.6 Hz).
【０７０３】
実施例 210 化合物 AGX
【化３７５】
0005876423.tif 000546
1H NMR (CH3OD) δ 1.37 (3 H, d, J = 6.80 Hz), 2.62 (1 H, dd, J = 8.11, 14.03 Hz), 2.81 (1 H, dd, J = 4.60, 14.25 Hz), 2.93 (1 H, dt, J = 3.51, 12.50 Hz), 3.09 (1 H, dd, J = 3.51, 12.72 Hz), 3.42 (1 H, m), 3.51 (2 H, m), 3.80 (2 H, m), 3.96 (1 H, d, J = 11.18 Hz), 4.32 (1 H, br s), 4.72 (1 H, br s), 7.22 (1 H, t, J = 7.89 Hz), 7.37 (3 H, m), 7.69 (1 H, d, J = 6.36 Hz), 7.90 (1 H, s); LC/MS (M+1) 446.
【０７０４】
実施例 211 化合物 AAB
【化３７６】
0005876423.tif 000547
1H NMR: δH (300 MHz, CDCl3): 8.35 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.54 (4H, m), 6.70 (1H, s), 6.15 (1H, s), 4.23 (2H, m), 3.92 (1H, m), 3.78-3.70 (3H, m), 3.55 (1H, m), 2.80-2.69 (4H, m), 1.63 (1H, m), 1.48 (1H, m).
【０７０５】
実施例 212 化合物 AAC
【化３７７】
0005876423.tif 000548
1H NMR: δH (300 MHz, CDCl3): 8.34 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.85 (1H, s), 6.13 (1H, s), 4.22 (2H, m), 3.93 (1H, m), 3.75 (3H, m), 3.55 (1H, m), 2.77-2.69 (4H, m), 1.33 (2H, m).
【０７０６】
実施例 213 化合物 AAD
【化３７８】
0005876423.tif 000549
1H NMR: δH (300 MHz, DMSO): 11.40 (1H, br), 8.34 (1H, s), 7.77 (2H, m), 7.52 (1H, m), 7.20 (1H, m), 6.17 (1H, s), 4.76 (1H, d, J = 3.0Hz), 4.70 (1H, t, J = 3.0Hz), 4.24 (2H, m), 3.76 (2H, m), 3.52 (1H, m), 3.26 (2H, m), 2.77 (1H, m), 2.53 (3H, m). 
【０７０７】
実施例 214 化合物 AAE
【化３７９】
0005876423.tif 000550
1H NMR: δH (300 MHz, DMSO): 11.50 (1H, br), 8.36 (1H, s), 7.81 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.50 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 6.0Hz), 7.21 (1H, t, J = 6.0Hz), 6.20 (1H, s), 4.77 (1H, d, J = 6.0Hz), 4.70 (1H, d, J = 6.0Hz), 4.27 (2H, m), 3.79 (2H, m), 3.36 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.55 (3H, m).
【０７０８】
実施例 215 化合物 AAG
【化３８０】
0005876423.tif 000551
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.46 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.51 (1H, s), 6.17 (1H, m), 4.26 (2H, m), 3.97 (1H, m), 3.81-3.72 (3H, m), 3.56 (1H, m), 2.80-2.70 (4H, m), 2.53 (1H, m), 2.13 (1H, m)
【０７０９】
実施例 216 化合物 AAH
【化３８１】
0005876423.tif 000552
1H NMR: δH (300 MHz, DMSO): 11.40 (1H, br), 8.34 (1H, s), 7.77 (2H, m), 7.52 (1H, m), 7.20 (1H, m), 6.17 (1H, s), 4.76 (1H, d, J = 3.0Hz), 4.70 (1H, t, J = 3.0Hz), 4.24 (2H, m), 3.76 (2H, m), 3.52 (1H, m), 3.26 (2H, m), 2.77 (1H, m), 2.53 (3H, m). 
【０７１０】
実施例 217 化合物 AAI
【化３８２】
0005876423.tif 000553
1H NMR: δH (300 MHz, DMSO): 11.50 (1H, br), 8.36 (1H, s), 7.81 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.50 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 6.0Hz), 7.21 (1H, t, J = 6.0Hz), 6.20 (1H, s), 4.77 (1H, d, J = 6.0Hz), 4.70 (1H, d, J = 6.0Hz), 4.27 (2H, m), 3.79 (2H, m), 3.36 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.55 (3H, m).
【０７１１】
実施例 218. 化合物 AAX: 
1H NMR (CD3OD) δ 2.65 (1 H, dd, J = 8.8, 14.0 Hz), 2.88 (1 H, dd, J = 4.0, 14.0 Hz), 3.01 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 3.42 (2 H, dd, J = 1.5, 5.5 Hz), 3.73 (1 H, m), 3.81 (3 H, s), 4.09 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 6.67 (1 H, s), 7.04 (1 H, dd, J = 1.5, 8.6 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (1 H, s), 7.53 (1 H, dd, J = 1.5, 12.7 Hz), 8.34 (1 H, s); LC/MS (M+1) 484.
【０７１２】
次に述べる実施例に関する化学構造を以下の表１に記した；
［表１］ 
【表１】
0005876423.tif 000554
【０７１３】
［表２］
【表２−１】
0005876423.tif 000555
【表２−２】
0005876423.tif 000556
【表２−３】
0005876423.tif 000557
【表２−４】
0005876423.tif 000558
【表２−５】
0005876423.tif 000559
【表２−６】
0005876423.tif 000560
【表２−７】
0005876423.tif 000561
【表２−８】
0005876423.tif 000562
【表２−９】
0005876423.tif 000563
【表２−１０】
0005876423.tif 000564
【表２−１１】
0005876423.tif 000565
【表２−１２】
0005876423.tif 000566
【表２−１３】
0005876423.tif 000567
【表２−１４】
0005876423.tif 000568
【表２−１５】
0005876423.tif 000569
【表２−１６】
0005876423.tif 000570
【表２−１７】
0005876423.tif 000571
【表２−１８】
0005876423.tif 000572
【化３８３】
0005876423.tif 000573
【０７１４】
実施例 219：疼痛の予防又は治療のためのインビボアッセイ
試験動物：実験はそれぞれ、実験開始時に200-260gの間に体重があるラットを使用する。ラットはグループ飼育され、式Iの化合物の経口投与に先立って、投与前16時間は食物が除去される以外は、食物及び水に対していつでも自由に得られる。対照群は式Iの化合物で処置されたラットとの比較として機能する。対照群は、式Iの化合物用の担体を投与される。対照群に投与された担体の容量は、試験群に投与された担体および式Iの化合物の容量と同一である。
【０７１５】
急性疼痛：急性疼痛の治療又は予防上の式Iの化合物の作用を評価するために、ラットテイルフリック試験を使用することができる。手で緩やかにラットを拘束し、テイルフリックユニット(モデル7360(ItalyのUgo Basileから市販))を使用して、先端から5cmのポイントに放射熱の集点ビームを照射する。テイルフリック潜期を、熱刺激の開始から尾を振るまでの間隔として定義する。20秒以内に応答しない動物をテイルフリックユニットから外し、20秒の退避潜期を指定する。テイルフリック潜期を、式Iの化合物の投与の直前(前処理)、及び投与から1、3および5時間後に直ちに測定する。データは、テイルフリック潜期として表し、最大可能効果率(% MPE)、すなわち20秒の効果率を以下のように計算する:
【数２】
0005876423.tif 000574
【０７１６】
ラットテイルフリック試験は、F.E. D'Amour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation," J. Pharmacol. Exp. Ther. 72:74-79 (1941)に記載されている。
【０７１７】
下記に述べられるように、後肢引き込み閾値(「PWT」)の判定により、有害な機械的刺激に対する動物の反応を測定することにより、急性疼痛を評価することができる。
【０７１８】
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療又は予防上の式Iの化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント ("FCA")モデルが使用される。ラット後足のFCA誘導型炎症は持続性炎症の機械的及び温熱性痛覚過敏の発生に関係しており、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用を確実に予測させる(L．Barthoら、「炎症中の痛覚過敏および増幅されたオピオイド痛覚抑制へのカプサイシン感受性ニューロンの関与」、Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342: 666-670(1990))。各動物の左後足へ、50μLの50%FCAを足底内注射する。注入後24時間に、下記に述べられるように、PWTの決定による有害な機械的刺激、又はPWLの決定による有害な熱的刺激に対する反応で動物が評価される。次いで、ラットに、1、3、10又は30mg/kgの式Iの化合物;30mg/kgのセラブレックス、インドメタシン又はナプロキセンから選択されるコントロール;又は担体のいずれかを単回注射する。次いで、投与後1、3、5および24時間に、有害な機械的又は熱的刺激に対する反応を判定する。各動物の痛覚過敏のパーセンテージリバーサルを次のように定義する:
【数３】
0005876423.tif 000575
FCA誘導型炎症試験の結果を下に示す。
表3:痛覚過敏のパーセンテージリバーサル
【表３】
0005876423.tif 000576
【０７１９】
神経因性疼痛：神経因性疼痛の治療又は予防上の式Iの化合物の作用を評価するために、Seltzerモデル又はChungモデルのいずれかを使用することができる。
Seltzerモデルで、ラット中の神経因性痛覚過敏をもたらすために、神経因性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用する(Z. Seltzer et al.、「部分的な坐骨神経損傷によってラットに生じた神経因性疼痛障害の新規な行動モデル」、Pain 43:205-218 (1990))。イソフルラン/O2吸入麻酔の下で左坐骨神経の部分的な結紮を行う。麻酔誘導に続いて、ラットの左大腿を剃り、小さく切開して高大腿部レベルで坐骨神経を露出し、後方二頭筋半腱様筋神経が共通坐骨神経から分岐するポイントに対して遠位にある転子(trocanther)近傍部で、周囲の結合組織を注意深く取除く。3/8湾曲逆切開微小針で神経に7-0絹製縫合糸を挿入して、神経厚さの背側の1/3〜1/2を結さく帯内に保持するようにしっかりと結紮する。筋肉を１回縫合(4-0のナイロン(Vicryl))し、ベトボンド(vetbond)組織接着剤で傷を閉じる。手術後、傷エリアに抗生物質パウダーを振りかける。坐骨神経を処理しないという点を除いて、偽処置されたラットにも同一の外科的処置を施す。手術後、動物の体重を測定し、麻酔から回復するまで、暖かいパッドに置く。次いで、行動試験が始まるまで、ホームケージに動物を戻す。下記に述べるように、手術前(ベースライン)、動物の後足への薬物投与の直前、並びに投与の1、3および5時間後にPWTの判定により有害な機械的刺激への反応を評価する。神経因性痛覚過敏のパーセンテージリバーサルを次のように定義する：
【数４】
0005876423.tif 000577
【０７２０】
Chungモデルにおいて、ラット中の機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏及び接触性アロデニアをもたらすために、神経因性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用する。手術はイソフルラン/O2吸入麻酔の下で行う。麻酔の誘導に続いて、3cmの切開をし、L4-S2レベルで棘状突起から左の傍脊柱筋を分離する。L4-L6脊椎神経を視覚的に確認するために、1組の小さな骨鉗子で注意深くL6横突起を除去する。蚕糸で左L5(又はL5およびL6)脊髄神経を分離し、しっかりと結紮する。完全な止血を確認し、非吸収性縫合糸(ナイロン縫合糸又はステンレス鋼ステープル)を使用して、傷を縫合する。脊髄神経を操作しないという点を除いて、偽処置されたラットも同一の外科的処置を受ける。手術に続いて、動物の体重を測定し、食塩水または乳酸リンゲル液を皮下(s.c.)注射し、傷エリアに抗生物質パウダーを振りかけ、麻酔から回復するまで、暖かいパッド上に置く。次いで、行動試験が始まるまで、動物をホームケージに返す。以下に述べるように、手術前(ベースライン)、動物の左後方足へ式Iの化合物を投与する直前、並びに投与後1、3および5時間後にPWTの判定により有害な機械的刺激に対する動物の反応を評価する。下記に述べられるように、有害な熱的刺激に対する反応、又は接触性アロデニアに対して動物を評価することができる。S.H.Kim、「ラット中の分節的な脊髄神経結紮による末梢神経障害実験モデル」、Pain 50(3):355-363 (1992)に、神経因性疼痛のためのChungモデルが記載されている。
【０７２１】
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：機械的痛覚過敏を評価するために足圧力アッセイを使用することができる。このアッセイについては、C. Stein、「長期有害刺激のモデルとしてのラット後足片側性炎症：行動および侵害受容閾値の変化」、Pharmacol. Biochem. and Behavior 31:451-455 (1988)に述べられているような、無痛覚計(モデル7200(ItalyのUgo Basileから市販))を使用して、有害な機械的刺激への後足退避閾値(PWT)を決定する。後足に適用することができる最大重量を250gにセットし、終点は足の完全退避とする。各回ポイントで各ラットに対してPWTを一度判定し、影響を受けた(同じ側の)足だけをテストする。
【０７２２】
熱的痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する反応:熱的痛覚過敏を評価するために足底圧力アッセイを使用することができる。この試験については、K.Hargreaves、「皮膚の痛覚過敏における新高感度熱侵害受容測定法」、Pain 32(1):77-88 (1988)らによって記述された技術に従った足底試験装置(ItalyのUgo Basileから市販)を使用して、有害な熱刺激への後足退避潜期(PWL)を決定する。最大の露出時間は、組織損傷を回避するために32秒にセットし、熱源からいずれの方向への足退避も終点とする。各回ポイントで3回の潜期が判定され、平均値をとる。影響を受けた(同じ側の)足だけをテストする。
【０７２３】
接触性アロデニアの評価：接触性アロデニアを評価するために、透明なワイヤーメッシュ床を備えたプレキシグラス(Plexiglas)製コンパートメントにラットを入れ、少なくとも15分間、慣れさせた。慣れた後、各ラットの左(手術された)足の足底の表面を、一連のフォンフレイ(von Frey)モノフィラメントに接触させる。一連のフォンフレイモノフィラメントは直径が順に増加する6つのモノフィラメントから成り、最初に最小径のファイバーで行う。各フィラメントで5回、およそ2分間隔で行う。各回はそれぞれ4-8秒間、又は侵害受容の退避行動が観察されるまで続く。尻込み、足退避又は足をなめることを、侵害受容の行動反応と考える。
【０７２４】
カプサイシンで誘発されたアイワイプ試験：TRPV1受容体を媒介とした疼痛に対する式Iの化合物の効果を評価するために、カプサイシンで誘発されたアイワイプ試験を使用する(N.R. Gavva et al.,"AMG 9810 [(E)-3-(4-t-ブチルフェニル)-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アクリルアミド, 反痛覚過敏の特性を有する新規なバニロイド受容体1(TRPV1)アンタゴニスト", J. Pharmacol. Exp. Ther. 313: 474-484 (2005)).アイワイプ試験は、TRPV1拮抗薬の効果に関する信頼性のあるハイスループット試験である。ラットに、1、3、10又は30mg/kgの式Iの化合物;セラブレックス、インドメタシン又はナプロキセンから選ばれた30mg/kgのコントロール;又は担体、のいずれかを単回注射する。投薬後1、3又は5時間で、100μMカプサイシン溶液(10%のEtOH/PBS中)3μLを、各動物の一方の目にピペットで点眼する。前肢動作(カプサイシンで処理された目に触れるか拭く動作)の回数を、カプサイシン点眼後2分間計測する。
【０７２５】
実施例220：式Iの化合物のTRPV1への結合
TRPV1を阻害することができる化合物を試験する方法は、当分野で知られている(例えばDuckworthらの米国特許第6,239,267号; Mc Intyreらの米国特許第6,406,908号; 又はJuliusらの米国特許第6,335,180号に開示された方法)。これらの試験結果は、式Iの化合物がTRPV1に結合し、その活性を調節することを実証するであろう。
【０７２６】
プロトコル1 
ヒトTRPV1クローニング：
ヒト脊髄RNA(Clontech, Palo Alto, CAから市販)を使用する。サーモスクリプト（Thermoscript）逆転写酵素(Invitrogen、Carlsbad、CAから市販)およびその製品明細書に詳述されるようなオリゴdTプライマーを使用して、1.0μgの全RNAに対して逆転写を行う。逆転写反応は、55℃で1時間インキュベートし、85℃で5分間熱不活性化し、37℃で20分間RNAaseHで処理する。
【０７２７】
アノテーション前のヒトゲノム配列と公開されたラットの配列を対比することよって、ヒトTRPV1 cDNA配列を得る。イントロン配列を除去し、隣接するエクソン配列を連結して、仮想のヒトcDNAを生成する。ヒトTRPV1のコード領域に隣接するプライマーを以下のように設計する:フォワードプライマー、GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA(SEQ ID No: 1);及びリバースプライマー(GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT(SEQ ID No: 2)。
【０７２８】
これらのプライマーを使用して、メーカー(Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN)の指示に従い、50μLの最終容量で拡張型長テンプレートポリメラーゼ（Expand Long Template Polymerase）及び拡張緩衝液（Expand Buffer）2を使用して、逆転写反応混合物の10分の1に対してTRPV1のPCRが行われる。94℃で2分間の変性の後、PCR増幅は、94℃で15秒間、58℃で30秒間及び68℃で3分間、25サイクル行われ、増幅を完了するために72℃で7分間、最終インキュベーションを行う。約2.8kbのPCR生成物は、クリスタルバイオレットの1.6μg/mLを含む1.0%アガロース、トリス−アセテートゲルでゲル単離し、S.N.A.P.のUVフリーのゲル精製キット(Invitrogenから市販)で精製する。TRPV1 PCR生成物は、メーカーの指示に従って、pIND/V5His-TOPOベクター(Invitrogenから市販)へクローニングし、TRPV1-pIND構築物を生じる。DNA調製、制限酵素消化および予備的DNAシーケンシングは標準プロトコルに従って行われる。完全長シーケンシングにより、ヒトTRPV1の同一性を確認する。
【０７２９】
誘導性細胞株の発生：
他に記載がない限り、細胞培養試薬はLife Technologies of Rockville, MDから購入される。エクジソン受容体を発現するHEK293-EcR細胞(Invitrogenから市販)を、増殖培地(10%のウシ胎児血清を含むダルベッコ変法イーグル培地(HYCLONE, Logan, UTから市販)、l倍ペニシリン/ストレプトマイシン、l倍グルタミン、1 mMナトリウムピルベートおよび400μg/mL ゼオシン(Invitrogenから市販))中で培養する。TRPV1-pIND構築物は、Fugeneトランスフェクション試薬(Roche Applied Sciences, Basel, Switzerlandから市販)を使用して、HEK293-EcR細胞株へトランスフェクトする。48時間後、細胞は、選択培地(300μg/mL G418を含む増殖培地(Invitrogenから市販))に移送される。およそ3週間後に、個々のゼオシン/G418耐性コロニーを分離し、広げる。機能クローンを識別するために、多数のコロニーを96穴プレートに播き、5μM ポナステロンＡ(「PonA」)(Invitrogenから市販)を補給した選択培地を使用して、48時間発現を誘発する。アッセイ日に、細胞に、Fluo-4(感カルシウム染料、Molecular Probes, Eugene, ORから市販)をロードする。そして、CAPを媒介としたカルシウム流入を、下記に述べるような蛍光イメージ板リーダ(Fluorescence Imaging Plate Reader)(「FLIPR」)を使用して測定する。機能クローンは再アッセイし、拡張し、凍結保存する。
【０７３０】
pHベースアッセイ:
このアッセイを行う2日前に、TRPV1の発現を誘発するためにポリ-D-リジンコーティングした96穴の透明黒底プレート(Becton-Dickinsonから市販)に5μM PonA(Invitrogenから市販)を含む増殖培地で75,000細胞/ウエルで細胞を接種する。アッセイ当日に、プレートを、1.6mMCaCl2および20mMHEPESを含む0.2mLの1倍ハンクス平衡塩溶液(Life Technologiesから市販、pH 7.4(「洗浄バッファー」))で洗浄し、Fluo-4(3μMの最終濃度(Molecular Probesから市販)を含む洗浄バッファー0.1mLを用いてロードする。1時間後、細胞を0.2mL洗浄バッファーで2度洗浄し、3.5mM CaCl2および10mM シトラート、pH7.4(「アッセイバッファー」)を含む0.05mL 1倍ハンクス平衡塩溶液(Life Technologiesから市販)に再懸濁する。次いで、プレートをFLIPRに移してアッセイする。試験化合物をアッセイバッファーで希釈し、得られた溶液50μLを細胞プレートに添加し、その溶液を2分間モニターする。試験化合物の最終濃度は約50pMから約3μMの範囲に調節される。次いで、アゴニストバッファー(アッセイバッファーと1:1で混合した時にpH5.5を有する溶液となるように、1N HClで滴定された洗浄バッファー)(0.1mL)を、各ウエルに添加する。そして、プレートをさらに1分間インキュベートする。データは全時間に亘って集められ、IC50を決定するためにExcelおよびGraph Pad Prismを使用して解析する。
【０７３１】
カプサイシンベースアッセイ:
このアッセイを行う2日前に、細胞は、TRPV1の発現を誘発するために5μM PonA(Invitrogenから市販)を含む増殖培地でポリ-D-リジンコーティングした96穴クリアー黒底プレート(Becton-Dickinsonから市販)に接種される(50,000細胞/ウエル)。アッセイの日に、プレートを1mM CaCl2および20mM HEPES、pH7.4)を含む0.2mL 1倍ハンクス平衡塩溶液(Life Technologiesから市販)で洗浄し、細胞にFluo-4(最終濃度3μM(Molecular Probesから市販)を含む洗浄バッファー0.1mLをロードする。1時間後、細胞を、洗浄バッファー0.2mLで2度洗浄し、洗浄バッファーの0.1mLに再懸濁する。プレートはFLIPRに移されアッセイされる。バッファー(1mMCaCl2および20mMのHEPESを含む1倍ハンクス液、pH7.4)で希釈した試験化合物の50μLを、細胞プレートに添加し、2分間インキュベートする。化合物の最終濃度は約50pMから約3μMの範囲に調節する。ヒトTRPV1を50μLカプサイシン(400 nM)の添加によって活性化する。そして、プレートはさらに3分間インキュベートする。データは全時間に亘って集められ、IC50を決定するためにExcelおよびGraph Pad Prismを使用して解析する。
【０７３２】
プロトコル 2
プロトコル2については、ヒト組換TRPV1を安定的に発現するために組み換えられたチャイニーズハムスター卵巣細胞株(CHO)が使用された(TRPV1/CHO細胞)。下記の通り、TRPV1/CHO細胞株を発生させた。
【０７３３】
ヒトTRPV1クローニング:
ヒトTRPV1受容体(hTRPV1)用のcDNAは、hTRPV1完全オープンリーディングフレームを囲んでデザインしたプライマー (forward 5'-GGATCCAGCAAGGATGAAGAAATGG(配列番号: 3)およびreverse 5'-TGTCTGCGTGACGTCCTCACTTCT(配列番号: 4))を使用して、ヒト脳cDNAライブラリー(BioChain)からPCR(KODプラスDNAポリメラーゼ、ToYoBo、日本)によって増幅した。得られたPCR生成物を、アガロースゲルからゲルバンド精製キット(Gel Band Purification Kit)(GE Healthcare Bioscience)を用いて精製し、pCR-Bluntベクター(Invitrogen)へサブクローニングした。クローニングされたcDNAは、蛍光染料ターミネーター試薬(BigDye Terminator ver3.1 サイクルシーケンシングキット、Applied Biosystems)およびABI Prism 3100のジェネティックアナライザー(Applied Biosystems)を使用して、完全に配列決定した。hTRPV1 cDNAを含んでいるpCR-Bluntベクターを、EcoR1で制限酵素消化した。制限酵素断片は発現ベクターpcDNA3.1(-)(Invitrogen)にサブクローニングし、pcDNA3.1(-)-hVR1プラスミドと命名した。TRPV1をコードするcDNAの配列はGenBank受入番号AJ277028で利用可能である。
【０７３４】
TRPV1/CHO細胞株の発生：
CHO-K1細胞は、α-MEM、10%FBS(Hyclone)および100 IU/mLのペニシリン-100μg/mLストレプトマイシン混合溶液(Nacalai Tesque、日本)からなる増殖培地(湿度95%の空気および5%のCO2の環境中、37℃)に維持した。メーカーのプロトコルに従ってFuGENE6(Roche)を使用して、細胞にpcDNA3.1(-)-hVR1プラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクション後の24時間、ネオマイシン耐性細胞を1mg/mLのG418(Nacalai Tesque)を使用して選択した。2週後に、個々のコロニーを採取し、増殖させ、FLIPR(Molecular Devices)でカプサイシン誘発CO2流入アッセイ(以下を参照)におけるhTRPV1の発現を目的としてスクリーニングした。カプサイシンに対する最大のCO2応答を持ったクローンを選択し、同一の手順によって再クローニングした。hTRPV1を発現する細胞を、1mg/mLのG418を添加した増殖培地において培養した。およそ1か月後に、選択された細胞株中の機能的なTRPV1受容体の安定発現を、カプサイシンアッセイにおいて、カプサゼピン(Sigma、1 nM-10μM)の存在又は不存在下でのCO2応答を検証することによって確認した。
【０７３５】
細胞選択のためのカプサイシン誘発CO2流入アッセイ(Influx Assay)：
以下のアッセイを、hTRPV1発現細胞を同定するために行った。pcDNA3.1(-)-hVR1プラスミドでトランスフェクトされたCHO-K1細胞を、384穴の黒壁透明底プレート(Corning)に接種し、増殖培地(上記参照)中で１日培養した。実験日に、培地を、4μM Fluo-3-AM(Dojin、日本)を含むアッセイバッファー(20mM HEPES、137 mM NaCl、2.7mM KCl、0.9mM MgCl2、5.0mM CaCl2、5.6mM D-グルコース、2.5mM プロベネシド、pH 7.4)に交換した。37℃で1時間の培養後、ウエルをそれぞれ、EMBLA 384プレート洗浄機(Molecular Devices)を使用し、アッセイバッファーで3回洗浄し、アッセイバッファーを再度満たした。プレートを、約25℃の温度で10分間培養した。続いて、プレートをFLIPRに挿入した。そして、アッセイバッファーの中で調製された1.5μMカプサイシン(Sigma)溶液を、各ウエルに添加した(最終濃度500nM)。細胞内応答を5分間モニターした。
【０７３６】
細胞培養:
1. 細胞培養媒体
1. Alpha-MEM (Gibco, CAT: 12561-056, LOT: 1285752):450mL。
2. ウシ胎児血清(FBS)、熱不活性化済(Gibco、CAT: 16140-071、LOT: 1276457):50mL。
3. HEPES緩衝液(1M保存液(Gibco、CAT: 15630-080)):10mL(最終20mM)。
4. ジェネティシン、50mg/mL保存液(Gibco、CAT: 10135-035):10mL(最終1mg/mL)。
5. 抗真菌剤 抗生物質混合溶液(100倍濃縮 (Nacalai Tesque、日本、CAT: 02892-54)):5mL。
上記の成分1-5を示された量で混合し、4℃で保存した。細胞培地は使用前に約37℃にした。場合により、成分5はペニシリン・ストレプトマイシン溶液(例えばGibco 15140-122又はSigma P-0781)に置き換えることができる。
【０７３７】
2. 細胞の解凍
TRPV1/CHO細胞はCellbankerTM(Juji-Field INC, Japan, CAT: BLC-1)中に凍結して、-80℃で保存した。ジメチルスルホキシドおよびFBSを含む、最適化された凍結保存溶液を使用した。
【０７３８】
TRPV1/CHO細胞を含んでいるバイアルは、-80℃で保存した。-80℃から除去した後、バイアルを、約1-2分間で解凍状態になる様に37℃水浴に直ちに転送した。一旦完全に解凍した後、バイアルの内容物(1mL/バイアル)を滅菌した15mL試験管に移し、9mLの暖めた培地を徐々に添加した。試験管を、1000rpmで4分間、約25℃の温度で遠心分離機にかけた。上清を除去し、沈殿を培地10mL中で再懸濁した。細胞懸濁液を滅菌75cm2のプラスチックフラスコに移し、5%CO2/95%加湿空気中で37℃にて培養した。生存度をモニターするために、培養後およそ1時間から、細胞を視覚的に検査し且つ/又は計測した。
【０７３９】
3. 細胞の継代
フラスコ中の細胞は継代時にコンフルエントに近づけた。細胞培地を培養フラスコから外し、滅菌PBS(-)を10mL添加し、フラスコを穏やかに振盪した。PBSをフラスコから外し、トリプシン/EDTA溶液(EDTA-4Naを伴う0.05%トリプシン; Gibco、CAT: 25300-054)を2mL添加して、フラスコを穏やかに振盪した。フラスコを、37℃の温度で約2分間培養した。8mL細胞培地を、続いてフラスコに添加し、全ての細胞が溶液中であることを確認してフラスコを振盪した。細胞懸濁液を、続いて滅菌15 mL又は50 mLのプラスチック管に移し、1000rpmで4分間、約25℃で遠心分離機にかけた。上清を除去し、沈殿を培地の約5mLの中で再懸濁した。細胞数はBurker-Turk血球計数器を使用して測定した。
【０７４０】
細胞を滅菌75cm2のプラスチックフラスコ中に、約0.8x105細胞/mLで72時間接種し、5%CO2/95%加湿空気中、37℃で72時間培養した。
【０７４１】
4. 細胞の凍結
細胞数の測定までの手順は、上記「細胞の継代」と同様である。その後、細胞懸濁液を1000rpmで4分間、約25℃で遠心分離機にかけた。上清を除去し、沈殿は、5x105から5x106細胞/mLの最終濃度となる様に、CellbankerTM溶液中に再懸濁した。細胞懸濁液を、適切にラベルした1mLクライオバイアルに移し、次に、-80℃の冷凍庫に入れた。
【０７４２】
pHベースアッセイ：
次のアッセイはTRPV1に対する影響について化合物を評価するために最適なCa2+応答を誘発するpHを生じさせる硫酸濃度を決定するために実施した。
【０７４３】
1. 細胞
TRPV1/CHO細胞を1-2x104細胞/ウエルの密度で、96穴透明底黒壁プレート(Nunc)に接種し、培地(10% FBS、20mM HEPES、1mg/mL ジェネティシン(geneticin)および1%抗生物質・抗真菌剤混合溶液を添加したα-MEM)100μL中で実験前に1-2日間増殖させた。
【０７４４】
2. pH感応性およびアゴニスト供与量の決定
2.1. アゴニスト溶液
15mMから18mMの硫酸濃度の異なるアゴニスト溶液(図1を参照)を、測定バッファーで1M硫酸を希釈することにより調製した。図1に示されるように、1:4稀釈により最終硫酸濃度が3.0mMから3.6mMになるように、アゴニスト溶液中の異なる硫酸濃度を選択した。
2.2. アッセイ
96穴プレート中で培養されたTRPV1/CHO細胞のpH依存性のCO2応答は、図2に示される。特に、低ｐＨへの応答としてTRPV1/CHO細胞へのCO2流入が、Fura-2 AM蛍光による測定結果として図2に示される。細胞を、3.0mM(ウエル番号B1-6)、3.1mM(C1-6)、3.2mM(D1-6)、3.3mM(E1-6)、3.4mM(F1-6)、3.5mM(G1-6)又は3.6mM(H1-6)のH2SO4、又はpH 7.2のH2SO4無しの測定バッファー(A1-6)(図2)を使用して、刺激した。
【０７４５】
(1) 培地を96穴プレートから、8連ピペット(Rainin, USA)を使用して除去した。そして、ウエルを、5μM Fura-2 AM (Dojin, Japan)を含むローディングバッファー(20mM HEPES、115mM NaCl、5.4mM KCl、0.8mM MgCl2、1.8mM CaCl2、13.8mM D-グルコース、2.5mM プロベネシド、pH 7.4)の100μLで再度満たした。
(2) 96穴プレートを、37℃で45分間培養した。
(3) ローディングバッファーを各ウエルから除去した。その後、細胞を、測定バッファー(20mM HEPES、115mM NaCl、5.4mM KCl、0.8mM MgCl2、5.0mM CaCl2、13.8mM D-グルコース、0.1% BSA、pH 7.4)(プロベネシドは含まない)150μLで2度洗浄した。次いで、ウエルを測定バッファーの80μLで再度満たした。
(4) 4℃で15分間の培養後、96穴プレートをFDSS-3000(Hamamatsu Photonics、日本)に移した。
(5) Fura-2の蛍光強度を、0.5Hzの速度で合計240秒間、340nmおよび380nmの波長でそれぞれモニターした。ベースライン検知の16時点(32秒)の後、アゴニスト溶液20μLを各ウエルに添加した。最終容量は100μL/ウエルであった。
(6) 蛍光強度比率は、特定の時点における、380nmでの蛍光強度を超える340nmでの蛍光強度とする。ベースラインは、アゴニスト溶液添加前の最初の16時点の蛍光強度比率の平均として設定された。最大応答は、アゴニスト溶液の添加後の60時点の間での最高蛍光強度比率であった。
(7) 各ウエルからの最大の信号比率を、FDSS-3000解析プログラムを使用して出力データとして計算した。データはExcel (Microsoft)およびXLfit(idbs)ソフトウェアを使用して解析した。
【０７４６】
2.3. pH決定
CO2応答を観察後、各レーン(50μL/ウエル(8-20のウエル/プレート))のバッファーは、ウエル毎に集めた。そして、pH値はポータブルpH計(Shindengen、日本)を使用して測定した。  
【０７４７】
図2に示されるように、レーンDおよびE中のCO2応答は中程度であり、したがって、TRPV1カルシウムチャネルに対する化合物の影響のテストには最適であった。これらのレーンのウエル中の最終硫酸濃度は、それぞれ3.2mMおよび3.3mMであった。これらの最終硫酸濃度は、16.0mMおよび16.5mMの硫酸濃度のアゴニスト溶液をそれぞれ使用して得られた(図1中のレーンDおよびE)。これらの硫酸濃度を使用して得られたpHは、約5.0 -5.1であった。
【０７４８】
このように、16.0mMおよび16.5mMの硫酸濃度のアゴニスト溶液(図1中のレーンDおよびE)は、それぞれ、以下、セクション3に述べられる実験で選択された。
【０７４９】
3. pHアッセイ
3.1. アゴニスト
異なるH2SO4濃度の2つの異なるアゴニスト溶液をpHアッセイに使用した(図3A)。96穴プレートの2分の1については、1つのアゴニスト溶液が使用され、他方の半分については、別のアゴニスト溶液が使用された。アゴニスト溶液は硫酸(H2SO4、1M)を測定バッファーで希釈するによって得た。,プロトコル2のセクション2に上述したように、2つのアゴニスト溶液の濃度を決定した。
【０７５０】
2つのアゴニスト溶液間の硫酸濃度は0.5mMだけ異なった。プロトコル2のセクション2に記載された実験において、アゴニスト溶液での硫酸濃度はそれぞれ16mMおよび16.5mMと決定した。アゴニスト溶液の1:4稀釈の後、最終硫酸濃度はそれぞれ3.2mMおよび3.3mMであった。pHアッセイ用に得られたpH値は5.0〜5.1であった。
【０７５１】
3.2. 試験化合物
試験化合物はDMSOに溶解し1mMの保存液とした。原液は、DMSOを使用し、6点(1000μM、250μM、62.5μM、15.625μM、3.9062μMおよび0.977μM)において、1:3の段階希釈工程に希釈した。その結果として得られた溶液は、1%のDMSO濃度で10倍保存段階希釈液(1:100)として、測定バッファーの中でさらに希釈した。10倍保存液10μLをプロトコル2の工程3.3(4)で各ウエルへ添加した。このように、アンタゴニストの最終濃度は0.1%のDMSOを含み、1000-0.977nMの範囲にわたった(図3B)。
【０７５２】
3.3 アッセイ
本アッセイの工程1および2は、それぞれプロトコル2の工程2.2.(1)、2.2.(2)と同一であった。
(3) 細胞は、測定バッファー(プロトコル2の2.2(3)で言及した、プロベネシドを含まない)150μLで2度洗浄した。次いで、ウエルは測定バッファーの70μLで再度満たした。
(4) 測定バッファー10μL又は試験化合物の10倍保存段階希釈液(上記の3.2に記載)10μLのいずれかを、各ウエルに添加した。通常、1つの試験化合物だけを各96穴プレートごとに試験した。96穴プレート(N = 7×2)ごとに2つの異なる硫酸濃度が使用されたので、特定の濃度の特定のアンタゴニストのための96穴プレートごとの複製の数は、7×2であった(図3)。
工程(5)は上記の2.2(4)と同一であった。
(6) 上記の2.2(5)に述べられているように、Fura-2蛍光強度をモニターした。16時点のベースライン検知後、アゴニスト溶液(試験化合物を含む測定バッファーと1:4で混合時にpH5.0-5.1となるようにH2SO4で滴定された測定バッファー)20μLを、各ウエルに添加した(最終容量100μL/ウエル)。  
工程(7)および(8)は、それぞれ上記の2.2.(6)、2.2.(7)と同一であった。
【０７５３】
3.4. pHチェック
(1) Ａ１→Ｈ１およびＡ７→Ｈ７(縦方向; 図3)のウエル中のバッファーのpH値は一つずつポータブルpH計を使用して測定した。
(2) ウエルがpH 5.0又は5.1として確認された時、その右側の次の5ウエルを順次チェックした。
(3) IC50算出については、pH値が5.0-5.1のウエルのデータのみ使用した。
ｐＨを試験したウェルの数はプレート間で異なる(約16-60のウエル/プレート)。その数は、上記3.4(1)の結果及びCO2応答に依存した。
【０７５４】
カプサイシンベースアッセイ:
アッセイの一日前に、TRPV1/CHO細胞を、増殖培地中の96穴透明底黒プレート(20,000個細胞/ウエル)の中に接種した。実験日に、細胞を1.6mM CaCl2および20mM HEPESを含む0.2mL 1倍ハンクス平衡塩溶液(Life Technologiesから市販)、pH 7.4(「洗浄バッファー」)で洗浄した。続いて、細胞を、3μM最終濃度でFluo-4を含む洗浄バッファーの0.1mL中の培養によってロードした。1時間後、細胞を洗浄バッファー0.2mLで2度洗浄し、洗浄バッファーの0.1mLに再懸濁した。次いで、プレートを蛍光イメージプレートリーダ(Fluorescence Imaging Plate Reader)(Molecular Devices)へ移した。蛍光強度は、ベースラインを確立するために15秒間モニターされた。引続いて、1% DMSO含有アッセイバッファー(1mM CaCl2および20mM HEPESを含む1倍Hank's平衡塩類溶液、pH 7.4)で希釈された試験化合物を細胞プレートに添加し、蛍光が2分間モニターされた。化合物の最終濃度は100μＭから1.5625μMとなるように調節した。試験化合物が特に強力なアンタゴニストであった場合、化合物の最終濃度を10μMから1.5625nMとなるように調節した。ヒトTRPV1は50μLカプサイシン(100nM最終濃度)の添加によって活性化し、そして、プレートはさらに3分間培養した。データは全時間的経過の間収集し、Excel及びカーブフィッティング式Graph Pad Prismを使用して解析した。
Z1〜Z5置換基を有するアルキル基の構造的な利点を確認するために、そのようなアルキル基を有さない類似構造の対照化合物を調製しアッセイした。対照化合物を調製する際、WO2004/058754[化合物(3)]およびWO2005/009988[化合物(8)及び(10)]の記述を参照した。
プロトコル2の試験結果を下に示す。
表4: TRPV1 IC50性能(pHベースアッセイ)
【表４−１】
0005876423.tif 000578
【表４−２】
0005876423.tif 000579
【０７５５】
次の化合物が、pHベースアッセイによって50nM以下のIC50値を有していた:
化合物AAF, AAH, AAJ, AAK, AAL, AAM, AAS, AAW, AAY, AAZ, ABG, ABH, ABY, ABZ, ACA, ACB, ACE, ACF, ACG, ACI, ACJ, ACM, ACN, ACO, ACP, ACQ, ACR, ACS, ACT, ACV, ACW, ACX, ACY, ACZ, ADA, ADB, ADC, ADD, ADE, ADH, ADI, ADJ, ADK, ADR, ADS, ADT, ADU, ADV, ADW, ADY, ADZ, AEA, AEB, AEC, AED, AEE, AEH, AEJ, AEK, AEL, AEM, AEN, AEP, AET, AEU, AEY, AEZ, AFA, AFB, AFM, AFO, AFP, AFR, AFS, AFT, AFU, AFV, AFZ, AGK, AGL, AGR, AGU, AGV, AGW, AGX, AGY, AGZ及びAHB。
【０７５６】
表5:TRPV1 IC50性能(カプサイシンベースアッセイ)
【表５】
0005876423.tif 000580
【０７５７】
次の化合物が、カプサイシンベースアッセイによる50nM以下のIC50値を有していた:
化合物AAS、ABY、ACB、ACE、ACF、ACI、ACJ、ACM、ACN、ACO、ACP、ACQ、ACS、ACT、ACU、ACV、ACW、ACX、ACY、ADA、ADB、ADE、ADH、ADI、ADJ、ADR、ADT、ADU、ADW、ADX、ADY、ADZ、AEA、AEB、AEC、AED、AEE、AEG、AEH、AEK、AEN、AEP、AEY、AFB、AFR、AFS、AFT、AFV、AFZ、AGK、AGU、AGW、AGY及びAGZ.
【０７５８】
実施例221：体温上昇測定
試験動物：本試験用のラット(Crl/SDラット、7週、雄)の選択は、薬物投与日の朝に測定された直腸体温に基づいて行った。更に、本試験用に選択された動物は、自発的、ストレス誘発の体温上昇を最小限にするため、直腸の測定手続及び触れられ投薬されることの双方に慣らされた。試験は、室温及び湿度が維持された動物ケア研究室で行われた。ラットは試験の間、運動、食物および水に対して自由であった。各ラットは、尾にそれぞれカラー線で番号付けされ、各ケージに収容されて、正常範囲内の運動が許容された。動物は、それぞれ体温が測定される直前に、測定毎に、単一のケージに移された。体温に影響するストレスを減らすために、測定時にラットをタオルで覆った。次いで、サーミスタープローブを、各ラットの直腸に注意深く挿入し、デジタル表示の値が安定するまで、そこに留めおいた。
【０７５９】
アッセイ：薬物投与前日に、試験またはコントロール処置の投与に先立って測定手続に動物を慣れさせるために、直腸体温を、9:00、10:00、11:00、12:30、13:30、14:30および15:30に測定した。触れられ、投薬される手順に動物を順応させ及び馴染ませるために、ラットに、12:30に賦形剤のない経口胃管栄養も投与した。
【０７６０】
薬物投与日に、その直腸の体温が37.0℃から37.7℃の範囲内であったラットだけを本試験用に選択した。直腸体温を、9:00、10:00および11:00に測定した。その直腸体温が10:00に37.9℃を超え、11:00に37.0℃から37.7℃の範囲外にあったラットは、試験から除外した。選択されたラットを、11:00にそれらの直腸体温に基づいていくつかのグループに分けた。選択されたラットの直腸体温を、12:30に再び測定した。そして、その直腸の体温が38.0℃以上であったいずれのラットも試験から除外した。
【０７６１】
グループ割付に続いて、試験化合物または賦形剤をラットに投与した。試験化合物をそれぞれ0.5%のメチルセルロース中に溶解し、化合物の最終濃度を1mg/mLに調節した。試験化合物を、容量10mL/kgにて経口で一度に投与した。賦形剤(0.5%のメチルセルロース) 10mL/kgを賦形剤グループに投与した。直腸体温を、投与の0.5、1および2時間後に測定した。試験は、室温及び湿度が維持された動物ケア研究室で行われた。
【０７６２】
体温上昇(ΔTb)を、各時点で賦形剤グループの平均との差から計算した。
表6:体温上昇
【表６】
0005876423.tif 000581
【０７６３】
化合物ABY、ACA、ACB、ACQ、ADE、ADT、AAF、AAK、AAM、AAW、ACD、ACK、ACL、ACV、ACW、ACX、ACY、ADD、ADK、ADR、ADU、ADV、ADW、ADX、AEF、AEGなどの体温上昇は、0.5℃未満であった。
【０７６４】
本発明は実施例中に開示された具体的実施態様によってその範囲が限定されるものではなく、該実施例は本発明の幾つかの側面の例示を意図したものであり、機能的に等価な如何なる実施態様も本発明の範囲内である確かに、ここに示され記述されたものに加えての本発明の様々な修正は、当業者に明白であり、提示された請求項の範囲以内にあるように意図される。
【０７６５】
多くの参照が引用され、それらの全開示は、参照によってここに組込まれる。
【図１】
0005876423.tif 000601
【図２】
0005876423.tif 000602
【図３】
0005876423.tif 000603