(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮的閉鎖循環下膵灌流により、膵臓に局所的に薬剤を投与する膵灌流装置であって、
前記薬剤は、遺伝子治療において用いられる遺伝子治療薬であり、
前記膵臓からの静脈血が流れる第一の静脈本幹を閉塞する第一の静脈閉塞手段と、
前記膵臓外の側副路からの静脈血が流れ込むと共に前記第一の静脈本幹の上流に位置する第二の静脈を閉塞する第二の静脈閉塞手段と、
前記膵臓を栄養する動脈の上流及び下流であって、前記膵臓を栄養する動脈が前記膵臓以外の他組織を栄養する動脈に接続する部位を、閉塞する動脈閉塞手段と、
各前記閉塞手段により、前記膵臓及び該膵臓に血液供給及び排出を行う動静脈を、他の組織から分離する閉塞領域が、形成された状態において、薬剤投与用ポンプを用いて、前記第一の静脈閉塞手段の上流側の液体を回収し、回収した該液体を、前記動脈閉塞手段によって上流及び下流が閉塞された前記膵臓を栄養する動脈に供給する薬剤投与手段と、
前記閉塞領域が形成された状態において、体循環用ポンプを用いて、前記第二の静脈閉塞手段の上流側の液体を回収し、回収した該液体を、前記閉塞領域とは異なる体循環に送液する体循環手段と、
前記第二の静脈閉塞手段の上流側の液体を、所定の流速で回収するように、前記体循環用ポンプを制御する制御装置と、を備え、
該制御装置は、
前記薬剤が、前記薬剤投与手段に投与されたことを示す投与信号を受け取る投与信号入力手段を備え、
前記薬剤投与用ポンプ及び前記体循環用ポンプの駆動中に前記投与信号を受け取ると、該投与信号を受けた時点から第一の時間が経過した時点で、前記薬剤投与用ポンプの駆動を停止する薬剤灌流停止手段と、
前記薬剤投与用ポンプの駆動停止後第二の時間が経過した時点で、前記経皮的閉鎖循環下膵灌流の終期であることを報知する報知手段と、を備えることを特徴とする膵灌流装置。
【請求項２】
前記所定の流速は、１５０ｍｌ／分以上であることを特徴とする請求項１記載の膵灌流装置。
【請求項３】
前記第一の静脈は、門脈であって、前記第一の静脈閉塞手段は、門脈本幹の脾静脈及び上腸間膜静脈の吻合部近傍に配置され、
前記第二の静脈は、前記上腸間膜静脈からなり、
前記動脈閉塞手段は、少なくとも、
固有肝動脈と胃十二指腸動脈との分岐部の上流の総肝動脈を閉塞する第一の動脈閉塞手段と、
前記総肝動脈，左胃動脈と脾動脈の分岐部の上流の腹腔動脈幹を閉塞する第二の動脈閉塞手段と、
左胃動脈及び脾動脈を、それぞれ、前記膵臓を栄養する動脈分岐部よりも遠位部において塞栓する塞栓手段と、を備えることを特徴とする請求項１又は２記載の膵灌流装置。
【請求項４】
前記動脈閉塞手段は、上腸間膜動脈から分岐する背側膵動脈を塞栓する背側膵動脈塞栓手段を更に備えていることを特徴とする請求項３記載の膵灌流装置。
【請求項５】
前記制御装置は、患者の体重が５０ｋｇ以上であるときに、前記第二の静脈閉塞手段の上流側の液体を、３００ｍｌ／分以上の流速で回収するように、前記体循環用ポンプを制御することを特徴とする請求項１乃至４いずれか記載の膵灌流装置。
【請求項６】
前記第一の時間は、前記遺伝子治療薬が前記膵臓の全域に到達するために要する時間であって、前記第二の時間は、１５分以上であることを特徴とする請求項１乃至５いずれか記載の膵灌流装置。
【請求項７】
前記制御装置は、前記第一の静脈閉塞手段の上流側から回収する前記液体の流速が、前記動脈に供給する前記液体の流速よりも、０〜１５ｍｌ／分大きくなるように、前記薬剤投与用ポンプを制御することを特徴とする請求項１乃至６いずれか記載の膵灌流装置。
【請求項８】
膵臓からの静脈血が流れる第一の静脈本幹を閉塞する第一の静脈閉塞手段と、
前記膵臓外の側副路からの静脈血が流れ込むと共に前記第一の静脈本幹の上流に位置する第二の静脈を閉塞する第二の静脈閉塞手段と、
前記膵臓を栄養する動脈の上流及び下流であって、前記膵臓を栄養する動脈が前記膵臓以外の他組織を栄養する動脈に接続する部位を、閉塞する動脈閉塞手段と、
各前記閉塞手段により、前記膵臓及び該膵臓に血液供給及び排出を行う動静脈を、他の組織から分離する閉塞領域が、形成された状態において、薬剤投与用ポンプを用いて、前記第一の静脈閉塞手段の上流側の液体を回収し、回収した該液体を、前記動脈閉塞手段によって上流及び下流が閉塞された前記膵臓を栄養する動脈に供給する薬剤投与手段と、
前記閉塞領域が生成された状態において、体循環用ポンプを用いて、前記第二の静脈閉塞手段の上流側の液体を回収し、回収した該液体を、前記閉塞領域とは異なる体循環に送液する体循環手段と、前記体循環用ポンプを制御する制御装置と、を備え、
経皮的閉鎖循環下膵灌流により、膵臓に局所的に薬剤を投与する膵灌流装置の制御方法であって、
前記薬剤は、遺伝子治療において用いられる遺伝子治療薬であり、
前記制御装置は、
前記薬剤が、前記薬剤投与手段に投与されたことを示す投与信号を受け取る投与信号入力手段を備え、
前記第二の静脈閉塞手段の上流側の液体を、所定の流速で回収するように前記体循環用ポンプを制御しながら、
前記薬剤投与用ポンプ及び前記体循環用ポンプの駆動中に前記投与信号を受け取ると、該投与信号を受けた時点から第一の時間が経過した時点で、前記薬剤投与用ポンプの駆動を停止する薬剤灌流停止工程と、
前記薬剤投与用ポンプの駆動停止後第二の時間が経過した時点で、前記経皮的閉鎖循環下膵灌流の終期であることを報知する報知工程と、を行うことを特徴とする膵灌流装置の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮的閉鎖循環下膵灌流療法において使用される医療用機器及びその制御方法であって、詳しくは、患者の膵臓に薬剤を灌流させて膵臓内の病変部の治療を行うために使用される膵灌流装置及びその制御方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
膵臓は、胃の後ろにある長さ２０ｃｍほどの細長い臓器であり、食物の消化を助ける膵液の産生（外分泌）と、インスリンやグルカゴンなど血糖値の調節に必要なホルモンの産生（内分泌）の機能を果たしている。
膵臓の病気としては、糖尿病，膵炎，膵臓癌等がある。
このうち、膵臓癌は、早い段階では特徴的な症状がなく、進行が速いため、発見が遅れやすく、進行癌で発見されることが多い。膵臓癌は、最も死亡率の高い癌の１つで１年および５年生存率はそれぞれ２５％と５％以下である（非特許文献１〜５）。手術、放射線治療、化学療法および集学的治療でも膵悪性腫瘍に対して、ほとんど治療効果がなかった。
【０００３】
ゲムシタビンが切除不能な膵臓癌患者のための標準全身化学療法として近年広く使われているが、治療効果はわずか約１０％であり（非特許文献６）、生存期間の中央値は約６ヵ月（非特許文献７）である。ゲムシタビンにさまざまな細胞毒性または分子標的薬を加えた多剤併用療法とゲムシタビン単独治療との比較試験では、抗腫瘍効果および生存率（非特許文献２〜４）において有意な改善を示さなかった。
進行した膵臓癌患者が非常に予後不良であり、また、効果的な新薬がないため、臨床効果を改善することができる革新的な治療方法が要求されている。
【０００４】
動脈内注入療法、化学塞栓術等の局所化学療法は現在、一部の施設で進行膵臓癌患者の治療に用いられている。最近では、動注化学療法は切除不能な膵臓癌患者の予後の改善を示している（非特許文献８，９）。局所療法の薬理学的優位点は、腫瘍部位で薬物濃度を増加させることと全身薬剤曝露およびその有害事象を軽減することであるが（非特許文献１０）、最終的に動脈内注入で投与されるこれらの抗癌剤は体循環に入るので、抗癌剤の用量は厳しく制限される必要がある。
このように、現時点では、膵臓に投与された薬剤が、膵臓外へ漏出しない局所療法は知られていない。つまり、現状では、局所療法によっても多少の薬剤が膵臓外へ漏出するため、病変部に対して高い治療効果を有する薬剤を用いれば、体循環における副作用を生じ、逆に、体循環における副作用を抑えるために、病変部に対して効果の低い薬剤を用いれば、病変部の治療効果が薄れるというジレンマが存在する。
【０００５】
一方、近年、先天性遺伝子疾患，癌，末梢性血管疾患，虚血性心疾患，神経変性疾患，ウイルス感染症等の治療法として、遺伝子治療の臨床試験等の研究が、米国をはじめとした各国で進められている。
遺伝子治療は、疾病の治療を目的として遺伝子又は遺伝子を導入した細胞を人の体内に投与することと定義され（遺伝子治療臨床研究指針）、遺伝性疾患のみならず、生活習慣病や癌など難治性の疾患に対しても有効な治療法になり得ると期待されている。
【０００６】
遺伝子治療としては、導入遺伝子を組み込んだベクターを腫瘍内に直接注入する癌遺伝子治療の臨床研究等が行われている。
例えば、HSV-tkを組込んだアデノウイルスベクターを直接、前立腺癌に注入し、その後２週間、ガンシクロビルの静脈投与を続けた結果、特に重篤な有害事象は認めずに、８例中６例において前立腺癌のマーカーであるPSA（prostate specific antigen）の減少が認められたとの報告（非特許文献１１）や、p53遺伝子を組込んだアデノウイルスベクターを用い、p53変異のある非小細胞肺癌，食道扁平上皮癌を対象とした臨床試験において、腫瘍において正常p53が発現していること、抗腫瘍効果が認められることの報告（非特許文献１２）等がある（非特許文献１３）。
【０００７】
非特許文献１１の前立腺癌の臨床研究のように、薬剤を注入し易い器官における癌では、遺伝子治療でも、ある程度の実績が得られている。しかし、例えば、膵臓のような腹部の臓器では、薬剤の供給方法として、動脈内注入療法等の全身に薬剤が曝露する方法しか知られていないため、遺伝子治療薬を集中して供給することができず、良好な成績が得られていない。
また、遺伝子治療法では、遺伝子の標的細胞への導入効率を上げるために、ベクターが用いられている。現在研究が進められているベクターのうち、遺伝子導入効率の高いものは、正常細胞に対する副作用が高い傾向がある。膵臓癌の遺伝子治療の実現のためには、副作用のあるベクターが膵臓外に漏出しない方法の確立が求められるが、現段階では、遺伝子治療に耐えうるほど厳密に、薬剤の漏出が防止される局所療法は知られていない。
【０００８】
更に、遺伝子治療薬は、抗癌剤等の従来薬剤に比べて、非常に高価であり、臨床試験当たりのコスト低減のためにも、一度の臨床試験で使用される量を抑制する必要もある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Spano JP, Chodkiewicz C, Maurel J, et al. Efficacy of gemcitabine plus axitinib compared with gemcitabine alone in patients withadvanced pancreatic cancer: an open-label randomisedphase II study. Lancet 2008;371:2101-08.
【非特許文献２】Bria E, Milella M, Gelibter A, et al. Gemcitabinebasedcombinations for inoperable pancreatic cancer: have we made real progression? Ameta analysis of 20 phase 3 trials. Cancer 2007;110:525-533.
【非特許文献３】Colucci G, Labianca R, DiCostanzo F, et al. Randomized phase III trial of gemcitabine plus cisplatin comparedwith single-agent gemcitabine as firstline treatmentof patients with advanced pancreatic cancer: the GIP-1 study. J Clin Oncol 2010;28:1645-1651.
【非特許文献４】Philip PA, Benedetti J, Corless CL, et al.Phase III study comparing gemcitabine plus cetuximabversus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma:Southwest Oncology Group- directed intergroup trial S0205. J Clin Oncol 2010;28:3605-3610.
【非特許文献５】Jemal A,Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008;58:71-96.
【非特許文献６】NCCN (National Comprehensive Cancer Network)Clinical Practice Guideline in Oncology, Pancreatic Adenocarcinoma Version 1.2008. http://www.nccn.org/professionals/
【非特許文献７】Burris HA III, Moore MJ, Andersen J, et al.Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-linetherapy for patients with advanced pancreatic cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997;15:2403-2413.
【非特許文献８】Homma H, Doi T, Mezawa S, et al. A novelarterial infusion chemotherapy for the treatment of patients with advanced pancreaticcarcinoma after vascular supply distribution via superselective embolization.Cancer 2000;89:303-313.
【非特許文献９】Takamori H, KanemitsuK, Hirota M, et al. Perioperative intra-arterial and systemicchemotherapy for pancreatic cancer. Ann Surg Oncol 2011;18:1110-1115.
【非特許文献１０】Ikeda O, Kusunoki S, Takamori H, et al.Evaluation of the efficacy of combined continuous arterial infusion and systemicchemotherapy for the treatment of advanced pancreatic carcinoma. Cardiovasc Intervent Radiol 2006;29:362-370.
【非特許文献１１】Nasu Y, Saika T, Ebara S, Kusaka N, Kaku H, Abarzua F, Manabe D,Thompson TC, Kumon H. Suicide gene therapy with adenoviral delivery ofHSV-tK gene for patients with local recurrence ofprostate cancer after hormonal therapy. Mol Ther. 15(4):834-840(2007).
【非特許文献１２】Fujiwara T, Tanaka N, Kanazawa S, Ohtani S, Saijo Y, Nukiwa T, Yoshimura K,Sato T, Eto Y, Chada S, NakamuraH, Kato H. Multicenter phase I study of repeatedintratumoral delivery of adenoviral p53 in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J ClinOncol. 24(11):1689-1699(2006).
【非特許文献１３】Shimada H, Matsubara H, Shiratori T,Shimizu T, Miyazaki S, Okazumi S, NabeyaY, Shuto K, Hayashi H, TanizawaT, Nakatani Y, Nakasa H, Kitada M, Ochiai T. Phase I/IIadenoviral p53 gene therapy for chemoradiationresistant advanced esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Sci, 97(6):554-561(2006).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、上記の課題に鑑みてなされたものであり、本発明の目的は、膵臓のみに薬剤が投与でき、薬剤の膵臓外への漏出を厳密に抑制可能な膵灌流装置及びその制御方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、薬剤の膵臓外への漏出を厳密に抑制することにより、副作用のある薬剤を用いることを可能とする膵灌流装置及びその制御方法を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、膵臓の疾患への遺伝子治療の適用が可能な膵灌流装置及びその制御方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、経皮的閉鎖循環下膵灌流を行う膵灌流装置について鋭意研究した結果、薬剤を膵臓に投与するための薬剤投与手段とは別に、膵臓からの静脈血が流れる第一の静脈本幹の上流にあって、かつ、膵臓外の側副路からの静脈血が流れ込む第二の静脈から、液体を回収し、これを体循環に送液する体循環手段を設けると共に、この液体を所定の流速で回収するように、制御装置で体循環用ポンプを制御することにより、膵臓に投与した薬剤の膵臓外への漏出が、厳密に防止されることを見出し、本発明をするに至った。
【００１２】
すなわち、前記課題は、請求項１の膵灌流装置によれば、経皮的閉鎖循環下膵灌流により、膵臓に局所的に薬剤を投与する膵灌流装置であって、前記薬剤は、遺伝子治療において用いられる遺伝子治療薬であり、前記膵臓からの静脈血が流れる第一の静脈本幹を閉塞する第一の静脈閉塞手段と、前記膵臓外の側副路からの静脈血が流れ込むと共に前記第一の静脈本幹の上流に位置する第二の静脈を閉塞する第二の静脈閉塞手段と、前記膵臓を栄養する動脈の上流及び下流であって、前記膵臓を栄養する動脈が前記膵臓以外の他組織を栄養する動脈に接続する部位を、閉塞する動脈閉塞手段と、各前記閉塞手段により、前記膵臓及び該膵臓に血液供給及び排出を行う動静脈を、他の組織から分離する閉塞領域が、形成された状態において、薬剤投与用ポンプを用いて、前記第一の静脈閉塞手段の上流側の液体を回収し、回収した該液体を、前記動脈閉塞手段によって上流及び下流が閉塞された前記膵臓を栄養する動脈に供給する薬剤投与手段と、前記閉塞領域が形成された状態において、体循環用ポンプを用いて、前記第二の静脈閉塞手段の上流側の液体を回収し、回収した該液体を、前記閉塞領域とは異なる体循環に送液する体循環手段と、前記第二の静脈閉塞手段の上流側の液体を、所定の流速で回収するように、前記体循環用ポンプを制御する制御装置と、を備え、該制御装置は、前記薬剤が、前記薬剤投与手段に投与されたことを示す投与信号を受け取る投与信号入力手段を備え、前記薬剤投与用ポンプ及び前記体循環用ポンプの駆動中に前記投与信号を受け取ると、該投与信号を受けた時点から第一の時間が経過した時点で、前記薬剤投与用ポンプの駆動を停止する薬剤灌流停止手段と、前記薬剤投与用ポンプの駆動停止後第二の時間が経過した時点で、前記経皮的閉鎖循環下膵灌流の終期であることを報知する報知手段と、を備えること、により解決される。
【００１３】
このように構成しているため、第二の静脈に流れ込む膵臓外の側副路からの静脈血が、膵臓からの静脈血が流れ込む第一の静脈本幹に合流することを防止できる。従って、膵臓に薬剤を投与するために分離した閉塞領域を循環する血液が、膵臓外の側副路からの静脈血によって量を増し、閉塞領域から、薬剤と共に溢れて漏出することを防ぐことができる。
更に、所定の流速で回収するように、前記体循環用ポンプを制御する制御装置を備えるため、第二の静脈に流れ込む膵臓外の側副路からの静脈血が、ほぼ完全に体循環に戻され、膵臓に薬剤を投与するために分離した閉塞領域に混入することをほぼ完全に防止できる。その結果、膵臓に薬剤を投与するために分離した閉塞領域から、薬剤が混合した血液が漏出することを、厳密に防止することができる。
【００１４】
従って、本発明の膵灌流装置を用いれば、正常組織への副作用の強いベクターを用いた遺伝子治療薬も用いることが可能となり、膵臓癌のような難治性の膵臓疾患について、有効でかつ副作用の殆どない治療が可能となる。
特に、最も死亡率の高い癌の一つである膵臓癌について、これまで、決定的に有効な治療法が知られていなかったところ、本発明の膵灌流装置は、これまで切望されてきた膵臓癌の完治への途を開くものである。
更に、膵臓癌の治療が可能となるばかりでなく、副作用のない治療が可能となるため、患者の身体的負担までもが大幅に軽減され、患者のＱＯＬが大幅に上昇する。
また、体循環への漏出による不必要な薬剤消費がなくなり、遺伝子治療薬のような、非常に高価な薬剤を用いた場合であっても、臨床試験や治療におけるコストの大幅な上昇を防止できる。
遺伝子治療では、投与された遺伝子が標的細胞に取り込まれるステップ、細胞内で遺伝子が正しい形で転写・翻訳されるステップ、翻訳されたタンパク質が正しい立体構造を保った機能タンパク質となり、細胞内で機能する、あるいは細胞外に分泌するステップなど、生体内の生体機能に依存するいくつかのステップが存在し、遺伝子薬が機能するまでに係る時間が、従来の生物製剤と対比して長くかかるという特徴がある。
本発明では、薬剤の投与から第一の時間が経過すると、制御装置によって、薬剤投与用ポンプの駆動が停止されて膵臓への遺伝子治療薬の灌流が停止されるため、遺伝子治療薬が、膵臓内のそれぞれの部位で静止した状態となり、細胞に曝露され、遺伝子治療薬の遺伝子の導入が可能となる。
従来の動脈内注入療法等によれば、患者自身の心臓の拍動によって動脈,静脈の血液の流れが生じ、遺伝子治療薬の病変部細胞への曝露が達成されず、遺伝子取り込み効率が非常に低い水準となっていたのに対し、本発明によれば、膵臓血液供給及び排出を行う動静脈を分離する閉塞領域の血流そのものが停止されるため、遺伝子治療薬の遺伝子発現が可能となったものである。
また、薬剤投与用ポンプの駆動停止から第二の時間が経過した時点で、前記経皮的閉鎖循環下膵灌流の終期であることを報知する報知手段を備えているため、遺伝子治療薬の病変部細胞への取り込みの完了時期を、施術者が推定することができる。
【００１５】
また、前記課題は、請求項８の膵灌流装置の制御方法によれば、膵臓からの静脈血が流れる第一の静脈本幹を閉塞する第一の静脈閉塞手段と、前記膵臓外の側副路からの静脈血が流れ込むと共に前記第一の静脈本幹の上流に位置する第二の静脈を閉塞する第二の静脈閉塞手段と、前記膵臓を栄養する動脈の上流及び下流であって、前記膵臓を栄養する動脈が前記膵臓以外の他組織を栄養する動脈に接続する部位を、閉塞する動脈閉塞手段と、各前記閉塞手段により、前記膵臓及び該膵臓に血液供給及び排出を行う動静脈を、他の組織から分離する閉塞領域が、形成された状態において、薬剤投与用ポンプを用いて、前記第一の静脈閉塞手段の上流側の液体を回収し、回収した該液体を、前記動脈閉塞手段によって上流及び下流が閉塞された前記膵臓を栄養する動脈に供給する薬剤投与手段と、前記閉塞領域が生成された状態において、体循環用ポンプを用いて、前記第二の静脈閉塞手段の上流側の液体を回収し、回収した該液体を、前記閉塞領域とは異なる体循環に送液する体循環手段と、前記体循環用ポンプを制御する制御装置と、を備え、経皮的閉鎖循環下膵灌流により、膵臓に局所的に薬剤を投与する膵灌流装置の制御方法であって、前記薬剤は、遺伝子治療において用いられる遺伝子治療薬であり、前記制御装置は、前記薬剤が、前記薬剤投与手段に投与されたことを示す投与信号を受け取る投与信号入力手段を備え、前記第二の静脈閉塞手段の上流側の液体を、所定の流速で回収するように前記体循環用ポンプを制御しながら、前記薬剤投与用ポンプ及び前記体循環用ポンプの駆動中に前記投与信号を受け取ると、該投与信号を受けた時点から第一の時間が経過した時点で、前記薬剤投与用ポンプの駆動を停止する薬剤灌流停止工程と、前記薬剤投与用ポンプの駆動停止後第二の時間が経過した時点で、前記経皮的閉鎖循環下膵灌流の終期であることを報知する報知工程と、を行うこと、により解決される。
【００１８】
このとき、前記所定の流速は、１５０ｍｌ／分以上であるとよい。
このように構成しているため、第二の静脈に流れ込む膵臓外の側副路からの静脈血が、ほぼ完全に体循環に戻され、膵臓に薬剤を投与するために分離した閉塞領域に混入することをほぼ完全に防止できる。その結果、膵臓に薬剤を投与するために分離した閉塞領域から、薬剤が混合した血液が漏出することを、厳密に防止することができる。
【００１９】
このとき、前記第一の静脈は、門脈であって、前記第一の静脈閉塞手段は、門脈本幹の脾静脈及び上腸間膜静脈の吻合部近傍に配置され、前記第二の静脈は、前記上腸間膜静脈からなり、前記動脈閉塞手段は、少なくとも、固有肝動脈と胃十二指腸動脈との分岐部の上流の総肝動脈を閉塞する第一の動脈閉塞手段と、前記総肝動脈，左胃動脈と脾動脈の分岐部の上流の腹腔動脈幹を閉塞する第二の動脈閉塞手段と、左胃動脈及び脾動脈を、それぞれ、前記膵臓を栄養する動脈分岐部よりも遠位部において塞栓する塞栓手段と、を備えると好適である。
このように構成しているため、経皮的閉鎖循環下膵灌流中における膵臓からの薬剤を含む血液の漏出を厳密に防止できる。
【００２０】
このとき、前記動脈閉塞手段は、上腸間膜動脈から分岐する背側膵動脈を閉塞する背側膵動脈閉塞手段を更に備えていると好適である。
膵臓に血液供給及び排出を行う動静脈の分岐等の構造は、生体によって個体差があり、上腸間膜動脈から背側膵動脈が分岐する患者については、上腸間膜動脈から分岐する背側膵動脈を閉塞する背側膵動脈閉塞手段を更に備えていると、膵臓血液供給及び排出を行う動静脈を分離する閉塞領域からの薬剤を含む血液の漏出を、厳密に防止することができる。
【００２１】
このとき、前記制御装置は、患者の体重が５０ｋｇ以上であるときに、前記第二の静脈閉塞手段の上流側の液体を、３００ｍｌ／分以上の流速で回収するように、前記体循環用ポンプを制御すると好適である。
このように構成すると、第二の静脈に流れ込む膵臓外の側副路からの静脈血が、ほぼ完全に体循環に戻され、膵臓に薬剤を投与するために分離した閉塞領域に混入することをほぼ完全に防止できる。その結果、膵臓に薬剤を投与するために分離した閉塞領域から、薬剤が混合した血液が漏出することを、厳密に防止することができる。
【００２２】
このとき、前記第一の時間は、前記遺伝子治療薬が前記膵臓の全域に到達するために要する時間であって、前記第二の時間は、１５分以上であると好適である。
in vitroにおける研究等により、遺伝子治療薬は、遺伝子が導入されるまでに、細胞に１５分程度曝露する必要があることが分かっており、本発明において、このように構成しているため、膵臓内の病変部における遺伝子治療薬の病変細胞への取り込みが可能となる。
【００２３】
このとき、前記制御装置は、前記第一の静脈閉塞手段の上流側から回収する前記液体の流速が、前記動脈に供給する前記液体の流速よりも、０〜１５ｍｌ／分大きくなるように、前記薬剤投与用ポンプを制御すると好適である。
このように構成しているため、膵臓に薬剤を投与するために分離した閉塞領域から、薬剤が混合した血液が漏出することを、更に厳密に防止することができる。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、第二の静脈に流れ込む膵臓外の側副路からの静脈血が、膵臓からの静脈血が流れ込む第一の静脈本幹に合流することを防止できる。従って、膵臓に薬剤を投与するために分離した閉塞領域を循環する血液が、膵臓外の側副路からの静脈血によって量を増し、閉塞領域から、薬剤と共に溢れて漏出することを防ぐことができる。
更に、第二の静脈閉塞手段の上流側の液体を、所定の流速で回収するように、前記体循環用ポンプを制御する制御装置を備えるため、第二の静脈に流れ込む膵臓外の側副路からの静脈血が、ほぼ完全に体循環に戻され、膵臓に薬剤を投与するために分離した閉塞領域に混入することをほぼ完全に防止できる。その結果、膵臓に薬剤を投与するために分離した閉塞領域から、薬剤が混合した血液が漏出することを、厳密に防止することができる。
【００２５】
従って、本発明の膵灌流装置を用いれば、正常組織への副作用の強いベクターを用いた遺伝子治療薬も用いることが可能となり、膵臓癌のような難治性の膵臓疾患について、有効でかつ副作用の殆どない治療が可能となる。
特に、最も死亡率の高い癌の一つである膵臓癌について、これまで、決定的に有効な治療法が知られていなかったところ、本発明の膵灌流装置は、これまで切望されてきた膵臓癌の完治への途を開くものである。
更に、膵臓癌の治療が可能となるばかりでなく、副作用のない治療が可能となるため、患者の身体的負担までもが大幅に軽減され、患者のＱＯＬが大幅に上昇する。
また、体循環への漏出による不必要な薬剤消費がなくなり、遺伝子治療薬のような、非常に高価な薬剤を用いた場合であっても、臨床試験や治療におけるコストの大幅な上昇を防止できる。
遺伝子治療では、投与された遺伝子が標的細胞に取り込まれるステップ、細胞内で遺伝子が正しい形で転写・翻訳されるステップ、翻訳されたタンパク質が正しい立体構造を保った機能タンパク質となり、細胞内で機能する、あるいは細胞外に分泌するステップなど、生体内の生体機能に依存するいくつかのステップが存在し、遺伝子薬が機能するまでに係る時間が、従来の生物製剤と対比して長くかかるという特徴がある。
本発明では、薬剤の投与から第一の時間が経過すると、制御装置によって、薬剤投与用ポンプの駆動が停止されて膵臓への遺伝子治療薬の灌流が停止されるため、遺伝子治療薬が、膵臓内のそれぞれの部位で静止した状態となり、細胞に曝露され、遺伝子治療薬の遺伝子の導入が可能となる。
従来の動脈内注入療法等によれば、患者自身の心臓の拍動によって動脈,静脈の血液の流れが生じ、遺伝子治療薬の病変部細胞への曝露が達成されず、遺伝子取り込み効率が非常に低い水準となっていたのに対し、本発明によれば、膵臓血液供給及び排出を行う動静脈を分離する閉塞領域の血流そのものが停止されるため、遺伝子治療薬の遺伝子発現が可能となったものである。
また、薬剤投与用ポンプの駆動停止から第二の時間が経過した時点で、前記経皮的閉鎖循環下膵灌流の終期であることを報知する報知手段を備えているため、遺伝子治療薬の病変部細胞への取り込みの完了時期を、施術者が推定することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】本発明の一実施形態に係る膵灌流装置を用いた経皮的閉鎖循環下膵灌流が適用される膵臓及びその周辺の動静脈を示す模式図である。
【図２】本発明の一実施形態に係る膵灌流装置の概略説明図である。
【図３】本発明の一実施形態に係る膵灌流装置の制御系統を示すブロック図である。
【図４】本発明の一実施形態に係る膵灌流装置のコントローラの制御を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下、本発明の一実施形態に係る膵灌流装置及びその制御方法について、図１〜図４を参照しながら説明する。
なお、本明細書において、特許請求の範囲でいう液体とは、動物体内の脈管又は組織・細胞の間を満たす全ての液体の総称をいい、血液，リンパ，脳脊髄液等の体液を含む。また、遺伝子治療薬等の薬剤を含む場合もある。
また、本明細書では、膵灌流装置を、膵臓に適用する例について説明するが、これに限定されるものではなく、閉塞部位，脱液部位及び送液部位や、灌流時間等を臓器，組織に合わせて変更することにより、他の臓器，組織にも適用可能である。
本実施の形態に係る膵灌流装置は、図１で示すように、経皮的閉鎖循環下膵灌流法により、膵臓に、mda-7/IL-24等からなる腫瘍抑制遺伝子を含む遺伝子治療薬を灌流させる装置である。
本発明の膵灌流装置が適用される疾患としては、代表的な膵癌である浸潤性膵管癌のほか、膵内分泌腫瘍，膵管内乳頭粘液性腫瘍，粘液性嚢胞腫瘍，腺房細胞癌，転移性膵癌等を含む膵癌や、糖尿病，膵炎が含まれる。また、膵癌のうち、膵鉤部癌，膵頭部癌，膵体部癌，膵尾部癌のいずれの部位の癌であっても適用可能である。
【００２８】
遺伝子治療薬は、遺伝子の導入法により、治療用遺伝子を直接生体に投与するin vivo遺伝子治療と、目的細胞を一度体外に取り出し、その細胞に遺伝子を導入して治療用細胞として再び体内にもどすex vivo遺伝子治療とに二分することができ、本発明の遺伝子治療薬としては、いずれも用いることができる。
in vivo遺伝子治療における遺伝子として、腫瘍抑制遺伝子として知られ、腫瘍細胞に導入するとアポトーシスが誘導され腫瘍増殖を抑制するmda-7/IL-24のほか、p53，インターフェロンβ，ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（HSV-tk），インターロイキン-12（IL-12），癌抑制因子REIC（Reduced Expression in Immortalized Cells）/Dickkopf-3（Dkk-3）を含む種々の腫瘍抑制遺伝子を用いることができる。
【００２９】
また、これらの遺伝子は、そのまま用いてもよいが、レトロウイルスベクター，レンチウイルスベクター，アデノウイルスベクター，アデノ随伴ウイルスベクター，センダイウイルスベクター，プラスミドベクター等のベクターに挿入して用いると、遺伝子導入効率が向上するため、好適である。
また、ex vivo遺伝子治療として、癌抗原を認識するＴ細胞受容体遺伝子や、癌抗原特異抗体の抗原認識部位とＴ細胞活性化領域を結合したキメラ受容体遺伝子を導入した自己Ｔ細胞を用いる養子免疫遺伝子治療法も、本発明で適用可能である。
【００３０】
例えば、癌抗原を認識するＴ細胞受容体遺伝子を患者のＴ細胞に導入するＴＣＲ遺伝子治療としては、MAGE-A4抗原を認識するＴ細胞抗原受容体遺伝子を、レトロウイルスベクターを用いて治療対象癌患者の末梢血由来リンパ球に体外で遺伝子導入した後に、患者に輸注する治療法などがある。
なお、本実施形態では、膵灌流装置を遺伝子治療薬の経皮的閉鎖循環下膵灌流に適用する例について説明するが、これに限定されるものではなく、薬剤として、低分子有機化合物からなる薬剤、エリスロポエチン等のホルモン剤，抗体医薬品等のタンパク質製剤（バイオ医薬品）、抗癌剤、アンチセンス，アプタマー，ｓｉＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ，デコイ等の核酸医薬等、あらゆる薬剤を用いることができる。
【００３１】
＜＜膵灌流装置の主要構成＞＞
本実施形態の膵灌流装置は、図１〜図３に示すように、遺伝子治療薬（以下、「薬剤」という。）が投与される薬剤投与回路Ｃ１と、上腸間膜静脈ＳＭＶから吸引する血液を、右の頸静脈ＪＶから注入する体循環回路Ｃ２と、薬剤投与回路Ｃ１及び体循環回路Ｃ２に含まれる各構成要素を制御するコントローラ３０と、薬剤の他臓器への漏出を防ぐバルーンカテーテル４１，塞栓コイル４２と、を主要構成要素とする。
【００３２】
薬剤投与回路Ｃ１は、膵臓Ｐを栄養する動脈及び膵臓Ｐから血液が排出される静脈に、血液を循環させる回路であって、薬剤が満たされる回路である。
薬剤投与回路Ｃ１は、膵臓Ｐからの血液が流れ出る門脈ＰＶ幹に留置されるバルーンカテーテル１１と、バルーンカテーテル１１から脱液される血液の流速を測定する血流プローブ１２と、バルーンカテーテル１１から脱液された血液用のチューブ１３と、バルーンカテーテル１１から脱液された血液をリザーバ１５に送液するポンプ１４と、バルーンカテーテル１１から脱液された血液を貯留するリザーバ１５と、リザーバ１５に薬剤を混合するための薬剤ポート１５ｄと、リザーバ１５から血液を送出するポンプ１６と、親子型バルーンカテーテル１９へ向かう血液用のチューブ１７と、親子型バルーンカテーテル１９へ送液される血液の流速を測定する血流プローブ１８と、肝臓を栄養する固有肝動脈ＰＨＡ及び幽門及び十二指腸に栄養する胃十二指腸動脈ＧＤＡの上流の総肝動脈ＣＨＡを閉塞するマイクロバルーン１９ｃ，膵臓Ｐを栄養する背側膵動脈ＤＰＡに血液が流れ込む部位を閉塞する親バルーン１９ｐを有すると共に、背側膵動脈ＤＰＡに薬剤を含む血液を供給する親子型バルーンカテーテル１９と、を備えている。
【００３３】
バルーンカテーテル１１は、拡張体であるバルーン１１ｂと、バルーンが遠位部に取り付けられ、内側チューブとの間に設けられた内腔を通してバルーンを拡張するための気体や液体を流通させる拡張流体ルーメン，バルーンカテーテルを病変部まで導くガイドワイヤを挿通させるガイドワイヤルーメン，患者の血液を送血するための送血ルーメンを有するチューブを備えた公知の単品型のバルーンカテーテルからなる。送血ルーメンは、バルーン１１ｂよりも遠位部に、血液が流通するための開口１１ｈを備えている。
血流プローブ１２，１８は、超音波血流計等の公知の血流プローブであり、血流計３９と不図示のケーブルで接続され、血流プローブ１２，１８で検出した血流量の信号を、血流計３９に送信する。
【００３４】
親子型バルーンカテーテル１９は、公知の親子型のバルーンカテーテルからなり、親カテーテルと子カテーテルを備えている。
親カテーテルは、遠位部に取付けられた拡張体である親バルーン１９ｐと、拡張流体ルーメン，ガイドワイヤルーメン，送血ルーメンと、子カテーテルを挿通させる子カテーテルルーメンとを備えている。送血ルーメンは、親バルーン１９ｐよりも遠位部に、血液が流通するための開口１９ｈを備えている。
子カテーテルは、遠位部に取付けられた拡張体であるマイクロバルーン１９ｃと、拡張流体ルーメンを備えており、マイクロバルーン１９ｃが親バルーン１９ｐの遠位部に位置するように、親カテーテルの子カテーテルルーメンに挿通されている。
【００３５】
体循環回路Ｃ２は、膵臓Ｐ外の側副路からの静脈血が流れ込む上腸間膜静脈ＳＭＶの静脈血を、体循環に戻す回路である。この回路は、上腸間膜静脈ＳＭＶが下流で脾静脈ＳＶに吻合するため、上腸間膜静脈ＳＭＶに流れ込んだ膵臓Ｐ外の側副路からの静脈血が脾静脈ＳＶに流入するのを防ぐために形成される。
門脈ＰＶを閉塞すると共に門脈ＰＶに流れ込む薬剤入りの静脈血をバルーンカテーテル１１の開口１１ｈから吸入すると、他の側副路から上腸間膜静脈ＳＭＶに流れ込んだ薬剤を含まない静脈血も開口１１ｈに向かって流れ込む。そのため、開口１１ｈに流れ込む血流量が多くなり、薬剤入りの静脈血と、側副路から流れ込んだ静脈血が混合した血流が、脾静脈ＳＶ側に溢れ、薬剤投与回路Ｃ１から回路外への血液漏れの原因となる。
【００３６】
そこで、膵臓Ｐ外の側副路から上腸間膜静脈ＳＭＶに流れ込む薬剤を含まない静脈血を、上腸間膜静脈ＳＭＶと脾静脈ＳＶとの吻合部の上流で吸入し、頸静脈ＪＶに戻す体循環回路Ｃ２を形成することにより、薬剤投与回路Ｃ１の吸引側に流れ出す血流量を減少させ、その結果、薬剤投与回路Ｃ１から薬剤入りの血液が漏れ出すことを、ほぼ完全に防止する。
【００３７】
体循環回路Ｃ２は、膵臓Ｐ外の側副路からの血液が流れ込む上腸間膜静脈ＳＭＶに留置されるバルーンカテーテル２１と、バルーンカテーテル２１から脱液される血液の流速を測定する血流プローブ２２と、バルーンカテーテル２１から脱液された血液用のチューブ２３と、バルーンカテーテル２１から脱液された血液をリザーバ２５に送液するポンプ２４と、バルーンカテーテル２１から脱液された血液を貯留するリザーバ２５と、リザーバ２５から血液を送出するポンプ２６と、カニューレ２９へ向かう血液用のチューブ２７と、カニューレ２９へ送液される血液の流速を測定する血流プローブ２８と、頸静脈ＪＶに薬剤を含まない血液を供給するカニューレ２９と、を備えている。
バルーンカテーテル２１は、バルーンカテーテル１１と同様の構成からなり、バルーン２１ｂと開口２１ｈを備えている。
血流プローブ２２，２８は、超音波血流計等の公知の血流プローブからなり、血流計３９と不図示のケーブルで接続され、血流プローブ２２，２８で検出した血流量の信号を、血流計３９に送信する。
【００３８】
コントローラ３０は、制御部３１，送受信部３２，記憶部３３，操作部３４，表示部３５，プリンタ３６を備えている。
制御部３１は、ＣＰＵから構成されており、予め記憶部３３に格納された駆動プログラムに基づいて、薬剤投与回路Ｃ１及び体循環回路Ｃ２の各ポンプ１４，１６，２４，２６及び血流計３９，各血流プローブ１２，１８，２２，２８を駆動するための指示信号を出力する。
また、制御部３１には、各ポンプ１４，１６，２４，２６から駆動情報が入力され、各血流プローブ１２，１８，２２，２８で検出された血流量の情報が血流計３９から入力される。
送受信部３２は、各装置との情報の送受信を行う部分であり、制御部３１からの制御信号を各装置に送信し、各装置からの駆動信号や血流量の測定値等を受信して制御部３１に送る。
【００３９】
操作部３４は、ユーザからの入力を受け付ける部分である。また、表示部３５は、例えば、液晶パネルからなるものであって、各装置の駆動情報や、制御条件入力に関する情報などを表示する。表示部３５は、異常発生時における警報表示も行えるようになっている。
記憶部３３には、本実施形態の遺伝子治療灌流方法を実行するための制御プログラムと、制御部３１が各装置の駆動制御を行うのに必要な制御条件などが、あらかじめ格納されており、制御部３１は、各装置の駆動にあたって、操作部３４からの情報を取出し、あるいは、操作部３４から入力されたデータをこの記憶部３３に格納する。
【００４０】
塞栓コイル４２は、公知の血管塞栓用のマイクロコイルからなり、薬剤の膵臓Ｐ以外の臓器への漏出を防止するために用いられる。塞栓コイル４２は、脾動脈ＳＡのうち膵臓Ｐを栄養する動脈分岐部より遠位部を塞栓する。
なお、左胃動脈ＬＧＡは、通常、腹腔動脈ＣＡ近位部から分岐する。分岐位置が、腹腔動脈ＣＡに近いことから、腹腔動脈ＣＡを閉塞する親バルーン１９ｐで閉塞されるため、閉塞は不要であるが、生体の個体差により、左胃動脈ＬＧＡが、腹腔動脈ＣＡから離れた位置で分岐する患者については、左胃動脈ＬＧＡの腹腔動脈ＣＡ分岐部の近位部において、不図示の塞栓コイルにより閉塞するとよい。なお、左胃動脈ＬＧＡは、胃を栄養した後、門脈ＰＶに合流する。
また、上腸間膜動脈ＳＭＡが不図示の第一空腸動脈Ｊ１に分岐する位置が、バルーンカテーテル４１のバルーン４１ｂによって閉塞される。第一空腸動脈Ｊ１の分岐型及び上腸間膜動脈ＳＭＡとの位置関係は、生体による個体差が大きく、いくつかの様式があることが知られている。いずれの様式においても、第一空腸動脈Ｊ１は、下膵十二指腸動脈ＩＰＤＡを分岐することが分かっているため、図１に示すように、上腸間膜動脈ＳＭＡの下膵十二指腸動脈ＩＰＤＡ及び第一空腸動脈Ｊ１に分岐する位置を閉塞することにより、膵臓Ｐから他への栄養供給を遮断可能となり、膵臓Ｐ全体に薬剤がより多く行き渡ることとなる。
【００４１】
＜＜膵灌流装置を用いた経皮的閉鎖循環下膵灌流療法＞＞
本実施形態の膵灌流装置によって実現される経皮的閉鎖循環下膵灌流療法について、図１に基づき説明する。
本実施形態では、膵灌流装置が、膵臓癌に対する経皮的閉鎖循環下膵灌流療法に適用される例を説明するが、他の臓器，組織等であってもよく、また、他の疾患を対象とするものであってもよい。
すべての手術手技は全身麻酔下の無菌状態で実行する。まず、患者は背臥位にして、全身麻酔を行う。例えば、全身麻酔は塩酸ケタミンの１２．５ｍｇ／ｋｇの筋肉注射を使用して誘導し（Ketalar Intramuscular 500mg）、マスクを用いて５％のセボフルランを投与した後、気管内挿管を行い、セボフルラン（５％）、笑気（３Ｌ／分）と酸素（３Ｌ／分）で麻酔を維持してもよい。
【００４２】
手術手技中、末梢動脈血酸素飽和度は９５％以上で維持する。患者は、手技の間、連続的に心電図を記録し循環動態をモニターする。患者には、左腋窩動脈と左の頸静脈を露出してカニューレ（5-French）を挿入する。また、右の頸静脈ＪＶも露出してカニューレ２９（9-French）を挿入する。左腋窩動脈のカニューレは、手技の間、血圧をモニターするために、左の頸静脈のカニューレは、血液サンプルを採取して、リンガー溶液を点滴投与するのに用いる。右の頸静脈ＪＶのカニューレ２９は、上腸間膜静脈ＳＭＶからの血液を体循環に戻すために用いる。
【００４３】
図１，図２に示す閉鎖循環下膵回路Ｃは、次のようにして設定する。
腹腔動脈ＣＡに遺伝子治療薬（以下、「薬剤」という。）を注入する薬剤注入側は、次のように配置する。
右の総大腿動脈に8-Frenchのカニューレを挿入し、解剖学的関係をチェックするために上腸間膜動脈ＳＭＡの造影と腹腔動脈ＣＡの造影を行う。
脾動脈ＳＡのうち膵臓Ｐを栄養する動脈分岐部より遠位部は、薬剤漏出を防止するために、塞栓コイル４２で塞栓する。
背側膵動脈ＤＰＡが上腸間膜動脈ＳＭＡから分岐する場合は、膵臓Ｐへの栄養動脈を統一するために、不図示のバルーンカテーテルで背側膵動脈ＤＰＡを閉塞する。
8-Frenchの親子型バルーンカテーテル１９の親バルーン１９ｐを腹腔動脈ＣＡ幹に留置し、この親カテーテルを通して子カテーテルを総肝動脈ＣＨＡの遠位部へ進めて固有肝動脈ＰＨＡおよび胃十二指腸動脈ＧＤＡを閉塞できる位置に、子カテーテルのマイクロバルーン１９ｃを留置する。また、上腸間膜動脈ＳＭＡの下膵十二指腸動脈ＩＰＤＡ及び第一空腸動脈Ｊ１に分岐する位置に、バルーンカテーテル４１のバルーン４１ｂを留置する。膵臓Ｐへの薬剤注入は、腹腔動脈ＣＡ幹に置かれた8-Frenchの親子型バルーンカテーテル１９の開口１９ｈから注入する。
【００４４】
門脈ＰＶから薬剤を吸引する薬剤吸引側は、次のように配置する。
２本の肝内門脈枝を超音波下に穿刺し、２本の12-Frenchのカニューレをガイドワイヤに沿わせて門脈ＰＶ内に挿入する。12-Frenchの３０ｍｍバルーンカテーテル１１，２１を各カニューレに挿入し、それぞれのバルーン１１ｂ，２１ｂを、上腸間膜静脈ＳＭＶと門脈ＰＶ幹に留置する。このうち、上腸間膜静脈ＳＭＶに留置するバルーンカテーテル２１は、上腸間膜静脈ＳＭＶから血液を吸引し右の頸静脈ＪＶのカニューレ２９を介して体循環に戻すために使用し、門脈ＰＶ幹に留置したバルーンカテーテル１１は、膵臓Ｐから流れる薬剤入りの血液を吸引するために使用する。
以上により、門脈ＰＶ幹から吸引する薬剤入りの血液を、腹腔動脈ＣＡ幹から注入する薬剤投与回路Ｃ１と、上腸間膜静脈ＳＭＶから吸引する血液を、右の頸静脈ＪＶから注入する体循環回路Ｃ２とを含む閉鎖循環下膵回路Ｃが、形成される。
【００４５】
灌流テクニックは、次の通りである。まず、全身のヘパリン化（１２０Ｕ／ｋｇ以上）を行う。ヘパリン投与量は、活性化凝固時間（ＡＣＴ）が２５０秒以上になる程度であればよい。その後、腹腔動脈ＣＡの親バルーン１９ｐ，総肝動脈ＣＨＡのマイクロバルーン１９ｃを、この順に拡張する。次いで、上腸間膜動脈ＳＭＡの下膵十二指腸動脈ＩＰＤＡが分岐するレベルに留置したバルーン４１ｂを拡張する。その後、上腸間膜静脈ＳＭＶのバルーン２１ｂ，門脈ＰＶ幹のバルーン１１ｂの順に、バルーンを拡張する。ポンプ１４，１６，２４，２６，血流プローブ１２，１８，２２，２８を駆動させて、閉鎖循環下膵動脈造影を行い、閉鎖循環下膵回路Ｃが適切に閉鎖され、経皮的閉鎖循環下膵灌流システムが機能していることを確認する。システムが機能していることが確認できた後、薬剤ポート１５ｄからリザーバ１５に薬剤（１．５ｍｇ／ｋｇ）を注入し、経皮的閉鎖循環下膵灌流療法を行う。
【００４６】
経皮的閉鎖循環下膵灌流療法では、薬剤注入後、薬剤が、膵臓Ｐの病変部全体に薬剤が到達するまでの第一の時間，３０秒〜１分間、すべてのポンプ１４，１６，２４，２６を駆動させて、薬剤投与回路Ｃ１及び体循環回路Ｃ２の双方における灌流を行う。
その後、膵臓Ｐの病変部全体に薬剤が到達すると、薬剤投与回路Ｃ１のポンプ１４，１６を停止させ、体循環回路Ｃ２のポンプ２４，２６は停止させることなく継続して駆動することにより、薬剤投与回路Ｃ１の灌流を停止させ、体循環回路Ｃ２の灌流を継続する状態を、第二の時間、すなわち、少なくとも１５分間，好適には、１５〜３０分間維持する。
【００４７】
なお、第二の時間は、遺伝子治療薬に用いるベクターの種類によっても異なる。例えば、導入効率の高いレトロウイルスベクターの場合、１５〜２０分間程度とすればよいが、アデノ随伴ウイルスベクター等、毒性の低いベクターを用いた場合には、３０分〜１時間程度とする。
また、第二の時間は、遺伝子治療薬の濃度によっても影響を受ける。遺伝子治療薬の血中濃度が高ければ、遺伝子治療薬を膵臓Ｐに曝露させる第二の時間を短くすればよい。従って、遺伝子治療薬の濃度によっては、第二の時間を、５分程度としてもよい。
なお、血液吸引用のポンプ１４，２４は、いずれも、溶血を回避するために吸引圧＜１００ｍｍＨｇを維持する。
【００４８】
その後、カニューレ２９，バルーンカテーテル１１，２１及び親子型バルーンカテーテル１９を抜去し、経皮的閉鎖循環下膵灌流療法を終了する。
なお、薬剤投与回路Ｃ１のチューブ１３に、バルブで切り替え可能な分岐路を形成して血液中から薬剤を除去するフィルタを配置してもよい。経皮的閉鎖循環下膵灌流療法を終了後に、薬剤投与回路Ｃ１のバルブを切り替えて、門脈ＰＶ幹から吸引した薬剤入りの血液を、フィルタに通し、血液から薬剤を除去して腹腔動脈ＣＡ幹に注入する工程を、３〜５分間行ってもよい。
【００４９】
なお、薬剤投与回路Ｃ１，体循環回路Ｃ２のいずれにおいても、腹腔動脈ＣＡ幹，右の頸静脈ＪＶからの注入速度は、融解壊死を防ぎ、膵へのダメージを抑制するために、６０ｍｌ／分以下、好適には、４５ｍｌ／分以下、さらに好適には、４０ｍｌ／分以下、さらに好適には、３６ｍｌ／分とする。
なお、この注入速度は、９頭の雌のブタを用いた経皮的閉鎖循環下膵灌流療法の実験において、図１，図２に示すと同様に閉鎖循環下膵回路Ｃを形成し、血液の注入速度を６０ｍｌ／分（群１：ｎ＝３）、８０ｍｌ／分（群２：ｎ＝３）、１００ｍｌ／分（群３：ｎ＝３）の３種類とした結果に基づき、決定したものである。
【００５０】
この実験では、群１において、肝臓、脾臓、十二指腸、小腸と結腸と同様に膵臓も正常外観であり、組織学的評価も膵臓の虚血変化または浮腫状変化は認めなかった。また、脈管内血栓も観察されなかった。但し、精密に観察したところ、一部組織において、融解壊死が生じていた。また、群２において、３頭の動物のうちの１匹は、膵臓で浮腫状外見があった。虚血性変化は見られなかったが組織学的評価では２頭の動物で膵臓の浮腫状変化が認められた。虚血性変化または浮腫状変化は、肝臓、十二指腸、小腸と結腸では観察されなかった。群３においては全３頭の動物で膵臓の浮腫状外見があり、組織学的評価では３頭とも膵臓の浮腫状変化を認めた。虚血性変化や浮腫状変化は、肝臓、十二指腸、小腸と結腸で観察されなかった。
その後、血液の注入速度を４０ｍｌ／分として、雌のブタを用いて同様に実験を行ったところ、融解壊死は全く生じなかった。
【００５１】
＜＜膵灌流装置の処理フロー＞＞
次いで、コントローラ３０による膵灌流装置の処理について、図４のフローチャートに基づき説明する。図４のフローチャートの処理は、コントローラ３０の制御部３１により制御される。
まず、施術者によって、薬剤投入後、薬剤投与回路Ｃ１及び体循環回路Ｃ２双方の血液を循環させる第一の時間ｔ１と、第一の時間ｔ１経過後に、薬剤投与回路Ｃ１の血液の循環を止めた状態で、体循環回路Ｃ２の血液のみを循環させる第二の時間ｔ２とが、操作部３４を用いてコントローラ３０に設定される。
【００５２】
また、施術者によって、施術中にバルーンカテーテル２１から吸引される血液の流速Ｒ１と、薬剤投入後時間ｔ１までの間にバルーンカテーテル１１から吸引される血液の流速Ｒ２と親子型バルーンカテーテル１９から戻される血液の流速Ｒ３との差（Ｒ２−Ｒ３）について、遺伝子治療薬灌流法の施術中に維持すべき値が、操作部３４を用いてコントローラ３０に設定される。
Ｒ１の設定値としては、施術中に、Ｒ１が、ａ＜Ｒ１＜ｂの流速に保たれるよう、下限値ａ及び上限値ｂが設定される。また、Ｒ２−Ｒ３の設定値としては、薬剤投入後時間ｔ１までの間、Ｒ２とＲ３との差が、ｃ＜Ｒ２−Ｒ３＜ｄに保たれるよう、Ｒ２とＲ３との差の下限値ｃ及び上限値ｄが設定される。
【００５３】
ここで、適正なＲ１の値は、患者の体重によって異なるが、薬剤投与回路Ｃ１からの薬剤の漏出を防ぐためには、少なくとも、１５０ｍｌ／分とする必要がある。
体重５０ｋｇ以上の患者については、ａを３００ｍｌ／分以上の値，好適には、３２０〜３７０ｍｌ／分とするとよい。また、ｂを３８０ｍｌ／分以上の値、好適には、３９０〜４２０ｍｌ／分とするとよい。但し、体重５０ｋｇ未満の小柄な患者については、ａを２００ｍｌ／分以上の値，好適には、２２０〜２７０ｍｌ／分とするとよい。また、ｂを２８０ｍｌ／分以上の値，好適には、２９０〜３２０ｍｌ／分とするとよい。
また、Ｒ１を十分大きな値に設定したときには、Ｒ２とＲ３は、Ｒ２がＲ３よりも小さくない略同じ値とすればよく、ｃを０以上の値，好適には、１〜５ｍｌ／分とするとよい。また、ｄを５ｍｌ／分以上の値，好適には、５〜１０ｍｌ／分とするとよい。
なお、本実施形態では、Ｒ１を充分大きな値に設定するため、Ｒ２とＲ３を同じ値としてもよいが、Ｒ２をＲ３よりも５ｍｌ／分大きくするだけで、薬剤の膵外漏出が更に抑制される。
また、本実施形態では、Ｒ１及びＲ２−Ｒ３の下限値及び上限値を設定しているが、Ｒ２−Ｒ３の下限値及び上限値について、設定および制御を行わなくてもよい。
【００５４】
カニューレ２９，バルーンカテーテル１１，２１及び親子型バルーンカテーテル１９等の各医療器具が所定の位置に配置され、ポンプ１４，１６，２４，２６及びコントローラ３０等の各機器が接続，駆動された後、薬剤投与回路Ｃ１及び体循環回路Ｃ２が適切に閉鎖され、血液が薬剤投与回路Ｃ１及び体循環回路Ｃ２で適切に循環され、経皮的閉鎖循環下膵灌流システムが機能していることが確認されると、薬剤ポート１５ｄからリザーバ１５に薬剤が注入されると同時に、施術者によって、コントローラ３０の操作部３４で、不図示のスタートボタンが押される。
【００５５】
不図示のスタートボタンが押されると図４のフローチャートの処理がスタートする。
まず、ステップＳ１で、血流計３９から取得した血流プローブ２２の流速Ｒ１が、ａ＜Ｒ１＜ｂであるかを判定する。
ａ＜Ｒ１＜ｂでない場合（ステップＳ１：Ｎｏ）、体循環回路Ｃ２における上腸間膜静脈ＳＭＶからの血液吸引速度が、設定通りでないとして、ステップＳ２で、ポンプ２４，２６の駆動条件を変更する。つまり、ａ＜Ｒ１でなかった場合、ポンプ２４，２６の流量の設定を高め、Ｒ１＜ｂでなかった場合、ポンプ２４，２６の流量の設定を低める。
次いで、ステップＳ１に戻り、再び、血流計３９から取得した血流プローブ２２の流速Ｒ１が、ａ＜Ｒ１＜ｂであるかを判定する。
【００５６】
ａ＜Ｒ１＜ｂである場合（ステップＳ１：Ｙｅｓ）、体循環回路Ｃ２における上腸間膜静脈ＳＭＶからの血液吸引速度が、設定通りであるとして、ステップＳ３で、血流計３９から取得した血流プローブ１２，１８の流速Ｒ２，Ｒ３が、ｃ＜Ｒ２−Ｒ３＜ｄであるかを判定する。
ｃ＜Ｒ２−Ｒ３＜ｄでない場合（ステップＳ３：Ｎｏ）、薬剤投与回路Ｃ１における門脈ＰＶ幹からの血液吸引速度と腹腔動脈ＣＡにおける血液導入速度との差が、設定通りでないとして、ステップＳ４で、ポンプ１４，１６の駆動条件を変更する。つまり、ｃ＜Ｒ２−Ｒ３でなかった場合、ポンプ１４，１６の流量の設定を高め、Ｒ２−Ｒ３＜ｄでなかった場合、ポンプ１４，１６の流量の設定を低める。
次いで、ステップＳ３に戻り、再び、血流計３９から取得した血流プローブ１２，１８の流速Ｒ２，Ｒ３が、ｃ＜Ｒ２−Ｒ３＜ｄであるかを判定する。
【００５７】
次いで、ステップＳ５で、その時点の時間ｔが、ｔ＜ｔ１であるかを判定する。
ｔ＜ｔ１である場合（ステップＳ５：Ｙｅｓ）、薬剤投与開始後、時間ｔが、薬剤投与回路Ｃ１を停止させるべき時間ｔ１に達していないとして、ステップＳ１に戻り、血流計３９から取得した血流プローブ２２の流速Ｒ１が、ａ＜Ｒ１＜ｂであるかを判定する。
つまり、時間ｔがｔ１に達するまで、ステップＳ１〜Ｓ４の処理を繰り返す。
ｔ＜ｔ１でない場合（ステップＳ５：Ｎｏ）、時間ｔが、時間ｔ１に等しいかそれより大きく、薬剤投与開始後、薬剤投与回路Ｃ１を停止させるべき時間ｔ１に達したとして、ステップＳ６で、ポンプ１４，１６の駆動を停止する。
このステップＳ６により、薬剤投与回路Ｃ１の灌流が停止し、体循環回路Ｃ２の灌流が継続して行われている状態となる。
【００５８】
次いで、ステップＳ７で、血流計３９から取得した血流プローブ２２の流速Ｒ１が、ａ＜Ｒ１＜ｂであるかを判定する。
ａ＜Ｒ１＜ｂでない場合（ステップＳ７：Ｎｏ）、体循環回路Ｃ２における上腸間膜静脈ＳＭＶからの血液吸引速度が、設定通りでないとして、ステップＳ８で、ポンプ２４，２６の駆動条件を変更する。つまり、ａ＜Ｒ１でなかった場合、ポンプ２４，２６の流量の設定を高め、Ｒ１＜ｂでなかった場合、ポンプ２４，２６の流量の設定を低める。
次いで、ステップＳ７に戻り、再び、血流計３９から取得した血流プローブ２２の流速Ｒ１が、ａ＜Ｒ１＜ｂであるかを判定する。
【００５９】
ａ＜Ｒ１＜ｂである場合（ステップＳ７：Ｙｅｓ）、体循環回路Ｃ２における上腸間膜静脈ＳＭＶからの血液吸引速度が、設定通りであるとして、ステップＳ９で、その時点の時間ｔが、ｔ＜ｔ１＋ｔ２であるか判定する。
ｔ＜ｔ１＋ｔ２である場合（ステップＳ９：Ｙｅｓ）、薬剤投与回路Ｃ１停止後、時間ｔが、経皮的閉鎖循環下膵灌流療法を終了させるべき時間ｔ１＋ｔ２に達していないとして、ステップＳ７に戻り、血流計３９から取得した血流プローブ２２の流速Ｒ１が、ａ＜Ｒ１＜ｂであるかを判定する。
つまり、時間ｔがｔ１＋ｔ２に達するまで、ステップＳ７〜Ｓ８の処理を繰り返す。
ｔ＜ｔ１＋ｔ２でない場合（ステップＳ９：Ｎｏ）、時間ｔが、時間ｔ１＋ｔ２に等しいかそれより大きく、薬剤投与回路Ｃ１停止後、時間ｔが、経皮的閉鎖循環下膵灌流療法を終了させるべき時間ｔ１＋ｔ２に達したとして、ステップＳ１０で、経皮的閉鎖循環下膵灌流療法の終了時期を知らせるアラーム音を発して終了時期報知を行い、処理を終了する。
【符号の説明】
【００６０】
Ｃ  閉鎖循環下膵回路
Ｃ１  薬剤投与回路
Ｃ２  体循環回路
ＣＡ  腹腔動脈
ＣＨＡ  総肝動脈
ＤＰＡ  背側膵動脈
ＪＶ  頸静脈
Ｊ１  第一空腸動脈
ＧＤＡ  胃十二指腸動脈
ＬＧＡ  左胃動脈
Ｐ  膵臓
ＰＨＡ  固有肝動脈
ＰＶ  門脈
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３  流速
ＳＡ  脾動脈
ＳＭＡ  上腸間膜動脈
ＳＭＶ  上腸間膜静脈
ＳＶ  脾静脈
１１，２１，４１  バルーンカテーテル
１１ｂ，２１ｂ，４１ｂ  バルーン
１１ｈ，１９ｈ，２１ｈ  開口
１２，１８，２２，２８  血流プローブ
１３，１７，２３，２７  チューブ
１４，１６，２４，２６  ポンプ
１５，２５  リザーバ
１５ｄ  薬剤ポート
１９  親子型バルーンカテーテル
１９ｃ  マイクロバルーン
１９ｐ  親バルーン
２９  カニューレ
３０  コントローラ
３１  制御部
３２  送受信部
３３  記憶部
３４  操作部
３５  表示部
３６  プリンタ
３９  血流計
４２  塞栓コイル
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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