(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
球状、楕円体状および液滴状から選ばれる少なくとも一種の形状をなし、粒径が０．５〜２．５ｍｍの範囲内であり、必要に応じて、コーティング層、好ましくは腸溶性コーティング層でさらにコートされたパンクレアチンペレットを製造する方法であって、次の工程：
ａ）ブタ又はウシに由来する膵腺を粉砕し、自己消化を行う工程、
ｂ）工程ａ）で得られた中間生成物を濾過することによって酵素を含有するスクリーン濾液を得る工程、
ｃ）工程ｂ）で得られた前記スクリーン濾液から前記酵素を沈殿させる工程、
ｄ）工程ｃ）で得られた混合物を濾過して濾過ケーキを得る工程、
ｅ）工程ｄ）で得られた濾過ケーキを−１０℃〜−４０℃に冷却して十分な可塑性を得る工程、
ｆ）添加剤およびバインダを加えず、工程ｅ）で得られ３０質量％〜５０質量％の残留水分及び／又は有機溶媒残留物を含有する押出可能かつ塊状の冷却された前記濾過ケーキを押出加工して、押出物を形成する工程、
ｇ）工程ｆ）で得られた押出物を、添加剤、バインダおよびその他の補助物質を加えず造球し、球状、楕円体状又は液滴状のペレットを得る工程、
ｈ）工程ｇ）で得られたペレットを、残留水分及び／又は有機溶媒残留物が３質量％未満になるまで減圧乾燥し、その結果として残留水分及び／又は有機溶媒残留物が３質量％未満のパンクレアチンペレットを得る工程、
ｉ）必要に応じて、工程ｈ）で得られた前記パンクレアチンペレット上にコーティング層、好ましくは腸溶性コーティング層を形成する工程、を備えることを特徴とするパンクレアチンペレットの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パンクレアチンペレット、特にパンクレアチンマイクロペレット及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
パンクレアチンとは、膵腺から抽出される本質的にリパーゼ、アミラーゼ及びプロテアーゼからなる酵素の混合物を定義するのに使用される用語である。パンクレアチンを製造するための主な出発物質は、ブタの新鮮な膵臓又は凍結膵臓であり、それから水分と脂肪だけがパンクレアチンを製造するために最初に取り除かれる。しかし、酵素の感受性を考慮して、できるだけ穏やかな方法でパンクレアチンを得ることを目的として種々の方法が開発されている。一つの適当な方法が、独国特許出願公開第３２  ４８  ５８８Ａ１号明細書に記載されている。
【０００３】
パンクレアチンは、特に膵機能不全による消化器疾患の治療用の有効成分として使用される。パンクレアチンは、主に乾燥状態で経口治療薬として用いられる。これに関連して、有効成分をペレット又はマイクロペレットの形態で投与すると、パンクレアチン投与の治療有効性を高めることができることが認められている。
【０００４】
典型的には、パンクレアチンペレットの製造は、パンクレアチンに添加剤とバインダを加え、これらの成分を均質な（または略均質な）混合物が得られるまで混合することを含む。次いで、均質な混合物は、押出し機に導入され、そこで混合物はストランド様押出物に変形される。最後に、この押出物は、スフェロナイザー（ｓｐｈｅｒｏｎａｉｚｅｒ）に、場合により別量の添加剤と共に導入され、そこで押出物は球状ペレットに変形される。次いで、このペレットは、乾燥され、篩い分けされて所定のサイズ範囲よりも大きい又は小さいペレットの篩い分け画分から選別される。それによって得られたペレットは、次いで腸溶性物質のコーティングで被覆することができる。
【０００５】
製造時に、パンクレアチンは、沈殿し、溶媒で湿らされ、次いで通常は乾燥され、粉砕される。しかし、前記物質を、例えば造粒及び造球（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）で成形するために数回以上湿らせ、乾燥することは、都合が悪い。これは、時間とエネルギーを要し、多くの場合、高感受性酵素が損傷することから品質の低下を招く。
【０００６】
これまで、パンクレアチンペレットは、乾燥パンクレアチン粉末から湿式造粒によって製造されてきた。これに関連して、通常は、添加剤とバインダが、さらに必要とされる。パンクレアチンペレットの製造方法は、粉末パンクレアチンを溶媒混合物で湿らせ、それを押出し機で円筒状粗製ペレットに成形することからなる。次いで、押出物はまた、例えば１．５ｍｍ〜１．７ｍｍの長さに切断されなければならない。乾燥後に、これら粗製ペレットは、湿潤パンクレアチン／コーティング混合物と共に造球され、次いで再度乾燥される。
【０００７】
パンクレアチンマイクロペレットの別の製造方法は、例えば欧州特許出願公開第０  ５８３  ７２６Ａ２号明細書に記載されている。この方法では、押出成形の前に、１００質量部のパンクレアチンは、１５〜５０質量部のポリエチレングリコール４０００と１０〜３０質量部のアルコールと混合される。アルコール、例えばプロパノールは、混合物に押出加工可能な稠度（ｅｘｔｒｕｄａｂｌｅ  ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）を付与するために配合される。次いで、スフェロナイザー（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ）に移す前に、押出加工によって得られた押出物に、１．５〜５質量部のパラフィンとさらに１．５〜１０質量部のアルコールが加えられる。得られるペレットは、６５質量％〜８５質量％のパンクレアチン含有量を有し、従ってペレットは、添加剤とバインダを少なくとも１５質量％含有する。
【０００８】
しかし、押出加工に必要とされる添加剤とバインダは、望まれない悪影響を及ぼし得る。このため、添加剤とバインダを選択する場合には、絶えず警戒する必要がある。例として、これまでの鉱油を添加する常套手段は、もはや重要でないとみなすことができると認められている。
【０００９】
このように、欧州特許第１  ９３１  ３１７Ｂ１号明細書は、パラフィンを添加せずにパンクレアチンペレットを製造する方法を提案している。この場合に得られるパンクレアチンペレットは、１０〜９５質量％のパンクレアチンを、少なくとも５質量％の添加剤及びバインダ、例えばポリエチレングリコールと共に含有する。
【００１０】
しかし、どんな種類の添加剤に対しても、筋の通った理由で又は任意の理由で、異議が唱えられることが予想できる。従って、パンクレアチンを、一方では経口投与できる形態で、他方ではできる限り添加剤を含有していない形態で提供することが望ましいであろう。また、パンクレアチン濃度１００％とは、投与されるべき体積が固定用量当たり最小であることを意味し、これは、患者が服用することをよりいっそう容易にする。
【００１１】
米国特許出願公開第４  ２８０  ９７１Ａ１号明細書は、パンクレアチン粉末と、酵素に優しい溶媒（ｅｎｚｙｍｅ−ｆｒｉｅｎｄｌｙ  ｓｏｌｖｅｎｔ）とを含有する柔軟な塊（ｐｌｉａｂｌｅ  ｍａｓｓ）を、押出し機で必要に応じて冷却しながら押出し、押出物を複数の押出物断片に分け、乾燥し、次いでさらに公知の方法（例えば押出物断片にコーティングを施す方法）を用いることによって加工するパンクレアチンペレットの製造方法を開示している。しかし、この方法は、２つの乾燥工程を有し、ステアリン酸マグネシウムとパンクレアチンとイソプロパノールの混合物を製造し、これを複数の孔と切断装置を備えた押出し機で加工して所定の長さの押出物を製造するので、経済的ではない。この方法によって得られる粗製ペレットは、第一の工程で乾燥される。次に、この粗製ペレットは、ポリビニルピロリドンとパンクレアチンのイソプロパノール溶液を加えることによって球状ペレットに造球され、次いでさらに第二の乾燥工程で乾燥される。この方法では、最終製品は、少なからぬ量の溶媒が用いられることから比較的高い残留水分量を有すると推測されるが、この影響に対して何ら情報が提供されていない。また、製造されたペレットは、６５質量％〜８５質量％を超えるパンクレアチン含有量を有し、従って該ペレットは、添加剤とバインダを最大１５質量％含有し得る、さらに、パンクレアチンは、最初にステアリン酸マグネシウムと混合される。さらに、この方法は、多工程法であり、従って複雑である。
【００１２】
欧州特許出願公開第０  ４３６  １１０Ａ１号明細書は、球形パンクレアチン粒子の製造方法を開示している。この製造方法は、湿潤パンクレアチン塊を溶媒と一緒に第一の軸の周りを回転させ、同時に第二の軸の周りを回転するナイフの助けによりこのパンクレアチン塊の大きさを小さくし、その際にこの溶媒の一部を除去し、この第一の軸とこの第二の軸が相互にある角度をなし、このパンクレアチン塊が回転運動に供されるようにこの２つの軸が相互に直角に配置されていることを特徴とする球形パンクレアチン粒子の製造方法を開示している。全体的にいえば、既に開発され改良された（ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  ａｎｄ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）パンクレアチン塊（これは、未だ溶媒で湿らされている）のガレン製剤への変換が、開示されている。この溶媒は、アセトンである。開示されたパンクレアチン粒子の製造方法は、パンクレアチン塊をナイフの助けにより粉砕し、それによって溶媒の一部のみを除去することを提案している。
【００１３】
米国特許第５  ３７８  ４６２号明細書は、腸溶性薄膜で被覆することができ、６０質量％〜８５質量％のパンクレアチン含有量を有するパンクレアチンマイクロペレットコアに関する。このペレットコアは、球状ないし楕円体状であり、長径または短径が０．７〜１．４ｍｍの範囲内である。このペレットコアは、ペレットコアの少なくとも８０％において短径：長径の比が１：１〜１：２の範囲内となる粒度分布を有する。これは、腸溶性薄膜で被覆された新規なパンクレアチンマイクロペレットであって、高い嵩密度を有し、首尾よい幽門の通過を保証する小さい粒径を有するパンクレアチンマイクロペレットを製造できる改良された方法をもたらすことを意図する。
【００１４】
独国実用新案登録第２０  ２０１０  ００４  ９２６Ｕ１号明細書は、パンクレアチンのみからなり、次の手順：すなわち、ブタ又はウシに由来する膵腺を先ず粉砕し、自己消化に供することによって得られるパンクレアチンペレットを開示している。このようにして得られる中間生成物を濾過することによって、スクリーン濾液が製造される。スクリーン濾液に含まれる酵素は、沈殿させる。このようにして得られる混合物は濾過され、得られた濾過ケーキは粉砕され０．１〜０３質量％の残留水分量になるまで真空乾燥される。押出し可能な濾過ケーキ塊の残留水分量／有機溶媒残留物は約５０％であることから、濾過ケーキは８０℃又はそれ以下で加熱処理に供される。次いで、加熱処理ケーキは、押出加工され、次いで造球されて球形ペレット、楕円体ペレット又は液滴様ペレットとなる。この製造方法において、押出し機による濾過ケーキの加工は、濾過ケーキが剪断荷重下で高流動性を示すまで、濾過ケーキが擬似可塑性挙動（ｐｓｅｕｄｏｐｌａｓｔｉｃ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ）を示す限りにおいては困難を伴う。従ってもはや成形ができなくなり得る時点まで、さらに成形に関して困難に直面し、従って更なるバインダを使用しなければならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】独国特許出願公開第３２４８５８８Ａ１号公報
【特許文献２】欧州特許出願公開第０５８３７２６Ａ２号公報
【特許文献３】欧州特許第１９３１３１７Ｂ１号公報
【特許文献４】米国特許出願公開第４２８０９７１Ａ１号公報
【特許文献５】欧州特許出願公開第０４３６１１０Ａ１号公報
【特許文献６】米国特許第５３７８４６２号公報
【特許文献７】独国実用新案登録第２０２０１０００４９２６Ｕ１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の課題は、パンクレアチンの薬理効果を損なわず、パンクレアチンをできるだけ活性な形で保ち及びペレットの経口投与も容易にするようにペレットを、添加剤、バインダ、補助物質又はいかなるその他の加工助剤も加えずに製造できる改良された特性を有するパンクレアチンペレット及びその改良された経済的な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
１００％のパンクレアチン含有量を有し、酵素濃度に関して高いパンクレアチン品質を有し、かつできるだけ少ない残留水分量を有するペレットを製造するには、製造中に取り込まれている環境水分を除去するために、製造工程の最後に１回だけの乾燥操作を実施する製造方法で製造できると考えられる。
【００１８】
また、本発明のパンクレアチンペレットを含有する医薬組成物、及びパンクレアチンペレットの使用が、提案される。
【００１９】
本発明に係るパンクレアチンペレットおよびその製造方法によると、この課題を解決できる。本発明の適切な実施形態は、従属請求項の特徴から明らかになるであろう。
【００２０】
本発明によれば、パンクレアチンのみ（又は、ほぼパンクレアチンのみ）から形成されるパンクレアチンペレットが提供される。従って、本発明のパンクレアチンペレットは、パンクレアチン１００％からなり、添加剤又はバインダを含有していない。医薬配合量（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｌｏａｄ）は、１００％である。また、本発明は、コーティングを除き１００％のパンクレアチン含有量を有するペレットコアを包含し、この場合にはコーティングも可能である。
【００２１】
本発明のパンクレアチンペレットは特にマイクロペレットであるのが好ましい。本発明のパンクレアチンペレットは、好ましくは哺乳動物の膵臓から得られるパンクレアチンを含有し、球状、楕円体状又は液滴状であり、粒径が０．５〜２．５ｍｍの範囲内であり、かつ、１００％のパンクレアチン含有量を有するものであり、次の一連の工程：
ａ）ブタ又はウシに由来する膵腺を粉砕し、自己消化（自己分解；ａｕｔｏｌｙｓｉｓ）を行う工程、
ｂ）工程ａ）で得られた中間生成物を濾過することによって酵素を含有するスクリーン濾液（フィルタースクリーンで濾過された濾液；ｓｃｒｅｅｎ  ｆｉｌｔｒａｔｅ）を得る工程、
ｃ）前記スクリーン濾液からこの前記酵素を沈殿させる工程、
ｄ）工程ｃ）で得られた混合物を濾過して濾過ケーキを得る工程、
ｅ）工程ｄ）で得られた濾過ケーキを−１０℃〜−４０℃、好ましくは−３０℃に冷却して十分な可塑性を得る工程、
ｆ）添加剤及び／又はバインダを加えず、工程ｅ）で得られた冷却濾過ケーキを押出加工して３０％〜５０％好ましくは４０％程度の残留水分および／又は有機溶媒残留物を含有する押出物を形成する工程、
ｇ）添加剤、バインダ、およびその他の補助物質からなる群から選ばれる少なくとも一種を加えず前記押出物を造球し、球状、楕円体状又は液滴状のペレットを得る工程、
ｈ）得られたペレットを、残留水分又は有機溶媒残留物が３質量％未満、好ましくは１質量％未満、より好ましくは０．５質量％未満になるまで真空乾燥し、その結果としての残留水分及び／又は有機溶媒残留物が３質量％未満、好ましくは１質量％未満より好ましくは０．５質量％未満の乾燥パンクレアチン最終製品を得る工程、
により製造される。
【００２２】
本発明のパンクレアチンペレットは、パンクレアチンの薬理効果が、添加剤又はバインダあるいはその両方の添加により損なわれないという利点を有する。
【００２３】
本発明において使用する「ペレット」という用語は、球、楕円体又は液滴様の形状を有し、長径又は短径が０．５〜２．５ｍｍの範囲内にある物体を意味する。
【００２４】
本発明の方法に従って製造されるペレットは、１００％のパンクレアチン含有量を有し、残留水分量３質量％未満、好ましくは１質量％未満より好ましくは０．５質量％未満という特有の性質を有する。押出加工は、ペレット化加工助剤を添加せずに行なわれる。
【００２５】
工程ｄ）で得られた濾過ケーキを冷却する工程ｅ）は、特に有利である。冷却は、驚くべきことにこの構造体の粘度の向上をもたらし、濾過ケーキの塑性変形能を保持するので、本発明の製造方法における重要な工程である。この方法の工程ｆ）における押出し機での濾過ケーキのさらなる加工は、困難である。なぜならば、未冷却濾過ケーキは、剪断加重下では高い流動性を有し、もはや可塑性でない。レオロジー学的に言うと、Ｃａｓｓｏｎ流動特性を有する塑性流動及び部分的流動破壊（ｒｈｅｏｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）を示すような構造粘度（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）を有するからである。意外にも、この構造粘度は、−１０℃〜−４０℃、好ましくは−３０℃に冷却することによって持続的に高められるので、剪断加重下でさえも所望の及び必要な塑性変形能が保持される。
【００２６】
押出物切断装置を有するラジアル型押出し機は、円筒形押出物を製造するのに使用できる。この押出し機によると、回転ディスク（スフェロナイザー）を使用して造球することによってペレットに成形することができる。押出し／造球を用いるペレット製造が連続（半連続）製造法であることは、公知である。押出し工程は、連続的に実施することができるが、押出物の造球は、スフェロナイザーによりバッチ式で実施することができ、最大９５％の医薬配合量（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｌｏａｄ）をもたらす。これもまた、押出成形用のペレット化加工助剤の添加が不可欠であることを意味する。
【００２７】
それに比べて、本発明の方法によると、押出し工程で、驚くべきことに１００％の医薬配合量（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｌｏａｄ）が得られる。ペレット化加工助剤は、使用しない。
【００２８】
従属請求項の主題は、本発明のさらに有効な実施形態に関する。
【００２９】
本発明の範囲は、パンクレアチンペレットがマイクロペレットであることを含む。
【００３０】
パンクレアチンは、好ましくは、哺乳動物の膵臓から、好ましくはブタ又はウシの膵臓から得られている。ペレット製造は、パンクレアチンの取得方法に組み込まれる。押出し機を使用するペレット化に従来必要とされていたような可塑性塊を製造するための特定の加工助剤の添加は、必要としない。
【００３１】
パンクレアチンからペレットを製造するための本発明の方法は、この方法の次の工程：
ａ）ブタ又はウシに由来する膵腺を粉砕し、自己消化を行う工程、
ｂ）工程ａ）で得られた中間生成物を濾過することによって酵素を含有するスクリーン濾液を得る工程、
ｃ）前記スクリーン濾液から前記酵素を沈殿させる工程、
ｄ）工程ｃ）の後に得られた混合物を濾過して濾過ケーキを得る工程、
ｅ）工程ｄ）で得られた前記濾過ケーキを−１０℃〜−４０℃、好ましくは−３０℃に冷却して十分な可塑性を得る工程、
ｆ）添加剤及び／又はバインダ加えず、工程ｅ）で得られた冷却濾過ケーキを押出して、３０％〜５０％、好ましくは４０％程度の残留水分量又は有機溶媒残留物を含有する押出物を形成する工程、
ｇ）添加剤及び／又はバインダ又はその他の補助物質を加えず造球し、球状、楕円体状又は液滴状のペレットを得る工程、
ｈ）得られたペレットを、残留水分量が３質量％未満、好ましくは１質量％未満、より好ましくは０．５質量％未満になるまで減圧乾燥し、その結果として残留水分及び／又は有機溶媒残留物が３質量％未満、好ましくは１質量％未満、より好ましくは０．５質量％未満の乾燥パンクレアチン最終製品を得る工程、
からなる。
【００３２】
この方法の一連の工程に従って得られる濾過ケーキは、驚くべきことに、さらに添加剤及び／又はバインダを添加せずに直ちに押出し、造球することができる。その後に、得られたペレットは、乾燥される。濾過ケーキは、濾過ケーキを押出加工して押出物を形成するのに十分な可塑性を有する。押出加工後に、造球工程が、これも添加剤及び／又はバインダ又はいかなるその他の補助物質も添加せずに実施される。これにより、そのまま使用できるか又はコーティングを有するコアとして使用できる球状、楕円体状又は液滴状のペレットが製造される。次に、得られたペレットは、残留水分量が３質量％未満、好ましくは１質量％未満又は０．５質量％未満になるまで減圧乾燥（真空乾燥）される。このようにして得られた最終パンクレアチン製品は、３質量％未満、好ましくは１質量％未満又は０．５質量％未満の残留水分量（及び／又は有機溶媒残留量）を有する。この極めて低い残留水分量は、これらのペレット又はマイクロペレットの特徴的な性質であり、従って公知のパンクレアチンペレットとは区別される。なお、残存水分及び有機溶媒残留物の総量が最終パンクレアチン製品の３質量％未満であるのが好ましく、１質量％未満であるのがより好ましく、０．５質量％未満であるのがさらに好ましい。
【００３３】
本発明の別の実施形態によると、ペレットは、１００％のパンクレアチン含有量を有するコアからなる。このコアは、腸溶性コーティングで被覆されていない、しかし、このコアは、腸溶性コート層を有することもできる。
【００３４】
本発明によれば、コート層を有しているコア又はコート層を有していないコアを有し、このコアがパンクレアチンのみからなるパンクレアチンペレットが提供される。このコアは、パンクレアチン１００％からなり、添加剤又はバインダを含有していない。それと対照的に、このコート層は、少なくとも１つの添加剤及び／又は少なくとも１つのバインダから形成されていてもよい。
【００３５】
本発明の別の実施形態によると、パンクレアチンコアを包囲するコート層は、腸溶性物質からなる。製造されるペレットは、該ペレットが胃酸に耐性を示し、該ペレットだけが消化管で溶解するように被覆される。腸溶性コート層は、溶媒を使用せずに、ポリメタクリル酸を基剤とする分散性皮膜形成剤を用いて施される。０．５〜２．５ｍｍの間のメッシュのスクリーン画分から得られた被覆されたペレットが、カプセルに充填される。
【００３６】
パンクレアチンペレットを製造するための本発明の方法の穏やかな加工及び純粋な有効成分の使用は、高い比活性を有するパンクレアチン製品をもたらし、高用量パンクレアチン医薬を、比較的小さい、患者に優しいカプセルサイズで製造することを可能にする。パンクレアチンペレット集合体用の最大カプセル容量は、カプセルサイズに応じて２６５ｍｇ、４７５ｍｇ、５７０ｍｇ又は６８０ｍｇである。
【００３７】
別の実施形態によると、このコート層は、パンクレアチンから形成されるコアを包囲する第一の層（内層）と、第二の層（外層）とからなる。好ましくは、第一の層は、少なくとも１種の添加剤及び／又は少なくとも１種のバインダから形成される。第二の層は、好ましくは腸溶性物質から形成される。
【００３８】
パンクレアチンペレット表面の添加剤及びバインダの質量割合は、５質量％〜３０質量％の範囲内にあり得る。パンクレアチンペレット上の腸溶性物質の質量割合は、１０質量％〜３０質量％の範囲内にあり得る。
【００３９】
パンクレアチンから形成されるコアを封入する添加剤又はバインダは、例えばペレットの貯蔵及び輸送中に、このコアに凝集性（ｃｏｈｅｓｉｖｅｎｅｓｓ）を付与するように作用し、従ってコアの機械的又は化学的破壊を防止する。使用する添加剤及びバインダは、薬理学的に許容されるものでなければならない。
【００４０】
コート層又はコート層の内層を必要に応じて以下に記載のバインダと一緒に形成することができ好ましく用いられる、薬理学的に許容される添加剤としては、例えば充填剤、乾燥剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤が挙げられる。このリストは、全てを網羅するものではなく、勿論、当業者に公知のその他の補助物質を用いてもよい。
【００４１】
好ましい充填剤としては、リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、デキストラン、デキストリン、沈降炭酸カルシウム、水和二酸化ケイ素、カオリン、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、タルクを含む群から選択される少なくとも一種が挙げられる。
【００４２】
好ましい乾燥剤としては、コロイド状ケイ酸、タルクを含む群から選ばれる少なくとも一種が挙げられる。好ましい崩壊剤としては、アルギン酸、アミロース、アルギン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、ケイ酸、サゴデンプン、デンプン類を含む群から選ばれる少なくとも一種が挙げられる。好ましい潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、デンプン類、ステアリン酸、タルクを含む群から選ばれる少なくとも一種が挙げられる。
【００４３】
必要に応じて上記の添加剤と一緒にコート層又はコート層の内層を形成することができ好ましく用いられる、適当な薬理学的に許容されるバインダとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール２０００、ポリエチレングリコール３０００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール１００００、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、を含む群から選ばれる少なくとも一種が挙げられる。このリストは、全てを網羅するものではなく、勿論、当業者に公知のその他のバインダを使用してもよい。好ましい着色剤としては、食品着色剤、特にドイツ医薬品着色剤規則（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆａｒｂｓｔｏｆｆｖｅｒｏｒｄｎｕｎｇ）（ＡＭＦａｒｂＶ）に列記されている食品着色剤の少なくとも一種が挙げられる。これらのリストは、全てを網羅するものではなく、勿論、当業者に公知のその他の補助物質を用いてもよい。
【００４４】
添加剤及び／又はバインダから形成されるコート層又はコート層の内層は、公知の技法、例えば流動層装置（ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ  ｂｅｄ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）又はビードコーター（ｂｅａｄ  ｃｏａｔｅｒ）を使用して形成し得る。ビードコーターでコーティングを行う場合には、パンクレアチンのみからなるペレットが、ビードコーターに導入され、予め調製されたバインダと添加剤との均質混合物と共に噴霧される。
【００４５】
腸溶性コート層は、胃酸と、パンクレアチンの酸不安定成分、特にリパーゼとの反応によってパンクレアチンが胃で破壊されるのを防止する。胃の中を通り、小腸に入ってｐＨが変化した後に、パンクレアチンのコアの周りの腸溶性コーティングによって形成された保護膜が溶解し、それによってパンクレアチンが放出される。腸溶性物質は、ｐＨ５．５以下で安定でなければならず、ｐＨ５．５またはそれを超えるか、好ましくはｐＨ６以上ではじめてパンクレアチンを放出する。
【００４６】
ペレットのコート層を形成するのに使用される適当な腸溶性物質は、当分野において公知である。通常は、このようなコーティングは、皮膜形成剤と、通常は可塑剤と、場合によっては離型材（ｒｅｌｅａｓｅ  ａｇｅｎｔ）とを含有する。好ましい皮膜形成剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体及びメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体を含む群から選ばれる少なくとも一種が挙げられる。このリストは、全てを網羅するものではなく、勿論、当業者に公知のその他の皮膜形成剤を用いてもよい。
【００４７】
腸溶性物質が、皮膜形成剤の他に可塑剤を含有する場合には、皮膜形成剤に対する可塑剤の割合は、１質量％〜２０質量％の範囲内にある。好ましい可塑剤は、１２〜３０個の炭素原子を含有するモノアルコール、例えばセチルアルコール（１−ヘキサデカノール）又はステアリルアルコール（１−オクタデカノール）、並びにポリエチレングリコール類及びクエン酸トリエチル及びこれらの混合物である。このリストは、全てを網羅するものではなく、勿論、当業者に公知のその他の可塑剤を用いてもよい。
【００４８】
腸溶性物質が、皮膜形成剤及び任意の可塑剤の他に離型材を含有する場合には、放出剤の割合は、皮膜形成剤に対して０．５質量％〜５質量％の範囲内にある。離型材の例は、タルク及びジメチコンである。このリストは、全てを網羅するものではなく、勿論、当業者に公知のその他の放出剤を用いてもよい。
【００４９】
腸溶性物質から形成されるコート層を得るために、皮膜形成剤、任意の可塑剤及び／又は離型材は、溶媒に公知の方法で溶解又は分散させることができる。コート層が形成された後に、溶媒は、例えば乾燥することによって除去される。好ましい溶媒としては、水、アセトン、１〜５個の炭素原子を含有するアルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールを含む群から選ばれる少なくとも一種が挙げられる。
【００５０】
腸溶性コート層は、公知の技法を使用して、例えば流動層装置又はビードコーターにより形成し得る。ビードコーターを使用して被覆する場合には、ペレット（有効成分１００％から直接形成されるか又は添加剤のコート層ですでに被覆されている）を、ビードコーターに導入し、腸溶性物質を噴霧する。
【００５１】
本発明のパンクレアチンペレットは、液滴の形状であってもよいし又は球の形状であってもよい。好ましくは、この場合には、コアは球の形状であり、これに対してコート層は、パンクレアチンペレットに、例えば滴ビンからペレットの投与を容易にする液滴の形状を付与する。
【００５２】
液滴の形状は、落下する際に、ペレットが自分自身を一方向に向けるという利点を有する。これは、滴ビンなどの貯蔵容器から液滴の形状のパンクレアチンペレットの計数を容易にする。
【００５３】
本発明のパンクレアチンペレット、特にマイクロペレットは、医薬の製造に適している。
【００５４】
本発明のパンクレアチンペレットは、医薬組成物の製造に使用し得る。好ましくは、医薬組成物は、本発明のパンクレアチンペレットを経口投与に適した薬理有効量で含有し、消化器疾患、急性膵炎、慢性膵炎、膵外分泌機能不全（ｅｘｏｃｒｉｎａｌ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、糖尿病、特にＩ型又はＩＩ型、及び嚢胞性線維症の治療及び／又は予防のために提供される。
【００５５】
また、本発明のパンクレアチンペレットは、食品（ｆｏｏｄｓｔｕｆｆｓ）又は滋養物（ｎｏｕｒｉｓｈｍｅｎｔ）あるいは栄養補助食品としての製造に適している。
【００５６】
本発明を、添付の図面を参照して実施例により説明するが、実施例は本発明を何ら限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】パンクレアチンのみから形成される本発明のパンクレアチンペレットの第一の実施形態の断面図を表す。
【図２】パンクレアチンコアと単層のコート層とを有する本発明のパンクレアチンペレットの第二の実施形態の断面図を表す。
【図３】パンクレアチンコアと二重層コート層を有する本発明のパンクレアチンペレットの第三の実施形態の断面図を表す。
【図４】パンクレアチンコアと単層の液滴形状コート層を有する本発明のパンクレアチンペレットの第四の実施形態の断面図を表す。
【図５】パンクレアチンコアと二重層の液滴形状コート層を有する本発明のパンクレアチンペレットの第五の実施形態の断面図を表す。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
図１に示す本発明のパンクレアチンペレット１の第一の実施形態は、このペレット１が、パンクレアチン２のみから形成されることを示す。このペレットは、コート層を有していない。
【００５９】
それに比べて、図２に示す本発明のパンクレアチンペレット１の第二の実施形態は、コア２と単層のコート層３を有する。コア２は、パンクレアチンのみからなる。コート層３は、好ましくは腸溶性物質からなる。また、このコート層は、補助物質、例えばバインダを含有していてもよい。コート層３は、クレアチンコア２にまとまり（ｃｏｈｅｓｉｖｅｎｅｓｓ）をもたせ、例えばコア２の機械的又は化学的破壊を防ぐことができる、特に、コート層３は、胃酸による攻撃から保護する。
【００６０】
未被覆ペレットコアは、機械的に安定であり、直接コーティングすることができる。
【００６１】
図３に示す本発明のパンクレアチンペレットの第三の実施形態は、二重層のコート層を有する。内層３は、パンクレアチンから形成されるコア２を包囲する。このようにして、パンクレアチンコアは、密接し、機械的又は化学的破壊から保護される。外層４は、腸溶性物質からなる。
【００６２】
図４及び５において、コート層は、液滴の形状である。図４に示す実施形態において、パンクレアチンペレット１１は、液滴の形状である単層のコート層１３を有し、これは、パンクレアチンのみから形成された球形コア１２を包囲する。この場合のコート層１３は、補助物質、例えばバインダからなる。図５において、コート層は二重の層であり、内層１３と外層１４を有する。外層１４のみが液滴の形状であり、これに対して内層１３は、球の形状である。内層１３は、コア１３にまとまりをもたせる補助物質、例えばバインダからなる。外層１４は、腸溶性物質からなる。液滴の形状、特にパンクレアチンマイクロペレットの液滴の形状は、特に、例えば滴ビンから複数のペレットの個々の投与を可能にする。
【実施例】
【００６３】
以下の実施例は、パンクレアチンからペレットを製造する方法であって濾過ケーキを押出加工するために冷却工程を実施する製造方法の実現性を実証する。
【００６４】
出発原料は、溶媒を含有するパンクレアチン濾過ケーキである。濾過ケーキに含まれる溶媒は、溶媒全体を１００質量％とすると、約７０％〜８５％、好ましくは７５％〜８０％のイソプロパノール又はアセトンを含み、残部は水である。すなわち、溶媒全体を１００質量％とすると、水は１５〜３０質量％含まれ、好ましくは２０〜２５質量％含まれる。イソプロパノールがアセトンよりも好ましい。
【００６５】
４０質量％〜７０質量％のパンクレアチンを含む湿性のパンクレアチン濾過ケーキを、最初に、例えばカッターで、又は、直径５〜８ｍｍの大きなノズルに通して大きな圧力上昇なしに穏やかに押出加工することで粗粉砕する。次いで−１０℃〜−４０℃、好ましくは−３０℃に冷却する。冷却することによって、濾過ケーキ塊の稠度は、押出加工が容易になるように変化する。さらに、それによってパンクレアチンの酵素が安定化される。次いで、押出加工の本工程は、スクリュー押出し機又はパンミルなどの装置を用いる公知の方法により、好ましくは０．５ｍｍ〜５ｍｍの範囲内、より好ましくは１．０ｍｍ〜２．５ｍｍの範囲内の直径を有する円形ノズルを通して行う。押出物は、切断してもよいが、必ずしも切断する必要はない。押出物は、市販のスフェロナイザーを用いて滑らかな表面を有する球形ペレットに直接に成形することができる。ペレットを外部から加熱することによって、その表面は、より柔らかになり、変形可能になる。このためペレットはほぼ球状（楕円体状）かつ均一な滑らかな表面（尖がりや窪みがない）になる。次いで、これらのペレットは、乾燥され、純粋なパンクレアチンのみを含有する。このようにして製造されたペレットは、さらに、腸溶性コート層によって及び例えば硬ゼラチン２ピースカプセルに充填することによって医薬品の最終製品に容易に加工できる。
【００６６】
本発明の方法は、パンクレアチンの製造中に沈殿した湿性の濾過ケーキを直接使用し、乾燥工程が１つだけであるので経済的である。
【００６７】
酵素の対応するロスを伴う反復乾燥を避けることによって、及び、添加剤とバインダを不要にすることによって、有効成分が高濃度になる。このことは、患者がより飲み込み易い小さい形状の医薬製剤、か、あるいは同じ形状及びサイズであり投与量をより多くできる医薬製剤を提供できることを意味する。
【００６８】
（付記）
１）
好ましくは哺乳動物の膵臓から得られるパンクレアチンからなり、及び球、楕円体又は液滴の形状をなし、粒径が０．５〜２．５ｍｍの範囲内であり、パンクレアチン含有量が１００％であるパンクレアチンペレット（１、１１）、特にマイクロペレットであって、次の一連の工程：
ａ）ブタ又はウシに由来する膵腺を粉砕し、自己消化を行う工程、
ｂ）工程ａ）で得られた中間生成物を濾過することによって酵素を含有するスクリーン濾液を得る工程、
ｃ）前記スクリーン濾液から前記酵素を沈殿させる工程、
ｄ）工程ｃ）で得られた混合物を濾過して濾過ケーキを得る工程、
ｅ）工程ｄ）で得られた濾過ケーキを−１０℃〜−４０℃、好ましくは−３０℃に冷却して十分な可塑性を得る工程、
ｆ）添加剤及び／又はバインダを加えず、工程ｅ）で得られた冷却濾過ケーキを押出加工して、残留水分又は有機溶媒残留物が３０％〜５０質量％特に４０質量％の押出物を形成する工程、
ｇ）添加剤及び／又はバインダ又はその他の補助物質を加えず造球し、球状、楕円体状又は液滴状のペレットを得る工程、
ｈ）得られたペレットを、残留水分量が３質量％未満、又は１質量％未満、又は０．５質量％未満になるまで減圧乾燥し、その結果として残留水分量３質量％未満、好ましくは１質量％未満、又は０．５質量％未満の乾燥パンクレアチン最終製品を得る工程、
を使用して製造されるパンクレアチンペレット（１、１１）、特にマイクロペレット。
【００６９】
２）
パンクレアチン含有量１００％のコア（２）からなる前記ペレット（１，１１）が、コーティング（３、４）を有するか又は有していない上記１）に記載のパンクレアチンペレット。
【００７０】
３）
前記コーティング（３）が、腸溶性物質からなる上記１）又は２）に記載のパンクレアチンペレット。
【００７１】
４）
前記コーティング（３、４）が、パンクレアチンからなるか、又は、添加剤又はバインダから形成されている上記２）に記載のパンクレアチンペレット。
【００７２】
５）
前記コーティングが、第１に、パンクレアチンから形成されるコア（２）を包み込む内層（３）を有し、又、第２に、外層（４）も有することを特徴とする、上記１）又は２）記載のパンクレアチンペレット。
【００７３】
６）
前記第１の層（３）が、添加剤又はバインダから形成される上記５）に記載のパンクレアチンペレット。
【００７４】
７）
前記第２の層（４）が腸溶性物質から形成され、前記ペレット（１、１１）が液滴状又は球状である上記５）又は６）に記載のパンクレアチンペレット。
【００７５】
８）
好ましくは哺乳動物の膵臓から得られるパンクレアチンのみから形成され、球状、楕円体状又は液滴状をなし、粒径が０．５〜２．５ｍｍの範囲内であり、かつパンクレアチン含有量が１００％である上記１）〜７）に記載のパンクレアチンペレット（１、１１）、特にマイクロペレットの製造方法であって、次の工程：
ａ）ブタ又はウシに由来する膵腺を粉砕し、自己消化を行う工程、
ｂ）工程ａ）で得られる中間生成物を濾過することによって酵素を含有するスクリーン濾液を得る工程、
ｃ）前記スクリーン濾液から前記酵素を沈殿させる工程、
ｄ）工程ｃ）で得られた混合物を濾過して濾過ケーキを得る工程、
ｅ）工程ｄ）で得られた濾過ケーキを−１０℃〜−４０℃、好ましくは−３０℃に冷却して十分な可塑性を得る工程、
ｆ）添加剤及び／又はバインダを加えず、工程ｅ）で得られた冷却濾過ケーキを押出加工して、残留水分又は有機溶媒残留物が３０％〜５０質量％特に４０質量％の押出物を形成する工程、
ｇ）添加剤及び／又はバインダ又はその他の補助物質を加えず造球し、球状、楕円体状又は液滴状のペレットを得る工程、
ｈ）得られたペレットを、残留水分量が３質量％未満、又は１質量％未満、又は０．５質量％未満になるまで減圧乾燥し、その結果として残留水分量３質量％未満、好ましくは１質量％未満、又は０．５質量％未満の乾燥パンクレアチン最終製品を得る工程、
を用いることを特徴とする、前記パンクレアチンペレット（１、１１）、特にマイクロペレットの製造方法。
【００７６】
９）
薬理有効量の上記１）〜７）のいずれかに記載のパンクレアチンのペレットを含有することを特徴とする、医薬組成物。
【００７７】
１０）
経口投与に適した剤形である上記９）に記載の医薬組成物。
【００７８】
１１）
医薬品又は食品又は滋養物又は食物補助食品を製造するための上記１）〜７）のいずれかに記載のパンクレアチンペレット、特にマイクロペレットの使用。
【００７９】
１２）
消化器疾患、急性膵炎、慢性膵炎、膵外分泌機能不全、糖尿病（特に、Ｉ型又はＩＩ型）、及び嚢胞性線維症の治療及び／又は予防のために経口投与を容易にする医薬品を製造するための上記１）〜７）のいずれかに記載のパンクレアチンペレット、特にマイクロペレットの使用。
【符号の説明】
【００８１】
１    球状パンクレアチンペレット
２    パンクレアチン
３    添加剤又はバインダから形成されるコート層
４    腸溶性物質から形成されるコート層
１１  液滴の形状のパンクレアチンのペレット
１２  パンクレアチン
１３  添加剤とバインダとから形成されるコート層
１４  腸溶性物質から形成されるコート層
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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