(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
テトラチオモリブデン酸（ＴＴＭ）を含む、頭部又は脳の虚血再灌流障害治療用医薬組成物であって、
無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中において、無菌の、注射用の、水性または非水性の、溶液または懸濁液の形態である、組成物。
【請求項２】
治療対象が脳外科手術を受けている、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
治療が脳卒中の治療である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
治療対象が集中治療を受けている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
静脈内投与のための請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
２から２０ｍｇ／ｋｇの用量の持続注入による投与のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は治療、特に、深刻な損傷を受けた、または集中治療を受けている患者の治療における、公知の化合物であるテトラチオモリブデン酸の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
低体温はショックの際、器官代謝を減少させ、虚血への耐性を増加させる利点があることが実験的証拠から示唆されている。Ｗｕほか，Ｊ Ｔｒａｕｍａ ２００２；５３：６５４−６２では、ラット出血モデルにおいて、生存に対する局所（腸）および全身低体温の比較を行った。その結果、全身低体温を誘発させた場合、生存時間が局所低体温（２５％）および正常体温（０％）に比べ、７２時間（１００％）増加することが分かった。追跡研究では、同グループが、Ｗｕほか，Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００３；３１：１９５−２０２において、肝損傷が縮小したことを示した
【０００３】
Ｃｈｉｌｄｓほか，Ｊ Ｔｒａｕｍａ ２００５；５８：２７１−７では、低体温が、微小血管バリア機能障害および活性酸素種産生から身を保護することを示した。Ｎｉｎｇほか，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００３；２８５：Ｈ２１２−Ｈ２１９では、正常体温対照に比べ、低体温の状態で、低酸素と再酸素の負荷をかけたウサギからの摘出心臓においては、心筋作用が改善されることを示した。低体温状態の対象は、冠血流、酸素消費および最大圧の減少という点で回復が良好であった。
【０００４】
盲腸結紮および穿刺により誘導された実験的敗血症の齧歯類モデルにおいては、生存時間は３２〜４２℃の体温と反比例した：Ｌ’Ｈｅｒほか，Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００６；３４：２６２１−３を参照されたい。低体温の有用性は臨床的にも証明されている。低体温循環停止は、大動脈弓治療等のいくつかの形態の血管手術において、代謝を減少させて脳虚血を防ぐために用いられる：Ｈａｖｅｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｈａｇｌ．，Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  ２００３；１２５：４６０−２を参照されたい。
【０００５】
急性呼吸窮迫症候群と関連したヒト敗血症において、患者の一部を「最後の手段」として低体温にした。低体温では正常体温の敗血症患者と比較して劇的に生存率が低下した（１００％対６７％）：Ｖｉｌｌａｒ ａｎｄ Ｓｌｕｔｓｋｙ，Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ １９９３；２６：１８３−９２．を参照されたい。
【０００６】
テトラチオモリブデン酸（ＴＴＭ）は治療薬として知られている。Ｂｒｅｗｅｒほか，Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ ２００６；６３：５２１−７では、ＴＴＭアンモニウムを用いてウィルソン病を治療することができ、また神経疾患を呈する患者の神経機能を保護するということを開示している。
【０００７】
Ｂｒｅｗｅｒほか，Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０００；６：１−１０では、ＴＴＭが転移性疾患の治療に適する場合があることを報告している。その有用性は、明らかにその抗銅活性に由来する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明によれば、テトラチオモリブデン酸（ＴＴＭ）は心臓虚血再灌流障害治療に用いられる。ＴＴＭは深部体温の低下が望ましい治療において用いるためのものである。この治療は従って、例えば、重篤な低酸素血症および出血、外傷（頭部外傷等）、再灌流障害の状態（出血−再灌流障害、ならびに血流の中断と回復を伴う選択的血管および心臓手術
等）などのショックの場合に潜在的に有益である。この治療は、病院内、および救急車等による搬送中においても適用可能であり得る。特に興味深い臨床的応用は、脳（脳卒中および頭部外傷等）、心臓（冠動脈バイパス手術や他のタイプの開心術、冠動脈血栓症後の血管新生等）ならびに脚および腎臓（末梢血管手術のための大動脈遮断後など）等の虚血再灌流障害状態に関連するものである。
【０００９】
この発見は、覚醒ラットへのＴＴＭの静脈内注入の際に、酸素消費および二酸化炭素産生が減少することに反映される代謝の減少があったことに基づく。注目すべき事に、意識レベルは前記覚醒動物において維持されていたため、この効果は鎮静によるものではなかった。麻酔されたラットにおいて、ＴＴＭの投与は深部体温の低下を誘導した。重要なことに、ＴＴＭは内毒素血症の動物に２０ｍｇ／ｋｇ投与した際、エンドトキシンに対する体温上昇反応を除去し、低体温さえ引き起こすことも観察された。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ＴＴＭの代謝効果。データは、基準値からの酸素消費量および二酸化炭素産生量の変化を示す。
【図２】２０分ごとにＴＴＭの投与量を増やしていく実験における、開始時と終了時の深部温度。
【図３】内毒素血症実験のためのプロトコル。ＥＴＸはエンドトキシンであり、ＴＴＭはテトラチオモリブデン酸である。液体：コロイドおよび晶質＋グルコースの５０：５０混合物。ＴＴＭは生理食塩水で希釈し、４ｍｌ／ｋｇボーラスとして投与した。
【図４】内毒素血症の際の深部温度。ＴＴＭまたは賦形剤を内毒素血症発症６０分後に投与した。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
［発明の詳細な説明］
ＴＴＭはそのまま、または薬理学的に許容される塩の形態で使用してよい。塩の例としては、無機または有機酸由来の酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩、等の薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００１２】
塩は塩基とともに形成されてもよい。このような塩の例としては、無機または有機塩基に由来する塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩等のアルカリ金属塩；および、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミンまたはジエチルアミン塩等の有機アミン塩；が挙げられる。塩は、特にＴＴＭアンモニウムである。
【００１３】
典型的な用量は２〜２０ｍｇ／ｋｇであり、これを１日あたり、１回または数回に分けて、あるいは持続注入により、投与する。前記薬剤は好ましくは静脈経路で投与する。しかし、任意の特定の患者における固有の用量は、年齢、体重、全身状態、性別、食事、投与回数、薬剤の組み合わせ、および治療を受けようとする特定の状態の重症度等の各種要因によって異なると理解される。
【００１４】
前記活性成分を含有する医薬組成物は任意の適した形態であってよく、例えば、水性もしくは非水性の溶液もしくは懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、経皮もしくは経粘膜貼付剤、クリーム、軟膏または乳剤であってよい。
【００１５】
前記医薬組成物は、無菌の、注射用の、水性または非水性（油性等）の、溶液または懸濁液の形態であってよい。該無菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中における、溶液または懸濁液であってもよく、例として１，３−ブタンジオー
ル中の溶液が挙げられる。使用してよい許容される賦形剤および溶媒の例としては、水、リン酸緩衝液、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。また、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。この目的においては、任意の無刺激の不揮発性油を用いてよく、合成モノ−およびジグリセリド類が例として挙げられる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸を注射剤の調製に使用できる。懸濁液は、別記の適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用し、公知の技術により製剤してよい。
【００１６】
水性懸濁液には、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性成分が含まれる。このような賦形剤としては、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；天然リン脂質等の懸濁または湿潤剤、例えばレシチン、または酸化アルキレンと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステル類との、例としてポリオキシエチレンと脂肪酸および無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの、縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート；が挙げられる。前記水性懸濁液は１以上の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシ安息香酸；１以上の着色剤；１以上の香料；および、１以上の甘味剤、例えばショ糖またはサッカリン；も含んでいてよい。
【００１７】
非水性（すなわち油性）懸濁液は、活性成分を、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油等の植物油；または液体パラフィン等のミネラルオイル；中に懸濁することにより製剤してよい。油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール等の増粘剤を含んでいてよい。これらの組成物はアスコルビン酸等の抗酸化剤の添加により保存されてもよい。
【００１８】
水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤、および１以上の保存剤と混合された、活性成分を提供する。
【００１９】
本発明の医薬組成物は、油中水エマルションの形態であってもよい。油相はオリーブ油もしくはラッカセイ油等の植物油；液体パラフィン等のミネラルオイル；またはそれらの混合物であってよい。適した乳化剤としては、アカシアゴムまたはトラガカントゴム等の天然ゴム；ダイズまたはレシチン等の天然リン脂質；脂肪酸および無水ヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート；ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。
【００２０】
前記活性薬剤は、該薬物の直腸内投与のための座剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、前記薬物を、適した非刺激性の賦形剤と混合することにより調製してよく、該賦形剤は常温では固体であるが直腸温では液体となり、そのため直腸で溶解して前記薬物を放出するものである。このような材料としてカカオ脂およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００２１】
局所送達には、経皮および経粘膜貼付剤、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液を用いてよい。舌下送達には速溶性錠剤製剤を使用してよく、これは上記した一部の記載においても同様に使用してよい。経口投与においては、前記薬物は錠剤、カプセル剤または液剤として投与してよい。
【実施例】
【００２２】
以下の研究は、本発明が根拠とする証拠を提供する。
【００２３】
研究１
雄のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（３００ｇ）を麻酔し、薬物投与のための静脈ラインを取り付けた。この動物を呼気ガス分析装置に載せ、麻酔から回復させた。２時間後より、ＴＴＭを、投与量を毎時間増加させながら（２、５、１０および２０ｍｇ／ｋｇ）静脈内投与した。酸素消費量と二酸化炭素産生量を実験時間中連続的に測定した。ＴＴＭは、賦形剤（生理食塩水）のみを投与して時間を一致させたコントロール動物（疑似）と比べ、１０および２０ｍｇ／ｋｇにおいて、酸素消費量と二酸化炭素産生量の明瞭な低下を誘導した（図１）。
【００２４】
研究２
動物を麻酔し、上記同様にラインを取り付けた。連続した麻酔下において、ＴＴＭを２０分ごとに投与量を増加させながら（０．２、２および２０ｍｇ／ｋｇ）投与した。深部体温を、実験開始時点（すなわちＴＴＭ投与前）、および最後の薬物投与（２０ｍｇ／ｋｇ）の２０分後に測定した。賦形剤（生理食塩水）を投与した動物と比較して、深部体温の低下がＴＴＭによってもたらされた（図２）。
【００２５】
研究３
麻酔下の動物に、薬物投与のための静脈ラインを取り付けた。内毒素血症（これは典型的には深部体温の増加を引き起こす）を、リポ多糖（２０ｍｇ／ｋｇ、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ））の静脈内投与により誘導した。ＴＴＭまたは賦形剤を内毒素血症の発症１時間後に投与した（図３；プロトコル）。ＴＴＭの投与により、対照動物で観察されたエンドトキシンに対する体温上昇反応が除去され、最大投与量（２０ｍｇ／ｋｇ）では有意な低体温が誘導された（図４）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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