(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−シアノフェニルボロン酸、またはそのエステルもしくは塩を製造するプロセスであって、
以下のステップ：
（ａ）式（ＩＶ）：
【化１】
0006023322.tif 000023
（式中、Ｘは、塩素、臭素およびヨウ素から選択される）
の２−ハロゲンベンゾニトリルから、式（ＩＩＩ）：
【化２】
0006023322.tif 000024
（式中、Ｘ’は、塩素、臭素およびヨウ素から選択される）
の２−シアノフェニルマグネシウムハライド塩化リチウム複合体への変換、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物から、式（ＩＩ）：
【化３】
0006023322.tif 000025
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して直鎖状または分岐鎖状のC１−C６アルキル基であるか、または一緒になって置換基を有してもよい炭素原子を１〜６個含む環を形成する）
の化合物を得る変換、
（ｃ１）ステップ（ｂ）で得られた化合物から、式（Ｉ）：
【化４】
0006023322.tif 000026
の２−シアノフェニルボロン酸へのさらなる変換、および
（ｃ２）ステップ（ｃ１）で得られた化合物から、式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸の有機または無機塩へのさらなる変換を含むか、あるいはステップ（ｃ１）および（ｃ２）に代えて、
（ｃ６）ステップ（ｂ）で得られた化合物から、式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸の有機または無機塩への直接変換を含む、プロセス。
【請求項２】
ステップ（ｃ２）または（ｃ６）で得られた化合物から、式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸へのさらなる変換ステップ（ｃ３）を含む、請求項１のプロセス。
【請求項３】
ステップ（ｃ３）で得られた化合物から、式（Ｖ）：
【化５】
0006023322.tif 000027
（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して直鎖状または分岐鎖状のC１−C６アルキル基であるか、または一緒になって置換基を有してもよい炭素原子を１〜６個含む環を形成する）
の２−シアノフェニルボロン酸エステルへのさらなる変換ステップ（ｃ４）を含む、請求項２のプロセス。
【請求項４】
ステップ（ｃ２）または（ｃ６）で得られた化合物から、式（Ｖ）：
【化６】
0006023322.tif 000028
（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して直鎖状または分岐鎖状のC１−C６アルキル基であるか、または一緒になって置換基を有してもよい炭素原子を１〜６個含む環を形成する）
の２−シアノフェニルボロン酸エステルへのさらなる変換ステップ（ｃ８）を含む、請求項１のプロセス。
【請求項５】
製造された化合物が、以下の式：
【化７】
0006023322.tif 000029
の２−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリルである、請求項３又は４のいずれか一つのプロセス。
【請求項６】
ステップ（ａ）のＸが臭素である、請求項１〜５のいずれか一つのプロセス。
【請求項７】
ステップ（ａ）が、塩化リチウム複合体グリニャール試薬によって行われる、請求項１〜６のいずれか一つのプロセス。
【請求項８】
グリニャール試薬が、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム複合体およびｔ−ブチルマグネシウムクロリド−塩化リチウム複合体から選択される、請求項７のプロセス。
【請求項９】
ステップ（ａ）が、−２５℃および−１５℃の間の温度で行われる、請求項１〜８のいずれか一つのプロセス。
【請求項１０】
ステップ（ｂ）が、式：
Ｘ１−Ｂ（ＯＲ１）（ＯＲ２）
［式中、
Ｘ１はハロゲンおよびＯＲから選択され（ここで、Ｒは直鎖状または分岐鎖状のC１−C６アルキル基であり）、並びに
Ｒ１およびＲ２は、独立して直鎖状または分岐鎖状のC１−C６アルキル基であるか、または一緒になって置換基を有してもよい炭素原子を１〜６個含む環を形成する］
の化合物を用いて行われる、請求項１〜９のいずれか一つのプロセス。
【請求項１１】
Ｘ１が塩素、ＯＭｅおよびＯｉＰｒから選択され、並びに
Ｒ１およびＲ２がメチルおよびイソプロピルから選択されるか、または置換基を有しない炭素原子を３個含む環を形成する、
請求項１０のプロセス。
【請求項１２】
ステップ（ｃ２）が、有機または無機塩基を含むｐＨが９よりも高い水溶液を用いて式（Ｉ）の化合物の有機溶液が抽出されることで式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸の有機または無機塩を生成して得ることを含む、請求項１のプロセス。
【請求項１３】
水溶液のｐＨが１０および１４の間である、請求項１２のプロセス。
【請求項１４】
ステップ（ａ）および／またはステップ（ｂ）および／またはステップ（ｃ２）が、トルエンまたはトルエンおよびＴＨＦの混合物中で行われる、請求項１〜１３のいずれか一つのプロセス。
【請求項１５】
ステップ（ａ）が、−２５℃および−１５℃の間の温度範囲で行われる、請求項１のプロセスであって、
プロセスが、ステップ（ｂ）で得られた化合物から、式（Ｉ）：
【化８】
0006023322.tif 000030
の２−シアノフェニルボロン酸への変換ステップ（ｃ１）を含み、かつ、ステップ（ｃ１）で得られた化合物から、式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸の有機または無機塩への変換ステップ（ｃ２）を含むか；あるいはステップ（ｃ１）および（ｃ２）の代わりに、
プロセスが、ステップ（ｂ）で得られた化合物から、式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸の有機または無機塩への直接変換ステップ（ｃ６）を含み、
次いでそれを、ステップ（ｃ８）またはステップ（ｃ３）および（ｃ４）によって式（Ｖ）：
【化９】
0006023322.tif 000031
［式中、Ｒ３およびＲ４は、独立してC１−C６直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であるか、あるいは一緒になって置換基を有してもよい炭素原子を１〜６個含む環を形成する］
の２−シアノフェニルボロン酸エステルに変換することを含む、
請求項１のプロセス。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一つのプロセスにより得られた化合物をペランパネルに変換する工程を含む、ペランパネルを製造するプロセス。
【請求項１７】
式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸あるいは式（ＩＩ）または式（Ｖ）のそのエステルの製造あるいはペランパネルまたはＥ２０４０である（Ｒ）−２’−クロロ−３’−（１−フルオロプロピル）−５’−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル塩酸塩の製造のための、請求項１の式（ＩＩＩ）の２−シアノフェニルマグネシウムハライド塩化リチウム複合体の使用。
【請求項１８】
式（Ｉ）：
【化１０】
0006023322.tif 000032
の２−シアノフェニルボロン酸を製造するプロセスであって、
有機または無機塩基を含むｐＨが９よりも高い水溶液を用いて式（Ｉ）の化合物の有機溶液が抽出されることで、式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸の有機または無機塩が生成され、得られ、有機相を除去した後、水相を酸性化して式（Ｉ）の化合物が酸の形態で得られることを含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペランパネルおよびＥ２０４０等の活性医薬成分の合成の中間体である、２−シアノフェニルボロン酸並びにそのエステルおよび塩の合成プロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
ペランパネルは、現在第三相臨床試験が行われている医薬活性成分であり、パーキンソン病、てんかんおよび多発性硬化症の治療に用いられる。
【０００３】
ペランパネルは以下の化学構造式：
【化１】
0006023322.tif 000002
を有しており、Ｅ２００７、ＥＲ１５５０５５−９０、または３−（２−シアノフェニル）−１−フェニル−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンとしても知られている。当該分子について、様々な合成ルートが知られており、例えば特許公報ＥＰ１３００３９６、ＥＰ１４６５６２６、ＥＰ１７７２４５０、ＥＰ１７６４３６１およびＥＰ１９７０３７０に記載されている。当該活性成分について、先行技術で記載されている合成ルートの多くは、鍵となる中間体である化学構造式：
【化２】
0006023322.tif 000003
の２−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリルを用いるか、またはその合成前駆体であり、式（Ｉ）：
【化３】
0006023322.tif 000004
の２−シアノフェニルボロン酸と呼ばれるものを用いる。先行技術でも多く記載されているように、２−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリルは実際、式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸を１，３−プロパンジオールとで行う簡単なエステル化によって定量的に製造することができる。
【０００４】
式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸には、複数の合成ルートがある。工業的な観点から、当該化合物の製造に関して今までで最も興味深いプロセスは、特許公報ＵＳ２００９／０１８４２８９に記載されているプロセスであり、それは、ベンゾニトリルから出発し、−７８℃でｎ−ブチルリチウムおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジンを用いてオルトアニオンを生成し、トリイソプロポキシボランと反応させ、続いて２−シアノフェニルボロン酸のジイソプロピルエステルの酸加水分解によって目的生成物を得るというプロセスである。最も高いモル収率としては７１％が報告されている。当該プロセスは、Organic Letters of 2001， Vol. 3， no.10， pages 1435-1437に記載されているプロセスの改良であると思われる。しかしながら、当該プロセスには明らかに不都合な点もあり、例えば、特殊な設備を用いて低温貯蔵条件（Ｔ＝−７８℃）で作動する必要があり、にもかかわらず生成物のモル収率が比較的に低く留まる点である。当該生成物には、その合成プロセス特有の不純物も含まれる。The Journal of Organometallic Chemistry （2002），653（1-2），269-278には、Ｅ２０４０という医薬活性成分を式（Ｉ）の化合物またはそのエステルから合成できることが記載されており、また式（Ｉ）の化合物と１，３−プロパンジオールのエステル化によって、鍵となる中間体２−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリルを製造する方法が言及および記載されている。式（Ｉ）の化合物は、オルト−ブロモベンゾニトリルをハロゲン／リチウムで交換し、アニオンをトリメトキシボランに結合させ、その後にジメチルエステルを加水分解することによって製造される。収率は約５０％であることが報告されており、工業目的ではほとんど関心がされていない。
【発明の概要】
【０００５】
従って本発明が取り組む課題は、上記で記載した先行技術の難点を少なくとも部分的に克服することを可能にする、式（Ｉ）：
【化４】
0006023322.tif 000005
の２−シアノフェニルボロン酸およびそのエステルの改善プロセスを利用可能にすることである。
【０００６】
この課題は、特許請求の範囲に定義されるような（なお、それらの定義は本明細書と不可分の一部を形成する）、式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸またはそのエステルの合成プロセスによって解決される。
【０００７】
本発明のプロセスのさらなる特徴や利点を、後述の明細書における好ましい態様において明らかにするが、それらは非限定の例である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明のプロセスにおける、合成ステップおよびそのバリエーションの簡単で例示的な合成経路を示す。                                                  （発明の詳細な説明）
【０００９】
本発明は、式（ＩＩ）：
【化５】
0006023322.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して直鎖状または分岐鎖状のC１−C６アルキル基であるか、または一緒になって置換基を有してもよい炭素原子を１〜６個含む環を形成する）
の２−シアノフェニルボロン酸エステルを製造するプロセスであって、
以下のステップ：
（ａ）式（ＩＶ）：
【化６】
0006023322.tif 000007
（式中、Ｘは、塩素、臭素およびヨウ素から選択される）
の２−ハロゲンベンゾニトリルから、式（ＩＩＩ）：
【化７】
0006023322.tif 000008
（式中、Ｘ’は、塩素、臭素およびヨウ素から選択される）
の２−シアノフェニルマグネシウムハライド塩化リチウム複合体への変換、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物から、式（ＩＩ）の化合物を得る変換
を含むプロセスに関する。
【００１０】
本発明のプロセスにおけるステップ（ａ）は、塩化リチウム複合体グリニャール試薬によって行われる。好ましくは、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム複合体およびｔ−ブチルマグネシウムクロリド−塩化リチウム複合体から選択されるグリニャール試薬によって行われる。
【００１１】
実際に分かったことだが、式（ＩＶ）の基質から出発してステップ（ａ）を上手く行うためには、通常のグリニャール試薬を用いても対応するボロン酸エステルが全く生じないことから、塩化リチウム複合体グリニャール試薬を用いることが不可欠である。通常のグリニャール試薬を対応するグリニャール試薬の製造に用いることは可能であるものの、塩化リチウム複合体ではないので、式（ＩＩ）のボロン酸エステルを形成するようには反応しない。このことから、本発明のプロセスで用いるのは、塩化リチウム複合体である式（ＩＩＩ）のグリニャール試薬中間体であり、それは式（ＩＩ）の化合物を提供する唯一のものである。
【００１２】
本発明のプロセスにおける明らかな利点は、グリニャール試薬の形成が０および５℃の間で行われ［ステップ（ａ）］、ステップ（ｂ）もこの温度から開始するため、先行技術のプロセスで使用するような低温貯蔵条件や特殊な設備の使用を回避することができ、かつ、工業規模の製造における長い熱勾配（thermal ramps）を行う必要性を無くすことができる。中間体塩化リチウム複合体グリニャール試薬を単離することは必要でも実用的でもないことから、プロセス全体にわたってワンポット反応を用いることが可能であり、いつも同じ温度（例えば、好ましくは０℃および５℃の間）であっても作動させることができる。
【００１３】
あるいは、ステップ（ｂ）は、２０および２５℃の間の温度で、全てまたは一部を行うこともできる。
【００１４】
式（ＩＶ）の２−ハロゲンベンゾニトリルが、反応に用いる塩化リチウム複合体グリニャール試薬のハロゲンと異なるハロゲン基Ｘを有する場合、対応する式（ＩＩＩ）の化合物は、出発物質２−ハロゲンベンゾニトリルと同じ基Ｘ’を有するか、またはＸ’はグリニャール試薬のハロゲンであるか、あるいは２つの異なるハロゲンを有する混合化合物として得ることができる。全ての場合において、反応生成物は本発明の一部として解釈される。
【００１５】
また驚くことに、式（ＩＩ）の化合物を得るためのステップ（ａ）および（ｂ）を含む上述のプロセスのモル収率は８０〜８５％であり、先行技術のプロセスと比べて格段に大きいことが分かった。
【００１６】
本発明のプロセスは、ステップ（ｂ）で得られた式（ＩＩ）の化合物から、式（Ｉ）：
【化８】
0006023322.tif 000009
の２−シアノフェニルボロン酸へのさらなる変換ステップ（ｃ１）を含むことができる。
【００１７】
ステップ（ｃ１）は水または酸性水で行うことができ、また定量的に得ることができ、式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸を得る全体のプロセスの収率は８０〜８５％である。
【００１８】
ステップ（ｃ１）を行うための他の条件は、例えばエステルの酸加水分解であり、ＵＳ２００９／０１８４２８９にも記載されている。
【００１９】
ステップ（ｃ１）で得られた式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸から、さらなるステップ（ｃ２）によって、式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸の有機または無機塩に変換することができる。
【００２０】
当該有機塩は対イオンとして提供でき、第一級、第二級または第三級脂肪族あるいは芳香族アミンが挙げられる。有機対イオンには例えばトリエチルアミン、ジメチルアミン、メチルアミン、ベンジルアミン、およびアニリンが挙げられる。式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸の無機塩には対イオンとしてアンモニウム並びにアルカリ元素（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、セシウム）およびアルカリ土類元素（例えば、カルシウム、マグネシウム、ストロンチウム、バリウム）のカチオンが含まれる。好ましいのは、式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸のナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩である。
【００２１】
当然のことだが、対イオンカチオンが一価の場合、塩は二つのカチオンからなる一方で、それが二価の場合、塩は一つの対イオン原子を有する。つまり、化学量論（１：１）を有する。
【００２２】
本発明のプロセスは、ステップ（ｂ）で得られた化合物から、式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸の有機または無機塩へのさらなる直接変換ステップ（ｃ６）を含むことができる。
【００２３】
これを達成するには、例えば、式（ＩＩ）の化合物を含む有機溶液を、炭酸ナトリウム（soda）または炭酸カリウム（potash）などを含む水溶液とｐＨ＞９で接触させて静置することが挙げられる。このようにして、対応する塩が水相中に得られる。
【００２４】
本発明のプロセスは、ステップ（ｃ２）または（ｃ６）で得られた化合物から、式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸へのさらなる変換ステップ（ｃ３）を含むことができる。
【００２５】
このステップを行うには、例えば、ステップ（ｃ２）または（Ｃ６）で得られた塩を含む水溶液を酸性化し、また適宜、生成物を適当な有機溶媒で抽出するか生成物を沈殿によって単離することが挙げられる。
【００２６】
本発明のプロセスは、ステップ（ｃ３）で得られた化合物から、式（Ｖ）：
【化９】
0006023322.tif 000010
（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して直鎖状または分岐鎖状のC１−C６アルキル基であるか、または一緒になって置換基を有してもよい炭素原子を１〜６個含む環を形成する）
の２−シアノフェニルボロン酸エステルへのさらなる変換ステップ（ｃ４）を含むことができる。
【００２７】
このエステル化ステップは、ステップ（ｃ７）と同様に、例えば、Journal of Organometallic Chemistry （2002），653（1-2），269-278に記載されているような先行技術の条件を用いて行うことができる。
【００２８】
本発明のプロセスは別の方法として、ステップ（ｃ２）または（ｃ６）で得られた化合物から、式（Ｖ）：
【化１０】
0006023322.tif 000011
（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して直鎖状または分岐鎖状のC１−C６アルキル基であるか、または一緒になって置換基を有してもよい炭素原子を１〜６個含む環を形成する）
の２−シアノフェニルボロン酸エステルへのさらなる変換ステップ（ｃ８）を含むことができる。
【００２９】
式（ＩＩ）および式（Ｖ）においてＲ置換基は異なる名称であるものの（すなわち、Ｒ１およびＲ２対Ｒ３およびＲ４）、式（ＩＩ）の２−シアノフェニルボロン酸エステルの化合物の意味は、式（Ｖ）のものと同じである。
【００３０】
ある好ましい態様において、本発明のプロセスは、ステップ（ａ）および（ｂ）によって、またはステップ（ｃ４）または（ｃ８）によって、以下の構造式：
【化１１】
0006023322.tif 000012
の２−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリル化合物の製造を可能にする。
【００３１】
ある好ましい態様において、あらゆるバリエーションの中で、本発明のプロセスはステップ（ａ）において２−ブロモベンゾニトリル［すなわち、Ｘが臭素である式（ＩＶ）の化合物］を用いる。
【００３２】
あらゆるバリエーションや代替手法の中で、本発明のプロセスは、ステップ（ｂ）の提供を式：
Ｘ１−Ｂ（ＯＲ１）（ＯＲ２）
［式中、
Ｘ１は、ハロゲンおよびＯＲから選択され（ここでＲは直鎖状または分岐鎖状のC１−C６アルキル基であり）、並びに
Ｒ１およびＲ２は、独立して直鎖状または分岐鎖状のC１−C６アルキル基であるか、または一緒になって置換基を有してもよい炭素原子を１〜６個含む環を形成する］
の化合物を用いて行うことができる。
【００３３】
好ましくは、ステップ（ｂ）は、Ｘ１が塩素、ＯＭｅおよびＯｉＰｒから選択され、並びにＲ１およびＲ２がメチルおよびイソプロピルから選択されるか、または置換基を有しない炭素原子を３個含む環を形成する、化合物を用いて行う。
【００３４】
ステップ（ｂ）を達成するのにより好ましい試薬は、ホウ酸トリメチルまたはホウ酸トリイソプロピルである。本発明のプロセスが提供するステップ（ｃ２）は、有機または無機塩基を含むｐＨが９よりも高い水溶液を用いて式（Ｉ）の化合物の有機溶液を抽出することで式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸の有機または無機塩を生成して得ることによって行われる。
【００３５】
好ましくは、水溶液のｐＨは１０および１４の間である。
【００３６】
実際のところ、ステップ（ｂ）は一般的に、一またはそれ以上の有機溶媒（例えば、トルエン、またはトルエンおよびＴＨＦの混合物）からなる有機溶液中で式（ＩＩ）の化合物を得ることによって終わる。当該溶液は、塩基性水溶液（ｐＨが９よりも大きい）を用いて、ステップ（ｃ６）またはステップ（ｃ２）［ステップ（ｃ１）の加水分解を用いる］の方法で処理することによって、式（Ｉ）の化合物の塩の形態に変えることができる。有機相は消耗しており、よってそれは除去されている。次いで、水相を有機溶媒で洗浄することができる。次いで、式（Ｉ）の化合物の塩の形態を含む水相をステップ（ｃ３）で再び酸性化し、このようにして式（Ｉ）の化合物を、有機溶媒による沈殿または抽出で水相から分離することができる、酸の形態で得ることができる。この溶媒は、好ましくは、塩基性水溶液によって生成物が抽出された溶媒と同じであってもよい。あるいは、便宜的に、酢酸エチルまたはより良いのは酢酸イソプロピルを用いてもよい。これらのステップ（Ｃ２）および（Ｃ３）によって、式（Ｉ）の化合物の純度を、ステップ（ｃ１）で得られた粗生成物の典型的な数値の８２〜８３％から９６〜９８％より高くすることが可能である［純度はＨＰＬＣによって測定（Ａ／Ａ％）］。
【００３７】
強調すべき重要なことは、式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸が単離されない場合であり、かつ、式（Ｖ）の化合物の製造が、ステップ（ｃ２）および適宜行われるステップ（ｃ３）が最初にされない場合［例えば、直接ステップ（ｃ７）が行われた場合］は、式（Ｖ）の生成物は結晶化せず、通常は粘性のある油状物のままの傾向にある、ということである。これはおそらく、塩基性抽出によって消耗される有機相と一緒に除去されるべき不純物が存在することに起因する。従って、式（Ｉ）の化合物を十分な純度で得て、固形状の式（Ｖ）の化合物の単離を可能にするために、生成物の塩基性抽出による精製ステップ（ｃ２）は不可欠である。
【００３８】
塩基性処理による精製ステップ（ｃ２）および（ｃ３）を含めること［つまり、式（Ｉ）の化合物の塩を得て、次いで再び酸性化し、有機溶媒中で抽出すること］によって、容易に濾過可能であり、かつ、間違いなくより高い純度を有する、式（Ｖ）の生成物を得ることができる。また、本発明のプロセスは、９８％よりも高い純度［ＨＰＬＣ（Ａ／Ａ％）］のレベルで式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸を得ることを可能とする。
【００３９】
当業者の知るところだが、一般的に、アリールボロン酸（特に電子不足のもの）は、塩基性条件下で処理される場合にプロト・ディボレーション・リアクション（proto deboration reaction）にさらされる。この一般的な知識の証拠は、“Boronic Acids”“preparation， Applications， Organic Synthesis and Medicine” Dennis G. Hall for Wiled -VCH Verlag GmbH （2005）， page 14に記載されている。従って、このような常識とは反対に、ｐＨが９より高い（好ましくは１０より高い）値で２−シアノフェニルボロン酸またはそのエステルを処理する、ステップ（ｃ１）および（ｃ２）またはステップ（ｃ６）による、式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸の有機または無機塩の製造が、固形として単離するためのより純度の高い生成物の製造を可能にすることは驚くべきことである。
【００４０】
本発明のプロセスが提供するステップ（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｃ２）は、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物から選択される有機溶媒中で行われる。好ましくは、ステップ（ａ）および（ｂ）は、トルエン、またはトルエンおよびＴＨＦの混合物中で行われる。
【００４１】
Journal of Organometallic Chemistry （2002）、653（1-2）、269-278の記載によると、式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸は、比較的に不安定な物質であり、工業規模の製造の使用に不都合であり得るから、式（Ｖ）のエステルをワンポット合成することが好ましい。
【００４２】
この目的を達成するために、バリエーションとして、例えばＲ１およびＲ２が両方ともメチルまたはイソプロピルである式（ＩＩ）の化合物をいったん本発明のプロセスで得たら、トランス−エステル化ステップ（ｃ５）を例えば、Organic Letters of 2001， Vol. 3， no.10， pages 1435-1437の内容に基づいて行うことができる。
【００４３】
従って、本発明のステップ（ａ）は、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
0006023322.tif 000013
［式中、Ｘ’は塩素、臭素およびヨウ素から選択される］
の２−シアノフェニルマグネシウムハライド塩化リチウム複合体の製造を、式（ＩＶ）：
【化１３】
0006023322.tif 000014
［式中、Ｘは塩素、臭素およびヨウ素から選択される］
の２−ハロゲンベンゾニトリルの変換によって可能とする。
【００４４】
本発明のプロセスは、式（Ｉ）：
【化１４】
0006023322.tif 000015
の２−シアノフェニルボロン酸またはその塩の製造を、有機または無機塩基を含むｐＨが９よりも高い水溶液を用いて式（Ｉ）の化合物の有機溶液を抽出することで式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸の有機または無機塩を生成して得ることを含むプロセスによって可能とする。
【００４５】
本発明のプロセスは、中間体として、式（Ｉ）：
【化１５】
0006023322.tif 000016
の２−シアノフェニルボロン酸の有機または無機塩（好ましくはナトリウム塩、カリウム塩およびマグネシウム塩から選択される）を用いることができる。
【００４６】
式（ＩＩ）の２−シアノフェニルマグネシウムハライド塩化リチウム複合体のハライドおよび式（Ｉ）のシアノフェニルボロン酸の有機または無機塩は、従って、式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸あるいは式（ＩＩ）または式（Ｖ）のそのエステルの製造あるいはペランパネルまたはＥ２０４０の製造に使用することができる。
【００４７】
本発明のプロセスで得られた式（Ｉ）の化合物は、周知の有機合成技術によって単離することができる。
【００４８】
好ましい態様において、本発明のプロセスのステップ（ａ）は、好ましくは−２５℃および−１５℃の間、より好ましくは−２２℃および−１８℃の間の温度の範囲で行われ、最も好ましくは−２０℃の温度で行われる。実に驚くべき発見だったのだが、ステップ（ａ）を−２５℃および−１５℃の間の温度範囲において行うことでモル収率が劇的に増加する。実施例２のように、ステップ（ａ）がこのような温度で行われる場合、最終的に単離される２−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリルのモル収率は７３％まで増加するのに対して、ステップ（ａ）が０〜５℃で行われる場合は４４．８％である（実施例１を参照）。大まかに言えば、ステップ（ａ）を０℃〜５℃の代わりに−２５℃〜−１５℃で行うことによって、２−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリルの単離されるモル収率が、４０〜４５％から７３〜７５％に増加する。ステップ（ａ）の反応を０〜５℃で行うことは、当該反応を２０〜２５℃で行うのと比べて、モル収率または純度のいずれかにおいて既に改善をもたらすものの、反応を−２５℃〜−１５℃、好ましくは−２２℃〜−１８℃、または約−２０℃で行うことによって非常に優れた効果が得られる。
【００４９】
ステップ（ａ）を好ましい範囲である−２５℃〜−１５℃で行うことによって、モル収率の劇的な増加が可能となり［従って、ステップ（ａ）の反応はほぼ定量的であり（ごくわずかな不純物を除いて、完全なる変換）、最終的な２−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリルのモル収率は７３％に達する］、また、最終生成物の純度の増加が確認されている（実施例１の９９.７％から実施例２の９９.９％）。このことは、ステップ（ａ）を−２５℃〜−１５℃で行うことによって以下の構造：
【化１６】
0006023322.tif 000017
を有する二量体不純物の形成を完全に回避することができ、この不純物の形成をもたらし易くするより高い濃度で行っても回避できる、という事実に主には起因する。実のところ、この不純物は、このプロセスにおいて致命的である。というのも、この不純物がいったん形成されると合成の間で除去されず、他の中間体と同じように化学変換が行われるので、以下の構造：
【化１７】
0006023322.tif 000018
を有する最終不純物が生じるからである。
【００５０】
実際のところ、２−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリルの上記不純物の除去は特に難しく、上記不純物は２−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリルそれ自身の純度レベル、加えて最終的な医薬物質のペランパネルまたはＥ２０４０の純度レベルを低下させ得る。
【００５１】
ステップ（ａ）を−２５℃〜−１５℃、好ましくは−２２℃〜−１８℃で行うことによって、反応をはるかにクリーンに行うことができる（つまり、反応を０〜５℃またはより望ましくない２０〜２５℃で行うのと比べると不純物がはるかに少ない）。このことは、より高いモル収率を達成することにも寄与する。
【００５２】
化学純度の増加はごくわずかに思えるかもしれないものの、実際はそれとは逆で、非常に価値のある改善である。というのも、当業者の知るところだが、化学純度を９９.７％から９９.９％にまで高めることは難しく、一般には多くの実験作業が要求されるからである。
【００５３】
好ましい態様において、本発明のプロセスのステップ（ａ）は−２５℃および−１５℃、より好ましくは−２２℃および−１８℃の間の温度範囲で行われ；また本プロセスは、ステップ（ｂ）で得られた化合物から、式（Ｉ）：
【化１８】
0006023322.tif 000019
の２−シアノフェニルボロン酸への変換ステップ（ｃ１）を含み；また本プロセスは、ステップ（ｃ１）で得られた化合物から、式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸の有機または無機塩への変換ステップ（ｃ２）を含み；あるいはステップ（ｃ１）および（ｃ２）の代わりに、本プロセスは、ステップ（ｂ）で得られた化合物から、式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸の有機または無機塩への直接変換ステップ（ｃ６）を含み；次いでそれを、ステップ（ｃ８）またはステップ（ｃ３）および（ｃ４）によって式（Ｖ）：
【化１９】
0006023322.tif 000020
［式中、Ｒ３およびＲ４は、独立してC１−C６直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であるか、あるいは一緒になって置換基を有してもよい炭素原子を１〜６個含む環を形成する］
の２−シアノフェニルボロン酸エステルに変換する。この好ましい態様は、式（Ｖ）の２−シアノフェニルボロン酸エステルを固形状として単離し、かつ、高い化学純度で製造することを可能とする。生成物の高い化学純度は実際、ステップ（ａ）の−２５℃および−１５℃の温度範囲のおかげで達成され、また式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸の有機または無機塩の製造にわたり行われる精製のおかげで達成され、これによって生成物を油状ではなくて固形状で単離し、化学純度を著しく高めることが可能となる。
【００５４】
本発明の好ましい態様において、２−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリルの製造のプロセスは、実施例１および２に含まれる合成経路で要約されており、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）、（ｃ２）、（ｃ３）および（ｃ４）の連続反応、加えてその合成経路で示される中間体を含む。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
実施例１：２−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリルの合成
合成経路
【化２０】
0006023322.tif 000021
窒素フロー下で予め乾燥して不活性化されたフラスコ（それには温度計、還流装置および滴下漏斗が備わっている）に、２−ブロモベンゾニトリル（５０.０ｇ、１.０当量）および無水トルエン（２５０ｍＬ、５Ｖ）を添加した。それを０〜５℃で冷却し、それを０.５時間０〜５℃で維持し、イソプロピルマグネシウムクロリド／塩化リチウム複合体（２６９.０ｇ、１.３５当量）のＴＨＦ溶液（１.３Ｍ、約２０％ｗｔ／ｗｔ）を加えた。それを０〜５℃で１.５時間攪拌した。変換をＨＰＬＣで確認した。反応が完了したら、そこに０.２５時間かけて０〜５℃でホウ酸トリメチル（５７.０ｇ＝６１.３ｍＬ、２当量、d＝０.９３２ｇ／ｍｌ）を加えた。それを０〜５℃で０.２５時間攪拌し、次いで２０〜２５℃に加温し、０.２５時間攪拌した。変換をＨＰＬＣで確認した。反応が完了したら、それを０〜５℃に冷却し、そこに０〜１０℃で０.１Ｍの塩酸溶液［塩酸（５ｍＬ、３２％、１０.１７Ｍ）および精製水（４９５ｍＬ、９.９Ｖ）を混合して調製］を加えた。それを０.５時間２０〜２５℃で攪拌し、ｐＨを確認した（なお、ｐＨは５未満でなければならない）。ｐＨが５以上の場合、十分な１０％ＨＣｌを加えて、ｐＨを調整する。それを０.２５時間攪拌し、相が分離した。水相を再びトルエン（２５０ｍＬ、５Ｖ）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２５０ｍＬ、５Ｖ）で洗浄し、水相と再び合わせた。相を分離し、有機溶液を採取し、ＨＰＬＣで確認した。有機相を１Ｍソーダ溶液［３０％水酸化ナトリウム溶液（２５ｍＬ、０.５Ｖ）および精製水（２２５ｍＬ、４.５Ｖ）の混合により調製］で抽出した（生成物は水相へ移動する）。分離を行う前に、ｐＨが１０よりも大きいことを確認する。有機相の分離が生じ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液［３０％水酸化ナトリウム溶液（２５ｍＬ、０.５Ｖ）および精製水（２２５ｍＬ、４.５Ｖ）を混合して調製］で再び抽出した。分離を行う前に、ｐＨが１０よりも大きいことを確認する。有機相の分離が生じ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液［３０％水酸化ナトリウム溶液（２５ｍＬ、０.５Ｖ）および精製水（２２５ｍＬ、４.５Ｖ）を混合して調製］で再び抽出した。分離を行う前に、ｐＨが１０よりも大きいことを確認する。水相を酢酸エチルで洗浄し（２×１００ｍＬ）（２×２Ｖ）、合わせた。有機相を廃棄した。反応生成物を含む水相のｐＨを塩酸で調整して、最終的にｐＨ６〜７とした。水相を酢酸エチルで抽出した（２×２５０ｍＬ）（２×５Ｖ）。生成物は有機相へ移動した。有機相を再び合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（２５０ｍＬ、５Ｖ）で洗浄した。相を分離し、有機溶液を採取し、ＨＰＬＣを確認した。有機相に、１，３−プロパンジオール（２３ｇ＝２１.８ｍＬ、１.１当量、ｄ＝１.０５９７ｇ／ｍｌ）を加えた。それを２０〜２５℃で２時間攪拌し、変換をＴＬＣで確認した。反応が完了したら、水相を分離し（反応の間、水が生成）、残渣になるまで３５〜４０℃の浴で濃縮した。それをジクロロメタン（２５０ｍＬ、５Ｖ）に移し、有機相を精製水（５０ｍＬ、１.０Ｖ）で洗浄した。それを残渣になるまで３５〜４０℃の浴で濃縮した。ｎ−ヘキサン（１５０ｍＬ、３.０Ｖ）を攪拌しながらゆっくり加えた。生成物が結晶化した���それを、２０〜２５℃で０.５時間、次いで０〜５℃で０.５時間攪拌した。それを、０〜５℃で予め冷却したｎ−ヘキサン（５０ｍＬ、１.０Ｖ）で洗浄し、濾過した。それを減圧下、２０〜２５℃で少なくとも８時間乾燥した。得られた生成物は、２３.０ｇの２−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリルであり、４４.８％の２−ブロモベンゾニトリルのモル収率に等しい。ＨＰＬＣ純度（Ａ／Ａ％ ９９.７％）。
【００５６】
実施例２：２−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリルの合成［ステップ（ａ）におけるモル収率および化学純度に対する温度の効果］
合成経路
【化２１】
0006023322.tif 000022
窒素フロー下で予め乾燥されたフラスコ（それには温度計、還流装置および滴下漏斗が備わっている）に、２−ブロモベンゾニトリル（１００.０ｇ、１.００当量）および無水トルエン（７５０ｍＬ、７.５Ｖ）を添加した。それを−２２〜−１８℃で冷却し、それを約１.５時間−２２〜−１８℃で維持しながら、イソプロピルマグネシウムクロリド／塩化リチウム複合体（５１９.０ｇ、１.３０当量）のＴＨＦ溶液（１.３Ｍ、約２０％ｗｔ／ｗｔ）を加えた。反応物を−２２〜−１８℃でさらなる４時間攪拌し、次いで変換をＨＰＬＣで確認した。反応が完了したら、そこに約０.５時間かけて−２２〜−１８℃で維持しながらホウ酸トリメチル（１２５.６ｇ、２.２０当量）を加えた。添加が完了したら、冷却を止めて、反応物を２０〜２５℃に加温し、約０.５時間攪拌した。変換をＨＰＬＣで確認した。反応が完了したら、その混合物を０〜５℃に冷却し、そこに０〜２０℃で０.１Ｍの塩酸溶液［塩酸（１０ｍＬ、３２％、１０.１７Ｍ）および精製水（９９０ｍＬ、９.９Ｖ）を混合して調製］を加えた。それを０.２５時間２０〜２５℃で攪拌し、適量の３２％塩酸を混合してｐＨを３〜４に調整した。次いで、相が分離した。水相を再びトルエン（５００ｍＬ、５Ｖ）で抽出した。有機相を再び合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍＬ、５Ｖ）で洗浄した。有機相を２０〜２５℃で０.１Ｍ水酸化ナトリウム溶液［３０％水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ、０.０５Ｖ）および精製水（４９５ｍＬ、４.９５Ｖ）の混合により調製］で抽出した（生成物は水相へ移動する）。層分離を行う前に、適量の３０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨを１０〜１１に調整する。層が分離され、有機層を０.１Ｍ水酸化ナトリウム溶液［３０％水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ、０.０５Ｖ）および精製水（４９５ｍＬ、４.９５Ｖ）の混合により調製］で２回抽出した。各層分離前に、必要であれば、ｐＨを１０〜１１に調整した。水相を合わせて、酢酸イソプロピルで洗浄した（２×３００ｍＬ）（２×３Ｖ）。有機相を廃棄した。反応生成物を含む水相のｐＨを塩酸で調整して、最終的にｐＨ３〜４とした。水相を酢酸イソプロピルで抽出した（２×５００ｍＬ）（２×５Ｖ）。生成物は有機相へ移動した。次いで、有機溶液に１，３−プロパンジオール（４６.０ｇ、１.１当量）を加え、混合物を２０〜２５℃で２時間攪拌した。変換をＴＬＣで確認した。反応が完了したら、水相を分離し（反応の間、水が生成）、残渣になるまで３５〜４０℃の浴で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ、５Ｖ）に溶解し、有機相を精製水（１００ｍＬ、１.０Ｖ）で洗浄した。層を分離し、有機相を少量になるまで３５〜４０℃の浴で濃縮した。ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ、１.０Ｖ）を３５〜４０℃の浴中、減圧下で加温しながら、混合物を少量になるまで濃縮した。次いで、イソプロパノール（５ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（３００ｍＬ、３.０Ｖ）をゆっくりと加え、力強く攪拌した。生成物が結晶化した。スラリーを２０〜２５℃で０.５時間、次いで０〜５℃で少なくとも２時間攪拌した。混合物を濾過し、０〜５℃で予め冷却したｎ−ヘプタン（１００ｍＬ、１.０Ｖ）で洗浄した。２０〜２５℃で少なくとも８時間減圧乾燥して、得られた生成物は７５.１ｇの２−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリルであり、７３％の２−ブロモ ベンゾニトリルのモル収率に等しい。ＨＰＬＣ純度（Ａ／Ａ％ ９９.９％）。
【００５７】
特に、本発明の目的条件を用いることによって、式（Ｉ）の２−シアノフェニルボロン酸またはそのエステルを、良好な収率で、高い純度で、シングルステップで、および低温貯蔵条件および設備の使用を回避して、得ることがどのように可能になるかは明確に認識できる。
【図１】
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