(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドクサート、浸透圧性緩下剤、安息香酸塩及びｐ−ヒドロキシ安息香酸の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルエステルを含み、前記浸透圧性緩下剤はソルビトール又はラクチトールであり、溶液の形態である医薬組成物。
【請求項２】
ドクサートが、塩の形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ドクサートが、ドクサートナトリウム、ドクサートカルシウム又はドクサートカリウムである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
２０〜２００ｍｇの量のドクサートを含む、請求項１から３までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
浸透圧性緩下剤が、１〜７０ｇの量で存在する、請求項１から４までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
安息香酸塩が、安息香酸ナトリウム又は安息香酸カリウムである、請求項１から５までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
ｐ−ヒドロキシ安息香酸の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルエステルが、パラヒドロキシ安息香酸メチルである、請求項１から６までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
液体の形態である、請求項１から７までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
直腸投与のための液体の形態である、請求項１から８までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ドクサート、浸透圧性緩下剤、安息香酸塩及びｐ−ヒドロキシ安息香酸の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルエステルを含み、前記浸透圧性緩下剤はソルビトール又はラクチトールであり、溶液の形態である医薬組成物の単一用量を含む、単回使用パッケージ。
【請求項１１】
単回使用容器及び容器の上端に装着されるノズルをさらに含む、請求項１０に記載の単回使用パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物に関し、特に、例えば、直腸鏡、手術又はＸ線による検査の前に腸を洗浄するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
直腸鏡、手術又はＸ線による最適な検査の前に腸を十分に洗浄することは、不可欠である。腸を洗浄する従来の方法としては、腸注入、電解質の混合溶液又はマンニトール若しくはリン酸ナトリウム調合液の経口投与、ポリエチレングリコールを含有する経口洗浄溶液、及び伝統的な生薬の使用が挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
既知の方法には、有効性の不足、副作用及び不十分な患者コンプライアンスなどの問題があり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明によれば、ドクサート、浸透圧性緩下剤及び安息香酸塩（例えば、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム）を含む医薬組成物が提供される。
【０００５】
本組成物は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルエステル、例えば、パラヒドロキシ安息香酸メチル（４−ヒドロキシ安息香酸メチル）、パラヒドロキシ安息香酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル又はパラヒドロキシ安息香酸ブチルをさらに含んでもよい。
【０００６】
ドクサートは、陰イオン界面活性剤である。ドクサートは、例えば、塩の形態であってもよく、例えば、ドクサートナトリウム（１，４−ビス（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム）、ドクサートカルシウム（１，４−ビス（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸カルシウム）又はドクサートカリウム（１，４−ビス（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸カリウム）であってもよい。ドクサート（例えば、ドクサートナトリウム）は、人の腸からの水分吸収を阻害し、表面張力を減少させて便への液体浸透及び便の軟化を可能にし得る。ドクサート（例えば、ドクサートナトリウム）は、２０〜２００ｍｇ／用量、例えば５０〜１５０ｍｇ／用量、例えば１１０〜１３０ｍｇ／用量の量で存在してもよい。
【０００７】
浸透圧性緩下剤は、浸透圧性緩下剤の作用を有する糖アルコール、例えば、ソルビトール又はラクチトールでもよい。本発明に従って使用するための好ましい糖アルコールは、ソルビトールであり、例えば、固形のソルビトール、水溶液中のソルビトール、例えばソルビトールの７０％溶液などである。ソルビトールは、浸透性及び潤滑性を有し、便の軟化及び排便の促進を起こす。浸透圧性緩下剤［例えば、浸透圧性緩下剤の作用を有する糖アルコール（例えば、ソルビトール）］は、１〜７０ｇ／用量、例えば２０〜５０ｇ／用量、例えば２５〜４５ｇ／用量の量で存在してもよい。
【０００８】
好ましくは、本組成物は、リン酸ナトリウムの１種又は複数の塩を含まない。
【０００９】
本発明による組成物は、迅速で有効な腸の浄化を実現できる（例えば、本発明による組成物は、１時間未満で腸の排便を起こし得る）ことが示された。
【００１０】
ドクサートの量（％ｗ／ｖ）は、０．０１％〜１％、例えば０．０５％〜０．５％、例えば０．０９％〜０．１１％の間でもよい。浸透圧性緩下剤（％ｗ／ｖ）の量は、１５％〜３５％、例えば２０％〜３０％の間、例えば２５％でもよい。安息香酸塩、例えば安息香酸ナトリウムの量は、０．００５％〜０．５％、例えば０．０１％〜０．０２５％の間、例えば０．０１８％でもよい。存在する場合、ｐ−ヒドロキシ安息香酸の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルエステル、例えばパラヒドロキシ安息香酸メチルの量は、０．０１％〜１％、例えば０．０５％〜０．５％、例えば０．０９％〜０．１１％の間でもよい。
【００１１】
本出願人らは、ドクサート（例えば、ドクサートナトリウム）及び浸透圧性緩下剤（例えば、ソルビトール）を含む組成物中に、安息香酸塩、例えば、安息香酸ナトリウムを［例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルエステル（例えば、パラヒドロキシ安息香酸メチル）と一緒に］含めることは、安定性に著しい効果を有し得ることも見出した。本発明による組成物は、室温（２５℃）で１８カ月以上の間保存した場合、安定であることが予想外にも示された（例えば、ｐＨ値、並びに／或いはドクサート及び／又は浸透圧性緩下剤（及び他の成分）の組成又は濃度の変化が、微小であることが示され；例えば、ｐＨ値、並びに／或いはドクサート及び／又は浸透圧性緩下剤（及び他の成分）の組成又は濃度の変化が保存期限の範囲内及び許容範囲内にあることが示され；例えば、ドクサートの組成若しくは濃度の変化が、１０％未満、例えば２％未満、例えば１％未満、例えば０．５％未満であり、及び／又は浸透圧性緩下剤の組成若しくは濃度の変化が、４％未満、例えば２％未満、例えば１％未満、例えば０．５％未満であり、及び／又はｐＨ値の変化は、例えば、１未満、例えば０．７未満、例えば０．６以下であることが示された）。さらに、本発明による組成物は、室温（２５℃）で２２カ月保存した場合、主要な分解生成物であるモノオクチルスルホコハク酸２ナトリウムが、微小（例えば、３％未満、例えば、２％未満）の濃度を有することが示された。
【００１２】
本組成物は、液体の形態（例えば、直腸投与のために）を取り得る。液体は、例えば、単回使用量で、例えば、容器の上端にノズル（例えば、事前に潤滑したもの）を装着した、単回使用容器（例えば、単回使用ボトル）中に入れてもよい。本組成物は、浣腸剤として投与するために適切な、例えば、使い捨てチューブに接続した、いわゆる使い捨てバッグ（用語、「使い捨て」にもかかわらず、そのような器具は、通常、著しい劣化がなく何カ月も又は何年も使用できる）、組合せ式エネマシリンジ（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｅｎｅｍａ  Ｓｙｒｉｎｇｅ）若しくは「密閉型」シリンジ、又は使い捨て若しくは再使用可能な（例えば、ゴム若しくはビニール）浣腸バッグ、浣腸バルブ若しくは浣腸ボトルを使用する形態であってもよい。本組成物は、溶液の形態（例えば、直腸投与のため）であってもよい。
【００１３】
本発明によると、さらなる態様において、ドクサート（例えば、ドクサートナトリウム）、浸透圧性緩下剤［例えば、浸透圧性緩下剤の作用を有する糖アルコール（例えば、ソルビトール）］及び安息香酸塩（例えば、安息香酸ナトリウム）を含む医薬組成物の、単一用量を含む単回使用パッケージが提供される。医薬組成物は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルエステル、例えば、パラヒドロキシ安息香酸メチルをさらに含んでもよい。ドクサート（例えば、ドクサートナトリウム）は、２０〜２００ｍｇ、例えば５０〜１５０ｍｇ、例えば１１０〜１３０ｍｇの量（単一用量）で存在してもよい。浸透圧性緩下剤［例えば、浸透圧性緩下剤の作用を有する糖アルコール（例えば、ソルビトール）］は、１〜７０ｇ、例えば２０〜５０ｇ、例えば２５〜４０ｇの量（単一用量）で存在してもよい。単回使用パッケージは、容器の上端に装着されるノズル（例えば、事前に潤滑したもの）の付いた単回使用容器（例えば、単回使用ボトル）をさらに含んでもよい。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、医薬製剤の安定性（例えば、室温における安定性）を高めるための安息香酸塩、例えば安息香酸ナトリウム（例えば、パラヒドロキシ安息香酸メチルと一緒にした）の使用を提供する。「安定性を高める」とは、安息香酸塩を含む製剤中の活性薬剤成分の量、及びｐＨ値などの他の規格が、安息香酸塩を含まなかった製剤におけるそれらの規格よりも、時間とともに変化することが少ないことを意味する。製剤は、液剤、例えば直腸用の液剤でもよい。製剤は、ドクサート（例えば、ドクサートナトリウム）、及び浸透圧性緩下剤［例えば、浸透圧性緩下剤作用を有する糖アルコール（例えば、ソルビトール）］を含み得る。安定性は、製剤を室温（２５℃）で１８カ月間保存した場合、製剤におけるｐＨ値、並びに／或いはドクサート及び／又は浸透圧性緩下剤（及び他の成分）の組成又は濃度の変化が微小（又は皆無）である、例えば、製剤におけるｐＨ値、並びに／或いはドクサート及び／又は浸透圧性緩下剤（及び他の成分）の組成又は濃度のいずれの変化も、保存期限の範囲内及び許容範囲内にある、即ち、例えば、製剤におけるドクサートの組成若しくは濃度のいずれの変化も、１０％未満、例えば２％未満、例えば１％未満、例えば０．５％未満であり、及び／又は製剤における浸透圧性緩下剤の組成若しくは濃度のいずれの変化も、４％未満、例えば２％未満、例えば１％未満、例えば０．５％未満であり、及び／又はｐＨ値のいずれの変化も、例えば１未満、例えば０．７未満、例えば０．６以下であるように高め得る。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
［実施例１］
直腸用の溶液
各ボトルは、
ドクサートナトリウム（１２０ｍｇ）、
ソルビトール（３０ｇ）、
安息香酸ナトリウム（２１．６ｍｇ）、
パラヒドロキシ安息香酸メチル（１２０ｍｇ）を含み、残りは水である。
【００１６】
１バッチの溶液は、当技術分野でよく知られた以下の方法により生成し、直腸用の特製の１２０ｍｌ単回用量ボトル（低密度ポリプロピレン製）に詰めた。
【００１７】
［実施例２Ａ］
安定性試験
実施例１の１２０ｍｌ溶液の化学安定性は、以下のように試験した。
【００１８】
１２０ｍｌの市販容器中の３バッチの溶液（実施例１による）は、２５℃及び４０％の相対湿度（ＲＨ）（又は同等）で１８カ月間保存し、０カ月、３カ月、６カ月、９カ月、１２カ月及び１８カ月の時点で試験した。
【００１９】
溶液は、各時点において、外観、ｐＨ、密度、ソルビトール含有量（屈折率アッセイによる）、ドクサートナトリウム含有量（滴定法による）、パラヒドロキシ安息香酸メチル含有量（ＵＶアッセイによる）、水分損失及び微生物汚染について試験した。試験方法は、当技術分野でよく知られている。
【００２０】
試験期間にわたる外観及び密度の有意な変化はなく、許容できるものであった。そのｐＨは、６．０から５．４と５．６の間に低下した。つまり、保存の１８カ月後、ｐＨは、十分に保存期限の範囲内にあった。ソルビトールのアッセイは、長期保存条件の下で、約０．７％の増加を示した。これは、水分の損失によるもので、許容限度範囲内（ソルビトールの最初の重量％の±４％以内）である。ドクサートナトリウムのアッセイは、許容できる増加を示し（ドクサートの最初のｗ／ｖ％の±１０％以内）、これも１８カ月にわたる水分の損失によるものであった。
【００２１】
パラヒドロキシ安息香酸メチルの含有量は、保存期間及び温度の増加とともに減少する。保存１８カ月後の２５℃及び４０％の相対湿度においては、含有量は０．９８ｍｇ／ｍｌであり、十分に保存期限限度の範囲内（即ち、最初のｗ／ｖ％の±１０％）である。
【００２２】
５つのボトルを水分損失について調べ、１８カ月の保存後に、２５℃／４０％ＲＨにおいて約１．２％であることが分かり、これは、低密度ポリエチレン容器からの透水によるものである。この数値は、５％以下の許容損失範囲内である。
【００２３】
微生物限度に有意な変化はなかった。
【００２４】
このように、安息香酸ナトリウムで安定化した直腸用溶液３バッチに対する安定性試験は、本製品が、２５℃及び４０％の相対湿度において、１８カ月後まで安定であることを示している。
【００２５】
［実施例２Ｂ］
安定性試験
不純物及びドクサートナトリウムの分解生成物の分析のために、ＨＰＬＣ法を開発した。主要な分解生成物は、モノオクチルスルホコハク酸２ナトリウムであり、本発明による２５℃で２２カ月保存した試料で測定したこの生成物の濃度は、約１．７％であった。これは、許容限度範囲内である。したがって、注目すべきことには、本発明による組成物は、２２カ月以上の間室温で安定である。
【００２６】
［実施例３］
製造方法
ソルビトール溶液、ドクサートナトリウム溶液、安息香酸ナトリウム及びパラヒドロキシ安息香酸メチルを、全ての物質が完全に溶解するまで室温で撹拌する。溶液は、充填及び包装する前に濾過する。溶液を、充填密封機を使用して、直腸用の特製ボトル（これらは、当技術分野で既知である）に充填し、ボトルに蓋をする。本溶液製品は、上述のように室温で顕著な安定性を示す、直腸投与に最適な溶液である。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  ドクサート、浸透圧性緩下剤及び安息香酸塩を含む医薬組成物。［２］  ドクサートが、塩の形態である、［１］に記載の医薬組成物。
［３］  ドクサートが、ドクサートナトリウム、ドクサートカルシウム又はドクサートカリウムである、［１］又は［２］に記載の医薬組成物。
［４］  ２０〜２００ｍｇの量のドクサートを含む、［１］から［３］までのいずれかに記載の医薬組成物。
［５］  浸透圧性緩下剤が、浸透圧性緩下剤の作用を有する糖アルコールである、［１］から［４］までのいずれかに記載の医薬組成物。
［６］  浸透圧性緩下剤が、ソルビトール又はラクチトールである、［１］から［５］までのいずれかに記載の医薬組成物。
［７］  浸透圧性緩下剤が、１〜７０ｇの量で存在する、［１］から［６］までのいずれかに記載の医薬組成物。
［８］  安息香酸塩が、安息香酸ナトリウム又は安息香酸カリウムである、［１］から［７］までのいずれかに記載の医薬組成物。
［９］  ｐ−ヒドロキシ安息香酸の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルエステルをさらに含む、［１］から［８］までのいずれかに記載の医薬組成物。
［１０］  ｐ−ヒドロキシ安息香酸の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルエステルが、パラヒドロキシ安息香酸メチルである、［１］から［９］までのいずれかに記載の医薬組成物。
［１１］  液体の形態である、［１］から［１０］までのいずれかに記載の医薬組成物。
［１２］  直腸投与のための液体の形態である、［１］から［１１］までのいずれかに記載の医薬組成物。
［１３］  溶液の形態である、［１］から［１２］までのいずれかに記載の医薬組成物。
［１４］  ドクサート、浸透圧性緩下剤及び安息香酸塩を含む医薬組成物の単一用量を含む、単回使用パッケージ。
［１５］  単回使用容器及び容器の上端に装着されるノズルをさらに含む、［１４］に記載の単回使用パッケージ。
［１６］  医薬製剤の安定性を高めるための、安息香酸塩の使用。