(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての互変異性体及び立体異性体を含む式(I)の化合物、その医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物：
【化１】
0006050264.tif 000081
(式中、R1は、水素、ハロゲン、-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-アリール、-C1-6アルキルアリール、-シクロアルキル、-C1-6アルキルシクロアルキル、-ヘテロアリール、-C1-6アルキルヘテロアリール、-ヘテロシクリル、-C1-6アルキルヘテロシクリル、フェニルにより置換された-シクロアルキル、フェノキシにより置換された-シクロアルキル、シクロアルキルにより置換された-フェニル、フェノキシにより置換された-フェニル、フェニルにより置換された-フェニル、フェニルにより置換されたヘテロシクリル、フェニルにより置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、ヘテロアリールにより置換されたフェニル、-O-シクロアルキルにより置換されたフェニル、-ヘテロシクリル-フェニルにより置換されたフェニル、又は-シクロアルキル-ヘテロシクリルにより置換されたフェニルを表し;
前記アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、又はフェノキシ基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、C1-6ハロアルコキシ、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、=O、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上のRb基により任意に置換されていてよく;
R2は、=O、-O-C1-6アルキル、-NR3R4、又は-O-C1-6ハロアルキルを表し;
R3及びR4は、独立に、水素、C1-6アルキル、又はC3-8シクロアルキルを表し;或いは、R3とR4とは、それらが結合する窒素原子と共に、1個以上のRb基により任意に置換されているヘテロシクリル基を形成してよく;
nは、0〜3から選択される整数を表し;かつ
Raは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)を表す）。
【請求項２】
R1が、-C1-6アルキル、-アリール、-シクロアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロシクリル、フェニルにより置換された-シクロアルキル、フェノキシにより置換された-シクロアルキル、シクロアルキルにより置換された-フェニル、フェノキシにより置換された-フェニル、フェニルにより置換された-フェニル、フェニルにより置換されたヘテロシクリル、フェニルにより置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、ヘテロアリールにより置換されたフェニル、-O-シクロアルキルにより置換されたフェニル、-ヘテロシクリル-フェニルにより置換されたフェニル、又は-シクロアルキル-ヘテロシクリルにより置換されたフェニルを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が、-C1-6アルキル、-アリール、-シクロアルキル、-ヘテロアリール、フェニルにより置換された-シクロアルキル、フェノキシにより置換された-シクロアルキル、シクロアルキルにより置換された-フェニル、フェニルにより置換された-フェニル、フェニルにより置換されたヘテロシクリル、ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、-O-シクロアルキルにより置換されたフェニル、-ヘテロシクリル-フェニルにより置換されたフェニル、又は-シクロアルキル-ヘテロシクリルにより置換されたフェニルを表す、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R1が、-C1-6アルキル、-アリール、-シクロアルキル、-ヘテロアリール、シクロアルキルにより置換された-フェニル、フェニルにより置換された-フェニル、ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、-ヘテロシクリル-フェニルにより置換されたフェニル、又は-O-シクロアルキルにより置換されたフェニルを表し、式中、該フェニル基が、1個以上のハロゲン、C1-6アルコキシ、又はC1-6ハロアルコキシ基により任意に置換されており、式中、該ヘテロシクリル基が、1個以上のC1-6アルキル、ハロゲン、C3-8シクロアルキル、ヒドロキシル、又は=O基により任意に置換されており、かつ、式中、該シクロアルキル基が1個以上のハロゲン又は=O基により任意に置換されている、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R1が、-アリール、シクロアルキルにより置換された-フェニル、ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、又は-ヘテロシクリル-フェニルにより置換されたフェニルを表し;式中、該フェニル基が、1個以上のハロゲン、C1-6アルコキシ、又はC1-6ハロアルコキシ基により任意に置換されており;式中、該ヘテロシクリル基が、1個以上のC1-6アルキル、ハロゲン、C3-8シクロアルキル、ヒドロキシル、又は=O基により任意に置換されており;かつ、式中、該シクロアルキル基が、1個以上のハロゲン又は=O基により任意に置換されている、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
R1が、ヘテロシクリルにより置換された-フェニルを表し、式中、該ヘテロシクリル基が、1個以上の=O基により任意に置換されている、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
R2が、=O、-O-C1-6アルキル、又はNR3R4、-NH-シクロヘキシル、又は複素環基を表し、式中、該複素環基が、ハロゲン又はC1-6アルキルなどの1個以上のRb基により任意に置換されている、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R2が、=O、-O-C1-6アルキル、又はNR3R4を表す、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
nが0を表す、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
全ての互変異性体及び立体異性体を含む、以下からなる群から選択される化合物、その医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物：
【表１】
0006050264.tif 000082
0006050264.tif 000083
0006050264.tif 000084
0006050264.tif 000085
0006050264.tif 000086
0006050264.tif 000087
。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
任意に1種以上の治療上許容し得る希釈剤又は担体と組み合わせて、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
神経保護薬、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド合成阻害剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択される少なくとも1種の化合物をさらに含む、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
PEP-阻害剤、LiCl、DP IV又はDP IV様酵素の阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ(ACE)阻害剤、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害剤、γセクレターゼの阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害剤、TNFα阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、σ-1受容体阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節薬、免疫抑制薬からなる群から選択される少なくとも1種の化合物をさらに含む、請求項１２又は１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ケネディ病、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病原性精神病的病態、統合失調症、不妊、新生物、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、液性及び細胞仲介性免疫応答障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根症からなる群から選択される疾病の治療において使用するための、請求項１２〜１４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、及びハンチントン病からなる群から選択される疾病の治療において使用するための、請求項１２〜１４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、膵炎、及び再狭窄からなる群から選択される疾病の治療において使用するための、請求項１２〜１４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１８】
下記を含む、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式(I)の化合物の製造方法：
(a)R2が=Oを表す式(I)の化合物を、式(II)の化合物から製造し、
【化２】
0006050264.tif 000088
（式中、Ra、n、及びR1は請求項１で定義されたとおりであり、Alkはエチル又はブチル基を表す）、それに続いて脱保護反応を行うこと；又は
(b)式(I)の化合物の相互変換;及び/又は
(c)保護されている式(I)の化合物を脱保護すること。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、グルタミニルシクラーゼ(QC，EC 2.3.2.5)の阻害剤としての新規複素環誘導体に関する。QCは、アンモニアの遊離下でのN-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(5-オキソ-プロリル、pGlu*)への分子内環化、及び水の遊離下でのN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸への分子内環化を触媒する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
グルタミニルシクラーゼ(QC, EC 2.3.2.5)は、アンモニアを遊離しながらの、N-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化を触媒する。QCは、1963年にMesserにより熱帯植物カリカ・パパイヤ(Carica papaya)のラテックスから最初に単離された(Messer, M.の文献(1963 Nature 4874, 1299))。24年後、対応する酵素活性が、動物の下垂体において発見された(Busby, W. H. J.らの文献(1987 J Biol Chem 262, 8532-8536)；Fischer, W. H.及びSpiess, J.の文献(1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632))。哺乳動物のQCに関して、QCによるGlnのpGluへの転化を、TRH及びGnRHの前駆体について示すことができた(Busby, W. H. J.らの文献(1987 J Biol Chem 262, 8532-8536)；Fischer, W. H.及びSpiess, J.の文献(1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632))。加えて、初期のQC局在化実験は、ウシ下垂体における触媒作用の推定産物との同時局在を明らかにし、ペプチドホルモン合成において示唆された機能をさらに改良した(Bockers, T. M.らの文献(1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453))。対照的に、植物のQCの生理機能は、これほど明確ではない。C.パパイヤ由来の酵素の場合、病原性微生物に対する植物防御における役割が示唆された(El Moussaoui, A.らの文献(2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570))。他の植物に由来する推定上のQCが、配列比較により最近同定された(Dahl, S. W.らの文献(2000 Protein Expr Purif 20, 27-36))。しかしこれらの酵素の生理機能は依然曖昧である。
【０００３】
植物及び動物由来の公知のQCは、それらの基質のN-末端位置でのL-グルタミンに対する厳密な特異性を示し、かつそれらの反応速度論的挙動は、ミカエリス-メンテン式に従うことがわかった(Pohl, T.らの文献(1991 Proc Natl Acad Sci USA 88, 10059-10063)；Consalvo, A. P.らの文献(1988 Anal Biochem 175, 131-138)；Gololobov, M. Y.らの文献(1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398))。しかし、C.パパイヤ由来のQCの一次構造と哺乳動物由来の高度に保存されたQCの一次構造との比較は、いかなる配列相同性も明らかにしなかった(Dahl, S. W.らの文献(2000 Protein Expr Purif 20, 27-36))。植物QCが新たな酵素ファミリーに属するように見える(Dahl, S. W.らの文献(2000 Protein Expr Purif 20, 27-36))のに対し、哺乳動物QCは、細菌のアミノペプチダーゼと顕著な配列相同性を有することがわかり(Bateman, R. C.らの文献(2001 Biochemistry 40, 11246-11250))、このことは、植物由来のQCと動物由来のQCとは進化の起源が異なっているという結論につながる。
【０００４】
最近、組換えヒトQCに加え、脳抽出物由来のQC活性が、N-末端グルタミニルに加えグルタミン酸の両方の環化を触媒することが示された。シクラーゼが触媒するGlu1-転化はおよそpH6.0で好ましいのに対し、pGlu-誘導体へのGln1-転化が至適pHおよそ8.0で起こるという知見は、最も特筆すべきである。pGlu-Aβ-関連ペプチドの形成は、組換えヒトQCの阻害及びブタ下垂体抽出物由来のQC-活性の阻害により抑制することができるので、酵素QCは、アルツハイマー病治療のための薬物開発の標的である。
【０００５】
QCの阻害剤は、WO 2004/098625、WO 2004/098591、WO 2005/039548、WO 2005/075436、WO 2008/055945、WO 2008/055947、WO 2008/055950、及びWO2008/065141に記載されている。
【０００６】
EP 02 011 349.4は、昆虫グルタミニルシクラーゼをコードするポリヌクレオチドに加え、それによりコードされるポリペプチド、及びグルタミニルシクラーゼ活性を低下させる作用物質のスクリーニング法におけるそれらの使用を開示している。このような作用物質は、殺虫剤として有用である。
【０００７】
(定義)
用語「ki」又は「KI」及び「KD」は結合定数であり、これは阻害剤の酵素への結合及び酵素からのその後の放出を説明するものである。別の尺度は「IC50」値であり、これは、所与の基質濃度で、50％の酵素活性を生じる阻害剤濃度を反映するものである。
【０００８】
用語「DP IV-阻害剤」又は「ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤」は、当業者に広く知られており、DP IV酵素又はDP IV-様酵素の触媒活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。
【０００９】
「DP IV-活性」は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DP IV)及びDP IV-様酵素の触媒活性と定義される。これらの酵素は、腎臓、肝臓、及び小腸を含む哺乳動物の体の様々な組織に存在するポストプロリン(より少ない程度にポストアラニン、ポストセリン、又はポストグリシン)切断セリンプロテアーゼであり、該組織において該酵素は、プロリン又はアラニンが生物学的活性ペプチドの配列のN-末端アミノ酸に隣接している残基を形成する場合に、該ペプチドのN-末端からジペプチドを高い特異性で除去する。
【００１０】
用語「PEP-阻害剤」又は「プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤」は、当業者に広く知られており、プロリルエンドペプチダーゼ(PEP, プロリルオリゴペプチダーゼ, POP)の触媒活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。
【００１１】
「PEP-活性」は、プロリンがペプチド基質又はタンパク質基質のN-末端から数えて3以降のアミノ酸位置にあるペプチド又はタンパク質内のポストプロリン結合を加水分解することが可能であるエンドプロテアーゼの触媒活性と定義される。
【００１２】
本明細書において使用される用語「QC」は、グルタミニルシクラーゼ(QC)及びQC-様酵素を含む。QC及びQC-様酵素は、さらにQC活性と定義される同じ又は類似した酵素活性を有する。これに関して、QC-様酵素は、基本的にそれらの分子構造がQCとは異なり得る。QC-様酵素の例は、ヒト(GenBank NM_017659)、マウス(GenBank BC058181)、カニクイザル(Macaca fascicularis)(GenBank AB168255)、アカゲザル(Macaca mulatta)(GenBank XM_001110995)、イヌ(Canis familiaris)(GenBank XM_541552)、ドブネズミ(Rattus norvegicus)(GenBank XM_001066591)、ハツカネズミ(Mus musculus)(GenBank BC058181)、及びウシ(Bos taurus)(GenBank BT026254)由来の、グルタミニル-ペプチドシクロトランスフェラーゼ-様タンパク質(QPCTL)類がある。
【００１３】
本明細書において使用される用語「QC活性」は、N-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(pGlu*)への、又はN-末端L-ホモグルタミン若しくはL-β-ホモグルタミンの環状ピロ-ホモグルタミン誘導体への、アンモニアの遊離下での分子内環化と定義される。したがってスキーム1及び2を参照されたい。
スキーム1：QCによるグルタミンの環化
【化１】
0006050264.tif 000002
スキーム2：QCによるL-ホモグルタミンの環化
【化２】
0006050264.tif 000003
【００１４】
本明細書において使用される用語「EC」は、さらにEC活性と定義される、グルタミン酸シクラーゼ(EC)としてのQC及びQC-様酵素の活性を含む。
本明細書において使用される用語「EC活性」は、QCによるN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化と定義される。したがってスキーム3を参照されたい。
スキーム3：QC(EC)による非帯電のグルタミルペプチドのN-末端環化
【化３】
0006050264.tif 000004
用語「QC阻害剤」、「グルタミニルシクラーゼ阻害剤」は、当業者に広く知られており、グルタミニルシクラーゼ(QC)の触媒活性又はそのグルタミルシクラーゼ(EC)活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。
【００１５】
(QC阻害の効能)
好ましい実施態様において、QC阻害との相関関係を考慮し、本対象となる方法及び医学的用途は、QC阻害のIC50が10μM以下、より好ましくは1μM以下、さらにより好ましくは0.1μM以下若しくは0.01μM以下、又は最も好ましくは0.001μM以下である作用物質を利用する。実際、Ki値が、より低いμM、好ましくはnM、さらにより好ましくはpMの範囲である阻害剤が意図されている。したがって、本明細書においては便宜上「QC阻害剤」として活性作用物質が説明されているが、そのような命名は、本発明の主題を特定の作用機構に限定するものではないことが理解されるであろう。
【００１６】
(QC阻害剤の分子量)
一般に、本対象となる方法又は医学的用途のQC阻害剤は、例えば、分子量が500g／モル以下、400g／モル以下、好ましくは350g／モル以下、さらにより好ましくは300g／モル以下、及びさらには250g／モル以下である小分子であろう。
本明細書において使用される用語「対象」は、治療、観察、又は実験の対象である、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００１７】
本明細書において使用される用語「治療上有効な量」は、治療される疾患又は障害の症状を緩和することを含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により探求される、組織の系、動物、又はヒトにおいて生物学的応答又は医学的応答を誘起する活性化合物又は医薬物質の量を意味する。
本明細書において使用される用語「医薬として許容し得る」は、臨床及び獣医学の両方の用途を包含している。例えば、用語「医薬として許容し得る」は、獣医学的に許容し得る化合物又は臨床薬及び保健医療において許容し得る化合物を包含している。
【００１８】
本明細書及び特許請求の範囲を通じて、表現「アルキル」は、特に限定しない限りは、C1-12アルキル基、好適にはC1-8アルキル基、例えばC1-6アルキル基、例えばC1-4アルキル基を意味する。アルキル基は、直鎖でも分岐鎖でもよい。好適なアルキル基には、例えばメチル、エチル、プロピル(例えばn-プロピル及びイソプロピル)、ブチル(例えばn-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチル)、ペンチル(例えばn-ペンチル)、ヘキシル(例えばn-ヘキシル)、ヘプチル(例えばn-ヘプチル)、及びオクチル(例えばn-オクチル)がある。例えば、「アルコキシ」、「ハロアルキル」及び「チオアルキル」の表現において、表現「アルキ(alk)」は、「アルキル」の定義に従い解釈されるべきである。典型的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えばn-プロポキシ)、ブトキシ(例えばn-ブトキシ)、ペントキシ(例えばn-ペントキシ)、ヘキソキシ(例えばn-ヘキソキシ)、ヘプトキシ(例えばn-ヘプトキシ)、及びオクトキシ(例えばn-オクトキシ)がある。典型的なチオアルキル基には、メチルチオ-がある。典型的なハロアルキル基には、フルオロアルキル、例えばCF3がある。
【００１９】
表現「アルケニル」は、特に限定しない限りは、C2-12アルケニル基、好適にはC2-6アルケニル基、例えば、C2-4アルケニル基を意味し、少なくとも1個の二重結合を任意の所望する位置に含み、かつ三重結合は含まない。アルケニル基は、直鎖でも分岐鎖でもよい。1個の二重結合を含む典型的なアルケニル基には、プロペニル及びブテニルがある。2個の二重結合を含む典型的なアルケニル基には、ペンタジエニル、例えば(1E,3E)-ペンタジエニルがある。
【００２０】
表現「アルキニル」は、特に限定しない限りは、C2-12アルキニル基、好適にはC2-6アルキニル基、例えば、C2-4アルキニル基を意味し、少なくとも1個の三重結合を任意の所望する位置に含み、かつ1個以上の二重結合を含んでも含んでいなくてもよい。アルキニル基は、直鎖でも分岐鎖でもよい。典型的なアルキニル基には、プロピニル及びブチニルがある。
表現「アルキレン」は、式-(CH2)n-の鎖を意味し、式中nは、特に限定しない限りは、整数であり、例えば2〜5である。
【００２１】
表現「シクロアルキル」は、特に限定しない限りは、C3-10シクロアルキル基(すなわち、3〜10個の環炭素原子)、より好適にはC3-8シクロアルキル基、例えばC3-6シクロアルキル基を示す。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルがある。環炭素原子の最も好適な数は、3〜6個である。
【００２２】
表現「ヘテロシクリル」は、特に限定しない限りは、1個以上(例えば1、2、又は3個)の環原子が、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子により置換されたカルボシクリル基を指す。ヘテロシクリル基の具体例は、1個以上(例えば1、2、又は3個、特に1又は2個、特別には1個)の環原子が、N、S、又はOから選択されるヘテロ原子により置換されたシクロアルキル基(例えばシクロペンチル、又はより特定するとシクロヘキシル)である。1個のヘテロ原子を含む典型的なヘテロシクリル基には、ピロリジン、テトラヒドロフラン、及びピペリジンがあり、2個のヘテロ原子を含む典型的なヘテロシクリル基には、モルホリン、ピペラジン、ジオキソラン、及びジオキサンがある。ヘテロシクリル基のさらなる具体例は、1個以上(例えば1、2、又は3個、特に1又は2個、特別には1個)の環原子が、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子により置換されたシクロアルケニル基(例えばシクロヘキセニル基)である。このような基の例は、ジヒドロピラニル(例えば3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-)である。
【００２３】
表現「アリール」は、特に限定しない限りは、C6-12アリール基、好適にはC6-10アリール基、より好適にはC6-8アリール基を示す。アリール基は、少なくとも1個の芳香環(例えば1、2、又は3個の環)を含む。1個の芳香環を伴う典型的アリール基の例は、フェニルである。2個の芳香環を伴う典型的アリール基の例は、ナフチルである。
【００２４】
表現「ヘテロアリール」は、特に限定しない限りは、1個以上(例えば、1、2、3又は4個、好適には1、2、又は3個)の環原子が、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子により置換されたアリール残基か、若しくはN、S、及びOから選択される1個以上(例えば、1、2、3、又は4個、好適には1、2、又は3個)の環原子を含む5員の芳香環を示す。1個のヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基には下記がある：5員環(例えば、ピロール、フラン、チオフェン)；及び6員環(例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、及びピリジン-4-イルなどのピリジン)。2個のヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基には下記がある：5員環(例えば、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イルなどのイミダゾール)；6員環(例えば、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン)。3個のヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基には下記がある：1,2,3-トリアゾール及び1,2,4-トリアゾール。4個のヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基にはテトラゾールがある。典型的な二環式ヘテロアリール基には下記がある：インドール(例えば、インドール-6-イル)、ベンゾフラン、ベンズチオフェン(benzthiophene)、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンズチアゾール(benzthiazole)、キナゾリン及びプリン。
【００２５】
表現「-アルキルアリール」は、特に限定しない限りは、アルキレン部分、例えばC1-4アルキレン部分を介して結合されているアリール残基を示す。
表現「-アルキルヘテロアリール」は、特に限定しない限りは、アルキレン部分、例えばC1-4アルキレン部分を介して結合されているヘテロアリール残基を示す。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素(F)、塩素(Cl)、及び臭素(Br)を含む。
用語「アミノ」は、-NH2基を指す。
用語「フェニルにより置換されたフェニル」はビフェニルを指す。
用語
【化４】
0006050264.tif 000005
は、立体化学が定義されていない単結合を示す。
【００２６】
ベンゾイミダゾリルが、下記式：
【化５】
0006050264.tif 000006
として表されるベンゾイミダゾール-5-イルとして示される場合、当業者は、下記式：
【化６】
0006050264.tif 000007
として表されるベンゾイミダゾール-6-イルが等価の構造であることを認識するであろう。本明細書で採用されるように、2つの形態のベンゾイミダゾリルは、用語「ベンゾイミダゾール-5-イル」によって包含される。
【００２７】
(立体異性体：)
請求項記載の化合物の可能性のある全ての立体異性体が、本発明に含まれる。
本発明の化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、それに応じて該化合物は鏡像異性体として存在し得る。化合物が2個以上のキラル中心を有する場合、該化合物はさらにジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解されよう。
【００２８】
(立体異性体の製造及び単離：)
本発明の化合物の製造プロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの通常の技術により分離され得る。該化合物は、ラセミ体の形態で製造されてもよいか、又は個別の鏡像異性体が、鏡像特異的合成若しくは分割のいずれかにより製造されてもよい。該化合物は、例えば、(-)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び／又は(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸などの光学活性のある酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、それに続く分別結晶及び遊離塩基の再生などの、標準技術により、該化合物の成分鏡像異性体に分割され得る。また、該化合物は、ジアステレオマー的エステル又はアミドの形成、それに続くクロマトグラフィーによる分離、及びキラル補助基の除去によっても分割され得る。或いは、該化合物は、キラルHPLCカラムを用いて分割され得る。
【００２９】
(医薬として許容し得る塩：)
遊離化合物とそれらの塩又は溶媒和物の形態の化合物の間の密接な関係を考慮すると、化合物がこの文脈において言及される限りは、対応する塩、溶媒和物、又は多形体も意図されるが、但しその状況下でそのようなものが可能又は適切であることを条件とする。
医薬品において使用するのに好適な式(I)の化合物の塩及び溶媒和物並びにそれらの生理的に機能する誘導体は、対イオン又は会合した溶媒が医薬として許容し得るものである。しかし、医薬として許容し得ない対イオン又は会合した溶媒を有する塩及び溶媒和物は、例えば、他の化合物並びにそれらの医薬として許容し得る塩及び溶媒和物の製造における中間体として使用するために、本発明の範囲内である。
【００３０】
本発明の好適な塩には、有機及び無機の両方の酸又は塩基で形成されたものがある。医薬として許容し得る酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸(例えばp-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、又はナフタレンジスルホン酸)、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸(例えば、フェニル、メチル、メトキシ、又はハロ置換されたケイ皮酸であり、4-メチル及び4-メトキシケイ皮酸を含む)、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-又は3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ナフタレンアクリル酸(例えば、ナフタレン-2-アクリル酸)、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-若しくは4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸(例えば、1,4-ベンゼンジアクリル酸)、イセチオン酸、過塩素酸、プロピオン酸、グリコール酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、パモ酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸、及びトリフルオロ酢酸から形成されたものがある。医薬として許容し得る塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウムのものなどのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウムのものなどのアルカリ土類金属塩、並びにジシクロヘキシルアミン及びN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基との塩がある。
本発明の化合物の医薬として許容し得る酸付加塩の形は全て、本発明の範囲により包含されるものとする。
【００３１】
(多形結晶形：)
さらに、該化合物の結晶形の一部は、多形体として存在することがあり、かつそれ自体、本発明に含まれるものとする。さらに、該化合物の一部は、水と(すなわち水和物)又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されるものとする。また、該化合物の塩を含む該化合物は、それらの水和物の形で得ることができるか、又はそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含むことがある。
【００３２】
(プロドラッグ：)
本発明はさらに、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、所望の治療活性のある化合物にインビボで容易に転化可能である化合物の官能基誘導体であろう。したがってこれらの場合、本発明の治療法、用語「投与する」は、請求項記載の化合物の1種以上のプロドラッグ型による、記載された様々な障害の治療を包含するものとし、該プロドラッグ型は、対象への投与後にインビボで先に明記された化合物に転化する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び製造の通常の手順は、例えば、H. Bundgaard編「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(Elsevier, 1985)に説明されている。
【００３３】
(保護基：)
本発明の化合物の製造プロセスの間に、着目される任意の分子上の感応性のある基又は反応基を保護することが必要及び／又は望ましいことがある。このことは、J.F.W. McOmie編「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」(Plenum Press, 1973)；並びに、T.W. Greene及びP. G. M. Wutsの文献「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(John Wiley & Sons, 1991)に記載されているものなど、通常の保護基により実現することができ、これらの文献は引用により本明細書中に完全に組み込まれている。保護基は、その後の都合良い工程において、当該技術分野由来の公知の方法を用いて除去することができる。
本明細書では、用語「組成物」は、請求項記載の化合物を治療上有効な量で含む製品に加え、請求項記載の化合物の組み合わせから直接的に又は間接的に結果として生じる任意の製品を包含するものとする。
【００３４】
(生薬製剤のための担体及び添加剤)
したがって、例えば懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤などの液体経口製剤に関して、好適な担体及び添加剤には、有利なことに、水、グリコール、油類、アルコール、香味料、保存料、着色料などがあり；例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及び錠剤などの固形経口製剤に関して、好適な担体及び添加剤には、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などがある。
前記混合物に添加することができる担体には、好適な結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存料、コーティング、崩壊剤、色素、及び着色料があるが、これらに限定されない必要かつ不活性な医薬賦形剤がある。
【００３５】
標的を定めることのできる薬剤担体としての可溶性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンがあり得る。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制御放出を達成する上で有用であるある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリアクチン酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性のブロックコポリマーと組み合わせることができる。
【００３６】
好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコース若しくはβラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシア、トラガカントなどの天然及び合成のゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されない。
崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどがあるが、これらに限定されない。
【発明の概要】
【００３７】
本発明によると、全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体が提供される：
【化７】
0006050264.tif 000008
(式中、R1は、水素、ハロゲン、-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-アリール、-C1-6アルキルアリール、-シクロアルキル、-C1-6アルキルシクロアルキル、-ヘテロアリール、-C1-6アルキルヘテロアリール、-ヘテロシクリル、-C1-6アルキルヘテロシクリル、フェニルにより置換された-シクロアルキル、フェノキシにより置換された-シクロアルキル、シクロアルキルにより置換された-フェニル、フェノキシにより置換された-フェニル、フェニルにより置換された-フェニル、フェニルにより置換されたヘテロシクリル、フェニルにより置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、ヘテロアリールにより置換されたフェニル、-O-シクロアルキルにより置換されたフェニル、-ヘテロシクリル-フェニルにより置換されたフェニル、又は-シクロアルキル-ヘテロシクリルにより置換されたフェニルを表し;
前記アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、又はフェノキシ基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、C1-6ハロアルコキシ、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、=O、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上のRb基により任意に置換されていてよく;
R2は、=O、-O-C1-6アルキル、-NR3R4、又は-O-C1-6ハロアルキルを表し;
R3及びR4は、独立に、水素、C1-6アルキル、又はC3-8シクロアルキルを表し;或いは、R3とR4とは、それらが結合する窒素原子と共に、1個以上のRb基により任意に置換されているヘテロシクリル基を形成してよく;
nは、0〜3から選択される整数を表し;かつ
Raは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)を表す）。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
(発明の詳細な説明)
本発明の特定の一態様によると、全ての互変異性体及び立体異性体を含んで、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体が提供される:
【化８】
0006050264.tif 000009
（式中、R1は、水素、ハロゲン、-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-アリール、-C1-6アルキルアリール、-シクロアルキル、-C1-6アルキルシクロアルキル、-ヘテロアリール、-C1-6アルキルヘテロアリール、-ヘテロシクリル、-C1-6アルキルヘテロシクリル、フェニルにより置換された-シクロアルキル、フェノキシにより置換された-シクロアルキル、シクロアルキルにより置換された-フェニル、フェノキシにより置換された-フェニル、フェニルにより置換された-フェニル、フェニルにより置換されたヘテロシクリル、フェニルにより置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、ヘテロアリールにより置換されたフェニル、-O-シクロアルキルにより置換されたフェニル、又は-シクロアルキル-ヘテロシクリルにより置換されたフェニルを表し;
前記アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、又はフェノキシ基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基により任意に置換されていてよく;
R2は、=O、-O-C1-6アルキル、又は-O-C1-6ハロアルキルを表し;
nは、0〜3から選択される整数を表し;かつ
Raは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)を表す）。
【００３９】
シクロアルキル及びヘテロシクリルが置換されている場合、それらは典型的には1又は2個の置換基(例えば、1個の置換基)により置換されている。典型的には、該置換基は、C1-6アルキル(すなわちメチル)又はハロゲン(すなわち塩素又はフッ素)である。より典型的には、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は非置換である。
アリール及びヘテロアリールが置換されている場合、それらは典型的には1、2、又は3個の(例えば、1又は2個の)置換基により置換されている。アリール及びヘテロアリールの置換基は、C1-6アルキル(例えば、メチル)、C2-6アルケニル(例えば、ブテン-3-イル)、C2-6アルキニル(例えば、ブチン-3-イル)、C1-6ハロアルキル(例えば、フルオロメチル、トリフルオロメチル)、-C1-6チオアルキル(例えば、-S-メチル)、-SOC1-4アルキル(例えば、-SOメチル)、-SO2C1-4アルキル(例えば、-SO2メチル)、C1-6アルコキシ-(例えば、メトキシ、エトキシ)、-O-C3-8シクロアルキル(例えば、-O-シクロペンチル)、C3-8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル)、-SO2C3-8シクロアルキル(例えば、-SO2シクロヘキシル)、-SOC3-6シクロアルキル(例えば、-SOシクロプロピル)、C3-6アルケニルオキシ-(例えば、-O-ブテン-2-イル)、C3-6アルキニルオキシ-(例えば、-O-ブテン-2-イル)、-C(O)C1-6アルキル(例えば、-C(O)エチル)、-C(O)OC1-6アルキル(例えば、-C(O)O-メチル)、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-(例えば、メトキシ-エチル-)、ニトロ、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ)、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル(例えば、-NHメチル)、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)(例えば、-N(メチル)2)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)(例えば、-C(O)N(メチル)2)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)(例えば、-C(O)NHメチル)、-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)(例えば、-C(O)NHシクロプロピル)から選択される。より典型的には、該置換基は、C1-6アルキル(例えば、メチル)、C1-6ハロアルキル(例えば、C1-6フルオロアルキル、例えば、CF3)、C1-6アルコキシ(例えば、OMe)、ハロゲン、及びヒドロキシから選択されるだろう。
【００４０】
R1が-C1-6アルキルシクロアルキル、-C1-6アルキルアリール、-C1-6アルキル-ヘテロアリール、又は-C1-6アルキル-ヘテロシクリルを表す場合、アルキルが分岐状である例には、下記がある:
【化９】
0006050264.tif 000010
。
【００４１】
R1がアリール又は-C1-6アルキルアリールを表す場合、前記アリールは好適には任意に置換されたフェニルを表す。R1の例示的な置換されたフェニル基には、2-ブロモフェニル、2-ブロモ-4-フルオロフェニル-、2-ブロモ-5-フルオロフェニル-、2-フルオロ-5-ブロモフェニル、2-クロロフェニル-、2-フルオロフェニル-、3-クロロフェニル-、3-ブロモフェニル-、3-フルオロフェニル-、4-クロロフェニル-、4-フルオロフェニル-、4-ブロモフェニル-、4-ブロモ-2-フルオロフェニル、2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル、2,3-ジクロロフェニル-、2,3-ジフルオロフェニル-、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル-、2,4-ジフルオロロフェニル-(difluororophenyl)、2,4,6-トリフルオロフェニル-、2,5-ジクロロフェニル-、2,6-ジクロロフェニル-、2,6-ジフルオロフェニル-、3,4-ジクロロフェニル-、3,4-ジフルオロフェニル-、3,5-ジフルオロフェニル-、2,4,5-トリフルオロフェニル-、3,4,5-トリフルオロフェニル-、2,4-ジメチルフェニル-、3-メチルフェニル-、3,4-ジメチルフェニル-、4-メチルフェニル-、4-イソプロピルフェニル-、4-tert-ブチルフェニル-、2,4,6-トリメチルフェニル-、2-イソプロピル-6-メチルフェニル-、2-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-(トリフルオロメチル)フェニル-、2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル-、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル-、2-メトキシフェニル-、2,4-ジメトキシフェニル-、2,6-ジメトキシフェニル-、3-メトキシフェニル-、4-メトキシフェニル-、4-エトキシフェニル-、4-プロポキシフェニル-、4-ブトキシフェニル-、4-ペントキシフェニル-、4-イソプロピルオキシフェニル-、3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル-、3,4,5-トリメトキシフェニル-、3,4-ジメトキシフェニル-、3,5-ジメトキシフェニル-、4-テトラフルオロエチルオキシフェニル、4-シアノフェニル-、4-チオメチルフェニル-、及び4-ジメチルアミノフェニルがある。或いは、R2は非置換のフェニル-を表し得る。さらなる例示的な置換されたフェニル基には、2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル、2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル-、2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル-、2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル-、3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル-、3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル-、2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル-、2-フルオロ-3-(メチル)フェニル-、3-フルオロ-4-(メトキシ)フェニル-、3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル-、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-クロロ-3-メチルフェニル、4-ブロモ-4-エチルフェニル、2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(メチル)フェニル-、2,6-ジフルオロ-4-(メトキシ)フェニル-、及び2-フルオロ-4,5-(ジメトキシ)フェニル-がある。
【００４２】
R1がアリール又は-C1-6アルキルアリールを表す場合、前記アリールは好適には任意に置換されたナフチルを表す。例には、非置換のナフチル(例えば、ナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-3-イル)並びに置換されたナフチル(例えば、4-メチル-ナフタレン-2-イル-、5-メチル-ナフタレン-3-イル-、7-メチル-ナフタレン-3-イ-(7-methyl-naphthalen-3-y-)、及び4-フルオロ-ナフタレン-2-イル-)がある。
【００４３】
R1がシクロアルキル又は-C1-6アルキルシクロアルキルを表す場合、前記シクロアルキルは好適には任意に置換されたシクロアルキルを表す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルがある。置換されたカルボシクリルの例には、2-メチル-シクロヘキシル-、3-メチル-シクロヘキシル-、4-メチル-シクロヘキシル-、及び4,4-ジフルオロシクロヘキシルがある。
【００４４】
R1が任意に置換されたヘテロアリールを表す場合、例には、任意に置換されていてよい単環式環(例えば、5員又は6員の環)及び二環式環(例えば、9員又は10員の環)がある。例の5員環には、ピロリル(例えば、ピロール-2-イル)及びイミダゾリル(例えば、1H-イミダゾール-2-イル又は1H-イミダゾール-4-イル)、ピラゾリル(例えば、1H-ピラゾール-3-イル)、フラニル(例えば、フラン-2-イル)、チアゾリル(例えば、チアゾール-2-イル)、チオフェニル(例えば、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル)がある。例の6員環には、ピリジニル(例えば、ピリジン-2-イル及びピリジン-4-イル)がある。言及され得る具体的な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル(例えば、メチル)、及びアルコキシ-(例えば、メトキシ-)から選択される1個以上の、例えば、1、2、又は3個の基である。例の置換された5員環には、4,5-ジメチル-フラン-2-イル-、5-ヒドロキシメチル-フラン-2-イル-、5-メチル-フラン-2-イル-、及び6-メチル-ピリジン-2-イル-がある。例の置換された6員環は、1-オキシ-ピリジン-4-イル-である。例の9員環には、1H-インドリル(例えば、1H-インドール-3-イル、1H-インドール-5-イル)、ベンゾチオフェニル(例えば、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、特に2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)、ベンゾ[1,2,5]-オキサジアゾリル(例えば、ベンゾ[1,2,5]-オキサジアゾール-5-イル)、ベンゾ[1,2,5]-チアジアゾリル(例えば、ベンゾ[1,2,5]-チアジアゾール-5-イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-6-イル)がある。例の10員環には、キノリニル(例えば、キノリン-3-イル、キノリン-4-イル、キノリン-8-イル)がある。言及され得る具体的な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル(例えば、メチル)、及びアルコキシ-(例えば、メトキシ-)から選択される1個以上の、例えば、1、2、又は3個の基である。例の置換された9員環には、1-メチル-1H-インドール-3-イル、2-メチル-1H-インドール-3-イル、6-メチル-1H-インドール-3-イルがある。例の置換された10員環には、2-クロロ-キノリン-3-イル、8-ヒドロキシ-キノリン-2-イル、オキソ-クロメニル(例えば、4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)及び6-メチル-4-オキソ-4H-クロメン-3-イルがある。
【００４５】
R1がヘテロシクリル(任意に置換されていてよい)を表す場合、例には、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペルジニル(piperdinyl)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、メチルテトラヒドロフラニル-(例えば、5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル-)がある。
【００４６】
R1が、フェニルにより置換されたフェニル、ヘテロアリール基(単環式ヘテロアリールなど)により置換されたフェニル、又はヘテロシクリル(単環式ヘテロシクリルなど)により置換されたフェニルを表し、前記フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基のいずれも任意に置換されていてよい場合、典型的には、窒素原子に直接結合したフェニル環は非置換であり、末端フェニル環又は単環式ヘテロアリール及びヘテロシクリル環は、1、2、又は3個の置換基(substitutents)(例えば、1又は2個、例えば、1個)により任意に置換されている。典型的には、末端フェニル、単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロシクリル基は非置換である。典型的には、末端フェニル、単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロシクリル基は、4-位でアリール環(すなわちフェニル)を置換する。
【００４７】
R1がフェニルにより置換されたフェニルを表し、前記フェニル基のいずれも任意に置換されてよい場合、例には-ビフェニル-4-イルがある。
R1が単環式ヘテロアリール基により置換されたフェニルを表し、前記フェニル及びヘテロアリール基のいずれも任意に置換されていてよい場合、例には(4-チオフェン-2-イル)-ベンジル-及び(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル-がある。
R1が単環式ヘテロシクリル基に置換されているフェニルを表し、前記フェニル及びヘテロシクリル基のいずれも任意に置換されていてよい場合、例には、4-モルホリノフェニル-、4-(ピペリジン-1-イル)フェニル-、4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル-、及び4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル-がある。
【００４８】
R1がフェニルオキシにより置換されたフェニルを表し、前記フェニル及びフェニルオキシ基のいずれも任意に置換されていてよい場合、例には、4-ベンジルオキシ-フェニル-、4-(3-メチルベンジルオキシ)フェニル-、及び4-(4-メチルベンジルオキシ)フェニル-がある。
R1がフェニルにより置換された-シクロアルキルを表し、前記シクロアルキル及びフェニル基のいずれも任意に置換されていてよい場合、例には4-フェニルシクロヘキシル-がある。
R1がフェノキシにより置換された-シクロアルキルを表し、前記シクロアルキル及びフェノキシ基のいずれも任意に置換されていてよい場合、例には4-フェノキシシクロヘキシル-がある。
R1がフェノキシにより置換された-フェニルを表し、前記フェニル及びフェノキシ基のいずれも任意に置換されていてよい場合、例には4-フェノキシフェニル-がある。
【００４９】
R1がフェニルにより置換された-ヘテロシクリルを表し、前記フェニル及びヘテロシクリル基のいずれも任意に置換されていてよい場合、例には1-フェニルピペリジン-4-イル-がある。
R1が-O-シクロアルキルにより置換されたフェニルを表し、前記フェニル及びシクロアルキル基のいずれも任意に置換されていてよい場合、例には4-シクロヘキシルオキシフェニル-がある。
R1がシクロアルキルにより置換された-フェニルを表し、前記フェニル及びシクロアルキル基のいずれも任意に置換されていてよい場合、例には4-シクロヘキシルフェニル-又は4,4-ジフルオロシクロヘキシルフェニル-がある。
R1が-シクロアルキル-ヘテロシクリルにより置換されたフェニルを表し、前記フェニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基のいずれも任意に置換されていてよい場合、例には(4-モルホリノシクロヘキシル)フェニル-がある。
【００５０】
好適には、R1は、-C1-6アルキル、-アリール、-シクロアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロシクリル、フェニルにより置換された-シクロアルキル、フェノキシにより置換された-シクロアルキル、シクロアルキルにより置換された-フェニル、フェノキシにより置換された-フェニル、フェニルにより置換された-フェニル、フェニルにより置換されたヘテロシクリル、フェニルにより置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、ヘテロアリールにより置換されたフェニル、-O-シクロアルキルにより置換されたフェニル、-ヘテロシクリル-フェニルにより置換されたフェニル、又は-シクロアルキル-ヘテロシクリルにより置換されたフェニルを表す。やはり好適には、R1は、-C1-6アルキル、-アリール、-シクロアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロシクリル、フェニルにより置換された-シクロアルキル、フェノキシにより置換された-シクロアルキル、シクロアルキルにより置換された-フェニル、フェノキシにより置換された-フェニル、フェニルにより置換された-フェニル、フェニルにより置換されたヘテロシクリル、フェニルにより置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、ヘテロアリールにより置換されたフェニル、-O-シクロアルキルにより置換されたフェニル、又は-シクロアルキル-ヘテロシクリルにより置換されたフェニルを表す。
【００５１】
より好適には、R1は、-C1-6アルキル、-アリール、-シクロアルキル、-ヘテロアリール、フェニルにより置換された-シクロアルキル、フェノキシにより置換された-シクロアルキル、シクロアルキルにより置換された-フェニル、フェニルにより置換された-フェニル、フェニルにより置換されたヘテロシクリル、ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、-O-シクロアルキルにより置換されたフェニル、-ヘテロシクリル-フェニルにより置換されたフェニル、又は-シクロアルキル-ヘテロシクリルにより置換されたフェニルを表す。やはりより好適には、R1は、-C1-6アルキル、-アリール、-シクロアルキル、-ヘテロアリール、フェニルにより置換された-シクロアルキル、フェノキシにより置換された-シクロアルキル、シクロアルキルにより置換された-フェニル、フェニルにより置換された-フェニル、フェニルにより置換されたヘテロシクリル、ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、-O-シクロアルキルにより置換されたフェニル、又は-シクロアルキル-ヘテロシクリルにより置換されたフェニルを表す。
【００５２】
さらにより好適には、R1は、-C1-6アルキル、-アリール、-シクロアルキル、-ヘテロアリール、シクロアルキルにより置換された-フェニル、フェニルにより置換された-フェニル、ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、-ヘテロシクリル-フェニルにより置換されたフェニル、又は-O-シクロアルキルにより置換されたフェニルを表す。やはりさらにより好適には、R1は、-C1-6アルキル、-アリール、-シクロアルキル、-ヘテロアリール、フェニルにより置換された-フェニル、ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、又は-O-シクロアルキルにより置換されたフェニルを表す。
【００５３】
一実施態様において、R1は、-C1-6アルキル(例えば、イソプロピル)、-アリール(例えば、フェニル)、-シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、-ヘテロアリール(例えば、キノリニル)、フェニルにより置換された-シクロアルキル(例えば、-シクロヘキシル-フェニル)、フェノキシにより置換された-シクロアルキル(例えば、-シクロヘキシル-O-フェニル)、シクロアルキルにより置換された-フェニル(例えば、-フェニル-シクロヘキシル)、フェニルにより置換された-フェニル(例えば、-フェニル-フェニル)、フェニルにより置換されたヘテロシクリル(例えば、-ピペリジニル-フェニル)、ヘテロシクリルにより置換されたフェニル(例えば、-フェニル-ピロリジニル、-フェニル-モルホリニル、-フェニル-チオモルホリニル、-フェニル-ピペリジニル、-フェニル-ピペラジニル、-フェニル-テトラヒドロチオピラニル、又は-フェニル-テトラヒドロピラニル)、-O-シクロアルキルにより置換されたフェニル(例えば、-フェニル-O-シクロヘキシル)、-ヘテロシクリル-フェニルにより置換されたフェニル(例えば、-フェニル-ピペラジニル-フェニル)、又は-シクロアルキル-ヘテロシクリルにより置換されたフェニル(例えば、-フェニル-シクロヘキシル-モルホリニル)を表し;式中、前記フェニル基は、1個以上のハロゲン(例えば、フッ素、臭素、又は塩素)、C1-6アルコキシ(例えば、ブトキシ)、又はC1-6ハロアルコキシ(例えば、ジフルオロブトキシ)基により任意に置換されており;式中、前記ヘテロシクリル基は、1個以上のC1-6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、フッ素)、C3-8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、ヒドロキシル、又は=O基により任意に置換されており;かつ、式中、前記シクロアルキル基は、1個以上のハロゲン(例えば、フッ素)又は=O基により任意に置換されている。
【００５４】
代わりの実施態様において、R1は、-C1-6アルキル(例えば、イソプロピル)、-アリール(例えば、フェニル)、-シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、-ヘテロアリール(例えば、キノリニル)、フェニルにより置換された-シクロアルキル(例えば、-シクロヘキシル-フェニル)、フェノキシにより置換された-シクロアルキル(例えば、-シクロヘキシル-O-フェニル)、シクロアルキルにより置換された-フェニル(例えば、-フェニル-シクロヘキシル)、フェニルにより置換された-フェニル(例えば、-フェニル-フェニル)、フェニルにより置換されたヘテロシクリル(例えば、-ピペリジニル-フェニル)、ヘテロシクリルにより置換されたフェニル(例えば、-フェニル-モルホリニル、-フェニル-ピペリジニル、又は-フェニル-テトラヒドロピラニル)、-O-シクロアルキルにより置換されたフェニル(例えば、-フェニル-O-シクロヘキシル)、又は-シクロアルキル-ヘテロシクリルにより置換されたフェニル(例えば、-フェニル-シクロヘキシル-モルホリニル)を表し;式中、前記フェニル基は、1個以上のハロゲン(例えば、フッ素、臭素、又は塩素)基により任意に置換されており;式中、前記ヘテロシクリル基は、1個以上のC1-6アルキル基(例えば、メチル)により任意に置換されており;かつ、式中、前記シクロアルキル基は、1個以上のハロゲン(例えば、フッ素)基により任意に置換されている。
【００５５】
さらなる実施態様において、R1は、-C1-6アルキル(例えば、イソプロピル)、-アリール(例えば、フェニル)、-シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、-ヘテロアリール(例えば、キノリニル)、シクロアルキルにより置換された-フェニル(例えば、-フェニル-シクロヘキシル)、フェニルにより置換された-フェニル(例えば、-フェニル-フェニル)、ヘテロシクリルにより置換されたフェニル(例えば、-フェニル-ピロリジニル、-フェニル-モルホリニル、-フェニル-チオモルホリニル、-フェニル-ピペリジニル、-フェニル-ピペラジニル、-フェニル-テトラヒドロチオピラニル、又は-フェニル-テトラヒドロピラニル)、-ヘテロシクリル-フェニルにより置換されたフェニル(例えば、-フェニル-ピペラジニル-フェニル)、又は-O-シクロアルキルにより置換されたフェニル(例えば、-フェニル-O-シクロヘキシル)を表し;式中、前記フェニル基は、1個以上のハロゲン(例えば、フッ素、臭素、又は塩素)、C1-6アルコキシ(例えば、ブトキシ)、又はC1-6ハロアルコキシ(例えば、ジフルオロブトキシ)基により任意に置換されており;式中、前記ヘテロシクリル基は、1個以上のC1-6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、フッ素)、C3-8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、ヒドロキシル、又は=O基により任意に置換されており;かつ、式中、前記シクロアルキル基は、1個以上のハロゲン(例えば、フッ素)又は=O基により任意に置換されている。
【００５６】
代わりのさらなる実施態様において、R1は、-C1-6アルキル(例えば、イソプロピル)、-アリール(例えば、フェニル)、-シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、-ヘテロアリール(例えば、キノリニル)、フェニルにより置換された-フェニル(例えば、-フェニル-フェニル)、ヘテロシクリルにより置換されたフェニル(例えば、-フェニル-モルホリニル又は-フェニル-ピペリジニル)、又は-O-シクロアルキルにより置換されたフェニル(例えば、-フェニル-O-シクロヘキシル)を表し;式中、前記フェニル基は、1個以上のハロゲン(例えば、フッ素、臭素、又は塩素)基により任意に置換されている。
【００５７】
さらなる実施態様において、R1は、-アリール(例えば、フェニル)、シクロアルキルにより置換された-フェニル(例えば、-フェニル-シクロヘキシル)、ヘテロシクリルにより置換されたフェニル(例えば、-フェニル-ピロリジニル、-フェニル-モルホリニル、-フェニル-チオモルホリニル、-フェニル-ピペリジニル、-フェニル-ピペラジニル、-フェニル-テトラヒドロチオピラニル、又は-フェニル-テトラヒドロピラニル)、又は-ヘテロシクリル-フェニルにより置換されたフェニル(例えば、-フェニル-ピペラジニル-フェニル)を表し;式中、前記フェニル基は、1個以上のハロゲン(例えば、フッ素、臭素、又は塩素)、C1-6アルコキシ(例えば、ブトキシ)、又はC1-6ハロアルコキシ(例えば、ジフルオロブトキシ)基により任意に置換されており;式中、前記ヘテロシクリル基は、1個以上のC1-6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、フッ素)、C3-8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、ヒドロキシル、又は=O基により任意に置換されており;かつ、式中、前記シクロアルキル基は、1個以上のハロゲン(例えば、フッ素)又は=O基により任意に置換されている。
【００５８】
代わりのさらなる実施態様において、R1は、-アリール(例えば、フェニル)又はヘテロシクリルにより置換されたフェニル(例えば、-フェニル-モルホリニル又は-フェニル-ピペリジニル)を表し;式中、前記フェニル基は、1個以上のハロゲン(例えば、フッ素、臭素、又は塩素)基により任意に置換されている。
【００５９】
さらなる実施態様において、R1は、ヘテロシクリルにより置換された-フェニル(例えば、-フェニル-ピロリジニル、-フェニル-モルホリニル、-フェニル-チオモルホリニル、-フェニル-ピペリジニル、-フェニル-ピペラジニル、-フェニル-テトラヒドロチオピラニル、又は-フェニル-テトラヒドロピラニル)を表し、式中、前記ヘテロシクリル基は、1個以上のC1-6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、フッ素)、C3-8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、ヒドロキシル、又は=O基により任意に置換されている。
【００６０】
なおさらなる実施態様において、R1は、ヘテロシクリルにより置換された-フェニル(例えば、-フェニル-モルホリニル又は-フェニル-チオモルホリニル)を表し、式中、前記ヘテロシクリル基は、1個以上の=O基により任意に置換されている(例えば、1,1-ジオキソ-4-チオモルホリン-4-イル)。
さらなる代わりの実施態様において、R1は、ヘテロシクリルにより置換された-フェニル(例えば、-フェニル-モルホリニル)を表す。
【００６１】
なおさらなる実施態様において、R1は、1個以上のハロゲン(例えば、フッ素、臭素、又は塩素)、又はC1-6アルコキシ(例えば、ブトキシ)若しくはC1-6ハロアルコキシ(例えば、ジフルオロブトキシ)基により任意に置換されている-アリール(例えば、フェニル)を表す。なおさらなる実施態様において、R1は、非置換のフェニル、又は1個以上のフッ素基により置換されたフェニル(例えば、2,3-ジフルオロフェニル又は2,3,5-トリフルオロフェニル)、C1-6アルコキシ基により置換されたフェニル(例えば、4-ブトキシフェニル)、若しくはC1-6ハロアルコキシ基により置換されたフェニル(例えば、4-ジフルオロブトキシフェニル)を表す。
【００６２】
なおさらなる代わりの実施態様において、R1は、1個以上のハロゲン(例えば、フッ素、臭素、又は塩素)基により任意に置換されている-アリール(例えば、フェニル)を表す。なおさらなる実施態様において、R1は、1個以上のフッ素基により置換されたフェニル(例えば、2,3-ジフルオロフェニル又は2,3,-5-トリフルオロフェニル)を表す。
なおさらなる実施態様において、R1は、シクロアルキルにより置換された-フェニル(例えば、-フェニル-シクロヘキシル)を表し、式中、前記シクロアルキル基は、1個以上のハロゲン基により任意に置換されているか(例えば、4,4-ジフルオロシクロヘキシル)、又は=O基により任意に置換されている(例えば、4-オキソシクロヘキシル)。
【００６３】
なおさらなる実施態様において、R1は、-ヘテロシクリル-フェニルにより置換されたフェニル(例えば、-フェニル-ピペラジニル-フェニル)を表す。
好適には、R2は、=O、-O-C1-6アルキル、又はNR3R4を表す。やはり好適には、R2は、=O又は-O-C1-6アルキルを表す。
一実施態様において、R2は=Oを表す。代わりの実施態様において、R2は、-O-C1-6アルキル(例えば、メトキシ)を表す。なおさらなる代わりの実施態様において、R2は、NR3R4(例えば、-NHMe、-N(Me)2)、-NH-シクロヘキシル、又はピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルなどの複素環基を表し、式中、前記複素環基は、ハロゲン(例えば、フッ素)又はC1-6アルキル(例えば、メチル)などの1個以上のRb基により任意に置換されている。
【００６４】
さらなる実施態様において、R2は、=O、-O-C1-6アルキル(例えば、メトキシ)、又はNR3R4(例えば、-NHMe、-N(Me)2)、-NH-シクロヘキシル、又はピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニルなどの複素環基を表し、式中、前記複素環基は、ハロゲン(例えば、フッ素)又はC1-6アルキル(例えば、メチル)などの1個以上のRb基により任意に置換されている。
なおさらなる実施態様において、R2は、=O、-O-C1-6アルキル(例えば、メトキシ)、又はNR3R4(例えば、ピペリジニルなどの複素環基)を表す。
【００６５】
一実施態様において、R3とR4の一方は水素を表し、他方は、C1-6アルキル(例えば、メチル)又はC3-8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)を表す。代わりの実施態様において、R3とR4は両方ともC1-6アルキル(例えば、メチル)を表す。なおさらなる代わりの実施態様において、R3とR4とは、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン(例えば、フッ素)又はC1-6アルキル(例えば、メチル)などの1個以上のRb基により任意に置換されているヘテロシクリル基(例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニル)を形成する。
好適には、nは、0〜2の整数を表し、より好適には0又は1を表す。一実施態様において、nは0を表す。存在する場合、Ra置換基がベンゾイミダゾリル基のフェニル環に位置することが認識されるだろう。
【００６６】
一実施態様において、式(I)の化合物は、全ての互変異性体及び立体異性体を含み、実施例1〜33のいずれか1つによる化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体である。
さらなる実施態様において、式(I)の化合物は、全ての互変異性体及び立体異性体を含み、実施例4、18、及び27のいずれか1つによる化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体である。
代わりの実施態様において、式(I)の化合物は、全ての互変異性体及び立体異性体を含み、実施例1〜8のいずれか1つによる化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体である。
【００６７】
(プロセス)
本発明のさらなる態様によると、下記工程を含む式(I)の化合物を製造するプロセスが提供される。
(a)R2が=Oを表す式(I)の化合物を、式(II)の化合物から製造し、
【化１０】
0006050264.tif 000011
（式中、Ra、n、及びR1は式(I)の化合物に対して先に定義されたとおりであり、Alkはエチル又はブチル基を表す）、それに続いて脱保護反応を行うこと。プロセス(a)は、典型的には、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中でのカリウムtert-ブトキシドとの反応を含む。プロセス(a)の方法論の非限定的な例は、本明細書の方法1及び5に記載されている。
【００６８】
(b)式(I)の化合物の相互変換。プロセス(b)の方法論の非限定的な例は、本明細書の方法2、4、及び6〜8に記載されており、例えば、R2が=Oを表す式(I)の化合物のR2が-O-C1-6アルキル又は-NR3R4を表す式(I)の化合物への変換を含む;及び/又は
(c)保護されている式(I)の化合物を脱保護すること。
【００６９】
式(I)の化合物及び中間体化合物は、当業者に公知の技術又は本明細書に記載されている技術に類似の技術を利用しても製造できる。特に、式(II)の化合物はWO2008/055945に開示されているか、又はWO2008/055945に開示されている手順に類似の方法で製造できる。
新規中間体は、本発明の態様として請求項に記載されている。
【００７０】
(治療的用途)
哺乳動物におけるQC(EC)の生理的基質は、例えば、アミロイドβ-ペプチド(3-40)、(3-42)、(11-40)及び(11-42)、ABri、ADan、ガストリン、ニューロテンシン、FPP、CCL2、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18、フラクタルカイン、オレキシンA、[Gln3]-グルカゴン(3-29)、[Gln5]-サブスタンスP(5-11)、及びペプチドQYNADである。さらなる詳細については、表１を参照されたい。本発明の化合物及び／又は組み合わせ並びに、少なくとも1種のQC(EC)阻害剤を含む医薬組成物は、QC活性の調節により治療することができる病態の治療に有用である。
【００７１】
表1：環化されて最終的なpGluになりやすいN-末端グルタミン残基を有する生理的活性ペプチドのアミノ酸配列
【表１】
0006050264.tif 000012
0006050264.tif 000013
0006050264.tif 000014
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0006050264.tif 000017
0006050264.tif 000018
【００７２】
グルタミン酸は、アミロイドβ-ペプチドの3、11、及び22位に存在する。そのなかでも、22位のグルタミン酸(E)からグルタミン(Q)への変異(アミロイド前駆体タンパク質APP 693、Swissprot P05067に対応)は、いわゆるオランダ型脳動脈アミロイドーシス変異として説明されている。
3、11及び／又は22位にピログルタミン酸残基を伴うβ-アミロイドペプチドは、アミロイドβ-ペプチド1-40(42／43)よりも細胞傷害性があり、かつより疎水性であることが説明されている(Saido T.C.の文献(2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429))。
複数のN-末端変種、例えばAβ(3-40)、Aβ(3-42)、Aβ(11-40)、及びAβ(11-42)は、異なる部位でのβ-セクレターゼ酵素β部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素(BACE)によるか(Huse J.T.らの文献(2002 J. Biol. Chem. 277 (18):16278-16284))、及び／又は完全長ペプチドAβ(1-40)及びAβ(1-42)からのアミノペプチダーゼ処理若しくはジペプチジルアミノペプチダーゼ処理により、作製することができる。全ての場合において、その後N-末端に生じるグルタミン酸残基の環化は、QCにより触媒される。
【００７３】
経上皮伝達細胞(transepithelial transducing cell)、特にガストリン(G)細胞は、胃酸分泌を胃内の食物到達と調和させる。最近の研究は、複数の活性生成物がガストリン前駆体から形成されること、及びガストリン生合成において複数の制御ポイントが存在することを示した。生合成前駆体及び中間体(プロガストリン及びGly-ガストリン)は、推定増殖因子であり；それらの産物であるアミド化したガストリンは、上皮細胞増殖、酸産生壁細胞、及びヒスタミン分泌腸クロム親和性細胞様(ECL)細胞の分化、並びにECL細胞におけるヒスタミンの合成及び貯蔵に関連した遺伝子の発現、さらには酸分泌の急性の刺激を調節する。また、ガストリンは、上皮増殖因子(EGF)ファミリーのメンバーの産生を刺激し、これは次に壁細胞機能を阻害するが、表面上皮細胞の増殖は刺激する。十二指腸潰瘍疾患及び胃癌のリスクが高いことがわかっているヘリコバクターピロリに感染した対象において、血漿ガストリン濃度は高い(Dockray, G.J.の文献(1999 J Physiol 15 315-324))。
【００７４】
ペプチドホルモンであるガストリンは、幽門洞G細胞から放出され、CCK-2受容体を介し、酸分泌粘膜中のECL細胞からのヒスタミンの合成及び放出を刺激することがわかっている。動員されたヒスタミンは、壁細胞上に局在したH(2)受容体に結合することにより、酸分泌を誘導する。最近の研究は、ガストリンが、その完全にアミド化された型又はあまり処理されていない型(プロガストリン及びグリシル化ガストリン(glycine-extended gastrin))の両方において胃腸管の増殖因子でもあることを示唆している。アミド化したガストリンの主要な栄養作用は、胃の酸分泌粘膜に関してであり、ここで該ガストリンは胃幹細胞及びECL細胞の増殖の増加を引き起こし、結果的に壁細胞及びECL細胞塊増大を生じることが確立されている。その一方で、あまり処理されていないガストリン(例えばグリシン化ガストリン)の主要な栄養標的は、結腸粘膜であるように見える(Koh, T.J.及びChen, D.の文献(2000 Regul Pept 9337-44))。
【００７５】
ニューロテンシン(NT)は、統合失調症において誤調節されることが先に明らかにされた神経伝達物質系を特異的に調節する、この障害の病態生理に関与した神経ペプチドである。脳脊髄液(CSF)NT濃度が測定された臨床試験は、統合失調症患者のサブセットのCSF NT濃度の低下が、有効な抗精神病薬治療により回復したことを明らかにした。抗精神病薬の作用機序におけるNT系の関与と調和した多数の証拠も存在する。中枢神経系に投与されたNTの行動的及び生化学的効果は、全身投与された抗精神病薬の効果に極めて類似しており、かつ抗精神病薬は、NT神経伝達を増強する。これらの知見を結びつけると、NTが内在性抗精神病薬として機能するという仮説になった。さらに、定型又は非定型の抗精神病薬は、黒質線条体及び中脳辺縁系ドーパミン末端領域におけるNT神経伝達を差次的に変更し、かつこれらの効果は、副作用の起きやすさ及び有効性をそれぞれ予測する(Binder, E.B.らの文献(2001 Biol Psychiatry 50 856-872))。
【００７６】
受精促進ペプチド(FPP)は、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)に関連したトリペプチドであり、精漿中に存在する。最近インビトロ及びインビボにおいて得られた証拠は、FPPが、精子受精能の調節において重要な役割を果たすことを示した。具体的には、FPPは最初に、受精していない(受精能未獲得の)精子の「スイッチを入れ」て、より迅速に受精するように刺激するが、次に、精子が、自然誘発的な先体の喪失を受けず、したがって受精能を失わないよう、受精能獲得を停止する。これらの反応は、アデニリルシクラーゼ(AC)／cAMPシグナル伝達経路を調節することがわかっているアデノシンにより模倣され、かつ事実上増強される。FPP及びアデノシンの両方は、受精能未獲得の細胞においてcAMP産生を刺激するが、受精能獲得細胞においてはこれを阻害することが示されており、FPP受容体はどういうわけかアデノシン受容体及びGタンパク質と相互作用し、ACの調節を実現している。これらの事象は、様々なタンパク質のチロシンリン酸化状態に影響を及ぼし、該タンパク質の一部は最初の「スイッチを入れる」際に重要であり、その他は恐らく先体反応自体に関与している。カルシトニン及びアンジオテンシンIIも精漿中に存在するが、これらはインビトロにおいて受精能未獲得の精子に及ぼす類似した効果を有し、かつFPPに対する反応を増強することができる。これらの分子は、インビボにおいて同様の効果を有し、受精能を刺激しかつその後維持することにより、受胎率に影響を及ぼす。FPP、アデノシン、カルシトニン、及びアンジオテンシンIIの利用可能性の低下又はこれらの受容体の欠損のいずれかが、雄性不妊の一因である(Fraser, L. R.及びAdeoya-Osiguwa, S. A.の文献(2001 Vitam Horm 63, 1-28))。
【００７７】
CCL2(MCP-1)、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18、及びフラクタルカインは、骨髄前駆細胞の増殖の抑制、新生物、炎症性宿主反応、癌、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、脈管炎、液性及び細胞性免疫応答、内皮での白血球接着及び遊走プロセス、炎症性腸疾患、再狭窄、肺線維症、肺高血圧症、肝線維症、肝硬変、腎硬化症、心室リモデリング、心不全、臓器移植後の動脈疾患、及び静脈移植血管の不全などの病態生理学的容態において、重要な役割を果たす。
【００７８】
多くの研究が、特にアテローム性動脈硬化(Gu, L.らの文献(Mol.Cell, 2, 275-281 (1998))；Gosling, J.らの文献(J Clin.Invest, 103, 773-778 (1999)))；関節リウマチ(Gong, J. H.らの文献(J Exp.Med, 186, 131-137 (1997))；Ogata, H.らの文献(J Pathol. 182, 106-114 (1997)))；膵炎(Bhatia, M.らの文献(Am.J Physiol Gastrointest.Liver Physiol, 288, G1259-G1265 (2005)))；アルツハイマー病(Yamamoto, M.らの文献(Am.J Pathol., 166, 1475-1485 (2005)))；肺線維症(Inoshima, I.らの文献(Am.J Physiol Lung Cell Mol.Physiol, 286, L1038-L1044 (2004)))；腎線維症(Wada, T.らの文献(J Am.Soc.Nephrol. 15, 940-948 (2004)))、及び移植片拒絶反応(Saiura, A.らの文献(Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 1886-1890 (2004)))の発症に関するMCP-1の重要な役割を強調している。さらに、MCP-1は、妊娠中毒症において(Katabuchi, H.らの文献(Med Electron Microsc. 36, 253-262 (2003)))、腫瘍発達(Ohta, M.らの文献Int.J Oncol. 22, 773-778 (2003)；Li, S.らの文献(J Exp.Med 202, 617-624 (2005)))、神経因性疼痛(White, F. A.らの文献(Proc. Natl. Acad.Sci.U.S.A, (2005)))、及びエイズ(Park, I. W., Wang, J. F., 及びGroopman, J. E.の文献(Blood 97, 352-358 (2001))；Coll, B.らの文献(Cytokine, 34, 51-55 (2006)))においてパラクリン因子として役割を果たし得る。
【００７９】
MCP-1レベルは、アルツハイマー病患者及び軽度認知障害(MCI)を示している患者の脳脊髄液において高い(Galimberti, D.らの論文、Arch.Neurol. 63, 538-543 (2006))。さらに、MCP-1は、MCI及び初期のアルツハイマー病の患者の血清中において高いレベルを示す(Clerici, F.らの文献(Neurobiol.Aging, 27, 1763-1768 (2006)))。
【００８０】
最近B型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、及びメラノーマに対する細胞傷害性Tリンパ球ペプチドを基にしたワクチンがいくつか、臨床試験において研究された。単独で又は他の腫瘍抗原と組み合わせた、ひとつの興味深いメラノーマワクチン候補は、デカペプチドELAである。このペプチドは、N-末端グルタミン酸を有するMelan-A／MART-1抗原免疫優性ペプチドアナログである。グルタミン酸のアミノ基及びγ-カルボキシル基に加え、グルタミンのアミノ基及びγ-カルボキサミド基は容易に縮合し、ピログルタミン酸誘導体を形成することが報告されている。この安定性の問題点を克服するために、N-末端グルタミン又はグルタミン酸の替わりにピログルタミン酸を有する、薬理学的特性を失っていない医薬として興味深いいくつかのペプチドが開発されている。残念ながらELAと比べ、ピログルタミン酸誘導体(PyrELA)及びN-末端にアセチル-キャップが付いた誘導体(AcELA)は、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)活性を誘起しなかった。PyrELA及びAcELAには明らかに小さい修飾が導入されたにもかかわらず、これら2つの誘導体は、恐らく、特異的クラスI主要組織適合遺伝子複合体に対する親和性がELAよりも低い。結果的に、ELAの完全な活性を保存するためには、PyrELAの形成は避けなければならない(Beck A.らの文献(2001, J Pept Res 57(6): 528-38))。
【００８１】
オレキシンAは、食物摂取及び睡眠-覚醒の調節において、恐らくこれらの相補的な恒常性維持機能の複雑な行動反応及び生理反応を調和させることにより、重要な役割を果たす神経ペプチドである。オレキシンAは、エネルギー代謝、自律神経機能、ホルモン平衡、及び体液の調節に関する恒常性維持調節における役割も果たす。
【００８２】
最近、多発性硬化症又はギラン・バレー症候群に罹患した患者の脳脊髄液(CSF)中で、健常者と比べ、高いレベルのペンタペプチドQYNADが同定された(Brinkmeier H.らの文献(Nature Medicine 6, 808-811 (2000)))。ペンタペプチドGln-Tyr-Asn-Ala-Asp(QYNAD)の作用機序に関して、特に中枢神経系の炎症性自己免疫疾患に関与する、ナトリウムチャネルと相互作用しかつ該チャネルを遮断して軸索機能障害の促進をもたらす該ペンタペプチドの有効性に関して、文献において大きな論争が存在する。しかし最近になって、QYNADではなく、その環化したピログルタミン酸型であるpEYNADが活性型であり、これがナトリウムチャネルを遮断し、その結果軸索機能障害の促進をもたらすことが明らかにされた。ナトリウムチャネルは、有髄軸索において高密度で発現し、哺乳動物の脳及び脊髄内で軸索に沿った活動電位を伝導する上で欠かせない役割を果たす。したがってこれらは、炎症性自己免疫疾患、特に多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根症の病態生理のいくつかの局面に関与していることが推測される。
【００８３】
さらにQYNADは、酵素グルタミニルシクラーゼ(QC, EC 2.3.2.5)の基質であり、これは哺乳動物の脳、特にヒト脳内にも存在する。グルタミニルシクラーゼは、pEYNADの前駆体QYNADからのpEYNADの形成を効果的に触媒する。
【００８４】
したがって、本発明は、軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、ハンチントン病、ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病原性精神病的病態、統合失調症、不妊、新生物、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、膵炎、再狭窄、液性及び細胞仲介性免疫応答障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根症からなる群から選択される疾病を予防又は軽減又は治療するための医薬品の製造のための式(I)の化合物の使用を提供する。
【００８５】
さらに、本発明の化合物を哺乳動物へ投与することにより、骨髄前駆細胞の増殖を刺激することが可能である。
加えて、本発明のQC阻害剤の投与は、雄性受精能の抑制をもたらすことができる。
好ましい実施態様において、本発明は、特にニューロン疾患、アテローム性動脈硬化、及び多発性硬化症を治療するための、他の薬剤と併用する、QC(EC)活性の阻害剤の使用を提供する。
また、本発明は、治療上活性のある量の少なくとも1種の式(I)の化合物を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することを含む、上記疾病を治療する方法も提供する。
【００８６】
最も好ましくは、前記方法及び対応する使用は、治療上活性のある量の少なくとも1種の式(I)の化合物を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することを含む、軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される疾病の治療のためである。
さらに好ましくは、本発明は、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、膵炎、及び再狭窄の治療のための治療法及び対応する使用を提供する。
【００８７】
(医薬併用)
好ましい実施態様において、本発明は、少なくとも1種のQC阻害剤を、向知性薬、神経保護薬、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド合成阻害剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択される少なくとも1種の他の薬剤と任意に組み合わせて含む、組成物、好ましくは医薬組成物を提供する。
最も好ましくは、前記QC阻害剤は、本発明の式(I)の化合物である。
【００８８】
より具体的には、上記の他の薬剤は、β-アミロイド抗体、システインプロテアーゼ阻害剤、PEP-阻害剤、LiCl、アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害剤、γセクレターゼの阻害剤、アミノペプチダーゼの阻害剤、好ましくはジペプチジルペプチダーゼの阻害剤、最も好ましくはDP IV阻害剤；中性エンドペプチダーゼの阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害剤、TNFα阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、σ-1受容体阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節薬、免疫抑制薬、MCP-1アンタゴニスト、又はアンテグレン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、カンパス(アレムツズマブ)、IR 208、NBI 5788／MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフェリン(CD 271, アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックス-メタロプロテイナーゼ-阻害剤(例えば、BB 76163)、インターフェロン-τ(トロホブラスチン)、及びSAIK-MSからなる群から選択される薬剤からなる群から選択される。
【００８９】
さらに他の薬剤は、例えば、下記からなる群から選択される抗不安薬又は抗うつ薬であってもよい：
(a)ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルジアゼパム、ロフラゼペート、ロラゼパム、メタカロン、オキサゼパム、プラゼパム、トランゼン、
(b)選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、例えば、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、
(c)三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、
(d)モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤、
(e)アザピロン系薬、例えば、ブスピロン、タンドプシロン、
(f)セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン、
(g)ミルタザピン、
(h)ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(NRI)、例えば、レボキセチン、
(i)ブプロピオン、
(j)ネファゾドン、
(k)β-遮断薬、
(l)NPY-受容体リガンド：NPYアゴニスト又はアンタゴニスト。
【００９０】
さらなる実施態様において、他の薬剤は、例えば、下記からなる群から選択される、抗多発性硬化症薬であってもよい：
a)ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えば、SC-12267、テリフルノミド、MNA-715、HMR-1279(HMR-1715、MNA-279と同義)、
b)自己免疫抑制薬、例えば、ラキニモド、
c)パクリタキセル、
d)抗体、例えば、AGT-1、抗顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)モノクローナル抗体、Nogo受容体モジュレーター、ABT-874、アレムツズマブ(CAMPATH)、抗-OX40抗体、CNTO-1275、DN-1921、ナタリズマブ(AN-100226、Antegren、VLA-4 Mabと同義)、ダクリツマブ(Zenepax、Ro-34-7375、SMART抗-Tacと同義)、J-695、プリリキシマブ(Centara、CEN-000029、cM-T412と同義)、MRA、Dantes、抗-IL-12-抗体、
e)ペプチド核酸(PNA)調製物、例えば、レチクロース(reticulose)、
f)インターフェロンα、例えば、アルファフェロン、ヒトαインターフェロン(オムニフェロン(Omniferon)、アルファロイコフェロン(Alpha Leukoferon)と同義)、
g)インターフェロンβ、例えば、Frone、アボネックス、べトロン(Betron)(レビフ)のようなインターフェロンβ-1a、インターフェロンβアナログ、インターフェロンβ-トランスフェリン融合タンパク質、ベタセロンのような組換えインターフェロンβ-1b、
h)インターフェロンτ、
i)ペプチド、例えば、AT-008、AnergiX.MS、イムノカイン(α-イムノカイン-NNSO3)、ZD-7349のような環状ペプチド、
j)治療的酵素、例えば、可溶性CD8(sCD8)、
k)多発性硬化症特異的自己抗原をコードするプラスミド及びサイトカインをコードするプラスミド、例えば、BHT-3009；
l)TNF-αの阻害剤、例えば、BLX-1002、サリドマイド、SH-636、
m)TNFアンタゴニスト、例えば、ソリマスタット、レネルセプト(RO-45-2081、Tenefuseと同義)、オネルセプト(sTNFR1)、CC-1069、
n)TNFα、例えば、エタネルセプト(エンブレル、TNR-001と同義)、
o)CD28アンタゴニスト、例えば、アバタセプト、
p)Lckチロシンキナーゼ阻害剤、
q)カテプシンK阻害剤、
r)ニューロンを標的とする膜輸送体タンパク質タウリンのアナログ及び植物由来のカルパイン阻害剤ロイペプチン、例えば、Neurodur、
s)ケモカイン受容体-1(CCR1)アンタゴニスト、例えば、BX-471、
t)CCR2アンタゴニスト、
u)AMPA受容体アンタゴニスト、例えば、ER-167288-01及びER-099487、E-2007、タランパネル、
v)カリウムチャネル遮断薬、例えば、ファムプリジン、
w)VLA-4／VCAM相互作用のトシル-プロリン-フェニルアラニン低分子アンタゴニスト、例えば、TBC-3342、
x)細胞接着分子阻害剤、例えば、TBC-772、
y)アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、EN-101、
z)マスト細胞受容体に結合する遊離免疫グロブリン軽鎖(IgLC)のアンタゴニスト、例えば、F-991、
aa)アポトーシス誘導性抗原、例えば、Apogen MS、
bb)アドレナリンα-2受容体アゴニスト、例えば、チザニジン(ザナフレックス、テルネリン、シルダルボ(Sirdalvo）、シルダルード、ミオニジン(Mionidine）と同義)、
cc)L-チロシン、L-リシン、L-グルタミン酸、及びL-アラニンのコポリマー、例えば、酢酸ガラティラメル(コパクソン、COP-1、コポリマー-1と同義)、
dd)トポイソメラーゼIIモジュレーター、例えば、塩酸ミトキサントロン、
ee)アデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えば、クラドリビン(ロイスタチン、Mylinax、RWJ-26251と同義)、
ff)インターロイキン-10、例えば、イロデカキン(テノビル、Sch-52000、CSIFと同義)、
gg)インターロイキン-12アンタゴニスト、例えば、リソフィリン(CT-1501 R、LSF、リソフィリンと同義)、
hh)エタンアミニウム、例えば、SRI-62-834(CRC-8605、NSC-614383と同義)、
ii)免疫調節物質、例えば、SAIK-MS、PNU-156804、α-フェトプロテインペプチド(AFP)、IPDS、
jj)レチノイド受容体アゴニスト、例えば、アダパレン(ディフェリン、CD-271と同義)、
kk)TGF-β、例えば、GDF-1(増殖分化因子1)、
ll)TGF-β-2、例えば、ベタカイン、
mm)MMP阻害剤、例えば、グリコメド(glycomed)、
nn)ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤、例えば、RPR-122818、
oo)プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、例えば、9-(3-ピリジルメチル)-9-デアザグアニン、ペルデシン(BCX-34、TO-200と同義)、
pp)α-4／β-1インテグリンアンタゴニスト、例えば、ISIS-104278、
qq)アンチセンスα4インテグリン(CD49d)、例えば、ISIS-17044、ISIS-27104、
rr)サイトカイン-誘導剤、例えば、ヌクレオシド、ICN-17261、
ss)サイトカイン阻害剤、
tt)熱ショックタンパク質ワクチン、例えば、HSPPC-96、
uu)ニューレグリン増殖因子、例えば、GGF-2(ニューレグリン、グリア増殖因子2と同義)、
vv)カテプシンS-阻害剤、
ww)ブロピリミンアナログ、例えば、PNU-56169、PNU-63693、
xx)単球走化性タンパク質-1阻害剤、例えば、ベンゾイミダゾール様MCP-1阻害剤、LKS-1456、PD-064036、PD-064126、PD-084486、PD-172084、PD-172386。
【００９１】
さらに、本発明は、少なくとも1種のQC阻害剤を、少なくとも1種の他の上記の薬剤と任意に組み合わせて含む、例えば、非経口、経腸、又は経口投与のための医薬組成物を提供する。
これらの組み合わせは、特に有益な効果を提供する。それゆえ、このような組み合わせは、上記の疾病の治療に有効かつ有用であることが示されている。したがって、本発明は、これらの病態を治療する方法を提供する。
該方法は、少なくとも1種のQC阻害剤と少なくとも1種の他の薬剤の同時投与、又はこれらの連続投与のいずれかを含む。
同時投与には、少なくとも1種のQC阻害剤と少なくとも1種の他の薬剤とを含む製剤の投与、又は各薬剤の別々な製剤の本質的に同時の投与を含む。
【００９２】
β-アミロイド抗体及びこれを含有する組成物は、例えば、
【化１１】
0006050264.tif 000019
に記載されている。
【００９３】
β-アミロイド抗体は、例えばポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、又はヒト化抗体から選択されてよい。さらに前記抗体は、能動及び受動免疫療法、すなわちワクチン及びモノクローナル抗体の開発に役立ち得る。好適なβ-アミロイド抗体の例は、ACU-5A5、huC091(Acumen/メルク社)；PF-4360365、RI-1014、RI-1219、RI-409、RN-1219(Rinat Neuroscience社(ファイザー社))；アブリンクス社／ベーリンガーインゲルハイム社のナノボディ治療薬；Intellect Neurosciences/IBL社のβ-アミロイド特異的ヒト化モノクローナル抗体；m266、m266.2(イーライリリー社)；AAB-02(エラン社)；バピネオズマブ(エラン社)；BAN-2401(Bioarctic Neuroscience AB社)；ABP-102(Abiogen Pharma社)；BA-27、BC-05(武田薬品工業)；R-1450(ロシュ社)；ESBA-212(ESBATech社)；AZD-3102(アストラゼネカ社)、及びMindset BioPharmaceuticals社のβ-アミロイド抗体である。
【００９４】
特に好ましいのは、AβペプチドのN末端を認識する抗体である。Aβ-N末端を認識する好適な抗体は、例えばAcl-24(AC Immune社)である。
βアミロイドペプチドに対するモノクローナル抗体は、WO 2007/068412に開示されている。それぞれのキメラ抗体及びヒト化抗体はWO 2008/011348に開示されている。アミロイド関連疾患を治療するためのワクチン組成物を製造する方法は、WO2007/068411に開示されている。
【００９５】
好適なシステインプロテアーゼ阻害剤は、カテプシンBの阻害剤である。カテプシンBの阻害剤及びそのような阻害剤を含む組成物は、例えば、
【化１２】
0006050264.tif 000020
に記載されている。
【００９６】
好適なPIMTエンハンサーの例は、10-アミノアリファチル-ジベンズ[b,f]オキセピンであり、WO 98/15647及びWO 03/057204に各々開示されている。本発明に従いさらに有用であるのは、WO 2004/039773に記載されたPIMT活性のモジュレーターである。
【００９７】
βセクレターゼの阻害剤及びそのような阻害剤を含む組成物は、例えば、
【化１３】
0006050264.tif 000021
に記載されている。
【００９８】
本発明の目的に好適なβセクレターゼ阻害剤の例は、WY-25105(ワイス社)；Posiphen、(+)-フェンセリン(TorreyPines/NIH)；LSN-2434074、LY-2070275、LY-2070273、LY-2070102(イーライリリー社)；PNU-159775A、PNU-178025A、PNU-17820A、PNU-33312、PNU-38773、PNU-90530(エラン社／ファイザー社)；KMI-370、KMI-358、kmi-008(京都大学)；OM-99-2、OM-003(Athenagen社)；AZ-12304146(アストラゼネカ社／Astex社)；GW-840736X(グラクソスミスクライン社)、DNP-004089(De Novo Pharmaceuticals社)、及びCT-21166(CoMentis社)である。
【００９９】
γセクレターゼ阻害剤及びそのような阻害剤を含む組成物は、例えば、
【化１４】
0006050264.tif 000022
に記載されている。
【０１００】
本発明の目的に好適なγセクレターゼ阻害剤は、GSI-953、WAY-GSI-A、WAY-GSI-B(ワイス社)；MK-0752、MRK-560、L-852505、L-685-458、L-852631、L-852646(メルク社)；LY-450139、LY-411575、AN-37124(イーライリリー社)；BMS-299897、BMS-433796(ブリストルマイヤーズスクイブ社)；E-2012(エーザイ社)；EHT-0206、EHT-206(ExonHit Therapeutics社)；及びNGX-555(TorreyPines Therapeutics社)である。
【０１０１】
DP IV-阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
【化１５】
0006050264.tif 000023
に記載されている。
【０１０２】
本発明の目的に好適なDP IV-阻害剤は、例えば、シタグリプチン、デス-フルオロ-シタグリプチン(メルク社)；ビルダグリプチン、DPP-728、SDZ-272-070(ノバルティス社)；ABT-279、ABT-341(Abbott Laboratories社)；デナグリプチン、TA-6666(グラクソスミスクライン社)；SYR-322(Takeda San Diego社)；タラボスタット(Point Therapeutics社)；Ro-0730699、R-1499、R-1438(ロシェ・ホールディング社)；FE-999011(Ferring Pharmaceuticals社)；TS-021(大正製薬)；GRC-8200(Glenmark Pharmaceuticals社)；ALS-2-0426(Alantos Pharmaceuticals Holding社)；ARI-2243(Arisaph Pharmaceuticals社)；SSR-162369(Sanofi-Synthelabo社)；MP-513(三菱ウェルファーマ)；DP-893、CP-867534-01(ファイザー社)；TSL-225、TMC-2A(田辺製薬)；PHX-1149(Phenomenix社)；サクサグリプチン(ブリストルマイヤーズスクイブ社)；PSN-9301((OSI) Prosidion社)、S-40755(Servier社)；KRP-104(ActivX Biosciences社)；スルフォスチン(Zaidan Hojin)；KR-62436(Korea Research Institute of Chemical Technology)；P32/98(Probiodrug社)；BI-A、BI-B(ベーリンガーインゲルハイム社)；SK-0403(三和化学研究所)；及びNNC-72-2138(ノボノルディスク社)である。
【０１０３】
他の好ましいDP IV-阻害剤は、下記である：
(i)WO 1999/61431に開示されたジペプチド-様化合物、例えば、N-バリルプロリル、O-ベンゾイルヒドロキシルアミン、アラニルピロリジン、L-アロ-イソロイシルチアゾリジンのようなイソロイシルチアゾリジン、L-トレオ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩、特にフマル酸塩、並びにL-アロ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩；
(ii)WO 2003/002593に開示されたペプチド構造、例えばトリペプチド；
(iii)WO 2003/033524に開示されたペプチジルケトン；
(iv)WO 2003/040174に開示された置換アミノケトン；
(v)WO 2001/14318に開示された局所的活性DP IV-阻害剤；
(vi)WO 1999/67278及びWO 1999/67279に開示されたDP IV-阻害剤プロドラッグ；並びに
(vii)WO 2003/072556及びWO 2004/099134に開示されたグルタミニルベースのDP IV-阻害剤。
【０１０４】
本発明の目的に好適なβアミロイド合成阻害剤は、例えば、Bisnorcymserine(Axonyx社)；(R)-フルルビプロフェン(MCP-7869；フルリザン)(Myriad Genetics社)；ニトロフルルビプロフェン(NicOx社)；BGC-20-0406(三共製薬)、及びBGC-20-0466(BTG社)である。
【０１０５】
本発明の目的に好適なアミロイドタンパク質沈着阻害剤は、例えば、SP-233(Samaritan Pharmaceuticals社)；AZD-103(Ellipsis Neurotherapeutics社)；AAB-001(バピネオズマブ)、AAB-002、ACC-001(エラン社)；コロストリニン(ReGen Therapeutics社)；トラミプロセート(Neurochem社)；AdPEDI-(アミロイド-β1-6)11)(Vaxin社)；MPI-127585、MPI-423948(メイヨー財団)；SP-08(ジョージタウン大学)；ACU-5A5(Acumen社/メルク社)；トランスサイレチン(ニューヨーク州立大学)；PTI-777、DP-74、DP 68、エクセブリル(ProteoTech社)；m266(イーライリリー社)；EGb-761(Dr. Willmar Schwabe社)；SPI-014(Satori Pharmaceuticals社)；ALS-633、ALS-499(Advanced Life Sciences社)；AGT-160(ArmaGen Technologies社)；TAK-070(武田薬品工業)；CHF-5022、CHF-5074、CHF-5096及びCHF-5105(Chiesi Farmaceutici社)がある。
【０１０６】
本発明の目的に好適なPDE-4阻害剤は、例えば、ドキソフィリン(Instituto Biologico Chemioterapica ABC社)；イズジラスト点眼薬、チペルカスト、イブジラスト(杏林製薬)；テオフィリン(エラン社)；シロミラスト(グラクソスミスクライン社)；Atopik(Barrier Therapeutics社)；トフィミラスト、CI-1044、PD-189659、CP-220629、PDE 4d阻害剤BHN(ファイザー社)；アロフィリン、LAS-37779(Almirall Prodesfarma社)；ロフルミラスト、ヒドロキシプマフェントリン(Altana社)、テトミラスト(大塚製薬)；チペルカスト、イブジラスト(杏林製薬)、CC-10004(セルジーン社)；HT-0712、IPL-4088(Inflazyme Pharmaceuticals社)；MEM-1414、MEM-1917(Memory Pharmaceuticals社)；オグレミラスト、GRC-4039(Glenmark Pharmaceuticals社)；AWD-12-281、ELB-353、ELB-526(Elbion社)；EHT-0202(ExonHit Therapeutics社)；ND-1251(Neuro3d社)；4AZA-PDE4(4 AZA Bioscience NV社)；AVE-8112(サノフィアベンティス社)；CR-3465(Rottapharm社)；GP-0203、NCS-613(Centre National de la Recherche Scientifique社)；KF-19514(協和醗酵工業)；ONO-6126(小野薬品工業)；OS-0217(大日本製薬)；IBFB-130011、IBFB-150007、IBFB-130020、IBFB-140301(IBFB Pharma社)；IC-485(ICOS社)；RBx-14016、及びRBx-11082(Ranbaxy Laboratories社)である。好ましいPDE-4-阻害剤は、ロリプラムである。
【０１０７】
MAO阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
【化１６】
0006050264.tif 000024
に記載されている。
【０１０８】
本発明の目的に好適なMAO阻害剤は、例えば、リネゾリド(ファルマシア社)；RWJ-416457(RW Johnson Pharmaceutical Research Institute)；ブジピン(Altana社)；GPX-325(BioResearch Ireland社)；イソカルボキサジド；フェネルジン；トラニルシプロミン；インダンタドール(Chiesi Farmaceutici社)；モクロベミド(ロシェ・ホールディング社)；SL-25.1131(Sanofi-Synthelabo社)；CX-1370(Burroughs Wellcome社)；CX-157(Krenitsky Pharmaceuticals社)；デソキシペガニン(HF Arzneimittelforschung社)；ビフェメラン(三菱東京製薬)；RS-1636(三共製薬)；エスプロン(BASF社)；ラサジリン(Teva Pharmaceutical Industries社)；ラドスチギル(エルサレムヘブライ大学)；サフィナミド(ファイザー社)、及びNW-1048(Newron Pharmaceuticals社)である。
【０１０９】
本発明の目的に好適なヒスタミンH3アンタゴニストは、例えば、ABT-239、ABT-834(アボット・ラボラトリーズ)；3874-H1(Aventis Pharma社)；UCL-2173(ベルリン自由大学)、UCL-1470(BioProjet, Societe Civile de Recherche)；DWP-302(Daewoong Pharmaceutical社)；GSK-189254A、GSK-207040A(グラクソスミスクライン社)；シプラリサント、GT-2203(Gliatech社)；シプロキシファン(INSERM)、1S,2S-2-(2-アミノエチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロパン(北海道大学)；JNJ-17216498、JNJ-5207852(ジョンソン&ジョンソン社)；NNC-0038-0000-1049(ノボノルディスク社)；及び、Sch-79687(Schering-Plough社)がある。
【０１１０】
PEP阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
【化１７】
0006050264.tif 000025
に記載されている。
【０１１１】
本発明の目的に好適なプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤は、例えば、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール(Probiodrug社)、Z-321(ゼリア新薬工業)；ONO-1603(小野薬品工業)；JTP-4819(日本たばこ産業)、及びS-17092(Servier社)である。
QC阻害剤と組み合わせて本発明により使用することができる他の好適な化合物は、NPY、NPY模倣物又はNPYアゴニスト若しくはアンタゴニスト又はNPY受容体のリガンドである。
本発明により好ましいのは、NPY受容体のアンタゴニストである。
NPY受容体の好適なリガンド又はアンタゴニストは、WO 2000/68197に開示されたような、3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1h-ベンズ[e]インドール-2-イルアミン由来の化合物である。
【０１１２】
言及され得るNPY受容体アンタゴニストには、
【化１８】
0006050264.tif 000026
に開示されたものを含む。好ましいNPYアンタゴニストには、これらの特許文献に具体的に開示された化合物がある。より好ましい化合物には、アミノ酸及び非ペプチド系のNPYアンタゴニストがある。言及され得るアミノ酸及び非ペプチド系のNPYアンタゴニストには、
【化１９】
0006050264.tif 000027
に開示されたものがある。好ましいアミノ酸及び非ペプチド系のNPYアンタゴニストには、これらの特許文献に具体的に開示された化合物がある。
【０１１３】
特に好ましい化合物には、アミノ酸系のNPYアンタゴニストがある。言及され得るアミノ酸系の化合物は、国際特許出願WO 1994/17035、WO 1997/19911、WO 1997/19913、WO 1997/19914、又は好ましくはWO 1999/15498に開示されたものを含む。好ましいアミノ酸系のNPYアンタゴニストには、これらの特許文献に具体的に開示されたものがあり、例えば、BIBP3226であり、特に(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシ-フェニル)エチル]アルギニンアミド(国際特許出願WO 1999/15498の実施例4)である。
M1受容体アゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO 2004/087158、WO 1991/10664に開示されている。
【０１１４】
本発明の目的に好適なM1受容体アンタゴニストは、例えば、CDD-0102(Cognitive Pharmaceuticals社)；セビメリン(Evoxac)(雪印乳業)；NGX-267(TorreyPines Therapeutics社)；サブコメリン(グラクソスミスクライン社)；アルバメリン(H Lundbeck社)；LY-593093(イーライリリー社)；VRTX-3(Vertex Pharmaceuticals社)；WAY-132983(ワイス社)、及びCI-1017/(PD-151832)(ファイザー社)である。
【０１１５】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
【化２０】
0006050264.tif 000028
に記載されている。
【０１１６】
本発明の目的に好適なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、例えば、ドネペジル(エーザイ社)；リバスチグミン(ノバルティス社)；(-)-フェンセリン(TorreyPines Therapeutics社)；ラドスチギル(エルサレムヘブライ大学)；ヒューペルジンA(メイヨー財団)；ガランタミン(ジョンソン&ジョンソン社)；Memoquin(Universita di Bologna)；SP-004(Samaritan Pharmaceuticals社)；BGC-20-1259(三共製薬)；フィゾスチグミン(Forest Laboratories社)；NP-0361(Neuropharma社)；ZT-1(Debiopharm社)；タクリン(ワーナーランバート社)；メトリホナート(バイエル社)、及びINM-176(WhanIn社)である。
【０１１７】
NMDA受容体アンタゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
【化２１】
0006050264.tif 000029
に記載されている。
【０１１８】
本発明の目的に好適なNMDA受容体アンタゴニストは、例えば、メマンチン(Merz社)；トピラマート(ジョンソン&ジョンソン社)；AVP-923(Neurodex)(Center for Neurologic Study)；EN-3231(Endo Pharmaceuticals Holdings社)；ネラメキサン(MRZ-2/579)(Merz and Forest社)；CNS-5161(CeNeS Pharmaceuticals社)；デキサナビノール(HU-211；シンナビドール(Sinnabidol）；PA-50211)(Pharmos社)；EpiCept NP-1(ダルハウジー大学)；インダンタドール(V-3381；CNP-3381)(Vernalis社)；ペルジンフォテル(EAA-090, WAY-126090, EAA-129)(ワイス社)；RGH-896(Gedeon Richter社)；トラキソプロジル(CP-101606)、ベソンプロジル(PD-196860, CI-1041)(ファイザー社)；CGX-1007(Cognetix社)；デルセミン(NPS-1506)(NPS Pharmaceuticals社)；EVT-101(ロシュ・ホールディング社)；アカンプロサート(Synchroneuron社)；CR-3991、CR-2249、CR-3394(Rottapharm社)；AV-101(4-Cl-キヌレニン(4-Cl-KYN))、7-クロロ-キヌレン酸(7-Cl-KYNA)(VistaGen社)；NPS-1407(NPS Pharmaceuticals社)；YT-1006(Yaupon Therapeutics社)；ED-1812(Sosei R&D社)；ヒマンタン(himantane)(塩酸N-2-(アダマンチル)-ヘキサメチレン-イミン)(RAMS)；Lancicemine(AR-R-15896)(アストラゼネカ社)；EVT-102、Ro-25-6981及びRo-63-1908(Hoffmann-La Roche社/Evotec社)である。
【０１１９】
さらに、本発明は、QC阻害剤を、アンジオテンシン変換酵素(ACE)の阻害剤；アンジオテンシンII受容体遮断薬；利尿薬；カルシウムチャネル遮断薬(CCB)；β受容体遮断薬；血小板凝集阻害剤；コレステロール吸収モジュレーター；HMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤；高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物；レニン阻害剤；IL-6阻害剤；抗炎症性コルチコステロイド；抗増殖薬；一酸化窒素ドナー；細胞外マトリックス合成の阻害剤；増殖因子又はサイトカインのシグナル伝達阻害剤；MCP-1アンタゴニスト及びチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選択される別の治療薬と組み合わせて投与し、各々の単剤療法成分単独よりも有益な又は相乗的な治療効果を提供する、アテローム性動脈硬化、再狭窄、又は関節炎の治療に有用な併用療法に関する。
【０１２０】
アンジオテンシンII受容体遮断薬は、アンジオテンシンII受容体のAT1受容体亜型に結合するが該受容体の活性化を起こさない活性剤であると理解される。AT1受容体の遮断の結果として、これらのアンタゴニストは、例えば降圧薬として使用することができる。
【０１２１】
本発明の組み合わせにおいて使用してもよい好適なアンジオテンシンII受容体遮断薬には、様々な構造特徴を有するAT1受容体アンタゴニストがあり、非ペプチド性構造を有するものが好ましい。例えば、バルサルタン(EP 443983)、ロサルタン(EP 253310)、カンデサルタン(EP 459136)、エプロサルタン(EP 403159)、イルベサルタン(EP 454511)、オルメサルタン(EP 503785)、タソサルタン(EP 539086)、テルミサルタン(EP 522314)、下記式のE-4177と指定された化合物
【化２２】
0006050264.tif 000030
下記式のSC-52458と指定された化合物、及び
【化２３】
0006050264.tif 000031
下記式のZD-8731と指定された化合物
【化２４】
0006050264.tif 000032
からなる群から選択される化合物、又は、各場合におけるそれらの医薬として許容し得る塩を挙げることができる。
【０１２２】
好ましいAT1-受容体アンタゴニストは、認可されかつ市販されているそのような薬剤であり、最も好ましいのは、バルサルタン又はその医薬として許容し得る塩である。
ACE阻害剤によるアンジオテンシンIIへのアンジオテンシンの酵素的分解の妨害は、血圧調節について成功している変形であり、したがって高血圧症の治療のための治療法も利用可能にする。
本発明の組み合わせにおいて使用され得る好適なACE阻害剤は、例えばアラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラット；カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、及びトランドラプリルからなる群から選択された化合物又は、各場合におけるそれらの医薬として許容し得る塩である。
【０１２３】
好ましいACE阻害剤は、市販されているそのような薬剤であり、最も好ましいのは、ベナゼプリル及びエナラプリルである。
利尿薬は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジド、及びクロロサリドンからなる群から選択されるチアジド誘導体である。最も好ましい利尿薬は、ヒドロクロロチアジドである。利尿薬は、カリウム保持性利尿薬、例えばアミロライド若しくはトリアムテレン又はそれらの医薬として許容し得る塩をさらに含む。
CCBのクラスは、ジヒドロピリジン(DHP)及び非DHP、例えばジルチアゼム型CCB及びベラパミル型CCBを本質的に含む。
【０１２４】
前述の組み合わせにおいて有用なCCBは、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、及びニバルジピンからなる群から選択される代表的DHPであり、好ましくは、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル、及びベラパミルからなる群から選択される代表的非DHPであり、各場合におけるそれらの医薬として許容し得る塩を含む。これらのCCB類は全て、例えば抗高血圧薬、抗狭心症薬、又は抗不整脈薬として、治療的に使われる。
【０１２５】
好ましいCCBは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、及びベラパミル、又は例えば特定のCCBに依存するもの、それらの医薬として許容し得る塩を含む。DHPとして特に好ましいのは、アムロジピン又はその医薬として許容し得る塩、特にベシル酸塩である。非DHPの特に好ましい代表は、ベラパミル又はその医薬として許容し得る塩、特にその塩酸塩である。
【０１２６】
本発明での使用に適しているβ遮断薬には、β-アドレナリン作動性遮断剤(β受容体遮断薬)があり、これはエピネフリンとβアドレナリン作動性受容体をめぐって競合し、エピネフリンの作用を妨げる。好ましくは、β遮断薬は、αアドレナリン作動性受容体と比較して、βアドレナリン作動性受容体について選択的であり、有意なα-遮断作用を有しない。好適なβ遮断薬には、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、及びチモロールから選択される化合物がある。β遮断薬が酸若しくは塩基である場合、又は他の方法で医薬として許容し得る塩若しくはプロドラッグを形成することが可能である場合、これらの形態は本明細書中に包含されると考えられ、該化合物は、遊離形でも、生理的に加水分解可能で許容し得るエステルなどの医薬として許容し得る塩若しくはプロドラッグの形でも投与され得るものと理解される。例えば、メトプロロールはその酒石酸塩として好適に投与され、プロプラノロールは塩酸塩として好適に投与されるなどである。
【０１２７】
血小板凝集阻害剤には、PLAVIX(登録商標)(クロピドグレル重硫酸塩)、PLETAL(登録商標)(シロスタゾール)、及びアスピリンがある。
コレステロール吸収モジュレーターには、ZETIA(登録商標)(エゼチミブ)、及びKT6-971(寿製薬、日本)がある。
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤(β-ヒドロキシ-β-メチルグルタリル-補酵素Aレダクターゼ阻害剤又はスタチンとも称される)は、血液中のコレステロールなどの脂質レベルを低下させるために用いることができる活性作用物質であると理解される。
【０１２８】
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤のクラスは、様々な構造特徴を有する化合物を含む。例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンからなる群から選択される化合物、又は、各場合におけるそれらの医薬として許容し得る塩を挙げることができる。
【０１２９】
好ましいHMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、市販されているそのような薬剤であり、最も好ましいのは、アトルバスタチン、ピタバスタチン若しくはシンバスタチン、又はそれらの医薬として許容し得る塩である。
【０１３０】
HDLを増加させる化合物には、コレステロールエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤があるが、これに限定されない。CETP阻害剤の例には、2002年7月30日に発行された米国特許第6,426,365号の実施例26において開示されたJTT7O5及びその医薬として許容し得る塩がある。
【０１３１】
インターロイキン-6媒介型炎症の阻害は、内在性コレステロール合成の調節及びイソプレノイド枯渇によって間接的に、又は、インターロイキン-6阻害剤／抗体、インターロイキン-6受容体阻害剤／抗体、インターロイキン-6アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASON)、gp130タンパク質阻害剤／抗体、チロシンキナーゼ阻害剤/抗体、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤／抗体、マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ阻害剤／抗体、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤／抗体、核因子κB(NF-κB)阻害剤／抗体、IκBキナーゼ(IKK)阻害剤／抗体、活性化タンパク質-1(AP-1)阻害剤／抗体、STAT転写因子阻害剤／抗体、変更されたIL-6、IL-6若しくはIL-6受容体の部分ペプチド、又はSOCS(サイトカインシグナル伝達のサプレッサー)タンパク質、PPARγ及び／又はPPARβ／δ活性化因子／リガンド、又はそれらの機能断片を利用するシグナル伝達経路の直接的な阻害によって、成し遂げることができる。
【０１３２】
好適な抗炎症性コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。
好適な抗増殖薬は、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン、及びタキソールである。
好適な細胞外マトリックス合成阻害剤は、ハロフギノンである。
好適な増殖因子又はサイトカインのシグナル伝達阻害剤は、例えばras阻害剤R115777である。
【０１３３】
好適なチロシンキナーゼ阻害剤は、チルホスチンである。
【０１３４】
好適なレニン阻害剤は、例えばWO 2006/116435に開示されている。好ましいレニン阻害剤は、アリスキレン、好ましくはそのヘミフマル酸塩の形である。
【０１３５】
MCP-1アンタゴニストは、例えば、抗-MCP-1抗体、好ましくはモノクローナル抗体又はヒト化モノクローナル抗体、MCP-1発現阻害剤、CCR2-アンタゴニスト、TNF-α阻害剤、VCAM-1遺伝子発現阻害剤、及び抗C5aモノクローナル抗体から選択されてよい。
【０１３６】
MCP-1アンタゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
【化２５】
0006050264.tif 000033
に記載されている。
【０１３７】
好適なMCP-1アンタゴニストは、例えば、C-243(Telik社)；NOX-E36(Noxxon Pharma社)；AP-761(Actimis Pharmaceuticals社)；ABN-912、NIBR-177(ノバルティス社)；CC-11006(セルジーン社)；SSR-150106(サノフィアベンティス社)；MLN-1202(Millenium Pharmaceuticals社)；AGI-1067、AGIX-4207、AGI-1096(Atherio Genics社)；PRS-211095、PRS-211092(Pharmos社)；抗-C5aモノクローナル抗体、例えば、ニュートラツマブ(neutrazumab)(G2 Therapies社)；AZD-6942(アストラゼネカ社)；2-メルカプトイミダゾール(ジョンソン&ジョンソン社)；TEI-E00526、TEI-6122(Deltagen社)；RS-504393(ロシェ・ホールディング社)；SB-282241、SB-380732、ADR-7(グラクソスミスクライン社)；抗-MCP-1モノクローナル抗体(ジョンソン&ジョンソン社)がある。
QC阻害剤とMCP-1アンタゴニストとの組み合わせは、概して神経変性疾患を含む炎症性疾患の治療に有用になり得る。
QC阻害剤とMCP-1アンタゴニストとの組み合わせは、アルツハイマー病の治療に好ましい。
【０１３８】
最も好ましくは、QC阻害剤は、下記群から選択される1種以上の化合物と組み合わせられる：
PF-4360365、m266、バピネオズマブ、R-1450、Posiphen、(+)-フェンセリン、MK-0752、LY-450139、E-2012、(R)-フルルビプロフェン、AZD-103、AAB-001(バピネオズマブ)、トラミプロセート、EGb-761、TAK-070、ドキソフィリン、テオフィリン、シロミラスト、トフィミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、チペルカスト、イブジラスト、HT-0712、MEM-1414、オグレミラスト、リネゾリド、ブジピン、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、インダンタドール、モクロベミド、ラサジリン、ラドスチギル、サフィナミド、ABT-239、ABT-834、GSK-189254A、シプロキシファン、JNJ-17216498、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール、Z-321、ONO-1603、JTP-4819、S-17092、BIBP3226；(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アルギニンアミド、セビメリン、サブコメリン、(PD-151832)、ドネペジル、リバスチグミン、(-)-フェンセリン、ラドスチギル、ガランタミン、タクリン、メトリホナート、メマンチン、トピラマート、AVP-923、EN-3231、ネラメキサン、バルサルタン、ベナゼプリル、エナラプリル、ヒドロクロロチアジド、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、アムロジピン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、PLAVIX(登録商標)(クロピドグレル重硫酸塩)、PLETAL(登録商標)(シロスタゾール)、アスピリン、ZETIA(登録商標)(エゼチミブ)及びKT6-971、スタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、又はシムバスタチン；デキサメタゾン、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン、タキソール、アリスキレン、C-243、ABN-912、SSR-150106、MLN-1202、及びベタフェロン。
【０１３９】
特に、下記の組み合わせが考えられる：
−アテローム性動脈硬化の治療及び／又は予防のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜33のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、アトルバスタチンとの組み合わせ、
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜33のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、免疫抑制薬、好ましくはラパマイシンとの組み合わせ、
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜33のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、免疫抑制薬、好ましくはパクリタキセルとの組み合わせ、
−アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜33のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、AChE阻害剤、好ましくはドネペジルとの組み合わせ、
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜33のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくはアロネックス(Aronex)との組み合わせ、
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜33のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくはベタフェロンとの組み合わせ、
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜33のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくはレビフとの組み合わせ、
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜33のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、コパクソンとの組み合わせ、
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜33のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組み合わせ、
−アテローム性動脈硬化の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜33のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組み合わせ、
−関節リウマチの予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜33のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組み合わせ
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜33のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、HMG-CoA-レダクターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでHMG-CoA-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される、
−アテローム性動脈硬化の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜33のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、HMG-CoA-レダクターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでHMG-CoA-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される
−関節リウマチの予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜33のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、HMG-CoA-レダクターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでHMG-CoA-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される、
−軽度認知障害の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜33のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体との組み合わせであって、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である
−アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜33のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体との組み合わせであって、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である、
−ダウン症候群における神経変性の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜33のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体との組み合わせであって、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である、
−軽度認知障害の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜33のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される、
−アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜33のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される、
−ダウン症候群における神経変性の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜33のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される
−軽度認知障害の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜33のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される、
−アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜33のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される、
−ダウン症候群における神経変性の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜33のいずれか一つより選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される。
【０１４０】
このような併用療法は、アルツハイマー病(AD)、家族性アルツハイマー病(FAD)、家族性デンマーク型認知症(FDD)、及びダウン症候群における神経変性、さらにはアテローム性動脈硬化、関節リウマチ、再狭窄、及び膵炎に対して特に有用である。
そのような併用療法は、いずれかの薬剤単独で生じるものよりも良好な治療効果(増殖の減少、並びに増殖に対する刺激である炎症の減少)をもたらすことがある。
QC阻害剤とさらなる化合物との具体的な組み合わせに関して、この点について特に、引用により本明細書中に組み込まれているWO 2004/098625が引用される。
【０１４１】
(医薬組成物)
本発明の医薬組成物を製造するために、少なくとも1種の式(I)の化合物を、少なくとも1種のその他の上記の薬剤と任意に組み合わせて、有効成分(類)として使用することができる。この有効成分(類)は、従来の医薬配合技術に従い、医薬担体と密に混合され、該担体は、例えば経口投与又は筋肉内投与などの非経口投与に望ましい製剤の形に応じ多種多様な形をとることができる。経口剤形での組成物の製造において、通常の医薬媒体のいずれを使用してもよい。したがって、例えば懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤などの液体経口製剤に関して、好適な担体及び添加物には、水、グリコール、油類、アルコール、香味料、保存料、着色料などがあり；例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及び錠剤などの固形経口製剤に関しては、好適な担体及び添加物には、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などがある。錠剤及びカプセル剤は、投与の容易さのために最も有利な経口単位剤形であり、その場合固形医薬担体が明らかに使用される。所望の場合、錠剤は、標準の技術により、糖衣されるか、又は腸溶性にコーティングされてよい。非経口に関しては、該担体は通常、滅菌水を含むが、例えば溶解の補助又は保存の目的に他の成分を含んでよい。
【０１４２】
注射用懸濁剤を製造することもでき、その場合、適当な液体担体、懸濁化剤などが使用されてよい。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、茶さじ量などの単位用量あたり、先に説明したような有効量を送達するために必要な有効成分(類)の量を含有するであろう。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶さじ量などの単位用量あたり、約0.03mg〜100mg/kg(好ましくは0.1〜30mg/kg)を含有し、かつ各有効成分又はそれらの組み合わせが約0.1〜300mg/kg/日(好ましくは1〜50mg/kg/日)の用量で与えられてよい。しかし該用量は、患者の必要要件、治療される病態の重症度、及び使用される化合物に応じて変動してよい。連日の投与又は間欠投与(post-periodic)のいずれかの使用を、利用することができる。
【０１４３】
好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与のために、又は吸入若しくは吸引による投与のために：錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌の非経口液剤又は懸濁剤、計量式エアロゾル又は液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注入装置、又は坐剤などの単位剤形である。或いは、本組成物は、毎週1回又は毎月1回の投与に好適な形で提供されてよく；例えば、デカン酸塩などの活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注射のためのデポ剤を提供するために適合している。錠剤などの固形組成物を製造するために、主要な有効成分は、医薬担体、例えば通常の打錠成分、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、又はガム類など、並びに他の医薬希釈剤、例えば水と混合され、本発明の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩の均質な混合物を含む、固形の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物に関して均質であるという場合、これは、有効成分が、組成物全体に均等に分散され、その結果組成物は、錠剤、丸剤及びカプセル剤などの同等に有効な剤形に容易に分割できることを意味する。この固形予備製剤組成物は次に、本発明の各有効成分又はそれらの組み合わせを0.1〜約500mg含有する、先に説明された種類の単位剤形に再分割される。
【０１４４】
本発明の組成物の錠剤又は丸剤は、延長された作用の利点をもたらす剤形を提供するように、コーティングされるか、又は他の方法で配合され得る。例えば、錠剤又は丸剤は、内側用量構成要素及び外側用量構成要素を含むことができ、外側用量構成要素は、内側用量構成要素の周りを包む形である。これら2つの構成要素は、胃内での崩壊に抵抗して内側構成要素が無傷のまま十二指腸へ通過することを可能にするか、又は放出を遅延するような、腸溶性の層により分離することができる。そのような腸溶性の層又はコーティングのために、様々な材料を使用することができ、そのような材料には、セラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料と多くのポリマー酸がある。
【０１４５】
本発明の組成物が経口投与又は注射のために混合されているこの液体剤形には、水溶液、好適には香味シロップ剤、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油、若しくはピーナッツ油などの食用油による香味乳剤、さらにはエリキシル剤及び同様の医薬溶媒がある。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤には、合成及び天然のゴム、例えばトラガカントゴム、アカシアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチンがある。
【０１４６】
該医薬組成物は、各化合物を約0.01mg〜100mg、好ましくは約5〜50mg含有してよく、かつ選択された投与様式に適した任意の剤形に構成されてよい。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存剤、色素、及びコーティングを含むがこれらに限定されない、必要かつ不活性の医薬賦形剤を含む。経口投与に好適な組成物には、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤(各々、即時放出製剤、間欠放出製剤、及び持続放出製剤を含む)、顆粒剤、及び散剤などの固形剤形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、及び懸濁剤などの液体剤形がある。非経口的投与に有用な剤形には、無菌の液剤、乳剤、及び懸濁剤がある。
【０１４７】
有利なことに、本発明の化合物は、1日1回投与量で投与することができるか、又は総1日量を、1日2、3又は4回の分割量にわけて投与することができる。さらに本発明の化合物は、好適な鼻腔内溶媒の局所的使用による鼻腔内剤形か、又は当業者に周知の経皮的皮膚貼付剤により、投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与されるためには、この用量投与は当然、その投薬計画を通じて間欠的であるよりもむしろ連続的であろう。
【０１４８】
例えば錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与に関して、活性薬物構成要素は、経口用の無毒の医薬として許容し得る不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに望ましい場合若しくは必要な場合は、好適な結合剤；滑沢剤、崩壊剤、及び着色剤もこの混合物へ混合することができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ乳糖のような天然の糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシアゴム、トラガカントゴムのような天然及び合成のゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどがあるが、これらに限定されない。
【０１４９】
好適な香味懸濁剤又は分散剤の液体剤形は、例えばトラガカントゴム、アカシアゴムのような天然及び合成のゴム、メチル-セルロースなど。非経口的投与には、無菌の懸濁剤及び液剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合は、一般に適切な保存料を含有する等張製剤が利用される。
【０１５０】
本発明の化合物又は組み合わせは、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多層ベシクルなどの、リポソーム送達システムの剤形においても投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなどの、様々なリン脂質から形成することができる。
【０１５１】
本発明の化合物又は組み合わせは、化合物分子が結合されている個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達されてもよい。本発明の化合物は、標的を定めることのできる薬物担体としての可溶性ポリマーと組み合わせられてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンがあり得る。さらに本発明の化合物は、薬物の制御放出の実行に有用である生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリアクチン酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋した又は両親媒性ブロックコポリマーと組み合わせることができる。
【０１５２】
本発明の化合物又は組み合わせは、対処される障害の治療が必要な場合はいつでも、前述の組成物のいずれにおいても、当該技術分野において確立された投薬計画に従って投与することができる。
【０１５３】
本製品の1日量は、哺乳動物1個体あたり1日に0.01〜1.000mgの広範な範囲にわたり変動し得る。経口投与に関して、該組成物は、好ましくは、症状により治療される患者に用量を調節するために、各有効成分又はそれらの組合せを0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、及び500mgを含有する錠剤の剤形で提供される。薬物の有効量は、約0.1mg/kg〜約300mg/kg体重/日の用量レベルで通常供給される。好ましくは、この範囲は、約1〜約50mg/kg体重/日である。該化合物又は組み合わせは、1日1〜4回の投薬計画で投与されてよい。
【０１５４】
投与されるべき適量は、当業者により容易に決定され、かつ使用される特定の化合物、その投与様式、製剤の強度、その投与様式、及び病態の進行度により変動するであろう。加えて、患者の年齢、体重、食事及び投与回数を含む治療される特定の患者に関連した因子により、用量調節が必要となるであろう。
【０１５５】
さらなる態様において、本発明は、式(I)の化合物の少なくとも1種を、少なくとも1種のその他の前述の薬剤及び医薬として許容し得る担体と任意に組み合わせて含有する医薬組成物の製造方法も提供する。
該組成物は好ましくは、関連する1日用量に適した量の単位剤形である。
【０１５６】
特に単位用量を含む、本発明の化合物の好適な用量は、「英国及び米国薬局方(British and US Pharmacopoeias)」、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(Mack Publishing社)、「マルチンダーレ薬局方(Martindale The Extra Pharmacopoeia)」(ロンドン、The Pharmaceutical Press社)(例えば、第31版の341頁及びそこに引用された頁を参照されたい)又は前述の刊行物などの参考文献に説明又は言及された化合物に関する単位量を含む、公知の用量を含む。
【実施例】
【０１５７】
【表２】
0006050264.tif 000034
0006050264.tif 000035
0006050264.tif 000036
0006050264.tif 000037
0006050264.tif 000038
0006050264.tif 000039
【０１５８】
（全般的な合成の説明）
（方法1）
【化２６】
0006050264.tif 000040
【０１５９】
（全般的手順）
（工程1）
1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(1当量)及びそれぞれのアルデヒド(1当量)の乾燥メタノール(1mmolの場合3ml)溶液を室温で3時間撹拌した。2-(エトキシカルボニル)酢酸(1当量)及び1-イソシアノ-2-メチルプロパン-2-イルメチルカーボネート(1当量)を添加した後、撹拌を16時間続けた。溶媒を蒸発させ、残渣を、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６０】
（工程2）
それぞれの2-[(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)[フェニル({2-[(メトキシカルボニル)オキシ]-2-メチルプロピル}カルバモイル)メチル]カルバモイル]アセテート(1当量)をアルゴン雰囲気下でTHF(1mmolの場合8ml)に溶解させた。カリウムtert.-ブトキシドのTHF(2当量)中の1M溶液を引き続いて加え、該混合物を室温で1時間撹拌した。0℃に冷却した後、該反応を氷の添加によりクエンチした。塩化水素酸水溶液(1N)を、沈殿物が形成するまで滴加した。沈殿物を濾過により回収し、少量のEtOAc及び水により洗浄し、真空中で乾燥させ、さらに精製せずに使用した。
【０１６１】
（工程3）
それぞれのエチル1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2,4-ジオキソ-5-フェニル-ピロリジン-3-カルボキシレートの5Nの塩化水素酸水溶液(3〜6ml)中の懸濁液を1.5時間90℃に加熱した。周囲温度に冷却した後、該溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して濾過した。溶媒を蒸発させると、さらなる精製工程なしに標記化合物を与えた。
【０１６２】
（方法2）
【化２７】
0006050264.tif 000041
（全般的手順）
それぞれのピロリジン-2,4-ジオン誘導体をMeOH(20ml)及び水(1ml)に溶解させた。過剰のジアゾメタン/Et2Oを加え、気体の発生が止まるまで(約10分)該混合物を室温で撹拌した。該反応を酢酸でクエンチし、揮発物を蒸発により除去した。残渣を半分取HPLCにより精製した。
【０１６３】
（方法3）
（全般的手順）
（工程1）
1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(1当量)及びそれぞれのアルデヒド(1当量)の乾燥メタノール(mmolあたり2〜5ml)溶液を室温で3時間撹拌した。2-(エトキシカルボニル)酢酸(1当量)及び1-イソシアノ-2-メチルプロパン-2-イルメチルカーボネート(1当量)を加えた後、撹拌を16〜24時間続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６４】
（工程2）
それぞれのエチル2-[(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)[フェニル({2-[(メトキシカルボニル)オキシ]-2-メチルプロピル}カルバモイル)メチル]カルバモイル]アセテート(1当量)のTHF(10ml)溶液を、カリウム-tert-ブトキシドのTHF(2当量)中の0℃の懸濁液に滴加した。該混合物を室温で1〜3時間撹拌した。氷水の添加により該反応をクエンチし、揮発物を蒸発させた。塩化水素酸水溶液(1N)を、沈殿物が形成するまで滴加した。沈殿物を濾過により回収し、真空中で乾燥させ、さらに精製せずに使用した。
【０１６５】
（工程3）
それぞれのエチル1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2,4-ジオキソ-5-フェニル-ピロリジン-3-カルボキシレートの4N塩化水素酸水溶液中の懸濁液を、4時間65℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空中で乾燥させ、さらに精製せずに使用した。
【０１６６】
（方法4）
（全般的手順）
それぞれのピロリジン-2,4-ジオン誘導体をMeOH(mmolあたり5ml)に溶解させ、-30℃に冷却した。過剰のジアゾメタン/Et2Oを加え、該混合物を室温で20〜30分間撹拌した。揮発物を蒸発により除去した。残渣を半分取HPLCにより精製した。
【０１６７】
（方法5）
【化２８】
0006050264.tif 000042
（全般的手順）
（工程1）
1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(1当量)及びそれぞれのアルデヒド(1当量)の乾燥メタノール(mmolあたり1〜3ml)の溶液を室温で3時間撹拌した。モノ-tert-ブチルマロネート(1当量)及び1-イソシアノ-2-メチルプロパン-2-イルメチルカーボネート(1当量)を加えた後、撹拌を48時間続けた。溶媒を蒸発させ、残渣を、CHCl3/MeOH勾配を利用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６８】
（工程2）
それぞれのtert.-ブチル2-[(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)[フェニル({2-[(メトキシカルボニル)オキシ]-2-メチルプロピル}カルバモイル)メチル]カルバモイル]アセテート(1当量)の溶液を、カリウム-tert-ブトキシドのTHF(2当量)中の0℃の懸濁液に滴加した。該混合物を室温で1〜2時間撹拌した。該反応を氷水の添加によりクエンチし、揮発物を除去した。塩化水素酸水溶液(1N)を、沈殿物が形成するまで滴加した。該沈殿物を濾過により回収し、真空中で乾燥させ、さらに精製せずに使用した。
【０１６９】
（工程3）
それぞれのtert-ブチル1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2,4-ジオキソ-5-フェニルピロリジン-3-カルボキシレートのトリフルオロ酢酸(mmolあたり5ml)溶液を室温で1〜3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンと共蒸留し、真空中で乾燥させるとそれぞれの粗製の1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェニルピロリジン-2,4-ジオンを与え、それをさらに精製せずに使用した。
【０１７０】
（方法6）
【化２９】
0006050264.tif 000043
（全般的手順）
塩化チオニル(2〜2.5当量)を、それぞれの1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェニルピロリジン-2,4-ジオンの乾燥MeOH(5〜10ml)中の氷冷溶液に滴加した。該混合物を、1〜３時間還流加熱した。揮発物を蒸発させ、残渣を、飽和重炭酸ナトリウム溶液と、0〜10%MeOHを含むクロロホルム又はジクロロメタンとの間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７１】
（方法7）
【化３０】
0006050264.tif 000044
（全般的手順）
それぞれの1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシ-5-フェニル-1H-ピロール-2(5H)-オン(1当量)及びシクロヘキシルアミン(14当量)の乾燥MeOH(9ml)中の懸濁液を4〜15時間80℃に加熱した。該反応物をMS及びTLCによりモニタリングした。室温に冷却した後、揮発物を蒸発させた。残渣を、水(15ml)とEtOAc(15ml)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(2×15ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を半分取HPLCにより精製した。
【０１７２】
（方法8）
【化３１】
0006050264.tif 000045
（全般的手順）
それぞれの1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシ-5-フェニル-1H-ピロール-2(5H)-オン(1当量)のDMF/トルエン(1:2)溶液を、過剰のそれぞれのアミンにより処理した。該混合物を、密封したチューブ中で6〜20時間110℃に加熱した。室温に冷却した後、揮発物を蒸発させた。残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにかけた(方法8a)。或いは、残渣を抽出せずに直接カラムクロマトグラフィーにかけた(方法8b)。
【０１７３】
（実施例の合成）
（中間体1）
（エチル2-[(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)[フェニル({2-[(メトキシカルボニル)オキシ]-2-メチルプロピル}カルバモイル)メチル]カルバモイル]アセテート）
該化合物は、工程1に記載の方法に従って、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(0.134g、1mmol)、ベンズアルデヒド(101μl、0.107g、1mmol)、2-(エトキシカルボニル)酢酸(119μl、0.133g、1mmol)、及び1-イソシアノ-2-メチルプロパン-2-イルメチルカーボネート(0.157g、1mmol)から出発して合成した。
収量:0.3g (58.8%); MS m/z 364.3, 435.6 [M-OCOOCH3]・, 511.5 8 [M+H]+; HPLC(λ=214nm, [A]): 保持時間11.59分(68%)
【０１７４】
（中間体2）
（エチル2-[(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)[2,3-ジフルオロフェニル({2-(メトキシカルボニル)-オキシ]-2-メチルプロピル}カルバモイル)メチル]カルバモイル]アセテート）
該化合物は、工程1に記載の方法に従って、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(0.134g、1mmol)、2,3ジフルオロベンズアルデヒド(110μl、0.142g、1mmol)、2-(エトキシカルボニル)酢酸(119μl、0.133g、1mmol)、及び1-イソシアノ-2-メチルプロパン-2-イルメチルカーボネート(0.157g、1mmol)から出発して合成した。
収量:0.134g(24.5%); MS m/z 400.3, 471.4 [M-OCOOCH3]・, 547.5 [M+H]+ ;HPLC (λ=214nm, [A]):保持時間12.39分 (90%)
【０１７５】
（中間体3）
（エチル2-[(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)[2,3,5-トリフルオロフェニル({2-[(メトキシカルボニル)-オキシ]-2-メチルプロピル}カルバモイル)メチル]カルバモイル]アセテート）
該化合物は、工程1に記載の方法に従って、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(0.134g、1mmol)、2,3,5-トリフルオロベンズアルデヒド(114μl、0.160g、1mmol)、2-(エトキシカルボニル)-酢酸(119μl、0.133g、1mmol)、及び1-イソシアノ-2-メチルプロパン-2-イルメチルカーボネート(0.157g、1mmol)から出発して合成した。
収量:0.153g 27.1%); MS m/z 418.3, 489.5 [M-OCOOCH3]・, 565.4[M+H]+ ;HPLC(λ=214nm, [A]): 保持時間12.83 分 (82%)
【０１７６】
（中間体4）
（エチル2-[(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)({[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]({2-[(メトキシ-カルボニル)オキシ]-2-メチルプロピル}カルバモイル)メチル})カルバモイル]アセテート）
該化合物は、工程1に記載の方法に従って、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(0.134g、1mmol)、4-モルホリノベンズアルデヒド(0.191g、1mmol)、2-(エトキシカルボニル)酢酸(119μl、0.133g、1mmol)、及び1-イソシアノ-2-メチルプロパン-2-イルメチルカーボネート(0.157g、1mmol)から出発して合成した。
収量:0.38g (63.8%); MS m/z 349.3, 596.6 [M+H]+ ; HPLC(λ=214nm, [A]): 保持時間11.24分(81%)
【０１７７】
（中間体5）
（エチル1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2,4-ジオキソ-5-フェニルピロリジン-3-カルボキシレート）
該化合物は、工程2に記載の方法に従って、エチル2-[(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)[フェニル({2-[(メトキシカルボニル)オキシ]-2-メチルプロピル}カルバモイル)メチル]-カルバモイル]-アセテート(中間体1に記載の手順に従って製造できる;0.3g、0.588mmol)及びカリウムtert.-ブトキシド溶液(1M、1.18ml、1.176mmol)から出発して合成した。
収量:0.11g (51.5%); MS m/z 318.3 [M-OEt]・, 364.3 [M+H]+ ;HPLC(λ=214nm, [A]):保持時間8.33分(87%)
【０１７８】
（中間体6）
（エチル1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2,4-ジオキソ-5-(2,3-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート）
該化合物は、工程2に記載の方法に従って、エチル2-[(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)[2,3-ジフルオロフェニル({2-[(メトキシカルボニル)オキシ]-2-メチルプロピル}カルバモイル)-メチル]-カルバモイル]アセテート(中間体2に記載の手順に従って製造できる;0.134g、0.245mmol)及びカリウムtert.-ブトキシド溶液(1M、0.49ml、0.49mmol)から出発して合成した。
収量:0.082g (83.8%); MS m/z 354.3[M-OEt]・, 400.3[M+H]+
【０１７９】
（中間体7）
（エチル1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2,4-ジオキソ-5-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート）
該化合物は、工程2に記載の方法に従って、エチル2-[(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)[2,3,5-トリフルオロフェニル({2-[(メトキシカルボニル)オキシ]-2-メチルプロピル}カルバモイル)メチル]-カルバモイル]アセテート(中間体3に記載の手順に従って製造できる;0.153g、0.271mmol)及びカリウムtert.-ブトキシド溶液(1M、0.542ml、0.542mmol)から出発して合成した。
収量:0.036g (31.8%); MS m/z 372.1 [M-OEt]・, 418.3[M+H]+
【０１８０】
（中間体8）
（エチル1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-モルホリノフェニル)-2,4-ジオキソピロリジン-3-カルボキシレート）
該化合物は、工程2に記載の方法に従って、エチル2-[(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)({[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]({2-[(メトキシカルボニル)オキシ]-2-エチルプロピル}カルバモイル)メチル})-カルバモイル]アセテート(中間体4に記載の手順に従って製造できる;0.38g、0.638mmol)及びカリウムtert.-ブトキシド溶液(1M、1.276ml、1.276mmol)から出発して合成した。
収量:0.12g (41.9%); MS m/z 202.3, 403.3 [M-OEt]・, 449.2[M+H]+
【０１８１】
（中間体9）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-ピロリジン-2,4-ジオン）
該化合物は、方法3に従って、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(0.890g、6.69mmol)、4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド(1.5g、6.69mmol)、2-(エトキシカルボニル)酢酸(0.883g、6.69mmol)、1-イソシアノ-2-メチルプロパン-2-イルメチルカーボネート(1.05g、6.69mmol)及びナトリウムtert.-ブトキシド(0.713g、6.35mmol)から出発して合成した。
収量:0.60g (21.8%); MS m/z 411.2 [M+H]+
【０１８２】
（中間体10）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4,4-ジフルオロブトキシ)フェニル)-ピロリジン-2,4-ジオン）
該化合物は、方法3に従って、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(0.620g、4.6mmol)、4-(4,4-ジフルオロブトキシ)ベンズアルデヒド(1.0g、4.6mmol)、2-(エトキシカルボニル)酢酸(0.61g、4.6mmol)、1-イソシアノ-2-メチルプロパン-2-イルメチルカーボネート(0.72g、4.6mmol)、及びナトリウムtert.-ブトキシド(0.620g、5.5mmol)から出発して合成した。
収量:0.80g (43.6%); MS m/z 400.1 [M+H]+
【０１８３】
（中間体11）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-ブトキシフェニル)-ピロリジン-2,4-ジオン）
該化合物は、方法3に従って、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(0.798g、6mmol)、4-ブトキシベンズアルデヒド(1.0g、6mmol)、2-(エトキシカルボニル)酢酸(0.79g、6mmol)、1-イソシアノ-2-メチルプロパン-2-イルメチルカーボネート(0.943g、6mmol)、及びナトリウムtert.-ブトキシド(0.572g、5mmol)から出発して合成した。
収量: 0.50g(22.9%); MS m/z 364.1[M+H]+
【０１８４】
（中間体12）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-チオモルホリノフェニル)-ピロリジン-2,4-ジオン）
該化合物は、方法3に従って、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(0.963g、7.24mmol)、4-チオモルホリノベンズアルデヒド(1.5g、7.24mmol)、2-(エトキシカルボニル)酢酸(0.957g、7.24mmol)、1-イソシアノ-2-メチルプロパン-2-イルメチルカーボネート(1.13g、7.24mmol)、及びナトリウムtert.-ブトキシド(0.77g、6.87mmol)から出発して合成した。
収量:0.80g (28.2%); MS m/z 393.0 [M+H]+
【０１８５】
（中間体13）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)フェニル)-ピロリジン-2,4-ジオン）
該化合物は、方法5に従って、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(0.71g、5.35mmol)、4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンズアルデヒド(1.2g、5.35mmol)、モノ-tert-ブチルマロネート(0.850mg、5.35mmol)、1-イソシアノ-2-メチルプロパン-2-イルメチルカーボネート(0.84g、5.35mmol)、及びナトリウムtert.-ブトキシド(0.615g、5.5mmol)から出発して合成した。
収量: 1.5g (68.6%); MS m/z 410.2 [M+H]+
【０１８６】
（中間体14）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル)-ピロリジン-2,4-ジオン）
該化合物は、方法5に従って、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(0.80g、6.01mmol)、4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒド(1.39g、6.01mmol)、モノ-tert-ブチルマロネート(0.96g、6.01mmol)、1-イソシアノ-2-メチルプロパン-2-イルメチルカーボネート(1.03g、6.61mmol)、及びナトリウムtert.-ブトキシド(1.04g、9.33mmol)から出発して合成した。
収量: 1.3g (54.6%); MS m/z 397.1 [M+H]+
【０１８７】
（中間体15）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-ピロリジン-2,4-ジオン）
該化合物は、方法5に従って、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(1.04g、7.89mmol)、4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアルデヒド(1.0g、5.26mmol)、モノ-tert-ブチルマロネート(0.84g、5.26mmol)、1-イソシアノ-2-メチルプロパン-2-イルメチルカーボネート(0.83g、5.26mmol)、及びナトリウムtert.-ブトキシド(0.829g、7.39mmol)から出発して合成した。
収量:1.0g (50.7%); MS m/z 376.1 [M+H]+
【０１８８】
（中間体16）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4-(1,1-ジオキソ-チアン-4-イル)フェニル)-ピロリジン-2,4-ジオン）
該化合物は、方法5に従って、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(0.838g、6.3mmol)、4-(1,1-ジオキソ-チアン-4-イル)ベンズアルデヒド(1.5g、6.3mmol)、モノ-tert-ブチルマロネート(1.01g、6.3mmol)、1-イソシアノ-2-メチルプロパン-2-イルメチルカーボネート(0.99g、6.3mmol)、及びナトリウムtert.-ブトキシド(0.67g、5.97mmol)から出発して合成した。
収量: 1.0g (32.0%); MS m/z 496.0 [M+H]+
【０１８９】
（中間体17）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4-オキソシクロヘキシル)フェニル)-ピロリジン-2,4-ジオン）
該化合物は、方法5に従って、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(0.803g、6.04mmol)、4-(4-オキソシクロヘキシル)ベンズアルデヒド(1.5g、6.04mmol)、モノ-tert-ブチルマロネート(0.97g、6.04mmol)、1-イソシアノ-2-メチルプロパン-2-イルメチルカーボネート(0.95g、6.04mmol)、及びナトリウムtert.-ブトキシド(0.60mg、5.35mmol)から出発して合成した。
収量: 1.5g (64.2%); MS m/z 388.1 [M+H]+
【０１９０】
（中間体18）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(1,1-ジオキソ-4-チオモルホリン-4-イル)フェニル)-ピロリジン-2,4-ジオン）
該化合物は、方法5に従って、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(0.835g、6.28mmol)、4-(1,1-ジオキソ-4-チオモルホリン-4-イル)ベンズアルデヒド(1.5g、6.28mmol)、モノ-tert-ブチルマロネート(1.0g、6.28mmol)、1-イソシアノ-2-メチルプロパン-2-イルメチルカーボネート(0.98g、6.27mmol)、及びナトリウムtert.-ブトキシド(0.66g、5.36mmol)から出発して合成した。
収量: 0.90g (33.8%); MS m/z 425.1 [M+H]+
【０１９１】
（中間体19）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4-フェニルピペラジン-1-イル)フェニル)-ピロリジン-2,4-ジオン）
該化合物は、方法5に従って、4日間撹拌した1:1のMeOH/CH2Cl2(80ml)中の1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(1.01g、8.27mmol)、4-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ベンズアルデヒド(2.2g、8.27mmol)、モノ-tert-ブチルマロネート(1.98g、12.40mmol)、1-イソシアノ-2-メチルプロパン-2-イルメチルカーボネート(1.3g、8.27mmol)、及びナトリウムtert.-ブトキシド(1.0g、8.59mmol)から出発して合成した。
収量: 3.0g (80.4%); MS m/z 452.1 [M+H]+; 226.7 [M+2H]2+
【０１９２】
（中間体20）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-ピロリジン-2,4-ジオン）
該化合物は、方法5に従って、2.5日間撹拌した1:1のMeOH/CH2Cl2(30ml)中の1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(0.85mg、6.37mmol)、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアルデヒド(1.3g、6.37mmol)、モノ-tert-ブチルマロネート(1.53g、9.55mmol)、1-イソシアノ-2-メチルプロパン-2-イルメチルカーボネート(1.1g、7.01mmol)、及びナトリウムtert.-ブトキシド(0.235g、2.10mmol)から出発して合成した。
収量: 1.5g (48.2%); MS m/z 388.2 [M-H]-
【０１９３】
（中間体21）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-ピロリジン-2,4-ジオン）
該化合物は、方法5に従って、2日間撹拌した1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(0.86g、6.5mmol)、4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアルデヒド(1.5g、6.5mmol)、モノ-tert-ブチルマロネート(1.04g、6.5mmol)、1-イソシアノ-2-メチルプロパン-2-イルメチルカーボネート(1.02g、6.5mmol)、及びナトリウムtert.-ブトキシド(0.60g、5.4mmol)から出発して合成した。
収量: 0.4g (14.8%); MS m/z 416.3 [M+H]+
【０１９４】
（中間体22）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル)-ピロリジン-2,4-ジオン）
該化合物は、方法5に従って、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(0.970g、7.3mmol)、4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド(1.5g、7.3mmol)、モノ-tert-ブチルマロネート(1.17g、7.3mmol)、1-イソシアノ-2-メチルプロパン-2-イルメチルカーボネート(1.15g、7.3mmol)、及びナトリウムtert.-ブトキシド(1.5g、14.6mmol)から出発して合成した。
収量: 1.0 (35.1%)
【０１９５】
（実施例1）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェニルピロリジン-2,4-ジオン(E1)）
該化合物は、方法1、工程3に記載の方法に従って、エチル1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2,4-ジオキソ-5-フェニルピロリジン-3-カルボキシレート(中間体5に記載の手順に従って製造できる;0.1g、0.196mmol)及び5N塩化水素酸水溶液(6ml)から出発して合成した。
収量: 0.048g (67.4%); MS m/z 292.2 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 9.24分 (94%);
【化３２】
0006050264.tif 000046
【０１９６】
（実施例2）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,3-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2,4-ジオン(E2)）
該化合物は、方法1、工程3に記載の方法に従って、エチル1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2,4-ジオキソ-5-(2,3-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート(中間体6に記載の手順に従って製造できる;0.082g、0.205mmol)及び5N塩化水素酸水溶液(3ml)から出発して合成した。
収量: 0.049g (65.7%); MS m/z 328.2 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 9.49分 (96%);
【化３３】
0006050264.tif 000047
【０１９７】
（実施例3）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2,4-ジオン(E3)）
該化合物は、方法1、工程3に記載の方法に従って、エチル1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2,4-ジオキソ-5-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート(中間体7に記載の手順に従って製造できる;0.036g、0.086mmol)及び5N塩化水素酸水溶液(3ml)から出発して合成した。
収量: 0.026g (78.9%); MS m/z 346.3 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 9.83分 (96%);
【化３４】
0006050264.tif 000048
【０１９８】
（実施例4）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-モルホリノフェニル)ピロリジン-2,4-ジオン(E4)）
該化合物は、方法1、工程3に記載の方法に従って、エチル1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-モルホリノフェニル)-2,4-ジオキソ-ピロリジン-3-カルボキシレート(中間体8に記載の手順に従って製造できる;0.12g、0.2676mmol)及び5N塩化水素酸水溶液(6ml)から出発して合成した。
収量: 0.082g (74.2%); MS m/z 377.4 [M+H]+ ; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 8.10分 (94%);
【化３５】
0006050264.tif 000049
【０１９９】
（実施例5）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-メトキシ-5-フェニル-1H-ピロール-2(5H)-オン(E5)）
該化合物は、上記の方法2に従って、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェニルピロリジン-2,4-ジオン(0.100g、0.305mmol)から出発して合成した。
収量: 0.015g (16.1%); MS m/z 306.4 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 10.13分 (99.3%);
【化３６】
0006050264.tif 000050
【０２００】
（実施例6）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-メトキシ-1H-ピロール-2(5H)-オン(E6)）
該化合物は、上記の方法2に従って、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,3-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2,4-ジオン(0.070g、0.214mmol)から出発して合成した。
収量: 0.015g (20.5%); MS m/z 342.1 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 10.52分 (95.7%);
【化３７】
0006050264.tif 000051
【０２０１】
（実施例7）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,3,5-トリフルオロフェニル)-4-メトキシ-1H-ピロール-2(5H)-オン(E7)）
該化合物は、上記の方法2に従って、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2,4-ジオン(0.100g、0.289mmol)から出発して合成した。
収量: 0.010g (9.6%); MS m/z 360.3 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 10.97分 (98.4%);
【化３８】
0006050264.tif 000052
【０２０２】
（実施例8）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-メトキシ-5-(4-モルホリノフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(E8)）
該化合物は、上記の方法2に従って、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-モルホリノフェニル)ピロリジン-2,4-ジオン(0.099g、0.264mmol)から出発して合成した。
収量: 0.020 g (19.4%); MS m/z 391.3 [M+H]+; 196.4 [M+2H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 9.19分 (96.5%);
【化３９】
0006050264.tif 000053
【０２０３】
（実施例9）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-4-メトキシ-1H-ピロール-2(5H)-オン(E9)）
該化合物は、上記の方法4に従って、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)ピロリジン-2,4-ジオン(0.350g、0.853mmol)から出発して合成した。
収量: 0.080g (22.1%); MS m/z 425.4 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 11.8分 (94.63%);
【化４０】
0006050264.tif 000054
【０２０４】
（実施例10）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4,4-ジフルオロブトキシ)フェニル)-4-メトキシ-1H-ピロール-2(5H)-オン(E10)）
該化合物は、上記の方法4に従って、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4,4-ジフルオロブトキシ)フェニル)ピロリジン-2,4-ジオン(0.800g、2.0mmol)から出発して合成した。
収量: 0.070g (8.5%); MS m/z 414.3 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 12.45分 (98.23 %);
【化４１】
0006050264.tif 000055
【０２０５】
（実施例11）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-ブトキシフェニル)-4-メトキシ-1H-ピロール-2(5H)-オン(E11)）
該化合物は、上記の方法4に従って、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-ブトキシ)フェニル)ピロリジン-2,4-ジオン(0.800g、2.2mmol)から出発して合成した。
収量: 0.045g (6%); MS m/z 378.4 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 13.32分 (100%);
【化４２】
0006050264.tif 000056
【０２０６】
（実施例12）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-メトキシ-5-(4-チオモルホリノフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(E12)）
該化合物は、上記の方法4に従って、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-チオモルホリノ)フェニル)ピロリジン-2,4-ジオン(800mg、3.04mmol)から出発して合成した。
収量: 0.100g (8.1%); MS m/z 407.5 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 11.00分 (98.2%);
【化４３】
0006050264.tif 000057
【０２０７】
（実施例13）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)フェニル)-4-メトキシ-1H-ピロール-2(5H)-オン(E13)）
該化合物は、上記の方法6に従って、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)フェニル)ピロリジン-2,4-ジオン(1.5g、3.65mmol)及び塩化チオニル(1.1g、9.1mmol)から出発して合成した。
収量: 0.120g (7.8%); MS m/z 424.4 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 13.97分 (98.5%);
【化４４】
0006050264.tif 000058
【０２０８】
（実施例14）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル)-4-メトキシ-1H-ピロール-2(5H)-オン(E14)）
該化合物は、上記の方法6に従って、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル)ピロリジン-2,4-ジオン(1.3g、3.28mmol)及び塩化チオニル(0.98g、8.20mmol)から出発して合成した。
収量: 0.120g (8.9%); MS m/z 411.5 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 12.75分 (97.3%);
【化４５】
0006050264.tif 000059
【０２０９】
（実施例15）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-4-メトキシ-1H-ピロール-2(5H)-オン(E15)）
該化合物は、上記の方法6に従って、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)ピロリジン-2,4-ジオン(1.0g、2.66mmol)及び塩化チオニル(0.79g、6.65mmol)から出発して合成した。
収量: 0.080g (7.7%); MS m/z 390.3 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 9.95分 (98.5%);
【化４６】
0006050264.tif 000060
【０２１０】
（実施例16）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(1,1-ジオキソ-チアン-4-イル)フェニル)-4-メトキシ-1H-ピロール-2(5H)-オン(E16)）
該化合物は、上記の方法6に従って、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(1,1-ジオキソ-チアン-4-イル)フェニル)ピロリジン-2,4-ジオン(1.0g、2.3mmol)及び塩化チオニル(1.69g、14.18mmol)から出発して合成した。
収量: 0.070g (6.9%); MS m/z 438.4 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 8.28分 (100%);
【化４７】
0006050264.tif 000061
【０２１１】
（実施例17）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4-オキソシクロヘキシル)フェニル)-4-メトキシ-1H-ピロール-2(5H)-オン(E17)）
該化合物は、上記の方法6に従って、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4-オキソシクロヘキシル)フェニル)ピロリジン-2,4-ジオン(1.5g、3.87mmol)及び塩化チオニル(1.1g、9.1mmol)から出発して合成した。該化合物をTFA(5ml)により室温で1時間さらに処理した。揮発物を蒸発させ、残渣を重炭酸ナトリウム溶液と、MeOH/CHCl3(5/95)との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を与えた。
収量: 0.070g (4.5%); MS m/z 402.4 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 9.83分 (95.97%);
【化４８】
0006050264.tif 000062
【０２１２】
（実施例18）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(1,1-ジオキソ-4-チオモルホリン-4-イル)フェニル)-4-メトキシ-1H-ピロール-2(5H)-オン(E18)）
該化合物は、上記の方法6に従って、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4-(1,1-ジオキソ-4-チオモルホリン-4-イル)フェニル)ピロリジン-2,4-ジオン(900mg、2.12mmol)及び塩化チオニル(0.51g、4.24mmol)から出発して合成した。
収量: 0.100g (10.8%); MS m/z 439.5 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 7.97分 (100%);
【化４９】
0006050264.tif 000063
【０２１３】
（実施例19）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4-フェニルピペラジン-1-イル)フェニル)-4-メトキシ-1H-ピロール-2(5H)-オン(E19)）
該化合物は、上記の方法6に従って、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4-フェニルピペラジン-1-イル)フェニル)ピロリジン-2,4-ジオン(3.0g、6.65mmol)及び塩化チオニル(1.58g、13.30mmol)から出発して合成した。
収量: 0.300g (9.7%); MS m/z 466.6 [M+H]+; 233.9 [M+2H]2+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 11.32分 (98.08%);
【化５０】
0006050264.tif 000064
【０２１４】
（実施例20）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-4-メトキシ-1H-ピロール-2(5H)-オン(E20)）
該化合物は、上記の方法6に従って、粗製の1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フェニル)ピロリジン-2,4-ジオン(1.50g、〜1.39mmol)及び塩化チオニル(0.33g、2.78mmol)から出発して合成し、半分取HPLCにより精製した。
収量: 0.100g (17.86%); MS m/z 404.5 [M+H]+; 203.0 [M+2H]2+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 5.07分 (100%);
【化５１】
0006050264.tif 000065
【０２１５】
（実施例21）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-4-メトキシ-1H-ピロール-2(5H)-オン(E21)）
該化合物は、上記の方法4に従って、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)ピロリジン-2,4-ジオン(400mg、0.96mmol)から出発して合成した。
収量: 0.050g (12.1%); MS m/z 430.6 [M+H]+; 216.1 [M+2H]2+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 6.35分 (100%);
【化５２】
0006050264.tif 000066
【０２１６】
（実施例22）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル)-4-メトキシ-1H-ピロール-2(5H)-オン(E22)）
該化合物は、上記の方法4に従って、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル)ピロリジン-2,4-ジオン(1.0g、2.6mmol)から出発して合成した。
収量: 0.012g (1.1%); MS m/z 405.6 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 二重ピーク 保持時間 4.27分 (39.2%); 4.64分(59.3%);
【化５３】
0006050264.tif 000067
【０２１７】
（実施例23）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(シクロヘキシルアミノ)-5-フェニル-1H-ピロール-2(5H)-オン(E23)）
該化合物は、上記の方法7に従って、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシ-5-フェニル-1H-ピロール-2(5H)-オン(0.120g、0.366mmol)及びシクロヘキシルアミン(0.59ml、5.13mmol)から出発して合成した。
収量: 0.005g (3.5%); MS m/z 373.4 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 13.15分 (94.1%);
【化５４】
0006050264.tif 000068
【０２１８】
（実施例24）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(シクロヘキシルアミノ)-5-(4-モルホリノフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(E24)）
該化合物は、上記の方法7に従って、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシ-5-(4-モルホリノフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(0.124g、0.3mmol)及びシクロヘキシルアミン(0.48ml、4.2mmol)から出発して合成した。
収量: 0.002g (1.47%); MS m/z 458.5 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 12.45分 (97.21%);
【化５５】
0006050264.tif 000069
【０２１９】
（実施例25）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(シクロヘキシルアミノ)-5-(2,3,5-トリフルオロフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(E25)）
該化合物は、上記の方法7に従って、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシ-5-(2,3,5-トリフルオロフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(0.115g、0.3mmol)及びシクロヘキシルアミン(0.48ml、4.2mmol)から出発して合成した。
収量: 0.013g (10.4%); MS m/z 427.4 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 13.95分 (92.0%);
【化５６】
0006050264.tif 000070
【０２２０】
（実施例26）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(シクロヘキシルアミノ)-5-(2,3-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(E26)）
該化合物は、上記の方法7に従って、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロール-2(5H)-オン(0.12g、0.33mmol)及びシクロヘキシルアミン(0.53ml 4.62mmol)から出発して合成した。
収量: 0.003g (2.32%); MS m/z 409.6 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 13.57分 (85.59%);
【化５７】
0006050264.tif 000071
【０２２１】
（実施例27）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-モルホリノフェニル)-4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(E27)）
該化合物は、上記の方法8aに従って、トルエン/DMF(2:1; 15ml)中の1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシ-5-(4-モルホリノフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(0.90g、2.4mmol)及びピペリジン(4ml)から出発して合成した。
収量: 0. 110g (11.8%); MS m/z 444.5 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 11.08分 (100%);
【化５８】
0006050264.tif 000072
【０２２２】
（実施例28）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-モルホリノ-5-(4-モルホリノフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(E28)）
該化合物は、上記の方法8aに従って、トルエン/DMF(2:1; 15ml)中の1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシ-5-(4-モルホリノフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(0.60g、1.59mmol)及びモルホリン(3ml)から出発して合成した。
収量: 0. 080g (11.3%); MS m/z 446.6 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 8.23分 (100%);
【化５９】
0006050264.tif 000073
【０２２３】
（実施例29）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(メチルアミノ)-5-(4-モルホリノフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(E29)）
該化合物は、上記の方法8bに従って、トルエン/DMF(2:1; 5ml)中の1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシ-5-(4-モルホリノフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(0.50g、1.32mmol)及びメチルアミンのTHF(1ml)中の飽和溶液から出発して合成した。
収量: 0. 050g (9.7%); MS m/z 390.3 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 7.35分 (90.95%);
【化６０】
0006050264.tif 000074
【０２２４】
（実施例30）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-モルホリノフェニル)-4-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(E30)）
該化合物は、上記の方法8aに従って、トルエン/DMF(2:1; 15ml)中の1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシ-5-(4-モルホリノフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(1.0g、2.65mmol)及びBoc-ピペラジン(0.5g)から出発して合成し、0.22g(0.40mmol)のBoc-保護された中間体を与えた。これをジクロロメタン(5ml)中のTFA(0.5ml)により室温で3時間さらに処理した。揮発物を除去し、残渣を飽和NaHCO3溶液とジクロロメタンとの間で分配した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。
収量: 0.070g (2工程で5.9%); MS m/z 445.5 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 4.50分 (83.3%);
【化６１】
0006050264.tif 000075
【０２２５】
（実施例31）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(ジメチルアミノ)-5-(4-モルホリノフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(E31)）
該化合物を、上記の方法8bに従って、トルエン/DMF(2:1; 15ml)中の1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシ-5-(4-モルホリノフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(1.0g、2.65mmol)及びジメチルアミンのTHF(13ml)中の飽和溶液から出発して合成した。
収量: 0.150g (14.0%); MS m/z 404.3 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 8.67分 (99.08%);
【化６２】
0006050264.tif 000076
【０２２６】
（実施例32）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-(4-モルホリノフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(E32)）
該化合物は、上記の方法8aに従って、トルエン/DMF(2:1; 15ml)中の1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシ-5-(4-モルホリノフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(1.0g、2.65mmol)、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(0.800g、5.1mmol)、及びK2CO3(0.73g、5.3mmol)から出発して合成した。
収量: 0.045g (3.5%); MS m/z 480.4 [M+H]+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 保持時間 11.25分 (85.84 %);
【化６３】
0006050264.tif 000077
【０２２７】
（実施例33）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(4-モルホリノフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(E33)）
該化合物は、上記の方法8bに従って、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシ-5-(4-モルホリノフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(1.0g、2.65mmol)及びN-メチルピペラジン(4ml)から出発して合成した。
収量: 0.070g (5.8%); MS m/z 459.5 [M+H]+; 230.5 [M+2H]2+; HPLC (λ = 214 nm、[A]): 二重ピーク 保持時間 1.44分 (58.7%); 4.72分 (37.3%);
【化６４】
0006050264.tif 000078
【０２２８】
(分析法）
分析HPLCシステムは、Li-Chrospher(登録商標)100 RP 18(5μm)、分析カラム(長さ：125mm、直径：4mm)、及び記録波長としてλ＝214nmを有するダイオードアレイ検出器(DAD)を利用する、メルク-日立装置(モデルLaChrom(登録商標))から構成された。化合物は、流量1mL／分で勾配を用いて分析したが、ここで、溶離剤(A)はアセトニトリルであり、溶離剤(B)は水であり、両方とも0.1％(v/v)トリフルオロ酢酸を含有し、下記の勾配を適用した：方法[A]：0分〜5分, 5％の(A); 5分〜17分, 5〜15％の(A); 17分〜29分, 15〜95％の(A); 29分〜32分, 95％の(A); 32分〜33分, 95〜5%の(A); 33分〜38分, 5%(A)；方法[B]：0分〜25分, 20〜80％の(A); 25分〜30分, 80〜95％の(A); 30分〜31分, 95〜20％の(A); 31分〜40分, 20％の(A)。全ての報告された化合物の純度は、214nmでのピーク面積の百分率により決定した。
ESI-Massスペクトルは、正イオン化モードを利用してSCIEX API 365分光器(Perkin Elmer社製)で得た。
【０２２９】
(活性スクリーニング)
(蛍光アッセイ)
全ての測定は、マイクロプレート用BioAssay Reader HTS-7000Plus(Perkin Elmer社)により30℃で行った。QC活性は、H-Gln-βNAを用い、蛍光定量的に評価した。試料は、最終容積250μlにおける、0.2mM蛍光発生基質、20mM EDTA含有0.2Mトリス／HCl(pH8.0)中の0.25Uピログルタミルアミノぺプチダーゼ(Unizyme社、ホルショルム、デンマーク)、及び適宜希釈した一定分量のQCからなった。励起／発光波長は、320／410nmであった。該アッセイ反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性は、アッセイ条件下でのβ-ナフチルアミンの標準曲線から決定した。1単位は、記載した条件下で、1分あたりにH-Gln-βNAから1μmolのpGlu-βNAの形成を触媒するQC量と定義されている。
【０２３０】
第二の蛍光アッセイにおいて、QC活性は、H-Gln-AMCを基質として用いて決定した。反応は、マイクロプレート用NOVOStar読み取り装置(BMG labtechnologies社)を利用して、30℃で行った。該試料は、最終容積250μlにおける、多様な濃度の蛍光発生基質、5mM EDTA含有0.05Mトリス／HCl(pH8.0)中の0.1Uピログルタミルアミノペプチダーゼ(Qiagen社)、及び適宜希釈した一定分量のQCからなった。励起／発光波長は、380／460nmであった。該アッセイ反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性は、アッセイ条件下での7-アミノ-4-メチルクマリンの標準曲線から決定した。該反応速度データは、GraFitソフトウェアを用いて評価した。
【０２３１】
(QCの分光光度アッセイ)
この新規アッセイを用いて、ほとんどのQC基質の反応速度パラメータを決定した。QC活性は、補助的な酵素としてグルタミン酸デヒドロゲナーゼを利用する、既存の不連続アッセイ(Bateman, R. C. J.の文献(1989 J Neurosci Methods 30, 23-28))を適応させることにより導いた連続法を用い、分光光度的に分析した。試料は、最終容積250μlにおける、各QC基質、0.3mM NADH、14mMα-ケトグルタル酸、及び30U/mlグルタミン酸デヒドロゲナーゼからなった。反応は、QCの添加により開始し、340nmでの吸光度の低下を8〜15分間モニタリングすることにより追跡した。
【０２３２】
初速度を評価し、酵素活性を、アッセイ条件下でのアンモニアの標準曲線から決定した。全ての試料は、マイクロプレート用SPECTRAFluor Plus読み取り装置又はSunrise読み取り装置(両方ともTECAN社製)のいずれかを用い、30℃で測定した。反応速度データは、GraFitソフトウェアを用いて評価した。
【０２３３】
(阻害剤アッセイ)
阻害剤の試験に関して、試料組成物は、推定阻害化合物を添加したこと以外は、先に説明したものと同じであった。QC-阻害に関する迅速試験について、試料は、4mMの各阻害剤及び1KMの基質濃度を含有した。阻害の詳細な研究及びKi-値の決定については、阻害剤の補助的な酵素に対する影響を最初に調べた。あらゆる場合において、いずれの酵素についても影響は全く検出されず、したがってQC阻害の信頼できる決定が可能であった。阻害定数は、GraFitソフトウェアを用い、反応進行曲線のセットを、競合阻害に関する一般式にあてはめることにより評価した。
【０２３４】
(結果)
実施例1〜33を試験すると、10μM未満のhQC IC50値及び/又はhQC Ki値を与えた。特定の具体的な値を以下の表に与える：
【表３】
0006050264.tif 000079
【０２３５】
(分析方法)
(HPLC：)
方法［A］：分析的HPLCシステムは、LUNA(登録商標)RP 18(5μm)、分析カラム(長さ：125mm、直径：4mm)、及び記録波長としてλ＝214nmを有するダイオードアレイ検出器(DAD)を利用する、メルク-日立装置(モデルLaChrom(登録商標))から構成された。化合物は、流量1mL／分で勾配を用いて分析したが、ここで、溶離剤(A)はアセトニトリルであり、溶離剤(B)は水であり、両方とも0.1％(v/v)トリフルオロ酢酸を含有し、下記の勾配を適用した：：0分〜5分→5％の(A)、5分〜17分→5〜15％の(A)、15分〜27分→15〜95％の(A)、27分〜30分→95％の(A)、方法[B]：0分〜15分→5〜60％の(A)、15分〜20分→60〜95％の(A)、20分〜23分→95％の(A)、方法[C]：0分〜20分→5〜60％の(A)、20分〜25分→60〜95％の(A)。25分〜30分→95％の(A)。
【０２３６】
方法［B］：分析的HPLCシステムは、Waters SunFire RP 18(2.5μm)、分析カラム(長さ：50mm、直径：2.1mm)、及び記録波長としてλ＝254nmを有するダイオードアレイ検出器(DAD)を利用する、Agilent MSD 1100から構成された。化合物は、流量0.6mL／分で勾配を用いて分析したが、ここで、溶離剤(A)はアセトニトリルであり、溶離剤(B)は水であり、かつ溶離剤(C)は2％ギ酸含有アセトニトリルであり、下記の勾配を適用した：
【表４】
0006050264.tif 000080
すべての報告された化合物の純度は、214nmでのピーク面積の百分率によって決定した。
【０２３７】
(質量分析、NMR分光法)
ESI-質量スペクトルは、SCIEX API 365分光器(Perkin Elmer社)で、正イオン化モードを利用して得た。
1H NMR-スペクトル(500MHz)をBRUKER AC 500で記録した。溶媒は、特に明記しない限り、DMSO-D6とした。化学シフトは、テトラメチルシランからの低磁場側での百万分率(ppm)で表す。分裂パターンを次のように示した：s (一重線)、d(二重線)、dd(二重の二重線)、t(三重線)、m(多重線)及びbr(広幅のシグナル)。
【０２３８】
(MALDI-TOF質量分析)
マトリックス支援レーザー脱離／イオン化質量分析を、線形飛行時間型分析器を備えたHewlett-Packard社G2025 LD-TOFシステムを用いて行った。この装置は、337nm窒素レーザー、電位加速源(5kV)及び1.0m飛行管を装備した。検出器の操作は、正イオンモードであり、シグナルは、パーソナルコンピュータに接続されたLeCroy 9350Mデジタルストレージオシロスコープを用い、記録し、かつフィルタリングする。試料(5μl)は、等容積のマトリックス溶液と混合した。マトリックス溶液に関して、水を溶媒とする1mlアセトニトリル/0.1％TFA(1：1(v/v))中に、2',6'-ジヒドロキシアセトフェノン(Aldrich社)30mg及びクエン酸水素ジアンモニウム(Fluka社)44mgを溶解することにより製造した、DHAP/DAHCを使用した。少量(ほぼ1μl)のマトリックス被検体-混合物を、プローブチップに移し、直ちに真空チャンバー(Hewlett-Packard社G2024A試料製造付属品)内で蒸発させ、迅速かつ均質な試料の結晶化を確実にした。
【０２３９】
Glu1-環化の長時間試験に関して、Aβ-由来のペプチドを、0.1M酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.2)又は0.1Mビス-トリス緩衝液(pH6.5)の100μl中で30℃でインキュベートした。ペプチドを、0.5mM [Aβ(3-11)a]又は0.15mM [Aβ(3-21)a]の濃度で適用し、0.2U QCを全24時間添加した。Aβ(3-21)aの場合、このアッセイは、1％DMSOを含有した。異なる時点で、試料をアッセイチューブから採取し、ZipTips(Millipore社)を製造元の推奨に従い用いてペプチドを抽出し、マトリックス溶液(1:1(v/v))と混合し、引き続き質量スペクトルを記録した。陰性対照は、QCを含まないか、又は熱で失活した酵素を含むかのいずれかであった。阻害剤試験に関して、試料組成物は、阻害化合物(5mM又は2mMの本発明の試験化合物)を添加したこと以外は、先に説明したものと同じであった。
【０２４０】
本発明の化合物及び組み合わせは、従来技術の他の化合物よりも、例えば、より強力、より選択的である点、副作用がより少ない点、より良い製剤特性及び安定性を有する点、より良い薬物動態特性を有する点、バイオアベイラビリティーが高い点、血液脳関門を通過することができかつ哺乳動物の脳でより有効である点、他の薬剤との組み合わせにおいてより適合性があるか若しくは有効である点、又はより容易に合成される点で有利であり得る。
【０２４１】
本明細書及び以下の特許請求の範囲を通じて、文脈が別途要求しない限り、語句「を含む(comprise)」並びに「を含む(comprises)」及び「を含んでいる」のような変形体が、言及された整数、工程、整数群又は工程群を含むが、その他の整数、工程、整数群又は工程群を除外しないことを意味することは理解されるであろう。
【０２４２】
本発明の明細書を通じて言及された全ての特許及び特許出願は、それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれる。
本発明は、先に列挙した群の好ましい及びより好ましい群及び実施態様の全ての組み合わせを包含する。
【０２４３】
(略語)
(DHQ)2PHAL  ヒドロキニン1,4-フタラジンジイルジエーテル
AcOH  酢酸
DAD  ダイオードアレイ検出器
DCC  ジシクロヘキシルカルボジイミド
DEA  ジエチルアミン
DHAP/DAHC  ジヒドロキシアセトンリン酸/ジヒドロ-5-アザシチジン
DMF  ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
EDTA  エチレンジアミン-N,N,N',N'-四酢酸
EtOAc  酢酸エチル
EtOH  エタノール
FPLC  高性能液体クロマトグラフィー
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
IPA  イソプロパノール
LD-TOF  レーザー脱離飛行時間型質量分析
ML  アルカリ性母液(mother lye)
MS  質量分析
NMR  核磁気共鳴
Pd2dba3  トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
TEA  トリエチルアミン
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
TLC  薄層クロマトグラフィー
TMSCN  トリメチルシリルシアニド
【配列表】
0006050264000001.app