(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
0005944823.tif 000487
［式中、Ａはフェニル基、チエニル基又はピリジル基を示し、基Ａはハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、メルカプト基、及びアルキルチオ基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよく；
環Ｂは下記式（3-a）又は（3-b）
【化２】
0005944823.tif 000488
（式中、Ｙは水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基又はアシル基を示し、左端が基Ａに連結し、右端がリンカーＬに連結している）
で表される複素環を示し；
環Ｃは下記式（4-a）〜（4-c）
【化３】
0005944823.tif 000489
（式中、Ｚ１はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、Ｎ−アルキル置換アミノ基、又はＮ−アシル置換アミノ基を示し；Ｚ２はアルキル基、又はアシル基を示し；Ｚ３はアルキル基、又はアシル基を示し；環Ｃ１はＣ６−１０アレーン環を示し；環Ｃ２はＧ１及びＧ２とともに、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む５〜８員複素環を示し；環Ｃ３は隣接するＧ４とともに、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む５〜８員複素環を示し；Ｇ１〜Ｇ３は、環Ｃ２の芳香族性又は非芳香族性、又は環Ｃ３に隣接する５員環の芳香族性又は非芳香族性に応じて、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ、又はＣＨ２を示し；Ｇ４は、環Ｃ３に隣接する５員環の芳香族性又は非芳香族性に応じて、Ｎ、Ｃ、又はＣＨを示し；ｐは１〜５の整数であり、ｑは０〜６の整数である。）
のいずれかであり；
Ｌは、下記式(1-a1)、(1-a4)、又は(1-b1)
【化４】
0005944823.tif 000490
（式中、−ＮＨ−基の水素原子はアルキル基又はアシル基で置換されていてもよい）
で表されるリンカーを示し；
ｎは１である。］
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
前記式（１）において、基Ａが、２−位及び／又は４−位に置換基を有するフェニル基である請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
下記式（6-a）〜（6-c）
【化５】
0005944823.tif 000491
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、又はアルキルチオ基を示し；Ｚａは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、Ｎ−アルキル置換アミノ基、又はＮ−アシル置換アミノ基を示し；Ｚｂは、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示し；環Ｃ２の芳香族性又は非芳香族性に応じて、Ｇ１はＮ、ＣＨ、又はＣＨ２を示し；Ｇ２はＮ、Ｏ、又はＮＨを示し；環Ｂ、Ｌ、環Ｃ２、環Ｃ３、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは請求項１に同じ。］
のいずれかで表される化合物又はその塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、担体とを含む医薬組成物。
【請求項５】
下記式（１）
【化６】
0005944823.tif 000492
［式中、Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｌ、及びｎは請求項１に同じ。］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するｐ２７Ｋｉｐ１ユビキチン化阻害剤。
【請求項６】
請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害剤。
【請求項７】
下記式（１）
【化７】
0005944823.tif 000493
［式中、Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｌ、及びｎは請求項１に同じ。］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項８】
細胞増殖性疾患が、癌、リウマチ、糖尿病、肥満、子宮内膜症、前立腺肥大症及び炎症から選択された少なくとも一種である請求項７記載の予防及び／又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ユビキチンリガーゼ（ＳＣＦＳｋｐ２）の構成タンパク質Ｓｋｐ２に特異的に結合して、例えば、ＳＣＦＳｋｐ２複合体からのｐ２７Ｋｉｐ１の解離を抑制することにより、結果的にｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化の進行を阻害するとともに、プロテアソームによるｐ２７Ｋｉｐ１の分解を抑制するために有用な複素環化合物、及びこの化合物を含むｐ２７Ｋｉｐ１ユビキチン化阻害剤（又はｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害剤）、並びに細胞増殖性疾患の予防及び／又は治療剤（例えば、抗癌剤）に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｐ２７Ｋｉｐ１は、細胞周期の進行を負に調節する因子であるサイクリン依存性キナーゼ阻害分子（CDK Inhibitors）である。臨床研究により、悪性度の高い癌細胞においてｐ２７Ｋｉｐ１の分解亢進によりｐ２７Ｋｉｐ１の発現量が低下していることが明らかとなっている。また、癌の進展、再発、転移及び癌患者の生存率低下にｐ２７Ｋｉｐ１の発現量の低下が密接に関与することが示唆されている。【０００３】
ｐ２７Ｋｉｐ１は、主としてユビキチン−プロテアソーム系により分解され、発現量が低下する。より詳細には、ｐ２７Ｋｉｐ１の１８７番目のスレオニンがリン酸化されると、ｐ２７Ｋｉｐ１はサイクリン−ＣＤＫ複合体から遊離して、ＳＣＦ（Skp1/Cullin1/F-box）複合体で構成されたユビキチンリガーゼのＦ−ｂｏｘタンパク質（Ｓｋｐ２）に特異的に結合する。他方、前記ユビキチンリガーゼ複合体中のＲｂｘ１を介して、ユビキチン結合酵素（Ｅ２）が結合し、この酵素を介して、Ｓｋｐ２に結合したｐ２７Ｋｉｐ１がユビキチン化される。このユビキチン化反応が繰り返されることにより、ポリユビキチン化されたｐ２７Ｋｉｐ１は、プロテアソームに認識されて分解される。
【０００４】
このように、ｐ２７Ｋｉｐ１の分解機構については、分子生物学的に解明されているものの、未だ有効なｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害剤は知られていない。【０００５】
なお、ＷＯ２００５／０１２２６９（特許文献１）には、細胞間メッセンジャーとして作用するＬＰＡの生理活性阻害剤として、下記式で表される化合物などが開示されている。【０００６】
【化１】
0005944823.tif 000002
【０００７】
この化合物は、ＬＰＡ受容体の関与する疾患の一つである細胞増殖性疾患の治療剤又は予防剤として有用であることも記載されている。しかし、細胞内タンパク質との関係については記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０１２２６９（特許請求の範囲、実施例）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本発明の目的は、新規な複素環化合物又はその塩、ｐ２７Ｋｉｐ１の分解阻害剤、ｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化阻害剤、細胞増殖性疾患の予防及び／又は治療剤、及び医薬組成物を提供することにある。【００１０】
本発明の他の目的は、ｐ２７Ｋｉｐ１の分解を選択的に阻害するのに有効な新規な複素環化合物又はその塩、ｐ２７Ｋｉｐ１の分解阻害剤、ｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化阻害剤、細胞増殖性疾患の予防及び／又は治療剤、及び医薬組成物を提供することにある。【００１１】
本発明のさらに他の目的は、ｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化を選択的に阻害するのに有効な新規な複素環化合物又はその塩、ｐ２７Ｋｉｐ１の分解阻害剤、ｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化阻害剤、細胞増殖性疾患の予防及び／又は治療剤、及び医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
ユビキチン−プロテアソーム系に作用する化合物として、プロテアソーム阻害剤ベルケイド（登録商標）（ミレニアム社製、一般名「ボルテゾミブ」）を作用させると、プロテアソームはユビキチン化された種々の基質タンパク質を分解する働きを有するため、ベルケイド（登録商標）は非選択的に基質タンパク質の分解を阻害する。また、ＮＡＥ（ＮＥＤＤ８活性化酵素）の阻害剤として報告されたＭＬＮ４９２４は、Ｃｕｌｌｉｎタンパク質を構成分子として含むＣｕｌｌｉｎ−ＲＩＮＧリガーゼ（ＣＲＬｓ）全てに作用することになるため、これによってユビキチン化される全ての基質タンパク質の分解が阻害されると考えられる。【００１３】
そこで、本発明者らは、これらの知見に基づいて、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、特定のリンカーを介して複数の環が互いに結合した複素環化合物又はその塩が、（１）ユビキチンリガーゼ（ＳＣＦＳｋｐ２）の構成タンパク質Ｓｋｐ２に対して特異的に結合して、例えば、ＳＣＦＳｋｐ２複合体からのｐ２７Ｋｉｐ１の解離を抑制することにより、ｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化、及びこのユビキチン化に伴うプロテアソームによるｐ２７Ｋｉｐ１の分解を阻害できること、（２）選択的にｐ２７Ｋｉｐ１の分解を高い活性で阻害してｐ２７Ｋｉｐ１の発現量を回復できるため、ｐ２７Ｋｉｐ１以外のタンパク質の非選択的な発現増加を回避できること、（３）ｐ２７Ｋｉｐ１の発現量が低下している細胞（癌細胞など）に対して細胞死（アポトーシス）を誘導できることを見いだし、本発明を完成した。【００１４】
すなわち、本発明の複素環化合物又はその塩は、下記式（１）で表される化合物又はその塩である。【００１５】
【化２】
0005944823.tif 000003
【００１６】
［式中、Ａはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又は複素環基を示し、基Ａは置換基を有していてもよく；環Ｂは５〜８員単環式複素環又はこの単環式複素環を含む縮合環を示し、環Ｂは置換基を有していてもよく；環Ｃは芳香族性環を示し、環Ｃは置換基を有していてもよく；Ｌは、主鎖が炭素原子、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された３〜５つの原子を有し、かつ窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有するリンカーを示し、リンカーＬは置換基を有していてもよく；ｎは０又は１である。【００１７】
但し、（ｉ）ｎが０のとき、環Ｂは５〜８員単環式複素環を含む縮合環であり、
（ｉｉ）環Ｃが単環式アレーン環であるとき、環Ｃは置換基を有しており、
（ｉｉｉ）リンカーＬが下記式（１−ａ１）【００１８】
【化３】
0005944823.tif 000004
【００１９】
で表されるリンカーであるとき、基Ａは２−メチルアミノピリミジン−４−イル基ではなく、環Ｃは９−フルオレニル基ではなく、
（ｉｖ）リンカーＬが下記式（１−ａ２）【００２０】
【化４】
0005944823.tif 000005
【００２１】
（式中、Ｘ１はメチル基を示す。）
で表されるリンカーであり、環Ｃがハロゲン原子を置換基として有するベンゼン環であるとき、環Ｂは３，４−イソオキサゾール−ジイル基ではない。］
前記式（１）において、リンカーＬは、ウレタン結合［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−］を含んでいてもよく、例えば、下記式（１−ａ１）〜（１−ａ６）のいずれかで表されるリンカーであってもよい。【００２２】
【化５】
0005944823.tif 000006
【００２３】
（式中、Ｘ１はアルキル基を示す。）
前記式（１）において、基Ａは、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、及びアルキルチオ基から選択された少なくとも一種の置換基を有するアリール基又は複素環基、例えば、２−位及び／又は４−位に置換基を有するフェニル基であってもよい。【００２４】
前記式（１）において、環Ｂは、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む芳香族複素環であってもよい。例えば、環Ｂは、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、及びキノリン環から選択された一種の芳香族複素環（特に、チアゾール環、イソチアゾール環又はピラゾール環などの５又は６員単環式複素環）であってもよい。【００２５】
前記式（１）において、環Ｃで表される芳香族性環は、特に限定されず、例えば、置換基を有する単環式（非縮合）アレーン環、置換基を有していてもよい縮合アレーン環、置換基を有していてもよい単環式（非縮合）又は縮合複素環などである場合が多い。環Ｃは、例えば、下記式（４−ａ）〜（４−ｃ）のいずれかであってもよい。【００２６】
【化６】
0005944823.tif 000007
【００２７】
［式中、Ｚ１はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、Ｎ−アルキル置換アミノ基（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基など）、又はＮ−アシル置換アミノ基（Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ基など）を示し；Ｚ２はアルキル基、又はアシル基を示し；Ｚ３はアルキル基、又はアシル基を示し；環Ｃ１はＣ６−１０アレーン環を示し；環Ｃ２はＧ１及びＧ２とともに、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む５〜８員複素環を示し；環Ｃ３は隣接するＧ４とともに、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む５〜８員複素環を示し；Ｇ１〜Ｇ３は、環Ｃ２の芳香族性又は非芳香族性、又は環Ｃ３に隣接する５員環の芳香族性又は非芳香族性に応じて、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、硫黄原子（Ｓ）、ＮＨ、ＣＨ、又はＣＨ２を示し；Ｇ４は、環Ｃ３に隣接する５員環の芳香族性又は非芳香族性に応じて、窒素原子（Ｎ）、炭素原子（Ｃ）、又はＣＨを示し；ｐは１〜５の整数であり、ｑは０〜６の整数である。］
なお、環Ｃ３に隣接し、Ｇ３及びＧ４を含む５員環において、破線は、この５員環が芳香族性環又は非芳香族性（脂肪族性）環であってもよいことを示す。【００２８】
このような化合物又はその塩の具体例としては、下記式（６−ａ）〜（６−ｃ）で表される化合物又はその塩などが例示できる。【００２９】
【化７】
0005944823.tif 000008
【００３０】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、又はアルキルチオ基を示し；環Ｂはチアゾール環、イソチアゾール環又はピラゾール環を示し、環Ｂはアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、及びアシル基から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよく；Ｌは前記式（１−ａ１）〜（１−ａ６）から選択された一種のリンカーを示し；Ｚａは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、Ｎ−アルキル置換アミノ基（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基など）、又はＮ−アシル置換アミノ基（Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ基など）を示し；Ｚｂは、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示し；環Ｃ２の芳香族性又は非芳香族性に応じて、Ｇ１は窒素原子（Ｎ）、ＣＨ、又はＣＨ２を示し；Ｇ２は窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、又はＮＨを示し；環Ｃ２、環Ｃ３、Ｚ２、Ｚ３、及びｑは前記に同じ。］
本発明の医薬組成物は、前記化合物又はその薬学的（又は生理学的）に許容される塩と、担体とを含んでいる。【００３１】
下記式（１）【００３２】
【化８】
0005944823.tif 000009
【００３３】
［式中、Ａはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又は複素環基を示し、基Ａは置換基を有していてもよく；環Ｂは５〜８員単環式複素環又はこの単環式複素環を含む縮合環を示し、環Ｂは置換基を有していてもよく；環Ｃは芳香族性環を示し、環Ｃは置換基を有していてもよく；Ｌは、主鎖が炭素原子、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された３〜５つの原子を有し、かつ窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有するリンカーを示し、リンカーＬは置換基を有していてもよく；ｎは０又は１である。【００３４】
但し、（ｉ）ｎが０のとき、環Ｂは５〜８員単環式複素環を含む縮合環であり、
（ｉｉ）環Ｃが単環式アレーン環であるとき、環Ｃは置換基を有している。］
で表される複素環化合物又はその塩は、ユビキチンリガーゼ（ＳＣＦＳｋｐ２）の構成タンパク質Ｓｋｐ２に特異的に結合して、例えば、ＳＣＦＳｋｐ２複合体からのｐ２７Ｋｉｐ１の解離を抑制することにより、ｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化、及びこのユビキチン化に伴うプロテアソームによるｐ２７Ｋｉｐ１の分解を有効に抑制できる。そのため、本発明には、前記化合物又はその薬学的（又は生理学的）に許容される塩を有効成分として含有するｐ２７Ｋｉｐ１ユビキチン化阻害剤又は分解阻害剤が含まれる。【００３５】
さらに、下記式（１）【００３６】
【化９】
0005944823.tif 000010
【００３７】
［式中、Ａはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又は複素環基を示し、基Ａは置換基を有していてもよく；環Ｂは５〜８員単環式複素環又はこの単環式複素環を含む縮合環を示し、環Ｂは置換基を有していてもよく；環Ｃは芳香族性環を示し、環Ｃは置換基を有していてもよく；Ｌは、主鎖が炭素原子、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された３〜５つの原子を有し、かつ窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有するリンカーを示し、リンカーＬは置換基を有していてもよく；ｎは０又は１である。【００３８】
但し、（ｉ）ｎが０のとき、環Ｂは５〜８員単環式複素環を含む縮合環であり、
（ｉｉ）環Ｃが単環式アレーン環であるとき、環Ｃは置換基を有しており、
（ｉｉｉ）リンカーＬが下記式（１−ａ２）【００３９】
【化１０】
0005944823.tif 000011
【００４０】
（式中、Ｘ１はメチル基を示す。）
で表されるリンカーであり、環Ｃがハロゲン原子を置換基として有するベンゼン環であるとき、環Ｂは３，４−イソオキサゾール−ジイル基ではない。］
で表される複素環化合物又はその塩は、ｐ２７Ｋｉｐ１の分解を有効に抑制し、ｐ２７Ｋｉｐ１の発現量を回復できるため、細胞増殖性疾患（例えば、癌、リウマチ、糖尿病、肥満、子宮内膜症、前立腺肥大症、炎症など）の予防及び／又は治療として有効である。そのため、本発明には、前記化合物又はその薬学的（又は生理学的）に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患の予防及び／又は治療剤が含まれる。
【発明の効果】
【００４１】
本発明の化合物又はその塩は、ユビキチンリガーゼ（ＳＣＦＳｋｐ２）の構成タンパク質Ｓｋｐ２に特異的に結合して、例えば、ＳＣＦＳｋｐ２複合体からのｐ２７Ｋｉｐ１の解離を抑制することにより、ｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化、及びこのユビキチン化に伴うプロテアソームによるｐ２７Ｋｉｐ１の分解を有効に抑制できる。また、プロテアソーム阻害剤などと異なり、ｐ２７Ｋｉｐ１の分解を選択的に阻害できるため、ｐ２７Ｋｉｐ１以外のタンパク質の分解又は発現増加を回避できる。さらに、本発明の化合物又はその塩をｐ２７Ｋｉｐ１の発現が低下した細胞（例えば、癌細胞）に作用させると、ｐ２７Ｋｉｐ１の発現量を回復して、細胞死（アポトーシス）を誘導できるため、細胞増殖性疾患（例えば、癌、リウマチ、糖尿病、肥満、子宮内膜症、前立腺肥大症、炎症など）の予防及び／又は治療に有用である。【００４２】
なお、ｐ２７Ｋｉｐ１の分解が亢進している悪性度の高い癌細胞では、ユビキチンリガーゼ（ＳＣＦＳｋｐ２）の構成タンパク質Ｓｋｐ２が過剰発現しているとの報告もある。このような悪性度の高い癌細胞に対しても、本発明の化合物又はその塩は、その高い活性により、Ｓｋｐ２に結合してｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化を選択的に阻害し、ｐ２７Ｋｉｐ１の発現量の増加を伴うアポトーシスを効率よく誘導でき、高い抗癌作用を示す。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は、実施例９−１の化合物についての試験例３の結果を示す図である。
【図２】図２は、実施例９−２５の化合物についての試験例３の結果を示す図である。
【図３】図３は、実施例９−９４の化合物についての試験例３の結果を示す図である。
【図４】図４は、実施例９−１の化合物についての試験例４の結果を示すグラフである。
【図５】図５は、実施例９−２５の化合物についての試験例４の結果を示すグラフである。
【図６】図６は、実施例９−９４の化合物についての試験例４の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
前記式（１）において、基Ａで表されるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−エチルヘキシル、ヘプチル、オクチル基などの直鎖状又は分岐鎖状アルキル基（例えば、Ｃ１−１０アルキル基、好ましくはＣ１−６アルキル基、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基）などが例示できる。
【００４５】
基Ａで表されるシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基などのＣ３−１０シクロアルキル基（好ましくはＣ４−８シクロアルキル基、さらに好ましくはＣ５−６シクロアルキル基）；アダマンチル基、ノルボルニル基などの橋架環式シクロアルキル基（ビ又はトリシクロアルキル基など）などが例示できる。
【００４６】
基Ａで表されるアリール基としては、フェニル、ナフチル基などのＣ６−１０アリール基などが例示できる。
【００４７】
基Ａで表される複素環基としては、芳香族性又は非芳香族性５〜８員複素環を有する種々の複素環基、例えば、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む複素環基が含まれ、例えば、５又は６員複素環基、５又は６員複素環と炭化水素環との縮合環基などが例示できる。５又は６員複素環基としては、例えば、フリル基（２−又は３−フリル基など）などの酸素原子をヘテロ原子として含む複素環基；チエニル基（２−又は３−チエニル基など）などの硫黄原子をヘテロ原子として含む複素環基；ピリジル基（２−、３−又は４−ピリジル基など）、ピラゾリル基（ピラゾール−２−イル基など）などの窒素原子をヘテロ原子として含む複素環基、チアゾリル基（チアゾール−５−イル基など）などの硫黄原子及び窒素原子をヘテロ原子として含む複素環基などが例示できる。５又は６員複素環と炭化水素環（ベンゼン環など）との縮合環基としては、例えば、ベンゾチエニル基（又はチアナフテニル基）［ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル基（又はチアナフテン−３−イル基）など］などの硫黄原子をヘテロ原子として含む複素環と炭化水素環（ベンゼン環など）との縮合環基；イソキノリル基［イソキノリン−１−イル基など］などの窒素原子をヘテロ原子として含む複素環と炭化水素環（ベンゼン環など）との縮合環基；クマリル基［クマラン−５−又は７−イル基など］、アルキレンジオキシフェニル基［２，３−エチレンジオキシフェニル基などのＣ１−４アルキレンジオキシフェニル基など］などの酸素原子をヘテロ原子として含む複素環と炭化水素環（ベンゼン環など）との縮合環基などが例示できる。
【００４８】
基Ａは置換基を有していてもよい。置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基などが挙げられる。これらの置換基には、必要により、さらに置換基（ハロゲン原子など）が置換し、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基などを形成してもよい。
【００４９】
基Ａに置換するハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子などが例示できる。
【００５０】
基Ａに置換するアルキル基としては、前記例示のＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基）などが例示できる。基Ａに置換するハロアルキル基としては、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルキル基、例えば、フルオロメチル基（トリフルオロメチル基など）、フルオロエチル基（２，２，２−トリフルオロエチル基、パーフルオロエチル基など）、フルオロプロピル基（３，３，３，２，２−ペンタフルオロプロピル基、パーフルオロプロピル基など）などのモノ乃至パーフルオロＣ１−６アルキル基（好ましくはモノ乃至パーフルオロＣ１−４アルキル基）、これらのフルオロアルキル基に対応するクロロアルキル基などが例示できる。
【００５１】
基Ａに置換するシクロアルキル基としては、シクロペンチル、シクロヘキシル基などのＣ３−１０シクロアルキル基（好ましくはＣ４−８シクロアルキル基、さらに好ましくはＣ５−６シクロアルキル基）などが例示でき、アリール基としては、フェニル、ナフチル基などのＣ６−１０アリール基などが例示できる。
【００５２】
基Ａに置換するアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ基（例えば、Ｃ１−１０アルコキシ基、好ましくはＣ１−６アルコキシ基、さらに好ましくはＣ１−４アルコキシ基）などが例示できる。基Ａに置換するハロアルコキシ基としては、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルコキシ基、例えば、フルオロメトキシ基（トリフルオロメトキシ基など）、フルオロエトキシ基（２，２，２−トリフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基など）、フルオロプロポキシ基（３，３，３，２，２−ペンタフルオロプロポキシ基、パーフルオロプロポキシ基など）などのモノ乃至パーフルオロＣ１−６アルコキシ基（好ましくはモノ乃至パーフルオロＣ１−４アルコキシ基）、これらのフルオロアルコキシ基に対応するクロロアルコキシ基などが例示できる。
【００５３】
基Ａに置換するアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ基などの直鎖状又は分岐鎖状アルキルチオ基（例えば、Ｃ１−１０アルキルチオ基、好ましくはＣ１−６アルキルチオ基、さらに好ましくはＣ１−４アルキルチオ基）などが例示できる。
【００５４】
基Ａに置換するＮ−置換アミノ基としては、Ｎ−モノ置換アミノ基［例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ基などのＮ−アルキルアミノ基（例えば、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、好ましくはＮ−Ｃ１−４アルキルアミノ基）、Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−プロピオニルアミノ基などのＮ−アシルアミノ基（例えば、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、好ましくはＮ−（Ｃ１−４アルキル−カルボニル）アミノ基）など］、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ基［例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基などのＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ基、好ましくはＮ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ基）、Ｎ，Ｎ−ジアセチルアミノ基などのＮ，Ｎ−ジアシルアミノ基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、好ましくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル−カルボニル）アミノ基）など］などが例示できる。
【００５５】
置換基を有するアルキル基としては、ハロゲン原子及びアリール基から選択された少なくとも一種の置換基を有するアルキル基、例えば、前記例示のハロＣ１−６アルキル基（好ましくはハロＣ１−４アルキル基）、アリールアルキル基（又はアラルキル基）［例えば、ベンジル、フェネチル基などのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ６−１０アリールＣ１−４アルキル基）など］などが例示できる。
【００５６】
置換基を有するシクロアルキル基としては、アルキルシクロアルキル基［例えば、２−メチルシクロヘキシル基、２−エチルシクロヘキシル基などのＣ１−６アルキルＣ５−６シクロアルキル基（好ましくはＣ１−４アルキルＣ５−６シクロアルキル基）など］などが例示できる。
【００５７】
置換基を有するアリール基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、及びＮ−置換アミノ基から選択された少なくとも一種の置換基を有するアリール基（例えば、Ｃ６−２４アリール基、好ましくはＣ６−２０アリール基、さらに好ましくはＣ６−１８アリール基）などが例示できる。
【００５８】
具体的には、一置換アリール基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びＮ−アルキル置換アミノ基から選択された１つの置換基を有するアリール基［例えば、２−、３−又は４−クロロフェニル基、２−、３−又は４−フルオロフェニル基などのハロアリール基（ハロＣ６−１０アリール基など）；２−、３−又は４−メチルフェニル基、２−、３−又は４−エチルフェニル基などのアルキルアリール基（Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、好ましくはＣ１−４アルキルＣ６−１０アリール基など）；２−又は４−トリフルオロメチルフェニル基、２−又は４−トリクロロメチルフェニル基などのモノ乃至パーハロＣ１−６アルキルＣ６−１０アリール基（モノ乃至パーハロフルオロＣ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、好ましくはモノ乃至パーハロフルオロＣ１−４アルキルＣ６−１０アリール基など）；２−又は４−ヒドロキシフェニル基などのヒドロキシアリール基（ヒドロキシＣ６−１０アリール基など）；２−又は４−メトキシフェニル基、２−又は４−エトキシフェニル基、２−又は４−プロポキシフェニル基などのアルコキシアリール基（Ｃ１−６アルコキシＣ６−１０アリール基、好ましくはＣ１−４アルコキシＣ６−１０アリール基など）；ハロＣ１−６アルコキシＣ６−１０アリール基（モノ乃至パーフルオロＣ１−６アルコキシＣ６−１０アリール基、好ましくはモノ乃至パーフルオロＣ１−４アルコキシＣ６−１０アリール基など）；４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル基などのＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアリール基（Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ６−１０アリール基、好ましくはＮ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノＣ６−１０アリール基など）など］などが例示できる。
【００５９】
二置換アリール基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、及びアルキルチオ基から選択された２つの同種又は異種の置換基を有するアリール基［例えば、２，３−、２，４−又は３，４−ジクロロフェニル基、２，３−、２，４−又は３，４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基などのジハロアリール基（ジハロＣ６−１０アリール基など）；２，３−、２，４−又は２，５−ジメチルフェニル基などのジアルキルアリール基（ジＣ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、好ましくはジＣ１−４アルキルＣ６−１０アリール基など）；２，３−、２，４−、２，６−又は３，４−ジヒドロキシフェニル基などのジヒドロキシアリール基（ジヒドロキシＣ６−１０アリール基など）；２，３−、２，４−、２，６−又は３，４−ジメトキシフェニル基などのジアルコキシアリール基（ジＣ１−６アルコキシＣ６−１０アリール基、好ましくはジＣ１−４アルコキシフェニル基など）；２−メチル−３−（又は４−）クロロフェニル基、２−メチル−３−（又は４−）フルオロフェニル基などのアルキル−ハロアリール基（Ｃ１−６アルキル−ハロＣ６−１０アリール基、好ましくはＣ１−４アルキル−ハロＣ６−１０アリール基など）；２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル基、２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル基、２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル基などのヒドロキシ−ハロアリール基（ヒドロキシ−ハロＣ６−１０アリール基など）；２−メトキシ−４−クロロフェニル基、２−メトキシ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−メトキシフェニル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニル基などのアルコキシ−ハロアリール基（Ｃ１−６アルコキシ−ハロＣ６−１０アリール基、好ましくはＣ１−４アルコキシ−ハロＣ６−１０アリール基など）；２−メチル−３−（又は４−）ヒドロキシフェニル基、２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基などのアルキル−ヒドロキシアリール基（Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシＣ６−１０アリール基、好ましくはＣ１−４アルキル−ヒドロキシＣ６−１０アリール基など）；２−メチル−３−（又は４−）メトキシフェニル基、２−メトキシ−４−メチルフェニル基などのアルキル−アルコキシアリール基（Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシＣ６−１０アリール基、好ましくはＣ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシＣ６−１０アリール基など）などが例示できる。
【００６０】
置換基を有する複素環基としては、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む複素環（例えば、芳香族複素環）であって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、及びアルキルチオ基から選択された少なくとも一種の置換基を有する複素環を有する基（例えば、５〜８員環、好ましくは５〜７員複素環基、さらに好ましくは５又は６員複素環基）などが例示できる。具体的には、ハロゲン原子及び／又はアルキル基を置換基として有する複素環基、例えば、ハロゲン原子を置換基として有する複素環基［例えば、ハロピリジル基（３−クロロピリジン−２−イル基などのクロロピリジル基、これらのクロロピリジル基に対応するフルオロピリジル基など）などの窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員複素環基；ハロフリル基（３−クロロフラン−２−イル基などのクロロフリル基、これらのクロロフリル基に対応するフルオロフリル基など）などの酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員複素環基；ハロチエニル基（３−又は５−クロロチオフェン−２−イル基、３，５−ジクロロチオフェン−２−イル基などのクロロチエニル基、これらのクロロチエニル基に対応するフルオロチエニル基など）などの硫黄原子をヘテロ原子として含む５又は６員複素環基など］、アルキル基を置換基として有する複素環基［例えば、アルキルピリジル基（３−メチルピリジン−２−イル基、４−メチルピリジン−３−イル基などのモノ又はジＣ１−４アルキルピリジル基など）、アルキルピラゾリル基（（１，４−ジメチル）ピラゾール−２−イル基などのモノ又はジＣ１−４アルキルピラゾリル基など）などの窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員複素環基；アルキルチアゾリル基（（４−メチル）チアゾール−５−イル基、（２，４−ジメチル）チアゾール−５−イル基などのモノ又はジＣ１−４アルキルチアゾリル基など）などの硫黄原子及び窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員複素環基など］などが例示できる。
【００６１】
これらの基Ａのうち、置換基を有するアリール基又は複素環基（例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、及びアルキルチオ基から選択された少なくとも一種の置換基を有するアリール基又は複素環基など）が好ましい。アリール基又は複素環基に置換する置換基の数は、アリール基又は複素環基の種類にもよるが、例えば、１〜５、好ましくは１〜４、さらに好ましくは１〜３（例えば、１又は２）程度である。アリール基又は複素環基に対する置換基の置換位置は、特に制限されず、例えば、フェニル基や５又は６員複素環基の場合、２−、３−、４−位などであってもよい。前記置換基の数が２以上であるとき、前記置換位置は少なくとも２−及び／又は４−位を含む場合が多い。
【００６２】
さらに好ましい基Ａは、置換基を有するＣ６−１０アリール基、例えば、下記式（２）で表される基である。
【００６３】
【化１１】
0005944823.tif 000012
【００６４】
（式中、Ｒａ〜Ｒｅは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、メルカプト基、又はアルキルチオ基を示す。但し、Ｒａ〜Ｒｅの全てが水素原子である場合を除く。）
Ｒａ〜Ｒｅで表されるハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、又はアルキルチオ基としては、基Ａに置換する置換基と同様のハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子など）、Ｃ１−４アルキル基（Ｃ１−２アルキル基など）、フルオロＣ１−４アルキル基（フルオロＣ１−２アルキル基など）、Ｃ１−４アルコキシ基（Ｃ１−２アルコキシ基など）、フルオロＣ１−４アルコキシ基（フルオロＣ１−２アルコキシ基など）、Ｃ１−４アルキルチオ基（Ｃ１−２アルキルチオ基など）などが例示できる。
【００６５】
基Ａは、特に、一又は二置換アリール基（一又は二置換Ｃ６−１０アリール基など）、例えば、２−及び／又は４−位に置換基を有するフェニル基が好ましい。すなわち、前記式（２）において、Ｒｂ、Ｒｄ、及びＲｅが水素原子であり、Ｒａ及びＲｃのうち、少なくとも一方がハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、メルカプト基、又はアルキルチオ基である基［例えば、Ｒｂ、Ｒｄ、及びＲｅが水素原子であり、Ｒａ，Ｒｃ＝（ハロゲン原子，ハロゲン原子）、（アルキル基，アルキル基）、（ヒドロキシル基，ヒドロキシル基）、（アルコキシ基，アルコキシ基）、（アルキル基，ハロゲン原子）、（ヒドロキシル基，ハロゲン原子）、（アルコキシ基，ハロゲン原子）、（ヒドロキシル基，アルキル基）、又は（アルコキシ基，アルキル基）である基など］が好ましい。具体的には、基Ａは２，４−ジハロフェニル基、２，４−ジＣ１−４アルキルフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、２，４−ジＣ１−４アルコキシフェニル基、２−Ｃ１−４アルキル−４−ハロフェニル基、２−ヒドロキシ−４−ハロフェニル基、２−Ｃ１−４アルコキシ−４−ハロフェニル基、２−ヒドロキシ−４−Ｃ１−４アルキルフェニル基、２−Ｃ１−４アルコキシ−４−Ｃ１−４アルキルフェニル基などが好ましい。
【００６６】
前記式（１）において、ｎは０又は１であり（基Ａは必須ではない）、特に１である（基Ａを有する）のが好ましい。
【００６７】
環Ｂで表される複素環は、非芳香族性複素環又は芳香族性複素環であってもよく、単環式複素環又は縮合複素環であってもよい。環Ｂで表される複素環としては、特に限定されず、例えば、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環（例えば、芳香族複素環）であってもよい。ヘテロ原子の数は、特に限定されず、例えば１〜４（好ましくは１〜３、特に１〜２）程度であってもよい。
【００６８】
単環式複素環は、例えば、５〜８員複素環、好ましくは５〜７員複素環、さらに好ましくは５又は６員複素環である。
【００６９】
５員の単環式複素環としては、１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環（ピロール、フラン、チオフェンなど）、複数（例えば、２〜３つ）のヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環（イミダゾール、ピラゾール、トリアゾールなどの窒素原子を含む複素環；オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール（又はフラザン）などの酸素原子及び窒素原子を含む複素環；チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールなどの硫黄原子及び窒素原子を含む複素環など）、これらの環の水素添加物などが例示できる。
【００７０】
６員の単環式複素環としては、１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環（ピリジン、ピラン）、複数（例えば、２〜４つ）のヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環（ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジンなどの窒素原子を含む複素環など）、これらの環の水素添加物などが例示できる。
【００７１】
縮合複素環としては、前記単環式５〜８員複素環を含む縮合環（例えば、６〜１５員環、好ましくは８〜１３員環）、例えば、ベンゼン環と、Ｃ４−８脂肪族炭化水素環又は少なくとも酸素原子をヘテロ原子として含む５〜８員複素環と、少なくとも窒素原子をヘテロ原子として含む５〜８員複素環との縮合環［例えば、ベンゼン環と、シクロアルカン環（例えば、シクロヘキサン環などのＣ４−８シクロアルカン環など）、シクロアルケン環（例えば、シクロヘキセン環などのＣ４−８シクロアルケン環など）、クロマン環、イソクロマン環、クロメン環、及びイソクロメン環から選択された一種の５又は６員環と、ピロール環との縮合環（例えば、インデノピラゾール、クロメノピラゾールなど）、これらの環の水素添加物など］などが例示できる。なお、縮合複素環は、前記単環式５〜８員複素環の隣接位に置換する２つの置換基が互いに結合することにより形成していてもよい。また、縮合複素環は、環Ａの置換基と前記単環式５〜８員複素環の置換基とが互いに結合することにより形成していてもよい（この場合、式（１）においてｎは０である）。
【００７２】
環Ｂのヘテロ原子（特に窒素原子）又は炭素原子には置換基が置換していてもよい。置換基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基などが挙げられる。これらの置換基には、必要により、さらに置換基［ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基など）など］が置換し、ハロアルキル基、ヒドロキシアリール基、アルコキシアリール基などを形成してもよい。なお、アミノ基及びＮ−置換アミノ基は、環Ｂを構成する複素環の炭素原子に置換する場合が多い。
【００７３】
環Ｂに置換するアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又はアラルキル基としては、それぞれ、基Ａと同様の直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基などが例示できる。
【００７４】
環Ｂに置換するアシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル−カルボニル基（好ましくはＣ１−６アルキル−カルボニル基、さらに好ましくはＣ１−４アルキル−カルボニル基）；シクロヘキシルカルボニル基などのＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基；ベンゾイル基などのＣ６−１０アリール−カルボニル基；ベンジルカルボニル基などのＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルカルボニル基などが挙げられる。
【００７５】
環Ｂに置換するＮ−置換アミノ基としては、基Ａに置換する置換基と同様のＮ−モノ置換アミノ基［例えば、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基など］、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ基［例えば、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基など］などが例示できる。
【００７６】
環Ｂに置換するハロアルキル基としては、基Ａと同様の直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルキル基などが例示できる。また、環Ｂに置換するヒドロキシアリール基としては、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシナフチル基などのヒドロキシＣ６−１０アリール基などが例示でき、アルコキシアリール基としては、メトキシフェニル、メトキシナフチル、エトキシフェニル、エトキシナフチル基などのＣ１−６アルコキシＣ６−１０アリール基などが例示できる。
【００７７】
これらの置換基のうち、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヒドロキシアリール基、アルコキシアリール基、アシル基が好ましい。前記アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基などのＣ１−４アルキル基が好ましい。前記ハロアルキル基としては、トリハロメチル基などのハロＣ１−４アルキル基（例えば、モノ乃至パーフルオロＣ１−３アルキル基（例えば、モノ乃至パーフルオロＣ１−２アルキル基）が好ましい。前記シクロアルキル基としては、シクロプロピル基などのＣ３−６シクロアルキル基が好ましい。前記アリール基としては、フェニル基などのＣ６−１０アリール基が好ましい。前記アラルキル基としては、ベンジル基などのＣ６−１０アリールＣ１−４アルキル基（例えば、Ｃ６−１０アリールＣ１−２アルキル基）が好ましい。前記ヒドロキシアリール基としては、ヒドロキシフェニル基などのヒドロキシＣ６−１０アリール基が好ましい。前記アルコキシアリール基としては、メトキシフェニル基などのＣ１−４アルコキシＣ６−１０アリール基（例えば、Ｃ１−２アルコキシＣ６−１０アリール基）が好ましい。前記アシル基としては、アセチル基などのＣ１−４アルキル−カルボニル基（例えば、Ｃ１−２アルキル−カルボニル基）が好ましい。
【００７８】
前記置換基の置換位置は、特に限定されず、環Ｂの種類によっても異なるが、例えば、窒素原子を基準として、１−、２−、３−位などであってもよく、硫黄原子又は酸素原子を基準として、３−、４−位などであってもよい。置換位置は、少なくとも１−及び／又は４−位を含む場合が多い。
【００７９】
環ＢにおいてＡ及びＬの結合部位は、特に限定されず、隣接位であってもよく、非隣接位（例えば、ヘテロ原子を基準として、２，４−位、２，５−位、３，５−位、３，６−位など）であってもよく、２，５−位、３，５−位である場合が多い。
【００８０】
好ましい環Ｂは、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、キノリン環である。具体的には、下記式（３−１）〜（３−１８）で表される基（連結単位又は連結ユニット）などが例示できる。
【００８１】
【化１２】
0005944823.tif 000013
【００８２】
なお、上記式（３−１）〜（３−１８）において、左端がリンカーＬに連結し、右端が環Ａに連結してもよく、左端が環Ａに連結し、右端がリンカーＬに連結してもよい。これらの環は、置換基を有していてもよい。すなわち、前記環を構成する炭素原子及び／又は窒素原子に結合する水素原子は、前記例示の置換基（例えば、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基など）で置換されていてもよい。このような未置換の環Ｂおよび置換基を有する環Ｂとしては、下記式（３−ａ）〜（３−ｐ）のいずれかで表される基が好ましい。
【００８３】
【化１３】
0005944823.tif 000014
【００８４】
（式中、Ｙは水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。）
なお、上記式（３−ａ）〜（３−ｐ）において、左端は環Ａに連結し、右端はリンカーＬに連結するのが好ましい。
【００８５】
前記式（３−ａ）、（３−ｂ）、（３−ｄ）、（３−ｆ）、（３−ｈ）、（３−ｉ）、（３−ｍ）、及び（３−ｎ）において、基Ｙで表されるアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基としては、それぞれ、環Ｂに置換する置換基として前記に例示の基、例えば、Ｃ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキル基（フルオロＣ１−４アルキル基など）、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル−カルボニル基などが例示できる。基Ｙは、アルキル基、アシル基である場合が多い。
【００８６】
さらに好ましい環Ｂとしては、２以上のヘテロ原子を環の構成原子として含み、少なくとも１つのヘテロ原子が窒素原子である５員複素環であり、特に、置換基（アルキル基、アシル基など）を有していてもよいチアゾール環、イソチアゾール環、又はピラゾール環［例えば、前記式（３−ａ）、（３−ｂ）、又は（３−ｆ）で表される環など］である。
【００８７】
前記式（１）において、環Ｃで表される芳香族性環は、特に限定されず、炭化水素環であってもよく、複素環であってもよい。
【００８８】
芳香族炭化水素環としては、単環又は縮合環式アレーン環（例えば、縮合二乃至四環式アレーン環）であってもよく、例えば、ベンゼン、インダン、インデン、ナフタレン、フルオレン、フェナントレン、アントラセンなどのＣ６−２４アレーン環（好ましくはＣ６−２０アレーン環、さらに好ましくはＣ６−１８アレーン環）などが例示できる。
【００８９】
芳香族複素環は、特に限定されず、通常、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含んでいる。芳香族複素環は、非縮合環（単環式複素環）であってもよく、縮合環（複素環と複素環との縮合環、炭化水素環と複素環との縮合環）であってもよい。
【００９０】
非縮合環としては、５〜８員複素環、好ましくは５〜７員複素環、さらに好ましくは５又は６員複素環が例示できる。代表的な非縮合環としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジンなどの窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；フランなどの酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；チオフェンなどの硫黄原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジンなどの窒素原子及び酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；チアゾール、イソチアゾール、チアジンなどの窒素原子及び硫黄原子をヘテロ原子として含む５又は６員環などが例示できる。
【００９１】
縮合環としては、少なくとも５〜８員単環式複素環（例えば、５〜７員複素環、特に５又は６員複素環）を含む縮合環（例えば、６〜１５員環、好ましくは８〜１３員環）が例示できる。具体的には、窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員単環式複素環を含む縮合環［例えば、インドール、インドリン、イソインドール、イソインドリン、インドリジン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プテリジンなどの二環式縮合環；カルバゾール、アクリジン、フェナジン、ベンゾシンノリン（又はフェナゾン）、ベンゾピロロイミダゾール、ベンゾイミダゾピリジン、ベンゾイミダゾアゼピンなどの三環式縮合環など］、酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員単環式複素環を含む縮合環［例えば、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クマラン、クマリン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、アルキレンジオキシベンゼン（メチレンジオキシベンゼンなどのＣ１−４アルキレンジオキシベンゼン）などの二環式縮合環；ジベンゾフラン、キサンテンなどの三環式縮合環など］、硫黄原子をヘテロ原子として含む５又は６員単環式複素環を含む縮合環［例えば、ベンゾチオフェン（又はチアナフテン）、アルキレンジチオベンゼン（メチレンジチオベンゼンなどのＣ１−４アルキレンジチオベンゼン）などの二環式縮合環；ジベンゾチオピラン、チアントレンなどの三環式縮合環など］、窒素原子及び酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員単環式複素環を含む縮合環［例えば、ベンゾオキサゾールなどの二環式縮合環；フェノキサジン、オキサジアザフルオレン（又はベンゾイミダゾモルホリン）などの三環式縮合環など］、窒素原子及び硫黄原子をヘテロ原子として含む５又は６員単環式複素環を含む縮合環［例えば、ベンゾチアゾリン、ベンゾチアゾールなどの二環式縮合環；フェノチアジン、チアジアザフルオレンなどの三環式縮合環など］、酸素原子及び硫黄原子をヘテロ原子として含む５又は６員単環式複素環を含む縮合環［例えば、フェノキサチイン環などの三環式縮合環など］、又はこれらの環の水素添加物などが例示できる。これらの縮合複素環のうち、ベンゼン環と、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む複素環（例えば、５〜１５員環、好ましくは５〜１０員環）との縮合環［例えば、ベンゼン環と５〜８員単環式複素環との二環式縮合環、ベンゼン環と６〜１５員（例えば、７〜１３員、好ましくは８〜１０員）の二環式複素環との縮合環（ベンゼン環と２つの同種又は異種の５〜８員単環式複素環との三環式縮合環など）など］である場合が多い。
【００９２】
環Ｃは置換基を有していてもよい。なお、環Ｃが単環式アレーン環（例えば、ベンゼン環など）であるとき、薬理活性の点から、置換基を有している場合が多い。すなわち、環Ｃは、置換基を有する単環式アレーン環、置換基を有していてもよい縮合環式アレーン環、置換基を有していてもよい単環式又は縮合環式複素環である場合が多い。
【００９３】
置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、カルボキシル基、アシル基、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基、ジヒドロキシボリル基、メルカプト基、アルキルチオ基、スルホン酸基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、複素環基などが例示できる。これらの置換基には、必要により、さらに置換基［ハロゲン原子、アリール基（Ｃ６−１０アリール基など）、ヒドロキシル基、アルコキシ基（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基など）、メルカプト基、アルキルチオ基（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキルチオ基など）など］が置換し、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アラルキル基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、メルカプトアルキル基、アルキルチオアルキル基などを形成してもよい。
【００９４】
環Ｃに置換するハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、又はアシル基としては、それぞれ、基Ａ又は環Ｂに置換する置換基と同様のハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子など）、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基などが例示できる。
【００９５】
環Ｃに置換するＮ−置換カルバモイル基としては、Ｎ−モノＣ１−６アルキルカルバモイル基、Ｎ−モノＣ１−６アシル−カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アシル−カルバモイル基などが例示できる。
【００９６】
環Ｃに置換するアルキルチオ基としては、基Ａに置換する置換基と同様の直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキルチオ基（好ましくはＣ１−４アルキルチオ基）などが例示できる。
【００９７】
環Ｃに置換するＮ−置換アミノ基としては、基Ａに置換する置換基と同様のＮ−モノ置換アミノ基［例えば、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基など］、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ基［例えば、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基など］などが例示できる。
【００９８】
環Ｃに置換する複素環基としては、芳香族性又は非芳香族性５〜８員複素環（例えば、５〜７員環、好ましくは５又は６員環）を有する種々の複素環基、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、及びホウ素原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５又は６員複素環を含む基［モルホリル基（４−モルホリル基など）などの窒素原子及び酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員複素環基；１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル基などのホウ素原子及び酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員複素環基など］などが例示できる。
【００９９】
環Ｃに置換するハロアルキル基、ハロアルコキシ基、又はアラルキル基（アリールアルキル基）としては、それぞれ、基Ａ又は環Ｂに置換する置換基と同様の直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルキル基、（好ましくはハロＣ１−４アルキル基）、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ基などのモノ乃至パーフルオロＣ１−４アルコキシ基、これらのフルオロＣ１−４アルコキシ基に対応するクロロＣ１−４アルコキシ基など）、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ６−１０アリールＣ１−４アルキル基）などが例示できる。
【０１００】
環Ｃに置換するアリールオキシ基としては、フェニルオキシ、ナフチルオキシ基などのＣ６−１０アリールオキシ基などが例示でき、アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ基などのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルオキシ基（好ましくはＣ６−１０アリールＣ１−４アルキルオキシ基）などが例示できる。
【０１０１】
環Ｃに置換するヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル基などのヒドロキシ直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基（好ましくはヒドロキシＣ１−４アルキル基）などが例示できる。
【０１０２】
環Ｃに置換するアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基など）などが例示できる。
【０１０３】
環Ｃに置換するアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはＣ１−４アルコキシ−カルボニル基など）などが例示できる。
【０１０４】
環Ｃに置換するメルカプトアルキル基としては、前記ヒドロキシアルキル基に対応するメルカプト直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基などが挙げられ、アルキルチオアルキル基としては、前記アルコキシアルキル基に対応する直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基などが挙げられる。
【０１０５】
置換基を有する単環式又は縮合環式アレーン環としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ジヒドロキシボリル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、及び複素環基から選択された少なくとも一種の置換基を有するアレーン環（ベンゼン、ナフタレンなどのＣ６−２４アレーン環）などが例示できる。
【０１０６】
なお、置換基の組合せは、特に限定されず、二置換アレーン環の場合、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ジヒドロキシボリル基、及びニトロ基から選択された２つの同種又は異種の置換基であってもよい。また、三置換アレーン環の場合、置換基の組合せは、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基から選択された３つの同種又は異種の置換基であってもよい。置換基の置換位置は、特に限定されず、例えば、一置換ベンゼンの場合、２−、３−、４−位などであってもよく、二置換ベンゼンの場合、２，３−、２，４−、２，５−、３，４−、３，５−位などであってもよく、三置換ベンゼンの場合、２，３，４−、３，４，５−位などであってもよい。
【０１０７】
置換基を有する単環式複素環としては、ヒドロキシル基、アルコキシ基（Ｃ１−６アルコキシ基など）、メルカプト基、及びアルキルチオ基（Ｃ１−６アルキルチオ基など）から選択された少なくとも一種の置換基を有する５〜８員複素環｛例えば、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５又は６員複素環［例えば、アルコキシピリジン（２−メトキシピリジンなどのＣ１−４アルコキシピリジンなど）など］｝などが例示できる。
【０１０８】
置換基を有する縮合複素環としては、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、及びアシル基から選択された少なくとも一種の置換基を有する前記縮合複素環などが例示できる。
【０１０９】
これらの環Ｃのうち、少なくともベンゼン骨格を有する単環又は縮合環が好ましく、例えば、下記式（４−ａ）〜（４−ｃ）のいずれかであってもよい。
【０１１０】
【化１４】
0005944823.tif 000015
【０１１１】
［式中、Ｚ１はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、Ｎ−アルキル置換アミノ基、又はＮ−アシル置換アミノ基を示し；Ｚ２はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、又はアシル基を示し；Ｚ３はアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、又はアシル基を示し；環Ｃ１はＣ６−１０アレーン環を示し；環Ｃ２はＧ１及びＧ２とともに、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む５〜８員複素環を示し；環Ｃ３は隣接するＧ４とともに、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む５〜８員複素環を示し；Ｇ１〜Ｇ３は、環Ｃ２の芳香族性又は非芳香族性、又は環Ｃ３に隣接する５員環の芳香族性又は非芳香族性に応じて、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、硫黄原子（Ｓ）、ＮＨ、ＣＨ、又はＣＨ２を示し；Ｇ４は、環Ｃ３に隣接する５員環の芳香族性又は非芳香族性に応じて、窒素原子（Ｎ）、炭素原子（Ｃ）、又はＣＨを示し；ｐは１〜５の整数であり、ｑは０〜６の整数である。］
なお、前記式（４−ｃ）において、下記で表される化学結合
【０１１２】
【化１５】
0005944823.tif 000016
【０１１３】
は、単結合又は二重結合であることを示す。
【０１１４】
前記式（４−ａ）において、環Ｃ１で表されるアレーン環としては、ベンゼン、ナフタレンなどのＣ６−１０アレーン環などが例示できる。
【０１１５】
Ｚ１で表されるハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、Ｎ−アルキル置換アミノ基、Ｎ−アシル置換アミノ基としては、それぞれ、環Ｃに置換する置換基として前記例示のハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子など）、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｎ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）置換アミノ基などが挙げられる。なお、ｐが２以上の整数である場合、Ｚ１の種類は、互いに同一又は異なっていてもよい。
【０１１６】
Ｚ１の置換数ｐは１〜５、好ましくは１〜４、さらに好ましくは１〜３（例えば、１〜２）程度である。また、Ｚ１の置換位置は、特に限定されない。例えば、Ｚ１の置換位置は、環Ｃ１がベンゼン環のとき、２−、３−、４−、５−位であってもよく、少なくとも３−及び／又は４−位（特に少なくとも４−位）が好ましい。
【０１１７】
前記式（４−ａ）で表される基としては、例えば、下記式（４−ａ２）で表される基が好ましい。
【０１１８】
【化１６】
0005944823.tif 000017
【０１１９】
（式中、Ｚａは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、又はＮ，Ｎ−ジアシルアミノ基を示し；Ｚｂは、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示す。）
前記式（４−ａ２）において、Ｚａで表されるアルコキシ基、アルキルチオ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、又はＮ，Ｎ−ジアシルアミノ基としては、前記例示の基と同様のＣ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−４アルコキシ基）、Ｃ１−６アルキルチオ基（好ましくはＣ１−４アルキルチオ基）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ基（好ましくはＮ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ基）、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基［好ましくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル−カルボニル）アミノ基］などが例示できる。Ｚｂで表されるアルキル基、又はアルコキシ基としては、前記例示の基と同様のＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基）、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−４アルコキシ基）などが例示できる。
【０１２０】
なお、Ｚａがヒドロキシル基又はアルコキシ基であるとき、Ｚｂはアルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基である場合が多い。
【０１２１】
前記式（４−ｂ）において、環Ｃ２は、Ｇ１及びＧ２を環の構成原子として含む５〜８員の複素環（例えば、５〜７員複素環、好ましくは５又は６員複素環）であり、通常、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環である。環Ｃ２としては、例えば、前記例示の二環式縮合複素環に対応する環［すなわち、ベンゼン環と、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環との縮合環（例えば、インドール、インドリン、イソインドール、イソインドリン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジンなどの窒素原子含有複素環；ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クマラン、クマリン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、アルキレンジオキシベンゼンなどの酸素原子含有複素環など）からベンゼン環を除いた残基］であってもよい。
【０１２２】
前記式（４−ｃ）において、環Ｃ３は、Ｇ４を環の構成原子として含む５〜８員環（例えば、５〜７員環）であり、通常、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環である。環Ｃ３としては、例えば、前記例示の三環式縮合複素環に対応する環｛末端にベンゼン骨格を有する三環式縮合複素環であって、ベンゼン環と、５員の単環式同素環又は複素環と、５〜８員の単環式複素環との三環式縮合複素環［例えば、ベンゼン環と、イミダゾール環と、ピロール環、ピリジン環、アゼピン環、及びモルホリン環から選択された一種の環との縮合環（ベンゾピロロイミダゾール、ベンゾイミダゾピリジン、ベンゾイミダゾアゼピン、ベンゾイミダゾモルホリンなど）、又はこれらの環の水素添加物など］などからベンゼン環と、ベンゼン環に隣接する５員環とを除いた残基など｝であってもよい。
【０１２３】
Ｚ２及びＺ３で表されるアルキル基又はアシル基としては、それぞれ、環Ｃに置換する置換基として前記に例示のＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくはＣ１−４アルキル−カルボニル基）などが例示できる。Ｚ２で表されるヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基としては、それぞれ、環Ｃに置換する置換基として前記に例示のヒドロキシＣ１−６アルキル基（好ましくはヒドロキシＣ１−４アルキル基）、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基）などが例示できる。Ｚ３で表されるアルコキシ基としては、環Ｃに置換する置換基として前記に例示のＣ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−４アルコキシ基）などが例示できる。これらの置換基Ｚ２及びＺ３としては、アルキル基、アシル基などである場合が多い。なお、ｑが２以上の整数である場合、置換基Ｚ２（又はＺ３）の種類は互いに同一又は異なっていてもよい。
【０１２４】
Ｚ２（又はＺ３）の置換数ｑは、例えば、０〜６、好ましくは０〜４、さらに好ましくは０〜３程度であり、特に０〜２程度である。
【０１２５】
前記式（４−ｂ）で表される基としては、ベンゼン環と、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む５〜８員単環式複素環との縮合環で構成された基、例えば、ベンゾフリル基（ベンゾフラン−５−イル基など）、クマリル基（クマラン−５−イル基など）、クマリニル基（クマリン−５−イル基など）、アルキレンジオキシフェニル基（３，４−メチレンジオキシフェニル基などのＣ１−４アルキレンジオキシフェニル基など）などの酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員複素環とベンゼン環との縮合環基；インドリル基［例えば、インドール−４−（又は５−、６−、７−）イル基など］；アルキルインドリル基［例えば、１−メチルインドール−５−（又は６−）イル基などのＣ１−４アルキルインドリル基など］、インダゾリル基［１Ｈ−（又は２Ｈ−）インダゾール−５−（又は６−）イル基など］、アルキルインダゾリル基［例えば、１−メチル（又は１−エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル基、１−メチル（又は１−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル基、２−メチル（又は２−エチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル基などのＣ１−４アルキルインダゾリル基など］、ベンゾイミダゾリル基［例えば、ベンゾイミダゾール−５−イル基など］、アルキルベンゾイミダゾリル基［例えば、１−メチル（又は１−エチル、１−プロピル、１−イソプロピル）ベンゾイミダゾール−５−イル基、１，２−ジメチルベンゾイミダゾール−５−イル基、１−メチル−２−エチル−ベンゾイミダゾール−５−イル基、１−エチル−２−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル基などのモノ又はジＣ１−４アルキルベンゾイミダゾリル基など］、ベンゾトリアゾリル基［例えば、ベンゾトリアゾール−５−イル基など］、アルキルベンゾトリアゾリル基［例えば、１−メチル（又は１−エチル）ベンゾトリアゾール−５−イル基などのＣ１−４アルキルベンゾトリアゾリル基など］、キノリル基［例えば、キノリン−６−イル基など］、キノキサリニル基［例えば、キノキサリン−６−イル基など］、アルキルキノキサリニル基［例えば、２，３−ジメチルキノキサリン−６−イル基などのモノ又はジＣ１−４アルキルキノキサリニル基など］などの窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員複素環とベンゼン環との縮合環基；ベンゾオキサゾリル基［例えば、ベンゾオキサゾール−６−イル基など］、ジヒドロベンゾオキサジニル基［例えば、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル基など］などの窒素原子及び酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員複素環とベンゼン環との縮合環基などが挙げられる。
【０１２６】
前記式（４−ｃ）で表される基としては、ベンゼン環と、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員の単環式複素環と、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５〜８員の単環式複素環との縮合環基、例えば、ベンゼン環と、イミダゾール環と、ピロール環、ピリジン環、アゼピン環、及びモルホリン環から選択された一種の環との縮合環基｛例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル基などのベンゾピロロイミダゾリル基又はこの水素添加物で構成された基；１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基などのベンゾイミダゾピリジル基又はこの水素添加物で構成された基；７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］アゼピニル基などのベンゾイミダゾアゼピニル基又はこの水素添加物で構成された基、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４ａ，９−ジアザフルオレニル基などの２−オキサ−４ａ，９−ジアザフルオレニル基又はこの水素添加物で構成された基など｝などが例示できる。
【０１２７】
前記式（４−ｂ）又は（４−ｃ）で表される基のうち、下記式（４−ｂ２）又は（４−ｃ２）で表される基が好ましい。
【０１２８】
【化１７】
0005944823.tif 000018
【０１２９】
［式中、環Ｃ２はＧ１及びＧ２とともに、窒素原子（Ｎ）及び酸素原子（Ｏ）から選択された少なくとも１つ（例えば、１〜３程度）のヘテロ原子を環の構成原子として含む５〜８員複素環（例えば、５〜７員複素環、好ましくは５又は６員複素環）を示し；環Ｃ３は隣接するＧ４とともに、窒素原子（Ｎ）及び酸素原子（Ｏ）から選択された少なくとも１つ（例えば、１〜２程度）のヘテロ原子を環の構成原子として含む５〜８員複素環（例えば、５〜７員複素環）を示し；Ｇ２は、環Ｃ２の芳香族性及び非芳香族性に応じて、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）、又はＮＨを示し；Ｇ４は窒素原子（Ｎ）を示し；基Ｚ２、基Ｚ３、Ｇ１、Ｇ３、及びｑは前記に同じ。］
なお、前記式（４−ｃ２）において、破線は、環Ｃ３に隣接し、Ｇ３及びＧ４を含む５員環が芳香族性環又は非芳香族性（脂肪族性）環であってもよいことを示す。
【０１３０】
前記式（４−ｂ２）又は（４−ｃ２）で表される基としては、具体的には、下記式（４−ｂ３）〜（４−ｂ６）、（４−ｃ２）、（４−ｃ３）で表される基などが挙げられる。
【０１３１】
【化１８】
0005944823.tif 000019
【０１３２】
［式中、Ｇ５はＮ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ、又はＣＨ２を示し、Ｇ６はＮ、ＮＨ、Ｓ、又はＯを示し、Ｇ７はＮ又はＮＨを示し、Ｇ８はＮ、ＮＨ、Ｓ、又はＯを示し、Ｇ９〜Ｇ１１はＮ又はＮＨを示し、Ｇ１２はＣＨ又はＮを示し、Ｇ１３はＮを示し、Ｇ１４はＮＨ、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２を示す］
上記式（４−ｂ３）〜（４−ｂ６）、（４−ｃ２）、及び（４−ｃ３）で表される基は、置換基を有していてもよい。すなわち、前記環を構成する炭素原子及び／又は窒素原子に結合する水素原子は、前記例示の置換基（例えば、アルキル基、アシル基など）で置換されていてもよい。
【０１３３】
前記式（４−ｂ２）で表される基のうち、Ｇ１が窒素原子（Ｎ）、ＣＨ、又はＣＨ２である基が好ましく、前記式（４−ｃ２）で表される基のうち、Ｇ３が窒素原子（Ｎ）又はＮＨである基が好ましい。特に、下記式（５−ａ）〜（５−ｋ）のいずれかであるのが好ましい。
【０１３４】
【化１９】
0005944823.tif 000020
【０１３５】
（式中、Ｚは水素原子、アルキル基、又はアシル基を示す。）
前記式（５−ａ）〜（５−ｅ）において、Ｚで表されるアルキル基又はアシル基としては、それぞれ、環Ｃに置換する置換基として前記に例示のＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくはＣ１−４アルキル−カルボニル基）などが挙げられる。なお、前記式（５−ａ）において、２つの置換基Ｚの種類は、互いに同一又は異なっていてもよい。
【０１３６】
前記式（１）において、Ｌで表されるリンカーとしては、環Ｂと、環Ｃとを連結可能な限り、特に限定されず、例えば、リンカーの主鎖は、炭素原子（Ｃ）、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された３〜５つ（特に４〜５つ）程度の原子を有する。前記リンカーの主鎖は、通常、少なくとも１つの炭素原子と、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子とで構成されている。また、主鎖の炭素原子に結合する水素原子は、酸素原子（又はオキソ基又は基＝Ｏ）、硫黄原子（又はチオキソ基又は基＝Ｓ）、アルキル基、及びアシル基から選択された一種で置換されていてもよく、主鎖の窒素原子に結合する水素原子は、アルキル基及びアシル基から選択された一種で置換されていてもよい。これらの主鎖の原子の結合様式は特に制限されず、例えば、アミド結合、ウレタン結合、チオアミド結合、チオウレタン結合、及びエ−テル結合から選択された少なくとも一種の化学結合を含むリンカーが挙げられる。具体的には、少なくとも下記式（１−ａ）〜（１−ｉ）で表される基本骨格を含むリンカーであってもよい。
【０１３７】
【化２０】
0005944823.tif 000021
【０１３８】
これらの基本骨格（１−ａ）〜（１−ｉ）において、−ＮＨ−基の水素原子は、アルキル基又はアシル基などで置換されていてもよい。前記アルキル基としては、基Ａと同様の直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基）などが例示できる。前記アシル基としては、環Ｂに置換する置換基と同様の直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくはＣ１−４アルキル−カルボニル基）などが例示できる。
【０１３９】
これらのリンカーのうち、代表的なリンカーを表１に示す。
【０１４０】
【表１】
0005944823.tif 000022
【０１４１】
なお、表１の式中、Ｘ１はアルキル基を示し、Ｘ２はアルキル基又はアシル基を示す。Ｘ１又はＸ２のアルキル基としては、前記例示の基と同様のＣ１−４アルキル基（Ｃ１−２アルキル基など）などが例示でき、Ｘ２のアシル基としては、前記例示の基と同様のＣ１−４アルキル−カルボニル基（Ｃ１−２アルキル−カルボニル基など）などが例示できる。
【０１４２】
表１に示す基本骨格及び代表的リンカーは、左端が環Ｃに連結し、右端が環Ｂに連結してもよいが、左端が環Ｂに連結し、右端が環Ｃに連結するのが好ましい。
【０１４３】
これらのリンカーのうち、前記式（１−ａ）〜（１−ｃ）で表される基本骨格を含むリンカーが好ましく、特に、前記式（１−ａ）で表されるウレタン結合（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−）を含むリンカー［例えば、前記式（１−ａ１）〜（１−ａ６）で表されるリンカーなど］が好ましい。
【０１４４】
なお、リンカーＬが前記式（１−ａ１）で表されるリンカーであるとき、基Ａは２−メチルアミノピリミジン−４−イル基ではなく、かつ環Ｃは９−フルオレニル基ではない場合が多い。また、リンカーＬが前記式（１−ａ２）においてＸ１がメチル基であるリンカーであり、かつ環Ｃがハロゲン原子を置換基として有するベンゼン環であるとき、環Ｂはイソオキサゾール−ジイル基（特に、３，４−イソオキサゾール−ジイル基）ではない場合が多い。
【０１４５】
本発明の前記式（１）で表される複素環化合物又はその塩は新規である。また、基Ａ、環Ｂ、リンカーＬ、環Ｃの各項で例示した基（又は生物学的等価体）を任意に組合せた複素環化合物又はその薬学的（又は生理学的）に許容される塩は、ｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化阻害剤（又は分解阻害剤）として新規である。さらに、基Ａ、環Ｂ、リンカーＬ、環Ｃの各項で例示した基（又は生物学的等価体）を任意に組合せた複素環化合物又はその薬学的（又は生理学的）に許容される塩［但し、リンカーＬが前記式（１−ａ２）においてＸ１がメチル基であるリンカーであり、環Ｃがハロゲン原子を置換基として有するベンゼン環であるとき、環Ｂはイソオキサゾール−ジイル基（特に、３，４−イソオキサゾール−ジイル基）ではない。］は、細胞増殖性疾患の予防及び／又は治療剤として新規である。
【０１４６】
前記式（１）で表される化合物又はその塩としては、基Ａ、環Ｂ、リンカーＬ、環Ｃの各項で例示した基を任意に組み合わせた化合物又はその塩であれば特に限定されず、例えば、Ｓｋｐ２に対する結合性、ｐ２７Ｋｉｐ１ユビキチン化阻害能、ｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害能、細胞増殖抑制能、アポトーシス誘導能の点から、下記の化合物又はその塩などが好ましい。
（１−１）リンカーＬが前記式（１−ａ）の基本骨格を含む化合物［例えば、リンカーＬが前記式（１−ａ１）〜（１−ａ６）のいずれかであり、基Ａが置換基を有するアリール基（前記式（２）で表される基など）であり、環Ｂが置換基を有していてもよいチアゾール環、イソチアゾール環又はピラゾール環であり、かつ環Ｃが前記式（４−ａ）〜（４−ｃ）のいずれかである化合物（１）など］又はその塩；
（１−２）リンカーＬが前記式（１−ｂ）の基本骨格を含む化合物［例えば、リンカーＬが前記式（１−ｂ１）又は（１−ｂ２）であり、基Ａが置換基を有するアリール基（前記式（２）で表される基など）であり、環Ｂが置換基を有していてもよいチアゾール環、ピラゾール環、又はフラン環であり、かつ環Ｃが前記式（４−ａ）で表されるアリール基、又は前記式（４−ｂ）若しくは（４−ｂ２）で表される複素環基である化合物（１）など］又はその塩；
（１−３）リンカーＬが前記式（１−ｃ）の基本骨格を含む化合物［例えば、リンカーＬが前記式（１−ｃ１）〜（１−ｃ３）のいずれかであり、環Ａが無置換のアリール基、置換基を有するアリール基（前記式（２）で表される基など）、又は置換基を有する複素環基（ピリジル基などの少なくとも窒素原子をヘテロ原子として含む５〜８員複素環基など）であり、環Ｂが置換基を有していてもよいチアゾール環、イソチアゾール環、ピラゾール環、ピロール環、イミダゾール環、又はオキサゾール環であり、かつ環Ｃが前記式（４−ａ）で表されるアリール基（なお、式中、Ｚ１はボロン酸基であってもよい）、又は前記式（４−ｂ）若しくは（４−ｂ２）で表される複素環基である化合物（１）など］又はその塩；
（１−４）リンカーＬが前記式（１−ｄ）の基本骨格を含む化合物［例えば、リンカーＬが前記式（１−ｄ１）〜（１−ｄ３）のいずれかであり、基Ａが置換基を有するアリール基（前記式（２）で表される基など）であり、環Ｂが置換基を有していてもよいチアゾール環又はピラゾール環であり、かつ環Ｃが前記式（４−ａ）で表されるアリール基である化合物（１）など］又はその塩；
（１−５）リンカーＬが前記式（１−ｅ）の基本骨格を含む化合物［例えば、リンカーＬが前記式（１−ｅ１）又は（１−ｅ２）であり、基Ａが置換基を有するアリール基（前記式（２）で表される基など）であり、環Ｂが置換基を有していてもよいチアゾール環又はピラゾール環であり、かつ環Ｃが前記式（４−ａ）で表されるアリール基である化合物（１）など］又はその塩；
（１−６）リンカーが前記式（１−ｇ）の基本骨格を含む化合物［例えば、リンカーＬが前記式（１−ｇ１）又は（１−ｇ２）であり、基Ａが置換基を有するアリール基（前記式（２）で表される基など）であり、環Ｂが置換基を有していてもよいチアゾール環又はピラゾール環であり、かつ環Ｃが前記式（４−ａ）で表されるアリール基である化合物（１）など］又はその塩；
（１−７）リンカーが前記式（１−ｈ）の基本骨格を含む化合物［例えば、リンカーＬが前記式（１−ｈ１）であり、基Ａが置換基を有するアリール基（前記式（２）で表される基など）であり、環Ｂが置換基を有していてもよいチアゾール環又はピラゾール環であり、かつ環Ｃが前記式（４−ａ）で表されるアリール基である化合物（１）など］。
【０１４７】
前記式（１）で表される化合物又はその塩としては、特に、ｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害能及びアポトーシス誘導能などの点から、下記式（６−ａ）〜（６−ｃ）のいずれかで表される化合物又はその塩が好ましい。
【０１４８】
【化２１】
0005944823.tif 000023
【０１４９】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、又はアルキルチオ基を示し；環Ｂはチアゾール環、イソチアゾール環又はピラゾール環を示し、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、及びアシル基から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよく；Ｚａは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、Ｎ−アルキル置換アミノ基（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基など）、又はＮ−アシル置換アミノ基（Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ基など）を示し；Ｚｂは、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示し；環Ｃ２はＧ１及びＧ２とともに、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む５〜８員環（例えば、５〜７員環、好ましくは５又は６員環）を示し；環Ｃ２の芳香族性又は非芳香族性に応じて、Ｇ１は窒素原子（Ｎ）、ＣＨ、又はＣＨ２を示し；Ｇ２は窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、又はＮＨを示し；環Ｃ３は窒素原子と、必要により酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも１つのヘテロ原子とを環の構成原子として含む５〜８員環（例えば、５〜７員環）を示し；Ｌは前記式（１−ａ１）〜（１−ａ６）から選択された一種のリンカーを示し；Ｚ２、Ｚ３、及びｑは前記に同じ。］
Ｒ１及びＲ２で表されるハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、又はアルキルチオ基としては、基Ｒで例示の基と同様のハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子など）、Ｃ１−６アルキル基（Ｃ１−４アルキル基など）、Ｃ１−６アルコキシ基（Ｃ１−４アルコキシ基など）、Ｃ１−６アルキルチオ基（Ｃ１−４アルキルチオ基など）などが例示できる。
【０１５０】
前記式（１）で表される具体的な化合物としては、例えば、表２〜４に示す化合物などが例示できる。
【０１５１】
【表２】
0005944823.tif 000024
【０１５２】
【表３】
0005944823.tif 000025
【０１５３】
【表４】
0005944823.tif 000026
【０１５４】
本発明には、前記式（１）で表される化合物の塩（薬理学的又は生理学的に許容可能な酸又は塩基との塩など）も含む。このような塩を形成する酸としては、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、有機酸（酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などのオキシカルボン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸など）などが例示できる。塩基としては、例えば、無機塩基（アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩など）、有機塩基［脂肪族アミン類（トリエチルアミンなどのアルキルアミン類、エタノールアミンなどのアルカノールアミン類、アルキレンジアミンなどのポリアミン類など）、脂環族アミン類（ジシクロヘキシルアミンなどのジシクロアルキルアミン類など）、芳香族アミン類（Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのＮ−アルキル置換アニリンなど）、複素環式アミン（ピロリジン、ピリジン、モルホリンなどの５又は６員環など）］などが挙げられる。これらの酸又は塩基は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【０１５５】
なお、本発明の化合物又はその塩は、無水物又は水和物であってもよく、溶媒和物（エタノールなどの有機溶媒などによる溶媒和物など）などであってもよい。また、本発明の化合物又はその塩の水和物又は溶媒和物などの他、単離された結晶（結晶多形の物質など）も含まれる。また、本発明の化合物又はその塩は、前記式（１）の化合物又はその塩の互変異性体、不斉炭素原子を有する光学活性体（（Ｒ）体、（Ｓ）体、ジアステレオマーなど）、ラセミ体、又はこれらの混合物なども包含する。さらに、末端基、複素環基などが修飾され、生体内で活性を発現するプロドラッグ体（又は活性代謝物）であってもよい。プロドラッグ体としては、例えば、加水分解、酸化、還元、エステル交換などの代謝により活性が発現する化合物（前記式（１）の化合物のエステル体、エーテル体、アルコール体、アミド体など）などが挙げられる。本発明の化合物又はその塩は安全性が高い。
【０１５６】
［製造方法］
前記式（１）で表される化合物又はその塩は、基Ａ、環Ｂ、リンカーＬ、及び環Ｃで表される各ユニットを連結することにより製造でき、連結順序は特に限定されないが、例えば、下記の反応工程式（ｉ）に従って製造できる。
【０１５７】
【化２２】
0005944823.tif 000027
【０１５８】
（式中、Ｌ１及びＬ２は、互いに反応してリンカーＬを形成可能な基を示し、基Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｌ、及びｎは前記に同じ。）
前記反応工程（ｉ）において、Ｌ１及びＬ２で表される基は、互いに反応してリンカーＬを形成可能な限り、特に限定されず、リンカーＬの種類に応じて適宜選択され、例えば、互いに反応して結合形成可能な官能基そのものであってもよく、前記官能基（末端基）を有する基であってもよい。前記官能基としては、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルデヒド基（ホルミル基）、カルボキシル基、カルバゾイル基、ヒドロキサム酸基、アミノ基、ヒドラジノ基、アミノシアノ基、イソシアネート基、イソチオシアナト基などが例示できる。前記官能基を有する基において、前記官能基を除いた残基としては、アルキレン基などが挙げられる。
【０１５９】
より具体的には、前記式（１）で表される化合物又はその塩は、例えば、下記の反応工程式（ｉｉ）に従って調製できる。
【０１６０】
【化２３】
0005944823.tif 000028
【０１６１】
［式中、Ｊ及びＫは、それぞれ、環Ｂを有する化合物の末端及び環Ｃを有する化合物の末端に位置し、互いに反応して、環Ｂを有する化合物と環Ｃを有する化合物とを連結可能な基を示し；Ｌ１ａ及びＬ２ａは、同一又は異なって、アルキレン基を示し；Ｌ３は下記式（１−ａ）〜（１−ｉ）で表されるリンカーを示し；ｊ及びｋは、同一又は異なって、０又は１であり；基Ａ、環Ｂ、環Ｃ、及びｎは前記に同じ。］
前記反応工程（ｉｉ）において、Ｊ及びＫで表される基は、互いに反応して、環Ｂを有する化合物と環Ｃを有する化合物とを連結可能である限り、特に限定されず、リンカーＬ［−（Ｌ１ａ）ｊ−Ｌ３−（Ｌ２ａ）ｋ−］の基本骨格Ｌ３の種類に応じて適宜選択される。リンカーＬの基本骨格Ｌ３に対応する基Ｊ及び基Ｋの組合せの具体例を表５に示す。
【０１６２】
【表５】
0005944823.tif 000029
【０１６３】
なお、表５では、基Ｊ及び基Ｋの組合せとして、リンカーＬの左端が環Ｂに連結し、リンカーＬの右端が環Ｃに連結する組合せを示しているが、基Ｊを有する環Ｃの化合物と基Ｋを有する環Ｂの化合物とを用いることにより、リンカーＬの左端が環Ｃに連結し、右端が環Ｂに連結した化合物を容易に製造できる。
【０１６４】
Ｌ１ａ及びＬ２ａで表されるアルキレン基（アルキリデン基を含む）としては、メチレン、１，１−エタンジイル、エチレン（１，２−エタンジイル）、１，１−プロパンジイル、プロピレン（１，２−プロパンジイル）、トリメチレン、テトラメチレン基などの直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基（例えば、Ｃ１−４アルキレン基、好ましくはＣ１−２アルキレン基）などが挙げられる。なお、Ｌ１ａ及びＬ２ａの種類は、互いに同一又は異なっていてもよい。
【０１６５】
リンカーの形成反応において、化合物（７−ａ）［又は化合物（７−ｃ）］と化合物（７−ｂ）［又は化合物（７−ｄ）］との割合（使用割合）は、Ｌ１（末端基Ｊ）とＬ２（末端基Ｋ）とが略当量となる割合、例えば、前者／後者（モル比）＝２／１〜１／２、好ましくは１．５／１〜１／１．５、さらに好ましくは１．２／１〜１／１．２程度であってもよい。
【０１６６】
リンカーの形成反応は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、反応に不活性であれば特に制限されず、原料化合物（７−ａ）〜（７−ｄ）の種類、及び反応の種類などに応じて適宜選択でき、例えば、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素；シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素）、ハロゲン系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ブロモホルム、塩化エチレンなどのハロゲン化炭化水素）、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルカノール類、エチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類など）、エーテル類（例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどの環状エーテル類）、セロソルブ類（メチルセロソルブ、エチルセロソルブなどのＣ１−４アルキルセロソルブ類など）、セロソルブアセテート類（エチルセロソルブアセテートなどのＣ１−４アルキルセロソルブアセテート類）、カルビトール類（メチルカルビトールなど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジイソプロピルケトン、イソブチルメチルケトンなどのジアルキルケトン）、有機カルボン酸類（酢酸など）、エステル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどの酢酸エステル類など）、アミド類（例えば、ホルムアミド；Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのＮ−モノ又はジＣ１−４アルキルホルムアミド；Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのＮ−モノ又はジＣ１−４アルキルアセトアミドなど）、ピリジン類（ピリジン、ピリジンボランなど）、ニトリル類（アセトニトリル、ベンゾニトリルなど）などが挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は混合溶媒として使用できる。
【０１６７】
また、リンカーの形成反応は触媒の存在下で行ってもよい。触媒としては、例えば、酸触媒［例えば、無機酸（硫酸など）、有機酸（ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸など］、塩基触媒｛無機塩基［例えば、金属水酸化物（水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物など）、金属炭酸塩（炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩など）など］、有機塩基［例えば、脂肪族アミン［第１乃至３級脂肪族アミン、例えば、トリＣ１−４アルキルアミン（トリエチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリブチルアミンなど）などの脂肪族第３級アミン］、芳香族アミン（第１乃至３級芳香族アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族第３級アミン）、複素環式アミン（第１乃至３級複素環式アミン、例えば、ピコリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１−メチルイミダゾール、トリエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−センなどの複素環式第３級アミンなど）］など｝などが例示できる。これらの触媒は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【０１６８】
触媒の使用量は、例えば、化合物（７−ａ）［又は化合物（７−ｃ）］又は化合物（７−ｂ）［又は化合物（７−ｄ）］１モルに対して、０．０００１〜５モル、好ましくは０．００１〜１モル程度であってもよい。
【０１６９】
リンカーの形成反応は、室温又は加熱下で行ってもよい。また、反応は、空気中又は不活性ガス雰囲気（窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど）下で行うことができ、大気圧下又は加圧下で行ってもよい。反応時間は、特に制限されず、例えば、０．１〜６０時間、好ましくは０．５〜５０時間程度であってもよい。
【０１７０】
反応終了後、前記式（１）［又は前記式（７−ｅ）］で表される化合物又はその塩を、慣用の分離又は精製（あるいは単離）方法、例えば、ろ過、蒸留、濃縮、析出、晶析、再結晶、デカンテーション、抽出、乾燥、洗浄、クロマトグラフィー、及びこれらの組み合わせなどにより、反応混合物から分離又は精製してもよい。
【０１７１】
（前記式（７−ａ）で表される化合物）
前記式（７−ａ）で表される化合物は、慣用の方法、例えば、下記の反応工程式（ｉｉｉ）〜（ｖ）のいずれかに従って調製できる。
【０１７２】
【化２４】
0005944823.tif 000030
【０１７３】
（式中、Ａ１は基Ａ又は基Ａの残基を示し；Ａ２及びＡ３は、それぞれ、基Ａ１を有する化合物の末端及び環Ｂを有する化合物の末端に位置し、互いに反応して基Ａと環Ｂとを連結可能な基を示し；Ｂ１及びＢ２並びにＢ３及びＢ４は、互いに反応して環Ｂを形成可能な基を示し；基Ａ、環Ｂ、基Ｌ１、及びｎは前記に同じ。）
前記反応工程（ｉｉｉ）において、基Ａと環Ｂとを連結する方法としては、特に限定されず、慣用の付加反応、置換反応、カップリング反応（例えば、鈴木カップリング反応などのクロスカップリング反応など）などが利用できる。Ａ２及びＡ３の組合せとしては、例えば、Ａ２がボロン酸基［−Ｂ（ＯＨ）２］であり、Ａ３がハロゲン原子であると、双方の基が互いに反応して、Ａ１（＝Ａ）が環Ｂと連結し、前記式（７−ａ）で表される化合物が得られる。
【０１７４】
前記式（８−ａ）で表される化合物としては、Ａ２がボロン酸基である化合物、例えば、アリールボロン酸類［例えば、４−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸などのハロ−アルコキシアリールボロン酸（好ましくはハロ−Ｃ１−６アルコキシＣ６−１０アリールボロン酸）など］などが例示できる。
【０１７５】
前記式（８−ｂ）で表される化合物としては、Ａ３がハロゲン原子であり、かつＬ１がアルコキシカルボニル基である化合物［例えば、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルなどの４−ハロ−１−アルキル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アルキルエステル（好ましくは４−ハロ−１−Ｃ１−４アルキル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸Ｃ１−４アルキルエステル）など］などが例示できる。
【０１７６】
前記式（８−ａ）で表される化合物と、前記式（８−ｂ）で表される化合物との割合（使用割合）は、例えば、前者／後者（モル比）＝９９／１〜１／９９、好ましくは９０／１０〜１０／９０、さらに好ましくは８５／１５〜１５／８５程度であってもよい。
【０１７７】
化合物（８−ａ）と化合物（８−ｂ）との反応は、無機塩基の存在下で行ってもよい。無機塩基としては、金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩など）などが例示できる。これらの無機塩基は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。無機塩基の割合（使用割合）は、例えば、化合物（８−ａ）及び化合物（８−ｂ）の合計１モルに対して、０．１〜１０モル、好ましくは０．５〜５モル程度であってもよい。
【０１７８】
化合物（８−ａ）と化合物（８−ｂ）との反応は、触媒（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどのパラジウム系触媒など）の存在下で行ってもよい。触媒の割合（使用割合）は、前記式（８−ａ）で表される化合物及び前記式（８−ｂ）で表される化合物の合計１モルに対して、０．１モル以下、好ましくは０．０１モル以下（例えば、０．００１〜０．０１モル程度）であってもよい。
【０１７９】
化合物（８−ａ）と化合物（８−ｂ）との反応は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、反応に不活性であれば特に制限されず、水、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素；シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素）、アミド類（例えば、ホルムアミド；Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのＮ−モノ又はジＣ１−４アルキルホルムアミド；Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのＮ−モノ又はジＣ１−４アルキルアセトアミドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は混合溶媒として使用できる。これらの溶媒のうち、水とアミド類との混合溶媒［例えば、水とアミド類とを前者／後者（容積比）＝１０／９０〜５０／５０程度の割合で含む混合溶媒など］が汎用される。
【０１８０】
化合物（８−ａ）と化合物（８−ｂ）との反応は、室温又は加熱下で行うことができ、例えば、１０〜１５０℃（好ましくは２０〜１００℃）程度で行うことができる。また、反応は、空気中又は不活性ガス雰囲気（窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど）下で行うことができる。反応は、大気圧下又は加圧下で行ってもよい。反応時間は、特に制限されず、例えば、０．１〜２０時間、好ましくは０．５〜１５時間、さらに好ましくは１〜１０時間程度であってもよい。
【０１８１】
前記反応工程（ｉｖ）において、環Ｂを形成する方法としては、特に限定されず、公知の複素環の製造方法（例えば、第４版  実験化学講座２４、有機合成ＶＩ  ヘテロ元素・典型金属元素化合物、日本化学会編、丸善株式会社、ｐ４６３〜５４９に記載の方法など）が利用でき、例えば、チオアミド類（又はアミド類、ケトン類）とα−ハロケトンとの反応（Ｈａｎｔｚｓｃｈ法、Ｆｅｉｓｔ−Ｂｅｎａｒｙ法など）、チオセミカルバジド類（又はセミカルバジド類）と酸ハライドとの反応、ヒドロキシイミノアセトニトリル類とチオグリコール酸アルキルエステルとの反応などを利用して環化できる。この環化反応において、化合物（８−ｃ）と化合物（８−ｄ）との組合せの代表例及び化合物（７−ａ）を表６に示す。
【０１８２】
【表６】
0005944823.tif 000031
【０１８３】
なお、表６の式中、Ｈａｌｏはハロゲン原子（塩素原子、臭素原子など）を示し、基Ａ、基Ｌ１、及びｎは前記に同じである。
【０１８４】
前記反応工程（ｖ）において、環Ｂを形成する方法としては、特に限定されず、公知の複素環の製造方法（例えば、第４版  実験化学講座２４、有機合成ＶＩ  ヘテロ元素・典型金属元素化合物、日本化学会編、丸善株式会社、ｐ４６３〜５４９に記載の方法など）が利用でき、例えば、α，β−不飽和ケトン類（又は１，２−ジケトン類）と、ヒドラジン類（又はヒドロキシルアミン類、アミド類）との反応などを利用して環化できる。この環化反応において、化合物（８−ｅ）と化合物（８−ｆ）との組合せの代表例及び化合物（７−ａ）を表７に示す。
【０１８５】
【表７】
0005944823.tif 000032
【０１８６】
なお、表７の式中、基Ａ、基Ｌ１、及びｎは前記に同じである。
【０１８７】
前記反応工程（ｉｖ）及び（ｖ）において、化合物（８−ｃ）と化合物（８−ｄ）との割合（使用割合）、又は化合物（８−ｅ）と化合物（８−ｆ）との割合（使用割合）は、それぞれ、前者／後者（モル比）＝９０／１０〜１０／９０、好ましくは８０／２０〜２０／８０、さらに好ましくは７０／３０〜３０／７０程度であってもよい。
【０１８８】
前記反応工程（ｉｖ）及び（ｖ）は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、反応に不活性であれば特に制限されず、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素；シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノールなどのアルカノール類など）などが挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は混合溶媒として使用できる。これらの溶媒のうち、エタノールなどのＣ１−４アルカノール類が汎用される。
【０１８９】
前記反応工程（ｉｖ）及び（ｖ）は、室温又は加熱下で行うことができ、例えば、１０〜１５０℃（好ましくは２０〜１００℃）程度で行うことができる。また、反応は、空気中又は不活性ガス雰囲気（窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど）下で行うことができる。反応は、大気圧下又は加圧下で行ってもよい。反応時間は、特に制限されず、例えば、１〜５０時間、好ましくは５〜４０時間、さらに好ましくは１０〜３０時間程度であってもよい。
【０１９０】
（前記式（７−ｂ）で表される化合物）
前記式（７−ｂ）で表される化合物は、例えば、下記式（７−ｂ１）〜（７−ｂ３）のいずれかであってもよい。
【０１９１】
【化２５】
0005944823.tif 000033
【０１９２】
（式中、基Ｌ２、基Ｚ１、基Ｚ２、基Ｚ３、環Ｃ１、環Ｃ２、環Ｃ３、Ｇ１〜Ｇ４、ｐ、及びｑは前記に同じ。）
前記式（７−ｂ１）で表される化合物は、慣用の方法により合成してもよいが、市販品を使用してもよい。具体的には、前記式（４−ａ）で表される環に対応する化合物、例えば、Ｌ２の末端基（基Ｋ）がヒドロキシル基である化合物［例えば、ベンジルアルコールなどのアラルキルアルコール（好ましくはＣ６−１０アリールＣ１−４アルキルアルコール）；４−フルオロベンジルアルコールなどのハロアラルキルアルコール（好ましくはハロＣ６−１０アリールＣ１−４アルキルアルコール）；４−メトキシベンジルアルコール、４−メトキシフェネチルアルコールなどのアルコキシ−アラルキルアルコール（好ましくはＣ１−４アルコキシ−Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキルアルコール）；４−メチルチオベンジルアルコールなどのアルキルチオ−アラルキルアルコール（好ましくはＣ１−４アルキルチオ−Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキルアルコール；３−又は４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−ベンジルアルコールなどのＮ，Ｎ−ジアルキル−アラルキルアルコール（好ましくはＮ，Ｎ−ジＣ１−４アルキル−Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキルアルコール）；３−フルオロ−４−メトキシベンジルアルコールなどのハロ−アルコキシ−アラルキルアルコール（好ましくはハロ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキルアルコール）など］、これらの化合物に対応し、Ｌ２の末端基（基Ｋ）がホルミル基、カルボキシル基、カルバゾイル基などである化合物などが例示できる。
【０１９３】
前記式（７−ｂ２）又は（７−ｂ３）で表される化合物としては、市販品を使用してもよく、公知の複素環の製造方法（例えば、第４版  実験化学講座２４、有機合成ＶＩ  ヘテロ元素・典型金属元素化合物、日本化学会編、丸善株式会社、ｐ４６３〜５４９に記載の方法、J. Chem. Soc., 1963, 4666-4669に記載の方法、J. Chem. Soc. Perkin I, 1979, 1056-1062に記載の方法など）により合成してもよい。例えば、前記式（７−ｂ２）又は（７−ｂ３）で表される化合物は、下記の反応工程式（ｖｉ）又は（ｖｉｉ）に従って調製できる。
【０１９４】
【化２６】
0005944823.tif 000034
【０１９５】
（式中、Ｃ２ａは、環Ｃ２を形成するための成分を示し；基Ｌ２、環Ｃ２、環Ｃ３、及びＧ１〜Ｇ４は前記に同じ。）
なお、前記式（９−ａ）及び（９−ｂ）において、破線は、Ｇ１〜Ｇ３の種類に応じて、Ｇ１〜Ｇ３が水素原子と結合していてもよいことを示す。
【０１９６】
化合物（９−ｂ）としては、環Ｃ２を形成するための成分であれば特に制限されないが、通常、少なくとも酸成分（有機酸）が使用される。酸成分としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などのアルカン酸（Ｃ１−６アルカン酸など）、又はこれらの酸の無水物などが挙げられる。なお、環Ｃ２に窒素原子を導入する場合には、前記酸成分に加えて、亜硝酸又はその塩（ナトリウム塩などのアルカリ金属塩）若しくはそのエステル（亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸Ｃ１−６アルキルエステルなど）などが汎用される。
【０１９７】
化合物（９−ａ）と化合物（９−ｂ）との組合せの代表例を表８に示す。
【０１９８】
【表８】
0005944823.tif 000035
【０１９９】
なお、表８の式中、基Ｌ２、及び基Ｚは前記に同じである。
【０２００】
環化反応（ｖｉ）において、化合物（９−ａ）と化合物（９−ｂ）との割合（使用割合）は、前者／後者（モル比）＝２／１〜１／２、好ましくは１．５／１〜１／１．５程度であってもよい。なお、ギ酸などの有機酸は、反応溶媒としても作用するため、化合物（９−ａ）に対して化合物（９−ｂ）を過剰モル［例えば、化合物（９−ａ）／化合物（９−ｂ）（モル比）＝１／２〜１／５０程度］使用してもよい。
【０２０１】
環化反応（ｖｉｉ）において、過酸化物（過酸化水素水など）及び有機酸（ギ酸など）の存在下、化合物（９−ｃ）が分子内で環化することにより、ベンゼン環及び環Ｃ３の双方に隣接する５員環が形成される。なお、ギ酸などの有機酸は、反応剤及び反応溶媒として作用し、通常、化合物（９−ｃ）に対して過剰モル［例えば、化合物（９−ｃ）／有機酸（モル比）＝１／２〜１／５０程度］使用される。
【０２０２】
なお、環化反応（ｖｉ）及び（ｖｉｉ）は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素；シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素）、ハロゲン系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ブロモホルム、塩化エチレンなどのハロゲン化炭化水素）、エーテル類（例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどの環状エーテル類）などが例示できる。これらの溶媒は、単独で又は混合溶媒として使用してもよい。
【０２０３】
前記環化反応（ｖｉ）及び（ｖｉｉ）は、室温又は加熱下で行うことができ、例えば、１０〜１５０℃（好ましくは２０〜１００℃）程度で行うことができる。また、反応は、空気中又は不活性ガス雰囲気（窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど）下で行うことができる。反応は、大気圧下又は加圧下で行ってもよい。反応時間は、特に制限されず、例えば、１分〜５０時間、好ましくは５分〜４０時間、さらに好ましくは１０分〜３０時間程度であってもよい。
【０２０４】
前記化合物（７−ａ）［又は化合物（７−ｃ）］又は前記化合物（７−ｂ）［又は化合物（７−ｄ）］において、Ｌ１（末端基Ｊ）又はＬ２（末端基Ｋ）は、直接反応してリンカーを形成可能な基であってもよいが、リンカーを形成可能な基の前駆基であってもよい。前記前駆基は、公知の反応（酸化反応、還元反応、付加反応、縮合反応、加水分解反応、転位反応など）を利用することにより、目的の基へと変換できる。例えば、アルコキシカルボニル基は加水分解反応によりカルボキシル基に変換でき、カルボキシル基は、（ａ）ジアリールホスホリルアジドと反応させることにより酸アジド基に変換でき、酸アジド基はクルチウス転位反応によりイソシアネート基に変換でき、（ｂ）ヒドラジンと反応させることによりカルバゾイル基に変換でき、（ｃ）アンモニアと反応させることによりカルバモイル基に変換でき、カルバモイル基は塩化チオニルと反応させることによりイソチオシアナト基に変換でき、（ｄ）還元反応によりアルデヒド基に変換でき、アルデヒド基は、（ｄ１）クレメンゼン還元によりアルキル基に変換でき、アルキル基をハロゲン化することによりハロアルキル基に変換でき、（ｄ２）ヒドラジンと反応させることによりアミノシアノ基に変換できる。
【０２０５】
なお、Ｌ１（末端基Ｊ）又はＬ２（末端基Ｋ）を目的の基に変換する反応と、リンカーＬの形成反応とを別々の反応系で行ってもよいが、同一の反応系で行ってもよい。
【０２０６】
具体的に、前記式（１−ａ）で表されるリンカーの生成方法の一例（クルチウス転位による方法）を以下に詳述する。この方法では、下記の反応工程式
【０２０７】
【化２７】
0005944823.tif 000036
【０２０８】
（式中、基Ａ、環Ｂ、環Ｃ、基Ｌ１ａ、基Ｌ２ａ、ｊ、ｋ、及びｎは前記に同じ。）
に従って、塩基の存在下、前記式（７−ｆ）で表されるカルボン酸と、前記式（７−ｇ）で表されるアルコールと、ジアリールホスホリルアジド（ジフェニルホスホリルアジドなどのジＣ６−１０アリールホスホリルアジド）とを反応させることにより、前記式（７−ｈ）で表される化合物が得られる。より詳細には、下記の反応工程式に従って、前記式（７−ｈ）で表される化合物が得られる。
【０２０９】
【化２８】
0005944823.tif 000037
【０２１０】
（式中、基Ａ、環Ｂ、環Ｃ、基Ｌ１ａ、基Ｌ２ａ、ｊ、ｋ、及びｎは前記に同じ。）
すなわち、塩基の存在下、前記式（７−ｆ）で表されるカルボン酸とジアリールホスホリルアジドとを反応させて、前記式（７−ｉ）で表されるカルボン酸アジドを生成する工程と、前記カルボン酸アジドの酸アジド基がクルチウス転位によりイソシアネート基へと変換して、前記式（７−ｊ）で表されるイソシアネートを生成する工程と、前記イソシアネートと、前記式（７−ｇ）で表されるアルコールとを反応させる工程とを経ることにより、前記式（７−ｈ）で表される化合物が得られる。
【０２１１】
前記式（７−ｆ）で表されるカルボン酸と前記式（７−ｇ）で表されるアルコールとの割合（使用割合）は、特に限定されず、カルボキシル基とヒドロキシル基とが略当量となる割合、例えば、前者／後者（モル比）＝２／１〜１／２、好ましくは１．５／１〜１／１．５、さらに好ましくは１．２／１〜１／１．２程度であってもよい。
【０２１２】
ジアリールホスホリルアジドの割合（使用割合）は、例えば、前記式（７−ｆ）で表されるカルボン酸１モルに対して、０．１〜２モル、好ましくは０．５〜１．５モル、さらに好ましくは０．８〜１．２モル程度であってもよい。
【０２１３】
塩基としては、塩基性無機化合物であってもよいが、通常、塩基性有機化合物である。塩基性有機化合物としては、第３級アミンが汎用され、例えば、脂肪族アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなどのトリＣ１−６アルキルアミン；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルプロパンジアミンなどのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラＣ１−４アルキルＣ１−４アルカンジアミンなど）、脂環族アミン類（例えば、トリシクロヘキシルアミンなどのトリＣ５−６シクロアルキルアミン；ジシクロヘキシルエチルアミンなどのジＣ５−６シクロアルキルＣ１−４アルキルアミン；ジエチルシクロヘキシルアミンなどのジＣ１−４アルキルＣ５−６シクロアルキルアミンなど）、芳香族アミン類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのＮ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアニリン；Ｎ−フェニルピロリジンなどのＮ−アリールピロリジンなど）などが例示できる。これらの塩基は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの塩基のうち、トリエチルアミンなどのトリＣ１−４アルキルアミンなどが汎用される。
【０２１４】
塩基の割合（使用割合）は、例えば、前記式（７−ｆ）で表されるカルボン酸、前記式（７−ｇ）で表されるアルコール及びジアリールホスホリルアジドの合計１モルに対して、０．０１〜１モル、好ましくは０．１〜０．５モル程度である。
【０２１５】
化合物（７−ｆ）と化合物（７−ｇ）との反応は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、反応に不活性であれば特に制限されず、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素；シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素）、ハロゲン系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ブロモホルム、塩化エチレンなどのハロゲン化炭化水素）、エーテル類（例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどの環状エーテル類）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジイソプロピルケトン、イソブチルメチルケトンなどのジアルキルケトン）、エステル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどの酢酸エステル類など）、ニトリル類（アセトニトリルなど）などが挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は混合溶媒として使用できる。これらの溶媒のうち、トルエンなどの芳香族炭化水素が汎用される。
【０２１６】
化合物（７−ｆ）と化合物（７−ｇ）との反応は、室温又は加熱下で行うことができ、例えば、１０〜１５０℃（好ましくは２０〜１００℃）程度で行うことができる。また、反応は、空気中又は不活性ガス雰囲気（窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど）下で行うことができる。反応は、大気圧下又は加圧下で行ってもよい。反応時間は、特に制限されず、例えば、０．１〜２０時間、好ましくは０．５〜１５時間、さらに好ましくは１〜１０時間程度であってもよい。
【０２１７】
反応終了後、前記式（７−ｈ）で表される化合物又はその塩を、慣用の分離又は精製（あるいは単離）方法、例えば、ろ過、蒸留、濃縮、析出、晶析、再結晶、デカンテーション、抽出、乾燥、洗浄、クロマトグラフィー、及びこれらの組み合わせなどにより、反応混合物から分離又は精製してもよい。
【０２１８】
［用途及び医薬組成物］
本発明の化合物又はその塩は、ユビキチンリガーゼの構成タンパク質Ｓｋｐ２に特異的に結合できるため、ｐ２７Ｋｉｐ１ユビキチン化阻害剤として有用であり、例えば、ＳＣＦＳｋｐ２複合体からのｐ２７Ｋｉｐ１の解離を抑制することによりｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化を高い活性で阻害することによって、プロテアソームによるｐ２７Ｋｉｐ１の分解を有効に阻害できるため、ｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害剤としても有用である。また、本発明の化合物又はその塩は、ｐ２７Ｋｉｐ１の分解を抑制することにより、ｐ２７Ｋｉｐ１の発現量を回復し、細胞死（アポトーシス）を効率よく誘導できるため、細胞死誘導剤としても有用であり、細胞増殖性疾患、例えば、癌、リウマチ、糖尿病、肥満、子宮内膜症、前立腺肥大症、炎症などの予防及び／又は治療剤として有用である。本発明の化合物又はその塩は、種々の癌［例えば、固形癌（例えば、脳腫瘍、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、肺癌、消化器癌（食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、膵臓癌など）、泌尿器癌（腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌など）、乳癌、子宮（頚）癌、卵巣癌、皮膚癌、甲状腺癌、骨肉腫など）、血液系癌（白血病、悪性リンパ腫など）など］の予防及び／又は治療剤として有用である。特に、本発明の化合物又はその塩は、悪性度の高い（又は難治性の）癌、例えば、脳腫瘍、口腔扁平上皮癌、肺癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、膀胱癌、前立腺癌（内分泌療法不応性前立腺癌など）、乳癌、子宮（頚）癌、卵巣癌、血液系癌などの予防及び／又は治療剤として有用である。このような癌の予防及び／又は治療剤は、癌の発生増殖（進展、再発、転移など）を防止するために好適に利用できる。
【０２１９】
前記化合物は単独で医薬として用いてもよく、担体（薬理学的又は生理学的に許容可能な担体など）と組み合わせて医薬組成物（又は製剤）として用いてもよい。本発明の医薬組成物において、担体は、医薬組成物（又は製剤）の形態（すなわち、剤形）、投与形態、用途などに応じて、適宜選択される。剤形は特に制限されず、固形製剤（粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤など）、ドライシロップ剤、座剤など）、半固形製剤（クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、グミ剤、フィルム状製剤、シート状製剤など）、液剤（溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、ローション剤、注射剤など）などであってもよい。また、前記粉剤及び／又は液剤などのスプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。なお、カプセル剤は、液体充填カプセルであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、本発明の製剤は、薬剤の放出速度が制御された製剤（徐放性製剤、速放性製剤）であってもよい。製剤は経口投与製剤であってもよく、非経口投与製剤（点鼻剤、吸入剤、経皮投与製剤など）であってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤（注射剤（水性注射剤、非水性注射剤など）などの溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、貼付剤、パップ剤など）であってもよい。本発明の製剤は固形製剤（特に経口投与製剤）、液剤（注射剤などの非経口投与製剤）である場合が多い。製剤中の本発明の化合物又はその塩の含有量は、特に限定されず、剤形によっても異なるが、例えば、０．０００１〜９９重量％程度の範囲から選択でき、通常、固形製剤又は半固形製剤の場合、０．００５〜６０重量％（例えば、０．０１〜５０重量％）程度であり、液体製剤の場合、０．００１〜３０重量％（例えば、０．００５〜２０重量％）程度である。
【０２２０】
前記担体は、例えば、日本薬局方（局方）の他、（１）医薬品添加物ハンドブック、丸善（株）、（１９８９）、（２）「医薬品添加物辞典２０００」（薬事日報社、２００２年３月発行）、（３）「医薬品添加物辞典２００５」（薬事日報社、２００５年５月発行）、（４）薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂（１９９７）、及び（５）医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年８月）などに収載されている成分（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など）の中から、投与経路及び製剤用途に応じて適宜選択できる。例えば、固形製剤の担体としては、賦形剤、結合剤および崩壊剤から選択された少なくとも一種の担体を使用する場合が多い。また、医薬組成物は脂質を含んでいてもよい。
【０２２１】
前記賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプンなどのデンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）などの多糖類；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムなどの酸化ケイ素又はケイ酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン；寒天、アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、トラガントガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子；メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース又はその塩（カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなど）、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポピドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【０２２２】
なお、前記コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体、オイドラギット（メタアクリル酸・アクリル酸共重合物）などが用いられる。コーティング剤は、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体などの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー（オイドラギットなど）で構成された胃溶性成分であってもよい。また、製剤は、これらの腸溶性成分や胃溶性成分を剤皮に含むカプセル剤であってもよい。
【０２２３】
液剤の担体のうち油性担体としては、動植物系油剤（ホホバ油、オリーブ油、やし油、綿実油などの植物系油剤；スクアランなどの動物系油剤など）、鉱物系油剤（流動パラフィン、シリコーンオイルなど）などが例示できる。水性担体としては、水（精製又は無菌水、注射用蒸留水など）、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖液、水溶性有機溶媒［エタノール、イソプロパノールなどの低級脂肪族アルコール；（ポリ）アルキレングリコール類（エチレングリコール、ポリエチレングリコールなど）；グリセリンなど］、ジメチルイソソルビド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。また、半固形剤の担体は、前記固形製剤の担体及び／又は液剤の担体から選択してもよい。また、半固形剤の担体は、脂質を含んでいてもよい。
【０２２４】
脂質としては、ワックス類（蜜ろう、カルナバろう、ラノリン、パラフィン、ワセリンなど）、長鎖脂肪酸エステル（飽和又は不飽和脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸と多価アルコール（ポリＣ２−４アルキレングリコール、グリセリン又はポリグリセリンなど）とのエステル（グリセライドなど）など）、硬化油、高級アルコール（ステアリルアルコールなどの飽和脂肪族アルコール、オレイルアルコールなどの不飽和脂肪族アルコールなど）、高級脂肪酸（リノール酸、リノレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸など）、金属石鹸類（例えば、ヤシ油脂肪酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸金属塩など）などが例示できる。
【０２２５】
製剤においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用することができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、乳化剤（例えば、非イオン性界面活性剤などの各種界面活性剤など）、分散剤、懸濁化剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤（カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ゼラチンなどの水溶性高分子；カルボキシメチルセルロースなどのセルロースエーテル類など）、ｐＨ調整剤又は緩衝剤（クエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝剤など）、安定剤、防腐剤又は保存剤（メチルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類など）、殺菌剤又は抗菌剤（安息香酸ナトリウムなどの安息香酸類など）、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤（例えば、甘味剤など）、着色剤（ベンガラなどの染顔料など）、矯臭剤又は香料（芳香剤など）、清涼化剤、消泡剤、等張化剤、無痛化剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【０２２６】
注射剤では、通常、前記添加物として、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤などを使用する場合が多い。なお、投与時に水（注射用水など）、輸液製剤（生理食塩水、ブドウ糖液、リンゲル液など）で溶解あるいは懸濁して使用するための粉末注射剤（凍結乾燥製剤）では、粉末注射剤で使用される慣用の添加剤が使用できる。
【０２２７】
また、吸入剤、経皮吸収剤などの局所投与剤では、上記添加物として、通常、溶解補助剤、安定剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤などが使用される場合が多い。
【０２２８】
本発明の医薬組成物は、有効成分の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣用の製剤化方法、例えば、第十五改正日本薬局方記載の製造法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。
【０２２９】
本発明の化合物又はその塩（ｐ２７Ｋｉｐ１ユビキチン化阻害剤、ｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害剤、細胞増殖性疾患の予防及び／又は治療剤、医薬組成物も含む）は、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、安全に経口投与又は非経口投与（例えば、直腸投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与など）できる。本発明の化合物又はその塩の投与量は、投与対象、投与対象の年齢、体重、性別及び状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、投与時間、剤形、投与方法などに応じて、適宜選択できる。
【０２３０】
ヒトに対する投与量は、例えば、経口剤として使用する場合、化合物又はその塩を遊離の形態で、１日当たり、通常、０．０１〜１，０００ｍｇ程度、好ましくは０．１〜７００ｍｇ程度、さらに好ましくは０．２〜５００ｍｇ程度である。さらに、局所投与剤として使用する場合、前記投与量は、前記化合物又はその塩を遊離の形態で、１日当たり、通常、０．０１〜２００ｍｇ程度、好ましくは０．０５〜１００ｍｇ程度、さらに好ましくは０．１〜８０ｍｇ程度である。
【実施例】
【０２３１】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。【０２３２】
合成スキーム１【０２３３】
【化２９】
0005944823.tif 000038
【０２３４】
（式中、Ｒはアルキル基又はアルコキシアルキル基を示す）
実施例１−１
ステップ１−１−１
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル【０２３５】
【化３０】
0005944823.tif 000039
【０２３６】
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１５０ｇ，０．８１０ｍｏｌ）をエタノール（１０００ｍｌ）に懸濁し、濃硫酸（２５ｍｌ）を滴下し、８時間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮し、撹拌下水を加えた。析出物を濾取し、水洗後通風乾燥し、黄色固体の標題化合物（１６０ｇ，９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２１３（Ｍ＋），１８５，１６８（ｂａｓｅ）。【０２３７】
ステップ１−１−２
４−メチルアミノ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル【０２３８】
【化３１】
0005944823.tif 000040
【０２３９】
上記ステップ１−１−１で調製した４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル（１０．０ｇ，４６．９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１０ｍｌ，７０．４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、４０％メチルアミン−メタノール溶液（５．５０ｇ，７０．４ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下１時間撹拌後、氷水を加え、析出物を濾取し水洗した。一晩通風乾燥し、黄色粉末の標題化合物（１０．４ｇ，９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２２４（Ｍ＋），１７９，１０５（ｂａｓｅ）。【０２４０】
ステップ１−１−３
３−アミノ−４−メチルアミノ安息香酸エチルエステル【０２４１】
【化３２】
0005944823.tif 000041
【０２４２】
上記ステップ１−１−２で調製した４−メチルアミノ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル（６．８０ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素（１．１０ｇ）を加え、水素気流下、室温で一晩撹拌した。濾過し、濾液を濃縮し、淡褐色粉末の標題化合物（４．８５ｇ，８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１９４（Ｍ＋，ｂａｓｅ），１４９。【０２４３】
ステップ１−１−４
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル【０２４４】
【化３３】
0005944823.tif 000042
【０２４５】
上記ステップ１−１−３で調製した３−アミノ−４−メチルアミノ安息香酸エチルエステル（２４．１ｇ，１２４ｍｍｏｌ）をギ酸（２００ｍｌ）に溶解し、２時間加熱還流した。氷冷にした後、２５％アンモニア水で中和した。クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、淡紫色の粉末の標題化合物（２６．１ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２０４（Ｍ＋），１５９（ｂａｓｅ）。【０２４６】
ステップ１−１−５
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノール【０２４７】
【化３４】
0005944823.tif 000043
【０２４８】
アルゴンガス気流下、水素化リチウムアルミニウム（９．７０ｇ，２５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、上記ステップ１−１−４で調製した１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２６．１ｇ，１２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）をゆっくり加えた。さらに１時間氷冷下撹拌した。氷冷下、飽和重曹水をゆっくり加えた。析出物を濾去し、濃縮した。クロロホルムに溶解し、飽和重曹水で洗浄後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１〜５：１）で精製し、淡赤色粉末の標題化合物（１１．４ｇ，５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１６２（Ｍ＋），１３３（ｂａｓｅ）。【０２４９】
実施例１−２〜１−６
環形成成分としての４０％メチルアミン−メタノール溶液、又は単環式化合物としての４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸エチルエステルの代わりに、下記の表に示す化合物を用いる以外、実施例１−１と同様に操作することで、目的の二環式化合物を得た。【０２５０】
【表９】
0005944823.tif 000044
【０２５１】
合成スキーム２【０２５２】
【化３５】
0005944823.tif 000045
【０２５３】
（式中、Ｒはアルキル基を示し、Ｒ’はアルキル基又はアルコキシアルキル基を示す）
実施例２−１
ステップ２−１−１
１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル【０２５４】
【化３６】
0005944823.tif 000046
【０２５５】
ステップ１−１−３で調製した３−アミノ−４−メチルアミノ安息香酸エチルエステル（１．００ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（４ｍｌ）に溶解し、１９時間加熱還流した。放冷後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、淡褐色油状の標題化合物（１．１５ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋），１７３（ｂａｓｅ）。【０２５６】
ステップ２−１−２
（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノール【０２５７】
【化３７】
0005944823.tif 000047
【０２５８】
上記ステップ２−１−１で調製した１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルを用い、ステップ１−１−５と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１７６（Ｍ＋），１４７（ｂａｓｅ）。【０２５９】
実施例２−２〜２−４
環形成成分としての無水酢酸、又は単環式化合物としての３−アミノ−４−メチルアミノ安息香酸エチルエステルの代わりに、下記の表に示す化合物を用いる以外、実施例２−１と同様に操作することで、目的の二環式化合物を得た。【０２６０】
【表１０】
0005944823.tif 000048
【０２６１】
合成スキーム３【０２６２】
【化３８】
0005944823.tif 000049
【０２６３】
（式中、Ｒは水素原子、アルキル基又はヒドロキシル基を示し、ＸはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、又はＳを示し、ｎは１〜３の整数である）
実施例３−１
ステップ３−１−１
３−ニトロ−４−ピペリジン−１−イル安息香酸エチルエステル【０２６４】
【化３９】
0005944823.tif 000050
【０２６５】
ステップ１−１−１で調製した４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル（１６０ｇ，０．７５２ｍｏｌ）をエタノール（５００ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（９１．４ｇ，０．９０３ｍｏｌ）を加え、氷冷下、ピペリジン（７６．９ｇ，０．９０３ｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で２時間撹拌後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：１）で精製し、黄赤色油状物の標題化合物（２２２ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｂｒｓ，４Ｈ），１．６０（ｂｒｓ，６Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋），２６１（ｂａｓｅ）。【０２６６】
ステップ３−１−２
３−アミノ−４−ピペリジン−１−イル安息香酸エチルエステル【０２６７】
【化４０】
0005944823.tif 000051
【０２６８】
上記ステップ３−１−１で調製した３−ニトロ−４−ピペリジン−１−イル安息香酸エチルエステル（２．８３ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を加え、水素気流下、室温で一晩撹拌した。濾過し、濾液を濃縮し、黒赤色固体の標題化合物（２．２３ｇ，９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【０２６９】
ステップ３−１−３
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル【０２７０】
【化４１】
0005944823.tif 000052
【０２７１】
上記ステップ３−１−２で調製した３−アミノ−４−ピペリジン−１−イル安息香酸エチルエステル（５．３８ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）をギ酸（９０％，４０ｍｌ）に溶解し、過酸化水素水（２０ｍｌ）を加え４０分加熱還流した。放冷後、飽和重曹水及び２５％アンモニア水で中和し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、淡褐色粉末の標題化合物（３．９４ｇ，７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋），１９９（ｂａｓｅ）。【０２７２】
ステップ３−１−４
（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）メタノール【０２７３】
【化４２】
0005944823.tif 000053
【０２７４】
水素化リチウムアルミニウム（１．９７ｇ，５１．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、上記ステップ３−１−３で調製した１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（６．３４ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）をゆっくり滴下した。氷冷下で１時間撹拌後、同温度で飽和重曹水（５ｍｌ）を発熱に気をつけながらゆっくり加えた。さらに酢酸エチルをゆっくり加えた。室温に戻し濾過した。クロロホルムで洗いこんだ。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製し、白色粉末の標題化合物（４．２０ｇ，８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２０２（Ｍ＋，ｂａｓｅ），１８５。【０２７５】
実施例３−２〜３−７
ピペリジンの代わりに、下記の表に示すＮ含有単環式化合物を用いる以外、実施例３−１と同様に操作することで、目的の三環式化合物を得た。【０２７６】
【表１１】
0005944823.tif 000054
【０２７７】
実施例３−８
７−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール【０２７８】
【化４３】
0005944823.tif 000055
【０２７９】
ピペリジンの代わりに４−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は、実施例３−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２９−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【０２８０】
合成スキーム４【０２８１】
【化４４】
0005944823.tif 000056
【０２８２】
（式中、Ｒ及びＲ’は、水素原子又はアルキル基を示す）
実施例４−１
ステップ４−１−１
４−アミノ−３−メチル安息香酸エチルエステル【０２８３】
【化４５】
0005944823.tif 000057
【０２８４】
４−アミノ−３−メチル安息香酸（５．００ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に懸濁し、そこへ濃硫酸（５．００ｍｌ）をゆっくり加えた。３時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し約半分の体積になったら飽和重曹水で中和した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮することで、淡褐色固体の標題化合物（５．８７ｇ，９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１７９（Ｍ＋），１３４（ｂａｓｅ）。【０２８５】
ステップ４−１−２
１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル【０２８６】
【化４６】
0005944823.tif 000058
【０２８７】
上記ステップ４−１−１で調製した４−アミノ−３−メチル安息香酸エチルエステル（１２．６ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．２０ｇ，７３．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（７０ｍｌ）に懸濁し、無水酢酸（１４．３ｇ，１４０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。そこへ１８−クラウン−６（３．７０ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソアミル（１８．９ｇ，１６１ｍｍｏｌ）を加え２１時間加熱還流した。放冷後、氷冷下、飽和重曹水と２５％アンモニア水で弱アルカリ性とした。クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し淡褐色粉末の標題化合物（４．０６ｇ，３１％）と１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステルを得た。【０２８８】
得られた１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステルを濃塩酸（１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）、エタノール（３０ｍｌ）中１５時間室温で撹拌した。２５％アンモニア水で弱アルカリ性とした。クロロホルムで抽出し、ｎ−ヘキサンで結晶化後濾取し乾燥することで淡褐色粉末の標題化合物（６．４５ｇ，４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．３８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１９０（Ｍ＋），１４５（ｂａｓｅ）。【０２８９】
ステップ４−１−３
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステルおよび２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル【０２９０】
【化４７】
0005944823.tif 000059
【０２９１】
上記ステップ４−１−２で得られた１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．６２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、６０％オイルサスペンジョン水素化ナトリウム（４２０ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を加え１０分撹拌した。ヨウ化メチル（１．４９ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、先に１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（淡褐色固体，０．８０ｇ，３９％）を得た。次いで２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（淡褐色固体，０．６０ｇ，２９％）を得た。
４−１−３−Ａ：１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２０４（Ｍ＋），１５９（ｂａｓｅ）。
４−１−３−Ｂ：２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２０４（Ｍ＋），１５９（ｂａｓｅ）。【０２９２】
ステップ４−１−４
（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール【０２９３】
【化４８】
0005944823.tif 000060
【０２９４】
水素化リチウムアルミニウム（３００ｍｇ，７．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、上記ステップ４−１−３−Ａで調製した１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（８００ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）をゆっくり滴下した。氷冷下３０分撹拌後、飽和重曹水をゆっくり５滴滴下した。酢酸エチルを加え、さらに５滴飽和重曹水を加えた。析出物を濾去し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、淡褐色粉末の標題化合物（４２０ｍｇ，６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１６２（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【０２９５】
実施例４−２
ステップ４−１−５
（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール【０２９６】
【化４９】
0005944823.tif 000061
【０２９７】
ステップ４−１−３−Ｂで調製した２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステルを用い、上記ステップ４−１−４と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１６２（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【０２９８】
実施例４−３〜４−７
アルキル化成分としてのヨウ化メチル、又は単環式化合物としての４−アミノ−３−メチル安息香酸の代わりに、下記の表に示す化合物を用い、下記の表に示す製造方法に従って、目的の二環式化合物を得た。【０２９９】
【表１２】
0005944823.tif 000062
【０３００】
合成スキーム５【０３０１】
【化５０】
0005944823.tif 000063
【０３０２】
（式中、Ｒはアルキル基を示す）
実施例５−１
ステップ５−１−１
１−エチル−５−ベンゾトリアゾールカルボン酸エチルエステル【０３０３】
【化５１】
0005944823.tif 000064
【０３０４】
ステップ１−１−３と同様に調製した３−アミノ−４−エチルアミノ安息香酸エチルエステル（１．８０ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（１．２８ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。水冷にして１０分撹拌した。再び氷冷にし、２５％アンモニア水で中和後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水および水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製し、褐色粉末の標題化合物（１．４０ｇ，６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２１９（Ｍ＋），１１８（ｂａｓｅ）。【０３０５】
ステップ５−１−２
（１−エチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）メタノール【０３０６】
【化５２】
0005944823.tif 000065
【０３０７】
上記ステップ５−１−１で調製した１−エチル−５−ベンゾトリアゾールカルボン酸エチルエステルを用い、ステップ１−１−５と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．００（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１７７（Ｍ＋），１０４（ｂａｓｅ）。【０３０８】
合成スキーム６【０３０９】
【化５３】
0005944823.tif 000066
【０３１０】
実施例６−１
ステップ６−１−１
２，３−ジメチルキノキサリン−６−カルボン酸エチルエステル【０３１１】
【化５４】
0005944823.tif 000067
【０３１２】
３，４−ジアミノ安息香酸エチルエステル（５００ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）およびジアセチル（２３８ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、加熱還流した。１時間後、ジアセチルを３０ｍｇ追加し、加熱還流した。合計２．５時間加熱還流した後、反応液を水にあけ、析出物を濾取し水洗した。１５時間通風乾燥することで、淡褐色粉末の標題化合物（６５０ｍｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋），１８５（ｂａｓｅ）。【０３１３】
ステップ６−１−２
（２，３−ジメチルキノキサリン−６−イル）メタノール【０３１４】
【化５５】
0005944823.tif 000068
【０３１５】
上記ステップ６−１−１で調製した２，３−ジメチルキノキサリン−６−カルボン酸エチルエステルを用い、ステップ１−１−５と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋），１５９（ｂａｓｅ）。【０３１６】
合成スキーム７【０３１７】
【化５６】
0005944823.tif 000069
【０３１８】
［式中、Ｒは置換基（ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基など）を有していてもよい同素環基又は複素環基を示し、Ｒ’は水素原子、アルキル基、ハロアルキル基又はシクロアルキル基を示す］
実施例７−１
ステップ７−１−１
４−クロロ−２−メトキシベンザミド【０３１９】
【化５７】
0005944823.tif 000070
【０３２０】
４−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１５５ｇ，０．８３１ｍｍｏｌ）へ塩化チオニル（２６２ｇ，２．２０ｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。塩化チオニルを減圧留去後、テトラヒドロフランを加え溶解し、氷冷下、２５％アンモニア水（１．０Ｌ）をゆっくり滴下した。室温で１８時間撹拌した。析出物を濾取し、水洗後通風乾燥し、白色粉末の標題化合物（１４７ｇ，９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１８７＆１８５（Ｍ＋），１６５（ｂａｓｅ）。【０３２１】
ステップ７−１−２
４−クロロ−２−メトキシチオベンザミド【０３２２】
【化５８】
0005944823.tif 000071
【０３２３】
上記ステップ７−１−１で調製した４−クロロ−２−メトキシベンザミド（９．４０ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（１０．２ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に懸濁し、２時間加熱還流した。放冷後、飽和重曹水を加え反応を止めた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、黄色粉末の標題化合物（６．６３ｇ，６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２０１＆２０３（Ｍ＋），１６８（ｂａｓｅ）。【０３２４】
ステップ７−１−３
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル【０３２５】
【化５９】
0005944823.tif 000072
【０３２６】
上記ステップ７−１−２で調製した４−クロロ−２−メトキシチオベンザミド（４．００ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に懸濁し、２−クロロアセト酢酸エチルエステル（３．６２ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で懸濁し濾取した。同溶媒で洗浄し、減圧下乾燥し、淡黄色粉末の標題化合物（４．８４ｇ，７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋），７１（ｂａｓｅ）。【０３２７】
ステップ７−１−４
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸【０３２８】
【化６０】
0005944823.tif 000073
【０３２９】
上記ステップ７−１−３で調製した２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（４．８３ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に懸濁し、１ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。放冷後、臭化水素酸で中和後、濾取し水洗した。通風乾燥し、白色粉末の標題化合物（４．２８ｇ，９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２８３＆２８５（Ｍ＋），１４４（ｂａｓｅ）。【０３３０】
実施例７−２〜７−２５、７−２７〜７−４１
カルボン酸成分としての４−クロロ−２−メトキシ安息香酸、又は環形成成分としての２−クロロアセト酢酸エチルエステルの代わりに、下記の表に示す化合物を用いる以外、実施例７−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。【０３３１】
【表１３】
0005944823.tif 000074
【０３３２】
【表１４】
0005944823.tif 000075
【０３３３】
【表１５】
0005944823.tif 000076
【０３３４】
【表１６】
0005944823.tif 000077
【０３３５】
【表１７】
0005944823.tif 000078
【０３３６】
【表１８】
0005944823.tif 000079
【０３３７】
実施例７−２６
２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸【０３３８】
【化６１】
0005944823.tif 000080
【０３３９】
４−クロロ−２−メトキシチオベンザミドの代わりにチオアセトアミドを用いる以外は、実施例７−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１５７（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【０３４０】
合成スキーム８【０３４１】
【化６２】
0005944823.tif 000081
【０３４２】
［式中、Ｒは置換基（ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、Ｎ−アルキル置換アミノ基など）を有していてもよい同素環基又は複素環基を示し、Ｒ’は水素原子、アルキル基、又はアラルキル基を示す］
実施例８−１
ステップ８−１−１
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２，４−ジオキソブチル酸エチルエステル【０３４３】
【化６３】
0005944823.tif 000082
【０３４４】
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（１７ｇ）を加え、０℃に冷却し、２’，４’−ジクロロアセトフェノン（９．４５ｇ）とシュウ酸ジエチル（７．３０ｇ）とをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶かした溶液を６０分かけて滴下した。滴下終了後、室温とし、さらに２時間攪拌した。２規定塩酸（２００ｍｌ）、クロロホルム（２００ｍｌ）を加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することで淡褐色油状物の標題化合物（１１．３ｇ，７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８５−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２５（ｍ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋），２１５（ｂａｓｅ）。【０３４５】
ステップ８−１−２
５−(２，４−ジクロロフェニル)−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよび５−(２，４−ジクロロフェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル【０３４６】
【化６４】
0005944823.tif 000083
【０３４７】
エタノール（５０ｍｌ）に４−（２，４−ジクロロフェニル）−２，４−ジオキソブチル酸エチルエステル（１１ｇ，３８ｍｍｏｌ）を加え、室温攪拌下、メチルヒドラジン（１．８４ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。６０分攪拌後、エタノールを留去し、クロロホルム（３００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）を加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣１３ｇを得た。これをシリカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：１）で分取し、第一溶出物として５−(２，４−ジクロロフェニル)−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５．０１ｇ，４５％）を、第二溶出物として５−(２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．９２ｇ，１７％）を得た。
８−１−２−Ａ：５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋），５５（ｂａｓｅ）。
８−１−２−Ｂ：５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋），２２６（ｂａｓｅ）。【０３４８】
ステップ８−１−３
５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸【０３４９】
【化６５】
0005944823.tif 000084
【０３５０】
５−(２，４−ジクロロフェニル)−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．９８ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に加え、室温攪拌下、水酸化ナトリウム（５．０ｇ）を加え、続いて６０分加熱攪拌する。２規定塩酸を加えｐＨ＝５とし、析出した結晶を濾取し、通風乾燥することで白色粉末の標題化合物（１．９０ｇ，７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【０３５１】
実施例８−２
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸【０３５２】
【化６６】
0005944823.tif 000085
【０３５３】
８−１−２−Ｂを用いステップ８−１−３と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【０３５４】
実施例８−３〜８−２９、８−３１〜８−３５
カルボニル化合物としての２’，４’−ジクロロアセトフェノン、又は環形成成分としてのメチルヒドラジンの代わりに、下記の表に示す化合物を用い、下記の表に示す製造方法に従って、目的の化合物を得た。【０３５５】
【表１９】
0005944823.tif 000086
【０３５６】
【表２０】
0005944823.tif 000087
【０３５７】
【表２１】
0005944823.tif 000088
【０３５８】
【表２２】
0005944823.tif 000089
【０３５９】
【表２３】
0005944823.tif 000090
【０３６０】
実施例８−３０
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸【０３６１】
【化６７】
0005944823.tif 000091
【０３６２】
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２，４−ジオキソブチル酸エチルエステルの代わりに２，４−ジオキソペンタン酸エチルエステルを用いる以外は、実施例８−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１４０（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【０３６３】
合成スキーム９【０３６４】
【化６８】
0005944823.tif 000092
【０３６５】
［式中、Ａｒは同素環基又は複素環基が置換していてもよいチアゾール環又はピラゾール環を示し、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、又はＮ−アルキル置換アミノ基を示し、Ｒ’’は置換基（アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルキルチオ基など）を有していてもよい同素環基又は複素環基を示し、Ｒ’’’はアルキル基を示す］
実施例９−１
ステップ９−１
［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］カルバミン酸  １，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチルエステル【０３６６】
【化６９】
0005944823.tif 000093
【０３６７】
実施例７−１で調製した２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１．１１ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）および実施例３−１で調製した（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）メタノール（８７０ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（４７５ｍｇ，４．６９ｍｍｏｌ）、ついでジフェニルホスホリルアジド（１．１８ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。クロロホルムを加え、飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、白色粉末の標題化合物（１．３４ｇ，７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋），４３８，２８０，２０２（ｂａｓｅ）。【０３６８】
実施例９−２〜９−３７７
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸又は（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）メタノールの代わりに、下記の表に示すカルボン酸又はヒドロキシ化合物を用いる以外、実施例９−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。【０３６９】
【表２４】
0005944823.tif 000094
【０３７０】
【表２５】
0005944823.tif 000095
【０３７１】
【表２６】
0005944823.tif 000096
【０３７２】
【表２７】
0005944823.tif 000097
【０３７３】
【表２８】
0005944823.tif 000098
【０３７４】
【表２９】
0005944823.tif 000099
【０３７５】
【表３０】
0005944823.tif 000100
【０３７６】
【表３１】
0005944823.tif 000101
【０３７７】
【表３２】
0005944823.tif 000102
【０３７８】
【表３３】
0005944823.tif 000103
【０３７９】
【表３４】
0005944823.tif 000104
【０３８０】
【表３５】
0005944823.tif 000105
【０３８１】
【表３６】
0005944823.tif 000106
【０３８２】
【表３７】
0005944823.tif 000107
【０３８３】
【表３８】
0005944823.tif 000108
【０３８４】
【表３９】
0005944823.tif 000109
【０３８５】
【表４０】
0005944823.tif 000110
【０３８６】
【表４１】
0005944823.tif 000111
【０３８７】
【表４２】
0005944823.tif 000112
【０３８８】
【表４３】
0005944823.tif 000113
【０３８９】
【表４４】
0005944823.tif 000114
【０３９０】
【表４５】
0005944823.tif 000115
【０３９１】
【表４６】
0005944823.tif 000116
【０３９２】
【表４７】
0005944823.tif 000117
【０３９３】
【表４８】
0005944823.tif 000118
【０３９４】
【表４９】
0005944823.tif 000119
【０３９５】
【表５０】
0005944823.tif 000120
【０３９６】
【表５１】
0005944823.tif 000121
【０３９７】
【表５２】
0005944823.tif 000122
【０３９８】
【表５３】
0005944823.tif 000123
【０３９９】
【表５４】
0005944823.tif 000124
【０４００】
【表５５】
0005944823.tif 000125
【０４０１】
【表５６】
0005944823.tif 000126
【０４０２】
【表５７】
0005944823.tif 000127
【０４０３】
【表５８】
0005944823.tif 000128
【０４０４】
【表５９】
0005944823.tif 000129
【０４０５】
【表６０】
0005944823.tif 000130
【０４０６】
【表６１】
0005944823.tif 000131
【０４０７】
【表６２】
0005944823.tif 000132
【０４０８】
【表６３】
0005944823.tif 000133
【０４０９】
【表６４】
0005944823.tif 000134
【０４１０】
【表６５】
0005944823.tif 000135
【０４１１】
【表６６】
0005944823.tif 000136
【０４１２】
【表６７】
0005944823.tif 000137
【０４１３】
【表６８】
0005944823.tif 000138
【０４１４】
【表６９】
0005944823.tif 000139
【０４１５】
【表７０】
0005944823.tif 000140
【０４１６】
【表７１】
0005944823.tif 000141
【０４１７】
【表７２】
0005944823.tif 000142
【０４１８】
【表７３】
0005944823.tif 000143
【０４１９】
【表７４】
0005944823.tif 000144
【０４２０】
【表７５】
0005944823.tif 000145
【０４２１】
【表７６】
0005944823.tif 000146
【０４２２】
【表７７】
0005944823.tif 000147
【０４２３】
【表７８】
0005944823.tif 000148
【０４２４】
【表７９】
0005944823.tif 000149
【０４２５】
【表８０】
0005944823.tif 000150
【０４２６】
【表８１】
0005944823.tif 000151
【０４２７】
【表８２】
0005944823.tif 000152
【０４２８】
【表８３】
0005944823.tif 000153
【０４２９】
【表８４】
0005944823.tif 000154
【０４３０】
【表８５】
0005944823.tif 000155
【０４３１】
【表８６】
0005944823.tif 000156
【０４３２】
【表８７】
0005944823.tif 000157
【０４３３】
【表８８】
0005944823.tif 000158
【０４３４】
【表８９】
0005944823.tif 000159
【０４３５】
【表９０】
0005944823.tif 000160
【０４３６】
【表９１】
0005944823.tif 000161
【０４３７】
【表９２】
0005944823.tif 000162
【０４３８】
【表９３】
0005944823.tif 000163
【０４３９】
【表９４】
0005944823.tif 000164
【０４４０】
【表９５】
0005944823.tif 000165
【０４４１】
【表９６】
0005944823.tif 000166
【０４４２】
【表９７】
0005944823.tif 000167
【０４４３】
【表９８】
0005944823.tif 000168
【０４４４】
【表９９】
0005944823.tif 000169
【０４４５】
【表１００】
0005944823.tif 000170
【０４４６】
【表１０１】
0005944823.tif 000171
【０４４７】
【表１０２】
0005944823.tif 000172
【０４４８】
【表１０３】
0005944823.tif 000173
【０４４９】
【表１０４】
0005944823.tif 000174
【０４５０】
【表１０５】
0005944823.tif 000175
【０４５１】
合成スキーム１０【０４５２】
【化７０】
0005944823.tif 000176
【０４５３】
［式中、Ｒは置換基（ハロゲン原子、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’はアルキル基を示し、Ｒ’’は置換基（アルキル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基又は複素環基を示す］
実施例１０−１
ステップ１０−１−１
１−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン【０４５４】
【化７１】
0005944823.tif 000177
【０４５５】
氷冷下、Ｎ−メチルピロール（８．１０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、トリクロロ酢酸クロリド（２０．００ｇ，１１５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機相を分取し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して２，２，２−トリクロロ−１−（メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（１６．３ｇ，７２％）を得た。得られた２，２，２−トリクロロ−１−（メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（１５．０ｇ，６６．７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５０ｍｌ）に溶解し、室温にてＮ−ブロモスクシンイミド（１２．５ｇ，７０．２ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機相を分取し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）で精製し、標題化合物（１４．０ｇ，６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。【０４５６】
ステップ１０−１−２
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル【０４５７】
【化７２】
0005944823.tif 000178
【０４５８】
上記ステップ１０−１−１で調製した１−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン（１２．１ｇ，４０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液を加え、その後、３時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、３．５％塩酸（１００ｍｌ）、クロロホルム（１５０ｍｌ）を加え、有機相を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で精製し、標題化合物（７．３９ｇ，８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２３１（Ｍ＋）。【０４５９】
ステップ１０−１−３
４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル【０４６０】
【化７３】
0005944823.tif 000179
【０４６１】
上記ステップ１０−１−２で調製した４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（５．００ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）／水（５ｍｌ）に溶解し、炭酸ナトリウム（６．８７ｇ，６４．８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸（８．０４ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。放冷後、水、クロロホルムを加え、有機相を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製し、標題化合物（３．２３ｇ，５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２９３（Ｍ＋．ｂａｓｅ）。【０４６２】
ステップ１０−１−４
［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルバミン酸  ４−メトキシベンジルエステル【０４６３】
【化７４】
0005944823.tif 000180
【０４６４】
上記ステップ１０−１−３で調製した４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを用い、ステップ７−１−４と同様に操作し加水分解して得られたカルボン酸を、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに用い、（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）メタノールの代わりに４−メトキシベンジルアルコールを用いる以外は、実施例９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．００（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋），３５６，２３５，１２１（ｂａｓｅ）。【０４６５】
実施例１０−２
［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルバミン酸  １−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチルエステル【０４６６】
【化７５】
0005944823.tif 000181
【０４６７】
４−メトキシベンジルアルコールの代わりに実施例１−１の化合物を用いる以外は、実施例１０−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋），３８０，２６２，１４５（ｂａｓｅ）。【０４６８】
合成スキーム１１【０４６９】
【化７６】
0005944823.tif 000182
【０４７０】
（式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、又はアルコキシアルキル基を示し、Ｒ及びＲ’は互いに結合して隣接する窒素原子及び炭素原子とともに、５〜７員環を形成してもよい）
実施例１１−１
ステップ１１−１
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸【０４７１】
【化７７】
0005944823.tif 000183
【０４７２】
ステップ１−１−４で調製した１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（８００ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１０ｍｌ）に懸濁し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した。さらにクエン酸で酸性にした。濾取し、少量の水で洗った後、一晩通風乾燥することで、灰色粉末の標題化合物（５９５ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１７６（Ｍ＋，ｂａｓｅ），１５９。【０４７３】
実施例１１−２〜１１−１５
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルの代わりに、下記の表に示す製造方法Ａに基づいて得られたエステル化合物を用いる以外、実施例１１−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。【０４７４】
【表１０６】
0005944823.tif 000184
【０４７５】
【表１０７】
0005944823.tif 000185
【０４７６】
合成スキーム１２【０４７７】
【化７８】
0005944823.tif 000186
【０４７８】
［式中、Ｒは置換基（ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基など）を有していてもよい同素環基又は複素環基を示し、Ｒ’は水素原子又はアルキル基を示す］
実施例１２−１
ステップ１２−１
［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メタノール【０４７９】
【化７９】
0005944823.tif 000187
【０４８０】
水素化リチウムアルミニウム（３８０ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に懸濁し、そこへ室温で実施例７−１で調製した２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１．４２ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１０ｍｌ）を加え、３時間室温で撹拌した。氷冷下、飽和重曹水をゆっくり５滴滴下した。酢酸エチルを加え、さらに５滴飽和重曹水を加えた。析出物を濾去し、さらにクロロホルムで濾取した固体を洗浄した。洗液と濾液を一緒にし濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、淡褐色粉末の標題化合物（５８０ｍｇ，４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２６９（Ｍ＋，ｂａｓｅ），１３０。【０４８１】
実施例１２−２〜１２−１７、１２−１９〜１２−２５、１２−３０、１２−３２〜１２−３４
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに、下記の表に示す実施例のカルボン酸を用いる以外、実施例１２−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。【０４８２】
【表１０８】
0005944823.tif 000188
【０４８３】
【表１０９】
0005944823.tif 000189
【０４８４】
【表１１０】
0005944823.tif 000190
【０４８５】
【表１１１】
0005944823.tif 000191
【０４８６】
【表１１２】
0005944823.tif 000192
【０４８７】
実施例１２−１８
［５−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール【０４８８】
【化８０】
0005944823.tif 000193
【０４８９】
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに、実施例８−３４のステップ８−１−２で得られる５−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルをステップ８−１−３と同様に操作して得られるカルボン酸を用いる以外は、実施例１２−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４，３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２３２（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【０４９０】
実施例１２−２６
１−エチル−［５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール【０４９１】
【化８１】
0005944823.tif 000194
【０４９２】
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに、実施例８−８のステップ８−１−２で得られる１−エチル−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルをステップ８−１−３と同様に操作して得られるカルボン酸を用いる以外は、実施例１２−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．００（ｂｒｓ，１Ｈ），４，４１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３，７９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【０４９３】
実施例１２−２７
１−エチル−［５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール【０４９４】
【化８２】
0005944823.tif 000195
【０４９５】
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに、実施例８−３２のステップ８−１−２で得られる１−エチル−５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルをステップ８−１−３と同様に操作して得られるカルボン酸を用いる以外は、実施例１２−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４５（ｄｔ，Ｊ＝１．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４，４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３，８０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２３２（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【０４９６】
実施例１２−２８
［５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール【０４９７】
【化８３】
0005944823.tif 000196
【０４９８】
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに、実施例８−１０のステップ８−１−２で得られる５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルをステップ８−１−３と同様に操作して得られるカルボン酸を用いる以外は、実施例１２−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２５−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４，４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３，８２−３．７７（ｍ，５Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【０４９９】
実施例１２−２９
１−エチル−［５−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール【０５００】
【化８４】
0005944823.tif 000197
【０５０１】
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに、実施例８−１２のステップ８−１−２で得られる１−エチル−５−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルをステップ８−１−３と同様に操作して得られるカルボン酸を用いる以外は、実施例１２−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４，４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２４６（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【０５０２】
実施例１２−３１
［５−（２，４−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール【０５０３】
【化８５】
0005944823.tif 000198
【０５０４】
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに、実施例８−１６のステップ８−１−２で得られる５−（２，４−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルをステップ８−１−３と同様に操作して得られるカルボン酸を用いる以外は、実施例１２−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４，４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２１６（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【０５０５】
合成スキーム１３【０５０６】
【化８６】
0005944823.tif 000199
【０５０７】
［式中、Ａｒは同素環基又は複素環基が置換していてもよいチアゾール環又はピラゾール環を示し、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、又はアルコキシ基を示し、Ｒ’’は置換基（ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基など）を有していてもよい同素環基又は複素環基を示す］
実施例１３−１
ステップ１３−１
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルバミン酸  ４−メチル−２−（２−メチルフェニル）チアゾール−５−イルメチルエステル【０５０８】
【化８７】
0005944823.tif 000200
【０５０９】
実施例１２−２で調製した［２−（２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メタノール（８０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および実施例１１−１で調製した１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（４８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、ついでジフェニルホスホリルアジド（０．１２ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、淡褐色粉末の標題化合物（０．１１ｇ，７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋−４４），１７３（ｂａｓｅ）。【０５１０】
実施例１３−２〜１３−１５０
［２−（２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メタノール又は１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の代わりに、下記の表に示す公知の又は実施例で得られたヒドロキシ化合物又はカルボン酸を用いる以外、実施例１３−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。【０５１１】
【表１１３】
0005944823.tif 000201
【０５１２】
【表１１４】
0005944823.tif 000202
【０５１３】
【表１１５】
0005944823.tif 000203
【０５１４】
【表１１６】
0005944823.tif 000204
【０５１５】
【表１１７】
0005944823.tif 000205
【０５１６】
【表１１８】
0005944823.tif 000206
【０５１７】
【表１１９】
0005944823.tif 000207
【０５１８】
【表１２０】
0005944823.tif 000208
【０５１９】
【表１２１】
0005944823.tif 000209
【０５２０】
【表１２２】
0005944823.tif 000210
【０５２１】
【表１２３】
0005944823.tif 000211
【０５２２】
【表１２４】
0005944823.tif 000212
【０５２３】
【表１２５】
0005944823.tif 000213
【０５２４】
【表１２６】
0005944823.tif 000214
【０５２５】
【表１２７】
0005944823.tif 000215
【０５２６】
【表１２８】
0005944823.tif 000216
【０５２７】
【表１２９】
0005944823.tif 000217
【０５２８】
【表１３０】
0005944823.tif 000218
【０５２９】
【表１３１】
0005944823.tif 000219
【０５３０】
【表１３２】
0005944823.tif 000220
【０５３１】
【表１３３】
0005944823.tif 000221
【０５３２】
【表１３４】
0005944823.tif 000222
【０５３３】
【表１３５】
0005944823.tif 000223
【０５３４】
【表１３６】
0005944823.tif 000224
【０５３５】
【表１３７】
0005944823.tif 000225
【０５３６】
【表１３８】
0005944823.tif 000226
【０５３７】
【表１３９】
0005944823.tif 000227
【０５３８】
【表１４０】
0005944823.tif 000228
【０５３９】
【表１４１】
0005944823.tif 000229
【０５４０】
【表１４２】
0005944823.tif 000230
【０５４１】
【表１４３】
0005944823.tif 000231
【０５４２】
【表１４４】
0005944823.tif 000232
【０５４３】
【表１４５】
0005944823.tif 000233
【０５４４】
合成スキーム１４【０５４５】
【化８８】
0005944823.tif 000234
【０５４６】
［式中、Ｒはアルキル基を示し、Ｒ’は置換基（ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキルチオ基など）を有していてもよいアリール基又は複素環基を示す］
実施例１４−１
ステップ１４−１−１
４−メトキシ安息香酸  Ｎ−メチルヒドラジド【０５４７】
【化８９】
0005944823.tif 000235
【０５４８】
メチルヒドラジン（２．７６ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷下撹拌中に４−メトキシベンゾイルクロリド（５．１２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を加えた。さらに室温で１．５時間撹拌した後、反応液を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮、乾燥し、標題化合物（４．８１ｇ，８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１８０（Ｍ＋），１３５（ｂａｓｅ）。【０５４９】
ステップ１４−１−２
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルヒドラジン【０５５０】
【化９０】
0005944823.tif 000236
【０５５１】
リチウムアルミニウムヒドリド（１．９４ｇ）にテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、緩やかに加熱撹拌し、上記ステップ１４−１−１で調製した４−メトキシ安息香酸  Ｎ−メチルヒドラジド（４．７８ｇ）を溶解したＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を加えた。さらに、加熱還流下１５時間撹拌した。室温とした後、水（２ｍｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（７．５ｍｌ）を滴下した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製し、標題化合物（２．２７ｇ，４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１６６（Ｍ＋），１２１（ｂａｓｅ）。【０５５２】
実施例１４−２
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ヒドラジン【０５５３】
【化９１】
0005944823.tif 000237
【０５５４】
メチルヒドラジンの代わりにエチルヒドラジンを用いる以外は、実施例１４−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１８０（Ｍ＋），１２１（ｂａｓｅ）。【０５５５】
実施例１４−３〜１４−７
４−メトキシベンゾイルクロリドの代わりに、下記の表に示す酸クロリド成分を用いる以外、実施例１４−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。【０５５６】
【表１４６】
0005944823.tif 000238
【０５５７】
合成スキーム１５【０５５８】
【化９２】
0005944823.tif 000239
【０５５９】
［式中、Ｒはアルキル基を示し、Ｒ’は置換基（アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示す］
実施例１５−１
ステップ１５−１−１
２−｛［１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−メチリデン］アミノ｝イソインドール−１，３−ジオン【０５６０】
【化９３】
0005944823.tif 000240
【０５６１】
Ｎ−アミノフタルイミド（１．６２ｇ）、４−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．５０ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に加え、加熱還流下、一晩撹拌した。室温とした後、析出物をろ取、エタノールにて洗浄、減圧下乾燥し、標題化合物（２．５０ｇ，８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋），１４７（ｂａｓｅ）。【０５６２】
ステップ１５−１−２
２−（４−メトキシ−３−メチルベンジルアミノ）イソインドール−１，３−ジオン【０５６３】
【化９４】
0005944823.tif 000241
【０５６４】
上記ステップ１５−１−１で調製した２−｛［１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−メチリデン］アミノ｝イソインドール−１，３−ジオン（２．５０ｇ）に酢酸（４０ｍｌ）、ピリジン−ボラン（４．３ｍｌ）を加え、室温下、０．５時間撹拌した。減圧下濃縮し、得られた残渣に氷冷下、１０％塩酸（１０ｍｌ）を加えた。水酸化ナトリウム（１．１ｇ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にエタノール（１０ｍｌ）を加え室温にて撹拌した．析出物をろ取、エタノールにて洗浄、減圧下乾燥し、標題化合物（１．７１ｇ，６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３〜７．２０（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２９６（Ｍ＋），１３５（ｂａｓｅ）。【０５６５】
ステップ１５−１−３
２−［（４−メトキシ−３−メチルベンジル）メチルアミノ］イソインドール−１，３−ジオン【０５６６】
【化９５】
0005944823.tif 000242
【０５６７】
上記ステップ１５−１−２で調製した２−（４−メトキシ−３−メチルベンジルアミノ）イソインドール−１，３−ジオン（１．６７ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）、ヨウ化メチル（０．７ｍｌ）、炭酸カリウム（３．１２ｇ）を加え、一晩撹拌した。ヨウ化メチル（０．３５ｍｌ）を追加し、さらに５時間撹拌した後、酢酸エチル−トルエン（３：１）溶液を加え、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え室温にて撹拌した。析出物をろ取、ジエチルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥し、標題化合物（１．１５ｇ，６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６〜７．１２（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋），１３５（ｂａｓｅ）。【０５６８】
ステップ１５−１−４
Ｎ−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）−Ｎ−メチルヒドラジン【０５６９】
【化９６】
0005944823.tif 000243
【０５７０】
上記ステップ１５−１−３で調製した２−［（４−メトキシ−３−メチルベンジル）メチルアミノ］イソインドール−１，３−ジオン（６２１ｍｇ）にテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）、メチルヒドラジン（１３８ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。さらにメチルヒドラジン（１３８ｍｇ）を加え、１２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンを加え、ろ過にて不溶物を除いた。ろ液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、標題化合物（１１５ｍｇ，３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１２〜７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１８０（Ｍ＋），１３５（ｂａｓｅ）。【０５７１】
実施例１５−２
２−メトキシ−５−（Ｎ−メチルヒドラジノメチル）フェノール【０５７２】
【化９７】
0005944823.tif 000244
【０５７３】
４−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒドの代わりに３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例１５−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１〜６．７９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１８２（Ｍ＋），１３７（ｂａｓｅ）。【０５７４】
合成スキーム１６【０５７５】
【化９８】
0005944823.tif 000245
【０５７６】
［式中、Ｒ及びＲ’’’は、同一又は異なって、置換基（ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素原子又はアルキル基を示す］
実施例１６−１
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸  Ｎ’−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−メチルヒドラジド【０５７７】
【化９９】
0005944823.tif 000246
【０５７８】
実施例７−１で調製した２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１．０２ｇ）、実施例１４−１で調製したＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルヒドラジン（７１８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８２８ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール・１水和物（６６２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）に加え、室温にて２２時間撹拌した。酢酸エチル−トルエン（３：１）溶液を加え、水、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、標題化合物（１．０５ｇ，６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１７，８．８１（ｔｗｏ  ｓ，１Ｈ），８．２９，８．２５（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９１〜３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．６３，２．６０（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ），２．５３，２．４１（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋），１２１（ｂａｓｅ）。【０５７９】
実施例１６−２〜１６−２５
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸又はＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルヒドラジンの代わりに、下記の表に示すカルボン酸又はヒドラジン化合物を用いる以外、実施例１６−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。【０５８０】
【表１４７】
0005944823.tif 000247
【０５８１】
【表１４８】
0005944823.tif 000248
【０５８２】
【表１４９】
0005944823.tif 000249
【０５８３】
【表１５０】
0005944823.tif 000250
【０５８４】
【表１５１】
0005944823.tif 000251
【０５８５】
【表１５２】
0005944823.tif 000252
【０５８６】
合成スキーム１７【０５８７】
【化１００】
0005944823.tif 000253
【０５８８】
［式中、Ｒ及びＲ’’’は、同一又は異なって、置換基（ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基又は複素環基を示し、Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素原子又はアルキル基を示す］
実施例１７−１
ステップ１７−１
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸  Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ヒドラジド【０５８９】
【化１０１】
0005944823.tif 000254
【０５９０】
後述のステップ２３−１−２と同様に調製した２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸  ヒドラジド（１５０ｍｇ）と、１−メチル−１Ｈ−インドールカルボアルデヒド（８５ｍｇ）、ピリジンボラン（０．１１ｍｌ）、酢酸（１ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）の混合物を室温下、４８時間撹拌した。反応液に１０％塩酸（１ｍｌ）を加え、１時間撹拌した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した。減圧濃縮後、析出物をろ取し、水、エタノールにて洗浄、減圧下乾燥し、標題化合物（１４０ｍｇ，６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４２〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４，３．９０（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８，３．７６（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ），２．６４，２．５５（ｔｗｏ  ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋），１４４（ｂａｓｅ）。【０５９１】
実施例１７−２
ステップ１７−２
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸  Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ヒドラジド【０５９２】
【化１０２】
0005944823.tif 000255
【０５９３】
上記ステップ１７−１で調製した２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ヒドラジド（１００ｍｇ）、３７％ホルムアルデヒド溶液（２３ｍｇ）、ピリジンボラン（０．０７ｍｌ）、酢酸（２ｍｌ）、メタノール（４ｍｌ）の混合物を室温にて４１時間撹拌した。反応液に１０％塩酸（０．５ｍｌ）を加え、２０分間撹拌した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した。減圧濃縮後、水を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。薄層クロマトグラフィーで１回目（クロロホルム：メタノール＝２０：１）、２回目（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）精製し、標題化合物（２２ｍｇ，２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２１，８．８９（ｔｗｏ  ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３，３．９２（ｔｗｏ  ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．６４，２．５７（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ），２．５６，２．４２（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋），１４４（ｂａｓｅ）。【０５９４】
実施例１７−３
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸  Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）ヒドラジド【０５９５】
【化１０３】
0005944823.tif 000256
【０５９６】
１−メチル−１Ｈ−インドールカルボアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例１７−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），４．０７，３．９７（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０，２．５４（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ），２．１６，２．１２（ｔｗｏ  ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋），１３５（ｂａｓｅ）。【０５９７】
実施例１７−４
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸  Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）−Ｎ’−メチルヒドラジド【０５９８】
【化１０４】
0005944823.tif 000257
【０５９９】
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ヒドラジドの代わりに実施例１７−３の化合物を用いる以外は、実施例１７−２と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１４，８．７１（ｔｗｏ  ｓ，１Ｈ），８．２９，８．２６（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９，８．０７（ｔｗｏ  ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１，６．８２（ｔｗｏ  ｓ，２Ｈ），４．０７，４．０３（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ），３．７９，３．６８（ｔｗｏ  ｓ，２Ｈ），２．５９，２．５５（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ），２．５５，２．４６（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ），２．１４，２．０５（ｔｗｏ  ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋），１３５（ｂａｓｅ）。【０６００】
合成スキーム１８【０６０１】
【化１０５】
0005944823.tif 000258
【０６０２】
［式中、Ｒ及びＲ’’は、同一又は異なって、置換基（ハロゲン原子、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’はアルキル基を示す］
実施例１８−１
ステップ１８−１−１
４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ酪酸メチル【０６０３】
【化１０６】
0005944823.tif 000259
【０６０４】
１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）エタノン（３．１３ｇ）、シュウ酸ジメチル（２．４ｇ）をジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）に加え、６０％オイルサスペンジョン水素化ナトリウム（８１１ｍｇ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌後、５０℃に加熱し、１９時間撹拌した。室温に戻し、３規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、途中、析出した結晶をろ取し、標題化合物（２．４７ｇ，５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１５．２１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋），２１１，１６９（ｂａｓｅ）。【０６０５】
ステップ１８−１−２
５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル【０６０６】
【化１０７】
0005944823.tif 000260
【０６０７】
上記ステップ１８−１−１で得られた４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ酪酸メチル（２．４７ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（４５７ｍｇ）を加え、加熱還流した。１９時間後、室温に戻し、結晶をろ取し、標題化合物（１．８ｇ，７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．１４  ａｎｄ  １３．６４（ｔｗｏ  ｓ，１Ｈ），７．９４  ａｎｄ  ７．７６（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６  ａｎｄ  ７．２３（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１  ａｎｄ  ７．１６（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３  ａｎｄ  ７．０８（ｔｗｏ  ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５  ａｎｄ  ３．９３（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ），３．８７  ａｎｄ  ３．８３（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋）（ｂａｓｅ），２３５，１７８，１４８，１１５。【０６０８】
ステップ１８−１−３
５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸【０６０９】
【化１０８】
0005944823.tif 000261
【０６１０】
上記ステップ１８−１−２で得られた５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（１００ｍｇ）に、エタノール（１ｍｌ）と２０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、加熱還流した。１時間後、室温に戻し、２規定塩酸で酸性にし、析出した結晶をろ取し、標題化合物（９０ｍｇ，９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋）（ｂａｓｅ）。【０６１１】
ステップ１８−１−４
５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  Ｎ’−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−メチルヒドラジド【０６１２】
【化１０９】
0005944823.tif 000262
【０６１３】
上記ステップ１８−１−３で得られた５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用い、実施例１６−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．５８  ａｎｄ  １３．２７（ｔｗｏ  ｂｒｓ，１Ｈ），９．４４  ａｎｄ  ８．９０（ｔｗｏ  ｂｒｓ，１Ｈ）， ７．８９  ａｎｄ  ７．６９（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１９  ａｎｄ  ６．９７（ｔｗｏ  ｓ，１Ｈ），７．１２  ａｎｄ  ７．０５（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，５Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．６５  ａｎｄ  ２．６１（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋），３８５，２３５，１５０，１２１（ｂａｓｅ）。【０６１４】
実施例１８−２
５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  Ｎ’−エチル−Ｎ’−（４−メトキシベンジル）ヒドラジド【０６１５】
【化１１０】
0005944823.tif 000263
【０６１６】
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルヒドラジンの代わりに実施例１４−５の化合物を用いる以外は、実施例１８−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．５５  ａｎｄ  １３．２６（ｔｗｏ  ｂｒｓ，１Ｈ），９．２０  ａｎｄ  ８．６３（ｔｗｏ  ｂｒｓ，１Ｈ）， ７．８９  ａｎｄ  ７．６９（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１９  ａｎｄ  ６．９６（ｔｗｏ  ｓ，１Ｈ），７．１２  ａｎｄ  ７．０６（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．８１（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｂｒｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋），３９９，２３５，１６４，１２１（ｂａｓｅ）。【０６１７】
合成スキーム１９【０６１８】
【化１１１】
0005944823.tif 000264
【０６１９】
［式中、Ｒ及びＲ’’は、同一又は異なって、置換基（ハロゲン原子、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’はアルキル基を示す］
実施例１９−１
３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸  Ｎ’−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−メチルヒドラジド【０６２０】
【化１１２】
0005944823.tif 000265
【０６２１】
後述のステップ２７−１−４と同様に操作を行い３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを得たのち、ステップ７−１−４と同様に操作することで３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸を得た。このカルボン酸を用い、実施例１６−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋），１４９，１２１（ｂａｓｅ）。【０６２２】
実施例１９−２
３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸  Ｎ’−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−エチルヒドラジド【０６２３】
【化１１３】
0005944823.tif 000266
【０６２４】
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルヒドラジンの代わりに実施例１４−５の化合物を用いる以外は、実施例１９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋），１６３，１２１（ｂａｓｅ）。【０６２５】
合成スキーム２０【０６２６】
【化１１４】
0005944823.tif 000267
【０６２７】
［式中、Ｒ及びＲ’’は、同一又は異なって、置換基（ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’はアルキル基を示す］
実施例２０−１
ステップ２０−１−１
２−［２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル−３−オキソブチル酸エチルエステル【０６２８】
【化１１５】
0005944823.tif 000268
【０６２９】
６０％オイルサスペンジョン水素化ナトリウム（４００ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に懸濁し、そこへアセト酢酸エチル（１．３０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を滴下した。約３０分撹拌後、２−ブロモ−２’−メトキシアセトフェノン（２．３０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を滴下した。約３０分撹拌後、酢酸エチルを加え、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、無色油状の標題化合物（２．３０ｇ，８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１〜６．９６（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２７８（ｍ＋），１３５（ｂａｓｅ）。【０６３０】
ステップ２０−１−２
５−（２−メトキシフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸エチルエステル【０６３１】
【化１１６】
0005944823.tif 000269
【０６３２】
上記ステップ２０−１−１で調製した２−［２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル−３−オキソブチル酸エチルエステル（２．１０ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、そこへ濃塩酸（１０ｍｌ）を加えた。約１６時間加熱還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で精製し、無色油状の標題化合物（１．５９ｇ，８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７〜７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０３〜６．９５（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２６０（ｍ＋），２３１（ｂａｓｅ）。【０６３３】
ステップ２０−１−３
５−（２−メトキシフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸【０６３４】
【化１１７】
0005944823.tif 000270
【０６３５】
上記ステップ２０−１−２で調製した５−（２−メトキシフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍｌ）に溶解し、そこへ１ｍｏｌ／ｍｌの水酸化ナトリウム水溶液（８ｍｌ）を加え、約４０分加熱還流した。放冷後、２ｍｏｌ／ｍｌ塩酸で弱酸性に調節し、析出物を濾過した。残渣を水洗し、乾燥することで白色粉末の標題化合物（０．９５ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８〜７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２３２（ｍ＋，ｂａｓｅ）。【０６３６】
ステップ２０−１−４
５−（２−メトキシフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸  Ｎ’−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−メチルヒドラジド【０６３７】
【化１１８】
0005944823.tif 000271
【０６３８】
上記ステップ２０−１−３で調製した５−（２−メトキシフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸とステップ１４−１−２で調製したＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルヒドラジンを用い、実施例１６−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０３〜６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．９９，２．７６（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３８０（ｍ＋），１２１（ｂａｓｅ）。【０６３９】
実施例２０−２
５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸  Ｎ’−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−メチルヒドラジド【０６４０】
【化１１９】
0005944823.tif 000272
【０６４１】
５−（２−メトキシフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸の代わりに５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸を用いる以外は、実施例２０−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５〜７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．９５，２．８７（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４１８（ｍ＋），１２１（ｂａｓｅ）。【０６４２】
実施例２０−３
５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸  Ｎ’−（４−メトキシ−３，５−ジメチルベンジル）−Ｎ’−メチルヒドラジド【０６４３】
【化１２０】
0005944823.tif 000273
【０６４４】
５−（２−メトキシフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸の代わりに５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸を用い、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルヒドラジンの代わりにＮ−（４−メトキシ−３，５−ジメチルベンジル）−Ｎ−メチルヒドラジンを用いる以外は、実施例２０−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３５〜７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．７４，２．５９（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４４６（ｍ＋），１４９（ｂａｓｅ）。【０６４５】
合成スキーム２１【０６４６】
【化１２１】
0005944823.tif 000274
【０６４７】
［式中、Ｒは置換基（ハロゲン原子、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’は置換基（ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ニトロ基など）を有していてもよいアリール基又は複素環基を示し、Ｒ’’は水素原子又はアルキル基を示す］
実施例２１−１
ステップ２１−１−１
５−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジド【０６４８】
【化１２２】
0005944823.tif 000275
【０６４９】
５−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１.００ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、濃硫酸６滴を加えて、１９時間加熱還流した。放冷後、ヒドラジン・１水和物（０．９７ｇ）を加えて１６時間加熱還流した。減圧濃縮し、水を加え、析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して、白色粉末の標題化合物（９１２ｍｇ，８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８５  ａｎｄ  ９．４４（ｔｗｏ  ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋），２３９（ｂａｓｅ）。【０６５０】
ステップ２１−１−２
５−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）メチリデン］ヒドラジド【０６５１】
【化１２３】
0005944823.tif 000276
【０６５２】
上記ステップ２１−１−１で調製した５−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジド（１３６ｍｇ）、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（６９ｍｇ）をエタノール中（３０ｍｌ）、２９時間加熱還流した。減圧濃縮していくと結晶が析出するので、結晶をろ取、エタノール洗浄、酢酸エチル洗浄、乾燥して、標題化合物（１２９ｍｇ，６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．１５  ａｎｄ  １３．８４（ｔｗｏ  ｂｒｓ，１Ｈ），１１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．５７  ａｎｄ  １１．１４（ｔｗｏ  ｂｒｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），８．５８  ａｎｄ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．０７（ｍ,５Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋），２３９（ｂａｓｅ）。【０６５３】
実施例２１−２〜２１−２５
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド又は５−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、下記の表に示すカルボニル化合物又はカルボン酸を用いる以外、実施例２１−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。【０６５４】
【表１５３】
0005944823.tif 000277
【０６５５】
【表１５４】
0005944823.tif 000278
【０６５６】
【表１５５】
0005944823.tif 000279
【０６５７】
【表１５６】
0005944823.tif 000280
【０６５８】
【表１５７】
0005944823.tif 000281
【０６５９】
【表１５８】
0005944823.tif 000282
【０６６０】
【表１５９】
0005944823.tif 000283
【０６６１】
合成スキーム２２【０６６２】
【化１２４】
0005944823.tif 000284
【０６６３】
［式中、Ｒは置換基（ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’は置換基（アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基又は複素環基を示す］
実施例２２−１
ステップ２２−１−１
４−（２−クロロフェニル）−２，４−ジオキソ酪酸メチルエステル【０６６４】
【化１２５】
0005944823.tif 000285
【０６６５】
１−（２−クロロフェニル）エタノン（３．５６ｇ）、シュウ酸ジメチル（３．２６ｇ）をジメチルホルムアミド（２２ｍｌ）に溶解し、５℃で攪拌しながら、６０％オイルサスペンジョン水素化ナトリウム（１．１ｇ）を加えて、１時間室温、５０℃で３０分間加熱した。放冷後、２規定塩酸を加えて酸性にし、析出結晶をろ取、水洗後、乾燥して、標題化合物（３．８３ｇ，６９％）を得た。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋），１８１（ｂａｓｅ）。【０６６６】
ステップ２２−１−２
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル【０６６７】
【化１２６】
0005944823.tif 000286
【０６６８】
上記ステップ２２−１−１で得られた４−（２−クロロフェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸メチルエステル（１．２ｇ）とヒドラジン・１水和物（０．２５ｇ）とをエタノール（８ｍｌ）中、攪拌しながら１１時間加熱還流した。放冷後析出した結晶をろ取、乾燥して、標題化合物（６１７ｍｇ，５２％）を得た。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２３６（Ｍ＋），１４８（ｂａｓｅ）。【０６６９】
ステップ２２−１−３
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジド【０６７０】
【化１２７】
0005944823.tif 000287
【０６７１】
上記ステップ２２−１−２で得た５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１３５ｍｇ）と、ヒドラジン・１水和物（４２９ｍｇ）とをエタノール（１０ｍｌ）中で９時間加熱還流した。減圧濃縮し、水を加え、析出結晶をろ取、乾燥して、標題化合物（１１６ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．００（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｂｒｓ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２３６（Ｍ＋），２０５（ｂａｓｅ）。【０６７２】
ステップ２２−１−４
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジド【０６７３】
【化１２８】
0005944823.tif 000288
【０６７４】
上記ステップ２２−１−３で調製した５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジド（３０ｍｇ）、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２５ｍｇ）をエタノール（３ｍｌ）中、２４時間加熱還流した。放冷後、析出した結晶をろ取、乾燥して、標題化合物（３２ｍｇ，６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．０４（  ａｎｄ  １３．７４（ｔｗｏ  ｓ，１Ｈ），１１．７３  ａｎｄ  １１．５５（ｔｗｏ  ｓ，１Ｈ），９．３０  ａｎｄ  ９．２７（ｔｗｏ  ｓ，１Ｈ），８．３９  ａｎｄ  ８．３０（ｔｗｏ  ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６０（ｍ,１Ｈ），７．６０−７．３６（ｍ,３Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ,１Ｈ），７．１４−６．９５（ｍ,３Ｈ），３．８２  ａｎｄ  ３．８１（ｔｗｏ  ｓ,３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋），２０５（ｂａｓｅ）。【０６７５】
実施例２２−２〜２２−１０
３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド又は１−（２−クロロフェニル）エタノンの代わりに、下記の表に示すアルデヒド化合物又はケトン化合物を用いる以外、実施例２２−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。【０６７６】
【表１６０】
0005944823.tif 000289
【０６７７】
【表１６１】
0005944823.tif 000290
【０６７８】
【表１６２】
0005944823.tif 000291
【０６７９】
合成スキーム２３【０６８０】
【化１２９】
0005944823.tif 000292
【０６８１】
［式中、Ｒはアルキル基、置換基（ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基など）を有していてもよい同素環基又は複素環基を示し、Ｒ’は水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、又は置換基（アルコキシ基など）を有していてもよいシクロアルキル基又はアリール基を示し、Ｒ’’は置換基（ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ−アルキル置換アミノ基、ニトロ基など）を有していてもよい同素環基又は複素環基を示す］
実施例２３−１
ステップ２３−１−１
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル【０６８２】
【化１３０】
0005944823.tif 000293
【０６８３】
２，４−ジクロロチオベンズアミド（３７８ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、２−クロロアセト酢酸エチル（３０２ｍｇ）を加えて、２５時間加熱還流した。放冷後、析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して、２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（３６８ｍｇ，６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋），７１（ｂａｓｅ）。【０６８４】
ステップ２３−１−２
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ヒドラジド【０６８５】
【化１３１】
0005944823.tif 000294
【０６８６】
上記ステップ２３−１−１で調製した２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（７９４ｍｇ）を加えて、２３時間加熱還流した。放冷後、析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して、２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（２１１ｍｇ，８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋），７１（ｂａｓｅ）。【０６８７】
ステップ２３−１−３
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸［１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジド【０６８８】
【化１３２】
0005944823.tif 000295
【０６８９】
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（３４ｍｇ）、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１９ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）中、２５時間加熱還流した。放冷後、析出結晶をろ取し、標題化合物（４２ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７４（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋），７１（ｂａｓｅ）。【０６９０】
実施例２３−２〜２３−１６５、２３−１７１〜２３−１７２
チオアミド化合物としての２，４−ジクロロチオベンズアミド、アルデヒド化合物としての３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、又は環形成成分としての２−クロロアセト酢酸エチルの代わりに、下記の表に示す化合物を用いる以外、実施例２３−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。【０６９１】
【表１６３】
0005944823.tif 000296
【０６９２】
【表１６４】
0005944823.tif 000297
【０６９３】
【表１６５】
0005944823.tif 000298
【０６９４】
【表１６６】
0005944823.tif 000299
【０６９５】
【表１６７】
0005944823.tif 000300
【０６９６】
【表１６８】
0005944823.tif 000301
【０６９７】
【表１６９】
0005944823.tif 000302
【０６９８】
【表１７０】
0005944823.tif 000303
【０６９９】
【表１７１】
0005944823.tif 000304
【０７００】
【表１７２】
0005944823.tif 000305
【０７０１】
【表１７３】
0005944823.tif 000306
【０７０２】
【表１７４】
0005944823.tif 000307
【０７０３】
【表１７５】
0005944823.tif 000308
【０７０４】
【表１７６】
0005944823.tif 000309
【０７０５】
【表１７７】
0005944823.tif 000310
【０７０６】
【表１７８】
0005944823.tif 000311
【０７０７】
【表１７９】
0005944823.tif 000312
【０７０８】
【表１８０】
0005944823.tif 000313
【０７０９】
【表１８１】
0005944823.tif 000314
【０７１０】
【表１８２】
0005944823.tif 000315
【０７１１】
【表１８３】
0005944823.tif 000316
【０７１２】
【表１８４】
0005944823.tif 000317
【０７１３】
【表１８５】
0005944823.tif 000318
【０７１４】
【表１８６】
0005944823.tif 000319
【０７１５】
【表１８７】
0005944823.tif 000320
【０７１６】
【表１８８】
0005944823.tif 000321
【０７１７】
【表１８９】
0005944823.tif 000322
【０７１８】
【表１９０】
0005944823.tif 000323
【０７１９】
【表１９１】
0005944823.tif 000324
【０７２０】
【表１９２】
0005944823.tif 000325
【０７２１】
【表１９３】
0005944823.tif 000326
【０７２２】
【表１９４】
0005944823.tif 000327
【０７２３】
【表１９５】
0005944823.tif 000328
【０７２４】
【表１９６】
0005944823.tif 000329
【０７２５】
【表１９７】
0005944823.tif 000330
【０７２６】
【表１９８】
0005944823.tif 000331
【０７２７】
【表１９９】
0005944823.tif 000332
【０７２８】
【表２００】
0005944823.tif 000333
【０７２９】
【表２０１】
0005944823.tif 000334
【０７３０】
【表２０２】
0005944823.tif 000335
【０７３１】
【表２０３】
0005944823.tif 000336
【０７３２】
【表２０４】
0005944823.tif 000337
【０７３３】
【表２０５】
0005944823.tif 000338
【０７３４】
【表２０６】
0005944823.tif 000339
【０７３５】
【表２０７】
0005944823.tif 000340
【０７３６】
実施例２３−１６６
５−（４−クロロフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸  ［１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジド【０７３７】
【化１３３】
0005944823.tif 000341
【０７３８】
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−（４−クロロフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸メチルエステルを用いる以外は、実施例２３−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２９（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋），２１９（ｂａｓｅ）。【０７３９】
実施例２３−１６７
５−（４−クロロフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸  ［１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）メチリデン］ヒドラジド【０７４０】
【化１３４】
0005944823.tif 000342
【０７４１】
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−（４−クロロフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボン酸メチルエステルを用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例２３−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋），２１９（ｂａｓｅ）。【０７４２】
実施例２３−１６８
４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  （４−メトキシベンジリデン）ヒドラジド【０７４３】
【化１３５】
0005944823.tif 000343
【０７４４】
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの代わりにステップ１０−１−３で調製した４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−メトキシベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例２３−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６〜７．０１（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３９７（ｍ＋），２４８（ｂａｓｅ）。【０７４５】
実施例２３−１６９
４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  （４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジリデン）ヒドラジド【０７４６】
【化１３６】
0005944823.tif 000344
【０７４７】
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの代わりにステップ１０−１−３で調製した４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例２３−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ=２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４１１（ｍ＋），２４８（ｂａｓｅ）。【０７４８】
実施例２３−１７０
４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  （３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジリデン）ヒドラジド【０７４９】
【化１３７】
0005944823.tif 000345
【０７５０】
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの代わりにステップ１０−１−３で調製した４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを用いる以外は、実施例２３−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４１３（ｍ＋），２４８（ｂａｓｅ）。【０７５１】
合成スキーム２４【０７５２】
【化１３８】
0005944823.tif 000346
【０７５３】
［式中、Ｂｏｃは保護基（ｔ−ブトキシカルボニル基）を示し、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、置換基（アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示す］
実施例２４−１
ステップ２４−１−１
４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル【０７５４】
【化１３９】
0005944823.tif 000347
【０７５５】
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（１．１７ｇ）の四塩化炭素（４０ｍｌ）溶液に臭素（１．４８ｇ）の四塩化炭素（８０ｍｌ）溶液を−１５℃で滴下し、１時間撹拌した。室温に上げ、２規定水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：６）で精製し、４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（７００ｍｇ，３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋），１８９，１７３（ｂａｓｅ）。【０７５６】
ステップ２４−１−２
４−ブロモピロール−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−エチルエステル【０７５７】
【化１４０】
0005944823.tif 000348
【０７５８】
上記ステップ２４−１−１で得られた４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（７００ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９１７ｍｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（３９ｍｇ）を加え、２０時間撹拌した。エチルエーテルを加え、１ｍｏｌ／Ｌ硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：１）で精製し、４−ブロモピロール−１，２−カルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−エチルエステル（８９３ｍｇ，８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋），２９７，２１７，５７（ｂａｓｅ）。【０７５９】
ステップ２４−１−３
４−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル【０７６０】
【化１４１】
0005944823.tif 000349
【０７６１】
上記ステップ２４−１−２で得られた４−ブロモ−ピロール−１，２−カルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−エチルエステル（１００ｍｇ）、２，３−ジメチルフェニルボロン酸（１４１ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６ｍｇ）にジメチルホルムアミド（３ｍｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２モル／ｌ，０．５ｍｌ）を１１０℃で加えた。２時間加熱攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で精製し、４−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（５０ｍｇ，６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１２−７．０３（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋）（ｂａｓｅ），１９７，１２９。【０７６２】
ステップ２４−１−４
４−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ヒドラジド【０７６３】
【化１４２】
0005944823.tif 000350
【０７６４】
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに上記ステップ２４−１−３で得られた４−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルを用いる以外は、ステップ２２−１−３と同様に操作することで標題化合物（２５ｍｇ，５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋），１９８（ｂａｓｅ）。【０７６５】
ステップ２４−１−５
４−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）メチリデン］ヒドラジド【０７６６】
【化１４３】
0005944823.tif 000351
【０７６７】
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジドの代わりに上記ステップ２４−１−４で得られた４−（２，３−ジメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−２−カルボン酸ヒドラジドを用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、ステップ２２−１−４と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．２０−６．９７（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋），１６４（ｂａｓｅ）。【０７６８】
実施例２４−２
４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  ［１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジド【０７６９】
【化１４４】
0005944823.tif 000352
【０７７０】
ステップ２４−１−３において、２，３−ジメチルフェニルボロン酸の代わりに４−クロロフェニルボロン酸を用いる以外は、実施例２４−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９３（ｓ，１Ｈ），１１．３５（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋），１６６（ｂａｓｅ）。【０７７１】
実施例２４−３
４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  ［１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）メチリデン］ヒドラジド【０７７２】
【化１４５】
0005944823.tif 000353
【０７７３】
ステップ２４−１−３において、２，３−ジメチルフェニルボロン酸の代わりに４−クロロフェニルボロン酸を用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例２４−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９２（ｓ，１Ｈ），１１．３１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋），１６４（ｂａｓｅ）。【０７７４】
合成スキーム２５【０７７５】
【化１４６】
0005944823.tif 000354
【０７７６】
［式中、Ｒ及びＲ’’は、同一又は異なって、置換基（ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’は水素原子又はアルキル基を示す］
実施例２５−１
ステップ２５−１−１
２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ヒドラジド【０７７７】
【化１４７】
0005944823.tif 000355
【０７７８】
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用いる以外は、ステップ２２−１−３と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｂｒｓ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２３６（Ｍ＋），２０５（ｂａｓｅ）。【０７７９】
ステップ２５−１−２
２−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  ［１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジド【０７８０】
【化１４８】
0005944823.tif 000356
【０７８１】
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジドの代わりに上記ステップ２５−１−１で調製した２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ヒドラジドを用いる以外は、ステップ２２−１−４と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１３．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋），１６６（ｂａｓｅ）。【０７８２】
実施例２５−２
２−（２−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  ［１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）メチリデン］ヒドラジド【０７８３】
【化１４９】
0005944823.tif 000357
【０７８４】
２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに２−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例２５−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋），１６４（ｂａｓｅ）。【０７８５】
実施例２５−３
２−（２−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  ［１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジド【０７８６】
【化１５０】
0005944823.tif 000358
【０７８７】
２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに２−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用いる以外は、実施例２５−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋），１６４（ｂａｓｅ）。【０７８８】
実施例２５−４
２−（２−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  ［１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）メチリデン］ヒドラジド【０７８９】
【化１５１】
0005944823.tif 000359
【０７９０】
２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに２−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例２５−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋），１８５（ｂａｓｅ）。【０７９１】
実施例２５−５
２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  ［１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジド
【０７９２】
【化１５２】
0005944823.tif 000360
【０７９３】
２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用いる以外は、実施例２５−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋），１６６（ｂａｓｅ）。【０７９４】
合成スキーム２６【０７９５】
【化１５３】
0005944823.tif 000361
【０７９６】
［式中、Ｒ及びＲ’’は、同一又は異なって、置換基（ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’はアルキル基を示す］
実施例２６−１
ステップ２６−１−１
２−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸ヒドラジド【０７９７】
【化１５４】
0005944823.tif 000362
【０７９８】
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに２−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルを用いる以外は、ステップ２２−１−３と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２５１（Ｍ＋），１６４（ｂａｓｅ）。【０７９９】
ステップ２６−１−２
２−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸  ［Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）メチリデン］ヒドラジド
【０８００】
【化１５５】
0005944823.tif 000363
【０８０１】
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジドの代わりに上記ステップ２６−１−１で調製した２−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸ヒドラジドを用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、ステップ２２−１−４と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋），２３６（ｂａｓｅ）。【０８０２】
実施例２６−２
２−（２−メトキシフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸  ［Ｎ’−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジド
【０８０３】
【化１５６】
0005944823.tif 000364
【０８０４】
２−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸ヒドラジドの代わりに２−（２−メトキシフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸ヒドラジドを用い、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドの代わりに３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例２６−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋），１６０（ｂａｓｅ）。【０８０５】
実施例２６−３
２−（２−メトキシフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸  ［Ｎ’−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチリデン］ヒドラジド
【０８０６】
【化１５７】
0005944823.tif 000365
【０８０７】
２−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸ヒドラジドの代わりに２−（２−メトキシフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸ヒドラジドを用い、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドの代わりに４−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例２６−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋），１６０（ｂａｓｅ）。
【０８０８】
合成スキーム２７【０８０９】
【化１５８】
0005944823.tif 000366
【０８１０】
［式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、置換基（ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基など）を有していてもよいアリール基又は複素環基を示し、Ｔｓはトシル基を示す］
実施例２７−１
ステップ２７−１−１
（２，４−ジクロロフェニル）−ヒドロキシイミノアセトニトリル【０８１１】
【化１５９】
0005944823.tif 000367
【０８１２】
氷冷下、ナトリウムメトキシド（２．７０ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、２，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（９．３０ｇ，５０ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソアミル（５．８５ｇ）を加え、１８時間室温で撹拌した。溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え結晶化させた。得られた結晶を濾取し、ベンゼンと共沸することで乾燥し、標題化合物（９．６８ｇ，９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ）。【０８１３】
ステップ２７−１−２
（２，４−ジクロロフェニル）−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）オキシイミノアセトニトリル
【０８１４】
【化１６０】
0005944823.tif 000368
【０８１５】
上記ステップ２７−１−１で調製した（２，４−ジクロロフェニル）−ヒドロキシイミノアセトニトリル（８．６０ｇ，４０ｍｍｏｌ）、トシルクロリド（９．５０ｇ）、トリエチルアミン（５．０ｇ）をトルエン（２００ｍｌ）に加え、５時間加熱還流した。放冷後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製して標題化合物（１１．４ｇ，７７％）を得た。【０８１６】
ステップ２７−１−３
４−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸  エチルエステル【０８１７】
【化１６１】
0005944823.tif 000369
【０８１８】
上記ステップ２７−１−２で調製した（２，４−ジクロロフェニル）−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）ヒドロキシイミノアセトニトリル（１０．０ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（３．０ｇ）、チオグリコール酸エチル（４．７２ｇ）を加え１時間室温で撹拌した。溶媒を留去し残渣をジエチルエーテルに溶解し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製し標題化合物（４．８１ｇ，５６％）を得た。【０８１９】
ステップ２７−１−４
３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸  エチルエステル【０８２０】
【化１６２】
0005944823.tif 000370
【０８２１】
上記ステップ２７−１−３で調製した４−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸  エチルエステル（３．１７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、亜硝酸イソアミル（３．２０ｇ）を加え、１時間加熱撹拌する。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製し標題化合物（２．２６ｇ，７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【０８２２】
ステップ２７−１−５
３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸ヒドラジド【０８２３】
【化１６３】
0005944823.tif 000371
【０８２４】
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに上記ステップ２７−１−４で調製した３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを用いる以外は、ステップ２２−１−３と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．２９  ａｎｄ  ９．４８（ｔｗｏ  ｂｒｓ，１Ｈ），８．２４  ａｎｄ  ８．２２（ｔｗｏ  ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），５．２６  ａｎｄ  ４．６８（ｔｗｏ  ｂｒｓ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋），２５６（ｂａｓｅ）。【０８２５】
ステップ２７−１−６
３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸  ［１−（４−ジメチルアミノフェニル）メチリデン］ヒドラジド【０８２６】
【化１６４】
0005944823.tif 000372
【０８２７】
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジドの代わりに上記ステップ２７−１−５で調製した３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸ヒドラジドを用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ジメチルアミノベンズアルデヒドを用いる以外は、ステップ２２−１−４と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋），２５６，１６２，１４６（ｂａｓｅ）。【０８２８】
実施例２７−２〜２７−１３
４−ジメチルアミノベンズアルデヒド又は２，４−ジクロロフェニルアセトニトリルの代わりに、下記の表に示すアルデヒド化合物又はアセトニトリル化合物を用いる以外、実施例２７−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。【０８２９】
【表２０８】
0005944823.tif 000373
【０８３０】
【表２０９】
0005944823.tif 000374
【０８３１】
【表２１０】
0005944823.tif 000375
【０８３２】
実施例２７−１４
４−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸  ［１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）メチリデン］ヒドラジド【０８３３】
【化１６５】
0005944823.tif 000376
【０８３４】
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりにステップ２７−１−３で調製した４−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例２２−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７２（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋），２７１，２３５，１５０，７２（ｂａｓｅ）。【０８３５】
実施例２７−１５
４−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸  ［１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）メチリデン］ヒドラジド【０８３６】
【化１６６】
0005944823.tif 000377
【０８３７】
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりにステップ２７−１−３で調製した４−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例２２−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７２（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋），２７１，２３５，１６４，７２（ｂａｓｅ）。【０８３８】
合成スキーム２８【０８３９】
【化１６７】
0005944823.tif 000378
【０８４０】
［式中、Ｒ及びＲ’’は、同一又は異なって、置換基（ハロゲン原子、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’はアルキル基を示す］
実施例２８−１
ステップ２８−１−１
［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル【０８４１】
【化１６８】
0005944823.tif 000379
【０８４２】
実施例７−１で調製した２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（５６７ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（２４３ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）、ついでジフェニルホスホリルアジド（６０５ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮し、クロロホルムに溶解した。飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、白色粉末の標題化合物（１．０４ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，９Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋），２９８。【０８４３】
ステップ２８−１−２
５−アミノ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール【０８４４】
【化１６９】
0005944823.tif 000380
【０８４５】
上記ステップ２８−１−１で調製した［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０２ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液（２５ｍｌ）を加え室温で１６時間撹拌した。クロロホルムを加え、飽和重曹水で中和した。クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、淡褐色粉末の標題化合物（４７４ｍｇ，６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋）。【０８４６】
ステップ２８−１−３
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−イソシアネート−４−メチルチアゾール【０８４７】
【化１７０】
0005944823.tif 000381
【０８４８】
炭酸水素ナトリウム（２４０ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を精製水（１０ｍｌ）に溶解し、そこへチオホスゲン（２４０ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）を加えた。撹拌下、上記ステップ２８−１−２で調製した５−アミノ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール（４７４ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）を滴下し、室温で４時間撹拌した。クロロホルムを加え、飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで結晶化し、濾過した。減圧乾燥することで淡褐色粉末の標題化合物（４８０ｍｇ，８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２９６（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【０８４９】
ステップ２８−１−４
［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］チオカルバミン酸  Ｏ−（４−メトキシベンジル）エステル【０８５０】
【化１７１】
0005944823.tif 000382
【０８５１】
上記ステップ２８−１−３で調製した２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−イソシアネート−４−メチルチアゾール（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し４−メトキシベンジルアルコール（７０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、１５時間加熱還流した。放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、白色粉末の標題化合物（５０ｍｇ，３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋），１２１（ｂａｓｅ）。【０８５２】
合成スキーム２９【０８５３】
【化１７２】
0005944823.tif 000383
【０８５４】
［式中、Ｒ及びＲ’’は、同一又は異なって、置換基（ハロゲン原子、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’はアルキル基を示す］
実施例２９−１
ステップ２９−１−１
３−ブロモ−４−オキソペンタン酸【０８５５】
【化１７３】
0005944823.tif 000384
【０８５６】
４−オキソペンタン酸（５．０ｇ）に濃塩酸（２０ｍｌ）を加え、臭素を−１５℃で滴下した。室温にて撹拌し、４時間後、反応溶液を氷水（４５ｍｌ）にあけた。反応溶液をエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物（７．０６ｇ，８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１９４（Ｍ＋），５５（ｂａｓｅ）。【０８５７】
ステップ２９−１−２
３−ブロモ−４−オキソペンタン酸エチル【０８５８】
【化１７４】
0005944823.tif 000385
【０８５９】
上記ステップ２９−１−１で得られた４−オキソペンタン酸（３．０ｇ）にエタノール（１００ｍｌ）、濃塩酸（０．０５ｍｌ）を加え、加熱還流した。１０時間後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：８）で精製し、標題化合物（１．４２ｇ，４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋），１０１（ｂａｓｅ）。【０８６０】
ステップ２９−１−３
［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］酢酸エチル【０８６１】
【化１７５】
0005944823.tif 000386
【０８６２】
２−クロロアセト酢酸エチルの代わりに上記ステップ２９−１−２で得られた３−ブロモ−４−オキソペンタン酸エチルを用い、２，４−ジクロロチオベンズアミドの代わりに４−クロロ−２−メトキシチオベンズアミドを用いる以外は、ステップ２３−１−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋），２５２（ｂａｓｅ）。【０８６３】
ステップ２９−１−４
［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］酢酸ヒドラジド【０８６４】
【化１７６】
0005944823.tif 000387
【０８６５】
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸  エチルエステルの代わりに上記ステップ２９−１−３で得られた［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］酢酸エチルを用いる以外は、ステップ２３−１−２と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋），２５２（ｂａｓｅ）。【０８６６】
ステップ２９−１−５
［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］酢酸［１−（４−メトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジド
【０８６７】
【化１７７】
0005944823.tif 000388
【０８６８】
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ヒドラジドの代わりに上記ステップ２９−１−４で得られた［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］酢酸ヒドラジドを用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−メトキシベンズアルデヒドを用いる以外は、ステップ２３−１−３と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５２  ａｎｄ  １１．３６（ｔｗｏ  ｓ，１Ｈ），８．２２  ａｎｄ  ８．２１（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８  ａｎｄ  ７．９８（ｔｗｏ  ｓ，１Ｈ），７．７０  ａｎｄ  ７．６４（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３２  ａｎｄ  ７．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４  ａｎｄ  ７．１３（ｔｗｏ  ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４  ａｎｄ  ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１６  ａｎｄ  ４．０３（ｔｗｏ  ｓ，２Ｈ），３．９２  ａｎｄ  ３．７８（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ），３．８２  ａｎｄ  ３．８０（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ），２．４１  ａｎｄ  ２．４０（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋），２９５，２５２，１２８，８５（ｂａｓｅ）。【０８６９】
実施例２９−２
［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］酢酸［１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）メチリデン］ヒドラジド
【０８７０】
【化１７８】
0005944823.tif 000389
【０８７１】
４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例２９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４３  ａｎｄ  １１．２６（ｔｗｏ  ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２２  ａｎｄ  ８．２１（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４  ａｎｄ  ７．８７（ｔｗｏ  ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１４  ａｎｄ  ７．１３（ｔｗｏ  ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５  ａｎｄ  ４．０３（ｔｗｏ  ｓ，２Ｈ），３．９３  ａｎｄ  ３．７６（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ），２．４１  ａｎｄ  ２．３９（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ），２．２１  ａｎｄ  ２．１９（ｔｗｏ  ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋），２９５，２５２，１２８，８５（ｂａｓｅ）。【０８７２】
合成スキーム３０【０８７３】
【化１７９】
0005944823.tif 000390
【０８７４】
［式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、置換基（ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示す］
実施例３０−１
ステップ３０−１−１
１−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］−エタノン【０８７５】
【化１８０】
0005944823.tif 000391
【０８７６】
４−クロロ−チオベンズアミド（６８８ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）中、３−クロロ−ペンタン−２，４−ジオン（５４０ｍｇ）を加えて、２１時間加熱還流した。放冷後、析出した結晶をろ取、エタノールで洗浄、乾燥して、標題化合物（５８２ｍｇ，５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０２（ｄｔ，Ｊ＝１．９，２．７，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝１．９，２．３，２．７，８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２５１（Ｍ＋），２３６（ｂａｓｅ）。【０８７７】
ステップ３０−１−２
{１−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］エチリデン}−ヒドラジン【０８７８】
【化１８１】
0005944823.tif 000392
【０８７９】
上記ステップ３０−１−１で調製した１−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］−エタノン（２０５ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（１．２ｇ）を加えて、２１時間加熱還流した。減圧濃縮後、水を加え、析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して、標題化合物（１９６ｍｇ，９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８８（ｄｔ，Ｊ＝１．９，２．７，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝１．９，２．７，８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｂｒ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２６５（Ｍ＋）（ｂａｓｅ）。【０８８０】
ステップ３０−１−３
４−{［１−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］エチリデン］ヒドラゾノメチル}−２，６−ジメチル−フェノール【０８８１】
【化１８２】
0005944823.tif 000393
【０８８２】
上記ステップ３０−１−２で調製した{１−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］エチリデン}−ヒドラジン（４０ｍｇ）、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（２９ｍｇ）をエタノール（３ｍｌ）中、２０時間加熱還流した。放冷後、析出結晶をろ取し、標題化合物（２３ｍｇ，３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｔ，Ｊ＝１．９，２．７，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝１．９，２．７，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋），１５０（ｂａｓｅ）。【０８８３】
実施例３０−２
４−｛［１−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］エチリデン］ヒドラゾノメチル｝−２，６−ジメチル−フェノール【０８８４】
【化１８３】
0005944823.tif 000394
【０８８５】
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドの代わりに３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例３０−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｔ，Ｊ＝２．０，２．３，２．７，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝１．９，２．７，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋），２４８（ｂａｓｅ）。【０８８６】
実施例３０−３
２−メトキシ−５−｛［１−［２−（２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］エチリデン］ヒドラゾノメチル｝フェノール【０８８７】
【化１８４】
0005944823.tif 000395
【０８８８】
４−クロロチオベンズアミドの代わりに２−メトキシチオベンズアミドを用い、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドの代わりに３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例３０−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋）（ｂａｓｅ）。【０８８９】
合成スキーム３１【０８９０】
【化１８５】
0005944823.tif 000396
【０８９１】
実施例３１−１
ステップ３１−１−１
１−［２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］エタノン【０８９２】
【化１８６】
0005944823.tif 000397
【０８９３】
２，４−ヂメチルチオベンズアミド（２．００ｇ）、３−クロロペンタン−２，４−ジオン（１．７９ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に加え、加熱還流下４時間撹拌した。室温とした後、減圧下エタノールを留去した残渣に酢酸エチルを加え加熱撹拌した。室温とした後、析出物をろ取し、酢酸エチルにて洗浄後、減圧下で乾燥し、標題化合物（１．１０ｇ，３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【０８９４】
ステップ３１−１−２
２−［２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］−２,２−ジメトキシエタノール【０８９５】
【化１８７】
0005944823.tif 000398
【０８９６】
上記ステップ３１−１−１で調製した１−［２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］エタノン（９８１ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に加え、氷冷撹拌下、水酸化カリウム（６７３ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を滴下後、ヨードベンゼンジアセテート（１．４２ｇ）を加えた後、室温にて２２時間撹拌した。減圧下メタノールを留去し、水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下ジクロロメタンを留去した。残渣にヘキサンを加え、析出物をろ取し、ヘキサンにて洗浄後、減圧下で乾燥し、標題化合物（３２８ｍｇ，２６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６４，７．６３（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３０７（Ｍ＋），２７６（ｂａｓｅ）。【０８９７】
ステップ３１−１−３
５−［１,１−ジメトキシ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル］−２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルチアゾール【０８９８】
【化１８８】
0005944823.tif 000399
【０８９９】
上記ステップ３１−１−２で調製した２−［２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］−２,２−ジメトキシエタノール（１００ｍｇ）、４−メトキシベンジルクロリド（６１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に加え、アルゴン雰囲気下、６０％オイルサスペンジョン水素化ナトリウム（２０ｍｇ）を加えた後、室温にて４時間撹拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルにて抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標題化合物（９０ｍｇ，６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９〜７．０４（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，６Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋），１２１（ｂａｓｅ）。【０９００】
ステップ３１−１−４
１−［２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］−２−（４−メトキシベンジルオキシ）エタノン【０９０１】
【化１８９】
0005944823.tif 000400
【０９０２】
上記ステップ３１−１−３で調製した５−［１,１−ジメトキシ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル］−２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルチアゾール（３５ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に加え、トリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）、水（０．１ｍｌ）を加えた後、室温にて５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１，トルエン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標題化合物（１８ｍｇ，５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋），２４５（ｂａｓｅ）。【０９０３】
合成スキーム３２【０９０４】
【化１９０】
0005944823.tif 000401
【０９０５】
実施例３２−１
ステップ３２−１
５−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル］−アミド【０９０６】
【化１９１】
0005944823.tif 000402
【０９０７】
４−（２−アミノ−エチル）−フェノール（７２ｍｇ）をピリジン（６ｍｌ）に溶解し、氷冷下攪拌しながら５−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸クロリド（１３７ｍｇ）を加えた。その後室温で１７時間攪拌した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール・クロロホルム）で精製して標題化合物（１３２ｍｇ，７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．８４  ａｎｄ  １３．６２（ｔｗｏ  ｓ，１Ｈ），９．１５  ａｎｄ  ９．１４（ｔｗｏ  ｓ，１Ｈ），８．６２  ａｎｄ  ８．１６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６  ａｎｄ  ７．６８（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０  ａｎｄ  ７．７０（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８  ａｎｄ  ７．５０（ｔｗｏ  ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０  ａｎｄ  ６．９８（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋），１２０（ｂａｓｅ）。【０９０８】
合成スキーム３３【０９０９】
【化１９２】
0005944823.tif 000403
【０９１０】
［式中、Ｒ及びＲ’’は、同一又は異なって、置換基（ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’はアルキル基を示す］
実施例３３−１
ステップ３３−１
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸  Ｎ’−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボニル］ヒドラジド【０９１１】
【化１９３】
0005944823.tif 000404
【０９１２】
２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１２０ｍｇ）、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイルクロリド（８４ｍｇ）をピリジン中（４ｍｌ）、２４時間室温で攪拌した。減圧濃縮後、希塩酸を加えて、析出結晶をろ取、乾燥して得られた結晶を、エタノールから再結晶して、標題化合物（４６ｍｇ，２４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３２（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ,１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋），１５１（ｂａｓｅ）。【０９１３】
合成スキーム３４【０９１４】
【化１９４】
0005944823.tif 000405
【０９１５】
［式中、Ａｒはアリール基が置換していてもよいチアゾール環を示し、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示し、Ｒ’’は置換基（アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示す］
実施例３４−１
ステップ３４−１
Ｎ−[２−(４−クロロ−２−メトキシフェニル)−４−メチルチアゾール−５−イル]−３−(４−メトキシフェニル)アクリルアミド【０９１６】
【化１９５】
0005944823.tif 000406
【０９１７】
４−メトキシけい皮酸（１７８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、塩化チオニル（４８０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ)を２時間加熱還流した。余剰塩化チオニルを留去し、ピリジン（１ｍｌ）に溶解した。氷冷下、ステップ２８−１−２で調製した５−アミノ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール（２５４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)のピリジン（４ｍｌ）溶液に加え、氷浴をはずして１６時間室温撹拌した。３．５％塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、標題化合物（５４ｍｇ，１３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ,１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋），１６１（ｂａｓｅ）。【０９１８】
合成スキーム３５【０９１９】
【化１９６】
0005944823.tif 000407
【０９２０】
実施例３５−１
ステップ３５−１−１
５−（２，４−ジクロロフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン【０９２１】
【化１９７】
0005944823.tif 000408
【０９２２】
チオセミカルバジド塩酸塩（２．５５ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍｌ）に混合し、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（２．８１ｍｌ）を加え室温で１４時間撹拌した。溶媒を留去後、水を加え撹拌し、析出物を濾取した。通風乾燥して得られた２，４−ジクロロベンゾイルチオセミカルバジド（２．１１ｇ，８．００ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍｌ）に混合し、メタンスルホン酸（０．７８ｍｌ）を加え６時間加熱撹拌した。室温とした後、析出物を濾取し、水、２５％アンモニア水を加え中和し３０分間撹拌した。析出物を濾取し、水洗、通風乾燥して白色の標題化合物（１．１４ｇ，５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２４５，２４７（Ｍ＋），７４（ｂａｓｅ）。【０９２３】
ステップ３５−１−２
［５−（２，４−ジクロロフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］カルバミン酸  １−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチルエステル【０９２４】
【化１９８】
0005944823.tif 000409
【０９２５】
５−（２，４−ジクロロフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（８０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に懸濁し、そこへクロロ炭酸フェニル（５６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。そこへ（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノール（６３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱撹拌した。放冷後、析出物を少量のクロロホルムで洗浄し、淡褐色の標題化合物（２０ｍｇ，１４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋−４４），１３３（ｂａｓｅ）。【０９２６】
実施例３５−２
［５−（２，４−ジクロロフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］カルバミン酸  １−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチルエステル【０９２７】
【化１９９】
0005944823.tif 000410
【０９２８】
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノールの代わりに（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノールを用いる以外は、実施例３５−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋），３８９，１４５（ｂａｓｅ）。【０９２９】
合成スキーム３６【０９３０】
【化２００】
0005944823.tif 000411
【０９３１】
（式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示し、Ｒ’’はアルキル基を示す）
実施例３６−１
ステップ３６−１−１
２−アミノベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル【０９３２】
【化２０１】
0005944823.tif 000412
【０９３３】
４−アミノ安息香酸エチルエステル（２３．２ｇ，１４０．４ｍｍｏｌ）とチオシアン酸カリウム（４０．９ｇ，４２０．９ｍｍｏｌ）を酢酸（２８０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、臭素（２２．４ｇ，１４０．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。氷冷下１０分撹拌後、室温で一晩撹拌した。精製水を加え、次いで氷を加えた後アンモニア水で中和した。析出物を濾取し、精製水で洗浄後、通風乾燥することで、白色粉末の標題化合物（２５．２ｇ，８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋），１７７（ｂａｓｅ）。【０９３４】
ステップ３６−１−２
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル【０９３５】
【化２０２】
0005944823.tif 000413
【０９３６】
上記ステップ３６−１−１で調製した２−アミノベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル（７．７８ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解した。そこへ亜硝酸アミル（８．２ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。１．５時間後、亜硝酸アミル（３．５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え加熱還流し、さらに０．５時間後、亜硝酸アミル（２．６ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。さらに３時間加熱還流後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１−２０：１、さらにｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、淡褐色粉末の標題化合物（５．１ｇ，７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋），１６２。【０９３７】
ステップ３６−１−３
ベンゾチアゾール−６−イルメタノール【０９３８】
【化２０３】
0005944823.tif 000414
【０９３９】
上記ステップ３６−１−２で調製したベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル（２．１０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウムヘキサン溶液（１．５ｍｏｌ／Ｌ）（２０ｍｌ，３０．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温１時間撹拌後、酢酸エチル（１０ｍｌ）、飽和重曹水を加えた。酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、黄褐色油状物の標題化合物（０．６１ｇ，３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１６５（Ｍ＋），１３６（ｂａｓｅ）。【０９４０】
ステップ３６−１−４
［２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］カルバミン酸  ベンゾチアゾール−６−イルメチルエステル【０９４１】
【化２０４】
0005944823.tif 000415
【０９４２】
（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタノールの代わりにステップ３６−１−３で調製した化合物を用いる以外は、実施例９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋），４０１。【０９４３】
実施例３６−２〜３６−５
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸又は（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）メタノールの代わりに、下記の表に示す実施例又はステップで得られたカルボン酸又はヒドロキシ化合物を用いる以外、実施例９−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。【０９４４】
【表２１１】
0005944823.tif 000416
【０９４５】
合成スキーム３７【０９４６】
【化２０５】
0005944823.tif 000417
【０９４７】
（式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示す）
実施例３７−１
ステップ３７−１−１
２−メチルベンゾチアゾール−５−カルボン酸【０９４８】
【化２０６】
0005944823.tif 000418
【０９４９】
４−クロロー３−ニトロ安息香酸（２．０２ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）、硫化ナトリウム９水和物（７．２２ｇ，３０．００ｍｍｏｌ）、水（５ｍｌ）を懸濁し、約１００℃で３０分加熱した。放冷後、氷冷にし、無水酢酸（１８ｍｌ）と酢酸（１０ｍｌ）を加えた。２時間加熱還流し、室温で１５時間撹拌した。水道水を加え、酢酸エチルを加え、硫黄を濾去した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することで、淡黄色粉末の標題化合物（１．５４ｇ，８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１９３（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【０９５０】
ステップ３７−１−２
（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）メタノール【０９５１】
【化２０７】
0005944823.tif 000419
【０９５２】
上記ステップ３７−１−１で調製した２−メチルベンゾチアゾール−５−カルボン酸（０．９７ｇ，５．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６６ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、クロロギ酸エチル（０．７１ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下３０分撹拌した。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウムをエタノール（２０ｍｌ）に懸濁し、そこへ上の反応液をゆっくり加えた。室温にして１時間撹拌した。３規定塩酸を加え、１０分撹拌後、クロロホルムを加え、飽和重曹水で中和した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製することで、淡黄色粉末の標題化合物（０．５２ｇ，５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１７９（Ｍ＋），１５０（ｂａｓｅ）。【０９５３】
ステップ３７−１−３
［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］カルバミン酸  ２−メチルベンゾチアゾール−５−イルメチルエステル【０９５４】
【化２０８】
0005944823.tif 000420
【０９５５】
（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタノールの代わりにステップ３７−１−２で調製した化合物を用いる以外は、実施例９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １０．１６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋），４１５，１６２（ｂａｓｅ）。【０９５６】
実施例３７−２〜３７−４
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸又は（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）メタノールの代わりに、下記の表に示す実施例又はステップで得られたカルボン酸又はヒドロキシ化合物を用いる以外、実施例９−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。【０９５７】
【表２１２】
0005944823.tif 000421
【０９５８】
合成スキーム３８【０９５９】
【化２０９】
0005944823.tif 000422
【０９６０】
（式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示す）
実施例３８−１
ステップ３８−１−１
４−（４−エトキシカルボニル−２−ニトロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル【０９６１】
【化２１０】
0005944823.tif 000423
【０９６２】
ステップ１−１−１で調製した４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル（１０．０ｇ，４６．９１ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミンを加え、エトキシカルボニルピペラジン（４９．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。濃縮後、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１−１：１）で精製し、黄褐色油状物の標題化合物（１７．４ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１８（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋）。【０９６３】
ステップ３８−１−２
４−（２−アミノ−４−エトキシカルボニルフェニル）ピペラジンー１−カルボン酸エチルエステル【０９６４】
【化２１１】
0005944823.tif 000424
【０９６５】
上記ステップ３８−１−１で調製した４−（４−エトキシカルボニル−２−ニトロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（１７．０ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素（５．０ｇ）を加え、水素気流下１６時間撹拌した。ろ過し、濾液を濃縮することで、淡黒色油状物の標題化合物（１５．２ｇ，９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【０９６６】
ステップ３８−１−３
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２，８−ジカルボン酸ジエチルエステル【０９６７】
【化２１２】
0005944823.tif 000425
【０９６８】
上記ステップ３８−１−２で調製した４−（２−アミノ−４−エトキシカルボニルフェニル）ピペラジンー１−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）にギ酸（０．２９ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）、精製水（５ｍｌ）を加え、さらに３０％過酸化水素水（０．６３ｇ，１８．６７ｍｍｏｌ）を加え５０℃で加熱撹拌した。ギ酸および３０％過酸化水素水を２ｍｌ追加した。さらに１時間撹拌し、放冷撹拌した。室温に冷却後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）で精製し、白色粉末の標題化合物（０．２２ｇ，１１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋），２８８（ｂａｓｅ）。【０９６９】
ステップ３８−１−４
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸【０９７０】
【化２１３】
0005944823.tif 000426
【０９７１】
上記ステップ３８−１−３で調製した３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２，８−ジカルボン酸ジエチルエステル（５００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）をエタノール（３．２ｍｌ）に懸濁し、そこへ１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍｌ）を加え、さらに精製水（１．６ｍｌ）を加えた。４８時間加熱還流した。放冷後、３規定塩酸で中和した。析出物を濾取し乾燥することで淡褐色粉末の標題化合物（２３０ｍｇ，６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０８（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【０９７２】
ステップ３８−１−５
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸エチルエステル【０９７３】
【化２１４】
0005944823.tif 000427
【０９７４】
上記ステップ３８−１−４で調製した１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸（２．９４ｇ，１３．５３ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍｌ）に懸濁し、そこへ濃硫酸（１０ｍｌ）を加え、７２時間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮した。飽和重曹水および２５％アンモニア水で中和した後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、淡黄色粉末の標題化合物（２．７８ｇ，８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．０８（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【０９７５】
ステップ３８−１−６
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸エチルエステル【０９７６】
【化２１５】
0005944823.tif 000428
【０９７７】
上記ステップ３８−１−５で調製した１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸エチルエステル（０．９８ｇ，４．００ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、そこへ酢酸（１．００ｍｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．２ｍｌ）を加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７ｇ，９．０７ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。３０分後、減圧濃縮した。クロロホルムを加え、飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、淡褐色粉末の標題化合物（９５８ｍｇ，９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２５９（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【０９７８】
ステップ３８−１−７
（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）メタノール【０９７９】
【化２１６】
0005944823.tif 000429
【０９８０】
水素化リチウムアルミニウム（０．２１ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、上記ステップ３８−１−６で調製した２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸エチルエステル（０．７０ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）をゆっくり滴下した。氷冷下で３０分撹拌後、氷冷下飽和重曹水をゆっくり加えた。酢酸エチルをゆっくり加え、析出物を濾去した。濾取した残渣をクロロホルムで丹念に洗い、濾液と一緒にして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１〜５：１）で精製し、白色粉末の標題化合物（０．５６ｇ，９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋）。【０９８１】
ステップ３８−１−８
［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］カルバミン酸  ２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルメチルエステル【０９８２】
【化２１７】
0005944823.tif 000430
【０９８３】
（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタノールの代わりにステップ３８−１−７で調製した化合物を用いる以外は、実施例９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋−４４），２６０（ｂａｓｅ）。【０９８４】
実施例３８−２
［２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］カルバミン酸  ２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルメチルエステル【０９８５】
【化２１８】
0005944823.tif 000431
【０９８６】
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに実施例７−１４の化合物を用い、（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタノールの代わりにステップ３８−１−７で調製した化合物を用いる以外は、実施例９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋），４３３，２６０（ｂａｓｅ）。【０９８７】
実施例３８−３
［２−（２，４−ジチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］カルバミン酸  ２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルメチルエステル【０９８８】
【化２１９】
0005944823.tif 000432
【０９８９】
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに実施例７−１６の化合物を用い、（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタノールの代わりにステップ３８−１−７で調製した化合物を用いる以外は、実施例９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋−４４），２４４（ｂａｓｅ）。【０９９０】
合成スキーム３９【０９９１】
【化２２０】
0005944823.tif 000433
【０９９２】
実施例３９−１
ステップ３９−１−１
（８−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル【０９９３】
【化２２１】
0005944823.tif 000434
【０９９４】
水素化リチウムアルミニウム（０．１６ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、ステップ３８−１−５で調製した１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸エチルエステル（０．５０ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）をゆっくり滴下した。氷冷下で３０分撹拌後、氷冷下飽和重曹水をゆっくり加えた。酢酸エチルをゆっくり加え、析出物を濾去した。濾取した残渣をクロロホルム−メタノールで丹念に洗い、濾液と一緒にして濃縮した。濃縮した残渣をクロロホルム（５０ｍｌ）に懸濁し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．６７ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５７ｍｌ，４．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１５時間撹拌したのち，減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、白色粉末の標題化合物（０．３８ｇ，６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋），２４６（ｂａｓｅ）。【０９９５】
ステップ３９−１−２
８−［２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イルカルバモイルメチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル【０９９６】
【化２２２】
0005944823.tif 000435
【０９９７】
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに実施例７−１４の化合物を用い、（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタノールの代わりにステップ３９−１−１で調製した化合物を用いる以外は、実施例９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．７９−４．５９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９３−３．９１（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：５６３（Ｍ＋），５１９，２６０（ｂａｓｅ）。【０９９８】
ステップ３９−１−３
［２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］カルバミン酸  １，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルメチルエステル【０９９９】
【化２２３】
0005944823.tif 000436
【１０００】
上記ステップ３９−１−２で調製した８−［２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イルカルバモイルメチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、４規定塩酸−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、飽和重曹水で中和した。クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１）で残渣を軽く洗浄し、濾取、乾燥することで標題化合物（８５ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋），２６０（ｂａｓｅ）。【１００１】
合成スキーム４０【１００２】
【化２２４】
0005944823.tif 000437
【１００３】
（式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示す）
実施例４０−１
ステップ４０−１−１
チオモルホリン−３−オン【１００４】
【化２２５】
0005944823.tif 000438
【１００５】
アルゴン気流下、氷冷下、ｎ−プロパノール（１００ｍｌ）へ水素化ナトリウム（６０％，２．０ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）を加えた。５分撹拌後、室温に戻し、チオグリコール酸エチル（８．０ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）を加え３０分撹拌した。２−オキサゾリドン（２．９ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製することで白色粉末の標題化合物（１．０ｇ，２６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４１−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１１７（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【１００６】
ステップ４０−１−２
３−ニトロ−４−（３−オキソチオモルホリン−４−イル）安息香酸エチルエステル【１００７】
【化２２６】
0005944823.tif 000439
【１００８】
水素化ナトリウム（６０％，１７１ｍｇ，４．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に懸濁し、そこへ上記ステップ４０−１−１で調製したチオモルホリン−３−オン（５００ｍｇ，４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分撹拌し、ステップ１−１−１で調製した４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル（９１０ｍｇ，４．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）をゆっくり加えた。室温で４時間撹拌した。濃縮し、クロロホルムを加え、飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、メタノールで洗浄することで黄色粉末の標題化合物（３６０ｍｇ，２７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋），２６４（ｂａｓｅ）。【１００９】
ステップ４０−１−３
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−チア−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−カルボン酸エチルエステル【１０１０】
【化２２７】
0005944823.tif 000440
【１０１１】
上記ステップ４０−１−２で調製した３−ニトロ−４−（３−オキソチオモルホリン−４−イル）安息香酸エチルエステル（２．００ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍｌ）に溶解し、精製水（１２ｍｌ）および鉄粉（２．６２ｇ，４７．０４ｍｍｏｌ）、塩酸（０．５ｍｌ）を加え、４時間加熱還流した。濃縮し、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、淡黄色粉末の標題化合物（０．９０ｇ，５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋），２１７（ｂａｓｅ）。【１０１２】
ステップ４０−１−４
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−チア−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−イル）メタノール【１０１３】
【化２２８】
0005944823.tif 000441
【１０１４】
水素化リチウムアルミニウム（７６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、上記ステップ４０−１−３で調製した３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−チア−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−カルボン酸エチルエステル（２６０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）をゆっくり加えた。氷冷下３０分撹拌後、氷冷下、ゆっくり飽和重曹水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。ろ過し、残渣をクロロホルム−メタノールの混合溶液で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することで、白色粉末の標題化合物（１５０ｍｇ，６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２２０（Ｍ＋，ｂａｓｅ），１９１。【１０１５】
ステップ４０−１−５
［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］カルバミン酸  ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−チア−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−イルメチルエステル【１０１６】
【化２２９】
0005944823.tif 000442
【１０１７】
（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタノールの代わりに上記ステップ４０−１−４で調製した化合物を用いる以外は、実施例９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：５００（Ｍ＋），４５６，２８０，２２０（ｂａｓｅ）。【１０１８】
実施例４０−２
［２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］カルバミン酸  ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−チア−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−イルメチルエステル【１０１９】
【化２３０】
0005944823.tif 000443
【１０２０】
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに実施例７−１４の化合物を用い、（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタノールの代わりにステップ４０−１−４で調製した化合物を用いる以外は、実施例９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋），４３６，２６０（ｂａｓｅ）。【１０２１】
実施例４０−３
［２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］カルバミン酸  ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−チア−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−イルメチルエステル【１０２２】
【化２３１】
0005944823.tif 000444
【１０２３】
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに実施例７−７の化合物を用い、（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタノールの代わりにステップ４０−１−４で調製した化合物を用いる以外は、実施例９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７１−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２６５，２２０。【１０２４】
合成スキーム４１【１０２５】
【化２３２】
0005944823.tif 000445
【１０２６】
実施例４１−１
ステップ４１−１−１
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸【１０２７】
【化２３３】
0005944823.tif 000446
【１０２８】
ステップ３６−１−２で調製したベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル（１．３０ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）に懸濁し、４０分加熱還流した。放冷後、濃臭化水素酸を加え、ｐＨ＝４に調節した。析出物を濾取し、水洗後、通風乾燥することで淡褐色粉末の標題化合物（１．１０ｇ，９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１７９（Ｍ＋，ｂａｓｅ），１６２。【１０２９】
ステップ４１−１−２
ベンゾチアゾール−６−イルカルバミン酸  ２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イルメチルエステル【１０３０】
【化２３４】
0005944823.tif 000447
【１０３１】
［２−（２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メタノールの代わりに実施例１２−６の化合物を用い、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の代わりに上記ステップ４１−１−１の化合物を用いる以外は、実施例１３−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋），３６５，２１６（ｂａｓｅ）。【１０３２】
合成スキーム４２【１０３３】
【化２３５】
0005944823.tif 000448
【１０３４】
（式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示す）
実施例４２−１
ステップ４２−１−１
（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）カルバミン酸  ２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イルメチルエステル【１０３５】
【化２３６】
0005944823.tif 000449
【１０３６】
［２−（２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メタノールの代わりに実施例１２−６の化合物を用い、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の代わりにステップ３７−１−１の化合物を用いる以外は、実施例１３−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋），３７９，２１６（ｂａｓｅ）。【１０３７】
実施例４２−２
（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）カルバミン酸  ２−（４−クロロー２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イルメチルエステル【１０３８】
【化２３７】
0005944823.tif 000450
【１０３９】
［２−（２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メタノールの代わりに実施例１２−８の化合物を用い、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の代わりにステップ３７−１−１の化合物を用いる以外は、実施例１３−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋），３９９，２３６（ｂａｓｅ）。【１０４０】
合成スキーム４３【１０４１】
【化２３８】
0005944823.tif 000451
【１０４２】
（式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示し、Ｒ’’はアルキル基を示す）
実施例４３−１
ステップ４３−１−１
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−チア−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−カルボン酸【１０４３】
【化２３９】
0005944823.tif 000452
【１０４４】
ステップ４０−１−３で調製した３，４−ジヒドロ−１Ｈ−チア−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−カルボン酸エチルエステル（０．９０ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）をエタノール（１１６ｍｌ）、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）に懸濁し、５０分加熱還流した。放冷後、濃臭化水素酸を加え、ｐＨ＝５に調節した。析出物を濾取し、水洗後、通風乾燥することで淡褐色粉末の標題化合物（０．７０ｇ，８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５。８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【１０４５】
ステップ４３−１−２
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−チア−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−イル）カルバミン酸  ２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イルメチルエステル【１０４６】
【化２４０】
0005944823.tif 000453
【１０４７】
［２−（２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メタノールの代わりに実施例１２−７の化合物を用い、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の代わりに上記ステップ４３−１−１の化合物を用いる以外は、実施例１３−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝２．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋），４２４，２３１（ｂａｓｅ）。【１０４８】
実施例４３−２〜４３−４
［２−（２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メタノール又は１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の代わりに、下記の表に示す実施例又はステップで得られたヒドロキシ化合物又はカルボン酸を用いる以外、実施例１３−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。【１０４９】
【表２１３】
0005944823.tif 000454
【１０５０】
合成スキーム４４【１０５１】
【化２４１】
0005944823.tif 000455
【１０５２】
［式中、Ｒは、置換基（ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示す］
実施例４４−１
ステップ４４−１−１
５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサチアゾール−２−オン【１０５３】
【化２４２】
0005944823.tif 000456
【１０５４】
ステップ７−１−１で調製した４−クロロ−２−メトキシベンザミド（５．６７ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）およびクロロカルボニルスルフェニルクロリド（４．４０ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に懸濁し、１．５時間加熱還流した。放冷後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、標題化合物（５．３３ｇ，７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋），１６９（ｂａｓｅ）。【１０５５】
ステップ４４−１−２
３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸  エチルエステルおよび３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル【１０５６】
【化２４３】
0005944823.tif 000457
【１０５７】
上記ステップ４４−１−１で調製した５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサチアゾール−２−オン（２．００ｇ，８．２１ｍｍｏｌ）およびプロピオール酸エチル（４．００ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（３５ｍｌ）に懸濁し、７２時間加熱還流した。放冷後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、先に３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸  エチルエステル（１．００ｇ，４１％）を得た。次いで３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（８２６ｍｇ，３４％）を得た。
４４−１−２−Ａ：３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋），２６８（ｂａｓｅ）。
４４−１−２−Ｂ：３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋），２２４（ｂａｓｅ）。【１０５８】
ステップ４４−１−３
３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸【１０５９】
【化２４４】
0005944823.tif 000458
【１０６０】
上記ステップ４４−１−２―Ａで調製した３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に懸濁し、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、塩酸で中和後、濾取し水洗した。通風乾燥し、標題化合物（１９４ｍｇ，４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２６９（Ｍ＋），２４０（ｂａｓｅ）。【１０６１】
実施例４４−２
ステップ４４−１−４
３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−４−カルボン酸【１０６２】
【化２４５】
0005944823.tif 000459
【１０６３】
３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの代わりにステップ４４−１−２−Ｂで調製した３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用い、上記ステップ４４−１−３と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２６９（Ｍ＋），２４０（ｂａｓｅ）。【１０６４】
実施例４４−３
３−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸【１０６５】
【化２４６】
0005944823.tif 000460
【１０６６】
４−クロロ−２−メトキシベンザミドの代わりに４−メチル−２−メトキシベンザミドを用いる以外は、実施例４４−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，１Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋），２２０（ｂａｓｅ）。【１０６７】
実施例４４−４
３−（２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸【１０６８】
【化２４７】
0005944823.tif 000461
【１０６９】
４−クロロ−２−メトキシベンザミドの代わりに２−メトキシベンザミドを用いる以外は、実施例４４−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２３５（Ｍ＋），２０６（ｂａｓｅ）。【１０７０】
実施例４４−５
３−（２−メトキシフェニル）イソチアゾール−４−カルボン酸【１０７１】
【化２４８】
0005944823.tif 000462
【１０７２】
４−クロロ−２−メトキシベンザミドの代わりに２−メトキシベンザミドを用いる以外は、実施例４４−２と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２３５（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【１０７３】
合成スキーム４５【１０７４】
【化２４９】
0005944823.tif 000463
【１０７５】
（式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示す）
実施例４５−１〜４５−７
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸又は（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）メタノールの代わりに、下記の表に示す実施例で得られたカルボン酸又はヒドロキシ化合物を用いる以外、実施例９−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。【１０７６】
【表２１４】
0005944823.tif 000464
【１０７７】
【表２１５】
0005944823.tif 000465
【１０７８】
合成スキーム４６【１０７９】
【化２５０】
0005944823.tif 000466
【１０８０】
［式中、Ｒは置換基（ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’は水素原子又はアルキル基を示す］
実施例４６−１〜４６−４
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに、下記の表に示す実施例で得られたカルボン酸又はエステルを用いる以外、実施例１２−１と同様に操作することで、目的の化合物を得た。【１０８１】
【表２１６】
0005944823.tif 000467
【１０８２】
合成スキーム４７【１０８３】
【化２５１】
0005944823.tif 000468
【１０８４】
［式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示し、Ｒ’’は置換基（アルキル基など）を有していてもよい複素環基を示す］
実施例４７−１〜４７−１２
［２−（２−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］メタノール又は１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の代わりに、下記の表に示す実施例で得られたヒドロキシ化合物又はカルボン酸を用い、下記の表に示す実施例の製造方法に従って、目的の化合物を得た。【１０８５】
【表２１７】
0005944823.tif 000469
【１０８６】
【表２１８】
0005944823.tif 000470
【１０８７】
【表２１９】
0005944823.tif 000471
【１０８８】
合成スキーム４８【１０８９】
【化２５２】
0005944823.tif 000472
【１０９０】
［式中、Ａｒは置換基（アルキル基など）を有していてもよい複素環を示す］
実施例４８−１
ステップ４８−１−１
１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド【１０９１】
【化２５３】
0005944823.tif 000473
【１０９２】
実施例４−３で調製した（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール（０．３ｇ，１．７０ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンジオドキソール−３（１Ｈ）−オン（１．０ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：１７４（Ｍ＋），１５９（ｂａｓｅ）。【１０９３】
実施例４８−２
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−カルバルデヒド【１０９４】
【化２５４】
0005944823.tif 000474
【１０９５】
（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノールの代わりに実施例３−６で調製した（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−イル）メタノールを用いる以外は，実施例４８−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２０２（Ｍ＋，ｂａｓｅ）。【１０９６】
合成スキーム４９【１０９７】
【化２５５】
0005944823.tif 000475
【１０９８】
［式中、Ｒは置換基（ハロゲン原子、アルコキシ基など）を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ’は置換基（アルキル基など）を有してもよい複素環基を示す］
実施例４９−１
ステップ４９−１−１
３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸ヒドラジド【１０９９】
【化２５６】
0005944823.tif 000476
【１１００】
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりにステップ４４−１−２−Ａで調製した化合物を用いる以外は、ステップ２２−１−３と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２７  ａｎｄ  ９．４０（ｔｗｏ  ｂｒｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋），２５２（ｂａｓｅ）。【１１０１】
ステップ４９−１−２
３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸  ［１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メチリデン］ヒドラジド【１１０２】
【化２５７】
0005944823.tif 000477
【１１０３】
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジドの代わりに上記ステップ４９−１−１で調製した化合物を用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒドを用いる以外は、ステップ２２−１−４と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．２５（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋），１５７（ｂａｓｅ）。【１１０４】
実施例４９−２
３−（２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸  ［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メチリデン］ヒドラジド【１１０５】
【化２５８】
0005944823.tif 000478
【１１０６】
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例４４−４の化合物を得る過程で調製されるエステルを用いる以外は、実施例４９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３−８．２８（ｍ，３Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋），２０４（ｂａｓｅ）。【１１０７】
実施例４９−３
３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸  ［３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−イル）メチリデン］ヒドラジド【１１０８】
【化２５９】
0005944823.tif 000479
【１１０９】
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジドの代わりにステップ２７−１−５で調製した化合物を用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに実施例４８−２で調製した化合物を用いる以外は、ステップ２２−１−４と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：１２．３９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋），１９９（ｂａｓｅ）。【１１１０】
実施例４９−４
３−（２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸  ［１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４ａ，９−ジアザフルオレン−７−イル）メチリデン］ヒドラジド【１１１１】
【化２６０】
0005944823.tif 000480
【１１１２】
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例４４−４の化合物を得る過程で調製されるエステルを用い、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒドの代わりに実施例４８−２で調製した化合物を用いる以外は、実施例４９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．２７（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋），２０５（ｂａｓｅ）。【１１１３】
実施例４９−５
３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸  ［１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４ａ，９−ジアザ−フルオレン−７−イル）メチリデン］ヒドラジド【１１１４】
【化２６１】
0005944823.tif 000481
【１１１５】
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒドの代わりに実施例４８−２で調製した化合物を用いる以外は、実施例４９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．２７（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋），１９９（ｂａｓｅ）。【１１１６】
実施例４９−６
３−（２，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸  ［１−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチリデン］ヒドラジド【１１１７】
【化２６２】
0005944823.tif 000482
【１１１８】
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドラジドの代わりにステップ２７−１−５で調製した化合物を用い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに実施例４８−１で調製した化合物を用いる以外は、ステップ２２−１−４と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋），１７１（ｂａｓｅ）。【１１１９】
実施例４９−７
３−（２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸  ［１−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチリデン］ヒドラジド【１１２０】
【化２６３】
0005944823.tif 000483
【１１２１】
５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例４４−４の化合物を得る過程で調製されるエステルを用い、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒドの代わりに実施例４８−１で調製した化合物を用いる以外は、実施例４９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２４（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋），１７１（ｂａｓｅ）。【１１２２】
実施例４９−８
３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸  ［１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチリデン］ヒドラジド【１１２３】
【化２６４】
0005944823.tif 000484
【１１２４】
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒドの代わりに実施例４８−１で調製した化合物を用いる以外は、実施例４９−１と同様に操作することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２２（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋），１７１（ｂａｓｅ）。【１１２５】
薬理試験方法及び試験結果
以下に、本発明の複素環化合物又はその塩の有効性に関する薬理試験の方法及び結果について説明する。【１１２６】
試験例１  細胞死誘導活性の測定
前記式（１）で表される化合物又はその塩の細胞死誘導活性を次のように測定した。【１１２７】
ヒト前立腺癌細胞株（ＰＣ−３細胞）を６穴プレートに１×１０５ｃｅｌｌｓ／２ｍＬ／ｗｅｌｌで播種し、５％ＣＯ２存在下３７℃で４８時間培養後、各化合物を１０、１、０．１、０．０２５及び０．００６２５μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。コントロールにはＤＭＳＯを添加した。添加後４８時間継続培養した後、各ｗｅｌｌ共に代表的な１０視野を観察し、定性的に細胞死誘導率の評価を行なった。４０％以上の細胞死誘導率で細胞死誘導活性有りと判定した。【１１２８】
結果【１１２９】
（１）０．００６２５μＭの濃度で細胞死誘導活性を示した化合物（実施例番号）。
実施例９−１５、９−１６、９−２４、９−２５、９−３８、９−３９、９−４０、９−４２、９−４８、９−４９、９−５８、９−５９、９−６０、９−６１、９−６２、９−６３、９−６４、９−９２、９−９３、９−９４、９−９６、９−９８、９−１０３、９−１２８、９−１２９、９−１３６、９−１３７、９−１６５、９−１６９、９−１８１、９−２２１、９−２２２、９−２２３、９−２２４、９−２２６、９−２２７、９−２２８、９−２３３、９−２３５、９−２４７、９−２４９、９−２８０、９−３００、９−３４４、９−３７２、１３−１０、１３−２６、１３−８０、１３−８４、１３−８５、１３−８６、１３−８８、１３−８９、１３−９０、１３−９２、１３−９７、１３−９９、１３−１００、１３−１０１、１３−１０３、１３−１０６、１３−１０８、１３−１０９、１３−１１０、１３−１１１、１３−１１２、１３−１１３、１３−１１８、１３−１３３、４７−３、４７−４、４７−７、４７−９。【１１３０】
（２）０．０２５μＭの濃度で細胞死誘導活性を示した化合物（実施例番号）。
実施例９−１、９−１３、９−１４、９−１７、９−１９、９−２０、９−２２、９−２３、９−２６、９−２７、９−２８、９−３３、９−３６、９−３７、９−４１、９−４７、９−５６、９−５７、９−６７、９−７１、９−７６、９−７７、９−７８、９−８１、９−８２、９−８６、９−８７、９−９１、９−９５、９−９７、９−１０２、９−１０６、９−１０７、９−１０８、９−１１３、９−１３０、９−１３４、９−１３５、９−１３８、９−１３９、９−１４０、９−１４１、９−１４３、９−１４４、９−１４５、９−１４７、９−１５０、９−１５３、９−１５４、９−１５５、９−１６０、９−１６１、９−１６３、９−１６４、９−１６６、９−１６７、９−１７０、９−１７１、９−１７２、９−１７３、９−１７４、９−１７６、９−１８２、９−２０７、９−２０８、９−２０９、９−２１３、９−２１７、９−２１８、９−２１９、９−２２９、９−２３０、９−２３４、９−２３９、９−２４５、９−２４８、９−２５０、９−２５１、９−２５８、９−２５９、９−２６０、９−２６１、９−２６２、９−２６７、９−２８１、９−２８３、９−２９１、９−２９２、９−３０１、９−３４０、９−３４１、９−３４５、９−３４６、９−３４９、９−３５７、９−３５８、９−３５９、９−３６０、９−３６２、９−３６４、９−３６５、９−３７３、９−３７７、１３−８、１３−９、１３−１１、１３−１５、１３−１６、１３−１７、１３−１８、１３−２４、１３−２５、１３−２８、１３−３４、１３−３５、１３−５０、１３−５５、１３−７６、１３−８１、１３−８２、１３−８３、１３−８７、１３−９５、１３−９８、１３−１０２、１３−１０４、１３−１０５、１３−１０７、１３−１１６、１３−１１９、１３−１２０、１３−１２１、１３−１２２、１３−１２３、１３−１２９、１３−１４９、１３−１５０、１７−２、２３−４６、２３−９２、２３−１７１、４０−１、４０−２、４３−２、４７−６、４９−１、４９−２。【１１３１】
（３）０．１μＭの濃度で細胞死誘導活性を示した化合物（実施例番号）。
実施例９−３、９−１８、９−３５、９−４６、９−５３、９−６８、９−７０、９−７５、９−７９、９−８０、９−８３、９−８８、９−９０、９−１００、９−１０１、９−１０４、９−１１１、９−１１２、９−１１５、９−１２０、９−１２６、９−１２７、９−１３１、９−１３３、９−１４２、９−１４６、９−１５２、９−１５６、９−１５７、９−１６２、９−１６８、９−１７５、９−１７７、９−１８５、９−２１０、９−２１４、９−２１５、９−２２０、９−２３６、９−２４２、９−２４３、９−２４６、９−２５２、９−２５３、９−２５６、９−２５７、９−２６８、９−２６９、９−２７０、９−２７１、９−２８４、９−２８５、９−２８６、９−２９０、９−２９３、９−２９５、９−３０２、９−３４３、９−３４８、９−３５０、９−３５２、９−３５３、９−３５６、９−３６１、９−３６６、９−３６８、９−３７０、９−３７４、９−３７５、９−３７６、１３−１、１３−３、１３−５、１３−１２、１３−１３、１３−２１、１３−３０、１３−３３、１３−４４、１３−４５、１３−４８、１３−４９、１３−５３、１３−５４、１３−５６、１３−６７、１３−７７、１３−７８、１３−９１、１３−９６、１３−１１４、１３−１１５、１３−１１７、１３−１２７、１３−１３５、１６−１、１６−６、１６−８、１６−１１、１６−１３、１６−１９、１６−２０、１６−２４、１６−２５、１７−１、２１−２５、２２−９、２２−１０、２３−２、２３−４、２３−７、２３−１２、２３−１４、２３−１５、２３−１６、２３−１７、２３−４４、２３−４８、２３−５０、２３−５３、２３−６８、２３−７０、２３−７３、２３−７４、２３−７８、２３−７９、２３−８２、２３−８３、２３−８４、２３−８８、２３−９０、２３−９１、２３−９３、２３−９５、２３−９７、２３−９８、２３−１２０、２３−１２２、２３−１２３、２３−１２４、２３−１４５、２３−１４９、２３−１５３、２３−１５６、２３−１５７、２３−１５８、２３−１５９、２３−１６０、２４−３、２７−７、２７−８、２７−１０、２７−１３、３７−１、３９−１、４０−３、４３−１、４３−３、４５−５、４５−７、４７−１、４７−５、４７−１１。【１１３２】
（４）１μＭの濃度で細胞死誘導活性を示した化合物（実施例番号）。
実施例９−２、９−１２、９−３０、９−３１、９−３２、９−４３、９−４４、９−４５、９−５４、９−６６、９−６９、９−７２、９−７４、９−８４、９−８５、９−９９、９−１０９、９−１１０、９−１２１、９−１２２、９−１２５、９−１４８、９−１４９、９−１５１、９−１５８、９−１８３、９−１８４、９−１８６、９−１９２、９−１９３、９−２００、９−２０３、９−２０５、９−２１６、９−２３１、９−２４０、９−２４４、９−２５４、９−２５５、９−２６３、９−２６４、９−２６５、９−２６６、９−２７４、９−２７５、９−２７６、９−２７９、９−２８８、９−２８９、９−２９４、９−２９６、９−３０３、９−３０４、９−３０５、９−３４２、９−３４７、９−３５１、９−３５４、９−３５５、９−３６３、９−３６７、９−３６９、９−３７１、１０−２、１３−１９、１３−２０、１３−２３、１３−２７、１３−３１、１３−３９、１３−４１、１３−５７、１３−６８、１３−７１、１３−７２、１３−９３、１３−９４、１３−１２５、１３−１２８、１３−１３０、１３−１３１、１３−１３２、１６−３、１６−４、１６−７、１６−１０、１６−１２、１６−１５、１６−１６、１６−１７、１６−１８、１６−２１、１６−２２、１６−２３、１７−３、１８−１、１８−２、２１−７、２１−９、２１−１１、２１−１９、２１−２０、２１−２１、２１−２２、２２−３、２２−６、２２−８、２３−８、２３−１３、２３−２２、２３−２３、２３−２６、２３−２８、２３−３４、２３−３８、２３−４１、２３−４３、２３−４５、２３−４７、２３−５２、２３−５５、２３−６１、２３−６５、２３−６６、２３−６７、２３−７１、２３−７２、２３−７５、２３−７６、２３−７７、２３−８０、２３−８５、２３−８９、２３−９４、２３−１００、２３−１０４、２３−１０６、２３−１１０、２３−１１５、２３−１１６、２３−１１７、２３−１１８、２３−１２１、２３−１２５、２３−１２６、２３−１２７、２３−１２８、２３−１３０、２３−１３１、２３−１３４、２３−１３５、２３−１３６、２３−１３７、２３−１３９、２３−１４０、２３−１４１、２３−１４２、２３−１４３、２３−１４７、２３−１６１、２３−１６２、２３−１６５、２３−１６６、２３−１６７、２３−１６８、２３−１７１、２３−１７２、２４−１、２４−２、２７−４、２７−５、２７−９、２７−１２、２９−１、２９−２、３０−２、３４−１、３６−１、３６−２、３７−２、３７−３、３７−４、３８−１、４２−１、４２−２、４３−４、４５−２、４５−６、４７−２、４７−８、４９−５、４９−６、４９−７、４９−８。【１１３３】
（５）１０μＭの濃度で細胞死誘導活性を示した化合物（実施例番号）。
実施例９−５、９−７、９−８、９−１１、９−２１、９−２９、９−５０、９−５５、９−１１６、９−１１８、９−１１９、９−１２４、９−１７８、９−１７９、９−１９１、９−１９５、９−１９６、９−２０４、９−２１１、９−２１２、９−２３８、９−２４１、９−２７３、９−２７７、９−２７８、９−２９７、９−２９８、９−３０６、９−３０９、９−３１１、９−３１３、９−３２０、９−３２１、９−３２４、９−３３５、９−３３７、９−３３８、９−３３９、１３−２２、１３−３６、１３−４６、１３−６１、１３−６６、１３−７０、１３−７３、１３−１２４、１３−１２６、１３−１３７、１３−１４１、１３−１４４、１６−２、１６−５、１６−９、１６−１４、１７−４、１９−１、１９−２、２０−１、２１−２、２１−６、２１−８、２１−１３、２１−１５、２１−１７、２１−１８、２２−１、２２−４、２２−７、２３−１、２３−５、２３−６、２３−１０、２３−１１、２３−１８、２３−１９、２３−２０、２３−２１、２３−２４、２３−２７、２３−３０、２３−３５、２３−４０、２３−４２、２３−５１、２３−５７、２３−５９、２３−６０、２３−８１、２３−８６、２３−１０１、２３−１０２、２３−１０３、２３−１０５、２３−１０７、２３−１０８、２３−１１３、２３−１１９、２３−１２９、２３−１３２、２３−１３３、２３−１３８、２３−１５０、２３−１５２、２３−１５４、２３−１６３、２３−１６９、２３−１７０、２５−１、２５−２、２５−３、２５−４、２５−５、２６−１、２６−２、２６−３、２７−１、２７−２、２７−３、２７−６、２７−１１、２７−１４、２７−１５、２７−１６、２８−１、３０−１、３１−１、３６−３、３６−４、３６−５、３８−２、３８−３、４１−１、４５−１、４５−３、４５−４、４７−１０、４７−１２、４９−３、４９−４。【１１３４】
この結果から明らかなように、前記式（１）で表される化合物又はその塩は、各濃度で細胞死誘導活性を示した。さらに、前記式（１）で表される化合物又はその塩は、試験例２の方法等によって、種々の癌細胞株に対してＩＣ５０値を算定することができる。【１１３５】
試験例２  ＩＣ５０値の算定
ヒト前立腺癌細胞株（ＰＣ−３細胞）及びヒト線維肉腫細胞株（ＨＴ１０８０細胞）を９６穴マイクロプレートに各々１，３００及び３，１００細胞／ｗｅｌｌの密度になるように播種し、５％ＣＯ２存在下３７℃で各々４８及び２４時間培養後、各ｗｅｌｌに被験物質を添加した。尚、薬剤のコントロールにはＤＭＳＯを添加した。いずれの細胞も被験物質を添加後７２時間継続培養した後、１ｍｇ／ｍＬの３’−[１−(フェニルアミノカルボニル)−３,４−テトラゾリウム]−ビス（４−メトキシ−６−ニトロ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム水和物（ＸＴＴ）を含むＸＴＴ標識試薬と１．２５ｍＭのＮ−メチルジベンゾピラジンメチル硫酸塩（ＰＭＳ）を含む電子カップリング試薬とを５０：１で混合したＸＴＴ標識混合液を各ｗｅｌｌに対して各々５０μＬ添加し、さらに４時間培養した。被験物質含有の培養液をブランクとして、ＸＴＴ標識混合液を含む培養液を測定波長(４５０ｎｍ)及び対照波長（６５０ｎｍ）で、各々の吸光度をプレートリーダーにて測定し、その吸光度の差を生細胞由来のミトコンドリアの脱水素酵素の活性とした。ＩＣ５０は、下記のシグモイド曲線のモデル式に対して、吸光度の差と回帰予測値の残差平方和を最小にする各変数（ｇａｉｎ、ｒａｎｇｅ、ｂａｓｅ及びα）の収束解を求めた後、各被験物質のＩＣ５０（＝ｅα）を算出した。【１１３６】
【数１】
0005944823.tif 000485
【１１３７】
前記式（１）で表される化合物又はその塩について、試験例２の方法により、２種類の癌細胞株に対するＩＣ５０値を算定した結果を表Ａに示す。【１１３８】
【表２２０】
0005944823.tif 000486
【１１３９】
表Ａから明らかな通り、前記式（１）で表される化合物又はその塩は、癌細胞株に対して強い細胞増殖阻害活性を有していることから、抗腫瘍剤として有用であることが示唆された。【１１４０】
試験例３  ｐ２７Ｋｉｐ１及びその他の基質蛋白の発現動態の測定
ｐ２１Ｃｉｐ１、ｐ５７Ｋｉｐ２及びＣｙｃｌｉｎＤ１は、かつてＳＣＦＳｋｐ２の基質蛋白である可能性が報告されたものであるが、一方で別のＥ３の基質である可能性を示唆する報告もある。Ｎｒｆ２は、その発現亢進が既存薬（抗癌剤）による耐性獲得の指標となること、及び別のＥ３の基質蛋白であること、が各々示唆されている。そこで、前記式（１）で表される化合物又はその塩が、ｐ２７Ｋｉｐ１選択的分解阻害剤であることを検証するためにｐ２７Ｋｉｐ１を含むこれら分子を解析対象とした。【１１４１】
対数増殖期（播種後４８時間）のＰＣ−３細胞を、１０〜２５ｎｍｏｌ／Ｌの被験物質で処理した後、経時的に細胞を回収し、蛋白を抽出、定量した。各抽出液（蛋白量１０〜１５μｇ）に含まれる蛋白群をポリアクリルアミドゲル電気泳動法にて分離した後、ＰＶＤＦ（ポリビニリデンジフロライド）メンブレンへ蛋白を転写した。メンブレンは、ｐ２７Ｋｉｐ１、ｐ２１Ｃｉｐ１、ｐ５７Ｋｉｐ２、ＣｙｃｌｉｎＤ１、Ｎｒｆ２及びβ−ａｃｔｉｎに対する各種一次抗体にて室温で約２時間反応させた後、さらにビオチン結合二次抗体にて室温で１時間反応させ、その後ストレプトアビジン結合アルカリホスファターゼにて室温３０分間反応させた。最終工程として、メンブレンを４−クロロ−３−(メトキシスピロ｛１,２−ジオキセタン−３,２’−(５’−クロロ)トリシクロ［３．３．１．１３,７］デカン｝−４−イル)フェニルリン酸二ナトリウムを含む化学発光基質とを反応させることで、各蛋白を検出した。【１１４２】
結果
図１〜図３から明らかな通り、前記式（１）で表される化合物又はその塩は、解析した他の基質蛋白の発現量に影響を及ぼさず、経時的にｐ２７Ｋｉｐ１の発現量のみを増加させた。【１１４３】
試験例４  細胞死誘導作用の解析
対数増殖期（播種後４８時間）のヒト前立腺癌細胞株（ＰＣ−３細胞）を、前記式（１）で表される化合物又はその塩で処理した後、経時的に細胞を回収し、７０％エタノールに懸濁した後、−２０℃に一晩以上放置し、細胞を固定化した。固定化した細胞をＰＢＳにて２回洗浄した後、１９２ｍｍｏｌ／Ｌ  リン酸水素二ナトリウム、４ｍｍｏｌ／Ｌ  クエン酸溶液を１００μＬ加えて懸濁し、室温で３０分間穏やかに撹拌した。遠心し、上清を除去した後、１００μｇ／ｍＬ  ＲＮａｓｅ／ＰＢＳ溶液を１００μＬ加えて懸濁し、３７℃で３０分間インキュベートした。ＰＢＳを８５０μＬ加えた後、１ｍｇ／ｍＬ  ヨウ化プロピジウム／ＰＢＳ溶液を５０μＬ加えて転倒混和し、穏やかに撹拌しながら室温で３０分間反応させた後、メッシュフィルターに通して解析サンプルとした。フローサイトメーターを用いて、アポトーシス細胞の指標となるｓｕｂ−Ｇ１細胞＊比率の解析を行った。【１１４４】
＊Ｄａｒｚｙｎｋｉｅｗｉｃｚ  Ｚ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，  ２７：  １−２０，  (１９９７)
（この論文でｓｕｂ−Ｇ１細胞が、アポトーシス細胞の指標となることが定義されている）
結果
図１〜図６から明らかな通り、前記式（１）で表される化合物又はその塩は、選択的にｐ２７Ｋｉｐ１の発現量を増加させた後、アポトーシスを誘導することが示唆された。【１１４５】
試験例５  腫瘍モデルを用いた腫瘍増殖抑制効果試験
ヒト前立腺癌細胞株ＰＣ−３を雄性６週齢ヌードマウスの右腋下部皮下に０．１ｍＬ移植（２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｂｏｄｙ）した。移植３日後よりＶｅｈｉｃｌｅ又は下記化合物を１日２回／１１日間反復経口投与した。移植１４日後に腫瘍の長径及び短径を測定し、腫瘍体積（長径×短径×高さ×０．５２３６）を用いて薬効を評価した。【１１４６】
結果
下記に示す化合物（実施例番号）は１ｍｇ／ｋｇ以下の用量において、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して抑制率５０％以上の抗腫瘍効果を示した。【１１４７】
実施例９−１、９−２５、９−５７、９−９４、９−１４５、９−１５５、９−１５７、９−２１３、９−２４７、９−２８１、１３−５３、１３−８１、１３−９０、１３−１００、１３−１０１。【１１４８】
試験例１〜５により、前記式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害剤が腫瘍増殖抑制効果を有することが示唆された。【１１４９】
製剤例
経口投与用の固形製剤
処方例：                                ｍｇ／錠
活性成分                                  ５．０
でん粉                                  １０．０
乳糖                                    ７３．０
カルボキシメチルセルロースカルシウム    １０．０
タルク                                    １．０
ステアリン酸マグネシウム                  １．０
全量                                  １００．０
顆粒剤
活性成分［前記式（１）で表される化合物又はその塩］を７０μｍ以下の粒度に粉砕し、でん粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを加えてよく混合した後、この混合粉体に１０％のでん粉のりを加えて撹拌混合し、湿式造粒して顆粒剤を得た。【１１５０】
錠剤
上記で得られた顆粒の粒径を１０００μｍ前後に整粒し、これにタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠することにより、錠剤を得た。【１１５１】
カプセル剤
上記で得られた顆粒を硬カプセルに充填することにより、カプセル剤を得た。【１１５２】
注射剤
活性成分［前記式（１）で表される化合物又はその塩］５０ｍｇを可溶化剤としてエタノールを含有する生理食塩水１００ｍＬに溶解し、容器に充填密封後、滅菌を行って、注射剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【１１５３】
本発明の化合物又はその塩は、ユビキチンリガーゼ（ＳＣＦＳｋｐ２）のＳｋｐ２に特異的に結合して、例えばＳＣＦＳｋｐ２複合体からのｐ２７Ｋｉｐ１の解離を抑制することにより、ｐ２７Ｋｉｐ１のユビキチン化及び分解を選択的に阻害する阻害剤として有用である。また、本発明の化合物又はその塩は、ｐ２７Ｋｉｐ１の発現が低下している細胞に対して、ｐ２７Ｋｉｐ１の発現量を回復し、細胞死（アポトーシス）を誘導できるため、細胞増殖性疾患（例えば、癌、リウマチ、糖尿病、肥満、子宮内膜症、前立腺肥大症、炎症など）の予防及び／又は治療剤としても有用である。特に、抗癌剤としては、前立腺癌のみならず、悪性度の高い固形癌（肺癌、大腸癌、肝臓癌、胃癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、口腔扁平上皮癌、脳腫瘍等）や血液癌にも適応の可能性が期待される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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