(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
顔面潮紅および寝汗を引き起こす１以上のホルモン変動の症状がある被験者におけるホルモン変動の症状の治療用の、制御放出剤形又は持続性放出剤形の医薬組成物であって、有効量のデキストロメトルファン若しくはデキストロルファン、又はその薬学的に許容可能な塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記デキストロメトルファンがデキストロメトルファンＨＢｒであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記有効量が１日当たり０．１ないし１２０ｍｇであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記被験者が女性であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記被験者が男性であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
顔面潮紅および寝汗を引き起こす１以上のホルモン変動の症状がある被験者におけるホルモン変動の症状の治療用の、経皮パッチ形態の医薬組成物であって、有効量のデキストロメトルファン若しくはデキストロルファン、又はその薬学的に許容可能な塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
顔面潮紅および寝汗を引き起こす１以上のホルモン変動の症状がある被験者におけるホルモン変動の症状の治療用の、制御放出剤形又は持続性放出剤形の医薬組成物であって、有効量のデキストロメトルファン若しくはデキストロルファン、又はその薬学的に許容可能な塩と、前記ホルモン変動の症状を軽減することが知られている別の化合物とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の医薬組成物において、前記別の化合物が、結合型エストロゲン、ブプロピアン、ベンラファキシン、フルオキセチン、デュロキセチン、セルトラリン、クロニジン、クロニジン塩酸塩、メチルドパ、及びガバペンチンからなる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の医薬組成物において、前記別の化合物がガバペンチンであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の医薬組成物において、前記有効量が１日当たり０．１ないし１２０ｍｇであり、前記ガバペンチンの量が１日当たり１ｍｇないし９００ｍｇであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
顔面潮紅および寝汗を引き起こす１以上のホルモン変動の症状がある被験者におけるホルモン変動の症状の治療用の、経皮パッチ形態の医薬組成物であって、有効量のデキストロメトルファン若しくはデキストロルファン、又はその薬学的に許容可能な塩と、前記ホルモン変動の症状を軽減することが知られている別の化合物とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１０年３月２日出願の「ホルモン変動の症状を治療または予防するための方法および組成物（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｏｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  Ｈｏｒｍｏｎａｌ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ）」という名称の米国仮特許出願第６１／３０９，６３８号に関するものであり、その優先権を請求する。本出願人は、これによって前記仮特許出願の出願日に関して明確に優先権を請求し、また具体的にその開示内容を参照により全体として本明細書中に援用する。
【０００２】
本発明は、全般的には閉経期、外科手術、抗エストロゲン薬物、および／またはアンドロゲン除去療法に関連したホルモン変動の症状、例えば顔面潮紅、寝汗、および不眠症を治療または予防するための方法、組成物、およびキットに関する。
【背景技術】
【０００３】
顔面潮紅は、閉経期または閉経後の女性が経験する最も一般的な症状であり、またアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）を受ける前立腺がんを有する男性にもまた見出される。顔面潮紅は、一般には全身的であり、おそらくドーパミン受容体、セロトニン受容体、ノルエピネフリン受容体、およびα−アドレナリン受容体を含んだ視索前視床下部前側に位置する体温調節安定値中枢（ｔｈｅｒｍｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｓｅｔ−ｐｏｉｎｔ  ｃｅｎｔｅｒ）の変化の結果として起こる。
【０００４】
顔面潮紅の症状には、一般には皮膚の発赤、発汗、動悸、不安、興奮、およびパニックと寝汗さえも伴う突然の温感覚が挙げられる。これらは、夥しい発汗に対して軽度の温感覚を特徴とすることができる。典型的な顔面潮紅は、胸部における温感覚の突然の始まりと共に起こり、次いで首部および顔面を含むように上方へ向かって広がる。他の人は、温感覚の突然の始まりを体の上部全体にわたって感じる。続く深部体温の降下のために顔面潮紅の次に悪寒が来る。顔面潮紅はまた、目まい、吐き気、頭痛、動悸、および夥しい発汗を伴う場合もある。このような症状は、睡眠および仕事を中断させ、生活の質を乱す。
【０００５】
顔面潮紅の感覚の重症度は、同じ人でも時により大きく変わり、また人によっても大きく変わる。顔面潮紅は、閉経期および閉経後の女性において研究されてきたが、男性では大々的には研究されていない。女性の顔面潮紅は、週に数回から１時間に１回程度の頻度で起こる可能性がある。各発作は、女性によって数秒から６０分間続くことがある。顔面潮紅は、暑い天気、ストレス、摂食、または飲酒などの幾つかの要因によって引き起こされる。顔面潮紅の重症度および時間の長さによっては、睡眠不足と仕事および生活様式上の支障とを引き起こす恐れがある。
【０００６】
閉経期および閉経後の女性は、顔面潮紅を示す可能性が高い。実際には閉経後女性の大体６０〜７０％が顔面潮紅に罹り、全閉経後女性の約１０〜２０％が我慢できない症状を報告しているはずである。一部の女性は、最長１５年にわたってこれらの症状を患うことがある。したがって閉経期および閉経後の症状の確認および適切な治療技術は、女性の生活の質を維持するためにきわめて重要である。
【０００７】
顔面潮紅はまた、男性においても一般的な、また潜在的にしぶとい問題である。例えば、ＡＤＴを受ける前立腺がんを有する男性は、顔面潮紅を示すことがある。これは、ＡＤＴを受けるかなりの比率の男性にとって主要な生活の質の問題である。ある報告書は、重症度および頻度のばらつきを含めて、男性における顔面潮紅の自然経過は広範囲にわたっては研究されていないことを示している。外科手術による睾丸摘出を受ける男性の大体７０％が顔面潮紅を報告することが知られている。長期アンドロゲン抑制を受ける男性の約７０〜８０％が顔面潮紅に罹り、またこれらの患者の３０〜４０％がこれら症状が不快の主要な源であると報告している。
【０００８】
顔面潮紅の病態生理は完全には理解されていないが、顔面潮紅は視床下部体温調節安定値の一過性の低下の結果として起こると仮定されてきた。性ホルモン濃度の変化と顔面潮紅の始まりの間の一時的な関係のために、このような症状はエストロゲンレベルの低下またはゴナドトロピン濃度の増加の結果として起こると信じられている。したがって顔面潮紅は、一般には閉経期女性で起こるが、タモキシフェンなどの抗エストロゲン薬物を服用する月経閉止前の女性にもまた起こる。乳がんの病歴を有する閉経期の女性に投与される抗エストロゲン薬物であるアロマターゼ阻害薬の投与もまた、副作用として顔面潮紅を引き起こす恐れがある。睾丸摘出治療を受けた男性もまた、このような症状に悩むことがある。
【０００９】
エストロゲン補充療法は、女性の顔面潮紅を効果的に最小限に抑えまたは予防するが、多くの女性はホルモン補充療法の潜在的な危険性について心配している。これは、乳がんに罹っているまたは乳がんの家族歴を有する女性、および／または凝固障害の病歴を有する女性に特に当てはまる。
【００１０】
顔面潮紅の症状を治療するための様々な非ホルモン薬が試験されてきた。これらの薬剤の一つはクロニジン、すなわち中枢作用性クアドラチュア（ｑｕａｄｒａｔｕｒｅ）サブタイプ２のアドレナリン受容体作動薬である。これは、血中のカテコールアミンレベルを監視する脳内受容体を選択的に刺激する。これらの受容体は、副腎髄質中のカテコールアミン（例えば、アドレナリンとも呼ばれるエピネフリン、およびノルエピネフリン）の産生を制御する脳からの下降交感神経で始まる負のフィードバックループを閉じる。脳をだましてカテコールアミンレベルが実際に存在するよりも高いと信じさせることによって、クロニジンは脳に副腎髄質へのその信号を減少させ、より低いカテコールアミンの産生に導く。その結果、より低い心拍数および血圧になる。無作為化臨床試験でクロニジンは、プラセボよりもほどほどに有効なことが示されたが、口の乾燥、目まい、およびかすみ目を含めた副作用が起こることが多い。
【００１１】
最近の無作為化臨床試験はまた、ベンラファキシンおよびパロクセチンなどの幾つかの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）が、顔面潮紅の発症および重症度を最小限に抑える点でプラセボよりも有効であることを確認した。しかしながら頭痛、興奮、震顫、鎮静、および性機能障害を含めたＳＳＲＩに伴う副作用はほどほどである。
【００１２】
また男性および女性で似た効果のあるように見えた顔面潮紅の複数の治療法が存在する。クロニジンで治療した女性における顔面潮紅の頻度の減少は、プラセボで見られたものよりも約１０〜１５％大きい。男性において自己申告顔面潮紅頻度を減らすためのクロニジンの二重盲検交差試験で類似の効果が見られたが、プラセボ効果との差は統計的に有意でなかった。研究により、顔面潮紅に対して酢酸メゲストロールを受けた男性および女性について実質的に同一の結果であるということが分かり、自己申告の顔面潮紅の頻度においてプラセボによる２０％の減少と比べて約８０％の減少であった。しかしながら、より高レベルの膣からの出血がまた、女性における酢酸メゲストロールの使用と関係付けられた。
【００１３】
多くの女性が、その閉経期の症状を緩和するような補完代替薬剤（ＣＡＭ）を求めている。補完代替薬剤として使用される化合物には、大豆ビタミンＥ、レッドクローバー（アカツメクサ（Ｔｒｉｆｏｌｉｕｍ  ｐｒａｔｅｎｓｅ））、ドンクアイ、マツヨイクサ油、およびブラックコホシュ（カラシナショウマ（Ｃｉｍｉｃｉｆｕｇａ  ｒａｃｅｍｏｓａ））が挙げられる。
【００１４】
最近の数年間にわたって複数の事例報告が、ＳＳＲＩ／ＳＮＲＩの群の抗うつ薬が顔面潮紅の症状を軽減する可能性があることを示唆した。これらの所見が、最初の予備試験、次いで無作為化プラセボ対照臨床試験に結び付いた。予備試験においてＳＮＲＩのベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ）およびＳＳＲＩのパロクセチン（Ｐａｘｉｌ）は、およそ５５％〜７５％の幅で顔面潮紅点数の減少と関係付けられた。他の予備試験の評価は、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ）およびミルタザピン（Ｒｅｍｅｒｏｎ）もまた、同程度に顔面潮紅を緩和することを示唆した。これらのより新しい抑うつ薬のうちの１種類についての最初に報告された無作為化臨床試験は、ベンラファキシンの３種類の用量（３７．５、７５、および１５０ｍｇ／日）をプラセボと比較した。低用量のベンラファキシンは、プラセボと比べてほどほどに有効であるに過ぎなかった（それぞれ顔面潮紅点数で３７％対２７％）が、中程度および高用量の両方は、顔面潮紅点数で統計的に有意な６１％の減少と関係付けられた。フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）２０ｍｇ／日は、顔面潮紅点数でプラセボによる３６％の減少と比べて５０％の減少と関係付けられた。
【００１５】
最近になって、有効性を示唆する事例の所見が、別の化合物であるガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｔｉｎ（商標））の値を評価する試験につながった。ガバペンチンは、ほとんどの場合、痙攣および神経因性疼痛の治療のために処方されてきたγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）類似体である。これはまた、パニック障害、対人恐怖、片頭痛、および本態性震顫などの他の症候群においても有効である。これら事例の所見に基づいて、顔面潮紅の治療のためのガバペンチンの予備試験および無作為化試験が開始された。予備試験の結果は、ガバペンチンが顔面潮紅の発症を４２％〜７０％減少させることを示唆した。ＳＳＲＩ／ＳＮＲＩ薬の安定的な用量の同時使用にかかわらず利点が実証された。
【００１６】
またガバペンチンの別の製剤であるＳｅｒａｄａ（商標）が、閉経期顔面潮紅の治療のための臨床試験で試験されている。毎日１回（１２００ｍｇ）または毎日２回（朝６００ｍｇおよび晩１２００ｍｇの合計１８００ｍｇ）服用されたＳｅｒａｄａ（商標）は、４週間後に測定される顔面潮紅の頻度および重症度の顕著な減少をもたらした。しかしながらこの効果は、使用の１２週間後には見出されなかった。
【００１７】
エストロゲン補充療法の危険性および最近の非ホルモン治療のわずかな利点を考えると、顔面潮紅を含めて、閉経期、外科手術、抗エストロゲン薬物、および／またはアンドロゲン除去療法に関連した症状を治療または予防するための薬物などの代替の方法または組成物の継続する必要性が存在する。本発明によれば、症状の効果的な治療をもたらすとともにエストロゲン補充療法の危険性を避ける、そのような代替の方法および組成物が提供される。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、ホルモン変動の症状の治療および予防のための方法および組成物を提供する。とりわけ本発明は、男性および女性の両方がしばしば経験する顔面潮紅、寝汗、および不眠症などの閉経期、外科手術、抗エストロゲン薬物、および／またはアンドロゲン除去療法に関連した症状に関する。
【００１９】
一態様において本発明は、ホルモン変動の症状、具体的には閉経期、外科手術、抗エストロゲン薬物、および／またはアンドロゲン除去療法に関連した症状を治療または予防するための方法に関する。一般的にはこの方法は、ホルモン変動の１つまたは複数の症状を有する被験者であることを確認すること、およびその被験者に有効量の受容体拮抗薬を投与することを含む。この受容体拮抗薬は、セロトニンタイプ２Ａ（５−ＨＴサブタイプ２Ａ）の受容体および／またはドーパミンタイプ２（Ｄサブタイプ２）の受容体の少なくとも一方と結合する種類のものである。好ましい実施形態において受容体拮抗薬は、デキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢＲ、デキストロルファン、アマンタジン、イボガイン、ケタミン、メマンチン、リルゾール、アプチガネル、ジゾシプリン（Ｄｉｚｏｃｉｐｌｉｎｅ）、ＨＵ−２１１、レマセミド、ケトベミドン、メタドン、およびトラマドールから選択される。
【００２０】
第二の態様において本発明は、ホルモン変動の症状を治療または予防するための医薬組成物に関する。この医薬組成物は、ホルモン変動の症状を治療または予防するための受容体拮抗薬の有効量を含み、この受容体拮抗薬が、セロトニンタイプ２Ａ（５−ＨＴサブタイプ２Ａ）の受容体およびドーパミンタイプ２（Ｄサブタイプ２）の受容体から選択される少なくとも１種類の受容体と結合する。上記で考察したように、好ましい実施形態では受容体拮抗薬は、デキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢＲ、デキストロルファン、アマンタジン、イボガイン、ケタミン、メマンチン、リルゾール、アプチガネル、ジゾシルピン、ＨＵ−２１１、レマセミド、ケトベミドン、メタドン、およびトラマドールから選択されるものである。
【００２１】
第三の態様において本発明は、本発明の方法を実行するためのキットに向けられる。一般には本発明のキットは、ホルモン変動の症状を治療または予防するための受容体拮抗薬と、本発明の方法のための使用説明書とを含む。キットはまた、本発明の一つの方法の少なくとも１つの実施形態を実行するために必要なその他の試薬および補給品の一部または全部を含むこともできる。
【００２２】
本発明を特徴づけるこれらの、また他の利点および特徴は、本明細書に添付され、本明細書のさらなる一部を形成する特許請求の範囲において説明される。しかしながら本発明のより良い理解のためには、また本発明の利用により達成される利点および目的については、本発明の例示的実施形態を記述した添付の記載事柄を参照すべきである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、ホルモン変動に関連した症状、具体的には閉経期、外科手術、抗エストロゲン薬物、および／またはアンドロゲン除去療法に伴うホルモン変動に関連した症状を治療または予防するための方法、組成物、およびキットに関する。本発明は、顔面潮紅およびホルモン変動に関連した他の症状の治療のための効果的標的としてのドーパミン、セロトニン、およびアドレナリン受容体の特定のサブタイプに関する。具体的には本発明者は、セロトニンタイプ２Ａ（５−ＨＴサブタイプ２Ａ）の受容体および／またはドーパミンタイプ２（Ｄサブタイプ２）の受容体の少なくとも一方と結合する種類の、一般には鎮咳（咳止め）薬として使用される受容体拮抗薬が、驚くべきことにホルモン変動に関連した症状を治療または予防するために使用することができることを見出した。
【００２４】
したがって一態様において本発明は、具体的には閉経後、閉経期、外科手術、抗エストロゲン薬物、および／またはアンドロゲン除去療法に関連したホルモン変動の症状を治療または予防するための方法を提供する。これらの方法は、ホルモン変動の１つまたは複数の症状を有する被験者であることを確認すること、およびその被験者に有効量の受容体拮抗薬を投与することを含む。
【００２５】
本発明の発明者は、ドーパミン受容体、セロトニン受容体、およびアドレナリン受容体の特定のサブタイプが、顔面潮紅およびホルモン変動に関連した他の症状の治療のための効果的標的であることを見出した。効果的標的であることが分かったセロトニン型の受容体には、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ１Ｅ、５−ＨＴ１Ｆ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５Ａ、５−ＨＴ６、および５−ＨＴ７が挙げられる。効果的標的であることが分かったドーパミン型受容体には、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、およびＤ５が挙げられる。上記の特定の受容体について考察したが、本発明はまた、本発明において使用される受容体拮抗薬と相互作用する他のセロトニン型およびドーパミン型受容体にも適用できる。
【００２６】
上記で考察した受容体と相互作用する、またホルモン変動に関連した症状を軽減または除去するのに有効であることが分かった受容体拮抗薬には、５−ＨＴサブタイプ２Ａ拮抗薬および／またはＤサブタイプ２ドーパミン拮抗薬が挙げられる。このような５−ＨＴサブタイプ２Ａ拮抗薬には、デキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒ、デキストロルファン、アマンタジン、イボガイン、ケタミン、メマンチン、リルゾール、アプチガネル、ジゾシルピン、ＨＵ−２１１、レマセミド、ケトベミドン、メタドン、トラマドール、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、シプロヘプタジン、エプリバンセリン、エトペリドン、イロペリドン、ケタンセリン、メチセルギド、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドン、オランザピン、ピマバンセリン、ピゾチフェン、クエチアピン、リスペリドン、リタンセリン、トラゾドン、およびジプラシドンが挙げられる。Ｄサブタイプ２ドーパミン拮抗薬には、デキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒ、デキストロルファン、メルペロン、リスペリドン、ジプラシドン、およびラクロプリドが挙げられる。セロトニン型および／またはドーパミン型受容体と相互作用する機能的特徴を有する他の受容体拮抗薬もまた、本発明の一部と考えられる。
【００２７】
好ましい実施形態では受容体拮抗薬は、デキストロメトルファン、デキストロメトルファンＨＢｒ、またはデキストロルファンである。デキストロメトルファンは、レボルファノールのメチルエーテルの右旋性鏡像異性体、すなわちオピオド（ｏｐｉｏｄ）鎮痛薬である。デキストロメトルファンは胃腸管から急速に吸収され、そこで血流に入り、血液脳関門を乗り越える。デキストロメトルファンは、セロトニン輸送遮断薬およびノルエピネフリン輸送遮断薬の両方であることが知られている。胃腸管からの吸収後にデキストロメトルファンは、肝臓中でＣＹＰ２Ｄ６（シトクロムＰ４５０酵素）によって活性代謝産物デキストロルファンに変換される。デキストロルファンは、デキストロメトルファンの活性代謝産物であり、またデキストロメトルファンの治療活性は、この薬物およびその代謝産物の両方によってもたらされると考えられる。
【００２８】
デキストロメトルファンＨＢｒは、デキストロメトルファンの特殊な形態である。ＨＢｒ、すなわち臭化水素は、主に無機臭化物、具体的には亜鉛、カルシウム、およびナトリウムの臭化物の生産に使用される臭化水素酸を指す。本発明において使用されるデキストロメトルファンの特殊な形態としてデキストロメトルファンＨＢｒに言及するが、他の形態も使用することができることは当業者には容易に明らかなはずである。
【００２９】
本発明の方法は、男性または女性の被験者に対して使用することができる。これらの方法は、ホルモンの変動の症状を示す傾向のある、現在示しつつある、または示すと予想される被験者に対して使用されることになることを想定している。それらには、閉経後の、閉経期の、外科手術、アンドロゲン除去療法、または化学療法を予想しているまたは受けた被験者、閉経を誘発させるためにゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）など）またはロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（商標）など）を投与されている被験者、抗エストロゲン薬物（例えば、タモキシフィン（ｔａｍｏｘｉｆｉｎ）またはアロマターゼ阻害薬）を服用している被験者、および／またはホルモンレベルの変化を引き起こすいずれかの他の条件が挙げられる。
【００３０】
ホルモン変動の症状には、突然の温感覚が挙げられ、それは一般に皮膚の発赤、発汗、動悸、不安、興奮、およびパニックと寝汗さえも伴う。続く深部体温の降下のために顔面潮紅の次に悪寒が来る。顔面潮紅はまた、目まい、吐き気、頭痛、動悸、および夥しい発汗を伴うこともある。これらの症状のいずれも本発明の方法によって緩和または予防することができるが、これらの方法は顔面潮紅を軽減または予防することになり、それが顔面潮紅によって引き起こされる症状の軽減、除去、または予防をもたらすことになると予想される。
【００３１】
本発明の幾つかの実施形態によれば、ホルモン変動の症状を治療または予防するための方法は、５−ＨＴサブタイプ２Ａセロトニン受容体および／またはＤサブタイプ２ドーパミン受容体の拮抗薬の有効量の使用を含むことができる。５−ＨＴサブタイプ２Ａの受容体および／またはＤサブタイプ２の受容体を結合させる拮抗薬の有効量は、投与方式、投与頻度、および患者にその化合物を送達するために使用される医薬組成物の型、ならびに患者の体重、性別、年齢、および生理的状態によって決まるはずである。
【００３２】
一般には、そのような化合物の有効量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００２ｍｇ〜約１．０ｍｇ、好ましくは１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００５ｍｇ〜約１．０ｍｇ、より好ましくは１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００５ｍｇ〜約０．７ｍｇであることになる。例えば１日量は、約５０ｋｇ（１１０ポンド）の体重がある成人の患者について１日当たり約０．１〜約５０ｍｇの範囲、または約１００ｋｇ（２２０ポンド）の体重がある成人の患者については１日当たり約０．２〜約１００ｍｇの範囲にあることができる。一つの好ましい実施形態では１日当たり約３０〜約４５ｍｇのデキストロメトルファン、デキストロメトルファンＨＢｒ、またはデキストロルファンが被験者に投与される。１２０ｍｇを超えない１日量が投与されることになると予想される。一般には１００ｍｇが、ほとんどの場合に本発明の方法に必要とされる最大１日量であるはずである。個々の必要量は変わるが、各化合物の有効量の最適範囲の決定は、当業者の技量の範囲内である。顔面潮紅を含めたホルモン変動の症状を治療することによって、本発明の実施形態は、症状を示す事態の回数（発症または頻度）、持続時間、および／または重症度のいずれかもまた減少させる。
【００３３】
本発明の化合物の有効量の患者への投与は、経口投与（液剤、ゲル剤、錠剤、カプセル剤、および散剤など）、注射剤、坐剤、浸剤（ｉｎｆｕｓｉｂｌｅ）、トローチ剤、クリーム、軟膏剤、吸入剤、経皮パッチなどを含めて類似の医薬品を患者に投与するために使用される任意の適切な経路によることができる。化合物は、生物学的に許容できる（すなわち非毒性、または非毒性の量で存在する）任意の物質と一緒に投与することができる。このような物質の例は当業者によく知られており、糖、塩、脂質、薬物、医薬品添加剤、担体、香味剤、充填剤、結合剤、ゴム質、着色剤、水、緩衝剤、清浄剤、生物活性のある化合物などが挙げられるがこれらに限らない。
【００３４】
被験者への本発明の化合物の有効量の投与は１回量であることもでき、あるいはその方法は、最終的に投与される量が有効量になるその有効量未満の２回以上の投与を含むこともできる。例えば、１日当たり３０ｍｇが投与される場合、１日に３０ｍｇの１回量を与えることもでき、１５ｍｇの２回量を与えることもでき、１０ｍｇの３回量を与えることもできるなどである。同様に、２回目または後続の投与が１回目の投与から十分に離れた時点で行われる有効用量の複数回投与が望ましい場合もある。さらに、即時放出の代わりに緩効性放出法（逐次放出、持続性放出、または徐放性放出とも呼ばれる）を用いて有効用量を投与することが望ましい場合もある。この場合にはその有効量全体が投与されるが、本発明のこの化合物は数分ではなく数時間かけて被験者中に全身的に放出される。
【００３５】
ホルモン変動の症状を軽減する１種類または複数種類の他の化合物を同時に被験者に与える場合、被験者に対する本発明のこの化合物の有効量はより少ない場合もある。それらの化合物には、これらに限定されないが大豆ビタミンＥ、レッドクローバー（アカツメクサ（Ｔｒｉｆｏｌｉｕｍ  ｐｒａｔｅｎｓｅ））、ドンクアイ、マツヨイクサ油、およびブラックコホシュ（カラシナショウマ（Ｃｉｍｉｃｉｆｕｇａ  ｒａｃｅｍｏｓａ））などの補完代替薬剤として使用される化合物が挙げられる。それらの化合物にはまた、これらに限定されないが結合型エストロゲン（すなわち一種のホルモン補充療法、すなわちＣｅｎｅｓｔｉｎ（商標）、Ｅｎｊｕｖｉａ（商標）、およびＰｒｅｍａｒｉｎ（商標）などの「ＨＲＴ」）、ブプロピアン（ｂｕｐｒｏｐｉａｎ）（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（商標）、Ｚｙｂａｎ（商標）、Ａｐｌｅｎｚｉｎ（商標）、およびＢｕｄｅｐｒｉｏｎ（商標）など）、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（商標）など）、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（商標）、Ｒａｐｉｆｌｕｘ（商標）、およびＳａｒａｆｅｎ（商標）など）、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（商標）など）、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（商標）など）、クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓ−ＴＴＳ−１（商標）、Ｃａｔａｐｒｅｓ−ＴＴＳ−２（商標）、およびＣａｔａｐｒｅｓ−ＴＴＳ−３（商標）など）、クロニジン塩酸塩、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ（商標）など）、およびガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標）およびＳｅｒａｄａ（商標）など）を含めた主流派と見なされている薬剤も含めることができる。本発明の化合物が、ホルモン変動の症状を軽減することが知られている１種類または複数種類の他の化合物と一緒に被験者に与えられる場合、本発明のこの化合物の有効量は、本発明のこの化合物が単独で投与される場合よりも低くてもよい。そのとき本発明のこの化合物の有効量は、単独で与えられる場合の化合物の有効量の、例えば二分の一、三分の一、四分の一、六分の一、または八分の一であることができる。
【００３６】
セロトニン（５−ＨＴ）受容体は、約１５種類の異なる受容体を含む。タイプ２（５−ＨＴサブタイプ２）セロトニン受容体は、細胞レベルのイノシトール三リン酸（ＩＰサブタイプ３）およびジアシルグリセロール（ＤＡＧ）を増加させることによって細胞効果を仲立ちするＧサブタイプｑ／Ｇサブタイプ１１共役受容体である。本発明の幾つかの実施形態によればセロトニンタイプ２Ａの受容体は、ホルモン変動と関連のある症状を治療または予防するための標的である。５−ＨＴレベルの減少は、体温調節に関与する視床下部中の５−ＨＴサブタイプ２Ａの受容体の感度を増す。したがって５−ＨＴサブタイプ２Ａの受容体のモジュレーターは、ホルモン変動と関連のある症状の治療技術に役立つ可能性がある。
【００３７】
本発明の一具体例としての実施形態によればデキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒを使用してホルモン変動の症状を治療することができる。デキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒは、脳内の神経間の情報交換を妨げることによって機能を果たす鎮咳（咳止め）薬物である。それは、繊毛活性を阻害することなしに咳込みの閾値を上げる。デキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒは、５−ＨＴサブタイプ２Ａ拮抗薬として作用し、低用量で５−ＨＴサブタイプ２Ａ作動薬の影響を迅速かつ効果的に遮断することができる。デキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒはまた、有力なドーパミンタイプ２（Ｄサブタイプ２）およびクアドラチュアサブタイプ２アドレナリン受容体拮抗薬である。しかしながら本明細書中で述べたように、デキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒは、思いがけなくホルモン変動と関連のある症状を軽減または除去するのに有効であることが分かった。
【００３８】
本発明の別の実施形態によればデキストロルファンをホルモン変動の症状の治療薬として使用することができる。デキストロルファンは、デキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒの主要な活性代謝産物であり、それらは似た結合特性と、５−ＨＴサブタイプ２Ａの受容体およびＤサブタイプ２の受容体に対する親和性とを有した。デキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒと同様に、デキストロルファンは、５−ＨＴサブタイプ２Ａの受容体および／またはドーパミン受容体に対するその拮抗活性を介してホルモン変動と関連した症状を効果的に治療または予防することができる。
【００３９】
デキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒおよびデキストロルファンに加えて、５−ＨＴサブタイプ２Ａおよび／またはＤサブタイプ２ドーパミン受容体と結合することができる他の受容体拮抗薬もまた、ホルモン変動と関連した症状を制御するために使用することができる。これらの他の拮抗薬には、例えばアマンタジン、イボガイン、ケタミン、メマンチン、リルゾール、アプチガネル、ジゾシルピン、ＨＵ−２１１、レマセミド、ケトベミドン、メタドン、およびトラマドールを挙げることができる。
【００４０】
第二の態様において本発明は、ホルモン変動の症状を治療または予防するための医薬組成物に関する。医薬組成物は、ホルモン変動の症状を治療または予防するための、セロトニンタイプ２Ａ（５−ＨＴサブタイプ２Ａ）の受容体およびドーパミンタイプ２（Ｄサブタイプ２）の受容体から選択される少なくとも１種類の受容体と結合する受容体拮抗薬の有効量からなる。
【００４１】
この医薬組成物は、経口剤形、注射剤、吸入剤、および／または経皮パッチなどの薬学的に許容できる形態であることができる。経口剤形は、例えば、制御放出剤形、マトリックス組成物の多孔質網状組織を有する急速分散剤形、または固体急速崩壊性剤形であることができる。例えば経口剤形は、マイクロ粒子組成物と、生分解性で生体適合的に許容できるマイクロ粒子ポリマーの担体とで構成されることができる。経口剤形は、生分解性で生体適合性のポリマーと共に溶媒中に溶解して有機相を形成し、溶媒を抽出してマイクロ粒子を形成することによって生産される少なくとも１種類の持続性放出マイクロ粒子を含むことができる。別の経口剤形は、マイクロ粒子を調製するための方法によって調製される選択された放出形状を有するマイクロカプセル医薬組成物であることができる。
【００４２】
マイクロ粒子の調製方法は、（ａ）作用薬、ポリマー、およびポリマー用溶媒を含む第一相と、第二相とを有するエマルションを調製するステップと、（ｂ）エマルションを失活液中で失活して、作用薬を含有するマイクロ粒子を形成するステップと、（ｃ）その選択した放出形状を得るために行われるマイクロ粒子の中間乾燥の度合いを選択するステップと、（ｄ）マイクロ粒子を洗浄するステップと、（ｅ）マイクロ粒子の最終乾燥を行うステップとを伴うことができる。
【００４３】
この経口剤形は、作用薬と生分解性で生体適合性のポリマーとを溶媒中に溶解して有機相を形成するステップと、溶媒を抽出してマイクロ粒子を形成するステップと、複数のサイズを有するマイクロ粒子を混ぜ合わせ、それによって作用薬を多相の形で送達する組成物を形成するステップとを伴う方法によって調製される多層持続性放出マイクロ粒子組成物であることができる。
【００４４】
医薬組成物は任意選択的に、作用薬と、薬学的に許容できる担体、栄養物、ビタミン、他の有効成分、甘味料、香味剤、着色剤、界面活性剤、保存料、酸化防止剤、増粘剤、およびミネラルから選択される少なくとも１種類の物質とを含む。本明細書中で使用される「薬学的に許容できる」は、生物学的に許容できる成分を含むことを意図している。本明細書中で使用される「生物学的に許容できる」とは、ヒトにとって非毒性の物質を意味する。そのような成分の使用は当業界でよく知られており、したがってそれぞれを有効なレベルで組成物中に取り込むさらなる例および方法をここで考察する必要はない。本明細書中で使用される「薬学的に許容できる担体」とは、溶媒、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、医薬品添加剤、吸収遅延剤などを指す。
【００４５】
第三の態様において本発明は、本発明の方法を実行するためのキットに向けられる。一般には本発明のキットは、受容体拮抗薬と、本発明の少なくとも１つの方法をどのように実行すべきかについての使用説明書とを含む。一般にはこの受容体拮抗薬は、キット中で、ホルモン変動の症状を軽減、除去、または予防するために少なくとも１人の患者を少なくとも一度治療するのに十分な量が供給される。別法では、キットは、それだけではホルモン変動の症状を軽減、除去、または予防するのに有効であるために十分でないが、しばらく経って別の用量を投与したときにそれが有効になる用量の受容体拮抗薬からなることもできる。キット中で供給される受容体拮抗薬は、液剤、ゲル剤、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、浸剤、トローチ剤、クリーム、軟膏剤、吸入剤、経皮パッチなどとして供給されることができる。キットはまた、本発明の一方法の少なくとも１つの実施形態を実行するために必要なその他の試薬および補給品の一部または全部を含むこともできる。
【００４６】
その最も単純な形態では本発明によるキットは、本発明による少なくとも１種類の受容体拮抗薬または少なくとも１種類の組成物を入れる容器を含む。したがってこれら実施形態では本発明のキットは、少なくとも１種類の受容体拮抗薬または受容体拮抗薬を含む組成物を入れる容器を含む。他の実施形態ではキットは複数個の容器を含み、それらのそれぞれが少なくとも１種類の受容体拮抗薬、それら受容体拮抗薬を含む組成物、または本発明の１つまたは複数の実施形態を実行するのに役立つ他の物質を入れることができる。
【００４７】
容器は、本発明の組成物、または本発明の方法を実行するのに役立つ別の物質を入れるのに適した任意の材料であることができる。したがって容器は、ガラス瓶またはアンプールであることができる。それは、ガラス、プラスチック、金属、あるいは紙または紙製品などの任意の適切な材料から作製することができる。実施形態では、栓、栓とクリンプ・シール、あるいはプラスチックまたは金属のキャップなどによってシールすることができるガラスまたはプラスチック製アンプールである。これら実施形態では容器は、本発明に従ってホルモン変動の症状を軽減、除去、または予防するための有効量の受容体拮抗薬を含む。容器に入れられるこの有効量の受容体拮抗薬は、過度の実験を行うことなく関係のある非常に多くのパラメータに基づいて本発明に従って当業者が選択することができる。
【００４８】
これら実施形態では容器は、一般には包装材料を含むより大きな単位の構成要素として提供される（単純化のために下記ではキットと呼ぶ）。本発明のキットは、適切な包装と、それら組成物の使用に関する使用説明書および／または他の情報とを含むことができる。一般にキットは、カード紙およびプラスチックなどの丈夫な材料から作製され、使用説明書またはその上に直接印刷された他の情報を包含することができる。キットは、本発明の組成物を入れた複数個の容器を含むことができる。そのようなキットでは各容器は、互いの容器が同じサイズで、同じ量の組成物を含有することもでき、あるいは異なる容器が異なるサイズであり、かつ／または異なる量の組成物もしくは異なる成分を有する組成物であることもできる。容器のサイズおよび容量の無数の様々な構成が本発明によって想定され、したがって必ずしも全ての並べ替えを本明細書中に具体的に列挙する必要がないことを当業者はすぐ理解するはずである。
【００４９】
一般にキットは、そのキットの構成要素を入れる複数個の容器を含み、それら容器の組合せを含む単一の包みであると考えられる。したがってこれら構成要素は、キット内に包装された組合せの状態で存在するといわれる。本発明の組成物を入れる容器に加えてキットは、本発明の追加の組成物を入れる追加の容器を含むこともできる。各容器は、本発明の方法の実施形態の１回量に十分な受容体拮抗薬を入れることもでき、また２回以上の用量に十分な受容体拮抗薬を入れることもできる。様々な容器が、本発明の組成物の異なる量を入れることができる。したがってこれら実施形態ではキットは、本発明による方法の実施形態を実行するのに十分な量の受容体拮抗薬を含む。キットはさらに、本発明の方法を準備するために、また実行するために必要な補給品および材料、例えばこれらに限定されないがシリンジ、滅菌水、または滅菌水性溶液の一部または全部を含むことができる。幾つかの実施形態ではキットは、キットの組成物を水和するための１種類または複数種類の液体を含む。
【実施例】
【００５０】
下記の実施例は、本発明の実施形態が顔面潮紅、寝汗、および血圧変動を含めたホルモン変動の症状を軽減することができることを例示するために提供される。本発明の実施形態は、様々な条件下の患者に対して有効である。しかしながら当業者は、これらの実施例が単に例示の目的のためであり、決して本発明の範囲を限定するものではないことを理解するはずである。
【００５１】
実施例１：デキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒは、子宮部分摘出術、ホルモン補充療法、および乳がん外科手術／治療を伴う症例において顔面潮紅を解消した
すでに言及したように本発明の実施形態は、５−ＨＴサブタイプ２Ａおよび／またはＤサブタイプ２ドーパミン受容体の拮抗薬（デキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒ、またはデキストロルファンなど）の治療に有効な量を投与して、ホルモン変動と関連のある症状を緩和するものである。この実施例は、デキストロメトルファンＨＢｒを使用するものであり、それを乳がんの病歴を有する患者に対して使用して成功裡に顔面潮紅またはホルモン変動の他の症状の発症を緩和した。下記は、本発明の方法および組成物を１人の患者で使用した実際の特定の過去の例を述べる。これは、ホルモン変動と関連のある症状の緩和におけるデキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒの有効性を例示する。１人の患者からの下記の例は、ホルモン変動と関連のある症状の緩和におけるデキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒの有効性を例示する。当業者は、この特定の例が本発明の範囲を限定するものではないことを理解するはずである。例えば本発明の実施形態は、５−ＨＴサブタイプ２Ａおよび／またはＤサブタイプ２ドーパミン受容体の他の拮抗薬を含めて他の投薬計画を使用することができる。
【００５２】
１９９３年９月、重篤の月経周期に悩んでいた年齢３１歳の女性が子宮部分摘出術を必要とした。この外科手術の数か月以内にこの患者は、顔面潮紅、寝汗、および不眠に悩み始めた。これらの発症は、昼間／夜間に数回起こり数分間続いた。外科手術の約１年後、この患者はＣｅｎｅｓｔｉｎ（商標）（一種のホルモン補充療法、すなわち「ＨＲＴ」）にかけられた。Ｃｅｎｅｓｔｉｎ（商標）が開始されると患者は、顔面潮紅の激しさおよび頻度が軽減したと報告した。２００６年に、Ｃｅｎｅｓｔｉｎ（商標）は顔面潮紅、寝汗、および興奮が増したため中止された。
【００５３】
この時点で患者は、顔面潮紅、寝汗、および他の閉経期症状を治療するために適量のＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（商標）を服用し始め、またエストロゲンおよびテストステロンの別のホルモン補充療法を受け始めた。この新しい療法が開始されると患者は、顔面潮紅、寝汗、および他の閉経期症状の頻度および激しさが顕著に軽減したことを報告した。
【００５４】
２００８年１１月に、患者は４６歳で２期乳がんと診断され、ＨＲＴは直ちに中止された。その後、患者は乳腺腫瘤摘出および１４個のリンパ節の除去（１つが陽性反応を示した）を受けた。この時点で閉経期症状が戻った。
【００５５】
２００８年１２月に、患者は極めて強い化学療法の治療を受け、２００９年４月まで続いた。この時点で、あまり強くない化学療法治療が２００９年１１月まで続けられた。患者はまた、２００９年４月から２００９年６月まで放射線治療を受けた。この放射線治療の終わりに、患者はＴａｍｏｘｉｆｅｎ（商標）の療法を開始された。Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ（商標）による治療を開始して以来、顔面潮紅、寝汗、および他の閉経期症状は激しさが増した。
【００５６】
２００９年２月に、患者はビタミンＥおよびＣｌｏｎｉｄｉｎｅ（商標）、すなわち閉経期症状を軽減するためにも使用されている血圧薬物療法を施された。Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ（商標）は、幾つかの病状を治療するために使用される直接作用型α２アドレナリン作動薬である。このＣｌｏｎｉｄｉｎｅ（商標）は、閉経期症状の軽減に関しては少しの効果もなかった。Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ（商標）およびＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（商標）の両方とも２００９年６月に中止された。
【００５７】
２００９年６月に、患者はＮｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標）（一般名ガバペンチン）、すなわち閉経期症状の軽減にもまた使用されている痙攣または神経痛の薬物療法を施された。これは、本来は癲癇の治療のために開発され、現在ではガバペンチンは、疼痛、特に神経因性疼痛を取り除くために広く使用されている。Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標）は閉経期症状の軽減に関しては少しの効果もなく、２００９年８月に中止された。この時点で患者は、Ｅｆｆｅｘｏｒ（商標）（一般名ベンラファキシン）、すなわち成人の大うつ病、全般性不安障害、社会不安障害、強迫障害、パニック障害、および成人の閉経期顔面潮紅のために主に使用される薬物療法を施された。このＥｆｆｅｘｏｒ（商標）は閉経期症状の軽減に関しては少しの効果もなく、２００９年１０月に中止された。
【００５８】
この時点で、患者は顔面潮紅、寝汗、および他の閉経期症状を治療するために再びＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（商標）を始めた。このＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（商標）は、顔面潮紅、寝汗、および他の閉経期症状に関しては少しの効果もなかった。またこの時点で、患者はこの兆候を治療するためにブラックコホシュ（薬草療法）を開始したが、兆候の軽減に関しては少しの効果もなかった。
【００５９】
次にデキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒが、２０１０年１月に１日当たり３０ｍｇ（１２時間ごとに１５ｍｇ）の用量で開始され、患者は、顔面潮紅、寝汗、および他の閉経期症状の発症が、デキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒの開始の２日後に顕著に軽減されたことを報告した。３日後、顔面潮紅、寝汗、および他の閉経期症状は劇的に軽減され、３日目までに完全に消えた。この投薬はさらに５日間続き、同じ状態のままであった。
【００６０】
次いで、患者の同意の上でこのデキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒは中止され、閉経期症状が２４時間以内に再発した。これら症状は、再びデキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒによる治療を開始した後、２４時間以内に再び除去された。このデキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒの治療を続けながら、患者の同意の上でＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（商標）が中止され、顔面潮紅、寝汗、および他の閉経期症状は再発しなかった。
【００６１】
実施例２：デキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒは、乳がんの病歴のない閉経期の女性において顔面潮紅を解消した
下記の表は、乳がんの病歴はないが、自然閉経期に入ったことが原因と思われるホルモン変動の症状に悩んでいた複数の「女性被験者からのデータを要約する。この症例で与えられた用量は、朝１５ｍｇおよび夜１５ｍｇのデキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒであった。ホルモン変動の症状の軽減は、顔面潮紅の重症度および頻度を評価することによって示した。
【００６２】
0005839362.tif 000002
【００６３】
表１から分かるように、乳がんの病歴はないが、ホルモン変動症状を有する５人の女性に対するデキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒの投与は、顔面潮紅の軽減によって確かめられるように症状を和らげた。実際に受容体拮抗薬からなるこの薬物を投与されると、５人の女性のうちの４人はもはや顔面潮紅を示さなかった。
【００６４】
実施例３：ホルモン変動の症状を解消するための受容体拮抗薬の投与の標準手順
下記の実施例は、ホルモン変動の症状を軽減、除去、または予防するための受容体拮抗薬の投与のための手順を提供する。この手順では具体的にはデキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒを使用するが、セロトニンタイプ２Ａ（５−ＨＴサブタイプ２Ａ）の受容体およびドーパミンタイプ２（Ｄサブタイプ２）の受容体から選択される少なくとも１種類の受容体と結合する他の受容体拮抗薬も本発明の方法および組成物において使用することができる。
【００６５】
手順：
ホルモン変動の１つまたは複数の症状を有する被験者であることを確認する。
総用量３０ｍｇのデキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒの場合、その被験者に朝と晩に１５ｍｇの開始用量のデキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒを投与する。
顔面潮紅などのホルモン変動の症状を観察する。
症状が残るか少なくなっている場合、午後にデキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒの追加の用量１５ｍｇを投与して症状の除去を試みることができる。別法では、デキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒの量を朝と晩に増やすこともできる。医療分野では標準的な常法だが、投与される化合物の用量は、被験者の年齢、体重、性別、代謝などに応じて各被験者に対して調整することが必要な場合もある。
上記で示した手順を用いて症状が除去される場合、デキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒのその用量を維持することもでき、またそのときでもまだ被験者の症状を除去することになる最低限の用量を見つけるために減量することもできる。
【００６６】
実施例４：ホルモン変動の症状を解消するためにガバペンチンと一緒に受容体拮抗薬を投与するための標準手順
本発明の化合物はまた、ホルモン変動を軽減、除去、または予防することが知られている他の化合物と一緒に投与することができる。下記の実施例は、臨床試験で顔面潮紅を軽減することが示された化合物であるガバペンチンと一緒にデキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒを投与するための手順を提供する。上記実施例中で考察したように、この手順では具体的にはデキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒを使用するが、セロトニンタイプ２Ａ（５−ＨＴサブタイプ２Ａ）の受容体およびドーパミンタイプ２（Ｄサブタイプ２）の受容体から選択される少なくとも１種類の受容体と結合する他の受容体拮抗薬も本発明の方法および組成物において使用することができる。
【００６７】
手順：
ホルモン変動の１つまたは複数の症状を有する被験者であることを確認する。
１日当たり３０ｍｇのデキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒと、６００ｍｇのガバペンチンとの総用量の場合、その被験者に朝と晩それぞれに１５ｍｇのデキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒと、３００ｍｇのガバペンチンとの開始用量を投与する。
顔面潮紅などのホルモン変動の症状を観察する。
症状が残るか少なくなっている場合、午後に１５ｍｇのデキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒと、３００ｍｇのガバペンチンとの追加の用量を投与して症状の除去を試みることができる。別法では、デキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒおよび／またはガバペンチンの量を朝と晩に増やすこともできる。
上記で示した手順を用いて症状が除去される場合、デキストロメトルファン、例えばデキストロメトルファンＨＢｒとガバペンチンとのその用量を維持または減量することができる。例えば被験者は、１日につき１回のみの投薬を採用することを試みることができる。別の例として被験者は、朝と晩に投与される各化合物の量を減らすことを選ぶこともできる。例としてガバペンチンの量は、１日当たり４００ｍｇ、１日当たり３００ｍｇ、１日当たり２００ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、または１日わずか１ｍｇなどのより低レベルまで減らすこともできる。
【００６８】
本発明を様々な実施形態の記述によって例示し、またそれらの実施形態をかなり詳細に説明してきたが、別添の特許請求の範囲の有効範囲をこのような細部に限定することを本出願人は決して意図しない。したがって本発明は、そのより広い態様においては、これらの特定の詳細な記述、代表的な装置および方法、ならびにここに示し説明した例示的実施例に限定されない。したがって本出願人の全体的な発明の概念の精神からも範囲からも逸脱することなくそのような詳細な記述から逸脱することができる。