(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌についてヒトを治療することに用いるための、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、前記ヒトが、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１からなる群より選択される１つ以上の対立遺伝子多型を有さないと同定された後、前記ヒトに投与される、医薬組成物。
【請求項２】
前記ヒトは乳癌を罹患している、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物は、前記ヒトが、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、および／またはＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２からなる群より選択される少なくとも２つの多型を含まないと同定された後、前記ヒトに投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物は、前記ヒトがまた、ＨＬＡ−Ｂ＊４４０３における多型を含まないと同定された後、前記ヒトに投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物は、前記ヒトがまた、遺伝子ＴＮＸＢに存在しているｒｓ１２１５３８５５およびｒｓ１７２０７９２３から選択される多型を含まないと同定された後、前記ヒトに投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物は、前記ヒトがまた、ジルベール症候群変異体ＵＧＴ１Ａ１＊２８を含まないと同定された後、前記ヒトに投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
単独療法として前記ヒトに投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの他の抗癌剤と同時投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１つの他の抗癌剤は、トラスツズマブ、カペシタビン、パクリタキセル、カルボプラチン、パゾパニブおよびレトロゾールからなる群より選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ヒトは、前記医薬組成物を投与された場合、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２およびＨＬＡ−Ｂ＊４４０３からなる群より選択される少なくとも１つの多型を有する対照ヒト、ならびに／または、ＴＮＸＢにおいてｒｓ１２１５３８５５および／もしくはｒｓ１７２０７９２３の遺伝子型を有する対照ヒトと比較して、統計的に有意に減少した肝毒性を示す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記対照ヒトは、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１およびＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２の多型の両方を有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記対照ヒトは、ＤＱ２．２．血清陽性である、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ヒトは、前記医薬組成物の投与後、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）および／または総ビリルビン（ＴＢＬ）の有意な増加を示さない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の投与に対する肝毒性を予測する際の補助としてヒト被験体をスクリーニングする方法であって、
ａ．一般集団において予期されるリスクと比較して、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物に対する肝毒性のリスクの上昇と関連した１つ以上のＨＬＡ遺伝子型を前記ヒト被験体が有するかどうかを決定すること、および
ｂ．前記ヒト被験体が前記１つ以上のＨＬＡ遺伝子型を有する場合、前記ヒト被験体は、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物に対する肝毒性についてのリスクが高いと同定すること
を含んでなり、
前記１つ以上のＨＬＡ遺伝子型は、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１からなる群より選択される、方法。
【請求項１５】
前記１つ以上のＨＬＡ遺伝子型が、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１およびＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２の多型の両方である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１の対立遺伝子の検出と、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物に対する肝毒性を経験するリスクの上昇とを関連付けることをさらに含んでなる、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記工程ａにおいて、前記ヒト被験体が、ＨＬＡ−Ｂ＊４４０３および／またはＴＮＸＢにおいて、ｒｓ１２１５３８５５および／またはｒｓ１７２０７９２３の遺伝子型を有するかどうかをさらに決定し、
前記工程ｂにおいて、前記ヒト被験体が、前記１つ以上のＨＬＡ遺伝子型を有するとともに、ＨＬＡ−Ｂ＊４４０３および／またはＴＮＸＢにおいて、ｒｓ１２１５３８５５および／またはｒｓ１７２０７９２３の遺伝子型を有する場合、前記ヒト被験体は、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物に対する肝毒性についてのリスクが高いと同定する、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記工程ａにおいて、前記ヒト被験体が、ＤＱ２．２．血清陽性であるかどうかをさらに決定し、
前記工程ｂにおいて、前記ヒト被験体が、前記１つ以上のＨＬＡ遺伝子型を有するとともに、ＤＱ２．２．血清陽性である場合、前記ヒト被験体は、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物に対する肝毒性についてのリスクが高いと同定する、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ヒト被験体は癌を罹患している、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ヒト被験体は乳癌を罹患している、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物は、単独療法として投与される、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物は、少なくとも１つの他の抗癌剤と同時投与される、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を用いて治療する必要のあるヒト被験体を治療することに用いるための医薬組成物であって、
ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を含んでなり、
前記医薬組成物は、前記ヒト被験体が、その第６染色体のＨＬＡ−ＤＱＡ１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、および／またはＨＬＡ−Ｂ領域においてＨＬＡ遺伝子の多型対立遺伝子を有さないと同定された後、前記ヒトに投与される、医薬組成物。
【請求項２４】
前記ヒト被験体は癌を罹患している、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記ＨＬＡ遺伝子は、ＭＨＣクラスＩＩ  ＨＬＡ遺伝子である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記多型対立遺伝子は、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１からなる群より選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記ヒト被験体は、少なくとも１つのさらなる多型対立遺伝子を有する、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記医薬組成物は、前記ヒト被験体が、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１およびＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２の多型の両方を有さないと同定された後、前記ヒト被験体に投与される、請求項２６または２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の治療計画に対する過敏性反応を経験するリスクが上昇しているヒト被験体を同定する方法であって、
ａ．前記ヒト被験体のＨＬＡ遺伝子型が、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１から選択される対立遺伝子を含むかどうかを決定するために、前記ヒト被験体由来の生物学的サンプルで遺伝子型決定技術を実施すること、および
ｂ．前記ヒト被験体が、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１から選択された１つ以上のＨＬＡ遺伝子型を有する場合、前記ヒト被験体は、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の治療計画に対する肝毒性を経験するリスクが上昇していると同定すること、
を含んでなる、方法。
【請求項３０】
前記工程ａにおいて、前記ヒト被験体が、ＴＮＸＢにおいてｒｓ１２１５３８５５および／またはｒｓ１７２０７９２３の遺伝子型を有するかどうかをさらに決定し、
前記工程ｂにおいて、前記ヒト被験体が、前記１つ以上のＨＬＡ遺伝子型を有するとともに、ＴＮＸＢにおいてｒｓ１２１５３８５５および／またはｒｓ１７２０７９２３の遺伝子型を有する場合、前記ヒト被験体は、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の治療計画に対する肝毒性を経験するリスクが上昇していると同定する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記工程ａにおいて、前記ヒト被験体が、ＤＱ２．２．血清陽性であるかどうかをさらに決定し、
前記工程ｂにおいて、前記ヒト被験体が、前記１つ以上のＨＬＡ遺伝子型を有するとともに、ＤＱ２．２．血清陽性である場合、前記ヒト被験体は、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の治療計画に対する肝毒性を経験するリスクが上昇していると同定する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記工程ａにおいて、前記ヒト被験体が、ＵＧＴ１Ａ１の（ＴＡ）７／（ＴＡ）７遺伝子型を有するかどうかをさらに決定し、
前記工程ｂにおいて、前記ヒト被験体が、前記１つ以上のＨＬＡ遺伝子型を有するとともに、ＵＧＴ１Ａ１の（ＴＡ）７／（ＴＡ）７遺伝子型を有する場合、前記ヒト被験体は、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の治療計画に対する肝毒性を経験するリスクが上昇していると同定する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記生物学的サンプルは、細胞、血液、血液成分、尿および唾液からなる群より選択される、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を用いて癌を治療するための方法、かかる治療に有用な遺伝子マーカー、ならびにかかる遺伝子マーカーを検出するための方法および試薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）および総ビリルビン（ＴＢＬ）を含む、肝臓シグナルは、安全性プロファイリングのために、新規薬物の臨床試験および／または販売されている薬物の投与の間、定期的にモニターされる。患者が正常上限（ＵＬＮ）を超えるＡＬＴ（＞３×）および／またはＴＢＬ（＞２×）を経験する場合、肝毒性が起こり得る。薬理遺伝学により、肝毒性の機構についての見識が与えられ得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
医薬品による肝毒性を患者が起こしにくくなる薬理遺伝学的プロファイルを用いて患者を治療する方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
癌についてヒトを治療する方法であって、少なくとも１回の投与量のラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはその組成物を前記ヒトに投与することを含んでなる（ここで、前記ヒトは、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１から選択される１つ以上の対立遺伝子多型を有さない）、方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】ＡＬＴケースコントロール解析を用いる独立データベースにおいて、試験マーカーの関連性を同定し、その後、事前特定済マーカーを確認する、２段階解析に関する全体の研究デザイン。
【図２】試験および確認用コホートからのＡＬＴケースコントロールステータスによってＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１を保有する被験体の割合。
【図３】確認用コホートにおけるレトロゾールのみの治療群と比較した、ラパチニブ＋レトロゾール治療群のＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１保有者および非保有者のサブセットにおけるＡＬＴ＞３×ＵＬＮの累積発現率。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
詳細な説明
ラパチニブはチロシンキナーゼ阻害剤である。チロシンキナーゼは、少なくとも２つの癌遺伝子である上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）およびヒトＥＧＦＲ２型（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）と関連する。過剰発現のＨＥＲ２／ｎｅｕは、女性における高リスクの特定の種類の乳癌の原因となり得るか、またはそれらと関連し得る。いくつかある活性の中で、ラパチニブは特に腫瘍を引き起こす乳癌幹細胞を減少させる。ラパチニブの作用機構の一態様は、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２プロテインキナーゼドメインのＡＴＰ−結合ポケットに結合し、自己リン酸化およびその後のシグナル機構の活性化を防止することによって受容体シグナルプロセスを阻害することである。
【０００７】
ラパチニブは低分子であり、キナーゼ阻害剤の４−アニリノキナゾリンクラスのメンバーである。その現在市販されている形態において、ラパチニブは、化合物名Ｎ−（３−クロロ−４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−６−［５−（｛［２（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フラニル］−４−キナゾリンアミンビス（４メチルベンゼンスルホネート）一水和物で、ジトシラート塩の一水和物として提供されている。それは、分子式Ｃ２９Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓ（Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ）２・Ｈ２Ｏおよび９４３．５ダルトンの分子量を有する。ラパチニブジトシラート一水和物は以下の化学構造：
【化１】
0005876827.tif 000002
を有する。ラパチニブ、その医薬的に許容可能な塩または組成物、およびラパチニブを含む組成物ならびに使用は、例えば、米国特許第６，３９１，８７４号明細書、同第６，８２８，３２０号明細書、同第６，７２７，２５６号明細書、同第６，７１３，４８５号明細書、および同第７，１５７，４６６号明細書に開示されている。ラパチニブは、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）およびＴＹＶＥＲＢ（登録商標）として商業的に利用可能である。
【０００８】
ＨＬＡ
ヒトのＨＬＡ複合体（主要組織適合性遺伝子複合体すなわちＭＨＣ）は、ＭＨＣ領域としても知られている第６染色体上に位置する連鎖遺伝子のクラスターである。ＨＬＡ複合体は、３つの領域：クラスＩ、ＩＩ、およびＩＩＩ領域に古典的に分けられる（Ｋｌｅｉｎ  Ｊ．Ｉｎ：Ｇｏｔｚｅ  Ｄ，ｅｄ．  Ｔｈｅ  Ｍａｊｏｒ  Ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｍａｎ  ａｎｄ  Ａｎｉｍａｌｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９７６：３３９−３７８）。クラスＩ  ＨＬＡは、膜貫通タンパク質（重鎖）およびベータ−２ミクログロブリンの分子を含む。クラスＩ膜貫通タンパク質は、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−ＢおよびＨＬＡ−Ｃ座によってコードされる。クラスＩ  ＨＬＡ分子の機能は、抗原ぺプチド（例えばウイルスタンパク抗原を含む）をＴ細胞に提示することである。ＨＬＡ−ＤＲ、−ＤＱ、および−ＤＰと表示されている、クラスＩＩ  ＭＨＣ分子の３つのアイソフォームが現在認識されている。ＭＨＣクラスＩＩ分子は、アルファ鎖およびベータ鎖からなるヘテロダイマーであり；異なるアルファ鎖およびベータ鎖はそれぞれＡ遺伝子およびＢ遺伝子のサブセットによってコードされる。種々のＨＬＡ−ＤＲハプロタイプが認識されており、それは各ＤＲハプロタイプに存在するＤＲＢ遺伝子の組織および数が異なり；複数のＤＲＢ遺伝子が記載されている（Ｂｏｄｍｅｒら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２４：１０５（１９９７）；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ，Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ３：７３９（１９９８））。
【０００９】
ＭＨＣ領域は高い多型を示し；１２００より多いＨＬＡ−Ｂの遺伝子型対立遺伝子が報告されている。例えば、Ｓｃｈｒｅｕｄｅｒら，Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ６０：１１５７−１１８１（１９９９）；Ｂｏｄｍｅｒら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２６：８１−１１６（１９９９）を参照のこと。ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−ＢおよびＨＬＡ−Ｃ座における対立遺伝子の数にも関わらず、集団において観察されるハプロタイプの数は数学的に予想されるより少ない。特定の対立遺伝子は、ランダムに分離しているというより、同じハプロタイプ上で一緒に発生する傾向がある。この関係は連鎖不平衡（ＬＤ）と呼ばれており、当該技術分野で知られている方法によって定量化できる（例えば、ＤｅｖｌｉｎおよびＲｉｓｃｈ，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ２９：３１１（１９９５）；ＢＳ  Ｗｅｉｒ，Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ＩＩ，Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＤ（１９９６）を参照のこと）。
【００１０】
多型ＨＬＡ座によってコードされる産物は、移植および輸血組織適合試験に関する血清学的方法ならびに血液成分療法によって一般的に分類される。血清学分類は、特徴付けられた血清とＨＬＡ遺伝子産物との間の反応に基づく。組織適合試験に関する公知の技術としては、微量リンパ球障害性試験およびフローサイトメトリーが挙げられる。ＨＬＡ抗原分類に関する標準的な微量リンパ球障害性試験は、十分に特徴付けられたＨＬＡ抗血清のパネルを用いて、被験体のリンパ球のＨＬＡ抗原プロファイルを決定する。特定のＨＬＡ対立遺伝子は十分に特徴付けられており、それらを検出する血清学的方法は公知である。例えば、ＡＳＨＩ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第４版，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０００）；Ｈｕｒｌｅｙら，Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ  ５０：４０１（１９９７）を参照のこと。
【００１１】
最近になって、遺伝子レベルにおいてＨＬＡ多型を解析するための方法が開発されている。血清学的でないＨＬＡ分類法には、特異的ＨＬＡ  ＤＮＡ配列を同定するために、ＤＮＡ制限断片長多型（ＲＦＬＰ；例えば、Ｅｒｌｉｃｈ  米国特許第４，５８２，７８８号（１９８６年））、または標識オリゴヌクレオチドの使用が含まれる。このような方法は、ゲノムのコード配列または非コード配列のいずれかに位置する多型を検出できる。例えば、Ｂｉｄｗｅｌｌら，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ９：１８（１９８８），Ａｎｇｅｌｉｎｉら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８３：４４８９（１９８６）；Ｓｃｈａｒｆら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３３：１０７６（１９８６）；Ｃｏｘら，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎ．，４３：９５４（１９８８）；Ｔｉｅｒｃｙら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：１９８（１９８８）；およびＴｉｅｒｃｙら，Ｈｕｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：１（１９８９）を参照のこと。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）プロセス（例えば、米国特許第４，６８３，２０２号明細書，１９８７年を参照のこと）は、ゲノムＤＮＡを増幅でき、ＨＬＡ分類処理に使用できる。例えば、Ｓａｉｋｉら，Ｎａｔｕｒｅ  ３２４：１６３（１９８６）；Ｂｕｇａｗａｎら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０２４（１９８８）；Ｇｙｌｌｅｎｓｔｅｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５：７６５２（１９８８）を参照のこと。また、例えば、Ｅｎｎｉｓら，ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ８７：２８３３（１９９０）；Ｐｅｔｅｒｓｄｏｒｆら，Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ  ４６：７７（１９９５）；Ｇｉｒｄｌｅｓｔｏｎｅら，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １８：６７０２（１９９０）；Ｍａｒｃｏｓら，Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ  ５０：６６５（１９９７）；Ｓｔｅｉｎｅｒら，Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ  ５７：４８１（２００１）；Ｍａｄｒｉｇａｌら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １４９：３４１１（１９９２）も参照のこと。
【００１２】
ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢ
ＭＨＣ（ＨＬＡ）クラスＩ鎖関連遺伝子Ａ（ＭＩＣＡ）およびＭＨＣ（ＨＬＡ）クラスＩ鎖関連遺伝子Ｂ（ＭＩＣＢ）は、ＨＬＡ−Ｂ遺伝子付近の主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩ領域に位置する多コピー遺伝子ファミリーに属する。それらはＨＬＡ−Ｂ付近の染色体６ｐ上の連結領域内に位置している。
【００１３】
ＭＩＣＡは高度に多型であると報告されている。種々の人種群におけるＭＩＣＡ一塩基多型の出現が、Ｐｏｗｅｌｌら，Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４３２：４７（２００１）によって報告されている。ＭＩＣＡの多型は、種々の疾患と関連することが報告されているが、この関連は、場合によってはＨＬＡ遺伝子と連鎖不平衡であることに帰せられた。例えば、Ｓａｌｖａｒａｎｉら，Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ２８：１８６７（２００１）；Ｇｏｎｚａｌｅｚら，Ｈｕｍ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６２：６３２（２００１）；Ｓｅｋｉら，Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ  ５８：７１（２００１）参照。
【００１４】
ＭＩＣＢの種々の多型形態が報告されている（例えば、Ｖｉｓｓｅｒら，Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ  ５１：６４９（１９９８）；Ｋｉｍｕｒａら，Ｈｕｍ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ５９：５００（１９９８）；Ａｎｄｏら，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４６：４９９（１９９７）；Ｆｉｓｃｈｅｒら，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ  ２６：３９９（１９９９）参照）。
【００１５】
遺伝学で周知のように、同じ遺伝子について異なるソースから得られたヌクレオチドおよび関連アミノ酸配列は、番号付与スキームおよび正確な配列の両者において変動することがある。このような相違は、番号付与スキーム、遺伝子内での本来の配列の変動および／または配列決定時の誤りのためであり得る。従って、本明細書において番号による特定多型部位への言及（例えば、ＨＬＡ−ＤＲ）は、多型部位を記載するために異なる番号付与／命名スキームが用いられている場合であっても、遺伝子内の配列および位置が相当する多型部位を包含することが当業者によって理解されるであろう。
【００１６】
本明細書で用いる、薬剤誘導性「肝毒性」は、単独で、３倍より高いＡＬＴの上昇（正常上限（ＵＬＮ）の３倍超）および／または同じヒトもしくは肝臓障害によって引き起こされた他の臨床的特徴において同時に２倍より高い総ビリルビン（ＴＢＬ）の上昇（ＵＬＮの２倍超）のいずれかを指す。
【００１７】
本明細書で用いる、「ヒト」、「ヒト被験体」、「被験体」および「患者」はあらゆるヒトを意味するように交換可能に用いられ得る。
【００１８】
ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を被験体に投与すること（またはラパチニブで被験体を「治療すること」）は、当該技術分野において公知の投与方法および経路を含む。ラパチニブ、およびその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の推奨される治療計画（投薬量およびスケジュール、血漿濃度）は、当該技術分野において公知である。本明細書で用いる、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の投与は、乳癌の治療に限定されず、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を用いる治療に好適な他の病態についてのその医学的用途を含む。
【００１９】
本明細書で用いる、医薬的キナーゼ阻害剤の被験体への投与は、それを必要とする被験体への有効量の薬剤の投与を含む。薬剤の投与量は、医薬品分野において公知かつ承認されている方法に従って決定でき、また当業者により決定できる。
【００２０】
本明細書で用いる、「ＨＬＡ対立遺伝子」は、以下の対立遺伝子：ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１のうちの１つ以上およびこれらの対立遺伝子を有する連鎖不均衡における他のマーカーを指す。
【００２１】
本明細書で用いる、遺伝子の多型対立遺伝子について被験体（またはＤＮＡもしくは他の生物学的サンプル）を「遺伝子型決定すること」とは、遺伝子または遺伝子発現産物（例えばｈｎＲＮＡ、ｍＲＮＡまたはタンパク質）のどの対立遺伝子または多型形態が、被験体（またはサンプル）に存在しているか、または不在であるかを検出することを意味する。関連ＲＮＡまたはそのような遺伝子から発現されるタンパク質もまた、多型変化を検出するために使用できる。当該技術分野において周知のように、個体は特定の対立遺伝子についてヘテロ接合またはホモ接合であり得る。２つより多い対立遺伝子形態が存在する場合があり、それにより、３つより多い遺伝子型が存在する可能性があり得る。本発明の目的のために、「遺伝子型決定すること」は、当該技術分野において公知であるような適切な血清学的技術を用いるＨＬＡ対立遺伝子の決定を含む。本明細書で用いる、対立遺伝子は、他の可能性のある対立遺伝子多型が除外される場合に「検出」され得る；例えば、特定の核酸位置がアデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）またはシトシン（Ｃ）のいずれでもないことが見出された場合、グアニン（Ｇ）がその位置に存在する（すなわち、Ｇが被験体において「検出される」または「診断される」）と結論することができる。配列変異は、直接的（例えばシークエンシングにより）または間接的（例えば制限断片長多型解析、または既知の配列のプローブのハイブリダイゼーション、もしくは基準鎖コンフォーメーション多型の検出により）、または他の公知の方法を用いることにより検出できる。
【００２２】
本明細書で用いる、集団の「遺伝子サブセット」は、特定の遺伝子型を有する集団のそれらのメンバーからなる。二重対立遺伝子多型の場合、集団は潜在的に３つのサブセット：対立遺伝子１についてのホモ接合（１，１）、ヘテロ接合（１，２）および対立遺伝子２についてのホモ接合（２，２）に分けることができる。被験体の「集団」は、種々の基準、例えば、ラパチニブで治療される個体、または癌を有する個体を用いて規定することができる。
【００２３】
本明細書で用いる、遺伝子型決定に基づいて、特定表現型応答「の素因を有する」、または「のリスクが上昇している」被験体は、標的多型座（複数も含む）に異なる遺伝子型を有する個体より、その表現型を示しやすいであろう。表現型応答が多重対立遺伝子多型、または２つ以上の遺伝子の遺伝子型決定に基づく場合、相対リスクは複数の可能な遺伝子型の間で異なることがある。
【００２４】
対立遺伝子とは、細胞、サンプル、個体内、または集団内の遺伝子配列の１つの特異的形態（例えば遺伝子）を指し、その特異的形態は、遺伝子配列内の少なくとも１つ、およびしばしば２つ以上の変異部位の配列内の同じ遺伝子の他の形態とは異なる。異なる対立遺伝子の間で異なるこれらの変異部位における配列は、「変異体」、「多型」、または「突然変異」と呼ばれる。一般に、多型は、集団において少なくとも１％の頻度を有する変異体を指すために使用されるのに対して、突然変異なる用語は一般に集団において１％未満の頻度で生じる変異体について使用される。ヒトなどの２倍体生物において、各々の常染色体の特定の染色体位置すなわち「遺伝子座」において、個体は２つの対立遺伝子、一方の親からの遺伝による第１と他方の親からの遺伝による第２、例えば母親からのものと父親からのものを有する。個体が２つの異なる対立遺伝子を遺伝子座において有する場合、その個体はその遺伝子座において「ヘテロ接合」である。個体が遺伝子座において２つの同一の対立遺伝子を有する場合、その個体はその遺伝子座において「ホモ接合である」。
【００２５】
多型は、１つ以上の塩基の変化、挿入、反復または欠失を含み得る。多型座は１つの塩基対と同じほど小さくてもよい。多型マーカーとしては、制限断片長多型、可変タンデム反復数（ＶＮＴＲ’ｓ）、超可変領域、ミニサテライト、ジヌクレオチド反復、トリヌクレオチド反復、テトラヌクレオチド反復、単純反復配列、およびＡｌｕなどの挿入因子が挙げられる。第１の同定された対立遺伝子形態は基準形態として任意に設計され、他方の対立遺伝子形態は別のまたは変異型対立遺伝子として設計される。選択された集団において最も頻繁に生じる対立遺伝子形態は、時々、野生型形態と称される。最も多い対立遺伝子はまた、メジャー対立遺伝子と称され得、より少ない対立遺伝子はマイナー対立遺伝子と称され得る。二倍体生物は、対立遺伝子形態に対してホモ接合またはヘテロ接合であり得る。二対立遺伝子多型性は２つの形態を有している。三対立遺伝子多型性は３つの形態を有している。２つの核酸の間の多型は天然に生じ得るか、または化学物質、酵素もしくは他の薬剤に曝露されるかもしくはそれらと接触することによって引き起こされ得るか、または核酸に対する損傷を引き起こす因子（例えば、紫外線照射、突然変異原または発癌性物質）に対する曝露によって引き起こされ得る。
【００２６】
２つの別の塩基に位置する一塩基多型（ＳＮＰ）は、ヒト集団において感知できるほどの頻度（１％より多い）で生じ、ヒトの遺伝的多様性の最も一般的な種類である。ヒトゲノムにおける全ての多型のうちの約９０％はＳＮＰである。ＳＮＰはＤＮＡにおける単一塩基位置にあり、その位置において異なる対立遺伝子または別のヌクレオチドが集団で存在する。個体は各々のＳＮＰ位置にて対立遺伝子に関してホモ接合またはヘテロ接合であってもよい。一部の場合において、ＳＮＰは、ＳＮＰを含むヌクレオチド配列がアミノ酸コード配列であることを示すために「ｃＳＮＰ」と称され得る。本明細書で用いる場合、ＳＮＰおよびＳＮＰ（複数も含む）遺伝子型への言及は、個々のＳＮＰおよび／またはハプロタイプを含み、それらは、通常、一緒に遺伝するＳＮＰの群である。ハプロタイプは、個々のＳＮＰと比較して疾患または他の表現型効果とより強力な相関関係を有し得るので、一部の場合において、高い診断精度を提供することができる（Ｓｔｅｐｈｅｎｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９３，４８９−４９３，２００１年７月２０日）。
【００２７】
原因（Ｃａｕｓａｔｉｖｅ）ＳＮＰは、遺伝子発現または遺伝子産物の発現、構造、および／または機能における変化を生じるＳＮＰであり、従って、最も可能性のある臨床表現型として予測される。このような分類の一つとしては、ポリペプチド産物をコードする遺伝子領域に含まれるＳＮＰ（すなわち、ｃＳＮＰ）が挙げられる。これらのＳＮＰは、ポリペプチド産物のアミノ酸配列の変化をもたらし得（すなわち、非同義的コドン変化）、そして欠損型または他の変異タンパク質の発現を生じる。さらに、ナンセンス変異の場合、ＳＮＰは、ポリペプチド産物の早期終結を生じ得る。原因ＳＮＰは、必ずしもコード領域に生じる必要はない；原因ＳＮＰは、例えば、最終的に核酸によってコードされたタンパク質の発現、構造および／または活性に影響し得るあらゆる遺伝子領域に起こり得る。このような遺伝子領域としては、例えば、転写に関与する領域（例えば、転写因子結合ドメインにおけるＳＮＰ、プロモーター領域におけるＳＮＰ）、転写物のプロセシングに関与する領域（例えば、不完全なスプライシングを引き起こし得るイントロン−エクソン境界におけるＳＮＰ、または、ｍＲＮＡプロセシングシグナル配列（例えば、ポリアデニル化シグナル領域）におけるＳＮＰ）が挙げられる。いくつかのＳＮＰは、原因ＳＮＰではないが、やはり疾患を引き起こす配列に密接に関連し、したがって、疾患を引き起こす配列に分けられる。この状況において、ＳＮＰの存在は、疾患の存在、疾患の素因、または疾患発症の危険性の上昇と関連する。これらのＳＮＰはまた、原因ＳＮＰでなくとも、やはり診断、疾患の素因のスクリーニング、および限定されないが本発明によって説明されるような肝毒性を予測することなどの他の用途に有用である。
【００２８】
ＳＮＰと特定の障害または安全性事象に対する素因との関連性の研究は、目的の障害または安全性事象に対する素因を有する個体由来の生物学的サンプル中のＳＮＰ対立遺伝子の存在または頻度の決定、およびその情報と、コントロール（すなわち、障害を有さない、または同じ安全性事象を経験していない個体）との比較に関係する。
【００２９】
ＳＮＰは、疾患組織サンプルまたは個体から得られた任意の生物学的サンプルにおいてスクリーニングされ得、コントロールサンプルと比較され得、特定の病的状態の発生の増加（または減少）について選択され得る。一旦統計学的に有意な関連が、一以上のＳＮＰと目的の病的状態（または他の表現型）との間に確立された場合、このＳＮＰ周辺の領域は、必要に応じて十分にスクリーニングされて、この病的状態または表現型に影響する原因遺伝子座／配列（例えば、原因となるＳＮＰ／突然変異、遺伝子、調節領域など）を同定し得る。
【００３０】
臨床試験は、医薬品による治療に応答する患者が、多くの場合、異種性であることを示した。医薬品の設計および治療を改善することへの必要性が引き続いて存在する。これに関して、ＳＮＰは、特定の医薬品による治療に最も適した患者を同定するために使用され得る（これは、多くの場合、「薬理ゲノム科学」と称される）。同様に、ＳＮＰは、患者が毒性の副作用を発現する可能性の増加、または患者がその治療に応答しない可能性に基づいて、特定の治療から患者を除外するために使用され得る。薬理ゲノム科学はまた、医薬研究に使用されて、薬物の開発および選択のプロセスを支援し得る。（Ｌｉｎｄｅｒら（１９９７），Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４３，２５４；Ｍａｒｓｈａｌｌ（１９９７），Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１５，１２４９；国際公開第９７／４０４６２号パンフレット，Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ；およびＳｃｈａｆｅｒら（１９９８），Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１６，３）。
【００３１】
突然変異を検出するためのいくつかの技術が、ハイブリダイゼーション解析の原理に基づいて進化している。例えば、プライマー伸長アッセイにおいて、目的のヌクレオチドを含むＤＮＡ領域はＰＣＲ、または任意の他の好適な増幅技術によって増幅される。増幅後、プライマーは標的核酸配列にハイブリダイズされ、プライマーの３’末端の最後のヌクレオチドは、即座に５’から解析される標的配列上のヌクレオチド位置までアニールする。アニールされたプライマーは、単一の標識ヌクレオチド三リン酸によって伸長される。次いで組み込まれたヌクレオチドが検出される。
【００３２】
遺伝子もしくはＰＣＲ産物またはそのフラグメントもしくは一部を含む任意の核酸の配列は、当該技術分野において公知の任意の方法（例えば化学的シークエンシングまたは酵素的シークエンシング）によって配列決定され得る。ＤＮＡの「化学的シークエンシング」は、個々の塩基に対して特異的な反応を用いてＤＮＡをランダムに切断する、Ｍａｘａｍ  ａｎｄ  Ｇｉｌｂｅｒｔの方法（１９７７）（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７４：５６０）が示されている。ＤＮＡの「酵素的シークエンシング」は、Ｓａｎｇｅｒの方法（Ｓａｎｇｅｒら，（１９７７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７４：５４６３）が示されている。
【００３３】
シークエンシング技術を含む従来の分子生物学、微生物学、および組換えＤＮＡ技術は当業者に周知である。かかる技術は文献に十分に説明されている。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ  ＆  Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第２版（１９８９）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（本明細書中で「Ｓａｍｂｒｏｏｋら，１９８９」）；ＤＮＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ（Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ  ｅｄ．１９８５）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ  ｅｄ．１９８４）；Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ＆  Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ  ｅｄｓ．（１９８５））；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ＆  Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ，ｅｄｓ．（１９８４））；Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８６））；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ｃｅｌｌｓ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，（１９８６））；Ｂ．Ｐｅｒｂａｌ，Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  Ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ（１９８４）；Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら（ｅｄｓ），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９４）を参照のこと。
【００３４】
ペプチド核酸（ＰＮＡ）親和性アッセイは、従来のハイブリダイゼーションアッセイから派生している（Ｎｉｅｌｓｅｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５４：１４９７−１５００（１９９１）；Ｅｇｈｏｌｍら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４：１８９５−１８９７（１９９２）；Ｊａｍｅｓら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３：１３４７−１３５０（１９９４））。ＰＮＡは、ワトソン−クリック塩基対合則に従い、標準的なＤＮＡハイブリダイゼーションアッセイに使用される構造的ＤＮＡ模倣物である。ＰＮＡはハイブリダイゼーションアッセイにおいてより強力な特異性を示す。なぜなら、ＰＮＡ／ＤＮＡミスマッチは、ＤＮＡ／ＤＮＡミスマッチより不安定化し、相補的ＰＮＡ／ＤＮＡ鎖は、相補的ＤＮＡ／ＤＮＡ鎖より強力な結合を形成するからである。
【００３５】
ＤＮＡマイクロアレイは遺伝的変異および多型を検出するように開発されている（Ｔａｔｏｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８９：１７５７−６０，２０００；Ｌｏｃｋｈａｒｔら，Ｎａｔｕｒｅ  ４０５：８２７−８３６（２０００）；Ｇｅｒｈｏｌｄら，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２４：１６８−７３（１９９９）；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｒ．Ｗ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ  ３：３８４−８９（１９９７）；Ｂｌａｎｃｈａｒｄ  ａｎｄ  Ｈｏｏｄ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １４９：１６４９（１９９６））。ＤＮＡマイクロアレイは、ガラスまたはナイロン基板上で高速ロボットにより製造され、既知の識別物（「プローブ」）と共にＤＮＡフラグメントを含有する。マイクロアレイは、従来の塩基対合則に基づいて既知および未知のＤＮＡフラグメント（「標的物」）を一致させるために使用される。
【００３６】
タンパク質トランケーションテスト（ＰＴＴ）もまた、一般に、遺伝子多型を検出するために使用される（Ｒｏｅｓｔら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２：１７１９−１７２１，（１９９３）；Ｖａｎ  Ｄｅｒ  Ｌｕｉｔら，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ２０：１−４（１９９４）；Ｈｏｇｅｒｖｏｒｓｔら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １０：２０８−２１２（１９９５））。典型的に、ＰＴＴにおいて、目的の遺伝子はＰＣＲ増幅され、インビトロでの転写／翻訳に供され、精製され、ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって解析される。
【００３７】
本明細書で用いる、「遺伝子試験」（遺伝子スクリーニングとも呼ばれる）は、被験体からの生物学的サンプルを試験して該被験体の遺伝子型を決定することを指し；そして特定表現型を生じさせるかまたは特定表現型へのなり易さを増強する（またはその表現型を生じさせるかまたは特定表現型へのなり易さを増強する対立遺伝子と連鎖不平衡状態にある）対立遺伝子を該被験体の遺伝子型が含むかどうかを決定するために利用することができる。
【００３８】
「連鎖不平衡」は、異なるゲノム位置における特定の対立遺伝子が、偶然に予期されるであろうよりも頻繁に一緒に出現する傾向を指す。所定の座における対立遺伝子は、対立遺伝子（またはハプロタイプ）の任意の特定セットの頻度が、それらの個々の集団頻度の積であるならば、完全な平衡状態にある。普通に用いられる連鎖不平衡の尺度はｒである：
【数１】
0005876827.tif 000003
【００３９】
ｎｒ２は、二重対立遺伝子マーカーの場合は、自由度１で近似カイ平方分布を有する。ｎｒ２が３．８４より大きい、すなわち、０．０５レベルで有意なカイ平方統計量に相当するようなｒを示す座は、連鎖不平衡であると考えられる（ＢＳ  Ｗｅｉｒ  １９９６  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ＩＩ  Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＤ）。
【００４０】
別法として、連鎖不平衡の標準化尺度は下記のように定義することができる：
【数２】
0005876827.tif 000004
Ｄ’の値は−１．０〜１．０の範囲を有する。２つのマーカーの場合の統計的に有意な絶対Ｄ’値が０．３以上ならば、それらは連鎖不平衡であると考えられる。
【００４１】
本明細書で用いる、用語「ＨＬＡ遺伝子型」は、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１を含む、ＨＬＡ−ＤＱＡ１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１またはＨＬＡ−ＤＲＢ１に対するＨＬＡ対立遺伝子の１つを含む遺伝子型を指す。
【００４２】
本明細書で用いる、用語「ハプロタイプ」は、互いに遺伝される傾向にある１つの染色体上に存在する密接に関連したＨＬＡ対立遺伝子のセットを指す。ＨＬＡ遺伝子型のＤＲＢ１＊０７０１、ＤＱＢ１＊０２０２、ＤＱＡ１＊０２０１の組み合わせは、ＤＲ７−ＤＱ２ハプロタイプと称される。ＨＬＡ遺伝子型は、ＨＬＡ対立遺伝子の存在を検出すること、またはＨＬＡ対立遺伝子と連鎖不均衡であると知られている遺伝的マーカーを検出することによって同定され得る。遺伝子型は、単一の遺伝子において規定された位置、例えば１，１  １，２  ２，２における変動を指す。ＤＱＡ１、ＤＱＢ１およびＤＲＢ１は別個の遺伝子およびタンパク質である。例えば、ＤＱＡ１＊０２０１およびＤＱＢ１＊０２０２またはＤＲＢ１＊０７０１の組み合わせはハプロタイプである。
【００４３】
本明細書で用いる、「多座」遺伝子型（ハプロタイプとしても知られている）の決定は、個体内で２以上の座に存在する対立遺伝子を検出することを指す。被験体は遺伝的にスクリーニングして、ＨＬＡ対立遺伝子（例えば、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１対立遺伝子）および別の対立遺伝子、例えば、異なるＨＬＡ対立遺伝子または非ＨＬＡ対立遺伝子の両方の存在または不在を決定することができる。
【００４４】
本明細書で用いる、対立遺伝子または多型の検出方法は、血清学的および遺伝的方法を含むが、これらに限定されるものではない。検出された対立遺伝子または多型は、個体の表現型への影響に機能的に関与してもよいし、または機能的多型／対立遺伝子と連鎖不平衡である対立遺伝子または多型であってもよい。多型／対立遺伝子は被験体のゲノムＤＮＡにおいて証明されるが、当業者には明らかなように、この領域から転写もしくは翻訳されたＲＮＡ、ｃＤＮＡ、またはタンパク質配列から検出することもできる。
【００４５】
ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物などのキナーゼ阻害剤に対する肝毒性と「関連する」対立遺伝子、多型または遺伝子マーカーは、肝毒性を経験している治療被験体の集団における頻度が、肝毒性を経験していない治療被験体の集団と比較して、または一般集団として比較して、過剰に現れることが見出されている。
【００４６】
従って、本発明は、癌についてヒトを治療する方法であって、少なくとも１回の投与量のラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物をヒトに投与することを含んでなる（ここで、前記ヒトは、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１からなる群より選択される１つ以上の対立遺伝子多型を有さないか、または有さないと診断されている）、方法を提供する。一部の例において、ヒトは、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１からなる群より選択される少なくとも２つの多型を含まない。一部の例において、ヒトはまた、遺伝子ＴＮＸＢに存在するｒｓ１２１５３８５５およびｒｓ１７２０７９２３から選択される多型を含まない。一部の例において、ヒトはまた、多型ＨＬＡ−Ｂ＊４４０３を含まない。一部の例において、ヒトはまた、ジルベール症候群変異体ＵＧＴ１Ａ１＊２８を含まない。
【００４７】
本発明は、ＨＬＡマーカーを用いるいくつかの治療方法を提供する。例えば、特定のＨＬＡマーカーを有するヒトは、ラパチニブを用いる治療から除外され得る。患者は試験され、治療開始前にＨＬＡ対立遺伝子状態について記録され得る。患者はラパチニブを用いて治療を開始でき、患者がその後、ＡＬＴ増加および／または肝毒性を経験する場合、遺伝情報が患者の管理を方向付けるために使用され得る。例えば、限定されないが、患者が３倍より多いＡＬＴを有し、特定のＨＬＡ対立遺伝子が見出された場合、治療は中断され得る。しかしながら、ＡＬＴが３倍より多く、ＨＬＡ遺伝的多型が存在しない場合、治療は継続され得る。一部の状況において、より高いＡＬＴ閾値（例えば、４倍より多い、５倍より多い、またはそれ以上）が使用されてもよい。本発明の一部であるＨＬＡ対立遺伝子は、治療を提供するにあたって臨床医を導くために使用されることが意図されている。従って、ラパチニブに関連して肝毒性を起こしやすい患者でさえ、肝臓シグナルをモニタリングしながらラパチニブを用いて治療を開始できる。肝臓シグナルが増加する場合、患者のラパチニブの治療用量は、減少、終了または一時停止され得る。
【００４８】
本明細書で用いる、用語「治療」は、疾患の改善、回復または予防のために薬物をヒト被験体に投与すること、およびそのような薬物を投与しているヒトにその薬物を提供することを含む。用語「治療」はまた、ヒトの肝毒性もしくは肝毒性を経験するリスク、またはＨＬＡ遺伝子型もしくは表現型（例えば本発明のバイオマーカー）を評価すること、および本発明の方法による薬物を含む組成物を投与することを含み、さらに、そのような評価するステップを実施するためのサービス（例えば中央検査室での検査）を提供すること、または試薬（例えばヌクレオチド、ポリペプチド、プライマー、プローブ、抗体）もしくはそのようなステップを実施するのに有用なキットをそのようなステップを実施するヒトに提供することを含む。従って、用語「治療」はさらに、薬物を投与するための決定をするのに有用な情報、または薬物を投与する方法にとって有用な情報、例えば、上記のような評価するステップを実施することに関する情報もしくは評価する工程を実行することから得られる情報（例えば、本発明の方法に従う、ラパチニブまたはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物に関する情報を含む）を提供することを含む。用語「治療」はまたさらに、そのラベルに記載された方法に従ってラパチニブまたはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を投与すること、またはそれらに対する任意の変更を含む。
【００４９】
本発明の別の実施形態において、ラパチニブまたはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物は、単独療法として前記ヒトに投与される。別の実施形態において、ラパチニブまたはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物は、少なくとも１つの他の抗癌剤と同時投与される。少なくとも１つの他の抗癌剤は、限定されないが、トラスツズマブ、カペシタビン、パクリタキセル、カルボプラチン、パゾパニブおよびレトロゾールからなる群のうちの１つ以上から選択され得る。
【００５０】
本明細書で用いる、用語「同時投与」または「同時投与する」およびその文法的変異は、ラパチニブまたはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物と、限定されないが、化学療法剤および放射線治療を含む、さらなる有効成分（複数も含む）との同時投与または任意の別個の連続投与方法のいずれかを意味する。本明細書で用いる、さらなる有効成分（複数も含む）という用語は、治療を必要とする患者に投与する場合、有益な特性が知られているか、または実証されている任意の化合物もしくは治療剤を含む。さらに、同じ投薬形態で化合物が投与されるかどうかは問題とはならない。例えば、１つの化合物が注射により投与されてもよく、別の化合物が経口投与されてもよい。そのような化合物の同時投与は、同時もしくはほぼ同時（例えば同じ時間内）であってもよいし、またはそれは、互いに数時間内もしくは数日内であってもよい。例えば、第１の化合物は一週間に一度投与されてもよく、一方、第２の化合物は毎日同時投与される。加えて、さらなる有効成分（複数も含む）は、限定されないが、癌および／または癌の治療の副作用および／または癌の兆候を含む、任意の病態、疾患または障害のために投与されてもよい。
【００５１】
本明細書で用いる、「抗癌剤」は、限定されないが、感受性腫瘍に対して活性を有する化学療法剤を含むが限定されない任意の薬剤を含む。そのような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編集者），第６版（２００１年，２月１５日），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出され得る。当業者は、その薬物の個々の特徴および関与する癌に基づいて、どの薬剤の組み合わせが有用であるかを認識できるだろう。本発明に有用な抗癌剤としては、限定されないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの抗微小管剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロ尿素およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生物質；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸化合物などの代謝拮抗物質；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害剤；免疫治療薬；アポトーシス誘導薬；および細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。また、当該技術分野において理解されるように、商業的に利用可能な市販の薬物が、その薬物の投与方法と共にそれらのパッケージ挿入物に記載される。
【００５２】
抗微小管剤または抗有糸分裂剤は、細胞周期のＭ期すなわち有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対して活性のある周期特異的薬剤である。抗微小管剤の例としては、限定されないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。天然供給源に由来するジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期に働く周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドの例としては、限定されないが、パクリタキセルおよびその類似体のドセタキセルが挙げられる。
【００５３】
パクリタキセル、すなわち（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステルは、太平洋のイチイの木であるタイヘイヨウイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）から単離された天然のジテルペン産物であり、注射溶液ＴＡＸＯＬ（登録商標）として市販されている。これはテルペンのタキサンファミリーのメンバーである。ドセタキセル、すなわち５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートとの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１３−エステル三水和物は、注射溶液としてのＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として市販されている。
【００５４】
ビンカアルカロイドは、ツルニチソウから誘導される周期特異的抗新生物剤である。ビンカアルカロイドの例としては、限定されないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。ビンブラスチン、硫酸ビンカレコブラスチンは、注射溶液としてのＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として市販されている。ビンクリスチン、ビンカレコブラスチン、２２−オキソ−、硫酸塩は、注射溶液としてのＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として市販されている。ビノレルビン、すなわち３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］（酒石酸ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））の注射溶液として市販されている）は、半合成ビンカアルカロイドである。
【００５５】
白金配位錯体は、周期非特異的抗癌剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金配位錯体の例としては、限定されないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。シスプラチン、シス−ジアンミンジクロロ白金は、注射溶液としてＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）で市販されている。カルボプラチン、白金、ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシラート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、注射溶液としてＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）で市販されている。
【００５６】
アルキル化剤は、周期非特異性抗癌剤であり、強力な求電子剤である。典型的には、アルキル化剤は、リン酸塩、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核性部分を通してアルキル化によりＤＮＡに共有結合を形成する。そのようなアルキル化は核酸機能を破壊し、細胞死を導く。アルキル化剤の例としては、限定されないが、ナイトロジェンマスタード、例えばシクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシル；アルキルスルホナート、例えばブスルファン；ニトロソウレア、例えばカルムスチン；およびトリアゼン、例えばダカルバジンが挙げられる。
【００５７】
シクロホスファミド、すなわち２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射溶液または錠剤としてＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として市販されている。メルファラン、すなわち４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射溶液または錠剤としてＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）として市販されている。クロラムブシル、すなわち４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファン、すなわち１，４−ブタンジオールジメタンスルホナートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。カルムスチン、すなわち１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、凍結乾燥された物質のシングルバイアルとして、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として市販されている。ダカルバジン、すなわち５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキシアミドは、物質のシングルバイアルとしてＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として市販されている。
【００５８】
抗生物質抗癌剤は周期非特異性薬剤であり、ＤＮＡと結合する若しくはＤＮＡに挿入される。抗生物質抗癌剤の例としては、限定されないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントラサイクリンならびにブレオマイシンが挙げられる。ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として注射用形態で市販されている。ダウノルビシン、すなわち（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）としてリポソーム注射用形態で、またはＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として注射溶液で市販されている。ドキソルビシン、すなわち（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、ＲＵＢＥＸ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（登録商標）として注射用形態で市販されている。ブレオマイシンは、ストレプトマイセス・ベルチシルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ）の株から単離された細胞毒性グリコペプチド抗生物質の混合物であり、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。
【００５９】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、限定されないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。エトポシド、すなわち４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、ＶＥＰＥＳＩＤ（登録商標）として注射溶液またはカプセルで市販され、ＶＰ−１６としても一般的に知られている。テニポシド、すなわち４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、ＶＵＭＯＮ（登録商標）として注射溶液で市販され、ＶＭ−２６としても一般的に知られている。
【００６０】
代謝拮抗性抗新生物剤（ａｎｔｉｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）は、ＤＮＡ合成の阻害またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害し、それによりＤＮＡ合成を制限する、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）で作用する周期特異性抗癌剤である。従って、Ｓ期は進行せず、細胞死が起こる。代謝拮抗性抗新生物剤の例としては、限定されないが、フロオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン（ｍｅｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。５−フルオロウラシル、すなわち５−フロオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。シタラビン、すなわち４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、Ａｒａ−Ｃとしても一般的に知られている。メルカプトプリン、すなわち１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。チオグアニン、すなわち２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェート、およびクラドリビンが挙げられる。ゲムシタビン、すなわち２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。メトトレキサート、すなわちＮ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。
【００６１】
カペシタビン、すなわちペンチル［１−（３，４−ジヒドロキシ−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］アミノメタン酸塩は、転移性乳癌および結腸直腸癌の治療に使用される経口投与される化学療法剤であり、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）として市販されている。カペシタビンは、腫瘍中で５−フルオロウラシルに酵素的に変換されるプロドラッグであり、それはＤＮＡ合成を阻害し、腫瘍組織の増殖を遅延する。
【００６２】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として利用可能であるか、または開発中である。イリノテカンＨＣｌ、すなわち（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射溶液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。トポテカンＨＣｌ、すなわち（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射溶液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。
【００６３】
他の抗癌剤は、細胞内の変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である、シグナル伝達経路阻害剤を含む。本明細書では、この変化は細胞増殖または分化である。シグナル伝達阻害剤としては、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達、およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が挙げられる。数種のプロテインチロシンキナーゼは細胞成長の制御に関与する種々のタンパク質中の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する。そのようなプロテインチロシンキナーゼは、受容体型または非受容体型キナーゼに大まかに分類できる。
【００６４】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、貫膜ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通型タンパク質である。受容体型チロシンキナーゼは細胞成長の制御に関わり、一般的に成長因子受容体と称される。これらのキナーゼの多くの不適切または制御されない活性化、すなわち、例えば過剰発現または突然変異による異常なキナーゼ成長因子受容体活性は、制御されない細胞成長を起こすことが示されている。従って、そのようなキナーゼの異常な活性は悪性の組織成長に関連がある。そのため、そのようなキナーゼの阻害剤は、癌治療の方法を提供できるかもしれない。成長因子受容体には、例えば上皮成長因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮細胞成長因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および表皮成長因子相同ドメインを持つチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン成長因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、およびＲＥＴ癌原遺伝子がある。成長因子受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドがある。成長因子受容体および成長因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Ｋａｔｈ，Ｊｏｈｎ  Ｃ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（６）：８０３−８１８；Ｓｈａｗｖｅｒら，ＤＤＴ  Ｖｏｌ２，Ｎｏ．２，１９９７年２月２日；およびＬｏｆｔｓ，Ｆ．Ｊ．ら，「Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ」，Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｅｄ．Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｐａｕｌ  ａｎｄ  Ｋｅｒｒ，Ｄａｖｉｄ，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【００６５】
成長因子受容体型キナーゼでないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと呼ばれる。本発明に使用するための非受容体型チロシンキナーゼは、抗癌剤の標的または可能性のある標的であり、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）、ブルトン型チロシンキナーゼ、およびＢｃｒ−Ａｂｌがある。そのような非受容体型キナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Ｓｉｎｈ，Ｓ．およびＣｏｒｅｙ，Ｓ．Ｊ．，（１９９９）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８（５）：４６５−８０；ならびにＢｏｌｅｎ，Ｊ．Ｂ．，Ｂｒｕｇｇｅ，Ｊ．Ｓ．，（１９９７）Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１５：３７１−４０４に記載されている。
【００６６】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤は、ＰＩ３−Ｋｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）、およびＲａｓ−ＧＡＰを含む、種々の酵素またはアダプタータンパク質におけるＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を妨害する薬剤である。抗癌剤の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ，Ｔ．Ｅ．（１９９５），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．３４（３）１２５−３２に記載されている。
【００６７】
Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外制御キナーゼ（ＭＥＫ）、および細胞外制御キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断剤；およびＰＫＣ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）の遮断剤を含むプロテインキナーゼＣファミリーのメンバー遮断剤を含むＭＡＰキナーゼカスケード遮断剤を含むセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦβ受容体キナーゼ。そのようなセリン／スレオニンキナーゼおよびその阻害剤は、Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｔａｙａ，Ｓ．，Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．，（１９９９），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１２６（５）７９９−８０３；Ｂｒｏｄｔ，Ｐ，Ｓａｍａｎｉ，Ａ．，およびＮａｖａｂ，Ｒ．（２０００），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６０．１１０１−１１０７；Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．，Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ，Ｆ．（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖｅｙｓ．２７：４１−６４；Ｐｈｉｌｉｐ，Ｐ．Ａ．，およびＨａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．（１９９５），Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．７８：３−２７，Ｌａｃｋｅｙ，Ｋ．ら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１０），２０００，２２３−２２６；米国特許第６，２６８，３９１号明細書；ならびにＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｉａｃａｃｉ，Ｌ．ら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２０００），８８（１），４４−５２に記載されている。
【００６８】
市販のプロテインキナーゼ阻害剤としては、限定されないが、ベバシズマブ、セツキシマブ、イマチニブ、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、ラニビズマブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、パゾポニブ（ｐａｚｏｐｏｎｉｂ）、およびパニツムマブが挙げられる。ベバシズマブは、血管内皮増殖因子Ａ（ＶＥＧＦ−Ａ）を認識し、遮断するヒト化モノクローナル抗体であり、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）として利用可能である。セツキシマブは、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ）を認識するマウス／ヒトキメラ抗体であり、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）として利用可能である。イマチニブ、すなわち４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］ベンズアミドは、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）またはＧＬＩＶＥＣ（登録商標）として利用可能である。トラスツズマブは、Ｅｒｂ２としても知られているＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体を妨げるヒト化マウスモノクローナル抗体であり、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）として市販されている。ゲフィチニブ、すなわちＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミンは、ＩＲＥＳＳＡとして利用可能であるＥＧＦＲ阻害剤である。ラニビズマブは、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））と同じ親マウス抗体から誘導されるモノクローナル抗体フラグメント（Ｆａｂ）であり、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）として利用可能である。ソラフェニブ、すなわち４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキシアミドは、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）として市販されている。ダサチニブ、すなわちＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボキシアミド一水和物は、ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）として利用可能である。エルロチニブ、すなわちＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンは、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）として利用可能である。ニロチニブ、すなわち４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］ベンズアミドは、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤であり、ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標）として利用可能である。パゾパニブ、すなわち５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゾスルホンアミドは、ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標）として市販されているＶＥＧＦＲ阻害剤である。パニツムマブは、上皮増殖因子受容体（ヒトにおけるＥＧＦ受容体、ＥＧＦＲ、ＥｒＢ−１およびＨＥＲ１としても知られている）に特異的である完全にヒトモノクローナル抗体であり、ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）として市販されている。
【００６９】
ホルモンおよびホルモン類似体も、ホルモンと癌の増殖および／または増殖の欠如に関連がある癌の治療に有用な化合物である。癌治療に有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、限定されないが、小児の悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用なプレドニゾンおよびプレドニゾロンなどのアドレノコルチコステロイド；副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の治療に有用なアナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、およびエキセメスタンなどのアミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤；ホルモン依存性乳癌および子宮体癌の治療に有用な酢酸メゲストロールなどのプロゲストリン（ｐｒｏｇｅｓｔｒｉｎ）；前立腺癌および良性前立腺肥大の治療に有用な、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンなどのエストロゲン、アンドロゲン、および抗アンドロゲン剤ならびにフィナステリドおよびデュタステライドなどの５α−レダクターゼ；ホルモン依存性乳癌および他の感受性のある癌の治療に有用な、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イオドキシフェンなどの抗エストロゲン剤ならびに米国特許第５，６８１，８３５号明細書、同第５，８７７，２１９号明細書および同第６，２０７，７１６号明細書に記載されるような選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭＳ）；前立腺癌の治療のための、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、例えば、酢酸ゴセレリンおよびリュープロリドなどのＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニストが挙げられる。レトロゾール、すなわち４−［（４−シアノフェニル）−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］ベンゾニトリルは、手術後のホルモン反応性乳癌を治療するための経口非ステロイド性アロマターゼ阻害剤であり、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）として利用可能である。
【００７０】
さらに別の実施形態において、ヒトは、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を投与された場合、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１からなる群から選択される少なくとも１つの多型を有するヒトと比べて、統計的に有意に減少した肝毒性を示す。別の態様において、ヒトは、少なくとも１回の投与量のラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の投与後、ＡＬＴおよび／またはＴＢＬの有意な上昇を示さない。一部の例において、ヒト被験体は、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２の多型の指標として役立ち得るＤＱ２．２に対して血清陽性であり得る。
【００７１】
本発明のさらに別の実施形態において、ラパチニブ投与、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の投与に対して肝毒性の予測をするのに役立つようにヒト被験体をスクリーニングするための方法であって、被験体が、一般集団で予期されるリスクと比べて、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物に対する肝毒性のリスクの上昇と関連するＨＬＡ遺伝子型を有するかどうかを決定することを含んでなる（ここで、このようなＨＬＡ遺伝子型の存在は、被験体が、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物に対する肝毒性のリスクが高いことを示す）、方法が提供される。一部の例において、その方法は、前記被験体がラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物に対する肝毒性のリスクの上昇がない場合、ラパチニブの治療計画を用いて前記被験体を治療することを含む。一部の例において、ＨＬＡ遺伝子型は、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１からなる群より選択される。一部の方法はさらに、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１、および／またはＨＬＡ−Ｂ＊４４０３対立遺伝子の検出と、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物に対する肝毒性を経験するリスクの上昇とを関連付けることを含む。一部の方法はさらに、ヒト被験体がＴＮＸＢにおいてｒｓ１２１５３８５５および／またはｒｓ１７２０７９２３の遺伝子型を有するかどうかを決定することと、その遺伝子型と、ラパチニブに対する肝毒性を経験するリスクの上昇とを関連付けることとを含む。一部の例において、ヒト被験体は、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１およびＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２の両方の多型を有し得、および／またはＤＱ２．２血清陽性であり得る。ＨＬＡクラスＩＩペプチドは、ＤＱＡ１／ＤＱＢ１とＤＲＡ／ＤＲＢ１との組み合わせが別個の抗原結合部位を生成するヘテロ二量体タンパク質を形成する（Ｊｏｎｅｓ  ＥＹら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００６；６；２７１−２８２）。ＨＬＡ―ＤＲＡは機能的に単形性であり、さらなるマーカー識別は、特定の対立遺伝子の組み合わせを評価することによって得ることができない。対照的に、ＤＱＡ１＊０２０１およびＤＱＢ１＊０２０２の両方は多型である。ＤＱＡ１＊０２０１は、典型的に、ＤＱＢ１＊０２０２（ＤＱ２．２）またはＤＱＢ１＊０３０３（ＤＱ９．２）とシス−ハプロタイプアイソフォームを形成し、一方、ＤＱ２．２トランスアイソフォームは、個々の保有ＤＱ９．２およびＤＱ２．５（ＤＱＢ１＊０２０１／ＤＱＡ１＊０５０１）によって生成され得る（Ｆａｌｌａｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００９；１０；１０９６−１１０２）。従って、本発明者らは、確認試験におけるＡＬＴ上昇に関して、シスまたはトランスβペプチド（Ｊｏｎｅｓ  ＥＹら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００６；６；２７１−２８２）としてＤＱＢ１＊０２０１、＊０２０２および＊０２０４（ＤＱＢ１＊０２０１ｇと指定した）と共に、αペプチドとしてＤＱＡ１＊０２０１を含む、ＤＱ���．２血清型に寄与する対立遺伝子を調べた。
【００７２】
別の実施形態において、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を用いて治療する必要性があるヒト被験体を治療する方法であって、
第６染色体のＨＬＡ−ＤＱＡ１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、および／またはＨＬＡ−Ｂ領域においてヒトの遺伝子型を決定することと、
ＨＬＡ遺伝子における多型対立遺伝子が検出されない場合、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を前記ヒトに投与することと、
を含んでなる、方法が提供される。
【００７３】
一部の例において、ＨＬＡ遺伝子はクラスＩＩ  ＨＬＡ遺伝子である。多型対立遺伝子は、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１からなる群より選択され、必要に応じてヒトは少なくとも１つのさらなる多型対立遺伝子を有する。一部の例において、ヒトはまた、ｒｓ１２１５３８５５およびｒｓ１７２０７９２３から選択されるＴＮＸＢにおいて少なくとも１つの多型遺伝子型を有する。
【００７４】
ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を用いる治療に適した病状であると診断されたヒト被験体に、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を処方する方法であって、
ヒト被験体が、一般集団におけるリスクと比較して、肝毒性のリスクの上昇と関連したＨＬＡ遺伝子型を有するかどうかを決定することと、
前記ヒト被験体が肝毒性のリスクの上昇と関連した遺伝子型を有さないと決定された場合、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を用いて前記被験体に治療を処方することと、
を含んでなる、方法もまた、提供される。
【００７５】
肝毒性のリスクの上昇と関連したＨＬＡ遺伝子型は、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１からなる群より選択される。加えて、ヒトは遺伝子型ＨＬＡ−Ｂ＊４４０３を有し得る。
【００７６】
ＨＬＡ遺伝子型を遺伝子型決定するか、または決定するための方法は、限定されないが、対立遺伝子ＤＮＡ配列の存在を検出する方法を含む。
【００７７】
肝毒性の発生を低下させるために、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を投与する方法であって、
ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を用いて治療するのに適した状態を有するヒト被験体の開始集団から、その開始集団と比較して、ＨＬＡにおける多型対立遺伝子を有する減少した割合のヒト被験体を有する治療集団を選択することと、
ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を前記治療集団に投与することと、
を含み、開始集団で発生すると予期される肝毒性の発生と比較して、肝毒性の発生が治療集団において低下する、方法もまた、提供される。
【００７８】
ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の治療計画に対して過敏性反応を経験するリスクが上昇するヒト被験体を同定する方法であって、
前記ヒト被験体由来の生物学的サンプル上で遺伝子型決定技術を実施して、被験体のＨＬＡ遺伝子型が、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１から選択される対立遺伝子を含むかどうかを決定することと、
ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１対立遺伝子を検出することと、
ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１対立遺伝子が検出されなかった場合のリスクと比較して、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１対立遺伝子と、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の治療計画に対する肝毒性を経験するリスクの上昇とを関連付けることと、
を含んでなる、方法もまた、提供される。
【００７９】
被験体はまたさらに、ＴＮＸＢにおいてＨＬＡ−Ｂ＊４４０３および／または多型に関して前記被験体を遺伝子型決定することと、その遺伝子型と肝毒性のリスクの上昇とを関連付けることによってラパチニブに対する肝毒性のリスクの上昇に関して同定され得る。
【００８０】
１つ以上の多型を検査するための生物学的サンプルは、タンパク質、ヌクレオチド、細胞泡または細胞成分、血清、細胞、血液、血液成分、尿および唾液からなる群より選択され得る。多型に関する検査は、当該技術分野において知られているおよび／または本明細書に記載のいくつかの技術によって実施され得る。
【００８１】
別の実施形態は、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を用いて、Ｈｅｒ２過剰発現乳癌および／またはＨＥＲ２増幅を有し、または有すると診断され、治療前に、アントラサイクリン、タキサン、およびトラスツズマブのうちの１つ以上を含む治療受けており、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１からなる群より選択される１つ以上の対立遺伝子多型を有さない、または有さないと診断されている、ヒト被験体を治療するための方法を提供する。
【００８２】
さらに別の実施形態は、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を用いて治療される、肝臓安全性シグナルを有するヒト被験体のＨＬＡ遺伝子型決定の工程と、必要に応じて、そのような被験体の安全性をモニタリングして、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を用いて治療を継続する工程を提供することとを含んでなる方法であって、その被験体は、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１からなる群より選択される１つ以上の対立遺伝子多型を有さないかまたは有さないと診断されている、方法を提供する。本発明のさらに別の実施形態において、「多型対立遺伝子」は、遺伝子内に１つ以上の対立遺伝子、そのような遺伝子内の対立遺伝子についての代理対立遺伝子またはマーカー、そのような遺伝子から約６メガ塩基対内またはＭＨＣ領域内にあるヒト第６染色体上の対立遺伝子またはマーカー、およびそのような遺伝子内の対立遺伝子またはマーカーと連続不均衡内にある対立遺伝子またはマーカーを含み、そのような遺伝子は、ＨＬＡ−ＤＱＡ１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＨＬＡ−ＢおよびＵＧＴ１Ａ１のうちの１つ以上であり得る。
【００８３】
本発明の方法は、限定されないが、ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ−２またはＡｋｔの阻害の影響を受けやすい癌、ならびに頭部癌および頸部癌、乳癌、肺癌、結腸癌、卵巣癌、および前立腺癌の初期形態および転移形態の両方を含むいずれかの癌を有すると診断されたかまたは罹患しているヒト被験体で使用され得る。その方法はまた、ラパチニブを用いて治療されている任意のヒト被験体に使用され得る。
【００８４】
本発明はまた、癌についてヒトを治療する方法であって、少なくとも１回の投与量のラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を前記ヒトに投与することと、前記ヒト由来のＡＬＴおよび／または総ビリルビン（ＴＢＬ）のレベルをモニタリングすることと、前記ヒトが３．０×ＵＬＮを超える前記ＡＬＴの上昇および／または前記総ビルビンが１．５×ＵＬＮを超える〜約２×ＵＬＮまたは２×ＵＬＮを超える上昇であることが実証された場合、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１からなる群より選択される１つ以上の対立遺伝子多型について前記ヒトを遺伝子型決定することと、を含んでなる、方法を提供する。この方法はさらに、前記ヒトが、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１からなる群より選択される１つ以上の対立遺伝子多型を有さない場合、少なくとも第２の投与量のラパチニブを前記ヒトに投与することを含む。ＡＬＴおよび／またはＴＢＬなどの肝臓シグナルは、血液、血清および血漿サンプルを含むサンプル由来の当該技術分野において周知の技術を使用して測定され得る。一部の例において、ヒトは乳癌を罹患している。以下の多型：ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、およびＨＬＡ−ＤＲＢ＊０７０１のうちの少なくとも１つを有さないが、上昇した肝臓シグナルを示すヒトにおいて、ＡＬＴおよびＴＢＬなどの肝臓シグナルは、ヒト被験体に薬物が残留している間、モニターされ続け得る。これらまたは他の肝臓シグナルが３．０×ＵＬＮを超えて上昇したままである場合、ラパチニブ治療は、肝臓シグナルが正常な範囲に戻るまで、中断または一時停止され得る。ラパチニブ治療は再開され得る。
【００８５】
本発明はまた、
（ａ）少なくとも第１の投与量のラパチニブを投与することと、
（ｂ）前記ヒトにおいて少なくとも１つの肝臓シグナルをモニターすることと、
（ｃ）少なくとも１回の投与量のラパチニブを受容した後、前記肝臓シグナルが上昇する場合、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１からなる群より選択される１つ以上の対立遺伝子多型について、前記ヒトを遺伝子型決定することと、
（ｄ）ヒトがステップ（ｃ）の多型のいずれも有さない場合、少なくとも第２の投与量のラパチニブを前記ヒトに投与することと、
を含む、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物をヒトに投与することを提供する。特定の態様において、肝臓シグナルはＡＬＴおよびＴＢＬから選択される。他の態様において、ヒトは乳癌を罹患している。ラパチニブの少なくとも１回の投与後、ＡＬＴは３．０×ＵＬＮを超えて上昇し得、および／またはＴＢＬは前記ヒトにおいて１．５×ＵＬＮを超えてまたは２．０ＵＬＮを超えて上昇し得る。ラパチニブの１回より多い投与量が前記ヒトに投与されるまで、これらの肝臓シグナルは上昇しなくなり得る。肝臓シグナルの定期的なモニタリングが実施され得、肝臓シグナルがその肝臓シグナルに関して正常範囲以上まで上昇した後、遺伝子型決定が行われ得る。ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の１回のみの投与後、ＡＬＴなどの肝臓シグナルは、３．０×ＵＬＮまで上昇され得ないが、ラパチニブの２回以上の投与後、増加し得る。当該技術分野において理解されるように、肝臓シグナルは、１回の投与量のみの治療後、ＨＬＡ多型に関わらず、治療を受けているヒトにおいて上昇し始めない場合がある。一部の例において、肝臓シグナル上昇は、漸進的であり得、治療の開始後、１週間、１ヶ月間、または１００日までまたは１００日以上現れ得ない。従って、ＡＬＴなどの肝臓シグナルは一定の間隔でモニターされ得、遺伝子型決定は特定の肝臓シグナルレベルに到達した後にのみ、行われ得る。
【００８６】
ラパチニブは血清総ビリルビン（ＴＢＬ）レベルを増加させ得る。ラパチニブにより誘発されるＴＢＬ上昇の事後薬理遺伝学調査を、ＡＭＢＣ臨床試験に参加し、単独療法または種々の化学療法と併用してラパチニブを受容している患者において行った（上記を参照のこと）。研究により、薬物治療の間、ＵＧＴ１Ａ１（ジルベール症候群に対して基礎的遺伝的感受性を与えるＵＧＴ１Ａ１＊２８／＊２８）の（ＴＡ）７／（ＴＡ）７遺伝子型が血清総ビリルビン（ＴＢＬ）レベルを増加させ得ることが示された。この分析において、（ＴＡ）７／（ＴＡ）７遺伝子型は、（ＴＡ）６／（ＴＡ）６および（ＴＡ）６／（ＴＡ）７遺伝子型と比較して、ラパチニブにより誘発される高ビリルビン血症のリスクの統計的に有意な増加と関連した。加えて、高ビリルビン血症を生じるＵＧＴＡ１（ＴＡ）７／（ＴＡ）７遺伝子型の保有率は、人種／民族性に応じて異なる。従って、本発明の一態様において、ラパチニブをヒトに投与するための方法であって、前記ヒトはＵＧＴ１Ａ１の（ＴＡ）７／（ＴＡ）７の遺伝子型を含まない、方法が提供される。加えて、少なくとも１回の投与量のラパチニブの投与後、総ビリルビンレベルの増加を示すヒトは、血液検査によって分別されたビリルビンについて試験され得る。分別されたビリルビンについての試験の意味は当該技術分野において周知である。３×ＵＬＮを超えるＡＬＴの増加およびＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１から選択される少なくとも１つの遺伝子型を有する被験体において、その被験体はさらに分別されたビリルビンについて試験され得る。
【００８７】
本発明者らは、ラパチニブ投与後、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の投与後、個々のＨＬＡ遺伝子型（特にクラスＩＩ）と、肝毒性を経験するリスクとの間に相関関係が存在することを確立した。従って、本発明は、肝毒性の個体の相対的リスクを評価する方法であって、その個体の遺伝子型が肝毒性のリスクの上昇にあるかどうかを決定するために、ＨＬＡ遺伝子におけるその個体の遺伝子型決定に関係する、方法を提供する。（別の遺伝子型を有する被験体における肝毒性の発生と比較して）以前に肝毒性の発生の上昇と関連付けられているＨＬＡ遺伝子型を保有する個体は、肝毒性のリスクの上昇がある。
【００８８】
本発明のスクリーニング方法は、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１、および／またはＨＬＡ−Ｂ＊４４０３の存在または不在を検出することを含めて、ＨＬＡ遺伝子、特にＨＬＡクラスＩＩ遺伝子において被験体を遺伝子型決定することを含んでなる。
【００８９】
本開示を考慮して、肝毒性のリスクの上昇と関連するさらなる遺伝子型を決定する方法は当業者に明白であろう。ＨＬＡ遺伝子の種々の対立遺伝子形態は知られており、ＨＬＡ遺伝子を分類する方法は当該技術分野において公知である。さらなる多型がヒトＨＬＡ遺伝子において検出される場合、そのような多型に関する分類は公知の方法に基づき得る。従って、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を受容している被験体の集団を分類でき、ＨＬＡ遺伝子型と肝毒性の発生とを関連付けることができる。代替の方法において、肝毒性を経験しているこれらの被験体のみを遺伝子型決定でき、並びにＨＬＡ対立遺伝子の保有率が対応対照（非肝毒性）集団において知られている場合、対立遺伝子が、肝毒性集団において過剰に現れている（肝毒性と関連することを示す）かどうかを決定できる。当業者に理解されるように、ＨＬＡ対立遺伝子の検出は、標的ＨＬＡ対立遺伝子／多型と連鎖不均衡であることが知られている遺伝的マーカーを分類することによって達成され得る。好ましくは、そのようなマーカーは実質的な連鎖不均衡にあり、より好ましくは、そのマーカーは完全な連鎖不均衡にある。
【００９０】
複数のＨＬＡ遺伝子型が存在する場合、肝毒性の相対的リスクが複数の遺伝子型の間で変化し得ることは当業者に明らかであろう。例えば、２つより多い遺伝子型が見出される多遺伝子座スクリーニング法において、相対的リスクが、１つの遺伝子型に対して最も高く、別のものに対して最も低く、その他では中間であることが決定され得る。「リスクの上昇」は、遺伝子型（一般集団）によって階層化されていない集団におけるリスクと比較され得るか、またはさらに同定される場合、「リスクの上昇」は、別の規定された遺伝子型において予期されるリスクと比較される。
【００９１】
従って、肝毒性のリスクの上昇と関連する特定の所定の遺伝子型の存在は、個体が、１つ以上の別の遺伝子型を有する被験体と比べて関連した表現型（肝毒性）を示す高い可能性を示す。遺伝子型が完全に予測されることはめったにない。すなわち、特定の遺伝子型を有する集団が、関連した表現型の高い発生を示す場合、その遺伝子型を有する全ての個体が表現型を示すわけではない。同様に、異なる遺伝子型を有する一部の個体は同じ表現型を示し得る。しかしながら、本明細書に記載される被験体の遺伝子型決定は、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を用いる治療に対して被験体の肝毒性のリスクを予期することを支援するので、治療法の決定に役立つことは当業者に明らかであろう。本発明の方法はさらに、肝毒性のリスクが許容し得るとみなされる被験体をスクリーニングした後、被験体にラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を投与することを含んでもよく、最後の治療法の決定は、遺伝的検査（当業者に容易に明らかであるような）に加えて、被験体の全体の健康状態および予期される治療結果を含む要因に基づく。
【００９２】
多型対立遺伝子は、当該技術分野において公知であるような任意の適切な技術を用いて、ＤＮＡポリヌクレオチド配列を決定することによって、または多型遺伝子由来のＲＮＡ転写産物における対応する配列を検出することによって、あるいは核酸多型がコードされたタンパク質の変化を生じる場合、コードされたタンパク質におけるそのようなアミノ酸配列の変化を検出することによって検出され得る。分類に利用されるポリヌクレオチドは典型的に個体由来のゲノム物質を用いて作製されたライブラリー（例えばｃＤＮＡライブラリー）にあるようなゲノムＤＮＡ、またはゲノムポリヌクレオチド配列由来のポリヌクレオチドフラグメントである。多型は、個体由来のポリヌクレオチドまたはタンパク質サンプルと、多型についての特定の結合剤とを接触させることと、薬剤がポリヌクレオチドまたはタンパク質に結合するかどうかを決定することとを含んでなる方法であって、当該結合は、多型が存在することを示す、方法において検出され得る。結合剤はまた、多型の片側または両側上の隣接するヌクレオチドおよびアミノ酸、例えば合計でまたは各側で少なくとも２、５、１０、１５またはそれ以上の隣接するヌクレオチドまたはアミノ酸に結合し得る。多型の存在がポリヌクレオチドにおいて決定される場合、それは二本鎖形態で検出され得るが、典型的には、一本鎖形態で検出される。
【００９３】
結合剤は、典型的に、少なくとも１０ヌクレオチド長、例えば少なくとも１５、２０、３０、またはそれ以上のヌクレオチド長を有するポリヌクレオチド（一本鎖または二本鎖）であり得る。この方法に使用されるポリヌクレオチド剤は、一般に、配列特異的な方法で、目的の多型および隣接配列に結合し（例えば、ワトソン−クリック塩基対合に従ってハイブリダイズし）、それにより、典型的には、多型および隣接領域の配列に完全または部分的に相補的な配列を有する。結合剤は、ワトソン−クリック塩基対合に関与し得る単位（例えばプリンもしくはピリミジン類似体、ペプチド核酸、またはロックド核酸（ＬＮＡ）などのＲＮＡ誘導体）を含むポリヌクレオチドと構造的に同様である分子であってもよい。その薬剤は、典型的には、少なくとも１０個のアミノ酸、例えば少なくとも２０個、３０個、５０個または１００個またはそれ以上のアミノ酸の長さを有するタンパク質であってもよい。その薬剤は、抗体（多型に結合し得るこのような抗体の断片を含む）であってもよい。
【００９４】
本発明の方法の一実施形態において、結合剤はプローブとして用いられる。プローブは標識されていてもよく、または間接的に標識可能であってもよい。標識の検出を用いて、個体のポリヌクレオチドまたはタンパク質上の（またはそれに結合した）プローブの存在を検出することができる。ポリヌクレオチドまたはタンパク質へのプローブの結合を用いて、プローブまたはポリヌクレオチドもしくはタンパク質を固定化することができる（従って、それを１つの組成物または溶液から分離することができる）。
【００９５】
本発明の別の実施形態において、個体のポリヌクレオチドまたはタンパク質を固相支持体上に固定化し、次いで、プローブと接触させる。次いで、（その多型への結合を介して）固相支持体に固定化されたプローブの存在を、プローブ上の標識を検出することにより直接に検出するか、またはプローブとプローブを結合する部分とを接触させることにより間接的に検出する。ポリヌクレオチド多型を検出する場合、固相支持体は一般的にニトロセルロースまたはナイロンでできている。タンパク質多型の場合、この方法はＥＬＩＳＡ系に基づくことができる。
【００９６】
本発明の方法は、２つのオリゴヌクレオチドプローブを用いるオリゴヌクレオチド連結アッセイに基づくことができる。これらのプローブは、多型を含むポリヌクレオチド上の隣接領域に結合し、（結合したのち）２つのプローブが適切なリガーゼ酵素で一緒に連結されるのを可能にする。しかしながら、２つのプローブは、多型を含むポリヌクレオチドにだけ（連結を可能にする様式で）結合するであろう。従って、連結した産物の検出を用いて、多型の存在を決定することができる。
【００９７】
一実施形態において、ヘテロ二本鎖分析に基づく系でプローブを用いて、多型を検出する。このような系において、多型を含むポリヌクレオチド配列にプローブが結合すると、それは多型が生じる部位でヘテロ二本鎖を形成する（すなわち、二本鎖構造を形成しない）。このようなヘテロ二本鎖構造は、一本鎖または二本鎖特異的である酵素の使用によって検出することができる。典型的には、プローブはＲＮＡプローブであり、用いられる酵素は、ヘテロ二本鎖領域を切断するＲＮＡｓｅ  Ｈであり、従って切断産物の検出によって多型の検出を可能にする。
【００９８】
この方法は、例えば、ＰＣＲ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ３：２６８−７１（１９９４）およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：４３９７−４４０１（１９９８）に記載されている蛍光化学的切断ミスマッチ分析に基づくことができる。
【００９９】
一実施形態において、ポリヌクレオチド剤は、それが多型を含むポリヌクレオチドに結合する場合にのみ、ＰＣＲ反応のためのプライマーとして作用することができる（すなわち、配列または対立遺伝子特異的ＰＣＲ系）。従って、ＰＣＲ産物は個体のポリヌクレオチドに多型が存在する場合にのみ産生され、そして多型の存在はＰＣＲ産物の検出によって決定される。多型に相補的であるプライマーの領域は、プライマーの３’末端またはその付近である。この系の一実施形態において、ポリヌクレオチド剤は野生型配列に結合するが、ＰＣＲ反応のためのプライマーとしては作用しないであろう。
【０１００】
この方法は、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）に基づく系であってもよい。これは、ポリヌクレオチドにおける多型の存在が、制限酵素によって認識される制限部位を作り出すかまたは破壊する場合に用いることができる。従って、このような多型を有するポリヌクレオチドの処理によって、対応する野生型配列と比較して、異なる産物が産生されることになるであろう。従って、特定の制限消化産物の存在の検出を用いて、多型の存在を決定することができる。
【０１０１】
多型の存在は、その多型の存在がゲル電気泳動の際のポリヌクレオチドまたはタンパク質の移動度に与える変化に基づいて決定することができる。ポリヌクレオチドの場合、一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）分析を用いることができる。これは、対応する野生型ポリヌクレオチドと比較して、変性ゲル上の一本鎖ポリヌクレオチドの移動度を測定するものであり、移動度の差が検出されることは、多型の存在を示す。変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）は、変性勾配を有するゲル中をポリヌクレオチドが泳動する類似の系であり、対応する野生型ポリヌクレオチドと比較して移動度に差があることは多型の存在を示す。
【０１０２】
多型の存在は、蛍光色素および消光剤に基づくＰＣＲアッセイ、例えば、ＴＡＱＭＡＮ（商標）ＰＣＲ検出系を用いて決定することができる。多型を検出する別の方法において、多型領域を含むポリヌクレオチドを、当該多型を含む領域にわたって配列決定して、当該多型の存在を決定する。
【０１０３】
本発明の方法に使用するのに適する種々の他の検出技術は、多型を検出、同定および／または識別する方法に精通している者に明らかであろう。このような検出技術には、直接配列決定、「分子ビーコン」（リアルタイム蛍光ＰＣＲに有用な、ハイブリダイゼーション時に蛍光を発するオリゴヌクレオチドプローブ；例えば、Ｍａｒｒａｓら，Ｇｅｎｅｔ  Ａｎａｌ  １４：１５１（１９９９）参照）の使用；電気化学的検出法（ＤＮＡ塩基または糖の還元または酸化；Ｔｈｏｒｐらの米国特許第５，８７１，９１８号明細書を参照）；ローリングサークル増幅（例えば、Ｇｕｓｅｖら，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈａｔｈｏｌ  １５９：６３（２００１）参照）；Ｔｈｉｒｄ  Ｗａｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）ＩＮＶＡＤＥＲ（登録商標）非ＰＣＲに基づく検出方法（例えば、Ｌｉｅｄｅｒ，Ａｄｖａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎａｇｅｒｓ，７０（２０００）参照）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０４】
従って、当該技術分野で公知の任意の好適な検出技術を本発明の方法に利用することができる。
【０１０５】
本明細書で用いる、被験体の遺伝子型を「決定すること」は、被験体が以前に遺伝子型決定されており、そして以前の遺伝子試験結果が利用可能である場合には、遺伝子型決定技術を行うことを必要としない；従って、被験体の遺伝子型の決定には、以前に完了した遺伝子分析の参照が含まれる。
【０１０６】
本発明はまた、予測的（患者ケア）試験または試験キットを提供する。このような試験は、遺伝子型および／または治療化合物に対する表現型応答との予め決められた関連に基づいて、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブを含む医薬化合物を治療的に使用する際に補助となるであろう。このような試験は、異なるフォーマットを取ることができ、以下を含む：
（ａ）予め決められた対立遺伝子および／または多型の存在についてＤＮＡまたはＲＮＡを分析する試験。適切な試験キットは、１以上の次の試薬または器具を含むことができる：ポリヌクレオチドに作用し得る酵素（典型的にはポリメラーゼまたは制限酵素）、酵素試薬のための適切な緩衝液、多型の隣接領域に結合するＰＣＲプライマー、正または負の対照（または両者）、およびゲル電気泳動装置。その産物は、当該技術分野で記載されたチップ技術の１つを利用し得る。試験キットには、特定の遺伝子型と特定の医薬化合物で治療された被験体が過敏症反応を経験するであろう尤度との相関関係を示す印刷された指示または機械可読の指示が含まれるであろう。
【０１０７】
（ｂ）予め決められた多型または対立遺伝子の存在を示す、被験体の身体から誘導された材料、例えばタンパク質または代謝産物を分析する試験。適切な試験キットは、予め決められた多型領域（または多型に隣接する特定の領域）に特異的に結合する分子、アプタマー、ペプチドまたは抗体（抗体断片を含む）を含むことができる。キットはさらに、１以上の追加の試薬または器具（当該技術分野で公知である）を含むことができる。試験キットにはまた、特定の多型または遺伝子型の存在と特定の合成ヌクレオシド類似体で治療された被験体が過敏症反応を経験するであろう尤度との相関関係を示す印刷された指示または機械可読の指示が含まれるであろう。
【０１０８】
ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１、ＨＬＡ−Ｂ＊４４０３、ＴＮＸＢにおいてｒｓ１２１５３８５５および／またはｒｓ１７２０７９２３および／またはＵＧＴ１Ａ１＊２８の多型を検出するのに特異的なプライマー、プローブ、抗体および他の検出試薬、ならびにこれらの試薬のうちの少なくとも１つを含むキットまたはパックもまた、本発明の実施形態である。
【０１０９】
試験のための好適な生物学的標本は、細胞およびＤＮＡを含むものであり、限定されないが、血液または血液成分、乾燥血液スポット、尿、舌スワブおよび唾液が含まれる。ＨＬＡ血清学的試験のための適切なサンプルは当該技術分野で周知である。
【０１１０】
本発明はまた、癌についてヒトを治療するためのラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の使用（ここで、前記ヒトは、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１からなる群より選択される１つ以上の対立遺伝子多型を有さない）を提供する。一態様において、本発明は、癌についてヒトを治療するための薬剤を製造するためのラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の使用（ここで、前記ヒトは、ＨＬＡの多型に関して遺伝子型決定され、かつ、前記ヒトが、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１からなる群より選択される対立遺伝子多型を有さない場合、ラパチニブまたはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を投与される）を提供する。本発明の方法は、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を用いて治療するためのキットおよび薬剤の製造に使用され得る。本発明の方法は、ラパチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の種々の使用も記載していることは理解されている。
【０１１１】
本明細書で引用された特許および特許出願は、各刊行物または参考資料がそれぞれ十分に説明されているものとして参照により本明細書に組み入れられることを具体的かつ個々に示されているかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。本願が優先権を主張している全ての特許出願も、特許および特許出願について上記したように、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１１２】
本発明は以下の非限定的な実施例によってさらに説明される。
【実施例】
【０１１３】
以下の実施例１Ａ〜Ｃに使用した生データは、いくつかの同じ臨床試験サンプルから得た。以下に示すようにデータを分析して結果を種々の分析によって確認した。以下の実施例において、ラパチニブまたはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を使用した。ラパチニブ（タイケルブ／タイバーブ）の商業形態は、トシル酸ラパチニブ一水和物塩形態で現在市販されている。
【０１１４】
［実施例１Ａ：ラパチニブ関連肝胆安全シグナルの薬理遺伝学的研究］
ＡＭＢＣの治療のためにラパチニブを評価する１３回の無作為化臨床試験の実施中に収集した臨床データおよび生殖細胞ＤＮＡをこの薬理遺伝学的研究において使用した。臨床試験のプロトコルは精査され、独立倫理委員会または治験審査委員会から承認された。薬理遺伝学的研究についての患者のインフォームド・コンセントを、臨床研究に参加する患者の同意とともに得た。試験用遺伝子マーカーの関連性を同定し、その後、事前特定済マーカーを確認する、２段階ストラテジーを、独立したデータセットにおいて、治療状態での（ｏｎ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）ＡＬＴ上昇ケースおよびコントロールの被験体に関して遺伝的な関連を同定するために使用した。試験解析のために、単独療法としてまたは種々の複合化学療法の一部としてラパチニブを評価する１２回の試験から（臨床データを）プールした。これらの患者のうち９０１人は、ラパチニブ治療を受けており、ＡＬＴケースおよびコントロールの選択に使用可能であった。
【０１１５】
ラパチニブで治療したＡＬＴケースおよびコントロールの被験体を試験用コホート（ｎ＝９０１）および確認用コホート（ｎ＝３７４）から選択した。正常範囲（１×ＵＬＮ以下）内のベースラインＡＬＴ測定値を有し、かつ、治療課程中に、１回以上、治療状態で３×ＵＬＮより高いＡＬＴ測定値を有した、ラパチニブで治療した患者を、ＡＬＴケースと定義した。ＡＬＴコントロールは、ベースラインおよび治療状態でのＡＬＴ測定値が全て正常範囲内にある、少なくとも１３週間ラパチニブに曝露された患者であった。試験用コホートには、３７人のＡＬＴケースおよび２８６人のコントロールが含まれ、確認用コホートには、２４人のＡＬＴケースおよび１５４人のコントロールが含まれる。
【０１１６】
（目的）
この薬理遺伝学的確認研究の目的は、事前特定済遺伝的変異が、トシル酸ラパチニブ一水和物＋レトロゾールの治療群内で観察される、治療状態でのＡＬＴおよび／またはＴＢＬ上昇と関連するかどうかを調査することであった。
【０１１７】
ＨＬＡ対立遺伝子、ＤＩＬＩ候補遺伝子、およびイルミナ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）社製の１Ｍゲノムワイドアッセイプラットフォームを使用して、試験分析によって、ＡＬＴまたはＴＢＬ上昇と有意に関連するものとして遺伝的変異を同定した。ＡＬＴ表現型に関して、名目上有意な関連を５８個の別個の変異体について同定し、この関連は３個のクラスＩＩ  ＨＬＡ対立遺伝子（ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１、−ＤＱＡ１＊０２０１、−ＤＱＢ１＊０２０２）および１個のクラスＩ  ＨＬＡ対立遺伝子（ＨＬＡ−Ｂ＊４４０３）ならびにＴＮＸＢ内のＳＮＰ（Ａ−８８２９Ｇ、ｒｓ１２１５３８５５）を含んでいた。ＴＢＬ表現型について、重要な結果は、ジルベール症候群変異体ＵＧＴ１Ａ１＊２８とＴＢＬ上昇との関連であった。この例は、トシル酸ラパチニブ一水和物＋レトロゾールの治療群からの臨床データおよび遺伝的データを使用する確認分析の結果を要約している。確認分析のために、レトロゾール単独のみに対してラパチニブ＋レトロゾールを評価する１回の第３相試験が、閉経後ホルモン受容体陽性転移性乳癌のための一次治療として使用され、試験分析の完了後に使用可能となった。ラパチニブ＋レトロゾールを受けているこれらの患者のうち、３７４人の患者（５７％）は同意を得られており、ＡＬＴケースおよびコントロールの選択に使用可能であった。
【０１１８】
（方法）
この調査のために統計分析を以下に示すように使用した。評価した２つの表現型は、正常上限と比較した、ＡＬＴおよびＴＢＬについての最大限の治療状態での肝臓の化学的値である。これらの表現型をケースコントロール分析および量的形質分析の両方において評価し、一方でＡＬＴ／ＴＢＬ複合ケースにおいて重要な関連を定性的に評価した。ＡＬＴケースおよびＴＢＬケースをそれぞれ最大限の治療状態での３×ＵＬＮを超えるおよび１．５×ＵＬＮを超える上昇と定義し、コントロールの被験体を最大限の治療状態での１×ＵＬＮ以下のＡＬＴまたはＴＢＬと定義した。加えて、全てのケースおよびコントロールはベースライン（１×ＵＬＮ以下）時に正常なＡＬＴおよびＴＢＬを有し、コントロールには少なくとも１３週間の治療を受けさせた。適切で完全に承認されたＤＮＡサンプルを有するおよそ３７０人の患者は、これらの表現型について使用可能な臨床データを有した。
【０１１９】
以前の指標（ＡＬＴ／ＴＢＬ）、被験体集団（全被験体／欧州人の被験体）、および分析方法（ＱＴＡまたはケースコントロール）に特有であった合計１００３回の確認検査を試みた。試みたこれらの確認検査は、８３３個の特異的なＳＮＰからの９９９回の検査および４個のＨＬＡ対立遺伝子からの４回の検査からなる。分析に使用可能な良好な遺伝子型を得て、検査を７１９個の特異的なＳＮＰ（８６０回の検査）および目的の４個のＨＬＡ対立遺伝子の全て（４回の検査）において実施した。
【０１２０】
（結果）
ＡＬＴについて、６個の遺伝子マーカーが確認検査においてｐ＜０．０１レベルにて関連を示した。ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１は、ボンフェローニ調整した確認の有意性（ｐ＝４．６ｘ１０−５）を示した。ｐ＜０．０１を有する確認された追加の関連マーカーは、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２およびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１（両方ともｐ＝２×１０−４）、ＴＮＸＢ内の２個のＳＮＰ（ｒｓ１２１５３８５５、ｐ＝２×１０−４およびｒｓ１７２０７９２３、ｐ＝７×１０−３）およびＨＮＦ１Ａ内の１個のＳＮＰ（ｒｓ１１６９２８８、ｐ＝７×１０−３）であった。ｐ＜０．０１での有意性を示さないが次に最も有意な結果は、ＨＬＡ−Ｂ＊４４０３（ｐ＝０．０１３）であった。ＨＬＡ対立遺伝子およびＴＮＸＢ  ＳＮＰは、同じ第６染色体のＭＨＣ領域内に位置しており、単一シグナルを示唆する高い相関度を反映しているようである。この仮説は、モデル内でＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１についての調整後、５個の他の関連遺伝子マーカーが有意でなくなる（ｐ＞０．０５）という、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１についての条件付きの分析により支持される。ＨＮＦ１Ａは、第１２染色体内に位置しており、他の最上位のシグナルとは相関しない。ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１について、１７／２４（７１％）のＡＬＴケースは、３２／１５４（２１％）のコントロールと比較すると、少なくとも１個の＊０２０１対立遺伝子を有し、これらの１個または２個のコピーの＊０２０１対立遺伝子を有するものをリスク群として分類した場合に、９．２６のオッズ比（正確度９５％、信頼区間３．２６〜２８．３４）を生じた。ケースと全ての非ケース被体の間におけるＡＬＴ上昇の予測マーカーとして、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１は、ＰＰＶ０．１８およびＮＰＶ０．９７７（正確度９５％、信頼区間はそれぞれ０．１１〜０．２７と０．９５〜０．９９）を有した。
【０１２１】
ＴＢＬについて、２１個のマーカーがｐ＜０．０１にて確認された関連性を示したが、ボンフェローニ調整した有意性レベルを示さなかった。これらの１８個の変異体は、ＵＧＴ１遺伝子座内に位置する。ジルベール症候群ＵＧＴ１Ａ１  ＴＡ７反復多型マーカー（ＵＧＴ１Ａ１＊２８）は、遺伝子型モデル内の個別のクラスとして検出された全遺伝子型（ＴＡ５／ＴＡ５、ＴＡ５／ＴＡ６、ＴＡ６／ＴＡ６、ＴＡ６／ＴＡ７、ＴＡ７／ＴＡ７およびＴＡ７／ＴＡ８）を使用して評価した場合、ＴＢＬとの有意な関連性を示さなかった。しかしながら、高い相関を示したＵＧＴ１Ａ１  ＳＮＰ（ｒｓ８８７８２９）については有意性（ｐ＜０．０１）を示し、また、他の３個の希有な遺伝子型クラスを有する４人の被験体は分析から除いた、ＴＡ反復多型が３個の共通ＴＡ反復遺伝子型（ＴＡ６／ＴＡ６、ＴＡ６／ＴＡ７およびＴＡ７／ＴＡ７）のみについて評価した場合についても有意性（ｐ＜０．０１）を示した。７／２１（３３％）のＴＢＬケースは、コントロール（９／２２６（４％））と比較すると、ＴＡ７／ＴＡ７遺伝子型を有した。リスク群としてＴＡ７対立遺伝子の２個のコピーを有するこれらを分類する場合に１２．０６のオッズ比（正確度９５％、信頼区間３．２３〜４２．１６）を示した。ＵＧＴ１Ａ１＊２８は、全ての被験体にわたってベースラインＴＢＬおよびｌｏｇ１０の最大ＴＢＬの両方について顕著に関連した。概して、これらのデータは、ＵＧＴ１Ａ１＊２８ジルベール症候群のＴＢＬへの影響と一致している。
【０１２２】
制限されたベースライン（ベースラインにて１×ＵＬＮ以下のＡＬＴ値とＴＢＬ値）でＡＬＴ／ＴＢＬ複合ケースについて、６／６は、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１および−ＤＲＢ１＊０７０１対立遺伝子保持者であり、５／６は、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２を保持していた。ＵＧＴ１Ａ１  ＴＡ７／ＴＡ７遺伝子型は、１／６に保持されていた。制限されていないベースライン（ベースラインにて１×ＵＬＮより高いＡＬＴ値および／またはＴＢＬ値）でＡＬＴ／ＴＢＬ複合ケースについて、４／６は、ＵＧＴ１Ａ１  ＴＡ７／ＴＡ７遺伝子型を保持し、１／６は、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、−ＤＱＢ１＊０２０２および−ＤＲＢ１＊０７０１対立遺伝子の保持者であった。
【０１２３】
（結論）
ＥＧＦ３０００８からのトシル酸ラパチニブ一水和物＋レトロゾール治療群を使用する分析により、ＡＬＴ上昇についての事前特定済遺伝子マーカー（ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１／−ＤＱＢ１＊０２０２／−ＤＲＢ１＊０７０１）を確認した。ボンフェローニ調整した有意性レベルにて統計的に確認しなかったものの、この分析において単独のＴＢＬ上昇とＵＧＴ１Ａ１＊２８との関連性は、ジルベール症候群の効果と一致している。
【０１２４】
［実施例１Ｂ：候補遺伝子法を使用したラパチニブ関連肝胆安全シグナルの試験薬理遺伝学的研究の結果］
（導入）
血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）および総ビリルビン（ＴＢＬ）上昇における単独の上昇が、臨床研究にわたってラパチニブを受けた患者で観察されている。この試験薬理遺伝学研究は、ＡＬＴおよびＴＢＬ上昇のエンドポイントと候補遺伝子の多型との関連性を調査した。この研究では、１２個のトシル酸ラパチニブ一水和物の進行性および転移性乳癌の臨床試験から入手できる使用可能な臨床データおよび適切で完全に承認されたＤＮＡサンプルを用いて、（単独療法または他の治療法との併用のいずれかとして）トシル酸ラパチニブ一水和物に曝露された患者を利用した。
【０１２５】
（目的）
この試験的薬理遺伝学的研究の目的は、選択された遺伝的変異体がこれらの研究において観察される、治療状態でのＡＬＴおよびＴＢＬ上昇と関連するかどうかを調査することである。
【０１２６】
（方法）
この調査のために統計分析を以下に示すように使用した。評価した２つの表現型は、正常上限と比較した、ＡＬＴおよびＴＢＬについての最大限の治療状態での肝臓の化学的値である。これらの表現型をケースコントロール分析および量的形質分析において別々に評価し、更に複合ケースコントロール分析において評価した。ＡＬＴケースおよびＴＢＬケースをそれぞれ３×ＵＬＮを超えるおよび１．５×ＵＬＮを超える最大限の治療状態での上昇と定義し、コントロールの被験体を１×ＵＬＮ以下の最大限の治療状態でのＡＬＴまたはＴＢＬと定義した。適切で完全に承認されたＤＮＡサンプルを有するおよそ９５０人の患者は、これらの表現型について使用可能な臨床データを有した。被験体の遺伝子型決定の品質管理を完了した後、合計９４７人の患者を少なくとも１つの遺伝的変異体に関する薬理遺伝学的分析のために残した。他の治療と比較した場合のＡＬＴ上昇の発生率における違いのため、ＶＥＧ２０００７からのトシル酸ラパチニブ一水和物とパゾパニブの併用治療を受けた患者をこの一次解析から除いた。
【０１２７】
およそ３００個の遺伝子について候補遺伝子アプローチを利用した。このアプローチは以下の（１）〜（３）を含んだ。（１）ラパチニブ機構経路およびＡＤＭＥ：（ＣＹＰ、ＵＧＴおよび薬物輸送体）遺伝子に基づいて選択された２５個の遺伝子。（２）薬物誘導性肝臓損傷に関する遺伝学的理解が限定されているため、外部の肝臓専門家と協議してＧＳＫにより開発された、包括的薬物誘導性肝臓損傷（ＤＩＬＩ）パネルについても評価した。このＤＩＬＩパネルは、ＤＩＬＩの病態生理学にかかわる仮想機序由来の２７０個の遺伝子領域内における約６５００個の単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）からなる。両方のアプローチにおいて、各遺伝子領域内の遺伝的変異を、以前に登録された遺伝子型と表現型の相関関係を有する全ての機能的ＳＮＰからなる、国際ハップマッププロジェクトおよび／または高密度のＳＮＰ範囲から選択されたタグＳＮＰを使用して調査した。（３）ＨＬＡ遺伝子（ＨＬＡ−Ａ、−Ｂ、−Ｃ、−ＤＰＢ１、−ＤＱＡ、−ＤＱＢ１、および−ＤＲＢ１の４桁の遺伝子型、−ＤＲＢ３、−ＤＲＢ４および−ＤＲＢ５の２桁の遺伝子型）についても、公開された例が他の薬物により生じた肝臓損傷に免疫成分を関連付けているので、評価した。ＨＬＡ遺伝子の評価は、全てのＡＬＴケース（Ｎ＝４７）および適合コントロール（Ｎ＝４７）からなる患者の総数のサブセットに集中した。
【０１２８】
（結果）
ＴＢＬ表現型について、６６個の遺伝子領域からの１２５個の変異体は、ＱＴＡ（Ｎ約９００）および／またはケースコントロール分析（約６０ケースおよび約３９５コントロール）により、ＴＢＬ上昇と有意に（ｐ＜０．０１）関連した。これらの変異体のうち３１個は、１つの遺伝子領域であるＵＧＴ１Ａ＠クラスターからのものであった。重要な結果は、両方のＱＴＡ（１．２５×１０−５、ｎ＝８９９）およびケース（Ｎ＝６０）およびコントロール（Ｎ＝３９６）分析（ｐ＝１．０４×１０−５）について有意である、ジルベール症候群変異体ＵＧＴ１Ａ１＊２８とＴＢＬ上昇との関連であった。５％と４８％のコントロールとそれぞれ比較した場合、３５％のＴＢＬケースはＴＡ７／ＴＡ７遺伝子型であり、８２％のＴＢＬケースは少なくとも１つのＴＡ７対立遺伝子を有していた。ＵＧＴ１Ａ１＊２８変異体についてホモ接合性の患者は、他の遺伝子型と比較した場合、コントロールよりもケースが１０．７（５．３−２１．６）のオッズ比（９５％ＣＩ）を有していた。
【０１２９】
ＡＬＴ表現型について、３４個の遺伝子領域からの５１個の変異体は、ＱＴＡ（ｎ約９００）および／またはケースコントロール分析（約３５ケースおよび約２８５コントロール）により、ＡＬＴ上昇と有意に（ｐ＜０．０１）関連した。ＨＬＡ分析において、２個の遺伝学的シグナルは、適合ケースコントロール分析（４７ケースおよび４７コントロール）：ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１（この対立遺伝子と関連する他のＨＬＡ変異体とともに）およびＨＬＡ−Ｂ＊４４０３において、ＡＬＴ上昇と有意に（ｐ＜０．０５）関連した。ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１は、観察された他の全てのＨＬＡ−ＤＲＢ１対立遺伝子と比較した場合、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１保有について４．４（１．６〜１２．０）のオッズ比（９５％ＣＩ）を有する状態でＡＬＴ上昇と有意に（ｐ＝０．０１４）関連した。０％と１３％のコントロールとそれぞれ比較した場合、１個のＡＬＴケースはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／＊０７０１遺伝子型を有し、４０％のＡＬＴケースは少なくとも１個のＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１対立遺伝子のコピーを有していた。ＨＬＡ−Ｂ＊４４０３は、観察された他の全てのＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子と比較した場合、ＨＬＡ−Ｂ＊４４０３保有について４．０（１．１〜１４．３）のオッズ比（９５％ＣＩ）を有する状態でＡＬＴ上昇と有意に（ｐ＝０．０３３）関連した。６％のコントロールとそれぞれ比較した場合、２３％のＡＬＴケースは、１個のＨＬＡ−Ｂ＊４４０３対立遺伝子のコピーを有していた（どの被験体も２個のコピーを有することは観察されなかった）。
【０１３０】
ＡＬＴおよびＴＢＬの複合ケースについて、１５個の遺伝子領域からの２０個の変異体は、複合ケースコントロールエンドポイント（約９ケースおよび約２２５コントロール）と有意に（ｐ＜０．０１）関連した。重要なマーカーについて、５／１３のＡＬＴ／ＴＢＬ複合ケースは、ＵＧＴ１Ａ１＊２８  ＴＡ７／ＴＡ７ホモ接合体（３８％）であり、４／１３のＡＬＴ／ＴＢＬ複合ケースは、上述した有意なＨＬＡ対立遺伝子を少なくとも１つ有していた（３１％）。
【０１３１】
［実施例１Ｃ：ＡＬＴケースコントロール分析を使用する独立データセットにおいて試験的マーカーの関連性を同定した後に事前特定済みマーカーを確認する２段階分析］
（背景）
ラパチニブは、ＨＥＲ２を過剰発現する進行性または転移性の乳癌（ＡＭＢＣ）の治療として認可されたＨＥＲ２／ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤である。重篤な肝胆汁性有害事象がラパチニブで治療したＡＭＢＣ患者において少ない割合で観察されている。ＡＬＴ上昇に関する２段階薬理遺伝学的調査を、ラパチニブで治療したＡＭＢＣ臨床試験患者において実施した。
【０１３２】
（方法）
試験的マーカーによる同定は、ＡＬＴ＞３×正常上限（ＵＬＮ）を有する３７ケース、およびＡＬＴ≦１×ＵＬＮを有する２８６コントロールにおいて、ＨＬＡ（１０の遺伝子）、候補遺伝子（２９９の遺伝子、７４２６のＳＮＰ）およびゲノムワイドスクリーニング（１ＭのＳＮＰ）を評価した。事前特定済みの関連閾値を示したマーカーは、２４のＡＬＴケースおよび１５５のコントロールの独立した確認用データセットとして進めた。
【０１３３】
（結果）
試験的データセットにおける３×ＵＬＮより高いＡＬＴ上昇と関連した５８個の変異体のうち４個が、確認分析において事前特定済みの有意な閾値を超えた。これらの変異体は、同じＭＨＣゲノム遺伝子座に属し、複数の試験で補正した有意性を示したＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１を含む。確認用研究において、ＤＱＡ１＊０２０１対立遺伝子保有は、９．０（３．２〜２７．４）のオッズ比を有し、２１％のコントロールと比較して、７１％のＡＬＴケース内に存在した。肝臓安全性リスク（ＡＬＴケース対非ケース）の予測因子として、ＤＱＡ１＊０２０１はそれぞれ０．９７（０．９５〜０．９９）および０．１７（０．１０〜０．２６）の陰性および陽性予測因子を有していた。
【０１３４】
（結論）
これらの結果は、ラパチニブにより生じる肝毒性における免疫機構の役割を支持する。ＤＱＡ１＊０２０１対立遺伝子保有に基づく試験は、ＡＭＢＣを罹患する女性におけるラパチニブ治療中の肝臓安全性リスクを軽減し得る。
【０１３５】
（導入）
ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）／タイバーブ（登録商標））は、進行性または転移性の乳癌（ＡＭＢＣ）を有する患者（これらの患者の腫瘍はＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２を過剰発現し、アントラサイクリン、タキサンおよびトラスツズマブを含む事前治療を受けている）の治療のためにカペシタビンを併用する経口使用が認可された、二元ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２およびＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ１チロシンキナーゼ阻害剤である（Ｆｉｎｎ  ＲＳら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００９；２７：３９０８−３９１５）。ラパチニブはまた、ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２陽性転移性乳癌（Ｄｉ  Ｌｅｏ，Ａ．ら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２００８；２６，５５４４−５５５２およびＪｏｈｎｓｔｏｎ  Ｓら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００９；２７；５５３８−５５４６）および炎症性乳癌（Ｃｈｒｉｓｔｏｆａｎｉｌｌｉ  Ｍら，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ  ２００６；１００：５Ｓ）を罹患する患者において、単一の薬剤として活性であり、他の化学療法およびホルモン剤と併用しても活性である。加えて、大規模な臨床試験が、アジュバント乳癌の早期段階におけるラパチニブ単独療法を評価するために実施中である（Ｍｏｙ  ＢおよびＧｏｓｓ  ＰＥ．Ｃｌｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００７；７：４８９−４９２）。ラパチニブを用いる広範囲の臨床経験は、乳癌治療設定における使用可能な安全プロファイルを証明している（Ｄｉ  Ｌｅｏ，Ａ．ら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２００８；２６，５５４４−５５５２，およびＧｅｙｅｒ，ＣＥら，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００６；３５５：２７３３−２７４３）。しかしながら、血清トランスアミナーゼ（アラニンアミノトランスフェラーゼ、ＡＬＴを含む）および総ビリルビン（ＴＢＬ）における単独の上昇が観察されており、第３級ＡＬＴ上昇（有害事象のための共通毒性基準、ｖ４．０）の深刻な検査所見の異常およびＨｙ’ｓ  Ｒｕｌｅ事象が、ラパチニブを受けている０．２％の癌患者のうち１．６％において報告されている（Ｍｏｙ，Ｂら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００９；２７，１５Ｓ（Ｓｕｐｐｌ  Ａ１０４３））。血清トランスアミナーゼおよびＴＢＬにおける上昇と、肝毒性の単独事象は、他のチロシンキナーゼ阻害剤について報告されている（Ｌｏｒｉｏｔ  Ｙら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２００８））。
【０１３６】
肝臓化学的異常は、肝臓損傷に対する安全シグナルとして考えられており（Ｍａｎｎ，ＲおよびＡｎｄｒｅｗｓ，Ｅ，（ｅｄｓ），Ｐｈａｒｍａｃｏｖｉｇｉｌａｎｃｅ（Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｌｔｄ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ），２００６）、癌患者において治療を中断させ、それに続く粗末な病害対策をもたらし得る。肝毒性機能に関する向上された理解は、これらのシグナルを示す患者についてより良い解釈および管理を可能にし得る。最近の研究は、主要組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ）内の特異的ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）多型と、無関係な指標を有する種々の治療に関する肝毒性との間の強い関連を同定した。これらとしては、アモキシシリン−クラブラン酸（ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１、Ｏ’Ｄｏｎｏｈｕｅ，Ｊら，Ｇｕｔ  ２０００；４７：７１７−７２０）、抗結核化学療法（ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０１，Ｓｈａｒｍａ，ＳＫら，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  ２００２；１６６：９１６−９１９）、チクロピジン（ＨＬＡ−Ａ＊３３０３，Ｈｉｒａｔａ  Ｋら，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２００８；８：２９−３３）、キシメラガトラン（ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１，Ｋｉｎｄｍａｒｋ，Ａ．ら，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００７；１−１０）、フルクロキサシリン（ＨＬＡ−Ｂ＊５７０１，Ｄａｌｙ  Ａ，ｆｌｕｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００９；４１：８１６−８１９）、およびルミラコキシブ（ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１，Ｗｒｉｇｈｔ  ＴＭ．９ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  ＦＤＡ／ＰｈＲＭＡ／ＡＡＳＬＤ  Ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，２００９年３月に発表された）が挙げられる。乳癌患者のラパチニブ臨床試験中の生殖細胞系列ＤＮＡの予測収集物は、ラパチニブに関連する肝臓損傷の高いリスクを有する患者の予測因子として機能し得る変異体を同定するための本薬理遺伝学的調査を可能とした。
【０１３７】
（方法）
（患者および臨床試験の特徴）
ＡＭＢＣの治療のためにラパチニブを評価する１３回の無作為化臨床試験の実施中に収集した臨床データおよび生殖細胞ＤＮＡをこの薬理遺伝学的研究において使用した。臨床試験のプロトコルは精査され、独立倫理委員会または治験審査委員会から承認された。薬理遺伝学的研究についての患者のインフォームド・コンセントを、臨床研究に参加する患者の同意とともに得た。
【０１３８】
試験的遺伝子マーカーの関連性を同定した後に事前特定済マーカーを確認する２段階ストラテジーを、独立したデータセットにおいて、治療状態でのＡＬＴ上昇ケースおよびコントロールの被験体に関して遺伝的な関連性を同定するために使用した。試験的研究のために、単独療法としてまたは種々の複合化学療法の一部としてラパチニブを評価する１２回の試験から２００８年４月１６日現在使用可能な臨床データをプールした。これらの研究から（ＩＴＴ）集団を治療する目的のために集めた患者は２１９８人であり、１３３６人（６１％）が薬理遺伝学的研究に同意した。合計９０１人の患者がラパチニブ治療を受けており、ＡＬＴケースおよびコントロールの選択に使用可能であった。確認分析のために、ラパチニブのみに対してラパチニブ＋レトロゾールを評価する１回の第３相試験が、閉経後ホルモン受容体陽性転移性乳癌のための一次治療（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  Ｓら，Ｊ  Ｃｌｉｎｏｎｃｏｌ  ２００９；２７；５５３８−５５４６）として使用された（試験的分析の完了後に使用可能となった）。この研究は、１２８６人の被験体のＩＴＴ集団を有し、７７２人（６０％）が薬理遺伝学的研究に同意した。ラパチニブ＋レトロゾールを受けている患者のうち、３７４人の患者（５７％）は同意を得られており、ＡＬＴケースおよびコントロールの選択に使用可能であった。これらの遺伝学的研究の臨床特徴について表１に示す。
【０１３９】
【表１−１】
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【表１−２】
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【０１４０】
本研究の全体のデザインを図１に示す。ラパチニブで治療したＡＬＴケースおよびコントロールの被験体を試験用コホート（ｎ＝９０１）および確認用コホート（ｎ＝３７４）から選択した。ＡＬＴケースを、治療過程中に正常範囲（≦１×ＵＬＮ）内のベースラインＡＬＴ測定値を有しかつ治療状態でのＡＬＴ測定値が３×ＵＬＮより高い場合が１つ以上あったラパチニブで治療した患者と定義した。ＡＬＴコントロールは、ベースライン測定値およびそれらの治療状態でのＡＬＴ測定値の全部が正常範囲内であり、少なくとも１３週間ラパチニブに曝露された患者であった。試験用コホートには３７人のＡＬＴケースおよび２８６人のコントロールが含まれ、確認用コホートには２４人のＡＬＴケースおよび１５４人にコントロールが含まれる。これらのケースおよびコントロールのサブセットの臨床特徴を表２に示す。ラパチニブ誘導性ＡＬＴ上昇のネガティブコントロールとして、確認研究からのレトロゾールのみで治療した患者について、確認された対立遺伝子のために遺伝子型決定された。レトロゾールのみを受けた患者のうち、３４０人の患者（５５％）は、非ラパチニブコントロール分析について１１のケースおよび１５９のコントロールの場合に、ＡＬＴケースおよびコントロールの選択に使用可能であった。
【０１４１】
【表２】
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【０１４２】
（患者および臨床試験の特徴）
（表３に示すように）ＡＭＢＣの治療のためにラパチニブを評価する１３回の無作為化二重盲式臨床試験の実施中に収集した臨床データおよび生殖細胞ＤＮＡをこの薬理遺伝学的研究において使用した。臨床試験のプロトコルは精査され、独立倫理委員会または治験審査委員会から承認された。薬理遺伝学的研究についての患者のインフォームド・コンセントを、臨床研究に参加する患者の同意とともに得た。
【０１４３】
【表３】
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【０１４４】
試験用遺伝子マーカーの関連性を同定した後に事前特定済マーカーを確認する２段階ストラテジーを、独立したデータセットにおいて、治療状態でのＡＬＴ上昇ケースとコントロールの被験体との間の遺伝的な関連性を同定するために使用した。試験用コホートのために、単独療法としてまたは種々の複合化学療法の一部としてラパチニブを評価する１２回の試験からデータをプールした。これらの研究から（ＩＴＴ）集団を治療する目的のために集めた被験体は２１９８人であり、１３３６人（６１％）が薬理遺伝学的研究に同意した。合計９０１人の患者がラパチニブ治療を受けており、ＡＬＴケースおよびコントロールの選択に使用可能であった。確認用コホートのために、レトロゾールのみに対してラパチニブ＋レトロゾールを評価する１回の検査が、閉経後ホルモン受容体陽性転移性乳癌のための一次治療（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  Ｓら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００９；２７；５５３８−５５４６）として、試験分析の完了後に使用可能となった。この研究は、１２８６人の被験体のＩＴＴ集団を有し、７７２人（６０％）が薬理遺伝学的研究に同意した。ラパチニブ＋レトロゾールを受けている患者のうち、３７１人の患者（５７％）が、ＡＬＴケースおよびコントロールの選択に使用可能であった。これらの遺伝学的研究のサブセットの臨床特徴については上述の表１に示す。
【０１４５】
（肝臓の化学的測定）
ＡＬＴ、ＴＢＬおよびアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）測定が、現地の研究機関により実施された。これらの値を、検査値を研究機関特有の正常上限で割ることで「正常上限」（ＵＬＮ）の単位に変換した。
【０１４６】
（遺伝子型決定）
生殖細胞ＤＮＡを、末梢血から抽出した（ＱｉＡｍｐ  ＤＮＡ  Ｂｌｏｏｄ  Ｋｉｔ，Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）。この研究を、試験用コホートにおけるケースコントロール関連シグナルを検出するために、候補遺伝子およびゲノムワイドスクリーニング（並行して実施）をて評価した。クラスＩおよびＩＩのＨＬＡ遺伝子（７個の遺伝子に対して４桁の分解能および３個の遺伝子に対して２桁の分解能）を、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＮＣ）およびＨｉｓｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（Ｏｓｓｉｎｉｎｇ，ＮＹ）によってか、またはＬＡＢＴｙｐｅ（登録商標）ＳＳＯ  Ｔｙｐｉｎｇ  Ｔｅｓｔ（Ｏｎｅ  Ｌａｍｂｄａ，Ｃａｎｏｇａ  Ｐａｒｋ，ＣＡ）を用いてＧＳＫにて分類した。加えて、ラパチニブの代謝動態およびＥＧＦＲシグナル伝達経路に関与する２９の遺伝子における８５０の多型、および薬剤誘導性肝臓損傷（ＤＩＬＩ）遺伝子の特注パネルからの２７０の遺伝子における６５６０のＳＮＰを含む候補遺伝子を、遺伝子型決定した（ＧｏｌｄｅｎＧａｔｅプラットフォームまたはＩｎｆｉｎｉｕｍ  ｉＳｅｌｅｃｔプラットフォーム，Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）。Ｉｌｌｕｍｉｎａ  Ｈｕｍａｎ  １Ｍ−Ｄｕｏプラットフォーム上で全ゲノムスクリーン遺伝子型決定もまた実施した（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）。
【０１４７】
品質管理のために、被験体を各遺伝子型決定プラットフォームにおける性能および性別一致性について個々に評価した。各プラットフォームにおけるマーカーを、全被験体について個々の性能を評価した。コントロールのサンプルの遺伝子型データを、会社内で保持された遺産データおよび／または公有として利用可能なデータを用いて一致度について比較した。複製サンプルについての遺伝子型を比較し、一致することを確かめた。
【０１４８】
（統計解析）
全ての変異体について、ハーディ・ワインベルグ平衡（ＨＷＥ）からの逸脱を、最大サンプルサイズを有する民族集団（ヨーロッパ系被験体）における直接確率検定を使用して、試験用および確認用のデータセットの両方において個別に検査した。確認された変異体は、試験用または確認用セットにいずれにおいてもＨＷＥから有意に逸脱しなかった。
【０１４９】
試験研究のために、３個の遺伝子型クラスが観察された場合に遺伝子型検査オプションまたは２個の遺伝子型クラスのみが観察された場合に追加の検査オプションを使用して実施されたＰＬＩＮＫ（Ｐｕｒｃｅｌｌ  Ｓら，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００７；８１，５５９−５７５）において、ロジスティック回帰を使用してＧＷＡＳの初期解析をおこなった。ＧＷＡＳから初期スクリーンを通過したマーカーおよびＤＩＬＩ／ＣＧとＨＬＡマーカーセットを、ケースコントロール数が低い場合に標準的なロジスティック回帰分析より良く機能する（Ｈｅｉｎｚｅ  Ｇ．Ａ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｏｆ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｌｏｇｉｓｔｉｃ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｅｐａｒａｔｅｄ  ｏｒ  ｎｅａｒｌｙ  ｓｅｐａｒａｔｅｄ  ｄａｔａ．Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００６；２５：４２１６−４２２６）、罰則付きロジスティック回帰分析法（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｉｎｃ，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）で分析した。遺伝子型決定期間に加えて、全てのモデルは、ベースラインＡＬＴ×ＵＬＮ、治療群（試験研究のため）、および母集団構造による潜在的交絡の割合を占める十分な数の主成分を含んでいる。主成分を、研究被験体およびハップマップ創始者を使用してＥＩＧＥＮＳＯＦＴ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  Ｎら，ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００６；２：ｅ１９０）から取得した。
【０１５０】
確認用に選択された遺伝的マーカーは、ＨＬＡマーカーに対してｐ≦０．０５、候補遺伝子マーカーに対してｐ≦０．０１、全ゲノムスクリーンＳＮＰに対してｐ≦１０−４という試験分析において事前に定義された閾値ｐ値を達成することが必要とされた。ｐ≦０．０１にて確認されたマーカーについて、潜在的な臨床的有用性に関する測定を評価した。対立遺伝子または遺伝子型をより高いＡＬＴ上昇のリスクを与えるよう設計し、これを非リスク対立遺伝子／遺伝子型と比較し、オッズ比（ＯＲ）、陽性予測値（ＰＰＶ）、および陰性予測値（ＮＰＶ）を算出した。
【０１５１】
（結果）
（患者の特徴）
試験用および確認用の遺伝学的研究集団は、ＡＭＢＣと類似していたが、（表１および表２に示すように）年齢、肝転移の発生率、および異なる治療計画の点において異なっていた。確認研究には、この研究における患者の平均年齢より高齢を示した、閉経後ホルモン受容体陽性転移性乳癌の患者を登録した。ヨーロッパ系の祖先を有する患者は、最も主要な群であり、ベースラインおよび最大限の治療状態での肝臓機能測定値は両方のデータセットにおいて類似していた。
【０１５２】
試験用コホートにおいて、ラパチニブを受けておりベースラインおよび少なくとも１つの最大限の治療状態でのＡＬＴ測定値を有した全ての被験体を用いて、単純変量線形回帰分析を最大限の治療状態でのＡＬＴと関連した因子を同定するために実施した。ベースラインＡＬＴは、最大限の治療状態でのＡＬＴ上昇（ｐ＜０．００１）の有意な予測因子であったが、一方で、年齢、治療、肝転移性および自己申告の民族性は有意な予測因子ではなかった。
【０１５３】
（試験用および確認用の遺伝学的関連分析）
合計５８個の特異的な遺伝学的変異体は、ケースコントロール分析によりＡＬＴ上昇に対する名目上統計的有意性についての閾値を満たし、これらの変異体を、確認研究における更なる分析のために選択した。５８個の事前選択済試験マーカーのうち４個は、ケースおよびコントロール分析により確認研究におけるＡＬＴ上昇と有意に（ｐ≦０．０１）関連することが見出された。４個の確認された変異体は、同じＭＨＣゲノム遺伝子座に存在し（表４）、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＤＱＢ１＊０２０２およびＤＲＢ１＊０７０１＋ＴＮＸＢ（ｒｓ１２１５３８５５）内のＳＮＰを含む。最も有意な関連は、確認用データセット（ボンフェローニ０．０５／５８＝８．０×１０−４）内のストリンジェントな多重検定補正を上回るＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１（ｐ＝８．０×１０−５）についてであった。これは、実施された確認検査のいくつかが高く相関したマーカーの中にあるため、保守的であると考えられる。これらの多型間のゲノム近接性および相関性は、単一の関連シグナルと一致する。これは、ＤＱＡ１＊０２０１またはＤＲＢ１＊０７０１のいずれかについて調整後に３個残っている変異体が有意でなくなる（ｐ＞０．０５、表５参照）場合、階層的な条件付き回帰分析により支持された。さらなる議論はＤＱＡ１＊０２０１について集中するが、ＤＲＢ１＊０７０１の結果は類似する（表４参照）。
【０１５４】
【表４】
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【０１５５】
【表５】
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【０１５６】
（ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１の更なる評価）
図２は、ＤＱＡ１＊０２０１についての別個のＡＬＴケースコントロール関連データを比較している。試験研究において、ケースのうち４０％（１４／３５）は、コントロールのうち２０％（５８／２８３）と比較して、少なくとも１つのＤＱＡ１＊０２０１対立遺伝子を有するが、一方で、確認研究において、ケースのうち７１％（１７／２４）は、コントロールのうち２１％（３３／１５５）と比較して、ＤＱＡ１＊０２０１保有者であった。ケースおよびコントロールにおいてリスク群としてＤＱＡ１＊０２０１対立遺伝子保有者を分類する場合、試験研究は、確認研究における９．０（３．２〜２７．４）と比較して、２．６（１．１〜５．７）のオッズ比を生じる。試験用サンプルは異なる併用療法の１２の研究から取得され、このうち５つの研究は難治性治療設定であり、比較的小さいサンプルサイズであったが、一方で、確認用サンプルは単一の大規模な一次治療研究（表１参照）から取得されたものであることに留意されたい。従って、確認研究でのより強い関連シグナルは、低下した交絡因子の影響、および最近少なくなった化学療法に対する事前曝露によるものであり得る。
【０１５７】
確認研究はまた、同じ検査においてレトロゾールのみの群の評価によってラパチニブ効果の特異性を評価するための平均を提供した。レトロゾールのみの比較治療群において、ＤＱＡ１＊０２０１保有者はＡＬＴケース（３／１１、２７％）およびコントロール（４０／１５９、２５％）において類似していた。確認研究において、ラパチニブ＋レトロゾールで治療した患者について、図３はＤＱＡ１＊０２０１保有者は非保有者より高いＡＬＴ上昇の累積発生率を有していたことを示す。対照的に、レトロゾールのみで治療した患者について、累積発生率は、ＤＱＡ１＊０２０１保有者と非保有者間で変わらなかった。これは、ＤＱＡ１＊０２０１関連がラパチニブ誘導性ＡＬＴ上昇に対して特異的であったことを示唆する。
【０１５８】
ケースと全非ケース被験体との間のラパチニブ誘導性ＡＬＴ上昇（＞３×ＵＬＮ）の予測マーカーとして、ＤＱＡ１＊０２０１は、０．９７（０．９５〜０．９９）の高いＮＰＶを有していたが、０．１７（０．１０〜０．２６）の低いＰＰＶを有していた。ＤＱＡ１＊０２０１関連およびマーカー性能は、不変に向かって増加している高いＯＲ、ＮＰＶがある一方でＰＰＶが減少している状態で（表６参照）、よりストリンジェントなＡＬＴケース閾値について維持された。
【０１５９】
【表６】
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【０１６０】
重要な肝臓安全性シグナルは、初期に見られない胆汁鬱滞性（ＡＬＰ＜２×ＵＬＮ）と併せた、ＡＬＴ（≧３×ＵＬＮ）およびＴＢＬ（≧２×ＵＬＮ）の同時上昇の観察であり、これは、広範な肝細胞損傷および正常に機能しない肝代謝能を示し得る。このような影響を受けた個体は、Ｈｙ’ｓ  Ｒｕｌｅケースと定義され、重度の肝臓障害、肝不全および死の高いリスクを有する（Ｂｊｏｒｎｓｓｏｎ  Ｅ．Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃ  Ｔｈｅｒ  ２００６；７９：５２１−５２８）。１５人の肝胆汁性有害事象ケース（ベースラインＡＬＴに関係なく、ＡＬＴ＞３×およびＴＢＬ＞１．５×ＵＬＮとして研究プロトコルにおいて予め定義した）を、推定Ｈｙ’ｓ  Ｒｕｌｅケースと肝臓専門家によって裁定された２人の患者を含め、確認試験のラパチニブ＋レトロゾール群において特定した（表７参照）。これらの１５ケースのうち１１人がＤＮＡを提供し、そのうちの６人がＤＱＡ＊０２０１対立遺伝子（１つの使用可能なＨｙ’ｓ  Ｒｕｌｅケースを含む）を保有していた。保有していなかった残りの５人の被験体は全てが、上昇したベースラインＡＬＴを有し、４人が治療前に肝転移を患った。
【０１６１】
【表７】
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【０１６２】
ＨＬＡクラスＩＩペプチドは、ＤＱＡ１／ＤＱＢ１およびＤＲＡ／ＤＲＢ１の組み合わせが別個の抗原結合部位を作り出すヘテロ二量体タンパク質を形成する（Ｊｏｎｅｓ  ＥＹら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００６；６；２７１−２８２）。ＨＬＡ−ＤＲＡは、機能的に単形性であり、特定の対立遺伝子の組み合わせを評価することによっては、さらなるマーカーの識別を得ることができない。対照的に、ＤＱＡ１＊０２０１およびＤＱＢ１＊０２０２の両方は多型である。従って、本発明者らは、確認試験におけるＡＬＴ上昇に関して、シスまたはトランスβペプチド（Ｊｏｎｅｓ  ＥＹら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００６；６；２７１−２８２）としてＤＱＢ１＊０２０１、＊０２０２および＊０２０４（ＤＱＢ１＊０２０１ｇと指定した）と共に、αペプチドとしてＤＱＡ１＊０２０１を含む、ＤＱ２．２血清型（Ｆａｌｌａｎｇ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００９；１０；１０９６−１１０２）に寄与する対立遺伝子を調べた。ＤＱＡ１＊０２０１単独と比較して、ＤＱＡ１＊０２０１／ＤＱＢ１＊０２０１ｇ対立遺伝子の組み合わせは、７１％（１７／２４）のＡＬＴケースで維持されたが、非ケースにおいて２３％（８２／３５０）から１９％（６７／３４８）まで減少し（表８参照）、ＯＲ、ＮＰＶおよびＰＰＶにおいてわずかな改善を生じる結果に終わった。
【０１６３】
【表８】
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【０１６４】
以前の報告は、異なる薬物がＡＬＴ／ＡＬＰ比に基づいて異なるタイプの肝臓損傷を引き起こし得ることを示唆している（Ｄａｎａｎ  Ｇら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  １９９３；４６：１３２３−１３３０）。アモキシシリンおよびフルクロキサシリンは胆汁鬱滞性を示し（Ｏ’Ｄｏｎｏｈｕｅ，Ｊら，Ｇｕｔ  ２０００；４７：７１７−７２０およびＤａｌｙ  Ａら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００９；４１：８１６−８１９）、一方で、キシメラガトランおよびルミラコキシブは肝細胞損傷を示す（Ｋｉｎｄｍａｒｋ，Ａら，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００７；１−１０およびＷｒｉｇｈｔ  ＴＭ．ＭＨＣ  ＩＩ  Ｈａｐｌｏｔｙｐｅ  ｍａｒｋｅｒ  ｆｏｒ  ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ  ｉｎｊｕｒｙ．９ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  ＦＤＡ／ＰｈＲＭＡ／ＡＡＳＬＤ  Ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，２００９年３月に発表された）。ラパチニブで治療したＡＬＴケースは、胆汁鬱滞性よりむしろ主に肝細胞性および混合性であった割合を実証し、ＤＱＡ１＊０２０１対立遺伝子保有者は、胆汁鬱滞性損傷ケースにおいてより、肝細胞性および混合性において高かった（表９参照）。
【０１６５】
【表９】
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【０１６６】
（考察）
この研究は、ラパチニブにより誘発されるＡＬＴ上昇と、高度に相関性があるＭＨＣクラスＩＩ対立遺伝子ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＤＲＢ１＊０７０１およびＤＱＢ１＊０２０２との関連性を同定し、確認した。最も有力な統計的関連性をＤＱＡ１＊０２０１において観察したが、これは、他の薬物安全性研究における観察と一致する大きな遺伝的効果サイズを有する（Ｎｅｌｓｏｎ  ＭＲら，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２００９；９  ２３−３３）。確認試験において、ケースとコントロールとの間のＤＱＡ１＊０２０１対立遺伝子保有者の比較およびＡＬＴ上昇の累積発現率の差は、ＤＱＡ１＊０２０１保有者の除去により、ラパチニブ＋レトロゾールで治療した患者のＡＬＴ上昇の割合が、３分の２を超えて、レトロゾール単独で治療した患者に相当するレベルまで、低下することを示唆している。
【０１６７】
肝臓安全性シグナルおよび肝毒性に対する感受性におけるＨＬＡ対立遺伝子の役割は、市販後の薬物使用（Ｏ’Ｄｏｎｏｈｕｅ，Ｊら，Ｇｕｔ  ２０００；４７：７１７−７２０およびＤａｌｙ  Ａら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００９；４１：８１６−８１９）および臨床試験の間（Ｋｉｎｄｍａｒｋ，Ａら，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００７；１−１０およびＷｒｉｇｈｔ  ＴＭ．ＭＨＣ  ＩＩ  Ｈａｐｌｏｔｙｐｅ  ｍａｒｋｅｒ  ｆｏｒ  ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ  ｉｎｊｕｒｙ．９ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  ＦＤＡ／ＰｈＲＭＡ／ＡＡＳＬＤ  Ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，２００９年３月に発表された）における以前の観察と一致する。キシメラガトンにより誘発されるＡＬＴ上昇を調査している以前に報告された研究もまた、ＤＲＢ１＊０７０１とＤＱＡ１＊０２との関連性を特定している（Ｋｉｎｄｍａｒｋ，Ａら，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００７；１−１０）。ＨＬＡ関連性の一致したパターンは、クラスＩおよびクラスＩＩ  ＨＬＡ対立遺伝子の両方を用いる、これらの異なる研究において現れず、異なるＭＨＣハプロタイプが関与している。この発見は、フルクロキサシリン（Ｄａｌｙ  Ａら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００９；４１：８１６−８１９）、アモキシシリン（Ｏ’Ｄｏｎｏｈｕｅ，Ｊら，Ｇｕｔ  ２０００；４７：７１７−７２０）およびルミラコキシブ（Ｗｒｉｇｈｔ  ＴＭ．ＭＨＣ  ＩＩ  Ｈａｐｌｏｔｙｐｅ  ｍａｒｋｅｒ  ｆｏｒ  ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ  ｉｎｊｕｒｙ．９ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  ＦＤＡ／ＰｈＲＭＡ／ＡＡＳＬＤ  Ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，２００９年３月に発表された）について以前に報告されたＨＬＡハプロタイプとは異なる。さらに、マーカー性能のわずかな改善のみを生じたが、ＤＱ２．２血清型を形成するＨＬＡ対立遺伝子との関連性は、この特定のヘテロ二量体についての原因となる役割を支持した。
【０１６８】
ラパチニブにより誘発されるＡＬＴ上昇とＨＬＡとの関連性は、遅延型過敏反応を引き起こす適応免疫系の活性化を示唆している（Ａｎｄｒａｄｅ  ＲＪら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００４；３８，１６０３−１６１２およびＫａｐｌｏｗｉｔｚ  Ｎ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００５；４；４８９−４９９）。薬物、またはそれらの代謝産物がタンパク質に共有結合して、ヘプテン（特定のＨＬＡタンパク質により認識され、Ｔ細胞により駆動される免疫活性化および炎症組織損傷を生じる）を形成するので、薬物により誘発される適応免疫反応が起こり得る。以前の報告は、潜在的にヘプテンを形成できる反応性ラパチニブ代謝産物の肝臓ミクロソーム産生を記載している（Ｚｈｕ  Ｙ，Ｌａｕ  ＹＹ，Ｄｊｕｒｉｃ  ＳＷ．Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌａｐａｔｉｎｉｂ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｒａｔ  ｌｉｖｅｒ  ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ．１５ｔｈ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ＩＳＳＸ，２００８年１０月１２−１６に発表された）。ラパチニブ／代謝産物−ヘプタン形成の標的とされるタンパク種は同定されていないが、候補は、ラパチニブ酸化的代謝に関与する、肝臓ＣＹＰ３Ａ４である（Ｍｏｙ  ＢおよびＧｏｓｓ  ＰＥ．Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，２００７；１２：７５６−７６５）。このようなヘプタンは、２型自己免疫性肝炎におけるＣＹＰ２Ｄ６（Ｍａｎｎｓら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９８９；８３；１０６６−１０７２およびＬｏｈｒ  Ｈら，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９１；８４：２９７−３０２）およびフルクロキサシリンにより誘発される胆管障害におけるＣＹＰ３Ａ４（Ｌａｋｅｈａｌ  Ｆら，Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ２００１；１４，６９４−７０１）に関して以前に記載されているように、肝臓の標的化を説明できる。
【０１６９】
試験データセットのサンプルサイズは、１２回の使用可能な臨床試験からのデータをプールすることによって遺伝的関連信号検出を増加させるように最大化した。このアプローチは複数の研究、地理的位置、異なる治療計画および治療反応性からの患者を含み、特定のラパチニブ遺伝信号を希釈する交絡変数を含み得る。この研究における確認された遺伝的関連性は、１Ｍ  ＧＷＡＳではなく、古典的ＨＬＡおよびＤＩＬＩ候補遺伝子選択から得られたことは注目すべきことであるが、ＧＷＡＳを含む多数のＳＮＰが、試験マーカー選択について、よりストリンジェントな有意な閾値を必要としたことは認識されている。より大規模なケースのサンプルサイズを用い、異なる疾患状況において実施された以前の研究は、ＧＷＡＳを利用して、肝毒性およびＡＬＴ表現型とＭＨＣとの関連性を特定することができた（Ｄａｌｙ  Ａら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００９；４１：８１６−８１９およびＷｒｉｇｈｔ  ＴＭ．ＭＨＣ  ＩＩ  Ｈａｐｌｏｔｙｐｅ  ｍａｒｋｅｒ  ｆｏｒ  ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ  ｉｎｊｕｒｙ．９ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  ＦＤＡ／ＰｈＲＭＡ／ＡＡＳＬＤ  Ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，２００９年３月に発表された）。
【０１７０】
確認試験におけるＡＬＴ上昇の遡及評価は、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１に基づいた試験が、ＡＭＢＣにおけるレトロゾール治療単独で観察されたものと同様のレベルにＡＬＴ上昇ケースの発生率を減少させ得ることを示唆している。患者のＤＱＡ１＊０２０１対立遺伝子ステータスの決定もまた、この治りにくい疾患状態においてそれらの臨床管理についての選択を知らせることができる。肝毒性リスクについて適切に高い陰性適中率を示す一方、ＤＱＡ１＊０２０１対立遺伝子保有者に基づいた試験の適用は、ＡＬＴ上昇および肝毒性について高い偽陽性率を有する。これは、ラパチニブに関連する肝臓障害を発症する保有者の割合が、この対立遺伝子の研究集団内頻度と比較して低いためである。
【０１７１】
［実施例２：治療方法］
ラパチニブを用いる治療を必要とする患者または患者の群は、少なくとも１回の投与量のラパチニブまたはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物を受容し得る。これは、単独または限定されないが別の抗癌剤を含む、別の薬物と併せて投与され得る。特定の肝臓シグナルは、ラパチニブを用いる投与前後の両方で各患者において試験され得る。このような肝臓シグナルは、限定されないが、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）および／または総ビリルビン（ＴＢＬ）を含み得る。ＡＬＴおよび／またはＴＢＬおよび／または他の肝臓シグナルが患者において上昇することが見出された場合、例えば、ＡＬＴが３．０×ＵＬＮより高いことが見出された場合、その患者は、以下の多型：ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１、および／またはＨＬＡ−Ｂ＊４４０３のうちの１つ以上あるいはそれらと強い連鎖不均衡における他の多型について遺伝学的に試験され得る。患者がこれらの多型のうちの１つ以上を有さない場合、患者は少なくとも１回の追加の投与量のラパチニブを受容し得る。患者が臨床判断に基づいてこれらの多型のうちの１つ以上を有する場合、患者は追加の投与量のラパチニブを受容しなくてもよいか、または患者は肝臓シグナルをさらにモニタリングされながらラパチニブ治療を受け続け得る。当該技術分野において理解されるように、肝臓シグナルは、当該技術分野において公知の臨床試験を用いて治療過程にわたって定期的に試験され得る。肝臓試験は、各投与の後に行われ得るか、または限定されないが毎日、１週間に１回、および／または月に１回、いつ投与が行われるかどうかに関わらず、一定時間間隔で行われ得る。また、当該技術分野において理解されるように、ラパチニブを用いる継続的な治療は臨床的判断である。患者が３×ＵＬＮ以上まで上昇したＡＬＴを示し、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０２０１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０２、および／またはＨＬＡ−ＤＲＢ＊０７０１から選択される多型を有する場合、当該患者は、ラパチニブ治療を中止され、代替治療が施され得、および／あるいはラパチニブまたはその医薬的に許容可能な塩もしくは組成物の投与が減少または一時停止され得、次いで再開され得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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