(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005876885.tif 000028
であって、
式中、Ｒ１は、
−以下により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
１以上のハロゲン原子；
ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルコキシ基およびハロゲン原子から互いに独立して選択される１以上の基により場合により置換されたアリール１個；
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基およびハロゲン原子から互いに独立して選択される１以上の基により、場合により置換されたヘテロアリール１個；
非置換のヘテロアリール−ＮＨ１個；
非置換の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル１個；
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基から互いに独立して選択された１以上の基により、場合により置換された（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル１個；
または
−以下により二置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル１個
非置換のアリール；
および
非置換の（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル
を表す、
塩基の形態または酸もしくは塩基の付加塩の形態の、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって：
Ｒ１が、
−以下により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基
１以上のフッ素原子；
ＯＨ、メトキシ、モルホリンまたはトリフルオロメトキシ基および塩素またはフッ素原子から互いに独立して選択された１以上の基により、場合により置換されたフェニル１個；
メチルもしくはエチル基または塩素原子から互いに独立して選択された１以上の基により、場合により置換された、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニルおよびチアゾリル基の１個；
非置換のピリジニル−ＮＨ基１個；
非置換のシクロヘキシル基１個；
メチル、フェニルおよびベンジル基から互いに独立して選択された１以上の基により、場合により置換された、テトラヒドロピラニル基、モルホニリル基、ピロリジニル基およびチオモルホニリル基の１個；
または
−以下により二置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基１個：
非置換のフェニル；
および
非置換のモルホリニル基
を表すことを特徴とする、
塩基の形態または酸もしくは塩基の付加塩の形態の、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、以下の化合物：
−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−７−ニトロ−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−７−ニトロ−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２−ベンゾチアゾールカルボキサミド；
−７−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾールカルボキサミド；
−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−７−ニトロ−Ｎ−（チエン−２−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−７−ニトロ−Ｎ−（キノリン−３−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−７−ニトロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−７−ニトロ−Ｎ−｛２−［４−トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−７−ニトロ−Ｎ−（チエン−３−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−７−ニトロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−７−ニトロ−Ｎ−［２−チオモルホリン−４−イルエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−７−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルベンジル）−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−フェニルエチル）−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（２，２−ジメチル−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）プロピル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−７−ニトロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−（２−メチル−２−モルホリン−４−イルプロピル）−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−７−ニトロ−Ｎ−（３−ピリジン−３−イルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−７−ニトロ−Ｎ−（２−チエン−２−イルエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（５−クロロ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［３−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）プロピル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド
に対応することを特徴とする、化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物
【化２】
0005876885.tif 000029
[式中、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。]
を、式（ＩＩＩ）のアミン：
【化３】
0005876885.tif 000030
[式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりである。]
と反応することを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項５】
塩基の形態または酸もしくは塩基の付加塩の形態の、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする医薬品。
【請求項６】
塩基の形態または酸もしくは塩基の付加塩の形態の、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
結核の治療および／または予防用の狭域抗生物質医薬品を調製するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
抗生物質が、結核の治療および／または予防用の抗菌作用を有することを特徴とする、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
抗生物質が、Ｍ．ツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対する抗菌作用を有することを特徴とする、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニトロベンゾチアゾール誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用に関する。本発明に従った化合物は、結核の治療において特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
結核は、現在なお世界の健康を脅かす疾患である。世界的に、人間集団の３分の１がマイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に感染している。治療法が存在し、疾患が治癒可能であるという事実にもかかわらず、結核により、２００８年にはおよそ１８２万人が死亡し、この世界的規模の発生率は１年ごとに１％上昇し、申告された新しい症例は２００８年には年間推定９４０万人である。これに加え、正しい処方および治療プロトコルの順守ならびに多剤耐性Ｍ．ツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株の出現に関する困難がある。薬剤間の相互作用もまた、同時感染患者におけるＡＩＤＳおよび結核の最適な治療を妨げる。
【０００３】
感受性Ｍ．ツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株に対する一般的治療プロトコルは、３種またはより頻繁には４種の分子：イソニアジド（ＩＮＨ）、リファンピシン（ＲＩＦ）、ピラジナミド（ＰＺＡ）およびエタンブトール（ＥＭＢ）の組み合わせに主に基づく。これらの薬剤は、治療の「前線」を構成する。
【０００４】
過去数十年にわたって、結核は、これらの分子それぞれに対して耐性になっている。少なくともイソニアジドおよびリファンピシンに耐性の株は、「多剤耐性」（ＭＤＲ−ＴＢ）と表されている。近年、多数の分子に耐性である新しい株が出現しており、イソニアジド、リファンピシン、フルオロキノロンおよび少なくとも１種の注射可能な第２選択薬に耐性である株は、「ウルトラ耐性」（ＸＤＲ−ＴＢ）と定義される。
【０００５】
ＷＨＯが２００９年に実施した推定によれば、２００７年には５０万のＭＤＲ−ＴＢの症例があった。他の評価は、すべての新しい結核症例のうちおよそ１１％の多剤耐性株の相対出現率を報告している。
【０００６】
結核の治療における別の治療上の欠点は、リファンピシンと、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス（Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ））に対する治療との相互作用であり、これは結核およびＨＩＶに同時感染している患者の治療において妨げとなる。前線の治療として、ＨＩＶに対する現在の治療的勧告は、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）または非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）と、２種のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）とを組み合わせる、抗レトロウイルス三剤療法（ｔｒｉｔｈｅｒａｐｙ）を支持する。ＰＩおよびＮＮＲＴＩは、ＣＹＰ３Ａ４により代謝される。抗レトロウイルス薬（ＡＲＶ）と特定の併用薬剤との間の代謝的相互作用は実証されている。従って、腸および肝臓のＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導因子であるリファンピシンは、ＡＲＶ濃度を低下させる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
結核に対する改良された療法を開発することが緊急に必要である。結核に対するこれらの新しい治療は、好ましくは以下の基準の１以上を満たさなければならない：
−治療プロトコルの順守の改良および耐性細菌の出現の減少のために治療期間が短縮される、
−忍容性良好であり、新しい作用機序を介して作用し、従って多剤耐性株および／またはウルトラ耐性株に対して有効である、
−結核に対して活性であり、結核およびＨＩＶに同時感染している患者の治療を容易にするために、特に抗レトロウイルス療法との薬剤間相互作用を回避するように、肝チトクロームＰ４５０酵素の阻害も誘導も示さない、
−Ｍ．ツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の生物学的保菌者の問題に対処するように、潜伏結核（無症候性一次時感染）の治療時間が短縮されている。
【０００８】
本発明の対象は、特に、前線の抗生物質に対して感受性および耐性のマイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）またはコリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）株に対する静菌作用および殺菌作用を有するニトロベンゾチアゾール誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用である。
【０００９】
ベンゾチアゾールは、昆虫、コダニ（ｍｉｔｅ）およびマダニ（ｔｉｃｋ）用防虫剤（ＷＯ９９／６５８８６）および細胞接着阻害剤（ＪＰ２００００８６６４２）に使用される組成物に記載されている。
【００１０】
ベンゾチアゾールは、感染性疾患、腫瘍および免疫疾患の治療用免疫刺激剤化合物の調製にもまた記載されている（ＪＰ２０００１７８２４８）。
【００１１】
ニトロベンゾチアゾールは、防かび剤および殺菌剤として記載されている（ＤＥ２１３６９２４およびＤＥ２１３６９２３）。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の対象は、式（Ｉ）に対応する化合物：
【００１３】
【化１】
0005876885.tif 000002
であり、
式中、Ｒ１は、
−以下により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
１以上のハロゲン原子；
ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルコキシ基およびハロゲン原子から互いに独立して選択される１以上の基により、場合により置換されたアリール；
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基およびハロゲン原子から互いに独立して選択される１以上の基により場合により置換されたヘテロアリール；
非置換のヘテロアリール−ＮＨ；
非置換の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基から互いに独立して選択された１以上の基により、場合により置換された（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル；
または
−以下により二置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
非置換のアリール；
および
非置換の（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル
を表す。
【００１４】
一般式（Ｉ）の化合物は、１以上の不斉炭素を含んでよい。従って、これらは光学異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらの光学異性体およびジアステレオ異性体ならびラセミ混合物を含むこれらの混合物は本発明の一部を形成する。
【００１５】
これらの構造のために、一般式（Ｉ）の化合物は、回転異性体またはアトロプ異性体型の形態で存在してもよい。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸もしくは塩基の付加塩の形態で存在してもよい。このような付加塩は本発明の一部を形成する。
【００１７】
これらの塩は医薬として許容される酸または塩基と一緒に有利に調製されるが、例えば一般式（Ｉ）の化合物を精製または分離するために有用な他の酸または塩基の塩もまた、本発明の一部を形成する。
【００１８】
本発明に従って、ベンゾチアゾール−Ｎ−オキシド型の化合物を除き、第三級型窒素原子を含む化合物のＮ−オキシドまたは窒素のヘテロアリール化合物もまた本発明の一部を形成する。
【００１９】
本発明に従った式（Ｉ）の化合物は、１以上の水素、炭素またはハロゲン、特に塩素もしくはフッ素原子が、これらの放射性同位元素で置き換えられた、例えば水素がトリチウムに、または炭素１２が炭素１４に置き換えられたものもまた含む。このような標識された化合物は、調査、代謝または薬物動態の研究に有用であり、さらに生物学的試験および薬理学的試験においてツールとして有用である。
【００２０】
本発明に関連して：
−Ｃｍ−Ｃｎにおいて、数字の添字、ｍおよびｎは、鎖または環に存在する炭素原子の候補数の指標である。従って、例として、Ｃ１−Ｃ６は、１から６の炭素原子を有し得る、直鎖または分枝型の炭素ベースの鎖を表し、またはＣ０−Ｃ６は、０から６の炭素原子を有し得る、直鎖または分枝型の炭素ベースの鎖を表す；
−アルキルは、直鎖または分枝型の飽和脂肪族基を表し、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１から６の炭素原子を有する、直鎖または分枝型の炭素ベースの鎖、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルを表し、アルキル基が、定義において示されるように、１以上のハロゲン原子または１以上の基により置換される場合、これらの置換は、同一の炭素原子および／または異なる炭素原子に生じてもよい；
−シクロアルキルは、飽和環状脂肪族基を表す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を挙げることができる。
【００２１】
−ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す；
−フルオロアルキルは、１以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられたアルキル基を表す。フルオロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルおよび３，３，３−トリフルオロプロピルを挙げることができる；
−ヘテロシクロアルキルは、３から６の環員および１以上のヘテロ原子、例えば窒素、酸素またはイオウ原子を含む、場合により置換された、単環式または多環式の、飽和または部分飽和の環を表す。例としては、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ジアゼチジン、ジヒドロピロリジン、ピペリジン、アゼパン、イミダゾリジン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペラジン、ジアゼパンもしくはアザビシクロオクタン、トロパンまたは３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサンであってよい；
−アリールは、６から１４の炭素原子、好ましくは６から１０の炭素原子を含む、場合により置換された、単環式または多環式の芳香族系を表す。系が多環式の場合、環の少なくとも１つは芳香族である。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アントラセニルまたはアズレニルを挙げることができる；
−ヘテロアリールは、５から１４の環員、好ましくは５から１０の環員を含み、１以上のヘテロ原子、例えば窒素、酸素またはイオウ原子を含む、場合により置換された、単環式または多環式の芳香族系を表す。系が多環式の場合、環の少なくとも１つは芳香族である。窒素原子はＮ−オキシドの形態であってもよい。単環式ヘテロアリールの例としては、チアゾール、チアジアゾール、チオフェン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、ピリミジン、ピリダジンおよびピラジンを挙げることができる。多環式ヘテロアリールの例としては、インドール、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、キノリン、イソキノリン、インダゾール、キナゾリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロイソキナゾリンを挙げることができる。
【００２２】
−アルコキシは、直鎖または分枝型の、飽和脂肪族鎖を含む−Ｏ（Ｃｍ−Ｃｎ）アルキル基を表す。アルコキシ基の例としては、メトキシを挙げることができる。
【００２３】
−フルオロアルコキシは、１以上の水素原子が、フッ素原子で置き換えられたアルコキシ基を表す。フルオロアルコキシ基の例としては−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＦ３または−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ３の各基を挙げることができる。
【００２４】
−アリールオキシは、−Ｏ−アリール基を表す。
【００２５】
−ヘテロアリールオキシは、−Ｏ−ヘテロアリール基を表す。
【００２６】
−ヒドロキシアルキルは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ基を表す。ヒドロキシアルキルの例としては、−ＣＨ２−ＯＨ基を挙げることができる。
【００２７】
本発明に従って、式（Ｉ）の化合物：
式中、Ｒ１が、
−以下により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基
１以上のフッ素原子；
ＯＨ、メトキシ、モルホリンまたはトリフルオロメトキシ基および塩素またはフッ素原子から互いに独立して選択された１以上の基により、場合により置換されたフェニル；
メチルもしくはエチル基または塩素原子から互いに独立して選択された１以上の基により、場合により置換された、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニルおよびチアゾリル基；
非置換のピリジニル−ＮＨ基；
非置換のシクロヘキシル基；
メチル、フェニルおよびベンジル基から互いに独立して選択された１以上の基により、場合により置換された、テトラヒドロピラニル基、モルホニリル基、ピロリジニル基およびチオモルホニリル基；
または
−以下により二置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基：
非置換のフェニル；
および
非置換のモルホリニル基
を表す
が好ましい。
【００２８】
本発明に従った化合物の中から、特に下記の化合物をこのまま、およびこれらの塩を挙げることができる：
【００２９】
【表１】
0005876885.tif 000003
0005876885.tif 000004
0005876885.tif 000005
0005876885.tif 000006
0005876885.tif 000007
0005876885.tif 000008
0005876885.tif 000009
0005876885.tif 000010
【００３０】
以下の化合物およびこれらの塩が最も好ましい：
−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−７−ニトロ−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−７−ニトロ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−７−ニトロ−Ｎ−［２−チオモルホリン−４−イルエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−フェニルエチル）−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（２，２−ジメチル−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（５−クロロ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［２−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド
【００３１】
以下に続く文章において、「保護基ＰＧ」という用語は、一方で、合成期間中、反応性官能基、例えばヒドロキシルまたはアミンなどを保護し、他方で、合成終了時には無傷の反応性官能基を再生できる基を意味することを意図する。保護基ならびに保護および脱保護の方法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００７に示されている。
【００３２】
以下に続く文章において、「ＧＰ」という用語は、異方性結合（ｈｅｔｅｒｏｌｙｔｉｃ  ｂｏｎｄ）を破壊し、一対の電子が離脱することにより、分子から容易に切断され得る基を意味することを意図する。従って、例えば、この基は置換反応において容易に別の基により置き換えられ得る。例えば、このような脱離基は、ハロゲンまたは活性化されたヒドロキシル基、例えばメタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、トリフラート、アセテートなどである。脱離基の例およびこれらの調製に関する参考文献は、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，ｐ．４９６−５０１に示されている。
【００３３】
本発明に従って、一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【００３４】
【化２】
0005876885.tif 000011
[式中、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、式（ＩＩＩ）のアミン。]：
【００３５】
【化３】
0005876885.tif 000012
[式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりである。]
と反応する、
ことを特徴とする方法（ルートＡ）に従って調製できる。
【００３６】
該反応は、式（ＩＩＩ）の二次アミンが、極性溶媒、例えばアルコール、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中の酸性塩（例えば塩酸塩）の形態であり、温度が５℃から１００℃の間における場合、場合により無機または有機の塩基の存在下で実施される。
【００３７】
該反応は、好ましくは、ＭｅＯＨ中で周囲温度において、場合によりトリエチルアミンと一緒に実施される。
【００３８】
１つの変形（ルートＢ）に従って、式（Ｉ）の化合物は、反応がベンゾチアゾールＮ−オキシド環を有する式（ＩＶ）の化合物：
【００３９】
【化４】
0005876885.tif 000013
[式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりである。]
の還元を含み実施されることを特徴とする方法に従って調製できる。
【００４０】
反応は、好ましくはエタノールなどのアルコール中、三価のリンを含有する試薬、例えばトリエチルホスファイトを使用して実施される（Ｗａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９７３，１０６，６４０−６５４）。
【００４１】
Ｒが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の対応するＮ−オキシド誘導体：
【００４２】
【化５】
0005876885.tif 000014
[式中、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。]
の還元により得られる。
【００４３】
該反応は、例えばエタノールなどのアルコール中、三価のリンを含有する試薬、例えばトリエチルホスファイトを使用して実施される（Ｗａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９７３，１０６，６４０−６５４）。
【００４４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販され、もしくは文献に記載されており、またはこれらに記載の方法もしくは当業者に公知の方法に従って調製され得る。
【００４５】
Ｒ１が式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりである、ベンゾチアゾールＮ−オキシド環を有する式（ＩＶ）の化合物は、Ｒが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す、式（Ｖ）の対応するＮ−オキシド誘導体と、Ｒ１が式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりである、式（ＩＩＩ）のアミンとを反応させることによって得られる。
【００４６】
該反応は、５および１００℃の間で、アルコール、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの極性溶媒中で、式（ＩＩＩ）の二次アミンが酸性塩（例えば塩酸塩）の形態である場合、場合により無機または有機の塩基の存在下で実施される。該反応は、好ましくはＭｅＯＨ中でＡＴにおいて、場合によりトリエチルアミンの存在下で実施される。
【００４７】
Ｒが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す式（Ｖ）の化合物は、公知、もしくは（例えばＷａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９７３，１０６，６４０−６５４に）記載されており、または式（ＶＩ）のチオグリコール酸エステル：
【００４８】
【化６】
0005876885.tif 000015
［式中、Ｒが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。]
と、式（ＶＩＩ）の化合物：
【００４９】
【化７】
0005876885.tif 000016
[式中、ＧＰが脱離基、好ましくはハロゲンを表す。]
とを反応させることによって調製される。
【００５０】
式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は市販され、または文献に記載の方法に従って調製される。
【００５１】
下記の実施例は、本発明に従った幾つかの化合物の調製を記載する。これらの実施例は限定されるものではなく、本発明を単に例示するものである。例示の化合物の番号は、これ以降表Ｉに示された番号を指し、表Ｉは、本発明に従った幾つかの化合物の化学構造および物理的特性を例示する。
【００５２】
融点（ＭＰ）は摂氏温度で表される。これらの融点は、Ｋｏｆｆｌｅｒの機器（後続の文章において（Ｋ）として引用する。）またはＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＦＰ６２機器（後続の文章において（Ｍ）として引用する。）のいずれかを用いて測定した。
【００５３】
市販の化学試薬および反応溶媒またはクロマトグラフィー溶媒もまた、事前の精製または蒸留をせずに使用した。
【００５４】
反応を、薄層クロマトグラフィー（６０Ｆ２５４シリカゲル、Ｍｅｒｃｋ）および、２５４ｎｍにおけるＵＶ検出または２／３／１０／１０のドラーゲンドルフ（Ｄｒａｇｇｅｎｄｏｒｆｆ）試薬／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨの溶液の噴霧による検出または０．５％ニンヒドリン／ｎ−ブタノール（Ｐｒｏｌａｂｏ）の溶液の噴霧、その後の約１００℃における加熱による検出によりモニターする。
【００５５】
一般的に、溶媒は、ロータリーエバポレーター中、減圧下で４０℃において除去される。
【００５６】
クロマトグラフィー精製は、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシステムにおいて、ＲｅｄｉｓｅｐもしくはＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ  Ｆｌａｓｈ  ＲＳ  ６  ＳｉＯＨの事前調製されシリカカートリッジを使用して、またはＷａｔｅｒｓ  ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（３０×１００ｍｍ）、ＰＤＡ：Ｗａｔｅｒｓ  ２９２６において、自動ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７オートサンプラー、Ｗａｔｅｒｓ２５２５ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳ検出器）により実施される。
【００５７】
ＬＣＭＳ分析は：
−Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ質量分析計に連結されたＷａｔｅｒｓ  １５２５  ＨＰＬＣシステム（ＭＵＸ２４８８ＵＶ検出器、２２０ｎｍ）において、ＭＵＸ８、ＥＳＩ＋ポジティブモード（方法Ａ）またはＥＳＩ−ネガティブモード（方法Ｂ）によるイオン化；
−ＭＳＤ  ＳＬ質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ）に連結されたＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＨＰＬＣシステム（２２０ｎｍにおけるＵＶ検出）において、ポジティブモードエレクトロスプレーＥＳＩ＋によるイオン化、ソフトウェア：ＡｇｉｌｅｎｔによるＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎバージョンＢ．０１．０３（方法Ｃ）
において実施される。
【００５８】
【表２】
0005876885.tif 000017
【００５９】
生成物のＬＣＭＳの分析特性は、イオン（Ｍ＋Ｈ）＋または（Ｍ−Ｈ）−のｍ／ｚ比およびＵＶ下、最も一般的には２２０ｎｍにおいて観察され、「分」で表された、対応するピークの保持時間（ｔｒ）である。
【００６０】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ装置において実施した。シグナルを特徴付けるために使用する略称は以下である：ｓ＝一重線（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｍ＝多重線（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｄ＝二重線（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｔ＝三重線（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｑ＝四重線（ｑｕａｄｒｕｐｌｅｔ）。
【００６１】
合成手順の記載および化合物の記載のために使用する略称および記号は以下である：
−ＤＭＦはジメチルホルムアミド、
−ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、
−ＴＨＦはテトラヒドロフラン、
−ＨＣｌは塩酸、
−ＨＢｒは臭化水素酸、
−ＮａＯＨは水酸化ナトリウム、
−Ｅｔはエチル、
−Ｍｅはメチル、
−ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、
−ＡＴは周囲温度、
−ＮＭＰはＮ−メチルピロリジノン、
−ＡＰＳは自動平行合成、
−ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、
−ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィーと連動した質量分析
【実施例】
【００６２】
化合物番号１の調製
［実施例１］ルートＢ
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド
【００６３】
【化８】
0005876885.tif 000018
１．１．  Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド−３−オキシド
【００６４】
９ｍｌのメタノール中、０．３ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）のエチル７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシラート−３−オキシド（Ｗａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９７３，１０６，６４０−６５４の化合物ｅおよびＢａｙｅｒの特許ＤＥ２０１３４３４、実施例７に記載の合成）の懸濁液を、可溶化まで撹拌しながら加熱し、その後２５℃に冷却する。０．１５７ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）の２−（４−クロロフェニル）エタンアミンを、得られた溶液にゆっくりと加える。均一な反応混合物を、ＡＴにおいて一晩撹拌する。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する（溶媒：シクロヘキサン／ジクロロメタン、６０／４０から０／１００）。０．２４０ｇの期待化合物が得られる。
【００６５】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６；ｔｒ＝９．１０分（方法Ｃ）
【００６６】
１．２．  Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド
【００６７】
７ｍｌのエタノール中、０．５ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の先のステップで得られた化合物の懸濁液を、０．２２ｍｌ（１．２６ｍｍｏｌ）のトリエチルホスファイトに滴下して加える。その後、反応混合物を７０℃において２時間撹拌し、その後ＡＴに冷却する。得られた沈殿を石油エーテルですすぐ。５５℃において減圧下で乾燥後、０．４０７ｇの期待化合物が得られる。
【００６８】
融点：１４０℃（Ｍ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３０；ｔｒ＝１０．１６分（方法Ｃ）
【００６９】
化合物番号２から１３の調製（ルートＡ）
［実施例２］化合物番号２
７−ニトロ−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド
【００７０】
【化９】
0005876885.tif 000019
２．１．  エチル７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシラート
【００７１】
３００ｍｌのエタノール中、２０ｇ（５９．４８ｍｍｏｌ）のエチル７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシラート−３−オキシド（この合成は、文献（Ｋ．Ｗａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０６，６４０−６５４，１９７３）にすでに記載される方法に従って実施される）の懸濁液を、ＡＴにおいて撹拌する。１１．２２ｍｌ（６５．４３ｍｍｏｌ）のトリエチルホスファイトの液滴を添加後、反応混合物を７０℃において２時間撹拌し、その間に反応混合物は均一で黄色になる。その後、シリカをこれに加え、減圧下で溶媒を蒸発除去する。得られた粉末をシリカカラムに添加する。精製を、シクロヘキサン／エチルアセテート混合物を使用して実施する。純粋生成物の分画を蒸発させ、残留物を石油エーテルに溶解させ、ろ過しその後最小量のエチルエーテルですすぐ。４０℃において減圧下で乾燥後、１６．９８ｇの期待化合物が得られる。
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．４２（ｔ，３Ｈ）；４．５１（ｄ，２Ｈ）；８．８３（ｓ，１Ｈ）；９．２３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２１
【００７３】
２．２．  ７−ニトロ−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド
【００７４】
０．０８１ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンを、３．１ｍｌのメタノール中、０．１ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）先のステップで得られた化合物の溶液に加える。反応混合物を、ＡＴにおいて１８時間撹拌する。その後、溶媒を減圧下で蒸発除去し、得られた残留物を、シリカに基づくクロマトグラフィーにより精製する（溶出液：ジクロロメタン／メタノール、１００／０から９０／１０）。０．０８１ｇの期待化合物が得られる。
【００７５】
融点：１５４℃（Ｋ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０４；ｔｒ＝８．７７分（方法Ｃ）
【００７６】
化合物番号１４から４０の調製（ルートＡ−自動平行合成）
［実施例３］化合物番号１６：Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−エチル］−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド
【００７７】
ガラス管中に、４ｍｌのメタノール中、０．９４ｇ（０．６ｍｍｏｌ）の２−（３−クロロフェニル）エタンアミンの溶液を配置する。その後、１ｍｌのＤＭＦ中、０．１６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の調製２．１の化合物の溶液を、混合物に加える。反応混合物を、周囲温度で一晩撹拌する。メタノールを蒸発除去し、残留物の体積をＤＭＦで４ｍｌに調製する。得られた溶液を、下記の条件：
−カラム：“Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｐｈｅｎｙｌ  ５μｍＯＢＤ、Ｗａｔｅｒｓ、５０ｍｍ×５０ｍｍ
−溶出液：０．１％ＴＦＡを含む水／メタノール、７５／２５から２／９８
−流速：１２０ｍｌ／分
に従って、逆相分取ＨＰＬＣにより精製する。
【００７８】
期待生成物は、トリフルオロアセテート形態で得られる。
【００７９】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）−＝４２８；ｔｒ＝１．２９分（方法Ｂ）
【００８０】
下記の表Ｉは、本発明に従った化合物の幾つかの例の化学構造および物理的特性を例示する。
【００８１】
「塩／イオン／ｔｒ（分）／条件／融点」の列は、化合物の状態（塩または塩基）、これらのＬＣＭＳ特徴および測定された場合これらの融点に関する情報を一緒にグループ化してある。各事例の最初の行（「塩」）は化合物の状態を表し、「／」は遊離の塩基型の化合物であり、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸塩形態の化合物を表す。各事例の第２および第３行目は、ＬＣＭＳ特徴および先に記載の使用した方法Ａ、ＢまたはＣを括弧内に示す。第４行は、融点および測定機器を記号化した文字：ＫがＫｏｆｌｅｒベンチおよびＭがＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＦＰ６２機器を括弧内に示す。
【００８２】
【表３】
0005876885.tif 000020
0005876885.tif 000021
0005876885.tif 000022
0005876885.tif 000023
0005876885.tif 000024
0005876885.tif 000025
0005876885.tif 000026
【００８３】
本発明の対象である、一般式（Ｉ）に対応する化合物を、治療有効物質としてのこれらの価値を示す微生物学的試験に供した。
【００８４】
マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に関する、本発明に従った化合物の阻害活性の測定
【００８５】
使用したｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）Ｈ３７Ｒｖ株に対する抗菌活性を有する分子の特定を可能にする。マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）Ｈ３７Ｒｖ株は、バイオセーフティレベル（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓａｆｅｔｙ  ｌｅｖｅｌ）３の細菌である。
【００８６】
材料および方法
使用した試験はＡｌａｍａｒ  ｂｌｕｅ（ＭＡＢＡ）である。Ａｌａｍａｒ  ｂｌｕｅは、抗菌剤のＭＩＣ（最小発育阻止濃度）を決定できる比色試験である。Ａｌａｍａｒ  ｂｌｕｅは細菌増殖の事象において青色からピンク色に変わる酸化−還元指示薬である。レザズリン（青色で非蛍光性）は、生菌によりレゾルフィン（ピンク色で蛍光性）に還元される。従って、プレートは視覚的に、または蛍光の測定により読み取られる。蛍光強度は生菌の数に比例する。
【００８７】
従って、蛍光定量的ＭＩＣ値がゼロに近いほど、細菌の総増殖量を阻害するために必要な生成物の量は少なくなる。
【００８８】
表ＩＩは、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の増殖についての、化合物の幾つかの例の活性を例示する。
【００８９】
【表４】
0005876885.tif 000027
【００９０】
これらの実験は、本発明に従った化合物が、Ｍ．ツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の増殖に対して顕著な阻害活性を有することを実証する。実際、標準的な抗生物質は、一般的に、上記の試験においてマイクロモルまたはマイクロモルの１０分の１の桁の結果を有する。例えば、リファンピシンはＭ．ツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の増殖を０．１２μＭのＭＩＣで阻害し、イソニアジドはＭ．ツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の増殖を、同じ試験において０．３６μＭのＭＩＣで阻害する。
【００９１】
本発明に従った化合物、即ち式（Ｉ）に対応する化合物は、優れた微生物学的特性もまた示し、医薬品、特に結核の治療および／または予防用の狭域抗生物質の調製における使用に特に適している。
【００９２】
特に、これらの抗生物質は、結核の治療および／または予防のための、Ｍ．ツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対する抗菌作用を示す。
【００９３】
従って、本発明の別の態様に従って、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物またはこれらの付加塩および式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される酸または塩基を含む医薬品である。
【００９４】
これらの医薬品は、結核の治療および／または予防において、特に治療的に有用である。
【００９５】
本発明の別の態様に従って、本発明は、有効成分として本発明に従った化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効量の少なくとも１種の本発明に従った化合物または前記化合物の医薬として許容される塩および少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤もまた含有する。
【００９６】
前記賦形剤は、所望の医薬品形態および投与様式に従って、当業者に公知の通常の普通の賦形剤から選択される。
【００９７】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）、局所（ｌｏｃａｌ）、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内の投与のための本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）の有効成分またはこれらの塩は、既存の医薬賦形剤と一緒の混合物として単位投与形態で、上記の障害または疾患の予防（ケースバイケースで適合）または治療のために動物およびヒトに投与できる。
【００９８】
適切な単位投与は、経口形態、例えば錠剤、軟または硬カプセル、粉末、顆粒および経口溶液もしくは懸濁液、舌下、口腔内気管内、眼球内および鼻腔内の投与形態、吸入による投与のための形態、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）、経皮、皮下、筋肉内または静脈内の投与形態、直腸投与形態ならびにインプラントを含む。局所用途のために、本発明に従った化合物は、クリーム、ジェル、軟膏またはローションで使用できる。
【００９９】
例としては、錠剤形態による本発明に従った化合物の単位投与形態は、下記の構成成分を含む：
本発明の化合物  ５０．０ｍｇ
マンニトール  ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ６．０ｍｇ
コーンスターチ  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ
より多いまたはより少ない投薬量が適切な特別な例があってもよく、このような投薬量も本発明の文脈から逸脱しない。通常の実践に従って、個々の患者に適切な投薬量は、投与様式ならびに前記患者の体重および応答に従って医師により決定される。
【０１００】
本発明の別の態様に従って、本発明は、マイコバクテリウム属、例えばＭ．スメグマチス（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）またはＭ．フレイ（Ｍ．ｐｈｌｅｉ）により、または他の微生物、例えばノカルジア・ブラジリエンシス（Ｎｏｃａｒｄｉａ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、ノカルジア・アブセサス（Ｎｏｃａｒｄｉａ  ａｂｓｅｓｓｕｓ）もしくはコリネバクテリウム・ジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ）により引き起こされる細菌感染症の治療および／または予防のための、式（Ｉ）の化合物または（ケースバイケースで適合された）これらの医薬として許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物の使用に関する。
【０１０１】
従って、本発明の一態様は、感染性疾患、例えば結核、ハンセン病、ノカルジア症、ジフテリア、肺マイコバクテリア感染症、皮膚マイコバクテリア感染症、非定型マイコバクテリア感染症およびマイコバクテリア症の治療および／または予防のための、式（Ｉ）の化合物または（ケースバイケースで適合された）これらの医薬として許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物の使用に関する。
【０１０２】
「結核」という用語は、結核菌群（Ｍ．ツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、Ｍ．ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）およびＭ．アフリカヌム（Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ））の桿菌により引き起こされる感染症を含み、これらの桿菌はすべてヒトに対して病原性である。肺結核は圧倒的に一般的で、蔓延しており、肺結核は、肺、咽頭、気管および気管支の結核、胸腔内リンパ節の結核、胸膜の呼吸器結核、一次性呼吸器結核および任意の他の呼吸器結核である。あまり一般的ではないが、リンパ節結核および肺外結核、神経系結核、例えば結核性髄膜炎、結核性軟膜炎、脳内結核腫および任意の他の神経系結核または骨もしくは関節の結核、泌尿生殖器系の結核、末梢の結核性リンパ節腫脹、腸、腹膜および／または腸間膜腺の結核、皮膚結核および皮下組織の結核、眼球の結核、耳の結核、副腎の結核ならびに播種性結核もまた存在する。「らい」（ハンセン病）という用語は、マイコバクテリウム・レプレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）により引き起こされる感染症：病型不定形らい、類結核らい、境界型らい、境界型類結核らい、らい腫性らいおよびらいの他の形態を含む。
【０１０３】
「ジフテリア」という用語は、咽頭ジフテリア、鼻咽頭のジフテリア、皮膚ジフテリアおよび他のジフテリアの形態を含む。
【０１０４】
「ノカルジア症」という用語は、肺ノカルジア症、皮膚ノカルジア症および他のノカルジア症の形態を含む。
【０１０５】
本発明の別の態様に従って、本発明は、上記の病態の治療方法にもまた関し、この治療方法は、患者への有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む。