(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
低温可溶性多糖およびポリオールの粉末であって、該多糖および該ポリオールがそれらの間に物理的結合を有し、該多糖が粒子形態にあり、かつ該ポリオールが主として結晶形態にある粉末と、少なくとも一種の活性成分と、を含んでなる錠剤。
【請求項２】
前記ポリオール／多糖比が、９５／５以上３０／７０以下である請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記ポリオールが、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、およびそれらの混合物よりなる群から選択される請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
前記多糖が、アルファ化澱粉、化学修飾セルロース誘導体、ヘミセルロース、植物由来の多糖、藻類由来または微生物由来の多糖、これらの多糖の誘導体、およびこれらの混合物よりなる群から選択される請求項１に記載の錠剤。
【請求項５】
前記多糖が、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、天然または化学修飾アルファ化澱粉、寒天、カラゲナン、アルギン酸およびそれらの塩、キサンタンガム、プルラン、これら多糖の誘導体、およびこれらの混合物よりなる群から選択される請求項１に記載の錠剤。
【請求項６】
前記粉末が、５０μｍ以上５００μｍ以下の粒径Ｄ４，３を有する請求項１に記載の錠剤。
【請求項７】
前記粉末が、試験Ａにより評価して、１００ｍＰａ．ｓ−１以上１００００ｍＰａ．ｓ−１以下の水中粘度を有する請求項１に記載の錠剤。
【請求項８】
前記粉末が、試験Ｂにより測定して、３秒以上１５秒以下の流動時間を有する請求項１に記載の錠剤。
【請求項９】
前記粉末が、試験Ｃにより測定して、５％以上４５％以下の圧縮性を有する請求項１に記載の錠剤。
【請求項１０】
前記粉末が、試験Ｄにより、５ｋＮ以上５０ｋＮ以下の圧縮力で１００±１０Ｎの硬度を有する錠剤を得ることを可能にする請求項１に記載の錠剤。
【請求項１１】
粒子形態にある低温可溶性多糖上にポリオールシロップをスプレーすることと、同時に該ポリオールシロップを乾燥させること、
とを含んでなるテクスチャー加工工程を含み、
更に、得られた粉末を圧縮して錠剤を調製する工程を含む請求項１に記載の錠剤を調製する方法。
【請求項１２】
前記テクスチャー加工工程が、粉末フラクションの再循環も含んでなる請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記テクスチャー加工工程が、スプレー−乾燥タワー内で実施される請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記テクスチャー加工工程が、流動エア床造粒機内で実施される請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
試験Ｅにより、１時間後に、前記活性成分の８０重量％未満が放出される請求項１に記載の錠剤。
【請求項１６】
試験Ｅにより、６時間後に、前記活性成分の８０重量％未満が放出される請求項１に記載の錠剤。
【請求項１７】
食物、医薬品、機能性食品、獣医学、植物衛生、化粧品、殺菌剤および洗浄剤の分野における請求項１に記載の錠剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水中で高粘性であり、直接圧縮に好適な、低温可溶性の多糖およびポリオールの粉末に関する。本発明はまた、前記粉末を調製する方法、およびその使用に関するものであり、粉末は特に活性成分の放出が制御された固体形態を調製するためのものであることが意図されている。
【背景技術】
【０００２】
薬剤および機能性食品の賦形剤の分野において、放出制御基質としても知られている放出制御基質組成物は、長時間にわたり一定かつ均一な血漿中濃度において活性成分の有効量を投与することを可能にする。したがって、放出制御基質は、治療を最適化すると同時に、錠剤の服用頻度を減らし、活性成分の血漿中最高値を低下させ、その結果、有害作用の可能性を低下させ得るため、患者にとって特に有利である。
【０００３】
ここ数年に亘り、放出制御親水性基質は、広く開発されている。このタイプの基質組成物において、活性成分は固体親水性基質中に分散されている。基質外への活性成分の放出は、生物体液と前記基質との接触により実行される。より具体的に述べると、生物体液は基質を通って移動して前記基質を膨潤させ、活性成分を可溶化させ、次いで活性成分は水和した基質の網状構造を通じて拡散する。基質中に活性成分が徐々に拡散することで、放出の流れが調整される。
【０００４】
活性成分の放出制御に使用できる経口形態の中で、直接圧縮により得ることのできる錠剤は、薬剤技術的な観点から製造が簡便であり、またそれらの放出特性を容易に調整できるため、製薬業界に大きな関心がもたれている。
【０００５】
室温で水に可溶な多くのポリマー類（低温可溶性ポリマー類）が放出制御親水性基質として提案されている。これらの剤形において最も広く用いられているポリマー類の中でも、アクリル酸ならびにメタクリル酸の合成ポリマー類およびコポリマー類、ならびに、特に植物ゴム類由来のガラクトマンナン類、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびアルファ化澱粉類などのセルロース誘導体などの低温可溶性多糖類が広く挙げられる。
【０００６】
これらの多糖類は、水中で高粘性であるということが共通している。この高粘性により、それらを粉末形態で得ることを複雑にする。さらに、それらはきわめて大きな分子であるため、結晶化が制限され、主に非晶質であり弾性で一般に外見が繊維状である粉末が生じ、そのことから粉砕が困難になる。したがって、正確な物理的特性を有する多糖類の粉末を得ることが複雑になる。その結果、これらの多糖類粉末は、流動し難く、あまり圧縮性がないため錠剤製造に使用することを困難となる。
【０００７】
低温可溶性多糖類の工業的使用時に遭遇する技術的問題の例として、アルファ化澱粉の特定例を挙げることができる。この多糖は、高純度かつ低コストで大規模生産できるため、放出制御基質用の賦形剤として、最も魅力的なバイオポリマー類の一つである。さらに澱粉は生体適合性であり、生物分解性であり、非毒性であるため、機能性食品を目的として使用することもできる。それはまた、水中で高膨潤能を有する。さらに澱粉は、充填剤、結合剤または希釈剤として使用できるという利点がある。しかしながら、その高粘性と小さな粒子サイズのため、流動性はきわめて悪い。澱粉の高弾性により圧縮性は低く、錠剤を直接圧縮により製造することができない。したがって、アルファ化澱粉は通常少量で用いられる。
【０００８】
この状況に対応するために、当業者にはアルファ化澱粉を利用することが知られており、その製造方法の一工程は、有機溶媒中での沈殿からなる。得られたアルファ化澱粉は、アルファ化澱粉の公知の利点、すなわち、特に放出制御親水性基質の特性を有するのみならず、易圧縮性でもあるので、直接圧縮による錠剤製造が可能である。
【０００９】
残念ながら、これらの技法には大量の有機溶媒の使用が必要であり、このためそれらの工業化の実施は特に困難となっている。
【００１０】
さらに、有機溶媒が大気中に分散することを防ぐために、それらを回収することが必要である。
【００１１】
最後に、最終産物中に微量の毒性溶媒が残留する可能性がある。
【００１２】
言い換えると、これらの組成物の調製は、特に大量の有機溶媒を使用する必要性や克服すべき多数の技術的制約のために、環境上のコストかつ経済的コストが特に高くなる。
【００１３】
賦形剤の流動特性、特に低温可溶性多糖類の流動特性を改善するために、それらを他の賦形剤と合わせること、および／または顆粒化、一段階もしくは多段階のスプレー乾燥、カプセル化、凝集化などの特定の技法を用いてテクスチャー加工することが、当業者に知られている。
【００１４】
錠剤の調製に関して最も一般的に見られる賦形剤の中でも、特に乳糖、蔗糖、ブドウ糖、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトールおよびイソマルトを挙げることができる。
【００１５】
マンニトールは、結晶形態の低吸湿性のため、優れた賦形剤を構成することができる。さらに、マンニトールは、可溶性賦形剤の中でも、活性成分に対して化学的にきわめて不活性であるため、薬剤の固体形態に対して最も大きな安定性を与えるものである。
【００１６】
本出願人は過去に、仏国特許出願第０８．５４５８４号明細書において、マンニトールの顆粒および顆粒状澱粉の顆粒を提案した。これらはスプレー乾燥で得られ、特に直接圧縮により著しい硬度を有するオロチン酸分散性錠剤を調製し得るという特徴がある。
【００１７】
残念ながら、放出制御基質の特定分野においては、水中で不溶性である顆粒状澱粉ではなく、水性媒体中で高粘性である低温可溶性多糖をテクスチャー加工することに問題がある。
【００１８】
実際、低温可溶性多糖類または可溶性多糖類を含有する組成物、特にアルファ化澱粉は、澱粉がこのように低温で膨潤した粘性状態で存在している場合、スプレー乾燥によってはテクスチャー加工できないことが、当業者に知られている（特に、米国特許第４，１５６，０２０号明細書に示される通り）。実際、低温可溶性産物の脱水では、蒸気噴射を用いたとしてもテクスチャー加工できない粘性の塊が生じる。
【００１９】
国際公開第２０１０／０１７３５８号パンフレットには、低温可溶性多糖（特にグアーガムまたはイヌリン）を、前記多糖とマンニトールとの懸濁液／溶液を調製することにより、スプレー乾燥することが提案されている。国際公開第２０１０／０１７３５８号パンフレットの所有者の言によると、多糖の懸濁液／溶液にマンニトールを添加することにより、前記溶液の粘性を低下させることができ、その後スプレー乾燥することができる。しかしながら、この技法にはいくつか欠点がある。特に、低濃度の産物を含有する懸濁液／溶液（多糖の０．２５重量％から１．０重量％、多糖／マンニトール比が１／０５から１／１０の懸濁液／溶液）のみがスプレー乾燥できることから、テクスチャー加工前に多糖の強い水和作用が生じ、前記多糖の乾燥が困難になる。さらに、得られた最終産物は、球状、粒子形態にある多糖の消失、および直接圧縮には不適な小さな粒径（１μｍ以上２０μｍ以下）を示し、この技法では、４０μｍ未満、理想的には、全粉末の５（重量／重量）％未満の最低粒子可能含有量が課される。さらに、最終産物それ自体では、直接圧縮により得ることのできる錠剤を製造することができない。圧縮性にするためには、組成物に大量の微結晶性セルロースを加えることが必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
上記の全てから、それ自体で、放出制御親水性基質の工業的製造と直接圧縮により得ることのできる錠剤の工業的製造との双方に好適な特徴がある製品に対する必要性が満たされていないことは明らかであり、一般にこれらの特徴は両立しない。
【００２１】
したがって、出願人は、長年にわたり続いていた技術的先入観に逆らうことにより、上記の流動学的特徴を両立させることに成功した。
【００２２】
したがって、本発明の第一の目的は、放出制御親水性基質の工業的製造と直接圧縮による錠剤の工業的製造との双方に好適な特徴をそれ自体で有する製品を提供することである。
【００２３】
本発明の第二の目的は、その組成物が、バッチ毎にあまり変化することなく長時間安定のままである放出制御基質を提供することである。
【００２４】
本発明の別の目的は、容易に調製できる生体適合性、生分解性かつ非毒性の放出制御基質を提供することである。
【００２５】
本発明の別の目的は、経済的な面でも環境の面でも、その製造が低コストである放出制御基質を提供することである。
【００２６】
本発明のさらに別の目的は、きわめて良好な流動性を有し、したがって錠剤圧縮機上での固体形態の高率製造に好適な粉末状組成物の製造にある。
【００２７】
本発明のさらに別の目的は、本発明による粉末が固体形態の工業において従来見られた偏析問題を引き起こさないことから、高均一性の組成を示す錠剤の製造にある。
【００２８】
最後に、本発明の別の目的は、任意の低温可溶性多糖、特に、室温での水中で高粘性を示す任意の多糖に好適な粉末を調製する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明の主題は、低温可溶性多糖およびポリオールの粉末であり、多糖およびポリオールは、両者間に物理的結合を示し、多糖は特に粒子形態にあり、ポリオールは主に結晶形態にある。
【００３０】
本発明はまた、
−  粒子形態にある低温可溶性多糖上にポリオールシロップをスプレーすることと、同時に
−  前記ポリオールシロップを乾燥させることと
を含んでなるテクスチャー加工工程を含んでなることを特徴とする、本発明による、粉末を調製する方法に関する。
【００３１】
最後に本発明の一主題は、本発明による粉末を含んでなる固体形態、および活性成分の放出制御へのそれらの使用である。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】本発明ならびに本発明外による種々の粉末を用いた活性成分（テオフィリン）の放出制御曲線を示す図である。
【図２】図２〜５は、本発明による４種の粉末を、走査顕微鏡により種々の倍率で作製した観察写真を表す図である。
【図３】図２〜５は、本発明による４種の粉末を、走査顕微鏡により種々の倍率で作製した観察写真を表す図である。
【図４】図２〜５は、本発明による４種の粉末を、走査顕微鏡により種々の倍率で作製した観察写真を表す図である。
【図５】図２〜５は、本発明による４種の粉末を、走査顕微鏡により種々の倍率で作製した観察写真を表す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は第一に、低温可溶性多糖およびポリオールの粉末に関する。本発明によれば、粉末の、粒子形態にある多糖と主に結晶形態にあるポリオールとは、両者間に物理的結合を有する。
【００３４】
本発明において、用語「低温可溶性多糖」とは、Ｏ−グリコシド結合を介して互いに結合したいくつかの単糖類からなるポリマーであって、前記多糖の少なくとも９０重量％が２０℃±２℃での水中で可溶性であるポリマーを意味するように意図されている。２０℃におけるこのような可溶性により、約３７℃の人の体温で多糖が確実に可溶性であることを可能にする。可溶性多糖類の中でも、例えば、
−  ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの化学修飾されたセルロース誘導体、
−  天然または修飾ヘミセルロース類、
−  天然または化学修飾アルファ化澱粉、
−  ペクチン類、グアーガム、コンニャクゴム、ステルクリアゴム、ローカストビーンゴムまたはアラビアゴムなどの植物由来の多糖類、
−  寒天、カラゲナン類、アルギン酸類、およびそれらの塩類など藻類由来の多糖類、
−  キサンタンガムまたはプルランなどの微生物由来の多糖類、
およびまた上記多糖類の誘導体、ならびにそれらの混合物
を挙げることができる。
【００３５】
したがって、本発明はまた、多糖およびポリオールの粉末に関するものであり、多糖は、アルファ化澱粉、化学修飾セルロース誘導体、ヘミセルロース類、植物由来の多糖類、藻類または微生物由来の多糖類、これらの多糖類の誘導体、ならびにそれらの混合物よりなる群から選択される。
【００３６】
本発明の主題は、好ましくは多糖およびポリオールの粉末であり、多糖は、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、天然または化学修飾されたアルファ化澱粉、寒天、カラゲナン、アルギン酸およびそれらの塩、キサンタンゴム、プルラン、これらの多糖類の誘導体、ならびにそれらの混合物よりなる群から選択される。
【００３７】
本発明において、用語「粒子形態にある多糖」とは、粉末を形成する粒子が、１０μｍ以上２００μｍ以下、好ましくは、２０μｍ以上１５０μｍ以下、さらに好ましくは、５０μｍ以上１００μｍ以下の容積平均直径Ｄ４，３を有する粉末の形態にある多糖を意味するように意図されている。多糖粒子はまた、水中で高粘性であり、特に、それらが乾燥物質（ＤＭ）の１重量％から５重量％の率で溶液中にある場合は２００ｍＰａ．ｓ−１超の粘度を有する。
【００３８】
本発明において、用語「ポリオール」とは、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、およびそれらの混合物よりなる群から選択される化合物を意味するように意図されている。
【００３９】
本発明において、用語「物理的結合」とは、ポリオールと乾燥粒子形態にある多糖との凝集を意味するように意図されており、前記凝集は、多糖上に、または周囲にスプレーした前記ポリオールのシロップの乾燥（または脱水）から生じる。したがって、この乾燥により、多糖とポリオールとの間の接着または物理的結合が生じ、可溶化状態から、主に結晶状態または微結晶状態へと至る。用語「主に結晶（の）」または「主に結晶形態（の）」とは、本明細書において、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）により測定し、本発明による粉末中に存在するポリオールの重量に関して重量測定した（ポリオールの重量％）、粉末のポリオール融合のエンタルピー値（ΔＨｐｏｗｄｅｒ）が、やはりＤＳＣにより測定した、結晶ポリオール単独融合のエンタルピー値（ΔＨｐｏｌｙｏｌ  ａｌｏｎｅ）よりも少なくとも７０％以上大きい、すなわち；
ΔＨｐｏｗｄｅｒ＞０．７×(（ΔＨｐｏｌｙｏｌ  ａｌｏｎｅ）×（ポリオールの重量％／１００）)
であることを意味するように意図されている。
【００４０】
したがって、本発明の粉末は、その提供形態により、またその結果として、その技術的な特徴により、多糖とポリオールが独立した、すなわち、非結合体の形態で存在する単純な物理的混合物とは異なっている。また、本発明の粉末は、その提供形態により、またその技術的な特徴により、多糖とポリオールが、両者間の化学的共有結合、例えば、水素結合を有する多糖の懸濁液／溶液およびポリオールの懸濁液／溶液を乾燥させることから生じる共凝集体とも異なっている。
【００４１】
本発明による粉末は、粒子形態にある低温可溶性多糖上に、ポリオールシロップをスプレーすること、そして同時に前記ポリオールシロップを乾燥させることを含むテクスチャー加工工程を含んでなる方法によって得ることができる。
【００４２】
このテクスチャー加工工程の間、粒子形態にある多糖は、連続様式で、またはバッチ様式で導入することができる。
【００４３】
本発明において、用語「スプレー」とは、ノズルにより、またはタービンにより、ポリオールシロップを微細小滴へと分割することを意味するように意図されている。スプレーするために、ポリオールシロップは４０℃以上１２０℃以下の温度に維持されるので、このような温度により、ポリオールを溶解状態に保つことが可能になる。また、ポリオールシロップは、１５重量％以上９５重量％以下の乾燥物（ＤＭ）含量を有する。
【００４４】
テクスチャー加工工程は、粒子形態にある多糖の水和を防ぎ、かつポリオールシロップおよび／または多糖の固化を防ぐために、十分に迅速な乾燥を可能にする必要がある。
【００４５】
本発明において、用語「乾燥」とは、いかなる手段であっても、スプレーされたポリオールシロップの脱水を意味するように意図されている。乾燥は、特に、対流、伝導または電波、特にマイクロ波または赤外波により実施することができる。本発明の好ましい様式によれば、乾燥は、４０℃以上３００℃以下の温度を有するエアによって実施される。
【００４６】
テクスチャー加工工程は、スプレー乾燥塔または流動エア床式製粒機において実施できることが好ましい。
【００４７】
本発明の方法の特定の一様式によれば、テクスチャー加工工程は、スプレー乾燥塔、例えば、高圧スプレー乾燥ノズルを備えたＭＳＤ（すなわち、多段階乾燥機）のスプレー乾燥塔において実施される。
【００４８】
スプレー乾燥塔のスプレー乾燥チャンバは、主乾燥エア（上流エア）導入口を備えたスプレー領域（チャンバ上部）を含んでなる。スプレー乾燥チャンバはまた、チャンバ下部に、特定エア（静床エア）導入口を備えた静流動床を含んでなる。導入口エアの温度は、下記のように設定される、すなわち、
−  塔上部における上流エア：１２０℃以上２４０℃以下の温度
−  静床エア：４０℃以上１２０℃以下の温度。
【００４９】
スプレー乾燥チャンバは、多糖を導入するために、１つはチャンバ上部に配置され、１つはチャンバ下部に配置される２つの粉末注入箇所を含んでなることが好ましい。
【００５０】
また、スプレー乾燥塔は、スプレー乾燥チャンバの出口エア流によって実施される微粒子（例えば、有利には、粒径が１００μｍ未満の粒子）回収を可能にするサイクロンシステムを備えると有利である。したがって、本発明による方法の特定の一様式によれば、テクスチャー加工工程は、粉末フラクションの再循環も含んでなる。本明細書において、用語「粉末フラクション」とは、本発明による粉末の微粒子、および任意に、粉砕した、または粉砕していない本発明による粉末の一部の再循環を意味するように意図されている。
【００５１】
ＭＳＤタイプのスプレー乾燥塔を使用する場合、再循環は、スプレー乾燥チャンバの上部または下部における粉末フラクションの注入によって実施することができる。
【００５２】
本発明による方法の特定の一様式によれば、粉末は、テクスチャー加工工程後、任意の追加乾燥工程に供される。追加乾燥工程は、例えば、流動エア床において実施することができる。
【００５３】
テクスチャー加工工程後、または任意選択的な追加乾燥工程後、粉末は冷却工程に供される。本発明による方法の好ましい一様式によれば、３０℃未満の温度への冷却は、エア温度が１５℃以上２５℃以下である流動床上で実施される。
【００５４】
任意選択的な追加乾燥工程と冷却工程とを、２つの領域（１つは乾燥工程に使用、もう１つは冷却工程に使用）からなる振動流動式エア床において組み合わせることができる。
【００５５】
本発明による方法の特定の一様式によれば、粉末は、任意選択的な篩分工程に供される。前記篩分工程は、特に、１つまたは２つのクロスまたは篩によって実施される。したがって、微細すぎる、および／または粗すぎる粉末フラクションを除去することができる。さらに、篩分された不所望の粉末フラクションは、テクスチャー加工工程用に再循環（直接、または粉砕後に）することができる。
【００５６】
したがって、本発明による方法により、低温可溶性多糖およびポリオールの粉末を得ることが可能になる。粒子形態にある前記粉末の多糖と主に結晶形態にあるポリオールとは互いに物理的に結合している。本発明による粉末のポリオール／多糖比は、９５／５以上３０／７０以下、好ましくは、９０／１０以上４０／６０以下、さらに好ましくは、８５／１５以上５０／５０以下である。
【００５７】
本発明による粉末の粒子は、不規則で実質的に非球形の形状（図２〜図５）を有する。本発明による前記粒子の内または表面では、粒子状態にある多糖は依然として明白に認識でき、ポリオールは主に結晶状態または微結晶状態で存在する（特に図５）。
【００５８】
また、本発明による粉末は、５０μｍ以上５００μｍ以下、好ましくは、８０μｍ以上３００μｍ以下、さらに好ましくは、１００μｍ以上２５０μｍ以下の粒径Ｄ４，３を有し得る。
【００５９】
本発明において、粉末状製品の粒径は、技術マニュアルおよび施工者の明細書により、粉末分散モジュール（乾燥法）を備えた、Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ社製のＬＳ１３−３２０  ＬＡＳＥＲ解析粒径分析装置において測定される。
【００６０】
サブホッパースクリュー速度および分散シュートの振動強度の操作条件は、光学濃度が４％以上１２％以下、理想的には８％になるように決定される。
【００６１】
ＬＳ  １３−３２０  ＬＡＳＥＲ回折粒径分析装置の測定範囲は、０．０４μｍから２０００μｍである。結果は容量百分率として算出され、μｍで表される。
【００６２】
粒径分散曲線により、容積平均直径（相加平均）Ｄ４，３の値を判定することが可能になる。
【００６３】
本発明による粉末は、後記の試験Ａにより評価して、１００ｍＰａ．ｓ−１以上１００００ｍＰａ．ｓ−１以下、好ましくは、２００ｍＰａ．ｓ−１以上５０００ｍＰａ．ｓ−１以下、さらに好ましくは、４００ｍＰａ．ｓ−１以上１０００ｍＰａ．ｓ−１以下の水中粘度を有することが好ましい。
【００６４】
試験Ａは、
−  ２０±２℃において、９０．０ｇの蒸留水に１０．０ｇの被験サンプルを組み入れることにより、被験サンプルの懸濁液／溶液を調製すること；
−  懸濁液／溶液を１時間水和させ、攪拌によりそれを均一化すること；
−  施工者の指示および推奨に従い、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ社により販売された、直径５ｃｍ、角度１°の円錐板タイプの測定配置を備えたＰｈｙｓｉｃａ  ＭＣＲ３０１流量計を用いて、２０℃±２℃における粘度を測定すること（ｒａｄ．ｓ−１での角速度により、５ｓ−１に固定されたせん断傾度が与えられる）からなる。
【００６５】
本発明による粉末は、試験Ｂにより測定して、３秒以上１５秒以下、好ましくは、４秒以上１２秒以下、さらに好ましくは、５秒以上１０秒以下の流動時間を有することが好ましい。
【００６６】
試験Ｂは、欧州薬局方により推奨された測定方法（ＥＰ  ５．０第１巻、０１／２００５：２０９１６、第２．９．１．６節：図２．９．１６．−２による装置）に従って、１００．０ｇの粉末の流動に必要な時間を測定することにある。
【００６７】
さらに本発明による粉末は、特に欧州薬局方（ＥＰ５．１  第１巻、０１／２００５：２０９１５、第２−９−１５節；図面２−９−１５−１による装置）により推奨される測定法に対応する試験Ｃに従って測定されるそのバルク密度とタップ密度により、またその圧縮性によっても有利に特徴づけられる。
【００６８】
手短に言えば、試験Ｃは、直径３５ｍｍおよび高さ３３５ｍｍを有する２５０ｍｌのメスシリンダー内に１００ｇの粉末を導入することにある。１００ｇの粉末が入れられた容量をタッピング前に測定し（タッピング前の容量）、次に、例えば、Ｓｔａｍｐｆ体積計ＳＴＡＶ  ２００３装置を用いて、先端部から底部へ２５００回のタップ（３ｍｍ＋／−０．２の投下）を与えた後に測定する（タッピング後の容量）。したがって、この装置により、標準化された、かつ再現性のある条件下、バルク密度とタップ密度を、そしてこれらのデータから以下の式に従って圧縮性を算出することによって、粉末の圧縮性を測定することが可能になる、すなわち、
バルク密度＝１００（ｇ）／タッピング前の容量（ｍｌ）
タップ密度＝１００（ｇ）／タッピング後の容量（ｍｌ）
圧縮性（％）＝［（タップ密度-バルク密度）／バルク密度］×１００
【００６９】
本発明による粉末は、有利には以下の項目を有する、すなわち、
−バルク密度が、０．２５ｇ／ｍｌ以上０．６５ｇ／ｍｌ以下、好ましくは０．３０ｇ／ｍｌ以上０．６０ｇ／ｍｌ以下、さらにより好ましくは０．３５ｇ／ｍｌ以上０．５５ｇ／ｍｌ以下であり、
−  タップ密度が、０．４０ｇ／ｍｌ以上０．８０ｇ／ｍｌ以下、好ましくは０．４５ｇ／ｍｌ以上０．７５ｇ／ｍｌ以下、さらにより好ましくは０．５０ｇ／ｍｌ以上０．７０ｇ／ｍｌ以下であり、
−  圧縮性が、５％以上４５％以下、好ましくは１０％以上４０％以下、さらにより好ましくは１２％以上３５％以下である。
【００７０】
本発明による粉末は、有利には、試験Ｄにより５ｋＮ以上５０ｋＮ以下、好ましくは８ｋＮ以上４０ｋＮ以下、さらにより好ましくは１０ｋＮ以上２５ｋＮ以下、またさらにより好ましくは９ｋＮ以上２５ｋＮ以下の圧縮力で１００±１０Ｎの硬度を有する４００±１０ｍｇの錠剤を得ることを可能にする。
【００７１】
試験Ｄは、ｋＮで表される圧縮力を測定することにあり、本試験は、Ｋｏｒｓｃｈ社により販売され、直径が１０ｍｍのフラットパンチを備えたＸＬ１タイプの実験室用往復動プレスを用い０．５％から２．０％のステアリン酸マグネシウムで潤滑にされた前記共凝集体から調製された１００±１０Ｎの硬度を有する錠剤を得るために必要とされる。Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ２Ｃタイプのエピサイクリックミキサー（Ｗｉｌｌｙ  Ａ．  Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ  Ｍａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ，ＣＨ−４００５  Ｂａｓｅｌ）内で粉末とステアリン酸マグネシウムとを５分間混合することにより、潤滑が施される。プレスを調整して、１００Ｎ±１０Ｎの硬度を有する４００ｍｇ±１０ｍｇの錠剤を製造する。錠剤は、１０ｍｍｎの直径を有する平坦な表面を有する円柱である。錠剤の硬度または破砕強度は、施工者の推奨によりＥｒｗｅｋａ  ＴＢＨ  ３０  ＧＭＤタイプの硬度テスター上で測定される。
【００７２】
本発明による粉末は、有利には特に錠剤またはカプセル剤などの固体形態の調製を可能にする。したがって本発明の主題はまた、本発明による粉末および少なくとも１種の活性成分を含んでなる固体形態である。本発明において、用語「活性成分」とは、固体形態に導入することができ、特に食物、医薬品、機能性食品、獣医学、植物衛生、化粧品、殺菌剤および洗浄剤の分野に適用できる任意の分子を意味することが意図されている。したがって本発明の主題はまた、上記分野における本発明による固体形態の使用である。
【００７３】
本発明による固体形態は、有利には含有する活性成分の放出制御特性を有する。したがって、本発明の主題はまた、試験Ｅにより１時間後に、活性成分の８０重量％未満、好ましくは６０重量％未満、さらにより好ましくは４０重量％未満が放出されることを特徴とする固体形態である。本発明による固形形態はまた、有利には、試験Ｅにより６時間後に、活性成分の８０重量％未満、好ましくは６０重量％未満、さらにより好ましくは５０重量％未満が放出されることを特徴とする。
【００７４】
試験Ｅは、以下にある、すなわち、
−  Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ２Ｃタイプのエピサイクリックミキサー（Ｗｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ  Ｍａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ、ＣＨ−４００５  Ｂａｓｅｌ）内で、１９６．０ｍｇの被験粉末と２．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２．０ｍｇのシリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）と２００．０ｍｇの活性成分（９９重量％超の純度を持つ無水テオフィリン、Ｓｉｇｍａ社より販売）とを５分間混合すること、
−  直径が１０ｍｍのフラットパンチを備えたＦｅｔｔｅ  Ｅｘａｃｔａ  ２１タイプ往復動プレスを用いて４００±１０ｍｇの錠剤を調製すること。プレスを調整して、１００Ｎ±１０Ｎの硬度を有する４００ｍｇ±１０ｍｇの錠剤を製造する。得られた錠剤は、１０ｍｍｎの直径を有し、平滑な表面を有する円柱である。
−  Ｓｏｔａｘ  ＣＹ  ７−５０ピストンポンプとＳｏｔａｘ  Ｃ６１３フラクションコレクタとを備えたＳｏｔａｘ  ＡＴ７スマート溶出制御システム上で溶出試験を実施すること。溶出システムの構造はタイプ２であり；したがってパドルを備えている。溶出浴温度は３７°Ｃであり、パドルスピードは、５０回転／分である。溶出試験の第一段階は、ｐＨ１．２の塩酸食塩水５００ｍｌを含有する溶出浴中に錠剤を浸すことにある。この第一の段階の間に、溶出浴から６つのサンプル（１５分；３０分；４５分；６０分；９０分；１２０分）を採取する。第二の段階は、ｐＨ６．８の緩衝液１Ｌを有するように５００ｍｌのリン酸緩衝液（ＮａＯＨ＋ＫＨ２ＰＯ４）を添加することからなり、リン酸緩衝液の前記添加は、１２０分のサンプルを採取した直後に実施する。第二の段階の間に、溶出浴から１２のサンプル（２．５時間；３時間；３．５時間；４時間；５時間；６時間；７時間；８時間；９時間；１０時間；１１時間；１２時間）を採取する。このように採取されたサンプル中に含有したテオフィリンは、２７２ｎｍの波長における吸光度測定法により最終的に評価分析される。
【００７５】
最後に、本発明の主題は、食物、医薬品、機能性食品、獣医学、植物衛生、化粧品、殺菌剤および洗浄剤の分野における本発明による固体形態の使用である。
【００７６】
本発明は、以下の実施例およびそれに関連する図面によりさらに明確に理解されるが、それらのねらいは、非限定的かつ例示的であり、本発明による粉末の特定の実施形態および特定の有利な特性を述べることのみである。
【実施例】
【００７７】
実施例１：本発明による粉末の調製
１．１  アルファ化澱粉およびマンニトールの粉末
約８０ｋｇ／時間の水蒸発能力を有するＮｉｒｏ  ＭＳＤスプレー−乾燥塔を用いて、低温可溶性のアルファ化澱粉およびポリオールの粉末を調製する。
【００７８】
マンニトールの水性シロップ（乾燥物の４０重量％、温度８０°Ｃ）を、高圧ノズルスプレーシステム（ＳＫ６０＊２１）を用いてスプレー−乾燥チャンバ内において４０バール（ＨＰ圧）でスプレーする。同時に、重量計量装置を介して、スプレー−乾燥チャンバの上部において、乾燥マンニトール／乾燥アルファ化澱粉の重量比が５４／４６（Ｍ／Ｐ比）で得られることを可能にする流速で、粉末状アルファ化澱粉（出願人により販売されるＰＲＥＧＥＦＬＯ（登録商標）ＣＨ１０）を連続注入する。
【００７９】
１３５°Ｃの上流エア温度（Ｔ°上流）、および７７°Ｃの静エア床温度（Ｔ°ＳＦＢ）を有するようにスプレー−乾燥塔温度を調整し，６３°Ｃのスプレー−乾燥タワーの出口エア温度（Ｔ°出口）を得ることを可能にする。出口エアのサイクロンにより回収されたアルファ化澱粉とマンニトールの微粒子（または微粉）を、スプレー−乾燥チャンバの先端部（スプレー−乾燥チャンバの上部）で再注入する。
【００８０】
スプレー−乾燥チャンバの出口で得られた粉末を、振動流動床上で２０℃の温度に冷却する。次いで粉末を、５００μｍのメッシュサイズを有する篩で篩分し、５００μｍ超の粒径を持つ粉末フラクションを除去する。このようにして回収された本発明によるアルファ化澱粉およびポリオールの粉末は、その後ＰＲＥＧＥＬ−ＭＡＮ１と称される。
【００８１】
１．２  多糖およびポリオールの粉末
本法は、表１に記載されたパラメータおよび以下のとおり低温可溶性多糖の性質を変えながら上記のとおり実施される、すなわち、
−  ＰＲＥＧＥＬ−ＭＡＮ  １および２＝アジペート試剤、無水酢酸とアジピン酸の混合物で架橋され、ドラム乾燥機上でアルファ化され、出願人（ＰＲＥＧＥＦＬＯ（登録商標）ＣＨ１０，ＲＯＱＵＥＴＴＥ  ＦＲＥＲＥＳ）によって販売される蝋質トウモロコシ澱粉  
−  ＰＲＥＧＥＬ−ＭＡＮ  ３および８＝ドラム乾燥機上でアルファ化され、出願人（ＰＲＥＧＥＦＬＯ（登録商標）Ｐ１００，  ＲＯＱＵＥＴＴＥ  ＦＲＥＲＥＳ）によって販売されるジャガイモ澱粉
−  ＰＲＥＧＥＬ−ＭＡＮ  ４および５＝ドラム乾燥機上でアルファ化され、出願人（ＰＲＥＧＥＦＬＯ（登録商標）Ｃ１００バッチＳ０９６０，ＲＯＱＵＥＴＴＥ  ＦＲＥＲＥＳ）によって販売される蝋質トウモロコシ澱粉
−  ＰＲＥＧＥＬ−ＭＡＮ  ９および１０＝ドラム乾燥機上でアルファ化され、出願人（ＰＲＥＧＥＦＬＯ（登録商標）Ｃ１００バッチＳ０９８８，  ＲＯＱＵＥＴＴＥ  ＦＲＥＲＥＳ）によって販売される蝋質トウモロコシ澱粉
−  ＰＲＥＧＥＬ−ＭＡＮ  ６＝ドラム乾燥機上でアルファ化され、出願人（ＰＲＥＧＥＦＬＯ（登録商標）Ｍ，ＲＯＱＵＥＴＴＥ  ＦＲＥＲＥＳ）によって販売されるトウモロコシ澱粉
−  ＰＲＥＧＥＬ−ＭＡＮ  ７＝０．１６以上０．２１以下の置換度（ＤＳ）を有し、ドラム乾燥機上でアルファ化されたヒドロキシプロピル化エンドウマメ澱粉
−  ＨＰＭＣ−ＭＡＮ  １、２、３および４＝ＡＱＵＡＬＯＮ社（ＢＥＮＥＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＣＲ，ＩＭＣＤ）により販売されるＨＰＭＣ
−  ＣＡＲＲＡ−ＭＡＮ  １および２＝ＦＭＣ  ＢＩＯＰＯＬＹＭＥＲ社（ＶＩＳＣＡＲＩＮ（登録商標）ＧＰ  ２０９  ＮＦ，ＩＭＣＤ）により販売されるカラゲナン
−  ＡＬＧＩ−ＭＡＮ＝ＦＭＣ  ＢＩＯＰＯＬＹＭＥＲ社（ＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦ  １２０Ｍ，ＩＭＣＤ）により販売されるアルギン酸塩。
【００８２】
【表１】
0005919290.tif 000002
【００８３】
実施例２：本発明による粉末の特徴と比較
先の例（表１）で記載された本発明による粉末は、以下の点によって特徴づけられる、すなわち、
−  秒数で測定され、試験Ｂにより評価された流動時間、
−  ｇ／ｍｌで測定され、試験Ｃにより評価されたバルク密度とタップ密度、
−  試験Ｃにより％として評価された圧縮性、
−  Ｐａ／ｓで測定され、試験Ａにより評価された粘度、
−  μｍで測定され、以前に記載されたＢｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ社製ＬＳ１３−３２０  ＬＡＳＥＲ回折粒径分析装置で測定された容積平均粒径Ｄ４，３。
【００８４】
また、本発明による粉末の特徴を、下記の単離された多糖類の特徴と比較する（表２）、すなわち、
−  ＰＲＥＧＥＬ＝アジペート試剤、無水酢酸とアジピン酸の混合物で架橋され、ドラム乾燥機上でアルファ化され、出願人（ＰＲＥＧＥＦＬＯ（登録商標）ＣＨ１０，ＲＯＱＵＥＴＴＥ  ＦＲＥＲＥＳ）によって販売される蝋質トウモロコシ澱粉  
−  ＨＰＭＣ＝ＡＱＵＡＬＯＮ  社（ＢＥＮＥＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＣＲ，ＩＭＣＤ）によって販売されるＨＰＭＣ
−  ＣＡＲＲＡ＝ＦＭＣ  ＢＩＯＰＯＬＹＭＥＲ社（ＶＩＳＣＡＲＩＮ（登録商標）ＧＰ２０９  ＮＦ，ＩＭＣＤ）により販売されるカラゲナン
−  ＡＬＧＩ＝ＦＭＣ  ＢＩＯＰＯＬＹＭＥＲ社（ＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦ  １２０  Ｍ，ＩＭＣＤ）により販売されるアルギン酸塩、
かつ、下記の多糖類／マンニトールの単純な物理混合物の特徴とも比較する、すなわち、
−  ＰＲＥＧＥＬ＋ＭＡＮ＝マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）１６０Ｃ，ＲＯＱＵＥＴＴＥ  ＦＲＥＲＥＳ）と、アジペート試剤、無水酢酸およびアジピン酸の混合物で架橋され、ドラム乾燥機上でアルファ化され、出願人（ＰＲＥＧＥＦＬＯ（登録商標）ＣＨ１０，ＲＯＱＵＥＴＴＥ  ＦＲＥＲＥＳ）によって販売される蝋質トウモロコシ澱粉との物理的混合物（Ｍ／Ｐの重量比５０／５０）
−  ＨＰＭＣ＋ＭＡＮ＝マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）１６０Ｃ，ＲＯＱＵＥＴＴＥ  ＦＲＥＲＥＳ）と、ＡＱＵＡＬＯＮ社（ＢＥＮＥＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍ  ＰＨ  ＣＲ，ＩＭＣＤ）により販売されるＨＰＭＣとの物理的混合物（Ｍ／Ｐ重量比８３／１７）。
【００８５】
【表２】
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【００８６】
単離して得られた多糖類または単純な物理的混合物と比較すると、本発明による粉末は、優れた流動性（１５秒未満の流動時間）、より低い粘性およびより高い容積平均直径Ｄ４，３を示す。
【００８７】
実施例３：本発明による粉末の圧縮性評価と比較
実施例１に記載されている本発明による粉末（表１）、単離された幾つかの多糖類の、および多糖／マンニトールの単純な物理的混合物を、試験Ｄにより圧縮性に関して特徴づけた（表３）。
【００８８】
【表３】
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【００８９】
単離された多糖類および一定の多糖／マンニトールの物理的混合物に反して、本発明による粉末は、試験Ｄによって、２５ｋＮ未満の圧縮力で１００±１０Ｎの硬度を有する錠剤を得ることを可能にする。
【００９０】
実施例４：本発明による固体形態の溶出プロファイルと比較
本発明による固体形態、および単離された一定の多糖類から得られた固体形態と多糖／マンニトールの物理的混合物とから得られた固体形態における活性成分（テオフィリン）の放出制御の特性を、試験Ｅに従って評価した（図１）。
【００９１】
本発明による固体形態は、１時間後にテオフィリンの８０重量％未満のテオフィリン放出制御を示す。さらに、本発明による一定の固形形態はまた、有利には、６時間後にテオフィリンの６０重量％未満のテオフィリン放出制御を示す。
【００９２】
実施例５：本発明による粉末の走査型顕微鏡観察
本発明による粉末を、走査型顕微鏡、ＥＳＥＭ-ＦＥＩ-Ｑｕａｎｔａ  ＦＥＧ  ２００によって観察した。図２から図５は、これら観察の写真結果である。
図２：ＰＲＥＧＥＬ−ＭＡＮ  ４（倍率：１３６倍）
図３：ＰＲＥＧＥＬ−ＭＡＮ  ４（倍率：３４０倍）
図４：ＰＲＥＧＥＬ−ＭＡＮ  １（倍率：６８０倍）
図５：ＰＲＥＧＥＬ−ＭＡＮ  ５（倍率：６８０倍）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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