(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005964840.tif 000055
（式中、
Ｄは、重水素であり；
Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルから選択され；
Ｒ2は、１９Ｆ、18Ｆ又は脱離基であり、ここで、脱離基は、ハロゲン、場合により１９Ｆ又は１８Ｆによって置換されるＣ1−Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、及び場合により水素、メチル、ハロ及びニトロによって置換されるアリールスルホニルオキシから選択され；  ｎは１であり、ｍは０である）
で表される化合物であって、該化合物の全ての立体異性体を含み、限定されないが、鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物、有機酸若しくは無機酸との任意の適切な塩、エステル、複合体又は溶媒和物を含む、前記化合物。
【請求項２】
Ｒ2が、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、及びｐ−トルエンスルホニルオキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｄが、重水素であり；
Ｒ1が、メチルであり；
Ｒ2が、１９Ｆ、１８Ｆ又はクロロである
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉａ：
【化２】
0005964840.tif 000056
（式中、
Ｄは、重水素であり；
Ｒ2は、１９Ｆ、１８Ｆ又はクロロから選択される）
で表される化合物であって、鏡像異性体、並びにラセミ混合物、及び有機酸若しくは無機酸との任意の適切な塩、又は溶媒和物を含む、前記化合物。
【請求項５】
式Ｉｂ：
【化３】
0005964840.tif 000057
（式中、
Ｄは、重水素であり；
Ｒ2は、クロロである）
で表される化合物であって、鏡像異性体、並びにラセミ混合物、及び有機酸若しくは無機酸との任意の適切な塩、又は溶媒和物を含む、前記化合物。
【請求項６】
式Ｉｃ：
【化４】
0005964840.tif 000058
（式中、Ｆ＝19Ｆ又は18Ｆである）
で表される化合物、式Ｉｄ：
【化５】
0005964840.tif 000059
で表される化合物、式Ｉｅ：
【化６】
0005964840.tif 000060
（式中、Ｆ＝18Ｆである）
で表される化合物、式Ｉｅ：
【化７】
0005964840.tif 000061
（式中、Ｆ＝19Ｆである）
で表される化合物、式Ｉｆ：
【化８】
0005964840.tif 000062
で表される化合物
からなる化合物の群から選択される化合物であって、有機酸若しくは無機酸との任意の適切な塩、又は溶媒和物を含む、前記化合物。
【請求項７】
ＰＥＴ画像化のための診断用化合物としての請求項１、３、４及び６に記載の［18Ｆ］標識された化合物。
【請求項８】
ＰＥＴ画像化のための請求項１、３、４及び６に記載の［18Ｆ］標識された化合物を含む診断用組成物。
【請求項９】
ＣＮＳ疾患のＰＥＴ画像化のための請求項１、３、４及び６に記載の［18Ｆ］標識された化合物。
【請求項１０】
ＣＮＳ疾患のＰＥＴ画像化のための請求項１、３、４及び６に記載の［18Ｆ］標識された化合物を含む診断用組成物。
【請求項１１】
アルツハイマー病の画像化のための請求項７〜１０に記載の化合物又は組成物。
【請求項１２】
［18Ｆ］標識された化合物が、式Ｉｅ：
【化９】
0005964840.tif 000063
（式中、Ｆ＝18Ｆである）
で表される化合物である、請求項７〜１１に記載の化合物又は組成物。
【請求項１３】
式Ｉ：
【化１０】
0005964840.tif 000064
（式中、
Ｄは、重水素であり；
Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルから選択され；
Ｒ2は、脱離基であり、ここで、脱離基は、ハロゲン、場合により１９Ｆ又は１８Ｆによって置換されるＣ1−Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、及び場合により水素、メチル、ハロ及びニトロによって置換されるアリールスルホニルオキシから選択され；
ｎは１であり、ｍは０である）
で表される化合物を合成する方法であって、式ＩＩａ：
【化１１】
0005964840.tif 000065
で表される化合物とスルホニル無水物又はハロゲン化スルホニルを反応させることによって特徴付けられる、前記方法。
【請求項１４】
式Ｉｂ：
【化１２】
0005964840.tif 000066
（式中、
Ｄは、重水素であり；
Ｒ2は、クロロである）
で表される化合物を合成する方法であって、式ＩＩｂ：
【化１３】
0005964840.tif 000067
で表される化合物と塩化スルホニルを反応させることによって特徴付けられる、前記方法。
【請求項１５】
塩化スルホニルが、塩化メタンスルホニルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式Ｉｆ：
【化１４】
0005964840.tif 000068
で表される化合物を合成するための方法であって、
式ＩＩｃ：
【化１５】
0005964840.tif 000069
で表される化合物と塩化メタンスルホニルを反応させることによって特徴付けられる、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
式Ｉ：
【化１６】
0005964840.tif 000070
（式中、
Ｄは、重水素であり；
Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルから選択され；
Ｒ2は、［18Ｆ］フッ素であり；
ｎは１であり、ｍは０である）
で表される化合物を合成するための方法であって、式Ｉ：
【化１７】
0005964840.tif 000071
（式中、
Ｄは、重水素であり；
Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルから選択され；
Ｒ2は、脱離基であり、ここで、脱離基は、ハロゲン、場合によりフッ素によって置換されるＣ1−Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、及び場合により水素、メチル、ハロ及びニトロによって置換されるアリールスルホニルオキシから選択され；
ｎは０であり、ｍは１である）
で表される化合物と適切なＦ−フッ素化剤（ここで、Ｆは18Ｆである）を反応させることによって特徴付けられる、前記方法。
【請求項１８】
式Ｉｃ：
【化１８】
0005964840.tif 000072
（式中、Ｆは18Ｆである）
で表される化合物を合成するための方法であって、
式Ｉｄ：
【化１９】
0005964840.tif 000073
で表される化合物と適切なＦ−フッ素化剤（ここで、Ｆは18Ｆである）を反応させることによって特徴付けられる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉｅ：
【化２０】
0005964840.tif 000074
（式中、Ｆは18Ｆである）
で表される化合物を合成するための方法であって、
式Ｉｆ：
【化２１】
0005964840.tif 000075
で表される化合物と適切なＦ−フッ素化剤（ここで、Ｆは18Ｆである）を反応させることによって特徴付けられる、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１〜１２に記載の化合物又は組成物を含む少なくとも１つの密封された容器を含むキット。
【請求項２１】
請求項６に記載の化合物を含む少なくとも１つの密封された容器を含むキット。
【請求項２２】
試薬を含む密封された溶液をさらに含む、請求項２０又は２１に記載されたキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、18Ｆを標識するために適した又はすでにそれによって標識された新規化合物、このような化合物を製造するための方法、このような化合物を含む組成物、このような化合物又は組成物を含むキット、及び陽電子放出型撮影法（ＰＥＴ）による画像診断のためのこのような化合物、組成物又はキットの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
分子画像化は、腫瘍学、神経学及び心臓病学の分野における最も慣用的な方法よりも早く、疾患、疾患進行度又は治療有効性を検出する潜在性を有する。光学的画像、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、及び陽電子放出型撮影法（ＰＥＴ）などの、開発されつつあるいくつかの進行中の分子画像化技術のうち、ＰＥＴはまた、定量的及び動力学的データを与えるのに高感度及び能力のため、薬物開発にとって特に関心がある。
【０００３】
例えば、陽電子放出アイソトープには、炭素、ヨウ素、フッ素、窒素、及び酸素が含まれる。これらのアイソトープは、標的化合物においてそれらの非放射活性対応物を置き換えることができ、生物学的に機能するトレーサーを生じ、ＰＥＴ画像化のための元の分子と化学的に同一であるか、又は該対応物に結合して、各親のエフェクター分子に近い類似体を与え得る。これらのアイソトープのうち、18Ｆは最も慣用的な標識アイソトープであり、それは、診断用トレーサーの調製及び続く生物学的プロセスの研究を可能にする比較的長い半減期（１１０分）に起因している。さらに、その低いベータ＋エネルギー（６３４ｋｅＶ）もまた有利である。
【０００４】
求核芳香族及び脂肪族の［18Ｆ］−フッ素のフッ素化反応は、疾患、例えば固形腫瘍又は脳の腫瘍を標的化し、視覚化するインビボでの造影剤として用いられる［18Ｆ］−フッ素標識された放射性医薬品にとって非常に重要である。［18Ｆ］−フッ素標識された放射性医薬品の使用における非常に重要な技術的目標は、放射活性化合物の迅速な調製と投与である。
【０００５】
モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ、ＥＣ，１．４．３．４）は、特別な種類のアミン酸化酵素を表す。モノアミン酸化酵素は、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂとして知られている２つのアイソトープにおいて存在する（Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１９８４，４：３２３−３５８）。リガンドによって複合化されたＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂの結晶構造が報告されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７：１７６７−１７７４、及びＰｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００５，１０２：１２６８４−１２６８９）。
【０００６】
ヒト脳において、ＭＡＯ−Ｂの存在はＭＡＯ−Ａと比較して優位である。脳のＭＡＯ−Ｂレベルは、年齢と共に増加し、大部分、反応性アストロサイトの増加に起因して、アルツハイマー病（ＡＤ）患者の脳においてさらに上方制御される。アストロサイト活性として、及び結果として、ＭＡＯ−Ｂシステムの活性化は、神経炎症プロセスにおいて上方制御され、放射線標識されたＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、アルツハイマー病を含む神経炎症及び神経変性において画像バイオマーカーとして機能を果たす場合がある。
【０００７】
ＭＡＯ−Ａ又はＭＡＯ−Ｂのいずれかについて選択的である阻害剤は、同定され、調査されている（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７：１７６７−１７７４、及びＰｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００５，１０２：１２６８４−１２６８９）。ＭＡＯ−Ｂの阻害剤（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７２，５：３９３−４０８）であるデプレニル（化合物Ａ）、及びＭＡＯ−Ａ阻害剤（Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｕｐｐｌ．１９９５，３８６：８−１３）であるＭＡＯ−Ｂは、各酵素の不可逆的阻害を含む強力なモノアミン酸化酵素阻害剤である。デプレニル（セレギリン（登録商標）、化合物（Ｒ）−Ａ）の（Ｒ）異性体は、（Ｓ）異性体よりも強力な阻害剤である（示さず）。
【０００８】
【化１】
0005964840.tif 000002
【０００９】
また、神経保護効果及び他の医薬的効果は、阻害剤について報告されている（Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２０１０，１６：２７９９−２８１７，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００６，２９５：２９５−３０９；Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，１４７：５２８７−５２９６，Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｉｓ．２０１０，２１：３６１−３７１，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０１０，９２：３３０−３４４）。
【００１０】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、例えば、ＣＮＳにおけるＤＯＰＡレベルを増加させるために使用され（Ｐｒｏｇｒ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９９２，３８：１７１−２９７）、それらは、ＭＡＯ−Ｂのレベル増加が、アルツハイマープラークと関連した星状膠細胞に関与しているという事実に基づいて、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療のために臨床試験に用いられている（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４，６２：１５−３０）。
【００１１】
フッ素化されたＭＡＯ阻害剤が合成されつつあり、生化学的に評価されてきた（Ｋｉｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  ａｎｄ  Ｈｅａｌｔｈ，Ａ．Ｔｒｅｓｓａｕｄ  ａｎｄ  Ｇ．Ｈａｕｆｅ（ｅｄｉｔｏｒｓ），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  ２００８，ｐｐ．６６２−６９９）。18Ｆ及び11Ｃ標識されたＭＡＯ阻害剤は、インビボで試験されている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００７，２５５：１７−２２；ｒｅｖｉｅｗ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２００２，２７：２６３−２７７）。
【００１２】
また、18Ｆ標識されたデプレニル、並びにデプレニル類似体（Ｄ）及び（Ｅ）が報告されている（それぞれ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ａｐｐｌ．Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ．Ｐａｒｔ  Ａ，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ，１９９１，４２：１２１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３：２０１５−２０１９及びＮｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９９０，２６：１１１−１１６）。
【００１３】
【化２】
0005964840.tif 000003
【００１４】
前記11Ｃ標識されたＭＡＯ阻害剤のうち、［11Ｃ］−Ｌ−デプレニル−Ｄ２はまた、ＤＥＤ（［11Ｃ］−Ｌ−ビス−重水素−デプレニル）と呼ばれ、癲癇（Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．２００１，１０３：３６０；Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．１９９８，９８：２２４；Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９５，３６：７１２）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇ．Ｓｃｉ．２００７，２５５：１７参照）、及び外傷性脳損傷（Ｃｌｉｎ．Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ  １９９９，２：７１）などのＭＡＯ−Ｂ活性に対する阻害剤の影響に関して、ＣＮＳ疾患を試験するために、多数のグループによって幅広く用いられている。
【００１５】
【化３】
0005964840.tif 000004
【００１６】
さらに、ＤＥＤを含む比較マルチトレーサー試験は、アルツハイマー病（ＡＤ）を被っている患者及び健常な対照において行われている（ＮｅｕｒｏＩｍａｇｅ  ２００６，３３：５８８）。
【００１７】
さらに、ＤＥＤは、ＭＡＯ−Ｂ活性における喫煙及び年齢の効果についての試験に用いられている（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  １９９７，１８：４３１；Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００５，３２：５２１；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００３，２０：１１６００；Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９８，６３：２，ＰＬ１９；Ｊ．Ａｄｄｉｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９８，１７：２３）。
【００１８】
重水素化されていないＤＥＤ類似体である［11Ｃ］−Ｌ−デプレニルは、非常に急速にかつ不可逆的にＭＡＯ−Ｂに結合する。結果として、トレーサーは、血漿による送達に類似した又はそれより速い速度で捕獲されてもよく、ＭＡＯ−Ｂ活性よりもむしろ、高いＭＡＯ−Ｂレベル及び／又は低い血流を示すかん流を伴って、領域のＰＥＴ画像を与える。ＤＥＤの結合は、動力学的なアイソトープ効果に起因して遅く、よって、ＤＥＤは、その重水素化されていない対応物として、ＭＡＯ−Ｂ活性のより正確な評価を可能にする（例えば、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９９５，３６：１２５５；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９８８，５１：１５２４参照）。
【００１９】
ＷＯ２００９／０５２９７０Ａ２は、Ｌ−デプレニルの新規な18Ｆ標識された類似体を開示している。以下に示される化合物Ｆは、ヒヒ脳における有利な取り込み、及び改善された性質を特徴付け、例えば、［11Ｃ］−Ｌ−デプレニル、並びに前述の18Ｆ標識されたＭＡＯ−Ｂ阻害剤Ｄ及びＥと比較して、優れた代謝安定性が挙げられる。プロパギル位置での重水素化はまた、ＤＥＤに誘導されているが、化合物Ｆの捕獲速度の減少をもたらすことが予期され得る（Ｆｏｗｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９８８；５１：１５２４−１５３４）。
【００２０】
【化４】
0005964840.tif 000005
【００２１】
明確にするために、読者は、Ｆの合成は、Ｇなどのアルコール中間体からのＪなどの、その適切な前駆体の調製とは異なり、アジリジニウムイオンＨを伴う再配列反応を介して進行すると考えられるという事実に言及される。前記再配列は、ここで例示されるように、製造物の位置異性体混合物を生じさせてもよい。このようにして、位置異性体前駆体のＪ１及びＪ２は、それらのクロロ基の脱離基の性質に起因して、適切な条件下で平衡化され得て、一方、Ｆは、その第二の位置異性体から容易に分離することができ、平衡に対して安定である。アジリジニウムイオン再配列に関する更なる情報については、例えば、Ｐ．Ｇｍｅｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９：６７６６を参照されたい。アジリジニウム再配列は、ＷＯ２０１０／１２１７１９Ａ１に記載されているように、立体特異的に進行する（また、前述の刊行物、及びＪ．Ｃｏｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００９，１５：１０６４参照）。
【００２２】
【化５】
0005964840.tif 000006
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の目的は、モノアミン酸化酵素Ｂを標的とするＰＥＴ画像を用いて、反応性星状膠細胞を検出するために用いることができる当該技術分野の現状と比較して、優れたシグナル対バックグラウンド比を特徴付けるＭＡＯ−Ｂに結合する18Ｆ標識された化合物を見出すこと、及びその製造のために適した前駆体を同定することであった。
【００２４】
これは、図５ａ及び５ｂに強調されるように、非特異的結合などの低い望ましくないシグナルをもたらす有意に増大した失敗とともに驚くべきことに同時に起こった標的領域における優れた取り込みを示した本発明の化合物の提供によって達成された。
【００２５】
その効果は、最も近い従来技術（以下の文献を参照されたい）からの化合物について報告されている効果を遥かに超え、したがって、当業者によって期待され得なかった。
【００２６】
驚くべきことに、［18Ｆ］デプレニルから［18Ｆ］Ｄ２デプレニルへの６〜８倍のシグナル強度の減少は、定常状態期中に調査された脳領域において観察された（図５ａ参照）。［11Ｃ］デプレニルを用いた研究から、ＭＡＯ−Ｂシグナルは、送達に類似しているかまたはそれを超える高い捕捉率に起因して、高いＭＡＯ−Ｂ活性を有して、領域において低く見積もられていることが知られている（Ｆｏｗｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  １９９５，３６：１２５５）。［11Ｃ］デプレニルの重水素化は、シグナルのより信頼できる定量化へと導く捕捉率の減少をもたらすことが報告されている。しかしながら、本出願人らによって調査されたもの、例えば、線条体、視床、皮質と匹敵して、健常なヒヒ及びヒトの農領域において観察された［11Ｃ］Ｄ２デプレニル（ＤＥＤ）に対するシグナル強度の減少に対する重水素化の効果は、ほんの約１．２〜２．０である（Ｆｏｗｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  １９８８，５１：１５２４−１５３４；Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９９５，３６：１２５５−１２６２；Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｂｉｏｌ．２００５，７：３７７−３８７）。前述の比（従来技術における１．２〜２．０と比較して６〜８）の予期しない顕著な改善は、優れたＰＥＴ造影剤として本発明の化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、一般式Ｉ：
【００２８】
【化６】
0005964840.tif 000007
【００２９】
（式中、
Ｄは、重水素であり；
Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルから選択され；
Ｒ2は、フッ素、［18Ｆ］フッ素又は脱離基であり；
ｎ及びｍは、０及び１から選択され、ただし、ｎ＝０のとき、ｍは１でなければならず、ｎ＝１のとき、ｍは０でなければならず、並びにＲ2がフッ素のとき、ｎは１でなければならず、及びｍは０でなければならない）
で表される化合物であって、該化合物の全ての立体異性体を含み、限定されないが、鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物、有機酸若しくは無機酸との任意の適切な塩、エステル、複合体又は溶媒和物を含む、前記化合物を対象とする。
【００３０】
本発明は、さらに、このような化合物を製造するための方法、このような化合物を含む組成物、このような化合物若しくは組成物を含むキット、陽電子放出型断層撮影法（ＰＥＴ）による画像診断用のこのような化合物、組成物またはキットの使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】ガンマ検出器を介して検出された［18Ｆ］Ｄ２デプレニル（実施例３の化合物）の分布をマウス脳（ｎ＝３）における４時間の時間枠で示す。
【図２】１０％ヘキサン／９０％酢酸エチルからなる溶媒を用いることによって生じた薄層クロマトグラム（ＴＬＣ）のオートラジオグラフィー。マウスの血漿、凝血塊及び脳組織は、（ａ）［18Ｆ］Ｄ２デプレニル、及び（ｂ）非重水素化された［18Ｆ］デプレニル（化合物Ｆ）から生じた代謝物を検出するために、５分ｐ．ｉ．で調査された。円は、ソフトウェアＩｍａｇｅ  Ｑｕａｎｔ  ５．２の使用によって各バンドの測定について、関心領域を説明する。（ａ）においてＲＯＩ２によって示されるバンドは、（ｂ）（四角によって記される）と比較して、強度が減少する。18Ｆ−遊離フッ素，ｐａｒ．−化合物パーセント、Ｐ−血漿、Ｃ−凝血塊（ｎ＝３マウス）；ｃｅｒｅｂ．−小脳、ｃｔｘ−皮質、ｍｉｄ−中脳（各領域について貯蔵された３マウスからの組織）；１−［18Ｆ］メタンフェタミン；２−［18Ｆ］アンフェタミン：３−それぞれ［18Ｆ］ノルデプレニル及び［18Ｆ］Ｄ２ノルデプレニル；４−それぞれ［18Ｆ］Ｄ２デプレニル及び非重水素化［18Ｆ］デプレニル。
【図３】カニクイザル血漿における［18Ｆ］Ｄ２デプレニル及び非重水素化された［18Ｆ］デプレニルのインビボでの時間経過の実証。
【図４】カニクイザル血漿における（ａ）［18Ｆ］Ｄ２デプレニル、及び（ｂ）非重水素化された［18Ｆ］デプレニルのインビボ代謝の実証。各ＨＰＬＣクロマトグラムから生じた［面積％］で表される本化合物及び代謝物を示す。
【図５】それぞれ［18Ｆ］Ｄ２デプレニル、及び非重水素化された［18Ｆ］デプレニルを用いたカニクイザルの異なる脳領域におけるＰＥＴ。（ａ）時間活性曲線（ＴＡＣ）は、１２０分の時間における［18Ｆ］Ｄ２デプレニルのＳＵＶパーセントとして表され、非重水素化された［18Ｆ］デプレニルの各ＴＡＣと比較される。（ｂ）［18Ｆ］Ｄ２デプレニルの注射後の同カニクイザルの脳の３次元（横断、冠状及び矢状）の画像。驚くべきことに、非重水素化された［18Ｆ］デプレニルのシグナルと比較した、ＴＡＣにおける標準摂取率（ＳＵＶ）％として表される［18Ｆ］Ｄ２デプレニルのシグナルの減少は、カニクイザルの調査された脳領域において３０〜１２０分で６〜８倍であった（図５ａ）。これは、［11Ｃ］デプレニル対［11Ｃ］Ｄ２デプレニル（ＤＥＤ）から知られている重水素化効果に起因したシグナルの減少は、本発明者らが調査したもの、例えば、線条体、胸腺、皮質と比較して、ヒヒ及びヒトの脳領域において、ほんの約１．２〜２．０倍であるため、期待されなかった（Ｆｏｗｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  １９８８，５１：１５２４−１５３４；Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９９５，３６：１２５５−１２６２；Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｂｉｏｌ．２００５，７：３７７−３８７）。このようにして、標的領域における脳捕捉はまた、さほど顕著ではなく（図５）、バックグラウンドシグナルに関して、［11Ｃ］Ｄ２デプレニルと比較して利点をもたらす。
【図６】所望の18Ｆ放射性標識された製造物の保持時間はｔR＝１２．５分を示す［18Ｆ］Ｄ２デプレニルの調製用ＨＰＬＣクロマトグラム。
【図７】所望の18Ｆ放射性標識された製造物の保持時間はｔR＝２．５９分を示す［18Ｆ］Ｄ２デプレニルの解析用ＨＰＬＣクロマトグラム。
【図８】所望の非放射活性の19Ｆ参照化合物の保持時間はｔR＝２．３６分を示す［19Ｆ］Ｄ２デプレニル（実施例２の化合物）の解析用ＨＰＬＣクロマトグラム。
【図９】ラット、マウス、イヌ、サル及びヒトのミクロソーム、並びにラット及びヒトの肝細胞調製物におけるインビトロ代謝物経路。代謝物をＬＣ／ＭＳで検出した。（ａ）非重水素化された［18Ｆ］デプレニルの代謝物経路、及び（ｂ）［18Ｆ］Ｄ２デプレニルの代謝物経路。
【図１０】カニクイザル脳の異なる領域におけるＰＥＴによって観察された［18Ｆ］Ｄ２デプレニルの分布。時間活性曲線（ＴＡＣ）は、１２０分の時間で標準摂取率（ＳＵＶ［％］）として表された。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
定義
本明細書で使用するとき、「脱離基」とは、ハロ、特にクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（４−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（４−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、及び（４−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシを含む群から選択される官能基を指す。
【００３３】
用語「アリール」とは、本明細書で使用するとき、それ自体で又は別の基の一部として、環部分における６〜１２個の炭素、好ましくは環部分に６〜１０個の炭素を含む単環又は二環の芳香族基を指し、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルが挙げられる。好ましいアリール基はフェニルである。
【００３４】
本明細書で使用するとき、本発明の説明及び特許請求の範囲において、用語「アルキル」とは、それ自体で又は別の基の一部として、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルが挙げられる。
【００３５】
本明細書で使用するとき、本発明の説明及び特許請求の範囲において、用語「無機酸」及び「有機酸」とは、鉱酸を指し、例えば、限定されないが、カルボン酸、硝酸、リン酸、塩酸、過塩素酸若しくは硫酸などの酸、又はその酸性塩、例えば、硫酸水素カリウム、あるいは、適切な有機酸などの酸を指し、例えば、限定されないが、脂肪族酸、脂環式酸、芳香族酸、芳香脂肪族酸、複素環式酸、カルボン酸及びスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、フマル酸、ピルビン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、フマル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、及びスルファニル酸などの酸が挙げられる。
【００３６】
本発明の化合物は、溶媒和物、例えば、水和物として存在することができ、ここで、本発明の化合物は、化合物の結晶格子の構造的要素として有機溶媒又は水を含んでもよい。上記溶媒の量は、化学量論比又は化学量論比で存在してもよい。化学量論的溶媒の場合においては、例えば、水和物、半、（セミ）、１、１．５、２、３、４、５などの溶媒和物又は水和物が可能である。
【００３７】
少なくとも１つの不斉中止は、本発明に係る化合物に存在し、別の形態の異性体中心が存在してもよいため、鏡像異性体及びジステレオマ異性体全ての異性体を含む、上記異性体中心に起因している全ての異性体は、本明細書において与えられることが意図される。不斉中心を含む化合物は、ラセミ混合物若しくは鏡像異性的に富んだ混合物として使用されてもよく、又はラセミ混合物は周知の技術を用いて分離され、単一の鏡像異性体を用いてもよい。
【００３８】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、又は要素（Ｉ）を指す；用語「ハロゲン化物」とは、フッ化物、塩化物、臭化物又はヨウ化物を指す。
【００３９】
発明の主題
第一の局面では、本発明は、一般式Ｉ：
【００４０】
【化７】
0005964840.tif 000008
【００４１】
（式中、
Ｄは、重水素であり；
Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルから選択され；
Ｒ2は、フッ素、［18Ｆ］フッ素又は脱離基であり、ここで、好ましい脱離基は、ハロゲン、場合によりフッ素によって置換されるＣ1−Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、及び場合により水素、メチル、ハロ及びニトロによって置換されるアリールスルホニルオキシから選択され、特に好ましい脱離基は、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、及びｐ−トルエンスルホニルオキシであり、最も好ましい脱離基はクロロであり；
ｎ及びｍは、０及び１から選択され、ただし、ｎ＝０のとき、ｍは１でなければならず、ｎ＝１のとき、ｍは０でなければならず、並びにＲ2がフッ素のとき、ｎは１でなければならず、及びｍは０でなければならない）
で表される化合物であって、該化合物の全ての立体異性体を含み、限定されないが、鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物、有機酸若しくは無機酸との任意の適切な塩、エステル、複合体又は溶媒和物を含む上記化合物に関する。
【００４２】
好ましい実施形態において、本発明は、一般式Ｉ：
【００４３】
【化８】
0005964840.tif 000009
【００４４】
（式中、
Ｄは、重水素であり；
Ｒ1は、メチルであり；
Ｒ2は、フルオロ又はクロロから選択され；
ｎ及びｍは、０及び１から選択され、ただし、ｎ＝０のとき、ｍは１でなければならず、ｎ＝１のとき、ｍは０でなければならず、並びにＲ2がフッ素又は［18Ｆ］フッ素のとき、ｎは１でなければならず、及びｍは０でなければならない）
で表される化合物であって、鏡像異性体、並びにラセミ混合物、及び有機酸若しくは無機酸との任意の適切な塩、又は溶媒和物を含む上記化合物に関する。
【００４５】
より好ましい実施形態において、本発明は、一般式Ｉａ：
【００４６】
【化９】
0005964840.tif 000010
【００４７】
（式中、
Ｄは、重水素であり；
Ｒ2は、フルオロ又はクロロから選択される）
で表される化合物であって、鏡像異性体、並びにラセミ混合物、及び有機酸若しくは無機酸との任意の適切な塩、又は溶媒和物を含む上記化合物に関する。
【００４８】
別のより好ましい実施形態において、本発明は、一般式Ｉｂ：
【００４９】
【化１０】
0005964840.tif 000011
【００５０】
（式中、
Ｄは、重水素であり；
Ｒ2は、クロロである）
で表される化合物であって、鏡像異性体、並びにラセミ混合物、及び有機酸若しくは無機酸との任意の適切な塩、又は溶媒和物を含む上記化合物に関する。
【００５１】
さらにより好ましい実施形態において、本発明は、一般式Ｉｃ：
【００５２】
【化１１】
0005964840.tif 000012
【００５３】
で表される化合物であって、鏡像異性体、並びにラセミ混合物、及び有機酸若しくは無機酸との任意の適切な塩、又は溶媒和物を含む上記化合物に関する。
【００５４】
別のさらにより好ましい実施形態において、本発明は、一般式Ｉｄ：
【００５５】
【化１２】
0005964840.tif 000013
【００５６】
で表される化合物であって、鏡像異性体、並びにラセミ混合物、及び有機酸若しくは無機酸との任意の適切な塩、又は溶媒和物を含む上記化合物に関する。
【００５７】
特に好ましい実施形態において、本発明は、一般式Ｉｅ：
【００５８】
【化１３】
0005964840.tif 000014
【００５９】
（式中、Ｆ＝18Ｆである）
で表される化合物であって、有機酸若しくは無機酸との任意の適切な塩、又は溶媒和物を含む上記化合物に関する。
【００６０】
特に好ましい実施形態において、本発明は、一般式Ｉｅ：
【００６１】
【化１４】
0005964840.tif 000015
【００６２】
（式中、Ｆ＝19Ｆである）
で表される化合物であって、有機酸若しくは無機酸との任意の適切な塩、又は溶媒和物を含む上記化合物に関する。
【００６３】
特に好ましい実施形態において、本発明は、一般式Ｉｆ：
【００６４】
【化１５】
0005964840.tif 000016
【００６５】
で表される化合物であって、有機酸若しくは無機酸との任意の適切な塩、又は溶媒和物を含む上記化合物に関する。
【００６６】
第二の局面では、本発明は、適切な出発物質から式Ｉで表される化合物の合成に関し、この場合、Ｒ2は、上記で定義される脱離基を表す。このような化合物は、Ｒ2＝18Ｆの導入のため、すなわち、18Ｆ標識された放射性トレーサーの生成のための有用な前駆体である。上記出発物質は、限定されないが、一般式ＩＩａで表されるアルコールを含むことができる。
【００６７】
【化１６】
0005964840.tif 000017
【００６８】
このような合成は、限定されないが、ハロゲン化スルホニル、例えば、塩化メタンスルホニル又は塩化ｐ−トルエンスルホニルを用いて、適切な塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンの存在下、又は複素環式塩基、例えばピリジン又は２，６−ルチジンを用いて、適切な溶媒、例えば場合によりハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタン、又はエーテル、例えばテトラヒドロフランにおいて反応させることを含む。
【００６９】
上記合成法は、さらに、限定されないが、上述したハロゲン化スルホニルの代わりにスルホニル無水物、例えばメタンスルホン酸無水物の使用を含み、式ＩＩで表される化合物（ここで、Ｒ2はスルホン酸エステルである）を得てもよい。上記合成法は、さらに、一般式ＩＩａで表されるアルコールを一般式Ｉで表される化合物（ここで、Ｒ2は脱離基を表す）に変換するために、四ハロゲン化炭素、例えばテトラクロロメタン又はテトラブロモメタン、及び適切な有機リン酸エステル試薬、例えばトリフェニルホスファン又はトリ−ｎ−ブチルホスファンの使用を含んでもよい。
【００７０】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＩｂを有するアルコールから、上述される式Ｉｄを有する化合物の合成に関する。
【００７１】
【化１７】
0005964840.tif 000018
【００７２】
より好ましい実施形態において、本発明は、上記されるように、適切な溶媒中で適切な塩基の存在下、ＩＩｂと適切な塩化スルホニルを反応させることによって、式ＩＩｂを有するアルコールから、上記される式Ｉｄを有する化合物の合成に関する。
【００７３】
特に好ましい実施形態において、本発明は、上記されるように、適切な溶媒中で適切な塩基の存在下、ＩＩｃと適切な塩化スルホニルを反応させることによって、式ＩＩｃを有するアルコールから、上記される式Ｉｆを有する化合物の合成に関する。
【００７４】
【化１８】
0005964840.tif 000019
【００７５】
式Ｉａの化合物によって提示されるヒドロキシ基のクロロ基への変換を達成させるために、適切な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中で適切な塩基、例えばトリアルキルアミンの存在下、式ＩＩｂ又はＩＩｃを有するアルコールを塩化スルホニル、例えば塩化メタンスルホニル又は塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させることによって、上記アルコールから、上記される式Ｉｄ又はＩｆを有する化合物の合成に関する。全ての反応物を一緒にして得られる反応混合物は、最初に、５分〜６時間、好ましくは１５分〜４時間、さらにより好ましくは３０分〜２時間の適切な時間、−５０℃〜＋３０℃、好ましくは−３０℃〜＋３０℃、さらにより好ましくは−１０℃〜＋２５℃にて反応させ、次に、上記反応混合物を５分〜６時間、好ましくは１５分〜４時間、さらにより好ましくは３０分〜２時間の適切な時間、７０℃〜１３０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃、さらにより好ましくは９０℃〜１１０℃に加熱する。加熱時間は、Ｉｄ／Ｉｆの初期に形成された混合物の変換を達成し、それらの各々の一次位置異性体は各々出発物質ＩＩｂ又はＩＩｃの構成を反映する。
【００７６】
第三の局面では、本発明は、一般式Ｉで表される化合物（ここで、Ｒ2は脱離基を表す）とＦ−フッ素化剤（ここで、Ｆ＝18Ｆである）を反応させ、Ｒ2が18Ｆで置換された化合物を得ることを含む合成法に関する。上記Ｆ−フッ素化剤は、Ｆ−アニオンを含む化合物、好ましくは、限定されないが、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンＫＦを含む基、すなわち、クラウンエーテル塩クロプトフィックスＫＦ、ＫＦ、ＨＦ、ＨＫ  Ｆ2、ＣｓＦ、ＮａＦ、及びＦのテトラルキルアンモニウム塩、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ここで、Ｆ＝18Ｆである）から選択される化合物であり、Ｒ2が18Ｆで置換された化合物を得る。
【００７７】
好ましい実施形態において、本発明は、一般式Ｉｄで表される化合物をＦ−フッ素化剤（ここで、Ｆ＝18Ｆである）を反応させることによる、一般式Ｉｃで表される化合物（ここで、Ｆ＝18Ｆである）の合成法に関する。上記Ｆ−フッ素化剤は、Ｆ−アニオンを含む化合物、好ましくは、限定されないが、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンＫＦを含む基、すなわち、クラウンエーテル塩クロプトフィックスＫＦ、ＫＦ、ＨＦ、ＨＫ  Ｆ2、ＣｓＦ、ＮａＦ、及びＦのテトラルキルアンモニウム塩、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ここで、Ｆ＝18Ｆである）から選択される化合物である。
【００７８】
【化１９】
0005964840.tif 000020
【００７９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、一般式Ｉｆで表される化合物をＦ−フッ素化剤（ここで、Ｆ＝18Ｆである）を反応させることによる、一般式Ｉｅで表される化合物（ここで、Ｆ＝18Ｆである）の合成法に関する。上記Ｆ−フッ素化剤は、Ｆ−アニオンを含む化合物、好ましくは、限定されないが、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンＫＦを含む基、すなわち、クラウンエーテル塩クロプトフィックスＫＦ、ＫＦ、ＨＦ、ＨＫ  Ｆ2、ＣｓＦ、ＮａＦ、及びＦのテトラルキルアンモニウム塩、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ここで、Ｆ＝18Ｆである）から選択される化合物である。
【００８０】
【化２０】
0005964840.tif 000021
【００８１】
第４の局面では、本発明は、１８Ｆ標識された診断造影剤又は造影剤、好ましくはＰＥＴ応用のための造影剤を調製するための一般式Ｉで表される化合物の使用に関する。
【００８２】
より好ましい実施形態において、上記ＰＥＴ応用は、ＣＮＳ疾患の画像化のために使用される。ＣＮＳ疾患には、限定されないが、炎症性疾患及び自己免疫疾患、アレルギー疾患、感染性疾患及び毒素誘導性疾患並びに虚血誘導性疾患、病理生理学的関連疾患を伴う薬理学的に誘導される炎症、神経炎症性疾患、神経変性疾患が含まれる。
【００８３】
より好ましくは、ＣＮＳ疾患は、多発性硬化症、アルツハイマー病、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、白質脳症、癲癇、神経障害性疼痛、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳病、脳腫瘍、鬱病、薬物乱用、常習的疾患、粉瘤、アテローム性動脈硬化症、薬理学的に誘導された炎症、原因不明の全身性炎症から選択される。
【００８４】
特に好ましい実施形態において、上記ＰＥＴ応用は、認知症関連疾患、例えば、アルツハイマー病を画像化するために使用される。
【００８５】
別の特に好ましい実施形態において、上記ＰＥＴ応用は、神経炎症性疾患、例えば、多発性硬化症を画像化するために使用される。
【００８６】
また、本発明は、式Ｉで表される化合物を含むキットに関する。このようなキットは、式Ｉで表される化合物を含有する少なくとも１つの密封されたバイアルを含んでもよい。また、キットは、本明細書に開示されている反応を行うのに適した試薬を含んでもよい。本明細書に開示されている試薬はまた、このようなキットに含まれてもよく、密閉されたバイアルに貯蔵されてもよい。キットはまた、18Ｆ標識された試薬を含んでもよい。さらに、キットは、それを使用するための使用説明書を含んでもよい。
【００８７】
第５の局面では、本発明は、生物学的アッセイ及びクロマトグラフィー同定を行うために、一般式Ｉで表される化合物の使用に関する。より好ましくは、この使用は、一般式Ｉで表される化合物に関し、ここで、Ｒ2は18Ｆ又は19Ｆであり、より好ましくは19Ｆである。
【００８８】
フッ素アイソトープが19Ｆである一般式Ｉで表される化合物は、参照として及び／又は測定剤として有用である。
【００８９】
一般式Ｉで表される化合物は、本明細書において、上記で定義され、全ての実施形態及び好ましい特徴を含む。
【００９０】
具体的には、本発明は、以下に関する：
１．式Ｉ：
【００９１】
【化２１】
0005964840.tif 000022
【００９２】
（式中、
Ｄは、重水素であり；
Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルから選択され；
Ｒ2は、フッ素、［18Ｆ］フッ素又は脱離基であり、ここで、脱離基は、ハロゲン、場合によりフッ素によって置換されるＣ1−Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、及び場合により水素、メチル、ハロ及びニトロによって置換されるアリールスルホニルオキシから選択され；
ｎ及びｍは、０及び１から選択され、ただし、ｎ＝０のとき、ｍは１でなければならず、ｎ＝１のとき、ｍは０でなければならず、並びにＲ2がフッ素のとき、ｎは１でなければならず、及びｍは０でなければならない）
で表される化合物であって、該化合物の全ての立体異性体を含み、限定されないが、鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物、有機酸若しくは無機酸との任意の適切な塩、エステル、複合体又は溶媒和物を含む、前記化合物。
【００９３】
２．Ｒ2が、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、及びｐ−トルエンスルホニルオキシからなる群から選択される、上記１に記載の化合物。
【００９４】
３．Ｄが、重水素であり；
Ｒ1が、メチルであり；
Ｒ2が、フルオロ又はクロロである
上記１又は２に記載の化合物。
【００９５】
４．式Ｉａ：
【００９６】
【化２２】
0005964840.tif 000023
【００９７】
（式中、
Ｄは、重水素であり；
Ｒ2は、フルオロ又はクロロから選択される）
で表される化合物であって、鏡像異性体、並びにラセミ混合物、及び有機酸若しくは無機酸との任意の適切な塩、又は溶媒和物を含む、前記化合物。
【００９８】
５．式Ｉｂ：
【００９９】
【化２３】
0005964840.tif 000024
【０１００】
（式中、
Ｄは、重水素であり；
Ｒ2は、クロロである）
で表される化合物であって、鏡像異性体、並びにラセミ混合物、及び有機酸若しくは無機酸との任意の適切な塩、又は溶媒和物を含む、前記化合物。
【０１０１】
６．式Ｉｃ：
【０１０２】
【化２４】
0005964840.tif 000025
【０１０３】
で表される化合物、式Ｉｄ：
【０１０４】
【化２５】
0005964840.tif 000026
【０１０５】
で表される化合物、式Ｉｅ：
【０１０６】
【化２６】
0005964840.tif 000027
【０１０７】
（式中、Ｆ＝18Ｆである）
で表される化合物、式Ｉｅ：
【０１０８】
【化２７】
0005964840.tif 000028
【０１０９】
（式中、Ｆ＝19Ｆである）
で表される化合物、式Ｉｆ：
【０１１０】
【化２８】
0005964840.tif 000029
【０１１１】
で表される化合物
からなる化合物の群から選択される化合物であって、有機酸若しくは無機酸との任意の適切な塩、又は溶媒和物を含む、前記化合物。
【０１１２】
７．ＰＥＴ画像化のための診断用化合物としてのｊｙｏｕｋｉ  １、３、４及び６に記載の［18Ｆ］標識された化合物。
【０１１３】
８．ＰＥＴ画像化のための上記１、３、４及び６に記載の［18Ｆ］標識された化合物を含む診断用組成物。
【０１１４】
９．ＣＮＳ疾患のＰＥＴ画像化のための上記１、３、４及び６に記載の［18Ｆ］標識された化合物。
【０１１５】
１０．ＣＮＳ疾患のＰＥＴ画像化のための上記１、３、４及び６に記載の［18Ｆ］標識された化合物を含む診断用組成物。
【０１１６】
１１．アルツハイマー病の画像化のための上記７〜１０に記載の化合物又は組成物。
【０１１７】
１２．［18Ｆ］標識された化合物が、式Ｉｅ：
【０１１８】
【化２９】
0005964840.tif 000030
【０１１９】
（式中、Ｆ＝18Ｆである）
で表される化合物、上記７〜１１に記載の化合物又は組成物。
【０１２０】
１３．式Ｉ：
【０１２１】
【化３０】
0005964840.tif 000031
【０１２２】
（式中、
Ｄは、重水素であり；
Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルから選択され；
Ｒ2は、脱離基であり、ここで、脱離基は、ハロゲン、場合によりフッ素によって置換されるＣ1−Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、及び場合により水素、メチル、ハロ及びニトロによって置換されるアリールスルホニルオキシから選択され；
ｎ及びｍは、０及び１から選択され、ただし、ｎ＝０のとき、ｍは１でなければならず、ｎ＝１のとき、ｍは０でなければならず、並びにＲ2がフッ素のとき、ｎは１でなければならず、及びｍは０でなければならない）
で表される化合物を合成する方法であって、式ＩＩａ：
【０１２３】
【化３１】
0005964840.tif 000032
【０１２４】
で表される化合物とスルホニル無水物又はハロゲン化スルホニルを反応させることによって特徴付けられる、前記方法。
【０１２５】
１４．式Ｉｂ：
【０１２６】
【化３２】
0005964840.tif 000033
【０１２７】
（式中、
Ｄは、重水素であり；
Ｒ2は、クロロである）
で表される化合物を合成する方法であって、式ＩＩｂ：
【０１２８】
【化３３】
0005964840.tif 000034
【０１２９】
で表される化合物と塩化スルホニルを反応させることによって特徴付けられる、前記方法。
【０１３０】
１５．塩化スルホニルが、塩化メタンスルホニルである、上記１４に記載の方法。
【０１３１】
１６．式Ｉｆ：
【０１３２】
【化３４】
0005964840.tif 000035
【０１３３】
で表される化合物を合成するための方法であって、
式ＩＩｃ：
【０１３４】
【化３５】
0005964840.tif 000036
【０１３５】
で表される化合物と塩化メタンスルホニルを反応させることによって特徴付けられる、上記１４又は１５に記載の方法。
【０１３６】
１７．式Ｉ：
【０１３７】
【化３６】
0005964840.tif 000037
【０１３８】
（式中、
Ｄは、重水素であり；
Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルから選択され；
Ｒ2は、［18Ｆ］フッ素であり；
ｎは１であり、ｍは０である）
で表される化合物を合成するための方法であって、式Ｉ：
【０１３９】
【化３７】
0005964840.tif 000038
【０１４０】
（式中、
Ｄは、重水素であり；
Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルから選択され；
Ｒ2は、脱離基であり、ここで、脱離基は、ハロゲン、場合によりフッ素によって置換されるＣ1−Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、及び場合により水素、メチル、ハロ及びニトロによって置換されるアリールスルホニルオキシから選択され；
ｎは０であり、ｍは１である）
で表される化合物と適切なＦ−フッ素化剤であり、ここで、Ｆは18Ｆである、前記方法。
【０１４１】
１８．式Ｉｃ：
【０１４２】
【化３８】
0005964840.tif 000039
【０１４３】
（式中、Ｆは18Ｆである）
で表される化合物を合成するための方法であって、
式Ｉｄ：
【０１４４】
【化３９】
0005964840.tif 000040
【０１４５】
で表される化合物と適切なＦ−フッ素化剤（ここで、Ｆは18Ｆである）を反応させることによって特徴付けられる、上記１７に記載の方法。
【０１４６】
１９．式Ｉｅ：
【０１４７】
【化４０】
0005964840.tif 000041
【０１４８】
（式中、Ｆは18Ｆである）
で表される化合物を合成するための方法であって、
式Ｉｆ：
【０１４９】
【化４１】
0005964840.tif 000042
【０１５０】
で表される化合物と適切なＦ−フッ素化剤（ここで、Ｆは18Ｆである）を反応させることによって特徴付けられる、上記１７又は１８に記載の方法。
【０１５１】
２０．上記１〜１２に記載の化合物又は組成物を含む少なくとも１つの密封された容器を含むキット。
【０１５２】
２１．上記６に記載の化合物を含む少なくとも１つの密封された容器を含むキット。
【０１５３】
２２．試薬を含む密封された溶液をさらに含む、上記２０又は２１に記載されたキット。
【０１５４】
２３．ＣＮＳ疾患のＰＥＴ画像化のための診断組成物の製造における上記１〜６の18Ｆ−標識された化合物の使用であって、ここで、より好ましくはＣＮＳ疾患はアルツハイマー病である使用。
【０１５５】
２４．ＣＮＳ疾患、より好ましくはアルツハイマー病を診断するためのＰＥＴ法における上記１〜６の１８Ｆ−標識された化合物の使用であって、患者に診断的に有効量の該化合物を投与することを含む。
【０１５６】
２５．生物学的アッセイ及びクロマトグラフィー同定を行うための上記１〜６のＦ−標識された化合物の使用であって、Ｆは、18Ｆ又は19Ｆである。
【０１５７】
本発明に照らせば、ＣＣＮＳ疾患には、限定されないが、炎症性疾患及び自己免疫疾患、アレルギー疾患、感染性疾患及び毒素誘導性疾患並びに虚血誘導性疾患、病理生理学的関連疾患を伴う薬理学的に誘導される炎症、神経炎症性疾患、神経変性疾患が含まれる。より好ましくは、ＣＮＳ疾患は、多発性硬化症、アルツハイマー病、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、白質脳症、癲癇、神経障害性疼痛、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳病、脳腫瘍、鬱病、薬物乱用、常習的疾患、粉瘤、アテローム性動脈硬化症、薬理学的に誘導された炎症、原因不明の全身性炎症から選択される。
【０１５８】
特に好ましい実施形態において、上記ＰＥＴ応用は、アルツハイマー病などの認知症関連疾患の画像化のために使用される。
【０１５９】
別の特に好ましい実施形態において、上記ＰＥＴ応用は、多発性硬化症などの神経炎症性疾患を画像化するために使用される。
【０１６０】
本発明によれば、本発明の18Ｆ−標識された化合物は、ＣＮＳ疾患、特にアルツハイマー病及び多発性硬化症の画像化又はそれらを診断するために有用なＰＥＴトレーサーである。
【０１６１】
本発明の化合物の一般的な合成
本発明の化合物の合成は、一般式ＩＩで表されるアミノアルコール中間体から開始する。これらのアミノアルコールの多くは、当業者に知られ、多くの場合、市販されている適切なアミノ酸ビルディングブロック又は適切に保護されている中間体から容易に合成される。次に、重水素化されたプロパギル基が導入され、第３吸アミンＩＩａを得る。これは、Ｆｏｗｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００１，２８（７）：７７９−７８５に従って調製される粗製３−ブロモ（３，３−2Ｈ2）プロパ−１−エンを用いて行うことができる。本発明者らにおいて、対応するトシレートＩＩＩは、その低い揮発度と良好な検出可能性に起因して、より実際的であることが分かった。上記の参考文献に記載される重水素化されたプロパギルアルコールから容易に調製される。
【０１６２】
【化４２】
0005964840.tif 000043
【０１６３】
スキーム１：一般式ＩＩで表される出発原料から一般式ＩＩａで表される中間体の製造（式中、Ｒ1、ｎ及びｍは、特許請求の範囲及び本発明の説明において定義される）。
【０１６４】
次に、得られたアミノアルコールのヒドロキシ基は、当業者に知られている方法、例えば、スルホニル化又はハロゲン化によって脱離基に移される。
【０１６５】
【化４３】
0005964840.tif 000044
【０１６６】
スキーム２：一般式Ｉで表される本発明の化合物の製造（式中、Ｒ1、ｎ及びｍは、特許請求の範囲及び本発明の説明において定義され、Ｒ2は、一般式ＩＩａで表される中間体からの脱離基であり、Ｒ1、ｎ及びｍは、特許請求の範囲及び本発明の説明において定義される）。
【０１６７】
スルホニルクロリドから最初に形成されるスルホネートは、付随の塩素対イオンによって容易に置換されるため、スルホネートは、スルホニル無水物から利用されるだけであることは注目すべきである。上記スルホネートは、製造物の位置異性体混合物を生じさせ得る中間体アジリジニウムイオンを介して再配列を容易に受けることが報告されている（例えば、Ｌ．Ｌｅｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ２００９／０５２９７０Ａ２を参照）。アジリジニウムイオン再配列に関する追加の情報については、例えば、Ｐ．Ｇｍｅｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９：６７６６を参照されたい。アジリジニウムイオン再配列は、ＷＯ２０１０／１２１７１９Ａ１に記載されるように、立体特異的に進行する（また、上記の刊行物、及びＪ．Ｃｏｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００９，１５：１０６４を参照されたい）。熱力学的制御を与える安定な条件下で、熱力学的により安定な製造物は、化合物Ｉｆの合成について以下に例証されるように、以下に示した実施例に示されるように、高い選択性で形成し得る。
【０１６８】
【化４４】
0005964840.tif 000045
【０１６９】
スキーム３：アジリジニウムを伴う再配列を介した一般式Ｉｆで表される本発明の化合物の製造。
【０１７０】
一般式Ｉ（ここで、Ｒ2は脱離基である）を有する得られた化合物は、当業者に知られている放射性フッ素化によって、放射性トレーサー（ここで、Ｒ2＝18Ｆである）に変換され得て、例えば、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンＫＦ、すなわち、クラウンエーテル塩クロプトフィックスＫＦ、ＫＦ、ＨＦ、ＨＫ  Ｆ2、ＣｓＦ、ＮａＦ、及びＦのテトラルキルアンモニウム塩、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ここで、Ｆ＝18Ｆである）が挙げられる。また、これらの反応は、典型的には、おそらくは中間体アジリジニウムイオンを介して、位置異性体混合物を得て、ＨＰＬＣによって分離することができ、所望の一次位置異性体Ｉｇを得る。
【０１７１】
【化４５】
0005964840.tif 000046
【０１７２】
スキーム４：一般式Ｉで表される化合物（式中、Ｒ1、ｎ及びｍは、特許請求の範囲及び本発明の説明において定義され、Ｒ2は、脱離基である）から一般式Ｉｇで表される本発明の化合物（式中、Ｒ1は、特許請求の範囲及び本発明の説明において定義される）の製造。
【０１７３】
同様にして、アミノアルコールＩＩａは、Ｅｔ3Ｎ×３ＨＦの存在下でノナフルオロブチルスルホニルフロリドを用いた反応などの当業者に知られている方法によって、対応する非放射活性フッ化物Ｉｈに変換することができる。また、これらの反応は、典型的には、おそらくは中間体アジリジニウムイオンを介して、位置異性体混合物を得る。
【０１７４】
【化４６】
0005964840.tif 000047
【０１７５】
スキーム５：一般式ＩＩａ（Ｒ1、ｎ及びｍは、特許請求の範囲及び本発明の説明において定義される）で表される中間体から一般式Ｉｈ（式中、Ｒ1は、特許請求の範囲及び本発明の説明において定義される）で表される本発明の化合物の製造。
【実施例】
【０１７６】
実験の部
一般：全ての溶媒及び化学物質は、市販供給源から得て、さらに精製せずに使用した。以下の表は、本明細書内で説明されていない限りにおいて、この段落及び実施例で使用される省略形を列挙する。ＮＭＲピークフォームは、それらがスペクトルに観られるように記述され、可能な高次効果を考慮していない。化学物質名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔによるＡＣＤ  ＩＵＰＡＣ命名ソフトを用いて得られた。いくつかの場合、市販試薬の一般に許容される名称は、ＡＣＤ／ＩＵＰＡＣで生じさせた名称の代わりに用いられた。
【０１７７】
マイクロ波照射を用いる反応は、場合によりロボットユニットを備えたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔａｔｏｒ（登録商標）電子レンジを用いて行うことができる。本発明の方法に従って製造される化合物及び中間体は、精製を要求してもよい。有機化合物の精製は、当業者に周知であり、同じ化合物を精製するためにいくつかの方法があり得る。いくつかの場合、精製は必要ないこともある。ある種の場合、化合物は、結晶化によって精製されてもよい。いくつかの場合、不純物は、適切な溶媒を用いた滴定によって除去可能である。いくつかの場合、化合物は、クロマトグラフィー、具体的にはフレッシュカラムクロマトグラフィーによって、例えば、プレパックのシリカゲルカートリッジ、例えば、Ｓｅｐａｒｔｉｓから販売されているもの、例えば、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フレッシュシリカゲル又はＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フレッシュＮＨ2シリカゲルを用い、例えば、ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ  ＩＩ  ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｂｉｏｔａｇｅ）、及びヘキサン／ＥｔＯＡｃ又はジクロロメタン／エタノールの勾配などの溶出液を併用して精製されてもよい。いくつかの場合、化合物は、調製用ＨＰＬＣによって、例えば、ダイオードアレイ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒ、及び／又はオンラインのエレクトロスプレーイオン化質量分析計を用いて、適切なプレパックの逆相カラム、及びトリフルオロ酢酸又はアンモニア水などの付加物を含んでもよい水とアセトニトリルの勾配などの溶出液を併用して精製されてもよい。いくつかの場合、上記される精製法は、塩の形態で十分に塩基な官能性を有する本発明のそれらの化合物を提供することができ、十分に塩基性である本発明の化合物、例えば、トリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩の場合が挙げられる。この種の塩は、それぞれ、当業者に知られている様々な方法によって、その遊離塩基形態に転換されてもよい。
【０１７８】
【表１】
0005964840.tif 000048
【０１７９】
中間体１Ａ：（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オール
【０１８０】
【化４７】
0005964840.tif 000049
【０１８１】
−１０℃に冷却したＴＨＦ（１２００ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（２０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、小分割して水素化アルミニウムリチウム（６．３５ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を添加した。初期の発熱反応を止めた後、冷却槽を除き、反応混合物を一晩加熱還流した。次に、別の部分の水素化アルミニウムリチウム（４．２４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を添加し、−１０℃に冷却後、さらに３時間還流した。反応混合物を−４０℃に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を注意深く添加した。室温まで加温した後、混合物をろ過し、残渣をＭＴＢで洗浄し、ろ液を蒸発させて、粗製標的化合物を得て（１７．７ｇ、９６％収率）、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.26 (s, 3 H), 2.51 - 2.62 (m, 3 H) 3.16 - 3.30 (m, 3 H), 7.11 - 7.25 (m, 5 H). MS (ESI): [M + H]+ = 166.
【０１８２】
中間体１Ｂ：（１，１−2Ｈ2）プロパ−２−イン−１イル  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０１８３】
【化４８】
0005964840.tif 000050
【０１８４】
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の（１，１−2Ｈ2）プロパ−２−イン−１−オール（３．４０ｇ、Ｆｏｗｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００１，２８（７）：７７９−７８５、残留エタノールからの分離は、分留によって達成された）にピリジン（７ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。トシル無水物（２１．０ｇ、１．１当量）を添加し、反応混合物を２０分間撹拌し、冷却槽を除き、撹拌を１．５時間継続した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡ２．５％→２５％）によって精製し、標的化合物を約９０％純度で得た（９．３９ｇ、６８％収率）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.47 (m app s, 4 H), 7.36 (d, 2 H), 7.83 (d, 2 H).  MS (ESI): [M + H]+ = 213.
【０１８５】
中間体１Ｃ：（２Ｓ）−２−｛メチル［（１，１−2Ｈ2）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝−３−フェニル−プロパン−１−オール
【０１８６】
【化４９】
0005964840.tif 000051
【０１８７】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オール（３．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて炭酸カリウム（３２５メッシュ、３．７６ｇ、１．５０当量）を添加した。中間体１Ｂを添加し、混合物を一晩室温にて撹拌した。完全なターンオーバーを達成するために、別の部分の炭酸カリウム（０．５０当量）を添加し、混合物を室温にてさらに２時間撹拌した。混合物を真空中で集め、ジクロロメタンとブラインとの間で分割した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン中ＥｔＯＡ９％→９０％）によって精製し、所望の生成物を得た（２．０７ｇ、５０％収率）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.29 (s, 1 H) 2.37 - 2.43 (m, 1 H) 2.44 (s, 3 H) 2.75 - 2.95 (s br, 1 H) 3.05 - 3.12 (m, 2 H) 3.33 - 3.39 (m, 1 H) 3.41 - 3.46 (m, 1 H) 7.16 - 7.32 (m, 5 H). MS (ESI): [M + H]+ = 206.
【０１８８】
実施例１：Ｎ−［（２Ｒ）−２−クロロ−３−フェニルプロピル］−Ｎ−メチル（１，１−2Ｈ2）プロパン−２−イン−１−アミン
【０１８９】
【化５０】
0005964840.tif 000052
【０１９０】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−｛メチル［（１，１−2Ｈ2）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝−３−フェニルプロパン−１−オール（５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（５８μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（２８μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、冷却相を除いた。室温にて１時間撹拌後、反応混合物を電子レンジで１時間、１００℃に加熱した。室温に冷却後、混合物をジエチルエーテル（３ｍＬ）で希釈し、次に、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジエチルエーテル（２×３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をジクロロメタンで希釈し、最後にブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（ペンタン中のＥｔ2Ｏ５％→１５％）により、ほんの少量の対応する一次位置異性体を含む表題化合物を得た（５０ｍｇ、８０％収率）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.21 (s, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.74 (d, 2 H) 2.95 (dd, 1 H) 3.23 (dd, 1 H) 4.10 - 4.19 (m, 1 H) 7.23 - 7.36 (m, 5 H).
MS (ESI): [M + H]+ = 224.
【０１９１】
実施例２：Ｎ−［（２Ｓ）−１−フルオロ−３−フェニルプロパン−２−イル］−Ｎ−メチル（１，１−2Ｈ2）プロパ−２−イン−１−アミン
【０１９２】
【化５１】
0005964840.tif 000053
【０１９３】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−｛メチル［（１，１−2Ｈ2）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝−３−フェニルプロパン−１−オール（２．００ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）に、順番に、ノナフルオロブタンスルホニルオキシフロリド（５．８９ｇ、２．０当量）、トリエチルアミン  トリス−ヒドロフルオリド（３．１４ｇ、２．０当量）、及びトリエチルアミン（８．１５ｍＬ、６．０当量）を添加し、得られた混合物を２４時間、室温にて撹拌した。真空中で濃縮後、粗製残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（５％→１５％ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製し、精製した表題化合物を油状物として得た（２２０ｍｇ、１０％収率）。さらに、位置異性体Ｎ−［（２Ｒ）−１−フルオロ−３−フェニルプロパン−２−イル］−Ｎ−メチル（１，１−2Ｈ2）プロパ−２−イン−１−アミン（３８０ｍｇ、１９％収率）、及び両方の位置異性体で構成される混合された画分（４００ｍｇ、２０％）を得た。
【０１９４】
実施例３：Ｎ−［（２Ｓ）−１−［18Ｆ］フルオロ−３−フェニルプロパン−２−イル］−Ｎ−メチル（１，１−2Ｈ2）−プロパ−２−イン−１−アミン
【０１９５】
【化５２】
0005964840.tif 000054
【０１９６】
［18Ｏ］に富んだ水中の［18Ｆ］フッ素の溶液は、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  ＱＭＡライトカートリッジ（炭酸カルシウム［０．５Ｍ、５ｍＬ］で予め調整、１８ＭΩ  Ｈ2Ｏ、１０ｍＬ）を介してフラッシュされ、１５ＧＢｑの［18Ｆ］フッ素を単離し、次に、水及びアセトニトリル中の炭酸カリウム溶液及びクリプトフィックス２．２．２の１．５ｍＬ（０．９５ｍＬのＭｅＣＮ中の５ｍｇのＫ２２２、０．０５ｍＬ水中の１ｍｇのＫ2ＣＯ3）を用いてカートリッジから溶出した。１２０℃にて、連続的な窒素流下で溶媒を蒸発させ、［18Ｆ］Ｆ-／Ｋ2ＣＯ3／Ｋ２．２．２の黄色の残渣が残った。１ｍＬの非常に脱水されたアセトニトリルを添加し、前述のように蒸発させた。次に、残渣を５０℃に冷却し、ＤＭＳＯ（６００μＬ）に溶解させたＮ−［（２Ｒ）−２−クロロ−３−フェニルプロピル］−Ｎ−メチル（１，１−2Ｈ2）プロパ−２−イン−１−アミン（実施例２；約２ｍｇ）を添加した。密閉された反応容器を１２０℃にて２０分間加熱した。反応混合物を５０℃に冷却し、４ｍＬの移動相を用いて希釈し、その後、精製のために調製用ＨＰＬＣに注入した。
【０１９７】
所望の一次位置異性体Ｎ−［（２Ｓ）−１−［18Ｆ］フルオロ−３−フェニルプロパン−２−イル］−Ｎ−メチル（１，１−2Ｈ2）プロパ−２−イン−１−アミンは、ＡＣＥ  ５Ｃ１８  ＨＬ  ２５０×１０ｍｍ；５μｍ上の逆相ＨＰＬＣによって精製された；８５％の０．０１Ｍ  Ｈ3ＰＯ4／１５％ＭｅＣＮは、４ｍＬ／分の流速にて溶出溶媒として用いられた。溶出物は、放射活性検出器を用いて、連続的にＵＶ吸収検出器（λ＝２５４ｎｍ）によって監視された。所望の化合物の画分は、ｔR＝１２．５分で回収され（図６）、４０ｍＬの水で希釈された。溶解された生成物をＳｅｐ−Ｐａｋ  Ｃ１８プラスカートリッジに移した。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、所望の１８Ｆ標識された生成物は、生成物バイアルに１ｍＬエタノールと共に溶出された（２．７７ＧＢｑ）。放射性リガンドの放射化学純度は、溶媒勾配：開始５％アセトニトリル−９５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸中）（７分間）を用いて、流速：２ｍＬ／分にて、ＡＣＥ  ３Ｃ１８  Ｓ／Ｎ−Ａ６７５３７；５０×４．６ｍｍ；３μｍ上で逆相ＨＰＬＣによって分析された。実施例３の所望の18Ｆ標識された生成物は、９９％超の放射化学純度で分離され、７０分内の放射性崩壊について２７．５％の放射化学収量が回収され、実施例２の対応する非放射活性Ｆ−１９フルオロ標準を同時注入することによって確認した。
【０１９８】
溶出物は、放射活性検出器を用いて、連続的にＵＶ吸収検出器（λ＝２５４ｎｍ）によって監視された。18Ｆ標識された生成物の保持時間はｔR＝２．５９（図７）であり、非放射活性参照化合物の保持時間はｔR＝２．３６分（図８）であると決定された。
【０１９９】
従来技術において開示されている化合物と比較した本発明の化合物の優れた特性を示す実施例
［19Ｆ］Ｄ２デプレニル（実施例の化合物）は、ＭＡＯ−Ｂ（ＩＣ50＝４１．３ｎＭ）に対して親和性を有する。これは、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ  Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  Ｏｘｉｄａｓｅ  Ａｓｓａｙ−Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）の各試薬を用いて、各ｃＤＮＡインサート（Ｓｉｇｍａ）を含む組換えバキュロウイルスで感染させた昆虫細胞から調製されたヒトＭＡＯ−Ｂをインキュベートすることによって決定された。ＭＡＯ−Ａに対する親和性は、１μＭより大きい。
【０２００】
［18Ｆ］Ｄ２デプレニル（実施例３の化合物）の生体部分は、７回の時間点で、体重が３１．１〜３８．５ｇであるＮＭＲＩマウスにおいて調査された。各時間点について、３匹のマウスを用いた。マウスは、０．２５６ＭＢｑの［18Ｆ］Ｄ２デプレニルを各々注射された。各時間点の後、マウスを屠殺し、臓器を取り出し、ガンマカウンターにおいて測定した。結果は減衰補正された。化合物は、図１に示されるように、放射活性の高い初期脳取込み（ピーク：２分ｐ．ｉ．で６．０３±１．０９％ＩＤ／ｇ）、及び脳からの放射活性の高い初期放出（０．９１±０．０９％ＩＤ／ｇ、４時間ｐ．ｉ．）を示し、さらに減少した（０．９１±０．０９％ＩＤ／ｇ、４時間ｐ．ｉ．）。予期せずに、２分でのピーク取込み対３０分での取込みによって定義される放出比は４．２倍であった。これは、非重水素化された化合物と比較して改善され（この場合、この比は３．６（ピーク：２分ｐ．ｉ．での７．５±０．０４％ＩＤ／ｇ、３０分ｐ．ｉ．での２．１０±０．３３％ＩＤ／ｇ）であった）、より良好な脳画像質に加えられることになる。したがって、改善された診断実施が期待され得る。
【０２０１】
［18Ｆ］Ｄ２デプレニル及び［19Ｆ］Ｄ２デプレニルは、インビトロ及びインビボにおいて、それらの代謝特性に関して調査された。ラット、マウス及びヒトの肝臓のミクロソーム、並びにヒト及びラットの肝細胞における代謝物プロフィールの調査は、Ｎ−脱アルキル加は、重水素化及び非重水素化された化合物の療法について主要な代謝経路であることを示す。しかしながら、プロパギル部分での酸化は、非重水素化された化合物（Ｍ−７）についての追加の代謝経路として観察されるが、驚くべきことに、［19Ｆ］Ｄ２デプレニルを伴うインキュベーションにおいてもはや検出され得なかった（図９）。
【０２０２】
さらに、脳組織において、薄層クロマトグラム（ＴＬＣ）の対象２（ＲＯＩ2、四角によって記述される）の領域によって表される１８Ｆ代謝物は、［18Ｆ］アンフェタミンとして同定された（図２ｂ）。この代謝物バンドの光学密度は、ソフトウェアＩｍａｇｅ  Ｑｕａｎｔ  ５．２（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  １９９９）を用いて測定され、非重水素化された［18Ｆ］Ｄ２デプレニル（化合物Ｆ）と比較して、［18Ｆ］Ｄ２デプレニルについて約２．４倍に減少することが示された（図２ａ）。具体的には、これらのデータは、脳ＰＥＴ画像においてより小さいバックグラウンドシグナルをもたらすことを期待して、非重水素化された化合物と比較した利点として、［18Ｆ］Ｄ２デプレニルの改善された代謝プロフィールを示唆する。
【０２０３】
血漿放射活性代謝プロフィールは、カニクイザル血漿において、非重水素化された［18Ｆ］デプレニルと比較して、［18Ｆ］Ｄ２デプレニルについて経時的に監視された（図３）。血漿における［18Ｆ］Ｄ２デプレニルの放射活性を示すグラフの比較から見ることができるように、［18Ｆ］Ｄ２デプレニルの放射活性は、３０分と６０分の時間点で、［18Ｆ］デプレニルについて観察されたようにそれぞれ１８％と３１％であった（図３）。さらに、経時的にカニクイザル血漿において生じる代謝物は、両リガンドについて観察された（図４）。図３に見ることができるように、［18Ｆ］Ｄ２デプレニルは、非重水素化された［18Ｆ］デプレニルよりも、血漿において安定であった。具体的には、代謝物Ｍ１の生成は少なかった（図４ａ）。さらに、［18Ｆ］Ｄ２デプレニルの時間活性曲線（ＴＡＣ）は、可逆的作用の特徴を示した（図１０）。これは、ＰＥＴデータの定量化に関してより柔軟性を与え、したがって、これは利点である。
【０２０４】
ＭＡＯ−Ｂ画像の特に重要な改善は、［18Ｆ］デプレニルから［18Ｆ］Ｄ２デプレニルへのシグナル強度の減少は、定常状態期中に調査された脳領域において６〜８倍であるという驚くべき技術的効果である（図５ａ）。［11Ｃ］デプレニルを用いた研究から、ＭＡＯ−Ｂシグナルは、送達と類似するか又はそれを超える高い捕捉率に起因して、高いＭＡＯ−Ｂ活性とともに、領域において低く見積もられることが知られている（Ｆｏｗｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  １９９５，３６：１２５５）。［11Ｃ］デプレニルの重水素化は、シグナルのより簡便な定量化をもたらす捕捉率の減少に起因することが報告されている。本発明者らによって調査されたもの、例えば、線条体、視床、皮質と比較して、健常なヒヒ及びヒトの脳領域において観察された［11Ｃ］Ｄ２デプレニル（ＤＥＤ）に関するシグナル強度における減少における重水素化の効果は、ほんの約１．２〜２．０である（Ｆｏｗｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  １９８８，５１：１５２４−１５３４；Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９９５，３６：１２５５−１２６２；Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｂｉｏｌ．２００５，７：３７７−３８７）。前述の比のこの予期しない顕著な改善（従来技術における１．２〜２．０と比較して６〜８）は、本発明の化合物を優れたＰＥＴ造影剤とする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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