(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）オメガ−３脂肪酸またはそのアルキルエステルを含むゼラチンカプセルコアと、
（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；及びブチルメタクリレートと（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートとメチルメタクリレートとの１：２：１重量比の共重合体を、前記ゼラチンカプセルコア上にコーティングして形成させた第１コーティング層として、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びブチルメタクリレートと（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートとメチルメタクリレートとの１：２：１重量比の共重合体の重量比が、１：０．８〜１０であるものと、
（ｃ）スタチン系薬物を含むコーティング液を、前記第１コーティング層上にコーティングして形成させた第２コーティング層と、を含む経口投与用薬学組成物。
【請求項２】
前記オメガ−３脂肪酸のアルキルエステルが、オメガ−３脂肪酸のエチルエステルであることを特徴とする請求項１に記載の経口投与用薬学組成物。
【請求項３】
前記第１コーティング層中のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びブチルメタクリレートと（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートとメチルメタクリレートとの１：２：１重量比の共重合体の重量比が、１：１〜９であることを特徴とする請求項１に記載の経口投与用薬学組成物。
【請求項４】
前記スタチン系薬物を含むコーティング液が、アトルバスタチンまたはその塩；並びにポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコールからなる群から１種以上選択されたコーティング剤を、水、エタノールまたはエタノール水溶液に溶解させて得られたものであることを特徴とする請求項１に記載の経口投与用薬学組成物。
【請求項５】
前記コーティング剤の含量が、前記アトルバスタチンまたはその塩１重量部に対して、１ないし２０重量部の範囲であることを特徴とする請求項４に記載の経口投与用薬学組成物。
【請求項６】
前記スタチン系薬物を含むコーティング液が、ロスバスタチンまたはその塩；並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース及びポリビニルアルコールからなる群から１種以上選択されたコーティング剤を、水、エタノールまたはエタノール水溶液に溶解させて得られたものであることを特徴とする請求項１に記載の経口投与用薬学組成物。
【請求項７】
前記コーティング剤の含量が、前記ロスバスタチンまたはその塩１重量部に対して、１ないし２０重量部の範囲であることを特徴とする請求項６に記載の経口投与用薬学組成物。
【請求項８】
前記スタチン系薬物を含むコーティング液が、ピタバスタチンまたはその塩；及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを、水、エタノールまたはエタノール水溶液に溶解させて得られたものであることを特徴とする請求項１に記載の経口投与用薬学組成物。
【請求項９】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含量が、前記ピタバスタチンまたはその塩１重量部に対して、１ないし５０重量部の範囲であることを特徴とする請求項８に記載の経口投与用薬学組成物。
【請求項１０】
前記第２コーティング層が、トコフェロール、ジ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート及びトコフェリルアセテートからなる群から１種以上選択された抗酸化剤を追加して含むことを特徴とする請求項１に記載の経口投与用薬学組成物。
【請求項１１】
前記抗酸化剤の含量が、前記スタチン系薬物１重量部に対して、０．１ないし１重量部の範囲であることを特徴とする請求項１０に記載の経口投与用薬学組成物。
【請求項１２】
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ブチルメタクリレートと（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートとメチルメタクリレートとの１：２：１重量比の共重合体、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールとの共重合体、ポリ酢酸ビニル及びポリビニルアルコールから１種以上選択されたコーティング剤を含むコーティング液を、前記第２コーティング層上にコーティングして形成させた第３コーティング層を追加して含むことを特徴とする請求項１ないし１１のうちいずれか１項に記載の経口投与用薬学組成物。
【請求項１３】
前記第３コーティング層形成のためのコーティング液が、タルク、カルナウバロウ、エチルバニリン、酸化チタン及び酸化鉄からなる群から１種以上選択された遮光剤を追加して含むことを特徴とする請求項１２に記載の経口投与用薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オメガ−３脂肪酸またはそのアルキルエステル、及びスタチン系薬物を含む多層コーティング形態（multilayer-coated form）の薬学組成物に係り、さらに詳細には、本発明は、オメガ−３脂肪酸またはそのアルキルエステルを含むゼラチンカプセルコアと、スタチン系薬物を含む薬物コーティング層との間に、特定高分子重合体でコーティングされた防御コーティング層（shield coating layer）が導入された多層コーティング形態の薬学組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
オメガ−３脂肪酸は、オメガ−３不飽和脂肪酸（ω−３ unsaturated fatty acid）、オメガ−３高度不飽和脂肪酸（ω−３ highly unsaturated fatty acid）、高度不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ：polyunsaturated fatty acid）とも呼ばれ、代表的なものとしては、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ：docosahexaenoic acid）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ：eicosapentaenoic aicd）、アラキドン酸（ＡＲＡ：arachidonic acid）、ドコサペンタエン酸（docosapentaenoic aicd）、α−リノレン酸、及びそれらの混合物などを含む。また、オメガ−３脂肪酸は、アルキルエステル形態、例えば、ＤＨＡのエチルエステル、ＥＰＡのエチルエステルなどのアルキルエステル形態で使用されたりもする。９０％以上のオメガ−３脂肪酸エチルエステル（通常「オメガ−３−酸エチルエステル９０（omega−３−acid ethyl esters ９０）」と称される）を有効成分として含む製品がオマコールＴＭ（OmacorＴＭ）またはロバザＴＭ（LovazaＴＭ）という商品名で、国内を含めて、ヨーロッパ及びアメリカで市販中である。オメガ−３脂肪酸またはそのアルキルエステルは、トリグリセリド数値が調節されていない、高コレステロール血症と高トリグリセリド血症との複合型（ＩＩｂ）患者の治療に使用されている。
【０００３】
スタチン系薬物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元抑制剤であって、血液内コレステロール数値を低下させるのに使用されている。スタチン系薬物としては、シンバスタチン（simvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、ロスバスタチン（rosuvastatin）、ロバスタチン（lovastatin）、ピタバスタチン（pitavastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、メバスタチン（mevastatin）及びプラバスタチン（pravastatin）などがある。
【０００４】
オメガ−３−酸エチルエステル９０を含んだオメガ−３脂肪酸とスタチン系薬物との併用投与に対する研究が活発に進められている。例えば、オメガ−３−酸エチルエステル９０とアトルバスタチン［例えば、リピトールＴＭ（LipitorＴＭ）］との併用投与は、アトルバスタチン単独処方に比べ、血液内総コレステロール数値、トリグリセリド数値及びＶＬＤＬ数値をさらに効率的に調節することができると報告されており（Bays, H. E. B. , et al., Effects of prescription omega-3-acid esters on non-high-density lipoprotein cholesterol when administrated with escalating doses of atorvastatin. Mayo. Clin. Proc. , 85, 122-128 (2010)）、オメガ−３−酸エチルエステル９０及びアトルバスタチンそれぞれの単独投与の代わりに、併用投与されたとき、ＴＧ数値、ＨＤＬ数値、コレステロール数値の改善に相乗作用があるということが報告されている（Chan, D. C. , et al., Factorial study of the effects of atorvastatin and fish oil on dyslipidaemia in visceral obesity. Eur. J. Clin. , Invest. , 32, 429-436, 2002）。また、オメガ−３−酸エチルエステル９０とロスバスタチンとの併用投与は、ロスバスタチン単独投与対比で、改善された脂質プロファイルを示すだけではなく、２つの薬剤の併用処方は、複合高脂血症（mixed hyperlipidemia）患者の治療のための代案として使用されるということが報告されており（Lee, S. U., et al., Comparison of rosuvastatin plus omega-3 fatty acids combination therapy and rosuvastatin monotherapy in the treatment of mixed hyperlipidemia: A 8week srandomized trial. Atherosclerosis supplement, 2009, vol 10, p 489）、オマコール及びスタチン系薬物の単独投与に比べ、併用投与は、持続的な高トリグリセリド血症を有した患者の脂質プロファイルを改善させ、これは、スタチン系薬物のＬＤＬ及びＶＬＤＬの改善効果、並びにオメガ−３−酸エチルエステル９０による肝臓でのＶＬＤＬ分泌の減少によって起因したものであると報告されている（Bays, H., et al., Prescription omega-3 fatty acids and their lipid effects: physiological mechanisms of action and clinical implications, Expert Review of Cardiovascular Therapy, 2008, 6 (3), 391-409；及びMaki, K. C., et al., Omega-3 fatty acids for the treatment of elevated triglycerides Clin Lipidology, 2009, 4 (4). 425-437）。また、オメガ−３−酸エチルエステル９０を構成している成分のうちＥＰＡは、スタチン系薬物との併用投与時、心血管系疾患患者において、血清総コレステロールとトリグリセリド数値とが大きく改善されただけではなく、ＨＤＬ数値の上昇効果を示し、そのような結果として、２つの薬物の併用投与は、高脂血症治療において、効率的な方法として使用されるということが報告されている（Farooqui, A., et al., Comparison of biochemical effects of statin and fish oil in brain: The battle of titans, Brain Research Reviews, 2007, 56, 443-471）。
【０００５】
オメガ−３−酸エチルエステル９０などのオメガ−３脂肪酸及びスタチン系薬物を含む複合剤の開発が活発に試みされている。例えば、大韓民国特許公開第１０−２００７−００３８５５３号は、オメガ−３脂肪酸とスタチン系薬物（プラバスタチン）とを含む薬学組成物を開示しているが、製剤の安定性が塩の種類によって大きく影響を受け、特に、約３％のラクトン、及び他の分解物質も２〜３％範囲で生じるということを開示している。大韓民国特許公開第１０−２００７−００８３７１５号は、スタチン系薬物（例えば、シンバスタチン）の安定性を確保するために、スタチン系薬物と高分子物質とから構成されたマイクロカプセルを含んだ懸濁液を開示している。また、大韓民国特許公開第１０−２００７−０１０８９４５号は、オメガ−３脂肪酸を含む溶媒システムにスタチン系薬物を含む均質の溶液形態の薬学組成物を開示しているが、前記溶液は、スタチン系薬物の完全な溶解を達成することができず、溶媒システム中に、１０％未満のスタチン系薬物が溶解されていないまま残っている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、オメガ−３脂肪酸とスタチン系薬物との接触を根本的に遮断することができる多層コーティング形態の薬学組成物を提供する。オメガ−３脂肪酸を含むゼラチンカプセルコア上に、スタチン系薬物を含む薬物コーティング層を水系コーティング（aqueous coating）によって形成させる場合（例えば、２０％エチルアルコール水溶液を使用して、コーティング層を形成させる場合）、カプセルコア相互間の粘着が生じ、コーティング工程を進めることができず、また、コーティング工程において、ゼラチンカプセルコアの形態が変形するという問題が生じるということが発見された。また、特定高分子重合体にコーティングされた防御コーティング層（shield coating layer）を導入する場合、そのような工程上の問題点を解決することができるということを発見した。また、本発明者らは、スタチン系薬物との相互適合性（compatibility）にすぐれるコーティング剤を多様に検索し、特定コーティング剤（すなわち、コーティング基剤）を使用して、スタチン系薬物を含む薬物コーティング層を設計する場合、優秀な安定性を達成することができるということを発見した。
従って、本発明は、オメガ−３脂肪酸またはそのアルキルエステルを含むゼラチンコア、特定防御コーティング層、及びスタチン系薬物を含むコーティング層を含む、経口投与用薬学組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一様態によって、（ａ）オメガ−３脂肪酸またはそのアルキルエステルを含むゼラチンカプセルコア、（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；及びブチルメタクリレートと（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートとメチルメタクリレートとの１：２：１重量比の共重合体を、前記ゼラチンカプセルコア上にコーティングして形成させた第１コーティング層、及び（ｃ）スタチン系薬物を含むコーティング液を、前記第１コーティング層上にコーティングして形成させた第２コーティング層を含む、経口投与用薬学組成物が提供される。
本発明の経口投与用薬学組成物において、前記オメガ−３脂肪酸のアルキルエステルは、オメガ−３脂肪酸のエチルエステルであってもよい。
本発明の経口投与用薬学組成物において、前記第１コーティング層中のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びブチルメタクリレートと（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートとメチルメタクリレートとの１：２：１重量比の共重合体の重量比は、１：０．８〜１０、望ましくは１：１〜９でもある。
【０００８】
一具現例において、前記スタチン系薬物を含むコーティング液は、アトルバスタチンまたはその塩；並びにポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコールからなる群から１種以上選択されたコーティング剤を、水、エタノールまたはエタノール水溶液に溶解させて得られたものであってもよく、前記コーティング剤の含量は、前記アトルバスタチンまたはその塩１重量部に対して、１ないし２０重量部の範囲であってもよい。
【０００９】
他の具現例において、前記スタチン系薬物を含むコーティング液は、ロスバスタチンまたはその塩；並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース及びポリビニルアルコールからなる群から１種以上選択されたコーティング剤を、水、エタノールまたはエタノール水溶液に溶解させて得られたものであってもよく、前記コーティング剤の含量は、前記ロスバスタチンまたはその塩１重量部に対して、１ないし２０重量部の範囲であってもよい。
【００１０】
さらに他の具現例において、前記スタチン系薬物を含むコーティング液は、ピタバスタチンまたはその塩；及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを、水、エタノールまたはエタノール水溶液に溶解させて得られたものであってもよく、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含量は、前記ピタバスタチンまたはその塩１重量部に対して、１ないし５０重量部の範囲であってもよい。
【００１１】
また、前記第２コーティング層は、トコフェロール、ジ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート及びトコフェリルアセテートからなる群から１種以上選択された抗酸化剤を追加して含み、前記抗酸化剤の含量は、前記スタチン系薬物１重量部に対して、０．１ないし１重量部の範囲であってもよい。
【００１２】
本発明の経口投与用薬学組成物はまた、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ブチルメタクリレートと（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートとメチルメタクリレートとの１：２：１重量比の共重合体、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールとの共重合体、ポリ酢酸ビニル及びポリビニルアルコールから１種以上選択されたコーティング剤を含むコーティング液を、前記第２コーティング層上にコーティングして形成させた第３コーティング層を追加して含んでもよい。また、前記第３コーティング層形成のためのコーティング液は、タルク、カルナウバロウ、エチルバニリン、酸化チタン及び酸化鉄からなる群から１種以上選択された遮光剤を追加して含んでもよい。
【発明の効果】
【００１３】
本発明による多層コーティング形態（multilayer-coated form）の薬学組成物は、オメガ−３脂肪酸またはそのアルキルエステルを含むゼラチンカプセルコアと、スタチン系薬物を含む薬物コーティング層との間に、特定高分子重合体にコーティングされた防御コーティング層（shield coating layer）を導入することにより、水系コーティングによるスタチン系薬物含有コーティング層の形成時にもたらされるゼラチンカプセルコアの変形、及びゼラチンカプセルコアの相互粘着を根本的に遮断することができる。また、本発明による多層コーティング形態の薬学組成物は、スタチン系薬物との相互適合性（compatibility）にすぐれるコーティング剤を含んで薬物コーティング層を構成することにより、優秀な安定性を有するように製剤化される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書で「オメガ−３脂肪酸」というのは、オメガ−３不飽和脂肪酸（ω−３unsaturated fatty acid）、オメガ−３高度不飽和脂肪酸（ω−３ highly unsaturated fatty acid）、高度不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ：polyunsaturated fatty acid）とも称されるものをいずれも含み、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ：docosahexaenoic acid）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ：eicosapentaenoic aicd）、アラキドン酸（ＡＲＡ：arachidonic acid、ＡＲＡ）、ドコサペンタエン酸（docosapentaenoic aicd）、α−リノレン酸、及びそれらの混合物などを含む。「オメガ−３脂肪酸のアルキルエステルとは、オメガ−３脂肪酸にアルキル基が、エステル結合によって結合された誘導体であり、例えば、ＤＨＡのエチルエステル、ＥＰＡのエチルエステル、またはそれらの混合物を含む。望ましくは、前記「オメガ−３脂肪酸のアルキルエステル」は、オマコールＴＭ（OmacorＴＭ）またはロバザＴＭ（LovazaＴＭ）に、有効成分として含有された通常「オメガ−３−酸エチルエステル９０（omega−３−acid ethyl esters ９０）」と称される９０％以上のオメガ−３脂肪酸エチルエステルを含む。本発明による薬学組成物は、治療学的で有効な量のオメガ−３脂肪酸またはオメガ−３−酸エチルエステル９０を含み、前記治療学的に有効な量は、例えば、単位剤形（unit dosage form）当たり、約１，０００ｍｇでもあるが、それに制限されるものではない。
【００１５】
また、「スタチン系薬物」というのは、シンバスタチン（simvastatin）またはその塩（例えば、アムモニウム塩、ナトリウム塩など）、アトルバスタチン（atorvasatin）またはその塩（例えば、カルシウム塩、ナトリウム塩など）、ロスバスタチン（rosuvastatin）またはその塩（例えば、カルシウム塩、ナトリウム塩、メチルアミン塩、亜鉛塩、ストロンチウム塩（strontium salt）、バリウム塩（barium salt）、カドミウム塩（cadmium salt）、セシウム塩（cesium salt）など）、ロバスタチン（lovastatin）またはその塩（例えば、ナトリウム塩、アムモニウム塩など）、ピタバスタチン（pitavastatin）またはその塩（例えば、カルシウム塩、ナトリウム塩など）、セリバスタチン（cerivastatin）またはその塩（例えば、ナトリウム塩など）、フルバスタチン（fluvastatin）またはその塩（例えば、ナトリウム塩など）、メバスタチン（mevastatin）またはその塩（例えば、ナトリウム塩など）、プラバスタチン（pravastatin）またはその塩（例えば、ナトリウム塩、ｔｅｒｔ−オクチルアミン塩（ｔｅｒｔ−octylamine salt）など）などを含むが、それらに制限されるものではない。望ましくは、前記スタチン系薬物は、ロスバスタチンまたはその塩、アトルバスタチンまたはその塩、及びピタバスタチンまたはその塩からなる群から選択されてもよい。本発明による薬学組成物は、治療学的に有効な量のスタチン系薬物を含み、前記治療学的に有効な量は、公知の文献から容易に決定される。例えば、単位剤形当たりロスバスタチンまたはその塩は、約５ｍｇ、アトルバスタチンまたはその塩は、約５ｍｇ、ピタバスタチンまたはその塩は、約２ｍｇの用量で含有されるが、それらに制限されるものではない。
【００１６】
本発明は、（ａ）オメガ−３脂肪酸またはそのアルキルエステルを含むゼラチンカプセルコア、（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；及びブチルメタクリレートと（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートとメチルメタクリレートとの１：２：１重量比の共重合体を、前記ゼラチンカプセルコア上にコーティングして形成させた第１コーティング層、及び（ｃ）スタチン系薬物を含むコーティング液を、前記第１コーティング層上にコーティングして形成させた第２コーティング層を含む、経口投与用薬学組成物を提供する。
【００１７】
本発明者らは、オメガ−３脂肪酸とスタチン系薬物との接触を根本的に遮断することができる多層コーティング形態の薬学組成物を設計するために、水系コーティング（aqueous coating）工程の適用可能性を検討した。しかし、オメガ−３脂肪酸を含むゼラチンカプセルコア上に、スタチン系薬物を含む薬物コーティング層を、水系コーティングによって形成させる場合（例えば、２０％エタノール水溶液を使用して、コーティング層を形成させる場合）、カプセルコア相互間の粘着が生じ、コーティング工程を進めることができず、またコーティング工程において、ゼラチンカプセルコアの形態が変形するという問題が発生した。そのような問題点は、特定高分子重合体にコーティングされた防御コーティング層（shield coating layer）を導入することによって、解決することができるということが本発明によって明らかにされた。前記第１コーティング層の形成のための高分子重合体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；及びブチルメタクリレートと（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートとメチルメタクリレートとの１：２：１重量比の共重合体［例えば、ユードラジットＴＭＥ（EudragitＴＭ Ｅ）、ユードラジットＴＭ Ｅ ＰＯ（EudragitＴＭ Ｅ ＰＯ）など］が使用される。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びブチルメタクリレートと（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートとメチルメタクリレートとの１：２：１重量比の共重合体の重量比は、１：０．８〜１０、望ましくは１：１〜９、さらに望ましくは約１：４である。
【００１８】
また、本発明者らは、スタチン系薬物との相互適合性（compatibility）にすぐれるコーティング剤を多様に検索し、特定コーティング剤（すなわち、コーティング基剤）を使用して、スタチン系薬物を含む薬物コーティング層を設計する場合、優秀な安定性を達成することができるということを発見した。
【００１９】
本発明の一具現例において、前記スタチン系薬物を含むコーティング液は、アトルバスタチンまたはその塩；並びにポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコールからなる群から１種以上選択されたコーティング剤を、水、エタノールまたはエタノール水溶液に溶解させて得られたものであってもよく、前記コーティング剤の含量は、前記アトルバスタチンまたはその塩１重量部に対して、１ないし２０重量部の範囲であってもよい。
【００２０】
本発明の他の具現例において、前記スタチン系薬物を含むコーティング液は、ロスバスタチンまたはその塩；並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース及びポリビニルアルコールからなる群から１種以上選択されたコーティング剤を、水、エタノールまたはエタノール水溶液に溶解させて得られたものであってもよく、前記コーティング剤の含量は、前記ロスバスタチンまたはその塩１重量部に対して、１ないし２０重量部の範囲であってもよい。
【００２１】
本発明のさらに他の具現例において、前記スタチン系薬物を含むコーティング液は、ピタバスタチンまたはその塩；及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを、水、エタノールまたはエタノール水溶液に溶解させて得られたものであってもよく、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含量は、前記ピタバスタチンまたはその塩１重量部に対して、１ないし５０重量部の範囲であってもよい。
【００２２】
また、本発明の経口投与用薬学組成物において、前記第２コーティング層は、トコフェロール、ジ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート及びトコフェリルアセテートからなる群から１種以上選択された抗酸化剤を追加して含み、前記抗酸化剤の含量は、前記スタチン系薬物１重量部に対して、０．１ないし１重量部の範囲であってもよい。また、必要によっては、前記第２コーティング層は、製剤学分野で一般的に使用される安定化剤、吸着剤、ｐＨ調節剤、可塑剤などを追加して含んでもよい。前記安定化剤は、重炭酸ナトリウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどを含むが、それらに制限されるものではない。前記吸着剤は、オレイン酸ナトリウムなどを含むが、それに制限されるものではない。前記ｐＨ調節剤は、水酸化ナトリウムなどを含むが、それに制限されるものではない。前記可塑剤は、クエン酸トリエチルなどを含むが、それに制限されるものではない。
【００２３】
本発明の経口投与用薬学組成物はまた、酸素及び水分との接触を最小化しさせ、スタチン系薬物の安定性を向上させるように機能する、第３コーティング層を追加して含んでもよい。すなわち、本発明の経口投与用薬学組成物は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ブチルメタクリレートと（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートとメチルメタクリレートとの１：２：１重量比の共重合体、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールとの共重合体、ポリ酢酸ビニル及びポリビニルアルコールから１種以上選択されたコーティング剤を含むコーティング液を、前記第２コーティング層上にコーティングして形成させた第３コーティング層を追加して含んでもよい。前記第３コーティング層形成のためのコーティング剤の使用量は、全体カプセル重量の１０重量％以内、例えば、３〜５重量％の範囲が望ましいが、それに制限されるものではない。また、前記第３コーティング層形成のためのコーティング液は、タルク、カルナウバロウ、エチルバニリン、酸化チタン及び酸化鉄からなる群から１種以上選択された遮光剤；及び／または赤色４０号などの色素を追加して含んでもよい。前記第３コーティング層は、前記コーティング剤、遮光剤及び／または色素を、適切な溶媒、例えば、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、アセトン、蒸溜水、またはそれらの混合物に溶解させた後、通常のコーティング方法によって形成することができる。
以下、本発明について、実施例を介してさらに詳細に説明する。しかし、それら実施例は、本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲がそれら実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００２４】
実施例１．ロスバスタチンとコーティング物質との相互適合性評価
ロスバスタチン含有薬物コーティング層形成のために、多様なコーティング物質（コーティング基剤及び界面活性剤）との相互適合性を評価した。表１に記載されたコーティング物質２．５ｍｇを、７５％エタノール水溶液（５ｍｌ）に溶解させ、ロスバスタチン０．５ｍｇを加えて完全に溶解させた。また、適合性評価のために、ロスバスタチン０．５ｍｇを、単独で７５％エタノール水溶液（５ｍｌ）に完全に溶解させた。得られたそれぞれの溶液を、５０℃で２４時間真空乾燥させ、溶媒を完全に除去した。得られたサンプルは、苛酷条件（温度６０℃及び相対湿度８５％）で保管しながら、経時的に関連物質の発生程度を観察した。前記関連物質分析は、ＨＰＬＣを利用して実施し、その分析法は、次の通りである。
＜ロスバスタチン分析法＞
サンプルをメタノール（２５ｍＬ）に溶解させた後、それを移動相で２倍希釈し、０．４５μｍフィルタを利用して分析サンプルを製造する。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
カラム：Ｃ１８、２５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：アセトニトリル：０．５％（ｖ／ｖ）ギ酸水溶液＝５０：５０
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：２０μＬ
温度：４０℃
波長：２４８ｎｍ
前記分析方法によって分析された、１週目及び３週目に生成された関連物質含量（％）は、下記表１の通りである。
【表１】
0005990323.tif 000002
前記表１の結果から分かるように、ロスバスタチンを苛酷条件で保管する場合、経時的に漸進的に関連物質の発生が増加した。すなわち、１週の間苛酷条件で保管したとき、１．４％の関連物質が生成され、３週の間苛酷条件で保管したとき、５．２％の関連物質が生成された。しかし、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース及びポリビニルアルコールは、関連物質発生が著しく抑制され、優秀な適合性を示した。
【００２５】
実施例２．アトルバスタチンとコーティング物質との相互適合性評価
アトルバスタチン含有薬物コーティング層形成のために、多様なコーティング物質（コーティング基剤及び界面活性剤）との相互適合性を評価した。表２に記載されたコーティング物質２．５ｍｇを、７５％エタノール水溶液（５ｍｌ）に溶解させ、アトルバスタチン０．５ｍｇを加えて完全に溶解させた。また、適合性評価のために、アトルバスタチン０．５ｍｇを、単独で７５％エタノール水溶液（５ｍｌ）に完全に溶解させた。得られたそれぞれの溶液を、５０℃で２４時間真空乾燥させて溶媒を完全に除去した。得られたサンプルは、苛酷条件（温度６０℃及び相対湿度８５％）で保管しながら、経時的に関連物質の発生程度を観察した。前記関連物質分析は、ＨＰＬＣを利用して実施し、その分析法は、次の通りである。
＜アトルバスタチン分析法＞
サンプルをメタノール（２５ｍＬ）に溶解させた後、それを移動相で２倍希釈し、０．４５μｍフィルタを利用して分析サンプルを製造する。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
カラム：Ｃ１８、２５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：アセトニトリル：０．５％（ｖ／ｖ）ギ酸水溶液＝５０：５０
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：２０μＬ
温度：４０℃
波長：２４８ｎｍ
前記分析方法によって分析された、１週目及び３週目に生成された関連物質含量（％）は、下記表２の通りである。
【表２】
0005990323.tif 000003
前記表２の結果から分かるように、アトルバスタチンを苛酷条件で保管する場合、経時的に漸進的に関連物質の発生が増加した。すなわち、１週の間苛酷条件で保管したとき、０．３％の関連物質が生成され、３週の間苛酷条件で保管したとき、３．３％の関連物質が生成された。しかし、ポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコールは、関連物質発生が著しく抑制され、優秀な適合性を示した。
【００２６】
実施例３．ピタバスタチンとコーティング物質との相互適合性評価
ピタバスタチン含有薬物コーティング層形成のために、多様なコーティング物質（コーティング基剤及び界面活性剤）との相互適合性を評価した。表３に記載されたコーティング物質２．５ｍｇを、７５％エタノール水溶液（５ｍｌ）に溶解させ、ピタバスタチン０．５ｍｇを加えて完全に溶解させた。また、適合性評価のために、ピタバスタチン０．５ｍｇを、単独で７５％エタノール水溶液（５ｍｌ）に完全に溶解させた。得られたそれぞれの溶液を、５０℃で２４時間真空乾燥させ、溶媒を完全に除去した。得られたサンプルは、苛酷条件（温度６０℃及び相対湿度８５％）で保管しながら、経時的に関連物質の発生程度を観察した。前記関連物質分析は、ＨＰＬＣを利用して実施し、その分析法は、次の通りである。
＜ピタバスタチン分析法＞
サンプルをメタノール（２５ｍＬ）に溶解させた後、それを移動相で２倍希釈し、０．４５μｍフィルタを利用して分析サンプルを製造する。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
カラム：Ｃ１８、２５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：アセトニトリル：０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液＝６０：４０
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：２０μＬ
温度：４０℃
波長：２４５ｎｍ
前記分析方法によって分析された、１週目及び３週目に生成された関連物質含量（％）は、下記表３の通りである。
【表３】
0005990323.tif 000004
前記表３の結果から分かるように、ピタバスタチンを苛酷条件で保管する場合、経時的に漸進的に関連物質の発生が増加した。すなわち、１週の間苛酷条件で保管したとき、０．１％の関連物質が生成され、３週の間苛酷条件で保管したとき、０．２％の関連物質が生成された。しかし、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、関連物質発生が著しく抑制され、優秀な適合性を示した。
【００２７】
実施例４．防御コーティング層の評価
実施例１ないし３の結果から、スタチン系薬物のコーティング液を製造し、オメガ−３脂肪酸を含むゼラチンカプセルコア上に、水系コーティングを実施した。しかし、水系コーティング過程において、ゼラチンカプセルコア間に相互粘着が発生し、またコーティング遂行温度において、カプセルの形態が変形し、コーティング層を形成することができなかった。そのために、ゼラチンカプセルコアに多様なコーティング物質を使用して、防御コーティング層を製造して評価した。相対的に物性にすぐれるコーティング物質、すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ユードラジットＥ １００、ユードラジットＥ ＰＯ、またはそれらの結合物を防御コーティング層として導入し、多層コーティング形態のカプセル剤を製造して物性（崩壊性及び安定性）を評価した。
１．多層コーティング形態のカプセル剤の製造
（１）オメガ−３−酸エチルエステルを含むゼラチンカプセルコアの製造
オメガ−３−酸エチルエステルを、１バッチ（batch）基準１，０００ｇで、ゼラチン、水分及びグリセリンから構成されたゼラチン被膜に充填した後、４０℃で７２時間乾燥させ、被膜に存在する水分を除去してゼラチンカプセルコアを製造した。得られたカプセルコア当たり（すなわち、１カプセル当たり）オメガ−酸−エチルエステルの含量は、１，０００ｍｇであり、カプセルのうちゼラチンの含量は、２９３ｍｇであり、グリセリンの含量は、１３５ｍｇであり、各カプセルの総重量は、１，４２８ｍｇ（１カプセル基準）であった。
前記カプセルコア上に、下記表４の成分及び含量によって、第１コーティング層ないし第３コーティング層をそれぞれ形成させた。表４の含量は、単位カプセル当たりのｍｇ含量を示す。
（２）第１コーティング層（防御コーティング層）の形成
下記表４に記載されたコーティング物質それぞれを、７５％エタノール水溶液（３００ｍｌ）に溶解させ、コーティング液を製造した。前記（１）で製造したゼラチンカプセルコアをコーティング機（pan coating machine）に入れ、それぞれのコーティング液を噴射しながら、コーティングを行った。前記コーティング条件は、次の通りである：
＜コーティング条件＞
−コーティングパン速度 １０±２ｒｐｍ
−給気ファン速度 １，２００±２００ｒｐｍ
−排気ファン速度 ２，０００±２００ｒｐｍ
−給気温度 ３０±３℃
−排気温度 ２８±３℃
−コーティング液噴射速度 ２０±５ｍＬ／ｍｉｎ
コーティング液噴射が完了した後、残留溶媒除去を行うために、コーティング機内で１時間追加して乾燥させた。
（３）第２コーティング層及び第３コーティング層の形成
アトルバスタチン及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を、２０％エタノール水溶液（５００ｍｌ）に溶解させ、コーティング液をそれぞれ製造した。第１コーティング層を形成させたカプセル剤を、コーティング機（pan coating machine）に入れ、それぞれのコーティング液を噴射しながら、コーティングを行った（第２コーティング層）。前記コーティング条件は、次の通りである：
＜コーティング条件＞
−コーティングパン速度 １０±２ｒｐｍ
−給気ファン速度 １，２００±２００ｒｐｍ
−排気ファン速度 ２，０００±２００ｒｐｍ
−給気温度 ３０±３℃
−排気温度 ２８±３℃
−コーティング液噴射速度 １０±５ｍＬ／ｍｉｎ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（実施例４−７の場合には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びユードラジットＥ ＰＯ）を、５０％エタノール水溶液（５００ｍｌ）に溶解させ、コーティング液を製造した。第２コーティング層を形成させたカプセル剤を、コーティング機（pan coating machine）に入れ、それぞれのコーティング液を噴射しながら、コーティングを行った（第３コーティング層）。前記コーティング条件は、次の通りである：
＜コーティング条件＞
−コーティングパン速度 １０±２ｒｐｍ
−給気ファン速度 １，２００±２００ｒｐｍ
−排気ファン速度 ２，０００±２００ｒｐｍ
−給気温度 ２８±３℃
−コーティング液噴射速度 ２０±５ｍＬ／ｍｉｎ
【表４】
0005990323.tif 000005
２．多層コーティング形態のカプセル剤に対する崩壊度及び安定性の評価
（１）崩壊度評価
大韓薬典一般試験法崩壊試験法に基づいて、３７℃のｐＨ１．２水溶液内で、崩壊時間を測定した。比較のために、商業的に販売されるオメガ−３−酸エチルエステル９０カプセル剤（オマコールＴＭ（OmacorＴＭ））の崩壊時間を同一条件で測定した。その結果は、下記表５の通りである。
【表５】
0005990323.tif 000006
表５の結果から分かるように、比較例４−１、及び実施例４−１ないし４−７の錠剤は、いずれも対照製剤（オマコールＴＭ（OmacorＴＭ））と類似した崩壊時間を示した。しかし、エチルセルロースが第１コーティング層に使用された場合には、崩壊時間が著しく遅延され、経口投与時、胃腸管内で吸収パターンに有意性ある影響を及ぼすと評価された。
（２）安定性評価
前記で製造した多層コーティング形態のカプセル剤を、加速条件（温度：４０℃、相対湿度：７５％）で６ヵ月間保管した後、関連物質発生及び含量変化を高速液体クロマトグラフィ法で分析した。その結果は、下記表６の通りである。
【表６】
0005990323.tif 000007
表６の結果から分かるように、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）だけが第１コーティング層に使用された場合には、関連物質が多量に生成された。
従って、表５及び表６の結果から、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、ユードラジットＥ １００またはユードラジットＥ ＰＯとの混合物、すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びブチルメタクリレートと（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートとメチルメタクリレートとの１：２：１重量比の共重合体の混合物を使用して、防御コーティング層を形成することが、崩壊度及び安定性の側面で、特に適するということが分かる。
【００２８】
実施例５．オメガ−３−酸エチルエステル及びアトルバスタチンを含む多層コーティング形態の組成物製造
下記表７のコーティング層の成分及び含量によって、オメガ−３−酸エチルエステル及びアトルバスタチンを含む多層コーティング形態の組成物を製造した。表７の含量は、得られた１カプセル当たりのｍｇを示す。前記多層コーティング型組成物は、実施例４の１と同一の方法で製造した。ただし、第２コーティング層形成のためのコーティング液は、安定化剤（重炭酸ナトリウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）、吸着剤（オレイン酸ナトリウムなど）、ｐＨ調節剤（水酸化ナトリウムなど）を追加して溶解させて製造した。また、第３コーティング層形成のためのコーティング液は、色素（赤色４０号）を追加して溶解させて製造した。
【表７】
0005990323.tif 000008
【００２９】
実施例６．オメガ−３−酸エチルエステル及びロスバスタチンを含む多層コーティング形態の組成物製造
下記表８のコーティング層の成分及び含量によって、オメガ−３−酸エチルエステル及びロスバスタチンを含む多層コーティング形態の組成物を製造した。表８の含量は、得られた１カプセル当たりのｍｇを示す。
実施例４の１．（１）及び 実施例４の１．（２）と同一の方法で、オメガ−３−酸エチルエステル１，０００ｍｇを含むゼラチンカプセルコアを製造し、ゼラチンカプセルコア上に、防御コーティング層を形成させた（第１コーティング層）。ロスバスタチン及びコーティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロースまたはポリビニルアルコール）を、２０％エタノール水溶液（５００ｍｌ）に溶解させ、コーティング液をそれぞれ製造した。実施例６−４ないし６−６は、抗酸化剤として、ジ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）を追加して溶解させ、コーティング液を製造した。また、実施例６−７及び６−８は、安定化剤（クエン酸ナトリウムなど）、ｐＨ調節剤（水酸化ナトリウムなど）を追加して溶解させ、コーティング液を製造した。第１コーティング層を形成させたカプセル剤をコーティング機（pan coating machine）に入れ、それぞれのコーティング液を噴射しながら、コーティングを行った（第２コーティング層）。前記コーティング条件は、次の通りである：
＜コーティング条件＞
−コーティングパン速度 １０±２ｒｐｍ
−給気ファン速度 １，２００±２００ｒｐｍ
−排気ファン速度 ２，０００±２００ｒｐｍ
−給気温度 ３０±３℃
−排気温度 ２８±３℃
−コーティング液噴射速度 １０±５ｍＬ／ｍｉｎ
遮光剤と共に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ユードラジットＥ ＰＯまたはポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）を、５０％エタノール水溶液（５００ｍｌ）に溶解させ、コーティング液を製造した。第２コーティング層を形成させたカプセル剤をコーティング機（pan coating machine）に入れ、それぞれのコーティング液を噴射しながら、コーティングを行った（第３コーティング層）。前記コーティング条件は、次の通りである：
＜コーティング条件＞
−コーティングパン速度 １０±２ｒｐｍ
−給気ファン速度 １，２００±２００ｒｐｍ
−排気ファン速度 ２，０００±２００ｒｐｍ
−給気温度 ２８±３℃
−排気温度 ３０±３℃
−コーティング液噴射速度 ２０±５ｍＬ／ｍｉｎ
【表８】
0005990323.tif 000009
【００３０】
実施例７．オメガ−３−酸エチルエステル及びピタバスタチンを含む多層コーティング形態の組成物製造
下記表９のコーティング層の成分及び含量によって、オメガ−３−酸エチルエステル及びピタバスタチンを含む多層コーティング形態の組成物を製造した。表９の含量は、得られた１カプセル当たりのｍｇを示す。
実施例４の１．（１）及び 実施例４の１．（２）と同一の方法で、オメガ−３−酸エチルエステル１，０００ｍｇを含むゼラチンカプセルコアを製造し、ゼラチンカプセルコア上に、防御コーティング層を形成させた（第１コーティング層）。ピタバスタチン及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を、２０％エタノール水溶液（５００ｍｌ）に溶解させ、コーティング液をそれぞれ製造した。実施例７−２及び７−３は、抗酸化剤として、ジ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）を追加して溶解させ、コーティング液を製造した。また、実施例７−４ないし７−６は、安定化剤（重炭酸ナトリウムなど）、吸着剤（オレイン酸ナトリウムなど）を追加して溶解させ、コーティング液を製造した。第１コーティング層を形成させたカプセル剤をコーティング機（pan coating machine）に入れ、それぞれのコーティング液を噴射しながら、コーティングを行った（第２コーティング層）。前記コーティング条件は、次の通りである：
＜コーティング条件＞
−コーティングパン速度 １０±２ｒｐｍ
−給気ファン速度 １，２００±２００ｒｐｍ
−排気ファン速度 ２，０００±２００ｒｐｍ
−給気温度 ３０±３℃
−排気温度 ２８±３℃
−コーティング液噴射速度 １０±５ｍＬ／ｍｉｎ
遮光剤と共に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ユードラジットＥ ＰＯまたはポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）を、５０％エタノール水溶液（５００ｍｌ）に溶解させ、コーティング液を製造した。第２コーティング層を形成させたカプセル剤をコーティング機（pan coating machine）に入れ、それぞれのコーティング液を噴射しながら、コーティングを行った（第３コーティング層）。前記コーティング条件は、次の通りである：
＜コーティング条件＞
−コーティングパン速度 １０±２ｒｐｍ
−給気ファン速度 １，２００±２００ｒｐｍ
−排気ファン速度 ２，０００±２００ｒｐｍ
−給気温度 ２８±３℃
−排気温度 ３０±３℃
−コーティング液噴射速度 ２０±５ｍＬ／ｍｉｎ
【表９】
0005990323.tif 000010