(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
損傷した髄膜を修復する硬膜グラフトとして使用するためのグラフト材料において、
コラーゲン粉末と、
流動可能な粘稠度を与えるのに有効な量の液体と、
を含み、
前記コラーゲン粉末は、１００〜５００ミクロンの範囲内にある平均粒径を有し、６〜１１％（ｗｔ／ｗｔ％）の量で存在する、グラフト材料。
【請求項２】
請求項１に記載のグラフト材料において、
コラーゲンが、タイプ１ウシ由来コラーゲン、ブタ由来コラーゲン、ブタ小腸粘膜下組織、およびウシ胎児皮膚からなる群より選択される、グラフト材料。
【請求項３】
請求項１に記載のグラフト材料において、
前記グラフト材料は、シリンジから注入可能である、グラフト材料。
【請求項４】
請求項１に記載のグラフト材料において、
前記グラフト材料は、流体不透過性である、グラフト材料。
【請求項５】
請求項１に記載のグラフト材料において、
前記液体は、生理食塩水である、グラフト材料。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔分野〕
本出願は、接着性バリアとして、身体組織を修復、交換、補強、または強化するための、あるいは、保湿、止血、もしくは組織保護のために短期間の身体接触物として使用するための、流動可能なコラーゲン硬膜グラフト材料に関する。
【０００２】
〔背景〕
ヒトの脳および脊髄は、髄膜（meningeal membranes）を含む髄膜システム（meningeal system）により保護され、保存され、かつ被われている。髄膜は、３つの重なった組織層、すなわち：硬膜（dura mater）（または硬膜（dura））の最外側層、くも膜の中間層、および軟膜の最内側層、の入り組んだネットワークから構成されている。最外側層は、強くて弾力性があり、耐水性である。最内側層は、脳および脊髄の表面全体に沿ってたどり、この表面全体に接触しており、脳および脊髄に助力を与えるように血管を運んでいる。中間層は、内側表面と外側表面との間の滑りシステム（gliding system）として働く。このネットワークへのあらゆる損傷が、中枢神経系に深刻な問題を引き起こす。
【０００３】
損傷した髄膜を修復することは、硬膜代用品として知られている植え込み可能な、および／または吸収可能な構造物に主として焦点を合わせて来た。これらの硬膜代用品は、損傷した硬膜に接ぎ合わされ、損傷した組織を交換および／または再生するよう設計されている。合成の、および動物に基づく、多数の硬膜修復製品が、現在入手可能である。しかしながら、これらのほとんどは、典型的にはスポンジ、シート、不織マトリクス、もしくはこれらの組み合わせで入手可能である、縫合可能なグラフト、またはアンレー（縫合なし（sutureless））グラフトのいずれかに分類される。ある場合には、これらの製品は、適用するのが難しいことがあり、可撓性または成形性が限定されることもあり、それらの製品を損傷領域全体に適切に到達させることができないかも知れない。
【０００４】
合成ゼラチンおよびポリマーの硬膜シーラントもまた開示されて来た。しかしながら、これらの合成シーラントには、ある問題もまた残っている。あるものは多孔質であるため、厳密な封鎖を作り出すことができない。それらはまた、弾性がない、および／または不溶性であるため、時間を浪費する適用につながる。さらにまた、多数が、処置に先立って調製されるのではなく、むしろ手術部位で水和されるか、または混合されなければならないので、適用および／または植え込みされるやいなや膨潤に供される。植え込み後の材料の膨潤は、例えばその膨潤が脳組織、神経根、または脊髄の圧迫を引き起こす場所では、患者にとって有害となり得る。
【０００５】
このように、従来の硬膜グラフトを適用するのが難しい領域または場所で使用するのに特に適応された硬膜グラフト材料が必要とされている。さらにまた、植え込み後の膨潤を最小限にするか、または排除するだけでなく、損傷を修復するために必要なインプラント材料の分量を減らす硬膜グラフト材料が必要とされている。最後に、従来の硬膜グラフト製品に比較して、嵌合性（mateability）、危険、および時間持続性の点から処置を単純化する硬膜グラフト材料が必要とされている。
【０００６】
〔概要〕
本発明は、例えば硬膜グラフトとして、有用で流動可能なコラーゲングラフト材料を提供する。これらのグラフト材料は、コラーゲン粉末と、関連する領域への適用のために流動可能な粘稠度を与えるのに有効な量の液体とを含む。コラーゲングラフト材料は、硬膜グラフトとして使用されるときには、コラーゲンシートまたは合成ゼラチンもしくはポリマーの硬膜シーラントといった典型的なより硬質の硬膜グラフトよりも、手術部位との優れた接触性と、より容易なアクセスとの両方を提供するように、十分に流動可能である。流動可能なグラフト材料は、鋳造可能および／または押し出し成形可能であり、また、その他の材料ではそれらが適切な可撓性または成形性を有していないために、ある部位に単純にアクセスすることができない領域における特別な適用性を有する。
【０００７】
流動可能なコラーゲングラフト材料は、適用および植え込み後に膨潤する製品といったその他の材料（合成硬膜シーラント（止血製品））に関連する植え込み後の問題を減らす、および／または排除するための適用に使用されることもできる。
【０００８】
他の側面において、本明細書中に記述される流動可能なコラーゲングラフト材料を利用して、損傷した硬膜を修復するための方法が提供される。ある一つの側面において、この方法は、コラーゲンおよび液体の混合物を含む流動可能な硬膜グラフト材料を所望の部位に適用することと、この部位の弯曲に硬膜グラフト材料を適合させることとを含む。流動可能なグラフト材料は、シリンジからの噴出、および手で広げることを含めた、種々の技術により適用されることができる。
【０００９】
〔詳細な説明〕
ここで、本明細書に開示される装置および方法の構造、機能、製造、使用の原理の包括的理解を提供するために、ある例示的な実施形態を説明する。本明細書に詳細に記述され、かつ添付の図面に示された装置および方法が、非限定的な例示の実施形態であり、その対象範囲（scope）が、請求項によってのみ定義されることを、当業者は理解するであろう。ある一つの例示的な実施形態と関連して説明されるか、または記述された特徴は、他の実施形態の特徴と組み合わせられてもよい。このような改変および変更は、本出願の対象範囲内に含まれることが意図されている。
【００１０】
本発明のある一つの側面は、流動可能で流動化されたゲル状および／またはペースト状の形態（flowable, fluidized, gel-like and/or paste-like form）で分配されることができ、適用の間に、所望の場所に適合して適所にとどまるように成形されることができる硬膜グラフト材料を提供する。硬膜代用品もしくは接着性バリア、または、保湿、止血、もしくは組織保護のための短期間の身体接触物としての使用においては、流動可能な硬膜グラフト材料は、所望の身体組織に接触するように設けられてもよい。ひとたび所望の部位に植え込まれると、この材料がペーストのような粘稠度を有することから、流動可能なコラーゲン材料と身体組織との間の接触性が維持される。時間の経過とともに、通常は約３〜６ヶ月で、流動可能なコラーゲン材料は、完全に吸収されるであろう。
【００１１】
本出願に従う流動可能なコラーゲン材料は、コラーゲン粉末および結果として得られる製品に流動可能な粘稠度を与えるのに有効な量の液体から形成されることができる。粘稠度においてゲルおよび／またはペーストのようである、この流動可能な製品は、以下に記述されるような多数の技術により所望の場所に適用されることができる。さらに、流動可能な材料であることから、本明細書中で記述される硬膜グラフト材料は、この硬膜グラフト材料が植え込まれる解剖学的部位の幾何形状（geometery）、例えば硬膜損傷部位の弯曲に、十分に適合することができるように鋳造されることができる。
【００１２】
本明細書中で記述される流動可能な硬膜代用品のためのコラーゲン源は、当業者に既知の種々の源から得ることができる。例えば、そのようなコラーゲン源としては、ウシ由来コラーゲン（bovine collagen）（例えばタイプ１ウシ由来コラーゲン）、ならびに、ブタ由来コラーゲン（porcine collagen）、ブタ小腸粘膜下組織、およびウシ胎児皮膚を含むことができる。
【００１３】
全般的に、コラーゲン材料は粉末化された形態にあるが、この粉末は、コラーゲン材料のシートから得ることができ、このシートは、所望の粒度分布を有する粉末へと粉砕される。例示的なコラーゲン材料は、このコラーゲンを粉末形態に粉砕する前または後のいずれでもよいが、流動可能な材料を形成するために液体と組み合わせる前に、架橋されることができる。その代わりに、流動可能なコラーゲングラフト材料は、蒸気架橋（vapor crosslinking）または溶液架橋（solution crosslinking）を含めた種々の既知の技術により架橋されてもよい。例示的な架橋剤としては、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、カルボジイミド、および二官能性スクシンイミドを含む。流動可能なコラーゲングラフト材料はまた、デヒドロサーマル架橋（dehydrothermal crosslinking）またはＵＶ照射により架橋されてもよい。
【００１４】
コラーゲン材料の粒径は、材料の所望の使用、および流動可能な材料の所望の特性のような因子に依存して変化し得る。ある一つの実施形態において、流動可能な硬膜グラフト材料のコラーゲン粉末の粒径は、約０．１〜１０，０００ミクロンの範囲内にある。他の実施形態において、コラーゲン粉末は、約１０〜１，０００ミクロンの範囲内にある粒径を有する。さらに他の実施形態において、コラーゲン粉末は、約５０〜８００ミクロンの範囲内にある粒径を有する。さらなる実施形態において、コラーゲン粉末は、約１００〜４００ミクロンの範囲内にある粒径を有する。
【００１５】
当業者は、種々の生体適合性の液体が、流動可能なグラフト材料を形成するためにコラーゲン材料に混合され得ることを認識するであろう。例示的な液体としては、水（例えば、精製水）、生理食塩水、血液、血漿、および当技術分野で一般に使用されるその他のあらゆる生体適合性の溶媒を含む。
【００１６】
流動可能な硬膜グラフト材料を形成するために使用されるコラーゲンおよび液体の相対量は、所望の適用および特性に依存して変化し得る。当業者は、所望の使用および適用技術のために好適な流動可能なグラフト材料に到達するためのこれらの成分の適切な比率を容易に決定することができる。例えば、例えば従来のシリンジを介して注入可能にされるべき流動可能な材料は、その他の技術（例えば、人の手による適用）によって適用されるべき流動可能な硬膜グラフト材料よりも、概ね、粘稠性がより低くされるべきである。当業者は、従来のシリンジが、遠位端部に標準的なルアーロックを有することを認識するであろう。しかしながら、異なるサイズの開口部を備えた特注シリンジ（custom syringe）は、より濃厚で、より粘稠性のある材料が送達され得るように、設計されることができる。これらの条件（qualifications）に応じて、コラーゲン粉末成分は、概ね、約２５％（ｗｔ／ｗｔ％）の量で存在することができる。他の実施形態において、コラーゲン粉末成分は、約２０％（ｗｔ／ｗｔ％）の量で存在することができる。さらなる実施形態において、コラーゲン粉末成分は、約１１％（ｗｔ／ｗｔ％）の量で存在することができる。さらに他の実施形態においては、コラーゲン粉末成分は、約６％（ｗｔ／ｗｔ％）の量で存在することができる。
【００１７】
当業者は、流動可能なグラフト材料に種々の添加物が取り込まれ得ることを認識するであろう。そのような添加物の例としては、有効量の、抗菌剤、生理活性化合物、成長因子、免疫抑制剤、浸透促進剤（permeation enhancers）、抗ウイルス剤、制癌剤、およびゲル化剤を含む。流動可能なグラフト材料はまた、有効量の髄膜組織の成長因子を含んでもよい。
【００１８】
本明細書中に記述されている流動可能なグラフト材料は、硬膜グラフトとして使用されることもできるし、あるいは、保湿、止血、および組織保護のための短期間の身体接触物のための接着性バリアとしての適用を含めた、種々のその他の適用において使用されることもできる。流動可能なグラフトおよびその使用方法は、硬膜グラフトと関連して主に記述されているが、当業者は、そのような材料の追加の使用および適用を理解するであろう。意図されている使用とは無関係に、流動可能なコラーゲン材料は、流動化されたペーストまたはゲル状態で送達され得ることもできる。材料を適用するための、ある一つの例示的な方法は、シリンジのような送達装置からの噴出によるものである。この材料は、所望のパターンでの送達装置からの噴出により適用されることもできるし、あるいは、その他の技術により（例えば、人の手によるか、または他の取り扱いツールにより）適用され、続いて所望のパターンに成形されることもできる。例えば、より濃厚なペーストについては、この材料は、コーキングガン（caulking gun）または類似のタイプのシステムを用いて、噴出されてもよい。
【００１９】
ある一つの実施形態において、硬膜グラフト材料は、それが外科手術部位に適用される前に、調製される。しかしながら、この材料は、外科手術部位への適用と同時に調製されてもよい。
【００２０】
流動可能なコラーゲングラフトのある一つの使用は、外科処置において、損傷した髄膜を修復または保護するための硬膜グラフト材料としての使用である。グラフト材料は、頭蓋の開口部を通して所望の適用技術により（例えば、送達装置からの噴出により）有効量の流動可能なコラーゲングラフトを適用することにより植え込まれることができ、関連する領域で髄膜に接触した状態で設けられる。有効量の流動可能なコラーゲン硬膜グラフト材料は、損傷していない髄膜の部分にわずかに重なり、そして接触するのに十分な分量を含んでもよい。グラフト材料の流動可能な性質は、この材料を髄膜の弯曲に十分に適合させることができる。加えて、流動可能なグラフト材料は、優れた封鎖を提供し、グラフト材料と髄膜との間の間隙の発生を有利に効率的に防止する。硬膜グラフトとしてのこの材料のさらなる利点は、流体不透過性の性質、および縫合なしの方法で植え込まれることができることを含む。
【００２１】
〔実施例〕
本発明に従う流動可能な硬膜グラフト材料の調製を説明する非限定的な実施例が、以下に提供される。ウシ由来コラーゲン（タイプＩ腱シート（Type I Tendon sheet））を、１００〜５００ミクロンの平均粒径を有する粉末になるよう粉砕する。その後、コラーゲン粉末を下記の４通りの比率で生理食塩水に加え、従来の６０ｍＬシリンジで、硬膜損傷の部位にこの材料を提供する際の重量パーセントの下限を決定する。
（Ａ）２５％（ｗｔ／ｗｔ％）コラーゲン粉末（２．０ｍＬの生理食塩水に対して０．５１１ｇのウシ由来コラーゲン粉末）
（Ｂ）２０％（ｗｔ／ｗｔ％）コラーゲン粉末（２．５ｍＬの生理食塩水に対して０．５１１ｇのウシ由来コラーゲン粉末）
（Ｃ）１１％（ｗｔ／ｗｔ％）コラーゲン粉末（４．５ｍＬの生理食塩水に対して０．５１１ｇのウシ由来コラーゲン粉末）
（Ｄ）６％（ｗｔ／ｗｔ％）コラーゲン粉末（８．５ｍＬの生理食塩水に対して０．５１１ｇのウシ由来コラーゲン粉末）
サンプル（Ａ）から得られた製品は、濃厚なペーストであり、従来の６０ｍＬシリンジからの噴出には濃厚過ぎて適しておらず、鋳造可能ではない。サンプル（Ｂ）から得られた製品は、鋳造可能な、球状になった濃厚なペースト（balled thick paste）であり、同じく、従来の６０ｍＬシリンジから噴出可能ではない。しかしながら、この材料は、その他の適用技術により、例えば、より大きな開口を備えた特注のシリンジを用いるか、丸太形状（log shape）でこの材料を送達した後で欠陥部上に広げるか、またはコーキングガンのような機械的な利点を備えた送達装置を使用することにより、硬膜損傷の部位に適用されてもよい。サンプル（Ｃ）から得られた製品は、粘着性ではなく、いくらかの追加の生理食塩水をこの材料に加えても「洗い流される」ことなく（resists “wash away”）、鋳造可能でもあり、従来の６０ｍＬシリンジから噴出可能でもある。サンプル（Ｄ）から得られた製品もまた、鋳造可能で、従来の６０ｍＬシリンジから噴出可能である。
【００２２】
当業者は、上述の実施形態に基づいたさらなる特徴および利点を認識するであろう。したがって、本開示は、添付の請求項により示されていることを除いては、詳しく示され、記述されてきたことにより限定されるものではない。本明細書中で引用された全ての出版物および参考文献は、それら全体が参照により本明細書中に明白に組み込まれる。
〔実施の態様〕
（１）グラフト材料において、
コラーゲン粉末と、
流動可能な粘稠度を与えるのに有効な量の液体と、
を含み、
前記材料は、硬膜グラフトとして有効である、グラフト材料。
（２）実施態様（１）に記載のグラフト材料において、
コラーゲンが、タイプ１ウシ由来コラーゲン、ブタ由来コラーゲン、ブタ小腸粘膜下組織、およびウシ胎児皮膚からなる群より選択される、グラフト材料。
（３）実施態様（１）に記載のグラフト材料において、
前記コラーゲンは、約２５％（ｗｔ／ｗｔ％）の量で存在する、グラフト材料。
（４）実施態様（１）に記載のグラフト材料において、
前記グラフト材料は、シリンジから注入可能である、グラフト材料。
（５）実施態様（１）に記載のグラフト材料において、
前記グラフト材料は、流体不透過性である、グラフト材料。
（６）実施態様（１）に記載のグラフト材料において、
前記コラーゲン粉末は、約．１〜１０，０００ミクロンの範囲内にある粒径を有する、グラフト材料。
（７）実施態様（６）に記載のグラフト材料において、
前記コラーゲン粉末は、約１００〜４００ミクロンの範囲内にある平均粒径を有する、グラフト材料。
（８）グラフト材料において、
コラーゲン粉末と液体とを含み、
前記コラーゲン粉末は、約２０％（ｗｔ／ｗｔ％）の量で存在しており、
前記グラフト材料は、流動可能で、押し出し成形可能である、グラフト材料。
（９）実施態様（８）に記載のグラフト材料において、
前記コラーゲン粉末は、約１１％（ｗｔ／ｗｔ％）の量で存在する、グラフト材料。
（１０）実施態様（８）に記載のグラフト材料において、
前記液体は、生理食塩水である、グラフト材料。
（１１）実施態様（８）に記載のグラフト材料において、
前記グラフト材料は、硬膜グラフトとして使用するのに有効である、グラフト材料。
（１２）損傷した硬膜を修復するための方法において、
コラーゲンおよび液体の混合物を含む流動可能な硬膜グラフト材料を所望の部位に適用することと、
前記部位の弯曲に前記硬膜グラフト材料を適合させることと、
を含む、方法。
（１３）実施態様（１２）に記載の方法において、
前記コラーゲンは、約６％（ｗｔ／ｗｔ％）の量で存在する、方法。
（１４）実施態様（１２）に記載の方法において、
前記コラーゲン源は、約１０〜１０００ミクロンの範囲内にある粒径を有するコラーゲン粉末である、方法。
（１５）実施態様（１２）に記載の方法において、
前記流動可能なグラフト材料は、シリンジからの噴出により適用される、方法。
（１６）実施態様（１２）に記載の方法において、
前記流動可能なグラフト材料は、人の手で適用される、方法。