(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
病理学的に同期的な振動神経活動を有するニューロンを刺激するための装置（１）であって、
電気的刺激（２２）を使用して患者の脳および／または脊髄におけるニューロンを刺激するための複数の刺激接点（２５〜２８）を有する刺激ユニット（１１）と、
前記刺激されたニューロンの神経活動を再生する測定信号（２３）を記録するための測定ユニット（１２）と、
前記刺激ユニット（１１）を制御しかつ前記測定信号（２３）を分析するための制御分析ユニット（１０）とを備え、
前記制御分析ユニット（１０）が、
前記刺激接点（２５〜２８）が刺激（２２）を加えるように前記刺激ユニット（１１）を制御し、
前記刺激（２２）を加えたことに応答して記録された前記測定信号（２３）を参照して、前記刺激されたニューロンの前記病理学的に同期的な振動神経活動の位相リセットをその刺激（２２）が行う刺激接点（２５〜２８）を選択し、
前記選択された刺激接点（２５〜２８）が時間をずらしながら位相リセット刺激（２２）を加えるように前記刺激ユニット（１１）を制御し、
時間をずらしながら加えられた前記位相リセット刺激（２２）に応答して記録された前記測定信号（２３）に関して、時間をずらしながら加えられた前記位相リセット刺激（２２）が前記刺激されたニューロンの前記病理学的に同期的な振動神経活動を抑圧するかどうかを検査するように構成され、
前記制御分析ユニット（１０）は、
前記選択された刺激接点（２５〜２８）が時間をずらしながら対ごとに位相リセット刺激（２２）を加えるように前記刺激ユニット（１１）を制御し、
一対の刺激接点（２５〜２８）によって時間をずらしながら加えられた前記位相リセット刺激（２２）に応答して記録された前記測定信号（２３）を参照して、前記一対の刺激接点（２５〜２８）によって時間をずらしながら加えられた前記位相リセット刺激（２２）が前記ニューロンの前記病理学的に同期的な振動活動を増大させるかどうかを検査するように構成され、
前記制御分析ユニット（１０）は、前記一対の刺激接点（２５〜２８）によって時間をずらしながら加えられた前記位相リセット刺激（２２）が前記ニューロンの前記病理学的に同期的な振動活動を増大させる場合に前記一対の刺激接点（２５〜２８）のうちの一方を排除するように構成される、装置（１）。
【請求項２】
前記制御分析ユニット（１０）は、
前記選択された刺激接点（２５〜２８）が時間をずらして加えられる前記位相リセット刺激（２２）を使用してコーディネーテッド・リセット刺激を実施するように前記刺激ユニット（１１）を制御するように構成される、請求項１に記載の装置（１）。
【請求項３】
前記制御分析ユニット（１０）は、
前記位相リセット刺激（２２）によって前記刺激されたニューロンの前記神経活動のより弱い位相リセットを行う刺激接点（２５〜２８）を排除するように構成される、請求項１に記載の装置（１）。
【請求項４】
一対の刺激接点（２５〜２８）の前記刺激接点が互いに隣接するように配置される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の装置（１）。
【請求項５】
前記制御分析ユニット（１０）は、前記刺激されたニューロンの前記病理学的に同期的な振動神経活動の位相リセットを実現することができ、
Ｎ個の刺激接点（２５〜２８）であって、
互いに最も長い距離だけ離れており、かつ／または
前記位相リセット刺激（２２）によって前記刺激されたニューロンの前記神経活動の最大の位相リセットを行い、かつ／または
前記患者の前記脳および／もしくは脊髄における目標ゾーンと最も広く重複する、Ｎ個の刺激接点（２５〜２８）をＭ個の刺激接点（２５〜２８）から選択するように構成される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置（１）。
【請求項６】
前記制御分析ユニット（１０）は、コーディネーテッド・リセット刺激において最良の結果をもたらす刺激接点（２５〜２８）を選択する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置（１）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、侵襲性電気的非同期神経刺激を較正するための装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病、本態性振戦、ジストニア、または強迫神経症などの神経疾患または精神病の患者では脳の限局性の領域における神経細胞集合体（ｎｅｒｖｅ  ｃｅｌｌ  ａｓｓｅｍｂｌｙ）が病理学的に、たとえば、過度に同期的に活性になる。この場合、多数のニューロンが同期的に活動電位を形成し、すなわち、関与するニューロンが過度に同期的に発火する（ｆｉｒｅ）。これに対して、健常者では、ニューロンはこれらの脳領域において異なる質で、すなわち、非相関的に発火する。
【０００３】
病理学的に同期的な神経活動に直接反作用するそのような疾患を治療するために刺激技法が開発されている。特に、コーディネーテッド・リセット（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ  ｒｅｓｅｔ／ＣＲ）刺激は、この場合、治療面で非常に有効であり確実であることを特徴とする（たとえば、非特許文献１を参照されたい）。脳の限局性の目標ゾーンにおいて非同期効果を直接生じさせるために、これらの目標ゾーンおよび／またはそれに関連する線維ゾーンに電極（たとえば、深部電極）が埋め込まれる。ＣＲ刺激の効果に関しては、刺激すべき神経細胞集団および／またはそれに関連する線維ゾーンに様々な刺激接点があることが最も重要である。最適なＣＲ刺激は、少なくとも２つの刺激接点を使用したときにのみ実施することができ、接点の数が多いほど（たとえば、４つ以上）、結果が向上する。最適な刺激接点は特に、非同期化すべき神経細胞集団に対する刺激接点の実際の刺激効果に従って選択されるべきである。現在まで、Ｎ個の最適な刺激接点をそれよりも多いＭ個（Ｍ＞Ｎ）の刺激接点から選択するための客観的測定パラメータを使用する自動的に働くプロセスはない。むしろ、適切な刺激接点および関連するパラメータ（たとえば、刺激振幅）の選択は時間のかかる試行錯誤によって行われる。一方では、（特により多くの刺激接点を用いる場合）、脳の考えられるすべての刺激部位が体系的に調べられ、他方では、時間のかかる検査によって患者がストレスを受け、したがって、必然的に患者の協力度が低くなり、試験結果が悪くなるので、この試行錯誤プロセスでは侵襲性ＣＲ治療の最適な効果は得られない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】「A model of desynchronizing deep brain stimulation with a demand-controlled coordinated reset of neural subpopulations」P.A. Tass、Biol. Cybern. 89, 2003, pages 81 to 88
【非特許文献２】「Selection of stimulus parameters for deep brain stimulation」by A. M. Kuncel and W. M. Grill（published in Clin. Neurophysiol. 115, 2004, pages 2431 to 2441）
【非特許文献３】「Matching geometry and stimulation parameters of electrodes for deep brain stimulation experiments-numerical considerations」by U. Gimsa et al.（published in J. Neurosci. Methods 150, 2006, pages 212 to 227）
【非特許文献４】「Stochastic phase resetting of two coupled phase oscillators stimulated at different times」by P. A. Tass（published in Physical Review E 67, 2003, pages 051902-1 to 051902-15）
【非特許文献５】「The empirical mode decomposition and the Hilbert spectrum for nonlinear and non-stationary time series analysis」by N.E. Huang et al. （published in Proceedings of the Royal Society of London Series A, 1998, Volume 454, pages 903 to 995）
【非特許文献６】「A confidence limit for the empirical mode decomposition and Hilbert spectral analysis」by N. E. Huang et al. (published in Proceedings of the Royal Society of London Series A, 2003, Volume 459, pages 2317 to 2345)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の基本的な目的は、自動的にかつ電気生理学的に実施される刺激パラメータの較正を試験者に依存せずに可能にする装置および方法を提供することである。この較正は特に、（ｉ）治療を効果的に実施し、（ｉｉ）副作用を回避し、（ｉｉｉ）パラメータ設定に関して実施すべき試験を患者にとってできるだけ短時間で実際的かつ耐えられるものにするのがよい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の基本となる目的は、独立クレームの特徴によって満足される。本発明の有利なさらなる展開および態様は従属クレームに記載されている。
【０００７】
本発明について以下に、実施形態および図面を参照して例示的により詳しく説明する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】施術時の侵襲性電気的非同期神経刺激用の装置の概略図である。
【図２】第１の変形形態による図１に示す装置の較正を示すフローチャートである。
【図３】刺激によって生じる位相リセットを分析するための刺激シーケンスの概略図である。
【図４】２つの互いに隣接する刺激接点を使用するＣＲ刺激の概略図である。
【図５】４つの刺激接点を使用するＣＲ刺激の概略図である。
【図６】刺激に使用される電気パルス列の概略図である。
【図７】第２の変形形態による図１に示す装置の較正を示すフローチャートである。
【図８】循環刺激接点を有する電極についての較正を示すフローチャートである。
【図９】円形刺激接点を有する電極についての較正を示すフローチャートである。
【図１０】ＣＲ刺激の変形形態の概略図である。
【図１１】ＣＲ刺激のさらなる変形形態の概略図である。
【図１２】ＣＲ刺激のＥＥＧによる較正用のさらなる装置の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
侵襲性電気的非同期神経刺激の刺激パラメータを較正するための装置１を図１に示す。装置１は、制御分析ユニット１０と、刺激ユニット１１と、測定ユニット１２とを備える。装置１の動作時に、制御分析ユニット１０は特に、刺激ユニット１１の制御を実行する。このため、制御分析ユニット１０は、刺激ユニット１１によって受け取られる制御信号２１を生成する。刺激ユニット１１は、患者の身体に外科的に埋め込まれ、制御信号２１に基づいて患者の脳および／または脊髄に送られる電気的刺激２２を生成する。制御分析ユニット１０および／または測定ユニット１２は非侵襲性ユニットであってもよく、すなわち、制御分析ユニット１０および／または測定ユニット１２は装置１の動作時に患者の体外に配置され、患者の体内に外科的に埋め込まれることはない。
【００１０】
電気的刺激２２によって実現される刺激効果は測定ユニット１２を用いて監視される。測定ユニット１２は、患者において測定された１つまたは複数の測定信号を取り出し、測定信号を必要に応じて電気信号２４に変換し、電気信号２４を制御分析ユニット１０に供給する。刺激された目標ゾーンまたは目標ゾーンに関連するゾーン内の神経活動は特に、測定ユニット１２によって測定されてもよく、このゾーンの神経活動は目標ゾーンの神経活動に十分密に相関する。制御分析ユニット１０は信号２４を処理し、たとえば、信号２４の増幅および／またはフィルタリングを行うことができ、制御分析ユニット１０はまた処理済みの信号２４を分析する。制御分析ユニット１０は特に、この分析の結果を参照して刺激ユニット１１を制御する。制御分析ユニット１０はその作業を実施するためのプロセッサ（たとえば、マイクロコントローラ）を含んでもよい。
【００１１】
刺激ユニット１１は、たとえば、脳ペースメーカであってもよく、１つまたは複数の埋込み可能な電極、たとえば、深部電極を有するとともに、任意選択で電極間に接続された接続ケーブルを有する。刺激ユニット１１の電極は一般に、絶縁電極シャフトと、電極シャフトに導入された複数の刺激接点（または刺激接点面）とを備える。４つの刺激接点２５、２６、２７、および２８が一例として図１に示されているが、刺激ユニット１１は当然異なる数の刺激接点を有してもよい。電極シャフトおよび刺激接点２５〜２８は生体適合性材料から製造される。さらに、刺激接点２５〜２８は導電性を有し、たとえば、金属から作製され、埋込み後に神経組織に直接電気的に接触するように配置される。刺激接点２５〜２８の各々はそれ自体の給電ラインを介して制御できることが好ましい。代替として、２つ以上の刺激接点２５〜２８を同じ給電ラインに接続してもよい。刺激接点２５〜２８は任意の所望の形状を有してもよく、たとえば、丸形または矩形であっても、あるいは電極シャフトの周りを円形に範囲してもよく、さらに互いに対して所望の配置としてもよい。
【００１２】
各電極は、刺激接点２５〜２８の他に、表面が刺激接点２５〜２８の表面よりも大きくてもよい基準電極を有し得る。発電装置ハウジングが基準として使用されてもよい。基準電極は神経組織を刺激するときに基準電位を生成するのに使用される。代替として、刺激接点２５〜２８のうちの１つをこの目的に使用してもよい。すなわち、刺激は個々の刺激接点２５〜２８と基準電極との間で単極誘導されても、あるいは異なる刺激接点２５〜２８同士の間で双極誘導されてもよい。
【００１３】
測定ユニット１２は、特に（ｉ）病理学的振動活動の位相の、刺激によって誘起されるリセットおよび（ｉｉ）病理学的振動活動の振幅の増減の検出を可能にする１つまたは複数のセンサを含む。
【００１４】
非侵襲性センサ、たとえば、脳波計（ＥＥＧ）電極、脳磁図（ＭＥＧ）センサ、および局所電場電位（ＬＦＰ）を測定するためのセンサをセンサとして使用してもよい。神経活動は、筋電図検査（ＥMＧ）により付随する筋肉活動を測定することによって間接的に判定されてもよい。
【００１５】
代替として、センサは患者の体内に埋め込まれてもよい。上皮質電極、たとえば、局所電場電位を測定するための深部脳電極、硬膜下脳電極または硬膜外脳電極、皮下ＥＥＧ電極、および硬膜下脊髄電極または硬膜外脊髄電極はたとえば、侵襲性センサとして働いてもよい。局所電場電位を測定するための深部電極は、構造的に組み合わされ（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ−ｗｉｓｅ）てもよく、または刺激に使用される深部電極と同一であってもよい。
【００１６】
もちろん、装置１の個々の構成要素、特に制御分析ユニット１０、刺激ユニット１１、および／または測定ユニット１２が構造的に互いに分離されるようにしてもよい。したがって、装置１はシステムとしても理解され得る。
【００１７】
装置１は特に、たとえば、パーキンソン病、本態性振戦、多発性硬化症による振戦ならびに他の病理学的振戦、ジストニア、てんかん、鬱病、運動性障害、小脳疾患、強迫神経症、認知症、アルツハイマー、トゥレットシンドローム、自閉症、脳卒中後の機能障害、痙症、耳鳴、睡眠障害、統合失調症、過敏性腸症候群、依存症、境界性パーソナリティ障害、多動症候群、注意欠陥多動性障害、ギャンブル依存症、神経症、過食症、神経性食欲不振、摂食障害、燃え尽き症候群、線維筋痛症、偏頭痛、群発頭痛、緊張性頭痛、神経痛、運動失調、チック症、または高血圧などの神経疾患または精神病、ならびに神経の同期化が病理学的に増強されることを特徴とするその他の疾患を治療するのに使用されてもよい。
【００１８】
前述の疾患は、特定の回路として接続された神経集合体の生体電気導通障害によって生じることがある。この場合、神経細胞集団は病理学的神経活動および場合によっては病理学的神経活動に関連する病理学的接続を連続的に発生させる（回路網集合体）。この場合、多数のニューロンが活動電位を同期的に形成し、すなわち、関与するニューロンが過度に同期的に発火する。さらに、病理学的神経細胞集団が振動神経活動を有し、すなわち、ニューロンが律動的に発火する。神経疾患または精神病の場合、異常のみられる神経集合体の病理学的律動的活動の平均周波数は約１Ｈｚ〜５０Ｈｚの範囲内であるがこの範囲外になることもある。ところが健常者では、ニューロンは、質的に異なって、たとえば、非相関的に発火する。
【００１９】
装置１は、図１ではＣＲ刺激の状態で示されている。患者の脳２９内または脊髄２９内の少なくとも１つの神経細胞集団３０は、上述のように病理学的に同期的な振動神経活動を有する。刺激ユニット１１は脳２９内および／または脊髄２９内の病理学的に活性の神経細胞集団３０を電気的刺激２２によって直接刺激するか、あるいは刺激２２が神経系を介して病理学的に活性の神経細胞集団３０に送られる。電気的刺激２２は、神経細胞集団３０の病理学的に同期的な活動が非同期化されるように設計される。刺激の影響を受けるニューロンの同時発生率を低下により、シナプス荷重が低下し、したがって、病理学的に同期的な活動を生じさせる傾向を減ずることができる。
【００２０】
ＣＲ刺激において加えられる電気的刺激２２は、神経細胞集団３０内の刺激を受けたニューロンの神経活動の位相をリセットさせる。刺激を受けたニューロンの位相は、リセットによって現在の位相値とは無関係に特定の位相値、たとえば、０°に設定されるかまたはそれに近い値に設定される（実際に厳密に特定の位相値に設定するのは不可能であるが、これはＣＲ刺激を成功させるために必要とされるものでもない）。したがって、病理学的神経細胞集団３０の神経活動の位相は、直接的な刺激によって調節される。病理学的神経細胞集団３０は刺激接点２５〜２８を介して様々な部位において刺激されるので、様々な刺激部位での病理学的神経細胞集団３０の神経活動の位相はそれぞれに異なる時間にリセットされてもよい。したがって、ニューロンがあらかじめ同じ周波数および位相で同期化され活性化された病理学的神経細胞集団３０は、図１に概略的に示され参照符号３１、３２、３３、および３４によって示されている複数の亜集団に分割される。たとえば、刺激接点２５が亜集団３１を刺激し、刺激接点２６が亜集団３２を刺激し、刺激接点２７が亜集団３３を刺激し、刺激接点２８が亜集団３４を刺激する。各亜集団３１〜３４内のニューロンは位相がリセットされた後も依然として同期し、さらに依然として同じ病理学的周波数で発火するが、亜集団３１〜３４の各々は、それぞれの刺激接点２５〜２８によって生成される刺激によって生じた亜集団の神経活動に対する位相を有する。このことは、個々の亜集団３１〜３４の神経活動が、亜集団の位相がリセットされた後も依然として病理学的周波数は同じであるが位相が異なる概ね正弦波的な曲線を有することを意味する。
【００２１】
ニューロン間の病理学的な相互作用によって、刺激によって少なくとも２つの亜集団が発生した状態は不安定であり、神経細胞集団３０全体が、各ニューロンが相関なしに発火する完全な非同期状態に急速に近づく。したがって所望の状態、すなわち、完全な非同期状態は、位相リセット刺激２２を時間をずらして（または位相をずらして）加えた後ただちには存在せず、通常は病理学的周波数の数周期内または場合によっては１周期未満内に導入される。
【００２２】
刺激の成功を説明するための１つの理論は、最終的に所望される非同期状態がニューロン間の相互作用を病理学的に増強することによってのみ可能になることに基づく。この点に関して、自己組織化プロセスが利用され、このプロセスの利用は病理学的同期を担う。これは、神経細胞集団３０全体がそれぞれに異なる位相を有する亜集団３１〜３４に分割され、その後非同期化される効果を有する。これに対して、ニューロン間の相互作用を病理学的に増強せずに非同期化が行われることはない。
【００２３】
さらに、乱された神経回路網の接続の再構成は、治療効果が長期的に継続するようにＣＲ刺激によって実現されてもよい。得られるシナプス変換は神経疾患または精神病を効果的に治療するうえで非常に重要である。
【００２４】
以下では、理想的な刺激部位および特に電気ＣＲ刺激に関する理想的な刺激パラメータを判定するために装置１によって実施される較正について説明する。
【００２５】
較正の重要な態様は、患者の脳または脊髄に埋め込まれた後に病理学的振動の位相リセットを行うことのできる一群の存在する刺激接点のうちのいくつかの刺激接点の位置を決定することを含む。病理学的振動は、たとえば、ＥＥＧの（マクロ信号）によって測定され、ミクロプレーンにおいて、異常のみられる１つまたは複数の神経細胞集団内の個々のニューロンの病理学的に異常な同期化に対応する。位相リセットを行うことのできる刺激接点は、ＣＲ刺激として対で使用されたときに同期化を増強しない（すなわち、病理学的振動の振幅を増大しない）こと、およびそのような有効な刺激接点対のみを含むＮ（＞２）個の刺激接点の群全体を有効なＣＲ刺激に使用することができ、すなわち、このＣＲ刺激が非同期効果を有し、その結果病理学的振動の振幅を低下させることについて、さらに試験される。Ｎ＝２である場合、刺激接点対の非同期効果のみが試験される。
【００２６】
刺激接点対の試験のステップを省略し、作業をただちに続行してＮ個の刺激接点の非同期効果を試験してもよい。
【００２７】
上に概説した手順は、医療需要に応じて異なるように構成されてもよい。以下に例示のために２つの変形形態について説明する。
【００２８】
第１の変形形態に従って実施される各ステップは図２のフローチャートにおいて組み合わされる。この変形形態は、できるだけ多くの有効刺激接点（すなわち、病理学的振動の位相をリセットする刺激接点）を選択すべきであるときに選択される。これらのＮ個の刺激接点は、脳活動（または筋肉活動）の病理学的振動の位相リセットを行うすべての存在する刺激接点から選択される。すべての（物理的に）存在する刺激接点のサブグループを使用してもよい。たとえば、電極のすべての刺激接点のうちの（電極先端に存在する）上部３分の１、中間の３分の１、または下部３分の１の刺激接点を選択してもよい。追加的な情報に従って特に有望なすべてのこれらの刺激接点を選択してもよい。そのような追加的な情報はたとえば、磁気共鳴検査および／またはコンピュータ断層撮影検査から再構成される情報あるいは刺激すべき目標ゾーンまたは刺激すべき線維束の範囲に対する（刺激接点とともに）電極の位置に関する情報である。さらに、この情報に基づくコンピュータモデルの数値シミュレーションを最適な刺激接点を示すものとして使用し、それに応じて試験すべき刺激接点を事前に制限しておいてもよい。しかし、そのような追加的な情報は機能試験との比較にのみ使用されてもよい。たとえば、機能試験の結果が解剖学的再構成および動的コンピュータシミュレーションの結果に対応する場合、較正の信頼性は最高であると想定してもよい。
【００２９】
まず、病理学的振動脳活動（または筋肉活動）の位相をリセットすることのできる最大限のＮ個の刺激接点をすべての存在する刺激接点、または上述のサブグループから選択する。このことを実現するために、第１のステップにおいて、これらの刺激接点の各々を介して神経組織に電気的刺激を加えるように、すべての刺激接点またはサブグループの刺激接点を個々に試験する。この場合、刺激によって（同期的神経活動に対応する）病理学的振動の位相リセットを行うことができるように刺激強度を選択する。最初に選択される刺激強度が低すぎる場合、刺激パラメータの対応する設定を介して刺激強度を高める。設定可能な刺激パラメータには、個々のパルスの振幅、個々のパルスの持続時間、パルス列のパルス周波数、およびパルス列中の個々のパルスの数が含まれる。刺激パラメータの試験はたとえば、以下でさらに説明する位相リセット分析によって行われる。
【００３０】
病理学的振動の位相リセットの分析は一般に、同一の刺激の集合によって行われる。各刺激接点によって次々に加えられる電気的刺激４０のそのような集合を図３に一例として示すように時間ｔに対して入力する。エントレインメント現象を回避するには、十分に大きくかつ無作為化された長さの個々の刺激４０間の刺激間間隔ＩＳＩを観察する必要がある。平均刺激間間隔は、各刺激応答が互いに重複せず、以後の刺激４０を加えたときに完全に減衰しているように、実際の刺激応答と比較して十分に長くする必要がある。
【００３１】
刺激４０はバースト、すなわち、（個々のパルスが荷電平衡化された）短い無線周波数パルス列であることが好ましい。刺激４０のパラメータは、使用される電極形状および刺激接点表面に強く依存し、組織損傷効果が生じないように当業者に馴染みの深い安全性限界値を超え得ない（非特許文献２および非特許文献３を参照されたい）。現在臨床用に使用されている刺激接点表面の特定の寸法では、個々のパルスの振幅はたとえば、０．２ｍＡ〜４ｍＡの範囲であり、まれに最大で６ｍＡになることもある。個々のパルスの持続時間は１０μｍから５００μｓの間であり、特に６０μｍから２００μｓの間である。１から２０の間、特に３から９の間では、個々のパルスはパルス列内に配置される。パルス列内の周波数は８０Ｈｚから５００Ｈｚの間であり、好ましくは１００Ｈｚから２００Ｈｚの間であり、たとえば、１３０Ｈｚである。
【００３２】
制御分析ユニットは、刺激４０を加えたことに応答して測定ユニットによって記録される測定信号を使用して、個々の刺激接点によって加えられる刺激４０が病理学的同期振動脳活動の位相をリセットするかどうかを判定する。この場合、制御分析ユニットは第２のステップにおいて、病理学的同期振動脳活動（または筋肉活動）の位相をリセットすることのできる刺激接点を試験された刺激接点から選択する。そのような位相リセットを検査するための方法は当業者に馴染みが深い。
【００３３】
位相リセットの分析に関して当業者に馴染みの深い１つの可能な方法には、たとえば、非特許文献４に記載されているように（以下に図６に関連して詳しく説明するように、個々の刺激またはバースト内周波数が好ましくは＞１００Ｈｚであり、たとえば１３０Ｈｚである無線周波数パルスパケットを含む）個々に加えられる電気的刺激による位相リセット分析が含まれる。この分析を実現するには位相リセット率を求める（ν＝１についての刺激ロック率についての数式８を参照されたい）。この場合、位相リセットを算出する際に使用される位相はたとえば、バンドパスフィルタリングまたは経験的モード分解を使用して求められかつ病理学的振動活動を表す信号からのヒルベルト変換を使用して求められる（経験的モード分解では、バンドパスフィルタリングと比較して、様々な周波数範囲における病理学的に関連するモードをパラメータとは無関係に求めることが可能になる。非特許文献５を参照されたい。経験的モード分解とそれに続くヒルベルト変換の組合せをヒルベルト−ホアン変換と呼ぶ。非特許文献６を参照されたい。）位相リセットは、位相リセット率の刺激前分布の９９パーセンタイルを超えたときに実現される（非特許文献４の図４を参照されたい）。より強力な位相リセット効果が医学上望ましい場合、より高いしきい値、たとえば、位相リセット率の刺激前分布の９９パーセンタイルの２倍から３倍を選択してもよい。
【００３４】
このデータ分析の代わりに、実際の十分な精度を有する位相リセットの検出を近似することができるより単純なデータ分析プロセスを使用してもよい。たとえば、単に刺激応答の集合を介して平均化を行ってもよい。次に、刺激応答の最大量が平均化された応答（またはその２倍もしくは３倍）の刺激前分布の９９パーセンタイルを超えたときに位相リセットが近似的に仮定される（非特許文献４の図６を参照されたい）。
【００３５】
脳信号（ＬＦＰ、ＥＥＧ、ＭＥＧ、ＥＥＧ信号および／またはＭＥＧ信号から逆プロセスによって算出される時間依存脳波または双極子モーメント）を使用せず、病理学的振戦（震え）の患者の場合の筋肉活動を使用する場合、筋肉活動の信号（たとえば、表面ＥＭＧ）の（当業者に馴染みの深い）異なる前処理を実施する必要がある。まず表面ＥＭＧをハイパスフィルタリングして（たとえば、＞２５Ｈｚ）バースト活動のみを抽出し、（病理学的振戦の周波数範囲、たとえば、５Ｈｚにおいて）移動アーチファクトを除去する。次のステップでは、ハイパスフィルタリングされた信号を整流し、すなわち、係数を得る。次いで、この信号を脳信号（ＬＦＰ、ＥＥＧ、ＭＥＧ、ＥＥＧ信号および／またはＭＥＧ信号から逆プロセスによって算出される時間依存脳波または双極子モーメント）と同様にさらに処理する。
【００３６】
ＥＥＧ信号およびＭＥＧ信号はたとえば、対応する前処理（たとえば、当業者に馴染みの深い瞬きアーチファクトなどのアーチファクトの除去）後に直接分析されるか、または（空間的に分布した電流密度または複数の双極子を使用する）逆算に関して当業者に知られているプロセスによって基本脳波を求めた後で分析される。後者の場合、脳波または双極子モーメントの時間パターンを分析する。これによって、１つまたは複数の特に関連する脳領域において位相リセット効果によって具体的に調整された較正を実施することが可能になる。
【００３７】
第３のステップにおいて、神経細胞の同じ亜集団の２つ以上の刺激接点を刺激するのを回避するために、各刺激接点が、刺激すべき神経細胞集団の効果と比較して十分に離れているかどうかを試験する。このことを実現するために、それぞれの２接点ＣＲ刺激（２ＣＲ試験）を互いに隣接する刺激接点を介して実施する。図４は、各々がチャネルに対応する２つの隣接する刺激接点を有するような２ＣＲ試験を示す。電気的刺激４０を２つの刺激接点の各々を介して周期Ｔｓｔｉｍを有するシーケンスにおいて周期的に加える。この場合、各シーケンスは３つの電気的刺激４０を含むが、シーケンスはさらなる刺激４０を含んでもよい。各シーケンスの後にポーズが観察され、次いでシーケンスが繰り返される。シーケンス間のポーズはたとえば、周期Ｔｓｔｉｍを整数倍したものであってもよい。さらに、それぞれに異なるチャネルのシーケンス間の時間遅延はＴｓｔｉｍ／２になり、この値からたとえば最大で±５％、±１０％、または±２０％逸脱する可能性がある。
【００３８】
周期Ｔｓｔｉｍとしては病理学的振動の平均周期に近い周期が選択される。たとえば、２ＣＲ試験における刺激周波数ｆｓｔｉｍ＝１／Ｔｓｔｉｍ（および以下でさらに説明するＮＣＲ試験における同様な刺激周波数ｆｓｔｉｍ＝１／Ｔｓｔｉｍ）は非同期化すべき周波数帯域に適合される（たとえば、デルタ帯域で病理学的同期化された状態で、刺激周波数はそこに、またはより良くは下半分内に位置する、たとえば１．５Ｈｚである）か、またはたとえば、各試験を擬似オンラインで開始する前に、病理学的周波数帯域のパワースペクトルのピークに適合される。後者の場合、刺激周波数ｆｓｔｉｍとしては、ピーク周波数と１：１に対応するような周波数、またはそれよりは好ましくないが、ピーク周波数のより小さいｎ：ｍ倍数に対応するような周波数が選択される（ｎ、ｍは整数であり、＜１０であることが好ましい）。さらに、病理学的振動の平均周期に関する文献による値を使用してもよく、刺激に使用される周期Ｔｓｔｉｍは、この文献による値からたとえば最大で±５％、±１０％、または±２０％異なってもよい。刺激周波数ｆｓｔｉｍは一般に、１Ｈｚ〜３５Ｈｚの範囲である。
【００３９】
２ＣＲ試験に応答して記録された測定信号が制御分析ユニットによって分析される。病理学的振動の振幅は、図４に示す刺激によって増大させるべきではない。最も好ましいケースでは、（弱い非同期化に対応する）わずかな低減が生じることすらある。神経細胞集団の全範囲と比較して、刺激接点を過度に密に配置すると、最も好ましくないケースでは、同期化が強くなり、すなわち、病理学的振動の振幅が増大する。このことは回避する必要がある。この場合、最初の検査に従って弱い位相リセット効果を有する刺激接点を、それに応じて２ＣＲ試験において同期的に働くような一対の刺激接点から排除する。２ＣＲ試験は、あらかじめ選択されたＮ個の刺激接点におけるすべての互いに隣接する対について実施され、場合によってはその後不適切な刺激接点が排除され、したがって、最終的に一群のＮ’（≦Ｎ）個の刺激接点が残るまで頻繁に使用されてもよい。
【００４０】
第４のステップでは、たとえば、Ｎ’＝４について図５に示すようなすべてのこれらのＮ’個の刺激接点（ＮＣＲ試験）に対してＣＲ刺激を実施する。４つのチャネルの各々において（各チャネルは有効刺激接点に対応する）、電気的刺激４０を周期Ｔｓｔｉｍを有するシーケンスにおいて周期的に加える。ここで、Ｔｓｔｉｍは、上述のように、同じく病理学的振動の平均周期に近い（一般に、ｆｓｔｉｍ＝１／Ｔｓｔｉｍは１Ｈｚ〜３５Ｈｚの範囲内である）。この場合、各シーケンスは３つの刺激４０を有するが、シーケンスはそれよりも多くの刺激４０を含んでもよい。各シーケンスの後に特定のポーズが観察され、次いでシーケンスが繰り返される。さらに、互いに隣接するチャネルのシーケンス間の時間遅延は、４つの通路が存在するのでＴｓｔｉｍ／４になる。Ｎ’個のチャネルの一般的なケースでは、互いに隣接するチャネルの時間遅延はＴｓｔｉｍ／Ｎ’になる（この値からたとえば最大で±５％、±１０％、または±２０％逸脱する可能性もある）。
【００４１】
このＣＲ刺激が、刺激されたニューロンの病理学的に同期した振動神経活動を抑圧し、特に非同期効果を有する場合（すなわち、病理学的振動の振幅が、刺激を開始する前の振幅よりも著しく小さい場合、この場合、対応する有意性検定は当業者に馴染みの深い試験である）、これらのＮ’個の刺激接点が患者を治療するために選択される。ＣＲ刺激が非同期効果を有さない場合、より非効率的な刺激接点を排除する必要がある。手順は再び２ＣＲ試験から始まるかまたは１ＣＲ試験を続行する。
【００４２】
１ＣＲ試験は、１つの刺激接点のみが有効である（すなわち、位相リセットが行われる）準最適ケースで使用される。このようにして、弱い１接点ＣＲ刺激（すなわち、２分の１またはそれよりも小さい３分の１の振幅で実施される標準的な無線周波数刺激との比較において）、すなわち、周期的な刺激バーストを加えたときに病理学的振動の振幅が顕著に低減するかどうかが試験される。顕著に低減する場合、制御分析ユニットによってこの変形形態を治療モードとして選択してもよい。しかし、制御分析ユニットは、いずれの場合も、１接点ＣＲ刺激が明らかに準最適であることを明示する警告を与える必要がある。１接点ＣＲ刺激はマルチチャネルＣＲ刺激よりもずっと効果が緩やかであり、刺激強度が高いと同期効果を生じさせる恐れがある。
【００４３】
試験手順のフレームワーク内で有効な刺激接点が１つも残らない場合、制御分析ユニットは対応するエラーメッセージを送り、試験は中断される。
【００４４】
第１の変形形態は、前述のように、刺激接点のサブグループから最大数の有効な刺激接点を選択するという条件で実施されてもよい。この部分集合はたとえば、主として装置向けの態様（たとえばすべての刺激接点のうちの上部３分の１、中間の３分の１、または下部３分の１）で定義されても、または追加的な情報、たとえば、解剖学的情報（撮像に応じた目標ゾーン内に存在する刺激接点）によって定義されてもよい。
【００４５】
図６は、図３、図４、および図５に示す刺激プロセスにおいて個々の刺激４０として使用できるパルス列５０を一例として示す。パルス列５０は、１個から１００個、特に２個から１０個の荷電平衡した単一パルス５１を有してもよい（図６では、一例として３つの個々のパルス５１が示されている）。個々のパルス５１は、パルス列５０内で５０Ｈｚ〜５００Ｈｚの範囲内、特に１００Ｈｚ〜１５０Ｈｚの範囲内の周波数ｆｐｕｌｓｅ＝１／Ｔｐｕｌｓｅで繰り返される。個々のパルス５１は、初期パルス部分５２とその後に続き反対方向に流れるパルス部分５３とで構成された電流制御パルスまたは電圧制御パルスであってもよく、２つのパルス部分５２および５３の極性を図６に示す極性に対して交換することもできる。さらに、長さが最大で２０ｍｓのポーズを両方のパルス部分５２、５３の間に挿入してもよい。パルス部分５２の持続時間５４は１μｓから５００μｓの間の範囲である。パルス部分５２の振幅５５は、電流制御パルスの場合は０ｍＡから２５ｍＡの間の範囲であり、電圧制御パルスの場合は０Ｖから２０Ｖの範囲である。パルス部分５３の振幅はパルス部分５２の振幅５５よりも小さい。同様に、パルス部分５３の持続時間はパルス部分５２の持続時間よりも長い。パルス部分５２および５３は理想的には、パルス部分５２および５３によって送られる電荷の量が両方のパルス部分５２および５３において等しくなるような、すなわち図６においてハッチングして示されている領域が等しい大きさになるような大きさを有する。したがって、個々のパルス５１によって、組織から除去される電荷の量と同一の量の電荷が組織に導入される。
【００４６】
図６に示す個々のパルス５１の矩形形状は理想的な形態を表す。個々のパルス５１を生成する電子機器の品質に応じて理想的な矩形形状から逸脱が生じる。
【００４７】
ＣＲ刺激では、電気的な個々のパルスまたはパルス列の代わりに、異なるように構成された電気的刺激、たとえば、時間連続刺激パターンを使用してもよい。したがって、上述の信号形状およびそのパラメータは一例としてのみ理解されたい。もちろん、上記に指摘した信号形状およびそのパラメータから逸脱させてもよい。
【００４８】
以下に、図７のフローチャートにおいて基本的なステップ同士が組み合わされる電気的ＣＲ刺激用の最適な刺激パラメータおよび刺激部位を判定するための第２の較正変形形態について説明する。
【００４９】
対応する電極形状を用いた場合、たとえば、非常に多くの刺激接点が存在する場合、できるだけ多くの刺激接点を介してＣＲ刺激を実施するのではなく、理想的な数の刺激接点を介してＣＲ刺激を実施すると医学的に有利であることがある。この場合、較正の開始時に所望の数Ｎ個の刺激接点が選択される。厳密にＮ個の刺激接点が病理学的振動の位相リセットを行う場合、（第１の変形形態と同様に）２ＣＲ試験およびそれに続くＮＣＲ試験において、すべてのＮ個の刺激接点にわたってＣＲ刺激を加えた場合、病理学的振動の振幅が著しく低減するかどうかを検査する。
【００５０】
Ｍ（＞Ｎ）個の刺激接点が病理学的振動の位相リセットを行う場合、選択基準に従って考えられるＮ個の接点群のランキングが作成される。
【００５１】
第１の選択基準に従って、互いに最も遠く離れたＮ個の刺激接点をＭ個の刺激接点のうちから選択する。２つ以上の可能な方法がある場合、最大累積位相リセット率（すべての刺激接点にわたって加算された最大値）を有する刺激接点を選択する。
【００５２】
第２の選択基準に従って、最高の位相リセットを行うＮ個の刺激接点をＭ個の刺激接点のうちから選択する。
【００５３】
第３の選択基準に従って、解剖学的再構成（および場合によっては追加的な動的コンピュータシミュレーション）によって判定される（刺激すべき目標ゾーンの）状態と最も広く重複するＮ個の刺激接点をＭ個の刺激接点のうちから選択する。たとえば、目標ゾーンに最も近いＮ個の刺激接点を選択してもよい。
【００５４】
（上述の手順に類似した）このランキングによれば、Ｎ個の刺激接点を有する理想的な群が２ＣＲ試験およびその後に続くＮＣＲ試験によって決定される。このことが可能でない場合、１接点ＣＲ刺激またはＣＲ刺激を行わないことのいずれかを考えられる最良の治療として選択する。
【００５５】
図８および図９は、２つの異なる電極形状における上述の第１の変形形態による較正手順を示す。
【００５６】
図８に概略的に示す電極は５つの循環刺激接点６０．１〜６０．５を有する。電極先端（詳しく示されてはいない）は図８の図の左側に位置する。水平次元は電極の長手方向の向きを示す。電極の外面（すなわち、神経組織との接触面）は切り開かれている（すなわち、切り開く前に上部長手方向縁部および下部長手方向縁部を融合させた）。
【００５７】
ステップ１において、刺激接点６０．１〜６０．５の各々を介して神経組織に電気的刺激を加える。制御分析ユニットは、ステップ２において、測定信号記録、この場合、たとえばＥＥＧ信号および／またはＭＥＧ信号を使用して病理学的振動の有効な位相リセットを行う刺激接点を決定する。図８の例では、刺激接点６０．２〜６０．４がこの基準を満たす。ステップ３において、この３つの刺激接点を使用して２ＣＲ試験を実施する。２つのそれぞれの互いに隣接する刺激接点を使用する２ＣＲ試験において実施されるＣＲ刺激、すなわち、対６０．２／６０．３および６０．３および６０．３／６０．４によるＣＲ刺激では、病理学的振動の振幅は何ら増大しない。したがって、続いて、ステップ４において、すべての３つの接点６０．２〜６０．４によってＮＲＣ試験を実施する。３つの刺激接点６０．２〜６０．４によるこの試験のフレームワーク内で実施されるＣＲ刺激は、刺激される神経細胞集団に対する高い非同期効果を有する。したがって、この較正手順では、結果として、後に続くＣＲ治療において理想的な結果を実現することができる刺激接点６０．２〜６０．４が得られる。
【００５８】
図９は、１６個の循環刺激接点７０．１〜７０．１６を有する電極を概略的に示し、電極先端（詳しく示されてはいない）は図９の左側に位置する。水平次元は電極の長手方向の向きを示す。電極の外面（すなわち、神経組織との接触面）は切り開かれている。すなわち、切り開く前に上部長手方向縁部および下部長手方向縁部を融合させた。
【００５９】
ステップ１において、すべての存在する刺激接点７０．１〜７０．１６に対して較正手順を実施する（接点のサブグループには実施しない）。ステップ２において、制御分析ユニットは、ステップ１の間に記録されたＥＥＧ信号および／またはＭＥＧ信号によって病理学的振動の有効な位相リセットを行う刺激接点を決定する。この例では、これらの刺激接点は刺激接点７０．２〜７０．６および７０．１２〜７０．１４である。ステップ３において、ステップ２において選択された刺激接点のすべての互いに隣接する対を使用して２ＣＲ試験を実施する。この場合、水平方向の互いに隣接する対（たとえば、７０．３／７０．４）、垂直方向の互いに隣接する対（たとえば、７０．４／７０．１２）、および対角方向の互いに隣接する対（たとえば、７０．３／７０．１２）を試験する。本実施形態では、この場合、刺激接点７０．６が排除される。その後、ステップ４において、残りの刺激接点７０．２〜７０．５および７０．１２〜７０．１４に対してＮＣＲ試験が実施され、これらの刺激接点を使用するＣＲ刺激によって刺激された神経細胞集団が強力に非同期化されることが分かる。
【００６０】
臨床試験（たとえば、パーキンソン病の主症状、すなわち、振戦、硬直、および無動の刺激の効果の観察）は、客観的検査を体系的に実施することによって置き換えられる。それによって、評価臨床医の主観的な印象、および制限付きでしか信頼できない印象の一部は、最適な刺激パラメータおよび刺激部位を較正するための脳の刺激応答の電気生理学的な測定によって置き換えられる。
【００６１】
様々な種類のＣＲ刺激を後に続く治療に使用することができる。１つの可能な方法として、「ＮフロムＮ」（Ｎ  ｆｒｏｍ  Ｎ）ＣＲ刺激、すなわち、図５（Ｎ＝４の場合）のように刺激サイクルＴｓｔｉｍ当たりにすべての選択されたＮ個の刺激接点による個々の刺激４０を加えることが含まれる。代替として、刺激サイクルＴｓｔｉｍ当たりにＮ個の刺激接点のうちのＬ個の刺激接点がたとえば、無作為に選択され、これらの刺激接点による刺激４０が加えられる「ＬフロムＮ」ＣＲ刺激（Ｌ＜Ｎ）を実施してもよい。このようにして、より大きな空間的な多様性を生み出すことができる。
【００６２】
較正手順を使用して決定された４つの刺激接点（Ｎ＝４）を使用するＣ刺激のさらなる変形形態が図１０および図１１に示されている。
【００６３】
図１０は、刺激４０を加える間に設けることができ、かつ刺激が行われないポーズを示す。そのようなポーズとしては任意の長さが選択されてもよく、特に周期Ｔｓｔｉｍを整数倍したものであってもよい。さらに、任意の所望の回数の刺激の後に休止が観察されてもよい。たとえば、長さＴｓｔｉｍのＰ個の相互に連続する周期の間に刺激を実施してもよく、その後、長さＴｓｔｉｍのＱ個の周期の間刺激なしのポーズが観察されてもよい。この場合、ＰおよびＱは小さい整数であり、たとえば、１〜２０の範囲内である。この方式は、周期的に継続されても、あるいは確率的および／または決定論的に、たとえば、カオス的に修正されてもよい。
【００６４】
図５に示す厳密に周期的な刺激パターンから逸脱するさらなる可能な方法は、個々の刺激４０の時系列を確率的または決定論的に変化させるかあるいは確率／決定論が混合した形式で変化させることを含む。図１１は、個々の刺激接点が刺激４０を加える順序が周期Ｔｓｔｉｍ当たりに変更される（または他の時間ステップでも変更される）ことを示す。この変更は確率的または決定論的に行われてもあるいは確率／決定論が混合した形式で行われてもよい。
【００６５】
図１１に示す無作為化を図１０に示す刺激形式と組み合わせてもよい。たとえば、長さＴｓｔｉｍのＰ個の相互に連続する刺激期間の各々において反復無作為化を実施してもよく、あるいは長さがＱｘＴｓｔｉｍの各ポーズの後に無作為化を行い、刺激接点が刺激４０を加える順序をＰ個の連続する刺激期間内で一定のままにする。
【００６６】
さらに、２回の相互に連続する刺激４０の間の時間遅延が常に同じ量とは限らないという点で、図５に示す厳密に周期的な刺激パターンから逸脱することが可能である。個々の刺激４０間の時間間隔を異なるように選択してもよい。さらに、遅延時間を患者の治療の間変更してもよい。遅延時間は、生理学的信号伝送時間を基準にして調整してもよい。
【００６７】
図１２は、神経同期化が病理学的に増強される神経疾患および精神病、たとえば、パーキンソン病、ジストニア、病理学的振戦（たとえば、本態性振戦）、てんかん、ジルドゥラトゥレットシンドローム、強迫神経症、鬱病、アルツハイマー、認知症、重度の依存症および非常に重度のパーソナリティ障害の治療のために、埋め込まれた脳電極（たとえば深部電極）を介して加えられるＣＲ刺激にＥＥＧによる較正を施すための装置８０を概略的に示す。非侵襲的に固定されたＥＥＧ電極８１、８２がＥＥＧ刺激応答を測定し、それぞれのＥＥＧ応答をケーブル８３、８４を介して中央制御／増幅器分析ユニット８５に送る。中央制御／増幅器分析ユニット８５は、対応する送受信ユニット８６を介して、埋め込まれた発電装置８８の遠隔通信送受信ユニット８７と遠隔通信によって双方向通信する。発電装置８８はリードアウェイケーブル８９を介して１つまたは複数の埋め込まれた深部電極９０に接続される。深部電極９０を介して電気試験刺激が加えられる。この目的のために使用される制御信号は、制御／増幅器分析ユニット８５から遠隔通信によって送られる値に応じて発電装置８８によって生成される。制御／増幅器分析ユニット８５はＥＥＧ刺激応答のデータ分析を実施する。
【００６８】
埋め込まれる発電装置、および発電装置と遠隔通信によって通信する埋め込まれない制御／増幅器分析ユニットの代わりに、制御／増幅器分析ユニットを発電装置ハウジングに組み込んでもよい。制御／増幅器分析ユニットは、この場合、試験刺激の標準化されたプログラムの実行を開始してもよく、ＥＥＧアーチファクトから刺激時間を（近似的に）求めてもよい。別の変形形態において、発電装置はリードアウトケーブルを介して、埋め込まれた深部電極に直接接続される。この場合の欠点は、このような引き出しによって感染症が生じる恐れがあり、したがって、多くの小規模な臨床センターでは、引き出しが、電極を埋め込んでから最初の１０日のうちに現在の慣習に従って（対応する研究結果に従って）実施されることに限られることである。しかし、それにもかかわらず、このとき、電極の前部領域にマクロ電極を埋め込む結果として一部の患者に浮腫が生じ（浮腫はその後減衰する）、したがって、神経細胞集団の自発行動が変化するとともに（たとえば病理学的な同期活動がかなり低減するかまたは場合によってはなくなる）、刺激応答が変化する可能性がある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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