(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性である可食性高分子と、発泡剤と、発泡補助剤とを含有し、
前記発泡剤は、水存在下で発泡する性質を有し、
前記発泡剤及び発泡補助剤は、前記有機溶媒に溶解せず、平均粒子径が０．１〜６０μｍであり、かつ、粒子状態で含有されている
ことを特徴とする口腔内フィルム状基剤。
【請求項２】
発泡剤及び発泡補助剤の平均粒子径が、０．１〜３０μｍである請求項１記載の口腔内フィルム状基剤。
【請求項３】
可食性高分子は、ポリビニルピロリドン及び／又はヒドロキシプロピルセルロースである請求項１又は２記載の口腔内フィルム状基剤。
【請求項４】
ポリビニルピロリドンの重量平均分子量が、２５００〜３００万である請求項３記載の口腔内フィルム状基剤。
【請求項５】
ヒドロキシプロピルセルロースの重量平均分子量が、１万〜１２０万である請求項３記載の口腔内フィルム状基剤。
【請求項６】
ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシ基置換度が、５０〜１００％である請求項３又は５に記載の口腔内フィルム状基剤。
【請求項７】
発泡剤は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム及び炭酸カルシウムからなる群より選択される少なくとも１種である請求項１、２、３、４、５又は６記載の口腔内フィルム状基剤。
【請求項８】
発泡補助剤は、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−酒石酸水素カリウム、ピロリン酸二水素カルシウム、ピロリン酸二水素二ナトリウム、ガラクツロン酸、グルクロン酸、フマル酸一ナトリウム、硫酸アルミニウムカリウム、ＤＬ−リンゴ酸ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素ナトリウム及びリン酸水素二カリウムからなる群より選択される少なくとも１種である請求項１、２、３、４、５、６又は７記載の口腔内フィルム状基剤。
【請求項９】
更に、平均粒子径が０．１〜６０μｍである単糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールよりなる群より選択される少なくとも１種の粒子を含有する請求項１、２、３、４、５、６、７又は８記載の口腔内フィルム状基剤。
【請求項１０】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８又は９記載の口腔内フィルム状基剤に、更に薬物を含有させてなることを特徴とする口腔内フィルム状製剤。
【請求項１１】
溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に、水及び前記有機溶媒に可溶性である可食性高分子と、発泡剤と、発泡補助剤とを溶解又は分散させ、分散液を調製する工程、及び、
前記分散液の薄層を形成し、該薄層を乾燥させる工程を有し、
前記発泡剤は、水存在下で発泡する性質を有し、
前記発泡剤及び発泡補助剤は、前記有機溶媒に溶解せず、平均粒子径が０．１〜６０μｍである
ことを特徴とする口腔内フィルム状基剤の製造方法。
【請求項１２】
溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に、薬物、水及び前記有機溶媒に可溶性である可食性高分子、発泡剤、及び、発泡補助剤を分散させ、分散液を調製する工程、及び、
前記分散液の薄層を形成し、該薄層を乾燥させる工程を有し、
前記発泡剤は、水存在下で発泡する性質を有し、
前記発泡剤及び発泡補助剤は、前記有機溶媒に溶解せず、平均粒子径が０．１〜６０μｍである
ことを特徴とする口腔内フィルム状製剤の製造方法。
【請求項１３】
溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒の一部に、水及び前記有機溶媒に可溶性である可食性高分子を溶解させて得られた溶液に、発泡剤及び発泡補助剤を前記有機溶媒の残部に分散させたものに加えて混合して分散液を調製する工程、及び、
前記分散液の薄層を形成し、該薄層を乾燥させる工程を有し、
前記発泡剤は、水存在下で発泡する性質を有し、
前記発泡剤及び発泡補助剤は、前記有機溶媒に溶解せず、平均粒子径が０．１〜６０μｍである
ことを特徴とする口腔内フィルム状基剤の製造方法。
【請求項１４】
溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒の一部に、水及び前記有機溶媒に可溶性である可食性高分子を溶解させて得られた溶液に、薬物、発泡剤及び発泡補助剤を前記有機溶媒の残部に溶解又は分散させたものに加えて混合し、分散液を調製する工程、及び、
前記分散液の薄層を形成し、該薄層を乾燥させる工程を有し、
前記発泡剤は、水存在下で発泡する性質を有し、
前記発泡剤及び発泡補助剤は、前記有機溶媒に溶解せず、平均粒子径が０．１〜６０μｍである
ことを特徴とする口腔内フィルム状製剤の製造方法。
【請求項１５】
溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒は、非プロトン性溶媒である請求項１１又は１３記載の口腔内フィルム状基剤の製造方法。
【請求項１６】
溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒は、アセトン及び／又はエタノールである請求項１１、１３又は１５記載の口腔内フィルム状基剤の製造方法。
【請求項１７】
溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒は、非プロトン性溶媒である請求項１２又は１４記載の口腔内フィルム状製剤の製造方法。
【請求項１８】
溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒は、アセトン及び／又はエタノールである請求項１２、１４又は１７記載の口腔内フィルム状製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内において速やかに溶解する口腔内フィルム状基剤、及び、該口腔内フィルム状基剤に薬物を含有させた製剤に関し、さらに詳しくは、水により発泡する発泡成分微粒子及び単糖〜六糖又はこれらの糖アルコールの微粒子が口腔内フィルム状基剤中に分散されてなり、口腔内において速やかに溶解及び発泡することによって、薬物が消化器官又は口腔粘膜により良好に吸収される口腔内フィルム状基剤及び製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在経口的に適用される薬剤として、裸錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の固形製剤、液剤、乳剤等の液状製剤などが市場に出されている。また、口腔内で崩壊し、消化管で吸収される製剤としては、口腔内崩壊錠や速溶解型口腔内フィルム状製剤が既に上市されている。
【０００３】
口腔内に適用し、噛まずに唾液で崩壊又は溶解させて服用するフィルム状、テープ状或いはシート状の製剤は、海外及び日本において既に医療用医薬品や一般用医薬品（ＯＴＣ医薬品）として販売されている。
【０００４】
かかるフィルム状製剤に関しては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースとポリビニルピロリドンとの混合物と、タンニン物質とを溶媒に溶解させ、次いで溶媒を除去して得られる製剤用基剤（特許文献１参照）、水溶性かつ非吸水性の多糖類及び軟化剤からなるコーティング層（ａ）、薬物及び可食性水溶性高分子からなる薬物層（ｂ）、薬物、可食性水溶性高分子及びタンニン物質からなる薬物層（ｃ）を、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｂ）、（ａ）の順に積層してなるフィルム状トローチ（特許文献２参照）、薬物及び可食性高分子物質を含有し、そのフィルムの破断強度が２００〜３０００ｇ／φ７ｍｍ、フィルムの引張強度が２００〜３０００ｇ／１５ｍｍであり、かつ、口腔内において６０秒以内で溶ける速溶性フィルム状製剤（特許文献３参照）、α化澱粉とプルランのいずれか一方、酵素変性澱粉及び可塑剤を配合してなることを特徴とする口腔用フィルム製剤（特許文献４参照）、室温において約１ｇ／４ｍＬ未満の水溶性を有する活性成分を含み、含水率が約１５重量％未満である可溶性フィルム製剤（特許文献５参照）、並びに、薬剤と、可食性の水溶性フィルム形成剤と、モル置換度が０．０５から１．０の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含有することを特徴とするフィルム状製剤（特許文献６参照）といった技術が開示されている。また、口腔内等において迅速に崩壊し溶解する迅速溶解性製剤として、例えば、薬物、糖類及びポリビニルピロリドンを有機溶媒に溶解もしくは分散した後、有機溶媒を除去することにより調製する技術が開示されている（特許文献７参照）。
【０００５】
しかし、これまでに開示されているフィルム状の基剤や製剤は、水溶性高分子中に薬剤を分散又は溶解したものであり、例えば、特許文献３や特許文献４には、糖や糖アルコールの配合も報告されているが、それらにおいては、糖や糖アルコールは溶媒に溶解させ、もしくは再結晶した状態で使用されている。それゆえ、従来の口腔内フィルム状基剤又は製剤は、口腔内に適用した際に水溶性高分子に起因するネバネバ感を呈し、また、手指に取った際の触感においても、べたつき感が問題となっていた。
これらを改善すべく、例えば、特許文献８や特許文献９には、糖や糖アルコールを微粒子のままフィルムに担持させたたフィルム状の製剤も報告されている。また、これらの手法とは異なり、服用感を改善させる手法として、水と接触すると発泡成分が発泡することを利用した迅速溶解性製剤に関しても、例えば、特許文献１０や特許文献１１等に報告されているが、これらは２層構造であったり（特許文献１０）、発泡成分としてエタノール等のプロトン性溶媒下では発泡の可能性がある発泡剤の組み合わせであったり（特許文献１１）と、生産性及び実現可能性の観点からは問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平７−１８７９９３号公報
【特許文献２】特開２００１−２８８０７４号公報
【特許文献３】特開２００４−４３４５０号公報
【特許文献４】特開２００５−２１１２４号公報
【特許文献５】特表２００７−５２８８７６号公報
【特許文献６】特開２００８−１６９１３８号公報
【特許文献７】特開平１１−１１６４６５号公報
【特許文献８】特開２０１０−１５８１７３号公報
【特許文献９】ＰＣＴ／ＪＰ２００９／０５１５１１
【特許文献１０】特許第４５９７６６２号
【特許文献１１】特開２０１０−２０９１０４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記現状に鑑み、口腔内における迅速な溶解プロファイルと充分なフィルム強度とを有し、さらに、口腔内において発泡することにより服用性が改善された口腔内フィルム状基剤及び口腔内フィルム状製剤を得ることを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決するべく鋭意検討した結果、本発明者らは、水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶な可食性高分子と、該有機溶媒に溶解せず水存在下で発泡する発泡剤及び発泡補助剤とを用い、該有機溶媒下に、発泡剤及び発泡補助剤が微粒子のまま分散させた分散液を用いてフィルム状基剤を得、それを用いてなる製剤が、口腔内において迅速な溶解プロファイルと発泡による服用性の改善と充分なフィルム強度とを有し、かつ、口腔内に適用した際の感触及び手指に取った際の触感が向上していることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち本発明は、次の［１］〜［１８］に関する。
［１］水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性である可食性高分子と、発泡剤と、発泡補助剤とを含有し、上記発泡剤は、水存在下で発泡する性質を有し、上記発泡剤及び発泡補助剤は、上記有機溶媒に溶解せず、平均粒子径が０．１〜６０μｍであり、かつ、粒子状態で含有されていることを特徴とする口腔内フィルム状基剤。
［２］発泡剤及び発泡補助剤の平均粒子径が、０．１〜３０μｍである［１］に記載の口腔内フィルム状基剤。
［３］可食性高分子は、ポリビニルピロリドン及び／又はヒドロキシプロピルセルロースである、［１］又は［２］に記載の口腔内フィルム状基剤。
［４］ポリビニルピロリドンの重量平均分子量が、２５００〜３００万である、［３］に記載の口腔内フィルム状基剤。
［５］ヒドロキシプロピルセルロースの重量平均分子量が、１万〜１２０万である、［３］に記載の口腔内フィルム状基剤。
［６］ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシ基置換度が、５０〜１００％である、［３］又は［５］に記載の口腔内フィルム状基剤。
［７］発泡剤は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム及び炭酸カルシウムからなる群より選択される少なくとも１種である［１］、［２］、［３］、［４］、［５］又は［６］記載の口腔内フィルム状基剤。
［８］発泡補助剤は、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−酒石酸水素カリウム、ピロリン酸二水素カルシウム、ピロリン酸二水素二ナトリウム、ガラクツロン酸、グルクロン酸、フマル酸一ナトリウム、硫酸アルミニウムカリウム、ＤＬ−リンゴ酸ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素ナトリウム及びリン酸水素二カリウムからなる群より選択される少なくとも１種である、［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］又は［７］記載の口腔内フィルム状基剤。
［９］更に、平均粒子径が０．１〜６０μｍである単糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールよりなる群から選択される少なくとも１種の粒子を含有する［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］又は［８］記載の口腔内フィルム状基剤。
［１０］［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］又は［９］に記載の口腔内フィルム状基剤に、更に薬物を含有させてなる口腔内フィルム状製剤。
［１１］溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に、水及び該有機溶媒に可溶性である可食性高分子と、発泡剤と、発泡補助剤とを溶解又は分散させ、分散液を調製する工程、及び、上記分散液の薄層を形成し、該薄層を乾燥させる工程を有し、上記発泡剤は、水存在下で発泡する性質を有し、上記発泡剤及び発泡補助剤は、上記有機溶媒に溶解せず、平均粒子径が０．１〜６０μｍであることを特徴とする口腔内フィルム状基剤の製造方法。
［１２］溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に、薬物、水及び該有機溶媒に可溶性である可食性高分子、発泡剤及び発泡補助剤を溶解又は分散させ、分散液を調製する工程、及び、上記分散液の薄層を形成し、該薄層を乾燥させる工程を有し、上記発泡剤は、水存在下で発泡する性質を有し、上記発泡剤及び発泡補助剤は、上記有機溶媒に溶解せず、平均粒子径が０．１〜６０μｍであることを特徴とする口腔内フィルム状製剤の製造方法。
［１３］溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒の一部に、水及び該有機溶媒に可溶性である可食性高分子を溶解させて得られた溶液に、発泡剤及び発泡補助剤を上記有機溶媒の残部に分散させたものに加えて混合して分散液を調製する工程、及び、上記分散液の薄層を形成し、該薄層を乾燥させる工程を有し、上記発泡剤は、水存在下で発泡する性質を有し、上記発泡剤及び発泡補助剤は、上記有機溶媒に溶解せず、平均粒子径が０．１〜６０μｍであることを特徴とする口腔内フィルム状基剤の製造方法。
［１４］溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒の一部に、水及び該有機溶媒に可溶性である可食性高分子を溶解させて得られた溶液に、薬物、発泡剤及び発泡補助剤を上記有機溶媒の残部に溶解又は分散させたものに加えて混合し、分散液を調製する工程、及び、上記分散液の薄層を形成し、該薄層を乾燥させる工程を有し、上記発泡剤は、水存在下で発泡する性質を有し、上記発泡剤及び発泡補助剤は、上記有機溶媒に溶解せず、平均粒子径が０．１〜６０μｍであることを特徴とする口腔内フィルム状製剤の製造方法。
［１５］溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒は、非プロトン性溶媒である［１１］又は［１３］記載の口腔内フィルム状基剤の製造方法。
［１６］溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒がアセトン及び／又はエタノールである［１１］、［１３］又は［１５］記載の口腔内フィルム状基剤の製造方法。
［１７］溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒は、非プロトン性溶媒である［１２］又は［１４］記載の口腔内フィルム状製剤の製造方法。
［１８］溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒がアセトン及び／又はエタノールである［１２］、［１４］又は［１７］記載の口腔内フィルム状製剤の製造方法。
【００１０】
本発明の口腔内フィルム状基剤は、水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性である可食性高分子と、発泡剤と、発泡補助剤とを含有する。
また、本発明の口腔内フィルム状製剤は、上記本発明の口腔内フィルム状基剤に更に薬物を含有してなるものである。
以下、本発明の口腔内フィルム状基材及び本発明の口腔内フィルム状製剤に共通する成分については、まとめて説明する。
【００１１】
図１は、本発明の口腔内フィルム状基剤の態様を模式的に示したもので、図１に示したように、本発明の口腔内フィルム状基剤では、発泡剤の粒子（１ａ）及び発泡補助剤の粒子（１ｂ）が、可食性高分子を含有するフィルム（１ｃ）中に均一に分散している状態にあると考えられる。
また、本発明の口腔内フィルム状製剤の場合、発泡剤の粒子（１ａ）及び発泡補助剤の粒子（１ｂ）が、可食性高分子と薬剤（図示せず）とを含有するフィルム（１ｃ）中に均一に分散しているものと考えられる。
【００１２】
本発明において、水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒の双方に可溶性である可食性高分子としては、フィルム形成能を有し且つ可食性であり、後述する発泡剤及び発泡補助剤が溶解せず上記有機溶媒に溶解するものであれば、特に制限はなく用いることができる。また本発明において、「可食性」とは、経口的に投与可能であり、製剤学的に許容されるものであることを意味する。
【００１３】
上記可食性高分子としては、なかでも、水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に充分に可溶であり、口腔内において迅速に溶解すること、及び、製造時に上記有機溶媒を用いることが可能であることから、ポリビニルピロリドン（以下「ＰＶＰ」と表す）及びヒドロキシプロピルセルロース（以下「ＨＰＣ」と表す）が好ましいものとして挙げられる。なお、相対湿度に対する吸湿性がＰＶＰよりＨＰＣの方が低く、実用上の観点から好ましいため、ＨＰＣがより好ましい。
【００１４】
本発明においては、上記可食性高分子として用いるＰＶＰとしては、重量平均分子量が２５００〜３００万であるものが好ましく、２５００〜１２０万であるものがより好ましい。重量平均分子量が２５００未満であると、得られる口腔内フィルム状基剤及び口腔内フィルム状製剤の安定性並びに吸湿性が低下するおそれがあり、逆に３００万を超えると、溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒への溶解性が低下するおそれがある。
【００１５】
また、本発明において可食性高分子として用いるＨＰＣとしては、重量平均分子量が１万〜１２０万であるものが好ましく、１万〜３７万であるものがより好ましい。重量平均分子量が１万未満であると、得られる口腔内フィルム状基剤及び口腔内フィルム状製剤の安定性及び吸湿性が低下するおそれがあり、逆に１２０万を超えると、溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒への溶解性が低下するおそれがある。
なお、上記ＰＶＰ及びＨＰＣの重量平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー分析により求めることができる。
【００１６】
本発明において可食性高分子として用いるＨＰＣとしては、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５０％〜１００％のものが好ましい。ここで、ヒドロキシプロポキシ基の置換度は、第十五改正日本薬局方・医薬品各条の「ヒドロキシプロピルセルロース」の項に記載された定量法によって定量される値である。さらには、上記ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４％以上であるものが好ましい。ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４％未満である場合は、水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒への溶解性が悪くなるおそれがあるからである。また、本発明において用いるＨＰＣのヒドロキシプロポキシ置換度の上限は、第十五改正日本薬局方・医薬品各条に規定される７７．５％程度とするのがより好ましい。
【００１７】
これらの可食性高分子は、単独で用いてもよく、２種以上を選択し、組み合わせて用いてもよい。上記可食性高分子としては、医薬品用として提供されている市販品を利用するのが便利である。これら可食性高分子の１種又は２種以上の配合量は、本発明の口腔内フィルム状基剤又は口腔内フィルム状製剤の全重量に対して、１０〜８０重量％とするのが適切であり、２０〜７０重量％とするのがより好ましい。可食性高分子の配合量が１０重量％未満であると、フィルムがもろくなり、充分な強度を示さず、また、８０重量％を超えると、口腔内における高分子由来のネバネバ感が生じる傾向にあるからである。
【００１８】
また、上記水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒の双方に可溶性である可食性高分子に加えて、水のみに可溶である可食性高分子や、水にも有機溶媒にも溶解しない可食性高分子を適量組み合わせて用いることもできる。かかる可食性高分子としては、アカシアガム、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、カゼイン、キサンタンガム、グァーガム、タマリンドガム、タラガム、ジェランガム、サイリウムシードガム、デキストラン、デキストリン、トラガカントガム、デンプン、プルラン、ペクチン等の天然物由来の高分子化合物や、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の半合成高分子化合物、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー等の合成高分子化合物などが挙げられ、医薬品用として提供されている市販品を利用することができる。
【００１９】
本発明においては、上記可食性高分子とともに発泡剤を含有する。
上記発泡剤としては、上記溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に溶解せず、水存在下で発泡するものである。このような性質の発泡剤を用いることで、上記発泡剤を粒子状態で含有させることができる。この理由については後述する。
上記発泡剤としては、水存在下で二酸化炭素ガス又はアンモニアガスを発生するものが好適に用いられ、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、塩化アンモニウム等が挙げられる。これらの発泡剤は、単独で用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
なかでも、炭酸水素アンモニウム及び炭酸アンモニウムは若干のアンモニア臭を呈するため、実用性の観点からは炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムが好ましい。
【００２０】
更に、本発明においては、上記の発泡剤とともに発泡補助剤を含有する。
上記発泡補助剤としては、上記溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に溶解せず、水存在下で上記発泡剤から二酸化炭素ガスやアンモニアガスを発生させ得るものである。このような性質の発泡補助剤を用いることで、上記発泡補助剤を粒子状態で含有させることができる。この理由については後述する。
上記発泡補助剤としては、例えば、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−酒石酸水素カリウム、ガラクツロン酸、グルクロン酸、ピロリン酸二水素カルシウム、フマル酸一ナトリウム、硫酸アルミニウムカリウム、ＤＬ−リンゴ酸ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等が挙げられる。これらの発泡補助剤は、単独で用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
また、服用時の味の観点も含めると、上記発泡補助剤としては、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−酒石酸水素カリウム、ガラクツロン酸、グルクロン酸、ピロリン酸二水素カルシウム、フマル酸一ナトリウム、硫酸アルミニウムカリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムが最も好ましい。
更に、本発明においては、溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に溶解するが、その発泡補助作用が二次的であり、調製中の予期せぬ発泡剤の発泡を防げることから、上記発泡補助剤として、グルコノデルタラクトンを用いることも可能である。このグルコノデルタラクトンは、服用時の味の観点からも好適な発泡補助剤である。
【００２１】
本発明において、上記の発泡剤及び発泡補助剤は、粒子状態で含有されており、０．１〜６０μｍの平均粒子径を有する。上記発泡剤及び発泡補助剤の平均粒子径が０．１μｍ未満であると、各粒子が凝集する可能性があり、口腔内フィルム状基剤又は口腔内フィルム状製剤の柔軟性が部位により不均一となる。また、平均粒子径が６０μｍを超えると、実用的な厚さの口腔内フィルム状基剤又は口腔内フィルム状製剤に含有させた際、柔軟性がやはり部位により不均一となる可能性があり、フィルム強度にも劣ることとなる。更に、上記発泡剤及び発泡補助剤は、平均粒子径が０．１〜３０μｍであることが好ましい。
【００２２】
本発明においては、上記水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒の双方に可溶性である可食性高分子、及び、溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に溶解しない発泡剤及び発泡補助剤とともに、以下に示すような、溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に溶解しない単糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールの粒子を含有していてもよい。
【００２３】
上記単糖類としては、例えば、エリスロース、スレオース等のアルドテトロース、リボース、リキソース、キシロース、アラビノース等のアルドペントース、アロース、タロース、グロース、グルコース、アルトロース、マンノース、ガラクトース、イドース等のアルドヘキソース、エリスルロース等のケトテトロース、キシルロース、リブロース等のケトペントース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース等のケトヘキソース等が挙げられる。また、二糖類としては、例えば、トレハロース、コージビオース、ニゲロース、マルトース、イソマルトース等のα−ジグルコシド、イソトレハロース、ソホロース、ラミナリビオース、セロビオース、ゲンチオビオース等のβ−ジグルコシド、ネオトレハロース等のα，β−ジグルコシドの他、ラクトース、スクロース、イソマルツロース（パラチノース）等が挙げられる。また、三糖類としては、例えば、ラフィノース等を挙げることができる。また、三糖〜六糖のオリゴ糖としては、例えば、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、キチンオリゴ糖、キトサンオリゴ糖、オリゴグルコサミン、シクロデキストリン等の環状オリゴ糖等が挙げられる。
【００２４】
また、単糖のアルコールとしては、例えば、エリスリトール、Ｄ−スレイトール、Ｌ−スレイトール等のテトリトール、Ｄ−アラビニトール、キシリトール等のペンチトール、Ｄ−イジノール、ガラクチトール（ダルシトール）、Ｄ−グルシトール（ソルビトール）、マンニトール等のヘキシトール、イノシトール等のシクリトール等が挙げられる。また、二糖のアルコールとしては、例えば、マルチトール、ラクチトール、還元パラチノース（イソマルト）等が挙げられ、オリゴ糖のアルコールとしては、ペンタエリスリトール、還元麦芽糖水飴等が挙げられる。
【００２５】
本発明の口腔内フィルム状基剤及び口腔内フィルム状製剤に口腔内における易溶解性を付与する観点からは、単糖類〜三糖類、及び、それらの糖アルコールが好ましく用いられる。更には、吸湿性の低いラクトース、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、還元パラチノース（イソマルト）がより好ましい。本発明においては、上記の単糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールから、１種又は２種以上を選択して用いることができる。
【００２６】
本発明においては、上記糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールは、０．１〜６０μｍの平均粒子径を有することが好ましい。上記糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールの平均粒子径が０．１μｍ未満であると、各粒子が凝集する可能性があり、口腔内フィルム状基剤又は口腔内フィルム状製剤の柔軟性が部位により不均一となる可能性がある。また、平均粒子径が６０μｍを超えると、実用的な厚さの口腔内フィルム状基剤又は口腔内フィルム状製剤に含有させた際、柔軟性がやはり部位により不均一となる可能性がある。上記糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールは、平均粒子径が０．１〜３０μｍであることがより好ましい。
【００２７】
ここで、上記発泡剤、発泡補助剤、並びに、糖〜六糖の糖及び糖アルコールの平均粒子径は、以下のように、粒子画像分析測定装置により測定した５０容量％平均粒子径をいう。
すなわち、粒子画像分析測定装置（マルバーン製、ＭｏｐｈｏｒｏｇｉＧ３Ｓ）において、乾式法によりそれぞれの粒子を２００００個測定し、それぞれの円相当粒子径を測定し、５０容量％平均粒子径を測定する。
【００２８】
上記発泡剤及び発泡補助剤の含有量としては、いずれも全重量に対して１〜４０重量％であることが好ましく、２〜３０重量％であることがより好ましい。
上記発泡剤及び発泡補助剤の含有量がそれぞれ全重量に対して１重量％未満であると、口腔内における発泡性をほとんど感じないために、服用性の充分な改善が見られず、４０重量％を超えると、発泡剤及び発泡補助剤の粒子の平均粒子径をかなり小さくしない限り、口腔内フィルム状基材又は口腔内フィルム状製剤の保型性等が低下するおそれがある。また、粒子径を小さくすることで表面積が大きくなり、製造中の湿度により発泡を起こす恐れがある。
また、上記単糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールの含有量としては、全重量に対して１〜８０重量％であることが好ましく、５〜６０重量％であることがより好ましい。上記単糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールの含有量が１重量％未満であると、実用的な厚さの口腔内フィルム状基剤又は口腔内フィルム状製剤において、口腔内における溶解プロファイル、フィルム強度、口腔内における水溶性高分子に由来するネバネバ感、手指に取った際の触感において充分な改善が見られず、８０重量％を超えると、単糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールの平均粒子径をかなり小さくしない限り、口腔内フィルム状基剤又は口腔内フィルム状製剤の保型性等が低下するおそれがある。なお、本発明においては、発泡剤、発泡補助剤、単糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールとして、医薬品用として提供されている市販品を利用するのが便利であり、平均粒子径を上記の範囲となるように整粒したものを利用することもでき、また市販品を平均粒子径が上記の範囲となるように整粒して用いることもできる。なお、平均粒子径の調整は、粉砕、乾式造粒法、湿式造粒法等による造粒、篩や分級機等を用いた分級等により行うことができる。
【００２９】
本発明に用いる可食性高分子並びに発泡剤、発泡補助剤、単糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールの水又は溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に対する溶解性に関して、本明細書においては、２０℃にて１ｇの溶質を溶解するのに必要な水又は前記有機溶媒が１００ｍＬ以上である場合に「溶解しない」という表現を用い、１ｇの溶質を溶解するのに必要な水又は上記有機溶媒が５ｍＬ未満である場合に「可溶性である」という表現を用いている。また、１ｇの溶質を溶解するのに必要な水又は上記有機溶媒が３ｍＬ未満である場合に「易溶性である」との表現を用いる。なお、上記単糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールは、上記有機溶媒に対する溶解性は低いが、該有機溶媒の温度が高くなるほど溶解性は低下することが知られているため、該有機溶媒の温度を上げて溶解性を低下させ、単糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールの粒子状態の安定化を図ることができる。
【００３０】
本発明では、上記可食性高分子が、水又は溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性である一方、上記発泡剤、発泡補助剤が上記有機溶媒に溶解しないものである。後述するように本発明の口腔内フィルム状基剤及び本発明の口腔内フィルム状製剤は、上記有機溶剤を用いて製造されるため、製造過程で上記可食性高分子は溶解するが、上記発泡剤及び発泡補助剤が溶解することがない。よって、本発明の口腔内フィルム状基剤及び口腔内フィルム状製剤は、口腔内における迅速な溶解プロファイル及び充分なフィルム強度を有するものとなる。
また、上記単糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールを含有する場合、該単糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールも製造過程で溶解することがないため、本発明の口腔内フィルム状基剤及び本発明の口腔内フィルム状製剤は、従来の口腔内フィルム状基剤等と比較して、口腔内に適用した際に上記可食性高分子に起因するネバネバ感を呈することがなく、手指に取った際の触感においても、べたつき感が問題となることがない。
【００３１】
本発明の口腔内フィルム状基剤及び口腔内フィルム状製剤には、上記可食性高分子並びに発泡剤、発泡補助剤、単糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールの他に、所望によりポリエチレングリコール等の可塑剤、界面活性剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、香料、嬌味剤、甘味剤、着色剤等を適宜配合することができる。
【００３２】
本発明の口腔内フィルム状製剤は、上述した本発明の口腔内フィルム状基剤に更に薬物を含有するものである。
上記薬物としては、経口投与可能なものであれば特に制限されず、例えば、抗悪性腫瘍薬、抗炎症薬、抗アレルギー薬、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、骨・カルシウム代謝薬、降圧薬、狭心症治療薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、利尿薬、気管支拡張薬、気管支喘息治療薬、鎮咳薬、去痰薬、健胃消化薬、胃腸機能調整薬、消化性潰瘍治療薬、腸疾患治療薬、瀉下薬、抗精神病薬、抗うつ薬、気分安定薬、精神刺激薬、睡眠薬、抗不安薬、抗てんかん薬、片頭痛治療薬、制吐薬、鎮暈薬、パーキンソン病治療薬、脳循環・代謝改善薬、抗認知症薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、頻尿・排尿障害治療薬、尿失禁治療薬などが挙げられる。これら薬物の配合量としては、薬物の種類や力価、適用すべき患者の症状等によって異なるが、必要な服用量等を考慮すると、口腔内フィルム状製剤全重量に対して、通常は０．１〜６０重量％である。
【００３３】
上記薬物の具体的な例としては、例えば、ゾルミトリプタン、ジフェンヒドラミン、タムスロシン、グラニセトロン、トルテロジン、スコポラミン、ファモチジン、カンデサルタンシレキセチル、ピオグリタゾン、アムロジピン、ドネペジル、モンテルカスト、プランルカスト及びこれらの塩などが挙げられる。
【００３４】
本発明の口腔内フィルム状製剤は、口腔内に適用されるものであるため、上記薬物としては苦味のないものが好適であるが、苦味のある薬物であっても、マイクロカプセル化等の苦味マスキング技術や、苦味遮蔽剤、甘味剤、嬌味剤及び芳香剤の添加等によって使用することができる。また、本発明において用いる発泡補助剤は酸味を呈するものが多く、また単糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールは、甘味を呈するものが多いため、上記薬物の苦味のマスキング効果を期待することができる。
【００３５】
本発明の口腔内フィルム状基剤及び口腔内フィルム状製剤の厚さは特に限定されないが、３０〜３００μｍが好ましい。３０μｍ未満であると、フィルム強度が低下し、取り扱い性が悪くなるおそれがあり、３００μｍを超えると、口腔内での溶解に時間がかかり、容易に溶解しないおそれがある。
また、口腔内フィルム状基剤及び口腔内フィルム状製剤の平面形状としては通常の形態を採用することができ、長方形、正方形、円形、楕円形等が挙げられる。
【００３６】
本発明の口腔内フィルム状基剤は、溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に、水及び上記有機溶媒に可溶性である可食性高分子と、発泡剤と、発泡補助剤とを溶解又は分散させ、分散液を調製する工程、及び、上記分散液の薄層を形成し、該薄層を乾燥させる工程を行うことで製造することができる。
このような本発明の口腔内フィルム状基剤の製造方法もまた、本発明の一つである。
また、本発明の口腔内フィルム状製剤は、上記分散液を調製する工程において、上記発泡剤等と共に更に薬物を分散させることで製造することができる。
このような本発明の口腔内フィルム状製剤の製造方法もまた、本発明の一つである。
【００３７】
上記本発明の口腔内フィルム状基剤の製造方法及び本発明の口腔内フィルム状製剤の製造方法において、溶解時間や服用性（ネバネバ感）を制御する場合には、更に単糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールを、上記発泡剤及び発泡補助剤を添加する前に添加し、同様に溶解又は分散させ用いることができる。
【００３８】
本発明の口腔内フィルム状基剤は、例えば、溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒の一部に、水及び該有機溶媒に可溶性である可食性高分子を溶解させて得られた溶液に、発泡剤及び発泡補助剤を上記有機溶媒の残部に分散させたものに加えて混合して分散液を調製する工程、及び、上記分散液の薄層を形成し、該薄層を乾燥させる工程を行うことで製造することもできる。
このような口腔内フィルム状基剤の製造方法もまた、別の態様に係る本発明の一つである。
また、本発明の口腔内フィルム状製剤は、上記分散液を調製する工程において、有機溶媒の残部に上記発泡剤等と共に更に薬物を分散させることで製造することができる。
このような本発明の口腔内フィルム状製剤の製造方法もまた、別の態様に係る本発明の一つである。
【００３９】
上記別の態様に係る本発明の口腔内フィルム状基剤の製造方法、及び、別の態様に係る本発明の口腔内フィルム状製剤の製造方法における、分散液を調製する工程において、上記有機溶媒の残部に、発泡剤及び発泡補助剤を分散させる際、該発泡剤及び発泡補助剤は、あらかじめ粉砕、造粒、分級等の処理により平均粒子径を調整して均一に分散させることが好ましい。
また必要な場合には、本工程において、単糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールに関しても、あらかじめ粉砕、造粒、分級等の処理により平均粒子径を調整して、上記有機溶媒の残部に添加し均一に分散させることが好ましい。
また、上記可食性高分子を溶解させる有機溶媒は、可食性高分子の１重量倍〜３重量倍くらいの量とするのが好ましい。
【００４０】
上述した本発明の口腔内フィルム状基剤及び本発明の口腔内フィルム状製剤の製造方法、並びに、別の態様に係る本発明の口腔内フィルム状基剤及び本発明の口腔内フィルム状製剤の製造方法において、上記分散液の薄層を形成し、該薄層を乾燥させる工程では、上記分散液を、ポリスチレン製やポリエチレンテレフタレート製の公知の剥離フィルム上に適当量展延することが好ましい。
また、可塑剤等の任意の成分は、上記分散液を調製する工程において適宜添加すればよい。
【００４１】
上述した本発明の口腔内フィルム状基剤及び本発明の口腔内フィルム状製剤の製造方法、並びに、別の態様に係る本発明の口腔内フィルム状基剤及び本発明の口腔内フィルム状製剤の製造方法において、上記薄層の形成方法、及び、薄層の乾燥方法としては特に限定されず、従来公知の方法が挙げられる。
上記乾燥した薄層を所望の形状及び大きさに裁断し、必要により密封包装して、口腔内フィルム状基剤又は口腔内フィルム状製剤を製造することができる。
【００４２】
本発明において、上記溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒としては、上述した発泡剤、発泡補助剤、更に好ましくは糖又は糖アルコールを溶解しないが、上記可食性高分子を溶解するものであればよい。このような有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、塩化メチレン及びアセトン等が挙げられ、これらより選択した１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。更には、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、塩化メチレン及びアセトンが好ましく用いられる。
これらの有機溶媒は、前もって脱水処理したものが好ましく、非プロトン性溶媒であるアセトンを脱水処理して用いたものが更に好ましい。また、口腔内フィルム状基剤又は口腔内フィルム状製剤の調製時に分散液中に泡が発生した場合には、一夜静置したり、真空脱泡を行って脱泡することが好ましい。
なお、本明細書において、「溶解パラメーター」とは、１ｍｏｌ容量の液体が蒸発するために必要な蒸発熱（ｃａｌ／ｃｍ３）の平方根（ＳＰ値）をいう。本発明において用い得る有機溶媒及び水の溶解パラメーター値を下記表１に示した。
本発明において用いる有機溶媒の溶解パラメーターは、９．７〜２０であることが好ましく、９．７〜１５であることがより好ましい。溶解パラメーターが２０を超えると、発泡剤、発泡補助剤、糖又は糖アルコールまでも溶解するおそれがあるため、本発明の目的には好ましくない。
【００４３】
【表１】
0005841433.tif 000002
【発明の効果】
【００４４】
本発明の口腔内フィルム状基剤及び口腔内フィルム状製剤は、発泡剤及び発泡補助剤をそれぞれ粒子の状態で分散されており、口腔内における迅速な溶解プロファイル及び充分なフィルム強度を有する。また、口腔内に適用した際の可食性高分子に起因するネバネバ感が低減され、発泡による服用性の改善、手指に取った際の触感等、その特性が従来品と比較して明らかに向上している。
すなわち、発泡剤及び発泡補助剤を、粒子の状態でフィルム中に均一に分散させることにより、口腔内フィルム状基剤及び口腔内フィルム状製剤として必要な引張強度や剛軟度等のフィルム物性を損なうことなく、口腔内崩壊性、口腔内に適用した際の感触、フィルムの触感等、服用上改善の必要な特性のみを明らかに向上させることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１は、本発明の口腔内フィルム状基剤の態様を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
以下の実施例により、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００４７】
実施例及び比較例において用いた発泡剤、発泡補助剤及び糖アルコール粒子は、粉砕した後、３２μｍ又は９０μｍの篩で振るったもの、ジェットミル（ホソカワミクロン社製、スパイラルジェットミル５０ＡＳ）及びスプレードライヤー（ＢＵＣＨＩ社製、ミニスプレードライヤーＢ−２９０）により微粒子化したものを用いた。
これらの粒子をレーザー散乱式粒度分布測定装置により５０容量％平均粒子径を測定し、各微粒子の粒子径の指標として用いた。用いた発泡剤、発泡補助剤及び糖アルコール粒子の５０容量％平均粒子径を表２に示す。
【００４８】
【表２】
0005841433.tif 000003
【００４９】
（実施例１）
エタノール２４０重量部にポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）５重量部、予め粒子径を制御した炭酸水素ナトリウム微粒子（和光純薬工業社製）１０重量部及びＬ−酒石酸水素カリウム微粒子（小松屋社製）１０重量部を加え、超音波によりよく分散させた後、分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（日本曹達社製、商品名；日曹ＨＰＣ  ＳＳＬ）７５重量部を加えてローリングミキサーで攪拌溶解させ分散液を調製した。この分散液を充分に脱泡させた後、これをポリエステル剥離フィルム状に延伸乾燥して厚さ約７０μｍのフィルムを製造した。
得られたフィルムをポリエステル剥離フィルムから剥離させ、４ｃｍ２の長方形に裁断し、実施例１の口腔内フィルム状基剤を得た。
【００５０】
（実施例２）
ＨＰＣに代えて、分子量１０５万〜１２０万のＰＶＰ（和光純薬工業社製、試薬名：ポリビニルピロリドンＫ９０）を用い、表３に示した組成とした以外は、実施例１と同様の手順で実施例２の口腔内フィルム状基剤を得た。
【００５１】
（実施例３）
エタノールに代えて、アセトンを用い表３に示した組成とした以外は、実施例１と同様の手順で実施例３の口腔内フィルム状基剤を得た。
【００５２】
（比較例１）
エタノール３２０重量部にポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）６重量部を加えよく攪拌させた後、分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（日本曹達社製、商品名；日曹ＨＰＣ  ＳＳＬ）９４重量部を加えてローリングミキサーで攪拌溶解させ分散液を調製した。この分散液を充分に脱泡させた後、これをポリエステル剥離フィルム状に延伸乾燥して厚さ約７０μｍのフィルムを製造した。得られたフィルムをポリエステル剥離フィルムから剥離させ、４ｃｍ２の長方形に裁断し、比較例１の口腔内フィルム状基剤を得た。
【００５３】
（比較例２）
精製水２６０重量部にポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）５重量部、予め粒子径を制御した炭酸水素ナトリウム微粒子（和光純薬工業社製）１０重量部及びＬ−酒石酸水素カリウム微粒子（小松屋社製）１０重量部を加え超音波によりよく分散させたところ、発泡しすべて溶解した。ここに重量平均分子量２０万のプルラン（林原商事社製、商品名；食品添加物プルラン）７５重量部を加えてローリングミキサーで攪拌溶解させた。この溶液を充分に脱泡させた後、これをポリエステル剥離フィルム状に延伸乾燥して厚さ約７０μｍのフィルムを製造した。
得られたフィルムをポリエステル剥離フィルムから剥離させ、４ｃｍ２の長方形に裁断し、比較例２の口腔内フィルム状基剤を得た。
【００５４】
（比較例３）
プルランに代えて、重量平均分子量１６０００でメトキシ基の置換度が２８．０〜３０．０％かつヒドロキシプロポキシ基の置換度が７．０〜１２．０％であるＨＰＭＣ（信越化学工業社製、商品名；ＴＣ−５Ｅ）を用い、表３に示した組成とした以外は、比較例２と同様の手順で比較例３の口腔内フィルム状基剤を得た。
【００５５】
【表３】
0005841433.tif 000004
【００５６】
（実施例４）
エタノール２４０重量部にポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）５重量部、予め粒子径を制御した炭酸ナトリウム微粒子（和光純薬工業社製）１０重量部及びＬ−酒石酸水素カリウム微粒子（小松屋社製）１０重量部を加え超音波によりよく分散させた後、分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（日本曹達社製、商品名；日曹ＨＰＣ  ＳＳＬ）７５重量部を加えてローリングミキサーで攪拌溶解させ分散液を調製した。この分散液を充分に脱泡させた後、これをポリエステル剥離フィルム状に延伸乾燥して厚さ約７０μｍのフィルムを製造した。
得られたフィルムをポリエステル剥離フィルムから剥離させ、４ｃｍ２の長方形に裁断し、実施例１の口腔内フィルム状基剤を得た。
【００５７】
（実施例５〜９）
炭酸ナトリウム微粒子に代えて、実施例５では炭酸カルシウム微粒子（備北粉化工業社製）、実施例６では炭酸カリウム微粒子（和光純薬工業社製）、実施例７では炭酸水素カリウム微粒子（和光純薬工業社製）、実施例８では炭酸マグネシウム微粒子（和光純薬工業社製）、実施例９では炭酸アンモニウム微粒子（和光純薬工業社製）を用い、表４に示した組成とした以外は、実施例４と同様の手順で実施例５〜９の口腔内フィルム状基剤を得た。
【００５８】
【表４】
0005841433.tif 000005
【００５９】
（実施例１０）
エタノール２４０重量部にポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）５重量部、予め粒子径を制御した炭酸水素ナトリウム微粒子（和光純薬工業社製）１０重量部及びＬ−アスコルビン酸微粒子（和光純薬工業社製）１０重量部を加え超音波によりよく分散させた後、分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（日本曹達社製、商品名；日曹ＨＰＣ  ＳＳＬ）７５重量部を加えてローリングミキサーで攪拌溶解させ分散液を調製した。この分散液を充分に脱泡させた後、これをポリエステル剥離フィルム状に延伸乾燥して厚さ約７０μｍのフィルムを製造した。
得られたフィルムをポリエステル剥離フィルムから剥離させ、４ｃｍ２の長方形に裁断し、実施例１０の口腔内フィルム状基剤を得た。
【００６０】
（実施例１１〜２３）
Ｌ−アスコルビン酸微粒子に代えて、実施例１１ではＬ−アスパラギン酸微粒子（備北粉化工業社製）、実施例１２ではＬ−グルタミン酸微粒子（味の素ヘルシーサプライ社製）、実施例１３ではガラクツロン酸微粒子（和光純薬工業社製）、実施例１４ではグルクロン酸微粒子（Ａｌｆｅｒ  Ａｅｓａｒ社製）、実施例１５ではグルコノ−δ−ラクトン微粒子（和光純薬工業社製）、実施例１６ではピロリン酸二水素カルシウム微粒子（キリン協和フーズ社製）、実施例１７ではフマル酸一ナトリウム微粒子（日本触媒社製）、実施例１８では硫酸アルミニウムカリウム微粒子（和光純薬工業社製）、実施例１９ではＤＬ−リンゴ酸ナトリウム微粒子（和光純薬工業社製）、実施例２０ではリン酸二水素カリウム微粒子（和光純薬工業社製）、実施例２１ではリン酸水素二カリウム微粒子（和光純薬工業社製）、実施例２２ではリン酸二水素ナトリウム微粒子（和光純薬工業社製）、実施例２３ではリン酸水素二ナトリウム微粒子（和光純薬工業社製）を用い、表５に示した組成とした以外は、実施例１０と同様の手順で実施例１１〜２３の口腔内フィルム状基剤を得た。
【００６１】
【表５】
0005841433.tif 000006
【００６２】
（比較例４）
エタノール２４０重量部にポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）５重量部、予め粒子径を制御した炭酸水素ナトリウム微粒子（和光純薬工業社製）１０重量部及びクエン酸微粒子（和光純薬工業社製）１０重量部を加え超音波によりよく分散させた後、分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（日本曹達社製、商品名；日曹ＨＰＣ  ＳＳＬ）７５重量部を加えてローリングミキサーで攪拌溶解させ分散液を調製した。この分散液を充分に脱泡させた後、これをポリエステル剥離フィルム状に延伸乾燥して厚さ約７０μｍのフィルムを製造した。
得られたフィルムをポリエステル剥離フィルムから剥離させ、４ｃｍ２の長方形に裁断し、比較例４の口腔内フィルム状基剤を得た。
【００６３】
（比較例５〜９）
クエン酸微粒子に代えて、比較例５ではＤＬ−リンゴ酸微粒子（和光純薬工業社製）、比較例６ではアジピン酸微粒子（和光純薬工業社製）、比較例７ではコハク酸微粒子（扶桑化学工業社製）、比較例８ではフマル酸微粒子（和光純薬工業社製）、比較例９ではＬ−酒石酸微粒子（和光純薬工業社製）を用い、表６に示した組成とした以外は、比較例４と同様の手順で比較例５〜９の口腔内フィルム状基剤を得た。
【００６４】
【表６】
0005841433.tif 000007
【００６５】
（実施例２４）
エタノール２４０重量部にポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）５重量部、予め粒子径を制御した炭酸水素ナトリウム微粒子（和光純薬工業社製）１０重量部及びＬ−酒石酸水素カリウム微粒子Ａ（小松屋社製）１０重量部を加え超音波によりよく分散させた後、分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（日本曹達社製、商品名；日曹ＨＰＣ  ＳＳＬ）７５重量部を加えてローリングミキサーで攪拌溶解させ分散液を調製した。この分散液を充分に脱泡させた後、これをポリエステル剥離フィルム状に延伸乾燥して厚さ約７０μｍのフィルムを製造した。
得られたフィルムをポリエステル剥離フィルムから剥離させ、４ｃｍ２の長方形に裁断し、実施例２４の口腔内フィルム状基剤を得た。
【００６６】
（実施例２５、比較例１０）
Ｌ−酒石酸水素カリウム微粒子Ａに代えて、実施例２５ではＬ−酒石酸水素カリウム微粒子Ｂ（小松屋社製）、比較例１０ではＬ−酒石酸水素カリウム粗粒子（小松屋社製）を用い、表７に示した組成とした以外は、実施例２４と同様の手順で実施例２５及び比較例１０の口腔内フィルム状基剤を得た。
【００６７】
（実施例２６）
エタノール２７０重量部にポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）６重量部、予め粒子径を制御した炭酸水素ナトリウム微粒子（和光純薬工業社製）５重量部及びＬ−酒石酸水素カリウム微粒子Ａ（小松屋社製）５重量部を加え超音波によりよく分散させた後、分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（日本曹達社製、商品名；日曹ＨＰＣ  ＳＳＬ）８４重量部を加えてローリングミキサーで攪拌溶解させ分散液を調製した。この分散液を充分に脱泡させた後、これをポリエステル剥離フィルム状に延伸乾燥して厚さ約７０μｍのフィルムを製造した。
得られたフィルムをポリエステル剥離フィルムから剥離させ、４ｃｍ２の長方形に裁断し、実施例２４の口腔内フィルム状基剤を得た。
【００６８】
（実施例２７）
エタノール２２０重量部にポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）４重量部、予め粒子径を制御した炭酸水素ナトリウム微粒子（和光純薬工業社製）１５重量部及びＬ−酒石酸水素カリウム微粒子Ａ（小松屋社製）１５重量部を加え超音波によりよく分散させた後、分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（日本曹達社製、商品名；日曹ＨＰＣ  ＳＳＬ）６６重量部を加えてローリングミキサーで攪拌溶解させ分散液を調製した。この分散液を充分に脱泡させた後、これをポリエステル剥離フィルム状に延伸乾燥して厚さ約７０μｍのフィルムを製造した。
得られたフィルムをポリエステル剥離フィルムから剥離させ、４ｃｍ２の長方形に裁断し、実施例２６の口腔内フィルム状基剤を得た。
【００６９】
（実施例２８）
エタノール１６０重量部にポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）３重量部、予め粒子径を制御した炭酸水素ナトリウム微粒子（和光純薬工業社製）２５重量部及びＬ−酒石酸水素カリウム微粒子Ａ（小松屋社製）２５重量部を加え超音波によりよく分散させた後、分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（日本曹達社製、商品名；日曹ＨＰＣ  ＳＳＬ）４７重量部を加えてローリングミキサーで攪拌溶解させ分散液を調製した。この分散液を充分に脱泡させた後、これをポリエステル剥離フィルム状に延伸乾燥して厚さ約７０μｍのフィルムを製造した。
得られたフィルムをポリエステル剥離フィルムから剥離させ、４ｃｍ２の長方形に裁断し、実施例２８の口腔内フィルム状基剤を得た。
【００７０】
（実施例２９）
エタノール１６０重量部にポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）３重量部、予め粒子径を制御した炭酸水素ナトリウム微粒子（和光純薬工業社製）１０重量部、Ｌ−酒石酸水素カリウム微粒子Ａ（小松屋社製）１０重量部、及びＤ−マンニトール微粒子（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）３０重量部を加え超音波によりよく分散させた後、分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（日本曹達社製、商品名；日曹ＨＰＣ  ＳＳＬ）４７重量部を加えてローリングミキサーで攪拌溶解させ分散液を調製した。この分散液を充分に脱泡させた後、これをポリエステル剥離フィルム状に延伸乾燥して厚さ約７０μｍのフィルムを製造した。
得られたフィルムをポリエステル剥離フィルムから剥離させ、４ｃｍ２の長方形に裁断し、実施例２９の口腔内フィルム状基剤を得た。
【００７１】
【表７】
0005841433.tif 000008
【００７２】
（実施例３０）
エタノール１４０重量部にポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）４重量部、塩酸ジフェンヒドラミン（和光純薬工業社製）５０重量部、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ社製）０．３重量部、予め粒子径を制御した炭酸水素ナトリウム微粒子（和光純薬工業社製）２重量部、Ｌ−酒石酸水素カリウム微粒子（小松屋社製）２重量部、及びＤ−マンニトール微粒子（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）５.０重量部を加え超音波によりよく分散させた後、分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（日本曹達社製、商品名；日曹ＨＰＣ  ＳＳＬ）３６．７重量部を加えてローリングミキサーで攪拌溶解させ分散液を調製した。この分散液を充分に脱泡させた後、これをポリエステル剥離フィルム状に延伸乾燥して厚さ約７０μｍのフィルムを製造した。
得られたフィルムをポリエステル剥離フィルムから剥離させ、４ｃｍ２の長方形に裁断し、実施例３０の口腔内フィルム状製剤を得た。
【００７３】
（実施例３１〜３７）
塩酸ジフェンヒドラミンに代えて、実施例３１では塩酸グラニセトロン（Ｃｉｐｌａ社製）、実施例３２では酒石酸トルテロジン（Ｆｅｒｒｅｒ社製）、実施例３３では臭化水素酸スコポラミン（和光純薬工業社製）、実施例３４ではファモチジン（和光純薬工業社製）、実施例３５ではゾルミトリプタン（Ｃｉｐｌａ社製）、実施例３６ではモンテルカストナトリウム（ＬＧ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を用い、実施例３７ではエピネフリン（ＬＫＴ  Ｌａｂｏｎａｔｏｒｉｅｓ社製）を用い、表８に示した組成とした以外は、実施例３０と同様の手順で実施例３１〜３７の口腔内フィルム状製剤を得た。
【００７４】
【表８】
0005841433.tif 000009
【００７５】
実施例及び比較例の口腔内フィルム状基剤又は口腔内フィルム状製剤について、フィルムをポリエステル剥離フィルムから剥離可能かどうか、フィルムの柔軟性、フィルムの強度、口腔内における溶解プロファイル、外観、口腔内における発泡性、服用感に関して、それぞれ剥離性試験、剛軟度試験、引張強度試験、口腔内崩壊性試験、官能評価（外観）、官能評価（発泡性）及び官能評価（味）を行うことにより測定及び評価を行った。
【００７６】
（１）剥離性評価
口腔内フィルム状基剤又は口腔内フィルム状製剤を調製する際、ポリエチレンテレフタレート製剥離フィルムからの剥離性を評価し、次の評価基準に従ってスコア化した。なお、剥離性は、口腔内フィルム状基剤又は口腔内フィルム状製剤の製造可能か否かの指標であり、加えた発泡剤、発泡補助剤又は糖アルコール微粒子が製造工程中で溶解し、乾燥後再結晶した場合や、溶解した材料がフィルムを可塑化した場合、剥離性が劣ることとなる。
［評価基準］
容易に剥離できる；４点
剥離できる；３点
剥離できるが、剥がしづらい；２点
剥離はできるが、フィルムが破損した；１点
全く剥離できない；０点
【００７７】
（２）剛軟度試験
本試験は、「日本工業規格（ＪＩＳ）Ｌ１０９６  一般織物試験法，８．１９剛軟性，８．１９．１Ａ法（４５°カンチレバー法）」に準拠して行った。
まず、実施例及び比較例の各試料より、２０ｍｍ×１５０ｍｍの試験片を５枚採取し、一端が４５°の斜面を有し、表面が滑らかな水平台の上に、試験片の短辺をスケールの基線に合わせて置く。
次に、適当な方法により試験片を斜面の方向に緩やかに滑らせて、試験片の一端の中央点が斜面Ａと接したときの他端の位置をスケールによって読む。剛軟度は試験片が移動した時の長さ（ｍｍ）で示され、５枚の試験片の表裏、前後をそれぞれ逆にして測定し、それぞれの平均値を算出して剛軟度として求めた。評価基準は、剛軟度（約６０ｍｍ）を基準として考え、次のように設定した。
［評価基準］
６０±１０ｍｍ以上２０ｍｍ未満；４点
６０±２０ｍｍ以上３０ｍｍ未満；３点
６０±３０ｍｍ以上４０ｍｍ未満；２点
６０±４０ｍｍ以上；１点
【００７８】
（３）引張強度試験
本試験は、「日本工業規格（ＪＩＳ）Ｋ７１２７  プラスチックフィルム及びシートの引張試験方法」に準拠して行った。各フィルム状製剤又は基剤を１２ｍｍ×５０ｍｍに裁断して試験片とし、デシケーター中で充分に乾燥させた後、試験に供した。
試験は、小型卓上引張試験機（島津製作所社製、ＥＺ  ＴＥＳＴ−１００Ｍ）を用い、試験速度として毎分６０ｍｍを用いて行った。試験に供した試験片についてほとんど伸びが見られなかったため、測定により得られた引張降伏強さを引張強度として求めた。各試料について３回繰り返し測定し、その平均値を求めて引張強度とした。求めた引張強度は、次の評価基準に従ってスコア化した。
［評価基準］
引張強度＝１０Ｎ以上２０Ｎ未満；４点
引張強度＝５Ｎ以上１０Ｎ未満；３点
引張強度＝２Ｎ以上５Ｎ未満；２点
引張強度＝２Ｎ未満；１点
【００７９】
（４）口腔内崩壊性試験
１０００ｍＬのガラスシャーレにｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液９００ｍＬを入れ、この中にステンレス製篩（φ４ｍｍ）を上下反転させて沈め、スターラーで撹拌（３００ｒｐｍ）する。この溶液の温度は、恒温水循環装置を用いて３７±２℃で管理し、この中に試験片（３ｃｍ２）を沈め、同時に上から３ｃｍ×３ｃｍのステンレス製金網（網目サイズ５ｍｍ）を重しとして載せた。
試験片の崩壊のようすを目視にて観察し、試験片を沈めてから、試験片が完全に崩壊するまでの時間をストップウォッチで測定した。各試料について３回繰り返して測定し、その平均値を口腔内崩壊時間とした。この口腔内崩壊時間を次の評価基準に従ってスコア化した。
［評価基準］
口腔内崩壊時間＝１０秒未満；４点
口腔内崩壊時間＝１０秒以上１５秒未満；３点
口腔内崩壊時間＝１５秒以上２０秒未満；２点
口腔内崩壊時間＝２０秒以上；１点
【００８０】
（５）官能評価（外観）
各口腔内フィルム状基剤又は口腔内フィルム状製剤を目視で確認し、加えた発泡剤、発泡補助剤又は糖アルコール微粒子が製造工程中で溶解し、乾燥後再結晶がおきていないかどうかを次の評価基準に従って評価した。結晶のサイズに関しては、一番長い長径をマイクロスコープ（キーエンス社製、ＶＨＸ−６００）により測定を行った。
［評価基準］
全く結晶はみられない；４点
わずかに再結晶がみられるが結晶は１ｍｍ以下のサイズである；３点
明らかに結晶がみられるが結晶は１ｍｍ以下のサイズである、；２点
１ｍｍのサイズを超える結晶が多数みられる；１点
【００８１】
（６）官能評価（発泡性）
各口腔内フィルム状基剤又は口腔内フィルム状製剤を、蒸留水１０ｍＬが入ったビーカーに入れ、その発泡性に関して次の評価基準に従って評価した。
［評価基準］
試験開始と同時に発泡し、その量も充分である；４点
量が若干少ないが問題ない発泡レベルである；３点
良く見ないと判らないレベルの発泡である；２点
全く発泡しない；１点
【００８２】
（７）官能評価（味）
各口腔内フィルム状基剤又は口腔内フィルム状製剤を、パネラーが服用し、その味を次の評価基準に従って評価した。パネラーは味を確認後、すぐに吐きだし、精製水により口をすすいだ。
［評価基準］
おいしい又は無味である；４点
若干特異な味がするが、問題ないレベルである；３点
特異な味があり、若干不快を感じるレベルである；２点
不快な味である；１点
【００８３】
実施例１〜９及び比較例１〜３の口腔内フィルム状製剤についての上記（１）〜（７）の評価及び試験の結果を、表９に示した。
【００８４】
【表９】
0005841433.tif 000010
【００８５】
表９において、実施例９の口腔内フィルム状基剤についての官能評価結果がやや悪くなっている他は、いずれの口腔内フィルム状基剤についても、各評価項目において良好な評価を得ていた。一方比較例１〜３では、調製時に発泡剤及び発泡補助剤が反応し発泡した為に、調製後のフィルム状製剤は全く発泡しなかった。すなわち、本発明の実施例１〜９の口腔内フィルム状基剤は良好な剥離性を示し、充分な強度と良好な口腔内崩壊性、服用性を有していることが示された。
【００８６】
実施例１０〜２３の口腔内フィルム状製剤についての上記（１）〜（７）の評価及び試験の結果を、表１０に示した。
【００８７】
【表１０】
0005841433.tif 000011
【００８８】
表１０において、実施例１０の口腔内フィルム状基剤についての服用感（発泡性）、実施例１９〜２１の口腔内フィルム状基剤についての服用感（味）の結果がやや悪くなっている他は、いずれの口腔内フィルム状基剤についても、各評価項目において良好な評価を得ていた。
【００８９】
比較例４〜９の口腔内フィルム状基剤についての上記（１）〜（７）の評価及び試験の結果を、表１１に示した。
【００９０】
【表１１】
0005841433.tif 000012
【００９１】
表１１において、比較例４〜９の口腔内フィルム状製剤については、各項目であまり良い評価とはならなかった。ここで用いた崩壊補助剤は、製造工程で用いたエタノールに溶解する特性を持ち、その為、製造工程中で崩壊剤と反応し発泡したり、乾燥後再結晶したりしたため、これら評価項目に影響を与えたと考えられる。
【００９２】
実施例２４〜２９、比較例１０の口腔内フィルム状製剤についての上記（１）〜（７）の評価及び試験の結果を、表１２に示した。
【００９３】
【表１２】
0005841433.tif 000013
【００９４】
表１２において、実施例２４〜２９のいずれの口腔内フィルム状製剤についても、各項目で良い評価となった。比較例１０では剛軟度、引張強度及び外観において低い評価となった。これは、用いた崩壊補助剤の粒子径が大きく、その為フィルム物性に影響をおよぼしたと考えられた。
【００９５】
実施例３０〜３７の口腔内フィルム状基剤についての上記（１）〜（７）の評価及び試験の結果を、表１３に示した。
【００９６】
【表１３】
0005841433.tif 000014
【００９７】
表１３において、実施例３０〜３７のいずれの口腔内フィルム状製剤についても、各項目で良い評価となった。すなわち、本発明は、各種薬物を用いても良好な剥離性を示し、充分な強度と良好な口腔内崩壊性、服用性を有する口腔内フィルム状製剤が調製できることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００９８】
本発明によれば、充分なフィルム強度を有し、口腔内において迅速な溶解プロファイルを示し、口腔内において発泡する事により服用感が改善された口腔内フィルム状基剤及び口腔内フィルム状製剤を提供することができる。
【符号の説明】
【００９９】
１ａ  発泡剤の粒子
１ｂ  発泡補助剤の粒子
１ｃ  フィルム
【図１】
0005841433.tif 000015