(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005990287.tif 000326
［式中、
Ｈｅｔ部分は、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジニル、ベンゾチアゾリル、及びイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニルから選択され、各々が１〜３個のＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、
Ｈ、−Ｃ１−８アルキル（一つ又は複数のＯＨ、ハロ、または、−ＯＣ１―４アルキルで置換されていてもよい）、−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい４〜６員のヘテロサイクリック環部分（環又は原子は１〜３個のＲ６で置換されていてもよい）、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ及びＯからなる群から選ばれる追加の１〜２個のヘテロ原子を有していてもよい５〜６員の環式部分を形成し；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、
−Ｈ、−Ｃ１−８アルキル（ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、または−ＯＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、またはＲ３及びＲ４は、一緒になって、１〜３個のＲ６で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルを形成し；又は、Ｒ３及びＲ４は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる１又は２個のヘテロ原子と一緒になって、４〜６員のヘテロサイクリック環部分を形成し（ヘテロサイクリック環は１〜３個のＲ６で置換されていてもよい）；又は
Ｒ１及びＲ３、Ｒ２及びＲ４、Ｒ１及びＲ４又はＲ２及びＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を有していてもよい４〜６員のヘテロサイクリック環部分を形成し（ヘテロサイクリック環は１〜３個のＲ６で置換されていてもよい）；
どの場合も、Ｒ５は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＮＨ２又はテトラヒドロピラニルであり(前記アルキルは１、２又は３個のＣ１−６アルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、または−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい)；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はハロであり；
Ｗは、−Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、又は−ＰＯ（ＯＨ）ハロであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｎ３又は−Ｓ−ＣＦ３であり；そして
ＺはＨである］の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの異性体。
【請求項２】
Ｗが、Ｈ、又は−ＰＯ（ＯＨ）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＷがＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ及びＹがクロリドであるか；またはＸ及びＹがフルオリドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｈｅｔ部分がピリジニル又はチアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ４が、独立に、Ｈ又はＣ１−４アルキルであるか又はＲ３及びＲ４が一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４が一緒になってシクロプロピルを形成する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗは、−Ｈ、又は−ＰＯ（ＯＨ）２であり；
Ｘ及びＹは、フルオロであるか、またはＸ及びＹは、クロロであり；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれＨであり、
Ｒ３及びＲ４が、独立に、Ｈ又はＣ１−４アルキルであるか、または
Ｒ３及びＲ４が、一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成し、
Ｈｅｔがピリジニル又はチアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３及びＲ４が、酸素原子と一緒になってオキセタニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（１−アミノエチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（１−アミノエチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（１−アミノエチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ハイドロジェン・ホスフェート・ナトリウム；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（１−アミノエチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（１−アミノエチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ハイドロジェン・ホスフェート・ナトリウム；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（１−アミノエチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−プロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−プロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロ−アセトアミド）−３−フルオロプロピル・ハイドロジェン・ホスフェート・ナトリウム；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロ−アセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロ−アセトアミド）−３−フルオロプロピル・ハイドロジェン・ホスフェート・ナトリウム；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロ−アセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（（ＲＳ）−１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−プロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（（ＲＳ）−１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ハイドロジェン・ホスフェート・ナトリウム；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ハイドロジェン・ホスフェート・ナトリウム；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（アゼチジン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（アゼチジン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（アゼチジン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（アゼチジン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（３−アミノオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−プロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（３−アミノオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロ−アセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（３−アミノオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロ−アセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（３−アミノオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−プロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド；
２，２−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（６−ピロリジン−２−イルピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（６−（ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−［４−（６−ピロリジン−２−イル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アセトアミド；及び
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（６−（ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−フェニル）プロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（（ＲＳ）−１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ハイドロジェン・ホスフェート・ナトリウム；または
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェートである化合物。
【請求項１５】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（（ＲＳ）−１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドである請求項１４の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規フェニコール誘導体、哺乳動物における感染治療のためのそれらの使用、これらの新規化合物を含有する医薬組成物、及びこれらの化合物の製造法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
動物における細菌感染を治療するための新規抗生剤に対する需要が高まっている。特に、既存の抗生物質に対する菌耐性の増大を克服する新薬が求められている。
【０００３】
フロルフェニコールは、もっぱら獣医学で使用されている広域フェニコール系抗生物質である。クラスとしてのフェニコール系抗生物質は、細菌のタンパク質生合成の強力な阻害薬である。フロルフェニコールは、多数のグラム陰性及びグラム陽性菌に対して広域の活性を有しており、鳥類、爬虫類、魚類、貝類及び哺乳類の感受性病原体による細菌感染の予防及び治療に有用である。フロルフェニコールの重要な用途は、ウシの呼吸器感染、例えば、マンヘミア・ヘモリチカ(Mannheimia haemolytica)、パスツレラ・マルトシダ(Pasteurella multocida)及びヘモフィルス・ソムナス(Haemophilus somnus)によって起こる呼吸器感染の治療における使用である。ウシ呼吸器感染（ＢＲＤ）の有効な治療は、さもなければ世界中の酪農業及び牛肉産業の両方にとって経済的損失となる主因の一つを削減するのに重要な役割を果たす。
【０００４】
近年の報告によれば、フロルフェニコールに対する菌耐性の発現が示されており、多数の細菌属及び種にわたって観察されている。例えば、サルモネラ(Salmonella)（Ｂｏｌｔｏｎ，Ｌ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９９９，３７，１３４８）、大腸菌(E. Coli)（Ｋｅｙｅｓ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２０００，４４，４２１．）、クレブシエラ・ニューモニエ(肺炎桿菌）(Klebsiella pneumoniae)（Ｃｌｏｅｃｋａｅｒｔ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２００１，４５，２３８１）、及び水産養殖における病原菌、フォトバクテリウム・ダムセラエ亜種ピシシーダ(Photobacterium damselae subsp. piscicida)（旧名パスツレラ・ピシシーダ(Pasteurella piscicida)（Ｋｉｍ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９６，４０，６６５）などである。フロルフェニコール耐性の脅威の増大や菌種と動物宿主間の耐性遺伝子の明らかな移動を考えると（Ｃｌｏｅｃｋａｅｒｔ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２０００，４４，２８５８）、フロルフェニコールの活性を維持又は凌駕しつつ、フロルフェニコール耐性の挑戦も克服する新規抗生物質に対する重要なニーズがある。本発明の化合物はそのような改良を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Bolton, L. F., et al., Clin. Microbiol. 1999, 37, 1348)
【非特許文献２】Keyes, K., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 44, 421.
【非特許文献３】Cloeckaert, A., et al., Antimicrob. Agents Chemother.,2001, 45, 2381
【非特許文献４】Kim, E., et al., Microbiol. Immunol., 1996, 40, 665
【非特許文献５】Cloeckaert, A., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 44, 2858
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
0005990287.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｈｅｔ部分は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１４員の環式又は二環式環系で、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、
ａ．Ｈ、
ｂ．−Ｃ１−８アルキル（一つ又は複数のＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、−ＮＨＲ５、−ＮＣ１−４アルキルＲ５、−ＯＣ１―４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、又は−Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよい）、
ｃ．−Ｃ３−８シクロアルキル（１〜３個のＲ６で置換されていてもよい）、
ｄ．−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、
ｅ．Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい４〜６員のヘテロサイクリック環部分（環又は原子は１〜３個のＲ６で置換されていてもよい）、又は
ｆ．Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる追加の１〜２個のヘテロ原子を有していてもよい４〜１１員の環式又は二環式環部分を形成し（環又は原子は１〜３個のＲ６で置換されていてもよい）；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、
ａ．−Ｈ、
ｂ．−Ｃ１−８アルキル（ＯＨ、−ＳＨ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−ＮＨＲ５−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２ＮＲ５、又は−ＳＯ２Ｒ５で置換されていてもよい）、
ｃ．−Ｃ３−８シクロアルキル（１〜３個のＲ６で置換されていてもよい）、
ｄ．−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル（アルキルは、−Ｓ（＝Ｏ２）Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５で置換されていてもよい）、
ｅ．Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい４〜６員のヘテロサイクリック環部分（ヘテロサイクリック環は１〜３個のＲ６で置換されていてもよい）、
ｆ．Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、１〜３個のＲ６で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルを形成し；又は
ｇ．Ｒ３及びＲ４は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる１又は２個のヘテロ原子と一緒になって、オキソ基（＝Ｏ）を形成するか又は４〜６員のヘテロサイクリック環部分を形成し（ヘテロサイクリック環は１〜３個のＲ６で置換されていてもよい）；又は
Ｒ１及びＲ３、Ｒ２及びＲ４、Ｒ１及びＲ４又はＲ２及びＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を有していてもよい４〜６員のヘテロサイクリック環部分を形成し（ヘテロサイクリック環は１〜３個のＲ６で置換されていてもよい）；
どの場合も、Ｒ５は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ＮＨ２又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルであり(前記アルキルは１、２又は３個のＲ６で置換されていてもよい)；
どの場合も、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ３−６シクロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＣ１−４アルキル、オキソ、−ＳＨ、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＮＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＦ３又はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい４〜６員のヘテロサイクリック環部分であり；
Ｗは、−Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＨ）ハロ、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、又は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルであり（Ｃ１−４アルキルは、−ＯＣＯ２Ｈ、−ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）；
そして、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｎ３又は−Ｓ−ＣＦ３である；
ただし、Ｒ３及びＲ４が一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成する場合、Ｒ１及びＲ２は同時に水素ではない］の化合物又はその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０００９】
別の側面において、本発明は、
薬学的に許容可能な担体と式Ｉの化合物とを含む医薬組成物、
哺乳動物における感染を、その必要ある哺乳動物に治療上有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することによって制御又は治療するための方法、
家畜及び伴侶動物(ペット）における感染を、その必要ある動物に治療上有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することによって制御又は治療するための方法、及び
本発明の化合物の製造法
も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
上記化合物に関し、そして本願及び特許請求の範囲全体を通じて、下記の用語は以下に定義する意味を有する。
【００１１】
用語“ハロ”は、クロロ、ブロモ、フルオロ、及びヨードのことを言う。
【００１２】
様々な炭化水素含有部分の炭素原子含量は、その部分の炭素原子の最小及び最大数を指定する接頭語によって示される。すなわち、接頭語Ｃｉ−ｊは、整数“ｉ”から整数“ｊ”個の炭素原子を含む部分を示す。従って、例えば、Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の炭素原子を含むアルキルのことを言い、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を含むアルキルのことを言い、Ｃ１−８アルキルは、１〜８個の炭素原子を含むアルキルのことを言う。
【００１３】
用語アルキルは、直鎖、分枝及び環状の飽和一価炭化水素基のことを言うが、“プロピル”のような個別のラジカルへの言及は直鎖ラジカルしか包含せず、“イソプロピル”のような分枝鎖異性体又はシクロプロピルメチルもしくはシクロペンチルのような環状異性体は特定的に言及される。
【００１４】
用語“シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルのような単環のことを言う。
【００１５】
用語“Ｈｅｔ”は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和単環式又は二環式ヘテロサイクリックのことを言う。二環式ヘテロサイクリック環は、縮合環系でも、スピロ環系でも、又は架橋環系でもよい。単環式ヘテロサイクリック環は４〜１０個の環原子、好ましくは５〜６員の原子を環内に含有する。二環式ヘテロサイクリックは７〜１４員の原子、好ましくは９〜１２員の原子を環内に含有する。ヘテロサイクリック基の例は、置換又は非置換テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾール、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ−１，３−ジチオール−２−イル、ヘキサヒドロチエピン−４−イル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、チエタニル、オキセタリル(oxetaryl)、チオフェニル、チアジアゾリル、オキサジゾリル(oxadizolyl)などであるが、これらに限定されない。適切な二環式ヘテロサイクリック基の例は、１−、２−、３−、５−、６−、７−、又は８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−、又は７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、又は７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−、又は８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、又は９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−キノリイル(quinoliyl)、１−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−イソキノリイル(isoquinoliyl)、１−、４−、５−、６−、７−、又は８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−、又は６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−、又は８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−シンノリニル、２−、４−、６−、又は７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−カルバゾリル(carbzaolyl)、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、又は９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、又は１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、又は９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、又は９−ペリミジニル(perimidinyl)、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、又は１０−フェナトロリニル(phenathrolinyl)、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、又は９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、又は１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、又は１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−、又は１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、又は１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−、又はチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９��、１０−、又は１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−、又は７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−、又は８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−、又は５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−、又は５−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−、又は８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−、又は６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、１−、３−、６−、７−、８−、又は９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０、又は１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−、又は７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、又は７−ベンズイミダゾリル、２−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、又は９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−、又は８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、又は１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］−ベンズアザピニルなどであるが、これらに限定されない。典型的な縮合ヘテロアリール基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、又は７ーインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、又は７−ベンズイミダゾリル、２−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾチアゾリルなどであるが、これらに限定されない。
【００１６】
硫黄を含有するヘテロサイクリック基の場合、ＳＯ又はＳＯ２基のような酸化硫黄も含まれる。
【００１７】
窒素を含有するヘテロサイクリック基の場合、Ｎ→Ｏ又はＮＨのような窒素基も含まれる。
【００１８】
どの場合も、Ｈｅｔは、１〜３個のＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯＮＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、又はＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されていてもよい。
【００１９】
用語“哺乳動物”は、ヒト又は動物(家畜及び伴侶動物を含む)のことを言う。語句“伴侶動物(単数又は複数）”は、ペットとして飼養されている動物のことを言う。伴侶動物の例は、ネコ、イヌ、及びウマなどである。用語“家畜”は、食物又は繊維のような製品を製造するため、又はその労働力を利用するために農業環境で飼育されている動物のことを言う。一部の態様において、家畜は哺乳動物、例えばヒトによる消費に適している。家畜動物の例は、ウシ、ヤギ、ウマ、ブタ、ヒツジ（子羊を含む）、及びウサギのような哺乳類、並びにニワトリ、アヒル及びシチメンチョウのような鳥類などである。特に、本発明の家畜動物は、ウシ及びブタのことを言う。本発明の化合物は、魚のような水産養殖にも有用でありうる。
【００２０】
用語“制御する”、“治療する”又は疾患の“治療”は、（１）疾患を予防する、すなわち該疾患に暴露されたかもしれない又は該疾患の素因があるかもしれないが、まだその疾患の症状／徴候を経験又は発現していない哺乳動物において疾患の臨床症状又は徴候を発症させないようにする；（２）疾患を抑制する、すなわち疾患又はその臨床症状／徴候の発症を阻止又は低減する；又は（３）疾患を緩和する、すなわち疾患又はその臨床症状／徴候を退行させることを含む。
【００２１】
用語“治療上有効量”は、疾患の治療のために哺乳動物に投与された場合、疾患のそのような治療を達成するのに足る化合物の量を意味する。“治療上有効量”は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療される哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動する。
【００２２】
用語“薬学的に許容可能”とは、哺乳動物、伴侶動物又は家畜動物に使用するのに適切であることを意味する。
【００２３】
用語“プロドラッグ”は、分子、すなわち本発明の式Ｉの化合物の生体内可逆的(bio-reversible)誘導体のことを言う。プロドラッグは、薬物の溶解度、脂溶性及びインビボ分布を変更することができる。これらの主要特性を意図的に変更することによって、吸収を改良し、薬効発現時間を増強し、初回通過代謝を低減し、水性ＩＶ（静脈内）製剤の開発を可能にし、そして標的送達を達成することが可能になるであろう。さらに、プロドラッグは、経皮送達を改良し、味を隠蔽し、注射時の痛みを最小化し、安定性を改良するなどにおいても有用である。ファーマコフォア(薬理作用団）自体が乏しい送達特性しかもたらさないような状況下では、プロドラッグは、高活性化合物を救済するために使用できる数少ない戦略の一つである。当業者に公知の標準法によって製造できる式Ｉの化合物のすべてのプロドラッグも本発明の範囲内に含まれる。式Ｉの化合物のプロドラッグは、以下に記載の方法に従って製造できる。“ホスフェート、ホスホネート、及びホスフィネートのプロドラッグ(Prodrugs of phosphates, phosphonates, and phosphinates)”、Ｋｒｉｓｅ  ＪＰ，Ｓｔｅｌｌａ  ＶＪ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：（２）２８７−３１０  ＭＡＹ  ２２  １９９６；“薬物送達を最適化するための標的プロドラッグ設計(Targeted Prodrug Design to Optimize Drug Delivery)”．Ｈｙｏ−Ｋｙｕｎｇ  Ｈａｎ及びＧｏｒｄｏｎ  Ａｍｉｄｏｎ．ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉ  ２０００；２（１）ａｒｔｉｃｌｅ  ６；“プロドラッグ(Prodrugs)”，Ｌ．Ｐｒｏｋａｉ及びＫ．Ｐｒｏｋａｉ−Ｔａｔｒａｉ，注射用薬物の開発：疼痛及び刺激を低減するための技術(Injectable Drug Development: Techniques to Reduce Pain and Irritation)の第１２章, Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ，ＩＮ，１９９９；“改良された経口薬物送達：プロドラッグの使用により克服された溶解度制限(Improved oral drug delivery: Solubility limitations overcome by the use of prodrugs)”，Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  Ｄ，Ｂｏｎｇ  Ｒ，Ｓｔｅｗａｒｔ  ＢＨ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：（２）１１５−１３０  ＭＡＹ  ２２  １９９６；又は“オキサアルカン酸を用いた医薬の水溶性非刺激性プロドラッグの製造及び加水分解(Preparation and hydrolysis of water soluble, non-irritating prodrugs of pharmaceuticals with oxaalkanoic acids)”, Ｃｒｏｏｋｓ，Ｐｅｔｅｒ  Ａｎｔｈｏｎｙ；Ｃｙｎｋｏｗｓｋｉ，Ｔａｄｅｕｓｚ；Ｃｙｎｋｏｗｓｋａ，Ｇｒａｚｙｎａ；Ｇｕｏ，Ｈｏｎｇ；Ａｓｈｔｏｎ，Ｐａｕｌ．ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２０００），６５ｐｐ。代表的なプロドラッグの例は、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボン酸エステル及びカルバメートなどである。
【００２４】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは順番又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は“異性体”と呼ばれる。
【００２５】
本明細書中に記載の化合物のすべての異性体(例えば、シス−、トランス−、エナンチオマー、又はジアステレオマー）は、単独でも何らかの混合物でも、記載の化合物の範囲内に含まれる。エナンチオマー、ジアステレオマー、シス、トランス、シン、アンチ、溶媒和物(水和物を含む）、互変異性体、及びそれらの混合物を含むこれらの形態すべては、記載の化合物に含まれる。
【００２６】
Ｗの特定値は、Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、又は−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２である。
【００２７】
Ｗの特定値はＨである。
【００２８】
Ｘ及びＹの特定値はクロリドであり；そしてＺはＨである。
【００２９】
Ｘ及びＹの特定値はフルオリドであり；そしてＺはＨである。
【００３０】
Ｈｅｔ部分の特定値は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する、例えばＳ−Ｏ、ＳＯ２、Ｎ→Ｏ及び−ＮＨのようなヘテロ原子基を含む５又は６員の環式環系である。Ｈｅｔ部分はＲ６で置換されていてもよい。
【００３１】
Ｈｅｔ部分の特定値は、ピリジニル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾール、イソチアゾール、又はピリダジンである。
【００３２】
Ｈｅｔ部分の特定値は、ピリジニル又はチアゾリルである。
【００３３】
Ｒ１及びＲ２の特定値は、独立に、Ｈであるか又はＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる追加の１〜２個のヘテロ原子を有していてもよい４〜６員のヘテロサイクリック環部分を形成し、ヘテロサイクリック環はＲ６で置換されていてもよい。
【００３４】
Ｒ１及びＲ２の特定値はそれぞれＨである。
【００３５】
Ｒ３及びＲ４の特定値は、独立に、Ｈ又はＣ１−４アルキルであるか又はＲ３及びＲ４は一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成する。
【００３６】
Ｒ３及びＲ４の特定値は、一緒になってシクロプロピルを形成する。
【００３７】
本発明の化合物の特定値は、Ｗが、Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、又は−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２であり；Ｈｅｔ部分が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有し、Ｒ６で置換されていてもよい５又は６員の環式環系であり；Ｒ１及びＲ２がそれぞれＨであり；−Ｒ３及びＲ４が、独立に、Ｈ又はＣ１−４アルキルであるか又はＲ３及びＲ４が一緒になってシクロプロピルを形成し；そしてＸ、Ｙ及びＺが、独立に、Ｈ、クロリド又はフルオリドであるものを含む。
【００３８】
Ｒ３及びＲ４の特定値は、Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群から選ばれる１又は２個のヘテロ原子と一緒になって４〜６員のヘテロサイクリック環部分を形成し、ヘテロサイクリック環は１〜３個のＲ６で置換されていてもよい。
【００３９】
Ｒ３及びＲ４の特定値は、酸素原子と一緒になってオキセタニルを形成する。
【００４０】
本発明の化合物の特定値は、Ｗが、Ｈ又は−ＰＯ（ＯＨ）２であり；Ｈｅｔ部分が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有し、Ｒ６で置換されていてもよい５又は６員の環式環系であり；Ｒ１及びＲ２がそれぞれＨであり；Ｒ３及びＲ４が、酸素原子と一緒になってオキセタニルを形成し；そしてＸ、Ｙ及びＺが、独立に、Ｈ、クロリド又はフルオリドであるものを含む。
【００４１】
Ｒ２及びＲ３の特定値は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニルを形成する。
【００４２】
本発明の化合物の特定値は、Ｗが、Ｈ又は−ＰＯ（ＯＨ）２であり；Ｈｅｔ部分が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有し、Ｒ６で置換されていてもよい５又は６員の環式環系であり；Ｒ１及びＲ４がそれぞれＨであり；Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニルを形成し；そしてＸ、Ｙ及びＺが、独立に、Ｈ、クロリド又はフルオリドであるものを含む。
【００４３】
Ｒ１及びＲ３の特定値は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニルを形成する。
【００４４】
本発明の化合物の特定値は、Ｗが、Ｈ又は−ＰＯ（ＯＨ）２であり；Ｈｅｔ部分が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有し、Ｒ６で置換されていてもよい５又は６員の環式環系であり；Ｒ２及びＲ４がそれぞれＨであり；Ｒ１及びＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニルを形成し；そしてＸ、Ｙ及びＺが、独立に、Ｈ、クロリド又はフルオリドであるものを含む。
【００４５】
本発明の化合物の例は下記を含む。
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（１−アミノエチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（１−アミノエチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（１−アミノエチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ハイドロジェン・ホスフェート・ナトリウム；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（１−アミノエチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（１−アミノエチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ハイドロジェン・ホスフェート・ナトリウム；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（１−アミノエチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロ−アセトアミド）−３−フルオロプロピル・ハイドロジェン・ホスフェート・ナトリウム；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロ−アセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロ−アセトアミド）−３−フルオロプロピル・ハイドロジェン・ホスフェート・ナトリウム；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロ−アセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（（ＲＳ）−１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ハイドロジェン・ホスフェート・ナトリウム；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ハイドロジェン・ホスフェート・ナトリウム；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（アゼチジン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（アゼチジン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（アゼチジン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（アゼチジン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（３−アミノオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（３−アミノオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロ−アセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（３−アミノオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロ−アセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（３−アミノオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−プロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド；
２，２−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（６−ピロリジン−２−イルピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（６−（ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−［４−（６−ピロリジン−２−イル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アセトアミド；及び
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（６−（ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−フェニル）プロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート。
【００４６】
また、本発明の化合物の例は、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミドである。
【００４７】
下記反応スキームは、本発明の化合物の一般的合成手順を示す。すべての出発物質は、これらのスキームに記載されている手順によって又は当業者に公知の手順によって製造される。
【００４８】
【化２】
0005990287.tif 000003
【００４９】
スキームＩに示されているように、構造（２）の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−イル）カルバメート（１）から、２−メトキシプロペンのような適切なケタール化試薬及びパラトルエンスルホン酸のような弱有機酸の存在下、０℃〜還流の範囲の温度で、ジクロロメタンのような極性有機溶媒中で製造できる。構造(３)の化合物は、ビス（ピナコラト）ジボロンのような適切なホウ素化試薬を、触媒量のパラジウム触媒、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ii）クロリド又はパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンを用い、酢酸カリウムのような適切な塩基の存在下、１，４−ジオキサン又はＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒中で室温〜還流の範囲の温度でカップリングさせることによって得ることができる。構造（５）の化合物は、適切なヘテロアリールハライド（４）とボロン酸エステル（３）間でのスズキカップリングのようなパラジウム触媒カップリング法を用いることによって得ることができる。この方法は、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンのようなパラジウム触媒を使用し、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムのような適切な塩基の存在下、トルエンと水のような適切な二相性溶媒混合物中、室温〜還流の範囲の温度で実施される。構造（６）の化合物は、構造（５）の化合物から、パラジウム炭素又は水素化ホウ素ナトリウムと塩化ニッケルの混合物のような適切な還元剤との反応により、メタノール又はイソプロピルアルコールのような適切なプロトン性溶媒中、０℃〜還流の範囲の温度で製造することができる。構造（７）の化合物は、スルホニル化試薬、例えばメシルクロリド又はエタンスルホニルクロリド又はメタンスルホン酸無水物のような適切な薬剤との縮合により、ＤＩＰＥＡ又はトリエチルアミンのような適切な有機塩基の存在下、ジクロロメタン又はＴＨＦのような適切な溶媒中、−７８℃〜室温の範囲の温度で製造することができる。あるいは、構造（７）の化合物は、スルホンアミド（８）のような適切な薬剤を構造（３）のボロン酸エステルと、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンのようなパラジウム触媒を使用し、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムのような適切な塩基の存在下、トルエンと水のような適切な二相性溶媒混合物中、室温〜還流の範囲の温度で直接カップリングさせることにより製造することもできる。代替法を利用すれば、Ｒ１及びＲ２が独立に水素である構造（６）の化合物も提供される。構造（９）の化合物は、構造（７）の化合物をトリフルオロ酢酸のような適切な有機酸で、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンのような適切な極性溶媒中、０℃〜室温の範囲の温度で処理することにより製造することができる。
【００５０】
【化３】
0005990287.tif 000004
【００５１】
スキームIIにおいて、構造（１２）の化合物は、アリールハライド（１１）と適切なボロン酸エステル（１０）から、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンのようなパラジウム触媒を使用し、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムのような適切な塩基の存在下、トルエンと水のような適切な二相性溶媒混合物中、室温〜還流の範囲の温度で製造することができる。構造（１３）の化合物は、アミン（１２）を、ジクロロアセチルクロリド又はエチル  ジフルオロアセテートのような適切なアシル化剤と、トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡのような適切な塩基の存在下、メタノールのような適切な極性プロトン性溶媒又はジクロロメタンのような適切な極性溶媒中で縮合することによって製造することができる。構造（１４）の化合物は、構造（１３）の化合物から、パラジウム炭素又は水素化ホウ素ナトリウムと塩化ニッケルの混合物のような適切な還元剤との反応により、メタノール又はイソプロピルアルコールのような適切なプロトン性溶媒中、０℃〜還流の範囲の温度で製造することができる。
【００５２】
【化４】
0005990287.tif 000005
【００５３】
スキームIIIにおいて、構造（１７）の化合物は、構造（１５）のスタンナンと構造（１６）のアリールハライドとのスティル(Stille)カップリングにより製造することができる。この反応は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ii）クロリドのようなパラジウム触媒を用い、任意にトリス（２−フリル）ホスフィンのような適切なホスフィンリガンドと塩化リチウム又はフッ化セシウムのような適切な金属ハライド添加剤も用いて、ＮＭＰ又はＤＭＦのような適切な極性非プロトン性溶媒中、室温〜１２０℃の範囲の温度で実施される。構造（１８）の化合物は、構造（１７）の化合物をトリフルオロ酢酸のような適切な有機酸で、ＤＣＭ又は１，２−ジクロロエタンのような適切な溶媒中、０℃〜室温の範囲の温度で処理することによって製造することができる。構造（９）の化合物は、構造（１８）の化合物から、スルホニル化試薬、例えばメシルクロリド又はエタンスルホニルクロリド又はメタンスルホン酸無水物のような適切な薬剤との縮合により、ＤＩＰＥＡ又はトリエチルアミンのような適切な有機塩基の存在下、ジクロロメタン又はＴＨＦのような適切な溶媒中、−７８℃〜室温の範囲の温度で製造することができる。あるいは、構造（９）の化合物は、アリールハライドスルホンアミド（２０）をスタンナン（１５）のボロン酸エステルと、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ii）クロリドのようなパラジウム触媒を用い、任意にトリス（２−フリル）ホスフィンのような適切なホスフィンリガンドと塩化リチウム又はフッ化セシウムのような適切な金属ハライド添加剤も用いて、ＮＭＰ又はＤＭＦのような適切な極性非プロトン性溶媒中、室温〜１２０℃の範囲の温度で直接カップリングすることによって製造することもできる。
【００５４】
医薬用塩
式Ｉの化合物は、その天然型で使用されても又は塩として使用されてもよい。安定な非毒性の酸塩又は塩基塩の形成が所望される場合、薬学的に許容可能な塩として化合物を投与するのが適切であろう。式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エトグルタル酸塩(etoglutarate)、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩 (naphthylate)、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩(saccharate)、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩などである。
【００５５】
組成物／製剤
本発明の医薬組成物は、当該技術分野で周知の方法によって、例えば、慣用の混合、溶解、粒状化、糖衣錠製造、研和(levigating)、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥法又は噴霧乾燥の手段によって製造できる。
【００５６】
本発明に従って使用するための医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用できる製剤への加工を容易にする賦形剤及び助剤を含む一つ又は複数の薬学的に許容可能な担体を用いて、従来様式で製剤化できる。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。薬学的に許容可能な賦形剤及び担体は当業者に一般的に知られており、従って本発明にも含められる。そのような賦形剤及び担体は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されている。
【００５７】
本発明の製剤は、短時間作用型、速放型、長時間作用型、延長放出（徐放）型、又は制御放出型に設計できる。具体的には本発明の製剤は延長放出型でありうる。このように、医薬製剤は、制御放出型又は緩徐放出型に製剤化することもできる。
【００５８】
用量
本発明での使用に適切な医薬組成物は、活性成分が意図する目的、すなわち感染の制御又は治療を達成するのに足る量で含有されている組成物を含む。さらに詳しくは、治療上有効量とは、感染の症状／徴候を予防、緩和又は改善したり、治療される対象の生存を延長するために有効な化合物の量を意味する。
【００５９】
医薬組成物及びその単位剤形中の活性成分、すなわち本発明の化合物の量は、投与の様式、特定の化合物の効力及び所望の濃度に応じて広く変動しうる又は調整されうる。治療上有効量の決定は十分当業者の能力の範囲内である。一般的に、活性成分の量は、組成物の０．０１％〜９９重量％の範囲である。
【００６０】
一般的に、活性成分の治療上有効な投与量は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日；例えば約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日；例えば約５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日；そして例えば約２０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であろう。用量は、各対象の要件及び感染の重症度に応じて変動しうることは理解されるはずである。
【００６１】
所望用量は、１回量で又は適当な間隔で投与される分割量として、例えば１日あたり２回、３回、４回又はそれを超える回数に分けた用量(sub-doses)として都合よく提供できる。また、投与される初期用量は、所望の血漿中濃度を迅速に達成するために、上限量を超えて増量できることも理解されるはずである。他方、特定の状況によっては初期用量を最適量より少なくし、治療の過程中、日用量を徐々に増量してもよい。所望であれば、日用量を複数回の投与量に分割することもできる(例えば１日２〜４回)。
【００６２】
医学及び獣医学的使用
本発明の化合物は、Ｍ．ヘモリチカ、Ｐ．マルトシダ、Ｈ．ソムナス、及びＭ．ボビスのようなグラム陰性呼吸器病原体によって引き起こされるウシのウシ呼吸器疾患感染を治療するための新規フェニコール系抗菌薬を提供する。
【００６３】
抗菌アッセイ
本発明の化合物を、Ｍ３１−Ａ３「動物から単離された細菌に対する抗菌薬ディスク及び希釈感受性検査のための標準法(Performance Standards for Antimicrobial Disk and Dilution Susceptibility Tests for Bacteria Isolated from Animals)；臨床検査標準協会(Clinical and Laboratory Standards Institute)、承認標準−第３版(Approved Standard-Third Edition)」に記載されている産業標準技術を用いて、各種のグラム陰性及びグラム陽性菌に対して試験する。本発明の化合物は、ＢＲＤ病原体、例えば、Ｍ．ヘモリチカ、Ｐ．マルト、Ｈ．ソムナス及びＭ．ボビスに対して非常に良好な抗菌活性を示す。
【実施例】
【００６４】
本発明の化合物の合成を以下の実施例によってさらに説明する。実施例で利用された出発物質及び各種中間体は商業的供給源から入手できるか、又は市販の有機化合物から当業者に周知の方法を用いて容易に製造される。
【００６５】
実施例１  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
工程１  ５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル）−フェニル）ピコリノニトリル
【００６６】
【化５】
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【００６７】
市販の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の脱ガスジメトキシエタン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（４−ヨードフェニル）−プロパン−１−オール（０．６５ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．１５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加える。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に１．５時間加熱する。溶媒を真空下で蒸発させ、粗材料をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、メタノール／ＣＨＣｌ３中に溶出して精製し、表題化合物を得る（２０６ｍｇ）： 1NMR (400 MHz, CDCl３) δ: 3.09-3.18 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 4.24 - 4.28 (m, 0.5H), 4.36 - 4.41 (m, 1H), 4.49 - 4.52 (m, 0.5H), 4.64 (d, J = 6.16Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.16Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.24Hz, 2H), 7.76 (d, J= 8.2, 1H), 8.0 (dd, J1= 8.16Hz, J2= 2.32Hz,  1H), 8.93 (d, J=1.76Hz, 1H).  m/z(CI) 272 [M+H]。
【００６８】
工程２  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【００６９】
【化６】
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【００７０】
５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−ピコリノニトリル（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．２２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びエチル  ジクロロアセテート（０．３４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、粗材料をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製し、表題化合物を得る（２６４ｍｇ）： 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.26 - 4.35 (m, 1H), 4.36 - 4.37 (m, 0.5H), 4.45 - 4.51 (m, 1H), 4.59 - 4.63 (m, 0.5H), 5.02 (d, J= 3.28Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.2Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.24 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 8.04Hz, 1H), 7.96 (dd, J1= 8.08Hz, J2= 2.2Hz, 1H), 8.85 (d, J= 1.64Hz, 1H).  m/z (CI) 380 [M+H]。
【００７１】
工程３  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
【００７２】
【化７】
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【００７３】
水素化アルミニウムリチウム（０．０４８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、４．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、−４０℃の氷冷溶液に、２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を−４０℃で加える。さらに、水素化アルミニウムリチウム（０．０１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を３回加え、反応混合物を−４０℃で４時間撹拌する。反応混合物を飽和硫酸ナトリウム水溶液でクエンチングし、１５分間撹拌し、その後ろ過する。ろ液を真空下で蒸発させ、粗材料をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２及びアンモニアを用いて精製する。粗製物のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌する。真空下で溶媒を蒸溜除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノールに溶解し、蒸発乾固させる。ｎ−ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物を得る（２０ｍｇ）：  1HNMR (400 MHz, CDCl３) δ:4.24 - 4.25 (m, 2H), 4.28 - 4.32 (m, 0.5H), 4.40 - 4.44 (m, 0.5H), 4.56 - 4.60 (m, 0.5H), 4.68 - 4.72 (m, 0.5H), 4.92 (bs, 1H), 6.02 (bs, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.28Hz, 2H), 7.57 (d, J= 10.8Hz, 1H,), 7.73 (d, J= 8.04Hz, 2H), 8.17 (dd, J1 = 2.28Hz, J2 = 8.08Hz1H), 8.28 (bs, 2H), 8.65 (d, J= 8.84Hz, 1H), 8.93 (d, 1H, J= 2.2Hz). m/z(CI) 386 [M+H]。
【００７４】
実施例２  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  （（５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）チオフェン−２−イル）メチル）カルバメートの製造
【００７５】
【化８】
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【００７６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）カルバメート（０．５０８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及び２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（トリメチル−スタンニル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド（０．７ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、フッ化セシウム（０．４７８ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（３０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、窒素で３０分間脱気する。この混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃に２６時間加熱する。溶媒を真空下で蒸発させて粗製物を得、これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより  ＣＨ２Ｃｌ２中メタノールを用いて精製し、表題化合物を得る（４９０ｍｇ）：  1HNMR (400 MHz, DMSO-d６) δ:1.39 (s, 9H), 4.17- 4.29 (m, 3.5H), 4.37 - 4.41 (m, 0.5H), 4.54 - 4.57 (m, 0.5H), 4.65 - 4.69 (m, 0.5H), 4.84 (t, J= 3.56Hz, 1H),  5.95 (d, J= 4.12Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.88 (d, J= 3.48Hz, 1H), 7.29 - 7.37 (dd, J= 8.2Hz, J= 3.6Hz, 3H), 7.51 - 7.56 (d, J= 8.04Hz, 3H). m/z (CI) 489[M-H]。
【００７７】
工程２  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド
【００７８】
【化９】
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【００７９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （（５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）チオフェン−２−イル）メチル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、その後ＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノールに溶解し、蒸発乾固させる。ｎ−ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物を得る（５６ｍｇ）：  １HNMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 4.19 - 4.21 (m, 1H), 4.24 - 4.26 (m, 2H ), 4.29- 4.31 (m, 0.5H), 4.39 - 4.43 (m, 0.5H), 4.55 - 4.59 (m, 0.5H), 4.67 - 4.70 (m, 0.5H), 4.87(bs, 1H),  5.90 (bs, 1H) 6.50 (s, 1H), 7.20 (d, J= 3.64Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.24Hz, 2H), 7.43 (d, J= 3.68Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.16Hz, 2H), 8.20 (bs, 3H), 8.59 - 8.63 (m, 1H). m/z (CI) 388 [M-H]。
【００８０】
実施例３  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（５−（メチルスルホンアミドメチル）チオフェン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【００８１】
【化１０】
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【００８２】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド（１５０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中懸濁液に、トリエチルアミン（１６０μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（３０μＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）を加える。得られた黄色溶液を室温で３０分間撹拌する。反応を濃縮した後、ＨＰＬＣを用いて精製し、表題化合物を得る（９９ｍｇ）： １HNMR (400 MHz, DMSO-d６): δ 8.58 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.71-4.52 (m, 1H), 4.44-4.13 (m, 4H), 2.89 (s, 3H)。
【００８３】
実施例４  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（アミノメチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  （（５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）チアゾール−２−イル）メチル）カルバメートの製造
【００８４】
【化１１】
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【００８５】
実施例２−工程１の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（トリメチル−スタンニル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド及びｔｅｒｔ−ブチル  （（５−ブロモチアゾール−２−イル）メチル）カルバメートを出発材料として使用し、表題化合物を得る（３４６ｍｇ）：  １HNMR (400 MHz, DMSO-d６) 1.41 (s, 9H), 4.19-4.22 (m, 1H), 4.26-4.30 (m, 0.5H ), 4.36-4.42 (m, 2.5H ), 4.54-4.58 (m, 0.5H), 4.66-4.70 (m, 0.5H), 4.86 (t, J= 3.4Hz, 1H), 5.98 (d, J=4.16Hz, 1H), 6.50 (s, 1H),  7.39 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.60 (d, J=8.8Hz, 1H)  m/z (CI) 492 [M+H]。
【００８６】
工程２  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（アミノメチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
【００８７】
【化１２】
0005990287.tif 000013
【００８８】
実施例４の工程１の生成物（０．２４８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノールに溶解し、蒸発乾固させた後、真空下で乾燥させて表題化合物を得る：１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ:4.20-4.22 (m, 1H), 4.28-32 (m, 0.5H), 4.40-4.49 (m, 2.5H ), 4.56-4.60 (m, 0.5H), 467-4.71 (m, 0.5H), 4.89 (t, J= 3.8Hz, 1H), 6.02 (d, J=4.28Hz, 1H), 6.50 (s, 1H),  7.43 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.48 (bs, 2H), 8.63 (d, J=9Hz, 1H).  m/z (CI) 392 [M-H]。
【００８９】
実施例５  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【００９０】
【化１３】
0005990287.tif 000014
【００９１】
２−メチルピロリジノン（５ｍＬ）中のＮ−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド（ＷＯ９５２８４００に既報）（２４０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（トリメチルスタンニル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド（４００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、塩化リチウム（１１５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で脱気及びパージする。ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ii）クロリドを加え、混合物を１００℃で３時間加熱する。混合物を冷却し、水で希釈して酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る（３２４ｍｇ）： 1H NMR (400 MHz, CDCl３)δ: 2.96 (s, 3H), 4.2-4.3 (m, 3H), 4.4 (m, 0.5H), 4.57 (m, 0.5 H), 4.58 (m, 0.5H), 4.70 (m, 0.5H), 4.90 (bs, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.52, (d, 1H), 7.69 (d, 3H), 8.1 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.82 (bs, 1H). m/z (CI) 464。
【００９２】
実施例６  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（５−（アミノメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
【００９３】
【化１４】
0005990287.tif 000015
【００９４】
工程１  ２−ブロモ−５−（ブロモメチル）−１，３，４−チアジアゾールの製造
【００９５】
【化１５】
0005990287.tif 000016
【００９６】
２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（０．５０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（８ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンアミド（０．５４３ｇ、３．０６７ｍｍｏｌ）  及びアゾビス−イソブチロニトリル（０．０２２ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃に３時間加熱する。反応混合物を０℃に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させて粗材料を得る。これをカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５％エチルアセテート中に溶出して精製し、表題化合物を得る（０．１５０ｇ）： １H-NMR (400 MHz, CDCl３) δ 4.75(s, 2H). LC-MS (m/z): [M+H] = 260.8。
【００９７】
工程２  （５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタンアミンの製造
【００９８】
【化１６】
0005990287.tif 000017
【００９９】
気体アンモニアを２−ブロモ−５−（ブロモメチル）−１，３，４−チアジアゾール（０．６ｇ、２．３５２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に１５分間通気する。反応混合物を室温で５時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、乾燥させて表題化合物を得る（０．４７ｇ）：  １HNMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 5.14(s, 2H). LC-MS (m/z): [M+H] = 193.90。
【０１００】
工程３  ｔｅｒｔ−ブチル  （（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル）−カルバメートの製造
【０１０１】
【化１７】
0005990287.tif 000018
【０１０２】
（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタンアミン（０．４２５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．３９２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（０．５２５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を３時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮する。粗材料を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０％エチルアセテート中に溶出して精製し、表題化合物を得る（０．３０ｇ）： １H-NMR (400 MHz, CDCl３) δ 1.45(s, 9H), 4.34-4.40 (bs, 1H), 4.66 (d, J=6.28 Hz , 2H), LC-MS (m/z): [M+H] = 294。
【０１０３】
工程４  ｔｅｒｔ−ブチル  （（５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）カルバメートの製造
【０１０４】
【化１８】
0005990287.tif 000019
【０１０５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−カルバメート（０．８７８ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及び２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（トリメチルスタンニル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド（１．２０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＣｓＦ（０．８１８ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、次いでＣｕＩ（０．０５１ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加える。得られた反応混合物を窒素で３０分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３１３ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を９０℃に５時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮して粗材料を得る。これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中１％メタノール中に溶出して精製し、表題化合物を得る（１００ｍｇ）：  １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 1.40 (s, 9H), 4.24-4.26 (m, 1H), 4.29- 4.33 (m, 0.5H ), 4.41-4.45 (m, 0.5H), 4.52 (d, J= 5.96 Hz, 2H), 4.57-4.61 (m, 0.5H), 4.69-4.72 (m, 0.5H), 4.93 (t, J=3.76 Hz 1H),  6.08 (d, J= 4.28 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.24 Hz, 2H), 7.86-7.90 (m, 3H), 8.63 (d, J= 8.96 Hz, 1H). LC-Ms (m/z): [M-H] = 490.80。
【０１０６】
工程５  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（５−（アミノメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
【０１０７】
【化１９】
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【０１０８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （（５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加える。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノールに溶解し、蒸発乾固させ、ｎ−ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物を得る（１０８ｍｇ）：  １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 4.27-4.28 (m, 1H), 4.31-4.35 (m, 0.5H ), 4.43- 4.47 (m, 0.5H), 4.59-4.61 (m, 0.5H), 4.64 (s, 2H), 4.70-4.74 (m, 0.5H), 4.96(t, J=2.76 Hz, 1H),  6.10 (d, J=4.28 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.32 Hz, 2H), 7.94 (d, J= 8.32 Hz, 2H), 8.60  (bs, 2H), 8.64 (d, J=9.12 Hz, 1H). LC-Ms (m/z): [M+H] = 393.10。
【０１０９】
実施例７  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
【０１１０】
【化２０】
0005990287.tif 000021
【０１１１】
実施例６−工程４の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（トリメチル−スタンニル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド及び市販の２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−ブロモピリジンを使用し、表題化合物を得る（２０ｍｇ）： １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) 4.21-4.24 (m, 1H), 4.27-40.31 (m, 0.5H),4.38-4.42 (m, 0.5H), 4.55-4.59 (m, 0.5H), 4.67-4.70 (m, 0.5H), 4.89 (t, J=3.6Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.99 (d, J=4.16Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.22 (t, J=3.84Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.28Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.06-8.08 (d,d J=2.36Hz, J=8.08Hz, 1H), 8.63 (d, J=8.84Hz, 1H), 8.84 (d, J=2.2Hz, 1H). LC-Ms (m/z): [M+H] = 437.1。
【０１１２】
実施例８  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（３−（アミノメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
工程１  メチル  ４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジクロロアセチル）−４−（フルオロ−メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）ベンゾエートの製造
【０１１３】
【化２１】
0005990287.tif 000022
【０１１４】
２，２−ジクロロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）エタノン（２．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）入りのフラスコに、トリエチルアミン（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）を加える。撹拌しながら一酸化炭素ガスを溶液中に３０分間通気する。次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素入りバルーンをフラスコ出口に固定する。反応を６０℃で２時間加熱し、その後室温に冷却する。次に、反応を水で希釈し、エチルアセテートで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、１００％ヘキサンから５０：５０のエチルアセテート：ヘキサンで溶出して表題化合物を得る（１．１１ｇ）： １H NMR (400 MHz, CDCl３) 8.10 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.55 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.34(m, 1H), 5.30-4.42 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 1.97-1.53 (m, 6H). m/z(CI) 320 [M-(CH３)２CO]。
【０１１５】
工程２  ４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジクロロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）安息香酸の製造
【０１１６】
【化２２】
0005990287.tif 000023
【０１１７】
実施例８の工程１の生成物（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の５：１（６０ｍＬ）ジオキサン：水の溶液に、水酸化リチウム（２１２ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌する。次に、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（７．５ｍＬ）を加えて中和する（ｐＨ〜７）。反応を水（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）間で分配させる。有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して表題化合物を得る（９７９ｍｇ）：１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) 7.98 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.0 Hz), 5.28 (m, 1H), 4.96-4.81 (m, 2.5 H), 4.75-4.70 (m, 0.5H), 4.67-4.62 (m, 0.5H) 4.55-4.50 (m, 0.5H), 1.61 (s, 3H), 1.46 (s, 3H)。
【０１１８】
工程３  ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジクロロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル−カルバメートの製造
【０１１９】
【化２３】
0005990287.tif 000024
【０１２０】
実施例８の工程２の生成物（５２５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２８６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、その時点で酢酸ナトリウム（１４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び市販のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ヒドロキシアミノ）−２−イミノエチルカルバメート（３２５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加える。次に、反応を室温で７２時間撹拌する。次に、反応をエチルアセテート（７５ｍＬ）で希釈し、水（３×７５ｍＬ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮する。残渣にトルエン（１５ｍＬ）及び酢酸ナトリウム（１４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を撹拌しながら１８時間加熱還流し、その後室温に冷却して真空下で濃縮する。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、１００％ヘキサンから５０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して表題化合物を得る（２８０ｍｇ）： １H NMR (400 MHz, CDCl３) 8.19 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.64 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.33(m, 1H), 5.16 (m, 2H) 4.88-4.52 (m, 4 H), 1.75 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.50 (s, 9H). m/z(CI) 461 [M-(CH３)２CO]。
【０１２１】
工程４  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（３−（アミノメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
【０１２２】
【化２４】
0005990287.tif 000025
【０１２３】
実施例２−工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし実施例８−工程３の生成物を使用して表題化合物を得る（２８０ｍｇ）：１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) 8.73-8.57 (m, 4H), 8.07 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.65 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.16(m, 1H), 5.02 (m, 1H) 4.76-4.72 (m, 0.5 H), 4.64-4.60 (m, 0.5H), 4.50-4.24 (m, 4H). m/z (CI) 377 [M+H]。
【０１２４】
実施例９  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
工程１  ５−ブロモ−２−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）ピリジンの製造
【０１２５】
【化２５】
0005990287.tif 000026
【０１２６】
実施例３の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし５−ブロモ−２−（ピロリジン−２−イル）ピリジン（ＷＯ２００８５３３１９に既報）を使用して表題化合物を得る（４００ｍｇ）： １H NMR (400 MHz, CDCl３) 2.0-2.1 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.35-2.45 (m 1H), 2.8 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 1H), 4.9-5.0 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.6 (d, 1H). m/z (CI) M+H 305+307。
【０１２７】
工程２  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０１２８】
【化２６】
0005990287.tif 000027
【０１２９】
５−ブロモ−２−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）ピリジン（１００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（トリメチルスタンニル）−フェニル）−プロパン−２−イル）アセトアミド（１４５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）及びトリス（２−フリル）ホスフィン（１５．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ−メチルピロリジノン（１．６ｍＬ）中に溶解し、脱酸素する。次に、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）（３０．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に一晩加熱する。次に、混合物を冷却し、分取ｈｐｌｃにより精製する（分取ＨＰＬＣ＝Ｗａｔｅｒｓ、カラム＝Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８  ２１×１５０ｍｍ  ５ｕｍ、ＭＰ  Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸水溶液  ＭＰ  Ｂ＝アセトニトリル、１０分で１０％Ｂから５０％へのグラジエント、２分間保持、２０ｍＬ／分）。画分を回転蒸発器上で乾燥させ、１，４−ジオキサンで凍結乾燥させて、表題化合物を得る（３３ｍｇ）： １H NMR (400 MHz, DMSO-d６) 1.9-2.0 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 3.0 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.15-4.35 (m, 1.5H), 4.45 (t, 0.5H), 4.55-4.65 (m, 0.5H), 4.7-4.75 (m, 0.5H), 4.9-5.0 (m, 2H), 6.5 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.2 (dd, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.85 (d, 1H). m/z (CI) M+H 504+506。
【０１３０】
実施例１０  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（５−（メチルスルホンアミドメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０１３１】
【化２７】
0005990287.tif 000028
【０１３２】
実施例９−工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしＮ−（（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）メタン−スルホンアミド及び２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（トリメチル−スタンニル）フェニル）−プロパン−２−イル）アセトアミドを使用して表題化合物を得る（１１．８ｍｇ）： １H NMR (400 MHz, DMSO-d６) 3.0 (s, 3H), 4.2-4.4 (m, 1.5H), 4.45 (t, 1H), 4.55-4.6 (m, 0.5H), 4.65 (d, 2H), 4.7-4.75 (m, 0.5H), 4.95 (bt, 0.5H), 6.1 (d, 1H), 6.5 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.15 (t, 1H), 8.6 (d, 1H). m/z (CI) M+H 471。
【０１３３】
実施例１１  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（１−（メチルスルホンアミド）エチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
工程１  （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エチル）メタン−スルホンアミドの製造
【０１３４】
【化２８】
0005990287.tif 000029
【０１３５】
実施例３の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし市販の（Ｒ，Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）を使用して表題化合物を得る（５７０ｍｇ）：１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) 1.55 (t, 3H), 2.8 (s, 3H), 4.7 (pent, 1H), 5.6 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.65 (d, 1H). m/z (CI) M+H 279+281。
【０１３６】
工程２  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（１−（メチルスルホンアミド）エチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０１３７】
【化２９】
0005990287.tif 000030
【０１３８】
実施例９−工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エチル）及び２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（トリメチルスタンニル）フェニル）−プロパン−２−イル）−アセトアミドを使用して表題化合物を得る（１７ｍｇ）： １H NMR (400 MHz, DMSO-d６) 1.5 (t, 3H), 2.8 (s, 3H), 4.15-4.35 (m, 1.5H), 4.4 (t, 0.5H), 4.55-4.65 (m, 1.5H), 4.65-4.75 (m, 0.5H), 4.9 (t, 1H), 6.0 (d, 1H), 6.5 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 8.1 (d, 1H), 8.6 (dd, 1H), 8.8 (dd, 1H). m/z (CI) M+H 478+480。
【０１３９】
実施例１２  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（２−（メチルスルホンアミドメチル）ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
工程１  （４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フルオロメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートの製造
【０１４０】
【化３０】
0005990287.tif 000031
【０１４１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−イル）カルバメート（２４．４ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）入り１Ｌ丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）、続いて２−メトキシプロペン（９．０ｍＬ、９２．８ｍｍｏｌ）を入れる。溶液を氷浴で冷却し、パラトルエンスルホン酸（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加える。反応を室温で２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチングする。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して表題化合物を得る（２６．５ｇ）：１H NMR (400 MHz, CDCl３) 7.73 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 5.08 (d, 1H), 5.03-4.69 (m, 1H), 4.54-4.31 (m, 1H), 3.91-3.68 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。
【０１４２】
工程２  （４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレートの製造
【０１４３】
【化３１】
0005990287.tif 000032
【０１４４】
実施例１２の工程１の生成物（１３．９ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６０ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（９．１ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ii）クロリド（４５４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（９．６ｇ、９５．９ｍｍｏｌ）を順に加える。合わせた混合物を加熱還流し、一晩撹拌する。室温への冷却後、反応混合物を水とエチルアセテート間で分配させる。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させてガムを得る。これをカラムクロマトグラフィーを用い、純ヘプタンから純エチルアセテートで溶出して精製し、表題化合物を得る（８．９２ｇ）： １H NMR (400 MHz, CDCl３) 7.85 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 5.15 (d, 1H), 4.52-4.37 (m, 1H), 3.95-3.75 (m, 1H), 1.72 (brs, 3H), 1.60 (brs, 3H), 1.51 (brs, 9H), 1.37 (brs, 12H)。
【０１４５】
工程３  ５−［４−（２−シアノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０１４６】
【化３２】
0005990287.tif 000033
【０１４７】
４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、２．２９８ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン／水（３：１−２４ｍＬ）中溶液に、５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボニトリル（０．４２ｇ、２．２８２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（０．４８ｇ、４．５２８ｍｍｏｌ）を加え、窒素で１５分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３２ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に１６時間加熱する。溶媒を真空下で蒸発させて粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより、１０％酢酸エチル／ヘキサンから溶出して精製し、表題化合物を得る（０．４５ｇ）：  １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) 1.43 (s, 9H), 1.51 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 3.85 - 3.92 (m, 1H), 4.47 - 4.59 (m, 1H), 4.76 - 4.96 (m, 1H), 5.17 (d, 1H, J=7.16 ), 7.67 (d, 2H, J=8.24Hz ), 7.96 (d, 2H, J=8.24Hz ), 9.40 (s, 2H ). ). m/z  M-H 410.8。
【０１４８】
工程４  ５−［４−（２−アミノメチル−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０１４９】
【化３３】
0005990287.tif 000034
【０１５０】
実施例１２−工程３の生成物（０．４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液を窒素で１５分間脱気した後、１０％パラジウム炭素（４０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を加え、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、室温で１６時間保持する。溶媒を真空下で蒸発させて粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより、１０〜１３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出して精製し、表題化合物を得る（０．２２ｇ）：  １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) 1.43 (s, 9H), 1.51 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 3.85-3.90 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 4.47 - 4.58 (m, 1H), 4.8 -4.9 (m, 2H), 5.14 (d, 1H, J=7.16Hz ), 7.62 (d, 2H, J=8.2Hz ), 7.83 (d, 2H, J=8.08Hz ), 9.11 (s, 2H ). m/z  M+H 417.1。
【０１５１】
工程５  ４−フルオロメチル−５−｛４−［２−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０１５２】
【化３４】
0005990287.tif 000035
【０１５３】
実施例１２−工程４の生成物（０．１ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．０４８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、次いでメシルクロリド（０．０４１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させて粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより、３０％酢酸エチル／ヘキサンから溶出して精製し、表題化合物を得る（８０ｍｇ）。 m/z M+H 495.1。
【０１５４】
工程６  Ｎ−｛５−［４−（２−アミノ−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミドの製造
【０１５５】
【化３５】
0005990287.tif 000036
【０１５６】
実施例１２−工程５の生成物（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させて粗製物を表題化合物として得る（６０ｍｇ）。m/z M+H 354.9。
【０１５７】
工程７  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−エチル）−アセトアミドの製造
【０１５８】
【化３６】
0005990287.tif 000037
【０１５９】
実施例１２−工程６の生成物（０．０６ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１．１ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０３４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．０当量）及びエチル  ジクロロアセテート（０．０５３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させて粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより、５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２から溶出して表題化合物を得る（０．０１２ｇ）。１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) 2.97 (s, 3H ), 4.28 - 4.30 (m, 1H), 4.32 - 4.36(m, 0.5H), 4.43 (s, 2H), 4.56 - 4.60 (m, 0.5H), 4.68 - 4.71 (m, 0.5H), 4.92 (m, 1H), 6.03 (d, 1H, J=4.16Hz ), 6.52 (s, 1H), 7.50 (d, 2H, J=8.16Hz), 7.68 (t, 1H, J=5.76Hz), 7.78 (d, 2H, J=8.24Hz), 8.65 (d, 1H, J=8.72Hz), 9.13 (s, 2H). m/z  M+H 464.8。
【０１６０】
実施例１３  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（（Ｒ）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０１６１】
【化３７】
0005990287.tif 000038
【０１６２】
実施例９−工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし（Ｒ）−３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン及び２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−（４−トリメチル−スタンナニル−フェニル）−エチル］−アセトアミドを使用して、表題化合物を得る（２１ｍｇ）：  １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) 1.33 (d, 3H, J=6.24 Hz), 3.13-3.17 (m, 1H), 3.69 (t, 1H, J=8.4 Hz),  4.21-4.23 (m, 1.5H), 4.27-4.29 (m, 1H), 4.39-4.43 (m, 1H), 4.48 (d, 2H, J=4.96 Hz), 4.56-4.58 (m, 1H), 4.68-4.70 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 6.0(s, 1H), 6.5 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J=8.04 Hz), 7.47 (d, 2H , J=8.24 Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.24 Hz), 8.09 (dd, 1H, J１=2.32 Hz, J２=8.16 Hz), 8.65 (d, 1H, J=8.92 Hz), 8.84 (d, 1H, J=2.12 Hz). LC-Ms (m/z): [M-H] 468.0。
【０１６３】
実施例１４  （１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（６−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロピル・ハイドロジェン・ホスホロフルオリデートの製造
工程１  （１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（６−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロピル・ジフェニルホスフェートの製造
【０１６４】
【化３８】
0005990287.tif 000039
【０１６５】
実施例１６の工程４の生成物（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中スラリーに、ジメチルアミノピリジン（２１５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を入れる。スラリーを氷浴を用いて冷却し、ジフェニルクロロホスホネート（１．０４ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を滴加する。反応を室温に温め、２．５時間撹拌する。反応をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）中に注ぐ。有機物を分離し、水性物をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出する。有機物を合わせ、クエン酸で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて表題化合物を得る（１．５７ｇ）： 1H NMR (600 MHz, CDCl３) δ: 2.95 (3H, s), 4.10 - 4.30 (1H, dd), 4.38 - 4.70 (4H, m), 5.62 - 5.83 (1H, t), 5.76 - 5.85 (1H, m), 5.95 (1H, bs), 6.97 (2H, d), 7.70 - 7.26 (7H, m), 7.27 - 7.33 (1H, m), 7.37 (2H, t), 7.45 - 7.59 (4H, m), 7.88 - 8.07 (1H, dd), 8.68 - 8.83 (1H, m). m/z M+H 664.2。
【０１６６】
工程２  （１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（６−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロピル・ハイドロジェン・ホスホロフルオリデートの製造
【０１６７】
【化３９】
0005990287.tif 000040
【０１６８】
実施例１４の工程１の生成物（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムホスフェート（１０２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加える。反応を室温で１．５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る（１９ｍｇ）：1H NMR (600 MHz, DMSO-d６) δ: 2.95 (3H, s), 4.25 - 4.46 (4H, m), 4.58 - 4.74 (1H, m), 5.34 - 5.52 (1H, m), 5.97 - 6.35 (1H, t), 7.43 - 7.52 (2H, m), 7.54 - 7.66 (1H, d), 7.69 - 7.80 (3H, m), 8.10 - 8.28 (1H, m), 8.83 - 8.90 (1H, m), 9.15 - 9.24 (1H, m). m/z M+1 514.1。
【０１６９】
実施例１５  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０１７０】
【化４０】
0005990287.tif 000041
【０１７１】
実施例１４の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし工程２で無水トリフルオロ酢酸を使用して表題化合物を得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-d６)2.95 (s, 3H), 4.30 - 4.45 (m, 1.5H), 4.32 (m, 2H), 4.50 - 4.60 (m, 1.5H), 4.65 - 4.70 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 7.46 (d, 2H, J = 8.08 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.08 Hz), 7.65-7.75 (m, 3H), 8.11 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.48 (m, 1H). m/z (CI) M+H 450。
【０１７２】
実施例１６  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
工程１  Ｎ−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミドの製造
【０１７３】
【化４１】
0005990287.tif 000042
【０１７４】
実施例３の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし市販の（５−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミンを使用して表題化合物を得る（１．９５ｇ）：m/z (CI) M+H 266。
【０１７５】
工程２  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０１７６】
【化４２】
0005990287.tif 000043
【０１７７】
実施例１−工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしエチルジフルオロアセタン(ethyldifluoroacetane)及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（４−ヨードフェニル）プロパン−１−オールを使用して表題化合物を得る（１８．３ｇ）： 1H NMR (400 MHz, CDCl３) 7.72 (2H, d), 7.13 (2H, d), 6.78 (1H, d), 5.85 (1H, t), 5.06 (1H, s), 4.67-4.28 (3H, m), 2.58 (1H, s)。
【０１７８】
工程３  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（トリメチルスタンニル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０１７９】
【化４３】
0005990287.tif 000044
【０１８０】
ヘキサメチル二スズ（９．９ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を、実施例１７−工程２の生成物（１０．６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（４９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１４３ｍＬ）中脱酸素溶液に加え、混合物を８０℃に１時間加熱する。室温への冷却後、混合物をカラムクロマトグラフィーを用いて純ヘプタンから純エチルアセテートで溶出して精製し、表題化合物を得る（９．３ｇ）： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.27 (2H, d), 7.09 (2H, d), 6.59 (1H, d), 5.62 (1H, t), 4.81-4.79 (1H, t), 4.44-4.08 (3H, m), 2.20 (1H, d), 0.14-0.00 (9H, m)。
【０１８１】
工程４  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０１８２】
【化４４】
0005990287.tif 000045
【０１８３】
実施例９−工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし実施例１７−工程１及び実施例１７−工程３の生成物を使用して表題化合物を得る（２００ｍｇ）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d６)8.86-8.83 (2H, m), 8.13 (1H, d), 7.74-7.69 (3H, m), 7.55 (1H, d), 7.49 (2H, d), 6.23 (1H, t), 5.91 (1H, d), 4.91(1H, t), 4.70-4.56 (1H, m), 4.47-4.29 (4H, m), 2.97 (3H, s). m/z (CI) M+H 431。
【０１８４】
実施例１７  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（５−フルオロ−６−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドの製造
工程１  （４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートの製造
【０１８５】
【化４５】
0005990287.tif 000046
【０１８６】
市販の５−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリル（８００ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン：水（３２：８ｍＬ）中溶液に、実施例１２−工程２の生成物（１７３０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２８００ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液に窒素ガスを３０分間通気する。この反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（４６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を９０℃に３時間加熱する。得られた反応混合物を冷却し、水で希釈して酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーを用い、ヘプタン中酢酸エチルで溶出して精製し、表題化合物を得る：  1H NMR (400 MHz, CDCl３) 1.52 (s, 9H), 1.63 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.80-4.00 (m, 1H), 4.40-4.60(m, 1H), 4.7-5.2 (m, 1H), 5.22 (d, 1H, J = 7.33 Hz), 7.65 (s, 4H), 7.78 (d, 2H, J = 9.35 Hz), 8.80 (s, 1H). m/z (CI) M+H 430。
【０１８７】
工程２  （４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−（５−フルオロ−６−（メチル−スルホンアミド−メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシレートの製造
【０１８８】
【化４６】
0005990287.tif 000047
【０１８９】
メタノール（２５ｍＬ）中（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１４４０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を５℃でＮｉＣｌ２（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて処理し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮してメタノールを除去し、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで抽出する。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、オイルに濃縮する。このオイルをジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、５℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．８８ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．３０ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌する。混合物を濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中酢酸エチルで溶出して表題化合物を得る。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.53 (s, 9H), 1.63 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.80-4.00 (m, 1H), 4.40-4.50(m, 0.5H), 4.55-4.65 (m, 2.5H), 5.22 (d, 1H, J = 7.33 Hz), 5.72 (bs, 1H), 7.60-7.70 (m, 5H), 8.63 (s, 1H). m/z (CI) M+H 512。
【０１９０】
工程３  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（５−フルオロ−６−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０１９１】
【化４７】
0005990287.tif 000048
【０１９２】
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−（５−フルオロ−６−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（８９０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解し、５℃に冷却してトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌し、トルエンで希釈してオイルに濃縮する。このオイルを炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、ろ過し、オイルに濃縮する。このオイルをメタノール（８ｍＬ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）及びメチルジクロロアセテート（３０５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１８時間撹拌した後冷却し、シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中酢酸エチルで溶出して表題化合物を得る。  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.94 (s, 3H), 4.15 - 4.45 (m, 4H), 4.55-4.75 (m, 1H), 4.92 (t, 1H, J = 3.54 Hz),), 6.01 (d, 1H, J = 4.29 Hz), 6.52 (s, 1H), 7.49 (d, 2H, J = 8.08Hz), 7.59 (t, 1H, J = 5.94 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.34 Hz), 8.07 (m, 1H), 8.63 (d, 2H, J = 8.84 Hz), 8.77 (s, 1H). m/z(CI) M+H 465。
【０１９３】
実施例１８  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−クロロ−１−（４−（５−フルオロ−６−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドの製造
工程１  （４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−（６−シアノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートの製造
【０１９４】
【化４８】
0005990287.tif 000049
【０１９５】
実施例１７、工程１の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし実施例１２−工程２の生成物及び市販の５−ブロモ−３−クロロピコリノニトリルを使用して表題化合物を得る。1H NMR (400 MHz, CDCl３)δ: 1.52 (s, 9H), 1.63 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.80-4.00 (m, 1H), 4.40-4.60(m, 1H), 4.7-5.2 (m, 1H), 5.22 (d, 1H, J = 7.33 Hz), 7.64 (s, 4H), 8.04 (d, 2H, J = 2.02 Hz), 8.84 (d, 2H, J = 2.02 Hz). m/z (CI) M+H 446。
【０１９６】
工程２  （４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（５−クロロ−６−（メチル−スルホンアミド−メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシレートの製造
【０１９７】
【化４９】
0005990287.tif 000050
【０１９８】
実施例１７、工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし工程１−実施例１９の生成物を使用して表題化合物を得る。1H NMR (400 MHz, CDCl３)δ:1.53 (s, 9H), 1.63 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.80-4.00 (m, 1H), 4.40-4.50(m, 0.5H), 4.55-4.65 (m, 2.5H), 5.21 (d, 1H, J = 7.33 Hz), 5.97 (bs, 1H), 7.61 (s, 5H), 7.61 (s, 1H), 8.70 (s, 1H). m/z (CI) M+H 528。
【０１９９】
工程３  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（５−クロロ−６−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０２００】
【化５０】
0005990287.tif 000051
【０２０１】
実施例１７、工程３の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし工程２−実施例１９の生成物を使用して表題化合物を得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-d６)2.96 (s, 3H), 4.15 - 4.35 (m, 1.5H), 4.35-4.55 (m, 2.5H), 4.55-4.75 (m, 1H), 4.92 (7, 1H, J = 3.41 Hz), 6.01 (d, 1H, J = 4.04 Hz), 6.52 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.45-7.60 (m, 3H), 7.77 (d, 1H, J = 8.34 Hz), 8.26 (d, 2H, J = 1.77 Hz), 8.63 (d, 2H, J = 8.84 Hz), 8.77 (d, 1H, J = 1.77 Hz). m/z (CI) M+H 498。
【０２０２】
実施例１９  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（５−（メチルスルホンアミドメチル）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
工程１  （４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−（５−シアノピラジン−２−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートの製造
【０２０３】
【化５１】
0005990287.tif 000052
【０２０４】
実施例１７、工程１の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし実施例１２−工程２の生成物及び市販の５−ブロモピラジン−２−カルボニトリルを使用して表題化合物を得る：1H NMR (400 MHz, CDCl３)1.52 (s, 9H), 1.63 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.80-4.00 (m, 1H), 4.40-4.60(m, 1H), 5.23 (d, 1H, J = 7.33 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.34 Hz), 8.14 (d, 2H, J = 8.34 Hz), 8.97 (d, 1H), 9.16 (s, 1H). m/z(CI) M+H 413。
【０２０５】
工程２  （４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（５−（メチルスルホンアミドメチル）ピラジン−２−イル）フェニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレートの製造
【０２０６】
【化５２】
0005990287.tif 000053
【０２０７】
実施例１７、工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし工程１−実施例２０の生成物を使用して表題化合物を得る：１H NMR (400 MHz, CDCl３)1.52 (s, 9H), 1.63 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.80-4.00 (m, 1H), 4.40-4.50(m, 0.5H), 4.50-4.60 (m, 2.5H), 5.21 (d, 1H, J = 7.33 Hz), 5.61 (m, 1H), 7.61 (d, 2H, J = 8.34 Hz), 8.05 (d, 2H, J = 8.34 Hz), 8.69 (s, 1H), 98.98 (s, 1H). m/z (CI) M+H 495。
【０２０８】
工程３  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（５−（メチルスルホンアミドメチル）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０２０９】
【化５３】
0005990287.tif 000054
【０２１０】
実施例１７、工程３の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし実施例２０−工程２の生成物を使用して表題化合物を得る：１H NMR (400 MHz, DMSO-d６)2.99 (s, 3H), 4.20 - 4.50 (m, 4H), 4.50 - 4.75 (m, 1H), 4.93 (t, 1H, J = 3.28 Hz), 6.04 (d, 1H, J = 4.29 Hz), 6.52 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 8.34Hz), 7.76 (t, 2H, J = 6.06 Hz), 8.10 (d, 2H, J = 8.34 Hz), 8.62 (d, 2H, J = 8.84 Hz), 8.73 (s, 1H), 9.19 (s, 1H). m/z(CI) M-H 483。
【０２１１】
実施例２０  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（アゼチジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
工程１  ２，２−ジクロロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−（４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）エタノンの製造
【０２１２】
【化５４】
0005990287.tif 000055
【０２１３】
実施例１−工程１の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし２，２−ジクロロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）エタノン及び（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸を出発材料として使用して表題化合物を得る（８００ｍｇ）： m/z(CI) M-H 426.1。
【０２１４】
工程２  （５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジクロロアセチル）−４−（フルオロ−メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル  メタンスルホネートの製造
【０２１５】
【化５５】
0005990287.tif 000056
【０２１６】
実施例３の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし実施例２１−工程１の生成物を使用して表題化合物を得る（９４０ｍｇ）：m/z (CI) M-H 504.1。
【０２１７】
工程３  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（アゼチジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
【０２１８】
【化５６】
0005990287.tif 000057
【０２１９】
ジイソプロピルエチルアミン（２９６μＬ、１．６８ｍｍｏｌ)を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例２０、工程２の生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ)及びアゼチジン．ＨＣｌ塩（１４６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ)に加え、混合物を６０℃に４時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解する。混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加える。１時間後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、表題化合物を得る（１０ｍｇ）：m/z (CI) M-H 425.1。
【０２２０】
実施例２１  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（エチルスルホンアミド−メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドの製造
工程１  Ｎ−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）エタンスルホンアミドの製造
【０２２１】
【化５７】
0005990287.tif 000058
【０２２２】
（５−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミン（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、エチルスルホニルクロリド（９５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加える。反応を室温で１．５時間撹拌する。反応を１２ｇのシリカゲルカラム上に直接注入し、１００％ヘキサンから５０：５０のエチルアセテート：ヘキサンで溶出してクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得る（１５８ｍｇ）：  m/z (CI) M+H 279+281。
【０２２３】
工程２  Ｎ−（（５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジクロロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）−エタンスルホンアミドの製造
【０２２４】
【化５８】
0005990287.tif 000059
【０２２５】
２，２−ジクロロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（トリメチルスタンニル）−フェニル）−オキサゾリジン−３−イル）エタノン（２８１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＮ−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）エタンスルホンアミド（１５５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（４０ｍＬ）中に溶解し、窒素ガスでパージする。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びトリ−２−フリルホスフィン（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加える；得られた混合物を８０℃に１８時間加熱する。反応混合物を冷却し、エチルアセテートで希釈し、水洗する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮する。粗材料をクロマトグラフィーにかけ（２４ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）、１００％ヘキサンから９０：１０のエチルアセテート：ヘキサンで溶出し、表題化合物を得る（１２５ｍｇ）：  m/z (CI) M+H 518。
【０２２６】
工程３  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（エチルスルホン−アミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０２２７】
【化５９】
0005990287.tif 000060
【０２２８】
実施例２−工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし工程２−実施例２１の生成物を使用して表題化合物を得る（２３ｍｇ）：１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ:1.19 (t, 3H), 3.04, (q, 2H),  4.22- 4.32 (m, 3.5H), 4.40 - 4.44 (m, 0.5H), 4.56 - 4.60 (m, 0.5H), 4.68 - 4.72 (m, 0.5H), 4.91 (t, 1H),  5.98 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.46-7.54 (m, 3H), 7.68 - 7.73 (m, 3H), 8.10 (dd, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.82 (d, 1H);  m/z (CI) 478[M+H]。
【０２２９】
実施例２２  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（２−メチルプロピルスルホンアミド）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０２３０】
【化６０】
0005990287.tif 000061
【０２３１】
工程1  （４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジンの製造
【０２３２】
【化６１】
0005990287.tif 000062
【０２３３】
アセトン（１５０ｍＬ）を市販の（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（４−ヨードフェニル）プロパン−１−オール（１５．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）に加える。室温で一晩撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得る（１７．６ｇ）： m/z (CI) M+H 335。
【０２３４】
工程２  ２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）エタノンの製造
【０２３５】
【化６２】
0005990287.tif 000063
【０２３６】
工程２−実施例８の生成物（３．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃でトリエチルアミン（６．２ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）を加え、次にジフルオロアセチルクロリド（２．２ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を徐々に室温に温まらせる。１時間後、反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×７５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮する。粗材料をクロマトグラフィーにかけ（８０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）、１００％ヘキサンから２５：７５のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して、表題化合物を得る（３．５４ｇ）：  m/z (CI) M+H 413.0。
【０２３７】
工程３  ２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾリジン−３−イル）エタノンの製造
【０２３８】
【化６３】
0005990287.tif 000064
【０２３９】
工程３−実施例８の生成物（３．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（２．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加える。反応を窒素下で９０℃に２２時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮してジオキサンを除去し、体積〜５０ｍＬにする。残渣を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮する。粗材料をクロマトグラフィーにより（１２０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）、１００％ヘキサンから２５：７５のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して精製し、表題化合物を得る（２．０６ｇ）： m/z (CI) M+H 413.2。
【０２４０】
工程４  ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）メチルカルバメートの製造
【０２４１】
【化６４】
0005990287.tif 000065
【０２４２】
実施例２２の工程３の生成物（１０００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（３０：２０ｍＬ）中溶液に、市販のｔｅｒｔ−ブチル  （５−ブロモピリジン−２−イル）メチルカルバメート（６９５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（飽和溶液５ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素下で撹拌しながら８０℃に４時間加熱する。反応混合物を冷却し、水で希釈する。内容物をエチルアセテートで抽出し（２×７５ｍＬ）、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮する。粗材料をクロマトグラフィーにかけ（８０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）、１００％ヘキサンから９０：１０のエチルアセテート：ヘキサンで溶出し、表題化合物を得る（９１２ｍｇ）： m/z (CI) M+H 494。
【０２４３】
工程５  １−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノンの製造
【０２４４】
【化６５】
0005990287.tif 000066
【０２４５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）メチルカルバメート（９７０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液に、０℃で２，６−ルチジン（４６０μＬ、３．９ｍｍｏｌ）、次いで ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（７００μＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加える。反応を室温で１８時間撹拌する。追加のルチジン（２３０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３５０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、内容物を３５℃に１時間加熱する。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、反応を１５分間撹拌する。内容物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、分離する。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮する。粗シリルカルバメートをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、内容物をエチルアセテートで抽出する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得る（１２３ｍｇ）： m/z (CI) M+H 394。
【０２４６】
工程６  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（２−メチルプロピルスルホンアミド）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０２４７】
【化６６】
0005990287.tif 000067
【０２４８】
１−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（８０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、次いでイソブチルスルホニルクロリド（２９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加える。反応を室温で１時間撹拌する。次に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応を室温でさらに１時間撹拌する。トルエン（２０ｍＬ）を加え、反応を真空下で濃縮する。粗反応を逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基化し、エチルアセテートで抽出し、真空下で濃縮して表題化合物を得る（１７ｍｇ）。 １H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ:0.99 (d, 6H), 2.05-2.11 (m, 1H),  2.94 (d, 2H), 4.28- 4.36 (m, 3.5H), 4.41 - 4.45 (m, 0.5H), 4.52 - 4.58 (m, 0.5H), 4.65 - 4.68 (m, 0.5H), 4.89 (m, 1H),  5.90 (d, 1H), 6.21 (t, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.69 - 7.74 (m, 3H), 8.12 (dd, 1H), 8.81-8.83 (m, 2H);  m/z (CI) 474 [M+H]。
【０２４９】
実施例２３  メチル  （５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピリジン−２−イル）メチルカルバメートの製造
【０２５０】
【化６７】
0005990287.tif 000068
【０２５１】
実施例２２−工程３の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしメチルクロロホルメートを使用して表題化合物を得る（２１ｍｇ）：m/z (CI) M+H 412。
【０２５２】
実施例２４  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６（シクロプロパンスルホンアミド−メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造
【０２５３】
【化６８】
0005990287.tif 000069
【０２５４】
実施例２２−工程３の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしシクロプロパンスルホニルクロリドを使用して表題化合物を得る（２７ｍｇ）：m/z (CI) M+H 458。
【０２５５】
実施例２５  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（２−メトキシエチルスルホンアミド）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０２５６】
【化６９】
0005990287.tif 000070
【０２５７】
実施例２２−工程３の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし２−メトキシエタンスルホニルクロリドを使用して表題化合物を得る（２７ｍｇ）：m/z (CI) M+H 476。
【０２５８】
実施例２６  Ｎ−（（５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０２５９】
【化７０】
0005990287.tif 000071
【０２６０】
実施例２２−工程３の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしシクロプロパンカルボニルクロリドを使用して表題化合物を得る（２１ｍｇ）：m/z (CI) M+H 422。
【０２６１】
実施例２７  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（メチルスルホニルメチルスルホンアミド）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０２６２】
【化７１】
0005990287.tif 000072
【０２６３】
実施例２２−工程３の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしメチルスルホニルメタンスルホニルクロリドを使用して表題化合物を得る（１４ｍｇ）：m/z (CI) M+H 510。
【０２６４】
実施例２８  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（スルファモイルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０２６５】
【化７２】
0005990287.tif 000073
【０２６６】
実施例２２−工程３の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしスルファモイルクロリドを使用して表題化合物を得る（１２ｍｇ）：m/z (CI) M+H 433。
【０２６７】
実施例２９  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）−フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造
【０２６８】
【化７３】
0005990287.tif 000074
【０２６９】
実施例２２の一般的手順に従い、重要でない変更をして表題化合物を得る（２７ｍｇ）：m/z (CI) M+H 354。
【０２７０】
実施例３０  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンアミド）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０２７１】
【化７４】
0005990287.tif 000075
【０２７２】
実施例２２−工程３の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリドを使用して表題化合物を得る（２１ｍｇ）：m/z (CI) M+H 500。
【０２７３】
実施例３１  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（トリフルオロメチルスルホンアミド）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０２７４】
【化７５】
0005990287.tif 000076
【０２７５】
実施例２２−工程３の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしトリフルオロメタンスルホニルクロリドを使用して表題化合物を得る（１３ｍｇ）：m/z (CI) M+H 486。
【０２７６】
実施例３２  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホンアミド）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０２７７】
【化７６】
0005990287.tif 000077
【０２７８】
実施例２２−工程３の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホニルクロリドを使用して表題化合物を得る（４３ｍｇ）：m/z (CI) M+H 502。
【０２７９】
実施例３３  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（１−メチルエチルスルホンアミド）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０２８０】
【化７７】
0005990287.tif 000078
【０２８１】
実施例２２−工程３の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしプロパン−２−スルホニルクロリドを使用して表題化合物を得る（１１ｍｇ）：m/z (CI) M+H 460。
【０２８２】
実施例３４  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（（シアノメチルスルホンアミド）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【０２８３】
【化７８】
0005990287.tif 000079
【０２８４】
実施例２２−工程３の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしシアノメタンスルホニルクロリドを使用して表題化合物を得る（２４ｍｇ）：m/z (CI) M+H 457。
【０２８５】
実施例３５  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（３−メチルウレイド）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０２８６】
【化７９】
0005990287.tif 000080
【０２８７】
実施例２２−工程３の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしメチルイソシアネートを使用して表題化合物を得る（１４ｍｇ）：m/z (CI) M+H 411。
【０２８８】
実施例３６  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（（３−エチルウレイド）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【０２８９】
【化８０】
0005990287.tif 000081
【０２９０】
実施例２２−工程３の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしエチルイソシアネートを使用して表題化合物を得る（１８ｍｇ）：m/z (CI) M+H 425。
【０２９１】
実施例３７  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（（ジフルオロメチルスルホンアミド）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【０２９２】
【化８１】
0005990287.tif 000082
【０２９３】
実施例２２−工程３の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしジフルオロメタンスルホニルクロリドを使用して表題化合物を得る（６ｍｇ）：m/z (CI) M+H 468。
【０２９４】
実施例３８  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（エチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造
工程１  Ｎ−（（５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）−エタンスルホンアミドの製造
【０２９５】
【化８２】
0005990287.tif 000083
【０２９６】
実施例２２−工程１の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし実施例２１の工程１の生成物を使用して表題化合物を得る（６６０ｍｇ）：m/z (CI) M+H 486。
【０２９７】
工程２  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（エチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【０２９８】
【化８３】
0005990287.tif 000084
【０２９９】
実施例２−工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし工程１−実施例３８の生成物を使用して表題化合物を得る（１５７ｍｇ）：１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.20 (t, 3H), 3.03 (q, 2H), 4.28- 4.36 (m, 3.5H), 4.41 - 4.45 (m, 0.5H), 4.52 - 4.58 (m, 0.5H), 4.65 - 4.68 (m, 0.5H), 4.89 (t, 1H),  5.90 (d, 1H), 6.21 (t, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.70-7.73 (m, 3H), 8.11 (dd, 1H), 8.81-8.83 (m, 2H);  m/z (CI) 446 [M+H]。
【０３００】
実施例３９  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（６−（（フルオロ−メチルスルホンアミド）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドの製造
工程１  Ｎ−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−１−フルオロメタンスルホンアミドの製造
【０３０１】
【化８４】
0005990287.tif 000085
【０３０２】
実施例２１−工程１の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしフルオロメタンスルホニルクロリドを使用して表題化合物を得る（２４５ｍｇ）：m/z (CI) M+H 283+285。
【０３０３】
工程２  Ｎ−（（５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−フルオロメタンスルホンアミドの製造
【０３０４】
【化８５】
0005990287.tif 000086
【０３０５】
実施例２２−工程１の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしＮ−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−１−フルオロメタン−スルホンアミドを使用して表題化合物を得る（１７５ｍｇ）：m/z (CI) M+H 490。
【０３０６】
工程３  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（６−（（フルオロメチルスルホンアミド）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド
【０３０７】
【化８６】
0005990287.tif 000087
【０３０８】
実施例２−工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし工程２−実施例３９の生成物を使用して表題化合物を得る（４３ｍｇ）：１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 4.29 - 4.37 (m, 3.5H), 4.41 - 4.45 (m, 0.5H), 4.52 - 4.58 (m, 0.5H), 4.65 - 4.69 (m, 0.5H), 4.89 (t, 1H), 5.43 (d, 2H), 5.90 (d, 1H), 6.21 (t, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 8.12 (dd, 1H) 8.45 (t, 1H), 8.81-8.85 (m, 2H); m/z (CI) 450 [M+H]。
【０３０９】
実施例４０  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（２−アミノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
工程１  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−アミンの製造
【０３１０】
【化８７】
0005990287.tif 000088
【０３１１】
４０ｍＬの無水テトラヒドロフラン入り１００ｍＬ丸底フラスコに、ＣｅＣｌ３（５ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）を加える。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌する。混合物を−７８℃に冷却し、メチルリチウム溶液（１２．７ｍＬ、１．６Ｍ）を滴加し、−７８℃で３０分間撹拌する。５−ブロモ−２−シアノピリジン（１．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を加え、−７８℃で４時間撹拌した後、０℃に温める。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、反応混合物を撹拌しながら室温に温まらせる。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を得る（８０５ｍｇ）：  m/z (CI) M+H 215+217。
【０３１２】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメートの製造
【０３１３】
【化８８】
0005990287.tif 000089
【０３１４】
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−アミン（８００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（８３０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加える。反応を室温で１８時間撹拌する。内容物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮する。粗材料をクロマトグラフィーにかけ、１００％ヘキサンから３５：６５のエチルアセテート：ヘキサンで溶出して表題化合物を得る（６３５ｍｇ）： m/z(CI) M+H 315+317。
【０３１５】
工程３  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメートの製造
【０３１６】
【化８９】
0005990287.tif 000090
【０３１７】
実施例２２−工程１の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメートを使用して表題化合物を得る（４４８ｍｇ）：m/z (CI) M+H 522。
【０３１８】
工程４  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（２−アミノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【０３１９】
【化９０】
0005990287.tif 000091
【０３２０】
実施例２−工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし工程３−実施例４０の生成物を使用して表題化合物を得る（１７８ｍｇ）：１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.44 (s, 6H), 4.29- 4.37 (m, 1.5H), 4.41 - 4.45 (m, 0.5H), 4.54 - 4.58 (m, 0.5H), 4.65 - 4.68 (m, 0.5H), 4.88 (t, 1H), 5.90 (d, 1H), 6.21 (t, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.68-7.73 (m, 3H), 8.04 (dd, 1H), 8.82-8.84 (m, 2H); m/z (CI) 382 [M+H]。
【０３２１】
実施例４１  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（２−（（メチルアミノ）メチル）チアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
工程１  ５−ブロモ−２−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）チアゾールの製造
【０３２２】
【化９１】
0005990287.tif 000092
【０３２３】
１００ｍＬ丸底フラスコに、（５−ブロモチアゾール−２−イル）メタノール（２．５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．７５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）、及びクロロトリイソプロピルシラン（３．４ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を入れる。反応を窒素下室温で７２時間撹拌する。内容物をエチルアセテート（１５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ塩酸（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を得る（４．７ｇ）：  m/z (CI) M+H 350+352。
【０３２４】
工程２  ２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（２−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）チアゾール−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−３−イル）エタノンの製造
【０３２５】
【化９２】
0005990287.tif 000093
【０３２６】
実施例２２−工程１の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし５−ブロモ−２−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）チアゾールを使用して表題化合物を得る（２．７ｇ）：m/z (CI) M+H 557。
【０３２７】
工程３  ２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−（４−（２−（ヒドロキシメチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）エタノンの製造
【０３２８】
【化９３】
0005990287.tif 000094
【０３２９】
２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（２−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）チアゾール−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−３−イル）エタノン（２．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ溶液５．２ｍＬ）を加える。反応を室温で１時間撹拌する。反応をエチルアセテート（１００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮する。粗材料をクロマトグラフィーにかけ、１００％ヘキサンから７５：２５エチルアセテート：ヘキサンで溶出し、表題化合物を得る（１．８ｇ）： m/z(CI) M+H 401。
【０３３０】
工程４  ２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（２−（（メチルアミノ）メチル）チアゾール−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−３−イル）エタノンの製造
【０３３１】
【化９４】
0005990287.tif 000095
【０３３２】
無水メシル（８６０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−（４−（２−（ヒドロキシメチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）エタノン（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）に加える。ピリジン（０．５ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌する。反応をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮する。粗メシレートをアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、シンチレーションバイアルに移す。ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）及びメチルアミンＨＣｌ（１３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃に１８時間加熱する。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）で希釈する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を得る（４７５ｍｇ）：  m/z (CI) M+H 414。
【０３３３】
工程５  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（２−（（メチルアミノ）メチル）チアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０３３４】
【化９５】
0005990287.tif 000096
【０３３５】
実施例２−工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし工程４−実施例４１の生成物を使用して表題化合物を得る（６４ｍｇ）：１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 2.37 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 4.26- 4.35 (m, 1.5H), 4.40 - 4.44 (m, 0.5H), 4.53 - 4.56 (m, 0.5H), 4.64 - 4.67 (m, 0.5H), 4.85 (t, 1H), 5.89 (d, 1H), 6.19 (t, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.80 (d, 1H); m/z (CI) 374 [M+H]。
【０３３６】
実施例４２  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（２−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド
【０３３７】
【化９６】
0005990287.tif 000097
【０３３８】
実施例４１−工程４−５の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし３−フルオロアゼチジンを使用して表題化合物を得る（３５ｍｇ）：m/z (CI) M+H 418。
【０３３９】
実施例４３  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）メチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【０３４０】
【化９７】
0005990287.tif 000098
【０３４１】
実施例４１−工程４−５の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし３−シアノアゼチジンを使用して表題化合物を得る（２２ｍｇ）：m/z (CI) M+H 425。
【０３４２】
実施例４４  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（２−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）チアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０３４３】
【化９８】
0005990287.tif 000099
【０３４４】
実施例４１−工程４−５の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし３−ヒドロキシアゼチジンを使用して表題化合物を得る（１８ｍｇ）：m/z (CI) M+H 416。
【０３４５】
実施例４５  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（（シクロプロピルアミノ）メチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【０３４６】
【化９９】
0005990287.tif 000100
【０３４７】
実施例４１−工程４−５の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしシクロプロパンアミンを使用して表題化合物を得る（２３ｍｇ）：m/z (CI) M+H 400。
【０３４８】
実施例４６  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（２−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）チアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０３４９】
【化１００】
0005990287.tif 000101
【０３５０】
実施例４１−工程４−５の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし２−アミノエタノールを使用して表題化合物を得る（１８ｍｇ）：m/z (CI) M+H 404。
【０３５１】
実施例４７  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（２−（モルホリノメチル）チアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０３５２】
【化１０１】
0005990287.tif 000102
【０３５３】
実施例４１−工程４−５の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしモルホリンを使用して表題化合物を得る（３７ｍｇ）：m/z (CI) M+H 430。
【０３５４】
実施例４８  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（２−（（２−フルオロエチルアミノ）−メチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド
【０３５５】
【化１０２】
0005990287.tif 000103
【０３５６】
実施例４１−工程４−５の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし２−フルオロエタンアミンを使用して表題化合物を得る（２８ｍｇ）：m/z (CI) M+H 406。
【０３５７】
実施例４９  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（１−アミノエチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
工程１  Ｎ−（１−（５−ブロモチアゾール−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０３５８】
【化１０３】
0005990287.tif 000104
【０３５９】
ＷＯ２０１１０５３５４２（ｐ４７〜４９）に既述されている手順に従い、ただしラセミ体の２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを使用して表題化合物を得る（２．０６ｇ）：  m/z (CI) M+H 311+313。
【０３６０】
工程２  Ｎ−（１−（５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの製造
【０３６１】
【化１０４】
0005990287.tif 000105
【０３６２】
実施例２２−工程１の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしＮ−（１−（５−ブロモチアゾール−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して表題化合物を得る（３２３ｍｇ）：  m/z (CI) M+H 518。
【０３６３】
工程３  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（１−アミノエチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【０３６４】
【化１０５】
0005990287.tif 000106
【０３６５】
Ｎ−（１−（５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及び５滴の水を加える。反応を室温に温まらせ、１時間撹拌する。トルエン（２０ｍＬ）を加え、内容物を真空下で濃縮する。トルエン添加／濃縮を繰り返し、内容物を高真空下に５分間置く。メタノール（２５ｍＬ）を反応フラスコに加え、溶液を氷浴中で冷却する。メタノール中ＨＣｌ（１．２５ｍＬ溶液４ｍＬ）を加え、反応を撹拌しながら室温に温まらせる。２時間後、反応を真空下で〜３ｍＬの溶媒が残るまでに濃縮し、逆相クロマトグラフィーを用い、９５：５の水／アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸から９５：５のアセトニトリル／水／  ０．１％トリフルオロ酢酸で溶出して直接精製する。精製画分を真空下で濃縮してアセトニトリルを除去する。水性相を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、エチルアセテート（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を得る（９３ｍｇ）：  １H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.39 (d, 3H), 2.38 (m, 2H), 4.18- 4.33 (m, 2.5H), 4.40 - 4.44 (m, 0.5H), 4.52 - 4.56 (m, 0.5H), 4.64 - 4.67 (m, 0.5H), 4.85 (t, 1H), 5.88 (d, 1H), 6.19 (t, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.80 (d, 1H);  m/z (CI) 374 [M+H]。
【０３６６】
実施例４９の表題化合物の下記誘導体は、以下の実施例９５Ａに記載されている方法を含む、当該技術分野で公知の方法によって製造することができる。
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（１−アミノエチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（１−アミノエチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ハイドロジェン・ホスフェート・ナトリウム；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（１−アミノエチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（１−アミノエチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ハイドロジェン・ホスフェート・ナトリウム；及び
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（１−アミノエチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート。
【０３６７】
実施例５０  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−フェニル｝−エチル）−アセトアミドの製造
【０３６８】
【化１０６】
0005990287.tif 000107
【０３６９】
工程１  ５−ブロモ−２−ブロモメチル−ベンゾチアゾールの製造
【０３７０】
【化１０７】
0005990287.tif 000108
【０３７１】
５−ブロモ−２−メチル−ベンゾチアゾール（１．０ｇ、４．３８５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンアミド（１．１ｇ、６．１４０ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル （０．０２９ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を室温反応で加える。反応混合物を７５℃に１６時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させ、粗材料を得る。これをフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３．５％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、表題化合物を得る（０．８５ｇ）。 １H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 5.12 (s, 2H), 7.68-7.71 (dd, J1=1.92 Hz, J2=8.76 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J=1.92 Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 308.2。
【０３７２】
工程２  Ｃ−（５−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−メチルアミンの製造
【０３７３】
【化１０８】
0005990287.tif 000109
【０３７４】
気体アンモニアを５−ブロモ−２−ブロモメチル−ベンゾチアゾール（０．８５０ｇ、２．７６８ｍｍｏｌ）のメタノール（１６ｍＬ）中溶液に０℃で１０分間通気した後、室温で３時間撹拌する。反応混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させる。粗材料をｎ−ペンタン及びヘキサンで洗浄し、表題化合物を得る（０．７８ｇ）。１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 4.52 (s, 2H), 7.69-7.72 (dd, J1= 1.96Hz, J2= 8.68Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.64Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.96Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 245.0。
【０３７５】
工程３  Ｎ−（５−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−メタンスルホンアミドの製造
【０３７６】
【化１０９】
0005990287.tif 000110
【０３７７】
Ｃ−（５−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−メチルアミン（０．７８０ｇ、３．２０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．０２４ｍｍｏｌ）を加える。上記溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．５ｍＬ、６．４１９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した後、室温で３時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、粗材料を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、コンビフラッシュ(combiflash)により、ヘキサン中５０％酢酸エチルを溶離液として使用して精製し、表題化合物を得る（０．４５ｇ）。 １HNMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 3.03 (s, 3H), 4.60 (d, J= 5.72 Hz, 2H), 7.64-7.67 (dd, J1= 1.88Hz, J2= 8.72Hz, 1H), 7.88(d, J= 8.68Hz, 1H), 8.21 (t, J=6Hz, 1H), 8.40 (d, J=1.88Hz, 1H).  LC-MS (m/z): [M-H] = 320.8。
【０３７８】
工程４  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−フェニル｝−エチル）−アセトアミドの製造
【０３７９】
【化１１０】
0005990287.tif 000111
【０３８０】
Ｎ−（５−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）メタンスルホンアミド（０．２１ｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−（４−トリメチルスタンナニル−フェニル）−エチル］−アセトアミド（０．４０４ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（９ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化リチウム（０．０８４ｇ、１．９６８ｍｍｏｌ）を室温で加える。得られた反応混合物を窒素で１５分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０４６ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を９０℃に１６時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈して酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて粗材料を得る。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中２．４％メタノールを溶離液として使用して精製し、不純化合物を得る。この不純化合物を再度分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を得る（５ｍｇ）。 １HNMR (400 MHz, DMSO) δ: 3.04 (s, 3H), 4.26-4.33 (m, 1H), 4.41-4.43 (m, 0.5H), 4.44-4.50 (m, 0.5H), 4.62 (s, 2H), 4.65-4.68 (m, 0.5H), 4.75-4.79 (m, 0.5H), 4.87-4.88 (m, 1H ), 5.9 (d, J=4.56Hz, 1H), 6.20 (d, J= 56.36Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.24Hz, 2H), 7.63, (d, J= 8.16Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.28 Hz, 2H). 7.81 (d, J1=1.8Hz, J2=8.52Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.82-8.83 (m, 2H). LC-Ms (m/z): [M-H] = 485.8。
【０３８１】
実施例５１  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−（４−｛６−［（メタンスルホニル−メトキシ−アミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−エチル］−アセトアミドの製造
【０３８２】
【化１１１】
0005990287.tif 000112
【０３８３】
工程１  ５−ブロモ−２−クロロメチル−ピリジンの製造
【０３８４】
【化１１２】
0005990287.tif 000113
【０３８５】
（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール（１ｇ、５．３１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化チオニル（０．５７ｍＬ、７．９７９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、その後さらに４時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中７％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、表題化合物を得る（０．８ｇ）。  1HNMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 4.7 (s,  2H), 7.53 (d, 8.36Hz, 1H), 8.09-8.11 (dd, J1=2.44Hz, J2=8.23Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.4Hz, 1H), LC-MS (m/z):  [M+H] = 206.0。
【０３８６】
工程２  Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンの製造
【０３８７】
【化１１３】
0005990287.tif 000114
【０３８８】
５−ブロモ−２−クロロメチル−ピリジン（２ｇ、９．７０９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、メトキシアミン塩酸塩（０．９７３ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．３５ｇ、２４．２７ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで６０℃に１６時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、コンビフラッシュにより、ヘキサン中３０％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、表題化合物を得る（０．６ｇ）。      
【０３８９】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 3.36 (s,  3H), 3.99 (d, J= 5.88HZ, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.44-7.46 (dd, J1= 8.32Hz, J2=0.32Hz, 1H), 7.99-8.02 (dd, J1= 2.44Hz, J2= 8.4Hz, 1H), 8.60-8.61 (dd, J1= 2.4Hz, J2= 0.4Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 217.1。
【０３９０】
工程３  Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−メトキシ−メタンスルホンアミドの製造
【０３９１】
【化１１４】
0005990287.tif 000115
【０３９２】
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン（０．６ｇ、２．７６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）−アミド（０．６ｇ、３．３１８ｍｍｏｌ）及びメシルクロリド（０．３７ｇ、３．３１８ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、表題化合物を得る（０．３ｇ）。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 3.14 (s, 3H),3.47 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.50 (d, J=8.28Hz, 1H), 8.09-8.12 (dd, J1=2.8Hz, J2=8.4Hz, 1H), 8.71 (d, J =2.36Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 297.1。
【０３９３】
工程４  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−（４−｛６−［（メタンスルホニル−メトキシ−アミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−エチル］−アセトアミドの製造
【０３９４】
【化１１５】
0005990287.tif 000116
【０３９５】
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−メトキシ−メタンスルホンアミド（０．２ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（８ｍＬ）中撹拌溶液に、２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−（４−トリメチルスタンナニル−フェニル）エチル］−アセトアミド（０．２７ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素で１５分間脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びトリ−２−フリルホスフィン（０．０３ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を同時に加える。得られた反応混合物を８０℃で５時間撹拌する。水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、コンビフラッシュにより、ヘキサン中５０％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、表題化合物を得る（０．０５ｇ）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d６)δ: 3.16 (s, 3H),3.49 (s, 3H), 4.30-4.37 (m, 1.5H), 4.41-4.46 (m, 0.5H), 4.46 (s, 2H), 4.54-4.56 (m, 0.5H), 4.65-4.68 (m, 0.5H), 4.89 (m, 1H), 5.94 (d, J= 4.2Hz, 1H), 6.20 (t, J= 53.76Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.16Hz, 1H),  7.74 (d, J=8.2Hz, 2H), 8.14-8.16 (dd, J1=2.32Hz, J2=8.16Hz, 1H), 8.86 (d, J=8.72Hz, 1H), 8.91 (d, J=2.08Hz, 1H). LCMS (m/z): [M+H] = 461.9。
【０３９６】
実施例５２  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−（４−｛６−［（３−フルオロ−プロピルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アセトアミドの製造
【０３９７】
【化１１６】
0005990287.tif 000117
【０３９８】
工程１  ２，２−ジフルオロ−１−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−５−［４−（６−ヒドロキシ−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル｝−エタノンの製造
【０３９９】
【化１１７】
0005990287.tif 000118
【０４００】
２，２−ジフルオロ−１−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−３−イル｝−エタノン（２．０ｇ、４．８４３ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール（０．９１ｇ、４．８４３ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．５４ｇ、１４．５２８ｍｍｏｌ）を室温で加える。得られた反応混合物を窒素で３０分間脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５５９ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を９０℃に６時間加熱する。溶媒を真空下で蒸発させ、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、コンビフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中８０％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、表題化合物を得る（０．６７ｇ）：  １H-NMR (400 MHz, CDCl３)δ: 1.53 (s, 3H), 1.60 (S, 3H), 4.54-4.58 (m, 0.5H), 4.60 (d, J= 5.84Hz, 2H), 4.66-4.72 (m, 1H), 4.81-4.84 (m, 0.5H), 4.90-4.94 (m, 1H), 5.26 (d, J= 3.72Hz, 1H), 5.48 (t, J= 5.8Hz, 1H), 6.64 (t, J=52.4Hz, 1H), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.78 (d, J= 8.2Hz, 2H), 8.09-8.12 (dd, J=2.32Hz, J= 8.16Hz, 1H), 8.81 (d, 2.04Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 395.0。
【０４０１】
工程２  メタンスルホン酸５−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロ−アセチル）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イルメチルエステルの製造
【０４０２】
【化１１８】
0005990287.tif 000119
【０４０３】
２，２−ジフルオロ−１−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−５−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル｝−エタノン（１．１ｇ、２．７９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．５６４ｇ、５．５８４ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（０．３６５ｇ、３．０７１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、０℃で３０分間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素塩水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、コンビフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、表題化合物を得る（０．８７５ｇ）。 １H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 1.53 (s, 3H), 1.60 (S, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.54-4.58 (m, 0.5H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.82-4.83 (m, 0.5H), 4.90-4.94 (m, 1H), 5.28 (d, J= 3.68Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.64 (t, J=52.4Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 3H), 7.82 (d, J= 8.08Hz, 2H), 8.19-8.21 (dd, J1= 2.4Hz, J2= 8.16Hz, 1H), 8.94 (d, 2.2Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 473.2。
【０４０４】
工程３  ２，２−ジフルオロ−１−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−５−（４−｛６−［（３−フルオロ−プロピルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル］−エタノンの製造
【０４０５】
【化１１９】
0005990287.tif 000120
【０４０６】
３−フルオロ−プロピルアミン塩酸塩（０．０７２ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）を室温で加える。３０分間撹拌後、メタンスルホン酸５−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロ−アセチル）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イルメチルエステル（０．１ｇ、０．２１１  ｍｍｏｌ）を加え、次いで得られた混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗材料をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中１２％メタノールを溶離液として用いて精製し、表題化合物を得る（０．０９３ｇ）。 １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６)δ: 1.52 (s, 3H), 1.60 (S, 3H), 2.06-2.14 (m, 2H), 3.57-3.60 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.49-4.51 (m, 1H), 4.52-4.56 (m, 0.5H), 4.57-4.63 (m, 1H), 4.64-4.70 (m, 1H), 4.83-4.86 (m, 0.5H), 4.93-4.97 (m, 1H), 5.28 (d, J= 3.48Hz, 1H), 6.66 (t, J=52.3Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 3H), 7.84 (d, J= 8.2Hz, 2H), 8.21-8.23 (dd, J1= 3.04Hz, J2= 8.16Hz, 1H), 8.97 (d, J=1.96Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 454.1。
【０４０７】
工程４  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−（４−｛６−［（３−フルオロ−プロピルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アセトアミドの製造
【０４０８】
【化１２０】
0005990287.tif 000121
【０４０９】
２，２−ジフルオロ−１−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−５−（４−｛６−［（３−フルオロ−プロピルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル］−エタノン（０．１１３ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を０℃で加える。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣を炭酸水素塩水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、コンビフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中１５％メタノールを溶離液として用いて精製する。得られた固体をさらにｎ−ペンタン及びジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を得る（０．０３４ｇ）。１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.84-1.93 (m, 2H), 2.50-2.54 (m, 2H), 2.76 (bs, 1H), 3.99 (bs, 2H), 4.29-4.31 (m, 1.5H), 4.40-4.48 (m, 1.5H), 4.54-4.60 (m, 1.5H), 4.65-4.68 (m, 0.5H), 4.87 (bs, 1H), 5.92 (d, J= 4.52Hz, 1H), 6.20 (t, J=53.64Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.24Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.12Hz,1H), 7.70 (d, J= 8.24Hz, 2H), 8.08-8.10 (dd, J1= 2.36Hz, J2= 8.2Hz, 1H), 8.85 (m, 2H). LC-MS (m/z): [M+H] = 414.1。
【０４１０】
実施例５３  Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（６−ジメチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル｝−２，２−ジフルオロ−アセトアミドの製造
【０４１１】
【化１２１】
0005990287.tif 000122
【０４１２】
工程１  １−｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（６−ジメチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル｝−２，２−ジフルオロ−エタノンの製造
【０４１３】
【化１２２】
0005990287.tif 000123
【０４１４】
ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ溶液）（０．３１ｍＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、メタンスルホン酸５−｛４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロ−アセチル）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イルメチルエステル（０．１ｇ、０．２１２  ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、粗材料をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノールを溶離液として用いて精製し、表題化合物を得る（０．０７２ｇ）。 １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.53 (s, 3H), 1.60 (S, 3H), 2.21(s, 6H), 3.56 (s, 2H), 4.56-4.58 (m, 0.5H), 4.66-4.72 (m, 1H), 4.80-4.84 (m, 0.5H), 4.90-4.94 (m, 1H), 5.26 (d, J= 3.76Hz, 1H), 6.64 (t, J=52.36Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.08Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.08Hz, 2H), 7.78  (d, J= 8.12Hz, 2H), 8.07-8.09 (m, 1H), 8.81 (s, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 422。
【０４１５】
工程２  Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（６−ジメチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル｝−２，２−ジフルオロ−アセトアミドの製造
【０４１６】
【化１２３】
0005990287.tif 000124
【０４１７】
１−｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（６−ジメチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル｝−２，２−ジフルオロ−エタノン（０．０７０ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加える。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌する。濃縮して粗残渣を得、炭酸水素塩水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、コンビフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中１５％メタノールを溶離液として用いて精製する。得られた固体をｎ−ペンタン及びジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を得る（０．０３０ｇ）。１HNMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 2.44 (s, 6H),  3.90 (bs, 2H), 4.28-4.30 (m, 1 H), 4.31-4.33 (m, 0.5H), 4.41-4.45 (m, 0.5H), 4.54-4.55 (m, 0.5H), 4.65-4.68 (m, 0.5H), 4.89 (t, J= 4.0Hz, 1H), 5.93 (d, J= 4.56Hz, 1H), 6.20 (t, J=53.76Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.24Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.16Hz,1H), 7.72 (d, J= 8.24Hz, 2H), 8.11-8.13 (m, 1H), 8.84-8.87 (m, 2H). LC-MS (m/z): [M+H] = 382.1。
【０４１８】
実施例５４  Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（６−エチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル｝−２，２−ジフルオロ−アセトアミドの製造
工程１  １−｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（６−エチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル｝−２，２−ジフルオロ−エタノンの製造
【０４１９】
【化１２４】
0005990287.tif 000125
【０４２０】
エチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ溶液；０．３１ｍＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、メタンスルホン酸５−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロ−アセチル）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イルメチルエステル（０．１ｇ、０．２１２  ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで一晩撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させる。粗材料をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノールを溶離液として用いて精製し、表題化合物を得る（０．０６２ｇ）。１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.09 (t, J= 7.12Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.60 (S, 3H), 2.66-2.71 (q, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.51-4.56 (m, 0.5H), 4.57-4.58 (m, 1H), 4.59-4.69 (m, 0.5H), 4.70-4.82 (m, 1H), 5.27 (d, J= 3.56Hz, 1H), 6.64 (t, J=52.4Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.2Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.12Hz, 2H), 7.79  (d, J= 8.2Hz, 2H), 8.09-8.11 (dd, J1= 2.28Hz, J2= 8.08Hz, 1H), 8.86 (d, J=2.08Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 422。
【０４２１】
工程２  Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（６−エチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル｝−２，２−ジフルオロ−アセトアミドの製造
【０４２２】
【化１２５】
0005990287.tif 000126
【０４２３】
１−｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（６−エチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル｝−２，２−ジフルオロ−エタノン（０．０６２ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を室温で加える。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させて粗残渣を得、炭酸水素塩水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中１５％メタノールを溶離液として用いて精製する。得られた固体をｎ−ペンタン及びジエチルエーテルで洗浄し、リフォライザー(lypholizer)で乾燥後、表題化合物を得る（０．０３５ｇ）。１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.16 (t, J= 7.2Hz, 3H), 2.83-2.88 (q, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.30-4.33 (m, 1.5H), 4.41-4.45 (m, 0.5H), 4.55-4.56 (m, 0.5H), 4.65-4.68 (m, 0.5H), 4.89 (t, J= 4.08Hz, 1H), 5.93 (d, J= 4.55Hz, 1H), 6.20 (t, J=53.76Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.24Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.24Hz, 2H), 8.12-8.15 (dd, J1= 2.32Hz, J2= 8.16Hz, 1H), 8.85 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.90 (d, J= 2.12Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 382.1。
【０４２４】
実施例５５  Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（２−アミノメチル−オキサゾール−５−イル）−フェニル］−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル｝−２，２−ジクロロ−アセトアミドの製造
【０４２５】
【化１２６】
0005990287.tif 000127
【０４２６】
工程１  ２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキサゾールの製造
【０４２７】
【化１２７】
0005990287.tif 000128
【０４２８】
オキサゾール−２−イル−メタノール（１．０ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（１．３７ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．９７ｇ、０．０１３１ｍｍｏｌ）を０℃で加える。次に、反応混合物を室温で４時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５％酢酸エチル中に溶出して精製し、表題化合物を得る（０．７ｇ）。 １H-NMR (400MHz, CDCl３)δ: 0.09 (s,  6H), 0.89 (s, 9H), 4.75 (s, 2H), 7.06(s, 1H), 7.62 (s, 1H). LC-Ms (m/z) [M+H] = 214.2。
【０４２９】
工程２  ５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキサゾールの製造
【０４３０】
【化１２８】
0005990287.tif 000129
【０４３１】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキサゾール（０．３５ｇ、１．６４３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．２６ｇ、４．１０７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下−７８℃で滴加し、次いで−４０℃で２時間撹拌する。反応混合物を再度−７８℃に冷却し、次いで四臭化炭素（１．３６ｇ、４．１０７ｍｍｏｌ）を加え、室温になるまで１４時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２％酢酸エチルで溶出して精製し、粗表題化合物を得る（０．１８ｇ）。これを精製せずに次の工程で使用する。LC-MS (m/z): [M+H] = 294.2。
【０４３２】
工程３  （５−ブロモ−オキサゾール−２−イル）−メタノールの製造
【０４３３】
【化１２９】
0005990287.tif 000130
【０４３４】
５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキサゾール（０．０５ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）中溶液を、過剰の塩化水素ガスにより０℃で３０分間パージする。反応混合物を室温になるまで３時間撹拌し、その後真空下で濃縮して表題化合物を得る（０．０３ｇ）。これを精製せずに次の反応で使用する。１H-NMR (400MHz, DMSO-d６)δ: 3.83 (bs, 1H), 4.47 (s, 2H), 7.26 (s, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 180.1。
【０４３５】
工程４  ５−ブロモ−２−ブロモメチル−オキサゾールの製造
【０４３６】
【化１３０】
0005990287.tif 000131
【０４３７】
（５−ブロモ−オキサゾール−２−イル）−メタノール（０．１５ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中撹拌溶液に、四臭化炭素（０．３８ｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．２４ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで室温で２時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、粗材料をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５％酢酸エチル中に溶出して精製し、表題化合物を得る（０．０５ｇ）。 １H-NMR (400MHz, DMSO-d６)δ: 4.42 (s,  2H), 6.99 (s, 1H). LC-Ms (m/z) [M+H] 240.86。
【０４３８】
工程５  Ｃ−（５−ブロモ−オキサゾール−２−イル）−メチルアミンの製造
【０４３９】
【化１３１】
0005990287.tif 000132
【０４４０】
メタノール中アンモニア溶液（４．０ｍＬ）［メタノール中に過剰のアンモニアガスを室温で１５分間パージすることによって製造］に、５−ブロモ−２−ブロモメチル−オキサゾール(０．０５ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ)を室温で加え、次いで室温で１４時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮して表題化合物を塩酸塩として得る（０．０５２ｇ）。これを精製せずに次の工程で使用する。１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 4.11 (s, 2H), 7.04 (bs, 3H), 7.36 (s, 1H). LC-Ms (m/z): [M+H] = 178.9。
【０４４１】
工程６  ５−ブロモ−オキサゾール−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０４４２】
【化１３２】
0005990287.tif 000133
【０４４３】
Ｃ−（５−ブロモ−オキサゾール−２−イル）−メチルアミン（０．１２ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）のジオキサン：水  １：１（４．０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１２９ｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）を加え、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（０．１１２ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで室温になるまで２時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０％酢酸エチル中に溶出して精製し、表題化合物を得る（０．５２ｇ）。これを精製せずに次の工程で使用する。LC-MS (m/z): [M+H] = 279.0。
【０４４４】
工程７  （５−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロ−アセチルアミノ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−プロピル］−フェニル｝−オキサゾール−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０４４５】
【化１３３】
0005990287.tif 000134
【０４４６】
５−ブロモ−オキサゾール−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−（４−トリメチルスタンナニル−フェニル）−エチル］−アセトアミド（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２．０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＣｓＦ（０．０３４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、次いでＣｕＩ（０．００２ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を室温で加える。得られた反応混合物を窒素で３０分間脱気した後、Ｐｄ２（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（０．００８ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波内１００℃で３０分間加熱する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノール中に溶出して精製し、次いで分取ＨＰＬＣを使用して第二の精製をし、表題化合物を得る（０．００６ｇ、純粋）。 LC-Ms (m/z): [M-H] = 476.0。
【０４４７】
工程８  Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（２−アミノメチル−オキサゾール−５−イル）−フェニル］−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル｝−２，２−ジクロロ−アセトアミドの製造
【０４４８】
【化１３４】
0005990287.tif 000135
【０４４９】
（５−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロ−アセチルアミノ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−プロピル］−フェニル｝−オキサゾール−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．００６ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をｎ−ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物を得る（０．００５ｇ）。 １H-NMR (400MHz, DMSO-d６)δ: 4.22-4.28 (m, 1.5H), 4.31 (s, 2H), 4.40-4.44 (m, 0.5H), 4.56-4.60 (m, 0.5H), 4.68-4.71 (m, 0.5H), 4.89 (m, 1H), 6.02 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.16Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.21 (bs, 3H), 8.60 (d, J = 8.88 Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 376.1。
【０４５０】
実施例５６  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−｛４−［６−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−エチル）−アセトアミドの製造
【０４５１】
【化１３５】
0005990287.tif 000136
【０４５２】
工程１  （５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０４５３】
【化１３６】
0005990287.tif 000137
【０４５４】
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の０℃メタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（０．１２ｇ、０．５４  ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（２．３８ｇ、０．０１０  ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（０．４１３ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで室温で１４時間撹拌する。反応溶媒を減圧下で除去し、粗製物を水及び酢酸エチルで希釈する。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して精製し、表題化合物を得る（６５０ｍｇ）。１H-NMR (400MHz, CDCl３)δ: 1.44 (s, 9H), 4.37 (d, J = 5.44Hz, 2H), 5.41 (bs, 1H), 7.18 (d, J = 8.28Hz, 1H), 7.75-7.78 (dd, J1 = 8.32Hz, J2 = 2.28Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.08Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 289.0。
【０４５５】
工程２  （５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メチルアミンの製造
【０４５６】
【化１３７】
0005990287.tif 000138
【０４５７】
（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５０ｍｇ、２．２６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を０℃で加える。反応混合物を室温に温まらせ、４時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、粗表題化合物を得る（５００ｍｇ）。１H-NMR (400MHz, DMSO-d６)δ: 4.19 (d, J = 3.64Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.14-8.16 (dd, J1 = 8.36Hz, J2 = 2.36Hz, 1H), 8.32 (bs, 2H), 8.77 (d, J = 2.2Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 189.1。
【０４５８】
工程３  （５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−イソプロピル−アミンの製造
【０４５９】
【化１３８】
0005990287.tif 000139
【０４６０】
（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン（０．３５０ｇ、１．８７１ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（７．０ｍＬ）中溶液に、アセトン（１１９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を室温で加える。室温で１時間撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５９５ｍｇ、２．８０７ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で１６時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、飽和炭酸水素塩水溶液及び酢酸エチルで希釈する。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中６％メタノール中に溶出して精製し、表題化合物を得る（１６０ｍｇ）。 １H-NMR (400MHz, DMSO-d６) δ: 0.98 (d, J = 6.24Hz, 6H), 2.66-2.73 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.36Hz, 1H),  7.97-7.80 (dd, J1 = 8.4Hz, J2 = 2.4Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.32Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 230.9。
【０４６１】
工程４  （４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−５−｛４−［６−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０４６２】
【化１３９】
0005990287.tif 000140
【０４６３】
（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン：水（８：２、３．６ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５０４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及び（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン（１５６ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応混合物を窒素で３０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加える。得られた反応混合物を９０℃に４時間加熱する。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈する。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノール中に溶出して精製し、表題化合物を得る（１００ｍｇ）。 LC-MS (m/z): [M+H] = 458.2。
【０４６４】
工程５  （１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−｛４−［６−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−プロパン−１−オールＴＦＡ塩の製造
【０４６５】
【化１４０】
0005990287.tif 000141
【０４６６】
（４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−５−｛４−［６−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．１７ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を０℃で加える。反応混合物を室温で２時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、粗材料を塩基性アルミナ上カラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中５０％メタノールを溶離液として使用して精製し、表題化合物を得る（７０ｍｇ、不純）。 LC-MS (m/z): [M+H] = 318.2。
【０４６７】
工程６  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−｛４−［６−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−エチル）−アセトアミドの製造
【０４６８】
【化１４１】
0005990287.tif 000142
【０４６９】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−｛４−［６−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−プロパン−１−オールＴＦＡ塩（７０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、粗）の乾燥メタノール（０．７ｍＬ）中溶液に、エチル  ジクロロアセテート（５１ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３２ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた反応混合物を２４時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去して粗材料を得、これを塩基性アルミナ上カラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノールを用いて精製し、表題化合物を得る（２１ｍｇ）。      
【０４７０】
１H-NMR (400MHz, DMSO-d６)δ: 1.01 (d, J = 6.2Hz, 6H), 2.70-2.77 (m, 1H) , 3.82 (s, 2H), 4.19-4.24 (m, 1H ), 4.26-4.31 (m, 0.5H), 4.39-4.43 (m, 0.5H), 4.55-4.59 (m, 0.5H), 4.67-4.71 (m, 0.5H), 4.89 (t, J = 3.64Hz, 1H), 5.99 (d, J = 4.16Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.08Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.88Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2Hz, 2H), 8.00-8.03 (dd, J1 = 8.24Hz, J2 = 2.4Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.84Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.08Hz, 1H).  LC-MS (m/z): [M+H] = 427.9。
【０４７１】
実施例５７  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−エチル）−アセトアミドの製造
【０４７２】
【化１４２】
0005990287.tif 000143
【０４７３】
工程１  ７−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
【０４７４】
【化１４３】
0005990287.tif 000144
【０４７５】
４−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（４ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（４．５ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１１５℃で１６時間加熱する。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて表題化合物を得る（６．５ｇ）。  １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６)δ: 1.31 (t, J = 7.2Hz, 3H), 4.26-4.33 (q, J = 7.2Hz, 2H), 7.18-7.20 (dd, J1 = 1.92Hz, J2 =7.16Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 271.0。
【０４７６】
工程２  ７−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル)−メタノールの製造
【０４７７】
【化１４４】
0005990287.tif 000145
【０４７８】
７−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３．３ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液)（５．８ｍＬ、１２．２６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０℃で１時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、混合物をブフナー漏斗(Buckner funnel)を通してろ過する。残渣を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液中に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノール（３０ｍＬ）で抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて粗材料を得る。これをカラムクロマトグラフィーにより、３％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２中に溶出して精製し、表題化合物を得る（０．３４０ｇ）。１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 4.57 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 5.22 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 7.00-7.02 (dd, J1 = 1.96Hz, J2 = 7.12 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.64Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.48 (d, J =7. 2 Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 227.0。
【０４７９】
工程３  ７−ブロモ−２−クロロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの製造
【０４８０】
【化１４５】
0005990287.tif 000146
【０４８１】
７−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル)−メタノール（０．３４０ｇ、１．４９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（０．１１ｍＬ、１．４９７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、次いで室温で２時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて表題化合物を得る（０．３２５ｍｇ）。１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 4.84 (s, 2H), 7.07-7.09 (dd, J1 = 1.92Hz, J2 = 7.16 Hz), 7.85 (d, J = 1.48Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.24Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 247.0。
【０４８２】
工程４  Ｃ−（７−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−メチルアミンの製造
【０４８３】
【化１４６】
0005990287.tif 000147
【０４８４】
７−ブロモ−２−クロロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．３２５ｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮＨ３ガスを０℃で３０分間パージする。反応を室温で１６時間撹拌する。溶媒を濃縮して表題化合物を得る（０．３１５ｇ）。１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 4.15 (s, 2H), 7.12-7.15 (dd J1 = 1.96Hz, J2 = 7.24Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.32 (bs, 2H), 8.61 (d, J = 7.2Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 225.9。
【０４８５】
工程５  Ｎ−（７−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−メタンスルホンアミドの製造
【０４８６】
【化１４７】
0005990287.tif 000148
【０４８７】
Ｃ−（７−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−メチルアミン（３１０ｍｇ、１．３７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（０．１１２ｍＬ、１．３７１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温で２時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより、２％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２中に溶出して精製し、表題化合物を得る（１３０ｍｇ）。 １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 2.91 (s, 3H), 4.25 (d, J = 6.08 Hz, 2H), 7.04-7.06 (dd, J1 = 1.88Hz, J2= 7.24Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.12Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.88Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.04 Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 306.0。
【０４８８】
工程６  （４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−５−｛４−［２−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０４８９】
【化１４８】
0005990287.tif 000149
【０４９０】
マイクロ波管内のＮ−（７−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−メタンスルホンアミド（７１ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）及び（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１１ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン：水（２．２ｍＬ：０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を室温で加える。得られた反応混合物を窒素で３０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波下１２０℃で２時間加熱する。溶媒を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中２％メタノール中に溶出して精製し、表題化合物を得る（７５ｍｇ）。 １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.44 (s, 9H), 1.51 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.83-3.89 (m, 1H), 4.28 (d, J = 6.12Hz, 2H), 4.45-4.55 (m, 1H), 4.65-4.75 (m, 1H), 5.13 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.27-7.29 (dd, J1 = 1.6Hz, J2 = 7.20Hz, 1H), 7.56-7.58 (m, 3H), 7.82-7.88 (m, 4H), 8.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 533.1。
【０４９１】
工程７  Ｎ−｛７−［４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミドの製造
【０４９２】
【化１４９】
0005990287.tif 000150
【０４９３】
（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−５−｛４−［２−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を０℃で滴加し、次いで室温で２時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２でストリッピングして表題化合物を得る（８８ｍｇ、粗）。これをそのまま次の工程で使用する。LC-MS (m/z): [M+H] = 393.1。
【０４９４】
工程８  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−エチル）−アセトアミドの製造
【０４９５】
【化１５０】
0005990287.tif 000151
【０４９６】
Ｎ−｛７−［４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（８８ｍｇ、粗）のメタノール（１ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）を加え、次いでエチル  ジフルオロアセテート（０．０２ｍＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温で２０時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中２．１％  ＭｅＯＨ中に溶出して精製し、次いで分取ＴＬＣにより再精製して５ｍｇを得る。これをクロロホルム：ヘキサン中で再結晶させて３ｍｇの表題化合物を得る。１H-NMR (400MHz, DMSO-d６) δ: 2.94 (s, 3H), 4.31-4.35 (m, 3.5H), 4.41-4.45 (m, 0.5H), 4.54-4.57 (m, 0.5H), 4.65-4.68 (m, 0.5H), 4.89 (t, J = 3.96Hz, 1H), 5.92 (d, J= 4.52Hz, 1H), 6.20 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.16 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 6.12, 1H), 7.78-7.83 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.93 (bs, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 471.2。
【０４９７】
実施例５８  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［６−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−２，２−ジフルオロ−アセトアミドの製造
【０４９８】
【化１５１】
0005990287.tif 000152
【０４９９】
工程１  １−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの製造
【０５００】
【化１５２】
0005990287.tif 000153
【０５０１】
２，５−ジブロモ−ピリジン（４ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び乾燥トルエン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６２ｇ、２５．３１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加する。１５〜２０分間撹拌後、トリフルオロ酢酸エチルエステル（３．５６ｇ、２５．３１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、次いで−７８℃でさらに３０分間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０％酢酸エチル中に溶出して精製し、表題化合物を得る（１．２ｇ）。 １HNMR (400MHz, DMSO-d６) δ: 7.72 (d, J = 8.32Hz, 1H), 7.85-7.88 (dd, J1 = 8.32Hz, J2 = 2.44Hz 1H), 8.52 (d, J = 2.36Hz, 1H). LC-MS (m/z):  [M+H] = 255.8。
【０５０２】
工程２  ベンジル−［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンの製造
【０５０３】
【化１５３】
0005990287.tif 000154
【０５０４】
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（７．５ｇ、２９．５２ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（３０ｍＬ）中溶液に、ベンジルアミン（３．１５ｇ、２９．５２ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（７．４ｇ、３２．４８ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで３時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０％酢酸エチル中に溶出して精製し、表題化合物を得る（０．４５ｇ）。LC-MS (m/z): [M+H] = 345.0。
【０５０５】
工程３  ベンジル−［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−アミンの製造
【０５０６】
【化１５４】
0005990287.tif 000155
【０５０７】
ベンジル−［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン（０．４５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで室温で３時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０％酢酸エチル中に溶出して精製し、表題化合物を得る（０．１５ｇ）。１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ: 3.57-3.61 (m, 1H), 3.64-3.73 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.28-7.29 (m, 4H), 7.73 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.91-7.93 (dd, J1 = 8.2Hz, J2 = 2.24Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.08Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 347.0。
【０５０８】
工程４  １−（（４Ｒ，５Ｒ）−５−｛４−［６−（１−ベンジルアミノ−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノンの製造
【０５０９】
【化１５５】
0005990287.tif 000156
【０５１０】
ベンジル−［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−アミン（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロ−１−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−３−イル｝−エタノン（０．１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のトルエン：エタノール：水（１：１：１；  ７：７：７ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．１１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を室温で加える。得られた反応混合物を窒素で３０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に３時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、粗材料をコンビフラッシュにより、ヘキサン中２０％酢酸エチル中に溶出して精製し、表題化合物を得る（０．２２ｇ）。 １H NMR (400MHz, DMSO) δ: 1.52 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.73-3.78 (m, 1H), 4.47-4.51(m, 0.5H), 4.55-4.59 (m, 0.5H), 4.66-4.72 (m, 1H), 4.75-4.79 (m, 0.5H), 4.80-4.93 (m, 0.5H), 5.28 (d, J = 3.68Hz 1H), 6.65 (t, J = 51.92Hz, 1H), 7.23-7.24 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.56-7.62 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.16Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.32Hz 1H), 8.73 (s, 1H). LC-MS (m/z):[M+H] = 552.1。
【０５１１】
工程５  １−（（４Ｒ，５Ｒ）−５−｛４−［６−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノンの製造
【０５１２】
【化１５６】
0005990287.tif 000157
【０５１３】
１−（（４Ｒ，５Ｒ）−５−｛４−［６−（１−ベンジルアミノ−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノン（０．２２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液を、窒素により室温で１０分間脱気し、次いでパラジウム炭素（０．０２２ｇ、０．００６３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌する。反応混合物をセライトを通してろ過し、真空下で濃縮する。粗材料をコンビフラッシュにより、ヘキサン中８０％酢酸エチル中に溶出して精製し、表題化合物を得る（０．０３５ｇ）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d６) δ: 1.52 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.60-2.80 (m, 2H), 4.54-4.58 (m,0.5H), 4.64-4.73 (m, 2H), 4.81-4.85 (m, 0.5H), 4.91-4.95 (m, 1H), 5.27 (d, J = 3.6Hz, 1H), 6.65 (t, J = 52.44HZ, 1H), 7.60 (d, J = 8.28Hz, 2H), 8.03 (m, 2H), 8.14 (d, J = 8.32Hz, 2H), 8.75 (s, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 462.0。
【０５１４】
工程６  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［６−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−２，２−ジフルオロ−アセトアミドの製造
【０５１５】
【化１５７】
0005990287.tif 000158
【０５１６】
１−（（４Ｒ，５Ｒ）−５−｛４−［６−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノン（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で加え、次いで室温になるまで３時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、粗材料をアンモニア溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、分取ＴＬＣにより、ヘキサン中７０％酢酸エチルを用いて精製し、表題化合物を得る（０．０１３ｇ）： 1H-NMR (400MHz, DMSO-d６) δ: 2.66 (d, J =7.28Hz, 2H), 4.30-4.36 (m, 1.5H), 4.40-4.44(m, 0.5H), 4.54-4.55 (m, 0.5H), 4.61-4.68 (m, 1.5H), 4.89 (t, J = 3.8Hz, 1H), 5.93 (d, J = 4.36Hz, 1H), 6.19 (t , J = 53.8Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.32Hz, 2H), 8.00 (d, 1.16Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.28Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.56Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 422.0。
【０５１７】
実施例５９  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−｛４−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルアミノ−エチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−エチル）−アセトアミドの製造
【０５１８】
【化１５８】
0005990287.tif 000159
【０５１９】
工程１  ［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−メチル−アミンの製造
【０５２０】
【化１５９】
0005990287.tif 000160
【０５２１】
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．０ｇ、３．９３ｍｏｌ）及びメチルアミン（２０ｍｌ、テトラヒドロフラン溶液）の撹拌溶液に、チタンエトキシド（０．９８７ｇ、４．３３ｍｍｏｌｅ）を０℃で加え、次いで室温で２時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０％酢酸エチル中に溶出して精製し、表題化合物を得る（０．１０ｇ）。１H-NMR (400 MHz, DMSO) δ:3.25-3.26 (m, 3H), 7.85-7.90 (m, 2H), 8.49 (s, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 266.8。
【０５２２】
工程２  ［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−メチル−アミンの製造
【０５２３】
【化１６０】
0005990287.tif 000161
【０５２４】
［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−メチル−アミン（０．１ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド（０．０２７ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで室温で２時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０％酢酸エチル中に溶出して精製し、粗表題化合物を得る（０．０７５ｇ、粗）。 １H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 2.21 (d, J = 5.32Hz, 3H), 3.04 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.24Hz, 1H), 8.87 (dd, J1 = 2.4Hz, J2 = 8.28Hz, 1H), 8.48 (d, J1 = 2.36Hz, 1H). LC-MS (m/z):  [M+H] = 271.2。
【０５２５】
工程３  ２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−｛４−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルアミノ−エチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−オキサゾリジン−３−イル）エタノンの製造
【０５２６】
【化１６１】
0005990287.tif 000162
【０５２７】
［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−メチル−アミン（０．０７５ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロ−１−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−３−イル｝−エタノン（０．１１５ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のトルエン：エタノール：水（３：３：３ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．０７３ｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）を室温で加える。得られた反応混合物を窒素で３０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に３時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させる。粗材料をコンビフラッシュにより、ヘキサン中２０％酢酸エチル中に溶出して精製し、表題化合物を得る（０．１２０ｇ）。１H-NMR (400MHz, DMSO) δ: 1.52 (s, 3H),1.60 (s, 3H), 2.25 (d, J = 5.76Hz, 3H), 3.01-3.05 (m, 1H), 4.44-4.48 (m, 1H), 4.56-4.58 (m, 0.5H), 4.67-4.72 (m, 1H), 4.81-4.88 (m, 0.5H), 4.90-5.00 (m, 1H), 5.27 (d, J = 3.68Hz, 1H), 6.65 (t, J = 52.36Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.24Hz, 2H), 7.98-8.00 (dd, J1 = 2.04Hz, J2 = 8.2Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.24Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.32, 2H), 8.73 (d, J = 1.8Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M-H] = 476.0。
【０５２８】
工程４  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−｛４−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルアミノ−エチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−エチル）−アセトアミドの製造
【０５２９】
【化１６２】
0005990287.tif 000163
【０５３０】
２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−｛４−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルアミノ−エチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−オキサゾリジン−３−イル）エタノン（０．１２ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を０℃で加え、次いで室温で２時間撹拌する。反応溶媒を真空下で蒸発させ、その後炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、コンビフラッシュにより、ＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノール中に溶出して精製し、表題化合物を得る（０．０２８ｇ）。 １H-NMR (400MHz, DMSO) δ: 2.25 (d, J = 5.84Hz, 3H), 3.00-3.04 (m, 1H), 4.31-4.35 (m, 1.5H), 4.41-4.46 (m, 1.5H), 4.55-4.56 (m, 0.5H), 4.65-4.68 (m, 0.5H), 4.90 (m, 1H), 5.93 (d , J = 4.36Hz,1H), 6.19 (d, J = 53.72Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.32Hz, 2H), 7.95-7.98 (dd, J1 = 1.96HzHz, J2 = 8.32Hz,1H), 8.03 (d, J = 8.32Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.48Hz, 2H), 8.71 (d, J = 1.88Hz, 1H), 8.84 (d, J = 8.72Hz, 1H). LC-MS (m/z):[M+H] = 436.0。
【０５３１】
実施例６０  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−｛４−［６−（１−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−エチル）−アセトアミドの製造
【０５３２】
【化１６３】
0005990287.tif 000164
【０５３３】
工程１  １−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エタノールの製造
【０５３４】
【化１６４】
0005990287.tif 000165
【０５３５】
５−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒド（１０ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でメチルマグネシウムブロミド（４５ｍＬ、６４．５１ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を０℃で６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、コンビフラッシュにより、ヘキサン中２５％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、表題化合物を得る（８ｇ）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ:1.34 (d, J= 6.52Hz, 3H), 4.66-4.72 (m, 1H), 5.47(d, J = 4.76Hz, 1H), 7.48 (d, 8.36Hz, 1H), 8.021 (dd, J1= 2.44Hz, J2= 8.44Hz 1H), 8.58 (d, J = 2.36Hz, 1H). LC-Ms (m/z): 203.9 [M+H]。
【０５３６】
工程２  ２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−５−｛４−［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル−フェニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−エタノンの製造
【０５３７】
【化１６５】
0005990287.tif 000166
【０５３８】
２，２−ジフルオロ−１−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−３−イル｝−エタノン（３ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）及び１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エタノール（１．４６ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）のトルエン：エタノール：水（１５：１５：７ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２．３ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ）を室温で加える。得られた反応混合物を窒素で３０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８３９ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１００℃に１６時間加熱する。溶媒を真空下で蒸発させ、粗材料をコンビフラッシュにより、ヘキサン中５５％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、表題化合物を得る（２．２ｇ）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ:1.39 (d, J= 6.6Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 4.57-4.58 (m, 0.5H), 4.69-4.70 (m, 1H), 4.75-4.77 (m, 1H), 4.78-7.80 (m, 0.5H), 4.89-4.94 (m, 1H), 5.26 (d, J= 3.88Hz, 1H), 5.41 (d, J= 4.6Hz, 1H), 6.64 (t, J1=52.32Hz, 1H), 7.57-7.64 (m, 3H), 7.77 (d, J=8.16Hz, 2H), 8.08 (dd, J1=8.2Hz, J2=2.32Hz, 1H), 8.80 (d, J=2.04Hz,1H). LC-Ms (m/z): 409 [M+H]。
【０５３９】
工程３  メタンスルホン酸１−（５−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロ−アセチル）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イル）−エチルエステル
【０５４０】
【化１６６】
0005990287.tif 000167
【０５４１】
２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−５−｛４−［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−エタノン（２．２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．５１ｍＬ、１０．７８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．５２７ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０℃で３０分間撹拌後、飽和炭酸水素塩溶液を用いて希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、コンビフラッシュにより、ヘキサン中４５％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、表題化合物を得る（１．８ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.53 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.68 (d, J=6.56Hz, 3H), 3.21 (s, 3H), 4.54-4.58 (m, 0.5H), 4.66-4.71 (m, 1H), 4.81-4.84 (m , 0.5H), 4.90-4.95 (m, 1H), 5.27(d, J=3.92Hz, 1H), 5.79-5.84 (m, 1H), 6.64 (t, J=52.24, 1H), 7.60-7.63 (m, 3H), 7.81(d, J=8.2Hz, 2H), 8.17-8.20 (dd, J1=8.08Hz, J2=2.24Hz, 1H), 8.92 (d, J=2.00Hz, 1H). LC-Ms (m/z): 487.1 [M+H]。
【０５４２】
工程４  ２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−｛４−［６−（１−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−オキサゾリジン−３−イル）−エタノン
【０５４３】
【化１６７】
0005990287.tif 000168
【０５４４】
メタンスルホン酸１−（５−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロ−アセチル）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イル）−エチルエステル（０．１５０ｇ、０．３０９ｍｍｏｌのアセトニトリル（２ｍｌ）中撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６１ｍＬ、０．９２６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．０５４ｍＬ、０．６１７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、粗材料をコンビフラッシュにより、１％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として用いて精製し、表題化合物を得る（０．１０１ｇ）。  1H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 1.33 (d, J=6.48Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.32-2.33 (m, 2H), 2.45-2.50 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 4H), 3.60-3.63 (m, 1H), 4.54-4.58 (m , 0.5H), 4.66-4.72 (m, 1H), 4.80-4.84 (m, 0.5H), 4.90-4.94 (m, 1H) 5.26 (d, J=4Hz, 1H), 6.64 (t, J=52.32, 1H), 7.50 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.59 (d,J=8.12Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.24Hz, 2H), 8.06-8.10 (dd, J1=8.8Hz, J2=6.48Hz,1H), 8.83(d, J=2.24Hz, 1H). LCMS-イオン化されず。
【０５４５】
工程５  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−｛４−［６−（１−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−エチル）−アセトアミドの製造
【０５４６】
【化１６８】
0005990287.tif 000169
【０５４７】
２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−｛４−［６−（１−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−オキサゾリジン−３−イル）−エタノン（０．１０１ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で加える。反応混合物を室温で４時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、粗材料を飽和炭酸水素塩溶液で希釈し、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、コンビフラッシュにより、５％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として用いて精製し、所望化合物を得る（０．０７６ｇ）： 1H NMR (400 MHz, CDCl３) δ: 1.33 (d, J=2.52Hz, 3H), 2.32-2.35 (m, 2H), 2.49-2.50(m, 2H), 3.55-3.57 (m, 4H), 3.59-3.60 (m, 1H), 4.29-4.30 (m, 1H), 4.32 (m, 0.5H), 4.40-4.44 (m, 0.5H), 4.54-4.55 (m , 0.5H), 4.64-4.66 (m, 0.5H), 4.88 (bs,1H),5.92 (d, J=3.96Hz, 1H), 6.20 (t, J=53.72Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.24Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.24, 1H), 7.69(d, J=8.28Hz, 2H), 8.03-8.06 (dd, J1=8.2Hz, J2=2.4Hz, 1H), 8.80(d, J=2.04Hz,1H), 8.86 (d, J=8.56Hz, 1H). LC-Ms (m/z): 438.1[M+H]。
【０５４８】
実施例６１  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−｛４−［６−（１−メチルアミノ−エチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−エチル）−アセトアミドの製造
この化合物は実施例６０と同じ手順を用いることによって製造される。
【０５４９】
２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−｛４−［６−（１−メチルアミノ−エチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−オキサゾリジン−３−イル）−エタノン
【０５５０】
【化１６９】
0005990287.tif 000170
【０５５１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.41 (d, J = 6.72Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.60(s, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.14-4.16 (m, 1H), 4.45-4.61 (m, 0.5H), 4.69-4.72 (m, 1H), 4.80-4.90 (m , 0.5H), 4.91-4.96 (m, 1H), 5.28 (d, J = 3.68Hz, 1H), 6.65 (t, J = 52.28Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.12Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.12Hz, 2H), 7.81(d, J = 8.24Hz, 2H), 8.15-8.18 (dd, J1 = 8.12Hz, J2 = 2.28Hz, 1H), 8.91(d, J = 2 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 422 [M+H]。
【０５５２】
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−｛４−［６−（１−メチルアミノ−エチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−エチル）−アセトアミド
【０５５３】
【化１７０】
0005990287.tif 000171
【０５５４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.30 (d, J = 6.64Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.80 (bs, 1H), 4.29-4.31 (m, 1.5H), 4.40-4.44 (m, 0.5H), 4.54-4.55 (m, 0.5H), 4.64-4.68 (m, 0.5H), 4.87 (bs , 1H), 5.91 (d, J = 4.4,1H), 6.20 (t, J = 53.84Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.16Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.08Hz, 2H), 8.07 (m, 1H), 8.82-8.86 (m, 2H). LC-MS (m/z): 382.2 [M+H]。
【０５５５】
実施例６２  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−｛６−［１−（２−フルオロ−エチルアミノ）−エチル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル］−アセトアミドの製造
工程１  ２，２−ジフルオロ−１−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−｛６−［１−（２−フルオロ−エチルアミノ）−エチル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル］−エタノンの製造
【０５５６】
【化１７１】
0005990287.tif 000172
【０５５７】
この化合物は実施例６０と同じ手順を用いることによって製造される。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.30 (d, J = 6.68Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.54-2.67 (m, 2H), 3.83-3.86 (m, 1H), 4.36-4.39 (m, 1H), 4.48-4.51 (m, 1H), 4.56-4.58 (m, 0.5H), 4.68-4.70 (m , 1H), 4.80-4.83 (m, 0.5H), 4.89-4.93 (m,1H), 5.26 (d, J=3.96Hz, 1H), 6.64 (t, J = 52.2Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.12Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.08Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.12Hz, 2H) 8.05-8.08 (dd, J1 = 8.04Hz, J2 = 2.2Hz, 1H), 8.2 (d, J = 2.12Hz, 1H). LC-MS (m/z): 454 [M+H]。
【０５５８】
工程２  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−｛６−［１−（２−フルオロ−エチルアミノ）−エチル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル］−アセトアミドの製造
【０５５９】
【化１７２】
0005990287.tif 000173
【０５６０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 1.29 (d, J = 6.72Hz, 3H),2.36-2.38 (m, 1H), 2.60-2.61 (m, 1H), 3.84 (bs, 1H), 4.29-4.32 (m, 1.5H), 4.35-4.38 (m, 1H), 4.39-4.42 (m, 0.5H), 4.49-4.50 (m, 1H), 4.55-4.58 (m, 0.5H), 4.65-4.70 (m, 0.5H), 4.88 (bs, 1H), 5.93 (bs, 1H), 6.20 (t, J = 53.76Hz, 1H),7.45 (d, J = 8.24Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.12Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.28Hz, 2H), 8.03-8.06 (dd, J1 = 2.4Hz, J2= 8.2Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.64Hz, 1H). LC-MS (m/z):  [M+H] = 414.2。
【０５６１】
実施例６３  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−｛６−［１−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−エチル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル］−アセトアミド
【０５６２】
【化１７３】
0005990287.tif 000174
【０５６３】
この化合物は実施例６０と同じ手順を用いることによって製造される。
【０５６４】
２，２−ジフルオロ−１−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−｛６−［１−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−エチル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル］−エタノン
【０５６５】
【化１７４】
0005990287.tif 000175
【０５６６】
LC-MS (m/z): 426 [M+H]。
【０５６７】
２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−｛６−［１−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−エチル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル］−アセトアミド
【０５６８】
【化１７５】
0005990287.tif 000176
【０５６９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.19 (d, J = 6.52Hz, 3H), 3.03-3.31 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 4.28-4.38 (m, 1.5H), 4.40-4.44 (m, 0.5H), 4.54-4.55 (m, 0.5H), 4.64-4.67 (m, 0.5H), 4.87 (m, 1H), 5.08-5.10 (m, 0.5H), 5.22-5.25 (m, 0.5H), 5.93 (bs, 1H), 6.20 (t, J = 53.68Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.24Hz, 2H), 8.03-8.05 (dd, J1 = 2.36Hz, J2 = 8.12Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.04Hz, 2H), 8.87(d, J = 8.68Hz, 1H). LC-MS (m/z):426.2 [M+H]。
【０５７０】
実施例６４  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロピル）−カルバメートの製造
【０５７１】
【化１７６】
0005990287.tif 000177
【０５７２】
実施例２２の工程１の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしｔｅｒｔ−ブチル  （１−（５−ブロモピリジン−２−イル）シクロプロピル）カルバメート（ＷＯ２０１２／０７６０６３、記述１１、ｐ．４１に既報）を使用して表題化合物を得る（５３５ｍｇ） m/z (CI) 520 [M+H]。
【０５７３】
工程２  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造
【０５７４】
【化１７７】
0005990287.tif 000178
【０５７５】
実施例２の工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしｔｅｒｔ−ブチル  （１−（５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロピル）−カルバメートを使用して表題化合物を得る（３２３ｍｇ）1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d:0.9-1.05 (m, 2H), 1.2-1.3 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 4.2-4.4 (m, 1.5H), 4.4-4.6 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 0.5H), 4.85 (t, 1H), 5.9 (d, 1H), 6.2 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.8 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.8 (d, 1H). m/z (CI) 380 [M+H]。
【０５７６】
実施例６４の表題化合物の下記誘導体は、以下の実施例９５Ａに記載されている方法を含む、当該技術分野で公知の方法によって製造することがきる。
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロ−アセトアミド）−３−フルオロプロピル・ハイドロジェン・ホスフェート・ナトリウム；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロ−アセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロ−アセトアミド）−３−フルオロプロピル・ハイドロジェン・ホスフェート・ナトリウム；及び
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロ−アセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート。
【０５７７】
実施例６５  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［６−（アセチルアミノ−メチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−２，２−ジクロロ−アセトアミドの製造
【０５７８】
【化１７８】
0005990287.tif 000179
【０５７９】
工程１  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【０５８０】
【化１７９】
0005990287.tif 000180
【０５８１】
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（２ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中溶液に、ビスピナコラトジボラン（３．３３ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．６ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を脱気し、トリシクロヘキシルホスフィン（０．４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．５ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に一晩加熱する。水及び酢酸エチルで希釈する。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて粗材料を得る。これをカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中６〜８％酢酸エチル中に溶出して精製し、表題化合物を得る（１．０ｇ）： １H-NMR (400 MHz, CDCl３) δ: 1.35 (s,12H) , 7.66 (d, J=7.76Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.88Hz, 1H), 9.00 (s, 1H)。
【０５８２】
工程２  ５−［４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【０５８３】
【化１８０】
0005990287.tif 000181
【０５８４】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（４−ヨード−フェニル）−プロパン−１−オール（０．６５ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．１５ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を加え、窒素で脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に１．５時間加熱する。溶媒を真空下で蒸発させて粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中２．５〜３％メタノール中に溶出して精製し、表題化合物を不純な状態で得る（０．３ｇ）。１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 3.09-3.18 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 4.24 - 4.28 (m, 0.5H), 4.36 - 4.41 (m, 1H), 4.49 - 4.52 (m, 0.5H), 4.64 (d, J = 6.16Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.16Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.24Hz, 2H), 7.76 (d, J= 8.2, 1H), 8.0 (dd, J1= 8.16Hz, J2= 2.32Hz, 1H), 8.93 (d, J=1.76Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 272.00。
【０５８５】
工程３  ２，２−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル｝−アセトアミドの製造
【０５８６】
【化１８１】
0005990287.tif 000182
【０５８７】
５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．２２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びエチル  ジクロロアセテート（０．３４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、粗材料をシリカゲル上ムクロマトグラフィーにより、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製し、表題化合物を得る（２００ｍｇ）。１HNMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 4.26 - 4.35 (m, 1H), 4.36 - 4.37 (m, 0.5H), 4.45 - 4.51 (m, 1H), 4.59 - 4.63 (m, 0.5H), 5.02 (d, J= 3.28Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.2Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.24 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 8.04Hz, 1H), 7.96 (dd, J1= 8.08Hz, J2= 2.2Hz, 1H), 8.85 (d, J= 1.64Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 379.70。
【０５８８】
工程４  Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（６−アミノメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル｝−２，２−ジクロロ−アセトアミドの製造
【０５８９】
【化１８２】
0005990287.tif 000183
【０５９０】
水素化アルミニウムリチウム（０．０４８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、４．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、−４０℃氷冷溶液に、２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−シアノピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を−４０℃で加える。さらに、水素化アルミニウムリチウム（０．０１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を３回加え、反応混合物を−４０℃で４時間撹拌する。反応混合物を飽和硫酸ナトリウム水溶液でクエンチングし、１５分間撹拌した後ろ過する。ろ液を真空下で蒸発させ、粗材料をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２及びアンモニアを用いて精製し、表題化合物を得る（４３ｍｇ）：  1H NMR (400 MHz, CDCl３) δ: 4.20 - 4.24 (m, 2H), 4.27 - 4.29 (m, 0.5H), 4.39 - 4.43 (m, 0.5H), 4.56 - 4.59 (m, 1H), 4.67 - 4.69 (m, 0.5H), 4.89 - 4.90 (m, 1H), 5.99 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.46 - 7.48 (m, 3H), 7.64 - 7.69 (m, 3H), 8.06 - 8.10 (m, 1H), 8.63 (d, J= 8.76Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 386.10。
【０５９１】
工程５  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［６−（アセチルアミノ−メチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−２，２−ジクロロ−アセトアミドの製造
【０５９２】
【化１８３】
0005990287.tif 000184
【０５９３】
粗Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（６−アミノメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル｝−２，２−ジクロロ−アセトアミド（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２０ｍｇ、０．１９８）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌する。水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて粗製物を得る。これをシリカゲル分取ＴＬＣにより、移動相としてＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノールを用いて精製し、表題化合物を得る（５ｍｇ）： １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: (s, 3H), 4.30-4.34 (m, 1H), 4.45 (d, J= 5.96Hz, 2H), 4.48-4.51 (m, 1H), 4.55-4.58 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.99 (bs, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.62-7.67(m, 2H), 7.96 (dd, J1=8.2Hz, J2=2.4Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.2Hz, 1H). LC-Ms (m/z): [M+H] = 428.10。
【０５９４】
実施例６６  Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（４−アミノメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−フェニル］−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル｝−２，２−ジクロロ−アセトアミドの製造
【０５９５】
【化１８４】
0005990287.tif 000185
【０５９６】
工程１  （１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−アジド−フェニル）−３−フルオロ−プロパン−１−オールの製造
【０５９７】
【化１８５】
0005990287.tif 000186
【０５９８】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（４−ヨード−フェニル）−プロパン−１−オール（１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド：水（９：１、１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＮ３（０．２６ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、Ｎａ−アスコルベート（０．１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（０．１７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（７８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９３ｍｇ  ０．６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を６０℃に５時間加熱する。冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、過剰の水及びブラインで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて粗表題化合物を得る（０．６ｇ、粗）。これをそのまま次の工程で使用する。LC-MS (m/z): [M+H] = 211.2。
【０５９９】
工程２  （（Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アジド−フェニル）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル］−２，２−ジクロロ−アセトアミドの製造
【０６００】
【化１８６】
0005990287.tif 000187
【０６０１】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−アジド−フェニル）−３−フルオロ−プロパン−１−オール（６００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（６．５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．５７ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）及びエチル  ジクロロアセテート（０．８８ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加える。得られた反応混合物を窒素下室温で１６時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させて粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中０．５％メタノール中に溶出して精製し、表題化合物を得る（１５０ｍｇ）。  １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 4.40-4.41 (m, 1H), 4.24-4.26 (m, 0.5H), 4.36-4.38 (m, 0.5H), 4.52-4.54 (m, 0.5H), 4.64-4.66 (m, 0.5H), 4.84 (t, 1H, J= 3.64 Hz), 5.96 (d, 1H, J= 4.24 Hz), 6.49 (s, 1H), 7.05 (d, 2H, J= 8.48Hz), 7.38 (d, 2H, J= 8.44 Hz), 8.58 (d, 1H, J= 8.98 Hz). LC-Ms (m/z): [M-H]  = 318.8。
【０６０２】
工程３  （Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（４−アミノメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−フェニル］−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル｝−２，２−ジクロロ−アセトアミド）の製造
【０６０３】
【化１８７】
0005990287.tif 000188
【０６０４】
（（Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アジド−フェニル）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル］−２，２−ジクロロ−アセトアミド（１５０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール：水（１：１、３ｍＬ）中溶液に、Ｎａ−アスコルベート（１２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、プロパルギルアミン（２６ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させて粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中２５〜４０％メタノール中に溶出して精製し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物を得る（２５ｍｇ）。１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 3.84 (s, 2H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 0.5H), 4.42-4.46 (m, 0.5H), 4.58-4.61 (m, 0.5H), 4.69-4.73 (m, 0.5H), 4.93 (bs, 1H),  6.07 (d, 1H, J= 4.28 Hz), 6.49 (s, 1H), 7.54 (d, 2H, J= 8.48 Hz), 7.81 (d, 2H, J=8.52Hz), 8.57 (s, 1H), 8.61 (d, 1H , J= 5.6 Hz). LC-MS (m/z): [M+H] = 376.2。
【０６０５】
実施例６７  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−｛４−［４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−フェニル｝−エチル）−アセトアミドの製造
【０６０６】
【化１８８】
0005990287.tif 000189
【０６０７】
工程１  Ｎ−プロパ−２−イニル−メタンスルホンアミドの製造
【０６０８】
【化１８９】
0005990287.tif 000190
【０６０９】
プロパ−２−イニルアミン（１ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、メシルクロリドを０℃で滴加する。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させて粗製物を得、これをペンタンで洗浄し、完全に乾燥させて粗表題化合物を得る（３．０ｇ）。１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 2.36 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.32 (t, 1H, J= 2.56 Hz), 3.78 (d, J= 2.48 Hz, 2H), LC-Ms (m/z): [M-H] = 131.7。
【０６１０】
工程２  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（４−（メチルスルホンアミドメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０６１１】
【化１９０】
0005990287.tif 000191
【０６１２】
実施例６６、工程３の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし実施例６７の工程１の生成物を実施例６６の工程２の生成物と共に使用して、表題化合物を得る（４５ｍｇ）。１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 2.95 (s, 3H), 4.25-4.26 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.33-4.34 (m, 0.5H), 4.42-4.46 (m, 0.5H), 4.58-4.61 (m, 0.5H), 4.69-4.73 (m, 0.5H), 4.95 (t, 1H, J= 3.3 Hz), 6.08 (d, 1H, J= 3.92 Hz), 6.49 (s, 1H), 7.55 (d, 2H, J= 8.56 Hz), 7.84 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 8.64 (d, 1H, J= 9.04 Hz), 8.70 (s, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 453.9。
【０６１３】
実施例６８  ２，２−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（６−エチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル｝−アセトアミドの製造
【０６１４】
【化１９１】
0005990287.tif 000192
【０６１５】
工程１  （４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６１６】
【化１９２】
0005990287.tif 000193
【０６１７】
（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン：水（８：２、１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（０．３４７ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素で３０分間脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９９ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加える。得られた反応混合物を９０℃に３時間加熱する。水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて粗材料を得る。これをカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５％酢酸エチル中に溶出して精製し、表題化合物を得る（０．３ｇ）。 １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６):δ: 1.43(s,9H) , 1.51 (s,3H), 1.63 (s,3H), 3.83-3.90 (m, 1H), 4.47-4.58 (m, 2H), 4.75-4.93 (m, 2H), 5.15 (d, 1H, J = 7.2Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.28 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8.24 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 8.16 Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, J = 2.2 Hz), 9.12 (d, 1H, J = 2.24Hz), LC-MS (m/z): [M+H] = 412.1。
【０６１８】
工程２  ５−［４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸の製造
【０６１９】
【化１９３】
0005990287.tif 000194
【０６２０】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（０．４０９ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を室温で加える。得られた反応混合物を６５℃で４８時間加熱する。溶媒を真空下で蒸発させ、水（１０ｍＬ）を加え、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。水性層を飽和クエン酸溶液で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて表題化合物を得る（０．２２ｇ）： １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６):δ: 1.43(s,9H) , 1.51 (s,3H), 1.64 (s,3H ), 3.84-3.90 (m, 2H), 4.45-4.59 (m, 2H), 4.77-5.0 (m, 2H), 5.14 (d, 1H, J = 7.2Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.08 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.12 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.32 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 8.68 Hz), 9.0 (s, 1H). LC-MS (m/z): [M+H]  = 431.2。
【０６２１】
工程３  （４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（６−エチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０６２２】
【化１９４】
0005990287.tif 000195
【０６２３】
５−［４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸（０．３ｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、エチルアミン（０．０３８ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．２７ｇ、２．０９２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィンの酢酸エチル中５０％溶液（０．３３２ｇ、０．６６ｍＬ、１．０４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌する。水及び酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて粗材料を得る。これをカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中３％メタノール中に溶出して精製し、表題化合物を得る（０．２１ｇ）： １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６):δ: 1.13 (t, 3H, J = 6.98Hz), 1.44 (s,9H), 1.51 (s,3H), 1.64 (s, 3H),  3.34-3.37 (m, 2H), 3.84-3.91 (m, 1H), 4.47-4.59 (m, 1H), 4.76-4.95 (m, 2H), 5.15 (d, 1H, J = 7.24 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.28 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.24 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 8.20Hz), 8.29 (dd, 1H, J = 8.08 Hz, J = 2.2 Hz ), 8.84 (t, 1H, J = 5.68Hz), 8.93 (d, 1H, J = 1.88Hz) LC-MS (m/z): [M+H]  = 458.1。
【０６２４】
工程４  （４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（６−エチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０６２５】
【化１９５】
0005990287.tif 000196
【０６２６】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（６−エチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５．２５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢＨ３．ジメチルスルフィド（０．１０４ｇ、１．３７８ｍｍｏｌ）の２Ｍトルエン溶液を０℃で加える。反応を６５℃に１６時間加熱する。メタノール（２ｍＬ）でクエンチングする。揮発性物質を減圧下で除去して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中６％メタノール中に溶出して精製し、表題化合物を得る（０．０５ｇ）：  １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６):δ: 1.09 (t, 3H, J = 7.15Hz) , 1.43 (s, 9H), 1.51 (s,3H), 1.63 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.82-3.89 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 2H), 5.12 (d, 1H, J = 7.24Hz), 7.52 (d, 1H, J = 8.20 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.20 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8.24Hz), 8.09 (dd, 1H, J = 7.88 Hz, J = 2.08 Hz), 8.84 (d, 1H, J = 1.92Hz). LC-MS (m/z): [M+H] = 444。
【０６２７】
工程５  （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（６−エチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−プロパン−１−オールの製造
【０６２８】
【化１９６】
0005990287.tif 000197
【０６２９】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（６−エチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を０℃で加える。反応混合物を室温に温まらせ、２時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去して粗材料を得る。これをカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノール中に溶出して精製し、粗表題化合物を得る（０．０４ｇ、粗）。LC-MS (m/z): [M+H] = 304.2。
【０６３０】
工程６  ２，２−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（６−エチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル｝−アセトアミドの製造
【０６３１】
【化１９７】
0005990287.tif 000198
【０６３２】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（６−エチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−プロパン−１−オール（０．０４ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、粗）の乾燥メタノール（０．１７ｍＬ）中撹拌溶液に、エチル  ジクロロアセテート（０．０３ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１９４ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた反応混合物を１６時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中７％メタノール中に溶出して精製し、表題化合物を得る（０．０１６ｇ）：  １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 1.04 (t, 3H, J = 7.09Hz), 2.54-2.58 (m, 2H) , 3.30 (s, 2H), 4.19-4.22 (m, 1H ), 4.27-4.31 (m, 0.5H), 4.39-4.43 (m, 0.5H), 4.56-4.59 (m, 0.5H), 4.67-4.71 (m, 0.5H), 4.89-4.90 (m, 1H), 5.99 (d, 1H, J = 4.2Hz), 6.52 (s, 1H), 7.45-7.50  (m, 3H), 7.65 (d, 2H, J = 8.2Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 8.2Hz, J = 2.4Hz), 8.62 (d,1H,J = 8.72Hz),  8.77 (d, 1H, J = 2.2Hz).  LC-S (m/z): [M+H] = 414。
【０６３３】
実施例６９  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（３−アミノオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造
【０６３４】
【化１９８】
0005990287.tif 000199
【０６３５】
工程１  Ｎ−（３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの製造
【０６３６】
【化１９９】
0005990287.tif 000200
【０６３７】
窒素雰囲気下、−７８℃に冷却された２，５−ジブロモピリジン（１．９３ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５  Ｍ、３．６ｍｌ、８．９８ｍｍｏｌ）を５分間かけてシリンジから滴加する。反応混合物を−７８℃でもう１０分間撹拌した後、２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（１．４３ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）をトルエン中濃縮溶液として一度に加える。反応を−７８℃で３０分間、０℃で２０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）でクエンチングする。揮発性物質を減圧で回転蒸発により除去した。残材料を水（２０ｍｌ）と塩化メチレン（５０ｍｌ）間で分配させる。水性物を塩化メチレン（３０ｍｌ）でもう一度抽出する。合わせた抽出物を濃縮し、残材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中アセトンのグラジエント（５カラム体積にわたり２０％〜７５％）を用いて、Ｎ−（３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得る（８５０  ｍｇ）： １H NMR (400 MHz, CDCl３) 1.32 (s, 9 H) 4.91 - 4.97 (m, 2 H) 5.13 (d, 1 H) 5.34 (d, 1 H) 7.78 (d, 1 H) 8.04 (m, 1 H) 8.68 (d, 1 H);  m/z (CI) 333, 335 [M+H]＋。
【０６３８】
工程２  ３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−アミニウムクロリドの製造
【０６３９】
【化２００】
0005990287.tif 000201
【０６４０】
０℃に冷却されたＮ−（３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８５０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．３ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を加える。溶液を０℃で１時間撹拌する。揮発性物質を低圧で回転蒸発により除去した。アセトニトリルを用いる数回の蒸発サイクル後（３×１０ｍｌ）、表題生成物を得る（５８４ｍｇ）：  m/z (CI) 229, 231 [M+H]＋。
【０６４１】
工程３  １−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（６−（３−アミノオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノンの製造
【０６４２】
【化２０１】
0005990287.tif 000202
【０６４３】
２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾリジン−３−イル）エタノン（５９４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（トルエン１５ｍｌ、エタノール１２ｍｌ）溶液に、３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−アミニウムクロリド（４３４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌｓ）、炭酸水素ナトリウム（２Ｍ溶液３ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ））を加える。反応混合物を窒素下で撹拌しながら８０℃に２時間加熱する。反応を室温に冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈する。混合物を水洗する（２×１０ｍｌ）。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。残材料をシリカゲル上で精製し（移動相  塩化メチレン中６％メタノール）、表題化合物を得る（４３６ｍｇ、７０％）： m/z (CI) 436 [M+H]＋。
【０６４４】
工程４  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（３−アミノオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造
【０６４５】
【化２０２】
0005990287.tif 000203
【０６４６】
実施例２、工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし実施例６９の工程３の生成物を使用して、表題化合物を得る（１３２ｍｇ）：  １H NMR (400 MHz, メタノール-d４) 4.30 - 4.37 (m, 0.5 H) 4.38 - 4.49 (m, 1.5 H) 4.55 (0.5 H) 4.62 - 4.70 (m, 0.5 H) 4.82 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 5.00 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 5.86 - 6.16 (m, 1 H) 7.54 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=8.21, 2.40 Hz, 1 H) 8.85 (d, J=1.77 Hz, 1 H);  m/z(CI) 396 [M+H]＋。
【０６４７】
実施例６９の表題化合物の下記誘導体は、当該技術分野で公知の方法によって製造することがきる。
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（３−アミノオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロ−アセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（３−アミノオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロ−アセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；及び
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（３−アミノオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−プロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド。
【０６４８】
実施例７０  ２，２−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（６−ジメチルアミノ−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル｝−アセトアミドの製造
【０６４９】
【化２０３】
0005990287.tif 000204
【０６５０】
工程１  （４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（６−ジメチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０６５１】
【化２０４】
0005990287.tif 000205
【０６５２】
５−［４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸（２２０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液）（２８ｍｇ、０．３１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１９８ｍｇ、１．５３４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィンの酢酸エチル中５０％溶液（２４４ｍｇ、０．４９ｍＬ、０．７６７ｍｍｏｌ）を室温で加える。得られた反応混合物を同じ温度で１４時間撹拌する。水及び酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下真空で蒸発させ、粗材料を得る。これをカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中３％メタノール中に溶出して精製し、表題化合物を得る（１００ｍｇ）： １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.44 (s,9H) , 1.51 (s,3H), 1.64 (s,3H), 3.00 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.60-3.61 (m, 0.5H), 3.84-3.90 (m, 1.5H), 4.00-4.05 (m, 0.5H), 4.08-4.12 (m, 0.5H),  5.13 (d, 1H, J = 7.24 Hz ), 7.60 (d, 2H, J = 8.24 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.20 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.32Hz), 8.22 (dd, 1H, J = 8.16 Hz, J = 2.32 Hz ), 8.91 (d, 1H, J = 1.88Hz),  LC-MS (m/z): [M+H] = 458.2。
【０６５３】
工程２  （４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（６−ジメチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０６５４】
【化２０５】
0005990287.tif 000206
【０６５５】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（６−ジメチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢＨ３．ＤＭＳの２Ｍトルエン溶液（１３０ｍｇ、１．７０８ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応を６５℃に１６時間加熱する。メタノールを反応混合物に加え、６５℃で２時間加熱する。揮発性物質を減圧下で除去して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノール中に溶出して精製し、表題化合物を得る（５０ｍｇ）：  LC-MS (m/z): [M+H] = 444。
【０６５６】
工程３  （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（６−ジメチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−プロパン−１−オールの製造
【０６５７】
【化２０６】
0005990287.tif 000207
【０６５８】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（６−ジメチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．３２ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３２ｍＬ）を加える。反応混合物を室温に温まらせ、２時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中４０％メタノール中に溶出して精製し、表題化合物を得る（６０ｍｇ）。 LC-MS (m/z): [M+H] = 304.1。
【０６５９】
工程４  ２，２−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（６−ジメチルアミノ−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル｝−アセトアミドの製造
【０６６０】
【化２０７】
0005990287.tif 000208
【０６６１】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（６−ジメチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−プロパン−１−オール（６０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（０．２６ｍＬ）中撹拌溶液に、エチル  ジクロロアセテート（４５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を２４時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、粗材料をカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中６％メタノール中に溶出して精製し、表題化合物を得る（１３ｍｇ）：  １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 2.20 (s, 6H) , 3.54 (s, 2H), 4.17-4.24 (m, 1H ), 4.27-4.31 (m, 0.5H), 4.39-4.41 (m, 0.5H), 4.56-4.58 (m, 0.5H), 4.59-4.71 (m, 0.5H), 4.89 (m, 1H), 4.99 (d, 1H, J = 4 Hz), 6.52 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 3H), 7.68 (d, 2H, J = 8.24 Hz), 8.03 (dd, 1H, J1 = 8.08 Hz, J2 = 2.4 Hz), 8.64 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.77 (d, 1H, J = 2.04 Hz). LC-MS (m/z): [M+H] = 414。
【０６６２】
実施例７１  ２，２−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−［４−（６−ウレイドメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アセトアミドの製造
【０６６３】
【化２０８】
0005990287.tif 000209
【０６６４】
工程１  （５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０６６５】
【化２０９】
0005990287.tif 000210
【０６６６】
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（２ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（２０．０ｍＬ）中溶液に、ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（０．２５９ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（４．７６ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ、２当量）を加える。この得られた混合物に、ＮａＢＨ４（０．８３０ｇ、２１．５７ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加える（ＮａＢＨ４は少しずつ添加する）。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて粗材料を得る。これをカラムクロマトグラフィーにより、１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン中に溶出して精製し、表題化合物を得る（１．２ｇ）：  １H-NMR (400 MHz, CDCl３) δ: 1.44(s, 9H), 4.37(d, 2H, J=5.52 Hz), 5.41 - 5.44(bs, 1H), 7.18(d, 1H, J=8.32 Hz), 7.76 (dd, 1H, J1=2.26 Hz, J２=8.30 Hz), 8.58 (d, 1H, J=4 Hz). LC-Ms (m/z): [M+H] = 286.9。
【０６６７】
工程２  （５−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロ−アセチルアミノ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０６６８】
【化２１０】
0005990287.tif 000211
【０６６９】
実施例７１の工程１の生成物（１．４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（７０．０ｍＬ）中溶液に、（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９０５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０．３９９ｇ、９．５０１ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液に窒素ガスを１５分間通気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２２２ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加える。得られた反応混合物を６０℃に９時間加熱する。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて粗材料を得る。これをさらにカラムクロマトグラフィーを用い、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノール中に溶出して精製し、表題化合物を得る（２２０ｍｇ）： LC-Ms (m/z): [M+H] = 483.8。
【０６７０】
工程３  Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（６−アミノメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル｝−２，２−ジクロロ−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩の製造
【０６７１】
【化２１１】
0005990287.tif 000212
【０６７２】
（５−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロ−アセチルアミノ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１２ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）を０℃で滴加する。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得る。これをトルエンでストリッピングし（２×５ｍＬ）、表題化合物を得る（０．２５０ｇ）： LC-Ms (m/z): M+H = 386.1。
【０６７３】
工程４  ２，２−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−［４−（６−ウレイドメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アセトアミドの製造
【０６７４】
【化２１２】
0005990287.tif 000213
【０６７５】
実施例７１の工程３の生成物（０．２５０ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１６．０ｍＬ）と水（４．０ｍＬ）の混合物中溶液に、イソシアン酸カリウム（０．０５７ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を加える。得られた反応混合物を９０℃に２時間加熱する。反応混合物を冷却し、水で希釈して酢酸エチルで抽出する。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて粗材料を得る。これをカラムクロマトグラフィーを用い、ＣＨ２Ｃｌ２中２％メタノール中に溶出して精製し、表題化合物を得る（０．０１８ｇ）： １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 4.20-4.22(m, 1H), 4.22-4.24(m, 0.5H), 4.30(d, 2H, J= 6 Hz), 4.39-4.43(m, 0.5H), 4.56-4.59(m, 0.5H), 4.67-4.71(m, 0.5H), 4.89(t, 1H, J=3.6 Hz), 5.65(s, 2H), 6.00(d, 1H, J= 3.1 Hz), 6.52(s, 1H), 6.56(t, 1H, J= 5.68 Hz), 7.35(d, 1H, J=8.16 Hz), 7.46(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.66(d, 2H, J=8.24 Hz), 8.02-8.05(dd, 1H, J１=2.32 Hz, J２=8.16 Hz), 8.65(d, 1H, J=8.84 Hz), 8.78(d, 1H, J=2.08 Hz). LC-Ms (m/z): [M+H] = 429.0。
【０６７６】
実施例７２  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（１−（メチルスルホンアミド）シクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
工程１  Ｎ−（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）シクロプロピル）メタン−スルホンアミドの製造
【０６７７】
【化２１３】
0005990287.tif 000214
【０６７８】
市販の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）シクロプロパンアミン二塩酸塩（４９４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１１．５ｍＬ、０．１５Ｍ）中に溶解し、３．１当量のトリエチルアミン（５４３ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）をそれに加える。次に、１．１当量のメタンスルホニルクロリド（２１８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌する。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、ＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液）で洗浄する。溶媒を蒸発させて表題化合物を得る（３１０ｍｇ）： m/z (CI) 293 [M+H]。
【０６７９】
工程２  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（１−（メチルスルホンアミド）シクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０６８０】
【化２１４】
0005990287.tif 000215
【０６８１】
実施例９−工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし実施例７２−工程１及び実施例１７−工程３の生成物を使用して表題化合物を得る（３１０ｍｇ）：１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ:1.4-1.45 (m, 2H), 1.45-1.5 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 4.2-4.35 (m, 1.5H), 4.35-4.45 (m, 0.5H), 4.45-4.6 (m, 0.5H), 4.6-4.7 (m, 0.5H), 4.85 (t, 1H), 5.9 (d, 1H), 6.2 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.8 (d, 1H). m/z(CI) 458 [M+H]。
【０６８２】
実施例７３  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−（４−｛６−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−エチル］−アセトアミドの製造
【０６８３】
【化２１５】
0005990287.tif 000216
【０６８４】
工程１  （５−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロ−アセチルアミノ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０６８５】
【化２１６】
0005990287.tif 000217
【０６８６】
２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−（４−トリメチルスタンナニル−フェニル）−エチル］−アセトアミド（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１．５ｍＬ）中溶液に、（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８１ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液に窒素ガスを１５分間通気する。この反応混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＰ（２−ｆｕｒ）３（１１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加える。得られた反応混合物を８０℃に１８時間加熱する。冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて粗材料を得る。これをカラムクロマトグラフィーを用い、ＣＨ２Ｃｌ２中２．４％メタノール中に溶出して精製し、表題化合物を得る（１０ｍｇ）。 LC-MS (m/z): [M+H] = 556.1。
【０６８７】
工程２  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−（４−｛６−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−エチル］−アセトアミドの製造
【０６８８】
【化２１７】
0005990287.tif 000218
【０６８９】
（５−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロ−アセチルアミノ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０４ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、褐色の粗製物を得る．これをジエチルエーテル：ペンタン（１：９）で洗浄し、表題化合物を得る（８ｍｇ）： １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 0.89 (d, 6H, J= 6.40 Hz), 1.52-1.58 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 1H), 3.01 (bs, 1H), 4.20-4.23 (m, 2H), 4.29-4.31 (m, 0.5H), 4.36-4.38 (m, 2H), 4.40-4.44 (m, 0.5H), 4.57-4.59 (m, 0.5H), 4.70-4.71 (m, 0.5H), 4.91-4.93 (m, 1H), 6.02 (d, 1H, J= 4.28 Hz), 6.52 (s, 1H), 7.49 (d, 2H, J= 8.24), 7.57 (d, 1H, J= 8.16 Hz), 7.73 (d, 2H, J= 8.28 Hz), 8.19 (dd, 1H, J１= 8.16 Hz, J２= 2.32 Hz), 8.65 (d, 1H, J= 8.96 Hz), 8.96 (d, 1H, J= 1.96 Hz), 9.00 (bs, 2H). LC-MS (m/z): [M+H] = 456.1。
【０６９０】
実施例７４  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（５−（ピロリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造
【０６９１】
【化２１８】
0005990287.tif 000219
【０６９２】
市販の２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−ピロリジン（０．９８６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２１ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）を加える。混合物を０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（１．０２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を周囲温度に温まらせ、１６時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮する。粗材料を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を微細シリカゲルに通してろ過し、濃縮して表題化合物を得る（１．４８ｇ）：  １H-NMR (400 MHz, CDCl３) δ 1.32 - 1.52 (m, 9H), 1.86 - 2.06 (m, 3H), 2.16 - 2.31 (m, 1H), 3.35 - 3.58 (m, 2H), 4.91 - 5.15 (m, 1H), 6.61 (bs, 1H), 6.85 (d, J=3.5 Hz , 1H). m/z (CI) M+H 332.0。
【０６９３】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロ−アセトアミド）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）チオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造
【０６９４】
【化２１９】
0005990287.tif 000220
【０６９５】
窒素で脱気された、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．７５０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（トリメチルスタンニル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、及びトリ（フラン−２−イル）ホスフィン（１０５ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃に５時間加熱した後、周囲温度に７０時間放置する。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配させる。有機相を単離し、真空下で濃縮して粗材料を得る．これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル中に溶出して精製し、表題化合物を得る（５５９ｍｇ）：  １H-NMR (400 MHz, CDCl３) δ 1.32 - 1.52 (m, 9H), 1.89 - 2.15 (m, 3H), 2.21 - 2.37 (m, 1H), 2.59 - 2.78 (m, 1H), 3.40 - 3.66 (m, 2H), 4.25-4.38 (m, 1H), 4.43-4.49 (m, 0.5H ), 4.54-4.62 (m, 1H), 4.66-4.73 (m, 0.5H), 5.01-5.25 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 6.83 (bs, 1H), 7.06 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.1 Hz, 2H). m/z (CI) M-boc+H 431.0。
【０６９６】
工程３  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（５−（ピロリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０６９７】
【化２２０】
0005990287.tif 000221
【０６９８】
実施例２の工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし実施例７４の工程３の生成物を使用して表題化合物を得る（２５７ｍｇ）：１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.60-2.01 (m, 3H), 2.18 - 2.33 (m, 1H), 2.89 - 3.21 (m, 2H), 3.31 - 3.6 (m, 2H), 4.09 - 4.33 (m, 2H), 4.37 - 4.44 (m, 0.5H), 4.52 - 4.62 (m, 1H), 4.64 - 4.71 (m, 0.5H), 4.83 - 4.89 (m, 1H), 5.96 (bs, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.92 - 7.12 (m, 1H), 7.26 - 7.41 (m, 2H), 7.50 - 7.59  (m, 2H), 8.55 - 8.62 (m, 1H): m/z(CI) M+H 431.0。
【０６９９】
実施例７５  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（５−（１−アミノエチル）チオフェン−２−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エチル）カルバメートの製造
【０７００】
【化２２１】
0005990287.tif 000222
【０７０１】
この化合物は、市販の１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エタンアミン（９９２ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）から実施例７４の工程１と同様の様式で製造され、表題化合物を得る（１．２５ｇ）： １H-NMR (400 MHz, CDCl３) δ: 1.46 (s, 9H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 4.78 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J=3.5 Hz , 1H)。
【０７０２】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロ−アセトアミド）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）チオフェン−２−イル）エチル）カルバメートの製造
【０７０３】
【化２２２】
0005990287.tif 000223
【０７０４】
この化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エチル）−カルバメート（１３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（トリメチルスタンニル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、実施例７４の工程２と同様の様式で製造され、表題化合物を得る（７０ｍｇ）：  １H-NMR (400 MHz, CDCl３) δ: 1.47 (s, 9H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.68 (bs, 1H), 4.25 - 4.38 (m, 1H), 4.42 - 4.48 (m, 0.5H ), 4.53 - 4.60 (m, 1H), 4.65 - 4.72 (m, 0.5H), 4.77 - 4.89 (m, 1H), 4.98 - 5.09 (m, 1H) 5.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.90 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (m, 2H)。
【０７０５】
工程３  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（５−（１−アミノエチル）チオフェン−２−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
【０７０６】
【化２２３】
0005990287.tif 000224
【０７０７】
実施例２の工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし実施例７５の工程２の生成物を使用して表題化合物を得る（８．３ｍｇ）：m/z (CI) M+H 406.0。
【０７０８】
実施例７６  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（２−（メチルスルホンアミドメチル）チアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０７０９】
【化２２４】
0005990287.tif 000225
【０７１０】
この化合物は、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（アミノメチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から実施例３と同様の様式で製造され、表題化合物を得る（６．５ｍｇ）：  m/z (CI) M+ 470。
【０７１１】
実施例７７  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（５−（アミノメチル）チオフェン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  （（４−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）チオフェン−２−イル）メチル）カルバメートの製造
【０７１２】
【化２２５】
0005990287.tif 000226
【０７１３】
この化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル  （（４−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）カルバメート（１３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（トリメチルスタンニル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、実施例２と同様の様式で製造され、表題化合物を得る（４５ｍｇ）：  １H-NMR (400 MHz, CDCl３) 1.47 (s, 9H), 2.73 (bs, 1H), 4.26 - 4.38 (m, 1H), 4.39 - 4.52 (m, 2.5H ), 4.53 - 4.61 (m, 1H), 4.65 - 4.72 (m, 0.5H), 4.87 - 5.03 (m, 1H), 5.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (m, 2H)。
【０７１４】
工程２  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（５−（アミノメチル）チオフェン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
【０７１５】
【化２２６】
0005990287.tif 000227
【０７１６】
実施例２の工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし実施例７７の工程１の生成物を使用して表題化合物を得る（２５．８ｍｇ）：m/z (CI) M-OH+H 374.0。
【０７１７】
実施例７８  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（５−（モルホリノ−メチル）チオフェン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０７１８】
【化２２７】
0005990287.tif 000228
【０７１９】
実施例２２の工程１の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び４−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）モルホリン（１１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用し、次いで実施例２の工程２の一般的手順に従い、表題化合物を得る（５０ｍｇ）： １H NMR (400 MHz, CDCl３)δ: 1.66 (bs, 1H), 2.53 (t, 4H), 3.71 (s, 2H,), 3.75 (t, 4H), 4.25 - 4.38 (m, 1H), 4.42 - 4.48 (m, 0.5H), 4.53-4.60 (m, 1H), 4.65 - 4.71 (m, 0.5H), 5.11 (d, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.89 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.59 (m, 2H)。
【０７２０】
実施例７９  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（メチル−スルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）シクロプロパン−カルボキサミドの製造
工程１  Ｎ−（（５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミドの製造
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（６−（メチルスルホンアミド−メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１８００ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、室温で４時間トリフルオロ酢酸（５．４ｍＬ）で処理する。反応混合物をトルエン（３０ｍＬ）で希釈し、シロップに濃縮する。得られた粗化合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して表題化合物を得る（１１１０ｍｇ）： m/z(CI) M+H 354。
【０７２１】
工程２  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（メチル−スルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０７２２】
【化２２８】
0005990287.tif 000229
【０７２３】
アミノアルコール（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸（２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５０ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物をろ過し、ＨＰＬＣを用いて精製して表題化合物を得る（３０ｍｇ）： １H NMR (400 MHz, DMSO-d６) (0.5-0.7 (m, 4H), 1.67-1.80 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 4.16-4.41(m, 4H), 4.45-4.70 (m, 1H), 4.81-4.94 (m, 1H), 5.84 (dd, 1H), 7.43-7.62 (m, 3H), 7.66-7.79 (m, 3H), 8.05-8.19 (m, 2H), 8.85 (d, 1H). m/z (CI) M+H 422。
【０７２４】
実施例８０  ３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）プロパンアミドの製造
【０７２５】
【化２２９】
0005990287.tif 000230
【０７２６】
実施例１−工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし３，３，３−トリフルオロプロパン酸を使用して表題化合物を得る（４０ｍｇ）：１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) 2.95 (s, 3H), 4.19-4.39(m, 3.5H), 4.49-4.57 9m,0.5H), 4.60-4.69 (m, 0.5H), 4.82-4.91 (m, 1H), 5.90 (d, 1H), 7.47(d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.66-7.79 (m, 3H), 8.10 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.82 (d, 1H). m/z(CI) M+H 578。
【０７２７】
実施例８１  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）プロパンアミドの製造
【０７２８】
【化２３０】
0005990287.tif 000231
【０７２９】
実施例１−工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし２，２−ジフルオロプロパン酸を使用して表題化合物を得る（４０ｍｇ）：１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) 1.63 (t, 3H), 2.95 (s, 3H), 4.27-4.39 (m, 3.5H), 4.44-4.51 (m, 0.5H), 4.52-4.59 9m, 0.5H), 4.64-4.70 (m, 0.5H), 4.86-4.92 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.66-7.74 (m, 3H), 8.11 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.83 (d, 1H). m/z(CI) M+H 446。
【０７３０】
実施例８２  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）プロパンアミドの製造
【０７３１】
【化２３１】
0005990287.tif 000232
【０７３２】
実施例１−工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし２，２−ジクロロプロパン酸を使用して表題化合物を得る（３３ｍｇ）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.95 (s, 3H), 4.23-4.36 (m, 3.5H), 4.37-4.44 (m, 0.5H), 4.48-4.63 (m, 1H), 4.67-4.75 (m, 0.5H), 4.90-4.97 (m, 1H), 5.90-5.97 (m, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.66-7.74 (m, 3H), 8.06-8.16 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.83 (d, 1H). m/z (CI) M+H 478。
【０７３３】
実施例８３  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（メチル−スルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）−２−（（トリフルオロメチル）−チオ）アセトアミドの製造
【０７３４】
【化２３２】
0005990287.tif 000233
【０７３５】
実施例１−工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし２−（（トリフルオロメチル）チオ）酢酸を使用して表題化合物を得る（３５ｍｇ）： １H NMR (400 MHz, DMSO-d６) 2.95 (s, 3H), 3.72-3.83 (ABq, 2H), 4.18-4.38 (m, 4H), 4.48-4.55 (m, 0.5H), 4.60-4.67 (m, 0.5H), 4.85-4.92 (m, 1H), 5.90-5.92 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.64-7.74 (m, 3H), 8.10 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.82 (d, 1H). m/z(CI) M+H 496。
【０７３６】
実施例８４  ２−アジド−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０７３７】
【化２３３】
0005990287.tif 000234
【０７３８】
Ｎ−（（５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド（８００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のエチルアセテート／ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１）（１０ｍＬ）中スラリーに、ブロモアセチルブロミド（９００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて徐々に加える。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。m/z (CI) M+H 474。粗ブロミド（５００ｍｇ）及びアジ化ナトリウム（４７０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中混合物を５０℃で３０分間加熱する。反応を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラム上で０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製し、表題化合物を得る（３００ｍｇ）：  １H NMR (400 MHz, DMSO-d６) 2.95 (s, 3H), 3.71-3.87 (m, 2H), 4.22-4.42 (m, 4H), 4.47-4.58 (m, 0.5H), 4.50-4.70 (m, 0.5H), 4.83-4.93 (m, 1H), 5.83-5.93 (m, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.64-7.77 (m, 3H), 8.06-8.20 (m, 2H), 8.83 (d, 1H). m/z(CI) M+H 437。
【０７３９】
実施例８５  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（メチル−スルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミドの製造
【０７４０】
【化２３４】
0005990287.tif 000235
【０７４１】
Ｎ−（（５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のエチルアセテート／ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１）（２ｍＬ）中スラリーに、メタンスルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を２０分間かけて徐々に加える。反応を水（２ｍＬ）で希釈し、エチルアセテート（３×５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。粗生成物をＨＰＬＣを用いて精製し、表題化合物を得る（６０ｍｇ）：１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) 2.55 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.67-3.80 (m, 1H), 4.18-4.26 (m, 0.5H), 4.31-4.40 (m, 2.5H), 4.48-4.55 (m, 0.5H), 4.60-4.67 (m, 0.5H), 4.80-4.87 (m, 1H), 5.83-5.93 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.70-7.79 (m, 3H), 8.20-8.26 (m, 1H), 8.90 (d, 1H). m/z (CI) M+H 432。
【０７４２】
実施例８６  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（アミノメチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
【０７４３】
【化２３５】
0005990287.tif 000236
【０７４４】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  （（６−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）カルバメートの製造
【０７４５】
【化２３６】
0005990287.tif 000237
【０７４６】
６−ブロモ−２−（ブロモメチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（８００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３（１０），３９２７−３９３６；２０１０）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌する。反応を濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）を用いて抽出する。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る（６５０ｍｇ）。 m/z (CI) M+ 244．粗アミン（３５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）中溶液に、ｂｏｃ無水物を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌する。有機溶液を分離し、水性層を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得る（４００ｍｇ）：  １H NMR (400 MHz, CDCl３) 1.50 (s, 9H), 4.74 (d, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.62 (s, 1H). m/z (CI) M+2 346。
【０７４７】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル  （（６−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）カルバメートの製造
【０７４８】
【化２３７】
0005990287.tif 000238
【０７４９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （（６−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（１５６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（トリメチルスタンニル）フェニル）−プロパン−２−イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びトリス（２−フリル）ホスフィン（２１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中混合物を窒素下６５℃で３時間加熱する。次に混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗表題化合物を得る。m/z (CI) M+1 543。粗ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌する。反応をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を用いて抽出する。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗化合物をセライト上に吸着させ、シリカゲルカラム上で酢酸エチル中０〜２０％メタノールを用いて精製し、表題化合物を得る（４０ｍｇ）。  １HNMR (DMSO-d６): 4.17 (m, 2H). 4.27 (m, 1.5H), 4.43 (m, 0.5H), 4.59 (m, 0.5H), 4.70 (m, 0.5H), 4.93 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 6.54 (1H), 7.50 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.51 (m, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), m/z (CI) M+H 443。
【０７５０】
実施例８７  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（２−（メチルスルホンアミドメチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０７５１】
【化２３８】
0005990287.tif 000239
【０７５２】
工程１  Ｎ−（（６−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−メタンスルホンアミドの製造
【０７５３】
【化２３９】
0005990287.tif 000240
【０７５４】
（６−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メタンアミン（８００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及びピリジン（８００ｍｇ、９．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中冷却（氷水）溶液に、メタンスルホニルクロリド（３８０ｍｇ、３．２８）を徐々に加え、室温で３時間撹拌する。反応混合物を水洗し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラム上で０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製し、表題化合物を得る（８００ｍｇ）：  m/z (CI) M+2 324。
【０７５５】
工程２  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（２−（メチルスルホンアミドメチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０７５６】
【化２４０】
0005990287.tif 000241
【０７５７】
Ｎ−（（６−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド（２３６ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（トリメチルスタンニル）フェニル）−プロパン−２−イル）アセトアミド（３００ｍｇ、０．０．７３２ｍｍｏｌ）及びトリス（２−フリル）ホスフィン（３４ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６８ｍｇ、０．０７３２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物を窒素下７０℃で５時間加熱する。次に混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出する。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。得られた生成物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る（９０ｍｇ）。１HNMR (DMSO-d６): 3.07 (s, 3H), 4.27-4.39 (m, 1.5H), 4.40-4.48 (m, 0.5H), 4.52-4.60 (m, 0.5H), 4.64-4.71 (m, 2.5H) 4.88-4.94 (m, 1H), 6.22 (t, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.83(d, 2H), 8.22-8.33(m, 1H), 8.62 (bs, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.94 (s, 1H). m/z (CI) M+H 489。
【０７５８】
実施例８８  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（６−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０７５９】
【化２４１】
0005990287.tif 000242
【０７６０】
実施例２０−工程２及び３の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし３−フルオロアゼチジンＨＣｌ塩を使用して表題化合物を得る（５ｍｇ）。m/z (CI) M+H 444。
【０７６１】
実施例８９  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（（３−アミノアゼチジン−１−イル）メチル）−ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
【０７６２】
【化２４２】
0005990287.tif 000243
【０７６３】
実施例２０−工程２及び３の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしｔｅｒｔ−ブチル  アゼチジン−３−イルカルバメートを使用して表題化合物を得る（２４ｍｇ）： m/z (CI) M+H 441。
【０７６４】
実施例９０  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０７６５】
【化２４３】
0005990287.tif 000244
【０７６６】
実施例２０−工程２及び３の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしアゼチジン−３−オールＨＣｌ塩を使用して表題化合物を得る（１５ｍｇ）：m/z (CI) M+H 442。
【０７６７】
実施例９１  ２−シアノ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
工程１  ３−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリルの製造
【０７６８】
【化２４４】
0005990287.tif 000245
【０７６９】
（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン（３．５ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（１．３４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６．１１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２１ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（２．１２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌する。混合物をエチルアセテートとブラインの間で分配させる。有機溶液を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて黄色残渣を得る．これをシリカゲルカラム上でヘプタン〜純エチルアセテートを用いて精製し、表題化合物を得る（２．７５ｇ）： １HNMR (DMSO-d６): 1.48 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 3.96-4.24 (m, 2H), 4.47-4.84 (m, 3H), 5.11 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.77 (d, 2H)。
【０７７０】
工程２  ３−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（トリメチルスタンニル）フェニル）オキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリルの製造
【０７７１】
【化２４５】
0005990287.tif 000246
【０７７２】
３−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２．５７ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液に、ヘキサメチル二スズ（２．２４ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素でパージする。パラジウム（II）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド（９０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）） を加え、反応物(reaction mass)の内容を窒素下で８０℃に加熱する。１．５時間後、反応を冷却し、溶媒を除去し、黒色油をシリカに通してろ過し（エチルアセテートで溶出）、蒸発させる。粗化合物をシリカゲルカラム上でヘプタン中０〜１００％エチルアセテートを用いて精製し、表題化合物を得る（２．４８ｇ）： １HNMR (DMSO-d６): 0,.7 (s, 9H), 1.31 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 3.78-4.05 (m, 2H), 4.30-4.60 (m, 3H), 5.11 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.77 (d, 2H)。
【０７７３】
工程３  ２−シアノ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（メチルスルホンアミドメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０７７４】
【化２４６】
0005990287.tif 000247
【０７７５】
３−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（トリメチルスタンニル）フェニル）オキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１５０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド（９０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、トリス（２−フリル）ホスフィン（１６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物を窒素下７０℃で４時間加熱する。次に、混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出する。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物 m/z (CI) M+H 461を得る。得られた生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に溶解し、室温で３時間、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理する。反応をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、シロップに濃縮する。得られた粗生成物をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解し、ＨＰＬＣを用いて精製して表題生成物を得る（４ｍｇ）： m/z (CI) M+H 421。
【０７７６】
実施例９２  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（３−（メチルスルホンアミドメチル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０７７７】
【化２４７】
0005990287.tif 000248
【０７７８】
工程１  （４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレートの製造
【０７７９】
【化２４８】
0005990287.tif 000249
【０７８０】
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フルオロメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２．０ｇ、４．６ｍｍｏｌｓ）のトルエン（４０ｍｌ）溶液に、エチニルトリメチルシラン（４５１ｍｇ、４．６ｍｍｏｌｓ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌｓ、０．１当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（１６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌｓ、０．０５当量）及びピペリジン（７８２ｍｇ、９．２ｍｍｏｌｓ、２当量）を加える。混合物を窒素雰囲気下３５℃で６時間加熱する。混合物をセライトのパッドに通してろ過する．セライトのパッドをエチルアセテート（２×１５ｍｌ）で洗浄する。合わせた有機ろ液を減圧で回転蒸発を用いて濃縮し、粗粘性油を得る。この油をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（１００％ヘキサンから１５％ＥｔＯＡｃへの勾配）、表題化合物を得る（１．６５ｇ）： m/z (CI) 306 ([M+H]+ - Boc)。
【０７８１】
工程２  （４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−エチニルフェニル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートの製造
【０７８２】
【化２４９】
0005990287.tif 000250
【０７８３】
−７８℃に冷却（ドライアイス／アセトン）された（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．６５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を加える。反応を−７８℃で１時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）の添加によりクエンチングする（−７８℃で）。反応混合物を室温に温め、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈する。有機相を水洗し（３×２５ｍｌ）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性物質を蒸発により除去して表題生成物を得る（１．３５ｇ）。
【０７８４】
工程３  エチル  ５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの製造
【０７８５】
【化２５０】
0005990287.tif 000251
【０７８６】
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−エチニルフェニル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．３５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液に、（Ｅ）−エチル  ２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）−アセテートのジメチルホルムアミド溶液（１２．５ｍｌ、１．５ｇ、２．５当量）を加える。炭酸水素ナトリウム（３．５ｇ）をこの溶液に加え、室温で一晩撹拌する。混合物をろ過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈する。水洗後（４×２５ｍｌ）、有機相を濃縮して粗生成物を得る。これをシリカゲル上でヘキサン中酢酸エチルのグラジエント（０％〜２０％酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物を得る（５６７ｍｇ）：  １H NMR (400 MHz, CDCl３) 1.43 - 1.56 (m, 14 H) 1.62 (s, 3 H) 1.74 (br. s., 3 H) 4.50 (q, J=7.24 Hz, 3 H) 5.20 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.60 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.86 (d, J=8.59 Hz, 2 H), m/z (CI) 449 ([M+H]＋。
【０７８７】
工程４  （４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フルオロメチル）−５−（４−（３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートの製造
【０７８８】
【化２５１】
0005990287.tif 000252
【０７８９】
エチル  ５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、次いでメタノール（３ｍｌ  徐々に添加）を加える。反応を０℃で３０分間、室温で１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）の添加により、過剰の水素化ホウ素ナトリウムをクエンチングする。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）で希釈する。層を混合し、分離させる。有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して生成物、（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フルオロメチル）−５−（４−（３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（８７５ｍｇ、９６％）を粘性油として得る。  １H NMR (400 MHz, CDCl３) 1.52 (s, 9 H) 1.59 (s, 3 H) 1.74 (br. s., 3 H) 2.03 - 2.08 (m, 1 H) 3.83 - 3.96 (m, 1 H) 4.40 - 4.60 (m, 2 H) 4.85 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 5.19 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=8.34 Hz, 2 H);  m/z (CI) 407 ([M+H]＋。
【０７９０】
工程５  （４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレートの製造
【０７９１】
【化２５２】
0005990287.tif 000253
【０７９２】
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フルオロメチル）−５−（４−（３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（８７６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍｌ）を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（２５０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（２７８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加える。反応を０℃で１時間撹拌する。反応を塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し、水洗する（２×１０ｍｌ）。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して表題化合物を得る（９８７ｍｇ）：m/z (CI) 485 ([M+H]＋。
【０７９３】
工程６  （４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−（３−（アミノメチル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートの製造
【０７９４】
【化２５３】
0005990287.tif 000254
【０７９５】
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液に、３０％水酸化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を加える。混合物を３５℃で１２時間撹拌する。生成物を水（５０ｍｌ）と塩化メチレン（２５ｍｌ）の間で分配させる。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して表題化合物を得る（６８５ｍｇ）：m/z (CI) 406 ([M+H]＋。
【０７９６】
工程７  （４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（３−（メチルスルホンアミドメチル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレートの製造
【０７９７】
【化２５４】
0005990287.tif 000255
【０７９８】
０℃に冷却された（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−（３−（アミノメチル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、メシルクロリド（８３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（９４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を順に加える。反応を０℃で３０分間撹拌後、水（２ｍｌ）でクエンチングする。クエンチングされた反応を室温で３０分間撹拌する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して表題化合物を得る（３１０ｍｇ）：m/z (CI) 484 ([M+H]＋。
【０７９９】
工程８  （１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（３−（メチルスルホンアミドメチル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−アミニウムクロリドの製造
【０８００】
【化２５５】
0005990287.tif 000256
【０８０１】
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（３−（メチルスルホンアミド−メチル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）にジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（４ｍｌ）を室温で加える。次に、溶液を０℃に冷却し、水（０．５ｍｌ）を加える。１０分後に氷浴を除去し、反応を室温で１時間撹拌する。揮発性物質を回転蒸発により除去した。アセトニトリルを用いて数回の蒸発サイクルを実施し、水と過剰ＨＣｌの完全除去を確実にし、表題化合物を得た（２３４ｍｇ）：m/z (CI) 344 ([M+H]＋。
【０８０２】
工程９  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（３−（メチルスルホンアミドメチル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０８０３】
【化２５６】
0005990287.tif 000257
【０８０４】
（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（３−（メチルスルホンアミドメチル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−アミニウムクロリド（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５５ｇ、２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０℃に冷却後、ジクロロアセチルクロリド（６２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加える。反応を０℃で２０分間撹拌した後、水（１ｍｌ）を添加してクエンチングする。反応混合物を約２ミリリットルの体積に濃縮し、逆相ＨＰＬＣ精製に付して表題化合物を得る（９５ｍｇ）： １H NMR (400 MHz, CDCl３) 3.06 (s, 3 H) 4.30 - 4.43 (m, 1 H) 4.49 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 4.56 - 4.67 (m, 2 H) 4.93 (m, br, 1 H) 5.19- 5.24 (m, 1 H) 5.87 (s, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 7.03 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=8.59 Hz, 2 H); m/z (CI) 454, 456, 458 ([M+H]＋。
【０８０５】
実施例９３  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（３−（メチルスルホンアミドメチル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０８０６】
【化２５７】
0005990287.tif 000258
【０８０７】
ジフルオロアセチルクロリドを使用した以外は実施例９２の工程９に記載のようにして製造。１H NMR (400 MHz, CDCl３) 3.06 (s, 3 H) 4.35 - 4.75 (m, 6 H) 4.93 (m, br, 1 H) 5.20 (d, 1 H) 5.87 (t, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 7.52 (d,  2 H) 7.79 (d, 2 H); m/z (CI) 422 [M+H]＋。
【０８０８】
実施例９４  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（ＲＳ）−１−（メチルスルホンアミド）エチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
工程１  Ｎ−（１−（５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）エチル）（ＲＳ）−メタンスルホンアミドの製造
【０８０９】
【化２５８】
0005990287.tif 000259
【０８１０】
実施例１１の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし工程１−実施例１１の生成物及び２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾリジン−３−イル）エタノンを使用して表題化合物を得る（９１９ｍｇ）：１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ:1.6-1.9 (m, 9H), 2.8 (s, 3H), 4.5-4.9 (m, 3H), 5.2-5.3 (m, 1H), 5.8-5.9 (m, 1H), 6.15 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.9 (d, 1H), 8.8 (s, 1H)。
【０８１１】
工程２  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（（ＲＳ）−１−（メチルスルホンアミド）エチル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０８１２】
【化２５９】
0005990287.tif 000260
【０８１３】
実施例２の工程２の一般的手順に従い、実施例９４の工程１の生成物を使用して表題化合物を得る（７８２ｍｇ）：１HNMR (400 MHz, DMSO-d６) δ:1.45 (d, 3H), 2.8 (s, 3H), 4.25-4.35 (m, 1.5H), 4.4-4.5 (m, 0.5H), 4.5-4.7 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 5.9 (s, 1H), 6.2 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.65-7.75 (m, 3H), 8.1 (d, 1H), 8.8 (s,  2H). m/z (CI) 446 [M+H]。
【０８１４】
実施例９５  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（（ＲＳ）−１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）エチル）カルバメートの製造
【０８１５】
【化２６０】
0005990287.tif 000261
【０８１６】
実施例２２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしｔｅｒｔ−ブチル  （１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エチル）カルバメート（ＷＯ  ２０１１／１３８７５１に既報）を使用して表題化合物を得る（９１０ｍｇ）： m/z (CI) 508 [M+H]。
【０８１７】
工程２  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（（ＲＳ）−１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造
【０８１８】
【化２６１】
0005990287.tif 000262
【０８１９】
実施例２の工程２の一般的手順に従い、実施例９５の工程１の生成物を使用して表題化合物を得る（９７０ｍｇ）：１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ:1.3 (d, 3H), 4.0-4.15 (m, 1H), 4.25-4.4 (m, 1.5H), 4.4-4.6 (m, 1H), 4.65-4.75 (m, 0.5H), 4.9 (t, 1H), 5.9 (d, 1H), 6.2 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.80 (d, 2H). m/z (CI) 368 [M+H]。
【０８２０】
実施例９５の表題化合物の下記誘導体は、当該技術分野で公知の方法によって製造することがきる。
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ハイドロジェン・ホスフェート・ナトリウム；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ハイドロジェン・ホスフェート・ナトリウム；及び
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート。この誘導体は以下に記載のようにして製造された。
【０８２１】
実施例９５Ａ
【０８２２】
【化２６２】
0005990287.tif 000263
【０８２３】
工程１  ベンジル  （１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エチル）カルバメートの製造
【０８２４】
【化２６３】
0005990287.tif 000264
【０８２５】
リチウムヘキサメチルジシラジドを、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の市販の５−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒド（２．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）に−２０℃で加える。３０分後、混合物を−７０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（４．８ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温に温め、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチングする。混合物を水とエチルアセテートの間で分配させる。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて中間残渣を得る（１．９０ｇ）。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に溶解し、１．０Ｍ水酸化ナトリウム（２４ｍＬ、２４  ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃に冷却し、ベンジルクロロホルメート（１，６９ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を滴加する。４時間撹拌後、有機相を分離し、水（３０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得る。これをシリカクロマトグラフィーにより、２０％エチルアセテート／ヘプタンで溶出して精製し、表題生成物を得る（１．１７ｇ）：  m/z: 334.03。
【０８２６】
工程２  ベンジル  （１−（５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）エチル）カルバメートの製造
【０８２７】
【化２６４】
0005990287.tif 000265
【０８２８】
実施例２２の工程３の生成物、ベンジル  （１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エチル）カルバメート、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）のジオキサン中混合物を窒素で脱気する。ジクロロメタンとの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ii）錯体（１６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に一晩加熱する。室温に冷却後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、エチルアセテートで抽出する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗材料をシリカクロマトグラフィーを用い、２５％エチルアセテート／ヘプタン〜３５％エチルアセテート／ヘプタンで溶出して精製し、表題生成物を得る（１．００ｇ）：  m/z: 541.22。
【０８２９】
工程３  ベンジル  （１−（５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピリジン−２−イル）エチル）カルバメートの製造
【０８３０】
【化２６５】
0005990287.tif 000266
【０８３１】
トリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３９ｍＬ）中の実施例９５Ａの工程２の生成物（１．０５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）に０℃で加える。３０分後、氷浴を除去し、混合物を室温で８時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて表題生成物を得る（８５０ｍｇ）： m/z: 501.19。
【０８３２】
工程４  ベンジル  （１−（５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（ビス（ベンジルオキシ）−ホスホリル）オキシ）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロプロピル）フェニル）ピリジン−２−イル）エチル）カルバメートの製造
【０８３３】
【化２６６】
0005990287.tif 000267
【０８３４】
トリフルオロ酢酸（５１．６μＬ）を、ＴＨＦ（４．４ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）中の実施例９５Ａの工程３の生成物（０．１６８ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）及びピリジン（５４．２μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）に０℃で加える。５分後、ビス（ベンジルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（０．２１９ｍＬ、０．５８６ｍｍｏｌ）を加える。室温に温まらせた後、混合物を１時間撹拌する。３０％過酸化水素／水（３０：７０、６０μＬ、０．５８６ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、硫酸水素ナトリウム（４ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）を加える。反応混合物をエチルアセテートで抽出する（２×１５ｍＬ）。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得る。これをシリカクロマトグラフィーにより、２５％エチルアセテート／ヘプタン〜純エチルアセテートで溶出して精製し、表題生成物を得る（２４１ｍｇ）：  m/z: 761.25。
【０８３５】
工程５  （１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェートの製造
【０８３６】
【化２６７】
0005990287.tif 000268
【０８３７】
パラジウム炭素（１：９、２３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の実施例９５Ａ、工程４の生成物（２３５ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）に加える。混合物を窒素で３回排気し、水素下で５時間撹拌する。反応混合物をｓｏｌｋａ  ｆｌｏｋの４ｍＬパッドに通してろ過し、４ｍＬのエタノール及び水の濯ぎ液で交互に１０回濯ぐ。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得る。これを水（５ｍＬ）に取り、０．４５ｕｍのフィルターディスクに通してろ過し、水（２ｍＬ）で濯ぐ。ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る（１２６ｍｇ）：  1H NMR δ 8.75 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.63 (2H, d), 7.52-7.48 (4H, m), 6.00 (1H, t), 5.42 (1H, d), 4.82 (1H, dd), 4.64-4.43 (4H, m), 1.62 (3H, d); m/z: 447.12。
【０８３８】
実施例９６  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−［４−（６−ピロリジン−２−イル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アセトアミドの製造
工程１  ２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０８３９】
【化２６８】
0005990287.tif 000269
【０８４０】
５−ブロモ−２−ピロリジン−２−イル−ピリジン（６１１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００８５３３１９に既報）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（８８１ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５６２ｍｌ、４．０４ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１６時間撹拌する。反応混合物を１０％クエン酸水溶液（２５ｍｌ）で洗浄する。有機相をシリカゲル（５ｇ）上で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより（４０ｇシリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン  ０〜５０％）精製して表題化合物を得る（５００ｍｇ）： １H NMR (400MHz, CDCl３) 1.23 (s,5H), 1.4 5 (s,4H), 1.82-2.09 (m, 3H), 2.24-2.43 (m, 1H), 3.47-3.74 (m, 2H), 4.67-4.99 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 1H), 7.71-7.78 (m, 1H), 8.59 (dd, 1H). m/z M+H 327。
【０８４１】
工程２  ２−（５−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロ−アセチル）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０８４２】
【化２６９】
0005990287.tif 000270
【０８４３】
２，２−ジフルオロ−１−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−３−イル｝−エタノン（６３４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の、トルエン（１２ｍｌ）及びエタノール（９ｍｌ）の混合物中溶液に、２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｍ、６ｍｍｏｌ、３ｍｌ）、及び１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（５７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加える。撹拌反応混合物を窒素ブランケット下８０℃で１時間加熱する。反応をその体積の１／３に濃縮し、酢酸エチル（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）の間で分配させる。有機相を飽和ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、シリカゲル（３ｇ）上で濃縮する。カラムクロマトグラフィーにより（４０ｇシリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン  ０〜１００％）精製して表題化合物を得る（５００ｍｇ）：  １H NMR (400MHz, CDCl３) 1.25 (s, 5H) 1.48 (s, 4H), 1.64 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.85-1.98 (m, 2H), 1.99-2.1 (1H), 2.3-2.48 (m, 1H), 3.5-3.74 (m, 2H), 4.54- 5.1 (m, 4H), 5.23-5.33 (m, 1H), 6.13 (t, 1H),.7.23-7.31 (m, 1H) 7.5-7.57 (m, 2H), 7.57-7.67 (m, 2H), 7.78-7.87 (m, 1H), 8.77 (s, 1H). m/z M+H 534.2。
【０８４４】
工程３  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−［４−（６−ピロリジン−２−イル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アセトアミド
【０８４５】
【化２７０】
0005990287.tif 000271
【０８４６】
０℃に冷却された２−（５−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロ−アセチル）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）及び水（１００ｕｌ）を加える。反応を周囲温度に温まらせ、さらに２時間撹拌する。トルエン（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得る。分取ＨＰＬＣによる精製で表題化合物を得る（２１７ｍｇ）： １H NMR (400MHz, CDCl３),1.88-2.06 (m, 3H), 2.38-2.48 (m, 1H), 3.22-3.40 (m, 3H), 4.25-4.37 (m, 1.5H), 4.4-4.47 (m, 0.5H), 4.52-4.59 (m, 0.5H), 4.63-4.70 (m, 0.5H), 4.71-4.78 (m, 1H), 4.86-4.94 (m, 1H), 5.89-6.01 (m, 1H), 6.20 (t, 1H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.58-7.63 (1H, m), 7.71-7.77 (m, 2H), 8.15-8.24 (m, 1H), 8.82-8.88 (m, 1H), 8.9-8.94 (m, 1H). m/z M+H 394。
【０８４７】
実施例９６の表題化合物の下記誘導体は、当該技術分野で公知の方法によって製造することがきる。
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（６−（ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート。
【０８４８】
実施例９７  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（モルホリン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキシレートの製造
【０８４９】
【化２７１】
0005990287.tif 000272
【０８５０】
市販の３−（５−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン二塩酸塩（６１５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ、０．２Ｍ）中撹拌懸濁液に、１０％  Ｋ２ＣＯ３水溶液（１１．１ｍＬ、７．７８ｍｏｌ、４当量）を加える。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（６３７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温で一晩撹拌する。反応混合物をさらに３時間放置した後、水で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出する。有機層を分離し、濃縮して淡黄色油を得る（５８０ｍｇ、８７％）。 m/z (CI) 343 [M+H]。
【０８５１】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキシレートの製造
【０８５２】
【化２７２】
0005990287.tif 000273
【０８５３】
実施例２２の工程１の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキシレートを使用して表題化合物を得る（５１０ｍｇ）：m/z (CI) 550 [M+H]。
【０８５４】
工程３  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（モルホリン−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０８５５】
【化２７３】
0005990287.tif 000274
【０８５６】
実施例２の工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただし実施例９７の工程２の生成物を使用して表題化合物を得る（２５１ｍｇ）：１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 2.95 (d, 2H), 3.35 (d, 2H), 3.4-3.6 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.25-4.4 (m, 1.5H), 4.4-4.5 (t, 0.5H), 4.5-4.6 (m, 0.5H), 4.6-4.7 (m, 0.5H), 4.9 (t, 1H), 5.9 (d, 1H), 6.2 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.1 (dd, 1H), 8.8-8.9 (m, 2H). m/z (CI) 410 [M+H]。
【０８５７】
実施例９８  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノ−２−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造
工程１  １−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（６−（１−アミノ−２−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノンの製造
【０８５８】
【化２７４】
0005990287.tif 000275
【０８５９】
トルエン／エタノール（各８ｍｌ：６ｍｌ）の溶液に、２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾリジン−３−イル）エタノン（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌｓ）、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メトキシエタンアミン（１６８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌｓ）、１，１’−ビスＳ（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）（５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌｓ）、及び炭酸水素ナトリウム（２ｍｌ、２．０Ｍ（水溶液）、４ｍｍｏｌｓ）を順に加える。反応を窒素雰囲気下で撹拌しながら２時間加熱する。深赤色反応混合物を低圧で回転蒸発を用いて濃縮乾固する。残材料をエタノール（２×２０ｍｌ）を用いてスラリー化する。エタノールはそのたびごとにデカントする。デカント溶液を合わせ、低圧で回転蒸発を用いて濃縮し、粗生成物を得る。粗生成物、１−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（６−（１−アミノ−２−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノン（ジアステレオマーの１：１混合物）は、そのまま次の工程に使用した。
【０８６０】
工程２  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノ−２−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造
【０８６１】
【化２７５】
0005990287.tif 000276
【０８６２】
７：３のＣＨ２Ｃｌ２／トリフルオロ酢酸溶液（全量１０ｍｌ）を純１−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（６−（１−アミノ−２−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノンに加える。水（０．２ｍｌ）をこの反応混合物に加える。溶液を室温で２時間撹拌する。揮発性物質を低圧で回転蒸発を用いて除去し、粗生成物を得る。これを逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ入りの水／アセトニトリル）により精製して、凍結乾燥後、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（１−アミノ−２−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドのＴＦＡ塩を得る（１７ｍｇ）： (m/z (CI) 398 [M+H]＋。
【０８６３】
実施例９９  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシエチル］−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
【０８６４】
【化２７６】
0005990287.tif 000277
【０８６５】
実施例２２及び実施例２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エチル］カルバメートを使用して表題化合物を得る（１４０ｍｇ）： １H NMR (300 MHz, DMSOd-６) δ 1.31 (d, 3H), 2.16 (s, br, 2H), 4.02 (q, 1H), 4.20-4.28 (m, 1.5H), 4.41-4.46 (m, 0.5H), 4.54-4.57 (m, 0.5H), 4.69-4.72 (m, 0.5H), 4.72-4.91 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 8.00-8.03 (dd, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.77 (m, 1H).  MS (ESI+) m/z 400.1 / 402.0 [M+H]。
【０８６６】
実施例１００  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［６−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシエチル］−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
【０８６７】
【化２７７】
0005990287.tif 000278
【０８６８】
実施例２２及び実施例２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エチル］カルバメートを使用して表題化合物を得る（６０ｍｇ）：１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 0.99 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 4.25 (m, 1.5H), 4.41 (m, 0.5H), 4.58 (m, 0.5H), 4.70 (m, 0.5H), 4.90 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.67 (bd, 1H), 8.71 (m, 1H).  MS (ESI+) m/z 412 [M+H]。
【０８６９】
実施例１０１  ４−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ジフルオロアセチル）アミノ］−３−フルオロ−１−［４−（６−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）フェニル］プロピル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−オキソブタン−１−アミニウムブロミドの製造
工程１  （１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ジフルオロアセチル）アミノ］−３−フルオロ−１−［４−（６−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）フェニル］プロピル  ４−ブロモブタノエートの製造
【０８７０】
【化２７８】
0005990287.tif 000279
【０８７１】
４−ブロモブタノイルクロリド（２９．６μＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）を、２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（６−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド（１００．０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８．４μＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（１１．３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）中撹拌溶液に室温で滴加する。反応混合物を１時間撹拌後、濃縮する。残渣をコンビフラッシュにより（４ｇカラム）、０〜１００％酢酸エチルで溶出して精製し、表題化合物を（８０．０ｍｇ、５９％）黄色泡沫として得た。 MS (ESI+) m/z 581.7 [M+H]。
【０８７２】
工程２  ４−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ジフルオロアセチル）アミノ］−３−フルオロ−１−［４−（６−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）フェニル］プロピル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−オキソブタン−１−アミニウムブロミドの製造
【０８７３】
【化２７９】
0005990287.tif 000280
【０８７４】
封管内で、エタノール中４．２Ｍトリメチルアミン（１．４２ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ジフルオロアセチル）アミノ］−３−フルオロ−１−［４−（６−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）フェニル］プロピル  ４−ブロモブタノエート（工程１、５７０．０ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１．０ｍＬ）中撹拌溶液に室温で加え、反応混合物を５０℃で一晩加熱した。一晩撹拌後、反応混合物を濃縮し、残渣を水に取った。水性層を塩化メチレンで抽出して（３×）、全不純物を除去した。次に、水性層を一晩凍結乾燥させ、表題化合物を得た（３７５ｍｇ）：１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 1.94-1.97 (m, 2H), 2.73-2.77 (t, 2H), 3.05 (s, 9H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 4.27-4.33 (m, 1.5H), 4.43-4.53 (m, 1H), 4.67-4.71 (m, 0.5H), 4.89-4.91 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.91 (d, 1H), 6.20 (t, 1H), 7.45-7.48 (m, 3H), 7.71 (d, 2H), 8.10-8.14 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.86 (d, 1H). MS (ESI+) m/z 559.1 [M]。
【０８７５】
実施例１０２  ２，２−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（６−ピロリジン−２−イルピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝アセトアミドの製造
【０８７６】
【化２８０】
0005990287.tif 000281
【０８７７】
実施例９６の一般的手順に従い、ただしｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを使用して表題化合物を得る（３８０ｍｇ）：１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 1.66-1.79 (m, 3H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.00-3.05 (m, 1H), 3.32 (s, br, 1H), 4.17-4.28 (m, 2.5H), 4.42-4.44 (m, 0.5H), 4.54-4.57 (m, 0.5H), 4.69-4.74 (m, 0.5H), 4.89-4.91 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.99-8.02 (dd, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.77 (d, 1H). MS (ESI+) m/z 426.0, 428.0 (M+H)。
【０８７８】
実施例１０２の表題化合物の下記誘導体は、当該技術分野で公知の方法によって製造することがきる。
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−（４−（６−（ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート。
【０８７９】
実施例１０３  Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（２−アミノメチル−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル｝−２，２−ジフルオロ−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩の製造
【０８８０】
【化２８１】
0005990287.tif 000282
【０８８１】
工程１  （５−クロロ−ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０８８２】
【化２８２】
0005990287.tif 000283
【０８８３】
Ｃ−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチルアミン（０．１ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１５３ｍＬ、１．０６４ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（０．１３４ｍＬ、８４．５０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗材料をコンビフラッシュにより、ＣＨ２Ｃｌ２中１２％メタノールで溶出して精製し、表題化合物を得る（０．１ｇ）：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.37(s, 9H), 4.27 (d, 6.16Hz, 2H), 7.33 (t, J1= 5.92Hz, 1H), 8.94 (s, 2H). LC-MS (m/z): [M+H] = 288.2。
【０８８４】
工程２  （５−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロ−アセチル）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０８８５】
【化２８３】
0005990287.tif 000284
【０８８６】
２，２−ジフルオロ−１−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−３−イル｝−エタノン（０．２８６ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）及び（５−クロロ−ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール：水（２：１、６ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２８７ｇ、２．０８３ｍｍｏｌ）を室温で加える。得られた反応混合物を窒素で２０分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２８ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加える。得られた反応混合物をマイクロ波内で１４０℃に２０分間加熱する。溶媒を真空下で蒸発させ、粗材料を水を用いて希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、コンビフラッシュを用い、ヘキサン中７５％酢酸エチルで溶出して精製し、表題化合物を得る（０．１２５ｇ）：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.40 (s, 9H), 1.52 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 4.36 (d, J = 6.16 Hz, 2H),  4.54-4.58 (m, 0.5H), 4.66-4.73 (m, 1H), 4.82-4.85 (m, 0.5H), 4.91-4.95 (m, 1H), 5.28 (d, J=3.52 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 52.44 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.04 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.04 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.04 Hz, 2H), 9.10 (s, 2H). LC-MS (m/z): [M+H] = 495。
【０８８７】
工程３  Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（２−アミノメチル−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル｝−２，２−ジフルオロ−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩の製造
【０８８８】
【化２８４】
0005990287.tif 000285
【０８８９】
（５−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロ−アセチル）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２５ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を室温で加える。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、粗材料をＣＨ２Ｃｌ２でストリッピングし、次いでジエチルエーテルで洗浄し、リフォライザーで乾燥させて表題化合物を得る（０．１ｇ）：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ:. 4.31-4.33 (m, 1.5H), 4.36 (d, J = 8.84 Hz, 2H),  4.42-4.46 (m, 0.5H),  4.56-4.57 (m, 0.5H),  4.66-4.70 (m, 0.5H), 4.92 (t, J = 3.76 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 53.72 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 8.36 (bs, 2H), 7.86 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 9.24 (s, 2H). LC-MS (m/z): [M+H] = 354.9。
【０８９０】
実施例１０４  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［６−（１−アミノ−２−シアノ−エチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−２，２−ジフルオロ−アセトアミドの製造
【０８９１】
【化２８５】
0005990287.tif 000286
【０８９２】
工程１  ２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチレンアミドの製造
【０８９３】
【化２８６】
0005990287.tif 000287
【０８９４】
５−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒド（２．０ｇ、１０．７５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及び２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸アミド（２．６０２ｇ、２１．５０５ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、ＣｕＳＯ４（５．５８９ｇ、２１．５０５ｍｍｏｌ）を室温で加える。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物をセライトに通してろ過する。水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、コンビフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５％酢酸エチルを用いて精製し、表題化合物を得る（２．５ｇ）： １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.19 (s, 9H), 8.03 (d, J= 8.52Hz, 1H), 8.25-8.27 (dd, J = 2.32Hz, J = 8.32Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.90 (d, J = 1.84 Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 291.1。
【０８９５】
工程２  ２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−シアノ−エチル］−アミドの製造
【０８９６】
【化２８７】
0005990287.tif 000288
【０８９７】
アセトニトリル（０．１４２ｇ、３．４７２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．２２２ｇ、３．４７２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、同じ温度で３０分間撹拌し、次いで２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチレンアミド（０．５ｇ、１．７３６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を滴加し、反応を−７８℃で１時間撹拌する。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、コンビフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中８０％酢酸エチルを用いて精製し、表題化合物を得る（０．２５ｇ）：  １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.17 (s, 9H), 2.93-2.99 (m, 1H), 3.11-3.16 (m, 1H), , 4.72-4.78 (m, 1H), 6.09 (d, J = 9.24, 1H), 7.64 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 8.12-8.14 (dd, J1 = 2.36 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 8.674 (d, 2.24Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 330.0。
【０８９８】
工程３  ２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［２−シアノ−１−（５−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロ−アセチル）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミドの製造
【０８９９】
【化２８８】
0005990287.tif 000289
【０９００】
２，２−ジフルオロ−１−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−３−イル｝−エタノン（０．３１２ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）及び２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−シアノ−エチル］−アミド（０．２５ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）のトルエン：エタノール：水（１０：１０：１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）を室温で加える。得られた反応混合物を窒素で１５分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８７ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加える。得られた反応混合物を８０℃に３時間加熱する。溶媒を真空下で蒸発させた後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、コンビフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５０％酢酸エチルを用いて精製し、表題化合物を得る（０．２１ｇ）： １H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.19 (s, 9H), 1.53 (s, 3H), 1.60 (S, 3H), 2.98-3.04 (m, 1H), 3.17-3.22 (m, 1H), 4.54-4.58 (m, 0.5H), 4.66-4.70 (m, 1H), 4.78-4.84 (m, 1.5H), 4.89-4.95 (m, 1H), 5.26-5.27 (m, 1H), 6.12 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 52.4 Hz, 1H), 7.53-7.64 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82  (d, J = 8.12 Hz, 2H), 8.89 (d, J= 1.84 Hz,1H), 8.86 (d, J=2.08Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 537.2。
【０９０１】
工程４  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［６−（１−アミノ−２−シアノ−エチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−２，２−ジフルオロ−アセトアミドの製造
【０９０２】
【化２８９】
0005990287.tif 000290
【０９０３】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［２−シアノ−１−（５−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロ−アセチル）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド（０．２１ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を０℃で加える。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させて粗残渣を得、これをアンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中７〜８％メタノールを用いて精製し、表題化合物を得る（０．０３２ｇ）：  １HNMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 2.85-2.99 (m, 2H), 4.24-4.35 (m, 2.5H),  4.40-4.44 (m, 0.5H),  4.54-4.55 (m, 0.5H), 4.64-4.67 (m, 0.5H), 4.87-4.88 (m, 2H), 5.92 (d, J = 4.44 Hz, 1H), 6.20 (t, J =53.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=  8.16 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 8.09-8.12 (dd, J1 = 2.32 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 8.84-8.87 (m, 2H). LC-MS (m/z): [M+H] = 393.0。
【０９０４】
実施例１０５  Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（６−アミノメチル−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル｝−２，２−ジフルオロ−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩の製造
【０９０５】
【化２９０】
0005990287.tif 000291
【０９０６】
工程１  （６−クロロ−ピリダジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０９０７】
【化２９１】
0005990287.tif 000292
【０９０８】
Ｃ−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチルアミン塩酸塩（０．０５ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５５７ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（０．０７６ｍＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６０℃に２時間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗材料をコンビフラッシュにより、ＣＨ２Ｃｌ２中１４％メタノールで溶出して精製し、表題化合物を得る（０．０２５ｇ）： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d６) 1.39 (s, 9H), 4.40 (d, 6.08 Hz, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.62 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.88Hz, 2H). LC-MS (m/z): [M+H] = 244.2。
【０９０９】
工程２  （６−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロ−アセチル）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−フェニル｝−ピリダジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０９１０】
【化２９２】
0005990287.tif 000293
【０９１１】
２，２−ジフルオロ−１−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−３−イル｝−エタノン（０．８４９ｇ、２．０５８ｍｍｏｌ）及び（６−クロロ−ピリダジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、２．０５８ｍｍｏｌ）のトルエン：エタノール：水（２０：１０：５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．４３６ｇ、４．１１５ｍｍｏｌ）を室温で加える。得られた反応混合物を窒素で２０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３７ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加える。得られた反応混合物を８０℃に１６時間加熱する。溶媒を真空下で蒸発させ、粗材料を水を用いて希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、コンビフラッシュを用い、ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、表題化合物を得る（０．２５０ｇ）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d６) 1.40 (s, 9H), 1.53 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 3.94 (s, 1H), 4.47 (d, J = 6.08 Hz, 2H), 4.58-4.59 (m, 0.5H), 4.70-4.71 (m, 1H), 4.83-4.84 (m, 0.5H), 4.94-4.97 (m, 1H), 5.30 (d, J=3.32 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 52.32 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m, 4H), 8.18 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.84 Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 495.2。
【０９１２】
工程３  Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（６−アミノメチル−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−エチル｝−２，２−ジフルオロ−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩の製造
【０９１３】
【化２９３】
0005990287.tif 000294
【０９１４】
（６−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロ−アセチル）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−フェニル｝−ピリダジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を室温で加える。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、粗材料をＣＨ２Ｃｌ２でストリッピングし、次いでｎ−ペンタン及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る（０．１８１ｇ）：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d６) 4.32-4.39 (m, 1.5H), 4.46 (m, 2.5H),  4.55-4.58 (m, 0.5H),  4.68-4.71 (m, 0.5H), 4.94 (bs, 1H), 5.99 (bs, 1H), 6.19 (t, J = 53.76 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.92 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 10 HZ, 1H), 8.51 (bs, 2H), 8.87 (d, J = 8.72 Hz, 1H). LC-MS (m/z): [M+H] = 355。
【０９１５】
実施例１０６  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（（Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造
工程１  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメートの製造
【０９１６】
【化２９４】
0005990287.tif 000295
【０９１７】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノール（２５０ｍｇ、０．９９）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（２３７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２７５ｍｌ、１．９７）で処理し、周囲温度で１６時間撹拌する。反応混合物を１０％クエン酸水溶液（２５ｍｌ）で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して表題化合物を得る（２６２ｍｇ）： m/z M+H 317。 リテンションタイム 2.50分。
【０９１８】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−１−（５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートの製造
【０９１９】
【化２９５】
0005990287.tif 000296
【０９２０】
２，２−ジフルオロ−１−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−３−イル｝−エタノン（３３９ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）とエタノール（３ｍｌ）の混合物中溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（２６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｍ、３．２８ｍｍｏｌ、１．６４ｍｌ）、及び［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加える。撹拌反応混合物を窒素ブランケット下８０℃で１時間加熱する。反応を濃縮乾固し、塩化メチレン（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）の間で分配させる。有機相を飽和ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、シリカゲル（１ｇ）上で濃縮する。カラムクロマトグラフィーによる精製（１２ｇのシリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン０〜１００％、１６ｃｖｓ）によって表題化合物を得る（２６０ｍｇ）：  m/z M+H 524.2。リテンションタイム 2.73分。
【０９２１】
工程３  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（（Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造
【０９２２】
【化２９６】
0005990287.tif 000297
【０９２３】
０℃に冷却されたｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−１−（５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメート（２６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（２５ｍＬ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）及び水（５０ｕｌ）を加える。反応を周囲温度に温まらせ、さらに１時間撹拌する。トルエン（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をビストリフルオロアセテート塩として得る。４００ｍｇ。m/z M+H 384.1。 リテンションタイム 1.69分。
【０９２４】
実施例１０７  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（２−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメートの製造
【０９２５】
【化２９７】
0005990287.tif 000298
【０９２６】
２−アミノ−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（２６４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（２３７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２７５ｍｌ、１．９７）で処理し、周囲温度で１６時間撹拌する。反応混合物を１０％クエン酸水溶液（２５ｍｌ）で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して表題化合物を得る（１６５ｍｇ）： m/z M+H 332.1。リテンションタイム2.61 分。
【０９２７】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメートの製造
【０９２８】
【化２９８】
0005990287.tif 000299
【０９２９】
２，２−ジフルオロ−１−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−３−イル｝−エタノン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）とエタノール（２ｍｌ）の混合物中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｍ、２ｍｍｏｌ、１ｍｌ）、及び［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加える。撹拌反応混合物を窒素ブランケット下８０℃で１時間加熱する。反応を濃縮乾固し、塩化メチレン（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）の間で分配させる。有機相を飽和ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、シリカゲル（１ｇ）上で濃縮する。カラムクロマトグラフィーによる精製（１２ｇのシリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン０〜１００％、１６ｃｖｓ）によって表題化合物を得る（６２ｍｇ）：m/z M+H 538.2。リテンションタイム2.75分。
【０９３０】
工程３  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（２−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造
【０９３１】
【化２９９】
0005990287.tif 000300
【０９３２】
０℃に冷却されたｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）及び水（２０ｕｌ）を加える。反応を周囲温度に温まらせ、さらに１時間撹拌する。トルエン（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をビストリフルオロアセテート塩として得る。１００ｍｇ。m/z M+H 398.1。リテンションタイム1.83分。
【０９３３】
実施例１０８  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（１−アミノエチル）チアゾール−５−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  １−（５−ブロモチアゾール−２−イル）エチルカルバメートの製造
【０９３４】
【化３００】
0005990287.tif 000301
【０９３５】
ＷＯ２０１１０５３５４２（ｐ４７〜４９）に既述されている手順に従い、ただしラセミ体の２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを使用して表題化合物を得る（２．０６ｇ）：  m/z (CI) M+H 311+313。
【０９３６】
【化３０１】
0005990287.tif 000302
【０９３７】
実施例２１−工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしｔｅｒｔ−ブチル  １−（５−ブロモチアゾール−２−イル）エチルカルバメートを使用して表題化合物を得る（１０３０ｍｇ）： m/z (CI) 546 [M+H]。
【０９３８】
工程３  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（２−（１−アミノエチル）チアゾール−５−イル）−フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
【０９３９】
【化３０２】
0005990287.tif 000303
【０９４０】
実施例２−工程２の一般的手順に従い、重要でない変更をし、ただしｔｅｒｔ−ブチル  １−（５−（４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジクロロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）エチルカルバメートを使用して表題化合物を得る（５５ｍｇ）：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.42 (d, 3H), 3.75 (m, 2H), 4.15- 4.35 (m, 2.5H), 4.39 - 4.43 (m, 0.5H), 4.55 - 4.59 (m, 0.5H), 4.67 - 4.70 (m, 0.5H), 4.87 (t, 1H), 5.98 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.59 (d, 1H);  m/z (CI) 406 [M+H]。
【０９４１】
実施例１０９  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−（４−｛６［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−エチル］−アセトアミドの製造
工程１  ２，２−ジフルオロ−１−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−５−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル｝−エタノンの製造
【０９４２】
【化３０３】
0005990287.tif 000304
【０９４３】
２，２−ジフルオロ−１−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−３−イル｝−エタノン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（３．２ｍｌ）とエタノール（２．４ｍｌ）の中溶液に、（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール（９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（１．９４ｍｍｏｌ、２Ｍ、１ｍｌ）及び［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加える。反応を窒素下８０℃で４５分間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して表題化合物を得る（９２ｍｇ）：１H NMR (400MHz, CDCl３)1.61-1.79(m, 6H), 3.7-3.81(m, 1H), 4.50-4.88(m, 5H), 5.24-5.31(m, 1H), 6.13(t, 1H), 7.36(d, 1H), 7.55(d, 2H), 7.63(d, 2H), 7.87-7.92(m, 1H), 8.78-8.82(m, 1H). m/z M+H 395。
【０９４４】
工程２  １−｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（６−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル｝−２，２−ジフルオロ−エタノンの製造
【０９４５】
【化３０４】
0005990287.tif 000305
【０９４６】
２，２−ジフルオロ−１−｛（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−５−［４−（６−ヒドロキシ−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル｝−エタノン（１６６０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ及びトリエチルアミン（０．８８ｍｌ、６．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中撹拌溶液をメタンスルホニルクロリド（０．４９ｍｌ、６．３１ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固して表題化合物を赤色油として得る（１．５３ｇ）：  １H NMR (400MHz, CDCl３) 1.60-1.77(m, 6H), 4.53-4.84(m, 5H), 5.25-5.31(m, 1H), 6.12(t, 1H), 7.58(d, 2H), 7.65(d, 2H), 7.68(d, 1H), 8.03-8.07(m, 1H), 8.86-8.90(m, 1H). m/z M+H 413。
【０９４７】
工程３  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−（４−｛６−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−エチル］−アセトアミドの製造
【０９４８】
【化３０５】
0005990287.tif 000306
【０９４９】
１−｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（６−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−フルオロ−メチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル｝−２，２−ジフルオロ−エタノン（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液を７５℃で１６時間加熱する。反応混合物を濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）及び水（０．１ｍｌ）で処理する。混合物を周囲温度で２時間振盪した後、濃縮乾固する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を得る（７ｍｇ）：１H NMR(400MHz, DMSO-d６) 2.50(s, 3H), 3.51(s, 2H), 4.24-4.36(m, 1.5H), 4.37-4.46(m, 0.5H), 4.51-4.59(m, 0.5H), 4.63-4.71(m, 0.5H), 4.87-4.92(m, 1H), 5.31(s, 2H), 6.22(t, 1H), 7.05-7.10(m, 2H), 7.40-7.52(m, 3H), 7.66-7.74(m, 2H), 8.09-8.16(m, 1H), 8.86(s, 1H), 9.63-9.69(m, 1H). m/z M+H 434。
【０９５０】
以下の表１に、実施例１０９の工程３のチアゾール−５−イルアミンを様々なアミンで置き換え、この方法を用いて製造された他の例を示す。リテンションタイムは下記ＨＰＬＣ法を参照する：カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８ ４．６×２０ｍｍ  ５ｕｍ、移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ中２０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、移動相Ｂ＝ＡＣＮ、リニアグラジエント（直線的濃度勾配）５分間で１０％Ｂから６０％へ、１ｍＬ／分。
【０９５１】
【表１−１】
0005990287.tif 000307
【０９５２】
【表１−２】
0005990287.tif 000308
【０９５３】
【表１−３】
0005990287.tif 000309
【０９５４】
【表１−４】
0005990287.tif 000310
【０９５５】
【表１−５】
0005990287.tif 000311
【０９５６】
実施例１２８  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造
工程１  １−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（６−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノンの製造
【０９５７】
【化３０６】
0005990287.tif 000312
【０９５８】
２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン（０．１ｍｍｏｌ、１５．８ｍｇ）、１−｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（６−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル｝−２，２−ジフルオロ−エタノン（実施例９９、工程２、０．０９ｍｍｏｌ、３７ｍｇ）及び炭酸セシウム（０．２５ｍｍｏｌ、８１ｍｇ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）の混合物を５５℃に５時間加熱した。粗混合物をセライト床上でろ過し、ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質を除去した。粗混合物を工程２で“そのまま”使用した。
【０９５９】
工程２  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造
【０９６０】
【化３０７】
0005990287.tif 000313
【０９６１】
粗混合物を０．７５ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（２５／１０／１）混合物中に溶解し、室温で２時間撹拌した。次に、１ｍＬのＭｅＯＨ／トルエン（５０／５０）を加え、混合物を濃縮乾固した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を得た（１２ｍｇ）。リテンションタイム及びＭＳは以下のＨＰＬＣ−ＭＳ法を参照する：カラム＝Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８  １．７ｕｍ  ２．１×５０ｍｍ、移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、移動相Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ、リニアグラジエント  ５分間で１０％Ｂから１００％Ｂへ、０．８ｍＬ／分  ＲＴ＝３．２７０分、MS m/z = 450.2 (M+H)。
【０９６２】
以下の表２に、実施例１２８の工程１の２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタンを様々なアミンで置き換え、この方法を用いて製造された他の例を示す。リテンションタイムは下記ＨＰＬＣ法を参照する：カラム＝Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８  １．７ｕｍ  ２．１×５０ｍｍ、移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、移動相Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ、リニアグラジエント  ５分間で１０％Ｂから１００％へ、０．８ｍＬ／分。
【０９６３】
【表２−１】
0005990287.tif 000314
【０９６４】
【表２−２】
0005990287.tif 000315
【０９６５】
【表２−３】
0005990287.tif 000316
【０９６６】
【表２−４】
0005990287.tif 000317
【０９６７】
【表２−５】
0005990287.tif 000318
【０９６８】
【表２−６】
0005990287.tif 000319
【０９６９】
【表２−７】
0005990287.tif 000320
【０９７０】
【表２−８】
0005990287.tif 000321
【０９７１】
表３の下記化合物は、以下に示すスキームを用いて製造できる。
【０９７２】
【化３０８】
0005990287.tif 000322
【０９７３】
【表３】
0005990287.tif 000323
【０９７４】
例えば、実施例１７５の表題化合物は、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（アゼチジン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミドである。
【０９７５】
実施例１６２、１７１〜１７４及び１７７〜１８３は、市販のブロモピリジンから合成でき、実施例２２−工程３の手順をそれらの製造に使用することができる。実施例１６３〜１７０は、以下に示すスキームを用いて合成できる。
【０９７６】
【化３０９】
0005990287.tif 000324
【０９７７】
実施例１７５、１７６及び１７７は、以下に示すスキームを用いて合成できる。
【０９７８】
【化３１０】
0005990287.tif 000325
【０９７９】
実施例１７５の表題化合物の下記誘導体は、当該技術分野で公知の方法によって製造することがきる。
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（アゼチジン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド；及び
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（アゼチジン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（６−（アゼチジン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロプロピル・ジハイドロジェン・ホスフェート。
【０９８０】
チアゾリル、チオフェニル、ピリダジニル及びピリミジニルのような他のＨｅｔ部分を含有する追加の化合物も、上記手順に類似した手順を用いることによって製造することができる。