(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２８０ｍｇ／日から８４０ｍｇ／日までの用量での１日１回の経口投与のための、個体における再発性又は難治性の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、あるいは再発性又は難治性の小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を処置する製剤を製造するための化合物（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オンの使用。
【請求項２】
前記化合物は、４２０ｍｇ／日から８４０ｍｇ／日投与されることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記化合物は、４２０ｍｇ／日、５６０ｍｇ／日、又は８４０ｍｇ／日投与されることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記化合物は第２の癌処置レジメンで投与されることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記第２の癌処置レジメンが、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、ベンダムスチン、シクロホスファミド、エンドスタチンエベロリムス、エトポシド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、又はその組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記化合物は、リツキシマブとともに投与されることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記化合物は、リツキシマブおよびベンダムスチンとともに投与されることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記化合物は、リツキシマブ、フルダラビン、および、シクロホスファミドとともに投与されることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記化合物は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、および、プレドニゾンとともに投与されることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
個体は、ハイリスクの再発性又は難治性の慢性リンパ性白血病を抱えていることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
個体は、染色体１７で核酸の欠損があることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
欠損は１７ｐにあることを特徴とする請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
欠損は１７ｐ１３にあることを特徴とする請求項１１に記載使用。
【請求項１４】
被験体は、染色体１１で核酸の欠損があることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
欠損は１１ｑにあることを特徴とする請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
欠損は１１ｑ２２にあることを特徴とする請求項１４記載の使用。
【請求項１７】
前記化合物が、ベンダムスチンとともに投与されることを特徴とする請求項１記載の使用。
【請求項１８】
４２０ｍｇ／日から８４０ｍｇ／日までの化合物の用量での１日１回の経口投与のための、マントル細胞リンパ腫阻害剤による少なくとも１つの事前の治療を受けている個体におけるマントル細胞リンパ腫を処置する製剤を製造するための、化合物（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オンの使用。
【請求項１９】
１日１回の用量が５６０ｍｇであることを特徴とする請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
４２０ｍｇ／日から８４０ｍｇ／日までの化合物の用量での１日１回の経口投与のための、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症の少なくとも１つの事前の治療を受けている個体におけるワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置するための製剤を製造するための化合物（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オンの使用。
【請求項２１】
１日１回の用量が４２０ｍｇであることを特徴とする請求項２０記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〈関連出願〉
本出願は、２０１０年６月３日に出願の、米国仮特許出願第６１／３５１，１３０号；２０１０年６月４日に出願の、米国仮特許出願第６１／３５１，６５５号；２０１０年６月４日に出願の、米国仮特許出願第６１／３５１，７９３号；２０１０年６月４日に出願の、米国仮特許出願第６１／３５１，７６２号；２０１０年１２月３日に出願の、米国仮特許出願第６１／４１９，７６４号；２０１１年４月５日に出願の、米国仮特許出願第６１／４７２，１３８号からの優先権の利益を主張するものであり；これら全ては、その全体において引用により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）、非受容体型チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーは、Ｔリンパ球とナチュラルキラー細胞を除くすべての造血細胞型において発現された、重要なシグナル伝達酵素である。Ｂｔｋは、細胞表面のＢ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激を下流の細胞内反応に関連づけるＢ細胞シグナル経路において、不可欠な役割を果たす。
【０００３】
Ｂｔｋは、Ｂ細胞の発達、活性化、シグナル伝達、及び生存の重要なレギュレーターである（Ｋｕｒｏｓａｋｉ，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  Ｉｍｍ，  ２０００，  ２７６−２８１；  Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  Ｉｍｍ  ２０００，  ２８２−２８８）。加えて、Ｂｔｋは、多くの他の造血細胞シグナル経路（例えば、マクロファージ中でのトール様受容体（ＴＬＲ）及びサイトカイン受容体を媒介としたＴＮＦ−α生成、マスト細胞中でのＩｇＥ受容体（ＦｃｅｐｓｉｌｏｎＲＩ）シグナル伝達、Ｂ系統リンパ球系細胞中でのＦａｓ／ＡＰＯ−１アポトーシスシグナル伝達の阻害、及びコラーゲンに刺激された血小板凝集）において役割を果たす。例えば、Ｃ．  Ａ．  Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００３），  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７８：２６２５８−２６２６４；  Ｎ．  Ｊ．  Ｈｏｒｗｏｏｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００３），  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９７：１６０３−１６１１；  Ｉｗａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  （２００５），  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８０（４８）：４０２６１−４０２７０；  Ｖａｓｓｉｌｅｖ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９），  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７４（３）：１６４６−１６５６，  ａｎｄ  Ｑｕｅｋ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８），  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ８（２０）：１１３７−１１４０を参照。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特定の実施形態において、以下の工程を含む、それを必要とする個体において血液悪性腫瘍を処置する方法が本明細書に開示される：（ａ）悪性腫瘍から複数の細胞を動態化するのに十分な不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量を個体に投与する工程；及び（ｂ）動態化された複数の細胞を分析する工程。幾つかの実施形態において、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量は、悪性腫瘍から複数の細胞のリンパ球増多症を誘発するのに十分である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、ＣＬＬである。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍を処置する工程は、血液悪性腫瘍を管理する工程を含む。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、Ｂ細胞の悪性腫瘍である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ増殖性障害、又は骨髄性のもの（ｍｙｅｌｏｉｄ）である。幾つかの実施形態において、動態化された細胞は骨髄性細胞又はリンパ球系細胞である。幾つかの実施形態において、動態化された複数の細胞を分析する工程は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度を測定する工程を含む。幾つかの実施形態において、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与の前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度が増加した後に、第２の癌処置レジメンを投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンの投与は、動態化された複数の細胞度が続いて減少した後に生じる。幾つかの実施形態において、動態化された複数の細胞を分析する工程は、Ｂｔｋ阻害剤の投与の前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態において、方法は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度が所定長さの時間の間に増加した後に、第２の癌処置レジメンを投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、動態化された複数の細胞を分析する工程は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数を数える工程を含む。幾つかの実施形態において、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与の前の濃度と比較して、末梢血における動態化された複数の細胞の数が増加した後に、第２の癌処置レジメンを投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンを投与する工程は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数が引き続き減少した後に生じる。幾つかの実施形態において、動態化された複数の細胞を分析する工程は、Ｂｔｋ阻害剤の投与の前の数と比較して、末梢血における動態化された複数の細胞の数の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態において、方法は、末梢血における動態化された複数の細胞の数が所定の長さの時間の間に増加した後、第２の癌処置レジメンを投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、動態化された複数の細胞を分析する工程は、複数の細胞から分離された細胞の集団に関するバイオマーカー特性を調製する工程を含み、ここで、前記バイオマーカー特性は、バイオマーカーの発現、バイオマーカーの発現レベル、バイオマーカー中の変化、又はバイオマーカーの存在を示す。幾つかの実施形態において、バイオマーカーは、任意の細胞遺伝学の、細胞表面分子の又はタンパク質の或いはＲＮＡの発現マーカーである。幾つかの実施形態において、バイオマーカーは：ＺＡＰ７０；ｔ（１４，１８）：β−２ミクログロブリン；ｐ５３の突然変異状態；ＡＴＭの突然変異状態；ｄｅｌ（１７）ｐ；ｄｅｌ（１１）ｑ；ｄｅｌ（６）ｑ；ＣＤ５；ＣＤ１１ｃ；ＣＤ１９；ＣＤ２０；ＣＤ２２；ＣＤ２５；ＣＤ３８；ＣＤ１０３；ＣＤ１３８；分泌された、表面又は細胞内の免疫グロブリン発現；ＶＨの突然変異状態；又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、方法は、バイオマーカー特性に基づいて第２の癌処置レジメンを提供する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、方法は、バイオマーカー特性に基づいて投与する工程をさらに含まない。幾つかの実施形態において、方法は、バイオマーカー特性に基づいて処置レジメンの効果を予測する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、危険の高いＣＬＬ、又は非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高度Ｂ細胞リンパ腫（ｎｏｎ−Ｂｕｒｋｉｔｔ  ｈｉｇｈ  ｇｒａｄｅ  Ｂ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、又は結節外の辺縁Ｂ細胞リンパ腫である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、慢性骨髄性（あるいは脊髄性）白血病、又は急性リンパ芽球性白血病である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性又は難治性のマントル細胞リンパ腫、再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫、再発性又は難治性のＣＬＬ；再発性又は難治性のＳＬＬ；再発性又は難治性の多発性骨髄腫である。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ、ブルトン型チロシンキナーゼ同族体、又はＢｔｋチロシンキナーゼシステイン同族体のシステイン側鎖により共有結合を形成する。幾つかの実施形態において、不可逆性のＢｔｋ阻害剤は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オンである。幾つかの実施形態において、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量は、３００ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日までである。幾つかの実施形態において、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量は、４２０ｍｇ／日から８４０ｍｇ／日までである。幾つかの実施形態において、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量は、約４２０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日、又は約８４０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量は約４２０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤のＡＵＣ０−２４は、約１５０と約３５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの間にある。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤のＡＵＣ０−２４は、約５００と約１１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの間にある。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、経口で投与される。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、疾患進行、受け入れがたい毒性、又は個々の選択まで投与される。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、疾患進行、受け入れがたい毒性、又は個々の選択まで毎日投与される。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、疾患進行、受け入れがたい毒性、又は個々の選択まで一日おきに投与される。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、第一選択療法（ｆｒｏｎｔ  ｌｉｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）、第二選択療法、第三選択療法、第四選択療法、第五選択療法、又は第六選択療法である。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は難治性の血液悪性腫瘍を処置する。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は維持療法である。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンは、化学療法剤、ステロイド、免疫療法の薬剤、標的治療、又はその組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンはＢ細胞受容体経路阻害剤を含む。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞受容体経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、又はその組み合わせである。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンは、抗体、Ｂ細胞受容体シグナル伝達阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射免疫療法のもの（ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、ＤＮＡ損傷剤、生体沈殿阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ハリネズミ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、又はその組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンは、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、又はその組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンは、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに随意に、リツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンはベンダムスチン、及びリツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンはフルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンはシクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに随意に、リツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンは、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン（ｖｉｎｒｉｓｔｉｎｅ）、シクロホスファミド、プレドニゾロン、及び随意にリツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンはデキサメタゾンとレナリドミドを含む。幾つかの実施形態において、ブルトン型チロシン���ナーゼの阻害剤は可逆性の阻害剤である。幾つかの実施形態において、ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤は不可逆性の阻害剤である。幾つかの実施形態において、ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ、ブルトン型チロシンキナーゼ同族体、又はＢｔｋチロシンキナーゼシステイン同族体のシステイン側鎖により共有結合を形成する。幾つかの実施形態において、ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤は、式（Ｄ）の構造を有する：
【０００５】
【化１】
0005841998.tif 000002
【０００６】
ここで：
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ａｒは、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択された随意の置換基であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここで、ｘは、１又は２であり；
Ｒ７とＲ８は独立的にＨであり；
又はＲ７とＲ８は共に単結合を形成し；
Ｒ６はＨであり；及び前記ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤は、その薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを有する。幾つかの実施形態において、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オンである。幾つかの実施形態において、ＬａはＯである。幾つかの実施形態において、Ａｒはフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、又はＳ（＝Ｏ）２である。幾つかの実施形態において、Ｒ７及びＲ８の各々は、Ｈである。幾つかの実施形態において、Ｙは、４員環、５員環、６員環又は７員環のシクロアルキルあり；或いはＹは、４員環、５員環、６員環又は７員環のヘテロシクロアルキルである。
【０００７】
特定の実施形態において、治療上効果的な量の（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オンを個体に投与する工程を含む、それを必要とする個体の再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫を処置する方法が、本明細書に開示される。幾つかの実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性又は難治性のマントル細胞リンパ腫、或いは再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫である。幾つかの実施形態において、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オンの量は、３００ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オンの量は、４２０ｍｇ／日から８４０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オンの量は、約４２０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日、又は約８４０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量は約４２０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤のＡＵＣ０−２４は、約１５０と約３５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの間にある。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤のＡＵＣ０−２４は、約５００と約１１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの間にある。幾つかの実施形態において、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オンは、経口投与される。幾つかの実施形態において、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オンは、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。幾つかの実施形態において、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オンは、疾患進行、受け入れがたい毒性、又は個々の選択まで投与される。幾つかの実施形態において、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オンは、疾患進行、受け入れがたい毒性、又は個々の選択まで投与される。幾つかの実施形態において、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オンは、疾患進行、受け入れがたい毒性、又は個々の選択まで毎日投与される。幾つかの実施形態において、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オンは、疾患進行、受け入れがたい毒性、又は個々の選択まで１日おきに投与される。幾つかの実施形態において、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オンは、第二選択療法、第三選択療法、第四選択療法、第五選択療法、又は第六選択療法である。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は維持療法である。幾つかの実施形態において、方法は、第２の癌処置レジメンを投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンは、非ホジキンリンパ腫から複数のリンパ球系細胞の動態化の後に投与される。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンは、非ホジキンリンパ腫から複数のリンパ球系細胞のリンパ球増多症の後に投与される。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンは、化学療法剤、ステロイド、免疫療法の薬剤、標的治療、又はその組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンはＢ細胞受容体経路阻害剤を含む。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞受容体経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、又はその組み合わせである。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンは、抗体、Ｂ細胞受容体シグナル伝達阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射免疫療法のもの（ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、ＤＮＡ損傷剤、生体沈殿阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ハリネズミ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、又はその組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンは、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、又はその組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンは、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに随意に、リツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンはベンダムスチン、及びリツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンはフルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンはシクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに随意��、リツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンは、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン（ｖｉｎｒｉｓｔｉｎｅ）、シクロホスファミド、プレドニゾロン、及び随意にリツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンはデキサメタゾンとレナリドミドを含む。
【０００８】
特定の実施形態において、３００ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日の量で不可逆性のＢｔｋ阻害剤を個体に投与する工程を含む、それを必要とする個体のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、活性化したＢ細胞様のサブタイプ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）を処置する方法が、本明細書に開示される。幾つかの実施形態において、方法は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から分離した複数のリンパ球系細胞の１以上のバイオマーカーの遺伝子配列を決定することにより、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、活性化したＢ細胞様のサブタイプ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）であると個体を診断する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、不可逆性のＢｔｋ阻害剤は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オンである。幾つかの実施形態において、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＣＤ７９Ｂ突然変異によって特徴付けられる。幾つかの実施形態において、ＣＤ７９Ｂ突然変異は、免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）シグナル伝達モジュールの突然変異である。幾つかの実施形態において、ＣＤ７９Ｂ突然変異は、最初の免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）チロシンのミスセンス突然変異である。幾つかの実施形態において、ＣＤ７９Ｂ突然変異は、表面ＢＣＲ発現を増加し、Ｌｙｎキナーゼ活性を減ずる。幾つかの実施形態において、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＣＤ７９Ａ突然変異によって特徴付けられる。幾つかの実施形態において、ＣＤ７９Ａ突然変異は、免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）シグナル伝達モジュールに存在する。幾つかの実施形態において、ＣＤ７９Ａ突然変異は、免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）シグナル伝達モジュールのスプライスドナー部位突然変異である。幾つかの実施形態において、ＣＤ７９Ａ突然変異は、免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）シグナル伝達モジュールを除去する。幾つかの実施形態において、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＭｙＤ８８、Ａ２０、又はその組み合わせにより特徴付けられる。幾つかの実施形態において、ＭｙＤ８８突然変異は、ＭＹＤ８８  Ｔｏｌｌ／ＩＬ−１受容体（ＴＩＲ）ドメインにおけるアミノ酸置換Ｌ２６５Ｐである。幾つかの実施形態において、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量は、４２０ｍｇ／日から８４０ｍｇ／日までである。幾つかの実施形態において、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量は、約４２０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日、又は約８４０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量は約４２０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤のＡＵＣ０−２４は、約１５０と約３５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの間にある。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤のＡＵＣ０−２４は、約５００と約１１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの間にある。特定の実施形態において、不可逆性のＢｔｋ阻害剤は経口投与される。幾つかの実施形態において、不可逆性のＢｔｋ阻害剤は、疾患進行、受け入れがたい毒性、又は個々の選択まで毎日投与される。幾つかの実施形態において、不可逆性のＢｔｋ阻害剤は、疾患進行、受け入れがたい毒性、又は個々の選���まで一日おきに投与される。幾つかの実施形態において、不可逆性のＢｔｋ阻害剤は、第一選択療法、第二選択療法、第三選択療法、第四選択療法、第５選択療法、又は第六選択療法である。幾つかの実施形態において、不可逆性のＢｔｋ阻害剤は難治性の血液悪性腫瘍を処置する。幾つかの実施形態において、不可逆性のＢｔｋ阻害剤は維持療法である。幾つかの実施形態において、方法は、少なくとも１つの追加の癌処置レジメンを投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、追加の癌処置レジメンは、化学療法剤、免疫療法の薬剤、ステロイド、放射線療法、標的治療、又はその組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンは、抗体、Ｂ細胞受容体シグナル伝達阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射免疫療法のもの（ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）を含み、損傷剤、生体沈殿阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ハリネズミ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、又はその組み合わせである。
【０００９】
特定の実施形態において、以下の工程を含む、血液悪性腫瘍を有する個体のための癌処置レジメンを決定する方法が、本明細書に開示される：（ａ）悪性腫瘍から複数の細胞を動態化するのに十分な不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量を個体に投与する工程；（ｂ）動態化された複数の細胞を分析する工程；及び（ｃ）癌処置レジメンを選択する工程。幾つかの実施形態において、癌処置レジメンは、化学療法剤、ステロイド、免疫療法の薬剤、標的治療、又はその組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンはＢ細胞受容体経路阻害剤を含む。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞受容体経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、又はその組み合わせである。幾つかの実施形態において、癌処置レジメンはＢ細胞受容体経路阻害剤を含む。幾つかの実施形態において、癌処置レジメンは、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、又はその組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、癌処置レジメンは、抗体、Ｂ細胞受容体シグナル伝達阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射免疫療法のもの（ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、ＤＮＡ損傷剤、生体沈殿阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ハリネズミ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、又はその組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、癌処置レジメンは、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、又はその組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、癌処置レジメンは、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、及び随意に、リツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、癌処置レジメンはベンダムスチン、及びリツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、癌処置レジメンは、フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、癌処置レジメンは、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに随意に、リツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、癌処置レジメンは、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン（ｖｉｎｒｉｓｔｉｎｅ）、シクロホスファミド、プレドニゾロン、及び随意にリツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、癌処置レジメンは、デキサメタゾンとレナリドミドを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、疾患の病因に寄与する、ＣＬＬ細胞の多くのプロセスにおけるＢｔｋ活性の役割を表す。
【図２】図２は、ＣＬＬを有する個体のための不可逆性のＢｔｋ阻害剤による処置の間の、絶対的なリンパ球の数を提示する。
【図３】図３は、不可逆性のＢｔｋ阻害剤により処置される、ＣＬＬとＳＬＬを有する患者におけるリンパ節（ＬＮ）の直径の生成物の合計の変化を提示する。
【図４】図４は、ＣＬＬを患う患者のＬＮ反応を表す。左のパネルは、不可逆性のＢｔｋ阻害剤による処置の前のＬＮを表わし、右のパネルは、不可逆性のＢｔｋ阻害剤による処置の後のＬＮを表わす。
【図５】図５は、ＣＬＬ及び／又はＳＬＬを患う患者における経時的なＬＮ疾患の負担及びリンパ球増多症に対する、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の効果を表わす。
【図６】図６は、不可逆性のＢｔｋ阻害剤により処置された患者の副作用を表わす。グレード１−４は、効果の重症度を表わし、１は非常に軽度を表わし、４は非常に不快を表わす。
【図７】図７は、完全又は部分寛解（ＣＲ／ＰＲ）を達成した濾胞性リンパ腫を有する個体に、Ｂｔｋ阻害剤を投与した後の、絶対的なリンパ球数（ＡＬＣ）／１０９Ｌ対サイクル日（Ｃｙｃｌｅ  Ｄａｙ）を表わす。Ｙ軸は、Ｘ軸におけるサイクル数及び日による、各時点での絶対的なリンパ球数（ＡＬＣ）を示す。全患者（Ｐｔ３２００９を除く）は、４週間のスケジュールで処置され、その後１週間は処置を休止する（ｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｌｌｏｗｅｄ  ｂｙ  ｏｎｅ  ｗｅｅｋ  ｏｆｆ）。したがって、各サイクルの１日目は、これらの患者への薬物の投与を１週間休止する（ｏｎｅ  ｗｅｅｋ  ｏｆｆ  ｄｒｕｇ  ｆｏｒ  ｔｈｅｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ）。ほとんどの患者の大半のサイクル中のＡＬＣの増加、及び後のサイクルの初めのＡＬＣの低下に留意する。このパターンは、患者が処置に反応したように、後のサイクルにおいてしばしば鈍らされる。患者３２００９は、干渉のない処置を受け、このサイクルのパターンを示さなかったが、サイクル１の１５日目で増加を示し、サイクル２〜５中に徐々に増加を示した。
【図８】図８は、処置中に安定性の疾患（ＳＤ）を有していた濾胞性リンパ腫の個体に、Ｂｔｋ阻害剤を投与した後の、絶対的なリンパ球数（ＡＬＣ）／１０９Ｌ対サイクル日を表わす。Ｙ軸は、Ｘ軸におけるサイクル数及び日による、各時点での絶対的なリンパ球数（ＡＬＣ）を示す。全患者（Ｐｔ３２００９を除く）は、４週間のスケジュールで処置され、その後１週間は処置を休止する。したがって、各サイクルの１日目は、これらの患者への薬物の投与を１週間休止する。最初に安定していたが、後に進行性の疾患（ＰＤ）を有していた患者３２００４の血液ＡＬＣ動態化の漸増に留意する。
【図９】図９は、濾胞性リンパ腫を有するＰＤ個体にＢｔｋ阻害剤を投与した後の、絶対的なリンパ球数（ＡＬＣ）／１０９Ｌ対サイクル日を表わす。Ｙ軸は、Ｘ軸におけるサイクル数及び日による、各時点での絶対的なリンパ球数（ＡＬＣ）を示す。３８０１０を除く全患者は、４週間のスケジュールで処置され、その後１週間は処置を休止する。したがって、各サイクルの１日目は、これらの患者への薬物の投与を１週間休止する。動態化、特に患者３８０１０及び３２００１の欠如に留意する。患者３２３００１は、研究から得られる前に処置を限定していた。リンパ球反応は、より長期の処置上でとどまることが可能でああったなら、この患者が応答したかもしれないことを示唆する。
【図１０】図１０は、ＤＬＢＣＬを有するＰＲとＳＤの個体にＢｔｋ阻害剤を投与した後の、絶対的なリンパ球数（ＡＬＣ）／１０９Ｌ対サイクル日を表わす。Ｙ軸は、Ｘ軸におけるサイクル数及び日による、各時点での絶対的なリンパ球数（ＡＬＣ）を示す。患者３８０１１は、４週間のスケジュールで処置され、その後１週間は処置を休止する。したがって、各サイクルの１日目は、これらの患者への薬物の投与を１週間休止する。患者３８００８及び３２４００１は、連続的な１日量により処置された。
【図１１】図１１は、ＤＬＢＣＬを有するＰＤの個体にＢｔｋ阻害剤を投与した後の、絶対的なリンパ球数（ＡＬＣ）／１０９Ｌ対サイクル日を表わす。Ｙ軸は、Ｘ軸におけるサイクル数及び日による、各時点での絶対的なリンパ球数（ＡＬＣ）を示す。全患者は、４週間のスケジュールで処置され、その後１週間は処置を休止する。したがって、各サイクルの１日目は、これらの患者への薬物の投与を１週間休止する。４の患者のうちの３の動態化の欠如に留意する。患者３２００２は、処置のわずか１つのサイクルを受けた。
【図１２】図１２は、マントル細胞リンパ腫を有する個体にＢｔｋ阻害剤を投与した後の、絶対的なリンパ球数（ＡＬＣ）／１０９Ｌ対サイクル日を表わす。Ｙ軸は、Ｘ軸におけるサイクル数及び日による、各時点での絶対的なリンパ球数（ＡＬＣ）を示す。患者３２００６、３８００３及び３８００４は、４週間のスケジュールで処置され、その後１週間は処置を休止する。したがって、各サイクルの１日目は、これらの患者への薬物の投与を１週間休止する。他の患者は、連続的な毎日の薬注により処置された。初期のＰＤ（３２０１４）を有する患者が動態化を示さなかったことに留意する。
【図１３】図１３は、図１２に示されるマントル細胞リンパ腫を有する個体にＢｔｋ阻害剤を投与した後の、絶対的なリンパ球数（ＡＬＣ）／１０９Ｌ対サイクル日を表わす。図１２と比較して、軸は、低い振幅の変動を実証するために変更された。応答する全患者がある程度の動態化を示したことに留意する。
【図１４】図１４は、リンパ球動態化、特にＢ細胞型が、リンパ腫細胞と一致し、疾患が応答するとともに減少することを実証する。患者３２００７、集団４は、ＳＤからＣＲまで徐々に退行した、濾胞性リンパ腫（グレード３）を有していた。この場合のＡＬＣの変化は劇的ではないが、Ｂ細胞画分はＢｔｋ阻害剤による処置に応じて特徴的な環式の増加を受けている。また、相重なる疾患管理と一致する変位のサイクル規模によって減少するサイクルに留意する。
【図１５】図１５は、疾患進行によりＢ細胞動態化が増加されることを実証する。患者３２００４、同齢集団２は、サイクル６の後のＳＤからＰＤまでに最初に進行した濾胞性リンパ腫（グレード１）を有していた。
【図１６】図１６は、マントル細胞リンパ腫の患者２００−００５に応答する際の、ＣＤ４５ＤＩＭ  Ｂ細胞亜群の初期の動態化及び最終的な減少を表す。この亜群は、典型的なＭＣＬ免疫表現型（ＣＤ４５ＤＩＭ）を有し、正常なリンパ球のものと異なる。
【図１７】図１７は、動態化し、その後ＣＲ  ＤＬＢＣＬＰｔ３２４００１において退行する、異常なハイライト散乱（ｈｉｇｈ  ｌｉｇｈｔ  ｓｃａｔｔｅｒ）ＣＤ１９＋細胞を表わす。上部パネルにおいて光分散（ＳＳＣ−Ｈ）を有するこれらＣＤ４５＋細胞は、ゲート制御され、それらのＣＤ３対ＣＤ１９染色は下部パネルにて表示した。ここで、推定上の悪性細胞は、単球を通常には定義する、大きなＭＮＣウィンドウに「隠れる」。反応後の動態化の配列は、他の例に類似する。
【図１８】図１８は、薬物介入を受けていない、ＣＬＬ又はＳＬＬの高齢の患者にＢｔｋ阻害剤を投与する工程に関する、臨床試験に対する反応を提示する。個体は、４２０ｍｇ／日のＢｔｋ阻害剤を投与された。
【図１９】図１９は、ＣＬＬ又はＳＬＬを有するＲ／Ｒの患者にＢｔｋ阻害剤を投与する工程に関する、臨床試験に対する反応を提示する。個体は、４２０ｍｇ／日のＢｔｋ阻害剤を投与された。
【図２０】図２０は、危険の高いＣＬＬを有する個体にＢｔｋ阻害剤を投与する工程に関する、臨床試験に対する反応を提示する。
【図２１】図２１は、ＣＬＬ又はＳＬＬを有する個体にＢｔｋ阻害剤を投与する工程に関する、臨床試験に対する経時的な反応を提示する。
【図２２】図２２は、ＣＬＬ又はＳＬＬを有する個体にＢｔｋ阻害剤を投与する工程に関する、臨床試験における全患者に対する最良の反応を提示する。
【図２３】図２３は、ＣＬＬ又はＳＬＬを有する個体にＢｔｋ阻害剤を投与する工程に関する、臨床試験における観念上の患者に対する最良の反応を提示する。
【図２４】図２４は、Ｂｔｋ阻害剤を投与する工程に関する、臨床試験に関わるＣＬＬ又はＳＬＬの患者における予後因子による最良の反応を提示する。
【図２５】図２５は、Ｂｔｋ阻害剤を投与する工程に関する、臨床試験に関わるＣＬＬ又はＳＬＬの患者における、最初の（サイクル２）反応評価、及び最良の反応（４２０ｍｇの同齢集団）を提示する。
【図２６】図２６は、Ｂｔｋ阻害剤を投与する工程に関する、臨床試験に関わる再発性／難治性のＣＬＬ又はＳＬＬの患者における投与量による、最初の（サイクル２）反応評価を提示する。
【図２７】図２７は、Ｂｔｋ阻害剤を投与する工程に関する、臨床試験に関わるＣＬＬ又はＳＬＬの患者における血液のパラメーターの改善を提示する。
【図２８】図２８は、Ｂｔｋ阻害剤と、ＤｏＨＨ２細胞のカルボプラチン又はベルケイドの組み合わせの結果を示す、データを提示する。
【図２９】図２９は、Ｂｔｋ阻害剤と、ＤｏＨＨ２細胞のデキサメタゾン又はレナリドミドの組み合わせの結果を示す、データを提示する。
【図３０】図３０は、Ｂｔｋ阻害剤と、ＤｏＨＨ２細胞のテムシロリムス又はＲ４０６の組み合わせの結果を示す、データを提示する。
【図３１】図３１は、Ｂｔｋ阻害剤と、ＤｏＨＨ２細胞のゲムシタビン又はドキソルビシンの組み合わせの結果を示す、データを提示する。
【図３２】図３２は、Ｂｔｋ阻害剤と、ＴＭＤ８細胞のＣａｌ−１０１の組み合わせの結果を示すデータを提示する。
【図３３】図３３は、Ｂｔｋ阻害剤と、ＴＭＤ８細胞のＲ４０６の組み合わせの結果を示すデータを提示する。
【図３４】図３４は、Ｂｔｋ阻害剤と、ＴＭＤ８細胞のビンクリスチンの組み合わせの結果を示すデータを提示する。
【図３５】図３５は、Ｂｔｋ阻害剤と、ＴＭＤ８細胞のドキソルビシンの組み合わせの結果を示すデータを提示する。
【図３６】図３６は、Ｂｔｋ阻害剤と、ＴＭＤ８細胞のレナリドミド（ｌｅｎｏｌｉｄｏｍｉｄｅ）の組み合わせの結果を示すデータを提示する。
【図３７】図３７は、Ｂｔｋ阻害剤と、ＴＭＤ８細胞のベルケイドの組み合わせの結果を示すデータを提示する。
【図３８】図３８は、Ｂｔｋ阻害剤と、ＴＭＤ８細胞のフルダラビンの組み合わせの結果を示すデータを提示する。
【図３９】図３９は、Ｂｔｋ阻害剤と、ＴＭＤ８細胞のタキソールの組み合わせの結果を示すデータを提示する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
再発性及び難治性のＢ細胞悪性腫瘍を含む血液悪性腫瘍、及びＡＢＣ−ＤＬＢＣＬを処置する方法（診断する工程を含む）の必要性が現在のところ存在する。本出願は、部分的に、Ｂｔｋ阻害剤が固形の血液悪性腫瘍におけるリンパ球系細胞の動態化（又は、幾つかの場合において、リンパ球増多症）を誘発するという、意外な発見に基づく。リンパ球系細胞の動態化は、追加の癌処置レジメンに対するそれらの曝露、及びバイオマーカースクリーニングに関するそれらのアベイラビリティを増加させる。発明者はまた、Ｂｔｋ阻害剤が再発性及び難治性の悪性腫瘍、並びにＡＢＣ−ＤＬＢＣＬを処置するのに役立つことを発見した。
【００１２】
特定の実施形態において、以下の工程を含む、それを必要とする個体における血液悪性腫瘍を処置する方法が、本明細書に開示される：（ａ）悪性腫瘍から複数の細胞を動態化するのに十分な不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量を個体に投与する工程；及び（ｂ）動態化された複数の細胞を分析する工程。特定の実施形態において、以下の工程を含む、それを必要とする個体における、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、活性化したＢ細胞様サブタイプ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）を処置する方法が、本明細書に開示される：３００ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日までの量の不可逆性のＢｔｋ阻害剤を個体に投与する工程。特定の実施形態において、以下の工程を含む、それを必要とする個体における再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫を処置する方法が、本明細書に更に開示される：治療上効果的な量の（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オンを個体に投与する工程。
【００１３】
〈特定の専門用語〉
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、請求の範囲の主題が属する、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の用語に関して複数の定義がある事象において、このセクションの定義が優先される。ＵＲＬ又は他のこのような識別子、或いはアドレスに対して言及がなされる場合、このような識別子は変更し得、インターネット上の特定の情報が現れたり消えたりし得るが、同等の情報がインターネットを検索することにより発見され得ることが理解される。これらに対する引用によって、このような情報の利用可能性及び一般的な普及が確証される。
【００１４】
前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、例示的及び説明的なだけであり、請求される任意の主題を限定するものではないことを理解されたい。本出願において、単数形の使用は、特に別記されない限り、複数形を含む。明細書及び添付の請求項に使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈がはっきりと特に指示していない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、「又は」の使用は、特に明記しない限り「及び／又は」を意味する。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」と同様に、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は限定されない。
【００１５】
本明細書で使用されるセクションの見出しは、組織化した目的のみのためであり、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。限定されないが、特許、特許出願、論文、書物、マニュアル、及び専門書を含む、本出願で引用される全ての文書、又は文書の一部は、任意の目的のため、その全体において引用により本明細書に明確に組み込まれる。
【００１６】
標準化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  “ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ＴＨ  ＥＤ．”  Ｖｏｌｓ．  Ａ  （２０００）  ａｎｄ  Ｂ  （２００１），  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む参考資料において見出され得る。他に指示されない限り、当該技術分野の技術内で、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換え型ＤＮＡ技術及び薬理学の従来の方法が用いられる。具体的な定義が提供されない限り、本明細書に記載される、分析化学、有機合成化学、及び医薬品化学並びに薬化学に関連して用いられる専門語、及びそれらの検査法及び技術は、当該技術分野にて既知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬の調製、製剤、及び送達、並びに患者の処置に使用され得る。標準的な技術は、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、及び組織培養並びに形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用され得る。反応及び精製技術は、例えば、製造者の仕様書のキットを使用して、又は当該技術分野において通常達成されるように、或いは本明細書に記載されるように実行され得る。前述の技術及び手順は、当該技術に周知の従来の方法で、及び本明細書を通して引用され考察される、様々な一般的でより具体的な参考文献において記載されるように、実行され得る。
【００１７】
本明細書に記載の方法及び組成物は、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコル、細胞株、構成物、及び試薬に限定されず、このようなものは変更し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみについて記述する目的のものであり、添付された請求項によってのみ限定される、本明細書に記載の方法と組成物の範囲を制限することは意図されていない、ということが理解される。
【００１８】
本明細書に言及された出版物及び特許はすべて、例えば、出版物に記載される構成及び方法論を記載して開示する目的で、その全体において引用により本明細書に組み込まれ、それは、本明細書に記載の方法、組成物及び化合物に関して使用され得る。本明細書で考察された出版物は、本出願の出願日の前のそれらの開示のためだけに提供される。本明細書においてはいずれも、本明細書に記載の発明者が、先行発明により、又は任意の他の目的のため、そのような開示に先行する権利がないという承認として解釈されない。
【００１９】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、「飽和したアルキル」基であり得、これは、アルキル部分が、任意のアルケン又はアルキン部分を包含しないことを意味する。アルキル部分はまた、「不飽和のアルキル」部分であり得、これは、アルキル部分が、少なくとも１つのアルケン又はアルキン部分を包含することを意味する。「アルケン」部分は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有している基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有している基を指す。アルキル部分は、飽和又は不飽和であっても、分枝鎖、直鎖、又は環状であり得る。構造によって、アルキル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アルキレン基）であり得る。アルキル基はまた、１乃至６の炭素原子を有する「低級アルキル」であり得る。
【００２０】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．Ｃ１−Ｃｘを含む。
【００２１】
「アルキル」部分は、１乃至１０の炭素原子を有し得る（本明細書に現れる場合は常に、「１乃至１０」などの数字の範囲は、所定の範囲における各整数を指し、例えば、「１乃至１０の炭素原子」は、アルキル基が、１０の炭素原子を含むそれ以下の、１の炭素原子、２の炭素原子、３の炭素原子などを有し得ることを意味するが、本定義はまた、数字の範囲が指定されない用語「アルキル」の出現も含む）。本明細書に記載の化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」又は類似した名称として表され得る。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、１乃至４の炭素原子がアルキル鎖の中にあることを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルの中から選択される。したがって、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ３アルキルを含む。アルキル基は、置換され得る又は置換され得ない。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書で使用されるように、用語「非環式のアルキル」は、環式でない（すなわち、少なくとも１つの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖）アルキルを指す。非環式のアルキルは、十分に飽和され得る、又は非環式のアルケン及び／又はアルキンを含み得る。非環式のアルキルは、随意に置換され得る。
【００２３】
用語「アルケニル」は、アルキル基の最初の２つの原子が、芳香族基の一部でない二重結合を形成する、一種のアルキル基を指す。すなわち、アルケニル基は、原子−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−Ｒから始まり、ここでＲは、同じ又は異なるアルケニル基の残りの部分を指す。アルケニル部分は、分枝鎖、直鎖、又は環状であり得る（この場合、「シクロアルケニル」基としても知られるであろう）。構造によって、アルケニル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アルケニレン基）であり得る。アルケニル基は、随意に置換され得る。アルケニル基の制限しない例は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３を含む。アルケニレン基は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、及び−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−を含むが、これらに限定されない。アルケニル基は、２乃至１０の炭素を有し得る。アルケニル基はまた、２乃至６の炭素原子を有する「低級アルケニル」であり得る。
【００２４】
用語「アルキニル」は、アルキル基の最初の２つの原子が三重結合を形成する、一種のアルキル基を指す。即ち、アルキニル基は、原子−Ｃ≡Ｃ−Ｒから始まり、ここでＲは、同じ又は異なり得るアルキニル基の残りの部分を指す。アルキニル部分の「Ｒ」部分は、分枝鎖、直鎖、又は環式であり得る。構造によって、アルキニル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アルキニレン基）であり得る。アルキニル基は、随意に置換され得る。アルキニル基の制限しない例は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−、及び−Ｃ≡ＣＣＨ２−を含むが、これらに限定されない。アルキニル基は、２乃至１０の炭素を有し得る。アルキニル基はまた、２乃至６の炭素原子を有する「低級アルキニル」であり得る。
【００２５】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、ここで、アルキルは本明細書に定義される通りである。
【００２６】
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された、本明細書で定義される、アルキルラジカルを指す。ヒドロキシアルキルの制限しない例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含むが、これらに制限されない、
【００２７】
「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基によって置換される、本明細書で定義されるような、アルキルラジカルを指す。
「アルケニルオキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、ここで、アルケニルは本明細書に定義される通りである。
【００２８】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、ｘとｙとは、ｘ＝１、ｙ＝１及びｘ＝２、ｙ＝０の中から選択される。ｘ＝２の場合、取り付けられるＮ原子と一緒に得られたアルキル基は、随意に環式の環構造を形成し得る。
【００２９】
「アルキルアミノアルキル」は、本明細書で定義されたアルキルアミンによって置換される、本明細書で定義されるような、アルキルラジカルを指す。
【００３０】
「アミド」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを備えた化学部分であり、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）、及びヘテロ脂環式（環炭素を通じて結合される）の中から選択される。アミド部分は、アミノ酸又はペプチド分子と、本明細書に記載の化合物との間に連鎖を形成し、それによってプロドラッグを形成する。本明細書に記載の化合物上の、任意のアミン又はカルボキシルの側鎖は、アミノ化され得る。このようなアミドを作るための手順及び特定の基は、当業者には既知であり、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９などの引用文献に容易に見出され得、これは、その全体において引用により本明細書に組み込まれる。
【００３１】
用語「エステル」は、式−ＣＯＯＲを備えた化学部分を指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）及びヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）の中から選択される。本明細書に記載される化合物上の、任意のヒドロキシ又はカルボキシル側鎖は、エステル化され得る。このようなエステルを作るための手順及び特定の基は、当業者に既知であり、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９などの引用文献に容易に見出され得、これは、その全体において引用により本明細書に組み込まれる。
【００３２】
本明細書で使用されるように、用語「環」は、任意の共有結合した閉鎖構造（ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ  ｃｌｏｓｅｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を指す。環は、例えば、炭素環（例えば、アリール及びシクロアルキル）、複素環（例えば、ヘテロアリール及び非芳香族複素環）、芳香族化合物（例えばアリールとヘテロアリール）、及び非芳香族（例えば、シクロアルキル及び非芳香族複素環）を含む。環は、随意に置換され得る。環は、単環式又は多環式であり得る。
【００３３】
本明細書で使用されるように、用語「環系」は、１又はそれ以上の環を指す。
【００３４】
用語「員環」は、任意の環式構造を包含し得る。用語「員」は、環を構築する骨格原子の数を示すように意図される。したがって、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピラン及びチオピランは、６員環であり、シクロペンチル、ピロール、フラン及びチオフェンは、５員環である。
【００３５】
用語「縮合」は、２以上の環が、１以上の結合を共有する構造を指す。
【００３６】
用語「炭素環式」又は「炭素環」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、環を表す。炭素環は、アリール及びシクロアルキルを含む。従って、該用語は、環バックボーン（ｒｉｎｇ  ｂａｃｋｂｏｎｅ）が、炭素とは異なる少なくとも１の原子（即ちヘテロ原子）を包含する、複素環（「複素環式」）と、炭素環を区別する。複素環は、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルを含む。炭素環及び複素環は、随意に置換され得る。
【００３７】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２πの電子を含む、非局在化されたπ電子系を有する平面環を指し、ｎは整数である。芳香環は、５、６、７、８、９、又は９より多い原子から形成され得る。芳香族は、随意に置換され得る。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（例えば、フェニル）基及び複素環式アリール（又は「ヘテロアリール」或いは「ヘテロ芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。該用語は、単環式、又は縮合環の多環式（即ち、近接する対の炭素原子を共有する環）の基を含む。
【００３８】
本明細書で使用されように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香環を指す。アリール環は、５、６、７、８、９、又は９より多い炭素原子によって形成され得る。アリール基は、随意に置換され得る。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセラニル、フルオレニル及びインデニルを含む。構造によって、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アリーレン基）であり得る。「アルコキシ」基は、（アリール）Ｏ−基を表し、ここで、アリールは本明細書に定義される通りである。
【００３９】
「アラルキル」は、アリール基で置換された、本明細書に定義される、アルキルラジカルを意味する。制限しないアラルキル基は、ベンジル、フェネチル等を含む。
【００４０】
「アラルケニル」は、本明細書で定義されたアリール基によって置換された、本明細書で定義される、アルケニルラジカルを意味する。
【００４１】
用語「シクロアルキル」は、炭素と水素のみを包含しており、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和である、単環式熱いは多環式のラジカルを指す。シクロアルキル基は、３乃至１０の環状原子を有する基を含む。シクロアルキル基の実例は、次の部分などを含む：
【００４２】
【化２】
0005841998.tif 000003
【００４３】
構造によって、シクロアルキル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、シクロアルキレン基）であり得る。シクロアルキル基はまた、３乃至８の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」であり得る。
【００４４】
「シクロアルキル」は、シクロアルキル基で置換された、本明細書に定義される、アルキルラジカルを意味する。制限しないシクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどを含む。
【００４５】
用語「複素環」は、Ｏ、Ｓ、及びＮから各々が選択される、１乃至４のヘテロ原子を包含する、ヘテロ芳香族基及びヘテロ脂環式基を指し、ここで、各複素環基は、その環系において、４乃至１０の原子を有するが、前記基の環が２つの隣接したＯ又はＳ原子を包含しないという条件が付く。本明細書において、複素環における炭素原子の数が示される（例えばＣ１−Ｃ６複素環）場合は常に、少なくとも１つの他の原子（ヘテロ原子）が環において存在しなければならない。「Ｃ１−Ｃ６複素環」などの呼称は、環における炭素原子の数のみを指し、環における原子の総数を指さない。ヘテロ環式の環が、環の中に追加のヘテロ原子を有し得る、ことが理解される。「４乃至６員複素環」などの呼称は、環に含有される原子の総数を指す（すなわち、少なくとも１つの原子が炭素原子であり、少なくとも１つの原子がヘテロ原子であり、残りの２乃至４の原子は炭素原子又はヘテロ原子である、４員、５員又は６員環）。２つ以上のヘテロ原子を有している複素環式化合物において、それらの２つ以上のヘテロ原子は、互いに同じ又は異なるものであり得る。複素環式化合物は、随意に置換され得る。複素環式化合物への結合は、ヘテロ原子にて、又は炭素原子を介してなされ得る。非芳香族複素環式基は、その環系内に４の原子しか備えていない基を含むが、芳香族複素環式基は、その環系内に少なくとも５の原子を備えなければならない。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。４員複素環基の例は、（アゼチジンに由来する）アゼチジニルである。５員複素環基の例は、チアゾリルである。６員複素環基の例は、ピリジルであり、１０員複素環基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオクサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアセピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、及びキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。上記の基に由来するような前述の基は、可能な場合に、Ｃ−又はＮ−が付けられ得る。例えば、ピロールに由来する基は、（Ｎが付けられた）ピロール−１−イル又は（Ｃが付けられた）ピロール−３−イルであり得る。更に、イミダゾールに由来する基は、（両方ともＮが付けられた）イミダゾル−１−イル又はイミダゾル−３−イル、或いは（全てにＣが付けられた）イミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、又はイミダゾル−５−イルであり得る。複素環基は、ベンゾ縮合環系、及びピロリジン−２−オンなどの１又は２のオキソ（＝Ｏ）部分で置換される環系を含む。構造により、複素環基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、ヘテロシクレン基）であり得る。
【００４６】
用語「ヘテロアリール」、あるいは「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１以上の環へテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ含有「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」の部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である、芳香族基を指す。ヘテロアリール基の実例は、以下の部分などを含む：
【００４７】
【化３】
0005841998.tif 000004
【００４８】
構造により、ヘテロアリール基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、ヘテロアリーレン基）であり得る。
【００４９】
本明細書で使用されるように、用語「非芳香族の複素環式化合物」、「ヘテロシクロアルキル」あるいは「ヘテロ脂環式」は、非芳香環を指し、ここで、環を形成する１以上の原子は、ヘテロ原子である。「非芳香族の複素環式化合物」又は「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素、及び硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。ラジカルは、アリール又はヘテロアリールと縮合され得る。ヘテロシクロアルキル環は、３、４、５、６、７、８、９、又は９より多い原子によって形成され得る。ヘテロシクロアルキル環は、随意に置換される。特定の実施形態において、非芳香族の複素環式化合物は、例えば、酸素含有基及びチオ含有基のような、１以上のカルボニル基又はチオカルボニル基を包含している。ヘテロシクロアルキルの例は、限定されないが、ラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミド、環式カルバマート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、コハク酸イミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、及び、１，３−オキサチオランを含む。非芳香族複素環としても称される、ヘテロシクロアルキル基の実例は、以下を含む：
【００５０】
【化４】
0005841998.tif 000005
【００５１】
用語「ヘテロ脂環式」はまた、限定されないが、単糖類、二糖類及びオリゴ糖類を含む、炭水化物の全ての環形状を含む。構造により、ヘテロシクロアルキル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、ヘテロシクロアルキレン基）となり得る。
【００５２】
用語「ハロ」、又は代わりに「ハロゲン」、或いは「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００５３】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」及び「ハロアルコキシ」は、少なくとも１つの水素がハロゲン原子により置換される、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシの構造を含む。２つ以上の水素原子がハロゲン原子により置換される特定の実施形態において、ハロゲン原子は、互いに、すべて同じである。２つ以上の水素原子がハロゲン原子により置換される他の実施形態において、ハロゲン原子は、互いに、すべてが同じではない。
【００５４】
本明細書で使用されるように、用語「フルオロアルキル」は、少なくとも１つの水素がフッ素原子により置換されるアルキル基を指す。フルオロアルキル基の例は、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３などを含むが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」は、１以上の骨格の鎖原子がヘテロ原子（例えば酸素、窒素、硫黄、シリコン、燐、又はそれらの組み合わせ）である、随意に置換されたアルキル、アルケニル及びアルキニルラジカルを含む。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置、又はヘテロアルキル基が分子の残部に付けられている位置に置かれ得る。例は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｈ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。さらに、２つまでのヘテロ原子は、例として、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などのように、連続し得る。
【００５６】
用語「ヘテロ原子」は、炭素又は水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は、典型的には酸素、硫黄、窒素、シリコン及び燐の中から独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。２つ以上のヘテロ原子が存在する実施形態において、２つ以上のヘテロ原子は、互いに全て同じであり得、あるいは、２つ以上のヘテロ原子のうちのいくつか又は全ては、他のものと各々異なり得る。
【００５７】
用語「結合」又は「単結合」は、結合によって連結された原子が、より大きな下部構造の一部であると考えられる時の、２つの原子、又は２つの部分の間の化学結合を指す。
【００５８】
「イソシアナート」基は、−ＮＣＯ基を指す。
【００５９】
「イソチオシアナート」基は、−ＮＣＳ基を指す。
【００６０】
用語「部分（ｍｏｉｅｔｙ）」は、分子の具体的なセグメント又は官能基を指す。化学部分は、しばしば、分子に埋め込まれた又は付加された化学成分と認識される。
【００６１】
「スルフィニル」基は、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒを指す。
【００６２】
「スルフォニル」基は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒを指す。
【００６３】
「チオアルコキシ」基又は「アルキルチオ」基は、−Ｓ−アルキル基を指す。
【００６４】
「アルキルチオアルキル」基は、−Ｓ−アルキル基により置換されたアルキル基を指す。
【００６５】
本明細書で使用されるように、用語「Ｏ−カルボキシ」は、式ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−の基を指す。
【００６６】
「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味する。
【００６７】
本明細書で使用されるように、用語「アセチル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３の基を指す。
【００６８】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指す。
【００６９】
本明細書で使用されるように、用語「トリハロメタンスルホニル」は、Ｘがハロゲンである場合、式Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２−の基を指す。
【００７０】
本明細書で使用されるように、用語「シアノ」は、式−ＣＮの基を指す。
【００７１】
「シアノアルキル」は、少なくとも１つのシアノ基で置換された、本明細書に定義される、アルキルラジカルを意味する。
【００７２】
本明細書で使用されるように、用語「Ｎ−スルホンアミド」又は「スルフォニルアミノ」は、式ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−の基を指す。
【００７３】
本明細書で使用されるように、用語「Ｏ−カルバミル」は、式−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２の基を指す。
【００７４】
本明細書で使用されるように、用語「Ｎ−カルバミル」は、式ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−の基を指す。
【００７５】
本明細書で使用されるように、用語「Ｏ−チオカルバミル」は、式−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ２の基を指す。
【００７６】
本明細書で使用されるように、用語「Ｎ−チオカルバミル」は、式ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ−の基を指す。
【００７７】
本明細書で使用されるように、用語「Ｃ−アミド」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２の基を指す。
【００７８】
「アミノカルボニル」は−ＣＯＮＨ２ラジカルを指す。
【００７９】
本明細書で使用されるように、用語「Ｎ−アミド」は、式ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−の基を指す。
【００８０】
本明細書で使用されるように、単独で出現し、数の指定がない置換基「Ｒ」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）及び非芳香族の複素環（環炭素を介して結合される）の中から選択される置換基を指す。
【００８１】
用語「随意に置換された」又は「置換された」は、参照の基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、アミノと、一置換及び二置換アミノ基を含むもの、及びそれらの保護誘導体から、個別に及び独立的に選択される１以上の追加の基によって置換され得ることを意味する。一例として、随意の置換基は、ＬｓＲｓでもよく、ここで、各Ｌは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル）、或いは−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル）から独立して選択され；各Ｒは、Ｈ、（置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）、（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロアリール、又はヘテロアルキルから独立して選択される。上記置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に既知であり、上記のＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓなどの引用文献において見出され得る。
【００８２】
用語「マイケルアクセプター（Ｍｉｃｈａｅｌ  ａｃｃｅｐｔｏｒ）部分」は、マイケル反応（Ｍｉｃｈａｅｌ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）に関与することができる官能基を指し、ここで、新しい共有結合は、マイケルアクセプター部分の一部とドナー部分との間で形成される。マイケルアクセプター部分は、求電子試薬であり、「ドナー部分」は、求核試薬である。
【００８３】
用語「求核試薬」又は「求核性の」は、電子の豊富な化合物、又はその部分を指す。求核試薬の例には、例えば、ＢｔｋのＣｙｓ４８１などの分子のシステイン残基を含むが、何らこれらに限定されない。
【００８４】
用語「求電子試薬」又は「求電子性」は、電子に乏しい分子、又は電子が不足した分子、或いはその部分を指す。求電子試薬の例は、マイケルアクセプター部分を含むが、何らこれに限定されない。
【００８５】
本明細書で使用されるように、製剤、組成物、又は成分に関して、用語「許容可能な」又は「薬学的に許容可能な」は、処置を受ける被験体の全般的な健康に対し、持続的な有害な効果を及ぼさないこと、又は、化合物の生物活性或いは特性を抑止せず、比較的無毒である、ということを意味する。
【００８６】
本明細書で使用されるように、「Ｂ細胞リンパ増殖性障害（ＢＣＬＤ）バイオマーカー」は、任意の生体分子（血液、他の体液、又は組織のいずれかで見出される）、或いはＢＣＬＤ関連の疾病又は疾患の徴候である任意の染色体異常を指す。
【００８７】
「腫瘍」は、本明細書で使用されるように、すべての腫瘍細胞成長及び増殖、悪性又は良性に関わらず、すべての前癌状態の及び癌の細胞並びに組織を指す。本明細書で使用されるように、「腫瘍性である」は、調節不全の又は未制御の細胞増殖の任意の形態を指し、悪性又は良性に関わらず、異常な組織成長をもたらす。したがって、「腫瘍細胞」は、調節不全の又は未制御の細胞増殖がある、悪性及び良性の細胞を含む。
【００８８】
「癌」、「癌の」は、典型的には未制御の細胞増殖を特徴とする、哺乳動物における生理学的な疾病を指す又はそのことを記載する。癌の例は、限定されないが、リンパ腫と白血病などのＢ細胞リンパ増殖性障害（ＢＣＬＤ）、及び固形腫瘍を含む。「Ｂ細胞に関連した癌」又は「Ｂ細胞系統のがん」によって、調節不全の又は未制御の細胞増殖がＢ細胞に関連する、任意のタイプの癌が意図される。
【００８９】
癌という状況において「難治性である」により、特定の癌は、特定の治療薬による治療に耐性がある、又はそれに反応しないことが意図される。癌は、治療薬による処置期間の全体にわたって、又は治療薬によるその後の処置期間中に、特定の治療薬による処置の開始から（すなわち、治療薬に対する初期の曝露に反応しない）、或いは治療薬に対する抵抗性が進行した結果として、特定の治療薬による治療に対して難治性であり得る。
【００９０】
「アゴニスト活性」によって、物質がアゴニストとして機能することが意図される。アゴニストは、細胞上の受容体と結合し、受容体の天然のリガンドによって開始されたものに類似或いはそれと同じ反応或いは活性を開始する。
【００９１】
「アンタゴニスト活性」によって、物質がアンタゴニストとして機能することが意図される。Ｂｔｋのアンタゴニストは、Ｂｔｋによって媒介される反応の何れかの誘発を予防する又は減少させる。
【００９２】
「著しい」アゴニスト活性によって、Ｂ細胞反応のアッセイにおいて測定されるような中性の物質又は陰性対照によって誘発されたアゴニスト活性よりも、少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％より多くのアゴニスト活性が意図される。好ましくは、「著しい」アゴニスト活性は、Ｂ細胞反応のアッセイにおいて測定されるような中性の物質又は陰性対照によって誘発されたアゴニスト活性よりも、少なくとも２倍大きい又は少なくとも３倍大きいアゴニスト活性である。したがって、例えば、対象のＢ細胞反応がＢ細胞の増殖である場合、「著しい」アゴニスト活性は、中性の物質又は陰性対照によって誘発されたＢ細胞の増殖のレベルよりも、少なくとも２倍大きい又は少なくとも３倍大きいＢ細胞の増殖のレベルの誘発である。
【００９３】
「著しいアゴニスト活性がない」物質は、中性の物質又は陰性対照によって誘発されたアゴニスト活性より多くとも約２５％より大きなアゴニスト活性を示し、好ましくは、Ｂ細胞反応のアッセイにおいて測定されるような中性の物質又は陰性対照によって誘発されたアゴニスト活性よりも、多くとも約２０％より大きな、１５％より大きな、１０％より大きな、５％より大きな、１％より大きな、０．５％より大きな、又は更に多くとも約０．１％より大きなアゴニスト活性を示す。
【００９４】
幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤治療薬は、アンタゴニスト抗Ｂｔｋ抗体（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ａｎｔｉ−Ｂｔｋ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）である。そのような抗体は、ヒト細胞におけるＢｔｋ抗原に結合された時、上述されるような著しいアゴニスト活性がない。本発明の１つの実施形態において、アンタゴニスト抗Ｂｔｋ抗体は、１つの細胞の反応において著しいアゴニスト活性がない。本発明の別の実施形態において、アンタゴニスト抗Ｂｔｋ抗体は、１以上の細胞の反応（例えば、増殖及び分化、又は増殖、分化、及びＢ細胞に関しては、抗体産生）のアッセイにおいて著しいアゴニスト活性がない。
【００９５】
「Ｂｔｋを媒介としたシグナル伝達」によって、直接的又は間接的にＢｔｋの活性に依存する生物学的活性の何れかが意図される。Ｂｔｋを媒介としたシグナル伝達の例は、Ｂｔｋ発現細胞の増殖及び生存、並びにＢｔｋ発現細胞内の１以上のＢｔｋシグナル経路の刺激の原因となるシグナルである。
【００９６】
Ｂｔｋ「シグナル経路」又は「シグナル伝達経路」は、少なくとも１つの生化学反応、又は生化学反応の群を意味するように意図され、それは、Ｂｔｋの活性から結果として生じ、及びシグナル経路を通じて伝達された時にシグナル伝達カスケードの１以上の下流の分子の活性化の原因となる信号を発生する。シグナル伝達経路は、細胞の原形質膜にわたる、及び一連のシグナル伝達分子における１以上のものを通じる、細胞の細胞質を通じる、並びに幾つかの例において、細胞の核への、細胞表面からの信号の送信の原因となる、多くのシグナル伝達分子を含む。本発明に特に興味のあるものは、ＮＦ−κＢシグナル経路を介してＮＦ−κＢの活性化を最終的に制御する（増強又は阻害する）、Ｂｔｋシグナル伝達経路である。
【００９７】
本発明の方法は、特定の実施形態において、癌を処置する方法において特定のＢＣＬＤバイオマーカーの発現又は存在を決定するために抗体を利用する、癌を処置する方法に向けられる。以下の用語及び定義はそのような抗体に適用する。
【００９８】
「抗体」及び「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、同じ構造の特性を有する糖タンパク質である。用語は同義的に使用される。幾つかの実例において、免疫グロブリンの抗原特異性は既知である。
【００９９】
用語「抗体」は、最も広範囲の意味において使用され、完全に組み合わさった抗体、抗原（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、単鎖抗体、二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）、抗体キメラ、ハイブリッド抗体、二重特異性抗体（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）、ヒト化抗体など）を結合できる抗体フラグメント、及び前述のものを含む組み換え型のペプチドを包含する。
【０１００】
用語「単クローン抗体」及び「ｍＡｂ」は、本明細書で使用されるように、抗体の実質的に均質の集団から得られた抗体を指し、すなわち、集団を含む個々の抗体は、小量で存在し得る突然変異を自然に発生させる可能性を除いては、同一である。
【０１０１】
「天然の抗体」及び「天然の免疫グロブリン」は、通常、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体の糖タンパク質であり、２つの同一の軽（Ｌ）鎖と２つの同一の重（Ｈ）鎖からなる。各軽鎖は１つの共有結合のジスルフィド結合によって重鎖に連結される一方で、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンのアイソタイプの重鎖の中で変化する。各重鎖及び軽鎖はまた、鎖内のジスルフィド架橋に規則的に間隔を置いた。各重鎖は、１つの末端にて、多くの不変領域に続く可変性のドメイン（ＶＨ）有する。各軽鎖は、１つの末端にて可変性のドメイン（ＶＬ）を、及びその他の末端にて不変領域を有する；軽鎖の不変領域は、重鎖の最初の不変領域と一直線となり、軽鎖の可変性のドメインは、重鎖の可変性のドメインと一直線となる。特定のアミノ酸残基は、軽鎖及び重鎖の変数ドメイン間でインターフェースを形成すると考えられる。
【０１０２】
用語「可変性の」は、可変性のドメインの特定の部分が抗体中の配列において広く異なるという事実を指す。可変領域は、抗原結合特異性を付与する。しかしながら、変異性は、抗体の可変性のドメインの至る所で均一に分配されない。それは、軽鎖及び重鎖の変異性のドメインの両方において、相補性決定領域（ＣＤＲ）又は高度可変領域と呼ばれる３つのセグメントにおいて濃縮される。可変性のドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク（ＦＲ）領域において呼ばれる（ｃｅｌｌｅｄ）。天然の重鎖及び軽鎖の可変性のドメインの各々は、４つのＦＲ領域を含み、主としてβ−プリーツシート構成を採用し、及びβ−プリーツシート構造に接続するループを形成し、幾つかの場合においてはその一部を形成する、３つのＣＤＲによって接続される。各鎖におけるＣＤＲは、ＦＲ領域によって極めて接近して共に保持され、他の鎖からのＣＤＲにより、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９１）  ＮＩＨ  ＰｕｂＬ．  Ｎｏ．  ９１−３２４２，  Ｖｏｌ．  Ｉ，  ｐａｇｅｓ  ６４７−６６９を参照）。不変領域は。抗体と抗原との結合に直接関係しないが、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合、抗体依存性の細胞の毒性への抗体の関与、補体依存細胞毒性の開始、及びマスト細胞脱顆粒などの、様々なエフェクター機能を示す。
【０１０３】
用語「高度可変領域」は、本明細書で使用された時、抗原結合の原因である抗体のアミノ酸残基を指す。高度可変領域は、「相補性決定領域（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｌｙ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｒｅｇｉｏｎ）」又は「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基を含む（すなわち、軽鎖の可変性のドメインにおいては残基２４−３４（Ｌ１）、５０−５６（Ｌ２）及び８９−９７（Ｌ３）、並びに重鎖の可変性のドメインにおいては３１−３５（Ｈ１）、５０−６５（Ｈ２）及び９５−１０２（Ｈ３）；Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  Ｍｄ．）、及び／又は「高度可変性のループ」からの残基を含む（すなわち、軽鎖の可変性のドメインにおいては残基２６−３２（Ｌ１）、５０−５２（Ｌ２）、及び９１−９６（Ｌ３）、並びに重鎖の可変性のドメインにおいては（Ｈ１）、５３−５５（Ｈ２）、及び９６−１０１（１３）；Ｃｌｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，  （１９８７）  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，  １９６：９０１−９１７）。本明細書で見なされるように、「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基は、高度可変領域の残留物以外の、それらの可変性のドメインの残基である。
【０１０４】
「抗体フラグメント」は、無傷の（ｉｎｔａｃｔ）抗体、好ましくは無傷の抗体の抗原結合又は可変領域の一部を含む。抗体フラグメントの例は、Ｆａｂ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖフラグメント；二重特異性抗体；線形の抗体（Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５）  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．  １０：１０５７−１０６２）；単鎖抗体分子；及び抗体フラグメントから形成される多選択性抗体を含む。抗体のパパイン消化は、各々単一の抗原結合部位を備えた「Ｆａｂ」フラグメントと、その名前が容易に結晶化する能力を反映する残余「Ｆｃ」フラグメントと呼ばれる、２つの同一の抗体の抗原結合性フラグメントを各々生成する。ペプシン処置は、２つの抗原結合部を有し、さらに抗原を架橋結合できる、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントをもたらす。
【０１０５】
「Ｆｖ」は、完全抗原認識及び結合部位を含む、最小の抗体フラグメントである。この領域は、堅い非共有結合の結合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において、１つの重鎖及び１つの軽鎖の可変性の領域の二量体から成る。個々の可変性のドメインの３つのＣＤＲが、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面上の抗原結合部位を定義するよう相互に作用することは、この構成におけるものである。総体として、６つのＣＤＲは、抗体に抗原結合特異性を付与する。しかしながら、全結合部位よりも低い親和性にあるものの、単一の可変性のドメインさえ（あるいは抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）、抗原を認識して結合する能力を有する。
【０１０６】
Ｆａｂフラグメントはまた、軽鎖の不変領域及び重鎖の第１の不変領域（ＣＨ１）を含む。Ｆａｂフラグメントは、抗体ヒンジ領域から１つ以上のシステインを含む、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ終点にて少数の残基を追加することによって、Ｆａｂ’フラグメントとは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、不変領域のシステイン残基が遊離したチオール基を有する、Ｆａｂ’に関する本明細書における指示である。Ｆａｂ’フラグメントは、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントの重鎖ジスルフィド架橋を減少させることによって生成される。抗体フラグメントの他の化学的な共役も知られている。
【０１０７】
任意の脊椎動物種からの抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、それらの不変領域のアミノ酸配列に基づき、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる、２つの明らかに異なる型のうちの１つに割り当てることができる。
【０１０８】
それらの重鎖の不変領域のアミノ酸配列により、免疫グロブリンは異なるクラスに割り当てることができる。５つの主要なクラスのヒト免疫グロブリンがある：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ、並びにこれらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２へとさらに分けられ得る。異なるクラスの免疫グロブリンに相当する、重鎖不変領域は、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、及びミューと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元の立体配置はよく知られている。異なるアイソタイプは、異なるエフェクター機能を有する。例えば、ヒトＩｇＧ１及びＩｇＧ３アイソタイプは、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞性細胞毒性）活性を有する。
【０１０９】
単語「ラベル」は、本明細書で使用される時、「標識化した」抗体を生成するために、抗体に直接又は間接的に結合される、検知可能な化合物又は組成物を指す。ラベルは、単独で検知可能であり（例えば、放射性同位元素のラベル又は蛍光のラベル）、又は酵素のラベルの場合において、検知可能な基質化合物又は組成物の化学変換を触媒し得る。本明細書で使用されるように、製剤、組成物、又は成分に関して、用語「許容可能な」又は「薬学的に許容可能な」は、処置を受ける被験体の全般的な健康に対し、持続的な有害な効果を及ぼさないこと、又は、化合物の生物活性又は特性を抑止せず、比較的無毒である、ということを意味する。
【０１１０】
本明細書で使用されるように、用語「アゴニスト」は、例えば、Ｂｔｋなどのタンパク質に関する自然発生のリガンドの存在から結果として生じる生物活性と同じである、タンパク質の生物活性をもたらす存在である、化合物を指す。
【０１１１】
本明細書で使用されるように、用語「半アゴニスト」は、タンパク質に関する自然発生のリガンドの存在から結果として生じるのと同じタイプであるが、程度の低い、タンパク質の生体活性をもたらす存在である、化合物を指す。
【０１１２】
本明細書で使用されるように、用語「アンタゴニスト」は、タンパク質の生物活性の程度の減少をもたらす存在である、化合物を指す。特定の実施形態において、アンタゴニストの存在は、例えばＢｔｋのようなタンパク質の生物活性の完全な抑制をもたらす。特定の実施形態において、アンタゴニストは、阻害剤である。
【０１１３】
本明細書で使用されるように、用語「ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）」は、例えば、米国特許第６，３２６，４６９号に開示されるような、「ヒトからのブルトン型チロシンキナーゼを指す（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＮＰ＿００００５２）。
【０１１４】
用語「ブルトン型チロシンキナーゼ同族体」は、本明細書で使用されるように、ブルトン型チロシンキナーゼのオルソログ、例えば、マウス（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＡＡＢ４７２４６）、イヌ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＸＰ＿５４９１３９）、ラット（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＮＰ＿００１００７７９９）、ニワトリ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＮＰ＿９８９５６４）、又はゼブラフィッシュ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＸＰ＿６９８１１７）、及びブルトン型チロシンキナーゼの１以上の基質（例えばアミノ酸配列「ＡＶＬＥＳＥＥＥＬＹＳＳＡＲＱ」を有するペプチド基質）に対してキナーゼ活性を示す、先述のものの何れかの融合タンパク質からのオルソログを指す。
【０１１５】
用語「同時投与」又は「併用投与」等は、本明細書で使用されるように、１人の患者への選択された治療薬の投与を包含することを意味し、治療薬が同じ又は異なる投与の経路によって、あるいは同じ又は異なる時間に投与される、処置レジメンを含むように意図される。
【０１１６】
用語「効果的な量」は、本明細書で使用されるように、リンパ球の亜群の血液の増加又は出現をもたらす（例えば、医薬品の減量）、投与されている十分な量のＢｔｋ阻害剤又はＢｔｋ阻害化合物を指す。例えば、診断及び／又は予後の使用に「効果的な量」は、過度の有害な副作用無しに、リンパ球の亜群の血液の増加又は出現を、臨床的に十分に減らすのに必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合において適切な「効果的な量」は、用量漸増試験などの技術を使用して決定され得る。
【０１１７】
用語「治療上効果的な量」は、本明細書で使用されるように、Ｂ細胞リンパ増殖性障害（ＢＣＬＤ）の１以上の症状をある程度まで和らげる、投与されている十分な量の薬剤又は化合物を指す。その結果、ＢＣＬＤの徴候、症状、又は原因を減少及び／又は軽減し、あるいは、生物系の任意の他の所望の変化をもたらし得る。用語「治療に効果的な量」は、例えば、予防に効果的な量を含む。本明細書に開示される化合物の「効果的な量」は、過度の有害な副作用無しに、望ましい薬理学的効果又は治療の向上を達成するのに効果的な量である。「効果的な量」又は「治療上効果的な量」は、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、又は式（Ｄ）の何れかの化合物の代謝、被験体の年齢、体重、一般状態、処置されている疾病、処置されている疾病の重症度、処方医師の判断における変化により、被験体ごとに異なり得ることが理解される。ほんの一例として、治療上効果的な量は、限定されないが用量増加臨床試験を含む、型通りの試験（ｒｏｕｔｉｎｅ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ）によって決定され得る。
【０１１８】
用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」又は「増強している（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加又は延長することを意味する。一例として、治療薬の効果を「増強すること」は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、疾患、障害又は疾病の処置の間、治療薬の効果を増加又は延長する能力を指す。本明細書で使用されるように、用語「増強に効果的な量」は、疾患、障害又は疾病の処置において治療薬の効果を増強するのに適切な量を指す。患者に使用されると、この用途に効果的な量は、疾患、障害又は疾病の重篤度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物に対する反応、処置する医師の判断に依存するであろう。
【０１１９】
本明細書で使用されるように、用語「同族のシステイン」は、本明細書で定義されるように、ブルトン型チロシンキナーゼのシステイン４８１のものと同族である配列の位置に見いだされたシステイン残基を指す。例えば、システイン４８２は、ブルトン型チロシンキナーゼのラットオルソログの同族のシステインである。システイン４７９は、ニワトリオルソログの同族のシステインである。及びシステイン４８１は、ゼブラフィッシュオルソログの同族のシステインである。別の例において、ＴＸＫの同族のシステイン、ブルトン型チロシンと関係するＴｅｃキナーゼファミリーは、システイン３５０である。また、ｋｉｎａｓｅ．ｃｏｍ／ｈｕｍａｎ／ｋｉｎｏｍｅ／ｐｈｙｌｏｇｅｎｙ．ｈｔｍｌでワールド・ワイド・ウェブ上に公表されたチロシンキナーゼ（ＴＫ）の配列アラインメントを参照。
【０１２０】
本明細書で使用されるように、用語「同一」は、同じである２つ以上の配列又は部分列を指す。加えて、本明細書で使用されるように、用語「実質的に同一」は、比較ウィンドウ（ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｎｄｏｗ）にわたる最大一致のために比較され位置を調整された時、又は、比較アルゴリズムを使用して、あるいは手作業による整列及び外観検査によって測定されたような領域を指定した時に同じになる、配列単位の割合を有する、２つ以上の配列を指す。ほんの一例として、２つ以上の配列は、連続する単位が、指定された領域上で、約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、又は約９５％同一である場合、「実質的に同一」である。前記割合は、２つ以上の配列の「百分率同一性」について記述するためのものである。配列の同一性は、少なくとも約７５−１００の連続単位の長さにある領域、約５０の連続単位の長さである領域にわたり、又は、特に指定されず、全体の配列にわたって存在し得る。この定義はまた、試験配列の補体を指す。ほんの一例として、アミノ酸残基が同じ時、２つ以上のポリペプチド配列は同じである一方で、アミノ酸残基が、指定領域で、約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、又は約９５％同一であるならば、２つ以上のポリペプチド配列は、「実質的に同一」である。同一性は、少なくとも約７５−１００のアミノ酸の長さにある領域、約５０のアミノ酸の長さである領域にわたり、又は、特に指定されず、ポリペプチド配列の全体の配列にわたって存在し得る。さらに、ほんの一例として、核酸残基が同じ時、２つ以上のポリヌクレオチド配列は同じである一方で、核酸残基が、指定領域で、約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、又は、約９５％同一であるならば、２つ以上のポリヌクレオチド配列は、「実質的に同一」である。同一性は、少なくとも約７５−１００の核酸の長さにある領域、約５０の核酸の長さである領域、又は、特に指定されず、ポリヌクレオチド配列の全体の配列にわたって存在し得る。
【０１２１】
本明細書で使用されるように、キナーゼの用語「阻害する」、「阻害すること」又は「阻害剤」は、酵素のリン酸転移酵素活性の阻害を指す。
【０１２２】
本明細書で使用されるように、用語「不可逆性の阻害剤」は、標的タンパク質（例えばキナーゼ）との接触により、タンパク質に、あるいはタンパク質内に、新しい共有結合の形成を引き起こし、それによって、標的タンパク質の生物活性（例えばリン酸転移酵素活性）の１つ以上が、不可逆性の阻害剤の後続の存在又は欠如にもかかわらず減少されるか無効にされる、化合物を指す。
【０１２３】
本明細書で使用されるように、用語「不可逆性のＢｔｋ阻害剤」は、Ｂｔｋのアミノ酸残基に共有結合を形成することができるＢｔｋの阻害剤を指す。１つの実施形態において、Ｂｔｋの不可逆性の阻害剤は、Ｂｔｋのシステイン残基に共有結合を形成することができる。特定の実施形態において、不可逆性の阻害剤は、Ｂｔｋのシステイン４８１残基（あるいはその同族体）又は別のチロシンキナーゼの同族の対応する位置にあるシステイン残基に共有結合を形成することができる。
【０１２４】
本明細書で使用されるように、用語「分離された」は、興味の無い構成成分から、興味のある構成成分を分離して除去することを指す。分離された物質は、乾燥状態、半乾燥状態で存在し、又は、限定されないが、水溶液を含む溶液内に存在し得る。分離された構成成分は、均質の状態で存在し、又は分離された構成成分は、追加の薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物の一部になりえる。ほんの一例として、核酸又はタンパク質が、自然状態で随伴する細胞成分の少なくとも幾つかに含まれていない時、又は、核酸又はタンパク質が、そのインビボ又はインビトロでの生産の濃度より高いレベルに濃縮された時、前記核酸又はタンパク質は、「分離される」。また、一例として、遺伝子を守り（ｆｌａｎｋ）、興味のある遺伝子以外のタンパク質をコード化する読取枠から分離された時、遺伝子が分離される。
【０１２５】
本明細書に開示される化合物の「代謝物質」は、化合物が代謝されるときに形成される、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で使用されるように、用語「代謝」は、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（加水分解反応、及び、酸化反応のような、酵素によって触媒された反応などを含むが、これらに限定されない）の全体を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基への、活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝に関するさらなる情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  （１９９６）から得られ得る。本明細書に開示される化合物の代謝物質は、宿主への化合物の投与及び宿主からの組織サンプルの分析によって、又はインビトロでの肝細胞による化合物のインキュベーション、及び結果として生じる化合物の分析のいずれかによって確認され得る。どちらの方法も当該技術分野では周知である。幾つかの実施形態において、化合物の代謝物質は、酸化のプロセスによって形成され、対応するヒドロキシ含有化合物に相当する。幾つかの実施形態において、化合物は薬理学的に活性な代謝物に代謝される。
【０１２６】
用語「調節する」は、本明細書で使用されるように、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を限定する、又は標的の活性を拡張することを含む、標的の活性を変化させるように、標的と直接的又は間接的のどちらかで相互作用することを意味する。
【０１２７】
本明細書で使用されるように、用語「モジュレーター」は、分子の活性を変化させる化合物を指す。例えば、モジュレーターは、モジュレーターのない場合の活性の規模と比較して、分子の特定の活性の規模の増加又は減少を引き起こし得る。特定の実施形態において、モジュレーターは、分子の１以上の活性の規模を減少させる阻害剤である。特定の実施形態において、阻害剤は、分子の１以上の活性を完全に防ぐ。特定の実施形態において、モジュレーターは、分子の少なくとも１つの活性の規模を増加させる活性化因子である。特定の実施形態において、モジュレーターの存在は、結果として、モジュレーターがない場合には生じない活性をもたらす。
【０１２８】
本明細書で使用されるように、用語「選択的な結合化合物」は、１以上の標的タンパク質の任意の部分に選択的に結合する化合物を指す。
【０１２９】
本明細書で使用されるように、用語「選択的に結合する」は、例えば、Ｂｔｋなどの標的タンパク質に結合する、選択的結合化合物の能力を指し、その親和性は、非標的タンパク質に結合するよりも高い。特定の実施形態において、特異的結合は、非標的に対する親和性よりも、少なくとも１０、５０、１００、２５０、５００、１０００倍高い又はそれ以上の親和性で標的に結合することを指す。
【０１３０】
本明細書で使用されるように、用語「選択的モジュレーター」は、非標的活性に対して標的活性を選択的に調節する化合物を指す。特定の実施形態において、特定のモジュレーターは、非標的活性より、少なくとも１０、５０、１００、２５０、５００、１０００倍又はそれ以上の倍率の標的活性を調節することを指す。
【０１３１】
本明細書で使用されるように、用語「十分に精製された」は、精製前に興味のある構成成分に通常付随する又は相互に作用する、他の構成成分が十分に又は実質的に無い、興味のある構成成分を指す。ほんの一例として、興味のある構成成分は、興味のある構成成分の調合剤が、（乾重量に対して）約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、あるいは１％未満の汚染成分を含有している時、「十分に精製され」得る。したがって、「十分に精製された」興味のある成分は、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％以上の精製レベルを有することができる。
【０１３２】
本明細書で使用されるように、用語「被験体」は、処置、観察又は実験の対象である動物を指す。ほんの一例として、被験体は、限定されないが、ヒトに限定されない哺乳動物であり得る。
【０１３３】
本明細書で使用されるように、用語「標的活性」は、選択的モジュレーターによって調節される能力を有する生物活性を指す。特定の例示の標的活性は、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍成長、Ｂ細胞リンパ球増殖性障害の病理学に関する特定のバイオマーカーに対する効果を含むが、これらに限定されない。
【０１３４】
本明細書で使用されるように、用語「標的タンパク質」は、分子、又は選択的な結合化合物によって結合される能力を有する分子の一部分を指す。特定の実施形態において、標的タンパク質は、Ｂｔｋである。
【０１３５】
用語「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、本明細書で使用されるように、疾患又は疾病、或いはその症状を軽減又は改善すること；疾患又は疾病、或いはその症状を管理すること；更なる症状を予防すること；症状の根底にある代謝の原因を改善又は予防すること；疾患又は疾病を阻害すること、例えば、疾患又は疾病の進行を妨げること；疾患又は疾病を和らげること；疾患又は疾病の回復を引き起こすこと、疾患又は疾病により引き起こされる状態を和らげること；或いは疾患又は疾病の症状を止めることを含む。用語「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、予防的な及び／又は治療上の処置を含むが、これらに限定されない。
【０１３６】
本明細書で使用されるように、ＩＣ５０は、前記反応を測定するアッセイにおいて、Ｂｔｋの阻害のような、最大の反応の５０％の阻害を達成する、特定の試験化合物の量、濃度又は投与量を指す。
【０１３７】
本明細書で使用されるように、ＥＣ５０は、特定の試験化合物によって誘発され、引き起こされ、又は強められる、特定の反応の最大の発現の５０％で用量依存性の反応を誘発する、特定の試験化合物の投与量、濃度又は量を指す。
【０１３８】
〈血液悪性腫瘍〉
特定の実施形態において、以下の工程を含む、それを必要とする個体における血液悪性腫瘍を処置する方法が、本明細書に開示される：（ａ）悪性腫瘍から複数の細胞を動態化するのに十分な不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量を個体に投与する工程；及び（ｂ）動態化された複数の細胞を分析する工程。幾つかの実施形態において、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量は、悪性腫瘍から複数の細胞のリンパ球増多症を誘発するのに十分である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、ＣＬＬである。幾つかの実施形態において、動態化された複数の細胞を分析する工程は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度を測定する工程を含む。幾つかの実施形態において、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与の前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度が増加した後に、第２の癌処置レジメンを投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンの投与は、動態化された複数の細胞度が続いて減少した後に生じる。幾つかの実施形態において、動態化された複数の細胞を分析する工程は、Ｂｔｋ阻害剤の投与の前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態において、方法は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度が所定の時間の長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、動態化された複数の細胞を分析する工程は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数を数える工程を含む。幾つかの実施形態において、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与の前の濃度と比較して、末梢血における動態化された複数の細胞の数が増加した後に、第２の癌処置レジメンを投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、第２の癌処置レジメンを投与する工程は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数が引き続き減少した後に生じる。幾つかの実施形態において、動態化された複数の細胞を分析する工程は、Ｂｔｋ阻害剤の投与の前の数と比較して、末梢血における動態化された複数の細胞の数の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態において、方法は、末梢血における動態化された複数の細胞の数が所定の長さの時間の間に増加した後、第２の癌処置レジメンを投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、危険の高いＣＬＬ、又は非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高度Ｂ細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、急性又は慢性の骨髄性（あるいは脊髄性）白血病、骨髄異形成症候群、又は急性リンパ芽球性白血病である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性又は難治性のマントル細胞リンパ腫、再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫、再発性又は難治性のＣＬＬ；再発性又は難治性のＳＬＬ；再発性又は難治性の多発性骨髄腫である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、危険の高いものとして分類される血液悪性腫瘍である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、危険の高いＣＬＬ又は危険の高いＳＬＬである。
【０１３９】
Ｂ細胞リンパ増殖性障害（ＢＣＬＤ）は血液の新しい腫瘍で、とりわけ、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および白血病を包含する。ＢＣＬＤは、リンパ組織（リンパ腫の場合のように）、または骨髄（白血病と骨髄腫の場合のように）から生じることができる。また、それらはすべてリンパ球または白血球の無制約成長の何れかにより関係する。ＢＣＬＤの多くの亜型が存在する（例えば、慢性リンパ性白血病（ＮＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＣＬＬ））。ＢＣＬＤの疾患方針および治療はＢＣＬＤ亜型に依存する；しかしながら、各々の亜型内でさえ、臨床症状、形態の様相および治療に対する反応は不均質で存在する。
【０１４０】
悪性リンパ腫はリンパ組織内に主に存在する細胞の悪性形質転換で存在する。悪性リンパ腫の２つの基はホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）で存在する。両方の型のリンパ腫は網内皮系の組織に侵入する。しかしながら、それらは、起点の腫瘍細胞、疾患の部位、全身病徴の存在、および治療（Ｆｒｅｅｄｍａｎら著、「Ｎｏｎ−ｈｄｏｄｇｋｉｎ'ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ」１３４章、（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（２００３年に米国癌学会によって認可された刊行物）、Ｂ，Ｃ．  Ｄｅｃｋｅｒ  Ｉｎｃ．  オンタリオ州、ハミルトン）に対する反応において異なる。
【０１４１】
〈非ホジキンリンパ腫〉
本明細書には、特定の実施形態において、そのニーズにより非ホジキンリンパ腫を処置する方法が記載されており、（ａ）個体に悪性腫瘍から複数の細胞を動態化する動態化するのに十分な不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量を投与すること；および（ｂ）細胞の動態化された複数を分析すること、を含む。幾つかの実施形態では、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量は悪性腫瘍から複数の細胞のリンパ球増多症を誘発するのに十分で存在する。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、アポゴシポールで存在する。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は動態化された複数の細胞の末梢血濃度を測定することを含む。幾つかの実施形態では、方法はＢｔｋ阻害剤の投与の前に細胞増加の動態化された複数の末梢血濃度の後に濃度と比較して第２の癌処置レジメンを施行することをさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、動態化された複数の細胞の末梢血濃度の減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析はＢｔｋ阻害剤の投与の前に濃度と比較して動態化された複数の細胞の末梢血濃度の増加の期間を測定することを含む。幾つかの実施形態では、方法は動態化された複数の細胞の末梢血濃度が時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行することをさらに含む。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は末梢血中の動態化された複数の細胞の数を数えることを含む。幾つかの実施形態では、方法はＢｔｋ阻害剤の投与の前に末梢血増加で濃度と比較して動態化された複数の細胞の数の後に、第２の癌処置レジメンを施行することをさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、末梢血中の複数の動態化された細胞の数のその後の減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の数と比較して末梢血における動態化された複数の細胞の数の増加の期間を測定することを含む。幾つかの実施形態では、方法は、所定の時間の長さの間に、動態化された末梢血中の複数の細胞の数が増加した後、第２の癌処置レジメンを施行することをさらに含む。
【０１４２】
さらに本明細書において、特定の実施形態において、それを必要とする個体における再発性、あるいは難治性の非ホジキンリンパ腫を治療する方法が開示されており、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オン；幾つかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性又は難治性のマントル細胞リンパ腫、再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫で存在する。
【０１４３】
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、目立っているＢ細胞起点で存在する悪性腫瘍の多様な基で存在する。ＮＨＬは、ひ臓、リンパ節または扁桃などリンパ系と関係する任意の器官で発達し得るか、任意の年齢で生じ得る。ＮＨＬは、リンパ節腫大、熱および体重損失によってしばしば特徴づけられ。ＮＨＬはＢ細胞またはＴ細胞ＮＨＬのいずれかとして分類される。骨髄または幹細胞移植に従うリンパ増殖性障害と関係するリンパ腫は、通常Ｂ細胞ＮＨＬで存在する。ワーキング・フォーミュレーション分類体系では、自然歴の価値によって、低いグレード、中間のグレード、及び高いグレードに分けられる（「Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ−Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｊｅｃｔ」参照）（Ｃａｎｃｅｒ、４９（１９８２）：２１１２−２１３５頁参照）。低悪性度リンパ腫は、５〜１０年の中間の生存期間中央値を有し、無痛性で存在する（Ｈｏｒｎｉｎｇ及びＲｏｓｅｎｂｅｒｇ著（１９８４）”Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．”３１１：１４７１−１４７５頁）。化学療法は大多数の緩慢性リンパ腫中の緩解を誘発することができるが、治癒はまれであり、ほとんどの患者はさらなる治療を必要とするので、結局再発する。中間のグレード及び高いグレードの悪性リンパ腫は、より攻撃的な腫瘍で存在する。しかし、それらは、化学療法による治癒のためのより大きな可能性を有する。しかしながら、これらの患者は、著しい割合で再発し、さらなる治療を必要とする。
【０１４４】
Ｂ細胞ＮＨＬの限定しないリストは、バーキットリンパ腫（例えば、地方病性のバーキットリンパ腫（Ｅｎｄｅｍｉｃ  Ｂｕｒｋｉｔｔ’ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ）および散発性のバーキットリンパ腫（Ｓｐｏｒａｄｉｃ  Ｂｕｒｋｉｔｔ’ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ））、皮膚のＢ細胞リンパ腫（Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｂ−Ｃｅｌｌ−Ｌｙｍｐｈｏｍａ）、皮膚の辺縁リンパ腫（Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｍａｒｇｉｎａｌ  Ｚｏｎｅ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ（ＭＺＬ））、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、びまん性混合した小細胞および大細胞リンパ腫、びまん性切れ込み細胞（Ｓｍａｌｌ  Ｃｌｅａｖｅｄ  Ｃｅｌｌ）、びまん性小リンパ球性リンパ腫、結節外の辺縁領域Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小切れ込み細胞（Ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  Ｓｍａｌｌ  Ｃｌｅａｖｅｄ  Ｃｅｌｌ）（グレード１）、濾胞性の混合小切れ込み及び大細胞（グレード２）、濾胞性の大細胞（グレード３）、血管内の大Ｂ細胞リンパ腫（Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  Ｌａｒｇｅ  Ｂ−Ｃｅｌｌ−Ｌｙｍｐｈｏｍａ）、血管内リンパ腫症、大免疫芽球性リンパ腫、大細胞リンパ腫（ＬＣＬ）、リンパ芽球性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、免疫芽細胞性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、結節外辺縁Ｂ細胞リンパ腫粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔の大きなＢ細胞リンパ腫（Ｍｅｄｉａｓｔｉｎａｌ  Ｌａｒｇｅ  Ｂ−Ｃｅｌｌ−Ｌｙｍｐｈｏｍａ）、リンパ節辺縁Ｂ細胞性リンパ腫、脾臓の辺縁Ｂ細胞リンパ腫、第１の縦隔のＢ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ヘアリー・セル白血病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症および第１の中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫。追加の非ホジキンリンパ腫は本発明の範囲内で熟考され、当業者には明らかで存在する。
ＤＬＢＣＬ
【０１４５】
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体内のＤＬＣＢＬを処置する方法が開示されており、（ａ）個体に悪性腫瘍から複数の細胞を動態化するのに十分な不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量を投与する工程；および（ｂ）細胞の動態化された複数を分析する工程、を含む。幾つかの実施形態では、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量は悪性腫瘍から複数の細胞のリンパ球増多症を誘発するのに十分で存在する。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は動態化された複数の細胞の末梢血濃度を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度が増加した後に第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、動態化された複数の細胞の末梢血濃度のその後の減少後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与の前の濃度と比較して動態化された複数の細胞の末梢血濃度の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度が、時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数を数える工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、末梢血中の動態化された複数の細胞の、細胞の数が増加した後に第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、末梢血中の動態化された複数の細胞のその後の減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の数と比較して末梢血における動態化された複数の細胞の数の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数が時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。
【０１４６】
本明細書で使用されているとおりの、「びまん性Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）」という用語は、びまん性の成長パターンおよび高い中間の増殖指数を有する胚中心Ｂリンパ球の腫瘍をいう。ＤＬＢＣＬは、すべてのリンパ腫のおよそ３０％に相当し、胚中心細胞、免疫芽細胞、Ｔ細胞／組織球、未分化の亜型並びにお形質芽細胞の亜型を含むいくつかの形態論的変形を示し得る。遺伝子検査は、ＤＬＢＣＬの異なる亜型が存在することを示す。これらの亜型は、異なる外観（予後）および処置に対する反応を有するように見える。ＤＬＢＣＬは任意の年齢集団に影響を与え得るが、たいていは年を取った人々（平均年齢は６０歳半ば）に生じる。
【０１４７】
本明細書では、特定の実施形態において、それを必要とする個体における、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、活性化したＢ細胞のような亜型（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）を処置する方法が開示されており、個体に、３００ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日まで（１０００ｍｇ／日を含む）の量の不可逆性のＢｔｋ阻害剤を投与する工程を含む。びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）のＡＢＣの亜型は、プラズマの分化中に阻止されるポスト胚中心Ｂ細胞から生じると考えられる。ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）のＡＢＣの亜型は、トータルで約３０％のＤＬＢＣＬ診断を説明する。ＤＬＢＣＬ分子の亜型およびそういうものとしてＡＢＣ−ＤＬＢＣＬにより診断された患者の最も治癒の可能性が低いものが、他のタイプのＤＬＣＢＬを持った個体と比較して、典型的には著しく減少した生存率を示す。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、胚中心マスター調整剤ＢＣＬ６を調整解除する染色体転座、およびＰＲＤＭ１遺伝子を不活性化する突然変異に概して関係しており、プラズマ細胞分化に必要な転写抑制物質をコード化する。
【０１４８】
ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの発生機序の特に関連するシグナル経路は、核因子（ＮＦ）−κＢ転写錯体によって媒介されたシグナル経路である。ＮＦ−κＢファミリーは、５つのメンバー（ｐ５０、ｐ５２、ｐ６５、ｃ−ｒｅｌおよびＲｅｌＢ）を含み、ホモダイマー及びヘテロダイマーを形成し、かつ様々な増殖、アポトーシス、炎症性および免疫反応を媒介する転写の因子として機能し、また正常なＢ細胞の発達および生存のために重大な意味を持つ。ＮＦ−κＢは、細胞増殖と細胞生存を制御する遺伝子の調整剤として真核細胞によって広く使用される。そのため、様々なタイプのヒト腫瘍はＮＦ−κＢを誤規制した。すなわち、ＮＦ−κＢは本質的に活性である。活性ＮＦ−κＢは、細胞を増殖させ、さもなければアポトーシスによって死に至らしめる疾病から細胞を保護する遺伝子の発現を開始する。
【０１４９】
ＮＦ−ｋＢへのＡＢＣ  ＤＬＢＣＬの依存性は、ＣＡＲＤ１１、ＢＣＬ１０およびＭＡＬＴ１（ＣＢＭ錯体）で構成されたＩｋＢキナーゼの上流のシグナル経路に依存する。ＣＢＭ経路への干渉は、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ細胞のＮＦ−ｋＢシグナル伝達を消滅させ、アポトーシスを誘発する。ＮＦ−ｋＢ経路の恒常的活性の分子基盤は、現在の検査の対象であるが、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬのゲノムに対するいくつかの体細胞の変化は明らかにこの経路を起動する。例えば、ＤＬＢＣＬにおけるＣＡＲＤ１１の多段コイル・ドメインの体細胞突然変異は、このシグナル伝達骨格蛋白質をレンダリングして、ＭＡＬＴ１及びＢＣＬ１０との蛋白質間相互作用から核を自然に形成することができ、その結果ＩＫＫ活性およびＮＦ−ｋＢ活性化を引き起こす。Ｂ細胞受容体シグナル経路の恒常的活性は、野生型ＣＡＲＤ１１を有するＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ内のＮＦ−ｋＢの活性化に影響を与え、これは、Ｂ細胞レセプタ・サブユニットＣＤ７９ＡおよびＣＤ７９Ｂの細胞質の尾の内部の突然変異に関係する。シグナル伝達アダプターＭＹＤ８８内の腫瘍形成性の活性化する突然変異はＮＦ−ｋＢを活性化し、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ細胞の生存を維持する際にＢ細胞受容体シグナル伝達に相乗作用を及ぼす。加えて、ＮＦ−ｋＢ経路（Ａ２０）の負の調整剤で不活性化する突然変異が、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬにおいてほとんど排他的に生じる。
【０１５０】
実際には、ＮＦーκＢシグナル経路の複数の構成要素に影響を与える遺伝子変化が、最近ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ患者の５０％以上で確認された。これらの病変は組成分であるＮＦ−κＢ活性化を促進し、これによってリンパ腫成長に寄与する。これらは、ＭＡＬＴ１及びＢＣＬ１０と共にＢＣＲシグナロソームを形成するＣＡＲＤ１１（この場合の１０％まで）の突然変異、リンパ球に特異的な細胞質の足場蛋白質を含み、抗原リセプターからＮＦ−κＢ活性の下流のメディエータまで信号を中継する。さらに大きな小片の場合（３０％まで）、負のＮＦ−κＢ調整剤Ａ２０を不活性化する２対立遺伝子の遺伝の病変を運ぶ。さらにＮＦ−κＢ標的遺伝子のハイレベルの発現が、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ腫瘍サンプルで観察された。例えば、Ｕ．Ｋｌｅｉｎら著、（２００８年）「Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」８：２２−２３頁；Ｒ．Ｅ．Ｄａｖｉｓら著、（２００１年）、「Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」１９４：１８６１−１８７４頁；Ｇ．  Ｌｅｎｔｚら著、（２００８年）、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」３１９：１６７６−１６７９頁；Ｍ．  Ｃｏｍｐａｇｎｏら著、（２００９年）、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」４５９：７１２−７２１頁；および、Ｌ．Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎら著、（２００９年）、「Ｃｅｌｌ」１３９：５７３−５８６頁参照。
【０１５１】
ＯＣＩ−Ｌｙ１０などのＡＢＣの亜型のＤＬＢＣＬ細胞は、慢性の活性ＢＣＲシグナリングを有し、本明細書に記載されたＢｔｋ阻害剤に非常に敏感である。本明細書に記載された不可逆性のＢｔｋ阻害剤は、ＯＣＩ−Ｌｙ１０の成長を阻害する（ＥＣ５０連続被曝＝１０ｎＭ、ＥＣ５０（１時間のパルス）＝５０ｎＭ）。加えて、アポトーシスの誘発、カスパーゼ活性は、サブＧ０画分中のアネキシン−Ｖフローサイトメトリーおよび増加によって示されるように、ＯＣＩＬｙ１０で観察される。敏感な細胞と耐性のある細胞の両方は、類似したレベルでＢｔｋを発現し、蛍光標識親和プローブを使用して示されるように、Ｂｔｋの活性部位は十分に阻害剤によって完全に占められる。ＯＣＩ−Ｌｙ１０細胞は、本明細書に記載されているＢｔｋ阻害剤によって従属的に阻害された投与量で存在するＮＦ−ｋＢにシグナリングする活性ＢＣＲを慢性的に有することが示される。本明細において研究された細胞系中のＢｔｋ阻害剤の活性は、ＢＣＲ刺激を伴うものと、ＢＣＲ刺激のないものの両方の、情報伝達特性（Ｂｔｋ、ＰＬＣγ、ＥＲＫ、ＮＦ−ｋＢ、ＡＫＴ）、サイトカイン分泌特性およびｍＲＮＡ発現特性の比較により特徴づけられ、これらの特性において有意差が観察され、この有意差が、Ｂｔｋ阻害剤治療に対して最も敏感な患者を識別する臨床的なバイオマーカーへと導く。米国特許第７，７１１，４９２号、及びＳｔａｕｄｔら著、「Ｎａｔｕｒｅ」４６３巻、２０１０年１月７日、８８−９２頁参照。これらの内容は、その全体における引用によって本明細書に組み込まれた。
【０１５２】
〈濾胞性リンパ腫〉
本明細書には、特定の実施形態において、それを必要とする、個体における濾胞性リンパ腫を処置する方法が開示され、（ａ）個体に悪性腫瘍から複数の細胞を動態化するのに十分な不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量を投与する工程；および、（ｂ）動態化された複数の細胞を分析する工程、を含む。幾つかの実施形態では、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量は悪性腫瘍から複数の細胞のリンパ球増多症を誘発するのに十分である。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度が増加した後に第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、動態化された複数の細胞の末梢血濃度のその後の減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度が時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数を数える工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、末梢血における動態化された複数の細胞の数が増加した後に、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、末梢血中の動態化された複数の細胞の数の後に減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、末梢血における動態化された複数の細胞の数の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数が、時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。
【０１５３】
本明細書で使用されているとおりの、「濾胞性リンパ腫」という用語は、リンパ腫の細胞が小結節または小胞へクラスターに分けられるいくつかの型の非ホジキンリンパ腫のいずれかをいう。細胞はリンパ節中の環状のパターン、または節の存在するパターンで成長する傾向があるので、濾胞の用語が使用される。このリンパ腫を持った人々の平均年齢は約６０歳である。
【０１５４】
〈ＣＬＬ／ＳＬＬ〉
本明細書には、特定の実施形態において、その必要とする、個体のＣＬＬまたはＳＬＬを処置する方法が開示されており、（ａ）個体に悪性腫瘍から複数の細胞を動態化するのに十分な不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量を投与する工程；及び、（ｂ）動態化された複数の細胞を分析する工程、を含む。いくつかの実施形態において、ＣＬＬ又はＳＬＬは、リスクが高い。幾つかの実施形態では、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量は、悪性腫瘍から複数の細胞のリンパ球増多症を誘発するのに十分である。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度が増加した後に、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、動態化された複数の細胞の末梢血濃度のその後の減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与の前の濃度と比較して動態化された複数の細胞の末梢血濃度の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度が時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数を数える工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、末梢血における動態化された複数の細胞の数の増加後に第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、末梢血中の動態化された複数の細胞の数の後に減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の数と比較して、末梢血における動態化された複数の細胞の数の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数が、時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。
【０１５５】
慢性リンパ性白血病および小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）は、一般的に、わずかに異なる発現をもつ同一の疾患と考えられる。癌細胞が集まる場所が、ＣＬＬと呼ばれるか、或いはＳＬＬと呼ばれるかを決定する。癌細胞がリンパ節、すなわちリンパ系（主として身体において見出される小さな道管のシステム）のアオイマメ形の構造）で主として見つかるとき、それはＳＬＬと呼ばれる。ＳＬＬは、すべてのリンパ腫の約５％から１０％を占める。ほとんどの癌細胞が血流と骨髄に存在するとき、それはＣＬＬと呼ばれる。
【０１５６】
ＣＬＬ（より一般的である）は、ゆっくりと成長する傾向があるが、ＣＬＬとＳＬＬの両方は成長の遅い疾患である。ＣＬＬとＳＬＬは同じ方法で処置される。それらは、普通、標準の治療により治癒できないが、疾患の段階と、成長速度に依存していると考えられ、ほとんどの患者は１０年よりも長期間に生きている。時々、時間とともに、これらの成長の遅いリンパ腫はより攻撃的な型のリンパ腫に変形し得る。
【０１５７】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は最も一般的な型の白血病である。米国の１００，７６０人がＣＬＬと共に生きているか、ＣＣＬからの緩解を受け入れていると推測される。新しくＣＬＬと診断されたほとんどの人々（＞７５％）は、５０歳以上である。現在、ＣＬＬ治療は、完全な治癒へ注目しているより、むしろ疾患とその症状を制御することに注目している。ＣＬＬは、化学療法、放射線療法、生物学的な治療または骨髄移植によって処置される。症状は、時として外科的に処置される（脾腫の脾摘除去）か、または放射線療法（「リンパ節腫脹の減量術（ｄｅ−ｂｕｌｋｉｎｇ）」）による。ＣＬＬは、ほとんどの場合ゆっくり進行するが、一般的には治癒不能と考えられる。特定のＣＬＬは、ハイリスクに分類される。本明細書で使用されているとおりの、「ハイリスクＣＬＬ」とは、つぎの、１）１７ｐ１３−；２）  １１ｑ２２−；３）ＺＡＰ−７０＋及び／又はＣＤ３８＋と共に未変異のＩｇＶＨ；若しくは、４）トリソミー１２、の少なくとも１つである。
【０１５８】
患者のクオリティオブライフに影響を与え得る点に疾患が進行したことを患者の臨床症状または血算が示すとき、ＣＬＬ治療は典型的に投与される。
【０１５９】
小リンパ性白血病（ＳＬＬ）は上述されたＣＬＬに非常に類似しており、Ｂ細胞のがんである。ＳＬＬでは、異常なリンパ球は主としてリンパ節に影響を与える。しかしながら、ＣＬＬでは、異常細胞は主として血液と骨髄に影響を与える。ひ臓は両方の条件で影響を与えられるかもしれない。ＳＬＬは、非ホジキンリンパ腫のすべての場合の略１ｉｎ２５を占める。それが、青年期から老年までいかなる時も生じる場合が存在するが、５０歳未満はまれである。ＳＬＬは緩慢性リンパ腫と考えられる。これは、その疾患が非常にゆっくり進行することを意味する。また、患者は、診断の何年も後に生きる傾向が存在する。しかしながら、ほとんどの患者は進んだ疾患と診断される。また、ＳＬＬは様々な化学療法薬物にかなり反応するが、それは一般に治癒不能と考えられる。いくつかのがんはいずれかの性別で、より頻繁に生じる傾向があるが、ＳＬＬによる、症例および死亡は男性と女性の間で均一に分割される。診断の時の平均年齢は６０歳である。
【０１６０】
ＳＬＬは無痛性であるが、それは絶え間なく進行性する。この疾患の通常のパターンは、疾患緩解の期間で、放射線療法及び／又は化学療法に対す高い反応率のうちの１つである。これは後で避けられない回帰に従った数か月または年数である。再治療は、再び反応につながるが、再び、その疾患は再発する。これは、ＳＬＬの短期の予後は全くよいが、経時的に、多くの患者が再発性疾患の致命的な合併症になることを意味する。典型的には、ＣＬＬ及びＳＬＬと診断された個体の年齢を考えれば、患者のクオリティオブライフを妨げない最小の副作用を有する疾患の単純で有効な処置の技術にニーズが存在する。本発明は、当該技術のこの長期の継続的なニーズを満たすものである。
【０１６１】
〈マントル細胞リンパ腫〉
本明細書には、特定の実施形態において、個体内のマントル細胞リンパ腫を処置する方法が開示され、（ａ）個体に悪性腫瘍から複数の細胞を動態化するのに十分な不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量を投与する工程；そして（ｂ）細胞の動態化された複数を分析する工程を含む。幾つかの実施形態では、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量は悪性腫瘍から複数の細胞のリンパ球増多症を誘発するのに十分である。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は動態化された複数の細胞の末梢血濃度を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞中の末梢血濃度が増加した後に、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、動態化された複数の細胞の末梢血濃度のその後の減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法、は動態化された複数の細胞の末梢血濃度が時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数を数える工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、末梢血中の動態化された複数の細胞の数が増加した後に、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、末梢血中の動態化された複数の細胞の数の後に減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の数と比較して、末梢血中の動態化された複数の細胞の数の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数が、時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。
【０１６２】
本明細書で使用されているとおりの「マントル細胞リンパ腫」という用語は、正常な胚中心濾胞を囲むマントルゾーン内のＣＤ５の陽性の抗原−ナイーブ・プレガーミナル（ｎａｉｖｅ  ｐｒｅｇａｒｍｉｎａｌ）中心Ｂ細胞によるＢ細胞リンパ腫の亜型をいう。ＭＣＬ細胞は、一般にＤＮＡ内でのｔ（１１：１４）染色体転座によるサイクリンＤ１を過剰発現する。より具体的には、転位はｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）に存在する。リンパ腫のわずか約５％はこの型で存在する。細胞は培地に小さい大きさである。男性は最もしばしば影響を与えられる。患者の平均年齢は６０年代の初めである。リンパ節、骨髄および何度も、ひ臓を含んでいるので、診断されるとき、リンパ腫は通常広範囲で存在する。マントル細胞リンパ腫は非常に急成長しているリンパ腫ではないが、処置するのが難しい。
【０１６３】
〈辺縁Ｂ細胞リンパ腫〉
本明細書には、特定の実施形態において、それを必要とする個体内の辺縁Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法が開示されており、（ａ）個体に悪性腫瘍から複数の細胞を動態化するのに十分な不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量を投与する工程；そして（ｂ）細胞の動態化された複数を分析する工程、を含んでいる。幾つかの実施形態では、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量は悪性腫瘍から複数の細胞のリンパ球増多症を誘発するのに十分である。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は動態化された複数の細胞の末梢血濃度を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度が増加した後に、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、動態化された複数の細胞の末梢血濃度のその後の減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度が時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数を数える工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、末梢血における動態化された複数の細胞の数の増加後に、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、末梢血中の動態化された複数の細胞の数のその後の減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与の前の数と比較して、末梢血中の動態化された複数の細胞の数の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数が、時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。
【０１６４】
本明細書で使用されているとおりの「辺縁Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、関連するＢ細胞腫瘍の群をいい、当該腫瘍は、濾胞のマントルゾーンの外側の斑状の領域である辺縁領域のリンパ組織を含む。辺縁リンパ腫は、リンパ腫の約５％から１０％を占める。これらのリンパ腫中の細胞は顕微鏡で小さく見える。３つの主要なタイプの辺縁リンパ腫が存在し、節外性辺縁Ｂ細胞性リンパ腫、リンパ節辺縁Ｂ細胞性リンパ腫および脾臓辺縁リンパ腫を含む。
【０１６５】
〈粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）〉
本明細書には、特定の実施形態において、それを必要とする、個体の粘膜関連リンパ組織を処置する方法が開示されており、（ａ）個体に悪性腫瘍から複数の細胞を動態化するのに十分な不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量を投与する工程；そして（ｂ）動態化された複数の細胞を分析する工程、を含む。幾つかの実施形態では、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量は、悪性腫瘍から複数の細胞のリンパ球増多症を誘発するのに十分である。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度の増加後に、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、動態化された複数の細胞の末梢血濃度のその後の減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度が時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数を数える工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、末梢血中の動態化された複数の細胞の数の増加後に第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、末梢血中の動態化された複数の細胞の数のその後の減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の数と比較して末梢血中の動態化された複数の細胞の数の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数が、時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。
【０１６６】
本明細書に使用されているとおりの「粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫」という用語は、辺縁リンパ腫の結節外の発現をいう。少数が、最初は中間のグレードの非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）として示すか、或いはグレードの低い形態から発展するものの、ほとんどのＭＡＬＴリンパ腫はグレードが低い。大抵のＭＡＬＴリンパ腫は胃に生じる。また、胃のＭＡＬＴリンパ腫のおよそ７０％はヘリコバクター・ピロリ感染に関係する。いくつかの細胞遺伝学的異常が識別され、最も一般的なものはトリソミー３またはｔ（１１；１８）であった。これら他の多くのＭＡＬＴリンパ腫は、また細菌またはウィルスにより感染に関連付けられた。ＭＡＬＴリンパ腫をもつ患者の平均年齢は約６０である。
【０１６７】
〈リンパ節辺縁Ｂ細胞性リンパ腫〉
本明細書には、特定の実施形態において、それを必要とする、個体内のリンパ節辺縁Ｂ細胞性リンパ腫を処置する方法が開示されており、（ａ）個体に悪性腫瘍から複数の細胞を動態化するのに十分な不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量を投与する工程；そして（ｂ）動態化された複数の細胞を分析する工程、を含む。幾つかの実施形態では、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量は、悪性腫瘍から複数の細胞のリンパ球増多症を誘発するのに十分で存在する。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法はＢｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度の増加後に、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、動態化された複数の細胞の末梢血濃度のその後の減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度が時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数を数える工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、末梢血中の動態化された複数の細胞の数の増加後に、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、末梢血中の動態化された複数の細胞の数のその後の減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の数と比較して末梢血中の動態化された複数の細胞の数の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数が、時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。
【０１６８】
「リンパ節辺縁Ｂ細胞性リンパ腫」という用語は、たいていはリンパ節において見出される無痛性Ｂ細胞リンパ腫をいう。疾患はまれであり、すべての非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の１％を占めるにすぎない。それは、男性より敏感な女性について、年を取った患者において最も一般的に診断される。突然変異がＢ細胞の辺縁で生じるので、その疾患は辺縁リンパ腫として分類される。リンパ節中のその制限により、結節点のものとして、この疾患も分類される。
【０１６９】
〈脾臓辺縁Ｂ細胞リンパ腫〉
本明細書には、特定の実施形態において、それを必要とする、個体内の脾臓の辺縁Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法が開示されており、（ａ）個体に悪性腫瘍から複数の細胞を動態化するのに十分な不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量を投与する工程；そして（ｂ）動態化された複数の細胞を分析する工程、を含む。幾つかの実施形態では、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量は、悪性腫瘍から複数の細胞のリンパ球増多症を誘発するのに十分である。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞中の末梢血濃度の増加後に、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、動態化された複数の細胞の末梢血濃度のその後の減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度が時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数を数える工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、末梢血中の動態化された複数の細胞の数の増加後に、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、末梢血中の動態化された複数の細胞の数のその後の減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の数と比較して末梢血中の動態化された複数の細胞の数の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数が、時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。
【０１７０】
「脾臓の辺縁Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、世界保健機構の分類に組み入れられる特異的なグレードの低いＢ細胞リンパ腫をいう。特性は、脾腫の中程度リンパ球増多症であり、絨毛の存在する形態、様々な器官（とりわけ、骨髄）の洞様毛細血管内のパターン、および相対的な無痛性の経過を有している。芽細胞の形態の増加を有する腫瘍発達および攻撃行動は、少数の患者に観察される。分子・細胞遺伝学の研究は、恐らく標準化された診断基準の欠如のために不均質の結果を示した。
【０１７１】
〈バーキットリンパ腫〉
本明細書には、特定の実施形態において、その必要とする、個体内のバーキットリンパ腫を処置する方法が開示されており、（ａ）個体に悪性腫瘍から複数の細胞を動態化するのに十分な不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量を投与する工程；そして（ｂ）細胞の動態化された複数を分析する工程。幾つかの実施形態では、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量は、悪性腫瘍から複数の細胞のリンパ球増多症を誘発するのに十分で存在する。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、複数の細胞中の末梢血濃度の増加後に、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、動態化された複数の細胞の末梢血濃度のその後の減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度が時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数を数える工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、末梢血中の動態化された複数の細胞の数の増加後に、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、末梢血中の動態化された複数の細胞の数のその後の減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の数と比較して、末梢血中の動態化された複数の細胞の数の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数が、時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。
【０１７２】
「バーキットリンパ腫」という用語は、一般的に子供に影響を与える一種の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）をいう。リンパ節以外の身体部分を頻繁に始め、かつ含むことはＢ細胞リンパ腫の非常に攻撃的な型である。急成長する性質にもかかわらず、バーキットリンパ腫は、多くの場合、現代の集中治療により治癒可能である。２つの広範囲の型のバーキットリンパ腫が存在する。すなわち、散発性の変種とで、固有の変種である。
【０１７３】
固有のバーキットリンパ腫：その疾患は、成人よりはるかかに子供を巻き込み、９５％の症例でのエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）感染と関係がある。主として生じるのは、赤道アフリカであり、すべての小児癌の約半分がバーキットリンパ腫である。顎骨を巻き込む可能性が高く、散発性のバーキットではまれな示唆的な特徴である。それは、また一般に腹部を巻き込む。
【０１７４】
散発性のバーキットリンパ腫：ヨーロッパと南北アメリカを含む世界の残りに影響を与えるバーキットリンパ腫の型は、散発性の型である。ここでまた、それは主として子供の疾患である。エプスタイン・バーウイルス感染の直接的な証拠は、５人の患者のうちの１人の患者に存在するが、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）間のリンクは固有の変種ほど強力ではない。リンパ節の関与以上に、子供の９０％以上で顕著に影響を与えられるのは腹部である。骨髄の関与は散発性の変種よりも一般的である。
【０１７５】
〈ワルデンシュトレームマクログロブリン血症〉
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする、個体のワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法が開示されており、（ａ）個体に悪性腫瘍から複数の細胞を動態化するのに十分な不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量を投与する工程；そして（ｂ）動態化された複数の細胞を分析する工程、を含む。幾つかの実施形態では、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量は悪性腫瘍から複数の細胞のリンパ球増多症を誘発するのに十分である。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は動態化された複数の細胞の末梢血濃度を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度の増加後に、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、動態化された複数の細胞の末梢血濃度のその後の減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度が時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数を数える工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、末梢血中で動態化された複数の細胞の数が増加した後に、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、末梢血中の動態化された複数の細胞の数のその後の減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の数と比較して、末梢血中の動態化された複数の細胞の数の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は末梢血中の動態化された複数の細胞の数が、時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。
【０１７６】
リンパ形質細胞性リンパ腫として知られている「ワルデンシュトレームマクログロブリン血症」という用語は、リンパ球と呼ばれる白血球の亜型に関係するがんである。それは、最終的に区別されたＢリンパ球の抑制されないクローンの増殖を特徴とする。また、それは、免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）と呼ばれる抗体を産生するリンパ腫細胞を特徴とする。ＩｇＭ抗体は大量中の血液で循環し、血液の液体部をシロップのように厚くさせる。これは、多くの器官への減少した血流へと導くのであり、脳内の乏しい血流によって引き起こされた視力（目の背面の血管中の血行不良のために）および神経性の問題（頭痛、浮動性めまいおよび錯乱など）に関する問題を引き起こす場合がある。他の症状は、疲れと虚弱を感じること、および出血し易い傾向を含み得る。基礎をなす病因論は完全には理解されないが、多くの危険因子は染色体６上の位置６ｐ２１．３を含んで識別された。肝炎、ヒト免疫不全ウィルスおよびリケッチア症に関係する自己抗体および特に高いリスクを有する自己免疫性疾患の個人歴をもつ人々でのＷＭを発展させる２〜３倍のリスク増加が存在する。
【０１７７】
〈多発性骨髄腫〉
本明細書には、特定の実施形態において、それを必要とする、個体内の骨髄腫を処置する方法が開示されており、（ａ）個体に悪性腫瘍から複数の細胞を動態化するのに十分な不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量を投与する工程；そして（ｂ）動態化された複数の細胞を分析する工程、を含む。幾つかの実施形態では、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量は悪性腫瘍から複数の細胞のリンパ球増多症を誘発するのに十分である。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は動態化された複数の細胞の末梢血濃度を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度の増加後に、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、動態化された複数の細胞の末梢血濃度の後に減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度が時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は末梢血中の動態化された複数の細胞の数を数える工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、末梢血中の動態化された複数の細胞の数の増加後に、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、末梢血中の動態化された複数の細胞の数のその後の減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の数と比較して、末梢血中の動態化された複数の細胞の数の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数が、時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。
【０１７８】
本明細書には、特定の実施形態において、個体内の多発性骨髄腫を処置する方法が開示されており、（ａ）個体に悪性腫瘍から複数の細胞を動態化するのに十分な不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量を投与する工程；そして（ｂ）細胞の動態化された複数を分析する工程。幾つかの実施形態では、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量は悪性腫瘍から複数の細胞のリンパ球増多症を誘発するのに十分である。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度の増加後に、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、動態化された複数の細胞の末梢血濃度のその後の減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度が時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数を数える工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、末梢血中の動態化された複数の細胞の数の増加後に、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、末梢血中の動態化された複数の細胞の数の後に減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の数と比較して、末梢血中の動態化された複数の細胞の数の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数が、時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。
【０１７９】
ＭＭ、骨髄腫、プラズマ細胞骨髄腫、或いはカーレル病（オットー・ケーラー後）としても知られている多発性骨髄腫は、プラズマ細胞として知られている白血球のがんである。一種のＢ細胞である、プラズマ細胞は、ヒトおよび他の脊椎動物での抗体の産生の原因で存在する免疫系統の重大な一部である。それらは骨髄において生成され、リンパ系によって輸送される。
【０１８０】
〈白血病〉
本明細書には、特定の実施形態において、その必要とする、個体の白血病を処置する方法が開示されており、（ａ）個体に悪性腫瘍から複数の細胞を動態化するのに十分な不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量を投与する工程；そして（ｂ）細胞の動態化された複数を分析する工程、を含む。幾つかの実施形態では、不可逆性のＢｔｋ阻害剤の量は、悪性腫瘍から複数の細胞のリンパ球増多症を誘発するのに十分で存在する。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法はＢｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度の増加後に、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、動態化された複数の細胞の末梢血濃度のその後の減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、動態化された複数の細胞の末梢血濃度の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度が時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数を数える工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、末梢血中の動態化された複数の細胞の数の増加後に、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２の癌処置レジメンの施行が、末梢血中の動態化された複数の細胞の数のその後の減少の後に生じる。幾つかの実施形態では、動態化された複数の細胞の分析は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の数と比較して、末梢血中の動態化された複数の細胞の数の増加の期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数が、時間の所定長さの間に増加した後、第２の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。
【０１８１】
白血病は、血液細胞、通常、白血球（白血球）の異常な増加によって特徴付けられた血液または骨髄のがんである。白血病とは、疾患の範囲をカバーする広い用語である。第一分裂はその急性形態と慢性の形態との間に存在する：（ｉ）急性白血病は、未熟な血球の急速な増加を特徴とする。この密集は骨髄に健康な血球を生成させる。緊急治療は、悪性細胞の急速な進行および蓄積により、急性白血病において要求され、悪性細胞は、その後血流中に流れ、身体の他の器官に広がる。白血病の急性形態は子供の白血病の最も一般的な形態である；（ｉｉ）慢性白血病は、比較的成熟しているが、まだ異常な白血球から過度に構成されることによって識別される。典型的には、進行するには数か月または数年かかり、細胞は、正常細胞よりはるかに速い速度で産生され、結果として血液中に多くの異常な白血球を生じる。慢性白血病は、たいていは年を取った人々に生じるが、理論上任意の年齢集団に生じ得る。さらに、その疾患は、血球に影響を与える種類に従って細分化される。この分割は、リンパ芽球またはリンパ性白血病と、骨髄または骨髄性白血病とを分離する：（ｉ）リンパ芽球またはリンパ性白血病、癌の変化は、次に通常リンパ球を形成する一種の骨髄細胞で起こる。それは免疫系の細胞と戦っている；（ｉｉ）骨髄または骨髄性白血病、癌の変化は、次に通常赤血球を形成する骨髄細胞の型、他のいくつかの型の白血球および血小板で起こる。
【０１８２】
これらの主なカテゴリー内で、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）およびヘアリー・セル白血病（ＨＣＬ）を含むが、これらに限定されないくつかの下位のカテゴリーが存在する。
【０１８３】
〈Ｂｔｋ阻害剤〉
また本明細書には、被験体に、あくまでも一例として、ＢＣＬＤなどのがんを処置する方法が提示され、被験体はＢｔｋ阻害剤の薬を飲むレジメンにより処置された。本明細書に記載された方法で使用するのに適している可逆性のＢｔｋ化合物の以下の記載において、標準的な化学用語に言及した定義が、Ｃａｒｅｙ及びＳｕｎｄｂｅｒｇ著、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｎｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．Ｖｏｌｓ．Ａ  （２０００）およびＢ（２００１）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク」を含む参考資料に見出され得る（本明細書において、他の方法で定義されていない場合）。特に指示のない限り、当業者においては、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換え型ＤＮＡ技術及び薬理学の従来の方法が用いられる。さらに、Ｂｔｋ（例えば、ヒトＢｔｋ）のための核酸およびアミノ酸シーケンスは、例えば、米国特許第６，３２６，４６９号に開示されたとおりの技術において知られている。具体的な定義が提供されない限り、本明細書に記載される、分析化学、有機合成化学、および医薬品化学及び薬化学に関連して用いられる専門語、およびそれらの検査法及び技術は当該技術分野に公知のもので存在する。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬の調整、製剤、及び送達、及び患者の処置に使用され得る。
【０１８４】
本明細書に記載されているＢｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋにおけるシステイン４８１のアミノ酸配列順序位置へ相同性のチロシンキナーゼのアミノ酸配列順序位置の中にシステイン残留物を有しているＢｔｋとキナーゼのために選択的に存在する。一般に、本明細書に記載されている方法においてＢｔｋ使用されるＢｔｋの不可逆阻害化合物は、インビトロのアッセイ、例えば、非細胞生化学的アッセイ、又は、細胞機能的アッセイの中において、同定又は特徴づけられる。前記アッセイは、不可逆性のＢｔｋ阻害化合物用のインビトロのＩＣ５０を測定するのに有用である。
【０１８５】
例えば、細胞キナーゼ・アッセイは、候補の不可性Ｂｔｋ阻害化合物のさまざまな濃度が欠如又は存在しているキナーゼのインキュベーションの後にＢｔｋ活性を測定するために使用される。候補化合物が実際に不可逆性のＢｔｋ阻害剤であれば、Ｂｔｋキナーゼ活性は、阻害剤遊離媒体での繰り返し洗浄によって回復されないだろう。例えば、のＪ．Ｂ．Ｓｍａｉｌｌら著（１９９９）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（１０）：１８０３−１８１５頁を参照。さらに、Ｂｔｋと候補不可逆性のＢｔｋ阻害剤との間の共有結合型錯体組成は、当該技術において知られた多くの方法（例えば、質量分析法）によって容易に測定され得る、Ｂｔｋの不可逆性阻害の有用な指標である。例えば、幾つかの不可逆性のＢｔｋ−阻害化合物は、前述されたシステイン残基（例えば、マイケル反応を介して）を備えた共有結合を形成する。
【０１８６】
Ｂｔｋ阻害のための細胞の機能のアッセイは候補不可逆性のＢｔｋ阻害化合物のさまざまな濃度が欠如または存在で細胞系（例えば、ラモスの細胞のＢＣＲ活性化）中のＢｔｋを媒介とした経路を刺激することに応じて１つ以上の細胞の終了点を測定することを含む。ＢＣＲ活性化に対する反応を測定ための有用な終了点は、例えば、Ｂｔｋの自動リン酸化、Ｂｔｋ標的蛋白（例えばＰＬＣ−γ）のリン酸化および細胞質のカルシウム・フラックスを含む。
【０１８７】
多くの、非細胞生化学的アッセイ（例えば、キナーゼ・アッセイ）と、細胞機能的アッセイ（例えば、カルシウム流出）と、に対する高生産性アッセイは、当業者には周知である。さらに、ハイスループットスクリーニング・システムは、市販で入手可能で存在する（例えば  Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．，  Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，  ＭＡ；  Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｍｅｎｔｏｒ，  ＯＨ；  Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｉｎｃ．  Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，  ＣＡ；  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎａｔｉｃｋ，  ＭＡ等を参照）。これらのシステムは、典型的には、アッセイに適切な検出器中のマイクロプレートでの、全てのサンプルと試薬のピペッティング、液体調剤、時限のインキュベーション、最終的な数値の読み取り、を含む全体の手順を自動化する。自動システムは、それによって、不可逆性のＢｔｋ化合物の多数の同定および特性付けを過度の努力をせずに可能にする。
【０１８８】
幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、小さな有機分子、高分子、ペプチドまたは非ペプチドから成る群から選択される。
【０１８９】
幾つかの実施形態では、本明細書に提供されたＢｔｋ阻害剤は可逆性または不可逆性の阻害剤である。特定の実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は不可逆性阻害剤である。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、不可逆性のＢｔｋ阻害剤は、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ相同またはＢｔｋチロシンキナーゼシステイン相同のシステイン側鎖を有する共有結合を形成する。
【０１９１】
不可逆性のＢｔｋ阻害剤化合物は、前述の症状（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー障害、Ｂ細胞の増殖の障害または血栓塞栓障害）のいずれかを処置するための薬剤の製造に使用することができる。
【０１９２】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載された方法のために使用される不可逆性のＢｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋまたは１０μＭ未満のインビトロのＩＣ５０を有するＢｔｋ相同キナーゼ活性を阻害する。（例えば、１μＭ未満、０．５μＭ未満、０．４μＭ未満、０．３μＭ未満、０．１μＭ未満、０．０８μＭ未満、０．０６μＭ未満、０．０５μＭ未満、０．０４μＭ未満、０．０３μＭ未満、０．０２μＭ未満、０．０１μＭ未満、０．００８μＭ未満、０．００６μＭ未満、０．００５μＭ未満、０．００４μＭ未満、０．００３μＭ未満、０．００２μＭ未満、０．００１μＭ未満、０．０００９９μＭ未満、０．０００９８μＭ未満、０．０００９７μＭ未満、０．０００９６μＭ未満、０．０００９５μＭ未満、０．０００９４μＭ未満、０．０００９３μＭ未満、０．０００９２μＭ未満、又は０．０００９０μＭ未満）一実施形態では、不可逆性Ｂｔｋ阻害化合物は、選択的に、そして不可逆的に、その標的チロシンキナーゼ（例えばチロシンキナーゼの燐酸化された形態）の活性化された形態を阻害する。例えば、活性化されたＢｔｋは、チロシン５５１でトランスリン酸化されている。したがって、これらの実施形態では、一度標的キナーゼがシグナル伝達イベントによって活性化されさえすれば、不可逆性のＢｔｋ阻害剤は、細胞内の標的キナーゼを阻害する。
【０１９３】
他の実施形態では、本明細書に記載された補法に使用されるＢｔｋ阻害剤は、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｅ）または式（Ｆ）のいずれかの構造を有している。また、本明細書に記載されているのは、前記化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に活性な代謝物、および薬学的に許容可能なプロドラッグで存在する。少なくとも１つのそのような化合物、またはそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に活性な代謝物、および薬学的に許容可能なプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態では、本明細書に開示された化合物が、酸化可能な窒素原子を包含しているとき、当該技術において知られた方法によって、窒素原子は、Ｎ−酸化物に変換され得る。特定の実施形態では、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｅ）、または式（Ｆ）の何れかによって表わされた構造を有する化合物の、異性体および化学的に保護された形態のものが、提供される。
【０１９４】
式（Ａ）は以下のとおりである：
【０１９５】
【化５】
0005841998.tif 000006
【０１９６】
式中、Ａは、ＮまたはＣＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｌ２−（置換または非置換のアルキル）、Ｌ２−（置換または非置換のシクロアルキル）、Ｌ２−（置換または非置換のアルケニル）、Ｌ２−（置換または非置換のシクロアルケニル）、Ｌ２−（置換または非置換の複素環式化合物）、Ｌ２−（置換または非置換のヘテロアリール）、Ｌ２−（置換または非置換のアリール）であり、ここで、Ｌ２は、単結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、−（置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル）、あるいは−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル）であり；
Ｒ２とＲ３は、Ｈ、低級アルキル、そして置換低級アルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｌ３−Ｘ−Ｌ４Ｇであり、ここで、Ｌ３は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の任意に置換されたアルキル、随意の任意に置換されたシクロアルキル、随意の任意に置換されたアルケニル、随意の任意に置換されたアルキニルであり；
Ｘは、随意であり、存在する場合、単結合、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＨ、−ＮＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール、アリール、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−  ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、または、−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり；
Ｌ４は、随意のものであり、また、存在する場合、単結合、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の２複素環式化合物であり；
または、一緒に得られたＬ３、ＸおよびＬ４は、複素環を包含している窒素を形成し；
Ｇは、
【０１９７】
【化６】
0005841998.tif 000007
【０１９８】
であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、低級アルキルまたは置換の低級アルキル、低級ヘテロアルキルまたは置換低級ヘテロアルキル、置換または非置換の低級シクロアルキル、および置換または非置換の低級ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−Ｌ６−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル）、−Ｌ６−（置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル）、−Ｌ６−（置換または非置換のヘテロアリール）、または−Ｌ６−（置換または非置換のアリール）であり、ここで、Ｌ６は、単結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、または、−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり；
各Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換の低級アルキル、および置換または非置換の低級シクロアルキルの中から独立して選択され；
各Ｒ１０は、独立的に、Ｈ、置換または非置換の低級アルキル、または、置換または非置換の低級シクロアルキルであり；または、
２つのＲ１０基は、一緒に、５、６、７又は８員環複素環を形成することができ；または、
Ｒ９とＲ１０は、一緒に、５、６、７又は８員環複素環を形成することができ；または、
各Ｒ１１は、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、−ＮＯ２、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルから独立して選択され；そして、前記化合物は、前記構成の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【０１９９】
一態様において、式（Ａ１）の構造を有する化合物が開示され、
式（Ａ１）は、
【０２００】
【化７】
0005841998.tif 000008
【０２０１】
であり、
Ａは、ＮまたはＣＲ５から独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｌ２−（置換または非置換のアルキル）、Ｌ２−（置換または非置換のシクロアルキル）、Ｌ２−（置換または非置換のアルケニル）、Ｌ２−（置換または非置換のシクロアルケニル）、Ｌ２−（置換または非置換の複素環式化合物）、Ｌ２−（置換または非置換のヘテロアリール）、Ｌ２−（置換または非置換のアリール）であり、ここで、Ｌ２は、単結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、−（置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル）、あるいは−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル）であり；
Ｒ２とＲ３は、Ｈ、低級アルキル及び置換の低級アルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｌ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、ここで、Ｌ３は、随意のものであり、また、存在する場合には単結合、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルヘテロシクロアルキルから選択された随意の置換基であり；
Ｘは、随意であり、存在する場合、単結合、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＨ、−ＮＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール、アリール、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、または、−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり；
Ｌ４は、随意のものであり、また、存在する場合は、単結合、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された複素環式化合物であり；
または、一緒に得られたＬ３、ＸおよびＬ４は、複素環を包含している窒素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、またはアルキルヘテロシクロアルキルから選択された随意の置換基を形成しており；
Ｇは、
【０２０２】
【化８】
0005841998.tif 000009
【０２０３】
であり、ここで、Ｒａは、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキルであり；そして、また、Ｒ７とＲ８は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、または、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり；
Ｒ６とＲ８は、Ｈであり；
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり；または、
Ｒ６とＲ８は、単結合を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり；または、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−Ｌ６−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル）、−Ｌ６−（置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル）、−Ｌ６−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは−Ｌ６−（置換または非置換のアリール）であり、ここで、Ｌ６は、単結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、−  ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり；
各Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換の低級アルキル、および置換または非置換の低級シクロアルキルの中から独立して選択され；
各Ｒ１０は、独立的に、Ｈ、任意に置換された低級アルキル、または、任意に置換された低級シクロアルキルであり；または、
２つのＲ１０基は、一緒に、５、６、７又は８員環複素環を形成することができ；または、
Ｒ９とＲ１０は、一緒に、５、６、７又は８員環複素環を形成することができ；または、
各Ｒ１１は、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、−ＮＯ２、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルから独立して選択され；そして、前記化合物は、前記構成の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【０２０４】
別の実施形態では、式（Ａ１）の化合物の薬学的に許容可能な塩が、提供される。ほんの一例として、前記塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸、あるいは、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸のような有機酸、によって作られたアミノ基の塩で存在する。さらなる塩は、カウンターイオンが以下の陰イオン、即ちアジパート、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパルテート、ベンゼンスルフォナート、安息香酸塩、重硫酸塩、硼酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホネート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコン酸、硫酸ドデシル、エタンスルフォナート、蟻酸、フマル酸、グルコヘプトネート、グリセロ燐酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシ−エタンスルフォナート、ラクトビオン酸、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸、マレイン酸、マロナート、メタンスルフォナート、２−ナフタレンスルフォナート、ニコチネート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルフォナート、ウンデカノアートおよび吉草酸塩等を含んでいる。さらに、塩は、カウンターイオンが以下の陽イオン、即ちナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよび第四級アンモニウム基（少なくとも１つの有機的な部分によって置換された）陽イオン等のものを含んでいる。
【０２０５】
別の実施形態では、蟻酸エステル、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩およびエチルコハク酸塩からエステル基が選択されるものを含む式（Ａ１）の化合物の薬学的に許容可能なエステルが存在する。
【０２０６】
別の実施形態では、式（Ａ１）の化合物の薬学的に許容可能なカルバマートが存在する。別の実施形態では、式（Ａ１）の化合物の薬学的に許容可能なＮアシル誘導体が存在する。Ｎ−アシル基の例は、Ｎ−アセチル基およびＮ−エトキシカルボニル基を含んでいる。
【０２０７】
さらなる実施形態において、式（Ｂ）の構造を有する式（Ａ）の化合物が存在する：
【０２０８】
【化９】
0005841998.tif 000010
【０２０９】
式中、Ｙは、アルキレン、置換アルキレン、または、４、５又は６員環シクロアルキレンであり；
各Ｒａは、独立的に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｌａ−（置換または非置換のアルキル）、−Ｌａ−（置換または非置換のアルケニル）、−Ｌａ−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは−Ｌａ−（置換または非置換のアリール）であり、ここで、Ｌａは、単結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり；
Ｇは、
【０２１０】
【化１０】
0005841998.tif 000011
【０２１１】
であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７とＲ８は、Ｈ、低級アルキルまたは置換の低級アルキル、低級ヘテロアルキルまたは置換の低級ヘテロアルキル、置換または非置換の低級シクロアルキル、置換または非置換の低級ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、または低級アルキルであり；または、一緒に得られたＹとＲ１２は、４、５又は６員環複素環を形成し；そして、前記化合物は、前記構成の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【０２１２】
さらなる実施形態において、Ｇは、
【０２１３】
【化１１】
0005841998.tif 000012
【０２１４】
から選択される。
【０２１５】
さらなる実施形態において、
【０２１６】
【化１２】
0005841998.tif 000013
【０２１７】
は、
【０２１８】
【化１３】
0005841998.tif 000014
【０２１９】
から選択される。
【０２２０】
さらなる実施形態では、式（Ａ１）の化合物には、次の式（Ｂ１）の構造を有する。即ち、
【０２２１】
【化１４】
0005841998.tif 000015
【０２２２】
式中、Ｙは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり；
各Ｒａは、独立的に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｌａ−（置換または非置換のアルキル）、−Ｌａ−（置換または非置換のアルケニル）、−Ｌａ−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは−Ｌａ−（置換または非置換のアリール）であり、ここで、Ｌａは、単結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり；
Ｇは、
【０２２３】
【化１５−１】
0005841998.tif 000016
【０２２４】
【化１５−２】
0005841998.tif 000017
【０２２５】
であり、ここで、Ｒａは、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキルであり；そして、また、Ｒ７とＲ８は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり；
Ｒ６とＲ８は、Ｈであり；
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり；または、
Ｒ６とＲ８は、単結合を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり；
Ｒ１２は、Ｈ、または低級アルキルであり；または、一緒に得られたＹとＲ１２は、４、５又は６員環複素環を形成し；
そして、前記化合物は、前記構成の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【０２２６】
さらなる実施形態において、Ｇは、
【０２２７】
【化１６】
0005841998.tif 000018
【０２２８】
から選択され、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルキルヒドロキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアルコキシ、アルキルアルコキシアルキルで存在する。
【０２２９】
さらなる実施形態において、
【０２３０】
【化１７】
0005841998.tif 000019
【０２３１】
は、
【０２３２】
【化１８】
0005841998.tif 000020
【０２３３】
から選択される。
【０２３４】
さらなる実施形態において、式（Ｂ）の化合物は、つぎの式（Ｃ）の構造を有する：
【０２３５】
【化１９】
0005841998.tif 000021
【０２３６】
Ｙは、アルキレン、置換アルキレン、または、４、５又は６員環シクロアルキレンであり；
Ｒ１２は、Ｈ、または低級アルキルであり；
または、一緒に得られたＹとＲ１２は、４、５又は６員環複素環を形成し；
Ｇは、
【０２３７】
【化２０】
0005841998.tif 000022
【０２３８】
であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７とＲ８は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ヘテロアルキルまたは置換低級ヘテロアルキル、置換または非置換の低級シクロアルキル、置換または非置換の低級ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択され；そして、前記化合物は、前記構成の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【０２３９】
さらなる実施形態において、式（Ｂ１）の化合物は、次の式（Ｃ１）の構造を有する。即ち、
【０２４０】
【化２１】
0005841998.tif 000023
【０２４１】
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキルの中から選択された随意の置換基であり；
Ｒ１２は、Ｈ、または低級アルキルであり；または、
一緒に得られたＹとＲ１２は、４、５又は６員環複素環を形成し；
Ｇは、
【０２４２】
【化２２】
0005841998.tif 000024
【０２４３】
ここで、Ｒａは、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキルであり；そして、また、Ｒ７とＲ８は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり；
Ｒ６とＲ８は、Ｈであり；
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり；または、
Ｒ６とＲ８は、単結合を形成し；Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり；そして、前記化合物は、前記構成の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【０２４４】
さらなる又は代替の実施形態において、式（Ａ１）、式（Ｂ１）、式（Ｃ１）の何れかの「Ｇ」基は、分子の物理学特性、生物学特定を調整するために使用される任意の基である。前記調整／修飾は、分子の、マイケルアクセプター化学反応性、酸性度、塩基度、脂溶性、溶解度および他の物性を調節する基を使用して達成される。Ｇへの前記修飾によって調節された物理的特定、生物学特性は、ほんの一例として、マイケルアクセプター基、溶解度、インビボの吸収およびインビボの代謝の化学反応性を増強することを含んでいる。さらに、インビボの代謝は、ほんの一例として、インビボのＰＫ特性、オフターゲット活性、ｃｙｐＰ４５０相互作用に関連した潜在的な毒性、薬物−薬物相互作用などを制御することを含んでいる。さらに、Ｇへの修飾は、一例として、血漿たんぱくおよび脂質への特定・非特異性のタンパク結合と、インビボの組織分布と、の調節によって、化合物のインビボの効能の調整を可能にする。
【０２４５】
別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、式（Ｄ）のを化合物である。式（Ｄ）はつぎのとおりである：
【０２４６】
【化２３】
0005841998.tif 000025
【０２４７】
ここに、Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；Ｙは、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンの中から選択された随意の置換基であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、  Ｃ（＝Ｓ）、  Ｓ（＝Ｏ）ｘ、  ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、  ＮＨＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここで、ｘは、１又は２であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル（アリール）、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、または置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）から独立して選択され；または、
Ｒ７とＲ８は、単結合を形成し；また、前記医薬製剤は、前記化合物の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【０２４８】
幾つかの実施形態において、化合物は、式（Ｄ１）の構造を有し：
【０２４９】
【化２４】
0005841998.tif 000026
【０２５０】
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、随意に置換された芳香族の炭素環式化合物または芳香族の複素環式化合物であり；
Ｙは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンヘテロシクロアルキレン、又はそれらの組み合わせの中から選択された随意の置換基であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＲａＣ（＝Ｏ）  ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここで、ｘは、１又は２であり、Ｒａは、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキルであり；そして、
Ｒ７とＲ８は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、置換または非置換のアルコキシアルキルアミノアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミドまたはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり；Ｒ６とＲ８は、Ｈであり；
Ｒ７は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアミノアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり；または、
Ｒ６とＲ８は、単結合を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアミノアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり；または、その組み合わせであり；また、前記医薬製剤は、前記化合物の、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを備えている。
【０２５１】
別の実施形態において、式（Ｄ１）の化合物の薬学的に許容可能な塩が提供される。ほんの一例として、前記塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸、あるいは、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸のような有機酸、で形成されたアミノ基の塩である。さらなる塩は、カウンターイオンが、アジパート、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパルテート、ベンゼンスルフォナート、安息香酸塩、重硫酸塩、硼酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホネート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコン酸、硫酸ドデシル、エタンスルフォナート、蟻酸、フマル酸、グルコヘプトネート、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシ−エタンスルフォナート、ラクトビオン酸、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸、マレイン酸、マロナート、メタンスルフォナート、２−ナフタレンスルフォナート、ニコチネート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルフォナート、ウンデカノアートおよび吉草酸塩などの陰イオンである塩を含んでいる。さらなる塩は、カウンターイオンが、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよび第四級アンモニウム（少なくとも１つの有機的な部分によって置換された）などの陽イオンである塩を含んでいる。
【０２５２】
別の実施形態において、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩およびエチルコハク酸塩からエステル基が選ばれるものを含む式（ＤＩ）の化合物の薬学的に許容可能なエステルがある。
【０２５３】
別の実施形態において、式（Ｄ１）の化合物の薬学的に許容可能なカルバマートがある。別の実施形態において、式（Ｄ１）の化合物の薬学的に許容可能なＮアシル誘導体がある。Ｎ−アシル基の例は、Ｎ−アセチル基およびＮ−エトキシカルボニル基を含む。
【０２５４】
さらなる実施形態において、ＬａはＯである。
【０２５５】
さらなる実施形態において、Ａｒはフェニルである。
【０２５６】
さらなる実施形態において、ＺはＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）またはＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）である。
【０２５７】
さらなる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々はＨである。
【０２５８】
１つの実施形態において、式（Ｄ１）の化合物があり、ここでＲ６、Ｒ７およびＲ８はすべてＨである。別の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はすべてがＨであるわけではない。
【０２５９】
任意の、およびすべての実施形態に関して、置換基は、挙げられた代替物のサブセットの中から選択される。例えば、幾つかの実施形態では、Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＨである。他の実施形態では、Ｌａは、ＯまたはＮＨである。さらに他の実施形態では、ＬａはＯである。
【０２６０】
幾つかの実施形態において、Ａｒは置換、あるいは非置換のアリールである。さらに他の実施形態において、Ａｒは、六員アリールである。いくつかの他の実施形態において、Ａｒはフェニルである。
【０２６１】
幾つかの実施形態において、ｘは２である。さらに別の実施形態において、ＺはＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、またはＮＨＳ（＝Ｏ）ｘである。幾つかの他の実施形態において、ＺはＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）２である。
【０２６２】
幾つかの実施形態において、Ｒ７とＲ８は、Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換Ｃ１−Ｃ４、非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、および置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルの中から独立して選択されるか；または、Ｒ７とＲ８は、ともに単結合を形成する。また、他の実施形態において、Ｒ７とＲ８の各々はＨであるか；あるいは、Ｒ７とＲ８はともに単結合を形成する。
【０２６３】
幾つかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、あるいはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、あるいはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）である。また、他の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル（フェニル）、あるいはＣ１−Ｃ４アルキル（五または六員ヘテロアリール）である。幾つかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル（フェニル）、またはＣ１−Ｃ４アルキル（１または２Ｎの原子を含む五または六員ヘテロアリール）、あるいはＣ１−Ｃ４アルキル（１または２Ｎの原子を含む五または六員ヘテロシクロアルキル）である。
【０２６４】
幾つかの実施形態では、Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの中から選択された随意の置換基である。他の実施形態では、Ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、四、五、六または七員シクロアルキル、および四、五、六または七員ヘテロシクロアルキルの中から選択された随意の置換基である。さらに他の実施形態では、Ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、１または２Ｎの原子を含む五または六員シクロアルキル、および、１または２Ｎの原子を含む五または六員ヘテロシクロアルキルの中から選択された随意の置換基である。幾つかの他の実施形態では、Ｙは、１または２Ｎの原子を含む五または六員シクロアルキル、あるいは１または２Ｎの原子を含む五または六員ヘテロシクロアルキルである。
【０２６５】
様々な変化に対する上記の基の任意の組み合わせは、本明細書で考慮される。本明細書に提供される化合物上の置換基及び置換パターンが、本明細書に明記される化合物と同様に、化学的に安定していて、技術分野において公知の技術によって合成され得る化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
【０２６６】
１つの実施形態では、キナーゼの不可逆性阻害剤は、式（Ｅ）の構造を有し、
【０２６７】
【化２５】
0005841998.tif 000027
【０２６８】
式中、
ここで、式（Ｅ）中にある球体は、チロシンキナーゼを含み、さらにＢｔｋキナーゼ・システイン同族体を含む、キナーゼの活性部位に結合する部分であり；
Ｙは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、およびアルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここで、ｘは、１または２であり；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル（アリール）、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり；あるいは、Ｒ７とＲ８はともに単結合を形成し、前記不可逆性阻害剤は、その薬学的に活性な代謝物、または、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを有する。
【０２６９】
幾つかの実施形態において、式（Ｅ）中にある球体は、以下から選択された置換された融合ビアリール部分である。
【０２７０】
【化２６】
0005841998.tif 000028
【０２７１】
１つの態様において、本明細書で提供されるものは、式（Ｆ）の化合物である。
【０２７２】
【化２７】
0005841998.tif 000029
【０２７３】
式中、
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
（ａ）Ｙは、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレンアリーレン、アルキレンヘテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン、およびアルキレンヘテロシクロアルキレンの中から選択された随意の置換基であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＲａＣ（＝Ｏ）、ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここで、ｘは、または２であり、Ｒａは、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキルであり；ならびに、
（ｉ）Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル（アリール）、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であるか；
（ｉｉ）Ｒ６とＲ８は、Ｈであり；
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルＣ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、あるいはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であるか；または、
（ｉｉｉ）Ｒ７とＲ８は、単結合を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル（アリール）、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、あるいは、置換または非置換のＣ１ーＣ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）のいずれかから選択されるか、あるいは
（ｂ）Ｙは、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンから選択された随意の置換基であり；Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＲａＣ（＝Ｏ）  ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここで、ｘは１または２であり、また、Ｒａは、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキルであり；ならびに、
（ｉ）Ｒ７とＲ８はＨであり；
Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１ーＣ８アルキルアミド、または、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であるか；
（ｉｉ）Ｒ６およびＲ８はＨであり；
Ｒ７は、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１ーＣ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１ーＣ８アルキルアミド、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であるか；または、
（ｉｉｉ）Ｒ７およびＲ８は、ともに単結合を形成し；
Ｒ６は、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１ーＣ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１ーＣ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、または、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であるか、そのいずれかであり、式（Ｆ）は、その薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なプロドラッグである
【０２７４】
式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）の化合物のさらなる実施形態は以下のものから成る基から選択された化合物を含むが、それに限定されない。
【０２７５】
【化２８】
0005841998.tif 000030
【０２７６】
【化２９】
0005841998.tif 000031
【０２７７】
【化３０】
0005841998.tif 000032
【０２７８】
また別の実施形態では、本明細書で提供された化合物は、以下のものから選択される。
【０２７９】
【化３１】
0005841998.tif 000033
【０２８０】
１つの態様では、本明細書で提供されたものは、以下のものから選択された化合物である。即ち、１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オン（化合物４）；（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｂｕｔ−２−エン−１−オン（化合物５）；１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニルエテン（化合物６）；１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−イン−１−オン（化合物８）；１−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オン（化合物９）；Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）アクリルアミド（化合物１０）；１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オン（化合物１１）；１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン（化合物１２）；１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オン（化合物１３）；１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オン（化合物１４）；および、（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ｂｕｔ−２−エン−１−オン（化合物１５）。
【０２８１】
幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−エン−１−オンである。
【０２８２】
１つの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤はα−シアノ−β−ヒドロキシ−β−メチル−Ｎ−（２，５−ジブロモフェニル）プロペンアミド（ＬＦＭ−Ａ１３）、ＡＶＬ−１０１、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）ベンズアミド、５−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２（１Ｈ）−オン、Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、４−ｔｅｒｔブチル−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド、５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−２−メチルフェニル）−１−メチル−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２（１Ｈ）−オン、５−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−２−メチルフェニル）−１−メチル−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピラジン−２（１Ｈ）−オン、３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド、６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、およびテレイン酸である。
【０２８３】
本明細書を通して、基およびそれらの置換基は、安定した部分および化合物を提供するために、当業者により選択され得る。
【０２８４】
特定の実施形態において、本発明に関して本明細書で提供された、Ｂｔｋ阻害剤および／または第二作用剤（ｔｈｅ  ｓｅｃｏｎｄ  ａｇｅｎｔ）のいずれかは、ｉ）生理学的に許容可能な担体、希釈剤、および／または賦形剤を含む薬学的化合物に含まれる。
【０２８５】
幾つかの実施形態において、本発明の方法のＢｔｋ阻害剤を約１．２５ｍｇ／ｋｇ／日から約１２．５ｍｇ／ｋｇ／日までの用量で投与する。特定の実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤を、約１．２５ｍｇ／ｋｇ／日、約２．５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約８．３ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは約１２．５ｍｇ／ｋｇ／日から成る基から選択された用量で投与する。
【０２８６】
幾つかの実施形態において、本発明の実施に従って提供するバイオマーカーは、ＺＡＰ−７０、ＣＤ５、ｔ（１４；１８）、ＣＤ３８、β−２ミクログロブリン、ｐ５３変異状態、ＡＴＭ変異状態、染色体１７ｐの欠損、染色体１１ｑの欠損、表面または細胞質内免疫グロブリン、ＣＤ１３８、ＣＤ２５、６ｑ欠損、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１０３、染色体７ｑの欠損、およびＶＨ変異状態から選択される。
【０２８７】
幾つかの実施形態において、１つ以上のリンパ球亜群からの１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を測定する工程は、バイオマーカーの組み合わせのものである。特定の実施形態において、バイオマーカーの組み合わせはＣＤ１９とＣＤ５、またはＣＤ２０とＣＤ５である。
【０２８８】
他の実施形態において、第二作用剤を約１．２５ｍｇ／ｋｇ／日から約１２．５ｍｇ／ｋｇ／日までの用量で投与する。特定の実施形態において、第二作用剤を、約１．２５ｍｇ／ｋｇ／日、約２．５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約８．３ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは約１２．５ｍｇ／ｋｇ／日からなる群から選択された用量で投与する。第二作用剤の投与量は、１つ以上のリンパ球亜群からの１つ以上のバイオマーカーについて測定された発現または存在に基づく。医師などの当業者は、診断結果に基づいた適切なレジメン（例えば、第二作用剤の投与量）を容易に決定し得る。
【０２８９】
他の実施形態では、本発明は、Ｂｔｋ阻害剤一用量を受けた被験体の、１つ以上のリンパ球亜群から１つ以上のバイオマーカーが発現または存在することを測定する工程；および、測定された発現特性に基づいた第二作用剤を投与する工程を含む、癌治療に関する方法を提供する。
【０２９０】
他の実施形態において、本発明は、免疫表現型検査によって定義されたリンパ球亜群が結果的に血中で増加または出現するのに十分なＢｔｋ阻害剤を投与する工程；および、リンパ球亜群の血中の増加または出現が測定される第二作用剤を一回投与する工程を含む、癌治療のための方法も提供する。
【０２９１】
幾つかの実施形態において、被験体はヒトである。
【０２９２】
幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は経口投与される。
【０２９３】
前述の態様のいずれかにおいて、投与が、経腸、非経口、またはその両方であるさらなる実施形態があり、ここで、（ａ）効果的な量のＢｔｋ阻害剤を、哺乳動物に全身的に投与し、（ｂ）効果的な量のＢｔｋ阻害剤を、哺乳動物に経口投与し、（ｃ）効果的な量のＢｔｋ阻害剤を、哺乳動物に静脈内投与し、（ｄ）効果的な量のＢｔｋ阻害剤を、吸入投与し、（ｅ）効果的な量のＢｔｋ阻害剤を、経鼻投与し、また、（ｆ）効果的な量のＢｔｋ阻害剤を、哺乳動物へ注射によって投与し、（ｇ）効果的な量のＢｔｋ阻害剤を、哺乳動物に局所的に（経皮で）投与し、（ｈ）効果的な量のＢｔｋ阻害剤を、点眼投与し、または、（ｉ）効果的な量のＢｔｋ阻害剤を、哺乳動物に直腸投与する。
【０２９４】
前述の態様のいずれかにおいて、効果的な量のＢｔｋ阻害剤の単回投与を含むさらなる実施形態があり、該実施形態は、（ｉ）Ｂｔｋ阻害剤を一回投与し、（ｉｉ）Ｂｔｋ阻害剤を１日に複数回、哺乳動物に投与し、（ｉｉｉ）断続的に、あるいは（ｉｖ）継続的に投与する、さらなる実施形態を含む。
【０２９５】
前述の態様のいずれかにおいて、効果的な量のＢｔｋ阻害剤の複数回投与を含むさらなる実施形態があり、該実施形態は、（ｉ）Ｂｔｋ阻害剤を単一用量で投与し；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間毎であり、（ｉｉｉ）Ｂｔｋ阻害剤を８時間ごとに哺乳動物に投与する、さらなる実施形態を含む。さらなる、または代替的な実施形態において、方法は休薬期間を含み、ここで、Ｂｔｋ阻害剤の投与を一時的に中断するか、または投与されているＢｔｋ阻害剤の用量を、一時的に減らし、休薬期間の終わりに、Ｂｔｋ阻害剤の投薬を再開する。休薬期間の長さは、２日から１年の間で変動し得る。
【０２９６】
前述の態様のいずれかにおいて、投与が、経腸、非経口、またはその両方である、さらなる実施形態があり、ここで、（ａ）効果的な量の第二作用剤を哺乳動物に全身的に投与し、（ｂ）効果的な量の第二作用剤を哺乳動物に経口投与し、（ｃ）効果的な量の第二作用剤を、哺乳動物に静脈内投与し、（ｄ）効果的な量の第二作用剤を吸入投与し、（ｅ）効果的な量の第二作用を経鼻投与し、または（ｆ）効果的な量の第二作用剤を哺乳動物へ注射によって投与し、（ｇ）効果的な量の第二作用剤を、哺乳動物に局所的に（経皮で）投与し、（ｈ）効果的な量の第二作用剤を点眼投与し、または（ｉ）効果的な量の第二作用剤を哺乳動物に直腸投与する。
【０２９７】
前述の態様のいずれかにおいて、効果的な量の第二作用剤の単回投与を含むさらなる実施形態があり、該実施形態は、（ｉ）第二作用剤を一回投与し、（ｉｉ）第二作用剤を、１日に複数回、哺乳動物に投与し、（ｉｉｉ）断続的に、または（ｉｖ）継続的に投与する、さらなる実施形態を含む。
【０２９８】
前述の態様のいずれかにおいて、効果的な量の第二作用剤の複数回投与を含むさらなる実施形態があり、該実施形態は、（ｉ）第二作用剤を単一用量で投与し、（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間毎であり、（ｉｉｉ）第二作用剤を８時間ごとに哺乳動物に投与する、さらなる実施形態を含む。さらなる、または代替的な実施形態において、方法は休薬期間を含み、ここで、第二作用剤の投与を一時的に中断し、または投与している第二作用剤の用量を、一時的に減らし、休薬期間の終わりに、第二作用剤の投薬を再開する。休薬期間の長さは、２日から１年の間で変動し得る。
【０２９９】
前述の態様のいずれかにおいて、第二作用剤は、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化または非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなど白金ベースの化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル（商標）、タキソール、テモゾロミド、チオグアニンまたはホルモン（抗エストロゲン、抗アンドロゲン、またはゴナドトロピン放出ホルモンアナログ）、アルファインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンまたはメルファランまたはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレイノインなどのレチノイド、イリノテカンあるいはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィチニブあるいはイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、あるいはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールなどを含むような治療によって誘発された兆候や症状を治療するための薬剤から選択される。
【０３００】
〈化合物の調製〉
式（Ｄ）の化合物は、当業者に公知の標準合成技術を使用して、あるいは本明細書に記載される方法と組み合わせて当業者に公知の方法を使用して合成され得る。さらに、本明細書に示される溶媒、温度およびその他の反応条件は、当業者によって変更され得る。さらなる指針として下記合成法も利用され得る。
【０３０１】
化学反応は、本明細書に記載されている化合物を提供するために、線状配列（ｌｉｎｅａｒ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）において用いられるか、あるいは本明細書に記載されている、および／または当技術分野で知られている方法によって次いで連結されるフラグメントを合成するために利用され得る。
【０３０２】
〈求核試剤との求電子試剤の反応による共有結合の形成〉
本明細書に記載される化合物は、様々な求電子試剤および／または求核試剤を使用して変化され得ることで、新たな官能基または置換基を形成する。表題「共有結合およびその前駆体の例」の表１は、多種の利用可能な求電子試剤および求核試剤の組み合わせを産生し、求電子試剤および求核試剤の組み合わせに対するガイダンスとして使用できる、共有結合連鎖および前駆体官能基の選択例を挙げている。前駆体官能基は、求電子試薬基および求核試薬基として示される。
【０３０３】
【表１−１】
0005841998.tif 000034
【０３０４】
【表１−２】
0005841998.tif 000035
【０３０５】
〈保護基の使用〉
記載される反応において、反応に不要に関与することを避けるために、最終産生物において所望される、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基などの反応性官能基を保護する必要があり得る。保護基は、幾つかの、または全ての反応部分を遮断し、保護基が除去されるまで、このような基の化学反応への関与を防ぐために使用される。一つの実施形態では、各々の保護基は別々の手段により除去可能である。総合的に異なる反応条件下で開裂される保護基は、特異的な除去（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｒｅｍｏｖａｌ）の要件を満たす。保護基は酸、塩基、および水素化分解によって取り除かれ得る。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、およびｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸解離性であり、水素化分解により除去可能であるＣｂｚ基、および塩基解離性であるＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下において、カルボキシ及びヒドロキシの反応性部分を保護するために使用される。カルボン酸およびヒドロキシの反応性部分は、ｔ−ブチルカルバメートなどの酸解離性基、または安定した酸又は塩基の両方であるが加水分解で除去可能なカルバメートで遮断される、アミンの存在下で、限定されないが、メチル、エチルおよびアセチルなどの塩基解離性基で遮断され得る。
【０３０６】
カルボン酸およびヒドロキシの反応性部分はまた、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基で遮断され得るが、一方で、酸と水素結合可能なアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基解離性基で遮断され得る。カルボン酸反応部分は、本明細書に例証されるような、単純なエステル化合物への変換により保護されるか、あるいは、２，４−ジメトキシベンジル等の酸化的に除去可能な保護基で遮断される一方で、共存するアミノ基はフッ化物分解性のシリルカルバメートで遮断され得る。
【０３０７】
アリル遮断基は、酸保護基および塩基保護基の存在下において有用であり、これは前者が安定的であり、金属またはπ酸触媒によって後に除去可能であるためである。例えば、アリルに遮断されたカルボン酸は、酸解離性のｔ−ブチルカルバメートまたは塩基解離性の酢酸アミン保護基の存在下で、Ｐｄ０による触媒された反応によって脱保護され得る。保護基のまた別の形態は、化合物または中間物が付けられ得るレジンである。残基がレジンに付けられる限り、その官能基は、遮断され、反応できない。一旦レジンから解放されると、官能基は反応することができる。
【０３０８】
典型的な遮断基／保護基は、下記のものから選択され得る：
【０３０９】
【化３２】
0005841998.tif 000036
【０３１０】
他の保護基、加えて保護基の生成及びその除去に適用可能な技術の詳細な説明は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９，およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９４に記載され、その全体において引用によって本明細書に組み込まれる。
【０３１１】
＜化合物のさらなる形態＞
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の立体中心を備え得、各中心はＲ配置またはＳ配置において存在し得る。本明細書に提示される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。立体異性体は、望まれるのであれば、例えば、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの、当該技術分野に公知の方法によって得られ得る。
【０３１２】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／又は分別結晶などの既知の方法によって、それらの物理的な化学的相違に基づいて、個々のジアステレオマーへ分離され得る。１つの実施形態において、エナンチオマーはキラルクロマトグラフィーカラムにより分離され得る。他の実施形態において、エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えばアルコール）との反応により、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、および個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解して）することで、分離され得る。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびその混合物を含む、そのような異性体のすべてが、本明細書に記載の組成物の一部として考慮される。
【０３１３】
本明細書に記載される方法および製剤は、Ｎ−オキシド、（多形体としても知られる）結晶形態、または本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩の他に、同種の活性を有するこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの状況において、化合物は互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在し得る。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。
【０３１４】
未酸化形態の式（Ｄ）の化合物は、限定しないが、アセトニトリル、エタノール、水溶性ジオキサンなどの適切な不活性有機溶媒において、限定しないが、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、トリブロミドなどの還元剤により０−８０℃で処置することによって、式（Ｄ）の化合物のＮ−オキシドから調製され得る。
【０３１５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと転換される薬剤を指す。幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に、医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。制限のないプロドラッグの例は、本明細書に記載の化合物であり、該化合物は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されることで、溶解度が移動に悪影響を与える細胞膜にわたる伝達を促進するが、その後、該化合物は、一旦水溶性が有益な細胞内にあると、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝され、活性部分を明らかにする酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。特定の実施形態において、インビボでの投与で、プロドラッグは、化合物の、生物学的、薬学的又は治療的に活性な形態へと化学的に転換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１以上の工程またはプロセスによって、化合物の、生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。プロドラッグを生成するため、薬学的に活性な化合物は、インビボ投与されると活性化合物が再生されるように変更される。プロドラッグは、薬物の代謝的安定性または輸送特性を変更するように、副作用または毒性を遮蔽するように、薬物の香味を改善するように、あるいは薬物の他の特徴または特性を変更するように設計され得る。薬理学的な過程およびインビボでの薬物代謝の知識によって、当業者は、一旦薬学的に活性な化合物が知られると、化合物のプロドラッグを設計することができる。（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ  （１９８５）  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２；  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ  （１９９２），  Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ｐａｇｅｓ  ３５２−４０１，  Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９４），  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌ．  ４，  ｐ．  １９８５を参照）。
【０３１６】
プロドラッグがインビボで代謝されることで本明細書に明記されるような誘導体を生成する、本明細書に記載される化合物のプロドラッグの形態は、請求項の範囲内に含まれる。幾つかの場合において、本明細書に記載される化合物の幾つかは、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグであり得る。
【０３１７】
幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。プロドラッグは、部位特異的な組織への薬物輸送を増強する修飾因子として使用するための、可逆性薬物誘導体として設計され得る。幾つかの実施形態において、プロドラッグの設計は、効果的な溶解度を増加させる。例えば、Ｆｅｄｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６９：Ｇ２１０−２１８（１９９５）；ＭｃＬｏｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１０６：４０５−４１３（１９９４）；  Ｈｏｃｈｈａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．，６：２８３−２８６（１９９２）；  Ｊ．Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４７，１０３（１９８８）；Ｓｉｎｋｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６４：１８１−２１０（１９７５）；Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；  ａｎｄ  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７，それらすべてをその全体を引用として本明細書に引用する。
【０３１８】
式（Ｄ）の化合物の芳香環部分の部位は、様々な代謝反応を起こしやすく、そのため、ほんの一例として、ハロゲンのような芳香環構造上の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を減少、最小化または除去し得る。
【０３１９】
本明細書に記載される化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、これは、１以上の原子が、通常自然で見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されるという事実を除けば、本明細書に示される様々な化学式および構造において列挙されるものと同一である。本明細書の化合物内に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌをそれぞれ含む。本明細書に記載される特定の同位体的に標識化された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。さらに、重水素、即ち、２Ｈなどの同位体での置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、増加したインビボの半減期または減少した必要用量を与え得る。
【０３２０】
追加の、またはさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、必要な有機体への投与によって代謝されることで、所望の治療効果を含む、所望の効果を生みだすためにその後使用される、代謝物質を生成する。
【０３２１】
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として、形成され得、および／または使用され得る。薬学的に許容可能な塩の種類は：（１）化合物の遊離塩基と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ニトリン酸、メタリン酸などの薬学的に許容可能な無機酸との；あるいは、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、４，４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリー・ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの薬学的に許容可能な有機酸；との反応によって形成される酸付加塩を含み；（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えばマグネシウム、またはカルシウム）、またはアルミニウムイオンによって置換されるか、あるいは有機塩基と配位するときに形成される塩を含むが、これに限定されない。許容可能な有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどを含む。許容可能な無機塩基は水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。
【０３２２】
薬学的に許容可能な塩の対応する対イオンは、イオン交換クロマトグラフィー、イオンクロマトグラフィ、キャピラリー電気泳動法、誘導結合プラズマ、原子吸光分析、質量分析法、またはそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない様々な方法を使用して、分析され、識別され得る。
【０３２３】
塩は以下の技術の少なくとも１つの使用により回復される：濾過、濾過の後、非溶媒を有する沈殿、溶媒の蒸発、または水溶液の場合は凍結乾燥。
【０３２４】
薬学的に許容可能な塩に対する言及が、溶媒付加形態またはその結晶形態、特に溶媒和物または多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、定比または不定比量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒での結晶化のプロセスの間に形成され得る。水和物は、溶媒が水である時に形成され、あるいはアルコラートは、溶媒がアルコールである時に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、都合よく調製または形成され得る。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【０３２５】
塩に対する言及が、溶媒付加形態またはその結晶形態、特に溶媒和物または多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、定比または非定比量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒での結晶化のプロセス中にしばしば形成される。水和物は、溶媒が水である時に形成され、あるいはアルコラートは、溶媒がアルコールである時に形成される。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配列を含む。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学および電気学上の特性、安定性、および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、および保管温度などの様々な要因は、単結晶形態を優勢にし得る（ｔｏ  ｄｏｍｉｎａｔｅ）。
【０３２６】
本明細書に記載される化合物は、非晶質形態、粉砕形態、およびナノ粒子形態を含む、様々な形態であり得るが、これらに限定されない。さらに、本明細書に記載される化合物は、多形体としても知られる結晶形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配列を含む。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学および電気学上の特性、安定性、および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、および保管温度などの様々な要因は、単結晶形態を優勢にし得る（ｔｏ  ｄｏｍｉｎａｔｅ）。
【０３２７】
薬学的に許容可能な塩、多形体、および／または溶媒和物のスクリーニングおよび特徴付けは、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気収着、および顕微鏡検査を含む様々な技術を使用して達成され得るが、これらに限定されない。熱分析方法は、多形転移を含むが、これに限定されない熱化学分解または熱物理プロセスを扱い、このような方法は、多形形態間の関係性を分析し、重量減少を測定して、ガラス転移温度を見出すために、または賦形剤の適合性研究のために使用される。このような方法は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および熱重量および赤外分析（ＴＧ／ＩＲ）を含むが、これらに限定されない。Ｘ線回折法は、単結晶および粉末回折計、およびシンクロトロン放射源（ｓｙｎｃｈｒｏｔｒｏｎ  ｓｏｕｒｃｅｓ）を含むが、これらに限定されない。使用される様々な分光技術は、Ｒａｍａｎ、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳ、およびＮＭＲ（液体および固体の状態）を含むが、これらに限定されない。様々な顕微鏡検査技術は、偏光顕微鏡法、エネルギー分散Ｘ線分析（ＥＤＸ）による走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、ＥＤＸによる環境制御型走査型電子顕微鏡法（ガスまたは水蒸気の雰囲気における）、ＩＲ顕微鏡法、およびＲａｍａｎ顕微鏡法を含むが、これらに限定されない。
【０３２８】
本明細書を通して、基およびそれらの置換基は、安定した部分および化合物を提供するために、当業者により選択され得る。
【０３２９】
〈癌処置レジメン〉
特定の実施形態において、以下の工程を含む、それを必要とする固体における血液悪性腫瘍を治療する方法が本明細書に記載されている：（ａ）悪性腫瘍からの複数の細胞を動態化するのに十分な量の不可逆性Ｂｔｋ阻害剤を、個体に投与する工程；および（ｂ）動態化された複数の細胞を分析する工程。幾つかの実施形態において、不可逆性Ｂｔｋ阻害剤の量は、悪性腫瘍からの複数の細胞のリンパ球増加症を誘発するのに十分である。幾つかの実施形態において、動態化された複数の細胞を分析する工程は、動態化された複数の細胞の末梢血中濃度を測定する工程を含む。幾つかの実施形態において、方法は、動態化された複数の細胞の末梢血中濃度が、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、上昇した後に、第二の癌処置レジメンを施行することをさらに含む。幾つかの実施形態において、第二の癌処置レジメンの施行は、動態化された複数の細胞の末梢血中濃度が、その後の減少の後に生じる。幾つかの実施形態において、動態化された細胞の複数を分析することは、動態化された複数の細胞の末梢血中濃度が、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して増加する期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態において、方法は、動態化された複数の細胞の末梢血濃度が、所定の時間の間に増加した後に、第二の癌処置レジメンを施行することをさらに含む。幾つかの実施形態において、動態化された複数の細胞を分析する工程は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数を数える工程を含む。幾つかの実施形態において、方法は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数が、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の数と比較して増加した後に、第二癌処置レジメンを施行することをさらに含む。幾つかの実施形態において、第二の癌処置レジメンの投与は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数が減少した後に生じる。幾つかの実施形態において、動態化された複数の細胞を分析する工程は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の数と比較して、末梢血中の動態化された複数の細胞の数が増加する期間を測定する工程を含む。幾つかの実施形態において、方法は、末梢血中の動態化された複数の細胞の数が、所定の時の間に増加した後、第二の癌処置レジメンを施行する工程をさらに含む。
【０３３０】
幾つかの実施形態において、第二の癌処置レジメンの前にＢｔｋ阻害剤を投与する工程は、第二の癌処置レジメンに対する免疫媒介性の反応を減少させる。幾つかの実施形態において、オファツムマブの前にＢｔｋ阻害剤を投与する工程は、オファツムマブに対する免疫媒介性の反応を減少させる。幾つかの実施形態において、第二の癌処置レジメンは化学療法の薬剤、ステロイド、免疫療法の薬剤、標的治療、またはそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、第二の癌処置レジメンはＢ細胞受容体経路（Ｂ  ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐａｔｈｗａｙ）阻害剤を含む。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞受容体経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤またはその組み合わせである。幾つかの実施形態において、第二の癌処置レジメンは、抗体、Ｂ細胞受容体シグナル伝達経路阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射免疫療法のもの、ＤＮＡ損傷薬剤、生体沈殿（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｅ）阻害剤、ヒストンデアシラーゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤またはその組み合わせを含む。
【０３３１】
幾つかの実施形態において、第二の癌処置レジメンはクロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはその組み合わせを含む。
【０３３２】
幾つかの実施形態において、第二の癌処置レジメンはシクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン、並びに随意にリツキシマブを含む。
【０３３３】
幾つかの実施形態において、第二の癌処置レジメンはベンダムスチンとリツキシマブを含む。
【０３３４】
幾つかの実施形態において、第二の癌処置レジメンはフルダラビン、シクロホスファミドおよびリツキシマブを含む。
【０３３５】
幾つかの実施形態において、第二の癌処置レジメンはシクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン、並びに随意にリツキシマブを含む。
【０３３６】
幾つかの実施形態において、第二の癌処置レジメンはエトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン（ｖｉｎｒｉｓｔｉｎｅ）、シクロホスファミド、プレドニゾロン、並びに随意にリツキシマブを含む。
【０３３７】
幾つかの実施形態において、第二の癌処置レジメンはデキサメタゾンとレナリドミドを含む。
【０３３８】
追加の癌処置レジメンは、例えば、ベンダムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、プレドニマスチン、トロホスファミドなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファンのようなスルホン酸アルキル；カルボクオン、チオテパ、トリアジクオンのようなエチレンイミン；カルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンのようなニトロソ尿素；例えば、エトグルシドなどのエポキシド；例えば、ダカルバジン、ミトブロニトール、ピポブロマン、テモゾロミドのなどの他のアルキル化剤；例えば、メトトレキサート、ペルメトレキセド（ｐｅｒｍｅｔｒｅｘｅｄ）、プララトレキセート、ラルチトレキセドなどの葉酸アナログ（Ｆｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ）；例えば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ネララビン、チオグアニンなどのプリンアナログ；例えば、アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフールなどのピリミジンアナログ；例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビンなどのビンカアルカロイド；例えば、エトポシド、テニポシドなどのポドフィロトキシン誘導体（Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）；例えば、デメコルチンなどのコルヒチン誘導体；例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセル・ポリグルメックスなどのタキサン；例えば、トラベクテジンなどの、他の植物アルカロイドおよび天然産物；例えば、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；例えば、アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビンシンなどのアントラサイクリン；例えば、ブレオマイシン、イクサベピロン、マイトマイシン、プリカマイシンなどの他の細胞傷害性抗生物質（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）；例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチンなどの白金化合物；例えば、プロカルバジンなどのメチルヒドラジン；例えば、アミノレブリン酸、エファプロキシラル、アミノレブリン酸メチル 、ポルフィマーナトリウム、テモポルフィンなどの感作剤；例えば、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾナニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムスなどのプロテインキナーゼ阻害剤；例えば、アリトレチノイン、アルトレタミン、アムサクリン（ａｍｚａｃｒｉｎｅ）、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、セレコキシブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、ヒドロキシカルバミド、イリノテカン、ロニダミン、マソプロコール、ミルテホシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｅｉｎ）、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ロミデプシン、シチマジーンセラデノベック、チアゾフリン、トポテカン、トレチノイン、ボリノスタットなどの抗悪性腫瘍剤；例えば、ジエチルスチルベンオール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｎｏｌ）、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、リン酸ポリエストラジオールなどのエストロゲン；例えば、ゲストノロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロールなどのプロゲストゲン；例えば、ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリンなどのゴナドトロピン放出ホルモンアナログ；例えば、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェンなどの抗エストロゲン；例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドなどの抗アンドロゲン；アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ホルメスタン、レトロゾール、ボロゾールなどの酵素阻害剤；例えば、アバレリクス、デガレリクスなどの他のホルモンアンタゴニスト；例えば、ヒスタミン二塩化水素化物、ミファムルチド、ピドチモド、プレリキサホル、ロキニメックス、チモペンチンなどの免疫促進薬；例えば、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ミコフェノール酸、シロリムスなどの免疫抑制剤；例えば、シクロスポリン、タクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤；例えば、アザチオプリン、レナリドミド、メトトレキサート、サリドマイドなどの他の免疫抑制剤；および、例えば、イオベングアンなどの放射性医薬品を含む。
【０３３９】
追加の癌処置レジメンはインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、成長因子などを含む。
【０３４０】
追加の癌処置レジメンは、例えば、アンセスチム、フィルグラスチム、レノグラスチム、モルグラモスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチムなどの免疫促進薬；例えば、天然型インターフェロンアルファ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｌｆａ  ｎａｔｕｒａｌ）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ−ｎ１、天然型インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、ペグインターフェロン・アルファ−２ａ、ペグインターフェロン・アルファ−２ｂなどのインターフェロン；例えば、アルデスロイキン、オプレルベキンなどのインターロイキン；例えば、ＢＣＧワクチン、酢酸グラチラマー、ヒスタミン二塩化水素化物、イムノシアニン、レンチナン、メラノーマワクチン、ミファムルチド、ペガデマーゼ、ピドチモド、プレリキサホル、ポリＩ：Ｃ、ポリＩＣＬＣ、ロキニメックス、タソネルミン、チモペンチンなどの他の免疫促進剤；例えば、アバタセプト、アベチムス、アレファセプト、抗リンパ球免疫グロブリン（馬）、抗胸腺細胞免疫グロブリン（ウサギ）、エクリズマブ、エファリズマブ、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍａｂ）−ＣＤ３、ミコフェノール酸、ナタリズマブ、シロリムスなどの免疫抑制剤；例えば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴール、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブなどのＴＮＦアルファ阻害剤；例えば、アナキンラ、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、リロナセプト、トシリズマブ、ウステキヌマブなどのインターロイキン阻害剤；例えば、シクロスポリン、タクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤；例えば、アザチオプリン、レナリドミド、メトトレキサート、サリドマイドなどの他の免疫抑制剤を含む。
【０３４１】
追加の癌処置レジメンは、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴール、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ（Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）−ＣＤ３、ナタリズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブなど、またはその組み合わせである。
【０３４２】
追加の癌処置レジメンは、例えば、アレムツズマブ、ベバシズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トラスツズマブなどのモノクローナル抗体；エクリズマブ、エファリズマブ、ムロマブ（ｍｕｒｏｍａｂ）−ＣＤ３、ナタリズマブなどの免疫抑制剤；例えば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、インフリキシマブなどのＴＮＦアルファ阻害剤；バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブなどのインターロイキン阻害剤；イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブなどの放射性医薬品；例えば、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ、アレムツズマブ、抗ＣＤ３０モノクローナル抗体Ｘｍａｂ２５１３、抗ＭＥＴモノクローナル抗体ＭｅｔＭａｂ、アポリズマブ、アポマブ、アルシツモマブ、バシリキシマブ、二重特異性抗体２Ｂ１、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、カプロマブペンデチド、シクスツムマブ、クラウジキシマブ（ｃｌａｕｄｉｘｉｍａｂ）、コナツムマブ、デカツムマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ジェムツズマブオゾガミシン、グレムバツムマブ、イブリツモマブ、イノツズマブ・オゾガミシン、イピリムマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、モノクローナル抗体ＣＣ４９、ネスツムマブ（ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ、オファツムマブ、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、ペルツズマブ、ラマクリマブ（ｒａｍａｃｕｒｉｍａｂ）、ラニビズマブ、シプリズマブ、ソネプシズマブ、タネズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブ・セルモロイキン、ベルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ザルツムマブなどの他のモノクローナル抗体を含む。
【０３４３】
追加の癌処置レジメンは、細胞のシグナル伝達ネットワーク（例えば、Ｂ細胞受容体およびＩｇＥ受容体からシグナルを発信する、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路）などの腫瘍微小環境に影響を与える薬剤を含む。幾つかの実施形態において、第二の作用剤は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害剤またはｓｙｃキナーゼ阻害剤である。１つの実施形態において、ｓｙｋ阻害剤はＲ７８８である。別の実施形態において、ほんの一例としてエンザスタウリンなどのＰＫＣγ阻害剤がある。
【０３４４】
腫瘍微小環境に影響を与える薬剤の例は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害剤、ｓｙｃキナーゼ阻害剤、例えば、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾナニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムスなどのプロテインキナーゼ阻害剤；例えば、ＧＴ−１１１、ＪＩ−１０１、Ｒ１５３０などの他の血管形成阻害剤；例えば、ＡＣ２２０、ＡＣ４８０、ＡＣＥ−０４１、ＡＭＧ９００、ＡＰ２４５３４、Ａｒｒｙ−６１４、ＡＴ７５１９、ＡＴ９２８３、ＡＶ−９５１、アキシチニブ、ＡＺＤ１１５２、ＡＺＤ７７６２、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ８９３１、バフェチニブ、ＢＡＹ７３−４５０６、ＢＧＪ３９８、ＢＧＴ２２６、ＢＩ８１１２８３、ＢＩ６７２７、ＢＩＢＦ１１２０、ＢＩＢＷ２９９２、ＢＭＳ−６９０１５４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＢＭＳ−８６３２３３、ＢＳＫ−４６１３６４、ＣＡＬ−１０１、ＣＥＰ−１１９８１、ＣＹＣ１１６、ＤＣＣ−２０３６、ジナシクリブ、乳酸ドビチニブ（ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ）、Ｅ７０５０、ＥＭＤ１２１４０６３、ＥＮＭＤ−２０７６、ホスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）ジナトリウム、ＧＳＫ２２５６０９８、ＧＳＫ６９０６９３、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＮＯ−４０６、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＪＸ−５９４、ＫＸ２−３９１、リニファニブ、ＬＹ２６０３６１８、ＭＧＣＤ２６５、ＭＫ−０４５７、ＭＫ１４９６、ＭＬＮ８０５４、ＭＬＮ８２３７、ＭＰ４７０、ＮＭＳ−１１１６３５４、ＮＭＳ−１２８６９３７、ＯＮ  ０１９１９．Ｎａ，ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９３０  Ｂｔｋ阻害剤、ＰＦ−００５６２２７１、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−０３８１４７３５、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０４５５４８７８、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−３７５８３０９、ＰＨＡ−７３９３５８、ＰＬＣ３３９７、プロゲニポイエチン、Ｒ５４７、Ｒ７６３、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ＲＯ５１８５４２６、ＳＡＲ１０３１６８、Ｓ３３３３３３３ＣＨ  ７２７９６５、ＳＧＩ−１１７６、ＳＧＸ５２３、ＳＮＳ−３１４、ＴＡＫ−５９３、ＴＡＫ−９０１、ＴＫＩ２５８、ＴＬＮ−２３２、ＴＴＰ６０７、ＸＬ１４７、ＸＬ２２８、ＸＬ２８１ＲＯ５１２６７６６、ＸＬ４１８、ＸＬ７６５などの他のキナーゼ阻害剤を含む。
【０３４５】
Ｂｔｋ阻害剤の化合物と組み合わせて使用するための抗癌剤のさらなる例は、例えばＵ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ウォルトマニン、またはＬＹ２９４００２などのマイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；また抗体（例えばリツキサン）を含む。
【０３４６】
Ｂｔｋ阻害剤の化合物と組み合わせて使用され得る他の抗癌剤は、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテーパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；二メシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デクソロマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアミン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ズアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロオシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）；インターロイキンＩＩ（組み換え型インターロイキンＩＩ、またはｒｌＬ２を含む），インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−ｌａ；インターフェロンガンマ−ｌｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン（ｍｉｔｏｇｉｌｌｉｎ）；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾイ（ｎｏｃｏｄａｚｏｉｅ）；ノガラマイシン；オルマプラチン；オクシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌア（ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ）；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸トレキサトロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシビリン；トリメトレキサート；グルグロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンを含む。
【０３４７】
Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて使用され得る他の抗癌剤は、次のものを含む：２０−ｅｐｉ−１，２５のジヒドロキシビタミンＤ３；５‐エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アキルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アムバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォライド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ）−１；抗アンドロゲン前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節剤；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ‐７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カセインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ‐ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；ズオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメックス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ハプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロニック酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫促進ペプチド；例えば、成長因子−１受容体阻害剤などのインスリン；インターフェロンアゴニスト、インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミンアナログ；脂溶性二糖ペプチド；脂溶性白金化合物；リッソクリナミド（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ）７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）；ルテチウム・テキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ）阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；不適正二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；ミトナフィド；マイトトキシン繊維芽細胞成長因子サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン ；モノホスホリルリピドＡ＋マイオバクテリア（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；外発性腫瘍サプレッサー１に基づく治療；マスタード抗癌剤；ミカペロキシドＢ；マイコバクテリアの細胞壁抽出液；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド酸化防止剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン��口腔サイトカイン誘発因子；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリスルフェート・ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａベースの免疫変調成分；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビン・ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｒｉｅ）共役；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビジノン（ｒｕｂｉｇｉｎオン）Ｂ１；ルボキシル（ｒｕｂｏｘｙｌ）；サフィンゴール；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １ミメティック；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル報伝達モジュレーター；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイト；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；サルフィノシン；超活性（ｓｕｐｅｒａｃｔｉｖｅ）血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；サラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；サリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチンミメティック；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプロプリンすず；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；分化全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド（ｔｕｒｏｓｔｅｒｉｄｅ）；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクトル系赤血球遺伝子療法；ベラレゾール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；および、ジノスタチンスチマラマーを含む。
【０３４８】
Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて使用される、また別の抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産生物、またはホルモン、例えばナイトロジェンマスタード（例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチンなど）、またはトリアゼン（デカルバジンなど）を含む。代謝拮抗剤の例は、葉酸アナログ（例えばメトトレキサート）、またはピリミジンアナログ（例えばシタラビン）、プリンアナログ（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンを含むが、これらに限定されない。
【０３４９】
Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて使用されるアルキル化剤の例は、ナイトロジェンマスタード（例えばメクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えばヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（デカルバジンなど）を含むが、これらに限定されない。代謝拮抗薬の例は、葉酸アナログ（例えばメトトレキサート）、またはピリミジンアナログ（例えばフルオロウラシル、フロクソウリジン、シタラビン）、プリンアナログ（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンを含むが、これらに限定されない。
【０３５０】
安定化された微小管により、細胞をＧ２−Ｍ期に停止させることで作用し、Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて使用され得る抗癌剤の例は、以下の市販薬および開発中の薬物を制限することなく含む：エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても知られている）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても知られている）、ミボブリンイセチオネート（ＣＩ−９８０としても知られている）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド、（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても知られている）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても知られている）、アルトリルチン（アルトリルチンＡおよびアルトリルチンＣなど）、スポンジスタチン（スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８およびスポンジスタチン９など）、塩酸セマドチン（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても知られている）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、デソキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても知られているエポチロンＣ、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢおよびデソキシエポチロンＢも指す）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシド、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても知られている）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デソキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても知られている）、２６−フルオロエポチロン）、アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても知られている）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても知られている）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても知られている）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られている）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ−９８８５Ｂとしても知られている）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても知られている）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトファイシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても知られている）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣＩとしても知られている）、ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣＩおよびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても知られている）、ビ���レブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても知られている）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７、ＴＩ−１３８０６７としても知られている）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても知られている）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても知られている）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても知られている）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても知られている）およびＴＩ−１３８０６７、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られている）、ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても知られている）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール、イナコシン（ＮＳＣ−６９８６６６としても知られている）、３−ｌＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７、ＲＰＲ（Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても知られている）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ），エリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン（Ｄｅｓａｅｔｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、イソエリュテロビンＡ、およびＺ−エリュテロビンなど）、カリバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても知られている）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても知られている）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩）としても知られている）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、リン酸レスベラスタチンナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、およびＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）。
【０３５１】
〈バイオマーカー〉
特定の実施形態において、以下の工程を含む、それを必要とする個体において血液悪性腫瘍を処置する方法が、本明細書に開示される：（ａ）悪性腫瘍からの複数の細胞を動態化するのに十分な量の不可逆性Ｂｔｋ阻害剤を個体に投与する工程；および（ｂ）動態化された複数の細胞を分析する工程。幾つかの実施形態において、不可逆性Ｂｔｋ阻害剤の量は悪性腫瘍からの複数の細胞のリンパ球増多症を誘発するのに十分である。幾つかの実施形態において、動態化された複数の細胞を分析する工程は、複数の細胞から分離された集団のバイオマーカープロファイルを準備する工程を含む。幾つかの実施形態において、バイオマーカー発現プロファイルを使用して、診断し、予後を判断し、あるいは血液悪性腫瘍の予測プロファイルを作成する。幾つかの実施形態において、バイオマーカープロファイルは、バイオマーカーの発現、バイオマーカーの発現レベル、バイオマーカーの突然変異、またはバイオマーカーの存在を示す。幾つかの実施形態において、バイオマーカーは任意の細胞遺伝学的な、細胞表面分子またはタンパク質、あるいはＲＮＡ発現マーカーである。
【０３５２】
幾つかの実施形態において、バイオマーカーは以下のものである。ＺＡＰ７０；ｔ（１４，１８）β−２ミクログロブリン；ｐ５３の突然変異状態；ＡＴＭの突然変異状態；ｄｅｌ（１７）ｐ；ｄｅｌ（１１）ｑ；ｄｅｌ（６）ｑ；ＣＤ５；ＣＤ１１ｃ；ＣＤ１９；ＣＤ２０；ＣＤ２２；ＣＤ２５；ＣＤ３８；ＣＤ１０３；ＣＤ１３８；分泌された、表面または細胞質内の免疫グロブリンの発現；ＶＨの突然変異状態；またはそれらの組み合わせ。幾つかの実施形態において、方法はバイオマーカープロファイルに基づいて第２の癌処置レジメンを提供する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、方法はバイオマーカープロファイルに基づいて施行する工程をさらに含まない。幾つかの実施形態において、方法はバイオマーカープロファイルに基づいて処置レジメンの効果を予測する工程をさらに含む。
【０３５３】
特定の実施形態において、方法は、診断する工程、予後を決定する工程、特定のバイオマーカーの発現または存在に基づき血液悪性腫瘍の予測プロファイル作成する工程を含む。他の実施形態において、方法は、影響を受けたリンパ球における特定のバイオマーカーの発現または存在に基づき、患者集団を階層化（ｓｔｒａｔｅｆｙ）する工程をさらに含む。また他の実施形態において、方法は、影響を受けたリンパ球における特定のバイオマーカーの発現または存在に基づき、被験者の治療のレジメンを決定する工程をさらに含む。また他の実施形態において、方法は、影響を受けたリンパ球における特定のバイオマーカーの発現または存在に基づき、被験者の治療に対する反応を予測する工程をさらに含む。
【０３５４】
特定の態様において、以下の工程を含む、診断する方法、予後の決定方法、または被験体の悪性腫瘍についての予測プロファイルを作成する方法が本明細書に提供される：（ａ）リンパ球亜群が血液中で増加または出現するのに十分なＢｔｋ阻害剤を被験体に投与する工程；および（ｂ）１つ以上のリンパ球亜群から、１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を測定する工程、ここで、１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を使用して、血液悪性腫瘍を診断し、血液悪性腫瘍の予後を決定し、または血液悪性腫瘍の予測プロファイルを作成する。１つの実施形態において、リンパ球亜群の血液中での増加または出現を、免疫表現型検査によって測定する。別の実施形態において、リンパ球亜群の血液中での増加または発現を、蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ）によって測定する。
【０３５５】
他の態様において、以下の工程を含む、悪性腫瘍の患者集団を階層化する方法が、本明細書に記載される：（ａ）リンパ球亜群が血液中で増加または出現するのに十分なＢｔｋ阻害剤を被験体に投与する工程；および（ｂ）１つ以上のリンパ球亜群から１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を測定する工程；ここで、１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を使用して、血液悪性腫瘍の処置のために患者を階層化する。１つの実施形態において、リンパ球亜群の血液中における増加または出現を、免疫表現型検査法により測定する。別の実施形態において、リンパ球亜群の血液中における増加または出現を、蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ）により測定する。
【０３５６】
また他の態様において、以下の工程を含む、血液悪性腫瘍を有する被験体の治療レジメンを決定する方法が、本明細書に提供される：（ａ）リンパ球亜群が血液中で増加または出現するのに十分なＢｔｋ阻害剤を被験体に投与する工程；および（ｂ）１つ以上のリンパ球亜群から１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を測定する工程；ここで、１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を使用して、血液悪性腫瘍の処置についての治療レジメンを決定する。１つの実施形態において、リンパ球亜群の血液中における増加または出現を、免疫表現型検査法により測定する。別の実施形態において、リンパ球亜群の血液中における増加または出現を、蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ）により測定する。
【０３５７】
また別の態様において、以下の工程を含む、血液悪性腫瘍を有する被験体の治療に対する反応を予測する方法が、本明細書に提供される：（ａ）リンパ球亜群が血液中で増加または出現するのに十分なＢｔｋ阻害剤を被験体に投与する工程；および（ｂ）１つ以上のリンパ球亜群から１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を測定する工程；ここで、１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を使用し、血液悪性腫瘍の治療に対する被験体の反応を予測する。１つの実施形態において、リンパ球亜群の血液中における増加または出現を、免疫表現型検査法により測定する。別の実施形態において、リンパ球亜群の血液中における増加または出現を、蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ）により測定する。
【０３５８】
特定の態様において、診断し、予後を決定し、患者の血液悪性腫瘍の予測プロファイルを作成する方法は本明細書に提供され、該方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与を受け被験体における、１つ以上のリンパ球亜群から、１つ以上のバイオマーカーの発現また存在を測定する工程を含み、ここで、１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を用いて、血液悪性腫瘍を診断し、血液悪性腫瘍の予後を決定し、または血液悪性腫瘍の予測プロファイルを作成する。１つの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤の用量は、免疫表現型検査法によって定義されたリンパ球亜群が血液において増加または発現するのに十分である。別の実施形態において、１つ以上のリンパ球亜群から１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を測定する工程は、１つ以上の型のリンパ球を単離する工程、検出する工程、または測定する工程をさらに含む。また別の実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は可逆性または不可逆性の阻害剤である。
【０３５９】
他の態様において、血液悪性腫瘍を有する被験者の集団を階層化する方法が本明細書に記載され、該方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与を受けた被験者における、１つ以上のリンパ球亜群から、１つ以上のバイオマーカーの発現また存在を測定する工程を含み、ここで、１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を用いて、血液悪性腫瘍の処置のために患者を階層化する。１つの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤の用量は、免疫表現型検査法によって定義されたリンパ球亜群が血液において増加または発現するのに十分である。別の実施形態において、１つ以上のリンパ球亜群から１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を測定する工程は、１つ以上の型のリンパ球を単離する工程、検出する工程、または測定する工程をさらに含む。また別の実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は可逆性または不可逆性の阻害剤である
【０３６０】
また別の態様において、血液悪性腫瘍を有する被験体における治療レジメンを決定する方法が本明細書に開示され、Ｂｔｋ阻害剤の投与を受けた被験体において、１つ以上のリンパ球亜群から１つ以上のバイオマーカーの発現また存在を測定する工程を含み、ここで、１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を用いて、血液悪性腫瘍の処置に関する治療レジメンを決定する。１つの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤の用量は、免疫表現型検査法によって定義されたリンパ球亜群が血液において増加または発現するのに十分である。別の実施形態において、１つ以上のリンパ球亜群から１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を測定する工程は、１つ以上の型のリンパ球を単離する工程、検出する工程、また測定する工程をさらに含む。また別の実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は可逆性または不可逆性の阻害剤である。
【０３６１】
また別の態様において、血液悪性腫瘍を有する被験体における治療に対する反応を予測する方法が本明細書に記載され、該方法は、Ｂｔｋ阻害剤の投与を受けた被験体において、１つ以上の循環リンパ球から１つ以上のバイオマーカーの発現また存在を測定する工程を含み、ここで、１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を用いて、血液悪性腫瘍の治療に対する被験体の反応を予測する。１つの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤の用量は、免疫表現型検査法によって定義されたリンパ球亜群が血液において増加または発現するのに十分である。別の実施形態において、１つ以上のリンパ球亜群から１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を測定する工程は、１つ以上の型のリンパ球を単離する工程、検出する工程、また測定する工程をさらに含む。また別の実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は可逆性または不可逆性の阻害剤である。
【０３６２】
本明細書に熟考されたように、血液悪性腫瘍に関する任意のバイオマーカーは、本発明の方法で利用されたいくつかの実施形態にある。これらのバイオマーカーは、任意の生体分子（血液、他の体液または組織のいずれかで見られる）または、血液悪性腫瘍の兆候である任意の染色体異常を含む。特定の実施形態において、バイオマーカーは、ＴｄＴ、ＣＤ５、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ１５、ＣＤ３０、ＣＤ３８、ＣＤ１３８、ＣＤ１０３、ＣＤ２５、ＺＡＰ−７０、ｐ５３の突然変異状態、ＡＴＭの突然変異状態、ＩｇＶＨの突然変異状態、染色体１７の欠損（ｄｅｌ  １７ｐ）、染色体６の欠損（ｄｅｌ  ６ｑ）、染色体７の欠損（ｄｅｌ  ７ｑ）、染色体１１の欠損（ｄｅｌ  １１ｑ）、１２トリソミー、染色体１３の欠損（ｄｅｌ  １３  ｑ）、ｔ（１１：１４）染色体転座、ｔ（１４：１８）染色体転座、ＣＤ１０、ＣＤ２３、ベータ−２ミクログロブリン、ｂｃｌ−２の発現、ＣＤ９、ヘリコバクター・ピロリの存在、ＣＤ１５４／ＣＤ４０、Ａｋｔ、ＮＦ−κＢ、ＷＮＴ、Ｍｔｏｒ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、およびＳｒｃチロシンキナーゼの発現を含むが、それらに限定されない。特定の実施形態において、バイオマーカーは、ＺＡＰ−７０、ＣＤ５、ｔ（１４；１８）、ＣＤ３８、β−２ミクログロブリン、ｐ５３の突然変異状態、ＡＴＭの突然変異状態、染色体１７ｐの欠損、染色体１１ｑの欠損、表面または細胞質内の免疫グロブリン、ＣＤ１３８、ＣＤ２５、６ｑの欠損、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１０３、染色体７ｑの欠損、ＶＨの突然変異状態、またはそれらの組み合わせを含む。
【０３６３】
特定の実施形態において、既知の処置レジメンから利益を得るであろう血液悪性腫瘍、あるいは前血液悪性腫瘍を有する被験体の部分母集団は、当該技術分野において既知の、１つ以上の臨床的に有用なバイオマーカーのために候補の被験体をスクリーニングすることによって同定される。当業者に既知である、任意の臨床的に有用な予後のマーカーが使用され得る。幾つかの実施形態において、該部分集団は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）患者を含み、並びに、特に興味のある臨床的に有用な予後のマーカーは、ＺＡＰ−７０、ＣＤ３８、．ｂｅｔａ．２ミクログロブリン、および細胞遺伝学的マーカー、例えばｐ５３の突然変異状態、ＡＴＭの突然変異状態、染色体欠損（染色体１７ｐの欠損および染色体１１ｑの欠損など）を含むが、これらに限定されず、これらのすべてはこの疾患に対して臨床的に有用な予後マーカーである。
【０３６４】
ＺＡＰ−７０は、Ｔ細胞抗原受容体（ＴＣＲ）のゼータ・サブユニットと結合するチロシンキナーゼであり、Ｔ細胞の活性化および発生において極めて重要な役割を担う（Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｃｅｌｌ  ７１：６４９−６６２）。ＺＡＰ−７０はチロシンリン酸化し、ＴＣＲ刺激に続くシグナル伝達の媒介において不可欠である。チロシンキナーゼの過剰発現または恒常的活性化は、白血病およびいくつかの型の固形腫瘍を含む、多くの悪性腫瘍に関係することが実証された。例えば、増加したＺＡＰ−７０  ＲＮＡ発現レベルは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の予後のマーカーである（Ｒｏｓｅｎｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９４：１６３９−１６４７）。ＺＡＰ−７０はＴ細胞とナチュラルキラー細胞で発現されるが、正常なＢ細胞で発現されるとは知られていない。しかしながら、ＺＡＰ−７０は、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）患者のＢ細胞において、および、より詳細には、未変異Ｉｇ遺伝子をもつＣＬＬ／ＳＬＬ患者に見られる、より進行的な臨床経過をたどる傾向があるＣＬＬ患者のサブセットにおいて、高いレベルで発現される（Ｗｉｅｓｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，（２００３）Ｂｌｏｏｄ  １０１：４９４４−４９５１；米国特許出願公報第２００３０２０３４１６号）。ＺＡＰ−７０発現レベルとＩｇ遺伝子の突然変異状態の間に相関性があるため、ＺＡＰ−７０は、予後の指標として、重度疾患（高ＺＡＰ−７０および未変異Ｉｇ遺伝子）を有している可能性があり、それ故、進行性治療の候補者である患者を同定するために使用され得る。
【０３６５】
ＣＤ３８は、環状ＡＤＰリボース（ｃＡＤＰＲ）の合成および分解を触媒する表面酵素であると同時に、シグナル伝達分子でもある。ＣＤ３８の発現は骨髄前駆Ｂ細胞において高レベルで呈され、静止期の正常Ｂ細胞において発現量を減少され（ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ）、そして、高分化型形質細胞において再発現される（Ｃａｍｐａｎａ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｃｈｅｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１６９−１８８）。ＣＤ３８は、Ｂ−ＣＬＬにおいて信頼性のある予後の指標であり、ＣＤ３８が発現した場合、一般的にそれほど好ましくない結果を示唆する（Ｄ’Ａｒｅｎａ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ  ４２：１０９；Ｄｅｌ  Ｐｏｅｔａ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｂｌｏｏｄ  ９８：２６３３；Ｄｕｒｉｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｌｅｕｋｅｍｉａ  １６：３０；Ｉｂｒａｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｂｌｏｏｄ  ９８：１８１；Ｄｅａｇｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｂｌｏｏｄ  １０２：２１４６−２１５５）。ＣＤ３８の発現を伴う好ましくない臨床的指標は、進行期疾患、化学療法に対する乏しい反応性、初期治療を要する前の時間がより短いこと、および、より短い生存期間を含む（Ｄｅａｇｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｂｌｏｏｄ  １０２：２１４６−２１５５）。最初は、ＣＤ３８の発現とＩｇＶ遺伝子の突然変異との間に強い相関性が観察され、未変異Ｖ遺伝子を有する患者は、変異Ｖ遺伝子を有する患者よりも高い割合のＣＤ３８．ｓｕｐ．＋Ｂ−ＣＬＬ細胞を示した（Ｄａｍｌｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｂｌｏｏｄ  ９４：１８４０−１８４７）。しかしながら、後の研究は、ＣＤ３８発現が必ずしもＩｇＶ遺伝子の再配列と相互関連にあるとは限らないことを示した（Ｈａｍｂｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｂｌｏｏｄ  ９９：１０２３；Ｔｈｕｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｂｌｏｏｄ  ９７：１８９２）。
【０３６６】
ｐ５３は腫瘍抑制因子として作用する核リンタンパク質である。野生型ｐ５３は細胞増殖と分裂の制御に関係する。ｐ５３はＤＮＡに結合し、細胞分裂を刺激するタンパク質（ｃｄｋ２）と相互に作用するタンパク質（ｐ２１）の生成を刺激する。ｐ２１がｃｄｋ２に結合されているとき、細胞は細胞分裂の次の段階に入ることを阻害される。突然変異したｐ５３はＤＮＡを効果的に結合できず、従って、ｐ２１が細胞分裂の停止シグナルとして作用することを妨げることにより、結果として、細胞分裂が制御されず、腫瘍形成がもたらされる。また、ｐ５３は、いくつかの腫遺伝子のＤＮＡ損傷、細胞ストレス、または異常発現に応じて細胞自己死（アポトーシス）の誘発を制御する。いくつかの癌細胞株における野生型ｐ５３の発現は、成長抑制制御を回復させると示された。（Ｃａｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ６：１７９１−１７９７；Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５２：７３４−７３６）。ｐ５３の突然変異は、結腸、乳房、肺、卵巣、膀胱および他の多くの器官の腫瘍を含む、ほとんどの腫瘍型において見られる。ｐ５３の突然変異は、バーキットリンパ腫、Ｌ３型Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病と関係することが見出されている（Ｇａｉｄａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ  ８８：５４１３−５４１７）。また、ｐ５３の異常が、Ｂ細胞前リンパ球性白血病と関係することも見出されている（Ｌｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｂｌｏｏｄ  ８９：２０１５−２０２３）。ｐ５３に関する遺伝子は染色体１７の短腕の領域１７ｐ１３．１０５−ｐ１２に位置する。
【０３６７】
Β−２−ミクログロブリンは、クラスＩ主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）のα鎖と非共有結合する細胞外タンパク質である。Β−２−ミクログロブリンは、血清において検出可能であり、ＣＬＬにおいて有害な予後の指標である（Ｋｅａｔｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｂｌｏｏｄ  ８６：６０６ａ）ａｎｄ  Ｈｏｄｇｅｋｉｎ’ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ（Ｃｈｒｏｎｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃａｎｃｅｒ  ９５：２５３４−２５３８）。Β−２−ミクログロブリンは、白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫を含むリンパ増殖性疾患に臨床的に使用され、その際、血清β−２−ミクログロブリンのレベルは、腫瘍細胞の容量、予後、および疾患活性と関係がある （Ｂａｔａｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９８３）Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．５５：４３９−４４７；Ａｖｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｒｅｖ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｃｌｉｎ．４４：２１５−２２０）。また、Ｐ２ミクログロブリンは、骨髄腫患者の病期分類に有用である（Ｐａｓｑｕａｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２７：１１２３−１１２６）。
【０３６８】
また、細胞遺伝学的異常も、血悪性腫瘍の予測プロファイルを作成するために、マーカーとして使用され得る。例えば、染色体異常はＣＬＬ患者の大きな割合においてみられ、ＣＬＬの経過予測において有用である。例えば、１７ｐの欠損は侵攻性疾患進行を示唆する。さらに、染色体１７ｐの欠損またはｐ５３における突然変異、あるいはその両方を有するＣＬＬ患者は、化学療法およびリツキシマブに対する反応が乏しいことが知られている。染色体１７ｐ上の対立遺伝子の欠失は、結腸直腸癌における有用な予後のマーカーであり得、１７ｐの欠損を有する患者は、結腸直腸癌における疾患転移傾向の上昇と関係がある（Ｋｈｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｃａｎｃｅｒ  ７３：２８−３５）。
【０３６９】
染色体１１（１１ｑ）の長腕の欠損は、様々な型のリンパ増殖性障害で最も頻度の高い染色体構造異常のうちの１つである。染色体１１ｑの欠損およびＡＴＭの変異の可能性があるＣＬＬ患者は、この欠陥または１７ｐの欠損のいずれかも有さない患者と比較して、生存が乏しい。さらに、１１ｑの欠損はしばしば広範囲のリンパ節浸潤を伴う（Ｄｏｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｂｌｏｏｄ  ８９：２５１６−２５２２）。また、この欠損は、高用量の治療および自家移植の後に、疾患の持続する危険性が高い患者を確認する。
【０３７０】
毛細血管拡張性運動失調変異（ＡＴＡ４）遺伝子は、細胞周期停止、アポトーシスおよびＤＮＡ２本鎖切断の修復に関係する腫瘍抑制遺伝子である。それは染色体１１上に見られる。ＡＴＭの突然変異は、乳癌の家族歴をもつ女性の乳癌（Ｃｈｅｎｅｖｉｘ−Ｔｒｅｎｃｈ）  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ９４：２０５−２１５；Ｔｈｏｒｓｔｅｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６３：３３２５−３３３３）、および／または早期発症型乳癌（Ｉｚａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２６：２８６−２９４；Ｔｅｒａｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｃａｎｃｅｒ  ９２：４７９−４８７）の危険性の上昇に関係がある。また、横紋筋肉腫のＡＴＭ遺伝子の突然変異／欠損との関連性が高頻度で存在する（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ。１：８７−９１）。
【０３７１】
患者の染色体異常を検出する方法は、当技術分野において周知である（例えば、Ｃｕｎｅｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｂｌｏｏｄ  ９３：１３７２−１３８０；Ｄｏｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｂｌｏｏｄ  ８９：２５１６−２５２２を参照のこと）。ＡＴＭなどの突然変異タンパク質を測定する方法は、当技術分野において周知である（例えば、Ｂｕｔｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．５０：２３０２−２３０８を参照のこと）。
【０３７２】
したがって、本明細書に記載されている方法で評価されるバイオマーカーは、細胞生存と上記のアポトーシス・タンパク質、および血液悪性腫瘍関連のシグナル経路に関係するタンパク質を含む。発現または存在の測定は、タンパク質またはヌクレイン酸のレベルであり得る。したがって、バイオマーカーはこれらのタンパク質、およびこれらのタンパク質をコード化する遺伝子を含む。タンパク質レベルで検出が行われる場合、バイオマーカータンパク質は完全長ポリペプチドまたはその任意の検知可能なフラグメントを含み、これらのタンパク質配列のバリアントを含み得る。同様に、ヌクレオチド・レベルで検出が行われる場合、バイオマーカーヌクレイン酸は、完全長コード化配列、完全長コード化配列のフラグメント、これらの配列のバリアント（例えば自然発生バリアントまたはスプライスバリアント）、またはそのような配列の補体を含有するＤＮＡを含む。また、バイオマーカーヌクレイン酸は、例えば、興味のあるバイオマーカータンパク質をコード化する完全長配列を含むｍＲＮＡなどのＲＮＡ、興味のある完全長ＲＮＡ配列のフラグメント、またはこれらの配列のバリアントを含む。また、バイオマーカータンパク質およびバイオマーカーヌクレイン酸は、これらの配列のバリアントを含む。「フラグメント」とは、ポリヌクレオチドの一部またはアミノ酸配列の一部を指し、したがってそれらによってコード化されたタンパク質も指す。バイオマーカーヌクレオチド配列のフラグメントであるポリヌクレオチドは、少なくとも１０、１５、２０、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、８００、９００、１，０００、１，１００、１，２００、１，３００または１，４００の隣接するヌクレオチドを一般に含むか、あるいは本明細書に開示された完全長バイオマーカーポリヌクレオチドに存在するヌクレオチドの数までを一般に含む。一般にバイオマーカーポリヌクレオチドのフラグメントは、少なくとも１５、２５、３０、５０、１００、１５０、２００または２５０の隣接するアミノ酸をコード化するか、または本発明の完全長バイオマーカータンパク質に存在するアミノ酸の総数までをコード化するであろう。「バリアント」は、実質的に類似した配列を指すことが意図される。一般に、本発明の特異的なバイオマーカーのバリアントは、当技術分野で既知の配列アラインメント・プログラム（ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  ｐｒｏｇｒａｍｓ）によって測定されるようなそのバイオマーカーに対して少なくとも約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の配列同一性を有する。
【０３７３】
上に提供されるように、当該技術分野で既知の任意の方法は、本明細書に記載されているバイオマーカーの発現または存在を測定する方法に使用され得る。候補の被験体から得た血液サンプルにおけるバイオマーカーの循環レベルは、例えば、ＥＬＩＳＡによって、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、電気化学発光（ＥＣＬ）、ウェスタンブロット法、多重化技術、あるいはその他の類似した方法によって測定され得る。バイオマーカーの細胞表面発現は、例えば、フローサイトメトリー、免疫組織化学、ウェスタンブロット法、免疫沈殿、磁気ビーズ選択、およびこれらの細胞表面マーカーのいずれかを発現する細胞を定量化することによって測定され得る。バイオマーカーＲＮＡの発現レベルは、ＲＴ−ＰＣＲ、Ｑｔ−ＰＣＲ、マイクロアレイ、ノーザンブロット法、またはその他の類似した技術によって測定され得る。
【０３７４】
先述の通り、興味のあるバイオマーカーの発現および存在の測定は、当業者に既知の任意の検出方法を使用して達成され得る。「発現を検出する工程」または「〜のレベルを検出する工程」は、生体サンプルにおけるバイオマーカータンパク質または遺伝子の発現レベルまたは存在を測定することを指す。したがって、「発現を検出する工程」は、バイオマーカーが、発現されていないと測定される場合、検出可能に発現されていないと測定される場合、低レベルで発現されていると測定される場合、正常なレベルで発現されていると測定される場合、または過剰に発現されていると測定される場合の例を含む。
【０３７５】
本明細書で提供された方法の特定の態様において、１つ以上のリンパ球亜群は単離され、検出され、または測定される。特定の実施形態において、１つ以上のリンパ球亜群は、免疫表現型検査法を使用して、単離され、検出され、または測定される。他の実施形態において、１つ以上のリンパ球亜群は、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）技術を使用して、単離され、検出され、または測定される。
【０３７６】
本明細書で提供される特定の実施形態において、１つ以上のバイオマーカーは、ＺＡＰ−７０、ＣＤ５、ｔ（１４；１８）、ＣＤ３８、β−２−ミクログロブリン、ｐ５３の突然変異状態、ＡＴＭの突然変異状態、染色体の１７ｐ欠損、染色体の１１ｑ欠損、表面または細胞質内免疫グロブリン、ＣＤ１３８、ＣＤ２５、６ｑの欠損、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ  １０３、染色体７ｑの欠損、ＶＨの突然変異状態、あるいはそれらの組み合わせを含む。
【０３７７】
特定の態様において、測定する工程がバイオマーカーの組み合わせの発現または存在を測定する工程を要する、本明細書に記載される方法。特定の実施形態では、バイオマーカーの組み合わせはＣＤ１９とＣＤ５、またはＣＤ２０とＣＤ５である。
【０３７８】
特定の態様において、生体サンプルにおけるこれらの様々なバイオマーカーおよび任意の臨床的に有用な予後のマーカーの発現または存在は、例えば、免疫組織化学技術またはインサイツハイブリダイゼーションやＲＴ−ＰＣＲなどヌクレイン酸に基づいた技術を使用して、タンパク質またはヌクレイン酸のレベルで検出され得る。１つの実施形態において、１つ以上のバイオマーカーの発現または存在は、ヌクレイン酸を増幅する方法、ヌクレイン酸を配する方法、ヌクレイン酸マイクロアレイ（ＤＮＡとＲＮＡ）を利用する方法、または特異的に標識化されたプローブを使用するインサイツハイブリダイゼーションのための方法によって行われる。
【０３７９】
他の実施形態において、１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を測定する工程は、ゲル電気泳動法を通して行なわれる。１つの実施形態において、測定は、膜への移動および特異なプローブを使用するハイブリダイゼーションを通じて行われる。
【０３８０】
他の実施形態において、１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を測定する工程は、画像診断技術によって行われる。
【０３８１】
さらに他の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を確認するために、検知可能な固体の基質によって測定する。１つの実施形態では、検知可能な固体の基質は抗体により機能化にされた常磁性のナノ粒子である。
【０３８２】
別の態様で、本明細書で提供されたのは残余リンパ腫を検知あるいは測定するための方法であり、該方法は持続的あるいは非持続的な処置を誘導する、または治療上のレジメンから別のレジメンに変わる処置の方針に従い、該方法は被験体中のリンパ球の１つ以上の亜集団から１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を確認することを含み、この処置はＢｔｋ阻害剤による処置である。
【０３８３】
試験または対照の生体サンプルに含まれる本明細書に記載のバイオマーカー、随意にサイトカイン・マーカーの発現を検出する方法には、核酸あるいはタンパク質レベルのいずれかでこれらのマーカーの量あるいは存在を確認する任意の方法を含む。そのような方法は技術分野において周知で、限定されないがウェスタンブロット、ノーザンブロット、ＥＬＩＳＡ、免疫沈降、免疫蛍光法、フローサイトメトリー、免疫組織化学、核酸ハイブリッド形成技術、核酸逆転写方法および核酸増幅方法を含む。特定の実施形態では、例えば、具体的なバイオマーカータンパク質に配向される抗体を使用し、バイオマーカーの発現はタンパク質レベルで検出する。これらの抗体は、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、多重化技術、免疫沈降または免疫組織化学技術など様々な方法の中で使用することができる。幾つかの実施形態では、サイトカイン・マーカーの検出は電気化学発光（ＥＣＬ）によって達成される。
【０３８４】
候補の生体サンプルではバイオマーカー（例えばバイオマーカー、細胞生存または増殖のバイオマーカーまたは、アポトーシスのバイオマーカー、Ｂｔｋを媒介としたシグナル経路のバイオマーカー）を特異的に確認、測定するためのあらゆる任意の方法が検討された。したがって、幾つかの実施形態では、生体サンプル中の興味のあるバイオマーカータンパク質の発現レベルは、特異的にそのバイオマーカータンパク質と相互に作用することができる結合タンパク質またはその生物学上活性な変異型を用いて検出される。好ましくは、標識抗体、その結合部分または他の結合パートナーは使用されてもよい。本明細書で使用された単語「ラベル」は、「標識化」抗体が生成されるように抗体に直接または間接的に変化する、検知可能な化合物または組成物を指す。ラベルは、単独で（例えば放射性同位元素ラベルまたは蛍光ラベル）検知可能かもしれないし、または酵素ラベルの場合には、検知可能な基質化合物または組成物の化学変換を触媒するかもしれない。
【０３８５】
バイオマーカータンパク質の検出用抗体は、元はモノクローナルでもポリクローナルでもよい。あるいは、合成または組み換え技術によって生成されるかもしれない。当業者に既知の標準のタンパク質検出方法論を用いて、タンパク質複合体の量は測定されている。タンパク質複合体とは例えば結合タンパク質とバイオマーカーが結合したもの、結合タンパク質とは例えばバイオマーカーに特異的に結合する抗体のことである。免疫学的アッセイの設計、理論およびプロトコールの詳細なレビューは、技術分野（例えばＡｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．  （１９９５）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）  （Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ＮＹ））；  Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．  （１９９４）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．）を参照）の多数の書籍において見出すことができる。
【０３８６】
抗体に標識化するために使用されるマーカーの選択は適用に依存するので変化する。しかしながら、マーカーの選択は、当業者によって容易に決定できる。任意のバイオマーカーまたは興味のあるタンパク質の存在を検出するために、これらの標識抗体は組織学的な適用の中でも免疫測定の中でも使用されてよい。標識抗体はポリクローナルでもモノクローナルでもよい。さらに、興味のあるタンパク質の検出で使用される抗体は、放射性原子、酵素、発色あるいは蛍光部分または本明細書に別記されるような比色定量用タグにより標識されてよい。ラベルにタグを付けるかどうかの選択も所望の検出制限に依存する。酵素アッセイ（ＥＬＩＳＡ）は、典型的には酵素基質の酵素タグを付けられた複合体の相互作用によって形成された有色の生成物の検出を可能にする。検知可能なラベルとして役立つ放射性核種は例えば、Ｉ−１３１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ−１８６、Ａｔ−２１１、Ｃｕ−６７、Ｂｉ−２１２およびＰｄ−１０９を含む。検知可能なラベルとして役立つ酵素の例は、限定されないが、ワサビダイコンのペルオキシダーゼ、アルカリフォスファターゼ、β‐ガラクトシダーゼおよびグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼを含む。発色部分は、フルオレセインおよびチオトロピウムを含むが、これらに限定されない。抗体は技術分野では既知の方法によってこれらのラベルに変化するかもしれない。例えば、酵素および発色団の分子は、ジアルデヒド、カルボジイミド、ジマレインイミドなどのカップリング剤によって抗体に結合するかもしれない。あるいは、結合がリガンドレセプタペアによって生じるかもしれない。適切なリガンドレセプタペアの例はビオチン・アビジンまたはビオチン・ストレプトアビジン、および抗体抗原である。
【０３８７】
特定の実施形態では、生体サンプル（例えば体液のサンプル）における１つ以上のバイオマーカーあるいは興味のある他のタンパク質の発現または存在は、放射免疫測定法または酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）、競合的結合酵素免疫測定法、ドット・ブロット（例えばＰｒｏｍｅｇａ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｇｕｉｄｅ  （２ｎｄ  ｅｄ．  ；  Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  （１９９１）を参照）、ウェスタンブロット（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８９）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｖｏｌ．  ３，  Ｃｈａｐｔｅｒ  １８  （Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｐｌａｉｎｖｉｅｗ，  Ｎ．Ｙ．）を参照）、クロマトグラフィー、好ましくは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または技術分野では既知の他のアッセイによって決定される。したがって、検出アッセイは、限定されないが、イムノブロッティング、免疫拡散、免疫電気泳動または免疫沈降の工程を含むことができる。
【０３８８】
特定の他の実施形態では、本発明の方法は、第一線の癌治療に対して耐性がある、上記のものを含む血液悪性腫瘍を同定することおよび処置することに役立つ。
【０３８９】
本明細書に記載されているバイオマーカーの１つ以上の発現または存在は、核酸レベルで測定されるかもしれない。発現を評価するための核酸ベースの技術は、技術分野において周知で、例えば、生体サンプル中のバイオマーカーｍＲＮＡのレベルを測定することを含む。多くの発現検出方法が分離されたＲＮＡを使用する。ｍＲＮＡの分離に対抗して選別しない任意のＲＮＡ分離技術は、ＲＮＡの精製（例えば  Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄ．  （１９８７−１９９９）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照）のために利用することができる。さらに、多くの組織試料は容易に、例えば米国特許４，８４３，１５５で開示されたシングル・ステップＲＮＡ分離プロセスのように、当業者に周知の技術を使用して処理することができる。
【０３９０】
したがって、幾つかの実施形態では、バイオマーカーまたは他の興味のあるタンパク質の検出に核酸プローブを使用して、核酸レベルでアッセイされる。用語「核酸プローブ」は、明確に意図した標的核酸分子、例えばヌクレオチド転写産物、と選択的に結合することができる任意の分子を指す。プローブは、当業者によって合成するか、または適切な生物学的製剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）から得られる。プローブは、例えば放射性のラベル、蛍光ラベル、酵素、化学発光のタグ、比色定量のタグまたは他のラベル、あるいは上記のまたは技術分野では知られているタグやラベルで、標識化するために特別に設計されていてもよい。プローブとして利用することができる分子の例は限定されないが、ＲＮＡとＤＮＡを含む。
【０３９１】
例えば、分離したｍＲＮＡは、限定されないが、サザンあるいはノーザンの分析、ポリメラーゼ連鎖反応分析およびプローブアレイを含むハイブリダイゼーションまたは増幅アッセイの中で使用することができる。ｍＲＮＡレベルの検出のための１つの方法は、検出された遺伝子によってコードされたｍＲＮＡにハイブリッド形成することができる核酸分子（プローブ）により分離したｍＲＮＡと接触することを含んでいる。核酸プローブは、例えば省略がないｃＤＮＡ、または少なくとも７、１５、３０、５０、１００、２５０または５００のオリゴヌクレオチドから成るその部分であり、そしてバイオマーカーをコードするｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡに対する厳格な条件下で特異的にハイブリッド形成するのに十分な前記部分であり、本明細書に記載されている上記バイオマーカーであり得る。ｍＲＮＡのプローブとのハイブリダイゼーションは、バイオマーカーまたは他の興味のある標的タンパク質が発現していることを示す。
【０３９２】
１つの実施形態では、例えば、ｍＲＮＡは固体の表面上で固定され、例えばアガロースゲル上で分離したｍＲＮＡを流し、ニトロセルロースなど、ゲルから膜へｍＲＮＡを転写することによって、プローブと接触する。代替の実施形態では、プローブは固体の表面上で固定され、またｍＲＮＡは例えばジーンチップ・アレイで、プローブと接触する。当業者は、容易にバイオマーカーまたは他の興味のあるタンパク質をコードするｍＲＮＡレベルを検出することに、既知のｍＲＮＡ検出方法を適応させることができる。
【０３９３】
サンプル中の興味のあるタンパク質のｍＲＮＡのレベルを測定するための代替法として、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、米国特許  Ｎｏ．  ４，６８３，２０２参照）、リガーゼ連鎖反応  （Ｂａｒａｎｙ  （１９９１）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８８：１８９−１９３）、自家持続配列複製法    （Ｇｕａｔｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９０）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８７：１８７４−１８７８）、転写増幅システム  （Ｋｗｏｈ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８９）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８６：１１７３−１１７７）、Ｑβレプリカーゼ（Ｌｉｚａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８８）  Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ６：１１９７）、  ローリングサークル複製（Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，８５４，０３３）、またはその他の任意の核酸増幅法による核酸増幅のプロセスを含み、該プロセスの後に、当業者の間でよく知られた増幅した分子を検出する方法が用いられる。そのような分子が非常に少ない数で存在するとき、これらの検出スキームは、核酸分子の検出に特に役立つ。本発明の特定の態様では、バイオマーカーの発現は定量的蛍光発生ＲＴ−ＰＣＲ（すなわちＴａｑＭａｎ（登録商標）システム）によって評価される。
【０３９４】
興味のあるＲＮＡの発現レベルは膜ブロット（ノーザン、ドットのようなハイブリダイゼーション分析の中で使用されたようなもの）、微小ウェル、試料チューブ、ゲル、ビーズまたは繊維（あるいは結合核酸を含む任意の固体担体）を使用してモニタリングされてもよい。引用文によって本明細書に組み入れられた米国特許番号５，７７０，７２２、５，８７４，２１９、５，７４４，３０５、５，６７７，１９５および５，４４５，９３４を参照してほしい。発現の検出は、溶液の中で核酸プローブを使用することも含んでよい。
【０３９５】
本発明の１つの実施形態では、マイクロアレイは１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を測定するために使用される。マイクロアレイは、異なる実験間の再現性のために、特にこの目的に適している。ＤＮＡマイクロアレイは、多くの遺伝子の発現レベルを同時に測定するための１つの方法を提供する。アレイはそれぞれ、固体担体に付けられた再生可能なパターンのキャプチャープローブから成る。標識化ＲＮＡまたはＤＮＡはアレイ上の相補的なプローブにハイブリダイズされ、次に、レーザー・スキャンによって検出される。アレイ上の各々のプローブのハイブリダイゼーション強度は測定で、相対的な遺伝子発現レベルに相当する定量的な値に変換される。本明細書の引用文に組み入れられた米国特許番号６，０４０，１３８、５，８００，９９２および６，０２０，１３５、６，０３３，８６０および６，３４４，３１６を参照してほしい。高濃度オリゴヌクレオチド・アレイは、サンプル中の多くのＲＮＡのための遺伝子発現プロファイルを確認するのに特に役立つ。
【０３９６】
機械的な合成方法を使用したこれらのアレイを合成するための技術は、全体を本明細書の引用文に組み入れた、例えば米国特許５，３８４，２６１に記載されている。平面アレイの表面が好ましいが、アレイは、事実上任意の形の表面どころか複数の表面上で組立てられてもよい。アレイは、ビーズ、ゲル、ポリマー表面、光ファイバーなど繊維、ガラスまたは他の適切な基質上のペプチドまたは核酸であってもよく、その各々全体があらゆる目的のために本明細書に組込まれた、米国特許番号５，７７０，３５８、５，７８９，１６２、５，７０８，１５３、６，０４０，１９３および５，８００，９９２を参照してほしい。アレイは、診断またはすべてを含んだデバイスの他の操作を可能にするようにパッケージ化されていてもよい。例えば、本明細書の引用文に組み入れられた米国特許５，８５６，１７４号および５，９２２，５９１号を参照してほしい。
【０３９７】
〈医薬組成物／製剤〉
医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用され得る製剤へと処理するのを促進する賦形剤及び補助剤を含む、１つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用する、従来の方法で調剤され得る。適切な製剤は、選択された投与の経路に依存する。周知の技術、担体、および賦形剤はどれも、適切なものとして、および当該技術分野において理解されたものとして使用され得る。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）において見ることができ、それら全体が引用文によって本明細書に組み込まれる。
【０３９８】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、化学式Ｄまたは第二の薬剤の化合物などの本明細書に記載される化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘安定剤、及び／又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生体への化合物の投与を促進する。本明細書で提供される処置方法又は使用方法を実施することにおいて、本明細書記載の治療に効果的な量の化合物は、医薬組成物の状態で、処置されるべき疾患、不調又は疾病を患う哺乳動物に投与される。好ましくは、哺乳動物はヒトである。治療上有効な量は、疾患の重症度、被検体の年齢及び相対的な健康、使用される化合物の効力及び他の要因に依存して、幅広く変化し得る。化合物は、単独で又は混合物の成分として１つ以上の治療薬剤と組み合わせて使用され得る。
【０３９９】
特定の実施形態で、医薬品組成物は、下記のような緩衝剤を調節する１つ以上のｐＨ調整剤または緩衝剤を随意に含む；酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリヒドロキシメチルアミノメタンなどアルカリ；およびシトラート／デキストロース、重炭酸ナトリウム及び塩化アンモニウムなどの緩衝液。このような酸、塩基、および緩衝液は、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持するのに必要とされる量で含まれる。
【０４００】
他の実施形態では、組成物はまた、組成物のモル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするのに必要とされる量における１つ以上の塩を含む。このような塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン又はアンモニウムカチオン及び塩化物アニオン、クエン酸アニオン、アスコルビン酸アニオン、ホウ酸アニオン、リン酸アニオン、重炭酸アニオン、硫酸アニオン、チオ硫酸アニオン又は亜硫酸水素アニオンを有するものを含み、適切な塩として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及び硫酸アンモニウムを含む。
【０４０１】
本明細書で使用されるような用語「薬学的な組み合わせ」は、１つ以上の活性成分の混合または組み合わせに由来する生成物を意味し、活性成分の固定されたおよび固定されない組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えば本明細書記載の化合物及び補助剤の両方が、単一体又は単一用量の形態で患者に同時投与されることを意味する。用語「固定されない組み合わせ」は、活性成分、例えば本明細書記載の化合物及び補助剤が、具体的な時間制限の介入なく同時に、平行して、又は連続して別々に患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の身体に有効なレベルの２つの化合物を提供する。後者は、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０４０２】
本明細書記載の医薬製剤は、複数の投与経路によって被検体に投与可能である。この投与経路には、これらに限定されないが、経口、非経口（例：静脈内、皮下、筋肉内）、経鼻、口腔、局所、直腸、又は経皮投与経路が含まれる。本明細書に記載された医薬製剤は、これらに限定されないが、水性液体分散、自己乳化分散、固溶体、リポソーム分散、エアゾール剤、固体の剤形、散剤、即時放免製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、錠剤、遅延解除性製剤、拡張放出製剤、拍動性の放出製剤、多重微粒子の製剤、および即時混合・制御放出製剤を含む。
【０４０３】
本明細書記載の化合物を含む医薬組成物は、従来の様式で製造可能である。従来の様式は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、ドラゼー製法、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮プロセスなどの手段によるものである。
【０４０４】
「消泡剤」は処理中の泡立ちを減少させる。泡立つと水性分散液の凝析をもたらし、完成した被膜中に泡ができるあるいは一般に処理に障害をもたらすことがある。典型的な消泡剤はシリコンエマルジョンまたはソルビタンセスクオリート（ｓｅｓｑｕｏｌｅａｔｅ）を含む。
【０４０５】
「酸化防止剤」は、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、トコフェロールを含む。特定の実施形態では、酸化防止剤は、必要な場合、化学安定性を高める。
【０４０６】
特定の実施形態では、本明細書に提供される組成物もまた、微生物活性を阻害する１以上の防腐剤を含む。適切な防腐剤は、マーフェン（ｍｅｒｆｅｎ）及びチオマーサルなどの、水銀包含物質；安定した二酸化塩素；および塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム及び塩化セチルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物を含む。
【０４０７】
本明細書に記載される製剤は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、及び他の一般的な安定剤から恩恵を受け得る。これら安定剤の例は、限定されないが、（ａ）約０．５％から約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％から約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％から約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭから約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％から約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％から約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％から約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛などの二価カチオン；または（ｎ）  それらの組み合わせを含む。
【０４０８】
「結合剤」は密着力のある性質を与えて例えば以下を含む、アルギン酸、その塩；カルボキシメチルセルロースなどセルロース誘導体、メチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えばＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、また微結晶性セルロース（例えばアビセル（登録商標））；微晶質のデキストロース；アミロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；多糖類酸；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；α澱粉；トラガカントゴム、デキストリン、スクロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））など砂糖、グルコース、グルコース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））および乳糖；アカシアなど天然あるいは合成のゴム、トラガカントゴム、ガッチ（ｇｈａｔｔｉ）ガム、イサポール皮（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘液、ポリビニルピロリドン（例えばＰｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０）、カラマツアラボガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなど。
【０４０９】
「担体」または「キャリア材料」は薬剤学において一般に用いられている任意の賦形剤を含み、化学式Ｄ（Ｆｏｒｍｕｌａ  Ｄ）および第２の薬剤の化合物のような本明細書に記載された化合物との適合性に基づいて選択されるべきであり、求められる剤形の特性を放出する。模範的な担体物質として、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、加湿剤、希釈剤などが含まれる。「医薬的に適合する担体物質」は、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼイン塩ナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスホチジルコリン、塩化ナトリウム、三リン酸カルシウム、二リン酸カリウム、セルロースおよびセルロース接合体、糖類、ステアロイルラクチラート塩ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプンなどを含むが、これらに限定されない。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）を参照してほしい。
【０４１０】
「分散剤」および／または「粘度調節剤」は、液体媒体、造粒法あるいは混合法を介して薬物の拡散性および均質性を制御する物質である。幾つかの実施形態では、これらの薬剤は、またコーティングまたは浸食マトリックスの有効性を促進する。典型的な拡散促進剤／分散剤は、例えば以下を含む。親水性ポリマー、電解液、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；商業上Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として知られている）、そして炭水化物ベースの分散剤である、例えばヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬおよびＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５ＭおよびＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアリン酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ６３０）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを有する４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノール・ポリマー（チロキサポールとしても知られている）、ポロクサマー（例えばエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体であるプルロニックＦ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、Ｆ１０８（登録商標））；またポロキサミン（例えば、ポロキサミン９０８（登録商標）としても知られているテトロン９０８（登録商標）は、四官能性のブロック共重合体であり、エチレンジアミン（バスフ株式会社、パーシッパニー、Ｎ．Ｊ．）への、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの連続する付加から誘導される）、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５またはポリビニルピロリドンＫ３０（ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ−６３０））、ポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコールは、約３００から約６０００、または約３３５０から約４０００、または約７０００から約５４００の分子量を有することができ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタン、砂糖、セルロース化合物、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシレート化ソルビタンモノラウリン酸、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アルギン、キトサンおよびその組み合わせ。セルロースまたはトリエチルセルロースのような可塑剤も、分散剤として使用される。リポソーム分散と自己乳化性分散に特に役立つ分散剤は、ジミリストイルフォスファチジル���リン、卵由来の天然フォスファチジルコリン、卵由来の天然フォスファチジルグリセロール、コレステロールおよびイソプロピルミリステートである。
【０４１１】
１つ以上の拡散促進剤を有する１つ以上の侵食促進剤の組み合わせも、本組成物中で使用することができる。
【０４１２】
用語「希釈剤」は、輸送前に興味ある化合物を希釈するために使用される化合物を指す。希釈剤は、より安定した環境を提供できることから、化合物を安定させるためにも使用され得る。緩衝液中に溶解される塩（これは、ｐＨの制御または維持も提供し得る）は、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩溶液を含む、当該技術分野における希釈剤として利用される。特定の実施形態では、希釈剤は、圧縮を促進するまたはカプセル剤充填に際し均質な混合に十分な量を得るために、組成物の量を増加させる。このような化合物には例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）などの微結晶性セルロース；リン酸水素カルシウム、二水和リン酸二カルシウム；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース；αデンプン；Ｄｉ−Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）などの縮合可能な糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖ベースの希釈剤、粉砂糖；硫酸二水素カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物；デキストレート；加水分解された穀類固形分（ｃｅｒｅａｌ  ｓｏｌｉｄ）、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール；ベントナイトなどがある。
【０４１３】
用語「崩壊」は、胃腸液と接触した時の剤形の分解および分散の両方を含む。「崩壊薬剤または崩壊剤」は、物質の分解または崩壊を促進する。「崩壊剤」は、物質の分解または崩壊を促進する。崩壊剤の例には、デンプン、例えばコーンスターチやジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１やＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのαデンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）やＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのグリコール酸ナトリウムデンプン；木製品（ｗｏｏｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）、メチル結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）  Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）などのセルロース、メチルセルロース、クロスカルメロースすなわち架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース；グリコール酸ナトリウムデンプンなどの架橋デンプン；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などのアルギン酸塩；Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）  ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）などのクレイ；寒天、グアール、イナゴマメ、カラヤ（Ｋａｒａｙａ）、ペクチン、またはトラガカントなどのゴム；ナトリウムグリコール酸デンプン；ベントナイト；天然の海綿質；界面活性剤；陽イオン交換樹脂などの樹脂；シトラスパルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；混合デンプン（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｓｔａｒｃｈ）中のラウリル硫酸ナトリウムなどがある。
【０４１４】
「薬剤の吸収」または「吸収」という表現は、薬剤投与部位から体循環に移動する過程（例えば消化管から門脈あるいはリンパ系に移動する薬剤）を意味する。
【０４１５】
「腸溶コーティング」は、胃において本質的に完全なままであるが、小腸または結腸中で薬物を溶かし放出する物質である。一般に腸溶コーティングは、胃の低ｐＨ環境においては放出を妨げるが、より高いｐＨ（典型的にはｐＨ  ６から７）ではイオン化することで、小腸内で十分に溶解して活性薬剤を小腸内に十分に放出する活性剤を含む。
【０４１６】
「浸食促進剤（ｅｒｏｓｉｏｎ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｏｒ）」は、胃腸液中において特定の材料の浸食を制御する材料を含む。浸食促進剤は一般に、当業者に既知である。例示的な浸食促進剤には例えば、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、およびアミノ酸などがある。
【０４１７】
「充填剤」には、乳糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース；デキストレート；デキストラン、デンプン、αデンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどの化合物などがある。
【０４１８】
本発明の薬学的組成物に有用な「風味剤」または「甘味剤」には例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロアクリーム、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、ショウノウ、カラメル、サクランボ、サクランボクリーム、チョコレート、シナモン、風船ガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿飴、ココア、コーラ、クールサクランボ、クールシトラス、チクロ、シクラメート、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルリチン酸、カンゾウ（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）パウダー、ラズベリー、ルートビール、ラム酒、サッカリン、サフロール、ソルビトール、ハッカ、ハッカクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、ショ糖、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール（ｓｙｌｉｔｏｌ）、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、野生のサクランボ、冬緑油、キシリトール、またはこれらの風味成分の任意の組み合わせ、例えばアニス−メントール、サクランボ−アニス、シナモン−オレンジ、サクランボ−シナモン、チョコレート−ミント、蜂蜜−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、およびそれらの混合物などがある。
【０４１９】
「潤滑剤」および「流動促進剤」は、材料の付着または摩擦を妨げる、低下させる、または阻害する化合物である。例示的な潤滑剤には例えば、ステアリン酸；水酸化カルシウム；タルク；ステアリルフマル酸ナトリウム；鉱油などの炭化水素、または水素添加ダイズ油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））などの硬化植物油；高級脂肪酸、およびアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ロウ、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ−４０００）などのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、またはＣａｒｂｏｗａｘ（商標）などのメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、グリセリルベヘネート、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムもしくはラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）、Ｃａｒｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）などのコロイド状シリカ、コーンスターチなどのデンプン、シリコーン油、界面活性剤などがある。
【０４２０】
「測定可能な血清濃度」または「測定可能な血漿濃度」は、典型的には、投与後に血流中に吸収される治療薬の、１ｍｌ、１ｄｌ、もしくは１ｌの血清あたりの、ｍｇ、μｇ、またはｎｇの治療薬として測定される血清濃度または血漿濃度を意味する。本明細書に使用されるように、測定可能な血漿濃度は、ｎｇ／ｍｌまたはμｇ／ｍｌで典型的に測定される。
【０４２１】
「薬力学的」という表現は、作用部位における薬剤の濃度に対して観察される生物学的反応を決定する因子を意味する。
【０４２２】
「薬物動態学的」という表現は、作用部位における適切な濃度の薬剤の到達および維持を決定する因子を意味する。
【０４２３】
「可塑剤」は、マイクロカプセル化用材料またはフィルムコーティングを軟化して、もろくならないようにするために使用される化合物である。適切な可塑剤には例えば、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  １４５０、ＰＥＧ  ３３５０、およびＰＥＧ  ８００などのポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、およびトリアセチンなどがある。幾つかの実施形態では、可塑剤は分散剤または湿潤剤として機能することができる。
【０４２４】
「可溶化剤」は、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎメチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁塩、ポリエチレングリコール２００―６００、グリコフロール、トランスキトール、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド等を含む。
【０４２５】
「安定剤」には、任意の抗酸化剤、緩衝剤、酸などの化合物などが含まれる。
【０４２６】
「定常状態」は、本明細書に用いられるように、投与された薬物の量が頭打ちまたは一定の血漿薬剤曝露をもたらす１つの投与間隔内に除去された薬の量と等しい時のことである。
【０４２７】
「懸濁剤」には、ポリビニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ビニルピロリドン／ビニルアセテート共重合体（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールの分子量は例えば、約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の場合がある、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム、例えば、トラガカントガムやアカシアガムなど、グアールガム、キサンタン、キサンタンガムを含む、糖類、セルロース系物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどの化合物が含まれる。
【０４２８】
「界面活性剤」には、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム、Ｔｗｅｅｎ６０または８０、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、酸化エチレンと酸化プロピレンの共重合体（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ））などの化合物が含まれる。その他の界面活性剤として、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油；およびポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０を含む。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、物理的安定性を高めるために、または他の目的のために含まれる。
【０４２９】
「増粘剤」は例えばメチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルアセテートステアリン酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン、アカシア、キトサンおよびその組み合わせを含む。
【０４３０】
「湿潤剤」には、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ドキュセートナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、アルミニウム塩などの化合物がある。
【０４３１】
〈剤形〉
本明細書記載の医薬製剤は、任意の投与経路によって被検体に投与可能である。この投与経路には、経口、非経口（例：静脈内、皮下、筋肉内）、経鼻、口腔、局所、直腸、投与又は経皮投与経路が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるように、用語「被験体」は、動物、好ましくは、ヒトまたはヒト以外を含む哺乳動物を意味するために使用される。患者、被験体という用語は交換可能に使用されてもよい。
【０４３２】
さらに、本明細書に記載の医薬組成物は、任意の化学式Ｄまたは第２の薬剤の化合物が任意の適切な剤形へ処方されることを含み、治療される患者による経口摂取のための水性経口分散、液体、ゲル、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、固体の経口投薬剤形、エアゾール剤、制御放出製剤、速溶製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延解除性製剤、拡張放出製剤、拍動性の放出製剤、多重微粒子の製剤および即時混合放出および制御放出製剤を含むが、これらに限定されない。
【０４３３】
経口使用のための医薬調製物は、所望されれば、錠剤またはドラゼーコアを得るために、適切な補助剤を加えた後に、１以上の固体の賦形剤を、本明細書に記載される化合物の１以上と混合させ、随意に、結果として生じる混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理することによって得られ得る。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む砂糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；あるいは、次に挙げるような他のもの：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムを含む。所望されれば、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、アガー、或いはアルギン酸、又はアルギン酸ナトリウム等のそれらの塩等の、崩壊剤が加えられる。
【０４３４】
ドラゼーコアは、適切なコーティングによって提供される。この目的のために、濃縮された砂糖溶液が使用され得、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を随意に含み得る。色素またはピグメントは、識別のために、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラゼーのコーティングに加えられ得る。
【０４３５】
経口で使用され得る医薬調製物は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤の他に、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた密閉された軟カプセル剤も含む。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および随意に安定剤との混合物の中に、活性成分を含み得る。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、液動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤が加えられ得る。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した用量であるべきである。
【０４３６】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の固形の剤形は、タブレット（懸濁液タブレット、速溶タブレット、咬合崩壊タブレット（ａ  ｂｉｔｅ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｔａｂｌｅｔ）、迅速崩壊タブレット、発泡錠またはカプレットを含む）、錠剤、粉末（無菌包装された粉末、分配可能な粉末または発泡粉末を含む）、カプセル（軟または硬カプセル剤、例えば動物性のゼラチンまたは植物性のＨＰＭＣから作られたカプセル）、あるいは、「スプリンクルカプセル」の両方を含む）、固形の分散剤、固溶体、生体内分解性剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多重微粒子剤形、ペレット剤、顆粒剤、またはエアロゾルの形状であり得る。他の実施形態において、医薬製剤は粉末形状である。さらに他の実施形態において、医薬製剤はタブレットの形状であって、これは速溶タブレットを含むがこれに限定されない。さらに、本明細書に記載される医薬製剤は、単一のカプセル又は複数のカプセル剤形として投与可能である。いくつかの実施形態において、医薬製剤は２又は３又は４つのカプセル又はタブレットで投与される。
【０４３７】
いくつかの実施形態において、固形剤形、例えばタブレット、発泡タブレット及びカプセルは、任意の式（Ａ１−Ａ６）、式（Ｂ１−Ｂ６）、式（Ｃ１−Ｃ６）又は式（Ｄ１−Ｄ６）の化合物の粒子と、１又はそれ以上の医薬賦形剤と混合して調整され、これによりバルク混合組成物が形成される。これらバルク混合組成物を均質と呼ぶ場合、それは、式（Ａ１−Ａ６）、式（Ｂ１−Ｂ６）、式（Ｃ１−Ｃ６）又は式（Ｄ１−Ｄ６）の粒子が組成物中において均一に分散していることを意味し、このため、組成物はタブレット、錠剤及びカプセル等のように、効果的な単位用量形態へと容易に分割されることが可能である。個々の単位用量はまた、フィルムコーティングも含み、経口摂取されたり、或いは希釈剤と接触すると崩壊する。これらの剤形は従来の薬理的技術で製造されることができる。
【０４３８】
従来の薬理学的な技術は、例えば以下の方法のうち１つあるいはその組み合わせを含む：（１）乾燥した混合、（２）直接の圧縮、（３）製粉、（４）乾式あるいは非水性の造粒、（５）湿式造粒法または（６）融合。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （１９８６）を参照にしてほしい。他の方法は、例えば噴霧乾燥、パンコーティング、溶解造粒、造粒、流動層噴霧乾燥またはコーティング（例えばワースターコーティング）、接線コーティング、トップ噴霧、錠剤化、押し出し加工などを含む。
【０４３９】
本明細書に記載された薬学的に固形の剤形は、本明細書に記載の化合物、および互換性をもつ担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料添加剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、経皮吸収促進剤、加湿剤、抗起泡剤、酸化防止剤、防腐剤などの１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤またはそれらの１つ以上の組み合わせを含み得る。さらに他の態様において、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）に記載されていたものなどの標準の被膜手順を使用し、フィルムコーティングは、任意の式（Ａ１−Ａ６）、式（Ｂ１−Ｂ６）、式（Ｃ１−Ｃ６）、又は式（Ｄ１−Ｄ６）のいずれかの化合物の製剤のまわりに提供される。ある実施形態では、任意の式（Ａ１−Ａ６）、式（Ｂ１−Ｂ６）、式（Ｃ１−Ｃ６）、式（Ｄ１−Ｄ６）のいずれかの化合物の粒子のいくつか又は全てがコーティングされる。別の実施形態では、任意の式（Ａ１−Ａ６）、式（Ｂ１−Ｂ６）、式（Ｃ１−Ｃ６）、式（Ｄ１−Ｄ６）のいずれかの化合物の粒子のいくつか又は全てがマイクロカプセル化される。更に別の実施形態では、任意の式（Ａ１−Ａ６）、式（Ｂ１−Ｂ６）、式（Ｃ１−Ｃ６）、式（Ｄ１−Ｄ６）のいずれかの化合物の粒子は、マイクロカプセル化されず、コーティングされない。
【０４４０】
本明細書記載の固形剤形に用いるのに適切な担体は、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、αデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、ショ糖、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール等を含むが、これらに限定されない。
【０４４１】
本明細書記載の固形剤形に用いるのに適切な充填剤は、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、αデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等を含むが、これらに限定されない。
【０４４２】
任意の式（Ａ１−Ａ６）、式（Ｂ１−Ｂ６）、式（Ｃ１−Ｃ６）、式（Ｄ１−Ｄ６）のいずれかの化合物を固体投与形態マトリックスから可能な限り効率的に放出するために、崩壊剤がしばしば剤形において、特に投与形態が結合剤で圧縮される場合に用いられる。水分が投与形態内へ吸収された場合、崩壊剤は膨張又は毛管運動によって投与形態マトリックスが断裂する助けをする。本明細書に記載されている固体の剤形で使用される適切な崩壊剤は、限定されないが、デンプン、例えばコーンスターチやジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１やＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのαデンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）やＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのグリコール酸ナトリウムデンプン；木製品（ｗｏｏｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）、メチル結晶セルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）  Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）などのセルロース、メチルセルロース、クロスカルメロースすなわち架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース、グリコール酸ナトリウムデンプンなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などのアルギン酸塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）  ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）などのクレイ、寒天、グアール、イナゴマメ、カラヤ（Ｋａｒａｙａ）、ペクチン、またはトラガカントなどのゴム、ナトリウムグリコール酸デンプン、ベントナイト、天然の海綿質、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、混合デンプン（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｓｔａｒｃｈ）中のラウリル硫酸ナトリウムなどがある。
【０４４３】
結合剤は固形の経口投薬形態製剤に粘着性を与える：粉末充填カプセルの製剤に関しては、柔らかいあるいは硬い殻のカプセルに充填できる栓形成に効果的である。またタブレットの製剤に関しては、圧縮後にタブレットが損傷を受けないようにし、圧縮又は充填の工程前に混合均一性を確実にする手助けをする。本明細書に記載されている固体の剤形中の結合剤は限定されないがカルボキシメチルセルロースおよびメチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばハイプロメロースＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセテート・ステアリン酸塩（Ａｑｏａｔｅ  ＨＳ−ＬＦおよびＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えばＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標））を含んでいるとともに、使用に適している物質  また微結晶性セルロース（例えばアビセル（登録商標））、微晶質のグルコース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖類酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、架橋ポピドン、ポビドン、デンプン、αデンプン、トラガカントゴム、デキストリン、サッカロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））など砂糖、グルコース、グルコース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））、  乳糖、アカシアなど天然か合成のゴム、トラガカントゴム、ｇｈａｔｔｉゴム、ｉｓａｐｏｌ殻の粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えばポビドン（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０およびポビドン（登録商標）Ｋ−１２）、  カラマツａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどを含む。
【０４４４】
一般に、結合剤量の２０−７０％は、粉末充填ゼラチンカプセル製剤に使用される。錠剤の製剤における結合剤の利用量は、直接圧縮、湿式造粒法、ローラー圧縮、或いは単独で適度な結合剤として作用できる充填剤等の他の賦形剤の利用のいずれかで変化する。当業者は剤形用の結合剤量を決定可能であるが、タブレット剤形における７０％までの結合剤利用量が一般的である。
【０４４５】
本明細書に記載されている固体の剤形で使用される、適切な滑沢剤または流動促進剤は限定されないが、例示的な潤滑剤には例えば、ステアリン酸；水酸化カルシウム；タルク；コーンスターチ、ステアリルフマル酸ナトリウム；およびアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ロウ、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、  ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールあるいはメトキシポリエチレングリコール（例えばＣａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−５０００、ＰＥＧ−６０００、ポリピレングリコール）などのこのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、またはオレイン酸ナトリウム、グリセリルベヘネート、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムもしくはラウリル硫酸ナトリウムなどがある。
【０４４６】
本明細書記載の固形剤形で使用するのに適切な希釈剤は、糖（ラクトース、スクロース、およびデキストロースを含む）、多糖（デキストレート及びマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール及びソルビトールを含む）、シクロデキストリン等を含むが、これらに限定されない。
【０４４７】
用語「非水溶性の希釈剤」は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプンおよび微結晶性セルロースなど医薬品および微粒子セルロース（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ３、例えばアビセル、粉末セルロースの密度を有して）の製剤の中で典型的には使用される化合物、およびタルクを表わす。
【０４４８】
本明細書に記載の固形剤形で使用するのに適切な湿潤剤は、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリル酸ポリオキシエチレンソルビタン、第四級アンモニウム化合物（例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ  １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドクセートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ等を含む。
【０４４９】
本明細書に記載されている固体の剤形で使用されるのに適切な界面活性剤は例えばラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、酸化エチレンと酸化プロピレンの共重合体（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ））などを含む。
【０４５０】
本明細書記載の固形剤形で使用するのに適切な懸濁剤は、以下のものを含むが、これらに限定されない。即ち、ポリビニルピロリドン（例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０）、ポリエチレングリコール（ポリエチレングリコールの分子量は例えば、約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の場合がある）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム（例えば、トラガカントガムやアカシアガムなど）、グアールガム、キサンタン（キサンタンガムを含む）、糖類、セルロース系物質（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど）、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどの化合物が含まれる。
【０４５１】
本明細書記載の固形剤形で使用するのに適切な抗酸化物質は、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、及びトコフェノールを含む。
【０４５２】
本明細書で説明される固体投与形態で用いられる添加剤の間には相当な重複が存在する。したがって、上記列挙した添加物は本明細書に記載の剤形に含まれる可能性のある添加物の種類の単なる一例にすぎず、かつ、これらに限定されるわけでもない。このような添加剤の量は説明される特定の特性に従い、当業者によって容易に決定することができる。
【０４５３】
他の実施形態では、医薬製剤の１以上の層は可塑化される。実例として、可塑剤は一般に高沸点の固体又は液体である。好適な可塑剤は約０．０１乃至約５０重量％（ｗ／ｗ）のコーティング用組成物が添加されることが可能である。可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油が含まれるが、これらに限定されない。
【０４５４】
圧縮タブレットは、上記の製剤のバルク混合を圧縮することにより調合された固形剤形である。様々な実施形態において、口内で溶解するよう設計された圧縮タブレットは、１又はそれ以上の香味剤を有する。他の実施形態において、圧縮タブレットは最終圧縮タブレットを包囲するフィルムを有する。幾つかの実施形態では、フィルムコーティングにより、製剤から本明細書記載の任意の化学式Ｄあるいは第二の薬剤の化合物が遅延放出される。他の実施形態において、フィルムコーティングは患者の薬剤服用順守に役立つ（例：Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング又は糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的にタブレットの約１乃至約３重量％の範囲である。他の実施形態において、圧縮タブレットは、１又はそれ以上の賦形剤を含む。
【０４５５】
カプセルは、例えば、上記の、任意の化学式Ｄあるいは第二の薬剤の化合物の製剤のバルク混合物をカプセル内に配することにより調合され得る。いくつかの実施形態において、剤形（非水溶性懸濁液及び溶液）はソフトゼラチンカプセル内に配される。他の実施形態において、剤形は標準的なゼラチンカプセル内、或いは非ゼラチンカプセル（ＨＰＭＣを含むカプセル等）に配される。他の実施形態において、カプセル全体は飲み込まれるか、或いはカプセルを開けて食事前に食べ物の上に中身が拡散される。いくつかの実施形態において、治療用量は複数（例：２，３又は４つ）のカプセルに分割される。いくつかの実施形態において、剤形の全用量はカプセル形状で輸送される。
【０４５６】
様々な実施形態では、化学式Ｄあるいは第二の薬剤の化合物の粒子と１以上の賦形剤は、乾燥混合され、タブレット等の塊に圧縮される。この塊は、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、又は約６０分未満以内で略分解され、それにより製剤を胃腸液へ放出する、医薬組成物がもたらされるのに十分な硬さを有する。
【０４５７】
別の態様では、剤形はマイクロカプセル化された製剤を含み得る。いくつかの実施形態において、１又はそれ以上の他の適合物質は、マイクロカプセル化物質内に存在する。例示の物質として、ｐＨ調整剤、腐食促進剤、消泡剤、抗酸化物質、香味剤、及び担体物質（結合剤、懸濁剤、分解剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、及び希釈剤等）が含まれるが、これらに限定されない。
【０４５８】
本明細書に記載されているマイクロカプセル化に役立つ物質は、化学式Ｄまたは第二薬剤の化合物と適合する物質を含み、それらは他の非適合性の賦形剤から化学式Ｄまたは第二薬剤の化合物を十分に分離する。化学式Ｄまたは第二薬剤の化合物と適合する物質は、化学式Ｄまたは第二薬剤の化合物の放出をｉｎ  ｖｉｖｏで遅らせるものである。
【０４５９】
化合物を含む製剤の放出を遅らせるのに役立つ本明細書に記載されている典型的なマイクロカプセル化物質は限定されないが、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）、Ｎｉｓｓｏ  ＨＰＣ、およびＰｒｉｍａＦｌｏ  ＨＰ２２などのセルロースヒドロキシプロピルエーテル（ＨＰＣ）；低置換型のヒドロキシプロピルエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）；セルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル（ＨＰＭＣ）（Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＲ、Ｏｐａｄｒｙ  ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８２４、およびＢｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８４３など）；メチルセルロースポリマー（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａ、ヒドロキシポロピルメチルセルロースアセテートステアレートＡｑｏａｔ  （ＨＦ−ＬＳ，  ＨＦ−ＬＧ，ＨＦ−ＭＳ）およびＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）など）；エチルセルロース（ＥＣ）、およびＥ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）などとの混合物；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢなど）；ヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）など）；カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースの塩（ＣＭＣ）（Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣなど）；ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールの共重合体（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）など）；モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、改変食用デンプン（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｆｏｏｄ  ｓｔａｒｃｈ）、アクリルポリマーおよびアクリルポリマーとセルロースエーテルの混合物（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＥＰＯ，  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ３０Ｄ−５５，  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＦＳ  ３０Ｄ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ１００−５５，  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ１００，  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｓ１００，  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＲＤ１００，  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｅ１００，  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ１２．５，  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｓ１２．５，  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＮＥ３０Ｄ，  ａｎｄ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＮＥ  ４０Ｄ）；酢酸フタル酸セルロース；セピフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍ）（ＨＰＭＣとステアリン酸の混合物、シクロデキストリン、およびこれらの材料の混合物など）を含む。
【０４６０】
さらに他の実施形態では、ポリエチレングリコール（例：ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  １４５０、ＰＥＧ  ３３５０、及びＰＥＧ  ８００）等の可塑剤、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、及びトリアセチンは、マイクロカプセル化物質に取り込まれる。他の実施形態では、医薬組成物の放出を遅延させるのに有用なマイクロカプセル化物質は、ＵＳＰ又は国民医薬品集（ＮＦ）から得られる。さらに他の実施形態において、マイクロカプセル化物質はＫｌｕｃｅｌである。さらに他の実施形態において、マイクロカプセル化物質はｍｅｔｈｏｃｅｌである。
【０４６１】
化学式Ｄまたは第二薬剤のマイクロカプセル化された化合物は、当業者に知られている方法によって調剤されるかもしれない。このような周知の方法は、例えば噴霧乾燥法、回転円板溶媒法、熱溶解法、噴霧冷却法、流動床、静電沈着、遠心押出、回転懸濁液分離、液体ガス又は固体ガス面における重合、押出圧力、又は噴霧溶媒抽出浴を含む。これらに加え、例えば複合コアセルベーション、溶媒蒸発、高分子間不和合性、液体培地内重合、ｉｎ  ｓｉｔｕ重合、液中乾燥法、及び液体培地内脱溶媒和等の幾つかの化学的手法も利用可能である。さらに、ローラー圧縮、押し出し／球形化、コアセルベーション、又はナノ粒子コーティングもまた使用される。
【０４６２】
１つの実施形態では、化学式Ｄまたは第二の薬剤の化合物の粒子は、上記の形態のうちの１つへ調剤される前にマイクロカプセル化される。さらに別の実施形態では、粒子状物質のうちのいくつかまたは大部分はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）に記載されていたものなど標準コーティング手順の使用によりさらに調剤される前にコーティングされる。
【０４６３】
他の実施形態では化学式Ｄまたは第二の薬剤の化合物の固体の投薬製剤は、１つ以上の層により可塑化される（コーティングされる）。実例として、可塑剤は一般に高沸点の固体又は液体である。好適な可塑剤は約０．０１乃至約５０重量％（ｗ／ｗ）のコーティング用組成物が添加されることが可能である。可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油が含まれるが、これらに限定されない。
【０４６４】
他の実施形態では化学式Ｄまたは第二の薬剤の化合物を含む本明細書に記載されている粉末は、１つ以上の薬学の賦形剤および着香料を含めて調剤されるかもしれない。そのような粉末は、バルク混合組成物を形成するために、例えば製剤および随意の薬学の賦形剤を混合することにより、調製されているかもしれない。追加の実施形態はまた懸濁化剤及び／又は湿潤剤を含む。このバルク混合は、単位投薬パッケージングまたは複合投薬パッケージング単位へ一様に細分される。
【０４６５】
さらに他の実施形態では、発泡粉末も、本開示にしたがって調合される。発泡塩は経口投与用に薬を水に分散させるため用いられた。発泡塩は顆粒又は粗粉末であって、乾燥混合物内に薬剤を含有する。この混合物は通常、重曹、クエン酸及び／又は酒石酸で構成される。塩は、二酸化炭素ガスを遊離するのに反応する水、酸及び塩基に添加され、これにより「発泡」が起こる。発泡塩の例には以下の成分が含まれる。すなわち、重曹又は重曹と炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸及び／又は酒石酸が含まれる。二酸化炭素の遊離を結果としてもたらす任意の酸‐塩基の組み合わせは、成分が医薬的使用に好適であり、ｐＨが約６．０又はそれ以上となる限りは、重曹及びクエン酸及び酒石酸の組み合わせに代わって利用可能である。
【０４６６】
幾つかの実施形態では、本明細書記載の固形剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出経口剤形として処方され、すなわち、本明細書記載の医薬組成物の経口剤形であって、腸溶コーティングを利用して、消化管の小腸における放出に作用する。腸溶コーティングされた投与形態は、圧縮又は成形又は押出されたタブレット／モールド（コーティング又は非コーティング）であって、活性成分及び／又は他の組成物要素の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、又は粒子を含み、これら自身はコーティング又は非コーティングである。腸溶コーティングされた経口剤形はまた、カプセル（コーティング又は非コーティング）であり、固形担体又は組成物のペレット、ビーズ、又は顆粒を含有し、これら自身はコーティングされる又はコーティングされない。
【０４６７】
本明細書で使用される、用語「遅延制御」は、放出が消化管内のいくつかの一般的に予測可能な位置で達成可能である輸送を指し、この位置は、遅延制御変化がなかった場合に達成される位置よりも遠位である。いくつかの実施形態において、放出を遅延させる方法はコーティングである。いかなるコーティングも、十分な厚みに適応されるべきであって、この厚みにより、コーティング全体はｐＨ約５未満の消化液内では溶解しないが、ｐＨ約５及びそれ以上では溶解する。下方胃腸管に対する輸送を達成するのに本明細書に記載されている方法および組成物の中で腸溶コーティングとしてｐＨ依存の溶解度特性を示す任意の陰イオンポリマーを使用することができることが期待される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されているポリマーは陰イオンのカルボキシル基のポリマーがある。他の実施形態では、ポリマーおよびその適合性の混合物、またそれらの特性のうちのいくつかは、限定されないが：
（ａ）  シェラック、精製ラックとも呼ばれる昆虫の樹脂質の分泌から得られた精製品。
このコーティングは媒体ｐＨ＞７で溶解する；
（ｂ）  アクリルポリマー。アクリルポリマーの性能（主にその生体液内における溶解度）は、置換の度合い及び種類に基づき、変化し得る。好適なアクリルポリマーの例は、メタクリル酸共重合体及びメタクリル酸アンモニウム共重合体を含む。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ及びＮＥ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒、水分散液、又は乾燥粉末内で可溶化される時に利用可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ及びＲＳは消化管内で不溶性であるが浸透性であって、また主に結腸標的のために用いられる。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは胃で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０Ｄ及びＳは胃において溶解せず、腸内で溶解する。
（ｃ）  セルロース誘導体。適切なセルロース誘導体の例は：エチルセルロース；無水フタル酸を有するセルロースの部分的なアセテート・エステルの反応混合物。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）はｐＨ＞６で溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は水性の系であって、１μｍ未満の分子で噴霧乾燥したＣＡＰ偽ラテックスである。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ内の他の成分は、ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｗｅｅｎ、及びアセチル化モノグリセリドを含むことができる。他の適切なセルロース誘導体は以下を含む：酢酸セルロース・トリメリテート（Ｅａｓｔｍａｎ）；メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタレート；（ＨＰＭＣＰ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース琥珀酸エステル；（ＨＰＭＣＳ）またヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート琥珀酸エステル（例えばＡＱＯＡＴ（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ））。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。例えば、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５Ｆグレード等のＨＰＭＣＰが好適である。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの適切なグレードは、ｐＨ５で溶解するＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）、及びより高いｐＨで溶解するＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）を含むが、これらに限定されない。ポリマーは水分散液用に顆粒、又は微粒子として提供される。ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）ＰＶＡＰは、ｐＨ＞５で溶解し、水蒸気及び胃液に対する透過性が非常に少ない。
【０４６８】
いくつかの実施形態において、コーティングは可塑剤及び場合によっては他のコーティング賦形剤、着色剤、タルク、及び／又はステアリン酸マグネシウム等を含むことができ、通常は含んでいる。これは当該技術分野において周知である。好適な可塑剤には、クエン酸トリエチルシトラート（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ  ２）、トリアセチン（三酢酸グリセリル）、クエン酸アセチルトリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ  Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ  ４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、及びフタル酸ジブチルを含む。特に、アニオンカルボン酸アクリルポリマーは通常１０乃至２５重量％の可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル及びトリアセチンを含む。噴霧又はパンコーティング等の従来のコーティング技術を用い、コーティングが施される。コーティングの厚みは、局所輸送が消化管内の所望の部位に到達するまで、経口剤形が確実に傷付かずに残存するほど十分なものでなければならない。
【０４６９】
着色剤、粘着性除去剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒｓ）、界面活性剤、消泡剤、潤滑剤（例：カルナバワックス又はＰＥＧ）は、可塑剤に加えてコーティングに加えることができ、これによりコーティング材料を可溶化或いは分散させて、コーティング性能及びコーティングされた製品を改善させる。
【０４７０】
他の実施形態では、化学式Ｄまたは第二薬剤の化合物を含む本明細書に記載の製剤は、拍動性の剤形を使用して輸送される。パルス状剤形は、遅延時間が制御された後の予め定められた時点、又は特定の部位にて、１以上の即時放出パルスをもたらすことが可能である。多くの他の種類の制御放出系は、本明細書記載の製剤と共に用いることが適切である。
そのような輸送系の例は、例えばポリ乳酸およびポリグリコール酸、ポリ無水物およびポリカプロラクトンなどポリマーベースの系、多孔性のマトリクス、コレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸、または中性脂肪（モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド）などのステロールを含む脂質である非ポリマーベースの系；ヒドロゲル放出系；シラスティック系；ペプチドベースの系；ワックスコーティング、生体内分解性の剤形、従来の結合剤を使用する圧縮錠剤などを含む。Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  ｐｐ．  ７５４−７５７  （１９９０）；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  ｐｐ．  ７５４−７５７  （２００２）；米国特許番号４，３２７，７２５、４，６２４，８４８、４，９６８，５０９、５，４６１，１４０、５，４５６，９２３、５，５１６，５２７、５，６２２，７２１、５，６８６，１０５、５，７００，４１０、５，９７７，１７５、６，４６５，０１４および６，９３２，９８３（その各々は引用文によって明確に組込まれる）を参照してほしい。
【０４７１】
幾つかの実施形態では、医薬製剤は本明細書に記載されている任意の化学式Ｄまたは第二薬剤の化合物の粒子を含み、また被験体への経口投与用の少なくとも１つの分散剤または懸濁化剤を含む。前記製剤は、懸濁のため粉末及び／又は顆粒であり、水と混合すると、略均一な懸濁液が得られる。
【０４７２】
経口投与のための液体製剤の剤形は、水性懸濁液と分散液であり、薬学的に許容可能な水性経口分散剤、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ゲル及びシロップを含むが、これらに限定されない群から選択される。Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  ｐｐ．  ７５４−７５７  （２００２）を参照のこと。化学式（Ａ１−Ａ６）の化合物の粒子状物質に加えて、液体の剤形は次のような添加物を含むかもしれない：（ａ）崩壊剤；（ｂ）  分散剤；（ｃ）  湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘度促進剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤および（ｇ）少なくとも１つの香料。幾つかの実施形態では、水性分散液はさらに結晶性阻害剤を含むことができる。
【０４７３】
Ｔｈｅ  ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ’  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（２００５年版、９０５章）に定義されるように、本明細書に記載の水性懸濁液および分散液は、少なくとも４時間、均質の状態を保つことができる。均一性は、全組成物の均一性を測定することを考慮して、一貫した試料採取法によって測定されるべきである。１つの実施形態では、水性懸濁液は１分未満続く物理的な撹拌によって均質な懸濁液へ再懸濁することができる。別の実施形態では、水性懸濁液は４５秒未満続く物理的な撹拌によって均質な懸濁液へ再懸濁することができる。また別の実施形態では、水性懸濁液は３０秒未満続く物理的な撹拌によって均質の懸濁液へ再懸濁することができる。また別の実施形態では、撹拌は均質な水性分散液を維持するのには必要ではない。
【０４７４】
水性懸濁液と分散で使用される崩壊剤の例は限定されないが、デンプン、例えばコーンスターチやジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１やＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのアルファ化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）やＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのグリコール酸ナトリウムデンプン；木製品（ｗｏｏｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）、メチル結晶セルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）  Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）などのセルロース、メチルセルロース、クロスカルメロースすなわち架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース；グリコール酸ナトリウムデンプンなどの架橋デンプン；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などのアルギン酸塩；Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）  ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）などのクレイ；寒天、グアール、イナゴマメ、カラヤ（Ｋａｒａｙａ）、ペクチン、またはトラガカントなどのゴム；ナトリウムグリコール酸デンプン；ベントナイト；天然の海綿質；界面活性剤；陽イオン交換樹脂などの樹脂；シトラスパルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；混合デンプン（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｓｔａｒｃｈ）中のラウリル硫酸ナトリウムなどがある。
【０４７５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されている水性懸濁液および分散に適している分散剤は、技術分野で知られており、例えば、親水性ポリマー、電解液、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；商業上Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として知られている）、そして炭水化物ベースの分散剤である、例えばヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬおよびＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５ＭおよびＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアリン酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ６３０）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを有する４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノール・ポリマー（チロキサポールとしても知られている）、ポロクサマー（例えばエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体であるプルロニックＦ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、Ｆ１０８（登録商標））；  またポロキサミン（例えば、ポロキサミン９０８（登録商標）としても知られているテトロン９０８（登録商標）は、四官能性のブロック共重合体であり、エチレンジアミン（バスフ株式会社、パーシッパニー、Ｎ．Ｊ．）への、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの連続する付加から誘導される、を含む。その他の実施形態では、分散剤は以下の薬剤を含まない群から選択される：親水性ポリマー、電解液、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースエステル（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬおよびＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエステル（例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５ＭおよびＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ及びＰｈａｒｍａｃｏａｔ  （登録商標）ＵＳＰ  ２９１０  （Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ））、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアリン酸塩、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ６３０）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを有する４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノール・ポリマー、ポロクサマー（例えばエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体であるプルロニックＦ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、Ｆ１０８（登録商標））；  またポロキサミン（例えば、ポロキサミン９０８（登録商標）としても知られているテトロン９０８（登録商標）を含む。
【０４７６】
本明細書に記載されている水性懸濁液および分散に適している湿潤剤は、技術分野で知られており、限定されないが、セチルアルコール、グリセロール・モノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のＴｗｅｅｎ（登録商標）、例えばＴｗｅｅｎ２０とＴｗｅｅｎ８０（登録商標）（ＩＣＩのＳｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ部門））およびポリエチレングリコール（例えばＣａｒｂｏｗａｘｓ３３５０（登録商標）および１４５０（登録商標）、およびＣａｒｂｏｐｏｌ９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ））、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、  ドキュセートナトリウム  、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、アルミニウム塩などの化合物がある。
【０４７７】
本明細書に記載されている水性懸濁液または分散に適切な防腐剤は例えば、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸エステル類（例えばメチルパラベンとプロピルパラベン）、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどパラオキシ安息香酸の他のエステル、エタノールまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどフェノール類または塩化ベンザルコニウムなど第４級化合物を含む。本明細書に使用されているように防腐剤は微生物の生育を阻害するのに十分な濃度を剤形に組み入れられる。
【０４７８】
本明細書に記載されている水性懸濁液に適切な粘度促進剤または分散剤は、限定されないが、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｐｌａｓｄｏｎ（登録商標）Ｓ−６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン、アカシア、キトサンおよび組み合わせを含む。粘度促進剤の濃度は選択された薬剤および所望の粘度に依存する。
【０４７９】
本明細書に記載されている水性懸濁液または分散に適している甘味剤の例として、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロアクリーム、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、ショウノウ、カラメル、サクランボ、サクランボクリーム、チョコレート、シナモン、風船ガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿飴、ココア、コーラ、クールサクランボ、  クールシトラス、チクロ、シクラメート、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルリチン酸、カンゾウ（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、モモ、ペパーミント、  ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）パウダー、ラズベリー、ルートビール、ラム酒、サッカリン、サフロール、ソルビトール、ハッカ、ハッカクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、ショ糖、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール（ｓｙｌｉｔｏｌ）、スクラロース、  ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、野生のサクランボ、冬緑油、キシリトール、またはこれらの風味成分の任意の組み合わせ、例えばアニス−メントール、サクランボ−アニス、シナモン−オレンジ、サクランボ−シナモン、チョコレート−ミント、蜂蜜−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、およびそれらの混合物などがある。１つの実施形態では、水性分散剤は、約０．００１％から約１．０％までの濃度の甘味剤または香味を含むことができる。別の実施形態では、水性分散剤は、約０．００５％から約０．５％までの濃度の甘味剤または香味を含むことができる。また別の実施形態では、水性分散剤は、約０．０１％から約１．０％までの濃度の甘味剤または香味を含むことができる。
【０４８０】
上記の添加物に加えて、液体薬剤は、水または他の溶媒、可溶化剤および分散剤など、一般に技術分野で使用される不活性な希釈剤を含むことができる。典型的な乳化剤は、エタノール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレン・グリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスホチジルコリン、綿実油など鉱油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油および胡麻油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステルまたはこれらの物質などの混合物などがある。
【０４８１】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、自己乳化型薬物輸送系（ＳＥＤＤＳ）であってもよい。エマルジョンは別の形状、通常ならば、溶滴の形状における不混和層１つの分散である。一般的に、エマルジョンは活発な機械的分散によって生成される。エマルジョン又はマイクロエマルジョンとは対照的に、ＳＥＤＤＳは外部で機械的に分散又は攪拌が行わずに過度の水に加えられると、自発的にエマルジョンを形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、溶滴を溶液中に行き渡らせる為にそっとかき混ぜるだけですむということである。さらに、水又は水相を投与直前に加えることも可能で、これによって不安定又は疎水性の活性成分の安定性が確保される。したがって、ＳＥＤＤＳは、疎水性の活性成分の経口及び非経口輸送のための、効果的な輸送系を提供する。ＳＥＤＤＳは疎水性の活性成分の生体利用効率を改善させることもある。
【０４８２】
自己乳化型投与剤形を作り出す方法は従来技術で公知であり、例えば、米国特許第５，８５８，４０１号、米国第６，６６７，０４８号、及び、米国第６，９６０，５６３号（その各々は引用文によって明確に組込まれる）を含むが、これらに限定されるわけではない。所定の添加物は分野の異なる実行者によって異なるように分類されることがしばしばあり、又は、複数の異なる機能のいずれかのために共有して用いられることがあるため、本明細書に記載の水分散液及び懸濁液中で用いられる上記列挙した添加物間には重なりがあることを理解されたい。したがって、上記列挙した添加物は本明細書に記載の剤形に含まれる可能性のある添加物の種類の単なる一例にすぎず、かつ、これらに限定されるわけでもない。このような添加剤の量は所望の特定の特性に従い、当業者によって容易に決定することができる。
【０４８３】
〈鼻腔内製剤〉
経鼻投与の剤形は従来技術で周知であり、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、第５，１１６，８１７号、第６，３９１，４５２号（その各々は引用文によって明確に組込まれる）に記載されている。本明細書に記載の任意の化学式（Ａ１−Ａ６）、化学式  （Ｂ１−Ｂ６）、化学式  （Ｃ１−Ｃ６）、化学式  （Ｄ１−Ｄ６）の化合物のいずれかを含む剤形は、従来技術で非常によく知られているこれらの技術及び他の技術に従って準備されるが、このような剤形は、従来技術で公知のベンジルアルコール又は他の好適な保存料、フルオロカーボン、可溶化剤又は分散剤を用いて生理食塩水中の溶液として用意される。例えば、Ａｎｓｅｌ，  Ｈ．Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．（１９９５）  を参照されたい。好ましくは、これらの組成物及び剤形を、適切で毒性のない、薬学的に許容される成分を用いて用意する。これらの成分は鼻腔への剤形の調製に熟練している人々の間で知られている。また、これらのうちのいくつかは、技術分野において標準的な参考文献であるＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ、第２１版、２００５年において見出すことができる。適切な担体の選択は、所望の鼻腔剤形（例えば、溶液、分散液、軟骨剤、又はゲル）の正確な性質に大きく依存している。鼻腔剤形は一般的に、活性成分に加えて、大量の水を含有する。ｐＨ調節剤、乳化剤、又は分散剤、保存料、界面活性剤、ゲル化剤、又は緩衝剤、及び他の安定剤及び可溶化剤などの少量の他の成分も同様に存在することもある。鼻腔剤形は、鼻からの分泌物と等張であるべきである。
【０４８４】
吸入による投与に関して、本明細書に記載される化学式Ｄまたは第二の薬剤の化合物は、エアロゾル、噴霧、又は粉末としての形態であり得る。本明細書に記載の医薬組成物は、好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適な気体）を用いて、加圧型パック又は噴霧器から送り出されるエアロゾルの噴霧という形状で効果的に輸送される。加圧したエアロゾルの場合において、投与単位は、測定された量を輸送するための弁を提供することによって決定され得る。例えば、ほんの一例として、吸入具又は吸入器を用いるためのゼラチンのカプセル及び薬包を、本明細書に記載の化合物の粉末混合物及び好適な粉末（例えば、ラクトース又はスターチ）を含むように処方してもかまわない。
【０４８５】
〈口腔製剤〉
本明細書に記載の化合物を含む口腔用剤形は、当該分野では公知の様々な剤形を用いて投与される。例えば、そのような製剤は限定されないが、米国特許番号４，２２９，４４７、４５９６７９５、４，７５５，３８６および５，７３９，１３６（その各々は引用文によって特に組込まれる）に含まれる。更に、本明細書に記載の口腔剤形は、生体内分解性（加水分解性）のポリマー担体をさらに含み、該ポリマー担体はまた、この剤形を頬粘膜に接着させるよう機能する。口腔剤形は、予め定められた期間を超えると次第に浸食されるように加工され、任意の化学式Ｄまたは第二薬剤の化合物の輸送は本質的にくまなく行われる。当業者には理解されているように、口腔の薬剤輸送は薬物の経口投与に伴う不利益（例えば、吸収の悪さ、消化管に存在する流体による活性化剤の分解、及び／又は肝臓における初回通過時の不活性化）を避ける。生体内分解性（加水分解性）のポリマー担体に関して、当然のことながら、所望の薬物の放出特性が低下しない限り、実際にこのような任意の担体は使用可能であり、この担体は本明細書に記載の任意の化学式Ｄまたは第二薬剤の化合物、及び、口腔の投与ユニットに存在する他の化合物と適合する。一般的に、ポリマー担体は口腔粘膜の湿潤表面と接着する親水性（水溶性及び水膨潤性）ポリマーを備える。本明細書に用いられるポリマー担体の実施例は、例えば「カルボマー」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手可能なＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）はそのようなポリマーの１つである）として知られているアクリル酸ポリマーを含む。他の構成要素も、本明細書に記載の口腔剤形に組み込まれてよく、崩壊剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、香味料、着色料、保存料を含むが、これらに限定されない。口腔投与又は舌下投与のために、組成物は錠剤、トローチ剤、又は従来の手法で処方されたゲルの形状を取ることもある。
【０４８６】
〈経皮製剤〉
本明細書に記載の経皮製剤は、当該技術分野で記載された様々な装置を用いて投与される。例えば、そのような装置は限定されないが、米国特許第３，５９８，１２２号、第３，５９８，１２３号、第３，７１０，７９５号、第３，７３１，６８３号、第３，７４２，９５１号、第３，８１４，０９７号、第３，９２１，６３６号、第３，９７２，９９５号、第３，９９３，０７２号、第３，９９３，０７３号、第３，９９６，９３４号、第４，０３１，８９４号、第４，０６０，０８４号、第４，０６９，３０７号、第４，０７７，４０７号、第４，２０１，２１１号、第４，２３０，１０５号、第４，２９２，２９９号、第４，２９２，３０３号、第５，３３６，１６８号、第５，６６５，３７８号、第５，８３７，２８０号、第５，８６９，０９０号、第６，９２３，９８３号、第６，９２９，８０１号、及び、第６，９４６，１４４号（その各々は全体として引用文によって明確に組込まれる）を含む。
【０４８７】
本明細書に記載の経皮剤形は、当該技術分野では従来から知られている、特定の薬学的に許容可能な賦形剤を組み込んでもよい。１つの実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、少なくとも３つの成分を含む：（１）式Ｄまたは第二薬剤の化合物の製剤；（２）浸透促進剤；及び（３）水性のアジュバント。加えて、経皮製剤は、例えば、ゲル化剤、クリーム、および軟膏基剤などの追加化合物を含み得るが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、吸収を促進し、皮膚からの除去を防ぐために、織布基材、又は不織布基材をさらに含み得る。他の実施形態では、本明細書に記載の経皮製剤は、肌への拡散を促進するために飽和状態又は過飽和状態を維持することが可能である。
【０４８８】
本明細書に記載される化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮輸送装置及び経皮輸送パッチを用い得、ポリマー又は接着剤中で溶解及び／又は分散する、脂溶性のエマルジョン又は緩衝水溶液であり得る。このようなパッチは、連続的、パルス状、または要求に応じた医薬品の輸送のために構築され得る。またさらに、本明細書に記載される化合物の経皮輸送は、イオン導入パッチなどの手段によって達成され得る。さらに、経皮貼付剤は、化学式Ｄまたは第二薬剤の化合物の制御された輸送を提供することができる。律速膜を使用することによって、あるいはポリマーマトリックスまたはゲル内で化合物を捕捉することによって、吸収の速度は遅らせることができる。逆に、吸収促進剤は、吸収を促進するために使用され得る。吸収促進剤または担体は、皮膚への通過を補助する吸収性の薬学的に許容可能な溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏当て材（ｂａｃｋｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）、随意に担体を備える化合物を含み、随意に、長時間にわたって制御された速度及び予め定められた速度で化合物を宿主の皮膚に輸送するための律速バリアを含有するリザーバーおよび装置を、皮膚に固定するための手段を含む包帯（ｂａｎｄａｇｅ）の形態である。
【０４８９】
〈注射可能な製剤〉
任意の化学式Ｄまたは第二薬剤の化合物を含み、筋肉注射、皮下注射、又は静脈注射に適切な製剤は、生理学的に許容可能な滅菌した水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液、又はエマルション、及び、滅菌した注射剤又は分散剤に再構築される滅菌した粉末を含み得る。好適な水溶性及び非水溶性の担体は、希釈剤、溶媒、又は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホール）を含む賦形剤、それらの好適な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。好適な流動性は、例えば、レシチンなどの被膜剤を用いること、分散の際に必要な粒子の大きさを維持すること、及び界面活性剤を用いることによって、維持可能である。皮下注射に適切な製剤も、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの添加物を含有し得る。微生物の成長は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸といった様々な抗菌剤及び抗真菌薬によって確実に阻害可能である。砂糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい。注射可能な医薬品形態の持続的な吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどを用いることによって可能となる。
【０４９０】
静脈注射に関して、本明細書に記載される化合物は、水溶液、好ましくは、Ｈａｎｋ’ｓ  液、Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ液、又は、緩衝生理食塩水などの生理学的に混合可能な緩衝液中で調剤され得る。経粘膜投与に関して、浸透されるべき障壁に好適な浸透剤は、その剤形で使用される。このような浸透剤は、一般的に、当該技術分野に公知である。他の非経口注射に関して、好適な剤形は、好ましくは、生理学的に相溶性のある緩衝液又は賦形剤とともに、水溶液又は非水溶液を含み得る。このような賦形剤は、一般的に、当該技術分野に公知である。
【０４９１】
非経口注射剤は、ボーラス投与又は持続投与に関連する。注射のための製剤は、ユニット剤形、例えば、アンプルまたは複数用量容器において、加えられた防腐剤とともに提供され得る。本明細書に記載の医薬組成物は、油性又は水溶性の賦形剤中の滅菌した懸濁液、水溶液、又はエマルシジョンとして、注射剤に好適な形状であってもかまわない。非経口投与用の製剤は、水溶性形状の活性化合物の水溶液を備える。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射懸濁液として調製され得る。適切な親油性の溶媒またはビヒクルは、胡麻油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水溶性の注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘性を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤を含み得、高濃縮溶液の調製を可能にする。あるいは、活性成分は、使用前には、好適なビヒクル、例えば、滅菌したピロゲンを含まない水で構成するための粉末形態であり得る。
【０４９２】
〈他の製剤〉
特定の実施形態では、医薬化合物（例えば、リポソーム又はエマルジョンなど）の輸送システムが利用され得る。特定の実施形態によっては、本明細書で提供される組成物は、例えば、カルボキシルメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリル酸）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、デキストランから選択される粘膜付着性ポリマーも備えることが可能である。
【０４９３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与可能であるとともに、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル、ペースト剤、薬用スティック、鎮痛剤、クリーム、軟骨剤などの局所的に処方可能な様々な組成物で処方されることも可能である。このような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、等張化促進剤、緩衝液、および防腐剤を含み得る。
【０４９４】
本明細書に記載される化合物は、浣腸剤、直腸ゲル、直腸発泡剤（ｒｅｃｔａｌ  ｆｏａｍｓ）、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー状の坐薬、又は停留浣腸剤などの、直腸製剤において調剤され、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤の他に、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの、合成ポリマーも含有する。組成物の坐剤形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わせて、最初に融解される。
【０４９５】
〈投薬および処置レジメン〉
本明細書に記載された一定の実施形態では、必要としている個体内での血液悪性腫瘍を処置する方法として次のものを含む：（ａ）悪性腫瘍から複数の細胞を動態化するのに十分な不可逆性Ｂｔｋ阻害剤の量を個体に投与すること；そして（ｂ）動態化された複数の細胞を分析すること。幾つかの実施形態では、不可逆性Ｂｔｋ阻害剤の量は悪性腫瘍から複数の細胞のリンパ球増多症を誘発するのに十分である。幾つかの実施形態では、不可逆性Ｂｔｋ阻害剤の量は３００ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日までであり、１０００ｍｇ／日も含む。幾つかの実施形態では、不可逆性Ｂｔｋ阻害剤の量は４２０ｍｇ／日から８４０ｍｇ／日までであり、８４０ｍｇ／日も含む。幾つかの実施形態では、不可逆性Ｂｔｋ阻害剤の量は、約４２０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日、また約８４０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、不可逆のＢｔｋ阻害剤の量は約４２０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤のＡＵＣ０−２４は約１５０から約３５００  ｎｇ＊ｈ／ｍＬの間にある。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤のＡＵＣ０−２４は約５００から約１１００  ｎｇ＊ｈ／ｍＬの間にある。特定の実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、経口で投与される。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は１日当たり１回、１日当たり２回または１日当たり３回投与される。ある実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は疾患進行、受け入れがたい毒性または個々の選択まで投与される。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、疾患進行、受け入れがたい毒性または個々の選択まで毎日投与される。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は疾患進行、受け入れがたい毒性または個々の選択まで一日おきに投与される。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、シスアルケンである。
【０４９６】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は、Ｂｔｋまたはそのホモログの抑制のため、またはＢｔｋ或いはそのホモログの抑制から少なくとも一部分が利益を得る、疾患または疾病の処置のための薬物の調製に使用でき、血液悪性腫瘍と診断された患者及び／または被験体に使用することができる。さらに、そのような処置を必要とする被験体における、本明細書に記載された疾患または疾病のうちのいずれかを治療する方法は、前記被験体への治療上効果的な量において、少なくとも式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、あるいは式（Ｄ）のうちのいずれか一つの本明細書に記載された化合物、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−酸化物、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグまたは薬学的に許容可能な溶媒化合物を含む、医薬組成物の投与に関係する。
【０４９７】
本明細書に記載される化合物（複数可）を含有する組成物は、予防的、治療的、あるいは維持療法のために投与され得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物を含んでいる組成物は、治療への応用のために投与される（例えば、血液悪性腫瘍と診断された患者への投与）。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物を含んでいる組成物は、治療への応用のために投与される（例えば、血液悪性腫瘍に敏感なあるいは血液悪性腫瘍を発展させるリスクのある患者への投与）。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物を含んでいる組成物は、維持療法として寛解期にある患者に投与される。
【０４９８】
本明細書に記載された化合物の量は使用に依存する（例えば、治療的、予防的、維持療法のため）。使用に有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、被験体の健康状態、体重、薬物への反応、および治療に当たる医師の判断に依存する。当業者による所定の試験により、そのような治療上有効な量はよく考慮される（投与量漸増臨床試験を含むが、これらに限定されない）。幾つかの実施形態では、不可逆性Ｂｔｋ阻害剤の量は３００ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日までであり、１０００ｍｇ／日を含む。幾つかの実施形態では、不可逆性Ｂｔｋ阻害剤の量は４２０ｍｇ／日から８４０ｍｇ／日までであり、８４０ｍｇ／日を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤の量は４００ｍｇ／日から８６０ｍｇ／日までであり、８６０ｍｇ／日を含む。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤の量は、１日約３６０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤の量は、１日約４２０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤の量は、１日約５６０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤の量は、１日約８４０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤の量は２ｍｇ／ｋｇ／日から１３ｍｇ／ｋｇ／日であり、１３ｍｇ／ｋｇ／日を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤の量は２．５ｍｇ／ｋｇ／日から８ｍｇ／ｋｇ／日であり、８ｍｇ／ｋｇ／日を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤の量は２．５ｍｇ／ｋｇ／日から６ｍｇ／ｋｇ／日であり、６ｍｇ／ｋｇ／日を含む。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤の量は２．５ｍｇ／ｋｇ／日から４ｍｇ／ｋｇ／日であり、４ｍｇ／ｋｇ／日を含む。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤の量は、１日約２．５ｍｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤の量は、１日約８ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０４９９】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されたＢｔｋ阻害剤は、毎日投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＢｔｋ阻害剤は一日おきに投与される。
【０５００】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＢｔｋ阻害剤は１日当たり１回投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＢｔｋ阻害剤は、１日当たり２回投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＢｔｋ阻害剤は、１日当たり回投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＢｔｋ阻害剤は、１日当たり回投与される。
【０５０１】
幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は疾患進行、受け入れがたい毒性または個々の選択まで投与される。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は疾患進行、受け入れがたい毒性または個々の選択まで毎日投与される。幾つかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は疾患進行、承諾しがたい毒性または個々の選択まで一日おきに投与される。
【０５０２】
患者の状態が改善する症例の場合、医師の判断で、本明細書に記載される化合物の投与は、継続的に行われ得る。あるいは、投与される薬物の投与量を特定の期間、一時的に減らしたり、一時的に中止したりすることもある（休薬期間）。休薬期間の長さは２日から１年と様々であり、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、又は３６５日を含む。休薬期間の間の用量減少は、１０％〜１００％の範囲であり得、ほんの例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％を含む。
【０５０３】
一旦患者の症状が改善すると、必要ならば維持量が投与される。その後、投与量又は頻度、あるいはその両方を、症状に応じて、改善した疾病、障害又は状態が維持される程度まで減少させることが可能である。しかしながら、患者は、症状が再発すると、長期的に断続的な処置を必要とし得る。
【０５０４】
前記薬剤量に相当する予め与えられたそのような量は、特定の化合物、疾患又は、及び、処置を必要とする被験体又は宿主の固有性（例えば、体重）などの因子によって変化するが、それでもなお、その事案を取り囲む特定の環境（例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、される、処置を受ける被検体あるいは宿主を含む）に従って、当該技術分野において公知の様式で決定可能である。しかしながら、一般的に、成人男性の処置に用いられる用量は、典型的に、一日当たり０．００２〜５０００ｍｇの範囲、あるいは一日当たり１〜１５００ｍｇの範囲である。所望の用量は、単回投与で、または分割量を同時に（又は短時間に）投与する、または例えば、一日当たり、２、３、４回、又はそれ以上のサブ用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）のように、好適な間隔をおいて投与される分割量として、便宜に与えられ得る。
【０５０５】
本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適したユニット剤形であり得る。単位剤形において、製剤は、１またはそれ以上の化合物の適量を含む単位用量に分割される。単位用量は、製剤の別々の量を含有するパッケージの形態であり得る。非限定的な例は、包装された錠剤またはカプセル剤、および、バイアルまたはアンプル中の粉末である。水溶性懸濁液組成物は、単回投与の再密閉が不可能な容器に入れられ得る。あるいは、複数回投与の密閉可能な容器が使用され得、その場合、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である。ほんの一例として、非経口注射用の製剤は、単位剤形で提供され、この形態はアンプル、又は防腐剤を加えた複数回投与用の容器を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、単位剤形はそれぞれ本明細書に記載された２１０ｍｇの化合物を含む。幾つかの実施形態では、個体は１日当たり１単位の剤形を投与される。幾つかの実施形態では、個体は１日当たり２単位の剤形を投与される。幾つかの実施形態では、個体は１日当たり３単位の剤形を投与される。幾つかの実施形態では、個体は１日当たり４単位の剤形を投与される。
【０５０６】
個体のレジメンに関する変数の数が大きいため、前述の範囲は単に示唆的なものでしかなく、このような推奨値からの大きい逸脱はまれではない。このような投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与の様式、個々の被験体の要件、処置されている疾患又は疾病の重症度、及び開業医の判断などの、多くの変数によって変化し得る。
【０５０７】
このような治療レジメンの毒性および治療効果は、限定されないが、ＬＤ５０（個体群の５０％が死に至る用量）及びＥＤ５０（個体群の５０％に治療上有効な用量）を含む、細胞培養物又は実験動物における標準の薬学的手順によって測定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表され得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトに使用するための様々な投与量を製剤するのに使用され得る。このような化合物の投与量は、好ましくは、最小の毒性を有するＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる投与形態および利用される投与の経路によって、この範囲内で変わり得る。
【０５０８】
〈キット／製品〉
本発明は、また本発明の方法を実行するためのキットを包含する。例えば、キットは、本明細書に記載された、バイオマーカーを検出することができる標識化合物または薬剤、例えば、生物学的なサンプル（例えば、関心のあるバイオマーカーをコードするＲＮＡと結合する抗体またはオリゴヌクレオチド探索）中およびサンプル中のバイオマーカーの量を測定するための手段における、プロテイン又は核酸レベルのいずれかにおける、アポトーシス、細胞増殖または生存、若しくはＢｔｋを媒介としたシグナル経路のバイオマーカーを含むことができ、ＢＣＬＤ治療薬を有するサンプルのインキュベーションを生じる。キットは、各々の個別の関心のあるバイオマーカーを検出することができる標識化された化合物又は薬剤と、サンプル中のそれぞれのバイオマーカーの量を測定する手段とを含むことによって、関心のある複数のバイオマーカーの検出を可能にするためにパッケージ化され得る。
【０５０９】
用いられる第２薬剤の特定の選択は、主治医の診断、患者の状態に対する主治医の判断、及びＢｔｋ阻害剤の適切な処置プロトコールに依存する。
【実施例】
【０５１０】
以下の特定の、非限定的な実施例は、単なる例証と解釈されるべきであり、いかなる方法においても本開示を限定するものではない。さらに詳細に説明しないでも、当業者は本明細書の記載に基づいて本開示をもっとも完全な程度にまで利用し得る。本明細書に引用したすべての刊行物は、それらの全体が引用によって本明細書に組み込まれる。ＵＲＬ又は他のそのような識別子若しくはアドレスに言及される場合、そのような識別子は変更することができ、インターネット上の特定の情報が現れたり消えたりし得るが、同等の情報がインターネットを検索することにより発見され得ることは理解される。これらへの言及は、そのような情報の利用可能性及び一般的な普及を確証するものである。
【０５１１】
〈実施例１：医薬品の減量を誘発するためにＢｔｋ阻害剤を投与することによる非ホジキンリンパ腫の処置〉
非ホジキンリンパ腫（各々１５）を有する２人の患者の群をＢｔｋ阻害剤により、又はＢｔｋ阻害剤無しで処置し、続いて第２薬剤（タキサン）を投与する。第１群は第２薬剤（タキサン）のみで処置し、第２群はＢｔｋ阻害剤で２日間処置し、続いて、観測されたリンパ球の１つ以上の亜集団からの１つ以上のＢ細胞リンパ増殖性障害（ＢＣＬＤ）の発現及び存在に基づいて第２薬剤を投与する。
【０５１２】
〈実施例２：非ホジキンリンパ腫の処置のためにＢｔｋ阻害剤を投与した後のＢＣＬＤの発現又は存在の測定〉
化合物１５を第１群の患者に対して投与した後のＢＣＬＤの発現又は存在の測定は既知の手法を用いる。
【０５１３】
〈実施例３．非ホジキンリンパ腫の処置のためのタキサンの使用〉
患者内での１つ以上の亜集団からの１つ以上のＢ細胞リンパ増殖性障害（ＢＣＬＤ）バイオマーカーの発現又は存在の測定に続いて、第２群にタキシンを用いる。
【０５１４】
〈実施例４：Ｂｔｋ阻害剤を用いたＢＣＬＤの測定の臨床的実施例〉
ＢＣＬＤを有する患者は、Ｂｔｋ阻害剤による処置又は他の処置を完了し、完全寛解状態にあるように見える。この処置を止めた後、次に短期間Ｂｔｋ阻害剤が与えられる。悪性腫瘍細胞のマーカーを有する細胞が末梢血に現れたとき、いくつかの実施形態においては、それは継続的な処置又は別の処置を開始するための兆候である。末梢血で検査された１つの例は、ＣＤ５及びＣＤ２０マーカーの両方を運ぶ細胞で、それはＣＬＬ／ＳＬＬ及びマントル細胞リンパ腫に典型的である。これらのマーカーはフローサイトメトリー（ｆｌｏｗ  ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ）によって検出され得る。細胞型のさらなる例として、濾胞性リンパ腫を挙げることができ、それは他の実施形態において末梢血から集積された細胞のＰＣＲ又はｉｎ  ｓｉｔｕ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎよって検出可能なｔ（１４；１８）を有する細胞によって特徴づけられる。
【０５１５】
末梢血において測定された悪性腫瘍細胞のマーカーに基づいて、好適な第２処置レジメンが施行される。
【０５１６】
〈実施例５：医薬組成物〉
下記の組成物は説明を目的として化学式（Ｄ）の化合物と共に提示される。任意の化学式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）の任意の化合物をこのような医薬組成物に用いることができる。
【０５１７】
〈実施例５ａ：非経口組成物〉
注射による投与に好適な医薬組成物を調製するために、化学式（Ｄ）の化合物の水溶性塩１００ｍｇをＤＭＳＯに溶解し、その後０．９％の滅菌食塩水１０ｍＬと混合させる。混合物を注射による投与に好適な投与量単位で取り込む。
【０５１８】
〈実施例５ｂ：経口組成物〉
経口輸送用の医薬組成物を調製するために、化学式（Ｄ）の化合物１００ｍｇをスターチ７５０ｍｇと混合させる。混合物を、経口投与に好適な、例えば硬ゼラチンカプセル等の経口投与量単位で取り込む。
【０５１９】
〈実施例５ｃ：舌下（硬ロゼンジ）組成物〉
硬トローチ剤等の口腔輸送用の医薬組成物を調製するために、化学式（Ｄ）の化合物１００ｍｇを、ライトコーンシロップ１．６ｍＬ、蒸留水２．４ｍＬ、及びミント抽出物０．４２ｍＬと混合した粉末状砂糖４２０ｍｇと混合させる。混合物を軽く混ぜ、型に流し込むことで、口腔投与に好適なトローチ剤を形成する。
【０５２０】
〈実施例５ｄ：吸入用組成物〉
吸入輸送用の医薬組成物を調製するために、化学式（Ｄ）の化合物２０ｍｇを無水クエン酸５０ｍｇ及び０．９％の塩化ナトリウム溶液１００ｍＬと混合させる。混合物を、例えば噴霧器等の、吸入投与に好適な吸入輸送用ユニットに取り込む。
【０５２１】
〈実施例５ｅ：直腸ゲル組成物〉
直腸輸送用の医薬組成物を調製するために、化学式（Ｄ）の化合物１００ｍｇを、メチルセルロース（１５００ｍＰａ）２．５ｇ、メチルパラペン１００ｍｇ、グリセリン５ｇ、及び精製水１００ｍＬと混合させる。結果として生じるゲル混合物を、その後、例えば、注射器等の、直腸投与に好適な直腸輸送用ユニットに取り込む。
【０５２２】
〈実施例５ｆ：局所ゲル組成物〉
医薬局所ゲル組成物を調製するために、化学式（Ｄ）の化合物１００ｍｇを、ヒドロキシプロピルセルロース１．７５ｇ、プロピレングリコール１０ｍＬ、ミスチリン酸イソプロピル１０ｍＬ、及び精製アルコールＵＳＰ１００ｍＬと混合させる。結果として生じるゲル混合物を、その後、例えば、チューブ等の、局所投与に好適な容器に取り込む。
【０５２３】
〈実施例５ｇ：点眼溶液組成物〉
医薬点眼溶液組成物を調製するために、化学式（Ｄ）の化合物１００ｍｇを、１００ｍＬの精製水中でＮａＣｌ０．９ｇと混合させ、０．２ミクロンのフィルタを用いてろ過する。結果として生じる等張液を、その後、例えば、点眼薬容器等の、点眼投与に好適な点眼用輸送ユニットに取り込む。
【０５２４】
〈実施例６―ＣＬＬ及びＳＬＬ患者において不可逆性のＢｔｋ阻害剤の有効性を測定するための臨床試験〉
〈ＣＬＬ及び／又はＳＬＬを有する患者〉
本明細書で提供されるデータは不可逆性のＢｔｋ阻害剤の２つの臨床試験から得られたＣＬＬ又はＳＬＬを有する患者の蓄積された分析である。最初の試験（試験０４７５３）は、再発性又は難治性Ｂ細胞を有する患者における不可逆性のＢｔｋ阻害剤の第１Ａ相マルチコホート、初めてのヒト（ｆｉｒｓｔ−ｉｎ−ｈｕｍａｎ）、用量漸増試験である。５６人の患者を２００９年３月から２０１０年９月の間に登録し２種類の投与を評価した。すなわち、不可逆性のＢｔｋ阻害剤を１日１回２８日連続で経口投与し、７日間投与しないスケジュール、及び継続的に毎日経口投与するスケジュールである。登録した５６人の患者の内、１６人のＣＬＬ／ＳＬＬ患者がこの蓄積された分析に含まれる。
【０５２５】
第２の試験（試験１１０２）はＣＬＬ又はＳＬＬを有する患者の２つの集団において不可逆性のＢｔｋ阻害剤を１日２回経口投与する第１Ｂ／２相試験である。少なくとも過去２回の処置レジメンの後に難治性疾患の再発性を有する患者を含むコホート、及び治癒未経験の疾患を有する高齢患者の第２コホートである。この試験は２０１０年５月に登録を開始し、現在までに５６人の患者を登録した。この蓄積された分析の目的のために、最短である２８日の追跡検査をうける３８人の患者及び実験腫瘍評価を受ける２８人の患者をこの分析に含む。要するに、２つの実験から５６人の患者をこの分析に含む。
【０５２６】
２つの試験に登録された患者の基線特性をここにまとめる。試験０４７５３において、年齢の中央値は６６で、１１人のＣＬＬを有する患者と５人のＳＬＬを有する患者が存在した。以前に処置を受けた回数の中央値は３で、回数の幅は１−１０だった。ｘ％の患者が以前にヌクレオチドアナログを摂取したことが有り、ｘ％が以前に抗ＣＤ２０薬剤を摂取していた。
【０５２７】
試験１１０２では年齢の中央値は６８で、３２人の患者がＣＬＬを有し、２人の患者がＳＬＬを有していた。ＣＬＬを有する患者の内、１０人がｄｅｌ１７ｐを有していた。１５人の患者が、直径が５ｃｍより大きい結節性腫瘤として定義される巨大病変を有していた。再発性／難治性コホートにおいて、以前のレジメンの回数の中央値はｘ．３であり、有資格者要件によって、全ての患者はヌクレオチドアナログベースのレジメンを受けていた。９３％が以前に抗ＣＤ２０薬剤を、９％がアレムツズマブを、１９％がベンダムスチンを、それぞれ摂取していた。
【０５２８】
分析の目的
【０５２９】
この蓄積された分析の目的はＣＬＬにおける不可逆性のＢｔｋ阻害剤に対する反応の特質及び動態を特性化することである。不可逆性のＢｔｋ阻害剤化合物はＢＣＲシグナル伝達阻害剤の新たなクラスの１つで、本経路の他の阻害剤と類似し、反応の動態は末梢血と結節性区画（ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）との間で異なる。第２の目的は処置上の最良の反応、患者の性質、及び時間について２つの実験の現在の状態を要約することだった。最後の目的はより多く幅広いＣＬＬ又はＳＬＬを有する患者の集団でのＢｔｋ阻害剤の有害事象特性の要約である。
【０５３０】
〈反応基準〉
これらの試験ではＣＬＬを有する患者とＳＬＬを有する患者とで個々に異なる反応基準を適用した。生物学的に類似の（又は同一の）疾患と考えられるものの、提示（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）における表現型の違いを考慮すると、ＣＬＬのためのＩＷ基準は循環性リンパ球、結節性／脾臓／骨髄に基づく疾患、及び血液パラメーターの正常化における改善に基づく。対照的に、この疾患（又はＳＬＬ）のリンパ腫の提示を測定するために用いるＮＨＬ基準はリンパ節症及び臓器肥大症の改善のみに基づく。
【０５３１】
〈リンパ球数〉
図５は以前に複数回治療を受けた後に疾患が再発し、また、危険性の高い細胞遺伝学的特性を有するｄｅｌ１１ｑを有し、略６カ月前に不可逆性のＢｔｋ阻害剤を用いて処置を開始した５７歳の高齢患者の、処置によるリンパ球数の変化を示している。不可逆性のＢｔｋ阻害剤を用いて処置した大多数の典型的ＣＬＬ患者では、結節性疾患及び脾臓のサイズにおける、初期に、急速で、顕著な縮小が見られ、結節性及び脾臓区画（ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）に対するリンパ球ホーミングにおける不可逆性のＢｔｋ阻害剤の阻害効果の結果と同じように、縮小に対応する循環リンパ球数の増加があった。これらの変化と同時に、患者は巨大病変の分解と矛盾しない症状の改善を報告した。時間とともに、アデノパシー及び脾腫が継続的に減少したにもかかわらず初期のリンパ球の増加は処置前の水準に戻った。不可逆性のＢｔｋ阻害剤及び類似の薬剤に関して見られるこのような症例は、より新しい薬剤標準反応基準を適用する際の困難さを強調するものである。
【０５３２】
〈リンパ節ＳＰＤに対する処置効果〉
図６に示すように、不可逆性のＢｔｋ阻害剤を用いて処置を施した患者では処置に対し即座に著しい結節性反応が見られた。８５％の評価可能な患者で部分反応が達成され、いくらかのＬＮ収縮さえ見られた。測定可能なＬＮ疾患を有する患者の８０％で処置２サイクル目以内にＳＰＤの５０％の縮小が達成された。図７は上記の５７歳の患者での、処置後におけるリンパ節の著しい縮小を示す。
【０５３３】
〈リンパ節及び絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の変化〉
図８は患者の第１ａ相試験からの時間経過に伴う、ＬＮ疾患の負担やリンパ球増多症に対する不可逆性のＢｔｋ阻害剤の効果を表したものである。早期リンパ球数増多症患者からの簡易統計は、ＳＰＤによって測定されたＡＬＣ及びＬＮ疾患の負担の両方における中央値の割合の経時変化において類似のパターンを示した。直ちに行われた後続実験では患者は時間と共に処置前又は正常レベルまで減少するリンパ球数増多症を発症する。垂直の直径（ｐｅｒｐｅｎｄｉｃｕｌａｒ  ｄｉａｍｅｔｅｒｓ）全体のＬＮによって示された疾患負担における継続的な減少が見られた。このように、いくらかのタイミングのばらつきはあるものの、多くの患者は継続した処置によって末梢血及びＬＮ疾患の両方における腫瘍負担の著しい減少を示す。
【０５３４】
〈悪影響〉
処置の副作用と見られる悪影響が図９でアウトライン化されたものとして観測された。影響は重症度によってグレード１−４に分類した。グレード３以上の症例は極めてまれである。大多数の症例は重症度において軽度だった。処置の早期に起こるほとんどの報告の内、下痢、吐き気、及び疲労感が最も一般的に報告される悪影響であった。
【０５３５】
このように、経口Ｂｔｋ阻害剤は、ハイリスクのｐｔｓを含むＣＬＬ及びＳＬＬを有する患者において著しい活性を有する。一般的に６カ月を超える追跡検査でそれは、よい疾患抑制を提供する。薬物関連の骨髄抑制又は累積毒性の証拠はない。
【０５３６】
〈実施例７：化学式（Ｄ）の化合物の安全性及び有効性を測定するための臨床試験〉
この臨床試験の目的は化学式（Ｄ）の化合物の副作用及び最適用量を実験すること及び再発性Ｂ細胞リンパ腫を有すると診断された患者の処置における有効性を測定することである。
【０５３７】
〈試験計画〉
６人の患者ずつのコホートは化学式（Ｄ）の化合物を、それぞれ１．２５、２．５、５，０、８．３、１２．５、１７．５ｍｇ／ｋｇ／ｄだけＭＴＤが確立されるまで摂取した。ＭＴＤに達しなかった場合は、投与水準を１７．５ｍｇ／ｋｇ／ｄを超えて３３％だけ増加させた。患者は２８日間毎日処置を受け、続いて７日間休息期間（１サイクル）を取った。薬物によるＢｔｋ占有試験（「占有」）はサイクル１中の１、２、８、１５、２９日目、及びサイクル３、５、７、９、１１中の１、１５日目に行われた。もし１ＤＬＴ（「用量規定毒性」）以下であることがサイクル１中のコホートで観測されれば、次のコホートに向けて漸増を進める。コホートに登録した６人の患者の内４人がＤＬＴを経験することなしにサイクル１を達成すれば、その患者を次のコホートに登録し、一方で残った２人の患者の評価を完了する。もし２ＤＬＴ以上であることがサイクル１中で確認されれば、その用量及びそれ以上の用量での投与を中止し、ＭＴＤは前のコホートのものとして確立する。患者にＭＴＤでの投与を継続することを許可する。もし５．０ｍｇ／ｋｇ／ｄのコホートで２ＤＬＴ以上が見られれば、追加の６人の患者のコホートを３．７５ｍｇ／ｋｇ／ｄで加えてもよい。
【０５３８】
ＭＴＤの測定に際して、６人の患者のコホートを登録し、ＭＴＤ又は「望ましい占有用量」の化学式（Ｄ）の化合物を休息期間なしで３５日継続して投与する（１サイクル）。
【０５３９】
〈試験集団〉
ＷＨＯ分類による再発性表面免疫グロブリン陽性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（小リンパ球性リンパ腫／慢性リンパ性白血病を含む）を有する５２人までの患者
【０５４０】
〈実験目的〉
１．一次的な目的は以下のものを含む：
【０５４１】
Ａ．経口投与された化学式（Ｄ）の化合物の薬物動態（ＰＫ）を測定する。
【０５４２】
Ｂ．腫瘍反応を評価する。患者は処置開始前３０日以内にスクリーニング（基線等）疾患評価をしている。患者は特定の投与サイクルの後に追跡検査疾患評価を受ける。処置において疾患進行の形跡がない患者は最大で６ヶ月間疾患進行処置を中止する。スクリーニングでは、コンピューター断層撮影（ＣＴ）（もし禁忌が示されなかったならば造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ）を有する）及び陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）又は、胸部、腹部、及び骨盤のＣＴ／ＰＥＴスキャンが必要である。他の臨検では、胸部、腹部、及び骨盤のＣＴ（もし禁忌が示されなかったならば造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ）を有する）スキャンが得られる。ＣＴ／ＰＥＴ又はＰＥＴは完全寛解を確認するために必要である。骨髄生検は随意である。試験薬を用いた処置の前に陽性の骨髄を有すると知られていた患者には処置後の完全寛解を確認するために繰り返し生検を行うべきである。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｌｙｍｐｈｏｍａ、 Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ１４、及び  Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ’ｓ Ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａに基づいて全ての患者の反応を評価する。
【０５４３】
Ｃ．Ｂｔｋの薬物占有、標的酵素、Ｂ細胞機能のバイオマーカーに対する効果を含めるために薬力学的パラメーターを測定する。特に、この実験は２つのＰＤアッセイを用いる末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）における薬物の薬力学を検査する。最初のＰＤアッセイでは特別に設計された蛍光プローブを用いた薬物によってＢｔｋ活動部位の占有を測定する。２番目のＰＤアッセイでは抗ＩｇＭ／ＩｇＧを用いたｅｘ  ｖｉｖｏＢＣＲ内のＰＢＭＣを刺激することによってＢ細胞の活性の阻害を測定しフローサイトメトリーによって活性マーカーＣＤ６９の細胞表面発現を分析する。薬物の経口投与後４〜６時間経った患者から取り除いた血液サンプルからｉｎ  ｖｉｔｒｏでＰＤバイオマーカーを測定する。これらのアッセイによってＢｔｋの最大占有及びＢＣＲシグナル伝達の最大阻害を達成するためにどの薬物水準が必要かを決定する。可能な時、患者の血液から分離された循環腫瘍細胞で類似の試験が行なわれる。
【０５４４】
２．二次的な目的は以下を含む：
【０５４５】
Ａ：アポトーシスのバイオマーカー発現分析のために腫瘍生検サンプルを（可能なときに）分析すること。
【０５４６】
〈包含基準〉
この試験の参加資格を有するために、患者は以下の基準を満たしていなければならない：
・１８歳以上の男女
・体重が４０ｋｇ以上
・  ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）を含む、小リンパ球性リンパ腫／慢性リンパ性白血病（ＳＬＬ／ＣＬＬ）およびリンパ形質細胞性リンパ腫を含むＷＨＯ分類による再発性表面免疫グロブリン陽性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）
・測定可能な疾患（ＮＨＬでは、二次元の疾患で少なくとも１つの次元において直径が２ｃｍ以上、ＣＬＬでは１ｍｍ３あたりの白血病細胞数が５０００以上、ＷＭでは最小のＩｇＭレベルを有する免疫グロブリンＭパラプロテインの発現が１０００ｍｇ／ｄＬ以上及びリンパ形質細胞性細胞による骨髄の浸潤）
・過去に一度以上リンパ腫の処置に失敗していて標準的な処置が受けられない。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する患者は自家幹細胞移植に失敗したか拒絶したか、資格がなかったはずである。
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが１以下
・経口のカプセル剤を容易に飲み込む能力を有する
・書面のインフォームドコンセントに署名する意思及び能力がある
【０５４７】
〈除外基準〉
以下の基準のうちのいずれかを満たす患者は、本実験から除外される：
・ＣＬＬ患者を除いて、４度を超える以前の全身治療（維持のためのリツキシマブは数えない）。自家骨髄移植につながるサルベージ治療／検査レジメンは、１つのレジメンであると考える。
・以前の同種骨髄移植
・試験薬投与１日目の前４週間以内に免疫療法、化学療法、放射線治療又は実験的治療を受けている
・試験薬投与１日目の前４週間以内に大手術を受けた
・リンパ腫によるＣＮＳ合併
・活動性日和見感染又は試験薬投与１日目の前４週間以内に日和見感染の処置を受けている
・以下のものを含むがこれらに限定されない抑制されない病気：実験要件の遵守を規定する進行中又は活動性感染、徴候性うっ血性心不全（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｃｌａｓｓ  ＩＩＩ又はＩＶの心不全）、不安定狭心症、心不整脈および精神病
・過去６か月以内に心筋梗塞、急性冠動脈症候群（不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術及び／又はステント術を使った病歴がある
・既知のＨＩＶ感染
・Ｂ型肝炎ｓＡｇ又はＣ型肝炎に陽性である
・研究者の意見において、患者の安全性を損なうか、試験薬の安全性の評価を妨害する、他の医学的疾患又は精神疾患、又は器官機能障害
・妊婦又は授乳期の女性（妊娠の可能性がある女性の患者は薬物投与の初日の前１４日以内にネガティブ血清妊娠試験を受けなければならず、又は、陽性の場合は超音波によって妊娠を除外する）
・２年前未満に癌に羅患した、但し、皮膚の基底細胞上皮癌または扁平上皮癌、ｉｎ  ｓｉｔｕ子宮頸癌、又は他の上皮内癌を除く。
【０５４８】
結果：
過去の治療回数の中央値が３である２９ｐｔｓ（濾胞１２、ＣＬＬ／ＳＬＬ７、ＤＬＢＣＬ４、マントル４、辺縁２）をコホート１〜４に登録した。治療は最有害事象がグレード２未満でよく耐性を示した。１つのプロトコールではＤＬＴ（好中球減少による投与の遅延７日を超える）が観察されたと規定した。コホート１〜３の１９／２２ｐｔｓが評価可能である。ＯＲＲは４２％である、すなわちＣＲ（ＳＬＬ）1、ＰＲ７（ＣＬＬ／ＳＬＬ４、ＭＣＬ２、及びＦＬ1）である。コホート２では、全てのＰｔｓで投与４時間後の酵素占有が９５％以上で、化学式（Ｄ）の化合物によるＢｔｋの完全寛解をＰＤが示した。Ｂｔｋ依存の細胞プロセスである好塩基球脱顆粒現象が２４時間まで完全に阻害された。Ｔ細胞反応は影響を受けず、末梢血Ｂ、Ｔ、又はＮＫ細胞数の著しい減少は観測されなかった。ＰＢＭＣ（１日目と８日目の平均）におけるＢｔｋ活性部位占有と１．２５ｍｇ／ｋｇ投与での化学式（Ｄ）の化合物の血漿ＡＵＣ０−°（１日目）との間には正相関（Ｒ２＝０．９３）が発見された。
【０５４９】
〈実施例８：Ｂｔｋ阻害剤を用いたＢＣＬＤの診断の臨床的実施例〉
ＢＣＬＤを有する患者はＢｔｋ阻害剤を用いた治療又は他の処置を完了し完全寛解状態に見える。この処置を止めた後、次に短期間Ｂｔｋ阻害剤を与える。悪性細胞のマーカーを有する細胞が末梢血に現れた場合、いくつかの実施形態においては、それは継続的な処置や別の処置の兆候である。末梢血で検査された亜集団の１つの例はＣＤ５及びＣＤ２０マーカーの両方を運ぶ細胞で、それはＣＬＬ／ＳＬＬ及びマントル細胞リンパ腫に典型的である。これらのマーカーはフローサイトメトリーによって検出可能になり得る。細胞型のさらなる例として濾胞性リンパ腫が挙げられ、それは他の実施形態において末梢血から集積された細胞のＰＣＲ又はｉｎ  ｓｉｔｕ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎによって検出可能なｔ（１４；１８）を有する細胞によって特徴づけられる。
【０５５０】
初めて処置を開始した患者では悪性亜集団の増加が反応又は反応持続の早期の予測マーカーになり得る。
【０５５１】
以前に処置を受けていて、診断ではない変化（スキャン等）に基づいた進行の疑いがある患者では、末梢血細胞増加のＢＴＫ試験を、再発防止早期処置を可能にする情報に追加することができた。これはＢＣＬＤの処置を再開するか注意して見守るか代替の診断を求めるかの決断する際に役に立つ。
【０５５２】
この試験では自身のＢＣＬＤがより侵攻性の高い細胞形態に変形する疑いのある患者のためのより良い診断情報をもたらした。例えばＣＬＬ／ＳＬＬ及びより低いグレードの濾胞性リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫に類似するかもしれないより高いグレードのプロセスに変形し、さらに積極的な処置が必要である可能性がある。
【０５５３】
〈実施例９：患者選択〉
患者選択スクリーンはＤＬＢＣＬのＡＢＣサブタイプを用いて個体を同定するために行う。Ｎｕｇｅｎキットを用いて増幅し、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｕ１３３Ｐｌｕｓ２．０ａｒｒａｙｓ上でアッセイしたＲＮＡを用いたＦＦＰＥ生検材料を用いて遺伝子発現プロファイリングを行う。
【０５５４】
サンプルを、再発性体細胞突然変異について選抜する。これは、エクソン増幅及び標準的なジデオキシ自動塩基配列決定法により、ＮＦ−ｋＢ及びＢ細胞レセプターシグナル伝達経路（例えば、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＭＹＤ８８、ＴＮＦＡＩＰ３）及びｐ５３における従来の候補遺伝子の再配列によって達成する。
【０５５５】
患者選択スクリーンはまた、特にＢｔｋ阻害剤に対して敏感又は耐性のあるＡＢＣ  ＤＬＢＣＬを有する患者を同定する。ＣＡＲＤ１１突然変異への陽性結果は、個体がＢｔｋ阻害剤に対して耐性があることを示し、それはＢＴＫの下流である工程においてＣＡＲＤ１１突然変異がＮＦ−ｋＢ経路を活性化させるからである。
【０５５６】
ゲノムのコピー数分析も又、予後の評価同様Ｂｔｋ阻害剤に対する反応に関連するかもしれない発癌性経路の活性の適切な評価が必要である。とりわけ、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬは、ＮＦ−ｋＢの負の制御因子であるＡ２０をコードするＴＮＦＡＩＰ３座のゲノム欠失を保護する。したがって、Ａ２０の状態の全体的な評価は、体細胞変異を探すための再順序付け、および欠失を探すためのコピー数分析の両方を要求する。加えて、患者は、これらのゲノムの異常がＡＢＣ  ＤＬＢＣＬにおける予後不良に関係するので、ＩＮＫ４ａ／ＡＲＦ座内でのゲノムの欠失を保護するか、染色体３のトリソミーを有するＤＬＢＣＬ腫瘍と同定される。シングルパスハイスループットＤＮＡ塩基配列決定は、ゲノムのコピー数を全体的に評価するためにＩｌｌｕｍｉｎａ  ＨｉＳｅｑ２０００プラットフォームを使用して実行される。
【０５５７】
〈実施例１０：ＣＬＬ又はＳＬＬを有する患者におけるＢｔｋ阻害剤のＰＫおよび有効性〉
Ｂｔｋ阻害剤を、ＣＬＬ又はＳＬＬを有すると診断された３３人の患者に投与した。有効性及びＰＫを測定した。
【０５５８】
【表２】
0005841998.tif 000037
【０５５９】
〈実施例１１：Ｂｔｋ阻害剤を用いた臨床試験〉
ＣＬＬを有する患者に対するＢｔｋ阻害剤の効果を実験するために第１ｂ／ＩＩ相臨床試験を行った。
【０５６０】
実験タイプ：介入研究
【０５６１】
割り付け（Ａｌｌｏｃａｔｉｏｎ）：作為（Ｎｏｎ−Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ）
【０５６２】
エンドポイント分類：安全性実験
【０５６３】
介入モデル：並列試験
【０５６４】
マスキング：非盲検ラベル
【０５６５】
主目的：治療
【０５６６】
第Ｉ群（高齢、未処置、患者）は４２０ｍｇ／日のＢｔｋ阻害剤を摂取した。第ＩＩ群（Ｒ／Ｒ患者、フルダラを用いた処置を２度受けたことがある）は４２０ｍｇ／日のＢｔｋ阻害剤を摂取した。第ＩＩＩ群（Ｒ／Ｒ患者、フルダラを用いた処置を２度受けたことがある）は８４０ｍｇ／日のＢｔｋ阻害剤を摂取した。
【０５６７】
【表３】
0005841998.tif 000038
【０５６８】
腫瘍評価は２度の処置サイクルごとに行った。
【０５６９】
〈目的〉
ＣＬＬ／ＳＬＬを有する患者におけるＢｔｋ阻害剤の抗腫瘍作用の特性の記載。例えば、リンパ節症／脾腫の縮小、及び絶対リンパ球数（ＡＣＬ）の変化の動態等。
【０５７０】
Ｂｔｋ阻害剤の安全性プロファイルを要約する。
【０５７１】
〈包含基準〉
未処置の群のみ（を対象とする基準）：ＮＣＩ又は国際ワーキンググループ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ）のガイドライン１１−１４によって処置を必要とする、ＣＬＬ／ＳＬＬの診断が確認された６５歳以上の男女
【０５７２】
再発性／難治性群のみ（を対象とする基準）：治療に対し不応性の再発性／難治性ＣＬＬ／ＳＬＬの診断（すなわち、過去に２度以上ＣＬＬ／ＳＬＬの処置に失敗し、かつそのうち少なくとも１度レジメンでＣＬＬを有する被験者用のプリンアナログ（フルダラビン等）の投与を有していなければならない）が確認された１８歳以上の男女
【０５７３】
体重が４０ｋｇ以上
【０５７４】
ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが２以下
【０５７５】
性的に活発で出産が可能である場合、試験の間および試験薬の最後の服用後３０日間避妊法を用いることの同意
【０５７６】
容易にカプセルを飲み込むことを含むこの試験プロトコールにおける全ての必要とされる評価や手順に参加する意思があり、可能であること。
【０５７７】
実験の目的やリスクを理解し、保護された健康情報（国及び地方の被験体プライバシー規制に従う）を使用するために署名され又日付のあるインフォームドコンセント及び承認を提供することができる。
【０５７８】
〈除外基準〉
研究者の意見において、被験者の安全を害する、あるいはＢｔｋ阻害剤ＰＯの吸収又は代謝を阻害するか、あるいは試験結果を過度に危険にさらすおそれのある、生命にかかわる病気、病状又は内蔵系機能障害
【０５７９】
試験薬の最初の投与前４週間以内に何らかの免疫療法、化学療法、放射線療法、又は実験的治療を受けた（疾患に関わる症状用のコルチコステロイドは許可されているが試験薬投与前に１週間のウオッシュアウトを必要とする）
【０５８０】
中枢神経系（ＣＮＳ）に関わるリンパ腫
【０５８１】
最初の試験薬投与前４週間以内に大手術を受けた
【０５８２】
原則的な（ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ）標準値の上限（ＵＬＮ）の１．５倍を超えるクレアチニン；ＵＬＮ（ジルベール病によるものでない場合に）の１．５倍を超えるビリルビンの総量；疾患と関係ない、ＵＬＮの２．５倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）又はアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）
【０５８３】
ＱＴ延長又はトルサード・ド・ポワンツ（ｔｏｒｓａｄｅｓ  ｄｅ  ｐｏｉｎｔｅｓ）を引き起こすと知られている薬の併用
【０５８４】
左脚ブロック、第２度ＡＶブロックＩＩ型、第３度ブロック、徐脈、及びＱＴｃが４７０ｍｓｅｃより大きいものを含む有意なスクリーニング心電図（ＥＣＧ）異常
【０５８５】
授乳していること又は妊娠していること
【０５８６】
〈反応基準〉
ＮＨＬＩＷＧ基準は修正のないＳＬＬの症例に適用した。
【０５８７】
２００８ＣＬＬＩＷＧ基準は以下の修正を有するＣＬＬの症例に適用した：
ａ．分離されたリンパ球増多症は、ＰＤの基準を満たす他のパラメーターの欠如で、ＰＤと考えなかった。
ｂ．リンパ球増多症を経験したが他の測定可能なパラメーターによってＰＲを得た患者は、ＰＲとして分類された症例での基線から５０％のＡＬＣ縮小が見られるまで「結節性」反応として分類した。
ｃ．５Ｋ未満に正常化する必要がある処置関連のリンパ球増多症を有する基線において正常なＡＬＣ（５Ｋ未満）を有する患者はＰＲとして分類する。
【０５８８】
【表４−１】
0005841998.tif 000039
【０５８９】
【表４−２】
0005841998.tif 000040
【０５９０】
結果は、図１８から２７にさらに要約される。図１８は、未試験の４２０ｍｇ／日のグループの反応を表している。図１９は、Ｒ／Ｒの４２０ｍｇ／日のグループの反応を表している。図２０は、予後因子による反応を表している。図２１は、長時間にわたる反応を表している。図２２は、全ての患者の最良の反応を表している。図２３は、抽出した患者の最良の反応を表している。図２４は、予後因子による最良の反応を表している。図２５は、最初（サイクル２）の反応評価及び最良の反応（４２０ｍｇのコホート）を表している。図２６は、投与量により、再発した又は難治性に関する最初（サイクル２）の反応評価を表している。図２７は、血液数値における改善を表している。
【０５９１】
〈結論〉
中間段階ＩＩのデータにより、Ｂｔｋ阻害剤は、未試験の患者の治療と再発した又は難治性のＣＬＬ／ＳＬＬ患者の治療の両方において、非常に活性化することが確認された。
【０５９２】
同時リンパ球増多症を伴う、クラス特異的な急速なリンパ節の減少が大多数の患者に見られた。
【０５９３】
２００８  ＣＬＬ  ＩＷＧの対象となる反応（ＰＲ＋ＣＲ）及び結節の反応が、耐性があり、かつ高度なリスクを有する遺伝的特徴とは無関係に現れた。
【０５９４】
再発した又は難治性の患者のうちの多くの割合（８５％）が６ヶ月進行しなかった（４２０ｍｇコホート）。
【０５９５】
〈実施例１２：Ｂｔｋ阻害剤を用いた患者の長期追跡試験〉
この試験の目的は、Ｂ細胞リンパ腫又は慢性リンパ性白血病／小リンパ性白血病（ＣＬＬ／ＳＬＬ）の患者における、Ｂｔｋ阻害剤ＰＯの固定投与及び毎日のレジメンの長期的な安全性を確認することである。
【０５９６】
試験タイプ：介入研究
【０５９７】
割り付け（Ａｌｌｏｃａｔｉｏｎ）：作為（Ｎｏｎ−Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ）
【０５９８】
エンドポイント分類：安全性試験
【０５９９】
介入モデル：単群試験
【０６００】
マスキング：非盲検ラベル
【０６０１】
主目的：治療
【０６０２】
介入：４２０ｍｇ／日のＢｔｋ阻害剤
【０６０３】
適用条件：Ｂ細胞リンパ性慢性白血病；小リンパ球性リンパ腫；びまん性分化型リンパ性リンパ腫；Ｂ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫；非ホジキンリンパ腫；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；バーキットリンパ腫；Ｂ細胞びまん性リンパ腫
【０６０４】
〈一次的な評価項目〉
有害事象／安全認容性［期間枠：試験薬の服用後３０日間］−有害事象の頻度、重症度及び関連性
【０６０５】
〈二次的な評価項目〉
腫瘍の反応［期間枠：治療標準当たりにおいて行われる腫瘍評価の頻度］−腫瘍の反応は、確立された反応基準当たりで評価される。この試験により、疾患の進行及び反応の持続時間が判明するであろう。
【０６０６】
腫瘍の反応［期間枠：疾患の進行時間］−反応の持続性は、Ｂ細胞リンパ腫及び慢性リンパ性白血病において確立された反応基準によって測定される。
【０６０７】
〈包括基準〉
先のＢｔｋ阻害剤試験において、少なくとも６ヶ月間、安定した疾患又はＢｔｋ阻害剤ＰＯへの反応を有しており、試験薬の継続を望んでいるか、ＰＣＹＣ−０４７５３において疾患が進行し、より高い投与を試みることを望んでいる、Ｂ細胞リンパ腫又はＣＬＬ／小リンパ性白血病（ＳＬＬ）を有している男女。
【０６０８】
Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスが２以下。
【０６０９】
もし、性的に活発で出産が可能である場合には、試験の間、及び試験薬の最後の服用後３０日間は、避妊法を用いることの合意。
【０６１０】
容易にカプセルを飲み込むことを含むこの試験プロトコールにおける全ての必要とされる評価及び手順に参加する意思があり、可能であること。
【０６１１】
試験の目的及びリスクを理解し、インフォームドコンセント及び保護された健康情報の使用の承諾に署名し、日付を確定する能力（全国・地方被験体プライバシー規則に従う）。
【０６１２】
〈除外基準〉
研究者の意見において、被験体の安全を害する、あるいはＢｔｋ阻害剤ＰＯの吸収又は代謝を阻害する、あるいは、試験結果を過度のリスクにさらすおそれのある、生命にかかわる病気、病状又は内蔵系機能障害。
【０６１３】
免疫療法、化学療法、放射線治療、コルチステロイド（２０ｍｇ／日を超えるプレドニゾンと同量の投与）、又は実験的治療との併用。
【０６１４】
ＱＴ延長又は心室頻拍を引き起こすと知られている薬との併用。
【０６１５】
中枢神経系（ＣＮＳ）に関わるリンパ腫。
【０６１６】
原則的な（ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ）標準値の上限（ＵＬＮ）の１．５倍を超えるクレアチニン；ＵＬＮ（ジルベール病によるものでない場合に）の１．５倍を超えるビリルビンの総量；疾患と関係ない、ＵＬＮの２．５倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）。
【０６１７】
授乳期であること又は妊娠していること。
【０６１８】
〈実施例１３：Ｒ／Ｒ  ＭＣＬにおけるＢｔｋ阻害剤の第２相試験〉
この試験の目的は、前のボルテゾミブを用いたことのある被験体と用いたことのない被験体とで、ＭＣＬの再発した／難治性の被験体におけるＢｔｋ阻害剤の効率性を評価することにある。
【０６１９】
第２の目的は、この集団において、Ｂｔｋ阻害剤カプセルの固定的な毎日のレジメンの安全性を評価することにある。
【０６２０】
試験タイプ：介入研究
【０６２１】
割り付け（Ａｌｌｏｃａｔｉｏｎ）：作為（Ｎｏｎ−Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ）
【０６２２】
エンドポイント分類：安全性／有効性試験
【０６２３】
介入モデル：並列試験
【０６２４】
マスキング：非盲検ラベル
【０６２５】
主目的：治療
【０６２６】
介入：５６０ｍｇ／日のＢｔｋ阻害剤
【０６２７】
〈一次的な評価項目〉
試験薬に反応した患者の数を測定すること［期間枠：疾患の進行又は別の抗癌治療が始まるまで、参加者は追跡される］。
【０６２８】
〈二次的な評価項目〉
安全性と認容性の基準として、有害事象が生じた参加者の数を測定すること［期間枠：疾患の進行又は別の抗癌治療が始まるまで、参加者は追跡される］。
【０６２９】
身体が試験薬にどのように反応するのかを決定することを補助するための、参加者の薬物動態の数を測定すること［期間枠：試験薬を受け取ってから最初の１ヶ月間で行われる手順］。
【０６３０】
患者による成果報告［期間枠：疾患の進行又は別の抗癌治療が始まるまで、参加者は追跡される］。
【０６３１】
クオリティオブライフに関係する健康を決定するために、参加者によって報告された項目の数を測定すること。
【０６３２】
〈包括基準〉
１８歳以上の男女
【０６３３】
ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが２以上
【０６３４】
サイクリンＤ１又はｔ（１１；１４）の過剰発現の証拠、及び断面画像上測定可能な、最大直径が２ｃｍ以上の疾患、及び２つの垂直な側面（ｐｅｒｐｅｎｄｉｃｕｌａｒ  ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ）で測定可能な疾患によって、病理学的に確認されるＭＣＬ。
【０６３５】
最近の処置レジメンにより、少なくとも部分奏功（ＰＲ）に達したことが証明された失敗、又は疾患が進行したことが証明された疾患。
【０６３６】
ＭＣＬにおける、１以上５以下の先行処置レジメン（注：被験体は、単一の薬剤として又は併用レジメンの一部として、ボルテゾミブによる先行処置のサイクルを２以上受けており、ボルテゾミブに晒されたと考えられよう）。
【０６３７】
容易にカプセルを飲み込むことを含むこの試験プロトコールにおける全ての必要とされる評価及び手順に参加する意思があり、可能であること。
【０６３８】
試験の目的及びリスクを理解し、インフォームドコンセント及び保護された健康情報の使用の承諾に署名し、日付を確定する能力（全国・地方被験体プライバシー規則に従う）。
【０６３９】
〈主な除外基準〉
３週間以内の先行する化学療法、６週間以内のニトロソ尿素、４週間以内の治療用抗癌抗体、１０週間以内の放射性又は毒素免疫複合体、３週間以内の放射線治療、又は最初の試験薬の服用から２週間以内の主な外科手術。
【０６４０】
研究者の意見で、被験体の安全を害する、あるいは、Ｂｔｋ阻害剤カプセルの吸収又は代謝を阻害する、あるいは、試験結果を過度のリスクにさらすおそれのある、生命にかかわる病気、病状又は内蔵系機能障害。
【０６４１】
抑制されていない又は徴候的な不整脈、うっ血性心不全、又はスクリーニングの６ヶ月以内の心筋梗塞、又はＮｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎが定義する、任意の３又は４の心臓病のような、医学的に重要な循環器疾患。
【０６４２】
吸収不良症候群、胃腸の機能に大きな影響を与える疾患、又は胃若しくは小腸若しくは潰瘍性大腸炎の切除、兆候的な炎症性腸疾患、又は部分的若しくは完全な腸閉塞。
【０６４３】
以下の検査値の異常のうち任意のもの：
ａ．骨髄と関係することが証明されなかった場合において、好中球絶対数（ＡＮＣ）が７５０ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３（０．７５x１０９／Ｌ）未満
ｂ．骨髄と関係することが証明されなかった場合において、輸血援助とは無関係に、血小板数が５０，０００ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３（５０ｘ１０９／Ｌ）未満
ｃ．血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）又はアラニン・トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）が標準値の上限（ＵＬＮ）の３．０倍以上
ｄ．クレアチニンがＵＬＮの２．０倍を超える
【０６４４】
〈実施例１４：Ｒ／Ｒ  ＣＬＬにおけるＢｔｋ阻害剤＋オファツムマブの第２相試験〉
この試験の目的は、再発した／難治性のＣＬＬ／ＳＬＬ及び関連する疾患を有する被験体おいて、オファツムマブと組み合わされた、経口で投与されたＢｔｋ阻害剤の固定投与量及び毎日のレジメンの有効性及び安全性を確認することであった。
【０６４５】
試験タイプ：介入研究
【０６４６】
割り付け（Ａｌｌｏｃａｔｉｏｎ）：作為（Ｎｏｎ−Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ）
【０６４７】
エンドポイント分類：安全性試験
【０６４８】
介入モデル：単群試験
【０６４９】
マスキング：非盲検ラベル 
【０６５０】
主目的：治療
【０６５１】
介入：４２０ｍｇ／日のＢｔｋ阻害剤、標準的なオファツムマブの投与
【０６５２】
適用条件：Ｂ細胞慢性リンパ性白血病；小リンパ球性リンパ腫；びまん性分化型リンパ性リンパ腫；前リンパ球性白血病；リヒタートランスフォーメーション
【０６５３】
〈一次的な評価項目〉
Ｂｔｋ阻害剤の反応及び安全性［期間枠：サイクル１及び３の最後］
【０６５４】
慢性リンパ性白血病における最近のガイドラインによって定義される反応率
【０６５５】
〈二次的な評価項目〉
薬理動態学的／薬理学的な評価［期間枠：サイクル１から２の間］
【０６５６】
Ｂｔｋ阻害剤の薬理動態学（例えば、Ｂｔｋの薬物占有、及び生物学的市場（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍａｒｋｅｔ  １／２）における効果）
【０６５７】
腫瘍反応［期間枠：サイクル２、４、及び６の最後（各サイクルの２８日間）］
【０６５８】
ＣＬＬにおける最近のガイドラインによって定義されるような全体的な反応率
【０６５９】
〈包括的な基準〉
造血器腫瘍に関するＷＨＯの分類により定義されるような、組織学的に確認された慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、又はＣＬＬ／ＳＬＬ以外で生じるリヒタートランスフォーメーションを有する被験体であって、以下の条件のうち１以上に当てはまるもの：
【０６６０】
身体的診察又はＸ線検査によって確認される進行性の脾腫及び／又はリンパ節症
【０６６１】
骨髄に関係する、貧血症（１１ｇ／ｄＬ未満）又は血小板減少症（１００，０００／μＬ未満）
【０６６２】
過去６ヶ月にわたる１０％を超える意図しない体重減少の存在
【０６６３】
ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  Ｇｒａｄｅが２又は３の疲労
【０６６４】
１００．５度を超える発熱又は感染症の証拠なしに２週間を超える寝汗
【０６６５】
２ヶ月にわたる５０％を超える増加、又は６ヶ月未満の予測される倍化時間を有する進行性のリンパ球増多症
【０６６６】
肝細胞移植に先立った細胞減数の必要性
【０６６７】
被験体は、ヌクレオチドアナログを含むＣＬＬのための２以上の先の治療方法、又は、もしそのような治療方法が禁忌であれば、ヌクレオチドアナログを含まない２以上の先の治療方法に失敗していなければならない
【０６６８】
１０％を超える腫瘍細胞上のＣＤ２０の発現
【０６６９】
ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが２以下
【０６７０】
余命１２週間以上
【０６７１】
被験体は以下のように定義される器官及び骨髄機能を有していなければならない。
【０６７２】
骨髄と関係がない場合において、好中球絶対数（ＡＮＣ）が１０００／μＬ以上、血小板数が３０，０００／μＬ、ジルベール病によらない場合において、原則的な（ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ）標準値の上限の１．５倍以上のビリルビンの総量、肝浸潤によらない場合において、原則的な（ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ）標準値の上限の２．５倍以上のＡＳＴ（ＳＧＯＴ）、２．０ｍｇ／ｄＬ以下のクレアチニン、あるいは、５０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス
【０６７３】
リツキシマブに対する先のアナフィラキシー反応の病歴がない
【０６７４】
オファツムマブへの先の曝露の病歴がない
【０６７５】
１８歳以上であること
【０６７６】
体重４０ｋｇ以上
【０６７７】
容易にカプセルを飲み込むことができ、吸収不良症候群、胃腸の機能に大きな影響を与える疾患、又は胃若しくは小腸若しくは潰瘍性大腸炎の切除、徴候的炎症性腸疾患、又は部分的若しくは完全な腸閉塞の病歴がないこと
【０６７８】
〈除外条件〉
研究者の意見において、被験体の安全を害する、あるいは、Ｂｔｋ阻害剤ＰＯの吸収又は代謝を阻害する、あるいは、試験結果を過度のリスクにさらすおそれのある、生命にかかわる病気、病状又は内蔵系機能障害
【０６７９】
試験薬の最初の服用の前４週間の、任意の抗癌性免疫療法、化学療法、放射線治療又は実験的治療。もし一週間で流出（ｗａｓｈｏｕｔ）することが起きれば、疾患に関連する症状のためのコルチコステロイドの使用が可能である
【０６８０】
活性中枢神経系（ＣＮＳ）に関わるリンパ腫
【０６８１】
試験薬の最初の服用の前４週間における主要な外科手術
【０６８２】
授乳期にある又は妊娠していること
【０６８３】
基底細胞が十分に治療されている、又は扁平細胞上皮癌、ｉｎ  ｓｉｔｕ子宮頸癌、又はその他の癌であって、被験体が少なくとも２年以上罹患していないか、生存を２年未満に制限しない癌を除く、前の悪性腫瘍の病歴
【０６８４】
先の抗癌療法から続いているグレード２以上の毒性経歴（Ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｇｒａｄｅ≧２  ｔｏｘｉｃｉｔｙ）（脱毛症を除く）
【０６８５】
〈結果〉
６人の患者を、これらの患者に生じたサイクル２．０ＤＬＴｓの最後までＤＬＴについて評価した。
【０６８６】
４人の患者が、サイクル３の最後に、スキャンと血球数検査を受けた。４人中３人がＩＷＧ基準によって反応した者である。我々の反応率はこれらのポイント（ｐｔｓ）の７５％である。
【０６８７】
〈実施例１５：Ｒ／Ｒ  ＣＬＬにおけるＢｔｋ阻害剤＋ＢＲ又はＦＣＲの第２相試験〉
この試験の目的は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）の患者において、フルダラビン／シクロホスファミド／リツキシマブ（ＦＣＲ）及びベンダムスチン／リツキシマブ（ＢＲ）の組み合わせによるＢｔｋ阻害剤の経口投与の安全性を確立することにある。
【０６８８】
試験タイプ：介入研究
【０６８９】
割り付け（Ａｌｌｏｃａｔｉｏｎ）：作為（Ｎｏｎ−Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ）
【０６９０】
エンドポイント分類：安全性試験
【０６９１】
介入モデル：単群試験
【０６９２】
マスキング：非盲検ラベル
【０６９３】
主目的：治療
【０６９４】
介入：４２０ｍｇ／日のＢｔｋ阻害剤、標準的なＦＣＲ又はＢＲレジメン
【０６９５】
適用条件：Ｂ細胞慢性リンパ性白血病；小リンパ球性白血病：びまん性リンパ性リンパ腫
【０６９６】
〈一次的な評価項目〉
持続的な血液の毒性を有する参加者の数を測定すること［期間枠：最初の服用から８週間］
【０６９７】
〈二次的な評価項目〉
安全性と認容性の基準として有害事象を有する参加者の数を測定すること［期間枠：Ｂｔｋ阻害剤の最後の服用後３０日間］
【０６９８】
リンパ節及び／又は血液検査の結果において、疾患の増加又は減少を測定することにより、治療に反応した患者の数を測定すること［期間枠：患者は、最後の被験体がＢｔｋ阻害剤の１２サイクルの最大の完了を登録するまで、試験に残ることができる。そのときにＢｔｋ阻害剤をまだ受けとっているあらゆる被験体は、Ｂｔｋ阻害剤のカプセルを受け取り続ける長期間の追跡調査に参加することができる。］
包括基準
【０６９９】
組織学的に確認されたＣＬＬ又はＳＬＬ、及び治療を必要とする以下の条件の内、少なくとも１つに該当すること：
【０７００】
身体的検査又はＸ線検査によって確認された、進行性の脾腫及び／又はリンパ節症
【０７０１】
骨髄に関係する、貧血症（１１ｇ／ｄＬ）又は血小板減少症（１００，０００／μＬ）
【０７０２】
過去６ヶ月にわたる１０％を超える意図しない体重減少の存在
【０７０３】
ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  Ｇｒａｄｅが２又は３の疲労
【０７０４】
１００．５度を超える発熱又は感染症の証拠なしに２週間を超える寝汗
【０７０５】
２ヶ月にわたる５０％を超える増加、又は６ヶ月未満の予測される倍化時間を有する進行性のリンパ球増多症
【０７０６】
ＣＬＬ／ＳＬＬのための１から３の先行処置レジメン
【０７０７】
ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが１以下
【０７０８】
１８歳以上であること
【０７０９】
容易にカプセルを飲み込むことを含むこの試験プロトコールにおける全ての必要とされる評価及び手順に参加する意思があり、可能であること。
【０７１０】
試験の目的及びリスクを理解し、インフォームドコンセント及び保護された健康情報の使用の承諾に署名し、日付を確定する能力（全国・地方被験体プライバシー規則に従う）。
【０７１１】
〈除外基準〉
任意の化学療法、治療上の抗腫瘍性抗体（放射性又は毒性免疫複合体を含まない）、放射線治療、又は試験薬の最初の服用から４週間以内の実験的な抗腫瘍薬治療、試験薬の最初の服用から１０週間以内の放射性又は毒素共役抗体治療
【０７１２】
ＱＴ延長又は心室頻拍を引き起こすと知られている薬との併用
【０７１３】
リンパ腫の変化又はリヒタートランスフォーメーション
【０７１４】
研究者の意見において、被験体の安全を害する、あるいは、Ｂｔｋ阻害剤ＰＯの吸収又は代謝を阻害する、あるいは、試験結果を過度のリスクにさらすおそれのある、生命にかかわる病気、病状又は内蔵系機能障害
【０７１５】
以下の検査血の異常のうち任意のもの：
ａ．好中球絶対数（ＡＮＣ）が１０００ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３（１．０ｘ１０９／Ｌ）未満
ｂ．血小板数が５０，０００／ｍｍ３（５０ｘ１０９／Ｌ）未満
ｃ．血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）又はアラニン・トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）が標準値値（ＵＬＮ）の上限の３．０倍
ｄ．クレアチニンが２．０ｘＵＬＮを超えていること又はクレアチニンクリアランスが４０ｍＬ／分未満
【０７１６】
〈実施例１６：Ｒ／Ｒ  ＤＬＢＣＬにおけるＢｔｋ阻害剤の第２相試験〉
この試験の目的は、再発した／難治性のｄｅ  ｎｏｖｏ活性化したＢ細胞（ＡＢＣ）及び肺細胞Ｂ細胞（ＧＣＢ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）におけるＢｔｋ阻害剤の有効性を評価することにある。
【０７１７】
試験タイプ：介入研究
【０７１８】
割り付け（Ａｌｌｏｃａｔｉｏｎ）：作為（Ｎｏｎ−Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ）
【０７１９】
エンドポイント分類：安全性試験
【０７２０】
介入モデル：単一群試験
【０７２１】
マスキング：非盲検ラベル
【０７２２】
主目的：治療
【０７２３】
介入：５６０ｍｇ／日のＢｔｋ阻害剤
【０７２４】
〈一次的な評価項目〉
試験薬への反応があった患者の数を測定すること［期間枠：最初の投与から２４週間］
【０７２５】
疾患の進行又は別の抗がん治療の開始まで、参加者を追跡する
【０７２６】
〈二次的な評価項目〉
安全性及び認容性の基準として、有害事象を有する参加者の数を測定すること。［期間枠：Ｂｔｋ阻害剤の最後の投与後３０日間］
【０７２７】
疾患の進行又は別の抗がん治療の開始まで、参加者を追跡する
【０７２８】
身体が試験薬にどのように反応するのかを決定することを補助するための、参加者の薬物動態の数を測定すること［期間枠：試験薬を受け取ってから最初の１ヶ月間で行われる手順］。
【０７２９】
〈包括基準〉
１８歳以上の男女
【０７３０】
Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが２以下
【０７３１】
病理学的に確認されたｄｅ  ｎｏｖｏ  ＤＬＢＣ；被験体は、適格であることを中央検査（ｃｅｎｔｒａｌ  ｒｅｖｉｅｗ）するために有効な保管の組織を有していなければならない。
【０７３２】
再発した又は難治性の疾患であって、いずれかに定義される：１）完全寛解（ＣＲ）後の疾患の再発、又は２）先の試験に参加し処置レジメンを完了した場合の、部分反応（ＰＲ）、安定性の疾患（ＳＤ）、又は進行した疾患（ＰＤ）（残余の疾患）：被験体は、事前に適切な第一線の処置レジメンを受け取っていなければならない。直接的に先の試験登録の処置レジメン後に、疑わしい残存疾患の被験体は、残存のＤＬＢＣＬの生検デモンストレーション（ｂｉｏｐｓｙ  ｄｅｍｏｓｔｒａｔｉｏｎ）を有していなければならない。高用量化学療法／自家幹細胞移植（ＨＤＴ／ＡＳＣＴ）を受けたことのない被験体は、以下の基準のうち任意のものに該当することによって定義されるようなＨＤＴ／ＡＳＣＴに不適格でなければならない：７０歳以上、肺機能検査（ＰＦＴ）によって一酸化炭素による肺気量の拡張が５０%未満であること、ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｇａｔｅｄ  ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ（ＭＵＧＡ）／ソノグラフ（ＥＣＨＯ）による左室駆出率（ＬＶＥＦ）が５０％未満であること、病状の治療に関連した受け入れがたいリスクを根拠としてＨＤＴ／ＡＳＣＴの使用を排除する他の器官の機能障害又は共存症、被験体のＨＤＴ／ＡＳＣＴの拒絶。
【０７３３】
被験体は、コンピューター断層（ＣＴ）スキャンにおいて、１以上の測定可能な（最大直径２ｃｍを超える）疾患部位を有していなければならない。
【０７３４】
転換した（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ）ＤＬＢＣＬ又は共存する組織構造を有するＤＬＢＣＬ（例えば、濾胞又は粘膜に関連するリンパ組織［ＭＡＬＴ］リンパ腫）
【０７３５】
主要な胸膜（胸腺）の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）
【０７３６】
既知の中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫
【０７３７】
試験薬の最初の服用から３週間以内における、任意の化学療法、外部ビーム放射線療法、又は抗癌抗体
【０７３８】
試験薬の最初の投与から１０週間以内における、放射性又は毒素免疫複合体
【０７３９】
試験薬の最初の投与から２週間以内の主要な外科手術
【０７４０】
研究者の意見において、被験体の安全を害する、試験結果を過度のリスクにさらすおそれのある、生命にかかわる病気、病状又は内蔵系機能障害
【０７４１】
抑制されていない又は徴候的な不整脈、うっ血性心不全、又はスクリーニングの6ヶ月以内の心筋梗塞、又はＮｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎが定義する、任意の３又は４の心臓病のような、医学的に重要な循環器疾患
【０７４２】
吸収不良症候群、胃腸の機能に大きな影響を与える疾患、又は胃若しくは小腸若しくは潰瘍性大腸炎の切除、兆候的な炎症性腸疾患、又は部分的若しくは完全な腸閉塞
【０７４３】
以下の検査血の異常のうち任意のもの：
ａ．骨髄と関係しないことが証明された場合において、好中球絶対数（ＡＮＣ）が７５０ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３（０．７５ｘ１０９Ｌ）未満
ｂ．骨髄と関係しないことが証明された場合において、輸血援助とは無関係に、血小板数が５０，０００ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３（５０ｘ１０９Ｌ）未満
ｃ．血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）又はアラニン・トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）が標準値の上限（ＵＬＮ）の３．０倍以上
ｄ．クレアチニンがＵＬＮの２．０倍を超えている
【０７４４】
〈実施例１７：複合薬の分析〉
Ｂｔｋ阻害剤と追加的な癌治療剤の組み合わせは、ＤｏＨＨ２細胞を用いてアッセイされた。
【０７４５】
ＤＯＨＨ２は、転換した濾胞性リンパ腫患者のＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）の細胞株である。それは、Ｂｔｋ阻害剤に中程度に感受性を有する。
【０７４６】
Ｂｔｋ阻害剤は、２日間、他の制癌剤とともに培養された。アッセイはアラマーブルーであった。
【０７４７】
組み合わせは以下の通りである：
ａ．Ｂｔｋ阻害剤及びゲムシビン；
ｂ．Ｂｔｋ阻害剤及びデキサメタゾン；
ｃ．Ｂｔｋ阻害剤及びレナリノミド；
ｄ．Ｂｔｋ阻害剤及びＲ−４０６；
ｅ．Ｂｔｋ阻害剤及びテムシロリムス；
ｆ．Ｂｔｋ阻害剤及びカルボプラチン；
ｇ．Ｂｔｋ阻害剤及びボルテゾミブ；そして
ｈ．Ｂｔｋ阻害剤及びドキソルビシン。
【０７４８】
結果は図２８−３１に示す。
【０７４９】
〈実施例１８：複合薬のアッセイ〉
Ｂｔｋ阻害剤と追加的な癌治療剤の組み合わせは、ＴＭＤ８細胞を用いてアッセイされた。
【０７５０】
ＴＭＤ８は、ＮＦ−ｋＢシグナル依存的なＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株である。それは、低いナノモル濃度（Ｇ１５０〜１−３ｎＭ）において、Ｂｔｋ阻害剤に単独で感受性を有する。Ｂｔｋ阻害剤は、２日間、他の制癌剤とともに培養された。アッセイはアラマーブルーであった。
【０７５１】
組み合わせは以下の通りである：
ａ．Ｂｔｋ阻害剤及びＣＡＬ−１０１；
ｂ．Ｂｔｋ阻害剤及びレナリノミド；
ｃ．Ｂｔｋ阻害剤及びＲ−４０６；
ｄ．Ｂｔｋ阻害剤及びボルテゾミブ；
ｅ．Ｂｔｋ阻害剤及びビンクリスチン；
ｆ．Ｂｔｋ阻害剤及びタキソール；
ｇ．Ｂｔｋ阻害剤及びフルダラビン；そして
ｈ．Ｂｔｋ阻害剤及びドキソルビシン。
【０７５２】
結果は図３２−３９に示す。
【０７５３】
〈実施例１９：ＢＲを組み合せたＢｔｋ阻害剤の臨床試験〉
臨床試験は、ＢＲ（ベンダムスチンとリツキシマブ）とＢｔｋ阻害剤を組み合わせる効果を測定するために行なわれた。Ｂｔｋ阻害剤を投与した。末梢血中のリンパ細胞の濃度の増加に伴い、ＢＲを投与した。最初の結果は、Ｂｔｋ阻害剤とＢＲの組み合わせにより、実質的に、末梢血中のリンパ細胞が認められなくなった。
【０７５４】
〈実施例２０：オファツムマブを組み合せたＢｔｋ阻害剤の臨床試験〉
臨床試験は、オファツムマブとＢｔｋ阻害剤を組み合わせる効果を測定するために行なわれた。Ｂｔｋ阻害剤を投与した。末梢血中のリンパ細胞の濃度の増加に伴い、オファツムマブを投与した。最初の結果は、Ｂｔｋ阻害剤とオファツムマブの組み合わせは、末梢血中のリンパ細胞を減少させた。
【図１６】
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【図１７】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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