(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0005841361.tif 000029
［式中、Ｒ１とＲ２は水素原子、置換基を有してもよい単環性又は二環性芳香環、置換基を有してもよい単環性又は二環性複素環、分岐してもよい低級アルキル基、環を形成してもよいアルキル基、置換基を有してもよい単環性又は二環性の芳香環或は複素環が結合した低級アルキル基、低級アルコキシ基を有する低級アルキル基、置換基を有してもよいアリルオキシ基を有する低級アルキル基、低級ハロアルキルオキシ基を有する低級アルキル基、置換基を有してもよいアミノ基を有する低級アルキル基、低級アルキルチオ基を有する低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基を有する低級アルキル基、カルボキシル基を有する低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基を有する低級アルキル基、スルホンアミド基を有する低級アルキル基、水酸基を有する低級アルキル基、スルホン酸を有する低級アルキル基、シアノ基を有する低級アルキル基、ニトロ基を有する低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基（炭素数１−５）、低級ハロアルコキシ基（炭素数１−５）、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１−５）、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、ニトロ基、置換してもよいアミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、低級アルカノイル基（炭素数１−５）、置換してもよいアリルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１−５）、低級アルキルチオ基（炭素数１−５）、置換してもよいアリルチオ基、低級アルキルスルホニル基（炭素数１−５）、置換してもよいアリルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基（炭素数１−５）、置換してもよいアリルスルホニルアミノ基、或いはスルホン酸基を示し、
Ｒ３は、置換基を有してもよい単環性又は二環性芳香環、置換基を有してもよい単環性又は二環性複素環、或いは置換基を有してもよいシクロ環を示し、
Ｒ４は、置換基を有してもよい単環性又は二環性芳香環、或いは置換基を有してもよい単環性又は二環性複素環を示し、
Ｘは、−ＣＨ２−、分岐してもよい低級アルキル基を有している炭素原子、酸素原子、カルボニル基、酸素原子を含む環を有する炭素原子、硫黄原子、−ＳＯ２−、或いは置換基を有してもよい窒素原子を示し、
Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＲ５＝ＣＲ６-（ＣＨ２）ｍ−（Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基）、−O−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−、（置換基を有してもよいシクロ環（炭素数１−５））−（ＣＨ２）ｍ−、エチニレン基、或いは、（置換基を有してもよい単環性又は二環性芳香環）−（ＣＨ２）ｍ−を示し、
ｍは、０〜５であり、
Ｚは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、或いは−ＳＯ２−を示し、
ｎは、０〜５を示し、
なお、上記のそれぞれの低級アルキル基の炭素数は１−５である］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）：
【化２】
0005841361.tif 000030
［式中、Ｒ１とＲ２は水素原子、置換基を有してもよい単環性又は二環性芳香環、置換基を有してもよい単環性又は二環性複素環、分岐してもよい低級アルキル基、環を形成してもよいアルキル基、置換基を有してもよい単環性又は二環性の芳香環或は複素環が結合した低級アルキル基、低級アルコキシ基を有する低級アルキル基、置換基を有してもよいアリルオキシ基を有する低級アルキル基、低級ハロアルキルオキシ基を有する低級アルキル基、置換基を有してもよいアミノ基を有する低級アルキル基、低級アルキルチオ基を有する低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基を有する低級アルキル基、カルボキシル基を有する低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基を有する低級アルキル基、スルホンアミド基を有する低級アルキル基、水酸基を有する低級アルキル基、スルホン酸を有する低級アルキル基、シアノ基を有する低級アルキル基、ニトロ基を有する低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基（炭素数１−５）、低級ハロアルコキシ基（炭素数１−５）、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１−５）、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、ニトロ基、置換してもよいアミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、低級アルカノイル基（炭素数１−５）、置換してもよいアリルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１−５）、低級アルキルチオ基（炭素数１−５）、置換してもよいアリルチオ基、低級アルキルスルホニル基（炭素数１−５）、置換してもよいアリルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基（炭素数１−５）、置換してもよいアリルスルホニルアミノ基、或いは、スルホン酸基を示し、
Ｒ３は、置換基を有してもよい単環性又は二環性芳香環、置換基を有してもよい単環性又は二環性複素環、或いは置換基を有してもよいシクロ環を示し、
Ｒ４は、置換基を有してもよい単環性又は二環性芳香環、或いは、置換基を有してもよい単環性又は二環性複素環を示し、
Ｘは、−ＣＨ２−、分岐してもよい低級アルキル基を有している炭素原子、酸素原子、カルボニル基、酸素原子を含む環を有する炭素原子、硫黄原子、−ＳＯ２−、又は、置換基を有してもよい窒素原子を示し、
Ｚは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、又は、−ＳＯ２−を示し、
ｎは０〜５、ｍは０〜５を示し、上記のそれぞれの低級アルキル基の炭素数は１−５である］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
0005841361.tif 000031
［式中、Ｒ１とＲ２は、水素原子、置換基を有してもよい単環性又は二環性芳香環、置換基を有してもよい単環性又は二環性複素環、分岐してもよい低級アルキル基、環を形成してもよいアルキル基、置換基を有してもよい単環性又は二環性の芳香環或は複素環が結合した低級アルキル基、低級アルコキシ基を有する低級アルキル基、置換基を有してもよいアリルオキシ基を有する低級アルキル基、低級ハロアルキルオキシ基を有する低級アルキル基、置換基を有してもよいアミノ基を有する低級アルキル基、低級アルキルチオ基を有する低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基を有する低級アルキル基、カルボキシル基を有する低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基を有する低級アルキル基、スルホンアミド基を有する低級アルキル基、水酸基を有する低級アルキル基、スルホン酸を有する低級アルキル基、シアノ基を有する低級アルキル基、ニトロ基を有する低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基（炭素数１−５）、低級ハロアルコキシ基（炭素数１−５）、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１−５）、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、ニトロ基、置換してもよいアミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、低級アルカノイル基（炭素数１−５）、置換してもよいアリルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１−５）、低級アルキルチオ基（炭素数１−５）、置換してもよいアリルチオ基、低級アルキルスルホニル基（炭素数１−５）、置換してもよいアリルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基（炭素数１−５）、置換してもよいアリルスルホニルアミノ基、或いは、スルホン酸基を示し、
Ｒ３は、置換基を有してもよい単環性又は二環性芳香環、置換基を有してもよい単環性又は二環性複素環、或いは、置換基を有してもよいシクロ環を示し、
Ｒ４は、置換基を有してもよい単環性又は二環性芳香環、或いは、置換基を有してもよい単環性又は二環性複素環を示し、
Ｘは、−ＣＨ２−、分岐してもよい低級アルキル基を有している炭素原子、酸素原子、カルボニル基、酸素原子を含む環を有する炭素原子、硫黄原子、−ＳＯ２−、又は、置換基を有してもよい窒素原子を示し、
Ｚは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、又は、−ＳＯ２−を示し、ｎは０〜５、ｍは０〜５を示し、上記のそれぞれの低級アルキル基の炭素数は１−５である］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項４】
一般式（ＩＶ）：
【化４】
0005841361.tif 000032
［式中、Ｒ１とＲ２は、水素原子、置換基を有してもよい単環性又は二環性芳香環、置換基を有してもよい単環性又は二環性複素環、分岐してもよい低級アルキル基、環を形成してもよいアルキル基、置換基を有してもよい単環性又は二環性の芳香環或は複素環が結合した低級アルキル基、低級アルコキシ基を有する低級アルキル基、置換基を有してもよいアリルオキシ基を有する低級アルキル基、低級ハロアルキルオキシ基を有する低級アルキル基、置換基を有してもよいアミノ基を有する低級アルキル基、低級アルキルチオ基を有する低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基を有する低級アルキル基、カルボキシル基を有する低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基を有する低級アルキル基、スルホンアミド基を有する低級アルキル基、水酸基を有する低級アルキル基、スルホン酸を有する低級アルキル基、シアノ基を有する低級アルキル基、ニトロ基を有する低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基（炭素数１−５）、低級ハロアルコキシ基（炭素数１−５）、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１−５）、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、ニトロ基、置換してもよいアミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、低級アルカノイル基（炭素数１−５）、置換してもよいアリルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１−５）、低級アルキルチオ基（炭素数１−５）、置換してもよいアリルチオ基、低級アルキルスルホニル基（炭素数１−５）、置換してもよいアリルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基（炭素数１−５）、置換してもよいアリルスルホニルアミノ基、或いは、スルホン酸基を示し、
Ｒ３は、置換基を有してもよい単環性又は二環性芳香環、置換基を有してもよい単環性又は二環性複素環、或いは、置換基を有してもよいシクロ環を示し、
Ｒ４は、置換基を有してもよい単環性又は二環性芳香環、或いは、置換基を有してもよい単環性又は二環性複素環を示し、
Ｘは、−ＣＨ２−、分岐してもよい低級アルキル基を有している炭素原子、酸素原子、カルボニル基、酸素原子を含む環を有する炭素原子、硫黄原子、−ＳＯ２−、又は、置換基を有してもよい窒素原子を示し、
Ｚは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、又は、−ＳＯ２−を示し、
ｎは０〜５、ｍは０〜５を示し、上記のそれぞれの低級アルキル基の炭素数は１−５である］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項５】
一般式（Ｖ）：
【化５】
0005841361.tif 000033
［式中、Ｒ１とＲ２は、水素原子、置換基を有してもよい単環性又は二環性芳香環、置換基を有してもよい単環性又は二環性複素環、分岐してもよい低級アルキル基、環を形成してもよいアルキル基、置換基を有してもよい単環性又は二環性の芳香環或は複素環が結合した低級アルキル基、低級アルコキシ基を有する低級アルキル基、置換基を有してもよいアリルオキシ基を有する低級アルキル基、低級ハロアルキルオキシ基を有する低級アルキル基、置換基を有してもよいアミノ基を有する低級アルキル基、低級アルキルチオ基を有する低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基を有する低級アルキル基、カルボキシル基を有する低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基を有する低級アルキル基、スルホンアミド基を有する低級アルキル基、水酸基を有する低級アルキル基、スルホン酸を有する低級アルキル基、シアノ基を有する低級アルキル基、ニトロ基を有する低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基（炭素数１−５）、低級ハロアルコキシ基（炭素数１−５）、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１−５）、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、ニトロ基、置換してもよいアミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、低級アルカノイル基（炭素数１−５）、置換してもよいアリルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１−５）、低級アルキルチオ基（炭素数１−５）、置換してもよいアリルチオ基、低級アルキルスルホニル基（炭素数１−５）、置換してもよいアリルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基（炭素数１−５）、置換してもよいアリルスルホニルアミノ基、或いは、スルホン酸基を示し、
Ｒ３は、置換基を有してもよい単環性又は二環性芳香環、置換基を有してもよい単環性又は二環性複素環、或いは、置換基を有してもよいシクロ環を示し、
Ｒ４は、置換基を有してもよい単環性又は二環性芳香環、或いは、置換基を有してもよい単環性又は二環性複素環を示し、
Ｘは、−ＣＨ２−、分岐してもよい低級アルキル基を有している炭素原子、酸素原子、カルボニル基、酸素原子を含む環を有する炭素原子、硫黄原子、−ＳＯ２−、又は、置換基を有してもよい窒素原子を示し、
Ｚは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、又は、−ＳＯ２−を示し、
ｎは０〜５、ｍは０〜５を示し、上記のそれぞれの低級アルキル基の炭素数は１−５である］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）におけるＸが、−ＣＨ２−又は酸素原子である、請求項１記載の化合物、その医薬上許容される塩、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項７】
一般式（ＩＩ）におけるＸが、−ＣＨ２−又は酸素原子である、請求項２記載の化合物、その医薬上許容される塩、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項８】
一般式（ＩＩＩ）におけるＸが、−ＣＨ２−又は酸素原子である、請求項３記載の化合物、その医薬上許容される塩、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項９】
一般式（ＩＶ）におけるＸが、−ＣＨ２−又は酸素原子である、請求項４記載の化合物、その医薬上許容される塩、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項１０】
一般式（Ｖ）におけるＸが、−ＣＨ２−又は酸素原子である、請求項５記載の化合物、その医薬上許容される塩、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜１０記載の化合物、その医薬上許容される塩、その水和物又はその溶媒和物を有効成分とする、プロスタグランジン媒介疾患又は病体の治療又は予防に用いる医薬組成物。
【請求項１２】
プロスタグランジン媒介疾患又は病体が、痛み、炎症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中又は血管閉塞性障害である、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１１又は１２記載の医薬組成物に、血小板凝集阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、抗高脂血症剤及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤から選択される薬剤を配合した医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、三環性化合物に関し、またこの三環性化合物を含有する医薬組成物、特に閉塞性動脈疾患及び関連するプロスタグランジン媒介障害の予防及び治療のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性動脈硬化症は、人類の致死性疾患（例えば、心筋梗塞及び末梢動脈閉塞性疾患等）のいくつかの基盤となる疾患である。末梢動脈閉塞性疾患は、四肢大動脈及び中動脈、特に下肢大動脈のアテローム性動脈硬化症を特徴とし、大動脈及び腸骨動脈にも病変が認められる。また、末梢動脈閉塞性疾患を有する患者は、多くの場合、冠動脈疾患及び脳血管疾患を合併しており、心筋梗塞や脳卒中等の他の血管イベントのリスクが増大すると報告されている（非特許文献１）。最近、ヒトの遺伝子関連研究により、プロスタグランジンE2受容体サブタイプ3（EP3）をコードするPTGER3遺伝子のDNA変異体が末梢動脈閉塞性疾患を有する患者のリスクを増大することが報告された（特許文献１）。従って、EP3受容体に結合するプロスタグランジンE2受容体拮抗薬は、末梢動脈閉塞性疾患の有効な治療薬又は予防薬となりうる可能性がある。
プロスタグランジンE2は、G−タンパク質共役型受容体であるEP1、EP2、EP3及びEP4受容体に優先的に結合する。EP3受容体に結合するプロスタグランジンE2はイオン輸送の調節、胃腸管の平滑筋収縮、酸分泌、受精及び着床における子宮収縮、発熱並びに感覚過敏において重要な役割を果たすことが見出されている。EP3受容体は、多くの器官、例えば腎臓、胃腸管、子宮、脳等に発現している。心臓血管系において、EP3は血管内皮細胞及び平滑筋に発現し、少なくとも4種のEP3イソ型がヒト結小板に発現していると報告されている（非特許文献２）。
【０００３】
プロスタノイドはG−タンパク質共役型受容体のスーパーファミリーに属する特異的膜受容体を介して作用するが、血小板機能調節を含む血管ホメオスタシスにおいては本質的役割を有している。プロスタノイドのうち、トロンボキサンA2は強力な血小板凝集刺激物質であり、一方プロスタグランジンI2はその活性化を阻害する。それに対して、プロスタグランジンE2は低濃度では血小板凝集を増強し、高濃度ではそれを阻害するという、血小板応答に二相性の効果を有することが報告されている。血小板凝集に対するプロスタグランジンE2の刺激効果は主に、プロスタグランジンE2によって活性化される4個の受容体サブタイプのうちのEP3受容体を介して及ぼされていることが示されている。
アテローム性プラ―クの内部において、血管平滑筋細胞がEP3受容体を発現し、プロスタグランジンE2がアテローム性プラ―クの指標である血管平滑筋細胞の増殖及び遊走を促進することが報告されている（非特許文献３）。従って、慢性的に炎症を起こした血管が十分量のプロスタグランジンE2を産生し、血管平滑筋細胞及び血小板のEP3受容体を活性化するとされている。局所で産生されるプロスタグランジンE2はプロテインキナーゼCのプライミングを介して、それ自体では凝集を起こさない下限量の血液凝固素による血小板凝集を増強する。EP3受容体の活性化によりプロスタグランジンI2の効果が妨害され、また、一次凝集因子の効果が高められることで血小板凝集がを促進される。従って、EP3受容体の活性化はアテローム性動脈硬化症の病態に寄与し、血管炎及び末梢動脈閉塞性疾患の病理状態で観察される血栓症のリスクを高める。
【０００４】
現行の末梢動脈閉塞性疾患の治療は、すべて血小板機能に影響することで心臓血管イベント（例えば、心筋梗塞及び脳卒中）のリスク軽減させるか、又は跛行の症状軽減を目的としている。これらの治療は、すべて血小板機能に影響する。心臓血管イベントのリスクを減少する治療のために低用量のアスピリン及び血小板アデノシン二リン酸受容体阻害薬が使用される。血小板アデノシン二リン酸受容体へのアデノシン二リン酸の結合は血小板cAMPの低下を引き起こし、結果的に血小板の活性化及び凝集を引き起こす。跛行からの症状軽減のために、細胞内cAMP濃度を増加させるシロスタゾール等の血小板ホスホジエステラーゼ3型阻害剤を使用する。血小板アデノシン二リン酸受容体阻害薬又は血小板ホスホジエステラーゼ3型阻害剤は、直接又は間接的に作用して血小板のcAMP含有量を増加し、それにより、血栓形成を伴う血小板活性化及びその結果生じる凝集を阻害する。EP3受容体拮抗剤はcAMPを減少させる。従って、EP3受容体拮抗剤は血小板活性化及びその結果生じる凝集を引き起こすために必要なプロスタグランジンE2依存性のcAMP減少を妨害することにより、又は遊走を刺激するのに必要なプロスタグランジンE2依存性の血管平滑筋細胞cAMP減少を妨害することにより、末梢動脈閉塞性疾患において治療的利益を与えることが期待できる。更に、EP3受容体拮抗剤はアテローム性プラ―ク形成を阻害又は減することにより、疾患を緩和することができる。
現在までに、EP3受容体拮抗作用を有する化合物が多数報告されている。例えば、下記の式(VI)で示されるアミノチアジアゾール誘導体（非特許文献４）、式（VII）で示されるN-アシルスルホンアミド誘導体（非特許文献５）、式(VIII)で示されるインドール誘導体（非特許文献６）及び式(IX)で示されるインドール誘導体（非特許文献７）等が挙げられる。これらの化合物はEP3受容体拮抗作用を有するが、それらの抗血小板凝集作用は十分とはいえない。
【０００５】
【化１】
0005841361.tif 000002
【０００６】
【化２】
0005841361.tif 000003
【０００７】
【化３】
0005841361.tif 000004
【０００８】
【化４】
0005841361.tif 000005
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国出願公開2003/0157599
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Lancet, 258, 1257-1264, 2001
【非特許文献２】British Journal of Haematology, 102, 1204-1211, 1998
【非特許文献３】Eur. J. Pharmacol. 444, 31-37, 2002
【非特許文献４】Bioorg. Med. Chem. Lett., 19, 4292-4295, 2009
【非特許文献５】Bioorg. Med. Chem. Lett., 20, 2639-2643, 2010
【非特許文献６】J. Med. Chem., 53, 18-36, 2010
【非特許文献７】Bioorg. Med. Chem. Lett., 19, 6797-6800, 2009
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、優れたEP3受容体拮抗作用を有し、優れた抗血小板凝集作用を有する化合物を提供することを目的とし、更に、この化合物を含有する医薬組成物、特に閉塞性動脈疾患及び関連するプロスタグランジン媒介障害の予防及び治療のための医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は、鋭意検討を行った結果、一般式(I)で示される三環性化合物が優れたEP3受容体拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、次式の一般式 (I)で示される三環性化合物である。
【００１３】
【化５】
0005841361.tif 000006
【００１４】
[式中、Ｒ1とＲ２ は水素原子、置換基を有してもよい単環性又は二環性芳香環、置換基を有してもよい単環性又は二環性複素環、分岐してもよい低級アルキル基、環を形成してもよいアルキル基、置換基を有してもよい単環性又は二環性の芳香環或は複素環が結合した低級アルキル基、低級アルコキシ基を有する低級アルキル基、置換基を有してもよいアリルオキシ基を有する低級アルキル基、低級ハロアルキルオキシ基を有する低級アルキル基、置換基を有してもよいアミノ基を有する低級アルキル基、低級アルキルチオ基を有する低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基を有する低級アルキル基、カルボキシル基を有する低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基を有する低級アルキル基、スルホンアミド基を有する低級アルキル基、水酸基を有する低級アルキル基、スルホン酸を有する低級アルキル基、シアノ基を有する低級アルキル基、ニトロ基を有する低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基（炭素数 1-5）、低級ハロアルコキシ基（炭素数 1-5）、低級アルコキシカルボニル基（炭素数 1-5）、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、ニトロ基、置換してもよいアミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、低級アルカノイル基（炭素数 1-5）、置換してもよいアリルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基（炭素数 1-5）、低級アルキルチオ基（炭素数 1-5）、置換してもよいアリルチオ基、低級アルキルスルホニル基（炭素数 1-5）、置換してもよいアリルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基（炭素数 1-5）、置換してもよいアリルスルホニルアミノ基、或いはスルホン酸基を示す。
Ｒ３は置換基を有してもよい単環性又は二環性芳香環、置換基を有してもよい単環性又は二環性複素環、或いは置換基を有してもよいシクロ環を示す。
Ｒ４は、置換基を有してもよい単環性又は二環性芳香環、或いは置換基を有してもよい単環性又は二環性複素環を示す。
Ｘは、−CH2−、分岐してもよい低級アルキル基を有している炭素原子、酸素原子、カルボニル基、酸素原子を含む環を有する炭素原子、硫黄原子、−SO2−、或いは置換基を有してもよい窒素原子を示す。
Ｙは、-CH2CH2-(CH2)m-、-CR5=CR6-(CH2)m-（R5及びR6は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基）、-O-CH2-(CH2)m-、(置換基を有してもよいシクロ環(炭素数 1-5))-(CH2)m-、エチニレン基、或いは、（置換基を有してもよい単環性又は二環性芳香環）-(CH2)m-を示す。mは0〜5である。
Ｚは、結合、-C(=O)-、-C(=S)-、或いは-SO2-を示す。
ｎは0〜5を示す。
なお、上記のそれぞれの低級アルキル基の炭素数は1-5である。］
で示される化合物、そのプロドラッグ、その医薬上許容される塩、その水和物又はその溶媒和物である。また、本発明は、一般式（I）で示される化合物を有効成分とするプロスタグランジン媒介疾患又は病体の治療又は予防用医薬組成物である。また、一般式（I）で示される化合物を有効成分とする痛み、炎症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中又は血管閉塞性障害の治療又は予防に用いる医薬組成物である。これらの医薬組成物には、血小板凝集阻害剤、HMG-CoA レダクターゼ阻害剤、抗高脂血症剤及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤から選択される薬剤を配合してもよい。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の一般式（I）で示される化合物、そのプロドラッグ、その医薬上許容される塩、その水和物又はその溶媒和物は、優れたEP3受容体拮抗作用を有し、血小板凝集抑制剤として有用であり、また、プロスタグランジン媒介疾患又は病体の治療又は予防、或は痛み、炎症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中又は血管閉塞性障害の治療又は予防に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
一般式（I）で示される本発明の三環性化合物につき詳述する。一般式（I）において、Ｒ1とＲ２ は、水素原子、置換基を有してもよい単環性又は二環性芳香環（例えば、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、シアノフェニル、チオメチルフェニル、メチルスルホニルフェニル、ビフェニル、ナフチル、アズレン等）、或いは置換基を有してもよい単環性又は二環性複素環（例えば、ピリジン、チオフェン、フラン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾ−ル、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール等）、分岐してもよい低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基等）、環を形成してもよいアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロへキシル基、シクロへキセニル基等）、置換基を有してもよい単環性又は二環性の芳香環或いは複素環が結合した低級アルキル基（例えば、ベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、メチルベンジル基、メトキシベンジル基、ビフェニルメチル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、ナフチルメチル基、アズリルメチル基、ピリジルメチル基、チエニルメチル基、フリルメチル基、ピリミジルメチル基、ピラジルメチル基、キノリルメチル基、イソキノリルメチル基等）、低級アルコキシ基を有する低級アルキル基（例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、プロピルオキシメチル基、プロピルオキシエチル基、ブトキシメチル基、ブトキシメチル基、ペンチルオキシメチル基、ペンチルオキシエチル等）、置換基を有してもよいアリルオキシを有する低級アルキル基（例えば、フェニルオキシメチル基、フェニルオキシエチル基、フェニルオキシプロピル基、フェニルオキシブチル基、フェニルオキシペンチル基、フルオロフェニルオキシメチル基、クロロフェニルオキシメチル基等）、低級ハロアルキルオキシ基を有する低級アルキル基（例えば、フルオロメトキシメチル基、ジフルオロメトキシメチル基、トリフルオロメトキシメチル基、トリフルオロメトキシエチル基、トリフルオロメトキシプロピル基、トリフルオロメトキシブチル基、2, 2, 2-トリフルオロエトキシメチル基等）、置換基を有してもよいアミノ基を有する低級アルキル基（例えば、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基、アミノペンチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、アセチルアミノメチル基、メトキシカルボニルアミノメチル基、ブトキシカルボニルメタンスルホニルアミノメチル基、ベンジルオキシカルボニルアミノメチル基、アミノメチル基、メチルアミノカルボニルアミノメチル基等）、低級アルキルチオ基を有する低級アルキル基（例えば、メチルチオメチル基、エチルチオエチル基、プロピルチオメチル基、ブチルチオメチル基、メチルチオペンチル基、メチルチオエチル基、メチルチオプロピル基、メチルチオブチル基、メチルチオペンチル基等）、低級アルキルスルホニル基を有する低級アルキル基（例えば、メチルスルホニルメチル基、エチルスルホニルエチル基、プロピルスルホニルメチル基、ブチルスルホニルメチル基、メチルスルホニルペンチル基、メチルスルホニルエチル基、メチルスルホニルプロピル基、メチルスルホニルブチル基、メチルスルホニルペンチル基等）、カルボキシル基を有する低級アルキル基（例えば、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシブチル基、カルボキシペンチル基等）、低級アルコキシカルボニル基を有する低級アルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基、メトキシカルボニルブチル基、メトキシカルボニルペンチル基、エトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基等）、スルホンアミド基を有する低級アルキル基（例えば、アミノスルホニルメチル基、アミノスルホニルエチル基、アミノスルホニルプロピル基、アミノスルホニルブチル基、アミノスルホニルペンチル基等）、水酸基を有する低級アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基等）、スルホン酸基を有する低級アルキル基（例えば、スルホメチル基、スルホエチル基、スルホプロピル基、スルホブチル基、スルホペンチル基等）、シアノ基を有する低級アルキル基（例えば、シアノメチル基、シアノエチル基、シアノプロピル基、シアノブチル基、シアノペンチル基等）、ニトロ基を有する低級アルキル基（例えば、ニトロメチル基、ニトロエチル基、ニトロプロピル基、ニトロブチル基、ニトロペンチル基等）、低級ハロアルキル基（例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2, 2, 2-トリフルオロエチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等）、低級ハロアルコキシ基（例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2, 2, 2-トリフルオロエトキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、ニトロ基、置換してもよいアミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基等）、カルバモイル基、アミノスルホニル基、低級アルカノイル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基等）、置換してもよいアリルカルボニル基（例えば、ベンゾイル基、フルオロベンゾイル基、クロロベンゾイル基��ブロモベンゾイル基、メチルベンゾイル基、メトキシベンゾイル基、ビフェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基、アズレンカルボニル基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基等）、低級アルキルチオ基（炭素数 1-5）、置換してもよいアリルチオ基（例えば、フェニルチオ基、フルオロフェニルチオ基、クロロフェニルチオ基、ブロモフェニルチオ基、メチルフェニルチオ基、メトキシフェニルチオ基、ビフェニルチオ基、ナフチルチオ基、アズレンチオ基、ピリジルチオ基、チエニルチオ基、フリルチオ基、ピリミジンチオ基、ピラジンチオ基、キノリルチオ基、イソキノリルチオ基等）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基等）、置換してもよいアリルスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル基、フルオロフェニルスルホニル基、クロロフェニルスルホニル基、ブロモフェニルスルホニル基、メチルフェニルスルホニル基、メトキシフェニルスルホニル基、ビフェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基、アズレンスルホニル基、ピリジルスルホニル基、チエニルスルホニル基、フリルスルホニル基、ピリミジンスルホニル基、ピラジンスルホニル基、キノリルスルホニル基、イソキノリルスルホニル基等）、低級アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、ブチルアミノスルホニル基、ペンチルアミノスルホニル基等）、置換してもよいアリルスルホニルアミノ基（例えば、フェニルアミノスルホニル基、メチルフェニルアミノスルホニル基、フルオロフェニルアミノスルホニル基、クロロフェニルアミノスルホニル基、ブロモフェニルアミノスルホニル基、メチルフェニルアミノスルホニル基、メトキシフェニルアミノスルホニル基、ビフェニルアミノスルホニル基、ナフチルアミノスルホニル基、アズレンアミノスルホニル基、ピリジルアミノスルホニル基、チエニルアミノスルホニル基、フリルアミノスルホニル基、ピリミジンアミノスルホニル基、ピラジンアミノスルホニル基、キノリルアミノスルホニル基、イソキノリルアミノスルホニル基等）、スルホン酸基等を示す。
【００１７】
Ｒ３は、置換基を有してもよい単環性又は二環性芳香環（例えば、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、シアノフェニル、チオメチルフェニル、メチルスルホニルフェニル、ナフタレン、アズレン等）、置換基を有してもよい単環性又は二環性複素環（例えば、ピリジン、フラン、チオフェン、イミダゾール、チアゾ−ル、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾ−ル、キノリン、イソキノリン等）、あるいはシクロ環（例えば、シクロペンタン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロへキセン、シクロへプタン、シクロヘプテン、シクロオクタン、シクロオクテン等）を示す。
【００１８】
Ｒ４は置換基を有してもよい単環性又は二環性芳香環（例えば、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、シアノフェニル、チオメチルフェニル、メチルスルホニルフェニル、ナフタレン、アズレン等）、置換基を有してもよい単環性又は二環性複素環（例えば、ピリジン、フラン、チオフェン、イミダゾール、チアゾ−ル、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾ−ル、キノリン、イソキノリン等）を示す。
Ｘは、−CH2−、分岐してもよい低級アルキル基を有している炭素原子（例えば、−CH(CH3)−、
−C(CH3)2−、−CH(CH2CH3)−、−C(CH2CH3)2−、−CH(CH2CH2CH3)−、−C(CH2CH2CH3)2−等）、酸素原子、カルボニル基、酸素原子を含む環を有する炭素原子（例えば、次式で示されるの化合物、
【００１９】
【化６】
0005841361.tif 000007
【００２０】
（式中、oは0或るいは1）、硫黄原子、−SO2−、置換基を有してもよい窒素原子（例えば、−NH−、−N(CH3)−、−N(CH2CH3)−、−N(COCH3)−、−N(COCH2CH3)−、−N(COOCH3)−、−N(COOCH2CH3)−、−N(SO2CH3)−、−N(SO2CH2CH3)−、−N(CONHCH3)−、−N(CONHCH2CH3)−、−N(Ph)−、−N(CH2Ph)−、−N(COPh)−、−N(COCH2Ph)−、−N(SO2Ph)−、−N(SO2CH2Ph)−等） を示す。
【００２１】
Ｙは、結合、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-CF=CH-、-CH=CF-、-CF=CF-、-C(CH3)=CH-、-CH=C(CH3)-、-C(CH3)=C(CH3)-、-C(Ph)=CH-、-CH=C(Ph)-、-C(Ph)=C(Ph)-、-CH=CH2CH2-、-CH2-CH=CH2-、-CH=CH2CH2CH2-、-CH=CH2CH2CH2CH2-、-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2CH2CH2-、エチニレン基、置換基を有してもよいシクロ環（例えば、シクロプロパン、メチルシクロプロパン、ジメチルシクロプロパン、シクロブタン、メチルシクロブタン、ジメチルシクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロへキセン、シクロへプタン、シクロヘプテン、シクロオクタン、シクロオクテン等）、置換基を有してもよい単環性又は二環性芳香環（例えば、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、シアノフェニル、チオメチルフェニル、メチルスルホニルフェニル、ナフタレン、アズレン等）が挙げられる。
Ｚは、結合、-C(=O)-、-C(=S)-、或いは-SO2- を示す。
【００２２】
ここで使用する「化合物」という用語は、塩、溶媒和物、共結晶及びその化合物の包接錯体を含む。本発明化合物は、いかなる立体異性体、光学異性体、互変異性体及びそれらの任意の混合物等を含有するものである。また、本発明化合物には生体内において代謝されて一般式（I）に変換される化合物及び塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて含むものである。本発明のプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med., 5, 2157, 1985. に記載されている基や広川書店 1990 年刊「医薬品の開発」第 7 巻分子設計 163 頁に記載されている基が挙げられる。「医薬として許容される塩」の語は本発明化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又はその他の面においても不都合ではない本発明化合物である。本発明化合物の付加塩を形成するものとしては、WILEY-VCH 出版「Handbook of Pharmaceutical Salts」に記載されているものが挙げられる。例えば、酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸，硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、こはく酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等から誘導される。塩基付加塩は水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アンモニア、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピリジン、ルチジン、コリジン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリス（ヒドロキシエチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、コリン等から誘導される。
【００２３】
上記一般式（I）で示される化合物を具体的に以下に例示する。
(1) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[4-(2, 4-ジクロロベンジル)-7-フルオロ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-5-イル]アクリロイル｝アミド
(2) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル｝アミド
(3) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)- 6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル｝アミド
(4) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)- 3-メチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル｝アミド
(5) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-5, 6, 7, 8, 9, 10-ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドール-4-イル]アクリロイル｝アミド
(6) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロシクロオクタ[b]インドール-4-イル]アクリロイル｝アミド
(7) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)- 6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロシクロオクタ[b]インドール-4-イル]アクリロイル｝アミド
(8) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]アクリロイル｝アミド
(9) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル) -1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]アクリロイル｝アミド
(10) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6-フルオロ-1, 2, 4, 9-テトラヒドロ-3-チア-9-アザフルオレン-8-イル]アクリロイル｝アミド
【００２４】
(11) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6-フルオロ-3, 3-ジオキソ-2, 3, 4, 9-テトラヒドロ-1H-3λ6-チア-9-アザフルオレン-8-イル]アクリロイル｝アミド
(12) 5-(2, 4-ジクロロベンジル)-6-[ (E)-3-(4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホニルアミノ)-3-オキソプロペニル]-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピリド[4, 3-b]インドール-2-カルボン酸エチルエステル
(13) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6-(1, 3-ジオキソラン-2-イル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド
(14) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)- 3-フルオロ-6-オキソ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド
(15) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)- 3-フルオロ-6-ヒドロキシ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド
(16) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[6-tert-ブチル-9-(2, 4-ジクロロベンジル)- 3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド
(17) 4, 5-ジメチルチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド
(18) チオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド
(19) N-｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
(20) ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド
【００２５】
(21) 5-ブロモN-｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
(22) ベンゾ[1, 2, 5]チアジアゾール-4-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド
(23) ナフタレン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド
(24) (E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]-N-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アクリルアミド
(25) (E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]-N-(3, 4-ジメチルイソキサゾール-5-イル)アクリルアミド
(26) N-(4-ブロモ-3-メチルイソキサゾール-5-イル)-3--[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリルアミド
(27) (E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]-N-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)アクリルアミド
(28) (E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(エチルアミノスルホニルフェニル)アクリルアミド
(29) N-｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクロイル｝-4-フルオロベンゼンスルホンアミド
(30) N-｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクロイル｝-3, 4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【００２６】
(31) 5-ブロモN-｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)- 3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}-2-メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物31）
(32) ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド
(33) 5-ブロモN-｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
(34) ベンゾ[1, 2, 5]チアジアゾール-4-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド
(35) N-｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクロイル｝-4-フルオロベンゼンスルホンアミド
(36) N-｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクロイル｝-3, 4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
(37) 5-ブロモN-｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]アクリロイル}-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
(38) ベンゾ[1, 2, 5]チアジアゾール-4-スルホン酸｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]アクリロイル}-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
(39) N-｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]アクリロイル}-4-フルオロベンゼンスルホンアミド
(40) N-｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]アクリロイル}-3, 4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【００２７】
(41) ベンゾ[1, 2, 5]チアジアゾール-4-スルホン酸｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]アクリロイル}アミド
(42) N-｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]アクリロイル}-4-フルオロベンゼンスルホンアミド
(43) N-｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]アクリロイル}-3, 4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
(44) N-｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]アクリロイル}-4-フルオロベンゼンスルホンアミド
(45) N-｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]アクリロイル}-3, 4-フルオロベンゼンスルホンアミド
(46) クロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6--イル)アクリロイル]アミド
(47) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(3-フルオロ-9-ナフタレン-1-イルメチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド
(48) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(3-フルオロ-9-ナフタレン-2-イルメチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド
(49) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(9-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド
(50) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(9-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド
【００２８】
(51) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(9-ビフェニル-3-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド
(52) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(9-ビフェニル-4-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド
(53) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(9-ベンゾ[1, 2, 5]-チアジアゾール-5-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド
(54) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-3-(9-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル}アミド
(55) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-3-(9-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル}アミド
(56) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(9-シクロヘキシルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド
(57) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(9-ナフタレン-1-イルメチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド
(58) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {[(E)-9-(3-メチルアズレン-1-イル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド
(59) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-3-[8-フルオロ-5--(3-メチルアズレン-1-イル)-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]アクリロイル}アミド
(60) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]プロピオニル}アミド
【００２９】
(61) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]プロピオニル}アミド
(62) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル] プロピオニル}アミド
(63) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]プロピオニル}アミド
(64) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]プロピオニル}アミド
(65) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-4-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]ブテ-3-エノイル}アミド
(66) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-4-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]ブテ-3-エノイル}アミド
(67) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {4-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]ブチリル}アミド
(68) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イルオキシ]アセチル}アミド
(69) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]シクロプロパンカルボニル}アミド
(70) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]シクロプロパンカルボニル}アミド
【００３０】
(71) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {2-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]シクロプロパンカルボニル}アミド
(72) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {2-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]シクロプロパンカルボニル}アミド
(73) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {2-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]シクロプロパンカルボニル}アミド
(74) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(Z)-2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]シクロペント-1-エンカルボニル}アミド
(75) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {4-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]ベンゾイルアミド
(76) N-{3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]プロピオニル}-3, 4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
(77) N-{2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]シクロプロパンカルボニル}-3, 4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
(78) N-{2-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]シクロプロパンカルボニル}-3, 4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
上記（1）、（2）−−−（78）の化合物は、以下においてそれぞれ化合物（1）、化合物（2）−−−化合物（78）として引用する。
本発明化合物は以下の方法で製造することができる。製造に使用する保護基は WILEY-Interscience 出版「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載されている保護基等が挙げられる。
Ａ．一般式（II）で示される化合物（Z= SO2）の製造方法をスキーム１に示す。
【００３１】
【化７】
0005841361.tif 000008
【００３２】
（式中、Ａはハロゲン原子、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基等を示す。Ｒ1 からＲ4、Ｘ、ｍ及び ｎは、前記と同義である。）
第１工程：化合物（X）からフェニルヒドラジン誘導体（XI）を得る工程である。フェニルヒドラジン誘導体（XI）は、文献記載の方法或るいはそれに準拠した方法により製造できる（例えば、Azo and Diazo Chemistry. P169. 1961等）。
第２工程：フェニルヒドラジン誘導体（XI）とカルボニル化合物（XII）を反応させてインドール誘導体（XIII）を得る工程である。インドール誘導体（XIII）は、文献記載の方法或るいはそれに準拠した方法により製造できる（例えば、Org. Synth., IV, 884, 1963.: Chem. Pharm. Bull., 19, 256, 1971.: J. Heterocycl. Chem., 7, 239, 1970.: J. Am. Chem. Soc., 77, 4319, 1955.等）。
第３工程：インドール誘導体（XIII）と不飽和化合物（例えば、アクリル酸エステル、3-ブテン酸等）との反応で化合物（XIV) を得る工程である。反応は、塩基存在下、パラジウム配位化合物を触媒として使用して行う。この反応に使用されるパラジウム配位化合物は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（2）、酢酸パラジウム−トリ-o-トリルホスフィン等が挙げられる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、N, N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン等が挙げられる。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしてはベンゼン、トルエン、キシレン、1, 4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、メタノール、N, N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1, 2-ジメトキシエタン、水等が挙げられる。反応は、通常、室温から溶媒還流温度で行われる。
【００３３】
第４工程：化合物（XIV）の加水分解により化合物（XV）を得る工程である。反応には塩酸、硝酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸或いは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を使用する。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしては水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1, 4-ジオキサン等が挙げられる。反応は、通常、0 ℃から溶媒還流温度で行われる。
第５工程：化合物（XV）とアルキル化剤（XVI）との反応より化合物（XVII）を得る工程である。反応は塩基存在下で行われ、塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシド、ジイソプロピルリチウムアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、メチルリチウム、ブチルリチウム、フェニルリチウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、1, 8-ジアザビシクロ[5. 4. 0]ウンデカ−7−エン等が挙げられる。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1, 4-ジオキサン、N, N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1, 2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。反応は、通常、-78 ℃から溶媒還流温度で行われる。
【００３４】
第６工程：化合物（XVII）とスルホンアミド誘導体（XVIII）との反応より化合物（XIX）を得る工程である。反応は通常、1, 3-ジシクロへキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール、2-クロロ-1-メチルピリジ二ウムヨ−ダイド、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート等の縮合剤存在下、不活性溶媒中で行われ、好適な溶媒としてはテトラヒドロフラン、1, 4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、N, N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1, 2-ジメトキシエタン、アセトン等が挙げられる。また、1-ヒドロキシベンゾト
リアゾール等を添加してもよい。塩基としては、トリエチルアミン、N, N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。反応は通常、0℃から溶媒還流温度で行われる。
Ｂ．一般式（III）で示される化合物化合物（Z= SO2）の製造方法をスキーム２に示す。
【００３５】
【化８】
0005841361.tif 000009
（式中、Ａは ハロゲン原子、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基等を示す。Ｒ1 からＲ4、Ｘ、ｍ及び ｎは、前記と同義である。）
第１工程：前記の化合物（XVII）を水素添加反応して化合物（XX）を得る工程である。反応は触媒存在下で行われ、触媒としてはパラジウム-炭素、水酸化パラジウム、ロジウム-炭素、ルテニウム-炭素、白金-炭素、二酸化白金等が挙げられる。反応は通常、水素ガス、大気圧下或いは加圧下で行われ、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、2-プロパノール、テトラヒドロフラン、1, 4-ジオキサン、N, N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1, 2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。また、塩酸、硝酸、硫酸、酢酸等の酸を添加してもよい。反応は、通常、0 ℃から溶媒還流温度で行われる。
第２工程：化合物（XX）とスルホンアミド誘導体（XVII）との反応より化合物（XXI）を得る工程である。反応は通常、1, 3-ジシクロへキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール、2-クロロ-1-メチルピリジ二ウムヨ−ダイド、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N, N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート等の縮合剤存在下、不活性溶媒中で行われ、好適な溶媒としてはテトラヒドロフラン、1, 4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、N, N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1, 2-ジメトキシエタン、アセトン等が挙げられる。また、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等を添加してもよい。塩基としては、トリエチルアミン、N, N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。反応は通常、0℃から溶媒還流温度で行われる。
Ｃ．一般式（IV）で示される化合物（Z= SO2）の製造方法をスキーム３に示す。
【００３６】
【化９】
0005841361.tif 000010
【００３７】
（式中、Ａはハロゲン原子、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基等を示す。Ｒ1 からＲ4、Ｘ、ｍ及び ｎは、前記と同義である。）
第１工程：前記の化合物（XIV）とアルキル化剤（XVI）との反応より化合物（XXII）を得る工程である。反応は塩基存在下で行われ、塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシド、ジイソプロピルリチウムアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、メチルリチウム、ブチルリチウム、フェニルリチウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、1, 8−ジアザビシクロ[5. 4. 0]ウンデカ−7−エン等が挙げられる。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1, 4-ジオキサン、N, N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1, 2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレンジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。反応は、通常、-78 ℃から溶媒還流温度で行われる。
【００３８】
第２工程：化合物（XXII）のシクロプロパン化反応より化合物（XXIII）を得る工程である。反応には、トリメチルスルホニウムヨージド と塩基を使用し、塩基としては塩基としてはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシド、ジイソプロピルリチウムアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、メチルリチウム、ブチルリチウム、フェニルリチウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしてはテトラヒドロフラン、1, 4-ジオキサン、N, N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1, 2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。反応は、通常、-78 ℃から溶媒還流温度で行われる。
第３工程：化合物（XXIII）の加水分解により化合物（XXIV）を得る工程である。反応には塩酸、硝酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸或いは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の塩基を使用する。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしては水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1, 4-ジオキサン、1, 2-ジメトキシエタン等が挙げられる。反応は、通常、0 ℃から溶媒還流温度で行われる。
【００３９】
第４工程：化合物（XXIV）とスルホンアミド誘導体（XVIII）との反応より化合物（XXV）を得る工程である。反応は通常、1, 3-ジシクロへキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール、2-クロロ-1-メチルピリジ二ウムヨ−ダイド、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N, N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート等の縮合剤存在下、不活性溶媒中で行われ、好適な溶媒としてはテトラヒドロフラン、1, 4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、N, N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1, 2-ジメトキシエタン、アセトン等が挙げられる。また、1-ヒドロキシベンゾト
リアゾール等を添加してもよい。塩基としては、トリエチルアミン、N, N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。反応は通常、0℃から溶媒還流温度で行われる。
Ｄ．一般式（Ｖ）で示される化合物（Z= SO2）の製造方法をスキーム４に示す。
【００４０】
【化１０】
0005841361.tif 000011
【００４１】
（式中、Ａはハロゲン原子、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基等を示す。Ｒ1 からＲ4、Ｘ、ｍ及び ｎは、前記と同義である。）
第１工程：前記の化合物（XIII）とアルキル化剤（XVI）との反応より化合物（XXVI）を得る工程である。反応は塩基存在下で行われ、塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシド、ジイソプロピルリチウムアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、メチルリチウム、ブチルリチウム、フェニルリチウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、1, 8−ジアザビシクロ[5. 4. 0]ウンデカ−7−エン等が挙げられる。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1, 4-ジオキサン、N, N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1, 2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレンジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。反応は、通常、-78℃から溶媒還流温度で行われる。
第２工程：化合物（XXVI）から化合物（XXVII）を得る工程である。化合物（XXVI）をジイソプロピルリチウムアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、メチルリチウム、ブチルリチウム、フェニルリチウム等と反応させてリチウム試薬を形成した後、ホウ酸トリメチル或いはホウ酸トリイソプロピルでの処理、生じたボロン酸エステルの酸加水分解により化合物（XXVII）を製造する。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしてはテトラヒドロフラン、1, 4-ジオキサン、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1, 2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。反応は、通常、-78 ℃から溶媒還流温度で行われる。ボロン酸エステルの加水分解に使用する酸としては、塩酸、硝酸、硫酸等が挙げられる。
【００４２】
第３工程：化合物（XXVII）の酸化反応により化合物（XXVIII）を得る工程である。酸化剤として、過酸化水素、m-クロロ過安息香酸等が使用できる。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしてはテトラヒドロフラン、1, 4-ジオキサン、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1, 2-ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、水、酢酸等が挙げられる。反応は、通常、-78 ℃から溶媒還流温度で行われる。
第４工程：化合物（XXVIII）とアルキル化剤（XXIX）との反応より化合物（XXX）を得る工程である。反応は塩基存在下で行われ、塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシド、ジイソプロピルリチウムアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、メチルリチウム、ブチルリチウム、フェニルリチウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、1, 8−ジアザビシクロ[5. 4. 0]ウンデカ−7−エン等が挙げられる。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1, 4-ジオキサン、N, N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1, 2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。反応は、通常、-78 ℃から溶媒還流温度で行われる。
第５工程：化合物（XXX）の加水分解により化合物（XXXI）を得る工程である。反応には塩酸、硝酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸或いは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の塩基を使用する。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしては水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1, 4-ジオキサン、1, 2-ジメトキシエタン等が挙げられる。反応は、通常、0 ℃から溶媒還流温度で行われる。
【００４３】
第６工程：化合物（XXXI）とスルホンアミド誘導体（XVIII）との反応より化合物（XXXII）を得る工程である。反応は通常、1, 3-ジシクロへキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3−エチルカルボジイミド、１，１’-カルボニルジイミダゾール、2-クロロ-1-メチルピリジ二ウムヨ−ダイド、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N, N, N’，N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート等の縮合剤存在下、不活性溶媒中で行われ、好適な溶媒としてはテトラヒドロフラン、1, 4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、N, N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1, 2-ジメトキシエタン、アセトン等が挙げられる。また、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等を添加してもよい。塩基としては、トリエチルアミン、N, N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。反応は通常、0℃から溶媒還流温度で行われる。
Ｅ．一般式（Ｉ）で示される化合物（Y=シクロペンテン、Z= SO2）の製造方法をスキーム５に示す。
【００４４】
【化１１】
0005841361.tif 000012
【００４５】
（式中、Ｒ1 からＲ4、Ｘ、ｍ及び ｎは、前記と同義である。）
第１工程：ボロン酸誘導体（XXVII）とエノールトリフラート（XXXIII）との反応で化合物 (XXXIV）を得る工程である。反応は、塩基存在下、パラジウム配位化合物を触媒として使用して行う。この反応に使用されるパラジウム配位化合物は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（2）、酢酸パラジウム−トリ-o-トリルホスフィン等が挙げられる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、N, N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしてはベンゼン、トルエン、1, 4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、メタノール、N, N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1, 2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、水等が挙げられる。反応は、通常、室温から溶媒還流温度で行われる。
第２工程：化合物（XXXIV）の加水分解により化合物（XXXV）を得る工程である。反応には塩酸、硝酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸或いは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を使用する。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしては水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1, 4-ジオキサン等が挙げられる。反応は、通常、0 ℃から溶媒還流温度で行われる。
【００４６】
第３工程：化合物（XXXV）とスルホンアミド誘導体（XVIII）との反応より化合物（XXXVI）を得る工程である。反応は通常、1, 3-ジシクロへキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨーダイド、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N, N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート等の縮合剤存在下、不活性溶媒中で行われ、好適な溶媒としてはテトラヒドロフラン、1, 4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、N, N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、アセトン等が挙げられる。また、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等を添加してもよい。塩基としては、トリエチルアミン、N, N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。反応は、通常、0℃から溶媒還流温度で行われる。
【００４７】
上記各製法により得られた反応生成物は、遊離のままあるいは付加塩として単離され、精製される。塩は、通常の造塩反応に付すことにより製造できる。単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の化学操作を適用して行われる。
【００４８】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、その医薬上許容される塩、その水和物又はその溶媒和物は、優れたEP3受容体拮抗作用を有し、血小板凝集抑制剤として有用であって、プロスタグランジン媒介疾患又は病体，具体的には痛み、炎症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中又は血管閉塞性障害の治療又は予防に有用である。また、これを有効成分とする医薬組成物に、血小板凝集阻害剤、HMG-CoA レダクターゼ阻害剤、抗高脂血症剤及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤から選択される薬剤を配合してもよい。これら高コレステロール治療剤、中性脂肪治療剤や抗血栓剤の併用によって、アテローム性動脈硬化症、及びこれに伴う血栓形成の抑制に高い効果を示す。
【００４９】
一般式（Ｉ）で示される化合物を、上記の医薬品として用いる場合、適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピリドン等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、タルク等）、希釈剤（例えば、生理食塩水等）等と混合し、常法により散剤、細粒剤、カプセル剤、錠剤、外用剤又は注射剤等の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。本発明の化合物の投与量は投与ルート、対象疾患、患者の症状、体重あるいは年齢、用いる化合物によっても異なり、投与目的に応じて適宜設定することができる。通常、成人に経口投与する場合、0.01から1000 mg/kg 体重/日、好ましくは 0.05 から 500 mg/kg 体重/日を、一日１から数回に分けて投与するのが好ましい。
【００５０】
〔血小板凝集抑制の評価〕
エーテル麻酔したラットの腹部大動脈より3.8％ クエン酸ナトリウムの入ったシリンジを用いて採血した。150 x g で遠心分離することにより多血小板血漿（PRP）を得た。残った血液を 2,400 x g で10分間再度遠心分離することにより乏血小板（PPP）を得た。血球計数器（Model PC-608, ELMA）で血小板数を計測し、PPPを用いて望ましい血小板濃度（400,000〜600,000個の血小板/μL）まで希釈した。
血小板凝集は、血小板凝集能測定装置（Model PAM-8T, ELMA）により測定した。コラーゲン（LMS）及びスルプロストン（Cayman Chemicals）を血小板凝集促進剤として使用した。PRP 215μLの入ったキュベットに、化合物番号63，69，71，73の化合物、及び前記の一般式（VIII）で示される化合物（化合物 VIII）のそれぞれの化合物溶液10μLを添加し、２分後にスルプロストン溶液10μL（最終濃度 100 nM）、更にその２分後にコラーゲン懸濁液15μL（最終濃度0.3〜0.4mg/mL）を添加した。コラーゲン懸濁液添加より7分間凝集の曲線を記録した。血小板凝集を50％抑制するのに必要な試験化合物濃度（IC50値）を算出した。その結果を表１に示す。
プロスタグランジン受容体には、EP1、EP2、EP3、EPの４種の受容体が存在するが、血小板はEP3のみが発現する。スルプロストンはプロスタグランジン受容体に結合して作用を発現する。この実験では血小板を用いていることから、プロスタグランジン受容体のうちのEP3受容体に対する拮抗作用を介して血小板凝集抑制作用を発揮していると判断される。したがって、この表１より、化合物番号63，69，71，73の化合物は、化合物 VIIIよりも優れたEP3受容体拮抗作用を有し、強力な血小板凝集抑制作用を示すことが分かる。
【００５１】
【表１】
0005841361.tif 000013
【００５２】
本発明を、更に下記の実施例で詳しく説明する。これらの実施例は本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲で変化させてもよい。プロトン核磁気共鳴スペクトル(1H-NMR) データの記載には次の略号を用いた。すなわち、s はシングレット、d はダブレット、t はトリプレット、q はカルテット、m はマルチプレット、b はブロードである。
【実施例１】
【００５３】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[4-(2, 4-ジクロロベンジル)-7-フルオロ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-5-イル]アクリロイル｝アミド（化合物1）の製造例
(1)（2-ブロモ-4-フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩の製造
2-ブロモ-4-フルオロアニリン 11.045 g の酢酸 6.2 mLと濃塩酸18.6 mL 混合物に0℃以下で亜硝酸ナトリウム4.412 g の水8.2 mL 溶液を滴下した後、同温で1時間攪拌した。反応液を亜硫酸ナトリウム36.600 g の水123.7 mLの混合物中に注ぎ、この混合物を60‐70℃で1.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、濃塩酸61.8 mL中に注ぎ、この混合物を60‐80℃で約12.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物を濾取した。不溶物を水洗した後、乾燥して表題化合物 13.049 g を得た。
(2) 5-ブロモ-7-フルオロ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドールの製造
（2-ブロモ-4-フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩 5.000 g、10%水酸化ナトリウム水溶液13.0 mL、クロロホルム20.0 mL の混合物を室温で攪拌した。クロロホルム層を分液し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去して（2-ブロモ-4-フルオロフェニル）ヒドラジンを得た。（2-ブロモ-4-フルオロフェニル）ヒドラジンのベンゼン18.0 mL 溶液に室温でシクロペンタノン0.739 g を加えて1間攪拌した後、無水硫酸ナトリウムを加えた。濾過後、濾液に塩化亜鉛 1.197 g を室温で加えた後、22時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、10%水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分液した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去し、得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィーで表題化合物 1.276 g を分離した。
1H-NMR (CDCl3)δ＝2.50-2.57 (m, 2H), 2.76-2.78 (m, 2H), 2.86-2.90 (m, 2H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.99 (bs, 1H).
【００５４】
(3) (E)-3-(7-フルオロ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-5-イル)アクリル酸メチルエステルの製造
5-ブロモ-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール 1.200 g のアセトニトリル12.0 mL溶液にトリエチルアミン4.0 mL、アクリル酸メチルエステル 0.85 mL、トリ-(o-トリル)ホスフィン0.216 g、酢酸パラジウム(II) 0.053 g を室温で加えた後、19時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去し、得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン）で表題化合物 1.087 g を分離した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ＝2.44−2.51 (ｍ，2H),2.72 (t,J＝7Hz，2H),2.84(t,Ｊ＝7Hz,2H),3.76 (ｓ,3H),6.75 (d,J＝16Hz,1H),7.17 (dd,J＝2Hz，10Hz，1H),7.35 (dd,J＝2Hz，10Hz,1H),8.12 (d,J＝16Hz,1H),11.46 (bs,1H)．
(4)(E)-3-(7-フルオロ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-5-イル)アクリル酸の製造
(E)-3-(7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-5-イル)アクリル酸メチルエステル0.500 gのテトラヒドロフラン5.0 mLとメタノール 5.0 mL 懸濁液に室温で10%水酸化ナトリウム水溶液5.0 mL を加えた後、同温で1.5時間攪拌した。反応液を減圧留去した後、残留水層に10％塩酸水溶液を加えてpHを約2に調節した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去し、表題化合物 0.440 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ＝2.42-2.61 (m, 2H), 2.72 (t, J=7Hz, 2H), 2.83 (t, J=7Hz, 2H), 6.63 (d, J=16Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2Hz, 10Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2Hz, 11Hz, 1H), 8.05 (d, J=16Hz, 1H), 11.43 (s, 1H), 12.43 (bs, 1H).
【００５５】
(5) (E)-3-[4-(2, 4-ジクロロベンジル)-7-フルオロ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-5-イル)アクリル酸の製造
(E)-3-(7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-5-イル)アクリル酸0.500 g のテトラヒドロフラン5.0 mL 溶液に氷冷下でカリウム-t-ブトキシド0.503 g と2, 4-ジクロロベンジルクロリド0.478 g を順次加えた後、室温で13.5時間攪拌した。反応液に水、t-ブチルメチルエーテル、n-ヘキサンを加え、セライトを使用して濾過した。濾液に10％塩酸水溶液を加えてpHを約2に調節した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルとn-ヘキサンで結晶化して表題化合物 0.589 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ＝2.45-2.51 (m,2H),2.77-2.83 (m,4H),5.44 (s,2H), 6.22 (d, J=15Hz, 1H), 6.28 (d, J=8Hz, 1H), 7.09 (dd, J=2Hz, 11Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.64 (d, J=15Hz, 1H), 7.67 (d, J=2Hz, 1H), 12.28 (bs, 1H).
(6) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[4-(2, 4-ジクロロベンジル)-7-フルオロ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-5-イル]アクリロイル｝アミド（化合物1）の製造
(E)-3-[4-(2, 4-ジクロロベンジル)-7-フルオロ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-5-イル)アクリル酸0.560 g のジクロロメタン5.6 mL 溶液に室温で4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.354 g、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩0.292 g、4-ジメチルアミノピリジン 0.186 gを順次加えて同温で4時間攪拌した。反応液に10％塩酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去した。得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン）で表題化合物 0.469 g を分離した。
【実施例２】
【００５６】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル｝アミド（化合物2）の製造例
(1) 8-ブロモ-6-フルオロ-2, 3, 4, 9-テトラヒドロ-1H-カルバゾールの製造
（2-ブロモ-4-フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩 5.000 g、10%水酸化ナトリウム水溶液13.0 mL、クロロホルム20.0 mL の混合物を室温で攪拌した。クロロホルム層を分液し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去して（2-ブロモ-4-フルオロフェニル）ヒドラジンを得た。（2-ブロモ-4-フルオロフェニル）ヒドラジンに室温で酢酸20.0 mL とシクロヘキサノン2.235 g を加えて3間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水中に注ぎ、10％水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去し、得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィーで表題化合物 3.985 g を分離した。
1H-NMR (CDCl3) δ＝1.82-1.93（m,4H）,2.61-2.65（m,2H）,2.72-2.76 (m, 2H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.79 (bs, 1H).
(2) (E)-3-(3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル) アクリル酸メチルエステルの製造
8-ブロモ-6-フルオロ-2, 3, 4, 9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール3.800 g とアクリル酸メチルエステル2.6 mLを使用して、実施例1-(3)と同様の操作を行い、表題化合物 3.648 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ＝1.85-1.94(m, 4H), 2.65 (t, J=7Hz, 2H), 2.75 (t, J=7Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.47 (d, J=16Hz, 1H), 7.05 (dd, J=2Hz, 10Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 7.91 (d, J=16Hz, 1H), 8.02 (bs, 1H).
【００５７】
(3) (E)- 3-(3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル) アクリル酸の製造
(E)-3-(3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル) アクリル酸メチルエステル0.600 gを使用して、実施例1-(4)と同様の操作を行い、表題化合物 0.560 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ＝1.80 (m,4H),2.56 (bt,2H),2.70 (bt,2H),6.62 (d,J＝16Hz，１Ｈ),7.14 (dd, J=2Hz, 10Hz, 1H), 7.24 (dd, J=2Hz, 11Hz, 1H), 7.97 (d, J=16Hz, 1H), 11.19 (s, 1H), 12.43 (bs, 1H).
(4) (E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸の製造
(E)-3-(3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル) アクリル酸0.560 gと2, 4-ジクロロベンジルクロリド0.507 gを使用して、実施例1-(5)と同様の操作を行い、表題化合物 0.708 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ＝1.82 (m,4H) ,2.58 (bt,2H) ,2.65 (bt,2H),5.39 (s,2H) ,6.18（d,J=9Hz,1H）,6.23（d,J=15Hz,1H）,7.11 (ｄｄ,J=2Hz,10Hz,1H),7.29-7.32 (m,2H)，7.64（d,J=15Hz,1H）,7.68（d,2Hz, 1H), 12.30 (bs, 1H).
(5) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸｝アミド（化合物2）の製造
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.650 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.397 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.524 g を得た。
【実施例３】
【００５８】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)- 6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル｝アミド（化合物3）の製造例
(1)（2-ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩の製造
2-ブロモアニリン 10.000 g を使用して、実施例1-(1)と同様の操作を行い、表題化合物 6.215 g を得た。
(2) 8-ブロモ-2, 3, 4, 9-テトラヒドロ-1H-カルバゾールの製造
（2-ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩 3.622 gとシクロヘキサノン1.741 g を使用して、実施例2-(1)と同様の操作を行い、表題化合物 2.741 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.85-1.93 (m, 4H), 2.68 (t, J=6Hz, 2H), 2.75 (t, J=6Hz, 2H), 6.94 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.85 (bs, 1H).
(3) (E)- 3-(6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル) アクリル酸メチルエステルの製造
8-ブロモ-2, 3, 4, 9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール2.603 g とアクリル酸メチルエステル1 .9 mLを使用して、実施例1-(3)と同様の操作を行い、表題化合物 1.710 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.86-1.95 (m, 4H), 2.70 (t, J=6Hz, 2H), 2.76 (t, J=6Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.47 (d, J=16Hz, 1H), 7.09 (t, J=8Hz, 1H), 7.32 (d, J=7Hz, 1H), 7.50 (d, J=8Hz, 1H), 7.98 (d, J=16Hz, 1H), 8.06 (bs, 1H).
【００５９】
(4) (E)- 3-(6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル) アクリル酸の製造
(E)-3-(6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル) アクリル酸メチルエステル0.600 gを使用して、実施例1-(4)と同様の操作を行い、表題化合物 0.523 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.78-1.84 (m, 4H), 2.66 (t, J=6Hz, 2H), 2.72 (t, J=6Hz, 2H), 6.56 (d, J=16Hz, 1H), 6.97 (d, J=8Hz, 1H), 7.38-7.41 (m, 2H), 8.05 (d, J=16Hz, 1H), 11.09 (s, 1H), 12.29 (bs, 1H).
(5) (E)- 3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)- 6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸の製造
(E)-3-(6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル) アクリル酸0.510 gと2, 4-ジクロロベンジルクロリド0.496 gを使用して、実施例1-(5)と同様の操作を行い、表題化合物 0.601 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.80-1.84 (m, 4H), 2.56 (bt, 2H), 2.67 (bt, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.15 (d, J=15Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 7.04 (t, J=8Hz, 1H), 7.22 (d, J=7Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 7.51 (d, J=8Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.69 (d, J=15Hz, 1H).
(6) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル) -6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸｝アミド（化合物3）の製造
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル) -6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸 0.550 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.351 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.531 g を得た。
【実施例４】
【００６０】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)- 3-メチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル｝アミド（化合物4）の製造例
(1)（2-ブロモ-4-メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩の製造
2-ブロモ-4-メチルアニリン 5.2 g を使用して、実施例1-(1)と同様の操作を行い、表題化合物 4.015 g を得た。
(2) 8-ブロモ-6-メチル2, 3, 4, 9-テトラヒドロ-1H-カルバゾールの製造
（2-ブロモ-4-メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩 2.000 gとシクロヘキサノン0.909 g を使用して、実施例2-(1)と同様の操作を行い、表題化合物 1.162 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.83-1.92 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.64 (bt, 2H), 2.73 (t, J=6Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.73 (bs, 1H).
(3) (E)- 3-(3-メチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル) アクリル酸メチルエステルの製造
8-ブロモ-6-メチル-2, 3, 4, 9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール1.815 g とアクリル酸メチルエステル1 .3 mLを使用して、実施例1-(3)と同様の操作を行い、表題化合物 1.305 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.86-1.93 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.67 (t, J=6Hz, 2H), 2.74 (t, J=6Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.45 (d, J=16Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.94 (d, J=16Hz, 1H).
(4) (E)-3-(3-メチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル) アクリル酸の製造
(E)-3-(3-メチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル) アクリル酸メチルエステル0.499 gを使用して、実施例1-(4)と同様の操作を行い、表題化合物 0.452 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.75-1.82 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.57 (bt, 2H), 2.68 (bt, 2H), 6.56 (d, J=16Hz, 1H), 7.18 (d, J=16Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.97 (d, J=16Hz, 1H).
【００６１】
(5) (E)- 3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-メチル- 6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸の製造
(E)-3-(3-メチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル) アクリル酸0.430 gと2, 4-ジクロロベンジルクロリド0.395 gを使用して、実施例1-(5)と同様の操作を行い、表題化合物 0.460 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.77-1.84 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.54 (t, J=5Hz, 2H), 2.64 (t, J=5Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.11-6.15 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 2H), 12.10 (bs, 1H).
(6) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル) -3-メチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸｝アミド（化合物4）の製造
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-メチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸 0.400 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.246 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.310 g を得た。
【実施例５】
【００６２】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-5, 6, 7, 8, 9, 10-ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドール-4-イル]アクリロイル｝アミド（化合物5）の製造例
(1) 4-ブロモ-2-フルオロ-5, 6, 7, 8, 9, 10-ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドールの製造
（2-ブロモ-4-フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩 4.5 gとシクロヘプタノン2.298 g を使用して、実施例2-(1)と同様の操作を行い、表題化合物 2.753 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.75-1.80 (m, 4H), 1.88-1.89 (m, 2H), 2.72 (t, J=6Hz, 2H), 2.85 (t, J=6Hz, 2H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.81 (bs, 1H).
(2) (E)-3-(2-フルオロ-5, 6, 7, 8, 9, 10-ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドール-4-イル) アクリル酸メチルエステルの製造
4-ブロモ-2-フルオロ-5, 6, 7, 8, 9, 10-ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドール2.643 g とアクリル酸メチルエステル1 .7 mLを使用して、実施例1-(3)と同様の操作を行い、表題化合物 1.864 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.76 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.74 (t, J=6Hz, 2H), 2.86 (t, J=6Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.46 (d, J=16Hz, 1H), 7.04 (dd, J=2Hz, 10Hz, 1H), 7.15 (d, J=9Hz, 1H), 7.92 (d, J=16Hz, 1H), 8.04 (bs, 1H).
(3) (E)- 3-(2-フルオロ-5, 6, 7, 8, 9, 10-ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドール-4-イル) アクリル酸の製造
(E)-3-(2-フルオロ-5, 6, 7, 8, 9, 10-ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドール-4-イル) アクリル酸メチルエステル0.600 gを使用して、実施例1-(4)と同様の操作を行い、表題化合物 0.528 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.66 (m, 4H), 1.83 (m, 2H), 2.67 (bt, 2H), 2.85 (bt, 2H), 6.62 (d, J=16Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 8.04 (d, J=16Hz, 1H), 11.19 (s, 1H), 12.45 (bs, 1H).
【００６３】
(4) (E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-5, 6, 7, 8, 9, 10-ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドール-4-イル)アクリル酸の製造
(E)-3-(2-フルオロ-5, 6, 7, 8, 9, 10-ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドール-4--イル) アクリル酸0.330 gと2, 4-ジクロロベンジルクロリド0.283 gを使用して、実施例1-(5)と同様の操作を行い、表題化合物 0.190 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.70 (m, 4H), 1.83 (m, 2H), 2.70 (bt, 2H), 2.79 (bt, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.19 (d, J=15Hz, 1H), 6.29 (d, J=9Hz, 1H), 7.05 (d, J=10Hz, 1H), 7.32 (d, J=8Hz, 2H), 7.36 (d, J=10Hz, 1H), 7.59 (d, J=15Hz, 1H), 7.69 (s, 1H).
(5) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-5, 6, 7, 8, 9, 10-ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドール-4--イル]アクリロイル｝アミド（化合物5）の製造
(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-5, 6, 7, 8, 9, 10-ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドール-4--イル)アクリル酸0.190 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.098 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.030 g を得た。
【実施例６】
【００６４】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロシクロオクタ[b]インドール-4-イル]アクリロイル｝アミド（化合物6）の製造例
(1) 4-ブロモ-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドールの製造
（2-ブロモ-4-フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩 2.000 gとシクロオクタノン1.354 g を使用して、実施例2-(1)と同様の操作を行い、表題化合物 1.701 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.45 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.78 (t, J=6Hz, 2H), 2.86 (t, J=6Hz, 2H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.81 (bs, 1H).
(2) (E)-3-(2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル) アクリル酸メチルエステルの製造
4-ブロモ-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール1.644 g とアクリル酸メチルエステル1 .0 mLを使用して、実施例1-(3)と同様の操作を行い、表題化合物 1.037 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.45 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.80 (t, J=6Hz, 2H), 2.88 (t, J=6Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.47 (d, J=16Hz, 1H), 7.05 (dd, J=2Hz, 10Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2Hz, 10Hz, 1H), 7.92 (d, J=16Hz, 1H), 8.04 (bs, 1H).
(3) (E)-3-(2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル) アクリル酸の製造
(E)-3-(2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル) アクリル酸メチルエステル0.500 gを使用して、実施例1-(4)と同様の操作を行い、表題化合物 0.470 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.34 (m, 4H), 1.61 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 2.75 (bt, 2H), 2.85 (bt, 2H), 6.63 (d, J=16Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 8.04 (d, J=16Hz, 1H), 11.19 (s, 1H), 12.44 (bs, 1H).
【００６５】
(4) (E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル)アクリル酸の製造
(E)-3-(2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル)アクリル酸0.470 gと2, 4-ジクロロベンジルクロリド0.383 gを使用して、実施例1-(5)と同様の操作を行い、表題化合物 0.301 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.33 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 5.44 (s, 2H), 6.16 (d, J=10Hz, 1H), 6.19 (d, J=16Hz, 1H), 7.05 (dd, J=2Hz, 10Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2Hz, 8Hz, 2H), 7.38 (dd, J=2Hz, 10Hz, 1H), 7.62 (d, J=16Hz, 1H), 7.68 (d, J=2Hz, 1H).
(5) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロシクロオクタ[b]インドール-4-イル]アクリロイル｝アミド（化合物6）の製造
(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4--イル)アクリル酸0.289 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.144 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.030 g を得た。
【実施例７】
【００６６】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)- 6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロシクロオクタ[b]インドール-4-イル]アクリロイル｝アミド（化合物7）の製造例
(1) 4-ブロモ--6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドールの製造
（2-ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩 4.000 gとシクロオクタノン2.484 g を使用して、実施例2-(1)と同様の操作を行い、表題化合物 2.279 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.45 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.81-2.89 (m, 4H), 6.95 (t, J=8Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.41 (d, J=8Hz, 1H), 7.86 (bs, 1H).
(2) (E)-3-(6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル) アクリル酸メチルエステルの製造
4-ブロモ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール2.200 g とアクリル酸メチルエステル1 .4 mLを使用して、実施例1-(3)と同様の操作を行い、表題化合物 1.404 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.37 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 2.79 (t, J=6Hz, 2H), 2.87 (t, J=6Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.67 (d, J=16Hz, 1H), 6.97 (t, J=8Hz, 1H), 7.42 (d, J=7Hz, 1H), 7.47 (d, J=7Hz, 1H), 7.13 (d, J=16Hz, 1H), 11.10 (bs, 1H).
【００６７】
(3) (E)- 3-(2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル) アクリル酸の製造
(E)-3-(6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル) アクリル酸メチルエステル1.400 gを使用して、実施例1-(4)と同様の操作を行い、表題化合物 1.316 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.36 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2.79 (bt, 2H), 2.87 (bt, 2H), 6.58 (d, J=16Hz, 1H), 6.96 (t, J=8Hz, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 2H), 7.44 (d, J=8Hz, 1H), 8.04 (d, J=16Hz, 1H), 11.06 (s, 1H), 12.40 (bs, 1H).
(4) (E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル)アクリル酸の製造
(E)-3-(6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル) アクリル酸0.400 gと2, 4-ジクロロベンジルクロリド0.348 gを使用して、実施例1-(5)と同様の操作を行い、表題化合物 1.598 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.33 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 5.44 (s, 2H), 6.16 (d, J=10Hz, 1H), 6.19 (d, J=16Hz, 1H), 7.05 (dd, J=2Hz, 10Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2Hz, 8Hz, 2H), 7.38 (dd, J=2Hz, 10Hz, 1H), 7.62 (d, J=16Hz, 1H), 7.68 (d, J=2Hz, 1H).
(5) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロシクロオクタ[b]インドール-4-イル]アクリロイル｝アミド（化合物7）の製造
(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル)アクリル酸1.598 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.331 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.184 g を得た。
【実施例８】
【００６８】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]アクリロイル｝アミド（化合物8）の製造例
(1) 6-ブロモ-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドーの製造
（2-ブロモ-4-フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩2.000 gとテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン1.074 gを使用して、実施例1-(2)と同様の操作を行い、表題化合物 1.002 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=2.88-2.90 (m, 2H), 4.05 (t, J=5Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.99 (dd, J=2Hz, 9Hz, 2H), 7.09 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 8.02 (bs, 1H).
(2) (E)- 3-(8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル) アクリル酸メチルエステルの製造
6-ブロモ-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール1.000 g とアクリル酸メチルエステル0.67 mLを使用して、実施例1-(3)と同様の操作を行い、表題化合物 0.517 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=2.82 (t, J=5Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.93 (t, J=5Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.77 (d, J=16Hz, 1H), 7.22 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2Hz, 11Hz, 1H), 8.11 (d, J=16Hz, 1H), 11.52 (bs, 1H).
【００６９】
(3) (E)-3-(8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル) アクリル酸の製造
3-(8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル) アクリル酸メチルエステル0.500 gを使用して、実施例1-(4)と同様の操作を行い、表題化合物 0.475 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=2.81 (t, J=5Hz, 4H), 3.92 (t, J=5Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.65 (d, J=16Hz, 1H), 7.20 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2Hz, 11Hz, 1H), 8.04 (d, J=16Hz, 1H), 11.49 (s, 1H), 12.50 (bs, 1H).
(4) (E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル) アクリル酸の製造
(E)-3-(8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル) アクリル酸0.460 gと2, 4-ジクロロベンジルクロリド0.413 gを使用して、実施例1-(5)と同様の操作を行い、表題化合物 0.442 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=2.71 (bt, 2H), 3.95 (t, J=6Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.18 (d, J=8Hz, 1H), 6.23 (d, J=16Hz, 1H), 7.15 (dd, J=3Hz, 11Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.63 (d, J=16Hz, 1H), 7.68 (d, 2Hz, 1H), 12.29 (bs, 1H).
(5) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-６-イル]アクリロイル｝アミド（化合物8）の製造
(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル) アクリル酸0.300 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.182 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.338 g を得た。
【実施例９】
【００７０】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル) -1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]アクリロイル｝アミド（化合物9）の製造例
(1) 6-ブロモ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドールの製造
（2-ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩6.000 gとテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン 3.212 gを使用して、実施例1-(2)と同様の操作を行い、表題化合物 0.849 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=2.90 (t, J=5Hz, 2H), 4.06 (t, J=5Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.96 (t, J=8Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 8.07 (bs, 1H).
(2) (E)- 3-(1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル) アクリル酸メチルエステルの製造
6-ブロモ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール0.800 g とアクリル酸メチルエステル0.6 mLを使用して、実施例1-(3)と同様の操作を行い、表題化合物 0.408 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=2.90 (t, J=5Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.06 (t, J=5Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.49 (d, J=16Hz, 1H), 7.11 (d, J=8Hz, 1H), 7.36 (d, J=7Hz, 1H), 7.41 (d, J=8Hz, 1H), 7.99 (d, J=16Hz, 1H), 8.25 (bs, 1H).
【００７１】
(3) (E)-3-(1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル) アクリル酸の製造
(E)-3-(1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル) アクリル酸メチルエステル0.100 gを使用して、実施例1-(4)と同様の操作を行い、表題化合物 0.065 g を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ=2.89 (t, J=5Hz, 4H), 4.04 (t, J=5Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.55 (d, J=16Hz, 1H), 7.03 (d, J=8Hz, 1H), 7.38 (d, J=8Hz, 2H), 8.09 (d, J=16Hz, 1H).
(4) (E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)- 1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル) アクリル酸の製造
(E)-3-(1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル) アクリル酸0.182 g と2, 4-ジクロロベンジルクロリド0.176 gを使用して、実施例1-(5)と同様の操作を行い、表題化合物 0.135 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=2.70 (bt, 2H), 3.96 (bt, 2H), 4.82 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.15 (d, J=16Hz, 1H), 6.18 (d, J=9Hz, 1H), 7.07 (t, J=7Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.49 (d, J=8Hz, 2H), 7.69 (d, J=16Hz, 1H).
(5) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)- 1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-６-イル]アクリロイル｝アミド（化合物9）の製造
(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル) -1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル) アクリル酸0.130 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.083 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.110 g を得た。
【実施例１０】
【００７２】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6-フルオロ-1, 2, 4, 9-テトラヒドロ-3-チア-9-アザフルオレン-8-イル]アクリロイル｝アミド（化合物10）の製造例
(1) 8-ブロモ-6-フルオロ-1, 2, 4, 9-テトラヒドロ-3-チア-9-アザフルオレンの製造
（2-ブロモ-4-フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩6.000 gと4-オキソチアン 3.740 gを使用して、実施例1-(2)と同様の操作を行い、表題化合物 1.934 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=3.00 (t, J=5Hz, 2H), 3.04 (t, J=5Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.91 (bs, 1H).
(2) 8-ブロモ-9-(2,4-ジクロロベンジル)-6-フルオロ-1, 2, 4, 9-テトラヒドロ-3-チア-9-アザフルオレンの製造
8-ブロモ-6-フルオロ-1, 2, 4, 9-テトラヒドロ-3-チア-9-アザフルオレン0.600 g のテトラヒドロフラン 6.0 mL溶液に室温でカリウムt-ブトキシド0.282 gと2,4-ジクロロベンジルクロリド 0.492 gを順次加えた後、同温で30分間、50℃で1.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液中に注いだ。トルエンで抽出した後、抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン）で表題化合物 0.525 g を分離した。
1H-NMR (CDCl3) δ=2.81 (bt, 2H), 3.00 (t, J=6Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.69 (s, 2H), 6.12 (d, J=8Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 3H), 7.42 (s, 1H).
(3) (E)-3-[9-(2,4-ジクロロベンジル)-6-フルオロ-1, 2, 4, 9-テトラヒドロ-3-チア-9-アザフルオレン-8-イル] アクリル酸メチルエステルの製造
8-ブロモ-9-(2,4-ジクロロベンジル)-6-フルオロ-1, 2, 4, 9-テトラヒドロ-3-チア-9-アザフルオレン 0.525 g のアセトニトリル5.3 mL溶液にトリエチルアミン 0.99 mL、アクリル酸メチルエステル 0.21 mL、トリ-(o-トリル)ホスフィン0.054 g、酢酸パラジウム(II) 0.013 g を室温で加えた後、12.5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去し、得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-クロロホルム）で表題化合物 0.300 g を分離した。
1H-NMR (CDCl3) δ=2.85 (t, J=6Hz, 2H), 3.03 (t, J=6Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.19 (d, J=15Hz, 1H), 6.26 (d, J=10Hz, 1H), 7.19 (d, J=6Hz, 1H), 7.17 (d, J=16Hz, 1H).
【００７３】
(4) (E)- 3-[9-(2,4-ジクロロベンジル)-6-フルオロ-1, 2, 4, 9-テトラヒドロ-3-チア-9-アザフルオレン-8-イル] アクリル酸の製造
(E)-3-[9-(2,4-ジクロロベンジル)-6-フルオロ-1, 2, 4, 9-テトラヒドロ-3-チア-9-アザフルオレン-8-イル] アクリル酸メチルエステル0.130 gのテトラヒドロフラン1.3 mLとメタノール 1.3 mL 懸濁液に室温で10%水酸化ナトリウム水溶液0.8 mL を加えた後、同温で15.5時間攪拌した。反応液を減圧留去した後、残留水層に10％塩酸水溶液を加えてpHを約2に調節した。酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去し、表題化合物 0.100 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=2.82 (bt, 2H), 2.98 (t, J=6Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.16 (d, J=8Hz, 1H), 6.22 (d, J=15Hz, 1H), 7.13 (d, J=10Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2Hz, 11Hz, 1H), 7.40 (d, J=6Hz, 1H), 7.60 (d, J=15Hz, 1H), 7.69 (d, J=2Hz, 1H).
(5) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6-フルオロ-1, 2, 4, 9-テトラヒドロ-3-チア-9-アザフルオレン-8-イル]アクリロイル｝アミド（化合物10）の製造
(E)-3-[9-(2,4-ジクロロベンジル)-6-フルオロ-1, 2, 4, 9-テトラヒドロ-3-チア-9-アザフルオレン-8-イル] アクリル酸0.090 g のジクロロメタン2.0 mL 溶液に室温で4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.054 g、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩0.045 g、4-ジメチルアミノピリジン 0.029 gを順次加えて同温で6時間攪拌した。反応液に10％塩酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去した。得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン）で表題化合物 0.081g を分離した。
【実施例１１】
【００７４】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6-フルオロ-3, 3-ジオキソ-2, 3, 4, 9-テトラヒドロ-1H-3λ6-チア-9-アザフルオレン-8-イル]アクリロイル｝アミド（化合物11）の製造例
(1) (E)- 3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6-フルオロ-3, 3-ジオキソ-2, 3, 4, 9-テトラヒドロ-1H-3λ6-チア-9-アザフルオレン-8-イル]アクリロイル酸メチルエステルの製造
(E)-3-[9-(2,4-ジクロロベンジル)-6-フルオロ-1, 2, 4, 9-テトラヒドロ-3-チア-9-アザフルオレン-8-イル] アクリル酸メチルエステル0.160 g のテトラヒドロフラン1.6 mL−メタノール1.6 mL−水1.6 mL懸濁液に室温でオキソン0.212 g加えた後、18時間攪拌した。反応液に２M炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和塩化アンモニウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン）で表題化合物 0.147 g を分離した。
1H-NMR (CDCl3) δ=3.27 (t, J=6Hz, 2H), 3.36 (t, J=6Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.21 (d, J=16Hz, 1H), 6.28 (d, J=8Hz, 1H), 7.02 (dd, J=2Hz, 10Hz, 1H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.52 (d, J=2Hz, 1H), 7.68 (d, J=15Hz, 1H).
(2) (E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6-フルオロ-3, 3-ジオキソ-2, 3, 4, 9-テトラヒドロ-1H-3λ6-チア-9-アザフルオレン-8-イル]アクリロイル酸の製造
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6-フルオロ-3, 3-ジオキソ-2, 3, 4, 9-テトラヒドロ-1H-3λ6-チア-9-アザフルオレン-8-イル]アクリロイル酸メチルエステル0.147 gを使用して、実施例10-(4)と同様の操作を行い、表題化合物 0.142 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=3.27 (t, J=6Hz, 2H), 3.36 (t, J=6Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.21 (d, J=16Hz, 1H), 6.28 (d, J=8Hz, 1H), 7.02 (dd, J=2Hz, 10Hz, 1H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.52 (d, J=2Hz, 1H), 7.68 (d, J=15Hz, 1H), 11.01 (bs, 1H).
(3) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6-フルオロ-3, 3-ジオキソ-2, 3, 4, 9-テトラヒドロ-1H-3λ6-チア-9-アザフルオレン-8-イル]アクリロイル｝アミド（化合物11）の製造
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6-フルオロ-3, 3-ジオキソ-2, 3, 4, 9-テトラヒドロ-1H-3λ6-チア-9-アザフルオレン-8-イル]アクリロイル酸0.142 gと4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.078 gを使用して、実施例10-(5)と同様の操作を行い、表題化合物 0.108 g を得た。
【実施例１２】
【００７５】
5-(2, 4-ジクロロベンジル)-6-[ (E)-3-(4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホニルアミノ)-3-オキソプロペニル]-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピリド[4, 3-b]インドール-2-カルボン酸エチルエステル（化合物12）の製造例
(1) 6-ブロモ-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピリド[4, 3-b]インドール-2-カルボン酸エチルエステルの製造
（2-ブロモ-4-フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩1.000 gと4-オキソピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル0.918 g の酢酸10.0 mL溶液を80℃で約2時間攪拌した後、硫酸0.1 mLを加えて更に80℃で16時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、反応液に水を加えた。析出固体を濾取し、固体を水洗後、乾燥して表題化合物 0.951 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.31 (t, J=7Hz, 3H), 2.87 (bt, 2H), 3.86 (bt, 2H), 4.20 (q, J=7Hz, 3H), 4.62 (s, 2H), 7.05-7.12 (m, 2H), 8.04 (bs, 1H).
(2) 6-ブロモ-5-(2,4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピリド[4, 3-b]インドール-2-カルボン酸エチルエステルの製造
6-ブロモ-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピリド[4, 3-b]インドール-2-カルボン酸エチルエステル0.930 g と2,4-ジクロロベンジルクロリド 0.639 g を使用して、実施例10-(2)と同様の操作を行い、表題化合物 1.094 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.30 (bt, 3H), 2.66 (bt, 2H), 3.84 (bt, 2H), 4.20 (q, J=7Hz, 3H), 4.66 (bs, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.10 (d, J=8Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 3H), 7.42 (d, J=2Hz, 1H).
(3) 5-(2,4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-6-[(E)-2-メトキシカルボニルビニル]-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピリド[4, 3-b]インドール-2-カルボン酸エチルエステルの製造
6-ブロモ-5-(2,4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピリド[4, 3-b]インドール-2-カルボン酸エチルエステル0.500 g とアクリル酸メチル 0.18 mLを使用して、実施例10-(3)と同様の操作を行い、表題化合物 0.401 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.31 (bt, 3H), 2.70 (bt, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.88 (br, 2H), 4.21 (q, J=7Hz, 3H), 4.69 (bs, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.19 (d, J=16Hz, 1H), 6.24 (d, J=8Hz, 1H), 6.97 (dd, J=3Hz, 10Hz, 1H), 7.08 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 7.18 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 7.49 (d, J=2Hz, 1H), 7.71 (d, J=15Hz, 1H).
【００７６】
(4) 5-(2,4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-6-[(E)-2-メトキシカルボニルビニル]-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピリド[4, 3-b]インドール-2-カルボン酸の製造
5-(2,4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-6-[(E)-2-メトキシカルボニルビニル]-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピリド[4, 3-b]インドール-2-カルボン酸エチルエステル0.358 g を使用して、実施例10-(4)と同様の操作を行い、表題化合物 0.312 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.21 (t, J=7Hz, 3H), 2.67 (bt, 2H), 3.75 (t, J=6Hz, 2H), 4.09 (q, J=7Hz, 3H), 4.60 (bs, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.19 (d, J=8Hz, 1H), 6.22 (d, J=15Hz, 1H), 7.05 (dd, J=2Hz, 11Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 7.47 (d, J=16Hz, 1H), 7.67 (d, J=2Hz, 1H).
(5) 5-(2, 4-ジクロロベンジル)-6-[3-(4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホニルアミノ)-(E)-3-オキソプロペニル]-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピリド[4, 3-b]インドール-2-カルボン酸エチルエステル（化合物12）の製造
5-(2,4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-6-[(E)-2-メトキシカルボニルビニル]-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピリド[4, 3-b]インドール-2-カルボン酸0.300 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.156 gを使用して、実施例10-(5)と同様の操作を行い、表題化合物 0.328 g を得た。
【実施例１３】
【００７７】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6-(1, 3-ジオキソラン-2-イル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド（化合物13）の製造例
(1) 8-ブロモ-(1, 3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル-6-フルオロ-2, 3, 4, 9-テトラヒドロ-1H-カルバゾールの製造
（2-ブロモ-4-フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩4.000 g と1,4-シクロヘキサジオンモノエチレンアセタール 3.046gを使用して、実施例1-(2)と同様の操作を行い、表題化合物 2.400 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=2.07 (t, J=6Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.96 (t, J=7Hz, 2H), 4.05-4.09 (m, 4H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.91 (bs, 1H).
(2) (E)-3-[6-(1, 3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)]アクリル酸メチルエステルの製造
8-ブロモ-(1, 3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル-6-フルオロ-2, 3, 4, 9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール2.390 g とアクリル酸メチル 1.3 mLを使用して、実施例1-(3)と同様の操作を行い、表題化合物 1.804 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=2.08 (t, J=6Hz, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.96 (t, J=7Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.05-4.08 (m, 4H), 6.46 (d, J=16Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.89 (d, J=16Hz, 1H), 8.16 (bs, 1H).
【００７８】
(3) (E)-3-[6-(1, 3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)]アクリル酸の製造
(E)-3-[6-(1, 3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)]アクリル酸メチルエステル1.400 g を使用して、実施例1-(4)と同様の操作を行い、表題化合物 1.186 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.94 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 4H), 3.94 (s, 4H), 6.62 (d, J=16Hz, 1H), 7.17 (d, J=9Hz, 1H), 7.30 (d, J=8Hz, 1H), 8.00 (d, J=16Hz, 1H), 11.31 (bs, 1H).
(4) (E)-3-[6-(1, 3-ジオキソラン-2-イル)-9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル] アクリル酸の製造
(E)-3-[6-(1, 3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)]アクリル酸1.180 gと2, 4-ジクロロベンジルクロリド 0.801 gを使用して、実施例1-(5)と同様の操作を行い、表題化合物 1.206 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.96 (t, J=8Hz, 2H), 2.72 (t, J=8Hz, 2H), 2.85 (s, 2H), 3.94 (s, 4H), 6.16 (d, J=9Hz, 1H), 6.22 (d, J=15Hz, 1H), 7.12 (d, J=11Hz, 1H), 7.29 (d, J=10Hz, 1H), 7.60 (d, J=15Hz, 1H), 7.68 (s, 1H).
(5) {(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6-(1, 3-ジオキソラン-2-イル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド（化合物13）の製造
(E)-3-[6-(1, 3-ジオキソラン-2-イル)-9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル] アクリル酸0.300 g 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.152 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.295 g を得た。
【実施例１４】
【００７９】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)- 3-フルオロ-6-オキソ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド（化合物14）の製造例
{(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6-(1, 3-ジオキソラン-2-イル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド 0.195 g のテトラヒドロフラン 5.0 mL溶液に室温で10％塩酸水溶液 0.5 mLを加えた後、2.5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えた。析出結晶を濾取し、水洗後、乾燥して表題化合物 0.107 g を得た。
【実施例１５】
【００８０】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)- 3-フルオロ-6-ヒドロキシ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド（化合物15）の製造例
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)- 3-フルオロ-6-オキソ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド 0.368 g のテトラヒドロフラン 1.7 mL溶液に氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム 0.005 gを加えた後、6.5時間攪拌した。反応液にアセトンと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。析出結晶を濾取し、水洗後、乾燥して表題化合物 0.204 g を得た。
【実施例１６】
【００８１】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[6-tert-ブチル-9-(2, 4-ジクロロベンジル)- 3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド（化合物16）の製造例
(1) 8-ブロモ-3-tert-ブチル-6-フルオロ-2, 3, 4, 9-テトラヒドロ-1H-カルバゾールの製造
（2-ブロモ-4-フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩2.000 gと4-tert-ブチルシクロヘキサノン1.655 g を使用して、実施例2-(1)と同様の操作を行い、表題化合物 2.525 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=0.99 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.72-2.80 (m, 3H), 7.03-7.08 (m, 2H), 7.80 (bs, 1H).
(2) (E)-3-(6-tert-ブチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル) アクリル酸メチルエステルの製造
8-ブロモ-3-tert-ブチル-6-フルオロ-2, 3, 4, 9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール2.510 g とアクリル酸メチル 1.4 mLを使用して、実施例1-(3)と同様の操作を行い、表題化合物 1.400 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.00 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.73-2.80 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.46 (d, J=16Hz, 1H), 7.05 (d, J=10Hz, 1H), 7.16 (d, J=9Hz, 1H), 7.91 (d, J=16Hz, 1H), 8.09 (bs, 1H).
【００８２】
(3) (E)-3-(6-tert-ブチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル) アクリル酸の製造
(E)-3-(6-tert-ブチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル) アクリル酸メチルエステル1.400 gを使用して、実施例1-(4)と同様の操作を行い、表題化合物 1.319 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=0.96 (s, 9H), 1.40 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.50-2.77 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 6.61 (d, J=16Hz, 1H), 7.19 (d, J=10Hz, 1H), 7.23 (d, J=10Hz, 1H), 8.00 (d, J=16Hz, 1H), 11.20 (bs, 1H).
(4) (E)-3-[6-tert-ブチル-9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル] アクリル酸の製造
(E)-3-(6-tert-ブチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル) アクリル酸0.700 gと2, 4-ジクロロベンジルクロリド 0.520 gを使用して、実施例1-(5)と同様の操作を行い、表題化合物 0.589 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.00 (s, 9H), 1.39-1.43 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.53-2.75 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.14 (d, J=8Hz, 1H), 6.21 (d, J=15Hz, 1H), 7.09 (dd, J=2Hz, 10Hz, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.62 (d, J=15Hz, 1H), 7.66 (d, J=2Hz, 1H).
(5) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[6-tert-ブチル-9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド（化合物16）の製造
(E)-3-[6-tert-ブチル-9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル] アクリル酸0.260 g 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.140 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.196 g を得た。
【実施例１７】
【００８３】
4, 5-ジメチルチオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド（化合物17）の製造例
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.128 g のジクロロメタン3.0 mL 溶液に室温で4, 5-ジメチルチオフェン-2-スルホンアミド0.070 g、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩0.070 g、4-ジメチルアミノピリジン 0.045 gを順次加えて同温で18時間攪拌した。反応液に10％塩酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去した。得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン）で表題化合物 0.121 g を分離した。
【実施例１８】
【００８４】
チオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド（化合物18）の製造例
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.300 g とチオフェン-2-スルホンアミド0.129 gを使用して実施例17と同様の操作を行い、表題化合物 0.240 gを得た。
【実施例１９】
【００８５】
N-｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}-4-メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物19）の製造例
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.261 g と4-メトキシベンゼンスルホンアミド0.139 gを使用して実施例17と同様の操作を行い、表題化合物 0.152 gを得た。
【実施例２０】
【００８６】
ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド（化合物20）の製造例
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.261 g とベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド0.147 gを使用して実施例17と同様の操作を行い、表題化合物 0.171 gを得た。
【実施例２１】
【００８７】
5-ブロモN-｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}-2-メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物21）の製造例
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.200 g と5-ブロモ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド0.140 gを使用して実施例17と同様の操作を行い、表題化合物 0.199 gを得た。
【実施例２２】
【００８８】
ベンゾ[1, 2, 5]チアジアゾール-4-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド（化合物22）の製造例
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.209 g とベンゾ[1, 2, 5]チアジアゾール-4-スルホンアミド0.118 gを使用して実施例17と同様の操作を行い、表題化合物 0.116 gを得た。
【実施例２３】
【００８９】
ナフタレン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド（化合物23）の製造例
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.230 g とナフタレン-2-スルホンアミド0.125 gを使用して実施例17と同様の操作を行い、表題化合物 0.190 gを得た。
【実施例２４】
【００９０】
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]-N-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アクリルアミド（化合物24）の製造例
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.230 g と3-メチルイソキサゾール-5-イルアミン0.077 gを使用して実施例17と同様の操作を行い、表題化合物 0.169 gを得た。
【実施例２５】
【００９１】
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]-N-(3, 4-ジメチルイソキサゾール-5-イル)アクリルアミド（化合物25）の製造例
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.300 g と3, 4-メチルイソキサゾール-5-イルアミン0.088 gを使用して実施例17と同様の操作を行い、表題化合物 0.137 gを得た。
【実施例２６】
【００９２】
N-(4-ブロモ-3-メチルイソキサゾール-5-イル)-3--[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリルアミド（化合物26）の製造例
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.300 gのジクロロメタン 6.0 mL 懸濁液に氷冷下で4-ブロモ-3-メチルイソキサゾール-5-イルアミン0.152 g、トリエチルアミン0.4 mL、2-クロロ-1-メチルピリジ二ウムヨ−ダイド0.366 gを加えた後、室温で21.5時間攪拌した。反応液を5％クエン酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去した。得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン）で表題化合物 0.134 g を分離した。
【実施例２７】
【００９３】
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]-N-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)アクリルアミド（化合物27）の製造例
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.300 g と3-メチルイソキサゾール-5-イルアミン0.077 gを使用して実施例17の方法と同様の操作を行い、表題化合物 0.207 gを得た。
【実施例２８】
【００９４】
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(エチルアミノスルホニルフェニル)アクリルアミド（化合物28）の製造例
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.500 g と2-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-エチルアミノスルホニル)アニリン0.431 gを使用して実施例26と同様の操作を行い、表題化合物 0.398 gを得た。
【実施例２９】
【００９５】
N-｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクロイル｝-4-フルオロベンゼンスルホンアミド（化合物29）の製造例
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.200 g と4-フルオロベンゼンスルホンアミド0.100 gを使用して実施例17と同様の操作を行い、表題化合物 0.195 gを得た。
【実施例３０】
【００９６】
N-｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクロイル｝-3, 4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（化合物30）の製造例
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.200 g と3, 4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド0.110 gを使用して実施例17と同様の操作を行い、表題化合物 0.156 gを得た。
【実施例３１】
【００９７】
5-ブロモN-｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)- 3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}-2-メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物31）の製造例
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.200 g と5-ブロモ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド0.120 gを使用して実施例17のと同様の操作を行い、表題化合物 0.134 gを得た。
【実施例３２】
【００９８】
ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド（化合物32）の製造例
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)- 6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.250 g とベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド0.147 gを使用して実施例17と同様の操作を行い、表題化合物 0.212 gを得た。
【実施例３３】
【００９９】
5-ブロモN-｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}-2-メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物33）の製造例
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.110 g と5-ブロモ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド0.080 gを使用して実施例17と同様の操作を行い、表題化合物 0.119 gを得た。
【実施例３４】
【０１００】
ベンゾ[1, 2, 5]チアジアゾール-4-スルホン酸｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド（化合物34）の製造例
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.100 g とベンゾ[1, 2, 5]チアジアゾール-4-スルホンアミド0.059 gを使用して実施例17と同様の操作を行い、表題化合物 0.060 gを得た。
【実施例３５】
【０１０１】
N-｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクロイル｝-4-フルオロベンゼンスルホンアミド（化合物35）の製造例
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.200 g と4-フルオロベンゼンスルホンアミド0.098 gを使用して実施例17と同様の操作を行い、表題化合物 0.216 gを得た。
【実施例３６】
【０１０２】
N-｛(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクロイル｝-3, 4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（化合物36）の製造例
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.200 g と3, 4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド0.098 gを使用して実施例17と同様の操作を行い、表題化合物 0.211 gを得た。
【実施例３７】
【０１０３】
5-ブロモN-｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]アクリロイル}-2-メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物37）の製造例
(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル)アクリル酸0.100 g と5-ブロモ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド0.070 gを使用して実施例17と同様の操作を行い、表題化合物 0.110 gを得た。
【実施例３８】
【０１０４】
ベンゾ[1, 2, 5]チアジアゾール-4-スルホン酸｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]アクリロイル}-2-メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物38）の製造例
(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル)アクリル酸0.250 g とベンゾ[1, 2, 5]チアジアゾール-4-スルホンアミド0.141 gを使用して実施例17と同様の操作を行い、表題化合物 0.256 gを得た。
【実施例３９】
【０１０５】
N-｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]アクリロイル}-4-フルオロベンゼンスルホンアミド（化合物39）の製造例
(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル)アクリル酸0.200 g と4-フルオロベンゼンスルホンアミド0.109 gを使用して実施例17と同様の操作を行い、表題化合物 0.154 gを得た。
【実施例４０】
【０１０６】
N-｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]アクリロイル}-3, 4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（化合物40）の製造例
(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル)アクリル酸0.200 g と3, 4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド0.109 gを使用して実施例17と同様の操作を行い、表題化合物 0.136 gを得た。
【実施例４１】
【０１０７】
ベンゾ[1, 2, 5]チアジアゾール-4-スルホン酸｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]アクリロイル}アミド（化合物41）の製造例
(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル)アクリル酸0.200 g とベンゾ[1, 2, 5]チアジアゾール-4-スルホンアミド0.110 gを使用して実施例17と同様の操作を行い、表題化合物 0.240 gを得た。
【実施例４２】
【０１０８】
N-｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]アクリロイル}-4-フルオロベンゼンスルホンアミド（化合物42）の製造例
(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル)アクリル酸0.200 g と4-フルオロベンゼンスルホンアミド0.097 gを使用して実施例17と同様の操作を行い、表題化合物 0.215 gを得た。
【実施例４３】
【０１０９】
N-｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]アクリロイル}-3, 4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（化合物43）の製造例
(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル)アクリル酸0.200 g と3, 4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド0.104 gを使用して実施例17と同様の操作を行い、表題化合物 0.165 gを得た。
【実施例４４】
【０１１０】
N-｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]アクリロイル}-4-フルオロベンゼンスルホンアミド（化合物44）の製造例
(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]アクリル酸0.159 g と4-フルオロベンゼンスルホンアミド0.074 gを使用して実施例17と同様の操作を行い、表題化合物 0.090 gを得た。
【実施例４５】
【０１１１】
N-｛(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]アクリロイル}-3, 4-フルオロベンゼンスルホンアミド（化合物45）の製造例
(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]アクリル酸0.159 g と3, 4-フルオロベンゼンスルホンアミド0.075 gを実施例17の方法に従って反応させて表題化合物 0.063 gを得た。
【実施例４６】
【０１１２】
クロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6--イル)アクリロイル]アミド（化合物46）
(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル)アクリル酸0.250 g とチオフェン-2-スルホンアミド0.107 gを使用して実施例17と同様の操作を行い、表題化合物 0.241 gを得た。
【実施例４７】
【０１１３】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(3-フルオロ-9-ナフタレン-1-イルメチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド（化合物47）の製造例
(1) (E)-3-(3-フルオロ-9-ナフタレン-1-イルメチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸の製造
(E)-3-(3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.540 g と1-(クロロメチル)ナフタレン0.441 gを使用して実施例1-(5) と同様の操作を行い、表題化合物 0.713 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.81 (m, 4H), 2.56 (bt, 2H), 2.69 (bt, 2H), 5.88 (s, 2H), 6.20 (d, J=15Hz, 1H), 6.25 (d, J=8Hz, 1H), 7.11 (d, J=2Hz, 11Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 3H), 7.82 (d, J=8Hz, 1H), 7.98 (d, J=8Hz, 1H), 8.19 (d, J=8Hz, 1H).
(2) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(3-フルオロ-9-ナフタレン-1-イルメチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド（化合物47）の製造
(E)-3-(3-フルオロ-9-ナフタレン-1-イルメチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.713 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.348 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.420 g を得た。
【実施例４８】
【０１１４】
5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(3-フルオロ-9-ナフタレン-2-イルメチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド（化合物48）の製造例
(1) (E)-3-(3-フルオロ-9-ナフタレン-2-イルメチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸の製造
(E)-3-(3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.313 g と2-(クロロメチル)ナフタレン0.320 gを使用して実施例1-(5) と同様の操作を行い、表題化合物 0.259 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.81 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.52 (bt, 2H), 2.67 (bt, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.23 (d, J=16Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.28 (d, J=9Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.85 (d, J=9Hz, 1H), 8.02 (d, J=15Hz, 1H).
(2) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(3-フルオロ-9-ナフタレン-2-イルメチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド（化合物48）の製造
(E)-3-(3-フルオロ-9-ナフタレン-2-イルメチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.244 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.136 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.204 g を得た。
【実施例４９】
【０１１５】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(9-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド（化合物49）の製造例
(1) (E)-3-(9-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸の製造
(E)-3-(3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.998 g と2-(クロロメチル)ベンゾ[b]チオフェン 0.844 gを使用して実施例1-(5) と同様の操作を行い、表題化合物 1.244 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.81 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.64 (bt, 2H), 2.75 (bt, 2H), 5.66 (s, 2H), 6.34 (d, J=16Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.15 (d, J=10Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.72 (d, J=6Hz, 1H), 7.86 (d, J=8Hz, 1H), 8.20 (d, J=15Hz, 1H).
(2) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(9-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド（化合物49）の製造例
(E)-3-(9-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.400 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.252 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.470 g を得た。
【実施例５０】
【０１１６】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(9-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド（化合物50）の製造例
(1) (E)-3-(9-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸の製造
(E)-3-(3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.400 g と3-(クロロメチル)ベンゾ[b]チオフェン 0.542 gを使用して実施例1-(5) と同様の操作を行い、表題化合物 0.478 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.80 (m, 4H), 2.62 (bt, 2H), 2.75 (bt, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.23 (d, J=16Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.11 (d, J=10Hz, 1H), 7.30 (d, J=6Hz, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.85-7.89 (m, 2H), 7.97 (d, J=8Hz, 1H).
(2) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(9-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド（化合物50）の製造
(E)-3-(9-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.230 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.145 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.285 g を得た。
【実施例５１】
【０１１７】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(9-ビフェニル-3-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド（化合物51）の製造例
(1) (E)-3-(9-ビフェニル-3-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸の製造
(E)-3-(3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.400 g と3-ブロモメチルビフェニル 0.509 gを使用して実施例1-(5) と同様の操作を行い、表題化合物 0.588 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.75 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.46 (bt, 2H), 2.66 (bt, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.25 (d, J=15Hz, 1H), 6.65 (d, J=8Hz, 1H), 7.10 (dd, J=2Hz, 10Hz, 1H), 7.26-7.58 (m, 9H), 8.04 (d, J=15Hz, 1H), 12.34 (bs, 1H).
(2) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(9-ビフェニル-3-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド（化合物51）の製造
(E)-3-(9-ビフェニル-3-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸 0.294 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.176 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.335 g を得た。
【実施例５２】
【０１１８】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(9-ビフェニル-4-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド（化合物52）の製造例
(1) (E)-3-(9-ビフェニル-4-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸の製造
(E)-3-(3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.400 g と4-ブロモメチルビフェニル 0.509 gを使用して実施例1-(5) と同様の操作を行い、表題化合物 0.501 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.83 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.66 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 6.27 (d, J=15Hz, 1H), 6.97 (d, J=8Hz, 1H), 7.11 (dd, J=2Hz, 10Hz, 1H), 7.28-7.45 (m, 4H), 7.58-7.63 (m, 4H), 8.02 (d, J=15Hz, 1H).
(2) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(9-ビフェニル-4-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド（化合物52）の製造
(E)-3-(9-ビフェニル-4-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸 0.300 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.181 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.335 g を得た。
【実施例５３】
【０１１９】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(9-ベンゾ[1, 2, 5]-チアジアゾール-5-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド（化合物53）の製造例
(1) (E)-3-(9-ベンゾ[1, 2, 5]-チアジアゾール-5-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸の製造
(E)-3-(3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.500 g と5-ブロモベンゾ[1, 2, 5]チアジアゾール 0.532 gを使用して実施例1-(5) と同様の操作を行い、表題化合物 0.703 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.81 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 5.63 (s, 2H), 6.24 (d, J=15Hz, 1H), 7.07-8.08 (m, 6H).
(2) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(9-ベンゾ[1, 2, 5]-チアジアゾール-5-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド（化合物53）の製造
(E)-3-(9-ベンゾ[1, 2, 5]-チアジアゾール-5-イルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.350 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.191 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.184 g を得た。
【実施例５４】
【０１２０】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-3-(9-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル}アミド（化合物54）の製造例
(1) (E)-3-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸の製造
(E)-3-(3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.500 g と4-クロロ-2-フルオロベンジルクロリド 0.518 gを使用して実施例1-(5) と同様の操作を行い、表題化合物 0.603 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.77 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 6.20 (d, J=15Hz, 1H), 6.28 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.44 (d, J=10Hz, 1H), 7.79 (d, J=15Hz, 1H).
(2) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-3-(9-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル}アミド（化合物54）の製造
(E)-3-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.300 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.191 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.184 g を得た。
【実施例５５】
【０１２１】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-3-(9-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル}アミド（化合物55）の製造例
(1) (E)-3-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸の製造
(E)-3-(3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.500 g と2-クロロ-4-フルオロベンジルクロリド 0.414 gを使用して実施例1-(5) と同様の操作を行い、表題化合物 0.456 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.79 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.56 (bt, 2H), 2.64 (bt, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.18 (m, 1H), 6.20 (d, J=15Hz, 1H), 7.30 (d, J=7Hz, 1H), 7.51 (dd, J=2.7Hz, 9Hz, 1H), 7.61 (d, J=15Hz, 1H).
(2) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-3-(9-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル}アミド（化合物54）の製造
(E)-3-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.228 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.145 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.095 g を得た。
【実施例５６】
【０１２２】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(9-シクロヘキシルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド（化合物56）の製造例
(1) (E)-3-(9-シクロヘキシル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸の製造
(E)-3-(3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.200 g とブロモメチルシクロヘキサン 0164 gを使用して実施例1-(5) と同様の操作を行い、表題化合物 0.149 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.33 (m, 5H), 1.52-1.82 (m, 10H), 2.56 (bt, 2H), 2.67 (bt, 2H), 2.95 (d, J=7Hz, 2H), 6.39 (d, J=15Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 8.241 (d, J=15Hz, 1H).
(2) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(9-シクロヘキシルメチル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド（化合物56）の製造
(E)-3-(9-シクロヘキシル-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.140 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.101 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.110 g を得た。
【実施例５７】
【０１２３】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(9-ナフタレン-1-イルメチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド（化合物57）の製造例
(1) (E)-3-(9-ナフタレン-1-イルメチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸の製造
(E)-3-(6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.241 g と1-(クロロメチル)ナフタレン0.212 gを使用して実施例1-(5) と同様の操作を行い、表題化合物 0.220 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.82 (m, 4H), 2.55 (bt, 2H), 2.73 (bt, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.13 (d, J=15Hz, 1H), 6.27 (d, J=7Hz, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.23 (d, J=7Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.55-7.66 (m, 3H), 7.75 (d, J=16Hz, 1H), 7.82 (d, J=8Hz, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H), 8.21 (d, J=8Hz, 1H), 11.90 (bs, 1H).
(2) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 [(E)-3-(9-ナフタレン-1-イルメチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリロイル]アミド（化合物57）の製造
(E)-3-(9-ナフタレン-1-イルメチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.180 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.120 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.169 g を得た。
【実施例５８】
【０１２４】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {[(E)-9-(3-メチルアズレン-1-イル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド（化合物58）の製造例
(1) (E)-3-[9-(3-メチルアズレン-1-イルメチル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリル酸の製造
(E)-3-(6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル)アクリル酸0.400 g と1-クロロメチル-3-メチルアズレン0.340 gを使用して実施例1-(5) と同様の操作を行い、表題化合物 0.265 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.89-1.95 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.68 (t, J=6Hz, 2H), 2.80 (t, J=6Hz, 2H), 5.82 (s, 2H), 6.14 (d, J=16Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.03-7.10 (m, 3H), 7.17 (d, J=7Hz, 1H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.97 (d, J=16Hz, 1H), 8.17 (d, J=1Hz, 1H), 8.19 (d, J=10Hz, 1H), 11.90 (bs, 1H).
(2) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {[(E)-9-(3-メチルアズレン-1-イル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリロイル}アミド（化合物58）の製造
(E)-3-[9-(3-メチルアズレン-1-イルメチル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリル酸0.185 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.119 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.111 g を得た。
【実施例５９】
【０１２５】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-3-[8-フルオロ-5--(3-メチルアズレン-1-イル)-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]アクリロイル}アミド（化合物59）の製造例
(1) 3-[8-フルオロ-5-(3-メチルアズレン-1-イル)-1, 2, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]アクリル酸の製造
(E)-3-(1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル)アクリル酸0.400 g と1-クロロメチル-3-メチルアズレン0.339 gを使用して実施例1-(5) と同様の操作を行い、表題化合物 0.219 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=2.43 (s, 3H), 2.72 (bt, 2H), 3.94 (bt, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 6.24 (d, J=15Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.08-7.13 (m, 3H), 7.31 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 7.62 (t, J=10Hz, 1H), 7.97 (d, J=15Hz, 1H), 8.21 (d, J=9Hz, 1H), 8.37 (d, J=9Hz, 1H).
(2) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-3-[8-フルオロ-5--(3-メチルアズレン-1-イル)-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]アクリロイル}アミド（化合物59）の製造
3-[5-(3-メチルアズレン-1-イル)-1, 2, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]アクリル酸0.200 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.123 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.215 g を得た。
【実施例６０】
【０１２６】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]プロピオニル}アミド（化合物60）の製造例
(1) 3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]プロピオン酸の製造
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリル酸0.350 g のテトラヒドロフラン 3.5 mL とメタノール 3.5 mL 溶液に5% パラジウム炭素 0.035 g を加え、水素ガス雰囲気下、室温で30分間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧留去し、表題化合物 0.301 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.78 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.46 (t, J=7Hz, 2H), 2.55 (bt, 2H), 2.62 (bt, 2H), 2.84 (t, J=7Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.95 (d, J=8Hz, 1H), 6.70 (dd, J=3Hz, 11Hz, 1H), 7.06 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 7.27 (dd, J=2Hz, 9Hz, 2H), 7.69 (d, J=2Hz, 1H), 12.16 (s, 1H).
(2) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]プロピオニル}アミド（化合物60）の製造
3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]プロピオン酸0.290 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.176 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.230 g を得た。
【実施例６１】
【０１２７】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]プロピオニル}アミド（化合物61）の製造例
(1) 3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]プロピオン酸の製造
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリル酸0.370 g のテトラヒドロフラン3.5 mL とメタノール 3.5 mL 溶液に5% パラジウム炭素 0.037 g を加え、水素ガス雰囲気下、室温で2時間30分間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧留去し、表題化合物 0.350 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.94 (m, 4H), 2.45 (t, J=6Hz, 2H), 2.58 (bt, 2H), 2.76 (bt, 2H), 2.84 (t, J=6Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.30 (d, J=8Hz, 1H), 7.04-7.11 (m,3H), 7.20 (d, J=2Hz, 2H), 7.55 (d, J=8Hz, 1H), 12.16 (s, 1H).
(2) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]プロピオニル}アミド（化合物61）の製造
3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]プロピオン酸0.332 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.210 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.050 g を得た。
【実施例６２】
【０１２８】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル] プロピオニル}アミド（化合物62）の製造例
(1) 3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 2, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]プロピオン酸の製造
(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 2, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]プロピオン酸0.300 gを使用して実施例60-(1) と同様の操作を行い、表題化合物 0.222 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=2.46 (t, J=8Hz, 2H), 2.69 (t, J=5Hz, 2H), 2.85 (t, J=8Hz, 2H), 2.95 (t, J=5Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 5.97 (d, J=8Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2hz, 11Hz, 1H), 7.08 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 7.70 (d, J=2Hz, 1H), 12.187 (bs, 1H).
(2) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル] プロピオニル}アミド（化合物62）の製造
3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 2, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]プロピオン酸0.175 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.106 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.176 g を得た。
【実施例６３】
【０１２９】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]プロピオニル}アミド（化合物63）の製造例
(1) 3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]プロピオン酸の製造
(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]アクリル酸0.300 g を使用して実施例60-(1) と同様の操作を行い、表題化合物 0.280 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.29 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.42-2.50 (m, 4H), 2.73-2.84 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 5.97 (d, J=8Hz, 1H), 6.66 (dd, J=3Hz, 11Hz, 1H), 7.12 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 7.25 (dd, J=2Hz, 9Hz, 2H), 7.66 (d, J=2Hz, 1H).
(2) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]プロピオニル}アミド（化合物63）の製造
3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]プロピオン酸0.280 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.159 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.304 g を得た。
【実施例６４】
【０１３０】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]プロピオニル}アミド（化合物64）の製造例
(1) 3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]プロピオン酸の製造
(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]アクロイル酸0.355 g を使用して実施例60-(1) と同様の操作を行い、表題化合物 0.338 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.30 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.77-2.83 (m, 4H), 5.48 (s, 2H), 5.95 (d, J=8Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.92 (t, J=7Hz, 1H), 7.23 (d, 9Hz, 1H), 7.35 (d, 9Hz, 2H), 7.66 (s, 1H).
(2) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]プロピオニル}アミド（化合物64）の製造
3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]プロピオン酸0.338 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.201 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.170 g を得た。
【実施例６５】
【０１３１】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-4-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]ブテ-3-エノイル}アミド（化合物65）の製造例
(1) (E)-4-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル] ブテ-3-エノイル酸の製造
8-ブロモ-9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6-フルオロ-2, 3, 4, 9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール1.000 gのアセトニトリル10.0 mL溶液にトリエチルアミン 2.1 mL、3-ブテン酸 0.423 g、トリ-(o-トリル)ホスフィン0.112 g、酢酸パラジウム(II) 0.028 g を室温で加えた後、2時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えた。10%塩酸水溶液を加えてpHを約2に調節した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10%塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去した。得られた残渣をn-ヘキサンで洗浄した後、乾燥して表題化合物 0.899 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.79-1.87 (m, 4H), 2.75 (bt, 2H), 2.67 (bt, 2H), 3.02-3.04 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.84-5.88 (m, 1H), 6.12 (d, J=8Hz, 1H), 6.58 (d, J=16Hz, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 7.28 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 7.37 (dd, J=1Hz, 8Hz, 1H), 7.70 (d, J=2Hz, 1H), 12.30 (s, 1H).
(2) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-4-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]ブテ-3-エノイル}アミド（化合物65）の製造
(E)-4-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル] ブテ-3-エノイル酸
0.246 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.152 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.135 g を得た。
【実施例６６】
【０１３２】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-4-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]ブテ-3-エノイル}アミド（化合物66）の製造例
(1) (E)-4-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル] ブテ-3-エノイル酸の製造
6-ブロモ-5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール0.100 gを使用して、実施例65-(1)と同様の操作を行い、表題化合物 0.079 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=2.70 (bt, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.95 (t, J=5Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.93 (dt, J=7Hz, 15Hz, 1H), 6.12 (d, J=9Hz, 1H), 6.56 (d, J=15Hz, 2H), 6.77 (dd, J=3Hz, 11Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 7.69 (d, J=2Hz, 1H), 12.29 (s, 1H).
(2) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-4-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]ブテ-3-エノイル}アミド（化合物66）の製造
(E)-4-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル] ブテ-3-エノイル酸0.079 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.046 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.093 g を得た。
【実施例６７】
【０１３３】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {4-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]ブチリル}アミド（化合物67）の製造例
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(E)-4-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]ブテ-3-エノイル}アミド0.203 g のテトラヒドロフラン 2.0 mL とメタノール 2.0 mL 溶液に5% パラジウム炭素 0.021 g を加え、水素ガス雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧留去し、得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン）で表題化合物 0.185 g を分離した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.66-1.82 (m, 4H), 2.27 (t, J=7Hz, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.64 (bt, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.88 (d, J=8Hz, 1H), 6.69 (d, J=7Hz, 1H), 6.90 (t, J=7Hz, 1H), 7.22 (d, J=8Hz, 1H), 7.28 (d, J=7Hz, 1H), 7.65 (d, J=2Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 12.60 (s, 1H).
【実施例６８】
【０１３４】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イルオキシ]アセチル}アミド（化合物68）の製造例
(1) 9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-ボロン酸の製造
8-ブロモ-9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6-フルオロ-2, 3, 4, 9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール0.600 gのテトラヒドロフラン3.0 mL 溶液に-78℃で2.76 M n-ブチルリチウム／n-ヘキサン溶液0.56 mL を滴下した後、同温で50分間攪拌した。同温で反応液にトリイソプロピルボレート0.36 mL を滴下した後、室温で20時間37分間攪拌した。反応液に室温で0.5規定塩酸3.0 mL を加え、同温で20分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去した。得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン）で表題化合物 0.042 g を分離した。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.88 (m, 4H), 2.52 (bt, 2H), 2.71 (bt, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.99 (d, J=8Hz, 1H), 6.91-7.10 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 3H).
(2) 9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-オールの製造
9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-ボロン酸0.040 gの水0.4 mL 懸濁液に室温で30%過酸化水素水溶液0.012 g を加えて18時間45分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去した。得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン）で表題化合物 0.020 g を分離した。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.86 (m, 4H), 2.50 (bt, 2H), 2.66 (bt, 2H), 5.01 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.18 (d, J=9Hz, 1H), 6.24 (dd, J=2Hz, 10Hz, 1H), 6.73 (dd, J=7Hz, 9Hz, 1H), 7.02 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 7.30 (d, J=2Hz, 1H).
【０１３５】
(3) [9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イルオキシ]酢酸エチルエステルの製造
9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-オール0.030 g のN, N-ジメチルホルムアミド0.5 mL 溶液に室温で炭酸カリウム0.014 g とブロモ酢酸エチルエステル0.011 mLを加え、3時間50分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去した。得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン）で表題化合物 0.020 g を分離した。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.27 (t, J=7Hz, 3H), 1.85 (m, 4H), 2.48 (bt, 2H), 2.65 (bt, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.25 (q, J=7Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.17 (d, J=9Hz, 1H), 6.25 (d, J=10Hz, 1H), 6.79 (d, J=9Hz, 1H), 7.00 (d, J=9Hz, 1H), 7.37 (d, J=2Hz, 1H).
(4) [9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イルオキシ]酢酸の製造
[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イルオキシ]酢酸エチルエステル0.020 gのテトラヒドロフラン0.15 mLとメタノール0.15 mL 溶液に室温で10%水酸化ナトリウム水溶液0.2 mL を加えた後、同温で4時間40分間攪拌した。反応液を減圧留去した後、残留水層に10％塩酸水溶液を加えてpHを約2に調節した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去した。得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）で表題化合物 0.011 g を分離した。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.76 (m, 4H), 2.35 (bt, 2H), 2.56 (bt, 2H), 4.19 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.07 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.20 (s, 1H).
(5) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イルオキシ]アセチル}アミド（化合物68）の製造
[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イルオキシ]酢酸0.011 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.007 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.009 g を得た。
【実施例６９】
【０１３６】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]シクロプロパンカルボニル}アミド（化合物69）の製造例
(1) (E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリル酸メチルエステルの製造
8-ブロモ-9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6-フルオロ-2, 3, 4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール 3.000 gのアセトニトリル30.0 mL 溶液にトリエチルアミン5.9 mL、メチルアクリレート1.26 mL、トリ-o-トリルホスフィン 0.321 g酢酸パラジウム(II) 0.079 g を加え、20時間31分間加熱還流した。反応液を放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去した。得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン）で表題化合物 2.354 g を分離した。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.84-1.91 (m, 4H), 2.57 (t, J=6Hz, 1H), 2.70 (t, J=6Hz, 5H), 3.72 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.18 (d, J=16Hz, 1H), 6.26 (d, J=9Hz, 1H), 6.93 (dd, J=2Hz, 10Hz, 1H), 7.07 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 7.18 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 7.48 (d, J=2Hz, 1H), 7.73 (d, J=16Hz, 1H).
(2) 2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの製造
水素化ナトリウム0.160 g にジメチルスルホキシド6.0 mL を加え、約50℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、トリメチルスルホニウムヨージド 0.993 g を加え、31分間攪拌した。反応液に同温で(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリル酸メチルエステル0.650 g のジメチルスルホキシド1.0 mL溶液を加え、約45℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液中に注いだ。トルエンで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去した。得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン）で表題化合物 0.413 g を分離した。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.24-1.31 (m, 1H), 1.38-1.43 (m, 1H), 1.83-1.88 (m, 5H), 2.49 (t, J=6Hz, 2H), 2.61-2.65 (m, 1H), 2.68 (t, J=6Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 5.52 (d, J=19Hz, 1H), 5.59 (d, J=19Hz, 1H), 5.98 (d, J=9Hz, 1H), 6.60 (dd, J=2Hz, 11Hz, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.40 (d, J=2Hz, 1H).
【０１３７】
(3) 2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]シクロプロパンカルボン酸の製造
2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]シクロプロパンカルボン酸メチルエステル0.390 gのテトラヒドロフラン4.0 mLとメタノール4.0 mL 溶液に室温で10%水酸化ナトリウム水溶液2.0 mL を加えた後、同温で15時間21分間攪拌した。反応液を減圧留去した後、残留水層に10％塩酸水溶液を加えてpHを約2に調節した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去し表題化合物 0.315 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.17-1.19 (m, 1H), 1.32-1.34 (m, 1H), 1.74-1.80 (m, 5H), 2.44 (bt, 2H), 2.61 (t, J=6Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.92 (d, J=9Hz, 1H), 6.64 (dd, J=2Hz, 11Hz, 1H), 7.11 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 7.26 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 7.64 (d, J=7Hz, 1H), 12.30 (bs, 1H).
(4) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]シクロプロパンカルボニル}アミド（化合物69）の製造
2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]シクロプロパンカルボン酸0.300 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.177 g を使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.258 g を得た。
【実施例７０】
【０１３８】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]シクロプロパンカルボニル}アミド（化合物70）の製造例
(1) 2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの製造
(E)-3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]アクリル酸メチルエステル0.200 gを使用して、実施例69-(1)と同様の操作を行い、表題化合物 0.161 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.30-1.35 (m, 1H), 1.38-1.42 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 5H), 2.49 (bt, 3H), 2.65-2.73 (m, 1H), 2.75 (bt, 2H), 3.65 (s, 3H), 5.56 (d, J=19Hz, 1H), 5.58 (d, J=19Hz, 1H), 6.02 (d, J=8Hz, 1H), 6.86 (d, J=8Hz, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.31-7.43 (m, 2H).
(2) 2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)- 6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]シクロプロパンカルボン酸の製造
2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)- 6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]シクロプロパンカルボン酸メチルエステル0.250 gを使用して、実施例69-(2)と同様の操作を行い、表題化合物 0.207 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.16-1.22 (m, 1H), 1.26-1.31 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 5H), 2.42-2.57 (m, 3H), 2.67 (bt, 1H), 2.67 (bt, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.92 (d, J=9Hz, 1H), 6.81 (d, J=7Hz, 1H), 6.94 (t, J=8Hz, 1H), 7.26 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 7.36 (d, J=7Hz, 1H), 7.65 (d, J=2Hz, 1H), 12.26 (bs,1H).
(3) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]シクロプロパンカルボニル}アミド（化合物70）の製造
2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]シクロプロパンカルボン酸0.197 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.121 g を使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.172 g を得た。
【実施例７１】
【０１３９】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {2-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]シクロプロパンカルボニル}アミド（化合物71）の製造例
(1) 2-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの製造
(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]アクリル酸メチルエステル0.400 gを使用して、実施例69-(1)と同様の操作を行い、表題化合物 0.373 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.28-1.32 (m, 1H), 1.40-1.44 (m, 1H), 1.86-1.89 (m, 1H), 2.61-2.64 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.03 (t, J=5Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 5.56 (d, J=18Hz, 1H), 5.59(d, J=18Hz, 1H), 6.01 (d, J=8Hz, 1H), 6.96 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 7.03 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 7.42 (d, J=2Hz, 1H).
【０１４０】
(2) 2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]シクロプロパンカルボン酸の製造
2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]シクロプロパンカルボン酸メチルエステル0.370 gを使用して、実施例69-(2)と同様の操作を行い、表題化合物 0.299 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.18-1.20 (m, 1H), 1.33-1.34 (m, 1H), 1.75-1.78 (m, 1H), 2.42-2.63 (m, 3H), 3.90 (t, J=5Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.91 (d, J=19Hz, 1H), 5.93 (d, J=19Hz, 1H), 5.94 (d, J=8Hz, 1H), 6.67 (dd, J=2Hz, 11Hz, 1H), 7.13 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 7.26 (d, J=2Hz, 8Hz, 1H), 7.64 (d, J=2Hz, 1H).
(3) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {2-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]シクロプロパンカルボニル}アミド（化合物71）の製造
2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]シクロプロパンカルボン酸0.230 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.135 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.220 g を得た。
【実施例７２】
【０１４１】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {2-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]シクロプロパンカルボニル}アミド（化合物72）の製造例
(1) 2-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの製造
(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]アクリル酸メチルエステル0.400 gを使用して、実施例69-(1)と同様の操作を行い、表題化合物 0.223 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.24-1.44 (m, 6H), 1.55-1.58 (m, 2H), 1.66-1.69 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 1H), 2.61-2.66 (m, 1H), 2.69 (t, J=6Hz, 2H), 2.82 (t, J=6Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 5.60 (d, J=19Hz, 1H), 5.63 (d, J=19Hz, 1H), 6.03 (d, J=8Hz, 1H), 6.59 (dd, J=2Hz, 10Hz, 1H), 7.01 (dd, J=2Hz, 8Hz, 2H), 7.09 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 7.41 (d, J=2Hz, 1H).
(2) 2-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸の製造
2-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチルエステル0.210 gを使用して、実施例69-(2)と同様の操作を行い、表題化合物 0.188 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.15-1.61 (m, 10H), 1.76-1.80 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.71 (t, J=6Hz, 2H), 2.80 (t, , J=6Hz, 2H), 5.63 (d, J=19Hz, 1H), 5.65 (d, J=19Hz, 1H), 5.97 (d, J=8Hz, 1H), 6.62 (dd, J=2Hz, 11Hz, 1H), 7.17-7.27 (m, 2H), 7.64 (d, J=2Hz, 1H), 12.20 (bs,1H).
(3) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {2-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]シクロプロパンカルボニル}アミド（化合物72）の製造
2-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-2-フルオロ-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸0.180 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.100 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.159 g を得た。
【実施例７３】
【０１４２】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {2-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]シクロプロパンカルボニル}アミド（化合物73）の製造例
(1) 2-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの製造
(E)-3-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]アクリル酸メチルエステル0.300 gを使用して、実施例69-(1)と同様の操作を行い、表題化合物 0.145 g を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.37-1.41 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.69 (t, J=6Hz, 1H), 2.88 (t, J=6Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 5.65 (d, J=19Hz, 1H), 5.67 (d, J=19Hz, 1H), 6.06 (d, J=8Hz, 1H), 6.85 (d, J=10Hz, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.47 (d, J=8Hz, 1H).
(2) 2-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸の製造
2-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸メチルエステル0.145 gを使用して、実施例69-(2)と同様の操作を行い、表題化合物 0.138 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.29 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 5.95 (d, J=8Hz, 1H), 6.78 (d, J=7Hz, 1H), 6.93 (t, J=7Hz, 1H), 7.22 (d, J=8Hz, 1H), 7.41 (d, J=8Hz, 1H), 7.63 (s,1H).
(3) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {2-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]シクロプロパンカルボニル}アミド（化合物73）の製造
2-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9, 10, 11-ヘキサヒドロ-5H-シクロオクタ[b]インドール-4-イル]シクロプロパンカルボン酸0.117 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.068 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.108 g を得た。
【実施例７４】
【０１４３】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(Z)-2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]シクロペント-1-エンカルボニル}アミド（化合物74）の製造例
(1) 9-(2, 4-ジクロロベンジル)- 6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-ボロン酸の製造
8-ブロモ-9-(2, 4-ジクロロベンジル)-2, 3, 4, 9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール1.000 gのテトラヒドロフラン5.0 mL 溶液に-78℃で2.76 M n-ブチルリチウム／n-ヘキサン溶液0.98 mL を滴下した後、同温で51分間攪拌した。同温で反応液にトリイソプロピルボレート0.64 mL を滴下した後、室温で1時間51分間攪拌した。反応液に室温で0.5規定塩酸5.0 mL を加え、同温で1時間7分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去した。得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン）で表題化合物 0.483 g を分離した。
(2) 2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)- 6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル] シクロペント-1-エンカルボン酸エチルエステルの製造
9-(2, 4-ジクロロベンジル)- 6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-ボロン酸 0.483 g と2-トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロペント-1-エンカルボン酸エチルエステル0.327 g の1, 2-ジメトキシエタン 6.5 mL 溶液に2M 炭酸ナトリウム水溶液 0.75 mL とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 0.149 gを加えた後、2時間3分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム推移溶液を加えた。、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去した。得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン）で表題化合物 0.533 g を分離した。
1H-NMR (CDCl3) δ=0.82 (t, J=7Hz, 3H), 1.50-1.54 (m, 1H), 1.72-1.95 (m, 5H), 2.28 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.62-2.78 (m, 5H), 3.76 (q, J=7Hz, 2H), 5.13 (d, J=18Hz, 1H), 5.33 (d, J=18Hz, 1H), 5.97 (d, J=8Hz, 1H), 6.71 (dd, J=1Hz, 8Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2Hz, 10Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7Hz, 7Hz, 1H), 7.36 (d, J=2Hz, 1H), 7.44 (dd, J=1Hz, 8Hz, 1H).
【０１４４】
(3) 2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)- 6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル] シクロペント-1-エンカルボン酸の製造
2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)- 6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル] シクロペント-1-エンカルボン酸エチルエステル0.150 gを使用して、実施例1-(5)と同様の操作を行い、表題化合物 0.133 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.40-1.43 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 5H), 2.43-2.66 (m, 8H), 5.10 (d, J=19Hz, 1H), 5.40 (d, J=19Hz, 1H), 5.95 (d, J=8Hz, 2H), 6.62 (dd, J=1Hz, 7Hz, 1H), 6.95 (t, J=7Hz, 1H), 7.18 (d, J=8Hz, 1H), 7.33 (dd, J=1Hz, 7Hz, 1H), 7.62 (d, J=2Hz, 1H).
(4) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {(Z)-2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]シクロペント-1-エンカルボニル}アミド（化合物74）の製造
2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)- 6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル] シクロペント-1-エンカルボン酸0.133 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.082 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.139 g を得た。
(5) 2-トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロペント-1-エンカルボン酸エチルエステルの製造
水素化ナトリウム 2.286 g (63%NaH) のテトラヒドロフラン 100.0 mL 懸濁液に氷冷下で2-オキソシクロペンタンカルボン酸エチルエステル 7.3 mL を滴下した後、同温で14分間攪拌した後、N-フェニル-ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）21.435 g を加え、室温で16時間20分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、エーテル抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去した。得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル-n-ヘキサン）で表題化合物 12.787 g を分離した。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.30-1.34 (t, J=7Hz, 3H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.69-2.74 (m, 4H), 4.26 (q, J=7Hz, 2H).
【実施例７５】
【０１４５】
4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {4-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]ベンゾイルアミド（化合物75）の製造例
(1) 4-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]安息香酸メチルエステルの製造
8-ブロモ-9-(2, 4-ジクロロベンジル)-2, 3, 4, 9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール0.500 gと4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸0.265 g の1, 2-ジメトキシエタン 5.0 mL 溶液に2M 炭酸ナトリウム水溶液 1.0 mL とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 0.142 gを加えた後、13時間34分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム推移溶液を加えた。、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去した。得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン）で表題化合物 0.533 g を分離した。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.90 (m, 4H), 2.50 (t, J=5Hz, 1H), 2.81 (t, J=5Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.93 (d, J=8Hz, 1H), 6.85 (dd, J=1Hz, 7Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 3H), 7.20 (d, J=2Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1Hz, 7Hz, 1H), 7.83 (d, J=9Hz, 2H).
(2) 4-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]安息香酸の製造
4-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]安息香酸メチルエステル0.500 gを使用して、実施例1-(5)と同様の操作を行い、表題化合物 0.403 g を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1.78-1.83 (m, 4H), 2.47 (bt, 2H), 2.74 (bt, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.84 (d, J=8Hz, 1H), 6.77 (d, J=7Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 4H), 7.22 (dd, J=1Hz, 8Hz, 1H), 7.42 (d, J=2Hz, 1H), 7.51 (d, J=8Hz, 1H), 7.74 (d, J=8Hz, 1H), 12.93 (bs, 1H).
(3) 4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホン酸 {4-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]ベンゾイルアミド（化合物75）の製造
4-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]安息香酸0.403 g と4, 5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド0.228 gを使用して、実施例1-(6)と同様の操作を行い、表題化合物 0.233 g を得た。
【実施例７６】
【０１４６】
N-{3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]プロピオニル}-3, 4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（化合物76）の製造例
3-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]プロピオン酸 0.255 g と3, 4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド 0.129 gを使用して、実施例30と同様の操作を行い、表題化合物 0.166 g を得た。
【実施例７７】
【０１４７】
N-{2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-3-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]シクロプロパンカルボニル}-3, 4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（化合物77）の製造例
2-[9-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-カルバゾール-1-イル]シクロプロパンカルボン酸 0.435 g と3, 4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド 0.214 gを使用して、実施例30と同様の操作を行い、表題化合物 0.333 g を得た。
【実施例７８】
【０１４８】
N-{2-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]シクロプロパンカルボニル}-3, 4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド（化合物78）
2-[5-(2, 4-ジクロロベンジル)-8-フルオロ-1, 3, 4, 5-テトラヒドロピラノ[4, 3-b]インドール-6-イル]シクロプロパンカルボン酸 0.140 g と3, 4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド0.068 gを使用して、実施例30と同様の操作を行い、表題化合物 0.069 g を得た。
実施例１〜７８で得られた化合物1〜化合物７８の化学構造式並びに１H-NMRデータ及びMSデータを、表１〜表１６に示す。
【０１４９】
【表２】
0005841361.tif 000014
【０１５０】
【表３】
0005841361.tif 000015
【０１５１】
【表４】
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【０１５２】
【表５】
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【０１５３】
【表６】
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【０１５４】
【表７】
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【０１５５】
【表８】
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【０１５６】
【表９】
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【０１５７】
【表１０】
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【０１５８】
【表１１】
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【０１５９】
【表１２】
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【０１６０】
【表１３】
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【０１６１】
【表１４】
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【０１６２】
【表１５】
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【０１６３】
【表１６】
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