(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体：
【化１】
0005859115.tif 000095
［式中、
Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、シアノ、並びに無置換または１〜３個のＱ１置換基で置換された、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−３アルコキシＣ１−２アルキル（これらにおける炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）ｘ又はＣ（Ｏ）（ｘは、０、１又は２から選ばれる）の１〜３個の基で置き換えられていてもよい）から選ばれ；Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及びＣ１−４アルコキシから選ばれ；
Ｒ２は、無置換または１〜３個のＱ２置換基で置換された、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルメチル及びモルホリニルメチルから選ばれ、Ｑ２は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、並びに１〜３個のフルオロ原子及び／又はクロロ原子で置換された、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選ばれ；
Ｒ３は、水素、ハロゲン及びニトロから選ばれ；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、無置換または１〜３個のＱ３置換基で置換された、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルＣ０−２アルキルから選ばれ、Ｑ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及びＣ１−２アルコキシから選ばれ；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、無置換または１〜３個のＱ４置換基で置換されたアリールＣ０−２アルキル、及び無置換または１〜３個のＱ４置換基で置換された３〜６員のヘテロシクリルＣ０−２アルキルから選ばれ、Ｒ７及びＲ８は、同時に水素ではなく、Ｑ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、並びに１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選ばれ；
ｍは、それぞれ独立して、１、２又は３から選ばれ、ｍが２又は３であるとき、Ｒ３は、同一又は異なっていてもよく；
ｎ１が２であり且つｎ２が１であるか、或いはｎ１が１であり且つｎ２が２であり；
ｐは、０、１、２又は３から選ばれ、且つｑは、１、２又は３である。］。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ４が、それぞれ独立して、無置換または１〜３個のＱ１置換基で置換された、メチル、エチル及びエトキシメチル（これらにおける炭素原子が、Ｏ、Ｎ（Ｈ）ｘ又はＣ（Ｏ）（ｘは、１又は２から選ばれる）の１〜３個の基で置き換えられていてもよい）から選ばれ；Ｑ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ及びエトキシから選ばれ；
Ｒ２が、無置換または１〜３個のＱ２置換基で置換された、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニルメチル及びモルホリニルメチルから選ばれ、Ｑ２が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、並びに１〜３個のフルオロ原子及び／又はクロロ原子で置換された、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選ばれ；
Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロ及びニトロから選ばれ；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、無置換または１〜３個のＱ３置換基で置換された、メチル又はエチルから選ばれ、Ｑ３が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ及びエトキシから選ばれ；
Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、並びに無置換または１〜３個のＱ４置換基で置換された、フェニルＣ０−２アルキル、ピリジルＣ０−２アルキル、フリルＣ０−２アルキル、チエニルＣ０−２アルキル、ピロリルＣ０−２アルキル、チアゾリルＣ０−２アルキル及びチアジアゾリルＣ０−２アルキルから選ばれ、Ｒ７及びＲ８が、同時に水素ではなく、Ｑ４が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びエトキシから選ばれ；
ｍが、１、２又は３から選ばれ、ｍが２又は３であるとき、Ｒ３は、同一又は異なっていてもよく；
ｎ１が２であり且つｎ２が１であるか、或いはｎ１が１であり且つｎ２が２であり；
ｐが、０、１、２又は３から選ばれ、且つｑが、１、２又は３である、
請求項１に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ４が、それぞれ独立して、無置換または１〜３個のＱ１置換基で置換された、メチル、エチル又はエトキシメチルから選ばれ、Ｑ１が、フルオロ、クロロ、アミノ、メトキシ又はエトキシから選ばれ；
Ｒ２が、無置換または１〜３個のＱ２置換基で置換された、メチル又はエチルから選ばれ、Ｑ２が、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、又は１〜３個のフルオロ原子、クロロ原子で置換された、メトキシ及びエトキシから選ばれ；
Ｒ３が、水素、クロロ又はニトロから選ばれ；
Ｒ５が、無置換または１〜３個のＱ３置換基で置換された、メチル又はエチルから選ばれ、Ｑ３が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ又はアミノから選ばれ；
Ｒ６が、無置換または１〜３個のＱ３置換基で置換されたメチルから選ばれ、Ｑ３が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ又はアミノから選ばれ；
Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立して、水素、及び無置換または１〜３個のＱ４置換基で置換された、フェニル、ベンジル、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル又はピロリルから選ばれ、Ｒ７及びＲ８は、同時に水素ではなく、Ｑ４が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシから選ばれ；
ｍが１であり；
ｎ１が２であり且つｎ２が１であるか、或いはｎ１が１であり且つｎ２が２であり；
ｐが、０、１又は２から選ばれ、且つｑが、１、２又は３である、
請求項２に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体。
【請求項４】
【化２】
0005859115.tif 000096
【化３】
0005859115.tif 000097
【化４】
0005859115.tif 000098
【化５】
0005859115.tif 000099
【化６】
0005859115.tif 000100
【化７】
0005859115.tif 000101
【化８】
0005859115.tif 000102
【化９】
0005859115.tif 000103
【化１０】
0005859115.tif 000104
【化１１】
0005859115.tif 000105
【化１２】
0005859115.tif 000106
【化１３】
0005859115.tif 000107
から選ばれる化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体。
【請求項５】
【化１４】
0005859115.tif 000108
【化１５】
0005859115.tif 000109
【化１６】
0005859115.tif 000110
【化１７】
0005859115.tif 000111
から選ばれる化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体。
【請求項６】
以下の工程を含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
反応スキーム:
【化１８】
0005859115.tif 000112
、又は
【化１９】
0005859115.tif 000113
【化２０】
0005859115.tif 000114
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ１、ｎ２、ｐ及びｑは、請求項１で定義された通りである；
原料２＝Ｒ５ＭｇＸ（式中、ＸはＢｒ又はＩである）；
原料２’＝Ｒ５ＭｇＩ；
原料３＝
【化２１】
0005859115.tif 000115
］
工程１：
原料１及び原料２を、低温で求核置換反応に付し、中間体１を得る；或いは
原料１’及び原料２’を、求核置換反応に付し、中間体１−１を得、それを、酸ＨＡと共に塩形成反応に付し、中間体１−２を得、得られた中間体１−２及び原料３を、カップリング反応に付し、中間体１−３を得る；次いで、中間体１−３を還元剤で還元し、中間体１を得る；
工程２：
原料４、原料５及び原料６を、有機溶媒中還流下、縮合反応に付し、中間体２−１を得、それを、塩基の存在下で加水分解し、中間体２を得る；及び
工程３：
中間体２及びハロゲン化アシル試薬を低温で反応させ、次いで得られた物質及び中間体１を、塩基条件下低温で加水分解反応に付し、式（Ｉ）の化合物を得る。
【請求項７】
請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体を含む薬物組成物。
【請求項８】
アンジオテンシンＩＩ拮抗剤又はその医薬上許容される塩（ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタンを含む）；ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤又はその医薬上許容される塩（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、メバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンを含む）；アルドステロン受容体拮抗剤（ＭＲＡ）又はその医薬上許容される塩（スピロノラクトン、エプレレノンを含む）；アンジオテンシン転換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）二重阻害剤又はその医薬上許容される塩（カプトプリル、アラセプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、キナプリル、デラプリル、シラザプリル、ベナゼプリル、スピラプリル、トランドラプリル、モエキシプリル、イミダプリル、ホシノプリルを含む）；抗糖尿病薬（メトホルミン、グリベンクラミド、グリピジド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリキドン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン安息香酸塩、リナグリプチンを含む）；減量薬；エンドセリン受容体遮断薬（ボセンタンを含む）；ＣＥＴＰ阻害剤；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプ阻害剤；β−アドレナリン受容体阻害剤（メトプロロール、カルベジロールを含む）；α−アドレナリン受容体遮断薬（プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシンを含む）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤及び強心薬から選ばれる治療剤をさらに含む、請求項７に記載の薬物組成物。
【請求項９】
医薬上許容される剤形の何れか１つであり、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体、及び１以上の医薬上許容される担体を含む薬物製剤。
【請求項１０】
腎障害、心血管疾患及び／又は内分泌疾患の治療及び／又は予防のための薬物の製造における、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体の使用。
【請求項１１】
上記疾患が、高血圧、心不全、心筋梗塞、狭心症、心肥大、心筋炎、心血管線維症、圧受容器機能障害、体液過剰及び不整脈、原発性／続発性アルドステロン症、アジソン病、クッシング症候群並びにバーター症候群から選ばれる、請求項１０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬技術分野に属し、特に、１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート化合物、その調製方法、及び腎障害、心血管疾患及び／又は内分泌疾患の治療及び／又は予防のための薬物の製造における応用、並びに上記化合物を含む薬物組成物及び薬物製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジヒドロピリジンカルシウムイオンチャネル遮断薬は、１９７０年代以来、心血管疾患の治療のための薬剤である。それらは、タンパク質受容体に結合することにより、Ｌ型又は／及びＴ型カルシウムイオンチャネルにおいて、選択的にＣａ２＋の流入を遮断し、細胞内Ｃａ２＋濃度を低下させ、心血管機能を変化させ、心臓及び脳の血管に対する保護効果をもたらす。ジヒドロピリジンカルシウムイオンチャネル遮断薬は、血管選択性が高く、優れた血圧降下作用及び幅広い適用性を有しているので、幅広く臨床使用され、降圧薬の第一の選択肢になる。
【０００３】
ジヒドロピリジン類は、高血圧の治療のための最も一般的に用いられるカルシウムイオンチャネル遮断薬である。その作用持続時間及び薬理学的特質に従い、ジヒドロピリジンを、３つの世代に分けることができる (Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2009) 5(8): 981-987)。第一世代は、従来の短時間作用型遮断薬であり、代表的な薬剤はニフェジピン（nifedipine）である。この種の薬剤は、持続時間が短く、強力な末梢血管拡張作用を有し、顔面紅潮、反射性頻脈及び末梢浮腫を引き起こす。この種のカルシウムイオンチャネル遮断薬は、迅速且つ実質的な血圧降下作用をもたらし、血圧の大きな変動をもたらし得る。場合によって、それは、心臓合併症（例えば、心筋梗塞）のリスクを増大させる可能性があり、そのため、心臓に対する顕著な負の影響を有し、高血圧症患者に対する心臓発作のリスクを増大させる。さらに、それは、反射性交感神経興奮を引き起こす可能性があり、心筋酸素消費量の増加をもたらし、容易に不整脈及び心筋梗塞を誘発する可能性がある。第二世代は、中間時間作用型遮断薬であり、カルシウムイオンチャネル遮断効果の持続時間を延長し、急性の血管拡張作用を抑える。１つのクラスは、第一世代の薬剤の持続型製剤であり、代表的な薬剤としては、ニフェジピンの制御放出性の錠剤 (nifedipine GITS)が挙げられる。他のクラスは、長期作用型カルシウムイオンチャネル遮断薬であり、代表的な薬剤としては、アムロジピン（amlodipine）が挙げられる。このクラスの薬剤では、急性の血管拡張による副作用は、ほとんど消滅しており、血圧降下作用が24時間以上持続する。第二世代の薬剤の主な副作用は、持続的な末梢性血管拡張による末梢浮腫である。第三世代のカルシウムイオンチャネル遮断薬の目的は、長期間にわたって血圧降下作用を維持し、さらに末梢浮腫の発生を抑えることである。代表的な薬剤としては、バルニジピン（barnidipine）、レルカニジピン（lercanidipine）、マニジピン（manidipine）等が挙げられる。この種の薬剤は、アムロジピン（amlodipine）と比較して、長期作用効果を有し、耐性を増大する。
【０００４】
Ｌ型カルシウムイオンチャネル遮断薬が開発されるにつれ、カルシウムイオンチャネル遮断薬の薬理活性及び薬物動態の特質の両方が、改善されてきた。しかしながら、長期投与による様々な副作用が、まだ克服できていない。 
【０００５】
検討により、Ｔ型カルシウムイオンチャネルが、様々な動脈及び静脈にて発現することが見出された。Ｌ型カルシウムイオンチャネルとは異なり、Ｔ型カルシウムイオンチャネルは、血圧、腎かん流及び冠動脈血流量を調節する重要な役割を有している微小循環の調節に関与している (J Pharmacol Sci (2005) 99: 214-220)。腎微小循環において、Ｌ型カルシウムイオンチャネルは、主に、糸球体輸入細動脈に存在し、Ｌ型カルシウムイオンチャネルの活性を抑えると、容易に血管拡張性浮腫の副作用をもたらす。しかしながら、Ｔ型カルシウムイオンチャネルは、糸球体輸入細動脈及び糸球体輸出細動脈の両方に存在し、Ｔ型カルシウムイオンチャネルに対する阻害は、流体静力学平衡を通じて微小循環を改善することができ、糸球体の内圧に影響することなく、糸球体濾過量を増加させ、血管拡張性浮腫を減らすことができ、それにより、長期的な腎臓の保護効果をもたらす。その一方で、Ｔ型カルシウムイオンチャネル遮断薬は、心拍を調節し、血流速度を制御することもでき、それにより、心臓の保護効果を有する。
【０００６】
Ｌ型及びＴ型二重カルシウムイオンチャネル遮断薬は、血圧を低下させ、頻脈を抑え、浮腫の発生を抑える作用を有し、それゆえ、心臓及び腎臓の保護効果を有する (Hypertension. 2009; 53: 592-594)。臨床研究により、Ｌ型及びＴ型二重カルシウムイオンチャネル遮断薬ミベフラジル（Mibefradil）が、効果的な降圧薬及び抗虚血薬であり、従来のカルシウムイオンチャネル遮断薬に起因する副作用を抑え、血管平滑筋を弛緩させ、心筋収縮力を減少させることなく心拍数を抑え、心機能を向上させることが示されている (Exp. Opin. Invest. Drugs (1997) 6(5): 569-582)。さらに、ミベフラジル並びにＬ型及びＴ型二重カルシウムイオンチャネル遮断薬エホニジピン（Efonidipine）の治療効果は、上記推論を証明した (Cardiovascular Drug Reviews, 2002, 20(1):81-92)。しかしながら、ミベフラジル（Mibefradil）は、薬剤相互作用により、市場投入後１年足らずで市場から撤退した。従って、より良好な安全性を有し、Ｌ型及びＴ型カルシウムイオンチャネルの二重遮断効果を有する化合物を開発することが臨床的に急がれている。Ｌ型カルシウムイオンチャネル及びＴ型カルシウムイオンチャネルの両方に対する遮断は、高血圧治療の効用をもたらし、Ｌ型カルシウムイオンチャネル遮断薬では克服できない副作用を解決することができるだけではなく、心臓及び腎臓の保護効果をもたらすことができる。
【発明の概要】
【０００７】
血圧降下作用及び心臓及び腎臓の保護効果を有する優良な薬剤を開発する目的に基づいて、本発明者らは、広範な実験を通じ、優れた血圧降下作用を有し、長期間にわたって血圧降下作用を維持することができ、Ｌ型及びＴ型カルシウムイオンチャネルに対する二重遮断効果を有する、１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート誘導体を見出し、その結果、本発明を完成した。
【０００８】
したがって、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩及びその立体異性体を提供する：
【０００９】
【化１】
0005859115.tif 000002
【００１０】
［式中：
Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、アミノ、シアノ、及び無置換または１〜３個のＱ１置換基で置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル（これらにおける炭素原子は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｎ（Ｈ）ｘ、ＮＣＨ３又はＣ（Ｏ）（式中、ｘは、０、１又は２から選ばれる）の１〜３個の基で置き換えられていてもよい（即ち、強制ではない））から選ばれ；Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル及びＣ１−６アルコキシから選ばれ；
Ｒ２は、無置換または１〜３個のＱ２置換基で置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−６アルキル又は３〜８員のヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選ばれ、Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、並びに１〜３個のハロゲン原子で置換された、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選ばれ；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及びＣ１−６アルキルアミドから選ばれ；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、無置換または１〜３個のＱ３置換基で置換された、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−８シクロアルキルＣ０−６アルキルから選ばれ、Ｑ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及びＣ１−６アルコキシから選ばれ；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、無置換または１〜３個のＱ４置換基で置換されたアリールＣ０−６アルキル、及び無置換または１〜３個のＱ４置換基で置換された３〜８員のヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選ばれ、Ｒ７及びＲ８は、同時に水素ではなく、Ｑ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルアミドから選ばれ；
ｍは、１、２又は３から選ばれ、ｍが２又は３であるとき、Ｒ３は、同一又は異なっていてもよく；
ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立して、１〜５の整数から選ばれ、ｎ１及びｎ２は、同時に２、４及び５ではなく；且つ
ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０、１、２又は３から選ばれるが、ｑが０であるとき、Ｒ７及びＲ８は、同時にフェニルではない。］。
【００１１】
また、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはその立体異性体を含む薬物組成物及び薬物製剤を提供する。
【００１２】
また、本発明は、腎障害、心血管疾患及び／又は内分泌疾患の治療及び／又は予防のための薬物としての、一般式（Ｉ）の化合物、若しくはその医薬上許容される塩若しくはその立体異性体、又は一般式（Ｉ）の化合物、若しくはその医薬上許容される塩若しくはその立体異性体を含む薬物組成物を提供する。
【００１３】
また、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、若しくはその医薬上許容される塩若しくはその立体異性体、又は一般式（Ｉ）の化合物、若しくはその医薬上許容される塩若しくはその立体異性体を含む薬物組成物の、腎障害、心血管疾患及び／又は内分泌疾患の治療及び／又は予防のための薬物の製造における応用を提供する。
【００１４】
また、本発明は、有効量の、一般式（Ｉ）の化合物、若しくはその医薬上許容される塩若しくはその立体異性体、又は一般式（Ｉ）の化合物、若しくはその医薬上許容される塩若しくはその立体異性体を含む薬物組成物を、それを必要とする対象に、投与する工程を含む、腎障害、心血管疾患及び／又は内分泌疾患の治療及び／又は予防方法を提供する。
【００１５】
また、本発明は、下記工程を含む一般式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する:
【００１６】
【化２】
0005859115.tif 000003
【００１７】
、又は
【００１８】
【化３】
0005859115.tif 000004
【００１９】
【化４】
0005859115.tif 000005
【００２０】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ１、ｎ２、ｐ及びｑは、本明細書上文で定義されたとおりであり；
原料２＝Ｒ５ＭｇＸ（式中、ＸはＢｒ又はＩである）；
原料２’＝Ｒ５ＭｇＩ；
原料３＝
【００２１】
【化５】
0005859115.tif 000006
; 
【００２２】
工程１：中間体１の調製
方法１：
原料１及び原料２（グリニャール試薬）を、低温（例えば、−３０ないし−１０℃）にて求核置換反応に付し、中間体１を得る。
【００２３】
方法２：
原料１’及び原料２’（グリニャール試薬）を、求核置換反応に付し、中間体１−１を得、それを、ＨＡ（従来の無機酸又は有機酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はフマル酸等）である酸）と共に塩形成反応に付し、中間体１−２を得る；得られた中間体１−２及び原料３をカップリング反応に付し、中間体１−３を得る；次いで、中間体１−３を還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ４及びＮａＢＨ４等の水素化物イオン還元剤）で還元し、中間体１を得る。
【００２４】
工程２：中間体２の調製
原料４、原料５及び原料６を、有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール等のアルコール溶媒）中で還流させ、縮合反応に付し、中間体２−１を得、それを塩基（例えば、ＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ３等）の存在下で加水分解し、中間体２を得る。
【００２５】
工程３：式（Ｉ）の化合物の調製
中間体２を低温（例えば、−４０ないし−１０℃）でハロゲン化アシル試薬（例えば、塩化チオニル、塩化アクリロイル等）に反応させ、その後、中間体１と、塩基条件下（例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の存在下）にて低温（例えば、−４０ないし−１０℃）で加水分解反応に付し、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００２６】
本発明において、用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００２７】
本発明において、用語「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味し、好ましくは、Ｃ１−４アルキル（例えば、Ｃ２−４アルキル、Ｃ２−３アルキル、Ｃ１−３アルキル）であり；その例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１，２−ジメチルプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本発明において、用語「Ｃ０−６アルキル」は、０〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味し、あるいは炭素原子数が０である場合、一つの結合を意味し；好ましくは、Ｃ０−４アルキル（例えば、Ｃ０−３アルキル）、最も好ましくは、Ｃ０−２アルキルである。
【００２９】
本発明において、用語「Ｃ３−８シクロアルキル」は、一個の水素原子を除いた、３〜８個の炭素原子のアルカン部分に由来する、一価の環状アルキルを意味し、好ましくは、Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルキル等）であり；その例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、１−メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
本発明において、用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、酸素原子を介して他の構造に結合する「Ｃ１−６アルキル」基を意味し、好ましくは、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシ等）であり；その例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、ネオ−ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
本発明において、用語「Ｃ２−６アルケニル」は、二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、シクロプロぺニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等である。
【００３２】
本発明において、用語「Ｃ２−６アルキニル」は、三重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基を意味し、例えば、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、シクロプロピニル、シクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニル等である。
【００３３】
本発明において、用語「Ｃ１−６アルキルアミド」は、「Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−」基を意味する。
【００３４】
本発明において、用語「アリール」は、６〜１０員の単環式又は二環式の芳香族炭化水素環状基（例えば、フェニル、ナフチル等）を意味する。
【００３５】
本発明において、用語「３−８員のヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１以上のヘテロ原子を含む３〜８員の飽和又は不飽和の環状基を意味し、例えば、３〜６員のヘテロシクリル等であり、より好ましくは５〜６員のヘテロシクリルであり；その例としては、例えば、オキシラニル、ジオキシラニル、チイラニル、アジリジニル、２Ｈ−アジリジニル、ジアジリジニル、３Ｈ−ジアジリニル、オキサジリジニル、オキセタニル、１，２−ジオキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエチル(1,2-dithietyl)、アゼチジニル、１，２−ジアゼチジニル、アザシクロブタジエニル、１，２−ジアザシクロブテニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、２，５−ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソール−２−オン基、１，２−ジチオレニル、１，３−ジチオラニル、イミダゾリル、４，５−ジヒドロイミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、４，５−ジヒドロピラゾリル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、イソオキサゾリル、４，５−ジヒドロイソオキサゾリル、２，３−ジヒドロイソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、チアゾリル、４，５−ジヒドロチアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラン−２−オン基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、４Ｈ−ピラン−４−オン基、ピリジル、２−ピリドニル、４−ピリドニル、ヒドロピリドニル、ピペリジル、１，４−ジオキシニル、１，４−ジチイニル、１，４−オキサチイニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、１，３−オキサチアニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、４Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、２Ｈ−１，４−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジニル、モルホリニル、２Ｈ−１，３−チアジニル、４Ｈ−１，３−チアジニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジニル、６Ｈ−１，３−チアジニル、２Ｈ−１，４−チアジニル、４Ｈ−１，４−チアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニル、オキセピニル、チエピニル、１，４−ジオキソシニル、アゼピニル、１，２−ジアゼピニル、１，３−ジアゼピニル、１，４−ジアゼピニル、アゾシニル、１，４−ジヒドロ−１，４−ジアゾシニル等が挙げられるが、これらに限定されない。飽和ヘテロシクリルは、好ましくは、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ヒドロピリドニル、ピペリジル、ピペラジニル、オキシラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、１，３−オキサチアニル、オキサジリジニル、モルホリニル等であり；不飽和ヘテロシクリルは、好ましくは、例えば、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル及びチアジアゾリル等である。
【００３６】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の一つの好ましい実施態様では、Ｒ１及びＲ４が、それぞれ独立して、アミノ、シアノ、並びに無置換又はＱ１置換基で置換された、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−２アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ２−４アルキニル（これらにおける炭素原子は、強制的ではなく、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｎ（Ｈ）ｘ、ＮＣＨ３又はＣ（Ｏ）（ｘは、０、１又は２から選ばれる）で置き換えられていてもよい）から選ばれ；Ｑ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル及びＣ１−４アルコキシから選ばれる。
【００３７】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい実施態様では、Ｒ１及びＲ４が、それぞれ独立して、アミノ、シアノ、並びに無置換又はＱ１置換基で置換された、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（これらにおける炭素原子は、強制的ではなく、Ｏ、Ｎ（Ｈ）ｘ又はＣ（Ｏ）（ｘは、０、１又は２から選ばれる）で置き換えられていてもよい）から選ばれ；Ｑ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及びＣ１−４アルコキシから選ばれる。
【００３８】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の一つの好ましい実施態様では、Ｒ２が、無置換又はＱ２置換基で置換された、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−４アルキル又は３〜６員の飽和ヘテロシクリルＣ０−４アルキルから選ばれ、Ｑ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、並びにハロゲンで置換された、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選ばれる。
【００３９】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい実施態様では、Ｒ２が、無置換又はＱ２置換基で置換された、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−２アルキル又は５〜６員の飽和ヘテロシクリルＣ０−２アルキルから選ばれ、Ｑ２が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、並びにフルオロ及び／又はクロロで置換された、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選ばれる。
【００４０】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物のひとつの好ましい実施態様では、Ｒ３が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＣ１−４アルキルアミドから選ばれる。
【００４１】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい実施態様では、Ｒ３が、水素、ハロゲン又はニトロから選ばれる。
【００４２】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の一つの好ましい実施態様では、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、無置換又はＱ３置換基で置換された、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルＣ０−４アルキルから選ばれ、Ｑ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及びＣ１−４アルコキシから選ばれる。
【００４３】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい実施態様では、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、無置換又はＱ３置換基で置換された、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルＣ０−２アルキルから選ばれ、Ｑ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及びＣ１−２アルコキシから選ばれる。
【００４４】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様では、Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、無置換又はＱ４置換基で置換されたアリールＣ０−４アルキル、及び無置換又はＱ４置換基で置換された３〜６員のヘテロシクリルＣ０−４アルキルから選ばれ、Ｑ４が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、並びにハロゲンで置換された、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選ばれる。
【００４５】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい実施態様では、Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、無置換又はＱ４置換基で置換されたアリールＣ０−２アルキル、又は無置換又はＱ４置換基で置換された５〜６員のヘテロシクリルＣ０−２アルキルから選ばれ、Ｑ４が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、並びにハロゲンで置換された、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選ばれる。
【００４６】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様では、ｍが１又は２である。
【００４７】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様では、ｎ１及びｎ２が、それぞれ独立して、１、２又は３から選ばれ、特に、１又は２である。
【００４８】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施態様では、
Ｒ１及びＲ４が、それぞれ独立して、アミノ、シアノ、無置換または１〜３個のＱ１置換基で置換された、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−２アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ２−４アルキニル（これらにおける炭素原子は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｎ（Ｈ）ｘ、ＮＣＨ３又はＣ（Ｏ）（式中、ｘは、０、１又は２から選ばれる）の１〜３個の基で置き換えられていてもよい）から選ばれ；Ｑ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル及びＣ１−４アルコキシから選ばれ；
Ｒ２が、無置換または１〜３個のＱ２置換基で置換された、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−４アルキル又は３〜６員の飽和ヘテロシクリルＣ０−４アルキルから選ばれ、Ｑ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、並びに１〜３個のハロゲン原子で置換された、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選ばれ；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及びＣ１−４アルキルアミドから選ばれ；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、無置換または１〜３個のＱ３置換基で置換された、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルＣ０−４アルキルから選ばれ、Ｑ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及びＣ１−４アルコキシから選ばれ；
Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、無置換または１〜３個のＱ４置換基で置換されたアリールＣ０−４アルキル、及び無置換または１〜３個のＱ４置換基で置換された３〜８員のヘテロシクリルＣ０−４アルキルから選ばれ、かつ、Ｒ７及びＲ８は同時に水素ではなく、Ｑ４が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、並びに１〜３個のハロゲン原子で置換された、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選ばれ；
ｍは、１、２又は３から選ばれ、ｍが２又は３であるとき、Ｒ３は、同一又は異なっていてもよく；
ｎ１及びｎ２が、それぞれ独立して、１〜４の整数から選ばれ、ｎ１及びｎ２が、同時に２及び４ではなく；且つ
ｐ及びｑが、それぞれ独立して、０、１、２又は３から選ばれるが、ｑが０であるとき、Ｒ７及びＲ８が、同時にフェニルではない。
【００４９】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施態様では、
Ｒ１及びＲ４が、それぞれ独立して、アミノ、シアノ、並びに無置換または１〜３個のＱ１置換基で置換された、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（これらにおける炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）ｘ又はＣ（Ｏ）（ｘは、０、１又は２から選ばれる）の１〜３個の基で置き換えられていてもよい）から選ばれ；Ｑ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及びＣ１−４アルコキシから選ばれ；
Ｒ２が、無置換または１〜３個のＱ２置換基で置換された、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルメチル及びモルホリニルメチルから選ばれ、Ｑ２が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、並びに１〜３個のフルオロ原子及び／又はクロロ原子で置換された、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選ばれ；
Ｒ３が、水素、ハロゲン及びニトロから選ばれ；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、無置換または１〜３個のＱ３置換基で置換された、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルＣ０−２アルキルから選ばれ、Ｑ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及びＣ１−２アルコキシから選ばれ；
Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、無置換または１〜３個のＱ４置換基で置換されたアリールＣ０−２アルキル、及び無置換または１〜３個のＱ４置換基で置換された３〜６員のヘテロシクリルＣ０−２アルキルから選ばれ、Ｒ７及びＲ８は、同時に水素ではなく、Ｑ４が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、並びに１〜３個のハロゲン原子で置換された、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選ばれ；
ｍが、それぞれ独立して、１、２又は３から選ばれ、ｍが２又は３であるとき、Ｒ３は、同一又は異なっていてもよく；
ｎ１及びｎ２が、それぞれ独立して、１、２又は３から選ばれ、ｎ１及びｎ２が、同時に２ではなく；且つ
ｐ及びｑが、それぞれ独立して、０、１、２又は３から選ばれるが、ｑが０であるとき、Ｒ７及びＲ８は、同時にフェニルではない。
【００５０】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施態様では、
Ｒ１及びＲ４が、それぞれ独立して、無置換または１〜３個のＱ１置換基で置換された、メチル、エチル及びエトキシメチル（これらにおける炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）ｘ又はＣ（Ｏ）（ｘは、１又は２から選ばれる）の１〜３個の基で置き換えられていてもよい）から選ばれ；Ｑ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ及びエトキシから選ばれ；
Ｒ２が、無置換または１〜３個のＱ２置換基で置換された、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニルメチル及びモルホリニルメチルから選ばれ、Ｑ２が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、並びに１〜３個のフルオロ原子及び／又はクロロ原子で置換された、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選ばれ；
Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロ及びニトロから選ばれ；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、無置換または１〜３個のＱ３置換基で置換された、メチル又はエチルから選ばれ、Ｑ３が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ及びエトキシから選ばれ；
Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、並びに無置換または１〜３個のＱ４置換基で置換された、フェニルＣ０−２アルキル、ピリジルＣ０−２アルキル、フリルＣ０−２アルキル、チエニルＣ０−２アルキル、ピロリルＣ０−２アルキル、チアゾリルＣ０−２アルキル及びチアジアゾリルＣ０−２アルキルから選ばれ、かつ、Ｒ７及びＲ８は、同時に水素ではなく、Ｑ４が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びエトキシから選ばれ；
ｍは、１、２又は３から選ばれ、ｍが２又は３であるとき、Ｒ３は、同一又は異なっていてもよく；
ｎ１が１、２又は３であり、ｎ２が１であり；
ｐ及びｑが、それぞれ独立して、０、１、２又は３から選ばれ、ｑが０であるとき、Ｒ７及びＲ８は、同時にフェニルではない。
【００５１】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施態様では、
Ｒ１及びＲ４が、それぞれ独立して、無置換または１〜３個のＱ１置換基で置換された、メチル、エチル又はエトキシメチルから選ばれ、Ｑ１が、フルオロ、クロロ、アミノ、メトキシ又はエトキシから選ばれ；
Ｒ２が、無置換または１〜３個のＱ２置換基で置換された、メチル又はエチルから選ばれ、Ｑ２が、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、又は１〜３個のフルオロ原子、クロロ原子で置換された、メトキシ及びエトキシから選ばれ；
Ｒ３が、水素、クロロ又はニトロから選ばれ；
Ｒ５が、無置換または１〜３個のＱ３置換基で置換された、メチル又はエチルから選ばれ、Ｑ３が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ又はアミノから選ばれ；
Ｒ６が、無置換または１〜３個のＱ３置換基で置換されたメチルから選ばれ、Ｑ３が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ又はアミノから選ばれ；
Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立して、水素、及び無置換または１〜３個のＱ４置換基で置換された、フェニル、ベンジル、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル又はピロリルから選ばれ、かつ、Ｒ７及びＲ８は、同時に水素ではなく、Ｑ４が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシから選ばれ；
ｍが、１であり；
ｎ１が１又は２であり、ｎ２が１であり；
ｐ及びｑが、それぞれ独立して、０、１又は２から選ばれ、ｑが０であるとき、Ｒ７及びＲ８は、同時にフェニルではない。
【００５２】
本発明における、特に好ましい一般式 (I)の化合物としては、以下の化合物、並びにそれらの医薬上許容される塩及びそれらの立体異性体が挙げられる：
【００５３】
【表Ａ】
0005859115.tif 000007
【００５４】
【表Ｂ】
0005859115.tif 000008
【００５５】
【表Ｃ】
0005859115.tif 000009
【００５６】
【表Ｄ】
0005859115.tif 000010
【００５７】
【表Ｅ】
0005859115.tif 000011
【００５８】
【表Ｆ】
0005859115.tif 000012
【００５９】
【表Ｇ】
0005859115.tif 000013
【００６０】
【表Ｈ】
0005859115.tif 000014
【００６１】
【表Ｉ】
0005859115.tif 000015
【００６２】
【表Ｊ】
0005859115.tif 000016
【００６３】
【表Ｋ】
0005859115.tif 000017
【００６４】
【表Ｌ】
0005859115.tif 000018
【００６５】
本発明の一般式（Ｉ）化合物の調製方法の一つの実施態様では、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、下記の具体的な工程により得ることができる:
反応スキーム：
【００６６】
【化６】
0005859115.tif 000019
【００６７】
又は
【００６８】
【化７】
0005859115.tif 000020
【００６９】
【化８】
0005859115.tif 000021
【００７０】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ１、ｎ２、ｐ及びｑは、上記定義の通り；
原料２＝Ｒ５ＭｇＸ（式中、ＸはＢｒ又はＩである）；
原料２’＝Ｒ５ＭｇＩ；
原料３＝
【００７１】
【化９】
0005859115.tif 000022
【００７２】
］。
【００７３】
反応工程:
【００７４】
工程 1: 中間体 1の調製
方法１：
原料１（１当量）を、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）又はアセトニトリル等）に低温（例えば、−３０ないし−１０℃）で溶解し、得られた溶液を、原料２（２当量）の上記有機溶媒の溶液に滴下する。撹拌して反応させ、中間体１を得る。
【００７５】
方法２：
原料１’（１当量）の有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はアセトニトリル等）の溶液を、原料２’（２当量）の有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル等）の溶液にゆっくり加える。反応を、撹拌下、低温（−３０ないし−１０℃（例えば、−２０℃））で行い、中間体１−１の粗生成物を得る。
次いで、上記粗生成物を、有機溶媒（例えば、１，４−ジオキサン（或いはジエチルエーテル、アセトニトリル等））に溶解し、ガス状ＨＣｌを導入し、反応を撹拌下終夜行い、中間体１−２を得る。
中間体１−２（１当量）、原料３（１．１当量）、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２当量）及び有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）を０℃で撹拌する。さらに、ＨＡＴＵ（ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム、１．１当量）を加え、終夜撹拌し、中間体１−３を得る。
還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ４）（３当量）及び溶媒（例えば、ＴＨＦ）を低温（例えば、−３０ないし−１０℃）で撹拌する。さらに、中間体１−３（１当量）の上記有機溶媒の溶液を滴下し、撹拌して反応させ、中間体１を得る。
【００７６】
工程２：中間体２の調製
原料４、原料５及び原料６を、有機溶媒（例えば、アルコール溶媒（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール）等）に溶解し、また、無機塩基（例えば、重炭酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等）を加えてもよい。還流下で撹拌して反応させ、中間体２−１を得る。中間体２−１を有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール又はエチレングリコール等のアルコール溶媒）に溶解する。塩基（例えば、ＮａＯＨ水溶液）を撹拌下加える。撹拌して反応させ、中間体２を得る。
【００７７】
工程３：式（Ｉ）の化合物の調製
塩化チオニルを、中間体２の有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はトルエン等の低極性有機溶媒）の溶液に低温（例えば、−４０ないし−１０℃）でゆっくり加える。溶液が透明になるまで反応を行う。反応溶液を、乾燥までロータリーエバポレートし、粗生成物を得る。得られた粗生成物及び中間体１を、撹拌しながら塩基条件下（例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムの存在下）で低温（例えば、−４０ないし−１０℃）にて反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００７８】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体は、遊離形態で用いられても、医薬上許容される塩の形態で用いられてもよい。本発明の式（Ｉ）の化合物は、アルカリ性であり、無機酸又は有機酸と酸付加塩を形成することができる。上記酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メシル酸塩、トリフルオロメシル酸塩、エシル酸塩、炭酸塩、硝酸塩、リン酸塩、亜リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、ｐ−トシル酸塩、グリシン酸塩、トリメチルグリシン酸塩、アルギニン酸塩、オルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩は、その構造中に不斉炭素原子を有するため、光学活性異性体が存在し得る。従って、本発明は、さらに、これらの光学活性異性体及びそれらの混合物を含む。
【００８０】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容される塩及びその立体異性体は、例えば、経口的、非経口的（静脈内、筋肉内、皮下又は直腸内等）、経肺的、局所的に、哺乳動物（例えば、ヒト）に対して投与することができる。本発明の化合物の１日投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重ないし約０．５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であってもよい。
【００８１】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはその立体異性体と、１以上の医薬上許容される担体とを合わせて、薬物組成物を形成させることができる。上記組成物は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはその立体異性体と、１以上の従来の医薬上許容される担体及び／又は希釈剤とを混合することにより得ることができる。上記薬物組成物は、臨床的に用いられ或いは医薬上許容される公知の剤形に製剤化することができ、それを必要とする患者に、投与（例えば、経口又は非経口投与）することができる。剤形としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入製剤、舌下投与製剤、シロップ剤、ゲル剤、軟膏、坐剤、ローション剤、点鼻剤、スプレー剤、経皮製剤等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの剤形は、公知の方法に従い、適切な医薬上許容される担体（例えば、従来の賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、増粘剤等）を加えることにより、調製することができる。
【００８２】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはその立体異性体は、他の治療剤と組み合わせて投与することができる。上記治療剤としては、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤又はその医薬上許容される塩（例えば、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン等を含む）；ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤又はその医薬上許容される塩（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、メバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチン等を含む）；アルドステロン受容体拮抗剤（ＭＲＡ）又はその医薬上許容される塩（例えば、スピロノラクトン、エプレレノン等を含む）；アンジオテンシン転換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）二重阻害剤又はその医薬上許容される塩（例えば、カプトプリル、アラセプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、キナプリル、デラプリル、シラザプリル、ベナゼプリル、スピラプリル、トランドラプリル、モエキシプリル、イミダプリル、ホシノプリル等を含む）；抗糖尿病薬（例えば、メトホルミン、グリベンクラミド、グリピジド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリキドン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン安息香酸塩、リナグリプチン等を含む）；抗肥満薬；エンドセリン受容体遮断薬（例えば、ボセンタン等を含む）；ＣＥＴＰ阻害剤；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプ阻害剤；β−アドレナリン受容体阻害剤（例えば、メトプロロール、カルベジロール等を含む）；α−アドレナリン受容体遮断薬（例えば、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン等を含む）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤及び強心薬等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
本発明の化合物は、優れた血圧降下活性を有し、長期間にわたって血圧降下作用を維持することができ、良好な降圧薬であり、また、二重Ｌ型及びＴ型カルシウムイオンチャネル遮断効果も有するということが、実験的に立証される。従って、本発明の化合物は、心臓及び腎臓の保護効果を有し、くるぶし浮腫の副作用が少ない。従って、本発明の式（Ｉ）の化合物並びにその医薬上許容される塩及びその立体異性体は、腎障害、心血管疾患及び／又は内分泌疾患（高血圧、心不全、心筋梗塞、狭心症、心肥大、心筋炎、心血管線維症、圧受容器機能障害、体液過剰及び不整脈、原発性／続発性アルドステロン症、アジソン病、クッシング症候群、バーター症候群等を含む）の治療及び／又は予防のために用いることができる。
【００８４】
先行技術と比較して、本発明の化合物は以下の利点を有する：
（１）  良好な血圧降下作用を有し、副作用が少ない；
（２）  Ｌ型及びＴ型カルシウムイオンチャネル両方に対する良好な阻害活性を有する；
（３）  良好な生物学的安定性、より良好な持続効果及び高い生物学的利用能（バイオアベイラビリティ）を示す；
（４）  調製プロセスは簡単であり、高収率で且つ安定した品質で高純度の生成物を供給することができ、大工業規模で行うことが容易である。
【００８５】
（発明を実施するための最良の形態）
以下では、以下の具体的な実施例によって、本発明が更に詳細に説明されるであろう。本発明の範囲は、以下の実施例によって限定されず、本発明の上記開示に基づいて達成され得るどんな技術も、本発明の範囲に包含されると理解されたい。
【００８６】
実施例において、略語は以下の意味を示す：
THFは、テトラヒドロフランを示す。
DMFは、ジメチルホルムアミドを示す。
DIEAは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを示す。
HATUは、ヘキサフルオロリン酸2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムを示す。
MsClは、p-メチルベンゼンスルホニルクロリドを示す。
DCMは、ジクロロメタンを示す。
【実施例】
【００８７】
Ｉ．本発明の化合物の調製のための実施例
実施例1: 3-(1-ベンジル-3-メチルピロリジン-3-イル) 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (化合物1)及びその塩酸塩の調製
【００８８】
【化１０】
0005859115.tif 000023
【００８９】
(1) 1-ベンジル-3-メチルピロリジン-3-オールの調製
【００９０】
【化１１】
0005859115.tif 000024
【００９１】
1-ベンジルピロリドン (1.1g, 6.3mmol)を、4mLのTHFに撹拌下-20℃で溶解した。得られた溶液を、メチルマグネシウムブロミド(13.2mL, 12.2mmol)のTHF溶液に一滴ずつ滴下した。撹拌を3時間続けた。反応終了後、反応溶液を氷水に滴下した。得られた混合物を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲルカラム, 石油エーテル: 酢酸エチル = 20:1(体積比)で溶離)で精製し、生成物の1-ベンジル-3-メチルピロリジニル-3-オール (0.7g)を58.1％の収率で得た。
【００９２】
(2) ジメチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラートの調製
【００９３】
【化１２】
0005859115.tif 000025
【００９４】
5gのメタ-ニトロベンズアルデヒド (0.033mol)、8mLのメチルアセトアセテート (0.072mol)、10mLのエタノール、4gの重炭酸アンモニウム (0.05mol)及び4mLの水を混合し、気泡が形成しなくなるまで(約 1 時間)、55〜60℃で撹拌した。混合物を還流下で1〜2時間反応させ続け、放冷し、吸引ろ過した。ろ過ケーキを真空乾燥し、標題生成物を、黄色固体 (8.1g)として70.9％の収率で得た。
【００９５】
(3) 5-メトキシカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製
【００９６】
【化１３】
0005859115.tif 000026
【００９７】
3.5gのジメチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (0.01mol)及び150mLのメタノールを混合した。混合物に、撹拌下で飽和NaOH水溶液 (9g, 0.225mol)を加えた。70℃で6時間激しく撹拌しながら反応させ、80mLのメタノールを減圧留去した。残渣に200 mLの水を加えた。未反応の原料をろ去した。ろ液を、1mol/L 塩酸で約 2.5のpHに調整し、黄色固体が析出し、ろ過し、乾燥し、カーキ色粉末を得た。得られた粉末をメタノールで処理し、標題生成物を、黄色固体 (1.9g)として57.2％の収率で得た。
【００９８】
(4) メチル 5-クロロカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラートの調製
【００９９】
【化１４】
0005859115.tif 000027
【０１００】
塩化チオニル(0.4g, 3.4mmol)を、5-メトキシカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 (1.0g, 3mmol)のジクロロメタン溶液に-25℃でゆっくり滴下した。滴下完了後、溶液が透明になるまで、氷浴中で冷却下、反応を続けた。反応終了後、反応溶液を、乾燥までロータリーエバポレートし、粗生成物を得、それを次工程で直接使用した。
【０１０１】
(5) 3-(1-ベンジル-3-メチルピロリジン-3-イル)-5-メチル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート及びその塩酸塩の調製
【０１０２】
【化１５】
0005859115.tif 000028
【０１０３】
メチル 5-クロロカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート (1.0g, 2.85mmol)を、1-ベンジル-3-メチルピロリジニル-3-オール(0.6g, 3mmol) のジクロロメタン溶液に撹拌下-25℃で加えた。加え終わった後、溶液を室温に移動し、12時間撹拌し続けた。反応終了後、反応溶液を、乾燥までロータリーエバポレートし、カラムクロマトグラフィー (シリカゲルカラム, 石油エーテル: 酢酸エチル = 10:1(体積比)で溶離)で精製し、化合物1を得た。
【０１０４】
得られた化合物1をジクロロメタンに溶解した。溶液にHClガスを導入し、得られた物質を乾燥までロータリーエバポレートし、化合物1の塩酸塩 (0.4 g) を25.9％の収率で得た。
MS (M +H): 506.1
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.10 (1H, d); 8.02 (1H, d); 7.64 (1H, m); 7.40-7.34 (5H, m); 7.31-7.28 (1H, m); 5.65 (1H, s); 5.07 (1H, s); 3.66 (3H, d); 3.65-3.52 (2H, m); 2.82 (2H, s); 2.76-2.55 (2H, m), 2.38(3H, s), 2.35 (3H, d), 2.24-2.22 (1H, m), 2.06-1.98 (1H, m), 1.50-1.46 (3H, d).
【０１０５】
実施例2: 3-[1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (化合物2)及びその塩酸塩の調製
【０１０６】
【化１６】
0005859115.tif 000029
【０１０７】
(1) 3-メチルピロリジン-3-オール塩酸塩の調製
【０１０８】
【化１７】
0005859115.tif 000030
【０１０９】
tert-ブチル 3-カルボニルピロリジン-1-カルボキシラート (11.17g, 0.06mol)のTHF (45mL) 溶液を、MeMgI (21.41g, 0.129mol)のジエチルエーテル溶液にゆっくり加えた。反応を撹拌下-20℃で3時間続けた。反応溶液に少量の水を加えた。得られた反応溶液を吸引ろ過した。ろ液をジクロロメタンで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-メチル-ピロリジン-1-カルボキシラートの粗生成物を得た。
【０１１０】
上記粗生成物を20mLの1,4-ジオキサンに溶解した。得られた溶液に、HClガスを導入した。得られた混合物を、終夜撹拌し、吸引ろ過し、標題生成物を、赤色固体(1.67g) として、20％の収率 (2工程)で得た。
【０１１１】
(2) 1-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-3,3-ジフェニルプロピル-1-オンの調製
【０１１２】
【化１８】
0005859115.tif 000031
【０１１３】
100mLのナスフラスコに、3-メチルピロリジン-3-オール塩酸塩 (1.6g, 11.6mmol)、3,3-ジフェニルプロパン酸 (2.89g, 12.9mmol)、DIEA (3.0g, 23.3mmol)及びDMF (8 mL)を加え、0℃で15分間撹拌し、次いでHATU (4.86g, 12.8mmol) をゆっくり加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、次いで室温に移し、終夜撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、希塩酸(10%)で約 6のpHに調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を乾燥し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲルカラム, 石油エーテル: 酢酸エチル = 15:1(体積比)で溶離) で精製し、浅紅色油状生成物 (1.0g)を28％の収率で得た。
【０１１４】
(3) 1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-オールの調製
【０１１５】
【化１９】
0005859115.tif 000032
【０１１６】
250mLのナスフラスコに、LiAlH4(0.36g, 9.49mmol)及びTHF (10 mL)を加えた。混合物を-20℃で15分間撹拌し、1-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-3,3-ジフェニルプロピル-1-オン (1.0g, 3.24mmol) のTHF (5 mL)溶液をゆっくり加えた。加え終わった後、温度を70 ℃まで昇温し、撹拌を4時間続けた。混合物を室温に放冷した。混合物に、0.36gの水、次いで0.72gの10%水酸化ナトリウム溶液、最後に1.08gの水を加えた。ろ過し、ろ液を蒸留し、THFを除去し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、水及び飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を乾燥し、100 mgの生成物を得た。ろ過ケーキに、ジクロロメタンを加えた。撹拌後、得られた混合物を吸引ろ過した。ろ液を乾燥し、550 mgの生成物を得た。生成物は、合わせて650 mg（68％の収率）であった。
【０１１７】
(4) 3-[1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート及びその塩酸塩の調製
【０１１８】
【化２０】
0005859115.tif 000033
【０１１９】
100mLのナスフラスコに、1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-オール(0.65g, 2.2mmol)、炭酸水素ナトリウム (0.37g, 4.4mmol)及びジクロロメタン (4mL)を加えた。得られた混合物を-25℃で15分間を撹拌し、メチル 5-(クロロカルボニル)-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート (0.93g, 2.64mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を、10分間撹拌し、次いで0℃まで昇温し、終夜撹拌した。ろ過し、ろ液を乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2を得た。
【０１２０】
得られた化合物2を、ジクロロメタンに溶解した。得られた溶液にHClガスを導入した。10 分後、混合物をろ過した。ろ過ケーキを乾燥し、168mgの化合物2の塩酸塩を11.4％の収率で得た。
MS (M+H): 610.2.
【０１２１】
実施例3: 3-(1-ベンジル-3-メチルピロリジン-3-イル) 5-エチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (化合物3) の調製
【０１２２】
【化２１】
0005859115.tif 000034
【０１２３】
実施例1の工程(2)の反応物質メチル アセトアセテートを、エチル アセトアセテートに置き換えた点以外は、実施例1の工程と同様にして、化合物3を得た。
MS (M+H): 520.3.
【０１２４】
実施例4: 3-(1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-イル) 5-エチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (化合物4) の調製
【０１２５】
【化２２】
0005859115.tif 000035
【０１２６】
実施例2の工程(4)の反応物質メチル 5-(クロロカルボニル)-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラートを、エチル 5-(クロロカルボニル)-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラートに置き換えた点以外は、実施例2の工程と同様にして、化合物4を得た。
MS (M+H): 624.2.
【０１２７】
実施例5: 3-(1-フェニルプロピル-3-メチルピロリジン-3-イル) 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (化合物5) の調製
【０１２８】
【化２３】
0005859115.tif 000036
【０１２９】
実施例1の工程(1)の反応物質1-ベンジルピロリジン-3-オンを、1-フェニルエチルピロリジン-3-オンに置き換えた点以外は、実施例1の工程と同様にして、化合物5を得た。
MS (M+H): 520.3.
【０１３０】
実施例6: 3-[1-(2,2-ジフェニルエチル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (化合物6) の調製
【０１３１】
【化２４】
0005859115.tif 000037
【０１３２】
実施例2の工程(2)の反応物質3,3-ジフェニルプロパン酸を、2,2-ジフェニル酢酸に置き換えた点以外は、実施例2の工程と同様にして、化合物6を得た。
MS (M+H): 596.2.
【０１３３】
実施例7: 3-(1-ベンジル-3-メチルピロリジン-3-イル) 5-メチル 2-[(2-アミノエトキシ)メチル]-4-(2-クロロフェニル)-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (化合物7) の調製
【０１３４】
【化２５】
0005859115.tif 000038
【０１３５】
実施例1の工程(2)の反応物質メタ-ニトロベンズアルデヒドを、2-クロロベンズアルデヒドに置き換えた点以外は、実施例1の工程と同様にして、化合物7を得た。
MS (M+H): 554.3.
【０１３６】
実施例8: 3-[1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2-[(2-アミノエトキシ)メチル]-4-(2-クロロフェニル)-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (化合物8) の調製
【０１３７】
【化２６】
0005859115.tif 000039
【０１３８】
実施例2の工程(4)のメチル 5-(クロロカルボニル)-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラートを、メチル 5-(クロロカルボニル)-2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラートに置き換えた点以外は、実施例2の工程と同様にして、化合物8を得た。
MS (M+H): 658.2.
【０１３９】
実施例9: 3-[1-(4-フルオロベンジル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (化合物9) の調製
【０１４０】
【化２７】
0005859115.tif 000040
【０１４１】
実施例1の工程(1)の反応物質1-ベンジルピロリジン-3-オンを、1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-オンに置き換えた点以外は、実施例1の工程と同様にして、化合物9を得た。
MS (M+H): 524.2.
【０１４２】
実施例10: 3-[1-(4-メトキシベンジル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (化合物10) の調製
【０１４３】
【化２８】
0005859115.tif 000041
【０１４４】
実施例1の工程(1)の反応物質1-ベンジルピロリジン-3-オンを、1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-3-オンに置き換えた以外は、実施例1の工程と同様にして、化合物10を得た。
MS (M+H): 536.3.
【０１４５】
実施例11: 3-[1-(3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロピル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (化合物11) の調製
【０１４６】
【化２９】
0005859115.tif 000042
【０１４７】
実施例2の工程(2)の反応物質1-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-3,3-ジフェニルプロピル-1-オンを、1-(3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロピル)-3-メチルピロリジン-3-オンに置き換えた以外は、実施例2の工程と同様にして、化合物11を得た。
MS (M+H): 646.2.
【０１４８】
実施例12: (4R)-3-(1-ベンジル-3-メチルピロリジン-3-イル) 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート塩酸塩 (化合物12) の調製
【０１４９】
【化３０】
0005859115.tif 000043
【０１５０】
(1) (S)-5-メトキシカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製
【０１５１】
【化３１】
0005859115.tif 000044
【０１５２】
5-メトキシカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 (700g, 2.1mol)のメタノール (14 L) 溶液に、シンコニジン (617g, 2.1mol)を加えた。シンコニジンが完全に溶解するまで、混合物を、還流下90℃にて撹拌した。撹拌を3時間続けた。4.5 Lの水を加えた。撹拌を半時間続けた。混合物をゆっくり冷却した。固体を析出させ、ろ過した。ろ過ケーキを塩酸で処理し、(S)-5-(メトキシカルボニル)-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 (130 g) を18.6％の収率で得た。
【０１５３】
(2) メチル (R)-5-クロロカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラートの調製
【０１５４】
【化３２】
0005859115.tif 000045
【０１５５】
塩化チオニル(0.4g, 3.4mmol)を、5-メトキシカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 (1.0g, 3mmol) のジクロロメタン溶液に、-25℃にてゆっくり滴下した。滴下完了後、溶液が透明になるまで、氷浴中で冷却しながら反応を続けた。反応完了後、反応溶液を、乾燥までロータリーエバポレートした。生成物を次の工程で直接使用した。
【０１５６】
(3) (4R)-3-(1-ベンジル-3-メチルピロリジン-3-イル) 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート塩酸塩の調製
【０１５７】
【化３３】
0005859115.tif 000046
【０１５８】
メチル 5-クロロカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート (1.0g, 2.85mmol) を、1-ベンジル-3-メチルピロリジン-3-オール(0.6g, 3mmol) のジクロロメタン溶液に-25℃で滴下した。滴下完了後、混合物を室温に移した。撹拌を12時間続けた。反応完了後、反応溶液を、乾燥までロータリーエバポレートし、カラムクロマトグラフィー (シリカゲルカラム, 石油エーテル: 酢酸エチル = 10:1(体積比)で溶離)で精製し、固体を得た。得られた固体を、ジクロロメタンに溶解した。得られた溶液に、HClガスを導入した。得られた混合物を、乾燥までロータリーエバポレートし、目的生成物 (0.4 g)を27.8％の収率で得た。
【０１５９】
実施例13: (4S)-3-(1-ベンジル-3-メチルピロリジン-3-イル) 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (化合物13) の調製
【０１６０】
【化３４】
0005859115.tif 000047
【０１６１】
実施例12の工程(3)の(S)-5-メトキシカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸を、(R)-5-メトキシカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸に置き換えた点以外は、実施例12の工程と同様に行った。
【０１６２】
(R)-5-メトキシカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸は、実施例15の工程(1)に基づいて得た。
【０１６３】
実施例14: (4R)-3-[1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (化合物14) の調製
【０１６４】
【化３５】
0005859115.tif 000048
【０１６５】
実施例15の工程(5)の(R)-5-メトキシカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸を、(S)-5-メトキシカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸に置き換えた点以外は、実施例15の工程と同様に行った。
【０１６６】
(R)-5-メトキシカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸は、実施例12の工程(1)に基づいて得た。
【０１６７】
実施例15: (4S)-3-[1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (化合物15) の調製
【０１６８】
【化３６】
0005859115.tif 000049
【０１６９】
(1) (R)-5-(メトキシカルボニル)-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製
【０１７０】
【化３７】
0005859115.tif 000050
【０１７１】
5-(メトキシカルボニル)-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 (700g, 2.1mol) のメタノール(14 L)溶液に、キニジン (617g, 1.90mol)を加えた。キニジンが完全に溶解するまで、混合物を還流下90℃で撹拌した。撹拌を3時間続けた。4.5 Lの水を加えた。撹拌を半時間続けた。混合物をゆっくり冷却した。固体を析出させ、ろ過した。ろ過ケーキを塩酸で処理し、(R)-5-(メトキシカルボニル)-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 (130 g)を、18.6％の収率で得た。
【０１７２】
(2) tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシラートの調製
【０１７３】
【化３８】
0005859115.tif 000051
【０１７４】
30 Lの反応容器に、4 Lの乾燥THFを-10℃で加えた。撹拌後、混合物に、ZnCl2 (118g, 0.86mol)及びLiCl (402g, 9.5mol)を加えた。半時間後、得られた混合物に、MeMgBr (3mol/L) のジエチルエーテル (6.4 L, 19.2mol) 溶液をゆっくり滴下した。撹拌を半時間続けた。得られた混合物に、tert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (1600g, 8.6mol) のTHF溶液をゆっくり滴下した。HPLC 検出による反応完了後、系に飽和NH4Cl 溶液を滴下し、反応を終止した。酢酸エチルで抽出した。有機相を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシラートを、淡黄色固体 (1450 g) として、83.8％の収率を得た。
【０１７５】
(3) 3-メチルピロリジン-3-オール塩酸塩の調製
【０１７６】
【化３９】
0005859115.tif 000052
【０１７７】
10Lの三つ口フラスコに、5Lの1,4-ジオキサン及びtert-ブチル3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシラート (1450g, 7.2mol)を氷浴中で冷却しながら加えた。撹拌後、得られた混合物に、2.2L HCl/エタノール 溶液 (30 %)を、ゆっくり滴下した。加え終わった後、反応を25℃で12時間行った。反応完了をTLCでモニタリングした後、反応を吸引ろ過し、3-メチルピロリジン-3-オール塩酸塩を、赤褐色固体 (750 g)として、75.6％の収率で得た。
【０１７８】
(4) 3,3-ジフェニル-1-プロパノールの調製
【０１７９】
【化４０】
0005859115.tif 000053
【０１８０】
30Lの反応容器に、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン (15 L, 1mol/L) 溶液を-20℃にてゆっくり加えた。撹拌後、得られた混合物に、エチル 3,3-ジフェニル-1-プロピオナート(1200g, 4.7mol) のジクロロメタン溶液をゆっくり滴下した。滴下完了後、反応を25℃で12時間行った。反応完了をTLCでモニタリングした後、反応溶液を三つに分けた。それぞれ、200mLのメタノール及び1000 mLの水を、-20℃にてゆっくり加え、反応を終止した。反応溶液をまとめ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、油状の粗生成物の3,3-ジフェニル-1-プロパノール (1000 g)を得、これを次の反応で直接用いた。
【０１８１】
(5) 3,3-ジフェニルプロピルメタンスルホナートの調製
【０１８２】
【化４１】
0005859115.tif 000054
【０１８３】
3,3-ジフェニル-1-プロパノール (1000g, 4.7mol)を、3L ジクロロメタンに溶解した。混合物に、トリエチルアミン (712g, 7.05mol)を加えた。0℃で半時間撹拌した後、得られた混合物に、MsCl (645g, 5.64mol)をゆっくり滴下した。反応を25℃で行った。反応完了をTLCでモニタリングした後、反応溶液を、水で三回洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、油状の粗生成物を得た。粗生成物に、イソプロパノールを加えた。得られた混合物を、吸引ろ過し、3,3-ジフェニルプロピル メタンスルホナートを、固体 (1000g)として、73％の収率 (２工程合わせた収率)で得た。
【０１８４】
(6) 1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-オールの調製
【０１８５】
【化４２】
0005859115.tif 000055
【０１８６】
10Lの反応フラスコに、3-メチルピロリジン-3-オール塩酸塩 (616g, 4.48mol)、無水炭酸カリウム (1186g, 8.6mol)及びアセトニトリル (5L)を加えた。得られた混合物に、3,3-ジフェニルプロピル メタンスルホナート (1000g, 3.45mol) のアセトニトリル溶液を85℃にてゆっくり滴下した。反応を12時間行った。反応完了をTLCでモニタリングした後、反応溶液を、減圧留去し、アセトニトリルを除去した。抽出するためにジクロロメタン及び水の混合溶液を加えた。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗生成物を得、それを、カラムクロマトグラフィー (シリカゲルカラム, 石油エーテル: 酢酸エチル = 50:1(体積比)で溶離)で精製し、1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-オール (580 g) を57％の収率で得た。
【０１８７】
(7) (4S)-3-[1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラートの調製
【０１８８】
【化４３】
0005859115.tif 000056
【０１８９】
(R)-5-メトキシカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 (67.5g, 0.2mol) のジクロロメタン溶液に、1.5mLのDMFを加えた。混合物に、塩化オキサリル (51g, 0.4mol) を、氷浴中にてゆっくり滴下した。反応を25℃で行った。反応完了後、得られた混合物を、減圧留去し、塩化オキサリルを除去した。反応フラスコに、ジクロロメタン (300mL)、1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-オール (29.5g, 0.1mol)及びDIPEA (25.8g, 0.2mol)を、順次、それぞれ、氷浴中で冷却しながらゆっくり滴下した。反応を25℃で行った。反応完了をHPLCでモニタリングした後、反応溶液を水で三回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過した。ろ液を乾燥し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲルカラム, 石油エーテル: 酢酸エチル = 80:1(体積比)で溶離) で精製し、(4S)-3-[1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (34 g) を56％の収率で得た。
【０１９０】
実施例16: (S)-3-[(S)-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (化合物16) の調製
【０１９１】
【化４４】
0005859115.tif 000057
【０１９２】
(1) (S)-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-オールの調製
【０１９３】
【化４５】
0005859115.tif 000058
【０１９４】
実施例15に従い、(R)-5-(メトキシカルボニル)-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸及び1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-オールを合成した。D-ビス(パラメチルベンゾイル)酒石酸 ((+)-ジ-1,4-トルオイル-D-酒石酸) (280g, 0.7mol)のイソプロパノール (300 mL)溶液に、1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-オール (280g, 0.95mol) のイソプロパノール (300 mL)溶液を90℃で加えた。溶液が透明になった後、溶液を30 ℃にゆっくり冷却し、ろ過し、白色固体を得、それを、水酸化ナトリウムで処理し、(S)-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-オール (52 g) を18.6％の収率で得た。
【０１９５】
(2) (S)-3-[(S)-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラートの調製
【０１９６】
【化４６】
0005859115.tif 000059
【０１９７】
実施例15に従い、(R)-5-メトキシカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸を合成した。(R)-5-メトキシカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 (33.75g, 0.1mol) のジクロロメタン溶液に、1mLのDMFを加えた。得られた混合物に、塩化オキサリル (25.5g, 0.2mol) を氷浴中で冷却しながらゆっくり滴下した。反応を25℃で行った。反応完了後、反応溶液を、減圧留去し、塩化オキサリルを除去した。反応フラスコに、ジクロロメタン (200mL)、(S)-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-オール (14.75g, 0.05mol)及びDIPEA (12.9g, 0.1mol)を、順次、それぞれ、氷浴中で冷却しながらゆっくり滴下した。反応を25℃で行った。反応完了をHPLCでモニタリングした後、反応溶液を水で三回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過した。ろ液を乾燥し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲルカラム, 石油エーテル: 酢酸エチル = 80:1(体積比)で溶離)で精製し、標題生成物 (S)-3-[(S)-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチル-3-ピロリジニル] 5-メチル2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (17 g) を56％の収率で得た。4つのバッチの生成物サンプルの旋光度を測定し、旋光度が+98°ないし+118°の範囲 (温度: 20℃, 濃度: 2 mg/mL, 溶媒はMeOH)となり、サンプルの1つのバッチは、+108.34°の旋光度を有していた。下記薬理活性アッセイにおける試験試料化合物16は、+108.34°の旋光度を有するサンプルとした。
分子式: C36H39N3O6 分子量: 609.2  MS (M+H): 610.3
1H-NMR(DMSO, 400 MHz) δ: 9.13-9.11 (1 H, d), 8.05-7.94 (2 H, m), 7.61-7.49 (2 H, m), 7.33-7.27 (8 H, m), 7.20-7.17 (2 H, m), 4.93-4.88 (1 H, d), 4.00-3.95 (1 H, m), 3.95-3.53 (1 H, m), 3.53-3.52 (3 H, d), 3.13 (2 H, m), 2.84-2.83 (4 H, m), 2.42-2.36 (3 H, m), 2.27-2.21 (6 H, m), 2.23-2.21 (1 H, m), 1.49-1.41 (3 H, d).
【０１９８】
実施例17: (S)-3-[(R)-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (化合物17) の調製
【０１９９】
【化４７】
0005859115.tif 000060
【０２００】
(1) (R)-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-オールの調製
【０２０１】
【化４８】
0005859115.tif 000061
【０２０２】
実施例15に従い、(R)-5-(メトキシカルボニル)-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸及び1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-オールを合成した。
上記化合物をL-ビス(パラメチルベンゾイル)酒石酸と塩を形成させ、次いで、NaOHで処理し、R-配置（即ち、(R)-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-オール）の生成物を得た。
【０２０３】
(2) (S)-3-[(R)-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラートの調製
【０２０４】
【化４９】
0005859115.tif 000062
【０２０５】
実施例16に従い、反応物質(S)-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-オールを、(R)-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-オールに置き換えて、(S)-3-[(R)-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート（+36.4°の旋光度(温度: 20℃, 濃度: 2 mg/mL, 溶媒はMeOH)を有する）を45％の収率で合成した。
【０２０６】
実施例18: (4S)-3-[1-(2,2-ジフェニルエチル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (化合物18) の調製
【０２０７】
【化５０】
0005859115.tif 000063
【０２０８】
(1) メチル 2,2-ジフェニルアセテートの調製
【０２０９】
【化５１】
0005859115.tif 000064
【０２１０】
500mLの三つ口フラスコに、2,2-ジフェニル酢酸 (20g, 94mmol)及び200mLのジクロロメタンを加えた。撹拌後、1mLのDMFを加えた。混合物に、塩化オキサリル (13.16g, 104mmol) を氷浴中にてゆっくり滴下した。反応を25℃で行った。反応完了後、混合物を減圧留去し、塩化オキサリルを除去した。反応フラスコに、ジクロロメタン (100mL)及び無水メタノール (3.61g, 113mmol) を、それぞれ、氷浴中で冷却しながら、ゆっくり滴下した。反応を25℃で行った。反応完了後、反応溶液を飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過した。ろ液を乾燥し、メチル 2,2-ジフェニルアセテート (21 g) を98.7％の収率で得た。
【０２１１】
(2) 2,2-ジフェニルエタノールの調製
【０２１２】
【化５２】
0005859115.tif 000065
【０２１３】
500mLの三つ口フラスコに、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン (282mL, 1mol/L)溶液を-30℃でゆっくり加えた。撹拌後、得られた混合物に、メチル 2,2-ジフェニルアセテート (21g, 92.8mmol)のジクロロメタン溶液をゆっくり滴下した。滴下完了後、反応を25℃で12時間行った。反応完了をTLCでモニタリングした後、得られた混合物に、メタノール (10mL)、ジクロロメタン (100mL)及び水酸化ナトリウム水溶液 (100mL, 1mol/L)を-20℃でゆっくり加えた。反応完了後、反応溶液に、抽出するためにジクロロメタンを加えた。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、2,2-ジフェニル エタノール (17 g)を、92.4％の収率で得た。
【０２１４】
(3) 2,2-ジフェニルエチル メタンスルホナートの調製
【０２１５】
【化５３】
0005859115.tif 000066
【０２１６】
500mLの三つ口フラスコ中にて、2,2-ジフェニルエタノール (17g, 86mmol)を、170mLのジクロロメタンに溶解した。フラスコに、トリエチルアミン (13.03g, 129mmol)を加えた。得られた混合物を、0℃で半時間撹拌した。得られた混合物に、MsCl (11.92g, 104mmol) をゆっくり滴下した。反応を25℃で行った。反応完了をTLCでモニタリングした後、反応溶液を水で三回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、2,2-ジフェニルエチル メタンスルホナート (23g) を96.78％の収率で得た。
【０２１７】
(4) 1-(2,2-ジフェニルエチル)-3-メチルピロリジン-3-オールの調製
【０２１８】
【化５４】
0005859115.tif 000067
【０２１９】
実施例15に従い、3-メチルピロリジン-3-オール塩酸塩を合成した。500 mLの反応フラスコに、3-メチルピロリジン-3-オール塩酸塩 (11.46g, 83mmol)、無水炭酸カリウム (28.75g, 208mmol)及びアセトニトリル (220mL)を加えた。得られた混合物に、2,2-ジフェニルエチル メタンスルホナート (23g, 83mmol)のアセトニトリル溶液を85℃でゆっくり滴下した。反応を12時間行った。反応完了をTLCでモニタリングした後、得られた混合物を減圧留去しアセトニトリルを除去した。抽出するためにジクロロメタン及び水の混合溶液を加えた。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー (シリカゲルカラム, 石油エーテル: 酢酸エチル = 30:1 (体積比) で溶離)で精製し、1-(2,2-ジフェニルエチル)-3-メチルピロリジン-3-オール (13.6 g) を58.23％の収率で得た。
【０２２０】
(5) (4S)-3-[1-(2,2-ジフェニルエチル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラートの調製
【０２２１】
【化５５】
0005859115.tif 000068
【０２２２】
実施例15に従い、(R)-5-メトキシカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸を合成した。(R)-5-メトキシカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 (17.67g, 53mmol)のジクロロメタン溶液に、1mLのDMFを加えた。得られた混合物に、塩化オキサリル (8.1g, 64mmol)を、氷浴中で冷却しながら、ゆっくり滴下した。反応を25℃で行った。反応完了後、得られた混合物を減圧留去し、塩化オキサリルを除去した。反応フラスコに、ジクロロメタン (120mL)、1-(2,2-ジフェニルエチル)-3-メチルピロリジン-3-オール (13.6g, 48mmol)及びDIPEA (12.38g, 96mmol)を、順次、それぞれ、氷浴中で冷却しながらゆっくり滴下した。反応を25℃で行った。反応完了をHPLCでモニタリングした後、反応溶液を水で三回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過した。ろ液を乾燥し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲルカラム, 石油エーテル: 酢酸エチル = 70:1 (体積比) で溶離)で精製し、(4S)-3-[1-(2,2-ジフェニルエチル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (14.58 g)を51％の収率で得た。
分子式: C35H37N3O6   分子量: 595.2   MS (M+H): 596.3
1H-NMR(DMSO, 400 MHz) δ: 9.16 (1 H, s), 7.99-7.91 (2 H, m), 7.57-7.51 (2 H, m), 7.49-7.34 (8 H, m), 7.32-7.23 (2 H, m), 4.89-4.83 (1 H, d), 4.52 (1 H, s), 3.96-3.53 (2 H, m), 3.52-3.33 (5H, m), 3.26-3.23 (2 H, m), 2.26-2.23 (7 H, m), 1.98-1.91 (1H, m), 1.42-1.26 (3 H, m).
【０２２３】
実施例19: (S)-3-[(R/S)-1-(2,2-ジフェニルエチル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (化合物19及び化合物20) の調製
【０２２４】
【化５６】
0005859115.tif 000069
【０２２５】
化合物18を、Daicel Chiral Technologies (China) Co., Ltd (上海)に委託し、HPLC法に基づき、ダイセルキラルカラムを用いてキラル異性体分離を行った。対応するフラクションを回収し、ロータリーエバポレートして、溶媒を除去し、純光学異性体（化合物19及び化合物20）を得た。分離条件は以下の通りであった:
【０２２６】
化合物19:
キラルカラムタイプ: CHIRALCEL OD-H
キラルカラムサイズ: 0.46 cm I.D. × 15 cm L
移動相: CO2/MeOH/DEA= 80/20/0.1 (V/V/V)
検出波長: UV 220 nm
カラム温度: 35 ℃
保持時間: 7.333 分;および
【０２２７】
化合物20:
キラルカラムタイプ: CHIRALCEL OD-H
キラルカラムサイズ: 0.46 cm I.D. × 15 cm L
移動相: CO2/MeOH/DEA= 80/20/0.1 (V/V/V)
検出波長: UV 220 nm
カラム温度: 35 ℃
保持時間: 8.493 分
【０２２８】
旋光度測定:
化合物19: DMSOに溶解、濃度20mg/ml、温度20℃、測定された旋光度は-3.7°;
化合物20: DMSOに溶解、濃度20mg/ml、温度20℃、測定された旋光度は+35.2°
【０２２９】
実施例20: (4S)-3-[3-メチル-1-(3-フェニルプロピル)ピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (化合物21) の調製
【０２３０】
【化５７】
0005859115.tif 000070
【０２３１】
(1) 3-メチル-1-(3-フェニルプロピル)ピロリジン-3-オールの調製
【０２３２】
【化５８】
0005859115.tif 000071
【０２３３】
実施例15に従い、3-メチルピロリジン-3-オール塩酸塩を合成した。100mLの反応フラスコに、3-メチルピロリジン-3-オール塩酸塩 (1g, 7.2mmol)、無水炭酸カリウム (2.5g, 18mmol)及びアセトニトリル (15mL)を加えた。得られた混合物に、3-ブロモプロピルベンゼン (1.29g, 6.48mmol) のアセトニトリル溶液を85℃でゆっくり滴下した。反応を12時間行った。反応完了をTLCでモニタリングした後、得られた混合物を、減圧留去し、アセトニトリルを除去した。残渣に、抽出するために、ジクロロメタン及び水の混合溶液を加えた。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー (シリカゲルカラム, 石油エーテル: 酢酸エチル = 10:1(体積比) で溶離)で精製し、3-メチル-1-(3-フェニルプロピル)ピロリジン-3-オール (1  g)を、70.4％の収率で得た。
【０２３４】
(2) (4S)-3-[3-メチル-1-(3-フェニルプロピル)ピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラートの調製
【０２３５】
【化５９】
0005859115.tif 000072
【０２３６】
実施例15に従い、(R)-5-メトキシカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸を合成した。(R)-5-メトキシカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 (2.72g, 8.18mmol) のジクロロメタン溶液に、0.1mLのDMFを加えた。得られた混合物に、塩化オキサリル (2.08g, 16.39mmol) を氷浴中で冷却しながらゆっくり滴下した。反応を25℃で行った。反応完了後、得られた混合物を、減圧留去し、塩化オキサリルを除去した。反応フラスコに、ジクロロメタン (20mL)、3-メチル-1-(3-フェニルプロピル)ピロリジン-3-オール (1g, 4.56mmol)及びDIPEA (1.46g, 11.30mmol)を、順次、それぞれ、氷浴中で冷却しながらゆっくり滴下した。反応を25℃で行った。反応完了をHPLCでモニタリングした後、反応溶液を、水で三回洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過した。ろ液を乾燥し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲルカラム, 石油エーテル: 酢酸エチル = 87:1 (体積比) で溶離)で精製し、(4S)-3-[3-メチル-1-(3-フェニルプロピル)ピロリジニル-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (1.15 g)を47.3％の収率で得た。
分子式: C30H35N3O6  分子量: 533.2  MS (M+H): 534.3
1H-NMR(DMSO, 400 MHz) δ: 9.20-9.17 (1 H, d), 9.16-7.97 (2 H, m), 7.63-7.53 (2 H, m), 7.30-7.19 (5 H, m), 4.95-4.91 (1 H, m), 3.56-3.55 (1 H, m), 3.54-3.41 (4 H, m), 3.40-3.15 (1H, m), 3.12-3.07 (4 H, m), 2.61-2.49 (2 H, m), 2.29 (6 H, s), 1.96-1.90 (2H, m), 1.52-1.36 (3 H, dd), 1.10-1.03 (2 H, m).
【０２３７】
実施例21: (4S)-3-(3-メチル-1-フェニルエチルピロリジン-3-イル) 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (化合物22) の調製
【０２３８】
【化６０】
0005859115.tif 000073
【０２３９】
(1) 3-メチル-1-フェニルエチルピロリジン-3-オールの調製
【０２４０】
【化６１】
0005859115.tif 000074
【０２４１】
実施例15に従い、3-メチルピロリジン-3-オール塩酸塩を合成した。100mLの反応フラスコに、3-メチルピロリジン-3-オール塩酸塩 (1g, 7.2mmol)、無水炭酸カリウム (2.5g, 18mmol)及びアセトニトリル (15mL)を加えた。得られた混合物に、2-ブロモエチルベンゼン (1.2g, 6.48mmol) のアセトニトリル溶液を85℃でゆっくり滴下した。反応を12時間行った。反応完了をTLCでモニタリングした後、得られた混合物を、減圧留去し、アセトニトリルを除去した。残渣に、抽出するために、ジクロロメタン及び水の混合溶液を加えた。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー (シリカゲルカラム, 石油エーテル: 酢酸エチル = 30:1 (体積比) で溶離)で精製し、3-メチル-1-フェニルエチルピロリジン-3-オール (1 g)を75.2％の収率で得た。
【０２４２】
(2) (4S)-3-(3-メチル-1-フェニルエチルピロリジン-3-イル) 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラートの調製
【０２４３】
【化６２】
0005859115.tif 000075
【０２４４】
実施例15に従い、(R)-5-メトキシカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸を合成した。(R)-5-メトキシカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 (2.9g, 8.73mmol) のジクロロメタン溶液に、0.1mLのDMFを加えた。混合物に、塩化オキサリル (2.2g, 17.33mmol) を氷浴中にてゆっくり滴下した。反応が完了するまで反応を25℃で行った。得られた混合物を減圧留去し、塩化オキサリルを除去した。反応フラスコに、ジクロロメタン (20mL)、3-メチル-1-フェニルエチルピロリジン-3-オール (1g, 4.87mmol)及びDIPEA (1.56g, 12.1mmol)を、順次、それぞれ、氷浴中で冷却しながらゆっくり滴下した。反応を25℃で行った。反応完了をHPLCでモニタリングした後、反応溶液を水で三回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過した。ろ液を乾燥し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲルカラム, 石油エーテル: 酢酸エチル = 78:1 (体積比) で溶離) で精製し、(4S)-3-(3-メチル-1-フェニルエチルピロリジン-3-イル) 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (1.21 g) を48％の収率で得た。
分子式: C29H33N3O6  分子量: 519.2  MS (M+H): 520.3
1H-NMR(DMSO, 400 MHz) δ: 9.20-9.18 (1 H, d), 8.03-7.97 (2 H, m), 7.64-7.53 (2 H, m), 7.34-7.21 (5 H, m), 4.96-4.93 (1 H, d), 3.56-3.54 (2 H, m), 3.52-3.41 (3 H, m), 3.34-3.17 (1H, m), 3.07-2.93 (2 H, m), 2.50-2.49 (2 H, m), 2.31-2.29 (6 H, d), 2.26 (1H, m), 1.54-1.39 (3 H, dd), 1.1(1 H, s), 1.05(1 H, t).
【０２４５】
実施例22: (4S)-3-[1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (化合物23) の調製
【０２４６】
【化６３】
0005859115.tif 000076
【０２４７】
(1) 1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-メチルピロリジン-3-オールの調製
【０２４８】
【化６４】
0005859115.tif 000077
【０２４９】
実施例15に従い、3-メチルピロリジン-3-オール塩酸塩を合成した。100mLの反応フラスコに、3-メチルピロリジン-3-オール塩酸塩 (1g, 7.2mmol)、無水炭酸カリウム (2.5g, 18mmol)及びアセトニトリル (15mL)を加えた。得られた混合物に、3,5-ジフルオロベンジルブロミド (1.64g, 7.9mmol)のアセトニトリル溶液を85℃でゆっくり滴下した。反応を12時間行った。反応完了をTLCでモニタリングした後、得られた混合物を減圧留去し、アセトニトリルを除去した。残渣に、抽出するために、ジクロロメタン及び水の混合溶液を加えた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-メチルピロリジン-3-オールの粗生成物(1.8 g)を得、これを次工程で直接用いた。
【０２５０】
(2) (4S)-3-[1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラートの調製
【０２５１】
【化６５】
0005859115.tif 000078
【０２５２】
実施例15に従い、(R)-5-メトキシカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸を合成した。(R)-5-メトキシカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 (4.86g, 14.6mmol)のジクロロメタン溶液に、0.1mLのDMFを加えた。混合物に、塩化オキサリル (3.68g, 29.0mmol)を、氷浴中にてゆっくり滴下した。反応が完了するまで反応を25℃で行った。得られた混合物を減圧留去し、塩化オキサリルを除去した。反応フラスコに、ジクロロメタン (20mL)、1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-メチルピロリジン-3-オールの粗生成物(1.8g)及びDIPEA (1.86g, 14.4mmol)を、順次、それぞれ、氷浴中で冷却しながらゆっくり滴下した。反応を25℃で行った。反応完了をHPLCでモニタリングした後、反応溶液を、水で三回洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過した。ろ液を、留去し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲルカラム, 石油エーテル: 酢酸エチル = 85:1 (体積比) で溶離)で精製し、(4S)-3-[1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-メチル-3-ピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (1.78 g)を、45.6％の収率 (2工程合わせた収率)で得た。
分子式: C28H29F2N3O6  分子量: 541.2   MS (M+H): 543.3
1H-NMR(DMSO, 400 MHz) δ: 9.14 (1 H, t), 8.02-7.97 (2 H, m), 7.60-7.55 (2 H, m), 7.39-7.33 (2 H, m), 4.93-4.90 (1 H, d), 4.41-4.40 (2 H, m), 3.56-3.53 (6 H, m), 3.35 (1 H, s), 3.07 (1 H, s), 2.30-2.26 (6 H, m), 1.50-1.24 (3 H, dd), 1.10 (3 H, s).
【０２５３】
実施例23: (4S)-3-[1-ジフェニルメチル-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (化合物26) の調製
【０２５４】
【化６６】
0005859115.tif 000079
【０２５５】
(1) (R)-5-(メトキシカルボニル)-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製
【０２５６】
【化６７】
0005859115.tif 000080
【０２５７】
5-(メトキシカルボニル)-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 (700g, 2.1mol)のメタノール (14 L)溶液に、キニジン(617g, 1.90mol)を加えた。キニジンが完全に溶解するまで、混合物を90℃で還流した。撹拌を3時間続けた。4.5 Lの水を加えた。撹拌を半時間続けた。混合物をゆっくり放冷した。固体を析出させ、ろ過した。ろ過ケーキを塩酸で処理し、(R)-5-(メトキシカルボニル)-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 (130 g) を18.6％の収率で得た。
【０２５８】
(2) tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシラートの調製
【０２５９】
【化６８】
0005859115.tif 000081
【０２６０】
30 Lの反応容器に、4 Lの乾燥THFを-10℃で加えた。撹拌後、混合物に、ZnCl2 (118g, 0.86mol)及びLiCl (402g, 9.5mol)を加えた。半時間後、得られた混合物に、MeMgBr (3mol/L) のジエチルエーテル (6.4 L, 19.2mol)溶液をゆっくり滴下した。半時間撹拌し続けた。得られた混合物に、tert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (1600g, 8.6mol)のTHF溶液を、ゆっくり滴下した。HPLC検出による反応完了後、系に、飽和NH4Cl溶液を滴下し、反応を終止した。反応を酢酸エチルで抽出した。有機相を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシラートを、淡黄色固体 (1450g) として、83.8％の収率で得た。
【０２６１】
(3) 3-メチルピロリジン-3-オール塩酸塩の調製
【０２６２】
【化６９】
0005859115.tif 000082
【０２６３】
10Lの三つ口フラスコに、1,4-ジオキサン(5L)及びtert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシラート (1450g, 7.2mol)を、氷浴中にて加えた。撹拌後、得られた混合物に、HCl/エタノール溶液 (30%, 2.2L)をゆっくり滴下した。加え終わった後、反応を25℃で12時間行った。反応完了をTLCでモニタリングした後、得られた混合物を、吸引ろ過し、3-メチルピロリジン-3-オール塩酸塩を、赤褐色固体 (750 g)として、75.6％の収率で得た。
【０２６４】
(4) 1-(ジフェニルメチル)-3-メチルピロリジン-3-オールの調製
【０２６５】
【化７０】
0005859115.tif 000083
【０２６６】
反応フラスコに、3-メチルピロリジン-3-オール塩酸塩(1g, 7.2mmol)、無水炭酸カリウム (2.5g, 18mmol)及びアセトニトリル (50L)を加えた。得られた混合物に、ジフェニルブロモメタン (1.78g, 7.2mmol)のアセトニトリル溶液を、85℃でゆっくり滴下した。反応を12時間行った。反応の完了をTLCでモニタリングした後、得られた混合物を、減圧留去してアセトニトリルを除去した。残渣に、抽出するために、ジクロロメタン及び水の混合溶液を加えた。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー (シリカゲルカラム, 石油エーテル: 酢酸エチル = 30:1 (体積比) で溶離)で精製し、1-(ジフェニルメチル)-3-メチルピロリジン-3-オール (1  g)を52.0％の収率で得た。
【０２６７】
(5) (4S)-3-[1-ジフェニルメチル-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラートの調製
【０２６８】
【化７１】
0005859115.tif 000084
【０２６９】
(R)-5-メトキシカルボニル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 (3.58g, 10.8mmol)のジクロロメタン溶液に、1mLのDMFを加えた。混合物に、塩化オキサリル (2.74g, 21.6mmol)を、氷浴中にてゆっくり滴下した。反応完了まで25℃で反応させた。得られた混合物を、減圧留去し、塩化オキサリルを除去した。反応フラスコに、1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-オール (1g, 3.7mmol)及びDIPEA (1.4g, 10.8mmol)を、順次、ぞれぞれ、氷浴中で冷却しながらゆっくり滴下した。反応を25℃で行った。反応の完了をHPLCでモニタリングした後、反応溶液を水で三回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過した。ろ液を乾燥し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲルカラム, 石油エーテル: 酢酸エチル = 15:1 (体積比)で溶離)で精製し、(4S)-3-[1-ジフェニルメチル-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (1.2 g)を56％の収率で得た。.
分子式: C34H35N3O6   分子量: 581.2
1H-NMR(DMSO, 400 MHz) δ: 9.19-9.13 (1 H, m), 8.01-7.89 (2 H, m), 7.73-7.68 (4 H, m), 7.58-7.53 (2 H, m), 7.41-7.34 (6 H, m), 4.93-4.89 (1 H, s), 3.77-3.69 (2 H, m), 3.62-3.42 (3 H, m), 3.37-3.22 (3H, m), 2.49-2.48 (1 H, s), 2.28-1.99 (6 H, d), 1.50-1.35 (3 H, dd).
【０２７０】
実施例24: (4S)-3-[1-(3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロピル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (化合物27) の調製
【０２７１】
【化７２】
0005859115.tif 000085
【０２７２】
実施例15の工程(4)の反応物質エチル 3,3-ジフェニル-1-プロピオナートを、エチル 3,3-ビス(4-フルオロ)フェニル-1-プロピオナートに置き換えた点以外は、実施例15の工程と同様にして、化合物27を得た。
MS (M+H): 646.3.
【０２７３】
上記プロセスに準拠して、以下の化合物も得ることができる: 
【０２７４】
【表Ｍ】
0005859115.tif 000086
【０２７５】
【表Ｎ】
0005859115.tif 000087
【０２７６】
【表Ｏ】
0005859115.tif 000088
【０２７７】
【表Ｐ】
0005859115.tif 000089
【０２７８】
ＩＩ．本発明の化合物の薬理活性アッセイ
本発明の化合物の有利な効果は、以下の薬理アッセイでさらに説明する。しかし、本発明の化合物の有利な効果は、これらに単に限定されるものではないと理解されたい。
アッセイ１：本発明の化合物のＬ型及びＴ型カルシウムイオンチャネルに対する遮断活性の測定
【０２７９】
１．試験試料：化合物１塩酸塩、化合物２塩酸塩、化合物１４、化合物１５、化合物１６、化合物１７、化合物１９及び化合物２０（自社製、これらの化学名及び構造式は、上記で言及した通り）；
陽性対照: レルカニジピン、バルニジピン、アムロジピン及びアゼルニジピン（市販品を購入）。
【０２８０】
２．Ｌ及びＴ型カルシウムイオンチャネル阻害剤の試験
本実験は、HD Biosciences Corporation（上海）に委託し、電気生理学的方法を用いて行った、結果を、表１及び表２に示す。
【０２８１】
実験手順:
「Jung-Ha Lee, et. al., “Identification of T-Type α1H Ca2+ Channels (Cav3.2) in Major Pelvic Ganglion Neurons”. J Neurophysiol 87:2844-2850, 2002」で開示された方法を参照して行った。
試験試料を、正確に秤量し、最終濃度が以下の通りになるように、３倍の段階希釈で希釈した：
１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ。
【０２８２】
Ｔ型試験：大脳皮質神経細胞を授乳期マウスから分離し、培養７日後に実験で用いた。単一細胞のイオン電流を、室温にて、全細胞パッチクランプ技術（クランプ電流は−９０ｍＶ、パルス間隔は１０秒）を適用することにより記録した。内向き電流（活性化は−２０ｍＶから開始した）は、Ｔ型カルシウム電流（ＩＣａ，Ｔ）である。
【０２８３】
Ｌ型試験：左心室筋細胞をモルモットから分離した。細胞は８時間後に実験で用いた。単一細胞のイオン電流を、室温にて、全細胞パッチクランプ技術（クランプ電流は−８０ｍＶ、パルス間隔は１０秒）を適用することにより記録した。内向き電流（活性化は０ｍＶから開始した）は、Ｌ型カルシウム電流（ＩＣａ，Ｌ）である。
【０２８４】
電極内部液(mM):CsCl 120、TEA-Cl 20、CaCl2 1、EGTA-CsOH 11、Hepes 10、Mg-ATP 5、pH7.3；
TEA-Cl: 165.70 mg、塩化セシウム: 1010.16 mg、塩化カルシウム: 7.35 mg、アデノシン三リン酸マグネシウム: 126.80 mg、HEPES: 119.15 mg、EGTA: 209.22 mg、ddH2O: 35 mL。
【０２８５】
上記成分を、脱イオン水に完全に溶解した。pH値を、1M 水酸化セシウムを用いて、7.25に調整した。適切な量の脱イオン水を加え、最終体積を50 mLに調整した；浸透圧を280 mOsmに調整した；溶液を、0.20μmのフィルターでろ過し、1mL EP管に分割投入し、使用するために-20℃で保存した。
【０２８６】
電極外部液(mM)：NaCl 135、CsCl 5.4、CaCl2 1.8、MgCl21、Hepes 5、グルコース 10、pH7.4。
塩化ナトリウム: 7890.00 mg、塩化セシウム: 909.14 mg、塩化カルシウム: 264.64 mg、塩化マグネシウム: 203.30 mg、HEPES: 1191.50 mg、グルコース: 1981.70 mg、ddH2O: 980 mL。
【０２８７】
上記成分を秤量し、850 mLのdd H2Oに混合した。混合物を、マグネチックスターラーを用いて完全に溶解した。pH値を、1M 水酸化ナトリウムを用いて、7.40に調整し、最終体積を、1000 mLに調整した。浸透圧を290 mOsm (ミリオスモル)に調整した後、溶液を清潔なボトルに入れ、使用するために冷蔵庫にて4℃で保存した。
【０２８８】
化合物19及び化合物20のＴ型試験は、Chan Test Corporationに委託し、以下の通り、FLIPR 実験手順に従い行った。
【０２８９】
実験手順:
WO 2009/056934 A1の48頁で開示された方法を参照して行った。
サンプルを正確に秤量し、最終濃度が以下の通りになるよう、３倍の段階希釈にて希釈した：１００μＭ、３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ。
【０２９０】
Ｔ型試験：ヒトCav3.2を、安定したHEK-293細胞でクローニングし、次いで、作業を、FLIPR カルシウム 4 No-Washキットを用いて行った。細胞培地を除去した。HEPES溶液（カルシウムイオンを含まない）に、20μLの染料を加えて、30分間37℃の温度で染色した。当該バッファ（カルシウムイオンを含まない）は、NaCl, 137mM; KCl, 0.5  mM; MgCl2 mM, 1 mM; HEPES, 10 mM; グルコース, 10 mMを含む。pH値をNaOHで7.4に調整した。30 分後、バッファを、室温で30分間静置した。次いで、5μLの試験化合物、溶媒又はブランク対照を加えた。化合物を、カルシウムイオンを含有するバッファを用いて調製した（上記バッファは、KCl, 135 mM; CaCl2, 10.8  mM; MgCl2, 1 mM; HEPES, 10 mM; グルコース, 10 mMを含む）。集めた蛍光値を分析し、阻害率を計算した。結果を表３に示した。
【０２９１】
３．実験結果及び結論：
表１：本発明の化合物のＬ型カルシウムイオンチャネルに対する阻害活性
（電気生理学的方法）
【０２９２】
【表１】
0005859115.tif 000090
【０２９３】
表１から、本発明の化合物は、Ｌ型カルシウムイオンチャネルに対する強力な阻害活性を有し、それが対照試料の阻害効果と同等であるということが見出された。
【０２９４】
表２：本発明の化合物のＴ型カルシウムイオンチャネルに対する阻害活性
【０２９５】
【表２】
0005859115.tif 000091
【０２９６】
表３：本発明の化合物のＴ型カルシウムイオンチャネルの阻害活性（ＦＬＩＰＲ法）
【０２９７】
【表３】
0005859115.tif 000092
【０２９８】
表２及び表３から、本発明の化合物が、Ｔ型カルシウムイオンチャネルに対する陽性対照試料の阻害活性に対して有意に優れた、Ｔ型カルシウムイオンチャネルに対する阻害活性を有し、それゆえ、良好な血圧降下作用、腎臓及び心臓の保護効果を有し、副作用が少ないということが見出された。
【０２９９】
アッセイ２：本発明の化合物のin vivo血圧降下活性アッセイ
１．試験試料：化合物１８、化合物２１、化合物２２、化合物２３、化合物２６、化合物１９及び化合物２０（自社製、これらの化学名及び構造式は、上記で言及した通り）；
陽性対照：レルカニジピン、バルニジピン、アムロジピン、アゼルニジピン、エホニジピン及びマニジピン（市販品を購入）。
２．実験手順:
in vivo血圧降下活性アッセイを、Folia pharmacol. Japon. 97, 115-126 (1991)を参照して、テールピンチ方式に従って行った。
【０３００】
試験薬剤のレルカニジピン、バルニジピン、アムロジピン、アゼルニジピン, エホニジピン及びマニジピンを、それぞれ、正確に秤量した。それぞれの薬剤をDMSOに溶解した。得られた溶液に、対応する体積の50%のPEG400を加え、それぞれの薬剤の最終濃度を1mg/mlとし、DMSOの最終濃度を3%とした。
【０３０１】
試験化合物の化合物18、化合物21、化合物22、化合物23及び化合物26を、それぞれ、正確に秤量した。それぞれの化合物を、DMSOに溶解した。得られた溶液に、対応する体積の50%のPEG400を加え、それぞれの化合物の最終濃度を1mg/mlとし、DMSOの最終濃度を3%とした。
【０３０２】
試験化合物の化合物19及び化合物20を、それぞれ、正確に秤量した。それぞれの化合物を、0.5% MCに懸濁し、それぞれの化合物の最終濃度を1mg/mlとした。
【０３０３】
血圧降下作用に関する試験: オスのＳＨＲ (自然発症高血圧ラット) を、無作為に対照群及び投与群に割り当てた。投与は胃内投与とした。投与一時間前に測定した血圧を、投与前の基礎血圧値として用いた。投与後、６回の時点で（即ち、投与１、２、４、６、８及び２４時間後に）、ＳＨＲの収縮圧、心拍数及び平均動脈圧を、それぞれ、Softron BP-98A（非侵襲血圧測定器）を用いて測定した。試験結果を表４に示す。
【０３０４】
３．実験結果及び結論:
表４：ＳＨＲに対する本発明の化合物の血圧降下活性 
【０３０５】
【表４】
0005859115.tif 000093
【０３０６】
注：△MAPは、投与後の平均動脈圧値と、投与前の平均動脈圧値との間の差
【０３０７】
表４から、本発明の化合物は、ＳＨＲに対して良好な血圧降下作用を有し、対照試料に比べより長い持続時間にて、20 mmHgを上回る血圧降下作用を維持することを見出すことができた。
【０３０８】
アッセイ３：本発明の化合物のin vivo 血圧降下活性アッセイ
１．試験試料：化合物1、化合物2、化合物15、化合物16及び化合物17（自社製、これらの化学名及び構造式は上記で言及した通り）；
陽性対照: レルカニジピン、バルニジピン、アムロジピン及びアゼルニジピン（市販品を購入）。
【０３０９】
２．実験手順：
WO2009/056934A1の56頁を参照し、DSI実験手順に従い、in vivo 血圧降下活性アッセイを行った。
【０３１０】
試験薬剤のレルカニジピン、バルニジピン、アムロジピン、アゼルニジピン、エホニジピン及びマニジピンを、正確に秤量した。それぞれの薬剤をDMSOに溶解した。得られた溶液に、対応する体積の50%のPEG400を加え、それぞれ薬剤の最終濃度を1mg/mlとし、DMSOの最終濃度を3%とした。
【０３１１】
試験化合物の化合物1及び化合物2を、正確に秤量した。それぞれの化合物をDMSOに溶解した。得られた溶液に、対応する体積の50％のPEG400を加え、 それぞれの化合物の最終濃度を1mg/mlとし、DMSOの最終濃度を2%とした。
【０３１２】
試験化合物の化合物15を、正確に秤量した。当該化合物をDMSOに溶解した。得られた溶液に、対応する体積の50%のPEG400を加え、当該化合物の最終濃度を1mg/mlとし、DMSOの最終濃度を3%とした。
【０３１３】
試験化合物の化合物16 (光学活性+108.34°)及び化合物17 (光学活性光学活性+36.4°)を、正確に秤量した。それぞれ化合物を0.5% MCに懸濁し、それぞれ化合物の最終濃度を1mg/mlとした。
【０３１４】
血圧降下作用に関する試験：オスのＳＨＲに、インプラントを用いた腹部大動脈の移植を行い、回復7〜10日後に試験に用いた。投与は胃内投与とした。投与一時間前に測定した血圧を、投与前の基礎血圧値として用いた。投与後、ＳＨＲに食事を自由に摂取させ、24時間、継続して、DSIインプラント型血圧遠隔測定システムにてモニタリングした。試験結果を表5に示す。
【０３１５】
３．実験結果及び結論：
表５：ＳＨＲに対する本発明の化合物の血圧降下活性
【０３１６】
【表５】
0005859115.tif 000094
【０３１７】
注意：△MAPは、投与後の平均動脈圧値と、投与前の平均動脈圧値との差
【０３１８】
表５から、本発明の化合物は、ＳＨＲに対して良好な血圧降下作用を有し、対照試料に比べより長い持続時間にて、20mmHgを上回る血圧降下作用を維持することを見出すことができた。