(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｖ）の化合物を調製するための方法であって、
【化１】
0005914476.tif 000039
当該方法は、
ａ１）適切な溶媒中、カップリング剤存在下、場合によりカップリング剤の活性化剤が存在する条件下で、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とをカップリングさせる工程；または
【化２】
0005914476.tif 000040
ａ２）活性化剤を用いて式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換し、適切な溶媒中、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物とカップリングさせる工程を含んでなり、
【化３】
0005914476.tif 000041
ここで、上記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のそれぞれの化合物について、該当する場合には、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ３は、ハロおよびＣ１〜６アルコキシから選択される１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよいナフチルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル（このベンジル基はニトロで場合により置換されていてもよい）であるか；または、これらが結合している２個の酸素原子とともに、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ポリハロＣ１〜６アルキル、トリＣ１〜６アルキルシリル、ジＣ１〜６アルキルフェニルシリル、Ｃ１〜６アルキルジフェニルシリル、トリＣ１〜６アルキルシリルＣ１〜６アルキル、ジＣ１〜６アルキルフェニルシリルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルジフェニルシリルＣ１〜６アルキル、フェニル（このフェニルはニトロまたはメトキシで場合により置換されていてもよい）およびピリジルから選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよい４〜７員環のヘテロ環を形成するか；または、この４〜７員環のヘテロ環は、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択される２個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｚは、ハロ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ７または−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ７をあらわし；
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル、アリールまたはベンジルである、方法。
【請求項２】
式（Ｖ）の化合物のケタール基またはアセタール基が、適切な溶媒中において、さらに開裂し、
【化４】
0005914476.tif 000042
それによって、式（ＶＩ）の化合物が生成し、
【化５】
0005914476.tif 000043
そして、式（ＶＩ）の化合物が環化することによって、式（ＶＩＩ）の化合物、互変異性体（ＶＩＩａ）およびその塩
【化６】
0005914476.tif 000044
が得られ、ここで式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＶＩＩａ）の化合物それぞれについて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は請求項１に定義するとおりである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
請求項２に定義される式（ＶＩＩ）の化合物、互変異性体（ＶＩＩａ）、およびこれらの塩を調製するための方法であって、この方法が、以下の工程：
（ａ１）適切な溶媒中、カップリング剤存在下、場合により、カップリング剤の活性化剤が存在する条件で、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とをカップリングさせる工程；
【化７】
0005914476.tif 000045
または
（ａ２）活性化剤を用いて式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換し、適切な溶媒中、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物とカップリングさせる工程を含み、
【化８】
0005914476.tif 000046
これによって、式（Ｖ）の化合物が得られ、
【化９】
0005914476.tif 000047
その後、適切な溶媒中、同じ反応混合物中で、式（Ｖ）の化合物のケタール基またはアセタール基を開裂させることによって、式（ＶＩ）の化合物を生成し、
【化１０】
0005914476.tif 000048
式（ＶＩ）の化合物を環化させることによって、式（ＶＩＩ）の化合物、互変異性体（ＶＩＩａ）およびその塩を得る工程を含み、ここで、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）それぞれの化合物について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｚが、請求項１または２に定義されるとおりである、方法。
【請求項４】
式（ＩＶ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物の塩と塩基とを反応させることによって得られる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＶ）の化合物の塩と塩基との反応が、請求項１〜３と同じ反応混合物中で行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ１）でのカップリング剤が、カルボジイミドである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
工程（ａ１）でのカップリング剤の活性化剤は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
工程（ａ２）での活性化剤は、ハロゲン化剤、Ｃ１〜４アルキル酸ハロゲン化物、アリール酸ハロゲン化物、ベンジル酸ハロゲン化物、ハロギ酸Ｃ１〜４アルキル、ハロギ酸アリール、ハロギ酸ベンジルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物から、Ｒ４を開裂させることによって調製され、
【化１１】
0005914476.tif 000049
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は請求項１に定義されるとおりであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、アリールまたはベンジルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｖ）の化合物のケタール基またはアセタール基の開裂が、水系媒体、有機溶媒またはこれらの混合物中で、酸性処理によって行われる、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＶＩ）の化合物：
【化１２】
0005914476.tif 000050
（式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ３は、ハロおよびＣ１〜６アルコキシから選択される１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよいナフチルである〕、
その塩または立体異性体。
【請求項１２】
式（Ｖ）の化合物：
【化１３】
0005914476.tif 000051
（式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ３は、ハロおよびＣ１〜６アルコキシから選択される１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよいナフチルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキル、アセチル、フェニル、ベンジル、２−ニトロベンジルであるか；または、これらが結合している２個の酸素原子とともに、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロＣ１〜６アルキル、トリメチルシリル、トリメチルシリルメチル、フェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、２−ピリジルから選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよい４〜７員環のヘテロ環を形成するか；または、この４〜７員環のヘテロ環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキルから選択される２個の置換基で場合により置換されていてもよい）、
その塩または立体異性体。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１４】
0005914476.tif 000052
（式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、エチル、ブチルであるか；または、これらが結合している２個の酸素原子とともに、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ポリハロＣ１〜６アルキル、トリＣ１〜６アルキルシリル、ジＣ１〜６アルキルフェニルシリル、Ｃ１〜６アルキルジフェニルシリル、トリＣ１〜６アルキルシリルＣ１〜６アルキル、ジＣ１〜６アルキルフェニルシリルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルジフェニルシリルＣ１〜６アルキル、フェニル（このフェニルはニトロまたはメトキシで場合により置換されていてもよい）およびピリジルから選択される１個以上の置換基で置換された４〜７員環のヘテロ環を形成するか；または、この４〜７員環のヘテロ環は、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択される２個の置換基で置換されており；
Ｚは、ハロ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ７または−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ７をあらわし；
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル、アリールまたはベンジルである）、
その塩または立体異性体。
【請求項１４】
適切な場合、式（Ｘ）の化合物：
【化１５】
0005914476.tif 000053
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１に定義されるとおりであり；
ｎは、２、３または４であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ベンジルであるか、または、これらが結合している窒素原子とともに、Ｃ１〜６アルキルで場合により置換されていてもよいモルホリニル；チオモルホリニル；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルまたはＣ１〜６アルコキシカルボニルで場合により置換されていてもよいピペラジニル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル、フェニルまたは３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルで場合により置換されていてもよいピペリジニル；アミノまたはＣ１〜６アルキルカルボニルアミノで場合により置換されていてもよいピロリジニル；ピラゾリニル；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル；または３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルである〕
を調製するための中間体としての、請求項１、２、９、１１〜１３のいずれか１項に定義される式（ＶＩ）、（Ｖ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩ）、（Ｉ）の化合物、これらの塩または立体異性体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−アリール−ピラゾール−３−オン中間体、その互変異性体およびその塩の製造方法に関し、また新規中間体、およびシグマ受容体阻害剤の製造におけるこの中間体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
精神疾患および神経学的疾患は、疾患の中でも最も重篤で慢性的な疾病および状態である。精神疾患および神経学的疾患は、その症状および原因が多様であるため、有効に治療することが極めて困難でもある。
【０００３】
これらの精神疾患および神経学的疾患に対する治療策の中で、シグマ受容体阻害剤は、精神病および運動障害（例えば、ジストニアおよび遅発性ジスキネジア）、さらにハンチントン舞踏病またはトゥレット症候群に関連し、並びにパーキンソン病における運動機能障害の治療に有用であることがわかってきた（Ｗａｌｋｅｒ、Ｊ．Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９０、４２、３５５）。
【０００４】
ＷＯ２００６０２１４６２号およびＷＯ２００７０９８９５３号には、シグマ受容体に対する薬理活性を有し、疼痛、特に神経因性疼痛または異痛の治療に有用なピラゾール含有化合物が記載されている。これらの化合物は、以下の化学構造を有する。
【化１】
0005914476.tif 000002
【０００５】
これらの化合物は、ＷＯ２００６０２１４６２号およびＷＯ２００７０９８９５３号に開示されている経路をあらわすスキームにしたがって調製される。特に興味深いものは、この特許明細書に式（ＩＩ）であらわさる中間体（さらに、最終中間体とも呼ばれる）であり、
【化２】
0005914476.tif 000003
式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシであるか、またはこれらが結合しているフェニルとともに、場合により置換されていてもよいナフチル環を形成する。
【０００６】
上述の特許明細書に示される経路によれば、これらの中間体は、アセトヒドラジド誘導体とアセト酢酸エチルとを反応させることによって、またはヒドラジン誘導体とブチン酸エチルとを反応させることによって、またはＦ．ＥｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒおよびＷ．Ｈａｒｔｍａｎｎ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１０２（１０）、３２６０−３２６７、１９６９に与えられている方法によって調製されてもよく、この場合、エトキシアクリル酸ヒドラジドを濃鉱物酸と反応させる。
【０００７】
上に述べた１−アリール−ピラゾール−３−オン中間体を調製するための異なる経路について考えると、アリールヒドラジンとケトアセテートとを直接反応させるという方法がある。しかし、この簡便な方法には、ヒドラジンの末端部にある窒素が最も反応性の原子であるという欠点があり、所望なように同じ試薬の中のエステルカルボニルと反応するよりも、もっと求電子性が高いケトアセテートのケトンカルボニルと反応しやすいだろう。この望ましくない反応からエナミンが生じ、このエナミンは、環化した後、望ましくない異性体である１−アリール−ピラゾール−３−オン中間体、すなわち、１−アリール−ピラゾール−５−オン（以下に示す）を与える。この反応は、本願発明者らによって再現され、また、Ｂｉｏｏｒ．ａｎｄ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、２３１７にも記載されている。
【化３】
0005914476.tif 000004
【０００８】
このような、望ましくない反応ゆえ、ＷＯ２００６０２１４６２号およびＷＯ２００７０９８９５３号において提案されている解決法は、アリールヒドラジンをアセトヒドラジドに変換することによってアリールヒドラジンを保護し、その結果、この時点で反応性が高い方であるヒドラジドの基部に近い側の窒素原子とアセト酢酸エチルのケトンカルボニルとの反応を生じさせる。エナミンが生成し、これを環化させるためにエネルギーの高い酸性状態に置くことによって、１−アリール−ピラゾール−３−オン中間体が得られる。このような高エネルギー状態は、かなりの量の副生成物を発生してしまい、その結果、反応収率が低下してしまう。
【０００９】
ＷＯ２００９１３０３１４号（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  ｄｅｌ  Ｄｒ．Ｅｓｔｅｖｅ）は、ナフタレン−２−イル−ピラゾール−３−オン中間体、その互変異性体およびその塩を調製する方法、新規中間体、シグマ受容体阻害剤の調製におけるこの中間体の使用に関するものである。この代替経路は、特に、２−メチル−２−（ナフタレン−２−イルジアゼニル）フラン−３（２Ｈ）−オンを酸性状態におくことを含む。
【００１０】
Ｕｅｄａら（ピラゾロン誘導体の合成。ＸＬＩＩ．２−メチル−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−イウムブロミドの合成および鎮痛作用。薬学雑誌（１９８２）、１０２（８）、７４３−７）は、７４４ページのチャートＩおよび７４５ページの最後の２段落に、塩基としてナトリウムメトキシド、溶媒としてベンゼンが存在する状態で、２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸エチルとフェニルヒドラジンとを反応させることによって２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−フェニルアセトヒドラジドを得て、さらに、これを塩酸１０％で処理し、水浴にて９０℃で加熱した後に環化させ、３−ヒドロキシ−５−メチル−１−フェニルピラゾールを得ることを提案している。しかし、この方法には、ナトリウムメトキシドもベンゼンも産業的にスケールアップするには適しておらず、特に、ナトリウムメトキシドは危険で非常に毒性の高い試薬であり、ベンゼンは発癌性であり、したがって、大量に使用するには適さないという不都合がある。さらに、Ｕｅｄａらによって考え出されたこの反応は、２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−フェニルアセトヒドラジドの収率が最適とはいえない（３０％）。最も重要なことは、本願発明者らが、この反応を同様の条件で、フェニルヒドラジンの代わりにナフチルヒドラジンを用いて再現しようとしたところ（以下の実施例２６を参照）、最適な異性体純度で望ましい最終中間体をうまく調製することができなかった。逆に、５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（望ましい異性体）および３−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（望ましくない異性体）の異性体混合物（８０：２０）が得られた。この方法は、ヒドラジンの末端側の窒素がケトアセテートのケトンカルボニルと反応することを避けられず、そのため、副生成物が生成してしまい、これは工業的に生産しようとしたときに、この経路への興味は低くなってしまう。
【００１１】
このように、本願発明者らは、上述の反応の位置選択性を制御することに対する問題に取り組み、ＷＯ２００６０２１４６２号、ＷＯ２００７０９８９５３号、ＷＯ２００９１３０３１４号、Ｕｅｄａらによって提案されている方法と比較したときに、改良された産業的に実現可能な方法の必要性を満たそうと試み、ケトアセテートをもっと有益な試薬である酸形態と置き換えた位置選択的な方法を考え、驚くべきことに、この方法は、首尾よく機能するだけではなく、従来技術の方法と比較して、収率も向上することがわかったが、最も重要なことに、高い異性体純度でこれらの中間体を工業的に生産することも可能である。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、式（Ｖ）の化合物を調製するための方法に関し、
【化４】
0005914476.tif 000005
この方法は、
ａ１）適切な溶媒中、カップリング剤存在下、場合によりカップリング剤の活性化剤が存在する条件下で、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とをカップリングさせる工程；または
【化５】
0005914476.tif 000006
ａ２）活性化剤を用いて式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換し、適切な溶媒中、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物とカップリングさせる工程を含んでなり、
【化６】
0005914476.tif 000007
ここで、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のそれぞれの化合物について、該当する場合には、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ３は、ハロおよびＣ１〜６アルコキシから選択される１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよいナフチルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ニトロで場合により置換されていてもよいベンジルであるか；または、これらが結合している２個の酸素原子とともに、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ポリハロＣ１〜６アルキル、トリＣ１〜６アルキルシリル、ジＣ１〜６アルキルフェニルシリル、Ｃ１〜６アルキルジフェニルシリル、トリＣ１〜６アルキルシリルＣ１〜６アルキル、ジＣ１〜６アルキルフェニルシリルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルジフェニルシリルＣ１〜６アルキル、フェニル(このフェニルは、ニトロまたはメトキシで場合により置換されていてもよい)およびピリジルから選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよい４〜７員環のヘテロ環を形成するか；または、この４〜７員環のヘテロ環は、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択される２個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｚは、ハロ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ７または−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ７をあらわし；
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル、アリールまたはベンジルである。
【００１３】
また、本発明は、式（Ｖ）の化合物のケタール基またはアセタール基が、適切な溶媒中において、さらに開裂し、
【化７】
0005914476.tif 000008
それによって、式（ＶＩ）の化合物が生成し、
【化８】
0005914476.tif 000009
そして、式（ＶＩ）の化合物が環化することによって、式（ＶＩＩ）の化合物、互変異性体（ＶＩＩａ）およびその塩
【化９】
0005914476.tif 000010
が得られ、ここで式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＶＩＩａ）の化合物それぞれについて、該当する場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は上に定義するとおりである、前記方法にもまた関する。
【００１４】
上の反応は、ワンポット合成の形態で行われてもよい。
【００１５】
本発明は、さらに、式（ＶＩ）、（Ｖ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩ）、および（ＩＩａ）の化合物自体、その塩および立体異性体、式（Ｘ）の化合物、その医薬的に許容される塩、異性体、プロドラッグ、溶媒和物を調製する際の、（ＶＩ）、（Ｖ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（Ｉ）、その塩および立体異性体の中間体としての使用であって、
【化１０】
0005914476.tif 000011
ここで、式（Ｉ）および（Ｘ）の化合物それぞれについて、該当する場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、上に定義したとおりであり、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、およびｎは、以下に定義するとおりである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、式（Ｖ）の化合物を調製するための方法に関し、
【化１１】
0005914476.tif 000012
この方法は、以下の工程：
ａ１）適切な溶媒中、カップリング剤存在下で、場合によりカップリング剤の活性化剤が存在する条件で、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とをカップリングさせる工程；または
【化１２】
0005914476.tif 000013
ａ２）活性化剤を用いて式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換し、適切な溶媒中、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物とカップリングさせる工程を含んでなり、
【化１３】
0005914476.tif 000014
ここで、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のそれぞれの化合物について、該当する場合には、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ３は、ハロおよびＣ１〜６アルコキシから選択される１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよいナフチルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ニトロで場合により置換されていてもよいベンジルであるか；または、これらが結合している２個の酸素原子とともに、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ポリハロＣ１〜６アルキル、トリＣ１〜６アルキルシリル、ジＣ１〜６アルキルフェニルシリル、Ｃ１〜６アルキルジフェニルシリル、トリＣ１〜６アルキルシリルＣ１〜６アルキル、ジＣ１〜６アルキルフェニルシリルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルジフェニルシリルＣ１〜６アルキル、フェニル(このフェニルは、ニトロまたはメトキシで場合により置換されていてもよい)およびピリジルから選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよい４〜７員環のヘテロ環を形成するか；または、この４〜７員環のヘテロ環は、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択される２個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｚは、ハロ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ７または−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ７をあらわし；
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル、アリールまたはベンジルである。
【００１７】
本明細書ですでに使用しているように、または以下で使用するように、ある基または基の一部分としてのＣ１〜４アルキルは、炭素原子を１〜４個含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基の鎖を定義するものであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルであり；ある基または基の一部分としてのＣ１〜６アルキルは、炭素原子を１〜６個含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基の鎖を定義するものであり、例えば、Ｃ１〜４アルキルで定義されている基、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどである。
【００１８】
ある基または基の一部分としてのＣ２〜６アルケニルとの用語は、飽和炭素−炭素結合と少なくとも１箇所の二重結合とを含み、炭素原子を２〜６個含む直鎖および分枝鎖の炭化水素基を定義するものであり、例えば、エテニル（またはビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（またはアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ペンテニルなどである。Ｃ２〜６アルケニル中で最も興味深いのは、Ｃ２〜４アルケニルである。
【００１９】
Ｃ１〜６アルコキシとの用語は、Ｃ１〜６アルキルオキシ基またはＣ１〜６アルキルエーテル基を意味し、ここで、Ｃ１〜６アルキルとの用語は、上に定義されたとおりである。適切なアルキルエーテル基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ヘキサンオキシなどが挙げられる。
【００２０】
本明細書で使用する場合、ハロゲン化物との用語は、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物を指す。
【００２１】
ハロとの用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
【００２２】
ある基または基の一部分としてのポリハロＣ１〜６アルキルとの用語（例えば、ポリハロＣ１〜６アルコキシ）は、モノハロ置換Ｃ１〜６アルキルまたはポリハロ置換Ｃ１〜６アルキルであると定義され、特に、１個、２個、３個、４個、５個、６個まで、またはそれ以上のハロ原子で置換されたＣ１〜６アルキル、例えば、１個以上のフルオロ原子で置換されたメチルまたはエチル、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルであると定義される。好ましくは、トリフルオロメチルである。また、すべての水素原子がフルオロ原子と置き換わったＣ１〜６アルキル基であるペルフルオロＣ１〜６アルキル基、例えば、ペンタフルオロエチルも含まれる。ポリハロＣ１〜６アルキルの定義の中で２個以上のハロゲン原子がアルキル基に接続している場合、ハロゲン原子は同じであってもよく、異なっていてもよい。
【００２３】
ナフチルとの用語は、ナフタ−１−イルまたはナフタ−２−イルを指す。ナフタ−１−イル環は、２位、３位、４位、５位、６位、７位、および８位のそれぞれで、例えば、１個または２個のハロまたはＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよい。ナフタ−２−イル環は、１位、３位、４位、５位、６位、７位、および８位のそれぞれで、例えば、１個または２個のハロまたはＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよい。好ましい実施形態では、ナフチル環はナフタ−２−イルである。好ましい実施形態では、ナフタ−２−イル環は置換されていない。別の実施形態では、ナフタ−２−イル環は、５位、６位または７位で、Ｃ１〜６アルコキシ基、好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシから選択されるＣ１〜６アルコキシ基で置換されている。
【００２４】
ある基または基の一部分としてのアリールは、環が１個の基および環が複数の基を指し、別個のアリール環および／または縮合したアリール環を含む、環が複数の基を含む。典型的なアリール基は、１〜３個の別個の環または縮合環と、約６〜約１８個の炭素環原子とを含み、例えば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、フェナントリル基またはアントラシル基である。アリール基は、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルなどのような１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。
【００２５】
なお、定義で使用される任意の分子部分に対する基の位置は、化学的に安定である限り、この分子部分のどこにあってもよい。
【００２６】
変化可能な定義における基は、他に示されていない限り、あらゆる可能な異性体を含む。例えば、ペンチルは、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチルを含み、ピペリジニルは、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、または４−ピペリジニルを含む。
【００２７】
任意の構成要素に任意の変化可能な箇所が２以上ある場合、それぞれの定義は独立したものとする。
【００２８】
本発明のそれぞれの化合物において、Ｒ１は、好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。さらに好ましくは、Ｒ１は、水素およびメチルから選択される。さらになお好ましくは、Ｒ１は水素である。
【００２９】
本発明のそれぞれの化合物において、Ｒ２は、好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびフェニルから選択される。さらに好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル、イソプロピル、およびフェニルから選択される。さらになお好ましくは、Ｒ２はメチルである。
【００３０】
式（Ｖ）の化合物は、工程ａ１）または工程ａ２）で提示されているいずれかの方法によって調製されてもよい。
【００３１】
工程ａ１）およびａ２）それぞれのカップリング反応は、適切な溶媒中、当業者に既知の方法に従って行われる。このような適切な溶媒は、通常は不活性な溶媒であり、例えば、特に、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、双極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、アルコール（例えば、メタノール、イソプロパノールなど）、トルエン、酢酸エチル、水である。特に、工程（ａ２）に適した溶媒は、ジクロロメタンおよびトルエンである。
【００３２】
工程ａ１）のカップリング反応は、当業者に既知の方法に従って、カップリング剤存在下で行われる。このようなカップリング剤は、好ましくは、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、Ｃａｓｔｒｏ試薬）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩、ＥＤＡＣ）、１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）、１，３−ジ−ｐ−トリルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオジド（ＥＤＣメチオジド）、１−イソブチルオキシカルボニル−２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＩＩＤＱ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチルカルボジイミド（ＢＥＣ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムクロリド（ＤＭＣ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＩＰ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロボラート（ＣＩＢ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、２−フルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＤＦＩＨ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ（登録商標））、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣｌｏＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジピロリジノ（Ｎ−スクシンイミジルオキシ）カルベニウム（ＨＳＰｙＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＳＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＳＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐトルエンスルホネート（ＣＭＣ）、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＤＢＴＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＣＴＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウラニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＰｙＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチルエナミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＯＴＵ）、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチルエナミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＯＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメチレン）ウラニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＰｉｐＵ）、シュウ酸ジイミダゾリド、無水ホスホン酸プロピル溶液、Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＯＴＴ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）、およびフルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＴＦＦＨ）から選択されてもよい。
【００３３】
好ましくは、工程ａ１）のカップリング剤は、カルボジイミド、さらに好ましくは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、またはＮ−エチル−Ｎ’−［（３ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）である。
【００３４】
多くの場合に、工程ａ１）のカップリング反応は、カップリング剤の活性化剤を添加することによって促進することができ、活性化剤は、簡便には、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）から選択することができる。
【００３５】
工程ａ１）またはａ２）のカップリング反応の反応温度は、０℃〜５０℃の範囲であってよく、反応時間は、１５分〜２４時間の範囲であってよい。
【００３６】
式（Ｖ）の化合物を調製する方法の工程ａ２）によれば、当業者に既知の方法にしたがって活性化剤を用い、式（ＩＩ）の化合物を活性形態（すなわち、式（ＩＩＩ）の化合物）に変換してもよい。このような活性化剤は、好ましくは、ハロゲン化剤、Ｃ１〜４アルキル酸ハロゲン化物、アリール酸ハロゲン化物、ベンジル酸ハロゲン化物、ハロギ酸Ｃ１〜４アルキル、ハロギ酸アリール、およびハロギ酸ベンジルから選択されてもよい。
【００３７】
使用可能なハロゲン化剤の例としては、以下のものに限定されるものではないが、無機酸ハロゲン化物、シアン尿酸クロリド、塩化チオニル、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬、Ｇｏｌｄ試薬、塩素化ヘテロ環、およびハロゲン化剤（例えば、ハロゲン、ＣＣｌ４、Ｃ２Ｃｌ６、または他のハロゲン化アルキル）と還元剤（例えば、トリアリールまたはトリアルキルのホスフィンまたはホスファイト）との組み合わせ、または脱水剤存在下でのハロゲン化水素が挙げられる。Ｃ１〜４アルキル酸ハロゲン化物の例としては、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ブタノイル等が挙げられる。アリール酸ハロゲン化物の例としては、塩化フタロイル、塩化イソフタロイル、塩化テレフタロイルが挙げられる。ベンジル酸ハロゲン化物の例としては、塩化ベンゾイル、フッ化ベンゾイル、臭化ベンゾイルが挙げられる。ハロギ酸Ｃ１〜４アルキルの例としては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピルなどが挙げられる。ハロギ酸アリールの例としては、クロロギ酸フェニル、フルオロギ酸フェニルなどが挙げられる。ハロギ酸ベンジルの例としては、クロロギ酸ベンジル、フルオロギ酸ベンジルなどが挙げられる。ハロゲン化剤の他の例としては、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１−プロペニルアミン、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムテトラフルオロボラート（ＰｙＣｌＵ）、およびクロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。
【００３８】
本発明の一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩ）の化合物（Ｚはハロである）として活性化されている場合、系中で生成すると思われる酸（例えば、塩酸）を中和するために、反応混合物に塩基を加えることが好都合であろう。
【００３９】
本発明の別の実施形態は、適切な溶媒中、式（Ｖ）の化合物のケタール基またはアセタール基をさらに開裂させ、
【化１４】
0005914476.tif 000015
それによって、式（ＶＩ）の化合物が生成し、
【化１５】
0005914476.tif 000016
そして、式（ＶＩ）の化合物が環化することによって、式（ＶＩＩ）の化合物、互変異性体（ＶＩＩａ）およびその塩
【化１６】
0005914476.tif 000017
が得られ、ここで、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＶＩＩａ）の化合物それぞれについて、該当する場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は上に定義するとおりである、上に提示した方法に関する。
【００４０】
ケタール基は、−ＯＲ５基および−ＯＲ６基に結合した炭素によって構成され、Ｒ２が水素ではない官能基を指す。アセタール基は、−ＯＲ５基および−ＯＲ６基に結合した炭素によって構成され、Ｒ２が水素である官能基を指す。
【００４１】
本明細書に示したような塩との用語は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＶ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩａ）の中間体）から生成可能な任意の安定な塩を含むことを意味する。好ましくは、医薬的に許容される塩であり、非毒性の塩形態である。医薬的に許容されない塩も、薬理活性をもつ化合物を調製するのに有用な中間体を指すため、本発明の範囲に包含される。塩は、簡便には、その塩基形態を、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸、臭化水素酸など；硫酸；硝酸；リン酸など；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパン−トリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼン−スルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの酸のような適切な酸で処理することによって得ることができる。逆に、塩形態を、アルカリで処理することによって遊離塩基形態に変換することができる。塩との用語は、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩａ）の化合物から生成可能な水和物または溶媒和物、例えば、アルコラート（例えば、メタノラートまたはエタノラート）も含むことを意味している。
【００４２】
「医薬的に許容される」との語句は、動物またはヒトに投与したときに有害な反応、アレルギー反応または他の厄介な反応を引き起こさない分子部分および組成物を指す。
【００４３】
式（Ｖ）の化合物のケタール基またはアセタール基の開裂は、当業者に一般的に既知の方法によって行うことができる一般的な手順である。ケタール基またはアセタール基を解裂させるための通常の手順には、酸処理がある。酸処理とは、適切な溶媒（例えば、水性媒体、有機溶媒またはこれらの混合物）中、酸を用いることを指す。有機溶媒は、水混和性溶媒（例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メタノールのようなアルコールなど）から選択されてもよい。
【００４４】
式（Ｖ）の化合物のケタール基またはアセタール基を開裂させるための他の可能な手順を以下の段落に記載する。これらの手順は当該技術分野で既知であり、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓおよびＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅに記載されている。
【００４５】
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである場合、ケタール／アセタール基の開裂は、特に、塩酸と水およびメタノールの混合物とを用いて；低温（例えば０℃）で、クロロホルムと水の混合物中、２，２，２−トリフルオロ酢酸を用いて；アセトン中、ｐ−トルエンスルホン酸を用いて；二酸化ケイ素とシュウ酸または硫酸を用いて；ジクロロメタン中、トリメチルシリルヨージドを用いて；ジエチルエーテル中、四塩化チタンおよびヨウ化リチウムを用いて；アセトニトリル中、リチウムテトラフルオロボラートを用いて；ペンタン中、ギ酸を用いて；テトラヒドロフランおよび水中、ギ酸を用いて；アセトンおよび水中、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５を用いて；ジクロロメタンおよびｔ−ブタノール中、過酸化ペルオキシドとトリクロロ酢酸を用いた後、ジメチルスルフィドを加えることによって；トリフルオロ酢酸と炭酸水素ナトリウムを用いて；水中、酢酸を用いて；テトラヒドロフランおよび水中、シュウ酸を用いて；トリクロロメタン中、トリフルオロボランエトキシエタン（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）、ヨウ化テトラエチルアンモニウムを用いて；１０％水、シリカゲル、ジクロロメタンを用いて；ジメチルスルホキシド、水、ジオキサンを用い、加熱して還流させることによって；アセトニトリル中、低温（約−４０℃）でジヨードシラン（ＳｉＨ２Ｉ２）を用いて；アセトニトリル中、モリブデンアセチルアセトナト（Ｍｏ２（ａｃａｃ）２）を用いて；ペンタン中、塩化アセチル、塩化サマリウム（ＩＩＩ）（ＳｍＣｌ３）を用いて；塩化第一スズ無水物、Ｃ６０、ジクロロメタンを用いて行われてもよい。
【００４６】
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、ポリハロＣ１〜６アルキルである場合、ケタール／アセタール基の開裂は、酢酸エチルまたはテトラヒドロフラン中、還流温度で亜鉛を用いて行われてもよい。
【００４７】
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、ベンジルである場合、ケタール／アセタール基の開裂は、炭素担持型パラジウム、水素、溶媒としてメタノールを用いて行われてもよい。
【００４８】
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、２−ニトロベンジルである場合、ケタール／アセタール基の開裂は、３５０ｎｍでの光分解を用いて行われてもよい。
【００４９】
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、アセチルである場合、ケタール／アセタール基の開裂は、テトラヒドロフラン、水、またはメタノール中、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムを用いて；約３５℃でアルミナを用いて；テトラヒドロフラン中、０℃でカリウム  ３−ジメチルアミノフェノキシドを用いて；還流温度で膨張性黒鉛、ジクロロメタンまたはベンゼンを用いて；ジクロロメタン中、ＣＡＮ、シリカゲルを用いて；ジクロロメタン中、還流温度でモンモリロナイトクレーＫ−１０またはＫＳＦを用いて；または、アシルアールを加水分解するために酵素を用いることによって行われてもよい。
【００５０】
Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している２個の酸素原子とともに１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、４−メチル−１，３−ジオキソランを形成する場合、ケタール／アセタール基の開裂は、特に、ピリジニウムトシレート（ＰＰＴＳ）、アセトン、水、熱を用いて；アセトンおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ）を用いて；還流温度でアセトン、水、ＰＰＴＳを用いて；塩酸と水およびメタノールの混合物とを用いて；テトラヒドロフラン中、５％ＨＣｌを用いて；テトラヒドロフラン中、１Ｍ  ＨＣｌを用い、反応混合物を０℃から２５℃まで加温することによって；６５℃付近で８０％酢酸を用いて；ウェット状態の硫化マグネシウムおよびベンゼンを用いて；ジクロロメタン中、過塩素酸を用い、反応混合物を０℃から２５℃まで加温することによって行われてもよい。
【００５１】
Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している２個の酸素原子とともに５−メチレン−１，３−ジオキサンを形成する場合、ケタール／アセタール基の開裂は、Ｒ．Ｊ．ＣｏｒｅｙおよびＪ．Ｗ．Ｓｕｇｇｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３７７５（１９７５）、またはＨ．ＦｒａｕｅｎｒａｔｈおよびＭ．ＫａｕｌａｒｄによるＳｙｎｌｅｔｔ、５１７（１９９４）に記載されている手順にしたがって行われてもよい。
【００５２】
Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している２個の酸素原子とともに５，５−ジブロモ−１，３−ジオキサンを形成する場合、ケタール／アセタール基の開裂は、テトラヒドロフランおよび酢酸中、Ｚｎ−Ａｇを用いて行われてもよい。
【００５３】
Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している２個の酸素原子とともに５−（２’−ピリジル）−１，３−ジオキサンを形成する場合、ケタール／アセタール基の開裂は、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｗ．−Ｑ．Ｆａｎ、Ｑ．−Ｌ．Ｌｉ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２８、１１９５（１９８７）に記載されている手順にしたがって行われてもよい。
【００５４】
Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している２個の酸素原子とともに５−トリメチルシリル−１，３−ジオキサンを形成する場合、ケタール／アセタール基の開裂は、テトラヒドロフラン中、トリフルオロボランエトキシエタン（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）を用いて；または、テトラヒドロフラン中、リチウムテトラフルオロボラートを６５℃付近で用いることによって行われてもよい。
【００５５】
Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している２個の酸素原子とともに４−ブロモメチル−１，３−ジオキソランを形成する場合、ケタール／アセタール基の開裂は、Ｅ．Ｊ．ＣｏｒｅｙおよびＲ．Ａ．Ｒｕｄｅｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３８、８３４（１９７３）に記載されている方法にしたがって行われてもよい。
【００５６】
Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している２個の酸素原子とともに４−（３−ブテニル−１，３−ジオキソランを形成する場合、ケタール／アセタール基の開裂は、Ｚ．Ｗｕ、Ｄ．Ｒ．ＭｏｏｔｏｏおよびＢ．Ｆｒａｓｅｒ−Ｒｅｉｄ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２９、６５４９（１９８８）に記載されている方法にしたがって行われてもよい。
【００５７】
Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している２個の酸素原子とともに４−フェニル−１，３−ジオキソランを形成する場合、ケタール／アセタール基の開裂は、電気分解を用いて：過塩素酸リチウム、水、ピリジン、アセトニトリル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドを用いて；０．８５Ｖ  ＳＣＥで；または、炭素担持型パラジウムと水素を用いることによって行われてもよい。
【００５８】
Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している２個の酸素原子とともに４−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジオキソランを形成する場合、ケタール／アセタール基の開裂は、Ｃ．Ｅ．ＭｃＤｏｎａｌｄ、Ｌ．Ｅ．ＮｉｃｅおよびＫ．Ｅ．Ｋｅｎｎｅｄｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３５、５７（１９９４）に記載されている方法にしたがって行われてもよい。
【００５９】
Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している２個の酸素原子とともに４−（２−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソランを形成する場合、ケタール／アセタール基の開裂は、ベンゼンを用い３５０ｎｍで照射することによって行われてもよい。
【００６０】
Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している２個の酸素原子とともに４−トリメチルシリルメチル−１，３−ジオキソランを形成する場合、ケタール／アセタール基の開裂は、Ｂ．Ｍ．ＬｉｌｌｉｅおよびＭ．Ａ．Ａｖｅｒｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３５、９６９（１９９４）に記載されている方法にしたがって行われてもよい。
【００６１】
式（Ｖ）の化合物のケタール／アセタール基が開裂したら、得られた式（ＶＩ）の化合物を、同じ反応混合物中で環化させる。環化は、通常は同時に起こる。または、加熱するか、または当業者に既知の他の方法によって環化を誘発または促進してもよい。好ましい実施形態では、環化は、室温〜還流温度、好ましくは、５０℃〜還流温度、さらに好ましくは、還流温度で行われる。
【００６２】
本発明の一実施形態では、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）の化合物、互変異性体（ＶＩＩａ）およびその塩の調製は、ワンポット手順で行われ、工業生産に有利である。このように、本発明の一実施形態は、請求項２に定義されるように、式（ＶＩＩ）の化合物、互変異性体（ＶＩＩａ）およびその塩を調製する方法に関し、この方法は、以下の工程：
ａ１）適切な溶媒中、カップリング剤存在下、場合によりカップリング剤の活性化剤が存在する条件で、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とをカップリングさせる工程；
【化１７】
0005914476.tif 000018
または
ａ２）活性化剤を用いて式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換し、適切な溶媒中、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物とカップリングさせる工程を含み、
【化１８】
0005914476.tif 000019
それによって、式（Ｖ）の化合物を得て、
【化１９】
0005914476.tif 000020
その後、同じ反応混合物中で、適切な溶媒中、式（Ｖ）の化合物のケタール基またはアセタール基を開裂させることによって、式（ＶＩ）の化合物を生成し、
【化２０】
0005914476.tif 000021
式（ＶＩ）の化合物が環化することによって、式（ＶＩＩ）の化合物、互変異性体（ＶＩＩａ）およびその塩を得る工程を含んでなり、ここで式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＶＩＩａ）の化合物それぞれについて、該当する場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＺは、上に定義されるとおりである。
【００６３】
上述の反応、特に工程ａ１）およびａ２）では、式（ＩＶ）の化合物を、例えば遊離塩基形態として、またはその塩として加えてもよい。式（ＩＶ）の化合物を塩形態で加える場合、その遊離塩形態は、結果的に塩とアルカリ塩基とを反応させることによって得られる。このような反応は、場合によっては、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を含む同じ反応混合物中で行われてもよい。式（ＩＶ）の化合物を形成してもよい典型的な塩は、すでに上に述べてある。好ましい塩は、塩酸塩である。
【００６４】
式（ＩＶ）の興味深い化合物としては、以下のものが挙げられる。
・２−ナフチルヒドラジン（ＣＡＳ登録番号：２２４３−５７−４）、ＢｅｔａＰｈａｒｍａ  Ｓｈａｎｇｈａｉ、ＨＣ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ、Ｂｉｄｒａｇｏｎ  Ｐｈａｒｍｓｅｒｖｉｃｅ、ＡＲＶＩ、Ａｕｒｏｒａ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇおよびその他多くの供給業者から得てもよい；
・２−ナフタレニルヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ登録番号：２２４３−５８−５）、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ａｌｌｉｃｈｅｍ、ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ、ＨＣ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ、Ｂｉｄｒａｇｏｎ  Ｐｈａｒｍｓｅｒｖｉｃｅおよびその他多くの供給業者から得てもよい。
【００６５】
本発明の一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物からＲ４を開裂させることによって調製されてもよく、
【化２１】
0005914476.tif 000022
式（Ｉ）の化合物中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は上に定義したとおりであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、アリールまたはベンジルである。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物からの置換基Ｒ４の開裂は、当該技術分野で既知のエステルを開裂するいくつかの方法によって行われる。
【００６７】
エステルを開裂する一般的な方法は、加水分解である。加水分解手順の例は、強酸（例えば、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４）または強塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨ）の水溶液を加えることを含む。加水分解反応は、有機溶媒中、水中、有機溶媒混合物中、または有機溶媒と水の混合物中で行うことができる。有機溶媒の例としては、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル）、または炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたは石油エーテル）、またはアルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）、またはハロゲン化炭化水素（例えば、四塩化炭素、クロロメタンまたはジクロロメタン）が挙げられる。本発明の好ましい実施形態では、溶媒は、水とエタノールまたはジオキサンの混合物である。この反応は、一般的に、−２０℃〜９０℃、好ましくは、０℃〜９０℃の範囲の温度で行うことができる。この反応は、大気圧、高圧状態または減圧状態（例えば、０．５〜５ｂａｒ）で行うことができる。一般的に、この反応は、大気圧で行われる。
【００６８】
式（Ｉ）の興味深い化合物としては、以下のものが挙げられる。
・２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸エチル（ＣＡＳ登録番号：６２９０−１７−１）、特に、３Ｂ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｔａｋａｓａｇｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｒｐ、Ａｍｆｉｎｅｃｏｍ  Ｉｎｃ．およびＢｅｐｈａｒｍ  Ｌｔｄ．から入手可能である；
・３，３−ジエトキシプロパン酸エチル（ＣＡＳ登録番号：１０６０１−８０−６）、ＡＰＡＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｗａｔｅｒｓｔｏｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｚｅｌｉｎｓｋｙ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、ＴＣＩ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ａｌｄｒｉｃｈおよびその他多くの供給業者から入手可能である。
【００６９】
上記の反応および下記の反応において、反応生成物を反応媒体から単離してもよく、必要な場合、当該技術分野で一般的に知られている方法論（例えば、抽出、結晶化、クロマトグラフィー）にしたがってさらに精製してもよいことは明らかである。
【００７０】
このように、本発明の一実施形態は、式（ＶＩ）の化合物自体、その塩または立体異性体に関し、
【化２２】
0005914476.tif 000023
式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ３は、ハロおよびＣ１〜６アルコキシから選択される１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよいナフチルである。
【００７１】
興味深い化合物群は、以下の１つ以上の限定事項があてはまる式（ＶＩ）の化合物である。
・Ｒ１が水素であり；
・Ｒ２がＣ１〜６アルキルであり；および／または
・Ｒ３が、ハロおよびＣ１〜６アルコキシから選択される１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよいナフチルである。
【００７２】
別の興味深い化合物群は、以下の１つ以上の限定事項があてはまる式（ＶＩ）の化合物である。
・Ｒ１が水素であり；
・Ｒ２がメチルであり；および／または
・Ｒ３がナフタ−２−イルである。
【００７３】
本発明の別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物自体、その塩または立体異性体に関し、
【化２３】
0005914476.tif 000024
式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ３は、ハロおよびＣ１〜６アルコキシから選択される１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよいナフチルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ニトロで場合により置換されていてもよいベンジルであるか；または、これらが結合している２個の酸素原子とともに、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ポリハロＣ１〜６アルキル、トリＣ１〜６アルキルシリル、ジＣ１〜６アルキルフェニルシリル、Ｃ１〜６アルキルジフェニルシリル、トリＣ１〜６アルキルシリルＣ１〜６アルキル、ジＣ１〜６アルキルフェニルシリルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルジフェニルシリルＣ１〜６アルキル、フェニル（このフェニルはニトロまたはメトキシで場合により置換されていてもよい）およびピリジルから選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよい４〜７員環のヘテロ環を形成するか；または、この４〜７員環のヘテロ環は、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択される２個の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００７４】
別の興味深い化合物群は、以下の１つ以上の限定事項があてはまる式（Ｖ）の化合物である。
・Ｒ１が水素であり；
・Ｒ２が水素またはＣ１〜６アルキルであり；
・Ｒ３が、ハロおよびＣ１〜６アルコキシから選択される１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよいナフチルであり；および／または
・Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルであるか；または、これらが結合している２個の酸素原子とともに、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロＣ１〜６アルキル、トリメチルシリル、トリメチルシリルメチル、フェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、２−ピリジルから選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよい４〜７員環のヘテロ環を形成するか；または、この４〜７員環のヘテロ環は、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択される２個の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００７５】
別の興味深い化合物群は、以下の１つ以上の限定事項があてはまる式（Ｖ）の化合物である。
・Ｒ１が水素であり；
・Ｒ２がメチルであり；
・Ｒ３が、ナフタ−２−イルであり；および／または
・Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している２個の酸素原子とともに、１個のＣ１〜６アルキルで置換された５員環のヘテロ環である。
【００７６】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物自体、その塩または立体異性体に関し、
【化２４】
0005914476.tif 000025
式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、エチル、ブチルであるか、または、これらが結合している２個の酸素原子とともに、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ポリハロＣ１〜６アルキル、トリＣ１〜６アルキルシリル、ジＣ１〜６アルキルフェニルシリル、Ｃ１〜６アルキルジフェニルシリル、トリＣ１〜６アルキルシリルＣ１〜６アルキル、ジＣ１〜６アルキルフェニルシリルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルジフェニルシリルＣ１〜６アルキル、フェニル（このフェニルは、ニトロまたはメトキシで場合により置換されていてもよい）およびピリジルから選択される１個以上の置換基で置換された４〜７員環のヘテロ環を形成するか；または、この４〜７員環のヘテロ環は、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択される２個の置換基で置換されており；および／または
Ｚは、ハロ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ７または−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ７をあらわし；
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル、アリールまたはベンジルである。
【００７７】
別の興味深い化合物群は、以下の１つ以上の限定事項があてはまる式（ＩＩＩ）の化合物である。
・Ｒ１が水素であり；
・Ｒ２が水素またはＣ１〜６アルキルであり；
・Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、エチル、ブチルであるか、または、これらが結合している２個の酸素原子とともに、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ポリハロＣ１〜６アルキルから選択される１個の置換基で置換された５員環のヘテロ環を形成し；および／または
・Ｚが、ハロ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ７または−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ７をあらわし；
・Ｒ７がＣ１〜４アルキルである。
【００７８】
別の化合物群は、以下の１つ以上の限定事項があてはまる式（ＩＩＩ）の化合物である。
・Ｒ１が水素であり；
・Ｒ２がメチルであり；
・Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している２個の酸素原子とともに、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ポリハロＣ１〜６アルキルから選択される１個の置換基で置換された５員環のヘテロ環を形成し；および／または
・Ｚが、ハロ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ７または−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ７をあらわし；
・Ｒ７がＣ１〜４アルキルである。
【００７９】
さらに興味深い化合物は、式（ＩＩＩ）に包含される以下の化合物である。
【化２５】
0005914476.tif 000026
【００８０】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物自体、その塩または立体異性体に関し、
【化２６】
0005914476.tif 000027
式中、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ３〜７アルキルであるか；これらが結合している２個の酸素原子とともに、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ポリハロＣ１〜６アルキル、トリＣ１〜６アルキルシリル、ジＣ１〜６アルキルフェニルシリル、Ｃ１〜６アルキルジフェニルシリル、トリＣ１〜６アルキルシリルＣ１〜６アルキル、ジＣ１〜６アルキルフェニルシリルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルジフェニルシリルＣ１〜６アルキル、フェニル(このフェニルはニトロまたはメトキシで場合により置換されていてもよい)、およびピリジルから選択される１個の置換基で置換された４〜７員環のヘテロ環を形成するか；または、この４〜７員環のヘテロ環は、１個のハロと１個のＣ１〜６アルキルで置換されている。
【００８１】
本発明の別の実施形態は、以下の式（ＩＩａ）の化合物自体、その塩または立体異性体に関する。
【化２７】
0005914476.tif 000028
【００８２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の化合物は、少なくとも１個のキラル中心（以下にアスタリスクで示されている）を有し、立体化学的な異性体形態として存在していてもよい。「立体化学的な異性体形態」との用語は、本明細書で使用する場合、結合配列は同じであるが、三次元構造が異なり相互に変換ができないように同じ原子に結合して作られたあらゆる可能な化合物を規定するものであり、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の化合物には、存在する可能性がある。
【化２８】
0005914476.tif 000029
【００８３】
上に示すそれぞれの化合物について、Ｒ１で置換された炭素原子は、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである場合にキラル中心となる。
【００８４】
置換基の中のキラル原子の絶対配置を指定するために（Ｒ）または（Ｓ）を使用する場合について言及すると、この指定は、化合物全体を考慮してなされるものであり、置換基だけを別個に指定しているわけではない。
【００８５】
別段の言及または記載がない限り、化合物の化学的な命名には、その化合物が有しうるあらゆる可能な立体化学的な異性体形態の混合物を包含する。この混合物は、その化合物の基本的な分子構造のあらゆるジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含んでいてもよい。本発明の化合物のあらゆる立体化学的な異性体形態は、それが純粋な形態であっても、お互いに混合した形態であっても、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００８６】
本明細書で述べているような化合物および中間体の純粋な立体異性体形態を、その化合物または中間体の同じ基本的な分子構造の他のエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体であると定義される。特に、「立体異性体的に純粋な」との用語は、立体異性体過剰率が少なくとも８０％（すなわち、ある異性体が最小でも９０％、他の可能な異性体が最大でも１０％）から、立体異性体過剰率が１００％（すなわち、ある異性体が１００％、他の異性体が存在しない）化合物または中間体、さらに特定的には、立体異性体過剰率が９０％から１００％まで、さらにもっと特定的には、立体異性体過剰率が９４％から１００％まで、最も特定的には、立体異性体過剰率が９７％から１００％までの化合物または中間体に関する。「エナンチオマー的に純粋な」および「ジアステレオマー的に純粋な」との用語は、同じような内容であるが、それぞれ、問題となる混合物のエナンチオマー過剰率、ジアステレオマー過剰率に関するものであると理解すべきである。
【００８７】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は、当該技術分野で既知の手順を適用することによって得てもよい。例えば、ジアステレオマー塩を光学活性のある酸または塩基を用いて選択的に結晶化させることによって、エナンチオマーを互いに分離してもよい。光学活性のある酸または塩基の例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。または、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー技術によってエナンチオマーを分離してもよい。純粋な立体化学的な異性体形態は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学的な異性体形態から、反応を立体特異的に行いつつ、誘導されてもよい。好ましくは、特定の立体異性体が望ましい場合、この化合物は、立体特異的な調製方法によって合成される。これらの方法は、有利には、エナンチオマー的に純粋な出発原料を利用する。
【００８８】
上述のそれぞれの反応において、得られた化合物は、必要な場合、それぞれ、当該技術分野で既知の方法にしたがって反応混合物から集めることができる。例えば、不溶性物質が存在する場合、濾過によって不溶性物質を除去した後、溶媒を除去することによって（例えば、減圧下で溶媒を除去することによって）および／または残渣に水を加え、混合物を水不混和性の有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で抽出することなどによって望ましい化合物を得ることができる。場合により、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、例えば、さらに必要な場合、任意の従来の方法（例えば、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、または他の技術）を用いて精製することによって、望ましい化合物を得ることができる。
【００８９】
本発明の式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩａ）の特定の化合物の例としては、以下の実施例で述べられている化合物およびその塩が挙げられる。
【００９０】
式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩａ）に包含される異なる化合物を、当該技術分野で既知の官能基変換反応にしたがって互いに変換してもよい。適切には、このような化合物は、出発材料（すなわち、すでに望ましい置換基Ｒ１、Ｒ２またはＲ３を包含している式（Ｉ）および（ＩＶ）の化合物）を用いて得られる。
【００９１】
本発明の式の化合物を、当該技術分野で既知の三価窒素をＮ−オキシド形態に変換する手順にしたがって、対応するＮ−オキシド形態に変換してもよい。本発明の化合物のＮ−オキシド形態には、１個または数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩａ）の化合物が含まれるという意味がある。Ｎ−酸化反応は、一般的に、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩａ）の化合物と、適切な有機過酸化物または無機過酸化物とを反応させることによって行われてもよい。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み、適切な有機過酸化物は、ペルオキシ酸、例えば、ベンゼンカルボペルオキシ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキシ酸、例えば、３−クロロベンゼン−カルボペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えば、ペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでいてもよい。適切な溶媒は、例えば、水、低級アルコール（例えば、エタノールなど）、炭化水素（例えば、トルエン）、ケトン（例えば、２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、およびこのような溶媒の混合物である。
【００９２】
このような望ましい処理性のため、実施例から明らかになるとおり、本発明の化合物は、上に定義したような式（Ｘ）の化合物を調製する中間体として有用である。一般的に、本発明の化合物は、シグマ受容体に対する薬理活性をもつ式（Ｘ）の化合物、その医薬的に許容される塩、異性体、プロドラッグおよび溶媒和物の調製に有用であり、シグマ受容体は、中枢神経系の細胞表面受容体であり、オピオイドの不快な気分、幻覚、心臓刺激への影響に関連すると言われている。
【００９３】
このように、本発明の一実施形態は、式（Ｘ）の化合物、その医薬的に許容される塩、異性体、プロドラッグ、溶媒和物を調製する際の中間体としての式（ＶＩＩ）の化合物、互変異性体（ＶＩＩａ）およびその塩の使用に関し、この調製により、本明細書に記載される手順または工程にしたがい、
【化２９】
0005914476.tif 000030
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、上に定義されるとおりであり；
ｎは、２、３または４であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ベンジルであるか、または、これらが結合している窒素原子とともに、Ｃ１〜６アルキルで場合により置換されていてもよいモルホリニル；チオモルホリニル；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルまたはＣ１〜６アルコキシカルボニルで場合により置換されていてもよいピペラジニル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル、フェニルまたは３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルで場合により置換されていてもよいピペリジニル；アミノまたはＣ１〜６アルキルカルボニルアミノで場合により置換されていてもよいピロリジニル；ピラゾリニル；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル；または３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルを形成する。
【００９４】
本発明の別の実施形態は、本明細書ですでに言及したように、式（Ｘ）の化合物、その医薬的に許容される塩、異性体、プロドラッグ、溶媒和物を調製する際の中間体として、式（ＶＩ）、（Ｖ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、および（Ｉ）の化合物、その塩、またはその立体異性体のいずれかをそれぞれ独立して使用することに関する。
【００９５】
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルとの用語は、以下の部分を指す。
【化３０】
0005914476.tif 000031
【００９６】
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルとの用語は、以下の部分を指す。
【化３１】
0005914476.tif 000032
【００９７】
「プロドラッグ」との用語は、本文中で使用される場合、薬理学的に許容される誘導体、例えば、エステル、アミド、ホスフェートであって、この誘導体からｉｎ  ｖｉｖｏで得られる生体変換産物が式（Ｘ）の化合物で定義される活性薬物であるものを意味する。Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、ＭｃＧｒａｗ−Ｉ−Ｔｉｌｌ、ｈｉｔ．Ｅｄ．１９９２、「Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ」、ｐ１３〜１５）のプロドラッグに関する記載は、一般的に本明細書に参考として組み込まれる。プロドラッグは、好ましくは、水溶性が優れており、バイオアベイラビリティが高く、ｉｎ  ｖｉｖｏで簡単に代謝され、活性な阻害剤になる。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物中に存在する官能基を、通常の操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで修飾が開裂して親化合物になるように修飾することによって調製されてもよい。
【００９８】
「溶媒和物」との用語は、式（Ｘ）の化合物について述べる場合、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含む式（Ｘ）の化合物の結晶形態を指す。水は一種の溶媒であるため、溶媒和物には水和物も含まれる。「擬似多型」との用語は、溶媒和物が、結晶構造に溶媒分子が組み込まれている多型結晶形態にあてはまるため、溶媒和物と同義語である。溶媒和物の例は、水和物およびアルコラート（例えば、メタノラートまたはエタノラート）である。
【００９９】
本発明および種々の好ましい実施形態をさらに説明するために、以下の特定の実施例を提示する。
【実施例】
【０１００】
・式（ＩＩ）の化合物の合成
実施例１および２に示されるように、式（ＩＩ）の２種類の異なる化合物：２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸［すなわち、化合物（ＩＩａ）］（次の反応で使用した）と、３，３−ジエトキシプロパン酸とを合成した。
【０１０１】
実施例１：２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸［化合物（ＩＩａ）］の調製
【化３２】
0005914476.tif 000033
２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸エチルというエステルを鹸化することによって、誘導体として２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸という酸を得た。アルカリ媒体中での２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸エチルの加水分解は、さまざまな刊行物に記載されている：（ａ）Ｍｉｒａｎｄａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８７、１４３；（ｂ）Ｌｅｌａｎｄａｉｓら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、１９８３、５８４；（ｃ）Ｏｋｕら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、２１２３。酸は、５０〜８２％のさまざまな収率で得られた。
【０１０２】
ＫＯＨ１．１８ｇ（１．１当量）の水８ｍＬ溶液中、磁気攪拌しつつ、２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸エチル３．６ｇを室温で混合した。４時間後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５ｍＬを用いて塩基性の水層を除去し、出発原料から２５７ｍｇ（７％）を回収した。水層を乾燥させた。ＮａＣｌ飽和水２ｍＬとＣＨ２Ｃｌ２８ｍＬを含む混合物中、激しく撹拌しつつ、残渣を撹拌した。酸性ｐＨに達するまでＨ２ＳＯ４を加えた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、蒸発させて、表題化合物２．３４４ｇを得た（すでに回収した７％を考慮に入れて８２％）。
【０１０３】
実施例２：３，３−ジエトキシプロパン酸の調製
【化３３】
0005914476.tif 000034
Ｆ．Ｚａｒａｇｏｚａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５、４８（１）、３０６を参照のこと。
３，３−ジエトキシプロパン酸エチル（２０．０ｇ、１０２．０ｍｍｏｌ、無色油状物、９７％）を含む２５０ｍＬ丸底フラスコに、磁気攪拌しながら、あらかじめ調製しておいたＮａＯＨ（５．２３ｇ、１３１．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を撹拌し、１時間環流させた（１００℃）。温度を少し下げた後、３７％ＨＣｌを用いて混合物を酸性にし、ＡｃＯＥｔ２０ｍＬで８回抽出した。得られた有機相を２０ｍＬ飽和ＮａＣｌ液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。得られた油状物が表題化合物に相当することを確認した（１５．９ｇ、９８．０ｍｍｏｌ、９６％）。
【０１０４】
・工程（ａ１）を経た、式（Ｖ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドの合成
実施例３：ＥＤＣを用いた、式（Ｖ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドの調製
【化３４】
0005914476.tif 000035
式（ＩＶ）の化合物であるナフタレン−２−イルヒドラジン塩酸塩（１．２３６ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、および化合物（ＩＩａ）である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸（１．０７２ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の水３０ｍＬ懸濁物に、ＥＤＣ（１．３０７ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の水１０ｍＬ溶液を加えた。１５分後、反応混合物を濾過し、１０−３Ｍ  ＨＣｌ４０ｍＬ、その後水４０ｍＬでその溶液を洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させて乾燥させた。対応する表題のヒドラジド０．７０５ｇ（３７％）を得た。さらなる環化は行わなかった。
【０１０５】
・工程（ａ１）を経た、式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの合成
以下の反応スキームは、実施例４〜２１で起こる化学変換を示す。
【化３５】
0005914476.tif 000036
【０１０６】
実施例４：ＤＣＣを用いた、式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの調製
式（ＩＶ）の化合物であるナフタレン−２−イルヒドラジン塩酸塩（１．４３４ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、化合物（ＩＩａ）である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸（１．２４２ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、およびトリエチルアミン（１０７０μＬ、７．７５ｍｍｏｌ、１．０５当量）の無水塩化メチレン１０ｍＬ懸濁物に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１．６２９ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、１．０７当量）の無水塩化メチレン１４ｍＬ溶液を加えた。２０分後、反応が完了したとみなした。固体を濾過し、次いで、この粗物質を１０−３Ｍ  ＨＣｌ４０ｍＬ、その後水４０ｍＬで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させて乾燥させ、式（Ｖ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドを得た。
【０１０７】
この乾燥した粗物質をＭｅＯＨ１００ｍＬに溶解した。ＨＣｌ水溶液（水５ｍＬ中に濃塩酸２ｍＬ）を加え、反応物を１時間環流してケタール基を加水分解することによって、式（ＶＩ）の化合物であるＮ’−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソブタンヒドラジドを得て、次いで環化させる。反応物を室温まで冷却した。ＭｅＯＨの容積をできるだけ減らすために、この粗物質をＲｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この蒸発させた粗物質を２Ｍ  ＮａＯＨを用いてｐＨが約１４になるまで塩基性にし、沈殿物を得た。この塩基性にした粗物質を濾過し、このようにして得られた濾液を希ＡｃＯＨ（水を用いて１：５）でｐＨが約７になるまで酸性にした。中和している間に新しい沈殿物が観察され、次いで、これを濾過し、デシケーターで乾燥させた。表題化合物に対応する固体１．３３４ｇ（８１％）を得た。得られた［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール］：［３−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール］の異性体比は９８：２であった。
【０１０８】
実施例５：ＤＣＣを用いた、式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの調製
式（ＩＶ）の化合物であるナフタレン−２−イルヒドラジン塩酸塩（１．４０６ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、化合物（ＩＩａ）である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸（１．２７３ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１０５０μＬ、７．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ６ｍＬ懸濁物に、ＤＣＣ（１．６４４ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ８ｍＬ溶液を加えた。２０分後、反応が完了したとみなした。これを濾過し、乾燥させ、式（Ｖ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドを得た。
【０１０９】
この乾燥した粗物質をＭｅＯＨ１００ｍＬに溶解した。ＨＣｌ水溶液（水５ｍＬ中に濃塩酸２ｍＬ）を加え、反応物を１時間環流してケタール基を加水分解することによって、式（ＶＩ）の化合物であるＮ’−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソブタンヒドラジドを得て、次いで環化させる。反応物を室温まで冷却した。ＭｅＯＨの容積をできるだけ減らすために、この粗物質をＲｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この蒸発させた粗物質を２Ｍ  ＮａＯＨを用いてｐＨが約１４になるまで塩基性にし、沈殿物を得た。この塩基性にした粗物質を濾過し、このようにして得られた濾液を希ＡｃＯＨ（水を用いて１：５）でｐＨが約７になるまで酸性にした。中和している間に新しい沈殿物が観察され、次いで、これを濾過し、デシケーターで乾燥させた。表題化合物に対応する固体０．８９４ｇ（５５％）を得た。得られた［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール］：［３−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール］の異性体比は９９．５：０．５であった。
【０１１０】
実施例６：ＤＣＣを用いた、式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの調製
式（ＩＶ）の化合物であるナフタレン−２−イルヒドラジン塩酸塩（６．９４４ｇ、３５．６７ｍｍｏｌ）、化合物（ＩＩａ）である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸（６．２８２ｇ、３９．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびトリエチルアミン（５．２ｍＬ、３７．４６ｍｍｏｌ、１．０５当量）の無水塩化メチレン３５ｍＬ懸濁物に、ＤＣＣ（８．０９８ｇ、３９．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水塩化メチレン１５ｍＬ溶液を加えた。２０分後、反応が完了したとみなした。固体を濾過し、次いで、この粗物質を１０−３Ｍ  ＨＣｌ８０ｍＬ、その後水８０ｍＬで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させて乾燥させ、式（Ｖ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドを得た。
【０１１１】
この乾燥した粗物質をＭｅＯＨ２００ｍＬに溶解した。ＨＣｌ水溶液（水１０ｍＬ中に濃塩酸４ｍＬ）を加え、反応物を１時間環流してケタール基を加水分解することによって、式（ＶＩ）の化合物であるＮ’−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソブタンヒドラジドを得て、次いで環化させる。反応物を室温まで冷却した。ＭｅＯＨの容積をできるだけ減らすために、この粗物質をＲｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この蒸発させた粗物質を２Ｍ  ＮａＯＨ（約４０ｍＬ）を用いてｐＨが約１４になるまで塩基性にし、沈殿物を得た。この塩基性にした粗物質を濾過し、このようにして得られた濾液を希ＡｃＯＨ（水を用いて１：５）でｐＨが約７になるまで酸性にした。中和している間に新しい沈殿物が観察され、次いで、これを濾過し、デシケーターで乾燥させた。表題化合物に対応する固体５．４８８ｇ（６９％）を得た。
【０１１２】
実施例７：ＤＣＣを用いた、式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの調製
式（ＩＶ）の化合物であるナフタレン−２−イルヒドラジン塩酸塩（６．９４２ｇ、３５．６７ｍｍｏｌ）、化合物（ＩＩａ）である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸（６．５７５ｇ、４１．０５ｍｍｏｌ、１．１５当量）、およびトリエチルアミン（５．４ｍＬ、３９．２４ｍｍｏｌ、１．１当量）の塩化メチレン４０ｍＬ懸濁物に、０℃で、ＤＣＣ（８．１２２ｇ、３９．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）の塩化メチレン２０ｍＬ溶液を加えた。６０分後、反応が完了したとみなした。固体を濾過し、次いで、この粗物質を１０−３Ｍ  ＨＣｌ８０ｍＬ、その後水８０ｍＬで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させて乾燥させ、式（Ｖ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドを得た。
【０１１３】
この乾燥した粗物質をＭｅＯＨ２００ｍＬに溶解した。ＨＣｌ水溶液（水１０ｍＬ中に濃塩酸４ｍＬ）を加え、反応物を１時間環流してケタール基を加水分解することによって、式（ＶＩ）の化合物であるＮ’−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソブタンヒドラジドを得て、次いで環化させる。反応物を室温まで冷却した。ＭｅＯＨの容積をできるだけ減らすために、この粗物質をＲｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この蒸発させた粗物質を４Ｍ  ＮａＯＨ（約２０ｍＬ）を用いてｐＨが約１４になるまで塩基性にし、沈殿物を得た。この塩基性にした粗物質を濾過し、このようにして得られた濾液を希ＡｃＯＨ（水を用いて１：５）でｐＨが約７になるまで酸性にした。中和している間に新しい沈殿物が観察され、次いで、これを濾過し、デシケーターで乾燥させた。表題化合物に対応する固体８．９ｇ（＞１００％）を得た。
【０１１４】
洗浄：上記固体粗物質（８．９ｇ）の懸濁物をＭｅＯＨ５０ｍＬ中で加熱し、１時間環流させた。これを冷温濾過した。固体を冷ＭｅＯＨ２０ｍＬで洗浄し、表題化合物５．３２１ｇ（５６％）を得た。
【０１１５】
実施例８：ＤＣＣを用いた、式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの調製
ＤＣＣ（５．９０６ｇ、２８．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）、および化合物（ＩＩａ）である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸（４．３１７ｇ、２６．９７ｍｍｏｌ、１．０５当量）の塩化メチレン２５ｍＬ中の混合物を、０℃で、式（ＩＶ）の化合物であるナフタレン−２−イルヒドラジン塩酸塩（４．９９９ｇ、２５．６９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３．７ｍＬ、２６．９７ｍｍｏｌ、１．０５当量）の塩化メチレン５０ｍＬ懸濁物にゆっくりと加えた。６０分後、固体を濾過し、次いで、粗物質を１０−３Ｍ  ＨＣｌ８０ｍＬ、その後水８０ｍＬで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させて乾燥させ、式（Ｖ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドを得た。
【０１１６】
この乾燥した粗物質をＭｅＯＨ１３０ｍＬに溶解した。ＨＣｌ水溶液（水７ｍＬ中に濃塩酸３ｍＬ）を加え、反応物を１時間環流してケタール基を加水分解することによって、式（ＶＩ）の化合物であるＮ’−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソブタンヒドラジドを得て、次いで環化させる。反応物を室温まで冷却した。ＭｅＯＨの容積をできるだけ減らすために、この粗物質をＲｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この蒸発させた粗物質を２Ｍ  ＮａＯＨ（約４０ｍＬ）を用いてｐＨが約１４になるまで塩基性にし、沈殿物を得た。この塩基性にした粗物質を濾過し、このようにして得られた濾液を希ＡｃＯＨ（水を用いて１：５）でｐＨが約７になるまで酸性にした。中和している間に新しい沈殿物が観察され、次いで、これを濾過し、デシケーターで乾燥させた。表題化合物に対応する固体３．２２３ｇ（５６％）を得た。
【０１１７】
洗浄：上記固体粗物質（３．１０１ｇ）の懸濁物をＭｅＯＨ３０ｍＬ中で加熱し、１時間環流させた。これを冷温濾過した。固体を冷ＭｅＯＨ１０ｍＬで洗浄し、表題化合物２．１８３ｇ（３８％）を得た。
【０１１８】
実施例９：ＤＣＣを用いた、式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの調製
式（ＩＶ）の化合物であるナフタレン−２−イルヒドラジン塩酸塩（４．９９３ｇ、２５．６９ｍｍｏｌ）、化合物（ＩＩａ）である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸（４．５８８ｇ、２８．６４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、およびトリエチルアミン（３．７ｍＬ、２６．９７ｍｍｏｌ、１．０５当量）のトルエン２５ｍＬ濃懸濁物に、ＤＣＣ（５．８６１ｇ、２８．４１ｍｍｏｌ、１．１当量）のトルエン２０ｍＬ溶液を加えた。６０分後、固体を濾過し、次いで、粗物質を１０−３Ｍ  ＨＣｌ８０ｍＬ、その後水８０ｍＬで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させて乾燥させ、式（Ｖ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドを得た。
【０１１９】
この乾燥した粗物質をＭｅＯＨ１３０ｍＬに溶解した。ＨＣｌ水溶液（水７ｍＬ中に濃塩酸３ｍＬ）を加え、反応物を１時間環流してケタール基を加水分解することによって、式（ＶＩ）の化合物であるＮ’−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソブタンヒドラジドを得て、次いで環化させる。反応物を室温まで冷却した。ＭｅＯＨの容積をできるだけ減らすために、この粗物質をＲｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この蒸発させた粗物質を２Ｍ  ＮａＯＨ（約４０ｍＬ）を用いてｐＨが約１４になるまで塩基性にし、沈殿物を得た。この塩基性にした粗物質を濾過し、このようにして得られた濾液を希ＡｃＯＨ（水を用いて１：５）でｐＨが約７になるまで酸性にした。中和している間に新しい沈殿物が観察され、次いで、これを濾過し、デシケーターで乾燥させた。表題化合物に対応する固体５．０３２ｇ（８７％）を得た。
【０１２０】
実施例１０：ＤＣＣを用いた、式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの調製
式（ＩＶ）の化合物であるナフタレン−２−イルヒドラジン塩酸塩（５．００４ｇ、２５．７１ｍｍｏｌ）、化合物（ＩＩａ）である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸（４．３３０ｇ、２７．０３ｍｍｏｌ、１．０５当量）、およびトリエチルアミン（３．７ｍＬ、２６．９７ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＴＨＦ４０ｍＬ懸濁物に、０℃で、ＤＣＣ（５．８４４ｇ、２８．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ２０ｍＬ溶液を加えた。１００分後、固体を濾過し、溶媒を蒸発させて乾燥させ、式（Ｖ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドを得た。
【０１２１】
この乾燥した粗物質をＭｅＯＨ１３０ｍＬに溶解した。ＨＣｌ水溶液（水７ｍＬ中に濃塩酸  ３ｍＬ）を加え、反応物を１時間環流してケタール基を加水分解することによって、式（ＶＩ）の化合物であるＮ’−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソブタンヒドラジドを得て、次いで環化させる。反応物を室温まで冷却した。ＭｅＯＨの容積をできるだけ減らすために、この粗物質をＲｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この蒸発させた粗物質を２Ｍ  ＮａＯＨ（約４０ｍＬ）を用いてｐＨが約１４になるまで塩基性にし、沈殿物を得た。この塩基性にした粗物質を濾過し、このようにして得られた濾液を希ＡｃＯＨ（水を用いて１：５）でｐＨが約７になるまで酸性にした。中和している間に新しい沈殿物が観察され、次いで、これを濾過し、デシケーターで乾燥させた。表題化合物に対応する固体４．７２９ｇ（８２％）を得た。
【０１２２】
洗浄：上記固体粗物質（４．５８９ｇ）の懸濁物を酢酸エチル１０ｍＬ中で加熱し、３０分間環流させた。これを冷温濾過した。固体を冷酢酸エチル６ｍＬで洗浄し、表題化合物３．０４１ｇ（５３％）を得た。
【０１２３】
実施例１１：ＤＣＣを用いた、式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの調製
式（ＩＶ）の化合物であるナフタレン−２−イルヒドラジン塩酸塩（４．９８８ｇ、２５．６２ｍｍｏｌ）、化合物（ＩＩａ）である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸（４．３５２ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、およびトリエチルアミン（３．７ｍＬ、２６．９７ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＡｃＯＥｔ４０ｍＬ懸濁物に、ＤＣＣ（５．８２３ｇ、２８．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＡｃＯＥｔ２０ｍＬ溶液を加えた。６０分後、固体を濾過し、次いで、粗物質を１０−３Ｍ  ＨＣｌ６０ｍＬ、その後水６０ｍＬで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させて乾燥させ、式（Ｖ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドを得た。
【０１２４】
この乾燥した粗物質をＭｅＯＨ１３０ｍＬに溶解した。ＨＣｌ水溶液（水７ｍＬ中に濃塩酸３ｍＬ）を加え、反応物を１時間環流してケタール基を加水分解することによって、式（ＶＩ）の化合物であるＮ’−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソブタンヒドラジドを得て、次いで環化させる。反応物を室温まで冷却した。ＭｅＯＨの容積をできるだけ減らすために、この粗物質をＲｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この蒸発させた粗物質を２Ｍ  ＮａＯＨ（約４０ｍＬ）を用いてｐＨが約１４になるまで塩基性にし、沈殿物を得た。この塩基性にした粗物質を濾過し、このようにして得られた濾液を希ＡｃＯＨ（水を用いて１：５）でｐＨが約７になるまで酸性にした。中和している間に新しい沈殿物が観察され、次いで、これを濾過し、デシケーターで乾燥させた。表題化合物に対応する固体３．６１４ｇ（６２％）を得た。
【０１２５】
実施例１２：ＤＣＣを用いた、式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの調製
式（ＩＶ）の化合物であるナフタレン−２−イルヒドラジン塩酸塩（４．９９４ｇ、２５．６５ｍｍｏｌ）、化合物（ＩＩａ）である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸（４．３５４ｇ、２６．９７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、およびトリエチルアミン（３．７ｍＬ、２６．９７ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＣＨ３ＣＮ４０ｍＬ懸濁物に、０℃で、ＤＣＣ（５．８４２ｇ、２８．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ３ＣＮ２０ｍＬ溶液を加えた。６０分後、固体を濾過し、溶媒を蒸発させて乾燥させ、式（Ｖ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドを得た。
【０１２６】
この乾燥した粗物質をＭｅＯＨ１３０ｍＬに溶解した。ＨＣｌ水溶液（水７ｍＬ中に濃塩酸３ｍＬ）を加え、反応物を１時間環流してケタール基を加水分解することによって、式（ＶＩ）の化合物であるＮ’−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソブタンヒドラジドを得て、次いで環化させる。反応物を室温まで冷却した。ＭｅＯＨの容積をできるだけ減らすために、この粗物質をＲｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この蒸発させた粗物質を２Ｍ  ＮａＯＨ（約４０ｍＬ）を用いてｐＨが約１４になるまで塩基性にし、沈殿物を得た。この塩基性にした粗物質を濾過し、このようにして得られた濾液を希ＡｃＯＨ（水を用いて１：５）でｐＨが約７になるまで酸性にした。中和している間に新しい沈殿物が観察され、次いで、これを濾過し、デシケーターで乾燥させた。表題化合物に対応する固体３．７９１ｇ（６６％）を得た。
【０１２７】
実施例１３：ＤＣＣを用いた、式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの調製
式（ＩＶ）の化合物であるナフタレン−２−イルヒドラジン塩酸塩（４．７２０ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）、化合物（ＩＩａ）である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸（４．０９５ｇ、２５．５７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．４６ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＣＨ３ＣＮ４０ｍＬ懸濁物に、０℃で、ＤＣＣ（５．５４２ｇ、２６．８６ｍｍｏｌ、１．１当量）のイソプロパノール２０ｍＬ溶液を加えた。６０分後、固体を濾過し、溶媒を蒸発させて乾燥させ、式（Ｖ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドを得た。
【０１２８】
この乾燥した粗物質をＭｅＯＨ１３０ｍＬに溶解した。ＨＣｌ水溶液（水７ｍＬ中に濃塩酸３ｍＬ）を加え、反応物を１時間環流してケタール基を加水分解することによって、式（ＶＩ）の化合物であるＮ’−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソブタンヒドラジドを得て、次いで環化させる。反応物を室温まで冷却した。ＭｅＯＨの容積をできるだけ減らすために、この粗物質をＲｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この蒸発させた粗物質を２Ｍ  ＮａＯＨ（約４０ｍＬ）を用いてｐＨが約１４になるまで塩基性にし、沈殿物を得た。この塩基性にした粗物質を濾過し、このようにして得られた濾液を希ＡｃＯＨ（水を用いて１：５）でｐＨが約７になるまで酸性にした。中和している間に新しい沈殿物が観察され、次いで、これを濾過し、デシケーターで乾燥させた。表題化合物に対応する固体２．５８７ｇ（４８％）を得た。
【０１２９】
実施例１４：ＤＣＣを用いた、式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの調製
化合物（ＩＩａ）である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸（８．６８ｋｇ、５４．２ｍｏｌ）の塩化メチレン（３５Ｌ）溶液に、トリエチルアミン（５．７ｋｇ、５６．６ｍｏｌ）、式（ＩＶ）の化合物であるナフタレン−２−イルヒドラジン塩酸塩（１０．５ｋｇ、５３．９ｍｏｌ）、およびジシクロヘキシルカルボジイミド（１１．３ｋｇ、５５．０ｍｏｌ）の塩化メチレン（１３Ｌ）溶液を加えた。これを反応が適切に制御されるまで環流させ、室温で冷却し、懸濁した固体を濾過し、塩化メチレン（１０．５Ｌ）で洗浄した。塩化メチレンを蒸留し、得られた式（Ｖ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドをメタノール（１５７Ｌ）に溶解し、３５％ＨＣｌ（６．３Ｌ）および水（１９Ｌ）を加えた。この混合物を１時間環流してケタール基を加水分解することによって、式（ＶＩ）の化合物であるＮ’−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソブタンヒドラジドを得て、次いで環化させる。メタノールを蒸留し、水を加え（４２Ｌ）、塩基性ｐＨでこの溶液を塩化メチレンで洗浄した。有機層を除去し、水層のｐＨを６に調整した。沈殿した固体を遠心分離し、水（１５Ｌ）で洗浄し、酢酸エチル（３７Ｌ）に懸濁させた。これを遠心分離し、酢酸エチル（５Ｌ）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥させた。５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール８．７ｋｇ（収率７２％）を得た。異性体は検出されなかった。
【０１３０】
実施例１５：ＤＣＣおよびＨＯＢｔを用いた、式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの調製
式（ＩＶ）の化合物であるナフタレン−２−イルヒドラジン塩酸塩（４．９９９ｇ、２５．６９ｍｍｏｌ）、化合物（ＩＩａ）である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸（４．３５１ｇ、２７．１６ｍｍｏｌ、１．０５当量）、トリエチルアミン（３．７ｍＬ、２６．９７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（２０１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のトルエン４０ｍＬ懸濁物に、０℃で、ＤＣＣ（５．８５３ｇ、２８．３７ｍｍｏｌ、１．１当量）のトルエン２０ｍＬ溶液を加えた。反応を０℃で１時間維持した。６０分後、固体を濾過し、次いで、粗物質を１０−３Ｍ  ＨＣｌ６０ｍＬ、その後水６０ｍＬで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、最後に、溶媒を蒸発させて乾燥させ、式（Ｖ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドを得た。
【０１３１】
この乾燥した粗物質をＭｅＯＨ１３０ｍＬに溶解した。ＨＣｌ水溶液（水７ｍＬ中に濃塩酸３ｍＬ）を加え、反応物を１時間環流してケタール基を加水分解することによって、式（ＶＩ）の化合物であるＮ’−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソブタンヒドラジドを得て、次いで環化させる。反応物を室温まで冷却した。ＭｅＯＨの容積をできるだけ減らすために、この粗物質をＲｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この蒸発させた粗物質を２Ｍ  ＮａＯＨ（約４０ｍＬ）を用いてｐＨが約１４になるまで塩基性にし、沈殿物を得た。この塩基性にした粗物質を濾過し、このようにして得られた濾液を希ＡｃＯＨ（水を用いて１：５）でｐＨが約７になるまで酸性にした。中和している間に新しい沈殿物が観察され、次いで、これを濾過し、デシケーターで乾燥させた。表題化合物に対応する固体４．０８６ｇ（７１％）を得た。得られた［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール］：［３−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール］の異性体比は９９．５：０．５であった。
【０１３２】
実施例１６：ＤＣＣおよびＨＯＢｔを用いた、式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの調製
式（ＩＶ）の化合物であるナフタレン−２−イルヒドラジン塩酸塩（５．０１２ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ）、化合物（ＩＩａ）である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸（４．３２９ｇ、２７．０３ｍｍｏｌ、１．０５当量）、トリエチルアミン（３．７ｍＬ、２６．９７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、およびＨＯＢｔ（２０１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のトルエン４０ｍＬ懸濁物に、０℃で、ＤＣＣ（５．８３０ｇ、２８．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）のトルエン２０ｍＬ溶液を加えた。反応を０℃で１時間維持した。６０分後、固体を濾過し、濾液を蒸発させて乾燥させ、式（Ｖ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドを得た。
【０１３３】
この乾燥した粗物質をＭｅＯＨ１３０ｍＬに溶解した。ＨＣｌ水溶液（水７ｍＬ中に濃塩酸３ｍＬ）を加え、反応物を１時間環流してケタール基を加水分解することによって、式（ＶＩ）の化合物であるＮ’−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソブタンヒドラジドを得て、次いで環化させる。反応物を室温まで冷却した。ＭｅＯＨの容積をできるだけ減らすために、この粗物質をＲｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この蒸発させた粗物質を２Ｍ  ＮａＯＨ（約４０ｍＬ）を用いてｐＨが約１４になるまで塩基性にし、沈殿物を得た。この塩基性にした粗物質を濾過し、このようにして得られた濾液を希ＡｃＯＨ（水を用いて１：５）でｐＨが約７になるまで酸性化した。中和している間に新しい沈殿物が観察され、次いで、これを濾過し、デシケーターで乾燥させた。表題化合物に対応する固体４．４９５（７８％）を得た。得られた［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール］：［３−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール］の異性体比は９９．５：０．５であった。
【０１３４】
実施例１７：ＤＣＣおよびＨＯＢｔを用いた、式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの調製
式（ＩＶ）の化合物であるナフタレン−２−イルヒドラジン塩酸塩（１４．９９１ｇ、７７．０１ｍｍｏｌ）、化合物（ＩＩａ）である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸（１３．０１６ｇ、８１．２６ｍｍｏｌ、１．０５当量）、トリエチルアミン（１１．２ｍＬ、８０．９１ｍｍｏｌ、１．０５当量）、およびＨＯＢｔ（５９３ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のトルエン１２０ｍＬ懸濁物に、０℃で、ＤＣＣ（１７．５２６ｇ、８４．９４ｍｍｏｌ、１．１当量）のトルエン６０ｍＬを加えた。反応を０℃で１時間１５分維持した。６０分後、固体を濾過し、次いで、粗物質を１０−３Ｍ  ＨＣｌ１８０ｍＬ、その後水１８０ｍＬで洗浄した。最後に、有機層から溶媒を蒸発させて乾燥させ、式（Ｖ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドを得た。
【０１３５】
この乾燥した粗物質をＭｅＯＨ２５０ｍＬに溶解した。ＨＣｌ水溶液（水２１ｍＬ中に濃塩酸９ｍＬ）を加え、反応物を１時間環流してケタール基を加水分解することによって、式（ＶＩ）の化合物であるＮ’−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソブタンヒドラジドを得て、次いで環化させる。反応物を室温まで冷却した。ＭｅＯＨの容積をできるだけ減らすために、この粗物質をＲｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この蒸発させた粗物質を２Ｍ  ＮａＯＨ（約４０ｍＬ）を用いてｐＨが約１４になるまで塩基性にし、沈殿物を得た。この塩基性にした粗物質を濾過し、このようにして得られた濾液を希ＡｃＯＨ（水を用いて１：５）でｐＨが約７になるまで酸性にした。中和している間に新しい沈殿物が観察され、次いで、これを濾過し、デシケーターで乾燥させた。表題化合物に対応する固体１４．０２０ｇ（８１％）を得た。得られた［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール］：［３−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール］の異性体比は９９．５：０．５であった。
【０１３６】
実施例１８：ＤＣＣおよびＨＯＢｔを用いた、式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの調製
式（ＩＶ）の化合物であるナフタレン−２−イルヒドラジン塩酸塩（５．００７ｇ、２５．７２ｍｍｏｌ）、化合物（ＩＩａ）である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸（４．３３１ｇ、２７．０４ｍｍｏｌ、１．０５当量）、トリエチルアミン（３．７ｍＬ、２６．９７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、およびＨＯＢｔ（１９９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４０ｍＬ懸濁物に、０℃で、ＤＣＣ（５．８５９ｇ、２８．４０ｍｍｏｌ、１．１当量）の塩化メチレン２０ｍＬ溶液を加えた。反応を０℃で１時間維持した。６０分後、固体を濾過し、次いで、濾液を１０−３Ｍ  ＨＣｌ６０ｍＬ、その後水６０ｍＬで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。最後に、溶媒を蒸発させて乾燥させ、式（Ｖ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドを得た。
【０１３７】
この乾燥した粗物質をＭｅＯＨ１３０ｍＬに溶解した。ＨＣｌ水溶液（水７ｍＬ中に濃塩酸３ｍＬ）を加え、反応物を１時間環流してケタール基を加水分解させることによって、式（ＶＩ）の化合物であるＮ’−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソブタンヒドラジドを得て、次いで環化させる。反応物を室温まで冷却した。ＭｅＯＨの容積をできるだけ減らすために、この粗物質をＲｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この蒸発させた粗物質を２Ｍ  ＮａＯＨ（約４０ｍＬ）を用いてｐＨが約１４になるまで塩基性にし、沈殿物を得た。この塩基性にした粗物質を濾過し、このようにして得られた濾液を希ＡｃＯＨ（水を用いて１：５）でｐＨが約７になるまで酸性にした。中和している間に新しい沈殿物が観察され、次いで、これを濾過し、デシケーターで乾燥させた。表題化合物に対応する固体５．１３６ｇ（８９％）を得た。得られた［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール］：［３−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール］の異性体比は９９．５：０．５であった。
【０１３８】
実施例１９：ＤＣＣおよびＨＯＢｔを用いた、式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの調製
式（ＩＶ）の化合物であるナフタレン−２−イルヒドラジン塩酸塩（５．００６ｇ、２５．７２ｍｍｏｌ）、化合物（ＩＩａ）である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸（４．３３７ｇ、２７．０８ｍｍｏｌ、１．０５当量）、トリエチルアミン（３．７ｍＬ、２６．９７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、およびＨＯＢｔ（１９７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ４０ｍＬ懸濁物に、０℃で、ＤＣＣ（５．８３０ｇ、２８．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＯＨ２０ｍＬ溶液を加えた。反応を０℃で１時間維持した。６０分後、固体を濾過し、溶媒を蒸発させて乾燥させ、式（Ｖ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドを得た。
【０１３９】
この乾燥した粗物質をＭｅＯＨ１３０ｍＬに溶解した。ＨＣｌ水溶液（水７ｍＬ中に濃塩酸３ｍＬ）を加え、反応物を１時間環流してケタール基を加水分解させることによって、式（ＶＩ）の化合物であるＮ’−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソブタンヒドラジドを得て、次いで環化させる。反応物を室温まで冷却した。ＭｅＯＨの容積をできるだけ減らすために、この粗物質をＲｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この蒸発させた粗物質を２Ｍ  ＮａＯＨ（約４０ｍＬ）を用いてｐＨが約１４になるまで塩基性にし、沈殿物を得た。この塩基性にした粗物質を濾過し、このようにして得られた濾液を希ＡｃＯＨ（水を用いて１：５）でｐＨが約７になるまで酸性にした。中和している間に新しい沈殿物が観察され、次いで、これを濾過し、デシケーターで乾燥させた。表題化合物に対応する固体２．２４８ｇ（３９％）を得た。得られた［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール］：［３−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール］の異性体比は９９．５：０．５であった。
【０１４０】
実施例２０：ＥＤＣを用いた、式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの調製
式（ＩＶ）の化合物であるナフタレン−２−イルヒドラジン塩酸塩（１．３５７ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）、化合物（ＩＩａ）である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸（１．１７９ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１０２０μＬ、７．３６ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン６ｍＬ懸濁物に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、１．４３９ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン１４ｍＬ溶液を加えた。１５分後、溶液を１０−３Ｍ  ＨＣｌ４０ｍＬ、その後水４０ｍＬで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させて乾燥させ、式（Ｖ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドを得た。
【０１４１】
この乾燥した粗物質をＭｅＯＨ１００ｍＬに溶解した。ＨＣｌ水溶液（水５ｍＬ中に濃塩酸２ｍＬ）を加え、反応物を１時間環流してケタール基を加水分解することによって、式（ＶＩ）の化合物であるＮ’−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソブタンヒドラジドを得て、次いで環化させる。反応物を室温まで冷却した。ＭｅＯＨの容積をできるだけ減らすために、この粗物質をＲｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した（約１０〜１５ｍＬまで）。この蒸発させた粗物質を２Ｍ  ＮａＯＨ（約４０ｍＬ）を用いてｐＨが約１４になるまで塩基性にし、沈殿物を得た。この塩基性にした粗物質を濾過し、固体を捨て、このようにして得られた濾液を希ＡｃＯＨ（水を用いて１：５）でｐＨが約７になるまで酸性にした。中和している間に新しい沈殿物が観察され、次いで、これを濾過し、デシケーターで乾燥させた。表題化合物に対応する固体１．３０１ｇ（８３％）を得た。得られた［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール］：［３−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール］の異性体比は９９．５：０．５であった。
【０１４２】
実施例２１：ＥＤＣを用いた、式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの調製
式（ＩＶ）の化合物であるナフタレン−２−イルヒドラジン塩酸塩（４．４１４ｇ、２２．６８ｍｍｏｌ、１当量）、化合物（ＩＩａ）である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸（４．０３０ｇ、２５．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ、２４．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水塩化メチレン３５ｍＬ懸濁物に、０℃で、ＥＤＣ（５．０４１ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ、１．１６当量）の塩化メチレン１５ｍＬ溶液を加えた。１５分後、反応混合物を１０−３Ｍ  ＨＣｌ８０ｍＬ、その後水８０ｍＬで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を濾過した後、溶媒を蒸発させて乾燥させ、式（Ｖ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドを得た。
【０１４３】
この乾燥した粗物質をＭｅＯＨ１３０ｍＬに溶解した。ＨＣｌ水溶液（水７ｍＬ中に濃塩酸３ｍＬ）を加え、反応物を１時間環流してケタール基を加水分解することによって、式（ＶＩ）の化合物であるＮ’−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソブタンヒドラジドを得て、次いで環化させる。反応物を室温まで冷却した。ＭｅＯＨの容積をできるだけ減らすために、この粗物質をＲｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した（約１０〜１５ｍＬまで）。この蒸発させた粗物質を４Ｍ  ＮａＯＨを用いてｐＨが約１４になるまで塩基性にし、沈殿物を得た。この塩基性にした粗物質を濾過し、固体を捨て、このようにして得られた濾液を希ＡｃＯＨ（水を用いて１：５）でｐＨが約７になるまで酸性化した。中和している間に新しい沈殿物が観察され、次いで、これを濾過し、デシケーターで乾燥させた。表題化合物に対応する固体４．６１３ｇ（９１％）を得た。得られた［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール］：［３−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール］の異性体比は９９．５：０．５であった。
【０１４４】
・工程（ａ２）を経た、式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの合成
以下の反応スキームは、実施例２２〜２３で起こる化学変換を示す。
【化３６】
0005914476.tif 000037
【０１４５】
実施例２２：式（ＩＩＩ）の混合無水物を経た、式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの調製
化合物（ＩＩａ）である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸（４．３２０ｇ、２６．９７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５０ｍＬ溶液に、クロロギ酸エチル（２．５ｍＬ、２５．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。温度を０℃に維持しつつ、無水Ｅｔ３Ｎ（３．９ｍＬ、２８．２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、式（ＩＩＩ）の化合物であるエチルカルボニック２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸無水物を得た。２０分撹拌した後、この混合無水物に、式（ＩＶ）の化合物であるナフタレン−２−イルヒドラジン塩酸塩（５．００７ｇ、２５．６９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（３．９ｍＬ、２８．２６ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン３５ｍＬ懸濁物を室温で加えた。３時間後、溶媒を蒸発させ、式（Ｖ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドを得た。
【０１４６】
この乾燥した粗物質をＭｅＯＨ１３０ｍＬに溶解した。ＨＣｌ水溶液（水７ｍＬ中に濃塩酸３ｍＬ）を加え、反応物を１時間環流してケタール基を加水分解することによって、式（ＶＩ）の化合物であるＮ’−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソブタンヒドラジドを得て、次いで環化させる。反応物を室温まで冷却した。ＭｅＯＨの容積をできるだけ減らすために、この粗物質をＲｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この蒸発させた粗物質を２Ｍ  ＮａＯＨ（約４０ｍＬ）を用いてｐＨが約１４になるまで塩基性にし、沈殿物を得た。この塩基性にした粗物質を濾過し、固体を捨て、このようにして得られた濾液を希ＡｃＯＨ（水を用いて１：５）でｐＨが約７になるまで酸性にした。中和している間に新しい沈殿物が観察され、次いで、これを濾過し、デシケーターで乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲによると、表題化合物に対応する固体５．６１２ｇ（９７％）を得た。得られた［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール］：［３−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール］の異性体比は９８：２であった。
【０１４７】
実施例２３：式（ＩＩＩ）の混合無水物を経た、式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの調製
化合物（ＩＩａ）である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸（３．０６ｋｇ、１９．１ｍｏｌ）の塩化メチレン（２７．５Ｌ）溶液に、トリエチルアミン（４．１ｋｇ、４０．１ｍｏｌ）、およびクロロギ酸エチル（２．０ｋｇ、１８．７ｍｏｌ）を０／５℃で加え、式（ＩＩＩ）の化合物であるエチルカルボニック２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸無水物を得た。式（ＩＶ）の化合物であるナフタレン−２−イルヒドラジン塩酸塩（３．６９ｋｇ、２０．０ｍｏｌ）を加え、反応が適切に制御されるまで、室温で撹拌した。塩化メチレンを蒸留し、得られた式（Ｖ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドをメタノール（４４Ｌ）に溶解し、３５％ＨＣｌ（２．２Ｌ）および水（６．５Ｌ）を加えた。混合物を１時間環流してケタール基を加水分解することによって、式（ＶＩ）の化合物であるＮ’−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソブタンヒドラジドを得て、次いで環化させる。メタノールを蒸留し、水を加え（１５Ｌ）、塩基性ｐＨでこの溶液を塩化メチレンで洗浄した。有機層を除去し、水層のｐＨを６に調整した。沈殿した固体を遠心分離し、水（７．５Ｌ）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥させた。５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール３．７ｋｇ（収率８６％）を得た。
【０１４８】
以下の反応スキームは、実施例２４〜２５で起こる化学変換を示す。
【化３７】
0005914476.tif 000038
【０１４９】
実施例２４：式（ＩＩＩ）の酸塩化物を経た、式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの調製
所定量の化合物（ＩＩａ）である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸（１．０４３ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌに溶解した。撹拌下で、塩化チオニル（５５０μＬ、７．４９ｍｍｏｌ、１．１５当量）を加え、この溶液を８０℃で２時間１５分加熱した。この時間の経過後、溶液を室温まで冷却し、蒸留によりトルエンの容積を半分まで減らすことによって、式（ＩＩＩ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アセチルクロリドの溶液を得た。
【０１５０】
この酸塩化物のトルエン溶液を、氷浴中、式（ＩＶ）の化合物であるナフタレン−２−イルヒドラジン（遊離塩基、１．０７２ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１３５０μＬ、９．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍＬ溶液にカニューレを用いて加えた。酸塩化物を加えたら、冷却浴を外し、混合物を室温で４５分間撹拌した。この時間の経過後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、式（Ｖ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドを得た。
【０１５１】
この乾燥した粗物質をＭｅＯＨ１００ｍＬに溶解した。ＨＣｌ水溶液（水５ｍＬ中に濃塩酸２ｍＬ）を加え、ケタール基を加水分解することによって、式（ＶＩ）の化合物であるＮ’−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソブタンヒドラジドを得て、次いで環化させる。反応物を１時間環流させ、室温まで冷却した。ＭｅＯＨの容積をできるだけ減らすために、この粗物質をＲｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した（約１０〜１５ｍＬまで）。この蒸発させた粗物質を２Ｍ  ＮａＯＨを用いてｐＨが約１４になるまで塩基性にし、沈殿物を得た。この塩基性にした粗物質を濾過し、このようにして得られた濾液を希ＡｃＯＨ（水を用いて１：５）でｐＨが約７になるまで酸性にした。中和している間に新しい沈殿物が観察され、次いで、これを濾過し、デシケーターで乾燥させた。表題化合物に対応する固体１．１２６ｇ（７７％）を得た。得られた［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール］：［３−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール］の異性体比は９７：３であった。
【０１５２】
実施例２５：式（ＩＩＩ）の酸塩化物を経た、式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの調製
所定量の化合物（ＩＩａ）である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸（５．５７５ｇ、３４．７７ｍｍｏｌ、１．３５当量）をトルエン５０ｍｌに溶解した。撹拌下で、塩化チオニル（２．５ｍＬ、３４．７７ｍｍｏｌ、１．３５当量）を加え、この溶液を８０℃で２時間加熱した。この時間の経過後、溶液を室温まで冷却し、蒸留によりトルエンの容積を半分まで減らすことによって、式（ＩＩＩ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アセチルクロリドを得た。
【０１５３】
この酸塩化物のトルエン溶液を、氷浴中、式（ＩＶ）の化合物であるナフタレン−２−イルヒドラジン塩酸塩（５．００１ｇ、２５．６９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０．１ｍＬ、７２．７ｍｍｏｌ）のトルエン２０ｍＬ溶液にカニューレを用いて滴下した。酸塩化物を加えたら、冷却浴を外し、混合物を室温で１６時間撹拌した。この時間の経過後、有機層を水８０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮し、式（Ｖ）の化合物である２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドを得た。
【０１５４】
この乾燥した粗物質をＭｅＯＨ１３０ｍＬに溶解した。ＨＣｌ水溶液（水７ｍＬ中に濃塩酸３ｍＬ）を加えてケタール基を加水分解することによって、式（ＶＩ）の化合物であるＮ’−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソブタンヒドラジドを得て、次いで環化させる。反応物を１時間環流させ、室温まで冷却した。ＭｅＯＨの容積をできるだけ減らすために、この粗物質をＲｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した（約１０〜１５ｍＬまで）。この蒸発させた粗物質を２Ｍ  ＮａＯＨ（約４０ｍＬ）を用いてｐＨが約１４になるまで塩基性にし、沈殿物を得た。この塩基性にした粗物質を濾過し、このようにして得られた濾液を希ＡｃＯＨ（水を用いて１：５）でｐＨが約７になるまで酸性にした。中和している間に新しい沈殿物が観察され、次いで、これを濾過し、デシケーターで乾燥させた。表題化合物に対応する固体３．７３８ｇ（６５％）を得た。得られた［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール］：［３−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール］の異性体比は９９．５：０．５であった。
【０１５５】
実施例２６（比較例）：式（ＶＩＩ）／（ＶＩＩａ）の化合物である５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールを調製するＵｅｄａら、１９８２の方法の改変
ナフタレン−２−イルヒドラジン塩酸塩（３０ｇ）およびＮａＯＭｅ（２０．８５ｇ）をトルエン（３００ｍｌ）中でスラリー化し、８０／８５℃まで加熱した。２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸エチル（３０．６ｍｌ）を加え、９０分間維持した。２−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸エチル（８．２ｍｌ）およびＮａＯＭｅ（２．５ｇ）を加え、２時間維持した。ＮａＯＭｅ（１．７ｇ）を加え、１時間維持した。この混合物を室温まで冷却し、水（４５０ｍｌ）を加え、ＨＣｌ水溶液を用いて、ｐＨを６〜８に調整した。減圧下、有機層を乾燥するまで濃縮し、メタノール（４５０ｍｌ）、３５％ＨＣｌ（１８ｍｌ）および水（５４ｍｌ）を加えた。混合物を加熱して９０分間環流させ、減圧下で最終容積が１６５ｍＬになるまで濃縮した。水（１２０ｍｌ）および塩化メチレン（１２０ｍｌ）を加え、ｐＨを１２．２〜１２．７に調整した（２５％ＮａＯＨを用いて塩基性にした）。上側の有機層を捨て、下側の水層のｐＨを８０％酢酸で５．０〜７．０に調整した。固体を濾過し、水（４５ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル（１０２ｍｌ）中で、２０／２５℃、２時間スラリー化した。固体を濾過し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール］：［３−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール］（８０：２０）の混合物２０．２４ｇ（４６％）を得た。