(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４．６±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１５．６±０．２、１６．０±０．２、１８．６±０．２、２２．８±０．２、２３．３±０．２、２３．９±０．２および２８．３±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド一ナトリウム塩の結晶。
【請求項２】
５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド一ナトリウム塩の結晶。
【請求項３】
５．０±０．２、１２．０±０．２、１７．５±０．２、１７．８±０．２、１８．８±０．２および２２．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド一ナトリウム塩の結晶。
【請求項４】
下記：
８．３±０．２、９．７±０．２、１０．０±０．２、１０．６±０．２、１３．６±０．２、１７．２±０．２、１７．５±０．２、１９．２±０．２、１９．４±０．２、２２．７±０．２、２６．９±０．２および２９．４±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドエタノール溶媒和物の結晶；
５．３±０．２、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．５±０．２、１３．８±０．２、１７．２±０．２、１７．７±０．２、１９．１±０．２、１９．５±０．２、２２．０±０．２、２２．８±０．２および２７．２±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドアセトニトリル溶媒和物の結晶；
７．９±０．２、９．３±０．２、９．７±０．２、１０．６±０．２、１３．７±０．２、１７．４±０．２、１８．７±０．２、２１．７±０．２、２２．０±０．２、２８．２±０．２、３８．５±０．２および４４．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド酢酸エチル溶媒和物の結晶；
８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１６．３±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２１．６±０．２、２２．５±０．２、２３．８±０．２、２６．０±０．２および２８．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド２−プロパノール溶媒和物の結晶；
８．４±０．２、９．７±０．２、１０．１±０．２、１３．５±０．２、１３．８±０．２、１７．４±０．２、１９．３±０．２、１９．６±０．２および２７．１±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドメタノール溶媒和物の結晶；
８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１０．５±０．２、１５．７±０．２、１６．２±０．２、１８．４±０．２、１８．６±０．２、１９．３±０．２、２１．０±０．２、２１．６±０．２および２２．８±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド１−プロパノール溶媒和物の結晶；
６．２±０．２、７．９±０．２、９．９±０．２、１０．１±０．２、１４．９±０．２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、１９．８±０．２および２６．５±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する無溶媒Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの結晶；
６．４±０．２、１２．７±０．２、１２．９±０．２、１４．１±０．２、１５．７±０．２、１７．２±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．９±０．２、２１．２±０．２、２４．４±０．２および２５．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド水和物の結晶；
４．６±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１５．６±０．２、１６．０±０．２、１８．６±０．２、２２．８±０．２、２３．３±０．２、２３．９±０．２および２８．３±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド一ナトリウム塩の結晶；
５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド一ナトリウム塩の結晶；
５．４±０．２、１０．８±０．２、１６．３±０．２および２２．１±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド一ナトリウム塩の結晶；
５．０±０．２、１２．０±０．２、１７．５±０．２、１７．８±０．２、１８．８±０．２および２２．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド一ナトリウム塩の結晶；
４．８±０．２、９．６±０．２、１０．５±０．２、１３．０±０．２、１４．６±０．２、１５．４±０．２、１６．８±０．２、２２．７±０．２、２３．０±０．２および２３．３±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド二ナトリウム塩の結晶；
５．０±０．２、９．９±０．２、１１．３±０．２、１３．３±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２１．１±０．２、２１．５±０．２、２３．５±０．２、２４．８±０．２および２５．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド一カリウム塩の結晶；
１０．９±０．２、１２．１±０．２、１３．０±０．２、１３．４±０．２、１３．６±０．２、１５．５±０．２、１７．０±０．２、１７．８±０．２、１８．３±０．２、１９．５±０．２、１９．７±０．２および２１．９±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドモノコリン塩の結晶；
８．０±０．２、９．４±０．２、１１．０±０．２、１３．０±０．２、１３．３±０．２、１３．７±０．２、１５．９±０．２、１７．０±０．２、１７．４±０．２、１８．３±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２、２１．８±０．２および２２．１±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドモノコリン塩の結晶；および
８．６±０．２、１１．０±０．２、１２．９±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２、２１．９±０．２および２２．１±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドジコリン塩の結晶、
からなる群から選択されるＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの結晶。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の１種以上の結晶と、１種以上の賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項６】
１種以上の追加の治療薬をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
１種以上の追加の治療薬が、インターフェロン薬、リバビリン、ＨＣＶ阻害薬、および抗ＨＩＶ薬からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
１種以上の追加の治療薬が、ＨＣＶ阻害薬および抗ＨＩＶ薬からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
１種以上の追加の治療薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および抗ＨＩＶ薬からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
１種以上の追加の治療薬が、ＨＣＶ阻害薬から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
追加の治療薬がリバビリンである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶と、インターフェロン薬、リバビリン、ＨＣＶ阻害薬および抗ＨＩＶ薬からなる群から選択される１種以上の追加の治療薬と、を含む製品であって、リボ核酸（ＲＮＡ）ウイルスの複製を阻害するのに、同時、順次あるいは同時と順次の両方で使用するための併用製剤としての、製品。
【請求項１３】
ＲＮＡウイルスがＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）である、請求項１２に記載の製品。
【請求項１４】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶と、インターフェロン薬、リバビリン、ＨＣＶ阻害薬および抗ＨＩＶ薬からなる群から選択される１種以上の追加の治療薬と、を含む製品であって、そのような治療を必要としている哺乳動物においてＣ型肝炎を治療するのに、同時、順次あるいは同時と順次の両方で使用するための併用製剤としての、製品。
【請求項１５】
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド一ナトリウム塩の結晶が、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の製品。
【請求項１６】
１種以上の追加の治療薬が、ＨＣＶ阻害薬および抗ＨＩＶ薬からなる群から選択される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の製品。
【請求項１７】
１種以上の追加の治療薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および抗ＨＩＶ薬からなる群から選択される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の製品。
【請求項１８】
１種以上の追加の治療薬が、ＨＣＶ阻害薬からなる群から選択される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の製品。
【請求項１９】
追加の治療薬がリバビリンである、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の製品。
【請求項２０】
リボ核酸（ＲＮＡ）ウイルスの複製を阻害するための医薬の調製における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の１種以上の結晶の使用。
【請求項２１】
ＲＮＡウイルスがＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
その治療を必要としている哺乳動物においてＣ型肝炎を治療するための医薬の調製における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の１種以上の結晶の使用。
【請求項２３】
哺乳動物がヒトである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド一ナトリウム塩の結晶が、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
医薬が１種以上の追加の治療薬を含む、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
１種以上の追加の治療薬が、インターフェロン薬、リバビリン、ＨＣＶ阻害薬、および抗ＨＩＶ薬からなる群から選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
１種以上の追加の治療薬が、ＨＣＶ阻害薬および抗ＨＩＶ薬からなる群から選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
１種以上の追加の治療薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および抗ＨＩＶ薬からなる群から選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２９】
１種以上の追加の治療薬が、ＨＣＶ阻害薬からなる群から選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項３０】
追加の治療薬がリバビリンである、請求項２５に記載の使用。
【請求項３１】
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドナトリウム塩の結晶の調製方法であって、
ナトリウム塩基と、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドを接触させて混合物を形成することを含む、方法。
【請求項３２】
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドナトリウム塩の結晶が一ナトリウム塩であり、当該結晶が、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ナトリウム塩基が水酸化ナトリウムである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
溶媒を、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドと接触させることをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
溶媒が、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、水、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ナトリウム塩基が溶媒に溶解される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記混合物に、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドナトリウム塩の種結晶を播種することをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
種結晶が、二ナトリウム塩である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
種結晶が、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド一ナトリウム塩の結晶である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
（ａ）５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド一ナトリウム塩の結晶と、（ｂ）１種以上の賦形剤と、場合によって（ｃ）１種以上の追加の治療薬と、を含む組成物。
【請求項４１】
１種以上の追加の治療薬が、インターフェロン薬、リバビリン、ＨＣＶ阻害薬および抗ＨＩＶ薬からなる群から選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製を阻害するための医薬の製造における、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド一ナトリウム塩の結晶と、場合によって１種以上の追加の治療薬との使用。
【請求項４３】
その治療を必要としている哺乳動物においてＣ型肝炎を治療するための医薬の製造における、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド一ナトリウム塩の結晶と、場合によって１種以上の追加の治療薬と、の使用。
【請求項４４】
１種以上の追加の治療薬が、インターフェロン薬、リバビリン、ＨＣＶ阻害薬および抗ＨＩＶ薬からなる群から選択される、請求項４２または４３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４５】
１種以上の追加の治療薬が、インターフェロン薬、リバビリン、ＨＣＶ阻害薬および抗ＨＩＶ薬からなる群から選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４６】
５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド一ナトリウム塩の結晶と、インターフェロン薬、リバビリン、ＨＣＶ阻害薬および抗ＨＩＶ薬からなる群から選択される１種以上の追加の治療薬と、を含む製品であって、リボ核酸（ＲＮＡ）ウイルスの複製を阻害するのに、同時、順次あるいは同時と順次の両方で使用するための併用製剤としての、製品。
【請求項４７】
ＲＮＡウイルスがＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）である、請求項４６に記載の製品。
【請求項４８】
５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド一ナトリウム塩の結晶と、インターフェロン薬、リバビリン、ＨＣＶ阻害薬および抗ＨＩＶ薬からなる群から選択される１種以上の追加の治療薬と、を含む製品であって、そのような治療を必要としている哺乳動物においてＣ型肝炎を治療するのに、同時、順次あるいは同時と順次の両方で使用するための併用製剤としての、製品。
【請求項４９】
１種以上の追加の治療薬が、ＨＣＶ阻害薬および抗ＨＩＶ薬からなる群から選択される、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の製品。
【請求項５０】
１種以上の追加の治療薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および抗ＨＩＶ薬からなる群から選択される、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の製品。
【請求項５１】
１種以上の追加の治療薬が、ＨＣＶ阻害薬からなる群から選択される、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の製品。
【請求項５２】
追加の治療薬がリバビリンである、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、米国仮特許出願第６０／９７２，８８１号（２００７年９月１７日出願）および米国仮特許出願第６１／０９６，７９２号（２００８年９月１３日出願）の優先権を主張するものである。それらの特許の全文を参照により本出願に組み込む。
【０００２】
本発明は、（ａ）なかでもＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）阻害薬として有用な化合物およびそれらの塩；（ｂ）当該化合物および塩の調製に有用な中間体；（ｃ）当該化合物および塩を含む組成物；（ｄ）当該中間体、化合物、塩および組成物を調製するための方法；（ｅ）当該化合物、塩および組成物の使用方法；ならびに（ｆ）当該化合物、塩および組成物を含むキットを対象とする。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎は、ＨＣＶとよばれる向肝性ウイルスによって引き起こされる血液感染性疾患、感染性疾患、ウイルス疾患である。少なくとも６つの異なるＨＣＶ遺伝子型（いくつかのサブタイプが各遺伝子型に存在する。）が今日まで知られている。北米では、ＨＣＶ遺伝子型１ａが支配的であり、ＨＣＶ遺伝子型１ｂ、２ａ、２ｂおよび３ａがそれに続く。米国では、ＨＣＶ遺伝子型１、２および３が最も多く、Ｃ型肝炎患者の約８０％がＨＣＶ遺伝子型１を有する。欧州では、ＨＣＶ遺伝子型１ｂが支配的であり、ＨＣＶ遺伝子型２ａ、２ｂ、２ｃおよび３ａがそれに続く。ＨＣＶ遺伝子型４および５は、ほぼすべてがアフリカに見られる。下記に記載するように、患者のＨＣＶ遺伝子型は、治療に対する患者の潜在的応答および必要とされる当該治療の期間を判断する上で臨床的に重要である。
【０００４】
ＨＣＶ感染は、しばしば無症候性である肝臓炎症（肝炎）を引き起こし得るが、持続的な慢性肝炎は、肝硬変（肝臓の線繊維瘢痕）、肝臓癌および／または肝不全を引き起こし得る。世界保健機構は、世界中で約１億７０００万人が慢性的にＨＣＶに感染し、毎年世界的に約３百万人から約４百万人が新たに感染していると推定する。疾病管理予防センターによれば、米国では約４００万人がＨＣＶに感染している。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による同時感染が一般的で、ＨＩＶ陽性人口のなかのＨＣＶ感染率がより高い。
【０００５】
ウイルスが自然に消失するわずかな可能性があるが、慢性Ｃ型肝炎の患者の多くは、治療をしなければそれが消失しない。治療適応は、通常、確認されたＨＣＶ感染および持続的異常肝機能試験を含む。Ｃ型肝炎を治療するために、主として２つの治療法、すなわち単独療法（インターフェロン薬−「従来の」またはより長時間作用するペグ化インターフェロンを使用する。）および併用治療（インターフェロン薬およびリバビリン）が使用される。血流に注入されたインターフェロンは、ＨＣＶに対する免疫応答を支える機能を果たし、経口摂取されたリバビリンは、ＨＣＶの複製を防止する機能を果たすと考えられる。リバビリンは、単独で摂取されると、ＨＣＶレベルを効果的に抑制しないが、インターフェロン／リバビリンの併用は、インターフェロン単独より効果的である。通常、Ｃ型肝炎は、ペグ化インターフェロンアルファとリバビリンの併用によって、ＨＣＶ遺伝子型に応じて２４または４８週間治療される。
【０００６】
治療の目標は、ＳＶＲ（ウイルス持続陰性化）であり、治療が終了した後に血中でＨＣＶが測定されないことを意味する。ペグ化インターフェロンアルファとリバビリンの併用治療後に、ＨＣＶ遺伝子型２および３を有する人は２４週間の治療で約７５％以上、ＨＣＶ遺伝子型１を有する人は４８週間の治療で約５０％、ＨＣＶ遺伝子型４を有する人は４８週間で約６５％のＳＶＲが認められる。
【０００７】
インターフェロンおよびリバビリンは多くの副作用があるため、治療は、特に薬物またはアルコール中毒の前歴を有する人にとって物理的に困難である。一般的なインターフェロンに伴う副作用としては、インフルエンザ様症状、極度の疲労、吐き気、食欲低下、甲状腺障害、高血糖、脱毛および注射部位の皮膚反応が挙げられる。考えられる重度のインターフェロンに伴う副作用としては、精神病（例えば自殺挙動）、心臓障害（例えば、心臓発作、低血圧）、他の内臓損傷、血液障害（例えば、血球数の危険な低下）、および新たなまたは悪化する自己免疫疾患（例えばリウマチ様関節炎）が挙げられる。リバビリンに伴う副作用としては、貧血、疲労、過敏症、皮疹、鼻づまり、蓄膿症および咳が挙げられる。リバビリンは先天性異常を引き起こし得るため、治療中およびその後の６カ月間は、女性患者および男性患者の女性配偶者の妊娠を回避しなければならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記の重度の副作用のため、治療を終了しない患者もいるが、治療にかかわらず測定可能なＨＣＶレベルを継続的に有する患者（免疫不応答者）もいる。さらに治療中にウイルスが「消失する」が、治療の終了後まもなくウイルスが再発する患者（再発者）もいる。したがって、Ｃ型肝炎の症状を緩和することによって部分的または完全な軽減をもたらすための（インターフェロン薬および／またはリバビリンと併用される、またはその代わりに使用される。）代替的な化合物、組成物および治療法が継続して必要である。本発明は、そのような必要性に広く応える化合物（それらの塩）、組成物および治療方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、構造において、式Ｉ−Ｌ０に対応する化合物を対象とする。
【００１０】
【化１】
0005931683.tif 000002
【００１１】
式Ｉ−Ｌ０において、
【００１２】
【化２】
0005931683.tif 000003
は、炭素−炭素単結合および炭素−炭素二重結合からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、オキソおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびアルキルスルホニルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で場合によって置換されており、
（ｃ）カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される３つまでの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で場合によって置換されており；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルボシクリルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ６は、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており；
各ＲＥは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミノ、イミノ、アジドおよびアルデヒドからなる群から選択され；
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており；
各ＲＦは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され；
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノ、イミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており；
各ＲＧは、独立に、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており；
各ＲＨは、独立に、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシおよびアルキニルスルホニルオキシからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており；
各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）アミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、ハロ、アルキルおよびオキソからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており；
各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノイミノ、アルキルスルホニルアミノイミノ、アルケニルスルホニルアミノイミノおよびアルキニルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
（ａ）当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジド、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されており、
（ｃ）当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジドおよびアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており；
各ＲＫは、独立に、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており；
（ｂ）アミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【００１３】
本発明は、また、本発明の化合物の塩（医薬として許容し得る塩を含む。）を対象とする。
【００１４】
本発明は、また、本発明の１つまたは複数の化合物および／または塩、ならびに場合によって１つまたは複数のさらなる治療薬を含む組成物（医薬組成物を含む。）を対象とする。
【００１５】
本発明は、また、本発明の１つまたは複数の化合物および／または塩、ならびに場合によって１つまたは複数のさらなる治療薬を含むキットを対象とする。
【００１６】
本発明は、また、例えば、ＲＮＡウイルス（ＨＣＶを含む。）の複製を阻害し、ＨＣＶリボ核酸（ＲＮＡ）ポリメラーゼを阻害することによって治療可能な疾患（Ｃ型肝炎を含む。）を治療するための本発明の化合物、塩、組成物および／またはキットの使用方法を対象とする。
【００１７】
本発明は、また、医薬品を調製するための本発明の１つまたは複数の化合物および／または塩の使用を対象とする。該医薬品は、１つまたは複数のさらなる治療薬を場合によって含むことができる。ある実施形態では、該医薬品は、Ｃ型肝炎を治療するのに有用である。
【００１８】
本出願人の発明のさらなる利点は、この特許出願を読むことにより当業者に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のエタノール溶媒和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のエタノール溶媒和物の例示的なＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図３】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のアセトニトリル溶媒和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図４】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の酢酸エチル溶媒和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図５】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の２−プロパノール溶媒和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図６】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のメタノール溶媒和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図７】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の１−プロパノール溶媒和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図８】溶媒遊離結晶性化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図９】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の水和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１０】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のパターンＡ一ナトリウム塩についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１１】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のパターンＡ一ナトリウム塩の例示的なＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図１２】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のパターンＢ一ナトリウム塩についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１３】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のパターンＢ一ナトリウム塩の例示的なＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図１４】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のパターンＣ一ナトリウム塩についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１５】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の二ナトリウム塩についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１６】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の二ナトリウム塩の例示的なＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図１７】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の一ナトリウム塩についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１８】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の一ナトリウム塩の例示的なＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図１９】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のパターンＡモノコリン塩についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２０】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のパターンＡモノコリン塩の例示的なＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図２１】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のパターンＢモノコリン塩についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２２】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のパターンＢモノコリン塩のＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図２３】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のジコリン塩についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
この詳細な説明は、当業者に本願人らの発明、その原理およびその実際の用途を理解させることで、当業界の他者が、特定の用途の要件に最も適していると考えられるように、多くの形態で本発明を適合化および応用できるようにすること、のみを目的としている。本説明およびその具体的な例は、例示のみを目的とする。したがって、本発明は、本特許出願に記載の実施形態に限定されるものではなく、多様に改変可能なものである。
【００２１】
Ａ．定義
「アルキル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）典型的には１から約２０個の炭素原子、より典型的には１から約８個の炭素原子、さらにより典型的には１から約６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基を指す。当該置換基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミルおよびヘキシルが挙げられる。この定義のように、この詳細な説明を通じて、出願人は実例を示した。当該実例の提示は、示された実例が当業者にとって利用可能な唯一の選択肢であるかの如きに解釈されるべきではない。
【００２２】
「アルケニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）１つまたは複数の二重結合、および典型的には２から約２０個の炭素原子、より典型的には約２から約８個の炭素原子、さらにより典型的には約２から約６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル置換基を指す。当該置換基の例としては、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルが挙げられる。
【００２３】
「アルキニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）１つまたは複数の三重結合、および典型的には２から約２０個の炭素原子、より典型的には約２から約８個の炭素原子、さらにより典型的には約２から約６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル置換基を指す。当該置換基の例としては、エチニル、２−プロピニル、３−プロピニル、２−ブチニルおよび３−ブチニルが挙げられる。
【００２４】
「カルボシクリル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）３から１４個の炭素環原子（「環原子」は、ともに結合して環式置換基の１つまたは複数の環を形成する。）を含む飽和環式（すなわち「シクロアルキル」）、部分飽和環式（すなわち「シクロアルケニル」）または完全不飽和（すなわち「アリール」）ヒドロカルビル置換基を指す。カルボシクリルは、典型的には３から６個の環原子を含む単環であってよい。当該単環カルボシクリルの例としては、シクロプロピル（シクロプロパニル）、シクロブチル（シクロブタニル）、シクロペンチル（シクロペンタニル）、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル（シクロヘキサニル）、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルが挙げられる。カルボシクリルは、代替的に、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（テトラリニル）、インデニル、インダニル（ジヒドロインデニル）、アントラセニル、フェナントレニルおよびデカリニルなどの、互いに縮合した２または３環であってもよい。
【００２５】
「シクロアルキル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）３から１４個の炭素環原子を含む飽和環式ヒドロカルビル置換基を指す。シクロアルキルは、典型的には３から６個の炭素環原子を含む単一炭素環であってよい。単環シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキルは、代替的に、デカリニルなどの、互いに縮合した２または３個の炭素環であってもよい。
【００２６】
「アリール」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）６から１４個の炭素環原子を含む芳香族カルボシクリルを指す。アリールの例としては、フェニル、ナフタレニルおよびインデニルが挙げられる。
【００２７】
ある場合では、ヒドロカルビル置換基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル）における炭素数の数は、添字「Ｃｘ−Ｃｙ−」によって示され、ｘは、置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、１から６個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。さらに例示すると、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、３から６個の炭素環原子を含む飽和ヒドロカルビル環を指す。
【００２８】
「水素」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）水素ラジカルを指し、−Ｈで示され得る。
【００２９】
「ヒドロキシ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−ＯＨを指す。
【００３０】
「ニトロ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−ＮＯ２を指す。
【００３１】
「シアノ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）Ｃ≡Ｎで示すことができる−ＣＮを指す。
【００３２】
「ケト」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）オキソラジカルを指し、＝Ｏで示され得る。
【００３３】
「カルボキシ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを指す。
【００３４】
「アミノ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−ＮＨ２を指す。
【００３５】
「イミノ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）＝ＮＨを指す。
【００３６】
「アミノイミノ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）＝ＮＮＨ２を指す。
【００３７】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）（−Ｆで示すことができる。）フッ素ラジカル、（−Ｃｌで示すことができる。）塩素ラジカル、（−Ｂｒで示すことができる。）臭素ラジカルまたは（−Ｉで示すことができる。）ヨウ素ラジカルを指す。
【００３８】
置換基は、それが１つまたは複数の水素原子に結合した少なくとも１つの炭素または窒素原子を含む場合に置換可能である。したがって、例えば、水素、ハロゲンおよびシアノは、この定義を満たさない。加えて、当該原子を含むヘテロシクリルにおける硫黄原子は、１つまたは２つのオキソ置換基で置換可能である。
【００３９】
置換基が「置換されている」と記載される場合は、置換基の炭素または窒素上の水素ラジカルの代わりに非水素ラジカルが存在する。したがって、例えば、置換されたアルキル置換基は、アルキル置換基上の水素ラジカルの代わりに少なくとも１つの非水素ラジカルが存在するアルキル置換基である。例示すると、モノフルオロアルキルは、フルオロラジカルで置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２つのフルオロラジカルで置換されたアルキルである。置換基上に２つ以上の置換基が存在する場合は、各非水素ラジカルは（他に指定する場合を除いて）同一でありまたは異なり得ることが認識されるべきである。
【００４０】
置換基が「場合によって置換されている」と記載される場合は、置換基は、（１）置換されていなくても（２）置換されていてもよい。置換基が特定の数までの非水素ラジカルで場合によって置換されていると記載される場合は、その置換基は、（１）置換されていなくても、（２）その特定の数までの非水素ラジカル、または置換基上の最大数の置換可能位置のいずれか小さい方によって置換されていてもよい。したがって、例えば、置換基が３つまでの非水素ラジカルで場合によって置換されたヘテロアリールと記載される場合は、３つ未満の置換可能位置を有するヘテロアリールは、ヘテロアリールが置換可能位置を有するのと同じ数までの非水素ラジカルで場合によって置換されることになる。例示すると、（１つのみの置換可能位置を有する。）テトラゾリルは、１つまでの非水素ラジカルで場合によって置換されることになる。さらに例示すると、アミノ窒素が２つまでの非水素ラジカルで場合によって置換されていると記載される場合は、一級アミノ窒素は、２つまでの非水素ラジカルで場合によって置換されることになるのに対して、二級アミノ窒素は、１つまでの非水素ラジカルで場合によって置換されることになる。
【００４１】
本特許出願は、「置換基」という用語と「ラジカル」という用語を区別なく使用している。
【００４２】
接頭辞「ハロ」は、その接頭辞が結合した置換基が、１つまたは複数の独立に選択されたハロゲンラジカルで置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも１つの水素ラジカルがハロゲンラジカルに置き換えられたアルキル置換基を指す。ハロアルキルの例としては、クロロメチル、１−ブロモメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１，１，１−トリフルオロエチルが挙げられる。置換基が２つ以上のハロゲンラジカルで置換されている場合は、それらのハロゲンラジカルは、（他に指定する場合を除いて）同一でありまたは異なり得る。
【００４３】
接頭辞「ペルハロ」は、その接頭辞が結合した置換基上のすべての水素ラジカルが、独立に選択されたハロゲンラジカルに置き換えられている、すなわち置換基上の各水素ラジカルがハロゲンラジカルに置き換えられていることを指す。すべてのハロゲンラジカルが同一である場合は、その接頭辞は、典型的には、そのハロゲンラジカルを特定することになる。したがって、例えば、「ペルフルオロ」という用語は、その接頭辞が結合した置換基上のすべての水素ラジカルがフッ素ラジカルで置換されていることを意味する。例示すると、「ペルフルオロアルキル」という用語は、各水素ラジカルの代わりにフッ素ラジカルが存在することを意味する。
【００４４】
「カルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００４５】
「アミノカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を指す。
【００４６】
「オキシ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）エーテル置換基を指し、−Ｏ−で示され得る。
【００４７】
「アルコキシ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）アルキルエーテル置換基、すなわち−Ｏ−アルキルを指す。当該置換基の例としては、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３）、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００４８】
「アルキルカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−アルキルを指す。
【００４９】
「アミノアルキルカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ２を指す。
【００５０】
「アルコキシカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを指す。
【００５１】
「カルボシクリルカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリルを指す。
【００５２】
同様に、「ヘテロシクリルカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルを指す。
【００５３】
「カルボシクリルアルキルカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−アルキル−カルボシクリルを指す。
【００５４】
同様に、「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−アルキルーヘテロシクリルを指す。
【００５５】
「カルボシクリルオキシカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−カルボシクリルを指す。
【００５６】
「カルボシクリルアルコキシカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−カルボシクリルを指す。
【００５７】
「チオ」または「チア」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）チアエーテル置換基、すなわちエーテル酸素原子の代わりに二価硫黄原子が存在するエーテル置換基を指す。当該置換基を−Ｓ−で示すことができる。例えば、「アルキル−チオ−アルキル」は、アルキル−Ｓ−アルキル（アルキル−スルファニル−アルキル）を指す。
【００５８】
「チオール」または「スルフィドリル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）スルフィドリル置換基を指し、−ＳＨで示される。
【００５９】
「（チオカルボニル）」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）酸素原子が硫黄に置き換えられたカルボニルを指す。当該置換基を−Ｃ（Ｓ）−で示すことができる。
【００６０】
「スルホニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【００６１】
「アミノスルホニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を指す。
【００６２】
「スルフィニル」または「スルホキシド」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【００６３】
「ヘテロシクリル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）全部で３から１４個の環原子を含む飽和（すなわち「ヘテロシクロアルキル」）、部分飽和（すなわち「ヘテロシクロアルケニル」）または完全不飽和（すなわち「ヘテロアリール」）環構造を指す。環原子の少なくとも１つは、ヘテロ原子（すなわち酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子は、独立に、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される。
【００６４】
ヘテロシクリルは、典型的には３から７個、より典型的には３から６個、さらにより典型的には５から６個の環原子を含む単環であってよい。単環ヘテロシクリルの例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（チオフラニル）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル（フラザニル）または１，３，４−オキサジアゾリルを含む。）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含む。）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリルまたは１，３，４−ジオキサゾリル）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピラジニル（アジニル）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）またはピラジニル（１，４−ジアジニル））、ピペラジニル、トリアジニル（１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニルおよび１，２，３−トリアジニルを含む。）オキサジニル（１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニルまたは１，４−オキサジニルを含む。）、オキサチアジニル（１，２，３−オキサチアジニル、１，２，４−オキサチアジニル、１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含む。）、オキサジアジニル（１，２，３−オキサジアジニル、１，２，４−オキサジアジニル、１，４，２−オキサジアジニルまたは１，３，５−オキサジアジニルを含む。）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニルが挙げられる。
【００６５】
ヘテロシクリルは、代替的に、例えば、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニリル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニルまたはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含む。）およびプテリジニルなどの、互いに縮合した２つまたは３つの環であってよい。縮合環ヘテロシクリルの他の例としては、インドリル、イソインドリル（イソベンザゾイル、擬イソインドリル）、インドレニル（擬インドリル）、イソインダゾリル（ベンズピラゾリル）、ベンザジニル（キノリニル（１−ベンザジニル）またはイソキノリニル（２−ベンザジニル）を含む。）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シノリニル（１，２−ベンゾジアジニル）またはキナゾリニル（１，３−ベンゾジアジニル）を含む。）、ベンゾピラニル（クロマニルまたはイソクロマニルを含む。）、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニルまたは３，１，４−ベンゾオキサジニルを含む。）、およびベンズイソオキサジニル（１，２−ベンズイソオキサジニルまたは１，４−ベンズイソオキサジニルを含む。）などのベンゾ縮合ヘテロシクリルが挙げられる。
【００６６】
「２縮合環」ヘテロシクリルという用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）２つの縮合環を含む飽和、部分飽和またはアリールヘテロシクリルを指す。２縮合環ヘテロシクリルの例としては、インドリジニル、キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニル、イソインダゾリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾジオキソリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【００６７】
「ヘテロアリール」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）５から１４個の環原子を含む芳香族ヘテロシクリルを指す。ヘテロアリールは、単環または２つもしくは３つの縮合環であってよい。ヘテロアリール置換基の例としては、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよび１，３，５−、１，２，４−または１，２，３−トリアジニルなどの６員環置換基；イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−オキサゾリルおよびイソチアゾリルなどの５員環置換基；ベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルおよびアントラニリルなどの６／５員縮合環置換基；ならびにベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環が挙げられる。
【００６８】
多成分置換基に結合した接頭辞は、第１の成分のみに適用される。例示すると、「アルキルシクロアルキル」という用語は、２つの成分、すなわちアルキルおよびシクロアルキルを含む。したがって、Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル上のＣ１−Ｃ６−接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル成分が１から６個の炭素原子を含むことを意味する。Ｃ１−Ｃ６−接頭辞は、シクロアルキル成分を表さない。さらに例示すると、ハロアルコキシアルキル上の接頭辞「ハロ」は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ成分のみが１つまたは複数のハロゲンラジカルで置換されていることを示す。アルキル成分上にハロゲン置換基が代替的または追加的に存在し得る場合は、該置換基は、その代わりに、「ハロアルコキシアルキル」でなく「ハロゲン置換アルコキシアルキル」と記載されることになる。最後に、ハロゲン置換基がアルキル成分上に存在し得る場合は、該置換基は、その代わりに、「アルコキシハロアルキル」と記載されることになる。
【００６９】
置換基がある群から「独立に選択される」と記載される場合は、各置換基は、互いに独立に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一でありまたは異なり得る。
【００７０】
置換基を示す用語が使用されるときは、置換基の一番右側の成分は、自由価を有する成分である。
【００７１】
置換基を示す化学式が使用されるときは、式の左側の点線は、自由価を有する置換基の部分を指す。
【００７２】
示された化学構造の２つの他の要素の間の結合要素を示す化学式が使用されるときは、置換基の一番左側の点線は、示された構造における左側の要素に結合した置換基の部分を指す。一方、一番右側の点線は、示された構造における右側の要素に結合した置換基の部分を指す。例示すると、示された化学構造がＸ−Ｌ−Ｙであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−と記載される場合は、化学構造はＸ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｙになる。
【００７３】
（請求項を含む）本特許出願における「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含んでいる」という用語の使用に関して、出願人は、文脈が他を必要とする場合を除いて、それらの用語が、排他的でなく包含的に解釈され、以下の請求項を含む本特許出願を解釈する上でそれらの用語の各々がそのように解釈されることを出願人が意図するという基本および明確な理解の上に立ってそれらの用語が使用される。
【００７４】
本特許出願における化合物名を生成するのにＣｈｅｍＤｒａｗソフトウェアが使用された。
【００７５】
化合物に適用される「非晶質」という用語は、化合物分子が不規則な配置で存在し、区別可能な結晶格子または単位セルを形成しない固体状態を指す。Ｘ線粉末回折した場合に、非晶質化合物は、特徴的な結晶ピークを与えない。
【００７６】
化合物に適用される「結晶形」という用語は、化合物分子が、（ｉ）区別可能な単位セルを含み、（ｉｉ）Ｘ線放射されると回折パターンピークを与える区別可能な結晶格子を形成するように配置された固体状態を指す。
【００７７】
「純度」という用語は、他に限定する場合を除いて、従来のＨＰＬＣアッセイによる化合物の化学的純度を指す。
【００７８】
「相純度」という用語は、Ｘ線粉末回折法によって測定された化合物の特定の結晶または非晶形に関する化合物の固体状態純度を指す。
【００７９】
「相純枠」という用語は、化合物の他の固体状態の形に関する純度を指し、他の化合物に関する高度の化学的純度を必ずしも示唆しない。
【００８０】
「ＰＸＲＤ」という用語は、Ｘ線粉末回折を指す。
【００８１】
「ＴＧＡ」という用語は、熱重量分析を指す。
【００８２】
「ＤＳＣ」という用語は、示差走査熱測定を指す。
【００８３】
Ｂ．化合物
本発明は、一部に、構造において、式Ｉに対応するフェニル−ウラシル誘導体である化合物を対象とする。
【００８４】
【化３】
0005931683.tif 000004
これらの化合物において、
【００８５】
【化４】
0005931683.tif 000005
は、炭素−炭素単結合および炭素−炭素二重結合からなる群から選択される。
【００８６】
ある実施形態では、
【００８７】
【化５】
0005931683.tif 000006
は、炭素−炭素単結合である。これらの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、以下の式（すなわち式ＩＡ）に対応する。
【００８８】
【化６】
0005931683.tif 000007
【００８９】
他の実施形態において、
【００９０】
【化７】
0005931683.tif 000008
は、炭素−炭素二重結合である。これらの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、以下の式（すなわち式ＩＢ）に対応する。
【００９１】
【化８】
0005931683.tif 000009
【００９２】
Ｂ１．置換基Ｒ１
Ｒ１は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択される。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素およびメチルからなる群から選択される。
【００９６】
いくつかの実施形態において。Ｒ１は窒素保護基である。これらの実施形態において、該化合物は、式Ｉの化合物を調製するための中間体として有用である。式Ｉの化合物を調製するのに好適な窒素保護基は、当業者に知られている。
【００９７】
Ｂ２．置換基Ｒ２
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、フルオロおよびクロロからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ２はフルオロである。さらに他の当該実施形態において、Ｒ２はクロロである。さらに他の当該実施形態において、Ｒ２はブロモである。さらなる当該実施形態において、Ｒ２はヨードである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はヒドロキシである。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はシクロブチルである。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、ヒドロキシおよびハロからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、ヒドロキシ、フルオロおよびクロロからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、ヒドロキシおよびフルオロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、ヒドロキシおよびクロロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、ヒドロキシおよびブロモからなる群から選択される。さらなる当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、ヒドロキシおよびヨードからなる群から選択される。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、メチルおよびハロからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、フルオロおよびクロロからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチルおよびフルオロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチルおよびクロロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチルおよびブロモからなる群から選択される。さらなる当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチルおよびヨードからなる群から選択される。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ２は、水素、フルオロおよびクロロからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素およびフルオロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素およびクロロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素およびブロモからなる群から選択される。さらなる当該実施形態において、Ｒ２は、水素およびヨードからなる群から選択される。
【０１０７】
Ｂ３．置換基Ｒ３
Ｒ３は、水素、ハロ、オキソおよびメチルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ３は、水素、フルオロ、オキソおよびメチルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ３は、水素、クロロ、オキソおよびメチルからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ３は、水素、ブロモ、オキソおよびメチルからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ３は、水素、ヨード、オキソおよびメチルからなる群から選択される。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロおよびオキソからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ３は、水素、フルオロおよびオキソからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ３は、水素、クロロおよびオキソからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ３は、水素、ブロモおよびオキソからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ３は、水素、ヨードおよびオキソからなる群から選択される。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素およびメチルからなる群から選択される。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はオキソである。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はフルオロである。他の当該実施形態において、Ｒ３はクロロである。さらに他の当該実施形態において、Ｒ３はブロモである。さらなる当該実施形態において、Ｒ３はヨードである。
【０１１４】
Ｂ４．置換基Ｒ４
Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびアルキルスルホニルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で場合によって置換されており、
（ｃ）カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される３つまでの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で場合によって置換されている。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で場合によって置換されている。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびアルキルスルホニルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で場合によって置換されている。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される３つまでの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で場合によって置換されている。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
（１）独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される３つまでの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で場合によって置換されている。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
（１）独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で場合によって置換されている。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される３つまでの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で場合によって置換されている。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルおよびＣ２−Ｃ４−アルキニルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
（ｃ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロおよびアミノからなる群から選択される３つまでの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルおよびＣ２−Ｃ４−アルキニルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
（ｃ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロおよびアミノからなる群から選択される３つまでの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される３つまでの置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される３つまでの置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、トリメチルシリルアルキニル、アルキルカルボシクリル、カルボシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、ハロカルボシクリル、アルキルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、フェニルおよび５−６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１３１】
いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、フェニルおよび５−６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１３２】
いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニルおよび５−６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１３３】
いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニルおよび５−６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、ハロ、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ４は、ハロ、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルおよび５−６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルおよび５−６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ４は、フェニルおよび５−６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１３７】
上記実施形態についての好適なカルボシクリルとしては、例えば、シクロプロピルおよびフェニルが挙げられる。
【０１３８】
上記実施形態についての好適なヘテロシクリルとしては、例えば、フラニル、チエニルおよびピリジニルが挙げられる。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はアルキルである。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１４２】
Ｂ５．置換基Ｒ５
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルボシクリルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシおよびハロからなる群から選択される。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびハロからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびフルオロからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびフルオロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびクロロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびブロモからなる群から選択される。さらなる当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびヨードからなる群から選択される。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびハロからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびフルオロからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびクロロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびブロモからなる群から選択される。さらなる当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびヨードからなる群から選択される。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシおよびアルキルオキシからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はヒドロキシである。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はアルキルオキシである。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はメトキシである。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はエトキシである。
【０１５１】
Ｂ６．置換基Ｌ
Ｌは結合であり、式Ｉの化合物は、構造において、式Ｉ−Ｌ０に対応する。
【０１５２】
【化９】
0005931683.tif 000010
【０１５３】
いくつかの当該実施形態において、該化合物は、構造において、以下の式（すなわち式ＩＡ−Ｌ０）に対応する。
【０１５４】
【化１０】
0005931683.tif 000011
【０１５５】
他の当該実施形態において、該化合物は、構造において、以下の式（すなわち式ＩＢ−Ｌ０）に対応する。
【０１５６】
【化１１】
0005931683.tif 000012
【０１５７】
Ｂ７．置換基Ｒ６
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
【０１５８】
いくつかの当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、置換されていない。
【０１５９】
他の当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される置換基で置換されている。いくつかの当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、ＲＥ、ＲＦ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される置換基で置換されている。他の当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、ＲＥ、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される置換基で置換されている。さらに他の当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される置換基で置換されている。他の当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、ＲＪで置換されている。
【０１６０】
さらに他の当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。いくつかの当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。他の当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。他の当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。
【０１６１】
さらなる当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。いくつかの当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。他の当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。
【０１６２】
さらなる当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。いくつかの当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。他の当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換された縮合２環カルボシクリルである。いくつかの当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルは、置換されていない。他の当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルは、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される置換基で置換されている。さらに他の当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換された縮合２環ヘテロシクリルである。いくつかの当該実施形態において、縮合２環ヘテロシクリルは、置換されていない。他の当該実施形態において、縮合２環ヘテロシクリルは、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される置換基で置換されている。さらに他の当該実施形態において、縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。
【０１６５】
上記実施形態のいくつかにおいて、場合によって置換された縮合２環カルボシクリルは、ナフタレニル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ヘキサヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、デカヒドロナフタレニル、インデニル、ジヒドロインデニル、ヘキサヒドロインデニル、オクタヒドロインデニル、ペンタレニル、オクタヒドロペンタレニルおよびヘキサヒドロペンタレニルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、場合によって置換された縮合２環カルボシクリルは、ナフタレニルおよびジヒドロインデニルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、場合によって置換された縮合２環カルボシクリルは、ナフタレニルである。他の当該実施形態において、場合によって置換された縮合２環カルボシクリルは、ジヒドロインデニルである。さらなる当該実施形態において、場合によって置換された縮合２環カルボシクリルは、インデニルである。
【０１６６】
上記実施形態のいくつかにおいて、場合によって置換された縮合２環ヘテロシクリルは、
【０１６７】
【化１２】
0005931683.tif 000013
0005931683.tif 000014
からなる群から選択される。
【０１６８】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ４は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ８は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ９は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ１４は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７およびＸ１８は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ１９、Ｘ２０およびＸ２１の１つまたは複数がＮであり、残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４およびＸ２５の１つまたは複数がＮであり、残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ２６、Ｘ２７およびＸ２８の１つまたは複数がＮであり、残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１およびＸ３２の１つまたは複数がＮであり、残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ３３、Ｘ３４およびＸ３５の１つまたは複数がＮであり、残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８およびＸ３９の１つまたは複数がＮであり、残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ４０、Ｘ４１およびＸ４２は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ４３、Ｘ４４およびＸ４５の１つがＮ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され、残りの２つがＣ（Ｈ）２であり；
Ｘ４６およびＸ４７の一方がＮ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され、他方がＣ（Ｈ）２であり；
Ｘ４８、Ｘ４９、Ｘ５０およびＸ５１は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ５２、Ｘ５３およびＸ５４は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ５５は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ５６、Ｘ５７およびＸ５８は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ５９は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ６０は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ６１、Ｘ６２、Ｘ６３およびＸ６４は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ６５は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ６６、Ｘ６７、Ｘ６８およびＸ６９は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ７０、Ｘ７１およびＸ７２の１つまたは複数がＮであり、残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ７３、Ｘ７４、Ｘ７５およびＸ７６の１つまたは複数がＮであり、残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ７７およびＸ７８の一方がＮ（Ｈ）であり、残りがＣ（Ｈ）２である。
【０１６９】
上記実施形態のいくつかにおいて、場合によって置換された縮合２環ヘテロシクリルは、
【０１７０】
【化１３】
0005931683.tif 000015
0005931683.tif 000016
からなる群から選択される。
【０１７１】
上記実施形態のいくつかにおいて、場合によって置換された縮合２環ヘテロシクリルは、
【０１７２】
【化１４】
0005931683.tif 000017
0005931683.tif 000018
からなる群から選択される。
【０１７３】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＣ（Ｈ）である。
【０１７４】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７はＣ（Ｈ）である。
【０１７５】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３はＣ（Ｈ）である。
【０１７６】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７およびＸ１８はＣ（Ｈ）である。
【０１７７】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ１９、Ｘ２０およびＸ２１の１つがＮである。
【０１７８】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４およびＸ２５の１つがＮである。
【０１７９】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ２６、Ｘ２７およびＸ２８の１つがＮであり、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１およびＸ３２の１つがＮである。
【０１８０】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ４０、Ｘ４１およびＸ４２はＣ（Ｈ）である。
【０１８１】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ４８、Ｘ４９、Ｘ５０およびＸ５１はＣ（Ｈ）である。
【０１８２】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ５２、Ｘ５３およびＸ５４はＣ（Ｈ）である。
【０１８３】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ５６、Ｘ５７およびＸ５８はＣ（Ｈ）である。
【０１８４】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ６１、Ｘ６２、Ｘ６３およびＸ６４はＣ（Ｈ）である。
【０１８５】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ６６、Ｘ６７、Ｘ６８およびＸ６９はＣ（Ｈ）である。
【０１８６】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ７０、Ｘ７１およびＸ７２の１つまたは複数がＮであり、残りがＣ（Ｈ）である。
【０１８７】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ７３、Ｘ７４、Ｘ７５およびＸ７６の１つまたは複数がＮであり、残りがＣ（Ｈ）である。
【０１８８】
Ｂ８．置換基ＲＥ
各ＲＥは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミノ、イミノ、アジドおよびアルデヒドからなる群から選択され、アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、各ＲＥは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、イミノおよびアルデヒドからなる群から選択され、アミノは、１つまたは２つの独立に選択されたアルキルで場合によって置換されている。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、各ＲＥは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、イミノ、アルデヒドおよびアルキルアミノからなる群から選択される。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、各ＲＥは、独立に、クロロ、フルオロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、イミノ、アルデヒドおよびアルキルアミノからなる群から選択される。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、各ＲＥは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミノ、イミノおよびアジドからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、各ＲＥはハロである。他の当該実施形態において、各ＲＥはニトロである。さらに他の当該実施形態において、各ＲＥはヒドロキシである。さらに他の当該実施形態において、各ＲＥはオキソである。さらに他の当該実施形態において、各ＲＥはカルボキシである。さらに他の当該実施形態において、各ＲＥはシアノである。さらに他の当該実施形態において、各ＲＥはアミノである。さらなる当該実施形態において、各ＲＥはイミノである。さらなる当該実施形態において、各ＲＥはアジドである。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、各ＲＥは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミノおよびイミノからなる群から選択される。
【０１９４】
Ｂ９．置換基ＲＦ
各ＲＦは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノ、イミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、各ＲＦは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノ、イミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
【０１９６】
上記実施形態のいくつかにおいて、各ＲＦは、独立に、アルキル、アルキニルおよびアルキニルからなる群から選択され、当該置換基は、置換されていない。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、各ＲＦは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アミノ、イミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキルで場合によって置換されている。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、各ＲＦは、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換された、独立に選択されたアルキルであり、
アミノ、イミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキルで場合によって置換されている。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、各ＲＦは、カルボキシ、ハロ、アミノ、イミノおよびアミノスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換された、独立に選択されたアルキルであり、
アミノ、イミノおよびアミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２００】
いくつかの実施形態において、各ＲＦは、アミノで場合によって置換された、独立に選択されたアルキルであり、アミノは、アルキルスルホニルで場合によって置換されている。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、各ＲＦは、アミノで置換された、独立に選択されたアルキルであり、アミノは、アルキルスルホニルで置換されている。いくつかの当該実施形態において、各ＲＦはメチルスルホニルアミノメチルである。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、各ＲＦは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
各当該置換基は、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合によって置換されている。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、各ＲＦは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換された、独立に選択されたアルキルである。
【０２０４】
Ｂ１０．置換基ＲＧ
各ＲＧは、独立に、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２０５】
上記実施形態のいくつかにおいて、各ＲＧは、独立に、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、当該置換基は、置換されていない。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、各ＲＧは、独立に、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２０７】
上記実施形態のいくつかにおいて、カルボシクリルは、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルである。
【０２０８】
上記実施形態のいくつかにおいて、ヘテロシクリルは、５−６員ヘテロシクリルである。
【０２０９】
Ｂ１１．置換基ＲＨ
各ＲＨは、独立に、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシおよびアルキニルスルホニルオキシからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２１０】
上記実施形態のいくつかにおいて、各ＲＨは、独立に、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシおよびアルキニルスルホニルオキシからなる群から選択され、当該置換基は、置換されていない。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、各ＲＨは、独立に、アルキルオキシおよびアルキルスルホニルオキシからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、各ＲＨは、独立に、アルキルオキシおよびアルキルスルホニルオキシからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、各ＲＨは、独立に、アルキルオキシおよびアルキルスルホニルオキシからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、各ＲＨは、独立に選択されたアルキルオキシである。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、各ＲＨは、独立に選択されたアルキルスルホニルオキシである。
【０２１６】
Ｂ１２．置換基ＲＩ
各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）アミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、ハロ、アルキルおよびオキソからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、当該置換基は、置換されていない。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシおよびアミノカルボニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）アミノカルボニルは、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、
アミノカルボニルは、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）アミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２２１】
上記実施形態のいくつかにおいて、各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、当該置換基は、置換されていない。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）アミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）アミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、
アルキルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に選択されたアルキルカルボニルである。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に選択されたアミノカルボニルである。
【０２２７】
Ｂ１３．置換基ＲＪ
各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノイミノ、アルキルスルホニルアミノイミノ、アルケニルスルホニルアミノイミノおよびアルキニルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
（ａ）当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジド、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されており、
（ｃ）当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジドおよびアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノイミノ、アルケニルスルホニルアミノイミノおよびアルキニルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
（ａ）当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジド、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されており、
（ｃ）当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジドおよびアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２２９】
上記実施形態のいくつかにおいて、各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノイミノ、アルケニルスルホニルアミノイミノおよびアルキニルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、当該置換基は、置換されていない。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
（ａ）当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）当該置換基のアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されており、
（ｃ）当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に選択されたアルキルの１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
（ａ）当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）当該置換基のアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されており、
（ｃ）当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に選択されたアルキルの１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
アルキルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されている。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノおよびヘテロシクリルスルホニルアミノからなる群から選択され、
当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
（ａ）当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されている。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノであり、
（ａ）アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）アルキルスルホニルアミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されている。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノであり、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノであり、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノであり、
アルキルスルホニルアミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されている。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノであり、
アルキルスルホニルアミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノである。いくつかの当該実施形態において、各ＲＪはメチルスルホニルアミノである。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノイミノであり、
（ａ）アルキルスルホニルアミノイミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）アルキルスルホニルアミノイミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されている。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノイミノであり、
アルキルスルホニルアミノイミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノイミノであり、
アルキルスルホニルアミノイミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノイミノであり、
アルキルスルホニルアミノイミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されている。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノイミノであり、
アルキルスルホニルアミノイミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノイミノである。いくつかの当該実施形態において、各ＲＪはメチルスルホニルアミノイミノである。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルオキシカルボニルアミノからなる群から選択され、
当該置換基のアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２５０】
Ｂ１４．置換基ＲＫ
各ＲＫは、独立に、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており；
（ｂ）アミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
【０２５１】
上記実施形態のいくつかにおいて、各ＲＫは、独立に、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択され、当該置換基は、置換されていない。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、各ＲＫは、独立に、アミノスルホニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルスルホニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）アミノスルホニルは、独立に選択されたアルキルの１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、各ＲＫは、独立に、アミノスルホニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される。
【０２５４】
Ｃ．式Ｉの化合物の実施形態
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、Ｒ６、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、Ｒ１、ＲＪおよびＲＫの様々な実施形態を上記に記載した。これらの置換基実施形態を組み合わせて、式Ｉの化合物の様々な実施形態を形成することができる。上記の置換基実施形態を組み合わせることによって形成される式Ｉの化合物のすべての実施形態が、出願人の発明の範囲内にあり、式Ｉの化合物のいくつかの例示的な実施形態を以下に示す。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、式Ｉ−Ｌ０に対応する。
【０２５６】
【化１５】
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【０２５７】
【化１６】
0005931683.tif 000020
は、炭素−炭素単結合および炭素−炭素二重結合からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される３つまでの置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ６は、縮合２環ヘテロシクリルおよび縮合２環カルボシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、Ｒ１、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されており；
各ＲＥは、独立に、クロロ、フルオロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、イミノ、アルデヒドおよびアルキルアミノからなる群から選択され；
各ＲＦは、カルボキシ、ハロ、アミノ、イミノおよびアミノスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換された、独立に選択されたアルキルであり、
アミノ、イミノおよびアミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており；
各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、
アミノカルボニルは、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており；
各ＲＪは、独立に、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
（ａ）当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されており；
各ＲＫは、独立に、アミノスルホニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルスルホニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）アミノスルホニルは、独立に選択されたアルキルの１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、式Ｉ−Ｌ０に対応する。
【０２５９】
【化１７】
0005931683.tif 000021
【０２６０】
【化１８】
0005931683.tif 000022
は、炭素−炭素単結合および炭素−炭素二重結合からなる群から選択され；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ６は、ナフタレニル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ヘキサヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、デカヒドロナフタレニル、インデニル、ジヒドロインデニル、ヘキサヒドロインデニル、オクタヒドロインデニル、ペンタレニル、オクタヒドロペンタレニルおよびヘキサヒドロペンタレニルからなる群から選択される縮合２環であり、各当該置換基は、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される置換基で置換されており；
ＲＦはアルキルスルホニルアミノアルキルであり；
ＲＪはアルキルスルホニルアミノである。
【０２６１】
式Ｉの化合物（およびそれらの塩）の例を以下の表１から９に示す。以下の合成実施例には、これらの化合物のいくつかについての段階を追った調製の説明が示される。残りの化合物は、一般的な調製方法の説明、以下の具体的な合成実施例および／またはこの出願全体を通じた説明を利用して調製された。
【０２６２】
【表１】
0005931683.tif 000023
【０２６３】
【表２】
0005931683.tif 000024
0005931683.tif 000025
【０２６４】
【表３】
0005931683.tif 000026
【０２６５】
【表４】
0005931683.tif 000027
【０２６６】
【表５】
0005931683.tif 000028
【０２６７】
【表６】
0005931683.tif 000029
【０２６８】
【表７】
0005931683.tif 000030
【０２６９】
【表８】
0005931683.tif 000031
【０２７０】
【表９】
0005931683.tif 000032
0005931683.tif 000033
【０２７１】
Ｄ．異性体
本発明は、また、一部に、式Ｉの化合物（およびそれらの塩の）すべての異性体（すなわち構造異性体および立体異性体）を対象とする。構造異性体としては、鎖形異性体および位置異性体が挙げられる。立体異性体としては、Ｅ／Ｚ異性体（すなわち、１つまたは複数の二重結合に関する異性体）、鏡像異性体（すなわち、不斉中心に反対の配置を有する立体異性体）およびジアステレオ異性体（すなわち、１つまたは複数の不斉中心において同一の配置を有するが、他の不斉中心において異なる立体異性体）が挙げられる。
【０２７２】
Ｅ．塩
本発明は、また、一部に、式Ｉの化合物のすべての塩に関する。化合物の塩は、例えば、異なる温度および湿度における医薬安定性の向上、または水もしくは他の溶媒に対する望ましい溶解性などの１つまたは複数の塩の特性により有利であり得る。塩を（例えば、インビトロの意味で使用するのでなく）患者に投与することが意図される場合には、塩は、好ましくは、医薬として許容し得る、および／または生理的に相溶性を有する。「医薬として許容し得る」という用語は、本特許出願において、修正された名詞が、医薬品または医薬品の一部としての使用に適することを意味するように形容詞的に使用される。医薬として許容し得る塩としては、アルカリ金属塩を形成する、および遊離酸および遊離塩基の付加塩を形成するのに広く使用される塩が挙げられる。概して、これらの塩を、典型的には、例えば適切な酸または塩基と本発明の化合物とを反応させることにより従来の手段によって調製することができる。
【０２７３】
式Ｉの化合物の医薬として許容し得る酸付加塩を無機または有機酸から調製することができる。しばしば好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。好適な有機酸としては、一般には、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式、炭素環式およびスルホン酸類の有機酸が挙げられる。しばしば好適な有機酸の具体的な例としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボネート（パモ酸塩）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸、ベータ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、２−ナフタルスルホン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【０２７４】
式Ｉの化合物の医薬として許容し得る塩基付加塩としては、例えば、金属塩および有機塩が挙げられる。好適な金属塩としては、アルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩および他の生理的に許容し得る金属塩が挙げられる。当該塩をアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造することができる。好適な有機塩をトロメトアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインなどのアミンから製造することができる。塩基窒素含有基を低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）等の物質で四級化することができる。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、塩は、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドのナトリウム塩である。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、塩は、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの一ナトリウム塩である。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、塩は、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの二ナトリウム塩である。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、塩は、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドのカリウム塩である。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、塩は、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの一カリウム塩である。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、塩は、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドのコリン塩である。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、塩は、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの一コリン塩である。
【０２８２】
Ｆ．純度
（純粋および実質的に純粋を含む）任意のレベルの純度を有する式Ｉの化合物（およびそれらの塩）は、出願人の発明の範囲内である。化合物／塩／異性体に関する「実質的に純粋」という用語は、化合物／塩／異性体を含む製剤／組成物が、約８５重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９０重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９５重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９７重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９９重量％を超える化合物／塩／異性体を含むことを意味する。
【０２８３】
Ｇ．発明のある具体的な化合物および塩の結晶形
Ｇ１．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３）の結晶形
本発明は、また、一部に、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３）の結晶形、すなわち下記に記載する溶媒和物、水和物および無溶媒結晶形に関する。
【０２８４】
Ｇ１Ａ．ＩＢ−Ｌ０−２．３溶媒和物
本発明は、また、一部に化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のエタノール溶媒和物に関する。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、エタノール溶媒和物は、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．６±０．２、１３．６±０．２、１７．２±０．２、１９．２±０．２、２２．７±０．２、２６．９±０．２および２９．４±０．２度２シータ（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、エタノール溶媒和物は、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．６±０．２、１３．６±０．２、１７．２±０．２、１９．２±０．２、２２．７±０．２、２６．９±０．２および２９．４±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、エタノール溶媒和物は、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．６±０．２、１３．６±０．２、１７．２±０．２、１９．２±０．２、２２．７±０．２、２６．９±０．２および２９．４±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２８６】
いくつかの実施形態において、エタノール溶媒和物は、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．０±０．２、１０．６±０．２、１３．６±０．２、１７．２±０．２、１７．５±０．２、１９．２±０．２、１９．４±０．２、２２．７±０．２、２６．９±０．２および２９．４±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、エタノール溶媒和物は、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．０±０．２、１０．６±０．２、１３．６±０．２、１７．２±０．２、１７．５±０．２、１９．２±０．２、１９．４±０．２、２２．７±０．２、２６．９±０．２および２９．４±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、エタノール溶媒和物は、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．０±０．２、１０．６±０．２、１３．６±０．２、１７．２±０．２、１７．５±０．２、１９．２±０．２、１９．４±０．２、２２．７±０．２、２６．９±０．２および２９．４±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、エタノール溶媒和物は、実質的に図１に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図１におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。８．２５（５４）、９．６７（７４）、９．９２（６３）、１０．５９（２１）、１３．６４（４９）、１７．２５（４０）、１７．５１（２０）、１９．１９（６６）、１９．４３（１００）、２２．７５（１９）、２６．９２（２５）および２９．３９（１８）。
【０２８８】
本発明は、また、一部に、化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のアセトニトリル溶媒和物に関する。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、アセトニトリル溶媒和物は、５．３±０．２、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．５±０．２、１３．８±０．２、１７．２±０．２、１９．１±０．２および１９．５±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、アセトニトリル溶媒和物は、５．３±０．２、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．５±０．２、１３．８±０．２、１７．２±０．２、１９．１±０．２および１９．５±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、アセトニトリル溶媒和物は、５．３±０．２、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．５±０．２、１３．８±０．２、１７．２±０．２、１９．１±０．２および１９．５±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、アセトニトリル溶媒和物は、５．３±０．２、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．５±０．２、１３．８±０．２、１７．２±０．２、１７．７±０．２、１９．１±０．２、１９．５±０．２、２２．０±０．２、２２．８±０．２および２７．２±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、アセトニトリル溶媒和物は、５．３±０．２、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．５±０．２、１３．８±０．２、１７．２±０．２、１７．７±０．２、１９．１±０．２、１９．５±０．２、２２．０±０．２、２２．８±０．２および２７．２±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、アセトニトリル溶媒和物は、５．３±０．２、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．５±０．２、１３．８±０．２、１７．２±０．２、１７．７±０．２、１９．１±０．２、１９．５±０．２、２２．０±０．２、２２．８±０．２および２７．２±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、アセトニトリル溶媒和物は、実質的に図３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図３におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。５．２７（１４）、８．２９（３３）、９．７２（１００）、１０．５３（２０）、１３．７７（６７）、１７．２５（３８）、１７．６９（１７）、１９．０５（６３）、１９．４７（５８）、２２．０５（１９）、２２．７５（１６）および２７．１７（２１）。
【０２９２】
本発明は、また、一部に、化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の酢酸エチル溶媒和物に関する。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、酢酸エチル溶媒和物は、７．９±０．２、９．３±０．２、９．７±０．２、１０．６±０．２、１８．７±０．２、３８．５±０．２および４４．７±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、酢酸エチル溶媒和物は、７．９±０．２、９．３±０．２、９．７±０．２、１０．６±０．２、１８．７±０．２、３８．５±０．２および４４．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、酢酸エチル溶媒和物は、７．９±０．２、９．３±０．２、９．７±０．２、１０．６±０．２、１８．７±０．２、３８．５±０．２および４４．７±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２９４】
いくつかの実施形態において、酢酸エチル溶媒和物は、７．９±０．２、９．３±０．２、９．７±０．２、１０．６±０．２、１３．７±０．２、１７．４±０．２、１８．７±０．２、２１．７±０．２、２２．０±０．２、２８．２±０．２、３８．５±０．２および４４．７±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、酢酸エチル溶媒和物は、７．９±０．２、９．３±０．２、９．７±０．２、１０．６±０．２、１３．７±０．２、１７．４±０．２、１８．７±０．２、２１．７±０．２、２２．０±０．２、２８．２±０．２、３８．５±０．２および４４．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、酢酸エチル溶媒和物は、７．９±０．２、９．３±０．２、９．７±０．２、１０．６±０．２、１３．７±０．２、１７．４±０．２、１８．７±０．２、２１．７±０．２、２２．０±０．２、２８．２±０．２、３８．５±０．２および４４．７±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２９５】
いくつかの実施形態において、酢酸エチルは、実質的に図４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図４におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。７．９４（２４）、９．３３（２６）、９．７２（１３）、１０．５８（２３）、１３．７１（１９）、１７．４０（２８）、１８．７２（４４）、２１．６９（８）、２２．０４（１０）、２８．２３（８）、３８．４５（１００）および４４．６６（９５）。
【０２９６】
本発明は、また、一部に、化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の２−プロパノール溶媒和物に関する。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、２−プロパノール溶媒和物は、８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１６．３±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２１．６±０．２および２２．５±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、２−プロパノール溶媒和物は、８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１６．３±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２１．６±０．２および２２．５±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、２−プロパノール溶媒和物は、８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１６．３±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２１．６±０．２および２２．５±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２９８】
いくつかの実施形態において、２−プロパノール溶媒和物は、８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１６．３±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２１．６±０．２、２２．５±０．２、２３．８±０．２、２６．０±０．２および２８．０±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、２−プロパノール溶媒和物は、８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１６．３±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２１．６±０．２、２２．５±０．２、２３．８±０．２、２６．０±０．２および２８．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、２−プロパノール溶媒和物は、８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１６．３±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２１．６±０．２、２２．５±０．２、２３．８±０．２、２６．０±０．２および２８．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、２−プロパノール溶媒和物は、実質的に図５に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図５におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。８．１８（３２）、９．２６（１００）、１０．１２（８１）、１６．２８（９３）、１８．１１（３０）、１８．５９（６３）、１９．４０（６７）、２１．５７（６０）、２２．５１（３１）、２３．８２（２９）、２５．９４（２４）および２８．０５（２９）。
【０３００】
本発明は、また、一部に、化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のメタノール溶媒和物に関する。
【０３０１】
いくつかの実施形態において、メタノール溶媒和物は、８．４±０．２、９．７±０．２、１０．１±０．２、１３．８±０．２、１７．４±０．２、１９．３±０．２および１９．６±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、メタノール溶媒和物は、８．４±０．２、９．７±０．２、１０．１±０．２、１３．８±０．２、１７．４±０．２、１９．３±０．２および１９．６±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、メタノール溶媒和物は、８．４±０．２、９．７±０．２、１０．１±０．２、１３．８±０．２、１７．４±０．２、１９．３±０．２および１９．６±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、メタノール溶媒和物は、８．４±０．２、９．７±０．２、１０．１±０．２、１３．５±０．２、１３．８±０．２、１７．４±０．２、１９．３±０．２、１９．６±０．２および２７．１±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、メタノール溶媒和物は、８．４±０．２、９．７±０．２、１０．１±０．２、１３．５±０．２、１３．８±０．２、１７．４±０．２、１９．３±０．２、１９．６±０．２および２７．１±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、メタノール溶媒和物は、８．４±０．２、９．７±０．２、１０．１±０．２、１３．５±０．２、１３．８±０．２、１７．４±０．２、１９．３±０．２、１９．６±０．２および２７．１±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、メタノール溶媒和物は、実質的に図６に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図６におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。８．３６（４８）、９．７４（６５）、１０．０５（７４）、１３．５５（２４）、１３．７９（６９）、１７．４０（３２）、１９．３０（８０）、１９．５８（１００）および２７．０８（２４）。
【０３０４】
本発明は、また、一部に、化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の１−プロパノール溶媒和物に関する。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、１−プロパノール溶媒和物は、８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１５．７±０．２、１６．２±０．２、１８．４±０．２、１９．３±０．２、２１．６±０．２および２２．８±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、１−プロパノール溶媒和物は、８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１５．７±０．２、１６．２±０．２、１８．４±０．２、１９．３±０．２、２１．６±０．２および２２．８±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、１−プロパノール溶媒和物は、８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１５．７±０．２、１６．２±０．２、１８．４±０．２、１９．３±０．２、２１．６±０．２および２２．８±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３０６】
いくつかの実施形態において、１−プロパノール溶媒和物は、８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１０．５±０．２、１５．７±０．２、１６．２±０．２、１８．４±０．２、１８．６±０．２、１９．３±０．２、２１．０±０．２、２１．６±０．２および２２．８±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、１−プロパノール溶媒和物は、８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１０．５±０．２、１５．７±０．２、１６．２±０．２、１８．４±０．２、１８．６±０．２、１９．３±０．２、２１．０±０．２、２１．６±０．２および２２．８±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、１−プロパノール溶媒和物は、８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１０．５±０．２、１５．７±０．２、１６．２±０．２、１８．４±０．２、１８．６±０．２、１９．３±０．２、２１．０±０．２、２１．６±０．２および２２．８±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、１−プロパノール溶媒和物は、実質的に図７に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図７におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。８．１５（２７）、９．２６（８７）、１０．０８（８４）、１０．４７（６２）、１５．７３（４０）、１６．２４（１００）、１８．３７（４１）、１８．５９（４９）、１９．３３（５０）、２０．９７（２８）、２１．６５（７１）および２２．８１（４４）。
【０３０８】
本発明は、また、一部に、化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３を対応する溶媒に懸濁させることによって上記溶媒を調製するための方法に関する。
【０３０９】
Ｇ１Ｂ．無溶媒ＩＢ−Ｌ０−２．３
本発明は、また、一部に、化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の無溶媒結晶形に関する。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、無溶媒化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３は、６．２±０．２、７．９±０．２、９．９±０．２、１６．２±０．２および１８．３±０．２度２シータ（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、無溶媒化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３は、６．２±０．２、７．９±０．２、９．９±０．２、１６．２±０．２および１８．３±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、無溶媒化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３は、６．２±０．２、７．９±０．２、９．９±０．２、１６．２±０．２および１８．３±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、無溶媒化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３は、６．２±０．２、７．９±０．２、９．９±０．２、１０．１±０．２、１４．９±０．２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、１９．８±０．２および２６．５±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、無溶媒化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３は、６．２±０．２、７．９±０．２、９．９±０．２、１０．１±０．２、１４．９±０．２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、１９．８±０．２および２６．５±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、無溶媒化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３は、６．２±０．２、７．９±０．２、９．９±０．２、１０．１±０．２、１４．９±０．２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、１９．８±０．２および２６．５±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに他の当該実施形態において、無溶媒化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３は、６．２±０．２、７．９±０．２、９．９±０．２、１０．１±０．２、１４．９±０．２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、１９．８±０．２および２６．５±０．２度２θからなる群から選択される８つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、無溶媒化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３は、実質的に図８に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図８におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。６．２０（３６）、７．８５（６６）、９．８９（６１）、１０．１２（７５）、１４．８７（２７）、１６．１９（８９）、１８．３２（１００）、１９．８２（７７）および２６．５３（３４）。
【０３１３】
本発明は、また、一部に、上記ＩＢ−Ｌ０−２．３溶媒和物の１つを脱溶媒和することによって化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の無溶媒結晶形を調製するための方法に関する。溶媒和物の固体を約１２５℃で約１０分間加熱することによって溶媒和物を脱溶媒和することができる。
【０３１４】
Ｇ１Ｃ．ＩＢ−Ｌ０−２．３水和物
本発明は、また、一部に、化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の水和物に関する。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、水和物は、６．４±０．２、１２．９±０．２、１７．９±０．２および１８．９±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、水和物は、６．４±０．２、１２．９±０．２、１７．９±０．２および１８．９±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、水和物は、６．４±０．２、１２．９±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．９±０．２および２４．４±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、水和物は、６．４±０．２、１２．９±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．９±０．２および２４．４±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、水和物は、６．４±０．２、１２．９±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．９±０．２および２４．４±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、水和物は、６．４±０．２、１２．７±０．２、１２．９±０．２、１４．１±０．２、１５．７±０．２、１７．２±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．９±０．２、２１．２±０．２、２４．４±０．２および２５．０±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、水和物は、６．４±０．２、１２．７±０．２、１２．９±０．２、１４．１±０．２、１５．７±０．２、１７．２±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．９±０．２、２１．２±０．２、２４．４±０．２および２５．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、水和物は、６．４±０．２、１２．７±０．２、１２．９±０．２、１４．１±０．２、１５．７±０．２、１７．２±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．９±０．２、２１．２±０．２、２４．４±０．２および２５．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、水和物は、実質的に図９に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図９におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。６．４２（６０）、１２．７１（３３）、１２．８９（５８）、１４．０５（１７）、１５．６８（１８）、１７．２２（４４）、１７．５３（１００）、１７．８６（５１）、１８．８７（７７）、２１．２５（１７）、２４．３５（２８）および２４．９５（２０）。
【０３１９】
本発明は、また、一部に、上記無溶媒結晶性化合物を水に懸濁させることによって水和物を調製するための方法に関する。３００ｍｇの無溶媒結晶性化合物を２ｍｌの水に４５℃で４日間懸濁させることによって水和物を調製した。
【０３２０】
Ｇ２．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド、一ナトリウム塩の結晶形
本発明は、また、一部に、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド、一ナトリウム塩の結晶形、すなわち下記に記載されるパターンＡ、パターンＢおよびパターンＣ結晶形に関する。
【０３２１】
本発明は、一部に、パターンＡ結晶一ナトリウム塩に関する。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、４．６±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１５．６±０．２、１８．６±０．２、２２．８±０．２および２３．９±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、４．６±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１５．６±０．２、１８．６±０．２、２２．８±０．２および２３．９±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、４．６±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１５．６±０．２、１８．６±０．２、２２．８±０．２および２３．９±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、４．６±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１５．６±０．２、１８．６±０．２、２２．８±０．２、２３．３±０．２および２３．９±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、４．６±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１５．６±０．２、１８．６±０．２、２２．８±０．２、２３．３±０．２および２３．９±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、４．６±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１５．６±０．２、１８．６±０．２、２２．８±０．２、２３．３±０．２および２３．９±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、４．６±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１５．６±０．２、１６．０±０．２、１８．６±０．２、２２．８±０．２、２３．３±０．２、２３．９±０．２および２８．３±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、４．６±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１５．６±０．２、１６．０±０．２、１８．６±０．２、２２．８±０．２、２３．３±０．２、２３．９±０．２および２８．３±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、４．６±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１５．６±０．２、１６．０±０．２、１８．６±０．２、２２．８±０．２、２３．３±０．２、２３．９±０．２および２８．３±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、４．６±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１５．６±０．２、１６．０±０．２、１８．６±０．２、２２．８±０．２、２３．３±０．２、２３．９±０．２および２８．３±０．２度２θからなる群から選択される８つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、実質的に図１０に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図１０におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。４．６４（６２）、１０．４１（３８）、１２．０４（３８）、１５．６２（４４）、１５．９９（４４）、１８．６３（４９）、２２．７７（６０）、２３．２９（４０）、２３．９３（１００）および２８．３１（５６）。
【０３２６】
本発明は、また、一部に、パターンＡ一ナトリウム塩を調製するための方法に関する。１ＭのＮａＯＨ（０．５４８ｍｌ）水溶液を化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３（２２５．７２ｍｇ）に添加し、得られた懸濁液に（以下のように調製された）結晶性Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド、二ナトリウム塩を供給し、得られた懸濁液を室温で平衡させることによってパターンＡ一ナトリウム塩を調製した。次の日に、溶液媒介法を通じてパターンＡ一ナトリウム塩を形成した。塩の化学量論組成は、結晶化手順に基づいて１：１であると想定された。本発明は、一部に、パターンＢ結晶一ナトリウム塩に関する。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される８つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３２９】
いくつかの実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される２つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される２つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１９．２±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１���．８±０．２、１６．３±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２および１６．３±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１６．３±０．２および２２．１±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１６．３±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１９．２±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらなる当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２および３１．８±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらなる当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２および３１．８±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらなる当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらなる当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、実質的に図１２に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図１２におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。５．３６（１００）、１０．７５（４２）、１４．４３（２０）、１６．３４（６０）、１７．００（２５）、１８．８３（１８）、１９．２４（１８）、１９．６６（１２）、２１．６４（２９）、２２．１２（４１）、２３．７３（３２）、２８．８３（９）、２９．１０（９）および３１．７８（１０）。
【０３３２】
本発明は、また、一部に、パターンＢ一ナトリウム塩を調製するための方法に関する。様々な有機溶媒（例えば、約１２５ｕｌのアセトニトリル、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノール）にパターンＡ一ナトリウム塩（例えば約３０ｍｇ）室温で懸濁させることによってパターンＢ一ナトリウム塩を調製することができる。溶液にパターンＢ一ナトリウム塩を供給することによってもパターンＢ一ナトリウム塩を調製した。化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３（１２．５ｇ）をＤＭＳＯ（３７．５ｍｌ）に約６８℃で溶解させた。６．３ｍｌの水、６．３ｍｌの２プロパノールおよび１２．５ｍｌの３５．２：１ｖ／ｖの２−プロパノール／水に溶解させた１．０４ｇのＮａＯＨを添加した。該溶液に、１２．５ｍｌの３５．２：１ｖ／ｖの２−プロパノール／水でスラリー化した１２５ｍｇのパターンＢシーズを供給し、結晶化スラリーを約６８℃で約１．５時間インキュベートした。１７５ｍｌの３５．２：１ｖ／ｖの２−プロパノール／水を約６８℃で７時間にわたって添加し、結晶化スラリーを７時間以上にわたって約０℃まで冷却した。結晶を濾過によって単離し、ＰＸＲＤによって分析した。次いで、結晶を約５０℃にて真空（約３インチの水銀）下で乾燥させた。乾燥した結晶をＰＸＲＤによって分析したところ、乾燥前のサンプルと比較して変化が示されなかった。パターンＢ一ナトリウム塩の化学量論組成をイオンクロマトグラフィーによって確認した。
【０３３３】
本発明は、また、一部に、パターンＣ結晶一ナトリウム塩に関する。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、パターンＣ一ナトリウム塩は、５．０±０．２、１２．０±０．２、１７．５±０．２、１８．８±０．２および２２．７±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＣ一ナトリウム塩は、５．０±０．２、１２．０±０．２、１７．５±０．２、１８．８±０．２および２２．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、パターンＣ一ナトリウム塩は、５．０±０．２、１２．０±０．２、１７．５±０．２、１７．８±０．２、１８．８±０．２および２２．７±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、５．０±０．２、１２．０±０．２、１７．５±０．２、１７．８±０．２、１８．８±０．２および２２．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、５．０±０．２、１２．０±０．２、１７．５±０．２、１７．８±０．２、１８．８±０．２および２２．７±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、パターンＣ一ナトリウム塩は、実質的に図１４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図１４におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。４．９７（１００）、１２．０３（２４）、１７．５５（３２）、１７．８０（７７）、１８．７９（２３）および２２．７４（３３）。
【０３３７】
本発明は、また、一部に、パターンＣ一ナトリウム塩を調製するための方法に関する。パターンＣ一ナトリウム塩を以下のように調製した。パターンＢ一ナトリウム塩（１００ｍｇ）を４００ｕｌのＤＭＳＯおよび２ｍｌの１２：１ｖ／ｖの２−プロパノール／Ｈ２Ｏに７０℃で溶解させた。パターンＢ一ナトリウム塩シード結晶を該溶液に添加し、次いで該溶液を２０分間にわたって室温まで冷却した。濾過によってパターンＣ一ナトリウム塩の結晶を得た。
【０３３８】
Ｇ３．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド、二ナトリウム塩の結晶形
本発明は、また、一部に、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド、二ナトリウム塩の結晶形に関する。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩は、４．８±０．２、９．６±０．２、１０．５±０．２、１３．０±０．２、１４．６±０．２、１５．４±０．２、１６．８±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、二ナトリウム塩は、４．８±０．２、９．６±０．２、１０．５±０．２、１３．０±０．２、１４．６±０．２、１５．４±０．２、１６．８±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、二ナトリウム塩は、４．８±０．２、９．６±０．２、１０．５±０．２、１３．０±０．２、１４．６±０．２、１５．４±０．２、１６．８±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩は、４．８±０．２、９．６±０．２、１０．５±０．２、１３．０±０．２、１４．６±０．２、１５．４±０．２、１６．８±０．２、２２．７±０．２、２３．０±０．２および２３．３±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、二ナトリウム塩は、４．８±０．２、９．６±０．２、１０．５±０．２、１３．０±０．２、１４．６±０．２、１５．４±０．２、１６．８±０．２、２２．７±０．２、２３．０±０．２および２３．３±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、二ナトリウム塩は、４．８±０．２、９．６±０．２、１０．５±０．２、１３．０±０．２、１４．６±０．２、１５．４±０．２、１６．８±０．２、２２．７±０．２、２３．０±０．２および２３．３±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩は、実質的に図１５に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図１５におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。４．８０（１００）、９．５９（１０）、１０．５１（１３）、１２．９８（１１）、１４．５６（８）、１５．３８（１２）、１６．８４（６）、２２．６８（１０）、２３．０４（６）および２３．３３（４）。
【０３４２】
本発明は、また、一部に、二ナトリウム塩を調製するための方法に関する。化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３（５２．８３ｍｇ）を１ＭのＮａＯＨ水溶液（１．１ｍｌ）に懸濁させることによって二ナトリウム塩を調製した（化合物：ＮａＯＨのモル比は１：１０であった）。溶液を３６℃に加熱し、固体を完全に溶解させて透明な溶液を得た。該溶液を室温まで自然冷却させ、塩を２４時間で結晶化させた。代替的に、化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３（５１ｍｇ）をＥｔＯＨ（１ｍｌ）に懸濁させることによって二ナトリウム塩を調製した。１．２ｍｌの５：１ｖ／ｖのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中ＮａＯＨ（２．１モル当量）を添加した。反応混合物を濃縮し、２ｍｌのアセトニトリルを添加して結晶化を誘発した。この固体の化学量論組成をイオンクロマトグラフィーによって測定した。
【０３４３】
Ｇ４．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド、一カリウム塩の結晶形
【０３４４】
本発明は、また、一部に、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド、一カリウム塩の結晶形に関する。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、一カリウム塩は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．３±０．２、１３．３±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２１．１±０．２、２３．５±０．２、２４．８±０．２および２５．７±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、一カリウム塩は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．３±０．２、１３．３±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２１．１±０．２、２３．５±０．２、２４．８±０．２および２５．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、一カリウム塩は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．３±０．２、１３．３±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２１．１±０．２、２３．５±０．２、２４．８±０．２および２５．７±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、一カリウム塩は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．３±０．２、１３．３±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２１．１±０．２、２１．５±０．２、２３．５±０．２、２４．８±０．２および２５．７±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、一カリウム塩は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．３±０．２、１３．３±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２１．１±０．２、２１．５±０．２、２３．５±０．２、２４．８±０．２および２５．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、一カリウム塩は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．３±０．２、１３．３±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２１．１±０．２、２１．５±０．２、２３．５±０．２、２４．８±０．２および２５．７±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、一カリウム塩は、実質的に図１７に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図１７におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。４．９７（１００）、９．９４（７）、１１．３３（１５）、１３．２８（７）、１６．９１（５）、１８．１３（７）、１９．１４（４）、２０．００（４）、２１．１３（４）、２１．４５（４）、２３．５４（４）、２４．８４（３）および２５．６７（６）。
【０３４８】
本発明は、また、一部に、一カリウム塩を調製するための方法に関する。一カリウム塩を水性媒体で調製し、０．３６６ｍｌの１ＭのＫＯＨ水溶液を１５０．５６ｍｇの化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３に添加した（モル比１：１．２）。得られた懸濁液を周囲条件で平衡させた。次の日に、ナトリウム媒介方法を介して一カリウム塩を形成した。代替的に、ＩＢ−Ｌ０−２．３（３００ｍｇ）を３ｍｌのアセトニトリルに懸濁させることによって一カリウム塩を調製した。１．３ｍＬのＨ２Ｏ中ＫＯＨ（２．１モル当量）を添加した。さらなる１ｍｌのＨ２Ｏを添加してすべての固体を溶解させた。その後、１２ｍｌのアセトニトリルを添加して結晶化を誘発した、塩の化学両論組成をイオンクロマトグラフィーによって確認した。
【０３４９】
Ｇ５．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド、モノコリン塩の結晶形
【０３５０】
本発明は、また、一部に、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド、モノコリン塩の結晶形、すなわち下記に記載されるパターンＡおよびパターンＢ結晶形に関する。
【０３５１】
本発明は、一部に、パターンＡ結晶モノコリン塩に関する。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、パターンＡモノコリン塩は、１０．９±０．２、１２．１±０．２、１３．４±０．２、１５．５±０．２、１７．０±０．２、１７．８±０．２、１８．３±０．２、１９．５±０．２および２１．９±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＡモノコリン塩は、１０．９±０．２、１２．１±０．２、１３．４±０．２、１５．５±０．２、１７．０±０．２、１７．８±０．２、１８．３±０．２、１９．５±０．２および２１．９±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＡモノコリン塩は、１０．９±０．２、１２．１±０．２、１３．４±０．２、１５．５±０．２、１７．０±０．２、１７．８±０．２、１８．３±０．２、１９．５±０．２および２１．９±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３５３】
いくつかの実施形態において、パターンＡモノコリン塩は、１０．９±０．２、１２．１±０．２、１３．０±０．２、１３．４±０．２、１３．６±０．２、１５．５±０．２、１７．０±０．２、１７．８±０．２、１８．３±０．２、１９．５±０．２、１９．７±０．２および２１．９±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＡモノコリン塩は、度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＡモノコリン塩は、度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３５４】
いくつかの実施形態において、パターンＡモノコリン塩は、実質的に図１９に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図１９におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。１０．９４（４２）、１２．０６（２０）、１２．９６（２６）、１３．４２（６４）、１３．６４（２７）、１５．５１（１８）、１６．９８（７８）、１７．８１（２６）、１８．３２（１００）、１９．４９（４８）、１９．７０（３３）および２１．９１（２２）。
【０３５５】
本発明は、また、一部に、パターンＡモノコリン塩を調製するための方法に関する。それをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とメタノールの溶媒混合物で調製した。化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３（５６．７９ｍｇ）をＴＨＦに６０℃で溶解させ、４０．０１ｍｇの水酸化コリン溶液（メタノール中４５重量％）を添加して、１：１．２のモル比を得た。室温まで自然冷却すると結晶が形成された。
【０３５６】
本発明は、また、一部に、パターンＢ結晶モノコリン塩に関する。
【０３５７】
いくつかの実施形態において、パターンＢモノコリン塩は、８．０±０．２、９．４±０．２、１１．０±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１５．９±０．２、１７．０±０．２、１８．３±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２および２２．１±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＢモノコリン塩は、８．０±０．２、９．４±０．２、１１．０±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１５．９±０．２、１７．０±０．２、１８．３±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２および２２．１±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＢモノコリン塩は、８．０±０．２、９．４±０．２、１１．０±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１５．９±０．２、１７．０±０．２、１８．３±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２および２２．１±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３５８】
いくつかの実施形態において、パターンＢモノコリン塩は、８．０±０．２、９．４±０．２、１１．０±０．２、１３．０±０．２、１３．３±０．２、１３．７±０．２、１５．９±０．２、１７．０±０．２、１７．４±０．２、１８．３±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２、２１．８±０．２および２２．１±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＢモノコリン塩は、８．０±０．２、９．４±０．２、１１．０±０．２、１３．０±０．２、１３．３±０．２、１３．７±０．２、１５．９±０．２、１７．０±０．２、１７．４±０．２、１８．３±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２、２１．８±０．２および２２．１±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＢモノコリン塩は、８．０±０．２、９．４±０．２、１１．０±０．２、１３．０±０．２、１３．３±０．２、１３．７±０．２、１５．９±０．２、１７．０±０．２、１７．４±０．２、１８．３±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２、２１．８±０．２および２２．１±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３５９】
いくつかの実施形態において、パターンＢモノコリン塩は、実質的に図２１に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図２１におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。７．９６（４１）、９．３８（３４）、１０．９６（２４）、１２．９８（７６）、１３．３４（３３）、１３．７２（３７）、１５．９０（１００）、１７．０３（６０）、１７．４２（３７）、１８．３０（３１）、１８．８５（９３）、１９．８２（９０）、２１．７６（３８）および２２．０６（４６）。
【０３６０】
本発明は、また、一部に、パターンＢモノコリン塩を調製するための方法に関する。非晶質コリン塩を酢酸エチルに数日間懸濁させることによってそれを調製した。
【０３６１】
Ｇ６．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド、ジコリン塩の結晶形
【０３６２】
本発明は、また、一部に、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド、ジコリン塩の結晶形に関する。
【０３６３】
いくつかの実施形態において、ジコリン塩は、８．６±０．２、１１．０±０．２、１２．９±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２および２１．９±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、ジコリン塩は、８．６±０．２、１１．０±０．２、１２．９±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２および２１．９±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、ジコリン塩は、８．６±０．２、１１．０±０．２、１２．９±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２および２１．９±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３６４】
いくつかの実施形態において、ジコリン塩は、８．６±０．２、１１．０±０．２、１２．９±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２、２１．９±０．２および２２．１±０．２度２θからなる群から選択される１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、ジコリン塩は、８．６±０．２、１１．０±０．２、１２．９±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２、２１．９±０．２および２２．１±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、ジコリン塩は、８．６±０．２、１１．０±０．２、１２．９±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２、２１．９±０．２および２２．１±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３６５】
いくつかの実施形態において、ジコリン塩は、実質的に図２３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図２３におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。８．６２（２８）、１０．９８（２９）、１２．９３（５０）、１５．８８（１００）、１７．０３（４２）、１７．４７（２９）、１８．８８（６６）、１９．８２（５７）、２１．８９（４２）および２．０７（４１）。
【０３６６】
本発明は、また、一部に、ジコリン塩を調製するための方法に関する。化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３（２００ｍｇ）を０．７５ｍｌのＭｅＯＨに懸濁させることによってそれを調製した。ＭｅＯＨ（２１０ｍｌ、４５重量％、２．１０モル当量）中水酸化コリンを添加した。反応混合物を濃縮し、４ｍｌのアセトニトリルおよび６ｍｌの酢酸イソプロピルを添加した。次いで、反応混合物に微量の化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３一カリウム塩シード結晶（上記）を供給した。その後まもなく反応混合物が結晶化し始めた。塩の化学両論組成を溶液１Ｈ  ＮＭＲによって測定した。
【０３６７】
Ｈ．組成物
本発明は、また、一部に、（上記セクションＧに記載した結晶性化合物および塩を含む）本発明の１つまたは複数の化合物および／または塩を含む組成物に関する。いくつかの実施形態において、該組成物は、上記セクションＧに記載した１つまたは複数の実質的に相純粋の結晶形（化合物／塩／溶媒和物／水和物）を含む。該組成物は医薬組成物であり得る。
【０３６８】
いくつかの実施形態において、該組成物は、１つまたは複数のさらなる治療薬をさらに含む。当該治療薬は、さらなるＨＣＶ阻害薬であり得るが、その必要はない。
【０３６９】
好適な組成物は、投与方法に左右され、典型的には、１つまたは複数の従来の医薬として許容し得る担体、補助剤および／または媒体（ともに「賦形剤」と称する。）。薬物の処方は、全般的に、例えばＨｏｏｖｅｒ，Ｊ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９７５）およびＡｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  ＦｏｒｍｓおよびＤｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５）に記載されている。
【０３７０】
経口投与のための固体剤形としては、例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤および顆粒剤が挙げられる。当該固体剤形において、該化合物または塩は、通常、１つまたは複数の賦形剤と混合される。経口投与する場合は、該化合物または塩を、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、セルロースエステルもしくはアルカン酸、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで便利な投与のために錠剤化またはカプセル化することができる。当該カプセル剤または錠剤は、例えば、該化合物または塩のヒドロキシプロピルメチルセルロースへの分散体で提供できる制御放出製剤を含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合は、該剤形は、クエン酸ナトリウム、または炭酸もしくは重炭酸マグネシウムもしくはカルシウムなどの緩衝剤を含むこともできる。錠剤および丸剤を、さらに、腸溶コーティングを用いて調製することができる。
【０３７１】
経口投与のための液体剤形としては、例えば、医薬として許容し得る乳剤（水中油および油中水乳剤の両方を含む。）、液剤（水性液剤および非水性液剤の両方を含む。）、懸濁剤（水性懸濁剤および非水性懸濁剤の両方を含む。）、シロップ剤、および当該技術分野で広く使用される不活性希釈剤（例えば水）を含むエリキシル剤が挙げられる。当該組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、香料（例えば甘味料）および／または着香料を含むこともできる。
【０３７２】
非経口投与としては、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射および注入が挙げられる。注射可能製剤（例えば、無菌注射可能水性もしくは油性懸濁剤）を、好適な分散剤、湿潤剤および／または懸濁剤を使用して既知の技術に従って処方することができる。許容し得る媒体および溶媒としては、例えば、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、無菌不揮発性油（例えば、合成モノもしくはジグリセリド）、脂肪酸（例えばオレイン酸）、ジメチルアセトアミド、界面活性剤（例えば、イオン性および非イオン性洗剤）および／またはポリエチレングリコールが挙げられる。
【０３７３】
非経口投与のための製剤を、例えば、経口投与のための製剤における使用について挙げられた１つまたは複数の賦形剤を有する無菌粉末または顆粒から調製することができる。本発明の化合物または塩を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落下生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または様々な緩衝液に溶解させることができる。必要であれば、好適な酸、塩基または緩衝剤を用いてｐＨを調整することができる。
【０３７４】
直腸投与のための坐薬を、例えば、本発明の化合物または塩と、通常の温度で固体であるが、直腸温度で液体になるため、直腸で溶融して薬物を放出することになる好適な非刺激的賦形剤とを混合することによって調製することができる。好適な賦形剤としては、例えば、ココアバター；合成モノ、ジもしくはトリグリセリド、脂肪酸および／またはポリエチレングリコールが挙げられる。
【０３７５】
局部投与は、経皮貼付剤またはイオン泳動デバイスなどの経皮投与の使用を含む。
【０３７６】
医薬技術分野で知られている他の賦形剤および投与形態を使用することもできる。
【０３７７】
（単一または分割投与量で投与される。）該化合物または塩の好適な全日投与量は、典型的には、約０．００１から約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．００１から約３０ｍｇ／ｋｇ，さらにより好ましくは約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たりの化合物または塩のｍｇ）である。投与単位組成物は、日投与量を構成する当該量またはそれらの複数分割量を含むことができる。多くの場合、該化合物または塩の投与は、複数回繰り返されることになる。望まれる場合は、典型的には、１日当たり複数の投与量を使用して、全日投与量を増加させることができる。
【０３７８】
好適な投与療法に影響を与える要因としては、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および状態；病的状態の重度；病的状態の重度；投与経路；使用される特定の化合物または塩の活性、効果、薬物動態および毒性プロファイルなどの薬理学的条件；薬物送達システムが利用されるかどうか；該化合物または塩が薬物組合せの一部として投与されるかどうかが挙げられる。したがって、実際に採用される投与療法は、多種多様であり得るため、上記に記載されている好適な投与療法に由来し得る。
【０３７９】
Ｉ．キット
本発明は、また、一部に、本発明の１つまたは複数の化合物および／または塩を含むキットを対象とする。キットは、１つまたは複数のさらなる治療薬、および／または例えばキットを使用するための説明書を場合によって含むことができる。
【０３８０】
Ｊ．使用方法
本発明は、また、一部に、ＲＮＡウイルスの複製を阻害するための方法を対象とする。該方法は、ウイルスを本発明の１つまたは複数の化合物および／または塩に曝露することを含む。いくつかの実施形態において、ＲＮＡの複製は、インビトロで阻害される。他の実施形態において、ＲＮＡウイルスの複製は、インビボで阻害される。いくつかの実施形態において、その複製が阻害されているＲＮＡウイルスは、一本鎖ポジティブセンスＲＮＡウイルスである。いくつかの当該実施形態において、その複製が阻害されているＲＮＡウイルスは、フラビビリダエ（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）属のウイルスである。いくつかの当該実施形態において、その複製が阻害されているＲＮＡウイルスはＨＣＶである。
【０３８１】
本発明は、また、一部に、ＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼを阻害するための方法を対象とする。該方法は、ポリメラーゼを本発明の１つまたは複数の化合物および／または塩に曝露することを含む。いくつかの実施形態において、ＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼ活性は、インビトロで阻害される。他の実施形態において、ＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼ活性は、インビボで阻害される。
【０３８２】
「阻害する」という用語は、ＲＮＡウイルス複製／ＨＣＶポリメラーゼ活性のレベルをインビボまたはインビトロで低減することを指す。例えば、本発明の化合物／塩がＲＮＡウイルス複製のレベルを、該化合物／塩に曝露される前のＲＮＡウイルス複製のレベルと比較して少なくとも約１０％低減した場合に、該化合物／塩は、ＲＮＡウイルス複製を阻害することになる。いくつかの実施形態において、該化合物／塩は、ＲＮＡウイルス複製を少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％阻害することができる。
【０３８３】
本発明は、また、一部に、ＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼを阻害することによって治療できる疾患を治療するための方法を対象とする。したがって、本発明は、また、一部に、Ｃ型肝炎の治療を必要とする動物におけるＣ型肝炎を治療するための方法を対象とする。これらの方法は、本発明の１つまたは複数の化合物および／または塩ならびに場合によって１つまたは複数のさらなる治療薬を動物に投与することを含む。いくつかの実施形態において、該化合物および／または塩の治療有効量が、動物に投与される。「治療」は、治療されている疾患の発生のリスクを改善、抑制、根絶、防止、低減すること、および／または当該疾患の発生を遅らせることを指す。出願人らは、具体的には、「治療」という用語が、本発明の化合物および／または塩を、臓器移植の候補であるＨＣＶ陰性患者に投与することを包含することを意図する。該治療方法は、ヒトに対する使用に特に好適であるが、他の動物、特に哺乳動物に対して使用することができる。「治療有効量」または「有効量」は、標的とする状態を治療する目標を達成することになる量である。
【０３８４】
いくつかの実施形態において、該方法は、本発明の化合物および／または塩が、例えば、Ｃ型肝炎を治療するために使用される別の治療薬（例えば、インターフェロンもしくはインターフェロン／リバビリン併用、または例えばＨＣＶポリメラーゼ阻害薬もしくはＨＣＶプロテアーゼ阻害薬などのＨＣＶ阻害薬）などの第２の（さらには第３、第４等の）化合物と共投与される併用治療を含む。本発明の化合物および／または塩を、Ｃ型肝炎を治療するために使用される治療薬以外の治療薬（例えば抗ＨＩＶ薬）と共投与することもできる。これらの共投与実施形態において、本発明の化合物および／または塩ならびに第２の治療薬等を実質的に同時に（例えば、互いに約５分間以内に）、順次、またはその両方の方式で投与することができる。当該併用治療は、１つの治療薬を他方の投与の間に複数回投与することを含むことが企図される。各薬剤の投与の間隔は、数秒（以下）から数時間または数日間の範囲であってもよく、例えば、各組成物および活性成分の特性（例えば、効力、溶解性、生物学的利用能、半減期および動態学的プロファイル）ならびに患者の状態に左右されることになる。本発明の化合物および／または塩ならびに第２の治療薬等を単一の製剤で投与することもできる。
【０３８５】
本発明は、また、一部に、医薬品を調製するための本発明の１つまたは複数の化合物および／または塩、ならびに場合によって１つまたは複数のさらなる治療薬の使用を対象とする。いくつかの実施形態において、該医薬品は、１つまたは複数のさらなる治療薬と共投与される。
【０３８６】
いくつかの実施形態において、該医薬品は、ＲＮＡウイルスの複製を阻害するためのものである。
【０３８７】
いくつかの実施形態において、該医薬品は、Ｃ型肝炎を治療するためのものである。
【０３８８】
本発明は、また、一部に、医薬品として使用される本発明の１つまたは複数の化合物および／または塩、ならびに場合によって１つまたは複数のさらなる治療薬を対象とする。いくつかの実施形態において、該医薬品は、ＲＮＡウイルスの複製を阻害するためのものである。他の実施形態において、該医薬品は、Ｃ型肝炎を治療するためのものである。
【０３８９】
Ｋ．中間化合物
本発明は、また、一部に、構造において、式Ｉの化合物（およびそれらの塩）を調製するために使用できる式ＩＩに対応する中間体を対象とする（ただし、式Ｉの化合物のようないくつかの中間体をＨＣＶ阻害薬として使用することもでき、当業者は、例えば、下記に記載される方法を利用することによって式ＩＩの化合物の当該能力を判断することができる。）。
【０３９０】
【化１９】
0005931683.tif 000034
【０３９１】
式ＩＩにおいて、
【０３９２】
【化２０】
0005931683.tif 000035
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物について上記に記載されている通りであり；
Ｘ２はハロである。
【０３９３】
上記に記載されている
【０３９４】
【化２１】
0005931683.tif 000036
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５（ならびにそれらの組合せ）についての様々な実施形態が式ＩＩの化合物に適応する。Ｘ２に関しては、いくつかの実施形態において、Ｘ２は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。他の実施形態において、Ｘ２は、クロロおよびブロモからなる群から選択される。さらに他の実施形態において、Ｘ２は、クロロおよびヨードからなる群から選択される。さらに他の実施形態において、Ｘ２は、ヨードおよびブロモからなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｘ２はフルオロである。さらなる実施形態において、Ｘ２はクロロである。さらなる実施形態において、Ｘ２はブロモである。さらなる実施形態において、Ｘ２はヨードである。
【０３９５】
上記に記載されている
【０３９６】
【化２２】
0005931683.tif 000037
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸ２についての様々な実施形態を組み合わせて、式ＩＩの化合物の様々な実施形態を形成することができ、そのようにして形成された式ＩＩの化合物のすべての実施形態が出願人の発明の範囲内にある。式ＩＩの化合物（およびそれらの塩）のいくつかの例示的な実施形態を下記に記載する。
【０３９７】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、構造において、式ＩＩＡに対応する。
【０３９８】
【化２３】
0005931683.tif 000038
【０３９９】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、構造において、式ＩＩＢに対応する。
【０４００】
【化２４】
0005931683.tif 000039
【０４０１】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される３つまでの置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｘ２は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【０４０２】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
【０４０３】
【化２５】
0005931683.tif 000040
は、炭素−炭素二重結合であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｘ２は、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【０４０４】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ５は、水素およびメトキシからなる群から選択され；
Ｘ２は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【０４０５】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
【０４０６】
【化２６】
0005931683.tif 000041
は、炭素−炭素二重結合であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ５は、水素およびメトキシからなる群から選択され；
Ｘ２は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【０４０７】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
【０４０８】
【化２７】
0005931683.tif 000042
からなる群から選択される。
【０４０９】
下記の説明は、式ＩＩの中間化合物（およびそれらの塩）の調製のための説明である。
【０４１０】
Ｌ．出発化合物
本発明は、また、一部に、構造において、式ＩＩおよびＩの化合物（ならびにそれらの塩）を調製するために使用できる式ＩＩＩに対応する出発化合物を対象とする。
【０４１１】
【化２８】
0005931683.tif 000043
【０４１２】
式ＩＩＩにおいて、
【０４１３】
【化２９】
0005931683.tif 000044
、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式ＩおよびＩＩの化合物について上記に記載されている通りである。上記に記載されている
【０４１４】
【化３０】
0005931683.tif 000045
、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３（ならびにそれらの組合せ）についての様々な実施形態が式ＩＩＩの化合物に適応する。上記に記載されている
【０４１５】
【化３１】
0005931683.tif 000046
、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３についての様々な実施形態を組み合わせて、式ＩＩＩの化合物の様々な実施形態を形成することができ、そのようにして形成された式ＩＩＩの化合物のすべての実施形態が出願人らの発明の範囲内にある。式ＩＩＩの化合物（およびそれらの塩）のいくつかの例示的な実施形態を下記に記載する。
【０４１６】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素およびハロからなる群から選択される。
【０４１７】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
【０４１８】
【化３２】
0005931683.tif 000047
は、炭素−炭素二重結合であり；
Ｒ１は、水素からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素からなる群から選択される。
【０４１９】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素およびメチルからなる群から選択される。
【０４２０】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物はウラシルである。
【０４２１】
本発明は、また、一部に、構造において、式ＩＩおよびＩの化合物（ならびにそれらの塩）を調製するために使用できる式ＩＶに対応する出発化合物を対象とする。
【０４２２】
【化３３】
0005931683.tif 000048
【０４２３】
式ＩＶにおいて、
Ｒ４、Ｒ５およびＸ２は、式ＩおよびＩＩの化合物について上記に記載されている通りであり；
Ｘ１はハロである。
【０４２４】
上記に記載されているＲ４、Ｒ５およびＸ２（ならびにそれらの組合せ）についての様々な実施形態は、式ＩＶの化合物に適応する。Ｘ１に関しては、いくつかの実施形態において、Ｘ１は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。他の実施形態において、Ｘ１は、クロロおよびブロモからなる群から選択される。さらに他の実施形態において、Ｘ１は、クロロおよびヨードからなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｘ１は、ヨードおよびブロモからなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｘ１はフルオロである。さらなる実施形態において、Ｘ１はクロロである。さらなる実施形態において、Ｘ１はブロモである。さらなる実施形態において、Ｘ２はヨードである。Ｘ１およびＸ２について、いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２は同一である。
【０４２５】
上記に記載されているＲ４、Ｒ５、Ｘ１およびＸ２についての様々な実施形態を組み合わせて、式ＩＶの化合物の様々な実施形態を形成することができ、そのようにして形成された式ＩＩＩの化合物のすべての実施形態が出願人らの発明の範囲内にある。式ＩＶの化合物（およびそれらの塩）のいくつかの例示的な実施形態を下記に記載する。
【０４２６】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される３つまでの置換基で場合によって置換されており、
（ｂ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されており；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシおよびアルキルオキシからなる群から選択され；
Ｘ１は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され；
Ｘ２は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【０４２７】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｘ１は、ブロモおよびヨードからなる群から選択され；
Ｘ２は、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【０４２８】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｘ１は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され；
Ｘ２は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【０４２９】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ５は、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｘ１は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され；
Ｘ２は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【０４３０】
いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、
【０４３１】
【化３４】
0005931683.tif 000049
からなる群から選択される。
【０４３２】
下記の説明は、式ＩＶの出発化合物（およびそれらの塩）の調製のための説明である。
【０４３３】
Ｌ．調製方法
本発明は、また、一部に、式ＩＩの化合物を調製するための方法を対象とする。該方法は、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とを、（ｉ）銅（Ｉ）塩触媒および（ｉｉ）窒素ヘテロアリールリガンドの存在下で反応させることを含む。
【０４３４】
【化３５】
0005931683.tif 000050
【０４３５】
上記方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１およびＸ２は、上記に記載されている通りである。
【０４３６】
該方法は、概して、ウラシル誘導体化合物ＩＩＩのＮ１水素を置換させることで、中間化合物ＩＩを生成することを出願人は発見した。中間化合物ＩＩにおけるＸ２がクロロ、ブロモまたはヨードであるときは、化合物ＩＩは、式Ｉの化合物を得るための次の反応（例えば、適切なホウ酸またはホウ酸エステルとのスズキカップリング）に好適である。換言すれば、中間化合物ＩＩにおけるＸ２がクロロ、ブロモまたはヨードであるときは、上記方法は、式Ｉの化合物の調製にも好適である。
【０４３７】
いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩはウラシルであり、化合物ＩＶは、構造において、化合物ＩＶ−Ｉ、ＩＶ−ＢｒおよびＩＶ−Ｃｌからなる群から選択される化合物に対応し、典型的には化合物ＩＶ−ＩおよびＩＶ−Ｂｒは、化合物ＩＶ−Ｃｌより収率が良好である。
【０４３８】
好適なＣｕ（Ｉ）触媒としては、例えば、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、Ｃｕ２ＯおよびＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＣｕが挙げられる。いくつかの実施形態において、該触媒は、ＣｕＩおよびＣｕＢｒからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、該触媒はＣｕＩである。他の当該実施形態において、該触媒はＣｕＢｒである。
【０４３９】
いくつかの実施形態において、該方法は、塩基の存在下で実施される。いくつかの当該実施形態において、塩基は無機塩基である。好適な無機塩基としては、例えば、カリウム、ナトリウムおよびセシウム塩（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３）が挙げられる。いくつかの実施形態において、塩基は、カリウム塩およびセシウム塩からなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、塩は、Ｋ３ＰＯ４およびＣｓ２ＣＯ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、塩基はカリウム塩を含む。いくつかの当該実施形態において、カリウム塩はＫ２ＣＯ３である。他の当該実施形態において、カリウム塩はＫ３ＰＯ４である。いくつかの実施形態において、塩基はセシウム塩を含む。いくつかの当該実施形態において、カリウム塩はＣｓ２ＣＯ３である。
【０４４０】
典型的には、該方法は、溶媒の存在下で実施される。好適な溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、溶媒はＤＭＳＯである。
【０４４１】
典型的には、該方法は、約４０から約１３０℃の温度で実施される。
【０４４２】
いくつかの実施形態において、窒素ヘテロアリールリガンドは８−ヒドロキシキノリンを含む。他の実施形態において、リガンドは２−（２−ピリジル）ベンズイミダゾールを含む。さらに他の実施形態において、リガンドは、構造において、式Ｖに対応するピコリンアミド化合物を含む。
【０４４３】
【化３６】
0005931683.tif 000051
【０４４４】
式Ｖ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立に、水素、Ｃ１−４−ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−ハロアルキル、クロロまたはシアノからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立に、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、クロロおよびシアノからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、式ＶのリガンドはＮ−（４−シアノフェニル）ピコリンアミドを含む。他の実施形態において、式Ｖのリガンドは、Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミドを含む。
【０４４５】
いくつかの実施形態において、該方法は、（ａ）式ＩＶの化合物を調製すること、および（ｂ）式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とを、場合によって無機塩基の存在下で、（ｉ）銅（Ｉ）塩触媒および（ｉｉ）窒素ヘテロアリールリガンドの存在下で反応させることを含む。
【０４４６】
例えば、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを（例えば、ＮａＩおよびＮａＯＣｌと反応させることによって）２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジヨードフェノールに変換し、次いで２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジヨードフェノールを（例えば、塩基、例えばＮａＯＨの存在下でＣＨ３Ｉにより処理することによって）１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジヨード−２−メトキシベンゼンに変換することによって、式ＩＶ−Ｉの化合物を調製することができる。
【０４４７】
【化３７】
0005931683.tif 000052
【０４４８】
例えば、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを（例えば、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンと反応させることによって）２，４−ジブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールに変換し、次いで２，４−ジブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを（例えば、ＫＯｔＢｕの存在下でＣＨ３Ｊにより処理することによって）１，５−ジブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンゼンに変換することによって式ＩＶ−Ｂｒの化合物を調製することができる。
【０４４９】
式ＩおよびＩＩの化合物（ならびにそれらの塩）の調製に関するさらなる情報を以下の包括的説明および／または具体的な合成実施例に示す。下記の説明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、Ｒ６、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪ、ＲＫ、Ｘ１およびＸ２は、他に指定のない限り、上記の意味を有する。
【０４５０】
【化３８】
0005931683.tif 000053
【０４５１】
Ｒ７が例えば水素または−ＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ８が例えば水素またはｔ−ブチルである化合物（１−１）を、例えば酢酸または水などの溶媒中硝酸で約０から約３５℃の温度範囲にて約１から約５時間にわたって処理して、化合物（１−２）を得ることができる。次いで、当業者に知られている条件を用いて、化合物（１−２）を還元して、対応するアニリン（１−３）を得ることができる。この還元の典型的な条件としては、約１から約５気圧の圧力において、例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノールまたはヘキサンなどの溶媒中木炭上パラジウムまたはプラチナなどの触媒の存在下で、室温または室温付近の温度にて約１から約１２時間にわたって水素を使用することを含む。存在する官能基によっては、例えばメタノール、水および／またはテトラヒドロフランを含む溶媒の混合物中還流温度にて、例えば塩化アンモニウムまたは希塩酸などの弱酸の存在下で約１から約１２時間にわたって、例えば鉄粉を使用することなどの代替的な還元法がより適切であり得る。別の還元条件群は、例えば水とテトラヒドロフランなどの溶媒混合物中水素化ホウ素ナトリウムの使用を含む。さらに別の還元条件群は、例えば、水およびメタノールまたはそれらの混合物などの溶媒中塩酸の存在下で塩化錫（ＩＩ）を使用することを含む。
【０４５２】
化合物（１−２）を還元前に変性させることができる。例えば、Ｒ７が水素である化合物（１−２）を室温または室温付近の温度にて約８から約２４時間にわたってメタノールと水の混合物中一塩化ヨウ素で処理すると、Ｘ１がヨウ素である化合物（１−４）が得られる。代替的に、化合物（１−２）を室温または室温付近の温度にて約２から約１６時間にわたって例えば酢酸などの溶媒中臭化水素酸ピリジニウム過臭化物で処理して、Ｘ１が臭素である化合物（１−４）を得ることができる。化合物（１−４）におけるフェノール成分に変性を導入することができる。例えば、約０から約３５℃の温度にて約１から約２４時間にわたって、例えば、アセトン中炭酸カリウム、ジメチルホルムアミド中水素化ナトリウムまたはテトラヒドロフラン中カリウムｔ−ブトキシドの存在下でフェノールをハロゲン化アルキル（例えばヨウ化メチル）、硫酸アルキル（例えば硫酸メチル）、ハロゲン化アルケニル（例えば臭化アリル）、ハロゲン化アルキニル（例えば臭化プロパルギル）でアルキル化して、Ｒ９が例えばアルキル、アルケニルまたはアルキニルである化合物（１−５）を得ることができる。代替的に、室温または室温付近の温度にて約８から約２４時間にわたって密封管内で例えばメタノールもしくはｔ−ブチルメチルエーテルまたはそれらの混合物などの溶媒中（トリメチルシリル）ジアゾメタンなどの試薬を使用することによってアルキル化を達成することができる。続いて、上記の鉄粉または塩化錫（ＩＩ）条件を用いて、化合物（１−５）を化合物（１−６）に還元することができる。代替的な還元法は、メタノールなどの溶媒中硫化炭素上５％プラチナなどの触媒を用いた約１気圧における水素化を採用する。得られた化合物（１−６）のアニリンの例えばカルバミン酸ｔ−ブチルによる保護を、約５０から約６５℃の温度にて約１から約８時間にわたって例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなどの溶媒中二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理することによって達成して、化合物（１−７）を得ることができる。
【０４５３】
変性は、化合物（１−２）におけるフェノール成分においても起こり得る。当業者は、例えば、上記の条件を用いて化合物（１−２）のフェノールをアルキル化して、化合物（１−８）を得ることができる。例えば、１つまたは複数の適切な上記還元条件を用いて、化合物（１−８）を化合物（１−９）に変換する。
【０４５４】
化合物（１−２）におけるフェノール基の別の変性は、Ｒ９がアルキルスルホニル、カルボシクリルスルホニルまたはハロアルキルスルホニルである化合物（１−８）を得るためのスルホニル化である。当該化合物を、室温または室温付近の温度にて約１から約２４時間にわたって、例えばジクロロメタンなどの溶媒中例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で化合物（１−２）を例えば塩化メタンスルホニル、塩化シクロヘキサンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニルまたは塩化３−クロロプロパンスルホニルに曝露することによって調製することができる。次いで、当業者は、適切な還元条件群を用いて化合物（１−８）を化合物（１−９）に変換することができる。
【０４５５】
【化３９】
0005931683.tif 000054
【０４５６】
クルチウス転位の使用を介してアニリン（２−４）を調製することができる。この目的で、Ｒ４がアミノでない化合物（２−１）を還流塩化チオニル中にて触媒量のジメチルホルムアミドで約１から約４時間にわたって処理して酸塩化物（２−２）を得ることができる。例えばクロロホルムまたはトルエンなどの溶媒中還流温度にて塩化チオニルで処理しても化合物（２−２）が得られる。化合物（２−２）を例えばアセトンなどの溶媒中アジ化ナトリウム水溶液で約１から約８時間にわたって処理して、アジ化アシル（２−３）を得ることができる。次いで、化合物（２−３）をジオキサンまたはトルエンなどの還流溶媒中でクルチウス転位させることができる。中間イソシアネートをジメトキシエタンなどの溶媒中希塩酸などの酸水溶液で加水分解して化合物（２−４）を得る。
【０４５７】
【化４０】
0005931683.tif 000055
【０４５８】
Ｒ１０が例えば水素、臭素、ヨウ素または−ＣＯ２Ｍｅである化合物（３−１）を、例えばトルエンなどの溶媒中室温または室温付近の温度にてアクリル酸で処理し、約１５から約４８時間にわたって加熱して還流させて、化合物（３−２）を得ることができる。過剰のアクリル酸を使用すると、化合物（３−３）が生成される。化合物（３−２）または（３−３）を約１００から約１２０℃にて約２から約４８時間にわたって例えば酢酸などの溶媒中尿素で処理して化合物（３−４）を得ることができる。
【０４５９】
【化４１】
0005931683.tif 000056
【０４６０】
約−４０から約−１５℃の温度にて不活性雰囲気下で、（Ｓａｎｔａｎａ，Ｌら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９９、３６、２９３−２９５に記載されているように調製された）（Ｅ）−３−メトキシアクリロイルイソシアネートのベンゼン溶液を添加し、次いで約３０分から約４時間にわたって室温まで加温することによって、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどの溶媒に溶解した化合物（３−１）から化合物（４−２）を調製することができる。化合物（４−２）を約９０から約１１０℃の温度範囲にて約１から約８時間にわたって水とエタノールの混合物中例えば硫酸などの酸で処理して、化合物（４−３）を得ることができる。代替的に、Ｕｅｎｏ，Ｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７０：７９２５−７９３５（２００５）に記載されている塩基性条件下で化合物（４−２）をウラシル（４−３）に環化することができる。
【０４６１】
【化４２】
0005931683.tif 000057
【０４６２】
Ｒ４がアミノ以外であるフェノール（２０−１）を、例えば一塩化ヨウ素などの求電子ハロゲン化物源で処理して、Ｘ１およびＸ２が独立に臭素またはヨウ素である二ハロゲン化化合物（２０−２）を得る。例えば硫酸メチルなどのアルキル化剤と、例えば炭酸カリウムなどの塩基とを還流アセトン中で反応させることによって化合物（２０−２）を化合物（２０−３）に変換する。代替的に、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアルデヒドなどの溶媒中例えばカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下でのヨウ化メチルによっても化合物（２０−３）が得られる。さらに別の代替法において、化合物（２０−２）を、例えばｔ−ブチルメチルエーテルなどの溶媒中（トリメチルシリル）ジアゾメタンでメチル化することができる。化合物（２０−３）を、約４０℃から約１００℃にてジメチルスルホキシド中ウラシル、リガンド（２０−４）、ヨウ化銅（Ｉ）およびリン酸カリウムと反応させて化合物（２０−５）を得ることができる。
【０４６３】
例えば、化合物（２０−３）において、Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｘ１がヨードであり、Ｘ２がヨードまたはブロモであるときは、化合物（２０−３）を、約６０℃にて約１５から約２４時間にわたってＤＭＳＯ中ＣｕＩおよびＫ２ＰＯ４の存在下で、ウラシルおよび化合物（２０−４）とともに撹拌して化合物（２０−５）を得ることができる。（２０−５）を製造するためのリガンド（２０−４）の代替は、８−ヒドロキシキノリンおよび２−（２−ピリジル）−ベンズイミダゾールである。
【０４６４】
【化４３】
0005931683.tif 000058
【０４６５】
化合物（２５−１）を、室温または室温付近の温度で約１から約８時間にわたって例えば酢酸などの溶媒中例えば臭化水素ピリジニウム過臭化物で処理することによってブロム化して、化合物（２５−２）を得ることができる。最初に室温にて、次いで約５０から約６５℃の範囲まで昇温した温度で例えばジメチルホルムアミドなどの溶媒中亜硝酸ｔ−ブチルに曝露することによって、化合物（２５−２）のアミノ基を除去して化合物（２５−３）を得ることができる。亜硝酸ｔ−ブチルのさらなるアリコットを室温で添加した後、変換が完了するまで加熱することができる。化合物（２５−３）を、例えば、鉄および塩化アンモニウムで処理することによって化合物（２５−４）に還元することができる。
【０４６６】
【化４４】
0005931683.tif 000059
【０４６７】
各Ｚが独立にＮまたはＣＨである化合物（２６−１）を、スズキ反応に使用するためにホウ酸エステルに変換することができる。例えば、式（２６−１）の化合物を、ほぼ室温にて約１から約８時間で、ピリジン中塩化メタンスルホニルで処理することによって、Ｒ１４が水素またはメタンスルホニル（過剰の塩化メタンスルホニルが使用される場合）である化合物（２６−２）に変換することができる。
【０４６８】
化合物（２６−２）を、室温から約１３０℃の範囲の温度にて、例えばトリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）などの触媒、例えばトリ−ｔ−ブチルホスフィンなどのリガンド、および例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトルエンなどの溶媒中トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ピナコール−ホウ素で処理することによって（２６−３）の化合物に変換することができる。
【０４６９】
代替的に、化合物（２６−２）とビス（ピナコラト）二ホウ素を、約６０から約１３０℃の温度にて、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）などのリガンド、および例えばトルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒中の例えば酢酸カリウムなどの塩基の存在下で、例えばＣｏｍｂｉｐｈｏｓ（登録商標）Ｐｄ６、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物または酢酸パラジウムなどの触媒の存在下で反応させて、化合物（２６−３）を得ることができる。
【０４７０】
化合物（２６−３）を、最初に約０℃にて、アセトンと水の混合物中飽和重炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、クロロギ酸ベンジルで処理することによって保護化合物（２６−４）に変換することができる。これを周囲温度まで加温し、約１２から約２４時間にわたってその温度に維持することができる。続いて、上記反応条件を用いて、化合物（２６−４）をホウ酸ピナコールエステル（２６−５）に変換することができる。
【０４７１】
【化４５】
0005931683.tif 000060
【０４７２】
各Ｚが独立にＮまたはＣＨである化合物（２６−５）をスズキ反応条件下で化合物（１−７）とカップリングさせて化合物（２７−３）を得ることができる。当該条件は、例えば、トリス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物などのパラジウム触媒；例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたはフッ化セシウムなどの塩基；および約４０から約１３０℃の温度範囲で加熱されたトルエン、エタノール、水もしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの溶媒の使用を含む。
【０４７３】
化合物（２７−３）を３工程プロセスで化合物（２７−４）に変換することができる。最初の工程は、室温にて約１から約２４時間にわたって、例えばジクロロメタンなどの溶媒中例えばトリフルオロ酢酸、またはジオキサン中塩酸などの酸でｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去することを含む。続いて、ジヒドロピリミジンジオンをスキーム３に記載されているように導入することができる。
【０４７４】
化合物（２７−５）を２工程の手順で化合物（２７−４）から得ることができる。第１に、保護基を還元条件下でナフチルアミンから除去する。典型的には、室温または室温付近の温度で約８から約２４時間にわたって、例えば酢酸エチルなどの溶媒中例えば木炭上１０％パラジウムなどの触媒の存在下（約１気圧において）水素化を行う。第２に、ここでナフチルアミンを、室温にて約２０分から約４時間にわたって、溶媒（例えばジクロロメタン）中トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、塩化メタンスルホニルで処理することによってスルホニル化することができる。
【０４７５】
【化４６】
0005931683.tif 000061
【０４７６】
各Ｚが独立にＮまたはＣＨであり、Ｒ１５が例えば水素、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｍｅ）２またはメトキシである化合物（２８−１）をスズキ反応条件下で化合物（１−７）とカップリングさせて化合物（２８−２）を得ることができる。当該条件は、例えば、トリス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物などのパラジウム触媒；炭酸カリウム、リン酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたはフッ化セシウムなどの塩基；および約４０から約１３０℃の温度範囲で加熱されたトルエン、エタノール、水もしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの溶媒の使用を含む。反応物を、典型的には、加熱前に窒素などの不活性ガスで脱酸素化する。加熱を従来のガラス器具、密封管またはマイクロ波反応器内で約１から約２４時間にわたって行うことができる。
【０４７７】
化合物（２８−２）を３工程プロセスで化合物（２８−３）に変換することができる。最初の工程は、室温にて約１から約２４時間にわたって、例えばジクロロメタンなどの溶媒中例えばトリフルオロ酢酸、またはジオキサン中塩酸などの酸でｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去することを含む。続いて、ウラシルをスキーム４に記載されているように導入することができる。
【０４７８】
【化４７】
0005931683.tif 000062
【０４７９】
各Ｚが独立にＮまたはＣＨであり、Ｒ１５が例えば水素、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｍｅ）２またはメトキシである化合物（２８−１）をスズキ反応条件下で、Ｘ１が例えば臭素またはヨウ素である式（２９−２）の化合物とカップリングさせて式（２８−３）の化合物を得ることができる。当該条件は、例えば、トリス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物またはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンなどのパラジウム触媒；例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたはフッ化セシウム；および約４０から約１３０℃の温度範囲で加熱されたトルエン、エタノール、水もしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの溶媒の使用を含む。反応物を、典型的には、加熱前に窒素などの不活性ガスで脱酸素化する。加熱を従来のガラス器具、密封管またはマイクロ波反応器内で約１から約２４時間にわたって行うことができる。
【０４８０】
【化４８】
0005931683.tif 000063
【０４８１】
Ｘ１が臭素またはヨウ素であり、ｎが１または２であり、ＺがＣＨまたはＮである化合物（３０−１）とビス（ピナコラト）二ホウ素とを、６０−１３０℃の温度にて、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）などのリガンド、および例えばトルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒中の酢酸カリウムなどの塩基の存在下で、例えばＣｏｍｂｉｐｈｏｓ（登録商標）Ｐｄ６、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物または酢酸パラジウムなどの触媒の存在下で反応させて、化合物（３０−２）を得ることができる。反応物を、典型的には、加熱前に窒素などの不活性ガスで脱酸素化する。加熱を従来のガラス器具、密封管またはマイクロ波反応器内で約１から約２４時間にわたって行うことができる。スキーム２９に記載されている条件を採用して、化合物（３０−３）と化合物（３０−２）を反応させて化合物（３０−４）を得ることができる。
【０４８２】
化合物（３０−４）を、室温から約１００℃にて８から４８時間にわたって、例えばテトラヒドロフラン、メタノールもしくはエタノールまたはそれらの混合物などの溶媒中メタンスルホニルヒドラジドで処理して化合物（３０−５）を得る。
【０４８３】
【化４９】
0005931683.tif 000064
【０４８４】
化合物（３１−１）を、例えば、約５０から約１３０℃に加熱されたトルエンまたはジオキサンなどの溶媒中例えば塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などの触媒の存在下で、ヘキサメチルジスズまたはヘキサブチルジスズで処理して化合物（３１−２）を得ることができる。化合物（３１−２）を、例えば、約４０から約１３０℃に加熱されたトルエン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中例えばトリス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）などの触媒およびトリ（２−フリル）ホスフィンなどのリガンドの存在下で、化合物（３１−３）で処理して化合物（３１−４）を得ることができる。
【０４８５】
【化５０】
0005931683.tif 000065
【０４８６】
ジニトロアニリン（３４−１）を、室温にて約８から約３６時間にわたって例えばジクロロメタンなどの溶媒中例えばピリジンのような塩基の存在下で、塩化メタンスルホニルでスルホニル化して化合物（３４−２）を得ることができる。化合物（３４−２）を、約１から約１２時間にわたって、例えばメタノールと水とテトラヒドロフランなどの溶媒の混合物中還流温度にて例えば塩化アンモニウムまたは希塩酸などの弱酸の存在下で、鉄粉を使用して化合物（３４−３）に変換することができる。
【０４８７】
【化５１】
0005931683.tif 000066
【０４８８】
化合物（３５−１）と、Ｚ１がＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｒ１６が水素、−ＮＨＳＯ２ＭｅまたはＮＯ２である化合物（３５−２）とを、約２４から約７２時間にわたって、例えば、約９０から約１１０℃に加熱されたトルエンなどの溶媒中にて空気に曝露された木炭の存在下で反応させて、化合物（３５−３）を得ることができる。
【０４８９】
【化５２】
0005931683.tif 000067
【０４９０】
約３０分から約１２時間にわたって、例えばメタノール、エタノール、水およびテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの溶媒中約６０から約９０℃の温度にて例えば塩化アンモニウムまたは希塩酸などの弱酸の存在下で、鉄粉を使用して、Ｚ２がＯまたはＳである化合物（３６−１）を化合物（３６−２）に還元することができる。化合物（３９−２）を、室温にて約８から約３６時間にわたって、例えばジクロロメタンなどの溶媒中例えばピリジンのような塩基の存在下で、塩化メタンスルホニルでスルホニル化することができる。
【０４９１】
【化５３】
0005931683.tif 000068
【０４９２】
化合物（３７−１）を、室温にて約８から約３６時間にわたって、例えばジクロロメタンなどの溶媒中例えばピリジンのような塩基の存在下で、塩化メタンスルホニルでスルホン化して化合物（３７−２）を得ることができる。化合物（３７−２）と（４−メトキシフェニル）メタンチオールを、約８から約２４時間にわたって、例えば、約９０から約１１０℃に加熱されたジメチルホルムアミドなどの溶媒中例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下で反応させて化合物（３７−３）を得ることができる。約３０分から約１２時間にわたって、例えばメタノール、エタノール、水およびテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの溶媒中約６０から約９０℃の温度にて例えば塩化アンモニウムまたは希塩酸などの弱酸の存在下で鉄粉を使用して、化合物（３７−３）を化合物（３７−４）に還元することができる。化合物（３７−４）を、約０℃にて約３０から約９０分間にわたって酢酸水銀（ＩＩ）、アニソールおよびトリフルオロ酢酸の存在下で化合物（３７−５）に変換し、続いて該混合物に硫化水素を吹き込むことができる。化合物（３７−５）を、約２から約１６時間にわたって、例えば加熱して還流されたトルエンなどの溶媒中ｐ−トルエンスルホン酸およびトリフェニルホスフィンの存在下で、化合物（３７−６）で処理して化合物（３７−７）を得ることができる。
【０４９３】
【化５４】
0005931683.tif 000069
【０４９４】
Ｘ１が臭素またはヨウ素であり、Ｚ２がＯまたはＳである化合物（３８−１）と２，５−ヘキサンジオンとを、ベンゼン中加熱されたｐ−トルエンスルホン酸およびピリジンの存在下で反応させて、式（３８−２）の化合物を得ることができる。化合物（３８−２）とビス（ピナコラト）二ホウ素を、約６０から約１３０℃の温度にて、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）などのリガンド、および例えばトルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒中の例えば酢酸カリウムなどの塩基の存在下で、例えばＣｏｍｂｉｐｈｏｓ（登録商標）Ｐｄ６、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物または酢酸パラジウムなどの触媒の存在下で反応させて、化合物（３８−３）を得ることができる。化合物（３８−３）と化合物（３８−４）をスズキ反応条件下で反応させて化合物（３８−５）を得ることができる。当該条件は、例えば、ジクロロビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィニト−ＫＰ）パラジウム酸二水素（２−）、トリス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物などのパラジウム触媒；例えば酢酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたはフッ化セシウムなどの塩基；および例えば、約４０から約１３０℃の温度範囲で加熱されたトルエン、エタノール、水もしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの溶媒の使用を含む。
【０４９５】
化合物（３８−５）を加熱エタノール中塩酸ヒドロキシルアミンで処理して、ピロール保護基を除去することができる。次いで、室温または室温付近の温度にて、例えばジクロロメタンなどの溶媒中の例えばピリジンなどの塩基の存在下で、塩化メタンスルホニルで処理して化合物（３８−６）を得る。
【実施例】
【０４９６】
以下の実施例は、単なる例示にすぎず、本開示を決して制限するものではない。
【０４９７】
実施例Ａ
（Ｅ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニルカルバモイル）−３−メトキシアクリルアミドの調製
【０４９８】
【化５５】
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【０４９９】
パートＡ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロフェノールの調製
激しく撹拌された２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）のヘプタン（６７ｍｌ）中溶液に、水（４．２５ｍｌ）で希釈した７０％硝酸（４．２５ｍｌ、６６．６ｍｍｏｌ）の溶液に高速で滴加した。生成した暗赤色／褐色の混合物を激しく２時間撹拌した。懸濁した固体を濾過で収集し、ヘキサン（３００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）で洗浄し、もう一度ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄することによって、ココア色の粉末を得た。これを恒量まで乾燥させた（４．６５ｇ、３５．６％）。
【０５００】
パートＢ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヨード−４−ニトロフェノールの調製
ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）および水（３０ｍＬ）中に溶解したパートＡからの生成物（４．５ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ）に、一塩化ヨウ素（１．１５５ｍｌ、２３．０５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴加した。この混合物を２時間撹拌し、水１Ｌに希釈し、一晩静置させた。この固体物質を濾過で収集し、水３×５０ｍＬで洗浄し、真空下で一晩乾燥させることによって、黄褐色の固体（７．１４ｇ、９６％）を得た。
【０５０１】
パートＣ．１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヨード−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンの調製
５０ｍＬ圧力容器内に入れた、パートＢからの生成物（５．５ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１５ｍｌ）中の氷浴冷却溶液に、２．０Ｍ  ＴＭＳジアゾメタン（１２．８５ｍｌ、２５．７ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタノール（１．０ｍＬ）を滴加することによって、穏やかなバブリングが生じた。この容器を密閉し、室温で１６時間撹拌し、冷却し、圧力を解除した。この溶液をＥｔＯＡｃと水で分離した。有機層を１．０Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、炭酸カリウム飽和溶液で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮することによって、赤色の油を得た。これを精製なしで使用した（５．４ｇ、８４％）。
【０５０２】
パートＤ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシアニリンの調製
パートＣからの生成物（５．８０ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．３８９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）および鉄（４．８３ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（全量２００ｍＬ、２／２／１）の混合物を２時間還流させ、冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃで分離した。有機層を飽和したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発することによって、褐色の油を得た（５．２８ｇ、収率１００％）。
【０５０３】
パートＥ．（Ｅ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニルカルバモイル）−３−メトキシアクリルアミドの調製
パートＥからの生成物（３．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の、Ｎ２下の−２０℃の溶液に、Ｓａｎｔａｎａら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、３６：２９３頁（１９９９年）の方法により調製した（Ｅ）−３−メトキシアクリロイルイソシアネート（５０．０ｍｌ、２０．００ｍｍｏｌ）のベンゼン中０．４Ｍ溶液を高速で滴下した。この溶液を−２０℃で１５分間撹拌し、４５分間室温まで温め、ＥｔＯＡｃに希釈した。このＥｔＯＡｃ層を水４×３００ｍＬで洗浄し、ブライン２×１００ｍＬで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、褐色の固体に濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ／ヘキサンで粉末にすることによって、微細な粉末を得た。これを濾過で収集し、乾燥させることによって、黄褐色の粉末を得た（２．４６ｇ、５７％）。
【０５０４】
実施例Ｂ
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
【０５０５】
【化５６】
0005931683.tif 000071
【０５０６】
実施例Ａからの生成物（２．４６ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）中懸濁液に、水５０ｍＬ中の、Ｈ２ＳＯ４、５．５ｍＬの溶液を加え、この混合物を１１０℃で２．５時間加熱することによって、透明な溶液を得た。この溶液を冷却し、撹拌しながら水５０ｍＬで希釈することによって、オフホワイト色の固体を得た。これを濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥させた（２．０６ｇ、９０％）。
【０５０７】
実施例Ｃ
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
【０５０８】
【化５７】
0005931683.tif 000072
【０５０９】
パートＡ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジヨードフェノールの調製
２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２０．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）のメタノール（２６６ｍＬ）中溶液を、水酸化ナトリウムペレット（６．３９ｇ、１６０ｍｍｏｌ）で処置した。この混合物を、すべての水酸化ナトリウムが溶解するまで撹拌し、次いで氷／塩槽中で−２℃に冷却した。ヨウ化ナトリウム（１５．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、次いで、次亜塩素酸ナトリウムの１０％溶液（４５ｍＬ、７３．３ｍｍｏｌ）を、溶液温度が１．３℃よりも上昇しないような速度で滴加した。合計６０ｇ（４００ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムが添加されるまでこれらの手順を繰り返し（３×）、溶液の色が、淡緑色−黄色から薄いアイスティー色に変化するまで、次亜塩素酸ナトリウム溶液を加えた。これには、量り分けた次亜塩素酸ナトリウム溶液の全量１８０ｍＬのうち、１６ｍＬを残す全部を要した。継続して約２℃に冷却し、チオ硫酸ナトリウム５水和物（２０ｇ）の水溶液（１００ｍＬ）を２０分にわたり滴加した。添加後、溶液を濃塩酸の滴加（添加漏斗に入れた４０ｍＬのうち約３５ｍＬを要した）によりｐＨ３に酸性化した。沈殿物を濾過で収集し、１リットルを超える水で洗浄した。サーモン色の固体を可能な限り乾燥させて吸着させ、真空のオーブンで、５０℃で１８時間乾燥させた。このような手順により、黄褐色の固体として生成物を産出した。（４９．６１ｇ、９３％）
【０５１０】
パートＢ．１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジヨード−２−メトキシベンゼンの調製
パートＡからの生成物（２０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）のアセトン（１４０ｍＬ）中溶液を、ヨウ化メチル（３．９ｍＬ、８．８３ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）および５０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム溶液（３．０２ｍＬ、４．５８ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）で処理し、続いて周辺温度で４８時間撹拌した。この混合物を真空中で約５０−６０ｍＬの容量に濃縮し、続いてヘプタン（８０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および真空中での濃縮により、淡黄色の油として生成物を産出した（２０．５９ｇ、９９％）。
【０５１１】
パートＣ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＢからの生成物（１２．０４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、ウラシル（３．８９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（１．２９ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）およびトリ塩基性リン酸カリウム（１２．９ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１８１ｍＬ）中懸濁液を、１時間の窒素スパージングで脱気した。次いで混合物を銅（Ｉ）ヨウ化物（５５１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）で処理し、追加の１０分間脱気を続けた。次いで混合物を６０℃で１８時間温めた。次いで混合物を、水（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、４Ｎ塩酸溶液の添加によりｐＨ３まで酸性化した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水（３×）で抽出し、塩化アンモニウム飽和溶液（１×）で抽出し、塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。この溶液を乾燥させ、（３−メルカプトプロピル）シリカゲルで処理し、続いて２時間撹拌した。この混合物を濾過し、真空中で濃縮した。得た固体をエーテル−酢酸エチル（＞１０：１）で粉末にし、濾過で収集し、エーテルで洗浄した。真空オーブンで、５０℃で２時間乾燥後、これらの手順により、白色の固体として生成物を産出した（２．７５ｇ）。この母液を真空中で濃縮することによって、琥珀色の固体を産出した。この物質を、ヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルで溶離するフラッシュ６５シリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにかけた。このような手順により、ほぼ白色の固体を産出し、これをエーテル−ヘキサンで粉末にし、濾過で収集した。真空オーブンで３時間乾燥後、これらの手順により、白色の固体として生成物をさらに４．３１ｇ産出した。全収率：７．０６ｇ（６１％）。
【０５１２】
実施例Ｄ
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
【０５１３】
【化５８】
0005931683.tif 000073
【０５１４】
パートＡ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジヨードフェノールの調製
２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（９９．９５ｇ、６６５．３６ｍｍｏｌ）をメタノール１２５０ｍＬ中に溶解し、水酸化ナトリウム３１．９６ｇ（７９９．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて、水酸化ナトリウムのペレットを室温で撹拌することにより対応するフェノキシドに変換し、次いでこの反応混合物を氷／塩槽で冷却した。ヨウ化ナトリウム（２９９．３４ｇ、１９９７．０７ｍｍｏｌ、３．０当量）および８．３％の漂白剤（１２６５．８３ｇ、１４１１．３９ｍｍｏｌ、２．１当量）を、４回に分けて同量をこの冷たい反応溶液に加えたが、漂白剤は、反応混合物を０℃より低く保ちながら添加した。２０％（ｗ／ｗ）チオ硫酸ナトリウム溶液５００ｍＬを１８分間にわたり加え、温度が−０．６℃から２．５℃へ上昇した。濃縮ＨＣｌ、１９７．５ｍＬを９７分間にわたり添加することによって、この反応混合物のｐＨを約３に調整し、反応温度は、１．２℃から４．１℃に上昇した。この生成したスラリーを濾過し、湿った濾滓を約２Ｌの水で洗浄した。この湿った濾滓をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗上に真空下で一晩（約１５時間）放置することによって、表題生成物２８９．３３ｇを生成した（力価補正収率＝２５４．６１ｇ）。
【０５１５】
パートＢ．１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジヨード−２−メトキシベンゼンの調製
パートＡからの生成物（９３％アッセイ、２１．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）をアセトン１４０ｍＬ中に溶解した。ヨウ化メチル（４．２ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ、１．３５当量）を加え、続いて５０％水性の水酸化ナトリウム（５．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加えた。この反応物を一晩撹拌し、次いで約５０−６０ｍＬに濃縮した。ヘプタン８０ｍＬを加え、続いて水５０ｍＬを加え、層を振動させて分離し、水層をヘプタン２０ｍＬで逆抽出した。有機層を合わせ、１０％の水性ＮａＣｌをそれぞれ５０ｍＬ用いて２回洗浄することによって、ヘプタン溶液９１．１グラムを生成した。これを表題化合物１９．１ｇにアッセイした。
【０５１６】
パートＣ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
ウラシル（３３．３ｇ、２９７ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（１０６ｇ、５００ｍｍｏｌ、２．１当量）、ＣｕＩ（４．６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＮ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（６．４ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、０．１２当量）をフラスコに仕込み、アルゴンで不活性にした。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジヨード−２−メトキシベンゼンを、ＭｅＣＮに溶媒を切り換え、１Ｌ  ＤＭＳＯ中に溶解し、アルゴンでスパージし、固体に加えた。この反応物を６０℃に１６時間加熱した。冷却後、この反応物をＥｔＯＡｃ、２Ｌで希釈し、水２．６Ｌで洗浄した（ＥｔＯＡｃ、３×１Ｌで逆抽出した）。合わせた有機層を、０．２５Ｍ（ＣｕＯＡｃ）２の２×１Ｌで洗浄し、次いで１５％ＮＨ４Ｃｌの２×８３０ｍＬで洗浄し、次いで８００ｍＬブラインで洗浄した。次いで有機層を濃縮し、還流している８５：１５（ｖ／ｖ）ヘプタン：ｉＰｒＯＡｃで４時間粉末化した。冷却後、この生成物を濾過で収集し、追加の８５：１５ｖ／ｖヘプタン：ＥｔＯＡｃ、３３０ｍＬで洗浄することによって、乾燥後、白色の固体として生成物６６．９ｇ（収率７０％）を生成した。
【０５１７】
実施例Ｅ
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
【０５１８】
【化５９】
0005931683.tif 000074
【０５１９】
水１００ｍＬおよびＴＨＦ３００ｍＬの溶液を窒素でスパージし、次いで排管を介して窒素ガス圧により、実施例Ｄからの生成物１９．９９６５ｇ（４９．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド２０．８２３４ｇ（５９．９７ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびリン酸カリウム２１．８７１１ｇ（１０３．０３ｍｍｏｌ、２．０６当量）を含有するフラスコ（窒素でパージしておいた）に移した。生成した溶液を再び窒素でスパージした。
【０５２０】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）を窒素でスパージし、次いで排管を介して窒素ガス圧により、Ｐｄ２ｄｂａ３、４６２．８ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ、０．０１当量）および１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン、７３５．８ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を含有するフラスコ（窒素でパージしておいた）に移した。生成した溶液を再び窒素でスパージした。
【０５２１】
初期のＴＨＦ／水溶液を、排管を介して窒素ガス圧により、ＴＨＦ中の触媒およびリガンドを含有するフラスコに移した。この反応物を５０℃に温め、正の窒素圧下で一晩撹拌した。次の朝、この反応物の試料を取った。試料のＨＰＬＣは、ヨードウラシル出発物質０．２８ＰＡ％、生成物７６．８ＰＡ％およびボロネート５．２ＰＡ％を示した。
【０５２２】
この反応物を室温まで冷却し、３回に分けて、Ｌ−システイン５．８４ｇおよび塩化ナトリウム８１．４ｇの水５５０ｍＬ中溶液で洗浄し、窒素でスパージした。このＴＨＦ溶液を、セライトパッドを介して濾過した。パッドをＴＨＦ、１００ｍＬで濯ぎ、これを元のＴＨＦ溶液と合わせた。このＴＨＦ溶液を回転式エバポレータで１３６ｇに濃縮した。白色スラリーに、酢酸エチル４０５ｍＬをよくかき混ぜながら加えた。一晩撹拌後、スラリーを濾過した。湿った濾滓を酢酸エチル２×５０ｍＬで洗浄した。この固体の酢酸エチル溶媒を真空オーブン内で、５０℃で乾燥させた。これを秤量すると２５．４９ｇであった。
【０５２３】
この固体および３−メルカプトプロピル誘導体化シリカゲル８．７ｇをＴＨＦ５００ｍＬ中で撹拌し、次いでセライトパッドを介して濾過した。濾液を回転式エバポレータ上で濃縮することによって、白色の固体１３．０８ｇを得た。セライトパッド上で濾別された固体を、６０℃で、ＴＨＦ５００ｍＬで抽出した。ＴＨＦ溶液を６６ｇに濃縮し、酢酸エチル２０６ｍＬで処理した。沈殿した固体を濾過乾燥し、生成物９．１３ｇを生成した。この固体を元の固体と合わせ、アルコール度２００の３Ａエタノール１００ｍＬでスラリー化した。これを濾過し、真空オーブン内で、５０℃で乾燥させることによって、生成物２０．７４ｇを得た。
【０５２４】
実施例１
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ０−２．９）
【０５２５】
【化６０】
0005931683.tif 000075
【０５２６】
パートＡ．６−ブロモ−２−ナフトエ酸の調製
メチル６−ブロモ−２−ナフトエート（７．７０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の２：１ＴＨＦ：水（１５０ｍＬ）中溶液を、水酸化リチウム水和物（２．４４ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）で処理し、続いて室温で４８時間撹拌した。真空下で濃縮し、水で希釈し、０℃に冷却した。４Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。固体を濾過で収集し、トルエン−ＥｔＯＡｃ（約２Ｌ）中に溶解し、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。褐色の固体をエーテルで粉末にし、濾過で収集し、真空下で乾燥することによって、ほぼ白色の固体として表題化合物を得た（５．０７ｇ、７０％）。
【０５２７】
パートＢ．６−ブロモナフタレン−２−アミンの調製
生成物パートＡ（５．０７ｇ、２０．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２２ｍＬ、３．０７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の乾性ＤＭＦ（１５５ｍＬ）中溶液をジフェニルホスホリルアジド（６．５５ｍＬ、８．３４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて室温で３時間撹拌した。次いでこの溶液を水（２０ｍＬ）で処理し、続いて１００℃で１時間温めた。この溶液を冷却し、フラスコに短経路蒸留ヘッドを装着し、高真空下で蒸留によりＤＭＦを取り除いた。固体残留物をＥｔＯＡｃ中で溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。セライトを介して濾過し、濾液を水（３×）で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮することによって、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（４．４８ｇ、１００％）。
【０５２８】
パートＣ．ベンジル６−ブロモナフタレン−２−イルカルバメートの調製
パートＢからの生成物（１．７９ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム飽和溶液（１８ｍＬ）のアセトン（４０ｍＬ）中の０℃の混合物を、クロロギ酸ベンジルを滴下することによって処理した。この混合物を０℃で１時間の間撹拌し、次いで１８時間にわたり室温まで徐々に温めた。この混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を水で抽出し、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ピンク色の固体として表題化合物を得た（１．５ｇ、５２％）。
【０５２９】
パートＤ．ベンジル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イルカルバメートの調製
パートＣからの生成物（１．４２ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．１７ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８ｍＬ）中溶液を含有する、再密閉可能なＳｃｈｌｅｎｋチューブを、３つの凍結融解サイクルで脱気した。この溶液を１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン錯体（９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、続いてさらに２つの凍結融解サイクルで脱気した。次いでこのＳｃｈｌｅｎｋチューブを密閉し、混合物を８０℃で１８時間温めた。冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。混合物をＤａｒｃｏ  Ｇ−６０で処理し、次いでセライトを介して濾過した。濾液を水（４回）および塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮することによって、淡い褐色の油を生成した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、無色の油として表題化合物を得た（９１０ｍｇ、５７％）。
【０５３０】
パートＥ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロフェノールの調製
２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）のヘプタン（６７ｍｌ）中の、激しく撹拌された溶液に、水（４．２５ｍｌ）で希釈した７０％硝酸溶液（４．２５ｍｌ、６６．６ｍｍｏｌ）を高速で滴加した。生成した暗赤色／褐色の混合物を２時間激しく撹拌した。懸濁した固体を濾過で収集し、ヘキサン（３００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）で洗浄し、もう一度ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄することによって、ココア色の粉末を得た。これを恒量まで乾燥させた（４．６５ｇ、３５．６％）。
【０５３１】
パートＦ．２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロフェノールの調製
パートＥからの生成物（１．０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１０．２５ｍＬ）中溶液をピリジンヒドロブロミドペルブロミド（１．８０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を滴下することによって処理し、続いて室温で２時間撹拌した。追加のピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド（３．６ｇ）を、２回分に分けて加え、さらに３時間撹拌後、反応が完了した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、混合物を少量の亜硫酸ナトリウムで処理した。生成した固体を濾過し、真空下で乾燥することによって、褐色固体として表題化合物を得た（１．４０ｇ、１００％）。
【０５３２】
パートＧ．１−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンの調製
パートＦからの生成物（１．４０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の１０：１ｔ−ブチルメチルエーテル−メタノール（２５．５ｍＬ）中溶液を、エーテル（５．１ｍＬ、１０，２１ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタンで処理し、続いて室温で１８時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮することによって、黄色の油を生成した。これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の油として表題化合物を得た（１．３６ｇ、９２％）。
【０５３３】
パートＨ．ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニルカルバメートの調製
パートＧからの生成物（９６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（１７ｍＬ）中溶液を硫化炭素（１００ｍｇ）上の５％白金で処理し、続いてバルーン圧力下で３時間水素添加し、次いでセライトを介して濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色の油として３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシアニリンを生成した（８６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１００％）。この物質のＴＨＦ（１７ｍＬ）中溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて還流で２時間温めた。真空下での濃縮により、ベージュ色の固体を生成し、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。固体をヘキサンで粉末にし、濾過で収集し、真空下で乾燥することによって、ほぼ白色の固体として表題化合物を得た（８９０ｍｇ、７５％）。
【０５３４】
パートＩ．ベンジル６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イルカルバメートの調製
トルエン（９２８μｌ）およびＥｔＯＨ（９２８μｌ）を、パートＨからの生成物（１３３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、パートＤからの生成物（２９９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム（３７１μｌ、０．３７ｍｍｏｌ）と合わせ、窒素で２０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．６ｍｇ、７．４μｍｏｌ）を加え、５−１０分間脱気を継続した。８５−９０℃に１８時間加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（１０２ｍｇ、４９％）。
【０５３５】
パートＪ．ベンジル６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イルカルバメートの調製
パートＩからの生成物（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍｌ）中溶液を、室温で１時間、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）で処理した。真空下で濃縮した。酢酸エチル中に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。トルエン（１．０ｍｌ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（２５μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）およびアクリル酸（１３μｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１６時間還流させた。真空下で濃縮した。酢酸（ｌ．０ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）中に溶解し、ウレア（１１．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、７２時間還流させた。冷却し、氷水の中に注ぎ入れ、ＣＨＣｌ３で３回抽出し、抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（５７．５ｍｇ、５８％）。
【０５３６】
パートＫ．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
【０５３７】
パートＪからの生成物（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１．０ｍｌ）を合わせ、炭素（１０ｍｇ）上の１０％パラジウムを加えた。Ｈ２ガスのバルーン下で１６時間撹拌した。セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍｌ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１６μｌ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびメタン塩化スルホニル（８．７μｌ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（１０ｍｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３４−１．４８（ｍ，９Ｈ）２．７１（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）７．２６（ｓ，２Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．５９−７．７６（ｍ，２Ｈ）７．８９−８．０４（ｍ，３Ｈ）１０．０３（ｓ，１Ｈ）１０．３４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３８】
実施例２Ａ
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３）
【０５３９】
【化６１】
0005931683.tif 000076
【０５４０】
パートＡ．Ｎ−（６−ブロモナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
実施例１、パートＢからの生成物（４．４８ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）中溶液を、メタン塩化スルホニル（１．９７ｍＬ、２．８９ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、続いて室温で１時間撹拌した。トルエンで希釈し、真空下で２回濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、１Ｍクエン酸で洗浄し、さらにブラインで洗浄した。Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０で処理し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。固体をエーテル−ヘキサンで粉末にし、濾過で収集し、真空下で乾燥することによって、かすかにピンク色の固体として表題化合物を得た（３．３２ｇ、５５％）。
【０５４１】
パートＢ．Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＡからの生成物（１．００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびＣｏｍｂｉｐｈｏｓ  Ｐｄ６（８４ｍｇ、０．ｌ７ｍｍｏｌ）のトルエン（２２ｍＬ）中混合物を３時間加熱還流した。冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。この混合物をＤａｒｃｏ  Ｇ−６０で処理し、セライトを介して濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。油をエーテル中に溶解し、ヘキサンを添加することによって、沈殿させた。この生成物を濾過で収集し、ヘキサンで洗浄した。濾液を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。結晶化およびクロマトグラフィーから、白色の固体として、この表題化合物を得た（９２７ｍｇ、８０％）。
【０５４２】
パートＣ．ｔｅｒｔ−ブチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（６−（メチルスルホンアミド）ナフタレン−２−イル）フェニルカルバメートの調製
実施例１、パートＨからの生成物（８７ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、パートＢからの生成物（１６９ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、トルエン（１．０ｍｌ）、エタノール（１．０ｍｌ）および炭酸ナトリウム（０．２４３ｍｌ、０．２４３ｍｍｏｌ）を封管内で合わせ、Ｎ２ガスで２０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．６１ｍｇ、４．８６μｍｏｌ）を加え、さらに５−１０分間脱気を継続した。９０−９５℃で１６時間加熱した。冷却し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（９２．２ｍｇ、７６％）。
【０５４３】
パートＤ．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＣからの生成物（９０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍｌ）中溶液を、室温で、１時間トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）で処理した。真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。ＤＭＦ（１．４ｍｌ）中に溶解し、−２５℃に冷却し、温度を−１０℃より低く維持しながら、（Ｅ）−３−メトキシ−アクリロイルイソシアネート（０．６３３ｍｌ、０．３６１ｍｍｏｌ）を滴加した。室温まで温め、２時間撹拌した。エーテルに注ぎ入れ、水、およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。Ｈ２ＳＯ４（０．１ｍｌ、１．８７６ｍｍｏ１）、水（１．０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１．０ｍｌ）の混合物を加え、１００℃で１６時間撹拌した。冷却し、真空下で濃縮した。水の中へ注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を合わせ、ブラインを洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（５３ｍｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４２（ｓ，９Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１５．８１，２．５７Ｈｚ，２Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．６５−７．７６（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｔ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，２Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１１．４１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４４】
実施例２Ｂ
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３）
【０５４５】
【化６２】
0005931683.tif 000077
【０５４６】
パートＡ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヨード−４−ニトロフェノールの調製
ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）および水（３０ｍＬ）中に溶解した、実施例１、パートＥからの生成物（４．５ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ）に、１０分にわたり一塩化ヨウ素（１．１５５ｍｌ、２３．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を２時間撹拌し、水１Ｌに希釈し、一晩放置した。この固体の物質を濾過で収集し、水３×５０ｍＬで洗浄し、真空下で一晩乾燥させることによって、黄褐色の固体を得た（７．１４ｇ、９６％）。
【０５４７】
パートＢ．１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヨード−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンの調製
５０ｍＬ圧力容器内の、パートＡからの生成物（５．５ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１５ｍｌ）中の、氷浴で冷却した溶液に、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン（１２．８５ｍｌ、２５．７ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタノール（１．０ｍＬ）を滴加した結果、穏やかなバブリングが生じた。この容器を密閉し、室温で１６時間撹拌し、冷却し、圧力を解除した。この溶液をＥｔＯＡｃと水で分離した。有機層を１．０Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、炭酸カリウム飽和溶液で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮することによって、赤色の油を得た。これを精製なしで使用した（５．４ｇ、８４％）。
【０５４８】
パートＣ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシアニリンの調製
パートＢからの生成物（５．８０ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．３８９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）および鉄（４．８３ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（全量２００ｍＬ、２／２／１）の混合物を２時間還流させ、冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃで分離した。有機層を飽和したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、褐色の油を得た（５．２８ｇ、収率１００％）。
【０５４９】
パートＤ．（Ｅ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニルカルバモイル）−３−メトキシアクリルアミドの調製
パートＣからの生成物（３．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）１中の、Ｎ２下、−２０℃の溶液に、Ｓａｎｔａｎａら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．、３６：２９３頁、（１９９９年）の方法で調製した、（Ｅ）−３−メトキシアクリロイルイソシアネート（５０．０ｍｌ、２０．００ｍｍｏｌ）のベンゼン中０．４Ｍ溶液を高速で滴加した。この溶液を−２０℃で１５分間撹拌し、室温まで４５分間温め、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、褐色固体に濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ／ヘキサン中で粉末にすることによって、微細な粉末を得た。これを濾過で収集し、真空下で乾燥させることによって、黄褐色粉末として表題化合物を得た（２．４６ｇ、５７％）。
【０５５０】
パートＥ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＤからの生成物（２．４６ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）中懸濁液に、Ｈ２ＳＯ４、５．５ｍＬの水５０ｍＬ中溶液を加え、この混合物を１１０℃で２．５時間加熱することによって、透明な溶液を得た。これを冷却し、撹拌しながら水５０ｍＬで希釈することによって、オフホワイト色の固体を得た。これを濾過で収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥することによって、表題化合物を得た（２．０６ｇ、９０％）。
【０５５１】
パートＦ．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
【０５５２】
マイクロ波チューブ内の、１：１エタノール−トルエン（１．７ｍＬ）中の、パートＥからの生成物（１０４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、実施例２Ａ、パートＢからの生成物（１０８ｍｇ、０３１ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３１２μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を、窒素スパージを１５分間行うことによって脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン錯体（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、脱気をさらに５分間継続した。チューブを密閉し、マイクロ波の中で、１００℃で１時間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、１Ｍクエン酸溶液およびブラインで洗浄した。次いで有機層を（３−メルカプトプロピル）シリカゲルと共に１時間撹拌した。セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。エーテル、メタノール、次いで再びエーテルで粉末にすることによって、ほぼ白色の固体として表題化合物を得た（３２ｍｇ、２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４１（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｔ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．６３−７．７９（ｍ，２Ｈ）７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ（ｒｅｌ相対存在率）：４９４（１００，Ｍ＋Ｈ）、５１１（９０，Ｍ＋ＮＨ４）、９８７（２０，２Ｍ＋Ｈ）、１００９（８，２Ｍ＋Ｎａ）。
【０５５３】
実施例３
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）キノリン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．５）
【０５５４】
【化６３】
0005931683.tif 000078
【０５５５】
パートＡ．（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシアクリルアミドの調製
４−ブロモアニリン（２８５ｍｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍｌ）およびピリジン（０．２５ｍｌ，３．０９ｍｍｏｌ）を合わせ、（Ｅ）−３−メトキシアクリロイルクロリド（２００ｍｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で２時間撹拌した。生成した黄色の固体を濾別し、水で洗浄した。固体を真空下で乾燥させることによって、表題化合物を得た（４０６ｍｇ、９６％）。
【０５５６】
パートＢ．６−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
パートＡからの生成物（３９５ｍｇ、１．５４２ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（４．５ｍｌ）に少しずつ加えた。室温で３時間撹拌し、粉砕した氷上に注いだ。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、表題化合物を得た（２０３ｍｇ、５９％）。
【０５５７】
パートＣ．６−ブロモ−２−クロロキノリンの調製
オキシ塩化リン（２．５ｍｌ、２６．８ｍｍｏｌ）に、パートＢからの生成物（２００ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１時間還流させ、室温まで冷却し、粉砕した氷上へ注いだ。ＣＨＣｌ３で抽出し、抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮することによって、表題化合物を得た（１７３ｍｇ、８０％）。
【０５５８】
パートＤ．６−ブロモ−２−アミノキノリンの調製
パートＣからの生成物（１７３ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）、アセトアミド（８４３ｍｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を合わせ、２００℃で２時間加熱した。室温まで冷却し、これを固化した。ＣＨＣｌ３および水の混合物に溶解した。水層をＣＨＣｌ３で２回抽出し、抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（９２ｍｇ、５８％）。
【０５５９】
パートＥ．Ｎ−（６−ブロモキノリン−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＤからの生成物（９０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍｌ）を合わせ、トリエチルアミン（０．０６２ｍｌ、０．４４４ｍｍｏｌ）およびメタン塩化スルホニル（０．０３５ｍｌ、０．４４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した。トリエチルアミン（０．０６２ｍｌ、０．４４４ｍｍｏｌ）およびメタン塩化スルホニル（０．０３５ｍｌ、０．４４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸、１０％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ中に溶解し、過剰量のヘキサン中に注ぎ入れた。固体を濾過で収集することによって、表題化合物を得た（９４ｍｇ、６１％）。
【０５６０】
パートＦ．Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＥからの生成物（９４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９４ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７３．０ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）、Ｃｏｍｂｉ−Ｐｈｏｓ（登録商標）ＰＤ６（６．２２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびトルエン（１．５ｍｌ）を合わせ、１８時間還流させた。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、セライトを介して濾過し、相を分離し、ブラインで有機相を洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（６７ｍｇ、６３％）。
【０５６１】
パートＧ．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）キノリン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
【０５６２】
マイクロ波チューブ内で、実施例２Ｂ、パートＥからの生成物（２７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、パートＦからの生成物（３７．４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、エタノール（１．０ｍｌ）、トルエン（１．０ｍｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム（０．０６７ｍｌ、０．０６７ｍｍｏｌ）を合わせ、Ｎ２ガスを用いて、２０分間この溶液を脱気した。テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５５９ｍｇ、１．３４９μｍｏｌ）を加え、この溶液をさらに５分間脱気した。このチューブを密閉し、マイクロ波の中、１００℃で４５分間加熱した。溶液を冷却し、１：１ＥｔＯＡｃ：水で希釈し、セライトを介して濾過した。水層をさらに２回ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（１３．７ｍｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５（ｓ，９Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）５．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．８２−７．９１（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ−Ｈ）−。
【０５６３】
実施例４
（Ｅ）−Ｎ’−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メタンスルホノヒドラジド（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．４）の調製
【０５６４】
【化６４】
0005931683.tif 000079
【０５６５】
パートＡ．５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２．５０ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．６１ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．４９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）およびＣｏｍｂｉｐｈｏｓ  Ｐｄ６（１７８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中混合物を８時間加熱還流した。冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）で抽出し、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、（３−メルカプトプロピル）シリカゲルと共に１時間撹拌した。濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色の固体を産出した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、黄色の固体を得た。冷ヘキサンで粉末にし、濾過し、真空下で乾燥することによって、微細なほぼ白色の固体として表題化合物を得た（１．９９ｇ、６５％）。母液からの第２の結晶の産出物（１４０ｍｇ）を得たことによって、収率は７０％に達した。
パートＢ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
実施例２Ｂ、パートＥからの生成物（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、パートＡからの生成物（１０１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３９０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の１：１エタノール−トルエン（１．２０ｍＬ）中懸濁液をマイクロ波チューブ内で、窒素を１５分間スパージすることによって脱気した。この混合物を１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン錯体（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間脱気を継続し、マイクロ波の中で、１時間１００℃で加熱した。冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍクエン酸溶液およびブラインで抽出した。次いで有機層を、（３−メルカプトプロピル）シリカゲルと共に１時間撹拌した。濾過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色の固体として表題化合物を得た（８０ｍｇ、６１％）。
パートＣ．（Ｅ）−Ｎ’−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メタンスルホノヒドラジドの調製
パートＢからの生成物（７７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルヒドラジド（２２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の３：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１．９ｍＬ）中懸濁液を６０℃で２４時間温めた。この混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（６２ｍｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４０（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）９．９４（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９７，８．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．５２−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．１１−７．４０（ｍ，２Ｈ）３．２８（ｓ，３Ｈ）２．９６−３．１９（ｍ，５Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ（ｒｅｌ相対存在率）：４９７（１００，Ｍ＋Ｈ）、１０１５（５，２Ｍ＋Ｎａ）。
【０５６６】
実施例５
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．６）
【０５６７】
【化６５】
0005931683.tif 000080
【０５６８】
パートＡ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエートの調製
メチル３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンゾエート（２８．６６ｇ、１０８．４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら氷酢酸４３０ｍＬに溶解し、生成した混合物を、発煙硝酸（９０％、１７９．２６ｍＬ）を滴下して処理した。添加が完了したところで、生成した混合物を２．５時間撹拌した。反応混合物を粉砕した氷２．０Ｌに注ぎ入れ、３０分間放置した。その後、水１．０Ｌを加え、氷水混合物を溶融させた。次いでこの混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥することによって、表題化合物を得た（２４．５７ｇ、８９％）。
【０５６９】
パートＢ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−ニトロベンゾエートの調製
メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエート（１１．４１ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．３４ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）、アセトン（２００ｍＬ）および硫酸ジメチル（６．４６ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を一緒に加えた。次いで生成した混合物を１６時間加熱還流した。次いでこの混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。次いで生成した有機の液体を真空下で油に濃縮し、酢酸エチル（６００ｍＬ）中に再び溶解した。次いでこの有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で油に濃縮した。次いでこれに、カラムクロマトグラフィー（５％−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を介して精製を施すことによって、油として表題化合物を生成した（１０．４２、８７％）。
【０５７０】
パートＣ．メチル５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンゾエートの調製
メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（１０．４２ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、鉄粉末（３２５メッシュ、１０．８９ｇ、１９５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３．１３ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）、水（３０ｍＬ）およびメタノール（１５０ｍＬ）を一緒に加えた。次いでこの生成した混合物を１時間還流させた。次いでこの混合物を室温まで冷却し、セライトを介して濾過し、このセライトをメタノールで洗浄した。次いで濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチル（６００ｍＬ）中に溶解した。次いで生成した溶液を水およびブラインで洗浄した。有機の抽出物を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、油として表題化合物を生成した（９．２５ｇ、１００％）。
【０５７１】
パートＤ．（Ｅ）−メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（３−（３−メトキシアクリロイル）ウレイド）ベンゾエートの調製
パートＣに記載された通りに得た生成物（２．０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３０ｍＬ中に溶解し、−２５℃に冷却した。Ｅ−３−メトキシアクリロイルイソシアネートのベンゼン（２１．９ｍＬ、１０．９６ｍｍｏｌ）中０．５モル濃度溶液を、滴加し、生成した溶液を周辺温度で４時間撹拌し、次いで水に注ぎ入れた。生成物をジクロロメタンに抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空下で蒸発させることによって、１００％収率を得た。
【０５７２】
パートＥ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンゾエートの調製
パートＤからの生成物（３．１ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を、エタノール（６０ｍＬ）中に溶解した。硫酸（６ｍＬ）を水（６０ｍＬ）に加え、次いでこの溶液をエタノールに一度に加えた。この不均一な混合物を１００℃で３時間加熱した。エタノールを真空下で取り除き、次いで水溶液をジクロロメタンで抽出し、蒸発乾燥させた。この残留物を１％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、１．２３ｇ（４４％）を生成した。
【０５７３】
パートＦ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ安息香酸の調製
パートＥからの生成物（１．２３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）および１モル濃度の水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）中に取り出し、周辺温度で１８時間撹拌した。この溶液を１Ｍ  ＨＣｌで希釈し、生成した固体を濾過し、乾燥することによって、０．９４５ｇ（８０％）を得た。
【０５７４】
パートＧ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアルデヒドの調製
パートＦからの生成物（０．９４５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（４．５ｍＬ）中に取り出し、混合物を８０℃で４０分間加熱した。蒸発乾燥させた後、この酸塩化物を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムのＴＨＦ（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）中１モル濃度溶液を滴加した。４５分後、この冷たい反応物を１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルに抽出し、ジクロロメタン、続いて１％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムで精製することによって、０．６３５ｇを得た（７１％）。
【０５７５】
パートＨ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＧからの生成物（４００ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−ニトロフェノール（２０４ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）、活性炭（Ｄａｒｃｏ  ＫＢ、１９１ｍｇ、１５．８８ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍＬ）をフラスコに加え、この混合物を１２０℃に加熱し、開放状態で４８時間撹拌した。セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（３００ｍｇ、５２％）。
【０５７６】
パートＩ．Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＨからの生成物（３００ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）、鉄（１９２ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５５ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）および水（４．５ｍＬ）の混合物を加えた。生成した溶液を９０℃に４５分間加熱し、冷却した。セライトを介して濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で濃縮した。この固体を酢酸エチル中で溶解し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、アニリンを得た。この固体（７５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、ピリジン（０．０４５ｍＬ、０．５５４ｍｍｏｌ）およびメタン塩化スルホニル（０．０２５ｍＬ、０．３２３ｍｍｏｌ）を加え、１６時間室温で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、続いて１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、固体として表題化合物を得た（９．８ｍｇ、３％、２ステップ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４６（ｓ，１Ｈ）、９．８５（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７７】
実施例６
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（６−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＡ−Ｌ０−２．６）
【０５７８】
【化６６】
0005931683.tif 000081
【０５７９】
パートＡ．３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）プロパン酸の調製
実施例５、パートＣからの生成物（１６．４４ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）中に溶解した。この混合物を加熱還流し、時間をかけてアクリル酸を加えた（３時間ごとにアクリル酸１ｍＬを加え、全部で５．２３ｍＬ、７６．２ｍｍｏｌを加えた）。次いでこの混合物を２４時間還流させた。次いでこの混合物を冷却し、真空下で濃縮乾燥することによって、油として表題の粗化合物を生成した。これをそのまま次の反応に使用した。
【０５８０】
パートＢ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンゾエートの調製
パートＡからの生成物（２１．４３ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）、ウレア（１０．４ｇ、１７３ｍｍｏｌ）および酢酸（氷状、２００ｍＬ）を一緒に加えた。次いでこの混合物を１２０℃に１８．５時間加熱し、続いて真空下で油に濃縮乾燥した。この油に、メタノール（１３ｍＬ）および酢酸エチル（３５０ｍＬ）を加えた。生成した混合物を２４−４８時間放置し、これによって、沈殿物が形態した。生成した固体を濾別し、少量のメタノール（ｌ０ｍＬ）で洗浄し、次いで空気乾燥することによって、固体として表題化合物を生成した（１５．２６ｇ、６６％）。
【０５８１】
パートＣ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ安息香酸の調製
パートＢからの生成物（４．５２ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）、メタノール（７０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を一緒に加えた。次いで、均質の溶液が生成されるまで、混合物を激しく撹拌した。均質になったところで、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ、６８ｍＬ）水溶液を加えた。次いでこの混合物を１２時間撹拌し、次いでこの混合物を真空下で濃縮することによって、有機溶媒を取り除き、続いて水性の塩酸（１．０Ｍ、８０ｍＬ）を添加し、その結果固体を生成した。次いで混合物を真空下で濃縮した。この物質に、塩酸（１２Ｍ、１００ｍＬ）を加え、生成した物質を１００℃に１．５時間加熱した。次いで反応物を冷却し、水を加えた。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥することによって、固体として表題化合物を生成した（３．５５ｇ、８２％）。
【０５８２】
パートＤ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアルデヒドの調製
パートＣで得た生成物（４．０７ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（４０．８２ｍＬ、５５９ｍｍｏｌ）を合わせ、この混合物を２時間還流させ、続いて真空下で濃縮することによって、淡黄色の固体生成物を得た。この固体をテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中に溶解し、溶液を−７８℃まで冷却し、温度を−７８℃で維持しながら、ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３（１Ｍ、１４ｍＬ）を１０分間にわたりゆっくりと加えた。この混合物を７８℃で２時間撹拌した。この反応物を−７８℃で、塩酸（水性、１Ｍ、２５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を室温まで温め、酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。有機抽出物を合わせ、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、固体として表題化合物を生成した（３．７３ｇ、９６％）。
【０５８３】
パートＥ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（６−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＤからの生成物（７５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ニトロフェノール（３８ｍｇ、０．０２４６ｍｍｏｌ）およびＤａｒｃｏ  ＫＢ活性炭（過剰量）の混合物を、酸素雰囲気への曝露下で２４時間、トルエン（１０ｍＬ）中で還流させた。冷却し、濾過し、水（０．１％ＴＦＡ）中のアセトニトリルの４０−１００％勾配で溶離する逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た（９６ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４２（ｓ，９Ｈ）２．７４（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）３．８２−３．８８（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．８４（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）１０．４４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ＋（４３９）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８４】
実施例７
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−ＬＯ−２．５）
【０５８５】
【化６７】
0005931683.tif 000082
【０５８６】
実施例６からの生成物（９６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物の存在下で、鉄（０．６１４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１７６ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）と反応させた。このスラリーを９０℃に４５分間加熱し、周辺温度に冷却した。セライトのパッド（１０ｇ）を介して濾過し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で固体に濃縮した。生成した固体を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で黄色の固体に濃縮することによって、対応するアニリンを得た。この固体をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、ピリジン（０．６７０ｍＬ、０．６５７ｍｍｏｌ）およびメタン塩化スルホニル（０．２２１ｍＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で１６時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、続いて１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、固体として表題化合物を得た（２５ｍｇ、２１％、２ステップ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４１（ｓ，９Ｈ）２．７３（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）１０．０３（ｓ，１Ｈ）１０．４１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ＋（４８７）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８７】
実施例８
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＡ−Ｌ０−２．７）
【０５８８】
【化６８】
0005931683.tif 000083
【０５８９】
実施例６、パートＤからの生成物（１５０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を、実施例６、パートＥからの手順に従い、２−アミノ−４−ニトロフェノール（７６ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）と反応させることによって、固体として表題化合物を得た（７０ｍｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４２（ｓ，９Ｈ）２．７４（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０１，２．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）１０．４３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ＋（４３９）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９０】
実施例９
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ０−２．８）
【０５９１】
【化６９】
0005931683.tif 000084
【０５９２】
実施例８からの生成物（６５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を、実施例７からの手順に従い反応させることによって、固体として表題化合物を得た（４２ｍｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４１（ｓ，９Ｈ）２．７３（ｔ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）９．８２（ｓ，１Ｈ）１０．４１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ＋（４８７）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９３】
実施例１０
１−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＡ−Ｌ０−２．３）
【０５９４】
【化７０】
0005931683.tif 000085
【０５９５】
実施例６、パートＤ（７５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）からの生成物を、実施例６、パートＥからの手順に従い、２−アミノベンゼンチオール（０．０２６ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）と反応させることによって、固体として表題化合物を得た（２５ｍｇ、２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４４（ｓ，９Ｈ）２．７３（ｔ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．６０（ｍ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．２８，７．７２Ｈｚ，２Ｈ）１０．４０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ＋（４１０）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９６】
実施例１１
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ０−２．１）
【０５９７】
【化７１】
0005931683.tif 000086
【０５９８】
パートＡ．Ｎ−（３，４−ジニトロフェニル）メタンスルホンアミドの調製
３，４−ジニトロアニリン（５．２７ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、メタン塩化スルホニル（３．３６ｍＬ、４３．ｌｍｍｏｌ）およびピリジン（５．８２ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中混合物を２４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮することによって、半固体の表題の粗化合物を得た。これをさらなる精製なしで使用した。
【０５９９】
パートＢ．Ｎ−（３，４−ジアミノフェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＡからの生成物（７．５１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を還流させて、鉄（１６ｇ、２８８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３．８４ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）と２時間反応させた。セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、暗色の半固体として表題化合物を得た（０．５ｇ、８％）。
【０６００】
パートＣ．Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタンスルホンアミドの調製
実施例６、パートＤからの生成物（２００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）の混合物を、実施例６、パートＥからの手順に従い、パートＢからの生成物（１３２ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）と反応させることによって、固体として表題化合物を得た（１１２ｍｇ、３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４３（ｓ，９Ｈ）２．７２（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）２．９３（ｓ，３Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｔ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，２Ｈ）７．０７−７．１４（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．６４（ｍ，２Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）９．５７（ｓ，１Ｈ）１０．３８（ｓ，１Ｈ）１２．５５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ＋（４８６）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０１】
実施例１２
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ０−２．２）
【０６０２】
【化７２】
0005931683.tif 000087
【０６０３】
パートＡ．Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの調製
３−クロロ−４−ニトロアニリン（４．８５ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）、メタン塩化スルホニル（３．２９ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．８２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物を２４時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、空気乾燥させることによって、固体として表題化合物を得た（７．０３ｇ、１００％）。
【０６０４】
パートＢ．Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルチオ）−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＡからの生成物（７．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタンチオール（３．８９ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．５８ｇ、８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を１００℃で１２時間加熱した。冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（８００ｍＬ）に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、空気乾燥することによって、黄色の固体として表題化合物を得た（６．９８ｇ、６８％）。
【０６０５】
パートＣ．Ｎ−（４−アミノ−３−（４−メトキシベンジルチオ）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＢからの生成物（６．９８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、実施例１１、パートＢからの手順に従い反応させることによって、黄色の半固体として表題化合物を得た（４．４４ｇ、６９％）。
【０６０６】
パートＤ．Ｎ，Ｎ’−（３，３’−ジスルファンジイルビス（４−アミノ−３，１−フェニレン））ジメタンスルホンアミドの調製
パートＣからの生成物（７０８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、酢酸水銀（ＩＩ）（６６７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、アニソール（０．４５７ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）と０℃で４５分間反応させた。真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ中で溶解した。硫化水素ガスを溶液に１時間バブリングし、続いて濾過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、黄色がかった固体として表題化合物を得た（３４０ｍｇ、７５％）。
【０６０７】
パートＥ．Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＤからの生成物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、トルエンを還流させ、実施例６、パートＤからの生成物（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６０．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼン−スルホン酸（０．００５４ｍＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）と３時間反応させた。真空下で濃縮し、水（０．１％ＴＦＡ）中のアセトニトリルの４０−１００％勾配で溶離する逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た（９９ｍｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４３（ｓ，９Ｈ）２．７３（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）１０．０３（ｓ，１Ｈ）１０．３９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ＋（５０３）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０８】
実施例１３
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ０−２．４）
【０６０９】
【化７３】
0005931683.tif 000088
【０６１０】
パートＡ．Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの調製
４−クロロ−３−ニトロアニリン（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）、メタン塩化スルホニル（２．３７ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．９ｍＬ、７２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物を２４時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、空気乾燥することによって、固体として表題化合物を得た（６．７ｇ、９２％）。
【０６１１】
パートＢ．Ｎ−（４−（４−メトキシベンジルチオ）−３−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＡからの生成物（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタンチオール（１．６７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．９６ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を１００℃で１２時間加熱した。冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（８００ｍＬ）に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、空気乾燥することによって、黄色の固体として表題化合物を得た（１．９５ｇ、４４．２％）。
【０６１２】
パートＣ．Ｎ−（３−アミノ−４−（４−メトキシベンジルチオ）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＢからの生成物（１．４３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を、実施例１１、パートＢからの手順に従い反応させることによって、白色の固体として表題化合物を得た（１．３１ｇ、１００％）。
【０６１３】
パートＤ．Ｎ，Ｎ’−（４，４’−ジスルファンジイルビス（３−アミノ−４，１−フェニレン））ジメタンスルホンアミドの調製
パートＣからの生成物（７５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を、酢酸水銀（ＩＩ）（７０．６ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、アニソール（０．０４８ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）と０℃で４５分間反応させた。真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解した。硫化水素ガスを、溶液中に１時間バブリングし、続いて濾過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、黄色がかった固体として表題化合物を得た（３４ｍｇ、７１％）。
【０６１４】
パートＥ．Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＤからの生成物（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、実施例６、パートＤからの生成物（７０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３０．２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）および４−メチルベンズエンスルホン酸（０．００２６７ｍＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）と、還流しているトルエン中で３時間反応させた。真空下で濃縮し、水（０．１％ＴＦＡ）中のアセトニトリルの４０−１００％勾配で溶離する逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製することによって、固体として表題化合物を得た（４０ｍｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４３（ｓ，９Ｈ）２．７３（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）９．９８（ｓ，１Ｈ）１０．４０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ＋（５０３）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１５】
実施例１４
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（ナフタレン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２，１）
【０６１６】
【化７４】
0005931683.tif 000089
【０６１７】
パートＡ．ｔｅｒｔ−ブチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（ナフタレン−２−イル）フェニルカルバメートの調製
再密閉可能なＳｃｈｌｅｎｋチューブ内で、実施例１、パートＨからの生成物（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ナフタレン−２−ボロン酸（１４４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５５８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）のトルエン（２．８ｍＬ）中溶液を、１０分間窒素をスパージすることによって脱気した。この混合物を、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン錯体（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）で処理し、脱気をさらに５分間継続した。Ｓｃｈｌｅｎｋチューブを密閉し、９５℃に１８時間温めた。冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。ＤａｒｃｏＧ−６０で処理し、セライトを介して濾過した。濾液を水（２回）およびブラインで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の１０−７５％ＥｔＯＡｃを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、油として表題化合物を得た（２１０ｍｇ、９３％）。
【０６１８】
パートＢ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（ナフタレン−２−イル）アニリンの調製
パートＡからの生成物（２１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４．０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。真空下での濃縮により固体を生成した。これを酢酸エチル中に懸濁し、重炭酸ナトリウム飽和溶液と共に撹拌した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮することによって、褐色の油として表題化合物を得た（１１１ｍｇ、７０％）。
【０６１９】
パートＣ．（Ｅ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（ナフタレン−２−イル）フェニルカルバモイル）−３−メトキシアクリルアミドの調製
パートＢからの生成物（１１１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の乾性ＤＭＦ（２．９ｍＬ）中の、−２０℃の溶液を、（Ｅ）−３−メトキシアクリロイルイソシアネート溶液（０．６６ｍｌ、ベンゼン中０．５５Ｍ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて室温までゆっくりと温めた。３０分間撹拌後、この混合物を再び−２０℃に冷却し、追加の（Ｅ）−３−メトキシアクリロイルイソシアネート溶液（１．０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。再び室温まで３０分間温めた後、反応が完了した。ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の１０−１００％ＥｔＯＡｃを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、淡黄色の油として表題化合物を得た（１４４ｍｇ、９２％）。
【０６２０】
パートＤ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（ナフタレン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＣからの生成物（１４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の２：２：１のエタノール−水−ＴＨＦ（１５ｍＬ）中懸濁液を、１Ｎ硫酸溶液（３．０ｍＬ）で処理し、続いて１００℃に２４時間温めた。冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中１０−１００％ＥｔＯＡｃを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色の固体として表題化合物を得た（６２ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９０−８．０４（ｍ，３Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．２５，３．３１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ（ｒｅｌ相対存在率）：４０１（１００，Ｍ＋Ｈ）、４１８（３０，Ｍ＋ＮＨ４）。
【０６２１】
実施例１５
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．２）
【０６２２】
【化７５】
0005931683.tif 000090
【０６２３】
パートＡ．ｔｅｒｔ−ブチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニルカルバメートの調製
実施例１、パートＨからの生成物（１５８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、実施例１４、パートＡからの手順に従い、６−メトキシナフタレン−２−イルボロン酸（１０７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と反応させることによって、白色の固体として表題化合物を得た（９２ｍｇ、４７％）。
【０６２４】
パートＢ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）アニリンの調製
パートＡからの生成物（９２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、実施例１４、パートＢからの手順に従い反応させることによって、ピンク色の固体として表題化合物を得た（７１ｍｇ、９９％）。
【０６２５】
パートＣ．（Ｅ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニルカルバモイル）−３−メトキシアクリルアミドの調製
パートＢからの生成物（７１ｍｇ、０．２ｌｍｍｏｌ）を、実施例１４、パートＣからの手順に従い反応させることによって、淡黄褐色の固体として表題化合物を得た（５８ｍｇ、５９％）。
【０６２６】
パートＤ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＣからの生成物（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の２：１：１のエタノール−ＴＨＦ−水（４．０ｍＬ）中溶液を、１．０Ｍ硫酸溶液（３．０ｍＬ）で処理し、続いて９５℃に２４時間温めた。冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水およびブラインで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の１０−１００％ＥｔＯＡｃを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、淡いピンク色の固体として生成物を得た（２８ｍｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４１（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，４．６０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０１，２．３９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ（ｒｅｌ相対存在率）：４３１（１００，Ｍ＋Ｈ）、４４８（４５，Ｍ＋ＮＨ４）。
【０６２７】
実施例１６
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．８）
【０６２８】
【化７６】
0005931683.tif 000091
【０６２９】
パートＡ．２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロアニリンの調製
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロアニリン（１．０３３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（７．８ｍＬ）中懸濁液を、すべての固体が溶解するまで熱線銃で温めた。次いでこの溶液を冷却し、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド（１．９６ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を滴下することで処理した。添加後、この溶液を室温で１時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）に加え、少量の亜硫酸ナトリウムで処理した。３０分間撹拌後、沈殿物を濾過で収集した。得た固体を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ中で溶解した。水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色がかったオレンジ色の固体として表題化合物を得た。（１．３６ｇ、９４％）。
【０６３０】
パートＢ．１−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼンの調製
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０％の３００μＬ、２６１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の乾性ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を５０℃で温め、パートＡからの生成物（４１４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）中溶液で処理した。数分間撹拌後、この溶液は、激しくバブリングし始めた。５０℃で１時間温めた後、追加の（３００μＬ）亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルを加え、続いて５０℃で１時間温めた。室温で１８時間後、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で２時間温めた。冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の５−４０％酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、淡黄色の油として表題化合物を得た（１５９ｍｇ、４１％）。
【０６３１】
パートＣ．３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの調製
パートＢからの生成物（７７０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の３：３：１のメタノール−水−ＴＨＦ（１４．９ｍＬ）中溶液を、塩化アンモニウム（２３９ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）および鉄粉末（８３３ｍｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）で処理し、続いて還流で８時間温めた。ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を水およびブラインで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色の油として表題化合物を得た。
【０６３２】
パートＤ．（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−３−メトキシアクリルアミドの調製
パートＣからの生成物（６８１ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の乾性ＤＭＦ（２３ｍＬ）中の、−３０℃の溶液を、（Ｅ）−３−メトキシアクリロイルイソシアネートのベンゼン（１４．９ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）中０．４Ｍ溶液を滴下して処理した。溶液を−３０℃で３０分間撹拌し、続いて徐々に室温まで温め、次いで１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色の固体を生成した。これを、エーテルヘキサンで粉末にし、濾過で収集した。真空下で乾燥することによって、薄茶色の粉末として表題化合物を得た（９５１ｍｇ、９０％）。
【０６３３】
パートＥ．１−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＤからの生成物（９５１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中懸濁液を、濃硫酸（２．６０ｍＬ、４．７８ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）の水（１３．４ｍＬ）中溶液で処理し、続いて１００℃で１時間温めた。冷却し、濃縮することによって、エタノールを取り除いた。０℃に冷却し、沈殿物を濾過で収集し、水で洗浄した。真空下で乾燥させることによって、オレンジ色の固体として表題化合物を得た（６１９ｍｇ、７２％）。
【０６３４】
パートＦ．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
マイクロ波チューブ内で、パートＥからの生成物（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、実施例２Ａ、パートＢからの生成物（１３４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３８６μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の１：１エタノール−トルエン（２．１ｍＬ）中懸濁液を、窒素で１０分間スパージすることによって脱気した。溶液を、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）で処理し、脱気をさらに５分間継続した。この混合物をマイクロ波中で、１００℃で３０分間加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、（３−メルカプトプロピル）シリカゲルで３０分間処理した。濾過し、真空下で濃縮することによって、琥珀色の固体を生成した。これを、エーテル−ヘキサンで粉末にした。濾過で固体を収集し、真空下で乾燥させることによって、表題化合物を得た（８１ｍｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４６（ｓ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５８，９．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．８６−７．９３（ｍ，１Ｈ）７．７８−７．８５（ｍ，２Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．３１−７．５１（ｍ，２Ｈ）５．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０６３５】
実施例１７
（Ｅ）−Ｎ’−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メタンスルホノヒドラジドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．７）
【０６３６】
【化７７】
0005931683.tif 000092
【０６３７】
パートＡ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
マイクロ波チューブ内で、実施例１６、パートＥからの生成物、実施例４、パートＡからの生成物（１４４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１．０Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５５７μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の１：１エタノール−トルエン（３．０ｍＬ）中懸濁液を、窒素で１５分間スパージすることによって脱気した。１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド錯体（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、脱気をさらに５分間継続した。チューブを密閉し、混合物を、マイクロ波中で、１００℃で３０分間加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。１Ｍクエン酸溶液、水およびブラインで洗浄した。有機物を（３−メルカプトプロピル）シリカゲルと共に１時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の１０−１００％ＥｔＯＡｃを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（８６ｍｇ、５０％）。
【０６３８】
パートＢ．（Ｅ）−Ｎ’−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メタンスルホノヒドラジドの調製
パートＡからの生成物（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、実施例４、パートＣからの手順に従い反応させることによって、白色の固体として表題化合物を得た（７３ｍｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４４（ｓ，１Ｈ）９．９２（ｓ，１Ｈ）７．６４−７．９８（ｍ，５Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）５．６８（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．００−３．２０（ｍ，５Ｈ）２．８５（ｄ，Ｊ＝１２．５０Ｈｚ，２Ｈ）１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ（相対存在率）：４６７（１００，Ｍ＋Ｈ）。
【０６３９】
実施例１８
Ｎ−（６−（３−ブロモ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．６９）
【０６４０】
【化７８】
0005931683.tif 000093
【０６４１】
パートＡ．２−ブロモ−４，６−ジヨードフェノールの調製
１Ｌ丸底フラスコに、２−ブロモフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、８．６５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）を仕込み、無色の溶液を得た。水酸化ナトリウム（２．４０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、水酸化物ペレットが溶解するまで撹拌した。この溶液を氷水浴内で冷却し、ヨウ化ナトリウム（５．６ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて次亜塩素酸ナトリウム（１７ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を滴加することによって、透明な褐色／赤色の溶液が生じ、粘度の高い、白色の固体が徐々に沈殿した。ヨウ化ナトリウムおよび漂白剤の添加を３回繰り返すことによって、オレンジ色の混合物を得た。これを２時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウムの水（１００ｍＬ中２０ｇ）中溶液で処理し、１５分間撹拌し、ｐＨが１で一定となるよう、濃縮ＨＣｌを滴下して処理した。この混合物を１５分間撹拌し、濾過して白色の固体を収集した。これを水で繰返し洗浄し、恒量まで乾燥させた（１４．７ｇ、６９％）
【０６４２】
パートＢ．１−ブロモ−３，５−ジヨード−２−メトキシベンゼンの調製
５００ｍＬ丸底フラスコに、アセトン（９６ｍｌ）中のパートＡからの生成物（１４．７ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２．７０ｍｌ、４３．３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２．１０１ｍｌ、３９．８ｍｍｏｌ）を仕込むことによって、黄褐色の溶液を得た。この混合物を２４時間撹拌し濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水および飽和した塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮することによって、白色の固体を得た。固体を熱いヘキサンから再結晶化することによって、白色の固体を得た。これを濾過で収集した（１２．３ｇ、８１％）。
【０６４３】
パートＣ．１−（３−ブロモ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（７０ｍｌ）中の、パートＢからの生成物（８．０９ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．２７３ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（０．８２３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３５１ｇ、１．８４４ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８．２２ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物を密閉し、窒素で１５分間スパージし、６０℃で１６時間加熱した。混合物を酢酸エチルと水で分離した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲル（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ＃５３８０８６）で処理し、セライトを介して濾過し、蒸発させることによって、オフホワイト色の固体を得た（３．９２ｇ、５０％）。
【０６４４】
パートＤ．Ｎ−（６−（３−ブロモ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
５ｍＬマイクロ波チューブに、テトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）の、パートＣからの生成物（２１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、実施例２Ａ、パートＢからの生成物（１７４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２２３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＰＡ−Ｐｈ（ＣＡＳ９７７３９−４６−３、４．３８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．５８ｍｇ、５．００μｍｏｌ）を加えた。チューブを密閉し、混合物を５分間窒素でスパージし、次いで２４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲル（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ＃５３８０８６）で処理し、セライトを介して濾過し、蒸発させた。残留物をメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で粉末にすることによって、白色の固体として表題化合物を得た（２５６ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．４３（ｓ，３Ｈ）５．６８（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｍ，２Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）１０．０７（ｓ，１Ｈ）１１．４９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５１３．９、５１５．９（Ｍ−Ｈ）＋。
【０６４５】
実施例１９
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（５−メチルフラン−２−イル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．５８）
【０６４６】
【化７９】
0005931683.tif 000094
【０６４７】
５ｍＬマイクロ波チューブに、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中の実施例１８の生成物（５２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０２５ｍｌ、０．１２１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３．２８ｍｇ、５．０４μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４２．８ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを密閉し、この混合物を５分間窒素でスパージし、次いで５０℃で３時間加熱した。冷却した混合物を、酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濾液を、３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として所望の生成物を得た（２３ｍｇ、４４％、ｍ．ｐ．１７４−１７８℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３８（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．３０（ｄ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｍ，２Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｔ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）１１．４６（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４８】
実施例２０
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（チオフェン−３−イル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．５３）
【０６４９】
【化８０】
0005931683.tif 000095
【０６５０】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに、チオフェン−３−イルボロン酸を使用して、実施例１９の手順に従い表題化合物を調製することによって、白色の固体を得た（１２ｍｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０７（ｓ，３Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，１．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｍ，３Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｍ，３Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）１１．４７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５１】
実施例２１
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．６１）
【０６５２】
【化８１】
0005931683.tif 000096
【０６５３】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに、チオフェン−２−イルボロン酸を使用して、実施例１９の手順に従い表題化合物を調製することによって、白色の固体を得た（８ｍｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）５．７０（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．３３，３．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．１５，１．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｍ，３Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｍ，２Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）１１．４８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５４】
実施例２２
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（フラン−２−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．５９）
【０６５５】
【化８２】
0005931683.tif 000097
【０６５６】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに、フラン−２−イルボロン酸を使用して、実施例１９の手順に従い表題化合物を調製することによって、白色の固体を得た（１６ｍｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．３５（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．３１，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｍ，５Ｈ）７．９６（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）１１．４７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５０２．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０６５７】
実施例２３
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．６４）
【０６５８】
【化８３】
0005931683.tif 000098
【０６５９】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに、フラン−３−イルボロン酸を使用して、実施例１９の手順に従い表題化合物を調製することによって、白色の固体を得た（６ｍｇ、１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．７１，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．７４，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｔ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｔ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）１１．４８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５０２．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０６６０】
実施例２４
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシビフェニル−３−イル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．７１）
【０６６１】
【化８４】
0005931683.tif 000099
【０６６２】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに、フェニルボロン酸を使用して、実施例１９の手順に従い表題化合物を調製した。この粗生成物を、３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体を得た（１０ｍｇ、８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．８１，１．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｍ，５Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｍ，２Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｍ，３Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１１．４７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０６６３】
実施例２５
Ｎ−（６−（３’−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシビフェニル−３−イル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．７４）
【０６６４】
【化８５】
0005931683.tif 000100
【０６６５】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに、３−クロロフェニルボロン酸を使用して、実施例１９の手順に従い表題化合物を調製することによって、白色の固体を得た（３８ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）５．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｍ，３Ｈ）７．６２（ｍ，２Ｈ）７．７２（ｍ，２Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｍ，３Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）１１．４７（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５４６（Ｍ−Ｈ）＋。
【０６６６】
実施例２６
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）ナフタレン−２−ｙ１）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．７３）
【０６６７】
【化８６】
0005931683.tif 000101
【０６６８】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを使用して、実施例１９の手順に従い表題化合物を調製することによって、白色の固体を得た（２２ｍｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４９（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝３．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｍ，２Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｔ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，２Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）１１．４７（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６９】
実施例２７
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．５４）
【０６７０】
【化８７】
0005931683.tif 000102
【０６７１】
パートＡ．２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）酢酸の調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、アセトニトリル（５０ｍｌ）中の２−（２−ヒドロキシフェニル）酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．０４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えることによって、無色の溶液を得た。Ｎ−ヨードサクシンイミド（９．００ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり少しずつ加えることによって、赤／褐色の透明な溶液を得た。これを１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、生成した固体を水７５ｍＬ中で粉末にし、濾過によりオレンジ固体を収集し、これを真空下で乾燥させた。この粗生成物の固体をトルエンから再結晶化することによって、薄オレンジ色の粉末を得た（６．０ｇ、７４％）。
【０６７２】
パートＢ．メチル２−（３，５−ジヨード−２−メトキシフェニル）酢酸の調製
２５０ｍＬ丸底のフラスコに、アセトン（４９．５ｍｌ）中のパートＡからの生成物（６ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．１６ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（４．１２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。１６時間加熱還流し、冷却し、濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水で分離した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、褐色油に濃縮し、これを、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離する４０ｇシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油を得た（６．０ｇ、９４％）。
【０６７３】
パートＣ．メチル２−（３，５−ジヨード−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノエートの調製
窒素下の１００ｍＬ丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＨＭＰＡ（２ｍｌ）中のパートＢからの生成物（１．７２８ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えることによって、無色の溶液を得た。ヨウ化メチル（１．２５１ｍｌ、２０．００ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を−４０℃に冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（１２．００ｍｌ、１２．００ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を−４０から−２０℃で３０分間撹拌し、ｐＨが１となるよう１Ｍ  ＨＣｌでクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ３×４０ｍｌで抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この粗生成物を、９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離する、４０ｇＩＳＣＯシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油としてビス−メチル化した生成物を得た（１．６３ｇ、８９％）。
【０６７４】
パートＤ．２−（３，５−ジヨード−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸の調製
パートＣからの生成物（２．６３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）およびＴＨＦ（４０ｍｌ）中懸濁液を、４．０Ｍ水酸化ナトリウム（２８ｍｌ、１１２ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で４８時間加熱した。有機溶媒を蒸発させ、残っている水溶液を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、固体を生成した。これを濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥させることによって、所望のカルボン酸を得た（２．４６ｇ、９６％）。
【０６７５】
パートＥ．２−（３，５−ジヨード−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オールの調製
パートＤからの生成物（１．００ｇ、２．２４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液を、ボランＴＨＦ錯体１．０Ｍ（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、次いで５０℃で２４時間加熱した。この混合物をメタノール（２０ｍＬ）で処理し、３０分間還流させ、濃縮した。生成した残留物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を溶媒としてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけることによって、所望の生成物を得た（８１０ｍｇ、８４％）。
【０６７６】
パートＦ．ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３，５−ジヨード−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロポキシ）−ジメチルシランの調製
パートＥからの生成物（４３２ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３０１ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）で処理し、さらにイミダゾール（２０４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。この混合物を１Ｍ  ＨＣｌと酢酸エチルで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）を溶媒としてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけることによって、所望の生成物を得た（５２２ｍｇ、９６％）。
【０６７７】
パートＧ．１−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中のパートＦからの生成物（５２０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１１７ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（４２．５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８．１３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４２４ｍｇ、１．９９９ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、窒素でスパージし、次いで６０℃で２４時間加熱した。この混合物を、１Ｍ  ＨＣｌと酢酸エチルで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２）を溶媒としてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけることによって、固体として生成物を得た（２８５ｍｇ、６５％）。
【０６７８】
パートＨ．Ｎ−（６−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
５ｍＬマイクロ波チューブに、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中の、パートＧからの生成物（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、実施例２Ａ、パートＢからの生成物（３２．７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４２．０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ＰＡ−Ｐｈ（ＣＡＳ９７７３９−４６−３）（０．８２７ｍｇ、２．８３μｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．８６３ｍｇ、０．９４３μｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、混合物を窒素で５分間スパージし、次いで５０℃で２時間加熱した。この混合物を１Ｍ  ＨＣｌと酢酸エチルで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：７）を溶媒としてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た（３２ｍｇ、５４％）。
【０６７９】
パートＩ．Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
ＴＨＦ（２．０ｍｌ）中のパートＨからの生成物（３１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＴＢＡＦ（０．３ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルで分離した。有機層をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％−８％メタノールを溶媒としてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけることによって固体を得た（２１ｍｇ、８３％）。融点：２５６−２５７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｓ，６Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．６７（ｄ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ，２Ｈ）４．７２（ｔ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｍ，３Ｈ）７．７４（ｍ，３Ｈ）７．９８（ｍ，３Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１１．４１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０６８０】
実施例２８
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．６６）
【０６８１】
【化８８】
0005931683.tif 000103
【０６８２】
パートＡ．１，５−ジヨード−２−メトキシ−３−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼンの調製
２５ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例２７、パートＥからの生成物（２５９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２８．８ｍｇ、１．２００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、ヨードメタン（０．０４５ｌ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間撹拌し、酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、油を得た（２３５ｍｇ、８８％）。
【０６８３】
パートＢ．１−（３−ヨード−４−メトキシ−５−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中のパートＡからの生成物（２３０ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６３．６ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（２３．０２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．８２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２３０ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、窒素でスパージし、６０℃で１６時間加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％−５％メタノールを溶媒としてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た（１４０ｍｇ、６３％）。
【０６８４】
パートＣ．Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
５ｍｌマイクロ波チューブに、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中のパートＢからの生成物（４３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、実施例２Ａ、パートＢからの生成物（３４．７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４４．６ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ＰＡ−Ｐｈ（ＣＡＳ９７７３９−４６−３）（０．８７６ｍｇ、３．００μｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．９１５ｍｇ、０．９９９μｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、窒素で５分間スパージし、５０℃で２時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で粉末にすることによって、固体を得た（２８ｍｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ，６Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，２Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｔ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，２Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１１．４１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０６８５】
実施例２９
メチル２−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（６−（メチルスルホンアミド）ナフタレン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパノエートの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．７０）
【０６８６】
【化８９】
0005931683.tif 000104
【０６８７】
パートＡ．メチル２−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヨード−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノエートの調製
Ｎ２下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の実施例２７、パートＣからの生成物（４１０ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１２０ｍｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）およびトリ塩基性リン酸カリウム（３９７ｍｇ、１．８７２ｍｍｏｌ）を加えることによって、無色の懸濁液を得た。Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（３９．８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、Ｎ２で５分間スパージした。ヨウ化銅（Ｉ）（１６．９７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をもう一度１０分間スパージし、Ｎ２下に置き、６０℃で１８時間加熱した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分離し、ＨＣｌでｐＨを１に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、３−メルカプトプロピル官能性シリカで処理し、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨで溶離する、ＩＳＣＯ４０ｇシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、白色のフォームを得た（２６９ｍｇ、６８％）。
【０６８８】
パートＢ．メチル２−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（６−（メチルスルホンアミド）ナフタレン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパノエートの調製
２０ｍＬマイクロ波チューブに、３：１テトラヒドロフラン−水（１２ｍｌ）中のパートＡからの生成物（０．４４４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、実施例２Ａ、パートＢからの生成物（０．３６５ｇ、１．０５０ｍｍｏｌ）およびトリ塩基性リン酸カリウム（０．４４６ｇ、２．１００ｍｍｏｌ）を加え、２０分間窒素をスパージすることで脱気した。次いでこの溶液をＰＡ−Ｐｈ（ＣＡＳ９７７３９−４６−３）（８．７７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデン−アセトン）パラジウム（０）（９．１６ｍｇ、１０．００μｍｏｌ）で処理し、続いてさらに５分間脱気した。次いでマイクロ波チューブを密閉し、５０℃で１８時間温め、冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分離し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを１に調整した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、３−メルカプトプロピル官能性シリカと共に１時間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１−３％ＭｅＯＨで溶離するＩＳＣＯ１２ｇシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、淡い黄褐色の結晶を得た（４８０ｍｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５２（ｓ，６Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）５．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３７−７．４８（ｍ，３Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，５．７０Ｈｚ，２Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）１１．４５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５３６（Ｍ−Ｈ）＋。
【０６８９】
実施例３０
２−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（６−（メチルスルホンアミド）ナフタレン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸の調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．７７）
【０６９０】
【化９０】
0005931683.tif 000105
【０６９１】
実施例２９からの生成物（１０８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）のメタノール、ＴＨＦ、水（３：３：１、１０ｍＬ）中混合物を８０℃で１８時間加熱し、冷却し、濃縮ＨＣｌでｐＨ１に慎重に酸性化した結果、白色沈殿物を形成した。固体を濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥させた。この粗生成物を１：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ１ｍＬ中で粉末にし、５分間超音波処理し、固体を明るい白色の固体として濾過で収集した（５８ｍｇ、５４％収率）、ｍｐ＞３００℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５０（ｓ，６Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）５．６６（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４−７．４５（ｍ，３Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０１，４．６０Ｈｚ，２Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１１．４３（ｓ，１Ｈ）１２．１５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０６９２】
実施例３１
メチル５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（６−（メチルスルホンアミド）ナフタレン−２−イル）ベンゾエートの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．７２）
【０６９３】
【化９１】
0005931683.tif 000106
【０６９４】
パートＡ．メチル３，５−ジヨード−２−メトキシベンゾエートの調製
２−ヒドロキシ−３，５−ジヨード安息香酸（３．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（２．７７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のアセトン（３３ｍｌ）中混合物を１６時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、オフホワイト色の固体を得た（４．２ｇ、定量的収率）。
【０６９５】
パートＢ．メチル５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヨード−２−メトキシベンゾエートの調製
Ｎ２下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中のパートＡからの生成物（２．０９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．６７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリ塩基性リン酸カリウム（２．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えることによって、無色の懸濁液を得た。Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＮ２で５分間スパージした。ヨウ化銅（Ｉ）（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間もう一度スパージし、Ｎ２下に置き、６０℃で１８時間加熱した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分離し、ＨＣｌでｐＨを１に調整した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、３−メルカプトプロピル官能性シリカで処理し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨで溶離するＩＳＣＯ４０ｇシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、白色のフォームを得た（１．０ｇ、５０％）。
【０６９６】
パートＣ．メチル５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（６−（メチルスルホンアミド）ナフタレン−２−イル）ベンゾエートの調製
パートＢからの生成物（１０１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、実施例２Ａ、パートＢからの生成物（９１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびトリ塩基性リン酸カリウム（１１１ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）の３：１テトラヒドロフラン−水（１２ｍＬ）中混合物を、２０分間窒素でスパージすることによって脱気した。次いでこの溶液を、ＰＡ−Ｐｈ（ＣＡＳ９７７３９−４６−３）（２．１９２ｍｇ、７．５０μｍｏ１）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２．２８９ｍｇ、２．５００μｍｏｌ）で処理し、続いてさらに５分間脱気した。次いでこのマイクロ波チューブを密閉し、５０℃で１８時間温め、冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分離し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを１に調整した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４乾燥させ、３−メルカプトプロピル官能性シリカと共に１時間撹拌し、濾過し、濃縮した。この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨで溶離する１ＳＣＯ１２ｇシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色のフォームを得た（８０ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．６８−７．７９（ｍ，４Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．８９−８．０１（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）１１．４９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ−Ｈ）＋。
【０６９７】
実施例３２
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヨード−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．５７）
【０６９８】
【化９２】
0005931683.tif 000107
【０６９９】
パートＡ．１，３，５−トリヨード−２−メトキシベンゼンの調製
２５０ｍＬ圧力容器に、ＭＴＢＥ（６０ｍｌ）中の２，４，６−トリヨードフェノール（５ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）を加えることによって、黄色の溶液を得た。この溶液を氷浴で冷却し、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン（７．９５ｍｌ、１５．９０ｍｍｏｌ）を高速で滴加し、続いてメタノール（６ｍＬ）を滴加することによって、穏やかなバブリングが生じた。この容器を密閉し、室温で４時間撹拌した。この反応溶液をＥｔＯＡｃと水で分離し、有機層を、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＥｔＯＡｃを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、黄褐色の固体を得た。これを精製なしで使用した（４．８ｇ、９４％）。
【０７００】
パートＢ．１−（３，５−ジヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
Ｎ２下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中のパートＡからの生成物（３．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．９７ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）およびトリ塩基性リン酸カリウム（３．２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えることによって、無色の懸濁液を得た。Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（３２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＮ２で５分間スパージした。ヨウ化銅（Ｉ）（１３７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間もう一度スパージし、Ｎ２下に置き、６０℃で１８時間加熱した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分離し、ＨＣｌでｐＨを１に調整した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、３−メルカプトプロピル官能性シリカで処理し、濾過し、濃縮した。生成した固体を、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ中で粉末にすることによって、オフホワイト色の粉末を得た（２．２ｇ、６２％）。
【０７０１】
パートＣ．Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヨード−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＢからの生成物１−（３，５−ジヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１１８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、実施例２Ａ、パートＢの生成物（８７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＣＨ２Ｃｌ２錯体（１０．２１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２５０ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍｌ）およびエタノール（１．０ｍｌ）中混合物を、窒素で５分間スパージし、１００℃で３０分間マイクロ波加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分離した。有機層を、飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（２：３−４：１）で溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけることによって、表題化合物を得た（１６ｍｇ、１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．３５（ｓ，３Ｈ）５．６７（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｍ，２Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｍ，３Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）１１．４７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０７０２】
実施例３３
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．７８）
【０７０３】
【化９３】
0005931683.tif 000108
【０７０４】
５ｍＬマイクロ波チューブ内で、アセトニトリル（２ｍｌ）中のエチニルトリメチルシラン（０．０４４ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）、実施例３２からの生成物（４５．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．７６２ｍｇ、４．０μｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２．８１ｍｇ、４．０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５６ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を合わせた。混合物を５分間窒素でスパージし、密閉し、８０℃で２０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１−４％メタノールで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た（１８ｍｇ、４２％）。ｍ．ｐ．１７５−１７８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．２５（ｓ，９Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）５．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｍ，２Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１１．４５（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０５】
実施例３４
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．６８）
【０７０６】
【化９４】
0005931683.tif 000109
【０７０７】
パートＡ．４−ニトロベンゼン−２−ジアゾ−１−オキシドの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、４８％テトラフルオロホウ酸（１５ｍｌ）中の２−アミノ−４−ニトロフェノール（６．１６５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。水（６ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（２．７６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この固体を濾過で収集し、テトラフルオロホウ酸および水で洗浄した。この固体をアセトン（５０ｍｌ）中に懸濁し、濾過し、乾燥することによって、固体を得た（３．３１ｇ、５０％）。
【０７０８】
パートＢ．２−（メチルチオ）４−ニトロフェノールの調製
１Ｌビーカーに、氷水（２５０ｇ）中のパートＡからの生成物（２．７０ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。銅（０．５２０ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（５０ｍｌ）中のナトリウムチオメトキシド（２．２９２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、固体を生成した。これを濾過で収集し、乾燥させた（２．５３ｇ、８４％）。
【０７０９】
パートＣ．２−（メチルスルホニル）−４−ニトロフェノールの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のパートＢからの生成物（１．１１１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。水（２０ｍｌ）中のオキソン（７．７４６ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。この混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％−５％メタノールを溶媒としてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た（０．４７２ｇ、３６％）。
【０７１０】
パートＤ．２−ヨード−６−（メチルスルホニル）−４−ニトロフェノールの調製
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）中のパートＣからの生成物（４７０ｍｇ、２．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の一塩化ヨウ素（０．１３０ｍｌ、２．６０ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を室温で撹拌し、水（２００ｍＬ）を注ぎ入れ、１０分間撹拌した。生成した固体を濾過で収集し、乾燥させた（６３６ｍｇ、８６％）。
【０７１１】
パートＥ．１−ヨード−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）−５−ニトロベンゼンの調製
５０ｍＬ圧力容器へ、ＭＴＢＥ（６ｍｌ）中のパートＤからの生成物（６３０ｍｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）を加えることによって、黄色の溶液を得た。この混合物を氷浴で冷却し、２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン（１．３７７ｍｌ、２．７５ｍｍｏｌ）を高速で滴加した。続いてＭｅＯＨ（０．４ｍｌ）の滴加により、穏やかなバブリングが生じた。容器を密閉し、室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、オフホワイト色の固体を得た（６５５ｍｇ、１００％）。
【０７１２】
パートＦ．３−ヨード−４−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリンの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（５０ｍｌ、２／２／１）中のパートＥからの生成物（０．６５０ｇ、１．８２０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１４６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および鉄（０．５０８ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間還流させ、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水で分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、固体を得た（５９０ｍｇ、９９％）。
【０７１３】
パートＧ．（Ｅ）−Ｎ−（３−ヨード−４−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニルカルバモイル）−３−メトキシアクリルアミドの調製
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（１５．０ｍｌ）中のパートＦからの生成物（５００ｍｇ、１．５２８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を窒素下で−２０℃に冷却し、（Ｅ）−３−メトキシアクリロイルイソシアネート（１５．２８ｍｌ、６．１１ｍｍｏｌ、Ｓａｎｔａｎａ，Ｌ．ら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９９年、３６、２９３−２９５頁に記載の通り調製）を滴加した。この混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次いで室温まで温め、４５分間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×５０ｍｌ）、ブライン（３×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサンで粉末にすることによって、固体を得た（４２５ｍｇ、６１％）。
【０７１４】
パートＨ．１−（３−ヨード−４−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
１００ｍＬ丸底のフラスコに、エタノール（１０ｍｌ）中のパートＧからの生成物（４２０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を加えることによって、懸濁液を得た。水（１０ｍｌ）中の濃硫酸（１ｍＬ、１８．７６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１１０℃で２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、１０分間撹拌した。この固体の物質を濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥することによって、白色の固体を得た（３２５ｍｇ、８３％）。
【０７１５】
パートＩ．Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
５ｍＬマイクロ波チューブに、トルエン（１．０ｍｌ）およびエタノール（１．０ｍｌ）の溶媒中のパートＨからの生成物（６３．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、実施例２Ａ、パートＢからの生成物（５２．１ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド錯体（６．１２ｍｇ、７．５０μｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム（０．１５０ｍｌ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。この容器を密閉し、混合物を窒素で５分間スパージし、１００℃で３０分間マイクロ波処理した。混合物を酢酸エチルおよび１Ｍ  ＨＣｌで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％−８％メタノールを溶媒としてシリカゲルで精製することによって、粗生成物を得た。１：１メタノール／酢酸エチルにおける最終の粉末化によって、純粋な固体を生成した（２６ｍｇ、３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１０（ｓ，３Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）５．７１（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｍ，２Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）１０．１０（ｓ，１Ｈ）１１．５１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０７１６】
実施例３５
Ｎ−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（６−（メチルスルホンアミド）ナフタレン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．７５）
【０７１７】
【化９５】
0005931683.tif 000110
【０７１８】
パートＡ．２，４−ジヨード−６−ニトロフェノールの調製
２−ニトロフェノール（２．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）および水（３０ｍＬ）中溶液に、一塩化ヨウ素（２．１０５ｍｌ、４２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬ中溶液を滴加した。この混合物を２時間撹拌し、水６００ｍＬに注ぎ入れ、撹拌し、３０分間超音波処理した。この混合物を濾過することによって、黄色の固体を収集し、これを水で３回洗浄し（各洗浄につき５０ｍＬ）、恒量まで乾燥させた（７．３ｇ、９３％）。ｍ
【０７１９】
パートＢ．１，５−ジヨード−２−メトキシ−３−ニトロベンゼンの調製
５０ｍＬ圧力容器に、パートＡからの生成物およびＭＴＢＥ（１０ｍｌ）を仕込むことによって、黄色の溶液を得た。この溶液を氷浴で冷却し、２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン（２．２５１ｍｌ、４．５０ｍｍｏｌ）を高速で滴加し、続いてＭｅＯＨ（０．６ｍｌ）を滴加することによって、穏やかなバブリングが生じた。容器を密閉し、撹拌し、４時間かけて室温まで温めた。この混合物を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、黄色の固体を得た（１．２２ｇ、１００％）。
【０７２０】
パートＣ．３，５−ジヨード−２−メトキシアニリンの調製
２５０丸底フラスコに、ＴＨＦ／メタノール／水（２０ｍｌ／２０ｍｌ／１０ｍｌ）中のパートＢからの生成物（０．９８ｇ、２．４２０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１９４ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）および鉄（０．６７６ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間還流させ、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を水および酢酸エチルで分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、油を得た（７８０ｍｇ、８６％）。
【０７２１】
パートＤ．１−（３−アミノ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中のパートＣからの生成物（６５０ｍｇ、１．７３４ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２１４ｍｇ、１．９０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（７７ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨウ化物（３３．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７７３ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、混合物を窒素で１５分間スパージし、６０℃で１６時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、５：９５メタノール／Ｄ  ＣＨ２Ｃｌ２ＣＭで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た（１２５ｍｇ、２０％）。
【０７２２】
パートＥ．Ｎ−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヨード−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＤからの生成物（１１０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍｌ）中溶液を、メタン塩化スルホニル（０．０４８ｍｌ、０．６１２ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび１Ｍ  ＨＣｌで分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中の２％−５％メタノールを溶媒としてシリカゲルで精製することによって、固体を得た（２０ｍｇ、１５％）。
【０７２３】
パートＦ．Ｎ−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（６−（メチルスルホンアミド）ナフタレン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
５ｍＬマイクロ波チューブに、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中のパートＥからの生成物（１８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、実施例２Ａ、パートＢからの生成物（１４．３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１８．３５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＰＡ−Ｐｈ（ＣＡＳ９７７３９−４６−３）（０．３６１ｍｇ、１．２３５μｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３７７ｍｇ、０．４１２μｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、混合物を窒素で５分間スパージし、５０℃で２時間加熱した。この混合物を酢酸エチルおよび１Ｍ  ＨＣｌで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中の２％−５％メタノールを溶媒としてシリカゲルで精製することによって、固体を得た。１：１メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２中での最終の粉末化によって、所望の生成物を得た（７ｍｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）３．３７（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｍ，２Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）９．４５（ｓ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）１１．４５（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５２９（Ｍ−Ｈ）。
【０７２４】
実施例３６
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．５６）
【０７２５】
【化９６】
0005931683.tif 000111
【０７２６】
パートＡ．４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェノールの調製
２−（トリフルオロメチル）フェノール（３．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．９６０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、水酸化物が溶解するまで撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、ヨウ化ナトリウムを加え（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、続いて１０％水性の次亜塩素酸ナトリウム（９．０ｍｌ、１４．６ｍｍｏｌ）を滴加した。ヨウ化ナトリウムの添加、続いて次亜塩素酸ナトリウムの添加をさらに２回繰り返した。この混合物を周辺温度で２時間撹拌し、ｐＨが１となるよう濃縮ＨＣｌを滴下して処理した。この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。この抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）を溶媒としてシリカゲルで精製することによって、モノヨード生成物を得た（５．０ｇ、８７％）。
【０７２７】
パートＢ．２−ブロモ−４−ヨード−６−（トリフルオロメチル）フェノールの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨＣｌ３（８０ｍｌ）中のパートＡからの生成物（５．００ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５−ジメチルヒダントイン（２．７３ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を加えることによって、オレンジ色の溶液を得た。この混合物を２時間撹拌し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）を溶媒としてシリカゲルで精製することによって、固体を得た（３．５ｇ、５４％）。
【０７２８】
パートＣ．１−ブロモ−５−ヨード−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
パートＢからの生成物（３．２ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．３６ｍｌ、２１．８ｍｍｏｌ）および５０％水酸化ナトリウム（０．５０７ｍｌ、９．５９ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍｌ）中混合物を２４時間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水で分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発した。この粗生成物をシリカゲルで酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）を溶媒として精製することによって、固体を得た（２．６７ｇ、８０％）。
【０７２９】
パートＤ．１−（３−ブロモ−４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
２０ｍＬマイクロ波チューブに、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中のパートＣからの生成物（７６２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２４７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（８９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨウ化物（３８．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８９２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。この容器を密閉し、混合物を窒素で１５分間スパージし、１６時間６０℃で加熱した。この混合物を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（２：３）を溶媒としてシリカゲルで精製することによって、所望の生成物を得た（６３ｍｇ、９％）。
【０７３０】
パートＥ．Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
５ｍＬマイクロ波チューブに、ＴＨＦ／水（３ｍｌ／１ｍｌ）中のパートＤからの生成物（６０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、実施例２Ａ、パートＢからの生成物（６２．８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５．３６ｍｇ、８．２２μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（６９．８ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、混合物を窒素で５分間スパージし、６０℃で２時間加熱した。この混合物を、酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、逆相クロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た（２６ｍｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１０（ｓ，３Ｈ）３．３７（ｓ，３Ｈ）５．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｍ，３Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝３．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．０９（ｓ，１Ｈ）１１．５１（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５０４．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０７３１】
実施例３７
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（ペルフルオロエチル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．６０）
【０７３２】
【化９７】
0005931683.tif 000112
【０７３３】
パートＡ．１−メトキシ−４−ニトロ−２−（ペルフルオロエチル）ベンゼンの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（７５ｍｌ）およびトルエン（２５ｍｌ）中の２−ブロモ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン（３．５ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびナトリウム２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパノアート（５．２５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を加えることによって、黄褐色の懸濁液を得た。この混合物を１５０℃で加熱し、トルエンをＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで取り除いた。混合物を窒素下、１５５℃で６時間加熱し、冷却し、水１００ｍＬおよびエーテル１００ｍＬへ注ぎ入れ、セライトの１インチプラグを介して濾過し、このプラグをエーテルで濯いだ。濾液層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この暗色の油を、４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離する、Ｉｓｃｏ４０ｇシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油を得た。これは、所望の物質と出発物質の混合物（３：１）であった（１．５ｇ、３７％）。
【０７３４】
パートＢ．４−ニトロ−２−（ペルフルオロエチル）フェノールの調製
１００ｍＬ丸底フラスコに、パートＡからの生成物（１．４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）および純正のピリジン塩酸塩（４ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２１０℃で２０分間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この粗生成物を、３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＩｓｃｏ１２ｇシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油を得た（１．３ｇ、９８％）。
【０７３５】
パートＣ．２−ヨード−４−ニトロ−６−（ペルフルオロエチル）フェノールの調製
１００ｍＬ丸底のフラスコに、アセトニトリル（１６．８５ｍｌ）中のパートＢからの生成物（１．３ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（１．２５１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を加えることによって、黄色の溶液を得た。この溶液を１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム、ブラインで、２×５０ｍｌ洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、オレンジ色の半固体に濃縮した。この半固体を３：１ヘキサンＥｔＯＡｃで溶離するＩｓｃｏ４０ｇシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、深い黄色／オレンジ色の油を得た（１．３ｇ、６７％）。
【０７３６】
パートＤ．１−ヨード−２−メトキシ−５−ニトロ−３−（ペルフルオロエチル）ベンゼンの調製
１００ｍＬ丸底のフラスコに、アセトン（２０ｍｌ）中のパートＣからの生成物（１．０４ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（０．４１１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。この混合物を、１６時間穏やかに加熱還流し、冷却し、ＥｔＯＡｃに希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４乾燥し、濾過し、黄色の油に濃縮した。これを９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＩｓｃｏ４０ｇシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した（６００ｍｇ、５６％）。
【０７３７】
パートＥ．３−ヨード−４−メトキシ−５−（ペルフルオロエチル）アニリンの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（９ｍｌ）、ＴＨＦ（９ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合溶媒中のパートＤからの生成物（０．６ｇ、１．５１１ｍｍｏｌ）、鉄（０．４２２ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１２１ｇ、２．２６７ｍｍｏｌ）を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。これを９５−１００℃で２時間加熱した。この反応混合物をセライトのプラグを介して濾過し、このセライトをＥｔＯＨで繰返し濯いだ。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、油を得た（５６０ｍｇ、９９％）。
【０７３８】
パートＦ．１，５−ジヨード−２−メトキシ−３−（ペルフルオロエチル）ベンゼンの調製
窒素下の２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＥ（１５．３９ｍｌ）中のパートＥからの生成物（０．５６５ｇ、１．５３９ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９３ｍｌ、２．４６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２９３ｇ、１．５３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．２３１ｇ、１．５３９ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０．１９５ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。この混合物を６０℃で３時間加熱し、冷却し、セライトを介して濾過し、セライトパッドをよくＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ濾液を１０％チオ硫酸ナトリウム、ブラインで処理し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、暗色の油に濃縮した。粗生成物を、９５：５ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＩｓｃｏ４０ｇシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の油を得た（３６０ｍｇ、４９％）。
【０７３９】
パートＧ．１−（３−ヨード−４−メトキシ−５−（ペルフルオロエチル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
２０ｍＬマイクロ波チューブに、ＤＭＳＯ（７ｍｌ）中のパートＦからの生成物（０．３６ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．１０１ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）、トリ塩基性リン酸カリウム（０．３３６ｇ、１．５８２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（０．０３４ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０１４ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、混合物を３０分間Ｎ２でスパージし、６０℃で２４時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃに希釈した。ＥｔＯＡｃ層を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン→１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離する、Ｉｓｃｏ４０ｇシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、黄色のフォームを得た（１００ｍｇ、２９％）。
【０７４０】
パートＨ．Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（ペルフルオロエチル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
５ｍＬマイクロ波チューブ内で、３：１テトラヒドロフラン−水（５ｍＬ）中のパートＧからの生成物（０．１０ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、実施例２Ａ、パートＢ（０．０７５ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびトリ塩基性リン酸カリウム（０．０９６ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素で１０分間スパージすることによって脱気した。次いで混合物を、ＰＡ−Ｐｈ（ＣＡＳ９７７３９−４６−３）（１．８９８ｍｇ、６．４９μｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．９８２ｍｇ、２．１６４μｍｏｌ）で処理し、続いてさらに５分間脱気した。次いでフラスコを密閉し、５０℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと水で分離した。ＥｔＯＡｃ層を、０．１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４乾燥し、３−メルカプトプロピル官能性シリカと共に０．５時間撹拌することによって、金属を取り除き、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨで溶離するＩｓｃｏ１２ｇシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、淡黄色のフォームを得た（８４ｍｇ、９９％）。ｍ．ｐ．１６２−１６５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１０（ｓ，３Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）５．７０（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．７０−７．７６（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．９４Ｈｚ，２Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）１０．１０（ｓ，１Ｈ）１１．５０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ−Ｈ）＋。
【０７４１】
実施例３８
（Ｅ）−Ｎ’−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メタンスルホノヒドラジドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．５１）
【０７４２】
【化９８】
0005931683.tif 000113
【０７４３】
パートＡ．１−（３−ブロモ−４−メトキシ−５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル）−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（１２．０ｍｌ）および水（４．０ｍｌ）中の実施例１８、パートＣからの生成物（８４６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、実施例４、パートＡ（５１６ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８９２ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、ＰＡ−Ｐｈ（ＣＡＳ９７７３９−４６−３）（１７．５４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１８．３１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、この混合物を窒素で５分間スパージし、周辺温度で７２時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、セライトを介して濾過し、蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１−４％メタノールを溶媒としてシリカゲルで精製することによって、固体を得た（６９０ｍｇ、８１％）。
【０７４４】
パートＢ．（Ｅ）−Ｎ’−（５−（３−ブロモ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メタンスルホノヒドラジドの調製
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のパートＡからの生成物（６８５ｍｇ、１．６０３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホノヒドラジド（１９４ｍｇ、１．７６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃に温め、２４時間撹拌した。この混合物を冷却し、濾過し、メタノールで洗浄することによって、固体を得た（５６９ｍｇ、６８％）。
【０７４５】
パートＣ．（Ｅ）−Ｎ’−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メタンスルホノヒドラジドの調製
５ｍＬマイクロ波チューブに、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中のパートＢからの生成物（５２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−イルボロン酸（１２．８１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３．２６ｍｇ、５．０１μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４２．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で５分間スパージし、５０℃で３時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、セライトを介して濾過し、蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィーＡＡ法で精製することによって、白色の固体を得た（２７ｍｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８６（ｍ，２Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．１４（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．１５，３．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｍ，３Ｈ）７．７５（ｍ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）９．９６（ｓ，１Ｈ）１１．４８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４６】
実施例３９
（Ｅ）−Ｎ’−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（フラン−２−イル）−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メタンスルホノヒドラジドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．５５）
【０７４７】
【化９９】
0005931683.tif 000114
【０７４８】
５ｍｌマイクロ波チューブに、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中の実施例３８、パートＢからの生成物（５２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、フラン−２−イルボロン酸（１１．２０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３．２６ｍｇ、５．０１μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４２．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で５分間スパージし、５０℃で３時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、セライトを介して濾過し、蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィーＡＡ法で精製することによって、固体を得た（２４ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８６（ｍ，２Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．１４（ｍ，２Ｈ）３．３６（ｓ，３Ｈ）５．６８（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．３１，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｍ，２Ｈ）９．９７（ｓ，１Ｈ）１１．４６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４９】
実施例４０
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−エトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．２３）
【０７５０】
【化１００】
0005931683.tif 000115
【０７５１】
パートＡ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨードフェノールの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（５０．０ｍｌ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（３．７６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えることによって、無色の溶液を得た。水酸化ナトリウム（１．２００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を水酸化物が完全に溶解するまで撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、およびヨウ化ナトリウム（１．７５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて１０％次亜塩素酸ナトリウム溶液（７．２ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）を滴加した。ヨウ化ナトリウムの添加、続いて次亜塩素酸ナトリウムの添加を２回繰り返し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物をチオ硫酸ナトリウムの１０％ｗ／ｗ溶液で処理し、３０分間撹拌し、ｐＨが１で一定となるよう濃縮ＨＣｌを滴下して処理した。この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物の油をヘキサン→４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＩＳＣＯ８０ｇシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油を得た（５．２ｇ、７５％）。
【０７５２】
パートＢ．２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨードフェノールの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、クロロホルム（８７ｍｌ）中のパートＡからの生成物（４．８ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２．６１ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を加えることによって、オレンジ色の溶液を得た。この反応混合物を２時間撹拌した結果、黒色の溶液が生じた。これを水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この黒色の油を、ヘキサンで溶離する１２０ｇＩｓｃｏシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、ピンクがかった固体を得た（４．８４ｇ、７８％）。
【０７５３】
パートＣ．１−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−５−ヨードベンゼンの調製
５０ｍＬ丸底フラスコに、アセトン（１２ｍｌ）中のパートＢからの生成物（８８８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル物（４０９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えることによって、緑色の懸濁液を得た。この混合物を１６時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃ間で分離した。有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、赤い油に濃縮した。この油をヘキサンで溶離するＩｓｃｏ４０ｇシリカカートリッジ上でフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、透明な油を得た（８２０ｍｇ、８６％）。
【０７５４】
パートＤ．１−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
窒素フラッシュ下の２０ｍＬマイクロ波チューブに、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中のパートＣからの生成物（０．４ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．１４０ｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）およびトリ塩基性リン酸カリウム（０．４６５ｇ、２．１９３ｍｍｏｌ）を加えることによって、無色の懸濁液を得た。Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（０．０４７ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素で１０分間スパージした。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２０ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらにもう一度１０分間スパージし、窒素下に置き、６０℃で１８時間加熱した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分離し、ＨＣｌでｐＨを１に調整した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、３−メルカプトプロピル官能性シリカと共に１時間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨで溶離するＩＳＣＯ１２ｇシリカカートリッジ上のクロマトグラフィーで精製することによって、白色の粉末を得た（２６６ｍｇ、６９％）。
【０７５５】
パートＥ．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−エトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
５ｍＬマイクロ波チューブに、ＴＨＦ（３ｍｌ）、水（１ｍｌ）中のパートＤからの生成物（５５．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、実施例２Ａ、パートＢからの生成物（５２．１ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、トリ塩基性リン酸カリウム（６３．７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４．８９ｍｇ、７．５０μｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で１０分間スパージし、５０℃で、４時間密閉状態で加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃに希釈した。ＥｔＯＡｃ層を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、メルカプトプロピルシリカゲルと同時に処理し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨで溶離する１２ｇＩｓｃｏシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た（１６ｍｇ、２１％）、ｍ．ｐ．１９６−２０２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．００（ｔ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，３Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．４３（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ）５．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．９０−８．００（ｍ，２Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１１．４１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ−Ｈ）＋。
【０７５６】
実施例４１
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．１４）
【０７５７】
【化１０１】
0005931683.tif 000116
【０７５８】
パートＡ．２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨードアニリンの調製
５０ｍＬ丸底フラスコに、水（５ｍｌ）中の２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン［Ｏｎｉｔｓｕｋａら、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ、２５（５）、２００６年、１２７０−１２７８頁の方法で調製］（１．１８ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．７８２ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を氷浴で冷却し、ヨウ素（１．４４４ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。この混合物を周辺温度に温め、１６時間撹拌した。この混合物を水性チオ硫酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の５％酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルで精製することによって、油を得た（１．２ｇ、６５％）。
【０７５９】
パートＢ．１−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ヨードベンゼンの調製
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９８ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）（１６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物に、パートＡからの生成物（３５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中溶液として加えた。この混合物を６０℃で３０分間加熱し、冷却し、酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中５％酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルで精製することによって、生成物を得た（３００ｍｇ、８１％）。
【０７６０】
パートＣ．１−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
２０ｍＬマイクロ波チューブに、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中のパートＢからの生成物（３００ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９９ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（３５．９ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨウ化物（１５．３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３５８ｍｇ、１．６８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を密閉し、窒素でパージし、６０℃で４時間加熱した。この混合物を、酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の１０％−４０％酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルで精製することによって、固体を得た（１７５ｍｇ、６１％）。
【０７６１】
パートＤ．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
５ｍＬマイクロ波チューブに、ＴＨＦ／水（３ｍｌ：１ｍｌ）中のパートＣからの生成物（３５．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、実施例２Ａ、パートＢからの生成物（３８．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３．２６ｍｇ、５．００μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４２．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で５分間パージし、６０℃で２時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分離した。有機層を、飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、１：１酢酸エチル／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルで精製することによって、固体を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２中の１％メタノールで粉末にすることによって、白色の固体を得た（２９ｍｇ、５５％）、融点：＞２８０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５３（ｓ，９Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１１．４６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ−Ｈ）＋。
【０７６２】
実施例４２
Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．４５）
【０７６３】
【化１０２】
0005931683.tif 000117
【０７６４】
パートＡ．Ｎ−（（６−ブロモベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−メタンスルホンアミドの調製
６−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール（１．０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２５ｍｌ）中の還流している溶液に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（０．９２３ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）および安息香酸過酸化無水物（０．１１４ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６時間還流させ、次いで室温まで冷却し、セライトを介して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶媒液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、固体としてジブロミドを得た（０．８４ｇ、４３％）。ジブロミド（０．２０ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（０．１４８ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍｌ）中溶液に、１Ｎの水性ＮａＯＨ（０．７２２ｍｌ、０．７２２ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を８０℃で９０分間撹拌した。この混合物を、０．１Ｎ水性ＨＣＬ（ｌ０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で分離し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶媒液として２：３ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、油として表題化合物を得た（６５ｍｇ、２２％）。
【０７６５】
パートＢ．Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＡからの生成物（５６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３９ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）中溶液を、１５分間のＮ２ガスのバブリングにより脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を８０℃で１６時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、１：２ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶媒液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色の油として表題化合物を得た（４９ｍｇ、７９％）。
【０７６６】
パートＣ．Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製
実施例Ｃからの生成物（３１．８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、パートＢからの生成物（４５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）、トルエン（０．５ｍＬ）、１Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．０９５ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）中混合物を、１０分間のＮ２ガスのバブリングにより脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２ｍｇ、２．４μｍｏｌ）を加え、Ｎ２での脱気を５分間継続した。この反応混合物を密閉し、マイクロ波反応器で、１００℃で１時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を、溶媒液として１：９ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、淡い褐色の固体として表題化合物を得た（４１ｍｇ、８３％）。
【０７６７】
パートＤ．Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＣからの生成物（３９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．５ｍＬ）中溶液を、４０℃で６時間撹拌した。ＴＦＡを真空で取り除き、この粗生成物を溶媒液としてＣＨＣｌ３中４％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た（１３ｍｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ）７．７４−７．８２（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２７，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）５．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）５．２５−５．３３（ｍ，１Ｈ）４．７０（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０７６８】
実施例４３
メチル２−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）ヒドラジンカルボキシレートの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．２４）
【０７６９】
【化１０３】
0005931683.tif 000118
【０７７０】
実施例４、パートＢからの生成物（０．０５ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）中溶液に、カルバジン酸メチル（１７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、６０℃で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。この粗生成物を溶媒液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって表題化合物を得た（４４ｍｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４０（ｓ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．４５−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．２４−７．３３（ｍ，２Ｈ）５．６４（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．２８（ｓ，３Ｈ）３．０６−３．１６（ｍ，２Ｈ）２．７８−２．８８（ｍ，２Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０７７１】
実施例４４
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（１−オキソイソインドリン−５−イル）フェニル）−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３０）
【０７７２】
【化１０４】
0005931683.tif 000119
【０７７３】
パートＡ．５−ブロモ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）イソインドリン−１−オンの調製
メチル４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）および（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．６５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．９１ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１６時間撹拌した。この生成した固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。この粗生成物を、溶媒液として１：４ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た（０．５２ｇ、４４％）。
【０７７４】
パートＢ．２−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オンの調製
パートＡからの生成物（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）に、実施例４２、パートＢに記載の条件を適用することによって、油として表題化合物を得た（１０７ｍｇ、９５％）。
【０７７５】
パートＣ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＣからの生成物（４４ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）に、実施例４２、パートＣに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た（５０ｍｇ、８１％）。
【０７７６】
パートＤ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（１−オキソイソインドリン−５−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＣからの生成物（４８ｍｇ、０．０Ｓ６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍｌ）およびＴＦＡ（０．６ｍｌ、７．７９ｍｍｏｌ）中溶液を、室温で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。この粗生成物を、溶媒液としてＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た（２２ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４１（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）７．７２−７．８３（ｍ，３Ｈ）７．６２−７．６９（ｍ，１Ｈ）７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ）５．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．４４（ｓ，２Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０７７７】
実施例４５
Ｎ−（２−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インデン−３−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．４１）
【０７７８】
【化１０５】
0005931683.tif 000120
【０７７９】
パートＡ．６−ブロモ−１Ｈ−インデン−３−カルボニトリルの調製
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の−１０℃の溶液に、ＴＨＦ（０．２４２ｍｌ、０．４８３ｍｍｏｌ）中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミドを滴加した。生成した混合物を、−１０℃で１５分間撹拌し、ジエチルシアノホスホネート（０．７９１ｍｌ、５．２１ｍｍｏｌ）を滴加した。添加に続いて、この混合物を室温まで温め、室温で３時間撹拌した。この混合物を−７８℃まで冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．１９６ｍｌ、９．５２ｍｍｏｌ）を滴加した。添加に続いて、この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温め、室温で１６時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を、９：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶媒液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。表題化合物を黄褐色固体として得た（０．７２ｇ、６９％）。
【０７８０】
パートＢ．Ｎ−（２−（６−ブロモ−１Ｈ−インデン−３−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
無水塩化セリウム（ＩＩＩ）（０．２２４ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）を、真空下で火力乾燥し、乾燥Ｎ２下に置いた。無水ＴＨＦ（１．５ｍｌ）を加え、生成した混合物をＮ２下、４５℃で４８時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却させ、パートＡからの生成物（０．１ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を−７８℃まで冷却し、メチルリチウムリチウムブロミド錯体（０．７５７ｍｌ、１．１３６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ中１．５Ｍ溶液を、１５分にわたり滴加した。この添加に続いて、混合物を−２０℃まで温め、２４時間撹拌した。水性の濃縮ＮＨ４ＯＨ（０．３ｍＬ）を滴加し、この混合物を室温まで温め、３０分間撹拌し、次いで濾過し、ＴＨＦ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を、溶媒液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、固体を得た（２３ｍｇ、２０％）。この固体（２３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、メタン塩化スルホニル（０．０１１ｍＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２４ｍｌ、０．１３７ｍｍｏｌ）を滴加した。生成した混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで０．１Ｎ水性ＨＣｌ（２ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）で分離した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た（１７ｍｇ、５６％）。
【０７８１】
パートＣ．Ｎ−（２−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インデン−３−イル）プロパン−２−イル）メタンスルフォンアミドの調製
パートＣからの生成物（５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）に、実施例４２、パートＢに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題化合物を得た（３７ｍｇ、６５％）。
【０７８２】
パートＤ．Ｎ−（２−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インデン−３−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＣからの生成物（３５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）に、実施例４２、パートＣに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題化合物を得た（４１ｍｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４０（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，１．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，２Ｈ）６．４８（ｓ，１Ｈ）５．６３（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．４３（ｓ，２Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）１．６８（ｓ，６Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０７８３】
実施例４６
Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．１１）
【０７８４】
【化１０６】
0005931683.tif 000121
【０７８５】
パートＡ．エチル６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの調製
エチルチオグリコール酸（０．６５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液を、７５℃で２時間加熱した。この混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で分離し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。乾燥剤を濾別し、溶媒を真空中で取り除くことによって、油として表題化合物を得た（１．２９ｇ、９２％）。
【０７８６】
パートＢ．６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の調製
パートＡからの生成物（１．２１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．３０５ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）中溶液を加え、生成した混合物を４０℃で２時間撹拌した。この混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で分離した。水層を、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝２に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮することによって、油として表題化合物を得た（１．０４ｇ、９５％）。
【０７８７】
パートＣ．６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンの調製
パートＢからの生成物（０．７０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．３５ｍＬ、８．９４ｍｍｏｌ）を、封管内で、ＤＭＡ（６ｍＬ）中で合わせ、マイクロ波反応器内で、２００℃で７０分間加熱した。生成した暗色の溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、この粗生成物を、溶媒液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、油として表題化合物を得た（０．４８４ｇ、８３％）。
【０７８８】
パートＤ．６−ブロモ−３−（クロロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの調製
パートＣからの生成物（０．４８４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のベンゼン（０．２０ｍＬ）中溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１ｍＬ）および濃縮ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。混合物にＨＣｌガスをバブリングしながら、生成した混合物を７０℃で１時間加熱した。この混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で分離し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、蝋様固体として表題化合物を得た（０．４９ｇ、８２％）。
【０７８９】
パートＥ．Ｎ−（（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製
パートＤからの生成物（２７５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＮ（２，４−ジメトキシベンジル）−メタンスルホンアミド（２８４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で分離し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶媒液としてＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、蝋様固体として表題化合物を得た（３１６ｍｇ、６４％）。
【０７９０】
パートＦ．Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＥからの生成物（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に、実施例４２、パートＢに記載の条件を適用することによって、蝋様固体として表題化合物を得た（２４８ｍｇ、７５％）。
【０７９１】
パートＧ．Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製
パートＦからの生成物（２１４ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）に、実施例４２、パートＣに記載の条件を適用することによって、淡黄色固体として表題化合物を得た（２３８ｍｇ、８７％）。
【０７９２】
パートＨ．Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＧからの生成物（２３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、飽和した水性ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（１４９ｍｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４１（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．６０−７．６６（ｍ，２Ｈ）７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）４．４４（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０７９３】
実施例４７
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．１９）
【０７９４】
【化１０７】
0005931683.tif 000122
【０７９５】
パートＡ．１−（３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
実施例５、パートＦからの生成物（１７０ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２３μＬ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１７３μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌し、次いで４５℃で１時間撹拌した。水（２８０μＬ）を加え、生成した混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。この溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、生成した固体を濾別した。この固体を、１Ｍ水性ＨＣｌ中に懸濁し、濾過することによって、ＨＣｌ塩としてアミン生成物を得た。この塩を水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）中に懸濁し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮することによって、無色の固体として表題化合物を得た（５５ｍｇ、３６％）。
【０７９６】
パートＢ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（６−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＡからの生成物（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２−（２−（メチルスルホニルオキシ）−エチル）−４−ニトロベンジルメタンスルホネート（１９６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（４ｍＬ）中溶液を、８０℃で１８時間撹拌した。冷却した混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で分離し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中で懸濁し、濾過することによって、未反応のアニリン出発物質を取り除いた。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、淡黄色固体として表題化合物を得た（３９．３ｍｇ、３１％）。
【０７９７】
パートＣ．Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＢからの生成物（３５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中溶液に、Ｆｅ粉末（１７．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（６．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を７０℃で１時間撹拌した。この熱い混合物を、セライトを介して濾過し、ＴＨＦおよびＭｅＯＨで濯いだ。濾液を濃縮し、真空中で乾燥させることによって、固体を得た。この固体（３２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびピリジン（２６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中溶液に、メタン塩化スルホニル（７．７μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、淡黄色固体として表題化合物を得た（７ｍｇ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．０５−７．１２（ｍ，３Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）４．１８（ｓ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｔ，Ｊ＝４．２３Ｈｚ，２Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０７９８】
実施例４８
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）イソインドリン−５−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．７９）
【０７９９】
【化１０８】
0005931683.tif 000123
【０８００】
パートＡ．（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ビス（メチレン）ジメタンスルホネートの調製
４−ニトロフタル酸（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中の室温での溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ錯体（９．９５ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴加した。この溶液を６５℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷ました。この混合物にＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を、１Ｍの水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で分離し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、油を得た（２５３ｍｇ、５８％）。この油（２５０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４３８μＬ、３．１４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の０℃溶液に、メタン塩化スルホニル（２３４μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴加した。この溶液を室温で１８時間撹拌し、１Ｍ水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で分離した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た（１５０ｍｇ、３２％）。
【０８０１】
パートＢ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（５−ニトロイソインドリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＡの生成物（１１０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）および実施例４７、パートＡの生成物（１１３ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、重炭酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４２μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を９５℃で１６時間撹拌した。この混合物を０．５Ｍ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で分離し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、淡黄色固体として表題化合物を得た（１１０ｍｇ、７８％）。
【０８０２】
パートＣ．Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）イソインドリン−５−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＢからの生成物（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、実施例４７、パートＣに記載の条件を適用することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（５３ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３７（ｓ，１Ｈ）９．７０（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）５．６２（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｓ，２Ｈ）４．５０（ｓ，２Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０８０３】
実施例４９
Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インデン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．１３）
【０８０４】
【化１０９】
0005931683.tif 000124
【０８０５】
パートＡ．５−ブロモ−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリルの調製
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１０．０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−モルホリンＮ−オキシド（１．６７ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中溶液に、トリメチルシリルシアニド（７．０５ｇ、７１．ｌｍｍｏｌ）を加え、この生成した溶液を室温で７２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を、溶媒液としてヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色の液体として表題化合物を得た（１２．６５ｇ、８６％）。
【０８０６】
パートＢ．１−（アミノメチル）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの調製
パートＡからの生成物（１８．４４ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）中の、Ｎ２ガス下の０℃の溶液に、ＬｉＡｌＨ４のＥｔ２Ｏ（６２．４ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液を１時間にわたり滴加した。この添加に続いて、混合物を室温まで温め、室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（４．３ｍＬ）を滴加しながら、この混合物を氷浴内で冷却し、続いて１５％水性ＮＨ４ＯＨ（４．３ｍＬ）を添加し、次いでＨ２Ｏ（１３ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでセライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中に懸濁することによって、沈殿物を得た。これを濾過し、乾燥させることによって、無色の固体として表題化合物を得た（１０．０ｇ、７０％）。
【０８０７】
パートＣ．（６−ブロモ−１Ｈ−インデン−３−イル）メタンアミン塩酸塩の調製
パートＢからの生成物（１０．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、６Ｎ水性ＨＣｌ（１２５ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷まし、真空中でＭｅＯＨを取り除くことによって、沈殿物を得た。これを濾過で収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥することによって、無色の固体として表題化合物を得た（９．８９ｇ、９２％）。
【０８０８】
パートＤ．Ｎ−（（６−ブロモ−１Ｈ−インデン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＣからの生成物（６．４６ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２６０ｍＬ）中懸濁液に、メタン塩化スルホニル（３．８６ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３．０ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１０時間撹拌し、この溶液を１Ｎ水性ＨＣｌ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中に懸濁することによって、沈殿物を得た。これを濾過で収集し、乾燥することによって、無色の固体として表題化合物を得た（６．２５ｇ、８３％）。
【０８０９】
パートＥ．Ｎ−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インデン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＤからの生成物（２．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．９５ｇ、１９．８６ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．２７ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の、Ｎ２下の溶液を、９５℃で８時間撹拌した。冷却した混合物をセライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を、溶媒液として１：２ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色の油として表題化合物を得た（２．０２ｇ、８７％）。
【０８１０】
パートＦ．Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インデン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＥからの生成物（３．１４ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）、実施例Ｃからの生成物（３．７８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、トリリン酸カリウム（３．８２、１７．９８ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファ−６−フェニル−アダマンタン（Ｃｙｔｅｃ［９７７３９−４６−３］）（１０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２ガス下に置いた。この混合物に、Ａｒガスを１０分間バブリングさせて脱気しておいたＴＨＦ（４５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の混合物を、管を介して加えた。生成した混合物を、Ａｒをさらに１５分間バブリングさせてさらに脱気した。溶液に継続してバブリングしながら、この混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の追加のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で１時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）と１Ｎ水性ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で分離した。オレンジ色の有機層に、３−メルカプトプロピル官能性シリカゲル（１０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＭｇＳＯ４を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶媒液として３：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た（２．７ｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｍ，１Ｈ）、５．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０８１１】
実施例５０
Ｎ−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンスルホノヒドラジドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３１）
【０８１２】
【化１１０】
0005931683.tif 000125
【０８１３】
実施例４、パートＣからの生成物（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ中１０％ＨＣｌを２滴加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌの添加により、この混合物をｐＨ４に調整し、次いで室温で１時間撹拌した。生成した混合物を、飽和した水性重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶媒液としてＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た（５８ｍｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０８１４】
実施例５１
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３６）
【０８１５】
【化１１１】
0005931683.tif 000126
【０８１６】
実施例４、パートＢからの生成物（１５０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温１時間撹拌した。この混合物を１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶媒液としてＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た（９０ｍｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．３９（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０８１７】
実施例５２
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ジオンの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．４７）
【０８１８】
【化１１２】
0005931683.tif 000127
【０８１９】
パートＡ．６−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの調製
６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（５．７５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、ヘキサン−２，５−ジオン（２．９５ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（０．９５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍｌ）中溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで水を取り除きながら１６時間還流させた。この冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和した水性ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）およびブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶媒液として９：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、オレンジ色の油として表題化合物を得た（６．４６ｇ、８４％）、
【０８２０】
パートＢ．２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの調製
パートＡからの生成物（３．２４ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．０１ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ヒドロキシ）ホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２６４ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．１０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２５ｍＬ）中混合物を、１５分間のＮ２ガスのバブリングにより脱気し、次いでＮ２下で７２時間加熱還流した。冷却した混合物を、セライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、溶媒液として９：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た（２．７７ｇ、７４％）。
【０８２１】
パートＣ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＢからの生成物（４０５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）に、実施例４２、パートＣに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た（４３０ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４３（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｑ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，２Ｈ）５．９７（ｓ，２Ｈ）５．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）２．３０（ｓ，６Ｈ）１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０８２２】
実施例５３
１−（３−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．２７）
【０８２３】
【化１１３】
0005931683.tif 000128
【０８２４】
実施例５２からの生成物（４．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏを数滴加え、生成した混合物を８０℃で２．５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物のＭｅＯＨ中溶液を、濃縮ＮＨ４ＯＨを用いて中和し、真空中で濃縮し、粗生成物を、溶媒液として９：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た（３．３ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４０（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）５．６０−５．６９（ｍ，１Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０８２５】
実施例５４
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．２８）
【０８２６】
【化１１４】
0005931683.tif 000129
【０８２７】
実施例５３からの生成物（０．３５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に、メタン塩化スルホニル（１９４μＬ、２．４９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．３４ｍＬ、ｌ６．６ｍｍｏｌ）を加えた。この生成した混合物を室温で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いたＣ−１８逆相ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１９ｍｇ、４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０９（ｓ，１Ｈ）１１．４１（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ）５．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．０２（ｓ，３Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０８２８】
実施例５５
１−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３３）
【０８２９】
【化１１５】
0005931683.tif 000130
【０８３０】
実施例５３からの生成物（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ２下の溶液に、亜硝酸イソアミル（１９μＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。この生成した混合物を１時間還流で撹拌し、真空中で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いたＣ−１８逆相ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１４ｍｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４２（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）９．４４（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ）５．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，２．３９Ｈｚ，１Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０８３１】
実施例５６
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．４９）
【０８３２】
【化１１６】
0005931683.tif 000131
【０８３３】
実施例５３からの生成物（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３ｍＬ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌し、次いで室温まで冷ました。生成した固体を濾過で収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（２９ｍｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４２（ｓ，１Ｈ）１１．４１（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｑ，Ｊ＝２．７０Ｈｚ，２Ｈ）５．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０８３４】
実施例５７
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（２−（プロピルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．４６）
【０８３５】
【化１１７】
0005931683.tif 000132
【０８３６】
パートＡ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
実施例５３からの生成物（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の０℃の混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで６５℃に温め、２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（４３ｍｇ、８２％）。
【０８３７】
パートＢ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（２−（プロピルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＡからの生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−アミノプロパン（９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を１００℃で２４時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、溶媒液としてＥｔＯＡｃ中の２％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（２１ｍｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３９（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｓ，２Ｈ）５．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．３３−３．３８（ｍ，２Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ）１．５６−１．６９（ｍ，２Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８３８】
実施例５８
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（３−メチルベンゾフラン−６−イル）フェニル）−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．４２）
【０８３９】
【化１１８】
0005931683.tif 000133
【０８４０】
パートＡ．メチル２−（２−アセチル−５−ブロモフェノキシ）酢酸の調製
１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１．３５ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１６ｍＬ）中溶液を、水素化ナトリウム（油中６０％で３７７ｍｇ、２２６ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ）で数回に分けて処理し、続いて室温で３０分間撹拌した。次いでこの混合物をメチルブロモ酢酸（８７１μＬ、１．４５ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を滴下して処理し（添加完了後、溶液は温かくなった）、続いて室温で１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水（４回）および飽和した塩化ナトリウム溶液で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および真空中での濃縮によって、ほとんど無色の固体を生成した。これを、ヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。このような手順によって、無色の固体として表題化合物を生成した（１．４７ｇ、８２％）。
【０８４１】
パートＢ．２−（２−アセチル−５−ブロモフェノキシ）酢酸の調製
パートＡからの生成物（１．４７ｇ、５．１２ｍｍａｌ）のテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）中溶液を、１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６．７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）で処理し、続いて室温で３時間撹拌した。この時点で反応が完了した。この混合物を真空中で濃縮し、テトラヒドロフランを取り除き、次いで水で希釈し、０℃に冷却した。この混合物を、１Ｎ塩酸溶液の添加によりｐＨ３へ酸性化し、次いで生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和した塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空中での濃縮により、無色の固体として表題化合物を生成した（１．３６ｇ、９７％）。
【０８４２】
パートＣ．６−ブロモ−３−メチルベンゾフランの調製
パートＢからの生成物（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の無水酢酸（９．２ｍＬ）中溶液を、酢酸ナトリウム（３００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて還流で１８時間温めた。この混合物を室温まで冷却し、トルエンで希釈し、真空中で濃縮して、共沸により無水酢酸を取り除いた。このプロセスを３回繰り返した。次いでこの混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液と共に１時間撹拌した。層を分離し、有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮することにより、琥珀色の油を生成した。これを、ヘキサン中の８−５０％酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。このような手順により、無色の液体として表題化合物を生成した（３１６ｍｇ、８２％）。
【０８４３】
パートＤ．４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチルベンゾフラン−６−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの調製
マイクロ波チューブ内で、パートＣからの生成物（３０３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４０１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４２３ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、１５分間の窒素のスパージにより脱気した。この混合物を１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン錯体（２４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）で処理し、続いてさらに５分間脱気した。このマイクロ波チューブを密閉し、この混合物を９０℃で１８時間温めた。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和した塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、（３−メルカプトプロピル）シリカゲルと共に１時間撹拌した。この混合物を濾過し、真空中で濃縮することによって、褐色の半固体を生成し、これをヘキサン中の８−４０％酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。このような手順により、無色の油として表題化合物を生成した。これを、静置してゆっくりと固化させた（３０７ｍｇ、８３％）。
【０８４４】
パートＥ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（３−メチルベンゾフラン−６−イル）フェニル）−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
マイクロ波チューブ内で、パートＤからの生成物（３０７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、実施例Ｃからの生成物（４１４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファ−６−フェニル−アダマンタン（Ｃｙｔｅｃ［９７７３９−４６−３］）（１５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびトリ塩基性リン酸カリウム（４３９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の３：１テトラヒドロフラン−水（８ｍＬ）中溶液を、２０分間の窒素のスパージにより脱気した。この混合物をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）で処理し、続いてさらに１０分間脱気した。この期間中、溶液は、最初の深い栗色から緑がかった褐色に変わった。マイクロ波チューブを密閉し、溶液を５０℃で５６時間温めた。この溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍクエン酸溶液で酸性化した。有機層を飽和した塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで（３−メルカプトプロピル）シリカゲルと共に１時間撹拌した。濾過および真空中での濃縮の後、得た残留物を、ジクロロメタン中の４−２０％アセトンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、続いてヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルで第２のカラムクロマトグラフィーで精製した。このような手順により、無色の固体として表題化合物を生成した（３５５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４０（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．７４−７．９２（ｍ，２Ｈ）７．５８−７．７６（ｍ，２Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，１．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｑ，Ｊ＝２．８２Ｈｚ，２Ｈ）５．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０８４５】
実施例５９
Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾフラン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．１８）
【０８４６】
【化１１９】
0005931683.tif 000134
【０８４７】
パートＡ．６−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾフランの調製
実施例５８、パートＣからの生成物（１．０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）および過酸化ジベンゾイル（２８７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（２４ｍＬ）中の還流した溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８４３ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）で、３０分にわたり４回に分けて処理した。次いでこの混合物を還流で２時間撹拌した。この混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中の７−３０％クロロホルムを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。このような手順により、淡黄色の油として表題化合物を生成した（４３８ｍｇ、３２％）。
【０８４８】
パートＢ．Ｎ−（（６−ブロモベンゾフラン−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製
パートＡからの生成物（５１５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（４２１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８．９ｍＬ）中溶液を、７０℃で３時間撹拌した。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（４回）で抽出した。次いで有機層を飽和した塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空中での濃縮により、ベージュ色の固体を生成した。この物質を、ヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。このような手順により、無色の固体として表題化合物を生成した（２２４ｍｇ、３５％）。
【０８４９】
パートＣ．Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＢからの生成物（１８６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、実施例５８、パートＤに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題化合物を生成した（１７７ｍｇ、８６％）。
【０８５０】
パートＤ．Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾフラン−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製
マイクロ波チューブ内で、パートＣからの生成物（１６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、実施例Ｃからの生成物（１４３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム１．０Ｍ溶液（０．５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の１：１エタノール−トルエン（３ｍＬ）中懸濁液を、２０分間の窒素のスパージにより脱気した。この溶液を１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン錯体（７ｍｇ、９μｍｏｌ）で処理し、続いてさらに５分間脱気した。マイクロ波チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内で混合物を１００℃で１時間加熱した。この混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、１Ｍクエン酸溶液で酸性化した。この有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、（３−メルカプトプロピル）シリカゲルで一晩放置した。濾過および真空中での濃縮により、オフホワイト色のフォームを生成した。これを、ジクロロメタン中の５−３０％酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。このような手順により無色の固体として表題化合物を生成した（９６ｍｇ、４３％）。
【０８５１】
パートＥ．Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾフラン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＤからの生成物（８８ｍｇ、０．ｌ４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．４ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ）で処理し、続いて室温で１８時間撹拌し、次いで４０℃で２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮することによって、暗い紫褐色のフォームを生成した。これを、塩化メチレン中の５−５０％酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけることによって、不純な物質を生成した。これを、１％水−ＴＦＡ／アセトニトリルで溶離するＣ−１８カラム上での逆相クロマトグラフィーで精製した。このような手順によって、固体として表題化合物を生成した（３．９ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．３１−１１．４８（ｍ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）７．６８−７．９４（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．６５（ｍ，２Ｈ）７．１０−７．３８（ｍ，２Ｈ）５．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．３３（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０８５２】
実施例６０
Ｎ−（（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．２５）
【０８５３】
【化１２０】
0005931683.tif 000135
【０８５４】
パートＡ．５−ブロモ−１−（１，３−ジチアン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの調製
１，３−ジチアン（１１．９６ｇ、９９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の−３０℃の溶液を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３８．４ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）の１０分間にわたる滴下で処理し、続いて−１５℃で２時間撹拌した。次いで、この溶液を、温度を−９℃から２℃の間に維持しながら、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１５ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中溶液で１時間にわたり処理した。次いでこの混合物を冷蔵庫で、２から８℃で１８時間静置させておいた。この溶液を真空中で濃縮することによって、栗色の油を生成した。これを１Ｎ塩酸溶液で処理し、エーテルで抽出した。エーテル層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮することによって、琥珀色の油を生成した（２３．５５ｇ）。
【０８５５】
パートＢ．２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−１，３−ジチアンの調製
パートＡからの生成物（２３．５５ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）のベンゼン（３５０ｍＬ）中溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．０ｇ）で処理し、続いて、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて水を除去しながら、還流で１時間撹拌した。この混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で抽出し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および真空中での濃縮により、琥珀色の油として生成物を生成した（２２．２７ｇ）。
【０８５６】
パートＣ．５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸の調製
パートＢからの生成物（２２．２７ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３７５ｍＬ）中溶液を、濃塩酸溶液（１２５ｍＬ）で処理し、続いて還流で３時間撹拌した。この混合物を冷却し、酢酸および水をトルエン（３回）で共沸除去することで、真空中で濃縮した。得た褐色の油を、２Ｌ焼結ガラス漏斗内の７０−２３０のメッシュシリカゲルのプラグを介して（シリカゲル容量：約１８００ｍＬ）濾過し、ジクロロメタンで溶離することによって、非極性の不純物を取り除き（中でも１，３−プロパンジチオール）、次いで酢酸エチルで表題化合物を溶離し、これを褐色固体として得た（９．８５ｇ、５８％）。
【０８５７】
パートＤ．メチル５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシレートの調製
パートＣからの生成物（９．８５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）中懸濁液を、１，４−ジオキサン（１２５ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素で処理し、この混合物を還流で８時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮することによって、褐色の油を生成した。これをクロロホルム中の０−３０％メチルｔ−ブチルエーテルを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。このような手順により、琥珀色の油として表題化合物を生成した（７．９９ｇ、７７％）。
【０８５８】
パートＥ．メチル５−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシレートの調製
パートＤからの生成物（２．０３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の、Ｎ２下の−７８℃の溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、９．５５ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）を１０分にわたり滴下して処理した。この溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（１．５ｍＬ、塩基性アルミナプラグに通すことによって前もって乾燥させておいた）で処理した。次いでこの混合物を徐々に室温まで温め、１８時間撹拌した。この混合物を、塩化アンモニウム飽和溶液（２ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を真空で濃縮することによって、テトラヒドロフランを取り除き、残留物を酢酸エチルで希釈した。この混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で抽出し、塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および真空中での濃縮により、琥珀色の油として表題化合物を生成した（２．０６ｇ、９６％）。
【０８５９】
パートＦ．５−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸の調製
パートＥからの生成物（２．０６ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノエート（９０％で５．５ｇ、４．９１ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液を還流で３時間撹拌した。この混合物を冷却し、真空中で濃縮することによって、テトラヒドロフランを取り除いた。栗色の残留物を水（約１７５ｍＬ）中に溶解し、メチルｔ−ブチルエーテルで抽出した。水相を０℃に冷却し、濃塩酸溶液の添加によりｐＨ３に酸性化した。この混合物を酢酸エチル（２回）で抽出し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。この溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０で処理し、続いてセライトを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮することによって、淡黄色固体として表題化合物を生成した（１．９３ｇ、９９％）。
【０８６０】
パートＧ．５−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミドの調製
パートＦからの生成物（１．５６ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４７３μＬ、４４７ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のヘキサン（１００ｍＬ）中溶液を、塩化オキサリル（１．６１ｍＬ、２．３２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて室温で１時間撹拌した。この混合物をセライトで処理し、次いでセライトを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、アセトン（７５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を２８％アンモニア水溶液（７５ｍＬ）で処理し、続いて０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空中での濃縮により、油として表題化合物を生成した（１．５５ｇ、１００％）。
【０８６１】
パートＨ．（５−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンアミン塩酸塩の調製
ｖｉｇｒｅａｕｘカラムおよび短経路蒸留ヘッドを備えたフラスコ内で、パートＧからの生成物（１．２１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中溶液を穏やかな還流に温め、ボラン−ジメチル硫化物錯体（９０４μＬ、７２３ｍｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。生成した混合物を還流で２時間撹拌した。この溶液を室温に冷却し、バブリングが停止するまで、メタノールで慎重に処理し、続いて１，４−ジオキサン溶液（４ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素で慎重に処理した。次いでこの混合物を真空中で濃縮した。得た無色の固体をエーテルで粉末にし、濾過で収集した。真空オーブン内で、５０℃で２時間乾燥後、無色の固体として表題化合物を得た（８９３ｍｇ、６８％）。
【０８６２】
パートＩ．ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルカルバメートの調製
パートＨからの生成物（８９３ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中懸濁液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８４６ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム飽和溶液（７．２ｍＬ、約６．４６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて室温で１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。この溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の５−４０％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。このような手順により、無色の固体として表題化合物を生成した（１．０３ｇ、９４％）。
【０８６３】
パートＪ．ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルカルバメートの調製
パートＩからの生成物（１．０３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）に、実施例５８、パートＤに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題化合物を生成した（９７７ｍｇ、８３％）。
【０８６４】
パートＫ．ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルカルバメートの調製
パートＪからの生成物（９６５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）に、実施例５９、パートＤに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題化合物を生成した（６１８ｍｇ、４７％）。
【０８６５】
パートＬ．Ｎ−（（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＫからの生成物（４４６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン溶液（１２ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素に溶解し、続いて室温で１８時間撹拌した。得た無色の固体の懸濁液を次に真空中で濃縮した。この物質をジクロロメタン（５ｍＬ）中に懸濁し、０℃に冷却し、続いてトリエチルアミン（２８０μＬ、２０３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（８１μＬ、１２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）で順次処置した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温め、ジクロロメタンで希釈した。この混合物を１Ｍクエン酸溶液で抽出し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、３：１テトラヒドロフラン−水（８ｍＬ）中で溶解し、炭酸カリウム（２３１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）で処理し、続いて室温で１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を水で希釈し、次いで１Ｍクエン酸の添加によりおよそｐＨ２に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および真空中での濃縮により、無色の固体を生成した。これを、ヘキサン中の３０−１００％酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。このような手順で、無色の固体として表題化合物を生成した（１８４ｍｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．３９（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．４８（ｍ，５Ｈ）７．０６（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ）５．６３（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．１８−３．３３（ｍ，３Ｈ）２．９６−３．１５（ｍ，２Ｈ）２．８５−３．００（ｍ，２Ｈ）２．７０−２．８７（ｍ，３Ｈ）２．１０−２．３４（ｍ，１Ｈ）１．６３−１．９０（ｍ，１Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）１．２０−１．３４（ｍ，３Ｈ）。
【０８６６】
実施例６１
Ｎ−（（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．１２）
【０８６７】
【化１２１】
0005931683.tif 000136
【０８６８】
パートＡ．５−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２，２，３，３，７，７，８，８−オクタメチル−４，６−ジオキサ−３，７−ジシラノナンの調製
実施例６０、パートＣからの生成物（１．２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＳＣｌ（１．７２６ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）を加え、生成した黄色の溶液を氷浴内で０℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（１１．９５ｍＬ、１１．９５ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ溶液を５分間にわたり滴加し、生成した暗赤色の溶液を０℃で９０分間撹拌し、次いで６時間室温で撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、この油性の半固体残留物をペンタン（２×３５ｍＬ）で処理することによって、ＬｉＣｌを沈殿させた。このスラリーを濾過し、溶媒を真空中で取り除くことによって、褐色油として表題化合物を得た（２．３ｇ）。
【０８６９】
パートＢ．５−ブロモ−１−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸の調製
１−クロロメチル−４−フルオロ−１，１−ジアゾニアビシクロ［２．２．２．］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ、２．２６ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物に、ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中のパートＡからの生成物（２．３ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した黄色がかったオレンジ色の溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（水性）５０ｍＬに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性抽出物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、この混合物を、５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）でｐＨ１に調整した。生成した濁った褐色溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１０％ＮａＣｌで洗浄し、次いで脱色炭素で処理し、１時間撹拌した。この混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４（Ｓ）上で脱水し、セライトを介して濾過し、真空中で溶媒を取り除くことによって、残存する黄色の油として表題化合物を得た（０．８４ｇ）。
【０８７０】
パートＣ．５−ブロモ−１−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−塩化カルボニルの調製
パートＢからの生成物（０．９５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、塩化オキサリル（０．９６ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ（０．２８ｍＬ）を加えた。生成したバブリングしている溶液を室温で２時間撹拌し、セライトを介して濾過し、溶媒を真空中で取り除くことによって、褐色の油として表題化合物を得た（０．９９ｇ）。
【０８７１】
パートＤ．５−ブロモ−１−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミドの調製
パートＣからの生成物（０．９９ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中および０℃での溶液に、水性ＮＨ４ＯＨ（２８％、０．２８ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、生成した暗褐色の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水とＥｔＯＡｃで分離した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を、１Ｎ  Ｈ３ＰＯ４、１０％ＮａＨＣＯ３（水性）、１０％ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（Ｓ）上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。この褐色の固体を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９／１から９６／４）の溶媒勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。褐色の固体として表題化合物を得た（０．２０５ｇ、２２％）。
【０８７２】
パートＥ．ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルカルバメートの調製
パートＤからの生成物（０．２３４ｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、８０℃の溶液に、ボラン−ＤＭＳ錯体（０．１７２ｍＬ、１．８１３ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応フラスコは短経路冷却器を備えており、混合物を還流で２時間撹拌し、ＴＨＦおよびＤＭＳを収集した。次いで混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、続いて１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。溶媒を真空中で取り除くことによって、無色の固体を得た（０．２５ｇ、９８％）。この固体をＴＨＦ中（５ｍＬ）に溶解し、この溶液にトリエチルアミン（０．１３７ｍＬ、０．９８０ｍｍｏｌ）を加え、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．２１４ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を加えた。濁った混合物を室温で３０分間し、１０％水性ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を加えた。生成した混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで真空中で油性の残留物に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、水、１Ｎ  Ｈ３ＰＯ４、１０％ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（Ｓ）上で脱水した。乾燥剤を濾別し、溶媒を真空中で取り除くことによって、油として表題化合物を得た（０．２７ｇ、８８％）。
【０８７３】
パートＦ．ｔｅｒｔ−ブチル（１−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルカルバメートの調製
パートＥからの生成物（０．２７ｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）に、実施例４２、パートＢに記載の条件を適用することによって、黄褐色の固体として表題化合物を生成した（０．１５９ｇ、５２％）。
【０８７４】
パートＧ．ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルカルバメートの調製
パートＦからの生成物（０．１５９ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、実施例Ｃからの生成物（０．１６２ｇ、０．４０５ｍｏｌ）、１，３，５，７テトラメチル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファ−６−フェニルアダマンタン（ＰＡ−Ｐｈ、ＣＡＳ９７７３９−４６−３）（３．５５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｋ３ＰＯ４（０．１８１ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加え、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）触媒（３．７１ｍｇ、０．００４０５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を、２０分間のＮ２でのバブリングにより脱気し、次いで室温で１２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  Ｈ３ＰＯ４、１０％ＮａＨＣＯ３、１０％ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（Ｓ）上で脱水した。この混合物を濾過し、溶媒を真空中で取り除くことによって、褐色の油を得た。これを、９８／２ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。表題化合物を無色の固体として単離した（０．１１８ｇ、５４％）。
【０８７５】
パートＨ．Ｎ−（（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＧからの生成物（０．１１８ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、１時間室温で撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁し、蒸発させる（２×４ｍＬ）ことによって、無色の固体を得た（０．１０ｇ、９６％）。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解し、生成したスラリーを氷浴中に撹拌した。トリエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）をスラリーに加えた結果、透明な溶液が生成し、これにメタンスルホニルクロリド（０．０２ｍＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を氷浴内で１時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬで希釈し、１Ｎ  Ｈ３ＰＯ４、１０％ＮａＨＣＯ３、１０％ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（Ｓ）上で脱水した。乾燥剤を濾別し、溶媒を真空中で取り除くことによって、粗生成物が残った。これを１：１−３：７ヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。無色の固体として表題化合物を得た（６４ｍｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３９（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．４８（ｍ，３Ｈ）７．１２−７．３２（ｍ，３Ｈ）５．６３（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）２．９４−３．０８（ｍ，４Ｈ）２．９１（ｓ，３Ｈ）２．１７−２．３８（ｍ，１Ｈ）１．７６−１．９７（ｍ，１Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０８７６】
実施例６２
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタンスルホンアミド（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．４３）の調製
【０８７７】
【化１２２】
0005931683.tif 000137
【０８７８】
パートＡ．Ｎ−（３−ブロモフェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
２−（３−ブロモフェニル）エタンアミン（１０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中の０℃での溶液に、２，６−ルチジン（６．４０ｍｌ、５５．０ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリフルオロ無水酢酸（７．７７ｍｌ、５５．０ｍｍｏｌ）を滴加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。水を０℃で加え、反応物を、１Ｍ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮し、黄褐色固体として表題化合物を得た（１４．７ｇ、９９％）。
【０８７９】
パートＢ．１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの調製
パートＡからの生成物（１４．７０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（２．３９ｇ、８０ｍｍｏｌ）に、酢酸（８１ｍｌ）および硫酸（５３．７ｍｌ）の混合物を室温で加えた。懸濁液を６０時間撹拌し、この間に懸濁液は溶液となった。この反応物を冷水に注ぎ入れた。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮することによって、８−ブロモ異性体を不純物として含む、無色の油として表題化合物を得た（１０．５ｇ、６７％）。
【０８８０】
パートＣ．６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製
パートＢからの生成物（９．５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２３１ｍｌ）および水（７７ｍｌ）中の室温の溶液に、炭酸カリウム（８．５２ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で３０分間撹拌した。この反応物を水およびクロロホルム中の２５％イソプロパノールで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを９に調整した。この混合物をクロロホルム中の２５％イソプロパノールで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮することによって、８−ブロモ異性体を不純物として含む表題化合物を得た（６．５５ｇ、定量）。
【０８８１】
パートＤ．６−ブロモ−２−ニトロソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製
パートＣからの生成物（６．５５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の酢酸（６１．８ｍｌ）および３Ｎ水性塩酸（１０．２９ｍｌ、３０．９ｍｍｏｌ）中の０℃の溶液に、１．９Ｍ亜硝酸ナトリウム（２０．６４ｍｌ、３９．２ｍｍｏｌ）を滴加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、この反応物をクロロホルム中の２５％イソプロパノールおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。水層をクロロホルム中の２５％イソプロパノールで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮することによって、８−ブロモ異性体を不純物として含む表題化合物を得た（６．９７ｇ、９４％）。
【０８８２】
パートＥ．６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−アミンの調製
パートＤからの生成物（０．５ｇ、２．０７４ｍｍｏｌ）のメタノール（４．１５ｍｌ）中溶液に、亜鉛（０．５４２ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃に冷却し、続いてＡｃＯＨ（４．１５ｍｌ）を滴加した。この反応物を室温に温め、この反応物を２．５時間撹拌した。この反応物を濾過し、固体をメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物を水およびクロロホルム中の２５％イソプロパノールで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。白色の固体を濾過で取り除き、水層をクロロホルム中の２５％イソプロパノールで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮することによって、８−ブロモ異性体を不純物として含む表題化合物を得た（０．４７２ｇ、定量）。
【０８８３】
パートＦ．ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルバメートの調製
パートＥからの生成物（０．４７２ｇ、２．０７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．７８ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．５３１ｍｌ、２．２８６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、粗生成物を、ジクロロメタンから開始して、ジクロロメタン中の１０％酢酸エチルで終結する勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって（単離した下側のＲｆ生成物）、表題化合物を得た（４９ｍｇ、７３％）。
【０８８４】
パートＧ．ｔｅｒｔ−ブチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルバメートの調製
パートＦからの生成物（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８５ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５７．３μｌ、０．９１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中溶液を１５分間のＮ２ガスのバブリングによって脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１１．１８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を９５℃で１６時間撹拌した。冷却した溶液をクロロホルム中の２５％イソプロパノールで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。この生成物を、ジクロロメタンから開始して、ジクロロメタン中の２５％酢酸エチルで終結する勾配を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た（７０ｍｇ、６１％）。
【０８８５】
パートＨ．ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルバメートの調製
実施例Ｃからの生成物（７４．８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、パートＧからの生成物（７０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）、トルエン（１．０ｍＬ）、１Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（２８１μｌ、０．２８１ｍｍｏｌ）中混合物を、１０分間のＮ２ガスのバブリングにより脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（６．８４ｍｇ、９．３５μｍｏｌ）を加え、Ｎ２での脱気を５分間継続した。この反応混合物を密閉し、７８℃で１６時間加熱した。この反応物を冷却し、クロロホルム中の２５％イソプロパノールで希釈し、水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンから開始して酢酸エチルで終結する勾配を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た（５３ｍｇ、５４％）。
【０８８６】
パートＩ．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＨからの生成物（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の室温での溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、この反応物を３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム中の２５％イソプロパノールで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮することによって、固体を得た（１７．８ｍｇ、８８％）。この固体のピリジン（０．５ｍＬ）中の０℃の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１２．６μｌ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で９０分間撹拌した。メタノールを加え、この反応物を１０分間撹拌した。残留物をクロロホルム中の２５％イソプロパノールで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮し、この生成物を、ジクロロメタンから開始して酢酸エチルで終結する勾配を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た（１１ｍｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３９（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．１１−７．４２（ｍ，５Ｈ）５．６３（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）３．２８（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）２．９０−３．０５（ｍ，２Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０８８７】
実施例６３
Ｎ−（（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（フラン−２−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インデン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．６５）
【０８８８】
【化１２３】
0005931683.tif 000138
【０８８９】
パートＡ．Ｎ−（（６−（３−ブロモ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インデン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
実施例１８、パートＣ（０．２４２ｇｍ、０．５７３ｍｍｏｌ）および実施例４９、パートＥからの生成物（０．２００ｇｍ、０．５７ｍｍｏｌ）に、実施例４９、パートＦに記載の条件を適用することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（０．１０４ｇｍ、３５％）。
【０８９０】
パートＢ．Ｎ−（（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（フラン−２−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インデン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＡからの生成物（２５．２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の３：１ｖ／ｖＴＨＦ−水（１．３ｍＬ）中溶液を室温で、マイクロ波チューブ内でフラン−２−イルボロン酸（６．９１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１６．８４ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）と合わせた。これに、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１．６５ｍｇ、２．５３μｍｏｌｅ）を加えた。チューブを密閉し、生成した混合物を窒素で４分間パージし、次いで油浴内で、５０℃で１６．５時間加熱した。この反応混合物を、希釈ＨＣｌと酢酸エチルで分離し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（酢酸エチル−ヘキサン）上でのクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（１１．４ｍｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４５（ｓ，１Ｈ）７．８０−７．８９（ｍ，２Ｈ）７．７３−７．７９（ｍ，２Ｈ）７．５６−７．６３（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｔ，Ｊ＝６．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．６８，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）５．６８（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ，２Ｈ）３．４８（ｓ，２Ｈ）３．３４（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０８９１】
実施例６４
Ｎ−（（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インデン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．６３）
【０８９２】
【化１２４】
0005931683.tif 000139
【０８９３】
実施例６３、パートＡからの生成物（２６．５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、実施例６３、パートＢに記載の通り、チオフェン−２−イルボロン酸（８．３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）と反応させることによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（８．６ｍｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４７（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５−７．７８（ｍ，５Ｈ）７．５０（ｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）５．６９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ，２Ｈ）３．４８（ｓ，２Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０８９４】
実施例６５
Ｎ−（（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（チオフェン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インデン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．６２）
【０８９５】
【化１２５】
0005931683.tif 000140
【０８９６】
実施例６３、パートＡからの生成物（２５．９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、実施例６３、パートＢに記載の通り、チオフェン−３−イルボロン酸（８．１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）と反応させることによって、オフ固体として表題化合物を得た（８．６ｍｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４５（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５３−７．７５（ｍ，６Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）５．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ，２Ｈ）３．４７（ｓ，２Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０８９７】
実施例６６
Ｎ−（（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インデン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．６７）
【０８９８】
【化１２６】
0005931683.tif 000141
【０８９９】
実施例６３、パートＡからの生成物（２５．９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を実施例６３、パートＢに記載の通り、フラン−３−イルボロン酸（７．２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）と反応させることによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（１０．６ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４６（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｔ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．６８−７．７５（ｍ，２Ｈ）７．５４−７．６４（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｔ，Ｊ＝６．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）５．６８（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．４７（ｓ，２Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０９００】
実施例６７
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（１−（メチルスルホニル）インドリン−５−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３２）
【０９０１】
【化１２７】
0005931683.tif 000142
【０９０２】
パートＡ．５−ブロモ−１−（メチルスルホニル）インドリンの調製
ＤＭＦ（５．０ｍｌ）に、水素化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、室温で３０分間撹拌した。５−ブロモインドリン（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で３０分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド（９４μ１、１．２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た（２０２ｍｇ、６０％）。
【０９０３】
パートＢ．１−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリンの調製
パートＡからの生成物（１９２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）に、実施例４２、パートＢに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た（１１４ｍｇ、５１％）。
【０９０４】
パートＣ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（１−（メチルスルホニル）インドリン−５−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
実施例Ｃからの生成物（５８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびパートＢからの生成物（５６．２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）に、実施例４２、パートＣに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題化合物を得た（１２ｍｇ、１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４０（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５３−７．６７（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．３２−７．４１（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６０，２．５７Ｈｚ，２Ｈ）５．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．９９（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）３．１８（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０９０５】
実施例６８
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．２６）
【０９０６】
【化１２８】
0005931683.tif 000143
【０９０７】
パートＡ．Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタンアミドの調製
ジケテン（０．３２ｍｌ、４．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）中溶液を、４−ブロモ−２−ニトロアニリン（９００ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍｌ）中の８０℃の溶液に加え、この溶液を５時間加熱還流した。トルエン（２ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．５８ｍｌ、４．１５ｍｍｏｌ）を加え、還流を３０分間継続した。冷却した溶液を真空中で濃縮し、粗生成物を、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、黄色の固体として表題化合物を得た（９２０ｍｇ、７４％）。
【０９０８】
パートＢ．６−ブロモキノキサリン−２（１Ｈ）−オンの調製
水酸化ナトリウム（３３７ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．１ｍｌ）中溶液に、パートＡからの生成物（４２３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を６５℃で１時間継続した。冷却した溶液をＨ２Ｏ（４ｍｌ）で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（３１．９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１．５時間継続した。氷を溶液に加え、続いて酸性になるまで６Ｎ  ＨＣｌを滴加した。生成した固体を濾過で収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させることによって、表題化合物を得た（２７３ｍｇ、８６％）。
【０９０９】
パートＣ．６−ブロモ−２−クロロキノキサリンの調製
オキシ塩化リン（３．４ｍｌ、３６．５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、パートＢからの生成物（２５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で一晩加熱した。この溶液を室温まで冷却し、氷上に注ぎ、生成した固体を濾過で収集することによって、表題化合物を得た（２３９ｍｇ、８７％）。
【０９１０】
パートＤ．６−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）キノキサリン−２−アミンの調製
パートＣからの生成物（２．８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５８ｍｌ）中溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（７．５ｍｌ、５７．５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た（１．９７ｇ、５０％）。
【０９１１】
パートＥ．Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン−２−アミンの調製
パートＤからの生成物（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、実施例４２、パートＢに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た（３７８ｍｇ、６６％）。
【０９１２】
パートＦ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）キノキサリン−６−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＥからの生成物（１３３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、実施例４２、パートＣに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た（１２５ｍｇ、８２％）。
【０９１３】
パートＧ．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＦからの生成物（８７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．０７ｍｌ）中溶液に、ＤＤＱ（４０．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、激しく室温で１時間撹拌した。この溶液を、セライトを介して濾過し、セライト上で収集したこの暗色の固体をＣＨ３ＯＨ５ｍｌ中に溶解した。メタノール溶液を濾過し、溶媒を真空中で取り除き、粗中間体をピリジン（０．６ｍｌ）中に溶解した。メタンスルホニルクロリド（１１μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を６０℃で一晩加熱した。冷却した溶液を真空中で濃縮し、粗生成物を、２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た（７．７ｍｇ、１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）７．１９−７．４３（ｍ，４Ｈ）５．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，２．３９Ｈｚ，１Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０９１４】
実施例６９
Ｎ−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．４４）
【０９１５】
【化１２９】
0005931683.tif 000144
【０９１６】
パートＡ．５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの調製
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２．０７ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）のエタノール（４９ｍＬ）中懸濁液を、水素化ホウ素ナトリウム（１８６ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）すべて一度で処理した。数分後、この溶液をわずかに温め、すべての固体を溶解させた。室温で１時間撹拌後、この混合物を真空中で濃縮することにより、エタノールを取り除いた。得た粘性物質を酢酸エチルと水で分離した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液（２回）および塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および真空中での濃縮により、無色の油として表題化合物を生成した（３．０５ｇ、９８％）。これを、高真空下で一晩ポンピングにより晶出させた。
【０９１７】
パートＢ．１−アジド−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンの調製
パートＡからの生成物（１．０１ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（８．１ｍＬ）中溶液を、ジフェニルホスホリルアジド（１．２３ｍＬ、１．５６ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）で処理し、続いて０℃に冷却した。ＤＢＵを滴下して（８５５μＬ、８６３ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、この溶液を処理し、続いて０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで４８時間温めた。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水および１Ｍクエン酸溶液で抽出し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および真空中での濃縮により褐色の油を生成した。これを、ヘキサン中の５−５０％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。このような手順により、淡黄色の油として表題化合物を生成した（８８９ｍｇ、７９％）。
【０９１８】
パートＣ．５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンの調製
ＴＨＦ（０．８８ｍｌ）中の、１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ（０．８４ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）中の−１５℃の溶液に、パートＢからの生成物（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、この溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。この溶液を−１０℃に冷却し、４：１ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（０．５ｍｌ）を滴加した。この溶液を室温で４時間撹拌し、セライトを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮することにより、表題化合物を得た（１５１ｍｇ、８５％）。
【０９１９】
パートＤ．Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＣからの生成物（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のピリジン（３．５ｍｌ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（６１μｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を真空中で濃縮し、粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た（１１１ｍｇ、５４％）。
【０９２０】
パートＥ．Ｎ−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＤからの生成物（１０９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に、実施例４２、パートＢおよびパートＣに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た（３９ｍｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３９（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．４８（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ）５．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｑ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ）２．７１−２．９０（ｍ，１Ｈ）２．５２−２，６２（ｍ，１Ｈ）１．８５−１．９８（ｍ，１Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０９２１】
実施例７０
Ｎ−（（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．１７）
【０９２２】
【化１３０】
0005931683.tif 000145
【０９２３】
パートＡ．（Ｅ）−５−ブロモ−１−（メトキシメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンの調製
（メトキシエチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３９．７ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１０ｍｌ）中の−２０℃の懸濁液に、１Ｍカリウムｔ−ブトキシド（９５ｍｌ、９５ｍｍｏｌ）を滴加し、この溶液を−２０℃で２０分間撹拌した。この溶液に、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１０．０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３０ｍｌ）中溶液を滴加し、撹拌を−２０℃で３０分間継続し、次いで室温まで温め、２時間撹拌した。この溶液を、セライトを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（１０．５６ｇ、９３％）。
【０９２４】
パートＢ．５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルバルデヒドの調製
パートＡからの生成物（１．４４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の−７８℃の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１３．８ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）中の１Ｍ三臭化ホウ素を滴加し、撹拌を−７８℃で４時間継続した。この溶液を、氷で飽和させた重炭酸ナトリウム混合物に注ぎ入れ、激しく撹拌した。層を分離し、水層ＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た（６０４ｍｇ、４５％）。
【０９２５】
パートＣ．１−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−メタンアミンの調製
パートＢからの生成物（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１８．５ｍｌ）中溶液に、４−メトキシベンジルアミン（０．１７ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）およびデカボラン（４９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１時間継続し、溶媒を真空中で濃縮し、粗生成物を、３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た（２６４ｍｇ、５７％）。
【０９２６】
パートＤ．Ｎ−（（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製
パートＣからの生成物（８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（３９μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２２μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１時間継続し、溶媒を真空中で濃縮し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、表題化合物を得た（５５ｍｇ、５１％）。
【０９２７】
パートＥ．Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＤからの生成物（１．１５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）に、実施例４２、パートＢに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た（８４０ｍｇ、６６％）。
【０９２８】
パートＦ．Ｎ−（（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＥからの生成物（８４０ｍｇ、２．ｌｍｍｏｌ）に、実施例４２、パートＣに記載の条件を適用し、単離した物質（１．２８ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）をゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌後、溶媒を真空中で濃縮し、粗生成物を１０％ＮａＨＣＯ３中に懸濁し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た（０．８４ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３９（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．２９−７．５９（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．２２（ｍ，２Ｈ）５．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）３．２６（ｓ，２Ｈ）３．２３−３．４０（ｍ，１Ｈ）２．８９（ｓ，３Ｈ）２．７１−３．０９（ｍ，２Ｈ）２．１４−２．３２（ｍ，１Ｈ）１．７５−１．９５（ｍ，１Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０９２９】
実施例７１
５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３４）
【０９３０】
【化１３１】
0005931683.tif 000146
【０９３１】
パートＡ．５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸の調製
実施例７０、パートＢからの生成物（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ペンテン（８ｍｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（３２ｍｌ）中溶液に、リン酸二水素ナトリウム（１．０７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を含有する亜塩素酸ナトリウム（１．３６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１２ｍｌ）中溶液を加え、混合物を激しく室温で２０分間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮することによって、表題化合物を得た（１８０ｍｇ、５６％）。
【０９３２】
パートＢ．５−ブロモ−Ｎ（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミドの調製
パートＡからの生成物（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍｌ）中溶液に、カルボニルジイミダゾール（６７．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。メタンスルホンアミド（３９．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６２．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で２時間継続した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、この粗生成物を、２Ｏ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た（１２１ｍｇ、９２％）。
【０９３３】
パートＣ．Ｎ−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミドの調製
パートＢからの生成物（１５９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、実施例４２、パートＢに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た（１４４ｍｇ、７９％）。
【０９３４】
パートＤ．５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミドの調製
パートＣからの生成物（１３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、実施例４２、パートＣに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た（１４ｍｇ、８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１１（ｍ，１Ｈ）７．０８−７．５７（ｍ，７Ｈ）５．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，２．３９Ｈｚ，１Ｈ）４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．０１，６．０７Ｈｚ，１Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）２．９１−３．２２（ｍ，１Ｈ）２．３５−２．７４（ｍ，１Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）１．１７−１．３４（ｍ，１Ｈ）０．６０−１．００（ｍ，１Ｈ）。
【０９３５】
実施例７２
１−（３−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３９）
【０９３６】
【化１３２】
0005931683.tif 000147
【０９３７】
６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの代わりに５−ブロモ［ｄ］チアゾール−２−アミンを使用して、表題化合物を、実施例５３の調製のために記載した手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４０（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｓ，２Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７−７．３２（ｍ，３Ｈ）５．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０９３８】
実施例７３
Ｎ−（２−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．２９）
【０９３９】
【化１３３】
0005931683.tif 000148
【０９４０】
実施例４５、パートＤからの生成物（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の１：１ベンゼン：ＭｅＯＨ（０．６ｍｌ）中溶液に、酸化白金（ＩＶ）（１ｍｇ）を加えた。この生成した混合物を、１気圧のＨ２下、室温で１時間撹拌し、次いでセライトを介して濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、溶媒液としてＣＨＣｌ３中の３％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、固体として表題化合物を得た（１４ｍｇ、７０％）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３９（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）５．６３（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，５．３３Ｈｚ，１Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）２．７５−２．９８（ｍ，２Ｈ）１．９７−２．２１（ｍ，２Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０９４１】
実施例７４
（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．２２）
【０９４２】
【化１３４】
0005931683.tif 000149
【０９４３】
実施例７３からの生成物（１０ｍｇ）を、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、１：３  ２−ＰｒＯＨ：ヘキサン（０．１％ＴＦＡ）で溶離）にかけた。先に溶離した成分の単離により、表題化合物を得た（４．４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲは、実施例１０３からの生成物に等しい。
【０９４４】
実施例７５
（Ｒ）−Ｎ−（２−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３７）
【０９４５】
【化１３５】
0005931683.tif 000150
【０９４６】
実施例７３からの生成物（１０ｍｇ）を、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、１：３  ２−ＰｒＯＨ：ヘキサン（０．１％ＴＦＡ）で溶離）にかけた。後で溶離した成分の単離によって表題化合物を得た（４．２ｍｇ）。１ＨＮＭＲは、実施例７３からの生成物に等しい。
【０９４７】
実施例７６
（Ｓ）−Ｎ−（（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．９）
【０９４８】
【化１３６】
0005931683.tif 000151
【０９４９】
実施例７０、パートＦからの生成物（２０ｍｇ）を、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、１：４  ２−ＰｒＯＨ：ヘキサン（０．１％ＴＦＡ）で溶離）にかけた。先に溶離する成分の単離によって表題化合物を得た（５．３ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲは、実施例７０、パートＦからの生成物に等しい。
【０９５０】
実施例７７
（Ｒ）−Ｎ−（（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．１５）
【０９５１】
【化１３７】
0005931683.tif 000152
【０９５２】
実施例７０、パートＦからの生成物（２０ｍｇ）を、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、１：４  ２−ＰｒＯＨ：ヘキサン（０．１％ＴＦＡ）で溶離）にかけた。後で溶離した成分の単離によって表題化合物を得た（５．７ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲは、実施例７０、パートＦからの生成物に等しい。
【０９５３】
実施例７８
（Ｓ）−Ｎ−（（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．２０）
【０９５４】
【化１３８】
0005931683.tif 000153
【０９５５】
実施例６１、パートＨからの生成物に、実施例７４に記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、実施例６１、パートＨからの生成物に等しい。
【０９５６】
実施例７９
（Ｒ）−Ｎ−（（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．１０）
【０９５７】
【化１３９】
0005931683.tif 000154
【０９５８】
実施例６１、パートＨからの生成物に、実施例１０４に記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、実施例６１、パートＨからの生成物に等しい。
【０９５９】
実施例８０
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．５２）
【０９６０】
【化１４０】
0005931683.tif 000155
【０９６１】
パートＡ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
２−ｔｅｒｔ−アミルフェノール（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、実施例Ｃ、パートＡ、パートＢおよびパートＣからの手順に従い反応させることによって、無色の固体として表題生成物を得た（３ステップの全収率：６．７ｇ、５６％）。
【０９６２】
パートＢ．Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＡからの生成物（１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、実施例２Ａ、パートＢからの生成物（９２ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３８．４ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、１０分間窒素でスパージしておいたトルエン（４ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）の溶媒混合物中に溶解した。次いでこの混合物を８５℃に１８時間加熱した。次いでこの溶液にＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加え、続いて１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、３−メルカプトプロピルシリカゲル（１００ｍｇ）および硫酸マグネシウムを加えた。この溶液を濃縮し、溶媒液としてＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た（７１ｍｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４１（ｓ，１Ｈ）、１０．０４（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０９６３】
実施例８１
Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インデン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．１６）
【０９６４】
【化１４１】
0005931683.tif 000156
【０９６５】
パートＡ．Ｎ−メチル−Ｎ−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インデン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
実施例４９、パートＥからの生成物（２１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン（０．６０ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ溶液を加え、生成した混合物を室温で５分間撹拌した。ヨードメタン（０．０７５ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルと水で分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン中（１０％−２５％）の勾配を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、固体として表題化合物を得た（１２５ｍｇ、５７％）。
【０９６６】
パートＢ．Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インデン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例Ｃからの生成物（６０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、パートＡの生成物（５４．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６６．９ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、ＰＡ−Ｐｈ（ＣＡＳ９７７３９−４６−３、１．３２ｍｇ、４．５μｍｏ１）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．３７ｍｇ、１．５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中混合物を、Ｎ２で３０分間パージした。この混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、セライトを介して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、水（０．１％ＴＦＡ）中の１０−１００％アセトニトリルの溶媒勾配を用いたＣ−１８逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、固体として表題化合物を得た（１９ｍｇ、２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４０（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，１．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｍ，２．５７Ｈｚ，２Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）５．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｓ，２Ｈ）３．５１（ｓ，２Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｓ，３Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０９６７】
実施例８２
Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．４０）
【０９６８】
【化１４２】
0005931683.tif 000157
【０９６９】
パートＡ．エチル６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの調製
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．０２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中溶液に、エチル２−メルカプトアセテート（０．５８ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（１．３５ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で３時間加熱した。生成した暗色の混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮することによって、淡黄色の蝋様固体として表題化合物を得た（１．２９ｇ、９４％）。
【０９７０】
パートＢ．（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノールの調製
パートＡからの生成物（０．８２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の０℃の溶液に、水素化リチウムアルミニウムのＥｔ２Ｏ（３．１６ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液を滴加し、生成したスラリーを５−１０℃の間で１時間撹拌した。このスラリーを、Ｈ２Ｏ０．３ｍＬ、１５％水性ＮａＯＨ０．３ｍＬ、Ｈ２Ｏ０．７ｍＬで処理し、３０分間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮することによって、無色の固体として表題化合物を得た（０．５８ｇ、８３％）。
【０９７１】
パートＣ．６−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの調製
パートＢからの生成物（８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７４ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０６ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬで希釈し、水で洗浄し、１０％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに１０％ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（９６ｍｇ、８９％）。
【０９７２】
パートＤ．Ｎ−（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製
（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１．３１７ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．３４ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬで希釈し、１Ｎ  Ｈ３ＰＯ４、１０％ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮することによって、白色の固体として表題化合物を得た（０．８４ｇ、８９％）。
【０９７３】
パートＥ．Ｎ−（（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−メタンスルホンアミドの調製
パートＤからの生成物（０．２２３ｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１．０Ｍ  ＮａＯＨ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）中溶液をＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のパートＣからの生成物（０．３１７ｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）を含有するスラリーに加えた。生成したスラリーを１時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮することによって、ペースト状の固体を得た。残留物を、水４０ｍＬとＥｔＯＡｃ４０ｍＬで分離した。有機層を、１Ｎ  Ｈ３ＰＯ４、１０％ＮａＨＣＯ３、１０％ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮することによって、黄色の油が残った。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た（０．１５ｇ、３３％）。
【０９７４】
パートＦ．Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＥからの生成物（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、実施例４２、パートＢの調製のために記載された条件を適用することで、無色の固体として表題化合物を得た（０．１２１ｇ、７３％）。
【０９７５】
パートＧ．Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製
パートＦからの生成物（２４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）に、実施例４２、パートＣの調製のために記載された条件を適用することで、無色の固体として表題化合物を得た（２０ｍｇ、６５％）。
【０９７６】
パートＨ．Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＧからの生成物（１４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３ｍＬ）中溶液を、室温で４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬと１０％水性ＮａＨＣＯ３２ｍＬで分離し、有機層を真空中で濃縮した。この粗生成物を、９９：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た（５ｍｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４０（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）７．８２−７．９７（ｍ，３Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．４７−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．２６−７．３４（ｍ，１Ｈ）５．６４（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０９７７】
実施例８３
Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．２１）
【０９７８】
【化１４３】
0005931683.tif 000158
【０９７９】
パートＡ．Ｎ−（（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例４６、パートＤからの生成物（０．１００ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（４５．９ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１２７ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中混合物。この混合物を８０℃で１１時間撹拌し、室温まで冷却し、ジエチルエーテルと水（３回）で分離し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮することによって、無色の蝋様固体として表題化合物を得た（０．１２８ｇ、定量）。
【０９８０】
パートＢ．Ｎ−メチル−Ｎ−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＡからの生成物（０．１２８ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を、実施例４２、パートＢの調製のために記載された条件を適用することで、無色の結晶性固体として表題化合物を得た（０．１２０ｇ、８２％）。
【０９８１】
パートＣ．Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの調製
パートＢからの生成物（５０．６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、実施例４９、パートＦの調製のために記載された条件を適用することで、無色の固体として表題化合物を得た（６１．５ｍｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４１（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．７４−７．８５（ｍ，２Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｓ，２Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）２．７０（ｓ，３Ｈ）１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０９８２】
上記考察を利用して以下の化合物を調製した。
【０９８３】
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（化合物ＩＡ−Ｌ０−２．１０）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ）２．７３（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．４８（ｓ，３Ｈ）３．５６（ｓ，６Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）１０．４１（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３５）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５２（ｓ，９Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）４．４４（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ）５．６８（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，１．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｔ，Ｊ＝６．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｍ，２Ｈ）１１．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０９８４】
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３８）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｓ，９Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）５．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｓ，２Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）１１．４２（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）キノリン−６−イル）メタンスルホンアミド（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．４８）。
【０９８５】
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．５０）。
【０９８６】
Ｎ，Ｎ’−（６，６’−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−１，３−フェニレン）ビス（ナフタレン−６，２−ジイル））ジメタンスルホンアミド（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．７６）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０８（ｓ，６Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）５．７２（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｓ，２Ｈ）７．７９（ｍ，４Ｈ）７．９６（ｍ，５Ｈ）８．１４（ｓ，２Ｈ）１０．０５（ｓ，２Ｈ）１１．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０９８７】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害アッセイ
阻害薬の２倍連続希釈物（部分阻害アッセイ）または阻害薬のＩＣ５０を包含するより狭い範囲の希釈物（強束縛アッセイ）を室温で１５分間にわたって２０ｍＭのトリス−Ｃｌ（ｐＨ７．４）、２ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのジチオトレイトール、１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、６０から１２５μＭのＧＴＰおよび２０から５０ｎＭのΔ２１ＮＳ５Ｂ（ＨＣＶ株１Ｂ（ＢＫ、遺伝子バンクアクセッション番号Ｍ５８３３５、またはＨ７７、遺伝子バンクアクセッション番号ＡＦ０１１７５１）とともにインキュベートした。２０μＭのＣＴＰ、２０μＭのＡＴＰ、１μＭの３Ｈ−ＵＴＰ（１０ｍＣｉ／ｕｍｏｌ）、５ｎＭの鋳型ＲＮＡおよび０．１Ｕ／μｌのＲＮアーゼ阻害薬（ＲＮａｓｉｎ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加することによって反応を開始し、室温で２から４時間進行させた。反応容量は５０μｌであった。１０ｍＭのトリス−Ｃｌ（ｐＨ８．０）中１容量の４ｍＭスペルミン、１ｍＭのＥＤＴＡを添加することによって反応を終わらせた。室温で少なくとも１５分間インキュベートした後、沈殿したＲＮＡをＧＦ／Ｂフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）による濾過によって９６ウェル形式に取り込んだ。フィルタプレートを２ｍＭのスペルミン、１０ｍＭのトリス−Ｃｌ（ｐＨ８．０）、１ｍＭのＥＤＴＡのそれぞれ２００μｌで３回洗浄し、エタノールで２回洗浄した。空気乾燥後、３０μｌのマイクロシント２０シンチレーションカクテル（Ｐａｃｋａｒｄ）を各ウェルに添加し、残留ｃｐｍをシンチレーション計数によって測定した。非阻害対照および完全阻害対照サンプルを使用して、２変数非線形回帰方程式によってＩＣ５０値を計算して、曲線の最小値および最大値を求めた。ＩＣ５０値をより厳密に測定するために、部分阻害アッセイにおいて０．００５μＭ未満のＩＣ５０値を示す化合物に対して強束縛アッセイを行った。残留ｃｐｍを阻害薬濃度に対してプロットし、非線形回帰（参考文献１）を用いて式１に当てはめて、ＩＣ５０値を得た。
【０９８８】
残留ｃｐｍ＝Ａ［ｓｑｒｔ｛（ＩＣ５０＋Ｉｔ−Ｅｔ）＾２＋４＊ＩＣ５０＊Ｅｔ｝−（ＩＣ５０＋Ｉｔ−Ｅｔ）］（式１）
式中、Ａ＝Ｖｍａｘ［Ｓ］／２（Ｋｍ＋［Ｓ］）；Ｉｔ＝全阻害濃度およびＥｔ＝酵素の全活性濃度
【０９８９】
参考文献．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．およびＳ．Ｒ．Ｓｔｏｎｅ．１９８５．Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｚｙｍｅｓ  ｂｙ  ｓｌｏｗ−  ａｎｄ  ｔｉｇｈｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｏｍｍｅｎｔｓ  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２：３４７−３６８。
【０９９０】
使用した鋳型ＲＮＡの配列は、
【０９９１】
【化１４４】
0005931683.tif 000159
であった。
【０９９２】
上記方法によって試験すると、本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ１Ａおよび／または１Ｂを阻害する。以下の表における符号は以下の通りである。Ａ−ＩＣ５０≦０．０ＩｕＭ；Ｂ−０．ｌｕＭ≧ＩＣ５０＞０．０ＩｕＭ；Ｃ−ＩｕＭ≧ＩＣ５０＞０．ｌｕＭ；およびＤ−ＩＣ５０＞ＩｕＭ；ＮＤ−測定せず
【０９９３】
【表１０】
0005931683.tif 000160
0005931683.tif 000161
【０９９４】
ＨＣＶポリメラーゼレプリコンアッセイ
細胞培養における化合物の特徴付けに２つの安定サブゲノムレプリコン細胞系、すなわち遺伝子型１ａ−Ｈ７７から導かれた細胞系および（Ａｐａｔｈ、ＬＬＣ、ミズーリ州Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓから得られた）遺伝子型１ｂ−Ｃｏｎ１から導かれた細胞系を使用した。すべてのレプリコン構造体は、Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒおよび共同研究者によって記述されたものと類似していた（Ｌｏｈｍａｎｎら、Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｂｇｅｎｏｍｉｃ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡｓ  ｉｎ  ａ  Ｈｅｐａｔｏｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ、ＳＣＩＥＮＣＥ  ２８５：１１０−３（１９９９））。遺伝子型１ａレプリコン構造体は、ＨＣＶ（１ａ−Ｈ７７）のＨ７７株から導かれたＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域を含む（Ｂｌｉｇｈｔら、Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｇｅｎｏｔｙｐｅ  Ｉａ  ＲＮＡｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ，Ｊ．ＶｌＲＯＬ．７７：３１８１−９０（２００３））。該レプリコンは、ホタルルシフェラーゼレポータおよびネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（Ｎｅｏ）選択可能マーカをも有する。ＦＭＤＶ２ａプロテアーゼによって分離されたこれら２つのコード化領域は、ビシストロンレプリコン構造体の第１のシストロンを含み、第２のシストロンは、順応突然変異Ｅ１２０２Ｇ、Ｋ１６９１Ｒ、Ｋ２０４０ＲおよびＳ２２０４Ｉが加えられたＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード化領域を含む。１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコン構造体は、ＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード化領域が１ｂ−Ｃｏｎ１株から導かれた点を除いては１ａ−Ｈ７７レプリコンと同一であり、順応突然変異は、Ｅ１２０２Ｇ、Ｔ１２８０ＩおよびＳ２２０４Ｉである。レプリコン細胞系を、１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および２００ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むダルベッコー修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）に維持した。
【０９９５】
ルシフェラーゼレポータ遺伝子の活性を測定することによってＨＣＶ複製に対する化合物の阻害効果を確認した。手短に述べると、レプリコン含有細胞を、５％ＦＢＳを含む１００ｕｌのＤＭＥＭ中で１ウェル当たり５０００細胞の密度で９６ウェルプレートに接種した。１６−２４時間後、化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈して、８回の３．３倍希釈系列の２００倍原液を生成した。次いで、それらの希釈物群を、５％のＦＢＳを含有する培地でさらに１００倍に希釈した。阻害薬を含む培地を、５％のＦＢＳを含む１００ｕｌのＤＭＥＭを既に含む終夜細胞培養プレートに添加した。ヒト血漿の存在下で阻害活性を測定するアッセイにおいて、終夜細胞培養プレートからの培地を、４０％ヒト血漿および５％ＦＢＳを含むＤＭＥＭに取り換えた。細胞を組織培養インキュベータにて３日間インキュベートし、次いでＲＮＡ抽出のために溶解した。ルシフェラーゼアッセイでは、３０ｕｌの受動溶解緩衝剤（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、次いでプレートを振動させながら１５分間インキュベートして細胞を溶解させた。ルシフェラーゼ溶液（５０から１００ｕｌ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、ルシフェラーゼ活性をビクターＩＩルミノメータ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の阻害率を各化合物濃度に対して測定し、４パラメータロジスティック方程式に適合する非線形回帰曲線およびＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェアを使用してＥＣ５０値を計算した。
【０９９６】
上記方法によって試験すると、本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ１Ａおよび／または１Ｂを阻害する。以下の表における符号は以下の通りである。Ａ−ＥＣ５０≦０．０ＩｕＭ；Ｂ−０．ｌｕＭ≧ＥＣ５０＞０．０ＩｕＭ；Ｃ−ＩｕＭ≧ＥＣ５０＞０．ｌｕＭ；およびＤ−ＥＣ５０＞ＩｕＭ；ＮＤ−測定せず
【０９９７】
【表１１】
0005931683.tif 000162
0005931683.tif 000163
【０９９８】
上記に引用したすべての参考文献（特許および非特許）を参照により本特許出願に組み込む。それらの参考文献の説明は、単に、著者によってなされた確認を要約することを意図する。いずれかの参考文献（または参考文献の一部）も関連先行技術（または先行技術のすべて）であることを認めるものではない。出願人は、引用された参考文献の正確さおよび適切さに異議を申し立てる権利を留保する。
【図１】
0005931683.tif 000164
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【配列表】
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