(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンドイッチ型構造または半サンドイッチ型構造を有する持続放出性マトリックス多層製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形であって、持続放出性マトリックス製剤が、
（１）（ａ）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドおよび
（ｂ）少なくとも１種の活性薬剤を含む、持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第１層を形成する第１組成物；ならびに
（２）少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤不含第２層を形成する第２組成物を含む、前記持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項２】
前記第２組成物が、レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、請求項１に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項３】
前記第２組成物が、レオロジー測定に基づいて１，０００，０００未満の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、請求項１に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項４】
前記活性薬剤が、オピオイド鎮痛薬から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項５】
前記持続放出性マトリックス多層製剤が、持続放出性マトリックス二層製剤である、請求項１から４のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項６】
活性薬剤含有層／活性薬剤不含層の重量比率が、１〜５または１．５〜３の範囲にあるか、あるいは２または２．５である、請求項５に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項７】
前記活性薬剤含有層および活性薬剤不含層が、２５％未満の乳糖を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項８】
前記活性薬剤含有層および活性薬剤不含層が、硬化ヒマシ油を含まない、及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない、請求項１から７のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項９】
前記医薬剤形が、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定した場合に、ゼロ次の放出速度に従って活性薬剤を放出する溶出速度を提供する、請求項１から８のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項１０】
前記医薬剤形が、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定した場合に、時間当たりで活性薬剤の５重量％〜１５重量％が放出される溶出速度を提供する、及び／又は１時間後に活性薬剤の５重量％〜１５重量％が放出される溶出速度を提供する、及び／又は２時間後に活性薬剤の１０重量％〜３０重量％が放出される溶出速度を提供する、及び／又は４時間後に活性薬剤の２０重量％〜６０重量％が放出される溶出速度を提供する、及び／又は８時間後に活性薬剤の４０重量％〜１００重量％が放出される溶出速度を提供する、請求項１から９のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項１１】
前記第１組成物が、前記ポリエチレンオキシドの少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、または少なくとも９０重量％を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項１２】
前記オピオイド鎮痛薬が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チチリジン、トラマドール、これらの薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項１３】
前記オピオイド鎮痛薬が、ヒドロコドンおよびヒドロモルフォン、またはこれらの薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項１４】
前記オピオイド鎮痛薬が、重酒石酸ヒドロコドンまたは塩酸ヒドロモルフォンである、請求項１から１３のいずれかに記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項１５】
５ｍｇ〜２５０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンまたは１ｍｇ〜１００ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む、及び／又は５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、または８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、または１６０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドン、あるいは２ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、または６４ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む、請求項１から１４のいずれかに記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項１６】
前記第１組成物が、レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも６５重量％のポリエチレンオキシドを含む、請求項１４または１５に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項１７】
持続放出性マトリックス製剤を含む請求項１に記載の持続放出性固形経口医薬剤形であって、持続放出性マトリックス製剤が、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも６５重量％の１種のポリエチレンオキシドを含む、前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第１層を形成する第１組成物；および
（２）５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇまたは１２０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンを含む、持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項１８】
持続放出性マトリックス製剤を含む請求項１に記載の持続放出性固形経口医薬剤形であって、持続放出性マトリックス製剤が、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも９０重量％の１種のポリエチレンオキシドを含む、前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第１層を形成する第１組成物；および
（２）５ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンを含む、持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項１９】
持続放出性マトリックス製剤を含む請求項１に記載の持続放出性固形経口医薬剤形であって、持続放出性マトリックス製剤が、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも９０重量％の１種のポリエチレンオキシドを含む、前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第１層を形成する第１組成物；および
（２）５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇまたは３２ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む、持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項２０】
レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、医薬剤形の活性薬剤不含第２層を形成する第２組成物を含み、前記第２組成物が、少なくとも９０重量％のポリエチレンオキシドを含む、請求項１から１９に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項２１】
前記持続放出性マトリックス製剤が、圧子圧入試験にかけた場合に、少なくとも１１０Ｎのクラック発生荷重を有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項２２】
前記持続放出性マトリックス製剤が、圧子圧入試験にかけた場合に、少なくとも１．０ｍｍの「クラック発生までの侵入深さ距離」を有する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項２３】
前記持続放出性マトリックス製剤が、少なくとも１２０Ｎ、少なくとも１３０Ｎ、または少なくとも１４０Ｎのクラック発生荷重、および／あるいは少なくとも１．２ｍｍ、少なくとも１．４ｍｍ、少なくとも１．５ｍｍ、または少なくとも１．６ｍｍの「クラック発生までの侵入深さ」距離を有する、及び／又はクラックを発生させずに少なくとも０．０６Ｊの仕事に抵抗する、請求項２１に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項２４】
ヒドロコドンまたはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはこれらのいずれかの混合物を含む請求項１から２３のいずれか一項に記載の、持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項２５】
投与後に０．４０〜１．０、または０．４０〜０．８５、または０．４０〜０．７５、または０．４５〜０．７０であるヒドロコドンのＣ２４／Ｃｍａｘ比を提供する、請求項２４に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項２６】
投与後に４〜２０時間、または６〜１２時間、または４〜１０時間のヒドロコドンのＴｍａｘ（ｈ）を提供する、請求項２４に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項２７】
投与が、単回投与での投与である、または定常状態での投与である、請求項２４から２６のいずれかに記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項２８】
２０ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学上許容される塩を含む、請求項２４に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項２９】
１２０ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学上許容される塩を含む、請求項２４に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項３０】
剤形中に含まれる各２０ｍｇのヒドロコドンにつき２５０〜４００の投与後平均ＡＵＣ（ｎｇ*ｈ／ｍＬ）を提供する、請求項２４に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項３１】
２５０〜４００、または２７０〜３５０の投与後平均ＡＵＣ（ｎｇ*ｈ／ｍＬ）を提供する、または１０〜３０、１２〜２５、１４〜１８、または１２〜１７の投与後平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を提供する、請求項２８に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項３２】
１５００〜２４００、１７００〜２２００、１８００〜２１００、または１９００〜２１００の投与後平均ＡＵＣ（ｎｇ*ｈ／ｍＬ）を提供する、または６０〜１８０、または８０〜１６０の投与後平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を提供する、請求項２９に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項３３】
剤形中に含まれる各２０ｍｇのヒドロコドンにつき１０〜３０の投与後平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を提供する、請求項２４に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項３４】
５〜１０、６〜９、７または８の投与後平均Ｔ１／２（ｈ）を提供する、または０．０１〜０．２の投与後平均Ｔｌａｇ（ｈ）を提供する、または平均Ｃ２４／Ｃｍａｘ比が、０．２〜０．８、０．３〜０．７、または０．４〜０．６である、請求項２４に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項３５】
投与が絶食状態で行われる、請求項３０から３４のいずれかに記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項３６】
摂食状態での投与後平均ＡＵＣ（ｎｇ*ｈ／ｍＬ）が、絶食状態での投与後ＡＵＣ（ｎｇ*ｈ／ｍＬ）に比べて、２０％未満、１６％未満、または１２％未満高い、または摂食状態での投与後平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）が、絶食状態での投与後Ｃｍａｘに比べて、８０％未満、７０％未満、または６０％未満高い、または摂食状態での投与後平均Ｔｍａｘ（ｈ）が、絶食状態での投与後のＴｍａｘ（ｈ）の３５％以内、または３０％以内にある、または摂食状態での投与後平均Ｔ１／２（ｈ）が、絶食状態での投与後のＴ１／２の１５％以内にある、または摂食状態での投与後平均Ｔｌａｇ（ｈ）が、絶食状態での投与後のＴ１／２に比べて、１５０％未満大きい、請求項２４に記載の持続放出性固形経口医薬剤形。
【請求項３７】
請求項１から３６のいずれかに記載の持続放出性固形経口医薬剤形の調製方法であって、
（ａ）（１）少なくとも１種の活性薬剤、および
（２）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを組み合わせて、活性薬剤含有第１層のための第１組成物を得るステップ；
（ｂ）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００または１，０００，０００未満の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む第２組成物を準備して、活性薬剤不含第２層のための第２組成物を得るステップ；
（ｃ）（ａ）および（ｂ）からの組成物を成形し、少なくとも二層の持続放出性マトリックス製剤を形成するステップ；ならびに
（ｄ）少なくとも１種の前記ポリエチレンオキシドの低くとも軟化温度である温度での少なくとも硬化ステップを含む、前記持続放出性マトリックス製剤を硬化するステップを含む、調製方法。
【請求項３８】
前記硬化ステップ（ｄ）が、少なくとも１分間実施される、請求項３７に記載の持続放出性固形経口医薬剤形の調製方法。
【請求項３９】
前記硬化ステップ（ｄ）が、少なくとも５分間実施される、または少なくとも１５分間実施される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
ステップｃ）で、組成物を成形して錠剤形態の持続放出性マトリックス製剤を形成する、及び／又は直接圧縮によって成形される、請求項３７から３９に記載の方法。
【請求項４１】
ステップｄ）で、前記持続放出性マトリックス製剤を、低くても６０℃、低くても６２℃、低くても６８℃、低くても７０℃、低くても７２℃または低くても７５℃の温度にさらす、請求項３７から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記持続放出性マトリックス製剤を、６０℃〜９０℃、６５℃〜９０℃または６８℃〜９０℃の温度にさらす、請求項３７から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記持続放出性マトリックス製剤を、低くても６２℃または低くても６８℃の温度に１分〜５時間または５分〜３時間または少なくとも１５分間さらす、請求項３７から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記硬化ステップが、前記持続放出性マトリックス製剤を被覆するステップを含む、請求項３７から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
請求項１から３６のいずれかに記載の持続放出性固形経口医薬剤形の調製方法であって、前記医薬剤形が二層錠剤であり、前記方法が、少なくとも、
（ａ）（１）少なくとも１種の活性薬剤、および
（２）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを組み合わせて、活性薬剤含有第１層のための第１組成物を形成するステップ；
（ｂ）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００または１，０００，０００未満の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、活性薬剤不含第２層のための第２組成物を準備するステップ；
（ｃ）（ａ）および（ｂ）からの組成物を直接圧縮で成形して、二層錠剤を形成するステップ；ならびに
（ｄ）−  前記錠剤をコーティングパン中に移送するステップ；
−  前記錠剤を第１重量増まで被覆するステップ；
−  前記錠剤を６２℃〜９０℃の温度で少なくとも１分間硬化するステップ；
−  ５０℃未満の温度まで冷却するステップ；ならびに
−  前記の硬化された錠剤を第２の最終重量増まで被覆するステップを含む調製方法。
【請求項４６】
前記活性薬剤がオピオイド鎮痛薬である、請求項３７から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記オピオイド鎮痛薬が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チチリジン、トラマドール、これらの薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記オピオイド鎮痛薬が、ヒドロコドンおよびヒドロモルフォン、またはこれらの薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記オピオイド鎮痛薬が、重酒石酸ヒドロコドンまたは塩酸ヒドロモルフォンである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記剤形が、０．５ｍｇ〜１２５０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンまたは１ｍｇ〜１００ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む、及び／又は少なくとも５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、または１６０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンを含む、又は少なくとも２ｍｇ、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、３２ｍｇ、４８ｍｇ、または６４ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記少なくとも１種のポリエチレンオキシドが、レオロジー測定に基づいて２，０００，０００〜８，０００，０００または２，０００，０００、４，０００，０００、７，０００，０００、または８，０００，０００の概略分子量を有する、請求項３７から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
疼痛を治療するための請求項１から３６のいずれか一項に記載の剤形であって、オピオイド鎮痛薬を含む前記剤形。
【請求項５３】
疼痛を治療するための薬剤を製造するための請求項１から３６のいずれか一項に記載の剤形の使用であって、剤形がオピオイド鎮痛薬を含む使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本質的にはゼロ次の放出速度に従う制御放出性医薬剤形、例えば、オピオイド鎮痛薬を含む不正改変抵抗性の制御放出性剤形に関する。本発明は、さらに、これらの剤形の製造方法、その使用、および治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
制御放出性製剤は、患者の血漿中で活性薬剤の好ましい濃度を準備し、かつ治療効果を長期間達成するために、その製剤中に含まれる活性薬剤の、所定の時点に始まり、かつ必要な期間にわたって継続する放出を成し遂げることを目指している。前記活性薬剤の血漿中濃度を治療範囲に維持し、それによって多回投与レジメンで通常的に投与される剤形に特徴的である血漿中濃度の変動を回避するために、活性薬剤の一定速度での放出を必要とする医学的状態が存在する。したがって、活性薬剤を本質的にはゼロ次方式により放出する経口医薬剤形に対する必要性が、当技術分野で存在する。このことは、活性薬剤としてオピオイド鎮痛薬を含む特定の剤形についてとりわけ当てはまる。
【０００３】
さらに、医薬品、とりわけオピオイド鎮痛薬を含む医薬品は、濫用の対象となることがある。例えば、特定用量のオピオイド作用薬は、経口で投与された同一用量に比較して非経口で投与されるとより強力である可能性がある。いくつかの製剤は、その中に含まれるオピオイド作用薬を不法使用に供するために、不正に改変される場合がある。制御放出性オピオイド作用薬製剤は、その中に含まれるオピオイド作用薬に経口または非経口投与による即放性を提供するために、薬物濫用者によって破砕され、あるいは溶媒（例えば、エタノール）での抽出にかけられることがある。
【０００４】
エタノールへの曝露によってオピオイドの一部を遊離させることのできる制御放出性オピオイド作用薬剤形は、患者が、使用説明書を無視し、該剤形と一緒にアルコールを同時に使用すると、患者は、予定されたよりもより急速に用量を受け入れるという結果をもたらす場合がある。
【０００５】
活性薬剤、とりわけオピオイド鎮痛薬を含み、アルコールと接触しても放出特性がそれほど変更されず、かつ／または破砕に対する抵抗性を備え、かつ本質的にはゼロ次放出を提供する、経口医薬剤形に対する必要性が、当技術分野で存在し続けている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の１つの目的は、活性薬剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を提供することであり、ここで、該活性薬剤は本質的にはゼロ次方式に従って放出される。
【０００７】
本発明のさらなる目的は、不正改変抵抗性のある、オピオイド鎮痛薬などの活性薬剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を提供することである。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、破砕に対して抵抗性のある、オピオイド鎮痛薬などの活性薬剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を提供することである。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、アルコールと一緒にまたは接触して同時に使用した場合のアルコール抽出および用量の即時大量放出に対する抵抗性のある、オピオイド鎮痛薬などの活性薬剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前記の目的等は、剤形ならびにそのそれぞれの製造方法および使用に関する以下の実施形態によって詳細に説明されるような本発明によって達成される。
【００１１】
一実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス多層製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形であって、持続放出性マトリックス製剤が、
（１）（ａ）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドおよび
（ｂ）少なくとも１種の活性薬剤を含む、持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第１層を形成する第１組成物；ならびに
（２）少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤不含第２層を形成する第２組成物を含む、上記持続放出性固形経口医薬剤形に関する。
【００１２】
１つの特定の実施形態において、第２組成物は、レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む。
【００１３】
１つの特定の実施形態において、第２組成物は、レオロジー測定に基づいて１，０００，０００未満の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む。
【００１４】
１つの特定の実施形態において、持続放出性固形経口医薬剤形中の活性薬剤は、オピオイド鎮痛薬から選択される。
【００１５】
１つの特定の実施形態において、持続放出性マトリックス多層製剤は、二層製剤である。
【００１６】
１つの特定の実施形態において、持続放出性マトリックス多層製剤は、熱成形されるか、硬化ステップにかけられる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】多層構造の図解例を示す図である。図１のＡ〜Ｅは、少なくとも３つの層を含むサンドイッチ型持続放出性マトリックス製剤、および２つの層を含む半サンドイッチ型構造を示す。図１のＦおよびＧは、本発明には包含されない構造を示す。
【図２】実施例７の治療過程の流れ図を示す図である。
【図３】実施例７において絶食状態で実施例１Ａ、１Ｂおよび１Ｃの製剤を投与した後の、時間に対する平均血漿中濃度を示す図である。
【図４】実施例７において絶食状態で実施例２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの製剤を投与した後の、時間に対する平均血漿中濃度を示す図である。
【図５】実施例７において絶食および摂食状態で実施例１Ｂの製剤を投与した後の、時間に対する平均血漿中濃度を示す図である。
【図６】実施例７において絶食および摂食状態で実施例２Ｂの製剤を投与した後の、時間に対する平均血漿中濃度を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
これより、本発明をより詳細に説明する。初めに、本明細書中で使用される種々の用語を説明する。
【００１９】
用語「持続放出性」は、本発明の目的に関して、活性薬剤を含む通常の剤形（例えば、溶液または即時放出性剤形）に比較して、該活性薬物を摂取後長期にわたって利用可能にするように製剤され、それによって、投与頻度の低減を可能にする該活性薬物を含む多層剤形を指すと定義される。
【００２０】
用語「即時放出性」は、本発明の目的に関して、活性薬剤の溶出または吸収の遅延または延長なしに活性薬剤が胃腸管中で放出されることを可能にするように製剤化されている、活性薬剤を含む剤形を指すと定義される。
【００２１】
用語「ゼロ次の放出速度」は、剤形中に残存している活性薬剤の量と無関係であり、結果として、その期間にわたって比較的一定である、剤形からの活性薬剤の放出速度を指す。ゼロ次の放出速度を示す剤形は、その期間中の時間に対する放出された活性薬剤のパーセントのグラフ表現において比較的まっすぐな線を提示する。本発明によれば、「ゼロ次の放出方式に本質的には従う放出速度」は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中でのインビトロ溶出によって測定した場合に、２〜１２時間の経過時間に対して５０％、４０％、または３０％以内で比例する、剤形からの活性薬剤の放出速度として定義される。一実施形態において、放出速度は、２〜１２時間の経過時間に対して２０％以内で比例する。別の実施形態において、放出は、２〜１８時間の経過時間に対して５０％、４０％、または３０％以内で比例する。別の実施形態において、放出速度は、２〜１８時間の経過時間に対して２０％以内で比例する。経過時間（例えば２〜１２時間）に対する特定％（例えば２０％）以内での比例は、前記経過時間（例えば２〜１２時間）中の放出速度を使用して計算できる時間当たり平均放出速度からのこのような特定％（例えば２０％）の差異が許容されることを意味する。
【００２２】
用語「多層」は、本発明の持続放出性製剤が、少なくとも３つの層を備えたサンドイッチ型構造、または２つの層を備えた半サンドイッチ型構造を有することを意味する。
【００２３】
この文脈において、用語「サンドイッチ型構造」は、２つを超える層を含む任意の三次元構造を意味する（図１のＡおよびＢを参照されたい）。しかし、「サンドイッチ型」構造は、層の１つが、１つまたは複数の別の層によって完全に覆われ、包まれ、または囲まれている構造を叙述するものではない（例えば、図１のＧを参照されたい）。また、殻によって包まれた芯を有する構造は、「サンドイッチ型構造」の意味に包含されない。
【００２４】
「半サンドイッチ型構造」は、２つの層の配列であるが（例えば、図１のＣ〜Ｅを参照されたい）、一方の層が、第２の層によって完全には覆われまたは囲まれていない（図１のＦのように）ことを条件とする。また、殻によって包まれた芯を有する構造は、「サンドイッチ型構造」の意味に包含されない。
【００２５】
用語「層」は、本発明の文脈中で使用される場合、本質的には平面の形態を指すだけではなく、任意の形態または形状を包含することに留意されたい。図１のＤは、互いに関して非平面配向状の２つの層を描写している。
【００２６】
用語「持続放出性固形経口医薬剤形」は、「持続放出性マトリックス製剤」などの持続放出性形態中に単位用量の活性薬剤、および任意選択で、保護コーティングまたはカプセルなどの当技術分野で通常的な１種または複数のその他の賦形剤、補助薬および／または添加剤、および任意選択で、該剤形中で有用であるその他の付加的な特性付与成分または成分を含む医薬の投与形態を指す。
【００２７】
用語「持続放出性マトリックス製剤」は、本発明の目的に関して、それぞれ少なくとも第１および第２層を形成する第１および第２組成物を含む成形された固形形態と定義され、該組成物のどちらか一方または双方は、少なくとも高分子量ポリエチレンオキシドを含む。
【００２８】
「持続放出性マトリックス多層製剤」は、少なくとも１種の活性薬剤を含む第１層（以後、「活性薬剤含有層」または「活性層」とも呼ばれる）を含む。第１層は、少なくとも１つの別の層、例えば、第１層の少なくとも１種の活性薬剤を含まない少なくとも１つの第２層（以後、「活性薬剤不含層」または「遮蔽層」とも呼ばれる）と直接的に接触している。「活性薬剤含有層」は少なくとも１種の活性薬剤を含み、「活性薬剤不含層」は前記活性薬剤の少なくとも１種を含まない。どちらの層も、その他の１種または複数の活性薬剤、遅延剤、および／または限定はされないが低分子量ポリエチレンオキシドおよび当技術分野で通常的なその他の補助薬および添加剤をはじめとするその他の材料を任意選択で含むことができる。活性薬剤含有層は、その表面領域が活性薬剤不含層（群）によって覆われていることを除けば、周囲の媒体に暴露されている。活性薬剤含有層の表面が活性薬剤不含層で覆われている場合、その活性薬剤不含層（群）は、周囲の媒体の活性薬剤含有層への直接的接近を妨げる。活性薬剤含有層の全表面領域は、いったん活性薬剤不含層が完全に溶解した場合にのみ、周囲の媒体に完全に暴露される。活性薬剤は、周囲の媒体に暴露された活性剤含有層の表面から溶出することができ、かつ、いったん活性薬剤不含層が水和すると、活性薬剤は、前記活性薬剤含有層の表面から拡散によって、活性薬剤不含層を通過することもできる。
【００２９】
特別に指摘しない限り、分子量の数値は、すべてダルトンによる。
【００３０】
用語「高分子量ポリエチレンオキシド」は、本発明の目的に関して、少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有すると定義される。本発明の目的に関して、概略分子量は、レオロジー測定に基づく。ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの２重量％水溶液が、ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．１を１０ｒｐｍ、２５℃で使用して、４００〜８００ｍＰａｓ（ｃＰ）の範囲の粘度を示す場合に、１，０００，０００の概略分子量を有すると見なされる。ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの２重量％水溶液が、ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．３を１０ｒｐｍ、２５℃で使用して、２０００〜４０００ｍＰａｓ（ｃＰ）の範囲の粘度を示す場合に、２，０００，０００の概略分子量を有すると見なされる。ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの１重量％水溶液が、ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２を２ｒｐｍ、２５℃で使用して、１６５０〜５５００ｍＰａｓ（ｃＰ）の範囲の粘度を示す場合に、４，０００，０００の概略分子量を有すると見なされる。ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの１重量％水溶液が、ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２を２ｒｐｍ、２５℃で使用して、５５００〜７５００ｍＰａｓ（ｃＰ）の範囲の粘度を示す場合に、５，０００，０００の概略分子量を有すると見なされる。ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの１重量％水溶液が、ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２を２ｒｐｍ、２５℃で使用して、７５００〜１０，０００ｍＰａｓ（ｃＰ）の範囲の粘度を示す場合に、７，０００，０００の概略分子量を有すると見なされる。ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの１重量％水溶液が、ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２を２ｒｐｍ、２５℃で使用して、１０，０００〜１５，０００ｍＰａｓ（ｃＰ）の範囲の粘度を示す場合に、８，０００，０００の概略分子量を有すると見なされる。
【００３１】
より低分子量のポリエチレンオキシドに関して、ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの５重量％水溶液が、ブルックフィールド粘度計ＲＶＴ型、スピンドルＮｏ．１を５０ｒｐｍ、２５℃で使用して、３０〜５０ｍＰａｓ（ｃＰ）の範囲の粘度を示す場合に、１００，０００の概略分子量を有すると見なされる。ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの５重量％水溶液が、ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２を２ｒｐｍ、２５℃で使用して、８８００〜１７，６００ｍＰａｓ（ｃＰ）の範囲の粘度を示す場合に、９００，０００の概略分子量を有すると見なされる。
【００３２】
用語「低分子量ポリエチレンオキシド」は、本発明の目的に関して、上で概略を述べたレオロジー測定に基づいて、１，０００，０００未満の概略分子量を有すると定義される。
【００３３】
用語「硬化」または「温度硬化」は、本発明の目的に関して、成形される持続放出性マトリックス製剤に対して大気圧において高められた温度を印加する処理ステップを指すと定義される。
【００３４】
用語「熱成形」は、本発明の目的に関して、持続放出性マトリックス製剤の成形前および／または成形中に高められた温度を印加する処理を指すと定義され、例えば、圧力および熱は、押出し、射出成形、または例えば加熱された打錠器具を使用することによる錠剤圧縮中の加熱などの処理ステップ中に、同時的に印加される。
【００３５】
用語「直接圧縮」は、本発明の目的に関して、錠剤またはその他任意の圧縮された剤形が、製剤の成分を乾式混合するステップ、および該乾式混合物を圧縮して製剤を形成するステップを含む方法によって、例えば、拡散ブレンドおよび／または対流混合法を使用して作製される打錠方法を指すと定義される（例えば、産業向けガイダンス、ＳＵＰＡＣ−ＩＲ／ＭＲ：即時放出性および調節放出性固形経口剤形、製造装置補遺）。
【００３６】
用語「自由流動錠剤床」は、本発明の目的に関して、例えば適切な回転速度に設定されたコーティングパン中または錠剤の流動床中のように、相対的な運動状態が保持されている錠剤のバッチを指すと定義される。自由流動錠剤床は、好ましくは、錠剤が互いに固着することを低減または防止する。
【００３７】
用語「平坦化」および関連用語は、本発明による錠剤またはその他の剤形の平坦化の文脈で使用される場合、錠剤またはその他の剤形が、例えば錠剤の平坦面に対して圧力を印加することによって、該剤形の最大直径に実質上垂直な方向から印加される荷重にさらされることを意味する。その荷重は、（別途明白に言及しない限り）ｃａｒｖｅｒ型ベンチプレスを用い、目標平坦度／減厚を達成するのに必要な程度まで印加することができる。本発明の特定の実施形態によれば、平坦化は、錠剤をばらばらにする破壊を起こすことはないが、端部割落およびクラックが発生する可能性がある。平坦度は、非平坦化錠剤の厚さと比較した平坦化錠剤の厚さを、非平坦化錠剤の厚さを基準にした％厚さで表現して記述され得る。錠剤だけでなく、平坦化は、任意形状の固形経口剤形に適用することができ、その荷重は、形状が球形以外である場合には該剤形の最大直径に対して実質上垂直な方向から印加され、形状が球形の場合には任意の方向から印加される。次いで、その平坦度は、非平坦化形状の厚さと比較した平坦化形状の厚さを、非平坦化形状の厚さを基準にした％厚さで表現して記述され得る。厚さは、シックネスゲージ（例えば、デジタルシックネスゲージまたはデジタルキャリパー）を使用して測定され得る。
【００３８】
本発明の特定の実施形態において、錠剤／剤形を平坦化するには、ベンチプレスだけでなく、ハンマーを使用できる。このような平坦化方法では、ハンマー打撃が、錠剤の最大直径に対して実質上垂直な方向から手動で印加され得る。次いで、平坦度は、非平坦化形状の厚さと比較した平坦化形状の厚さを、非平坦化形状の厚さを基準にした％厚さで表現して記述され得る。厚さは、シックネスゲージ（例えば、デジタルシックネスゲージまたはデジタルキャリパー）を使用して測定される。
【００３９】
対照的に、参照により本明細書に組み込まれるRemington's Pharmaceutical Science、第18版、1990年、第89章「Oral Solid Dosage Forms」1633〜1665頁に記載されているような、シュロイニガー装置を使用する破壊強度および錠剤硬度試験を実施する場合、錠剤／剤形は、平行に配置された一対の平板の間に置かれ、該平板を使って、荷重が、厚さに対して実質上垂直にかつ錠剤の直径と実質上一直線に印加され、それによって、その方向で直径を減じるように圧縮される。この縮小した直径は、破壊強度試験を実施する前の錠剤直径を基準にした％直径によって記述される。破壊強度または錠剤硬度は、被試験錠剤／剤形が壊れる時点での荷重として記述される。壊れないが、印加された荷重により変形する錠剤／剤形は、その特定の荷重に対して耐破壊性であると見なされる。
【００４０】
錠剤／剤形の強度を定量化するためのさらなる試験は、ＴＡ−ＸＴ２テクスチャーアナライザー（Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．、１８  Ｆａｉｒｖｉｅｗ  Ｒｏａｄ、Ｓｃａｒｓｄａｌｅ、ニューヨーク  １０５８３）などのテクスチャーアナライザーを使用する圧子圧入試験である。この方法で、錠剤／剤形は、表面がわずかに凹状のステンレス鋼製スタンドの上部に置かれ、続いて、ＴＡ−８Ａ  １／８インチ直径ステンレススチール製球状プローブなどのテクスチャーアナライザーの降下プローブによって侵入される。測定開始前に、錠剤を、プローブの下に降下プローブが錠剤を回転軸で、すなわち錠剤の中心に侵入するように、そして降下プローブの荷重が直径に対して実質上垂直にかつ錠剤の厚さと実質上一直線をなして印加されるように整列する。まず、テクスチャーアナライザーのプローブは、錠剤サンプルに向かって試験前速度で移動し始める。プローブが錠剤表面に接触し、設定されたトリガー荷重に到達すると、プローブは、試験速度でその移動を継続し、錠剤に侵入する。以後「距離」と呼ぶプローブのそれぞれの侵入深さに対して、対応する荷重を測定し、データを収集する。プローブが所望の最大侵入深さに到達したなら、プローブは方向を変えて試験後速度で元に移動し、そして、さらなるデータを収集できる。クラック発生荷重は、対応荷重／距離ダイアグラム中で到達する最初の極大点の荷重であると定義され、例えば、テクスチャーアナライザーのソフトウェア「Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｅｘｃｅｅｄ、バージョン２．６４英語版」を使用して計算される。何らかの理論に拘泥されるものではないが、この時点では、錠剤／剤形に対する若干の構造的損傷が、クラック発生の形態で発生すると思われる。しかし、本発明の特定の実施形態によりクラックの発生した錠剤／剤形は、降下プローブに対する継続的抵抗性によって証明されるように、凝集したままである。最初の極大点に対応する距離は、以後、「クラック発生までの侵入深さ」距離と呼ばれる。
【００４１】
本発明の特定の実施形態の目的に関して、用語「破壊強度」は、シュロイニガー装置を使用して好ましくは測定され得る錠剤／剤形の硬度を指すが、用語「クラック発生荷重」は、テクスチャーアナライザーを使用する圧子圧入試験で好ましくは測定され得る錠剤／剤形の強度を反映する。
【００４２】
上述のような圧子圧入試験から得ることのできる持続放出性マトリックス製剤のさらなるパラメーターは、持続放出性マトリックス製剤が、上述のような圧子圧入試験にかけられる際の仕事である。該仕事の値は、距離にわたる力の積分に相当する。
【００４３】
用語「破砕に対して抵抗性のある」は、本発明の特定の実施形態の目的に関して、上述のようなベンチプレスを用いて、破壊されず少なくとも平坦化され得る剤形を指すと定義される。特定の実施形態では、剤形を、破壊せずに、約６０％以下の厚さ、約５０％以下の厚さ、約４０％以下の厚さ、約３０％以下の厚さ、約２０％以下の厚さ、約１０％以下の厚さ、または約５％以下の厚さまで平坦化することができる。
【００４４】
本発明の特定の実施形態の目的に関して、本発明の剤形は、それぞれの剤形が、４０％エタノールを含む３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、エタノールを含まない３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された対照剤形の対応するインビトロ溶出速度から後記時点のそれぞれで約３０％を超えて、約２０％を超えてまたは約１５％の限度を超えては逸脱しない、０．５時間、０．５および０．７５時間、０．５、０．７５および１時間、０．５、０．７５、１および１．５時間、または０．７５、１、１．５および２時間の溶出で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とするインビトロ溶出速度をもたらす場合に、「アルコール抽出に対して抵抗性がある」と見なされる。
【００４５】
用語「不正改変抵抗性のある」は、本発明の目的に関して、少なくとも上で定義したような破砕に対する抵抗性またはアルコール抽出に対する抵抗性、または双方を提供し、かつさらに不正改変抵抗特性を有することのできる剤形を指す。
【００４６】
本発明の目的に関して、用語「活性薬剤」は、治療目的に関して有用な薬学的活性物質と定義される。特定の実施形態において、用語「活性薬剤」は、オピオイド鎮痛薬を指す。
【００４７】
本発明の目的に関して、用語「オピオイド鎮痛薬」には、オピオイド群から選択され、かつ鎮痛効果を提供する単一化合物または化合物の組成物、例えば、ある単一のオピオイド作用薬またはオピオイド作用薬の組合せ、ある単一のオピオイド作用−拮抗混合薬またはオピオイド作用−拮抗混合薬の組合せ、またはある単一の部分オピオイド作用薬または部分オピオイド作用薬の組合せ、あるいはオピオイド作用薬、オピオイド作用−拮抗混合薬および部分オピオイド作用薬の１種または複数のオピオイド拮抗薬、その立体異性体、エーテル、エステル、塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの組成物との組合せなどが含まれる。
【００４８】
本明細書中で開示される本発明は、例えばオピオイド鎮痛薬としての活性薬剤のそれらの塩基形態またはそれらの任意の薬学上許容される塩の形態での使用を包含することを明確に意味する。
【００４９】
薬学上許容される塩には、限定はされないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩；およびナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩が含まれる。
【００５０】
本発明により使用される、例えばオピオイド鎮痛薬としての活性薬剤は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、かつエナンチオマー、ジアステレオマー、またはその他の立体異性体の形態を生じさせることができる。本発明は、すべてのこのような考え得る形態、ならびにそれらのラセミ形態およびその分割された形態および組成物を包含することを意味する。活性薬剤が、オレフィン性二重結合またはその他の幾何的不斉中心を含む場合には、ＥおよびＺの双方の幾何異性体を含むと解釈される。すべての互変異性体も、やはり本発明に包含されると解釈される。
【００５１】
本明細書中で使用される場合、用語「立体異性体」は、それらの原子の空間的配向のみを異にする個々の分子からなるすべての異性体に対する包括的用語である。それには、エナンチオマー、および１つを超えるキラル中心を有し互いに鏡像でない化合物からなる異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【００５２】
用語「キラル中心」は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
【００５３】
用語「エナンチオマー」または「エナンチオマー性」は、その鏡像に重ね合わせることができず、それゆえ、光学的に活性である分子を指し、エナンチオマーは、偏光面を一方向に回転させ、その鏡像体は、偏光面をその反対方向に回転させる。
【００５４】
用語「ラセミ」は、等しい割合のエナンチオマーからなり、光学的に不活性である混合物を指す。
【００５５】
用語「分割」は、ある分子の２つのエナンチオマー形の中の一方を分離、濃縮、または減らすことを指す。
【００５６】
血漿中薬物濃度−時間曲線を説明するＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣｔ、ＡＵＣｉｎｆなどの薬物動態パラメーターは、臨床試験において、まず、健常ヒト被験者などの多くの被験者に対する活性薬剤、例えばオキシコドンの単回投与によって取得することできる。次いで、個々の被験者の薬物動態パラメーター値を平均化し、例えば平均ＡＵＣ、平均Ｃｍａｘおよび平均Ｔｍａｘ値がそれぞれ得られる。本発明の文脈において、別途明確に指摘しない限り、ＡＵＣ、ＣｍａｘおよびＴｍａｘなどの薬物動態パラメーターは、平均値を指す。さらに、本発明の文脈において、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、および鎮痛効力に関する値などのインビボパラメーターは、ヒト被験者への定常状態または単回での投与後に得られるパラメーターまたは値を指す。
【００５７】
Ｃｍａｘ値は、活性薬剤に関して観察された最高血漿中濃度を指す。Ｔｍａｘ値は、Ｃｍａｘ値に到達した時点を指す。換言すれば、Ｔｍａｘは、最高血漿中濃度が観察された時点である。
【００５８】
ＡＵＣ（曲線下面積）値は、血漿中薬物濃度−時間曲線の面積に相当する。ＡＵＣ値は、全体として血液循環中に吸収された活性薬剤の量に比例し、それゆえ、バイオアベイラビリティの尺度である。
【００５９】
ＡＵＣｔ値は、投与時刻から血漿中薬物濃度が測定可能な最終時点までの、血漿中薬物濃度−時間曲線下面積に相当し、線形上昇／対数降下の台形法則によって計算される。
【００６０】
ＡＵＣｉｎｆは、無限時間まで外挿された血漿中薬物濃度−時間曲線下面積であり、式：
【００６１】
【数１】
0005964940.tif 000002
を使用して計算され、式中、Ｃｔは測定可能な最終時点での血漿中濃度であり、λｚは見かけの終末相速度定数である。
【００６２】
λｚは、見かけの終末相速度定数であり、λｚは、終末相中の対数濃度対時間プロフィールの線形回帰による勾配の大きさである。
【００６３】
ｔ１／２ｚは、見かけの血漿中終末相半減期であり、一般にはｔ１／２ｚ＝（Ｉｎ２）／λｚとして求められる。
【００６４】
遅延時間ｔｌａｇは、測定可能な最初の血漿中薬物濃度値の直前の時点と判断される。
【００６５】
Ｃ２４／Ｃｍａｘの比は、２４時間およびＣｍａｘの時点での血漿中薬物濃度の比率に相当する。
【００６６】
用語「健常ヒト被験者」は、身長、体重、および血圧などの生理学的パラメーターに関して平均的な値を有する男性または女性を指す。本発明の目的に関して、健常ヒト被験者は、臨床試験規制調和国際会議（ＩＣＨ）の勧告に基づきかつ一致した組入れおよび除外の基準に従って選択される。
【００６７】
したがって、組入れ基準には、体重が５０〜１００ｋｇ（１１０〜２２０ポンド）の範囲、ボディマスインデックス（ＢＭＩ）が１８以上かつ３４以下（ｋｇ／ｍ２）の１８〜５０歳（両端を含む）の男女であること；被験者は、健常であり、かつ医療歴、診察、バイタルサインおよび心電図によって判定した場合に重大な異常所見がないこと；妊娠および出産の潜在能力をもつ女性なら、追加的な殺精子薬の泡またはゼリー、子宮内器具、ホルモン避妊（ホルモン避妊薬単独は容認できない）を用いる防壁などの十分かつ信頼できる避妊法を使用していることに相違ないこと；閉経後の女性なら、１年以上月経が閉止し、かつ高められた血清中卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を有することに相違ないこと；および被験者は、治験中に供給されるすべての食物を自発的に摂食することが含まれる。
【００６８】
さらなる組入れ基準は、被験者が治験中を通して激しい運動を控えること；および彼らが新たな運動プログラムを開始せず、いかなる異常に激しい身体運動にも参加しないこととすることができる。
【００６９】
除外基準には、女性が妊娠中（β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン検査陽性）または授乳中であること；５年間の薬物またはアルコール濫用の何らかの履歴または現状；薬物の吸収、分布、代謝または排泄を妨害する可能性のある状態の履歴または何らかの現状；過去３０日間のオピオイド含有医薬の使用；ヒドロコドン、ナルトレキソンまたは関連化合物に対する既知の感受性履歴；病因とは関係なく頻繁な吐き気または嘔吐の何らかの履歴；現に後遺症を伴う発作または頭部外傷の何らかの履歴；この治験での最初の投与に先立つ３０日間中での臨床薬物治験への参加；この治験での最初の投与に先立つ３０日間中の何らかの重大な疾病；最初の投与に先立つ７日間中の甲状腺ホルモン補充療法（ホルモン避妊は許される）、ビタミン、生薬および／またはミネラル栄養補助食品を含む何らかの薬剤の使用；異常な心臓の状態；治験薬の投与に先立つ１０時間および投与に続く４時間の間または投与に続く４時間の間、食物を絶つことの拒絶ならびに各拘束中にカフェインまたはキサンチンを完全に絶つことの拒絶；治験薬の最初の投与（１日目）の４８時間以内または治験薬の最初の投与に続く任意時点でのアルコール飲料の消費；治験薬投与から４５日以内の喫煙またはニコチン製品使用の履歴あるいは尿中コチニン検査陽性；臨床治験プロトコールにより必要とされる場合を除き、治験薬の投与に先立つ６０日以内または治験中の任意の時点および治験の完了後３０日間で献血された血液または血液製品；治験により必要とされる場合を除き、治験薬の投与に先立つ１４日以内または治験中の任意の時点で提供された血漿；各期間のチェックインの時点での尿中薬物検査、アルコール検査、およびＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎抗体（抗−ＨＣＶ）に関する陽性結果；塩酸ナロキソン負荷試験陽性：ジルベール症候群または任意の既知肝胆道異常の存在；ならびに治験責任医師が、上で具体的に述べていない理由（群）により被験者が不適任であると考えることが含まれる。
【００７０】
すべての組入れ基準に合致し除外基準のいずれにも合致しない被験者は、無作為化されて治験に入れられる。
【００７１】
登録される集団は、インフォームドコンセントに署名する被験者からなる群である。
【００７２】
無作為化される安全集団は、無作為化され、治験薬を受け入れ、かつ少なくとも１回の投与後安全性評価を有する被験者からなる群である。
【００７３】
ＰＫ計測値に関する完全解析集団は、無作為化され、治験薬を受け入れ、かつ少なくとも１回の有効ＰＫ計測値を有する被験者からなる群である。投与後２４時間以内に嘔吐を経験している被験者は、データベースを閉じる前にＰＫプロフィールの目視検査に基づいて除外される可能性もある。解析から除外される被験者およびプロフィール／計測値は、統計解析計画書中で文書化される。
【００７４】
塩酸ナロキソン負荷試験の場合、塩酸ナロキソン負荷試験に先立ってバイタルサインおよびパルスオキシメトリー（ＳＰＯ２）を収得する。塩酸ナロキソン負荷は、静脈内または皮下で投与されうる。静脈内経路の場合、ニードルまたはカニューレを、投与中、腕に留めるべきである。０．２ｍｇの塩酸ナロキソン（０．５ｍＬ）を静脈内注射で投与する。被験者を、離脱の前兆または症候の証拠に関して３０秒間観察する。次いで、０．６ｍｇの塩酸ナロキソン（１．５ｍＬ）を静脈内注射で投与する。被験者を、離脱の前兆および症候に関して２０分間観察する。皮下経路の場合、０．８ｍｇの塩酸ナロキソン（２．０ｍＬ）を投与し、被験者を、離脱の前兆および症候に関して２０分間観察する。２０分間の観察に続いて、塩酸ナロキソン負荷試験後のバイタルサインおよびＳＰＯ２を収得する。
【００７５】
バイタルサインには、収縮期血圧、拡張期血圧、脈拍数、呼吸数、および口内温度が含まれる。
【００７６】
「いかがですか？」（ＨＤＹＦ？）の質問に関して、被験者は、各バイタルサインの測定に際し「検査以来／最後に質問されて以来の健康状態に何か変化がありましたか？」などの非誘導的な「いかがですか？」の質問を受ける。被験者の応答を評価し、有害事象を報告すべきであるか否かを判定する。被験者は、また、治験中の他の任意時点で発生している有害事象を自発的に報告するように奨励される。
【００７７】
摂食治療を受けている各被験者は、「Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｆｏｏｄ−Ｅｆｆｅｃｔ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｆｅｄ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ」（米国保健社会福祉省、食品医薬品局、医薬品評価研究センター、２００２年１２月）に従った標準高脂肪含有食を消費する。食事は、投与３０分前に提供され、投与５分前までに食事が完了するように２５分間にわたって一様な速度で摂食される。
【００７８】
臨床治験の過程で実施される臨床検査評価には、生化学検査（少なくとも１０時間絶食して）、血液検査、血清検査、尿検査、薬物濫用の検査、およびさらなる試験が含まれる。
【００７９】
生化学検査評価（少なくとも１０時間絶食して）には、アルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（アラニントランスアミナーゼ、ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ＡＳＴ）、カルシウム、塩化物、クレアチニン、グルコース、無機リン酸塩、カリウム、ナトリウム、総ビリルビン、総タンパク質、尿素、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、直接ビリルビンおよびＣＯ２の測定が含まれる。
【００８０】
血液検査評価には、ヘマトクリット、ヘモグロビン、血小板数、赤血球数、白血球数、白血球分画（％および絶対値）、好塩基球、好酸球、リンパ球、単球および好中球の測定が含まれる。
【００８１】
血清検査評価には、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）およびＣ型肝炎抗体（抗−ＨＣＶ）の測定が含まれる。
【００８２】
尿検査の評価には、色、外観、ｐＨ、グルコース、ケトン、ウロビリノーゲン、亜硝酸塩、潜血、タンパク質、白血球エステラーゼ、微視的および巨視的評価、比重の測定が含まれる。
【００８３】
濫用薬物の検査には、アヘン類、アンフェタミン類、カンナビノイド類、ベンゾジアゼピン類、コカイン、コチニン、バルビツレート類、フェンシクリジン、メタドンおよびプロポキシフェンに関する尿検査、ならびに血中アルコールおよび酒気検知器検査などのアルコール検査が含まれる。
【００８４】
女性だけのためのさらなる検査には、血清妊娠検査、尿妊娠検査、および血清中卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）検査（自己報告された閉経後の女性のみに対して）が含まれる。
【００８５】
これより、本発明をより詳細に説明する。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス多層製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形であって、持続放出性マトリックス製剤が、
（１）（ａ）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドおよび
（ｂ）少なくとも１種の活性薬剤を含む、持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有第１層を形成する第１組成物；ならびに
（２）少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤不含第２層を形成する第２組成物を含む、上記持続放出性固形経口医薬剤形に関する。
【００８７】
１つの特定の実施形態において、第２組成物は、レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む。
【００８８】
１つの特定の実施形態において、第２組成物は、レオロジー測定に基づいて１，０００，０００未満の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む。
【００８９】
活性薬剤
１つの特定の実施形態において、持続放出性固形経口医薬剤形中の活性薬剤は、オピオイド鎮痛薬から選択される。オピオイド鎮痛薬は、１種または複数のオピオイド作用薬を含むか、それらのオピオイド作用薬からなることができる。
【００９０】
本発明で有用なオピオイド作用薬には、限定はされないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトフェプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、ならびにこれらの薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物などが含まれる。
【００９１】
上述のようなオピオイド作用薬と組み合わせて有用なオピオイド拮抗薬は、例えば、ナロキソン、ナルトレキソンおよびナルメフェン、ならびにこれらの薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物などを含む。
【００９２】
特定の実施形態において、オピオイド鎮痛薬は、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ならびにこれらの薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物などから選択される。
【００９３】
特定の実施形態において、オピオイド鎮痛薬は、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、あるいはそれらの薬学上許容される塩、例えば、ヒドロモルフォン塩酸塩またはヒドロコドン重酒石酸塩である。剤形は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの塩酸ヒドロモルフォン、約０．５ｍｇ〜約１２５０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドン、または約２ｍｇ〜約２００ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンを含む。その他の塩、誘導体または形態が使用されるなら、限定はされないが水和物および溶媒和物または遊離塩基を含む、等モル量の他の任意の薬学上許容される塩、誘導体または形態を使用できる。剤形は、例えば、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇまたは１５０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドン、あるいは等モル量の遊離塩基または他の任意の薬学上許容されるその塩、誘導体もしくは形態（限定はされないが、その水和物および溶媒和物を含む）を含むことができる。剤形は、例えば、２ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇまたは６４ｍｇの塩酸ヒドロモルフォン、あるいは等モル量の遊離塩基または他の任意の薬学上許容されるその塩、誘導体もしくは形態（限定はされないが、その水和物および溶媒和物を含む）を含む。
【００９４】
特定の実施形態では、他の活性薬剤を、唯一の活性薬剤として、またはオピオイド鎮痛薬と組み合わせて本発明により使用するために、選択することができる。このような他の活性薬剤の例には、抗ヒスタミン薬（例えば、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンおよびマレイン酸デクスクロルフェニラミン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、ナプロキセン、ジクロフェナック、インドメタシン、イブプロフェン、スリンダック、Ｃｏｘ−２阻害薬）およびアセトアミノフェン、制吐薬（例えば、メトクロプラミド、メチルナルトレキソン）、抗癲癇薬（例えば、フェニトイン、メプロブメート（meprobmate）およびニトラゼパム）、血管拡張薬（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼムおよびニカルジピン）、鎮咳薬および去痰薬（例えば、リン酸コデイン）、抗喘息薬（例えば、テオフィリン）、制酸薬、鎮痙薬（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病薬（例えば、インスリン）、利尿薬（例えば、エタクリン酸、ベンドロフルチアジド）、抗低血圧薬（例えば、プロパノロール、クロニジン）、抗高血圧薬（例えば、クロニジン、メチルドーパ）、気管支拡張薬（例えば、アルブテロール）、ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、抗痔疾薬、睡眠薬、向精神薬、止瀉薬、粘液溶解薬、鎮静薬、鬱血除去薬（例えば、プソイドエフェドリン）、緩下薬、ビタミン、賦活薬（フェニルプロパノールアミンなどの食欲抑制薬を含む）およびカンナビノイド、ならびにその薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物が含まれる。
【００９５】
特定の実施形態において、本発明は、単独でまたはオピオイド鎮痛薬と組み合わせた、活性薬剤としてのＣｏｘ−２阻害薬の使用、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第１０／０５６３４７号および１１／８２５９３８号に開示されているようなメロキシカム（４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｎ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド）；参照により本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第１０／０５６３４８号に開示されているようなナブメトン（４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−ブタノン）；参照により本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第１１／６９８３９４号に開示されているようなセレコキシブ（４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）；参照により本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第１０／０５７６３０号に開示されているようなニメスリド（Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド）、および参照により本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第１０／０５７６３２号に開示されているようなＮ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］メタンスルホンアミド（Ｔ−６１４）などのＣｏｘ−２阻害薬の使用を対象とする。
【００９６】
本発明は、また、例えば、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート類またはアンフェタミン類などの活性薬剤を利用する剤形を対象とする。
【００９７】
用語「ベンゾジアゼピン類」は、ベンゾジアゼピン類、および中枢神経系を抑制することのできるベンゾジアゼピンの誘導体である薬物を指す。ベンゾジアゼピン類には、限定はされないが、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、メチルフェニデート、ならびにこれらの薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、および混合物が含まれる。本発明で使用できるベンゾジアゼピン拮抗薬には、限定はされないが、フルマゼニル、ならびにこれらの薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物および混合物が含まれる。
【００９８】
バルビツレート類は、バルビツール酸（２，４，６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン）から誘導される鎮静−睡眠薬を指す。バルビツレート類には、限定はされないが、アモバルビタール、アプロバルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メフォバルビタール、メタバルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、ならびにこれらの薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、および混合物が含まれる。本発明で使用できるバルビツレート拮抗薬には、限定はされないが、アンフェタミン、ならびにこれらの薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物および混合物が含まれる。
【００９９】
賦活薬には、限定はされないが、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタアンフェタミン、メチルフェニデートなどのアンフェタミン類、ならびにそれらの薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、および混合物が含まれる。本発明で使用できる賦活薬の拮抗薬には、限定はされないが、ベンゾジアゼピン類、ならびにこれらの薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物および混合物が含まれる。
【０１００】
半サンドイッチ型またはサンドイッチ型構造
図１のＦおよびＧに示す形状を除き、本発明の持続放出性多層マトリックス製剤は、少なくとも２つの別個の層が存在するとの条件で、任意の物理的形状、例えば、立方形、長方形、卵形、球形などの形状を有することができる。２つの層は、同一の大きさの体積（体積％で）を有することができ、あるいは異なる大きさの体積を有することができる。本発明により考えられる物理的形状の例を図１のＡ〜Ｅに示す。図１のＦおよびＧは、本発明に包含されない物理的形状を示す。
【０１０１】
本発明の特定の実施形態において、活性薬剤含有層および活性薬剤不含層は、肉眼で互いに区別できず、それによって、活性薬剤の濫用に対する障害を提供している。活性薬剤含有層および活性薬剤不含層の肉眼区別不能性を評価するために利用できる１つの測定は、ＣＩＥ  Ｌ*Ａ*Ｂ*値によって２つの層の色を測定することである。好ましくは、２つの層のＣＩＥ  Ｌ*Ａ*Ｂ*値は互いに１０％以内にある。色を評価するためのもう１つの測定は、ＲＹＢまたはＲＧＢ色相環の使用であり、その場合、２つの層は、好ましくは同一色相または隣接色相に該当する。
【０１０２】
活性薬剤含有層と活性薬剤不含層または遮蔽層との重量比率は、約１〜約５または約１．５〜約３の範囲でよく、約２または約２．５である。
【０１０３】
組成物
活性薬剤含有層の組成物は、レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および少なくとも１種の活性薬剤を含む。
【０１０４】
活性薬剤不含層の組成物は、活性薬剤含有層中に存在するいかなる活性薬剤も含まない。活性薬剤不含層の組成物は、少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む。特定の実施形態において、ポリエチレンオキシドは、レオロジー測定に基づき少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する。特定の他の実施形態において、ポリエチレンオキシドは、レオロジー測定に基づき１，０００，０００未満の概略分子量を有する。
【０１０５】
さらなる特定の実施形態において、活性薬剤含有層および活性薬剤不含層のそれぞれの組成物は、２５％未満の乳糖を含む。
【０１０６】
さらなる特定の実施形態において、活性薬剤含有層および活性薬剤不含層のそれぞれの組成物は、乳糖を本質的に含まない。
【０１０７】
さらなる特定の実施形態において、活性薬剤含有層および活性薬剤不含層のそれぞれの組成物は、硬化ヒマシ油を本質的に含まない。
【０１０８】
さらなる特定の実施形態において、持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層および活性薬剤不含層のそれぞれの組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを本質的に含まない。
【０１０９】
特定の実施形態では、組成物に、酸化防止剤、例えば、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）が添加される。
【０１１０】
さらなる特定の実施形態において、第１組成物（活性薬剤含有層の）は、少なくとも約６０重量％、７０重量％、８０重量％、または９０重量％のポリエチレンオキシドを含む。
【０１１１】
さらなる特定の実施形態において、第２組成物（活性薬剤不含層の）は、少なくとも約９０重量％のポリエチレンを含む。
【０１１２】
上記実施形態の特定の実施形態において、活性薬剤不含層を形成する組成物は、少なくとも約９１重量％、少なくとも約９２重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％のポリエチレンオキシドを含む。
【０１１３】
特定の実施形態によれば、活性薬剤不含層を形成する組成物は、いかなる活性薬剤も含まない。他の実施形態によれば、活性薬剤不含層を形成する組成物は、いかなるオピオイド拮抗薬、嘔吐性または苦い物質も含まない。
【０１１４】
特定の実施形態によれば、多層／二層剤形の層は、肉眼的に区別できず、それによって、それらの目視外観に基づく少なくとも２つの層の選別を防ぐ。
【０１１５】
特定の実施形態において、多層／二層剤形の層は、互いに強固に固着しており、それによって、互いに層を容易に切り離すことを防ぎ、かつ剤形の活性薬剤含有層中に存在するオピオイド鎮痛薬の濫用を妨げる。
【０１１６】
本発明の特定の実施形態において、組成物は、活性薬剤含有層中に少なくとも約６０重量％のポリエチレンオキシドを、活性薬剤不含層中に少なくとも約９０重量％のポリエチレンオキシドを含む。
【０１１７】
さらなる特定の実施形態において、高分子量ポリエチレンオキシドは、レオロジー測定に基づいて２，０００，０００〜８，０００，０００の概略分子量を有する。
【０１１８】
さらなる特定の実施形態において、高分子量ポリエチレンオキシドは、レオロジー測定に基づいて２，０００，０００、４，０００，０００、７，０００，０００、または８，０００，０００の概略分子量を有する。
【０１１９】
本発明の特定の実施形態では、本明細書に記載のような層化された持続放出性マトリックス製剤を、硬化されたまたは非硬化の製剤に層化された芯を取り囲んでポリエチレンオキシド粉末層を塗布すること、および任意選択で、粉末で層化された本明細書に記載のような製剤を硬化することによって、ポリエチレンオキシド粉末層でオーバーコートすることができる。このような外側のポリエチレンオキシド層は、活性薬剤の放出が始まる前の遅延時間、および／またはより緩慢な総合的放出速度を提供することができる。このような外側層は、活性薬剤含有層の特定量の活性薬剤を含んでも、含まなくてもよい。
【０１２０】
本発明のさらなる態様によれば、持続放出性固形経口医薬剤形中の、好ましくは活性薬剤として塩酸ヒドロモルフォンまたは重酒石酸ヒドロコドンを含む剤形中の持続放出性マトリックス製剤の密度は、約１．２０ｇ／ｃｍ３以下である。好ましくは、密度は、約１．１９ｇ／ｃｍ３以下、約１．１８ｇ／ｃｍ３以下、または約１．１７ｇ／ｃｍ３以下である。例えば、持続放出性マトリックス製剤の密度は、約１．１０ｇ／ｃｍ３〜約１．２０ｇ／ｃｍ３、約１．１１ｇ／ｃｍ３〜約１．２０ｇ／ｃｍ３、または約１．１１ｇ／ｃｍ３〜約１．１９ｇ／ｃｍ３の範囲にあればよい。好ましくは、密度は、約１．１２ｇ／ｃｍ３〜約１．１９ｇ／ｃｍ３、約１．１３ｇ／ｃｍ３〜約１．１９ｇ／ｃｍ３、より好ましくは約１．１３ｇ／ｃｍ３〜約１．１８ｇ／ｃｍ３の範囲にある。
【０１２１】
持続放出性マトリックス製剤の密度は、好ましくは、既知密度（ρ０）の液体を使用し、アルキメデスの原理によって測定される。まず、持続放出性マトリックス製剤を、空気中で秤量し、次いで、液体中に浸漬し、秤量する。これらの２つの重量から、持続放出性マトリックス製剤の密度ρを、式
【０１２２】
【数２】
0005964940.tif 000003
により求めることができ、式中、ρは持続放出性マトリックス製剤の密度であり、Ａは空気中での持続放出性マトリックス製剤の重量であり、Ｂは、液体中に浸漬された場合の持続放出性マトリックス製剤の重量であり、ρ０は、所定温度での液体の密度である。既知密度ρ０の適切な液体は、例えば、ヘキサンである。
【０１２３】
好ましくは、持続放出性マトリックス製剤の密度は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ上皿天秤＃ＡＢ１３５−Ｓ／ＦＡＣＴ、商品番号＃１１２７４３００７２および密度測定キット３３３６０を使用して測定される。好ましくは、ヘキサンが、既知密度ρ０の液体として使用される。
【０１２４】
密度の値は、本文書を通して、持続放出性マトリックス製剤の室温での密度に相当する。
【０１２５】
剤形が化粧コーティングで被覆された持続放出性マトリックス製剤を含む実施形態において、該持続放出性マトリックス製剤の密度は、好ましくは、コーティングステップを実施する前に測定するか、または被覆された持続放出性マトリックス製剤から被膜を除去し、続いて非被覆持続放出性マトリックス製剤の密度を測定することによって測定される。
【０１２６】
溶出プロフィール
特定の実施形態において、持続放出性固形経口マトリックス製剤は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、本質的にはゼロ次の方式により活性薬剤を放出する溶出速度を提供する。
【０１２７】
さらなる特定の実施形態において、持続放出性固形経口マトリックス製剤は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、１時間後に約５重量％〜約１５重量％の範囲の活性薬剤を放出する溶出速度を提供し、さらに本質的にはゼロ次の方式により活性薬剤を放出できる。
【０１２８】
さらなる特定の実施形態において、持続放出性固形経口マトリックス製剤は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、２時間後に約１０重量％〜約３０重量％の範囲の活性薬剤を放出する溶出速度を提供し、さらに本質的にはゼロ次の方式により活性薬剤を放出できる。
【０１２９】
さらなる特定の実施形態において、持続放出性固形経口マトリックス製剤は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、４時間後に約２０重量％〜約６０重量％の範囲の活性薬剤を放出する溶出速度を提供し、さらに本質的にはゼロ次の方式により活性薬剤を放出できる。
【０１３０】
さらなる特定の実施形態において、持続放出性固形経口マトリックス製剤は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、８時間後に約４０重量％〜約１００重量％の範囲の活性薬剤を放出する溶出速度を提供し、さらに本質的にはゼロ次の方式により活性薬剤を放出できる。
【０１３１】
さらなる特定の実施形態において、持続放出性固形経口マトリックス製剤は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、１時間当たり約５重量％〜約１５重量％の範囲の活性薬剤を放出する溶出速度を提供し、さらに本質的にはゼロ次の方式により活性薬剤を放出できる。
【０１３２】
具体的なヒドロコドンおよびヒドロモルフォン組成物
さらなる特定の実施形態において、持続放出性固形経口医薬剤形は、オピオイド鎮痛薬である重酒石酸ヒドロコドンまたは塩酸ヒドロモルフォンを含み、第１組成物は、少なくとも約５重量％の重酒石酸ヒドロコドンまたは少なくとも約２重量％の塩酸ヒドロモルフォンを含む。
【０１３３】
さらなる特定の実施形態において、第１組成物は、レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも約６５重量％のポリエチレンオキシドを含む。
【０１３４】
さらなる特定の実施形態において、本発明の持続放出性固形経口医薬剤形は、持続放出性マトリックス製剤を含み、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも６５重量％の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第１組成物；および
（２）約５ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンを含む。
【０１３５】
さらなる特定の実施形態において、本発明の持続放出性固形経口医薬剤形は、持続放出性マトリックス製剤を含み、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも９０重量％の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第１組成物；および
（２）約５ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンを含む。
【０１３６】
さらなる特定の実施形態において、本発明の持続放出性固形経口医薬剤形は、持続放出性マトリックス製剤を含み、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも６５重量％の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第１組成物；および
（２）約１０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンを含む。
【０１３７】
さらなる特定の実施形態において、本発明の持続放出性固形経口医薬剤形は、持続放出性マトリックス製剤を含み、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも６５重量％の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第１組成物；および
（２）約１５ｍｇまたは２０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンを含む。
【０１３８】
さらなる特定の実施形態において、本発明の持続放出性固形経口医薬剤形は、持続放出性マトリックス製剤を含み、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも６５重量％の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第１組成物；および
（２）約４０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンを含む。
【０１３９】
さらなる特定の実施形態において、本発明の持続放出性固形経口医薬剤形は、持続放出性マトリックス製剤を含み、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも６５重量％の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第１組成物；および
（２）約６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇまたは１２０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンを含む。
【０１４０】
さらなる特定の実施形態において、本発明の持続放出性固形経口医薬剤形は、持続放出性マトリックス製剤を含み、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも９０重量％の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第１組成物；および
（２）約５ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む。
【０１４１】
さらなる特定の実施形態において、本発明の持続放出性固形経口医薬剤形は、持続放出性マトリックス製剤を含み、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも９０重量％の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第１組成物；および
（２）約６ｍｇまたは７ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む。
【０１４２】
さらなる特定の実施形態において、本発明の持続放出性固形経口医薬剤形は、持続放出性マトリックス製剤を含み、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも９０重量％の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第１組成物；および
（２）約８ｍｇまたは１０ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む。
【０１４３】
さらなる特定の実施形態において、本発明の持続放出性固形経口医薬剤形は、持続放出性マトリックス製剤を含み、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも９０重量％の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第１組成物；および
（２）約１２ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む。
【０１４４】
さらなる特定の実施形態において、本発明の持続放出性固形経口医薬剤形は、持続放出性マトリックス製剤を含み、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも９０重量％の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第１組成物；および
（２）約１５ｍｇまたは２０ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む。
【０１４５】
さらなる特定の実施形態において、本発明の持続放出性固形経口医薬剤形は、持続放出性マトリックス製剤を含み、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも９０重量％の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第１組成物；および
（２）約２５ｍｇまたは３０ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む。
【０１４６】
さらなる特定の実施形態において、本発明の持続放出性固形経口医薬剤形は、持続放出性マトリックス製剤を含み、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも９０重量％の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む前記持続放出性マトリックス製剤の活性薬剤含有層を形成する第１組成物；および
（２）約３２ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む。
【０１４７】
熱成形および硬化
このセクションでは、前記組成物を含む持続放出性マトリックス製剤の熱成形および硬化について説明する。
【０１４８】
本発明の特定の実施形態において、持続放出性マトリックス製剤は、熱成形され、温度硬化ステップにかけられる。
【０１４９】
さらなる特定の実施形態において、持続放出性マトリックス製剤は、低くても、該製剤中に含まれる少なくとも１種のポリエチレンオキシドの軟化温度である温度で硬化される。
【０１５０】
さらなる特定の実施形態において、持続放出性マトリックス製剤は、低くても約６０℃の温度で少なくとも約１分間硬化される。
【０１５１】
さらなる特定の実施形態において、持続放出性マトリックス製剤は、本明細書に記載の調製方法に関して説明されるようないずれかの手順により硬化される。
【０１５２】
調製方法
さらなる実施形態において、本発明は、前記実施形態のいずれかによる持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形の調製方法に関するものであり、該方法は、少なくとも、
（ａ）活性薬剤含有層を形成する第１組成物を得るために、少なくとも
（１）活性薬剤と
（２）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドとを混合するステップ；
（ｂ）少なくとも１つの活性薬剤不含層を形成するさらなる組成物を得るために、レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００または１，０００，０００未満の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む少なくとも１種のさらなる組成物を準備するステップ；
（ｃ）少なくとも二層からなる持続放出性製剤を形成するために、（ａ）および（ｂ）からの組成物を成形するステップ；ならびに
（ｄ）低くても前記の少なくとも１種のポリエチレンオキシドの軟化温度である温度での少なくとも１つの硬化ステップを含む、前記持続放出性マトリックス製剤を硬化するステップを含む。
【０１５３】
硬化ステップは、一般に、大気圧で実施される。前記硬化ステップは、前記の少なくとも１種のポリエチレンオキシドの軟化温度で、例えば、適切な時間、例えば、少なくとも約１分間、約２分間、約３分間、約４分間、約５分間、約６分間、約７分間、約８分間、約９分間、約１０分間、約１１分間、約１２分間、約１３分間、約１４分間、または約１５分間実施することができる。
【０１５４】
さらなる特定の実施形態において、前記硬化ステップは、少なくとも約５分間実施される。
【０１５５】
さらなる特定の実施形態において、前記硬化ステップは、少なくとも約１５分間実施される。
【０１５６】
前記実施形態のいずれか１つの方法のさらなる特定の実施形態において、硬化ステップ（ｄ）は、持続放出性マトリックス製剤の自由流動床中で行われる。
【０１５７】
前記実施形態のいずれか１つの方法のさらなる特定の実施形態において、硬化ステップは、コーティングパン中で行われる。コーティングパンは、硬化前のコーティングステップおよびその後のコーティングステップを、剤形、例えば錠剤を移送することなしに実施することを可能にする効率的なバッチ式硬化ステップを可能にする。
【０１５８】
上で言及した方法のさらなる特定の実施形態において、ステップ（ｃ）で、組成物は、錠剤の形態に成形される。
【０１５９】
上で言及した方法のさらなる特定の実施形態において、ステップ（ａ）〜ステップ（ｃ）は、直接圧縮によって持続放出性マトリックス製剤を提供する。
【０１６０】
前記実施形態のいずれか１つの方法のさらなる実施形態において、硬化ステップ（ｄ）は、被覆することおよび硬化することを含む。例えば錠剤形態の持続放出性マトリックス製剤は、初めに、第１目標重量増まで被覆され、次いで、約６０℃〜約９０℃の温度で少なくとも約１分間硬化され、約５０℃未満の温度まで冷却され、さらに第２目標重量増まで被覆される。硬化ステップ（ｄ）は、好ましくは、コーティングパン中で実施される。特定の実施形態において、第１目標重量増は、第１コーティングステップにおいて得られる重量増加量であり、例えば、第１目標重量増は、最終錠剤重量の少なくとも０．５％、少なくとも１．０％、または少なくとも１．５％であることができる。第２目標重量増にするステップにおいて、被覆は、錠剤重量の少なくとも２．０％、少なくとも２．５％、少なくとも３．０％、少なくとも３．５％、少なくとも４．０％、少なくとも４．５％、または少なくとも５．０％の最終目標重量増をもたらす。
【０１６１】
本発明の方法のさらなる特定の実施形態において、ステップ（ｄ）は、低くとも約６０℃、低くとも約６２℃、好ましくは低くとも約６８℃、低くとも約７０℃、低くとも約７２℃、または低くとも約７５℃の温度で実施される。
【０１６２】
本発明の方法のさらなる特定の実施形態において、持続放出性マトリックス製剤は、ステップ（ｄ）において、約６０℃〜約９０℃、約６５℃〜約９０℃、または約６８℃〜約９０℃の硬化温度にさらされる。
【０１６３】
本発明の方法のさらなる特定の実施形態において、持続放出性マトリックス製剤は、ステップ（ｄ）において、低くとも約６２℃、または低くとも約６８℃の温度に、約１分〜約５時間、または約５分〜約３時間さらされる。
【０１６４】
本発明の方法のさらなる特定の実施形態において、持続放出性マトリックス製剤は、ステップ（ｄ）において、低くとも約６２℃、または低くとも約６８℃の硬化温度に、少なくとも約１５分間さらされる。
【０１６５】
本発明の方法のさらなる特定の実施形態において、持続放出性マトリックス製剤は、ステップ（ｄ）において、低くとも約６０℃、低くとも約６２℃、低くとも約６８℃、低くとも約７０℃、低くとも約７２℃、または低くとも約７５℃、あるいは約６２℃〜約８５℃の硬化温度に、少なくとも約１５分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約６０分間、または少なくとも約９０分間さらされる。
【０１６６】
前記実施形態のいずれか１つの方法のさらなる特定の実施形態において、持続放出性マトリックス製剤は、ステップ（ｄ）において、低くとも約６０℃、または低くとも約６２℃であるが、約９０℃未満、または約８０℃未満である硬化温度にさらされる。
【０１６７】
本発明の上記方法の特定の実施形態において、ステップ（ｄ）での持続放出性マトリックス製剤の硬化は、少なくとも、該持続放出性マトリックス製剤中の高分子量ポリエチレンオキシドが、少なくとも部分的に融解する硬化ステップを含む。例えば、高分子量ポリエチレンオキシドの少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、または約１００％が融解する。
【０１６８】
他の実施形態において、持続放出性マトリックス製剤の硬化は、少なくとも、持続放出性マトリックス製剤が高められた温度に一定時間さらされる硬化ステップを含む。このような実施形態において、硬化温度は、低くても高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度と同程度に高い。何らかの理論に拘泥されるものではないが、低くても高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度と同程度に高い温度での硬化により、ポリエチレンオキシド粒子は、少なくとも互いに接着し、さらには共に融解する。特定の実施形態によれば、硬化温度は、低くても約６０℃または低くても約６２℃、あるいは約６２℃〜約９０℃、約６２℃〜約８５℃、約６２℃〜約８０℃、約６５℃〜約９０℃、約６５℃〜約８５℃、または約６５℃〜約８０℃の範囲である。硬化温度は、好ましくは、約６８℃〜約９０℃、約６８℃〜約８５℃または約６８℃〜約８０℃、あるいは約７０℃〜約９０℃、約７０℃〜約８５℃または約７０℃〜約８０℃、あるいは約７２℃〜約９０℃、約７２℃〜約８５℃または約７２℃〜約８０℃の範囲である。硬化温度は、低くても約６０℃または低くても約６２℃、しかし約９０℃未満または約８０℃未満であればよい。好ましくは、それは、約６２℃〜約７２℃、特に、約６８℃〜約７２℃の範囲である。好ましくは、硬化温度は、低くても、高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限と同程度に高いか、あるいは低くても約６２℃または低くても約６８℃である。より好ましくは、硬化温度は、高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲内であるか、あるいは低くても約７０℃である。さらにより好ましくは、硬化温度は、低くても、高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の上限と同程度に高いか、あるいは低くても約７２℃である。さらなる実施形態において、硬化温度は、高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の上限よりも高く、例えば、硬化温度は、低くても約７５℃または低くても約８０℃である。
【０１６９】
持続放出性マトリックス製剤の硬化が、少なくとも、該持続放出性マトリックス製剤を高められた温度に一定時間さらす硬化ステップを含むそれらの実施形態において、この時間を、以後、「硬化時間」と呼ぶ。硬化時間を測定するために、硬化ステップの開始点および終点を定義する。本発明の目的に関して、硬化ステップの開始点は、硬化温度を到達した時点であると定義される。
【０１７０】
特定の実施形態において、硬化ステップ中の温度プロフィールは、硬化の開始点と終点との間でプラトー様形状を示す。このような実施形態において、硬化ステップの終点は、例えば、加熱を終結するか弱めることによって、および／または後に続く冷却ステップを開始することによって、加熱を停止または少なくとも弱めた時点であると定義され、温度は、結果として硬化温度下約１０℃を下回るまで、および／または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば約６２℃未満に降下する。硬化温度に到達し、そのため硬化ステップが始まると、硬化ステップの過程中に、硬化温度からの逸脱が発生する場合がある。このような逸脱は、それらの逸脱が、約±１０℃、好ましくは約±６℃、より好ましくは約±３℃の値を超えない限り、許容される。例えば、低くても約７５℃の硬化温度を維持する予定であるなら、測定される温度は、約８５℃、好ましくは約８１℃、より好ましくは約７８℃の値まで一時的に上昇してもよく、また、測定される温度は、約６５℃、好ましくは約６９℃、より好ましくは約７２℃の値まで一時的に降下してもよい。温度がより大きく降下する場合および／または温度が高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満に、例えば約６２℃未満に降下する場合には、硬化ステップが中断される、すなわち、終点に到達する、硬化は、再び硬化温度に達することによって再開始することができる。
【０１７１】
他の実施形態において、硬化ステップ中の温度プロフィールは、硬化の開始点と終点との間で放物線または三角形の形状を示す。このことは、開始点、すなわち硬化温度に到達した時点の後に、温度が、さらに上昇して最大値に到達し、次いで降下することを意味する。このような実施形態において、硬化ステップの終点は、温度が硬化温度未満に降下した時点であると定義される。
【０１７２】
この文脈で、硬化温度を特徴付けるために、以後、硬化装置と呼ばれる硬化のために使用される装置に応じて、硬化装置内で異なる種類の温度を測定できることに留意すべきである。
【０１７３】
特定の実施形態において、硬化ステップは、オーブン中で行うことができる。このような実施形態では、オーブンの内部温度を測定する。それに基づき、硬化ステップがオーブン中で行われる場合、硬化温度は、オーブンの目標内部温度であると定義され、かつ硬化ステップの開始点は、オーブンの内部温度が硬化温度に到達した時点であると定義される。硬化ステップの終点は、（１）加熱が停止または少なくとも弱められ、かつ結果的に、オーブン内部温度が、硬化温度下約１０℃を下回るまで、および／または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば約６２℃未満にプラトー様温度プロフィールで降下する時点、あるいは（２）オーブン内部温度が、硬化温度未満に放物線または三角形の温度プロフィールで降下する時点であると定義される。好ましくは、硬化ステップは、オーブンの内部温度が、低くても約６２℃、低くても６８℃または低くても約７０℃、より好ましくは低くても約７２℃または低くても約７５℃の硬化温度に到達した場合に始まる。好ましい実施形態において、硬化ステップ中の温度プロフィールは、プラトー様形状を示し、ここで、硬化温度、すなわち、オーブンの内部温度は、好ましくは、低くても約６８℃、または約７０℃、約７２℃、または約７３℃であるか、あるいは約７０℃〜約７５℃の範囲内にあり、硬化時間は、好ましくは、約３０分〜約２０時間、より好ましくは約３０分〜約１５時間、約３０分〜約４時間、または約３０分〜約２時間の範囲である。最も好ましくは、硬化時間は、約３０分〜約９０分の範囲である。
【０１７４】
特定の他の実施形態において、硬化は、例えば、コーティングパンまたは流動床のように、気流によって加熱され、加熱空気の供給部（入口）および排出部を含む硬化装置中で行われる。このような硬化装置は、以後、対流式硬化装置と呼ばれる。このような硬化装置では、入気温度、すなわち、対流式硬化装置に入る加熱空気の温度、および排気温度、すなわち、対流式硬化装置を去る空気の温度を測定することが可能である。また、硬化ステップ中の対流式硬化装置内の製剤温度を、例えば、ＩＲガンなどの赤外線温度測定装置を使用して、あるいは硬化装置内部で持続放出性マトリックス製剤の近くに配置された温度プローブを使用して温度を測定することによって測定または少なくとも推定することが可能である。硬化ステップが対流式硬化装置中で行われる場合には、それに基づいて硬化温度を定義することができ、硬化時間を次のように測定することができる。
【０１７５】
硬化時間が方法１により測定される一実施形態において、硬化温度は、目標入気温度であると定義され、硬化ステップの開始点は、入気温度が硬化温度に到達する時点であると定義される。硬化ステップの終点は、（１）加熱が停止または少なくとも弱められ、かつ結果的に、入気温度が、硬化温度下約１０℃を下回るまで、または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば約６２℃未満にプラトー様温度プロフィールで降下する時点、あるいは（２）入気温度が、硬化温度未満に放物線または三角形の温度プロフィールで降下する時点であると定義される。好ましくは、硬化ステップは、方法１により、入気温度が、低くても約６２℃、低くても６８℃、低くても約７０℃、低くても約７２℃、または低くても約７５℃の硬化温度に到達した場合に始まる。好ましい実施形態において、硬化ステップ中の温度プロフィールは、プラトー様形状を示し、ここで、硬化温度、すなわち、目標入気温度は、好ましくは、低くても約７２℃、例えば、約７５℃であり、方法１により測定される硬化時間は、好ましくは、約１５分〜約２時間、例えば約３０分〜約１時間の範囲である。
【０１７６】
硬化時間が目標排気温度に関して測定される別の実施形態において、硬化温度は、目標排気温度であると定義され、硬化ステップの開始点は、排気温度が硬化温度に到達する時点であると定義される。硬化ステップの終点は、（１）加熱が停止または少なくとも弱められ、かつ結果的に、排気温度が、硬化温度下約１０℃を下回るまで、および／または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば約６２℃未満にプラトー様温度プロフィールで降下する時点、あるいは（２）排気温度が、硬化温度未満に放物線または三角形の温度プロフィールで降下する時点であると定義される。好ましくは、硬化ステップは、方法２により、排気温度が、低くても約６２℃、低くても６８℃、低くても約７０℃、低くても約７２℃、または低くても約７５℃の硬化温度に到達した場合に始まる。好ましい実施形態において、硬化ステップ中の温度プロフィールは、プラトー様形状を示し、ここで、硬化温度、すなわち、目標排気温度は、低くても約６８℃、低くても約７０℃、または低くても約７２℃である。例えば、目標排気温度は、約６８℃、約７０℃、約７２℃、約７５℃または約７８℃であり、方法２により測定される硬化時間は、好ましくは、約１分〜約２時間、または約５分〜約９０分の範囲である。例えば、硬化時間は、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約６０分、約７０分、約７５分または約９０分である。より好ましい実施形態において、方法２により測定される硬化時間は、約１５分〜約１時間の範囲である。
【０１７７】
硬化時間が方法３により測定されるさらなる実施形態において、硬化温度は、持続放出性マトリックス製剤の目標温度であると定義され、硬化ステップの開始点は、例えばＩＲガンによって測定できる持続放出性マトリックス製剤の温度が、硬化温度に到達する時点であると定義される。硬化ステップの終点は、（１）加熱が停止または少なくとも弱められ、かつ結果的に、持続放出性マトリックス製剤の温度が、硬化温度下約１０℃を下回るまで、および／または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば約６２℃未満にプラトー様温度プロフィールで降下する時点、あるいは（２）持続放出性マトリックス製剤の温度が、硬化温度未満に放物線または三角形の温度プロフィールで降下する時点であると定義される。好ましくは、硬化ステップは、方法３により、長期排出性マトリックス製剤の温度が、低くても約６２℃、低くても６８℃、低くても約７０℃、低くても約７２℃、または低くても約７５℃の硬化温度に到達した場合に始まる。
【０１７８】
硬化時間が方法４により測定されるさらに別の実施形態において、硬化温度は、硬化装置内部で持続放出性マトリックス製剤の近くに配置されたワイヤー熱電対などの温度プローブを使用して測定される目標温度であると定義され、硬化ステップの開始点は、硬化装置内部で持続放出性マトリックス製剤の近くに配置された温度プローブを使用して測定される温度が、硬化温度に到達する時点であると定義される。硬化ステップの終点は、（１）加熱が停止または少なくとも弱められ、かつ結果的に、温度プローブを使用して測定される温度が、硬化温度下約１０℃を下回るまで、および／または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば約６２℃未満にプラトー様温度プロフィールで降下する時点、あるいは（２）温度プローブを使用して測定される温度が、硬化温度未満に放物線または三角形の温度プロフィールで降下する時点であると定義される。好ましくは、硬化ステップは、方法４により、硬化装置内部で持続放出性マトリックス製剤の近くに配置された温度プローブを使用して測定される温度が、低くても約６２℃、低くても６８℃、低くても約７０℃、低くても約７２℃、または低くても約７５℃の硬化温度に到達した場合に始まる。好ましい実施形態において、硬化ステップ中の温度プロフィールは、プラトー様形状を示し、ここで、硬化温度、すなわち硬化装置内部で持続放出性マトリックス製剤の近くに配置された温度プローブを使用して測定される目標温度は、好ましくは、低くても約６８℃であり、例えば、約７０℃であり、方法４により測定される硬化時間は、好ましくは、約１５分〜約２時間の範囲であり、例えば、硬化時間は、約６０分、または約９０分である。
【０１７９】
硬化が、対流式硬化装置中で行われるなら、硬化時間は、方法１、２、３または４のいずれかで測定できる。好ましい実施形態において、硬化時間は、方法２により測定される。
【０１８０】
特定の実施形態において、硬化温度は目標温度範囲として定義され、例えば、硬化温度は、目標入気温度範囲または目標排気温度範囲として定義される。このような実施形態において、硬化ステップの開始点は、目標温度範囲の下限に到達する時点であると定義され、硬化ステップの終点は、加熱が停止または少なくとも弱められ、かつ結果的に、温度が、目標温度範囲の下限下約１０℃を下回るまで、および／または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば約６２℃未満に降下する時点であると定義される。
【０１８１】
例えば前述のような方法１、２、３または４により測定できる硬化時間、すなわち、持続放出性マトリックス製剤が硬化温度にさらされる時間は、少なくとも約１分または少なくとも約５分である。硬化時間は、具体的な組成、製剤および硬化温度に応じて、約１分〜約２４時間、約５分〜約２０時間、約１０分〜約１５時間、約１５分〜約１０時間、または約３０分〜約５時間で変化し得る。組成、硬化時間および硬化温度のパラメーターは、本明細書に記載されるような不正改変抵抗性を達成するように選択される。特定の実施形態によれば、硬化時間は、約１５分〜約３０分で変化する。硬化温度が、低くても約６０℃、低くても６２℃、低くても約６８℃、低くても約７０℃、低くても約７２℃、または低くても約７５℃であるか、あるいは約６２℃〜約８５℃または約６５℃〜約８５℃で変化するさらなる実施形態によれば、硬化時間は、好ましくは、少なくとも１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約６０分、少なくとも約７５分、少なくとも約９０分または約１２０分である。硬化温度が、例えば、低くても約６２℃、低くても約６８℃、低くても約７０℃、低くても７２℃、または低くても約７５℃であるか、あるいは約６２℃〜約８０℃、約６５℃〜約８０℃、約６８℃〜約８０℃、約７０℃〜約８０℃または約７２℃〜約８０℃の範囲である好ましい実施形態において、硬化時間は、好ましくは、少なくとも約１分または少なくとも約５分である。より好ましくは、硬化時間は、少なくとも約１０分、少なくとも約１５分、または少なくとも約３０分である。特定の実施形態において、硬化時間は、好ましい不正改変抵抗性をなお達成すると同時に、できるだけ短いように選択することができる。例えば、硬化時間は、好ましくは約５時間を超えず、または約３時間を超えず、または約２時間を超えない。好ましくは、硬化時間は、約１分〜約５時間、約５分〜約３時間、約１５分〜約２時間または約１５分〜約１時間の範囲である。本明細書中で開示されるような硬化温度と硬化時間との任意の組合せは、本発明の範囲内に包含されている。
【０１８２】
特定の実施形態において、組成物は、持続放出性マトリックス製剤中に存在する高分子量ポリエチレンオキシドが、その軟化温度に到達し、かつ／または少なくとも部分的に融解するまで、硬化温度にさらされるだけである。特定のこのような実施形態において、硬化時間は、約５分未満でよく、例えば、硬化時間は、約０分〜約３時間、約１分〜約２時間、または約２分〜約１時間で変化し得る。即時硬化は、持続放出性マトリックス製剤中に存在する高分子量ポリエチレンオキシドを低くてもその軟化温度まで、該高分子量ポリエチレンオキシドが少なくとも部分的に融解するように即時加熱することを可能にする硬化装置を選択することによって実行できる。このような硬化装置は、例えば、マイクロ波オーブン、超音波装置、ＵＶ−照射装置などの光照射装置、超高周波（ＵＨＦ）電界、または当業者に周知の任意の方法である。
【０１８３】
当業者は、持続放出性マトリックス製剤の大きさが、所望の不正改変抵抗性を達成するのに必要とされる硬化時間および硬化温度を決定する可能性があることを承知している。何らかの理論に拘泥されるものではないが、大きな錠剤のような大きな持続放出性マトリックス製剤の場合、より小さな対応製剤の場合に比べて、該製剤の内部に熱を伝導するために、より長い硬化時間が必要となると考えられる。温度が高いほど熱伝導速度が増加し、それによって必要とされる硬化時間が短縮される。
【０１８４】
特定の実施形態では、硬化後に、剤形を被覆することができる。剤形を被覆した後に、追加の硬化ステップを実行することができ、その追加の硬化ステップは、前記のように実施することができる。特定のこのような実施形態において、追加硬化ステップの硬化温度は、好ましくは、低くても約７０℃、低くても約７２℃、または低くても約７５℃であり、硬化時間は、好ましくは、約１５分〜約１時間の範囲、例えば約３０分である。
【０１８５】
特定の実施形態において、硬化ステップは、硬化した持続放出性マトリックス製剤の密度が硬化ステップ以前の持続放出性マトリックス製剤の密度よりも小さいような、持続放出性マトリックス製剤の密度低下をもたらす。好ましくは、硬化した持続放出性マトリックス製剤の密度は、未硬化持続放出性マトリックス製剤の密度に比較して、少なくとも約０．５％程度まで低下する。より好ましくは、硬化した持続放出性マトリックス製剤の密度は、未硬化持続放出性マトリックス製剤の密度に比較して、少なくとも約０．７％、少なくとも約０．８％、少なくとも約１．０％、少なくとも約２．０％または少なくとも約２．５％程度まで低下する。何らかの理論に拘泥されるものではないが、持続放出性マトリックス製剤は、硬化ステップ中に高められた圧力が存在しないため、膨張し、密度低下をもたらすと考えられる。
【０１８６】
本発明のさらなる態様によれば、持続放出性固形経口医薬剤形、好ましくは、活性薬剤として塩酸ヒドロモルフォンまたは重酒石酸ヒドロコドンを含む剤形中の持続放出性マトリックス製剤の密度は、約１．２０ｇ／ｃｍ３以下である。好ましくは、密度は、約１．１９ｇ／ｃｍ３以下、約１．１８ｇ／ｃｍ３以下、約１．１７ｇ／ｃｍ３以下である。例えば、持続放出性マトリックス製剤の密度は、約１．１０ｇ／ｃｍ３〜約１．２０ｇ／ｃｍ３、約１．１１ｇ／ｃｍ３〜約１．２０ｇ／ｃｍ３または約１．１１ｇ／ｃｍ３〜約１．１９ｇ／ｃｍ３の範囲である。好ましくは、密度は、約１．１２ｇ／ｃｍ３〜約１．１９ｇ／ｃｍ３または約１．１３ｇ／ｃｍ３〜約１．１９ｇ／ｃｍ３、より好ましくは約１．１３ｇ／ｃｍ３〜約１．１８ｇ／ｃｍ３の範囲である。
【０１８７】
持続放出性マトリックス製剤の密度は、好ましくは前に規定したように測定される。
【０１８８】
本発明の特定の実施形態において、持続放出性マトリックス製剤の成形は、錠剤プレス、例えば、二層錠剤プレス中で実施される。しかし、錠剤を製造するための当技術分野で公知の任意のその他の方法も使用することができる。
【０１８９】
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性固形経口医薬剤形の調製方法を対象とし、ここで、前記ステップ（ａ）は、活性薬剤および第１組成物の任意選択のその他の医薬添加剤または成分、例えば、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ポリオキシエチレンオキシドを除く）の、造粒器、例えば高剪断造粒器中での湿式造粒を含むことができる。これらの成分を湿式造粒した後、該湿式造粒化材料を粉砕装置のスクリーンを通すことができる。この後、篩い分けた材料を、例えば流動床乾燥機を使用して乾燥することができる。乾燥された造粒化製品を、任意選択で、粉砕装置の微細スクリーンを通してさらに篩い分けることができる。続いて、材料を、第１組成物の少なくとも１種のポリエチレンオキシドと、通常的なブレンダー（例えば、「Ｖ」ブレンダー、Ｇｅｍｃｏ、２立方フィート）を使用して混合して、第１組成物を得る。この後、ブレンドされた混合物に、第１層組成物のさらなる添加剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを添加することができる。
【０１９０】
特定の実施形態において、本発明は、さらに、持続放出性固形経口医薬剤形の調製方法を対象とし、ここで、多層または二層医薬剤形の「活性薬剤不含」または「遮蔽層」を調製する際に、本発明の前記方法中のステップ（ｂ）のさらなる（二層剤形の場合には、第２の）組成物を使用する。このステップは、ポリエチレンオキシドおよび遮蔽層の任意選択のその他の成分、例えばステアリン酸マグネシウムを、例えば、通常的な「Ｖ」ブレンダー（例えば、「Ｖ」ブレンダー、Ｇｅｍｃｏ、２立方フィート）を使用してブレンドする工程を含むことができる。
【０１９１】
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性固形経口医薬剤形の調製方法を対象とし、ここで、ステップ（ａ）および（ｂ）でそれぞれ得られる組成物は、組み合わされて、多層または二層を形成する。組成物を、プレス、例えば錠剤プレス（例えば、Ｋａｒｎａｖａｔｉ二層錠剤プレス）中で圧縮することができ、ここで、それぞれ活性層および遮蔽層を形成する組成物を、ホッパーのそれぞれの位置に仕込むことができ、次いで圧縮が実行される。続いて、得られた錠剤を、例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング用懸濁液を用いる噴霧コーティングを使用して、第１目標重量増まで被覆することができる。第１目標重量増まで被覆した後、錠剤を、例えばパンコーターを使用して、硬化することができる。硬化後、製造物は、例えばパンコーター中で、コーティング用懸濁液を用いる第２目標重量増を達成するための噴霧コーティングに備えて、十分に冷却される。
【０１９２】
本発明の方法の上述の実施形態では、レオロジー測定に基づいて２，０００，０００〜１５，０００，０００、または２，０００，０００〜８，０００，０００の概略分子量を有する高分子量ポリエチレンオキシドを使用できる。特に、レオロジー測定に基づいて２，０００，０００、４，０００，０００、７，０００，０００または８，０００，０００の概略分子量を有するポリエチレンオキシドを使用できる。特に、レオロジー測定に基づいて７，０００，０００または４，０００，０００の概略分子量を有するポリエチレンオキシドを使用できる。さらに、レオロジー測定に基づいて１００，０００〜９００，０００の概略分子量を有するポリエチレンオキシドなど、レオロジー測定に基づいて１，０００，０００未満の概略分子量を有する少なくとも１種の低分子量ポリエチレンオキシドも使用できる。このような低分子量ポリエチレンオキシドの添加は、添加しなければ特定の目的のためには遅すぎる放出速度をもたらす製剤の放出速度を増すように、放出速度を特別に仕立てるのに利用できる。このような実施形態では、レオロジー測定に基づいて１００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを使用できる。例えば、本発明の方法の特定の実施形態において、レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、およびレオロジー測定に基づいて１，０００，０００未満の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む組成物を調製することができ、ここで、該組成物は、レオロジー測定に基づいて１，０００，０００未満の概略分子量を有する少なくとも約１０重量％または少なくとも約２０重量％のポリエチレンオキシドを含む。特定のこのような実施形態において、硬化温度は、約８０℃未満、またはさらには約７７℃未満である。
【０１９３】
特定の実施形態において、本発明の方法中で調製される第１「活性薬剤含有」層の組成物におけるポリエチレンオキシドの総含有量は、少なくとも６０重量％である。何らかの理論に拘泥するものではないが、高いポリエチレンオキシド含有量は、本明細書に記載のような不正改変抵抗性、例えば、大きな破壊強度およびアルコール抽出に対する抵抗性を提供する。特定のこのような実施形態によれば、活性薬剤は、重酒石酸ヒドロコドンまたは塩酸ヒドロモルフォンのいずれかであり、組成物は、約５重量％を超える重酒石酸ヒドロコドンまたは約２重量％を超える塩酸ヒドロモルフォンを含む。
【０１９４】
本発明の方法中で調製される組成物に関する特定のこのような実施形態において、「活性薬剤含有」層におけるレオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドの含有量は、少なくとも約６０重量％である。特定の実施形態において、レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドの組成物中での含有量は、少なくとも約６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％または少なくとも約９０重量％である。このような実施形態では、レオロジー測定に基づいて少なくとも４，０００，０００または少なくとも７，０００，０００の概略分子量を有するポリエチレンオキシドを採用できる。特定のこのような実施形態において、活性薬剤は、重酒石酸ヒドロコドンまたは塩酸ヒドロモルフォンであるが、他の活性薬剤も本発明のこの態様により使用することができ、該組成物は、約５重量％を超える重酒石酸ヒドロコドンまたは塩酸ヒドロモルフォンを含む。
【０１９５】
本発明の特定の実施形態では、錠剤が互いに固着することを避けるために、硬化ステップの間または後にステアリン酸マグネシウムが添加される。特定のこのような実施形態において、ステアリン酸マグネシウムは、錠剤を冷却する前または錠剤の冷却中の硬化工程の終点で添加される。使用できる可能性のあるその他の粘着防止剤は、タルク、シリカ、ヒュームドシリカ、コロイド状二酸化シリカ、ステアリン酸カルシウム、カルナウバワックス、ステアリン酸およびステアリルアルコールなどの長鎖脂肪アルコールおよびワックス、ミネラルオイル、パラフィン、微細結晶性セルロース、グリセリン、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールである。追加的にまたは代わりに、固着を避けるためにコーティングを高温度で始めることができる。
【０１９６】
硬化ステップがコーティングパン中で実施される特定の実施形態において、硬化ステップ中または硬化ステップ後に、後者の場合、例えば、錠剤を冷却する前または冷却中にパン速度を速めることによって、錠剤の固着を回避できる（または固着している錠剤を分離することができる）。パン速度は、すべての錠剤が分離されるまたは固着が発生しない速度まで速めることができる。
【０１９７】
本発明の特定の実施形態において、最初のフィルムコーティングまたはフィルムコーティングの一部は、上述の硬化ステップｄを実施する前に塗布される。このフィルムコーティングは、持続放出性マトリックス製剤または錠剤に対して粘着防止剤として機能するための、すなわち剤形または錠剤が互いに固着することを回避するための「オーバーコート」を提供する。特定のこのような実施形態において、硬化ステップに先立って塗布されるフィルムコーティングが、Ｏｐａｄｒｙフィルムコーティングである。硬化ステップｄ）後に、さらなるフィルムコーティングを実施できる。
【０１９８】
本発明は、上述のような任意の方法による工程によって得ることのできる任意の多層／または二層の持続放出性固形経口製剤も包含する。
【０１９９】
本発明のさらなる特定の実施形態において、前記実施形態のいずれか１つによる持続放出性固形経口医薬剤形は、疼痛を治療するためにそれを必要とする患者に投与され、前記剤形はオピオイド鎮痛薬を含む。
【０２００】
さらなる特定の実施形態において、本発明は、前記実施形態のいずれかに記載の持続放出性マトリックス製剤を含む、前に開示の持続放出性固形経口医薬剤形を使用する治療方法に関する。
【０２０１】
さらなる特定の実施形態において、本発明の持続放出性マトリックス製剤は、疼痛を治療するための医薬を製造する際に使用され、ここで、該持続放出性マトリックス製剤は、オピオイド鎮痛薬を含む。
【０２０２】
不正改変抵抗性
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を本明細書に記載のような多層／二層錠剤の形態で含む、持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、ここで、該錠剤は、破壊されることなしに少なくとも平坦化されることができ、平坦化前の錠剤厚さの約６０％を超えない厚さに相当する平坦化後の錠剤厚さによって特徴付けられ、かつ前記平坦化錠剤は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、非平坦化対照錠剤の対応するインビトロ溶出速度から約３０％の地点を超えて逸脱することのない、０．５時間の溶出時点で放出された活性薬剤のパーセント量で特徴付けられるインビトロ溶出速度を提供する。
【０２０３】
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を本明細書に記載のような多層／二層錠剤の形態で含む、持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、ここで、該錠剤は、破壊されることなしに少なくとも平坦化されることができ、平坦化前の錠剤厚さの約６０％を超えない厚さに相当する平坦化後の錠剤厚さによって特徴付けられ、かつ平坦化または非平坦化錠剤は、４０％のエタノールを含む３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、それぞれ平坦化および非平坦化参照錠剤を使用して、エタノールを含まない３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定される対応するインビトロ溶出速度から約３０％の地点を超えて逸脱することのない、０．５時間の溶出時点で放出された活性薬剤のパーセント量で特徴付けられるインビトロ溶出速度を提供する。
【０２０４】
特定の実施形態において、本発明は、活性薬剤を含む持続放出性マトリックス製剤を多層または二層錠剤の形態で含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該錠剤は破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤の厚さの約６０％以下に相当する平坦化後の錠剤の厚さを特徴とし、前記平坦化錠剤は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、非平坦化対照錠剤の対応するインビトロ溶出速度から後記時点のそれぞれで約３０％の限度を超えては逸脱しない、１時間、８時間および２４時間の溶出で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とするインビトロ溶出速度をもたらす。
【０２０５】
特定のこのような実施形態において、錠剤は、破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤の厚さの約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、または約１６％以下に相当する平坦化後の錠剤の厚さを特徴とし、前記平坦化錠剤は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、非平坦化対照錠剤の対応するインビトロ溶出速度から後記時点のそれぞれで約３０％の限度を超えて、約２０％の限度を超えて、約１５％の限度を超えて、または約１０％の限度を超えては逸脱しない、１時間、８時間および２４時間の溶出で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とするインビトロ溶出速度をもたらす。
【０２０６】
さらなる実施形態において、前記実施形態のいずれかによる持続放出性固形経口マトリックス製剤は、圧子圧入試験にかけた場合に、少なくとも約１１０Ｎのクラック発生荷重を有する。
【０２０７】
本発明の特定の実施形態において、持続放出性マトリックス製剤は、少なくとも約１１０Ｎ、少なくとも約１２０Ｎ、少なくとも約１３０Ｎ、少なくとも約１４０Ｎ、少なくとも約１５０Ｎ、少なくとも約１６０Ｎ、少なくとも１７０Ｎ、少なくとも約１８０Ｎ、少なくとも約１９０Ｎ、または少なくとも約２００Ｎのクラック発生荷重を有する。
【０２０８】
さらなる実施形態において、持続放出性固形経口マトリックス製剤は、圧子圧入試験にかけた場合に、少なくとも約１．０ｍｍの「クラック発生までの侵入深さ距離」を有する。
【０２０９】
本発明の特定の実施形態において、持続放出性マトリックス製剤は、少なくとも約１．０ｍｍ、少なくとも約１．２ｍｍ、少なくとも約１．４ｍｍ、少なくとも約１．５ｍｍ、少なくとも約１．６ｍｍ、少なくとも約１．８ｍｍ、少なくとも約１．９ｍｍ、少なくとも約２．０ｍｍ、少なくとも約２．２ｍｍ、少なくとも約２．４ｍｍ、または少なくとも約２．６ｍｍの「クラック発生までの侵入深さ」距離を有する。
【０２１０】
さらなる実施形態において、持続放出性固形経口マトリックス製剤は、少なくとも約１２０Ｎ、少なくとも約１３０Ｎ、または少なくとも約１４０Ｎのクラック発生荷重、ならびに／あるいは少なくとも約１．２ｍｍ、少なくとも約１．４ｍｍ、少なくとも約１．５ｍｍ、または少なくとも約１．６ｍｍの「クラック発生までの侵入深さ」距離を有する。
【０２１１】
本発明の特定のこのような実施形態において、持続放出性マトリックス製剤は、少なくとも約１１０Ｎ、少なくとも約１２０Ｎ、少なくとも約１３０Ｎ、少なくとも約１４０Ｎ、少なくとも約１５０Ｎ、少なくとも約１６０Ｎ、少なくとも約１７０Ｎ、少なくとも約１８０Ｎ、少なくとも約１９０Ｎ、または少なくとも約２００Ｎのクラック発生荷重、および／または少なくとも約１．０ｍｍ、少なくとも約１．２ｍｍ、少なくとも約１．４ｍｍ、少なくとも約１．５ｍｍ、少なくとも約１．６ｍｍ、少なくとも約１．８ｍｍ、少なくとも約１．９ｍｍ、少なくとも約２．０ｍｍ、少なくとも約２．２ｍｍ、少なくとも約２．４ｍｍ、または少なくとも約２．６ｍｍの「クラック発生までの侵入深さ」距離を有する。クラック発生荷重および「クラック発生までの侵入深さ」距離に関する前述値の任意の組合せが、本発明の範囲に含まれる。
【０２１２】
さらなる実施形態において、本発明の持続放出性固形経口マトリックス製剤は、クラックを発生することなしに少なくとも約０．０６Ｊの仕事に耐える。
【０２１３】
特定のこのような実施形態において、持続放出性マトリックス製剤は、圧子圧入試験にかけた場合に、クラックを発生させずに、少なくとも約０．０６Ｊ、少なくとも約０．０８Ｊ、少なくとも約０．０９Ｊ、少なくとも約０．１１Ｊ、少なくとも約０．１３Ｊ、少なくとも約０．１５Ｊ、少なくとも約０．１７Ｊ、少なくとも約０．１９Ｊ、約０．２１Ｊ、約０．２３Ｊ、または少なくとも約０．２５Ｊの仕事に抵抗する。
【０２１４】
パラメーター「クラック発生荷重」、「クラック発生までの侵入深さ距離」および「仕事」は、ＴＡ−ＸＴ２  Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．、１８  Ｆａｉｒｖｉｅｗ  Ｒｏａｄ、Ｓｃａｒｓｄａｌｅ、ニューヨーク  １０５８３）などのテクスチャーアナライザーを使用する前述のような圧子圧入試験で測定され得る。クラック発生荷重および／または「クラック発生までの侵入深さ」距離は、非被覆のまたは被覆された持続放出性マトリックス製剤を使用して測定できる。
【０２１５】
特定の実施形態において、持続放出性マトリックス製剤は、多層もしくは二層錠剤または多層もしくは二層多粒子の形態であり、該錠剤は、破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤の厚さの約６０％以下に相当する平坦化後の錠剤または個別多粒子の厚さを特徴とする。好ましくは、該錠剤は、破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤の厚さの約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、または約１６％以下に相当する平坦化後の錠剤の厚さを特徴とする。
【０２１６】
好ましくは、錠剤の平坦化は、前述のように、ｃａｒｖｅｒ式ベンチプレスなどのベンチプレス、またはハンマーを用いて実施される。
【０２１７】
特定のこのような実施形態において、持続放出性マトリックス製剤は多層または二層錠剤の形態であり、該錠剤は、破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤の厚さの約６０％以下に相当する平坦化後の錠剤の厚さを特徴とし、前記平坦化錠剤は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、非平坦化対照錠剤の対応するインビトロ溶出速度から、後記時点のそれぞれで約３０％の限度を超えては逸脱しない、０．５時間、または０．５および０．７５時間、または０．５、０．７５および１時間、または０．５、０．７５、１および１．５時間、または０．５、０．７５、１、１．５および２時間の溶出で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とするインビトロ溶出速度をもたらす。好ましくは、錠剤は、破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤の厚さの約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、または約１６％以下に相当する平坦化後の錠剤の厚さを特徴とし、前記平坦化錠剤は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、非平坦化対照錠剤の対応するインビトロ溶出速度から、後記時点のそれぞれで約３０％の限度を超えて、約２０％の限度を超えて、または約１５％の限度を超えては逸脱しない、０．５時間、または０．５および０．７５時間、または０．５、０．７５および１時間、または０．５、０．７５、１および１．５時間、または０．５、０．７５、１、１．５および２時間の溶出で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とするインビトロ溶出速度をもたらす。
【０２１８】
好ましくは、持続放出性マトリックス製剤の破壊強度を測定するための錠剤硬度試験は、前述のようなシュロイニガー装置で実施される。例えば、破壊強度は、シュロイニガー２Ｅ／１０６装置を使用し、かつ約１９６Ｎの最大荷重を印加して、またはシュロイニガー６Ｄ型装置を使用し、かつ約４３９Ｎの最大荷重を印加して測定される。
【０２１９】
高分子量ポリエチレンオキシドを含む本発明の持続放出性マトリックス製剤は、平坦化されていない厚さの約１５〜約１８％の厚さまで平坦化され得ること、および平坦化二層錠剤は、溶出中にやはり生じる膨潤、すなわち、溶出中に二層錠剤の厚さが増大し、かつ直径が著しく減少することを無視すれば、溶出中にその初期の平坦化されていない形状またはその一部を部分的または実質的に回復することが観察されている。何らかの理論に拘泥されるものではないが、高分子量ポリエチレンオキシドは、溶出試験で使用される水性環境などのこのような復元を可能にする環境中で、変形後、例えば平坦化後に初期形状またはその一部に戻る能力をもたらす「形状記憶性」を有すると考えられる。この能力が、本発明の剤形の不正改変抵抗性、特にアルコール抵抗性に寄与していると考えられる。
【０２２０】
臨床治験
ヒドロコドンまたはその薬学上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物または前記のいずれかの混合物を含む、本発明による持続放出性固形経口医薬剤形は、以下のインビボパラメーターを提供することができる。
【０２２１】
このような持続放出性固形経口医薬剤形は、単回用量での投与後または定常状態での投与後に約０．４０〜約１．０のヒドロコドンのＣ２４／Ｃｍａｘ比を提供することができる。Ｃ２４／Ｃｍａｘ比は、約０．４０〜約０．８５、約０．４０〜約０．７５、約０．４５〜約０．７０、約０．２〜約０．８、約０．３〜約０．７、または約０．４〜約０．６でよい。
【０２２２】
このような持続放出性固形経口医薬剤形は、単回用量での投与後または定常状態での投与後に約４〜約２０時間、約６〜約１２時間、または約４〜約１０時間のヒドロコドンのＴｍａｘ（ｈ）を提供することができる。
【０２２３】
このような持続放出性固形経口医薬剤形は、該剤形中に含まれる各２０ｍｇのヒドロコドンにつき約２５０〜４００の投与後平均ＡＵＣ（ｎｇ*ｈ／ｍＬ）を提供することができ、また、該剤形中に含まれる各２０ｍｇのヒドロコドンにつき約１０〜約３０の投与後平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を提供することができる。
【０２２４】
このような持続放出性固形経口医薬剤形が、約２０ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学上許容される塩を含むなら、該剤形は、約２５０〜約４００または約２７０〜約３５０の投与後平均ＡＵＣ（ｎｇ*ｈ／ｍＬ）、および約１０〜約３０、約１２〜約２５、約１４〜約１８、または約１２〜約１７の投与後平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を提供することができる。
【０２２５】
このような持続放出性固形経口医薬剤形が、約１２０ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学上許容される塩を含むなら、該剤形は、約１５００〜約２４００、約１７００〜約２２００、約１８００〜約２１００、または約１９００〜約２１００の投与後平均ＡＵＣ（ｎｇ*ｈ／ｍＬ）、および約６０〜約１８０、または約８０〜約１６０の投与後平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を提供することができる。
【０２２６】
このような持続放出性固形経口医薬剤形は、また、約５〜約１０時間、約６〜約９時間、約７時間、または約８時間の投与後平均Ｔ１／２（ｈ）、および約０．０１〜約０．２の投与後平均Ｔｌａｇ（ｈ）を提供することができる。
【０２２７】
一般に、本発明の持続放出性固形経口医薬剤形は、絶食状態の対象患者に投与される。摂食状態で投与した後の平均ＡＵＣ（ｎｇ*ｈ／ｍＬ）は、絶食状態で投与した後のＡＵＣ（ｎｇ*ｈ／ｍＬ）に比べて、好ましくは、２０％未満、または１６％未満、または１２％未満高い。同様に、摂食状態で投与した後の平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）は、絶食状態で投与した後のＣｍａｘに比べて、好ましくは、８０％未満、７０％未満、または６０％未満高い。さらに、摂食状態で投与した後の平均Ｔｍａｘ（ｈ）は、絶食状態で投与した後のＴｍａｘ（ｈ）の３５％以内、または３０％以内にあることができ、摂食状態で投与した後の平均Ｔ１／２（ｈ）は、絶食状態で投与した後のＴ１／２の１５％以内にあることができ、かつ摂食状態で投与した後の平均Ｔｌａｇ（ｈ）は、絶食状態で投与した後のＴ１／２に比べて、１５０％未満大きい可能性がある。
【０２２８】
本発明は、また、二層または多層剤形を、とりわけ疼痛の治療を必要とする患者の疾患または状態を治療するために投与する治療方法、およびとりわけ疼痛の治療を必要とする患者の疾患または特定の状態を治療するための医薬を製造するための本発明による多層／二層剤形の使用を包含する。
【０２２９】
本発明は、また、このような治療を必要とする患者の疾患または状態を治療するための医薬の製造における本発明の二層または多層剤形の使用を包含する。一実施形態において、該状態は疼痛である。
【実施例１】
【０２３０】
重酒石酸ヒドロコドンの二層錠剤
２０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンを含む３種の異なる二層錠剤を調製した。各錠剤は、４００ｍｇの活性層、ならびにそれぞれ１００ｍｇ（実施例１Ａ）、２００ｍｇ（実施例１Ｂ）および３００ｍｇ（実施例１Ｃ）のポリエチレンオキシド遮蔽層を所持する。
【０２３１】
これらの錠剤の組成を表１に示す。
【０２３２】
【表１】
0005964940.tif 000004
【０２３３】
【表２】
0005964940.tif 000005
【０２３４】
【表３】
0005964940.tif 000006
【０２３５】
【表４】
0005964940.tif 000007
【０２３６】
遮蔽層用ブレンド物の調製
１．インテンシファイア・バーを備えた「Ｖ」ブレンダー（Ｇｅｍｃｏ、「Ｖ」ブレンダー、２立方フィート）にポリエチレンオキシド（ＷＳＲ−３０３）およびステアリン酸マグネシウムを仕込んだ。
２．インテンシファイア・バーをオフにして、ステップ１の材料を１分間ブレンドした。
３．ステップ２のブレンド物を、清浄な風袋測定済みのステンレススチール製容器またはポリエチレン張りの容器中に収納した。
【０２３７】
活性層用ブレンド物の調製
４．高剪断造粒機（Ｃｏｌｌｅｔｔｅ、７５Ｌ）に、重酒石酸ヒドロコドン、微結晶セルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースを仕込んだ。
５．プロペラおよびチョッパーをオンにして、混合物に水を添加した。
６．ステップ５からの湿り造粒物を、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ粉砕装置の粗いスクリーンを通過させた。
７．ステップ６からの篩い分けられた造粒物を、Ｖｅｃｔｏｒ  ＶＦＣ−３流動床乾燥機中で乾燥した。
８．ステップ７からの乾燥された造粒物を、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌの微細なスクリーンを通過させた。
９．インテンシファイア・バーを備えた「Ｖ」ブレンダー（Ｇｅｍｃｏ、２立方フィート）にポリエチレンオキシド（ＷＳＲ−３０３）およびステップ８からの粉砕された造粒物を仕込んだ。
１０．インテンシファイア・バーをオフにして、ステップ９の材料を７．５分間ブレンドした。
１１．ステップ１０からの混合物に、ステアリン酸マグネシウムを添加した。
１２．インテンシファイア・バーをオフにして、ステップ１１の材料を１分間ブレンドした。
１３．ステップ１２のブレンド物を、清浄な風袋測定済みのステンレススチール製容器またはポリエチレン張りの容器中に収納した。
【０２３８】
二層錠剤の調製：
１４．ステップ３およびステップ１３からのブレンド物を、Ｋａｒｎａｖａｔｉ二層錠剤プレス（Ｋａｒｎａｖａｔｉ  ＵＮＩＫ−１）を用い、１０ｒｐｍの回転速度で同時的に卵形の二層錠剤に圧縮した。活性ブレンド物を、サイド１のホッパーに仕込み、活性層の重量を４００ｍｇの目標に向けて調節した。次いで、遮蔽層用ブレンド物をサイド２のホッパーに仕込み、錠剤の総重量を目標に向けて調節した。重量調節の後、圧縮作業を開始し、錠剤プレスを１０ｒｐｍで運転した。
１５．Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ホワイトを渦に添加することによって、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）水性コーティング用懸濁液を調製した。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を精製水中に組み入れたら、使用前に約１時間継続して混合した。
１６．ステップ１４からの芯錠剤を概略１０ｋｇ秤量し、コーティング用懸濁液で約１．０重量％の目標重量増まで、穴のある２４インチＣｏｍｐｕ−Ｌａｂパンコーター（ＣＯＭＰ−Ｕ−ＬＡＢ２４）中で噴霧被覆した。入気温度を５５℃に設定して錠剤床を温めた。排気温度が３９℃に到達したら、フィルムコーティングを１５ｒｐｍのパン速度およびほぼ４５ｍＬ／分の噴霧速度で開始した。フィルムコーティングは、目標の１％の重量増が達成されるまで継続した。
１７．ステップ１６からの部分的に被覆された錠剤を穴のあいたパンコーター中で硬化した。入口温度を８５℃に、パン速度をほぼ１０ｒｐｍに設定した。錠剤を、７２℃の排気温度でほぼ３０分間硬化した。
１８．硬化後、錠剤を、回転しているパン中で入口温度を２２℃に設定して冷却した。冷却は、排気温度が２８℃未満になるまで継続した。
１９．ステップ１８からの硬化した錠剤を、穴のあいたパンコーター中、１５ｒｐｍのパン速度およびほぼ５０ｍＬ／分の噴霧速度で、コーティング用懸濁液を用いて４．０重量％の目標最終重量増まで噴霧被覆した。
２０．フィルムコーティングされた錠剤を、風袋測定済みのポリエチレン張りドラム中に移送した。
【実施例２】
【０２３９】
重酒石酸ヒドロコドンのフィルムコーティングされた二層錠剤、１２０ｍｇ
実施例２では、１２０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンを含む３種の異なる二層錠剤を調製した。各錠剤は、４００ｍｇの活性層、ならびにそれぞれ１００ｍｇ（実施例２Ａ）、２００ｍｇ（実施例２Ｂ）および３００ｍｇ（実施例２Ｃ）のポリエチレンオキシド遮蔽層を所持する。
【０２４０】
実施例２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの組成を、それぞれ表３に示す。
【０２４１】
実施例２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの組成を、それぞれ表３に示す。
【０２４２】
【表５】
0005964940.tif 000008
【０２４３】
実施例２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの全体組成から、活性層および遮蔽層の成分量（重量％）、ならびに活性層／遮蔽層のパーセント比を計算することができる。これらを、それぞれ表３Ａ、３Ｂおよび３Ｃに示す。
【０２４４】
【表６】
0005964940.tif 000009
【０２４５】
【表７】
0005964940.tif 000010
【０２４６】
【表８】
0005964940.tif 000011
【０２４７】
実施例２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの錠剤を製造するための処理ステップは次の通りである：
バッチサイズ
２Ａ：１３ｋｇ、２５，０００錠
２Ｂ：１５．６ｋｇ、２５，０００錠
２Ｃ：１８．２ｋｇ、２５，０００錠
【０２４８】
上記バッチを調製するための処理条件は、実施例１で使用したものに一致する。
【実施例３】
【０２４９】
塩酸ヒドロモルフォンの１２ｍｇフィルムコーティング錠剤
実施例３では、１２ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む２種の異なる二層錠剤を調製した。各錠剤は、それぞれ５００ｍｇ（実施例３Ａ）および４００ｍｇ（実施例３Ｂ）の活性層、ならびに２００ｍｇのポリエチレンオキシド遮蔽層を所持する。
【０２５０】
実施例３Ａおよび３Ｂの組成物のそれぞれの組成を、表４に示す。
【０２５１】
【表９】
0005964940.tif 000012
【０２５２】
実施例３Ａおよび３Ｂの全体組成から、それぞれ活性層および遮蔽層の組成物の重量％、ならびに活性層／遮蔽層の比率を計算することができる。これらを、それぞれ表５Ａ、５Ｂおよび５Ｃに示す。
【０２５３】
【表１０】
0005964940.tif 000013
【０２５４】
【表１１】
0005964940.tif 000014
【０２５５】
【表１２】
0005964940.tif 000015
【０２５６】
実施例３Ａおよび３Ｂの錠剤を製造するための処理ステップは、それぞれ次の通りとした：
バッチサイズ：
３Ａ：１４．５６０ｋｇ、２０，０００錠
３Ｂ：１３．７２８ｋｇ、２２，０００錠
【０２５７】
遮蔽層用ブレンド物の調製
１．インテンシファイア・バーを備えたＧｅｍｃｏ「Ｖ」ブレンダー（２立方フィート）にポリエチレンオキシド（ＷＳＲ−３０３）およびステアリン酸マグネシウムを仕込んだ。
２．ステップ１の材料を、インテンシファイア・バーをオフにして１分間ブレンドした。
３．ステップ２のブレンド物を、清浄な風袋測定済みのステンレススチール製容器またはポリエチレン張りの容器中に収納した。
【０２５８】
活性層用ブレンド物の調製
４．インテンシファイア・バーを備えたＰＫ「Ｖ」ブレンダー（１６クォート）にポリエチレンオキシド（ＷＳＲ−３０３）および塩酸ヒドロモルフォンを仕込んだ。
５．ステップ４の材料を、インテンシファイア・バーをオンにして１０分間ブレンドした。
６．ステップ５からの混合物にステアリン酸マグネシウムを添加した。
７．ステップ６の材料を、インテンシファイア・バーをオフにして１分間ブレンドした。
８．ステップ７のブレンド物を、清浄な風袋測定済みのステンレススチール製容器またはポリエチレン張りの容器中に収納した。
【０２５９】
二層錠剤の調製
９．ステップ３およびステップ８からのブレンド物を、Ｋａｒｎａｖａｔｉ二層プレス（Ｋａｒｎａｖａｔｉ  ＵＮＩＫ−１）を用い１０ｒｐｍの回転速度で、同時的に卵形の二層錠剤に圧縮した。活性ブレンド物を、サイド１のホッパーに仕込み、活性層の重量を目標重量に向けて調節した。次いで、遮蔽層用ブレンド物をサイド２のホッパーに仕込み、錠剤の総重量を目標重量に向けて調節した。重量調節の後、圧縮作業を開始し、プレスを１０ｒｐｍで運転した。
１０．Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ベージュを渦に添加して、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）水性コーティング用懸濁液を調製した。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を精製水中に組み入れたら、使用前に約１時間継続して混合した。
１１．ステップ９からの芯錠剤を概略１０ｋｇ秤量し、穴のあいた２４インチのＣｏｍｐｕ−Ｌａｂパンコーター（ＣＯＭＰ−Ｕ−ＬＡＢ２４）中、コーティング用懸濁液で約１．０重量％の目標重量増まで噴霧被覆した。入気温度を５５℃に設定して錠剤床を温めた。排気温度が３９℃に到達したら、フィルムコーティングを１２ｒｐｍのパン速度およびほぼ４５ｍＬ／分の噴霧速度で開始した。フィルムコーティングは、１％の目標重量増が達成されるまで継続した。
１２．ステップ１１からの部分的にコーティングされた錠剤を穴のあいたパンコーター中で硬化した。入口温度を８５℃、パン速度をほぼ１２ｒｐｍに設定した。錠剤を、７２℃の排気温度でほぼ３０分間硬化した。
１３．硬化後、錠剤を、回転しているパン中で入口温度を２２℃に設定して冷却した。冷却は、排気温度が２８℃未満になるまで継続した。
１４．ステップ１３からの硬化された錠剤を、穴のあいたパンコーター中、１２ｒｐｍのパン速度およびほぼ４５ｍＬ／分の噴霧速度で、コーティング用懸濁液を用いて４．０重量％の最終目標重量増まで噴霧被覆した。
１５．錠剤を、取り出した。
【実施例４】
【０２６０】
塩酸ヒドロモルフォンの３２ｍｇフィルムコーティング二層錠剤
実施例３では、３２ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む２種の異なる二層錠剤を調製した。各錠剤は、それぞれ５００ｍｇおよび４００ｍｇの活性層、ならびに２００ｍｇのポリエチレンオキシド遮蔽層を所持する。
【０２６１】
実施例４Ａおよび４Ｂの錠剤のそれぞれの組成を、表６に示す。
【０２６２】
【表１３】
0005964940.tif 000016
【０２６３】
表６に示した情報に基づいて、実施例４Ａおよび４Ｂの活性層組成物および遮蔽層組成物中の個々の成分量（重量％）ならびに活性層／遮蔽層の比率を計算することができる。これらの情報を、それぞれ表７Ａ、７Ｂおよび７Ｃに示す。
【０２６４】
【表１４】
0005964940.tif 000017
【０２６５】
【表１５】
0005964940.tif 000018
【０２６６】
【表１６】
0005964940.tif 000019
【０２６７】
錠剤を製造するための処理ステップを以下で説明する。
【０２６８】
実施例４Ａおよび４Ｂのバッチサイズは以下の通りである：
４Ａ：１４．５６０ｋｇ、２０，０００錠
４Ｂ：１３．７２８ｋｇ、２２，０００錠
【０２６９】
実施例４Ａおよび４Ｂの処理条件は、実施例３で使用したものに本質的に同様とした。
【実施例５】
【０２７０】
２０ｍｇまたは１２０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンを含む二層錠剤の溶出
重酒石酸ヒドロコドン錠剤の溶出を、１０メッシュのバスケットを備えたＵＳＰ装置Ｉ（例えば、ＵＳＰの１０メッシュバスケットを備えたＨａｎｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈからの溶出装置Ｉ）を使用して実施した。ステンレススチール製スプリング（例えば、不動態化ステンレススチール製スプリング、外径１ｃｍ、長さ２ｃｍ、Ｌｅｅ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｃｏ．（Ｐ／Ｎ  ＬＣ０３６Ｇ０４Ｓ３１６）を、錠剤を含む各バスケット中に挿入した。次いで、バスケットを、９００ｍＬの酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）中、温度を３７℃に維持しながら１００ｒｐｍで回転した。例えば、駐在型サンプリングプローブおよびインライン型ＭｉｎｉｓａｒｔＣＡフィルター（直径２８ｍｍ、１．２μｍ、Ｐ／Ｎ  １７５９３Ｑ）を備えた自動溶出サンプル採取装置を用いてサンプリングされたサンプルを、６０℃に維持されたＷａｔｅｒｓ  ＳｙｍｍｅｔｒｙＳｈｉｅｌｄＲＰ１８（４．６×１００ｍｍ、３．５μｍ）カラムでの、３１：６９のアセトニトリル：（１０ｍＭドデシル硫酸ナトリウム＋２０ｍＭリン酸一塩基ナトリウム一水和物）の緩衝液（ｐＨ２．１）からなる移動相、１．０ｍＬ／分の流速、２３０ｎｍでのＵＶ検出を使用する逆相高速液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ、例えば、２４８７ＵＶ−Ｖｉｓ吸光検出器または９９６フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ（商標）２６９０／２６９５ＨＰＬＣシステムを使用する］によって分析した。
【０２７１】
試験手順は、次のステップを含む：
１．溶出装置を組み立てる。すべてのバスケットの高さを、各溶出容器の底から２５±２ｍｍに調整する。
２．９００ｍＬの溶出媒質を各容器に移す。水浴を、すべての容器中の溶出媒質の温度が３７．０±０．５℃以内であるように加熱する。
３．試験開始前に、各容器中の溶出媒質の温度を温度計でチェックする。各容器中の溶出媒質の温度は、３７．０±０．５℃でなければならない。
４．１０メッシュの各ＵＳＰバスケット中に１つの錠剤を入れ、バスケットの頂部にステンレススチール製スプリングを水平に挿入する。
５．錠剤を含むバスケットを、高さを調整したシャフトに取り付ける。
６．シャフトを１００ｒｐｍで回転させ、かつバスケットの底が容器の底から２５±２ｍｍにあるように所定の高さまでシャフトを降下させる。
７．説明書中で指定された、または必要とされるような時点で、各容器から十分な量のサンプルアリコートを拭き取り、濾過する。約１ｍＬのサンプルをそれぞれのＨＰＬＣ用バイアル瓶に移す。
８．すべての溶液について１０μＬを注入する。標準溶液の注入の間に注入されるサンプル溶液は、１２検体を超えてはならない。
９．各錠剤について、各時点で溶出された重酒石酸ヒドロコドンの％を次のように計算する：
【０２７２】
【数３】
0005964940.tif 000020
式中、
Ａｕ＝サンプルのクロマトグラムにおけるヒドロコドンピークの面積
ＡＳＴＤ＝標準クロマトグラムにおけるヒドロコドンピークの面積
ＬＣ＝個々の潜在量に関するラベル表示量（２０ｍｇまたは１２０ｍｇ）
ＣＳＴＤ＝実際の標準溶液の純度に関して補正した重酒石酸ヒドロコドンの濃度、ｍｇ／ｍＬ
重酒石酸ヒドロコドンＷＲＳを使用する場合：
【０２７３】
【数４】
0005964940.tif 000021
乾燥重酒石酸ヒドロコドンＵＳＰ  ＲＳを使用する場合：
【０２７４】
【数５】
0005964940.tif 000022
式中、
ＷＳＴＤ＝重酒石酸ヒドロコドン  ＲＳの重量（ｍｇ）
％ＰＷＲＳ＝重酒石酸ヒドロコドン・２  1/2Ｈ２Ｏ  ＷＲＳのパーセント純度（現品）
％ＰＵＳＰ＝重酒石酸ヒドロコドン無水ＵＳＰ  ＲＳのパーセント純度（乾基準）
１．１００２＝重酒石酸ヒドロコドンから重酒石酸・２  1/2Ｈ２Ｏへの変換計数。
【０２７５】
溶出実行中に各容器から１０ｍＬを超えるアリコートのすべてを採取する場合には、計算に容積補正を適用すべきである。
【０２７６】
溶出試験の結果を下表８Ａおよび８Ｂ（２０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンを含む錠剤に関して）、ならびに表９（１２０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンを含む錠剤に関して）に示す。
【０２７７】
実施例１Ａ〜１Ｃおよび実施例２Ａ〜２Ｃで製造した錠剤について、測定時点およびパーセント溶出（平均値および最小または最大値）を示す。
【０２７８】
【表１７】
0005964940.tif 000023
【０２７９】
【表１８】
0005964940.tif 000024
【０２８０】
【表１９】
0005964940.tif 000025
【実施例６】
【０２８１】
１２ｍｇおよび３２ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む二層錠剤の溶出
塩酸ヒドロモルフォン錠剤の溶出は、１０メッシュのバスケットを備えた変更ＵＳＰ装置Ｉ（例えば、ＵＳＰの１０メッシュバスケットを備えたＨａｎｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈからの溶出装置Ｉ）を使用して実施した。ＵＳＰ装置に対する変更は、１０メッシュのＵＳＰバスケットの頂部にステンレススチール製スプリングを挿入することからなる。ステンレススチール製スプリング（例えば、不動態化ステンレススチール製スプリング、外径１ｃｍ、長さ２ｃｍ、Ｌｅｅ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｃｏ．Ｐ／Ｎ  ＬＣ０３６Ｇ０４Ｓ３１６）を、錠剤を含む各バスケット中に挿入した。次いで、バスケットを、９００ｍＬの酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）中、温度を３７℃に維持しながら７５ｒｐｍで回転した。例えば、駐在型サンプリングプローブおよびインライン型ガラス繊維フィルター（直径２５ｍｍ、１．０μｍ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｐ／Ｎ  ＷＡＴ２００８１８）または１０カニューレフィルター（ＱＬＡ  Ｐ／Ｎ  ＦＩＬ０１０−０１）を備えた自動溶出サンプリング装置によってサンプリングされたサンプルを、３０℃に維持されたＷａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａｐａｋ  Ｃ１８カラム（３．９×１５０ｍｍ、４μｍ）での、アセトニトリル、ドデシル硫酸ナトリウム、リン酸一塩基ナトリウム緩衝液および水の混合物からなる移動相（最終ｐＨ２．９）、１．５ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍでのＵＶ検出を使用する逆相高速液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ、例えば、２４８７または２４８９ＵＶ−Ｖｉｓ吸光検出器または９９６フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ（商標）２６９０／２６９５ＨＰＬＣシステムを使用する］を使用して分析した。
【０２８２】
試験手順は、次のステップを含む：
１．溶出装置を組み立てる。すべてのバスケットの高さを、各溶出容器の底から２５±２ｍｍに調整する。
２．９００ｍＬの溶出媒質を各容器に移す。水浴を、すべての容器中の溶出媒質の温度が３７．０±０．５℃以内であるように加熱する。
３．試験開始前に、各容器中の溶出媒質の温度を温度計でチェックする。各容器中の溶出媒質の温度は、３７．０±０．５℃でなければならない。
４．１０メッシュの各ＵＳＰバスケット中に１つの錠剤を入れ、バスケットの頂部にステンレススチール製スプリングを水平に挿入する。
５．錠剤を含むバスケットを、高さを調整したシャフトに取り付ける。
６．シャフトを１００ｒｐｍで回転させ、かつバスケットの底が容器の底から２５±２ｍｍにあるように所定の高さまでシャフトを降下させる。
７．説明書中で指定された、または必要とされるような時点で、各容器から十分な量のサンプルアリコートを拭き取り、濾過する。約１ｍＬのサンプルをそれぞれのＨＰＬＣ用バイアル瓶に移す。ＨＰＬＣ分析を実施する前にバイアル瓶にキャップを取り付ける。サンプリングする場合、サンプリング装置が、サンプル採取の前に少なくとも３ｍＬの事前洗浄サイクルを経ていることを確認する。
８．すべての溶液について２０μＬを注入する。標準溶液の注入の間に注入されるサンプル溶液は、１２検体を超えてはならない。
９．各錠剤について、各時点で溶出された塩酸ヒドロモルフォンの％を次のように計算する：
各錠剤について、各時点で溶出された塩酸ヒドロモルフォンの％を次式に従って計算した：
【０２８３】
【数６】
0005964940.tif 000026
式中、
Ａｕ＝サンプルのクロマトグラムにおけるヒドロモルフォンピークの面積
ＡＳＴＤ＝標準クロマトグラムにおけるヒドロモルフォンピークの面積
ＬＣ＝個々の潜在量（１２、１６、２４または３２ｍｇ）に関する表示量
ＣＳＴＤ＝実際の標準溶液の純度に関して補正した重酒石酸ヒドロコドンの濃度（ｍｇ／ｍＬ）
【０２８４】
【数７】
0005964940.tif 000027
各容器から１０ｍＬを超えるアリコートのすべてを採取する場合、計算に容積補正法を適用すべきである。
【０２８５】
結果を下表１０および１１に示す。測定時点およびパーセント溶出（平均値および最小または最大値）を、それぞれ実施例３Ａおよび３Ｂで製造された錠剤について、ならびに実施例４Ａおよび４Ｂで製造された錠剤について示す。
【０２８６】
【表２０】
0005964940.tif 000028
【０２８７】
【表２１】
0005964940.tif 000029
【実施例７】
【０２８８】
２０ｍｇおよび１２０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンを含む二層錠剤の薬物動態
実施例７では、健常な成人の男性および女性被験者における無作為化、オープンラベル、単回投与、４治療、４期間の交差研究を実施して、６種のヒドロコドン製剤（２０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドン、実施例１Ａ、１Ｂおよび１Ｃの製剤、ならびに１２０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドン、実施例２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの製剤）の絶食（すべての実施例）および摂食（１Ｂおよび２Ｂ）状態での薬物動態特性を評価した。
【０２８９】
製剤は、それぞれ、絶食または摂食状態において、８オンス（２４０ｍＬ）の水と共に単回投与として経口投与された。
【０２９０】
この治験は健常ヒト被験者で実施したので、オピオイド関連有害事象を最小化するために、オピオイド拮抗薬である塩酸ナルトレキソンを投与した。
【０２９１】
被験者の選択
スクリーニング手順
次のスクリーニング手順を、最初の用量投与前の２８日以内に実施したスクリーニング来診時に、すべての潜在的被験者に対して実施した：すなわち
−  インフォームドコンセント。
−  任意選択の薬理遺伝学的サンプル採取に関するインフォームドコンセント。
−  任意選択の毛髪サンプルの採取に関するインフォームドコンセント。
−  体重、身長、ボディマスインデックス（ＢＭＩ）、および人口統計データ。
−  組入れ基準／除外基準の評価。
−  医療歴および併用薬剤を含む投薬歴。
−  ほぼ５分間着席した後のバイタルサイン（収縮期／拡張期血圧、脈拍数、呼吸数、口内温度）およびＳｐＯ２。
−  ほぼ２分間起立した後のさらなるバイタルサイン（収縮期／拡張期血圧、および脈拍数）。
−  「いかがですか？」（ＨＤＹＦ）の質問を、バイタルサインを測定すると同時に実施した。
−  定型的な診察。
−  少なくとも４時間絶食した後の臨床検査室評価（生化学検査、血液検査、および尿分析を含む）。
−  １２リードのＥＣＧ、ＱＴｃＦは４５０ミリ秒を超えない。
−  肝炎の検査（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］、Ｃ型肝炎抗体［抗−ＨＣＶ］を含む）。
−  アルコール、コチニン、および選択された薬物の濫用に関する検査。
−  血清妊娠検査（女性被験者のみ）、血清中卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）（閉経後の女性被験者のみ）。
−  血清妊娠検査（女性被験者のみ）。
−  血清中卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）検査（閉経後の女性被験者のみ）。
【０２９２】
組入れ基準
−  治験には次の基準に合致する被験者を組み入れた。
−  書面でのインフォームドコンセントを提出。
−  両端を含め１８〜５０歳の男性および女性。
−  両端を含め５０〜１００ｋｇ（１１０〜２２０ポンド）の範囲の体重、および１８〜３４（ｋｇ／ｍ２）のＢＭＩ。
−  健常で、かつ医療歴、診察、バイタルサインおよびＥＣＧで判定した場合に重要な異常所見がない。
−  子供を産む潜在能力をもつ女性は、十分かつ信頼できる避妊方法（すなわち、追加的な殺精子薬の泡またはゼリー、子宮内器具を用いる防壁、ホルモン避妊）を使用していることに相違ないこと。閉経後の女性なら、１年以上月経が閉止し、かつ高められた血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を有することに相違ないこと。
−  治験中に供給された食物を自発的に摂食する。
−  全治験中、激しい運動を控える。被験者は、新たな運動プログラムを開始せず、異常に激しいどんな身体的作業にも参加しない。
【０２９３】
除外基準
次の基準により、潜在的被験者を治験から除外した。
−  妊娠中（β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン検査陽性）または授乳中の女性。
−  ５年間以内の薬物またはアルコール濫用の履歴または現状。
−  薬物の吸収、分布、代謝または排泄を妨害する可能性のある履歴または何らかの現状。
−  この治験での最初の投与に先立つ過去３０日間のオピオイド含有医薬の使用。
−  ヒドロコドン、ナルトレキソンまたは関連化合物に対する既知の感受性履歴。
−  病因とは関係なく頻繁な吐き気または嘔吐の何らかの履歴。
−  後遺症を伴う発作または頭部外傷の何らかの履歴。
−  この治験での最初の投与に先立つ３０日間中での臨床薬物治験への参加。
−  この治験での最初の投与に先立つ３０日間中の何らかの重大な疾病。
−  最初の投与に先立つ７日間中の甲状腺ホルモン補充療法（ホルモン避妊は許される）、ビタミン、生薬および／またはミネラル栄養補助食品を含む何らかの薬剤の使用。
−  次のいずれかを含む心臓の異常状態：
・スクリーニング時点で、ＱＴｃ間隔≧４５０ミリ秒（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正を使用して計算して）。
・治療期間中に、ＱＴｃ間隔≧４８０ミリ秒（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正を使用して計算して）。
−  治験薬投与前の１０時間および投与後の４時間食物を控えること、および各拘束中にカフェインまたはキサンチン含有飲料を完全に控えることの拒絶。
−  治験薬の最初の投与（１日目）前の４８時間および治験中の任意時点でのアルコール飲料の摂取を控えることの拒絶。
−  治験薬投与の４５日以内の喫煙またはニコチン製品の使用履歴、または尿中コチニン検査陽性。
−  治験薬の投与前の６０日以内または治験中の任意時点、および治験完了後３０日間に献血された血液または血液製品（このプロトコールにより要求される場合を除く）。
−  治験薬の投与前１４日以内または治験中の任意時点に献血された血漿（この治験プロトコールにより要求される場合を除く）。
−  尿中の薬物検査またはアルコール検査の陽性結果。
−  ＨＢｓＡｇ、抗−ＨＣＶの陽性結果。
−  塩酸ナロキソン負荷試験が陽性。
−  ジルベール症候群または任意の既知肝胆異常の存在。
−  治験中の任意選択の毛髪サンプリング部分に関して、適切なサンプルを提供するには不十分な量の頭髪。
−  治験責任医師が除外基準中で具体的に言及していない理由（群）により不適任であると考える被験者。
【０２９４】
すべての組入れ基準に合致し、除外基準のいずれにも合致しない被験者を治験中で無作為化した。
【０２９５】
スクリーニングでは、各被験者にただ１つの被験者番号を割り振った。被験者番号の割り振りは昇順とし、番号を抜かさないものとした。すべての治験文書で被験者番号を使用した。
【０２９６】
チェックインの手順
期間１の１日目のみ、被験者は、治験施設を訪問し、塩酸ナロキソン負荷試験を受けた。治験を継続する被験者であるためには、該試験の結果が陰性でなければならない。塩酸ナロキソン負荷試験の前後に、バイタルサインおよびＳＰＯ２を測定した。
【０２９７】
また、各期間のチェックインの時点で、次の手順をすべての被験者に対して実施した。
−  カフェインおよびキサンチン制限基準に自発的に従うことの確認を含む組入れ／除外基準の確認。
−  バイタルサイン（約５分間着席した後の）およびＳｐＯ２。
−  「いかがですか？」（ＨＤＹＦ）の質問を、バイタルサインを測定すると同時に実施した。
−  バイタルサインおよびＳｐＯ２を測定した後に、生化学検査（少なくとも４時間絶食して）、血液検査、および尿検査；付録Ａ）を含む臨床検査評価（期間１の１日目のみ）を収集した。
−  アルコール（尿もしくは血中アルコールまたは酒気検知器検査による）、コチニン、および選択された薬物（尿検査による）の濫用に関する検査。付録Ａ参照。
−  尿妊娠検査（すべての女性被験者について；付録Ａ）。
−  併用薬剤の監視および記録。
−  ＡＥ（有害事象）の監視および記録。
【０２９８】
被験者が治験への参加を継続するためには、薬物検査（アルコールおよびコチニンを含む）の結果に応じることができ、かつ投与前に陰性でなければならないこととした。さらに、チェックイン時点および治験中を通して、適切な原資料中で併用薬剤およびその他の制限への継続的遵守を確認した。
【０２９９】
治療期間中の手順
検討予定の治療を、各繰り返しに対して前以て決定した。繰り返しの範囲内でデータが利用可能になるにつれて、治療をコホートの間に組み入れた。組み入れられた治療を、残りの治療の反復で置き換えた。
−  期間１の初回投与に先立って、被験者を治療配列に無作為化した。
−  被験者は、治験薬投与の１２時間前の時点で、２４０ｍＬの水と共に塩酸ナルトレキソン錠剤（５０ｍｇ）を服用する。
−  治験薬投与に先立って（期間１を除く）、被験者は、化学検査（少なくとも４時間絶食して）、血液検査、および尿検査を受けた。
−  被験者に治験薬を２４０ｍＬの水と共に次のように投与した：
・絶食治療の場合：
１０時間の夜間絶食の後に、被験者に治験薬を２４０ｍＬの水と共に投与した。絶食治療を受ける被験者は、４時間後の投与に備えて絶食を継続した。
・摂食治療の場合：
１０時間の夜間絶食の後に、２４０ｍＬの水と一緒の治験薬投与の３０分前に、被験者は、基準食（ＦＤＡ高脂肪朝食、付録Ｅ）を摂食した。投与後の少なくとも４時間の間、食物を許されなかった。被験者に対して、すべての食事を指定の時間枠内で食べ尽くさなければならないことを十分に明確にした。
・被験者は、治験薬の投与を受ける間、立ち姿勢または直立着座姿勢とした。
・非投与の治験日には、絶食を要求しなかった。
−  被験者は、各治験薬投与の−１２、０、１２、２４および３６時間の時点で、５０ｍｇ塩酸ナルトレキソン錠剤を２４０ｍＬの水と共に服用した。
−  ６０ｍｇ以上の用量のヒドロコドンを服用する被験者については、ＳｐＯ２を、投与前に開始し、投与後の２４時間にわたって継続して監視した。
−  バイタルサイン（ほぼ５分間着席した後の）およびＳｐＯ２を、各期間の投与前および投与後１、２、４、６、８、１２、２４、３６、４８および７２時間の時点で取得した。
−  いかがですか？（ＨＤＹＦ）の質問を、バイタルサインを測定すると同時に実施した。
−  被験者は、投与の２４時間後に、生化学検査（少なくとも４時間絶食して）、血液検査、および尿検査を受けた。
−  さらに、各被験者につき、投与前および投与のほぼ１２、２４および４８時間後に１２リードのＥＣＧを実施した。ＱＴｃＦが４８０ミリ秒を超えたなら、有害事象の理由で被験者を休ませた。
−  血漿中オキシコドン濃度を測定するための血液サンプルを、各被験者について、各期間につき、投与前、投与後の０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、８、１０、１２、１４、１８、２４、３６、４８および７２時間の時点で採取した。
−  被験者は、チェックインから投与前日まで、４８時間の手順を完了する時間まで、施設に拘束された。被験者は、７２時間の手順のために、施設に戻った。
−  治験中、ＡＥ（有害事象）および併用薬剤を記録した。
【０３００】
さらに、嘔吐の何らかの／すべてのエピソードを治験スタッフに直ちに報告することが極めて重要であること、およびこの情報が治験の適切な実施および結果にとって決定的に重要であることを、被験者に通知した。被験者は嘔吐の事例を報告することによっていかなる理由でも罰せられることのないことを、被験者に通知した。治験スタッフを、嘔吐の何らかの／すべての事例を注意深く詳細に文書化するように説示した。
【０３０１】
この治験の治療配列を以下に示す：
繰り返し１
・ＨＹＤ２０ｍｇ、徐放性錠剤（実施例１Ａ）、絶食状態
・ＨＹＤ２０ｍｇ、中度放出性錠剤（実施例１Ｂ）、絶食状態
・ＨＹＤ２０ｍｇ、急速放出性錠剤（実施例１Ｃ）、絶食状態
・ＨＹＤ２０ｍｇ、中度放出性錠剤（実施例１Ｂ）、摂食状態
繰り返し２
・ＨＹＤ２０ｍｇ、徐放性錠剤（実施例２Ａ）、絶食状態
・ＨＹＤ２０ｍｇ、中度放出性錠剤（実施例２Ｂ）、絶食状態
・ＨＹＤ２０ｍｇ、急速放出性錠剤（実施例２Ｃ）、絶食状態
・ＨＹＤ２０ｍｇ、中度放出性錠剤（実施例２Ｂ）、摂食状態
【０３０２】
繰り返し１および２におけるコホート１の被験者からの薬物動態データの再検討の後に、各繰り返しのコホート１において検討された４つの治療の中の２つ：すなわち摂食状態での中度放出性錠剤、および絶食状態での急速放出性錠剤については、コホート２でさらに検討しないことを決定した。これらの棄却された治療を、残りの２つの治療：すなわち絶食状態での徐放性錠剤および絶食状態での中度放出性錠剤の繰り返しで置き換えた。図２を参照されたい。
【０３０３】
治験終了の手順
以下の手順を、すべての被験者について治験現場で、治験終了（治験完了）時点、治験薬の最終投与の受入れまたは治験の早期中止の７〜１０日後に、実施した。
−  併用薬剤の評価。
−  バイタルサイン（ほぼ５分間着席した後の）およびＳｐＯ２。
−  いかがですか？（ＨＤＹＦ）の質問を、バイタルサインを測定すると同時に実施した。
−  診察。
−  １２リードのＥＣＧ。
−  臨床検査評価（生化学検査［少なくとも４時間絶食して］、血液検査、および尿検査を含む）。
−  ＡＥ（有害事象）の評価。
−  血清妊娠検査（女性被験者のみ）。
【０３０４】
この治験の薬物動態結果を表１２および図３〜６に示す。
【０３０５】
【表２２】
0005964940.tif 000030
【０３０６】
表１２の結果は、例示の製剤が、本明細書に記載し特許を請求するような薬物動態特性を提供することを示している。
【０３０７】
本発明は、実施例中で開示される特定の実施形態による範囲内に制約されるものではなく、該実施例は、本発明のほんの少数の態様の例示と解釈され、機能的に等価であるいずれの実施形態も本発明の範囲に包含される。実際、本明細書に示し記載した実施形態に加え、本発明の種々の修正形態は、当業者にとって明らかになり、添付の特許請求の範囲に包含されると解釈される。
【０３０８】
多くの参考文献が引用され、そのすべての開示は、すべての目的に関して参照により本明細書に組み込まれる。
【０３０９】
本出願は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、２０１１年３月２５日に出願の米国特許仮出願第６１／４６７８２４号に基づく優先権を主張する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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