(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇまたは６００ｍｇのピルフェニドンを含む徐放錠の形態の医薬組成物を調製するためのプロセスであって、以下の工程：
工程１．ピルフェニドンおよび二酸化ケイ素が、振動造粒機内でメッシュ３０スクリーンを通してスクリーニングされ、リボンブレンダー内に配置され、５分間混合される工程と、
工程２．微結晶性セルロース、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が、振動造粒機内でメッシュ３０スクリーンを通してスクリーニングされ、工程１のリボンブレンダー内に配置され、１５分間混合される工程と、
工程３．フマル酸ステアリルナトリウムが、振動造粒機内でメッシュ３０スクリーンを通してスクリーニングされ、工程１のリボンブレンダー内に配置され、３分間混合される工程と、
工程４．得られた造粒物が、平均重量：８５０ｍｇ＋５％、硬度：最大１０ｋｇＦ、脆性：１％未満の圧縮パラメータを有する細長いパンチを備えたＳｔｏｋｅｓ錠剤機内で錠剤に形成される工程と
を含むプロセス。
【請求項２】
請求項１に記載のプロセスを通して得られる徐放錠の形態の医薬組成物であって、徐放錠が、以下の量的配合
【表１】
0006034380.tif 000009
を含む医薬組成物。
【請求項３】
原発性糸球体硬化症に続発する慢性腎不全の治療に使用するための、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
乳房被膜拘縮における有害な影響の治療に使用するための、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ヒトにおける乳房インプラントの外科的インプラント後に認められる乳房被膜拘縮における有害な影響の治療に使用するための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
肝線維症の治療に使用するための、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
肝線維症の治療のための抗ＴＮＦ−α作用および抗ＴＧＦ−β１作用を有する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
１日あたり約６００ｍｇから２４００ｍｇのピルフェニドンを経口投与することによる薬学的治療に使用するための、請求項２〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピルフェニドンの他の経口の医薬形態と比較して利点およびより良好な治療有効性を与える、徐放錠の形態でピルフェニドン（ＰＦＤ）を含有する医薬組成物の調製のためのプロセスならびにヒトの慢性腎不全、乳房被膜拘縮および肝線維症の退行におけるその治療的適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピルフェニドンは、小分子によって構成される薬物であり、その化学名は、５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンである。ピルフェニドンは、１８５．２３ダルトンの分子量を有する非ペプチド性合成分子である。その化学式は、Ｃ１２Ｈ１１ＮＯであり、その構造は知られている。現在、ピルフェニドンは、広範囲の抗線維化薬として臨床評価中である。ピルフェニドンは、ＴＧＦ−β１、ＴＮＦ−α、ＰＤＧＦの発現を、および最も重要なことには、種々の型のコラーゲンの発現を低下させるその活性に反映される、抗線維化特性および抗炎症特性を有する。現在、第ＩＩＩフェーズ試験は、ヒトにおいて、肺線維症、腎糸球体硬化症に続発する慢性腎不全、肝硬変および乳房被膜拘縮に関して行われている。
【０００３】
すでに公表されているまたは公表される過程にある、基礎研究および臨床研究により、ピルフェニドンは、線維症の病変の進行性の増大を弱めることが示されている。最も重要なことに、ピルフェニドンは、安全で無毒な様式で前記の働きをする。さらに、ピルフェニドンが、所与の器官、例えば、肝臓、皮膚、腎臓などに対する損傷後の線維化病変の形成を予防することが知られている。
【０００４】
ピルフェニドンがその治療効果を果たす機構のうちの１つは、いくつかのサイトカインの作用の調節を通してであることが知られている。ピルフェニドンは、線維形成サイトカインおよびＴＮＦ−αの強力な阻害剤である。ピルフェニドンが、ＴＧＦ−β１、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、およびＥＧＦなどのいくつかの線維形成サイトカインの過剰な生合成および放出を阻害することは、文書でよく証明されている。Ｚｈａｎｇ  Ｓ．ら、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｏｐｈｔａｌｍｏｌｏｇｙ  ２６：Ｓ７４〜Ｓ７６（１９９８）。他の科学レポートにより、ピルフェニドンが、マクロファージおよび他の細胞からのＴＮＦ−αの過剰量の合成および放出を阻止することも示されている、Ｃａｉｎら、Ｉｎｔ’ｌ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０：６８５〜６９５（１９９８）。
【０００５】
他方では、ピルフェニドンは、線維化病変を有する組織の回復および線維化病変の予防にも適用されている薬物である。この化合物は、それ自体、既知の化合物であり、その薬理学的効果は、解熱および鎮痛の効果を含む抗炎症剤として、例えば、日本国特開１９７４−８７６７７号および日本国特開１９７６−１２８４３３８号に記載されている。１９７４年１０月１日に公表された、米国特許第３，８３９，３４６号；１９７６年８月１０日に公表された、米国特許第３，９７４，２８１号；１９７７年８月１６日に公表された、米国特許第４，０４２，６９９号；および１９７７年１０月４日に公表された、米国特許第４，０５２，５０９号には、ピルフェニドンを得るための方法、ならびに抗炎症剤としてのその使用が記載されている。５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンの抗線維化活性は、メキシコ特許第１８２，２６６号に記載されている。
【０００６】
ピルフェニドンの新しい適用が発見されており、その適用は、その化合物がヒトにおける乳房インプラントの外科的インプラント後に認められる有害な影響（乳房被膜拘縮）の減少に活性があることを示している、本発明の目的である。
さらに、本発明において記載および例示されているように、ピルフェニドンは、原発性ヒト糸球体硬化症に続発する慢性腎不全および肝線維症の退行にも有効である。
【０００７】
現代生活は、男性および女性の双方のための顕示欲および自尊心の礼賛によって特徴付けられている。この理由のために、今日では、審美手術の需要が高い。審美手術において最も要求されている実施形態のうちの１つは、乳房インプラントである。この種の手術は日毎により安全になっているが、副作用または有害な影響の存在は依然として一般的である。乳房インプラントの設置後に認められる有害な影響は、炎症、被膜拘縮および線維症の発症である。前記副作用を減少させるために、いくつかの材料が試験されている。
【０００８】
現代の美容概念は、再建および美容の目的での乳房手術の需要を増大させてきた。しかし、前記医学処置の大きな有用性にもかかわらず、最も頻度が高い手術後の合併症の１つは、インプラントの周囲の被膜の腫脹および拘縮である。前記合併症は、患者の物理的変化および心理的変化において由来する形成異常、硬化および乳房痛を引き起こす。被膜拘縮の原因および組織病因は、明らかには理解されていない。多様な刊行物は、インプラント、インプラントカバーの型、表面テクスチャおよび解剖学的部位（２）（腺下または胸筋下）に依存して、０％から７４％までの範囲に及ぶ変動的な発生率について言及している（１）。これらの合併症の原因は、インプラントバッグの組織内の液体の蓄積、強い炎症反応、無症状感染、患者の年齢、外来の材料ならびにインプラント領域における細胞および分子の機構の変化であり得る。インプラントが設置されたとき、身体は、肥厚性瘢痕の形成と共に（５．６）、インプラントを封入して拒絶反応を開始させる反応をする（３．４）。この免疫応答は、サイトカインおよび成長因子、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＰＤＧＦおよびＴＧＦ−β１などを産生する（７、８）。アルファ−ＳＭＡ（アルファ−平滑筋アクチン）産生を有する被膜構造における筋線維芽細胞の存在が報告されており、このとき、最も変形した被膜は、最も高いアルファ−ＳＭＡ産生を示し、活性化された筋線維芽細胞は拘縮発症において直接的な役割を果たしていることが示唆される（８）。組織内に存在する線維芽細胞の数は、拘縮の厚さに比例していることも示されている（９）。線維芽細胞活性化および創傷拘縮を減少させるために、創傷におけるおよびインプラントの内側部分におけるステロイドの浸透は、軽度の合併症を伴って使用されている。前記合併症は、薄い皮膚、微細組織萎縮、層化、青色の皮膚およびインプラントの暴露である。しかし、ステロイドおよび使用される他の薬物の副作用はかなり重要であり、それらの持続的および長期的な使用は回避しなければならない。
【０００９】
ピルフェニドン（５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン）（ＰＦＤ）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏならびにｉｎ  ｖｉｖｏの双方で線維症形成の予防において効果的であることが示されている。ＰＦＤは、肺線維症（１０）、腹膜癒着（１１）、肝硬変（１２、１３）、子宮線維筋腫（１４）、腎線維症（１５）、ケロイド瘢痕（１６）を抑制し、中枢神経系腫瘍の発症を遅延させる。ピルフェニドンは、細胞周期のＧ１期をブロックしているヒト線維芽細胞においてＴＮＦ−アルファ、ＦＧＦ、ＰＧＤＦおよびＴＧＦ−ベータなどのサイトカインをきわめて特異的に阻害することもできる。乳房インプラントが線維症および炎症を誘導するので、また、ピルフェニドンが抗線維化特性および抗炎症特性を示しているので、本発明は、ヒトにおける乳房インプラントでの被膜拘縮の抑制におけるピルフェニドンの効果を立証するものである。
【００１０】
腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）
・ＴＮＦタンパク質ファミリーとしては、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、Ｆａｓリガンド、ＣＤ４０リガンド、ＯＸ−４０、ＲＡＮＫ−Ｌ（核内因子カッパ−Ｂリガンドの受容体アクチベーター）およびＴＲＡＩＬ（ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド）などが挙げられる。
・歴史的な理由で、腫瘍壊死因子−アルファは、ＴＮＦ−βまたはリンホトキシンからそれを区別するためにＴＮＦ−αと命名されている。
・元来、腫瘍壊死因子−アルファは、ｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍壊死を引き起こす細菌性エンドトキシン（リポポリサッカリドまたはＬＰＳ）で処理された動物の血清中に存在する物質として同定された（その名前はこれに由来する）。
・ＴＮＦの主な細胞の供給源は、活性化された単核食細胞であるが、抗原で刺激されたＴリンパ球、ＮＫリンパ球および肥満細胞もそれを分泌することができる。
・ＴＮＦは、グラム陰性細菌および他の感染性微生物に対する急性炎症反応の主なメディエーターである。
・その主な生物学的作用は、感染ゾーンへの好中球および単球の誘引を刺激することならびに微生物根絶のために前記細胞を活性化することである。
・単核食細胞は、膜にアンカーされる型、および可溶型の２つの型に入る。
・膜にアンカーされたＴＮＦの型は、膜結合型メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ−ＭＴ）によって分離され、遊離される。これらのポリペプチド単位のうちの３つが一体となり、ＴＮＦ循環タンパク質が形成される。
・２種のＴＮＦ受容体（ＴＮＦ−ＲＩおよびＴＮＦ−ＲＩＩ）がある。
・Ｉ型受容体は、炎症メディエーターの遺伝子発現を刺激することまたはアポトーシスを誘導することができる。
・炎症促進性または抗アポトーシス性の経路は、ＴＮＦ受容体の内部細胞質のドメイン、その後、ＴＲＡＦ−２（ＴＮＦ受容体関連因子）またはＲＩＰ−１（受容体相互作用タンパク質）へのＴＲＡＤＤ（ＴＮＦ受容体関連デスドメイン）の合体によって開始され、ＮＦ−ｋＢおよびＡｐ−１依存的な遺伝子発現をもたらす。
・しかし、Ｉ型受容体が、ＴＲＡＦまたはＲＩＰに結合する代わりに、ＦＡＤＤ（Ｆａｓ関連デスドメイン）に結合する場合、これはアポトーシスを引き起こす。その理由は、それがプロカスパーゼ８を切断し、次いで前記プロカスパーゼ８がカスパーゼ３などのカスパーゼエフェクターを活性化し、これがアポトーシス経路になるからである。
・ＩＩ型受容体がＴＲＡＦに直接結合する場合、それは、炎症メディエーターの遺伝子発現を引き起こす。
・ＴＮＦ受容体によって誘導される遺伝子は、炎症メディエーターおよび抗アポトーシス性タンパク質を主にコードする。
・上記に基づき、ＴＮＦ−α受容体遮断薬の使用は、炎症反応を消すために設計された戦略のうちの１つである。
【００１１】
そのため、本発明において、ピルフェニドンが、きわめて強力で選択的なＴＮＦ−α阻害作用を有することが記載および示されている。この情報は、図６に示されている。
【００１２】
トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）
・ＴＧＦ−βは、１９８０年代にヒトの血小板から単離され、マウス肉腫ウイルスで形質転換された細胞の産物として同定された。その産物は、その産物が可逆的な線維芽細胞の形質転換を誘導したので、上皮細胞培養において表現型の形質転換を引き起こすその能力のために、その後、トランスフォーミング成長因子ベータと命名された。
・免疫系におけるＴＧＦ−βの主な作用は、リンパ球の増殖および活性化を阻害することである。
・免疫系以外では、ＴＧＦ−βは、コラーゲンＩ型、ＩＩＩ型およびＩＶ型、フィブロネクチン、ラミニンならびにプロテオグリカンの産生の刺激を通して線維症を誘導する、細胞外マトリックス構成要素の産生の主なトリガーと考えられている。ＴＧＦ−βは、実験モデルならびにヒトの双方における肝臓、肺および腎臓の線維症において増加されている。
・ＴＧＦ−βは、不活性な二量体の前駆体として合成される。
・活性なＴＧＦ−βは、ＩＩ型受容体の細胞外ドメインに結合する。リガンドの結合は、そのセリン／スレオニンキナーゼ活性によるＴβＲＩＩの細胞質内自己リン酸化を促進し、次いで、ＴβＲＩＩは、Ｉ型受容体をリン酸化し、したがって、核に移動してＳｍａｄ７、ＰＡＩ−ＩコラーゲンＩ、ＰＤＧＦおよびＴＧＦ−βそれ自体などの標的遺伝子の転写を調節することができる、Ｓｍａｄ（シグナル伝達細胞内分子）活性化を誘発する。
・核内のＳｍａｄ２／３−Ｓｍａｄ４複合体は、転写コアクチベーターおよび転写コリプレッサーと結合することができる。
・３種のコリプレッサーがＳｍａｄについて同定されている：ＴＧＩＦタンパク質ならびにＳｎｏＮおよびｃ−Ｓｋｉと命名された２種の関連タンパク質である。これらはすべてＴＧＦ−βシグナル伝達経路の重要なリプレッサーであるが、肝線維症におけるこれらの機能は完全に記載されているわけではない。
そのため、本発明において、ピルフェニドンが、ＴＮＦ−β産生に対するきわめて強力で選択的な阻害作用を有することが記載および示されている。この情報は、図５に示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】特開１９７４−８７６７７号
【特許文献２】特開１９７６−１２８４３３８号
【特許文献３】米国特許第３，８３９，３４６号
【特許文献４】米国特許第３，９７４，２８１号
【特許文献５】米国特許第４，０４２，６９９号
【特許文献６】米国特許第４，０５２，５０９号
【特許文献７】メキシコ特許第１８２，２６６号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｚｈａｎｇ  Ｓ．ら、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｏｐｈｔａｌｍｏｌｏｇｙ  ２６：Ｓ７４〜Ｓ７６（１９９８）
【非特許文献２】Ｃａｉｎら、Ｉｎｔ’ｌ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０：６８５〜６９５（１９９８）
【非特許文献３】Ｍａｔｉａｓ  Ｇａｎｃｅｄｏ、Ａｅｓｔｈｅｔｉｃ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２００８
【発明の概要】
【００１５】
発明の目的
本発明の目的のうちの１つは、６００ミリグラムから２４００ミリグラムまでのピルフェニドンをその薬物をその投与から１２時間の長時間にわたり生物学的に利用可能にするような方法で含む徐放錠の形態の医薬組成物を製造するためのプロセスを記載することである。このようにして、薬物ピルフェニドンの抗線維化作用および抗炎症作用が最大限に利用される。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、ピルフェニドンを含有する徐放錠の投与が、原発性糸球体硬化症に続発する慢性腎不全の退行に有効であることである。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、ピルフェニドンを含有する徐放錠の投与が、ヒトにおける乳房インプラントの外科的インプラント後に認められる乳房被膜拘縮の有害な影響を低下および／または減少させることである。
さらに、本発明のさらなる目的は、肝線維症の治療のための徐放錠中のピルフェニドンの抗ＴＮＦ−α作用および抗ＴＧＦ−β作用である。
【００１８】
本発明は、上記の目的によって例示されるが、これらによって限定されない；さらに、慢性腎不全の治療または退行のための、同様に、乳房被膜拘縮における有害な影響の治療、減少および／または退行のためならびに肝線維症の治療のための、治療法としてのその適用および／または許容される医薬ビヒクルと共に薬物を調製することにおける医薬的使用を示している。
【００１９】
本発明の他の特徴および利点は、以下の発明を実施するための形態、目的および好ましい実施形態、添付の特許請求の範囲ならびに同封の図面から明らかにされることになる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】所定数の症例に関してＢａｋｅｒスケールによる百分率を考慮した試験期間中の乳房被膜拘縮の展開のダイアグラムを示す図である。ＰＦＤを用いて治療された症例間の比較も示されている。すべての症例で、ＰＦＤ投与後の重要な改善が示されている。６ヶ月の経過観察では、１例のみの再発が示されている。
【図２】両側の乳房被膜拘縮の診断を有する患者の写真を示す図である。左手側にある画像は、グレードＩＶの拘縮を有する右乳房およびグレードＩＩＩの拘縮を有する左乳房を示している；中央の画像は、６ヶ月のＰＦＤ投与後の同一の患者を示し、その中で、左乳房は、超音波または臨床検査状態によって検出不能まで改善を示し、右乳房はグレードＩＩＩへの改善を示している。右パネルは、６ヶ月の経過観察において得られた画像を示しており、それにより再発がないことが立証されている。
【図３】両側の乳房被膜拘縮の診断を有する患者の写真を示す図である。左手側にある画像は、グレードＩＶの乳房被膜拘縮を示している。右手側の画像は、治験実施計画の終了時の同一の患者を示しており、双方の乳房が、超音波または臨床検査によって被膜拘縮検出不能として分類されている。
【図４】被膜切除で治療された、両側の乳房被膜拘縮の診断を有する患者の写真を示す図である。左手側にある画像は、被膜切除前の評価時にグレードＩＶの拘縮を有する双方の乳房を示し、右手側にある画像は、被膜切除後の６週評価における同一の患者を示しており、そこでは、右乳房におけるグレードＩＩＩへおよび左乳房におけるグレードＩＩへの乳房拘縮の退行を認めることができる。
【図５】拘縮発症を誘導するために乳腺内にシリコーンインプラントの設置を受けた雌ラットにおけるＴＧＦ−β１血清レベルの決定についてのダイアグラムを示す図である。
【図６】拘縮発症を誘導するために乳腺内にシリコーンインプラントの設置を受けた雌ラットにおけるＴＮＦ−α血清レベルの決定についてのダイアグラムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
一般に、錠剤の製造プロセス工程は、以下のように記載されている。
【００２２】
錠剤を製造するための一般的なプロセス：
オーダー発行、
装置および区域の清浄、
原材料の供給、粉末スクリーニング、造粒物混合、乾燥、最終混合、
圧縮、ブリスタリング、コンディショニング、
パッケージング材料の供給、および
ＰＴ倉庫。
【００２３】
一般的な錠剤製造プロセスが上に示されているが、本発明では、６００ｍｇのピルフェニドンを含む徐放錠の形態の医薬組成物を製造するための詳細なプロセスが詳述されており、ここで、前記プロセスは以下の工程を含む：
【００２４】
工程１．
ピルフェニドンおよび二酸化ケイ素が、振動造粒機内で３０−メッシュスクリーンを通してスクリーニングされ、リボンブレンダー内に配置され、５分間混合される。
この混合は、ピルフェニドンが良好な流動特性を示さないので、活性成分のより良好な流動を得るために行われ、二酸化ケイ素は、その抗接着特性のために前記所望の特徴を与える。
【００２５】
工程２．
微結晶性セルロース、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が、振動造粒機内で３０−メッシュスクリーンを通してスクリーニングされ、工程１のリボンブレンダー内に配置され、１５分間混合される。
単結晶性セルロースは、小さい圧縮力が適用されるが錠剤に適切な硬度を与える賦形剤である；さらに、単結晶性セルロースは、錠剤の低脆性に寄与する。低粘度および高粘度のＨＰＭＣの混合物は、放出マトリックスを形成する；それは、活性成分が、１２時間で完全に放出されるまで緩徐で安定して放出され、したがって、活性成分の長期の生物学的利用能を可能にするのに適切な混合比で作製される。
【００２６】
工程３．
フマル酸ステアリルナトリウムが、振動造粒機内で３０−メッシュスクリーンを通してスクリーニングされ、工程１のリボンブレンダー内に配置され、３分間混合される。
フマル酸ステアリルナトリウムは、錠剤形成中にパンチの表面上で錠剤の接着を防ぐ滑沢剤である；さらに、フマル酸ステアリルナトリウムは、粒子間の摩擦を減少させる。
【００２７】
工程４．
得られた造粒物が、以下の圧縮パラメータ：平均重量：８５０ｍｇ±５％；硬度：最大１０ｋｇＦ；脆性：１％未満；を有する細長いパンチを備えたｓｔｏｋｅｓ打錠機内で錠剤に形成される。
最後に、最終製品が所望の規格を満たしているかどうかを決定するために品質管理試料採取が行われる。
【００２８】
６００ｍｇのピルフェニドンを含む徐放錠
量的配合組成：
【００２９】
【表１】
0006034380.tif 000002
【００３０】
薬局方規格による健康な志願者におけるピルフェニドン生物学的利用能試験
１１名の健康な志願者でのこの試験において、６００ｍｇの徐放錠の形態にあるこの薬物の生物学的利用能は１２時間まで延長されることが示され、薬局方規格によって血中有効治療濃度が決定された。前記分析は、メキシコ保健局によって認可された検査室によって行われた（データは示されていない）。
【００３１】
最高濃度データにより、生物学的利用能は、他の低濃度、すなわち、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは４００ｍｇに対して外挿されることが立証された。
【００３２】
慢性腎不全の退行におけるピルフェニドンを含有する徐放錠の適用
糖尿病性腎症は、４０代以降の末期腎疾患の主な原因であるが、透析および移植を通して機能的代替を必要としている４０歳未満の集団は、原発性または続発性糸球体疾患に関連していることが最も多くなっているように、若年成人において、何らかの方法で乳児および青年期の病変が継続する他の原因がある。１６歳未満の末期腎疾患の第１の原因は、原発性糸球体疾患であり、そのうちの多くが、重症の腎構造損傷をすでに惹起しているときに、すなわち、６０％を超えるネフロン集団が損傷され、残念なことに、患者自身が腎不全の進行期にあることが明らかであるときに、遅い段階で診断される。原発性糸球体疾患の最も早期の症状発現は、大部分の症例において、「ネフローゼ症候群」として、文書で報告されているタンパク尿によって構成されており、この一般に進行性の所見は、通常、全身性動脈高血圧および、最終的に、進行性の機能不全を伴う。
【００３３】
いくつかの機構が損傷進行の原因となっており、そのうちの１つは、糸球体硬化症およびネフロンの破壊を誘導する無秩序な反応を開始させる、糸球体内の高血圧および過剰濾過である。糸球体内の静水圧の上昇は、メサンギウム細胞収縮の増加ならびにＴＧＦ−β、ならびに多様なサイトカインおよび成長因子の産生増加を引き起こし得る。
【００３４】
これらとしては、血管作用剤、例えば、アンギオテンシンＩＩ、トロンボキサン、エンドセリン−１ならびにＩＬ−１型およびＴＮＦ−α型のサイトカインなどが挙げられる。現在、大量および持続的なタンパク尿それ自体は、すべての型の慢性腎疾患において進行に寄与している非依存性の因子であると考えられている。近位尿細管内のタンパク質濾過の過剰およびその後のそのエンドサイトーシスは、腎線維症発症における病理学的機構を表し得る。タンパク尿グレードと腎不全への進行との間の関係を説明するための可能なシナリオは、尿細管上皮細胞と関連付けることができ、この細胞は、タンパク質をエンドサイトーシスすると、単球（ＭＩＰ−１）などの走化性因子を活性化および過剰発現させ、単核細胞の浸潤、中でも、筋線維芽細胞において線維芽細胞の表現型の変化を促進するＴＧＦ−βの豊富な供給源であるマクロファージの浸潤を促進し、したがって、細胞外マトリックス合成を増加させ、Ｉ型およびＩＩＩ型の線維性コラーゲン沈着物が間質線維化に寄与する。
【００３５】
この沈着の重症度は、したがって、糸球体濾過率を低下させる。
【００３６】
上記の公表されている機構に基づき、前記有害因子を減少させようと試みるために、例えば以下のような、戦略が過去数年において使用されてきた：
過剰濾過を減少させるための低タンパク食ならびに、損傷の原因となる機構である、糸球体内高血圧を低下させ、したがって、タンパク尿を著しく減少させる、併用薬、例えば、アンギオテンシン変換酵素の阻害剤（エナラプリル、リシノプリル）、またはアンギオテンシン受容体拮抗薬ＩＩ（サルタン）。
【００３７】
直接的背景
論理的理由では、抗線維化剤の使用は、特に、抗線維化剤がＴＧＦ−βおよびＴＮＦ−αの発現を低下させる場合には、糸球体腎症の初期の患者の治療に有用になることになる。これは、これらの患者において認められる進行性および持続性の悪変を引き止めて早期移植の必要性をなくすことになる。
動物モデルにおいて、ピルフェニドンは：
・進行性の腎臓疾患の進展を防ぐことができる
・タンパク尿レベルを低下させる
・尿素窒素および血清クレアチニンのレベルを低下させる
・腎皮質におけるコラーゲン蓄積を減少させる腎機能を向上させる
・ピルフェニドンは、ＴＧＦ−β発現も低下させる
ことが示されている。
【００３８】
ピルフェニドンで処理された動物は、通常に毒性作用なく成長および発育した。
【００３９】
ピルフェニドンは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、以下の実験モデル：
肺線維症
腎線維症
肝線維症
における蓄積の予防および消散に有効であることが示されている抗線維化剤である。
ヒトにおけるこの薬物の使用は、異なる装置およびシステム上に焦点を定められた同じ目的を有している。Ｄｒ．Ａｒｍｅｎｄａｒｉｚらによって行われた試験の２００３および２００６からの２つの報告は、肝線維症を有する患者においてピルフェニドンを用いて得られた結果を示している。前記試験は、現在、より多数の集団に拡張されており、肝生検を通して立証されるような有益な効果を示している。
他方では、試験は、血液透析で治療されて硬化性腹膜炎の病歴を有する腎不全患者において行われた。薬物の薬物動態を前記患者において評価した。この試験により、腎損傷を有する患者におけるピルフェニドン用量の調整は必要ではないこと、およびピルフェニドンは重大な副作用を示すことなく末期慢性腎不全（ＴＣＲＦ）を有する患者によって十分に忍容されることが示された。
【００４０】
ピルフェニドンは、２００７年にＣｈｏ  Ｍｅらによっても、ネフローゼ症候群および巣状分節性糸球体硬化症を有する患者において腎機能障害を遅延させるために評価され、好ましい結果が得られている。アメリカ合衆国の糖尿病・消化器・腎疾病研究所ならびに衛生研究所は、ＦＤＡによって認可された２試験におけるピルフェニドンの使用に関する情報を提供した。そのうち１つは多様なステージの腎損傷にある巣状分節性糸球体硬化症を有する患者についてのものであり、もう１つは糖尿病性腎症を有する患者についてのものである。
【００４１】
原理
費用のかかる慢性腎不全（ＣＲＦ）は、その増加率（１１％）のために、メキシコにおいてレッドスポットになっていることを考慮に入れることは重要である。この不可避な問題の将来のコストを吸収するために、適切な公衆衛生政策が確立されなければならない。公衆衛生制度は、およそ７０，０００名の患者に腎代替（透析）療法を提供しているが、対応を受けている患者１名につき２名の未治療の人がいると算出されている。財源がないので、この増加率が継続する場合には、４名の患者のうちの１名のみが療法に到達することになる。
【００４２】
この理由のために、医薬品経済学的条件において、本明細書中に記載のもののような、新しい治療戦略の実現が莫大な意味を持っている。
【００４３】
腎損傷およびその進行は、タンパク尿の規模、クレアチニン・クリアランスを通して評価される腎機能、クレアチニンの逆数（１／クレアチニン）およびシスタチンＣを測定することに焦点を定めた検査室方法を通してならびにドップラー超音波比較所見を用いて試験することができ、その中で、解剖学、エコー超音波検査、皮髄の変化ならびに異なる腎領域における流速および耐性インデックスが観察され得る；最終的に、損傷の規模を評価する黄金則は、罹患した構造および線維化の拡張を表す組織学的試験である。腎生検は、すでに第１の処置を受けた患者においてのみ結果比較目的で反復的に正当化され得る侵襲性の処置であるので、これらの試験をすべて日常的に行うことができるわけではない。他方では、検査室方法および診察室方法は、定義されたクロノグラムを用いて行うことができる。
【００４４】
試験デザイン
本試験は、両性別からの、１０歳および４０歳の間の腎損傷（ＫＤＩＧＯ分類法のステージ１〜４）を有する、原発性腎症を有する３０名の患者を含む、前向き、オープンラベル、１２ヶ月の臨床試験である。すべての患者を、試験に参加する少なくとも３ヶ月前に臨床検査によってその進展について観察した。前記評価フェーズは有用であって、その結果、患者は彼／彼女の自己管理ができるようになった。
【００４５】
全患者に、１４００ｍｇ／ｍ２  ＢＳＡ／２４時間に相当する、２４００ｍｇ／１．７３ｍ２のＢＳＡを含有する（徐放錠の形態の）経口ピルフェニドンを１２時間毎に投与した；その上、患者に、原発性腎症およびＣＲＦのための適切な従来の治療、例えば、抗高血圧薬、アルファ−ケトアナログ、リン酸塩キレート化剤、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、低タンパク食なども行った。
【００４６】
患者を、最初の６ヶ月間は２ヶ月毎に、次いで、９ヶ月および１２ヶ月の経過観察において、２４時間採取でのシスタチンＣ値およびクレアチニン・クリアランス、クレアチニンの逆数ならびにタンパク尿などの臨床検査で評価した。それぞれの患者において、試験の最初および１２ヶ月において、２回のドップラー超音波検査試験を行った。薬物の有害事象を評価し、腎機能の損失および損失された百分率を定量化した。
【００４７】
実験的証拠／結果
・上記を考慮に入れ、一般的な分母として検査室方法および診察室方法を通して立証された腎損傷の診断を有する患者集団で試験を行った。このとき、ｍ２／体表面積で算出される治療用量でのピルフェニドンの使用は、腎損傷を遅延または緩和するのに有用であった。
・ピルフェニドンは、原発性腎症に続発する慢性腎不全を有する患者において、腎損傷の進行率（ＫＤＩＧＯ分類法によるフェーズ１〜４）に明確に影響した。
・腎機能におけるピルフェニドンの使用は、２４時間の尿採取でシスタチンＣ、血漿中のクレアチニンの逆数およびクレアチニン・クリアランスを通してモニタリングした。
・さらに、タンパク尿におけるピルフェニドンの有益な効果を決定し、治療の最初および最後における比較超音波検査の変化の分析を通して、ピルフェニドンが、罹患した腎臓に対する組織学的な損傷を引き止めることを立証した。
・試験のきわめて重要な観察結果およびその種のうちの最初のものは、原発性腎症を有する患者における薬物の副作用が、最小限の割合の患者に限定され、急速に消滅したという事実であった。
【００４８】
乳房被膜拘縮の退行におけるピルフェニドンを含有する徐放錠の適用
現在、乳房は、女性の敏感性において重要な役割を果たしており、女性らしさの象徴となっている。この理由のために、過去数年間において、女性達は、審美的または再建的のいずれかの目的のために、手術において、大きさを増大させるまたは彼女達の乳房の外観を改良する重要な盟友を見出してきた。過去において、乳房の大きさを増加させるために、殿部の脂肪組織などの身体自体の構成要素（１８９５、Ｃｚｅｒｎｙ）を含む、注射またはインプラントされる多様な材料を使用して、いくつかの試みがなされた。しかし、それらの大部分は、合併症を生じ、期待される形状を有さなかった、硬く、痛む乳房を残した。１９６３年に、ＣｒｏｎｉｎおよびＧｅｒｏｗは、シリコーンインプラントを導入し、その時から良好な結果を一貫して得ることが可能になってきた（１７、１８）。
【００４９】
しかし、この手術に関連したいくらかのリスクがある。手術後、いくつかの合併症、例えば、感染、浮腫、出血、疼痛、遅いまたは弱い乱切法、麻酔反応、感覚鈍麻、インプラントの位置の変化など、および最も頻繁には、被膜拘縮が生じ得る。これは、硬化、疼痛を引き起こし、重症の場合には、いくらかの外部の変形が見られることもある（１９、２０）。
【００５０】
被膜拘縮の原因および病因は、明らかには理解されていない。いくつかの刊行物は、インプラントの型、表面（テクスチャ加工または平滑）、およびインプラントまたは解剖学的部位（腺下または胸筋下）（２）に依存して、０％から７４％までの変動的な被膜の発生率について言及している（１）。これらの被膜の原因は、乳房インプラントバッグ組織内の液体の蓄積、強い炎症反応、無症状感染、患者の年齢、材料ならびにインプラントゾーンにおける細胞および分子の機構の変化であり得る。
【００５１】
インプラントが設置されたとき、生物は、拒絶反応により外来体を封入する反応をする（３〜６）。この免疫応答は、サイトカインおよび成長因子、例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−６、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、血小板由来成長因子、およびトランスフォーミング成長因子−β１（ＴＧＦ−β１）などによって媒介される（７、８）。拘縮した被膜内の筋線維芽細胞の存在は、α−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）の産生と常に共に報告されている；最も変形した被膜がより多くのα−ＳＭＡの産生を示しており、拘縮の発症における筋線維芽細胞活性の直接的な機能が示唆されている（８）。組織内に存在する筋線維芽細胞の数が、拘縮した被膜の厚さに比例することも立証されている（９）。上記のデータは、ヒトで得られた。
【００５２】
他方では、多様な試験で、乳房インプラント設置後の乳房被膜拘縮の動物モデルが使用されてきた。ブタ、ウサギ、ラット、マウスなどの動物が使用されており、結果は多様である。いくつかの動物モデルは、拘縮の発症を促進するためのインプラント誘導剤の添加の意味を含む。これらのすべてが、線維症発症、線維芽細胞活性化、乳房被膜の炎症および厚さ（２１〜２７）を示す。
【００５３】
ウサギおよびマウスのモデルを使用した以前の試験において、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（メスナ）およびマイトマイシンＣをインプラントバッグに予めしみ込ませることは、被膜の厚さを減少させ、線維芽細胞の数を減少させ、コラーゲン沈着物を減少させた（２１、２２）。しかし、前記薬物は、現在、臨床の実施において一般的に使用されているわけではない。線維芽細胞活性化および創傷退縮を低減するために、創傷上およびインプラント内部でのステロイドの浸透は、合併症がほとんどないことが報告されている。ステロイドは、現在、頻繁に使用されているわけではなく、インプラント製造業者によって推奨されていない。合併症としては、皮膚薄層化、組織萎縮、線条、青色になった皮膚、およびインプラントの暴露などが挙げられる（２８〜３６）。
【００５４】
直接的背景
新しい抗線維化剤である、ピルフェニドン（５メチル−１−フェニル−２−［１Ｈ］−ピリドン）（ＰＦＤ）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏならびにｉｎ  ｖｉｖｏの双方において効果的であることが示されており、肺線維症（１０）、腹膜癒着（１１）、実験用およびヒトの肝硬変（１２、１３）、子宮線維腫（１４）、腎線維症（１５）、ならびに瘢痕（１６）の実験モデルにおいて線維組織を予防および排除する。さらに、ＰＦＤは、線維芽細胞成長因子、およびヒト線維芽細胞によって産生されるＴＧＦ−β１を阻害することができる。
【００５５】
他方では、乳腺内にシリコーンインプラントを有する雌ラットにおいて経口で投与されたピルフェニドンは、乳房被膜における最終的に有痛性拘縮を引き起こす特徴的な線維症の発症を予防することが立証されている（Ｍａｔｉａｓ  Ｇａｎｃｅｄｏ、Ａｅｓｔｈｅｔｉｃ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２００８）。
【００５６】
乳房インプラントが線維症および炎症を誘導し、ＰＦＤが種々の病変および器官において抗線維化特性および抗炎症特性を示しているので、本発明の主な目的のうちの１つは、乳房インプラントの設置後の患者の手術後の進展における経口ピルフェニドンの薬理学的特性を決定することである。この試験は、インプラント周囲の被膜の厚さの減少ならびに／またはその肥厚化の予防および被膜拘縮の再発の予防に焦点が定められていた。
【００５７】
乳房インプラントの使用は、被膜拘縮（ＣＣ）などの合併症と関連がある。これは、インプラントを取り囲む被膜の肥厚化として定義され、テクスチャ、インプラントの可視性および変形によってグレードＩからグレードＩＶまでに分類されており（Ｂａｋｅｒスケール）、１５％から４５％までの範囲に及ぶ発生率を示している。表１．Ｂａｋｅｒスケール。
【００５８】
【表２】
0006034380.tif 000003
【００５９】
以前の試験は、ヒトならびに動物モデルの双方において、乳房被膜拘縮の新しい治療の実施形態を立証するために使用されてきた。残念なことに、これらの療法のうちの大部分は、有意な反応を生じず、高い再発率を示す。
【００６０】
医学的研究および薬物開発では、一塩基多型（ＳＮＰ）の使用がきわめて有用となっている。これらは、１つの世代から他の世代まであまり変化せず、遺伝子マーカーを通して明白にすることができる。遺伝子マーカーは、染色体上で同定可能な物理的位置のあるＤＮＡセグメントである。
【００６１】
被膜拘縮は、サイトカインおよび成長因子、例えば、トランスフォーミング成長因子−Ｂ１（ＴＧＦ−β１）などによって媒介される免疫応答として部分的に出現することが確定されている。
【００６２】
原理
この試験の目的は、再発率をより低くし、したがって、患者生活の質を改善する、乳房被膜拘縮の管理のための現在までに記載されている薬物または外科的処置（嚢切開、被膜切除）の使用を減少させるまたは無くす治療を実施するために、乳房被膜拘縮にもう１つの治療の焦点を当てることである。
【００６３】
試験デザイン
この試験は、重大な乳房被膜拘縮（グレードＩＩＩおよびグレードＩＶ、Ｂａｋｅｒスケール）と診断された１７名の患者が、徐放錠として経口で投与されたピルフェニドン６００ｍｇで１日３回（８時間毎）、６ヶ月間治療された、パイロット、オープン、前向き、縦断的および分析的なアッセイである。
【００６４】
遺伝子マーカー（ＴＧＦ−β１）を決定するために、血液試料をそれぞれの患者から採取した。ＰＣＲ−ＲＦＬＰを用いて、１つは最初、もう１つは治療の最後（６ヶ月）、最後の１つはピルフェニドン治療停止６ヶ月後（１２ヶ月）に、３つの乳房エコー超音波検査を行った。２つのパラメータを評価した：すべてのその４分の１における前後方向の直径および被膜の厚さ（Ｔｏｍａｓ  Ｓｔａｖｒｏｓ、２００６によって確立された放射線学的パラメータを用いた厚さ測定およびＡｌｏｎ  Ｚａｈａｖｉ  ＭＤ、２００６によって確立された、被膜拘縮の診断のための厚さ対Ｂａｋｅｒスケールの放射線学的臨床的相関を比較している）。５〜１２ＭＨｚの直線または曲線のトランスダクターを通して、被膜内の自由液体、ならびに退縮または断裂の徴候を探した。
【００６５】
１２ヶ月間、Ｂａｋｅｒ分類法を用いて月１回を基本として乳房臨床評価も行われた。変形、触診を通したテクスチャ、および敏感性を評価した。デジタル写真を用いてそれぞれの評価の記録を行った。それぞれの乳房の臨床的変化および放射線的変化を形成外科医および有資格の放射線科医によって評価した。
【００６６】
３名の患者が、それぞれの乳房において異なるグレードの両側性の被膜拘縮を示したことを考慮に入れて、統計分析には、２０症例を含めた；合計２０の乳房を分析した。
【００６７】
治験実施計画は、規制当局およびＩｎｓｔｉｔｕｔｏ  Ｊａｌｉｓｃｉｅｎｓｅ  ｄｅ  Ｃｉｒｕｇｉａ  Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖａ「Ｄｒ．Ｊｏｓｅ  Ｇｕｅｒｒｅｒｏ  Ｓａｎｔｏｓ」、登録番号０１／０９の倫理委員会によって承認された。すべての患者は、治験実施計画の最初にインフォームドコンセントに署名した。その上、この試験は、ヘルシンキ宣言に従って、ならびにメキシコにおいて新しい治療剤の使用に適用可能な地域の法律および規制に従って行われた。
【００６８】
実験的証拠／結果
試験に含まれたすべての症例で乳房被膜拘縮グレードの低下が示された。症例の７０％（ｎ＝１４）において、試験は、被膜拘縮の臨床または超音波検査の所見なく（ＷＣＳＥＣＣ）終了した。これらの症例のうち、９（４５％）はグレードＩＩＩであって、５例（２５％）はグレードＩＶであった。残りの３０％は、被膜拘縮を軽減するのみであったグレードＩＶの症例に該当した；１例（５％）はグレードＩＶからグレードＩＩへ、５例（２５％）はグレードＩＶからグレードＩＩＩへ。
【００６９】
重要なことには、ピルフェニドン中止後の６ヶ月の経過観察により、試験の最後に、ステロイドの使用および過度の運動のために、わずか１例（５％）のグレードＩＶが、ＷＣＳＥＣＣからグレードＩＩＩに被膜拘縮の再発を示したことが示された。
【００７０】
グレードＩＩＩを示しているすべての患者（９例［４５％］）が、被膜拘縮の臨床または超音波検査の所見なし（ＷＣＳＥＣＣ）で試験を終了し、ピルフェニドン治療に反応性を示したことは、強調されるべきである（ｐ＜０．００１、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ対応対符号順位による）；（表２）。
【００７１】
【表３】
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【００７２】
超音波検査の所見は、被膜の厚さの前後方向の直径における増大、被膜内の液体の存在、およびピルフェニドン治療の開始前の退縮データを報告する、乳房被膜拘縮の診断と一致した。
【００７３】
６ヶ月および１２ヶ月において行われた超音波検査を通して立証されるように、１９例（９５％）において、前後方向の直径（ＡＰＤ）および被膜の厚さの緩やかな減少が得られた。Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定を、対になっている試料に適用した；ＡＰＤの分析により、Ｐ値≦．００１は、最初の値と６ヶ月の値とを比較して得られた；Ｐ＝Ｎ．Ｓ．は、６ヶ月の値と１２ヶ月の値とを比較して得られた（表３）。４分の１の間での被膜の厚さ比較において、表４に示されているように、それぞれの症例においてＰは有意であった。拘縮再発（５％）の場合のみ、６ヶ月から１２ヶ月の期間において前記パラメータの増大を示したことは、強調されるべきである。
【００７４】
グレードＩＶからグレードＩＩＩに移行した患者群において２例（１０％）は、試験の最後に退縮データおよび少ない被膜下の液体を示した。
【００７５】
【表４】
0006034380.tif 000005
【００７６】
【表５】
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【００７７】
ＴＧＦ−β１についてのＳＮＰ遺伝子解析（図５）より、患者のうちの１５名（８８．２％）は、遺伝子型（コドン２５；２５／Ａｒｇ２５遺伝子型Ａｒｇ）についてホモ接合型Ｇ／Ｇであって、２名の患者（１１．８％）は、遺伝子型（コドン２５；２５／Ａｒｇ２５遺伝子型Ａｒｇ）についてヘテロ接合型Ｇ／Ｃ  ＴＧＦ−β１であったことが示された。これにより、Ｇ／Ｇ遺伝子型を有する患者は、乳房被膜拘縮を発症するより高い可能性を有することが決定された。
【００７８】
【表６】
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【００７９】
胃痛、疲労、皮膚疾患および光過敏症などの副作用は、１０．８日の平均で、６名（３５％）の患者において存在するのみであった。
【００８０】
最後に、順序スケール変数の統計分析を平均および範囲で行った；対照のために、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ符号順位検定およびＣｈｉ２を使用した。比率区間変数に関して、平均および標準偏差を使用した；対照のために、症例が別の症例と比較される、対になっている試料のためのＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を使用した。表６は、統合的に前記比較分析をまとめたものである。
【００８１】
【表７】
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【００８２】
徐放錠中のピルフェニドンの抗ＴＮＦ−α作用および抗ＴＧＦ−β１作用
長期放出用に先に記載の量的配合に従って調製して錠剤に変換する前の、ピルフェニドンを、その抗ＴＮＦ−α作用および抗ＴＧＦ−β１作用を実証するための以下に記載の実験を行うために使用した。
【００８３】
基本的に、線維症退行の誘導におけるピルフェニドンの有効性は、実験レベルならびにヒトの治療レベルの双方において、ＴＮＦ−αおよびＴＧＦ−βの合成および産生に対するその阻害作用によって支持される。
【００８４】
ピルフェニドンが、選択的にＮＦ−ｋβを阻害し、炎症促進性タンパク質（ＴＮＦ−αおよびＴＧＦ−β１）をコーディングする遺伝子の活性化を劇的に低下させることがｉｎ  ｖｉｔｒｏならびにｉｎ  ｖｉｖｏの双方において実証されていることを強調することは不可欠である。
【００８５】
実験的証拠／結果
拘縮発症を誘導するために乳腺内にシリコーンインプラントの設置を受けた雌ラットにおけるＴＧＦ−β１血清レベルの決定を図５に示している。これらの動物に経口ピルフェニドンの毎日のレジメンを２１日間投与した。同一のダイアグラムにおいて、肝毒性のＣＣ１４（四塩化炭素）による慢性肝損傷を有する動物も、ピルフェニドンで処理されたときに、より低いＴＧＦ−β１血清レベルを有するのを認めることができる。ＴＧＦ−β１レベルは、市販のＥＬＩＳＡキットを通して決定した。
【００８６】
拘縮発症を誘導するために乳腺内にシリコーンインプラントの設置を受けた雌ラットにおけるＴＮＦ−α血清レベルの決定を図６に示している。これらの動物に経口ピルフェニドンの毎日のレジメンを２１日間投与した。同一のダイアグラムにおいて、ＣＣｌ４による慢性肝損傷を有する動物も、ピルフェニドンで処理されたときに、より低いＴＮＦ−α血清レベルを有するのを認めることができる。ＴＮＦ−αレベルは、市販のＥＬＩＳＡキットを通して決定した。
【００８７】
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【図１】
0006034380.tif 000010
【図２】
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【図３】
0006034380.tif 000012
【図４】
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【図５】
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【図６】
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