(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化２３５】
0005990379.tif 000460
からなる群より選択されるいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の分野
本発明は、５−置換イソインドール化合物に関する。前記化合物を含む医薬組成物及び種々の障害を治療、予防及び管理するための方法も開示される。
【背景技術】
【０００２】
２．発明の背景
２．１  癌及び他の疾患の病理生物学
癌は、主として、所与の正常組織に由来する異常細胞の数の増加、これらの異常細胞による隣接組織の浸潤、又は悪性細胞の局所リンパ節及び遠位部位へのリンパ若しくは血液媒介性の広がり（転移）によって特徴づけられる。臨床データ及び分子生物学的な研究は、癌が、小さな新生物発生前変化から始まって、それが特定条件下で新生物へと進行し得る多段階プロセスであることを示す。腫瘍性病変はクローン的に進化し、特に腫瘍性細胞が宿主の免疫監視機構を免れる条件下で、浸潤、増殖、転移及び異質性のための増大する能力を発現し得る。Ｒｏｉｔｔ、Ｉ．、Ｂｒｏｓｔｏｆｆ、Ｊ及びＫａｌｅ、Ｄ．、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１７．１〜１７．１２（第３版、Ｍｏｓｂｙ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．、１９９３年）。
【０００３】
医学文献において詳細に記述されている極めて多種多様な癌が存在する。その例は、肺、結腸、直腸、前立腺、乳房、脳及び腸の癌を含む。一般集団の年齢が高くなると共に、新しい癌が発現すると共に、そして罹患しやすい集団（例えば、ＡＩＤＳに感染している又は日光に過剰に暴露されている人々）が増大すると共に、癌の発生率は上昇し続けている。しかし、癌の治療のための選択肢は限られている。例えば、血液癌（例えば、多発性骨髄腫）の場合、特に従来の化学療法が成功せず、骨髄移植が選択肢でないときには、使用できる治療の選択肢はわずかしかない。それ故、癌を有する患者を治療するために使用できる新しい方法及び組成物に対して極めて大きな需要が存在する。
【０００４】
多くのタイプの癌は、血管新生として公知であるプロセス、新しい血管の形成に関連する。腫瘍誘導性血管新生に関与する機構のいくつかが解明されている。これらの機構の最も直接的なものは、腫瘍細胞による血管新生特性を備えたサイトカインの分泌である。これらのサイトカインの例は、酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子（ａ−ＦＧＦ、ｂ−ＦＧＦ）、アンギオゲニン、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、及びＴＮＦ−αを含む。あるいは、腫瘍細胞は、プロテアーゼの産生及び一部のサイトカインが貯蔵されている（例えば、ｂ−ＦＧＦ）細胞外マトリックスのその後の破壊を介して、血管新生ペプチドを放出し得る。血管新生はまた、炎症細胞（特にマクロファージ）の動員及びそれらによるその後の血管新生サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ｂ−ＦＧＦ）の放出を介して、間接的に誘導され得る。
【０００５】
様々な他の疾患及び障害も、望ましくない血管新生に関連する又はそれによって特徴づけられる。例えば、血管新生の増強又は調節不全は、眼血管新生疾患、脈絡膜血管新生疾患、網膜血管新生疾患、ルベオーシス（隅角の新生血管形成）、ウイルス性疾患、遺伝性疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患を含むがこれらに限定されない、多くの疾患及び医学的状態に関係づけられてきた。そのような疾患及び状態の例は、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、関節炎及び増殖性硝子体網膜症を含むが、これらに限定されない。
【０００６】
従って、血管新生を抑制できる又はＴＮＦαを含む特定サイトカインの産生を阻害できる化合物は、様々な疾患及び状態の治療及び予防において有用であり得る。
【０００７】
（２．２  癌を治療する方法）
現在の癌治療は、患者において腫瘍性細胞を根絶するための手術、化学療法、ホルモン療法及び／又は放射線治療を含み得る（例えば、Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ、１９９８年、Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第３巻、Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ及びＦｅｄｅｒｍａｎ編、１２章、ＩＶ節参照）。近年、癌治療はまた、生物学的治療又は免疫療法を含むこともある。これらのアプローチはすべて、患者にとって重大な難点を課す。手術は、例えば、患者の健康上の理由から禁忌である場合があり、また患者に受け入れられないことがある。加えて、手術は腫瘍組織を完全には除去しないことがある。放射線療法は、腫瘍組織が放射線に対して正常組織よりも高い感受性を示す場合にのみ有効である。放射線療法はまた、しばしば重篤な副作用を誘発し得る。ホルモン療法は、単剤として与えられることはまれである。ホルモン療法は有効であり得るが、しばしば、他の治療で癌細胞の大部分を除去した後、癌の再発を防ぐ又は遅延させるために使用される。生物学的治療及び免疫療法は数が限られており、副作用、例えば発疹又は腫脹、発熱、悪寒及び疲労を含むインフルエンザ様症状、消化管障害又はアレルギー反応を生じさせ得る。
【０００８】
化学療法に関しては、癌の治療のために使用できる様々な化学療法剤がある。癌化学療法剤の大部分は、ＤＮＡの複製と付随する細胞分裂を防ぐために、直接に又はデオキシリボヌクレオチド三リン酸前駆体の生合成を阻害することにより間接的に、ＤＮＡ合成を阻害することによって作用する。Ｇｉｌｍａｎら、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１０版（ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。
【０００９】
様々な化学療法剤が使用可能であるにもかかわらず、化学療法は多くの欠点を有する。Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ、Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３巻、Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ及びＦｅｄｅｒｍａｎ編、１２章、１０節、１９９８年。ほとんどすべての化学療法剤が毒性であり、化学療法は、重症の吐気、骨髄抑制及び免疫抑制を含む重大な、そしてしばしば危険な副作用を生じさせる。加えて、化学療法剤の組合せを投与した場合でも、多くの腫瘍細胞はそれらの化学療法剤に耐性であるか又は耐性を発現する。実際に、治療プロトコールにおいて使用される特定の化学療法剤に対して耐性な細胞は、しばしば他の薬剤に対しても、それらの薬剤が特定の治療で使用される薬剤とは異なる機構によって作用する場合でさえも、耐性であることが明らかになる。この現象は、多面発現性薬剤耐性又は多剤耐性（pleiotropic drug or multidrug resistance）と称される。薬剤耐性の故に、多くの癌は標準的な化学療法治療プロトコールに不応性であることが判明するか又は不応性となる。
【００１０】
望ましくない血管新生に関連する若しくはそれによって特徴づけられる他の疾患又は状態も、治療が困難である。しかし、一部の化合物、例えばプロタミン、ヘパリン及びステロイド類は、一部の特定疾患の治療において有用であることが提案されている。Ｔａｙｌｏｒら、Ｎａｔｕｒｅ  ２９７：３０７（１９８２年）；Ｆｏｌｋｍａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２１：７１９（１９８３年）；及び米国特許第５，００１，１１６号及び４，９９４，４４３号。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
今もなお、従来の治療に関連する毒性及び／又は副作用を軽減又は回避しつつ、癌並びに他の疾患及び状態、特に標準的な治療（例えば、手術、放射線療法、化学療法及びホルモン療法）に不応性である疾患を治療する、予防する及び管理する有効な方法に対する重要な必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（３．発明の要旨）
本発明は、一部分において、５−置換イソインドール化合物、及びそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、若しくは立体異性体を対象としている。
【００１３】
本発明は、様々な疾患又は障害を治療及び管理する方法も包含する。これらの方法は、このような治療又は管理を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグを投与するステップを含む。
【００１４】
本発明は、様々な疾患及び障害を予防する方法も包含し、これらの方法は、このような予防を必要とする患者に予防有効量の本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくはプロドラッグを投与するステップを含む。
【００１５】
本発明は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物、単位投与形態、投与レジメン及びキットも包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（４．発明の詳細な説明）
１つの実施形態では、本発明は、５−置換イソインドール化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグを包含する。
【００１７】
もう１つの実施形態では、本発明は、様々な疾患及び障害を治療、管理及び予防する方法を包含し、これらの方法は、このような治療又は予防を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグを投与するステップを包含する。疾患及び障害の例は本明細書に記載されている。
【００１８】
特定実施形態では、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグを、他の薬物（「第２活性剤」）又は治療法と組み合わせて投与する。第２活性剤には、それらの例が本明細書に提供されている低分子及び高分子（例えば、タンパク質及び抗体）、並びに幹細胞が含まれる。本発明の化合物の投与と一緒に使用し得る方法、又は療法には、限定はされないが、手術、輸血、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、及び本明細書に記載された様々な障害を治療、予防又は管理するために現在使用されている他の非薬物ベースの療法が含まれる。
【００１９】
本発明は、本明細書に開示された方法において使用し得る医薬組成物（例えば、単位投与形態）も包含する。特定の医薬組成物は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグ、及び場合により第２の活性剤を含む。
【００２０】
（４．１  化合物）
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
【００２１】
【化１】
0005990379.tif 000002
の化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグを包含する［式中、
ｎは０又は１であり；
ＸはＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、又はＣ＝Ｓであり；
Ｒ１は、
ａ）−（ＣＨ２）ｍＲ３又は−ＣＯ（ＣＨ２）ｍＲ３［式中、
ｍは０、１、２、又は３であり；そして
Ｒ３は場合により１以上のハロゲンで置換された５〜１０員のアリール又はヘテロアリールである］；
ｂ）−Ｃ＝ＹＲ４［式中、
Ｙは０又はＳであり；
Ｒ４は、
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ；
（Ｃ０〜Ｃ１０）アルキル−（５〜１０員ヘテロアリール又は複素環）、（前記ヘテロアリール又は複素環は場合により、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又は−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［式中、ＺはＳ又はＳＯ２であり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、場合により１以上のハロゲンで置換されていてよい］の１以上で置換されている）；
（Ｃ０−Ｃ１０）アルキル−（５〜１０員アリール）、（前記アリールは、場合によりハロゲン；それ自体が場合により１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；それ自体が場合により１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；又は−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［式中、ＺはＳ又はＳＯ２であり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、場合により１以上のハロゲンで置換されていてよい］の１以上で置換されている）；又は
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］；或いは
ｃ）−Ｃ＝ＺＮＨＲ６［式中、
Ｚは０又はＳであり；
Ｒ６は、
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ；
場合によりハロゲン；シアノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンジオキシ；それ自体が場合により１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；それ自体が場合により１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；又はそれ自体が場合により１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオの１以上で置換された５〜１０員アリール又はヘテロアリールである］
であり；そして
Ｒ２はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
【００２２】
１つの特定実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）：
【００２３】
【化２】
0005990379.tif 000003
の化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグを包含する［式中、
ｎは０又は１であり；
ＸはＣＨ２又はＣ＝Ｏであり；
Ｒ７は−（ＣＨ２）ｍＲ９［式中、ｍは０、１、２、又は３であり、Ｒ９は場合により１以上のハロゲンで置換された５〜１０員アリール又はヘテロアリールである］であり；
Ｒ８はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
【００２４】
１つの実施形態では、ＸはＣ＝Ｏである。もう１つの実施形態では、ＸはＣＨ２である。
【００２５】
１つの実施形態では、ｎは０である。もう１つの実施形態では、ｎは１である。
【００２６】
１つの実施形態では、ｍは０である。もう１つの実施形態では、ｍは１である。もう１つの実施形態では、ｍは２である。もう１つの実施形態では、ｍは３である。
【００２７】
１つの実施形態では、Ｒ９は５〜１０員アリールである。ある特定実施形態では、Ｒ９は場合により１以上のハロゲンで置換されたフェニルである。
【００２８】
１つの実施形態では、Ｒ９は５〜１０員ヘテロアリールである。ある特定実施形態では、Ｒ９はフリル又はベンゾフリルである。
【００２９】
１つの実施形態では、Ｒ８はＨである。もう１つの実施形態では、Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。ある特定実施形態では、Ｒ８はメチルである。
【００３０】
上記の実施形態の組合せの全ては本発明によって包含される。
【００３１】
例には、限定はされないが、以下に挙げられたもの、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ若しくは立体異性体が含まれる。
【００３２】
【化３】
0005990379.tif 000004
【００３３】
もう１つの実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【００３４】
【化４】
0005990379.tif 000005
の化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグを包含する［式中、
ＸはＣＨ２又はＣ＝Ｏであり；
ＹはＯ又はＳであり；
Ｒ１０は、
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ；
（Ｃ０〜Ｃ１０）アルキル−（５〜１０員ヘテロアリール又は複素環）（前記ヘテロアリール又は複素環は場合により、それ自体が１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ハロゲン；オキソ；それ自体が１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；又は−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［式中、ＺはＳ又はＳＯ２であり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは場合により１以上のハロゲンで置換されていてよい］の１以上で置換されている）；
（Ｃ０〜Ｃ１０）アルキル−（５〜１０員アリール）（前記アリールは場合により、ハロゲン；それ自体が場合により１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；それ自体が場合により１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；又は−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［式中、ＺはＳ又はＳＯ２であり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは場合により１以上のハロゲンで置換されていてよい］の１以上で置換されている）；又は
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］であり；そして
Ｒ１１はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
【００３５】
１つの実施形態では、ＸはＣＨ２である。もう１つの実施形態では、ＸはＣ＝Ｏである。
【００３６】
１つの実施形態では、ＹはＯである。もう１つの実施形態では、ＹはＳである。
【００３７】
１つの実施形態では、Ｒ１０は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである。ある特定実施形態では、Ｒ１０は（Ｃ５〜Ｃ１０）アルキルである。ある特定実施形態では、Ｒ１０はペンチル又はヘキシルである。
【００３８】
１つの実施形態では、Ｒ１０は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシである。ある特定実施形態では、Ｒ１０は（Ｃ５〜Ｃ１０）アルコキシである。ある特定実施形態では、Ｒ１０はペンチルオキシ又はヘキシルオキシである。
【００３９】
１つの実施形態では、Ｒ１０は５〜１０員ヘテロアリールである。ある特定実施形態では、Ｒ１０はチオフェニル又はフリルである。
【００４０】
１つの実施形態では、Ｒ１０は場合により１以上のハロゲンで置換された５〜１０員アリールである。ある特定実施形態では、Ｒ１０は場合により１以上のハロゲンで置換されたフェニルである。
【００４１】
１つの実施形態では、Ｒ１０は場合により、それら自体が場合により１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換された５〜１０員アリール又はヘテロアリールである。ある特定実施形態では、Ｒ１０は、１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されたフェニルである。ある特定実施形態では、Ｒ１０は、１、２、又は３個のハロゲンで置換されたメチル又はメトキシで置換されたフェニルである。
【００４２】
１つの実施形態では、Ｒ１０は、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［式中、前記アルキルはそれ自体が場合により１以上のハロゲンで置換されている］で置換されたアリール又はヘテロアリールである。もう１つの実施形態では、Ｒ１０は、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［式中、前記アルキルはそれ自体が場合により１以上のハロゲンで置換されている］で置換されたアリール又はヘテロアリールである。
【００４３】
１つの実施形態では、Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。１つの特定実施形態では、Ｒ１０は、ブチル−ＣＯ−Ｏ−ｔＢｕである。
【００４４】
１つの実施形態では、Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１２であり、Ｒ１２はＨである。１つの特定実施形態では、Ｒ１０は、ブチル−ＣＯＯＨである。
【００４５】
１つの実施形態では、Ｒ１１はＨである。もう１つの実施形態では、Ｒ１１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。ある特定実施形態では、Ｒ１１はメチルである。
【００４６】
上記の実施形態の組合せの全ては本発明によって包含される。
【００４７】
例には、限定はされないが、以下に挙げられたもの、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、若しくは立体異性体が含まれる。
【００４８】
【化５】
0005990379.tif 000006
0005990379.tif 000007
0005990379.tif 000008
【００４９】
他の例には、限定はされないが、以下に挙げられたもの、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、若しくは立体異性体が含まれる。
【００５０】
【化６】
0005990379.tif 000009
0005990379.tif 000010
0005990379.tif 000011
0005990379.tif 000012
【００５１】
もう１つの実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）：
【００５２】
【化７】
0005990379.tif 000013
の化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグを包含する［式中、
ＸはＣＨ２又はＣ＝Ｏであり；
ＹはＯ又はＳであり；
Ｒ１３は、
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ；
場合によりハロゲン；シアノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンジオキシ；それ自体が場合により１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；それ自体が場合により１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；又はそれ自体が場合により１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオの１以上で置換された５〜１０員アリール又はヘテロアリールであり；そして
Ｒ１４はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
【００５３】
１つの実施形態では、ＸはＣＨ２である。もう１つの実施形態では、ＸはＣ＝Ｏである。
【００５４】
１つの実施形態では、ＹはＯである。もう１つの実施形態では、ＹはＳである。
【００５５】
１つの実施形態では、Ｒ１３は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである。ある特定実施形態では、Ｒ１３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。ある特定実施形態では、Ｒ１３はプロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルである。
【００５６】
１つの実施形態では、Ｒ１３は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシである。
【００５７】
１つの実施形態では、Ｒ１３は場合によりシアノで置換された５〜１０員アリール又はヘテロアリールである。ある特定実施形態では、Ｒ１３は場合によりシアノで置換されたフェニルである。
【００５８】
１つの実施形態では、Ｒ１３は場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンジオキシで置換された５〜１０員アリール又はヘテロアリールである。ある特定実施形態では、Ｒ１３は場合によりメチレンジオキシで置換されたフェニルである。
【００５９】
１つの実施形態では、Ｒ１３は場合により１以上のハロゲンで置換された５〜１０員アリール又はヘテロアリールである。ある特定実施形態では、Ｒ１３は場合により１以上のハロゲンで置換されたフェニルである。
【００６０】
もう１つの実施形態では、Ｒ１３は場合により、それら自体が場合により１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換された５〜１０員アリール又はヘテロアリールである。ある特定実施形態では、Ｒ１３は場合により、それら自体が場合により１、２、又は３個のハロゲンで置換されたメチル又はメトキシで置換されたフェニルである。
【００６１】
もう１つの実施形態では、Ｒ１３は場合により、それ自体が場合により１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオで置換された５〜１０員アリール又はヘテロアリールである。
【００６２】
もう１つの実施形態では、Ｒ１４はＨである。もう１つの実施形態では、Ｒ１４は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。ある特定実施形態では、Ｒ１４はメチルである。
【００６３】
上記の実施形態の組合せの全ては本発明によって包含される。
【００６４】
例には、限定はされないが、以下に挙げられたもの、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ若しくは立体異性体が含まれる。
【００６５】
【化８】
0005990379.tif 000014
0005990379.tif 000015
【００６６】
他の例には、限定はされないが、以下に挙げられたもの、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ若しくは立体異性体が含まれる。
【００６７】
【化９】
0005990379.tif 000016
0005990379.tif 000017
0005990379.tif 000018
0005990379.tif 000019
【００６８】
特別の定めのない限り本明細書で使用される「医薬的に許容される塩」という用語は、無機酸及び有機酸を含めた医薬的に許容される非毒性の酸から調製される塩を意味する。好適な非毒性の酸には、限定はされないが、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン（glucorenic）酸、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機及び有機酸が含まれる。好適であるのは塩酸、臭化水素酸、リン酸、及び硫酸である。
【００６９】
特別の定めのない限り本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、非共有結合分子間力で結合された化学量論的な量又は非化学量論的な量の溶媒をさらに含む本発明の化合物、又はその塩を意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００７０】
特別の定めのない限り本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、生物学的状況下（インビトロ又はインビボ）で加水分解、酸化、又は別な方法で反応して化合物をもたらし得る化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例には、限定はされないが、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カルボネート、生加水分解性ウレイド、及び生加水分解性ホスフェートの類似体などの生加水分解性部分を含む化合物が含まれる。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、又は−ＯＮＯ２部分を含む化合物が含まれる。プロドラッグは、一般的に、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、１７２〜１７８、９４９〜９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ編、第５版  １９９５年）、及びＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｌｖｉｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８５年）に記載されたものなどのよく知られている方法を用いて調製することができる。
【００７１】
特別の定めのない限り本明細書で使用される「生加水分解性カルバメート」、「生加水分解性カーボネート」、「生加水分解性ウレイド」及び「生加水分解性ホスフェート」という用語は、１）化合物の生物活性に干渉しないが、その化合物に摂取、作用の持続時間、又は作用の発現などのインビボでの有利な特性を付与し得るか、又は２）生物学的に不活性であるが生物学的に活性な化合物にインビボで変換されるかのいずれかである化合物の、それぞれ、カルバメート、カーボネート、ウレイド及びホスフェートを意味する。生加水分解性カルバメートの例には、限定はされないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環及び複素芳香族アミン、及びポリエーテルアミンが含まれる。
【００７２】
特別の定めのない限り本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、本発明の全ての鏡像異性的／立体異性的に純粋な化合物及び鏡像異性的／立体異性的に冨化された化合物を包含する。
【００７３】
特別の指示のない限り本明細書で使用される「立体異性的に純粋な」という用語は、化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない化合物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の相対する鏡像異性体を実質的に含まない。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。一般的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える化合物の１つの立体異性体及び約２０重量％未満の化合物の他の立体異性体、より好ましくは約９０重量％を超える化合物の１つの立体異性体及び約１０重量％未満の化合物のその他の立体異性体、さらにより好ましくは約９５重量％を超える化合物の１つの立体異性体及び約５重量％未満の化合物のその他の立体異性体、並びに最も好ましくは約９７重量％を超える化合物の１つの立体異性体及び約３重量％未満の化合物のその他の立体異性体を含む。
【００７４】
特別の指示のない限り本明細書で使用される「立体異性的に冨化された」という用語は、約５５重量％を超える化合物の１つの立体異性体、約６０重量％を超える化合物の１つの立体異性体、好ましくは約７０重量％を超える化合物の１つの立体異性体、より好ましくは約８０重量％を超える化合物の１つの立体異性体を含む組成物を意味する。
【００７５】
特別の指示のない限り本明細書で使用される「鏡像異性的に純粋な」という用語は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物を意味する。同様に、「鏡像異性的に冨化された」という用語は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に冨化された組成物を意味する。
【００７６】
特別の指示のない限り本明細書で使用される「アルキル」という用語は、本明細書で規定した炭素原子数を有する飽和した直鎖又は分枝の炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルには、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、及び−ｎ−ヘキシルが含まれ；飽和分枝アルキルには、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチルなどが含まれる。「アルキル」という用語はシクロアルキルも包含する。
【００７７】
特別の定めのない限り本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、炭素原子間に交互又は共鳴二重結合を有さない、３〜１５個の炭素原子を含むアルキルの１つの種を意味する。これは１〜４個の環を含むことがある。不飽和シクロアルキルの例には、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びアダマンチルが含まれる。シクロアルキルは、以下に定義される置換基の１以上で置換されていてよい。
【００７８】
特別の定めのない限り本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−（アルキル）［式中、アルキルは本明細書で定義されている］を意味する。アルコキシの例には、限定はされないが、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、及び−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３が含まれる。
【００７９】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、５〜１４個の環原子を含む炭素環式芳香族環を意味する。炭素環式アリール基の環原子は全て炭素原子である。アリール環構造には、単環式、二環式、又は三環式化合物などの１以上の環構造及び５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環式部分を有する化合物が含まれる。代表的なアリール基には、フェニル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントレニル及びナフチルが含まれる。
【００８０】
特別の定めのない限り本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子（これらの環原子のうち、少なくとも１個（例えば、１、２、又は３個）はヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、又は硫黄）である）を含む芳香族環を意味する。ヘテロアリール環構造には、単環式、二環式、又は三環式化合物などの１以上の環構造、及び縮合複素環部分を有する化合物が含まれる。ヘテロアリールの例には、限定はされないが、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾキナゾリニル、キノキサリニル、アクリジニル、ピリミジル、オキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンが含まれる。
【００８１】
特別の指示のない限り本明細書で使用される「複素環」という用語は、１又は２個の多重結合を場合により含む炭素及び水素原子を含む単環式又は多環式環を意味し、環原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子、特に１〜３個のヘテロ原子を含む。複素環構造には、限定はされないが、単環式、二環式、及び三環式化合物が含まれる。特定の複素環は単環式又は二環式である。代表的な複素環には、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロプリミジニル、テトラヒドロチオフェニル及びテトラヒドロチオピラニルが含まれる。複素環式環は置換されておらず又は置換されていてよい。
【００８２】
特別の定めのない限り本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環中の炭素原子の少なくとも１個がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ又はＮ）によって置換されたシクロアルキル基を意味する。
【００８３】
描写された構造とその構造に与えられた名称との間に不一致が存在する場合は、描写された構造により重点が置かれることに留意すべきである。さらに、構造又は構造の部分の立体化学が、例えば太字又は点線で指示されていない場合、構造又は構造の部分は、そのすべての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。
【００８４】
（４．２  治療、予防及び管理の方法）
本発明は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグを使用する様々な疾患又は障害の治療、予防、及び／又は管理の方法を包含する。
【００８５】
疾患又は障害の例には、限定はされないが、癌、血管新生に関連する障害、複合性局所疼痛症候群（「ＣＲＰＳ」）を含む疼痛、黄斑変性（「ＭＤ」）及び関連症候群、皮膚疾患、肺障害、アスベストに関連する障害、寄生虫疾患、免疫不全障害、ＣＮＳ障害、ＣＮＳ損傷、アテローム性動脈硬化及び関連障害、睡眠機能不全及び関連障害、異常血色素症及び関連障害（例えば、貧血）、ＴＮＦα関連障害、並びに他の様々な疾患及び障害が含まれる。
【００８６】
特別の定めのない限り本明細書で使用される「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、疾患若しくは障害、又はその疾患若しくは障害に関連する１以上の症状の根絶又は改善を意味する。特定実施形態では、この用語は、疾患又は障害を患う対象への１以上の予防又は治療薬の投与に由来する、このような疾患又は障害の広がり又は悪化を最小限にすることを意味する。
【００８７】
特別の定めのない限り本明細書で使用される「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」及び「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、疾患若しくは障害、又はその１以上の症状の発現、再発又は広がりの防止を意味する。
【００８８】
特別の定めのない限り本明細書で使用される「管理する（ｍａｎａｇｅ）」、「管理すること（ｍａｎａｇｉｎｇ）」及び「管理（ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）」という用語は、疾患若しくは障害、又はその１以上の症状の進行、広がり又は悪化を防止すること又は遅くすることを意味する。しばしば、対象が予防又は治療薬から得る有益な効果は、その疾患又は障害の治癒をもたらさない。
【００８９】
特別の定めのない限り本明細書で使用される化合物の「治療有効量」は、疾患又は障害の治療又は管理において治療的有用性をもたらすために、或いは疾患又は障害に関連する１以上の症状を遅らせる又は最小限にするために十分な量である。化合物の治療有効量は、疾患又は障害の治療又は管理において治療的有用性をもたらす単独又は他の治療と組み合わせた治療薬の量を意味する。「治療有効量」という用語は、全体の治療を改善し、疾患又は障害の症状又は原因を低減又は回避し、或いは別の治療薬の治療効力を高める量を包含し得る。
【００９０】
特別の定めのない限り本明細書で使用される化合物の「予防有効量」は、疾患若しくは障害を防止する、又はその再発を防止するために十分な量である。化合物の予防有効量は、疾患の防止における予防的有用性をもたらす単独又は他の薬剤と組み合わせた治療薬の量を意味する。「予防有効量」という用語は、全体の予防を改善し又は別の予防薬の予防効力を高める量を包含し得る。
【００９１】
一態様において、本明細書に提供される化合物は、癌又は前癌状態の治療、予防、及び／又は管理に使用される。本明細書に別に提供されるように、特定の理論に拘束されることなく、本明細書に提供される特定の化合物は、本明細書に記載された方法及び当技術分野で知られているものによって測定して様々な癌細胞に抗増殖性効果を示すことが見出された。癌細胞の例には、限定はされないが、Ｎａｍａｌｗａ、ＨＮ  ５ｑ（口腔癌腫）、ＨＴ−１０８０（線維肉腫）、ＳＫ−ＭＥＳ−１（５ｑ；肺）、Ｕ８７ＭＧ（膠芽腫；星状細胞腫）、Ｔ９８Ｇ（変異ｐ５３；膠芽腫）、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ（神経芽細胞腫）、ＳＫ−ＮＭＣ（神経芽細胞腫）、ＰＣ−３（前立腺）、ＭＣＦ−７（乳房）、Ｔ−４７Ｄ（乳房）、ＳＦ−２６８（ＣＮＳ）、ＨＣＴ−１１６（結腸）、７８６−Ｏ（腎臓）、Ａ４９８（腎臓）、ＳＮ１２Ｃ（腎臓）、ＴＫ−１０（腎臓）、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ（白血病）、ＨＬ−６０（白血病）、Ｋ０５６２（白血病）、Ａ５４９（肺）、Ｈｏｐ  ９２（肺）、ＮＣＩ−Ｈ１６５０（肺）、ＮＣＩ−Ｈ５２２（肺）、ＧＲＡＮＴＡ−５１９（マントル細胞リンパ腫）、ＲＥＣ−１（マントル細胞リンパ腫）、Ｍａｌｍｅ−３Ｍ（メラノーマ）、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５（メラノーマ）、ＳＫ−ＭＥＬ−２８（メラノーマ）、Ｍ１４（メラノーマ）、ＳＫ−ＭＥＬ−２（メラノーマ）、Ｕ２６６ＢＩ（多発性骨髄腫）、ＫＡＲＰＡＳ−１１０６Ｐ（非ホジキンリンパ腫）、ＫＡＲＰＡＳ−４２２（非ホジキンリンパ腫）、ＯＣＩ−ＬＹ−１９（非ホジキンリンパ腫）、及びＷＳＵ−ＤＬＣＬ２（非ホジキンリンパ腫）が含まれる。
【００９２】
癌及び前癌状態の例には、限定はされないが、Ｍｕｌｌｅｒらの米国特許第６，２８１，２３０号及び５，６３５，５１７号に記載されたもの、２００４年１１月４日に公開された米国特許公開第２００４／０２２０１４４Ａ１号（骨髄異形成症候群の治療）；２００４年２月１２日に公開された第２００４／００２９８３２Ａ１号（癌の種々のタイプの治療）；及び２００４年５月６日に公開された第２００４／００８７５４６号（骨髄増殖性疾患の治療）を含めたＺｅｌｄｉｓの様々な米国特許公開に記載されたものが含まれる。例には、２００４年５月５日に出願の米国特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０４／１４００４号に記載されたものも含まれる。これらの参考文献の全ては、参照によりこれらの全体を本明細書に組み込んでいる。
【００９３】
癌の具体例には、限定はされないが、メラノーマなどの皮膚の癌；リンパ節；乳癌；頚部；子宮；胃腸管；肺；卵巣；前立腺；結腸；直腸；口；脳；頭頸部；咽喉；睾丸；腎臓；膵臓；骨；脾臓；肝臓；膀胱；喉頭；鼻腔の癌；及びＡＩＤＳに関連した癌が含まれる。上記化合物は、多発性骨髄腫並びに急性及び慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ球性及び骨髄性白血病などの血液及び骨髄の癌の治療に特に有用である。本発明の化合物は、原発腫瘍又は転移性腫瘍のいずれかを治療、予防又は管理するために使用し得る。
【００９４】
他の特定の癌には、限定はされないが、進行性悪性疾患、アミロイド症、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽腫、脳幹グリオーマ、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性グリオーマ、再発性悪性グリオーマ、未分化星状細胞腫、未分化希突起膠芽細胞腫、神経内分泌細胞腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌、切除不能な結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポシ肉腫、核型（karotype）急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、散在性ラージＢ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、転移性メラノーマ（限定はされないが、眼メラノーマを含む、局所的メラノーマ）、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭状漿液癌、婦人科領域の肉腫、軟組織肉腫、強皮症、皮膚脈管炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、平滑筋肉腫、進化性骨化性線維形成異常症、ホルモン抵抗性前立腺癌、切除された高リスク軟組織肉腫、切除不能な肝細胞癌、ヴァルデンストロームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、ファローピウス管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性IV期非転移性前立腺癌、ホルモン不感性前立腺癌、化学療法不感性前立腺癌、乳頭状甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、並びに平滑筋腫が含まれる。特定実施形態では、癌は転移性である。もう１つの実施形態では、癌は化学療法又は放射線に対して抗療性又は耐性である。
【００９５】
１つの特定実施形態では、本発明は、参照によりその全体を組み込んでいる２００６年２月９日に公開された米国特許公開第２００６／００３０５９４号に開示された再発性、抗療性又は耐性である白血病を含む、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病などの様々な形態の白血病を治療、予防又は管理する方法を包含する。
【００９６】
「白血病」という用語は、造血組織の悪性新生物を意味する。白血病には、限定はされないが、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病が含まれる。白血病は従来の治療に対して再発性、抗療性又は耐性であり得る。「再発性」という用語は、治療後に白血病の寛解を得た患者が骨髄中に白血病細胞の再出現及び正常血液細胞の減少を有する状況を意味する。「抗療性又は耐性」という用語は、集中的な治療後でさえ、患者が彼らの骨髄中に残存白血病細胞を有する状況を意味する。
【００９７】
別の特定実施形態では、本発明は、非ホジキンリンパ種（ＮＨＬ）を含む様々なタイプのリンパ腫を治療、予防又は管理する方法を包含する。「リンパ腫」という用語は、細網内皮系及びリンパ系に発生する新生物の異種起源の群を意味する。「ＮＨＬ」は、リンパ節、骨髄、脾臓、肝臓及び胃腸管を含む免疫系の部位におけるリンパ球様細胞の悪性単クローン性増殖を意味する。ＮＨＬの例には、限定はされないが、マントル細胞リンパ腫、ＭＣＬ、中分化型のリンパ球性リンパ腫、中間型リンパ球性リンパ腫、ＩＬＬ、びまん性未分化型リンパ球性リンパ腫、ＰＤＬ、中心細胞性リンパ腫、びまん性核切れ込み小細胞型リンパ腫、ＤＳＣＣＬ、濾胞性リンパ腫、及び顕微鏡下で観察できる何らかのタイプのマントル細胞リンパ腫（結節型、びまん性、芽球性及びマントル層リンパ腫）が含まれる。
【００９８】
望ましくない血管新生に関連する又はこれによって特徴付けられる疾患及び障害の例には、限定はされないが、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、遺伝的疾患、アレルギー性疾患、細菌性疾患、眼血管新生疾患、脈絡膜血管新生疾患、網膜血管新生疾患、及びルベオーシス（隅角の新生血管形成）が含まれる。望ましくない血管新生に関連する又はこれによって特徴付けられる疾患及び障害の具体例には、限定はされないが、子宮内膜症、クローン病、心不全、進行した心不全、腎臓機能障害、内毒素血、毒素性ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス複製、るいそう、髄膜炎、シリカ誘導性肺線維症、アスベスト誘導性肺線維症、獣医学的疾患、悪性疾患関連高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周病、歯肉炎、大球性貧血、不応性貧血、及び５ｑ欠失症候群が含まれる。
【００９９】
疼痛の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込んでいる２００５年９月１５日に公開された米国特許公開第２００５／０２０３１４２号に記載されたものが含まれる。疼痛の特定のタイプには、限定はされないが、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛の混合疼痛、内臓痛、片頭痛、頭痛及び術後疼痛が含まれる。
【０１００】
侵害受容性疼痛の例には、限定はされないが、化学的熱傷又は熱傷、皮膚の切断、皮膚の挫傷、骨関節炎、関節リウマチ、腱炎、及び筋筋膜疼痛に伴う疼痛が含まれる。
【０１０１】
神経因性疼痛の例には、限定はされないが、ＣＲＰＳ  Ｉ型、ＣＲＰＳ  ＩＩ型、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、反射性神経血管ジストロフィー、反射性ジストロフィー、交感神経依存性疼痛症候群、灼熱痛、骨のズデック萎縮症、有痛性神経ジストロフィー、肩手症候群、外傷後ジストロフィー、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、癌関連疼痛、幻肢痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群、脊髄損傷疼痛、中枢性脳卒中後疼痛、神経根障害、糖尿病性神経障害、脳卒中後疼痛、梅毒性神経障害、及びビンクリスチン及びベルケードのような薬物によって誘発されるものなどの他の疼痛性神経障害状態が含まれる。
【０１０２】
本明細書で使用される「複合性局所疼痛症候群」、「ＣＲＰＳ」及び「ＣＲＰＳ及び関連症候群」という用語は、以下の１以上を特徴とする慢性疼痛障害を意味する。異痛症（通常は痛くない刺激に対する疼痛反応）及び痛覚過敏（通常は弱い痛みに過ぎない刺激に対する過剰な反応）を含む自発性又は誘発性の疼痛；誘発事象に対して不釣り合いな疼痛（例えば、足首のねんざ後の何年にもわたる激痛）；単一末梢神経分布に限定されない局所疼痛；並びに栄養性皮膚変化（毛髪及び爪の成長異常及び皮膚潰瘍）に関連する自律神経不全（例えば、浮腫、血流の変化及び発汗過多）。
【０１０３】
黄斑変性（ＭＤ）及び関連症候群の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込んでいる２００４年５月１３日に公開された米国特許公開第２００４／００９１４５５号に記載されたものが含まれる。具体例には、限定はされないが、萎縮性（乾性）ＭＤ、滲出性（湿性）ＭＤ、加齢黄斑変性症（ＡＲＭ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶＭ）、網膜色素上皮剥離（ＰＥＤ）、及び網膜色素上皮（ＲＰＥ）の萎縮が含まれる。
【０１０４】
皮膚疾患の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込んでいる２００５年９月２９日に公開された米国特許公開第２００５／０２１４３２８Ａ１号に記載されたものが含まれる。具体例には、限定はされないが、角化症及び関連症状、表皮の過成長を特徴とする皮膚疾患又は障害、座瘡、及びしわが含まれる。
【０１０５】
本明細書で使用される「角化症」という用語は、限定はされないが、光線角化症、脂漏性角化症、角化棘細胞腫、毛包性角化症（ダリエ病）、反転性毛包角化症、掌蹠角皮症（ＰＰＫ、手掌足底角化症）、毛孔性角化症、及びスタッコ角化症を含めた角質の限局性過成長の存在を特徴とする表皮上の何らかの病変を意味する。「光線角化症」という用語は、老人性角化症（ｓｅｎｉｌｅ  ｋｅｒａｔｏｓｉｓ）、老年性角化症（ｋｅｒａｔｏｓｉｓ  ｓｅｎｉｌｉｓ）、老人性ゆうぜい、老年性扁平ゆうぜい、日光性角化症、角皮症又は角化症も意味する。「脂漏性角化症」という用語は、脂漏性いぼ、老人性いぼ、又は基底細胞乳頭腫も意味する。角化症は以下の症状：滑らかでない外観、落屑性、紅斑性丘疹、斑、露出した表面上のスピクラ又は小結節（例えば、顔、手、耳、首、脚及び胸郭）、皮角と呼ばれる角質の病的増殖物、過角化、毛細血管拡張症、弾性線維症、色素沈着黒子、有棘層肥厚、錯角化、異常角化症、乳頭腫症、基底細胞の色素沈着過剰、細胞異型、有糸分裂像、異常細胞接着、濃密な炎症性浸潤及び扁平上皮細胞癌の少ない罹患率の１以上を特徴とする。
【０１０６】
表皮の過成長を特徴とする皮膚疾患又は障害の例には、限定はされないが、乳頭腫ウイルスに関連する感染、ヒ素角化症、レーザー−トレラー徴候、いぼ状ジスケラトーマ（ＷＤ）、小棘性束毛症（ＴＳ）、変異性紅斑角皮症（ＥＫＶ）、胎児魚鱗癬（まだら色魚鱗癬）、ナックルパッド、皮膚メラノアカントーマ、汗孔角化症、乾癬、扁平上皮細胞癌、集簇性網状乳頭腫症（ＣＲＰ）、先端線維性軟ゆう、皮角、カウデン病（多発性過誤腫症候群）、黒色丘疹性皮膚症（ＤＰＮ）、表皮母斑症候群（ＥＮＳ）、尋常性魚鱗癬、伝染性軟属腫、結節性痒疹、及び黒色表皮症（ＡＮ）を含む、限定はされないが、表皮の過成長の存在を特徴とする任意の状態、疾患又は障害が含まれる。
【０１０７】
肺障害の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込んでいる２００５年１０月２７日に公開された米国特許公開第２００５／０２３９８４２Ａ１号に記載されたものが含まれる。具体例には、肺高血圧症及び関連の障害が含まれる。肺高血圧症及び関連の障害の例には、限定はされないが、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）；二次性肺高血圧症（ＳＰＨ）；家族性ＰＰＨ；散発性ＰＰＨ；前毛細血管性肺高血圧症；肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）；肺動脈高血圧症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）；特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症（ＴＰＡ）、多因性肺動脈症、機能クラスＩ〜ＩＶの肺高血圧症、及び左心室機能障害、僧帽弁膜症、収縮性心内膜炎、大動脈弁狭窄症、心筋症、縦隔線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、膠原血管病、先天性心疾患、ＨＩＶウイルス感染、フェンフルラミンなどの薬物及び毒素、先天性心疾患、肺静脈血圧症、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高高度への慢性曝露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球病、他の凝固障害、慢性血栓塞栓症（thromboemboli）、結合組織疾患、全身性及び皮膚狼瘡を含む狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス又は肺毛細血管腫に伴う、これらに関連した、或いはこれらに続発する肺高血圧症が含まれる。
【０１０８】
アスベストに関連した障害の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込んでいる２００５年５月１２日に公開された米国特許公開第２００５／０１００５２９号に記載されたものが含まれる。具体例には、限定はされないが、中皮腫、石綿沈着症、悪性胸水、良性滲出液、胸膜プラーク、肋膜石灰化、びらん性胸膜肥厚、円形無気肺、線維性塊、及び肺癌が含まれる。
【０１０９】
寄生虫病の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込んでいる２００５年１１月１４日に出願された米国特許出願第１１／２７１，９６３号に記載されたものが含まれる。寄生虫病には、限定はされないが、熱帯マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｆａｒｉｕｍ）、卵形マラリア原虫（Ｐ．ｏｖａｌｅ）、三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、四日熱マラリア原虫（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）、ドノバンリーシュマニア（Ｌ．ｄｏｎｏｖａｒｉ）、幼児リーシュマニア（Ｌ．ｉｎｆａｎｔｕｍ）、エチオピアリーシュマニア（Ｌ．ａｅｔｈｉｏｐｉｃａ）、大型リーシュマニア（Ｌ．ｍａｊｏｒ）、熱帯リーシュマニア（Ｌ．ｔｒｏｐｉｃａ）、メキシコリーシュマニア（Ｌ．ｍｅｘｉｃａｎａ）、ブラジルリーシュマニア（Ｌ．ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ）、トキソプラズマゴンジイ（Ｔ．Ｇｏｎｄｉｉ）、バベシアミクロティ（Ｂ．ｍｉｃｒｏｔｉ）、バベシアディバージェンス（Ｂ．ｄｉｖｅｒｇｅｎｓ）、大腸バランチジウム（Ｂ．ｃｏｌｉ）、クリストスポリジウムパルバム（Ｃ．ｐａｒｖｕｍ）、サイクロスポーラカイエタネンシス（Ｃ．ｃａｙｅｔａｎｅｎｓｉｓ）、赤痢アメーバ（Ｅ．ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、戦争イソスポーラ（Ｉ．ｂｅｌｌｉ）、マンソン住血吸虫（Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉｉ）、ビルハルツ住血吸虫（Ｓ．ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ）、トリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）亜種、トキソプラズマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ）亜種、及び回旋糸状虫（Ｏ．ｖｏｌｖｕｌｕｓ）などのヒトの細胞内寄生虫によって引き起こされる疾患及び障害が含まれる。限定はされないが、バベシアボビス（Ｂａｂｅｓｉａ ｂｏｖｉｓ）、バベシアカニス（Ｂａｂｅｓｉａ ｃａｎｉｓ）、ベネシアギブソニ（Ｂａｎｅｓｉａ Ｇｉｂｓｏｎｉ）、ベスノイチアダーリンギ（Ｂｅｓｎｏｉｔｉａ ｄａｒｌｉｎｇｉ）、シタクスズーンフェリス（Ｃｙｔａｕｘｚｏｏｎ ｆｅｌｉｓ）、アイメリア（Ｅｉｍｅｒｉａ）亜種、ハモンジア（Ｈａｍｍｏｎｄｉａ）亜種、及びタイレリア（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ）亜種などの非ヒト細胞内寄生虫によって引き起こされる他の疾患及び障害も包含される。具体例には、限定はされないが、マラリア、バベシア症、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、髄膜脳炎、角膜炎、アメーバ症、ジアルジア症、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、シクロスポラ症、微胞子虫症、回虫症、鞭虫症、鉤虫症、糞線虫症、トキソカラ症、旋毛虫症、リンパ系フィラリア、オンコセルカ症、フィラリア症、住血吸虫症、及び動物住血吸虫によって引き起こされる皮膚炎が含まれる。
【０１１０】
免疫不全障害の例には、限定はされないが、２００５年１１月３０日に出願された米国特許出願第１１／２８９，７２３号に記載されたものが含まれる。具体例には、限定はされないが、アデノシンデアミナーゼ欠損症、Ｉｇ類の正常値又は高値を伴う抗体欠損症、毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-tenlangiectasia）、不全リンパ球症候群、分類不能型免疫不全、ＩｇＭの高値を伴うＩｇ欠損症、Ｉｇ重鎖欠損症、ＩｇＡ欠損症、胸腺腫を伴う免疫不全、網様体異形成、ネゼロフ症候群、選択的ＩｇＧサブクラス欠損症、乳児期の一過性低ガンマグロブリン血症、ヴィスコット−オールドリッチ症候群、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、Ｘ連鎖重症複合免疫不全が含まれる。
【０１１１】
ＣＮＳ障害の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込んでいる２００５年６月３０日に公開された米国特許公開第２００５／０１４３３４４Ａ１号に記載されたものが含まれる。具体例には、限定はされないが、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、その他の神経免疫学的障害、例えば、トウレット症候群、せん妄、又は短期間にわたって起こる意識撹乱、及び健忘障害、又は中枢神経系損傷が他に存在しなくても起こる分離性記憶障害が含まれる。
【０１１２】
ＣＮＳ損傷及び関連の症候群の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込んでいる２００５年１１月１８日に出願された米国特許出願第１１／２８４，４０３号に記載されたものが含まれる。具体例には、限定はされないが、ＣＮＳ損傷及び関連の症候群が含まれ、限定はされないが、原発性脳損傷、二次性脳損傷、外傷性脳損傷、局所性脳損傷、びまん性軸索損傷、頭部損傷、脳振盪、脳振盪後症候群、脳挫傷及び脳裂傷、硬膜下血腫、表皮血腫、外傷後癲癇、長期植物状態、完全ＳＣＩ、不完全ＳＣＩ、急性ＳＣＩ、亜急性ＳＣＩ、慢性ＳＣＩ、脊髄中心症候群、ブラウンセカール症候群、前脊髄症候群、脊髄円錐症候群、馬尾症候群、神経原性ショック、脊髄ショック、意識変容状態、頭痛、悪心、嘔吐、記憶喪失、眩暈、複眼、霧視、情動不安定、睡眠撹乱、過敏、集中不能、神経質、行動障害、認知障害、及び発作が含まれる。
【０１１３】
他の疾患又は障害には、限定はされないが、ウイルス病、遺伝病、アレルギー性疾患、及び自己免疫疾患が含まれる。具体例には、限定はされないが、ＨＩＶ、肝炎、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収疾患、慢性肺炎症性疾患、皮膚炎、嚢胞性線維症、敗血症ショック、敗血症、内毒素ショック、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再かん流傷害、髄膜炎、乾癬、線維性疾患、悪液質、移植片対宿主病、移植片拒絶、自己免疫疾患、リウマチ様脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、らい性ＥＮＬ、放射線傷害、癌、喘息、又は過酸素肺胞損傷が含まれる。
【０１１４】
アテローム性動脈硬化及び関連状態の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込んでいる２００２年５月９日に公開された米国特許公開第２００２／００５４８９９号に記載されたものが含まれる。具体例には、限定はされないが、血管形成、ステントグラフト留置術、アテローム切除術及び移植などの血管インターベンション後の再狭窄を含むアテローム性動脈硬化に関連する状態の全ての形態が含まれる。限定はされないが、腎血管形成、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）、経皮経管的冠動脈血管形成（ＰＴＣＡ）、頚動脈経皮経管的血管形成（ＰＴＡ）、冠動脈バイパス移植、ステント移植を伴う血管形成、腸骨、大腿又は膝窩動脈の末梢経皮経管的インターベンション、及び含浸人工移植片を使用する外科的インターベンションなどの心臓血管系及び腎臓系の疾患を含めた血管インターベンションの全ての形態が本発明によって意図されている。以下の表によって、治療が必要になり得る主要な全身動脈の一覧が与えられており、これらの全てが本発明によって意図されている。
【０１１５】
【表１】
0005990379.tif 000020
【０１１６】
睡眠機能障害及び関連症候群の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込んでいる２００５年１０月６日に公開された米国特許出願公開第２００５／０２２２２０９Ａ１号に開示されたものが含まれる。具体例には、限定はされないが、いびき、睡眠時無呼吸、不眠症、ナルコレプシー、下肢静止不能症候群、睡眠時驚愕症、夢遊病、夢食病、及び慢性の神経性又は炎症性状態に関連した睡眠機能障害が含まれる。慢性神経性又は炎症性状態には、限定はされないが、複合性局所疼痛症候群、慢性腰痛、筋骨格痛、関節炎、神経根症、癌関連疼痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群、内臓痛、膀胱痛、慢性膵炎、神経障害（糖尿病性、ヘルペス後、外傷性又は炎症性）、及びパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、動作緩慢などの神経変性障害；筋硬直；パーキンソン病様振戦；パーキンソン病様歩行；運動凍結；鬱病；長期記憶欠損；ルビンシュタイン−テイビ症候群（ＲＴＳ）；認知症；体位不安定；運動不足障害；シヌクレイン障害；多系統萎縮症；線条体黒質変性症；オリーブ橋小脳萎縮症；シャイ−ドレーガー症候群；パーキンソン病様特徴を伴う運動神経疾患；レビ小体型痴呆；タウ病理障害；進行性核上性麻痺；皮質基底核変性症；前頭側頭型痴呆；アミロイド性病理障害；軽度認知障害；パーキンソン症を伴うアルツハイマー病；ウィルソン病；ハラーホルデン−スパッツ病；チェディアック−東病；ＳＣＡ−３脊髄小脳失調症；Ｘ連鎖筋緊張性パーキンソン症；プリオン病；多動障害；舞踏病；バリズム；筋失調症振戦；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ＣＮＳ外傷及びミオクローヌスが含まれる。
【０１１７】
異常ヘモグロビン症及び関連障害の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込んでいる２００５年６月３０日に公開された米国特許公開第２００５／０１４３４２０Ａ１号に開示されたものが含まれる。具体例には、限定はされないが、異常ヘモグロビン症、鎌状赤血球貧血、及びＣＤ３４＋細胞の分化に関連した任意のその他の障害が含まれる。
【０１１８】
ＴＮＦα関連障害の例には、限定はされないが、それらの両方とも参照によりそれらの全体を本明細書に組み込んでいる国際公開第９８／０３５０２号及び国際公開第９８／５４１７０号に記載されたものが含まれる。具体例には、限定はされないが、エンドトキシン血症又は毒素性ショック症候群；悪液質；成人呼吸窮迫症候群；関節炎などの骨吸収性疾患；高カルシウム血症、移植片対宿主反応；脳マラリア；炎症；腫瘍成長；慢性肺炎症性疾患；再灌流障害；心筋梗塞；脳卒中；循環ショック；リウマチ様関節炎；クローン病；ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳ；リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎及び他の関節炎様状態、敗血症ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主病、消耗、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、らい性ＥＮＬ、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳ日和見感染症などの他の障害；敗血症ショック、敗血症、内毒素性ショック、血行動態ショック及び敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶、腫瘍形成又は癌様状態、喘息、自己免疫疾患、放射線傷害、及び過酸素肺胞損傷などのｃＡＭＰ関連障害；ヘルペスウイルスによって引き起こされるようなウイルス感染症；ウイルス性結膜炎；又はアトピー性皮膚炎が含まれる。
【０１１９】
他の実施形態において、参照によりその全体を本明細書に組み込んでいる２００５年９月１日に出願された米国特許仮出願第６０／７１２，８２３号に開示された、様々な免疫学的用途における、とりわけ、ワクチンアジュバント、特に抗癌ワクチンアジュバントとしての本発明の化合物の使用も包含される。本発明のこの態様は、癌又は感染症を治療又は予防するワクチンと組み合わせた本発明の化合物の使用、及びアレルギー反応の低減又は脱感作などの免疫調節性化合物の他の様々な使用にも関する。
【０１２０】
本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグの用量は、治療、予防、又は管理すべき特定の適応症；患者の年齢及び状態；並びに使用される第２活性剤の量などの要因に応じて変化する。一般的に、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグは、１日あたり約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの量で使用することができ、従来の方法で（例えば、治療、予防若しくは管理期間の日ごとに同じ量が投与される）、周期的に（例えば、１週間の投与、１週間の投与休止）、又は治療、予防若しくは管理の間に増加若しくは減少する量で調節することができる。
【０１２１】
他の実施形態において、用量は、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約２０ｍｇであり得る。
【０１２２】
（４．３  第２活性剤）
本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグは、本発明の方法及び組成物において他の薬理学的に活性な化合物（「第２活性剤」）と組み合わせることができる。特定の組合せは、特定の種類の疾患又は障害、並びにこのような疾患又は状態に関連した状態及び症状の治療において相乗的に作用し得ると考えられる。本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグは、特定の第２活性剤に関連した副作用を軽減するために作用することもあり、逆の場合も同様である。
【０１２３】
１以上の第２活性成分又は薬剤は、本発明の方法及び組成物において使用することができる。第２活性剤は、高分子（例えば、タンパク質）又は低分子（例えば、合成の無機、有機金属、又は有機分子）であり得る。
【０１２４】
高分子活性剤の例には、限定はされないが、造血成長因子、サイトカイン、並びにモノクローナル及びポリクローナル抗体が含まれる。活性剤の具体例は、抗ＣＤ４０モノクローナル抗体（例えば、ＳＧＮ−４０など）；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ及びＬＡＱ８２４など）；熱ショックタンパク質−９０阻害剤（例えば、１７−ＡＡＧなど）；インスリン様増殖因子−１受容体キナーゼ阻害剤；血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤（例えば、ＰＴＫ７８７など）；インスリン増殖因子受容体阻害剤；リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼ阻害剤；ＩｋＢキナーゼ阻害剤；ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤；ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブＨＣＬなど）；ＨＥＲ−２抗体（例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））及びペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））など）；ＶＥＧＦＲ抗体（例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））など）；ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ｆｌｋ−１特異的キナーゼ阻害剤、ＳＵ５４１６及びｐｔｋ７８７／ｚｋ２２２５８４など）；Ｐ１３Ｋ阻害剤（例えば、ウォルトマニンなど）；Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤（例えば、ＰＨＡ−６６５７５２など）；モノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標））及びＧ２５０など）；並びに抗ＴＮＦ−α抗体である。低分子活性剤の例には、限定はされないが、低分子抗癌剤及び抗生物質（例えば、クラリスロマイシン）が含まれる。
【０１２５】
本発明の化合物と組み合わせることができる特定の第２活性化合物は、治療、予防又は管理すべき特定の適応症に応じて変化する。
【０１２６】
例えば、癌の治療、予防又は管理について、第２活性剤には、限定はされないが：セマキサニブ；シクロスポリン；エタネルセプト；ドキシサイクリン；ボルテゾミブ；アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イフォスファミド；イルモフォシン；イプロプラチン；イリノテカン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロルエタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌール；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテレ；テガファー；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び硫酸ゾルビシンが含まれる。
【０１２７】
他の第２の薬剤には、限定はされないが：２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態発生タンパク質−１；抗アンドロゲン前立腺癌治療薬；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポプトーシス遺伝子モジュレーター；アポプトーシスレギュレーター；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロルルンス（chlorlns）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジヒドロタキソール（dihydrotaxol, 9-）；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾ��ル；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；フォルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ゴドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；アイロマスタット；イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール(ipomeanol, 4-)；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎ三酢酸；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性ジサッカリドペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞増殖因子サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；Ｅｒｂｉｔｕｘ；ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；マスタード抗癌薬；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド酸化防止剤；ニトルリン；オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガ��ゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡをベースにした免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；ミクロアルガル；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ１８６；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １模倣薬；セムスチン；老化由来阻害剤１（senescence derived inhibitor 1）；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガファー；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；サリブラスチン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン模倣薬；チマルファシン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルスズエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメックス；尿生殖器洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが含まれる。
【０１２８】
特定の第２活性剤には、限定はされないが、２−メトキシエストラジオール、テロメスタチン、多発性骨髄腫細胞におけるアポプトーシス誘発薬（例えば、ＴＲＡＩＬ）、スタチン、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデール、タモキシフェン、トポテカン、Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）（ラパチニブ）、メトトレキサート、Ａｒｉｓａ（登録商標）、タキソール、タキソテレ、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセローダ、ＣＰＴ−１１、インターフェロンアルファ、ペグ化インターフェロンアルファ（例えば、ＰＥＧ ＩＮＴＲＯＮ−Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダック、及びエトポシドが含まれる。
【０１２９】
同様に、治療、予防、又は管理すべき適応症に応じた特定の第２の薬剤の例は、それらの全てが完全に本明細書に組み込まれている以下の文献に見出すことが出来る。米国特許第６，２８１，２３０号及び５，６３５，５１７号；米国特許出願第１０／４１１，６４９号、１０／４８３，２１３号、１０／４１１，６５６号、１０／６９３，７９４号、１０／６９９，１５４号、及び１０／９８１，１８９号；及び米国仮特許出願第６０／５５４，９２３号、６０／５６５，１７２号、６０／６２６，９７５号、６０／６３０，５９９号、６０／６３１，８７０号、及び６０／５３３，８６２号。
【０１３０】
疼痛の治療、予防及び／又は管理に使用し得る第２活性剤の例には、限定はされないが、抗うつ剤、抗けいれん薬、抗高血圧薬、抗不安薬、カルシウムチャネル遮断薬、筋肉弛緩剤、非麻薬性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、抗炎症薬、ｃｏｘ−２阻害薬、免疫調節薬、アルファ−アドレナリン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、免疫抑制剤、コルチコステロイド、高圧酸素、ケタミン、他の麻酔薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、及び例えばｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２００３に見出される他の治療薬などの疼痛を治療又は予防するために使用される従来の治療薬が含まれる。具体例には、限定はされないが、アセチルサリチル酸（Ａｓｐｉｒｉｎ（登録商標））、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、ケタミン、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標））、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））、オキシカルバゼピン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ（登録商標））、バルプロン酸（Ｄｅｐａｋｅｎｅ（登録商標））、硫酸モルフィン、ヒドロモルフォン、プレドニゾン、グリセオフルビン、ペントニウム、アレンドロネート、ジフェンヒドラミド、グアネチジン、ケトロラック（Ａｃｕｌａｒ（登録商標））、チロカルシトニン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓｓ（登録商標））、ブレチリウム、ケタンセリン、レセルピン、ドロペリドール、アトロピン、フェントラミン、ブピバカイン、リドカイン、アセトアミノフェン、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標））、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標））、ドキセピン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ（登録商標））、クロミプラミン（Ａｎａｆｒａｎｉｌ（登録商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、ネファゾドン（Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標））、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標））、メキシレチン、ニフェジピン、プロプラノロール、トラマドール、ラモトリジン、ジコノチド、ケタミン、デキストロメトルファン、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、チザニジン、及びフェノキシベンズアミンが含まれる。
【０１３１】
ＭＤ及び関連症候群の治療、予防及び／又は管理に使用し得る第２活性剤の例には、限定はされないが、ステロイド、光感作剤、インテグリン、抗酸化剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、神経栄養因子、血管新生レギュレーター、抗ＶＥＧＦ抗体、プロスタグランジン、抗生物質、植物エストロゲン、抗炎症性化合物若しくは血管新生抑制化合物、又はこれらの組合せが含まれる。具体例には、限定はされないが、ベルテポルフィン、プルリチン、血管新生抑制ステロイド、ｒｈｕＦａｂ、インターフェロン−２α、ペントキシフィリン、スズエチオプルプリン、モテキサフィン、ルテチウム、９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−１６，１７−１−メチルエチリジンビス（オキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、ラタノプロスト（米国特許第６，２２５，３４８号を参照されたい）、テトラサイクリン及びその誘導体、リファマイシン及びその誘導体、マクロライド、メトロニダゾール（米国特許第６，２１８，３６９号及び６，０１５，８０３号）、ゲニステイン、ゲニスチン、６’−Ｏ−Ｍａｌゲニスチン、６’−Ｏ−Ａｃゲニスチン、ダイドゼイン、ダイドジン、６’−Ｏ−Ｍａｌダイドジン、６’−Ｏ−Ａｃダイドジン、グリシテイン、グリシチン、６’−Ｏ−Ｍａｌグリシチン、ビオチャニンＡ、フォルモノネチン（米国特許第６，００１，３６８号）、トリアムシノロンアセタミド、デキサメタゾン（米国特許第５，７７０，５８９号）、サリドマイド、グルタチオン（米国特許第５，６３２，９８４号）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子ｂ（ＴＧＦ−ｂ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、プラスミノーゲン活性化因子２型（ＰＡＩ−２）、ＥＹＥ１０１（Ｅｙｅｔｅｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＬＹ３３３５３１（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、Ｍｉｒａｖａｎｔ、及びＲＥＴＩＳＥＲＴインプラント（Ｂａｕｓｃｈ ＆ Ｌｏｍｂ）が含まれる。先に引用された参考文献の全ては、参照により完全に本明細書に組み込まれている。
【０１３２】
皮膚病の治療、予防及び／又は管理に使用し得る第２活性剤の例には、限定はされないが、角質溶解薬、レチノイド、α−ヒドロキシ酸、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、ステロイド、及び免疫調節薬が含まれる。具体例には、限定はされないが、５−フルオロウラシル、マソプロコール、トリクロロ酢酸、サリチル酸、乳酸、乳酸アンモニウム、尿素、トレチノイン、イソトレチノイン、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、コルチコステロイド、トランスレチノイン酸、並びにヒト胎盤コラーゲン、動物胎盤コラーゲン、Ｄｅｒｍａｌｏｇｅｎ、ＡｌｌｏＤｅｒｍ、Ｆａｓｃｉａ、Ｃｙｍｅｔｒａ、Ａｕｔｏｌｏｇｅｎ、Ｚｙｄｅｒｍ、Ｚｙｐｌａｓｔ、Ｒｅｓｏｐｌａｓｔ及びＩｓｏｌａｇｅｎなどのコラーゲンが含まれる。
【０１３３】
肺高血圧及び関連障害の治療、予防及び／又は管理に使用し得る第２活性剤の例には、限定はされないが、抗凝血薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＥ  Ｖ阻害剤）、エンドペプチダーゼ阻害剤、抗高脂血症薬、トロンボキサン阻害剤、及び肺動脈圧を下降させることが知られているその他の治療薬が含まれる。具体例には、限定はされないが、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、利尿薬、強心配糖体、ジゴキシン−酸素、ジルチアゼム、ニフェジピン、プロスタサイクリンなどの血管拡張薬（例えば、プロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）、エポプロステノール（ＥＰＯ、Ｆｌｏｒａｎ（登録商標））、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、一酸化窒素（ＮＯ）、ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標））、アムロジピン、エポプロステノール（Ｆｌｏｒａｎ（登録商標））、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、プロスタサイクリン、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））、オマパトリラート（Ｖａｎｌｅｖ（登録商標））、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ（登録商標））、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標））、ジゴキシン、Ｌ−アルギニン、イロプロスト、ベタプロスト、及びシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））が含まれる。
【０１３４】
アスベスト関連障害の治療、予防及び／又は管理に使用し得る第２活性剤の例には、限定はされないが、アントラサイクリン、白金、アルキル化剤、オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、シスプラチナム、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデール、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、タキソテレ、イリノテカン、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、マイトマイシンＣ、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリン、及びゲムシタビンが含まれる。
【０１３５】
寄生虫病の治療、予防及び／又は管理に使用し得る第２活性剤の例には、限定はされないが、クロロキン、キニーネ、キニジン、ピリメタミン、スルファジアジン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メフロキン、ハロファントリン、プリマキン、ヒドロキシクロロキン、プログアニル、アトバコン、アジスロマイシン、スラミン、ペンタミジン、メラルソプロール、ニフルチモックス、ベンズニダゾール、アンホテリシンＢ、５価アンチモン化合物（例えば、スチボグルクロン酸ナトリウム）、インターフェロンガンマ、イトラコナゾール、死亡前鞭毛虫とＢＣＧとの組合せ、ロイコボリン、コルチコステロイド、スルホンアミド、スピラマイシン、ＩｇＧ（血清学）、トリメトプリム、及びスルファメトキサゾールが含まれる。
【０１３６】
免疫不全障害の治療、予防及び／又は管理に使用し得る第２活性剤の例には、限定はされないが、抗生物質（治療又は予防）、例えば限定はされないが、アンピシリン、クラリスロマイシン、テトラサイクリン、ペニシリン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、カナマイシン、及びエリスロマイシン；抗ウイルス薬、例えば限定はされないが、アマンタジン、リマンタジン、アシクロビル、及びリバビリン；免疫グロブリン；血漿；免疫増強薬、例えば限定はされないが、レバミソール及びイソプリノシン；バイオ薬、例えば限定はされないが、ガンマグロブリン、トランスファー因子、インターロイキン及びインターフェロン；ホルモン、例えば限定はされないが、胸腺ホルモン；並びに他の免疫薬、例えば限定はされないが、Ｂ細胞刺激薬（例えば、ＢＡＦＦ／ＢｌｙＳ）、サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４及びＩＬ−５）、増殖因子（例えば、ＴＧＦ−α）、抗体（例えば、抗ＣＤ４０及びＩｇＭ）、非メチル化ＣｐＧモチーフを含むオリゴヌクレオチド、及びワクチン（例えば、ウイルス及び腫瘍ペプチドワクチン）が含まれる。
【０１３７】
ＣＮＳ障害の治療、予防及び／又は管理に使用し得る第２活性剤の例には、限定はされないが、ドーパミンアゴニスト又はアンタゴニスト、例えば限定はされないが、Ｌｅｖｏｄｏｐａ、Ｌ−ＤＯＰＡ、コカイン、α−メチル−チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、二塩酸プラミペキソール、ロピニロール（ropinorole）、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドパ、メシル酸ペルゴリド、Ｓｉｎｅｍｅｔ ＣＲ、及びＳｙｍｍｅｔｒｅｌ；ＭＡＯ阻害剤、例えば限定はされないが、イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン及びイソカルボキサジド；ＣＯＭＴ阻害剤、例えば限定はされないが、トルカポン及びエンタカポン；コリンエステラーゼ阻害剤、例えば限定はされないが、サリチル酸フィゾスチグミン、硫酸フィゾスチグミン、臭化フィゾスチグミン、臭化ネオスチグミン（meostigmine bromide）、メチル硫酸ネオスチグミン、塩化アンベノニム（ambenonim chloride）、塩化エドロホニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、ピリドスチグミン及びデメカリウム；抗炎症薬、例えば限定はされないが、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサール、エトドラック、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、Ｒｈｏ−Ｄ免疫グロブリン、マイコフェニレートモフェチール、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサール、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナック、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロイトン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキセート、コルチシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、及びベンズブロマロン又はベタメタゾン、及び他のグルココルチコイド；並びに制吐薬、例えば限定はされないが、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメサジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール（methallatal）、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル（oxyperndyl）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン���トロピセトロン、及びこれらの組合せが含まれる。
【０１３８】
ＣＮＳ損傷及び関連症候群の治療、予防及び／又は管理に使用し得る第２活性剤の例には、限定はされないが、免疫調節薬、免疫抑制薬、降圧剤、抗痙攣薬、線維素溶解薬、血小板凝集抑制薬、抗精神病薬、抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、アマンタジン、並びにＣＮＳ損傷／傷害及び関連症候群を有する患者に使用される他の既知又は従来の薬剤が含まれる。具体例には、限定はされないが、ステロイド(例えば、限定はされないが、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン及びベタメタゾンなどのグルココルチコイド)；抗炎症薬、例えば限定はされないが、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサール、エトドラック、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、ＲＨｏ−Ｄ免疫グロブリン、マイコフェニレートモフェチール、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサール、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナック、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロイトン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキセート、コルチシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロン；限定はされないがｄｂ−ｃＡＭＰを含むｃＡＭＰ類似体；ｌ−トレオ−メチルフェニデート、ｄ−トレオ−メチルフェニデート、ｄｌ−トレオ−メチルフェニデート、ｌ−エリスロ−メチルフェニデート、ｄ−エリスロ−メチルフェニデート、ｄｌ−エリスロ−メチルフェニデート、及びこれらの混合物を含むメチルフェニデート薬を含む薬剤；並びに利尿薬、例えば限定はされないが、マンニトール、フロセミド、グリセロール及び尿素が含まれる。
【０１３９】
睡眠機能不全及び関連症候群の治療、予防及び／又は管理に使用し得る第２活性剤の例には、限定はされないが、三環系抗鬱薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗癲癇薬（ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、レビチラセタム、トピラメート）、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル遮断薬、選択的炎症メディエーター阻害剤、オピオイド薬、第２免疫調節化合物、組合せ薬、及び睡眠療法に使用される他の既知の又は従来の薬剤が含まれる。具体例には、限定はされないが、ニューロンチン、オキシコンチン、モルフィン、トピラメート、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、カルバマゼピン、Ｌｅｖｏｄｏｐａ、Ｌ−ＤＯＰＡ、コカイン、α−メチル−チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、二塩酸プラミペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドパ、メシル酸ペルゴリド、Ｓｉｎｅｍｅｔ ＣＲ、Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ、イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トルカポン、エンタカポン、サリチル酸フィゾスチグミン、硫酸フィゾスチグミン、臭化フィゾスチグミン、臭化ネオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロホニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、ピリドスチグミン、デメカリウム、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサール、エトドラック、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、ＲＨｏ−Ｄ免疫グロブリン、マイコフェニレートモフェチール、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサール、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナック、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロイトン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキセート、コルチシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ベタメタゾン及び他のグルココルチコイド、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメサジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、及びこれらの混合物が含まれる。
【０１４０】
異常ヘモグロビン症及び関連障害の治療、予防及び／又は管理に使用し得る第２活性剤の例には、限定はされないが、インターロイキン、例えば、ＩＬ−２（組換えＩＬ−ＩＩ（「ｒＩＬ２」）及びカナリポックスＩＬ−２を含む）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−１８；インターフェロン、例えば、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ、及びインターフェロンガンマ−Ｉｂ；並びにＧ−ＣＳＦ；ヒドロキシ尿素；ブチレート又はブチレート誘導体；亜酸化窒素；ＨＥＭＯＸＩＮ（商標）（ＮＩＰＲＩＳＡＮ（商標）；米国特許第５，８００，８１９号を参照されたい）；Ｇａｒｄｏｓチャネルアンタゴニスト、例えば、クロトリマゾール及びトリアリールメタン誘導体；Ｄｅｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ；プロテインＣ；並びに血液又はＨｅｍｏｓｐａｎ（商標）若しくはＨｅｍｏｓｐａｎ（商標）ＰＳ（Ｓａｎｇａｒｔ）などの代替血液の輸血が含まれる。
【０１４１】
本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグ、及び第２活性剤の患者への投与は、同一又は異なる投与経路で同時に又は連続的に行うことができる。特定の活性剤用に用いられる特定の投与経路の適合性は、その活性剤自体（例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与することができるかどうか）及び治療すべき疾患によって決まる。本発明の化合物の好ましい投与経路は経口である。本発明の第２活性剤又は成分の好ましい投与経路は、当業者に知られている。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、１７５５〜１７６０頁（第５６版、２００２年）を参照されたい。
【０１４２】
本発明の１つの実施形態では、第２活性剤は、静脈内又は皮下投与され、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、又は約５０〜約２００ｍｇの量で１日に１回又は２回投与される。第２活性剤の特定の量は、使用される特定の薬剤、治療又は管理すべき疾患の種類、疾患の重篤性及び段階、並びに本発明の化合物及び患者に同時投与される場合による追加の活性剤の量（複数可）によって決まる。
【０１４３】
本明細書中の他所で考察されたように、本発明は、限定はされないが、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法及び免疫療法を含めた従来の療法に関連した副作用又は望ましくない作用を低減、治療及び／又は予防する方法を包含する。本発明の化合物及び他の活性成分は、従来の療法に関連した副作用の発生前、発生中、又は発生後に患者に投与することができる。
【０１４４】
（４．４  サイクリング療法）
特定実施形態では、本発明の予防又は治療薬は、周期的に患者に投与される。サイクリング療法は、一定期間の活性剤の投与、これに続く一定期間の休止、及びこの順次投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、１以上の療法への耐性の発生を低減し、療法の１つの副作用を回避若しくは低減し、且つ／又は治療の効果を改善し得る。
【０１４５】
したがって、本発明の１つの特定実施形態では、約１週間又は２週間の休止期間を含む４〜６週サイクルで、本発明の化合物を単一用量又は分割用量で毎日投与する。さらに、本発明は、投与サイクルの頻度、回数、及び長さを増加させることができる。したがって、本発明の別の特定の実施形態は、単独で投与される場合に一般的であるものと比べてより多くのサイクルの本発明の化合物の投与を包含する。本発明のさらに別の特定実施形態では、本発明の化合物を、第２活性成分が同様に投与されない患者に投与限界の毒性を一般的に引き起こすサイクル数より多くのサイクル数で投与する。
【０１４６】
１つの実施形態では、本発明の化合物を毎日、１日あたり約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの用量で３又は４週間継続的に投与し、続いて１又は２週間の休止をする。他の実施形態において、用量は約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約２０ｍｇであってよく、続いて休止する。
【０１４７】
本発明の１つの実施形態では、４〜６週のサイクルの期間中、本発明の化合物が第２活性成分の投与の３０〜６０分前に投与するように本発明の化合物及び第２活性成分を経口投与する。本発明のもう１つの実施形態では、本発明の化合物及び第２活性成分の組合せをサイクル毎に約９０分にわたる静脈内点滴によって投与する。
【０１４８】
一般的に、患者に組合せ治療を施すサイクル数は、約１〜約２４サイクル、より一般的に約２〜約１６サイクル、及びさらにより一般的に約４〜約３サイクルである。
【０１４９】
（４．５  医薬組成物及び剤形）
医薬組成物を、個々の単位投与形態の調製に使用することができる。本発明の医薬組成物及び剤形は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物及び剤形は１以上の賦形剤をさらに含み得る。
【０１５０】
本発明の医薬組成物及び剤形は、１以上のさらなる活性成分も含み得る。場合による第二の、又はさらなる活性成分の例は、上記の４．３節に開示されている。
【０１５１】
本発明の単位投与形態は、経口、粘膜（例えば、鼻腔、舌下、膣、口腔、又は直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋内、又は動脈内）、局所（例えば、点眼薬又は他の眼科用製剤）、経皮又は経皮膚投与に適している。剤形の例には、限定はされないが、錠剤；カプレット；軟質弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；粉末；エアゾール（例えば、鼻腔スプレー又は吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば、水性又は非水性液状懸濁液、水中油型エマルション、又は油中水型液状エマルション）、溶液、及びエリキシルを含めた患者への経口又は粘膜投与に適した液状剤形；患者への非経口投与に適した液状剤形；局所投与に適した点眼薬又は他の眼科用製剤；並びに再溶解させることにより患者への非経口投与に適した液状剤形を提供することができる無菌の固体（例えば、結晶又は非晶質固体）が含まれる。
【０１５２】
本発明の剤形の組成物、形状、及び種類は一般的にこれらの使用に応じて変化する。例えば、疾患の急性治療で使用される剤形は、同一疾患の慢性治療で使用される剤形に比べて、より多量の１以上の活性成分を含有し得る。同様に、非経口剤形は、同一疾患を治療するのに使用される経口剤形に比べて、より少量の１以上の活性成分を含有し得る。本発明によって包含される特定の剤形が互いに異なるこれら及び他の方法は、当業者に容易に明らかである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０年）を参照されたい。
【０１５３】
一般的な医薬組成物及び剤形は、１以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は製薬分野の当業者によく知られており、好適な賦形剤の限定されない例は本明細書に提供される。特定の賦形剤がある医薬組成物又は剤形への組み込みに適するかどうかは、限定はされないが、この剤形が患者に投与される方法を含めた当技術分野でよく知られている様々な要因によって決まる。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形における使用に適さない賦形剤を含み得る。特定の賦形剤の適合性は、剤形中の特定の活性成分によっても決まり得る。例えば、いくつかの活性成分の分解は、ラクトースなどのいくつかの賦形剤によって、又は水に触れた場合に促進され得る。第１級又は第２級アミンを含む活性成分は、このような促進された分解を特に受けやすい。したがって、本発明は、もし含むとしても、ラクトース、他の単糖又は二糖をほとんど含まない医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書で使用される「ラクトースフリー」という用語は、もし含むとしても存在するラクトースの量が活性成分の分解速度を実質的に増加するのに不十分であることを意味する。
【０１５４】
本発明のラクトースフリー組成物は、当技術分野でよく知られており、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）２５−ＮＦ２０（２００２）に列挙されている賦形剤を含み得る。一般的に、ラクトースフリー組成物は、医薬的に適合性があり医薬的に許容される量で活性成分、結合剤／充てん剤、及び滑沢剤を含む。好ましいラクトースフリー剤形は、活性成分、微結晶セルロース、アルファー化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１５５】
水がいくつかの化合物の分解を促進することがあるので、本発明は活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形をさらに包含する。例えば、水の添加（例えば、５％）は、有効期間又は長期にわたる製剤の安定性などの特性を判定するための長期貯蔵をシュミレートする手段として医薬分野で広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ、Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、第２版、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ、ＮＹ、１９９５年、３７９〜８０頁を参照されたい。実際に、水及び熱はいくつかの化合物の分解を促進する。したがって、製剤の製造、取り扱い、包装、貯蔵、輸送、及び使用中に水分及び／又は湿度には普通に遭遇するので、製剤に対する水の影響は非常に重要であり得る。
【０１５６】
本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿度条件を使用して調製することができる。製造、包装、及び／又は貯蔵中の水分及び／又は湿度との実質的な接触が予想される場合、ラクトース及び第１級又は第２級アミンを含む少なくとも１種の活性成分を含む医薬組成物及び剤形は、好ましくは無水である。
【０１５７】
無水医薬組成物は、この無水の性質が維持されるよう調製及び貯蔵されなければならない。したがって、無水組成物は、これらが好適な処方キットに含まれ得るように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装されることが好ましい。好適な包装の例には、限定はされないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが含まれる。
【０１５８】
本発明は、それによって活性成分が分解する速度を低減する１以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形をさらに包含する。このような化合物は、本明細書で「安定剤」と呼ばれるが、限定はされないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤を含む。
【０１５９】
賦形剤の量及び種類と同様に、剤形中の活性成分の量及び特定の種類は、限定はされないが、それによってこれが患者に投与される経路などの要因に応じて異なり得る。しかし、本発明の一般的な剤形は、本発明の化合物を、約０．１０〜約５００ｍｇの量で含む。一般的な剤形は、本発明の化合物を、約０．１、１、２、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、又は５００ｍｇの量で含む。
【０１６０】
一般的な剤形は、第２活性成分を、１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、又は約５０〜約２００ｍｇの量で含む。当然、第２活性剤の特定の量は、使用される特定の薬剤、治療又は管理される癌の種類、並びに本発明の化合物及び患者に同時に投与される任意選択の追加活性剤の量（複数可）によって決まる。
【０１６１】
（４．５．１  経口剤形）
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、限定はされないが、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル、及び液剤（例えば、フレーバーシロップ）などの個別の剤形として提供することができる。このような剤形は、所定量の活性成分を含み、当業者によく知られた製薬方法によって調製することができる。一般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０年）を参照されたい。
【０１６２】
本発明の一般的な経口剤形は、従来の製薬配合技術によって少なくとも１種の賦形剤との均質混合物に活性成分を混合することによって調製される。賦形剤は、投与に望ましい製剤の形態に応じて多種多様な形態を取り得る。例えば、経口液剤又はエアゾール剤形における使用に適する賦形剤には、限定はされないが、水、グリコール、油、アルコール、調味剤、保存料、及び着色剤が含まれる。固体経口剤形（例えば、粉末、錠剤、カプセル、及びカプレット）における使用に適する賦形剤の例には、限定はされないが、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が含まれる。
【０１６３】
それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは、最も有利な経口投薬単位形態を代表し、この場合、固体賦形剤が使用される。必要に応じて、錠剤は標準の水性又は非水性技術によって被覆することができる。このような剤形は製薬方法のいずれかによって調製することができる。一般的に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、微粉化固体担体、又はこれらの両方と一様に均質に混合し、次いで必要に応じて製品を所望の形状に成形することによって調製される。
【０１６４】
例えば、錠剤は圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、場合により賦形剤と混合された粉末又は顆粒などの易流動性形態の活性成分を好適な機械中で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械中で成形することによって製造することができる。
【０１６５】
本発明の経口剤形において使用し得る賦形剤の例には、限定はされないが、結合剤、充てん剤、崩壊剤、及び滑沢剤が含まれる。医薬組成物及び剤形における使用に適する結合剤には、限定はされないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン又は他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成のゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカントゴム、グアーゴム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、２２０８、２９０６、２９１０番）、微結晶セルロース、並びにこれらの混合物が含まれる。
【０１６６】
微結晶セルロースの好適な形態には、限定はされないが、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３  ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５として販売されている材料（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ、Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ、ＰＡから入手できる）、及びこれらの混合物が含まれる。特定の結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として販売されている微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水又は低水分賦形剤又は添加剤には、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（商標）及びＳｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭが含まれる。
【０１６７】
本明細書に開示された医薬組成物及び剤形における使用に適する充てん剤の例には、限定はされないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファー化デンプン、及びこれらの混合物が含まれる。本発明の医薬組成物中の結合剤又は充てん剤は、一般的に、医薬組成物又は剤形の約５０〜約９９重量パーセントで存在する。
【０１６８】
崩壊剤は、水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供するために本発明の組成物に使用される。多すぎる崩壊剤を含む錠剤は、貯蔵中に崩壊することがあり、一方、少なすぎる崩壊剤を含むものは所望の速度で又は所望の条件下で崩壊しないことがある。したがって、多すぎず少なすぎない活性成分の放出を有害に変更しない十分な量の崩壊剤を使用して本発明の固体経口剤形を形成すべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて変化し、当業者には容易に認識できる。一般的な医薬組成物は、約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、好ましくは約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０１６９】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用し得る崩壊剤には、限定はされないが、寒天−寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファー化デンプン、他のデンプン、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、並びにこれらの混合物が含まれる。
本発明の医薬組成物及び剤形に使用し得る滑沢剤には、限定はされないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びこれらの混合物が含まれる。さらなる滑沢剤には、例えば、シロイドシリカゲル（メリーランド州ＢａｌｔｉｍｏｒｅのＷ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．によって製造されているＡＥＲＯＳＩＬ２００）、合成シリカの凝集性エアゾール（テキサス州ＰｌａｎｏのＤｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．によって販売されている）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（マサチューセッツ州ＢｏｓｔｏｎのＣａｂｏｔ  Ｃｏ．により販売されている焼成二酸化ケイ素製品）、及びこれらの混合物が含まれる。使用される場合、滑沢剤は、一般的に、これらが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約１重量パーセント未満の量で使用される。
【０１７０】
本発明の固体経口剤形は、本発明の化合物、無水ラクトース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチンを含む。
【０１７１】
（４．５．２  制御放出剤形）
本発明の活性成分は、当業者によく知られている制御放出手段又は送達デバイスによって投与することができる。例としては、限定はされないが、米国特許第３，８４５，７７０号；３，９１６，８９９号；３，５３６，８０９号；３，５９８，１２３号；及び４，００８，７１９号、５，６７４，５３３号、５，０５９，５９５号、５，５９１，７６７号、５，１２０，５４８号、５，０７３，５４３号、５，６３９，４７６号、５，３５４，５５６号、及び５，７３３，５６６号（これらの各々は参照により本明細書に組み込んでいる）に開示されたものが挙げられる。このような剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透系、多層被覆、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はこれらの組合せを、様々な割合で所望の放出プロフィールを提供するために使用して、１以上の活性成分の持続又は制御放出を提供するために使用することができる。当業者に知られている好適な制御放出製剤は、本明細書に記載されたものを含めて、本発明の活性成分との使用のために容易に選択することができる。したがって、本発明は、制御放出に適合された、限定はされないが、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、及びカプレットなどの経口投与に適する単位投与形態を包含する。
【０１７２】
全ての制御放出医薬品は、放出を制御していない対照物により達成されるものに比べて薬物療法を改善する共通目標を有する。理想的には、治療における最適に設計された制御放出製剤の使用は、最小の薬物が最短の時間内で状態を治療又は制御するために使用されることによって特徴づけられる。制御放出製剤の利点には、薬物の持続する活性、投薬頻度の低減、及び患者の薬剤服用順守の増加が含まれる。さらに、制御放出製剤は、作用開始時間、又は薬物の血中濃度などの他の特性に影響を及ぼすために使用することができ、したがって副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を及ぼすことがある。
【０１７３】
ほとんどの制御放出製剤は、最初に所望の治療効果を迅速に生ずる量の薬物（活性成分）を放出し、その他の量の薬物を徐々に継続的に放出することにより、このレベルの治療又は予防効果を長期にわたって維持するように設計されている。身体中のこの一定な薬物濃度を維持するために、代謝及び身体から排出される薬物の量に取って代わる速度で、薬物は剤形から放出されなけらばならない。活性成分の制御放出は、限定はされないが、ｐＨ、温度、酵素、水、又は他の生理的条件又は化合物を含めた様々な条件によって刺激されることがある。
【０１７４】
（４．５．３  非経口剤形）
非経口剤形は、限定はされないが、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋内、及び動脈内を含めた様々な経路によって患者に投与することができる。これらの投与は一般的に汚染物質に対する患者の自然防御を迂回するので、非経口剤形は、好ましくは、無菌であるか、又は患者への投与に先立って滅菌可能である。非経口剤形の例には、限定はされないが、即時使用型注射溶液、医薬的に許容される注射用ビヒクル中に溶解又は懸濁して即時に使用できる乾燥製品、即時使用型注射懸濁液、及びエマルションが含まれる。
【０１７５】
本発明の非経口剤形を提供するために使用し得る好適なビヒクルは当業者にはよく知られている。例には、限定はされないが、米国薬局方注射用水；限定はされないが塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸加リンガー注射液などの水性ビヒクル；限定はされないがエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル；並びに限定はされないがトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクルが挙げられる。
【０１７６】
本明細書に開示された活性成分の１以上の溶解性を増加する化合物を、本発明の非経口剤形に組み込むこともできる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体は、本発明の免疫調節化合物及びその誘導体の溶解性を増加するために使用し得る。例えば、参照により本明細書に組み込んでいる米国特許第５，１３４，１２７号を参照されたい。
【０１７７】
（４．５．４  局所及び粘膜用剤形）
本発明の局所及び粘膜用剤形には、限定はされないが、噴霧剤、エアゾール、溶液、エマルション、懸濁液、点眼剤若しくは他の眼科用製剤、又は当業者に既知の他の剤形が含まれる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版及び第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９８０年及び１９９０年）；及びＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、第４版、Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８５年）を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するために適した剤形は、洗口剤又は口腔ゲルとして製剤化することができる。
【０１７８】
本発明によって包含される局所及び粘膜用剤形を提供するために使用し得る好適な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）及び他の材料は、製薬技術分野の技術者によく知られており、所与の医薬組成物又は剤形が適用される特定の組織によって決まる。この事実を念頭において、一般的な賦形剤には、限定はされないが、溶液、エマルション又はゲルを形成するための、非毒性で医薬的に許容される、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が含まれる。保湿剤又は湿潤剤を必要に応じて医薬組成物及び剤形に添加することもできる。このような追加の成分の例は、当技術分野でよく知られている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版及び第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９８０年及び１９９０年）を参照されたい。
【０１７９】
医薬組成物又は剤形のｐＨは、１以上の活性成分の送達を改善するために調節することもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張性を調節して送達を改善することができる。ステアリン酸塩などの化合物も医薬組成物又は剤形に添加して、送達を改善するように１以上の活性成分の親水性又は親油性を有利に変更することができる。この点で、ステアリン酸塩は、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、及び送達促進剤又は浸透促進剤として役立ち得る。活性成分の様々な塩、水和物又は溶媒和物を使用して、得られる組成物の性質をさらに調節することができる。
【０１８０】
（４．６  キット）
１つの実施形態では、本発明の活性成分を、同時に又は同じ投与経路で患者に投与しないことが好ましい。したがって、本発明は、医師に使用される場合、患者への活性成分の適切な量の投与を簡単にするキットを包含する。
【０１８１】
本発明のキットは、本発明の化合物の剤形を含む。本発明によって包含されるキットは、オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、メルファラン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ダカルバジン、イリノテカン、タキソテレ、ＩＦＮ、ＣＯＸ−２阻害剤、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、１３シス−レチノイン酸、又はこれらの薬理学的に活性な変異体若しくは誘導体、又はこれらの組合せなどの追加の活性成分をさらに含み得る。追加の活性成分の例には、限定はされないが、本明細書に開示されたもの（例えば、４．３節を参照されたい）が含まれる。
【０１８２】
本発明のキットは、活性成分を投与するために使用されるデバイスをさらに含み得る。このようなデバイスの例には、限定はされないが、注射器、点滴バッグ、パッチ、及び吸入器が含まれる。
【０１８３】
本発明のキットは、移植用の細胞又は血液、及び１以上の活性成分を投与するために使用し得る医薬的に許容されるビヒクルをさらに含み得る。例えば、活性成分が、非経口投与用に再構成される必要がある固体形態で提供される場合、キットは、非経口投与に適する微粒子を含まない無菌溶液を形成するために、その中に活性成分を溶解することができる好適なビヒクルの密封容器を含み得る。医薬的に許容されるビヒクルの例には、限定はされないが、米国薬局方注射用水；限定はされないが、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸加リンガー注射液などの水性ビヒクル；限定はされないがエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル；並びに限定はされないがトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクルが含まれる。
【実施例】
【０１８４】
（５．実施例）
本発明の特定実施形態を以下の非限定的実施例によって説明する。
【０１８５】
５．１  ５−｛［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
【０１８６】
【化１０】
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ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物にジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、２−ベンゾフランカルボキシアルデヒド（０．３６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（０．１７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用して残留物をクロマトグラフィー処理して、０．３８ｇの生成物を８３：１７酢酸エチル−ヘキサンにおいて収率３０％で溶出した；
【数１】
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【０１８７】
５．２  ５−ベンジルアミノ−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
【０１８８】
【化１１】
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工程１：酢酸エチル（１００ｍＬ）中のジメチル−４−ニトロフタレート（１５．０ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（１．５ｇ）の混合物を、５０ｐｓｉで一晩水素化した。反応混合物をセライトを通してろ過し、フィルターをさらなる酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサン中で撹拌した。固体をろ過し、さらなるヘキサンで洗浄し、乾燥して、１２．７７ｇの４−アミノ−フタル酸ジメチルエステルを淡オレンジ色固体として収率９７％で得た；
【数２】
0005990379.tif 000024
【０１８９】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の４−アミノ−フタル酸ジメチルエステル（０．８４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．８１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．３７ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。得られた油を酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用し、生成物を２０：８０酢酸エチル−ヘキサンで溶出するクロマトグラフィー処理して、１．１ｇの４−ベンジルアミノ−フタル酸ジメチルエステルを収率９３％で得た；
【数３】
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【０１９０】
工程３：エタノール（１００ｍＬ）中の４−ベンジルアミノ−フタル酸ジメチルエステル（１．１１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及び３Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で洗浄し、酸性化し（ＨＣｌ）、得られた混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。得られた固体をエーテル中で２時間撹拌した。固体をろ過し、乾燥して、０．５０ｇの４−ベンジルアミノ−フタル酸を収率７４％で得た；
【数４】
0005990379.tif 000026
【０１９１】
工程４：ピリジン（１０ｍＬ）中の４−ベンジルアミノ−フタル酸（０．４７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−α−アミノグルタルイミド塩酸塩（０．２９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と希ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空除去した。メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用して残留物をクロマトグラフィー処理して生成物を２：９８メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。これによって得られた固体をエーテル中で３０分間撹拌し、ろ過し、さらなるエーテルで洗浄し、乾燥して、０．４９ｇの生成物を黄色固体として収率７８％で得た；
【数５】
0005990379.tif 000027
【０１９２】
５．３  ２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−５−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−イソインドール−１，３−ジオン
【０１９３】
【化１２】
0005990379.tif 000028
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の４−アミノ−フタル酸ジメチルエステル（０．８４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、２−フルアルデヒド（０．６６ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．３７ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。得られた油を酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用し、生成物を４０：６０酢酸エチル−ヘキサンで溶出するクロマトグラフィー処理して、１．１１ｇの４−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フタル酸ジメチルエステルを収率９６％で得た；
【数６】
0005990379.tif 000029
【０１９４】
工程２：エタノール（１００ｍＬ）中の４−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フタル酸ジメチルエステル（１．１１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及び３Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で洗浄し、酸性化した（ＨＣｌ）。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた固体をエーテル中で２時間撹拌した。固体をろ過して、０．４４ｇの４−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フタル酸を収率４４％で得た；
【数７】
0005990379.tif 000030
【０１９５】
工程３：ピリジン（１０ｍＬ）中の４−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フタル酸（０．４３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−α−アミノグルタルイミド塩酸塩（０．２７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と希ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空除去した。メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用して残留物をクロマトグラフィー処理して、生成物を４：９６メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。得られた固体をエーテル中で一晩撹拌した。固体をろ過し、さらなるエーテルで洗浄し、乾燥した。アセトニトリル−水の定組成を使用する分取ＨＰＬＣでそれを精製して、生成物を４５：５５アセトニトリル：水で溶出し、０．２４ｇの生成物を黄色固体として収率４１％で得た；
【数８】
0005990379.tif 000031
【０１９６】
５．４  ５−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
【０１９７】
【化１３】
0005990379.tif 000032
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の４−アミノ−フタル酸ジメチルエステル（０．８４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−ベンズアルデヒド（０．９１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．３７ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた油を酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用し、生成物を３５：６５酢酸エチル−ヘキサンで溶出するクロマトグラフィー処理して、１．１０ｇの４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−フタル酸ジメチルエステルを収率８２％で得た；
【数９】
0005990379.tif 000033
【０１９８】
工程２：エタノール（１００ｍＬ）中の４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−フタル酸ジメチルエステル（１．１０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及び３Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で洗浄し、酸性化した（ＨＣｌ）。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、１．００ｇの４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−フタル酸を収率９９％で得た；
【数１０】
0005990379.tif 000034
【０１９９】
工程３：ピリジン（２０ｍＬ）中の４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−フタル酸（０．９７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−α−アミノグルタルイミド塩酸塩（０．５２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と希ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空除去した。メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用して残留物をクロマトグラフィー処理して、生成物を５：９５メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。得られた固体をメタノール（５ｍＬ）中で一晩撹拌した。固体をろ過し、さらなるメタノールで洗浄し、乾燥して、０．９６ｇの生成物を黄色固体として収率７６％で得た；
【数１１】
0005990379.tif 000035
【０２００】
５．５  ５−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
【０２０１】
【化１４】
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工程１：ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の４−アミノ−フタル酸ジメチルエステル（０．８４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、２−ベンゾフランカルボキシアルデヒド（０．８３ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．３７ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた油を酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用し、生成物を２５：７５酢酸エチルで溶出するてクロマトグラフィー処理して、０．８９ｇの４−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−フタル酸ジメチルエステルを収率６５％で得た；
【数１２】
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【０２０２】
工程２：エタノール（１００ｍＬ）中の４−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−フタル酸ジメチルエステル（０．８９ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及び３Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で洗浄し、酸性化した（ＨＣｌ）。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、０．８０ｇの４−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ］−フタル酸を収率９８％で得た；
【数１３】
0005990379.tif 000038
【０２０３】
工程３：ピリジン（２０ｍＬ）中の４−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ］−フタル酸（０．８０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−α−アミノグルタルイミド塩酸塩（０．４２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と希ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空除去した。メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用して残留物をクロマトグラフィー処理して、生成物を５：９５メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。適切な画分をプールし、脱色炭素（１．５ｇ）で処理し、セライトを通してろ過し、蒸発させて、０．６８ｇの生成物を黄色固体として収率６６％で得た；
【数１４】
0005990379.tif 000039
【０２０４】
５．６  ２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミド
【０２０５】
【化１５】
0005990379.tif 000040
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．４０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルアセチルクロリド（０．１９ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２日間撹拌した。さらなる４−クロロフェニルアセチルクロリド（０．０４ｍＬ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。固体をろ過し、さらなるアセトニトリル及び水で洗浄して、０．１３ｇの生成物を収率２４％で得た；
【数１５】
0005990379.tif 000041
【０２０６】
５．７  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
【０２０７】
【化１６】
0005990379.tif 000042
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド（０．７０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で室温において１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との間で分配し、水相を酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル中でクロマトグラフィー処理して、１．１ｇの生成物を収率７５％で得た；
【数１６】
0005990379.tif 000043
【０２０８】
５．８  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチル−ベンズアミド
【０２０９】
【化１７】
0005990379.tif 000044
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−ベンゾイルクロリド（０．４５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。有機相を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用して残留物をクロマトグラフィー処理して、生成物を５：９５メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。得られた固体をエーテル中で一晩撹拌し、ろ過し、乾燥して、０．６６ｇの生成物を収率４８％で得た；
【数１７】
0005990379.tif 000045
【０２１０】
５．９  チオフェン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０２１１】
【化１８】
0005990379.tif 000046
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−チオフェンカルボニルクロリド（０．３２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２日間撹拌した。有機相を希ＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）及び水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用して残留物をクロマトグラフィー処理して、生成物を３：９７メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。得られた固体を酢酸エチル中で１時間撹拌し、ろ過して、０．６９ｇの生成物を収率５８％で得た；
【数１８】
0005990379.tif 000047
【０２１２】
５．１０  ヘキサン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０２１３】
【化１９】
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ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、塩化ヘキサノイル（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。残留物をエーテル（２０ｍＬ）中で一晩撹拌した。得られた固体をろ過し、真空乾燥して、０．７１ｇの生成物を収率６１％で得た；
【数１９】
0005990379.tif 000049
【０２１４】
５．１１  ヘプタン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０２１５】
【化２０】
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アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、塩化ヘプタノイル（０．４６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。４５：６５のアセトニトリル−水の定組成を使用する分取ＨＰＬＣで残留物を精製して、０．６０ｇの生成物を収率５０％で得た；
【数２０】
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【０２１６】
５．１２  ５−｛［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−カルバモイル｝−ペンタン酸ＴＥＲＴ−ブチルエステル
【０２１７】
【化２１】
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工程１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のアジピン酸モノメチルエステル（４．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（４．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２下で４０℃において１時間撹拌した。ｔ−ブタノール（４．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（４．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を４０℃で７０時間続けた。混合物をエーテル（１００ｍＬ）に注ぎ、この混合物を１０％ＨＯＡｃ水溶液（１００ｍＬ）、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）及び水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、５．１ｇのヘキサン二酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルメチルエステルを収率７８％で得た；
【数２１】
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【０２１８】
工程２：水酸化リチウム（０．５３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を３：１メタノール−水（８０ｍＬ）中のヘキサン二酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルメチルエステル（４．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空蒸発させた。残留物を水（６０ｍＬ）と塩化メチレン（７５ｍＬ）との間で分配し、水相を塩化メチレン（３×７５ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて、４．０ｇのヘキサン二酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、リチウム塩を得た；
【数２２】
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【０２１９】
工程３：ＤＢＵ（１．９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７５ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加して、透明な溶液を形成させた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ヘキサン二酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、リチウム塩（１．９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣ（２．２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で１時間撹拌し、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。さらに１６時間撹拌後、混合物を真空蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配し、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーで処理して、２．１ｇの生成物を収率５８％で得た；
【数２３】
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【０２２０】
５．１３  ５−｛［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−カルバモイル｝−ペンタン酸
【０２２１】
【化２２】
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ギ酸（２５ｍＬ）中の５−｛［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−カルバモイル｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で９０分間撹拌した。混合物を真空蒸発させ、残留物をエーテル／酢酸エチル中で研磨し、ろ過して、０．６６ｇを収率８８％で得た；
【数２４】
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【０２２２】
５．１４  ６−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ヘキサン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル−メチル］−アミド
【０２２３】
【化２３】
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工程１：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−オキサゾリジノン（１．７４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、エチル６−ブロモヘキサノエート（４．４６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．８０ｇの６０％分散液、２０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器中で１６０℃に１５分間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物、６−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ヘキサン酸エチルエステルを次の工程で直接使用した。
【０２２４】
工程２：水酸化リチウム（０．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を２：１メタノール−水（３０ｍＬ）中の工程１からの粗生成物に添加し、得られた混合物を室温で７０時間撹拌した。混合物を真空蒸発させた。残留物を水（７５ｍＬ）に溶解し、塩化メチレン（３×７５ｍＬ）で洗浄し、酸性化した（ＨＣｌ）。得られた混合物を塩化メチレン（６×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、２．０ｇの６−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ヘキサン酸を２工程で合わせて収率４９％で得た。
【数２５】
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【０２２５】
工程３：ＤＢＵ（１．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加して、透明な溶液を形成させた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、６−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ヘキサン酸（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣ（０．８９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１６時間撹拌後、混合物を真空蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配し、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残留物を塩化メチレン−メタノール勾配を使用するシリカ上のクロマトグラフィーで処理して、０．６１ｇの生成物を９３：７塩化メチレン−メタノールにおいて収率４２％で溶出した；
【数２６】
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【０２２６】
５．１５  ［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−カルバミン酸ヘキシルエステル
【０２２７】
【化２４】
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ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ヘキシル（０．５１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で窒素下において３時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。残留物を塩化メチレン−メタノール勾配中でクロマトグラフィー処理して、生成物を１９：１塩化メチレン−メタノールで溶出した。この物質を５０−５０のアセトニトリル−水の定組成を使用する分取ＨＰＬＣでさらに精製して、０．４０ｇを白色固体として収率３１％で得た；
【数２７】
0005990379.tif 000062
【０２２８】
５．１６  ４−クロロ−Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］ベンズアミド
【０２２９】
【化２５】
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アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．４０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゾイルクロリド（０．１５ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させて、０．４９ｇの生成物を収率９４％で得た；
【数２８】
0005990379.tif 000064
【０２３０】
５．１７  Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
【０２３１】
【化２６】
0005990379.tif 000065
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．４０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド（０．１９ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。残留物をエーテル（２０ｍＬ）中で撹拌した。固体をろ過して、０．４２ｇの生成物を収率７２％で得た；
【数２９】
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【０２３２】
５．１８  ヘキサン酸［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０２３３】
【化２７】
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無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、塩化ヘキサノイル（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。得られた固体をエーテル中で一晩撹拌し、ろ過し、乾燥して、０．３６ｇの生成物を収率７７％で得た；
【数３０】
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【０２３４】
５．１９  ｛２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル｝−カルバミン酸ヘキシルエステル
【０２３５】
【化２８】
0005990379.tif 000069
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．４０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ヘキシル（０．１９ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させて、０．４５ｇの生成物を収率８８％で得た；
【数３１】
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【０２３６】
５．２０  ３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
【０２３７】
【化２９】
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ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながらＮ２下で２．５時間４０℃に加熱した。混合物をろ過し、ろ過した固体をシリカゲルカラムに装填し、これを塩化メチレン−メタノール勾配を用いて行った。生成物が９３：７塩化メチレン−メタノールにおいて０．４２ｇ、収率５８％で溶出した；
【数３２】
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【０２３８】
５．２１  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
【０２３９】
【化３０】
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アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．４０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド（０．２０ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。固体をろ過し、さらなるアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、０．４１ｇの生成物を収率６８％で得た；
【数３３】
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【０２４０】
５．２２  フラン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］アミド
【０２４１】
【化３１】
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アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．４０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、２−フロイルクロリド（０．１３ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、固体をさらなるアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、０．３３ｇの生成物を収率７１％で得た；
【数３４】
0005990379.tif 000076
【０２４２】
５．２３  ヘキサン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０２４３】
【化３２】
0005990379.tif 000077
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．４０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、塩化ヘキサノイル（０．１８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。固体をろ過し、さらなるアセトニトリルで洗浄して、０．２６ｇの生成物を収率５５％で得た；
【数３５】
0005990379.tif 000078
【０２４４】
５．２４  ピリジン−２−カルボン酸［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０２４５】
【化３３】
0005990379.tif 000079
無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ピコリノイルクロリド塩酸塩（０．４５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１３時間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。有機相を４Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、重炭酸ナトリウムで中和した。固体沈殿物をろ過によって単離し、水（２００ｍＬ）ですすぎ、乾燥して、生成物を白色固体（０．４７ｇ、収率４６％）として得た；
【数３６】
0005990379.tif 000080
【０２４６】
５．２５  Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２４７】
【化３４】
0005990379.tif 000081
無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−ベンゾイルクロリド（０．５２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１３時間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、得られた黄色残留物をメタノール−塩化メチレン勾配を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して、生成物を３：９７メタノール−塩化メチレンで溶出して、生成物を白色固体（０．９４ｇ、収率８０％）として得た；
【数３７】
0005990379.tif 000082
【０２４８】
５．２６  Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−イソニコチンアミド
【０２４９】
【化３５】
0005990379.tif 000083
無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、イソニコチノイルクロリド塩酸塩（０．４５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた黄色残留物をメタノール−塩化メチレン勾配を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して、生成物を５：９５メタノール−塩化メチレンで溶出した。粗生成物を水（２０ｍＬ）中で１５時間撹拌した。得られた固体をろ過し、さらなる水（２０ｍＬ）ですすいだ。次いで固体をメタノール（２０ｍＬ）中で２日間撹拌し、ろ過し、さらなるメタノール（２０ｍＬ）で洗浄して、生成物を白色固体（０．２３ｇ、収率２３％）として得た；
【数３８】
0005990379.tif 000084
【０２５０】
５．２７  ４−フルオロ−Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
【０２５１】
【化３６】
0005990379.tif 000085
無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾイルクロリド（０．４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を真空濃縮し、残留物をメタノール−塩化メチレン勾配を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して、生成物を５：９５メタノール−塩化メチレンで溶出した。合わせた画分を濃縮し、得られた固体をエーテル中で２時間撹拌した。懸濁液をろ過し、固体をさらなるエーテルで洗浄して、生成物を白色固体（０．４１ｇ、収率３８％）として得た；
【数３９】
0005990379.tif 000086
【０２５２】
５．２８  Ｎ−［２−（３Ｓ）−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−６−トリフルオロメチルニコチンアミド
【０２５３】
【化３７】
0005990379.tif 000087
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリド（０．４０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して（酢酸エチル）、０．５８ｇの生成物を収率６５％で白色固体として得た；
【数４０】
0005990379.tif 000088
【０２５４】
５．２９  ３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］ベンズアミド
【０２５５】
【化３８】
0005990379.tif 000089
無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（０．４０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）、水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。固体をエーテル中で一晩撹拌し、次いでろ過した。固体を酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して、生成物を９０：１０酢酸エチル−ヘキサンで溶出した。合わせた画分を真空濃縮し、得られた固体をエーテル中で２時間撹拌した。懸濁液をろ過し、固体をさらなるエーテルで洗浄して、生成物を白色固体（０．５４ｇ、収率６０％）として得た；
【数４１】
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【０２５６】
５．３０  チオフェン−２−カルボン酸［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０２５７】
【化３９】
0005990379.tif 000091
無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、２−チオフェンカルボニルクロリド（０．３７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物をメタノール−塩化メチレン勾配を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して、生成物を５：９５メタノール−塩化メチレンで溶出した。溶媒を真空濃縮し、得られた固体をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、混合物を９５℃に１時間加温した。次いで水（５ｍＬ）を滴下し、次いで混合物を室温に冷却させ、一晩撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、さらなる水ですすいで、生成物を白色固体（０．６２ｇ、収率６０％）として得た；
【数４２】
0005990379.tif 000092
【０２５８】
５．３１  ２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミド
【０２５９】
【化４０】
0005990379.tif 000093
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルアセチルクロリド（０．３６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。さらなる４−クロロフェニルアセチルクロリド（０．３６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌をさらに３時間続けた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残留物をメタノール−ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して、生成物を５：９５メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、０．６０ｇの生成物を白色固体として収率６９％で得た；
【数４３】
0005990379.tif 000094
【０２６０】
５．３２  イソキノリン−３−カルボン酸［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０２６１】
【化４１】
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３−イソキノリンカルボン酸水和物（０．３３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（０．３４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応混合物を４０℃でさらに９０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、固体を沈殿させた。沈殿した固体をろ過によって単離し、さらなる水で洗浄し、乾燥して、０．６６ｇの生成物を収率７６％で得た；
【数４４】
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【０２６２】
５．３３  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアミド
【０２６３】
【化４２】
0005990379.tif 000097
ＴＥＡをアセトニトリル（３０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチルチオ）ベンゾイルクロリド（０．７５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、真空濃縮した。残留物をヘキサン−酢酸エチル勾配を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して、１．２ｇの生成物を６０〜７０％酢酸エチルで収率７６％において白色固体として溶出した；
【数４５】
0005990379.tif 000098
【０２６４】
５．３４  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）メチル）−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアミド
【０２６５】
【化４３】
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ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）安息香酸（０．７３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．５５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ、次いでＮａＨＣＯ３（３×７５ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して（酢酸エチル）、０．７９ｇの生成物を白色固体として収率５１％で得た；
【数４６】
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【０２６６】
５．３５  ４−ブロモ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
【０２６７】
【化４４】
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アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾイルクロリド（０．６８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物を３時間室温で撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して（酢酸エチル）、１．２ｇの生成物を白色固体として収率８３％で得た；
【数４７】
0005990379.tif 000102
【０２６８】
５．３６  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エチル−ベンズアミド
【０２６９】
【化４５】
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アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、４−エチルベンゾイルクロリド（０．５２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物を３時間室温で撹拌した。反応懸濁液をろ過し、固体をさらなるアセトニトリルで洗浄した。次いで固体を水中で２時間撹拌し、ろ過し、乾燥して、０．５１ｇの生成物を得た。反応混合物のろ液を濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理した（酢酸エチル）。合わせた画分を濃縮し、得られた固体をエーテル中で一晩撹拌し、ろ過し、乾燥して、０．５９ｇの生成物を得た、全体収率８５％。生成物は白色固体であった；
【数４８】
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【０２７０】
５．３７  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エトキシ−ベンズアミド
【０２７１】
【化４６】
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４−エトキシ安息香酸（０．５１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（０．５５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応混合物を４０℃でさらに９０分間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を次いで添加し、固体を沈殿させた。固体をろ過によって単離し、さらなる水で洗浄し、得られた固体をシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して（酢酸エチル）、０．２１ｇの生成物を収率１６％で白色固体として得た；
【数４９】
0005990379.tif 000106
【０２７２】
５．３８  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メタンスルホニル−ベンズアミド
【０２７３】
【化４７】
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４−（メチルスルホニル）−安息香酸（０．６２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（０．５５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃でさらに９０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して（酢酸エチル）、０．８３ｇの生成物を収率５７％で白色固体として得た；
【数５０】
0005990379.tif 000108
【０２７４】
５．３９  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−ヨード−ベンズアミド
【０２７５】
【化４８】
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４−ヨード安息香酸（０．７７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（０．５５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃でさらに９０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して（酢酸エチル）、固体を得、それをエーテル中で一晩撹拌し、ろ過し、乾燥して、１．３３ｇの生成物を収率８３％で白色固体として得た；
【数５１】
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【０２７６】
５．４０  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチルスルファニル−ベンズアミド
【０２７７】
【化４９】
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４−（メチルチオ）−安息香酸（０．５２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（０．５５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応混合物を４０℃でさらに９０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して（酢酸エチル）、０．７５ｇの生成物を収率５６％で白色固体として得た；
【数５２】
0005990379.tif 000112
【０２７８】
５．４１  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エチルスルファニル−ベンズアミド
【０２７９】
【化５０】
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４−（エチルチオ）−安息香酸（０．５６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（０．５５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃でさらに９０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理し、生成物を８０：２０酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、１．１ｇの生成物を収率８１％で白色固体として得た；
【数５３】
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【０２８０】
５．４２  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）アセトアミド
【０２８１】
【化５１】
0005990379.tif 000115
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル酢酸（０．７３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．５５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ、ＮａＨＣＯ３（３×７５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して（酢酸エチル）、１．２ｇの生成物を収率７７％で白色固体として得た；
【数５４】
0005990379.tif 000116
【０２８２】
５．４３  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）メチル）ベンズアミド
【０２８３】
【化５２】
0005990379.tif 000117
ＴＥＡをアセトニトリル（３５ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び４−（ｔ−ブチル）ベンゾイルクロリド（０．６１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、濃縮した。残留物をヘキサン−酢酸エチル勾配を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して、１．１ｇの生成物を８０〜９０％酢酸エチルで収率８０％において白色固体として溶出した；
【数５５】
0005990379.tif 000118
【０２８４】
５．４４  ５−ブロモ−Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル］メチル］ピコリンアミド
【０２８５】
【化５３】
0005990379.tif 000119
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモピコリン酸（０．４０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下において４０℃で２時間撹拌した。次いで、５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度でさらに２時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を蒸発させた。残留物を移動相として塩化メチレンを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理した。淡赤色固体を得、この物質を１０ｍＬのアセトニトリル中で１６時間研磨した。固体をろ過し、さらなる７ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。生成物を真空乾燥して、０．５５ｇ（収率５７％）を白色固体として得た；
【数５６】
0005990379.tif 000120
【０２８６】
５．４５  Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル］メチル］−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２８７】
【化５４】
0005990379.tif 000121
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（メチルスルホニル）安息香酸（０．４０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下において４０℃で２時間撹拌した。次いで、５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、この温度でさらに２時間撹拌を続けた。混合物を室温に冷却させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。残留物を移動相として９９：１塩化メチレン−メタノールを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して、０．３０ｇを収率３２％で得た。生成物を白色固体として得た；
【数５７】
0005990379.tif 000122
【０２８８】
５．４６  ４−エチル−Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル］メチル］ベンズアミド
【０２８９】
【化５５】
0005990379.tif 000123
ＴＥＡ（０．４４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中の４−エチルベンゾイルクロリド（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空蒸発させた。残留物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配し、有機相を蒸発させた。移動相として酢酸エチルを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで残留物を処理して、０．６５ｇを収率７６％で得た。生成物を白色固体として得た；
【数５８】
0005990379.tif 000124
【０２９０】
５．４７  Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアミド
【０２９１】
【化５６】
0005990379.tif 000125
ＴＥＡ（０．４４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチルチオ）ベンゾイルクロリド（０．４８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空蒸発させた。残留物を水（７５ｍＬ）と酢酸エチル（７５ｍＬ）との間で分配し、有機相を水（２×７５ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。移動相として酢酸エチルを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで残留物を処理して、０．６２ｇの生成物を収率６２％で得た。生成物を白色固体として得た；
【数５９】
0005990379.tif 000126
【０２９２】
５．４８  Ｎ−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアミド
【０２９３】
【化５７】
0005990379.tif 000127
ＴＥＡ（０．６５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチルチオ）ベンゾイルクロリド（０．７７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（４０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、さらなる水（４０ｍＬ）で洗浄した。この物質を４％ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）中で撹拌し、ろ過し、固体をさらなる４％ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥して、０．９０ｇの生成物をクリーム色固体として収率５９％で得た；
【数６０】
0005990379.tif 000128
【０２９４】
５．４９  ４−エチルスルファニル−Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
【０２９５】
【化５８】
0005990379.tif 000129
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（エチルチオ）安息香酸（０．３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃においてＮ２下で２時間撹拌した。次いで、５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃においてＮ２下でさらに３時間撹拌を続けた。混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用するクロマトグラフィー（シリカゲル）で処理して、０．９２ｇの生成物を収率６１％で白色固体として得た；
【数６１】
0005990379.tif 000130
【０２９６】
５．５０  ４−エトキシ−Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
【０２９７】
【化５９】
0005990379.tif 000131
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（エトキシ）安息香酸（０．３３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃においてＮ２下で２時間撹拌した。次いで、５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を４０℃でさらに２時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用するクロマトグラフィー（シリカゲル）で処理して、０．２７ｇの生成物を収率３１％で白色固体として得た；
【数６２】
0005990379.tif 000132
【０２９８】
５．５１  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）メチル）−５−（エチルチオ）ピコリンアミド
【０２９９】
【化６０】
0005990379.tif 000133
工程１：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（２５．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジメチル（２１．９ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中の６．５０ｇの６０％分散液、１６２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加完了後、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、別の当量の水素化ナトリウム（鉱油中の６．５ｇの６０％分散液、１６２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。酢酸（１０ｍＬ）の添加によって反応をクエンチングし、混合物を蒸発乾固した。残留物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で一晩研磨し、ろ過して、粗製のジメチル２−（５−ニトロピリジン−２−イル）マロネートをオレンジ色固体として得た。
【０３００】
工程２：工程１からの粗生成物を氷浴中の２５０ｍＬの水中でスラリー化し、１０Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。水（１４０ｍＬ）及び１０Ｎ  ＮａＯＨ（８ｍＬ）中のＫＭｎＯ４（３３．３ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の熱溶液を添加漏斗を介して添加した。さらなる固体ＫＭｎＯ４（１１０ｇ、６９０ｍｍｏｌ）を１０Ｎ  ＮａＯＨと一緒に少しずつ添加した。添加完了後、混合物を９５℃に９０分間加熱した。セライトを混合物に添加し、混合物を熱いうちにセライトのパッドを通してろ過した。フィルターを熱２Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ３〜４に調整した。固体沈殿物をろ過し、乾燥して、９．４ｇの５−ニトロピコリン酸をクリーム色固体として２工程にわたって収率３５％で得た；
【数６３】
0005990379.tif 000134
【０３０１】
工程３：メタノール性ＨＣｌ（１．２５Ｍ）中の５−ニトロピコリン酸（６．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱還流し、１６時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却した。生成物をろ過し、さらなるメタノール（２０ｍＬ）ですすぎ、真空乾燥して、６．１ｇのメチル５−ニトロピコリネートを収率９４％で得た；
【数６４】
0005990379.tif 000135
【０３０２】
工程４：ナトリウムエタンチオレート（１．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル５−ニトロピコリネート（２．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。３時間後、酢酸（１ｍＬ）を添加し、混合物を蒸発乾固した。残留物をメタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、３Ｎ  ＮａＯＨで処理した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ｐＨ３〜４に酸性化すると（濃ＨＣｌ）、生成物が沈殿した。沈殿物をろ過し、水（１００ｍＬ）ですすぎ、真空乾燥して、２．３ｇの５−（エチルチオ）ピコリン酸を収率７９％で得た；
【数６５】
0005990379.tif 000136
【０３０３】
工程５：ＣＤＩ（０．４４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−（エチルチオ）ピコリン酸（０．４８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。次いで、５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンメタンスルホネート（１．００ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を４０℃においてＮ２下でさらに３時間続けた。混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用するクロマトグラフィー（シリカゲル）で処理して、０．６５ｇの生成物を収率６０％で白色固体として得た；
【数６６】
0005990379.tif 000137
【０３０４】
５．５２  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
【０３０５】
【化６１】
0005990379.tif 000138
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及び６−トリフルオロメチルニコチノイルクロリド（０．６５ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。生成物をろ過によって単離し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−６−トリフルオロメチルニコチンアミドを白色固体（０．７３ｇ、収率５１％）として得た：
【数６７】
0005990379.tif 000139
【０３０６】
５．５３  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３０７】
【化６２】
0005990379.tif 000140
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．６７ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解し、水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドをオフホワイト色固体（０．９５ｇ、収率６６％）として得た：
【数６８】
0005990379.tif 000141
【０３０８】
５．５４  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３０９】
【化６３】
0005990379.tif 000142
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．６７ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンズアミドをオフホワイト色固体（０．６１ｇ、収率４３％）として得た：
【数６９】
0005990379.tif 000143
【０３１０】
５．５５  ３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
【０３１１】
【化６４】
0005990379.tif 000144
工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン臭化水素酸塩（２．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を９０℃に窒素下で加熱した。１時間後、混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（９５：５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製して、３−（５−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン（２．０ｇ、収率６１％）を得た；
【数７０】
0005990379.tif 000145
【０３１２】
工程２：脱酸素化したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン（１．４０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．２８ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（０．０９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１３０℃に窒素下で加熱した。２時間後、溶媒を真空除去し、残留物を水（３０ｍＬ）、次いで酢酸エチル／ヘキサン（１：１、３０ｍＬ）中で研磨した。生成物をろ過によって単離し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で洗浄し、真空乾燥して、２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（１．２ｇ、収率９９％）を得た；
【数７１】
0005990379.tif 000146
【０３１３】
工程３：ｉＰｒＯＨ中の５〜６Ｎ  ＨＣｌ中の２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（１．２０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（０．４ｇ）の混合物を２４時間水素化した（５５ｐｓｉ、室温）。得られた混合物を水（３０ｍＬ）  で希釈し、セライトを通してろ過した。セライトを水（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を真空濃縮した。残留物をアセトニトリル（５０ｍＬ）中で研磨し、生成物をろ過によって単離し、真空乾燥して、３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１．２ｇ、収率９２％）を得た；
【数７２】
0005990379.tif 000147
【０３１４】
工程４：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（０．２６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。２時間後、混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミドをオフホワイト色固体（０．４４ｇ、収率７９％）として得た：
【数７３】
0005990379.tif 000148
【０３１５】
５．５６  Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
【０３１６】
【化６５】
0005990379.tif 000149
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド（０．２７ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。２時間後、混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミドをオフホワイト色固体（０．４１ｇ、収率７１％）として得た：
【数７４】
0005990379.tif 000150
【０３１７】
５．５７  ２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミド
【０３１８】
【化６６】
0005990379.tif 000151
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェニルアセチルクロリド（０．２３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。２時間後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残留物をアセトニトリル（２０ｍＬ）中で２時間研磨した。固体をろ過によって単離し、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄して、２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミドを白色固体（０．２４ｇ、収率４４％）として得た：
【数７５】
0005990379.tif 000152
【０３１９】
５．５８  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
【０３２０】
【化６７】
0005990379.tif 000153
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（０．２５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミドを白色固体（０．４３ｇ、収率６４％）として得た：
【数７６】
0005990379.tif 000154
【０３２１】
５．５９  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３２２】
【化６８】
0005990379.tif 000155
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．６７ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを白色固体（０．７０ｇ、収率４９％）として得た：
【数７７】
0005990379.tif 000156
【０３２３】
５．６０  ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０３２４】
【化６９】
0005990379.tif 000157
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．５０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びピコリノイルクロリド塩酸塩（０．２９ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１８時間後、水（１００ｍＬ）を添加し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残留物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中で１８時間研磨した。生成物をろ過によって単離し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．３１ｇ、収率５１％）として得た：
【数７８】
0005990379.tif 000158
【０３２５】
５．６１  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【０３２６】
【化７０】
0005990379.tif 000159
（α，α，α−トリフルオロ−ｐ−トリル）酢酸（０．３３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．２７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２０ｍｌ）中で４０℃においてＮ２下で２時間撹拌した。２時間後、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、ＴＥＡ（０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、撹拌をこの温度で１６時間続けた。水（４０ｍＬ）を添加すると、生成物が沈殿した。固体をろ過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドをオフホワイト色固体（０．２２ｇ、収率２９％）として得た；
【数７９】
0005990379.tif 000160
【０３２７】
５．６２  ３−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチル−ベンズアミド
【０３２８】
【化７１】
0005990379.tif 000161
３−クロロ−４−メチル安息香酸（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で４０℃においてＮ２下で４時間撹拌した。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をこの温度で１時間続けた。水（４０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をろ過し、４％ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、３−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチル−ベンズアミドを白色固体（０．２８ｇ、収率６５％）として得た；
【数８０】
0005990379.tif 000162
【０３２９】
５．６３  ２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミド
【０３３０】
【化７２】
0005990379.tif 000163
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３，４−ジクロロフェニル−酢酸（０．３１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．２６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃においてＮ２下で撹拌した。４時間後、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．４７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃に冷却し、この温度でさらに１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加すると、生成物が沈殿した。固体沈殿物をろ過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミドを黄色固体（０．２４ｇ、収率３４％）として得た；
【数８１】
0005990379.tif 000164
【０３３１】
５．６４  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アセトアミド
【０３３２】
【化７３】
0005990379.tif 000165
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル酢酸（０．３８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．２７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４０℃で２時間加熱した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、３時間撹拌させた。混合物を４％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチングした。沈殿物をろ過し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アセトアミドを白色固体（０．３６ｇ、収率４６％）として得た；
【数８２】
0005990379.tif 000166
【０３３３】
５．６５  ４−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
【０３３４】
【化７４】
0005990379.tif 000167
ＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンゾイルクロリド（０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで４％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。固体沈殿物をろ過し、真空乾燥して、４−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミドを白色固体（０．２２ｇ、収率４０％）として得た；
【数８３】
0005990379.tif 000168
【０３３５】
５．６６  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−フルオロ−ベンズアミド
【０３３６】
【化７５】
0005990379.tif 000169
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．５０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンゾイルクロリド（０．１９ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１８時間後、水（２００ｍＬ）を添加し、固体をろ過によって単離した。粗生成物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）中で２時間、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で１８時間研磨した。生成物をろ過によって単離し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−フルオロ−ベンズアミドを白色固体（０．３４ｇ、収率５３％）として得た：
【数８４】
0005990379.tif 000170
【０３３７】
５．６７  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミド
【０３３８】
【化７６】
0005990379.tif 000171
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．７５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．１９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、固体をろ過によって単離した。粗生成物を水（２０ｍＬ）中で１．０時間研磨し、次いでろ過によって単離し、真空乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミドを白色固体（０．４７ｇ、収率７５％）として得た：
【数８５】
0005990379.tif 000172
【０３３９】
５．６８  ２−クロロ−Ｎ−［２，６−ジオキソ−ピペリジン−３イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
【０３４０】
【化７７】
0005990379.tif 000173
ＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び塩化クロロベンゾイル（０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで４％ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）を添加した。固体沈殿物をろ過し、真空乾燥して、２−クロロ−Ｎ−［２，６−ジオキソ−ピペリジン−３イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミドを白色固体（０．３３ｇ、収率５９％）として得た；
【数８６】
0005990379.tif 000174
【０３４１】
５．６９  ３−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
【０３４２】
【化７８】
0005990379.tif 000175
ＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び３−クロロベンゾイルクロリド（０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで４％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。固体沈殿物をろ過し、真空乾燥して、３−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミドを白色固体（０．４９ｇ、収率８８％）として得た；
【数８７】
0005990379.tif 000176
【０３４３】
５．７０  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メタンスルホニル−ベンズアミド
【０３４４】
【化７９】
0005990379.tif 000177
４−メチルスルホニル安息香酸（０．２８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．２４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（３０ｍＬ）中において４０℃で４時間撹拌した。３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を４％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチングし、得られた沈殿物をろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メタンスルホニル−ベンズアミドを白色固体（０．４４ｇ、収率７１％）として得た；
【数８８】
0005990379.tif 000178
【０３４５】
５．７１  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エチルスルファニル−ベンズアミド
【０３４６】
【化８０】
0005990379.tif 000179
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の４−（エチルチオ）安息香酸（０．２６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．２４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で４時間撹拌した。３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２時間撹拌した。４％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エチルスルファニル−ベンズアミドを白色固体（０．３９ｇ、収率６６％）として得た；
【数８９】
0005990379.tif 000180
【０３４７】
５．７２  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エタンスルホニル−ベンズアミド
【０３４８】
【化８１】
0005990379.tif 000181
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の４−（エチルスルホニル）安息香酸（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．２４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で４時間撹拌した。３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２時間撹拌した。４％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エタンスルホニル−ベンズアミドを白色固体（０．３９ｇ、収率６６％）として得た；
【数９０】
0005990379.tif 000182
【０３４９】
５．７３  ６−エトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］アミド
【０３５０】
【化８２】
0005990379.tif 000183
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６−エトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸（０．２３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．２４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を窒素下で４０℃に加熱した。１時間後、３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１．５時間加熱した。水（２０ｍＬ）を添加し、固体をろ過によって単離した。生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で１８時間研磨し、次いでろ過し、真空乾燥して、６−エトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．４８ｇ、収率８４％）として得た：
【数９１】
0005990379.tif 000184
【０３５１】
５．７４  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−６−エトキシ−ニコチンアミド
【０３５２】
【化８３】
0005990379.tif 000185
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６−エトキシ−ニコチン酸（０．２３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．２４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４０℃に窒素下で加熱した。１時間後、３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を添加した。固体をろ過によって単離し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で１８時間研磨した。生成物をろ過し、真空乾燥して、６−エトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−６−エトキシ−ニコチンアミドを白色固体（０．３０ｇ、収率５３％）として得た：
【数９２】
0005990379.tif 000186
【０３５３】
５．７５  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エトキシ−ベンズアミド
【０３５４】
【化８４】
0005990379.tif 000187
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び４−エトキシベンゾイルクロリド（０．２６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃でＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。固体沈殿物をろ過し、カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相カラム）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、真空乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エトキシ−ベンズアミドを白色固体（０．２６ｇ、収率４６％）として得た；
【数９３】
0005990379.tif 000188
【０３５５】
５．７６  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
【０３５６】
【化８５】
0005990379.tif 000189
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（０．２８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃でＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。固体沈殿物をろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミドを白色固体（０．５４ｇ、収率９２％）として得た；
【数９４】
0005990379.tif 000190
【０３５７】
５．７７  ６−エトキシ−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ニコチンアミド
【０３５８】
【化８６】
0005990379.tif 000191
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の６−エトキシ−ニコチン酸（０．３３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４０℃に窒素下で加熱した。１時間後、５−アミノメチル−２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を添加した。溶媒を真空除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（８０／２０、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ中で研磨した。生成物をろ過によって単離し、真空乾燥して、６−エトキシ−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ニコチンアミドを白色固体（０．７７ｇ、収率８６％）として得た：
【数９５】
0005990379.tif 000192
【０３５９】
５．７８  ５−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０３６０】
【化８７】
0005990379.tif 000193
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の５−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸（０．３４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４０℃に窒素下で加熱した。２時間後、５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンメタンスルホネート（０．７７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×７５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配、９０％ＥｔＯＡｃで溶出した生成物）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して、５−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．５５ｇ、収率６３％）として得た：
【数９６】
0005990379.tif 000194
【０３６１】
５．７９  ５−メタンスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０３６２】
【化８８】
0005990379.tif 000195
ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の５−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド（０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にｍＣＰＢＡ（０．１７ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を室温において窒素下で添加した。２時間後、固体をろ過し、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中で研磨した。生成物をろ過によって単離し、真空乾燥して、５−メタンスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドをオフホワイト色固体（０．２２ｇ、収率８４％）として得た：
【数９７】
0005990379.tif 000196
【０３６３】
５．８０  ５−エチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０３６４】
【化８９】
0005990379.tif 000197
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の５−エチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸（０．４８ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．４４ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４０℃に窒素下で加熱した。２時間後、３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（１．０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×７５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配、〜８５％ＥｔＯＡｃで溶出した生成物）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して、５−エチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．６５ｇ、収率６０％）として得た：
【数９８】
0005990379.tif 000198
【０３６５】
５．８１  ５−エタンスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０３６６】
【化９０】
0005990379.tif 000199
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の５−エタンスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸（０．３４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．２７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４０℃に窒素下で加熱した。２時間後、５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンメタンスルホネート（０．６１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×７５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配、８０〜９０％ＥｔＯＡｃで溶出した生成物）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して、５−エタンスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．２５ｇ、収率３２％）として得た：
【数９９】
0005990379.tif 000200
【０３６７】
５．８２  ４−エチルスルファニル−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
【０３６８】
【化９１】
0005990379.tif 000201
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−（エチルチオ）安息香酸（０．３６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を窒素下で４０℃に加熱した。２時間後、５−アミノメチル−２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６７０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配、〜９５％ＥｔＯＡｃで溶出した生成物）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して、４−エチルスルファニル−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミドを白色固体（０３７ｇ、収率６１％）として得た：
【数１００】
0005990379.tif 000202
【０３６９】
５．８３  ４−エトキシ−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
【０３７０】
【化９２】
0005990379.tif 000203
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−エトキシ安息香酸（０．３３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４０℃に窒素下で加熱した。２時間後、５−アミノメチル−２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ、次いでＥｔＯＡｃ中で研磨し、ろ過によって単離し、次いで真空乾燥して、４−エトキシ−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミドを白色固体（０．２７ｇ、収率３０％）として得た：
【数１０１】
0005990379.tif 000204
【０３７１】
５．８４  ５−エタンスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０３７２】
【化９３】
0005990379.tif 000205
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の５−エチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド（０．８０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にｍＣＰＢＡ（０．７３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を室温において窒素下で添加した。１時間後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮して、５−エタンスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドをオフホワイト色固体（０．６５ｇ、収率７６％）として得た：
【数１０２】
0005990379.tif 000206
【０３７３】
５．８５  Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチルスルファニルベンズアミド
【０３７４】
【化９４】
0005990379.tif 000207
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−（メチルチオ）安息香酸（０．３４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を窒素下で４０℃に加熱した。２時間後、５−アミノメチル−２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、勾配、４．７分後に溶出した生成物）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して、Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチルスルファニル−ベンズアミドを白色固体（０．２４ｇ、収率２６％）として得た：
【数１０３】
0005990379.tif 000208
【０３７５】
５．８６  ５−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０３７６】
【化９５】
0005990379.tif 000209
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の５−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸（０．３４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を窒素下で４０℃に加熱した。２時間後、５−アミノメチル−２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜５％勾配、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜５％勾配、４．７分後に溶出した生成物）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、残留物をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中で１．５時間研磨した。生成物をろ過によって単離し、真空乾燥して、５−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．５２ｇ、収率５７％）として得た：
【数１０４】
0005990379.tif 000210
【０３７７】
５．８７  ４−エタンスルホニル−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
【０３７８】
【化９６】
0005990379.tif 000211
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−エチルスルホニル安息香酸（０．４３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を窒素下で４０℃に加熱した。２時間後、５−アミノメチル−２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して、５−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸４−エタンスルホニル−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミドを白色固体（０．３１ｇ、収率３２％）として得た：
【数１０５】
0005990379.tif 000212
【０３７９】
５．８８  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エタンスルホニル−ベンズアミド
【０３８０】
【化９７】
0005990379.tif 000213
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３４ｍＬ）中の４−エチルスルホニル安息香酸（０．６４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．５１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４０℃に窒素下で加熱した。２時間後、５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンメタンスルホネート（１．１５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エタンスルホニル−ベンズアミドを白色固体（０．６３ｇ、収率４４％）として得た：
【数１０６】
0005990379.tif 000214
【０３８１】
５．８９  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（キノリン−６−イル）アセトアミド
【０３８２】
【化９８】
0005990379.tif 000215
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のキノリン−６−イル−酢酸（０．１９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（０．１６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．３０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、水（２０ｍＬ）を添加した。固体をろ集し、水で洗浄し、１８時間真空乾燥して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（キノリン−６−イル）アセトアミドを白色固体（３５５ｍｇ、９９％）として得た。
【数１０７】
0005990379.tif 000216
【０３８３】
５．９０  シクロプロパンカルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０３８４】
【化９９】
0005990379.tif 000217
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（０．３２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。混合物を４０℃に６時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を希ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、水（２×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、シクロプロパンカルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．６９ｇ、収率６３％）として得た：
【数１０８】
0005990379.tif 000218
【０３８５】
５．９１  ５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０３８６】
【化１００】
0005990379.tif 000219
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（０．３３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を窒素下で４０℃に加熱した。１時間後、５−アミノメチル−２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を添加した。固体をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、勾配、３％ＭｅＯＨで溶出した生成物）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して、５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．６９ｇ、収率７７％）として得た：
【数１０９】
0005990379.tif 000220
【０３８７】
５．９２  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【０３８８】
【化１０１】
0005990379.tif 000221
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルアセチルクロリド（０．４０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１８時間後、溶液を希ＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ中で１８時間研磨した。生成物を真空乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３，３−ジメチル−ブチルアミドを白色固体（０．３９ｇ、収率３４％）として得た：
【数１１０】
0005990379.tif 000222
【０３８９】
５．９３  ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０３９０】
【化１０２】
0005990379.tif 000223
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びピリジン−２−カルボニルクロリド塩酸塩（０．６４ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＴＥＡ（１．４６ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。溶媒を真空除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、真空乾燥して、ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．５８ｇ、収率４９％）として得た：
【数１１１】
0005990379.tif 000224
【０３９１】
５．９４  ３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
【０３９２】
【化１０３】
0005990379.tif 000225
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（０．６９ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。混合物を４０℃に１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。生成物を真空乾燥して、３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミドを白色固体（１．２３ｇ、収率８９％）として得た：
【数１１２】
0005990379.tif 000226
【０３９３】
５．９５  ペンタン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０３９４】
【化１０４】
0005990379.tif 000227
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び塩化ペンタノイル（０．３６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ中で１８時間研磨した。生成物を真空乾燥して、ペンタン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．７７ｇ、収率３５％）として得た：
【数１１３】
0005990379.tif 000228
【０３９５】
５．９６  キノリン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０３９６】
【化１０５】
0005990379.tif 000229
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びキノリン−２−カルボニルクロリド（０．５７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下においてを添加した。溶媒を真空除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ中で１８時間研磨した。生成物をろ過によって単離し、真空乾燥して、キノリン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（１．１５ｇ、収率７６％）として得た：
【数１１４】
0005990379.tif 000230
【０３９７】
５．９７  ６−エチルスルファニル−ピリダジン−３−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］アミド
【０３９８】
【化１０６】
0005990379.tif 000231
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の６−エチルスルファニル−ピリダジン−３−カルボン酸（０．３７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４０℃に窒素下で加熱した。１時間後、５−アミノメチル−２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を添加した。３時間後、生成物をろ過によって単離し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、６−エチルスルファニル−ピリダジン−３−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］アミドを白色固体（０．７６ｇ、収率８１％）として得た：
【数１１５】
0005990379.tif 000232
【０３９９】
５．９８  ４−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
【０４００】
【化１０７】
0005990379.tif 000233
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンゾイルクロリド（０．５３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。混合物を４０℃に１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中で１８時間研磨した。生成物をろ過によって単離し、真空乾燥して、４−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミドを白色固体（０．８０ｇ、収率６３％）として得た：
【数１１６】
0005990379.tif 000234
【０４０１】
５．９９  フラン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０４０２】
【化１０８】
0005990379.tif 000235
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びフラン−２−カルボニルクロリド（０．３９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１８時間後、生成物をろ過によって単離し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、フラン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．８６ｇ、収率７５％）として得た：
【数１１７】
0005990379.tif 000236
【０４０３】
５．１００  ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０４０４】
【化１０９】
0005990379.tif 000237
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド（０．５９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。生成物を真空乾燥して、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．７５ｇ、収率５６％）として得た：
【数１１８】
0005990379.tif 000238
【０４０５】
５．１０１  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メトキシ−ベンズアミド
【０４０６】
【化１１０】
0005990379.tif 000239
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−ベンゾイルクロリド（０．５１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、生成物をろ過によって単離し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メトキシ−ベンズアミドを白色固体（０．９９ｇ、収率７９％）として得た：
【数１１９】
0005990379.tif 000240
【０４０７】
５．１０２  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチル−ベンズアミド
【０４０８】
【化１１１】
0005990379.tif 000241
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び４−メチル−ベンゾイルクロリド（０．４６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。生成物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中で１８時間研磨し、次いでろ過し、真空乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチル−ベンズアミドを白色固体（０．８５ｇ、収率７０％）として得た：
【数１２０】
0005990379.tif 000242
【０４０９】
５．１０３  ５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０４１０】
【化１１２】
0005990379.tif 000243
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（０．５０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．５４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４０℃に窒素下で加熱した。１時間後、５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンメタンスルホネート（１．１５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を添加した。２時間後、固体をろ過によって単離した。生成物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、脱色炭素で処理した。炭素をろ過によって除去し、沈殿が観察されるまでろ液を濃縮した。生成物をろ過によって単離し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．８９ｇ、収率６８％）として得た：
【数１２１】
0005990379.tif 000244
【０４１１】
５．１０４  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−６−エトキシ−ニコチンアミド
【０４１２】
【化１１３】
0005990379.tif 000245
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の６−エトキシ−ニコチン酸（０．５０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．５４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４０℃に窒素下で加熱した。１時間後、５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンメタンスルホネート（１．１５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を添加した。溶媒を真空除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中で１８時間研磨した。生成物をろ過によって単離し、真空乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−６−エトキシ−ニコチンアミドを白色固体（１．１１ｇ、収率８５％）として得た：
【数１２２】
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【０４１３】
５．１０５  ６−エトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０４１４】
【化１１４】
0005990379.tif 000247
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の６−エトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸（０．５０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．５４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４０℃に窒素下で加熱した。１時間後、５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンメタンスルホネート（１．１５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を添加した。１時間後、生成物をろ過によって単離し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、６−エトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（１．１５ｇ、収率８８％）として得た：
【数１２３】
0005990379.tif 000248
【０４１５】
５．１０６  ６−エトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０４１６】
【化１１５】
0005990379.tif 000249
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の６−エトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸（０．３４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４０℃に窒素下で加熱した。１時間後、５−アミノメチル−２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を添加した。１時間後、生成物をろ過によって単離し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、６−エトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．５４ｇ、収率６０％）として得た：
【数１２４】
0005990379.tif 000250
【０４１７】
５．１０７  ６−エチルスルファニル−ピリダジン−３−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０４１８】
【化１１６】
0005990379.tif 000251
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の６−エチルスルファニル−ピリダジン−３−カルボン酸（０．３７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４０℃に窒素下で加熱した。１時間後、５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンメタンスルホネート（０．７７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を添加した。２時間後、生成物をろ過によって単離し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、６−エチルスルファニル−ピリダジン−３−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．７８ｇ、収率８６％）として得た：
【数１２５】
0005990379.tif 000252
【０４１９】
５．１０８  モルホリン−４−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０４２０】
【化１１７】
0005990379.tif 000253
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にモルホリン−４−カルボニルクロリド（０１２ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。４時間後、反応混合物をろ過し、アセトニトリル（３０ｍＬ）ですすぎ、ろ液をロータリーエバポレーター濃縮した。残留物を２０ｍＬのアセトニトリルと水の混合物（１：１）で撹拌した。得られた懸濁液をろ過して、モルホリン−４−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．０８ｇ、収率２０％）として得た：
【数１２６】
0005990379.tif 000254
【０４２１】
５．１０９  一般的合成スキームＡ
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の適切なカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．１７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で２時間加熱した。次いで、３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに６時間撹拌する。混合物を冷却し、真空蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製する。合成スキームＡを使用して以下の化合物を調製することができる。
【０４２２】
５．１０９．１  ２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド
【０４２３】
【化１１８】
0005990379.tif 000255
合成スキームＡを使用して、２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミドを２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）酢酸から調製できる。
【０４２４】
５．１０９．２  ２−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド
【０４２５】
【化１１９】
0005990379.tif 000256
合成スキームＡを使用して、２−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミドを２−（３，４−ジメチルフェニル）酢酸から調製できる。
【０４２６】
５．１０９．３  ２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド
【０４２７】
【化１２０】
0005990379.tif 000257
合成スキームＡを使用して、２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミドを２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸から調製できる。
【０４２８】
５．１０９．４  ２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド
【０４２９】
【化１２１】
0005990379.tif 000258
合成スキームＡを使用して、２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミドを２−（３−クロロフェニル）酢酸から調製できる。
【０４３０】
５．１０９．５  ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド
【０４３１】
【化１２２】
0005990379.tif 000259
合成スキームＡを使用して、２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミドを２−（３−クロロフェニル）酢酸から調製できる。
【０４３２】
５．１０９．６  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−Ｏ−トリルアセトアミド
【０４３３】
【化１２３】
0005990379.tif 000260
合成スキームＡを使用して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−ｏ−トリルアセトアミドをｏ−トリル酢酸から調製できる。
【０４３４】
５．１０９．７  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−ｍ−トリルアセトアミド
【０４３５】
【化１２４】
0005990379.tif 000261
合成スキームＡを使用して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−ｍ−トリルアセトアミドをｍ−トリル酢酸から調製できる。
【０４３６】
５．１０９．８  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−ｐ−トリルアセトアミド
【０４３７】
【化１２５】
0005990379.tif 000262
合成スキームＡを使用して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−ｐ−トリルアセトアミドをｐ−トリル酢酸から調製できる。
【０４３８】
５．１０９．９  ２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド
【０４３９】
【化１２６】
0005990379.tif 000263
合成スキームＡを使用して、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミドを２−（４−ブロモフェニル）酢酸から調製できる。
【０４４０】
５．１０９．１０  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【０４４１】
【化１２７】
0005990379.tif 000264
合成スキームＡを使用して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミドを２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）酢酸から調製できる。
【０４４２】
５．１０９．１１  ２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド
【０４４３】
【化１２８】
0005990379.tif 000265
合成スキームＡを使用して、２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミドを２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）酢酸から調製できる。
【０４４４】
５．１０９．１２  ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド
【０４４５】
【化１２９】
0005990379.tif 000266
合成スキームＡを使用して、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミドを２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）酢酸から調製できる。
【０４４６】
５．１０９．１３  ２−（４−ｉｓｏ−プロピルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド
【０４４７】
【化１３０】
0005990379.tif 000267
合成スキームＡを使用して、２−（４−ｉｓｏ−プロピルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミドを２−（４−ｉｓｏ−プロピルフェニル）酢酸から調製できる。
【０４４８】
５．１０９．１４  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（４−（エチルチオ）フェニル）アセトアミド
【０４４９】
【化１３１】
0005990379.tif 000268
合成スキームＡを使用して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（４−（エチルチオ）フェニル）アセトアミドを２−（４−（エチルチオ）フェニル）酢酸から調製できる。
【０４５０】
５．１０９．１５  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）イソキノリン−７−カルボキサミド
【０４５１】
【化１３２】
0005990379.tif 000269
合成スキームＡを使用して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）イソキノリン−７−カルボキサミドをイソキノリン−７−カルボン酸から調製できる。
【０４５２】
５．１０９．１６  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド
【０４５３】
【化１３３】
0005990379.tif 000270
合成スキームＡを使用して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミドをキノリン−７−カルボン酸から調製できる。
【０４５４】
５．１０９．１７  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）イソキノリン−６−カルボキサミド
【０４５５】
【化１３４】
0005990379.tif 000271
合成スキームＡを使用して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）イソキノリン−６−カルボキサミドをイソキノリン−６−カルボン酸から調製できる。
【０４５６】
５．１０９．１８  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド
【０４５７】
【化１３５】
0005990379.tif 000272
合成スキームＡを使用して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミドを２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸から調製できる。
【０４５８】
５．１０９．１９  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド
【０４５９】
【化１３６】
0005990379.tif 000273
合成スキームＡを使用して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミドを２−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸から調製できる。
【０４６０】
５．１０９．２０  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド
【０４６１】
【化１３７】
0005990379.tif 000274
工程１：合成スキームＡを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸から調製できる。
【０４６２】
工程２：塩化メチレン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．５３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物をＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｎ溶液５ｍＬ）で処理し、周囲温度で４８時間撹拌する。混合物を真空蒸発させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）中で研磨し、ろ過し、真空乾燥する。
【０４６３】
５．１０９．２１  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−１−イソブチルピペリジン−４−カルボキサミド
【０４６４】
【化１３８】
0005990379.tif 000275
合成スキームＡを使用して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−１−イソブチルピペリジン−４−カルボキサミドを１−イソブチルピペリジン−４−カルボン酸から調製する。
【０４６５】
５．１０９．２２  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【０４６６】
【化１３９】
0005990379.tif 000276
工程１：合成スキームＡを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートを１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製できる。
【０４６７】
工程２：塩化メチレン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物をＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｎ溶液５ｍＬ）で処理し、周囲温度で４８時間撹拌する。混合物を真空蒸発させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）中で研磨し、ろ過し、真空乾燥する。
【０４６８】
５．１１０  一般的合成スキームＢ
適切なアミノ出発材料（４．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．８０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却する。次いで、ホスゲン（トルエン中の２０％溶液１．９ｍＬ）又はｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（０．７７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のいずれかを添加し、撹拌を３０分間続ける。次いで、３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．８０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに６時間撹拌する。混合物を冷却し、真空蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製する。合成スキームＢを使用して以下の化合物を作製できる。
【０４６９】
５．１１０．１  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
【０４７０】
【化１４０】
0005990379.tif 000277
合成スキームＢを使用して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミドを１−メチルピペラジンから調製できる。
【０４７１】
５．１１０．２  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【０４７２】
【化１４１】
0005990379.tif 000278
工程１：合成スキームＡを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートから調製できる。
【０４７３】
工程２：塩化メチレン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物をＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｎ溶液５ｍＬ）で処理し、周囲温度で４８時間撹拌する。混合物を真空蒸発させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）中で研磨し、ろ過し、真空乾燥する。
【０４７４】
５．１１１  １−（２−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０４７５】
【化１４２】
0005990379.tif 000279
工程１：酢酸（１５０ｍＬ）中の４−ブロモフタル酸アルデヒド（１０．０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−α−アミノグルタルイミド塩酸塩（７．２５ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３．６１ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空蒸発させた。残留物を水（１７０ｍＬ）中で３時間撹拌し、得られた固体をろ過し、さらなる水（８０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、１３．８ｇの５−ブロモ−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンを収率９３％で得た；
【数１２７】
0005990379.tif 000280
【０４７６】
工程２：ＤＭＦ（３００ｍＬ）を窒素スパージで１時間脱ガスし、５−ブロモ−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（１３．７ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２．８６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．７４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．９０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に３時間加熱し、６０℃に冷却し、セライトを通してろ過した。フィルターをさらなるＤＭＦ（１６０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を真空蒸発させた。残留物を水（３００ｍＬ）中で２日間撹拌し、ろ過し、さらなる水で洗浄し、真空乾燥した。得られた固体をアセトン（３００ｍＬ）で１時間研磨し、ろ過し、固体をさらなるアセトン（３００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。得られた固体をメタノール中で１時間還流し、室温に冷却し、ろ過し、さらなるメタノールで洗浄し、乾燥して、１１．１ｇの２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリルを収率９６％で得た；
【数１２８】
0005990379.tif 000281
【０４７７】
工程３：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（１．００ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、４Ｎ  ＨＣｌ（４．５ｍＬ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１ｇ）及び脱色炭素（０．０６ｇ）の混合物を、５０ｐｓｉで一晩水素化した。水（５ｍＬ）を添加し、反応混合物をセライトを通してろ過した。フィルターをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物をエタノール（４×５ｍＬ）と共蒸発させた。得られた固体をエタノール（５ｍＬ）で１時間研磨し、ろ過し、さらなるエタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、０．９７ｇの５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩を白色固体として収率８５％で得た；
【数１２９】
0005990379.tif 000282
【０４７８】
工程４：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルイソシアネート（０．３６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。この洗浄中、固体を沈殿させた。それをろ過し、さらなる水で洗浄した。ろ液の有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去した。合わせた固体をエーテル中で３時間撹拌し、ろ過して、１．２ｇの生成物を収率９２％で得た；
【数１３０】
0005990379.tif 000283
【０４７９】
５．１１２  １−（３−クロロ−フェニル）−３−（２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０４８０】
【化１４３】
0005990379.tif 000284
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルイソシアネート（０．３７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた固体をエーテル中で３時間撹拌し、ろ過して、１．２ｇの生成物を収率９２％で得た；
【数１３１】
0005990379.tif 000285
【０４８１】
５．１１３  １−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０４８２】
【化１４４】
0005990379.tif 000286
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルイソシアネート（０．３８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で２日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体をろ過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、０．６４ｇの生成物を収率４８％で得た；
【数１３２】
0005990379.tif 000287
【０４８３】
５．１１４  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（２−メトキシ−フェニル）−尿素
【０４８４】
【化１４５】
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ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルイソシアネート（０．４０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び希ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）の二相混合物に懸濁した。固体をろ過し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用し、生成物を５：９５メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するクロマトグラフィーで得られた固体を処理して、生成物（０．０９０ｇ、収率７％）を得た；
【数１３３】
0005990379.tif 000289
【０４８５】
５．１１５  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素
【０４８６】
【化１４６】
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ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルイソシアネート（０．３９ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で２日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空除去し、メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用し、生成物を５：９５メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するクロマトグラフィーで得られた固体を処理して、０．５７ｇの生成物を収率４４％で得た；
【数１３４】
0005990379.tif 000291
【０４８７】
５．１１６  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｍ−トリル−尿素
【０４８８】
【化１４７】
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アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ｍ−トリルイソシアネート（０．３８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。固体をろ過し、さらなるアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、０．７２ｇの生成物を収率５７％で得た；
【数１３５】
0005990379.tif 000293
【０４８９】
５．１１７  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｐ−トリル−尿素
【０４９０】
【化１４８】
0005990379.tif 000294
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルイソシアネート（０．３８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過し、さらなるＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄した。固体をメタノール中で一晩撹拌し、３時間加熱還流し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物を酢酸エチル中で撹拌し、ろ過した。固体を合わせて、０．７０ｇの生成物を収率５６％で得た；
【数１３６】
0005990379.tif 000295
【０４９１】
５．１１８  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−尿素
【０４９２】
【化１４９】
0005990379.tif 000296
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）−フェニルイソシアネート（０．４５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空除去し、残留物をエーテル（２０ｍＬ）中で一晩撹拌した。得られた固体をろ過して、生成物（１．３ｇ、収率８９％）を得た；
【数１３７】
0005990379.tif 000297
【０４９３】
５．１１９  １−（４−シアノ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０４９４】
【化１５０】
0005990379.tif 000298
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４シアノフェニルイソシアネート（０．４３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２日間撹拌した。固体をろ過し、さらなるＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を酢酸エチル中で３時間撹拌し、ろ過した。アセトニトリル−水勾配を使用し、生成物を３５：６５アセトニトリル−水で溶出する分取ＨＰＬＣで残留物を精製して、０．５６ｇの生成物を収率４３％で得た；
【数１３８】
0005990379.tif 000299
【０４９５】
５．１２０  １−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０４９６】
【化１５１】
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ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−フェニルイソシアネート（０．５２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。固体をエーテル中で一晩撹拌し、ろ過して、０．３４ｇの生成物を収率２４％で得た；
【数１３９】
0005990379.tif 000301
【０４９７】
５．１２１  １−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０４９８】
【化１５２】
0005990379.tif 000302
ピリジン（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェニルイソシアネート（０．５６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）の二相混合物に懸濁し、２時間撹拌した。固体をろ過し、さらなる水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。得られた固体をメタノール（２００ｍＬ）中室温で１時間撹拌し、ろ過し、乾燥した。この物質をメタノール（２×２００ｍＬ）中で３時間還流し、ろ過し、乾燥した。メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２（０．１％のトリエチルアミンを含む）勾配を使用するクロマトグラフィーで得られた固体を処理して、０．２３ｇの生成物を７：９３メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２（０．１％のトリエチルアミンを含む）により収率１６％で溶出した；
【数１４０】
0005990379.tif 000303
【０４９９】
５．１２２  １−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５００】
【化１５３】
0005990379.tif 000304
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、３，４−ジメチルフェニルイソシアネート（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で２日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体をろ過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、１．０ｇの生成物を収率７８％で得た；
【数１４１】
0005990379.tif 000305
【０５０１】
５．１２３  １−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５０２】
【化１５４】
0005990379.tif 000306
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−メチルフェニルイソシアネート（０．４１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）の二相混合物中で撹拌し、有機溶媒を真空除去した。得られた固体をろ過し、メタノール（１００ｍＬ）中室温で撹拌し、ろ過し、乾燥して、生成物を白色固体（１．２ｇ、収率８８％）として得た；
【数１４２】
0005990379.tif 000307
【０５０３】
５．１２４  １−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５０４】
【化１５５】
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ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニルイソシアネート（０．６６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２日間撹拌した。固体をろ過し、さらなるＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、１．０ｇの生成物を収率６８％で得た；
【数１４３】
0005990379.tif 000309
【０５０５】
５．１２５  １−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５０６】
【化１５６】
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塩化メチレン（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、３，４−（メチレンジオキシ）−フェニルイソシアネート（０．４９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。固体をろ過し、さらなる塩化メチレン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、０．８６ｇの生成物を収率６４％で得た；
【数１４４】
0005990379.tif 000311
【０５０７】
５．１２６  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ナフタレン−１−イル−尿素
【０５０８】
【化１５７】
0005990379.tif 000312
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、１−ナフチルイソシアネート（０．５２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃に窒素下で撹拌しながら２１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と希ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）との間で分配し、有機相を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。塩化メチレン−メタノール勾配を使用して残留物をクロマトグラフィー処理して、生成物を１９：１塩化メチレン−メタノールで溶出した。４０−６０のアセトニトリル−水の定組成を使用する分取ＨＰＬＣでこの物質をさらに精製して、０．３ｇを白色固体（２１％）として得た；
【数１４５】
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【０５０９】
５．１２７  １−ブチル−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５１０】
【化１５８】
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アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ブチルイソシアネート（０．３３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。３５：６５のアセトニトリル−水の定組成を使用する分取ＨＰＬＣで残留物を精製して、０．２０ｇの生成物を収率１７％で得た；
【数１４６】
0005990379.tif 000315
【０５１１】
５．１２８  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ペンチル−尿素
【０５１２】
【化１５９】
0005990379.tif 000316
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ペンチルイソシアネート（０．３９ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過し、さらなるＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。それを乾燥して、０．５４ｇの生成物を収率４５％で得た；
【数１４７】
0005990379.tif 000317
【０５１３】
５．１２９  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル]−３−ヘキシル−尿素
【０５１４】
【化１６０】
0005990379.tif 000318
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ヘキシルイソシアネート（０．４３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。５５：４５のアセトニトリル−水の定組成を使用する分取ＨＰＬＣで残留物を精製して、０．６７ｇの生成物を収率５４％で得た；
【数１４８】
0005990379.tif 000319
【０５１５】
５．１３０  １−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−チオ尿素
【０５１６】
【化１６１】
0005990379.tif 000320
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルイソチオシアネート（０．５１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。得られた固体をエーテル中で一晩撹拌し、ろ過した。４０：６０のアセトニトリル−水の定組成を使用する分取ＨＰＬＣで固体を精製した。このように得た固体をエーテル中で撹拌し、ろ過して、０．７５ｇの生成物を収率５５％で得た；
【数１４９】
0005990379.tif 000321
【０５１７】
５．１３１  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｐ−トリル−チオ尿素
【０５１８】
【化１６２】
0005990379.tif 000322
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルイソチオシアネート（０．４５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。固体をろ過した。二相ろ液の有機層を蒸発させ、残留物をろ過した固体と合わせた。この固体をエーテル中で一晩撹拌し、ろ過した。得られた固体をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で撹拌し、ろ過し、さらなるＤＭＦ及び水で洗浄した。固体をエーテル中で撹拌し、ろ過して、０．３１ｇの生成物を収率２４％で得た；
【数１５０】
0005990379.tif 000323
【０５１９】
５．１３２  １−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（３Ｓ）−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５２０】
【化１６３】
0005990379.tif 000324
工程１：酢酸（１５０ｍＬ）中の４−ブロモフタル酸アルデヒド（７．５３ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン臭化水素酸塩（８．００ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２．７２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空蒸発させた。残留物を水（１７０ｍＬ）中で３時間撹拌し、得られた固体をろ過し、さらなる水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、６．３ｇの５−ブロモ−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオンを収率５４％で得た；
【数１５１】
0005990379.tif 000325
【０５２１】
工程２：ＤＭＦ（１６０ｍＬ）を窒素スパージで１時間脱ガスし、５−ブロモ−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン（６．３１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．２６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に３時間加熱し、６０℃に冷却し、セライトを通してろ過した。フィルターをさらなるＤＭＦ（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を真空蒸発させた。残留物を水（２００ｍＬ）中で２日間撹拌し、ろ過し、さらなる水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。得られた固体をアセトン（５０ｍＬ）で研磨し、１時間撹拌し、ろ過し、さらなるアセトン（４０ｍＬ）で洗浄した。乾燥して、４．７ｇの２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリルを収率８８％で得た；
【数１５２】
0005990379.tif 000326
【０５２２】
工程３：ＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）中の２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（４．７０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、４Ｎ  ＨＣｌ（２１ｍＬ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（１．８８ｇ）の混合物を５０ｐｓｉのＨ２下で１６時間水素化した。水（２４ｍＬ）を添加し、反応混合物をセライトを通してろ過した。フィルターをさらなるメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、乾燥して、３．５ｇの５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩を収率６６％で得た；
【数１５３】
0005990379.tif 000327
【０５２３】
工程４：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．５１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルイソシアネート（０．１９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用するクロマトグラフィーで残留物を処理して、生成物を４：９６メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。得られた固体をエーテル中で一晩撹拌し、ろ過し、乾燥して、０．３９ｇの生成物を収率５７％で得た；
【数１５４】
0005990379.tif 000328
【０５２４】
５．１３３  １−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素
【０５２５】
【化１６４】
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アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネート（０．１８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。有機相を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。得られた固体をエーテル中で一晩撹拌し、ろ過し、乾燥して、０．５４ｇの生成物を収率９０％で得た；
【数１５５】
0005990379.tif 000330
【０５２６】
５．１３４  １−ヘキシル−３−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５２７】
【化１６５】
0005990379.tif 000331
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．５１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヘキシルイソシアネート（０．２２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。得られた固体をエーテル中で一晩撹拌し、ろ過し、乾燥して、０．５０ｇの生成物を収率７８％で得た；
【数１５６】
0005990379.tif 000332
【０５２８】
５．１３５  １−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５２９】
【化１６６】
0005990379.tif 000333
工程１：ＤＭＦ（３２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−安息香酸（１００ｇ、４６５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（９５ｇ、６７０ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１１２ｇ、１３４０ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌した混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５００ｍＬ）と４：１ヘキサン：酢酸エチル（１５００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空除去して、１１０ｇの４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステルを油として収率１００％で得た；
【数１５７】
0005990379.tif 000334
【０５３０】
工程２：アセトニトリル（７００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１１５ｇ、５００ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９０ｇ、５００ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（３．１ｇ）の機械的に撹拌した混合物を４５分間加温して穏やかに還流し、２１時間還流を続けた。反応混合物を室温に冷却し、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、真空濃縮した。残留物を水と１：１ヘキサン：酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、シリカゲルのパッドを通してろ過した。溶媒を真空除去して、油／固体混合物を得、これをエーテルで温浸し、ろ過した。ろ液をヘキサン−酢酸エチル勾配を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して、生成物を４：１ヘキサン−酢酸エチルで溶出して、１０２ｇの４−ブロモ−２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルを収率６６％で得た；
【数１５８】
0005990379.tif 000335

【０５３１】
工程３：ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（１２１ｇ、３９０ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（６４．２ｇ、３９０ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌した混合物をトリエチルアミン（９８．５ｇ、９８０ｍｍｏｌ）で７５分間滴下処理した。添加完了後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸（５０ｍＬ）、水（２５００ｍＬ）、並びに酢酸エチル及びヘキサンの１：１混合物（６００ｍＬ）で連続的にクエンチングした。混合物を２０分間撹拌した後、固体をろ過し、水で洗浄し、一晩風乾した。固体を酢酸（２００ｍＬ）中で撹拌し、２時間還流した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。固体をさらなる酢酸、ヘキサンで洗浄し、一晩風乾して、２５．４ｇの３−（５−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン灰色固体として収率２０％で得た；
【数１５９】
0005990379.tif 000336
【０５３２】
工程４：ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（２５．２ｇ、７８ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．０ｇ）及びシアン化亜鉛（９．４ｇ、８０ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌した混合物を１２０℃に加熱し、この温度で１９時間撹拌した。反応混合物を４０℃に冷却し、別の９．４ｇのシアン化亜鉛、２ｇのビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン及び２ｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水（９００ｍＬ）でクエンチングした。固体をろ過し、さらなる水で洗浄し、一晩風乾した。固体を熱酢酸（２００ｍＬ）中で２０分間撹拌した。固体をろ過し、さらなる酢酸、酢酸エチル及びヘキサンで洗浄し、風乾して、３０．８ｇの粗製の２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリルを灰色固体として得た；
【数１６０】
0005990379.tif 000337
【０５３３】
工程５：Ｎ−メチルピロリドン（３００ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（９．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．７ｇ）及び濃ＨＣｌ（５．３ｇ）の混合物を５８ｐｓｉで一晩水素化した。粗反応混合物をセライトを通してろ過し、触媒を水で洗浄した。合わせたろ液を真空濃縮し、生成物、３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩をイソプロパノール−水からの残留物を分別結晶することによって単離した（１．９ｇ、１８％）；
【数１６１】
0005990379.tif 000338
【０５３４】
工程６：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−メチルフェニルイソシアネート（０．２７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながらＮ２下で４０℃に加熱した。３時間後、さらなる３−クロロ−４−メチルイソシアネート（０．１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。混合物をろ過し、フィルターを酢酸エチルで洗浄した。固体を１０ｍＬの１：１アセトン−ＤＭＦで研磨し、ろ過した。フィルターをアセトンで洗浄し、固体を真空乾燥して、４３０ｍｇの生成物を収率６０％で得た；
【数１６２】
0005990379.tif 000339
【０５３５】
５．１３６  １−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５３６】
【化１６７】
0005990379.tif 000340
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルイソシアネート（０．２５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながらＮ２下で４０℃に加熱した。３時間後、さらなる４−クロロフェニルイソシアネート（０．１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。混合物をろ過し、フィルターを酢酸エチルで洗浄した。３５：６５のアセトニトリル−水の定組成を使用する分取ＨＰＬＣで固体を精製して、０．２２ｇの生成物を収率３２％で得た；
【数１６３】
0005990379.tif 000341
【０５３７】
５．１３７  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ヘキシル−尿素
【０５３８】
【化１６８】
0005990379.tif 000342
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ヘキシルイソシアネート（０．２０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながらＮ２下で４０℃に加熱した。３時間後、さらなるヘキシルイソシアネート（０．２０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２０時間続けた。混合物をろ過し、ろ過した固体を酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、０．６０ｇの生成物を収率９２％で得た；
【数１６４】
0005990379.tif 000343
【０５３９】
５．１３８  （３’Ｓ）−３−（３’−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１−［２−（３−メチル−２’，６’−ジオキソ−ピペリジン−３’−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル］−尿素
【０５４０】
【化１６９】
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５．１３８．１  （３’Ｓ）−４−メチルアミノメチル−２−（３’−メチル−２’，６’−ジオキソピペリジン−３’−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩
【０５４１】
【化１７０】
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工程１：水（５ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．３ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（３５ｍＬ）中の３−［（ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］フタル酸ジメチルエステル（２．６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をエーテル（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を４Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ４０ｍＬ）で抽出し、乾燥した。溶媒を除去して、３−［（ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−フタル酸及びモノメチルエステルの混合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０５４２】
工程２：ピリジン（４０ｍＬ）中の３−［（ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］フタル酸（２．５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン臭化水素酸塩一水和物（２．０ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。混合物を冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を水（５０ｍＬ）、１Ｎクエン酸（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ９：１）で精製して、（３’Ｓ）−メチル−［２−（３’−メチル−２’，６’−ジオキソ−ピペリジン−３’−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９９ｇ、３１％）を得た。
【０５４３】
工程３：２Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（３ｍＬ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）中の（３Ｓ）−メチル−［２−（３’−メチル−２’，６’−ジオキソ−ピペリジン−３’−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。エーテル（２０ｍＬ）を添加し、混合物をろ過し、乾燥して、（３’Ｓ）−４−メチルアミノメチル−２−（３’−メチル−２’，６’−ジオキソ−ピペリジン−３’−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．７３ｇ、８７％）を得た：
【数１６５】
0005990379.tif 000346
【０５４４】
５．１３８．２（３’Ｓ）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１−［２−（３’−メチル−２’，６’−ジオキソ−ピペリジン−３’−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル｝−尿素
【０５４５】
【化１７１】
0005990379.tif 000347
３−メトキシフェニルイソシアネート（０．４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（３’Ｓ）−４−メチルアミノ−メチル−２−（３’−メチル−２’，６’−ジオキソ−ピペリジン−３’−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩及びトリエチルアミン（０．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレン（７０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（２Ｘ３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ８：２）で精製して、（３’Ｓ）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１−［２−（３’−メチル−２’−６’−ジオキソ−ピペリジン−３’−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル］−尿素（０．７ｇ、７４％）を得た：
【数１６６】
0005990379.tif 000348
【０５４６】
５．１３９  １−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５４７】
【化１７２】
0005990379.tif 000349
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．４２３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロフェニルイソシアネート（０．２１６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．１５６ｇ、収率２９％）として得た：
【数１６７】
0005990379.tif 000350
【０５４８】
５．１４０  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素
【０５４９】
【化１７３】
0005990379.tif 000351
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルイソシアネート（０．２５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素をオフホワイト色固体（０．５１ｇ、収率６８％）として得た：
【数１６８】
0005990379.tif 000352
【０５５０】
５．１４１  １−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５５１】
【化１７４】
0005990379.tif 000353
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネート（０．３１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体として得た（０．４７ｇ、収率７８％）：
【数１６９】
0005990379.tif 000354
【０５５２】
５．１４２  １−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５５３】
【化１７５】
0005990379.tif 000355
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．３７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び３，４−ジメチルフェニルイソシアネート（０．１５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、１−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．３０ｇ、収率７１％）として得た：
【数１７０】
0005990379.tif 000356
【０５５４】
５．１４３  １−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５５５】
【化１７６】
0005990379.tif 000357
ＴＥＡ（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）及び１−イソシアナト−４−ペンチル−ベンゼン（０．１６ｍｌ、１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素下で添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その間それは懸濁液であった。次いで反応を監視し、完了したことを決定した。３．５％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。固体をろ過によって単離し、固体をさらなる３．５％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄して、１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（３７０ｍｇ、８０％）として得た。
【数１７１】
0005990379.tif 000358
【０５５６】
５．１４４  １−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５５７】
【化１７７】
0005990379.tif 000359
ＴＥＡ（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−イソシアナト−１，２−ジメトキシ−ベンゼン（０．１５ｍｌ、１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素下で添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その間それは懸濁液であった。次いで反応を監視し、完了したことを決定した。３．５％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。固体をろ過によって単離し、固体をさらなる３．５％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄して、１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（４００ｍｇ、９１％）として得た。
【数１７２】
0005990379.tif 000360
【０５５８】
５．１４５  １−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５５９】
【化１７８】
0005990379.tif 000361
ＴＥＡ（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−イソシアナト−２−メチル−ベンゼン（０．１３ｍｌ、１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素下で添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その間それは懸濁液であった。次いで反応を監視し、完了したことを決定した。３．５％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。固体をろ過によって単離し、固体をさらなる３．５％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄して、１−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（４００ｍｇ、９１％）として得た。
【数１７３】
0005990379.tif 000362
【０５６０】
５．１４６  １−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５６１】
【化１７９】
0005990379.tif 000363
ＴＥＡ（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−２−イソシアナト−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．１５ｍｌ、１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素下で添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その間それは懸濁液であった。次いで反応を監視し、完了したことを決定した。３．５％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。固体をろ過によって単離し、固体をさらなる３．５％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄して、１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（２４０ｍｇ、４９％）として得た。
【数１７４】
0005990379.tif 000364
【０５６２】
５．１４７  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−エチル−フェニル）−尿素
【０５６３】
【化１８０】
0005990379.tif 000365
ＴＥＡ（０．３ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（０．３２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び１−エチル−４−イソシアナト−ベンゼン（０．１４ｍｌ、１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素下で添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その間それは懸濁液であった。次いで反応を監視し、完了したことを決定した。３．５％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。固体をろ過によって単離し、固体をさらなる３．５％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄して、１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−エチル−フェニル）−尿素を白色固体（２３０ｍｇ、６４％）として得た。
【数１７５】
0005990379.tif 000366
【０５６４】
５．１４８  １−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５６５】
【化１８１】
0005990379.tif 000367
ＴＥＡ（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−１−イソシアナト−２−メチル−ベンゼン（０．１７ｍｇｌ、１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素下で添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その間それは懸濁液であった。次いで反応を監視し、完了したことを決定した。３．５％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。固体をろ過によって単離し、固体をさらなる３．５％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄して、１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（３８０ｍｇ、９０％）として得た。
【数１７６】
0005990379.tif 000368
【０５６６】
５．１４９  １−（３，５−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５６７】
【化１８２】
0005990379.tif 000369
ＴＥＡ（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）及び１−イソシアナト−３，５−ジメチル−ベンゼン（０．１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素下で添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その間それは懸濁液であった。次いで反応を監視し、完了したことを決定した。３．５％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。固体をろ過によって単離し、固体をさらなる３．５％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄して、１−（３，５−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（２８０ｍｇ、６７％）として得た。
【数１７７】
0005990379.tif 000370
【０５６８】
５．１５０  １−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５６９】
【化１８３】
0005990379.tif 000371
３，４−ジクロロフェニルイソシアネート（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、次いでトリエチルアミン（０．３１ｍＬ）を滴下した。１時間後、水（２０ｍＬ）を添加した。固体沈殿物をろ過し、４％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、真空乾燥して、１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．４３ｇ、収率６０％）として得た；
【数１７８】
0005990379.tif 000372
【０５７０】
５．１５１  １−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５７１】
【化１８４】
0005990379.tif 000373
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．５０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（０．１９ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１８時間後、水（２００ｍＬ）を添加し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残留物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中で１８時間研磨した。生成物をろ過によって単離し、真空乾燥して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．２４ｇ、収率４０％）として得た：
【数１７９】
0005990379.tif 000374
【０５７２】
５．１５２  １−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５７３】
【化１８５】
0005990379.tif 000375
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルイソシアネート（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．２２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を室温において窒素下で添加した。２時間後、４％ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）を添加し、固体をろ過し、真空乾燥して、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．３４ｇ、収率７６％）として得た；
【数１８０】
0005990379.tif 000376
【０５７４】
５．１５３  １−（２−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５７５】
【化１８６】
0005990379.tif 000377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．５０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び２−クロロフェニルイソシアネート（０．１６ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を添加し、固体をろ過によって単離し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で０．５時間研磨した。生成物をろ過によって単離し、真空乾燥して、１−（２−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．５６ｇ、収率９７％）として得た：
【数１８１】
0005990379.tif 000378
【０５７６】
５．１５４  １−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５７７】
【化１８７】
0005990379.tif 000379
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．５０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び３−クロロフェニルイソシアネート（０．１６ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を添加し、固体をろ過によって単離し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で０．５時間研磨した。生成物をろ過によって単離し、真空乾燥して、１−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素をオフホワイト色固体（０．５２ｇ、収率９０％）として得た：
【数１８２】
0005990379.tif 000380
【０５７８】
５．１５５  １−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５７９】
【化１８８】
0005990379.tif 000381
ＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．３１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで４％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。固体沈殿物をろ過し、真空乾燥して、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．５７ｇ、収率８６％）として得た；
【数１８３】
0005990379.tif 000382
【０５８０】
５．１５６  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−尿素
【０５８１】
【化１８９】
0005990379.tif 000383
ＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチルチオ）フェニルイソシアネート（０．３１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。反応を０℃で２時間撹拌し、次いで４％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。固体沈殿物をろ過し、真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−尿素を白色固体（０．３４ｇ、収率５１％）として得た；
【数１８４】
0005990379.tif 000384
【０５８２】
５．１５７  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオ尿素
【０５８３】
【化１９０】
0005990379.tif 000385
ＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び−（トリフルオロメチル）−４−メチルフェニルイソチオシアネート（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。混合物を周囲温度で６０時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。固体沈殿物をろ過し、真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオ尿素を白色固体（０．５０ｇ、収率７６％）として得た；
【数１８５】
0005990379.tif 000386
【０５８４】
５．１５８  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−チオ尿素
【０５８５】
【化１９１】
0005990379.tif 000387
ＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び−（トリフルオロメチルチオ）フェニルイソチオシアネート（０．３３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。混合物を０℃で１６時間撹拌し、次いで４％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。固体沈殿物をろ過し、真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−チオ尿素を白色固体（０．３３ｇ、収率４８％）として得た；
【数１８６】
0005990379.tif 000388
【０５８６】
５．１５９  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−尿素
【０５８７】
【化１９２】
0005990379.tif 000389
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び４−エトキシフェニルイソシアネート（０．２０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を添加し、固体をろ過によって単離し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。粗固体をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中で４時間スラリー化し、次いでろ過し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−尿素をオフホワイト色固体（０．６６ｇ、収率１００％）として得た：
【数１８７】
0005990379.tif 000390
【０５８８】
５．１６０  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素
【０５８９】
【化１９３】
0005990379.tif 000391
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネート（０．２０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を添加し、固体をろ過によって単離し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。粗固体をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中で４時間スラリー化し、次いでろ過し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素をオフホワイト色固体（０．４３ｇ、収率６７％）として得た：
【数１８８】
0005990379.tif 000392
【０５９０】
５．１６１  １−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−チオ尿素
【０５９１】
【化１９４】
0005990379.tif 000393
ＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−メチルフェニルイソチオシアネート（０．２６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。固体沈殿物をろ過し、真空乾燥して、１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−チオ尿素を白色固体（０．５２ｇ、収率８４％）として得た；
【数１８９】
0005990379.tif 000394
【０５９２】
５．１６２  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素
【０５９３】
【化１９５】
0005990379.tif 000395
ＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェニルイソシアネート（０．２１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。固体沈殿物をろ過し、真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素を白色固体（０．４８ｇ、収率８４％）として得た；
【数１９０】
0005990379.tif 000396
【０５９４】
５．１６３  １−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５９５】
【化１９６】
0005990379.tif 000397
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１８時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、固体をろ過によって単離し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中で１８時間研磨し、次いでろ過によって単離し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．３６ｇ、収率７８％）として得た：
【数１９１】
0005990379.tif 000398
【０５９６】
５．１６４  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−フェニル−尿素
【０５９７】
【化１９７】
0005990379.tif 000399
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びフェニルイソシアネート（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、固体をろ過によって単離し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中で１８時間研磨し、次いでろ過によって単離し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−フェニル−尿素を白色固体（０．３８ｇ、収率９７％）として得た：
【数１９２】
0005990379.tif 000400
【０５９８】
５．１６５  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ナフタレン−１−イル−尿素
【０５９９】
【化１９８】
0005990379.tif 000401
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．３７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び１−ナフチルイソシアネート（０．１７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃でＴＥＡ（０．２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。固体沈殿物をろ過し、真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ナフタレン−１−イル−尿素を白色固体（０．３９ｇ、収率８９％）として得た；
【数１９３】
0005990379.tif 000402
【０６００】
５．１６６  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｐ−トリル−尿素
【０６０１】
【化１９９】
0005990379.tif 000403
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．３７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びｐ−トリル−イソシアネート（０．１３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃でＴＥＡ（０．２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。固体沈殿物をろ過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｐ−トリル−尿素を白色固体（０．１９ｇ、収率４６％）として得た；
【数１９４】
0005990379.tif 000404
【０６０２】
５．１６７  １−（４−ブロモ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０６０３】
【化２００】
0005990379.tif 000405
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．３７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び４−ブロモフェニルイソシアネート（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃でＴＥＡ（０．２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。固体沈殿物をろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、１−（４−ブロモ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．４２ｇ、収率８９％）として得た；
【数１９５】
0005990379.tif 000406
【０６０４】
５．１６８  １−（４−シアノ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０６０５】
【化２０１】
0005990379.tif 000407
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び４−シアノフェニルイソシアネート（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１８時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を添加し、固体をろ過によって単離し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分間にわたって１０／９０から９０／１０勾配）で精製した。生成物画分を合わせ、Ｅｔ２Ｏ中で研磨し、次いでろ過し、真空乾燥して、１−（４−シアノ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．１６ｇ、収率３８％）として得た：
【数１９６】
0005990379.tif 000408
【０６０６】
５．１６９  １−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０６０７】
【化２０２】
0005990379.tif 000409
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロフェニルイソシアネート（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を添加し、固体をろ過によって単離し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．４４ｇ、収率９６％）として得た：
【数１９７】
0005990379.tif 000410
【０６０８】
５．１７０  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−プロピル−尿素
【０６０９】
【化２０３】
0005990379.tif 000411
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びプロピルイソシアネート（０．０９ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を添加し、固体をろ過によって単離し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中で研磨した。生成物をろ過によって単離し、真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−プロピル−尿素を白色固体（０．２０ｇ、収率５３％）として得た：
【数１９８】
0005990379.tif 000412
【０６１０】
５．１７１  １−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０６１１】
【化２０４】
0005990379.tif 000413
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルイソシアネート（０．３１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。混合物を４０℃に１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を希ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（３５／６５のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、真空乾燥して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．４０ｇ、収率８４％）として得た：
【数１９９】
0005990379.tif 000414
【０６１２】
５．１７２  １−シクロヘキシル−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０６１３】
【化２０５】
0005990379.tif 000415
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルイソシアネート（０．３９ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。混合物を４０℃に１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を希ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（４０／６０のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、真空乾燥して、１−シクロヘキシル−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．６５ｇ、収率７７％）として得た：
【数２００】
0005990379.tif 000416
【０６１４】
５．１７３  １−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）尿素
【０６１５】
【化２０６】
0005990379.tif 000417
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（０．６０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．１０ｍｌ、６．１４ｍｍｏｌ）の溶液にホスゲン（１．５４ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ、トルエン中２０％）をシリンジを介して０℃で添加した。３０分後、（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メタンアミニウムメタンスルホネート（０．８４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いでさらなるＤＩＥＡ（１．１ｍｌ、６．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１．５時間撹拌し、室温に加温させた。１．５時間後、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）の添加によって反応をクエンチングし、沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、風乾した。粗生成物をアセトニトリル（１０ｍＬ）で再スラリー化し、次いでＤＭＦ（５ｍＬ）／水から沈殿させることによってさらに精製した。生成物をろ過によって単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）尿素をオフホワイト色固体（４２０ｍｇ、４０％）として得た。
【数２０１】
0005990379.tif 000418
【０６１６】
５．１７４  １−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０６１７】
【化２０７】
0005990379.tif 000419
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−メチル−フェニルイソシアネート（０．２５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。２時間後、２％ＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、水（２×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．４０ｇ、収率５８％）として得た：
【数２０２】
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【０６１８】
５．１７５  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−フェニル−尿素
【０６１９】
【化２０８】
0005990379.tif 000421
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びフェニルイソシアネート（０．３６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。混合物を４０℃に１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。生成物を真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−フェニル−尿素を白色固体（０．７７ｇ、収率６３％）として得た：
【数２０３】
0005990379.tif 000422
【０６２０】
５．１７６  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素
【０６２１】
【化２０９】
0005990379.tif 000423
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び３−メトキシフェニルイソシアネート（０．４５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。混合物を４０℃に１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中で３時間室温において研磨し、次いでアセトン（５０ｍＬ）中で１時間還流した。生成物をろ過によって単離し、真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素を白色固体（０．０８ｇ、収率６％）として得た：
【数２０４】
0005990379.tif 000424
【０６２２】
５．１７７  １−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０６２３】
【化２１０】
0005990379.tif 000425
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣＣ−１６３１３（０．４１２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−メチルフェニルイソシアネート（０．１５２ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．３７ｇ、収率７５％）として得た：
【数２０５】
0005990379.tif 000426
【０６２４】
５．１７８  １−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０６２５】
【化２１１】
0005990379.tif 000427
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣＣ−１６３１３（０．４２１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び２，５−ジクロロフェニルイソシアネート（０．２１４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．４１ｇ、収率７８％）として得た：
【数２０６】
0005990379.tif 000428
【０６２６】
５．１７９  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【０６２７】
【化２１２】
0005990379.tif 000429
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣＣ−１６３１３（０．４１９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）−４−メチル−フェニルイソシアネート（０．１７７ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素を白色固体（０．３６ｇ、収率６７％）として得た：
【数２０７】
0005990379.tif 000430
【０６２８】
５．１８０  １−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０６２９】
【化２１３】
0005990379.tif 000431
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣＣ−１６３１３（０．４３３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２−メトキシフェニルイソシアネート（０．２１５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１．５時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．４９ｇ、収率９１％）として得た：
【数２０８】
0005990379.tif 000432
【０６３０】
５．１８１  １−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２．３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０６３１】
【化２１４】
0005990379.tif 000433
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣＣ−１６３１３（０．４２６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−メチルフェニルイソシアネート（０．１９３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１．２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、１−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．４６ｇ、収率９０％）として得た：
【数２０９】
0005990379.tif 000434
【０６３２】
５．１８２  １−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０６３３】
【化２１５】
0005990379.tif 000435
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣＣ−１６３１３（０．４３２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２−メチルフェニルイソシアネート（０．１６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．４８ｇ、収率９３％）として得た：
【数２１０】
0005990379.tif 000436
【０６３４】
５．１８３  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−尿素
【０６３５】
【化２１６】
0005990379.tif 000437
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣＣ−１６３１３（０．４５０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び２，４，６−トリクロロフェニルイソシアネート（０．２７１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−尿素を白色固体（０．４２ｇ、収率６９％）として得た：
【数２１１】
0005990379.tif 000438
【０６３６】
５．１８４  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−プロピル−尿素
【０６３７】
【化２１７】
0005990379.tif 000439
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びプロピルイソシアネート（０．２６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。混合物を４０℃に１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１５分間にわたる勾配）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中で１８時間研磨した。生成物をろ過によって単離し、真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−プロピル−尿素を白色固体（０．２４ｇ、収率２９％）として得た：
【数２１２】
0005990379.tif 000440
【０６３８】
５．１８５  １−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０６３９】
【化２１８】
0005990379.tif 000441
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（０．３７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び６−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（０．１８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。２時間後、希ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）を添加した。固体をろ集し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。生成物をＥｔＯＡｃ中で２４時間スラリー化し、次いでろ過し、真空乾燥して、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．４１ｇ、収率９１％）として得た：
【数２１３】
0005990379.tif 000442
【０６４０】
５．１８６  １−シクロヘキシル−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０６４１】
【化２１９】
0005990379.tif 000443
アセトニトリル（８ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．４３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルイソシアネート（０．１４８ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を室温で窒素下においてを添加した。２時間後、希ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。固体をろ集し、希ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空乾燥して、１−シクロヘキシル−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．２４ｇ、収率５２％）として得た：
【数２１４】
0005990379.tif 000444
【０６４２】
５．１８７  一般的合成スキームＢ
セクション５．１１０で上記した合成スキームＢを使用して以下の化合物を作製することができる。
【０６４３】
５．１８７．１  １−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）尿素
【０６４４】
【化２２０】
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合成スキームＢを使用して、１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）尿素を３−クロロ−４−（トリフルオロメチルチオ）アニリンから調製できる。
【０６４５】
５．１８７．２  １−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）尿素
【０６４６】
【化２２１】
0005990379.tif 000446
合成スキームＢを使用して、１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）尿素を４−ブロモ−３−メチルアニリンから調製できる。
【０６４７】
５．１８７．３  １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（４−メチルピリジン−２−イル）尿素
【０６４８】
【化２２２】
0005990379.tif 000447
合成スキームＢを使用して、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（４−メチルピリジン−２−イル）尿素を４−メチルピリジン−２−アミンから調製できる。
【０６４９】
５．１８７．４  １−（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）尿素
【０６５０】
【化２２３】
0005990379.tif 000448
合成スキームＢを使用して、１−（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）尿素を４，５−ジメチルピリジン−２−アミンから調製できる。
【０６５１】
５．１８７．５  １−（４，５−ジクロロピリジン−２−イル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）尿素
【０６５２】
【化２２４】
0005990379.tif 000449
合成スキームＢを使用して、１−（４，５−ジクロロピリジン−２−イル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）尿素を４，５−ジクロロピリジン−２−アミンから調製できる。
【０６５３】
５．１８７．６  １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（４−フルオロピリジン−２−イル）尿素
【０６５４】
【化２２５】
0005990379.tif 000450
合成スキームＢを使用して、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（４−フルオロピリジン−２−イル）尿素を４−フルオロピリジン−２−アミンから調製できる。
【０６５５】
５．１８７．７  １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（１−メチルイソキノリン−６−イル）尿素
【０６５６】
【化２２６】
0005990379.tif 000451
合成スキームＢを使用して、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（１−メチルイソキノリン−６−イル）尿素を１−メチルイソキノリン−６−アミンから調製できる。
【０６５７】
５．１８７．８  １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（イソキノリン−６−イル）尿素
【０６５８】
【化２２７】
0005990379.tif 000452
合成スキームＢを使用して、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（イソキノリン−６−イル）尿素をイソキノリン−６−アミンから調製できる。
【０６５９】
５．１８７．９  １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（キノリン−６−イル）尿素
【０６６０】
【化２２８】
0005990379.tif 000453
合成スキームＢを使用して、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（キノリン−６−イル）尿素をキノリン−６−アミンから調製できる。
【０６６１】
５．１８７．１０  １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（ナフタレン−２−イル）尿素
【０６６２】
【化２２９】
0005990379.tif 000454
合成スキームＢを使用して、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（ナフタレン−２−イル）尿素をナフタレン−２−アミンから調製できる。
【０６６３】
５．１８７．１１  １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（キナゾリン−７−イル）尿素
【０６６４】
【化２３０】
0005990379.tif 000455
合成スキームＢを使用して、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（キナゾリン−７−イル）尿素をキナゾリン−７−アミンから調製できる。
【０６６５】
５．１８７．１２  １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（２−メチルキナゾリン−７−イル）尿素
【０６６６】
【化２３１】
0005990379.tif 000456
合成スキームＢを使用して、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（２−メチルキナゾリン−７−イル）尿素を２−メチルキナゾリン−７−アミンから調製できる。
【０６６７】
５．１８７．１３  １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（キナゾリン−２−イル）尿素
【０６６８】
【化２３２】
0005990379.tif 000457
合成スキームＢを使用して、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（キナゾリン−２−イル）尿素をキナゾリン−２−アミンから調製できる。
【０６６９】
５．１８７．１４  １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（４−メチルキナゾリン−２−イル）尿素
【０６７０】
【化２３３】
0005990379.tif 000458
合成スキームＢを使用して、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（４−メチルキナゾリン−２−イル）尿素を４−メチルキナゾリン−２−アミンから調製できる。
【０６７１】
５．１８７．１５  １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）尿素
【０６７２】
【化２３４】
0005990379.tif 000459
工程１：合成スキームＢを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）ウレイド）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートから調製できる。
【０６７３】
工程２：塩化メチレン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）ウレイド）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．５５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物をＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｎ溶液５ｍＬ）で処理し、周囲温度で４８時間撹拌する。混合物を真空蒸発させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）中で研磨し、ろ過し、真空乾燥する。
【０６７４】
５．１８８  アッセイ
５．１８８．１  ＰＭＢＣにおけるＴＮＦα阻害アッセイ
健常ドナーからの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をＦｉｃｏｌｌ  Ｈｙｐａｑｕｅ（Pharmacia,Piscataway,NJ,USA）密度遠心分離によって得る。細胞を、１０％ ＡＢ＋ヒト血清（Gemini Bio-products,Woodland,CA,USA）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加したＲＰＭＩ  １６４０（Life Technologies,Grand Island,NY,USA）で培養する。
【０６７５】
３組のＰＢＭＣ（２×１０５細胞）を９６穴平底Ｃｏｓｔａｒ組織培養プレート（Corning,NY,USA）に塗布する。細胞を、化合物の不在下又は存在下に最終濃度１ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ（馬パラチフス菌（サルモネラ・アボルタス・エクイ、Salmonella abortus equi）より、Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｌ−１８８７，St.Louis,MO,USA）で刺激する。本発明の化合物をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）に溶解し、使用の直前に培地でさらに希釈する。すべてのアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は約０．２５％であり得る。ＬＰＳによる刺激の１時間前に化合物を細胞に添加する。次に細胞を５％ ＣＯ２中３７℃で１８〜２０時間インキュベートし、その後上清を収集して、培地で希釈し、ＥＬＩＳＡ（Endogen,Boston,MA,USA）によってＴＮＦαレベルに関してアッセイする。上を１００％、下を０％に規定し、可変勾配を可能にする非線形回帰Ｓ字型用量反応分析を用いてＩＣ５０を計算する（GraphPad Prism v3.02）。
【０６７６】
５．１８８．２  Ｔ細胞によるＩＬ−２及びＭＩＰ−３αの産生
１０ｃｍの組織培養皿につき完全培地１０ｍｌ（１０％熱不活化ウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ  １６４０）中の１×１０８ＰＢＭＣを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに３０〜６０分間入れることによって、ＰＢＭＣから接着単球を除去する。皿を培地で洗浄（rinse）してすべての非接着ＰＢＭＣを除去する。Ｔ細胞を、１×１０８非接着ＰＢＭＣごとに以下の抗体（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）とＤｙｎａｂｅａｄ（Ｄｙｎａｌ）の混合物を使用したネガティブセレクションによって精製する：ヒツジ抗マウスＩｇＧビーズ０．３ｍｌ、抗ＣＤ１６  １５μｌ、抗ＣＤ３３  １５μｌ、抗ＣＤ５６  １５μｌ、抗ＣＤ１９ビーズ０．２３ｍｌ、抗ＨＬＡクラスＩＩビーズ０．２３ｍｌ、及び抗ＣＤ１４ビーズ５６μｌ。細胞とビーズ／抗体混合物を４℃で３０〜６０分間回旋回転させる。精製Ｔ細胞を、Ｄｙｎａｌ磁石を用いてビーズから取り出す。典型的な収率は、フローサイトメトリーによりＴ細胞約５０％、ＣＤ３＋８７〜９５％である。
【０６７７】
組織培養９６穴平底プレートを、ＰＢＳ中５μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３抗体ＯＫＴ３により１００μｌ／ウエルで被覆し、３７℃で３〜６時間インキュベートして、次にＴ細胞を添加する直前に完全培地１００μｌ／ウエルで４回洗浄する。化合物を丸底組織培養９６穴プレート中で最終２０倍に希釈する。最終濃度は約１０μＭ〜約０．０００６４μＭである。本発明の化合物の１０ｍＭ保存溶液（stock）を、最初は２％ＤＭＳＯ中２００μＭの２０倍希釈のために完全培地で１：５０希釈し、２％ＤＭＳＯに連続的に１：５希釈する。化合物を１０μｌ／２００μｌ培養物で添加し、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度にする。培養物を３７℃、５％ＣＯ２で２〜３日間インキュベートし、上清をＥＬＩＳＡ（R&D Systems）によってＩＬ−２及びＭＩＰ−３αに関して分析する。ＩＬ−２及びＭＩＰ−３αレベルを、本発明の化合物の一定量の存在下で産生される量に基準化し、上を１００％、下を０％に規定して、可変勾配を可能にする非線形回帰Ｓ字型用量反応分析を用いてＥＣ５０を計算する（GraphPad Prism v3.02）。
【０６７８】
５．１８８．３  細胞増殖アッセイ
ナマルバ（Namalwa）、ＭＵＴＺ−５及びＵＴ−７細胞株をDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH（Braunschweig,Germany）より入手する。細胞株ＫＧ−１はAmerican Type Culture Collection（Manassas,VA,USA）より入手する。３Ｈ−チミジンの取込みによって示される細胞増殖をすべての細胞株において以下のように測定する。
【０６７９】
細胞を培地中６０００細胞／ウエルで９６穴プレートに塗布する。３組の細胞を、５％ＣＯ２の加湿インキュベーターにおいて３７℃で７２時間、約０．２５％ＤＭＳＯの最終濃度中約１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭ及び０μＭの化合物で前処理する。次に１μＣｉの３Ｈ−チミジン（Amersham）を各ウエルに添加し、細胞を再び５％ＣＯ２の加湿インキュベーターにおいて３７℃で６時間インキュベートする。セルハーベスター（Tomtec）を使用して細胞をUniFilter GF/Cフィルタープレート（Perkin Elmer）上に収集し、プレートを一晩放置して乾燥させる。Microscint 20（Packard）（２５μｌ／ウエル）を添加し、プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ（Packard）で分析する。各々のウエルを１分間計数する。３組すべてを平均し、ＤＭＳＯ対照（０％阻害）に基準化することによって細胞増殖の阻害パーセントを計算する。各々の化合物を３つの別々の実験において各細胞株で試験する。上を１００％、下を０％に規定し、可変勾配を可能にする非線形回帰Ｓ字型用量反応分析を用いて最終ＩＣ５０を計算する（GraphPad Prism v3.02）。
【０６８０】
５．１８８．４  免疫沈降法と免疫ブロット法
ナマルバ細胞をＤＭＳＯ又は本発明の化合物の一定量で１時間処理し、次に１０Ｕ／ｍｌのＥｐｏ（R&D Systems）で３０分間刺激する。細胞溶解産物を調製し、Ｅｐｏ受容体Ａｂで免疫沈降させるか又はＳＤＳ−ＰＡＧＥによって直ちに分離する。免疫ブロットをＡｋｔ、ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３又はＴｈｒ３０８）、ホスホ−Ｇａｂ１（Ｙ６２７）、Ｇａｂ１、ＩＲＳ２、アクチン及びＩＲＦ−１  Ａｂでプローブし、ImageQuantソフトウエア（Molecular Dynamics）を使用してStorm 860 Imagerで分析する。
【０６８１】
５．１８８．５  細胞周期分析
細胞をＤＭＳＯ又は本発明の化合物の一定量で一晩処理する。細胞周期に関するヨウ化プロピジウム染色を、製造者のプロトコールに従ってCycleTEST PLUS（Becton Dickinson）を使用して実施する。染色後、ModFit LTソフトウエア（Becton Dickinson）を使用してFACSCaliburフローサイトメーターによって細胞を分析する。
【０６８２】
５．１８８．６  アポトーシス分析
細胞をＤＭＳＯ又は本発明の化合物の一定量により様々な時点で処理し、その後アネキシンＶ洗浄緩衝液（BD Biosciences）で洗浄する。細胞をアネキシンＶ結合タンパク質及びヨウ化プロピジウム（BD Biosciences）と共に１０分間インキュベートする。フローサイトメトリーを用いて試料を分析する。
【０６８３】
５．１８８．７  ルシフェラーゼアッセイ
ナマルバ細胞を、１×１０６細胞につき４μｇのＡＰ１−ルシフェラーゼ（Stratagene）及びLipofectamine 2000（Invitrogen）試薬３μｌを用いて製造者の指示に従ってトランスフェクトする。トランスフェクションの６時間後、細胞をＤＭＳＯ又は本発明の化合物の一定量で処理する。ルシフェラーゼ溶解緩衝液及び基質（Promega）を使用してルシフェラーゼ活性を検定し、ルミノメーター（Turner Designs）を用いて測定する。
【０６８４】
５．１８８．８  抗増殖活性のスクリーニング
本明細書で開示される化合物の抗増殖活性は以下の代表的なプロトコールを使用して評価することができる。
１日目：細胞を１０％ＦＢＳ  ＲＰＭＩ（ｗ／グルタミン、ｗ／ｏペンストリップ（pen-strip））中５０μl／ウエルで９６穴プレートに一晩接種する。以下の細胞を使用する：
結腸直腸癌細胞：Colo 205  3200細胞／ウエル；陽性対照、イリノテカン
膵癌細胞：BXPC-3  1200細胞／ウエル；陽性対照、ゲムシタビン
前立腺癌細胞：PC3  1200細胞／ウエル；陽性対照、ドセタキセル
乳癌細胞：MDA-MB-231  2400細胞／ウエル；陽性対照、パクリタキセル
【０６８５】
２日目：化合物を５０μl／ウエル（２×）で０．００００１μｍ〜１０μｍに連続希釈し、関連陽性対照と共に２組ずつプレートに添加する。次にプレートを３７℃で７２時間インキュベートする。
【０６８６】
５日目：結果をCellTiter Glo法によって検出する。CellTiter Glo試薬１００μl／ウエルをプレートに添加し、室温で１０分間インキュベートして、次にTop Countリーダーで分析する。各々の化合物のＩＣ５０は、２つの個別実験の結果に基づく。
【０６８７】
５．１８９  ＴＮＦα阻害アッセイ（Ｉ）
１つの実験では、本明細書で提供される特定化合物のＴＮＦα阻害効果を上記５．１８８．１で述べたのと実質的に同様のアッセイに従って試験した。
【０６８８】
試験した化合物は以下を含んだ：５−｛［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン；３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−カルバミン酸ヘキシルエステル；ヘキサン酸［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド；チオフェン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチルベンズアミド；５−｛［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−カルバモイル｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；５−｛［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−カルバモイル｝−ペンタン酸；ヘキサン酸［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；ヘプタン酸［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；４−クロロ−Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；｛２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル｝−カルバミン酸ヘキシルエステル；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；フラン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］アミド；２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミド；ヘキサン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；ピリジン−２−カルボン酸［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−イソニコチンアミド；４−フルオロ−Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；Ｎ−［２−（３Ｓ）−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−６−トリフルオロメチルニコチンアミド；チオフェン−２−カルボン酸［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアミド；Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）メチル）−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアミド；４−ブロモ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エチル−ベンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エトキシ−ベンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−ヨード−ベンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチルスルファニル−ベンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エチルスルファニル−ベンズアミド；Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）アセトアミド；４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）メチル）ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル］メチル］ピコリンアミド；Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル］メチル］−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド；４−エチル−Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル］メチル］ベンズアミド；Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアミド；Ｎ−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアミド；４−エチルスルファニル−Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；４−エトキシ−Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ヘキシル−尿素；１−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ヘキシル−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（２−メトキシフェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ナフタレン−１−イル−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ヘキシル−尿素；１−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−シアノ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｐ−トリル−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｍ−トリル−尿素；１−ブチル−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（３Ｓ）−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−ヘキシル−３−［２−［（３Ｓ
）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；及び１−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素。
【０６８９】
これらの化合物は、０．００２〜１５μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。
【０６９０】
５．１９０  ＴＮＦα阻害アッセイ（ＩＩ）
別の実験では、本明細書で提供される特定化合物のＴＮＦα阻害効果を上記５．１８８．１で述べたのと実質的に同様のアッセイに従って試験した。
【０６９１】
試験した化合物は以下を含んだ：Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミド；５−メタンスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；５−エチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；５−エタンスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；５−エタンスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチルスルファニル−ベンズアミド；５−メチルスルファニルピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；６−エトキシ−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ニコチンアミド；４−エタンスルホニル−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エタンスルホニル−ベンズアミド；６−エトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；６−エチルスルファニル−ピリダジン−３−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］アミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アセトアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；３−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチル−ベンズアミド；２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミド；４−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−フルオロ−ベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エチルスルファニル−ベンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エタンスルホニル−ベンズアミド；６−エトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−６−エトキシ−ニコチンアミド；Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（キノリン−６−イル）アセトアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エトキシ−ベンズアミド；４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）尿素；１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素；１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−フェニル−尿素；１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ナフタレン−１−イル−尿素；１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（
２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｐ−トリル−尿素；１−（４−ブロモ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−シアノ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−プロピル−尿素；１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−エチル−フェニル）−尿素；及び１−（３，５−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素。
【０６９２】
これらの化合物は、０．０００１〜１５μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。
【０６９３】
５．１９１  ＩＬ−２産生アッセイ（Ｉ）
１つの実験では、本明細書で提供される特定化合物のＩＬ−２産生作用を上記５．１８８．２で述べたのと実質的に同様のアッセイに従って試験した。
【０６９４】
試験した化合物は以下を含んだ：ヘキサン酸［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；４−クロロ−Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；｛２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル｝−カルバミン酸ヘキシルエステル；Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；フラン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］アミド；ピリジン−２−カルボン酸［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド；Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−イソニコチンアミド；４−フルオロ−Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；Ｎ−［２−（３Ｓ）−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−６−トリフルオロメチルニコチンアミド；３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；チオフェン−２−カルボン酸［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；イソキノリン−３−カルボン酸［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；５−ブロモ−Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル］メチル］ピコリンアミド；Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル］メチル］−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド；４−エチル−Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル］メチル］ベンズアミド；Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアミド；４−エチルスルファニル−Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；４−エトキシ−Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素；１−（４−シアノ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（３Ｓ）−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−ヘキシル−３−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；及び１−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素。
【０６９５】
これらの化合物は、０．０１５〜３μＭの範囲のＥＣ５０値を示した。
【０６９６】
５．１９２  ＩＬ−２産生アッセイ（ＩＩ）
別の実験では、本明細書で提供される特定化合物のＩＬ−２産生作用を上記５．１８８．２で述べたのと実質的に同様のアッセイに従って試験した。
【０６９７】
試験した化合物は以下を含んだ：フラン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；５−エタンスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチルスルファニル−ベンズアミド；５−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；６−エトキシ−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ニコチンアミド；４−エタンスルホニル−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；６−エトキシピリダジン−３−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；６−エチルスルファニル−ピリダジン−３−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］アミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アセトアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アセトアミド；４−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−フルオロ−ベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エタンスルホニル−ベンズアミド；Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（キノリン−６−イル）アセトアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エトキシ−ベンズアミド；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−プロピル−尿素；及び１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素。
【０６９８】
これらの化合物は、０．００３〜５μＭの範囲のＥＣ５０値を示した。
【０６９９】
５．１９２  前立腺腫瘍に対する抗増殖活性（Ｉ）
１つの実験では、本明細書で提供される特定化合物の抗増殖作用を上記５．１８８．８で述べたのと実質的に同様の細胞増殖アッセイに従ってＰＣ３細胞（前立腺腫瘍）を使用して試験した。
【０７００】
試験した化合物は以下を含んだ：３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミド；Ｎ−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアミド；１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ヘキシル−尿素；１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−チオ尿素；１−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；及び１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｍ−トリル−尿素。
【０７０１】
これらの化合物は、０．００６〜１１μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。
【０７０２】
５．１９３  前立腺腫瘍に対する抗増殖活性（ＩＩ）
別の実験では、本明細書で提供される特定化合物の抗増殖作用を上記５．１８８．８で述べたのと実質的に同様の細胞増殖アッセイに従ってＰＣ３細胞（前立腺腫瘍）を使用して試験した。
【０７０３】
試験した化合物は以下を含んだ：Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アセトアミド；３−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチル−ベンズアミド；２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エチルスルファニル−ベンズアミド；４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）尿素；１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−尿素；１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−フェニル−尿素；１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｐ−トリル−尿素；１−（４−ブロモフェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−エチル−フェニル）−尿素；及び１−（３，５−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素。
【０７０４】
これらの化合物は、０．００５〜３μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。
【０７０５】
５．１９４  結腸腫瘍に対する抗増殖活性（Ｉ）
１つの実験では、本明細書で提供される特定化合物の抗増殖作用を上記５．１８８．８で述べたのと実質的に同様の細胞増殖アッセイに従ってColo 205細胞（結腸腫瘍）を使用して試験した。
【０７０６】
試験した化合物は以下を含んだ：Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミド；Ｎ−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアミド；４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）メチル）ベンズアミド；１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ヘキシル−尿素；１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−チオ尿素；１−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；及び１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｍ−トリル尿素。
【０７０７】
これらの化合物は、０．００３〜３．５μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。
【０７０８】
５．１９５  結腸腫瘍に対する抗増殖活性（ＩＩ）
別の実験では、本明細書で提供される特定化合物の抗増殖作用を上記５．１８８．８で述べたのと実質的に同様の細胞増殖アッセイに従ってColo 205細胞（結腸腫瘍）を使用して試験した。
【０７０９】
試験した化合物は以下を含んだ：Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アセトアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；３−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチル−ベンズアミド；２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エチルスルファニル−ベンズアミド；４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）尿素；１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−エトキシフェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素；１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−フェニル−尿素；１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エトキシ−ベンズアミド；１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ナフタレン−１−イル−尿素；１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−尿素；１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｐ−トリル−尿素；１−（４−ブロモ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−エチルフェニル）−尿素；及び１−（３，５−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素。
【０７１０】
これらの化合物は、０．００１〜２．５μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。
【０７１１】
５．１９６  膵腫瘍に対する抗増殖活性（Ｉ）
１つの実験では、本明細書で提供される特定化合物の抗増殖作用を上記５．１８８．８で述べたのと実質的に同様の細胞増殖アッセイに従ってBxPC3細胞（膵腫瘍）を使用して試験した。
【０７１２】
試験した化合物は以下を含んだ：３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミド；Ｎ−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアミド；１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ヘキシル−尿素；１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；及び１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｍ−トリル−尿素。
【０７１３】
これらの化合物は、０．０１〜１０μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。
【０７１４】
５．１９７  膵腫瘍に対する抗増殖活性（ＩＩ）
別の実験では、本明細書で提供される特定化合物の抗増殖作用を上記５．１８８．８で述べたのと実質的に同様の細胞増殖アッセイに従ってBxPC3細胞（膵腫瘍）を使用して試験した。
【０７１５】
試験した化合物は以下を含んだ：３−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチル−ベンズアミド；２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エチルスルファニル−ベンズアミド；４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）尿素；１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素；１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−フェニル−尿素；１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ナフタレン−１−イル−尿素；１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｐ−トリル−尿素；１−（４−ブロモ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−エチル−フェニル）−尿素；及び１−（３，５−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素。
【０７１６】
これらの化合物は、０．０１〜５μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。
【０７１７】
５．１９８  乳腫瘍に対する抗増殖活性（Ｉ）
１つの実験では、本明細書で提供される特定化合物の抗増殖作用を上記５．１８８．８で述べたのと実質的に同様の細胞増殖アッセイに従ってMDAMB321細胞（乳癌）を使用して試験した。
【０７１８】
試験した化合物は以下を含んだ：３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミド；Ｎ−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアミド；４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）メチル）ベンズアミド；１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ヘキシル−尿素；１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−チオ尿素；１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；及び１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｍ−トリル−尿素。
【０７１９】
これらの化合物は、０．０００４〜４．５μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。
【０７２０】
５．１９９  乳腫瘍に対する抗増殖活性（ＩＩ）
別の実験では、本明細書で提供される特定化合物の抗増殖作用を上記５．１８８．８で述べたのと実質的に同様の細胞増殖アッセイに従ってMDAMB321細胞（乳癌）を使用して試験した。
【０７２１】
試験した化合物は以下を含んだ：Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アセトアミド；３−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチル−ベンズアミド；２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エチルスルファニル−ベンズアミド；４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）尿素；１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−ｔｅｒｔブチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−エトキシフェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素；１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−フェニル−尿素；１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ナフタレン−１−イル−尿素；１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｐ−トリル−尿素；１−（４−ブロモ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−エチル−フェニル）−尿素；及び１−（３，５−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素。
【０７２２】
これらの化合物は、０．００１〜３μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。
【０７２３】
５．２００  追加の抗増殖活性
他の実験では、本明細書で提供される特定化合物の抗増殖作用を上記５．１８８．３で述べたのと実質的に同様の細胞増殖アッセイに従ってナマルバ、ＨＮ  ５ｑ、ＨＴ−１０８０、ＳＫ−ＭＥＳ−１及びＰＣ−３細胞を使用して試験した。
【０７２４】
試験した化合物は、ナマルバ細胞については０．５〜２００μＭ；ＨＮ  ５ｑ細胞については０．０００１〜１０μＭ；ＨＴ−１０８０細胞については０．０１〜２０μＭ；ＳＫ−ＭＥＳ−１細胞については０．００１〜３０μＭ；及びＰＣ−３細胞については０．００５〜１０μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。これらの結果は、本明細書で提供される化合物が様々な癌細胞に対して抗増殖作用を示すことを示す。
【０７２５】
別の実験では、２つのヒトグリア芽細胞腫細胞株、Ｔ９８Ｇ（多形性グリア芽細胞腫；変異体ｐ５３）及びＵ８７ＭＧ（グレードＩＩＩの脳のグリア芽細胞腫−星状細胞腫；野生型ｐ５３）、及び２つのヒト神経芽細胞腫細胞株、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ（骨髄転移部位に由来；染色体１ｑのトリソミー；増幅ＭＹＣＮ）及びＳＫ−Ｎ−ＭＣ（眼窩上領域転移部位に由来；最頻染色体数４６の偽２倍体（pseudodiploid with modal chromosome number of 46）；ヌードマウスにおいて腫瘍形成性）をＡＴＣＣから入手した。これらの細胞株を成長させ、低継代数の保存溶液を液体窒素中で冷凍した。化合物をＤＭＳＯ中で再構成して、１０ｍＭ保存溶液を得た。細胞を９６穴プレートに５×１０３細胞／１ウエル当たり１００μｌ培地で接種した。５％ＣＯ２を含む９４％加湿インキュベーター中３７℃で細胞を一晩接着させた。一晩インキュベートした後、７２時間の処理期間の間、０．１％ＤＭＳＯの最終濃度１００、１０、０．１、０．０１、０．００１及び０．０００１及び０μＭの鉛ＣＣ化合物で細胞を三重に処理した。細胞増殖は３Ｈ−チミジン細胞増殖アッセイで決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖ４．０を使用して非線形回帰Ｓ字状用量応答を用いてＩＣ５０を変換データから計算した。
【０７２６】
試験した化合物は、Ｔ９８Ｇ細胞については０．１μＭ〜約１ｍＭ；Ｕ８７ＭＧ細胞については０．０５〜約１５０μＭ；ＳＨ−ＳＹ５Ｙについては０．０００１〜０．５μＭ；及びＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞については０．０００１〜０．１μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。これらの結果はまた、本明細書で提供される化合物が様々な癌細胞に対して抗増殖活性を有することを示す。
【０７２７】
前述した本発明の実施形態は単に例示を意図するものであり、当業者は、常套的な実験だけを使用して、具体的な化合物、材料及び手順の数多くの等価物を認識する又は確認することができる。そのような等価物はすべて本発明の範囲内であるとみなされ、添付の特許請求の範囲に包含される。
【０７２８】
本明細書で言及する特許、特許出願及び特許公開はすべて、それらの全体が本明細書に組み込まれる。本出願における任意の参考文献の引用又は特定は、そのような参考文献が本発明に対する先行技術として入手可能であることの承認ではない。本発明の完全な範囲は、添付の特許請求の範囲を参照してよりよく理解される。