(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
硫黄を含む環を有する式（Ｉ）のうちの１つの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
0006050763.tif 000027
式中、
Ｅは−ＣＨ２−であるか、または、なく、前記硫黄を含む環は、フェニルに直接結合し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、および、もし、存在すればＲ１１はそれぞれ、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、シクロブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、メトキシ、および、エトキシからなる群から独立して選択され、
さらに、Ｒ１およびＲ２は、フェニルまたはベンゾフラン環を形成するために結合してもよく、
さらに、Ｒ９とＲ１０は、フェニルまたはベンゾフラン環を形成するために結合してもよく、
Ｒ３およびＲ８はそれぞれ、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、塩素、フッ素、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、およびエトキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ４およびＲ７はそれぞれ、水素、塩素、メチルエステル、エチルエステル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、シクロブチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシ、およびエトキシからなる群から独立して選択され、
ならびに、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、水素、シクロペンチル、シクロプロピル、フラン、チオフェン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルエーテル、メチルチオール、ホルムアルデヒド、塩素、フッ素、臭素、フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、シクロブチル、イソブチル、ネオペンチル、ペンチル、メトキシ、およびエトキシからなる群から独立して選択される、ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
化合物は式（Ｉａ）に基づき、
Ｒ１とＲ２は、水素とメチルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、フェニル環を形成し、それによって環系がナフチルであり、
Ｒ９とＲ１０は、水素とメチルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、フェニル環を形成し、それによって環系がナフチルであり、
Ｒ１１は水素であり、
Ｒ３およびＲ８はそれぞれ、水素、メチル、塩素、フッ素、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメトキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ４およびＲ７はそれぞれ、水素、メチル、塩素、およびエチルエステルからなる群から独立して選択され、ならびに、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、メチル、エチル、フェニル、水素、塩素、イソプロピル、シクロペンチル、臭素、シクロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルエーテル、メチルチオール、ホルムアルデヒド、フラン、およびチオフェンからなる群から独立して選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｅがないことを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ水素である、ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３とＲ８はそれぞれ塩素であり、ならびに、Ｒ５とＲ６は、水素、メチル、およびイソプロピルからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
５−（４，５−Ｂｉｓ（４−クロロ−２−メチルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール、あるいは、その薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
５−（４，５−Ｂｉｓ（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール、あるいは、その薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
５−（４，５−Ｂｉｓ（４−クロロ−２−イソプロピルフェニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール、あるいは、その薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
化合物は、
５−（４，５−Ｂｉｓ（４−クロロ−２−イソ−プロピルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５４８）、
５−（４，５−Ｂｉｓ（２−（チオフェン−３−イル）フェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５５９）、
５−（４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルナフタレン−１Ｈ−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５７２）、
５−（４，５−Ｂｉｓ（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６１４）、
５−（４，５−Ｂｉｓ（４−クロロ−２−イソプロピルフェニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６３１）、
からなる群から選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
微生物感染を処置する製剤を製造するための化合物であって、有効な量の請求項１乃至９のいずれか１項に記載の抗菌性の化合物の使用。
【請求項１１】
微生物感染はグラム陽性菌によって実質的に引き起こされる、ことを特徴とする請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
微生物感染はブドウ球菌感染を含む、ことを特徴とする請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
微生物感染は腸球菌感染を含む、ことを特徴とする請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
微生物感染は桿菌感染を含む、ことを特徴とする請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
微生物感染は、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、フェカリス菌、フェシウム菌、セレウス菌、および連鎖球菌種からなる群から選択された細菌種によって実質的に引き起こされる、ことを特徴とする請求項１１に記載の使用。
【請求項１６】
微生物感染を処置する製剤を製造するための化合物の使用であって、有効な量の請求項１乃至９のいずれか１つに記載の抗菌性のアジュバント化合物と、有効な量の抗菌性の化合物とを含むことを特徴とする、化合物の使用。
【請求項１７】
微生物感染はグラム陰性細菌によって実質的に引き起こされる、ことを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
微生物感染はグラム陽性細菌によって実質的に引き起こされる、ことを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
微生物感染は多微生物性である、ことを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
微生物感染は緑膿菌によって実質的に引き起こされる、ことを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
抗菌性のアジュバント化合物は請求項１の化合物である、ことを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項２２】
抗菌性のアジュバント化合物はＤＮＭ０４８７、ＤＮＭ０４８８、およびＤＮＭ０５４８からなる群から選択される、ことを特徴とする請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
抗菌性の化合物は、アンピシリン、エリスロマイシン、および、アジスロマイシンからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
請求項１乃至９のいずれか１つに記載の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１１年３月３日に出願された米国仮特許出願番号６１／４４８，６８２号の利益を主張し、これは引用によってそのまま本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
感染症は、一般に異物による宿主生物の侵入であり、一般に宿主内での正常な機能の損傷に関する。ヒトおよびそれ以外の動物の感染症および感染後の炎症性疾患（例えば、敗血症性ショック）を処置する際、開業医は、抗ウイルス性、抗菌性、抗真菌性であろうとも、抗生物質による影響を有すると知られている化合物に頼るのが一般的である。
【０００３】
不運にも、多くの病原体が現在の抗生物質による処置に対する耐性を有するようになっている。したがって、抗生物質耐性は、新しい抗生物質を必要としており、ますます重要になりつつある臨床的な問題である。とりわけ価値があるのは、新しい抗菌性のアジュバント化合物であり、これは必ずしもそれ自体が抗菌性ではないが、同時に投与される際、または、併用療法として与えられる際の、抗生物質の効能、有効性、および／または活性スペクトルを増やすことができる。新しい抗菌剤および新しい抗菌性のアジュバント化合物が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の化合物は抗菌感染において有用である。化合物はそれら自体が抗菌性である場合もある。場合によっては、化合物（「抗菌性アジュバント」）は、抗菌剤と併用して有益な効果を有しており、一緒に投与される際に抗菌活性に必要な抗生物質の用量を減らす。場合によっては、化合物は抗菌性であり、かつ、抗菌性アジュバントである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一般に、１つの態様では、式Ｉａの化合物が提供される。
【０００６】
【化１】
0006050763.tif 000002
【０００７】
式中、Ｅは−ＣＨ２−であるか、または、なく、チオフェンがフェニルに直接結合し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、および、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、シクロブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｒｙｌ）、イソブチル、ネオペンチル、メトキシ、または、エトキシを含み、さらに、Ｒ１とＲ２は、フェニルまたはベンゾフラン環を形成するために結合してもよく、さらに、Ｒ９とＲ１０は、フェニルまたはベンゾフラン環を形成するために結合してもよく、Ｒ３とＲ８は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、塩素、フッ素、ｔｅｒｔ−ブチル、メチル、スルホニル、メトキシ、またはエトキシであり、Ｒ４とＲ７は、それぞれ独立して、水素、塩素、メチルエステル、エチルエステル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、シクロブチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシ、あるいはエトキシであり、および、Ｒ５とＲ６は、それぞれ独立して、水素、シクロペンチル、シクロプロピル、フラン、チオフェン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルエーテル、メチルチオール、ホルムアルデヒド、塩素、フッ素、臭素、フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、シクロブチル、イソブチル、ネオペンチル、ペンチル、メトキシ、またはエトキシである。
【０００８】
一般に、本発明の態様では、微生物感染の治療法は、本明細書に開示された有効な量の抗菌性の化合物を、必要とする患者に投与する工程を含むように提供される。
【０００９】
一般に、本発明の態様では、微生物感染の治療法は、本明細書に開示された有効な量のアジュバント化合物と有効な量の抗菌性の化合物を、必要としている患者に投与する工程を含むように提供される。
【００１０】
以下の詳細な記載で記載されるように、他の式の化合物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例９（μΜで報告された「ＭＲＳＡ＿ＭＩＣ」）の手順に通常従ったＭＲＳＡに対するそれぞれの最小発育阻止濃度に加えて、本発明のチオフェンまたはチアゾールのコア化合物と、関連する化合物の識別子（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒｓ）を描いている。
【図２】本発明のフェニルのコア化合物と、関連する化合物の識別子を描く。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（定義）
特段定めのない限り、明細書中で使用されるような用語は、これから詳述されるように、以下の定義を指す。
【００１３】
本明細書で使用されるような用語「アシル」は、本明細書で定義されるように、カルボニル基を通して親の分子部分に付け加えられた、本明細書で定義されるようなアルキル基を意味する。アシルの代表的な例には、限定されないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、および１−オキソペンチルが挙げられる。
【００１４】
本明細書で使用されるような用語「アシルオキシ」は、酸素原子を通して親の分子部分に付け加えられた、本明細書で定義されるようなアシル基を意味する。アシルオキシの代表的な例には、限定されないが、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、およびイソブチリルオキシが挙げられる。
【００１５】
用語「投与」または「投与する」化合物は、本発明の化合物を個体に、規定通りに予防、治療、または、診断に有効な量でその個体の体内に導入され得る形状で提供することを意味することを理解されたい。
そのような形状は、例えば、経口剤形、注入可能な剤形、経皮剤形、吸入剤形、および直腸剤形を含んでもよい。
【００１６】
本明細書で使用されるような用語「アルケニル」は、２〜２０（例えば、２〜１０または２〜６）の炭素原子を有し、および少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含んでいる、直鎖、分岐炭化水素、および／または環式炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分には、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デケニル、２−デケニル、および３−デケニルが挙げられる。
【００１７】
本明細書で使用されるような用語「アルコキシ」は、酸素原子によって親の分子部分に付加された、本明細書で定義されるようなアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。
【００１８】
本明細書で使用されるような用語「アルコキシアルコキシ」は、本明細書で定義されるように、別のアルコキシ基によって親の分子部分に付加された、本明細書で定義されるようなアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表的な例には、限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、およびメトキシメトキシが挙げられる。
【００１９】
本明細書で使用されるような用語「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義されるように、アルキル基によって親の分子部分に付加された、本明細書で定義されるようなアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表的な例としては、限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル、およびメトキシメチルが挙げられる。
【００２０】
本明細書で使用されるような用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書で定義されるように、カルボニル基によって親の分子部分に付加された、本明細書で定義されるようなアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表的な例としは、限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用されるような用語「アルコキシイミノ」は、本明細書で定義されるように、イミノ基によって親の分子部分に付加された、本明細書で定義されるようなアルコキシ基を意味する。アルコキシイミノの代表的な例としては、限定されないが、エトキシ（イミノ）メチル、およびメトキシ（イミノ）メチルが挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用されるような用語「アルコキシスルホニル」は、本明細書で定義されるように、スルホニル基によって親の分子部分に付加された、本明細書で定義されるようなアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表的な例としては、限定されないが、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル、およびプロピルスルホニルが挙げられる。
【００２３】
本明細書で使用されるような用語「アルキル」は、１から２０の炭素原子、好ましくは１から１０の炭素原子、より好ましくは１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの炭素を含有する直鎖または短鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが挙げられる。
【００２４】
本明細書で使用されるような用語「アルキルアミノ」は、ＮＨ基によって親の分子部分に付加された、本明細書で定義されるようなアルキル基を意味する。アルキルアミノの代表的な例としては、限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、およびブチルアミノが挙げられる。
【００２５】
本明細書で使用されるような用語「アルキルカルボニル」は、本明細書で定義されるように、カルボニル基によって親の分子部分に付加された、本明細書で定義されるようなアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表的な例としは、限定されないが、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルなどが挙げられる。
【００２６】
本明細書で使用されるような用語「アルキルスルホニル」は、本明細書で定義されるように、スルホニル基によって親の分子部分に付加された、本明細書で定義されるようなアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表的な例としては、限定されないが、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用されるような用語「アルキニル」は、２から１０の炭素原子、好ましくは２つ、３つの、４つ、または５つの炭素を含有し、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を包含する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表的な例としては、限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、および１−ブチニルが挙げられる。
【００２８】
本明細書で使用されるような用語「アミド」は、本明細書で定義されるように、カルボニルによって親の分子部分に付加されたアミノ基、アルキルアミノ基、または、ジアルキルアミノ基を意味する。アミドの代表的な例としては、限定されないが、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、およびエチルメチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００２９】
本明細書で使用されるような用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
【００３０】
本明細書で使用されるような用語「アリール」は、単環式炭化水素芳香族環系を意味する。アリールの代表的な例としては、限定されないが、フェニルが挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用されるような用語「アリールアルキル」は、本明細書で定義されるように、アルキル基によって親の分子部分に付加された、本明細書で定義されるようなアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例としては、限定されないが、ベンジル、２−フェニルエチル、および３−フェニルプロピルが挙げられる。
【００３２】
本明細書で使用されるような用語「カルボニル」は、−Ｃ（＝０）−基を意味する。
【００３３】
本明細書で使用されるような用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨ基を意味し、これは、エステル基として保護されてもよい（−ＣＯＯ−アルキル）。
【００３４】
本明細書で使用されるような用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【００３５】
本明細書で使用されるような用語「シアノフェニル」は、限定されないが、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、および２−シアノフェニルを含む、フェニルによって親の分子部分に付加された−ＣＮ基を意味する。
【００３６】
本明細書で使用されるような用語「シクロアルキル」は、３〜８の炭素を包含する飽和した環式炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
【００３７】
本明細書で使用されるような用語「シクロアルキルカルボニル」は、本明細書で定義されるように、カルボニル基によって親の分子部分に付加された、本明細書で定義されるようなシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルカルボニルの代表的な例としては、限定されないが、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、およびシクロヘプチルカルボニルが挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用されるような用語「ジアルキルアミノ」は、窒素原子によって親の分子部分に付加された、本明細書で定義されるような２つの独立したアルキル基を意味する。ジアルキルアミノの代表的な例としては、限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、およびブチルメチルアミノが挙げられる。
【００３９】
本明細書で使用されるような用語「フルオロ」は、−Ｆを意味する。
【００４０】
本明細書で使用されるような用語「フルオロアルコキシ」は、本明細書で定義されるように、酸素基によって親の分子部分に付加された、本明細書で定義されるような少なくとも１つのフルオロアルキル基を意味する。フルオロアルキルの代表的な例としては、限定されないが、トリフルオロメトキシ（ＣＦ３Ｏ−）、およびジフルオロメトキシ（ＣＨＦ２Ｏ−）が挙げられる。
【００４１】
本明細書で使用されるような用語「フルオロアルキル」は、本明細書で定義されるように、アルキル基によって親の分子部分に付加された、本明細書で定義されるような少なくとも１つのフルオロ基を意味する。フルオロアルキルの代表的な例としては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
【００４２】
本明細書で使用されるような用語「ホルミル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００４３】
本明細書で使用されるような用語「ハロ」または「ハロゲン」は、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦを意味する。
【００４４】
本明細書で使用されるような用語用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で定義されるように、アルコキシ基によって親の分子部分に付加された、本明細書で定義されるような少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表的な例としては、限定されないが、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。
【００４５】
本明細書で使用されるような用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるように、アルキル基によって親の分子部分に付加された、本明細書で定義されるような少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例としては、限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および、２−クロロ−３−フルオロペンチルを意味する。
【００４６】
本明細書で使用されるような用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、または硫黄、あるいはその互変異性体から独立して選択された１つ以上のヘテロ原子を包含する芳香環を指す。そのような環は、本明細書でさらに記載されるような単環式または二環式であり得る。ヘテロアリール環は、炭素または窒素の原子によって親の分子部分に結合する。
【００４７】
本明細書で使用されるような用語「単環式ヘテロアリール」、または「５または６員環ヘテロアリール環」は、窒素、酸素、または硫黄、あるいはその互変異性体から独立して選択された１つ、２つの、３つ、または４つのヘテロ原子を包含する５または６員環の芳香環を指す。そのような環の例としては、限定されないが、１つの炭素が酸素または原子と取り替えられる環、芳香環を提供する適切なやり方で配された１つ、２つ、または３つのＮ原子、あるいは、環の２つの炭素原子が１つの酸素またはＳ原子および１つのＮ原子と取り替えられる環が挙げられ得る。そのような環としては、限定されないが、環炭素原子の１〜４つが窒素原子と取り替えられる６員環の芳香環、環に硫黄、酸素、または窒素を包含している５員環、１〜４つの窒素原子を包含する５員環、および、酸素または硫黄、および１〜３つの窒素原子を包含する５員環が挙げられ得る。５−６員環のヘテロアリール環の代表的な例としては、限定されないが、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、［１，２，３］チアジアゾリル、［１，２，３］オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、［１，２，３］トリアジニル、［１，２，４］トリアジニル、［１，３，５］トリアジニル、［１，２，３］トリアゾリル、および、［１，２，４］トリアゾリルが挙げられる。本明細書で使用されるような用語「二環式ヘテロアリール」、または「８〜１２員環の二環式ヘテロアリール環」は、少なくとも３つの二重結合を包含する、８、９、１０、１１、または１２の員環の二環式芳香環を指し、ここで、環の原子は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいる。二環式ヘテロアリール環の代表的な例としては、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、シノリニル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、および、ピロロピリミジニルが挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用されるような用語「複素環」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ、および、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択された１、２、３、４、または５つのヘテロ原子を包含し、および、４つの他の原子に付けられた少なくとも１つの炭素原子あるいはオキソ基と取り替えられるとともに２つの他の原子に付けられた１つの炭素原子のいずれかも包含する、４〜１２員環の単環式または二環式の環を指す。４および５員環は、０または１つの二重結合を有してもよい。６員環は、０または２つの二重結合を有してもよい。７および８員環は、０、１、２、または３つの二重結合を有してもよい。本発明の非芳香族複素環基を、炭素原子または窒素原子によって付けることができる。非芳香族複素環基は互変異性型の中に存在してもよい。窒素を含有する複素環の代表的な例としては、限定されないが、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピぺリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。窒素を含まない非芳香族複素環の代表的な例としては、限定されないが、ジオキサニル、ジチアニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、および、［１，３］ジオキソラニルが挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用されるような用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００５０】
本明細書で使用されるような用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で定義されるように、アルキル基によって親の分子部分に付加された、本明細書で定義されるような少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表的な例としては、限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル、および２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが挙げられる。
【００５１】
用語「ヒドロキシ保護基」は、合成手順の間に不適当な反応からヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ保護基の例としては、限定されないが、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、メチレンアセタール、アセトニドベンジリデンアセタール、環式のオルトエステル、メトキシメチレン、環状炭酸エステル、および環状ホウ酸エステルが挙げられる。ヒドロキシ保護基は、トリエチルアミンなどの塩基を含むヒドロキシ基を含有する化合物と、ハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート（ａｌｋｙｌ  ｔｒｉｆｉｌａｔｅ）、トリアルキルシリルハライド、トリアルキルシリルトリフラート、アリールジアルキルシリルトリフラート（ａｒｙｌｄｉａｌｋｙｌｓｉｌｙｌｔｒｉｆｌａｔｅ）、あるいは、クロロぎ酸アルキル、ＣＨ２Ｉ２、またはジハロボロナートエステル（ｄｉｈａｌｏｂｏｒｏｎａｔｅ  ｅｓｔｅｒ）、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、トリエチルシリルトリフラート（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｔｒｉｆｌａｔｅ）、塩化アセチル、塩化ベンジル、または炭酸ジメチルを含むジハロボロナートエステルから選択される試薬との反応によって、ヒドロキシ基に付加される。保護基は、酸とアルキルアセタールを含むヒドロキシ基を包含する化合物の反応によってヒドロキシ基に付加されてもよい。
【００５２】
本明細書で定義されるような用語「イミノ」は、−（Ｃ＝ＮＨ）基を意味する。
【００５３】
本明細書で使用されるような用語「メルカプト」は、−ＳＨ基を意味する。
【００５４】
本明細書で使用されるような用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
【００５５】
本明細書で使用されるような用語「窒素保護基」は、合成手順の間に望ましくない反応から窒素原子を保護するように意図されたこれらの基を意味する。窒素保護基は、カルバメート、アミド、Ｎ−ベンジル誘導体、およびイミン誘導体を含む。好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリフルオロアセチル、およびトリフェニルメチル（トリチル）である。窒素保護基は、取りエチルアミンなどの塩基を含むアミン基を含有する化合物と、ハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート、ジアルキル無水物（ｄｉａｌｋｙｌ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（例えば、（アルキル−Ｏ）２Ｃ＝Ｏで表される）、ジアリール無水物（ｄｉａｒｙｌ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（例えば、（アルキル−Ｏ）２Ｃ＝Ｏで表される）、ハロゲン化アシル、クロロぎ酸アルキル、あるいは、ハロゲン化アルキルスルホニル、アリールスルホニルハライド、またはハロ−ＣＯＮ（アルキル）２（例えば、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、臭化ベンジル、ベンジルオキシカルボニルクロリド、フッ化ホルミル、フェニルスルホニルクロライド、ピバロイルクロライド（ｐｉｖａｌｏｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）、（ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ＝Ｏ）２Ｏ、ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃな無水物およびトリフェニルメチルクロリド（ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ＝Ｏ）、トリフルオロ無水酢酸、および、トリフェニルメチルクロライドから選択される試薬を反応させることによって第一級アミノ基または第２級アミノ基に付加される。
【００５６】
本明細書で使用されるような用語「オキソ」は、（＝Ｏ）を意味する。
【００５７】
特に指示がない限り、用語「プロドラッグ」は、本明細書に開示された化合物の、薬学的に許容可能なエステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第３級アミンの第４の誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、金属塩、およびスルホン酸塩エステルを包含する。プロドラッグの例は、生加水分解可能な（ｂｉｏｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ）部分（例えば、生加水分解可能なアミド、生加水分解可能なカルバミン酸塩、生加水分解可能な炭酸塩、生加水分解可能なエステル、生加水分解可能なリン酸塩、または生加水分解可能なウレイドアナログ）を含む化合物を含んでいる。本明細書で開示された化合物のプロドラッグは、当該技術における当業者によって容易に想定され調製される。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ，  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａ．  Ｅｄ．，  Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，  １９８５；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  ｈｏｕｒｓ．，  ”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ，  ｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  ｈｏｕｒｓ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  ｐ．  １１３−１９１；  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  ｈｏｕｒｓ．，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，  １９９２，  ８，  １−３８．を参照。
【００５８】
特に指示のない限り、用語「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」または「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」は、化学反応にさらされた分子の一部を指すために使用される時、その化学反応の状態では反応せず、その状態下で反応する部分を提供するために取り除かれてもよい化学的な部分を意味する。保護基は当該技術では周知である。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （３  ｒｄ  ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  １９９９）；  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （２ｎｄ  ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  １９９９）を参照のこと。実施例によっては、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびフタルイミド（ｐｔｈａｌｉｍｉｄｏ）を含むものもある。保護基は、例えば、窒素保護基およびヒドロキシ保護基を含んでいる。
【００５９】
本明細書で使用されるような用語「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
【００６０】
本明細書で使用されるような用語「チオアルコキシ」は、硫黄原子によって親の分子部分に付加された、本明細書で定義されるようなアルキル基を意味する。チオアルコキシの代表的な例としては、限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、およびプロピルチオが挙げられる。
【００６１】
本発明の特定の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在してもよい。これらの立体異性体は、キラル炭素原子のまわりの置換基の配置に依存して「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用される「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｉｎ  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９７６，  ４５：  １３−３０．で定義されるような配置である。本発明は様々な立体異性体およびその混合物を企図しており、これらは本発明の範囲内で明確に含まれる。立体異性体は、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物を含んでいる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含む市販の出発物質から、または、ラセミ混合物の調製と、その後の当業者に周知の分析によって、合成的に調製されてもよい。分析のこれらの方法は、（１）キラル補助剤への鏡像異性体の混合物への付着、再結晶またはクロマトグラフィーによるジアステレオマーの結果として生じる混合物の分離、および、Ｆｕｒｎｉｓｓ，  Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，  Ｓｍｉｔｈ，  ａｎｄ  Ｔａｔｃｈｅｌｌ，  ”Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９８９），  Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，  Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ，  Ｅｎｇｌａｎｄに記載されるような該補助剤からの随意の純生成物の遊離（ジアステレオマーの分離と精製のための方法を開示するために引用によって本明細書に組み込まれる）によって、または（２）キラルクロマトグラフィカラム上の光学対掌体の混合物の直接的な分離によって、または（３）部分再結晶法によって実証される。
【００６２】
本発明の特定の化合物は、シスまたはトランス異性体として存在してもよく、環の置換基は、互いに対して環の同じ側にあるように（シス）、あるいは互いに対して環の反対側にあるように（トランス）、付けられてもよい。そのような方法は当業者に周知であり、再結晶またはクロマトグラフィーによる異性体の分離を含んでもかまわない。本発明の化合物は、幾何異性体と同様に互変異性型を保有してもよく、これらも本発明の態様を構成することが理解されよう。
【００６３】
より大きな化合物の一部を形成する化学的部分は、単一の分子として存在するときに一般に与えられる名前、または、そのラジカルを一般に与えられた名前を用いて本明細書に記載されてもよいことが理解されよう。例えば、用語「ピリジン」および「ピリジル」は、他の化学的部分に付けられる部分を記載するために使用されるとき、同じ意味を与えられる。したがって、例えば、２つの表現「ＸがピリジルであるＸＯＨ」と「ＸがピリジンであるＸＯＨ」は同じ意味を与えられ、化合物ピリジン−２−ｏｌ、ピリジン−３−ｏｌ、およびピリジン−４−ｏｌを包含する。
【００６４】
その立体化学を指定しない１つ以上のキラル中心を有する化合物の名前は、純粋な立体異性体およびその混合物を包含することも理解されよう。さらに、原子価が満たされていない図面で示される任意の原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子に付けられると仮定される。加えて、１本の破線に平行な１本の実線で描かれた化学結合は、原子価が許せば、単結合または二重（例えば、芳香族）結合の両方を包含する。
【００６５】
本明細書で使用されるような用語「薬学的に許容可能な賦形剤」は、無毒な、不活性の固体、半固体、または液体の充填剤、希釈剤、封入材料、または任意の種類の製剤補助剤を意味する。薬学的に許容可能な担体として役立つことができる材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよび蔗糖のような糖；トウモロコシデンプン、およびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末状のトラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターと坐薬ワックス（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ  ｗａｘｅｓ）；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油、およびダイズ油のような油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムなどの緩衝薬；アルギン酸；ピロゲンが含まれていない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、および、リン酸緩衝液であり、ならびに、ラウリル硫酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒な適合性の滑沢剤であり、ならびに、着色料、解除剤、コーティング剤、甘味料、香味料および芳香剤、保存剤および酸化防止剤は、製剤の当業者の判断に従って組成物中にありえる。
【００６６】
特に指示のない限り、化合物の「治療上有効な量」は、疾患または疾病、あるいは、疾患または疾病に関連した１つ以上の症状を処置するのに十分な量である。幾つかの実施形態では、「処置」は、未処置対照との比較によって決定されてもよい。
【００６７】
用語「被験体」は、疾患が生じるかもしれない生物を含むように意図される。被験体の例としては、ヒト、サル、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、およびその遺伝子組み換え種が挙げられる。
【００６８】
本発明は、アシルキャリアタンパク質（ＡＣＰ）シンターゼ（ＡｃｐＳ）（ａｐｏ−ＡＣＰをｈｏｌｏ−ＡＣＰに変換する原因である酵素）を阻害する化合物の設計に少なくとも部分的に基づいている。ＡｃｐＳは、グラム陽性菌やグラム陰性菌だけでなく、結核菌のような抗酸菌や、熱帯熱マラリア原虫のような原虫のなかにさえ存在する。したがって、ＡｃｐＳ阻害剤は、多くの微生物の生存率に有害作用を有すると予想されている。ＡｃｐＳ阻害剤は、微生物の細胞機能の維持に有害作用を有するものと予想されており、例えば、細胞膜の多孔度の上昇、およびそのような細胞膜の排出ポンプの機能不全を含む。本発明の化合物について実証された活性の範囲は、緑膿菌、アシネトバクアターバウマニ（Ａｃ．ｂａｕｍａｎｉｉ）、およびステノトロフォモナス・マルトフィリアなどのグラム陰性菌に対する活性を維持する選択された化合物とともに、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌を含む多くのグラム陽性菌を含んでいる。例えば、緑膿菌に対する抗菌性の効能が低いまたは効能がない本発明の化合物は、例えば、アジスロマイシン、エリスロマイシンまたはアンピシリンのような抗菌性の化合物とともに、あるいは、本発明の抗菌性の化合物とともに同時投与されると、抗菌性のアジュバント（「補助的な」または「抗菌促進」）効果を有することもある。本明細書に開示された化合物の有用性は、それ自体がＡｃｐＳ阻害剤であることに依存しないが、その目標に向けた設計効果は、少なくとも部分的には、本発明の化合物の発見をもたらした。
【００６９】
実施形態によれば、化合物、あるいは、そのプロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩は、式Ｉの１つによって提供されるか、あるいは、式Ｉの１つで説明されるような構造を有すており、
【００７０】
【化２】
0006050763.tif 000003
【００７１】
【化３】
0006050763.tif 000004
【００７２】
式中、Ｅは−ＣＨ２−であるか、または、なく、それによってチオフェンは、フェニルに直接結合し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１（もし、存在すれば）はそれぞれ、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、シクロブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、メトキシ、および、エトキシからなる群から独立して選択され、
さらに、Ｒ１およびＲ２は、フェニルまたはベンゾフラン環を形成するために結合してもよく、
さらに、Ｒ９とＲ１０は、フェニルまたはベンゾフラン環を形成するために結合してもよく、
Ｒ３およびＲ８はそれぞれ、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、塩素、フッ素、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルスルホニル、メトキシ、およびエトキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ４およびＲ７はそれぞれ、水素、塩素、メチルエステル、エチルエステル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、シクロブチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシ、およびエトキシからなる群から独立して選択され、
ならびに、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、水素、シクロペンチル、シクロプロピル、フラン、チオフェン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルエーテル、メチルチオール、ホルムアルデヒド、塩素、フッ素、臭素、フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、シクロブチル、イソブチル、ネオペンチル、ペンチル、メトキシ、およびエトキシからなる群から独立して選択される。
【００７３】
幾つかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は、水素とメチルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、環系がナフチルであるフェニル環を形成し、Ｒ９とＲ１０は、水素とメチルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、環系がナフチルであるフェニル環を形成し、Ｒ１１は水素であり、Ｒ３およびＲ８はそれぞれ、水素、メチル、塩素、フッ素、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、およびメチルスルホニルからなる群から独立して選択され、Ｒ４およびＲ７はそれぞれ、水素、メチル、塩素、およびエチルエステルからなる群から独立して選択され、ならびに、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、メチル、エチル、フェニル、水素、塩素、イソプロピル、シクロペンチル、臭素、シクロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルエーテル、メチルチオール、ホルムアルデヒド、フラン、およびチオフェンからなる群から独立して選択される。幾つかの実施形態では、Ｅはない。実施形態によっては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ水素である。幾つかの実施形態では、Ｒ３とＲ８はそれぞれ塩素であり、ならびに、Ｒ５とＲ６は、水素、メチル、およびイソプロピルからなる群から選択される。好ましい実施形態では、化合物はＤＮＭ０４８８である。好ましい実施形態では、化合物はＤＮＭ０５４８である。好ましい実施形態では、化合物はＤＮＭ０６０６（参考例）である。好ましい実施形態では、化合物はＤＮＭ０６３１である。（これらの化合物の識別子は図１に従って与えられる。）好ましい実施形態では、化合物は、図１に列挙された化合物からなる群から選択される。
【００７４】
実施形態によって、化合物、あるいは、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容可能な塩は、式ＩＩの１つによって提供される：
【００７５】
【化４】
0006050763.tif 000005
【００７６】
【化５】
0006050763.tif 000006
【００７７】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ１２はそれぞれ、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、シクロブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、メトキシ、およびエトキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ４およびＲ１３はそれぞれ、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、シクロブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、メトキシ、エトキシ、および、ジアルキルアミンからなる群から独立して選択され、
さらに、Ｒ４とＲ５は、フェニル環を形成するために結合してもよく、
さらに、Ｒ１２とＲ１３は、フェニル環を形成するために結合してもよく、
Ｒ６およびＲ１１はそれぞれ、水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ、フェニルエーテル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、および、エトキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ７およびＲ１０はそれぞれ、水素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、およびエトキシからなる群から独立して選択され、
ならびに、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、水素、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、随意にメチルで置換されたナフチル、ならびに、随意に塩素、臭素、カルボン酸、およびアルキルで置換されたフェニルからなる群から独立して選択される。
【００７８】
幾つかの実施形態では、Ｒ６およびＲ１１はそれぞれ、水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ、フェニルエーテル、および、アルキルからなる群から選択され、Ｒ７およびＲ１０はそれぞれ、水素、塩素およびアルキルからなる群から独立して選択され、ならびに、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、水素、ハロゲン、メチル、イソプロピル、随意にメチルで置換されたナフチル、ならびに、随意に塩素、臭素、カルボン酸、およびアルキルで置換されたフェニルからなる群から独立して選択される。幾つかの実施形態では、化合物は式ＩＩａに従っている。幾つかの実施形態では、化合物は式ＩＩｂに従っている。好ましい実施形態では、化合物は、図２に列挙された化合物からなる群から選択される。
【００７９】
本発明の好ましい実施形態では、化合物は、５−（４，５−Ｂｉｓ（４−クロロ−２−メチルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０４８８）、５−（４，５−Ｂｉｓ（４−メチルナフタレン−１−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０４８６）、５−（４，５−Ｂｉｓ（４−クロロフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０４８７）、５−（４，５−ジ（ビフェニル−２−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０４８９）、５−（４，５−Ｂｉｓ（３−クロロ−４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５０４）、５−（４，５−Ｂｉｓ（５−クロロ−２−メチルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５０８）、５−（４，５−Ｂｉｓ（３，４−ジメチルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５０９）、５−（４，５−Ｂｉｓ（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５１２）、５−（４，５−Ｂｉｓ（２−メチルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５３１）、５−（４，５−Ｂｉｓ（２−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５３４）、５−（４，５−Ｂｉｓ（２−フェノキシフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５３６（参考例））、５−（４，５−Ｂｉｓ（４−フルオロナフタレン−１−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５３７）、５−（４，５−Ｂｉｓ（２−クロロフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５３８）、５−（４，５−Ｂｉｓ（２−エチルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５４１）、５−（４，５−Ｂｉｓ（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５４２（参考例））、５−（４，５−ジ（ベンゾフラン−２−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５４３（参考例））、５−（４，５−Ｂｉｓ（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５４４）、５−（４，５−Ｂｉｓ（２，３−ジメトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５４５）、５−（４，５−Ｂｉｓ（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５４６）、５−（４，５−Ｂｉｓ（４−クロロ−２−イソ−プロピルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５４８）、５−（４，５−Ｂｉｓ（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５４９）、５−（４，５−Ｂｉｓ（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５５０）、５−（４，５−Ｂｉｓ（２，４−ジメトキシフェニル）チオフェン−２−ｙｌ）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５５２）、５−（４，５−Ｂｉｓ（２，６−ジメトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５５３）、（２，２’−（５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−２，３−ジイル）ｂｉｓ（２，１−フェニレン））ジメタノール（ＤＮＭ０５５５）、２，２’−（５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−２｝３−ジイル）ジベンズアルデヒド（ｄｉｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）（ＤＮＭ０５５６）、５−（４，５−ジ（フラン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５５７）、５−（４，５−ジ（チオフェン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５５８）、５−（４，５−Ｂｉｓ（２−（チオフェン−３−イル）フェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５５９）、５−（４，５−Ｂｉｓ（２−（フラン−３−イル）フェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５６０）、５−（４，５−Ｂｉｓ（２−クロロ−４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５６３）、５−（４，５−Ｂｉｓ（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−（ＤＮＭ０５６４）、５−（４，５−Ｂｉｓ（３−クロロ−４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５６５）、ジエチル３，３’−（５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−２，３−ジイル）ジベンゾエート（ＤＮＭ０５９３）、１，１’−（３，３’−（５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−２，３−ジイル）ｂｉｓ（３，１−フェニレン））ジブタン−１−オン（ＤＮＭ０５９９）、ジエチル５，５’−（５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−２，３−ジイル）ｂｉｓ（３−ヒドロキシベンゾアート）、５−（４，５−Ｂｉｓ（３−ブチルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６０８）、５−（４，５−ｂｉｓ（３−（シクロペンチルメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６１２（参考例））、５−（４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（４−メチルナフタレン−１−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５７６）、５−（４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルナフタレン−１Ｈ−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５７２）、５−（４−（５−クロロフェニル）−４−（４−メチルナフタレン−１−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５７５）、５−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５９２）、エチル３−（２−（４−メチルナフタレン−１−イル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−３−イル）安息香酸（ＤＮＭ０５９６）、エチル３−（２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−３−イル）安息香酸（ＤＮＭ０５９７）、４，５−Ｂｉｓ（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール（ＤＮＭ０５７４）、４，５−Ｂｉｓ（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール（ＤＮＭ０５６７）、４，５−Ｂｉｓ（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール（ＤＮＭ０５６８）、４，５−Ｂｉｓ（４−メチルナフタレン−１−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール（ＤＮＭ０５６９）、４，５−Ｂｉｓ（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール（ＤＮＭ０５７３）、４，５−Ｂｉｓ（４−フルオロナフタレン−１−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール（ＤＮＭ０５７８）、４，５−Ｂｉｓ（４−ビフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール（ＤＮＭ０５８１（参考例））、４，５−Ｂｉｓ（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール（ＤＮＭ０５８２）、４，５−Ｂｉｓ（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール（ＤＮＭ０５８３）、４，５−Ｂｉｓ（４−クロロ−２−イソプロピルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール（ＤＮＭ０５８４）、５−（５−（４−クロロベンジル）−４−（４−メチルナフタレン−１−イル）チオフェン−２−イル−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５７７（参考例））、５−（５−（４−クロロベンジル）−４−（４−クロロフェニル）チオフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５７９（参考例））、５−（５−（４−クロロベンジル）−４−（４−クロロ−２−イソ−プロピルフェニル）チオフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５８０）、５−（５−（４−クロロベンジル）−４−（４−フルオロナフタレン−１−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５８７（参考例））、５−（４−（ビフェニル−２−イル）−５−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５８８（参考例））、エチル３−（２−（４−クロロベンジル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−３−イル）安息香酸（ＤＮＭ０５９５（参考例））、１−（３−（２−（４−クロロベンジル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）ブタン−１−オン（ＤＮＭ０６００（参考例））、５−（４−（３−ブチルフェニル）−５−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６０６（参考例））、エチル３−（２−（４−クロロベンジル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−３−イル）−５−ヒドロキシベンゾアート（ＤＮＭ０６０９（参考例））、５−（５−（４−クロロベンジル）−４−（３−（シクロペンチルメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６１０（参考例））、３−（２−（４−クロロベンジル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−３−イル）フェノール（ＤＮＭ０６１３（参考例））、５−（５−（４−クロロベンジル）−４−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６１５（参考例））、５−（５−（４−クロロベンジル）−４−（３−ブトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６１６（参考例））、５−（５−（４−クロロベンジル）−４−（３−エトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６１７（参考例））、５−（５−（４−クロロベンジル）−４−（３−プロポキシフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６１８（参考例））、５−（３，５−Ｂｉｓ（４−メチルナフタレン−１−ｙｌ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０４６１）、５−（２，５−Ｂｉｓ（４−メチルナフタレン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０４４６）、５−（２，５−Ｂｉｓ（４−クロロ−２−メチルフェニル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０４４７）、５−（３，５−Ｂｉｓ（４−クロロフェニル）フェニル）−２Ｈテトラゾール（ＤＮＭ０４７０）、５−（４’−クロロ−５−（４−メチルナフタレン−１−イル）ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０４８０）、５−（３、５−Ｂｉｓ（４−フルオロナフタレン−１−イル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５３９）、４，５−Ｂｉｓ（４−クロロ−２−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（ＤＮＭ０５６６（参考例））、４，５−Ｂｉｓ（４−ビフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（ＤＮＭ０４９７）、４，５−Ｂｉｓ（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（ＤＮＭ０４９８）、４，５−Ｂｉｓ（５−クロロ−２−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（ＤＮＭ０５０１（参考例））、４，５−Ｂｉｓ（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（ＤＮＭ０５０２（参考例））、４，５−Ｂｉｓ（２，４−ジメチルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（ＤＮＭ０５０３（参考例））、４，５−Ｂｉｓ（４−クロロ２−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（ＤＮＭ０５６１（参考例））、５−（４，５−Ｂｉｓ（４−クロロ−２−イソプロピルフェニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６３１）、５−（４，５−Ｂｉｓ（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６１４）、
５−（４，５−Ｂｉｓ（４−メチルナフタレン−１−イル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６２０）、５−（４，５−Ｂｉｓ（３−ブチルフェニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６２７）、および、５−（４，５−Ｂｉｓ（４−フルオロナフタレン−１−イル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６２８）からなる群から選択される。
【００８０】
本発明の実施形態によれば、微生物感染の治療法は、本明細書に記載されるような有効な量の抗菌性の化合物を、それを必要としている患者に投与する工程を含んで提供される。そのような患者は、例えば、病原菌に感染したヒトまたは他の哺乳類であってもよい。幾つかの実施形態では、微生物感染はグラム陽性菌によって実質的に引き起こされる。幾つかの実施形態では、微生物感染は腸球菌菌種によって実質的に引き起こされる。幾つかの実施形態では、微生物感染は、ブドウ球菌種によって実質的に引き起こされる。幾つかの実施形態では、微生物感染は桿菌種によって実質的に引き起こされる。幾つかの実施形態では、微生物感染は、表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌［ＭＲＳＡ］を含む）、腸球菌種（バイコマイシン耐性腸球菌［ＶＲＥ］を含む）、連鎖球菌種、または、病原菌種によって実質的に引き起こされる。微生物感染が特定の細菌またはその種によって「実質的に引き起こされた」と言うことは、所定の細菌の属または種が微生物感染の病理、疫学、または症状のプロフィールに主に関与していると考えられ、他の細菌の種（例えば、良性のコロニー形成細菌）の存在を除外しないことを示している。幾つかの実施形態では、微生物感染は、とりわけ、潰瘍、創傷感染、糖尿病性足感染、骨髄炎、肺炎、炭疽病感染、膿痂疹または、二次的な後天性の外傷性病変、胃腸炎（ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｉｔｉｓ）、髄膜炎、肺炎、淋病、消化性潰瘍、院内感染、または血液感染の皮膚および皮膚組織の感染症である。幾つかの実施形態では、記載された抗菌剤は、例えば、ヒトを処置するための医薬化合物として、または、例えば、水産養殖や農業での用途と同様に、動物、家禽、家畜などを処置するための動物用化合物として使用される。
【００８１】
本発明の実施形態によれば、微生物感染の治療法は、本明細書に記載される有効な量の抗菌性のアジュバント化合物と有効な量の抗菌性の化合物を、それを必要としている患者に投与する工程を含んで提供される。そのような患者は、例えば、病原菌に感染したヒトまたは他の哺乳類であってもよい。いくつかの実施形態では、抗菌性のアジュバント化合物は、ＤＮＭ０４８７である。幾つかの実施形態では、抗菌性のアジュバント化合物は、ＤＮＭ０４８８である。いくつかの実施形態では、抗菌性のアジュバント化合物は、ＤＮＭ０５４８である。いくつかの実施形態では、抗菌性のアジュバント化合物は、ある程度、それ自体が抗菌性である。したがって、組み合わせは、互いに本発明の化合物の組み合わせだけでなく、本発明の化合物と既知の抗菌性の化合物の組み合わせが可能である。幾つかの実施形態では、微生物感染は、潰瘍、創傷感染、糖尿病性足感染、骨髄炎、肺炎、膿痂疹または二次的な後天性の外傷性病変、胃腸炎、髄膜炎、肺炎、敗血症、尿路感染、淋病、消化性潰瘍、院内感染、血液感染、ブルセラ症、カンピロバクター症、ねこひっかき熱、コレラ、レジオネラ症、レプトスピラ症、ライム病、類鼻疽、髄膜炎、百日咳、ペスト、サルモネラ症、細菌性赤痢、梅毒、野兎病、腸チフス、または、尿路感染の皮膚および皮膚組織の感染症である。有効な量の上記の抗菌剤の１つ以上は、エシェリキア、サルモネラ、シュードモナス、ナイセリア、レジオネラ、ヘモフィルス、キャンピロバクター、ヘリコバクター、およびシゲラには限られないが、これらを含む群から選択された病原菌によって引き起こされる疾患、障害、疾病を処置するために、上記に記載の薬物の調製に使用されてもよい。
【００８２】
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の抗菌性の化合物を適切な賦形剤と混合する工程を含む、微生物感染を処置するための薬物を製造する方法が提供される。
【００８３】
他の実施形態では、微生物感染を処置するための、本明細書に記載の抗菌性の化合物の使用が提供される。
【００８４】
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の抗菌性アジュバントを適切な抗菌性の化合物と混合する工程を含む、微生物感染を処置するための薬物を製造するための方法が提供される。
【００８５】
他の実施形態では、微生物感染を処置するための、本明細書に記載の抗菌性アジュバントの使用が提供される。幾つかの実施形態において、抗菌性アジュバントは、抗菌性の化合物とともに使用されるか、または、同時投与される。
【００８６】
実施形態によれば、医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含んで提供される。
【００８７】
微生物感染は、１つ以上のグラム陽性細菌によって実質的に引き起こされてもよい。
【００８８】
微生物感染はブドウ球菌感染を含んでもよい。
【００８９】
微生物感染は腸球菌感染を含んでもよい。
【００９０】
微生物感染は桿菌感染を含んでもよい。
【００９１】
微生物感染は、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、フェカリス菌、フェシウム菌、セレウス菌、および連鎖球菌種からなる群から選択された細菌種によって実質的に引き起こされることもある。
【００９２】
あるいは、微生物感染はグラム陰性細菌によって実質的に引き起こされる。
【００９３】
微生物感染は多微生物性であってもよい。
【００９４】
微生物感染は、緑膿菌によって実質的に引き起こされることもある。
【００９５】
抗菌性のアジュバント化合物は、ＤＮＭ０４８７、ＤＮＭ０４８８、およびＤＮＭ０５４８からなる群から選択されてもよい。
【００９６】
抗菌剤または抗菌性アジュバントは、様々な方法で、例えば、局所的に、経口で、静脈内に、筋肉内に、皮下に、腹腔内に、鼻腔内に、あるいは、当該技術で知られている、かつ、以下に議論される手段を用いて、局所的なまたは全身性の血管内注入によって、投与される調製がなされてもよいことは注目すべきことである。本発明の化合物は、例えば、大腸菌などのグラム陰性菌、および／または、黄色ブドウ球菌のようなグラム陽性菌によって引き起こされた感染症を処置するために使用されてもよい。幾つかの実施形態では、化合物は、例えば、メチシリン耐性の黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）などの抗生物質耐性菌に対する抗菌効果を有している。幾つかの実施形態では、化合物は結核菌に対する抗菌効果を有している。
【００９７】
抗菌剤または抗菌性のアジュバント化合物は、約１ｎＭ−約５０ｍＭ、または１０ｎＭ−約５０ｍＭ、または１００ｎＭ−約５０ｍＭ、または１μΜ−約５０ｍＭ、または１０μΜ−５０ｍＭ、または１００μΜ−５０ｍＭの濃度で、送達されるように調製されてもよい。当業者によって理解されるように、これは「有効な量」であってもよい。すなわち、１つの想定される範囲内の濃度が必要とされる部位で得られるように、十分な投与量が投与される。いくつかの抗菌性の実施形態では、有効な量は、対象の病原菌に対して静菌効果または殺菌効果を示すのに必要な最小阻害濃度の化合物によって、少なくとも部分的には知らされる。いくつかの抗菌性アジュバントの実施形態では、有効な量は、対象の病原菌に対して、あらかじめ定められた既知の抗生物質を含む所望のアジュバント効果をもたらすために必要とされるおおよその最小濃度によって、少なくとも部分的には知らされる。幾つかの実施形態では、有効な量は、感染に苦しむ被験体において、ＭＩＣの１０倍以上の、またはＭＩＣの５倍以上の、またはＭＩＣの３倍以上の、またはＭＩＣの血中濃度をもたらすように調整される。幾つかの実施形態では、有効な量は、ＭＩＣの１０倍以上の、またはＭＩＣの５倍以上の、またはＭＩＣの３倍以上の、または、ＭＩＣのインサイツの濃度をもたらすように調整される。
【００９８】
有効な量の本発明の化合物の１つが、純粋な形態で使用可能であり、または、そのような形態は薬学的に許容可能な塩形態で存在する。あるいは、化合物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と組み合わせて、対象の化合物を包含する医薬組成物として投与可能である。しかしながら、本発明の化合物および組成物の一日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で、主治医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の患者のための特定の有効投与量は、処置される障害とその障害の重症度、用いられる特定の化合物の活性、用いられる特定の組成物、患者の年齢、体重、健康状態、性別、および食餌、用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度、処置の持続期間、リスク／効果比、用いられる特定の化合物と併用してまたは同時に用いられる薬物、および、医学分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要とされるよりも低いレベルの化合物の用量から始めて、所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増加させることは、十分に当該技術の範囲内である。
【００９９】
ヒトまたは下等動物に投与されるような本発明の化合物の一日の総投与量は、体重１キロ当たり約０．０００３−約３０ｍｇまで及ぶこともある。経口投与の目的のために、より望ましい投与量は、体重１キロ当たり約０．０００３−約１ｍｇの範囲であり得る。必要に応じて、有効な一日の投与量を、投与目的のために複数回用量に分けることができる。その結果、単回投与組成物は、一日の投与量を構成するために、そのような量またはその倍数を包含してもよい。経口投与については、本発明の組成物は、約１．０、約５．０、約１０．０、約１５．０、約２５．０、約５０．０、約１００、約２５０、または約５００ミリグラムの活性成分を包含する錠剤の形態で提供されるのが好ましい。
【０１００】
最良の結果のために、特定の化合物が抗菌剤であるか、または、対象の病原体（および、使用されている抗菌性の化合物に対してアジュバントの場合には）に対して抗菌性アジュバントであるかは、例えば、実施例で開示された方法を含む当該技術分野での既知の多くの微生物学的方法によって一般には確認されるだろう。あらゆる「抗菌」化合物が１つ以上の有効な量で少なくとも１つの病原体に対して抗菌効果を有しているが、抗菌性の化合物はその活性のスペクトルおよび／または効力に応じて変化することが当該分野では理解されよう。さらに、あらゆる「抗菌性アジュバント」化合物が、抗菌性の化合物およびアジュバントの双方の１つ以上の有効な量で少なくとも１つの病原体に対して少なくとも１つの抗菌性の化合物と併用してアジュバント効果を有している一方で、抗菌性のアジュバント化合物は、その活性のスペクトル、効能、および／または、特定の抗菌性の化合物との適合性に応じて変化する。当業者には明白となるように、総投与量は、限定されないが、患者の体重、年齢、および状態を含む多くの要因によって変動する。
【０１０１】
幾つかの実施形態では、抗菌性の化合物の１つ以上は、１つ以上の既知の抗生物質と同時投与されてもよい。幾つかの実施形態では、抗菌性アジュバントの１つ以上は、１つ以上の抗菌性の化合物と同時投与されてもよく、その場合には、抗菌性の化合物の有効な量の合計は、さもなければ抗菌性アジュバントが存在しない場合に必要とされるであろう量よりも少なく、例えば、８分の一、または１６分の一、または、３２分の一、または６４分の一、または１２５分の一、または２５０分の一であってもよい。幾つかの実施形態では、抗菌性のアジュバント化合物はそれ自体が抗菌性ではない。幾つかの実施形態では、抗菌性のアジュバント化合物はそれ自体が抗菌性である。幾つかの実施形態では、抗菌性のアジュバント化合物の１つ以上は、単一の剤形の１つ以上の抗菌性の化合物と組み合わされてもよい。幾つかの実施形態において、抗菌性の化合物は、本発明の抗菌性の化合物である。幾つかの実施形態では、抗菌性の化合物は、例えば、アルメシリン（ａｌｍｅｃｉｌｌｉｎ）、アムジノシリン、アミカシン、アモキシシリン、アンホマイシン、アンホテリシンＢ、アンピシリン、アザシチジン、アザセリン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、アルテミシニン、アロプリノール、アミカシン（ａｍｉｃａｃｉｎ）、アミノグリコシド、アンホテリシンＢ、アンピシリン、アンサマイシン、アントラサイクリン、抗真菌剤、アジスロマイシン、バカンピシリン、バシトラシン、ベンジルペニシロイルポリリシン、ブレオマイシン、ブレフェルジンＡ、ブトコナゾール、カンジシジン、カプレオマイシン、カルベニシリン、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフェピム、セフィキシム、セフィネノキシム（ｃｅｆｉｎｅｎｏｘｉｍｅ）、セフィネタゾール（ｃｅｆｉｎｅｔａｚｏｌｅ）、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフピラミド、セフポドキシム、セフプロジル、セフスロジン、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファセトリル、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、クロラムフェニコール、シラスタチン、シンナマイシン（ｃｉｎｎａｍｙｃｉｎ）、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クリオキノール、クロキサシリン、コリスティメタート、コリスチン、シクラシリン、シクロセリン、シクロスポリン、シクロ−（Ｌｅｕ−Ｐｒｏ）、カンプトテシン、セファタキシム（ｃｅｆａｔａｘｉｍｅ）、セファレキシン、セファロスポリン、カルコマイシン、シャールトルーシン、クロロテトラサイクリン、クロロトリシン（ｃｈｌｏｒｏｔｈｒｉｃｉｎ）、クリムタシン（ｃｈｒｙｍｕｔａｓｉｎｓ）、クリソマイシンＭ（ｃｈｒｙｓｏｍｉｃｉｎ  Ｍ）、クリソマイシンＶ、クロモサイクリン、ダクチノマイシン、ダルババシン、ダルホプリスチン、ダプトマイシン、ダウノルビシン、デメクロサイクリン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ジクロキサシリン、ジヒドロスレプ���マイシン、ジリスロマイシン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、エリプチシン、エルサミシン（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ）、エピルビシン、エリスロマイシン、エベミノマイシン（ｅｖｅｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、フィリピン、フルコナゾール、フンギクロマイシン（ｆｕｎｇｉｃｈｒｏｍｉｎｓ）、フシジン酸、フロキサシリン、ホスホマイシン、ゲンタマイシン、ギルボカルシン（ｇｉｌｖｏｃａｒｉｎ）、グリセオフルビン、グリセオビリジン（ｇｒｉｓｅｏｖｉｒｉｄｉｎ）、グアメシクリン（ｇｕａｍｅｃｙｃｌｉｎｅｓ）、ゲミフロキサシン、グラミシジン、ヘタシリン、イダルビシン、イミペネム、イセガナン（ｉｓｅｇａｎａｎ）、イベルメクチン、ｉｌｏｓａｍｉｄｅｓ、イトラコナゾール、カナマイシン、ラスパルトマイシン（ｌａｓｐａｒｔｏｍｙｃｉｎ）、リネゾリド、ロラカルベフ、ランカマイシン（ｌａｎｋａｍｙｃｉｎ）、リンコマイシン、マガイニン、メクロサイクリン、メロペネム、メタサイクリン、メズロシリン、ミノサイクリン、マイトマイシン、モエノマイシン、モキサラクタム、モキシフロキサシン、ミコフェノール酸、マクロライド、メチシリン、ミトキサントロン、ナフシリン、ナタマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニフィマイシン（ｎｉｐｈｉｍｙｃｉｎ）、ニトロフラントイン、ノボビオシン、ナリジキシン酸、ノルフロキシン（ｎｏｒｆｌｏｘｉｎ）、ナイスタチン、ナイスタチン、オフロキサシン、オレアンドマイシン（ｏｌｅａｎｏｍｙｃｉｎ）、オキシテトラサイリン（ｏｘｙｔｅｔｒａｃｙｌｉｎｅ）、パロモマイシン、ペニシラミン、フェネチシリン、ピペラシリン、プリカマイシン、プリスチナマイシン、ペチロシン、ペニシリン、殺虫剤、ホスホマイシン、ピマリシン（ｐｉｍａｒｃｉｎ）、プラテンシマイシン、ポリエン、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＥ、キヌプリスチン、キノロン、ラビドマイシン、レセルピン、リファマイシン、リストセチンＡおよびＢ、リファブチン、リファンピン、リファマイシン、ロリテトラサイクリン、シソマイシン、スピラマイシン、スピロノラクトン、スルファッセタミドナトリウム、スルホンアミド、スペクトリノマイシン（ｓｐｅｃｔｒｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ストレプトマイシン、ストレプトゾシン、スルバクタム、スルタミシリン、タクロリムス、タゾバクタム、テイコプラニン、テリスロマイシン、テラマイシン（ｔｅｒａｍｙｃｉｎｓ）、テトラサイクリン、チアンフェニコール、チオルーチン、トブラマイシン、チロトリシン、チカルシリン、チゲサイクリン、トブラマイシン、トロレアンドマイシン、ツニカマイシン、チロスリシン（ｔｙｒｔｈｒｉｃｉｎ）、バンコマイシン、ビダラビン、バイオマイシン、バージニアマイシン、および、ウォルトマンニンなどの既知の抗菌性の化合物である。前述のリストに複数形の項目が存在するのは、その名前で当該分野で知られている抗生物質のファミリーの１つ以上のメンバーに言及することを意味している。どの化合物が本発明の化合物と組み合わせて同時投与されるか、または、配合されるべきか必ずしも限定されないが、抗菌性のアジュバント化合物がない状態での薬剤の有効性、化合物の作用機序、病状を引き起こすまたは促進する病原体���特定、および／または、被験体の病状の重症度を含む多くの因子に左右される。
【０１０２】
医薬組成物は、非経口、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、動脈内、または、皮内注射のために、あるいは、膣、鼻、局所的、または直腸内投与のために、固体または液体の形態で、経口投与のために製剤され得る。経口投与に適した本発明の医薬組成物は、離散性の剤形（例えば、錠剤、咀嚼錠、カプレット、カプセル、液体、および、フレーバーシロップ剤として提示され得る。そのような剤形、あらかじめ決められた量の活性成分を包含し、当業者に周知の薬学的方法によって調製されてもよい。一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．  （１９９０）を参照のこと。
【０１０３】
非経口の剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内、動脈内を含む様々な経路で患者に投与され得る。その投与が典型的には汚染物質に対する患者の自然な防御を回避するため、非経口の剤形はとりわけ無菌であるか、または、患者への投与前に殺菌されることができる。非経口の剤形の例には、注入の準備ができた溶液、注入用の薬学的に許容可能なビヒクルに溶かすまたは懸濁させる準備が整った乾燥生成物、注入の準備が整った懸濁液、および、エマルジョンが挙げられる。非経口注入用の医薬組成物は、薬学的に許容可能な無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、および、無菌の注入可能な溶液または分散液へと再構成される無菌の粉末を含む。適切な水性および非水性の担体、賦形剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど、および、その適切な混合物）、植物油（オリーブオイルなど）、および、オレイン酸エチルまたはその適切な混合物などの注入可能な有機エステルが挙げられる。組成物の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤を用いることによって、分散液の場合は必要な粒子の大きさを維持することによって、および、界面活性剤を用いることによって維持される。これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを包含してもよい。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって保証されることもある。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましいことがある。注入可能な剤型の長期にわたる吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって引き起こされてもよい。
【０１０４】
場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注入からの薬物の吸収を遅らせることが望ましいことはしばしばある。これは、水溶性に乏しい結晶または非結晶の材料の液体懸濁液の使用によって達成されてもよい。その後、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、該溶解速度は今度は結晶の大きさと結晶形態に依存する。あるいは、非経口的に投与される薬物形態の遅発性の吸収は、油性のビヒクル（ｏｉｌ  ｖｅｈｉｃｌｅ）中に薬物を溶解させるまたは懸濁することによって達成される。
【０１０５】
活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントゴム、および、その混合物）を包含してもよい。必要に応じて、および、より有効に分布させるために、本発明の化合物は、ポリマーマトリクス、リポソーム、およびミクロスフェアなどの徐放性または標的送達の製剤へ組み込まれ得る。化合物は、細菌を保持するフィルタを通るろ過、または、使用前に滅菌水または他の無菌の注入可能な培地にすぐに溶解されてもよい無菌の固体組成物の形態で殺菌剤を取り込むことによって、殺菌されてもよい。
【０１０６】
注入可能なデポー剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）などの生分解性高分子中に薬物のマイクロカプセル化されたマトリックスを形成することによって作られる。ポリマーに対する薬物の比率と、使用された特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度は制御され得る。他の生分解性高分子の例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含んでいる。デポー性の注入可能な製剤は、体内組織と適合するリポソームまたはミクロエマルジョン中に薬物を封入することによって調製される。注入可能な製剤は、例えば、細菌を保持するフィルタを通るろ過によって、または、使用直前に滅菌水または他の無菌の注入可能な培地に溶解または分散可能な無菌の固体の組成物の形態をした滅菌剤を取り込むことによって殺菌され得る。
【０１０７】
注入可能な製剤、例えば、水性の無菌の注入可能な水性の懸濁液または油性の懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の技術によって処方されてもよい。無菌の注入可能な製剤はさらに、１，３−ブタンジオール中の溶液などの無毒の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注入可能な溶液、懸濁液、またはエマルジョンであってもよい。使用されてもよい許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張食塩水がある。加えて、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒として従来用いられている。この目的のために、任意の無菌性の固定油は、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含んで使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は注入物質の調製で使用される。
【０１０８】
経口投与用の固体の剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤を含んでいる。そのような固体剤形において、本発明の１つ以上の化合物は、クエン酸ナトリウム、または、リン酸カルシウム、および／または、ａ）デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびサリチル酸のような充填剤または増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールのような保水剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ），ｆ）第四アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）セチルアルコールとグリセロールモノステアラートのような湿潤剤、ｈ）カオリン粘度およびベントナイト粘土のような吸収剤、および、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および、それらの混合物などの滑沢剤、などの少なくとも１つの不活性の薬学的に許容可能な担体と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、剤形は緩衝剤も含んでもよい。
【０１０９】
同様の種類の固体の組成物も、高分子量ポリエチレングリコールと同様に、ラクトースまたは乳糖を用いる軟または硬ゼラチンカプセル中の充填剤として使用されてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒剤の固体の剤形は、製剤処方分野で周知の腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティング剤およびシェルを用いて調製可能である。これらの剤形は、随意に乳白剤を包含してもよく、それらが活性成分のみを放出する、あるいは、優先的に遅延性の方式で腸管の特定の部分で放出する組成物であり得る。活性成分の放出を遅らせるのに役立つことがある材料の例は、高分子物質とワックスを含んでもよい。
【０１１０】
局所投与用のための剤形は、粉末剤、噴霧剤、軟膏剤、および吸入剤を含んでもよい。本発明の化合物は、薬学的に許容可能な担体、および、任意の必要とされる保存剤、緩衝剤、または必要とされることもある推進剤と滅菌状態下で混合することができる。眼科用製剤、眼の軟膏剤、粉末剤、および溶液は、本発明の範囲内として企図される。発明の化合物を含む水性液体組成物が企図される。本発明の化合物を含む水性液体組成物が企図される。
【０１１１】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含んでいる。活性化合物に加えて、液体の剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当該分野で一般的に用いられる不活性の希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（とりわけ、綿実油、落花生油、とうもろこし油、胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油、および、ごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、および、ソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤、ならびに、これらの混合物を包含してもよい。
【０１１２】
不活性の希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤、甘味料、調味料、および芳香剤などのアジュバントを含んでもかまわない。本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液、噴霧剤、吸入剤、またはパッチを含んでいる。本発明の所望の化合物は、薬学的に許容可能な担体、および、必要に応じて、任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と無菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳液、眼軟膏剤、粉末剤、および溶液も本発明の範囲内として企図されている。軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物性脂肪および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、または、これらの混合物を包含してもよい。
【０１１３】
粉末剤と噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、および、ポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を包含することができる。噴霧剤はさらにクロロフルオロ炭化水素のような慣習的な推進剤を包含することができる。
【０１１４】
本発明の化合物はリポソームの形態でも投与されてもよい。当該技術分野で知られているように、リポソームは一般にリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散する単層または多層状の水和した液晶によって形成される。リポソームを形成することができる任意の無毒で生理学的に許容可能で代謝可能な脂質が使用されてもよい。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤などを包含してもよい。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に使用される天然および合成のリン脂質とホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当該技術分野で知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，  Ｅｄ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  （１  ７６），  ｐ  ３３  ｅｔ  ｓｅｑ．を参照のこと。
【０１１５】
幾つかの実施形態では、上に議論された濃度または投与量の抗菌剤または抗菌性アジュバントの１つ以上が、生物分解性または非生物分解性の薬学的または薬理学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と併用されてもよい。担体の典型的な例としては、決して限定されるものではないが、例えば、ポリ（エチレン酢酸ビニル）、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリ（乳酸）、ゼラチン、コラーゲンマトリックス、多糖類、ポリ（Ｄ，Ｌラクチド））、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（カプロラクトン）、セルロース、アルブミン、デンプン、カゼイン、デキストラン、ポリエステル、エタノール、メタクリル酸（ｍａｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、ポリウレタン、ポリエチレン、ビニルポリマー、グリコール、これらの混合物などが挙げられる。標準的な賦形剤としては、ゼラチン、カゼイン、レシチン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカントゴム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ナトリウム硫酸ドデシル、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、糖、およびデンプンが挙げられる。
【０１１６】
当業者には明白なように、当該技術で知られている特定の担体および担体の組み合わせは、意図される使用を考慮して、その特性と放出特徴に基づいて選択されてもよい。具体的には、担体は、ｐＨに感受性が高く、熱に感受性が高く、熱ゲル化し、徐放または迅速な放出のために整えられてもよい。幾つかの実施形態では、異なるクラスの担体は、多重効果、例えば、迅速な放出とその後の徐放のために、併用して使用されてもよい。
【０１１７】
他の実施形態では、上に記載された濃度または投与量の抗菌剤または抗菌性アジュバントの１つ以上は、送達のためにカプセルに入れられてもよい。具体的には、化合物は、生物分解性のマイクロスフィア、マイクロカプセル、微小粒子、またはナノ粒子でカプセルに入れられてもよい。送達ビヒクルは、例えば、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、ポリ（乳酸）、ゼラチン、ポリ（Ｅ−カプロラクトン）またはポリ（乳−グリコール）酸ポリマーからなるものであってもよい。例えば、併用が用いられてもよく、ゼラチンナノ粒子は、ポリ（乳−グリコール）酸のポリマーでコーティングされてもよい。当業者には明白なように、これらおよび他の適切な送達ビヒクルは、当該技術分野で既知のプロトコルにしたがって調製され、化合物の送達に利用されてもよい。
【０１１８】
上記の抗菌剤は、送達を改善するために、当該技術分野で知られている浸透エンハンサーと組み合わされてもよいことに注目する。浸透エンハンサーの例としては、限定されるものではないが、米国特許番号３，４７２，９３１号、３，５２７，８６４号、３，８９６，２３８号、３，９０３，２５６号、３，９５２，０９９号、４，０４６，８８６号、４，１３０，６４３号、４，１３０，６６７号、４，２９９，８２６号、４，３３５，１１５号、４，３４３，７９８号、４，３７９，４５４号、４，４０５，６１６号、４，７４６，５１５号、４，７８８，０６２号、４，８２０，７２０号、４，８６３，７３８号、４，８６３，９７０号、および５，３７８，７３０号、英国特許番号１，０１１，９４９号、ならびに、Ｉｄｓｏｎ，  １９７５，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６４：９０１−９２４に記載されている化合物が挙げられる。
【０１１９】
「薬学的に許容可能な塩」は、親の抗菌性の化合物または抗菌性のアジュバント化合物の所望の生物活性を保持し、任意の望ましくない毒性効果を与えない塩を含んでいる。そのような塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、安息香酸、パモン酸、アルギン酸、メタンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸などの塩である。同様に、ナトリウム、カリウム、リチウム、亜鉛、銅、バリウム、ビスマス、カルシウムなどのようなカチオン、または、トリアルキルアンモニウムのような有機カチオンの塩も含まれている。上記の塩の組み合わせも有用である。塩を含まない形態で本明細書で開示された化合物と、薬学的に許容可能な塩の形態のアナログ化合物が、両方とも本発明の化合物であることが理解されよう。さらに、プロドラッグ、例えば、本明細書で開示された化合物のエステルは、本発明の化合物である。本発明の化合物の酸付加塩、カルボン酸塩、アミノ酸付加塩、および双性イオン塩の調製および使用は、それらが、健全な医学的判断の範囲内で過度な毒性、刺激作用、アレルギー反応などなくヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な効果／リスク比と釣り合っており、そして、意図した使用に有効であれば、薬学的に許容下のであると考慮されてもよい。そのような塩は、本発明の化合物の様々な溶媒和物および水和物を含んでもよい。
【０１２０】
幾つかの実施形態では、記載される抗菌性の化合物は、例えば、ヒトを処置するための医薬化合物として、または、動物、家禽、家畜などを処置するための動物用化合物として、加えて、水産養殖および農業の用途でも使用される。
【０１２１】
本発明の様々な実施形態が上に記載されているが、そこで変更がなされることもあり、添付の請求項は、本発明の精神と範囲に含まれるそのような全ての修飾を含めるように意図されていることが認識および理解されよう。
【０１２２】
本発明の特定の実施形態は、実施例を用いてここで例証される。
（実施例１）
ＤＮＭ０４８８とアナログの合成
【０１２３】
【化６】
0006050763.tif 000007
【０１２４】
４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド
チオフェン−２−カルボニトリル（３．２７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｓ０４（１０ｍＬ）とＴＦＡ（２０ｍＬ）の混合物中で溶解した。ＮＢＳ（１１．７５ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を２０分で一度にすべて加えた。完全に追加を終えた後、反応混合物を４時間さらに撹拌し、その後、２００ｇの砕いた氷の上に注いだ。白色固体が形成され、それを集めて水で洗浄し、真空下で五酸化リンとともに乾燥させ、８．５０ｇ（９９％）の生成物を得た。
【０１２５】
４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボニトリル
オーブンで乾燥させた丸底フラスコを、アルゴン雰囲気下で、４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド（４．２８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）と、２０ｍＬのＤＭＦで満たした。その溶液を氷水浴で冷やし、その後、塩化シアヌル（１．８１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を一度にすべて加えた。１時間０°Ｃで攪拌した後に、反応混合物を室温まで暖め、さらに３時間攪拌した。１００ｍＬの水を加えた。白色固体が形成され、それを吸引ろ過で集めて、水で洗浄して、真空下で五酸化リンとともに乾燥させ、３．７０ｇ（９２％）の生成物を得た。
【０１２６】
４，５−Ｂｉｓ（４−クロロ−２−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボニトリル
丸底フラスコを、４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボニトリル（５３４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メチルフェニルボロン酸（８１８ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で満たした。ガス抜きした後、ジオキサン（１０ｍＬ）と水性の炭酸ナトリウム（５ｍＬ、２Ｍ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０°Ｃまで加熱した。反応の経過をＴＬＣで観察した。反応が完了した後、５０ｍＬの水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＣＨ２ＣＩ２＝２：１）によって残基が精製された。０．６０ｇ（８４％）の生成物を澄んだ油として得た。
【０１２７】
５−（４，５−Ｂｉｓ（４−クロロ−２−メチルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０４８８）
丸底フラスコを、４，５−Ｂｉｓ（４−クロロ−２−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボニトリル（６００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（９４５ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、およびアジ化ナトリウム（２７３ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）で満たした。ガス抜きした後、ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１１０°Ｃまで加熱し、完了するまでこの温度で撹拌した。反応物を室温まで冷やし、３０ｍＬの０．１Ｎ水性ＨＣ１を加えた。酢酸エチルで反応混合物を抽出した。有機相を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ＝３０：１０：１）によって残基が精製された。白色固体の６０３ｍｇ（９０％）の生成物を得た。１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ１＝８．２６Ｈｚ，Ｊ２＝１．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ１＝（８．２０Ｈｚ，Ｊ２＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１４０．５８，１３９．１４，１３９．１２，１３８．１９，１３３．５９，１３３．３９，１３２．９４，１３２．４７，１３１．７１，１３１．１７，１３０．５７，１３０．１７，１３０．１１，１２６．００，１２５．８０，１９．６９，１９．５７．
【０１２８】
以下の化合物もアナログ方法を用いて調製された：
【０１２９】
５−（４，５−Ｂｉｓ（４−メチルナフタレン−１−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０４８６）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ、１Ｈ），７．９８−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ、１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１４１．３６，１３５．６５，１３４．２０，１３２．１８，１３２．１３，１３１．９８，１３１．６８，１３１．３０，１３０．９５，１２９．２１，１２７．８５，１２７．５０，１２６．３０，１２６．２２，１２６．１２，１２５．９５，１２５．８９，１２５．８１，１２５．７５，１２４．５５，１２４．５０，１９．０７，１８．９７．
【０１３０】
５−（４，５−Ｂｉｓ（４−クロロフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０４８７）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１４０．１４，１３７．８５，１３３．５５，１３３．４５，１３２．６３，１３１．５８，１３１．１５，１３０．７４，１３０．５４，１２９．１９，１２８．９４，１２４．７４．
【０１３１】
５−（４，５−ジ（ビフェニル−２−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０４８９）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ１＝７．５５Ｈｚ，Ｊ２＝１．００Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ１＝７．５５Ｈｚ，Ｊ２＝１．００Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．０３（ｍ，１０Ｈ），６．７２−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．５８（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１４１．９１，１４０．８３，１４０．４６，１４０．１９，１３９．３３，１３２．９４，１３２．０２，１３１．２１，１３０．３２，１３０．２３，１３０．２０，１２９．８８，１２８．６３，１２８．４６，１２８．４５，１２７．９５，１２７．８８，１２７．７０，１２７．４５，１２７．３４，１２６．６１，１２６．３４．
【０１３２】
５−（４，５−Ｂｉｓ（３−クロロ−４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５０４）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ７．８９（ｓ，ＩＨ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ１＝７．８５Ｈｚ，Ｊ２＝１．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ１＝７．８３Ｈｚ，Ｊ２＝１．７３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１３９．７７，１３７．４０，１３６．１９，１３５．０６，１３４．０２，１３３．７１，１３３．５５，１３１．８０，１３１．６８，１３１．６０，１３１．５４，１２８．７９，１２８．６９，１２７．７１，１２７．４３，１９．３８，１９．３２．
【０１３３】
５−（４，５−Ｂｉｓ（５−クロロ−２−メチルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５０８）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ１＝８．２３Ｈｚ，Ｊ２＝２．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１４０．３６，１３９．０１，１３６．２７，１３５．７４，１３４．７１，１３３．４３，１３２．２６，１３２．２３，１３１．０７，１３０．５９，１３０．１５，１３０．０１，１２９．５６，１２８．９５，１９．２６，１９．１６．
【０１３４】
５−（４，５−Ｂｉｓ（３，４−ジメチルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５０９）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ１＝８．２８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ１＝７．６７Ｈｚ，Ｊ２＝１．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１４１．１７，１３８．２６，１３６．９０，１３６．８０，１３６．５７，１３５．６５，１３２．５１，１３１．９５，１３０．１４，１２９．８６，１２９．６８，１２９．６５，１２９．５４，１２６．２１，１２６．０６，１９．４１，１９．３３，１９．１４，１９．１１．
【０１３５】
５−（４，５−Ｂｉｓ（４−イソプロプルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５１２）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，８Ｈ），２．９０（ｓｅｐ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ），１．２４−１．１８（ｍ，１２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１４８．８７，１４７．７７，１４１．１１，１３８．２５，１３２．４８，１３２．０１，１３０．１５，１２８．７５，１２８．５５，１２６．９３，１２６．６７，３３．１１，３３．０８，２３．７６，２３．６５．
【０１３６】
５−（４，５−Ｂｉｓ（２−メチルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５３１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．１６（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１４１．７７，１４０．０３，１３６．５７，１３５．５１，１３４．７３，１３１．８７，１３１．４８，１３１．２６，１３０．４２，１３０．３９，１３０．１０，１２８．９３，１２７．８９，１２５．８９，１２５．７２，１９．９１，１９．７５．
【０１３７】
５−（４，５−Ｂｉｓ（２−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５３４）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９５（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ１４８．４８，１４７．５１，１４０．４３，１３２．２８，１３１．０９，１２９．４６，１２８．４３，１２６．２３，１２６．１５，１２５．７２，１２５．６６，３０．３６，１０．１５，２４．４６．
【０１３８】
５−（４，５−Ｂｉｓ（２−フェノキシフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５３６（参考例））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２２（ｍ，８Ｈ），７．１６−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−６．６１（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１５５．８３，１５５．７６，１５４．０４，１５３．８７，１３８．０２，１３６．４８，１３１．７５，１３１．６３，１３１．３３，１３０．４２，１２９．９１，１２９．８６，１２９．５０，１２６．４３，１２４．０８，１２３．６８，１２３．６４，１２３．４６，１２３．２４，１１８．９５，１１８．７０，１１８．３７，１１７．８１．
【０１３９】
５−（４，５−Ｂｉｓ（４−フルオロナフタレン−１−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５３７）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ８．０５−７．９５（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ１＝１０．５５Ｈｚ，Ｊ２＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１５９．２０，１５８．４８，１５７．１９，１５６．４８，１４０．４２，１３９．２４，１３２．８３，１３２．７９，１３２．４４，１３２．４０，１３２．００，１２９．９１，１２９．８４，１２８．９２，１２８．８９，１２７．９７，１２７．９０，１２７．８０，１２７．７５，１２７．０２，１２６．８５，１２５．８９，１２５．８５，１２５．５３，１２５．５１，１２５．４１，１２５．３９，１２２．８６，１２２．７５，１２２．７３，１２２．６２，１２０．２５，１２０．２３，１２０．２１，１２０．１９，１０９．４２，１０９．２８，１０９．２６，１０９．１２．
【０１４０】
５−（４，５−Ｂｉｓ（２−クロロフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５３８）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ１＝１．０６Ｈｚ、Ｊ２＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ）δ１４２．０２，１３９．６４，１３４．５５，１３４．２７，１３３．６４，１３３．２１，１３２．５９，１３２．１１，１３１．７８，１３０．５６，１３０．４０，１３０．２３，１２９．５７，１２７．０８，１２６．９７，１２４．３０．
【０１４１】
５−（４，５−Ｂｉｓ（２−エチルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５４１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｔ，Ｊ１＝１．１０Ｈｚ，Ｊ２＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｑ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ、３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１４２．７４，１４１．６８，１４１．５８，１３９．９０，１３４．００，１３１．５３，１３１．４８，１３０．９７，１３０．３３，１２９．１６，１２８．６９，１２８．４５，１２８．１１，１２５．７１，１２５．５６，１２３．７４，２５．５１，２５．３８，１５．０９，１５．０１．
【０１４２】
５−（４，５−Ｂｉｓ（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５４２（参考例））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．０７（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ１＝７．６３Ｈｚ，Ｊ２＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１５５．３０，１５５．２２，１５２．６５，１５２．３６，１３７．０３，１３５．５２，１３１．５４，１２８．１５，１２７．９３，１２７．７５，１２７．６８，１２４．２２，１２４．０５，１２３．３６，１２３．３４，１２３．２０，１２３．１６，１２３．１２，１２１．８２，１２１．３６，１２１．２８，１２０．９０，１１９．８６，１１７．２２，１１１．３８，１１１．２５．
【０１４３】
５−（４，５−ジ（ベンゾフラン−２−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５４３（参考例））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ、２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ１＝２．２０Ｈｚ，Ｊ２＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１５４．１２，１５３．９１，１４９．６７，１４７．６７，１３０．３４，１３０．０５，１２８．４８，１２８．３６，１２８．２１，１２５．９２，１２５．３８，１２３．７５，１２３．５３，１２１．９３，１２１．６８，１１１．２７，１１１．２６，１０７．０６，１０６．０１．
【０１４４】
５−（４，５−Ｂｉｓ（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５４４）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ１＝７．５５Ｈｚ，Ｊ２＝１．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ１＝７．５０Ｈｚ，Ｊ２＝１．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１５６．２９，１５６．２５，１３８．７５，１３７．０１，１３１．７２，１３０．９１，１３０．３０，１３０．０９，１２９．１６，１２４．５９，１２１．７３，１２０．３７，１２０．２９，１１１．８５，１１１．６０，５５．２８，５５．２２．
【０１４５】
５−（４，５−Ｂｉｓ（２，３−ジメトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５４５）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ１＝１．２０Ｈｚ，Ｊ２＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ１＝７．７５Ｈｚ，Ｊ２＝１．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ１＝７．５８Ｈｚ，Ｊ２＝１．５８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１５２．７３，１４６．１３，１４６．０７，１３８．０１，１３６．６８，１３１．５１，１２９．５３，１２６．６４，１２３．８８，１２２．５９，１２２．４３，１１３．２４，１１２．６３，６０．１２，５９．９６，５５．７２，５５．６７．
【０１４６】
５−（４，５−Ｂｉｓ（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５４６）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１５１．１５，１５０．０７，１４１．０８，１３２．１７，１３２．１２，１２９．８４，１２８．４６，１２８．２８，１２５．８０，１２５．５３，３４．４６，３４．３７，３１．０９，３０．９９．
【０１４７】
５−（４，５−Ｂｉｓ（４−クロロ−２−ｉｓｏ−プロピルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５４８）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ１＝２．２４Ｈｚ，Ｊ２＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８２（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｂｒｏａｄ，６Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１５０．００，１４９．２０，１４０．３９，１３８．８８，１３４．４７，１３３．４４，１３３．３０，１３２．２０，１３１．７１，１３１．１９，１２８．７６，１２６．１６，１２６．０４，１２５．９７，１２５．７６，２９．９５，２９．７７，２３．５４（ｂｒｏａｄ）．
【０１４８】
５−（４，５−Ｂｉｓ（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５４９）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ７．８８−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ
【０１４９】
５−（４，５−Ｂｉｓ（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５５０）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ１＝７．５０Ｈｚ，Ｊ２＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１４５．４４，１３６．９４，１３５．８，１３２．４８，１３１．７，１３１．１７，１３０．９８，１３０．２２，１２７．８２，１２７．６２，１２７．４，１２５．３７，１２０．８８，１２０．５４，１１８．８５，１１８．８１．
【０１５０】
５−（４，５−Ｂｉｓ（２，４−ジメトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５５２）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．５８（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ１＝８．５０Ｈｚ，Ｊ２＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ１＝８．５０Ｈｚ，Ｊ２＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６４（ｓ，３Ｈ），３．７５６（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１６０．８４，１６０．１３，１５７．５２，１５７．４６，１３８．４６，１３６．３６，１３１．９１，１３１．６２，１３０．９１，１１７．２４，１１４．２９，１０５．２５，１０４．８９，９８．８２，９８．７９，５５．４９，５５．４０，５５．２９，５５．１９．
【０１５１】
５−（４，５−Ｂｉｓ（２，６−ジメトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５５３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，６Ｈ），３．４７（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１５７．６７，１５７．２９，１３４．１９，１３２．２３，１３０．０１，１２８．８９，１１３．２２，１１０．５３，１０３．８０，１０３．７３，５５．２６，５５．１０．
【０１５２】
（２，２’−（５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−２，３−ジイル）ｂｉｓ（２，１−フェニレン））ジメタノール（ＤＮＭ０５５５）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ１＝１．４７Ｈｚ，Ｊ２＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ１＝１．００Ｈｚ，Ｊ２＝７．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ１＝１．００Ｈｚ，Ｊ２＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、１２５ＭＨｚ）δ１４１．１９，１４０．８４，１４０．１２，１３９．４８，１３３．０１，１３１．４５，１３１．１９，１３０．０４，１２９．８９，１２８．８７，１２７．８５，１２７．６５，１２７．２６，１２６．６５，１２６．５９，６０．７１，６０．４４．
【０１５３】
２，２’−（５−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チオフェン−２，３−ジイル）ジベンズアルデヒド（ＤＮＭ０５５６）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ９．９１（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ１＝１．３５Ｈｚ，Ｊ２＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ  １９２．３０，１９１．２０，１５３．２２，１４０．９１，１３９．４７，１３７．５１，１３４．７９，１３４．７２，１３４．６６，１３４．４０，１３４．０４，１３３．００，１３２．４４，１３２．２１，１３０．２８，１２９．８９，１２９．７６，１２９．３２，１２６．５３。
【０１５４】
５−（４，５−ジ（フラン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５５７）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ８．０３（ｄｄ，Ｊ１＝０．９３Ｈｚ，Ｊ２＝１．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ１＝０．９０Ｈｚ，Ｊ２＝１．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ１＝０．８３Ｈｚ，Ｊ２＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ１＝０．８０Ｈｚ，Ｊ２＝１．８０Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １４４．４６，１４３．８６，１４１．５２，１４０．７６，１３１．７３，１３０．９３，１３０．３０，１１９．６６，１１７．６６，１１０．９１，１１０．３８。
【０１５５】
５−（４，５−ジ（チオフェン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５５８）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ１＝１．３３Ｈｚ，Ｊ２＝２．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ１＝２．９５Ｈｚ，Ｊ２＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ１＝２．９５Ｈｚ，Ｊ２＝４．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ１＝１．２８Ｈｚ，Ｊ２＝２．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ１＝１．１８Ｈｚ，Ｊ２＝４．９３Ｈｚ，ＩＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １３５．８８，１３５．２３，１３３．６６，１３２．７３，１３１．４０，１２７．６１，１２７．５９，１２７．５２，１２６．８０，１２５．１４，１２３．８８。
【０１５６】
５−（４，５−ビス（２−（チオフェン−３−イル）フェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５５９）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ７．６５（ｓ，ＩＨ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ１＝１．１５Ｈｚ，Ｊ２＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ１＝１．２３Ｈｚ，Ｊ２＝２．８８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ１＝１．２３Ｈｚ，Ｊ２＝２．８８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ１＝１．２０Ｈｚ，Ｊ２＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ１＝１．２０Ｈｚ，Ｊ２＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １４２．０１，１４０．９９，１４０．６２，１３９．７４，１３５．７６，１３５．０２，１３２．８６，１３１．７２，１３０．９６，１３０．１６，１２９．９１，１２９．７３，１２９．３７，１２８．６８，１２７．９４，１２７．８１，１２７．７３，１２７．１６，１２７．０６，１２５．５６，１２５．３９，１２３．１６，１２２．７８。
【０１５７】
５−（４，５−ビス（２−（フラン−３−イル）フェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５６０）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），  ７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ１＝１．３０Ｈｚ，Ｊ２＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ１＝０．９５Ｈｚ，Ｊ２＝７．６６Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ１＝０．８３Ｈｚ，Ｊ２＝１．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ１＝０．８０Ｈｚ，Ｊ２＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １４２．０１，１４０．９９，１４０．６２，１３９．７４，１３５．７６，１３５．０２，１３２．８６，１３１．７２，１３０．９６，１３０．１６，１２９．９１，１２９．７３，１２９．３７，１２８．６８，１２７．９４，１２７．８１，１２７．７３，１２７．１６，１２７．０６，１２５．５６，１２５．３９，１２３．１６，１２２．７８。
【０１５８】
５−（４，５−ビス（２−クロロ−４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５６３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １４１．００，１３９．７３，１３８．４２，１３２．５９，１３２．５４，１３１．８８，１３１．３８，１３１．０８，１３０．５７，１３０．１９，１３０．０３，１２８．０６，１２７．８７，１２７．８２，２０．３９，１０．３７。
【０１５９】
５−（４，５−ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５６４）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，６Ｈ），２．１７２（ｓ，６Ｈ），２．１６６（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １５６．８９，１５６．１２，１４０．６９，１３７．８９，１３１．７８，１３０．８６，１３０．４５，１３０．２７，１２９．１９，１２８．９９，１２７．９１，５９．４３，５９．４２，１５．７８，１５．７４。
【０１６０】
５−（４，５−ビス（３−クロロ−４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５６５）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ１＝２．１５Ｈｚ，Ｊ２＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ１＝２．０８Ｈｚ，Ｊ２＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，ＩＨ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １７２．０３，１５４．７５，１５４．０３，１３９．４２，１３６．９５，１３１．６３，１３０．００，１２９．８４，１２９．１９，１２８．７０，１２７．８８，１２５．４８，１２１．３９，１２１．１８，１１３．２４，１１３．０１，５６．２９，５６．１８。
【０１６１】
ジエチル３，３’−（５−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チオフェン−２，３−ジイル）ジベンゾアート（ＤＮＭ０５９３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，  ３Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３５（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ  １６７．３３，１６６．３５，１４２．５０，１３８．７０，１３５．４７，１３３．７５，１３３．７３，１３３．１７，１３２．４９，１３１．２８，１３１．２７，１３０．９０，１３０．４４，１３０．２０，１２９．８５，１２９．２０，１２８．９９，１２８．９７，１２４．４８，６１．８８，６１．６４，１４．３９。
【０１６２】
１，１’−（３，３’−（５−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チオフェン−２，３−ジイル）ビス（３，１−フェニレン））ジブタン−１−ｏｎｅ（ＤＮＭ０５９９）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ  ２００．５２，１３９．０４，１３７．９６，１３７．８０，１３６．０６，１３４．０９，１３４．００，１３３．７１，１３２．４７，１２９．８０，１２９．５１，１２９．４４，１２９．０４，１２８．５８，１２８．０４，４１．２０，４１．０６，１８．２３，１８．１８，１４．２８。
【０１６３】
ジエチル５，５’−（５−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チオフェン−２，３−ジイル）ビス（３−ヒドロキシベンゾアート）（ＤＮＭ０６０７（参考例））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  １０．１２（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．３５−４．１７（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．２０（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １６５．３４，１６５．０７，１５７．８９，１５７．７５，１３９．９８，１３８．０９，１３６．３６，１３３．９７，１３１．７８，１３１．６０，１３１．０２，１２０．１７，１２０．１０，１２０．０１，１１５．８６，１１５．１１，６０．９１，６０．８１，１４．０７，１４．００。
【０１６４】
５−（４，５−ビス（３−ブチルフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６０８）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．４４（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．５６（ｍ，８Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），２．３１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．１６（ｍ，４Ｈ），１．１６−１．００（ｍ，４Ｈ），０．８１−０．６７（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；１２５ＭＨｚ）δ  １４２．８０，１４２．６２，１３９．９１，１３８．９１，１３６．２６，１３４．０７，１２９．８６，１２９．５８，１２９．５４，１２８．５４，１２７．６３，１２７．０２，１２６．８８，１２６．６１，３５．７０，３５．６８，３３．７９，３３．６８，２２．６６，２２．６３，１４．３３。
【０１６５】
５−（４，５−ビス（３−（シクロペンチルメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６１２（参考例））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．００（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．０４（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５４（ｍ，８Ｈ），１．５４−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．００（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ  １５２．８４，１４４．０９，１４３．０３，１４２．８２，１３９．９４，１３５．２２，１３３．０２，１３２．９４，１２９．９７，１２９．７７，１２９．１２，１２８．７０，１２８．５７，１２８．１４，１２６．７６，１２６．４１，１２２．４２，４２．０８，４１．９９，３２．５６，２５．０６。
【０１６６】
（実施例２）
ＤＮＭ０５７６とアナログの合成
【０１６７】
【化７】
0006050763.tif 000008
【０１６８】
４−ブロモ−５−（４−メチルナフタレン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
丸底フラスコに、４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボニトリル（５３６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、４−メチルナフタレン−１−イルボロン酸（４０９ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．３ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（３８３ｍｇ，６．６０）を加えた。脱気後、ジオキサン（５ｍＬ）とＰ（Ｂｕ−ｔ）３（０．２４ｍＬ、０．２Ｍ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、達成まで室温で攪拌した。３０ｍＬの水を加え、反応混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより生成した（ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２＝３：１）。生成物の０．５８ｇ（８８％）を、白色固形物として得た。
【０１６９】
４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（４−メチルナフタレン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
丸底フラスコに、４−ブロモ−５−（４−メチルナフタレン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル（２０３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メチルフェニルボロン酸（１１９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（１２６ｍｇ、２．１７）を加えた。脱気後、ジオキサン（２．０ｍＬ）とＰ（Ｂｕ−ｔ）３（０−１５ｍＬ、０．２Ｍ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、達成まで室温で攪拌した。２０ｍＬの水を加え、反応混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより生成した（ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２＝３：１）。生成物の０．２１ｇ（９０．６％）を、白色固形物として得た。
【０１７０】
５−（４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（４−メチルナフタレン−１−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５７６）
丸底フラスコに、４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（４−メチルナフタレン−１−イル）チオフェンチオフェン−２−カルボニトリル（２０９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３３８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、及びアジ化ナトリウム（９７．５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。脱気後、ＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１１０℃にまで加熱し、完了までこの温度で攪拌した。反応物を室温にまで冷却し、３０ｍＬの０．１  Ｎの水性のＨＣｌを加えた。反応混合物を、酢酸エチルにより抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ＝３０：１０：１）。生成物の１９６ｍｇ（８４％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ１＝８．２５Ｈｚ，Ｊ２＝２．０６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １７２．０５，１４１．０１，１３９．６５，１３８．３５，１３５．９３，１３３．７３，１３２．１８，１３２．１０，１３１．６４，１３１．３１，１３１．２６，１２９．８０，１２９．２３，１２７．６２，１２６．４５，１２６．２６，１２６．０２，１２５．５３，１２５．５１，１２４．６７，２１．０８，１９．８２。
【０１７１】
以下の化合物も、類似の方法を使用して調製した：
【０１７２】
５−（４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルナフタレン−１−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５７２）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ  １５２．６４，１４２．６５，１３８．２４，１３５．００，１３４．０９，１３３．６５，１３３．０８，１３２．１６，１３１．９１，１３１．８７，１２９．７６，１２８．９３，１２７．９５，１２６．５４，１２６．３７，１２６．３０，１２６．１１，１２４．７８，１２４．４６，１９．８０。
【０１７３】
５−（４−（５−クロロフェニル）−４−（４−メチルナフタレン−１−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５７５）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １３９．７４，１３９．１５，１３６．１８，１３３．６６，１３２．２９，１３２．１５，１３１．１４，１３０．４０，１２９．４０，１２９．２３，１２８．６１，１２７．６９，１２６．６９，１２６．３６，１２６．２８，１２５．４７，１２４．７７，１９．２３。
【０１７４】
５−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５９２）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １６３．３２，１６１．３６，１４１．６１，１３９．８３，１３９．７１，１３７．１４，１３１．４５，１３１．３８，１３１．３２，１２９．５８，１２９．４２，１２８．４４，１２８．４２，１２７．４６，１２４．８８，１１６．３７，１１６．１９，４３．３６。
【０１７５】
エチル３−（２−（４−メチルナフタレン−１−イル）−５−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チオフェン−３−イル）ベンゾアート（ＤＮＭ０５９６）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．００（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，Ｊ１＝７．８５Ｈｚ，Ｊ２＝１−３５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）５１６６．７７，１４３．４３，１３８．８８，１３５．１３，１３４．１７，１３３．５１，１３３．０５，１３２．８４，１３２．０３，１３１．４１，１３０．７２，１２９．５９，１２９．３１，１２８．９１，１２７．９５，１２６．４６，１２６．３６，１２６．１４，１２４．７１，１２３．５５，６１．６０，１９．７６，１４．２１。
【０１７６】
エチル３−（２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チオフェン−３−イル）ベンゾアート（ＤＮＭ０５９７）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．０１−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ１＝８．２２Ｈｚ，Ｊ２＝１．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ  １６６．５８，１４２．７７，１３８．６２，１３８．５３，１３４．１５，１３３．７７，１３３．５２，１３２．７６，１３２．５０，１３１．５９，１３１．１４，１３０．７０，１２９．５９，１２９．３５，１２９．２４，１２６．５７，１２４．３４，６１．７４，２０．１６，１４．３９。
【０１７７】
（実施例３）
ＤＮＭ０５７４とアナログの合成
【０１７８】
【化８】
0006050763.tif 000009
【０１７９】
４，５−ジブロモチアゾール
無水のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２，４，５−トリブロモチアゾール（３．１２ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下の氷塩槽（ｉｃｅ−ｓａｌｔ  ｂａｔｈ）の温度で、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（４．８４ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、９．６７ｍｍｏｌ）を加えた。完全な追加後、反応物を氷塩槽の温度で１時間攪拌し、その後、（２ｍＬ）によりクエンチした。反応物を典型的な手順によりワークアップし、粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより生成し（ヘキサン中ＤＣＭの３０％）、１．４５ｇの生成物を得た。
【０１８０】
４，５−ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）チアゾール
丸底フラスコに、４，５−ジブロモチアゾール（１６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メチルフェニルボロン酸（２６９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８．１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。脱気後、ジオキサン（５ｍＬ）と水性の炭酸ナトリウム（３ｍＬ、２Ｍ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、９０℃にまで加熱した。反応の進行を、ＴＬＣにより監視した。反応の完了後、５０ｍＬの水を加え、反応混合物を、酢酸エチルにより抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより生成し、透明な油として１７０ｍｇの生成物を得た。
【０１８１】
２−ブロモ−４，５−ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）チアゾール
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）とＤＣＭ（３ｍＬ）中の、４，５−ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）チアゾール（１７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＡｃ（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌し、その後水（２５ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより生成し、１９６ｍｇの生成物を得た。
【０１８２】
４，５−ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボニトリル
丸底フラスコに、２−ブロモ−４，５−ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）チアゾール（１９６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とＣｕＣＮ（８４．２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。脱気後、３ｍＬのＤＭＦを加えた。反応混合物を１５０℃にまで、一晩加熱した。室温にまで冷却後、反応物を２５ｍＬの水によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより生成し、１５０ｍｇの生成物を得た。
【０１８３】
４，５−ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チアゾール（ＤＮＭ０５７４）
丸底フラスコに、４，５−ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛、（１８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、及びアジ化ナトリウム（４５．５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。脱気後、ＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５０℃にまで、一晩加熱した。室温にまで冷却後、反応物を３０ｍＬの０．１Ｎ  水性ＨＣｌによりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ＝３０：１０：１）。生成物の１２０ｍｇを白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １６６．０７，１５３．６１，１３９．５０，１３８．７４，１３４．９２，１３３．４８，１３２．５３，１３１．８７，１３１．４２，１３０．２７，１２９．９８，１２６．６４，１２５．６７，２１．１３，１９．５１。
【０１８４】
以下の化合物も、類似の方法を使用して調製した：
【０１８５】
４，５−ビス（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チアゾール（ＤＮＭ０５６７）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ１＝８．２５Ｈｚ，Ｊ２＝１．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ１＝８．２３Ｈｚ，Ｊ２＝２．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １６５．３１，１５２．９９，１３５．９３，１３５．５４，１３５．３１，１３３．７２，１３３．０７，１３２．０４，１３０．９９，１３０．０９，１２９．９４，１２９．６４，１２８．７９，１２８．７２，２０．８２，１９．０３。
【０１８６】
４，５−ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チアゾール（ＤＮＭ０Ｓ６８）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝１．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ１＝７．９３Ｈｚ，Ｊ２＝１．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １６６．３０，１５３．１８，１３８．９５，１３６．５１，１３４．２９，１３３．２２，１３２．６８，１３２．２０，１３１．４９，１３１．２０，１２９．０１，１２７．５３，１２６．２２，１２５．３６，１９．６８，１９．５０。
【０１８７】
４，５−ビス（４−メチルナフタレン−１−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チアゾール（ＤＮＭ０５６９）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ９．９９（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，６Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６４（ｓ，３Ｈ），２．７６１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １６７．７１，１５４．５５，１３８．２１，１３５．７４，１３２．６１，１３２．４１，１３１．５５，１２９．７９，１２９．５８，１２９．０６，１２８．２６，１２７．４８，１２７．４１，１２６．６９，１２６．３４，１２６．２３，１２６．１３，１２６．０４，１２５．９３，１２５．８３，１２４．７８，１２４．５９，１９．５２，１９．２３。
【０１８８】
４，５−ビス（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チアゾール（ＤＮＭ０５７３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），５３（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １６６．６１，１５３．５７，１３５．９４，１３３．８７，１３２．１１，１３０．８５，１３０．７４，１２９．５２，１２８．５０，１２８．２９。
【０１８９】
４，５−ビス（４−フルオロナフタレン−１−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チアゾール（ＤＮＭ０５７８）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ９．０２−８．９５（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．１６（ｍ，３Ｈ）δ  ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ１＝８．２１Ｈｚ，Ｊ２＝１０．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ１＝７．９６Ｈｚ，Ｊ２＝１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １６６．７６，１６０．４７，１５９．６０，１５８．４３，１５７．５９，１５３．３０，１３２．９９，１３２．９６，１３１．０８，１３０．０７，１２９．９９，１２９．０８，１２８．９９，１２８．９２，１２７．８２，１２７．５８，１２６．９２，１２５．６３，１２３．３９，１２３．２６，１２３．２３，１２３．１０，１２０．５４，１２０．４９，１２０．３５，１２０．３０，１０９．９２，１０９．７５，１０９．５５，１０９．４０。
【０１９０】
４，５−ビス（４−ビフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チアゾール（ＤＮＭ０５８１（参考例））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ），７．８４−７．７２（ｍ，８Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １６７．６４，１５４．７０，１４２．７５，１４０．６７，１３９．３７，１３８．９３，１３２．３８，１３１．１０，１２９．４３，１２９．１２，１２９．０５，１２８．２３，１２７．８４，１２７．６０，１２７．１７，１２６．７９，１２６．７０，１２６．６８。
【０１９１】
４，５−ビス（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チアゾール（ＤＮＭ０５８２）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １６７．９３，１５５．０３，１５４．２１，１５１．６５，１３０．５８，１２９．５６，１２８．５２，１２６．３５，１２６．２７，１２５．２７，３４．７７，３４．５１，３１．０２，３０．８７。
【０１９２】
４，５−ビス（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チアゾール（ＤＮＭ０５８３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ１＝１．６５，Ｊ２＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １６８．６５，１５５．７３，１４０．６４，１３８．００，１３７．８５，１３６．７３，１３１．３３，１３０．８５，１３０．３２，１３０．１７，１２９．９３，１２７．７０，１２６．５４，１２４．４９，１９．９１，１９．８７，１９．７５，１９．７１。
【０１９３】
４，５−ビス（４−クロロ−２−イソプロピルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チアゾール（ＤＮＭ０５８４）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ１＝２．１８，Ｊ２＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ１＝２．１３，Ｊ２＝８．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓｅｐ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓｅｐ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １６６．６４，１５４．２５，１５０．５１，１５０．０６，１３６．１５，１３４．６２，１３２．７２，１３２．５０，１３１．９４，１２９．８４，１２７．１３，１２６．９３，１２６．２２，１２６．１６，３０．５７，２９．３６，２３．７２，２３．５９。
【０１９４】
（実施例４）
ＤＮＭ０５７７（参考例）とアナログの合成
【０１９５】
【化９】
0006050763.tif 000010
【０１９６】
４，５−ジヨードチオフェン−２−カルボキサミド
チオフェン−２−カルボニトリル（５．３９ｇ、４９．３９ｍｍｏｌ）を、Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）とＴＦＡ（３０ｍＬ）の混合物中で溶解した。ＮＩＳ（２３．３４ｇ、１０３．７４ｍｍｏｌ）を、３０分で一部加えた。完全な追加後、反応混合物を更に４時間攪拌し、その後、３００ｇのクラッシュアイスに注いだ。白色固形物を形成し、それを集め、水で洗浄し、真空下で五酸化リンと共に乾燥し、１７．８ｇ（９５％）の生成物を得た。
【０１９７】
４，５−ジヨードチオフェン−２−カルボニトリル
炉乾燥した丸底フラスコに、アルゴン大気下で、４，５−ジヨードチオフェン−２−カルボキサミド（５．６８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）と２０のＤＭＦを加えた。溶液を氷水槽上で冷却し、その後、塩化シアヌール（１．８１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を一部加えた。０℃で一時間の攪拌後、反応混合物を室温にまで温め、更に三時間攪拌した。１００ｍＬの水を加えた。白色固形物を形成し、それを吸引濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で五酸化リンと共に乾燥し、４．８７ｇ（９０％）の生成物を得た。
【０１９８】
５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−４−ヨードチオフェン−２−カルボニトリル
炉乾燥した丸底フラスコに、４，５−ジヨードチオフェン−２−カルボニトリル（１．８０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。脱気後、水性のＴＨＦ（１５ｍＬ）をシリンジによって加えた。−７８℃にまで冷却後、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（３ｍＬ、２．０Ｍ、６．０ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。完全な追加後、反応物を−７８℃で３０分間、更に攪拌した。その後、５ｍＬのＴＨＦ中の４−クロロベンズアルデヒド（０．９８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間、−７８℃で１時間攪拌後（Ａｆｔｅｒ  ｓｔｉｒｒｉｎｇ  ｆｏｒ  １０  ｍｉｎ  ａｔ  −７８℃  ｆｏｒ  １ｈ）、反応混合物を室温にまで温めた。５０ｍＬの飽和した水性のＮＨ４Ｃｌを加えた。反応混合物を、酢酸エチルにより抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより生成した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２ＣＬ２＝３０：３：１０）。生成物の１．３９ｇ（７４％）を白色固形物として得た。
【０１９９】
５−（４−クロロベンジル）−４−ヨードチオフェン−２−カルボニトリル
丸底フラスコに、５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−４−ヨードチオフェン−２−カルボニトリル（１．６７ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加えた。脱気後、ジクロロメタン（８ｍＬ）、ＴＦＡ（４ｍＬ）、及びトリエチルシラン（１．１ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を、シリンジによって順次に加えた。反応物を、完了まで室温で更に攪拌し、その後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン：ＣＨ２ＣＬ２＝２：１）。生成物の１．３６ｇ（８５％）を白色固形物として得た。
【０２００】
５−（４−クロロベンジル）−４−（４−メチルナフタレン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
丸底フラスコに、５−（４−クロロベンジル）−４−ヨードチオフェン−２−カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−メチルナフタレン−１−イルボロン酸（１０２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（１２６ｍｇ、２．１７）を加えた。脱気後、ジオキサン（２．０ｍＬ）とＰ（Ｂｕ−ｔ）３（０．１５ｍＬ、０．２Ｍ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、達成まで室温で攪拌した。２０ｍＬの水を加え、反応混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン中５％酢酸エチル）。生成物の０．１７ｇ（９１％）を白色固形物として得た。
【０２０１】
５−（５−（４−クロロベンジル）−４−（４−メチルナフタレン−１−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５７７（参考例））
丸底フラスコに、５−（４−クロロベンジル）−４−（４−メチルナフタレン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３３８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、及びアジ化ナトリウム（９７．５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。脱気後、ＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１１０℃にまで加熱し、完了までこの温度で攪拌した。反応物を室温にまで冷却し、３０ｍＬの０．１Ｎの水性のＨＣｌを加えた。反応混合物を、酢酸エチルにより抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ＝３０：１０：１）。生成物の１６１ｍｇ（８５％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ＡＢｑ，２Ｈ，ΔδＡΒ＝０．０６，ＪＡＢ＝１５．９０Ｈｚ），２．７０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ  １５２．６１，１４５．５４，１３９．５９，１３７．９６，１３５．２２，１３２．９７，１３２．７６，１３２．６９，１３２．２７，１３１．０９，１３０．０５，１２８．８１，１２７．５５，１２６．３３，１２６．２５，１２６．２０，１２６．１６，１２４．７５，１２２．２９，３４．２４，１９．７７。
【０２０２】
以下の化合物も、類似の方法を使用して調製した：
【０２０３】
５−（５−（４−クロロベンジル）−４−（４−クロロフェニル）チオフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５７９（参考例））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １４３．２１，１３８．４７，１３８．３８，１３３．６４，１３２．５１，１３１．５１，１３０．６５，１３０．４９，１３０．２４，１２８．８９，１２８．６５，１２２．９７，３２．９９。
【０２０４】
５−（５−（４−クロロベンジル）−４−（４−クロロ−２−イソ−プロピルフェニル）チオフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５８０）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ１＝８．１２Ｈｚ，Ｊ２＝２．１０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７８．３５Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ＡＢｑ，２Ｈ，ΔδΑΒ＝０．０４，ＪＡＢ＝１４．１３Ｈｚ），２．７６（ｓｅｐ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），１．１０−０．９７（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ  １５２．６０，１４９．９３，１４４．９３，１３９．５２，１３７．５７，１３４．８５，１３２．９５，１３１．９７，１３１．９３，１３１．７０，１３０．０２，１２９．０１，１２６．４１，１２６．１５，１２２．２８，３０．０２，３０．８５，２４．５７，２３．４２。
【０２０５】
５−（５−（４−クロロベンジル）−４−（４−フルオロナフタレン−１−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５８７（参考例））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ  １５８．８６，１５６．８６，１４４．７５，１３８．３３，１３７．４２，１３２．８５，１３２．８１，１３１．６０，１３１．２８，１３０．３０，１２８．７８，１２８．７５，１２８．４１，１２７．９３，１２７．８５，１２７．７８，１２６．９９，１２５．４０，１２５．３８，１２３．１０，１２２．９７，１２０．４３，１２０．３９，１０９．５３，１０９．３７，３３．０１，２１．０７。
【０２０６】
５−（４−（ビフェニル−２−イル）−５−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５８８（参考例））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １４３．３４，１４０．８０，１４０．４８，１３９．４０，１３８．１３，１３３．２０，１３１．６６，１３１．３７，１３０．７６，１３０，４２，１３０．３０，１２９．０３，１２８．６９，１２８．４２，１２８．２３，１２７．７１，１２７．０３，１２２．２１，３３．０１。
【０２０７】
エチル３−（２−（４−クロロベンジル）−５−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チオフェン−３−イル）ベンゾアート（ＤＮＭ０５９５（参考例））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ８．０９−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，２Ｈ），４．５２−４．１４（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １６５．４２，１４３．１５，１３８．６３，１３８．４５，１３５．１７，１３３．０７，１３１．４９，１３０．６５，１３０，４８，１３０．４０，１２９．４６，１２８．７９，１２８．６４，１２８．３７，１２３．１２，６０．９４，３２．９６，１４．１１。
【０２０８】
１−（３−（２−（４−クロロベンジル）−５−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）ブタン−１−ｏｎｅ（ＤＮＭ０６００（参考例））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ８．００−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｓｅｘ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １９９．８０，１４２．９１，１３８．９４，１３８．５５，１３７．２０，１３５．１９，１３２．８０，１３１．５０，１３０．６８，１３０．４２，１２９．４０，１２８．６６，１２７．７５，１２７．０８，１２３．２７，３９．８５，３２．９９，１７．１７，１３．６１。
【０２０９】
５−（４−（３−ブチルフェニル）−５−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６０６（参考例））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｑｉ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｓｅｘ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １４２．９５，１３９．９９，１３８．７２，１３４．７１，１３１．４１，１３０．８７，１３０．３９，１２８．７７，１２８．５９，１２８．５８，１２８．３４，１２７．７６，１２５．６８，１２２．７４，３４．７３，３３．０４，２１．７５，１３．７９。
【０２１０】
エチル３−（２−（４−クロロベンジル）−５−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チオフェン−３−イル）−５−ヒドロキシベンゾアート（ＤＮＭ０６０９（参考例））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  １０．１２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．２５（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １６５．４１，１５７．８９，１５０．９８，１４２．８４，１３８．７９，１３８．５３，１３６．３７，１３１．６４，１３１．４７，１３０．４５，１３０．３８，１２８．６４，１２３．１８，１１９．８４，１１９．７４，１１４．９９，６０．８７，３２．９９，１４．１１。
【０２１１】
５−（５−（４−クロロベンジル）−４−（３−（シクロペンチルメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６１０（参考例））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．０９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １５０．８０，１４２．４２，１４２．２２，１４０．０５，１３８．７０，１３４．６１，１３１．４１，１３０．９２，１３０．３４，１２８．７０，１２８．６７，１２８．５８，１２８．１１，１２５．６８，１２２．６５，４１．３２，４１．１７，３３．０１，３１．９０，２４．４８。
【０２１２】
３−（２−（４−クロロベンジル）−５−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チオフェン−３−イル）フェノール（ＤＮＭ０６１３（参考例））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ９．６５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ１＝１．７９Ｈｚ，Ｊ２＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １５７．６６，１４２．４５，３９．９４，１３８．７２，１３６．０１，１３１．４６，１３０．７６，１３０．４４，１２９．９４，１２８．６４，１１９．１１，１１５．２０，１１４．７８，３３．０７。
【０２１３】
５−（５−（４−クロロベンジル）−４−（３−  メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６１５（参考例））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ１＝２．００Ｈｚ，Ｊ２＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １５９．４９，１４２．６９，１３９．６８，１３８．７０，１３６．１３，１３１．４５，１３０．８７，１３０．４４，１２９．９９，１２８．６５，１２０．６８，１１３．８３，１１３．５０，５５．１４，３３．０６．
【０２１４】
５−（５−（４−クロロベンジル）−４−（３−ブトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６１６（参考例））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｐｅｎ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓｅｘ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １５８．９０，１５０．９６，１４２．４０，１３９．７５，１３８．７４，１３６．１０，１３１．４３，１３０．８５，１３０．３９，１２９．９６，１２８．６３，１２２．８０，１２０．５１，１１４．１３，６７．１４，３３．０４，３０．７３，１８．７２，１３．７２。
【０２１５】
５−（５−（４−クロロベンジル）−４−（３−エトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６１７（参考例））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １５８．７４，１４２．６７，１３９．７０，１３８．７１，１３６．１１，１３１．４４，１３０．８９，１３０．４３，１３０．０１，１２８．６３，１２０．５４，１１４．２０，１１４．０１，６３．０５，３３．０５，１４．６３。
【０２１６】
５−（５−（４−クロロベンジル）−４−（３−プロポキシフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６１８（参考例））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｓｅｘ，７．０６，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １５８．８８，１４２．５０，１３９．７４，１３８．７３，１３６．０９，１３１．４３，１３０．９１，１３０．３９，１２９．９７，１２８．６３，１２２．７２，１２０．５１，１１４．１４，６８．９２，３３．０４，２２．０２，１０．３７。
【０２１７】
（実施例５）
ＤＮＭ０４６１とアナログの合成
【０２１８】
【化１０】
0006050763.tif 000011
【０２１９】
５−（３，５−ジブロモフェニル）−１Ｈ−テトラゾール
丸底フラスコに、３，５−ジブロモベンゾニトリル（１５．６５ｇ、６０．００ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７．８０ｇ、１２０．００ｍｍｏｌ、及び臭化亜鉛（２７．００ｇ、１２０．００ｍｍｏｌ）を加えた。脱気後、ＤＭＦ（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２０℃にまで加熱し、完了までこの温度で攪拌した。反応物を室温にまで冷却し、その後、氷水槽に入れた。３００ｍＬの１Ｎの水性のＨＣｌを加えた。白色の沈殿物を吸引濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で五酸化リンと共に乾燥し、１７．３２ｇ（９５％）の生成物を得た。
【０２２０】
２−ベンズヒドリル−５−（３，５−ジブロモフェニル）−２Ｈ−テトラゾール
トルエン（５０．０ｍＬ）中の、５−（３，５−ジブロモフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（６．０８ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタノール（３．６８ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）、及びＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．３８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、透明な溶液を得るまで１００℃で加熱した。溶液を室温にまで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、エーテルとヘキサンにおける再結晶により精製し、８．００ｇ（８５％）の生成物を白色固形物として得た。
【０２２１】
２−ベンズヒドリル−５−（３，５−ビス（４−メチルナフタレン−１−イル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール
丸底フラスコに、２−ベンズヒドリル−５−（３，５−ジブロモフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（２８２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４−メチルナフタレン−１−イルボロン酸（２５１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。脱気後、ジオキサン（５ｍＬ）と水性の炭酸ナトリウム（３ｍＬ、２Ｍ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、反応が完了するまで９０℃で加熱した。３０ｍＬの水を加え、反応混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２＝２：１）、０．３２ｇ（９０％）の生成物を白色固形物として得た。
【０２２２】
５−（３，５−ビス（４−メチルナフタレン−１−イル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０４６１）
２−ベンズヒドリル−５−（３，５−ビス（４−メチルナフタレン−１−イル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール（０．３２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中で溶解した。アニソール（０．３ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（１ｍＬ）を順次に加えた。反応物を一晩攪拌し、その後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：酢酸エチル：ＡｃＯＨ＝３０：１０：１）、０．２２ｇ（９５．５％）の生成物を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ８．２４（ｄ，Ｊ＝１．５５Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １４１．５８，１３６．３８，１３４．５１，１３３．８１，１３２．４３，１３０．７２，１２７．１５，１２７．０３，１２６．５１，１２６．３２，１２６．１１，１２５．６１，１２４．７６．１９．２１。
【０２２３】
以下の化合物も、類似の方法を使用して調製した：
【０２２４】
５−（２，５−ビス（４−メチルナフタレン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０４４６）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ１＝７．８４Ｈｚ，Ｊ２＝１．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．４９（ｍ，７Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １３９．９６，１３８．９３，１３６．３７，１３５．５１，１３４．３８，１３３．９８，１３２．４６，１３２．２１，１３２．０６，１３２．０３，１３１．３７，１３０．９８，１３０．８０，１２７．１１，１２７．００，１２６．４３，１２６．３４，１２６．１０，１２６．０４，１２５．８９，１２５．７６，１２５．７３，１２４．７３，１２４．４５，１９．２３，１９．１４。
【０２２５】
５−（２，５−ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０４４７）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １３９．７１，１３８．７２，１３２．５８，１３８．２０，１３８．１３，１３７．５９，１３２．４１，１３２．１０，１３１．３９，１３１．２０，１３１．０８，１３０．９６，１３０．１０，１３０．０５，１２９．００，１２６．０６，１２５．３９，２０．０５，１９．５６。
【０２２６】
５−（３，５−ビス（４−クロロフェニル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０４７０）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝１．６９Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６９Ｈｚ，２Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １４０．７６，１３７．７６，１３３．２２，１２９．０７，１２８．９４，１２７．５８，１２４．４２。
【０２２７】
５−（４’−クロロ−５−（４−メチルナフタレン−１−イル）ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０４８０）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ８．４２（ｔ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝１．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ  １４３．１４，１４１．３２，１３８．２８，１３７．０９，１３４．９８，１３４．４６，１３３．０４，１３１．８１，１３１．５３，１２９．３６，１２８．７２，１２８．１１，１２７．０６，１２６．３７，１２６．３１，１２６．２６，１２６．０８，１２５．１３，１２４．７９，１９．８４。
【０２２８】
５−（３，５−ビス（４−フルオロナフタレン−１−イル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０５３９）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝１．５５Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ１＝８．１５Ｈｚ，Ｊ２＝１．８７Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝１．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，６Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ１＝１０．６０Ｈｚ，Ｊ２＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ  １５８．８１，１５６．８１，１４０．７１，１３４．４６，１３４．４２，１３３．８０，１３２．００，１３１．９７，１２８．６７，１２７．５５，１２７．４８，１２７．４６，１２６．９６，１２５．４４，１２５．４２，１２３．１５，１２３．０２，１２０．４６，１２０．４２，１０９．６０，１０９．４４。
【０２２９】
（実施例６）
ＤＮＭ０５６６（参考例）とアナログの合成
【０２３０】
【化１１】
0006050763.tif 000012
【０２３１】
エチル４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキシラート
１２ｍＬの硫酸と４０ｍＬのＴＦＡ中の、エチルチオフェン−２−カルボキシラート（１２．６２ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、２−３時間の間、ＮＢＳ（３２．００ｇ、１７７．８ｍｍｏｌ）を一部加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を氷に注いだ。白色の沈殿物を形成し、それを吸引濾過によって集め、メタノールにおける再結晶により精製した。生成物の２３．３８ｇ（９２％）を白色固形物として得た。ｍｐ：４７．０−４８．０（ｌｉｔ．ｍｐ  ４８．０−４９．０℃，  Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊｐｎ．  １９９１，  ６４  （８），  ２５６６−８）。
【０２３２】
エチル４，５−ビス（４−クロロ−２−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−カルボキシラート
丸底フラスコに、エチル４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキシラート（２３５．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−イソプロピルフェニルボロン酸（３２７．５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４３ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）を加えた。脱気後、ジオキサン（５ｍＬ）と水性の炭酸ナトリウム（３ｍＬ、２Ｍ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、反応が完了するまで９０℃で加熱した。室温にまで冷却後、反応混合物を３０ｍＬの水で希釈し、その後、酢酸エチルにより抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２＝２：１）、０．２８ｇ（８１％）の生成物を白色固形物として得た。
【０２３３】
４，５−ビス（４−クロロ−２−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸  （ＤＮＭ０５６６（参考例））
ＴＨＦ（３ｍＬ）とＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のエチル４，５−ビス（４−クロロ−２−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−カルボキシラート（２８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を、完了まで室温で攪拌し、その後、濃縮した。残留物を２０ｍＬの水の中で再び溶解し、１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌをｐＨ２にまで酸性化した。白色の沈殿物を酢酸エチルにより抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、濃縮した。残留物を、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒における再結晶化によって精製し、０．２４ｇ（９１％）の生成物を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ１＝８．２３Ｈｚ，Ｊ２＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，６Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ  １６７．１３，１４９．８７，１４９．０６，１４６．５８，１３９．４５，１３７．２１，１３５．５３，１３４．３９，１３２．７９，１３１．８４，１３１．５７，１３１．１４，１２９．０１，１２６．４３，１２６．２８，１２５．８６，１２５．７７，３０．２７，３０．２３，２３．９３。
【０２３４】
以下の化合物も、類似の方法を使用して調製した：
【０２３５】
４，５−ビス（４−ビフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（ＤＮＭ０４９７）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  １３．３４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，８Ｈ），７．５０−７．３２（ｍ，１０Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ  １６２．６９，１４３．９４，１４０．１６，１３９．３０，１３９．０９，１３９．００，１３８．１７，１３５．５６，１３４．０８，１３３．００，１３１．９８，１２９．４６，１２９．３８，１２９．０２，１２８．９８，１２７．８７，１２７．６３，１２７．１２，１２６．８６，１２６．６１，１２６．５３。
【０２３６】
４，５−ビス（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（ＤＮＭ０４９８）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  １３．３９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ  １６２．５３，１４３．０６，１３７．６８，１３５．３０，１３３．６０，１３３．４７，１３３．４４，１３２．４７，１３１．４６，１３０．７４，１３０．６４，１２９．１３，１２８．７８。
【０２３７】
４，５−ビス（５−クロロ−２−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（ＤＮＭ０５０１（参考例））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  １３．３８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ１＝２．２０Ｈｚ，Ｊ２＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ  １６２．６３，１４３．３１，１３８．８４，１３６．３６，１３５．５８，１３４．８５，１３４．７５，１３３．７７，１３３．７６，１３２．１８，１３２．０８，１３０．４７，１３０．０７，１２９．８６，１２９．６０，１２８．８８，１２７．７４，１９．２２，１９．０９。
【０２３８】
４，５−ビス（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（ＤＮＭ０５０２（参考例））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  １３．３４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ  １６２．５０，１４２．９２，１３７．７０，１３６．５７，１３５．２３，１３４．５１，１３３．７７，１３３．５０，１３３．３１，１３０．８７，１３０．４８，１２８．７５，１２８．５６，１２８．５３，１２７．８５，１２７．６９，１２７．６３。
【０２３９】
４，５−ビス（２，４−ジメチルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（ＤＮＭ０５０３（参考例））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  １３．１９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．８１（ｍ，２Ｈ）；２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ  １６２．８２，１４４．８３，１３９．７７，１３８．１６，１３６．７８，１３６．１０，１３５．２８，１３５．２２，１３２．４９，１３２．０４，１３０．９８，１３０．９１，１３０．０２，１２９．４３，１２６．４５，１２６．２７，２０．６６，２０．６１，１９．７８，１９．６４。
【０２４０】
４，５−ビス（４−クロロ２−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（ＤＮＭ０５６１（参考例））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ１＝８．２４Ｈｚ，Ｊ２＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ  １６７．７４，１４７．１６，１４０．１５，１３９．２０，１３８．２６，１３７．５６，１３５．２９，１３４．０６，１３３．６１，１３２．８５，１３１．９７，１３１．７４，１３１．１３，１３１．０３，１３０．８８，１２６．５０，１２６．４３，２０．６１，２０．５９。
【０２４１】
（実施例７）
ＤＮＭ０６３１とアナログの合成
【０２４２】
【化１２】
0006050763.tif 000013
【０２４３】
２−ブロモ−３−メチルチオフェン
ＮＢＳ（８．９０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を室温で、３−メチルチオフェン（４．９０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に一部ずつ（ｐｏｒｔｉｏｎ  ｗｉｓｅ）加えた。完全な追加後、反応物を、反応が完了するまで室温で攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、その後、３：１のヘキサンとエーテルの混合溶媒により抽出した。有機層を、１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨとブラインで洗浄した。無水硫酸化ナトリウム上で乾燥した後、有機相を、真空で濃縮し、２−ブロモ−３−メチルチオフェン（８．２０ｇ、９２．７％）を得て、それをされに生成することなく、次の工程に直接使用した。
【０２４４】
３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル
丸底フラスコに、２−ブロモ−３−メチルチオフェン（８．２０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）とＣｕＣＮ（８．２９ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）を加えた。脱気後、５０ｍＬのＤＭＦを加えた。反応混合物を、１５０℃にまで一晩加熱した。室温にまで冷却後、反応物を２５０ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、濃縮した。残留物を、短くて膨れたシリコンカラムに通し、カラムをヘキサンにより溶出し、５．０７ｇの生成物を得た。
【０２４５】
４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル
臭素（４．２５ｍＬ、８２．６ｍｍｏｌ）を室温で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル（５．０７ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に液滴で加えた。完全な追加後、反応物を、反応が完了するまで６０℃にまで加熱した。室温にまで冷却後、反応混合物を氷水に注いだ。形成された淡黄色固形物を吸引濾過によって集め、真空下でＰ２Ｏ５と共に乾燥し、９．８４ｇの４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリルを得た。
【０２４６】
４，５−ビス（４−クロロ−２−イソプロピルフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル
丸底フラスコに、４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル（１４０．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−２−イソプロピルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３０８．７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。脱気後、ジオキサン（５ｍＬ）と水性の炭酸ナトリウム（３ｍＬ、２Ｍ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、反応が完了するまで９５にまで加熱する。室温にまで冷却後、反応混合物を３０ｍＬの水で希釈し、その後、酢酸エチルにより抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２＝４：１）、１９０．５ｍｇ（８９％）の生成物を白色固形物として得た。
【０２４７】
５−（４，５−ビス（４−クロロ−２−イソプロピルフェニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６３１）
丸底フラスコに、４，５−ビス（４−クロロ−２−イソプロピルフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル（１９０．５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３３８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、及びアジ化ナトリウム（９７．５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。脱気後、ＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１３０℃にまで加熱し、完了までこの温度で攪拌した。反応物を室温にまで冷却し、３０ｍＬの０．１Ｎの水性のＨＣｌを加えた。反応混合物を、酢酸エチルにより抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ＝３０：１０：１）。１８８．７ｍｇ（９０％）の生成物を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ１＝８．１８Ｈｚ，Ｊ２＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓｅｐ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓｅｐ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，６Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ  １５０．３２，１４９．８７，１４１．１１，１４０．８１，１４０．７２，１３５．３３，１３４．４７，１３２．７２，１３２．０２，１３１．５１，１２９．０１，１２６．３０，１２６．２０，１２５．８４，１２５．５２，３０．３５，３０．１０，２４．７６，２３．６０，２３．１３，１５．７８。
【０２４８】
以下の化合物も、類似の方法を使用して調製した：
【０２４９】
５−（４，５−ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６１４）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ  １４１．４７，１４０．３４，１３９．９５，１３９．４１，１３９．１６，１３４．５７，１３３．８３，１３３．８１，１３２．７６，１３２．２０，１３１．４３，１３０．５２，１３０．４２，１２６．２０，１２６．００，２０．８１，２０．０３，１５．５６。
【０２５０】
５−（４，５−ビス（４−メチルナフタレン−１−イル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６２０）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ１＝８．３０Ｈｚ，Ｊ２＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ  １４２．２９，１４１．７７，１４１．３９，１３５．２１，１３４．２３，１３２．７３，１３２．５２，１３２．４４，１３２．３５，１３１．５２，１２８．９３，１２８．７２，１２７．９４，１２６．６１，１２６．３０，１２６．０７，１２５．８２，１２５．７４，１２５．７０，１２５．６４，１２５．５２，１２４．４４，１２４．１０，１１９．６３，１９．４９，１９．４２，１５．５４。
【０２５１】
５−（４，５−ビス（３−ブチルフェニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６２７）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．９７（ｍ，５Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．１８（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ  １４３．２２，１４３．１９，１４２．９５，１４１．２８，１４１．１７，１３５．７４，１３３．１０，１３０．４６，１２９．１６，１２８．４７，１２８．３０，１２８．１５，１２７．６７，１２７．４５，１２６．２３，１２５．５２，３５．４２，３５．３６，３３．５６，３３．２６，３０．３１，２２．１５，２２．０７，１５．６４，１３．９２。
【０２５２】
５−（４，５−ビス（４−フルオロナフタレン−１−イル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＤＮＭ０６２８）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．１０−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ１＝５．４０Ｈｚ，Ｊ２＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝５．３８Ｈｚ，Ｊ２＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ  １５９．９６，１５９．４５，１５７．９３，１５７．４４，１４１．７９，１４１．４４，１３３．８５，１３３．８１，１３３．５２，１３３．４９，１２８．９５，１２８．８９，１２８．７１，１２８．６７，１２８．０８，１２８．０２，１２７．３６，１２７．２４，１２６．３０，１２６．２０，１２５．６７，１２５．５３，１２５．３９，１２３．７２，１２３．５９，１２３．５６，１２３．４３，１２１．０５，１２１．０１，１２０．７０，１２０．６６，１０９．０３，１０８．８７，１０８．７７，１０８．６１，１５．５３。
【０２５３】
（実施例８）
ＡｃｐＳの阻害の測定
（材料）
［３Ｈ］アセチル−ＣｏＡを、１．２容量の１ｍＭの非標識アセチル−ＣｏＡ（Ｓｉｇｍａ）により、１容量のＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＮＥＴ２９０の放射標識化ストック（ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｓｔｏｃｋ）（例えば、０．１ｍＣｉ／ｍｌ、Ｎａ−酢酸塩において３．７Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ｐＨ４．５−５．０＝２７μΜ）として混合した。トリクロロ酢酸を、１０％ｗ／ｖ溶液として調製した。ウシ血清アルブミンを、水中の２５ｍｇ／ｍｌの溶液として調製した。ＤＴＴと、水中の５０ｍＭの溶液として調製した。
【０２５４】
手順
１．  標準の反応物は、１０μｌの全容積において以下のものを含んだ：
【０２５５】
【表１】
0006050763.tif 000014
【０２５６】
２．  チューブを室温でインキュベートした。［３Ｈ］アセチル−ＣｏＡを、反応を開始するために最後に加えた。反応を止めるため、２μｌを取り除き、８００μｌの冷たい１０％  ＴＣＡを含む１．５−ｍｌマイクロチューブに入れた。４つの時点、例えば、５分、１０分、３０分、及び６０分まで、各反応のために収集した。
３．  ２０μｌの２５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを各チューブに加え、混合し、１０分間氷の上でインキュベートし、その後、５分間１２，０００ｇで遠心分離し、ペレットを形成した。上清を、Ｐ１０００を使用して除去した。
４．  各ペレットを毎回、８００μｌの冷たい１０％  ＴＣＡにより２回洗浄し、その後、各洗浄後５分間、１２，０００ｇで遠心分離した。上清を捨てた。各ペレットを、５０μｌのギ酸中で再懸濁した。懸濁液をシンチレーションバイアルに移し、放射活性を、２ｍｌの液体シンチレーションカクテル中で測定した。
【０２５７】
シンチレーションカウンティングにおける無作為の（確率的な）誤差は、計数期間において蓄積された数（ｄｐｍではない）の平方根に比例した；即ち、１００に対して１０％、１０００に対して３．３％、１００００に対して１％など。放射性の数（ｄｐｍ）が千単位内にあると、アッセイは有用なデータを提供する。作動基質（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）に対してブランク分差し引いた数に対する％活性に関して、結果が報告される。４０％未満の％活性は、その濃度での試験化合物によるＡｃｐＳを示す。結果については、以下の実施例における表を参照する。
【０２５８】
（実施例９）
最小阻止濃度（ＭＩＣｓ）の測定
化合物に対する感受性を、臨床研究所規格委員会（ＮＣＣＬＳ）のＭ７−Ａ６ブロス微量希釈法（ｂｒｏｔｈ  ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）を使用して測定した。陽イオン調整ミュラー−ヒントンブロス（Ｃａｔｉｏｎ−ａｄｊｕｓｔｅｄ  Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  ｂｒｏｔｈ）（Ｃａ２＋、２５μｇ／ｍＬ；Ｍｇ２＋、１２．５μｇ／ｍＬ）の微量希釈パネルを、適切な範囲の抗菌性の倍加希釈濃度を含むように調製した。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）対照をパネルに組み込み、より高濃度で化合物の幾つかを溶解するのに使用されるＤＭＳＯの量を模倣した。各最終的なパネルのウェル容量（ｗｅｌｌ  ｖｏｌｕｍｅ）は、５ｘ１０５ＣＦＵ（コロニー形成単位）／ｍＬの関連するバクテリアの細菌接種材料を備えて１００であった。パネルを、周囲空気において摂氏３５度で、インキュベーションの１６乃至２０時間後に読み取った。ＭＩＣ（最小阻止濃度）を、目に見える成長を阻害する抗菌剤の最小の濃度として定義した。
【０２５９】
以下の表は、図１と同様に、実施例８と９両方の実験の結果を示し、これら結果は、利用可能であり、ＡｃｐＳ阻害と、メチシリンに耐性のある黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）と大腸菌Ｄ２２に対する抗菌性の影響を実証する：
【０２６０】
【表２−１】
0006050763.tif 000015
【０２６１】
【表２−２】
0006050763.tif 000016
【０２６２】
（実施例１０）
Ｐｓ．  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａにおける抗生のアジュバントの能力の評価のためのＭＩＣの組み合わせの測定
一般的に実施例９の手順に従い、アンピシリン、エリスロマイシン、及びアジスロマイシンのＭＩＣを、Ｐｓ．  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対して測定した。この試みと並行して、溶液を同一となるように調製した。溶液の各々に、本発明の特定の化合物の貯蔵液の０．５μｌを加え、その後、アジュバント活性の測定のため、１２５μΜ、６０μΜ、及び／又は３０μΜの最終濃度を精製するために希釈した。混合物が抗生物質製剤のＭＩＣよりも低いＭＩＣを生成した場合、化合物を、抗生のアジュバントであると決定した。結果は以下の通りであり、抗菌性のアジュバントの効果を立証する：
＊  １２５μΜでのＤＮＭ０４８７（独立型のＭＩＣ＞２ｍＭ）は、エリスロマイシンについて６０倍の低さまでのＭＩＣを生成した。
＊  １２５μΜでのＤＮＭ０４８７は、アンピシリンについて６０倍の低さまでのＭＩＣを生成した。
＊  １２５μΜでのＤＮＭ０４８８は、アンピシリンについて６０倍の低さまでのＭＩＣを生成した。
＊  ６０μΜでのＤＮＭ０５０１（参考例）は、エリスロマイシンについて６０倍の低さまでのＭＩＣを生成した。
＊  ６０μΜでのＤＮＭ０５０１（参考例）は、アンピシリンについて２６０倍の低さまでのＭＩＣを生成した。
＊  ６０μΜでのＤＮＭ０５３７は、エリスロマイシンについて６０倍の低さまでのＭＩＣを生成した。
＊  ３０μΜでのＤＮＭ０５３７は、エリスロマイシンについて〜７倍の低さまでのＭＩＣを生成した。
＊  ３０μΜでのＤＮＭ０５３７は、アンピシリンについて２５０倍の低さまでのＭＩＣを生成した。
＊  １２５μΜでのＤＮＭ０５４８は、エリスロマイシンについて１２５倍の低さまでのＭＩＣを生成した。
＊  １２５μΜでのＤＮＭ０５４８は、アンピシリンについて１２５倍の低さまでのＭＩＣを生成した。
【０２６３】
（実施例１１）
負荷病原体（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎ）のパネルに対する、選択された化合物に関するＭＩＣの測定
各菌株の接種原を、適切なものとしてＣｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）のガイドラインＭ０７−Ａ８、Ｍ２４−Ａ、又はＭ１１−Ａ７の通りに、培養皿から５−１０の別個のコロニーを取り、それらを適切なブロス内で再懸濁することによって調製した。接種原を、１５秒間、ボルテックス・ミキサー上で勢いよく振り混ぜることにより再懸濁した。その後、濁度をマクファーランド標準０．５（１−５ｘ１０６ＣＦＵ／ｍｌ）にまで調節した。接種原を、ＭＩＣ試験のため適切な培地中で更に希釈し、２−８ｘ１０５ＣＦＵ／ｍｌの各ウェルにおいて最終的な接種原を得た。適切なＣＬＳＩガイドラインに従い、ＭＩＣを適切なブロス中で試験した。
【０２６４】
各化合物の貯蔵液を、ＤＭＳＯにおいて１．２８ｇ／Ｌの濃度で調製した。貯蔵液を適切な培地中で更に希釈し、アッセイにおいて１２８ｍｇ／Ｌの最も高い出発濃度で調製した。１００μｌの適切な培地を、ＣＬＳＩガイドラインの通りに、カラム２−１２における各ウェルに分配した。（２５６ｍｇ／Ｌで）各化合物溶液の２００μｌを、カラム１の各ウェルに分配した。１００μｌのアリコートを、カラム１のウェルからピペットで移し、多重チャンネルピペット（±２％  変動係数）によりカラム２に分配し、故に２倍に希釈した。その後、１００μＬのサンプルをカラム２のウェルからピペットで移し、カラム３に分配した。このプロセスを、カラム１０に至るまで繰り返した。その後、カラム１０の希釈した薬物の最終的な１００を捨てた。列１１は陽性の対照として作用し（化合物ではなく有機体を加える）、列１２は陰性の対照として作用した（化合物も有機体も加えない）。
【０２６５】
適切な培地における適切な接種原の懸濁液の１００μｌを、ＣＬＳＩガイドラインの通りに、適切なウェルに加えた。この結果、（１００μＬの希釈した化合物又は希釈剤と、１００μＬの接種原又はブロスのみで作られた）２０μＬの最終的な容量を含むウェルをもたらした。全てのプレートを、適切なＣＬＳＩガイドラインに従い、２４乃至４８時間、３０乃至３７℃で、好気又は嫌気の条件下で暗所でインキュベートした。インキュベーション後、プレートを２４乃至４８時間、視覚的に読み取った。１００％阻害のエンドポイントを測定した（目視検査後のＣＬＳＩ読解エンドポイント（ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ  ｅｎｄｐｏｉｎｔ））。
【０２６６】
ＭＩＣ５０、ＭｌＣ８０、及び１００％阻害の結果を、特定の種及び株に対して試験した各化合物を示す、以下の表においてμｇ／ｍＬで報告する：
【０２６７】
【表３】
0006050763.tif 000017
【０２６８】
【表４】
0006050763.tif 000018
【０２６９】
【表５】
0006050763.tif 000019
【０２７０】
【表６】
0006050763.tif 000020
【０２７１】
【表７】
0006050763.tif 000021
【０２７２】
【表８】
0006050763.tif 000022
【０２７３】
【表９】
0006050763.tif 000023
【０２７４】
【表１０】
0006050763.tif 000024
【０２７５】
【表１１】
0006050763.tif 000025
【０２７６】
【表１２】
0006050763.tif 000026
【０２７７】
これらの結果は、本発明の化合物が、様々な抗生物質に耐性のある株に対して強く抗菌性であり、及び多くの場合（特にＶＲＥに関して）、バンコマイシンよりも強力であることを示す。
【０２７８】
（実施例１２）
肺炎連鎖球菌の群Ａに対する最小阻止濃度の測定
一般的に実施例９の手順に従うが、ミュラー−ヒントンブロスよりもトッド−ヒューウィットブロスを使用して、ＭＩＣを、以下の通り、本発明の化合物に関して肺炎連鎖球菌の群Ａに対して最初に測定した；
ＤＮＭ０５４８  ＜０．２５μΜ
ＤＮＭ０５７６  ０．５μΜ
ＤＮＭ０６２０  ＜０．２５μΜ
ＤＮＭ０６２９  ＜０．２５μΜ
ＤＮＭ０６３１  ＜０．２５μΜ
ＤＮＭ０６３６  ０．８μΜ
ＤＮＭ０６４０  ＜０．２５μΜ
【０２７９】
トッド−ヒューイットブロス又はＣＡＳＯブロス（カゼイン、ダイズ）における、上記７の化合物のＭＩＣの繰り返しの測定は、これら化合物のＭＩＣ範囲が、１２５ｎＭと８μΜの間にあり、平均のＭＩＣは１．６μΜであることを示す。これらの結果は、本発明の化合物が、連鎖球菌に対する強力な抗菌効果を備えることを示す。
【図２−１】
0006050763.tif 000028
【図２−２】
0006050763.tif 000029
【図１−１】
0006050763.tif 000030
【図１−２】
0006050763.tif 000031
【図１−３】
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【図１−４】
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