(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉで表される構造式を有する化合物から選択される化合物、およびその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩；
0005841602.tif 000132
但し、式中のＲ１は下記
0005841602.tif 000133
から選択され、式中、波線は結合部位を示し；
Ｒ４は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ピペリジニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで適宜選択的に置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＯＨまたはＯＣ１〜Ｃ４アルキルに適宜選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＦ３であり；
環Ｂは、フェニル、少なくとも１個の窒素環原子を有する５〜６員ヘテロアリール、および少なくとも１個の窒素環原子を有する８〜１１員ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、−Ｒａ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａから選択されるか；または２つの隣接するＲ３基が、適宜選択的に一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員環を形成し、ここで、前記５〜６員環は環Ｂと融合し；
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒａの各メンバーは、１個〜３個のＲ１１基で適宜選択的に置換され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｈを除くＲｂの各メンバーが、１〜３個のＲ１１基で適宜選択的に置換され；
Ｒｃは、Ｈまたは１個若しくは３個のＲ１１基で適宜選択的に置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルであり；またはＲｂおよびＲｃ、およびそれらが結合される窒素が、適宜選択的に置換されるヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＨ、またはＯＨ、ＯＣＨ３もしくは１個以上のハロ基で置換されるメチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＯＣＨ３であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＯＣＨ３であり；
Ｖは、ＣＨまたはＮである。
【請求項２】
前記Ｒ２が、ＨまたはＣＨ３である、請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
前記Ｒ３が、Ｈ、−Ｒａ、−ＮＲｂＲｃまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒｂである、請求項１に記載された化合物。
【請求項４】
前記Ｒ３が、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、またはＣＯＣＨ３で適宜選択的に置換される、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、ピペラジニル、およびオキソピペラジニルから選択される、請求項１に記載された化合物。
【請求項５】
前記Ｒ３が、下記
0005841602.tif 000134
（式中、波線が、結合部位を示す）から選択される何れかである、請求項１に記載された化合物。
【請求項６】
前記Ｒ４が、Ｈ、ｔ−ブチル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−アゼパニル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、プロパ−１−エン−２−イル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、ｉ−プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−メチルブタン−２−イル、−Ｎ（ＣＨ３）（ｉ−Ｐｒ）、または−ＮＨ（シクロプロピル）である、請求項１に記載された化合物。
【請求項７】
前記Ｒ６が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、またはＣＨ２ＯＨである、請求項１に記載された化合物。
【請求項８】
前記Ｒ７が、ＨまたはＦである、請求項１に記載された化合物。
【請求項９】
前記環Ｂが、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピリミジン−４−イル、またはピリジン−２−イルの環である、請求項１に記載された化合物。
【請求項１０】
前記式Iにおける環Ｂを含む下記の構造（波線は式Iの残部を表す。）
0005841602.tif 000135
が、
0005841602.tif 000136
0005841602.tif 000137
（式中、波線は、式Iの残部を表す）の構造からなる群の中から選択される構造である、請求項１に記載された化合物。
【請求項１１】
前記式Ｉが下記式Ｉａの構造を有する、請求項１に記載された化合物。
0005841602.tif 000138
【請求項１２】
前記式Ｉが下記式Ｉｂの構造を有する、請求項１に記載された化合物。
0005841602.tif 000139
【請求項１３】
前記式Ｉが下記式Ｉｃの構造を有する、請求項１に記載された化合物。
0005841602.tif 000140
【請求項１４】
前記式Ｉで表される化合物が、以下の化合物から選択される、請求項１に記載された化合物；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル−アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）フェニル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（４−（１−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソインドリン−１−オン、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソインドリン−１−オン、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（４−メチル−６−（４−モルホリノフェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソインドリン−１−オン、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（５−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソインドリン−１−オン、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソインドリン−１−オン、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（４−メチル−５−オキソ−６−（ピリジン−３−イルアミノ）−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソインドリン−１−オン、
２−シクロプロピル−５−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン、
２−（３−（５−（５−（アゼチジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソインドリン−１−オン、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−（５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン、
２−（３−（６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−オン、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（５−（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソインドリン−１−オン、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（５−（２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン、
５−（ジメチルアミノ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン、
５−（ジメチルアミノ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６−オン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−フェニル）−４Ｈ−ピロロ−［３，４−ｄ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン。
【請求項１５】
前記式Ｉで表される化合物が以下の化合物から選択される、請求項１に記載された化合物；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（６−｛［４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル］アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ヒドロキシメチル）−３−［１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛６−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（｛４−［（２Ｓ）−１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−４−フルオロフェニル）−３−（｛４−［（２Ｓ）−１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−メチルフェニル）−１−メチル−３−（｛４−［（２Ｒ）−４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル］フェニル｝アミノ）−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−メチルフェニル）−１−メチル−３−（｛４−［（２Ｓ）−４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル］フェニル｝アミノ）−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−メチルフェニル）−１−メチル−３−｛［４−（１−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン、
２−｛［５（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アミノ｝−４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｃ］［１，４］チアジン−５，５−ジオン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−｛［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（｛５−シクロプロピル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−３−｛［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−３−｛［５−（プロパン−２−イル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（｛５−アセチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝アミノ）−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−３−｛［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−３−｛［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−３−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−３−｛４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−３−｛［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−３−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−［（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−３−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン、
２−［３−（６−｛［４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル］アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル］−５−（ピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
３−｛［４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−５−｛２−メチル−３−［７−オキソ−２−（プロパン−２−イル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］フェニル｝−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン、
５−（ジメチルアミノ）−２−［２−（ヒドロキシメチル）−３−［１−メチル−５−（｛５−メチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
５−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２−メチルフェニル）−１−メチル−３−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載された化合物と、薬学的に許容できる担体、滑剤、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
第２の治療剤をさらに含む、請求項１６に記載された医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載された化合物を薬学的に許容できる担体と組み合わせることを含む、医薬組成物を製造するための方法。
【請求項１９】
免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、関節炎、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経障害から選択される、ブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される疾患または障害に罹患したヒトを除く患者に、治療的に有効な量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載された化合物を投与することを含む、疾患または障害を治療する方法。
【請求項２０】
前記疾患または障害が免疫障害である、請求項１９に記載された方法。
【請求項２１】
前記疾患または障害が、全身性および局所炎症、関節炎、免疫抑制に関連する炎症、臓器移植拒絶反応、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症／全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）脈管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬である、請求項２０に記載された方法。
【請求項２２】
前記疾患または障害が関節リウマチである、請求項２１に記載された方法。
【請求項２３】
前記疾患または障害が、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道癌、腎臓癌、膵癌、骨髄疾患、リンパ腫、毛様細胞腫、口腔癌、上咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ホジキン病、白血病、気管支癌、肝臓および肝内胆管の癌、肝細胞癌、神経膠腫、子宮内膜癌、腎臓および腎盂の癌、子宮体癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、口腔および咽頭の癌、非ホジキンリンパ腫、および絨毛結腸腺腫から選択されるがんである、請求項１９に記載された方法。
【請求項２４】
抗炎症剤、抗関節炎剤、免疫調節剤、化学療法剤、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、および免疫不全疾患を治療するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を投与することからなる、請求項１９に記載された方法。
【請求項２５】
ブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される病態を治療するためのキットであって：
ａ）請求項１〜１５のいずれか一項に記載された化合物からなる第１の医薬組成物と、
ｂ）使用説明書と
からなるキット。
【請求項２６】
免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経障害から選択され、且つブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される疾患または障害を治療するための薬剤として使用する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載された化合物。
【請求項２７】
免疫障害、がん、心血管疾患、関節炎、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経障害の治療のためのブルトン型チロシンキナーゼを調節する薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項に記載された化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
米国特許施行規則（３７ＣＦＲ）第１．５３条（ｂ）で、下で出願された本出願は、２０１０年９月１日に出願された米国仮特許出願第６１／３７９，０４４号の利益を米国特許法（３５ＵＳＣ）第１１９条（ｅ）で、下で主張するものであり、全体が参照により援用される。
【０００２】
本発明は、一般に、炎症、免疫障害、及びがんを含む、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）によって媒介される障害を治療するための化合物、詳しくは、Ｂｔｋ活性を阻害する化合物に関する。本発明は、哺乳動物細胞、または関連する病態のインビトロ、インサイチュ、およびインビボ診断または治療のためのこの化合物の使用方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト酵素の最大のファミリーであるプロテインキナーゼは、５００種類をはるかに超えるタンパク質を包含する。ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、初期Ｂ細胞の発生ならびに成熟Ｂ細胞の活性化、シグナル伝達、および生存の調節因子である。
【０００４】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を介したＢ細胞シグナル伝達は、Ｂ細胞の発達段階に応じた様々な生物学的アウトプットをもたらし得る。ＢＣＲシグナルの規模および持続時間は、正確に調節されなければならない。異常なＢＣＲ媒介性シグナル伝達は、Ｂ細胞活性化の調節不全および／または病原性の自己抗体の形成を引き起こし、複数の自己免疫疾患および／または炎症性疾患につながり得る。ヒトにおけるＢｔｋの突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）をもたらす。この疾患は、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン産生の減少、Ｔ細胞非依存性免疫応答不全およびＢＣＲ刺激による持続的なカルシウムサイン（ｃａｌｃｉｕｍ  ｓｉｇｎ）で、著しい減衰を伴う。
【０００５】
アレルギー性疾患および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患におけるＢｔｋの役割に関する証拠は、Ｂｔｋ欠損マウスモデルで実証されている。例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）で、標準的なマウス前臨床モデルでは、Ｂｔｋの欠損は、疾患進行を著しく改善することが示されている。さらに、Ｂｔｋ欠損マウスはまた、コラーゲン誘発性関節炎の発症に耐性があり、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）誘発性関節炎にかかりにくい。
【０００６】
多くの証拠が、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の発症におけるＢ細胞および体液性免疫系の役割を裏付けている。Ｂ細胞を減少させるために開発されたタンパク質ベースの治療法（リツキサンなど）は、いくつかの自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療の手法である。Ｂ細胞活性化におけるＢｔｋの役割により、Ｂｔｋの阻害剤は、Ｂ細胞媒介性の病原性活性（自己抗体産生など）で、阻害剤として有用である。
【０００７】
Ｂｔｋは、破骨細胞、肥満細胞および単球においても発現し、これらの細胞の機能にとって重要であることが示されている。例えば、マウスにおけるＢｔｋ欠損は、ＩｇＥ媒介性肥満細胞活性化の障害（ＴＮＦ−αおよび他の炎症性サイトカイン放出の著しい減少）を伴い、ヒトにおけるＢｔｋ欠損は、活性化された単球によるＴＮＦ−α産生の大幅な減少を伴う。
【０００８】
したがって、Ｂｔｋ活性の阻害は、ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、および喘息などの、アレルギー性疾患および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療に有用である。さらに、Ｂｔｋは、アポトーシスにおいて役割を果たすことが報告されている。したがって、Ｂｔｋ活性の阻害は、がん、ならびにＢ細胞リンパ腫および白血病の治療に有用である。さらに、破骨細胞機能におけるＢｔｋの役割を考えると、Ｂｔｋ活性の阻害は、骨粗鬆症などの骨疾患の治療に有用である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、一般に、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）調節活性を有する式Ｉの化合物に関する。
【００１０】
式Ｉの化合物は、下記の構造
【化１】
0005841602.tif 000002
を有し、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩を含む。様々な置換基が本明細書において以下に定義される。
【００１１】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物および薬学的に許容できる担体、滑剤、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物である。この医薬組成物は、第２の治療剤をさらに含み得る。
【００１２】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を薬学的に許容できる担体と組み合わせることを含む、医薬組成物を作製するための方法である。
【００１３】
本発明は、免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経障害から選択される疾患または障害で、且つブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される疾患または障害に罹患している、ヒトを除く患者に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、疾患または障害を治療する方法を含む。
【００１４】
本発明は、ａ）式Ｉの化合物を含む第１の医薬組成物とｂ）使用説明書とを含む、ブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される病態を治療するためのキットを含む。
【００１５】
本発明は、薬剤として使用するため、および免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経障害から選択される疾患または障害で、且つブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される疾患または障害を治療するのに使用するための式Ｉの化合物を含む。
【００１６】
本発明は、免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経障害の治療のための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を含み、ここで、薬剤は、ブルトン型チロシンキナーゼを調節する。
【００１７】
本発明は、式Ｉの化合物を作製する方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、式Ｉの化合物８を作製するための例示的な合成経路を示し、この合成経路は、二環式ピロロン４をメチルまたはヒドロキシメチルベンゼン５とカップリングさせて、中間体６を得るブッフバルト反応と、それに続く、ボロネート７を調製し、それをブロモ−ピリドンまたは−ピラジノン２とカップリングさせる連続鈴木反応、または６をピリドン−またはピラジノン−ボロネート３とカップリングさせる単一の鈴木反応のいずれかを含む。ブロモ−ピリドンまたは−ピラジノン２は、ジブロモ−ピリドンまたは−ピラジノンと、複素環アミンまたはアニリン化合物とのブッフバルト反応によって調製することができる。ピリドン−またはピラジノン−ボロネート３は、２とジボロネートとの鈴木反応によって調製することができる。
【図２】図２は、ブロモアニリン誘導体に二環式ピロロンを組み合わせて、図Ｉに概説される役割に使用することのできる臭化物を得ることを含む、式Ｉの化合物８を製造するための例示的な合成経路を示す。
【図３】分子１２における残りの部分のアミノ誘導体に二環式ピロロンを組み合わせることを含む、式Ｉの化合物８を製造するための例示的な合成経路を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明の特定の実施形態について詳細に言及すると共に、その例を、添付した構造および式に示す。本発明は、挙げられる実施形態と共に説明されるが、それらは、本発明がそれらの実施形態に限定されることを意図しないことが理解されよう。むしろ本発明は、特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替例、変更、および均等物を包含することを意図する。当業者は、本発明を実施する際に使用し得る、本明細書に記載される方法および材料と同様または等価の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、記載される方法および材料に限定されるものではない。援用される文献、特許、および同様の資料中の１つ以上が本出願と異なるかまたは矛盾する場合、以下に限定されるものではないが、定義される用語、用語の使用法、記載される技術などを含め、本出願が優先される。
【００２０】
《定義》
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２）を有する飽和した直鎖状または分枝鎖状の一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキル基は、後述される１つ以上の置換基で適宜選択的に置換されてもよい。別の実施形態におけるアルキル基は、１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８）、または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６）を有する。アルキル基の例としては、以下に限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられる。
【００２１】
本明細書において使用される「アルキレン」という用語は、後述する１つ以上の置換基で適宜選択的に置換されてもよい、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２）を有する、飽和した直鎖状または分枝鎖状の二価の炭化水素基を意味する。別の実施形態におけるアルキレン基は、１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８）、または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６）を有する。アルキレン基の例は以下に限定されるものではないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられる。
【００２２】
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」および「シクロアルキル」という用語は、単環式環として３〜１２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１２）を有するか、または、二環式環として７〜１２個の炭素原子を有する、一価で非芳香族の、飽和または部分的に不飽和な環を指す。７〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として構成されてもよく、９または１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］または［６，６］系、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として構成されてもよい。単環式炭素環の例としては、以下に限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。
【００２３】
「アリール」は、親の芳香環系における１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、６〜２０個の炭素原子（Ｃ６〜Ｃ２０）を有する一価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、「Ａｒ」としての例示的な構造で表される。アリールは、飽和、部分的不飽和環、または芳香族炭素環式環と融合する芳香環を含む二環式基を含む。定型的なアリール基としては、以下に限定されるものではないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられる。アリール基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して適宜選択的に置換される。
【００２４】
「アリーレン」は、親の芳香環系における２個の炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導される６〜２０個の炭素原子（Ｃ６〜Ｃ２０）を有する二価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリーレン基は、「Ａｒ」として、例示的な構造で表される。アリーレンは、飽和、部分的不飽和環、または芳香族炭素環式環と融合する芳香環を含む二環式基を含む。典型的なアリーレン基としては、以下に限定はされないが、ベンゼン（フェニレン）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン（ｉｎｄｅｎｙｌｅｎｅ）、インダニレン（ｉｎｄａｎｙｌｅｎｅ）、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられる。アリーレン基は適宜選択的に置換される。
【００２５】
「複素環」「ヘテロシクリル」および「複素環式環」という用語は、本明細書においては同義的に使用され、３〜約２０個の環原子を有する飽和または部分不飽和（すなわち、環中に１つ以上の二重結合および／または三重結合を有する）炭素環式基を指し、少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素、リン、硫黄、およびケイ素から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、ここで、１個以上の環原子は、後述される１つ以上の置換基で独立して適宜選択的に置換される。複素環は、３〜７環員（２〜６個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子）を有する単環式環または７〜１０環員（４〜９個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜６個のヘテロ原子）を有する二環式環、例えば：ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系であってもよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特にＣｈａｐｔｅｒｓ  １，３，４，６，７，及び  ９；“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０  ｔｏ  ｐｒｅｓｅｎｔ）、特にＶｏｌｕｍｅｓ  １３，１４，１６，１９，及び  ２８；及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」は、複素環基が、飽和、部分的不飽和環、または芳香族炭素環式環または複素環式環と融合する基も含む。複素環式環の例としては、以下に限定はされるものではないが、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−４−イル−３−オン、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イル、アゾカン−１−イル、アゼチジン−１−イル、オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、［１，４］ジアゼパン−１−イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル及びＮ−ピリジル尿素が挙げられる。スピロ部分もこの定義の��囲内に含まれる。２個の環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換される複素環式基の例は、ピリミジノニル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｙｌ）及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書における複素環基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して適宜選択的に置換される。
【００２６】
「ヘテロアリール」という用語は、５員、６員、または７員環の一価芳香族基を意味し、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する、５〜２０個の原子を有する縮合環系（そのうちの少なくとも１つが芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニル（ｆｕｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）である。ヘテロアリール基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して適宜選択的に置換される。
【００２７】
複素環またはヘテロアリール基には、可能な場合、炭素が結合（炭素結合）、または窒素が結合（窒素結合）されていてもよい。例として、限定されるものではないが、炭素結合された複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５、または６位、ピリダジンの３、４、５、または６位、ピリミジンの２、４、５、または６位、ピラジンの２、３、５、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４、または５位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、４、または５位、アジリジンの２または３位、アゼチジンの２、３、または４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、または８位、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８位で結合される。
【００２８】
例として、限定されるものではないが、窒素結合された複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾール、またはβ−カルボリンの９位で結合される。
【００２９】
「治療する」および「治療」という用語は、関節炎またはがんの発症または転移などの、望ましくない生理学的変化または障害を遅らせる（軽減する）ことを目的とする治療処置を指す。本発明の趣旨では、有益なまたは所望の臨床結果として、以下に限定されるものではないが、検出可能かまたは検出不能かを問わず、症状の緩和、疾患の範囲の縮小、疾患の安定化した（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延または減速、病状の改善または緩和、および寛解（部分的かまたは全体的かを問わず）が挙げられる。「治療」は、治療を受けない場合の予想生存と比較した際の生存の延長も意味し得る。治療を必要とする者には、病態または障害を有する者も含まれる。
【００３０】
「治療的に有効な量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、病態、または障害を治療するか、（ｉｉ）特定の疾患、病態、または障害の１つ以上の症状を軽減、改善するか、または消失させるか、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、病態、または障害の、１つ以上の症状の発現を予防するかまたは遅延させる本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、治療的に有効な量の薬剤は、がん細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを縮小し；末梢器官へのがん細胞浸潤を抑制し（すなわち、ある程度減速し、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を抑制し（すなわち、ある程度減速し、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度抑制し；及び／またはがんに伴う症状の１つ以上をある程度軽減し得る。薬剤は、増殖を防止するか及び／または存在するがん細胞を死滅させ得る程度まで、細胞増殖抑制性及び／または細胞毒性であり得る。がん治療では、例えば、疾患進行までの期間（ＴＴＰ）を評価し、及び／または反応速度（ＲＲ）を測定することによって、効力を測定することができる。
【００３１】
本明細書において使用される際の「炎症性疾患」は、過剰な又は無秩序な炎症反応が、過剰な炎症症状、宿主組織の損傷、または組織機能の低下をもたらす、あらゆる疾患、障害、または症状を指す。「炎症性疾患」は、白血球の流入および／または好中球走化性によって媒介される病理的状態も指す。
【００３２】
本明細書において使用される場合の「炎症」は、組織の傷害または破壊によって引き起こされる局所的な防御反応を指し、傷害因子および傷害組織の両方を破壊し、弱め、または隔てる（隔離する）働きをする。炎症は、特に、白血球の流入および／または好中球走化性に関連している。炎症は、病原体およびウイルスによる感染および外傷または心筋梗塞もしくは脳卒中後の再かん流などの非感染性手段、外来抗原に対する免疫応答、および自己免疫応答から生じ得る。したがって、式Ｉの化合物による治療に適した炎症性疾患は、特異的防御系の反応ならびに非特異的防御系の反応に関連する障害を包含する。
【００３３】
「特異的防御系」は、特異的抗原の存在に対して反応する免疫系の構成要素を指す。特異的防御系の応答から生じる炎症の例としては、外来抗原に対する標準的な応答、自己免疫疾患、およびＴ細胞によって媒介される遅延型過敏性反応が挙げられる。慢性炎症性疾患、固体移植組織および臓器、例えば、腎臓および骨髄移植の拒絶反応、および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）が、特異的防御系の炎症反応のさらなる例である。
【００３４】
本明細書において使用される際の「非特異的防御系」という用語は、免疫記憶ができない白血球（例えば、顆粒球、およびマクロファージ）によって媒介される炎症性疾患を指す。非特異的防御系の反応から少なくともある程度生じる炎症の例としては、成人（急性）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または多臓器障害症候群などの病態に関連する炎症；再かん流傷害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症性成分を伴う皮膚病；急性化膿性髄膜炎または脳卒中などの他の中枢神経系炎症性疾患；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；およびサイトカイン誘発性毒性が挙げられる。
【００３５】
本明細書において使用される際の「自己免疫疾患」は、組織障害が身体自体の構成要素に対する体液性または細胞媒介性応答に関連する任意の群の障害を指す。
【００３６】
本明細書において使用される際の「アレルギー性疾患」は、アレルギーから生じる任意の症状、組織損傷、または組織機能の低下を指す。本明細書において使用される際の「関節炎疾患」は、様々な病因に起因する関節の炎症性病変を特徴とする任意の疾患を指す。本明細書において使用される際の「皮膚炎」は、様々な病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする皮膚の疾患の大きいファミリーのいずれかを指す。本明細書において使用される際の「移植拒絶反応」は、移植組織および周囲組織の機能の低下、疼痛、腫張、白血球増加症、および血小板減少症を特徴とする、臓器または細胞（例えば、骨髄）などの移植組織に対して向けられた任意の免疫反応を指す。本発明の治療法には、炎症細胞活性化に関連する障害を治療するための方法が含まれる。
【００３７】
「炎症細胞活性化」は、炎症細胞（以下に限定はされないが、単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（すなわち、好中球、好塩基球、および好酸球などの多形核白血球）、肥満細胞、樹枝状細胞、ランゲルハンス細胞、および内皮細胞を含む）における、増殖性細胞応答の刺激（以下に限定はされないが、サイトカイン、抗原または自己抗体を含む）、可溶性メディエータ（以下に限定はされないが、サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、または血管作用性アミンを含む）で、産生、または新たなまたは増加した数のメディエータ（以下に限定はされないが、主要組織適合抗原または細胞接着分子を含む）で、細胞表面発現による誘発を指す。これらの細胞におけるこれらの表現型の１つまたは組合せの活性化が、炎症性疾患の開始、永続化、または増悪の原因になり得ることが当業者によって理解されよう。
【００３８】
「ＮＳＡＩＤ」という用語は、「非ステロイド性抗炎症薬」の頭字語であり、鎮痛作用、解熱作用（意識障害を伴わずに、上昇した体温を下げ、疼痛を緩和する）および、より高い用量では、抗炎症性作用（炎症を軽減する）を有する治療剤である。「非ステロイド性」という用語は、これらの薬剤を、（広範囲にわたる他の作用の中でも）同様のエイコサノイド抑制作用、抗炎性作用を有するステロイドと区別するために使用される。鎮痛薬として、ＮＳＡＩＤは、非麻薬性である点で独特である。ＮＳＡＩＤとしては、アスピリン、イブプロフェン、およびナプロキセンが挙げられる。ＮＳＡＩＤは、通常、疼痛および炎症が存在する急性または慢性の病態の治療に適応される。ＮＳＡＩＤは、一般に、以下の病態：関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節症（例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織傷害による軽度から中等度の疼痛、発熱、腸閉塞、および腎疝痛の症状緩和に適応される。大抵のＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）アイソザイムの両方を阻害する、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤として働く。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸（それ自体はホスホリパーゼＡ２によって細胞リン脂質二層から誘導される）からのプロスタグランジンおよびトロンボキサンの形成を触媒する。プロスタグランジンは、（中でも特に）炎症の過程におけるメッセンジャー分子として働く。ＣＯＸ−２阻害剤としては、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブが挙げられる。
【００３９】
「がん」という用語は、典型的に無秩序な細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理的状態を指す、または表す。「腫瘍」は、１つ以上のがん性細胞を含む。がんの例としては、以下に限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性疾患が挙げられる。このようながんのより具体的な例としては、扁平細胞癌（例えば、扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｏｒ  ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、膵臓癌、膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫（ｈｅｐａｔｏｍａ）、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｏｒ  ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌（ｈｅｐａｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頸部癌が挙げられる。
【００４０】
「化学療法剤」は、作用機序にかかわらず、がんの治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の種類としては、以下に限定されるものではないが：アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、およびキナーゼ阻害剤が挙げられる。化学療法剤は、「標的療法」および従来の化学療法に使用される化合物を含む。化学療法剤の例としては：エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ  Ｎｏ．５１−２１−８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ  Ｎｏ．３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（シス−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ  Ｎｏ．１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ  Ｎｏ．４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ  Ｎｏ．８５６２２−９３−１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、およびドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、およびラパマイシンが挙げられる。
【００４１】
化学療法剤のさらなる例としては：オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（スニチニブ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、国際公開第２００７／０４４５１５号パンフレット）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含まない）、パクリタキセルのアルブミン操作された（ａｌｂｕｍｉｎ−ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロランブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンフォスファミド（ｃａｎｆｏｓｆａｍｉｄｅ）（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含む、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体であるトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン��カルゼレシンおよびビゼレシンの合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）などのニトロソ尿素；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンγ１Ｉ、カリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）などの抗生物質；ジネマイシン、ジネマイシンＡ；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルチノフィリン、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）；フォリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）��デメコルシン；ジアジクオン；エフロルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシンおよびアンサマイトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容できる塩、酸および誘導体が挙げられる。
【００４２】
「化学療法剤」の定義には以下のものも含まれる：（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）などの、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤；（ｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）などの、副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）などの抗アンドロゲン剤；（ｉｖ）ＭＥＫ阻害剤（国際公開第２００７／０４４５１５号パンフレット）などのプロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子（例えばＰＫＣ−α、ＲａｆおよびＨ−Ｒａｓ）で、発現を阻害するもの（オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、Ｇｅｎｔａ  Ｉｎｃ．）など）；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）などの抗血管新生剤；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容できる塩、酸および誘導体。
【００４３】
「化学療法剤」の定義には、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、パーツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬剤複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）などの治療抗体も含まれる。
【００４４】
本発明のＢｔｋ阻害剤と組み合わせて化学療法剤としての治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体としては：アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エピラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ（ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ（ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ（ｕｒｔｏｘａｚｕｍａｂ）、およびビシリズマブ（ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）が挙げられる。
【００４５】
「代謝産物」は、特定の化合物またはその塩の、体内での代謝によって産生される産物である。化合物の代謝産物は、当該技術分野において公知の通例の技術、および本明細書に記載される試験などの試験を用いて決定される、その活性を用いて同定することができる。このような産物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂などから生じ得る。したがって、本発明は、本発明の式Ｉ化合物を、その代謝産物を得るのに十分な期間、哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される化合物を包含する、本発明の化合物の代謝産物を含む。
【００４６】
「添付文書」という用語は、治療製品の商品包装に通例含まれる説明書を指すのに使用され、このような治療製品の使用に関する、指示、使用法、用量、投与、禁忌および／または注意事項についての情報を含む。
【００４７】
「キラル」という用語が、鏡像対を重ね合わせられない性質（ｐｒｏｐｅｒｔｙ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｉｌｉｔｙ）を有する分子を指す一方、「アキラル」という用語は、その鏡像対が重なる分子を指す。
【００４８】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、原子または基の空間配置が異なる化合物を指す。
【００４９】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有する立体異性体を指し、それらの分子は、互いに鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能の分析手順で分離され得る。
【００５０】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせられない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００５１】
本明細書に使用される立体化学の定義および規則は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４にしたがう。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでいてもよく、したがって異なる立体異性体として存在してもよい。以下に限定されるものではないが、ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含む、本発明の化合物に係る全ての立体異性体が、本発明の一部を成すことが意図されている。多くの有機化合物が、光学活性形態で存在し、したがってそれらは、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を表す場合、接頭語ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、キラル中心の周りにおける分子の絶対配置を表すために使用される。接頭語ｄおよびlまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転に係るサインを表すのに用いられ、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭語が付いた化合物は右旋性である。所与の化学構造では、これらの立体異性体は、互いに鏡像であること以外は同じである。特定の立体異性体は、光学異性体と呼ばれることもあり、このような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学反応または化学プロセスにおいて立体選択性または立体特異性がない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性を有さない、２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。一態様に付いて言えば、本発明の立体異性体は、優勢形態（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ  ｆｏｒｍ）、例えばｅｅ（鏡像体過剰率）が５０％以上、ｅｅが８０％以上、ｅｅが９０％以上、ｅｅが９５％以上、または９９％以上のｅｅとして存在することができる。
【００５２】
「互変異性体」という用語または「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁によって相互に変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）互変異性体としても知られている）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を含む。
【００５３】
「ジアステレオマー」という用語は、鏡像異性体ではない立体異性体分子を指す。ジアステレオマーは、同じ分子式を有するが、異なる幾何学的構造を有するシス−トランス異性体および配座異性体を含む。
【００５４】
本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる塩」という語句は、本発明の化合物の、薬学的に許容できる有機または無機塩を指す。例示的な塩としては、以下に限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸水素塩（ａｃｉｄ  ｃｉｔｒａｔｅ）、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が挙げられる。薬学的に許容できる塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの、別の分子を包含してもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる任意の有機および無機部分であってもよい。さらに、薬学的に許容できる塩は、その構造中に２個以上の帯電した原子を有してもよい。複数の帯電した原子が薬学的に許容できる塩の一部である場合には、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容できる塩は、１個以上の帯電した原子および／または１つ以上の対イオンを有することができる。
【００５５】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容できる塩は、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法によって、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸によるか、あるいは酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌａｃｉｄ）（グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、αヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸またはケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸など）などの有機酸による遊離塩基の処理によって調製され得る。
【００５６】
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容できる塩は、任意の好適な方法によって、例えば、（第１級、第２級または第３級）アミン、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの、無機または有機塩基による遊離酸の処理によって調製することができる。好適な塩の実例としては、以下に限定されるものではないが、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第１級、第２級、および第３級アミン、およびピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【００５７】
「薬学的に許容できる」という語句は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれで治療される哺乳動物と、化学的におよび／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
【００５８】
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子および本発明の化合物の結合体または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、以下に限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。
【００５９】
「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」および「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」という用語は、式Ｉの化合物および立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグを含む。
【００６０】
式Ｉの化合物を含む、本明細書に示される任意の式または構造は、このような化合物の水和物、溶媒和物、および多形体、およびそれらの混合物を表すことも意図される。
【００６１】
式Ｉの化合物を含む、本明細書に示される任意の式または構造は、化合物の非標識形態ならびに同位体で標識された形態を表すことも意図される。同位体で標識された化合物は、１個以上の原子が所定の原子質量または質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書に示される式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、以下に限定されるものではないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。本発明の様々な同位体で標識された化合物は、例えば３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものである。このような同位体で標識された化合物は、代謝試験、反応速度試験、検出または撮像技術（薬剤または基質の組織分布アッセイを含むポジトロン放出型断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放出型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）など）、または患者の放射線治療に有用であり得る。重水素で標識されたまたは置換された本発明の治療用化合物は、分布、代謝、および排泄（ＡＤＭＥ）に関する、改良されたＤＭＰＫ（薬剤代謝および薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換により、より高い代謝的安定性、例えば、生体内半減期の増加または必要用量の減少から得られる特定の治療上の利点が得られる。１８Ｆで標識化された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に有用であり得る。本発明の同位体で標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体で標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体で標識された試薬を用いることによって、後述されるスキームまたは実施例および調製例に開示される手順を行うことによって調製することができる。さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換により、より高い代謝的安定性、例えば、生体内半減期の増加または必要用量の減少または治療指数の向上から得られる特定の治療上の利点が得られる。この文脈における重水素が、式（Ｉ）で、化合物中の置換基とみなされることが理解される。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化係数によって規定することができる。本発明の化合物において、特定の同位体として特に示されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。特に記載しない限り、位置が特に「Ｈ」または「水素」として示される場合、その位置は、天然に存在する同位体組成で水素を有することが理解される。したがって、本発明の化合物において、特に重水素（Ｄ）として示される任意の原子は、重水素を表すことを意味する。
【００６２】
《ピリドンおよびピラジノン化合物》
本発明は、Ｂｔｋキナーゼによって調節される疾患、病態および／または障害の治療に潜在的に有用な、式Ｉａ〜ｂｆを含む式Ｉのピリドンおよびピラジノン化合物、およびその医薬製剤を提供する。
【００６３】
式Ｉの化合物は、構造：
【化２】
0005841602.tif 000003
を有し、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩を含む。
式中のＲ１は、
【化３】
0005841602.tif 000004
から選択され、波線は結合部位を表す。
Ｒ４は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ピペリジニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで適宜選択的に置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、及び、ＯＨまたはＯＣ１〜Ｃ４アルキルで適宜選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＦ３であり；
環Ｂは、フェニル、少なくとも１個の窒素環原子を有する５〜６員のヘテロアリール、及び、少なくとも１個の窒素環原子を有する８〜１１員のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、−Ｒａ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａから選択されるか；または２つの隣接するＲ３基が、適宜選択的に一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員環を形成すると共に環Ｂと融合する。
上記Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。ここで、Ｒａの各メンバーが、１〜３個のＲ１１基で適宜選択的に置換され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｈを除くＲｂの各メンバーは、１〜３個のＲ１１基で適宜選択的に置換されてもよい。
Ｒｃは、Ｈまたは１個若しくは３個のＲ１１基で適宜選択的に置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルであり；またはＲｂおよびＲｃ、およびそれらが結合される窒素が、適宜選択的に置換されるヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から選択される。
Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＨ、またはＯＨ、ＯＣＨ３もしくは１つ以上のハロ基で置換されるメチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＯＣＨ３であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＯＣＨ３であり；
Ｖは、ＣＨまたはＮである。
【００６４】
式Ｉの化合物の例示的実施形態は、Ｒ２が、ＨまたはＣＨ３である化合物を含む。
【００６５】
式Ｉの化合物の例示的実施形態は、Ｒ３が、Ｈ、−Ｒａ、−ＮＲｂＲｃまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒｂである化合物を含む。
【００６６】
式Ｉの化合物の例示的実施形態は、Ｒ３が、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、またはＣＯＣＨ３で適宜選択的に置換される、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、ピペラジニル、およびオキソピペラジニルから選択される化合物を含む。
【００６７】
式Ｉの化合物の例示的実施形態は、Ｒ３が：
【化４】
0005841602.tif 000005
（式中、波線が、結合部位を示す）である化合物を含む。
【００６８】
式Ｉの化合物の例示的実施形態は、Ｒ４が、Ｈ、ｔ−ブチル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−アゼパニル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、プロパ−１−エン−２−イル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、ｉ−プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−メチルブタン−２−イル、−Ｎ（ＣＨ３）（ｉ−Ｐｒ）、または−ＮＨ（シクロプロピル）である化合物を含む。
【００７０】
式Ｉの化合物の例示的実施形態は、Ｒ６が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、またはＣＨ２ＯＨである化合物を含む。
【００７１】
式Ｉの化合物の例示的実施形態は、Ｒ７が、ＨまたはＦである化合物を含む。
【００７２】
式Ｉの化合物の例示的実施形態は、Ｂが、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピリミジン−４−イル、またはピリジン−２−イルである化合物を含む。
【００７３】
式Ｉの化合物の例示的実施形態は：
【化５】
0005841602.tif 000006
が、構造：
【化６】
0005841602.tif 000007
【化７】
0005841602.tif 000008
（式中、波線が、結合部位を示す）から選択される場合を含む。
【００７４】
式Ｉの化合物の例示的実施形態は、式Ｉａ：
【化８】
0005841602.tif 000009
の構造を有する化合物を含む。
【００７５】
式Ｉの化合物の例示的実施形態は、式Ｉｂ：
【化９】
0005841602.tif 000010
の構造を有する化合物を含む。
【００７６】
式Ｉの化合物の例示的実施形態は、式Ｉｃ：
【化１０】
0005841602.tif 000011
の構造を有する化合物を含む。
【００７７】
式Ｉの化合物の例示的実施形態は、表１および表２の化合物を含む。
【００７８】
本発明の式Ｉ化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでいてもよく、したがって異なる立体異性体として存在してもよい。以下に限定されることはないが、ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含む、本発明の化合物に係る全ての立体異性体は、本発明の一部を成す。
【００７９】
さらに、本発明は、シス−トランス（幾何）異性体および配座異性体を含む全てのジアステレオマーを包含する。例えば、式Ｉの化合物が、二重結合または縮合環を有する場合、シス−およびトランス−形態、ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００８０】
本明細書に示される構造において、いずれの特定のキラル原子に係る立体化学も特定されていない場合、全ての立体異性体が、本発明の化合物として考えられ、含まれる。特定の配置を表す太いクサビまたは破線によって立体化学が特定される場合、立体異性体がそのように特定され、定義される。
【００８１】
本発明の化合物は、非溶媒和の形態ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒とともに溶媒和の形態で存在してもよく、本発明が、溶媒和の形態および非溶媒和の形態の両方を包含することが意図される。
【００８２】
本発明の化合物はまた、異なる互変異性体として存在してもよく、全てのこのような形態が、本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低いエネルギー障壁によって相互に変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を含む。
【００８３】
《生物学的評価》
酵素活性（または他の生物活性）を有する阻害剤としての式Ｉ化合物の相対的効力は、各化合物が所定の程度まで活性を阻害する濃度を測定し、次に結果を比較することによって確定することができる。典型的には、好ましい測定値は、生化学的アッセイにおいて活性の５０％を阻害する濃度、すなわち、５０％の抑制濃度または「ＩＣ５０」である。当該技術分野における公知の従来技術を用いて、ＩＣ５０値の測定を行うことができる。一般に、試験する様々な濃度範囲の阻害剤の存在下で、与えられた酵素の活性を測定することによって、ＩＣ５０を測定することができる。次に、酵素活性の実験により得られた値が、使用される阻害剤の濃度に対してプロットされる。（阻害剤が全く存在しない場合の活性と比較して）５０％の酵素活性を示す阻害剤の濃度が、ＩＣ５０値とみなされる。同様に、他の抑制濃度は、活性の適切な測定によって規定することができる。例えば、ある設定においては、９０％の抑制濃度、すなわち、ＩＣ９０などを確定するのが望ましいことがある。
【００８４】
式Ｉの化合物を、標準的な生化学的Ｂｔｋキナーゼアッセイ（実施例９０１）によって試験した。
【００８５】
式Ｉの化合物を試験するのに使用され得る標準的な細胞Ｂｔｋキナーゼアッセイの一般的な手順は、ラモス細胞Ｂｔｋアッセイ（実施例９０２）である。
【００８６】
標準的な細胞Ｂ細胞増殖アッセイを用い、Ｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓から精製されたＢ細胞によって式Ｉの化合物を試験することができる（実施例９０３）。
【００８７】
標準的なＴ細胞増殖アッセイを用い、Ｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓から精製されたＴ細胞によって式Ｉの化合物を試験することができる（実施例９０４）。
【００８８】
８〜１６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓から精製された全マウスの脾細胞を用いたＢ細胞活性の阻害について、式Ｉの化合物を対象にしたＣＤ８６阻害アッセイを行うことができる（実施例９０５）。
【００８９】
培養物中の生存Ｂ−ＡＬＬ細胞の数を測定するために、式Ｉの化合物を対象にしたＢ−ＡＬＬ細胞生存アッセイを行うことができる（実施例９０６）。
【００９０】
ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭによって表面ＩｇＭを架橋させることにより、活性化されたヒト全血中のＢリンパ球によって、ＣＤ６９の産生を阻害する化合物の能力を測定するために、式Ｉの化合物を対象にしたＣＤ６９全血アッセイを行うことができる（実施例９０７）。
【００９１】
表１および２中の典型的な式Ｉの化合物は、本発明の方法にしたがって、製造され、特性が決定され、Ｂｔｋの阻害について試験され、以下の構造式および対応する名前を有する（ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０．１，ａｎｄ  ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  １１．０，ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ＭＡ）。２つ以上の名前が式Ｉの化合物または中間体に関連付けられている場合、化学構造が化合物を定義するものとする。
【００９２】
0005841602.tif 000012
【００９３】
0005841602.tif 000013
【００９４】
0005841602.tif 000014
【００９５】
0005841602.tif 000015
【００９６】
0005841602.tif 000016
【００９７】
0005841602.tif 000017
【００９８】
表２中の実施例を、実施例１０１〜１２６の手順と同様の手順を用いて調製した。
【００９９】
0005841602.tif 000018
【０１００】
0005841602.tif 000019
【０１０１】
0005841602.tif 000020
【０１０２】
0005841602.tif 000021
【０１０３】
0005841602.tif 000022
【０１０４】
0005841602.tif 000023
【０１０５】
0005841602.tif 000024
【０１０６】
0005841602.tif 000025
【０１０７】
0005841602.tif 000026
【０１０８】
《式Ｉの化合物の投与》
本発明の化合物は、治療される病態に適した任意の経路によって投与すればよい。好適な経路としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内および鼻腔内が挙げられる。局所的な免疫抑制療法では、化合物は、移植の前に、移植片に阻害剤を浸み込ませるか、または別の方法で移植片を阻害剤と接触させることを含む病巣内投与によって投与してもよい。好ましい経路は、例えば受容者の病態によって変わり得ることが理解されよう。化合物が経口投与される場合、薬学的に許容できる担体または賦形剤とともに、丸薬、カプセル剤、錠剤などとして製剤化してもよい。化合物が非経口投与される場合、以下に詳述するように、薬学的に許容できる非経口媒体とともに、および注射剤型の単位剤形で製剤化してもよい。
【０１０９】
ヒト患者を治療するための式Ｉ化合物の用量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であろう。典型的な用量は、該化合物が約１００ｍｇ〜約３００ｍｇであろう。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、および排泄を含む、薬物動態および薬力学的特性に応じて、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、またはより高い頻度で投与してもよい。さらに、毒性要因は、投与量および投与計画に影響し得る。経口投与される場合、丸薬、カプセル剤、または錠剤は、毎日またはより低い頻度で、所定の期間にわたって摂取されてもよい。投与計画は、いくつかの治療のサイクルにわたって、繰り返されてもよい。
【０１１０】
《式Ｉ化合物による治療方法》
本発明の式Ｉ化合物は、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、がん、代謝／内分泌障害または神経障害などの、Ｂｔｋキナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能または挙動から生じる疾患若しくは障害に罹患したヒト若しくは動物患者を治療するのに有用である。したがって、これらの疾患または障害は、上に定義される本発明の化合物を、ヒトを除く患者に投与することを含む、本発明の疾患または障害を治療する方法によって治療することができる。がんに罹患したヒトまたは動物患者を治療するのにも有用であり、上に定義される本発明の化合物を、ヒトを除く患者に投与することを含む、本発明の疾患または障害を治療する方法によって治療され得る。それによって、患者の病態は、好転または改善され得る。
【０１１１】
式Ｉ化合物は、関節リウマチ、免疫抑制、臓器移植拒絶反応、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症／全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）脈管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬などの、全身性および局所炎症、免疫炎症性疾患というような、哺乳動物細胞、生物、または関連する病態のインビトロ、インサイチュ、およびインビボ診断または治療、ならびに一般的な関節保護作用のために有用であり得る。
【０１１２】
本発明の方法は、関節リウマチ、単関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎、脊椎炎などの関節炎疾患；ベーチェット病；敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、および毒素ショック症候群；敗血症、外傷、または出血に続発する多臓器傷害症候群；アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、ブドウ膜炎、および甲状腺関連眼障害などの眼疾患；好酸球性肉芽腫；喘息、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、ＡＲＤＳ、慢性肺炎症性疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患）、珪肺症、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、脈管炎、気腫、肺炎、気管支拡張症、および肺酸素中毒などの肺または呼吸器疾患；心筋、脳、または四肢の再かん流傷害；嚢胞性線維症などの線維症；ケロイド形成または瘢痕組織形成；アテローム性動脈硬化症；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、ある種の糖尿病、およびレイノー症候群などの自己免疫疾患；およびＧＶＨＤおよび同種移植の拒絶反応などの移植拒絶障害；慢性糸球体腎炎；慢性炎症性腸疾患（ＣＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、および壊死性腸炎などの炎症性腸疾患；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、またはじんましんなどの炎症性皮膚疾患；感染症による発熱および筋肉痛；髄膜炎、脳炎、および軽度の外傷による脳または脊髄損傷などの中枢神経系または末梢神経系炎症性疾患；シェーグレン症候群；白血球血管外遊出を含む疾患；アルコール性肝炎；細菌性肺炎；抗原抗体複合体媒介性疾患；血液量減少性ショック；１型糖尿病；急性および遅延型過敏症；白血球悪液質および転移による病状；熱傷；顆粒球輸血関連症候群；およびサイトカイン誘発性毒性のような疾患の治療も含む。
【０１１３】
本発明の方法は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓（ｐａｎｃｒｅａｓ）癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝臓癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）および胆道癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膵（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ）癌、骨髄疾患、リンパ腫、毛様細胞腫、口腔（ｂｕｃｃａｌ  ｃａｖｉｔｙ）癌、上咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ホジキン病、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝臓および肝内胆管（ｌｉｖｅｒ  ａｎｄ  ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ  ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ）で、癌、肝細胞癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌、神経膠腫／膠芽細胞腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓および腎盂（ｋｉｄｎｅｙ  ａｎｄ  ｒｅｎａｌ  ｐｅｌｖｉｓ）で、癌、膀胱（ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ）癌、子宮体癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、口腔および咽頭（ｏｒａｌ  ｃａｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｈａｒｙｎｘ）で、癌、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、および絨毛結腸腺腫から選択されるがんの治療も含む。
【０１１４】
本発明の方法は、再かん流傷害、すなわち、組織または器官で虚血とその後の再かん流が一定期間生じた状況から引き起こされる傷害に、罹患しているかまたは罹患する可能性のある被験体の治療において有用性を有し得る。「虚血」という用語は、動脈血の流入障害による局所的な組織貧血を指す。一過性の虚血とその後の再かん流により、特徴的に、病変部における血管の内皮を介した好中球の活性化および遊出が生じる。次に、活性化された好中球の蓄積により、反応性酸素代謝産物が生成され、この反応性酸素代謝産物は、病変組織または器官の構成要素にダメージを与える。「再かん流傷害」は、一般的に、血管発作（広範囲の虚血および局所的虚血を含む）、出血性ショック、心筋虚血または心筋梗塞、臓器移植、および脳血管れん縮などの病態に伴う現象である。例を挙げると、再かん流傷害は、心臓バイパス手術の終了時または一度血液の流入を止められた心臓が、再かん流し始める際の心停止中に生じる。Ｂｔｋ活性の阻害により、このような状況における再かん流傷害の量が減少することが期待される。
【０１１５】
《医薬製剤》
ヒトを含む哺乳動物の治療処置に本発明の化合物を使用するために、本発明の化合物は、通常、医薬組成物としての標準的な薬務にしたがって製剤化される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容できる希釈剤または担体と共に、本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１１６】
典型的な製剤は、本発明の化合物および担体、希釈剤または賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体、希釈剤および賦形剤は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を含む。使用される具体的な担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的に左右されることになる。溶媒は、一般に、哺乳動物に投与されるのに安全であると当業者によって認識される溶媒（ＧＲＡＳ）に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水および水に溶解可能または混和性である、他の非毒性の溶媒などの非毒性の水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ３００）など、および、それらの混合物が挙げられる。製剤は、１種以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、着香剤及びその他の公知の添加剤を、薬剤（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）で、見た目をよくするため、または医薬品（すなわち、薬剤）で、製造を補助するために含んでもよい。
【０１１７】
製剤は、従来の溶解および混合手順を用いて調製してもよい。例えば、バルク薬剤物質（すなわち、本発明の化合物または安定化した形態の化合物（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の公知の錯体化剤との錯体）が、上記の賦形剤の１つ以上の存在下で好適な溶媒に溶解される。典型的には、薬剤の投与量を容易に制御可能とし、規定の計画に沿った患者に対するコンプライアンスを可能にするように、本発明の化合物を医薬剤形へと製剤化する。
【０１１８】
適用するための医薬組成物（または製剤）は、薬剤の投与に使用される方法に応じて様々な方法で包装すればよい。一般に、分配用の物品は、適切な形態で医薬製剤を中に入れる容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、サッシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダなどの材料を含む。容器は、包装の内容物に不注意に触れるのを防ぐために、不正開封防止アセンブルを含んでもよい。さらに、容器には、容器の内容物を示すラベルが付着される。ラベルにはまた、適切な注意事項も記載されてもよい。
【０１１９】
本発明の化合物の医薬製剤は、様々な投与経路および投与タイプに合わせて調製することができる。例えば、所望の純度を有する式Ｉの化合物を、薬学的に許容できる希釈剤、担体、賦形剤または安定剤と適宜混合して（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）１６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．）、凍結乾燥製剤、破砕粉末、または水溶液の形態にしてもよい。製剤化は、適切なｐＨ、周囲温度、および所望の純度で、生理学的に許容できる担体と、すなわち、用いられる投与量および濃度において、受容者に対して非毒性である担体と混合することによって行うことができる。製剤のｐＨは、主に、化合物の具体的な用途および濃度に左右されるが、約３〜約８の範囲であればよい。ｐＨが５である酢酸緩衝剤中での製剤化が、好適な実施形態である。
【０１２０】
化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤または水溶液として保存され得る。
【０１２１】
本発明の医薬組成物は、良好な医療業務に合致する、投与量、投与濃度、投与スケジュール、投与過程、投与媒体および投与経路等の形式に従って、製剤化、容量化及び投与されるであろう。この文脈における考慮因子としては、治療される具体的な障害、治療される具体的な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医師にとって既知の他の因子が挙げられる。投与される化合物の「治療的に有効な量」は、このような考慮事項によって左右され、過剰増殖性疾患を改善するか、または治療するのに必要な最少量である。
【０１２２】
一般的な問題として、用量当たりに非経口投与される阻害剤の初期の薬学的に有効な量は、１日につき患者の体重当たり、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、すなわち約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１２３】
許容できる希釈剤、担体、賦形剤および安定剤は、用いられる投与量および濃度において受容者に対して非毒性であり、例えば、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤および他の有機酸緩衝剤などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコールまたはベンジルアルコール；メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類およびグルコース、マンノース、またはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；および／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。医薬品有効成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によってまたは界面重合によって調製されるマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンのマイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に、あるいは、コロイド状薬剤送達系（例えば、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルション中に封入されてもよい。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
【０１２４】
式Ｉ化合物の徐放性製剤を調製してもよい。徐放性製剤の好適な例としては、式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられる。このマトリックスは、成形品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号明細書）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用微小球）などの分解性乳酸−グリコール酸コポリマーおよびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１２５】
製剤としては、本明細書に詳述される投与経路に適したものが挙げられる。製剤は、通常、単位剤形で提供されてもよく、薬剤学の技術分野において周知の方法のいずれかによって調製されればよい。技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見られる。このような方法は、活性成分を、１種以上の補助的な成分である担体と合わせるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体または微粉化した固体担体または両方と均一かつ緊密に合わせてから、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
【０１２６】
経口投与に適した式Ｉの化合物の製剤は、所定量の式Ｉの化合物をそれぞれ含有する、丸薬、カプセル剤、サッシェまたは錠剤などの個別単位として調製されてもよい。圧縮錠は、好適な機械で、粉末または顆粒などの易流動性の活性成分を、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤または分散剤と適宜混合して、圧縮することによって調製すればよい。湿製錠（ｍｏｌｄｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）は、好適な機械で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状の活性成分の混合物を成形することによって製造すればよい。これらの錠剤は、適宜被覆されても刻み目を入れられてもよく（ｓｃｏｒｅｄ）、適宜錠剤から活性成分が持続的に放出または制御放出されるように製剤化してもよい。錠剤、トローチ、薬用キャンディー（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、水性または油懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルション、硬カプセル剤または軟カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップまたはエリキシル剤を、経口使用向けに調製してもよい。経口使用向けの式Ｉ化合物の製剤は、医薬組成物の製造のための、当該技術分野において公知の方法にしたがって調製することができる。このような組成物は、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤および保存剤を含む１種以上の薬剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した、非毒性の薬学的に許容できる賦形剤と混合した、活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシでんぷん、またはアルギン酸などの、造粒剤および崩壊剤；でんぷん、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であってもよい。これらの錠剤は被覆されていなくてもよいが、胃腸管内の崩壊および吸着（ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ）を遅延させ、それによって長期間にわたる持続的作用を与えるために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によって被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が、単独でまたはワックスとともに用いられてもよい。
【０１２７】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療では、製剤は、例えば、０．０７５〜２０％  ｗ／ｗの量で活性成分を含有する、局所軟膏またはクリームとして塗布されることが好ましい。軟膏に製剤化される場合、活性成分は、パラフィンまたは水混和性軟膏基剤のいずれかとともに用いられてもよい。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤とともにクリームに製剤化されてもよい。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００を含む）などの２以上のヒドロキシル基を有するアルコール及びそれらの混合物を含んでもよい。局所製剤は、皮膚または他の患部への活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むことが好ましい。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が挙げられる。本発明のエマルションの油相は、公知の方法で公知の成分から構成されればよい。この油相は、乳化剤のみを含んでいてもよいが、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪または油との混合物若しくは脂肪および油の両方との混合物を含むことが好ましい。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として働く親油性乳化剤とともに含まれる。油および脂肪の両方を含むのも好ましい。まとめると、乳化剤は、安定剤とともにまたはそれを用いずに、いわゆる乳化ワックスを形成し、ワックスは、油および脂肪とともにクリーム製剤の油分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を形成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤およびエマルション安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１２８】
式Ｉ化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどの懸濁化剤、ならびに天然リン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などの、分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどの１種以上の防腐剤、１種以上の着色剤、１種以上の着香剤およびスクロースまたはサッカリンなどの１種以上の甘味料も含有し得る。
【０１２９】
式Ｉ化合物の医薬組成物は、滅菌した注射用の水性または油性懸濁液などの滅菌した注射用製剤の形態であってもよい。この懸濁液は、上述した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術にしたがって製剤化されてもよい。滅菌した注射用製剤はまた、１，３−ブタンジオールの溶液のような非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒の滅菌した注射液または注射用懸濁液であってもよく、または凍結乾燥粉末として調製される。用いることのできる許容できる媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液および生理食塩水がある。更に、滅菌した固定油(fixed  oil)は、従来、溶媒または懸濁媒体として用いることができる。この目的のために、合成モノジグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性の（ｂｌａｎｄ）固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、同様に注射用製剤に使用してもよい。
【０１３０】
単回投与剤形を生成するように担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療されるホストおよび具体的な投与形態に応じて変わることになる。例えば、ヒトへの経口投与向けの徐放性製剤では、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変動し得る適切かつ好都合な量の担体材料と組み合わされる、約１〜１０００ｍｇの活性材料を含有することができる。医薬組成物は、容易に測定可能な投与量を与えるように調製されてもよい。例えば、静脈内注射向けの水溶液では、約３０ｍＬ／時の速度で好適な体積の注射を行うことができるように、溶液のミリリットル当たり、約３〜５００μｇの活性成分を含有することができる。
【０１３１】
非経口投与に適した製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および、製剤を、対象とする受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る、水性および非水性の滅菌した注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含有し得る水性および非水性の滅菌懸濁液を含む。
【０１３２】
眼への局所投与に適した製剤としては、活性成分が、適切な担体、特に活性成分用の水性溶媒に、溶解または懸濁された点眼剤も挙げられる。活性成分は、好ましくは、約０．５〜２０％  ｗ／ｗ、例えば約０．５〜１０％  ｗ／ｗ、例えば約１．５％  ｗ／ｗの濃度でこのような製剤中に存在する。
【０１３３】
経口局所投与に適した製剤としては、風味付けされた基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含む薬用キャンディー；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ；および好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０１３４】
直腸投与用の製剤は、例えばカカオ脂またはサリチル酸塩を含む好適な基剤を含む坐薬として提供され得る。
【０１３５】
肺内または経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒度（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロン増分で０．１〜５００ミクロンの範囲の粒度を含む）を有し、これは、肺胞嚢に到達するように、鼻腔を介した急速吸入によってまたは経口吸入によって投与される。好適な製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法にしたがって調製することができるが、後述される障害を治療または予防するのに従来使用される化合物などの他の治療剤と共に送達されてもよい。
【０１３６】
膣内投与に適した製剤は、活性成分に加えて、適切であると当該技術分野において知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体または噴霧製剤として提供されてもよい。
【０１３７】
製剤は、単回投与または複数回投与容器、例えば密閉されたアンプルおよびバイアルに包装されてもよく、使用の直前に注射用の滅菌した液体担体、例えば水を加えるのみで済むフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時注射液および注射用懸濁液は、上述した種類の滅菌した粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位剤形の製剤は、本明細書において上に記載されるように、活性成分の１日分の用量または１日分の部分用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）、またはその適切な一部を含有するものである。
【０１３８】
本発明は、上に定義される少なくとも１種の活性成分を、そのための獣医学用（ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ）担体とともに含む獣医学用組成物をさらに提供する。獣医学用担体は、組成物を投与するために有用な材料であり、固体、液体または気体材料であってもよく、これらは本来、不活性または獣医学技術分野において許容可能で、かつ活性成分と適合するものである。これらの獣医学用組成物は、非経口で、経口で、または任意の他の所望される経路によって投与されてもよい。
【０１３９】
《併用療法》
式Ｉ化合物は、単独で用いられるかあるいは炎症または過剰増殖性疾患（例えば、がん）などの、本明細書に記載された疾患または障害の治療のための、他の治療剤と併用されてもよい。特定の実施形態における式Ｉ化合物は、医薬的複合製剤中で、または併用療法としての投与計画中に、抗炎症性または抗過剰増殖性を有するかあるいは炎症、免疫応答障害、または過剰増殖性疾患（例えば、がん）を治療するのに有用な第２の治療用化合物と組み合わされる。第２の治療剤は、ＮＳＡＩＤ抗炎症剤であってもよい。第２の治療剤は、化学療法剤であってもよい。医薬的複合製剤または投与計画の第２の化合物は、好ましくは、互いに悪影響を与えないように式Ｉ化合物を補完する活性を有する。このような化合物は、意図した目的に有効な量で組み合わされて存在させることが好ましい。一実施形態において、本発明の組成物は、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを、ＮＳＡＩＤなどの治療剤と組み合わせて含む。
【０１４０】
併用療法では、同時または連続した投与計画として投与してもよい。連続投与される場合、組合せが、２回以上の投与で投与してもよい。併用投与には、別個の製剤または単一の医薬製剤を用いた同時投与、及びいずれかの順序で行う連続投与が含まれ、その際、両方の（または全ての）活性剤がそれらの生物学的活性を同時に発揮する期間があることが好ましい。
【０１４１】
上記の併用投与される薬剤のいずれかの好適な投与量は、現在使用されているものであり、新たに同定された薬剤および他の治療剤または治療の複合作用（相乗効果）により減少される可能性がある。
【０１４２】
併用療法は、「相乗効果」を与え、「相乗作用がある（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ）」、すなわち、活性成分を併用した場合に得られる作用が、化合物を別々に用いることから得られる作用の合計を超えることが分かっている。活性成分が：（１）同時に製剤化され、投与されるかまたは併用した単位剤形の製剤で同時に送達されるか；（２）別個の製剤として交互に（ｂｙ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ）または並行して送達されるか；あるいは（３）何らかの他の投与計画による場合に、相乗効果が得られる。交互療法（ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）で送達される場合、化合物が例えば、別個の注射器での異なる注射、別個の丸薬またはカプセル剤、または別個の注入によって連続して投与または送達される場合も、相乗効果が得られる。一般に、交互療法の際、有効な投与量の各活性成分が、連続して、すなわち、逐次投与される一方、併用療法では、有効な投与量の２種以上の活性成分が一緒に投与される。
【０１４３】
治療法の特定の実施形態における、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグは、本明細書に記載されたものなど、他の治療剤、ホルモン剤または抗体薬剤と組み合わされてもよいだけでなく、外科的治療および放射線療法と組み合わされてもよい。したがって、本発明に係る併用療法は、少なくとも１種の式Ｉ化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグの投与、および少なくとも１つの、他のがん治療方法の使用を含む。式Ｉの化合物および他の薬学的に有効な治療剤の量ならびに投与の相対的なタイミングは、所望の複合治療効果が得られるように選択されることになる。
【０１４４】
《式Ｉの化合物の代謝産物》
本明細書に記載された式Ｉの生体内代謝産物も本発明の範囲内に含まれる。このような産物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから得られる。したがって、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を得るのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される化合物を含む、式Ｉの化合物の代謝産物を含む。
【０１４５】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射性標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製し、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなどの動物にそれを非経口で投与し、十分な時間（典型的に、約３０秒間〜３０時間）代謝を行わせ、その転化産物を尿、血液または他の生体試料から単離することによって同定される。これらの産物は、標識されるため、容易に単離される（その他は、代謝産物中で生存しているエピトープを結合することが可能な抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は、従来の方式で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬剤代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、生体内で他の形で（ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ）見られない限り、本発明の化合物を治療的に投与するための診断アッセイに有用である。
【０１４６】
《製品》
本発明の別の実施形態においては、上述される疾患および障害の治療に有用な材料を含有する、製品、または「キット」が提供される。一実施形態におけるキットは、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを含む容器を含む。キットは、容器上にまたは容器に付属するラベルまたは添付文書をさらに含むことができる。「添付文書」という用語は、治療製品の商品包装に通例含まれる説明書を指すのに使用され、このような治療製品の使用に関する、指示、使用法、用量、投与、禁忌および／または注意事項についての情報を含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料で形成されてもよい。容器は、病態を治療するのに有効な式Ｉ化合物またはその製剤を保持することができ、滅菌したアクセスポート（ａｃｃｅｓｓ  ｐｏｒｔ）を有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって突き刺し可能な栓を有する静脈注射用の溶液バッグまたはバイアルであってもよい。）。組成物中の少なくとも１種の活性剤が式Ｉの化合物である。ラベルまたは添付文書には、組成物が、がんなどの選択される病態を治療するのに使用されることが示される。さらに、ラベルまたは添付文書には、治療対象の患者が、過剰増殖性疾患、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛または神経外傷性の疾患もしくはイベントなどの障害を有する患者であることが示されてもよい。一実施形態においては、ラベルまたは添付文書に、式Ｉの化合物を含む組成物が、異常な細胞増殖から生じる障害を治療するのに使用され得ることが示される。ラベルまたは添付文書には、この組成物が、他の障害を治療するのに使用され得ることが示されてもよい。その代わりに、またはそれに加えて、製品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容できる緩衝剤を含む、第２の容器をさらに含むことができる。製品は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、および注射器を含む、商業上および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含むことができる。
【０１４７】
キットは、式Ｉ化合物の投与のための説明書および、存在する場合、第２の医薬製剤をさらに含むことができる。例えば、キットが式Ｉの化合物および第２の医薬製剤を含む第１の組成物を含む場合、キットは、第１および第２の医薬組成物を必要とする患者に、同時投与、連続投与または個別投与するための説明書を、更に含むことができる。
【０１４８】
別の実施形態におけるキットは、錠剤またはカプセル剤などの、式Ｉ化合物の固体経口形態の送達に適している。このようなキットは、いくつかの単位剤形を含むことが好ましい。このようなキットは、その意図した使用の順序で配置される、複数の投与量を有するカードを含むことができる。このようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、医薬的単位剤形を包装するのに広く使用されている。必要に応じて、記憶を補助するもの（ｍｅｍｏｒｙ  ａｉｄ）が、例えば、数字、文字、または他の印の形態で、あるいは治療スケジュールにおいて、それらの投与量が投与されてもよい日付を表すカレンダー挿入物（ｃａｌｅｎｄａｒ  ｉｎｓｅｒｔ）と共に提供されてもよい。
【０１４９】
一実施形態によれば、キットは、（ａ）式Ｉの化合物が中に含まれる第１の容器；および適宜（ｂ）第２の医薬製剤が中に含まれる第２の容器を含んでいてもよく、ここで、第２の医薬製剤は、抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含む。その代わりに、またはそれに加えて、キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの、薬学的に許容できる緩衝剤を含む第３の容器をさらに含むことができる。キットは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、及び注射器を含む、商業上および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含むことができる。
【０１５０】
キットが式Ｉの組成物および第２の治療剤を含む、特定の他の実施態様におけるキットは、分けられたボトルまたは分けられたホイルパケットなどの、別個の組成物を含む容器を含むことができるが、別個の組成物はまた、分けられていない単一の容器内に含まれていてもよい。典型的には、キットは、別個の成分を投与するための説明書を含む。キットの形態は、別個の成分が異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与されることが好ましい場合、異なる投与間隔で投与される場合、または、組み合わせる個々の成分の滴定が、処方医師によって求められる場合、特に有利である。
【０１５１】
《式Ｉの化合物の調製》
式Ｉの化合物は、特に、本明細書に含まれる説明を考慮して、化学の技術分野で周知の方法、およびそれぞれ参照することにより明示的に援用される、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｒｅｅｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９７、例えばＶｏｌｕｍｅ  ３；Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，（９）：１９１０−１６，（１９８５）；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，４１：１０５２−６０，（１９５８）；Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，４０（１２）：１３２８−３１，（１９９０）に記載される他の複素環についての方法と同様の方法を含む合成経路によって合成することができる。出発材料は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）などの商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を用いて容易に調製することができる（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−２３，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９６７−２００６  ｅｄ．）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎに一般に記載される方法によって調製される（補足：Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎのオンラインデータベースによっても入手可能なものを含む。）。
【０１５２】
式Ｉ化合物を合成するのに有用な合成化学の変換および保護基の方法（保護および脱保護）ならびに必要な試薬および中間体は、当該技術分野において公知であり、これらとしては、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）およびそれ以降の版に記載されるものが挙げられる。
【０１５３】
式Ｉの化合物は、単独であるいは少なくとも２種、例えば５〜１，０００種の化合物、または１０〜１００種の化合物を含む化合物ライブラリとして調製することができる。式Ｉ化合物のライブラリは、「分割および混合（ｓｐｌｉｔ  ａｎｄ  ｍｉｘ）」を組み合わせた手法によって、または、溶液相若しくは固相化学のいずれかを用いた複数の並行した合成によって、当業者に公知の手順によって調製することができる。したがって、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２種の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む化合物ライブラリが提供される。
【０１５４】
図および実施例は、式Ｉ化合物を調製するための例示的な方法を提供する。当業者は、他の合成経路を用いて式Ｉ化合物を合成し得ることを理解するであろう。特定の出発材料および試薬が、図および実施例に示され、説明されているが、様々な誘導体および／または反応条件を得るために他の出発材料および試薬で容易に代用され得る。さらに、記載される方法によって調製される例示的な化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いると共に本開示を考慮してさらに変更することができる。
【０１５５】
式Ｉ化合物を調製する際、中間体の遠隔官能基(remote  functionality)（例えば、第１級または第２級アミン）で、保護が必要なことがある。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて変わるであろう。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。このような保護の必要性は、当業者には容易に理解される。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
【０１５６】
一般的な手順Ａ  鈴木カップリング
【化１１】
0005841602.tif 000027
鈴木型カップリング反応は、Ａ−３などの式Ｉ化合物の環および中間体を結合させる炭素−炭素結合を形成するのに有用である（Ｓｕｚｕｋｉ（１９９１）Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．６３：４１９−４２２；Ｍｉｙａｕｒａ  ａｎｄ  Ｓｕｚｕｋｉ（１９７９）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖｉｅｗｓ  ９５（７）：２４５７−２４８３；Ｓｕｚｕｋｉ（１９９９）Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．５７６：１４７−１６８）。鈴木カップリングは、Ｂ−２またはＢ−５などのハロゲン化アリールと、Ａ−１またはＡ−２などのボロン酸とのパラジウム媒介性のクロスカップリング反応である。例えば、Ｂ−２を、約１．５当量の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と組み合わせて、水中の１モル溶液として約３当量の炭酸ナトリウムおよび等体積のアセトニトリルに溶解させる。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの触媒量以上の低原子価パラジウム試薬を加える。場合によっては、酢酸カリウムを、炭酸ナトリウムの代わりに用いて、水層のｐＨを調整する。次に、反応物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．）などのマイクロ波反応器中で１０〜３０分間、加圧下で約１４０〜１５０℃まで加熱する。内容物を、酢酸エチル、または別の有機溶媒で抽出する。有機層を蒸発させた後、ホウ素エステルＡ−１を、シリカ上でまたは逆相ＨＰＬＣによって精製する。置換基Ｙ１、Ｙ２、Ｒ５およびＲ６は、定義されるとおりであるか、あるいは保護された形態またはその前駆体である。同様に、臭化物中間体Ｂ−５を、ボロニル化して（ｂｏｒｏｎｙｌａｔｅ）、Ａ−２を得ることができる。置換基Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＸは、定義されるとおりであるか、あるいは保護された形態またはその前駆体である。
【０１５７】
Ｂ−２とＡ−２との鈴木カップリング、またはＡ−１とＢ−５との鈴木カップリングにより、式Ｉの化合物または中間体Ａ−３が得られる。ボロン酸エステル（またはボロン酸）（１．５当量）Ａ−１またはＡ−２、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０５当量）などのパラジウム触媒を、アセトニトリル中のハロ中間体（１当量）Ｂ−２またはＢ−５と、１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（アセトニトリルと等体積）との混合物に加える。反応混合物を、マイクロ波中で約１５分間、約１５０℃まで加熱する。ＬＣ／ＭＳにより、反応が完了するときが示される。水を混合物に加え、沈殿した生成物をろ過し、ＨＰＬＣによって精製して、生成物Ａ−３が得られる。置換基Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ４’は、定義されるとおりのＲ１、Ｒ２、Ｒ４、あるいは保護された形態またはその前駆体であり得る。
【０１５８】
様々なパラジウム触媒を、鈴木カップリングステップの際に使用することができる。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、ＰｄＣｌ２  ｄｐｐｆ  ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、Ｃｌ２Ｐｄ［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、Ｃｌ２Ｐｄ（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（フリル）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＭｅＰｈ２）２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、封入された触媒Ｐｄ  ＥｎＣａｔ（商標）３０、Ｐｄ  ＥｎＣａｔ（商標）ＴＰＰ３０、およびＰｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ（商標）ＢＩＮＡＰ３０を含む様々な低原子価Ｐｄ（ＩＩ）並びにＰｄ（０）触媒を、鈴木カップリング反応に使用することができる（米国特許出願公開第２００４／０２５４０６６号明細書）。
【０１５９】
一般的な手順Ｂ  ブッフバルト反応
【化１２】
0005841602.tif 000028
ブッフバルト反応は、６−ブロモ中間体Ｂ−１をアミノ化するのに有用である（Ｗｏｌｆ  ａｎｄ  Ｂｕｃｈｗａｌｄ（２００４）Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ  Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１０：４２３；Ｐａｕｌ  ｅｔ  ａｌ（１９９４）Ｊｏｕｒ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６：５９６９−５９７０）。ＤＭＦ中のハロ中間体Ｂ−１の溶液に、適切なアミンＲ５−ＮＨ２（２００モル％）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０モル％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５モル％）、およびキサントホス（１０モル％）を加える。反応物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器中で約３０分間、加圧下で約１１０℃まで加熱する。得られた溶液を真空中で濃縮したところ、Ｂ−２が得られる。他のパラジウム触媒およびホスフィン配位子も有用であり得る。
【０１６０】
【化１３】
0005841602.tif 000029
環状アミド中間体Ｂ−３および臭化アリールＢ−４を用いて、ブッフバルト条件下でＮ−アリールアミド中間体Ｂ−５を調製することもできる。
【０１６１】
図１は、式Ｉの化合物８を作製するための例示的な合成経路を示し、この合成経路は、二環式ピロロン４をメチルまたはヒドロキシメチルベンゼン５とカップリングさせて、中間体６を得るブッフバルト反応と、それに続く、ボロネート７を調製し、それをブロモ−ピリドンまたは−ピラジノン２とカップリングさせる連続鈴木反応、または６をピリドン−またはピラジノン−ボロネート３とカップリングさせる単一の鈴木反応のいずれかを含む。ブロモ−ピリドンまたは−ピラジノン２は、ジブロモ−ピリドンまたは−ピラジノンと、複素環アミンまたはアニリンとのブッフバルト反応によって調製することができる。ピリドン−またはピラジノン−ボロネート３は、２とジボロネートとの鈴木反応によって調製することができる。
【０１６２】
図２は、ブロモアニリン誘導体に二環式ピロロンを組み合わせて、図Ｉに概説される役割に使用し得る臭化物を得ることを含む、式Ｉの化合物８を作製するための例示的な合成経路を示す。
【０１６３】
図３は、分子１２における残りの部分のアミノ誘導体に二環式ピロロンを組み合わせることを含む、式Ｉの化合物８を製造するための例示的な合成経路を示す。
【実施例】
【０１６４】
実施例１０１
実施例１０１ａ  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル安息香酸  １０１ａ
【化１４】
0005841602.tif 000030
２５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラメチルエチレンジアミン（５．６ｍＬ、３７ミリモル）が入ったＴＨＦ（３４ｍＬ）を入れた。混合物を−９２℃（Ｎ２（液体）／ＣＨ２Ｃｌ２浴）に冷却した後、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１．４Ｍシクロヘキサン溶液２６．５ｍＬ、３７ミリモル）を加え、その後、ＴＨＦ（２２ｍＬ）に溶解された４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（３ｇ、１６．８ミリモル）で、溶液を滴下して加えた。１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（４．５ｍＬ、７２．４ミリモル）を、−８０℃で混合物に加えた。−８０℃で１０分間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で急冷した。室温まで温めてから、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を用いて水相をｐＨ＝２に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮した。残渣を、（勾配、１０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてクロマトグラフィーにかけたところ、６３０ｍｇ（２０％）で、１０１ａが得られた。
【０１６５】
実施例１０１ｂ  エチル４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルベンゾエート  １０１ｂ
【化１５】
0005841602.tif 000031
酸１０１ａ（６３０ｍｇ、３．３ミリモル）が入ったＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を入れた１００ｍＬの丸底フラスコに、塩化オキサリル（２．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液４．９ｍＬ、９．８ミリモル）、続いてＤＭＦ（１滴）を加えた。反応物を室温で８時間撹拌した後、それを濃縮した。残渣にＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。これを繰り返して、過剰な塩化オキサリルを除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた。反応物を室温で３０分間撹拌した後、それを濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させ、この有機相を、ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ、１Ｍ）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮した。粗生成物１０１ｂ（６６０ｍｇ、９１％）をさらに精製せずに使用した。
【０１６６】
実施例１０１ｃ  エチル２−（ブロモメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエート  １０１ｃ
【化１６】
0005841602.tif 000032
１００ｍＬの丸底フラスコに、エステル１０１ｂ（２３０ｍｇ、１．０４ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１４ｍｇ、１．２ミリモル）、過酸化ベンゾイル（２５ｍｇ、０．１ミリモル）が入ったベンゼン（５ｍＬ）を入れた。混合物を４時間還流状態で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮した。粗生成物１０１ｃ（２８７ｍｇ、９２％）をさらに精製せずに使用した。
【０１６７】
実施例１０１ｄ  ５−ブロモ−１−メチル−３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ］−１Ｈ−ピラジン−２−オン  １０１ｄ
【化１７】
0005841602.tif 000033
磁気撹拌器および還流冷却器を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、３，５−ジブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２０，９１９）（２１．８ｇ、８１．４ミリモル）、４−アミノベンズモルホリド（ａｍｉｎｏｂｅｎｚｍｏｒｐｈｏｌｉｄｅ）（２３．６ｇ、１１４ミリモル）およびジメチル−アセトアミド（１３０ｍＬ）を入れた。次に、反応混合物を、１０５℃で１４時間、窒素下で加熱した（注：スパチュラを用いて、４時間加熱した後に形成された固体を破砕した）。この後、懸濁液を室温に冷まし、撹拌している水（１．５Ｌ）に注ぎ、ろ過した。得られた沈殿物を水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、ろ紙上で１０〜１５分間、部分的に乾燥した。この後、ろ過ケーキを高温酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）、続いて高温エタノール（２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥したところ、６３％の収率（２４．３ｇ）で、１０１ｄが、薄いオレンジ色の固体として得られた：融点２７６〜２７７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（ｂｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ）、７．４５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，８Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
実施例１０１ｅ  ４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−３−ニトロ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン  １０１ｅ
【化１８】
0005841602.tif 000034
機械的撹拌器および温度調節器を備えた１Ｌの三つ口丸底フラスコに、窒素をパージし、２−ブロモ−６−ニトロトルエン（６０．２ｇ；２７８ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８５．２ｇ；３３６ミリモル）、酢酸カリウム（８２．４ｇ；８４０ミリモル）およびＤＭＳＯ（３２０ｍＬ）を入れた。窒素気流を、得られた懸濁液に３０分間通し、次に、［１，１’ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）と、ジクロロメタンとの錯体（１：１）（７．６０ｇ；９．３０ミリモル）を加え、反応物を８５℃で２０時間加熱した。この後、混合物を周囲温度に冷まし、水（１３００ｍＬ）とメチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）との混合物に注ぎ、Ｃｅｌｌｐｕｒｅ  Ｐ６５（１５０ｃｃ）で処理した。得られた懸濁液を、フリット漏斗（ｆｒｉｔｔｅｄ  ｆｕｎｎｅｌ）（内径１８５ｍｍ）上に充填したＣｅｌｌｐｕｒｅ  Ｐ６５（２００ｃｃ）で、パッドを通してろ過した。ろ過ケーキをＭｔＢＥ（３×１８０ｍＬ）で洗浄し、ろ液の有機層を分離し、水（３×１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過して取り除いた後、ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−３−ニトロ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン１０１ｅが、淡黄色の固体として得られた：融点５２〜５３℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
実施例１０１ｆ  ２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン  １０１ｆ
【化１９】
0005841602.tif 000035
磁気撹拌器を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−３−ニトロ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン１０１ｅ（８．４４ｇ；３２．１ミリモル）およびメタノール（１５０ｍＬ）を入れた。反応フラスコを２回、排気とアルゴンの再充填（ｂａｃｋ−ｆｉｌｌ）をした。次に、１０％のパラジウム炭素（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ｃｈａｒｃｏａｌ）（５０％湿潤、４２５ｍｇの乾燥重量）を溶液に加え、反応フラスコを３回、排気と水素の再充填を繰返した。次に、反応物を、室温で１３時間、水素のバルーン圧力下で撹拌した。この後、フラスコを２回、排気とアルゴンの再充填を繰返し、次に、Ｃｅｌｉｔｅ  ５２１のパッドを通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、高真空下で１日乾燥したところ、定量的収量（８．１６ｇ）で、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン１０１ｆが、白色の固体として得られた：融点１１０〜１１２℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
実施例１０１ｇ  ５−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ピラジン−２−オン  １０１ｇ
【化２０】
0005841602.tif 000036
磁気撹拌器および還流冷却器を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１０１ｄ（９．２３ｇ、２３．５ミリモル）、１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）および０．７１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ、３５．５ミリモル）を入れた。得られた溶液にアルゴンを通して１５分間バブリングした後、１０１ｆ（６．５８ｇ、２８．２ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．０６ｇ、３．５１ミリモル）を加え、次に、反応混合物を１００℃で３８時間加熱した。この後、反応物を室温に冷まし、水（１Ｌ）と塩化メチレン（３００ｍＬ）とに分液した。水相を分離し、塩化メチレン（２×３００ｍＬ）で再度抽出した。一緒にした有機抽出物中に存在する生成物の白色の沈殿物をろ過し、保持した。有機相を２Ｎの塩酸（２×２００ｍＬ）で抽出してから廃棄した。酸性の水相を、２Ｎの水酸化ナトリウムを用いて、ｐＨ８〜１０まで塩基性にし、塩化メチレン（３×３００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次に、白色の沈殿物（上記参照）と一緒にして減圧下で濃縮した。得られた白色の固体を、高温エタノール（１００ｍＬ）を用いて粉末化（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）し、ろ過し、エタノール（２×４０ｍＬ）で洗浄した。ろ過ケーキをクロロホルムに溶解させ、溶液を減圧下で濃縮し、５０℃、高真空下で一定重量になるまで乾燥したところ、８４％の収率で、１０１ｇ（８．３１ｇ）がオフホワイトの固体として得られた：融点２７４〜２７５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．９２（ｂｓ，２Ｈ）、３．５８（ｂｓ，４Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｂｓ，４Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
実施例１０１ｈ  エチル４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（２−メチル−３−（４−メチル−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２イル）フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート  １０１ｈ
【化２１】
0005841602.tif 000037
磁気撹拌子を備えた４８ｍＬの密閉管に、臭化物１０１ｃ（１２０ｍｇ、０．４ミリモル）、アニリン化合物１０１ｇ（１６８ｍｇ、０．４ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４８ミリモル）が入ったＥｔＯＨ（３ｍＬ）を入れた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮した。残渣を、（勾配、５０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてクロマトグラフィーにかけたところ、１００ｍｇ（４２％）で、１０１ｈが得られた。
【０１７２】
実施例１０１ｉ  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（２−メチル−３−（４−メチル−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニルアミノ）メチル）安息香酸  １０１ｉ
【化２２】
0005841602.tif 000038
２５ｍＬの丸底フラスコに、エステル１０１ｈ（１００ｍｇ、０．１６ミリモル）、および、ＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．４７ミリモル）が入ったＴＨＦ（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を入れた。混合物を６０℃で１６時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを７に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮した。粗生成物１０１ｉ（９７ｍｇ、９９％）を更に精製せずに使用した。
【０１７３】
実施例１０１  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン  １０１
酸１０１ｉ（９７ｍｇ、０．１６ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４８ミリモル）が入ったＤＭＦ（５ｍＬ）を入れた２５ｍＬの丸底フラスコに、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（８４ｍｇ、０．１９ミリモル）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。有機相をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮した。残渣を、（勾配、０％〜１００％の６０：３５：５のＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いてクロマトグラフィーにかけたところ、４５ｍｇ（４８％）で、１０１が得られた。
ＭＨ＋（ｍ／ｚ）：５９１．５。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｍ；８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．３９〜７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．３１〜７．３５（，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｂｒｏａｄ  ｓ，６Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）５９０．５８。
【０１７４】
実施例１０２
実施例１０２ａ  メチル３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート  １０２ａ
【化２３】
0005841602.tif 000039
３−メチルチオフェン−２−カルボニルクロリド（１）（１０ｍＬ、１８ミリモル）が入った３０ｍＬのメタノールを、１８時間にわたって還流状態で沸騰するまで加熱してから、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと水とに分液した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮したところ、１０２ａ（１２．１２ｇ、１００％）が透明のオイルとして得られ、それをさらに精製せずに使用した。
【０１７５】
実施例１０２ｂ  メチル５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート  １０２ｂ
【化２４】
0005841602.tif 000040
ＡｌＣｌ３（１５．６０ｇ、１１７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）に懸濁させ、混合物を−７８℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）に１２．２８ｇ（７８ミリモル）で、１０２ａが入った溶液を、５分間かけて滴下して加えた。混合物を５分間撹拌した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）に８．９ｍＬ（８２ミリモル）で、２−クロロ−２−メチルプロパンが入った溶液を４５分間かけて加え、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を徐々に室温まで温め、２４時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、オイルになるまで濃縮し、ヘキサン中のＣＨ２Ｃｌ２の勾配（０〜１０％）によって溶離するシリカ上でそれを精製したところ、９．９４ｇ（６０％）で、１０２ｂが得られた。
【０１７６】
実施例１０２ｃ  メチル３−（ブロモメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボキシレート  １０２ｃ
【化２５】
0005841602.tif 000041
３．１５ｇ（１４．８ミリモル）の１０２ｂ、３．１７ｇ（１７．８ミリモル）のＮ−ブロモ−スクシンイミド、及び０．１２２ｇ（０．７４２ミリモル）の２，２’−アゾビスイソブチロニトリルが入った４０ｍＬの四塩化炭素の混合物を、８５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、得られた残渣を、シリカ：ＩＳＣＯ  ４０ｇのカラム、ヘキサン中のＣＨ２Ｃｌ２の勾配を０〜２０％として精製した。３．０ｇ（７０％）で、１０２ｃを単離した。
【０１７７】
実施例１０２ｄ  メチル３−（（３−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）メチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボキシレート  １０２ｄ
【化２６】
0005841602.tif 000042
磁気撹拌器を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、１０２ｃ（１．０９ｇ、４．６８ミリモル）、３−ブロモ−２−メチルアニリン（２．６１ｇ、１４．０ミリモル）およびアセトニトリル（２５ｍＬ）を入れた。炭酸セシウム（１．６７ｇ、５．１５ミリモル）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって得られた残渣を精製したところ、７０％の収率（１．３０ｇ）で、１０２ｄが黄色のオイルとして得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，２．１Ｈｚ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
実施例１０２ｅ  ３−（（３−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）メチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボン酸  １０２ｅ
【化２７】
0005841602.tif 000043
磁気撹拌器を備えた５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１０２ｄ（１．３０ｇ、３．２８ミリモル）、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）、メタノール（５．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）を入れた。水酸化リチウム（１．３８ｇ、３２．８ミリモル）を加え、混合物を４０℃の油浴に入れた。１６時間後、反応混合物を室温に冷まし、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた水溶液を、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ４まで酸性化した。得られた固体をろ過して取り除き、真空オーブン中４０℃で乾燥したところ、定量的収量（１．２５ｇ）で、１０２ｅが白色の固体として得られた：融点１５０〜１５２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．７５〜６．６７（ｍ，３Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ  ３８０．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１７９】
実施例１０２ｆ  ５−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン  １０２ｆ
【化２８】
0005841602.tif 000044
磁気撹拌器を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、窒素をパージし、１０２ｅ（１．１２ｇ、２．９３ミリモル）および無水塩化メチレン（５０ｍＬ）を入れた。塩化チオニル（１．２５ｇ、１０．５ミリモル）を加え、反応物を周囲温度で撹拌した。１６時間後、反応物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって得られた残渣を精製し、６５％の収率（７５７ｍｇ）で、１０２ｆが白色の固体として得られた：融点１８５〜１８６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１．５Ｈｚ）、７．１１（ｔ，１Ｈ，７．８Ｈｚ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
実施例１０２ｇ  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン  １０２ｇ
【化２９】
0005841602.tif 000045
磁気撹拌器を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１０２ｆ（７５７ｍｇ、２．０８ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５５４ｍｇ、２．１８ミリモル）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１９１ｍｇ、０．２１ミリモル）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（１９８ｍｇ、０．４２ミリモル）、酢酸カリウム（３０６ｍｇ、３．１２ミリモル）および無水ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。次に、フラスコを密閉し、３回フラスコの排気と窒素の再充填を繰返すことによって混合物を脱気した。次に、反応物を８０℃の油浴に入れた。１６時間後、反応物を室温に冷まし、次に、減圧下で濃縮して残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１２０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を真空ろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、６３％の収率（５４１ｍｇ）で、１０２ｇが黄色の泡状体として得られた：融点１０２〜１０４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，１．８Ｈｚ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．２７（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４１１．２（Ｍ）。
【０１８１】
実施例１０２ｈ  １−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン  １０２ｈ
【化３０】
0005841602.tif 000046
磁気撹拌器を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、エチル４−ニトロフェニルピルベート（５．００ｇ、２２．４ミリモル）および無水メタノール（１１２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を氷浴で０℃に冷却し、Ｎ−メチルエチレンジアミン（１．６６ｇ、２２．４ミリモル）を滴下して加えた。添加が完了した後、浴を除去し、反応物を室温で１８時間撹拌した。この後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、２０％の収率（１．０２ｇ）で、１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（１０２ｈ）が黄色の固体として得られた：融点１９１〜１９２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
実施例１０２ｉ  ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート  １０２ｉ
【化３１】
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磁気撹拌器を備えた２５ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン１０２ｈ（２３３ｍｇ、１．００ミリモル）およびメタノール（７ｍＬ）を入れた。無水メタノール（７ｍＬ）にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、１．３０ミリモル）及び無水塩化亜鉛（２０４ｍｇ、１．５０ミリモル）が入った懸濁液を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。この後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４３６ｍｇ、２．００ミリモル）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。この後、反応物を、１０％の炭酸カリウム水溶液（２５ｍＬ）と酢酸エチル（７５ｍＬ）とに分液した。水溶液を分離し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にして、水（２０ｍＬ）、続いて塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、９６％の収率（３２０ｍｇ）で、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート１０２ｉが琥珀色のオイルとして得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２３６．１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０１８３】
実施例１０２ｊ  ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノフェニル）−４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート  １０２ｊ
【化３２】
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２５０ｍＬのＰａｒｒ水素化ボトル（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｂｏｔｔｌｅ）に窒素をパージし、１０％のパラジウム炭素（５０％湿潤、１０ｍｇの乾燥重量）、続いてエタノール（４０ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（１０２ｉ）（１．００ｇ、２．９９ミリモル）が入った溶液を入れた。ボトルを排気してから、５０ｐｓｉの圧力になるまでそれに水素ガスを充填し、Ｐａｒｒ水素化装置に設置して室温で１８時間、５０ｐｓｉで振とうした。この後、水素を排気し、窒素をボトルに充填した。得られた懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ  ５２１のパッドを通してろ過した。ろ過ケーキをエタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で蒸発乾固したところ、９９％の収率（９０４ｍｇ）で、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノフェニル）−４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート１０２ｊが黄色のシロップとして得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．２７（ｂｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８４】
実施例１０２ｋ  ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート  １０２ｋ
【化３３】
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磁気撹拌器、窒素導入口および還流冷却器を備えた５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノフェニル）−４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート１０２ｊ（８８０ｍｇ、２．８８ミリモル）、３，５−ジブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（７７０ｍｇ、２．８８ミリモル）、炭酸セシウム（２．０６ｇ、６．３４ミリモル）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液に窒素を通して３０分間バブリングした後、キサントホス（１６６ｍｇ、０．２８８ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４７ｍｇ、０．１４４ミリモル）を加え、反応混合物を１８時間還流状態で加熱した。この後、反応物を室温に冷まし、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分液し、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、１０２ｋ（８５０ｍｇ、６０％）がオレンジ色の泡状体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
実施例１０２ｌ  ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（６−（３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート  １０２ｌ
【化３４】
0005841602.tif 000050
還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた２５ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１０２ｋ（２００ｍｇ、０．４８６ミリモル）、１０２ｇ（２１７ｍｇ、０．４４２ミリモル）、炭酸ナトリウム（１１５ｍｇ、１．０８ミリモル）、水（１．５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８３ｍｇ、０．０７ミリモル）を加え、反応混合物を１６時間還流状態で加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、８８％の収率（２７２ｍｇ）で、１０２ｌが褐色の泡状体として得られた：融点１２０〜１２３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．７１〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，３Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．６１  （ｓ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，１８Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ６９７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
実施例１０２  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン  １０２
磁気撹拌器を備えた１０ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、１０２ｌ（２７０ｍｇ、０．３９ミリモル）、メタノール（６ｍＬ）、および、ＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（６ｍＬ）を入れ、混合物を２時間撹拌した。この後、酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）を加えた。１０％の炭酸カリウム水溶液を用いてｐＨを６．５に調整した。水層を分離し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、３６％の収率（８３ｍｇ）で、１０２がオフホワイトの固体として得られた：融点１６４〜１６６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜２．８６（ｍ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．４２（９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８７】
実施例１０３
実施例１０３ａ  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ホルミルベンズアミド  １０３ａ
【化３５】
0005841602.tif 000051
磁気撹拌器および還流冷却器を備えた１Ｌの三つ口丸底フラスコに窒素をパージし、ＴＭＥＤＡ（１１．６ｇ、１００ミリモル）およびＴＨＦ（１６０ｍＬ）を入れた。反応物を−７０℃に冷却し、ｓ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．４Ｍ、６９ｍＬ、９６．７ミリモル）を滴下して加え、反応物を−７０℃で２５分間撹拌した。磁気撹拌器を備えた別の１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、窒素下で、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（１８．６ｇ、７９．８ミリモル）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を入れた。溶液を−７０℃に冷却し、−７５〜−７０℃の温度を維持しながら、８分間かけて、ＴＭＥＤＡ／ｓ−ＢｕＬｉの低温（−７５℃）溶液にカニューレで入れた。添加が完了した後、反応物を−７０℃で２０分間撹拌した。この後、ＤＭＦ（１７．９ｇ、２４５ミリモル）を、−７０℃未満の温度を維持しながら、２分間かけて滴下して加えた。−７０℃で７０分間撹拌した後、冷却浴を除去し、反応物を２０分間かけて−３０℃まで温めた。この時点で、４Ｍの塩酸（８０ｍＬ、３２０ミリモル）を加えた（溶液ｐＨ６．５）。３０分間撹拌した後、有機層を分離し、減圧下で濃縮乾固した。次に、残渣をヘキサン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分液した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、８８％の収率（１８．３ｇ）で、１０３ａが黄色のオイルとして得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０．０（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１８８】
実施例１０３ｂ  メチル５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ジエチルカルバモイル）ベンジルカルバメート  １０３ｂ
【化３６】
0005841602.tif 000052
磁気撹拌器を備えた２５ｍＬのマイクロ波バイアルに、１０３ａ（１．００ｇ、３．８３ミリモル）、カルバミン酸メチル（５７５ｍｇ、７．６６ミリモル）、トリフルオロ酢酸（８７１ｍｇ、７．６６ミリモル）、トリエチルシラン（８８８ｍｇ、７．６６ミリモル）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を入れた。バイアルをＢｉｏｔａｇｅマイクロ波に入れ、１３０℃で１．５時間加熱した。この後、溶液を真空中で濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）とに分液した。水層を塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０％〜６０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製したところ、７１％の収率（８５８ｍｇ）で、１０３ｂが無色のオイルとして得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
実施例１０３ｃ  ５−ｔｅｒｔ−ブチルイソインドリン−１−オン  １０３ｃ
【化３７】
0005841602.tif 000053
磁気撹拌器を備えた２５ｍＬのマイクロ波バイアルに、１０３ｂ（８５８ｍｇ、２．６８ミリモル）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）および２Ｍの水酸化リチウム水溶液（５ｍＬ）を入れた。バイアルをＢｉｏｔａｇｅマイクロ波に入れ、１１０℃で２．５時間加熱した。この後、溶液を、２Ｍの塩酸を用いてｐＨ７に中和し、真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分液した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５０％の酢酸エチルから１００％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製したところ、５６％の収率（２８５ｍｇ）で、１０３ｃがオフホワイトの固体として得られた：融点＝１３２〜１３４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
実施例１０３ｄ  ２，６−ジブロモベンジルアセテート（２ｄ  １，３−ジブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼン  １０３ｄ
【化３８】
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磁気撹拌器、還流冷却器および窒素導入口を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、２，６−ジブロモトルエン（２．５０ｇ、１０．０ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７８ｇ、１０．０ミリモル）および四塩化炭素（４０ｍＬ）を入れた。溶液を８０℃（油浴温度）まで加熱し、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（１６４ｍｇ、１．００ミリモル）を加えた。得られた混合物を１４時間還流させた。その後、混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ過ケーキを四塩化炭素（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮したところ、定量的収量（３．２８ｇ）で、１，３−ジブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼンが黄色の固体として得られた：融点７７〜７８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）。磁気撹拌器および窒素導入口を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、この残渣（３．２８ｇ、１０．０ミリモル）、酢酸カリウム（３．９３ｇ、４０．０ミリモル）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を入れた。溶液を室温で１４時間撹拌した。その後、反応混合物を水（９００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、８８％の収率（２．７０ｇ）で、１０３ｄがオフホワイトの固体として得られた：融点６２〜６５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
実施例１０３ｅ  ２−ブロモ−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）ベンジルアセテート  １０３ｅ
【化３９】
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還流冷却器、磁気撹拌器を備えた１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに窒素をパージし、１０３ｃ（５７０ｍｇ、３．０２ミリモル）、１０３ｄ（１．８５ｇ、６．０４ミリモル）、炭酸セシウム（１．９６ｇ、６．０４ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミン（２６６ｍｇ、３．０２ミリモル）、および１，４−ジオキサン（２７ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、ヨウ化銅（２８７ｍｇ、１．５１ミリモル）を加え、反応混合物を１０５℃（油浴温度）で１４時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ液を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製したところ、４１％の収率（５５５ｍｇ）で、１０３ｅがオフホワイトの固体として得られた：融点１７６〜１７８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ）、７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
実施例１０３ｆ  ２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート  １０３ｆ
【化４０】
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還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１０３ｅ（５５５ｍｇ、１．３４ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．３６ｇ、５．３５ミリモル）、酢酸カリウム（５２７ｍｇ、５．３５ミリモル）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、ＸＰｈｏｓ（１２８ｍｇ、０．２６８ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２３ｍｇ、０．１３４ミリモル）を加え、反応混合物を１０５℃（油浴温度）で１４時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮したところ、７４％の収率（４４４ｍｇ）で、粗生成物１０３ｆが黄色のオイルとして得られた。この材料をさらに精製せずに次のステップに使用した。
【０１９３】
実施例１０３ｇ  （３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール  １０３ｇ
【化４１】
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機械的撹拌器、滴下漏斗および窒素導入口を備えた３Ｌの三つ口丸底フラスコに、窒素をパージし、３−ニトロピラゾール−５−カルボン酸（２８．０ｇ、１７８ミリモル）およびＴＨＦ（４２０ｍＬ）を入れ、氷／アセトン浴を用いて−５℃に冷却した。ボラン−ＴＨＦ錯体溶液（１．０Ｍ、５３５ｍＬ、５３５ミリモル）を、内部反応温度を５℃未満に維持する速度で加えた。添加が完了した後、冷却浴を除去し、反応物を室温で１８時間撹拌した。この後、反応物を、氷／アセトン浴を用いて−５℃に冷却し、水（７０ｍＬ）および４Ｎの塩酸（７０ｍＬ）を加え、ピラゾールとのボラン錯体を破壊するために、反応物を１時間還流状態で撹拌した。反応物を室温に冷まし、約３０ｍＬの体積になるまで減圧下で濃縮した。酢酸エチル（１７５ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、９４％の収率（２４．０ｇ）で、（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール１０３ｇが淡黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １４４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
実施例１０３ｈ  （１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール  １０３ｈ
【化４２】
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機械的撹拌器および温度調節器を備えた１Ｌの三つ口丸底フラスコに窒素をパージし、（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール１０３ｇ（２５．０ｇ、１７５ミリモル）、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）、および炭酸セシウム（７０．０ｇ、２１５ミリモル）を入れ、それを１０４℃で５分間加熱した。次に、反応混合物を氷／アセトン浴を用いて０℃に冷却し、ジブロモエタン（３２９ｇ、１．７５モル）を何度かに分けて加えた（発熱なし）。反応物を、０℃で１時間、次に室温で４時間撹拌した。この後、水（４００ｍＬ）にＫＨ２ＰＯ４（４０ｇ）が入った水溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。酢酸エチル（４５０ｍＬ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、８６％の収率（３７．５ｇ）で、粗生成物（１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１０３ｈ）がオレンジ色のオイルとして得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．８５（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４９．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
実施例１０３ｉ  １−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール  １０３ｉ
【化４３】
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磁気撹拌器、窒素導入口および還流冷却器を備えた５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに窒素をパージし、（１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール１０３ｈ（３７．０ｇ、１４８ミリモル）およびクロロホルム（１６０ｍＬ）を入れた。反応物を、氷／アセトン浴を用いて−５℃に冷却し、三臭化リン（４０．０ｇ、１４８ミリモル）を何度かに分けて加えた。冷却浴を除去し、反応物を２時間還流状態で撹拌した。この後、反応物を−５℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を、ｐＨ８．５に達するまで加えた。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、黄色の残渣が得られ、それを穏やかに加熱しながら塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解させた。ヘキサン（約２０ｍＬ）を加えたところ、溶液が曇った。固体沈殿物が形成されるまで混合物を加熱し、塩化メチレン（９ｍＬ）を加えたところ、溶液が透明になった。溶液を室温に冷まし、４時間後、得られた結晶を真空ろ過によって収集した。ろ過ケーキを塩化メチレン：ヘキサンの氷冷１：２混合物（２×２０ｍＬ）で洗浄したところ、１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール１０３ｉ（１９．７ｇ）が得られた。一緒にしたろ液を蒸発させ、この手順を再度行ったところ、追加の９．７０ｇの１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール１０３ｉが得られた。固体を一緒にして、高真空下で１８時間乾燥したところ、５７％の収率（２６．０ｇ）で、１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール１０３ｉが白色の結晶として得られた：融点９５〜９７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０１９６】
実施例１０３ｊ  ５−メチル−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン  １０３ｊ
【化４４】
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磁気撹拌器および窒素導入口を備えた１Ｌの一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）、１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール１０３ｉ（１０．０ｇ、３２．２ミリモル）、２ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液（１１３ｍＬ、２２５ミリモル）を入れ、室温で７２時間撹拌した。この後、反応物を減圧下で濃縮乾固し、得られた固体を、酢酸エチル（７５ｍＬ）と１０％の炭酸カリウム水溶液（７５ｍＬ）との混合物と共に撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を、１０％の炭酸カリウム水溶液（７５ｍＬ）、続いて塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、９７％の収率（５．７０ｇ）で、５−メチル−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン１０３ｊが黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ    ６．６２（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １８３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
実施例１０３ｋ  ５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン  １０３ｋ
【化４５】
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５００ｍＬのＰａｒｒ反応器ボトルに窒素をパージし、１０％のパラジウム炭素（５０％湿潤、８００ｍｇの乾燥重量）、および、エタノール（１６０ｍＬ）に５−メチル−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン１０３ｊ（４．００ｇ、２．２０ミリモル）が入った溶液を入れた。ボトルをＰａｒｒ水素化装置に取り付け、排気し、４５ｐｓｉの圧力になるまで水素ガスを充填し、２時間振とうした。この後、水素を排気し、窒素をボトルに充填した。Ｃｅｌｉｔｅ  ５２１（１．０ｇ）を加え、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ  ５２１のパッドを通してろ過した。ろ過ケーキをエタノール（２×７５ｍＬ）で洗浄し、一緒にしたろ液を減圧下で濃縮乾固したところ、９９％の収率で、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン１０３ｋ（３．３１ｇ）がオレンジ色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ５．３４（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
実施例１０３ｌ  ５−ブロモ−１−メチル−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １０３ｌ
【化４６】
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磁気撹拌器および隔壁付きのねじ蓋を備えた１５ｍＬの圧力管に、１０３ｋ（１００ｍｇ、０．６５７ミリモル）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５１ｍｇ、１．３０ミリモル）、炭酸セシウム（６４４ｍｇ、１．９８ミリモル）、および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、キサントホス（３３ｍｇ、０．０５７ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３１ｍｇ、０．０３４ミリモル）を加え；管を密閉し、反応混合物を、１３０℃の浴中で１６時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、９１％の収率（２０４ｍｇ）で、１０３ｌがオフホワイトの固体として得られた：融点１７４〜１７６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．４９（ｍ，５Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
実施例１０３  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン  １０３
還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた２５ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１０３ｆ（４４４ｍｇ、０．９９ミリモル）、１０３ｌ（２５８ｍｇ、０．７６ミリモル）、炭酸ナトリウム（２４２ｍｇ、２．２９ミリモル）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８９ｍｇ、０．０７６ミリモル）を加え、反応混合物を１４時間還流状態で加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０％〜１０％のメタノール／塩化メチレン）によって精製したところ、５０％の収率（２１０ｍｇ）で、１０３がオフホワイトの固体として得られた：１４６〜１４７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、４．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
実施例１０４
実施例１０４ａ  ３−（４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン  １０４ａ
【化４７】
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磁気撹拌器を備えた５０ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、エチル４−ニトロフェニルピルベート（２２３ｍｇ、１．００ミリモル）、モレキュラーシーブ３片（４〜８メッシュ、３Ａ）および無水メタノール（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を氷浴で０℃に冷却し、１ｂ（６３ｍｇ、１．０５ミリモル）を滴下して加えた。添加が完了した後、反応物を室温で１時間撹拌した。この後、得られた懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを低温メタノール（２×５ｍＬ）で洗浄した。ろ過ケーキを、真空下のオーブン中、５０℃で一晩乾燥したところ、８９％の収率（１９６ｍｇ）で、１０４ａが白色の固体として得られた：融点１９１〜１９２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６３（ｂｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０１】
実施例１０４ｂ  ４−メチル−３−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オン  １０４ｂ
【化４８】
0005841602.tif 000064
磁気撹拌器を備えた１０ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、１０４ａ（１９６ｍｇ、０．８９ミリモル）、ホルムアルデヒド（３５ｍｇ、１．１６ミリモル）が入った３７％水溶液、および無水メタノール（３ｍＬ）を入れた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６９ｍｇ、２．６８ミリモル）と無水塩化亜鉛（１８３ｍｇ、１．３４ミリモル）の無水メタノール（３ｍＬ）溶液を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。この後、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、メタノールを減圧下で蒸発させた。残りの水溶液を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にして、水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、１００％の収率（２１０ｍｇ）で、１０４ｂが黄色の固体として得られた：融点１８５〜１８６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．８２（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
実施例１０４ｃ  ３−（４−アミノフェニル）−４−メチルピペラジン−２−オン  １０４ｃ
【化４９】
0005841602.tif 000065
還流冷却器および磁気撹拌器を備えた２５ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、１０４ｂ（２１０ｍｇ、０．８９ミリモル）、エタノール（６ｍＬ）、鉄粉末（−３２５メッシュ、４９１ｍｇ、８．９３ミリモル）および２Ｎの塩酸（０．７０ｍＬ、１．４０ミリモル）を入れ、混合物を３０分間還流状態で加熱した。この後、反応物を室温に冷まし、粉末状の炭酸カリウム（３．０３ｇ、２２．０ミリモル）を加えた。得られた懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをエタノール（４×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、１００％の収率（１８５ｍｇ）で、１０４ｃが白色の固体として得られた：融点１５３〜１５４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９５（ｂｓ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，１Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
実施例１０４ｄ  ２−（４−（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イルアミノ）フェニル）−１−メチル−３−オキソピペラジン  １０４ｄ
【化５０】
0005841602.tif 000066
磁気撹拌器、窒素導入口および還流冷却器を備えた５０ｍＬの一口丸底フラスコに、３−（４−アミノフェニル）−４−メチル−ピペラジン−２−オン１０４ｃ（５９０ｍｇ、２．８８ミリモル）、３，５−ジブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（７７０ｍｇ、２．８８ミリモル）、炭酸セシウム（２．０６ｇ、６．３４ミリモル）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液に窒素を通して３０分間バブリングした後、キサントホス（１６６ｍｇ、０．２８８ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４７ｍｇ、０．１４４ミリモル）を加え、反応混合物を１８時間還流状態で加熱した。この後、反応物を室温に冷まし、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分液し、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、１０４ｄ（８５０ｍｇ、６０％）がオレンジ色の泡状体として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９２．１（Ｍ＋Ｈ）。実施例１０４  Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（４−（１−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド  １０４
【０２０４】
実施例１０４  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（４−（１−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン  １０４
磁気撹拌器を備えた５ｍＬの反応管に、１０４ｄ（６５ｍｇ、０．１６６ミリモル）、１０２ｇ（６８ｍｇ、０．１６６ミリモル）、炭酸ナトリウム（５３ｍｇ、０．４９８ミリモル）、ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を入れた。この混合物を、窒素を用いて３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９ｍｇ、０．０１７ミリモル）を加え、管を密閉した。１１０℃（浴温度）で１６時間加熱した後、反応混合物を室温に冷まし、濃縮して残渣を得た。得られた残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この材料を、分取ＨＰＬＣを用いてさらに精製したところ、１３％の収率（１２．５ｍｇ）で、１０４が黄色の固体として得られた：融点１７４〜１７６℃  ｄｅｃ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，３．５Ｈｚ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５９７．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
実施例１０５
実施例１０５ａ  ５−ブロモ−３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  １０５ａ
【化５１】
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磁気撹拌器および還流冷却器を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．５０ｇ、５．６２ミリモル）、１，５−ジメチル−３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール（６２５ｍｇ、５．６２ミリモル）、炭酸セシウム（５．４８ｇ、１６．８ミリモル）および１，４−ジオキサン（３６ｍＬ）を入れた。得られた溶液に窒素を通して３０分間バブリングした後、キサントホス（５５３ｍｇ、０．９５５ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６２５ｍｇ、０．５６２ミリモル）を加え、反応混合物を１６時間還流状態で加熱した。反応混合物を室温に冷まし、得られた沈殿物をろ過して取り除いた。ろ過ケーキを塩化メチレン（約２０ｍＬ）で洗浄した。次に、得られたろ液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製したところ、１０５ａ（９３５ｍｇ、５６％）が黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
実施例１０５  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソインドリン−１−オン  １０５
磁気撹拌器および還流冷却器を備えた１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１０３ｆ（５５６ｍｇ、１．２０ミリモル）、１０５ａ（３００ｍｇ、１．００ミリモル）、炭酸ナトリウム（４２４ｍｇ、４．００ミリモル）、水（４ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液に窒素を通して２０分間バブリングした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１１５ｍｇ、０．１００ミリモル）を加え、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷まし、ろ過し、ろ過ケーキを、メタノールと塩化メチレンとの１：１０の混合液（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、褐色の残渣が得られた。磁気撹拌器および還流冷却器を備えた別の１００ｍＬの一口丸底フラスコに、上で得られた残渣、ＴＨＦ（５ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）および水酸化リチウム（８６．４ｍｇ、３．６０ミリモル）を入れた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、３５％（１９０ｍｇ）の収率で、１０５が白色の固体として得られた：融点２２５〜２２７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９４（ｓ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、４．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
実施例１０６
実施例１０６ａ  ５−ブロモ−３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  １０６ａ
【化５２】
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１０２ｋについての記載と同様の一般的な手順にしたがって、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２０ｇ、４．５０ミリモル）と、１−エチル−３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール１１１ｂ（５００ｍｇ、４．５０ミリモル）との反応により、２３％（３００ｍｇ）の収率で、１０６ａを白色の固体として得た：融点１６５〜１６７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
実施例１０６  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソインドリン−１−オン  １０６
１０５についての記載と同様の一般的な手順にしたがって、１０３ｆ（５５６ｍｇ、１．２０ミリモル）と、１０６ａ（３００ｍｇ、１．００ミリモル）との反応により、２０％（１０１ｍｇ）の収率で、１０６を白色の固体として得た：融点１７５〜１７７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ）、７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ）、７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
実施例１０７
実施例１０７ａ  ５−ブロモ−１−メチル−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １０７ａ
【化５３】
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磁気撹拌器および窒素導入口を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．００ｇ、２１．０ミリモル）、２−アミノピリミジン（５．６１ｇ、２１．０ミリモル）、炭酸セシウム（１３．７ｇ、４２．１ミリモル）、ＤＭＦ（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、キサントホス（１．１０ｇ、１．８９ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９６３ｍｇ、１．０５ミリモル）を加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、９０：１０の塩化メチレン／メタノール（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を９０：１０の塩化メチレン／メタノール（５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、９０：１０の塩化メチレン／メタノール）によって精製したところ、５８％の収率（３．４２ｇ）で、１０７ａが非晶質の薄緑色の固体として得られた：融点２１７〜２１９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．２９（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
実施例１０７  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン  １０７
実施例１０５と同じ一般的な手順を用いて、１０７ａ（２５０ｍｇ、０．８８９ミリモル）と１０３ｆ（４９５ｍｇ、１．０７ミリモル）との反応により、３８％の収率（１６６ｍｇ）で、１０７が非晶質のオフホワイトの固体として得られた：融点２１６〜２１８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
実施例１０８
実施例１０８ａ  ５−ブロモ−１−メチル−３−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピラジン−２（１Ｈ）−オン１０８ａ
【化５４】
0005841602.tif 000070
実施例１０７ａと同じ一般的な手順を用いて、３，５−ジブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（２．２１ｇ）を４−モルホリノアニリン（１．４８ｇ）と反応させて、１０８ａを、１１５％の粗収率（３．４６ｇ）で、灰色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４９（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）。この材料は、１８重量％のＤＬ−１０−カンファースルホン酸を含有していた。修正収量２．８３ｇ（９４％）。
【０２１２】
実施例１０８  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（４−メチル−６−（４−モルホリノフェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン  １０８
実施例１０５と同じ一般的な手順を用いて、１０８ａ（２９６ｍｇ、０．８１０ミリモル）と１０３ｆ（４１３ｍｇ、０．８９１ミリモル）との反応により、４７％の収率（２０５ｍｇ）で、１０８を非晶質の黄色の固体として得た：融点２２５〜２２７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．８３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５８０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
実施例１０９
実施例１０９ａ  １−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール  １０９ａ
【化５５】
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還流冷却器および磁気撹拌器を備えた１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに窒素をパージし、４−ニトロピラゾール（５００ｍｇ、４．４２ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（７６０ｍｇ、８．８４ミリモル）、炭酸ナトリウム（９３７ｍｇ、８．８４ミリモル）、２，２’−ビピリジル（６９０ｍｇ、４．４２ミリモル）、およびジクロロエタン（４５ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、酢酸銅（ＩＩ）（８０２ｍｇ、４．４２ミリモル）を加え、反応混合物を７０℃（油浴温度）で６時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ液を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製したところ、３７％の収率（１８５ｍｇ）で、１０９ａがオフホワイトの固体として得られた：融点４４〜４５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，１Ｈ）、１．１６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  １５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
実施例１０９ｂ  １−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン  １０９ｂ
【化５６】
0005841602.tif 000072
２５０ｍＬのＰａｒｒ反応器ボトルに窒素をパージし、１０％のパラジウム炭素（５０％湿潤、１１７ｍｇの乾燥重量）、および、エタノール（３６ｍＬ）に１０９ａ（５００ｍｇ、６．７３ミリモル）が入った溶液を入れた。ボトルをＰａｒｒ水素化装置に取り付け、排気し、５０ｐｓｉの圧力になるまで水素ガスを充填し、２時間振とうした。この後水素を排気し、窒素をボトルに充填した。Ｃｅｌｉｔｅ  ５２１（１．００ｇ）を加え、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ  ５２１のパッドを通してろ過した。ろ過ケーキをエタノール（２×２５ｍＬ）で洗浄し、一緒にしたろ液を減圧下で濃縮乾固したところ、９４％の収率で、１０９ｂ（３７８ｍｇ）が紫色のオイルとして得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、０．９６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
実施例１０９ｃ  ５−ブロモ−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン  １０９ｃ
【化５７】
0005841602.tif 000073
還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１０９ｂ（３７８ｍｇ、３．０７ミリモル）、３，５−ジブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（９０６ｍｇ、３．３８ミリモル）、炭酸セシウム（３．００ｇ、９．２１ミリモル）、および１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、キサントホス（１５１ｍｇ、０．２６１ミリモル）およびトリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）（１４１ｍｇ、０．１５４ミリモル）を加え、反応混合物を３時間還流状態で加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×４５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０％〜１０％のメタノール／塩化メチレン）によって精製したところ、２８％の収率（２６６ｍｇ）で、１０９ｃがオフホワイトの固体として得られた：融点２２８〜２３０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
実施例１０９  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソインドリン−１−オン１０９
実施例１０５と同じ一般的な手順を用いて、１０９ｃ（３１０ｍｇ、１．００ミリモル）と１０３ｆ（５３６ｍｇ、１．２０ミリモル）との反応により、３５％の収率（１８４ｍｇ）で、１０９をオフホワイトの固体として得た：融点２１８〜２１９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５８（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、０．９３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
実施例１１０
実施例１１０ａ  ５−ブロモ−３−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  １１０ａ
【化５８】
0005841602.tif 000074
実施例１０９ｃと同じ一般的な手順を用いて、３−シクロプロピル−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、４．０６ミリモル）と３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０８ｇ、４．０６ミリモル）との反応により、２１％の収率（２６０ｍｇ）で、１１０ａをオフホワイトの固体として得た：融点２０３〜２０４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、５．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｍ，４Ｈ）、０．６３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
実施例１１０  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（５−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソインドリン−１−オン１１０
実施例１０５と同じ一般的な手順を用いて、１１０ａ（２６０ｍｇ、０．８４１ミリモル）と１０３ｆ（４２９ｍｇ、０．９２６ミリモル）との反応により、３３％の収率（１４４ｍｇ）で、１１０をオフホワイトの固体として得た：融点１７８〜１８０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ）、７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、５．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、０．８９（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
実施例１１１
実施例１１１ａ  １−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール  １１１ａ
【化５９】
0005841602.tif 000075
磁気撹拌器を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、窒素導入口をパージし、４−ニトロピラゾール（３．００ｇ、２６．５ミリモル）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を入れた。混合物を、氷浴を用いて０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散体、１．１７ｇ、２９．２ミリモル）を何度かに分けて加えた。添加が完了した後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、ヨードエタン（６．２１ｇ、３９．８ミリモル）を１５分間かけて加えた。添加が完了した後、混合物を０℃で３０分間、次に室温で３時間撹拌した。この後、混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物をろ過し、ろ過ケーキをオーブン中で乾燥したところ、５１％（１．９０ｇ）の収率で、１１１ａがオフホワイトの固体として得られた。水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０％〜５０％のヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、別の１１１ａが、４９％の収率（全定量的収量（３．７４ｇ）１．８４ｇ）で、オフホワイトの固体として得られた：融点５４〜５５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １４２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
実施例１１１ｂ  １−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン  １１１ｂ
【化６０】
0005841602.tif 000076
２５０ｍＬのＰａｒｒ反応器ボトルに窒素をパージし、１０％のパラジウム炭素（５０％湿潤、４６８ｍｇの乾燥重量）およびエタノール（１００ｍＬ）に１１１ａ（１．９０ｇ、１３．５ミリモル）が入った溶液を入れた。ボトルをＰａｒｒ水素化装置に取り付けて排気し、５０ｐｓｉの圧力になるまで水素ガスを充填し、３時間振とうした。この後、水素を排気し、窒素をボトルに充填した。Ｃｅｌｉｔｅ  ５２１（１．００ｇ）を加え、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ  ５２１のパッドを通してろ過した。ろ過ケーキをエタノール（２×２５ｍＬ）で洗浄し、一緒にしたろ液を減圧下で濃縮乾固したところ、定量的収量の１１１ｂ（１．５０ｇ）が紫色のオイルとして得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
実施例１１１ｃ  ５−ブロモ−３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン  １１１ｃ
【化６１】
0005841602.tif 000077
実施例１０２ｋと同じ一般的な手順を用いて、１１１ｂ（５００ｍｇ、４．５０ミリモル）と３，５−ジブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１．３３ｇ、４．９５ミリモル）との反応により、７５％の収率（１．０１ｇ）で、１１１ｃをオフホワイトの固体として得た：融点２３７〜２３９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
実施例１１１  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソインドリン−１−オン１１１
実施例１０５と同じ一般的な手順を用いて、１１１ｃ（２５３ｍｇ、０．８５ミリモル）と１０３ｆ（４７３ｍｇ、１．０２ミリモル）との反応により、４８％の収率（２１０ｍｇ）で、１１１をオフホワイトの固体として得た：融点１３８〜１４０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．０６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
実施例１１２
実施例１１２ａ  ５−ブロモ−１−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２（１Ｈ）−オン  １１２ａ
【化６２】
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磁気撹拌器、還流冷却器および窒素導入口を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１．００ｇ、３．７３ミリモル）、３−アミノピリジン（３５１ｍｇ、３．７３ミリモル）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７８９ｍｇ、８．２１ミリモル）を入れた。得られた溶液に窒素を通して３０分間バブリングした後、Ｐｄ２Ｂｒ２（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２９ｍｇ、０．０３７ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。この後、反応物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分液し、ろ過した。水層を分離し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にして、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、３５％の収率（３７０ｍｇ）で、１１２ａが褐色の固体として得られた：融点＞２５０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７５（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２８１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
実施例１１２  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（４−メチル−５−オキソ−６−（ピリジン−３−イルアミノ）−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン  １１２
磁気撹拌器および還流冷却器を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、１０３ｆ（２９８ｍｇ、０．６４３ミリモル）、１１２ａ（１５０ｍｇ、０．５３６ミリモル）、炭酸ナトリウム（１７０ｍｇ、１．６１ミリモル）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を入れた。この混合物を、窒素を用いて３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６２ｍｇ、０．０５４ミリモル）を加えた。１００℃で３時間加熱した後、反応混合物を室温に冷まし、水（４０ｍＬ）と塩化メチレン（１００ｍＬ）とに分液した。層を分離し、水相を塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解した混合物に、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６２ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）と塩化メチレン（２０ｍＬ）とに分液した。層を分離し、水相を塩化メチレン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にして硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、２７％の収率（７０ｍｇ）で、１１２がオフホワイトの固体として得られた：融点１４９〜１５０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．４４（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ）、７．７３〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，４．５Ｈｚ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、４．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
実施例１１３
実施例１１３ａ  ５−ブロモ−１−メチル−３−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １１３ａ
【化６３】
0005841602.tif 000079
磁気撹拌器、窒素導入口および還流冷却器を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９３６ｍｇ、３．５１ミリモル）、２−アミノピリジン（３００ｍｇ、３．１９ミリモル）、炭酸セシウム（３．１１ｇ、９．５７ミリモル）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液に窒素を通して２０分間バブリングした後、キサントホス（１８４ｍｇ、０．３１９ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４６ｍｇ、０．１６０ミリモル）を加え、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。この後、反応物を室温に冷まし、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、４２％の収率（３７６ｍｇ）で、１１３ａがオフホワイトの固体として得られた：融点１５３〜１５４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，１．５Ｈｚ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０２２６】
実施例１１３  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン  １１３
１０５の調製についての記載と同様の一般的な手順を用いて、１０３ｆ（２９８ｍｇ、０．６４３ミリモル）と１１３ａ（１５０ｍｇ、０．５３６ミリモル）との反応により、３４％の収率（９０ｍｇ）で、１１３を白色の固体として得た：融点１３８〜１３９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．７３〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３９〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，５．０Ｈｚ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
実施例１１４
実施例１１４ａ  １−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン  １１４ａ
【化６４】
0005841602.tif 000080
磁気撹拌器および還流冷却器を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（６．８６ｇ、３１．８ミリモル）および四塩化炭素（４０ｍＬ）を入れ、８０℃まで加熱した。Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（６．９６ｇ、３９．１ミリモル）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（５２２ｍｇ、３．１８ミリモル）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この後、反応混合物を室温に冷まし、ろ過し、ろ過ケーキを塩化メチレン（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、粗生成物１１４ａ（９．６４ｇ、１０３％の粗収率）が黄色のオイルとして得られ、それを次のステップにそのまま使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８９〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）。
【０２２８】
実施例１１４ｂ  ２−ブロモ−６−ニトロベンジルアセテート  １１４ｂ
【化６５】
0005841602.tif 000081
磁気撹拌器を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、上記のように調製した粗生成物１１４ａ（定量的収量を仮定して、９．６４ｇ、３１．８ミリモル）、酢酸カリウム（１２．９ｇ、１３１ミリモル）およびＤＭＦ（７５ｍＬ）を入れた。７０℃で３０分間加熱した後、反応混合物を室温に冷まし、水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（４００ｍＬ）とに分液した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、６２％の収率（５．５４ｇ）で、１１４ｂが黄色の固体として得られた：融点３６〜３７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ）、７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０２２９】
実施例１１４ｃ  （２−ブロモ−６−ニトロベンジルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン  １１４ｃ
【化６６】
0005841602.tif 000082
磁気撹拌器および窒素導入口を備えた１５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）の混合液に１１４ｂ（１１．６ｇ、４２．３ミリモル）が入った溶液を入れた。水酸化リチウム一水和物（７．００ｇ、１６７．０ミリモル）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。この後、反応混合物を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（４００ｍＬ）とに分液した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にして硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を無水塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解させた。イミダゾール（１４．４ｇ、６８．０ミリモル）を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１６．０ｇ、１０６ミリモル）を滴下して加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。この後、水（２００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を塩化メチレン（２×２００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、８９％の収率（１３．１ｇ）で、１１４ｃが白色の半固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、０．８０（ｓ，９Ｈ）、０．００７（ｓ，６Ｈ）。
【０２３０】
実施例１１４ｄ  ３−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）アニリン  １１４ｄ
【化６７】
0005841602.tif 000083
磁気撹拌器および還流冷却器を備えた１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１１４ｃ（１．００ｇ、２．８９ミリモル）、エタノール（２０ｍＬ）、鉄粉末（−３２５メッシュ、１．６２ｇ、２８．９ミリモル）、塩化アンモニウム（３．０９ｇ、５７．８ミリモル）および水（４ｍＬ）を入れ、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷まし、Ｃｅｌｉｔｅ  ５２１のパッドを通してろ過した。ろ過ケーキをエタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄し、一緒にしたろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１０ｍＬ）を用いて粉末化し、次に、４５℃の真空下で一定重量になるまで乾燥したところ、定量的収量（９４９ｍｇ）で、１１４ｄが黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、０．７９（ｓ，９Ｈ）、０．００（ｓ，６Ｈ）。
【０２３１】
実施例１１４ｅ  メチル３−（（３−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−フェニルアミノ）メチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボキシレート  １１４ｅ
【化６８】
0005841602.tif 000084
磁気撹拌器を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、１１４ｄ（８７５ｍｇ、３．００ミリモル）、メチル２−ブロモメチル−５−ｔ−ブチル−チオフェン−１−カルボキシレート（９４９ｍｇ、３．００ミリモル）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を入れた。炭酸セシウム（１．９５ｇ、６．００ミリモル）を加え、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって得られた残渣を精製したところ、７０％の収率（１．１０ｇ）で、１１４ｅが無色のオイルとして得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８２〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）、０．７６（ｓ，９Ｈ）、０．０９（ｓ，６Ｈ）。
【０２３２】
実施例１１４ｆ  ３−（（３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）メチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボン酸  １１４ｆ
【化６９】
0005841602.tif 000085
磁気撹拌器を備えた５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１１４ｅ（１．１０ｇ、２．０９ミリモル）、水酸化リチウム（２０１ｍｇ、８．３６ミリモル）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を入れた。室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ４まで酸性化した。得られた水溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を一緒にして硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、６５％の収率（５４０ｍｇ）で、１１４ｆが白色の固体として得られた：融点６８〜６９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．０３〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
実施例１１４ｇ  ５−（３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン  １１４ｇ
【化７０】
0005841602.tif 000086
磁気撹拌器を備えた５０ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、１１４ｆ（５４０ｍｇ、１．３６ミリモル）、トリエチルアミン（２７５ｍｇ、２．７２ミリモル）および無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、７８２ｍｇ、１．７７ミリモル）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。この後、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液をろ過した。ろ過ケーキを塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解させ、溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、６０％の収率で、白色の固体１１４ｇが３０５ｍｇ得られた：融点５５〜５６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２３４】
実施例１１４ｈ  ２−ブロモ−６−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ベンジルアセテート  １１４ｈ
【化７１】
0005841602.tif 000087
磁気撹拌器を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、１１４ｇ（２４０ｍｇ、０．６３３ミリモル）、ピリジン（１５０ｍｇ、１．９０ミリモル）および塩化メチレン（１０ｍＬ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、塩化アセチル（７５ｍｇ、０．９５０ミリモル）を加えた。次に、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この後、反応混合物を水（５ｍＬ）と塩化メチレン（５ｍＬ）とに分液し、層を分離した。水相を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、８６％の収率（２３１ｍｇ）で、１１４ｈが白色の固体として得られた：融点１７２〜１７３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３４〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０２３５】
実施例１１４ｉ  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート  １１４ｉ
【化７２】
0005841602.tif 000088
磁気撹拌器および温度調節器を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、１１４ｈ（３１０ｍｇ、０．７３５ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５５１ｍｇ、２．２０ミリモル）、酢酸カリウム（２１６ｍｇ、２．２１ミリモル）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を入れた。窒素気流を得られた懸濁液に３０分間通した。次に、ＰｄｄｐｐｆＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５４ｍｇ、０．０７４ミリモル）を加え、反応物を５時間還流状態で撹拌した。この後、混合物を周囲温度に冷まし、水（２５ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）とに分液し、Ｃｅｌｉｔｅ  ５２１のプラグに通してろ過した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、７７％の収率（２６５ｍｇ）で、１１４ｉが黄色の固体として得られた：融点６２〜６３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３３（ｓ，１２Ｈ）。
【０２３６】
実施例１１４  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン  １１４
磁気撹拌器および還流冷却器を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、１１４ｉ（２６４ｍｇ、０．５６３ミリモル）、１０３  ｌ（１９０ｍｇ、０．５６３ミリモル）、炭酸ナトリウム（１７９ｍｇ、１．６９ミリモル）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を入れた。この混合物を、窒素を用いて３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６５ｍｇ、０．０５６ミリモル）を加えた。３時間還流状態で加熱した後、反応混合物を室温に冷まし、水（４０ｍＬ）と塩化メチレン（１００ｍＬ）とに分液した。層を分離し、水相を塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にして硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた混合物に、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６２ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）と塩化メチレン（２０ｍＬ）とに分液した。層を分離し、水相を塩化メチレン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、１８％の収率（５７ｍｇ）で、１１４がオフホワイトの固体として得られた：融点１６４〜１６５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ）、７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５５９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
実施例１１５
実施例１１５ａ  ５−ブロモ−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  １１５ａ
【化７３】
0005841602.tif 000089
還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１０９ｂ（４４４ｍｇ、３．６１ミリモル）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０６ｇ、３．９７ミリモル）、炭酸セシウム（３．５２ｇ、１０．８ミリモル）、および１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、キサントホス（１７７ｍｇ、０．３０６ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６５ｍｇ、０．１８０ミリモル）を加え、反応混合物を３時間還流状態で加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール（２０ｍＬ）を用いて粉末化したところ、６３％の収率（７００ｍｇ）で、１１５ａがオフホワイトの固体として得られた：融点１６１〜１６３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，１Ｈ）、０．９５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
実施例１１５  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソインドリン−１−オン  １１５
還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１１５ａ（２６３ｍｇ、０．８５０ミリモル）、１０３ｆ（４７３ｍｇ、１．０２ミリモル）、炭酸ナトリウム（２７０ｍｇ、２．５５ミリモル）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９８ｍｇ、０．０８５ミリモル）を加え、反応混合物を１４時間還流状態で加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＴＨＦ（８ｍＬ）と、メタノール（４ｍＬ）と、水（４ｍＬ）との混合液に溶解させた。得られた溶液に、水酸化リチウム一水和物（４２０ｍｇ、１０．０ミリモル）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌してから、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分液した。有機層を分離し、水層を、メタノールの２０％塩化メチレン（ｖ／ｖ）溶液（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０％〜１０％のメタノール／塩化メチレン）によって精製したところ、３９％の収率（１７５ｍｇ）で、１１５がオフホワイトの固体として得られた：融点１７３〜１７５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ）、７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ）、７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
実施例１１６
実施例１１６ａ  １−メチル−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １１６ａ
【化７４】
0005841602.tif 000090
還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１０７ａ（３００ｍｇ、１．０７ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５４３ｍｇ、２．１４ミリモル）、酢酸カリウム（３１５ｍｇ、３．２１ミリモル）、および１，４−ジオキサン（７ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７８ｍｇ、０．１０７ミリモル）を加え、反応混合物を１時間還流状態で加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、８０％（ｖ／ｖ）のヘキサン／酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を用いて粉末化したところ、７１％の収率（２５０ｍｇ）で、１１６ａがオフホワイトの固体として得られた：融点１６１〜１６３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）３．５７（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４０】
実施例１１６ｂ  メチル３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート  １１６ｂ
【化７５】
0005841602.tif 000091
磁気撹拌器を備えた５００ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、２−メチルチオフェン−１−カルボン酸（１５．０ｇ、１０５ミリモル）およびメタノール（２５０ｍＬ）を入れた。混合物を、氷浴を用いて０℃に冷却した。塩化チオニル（１５．５ｍｌ、２５．１ｇ、２１１ミリモル）を何度かに分けて加えた。添加が完了した後、浴を除去し、反応混合物を９０℃（油浴温度）で１４時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解させ、１０％の炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０％〜５０％のヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、９１％の収率（１５．０ｇ）で、１１６ｂが無色のオイルとして得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １５６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
実施例１１６ｃ  メチル３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレート  １１６ｃ
【化７６】
0005841602.tif 000092
磁気撹拌器、還流冷却器および窒素導入口を備えた１Ｌの一口丸底フラスコに窒素をパージし、１１６ｂ（５．００ｇ、３２．０ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．７０ｇ、３２．０ミリモル）および四塩化炭素（３００ｍＬ）を入れた。溶液を７０℃（油浴温度）まで加熱し、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（５２６ｍｇ、３．２０ミリモル）を加えた。得られた混合物を３時間還流させた。その後、混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ過ケーキを四塩化炭素（２×５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮したところ、定量的収量（７．５０ｇ）で、１１６ｃが無色のオイルとして得られた：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０２４２】
実施例１１６ｄ  メチル３−（アミノメチル）チオフェン−２−カルボキシレート  １１６ｄ
【化７７】
0005841602.tif 000093
磁気撹拌器および窒素導入口を備えた２Ｌの一口丸底フラスコに窒素をパージし、１１６ｃ（７．５０ｇ、３２．０ミリモル）およびアンモニアの７Ｍメタノール溶液（９１５ｍＬ、６．４０モル）を入れた。溶液を室温で１４時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）に溶解させ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。水層を、水酸化ナトリウム（５．００ｇ）を用いて塩基性化し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮したところ、５７％の収率（３．１４ｇ）で、１１６ｄが無色のオイルとして得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １７２．０（Ｍ＋Ｈ）。この材料をさらに精製せずに使用した。
【０２４３】
実施例１１６ｅ  ４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン  １１６ｅ
【化７８】
0005841602.tif 000094
磁気撹拌器を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、１１６ｄ（５．００ｇ、２９．２ミリモル）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）を入れた。ビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン錯体（１０．０ｇ、３９．１ミリモル）を滴下して加えた。混合物を６０℃で１４時間加熱した。この後、混合物を０℃に冷却した。４Ｍの塩酸（６０ｍＬ）を滴下して加え、混合物をろ過した。有機層を分離し、水層を、メタノールの２０％（ｖ／ｖ）塩化メチレン溶液（３×１５０ｍＬ）で抽出した。ろ過ケーキを、メタノールの２０％（ｖ／ｖ）塩化メチレン溶液（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０％〜１０％のメタノール／塩化メチレン）によって精製したところ、４５％の収率（１．８７ｇ）で、１１６ｅがオフホワイトの固体として得られた：融点１０４〜１０５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １４０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
実施例１１６ｆ  ２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン  １１６ｆ
【化７９】
0005841602.tif 000095
磁気撹拌器を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、１１６ｅ（１．８７ｇ、１３．５ミリモル）、塩化メチレン（１０ｍＬ）、酢酸（３０ｍＬ）を入れた。混合物を０℃に冷却した。臭素（２．３０ｇ、１４．８ミリモル）を滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を０℃で３時間、次に室温で４８時間撹拌した。その後、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と、メタノールの２０％（ｖ／ｖ）塩化メチレン溶液（１００ｍＬ）とに分液した。層を分離し、水層を、メタノールの２０％（ｖ／ｖ）塩化メチレン溶液（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０％〜１０％のメタノール／塩化メチレン）によって精製したところ、３４％の収率（１．０１ｇ）で、１１６ｆがオフホワイトの固体として得られた：融点９６〜９７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２１７．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
実施例１１６ｇ  ２−シクロプロピル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン  １１６ｇ
【化８０】
0005841602.tif 000096
還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１１６ｆ（９００ｍｇ、４．１２ミリモル）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（７３３ｍｇ、４．９５ミリモル）、炭酸セシウム（４．０３ｇ、１２．４ミリモル）、トルエン（１８ｍＬ）、水（１ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７９ｍｇ、０．４１２ミリモル）およびｎ−ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（２２２ｍｇ、０．６１８ミリモル）を加え、反応混合物を１００℃で１４時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０％〜５％のメタノール／塩化メチレン）によって精製したところ、３５％の収率（２５４ｍｇ）で、１１６ｇがオフホワイトの固体として得られた：融点１０９〜１１０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １８０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
実施例１１６ｈ  ２−ブロモ−６−（２−シクロプロピル−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ベンジルアセテート  １１６ｈ
【化８１】
0005841602.tif 000097
還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１１６ｈ（２５４ｍｇ、１．４２ミリモル）、２ｌ（１．７５ｇ、２．８４ミリモル）、炭酸セシウム（１．１６ｇ、３．５５ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１８７ｍｇ、４．５９ミリモル）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、ヨウ化銅（Ｉ）（１３５ｍｇ、０．７１０ミリモル）を加え、反応混合物を１０５℃（油浴温度）で１４時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ液を、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、２２％の収率（１２４ｍｇ）で、１１６ｈが無色のオイルとして得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
実施例１１６  ２−シクロプロピル−５−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン  １１６
還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１１６ｈ（１２４ｍｇ、０．３００ミリモル）、１１６ａ（１００ｍｇ、０．３００ミリモル）、炭酸ナトリウム（９５ｍｇ、０．９００ミリモル）、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）、水（１．２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．００３ミリモル）を加え、反応混合物を１４時間還流状態で加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、メタノール（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（４２ｍｇ、１．００ミリモル）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌してから、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分液した。有機層を分離し、水層を、メタノールの２０％（ｖ／ｖ）塩化メチレン溶液（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０％〜１０％のメタノール／塩化メチレン）によって精製したところ、２２％の収率（３２ｍｇ）で、１１６がオフホワイトの固体として得られた：融点１４０〜１４１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９，１．１Ｈｚ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｍ，２Ｈ）、０．８２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
実施例１１７
実施例１１７ａ  ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−クロロピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  １１７ａ
【化８２】
0005841602.tif 000098
磁気撹拌器および還流冷却器を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、亜鉛（２．５４ｇ、３８．９ミリモル）、ＤＭＦ（３２ｍＬ）、およびジブロモメタン（７３６ｍｇ、４．２４ミリモル）を入れた。７０℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を室温に冷まし、クロロトリメチルシラン（４２３ｍｇ、３．８９ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（３２ｍＬ）に１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨードアゼチジン（９．３１ｇ、３８．９ミリモル）が入った溶液を加えた。４０℃で１時間撹拌した後、ＤＭＦ（１６ｍＬ）に２−クロロ−４−ヨード−ピリジン（１０．０ｇ、３５．３ミリモル）が入った溶液を加え、続いて、ＤＭＦ（１６ｍＬ）に（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．６２ｇ、１．７７ミリモル）とトリ（２−フリル）−ホスフィン（８２０ｍｇ、３．５３ミリモル）が入った溶液を加えた。７０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）とジエチルエーテル（２００ｍＬ）とに分液した。層を分離し、水相をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、５４％の収率（５．４２ｇ）で、１１７ａが黄色のオイルとして得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．９１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
実施例１１７ｂ  ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  １１７ｂ
【化８３】
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磁気撹拌器および還流冷却器を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、１１７ａ（２．００ｇ、７．４６ミリモル）、ベンゾフェノンイミン（１．６２ｇ、８．９６ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．００ｇ、１０．４ミリモル）、（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（３４０ｍｇ、０．３７３ミリモル）およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（７００ｍｇ、１．１２ミリモル）を入れ、反応物を１００℃で３時間加熱した。この後、反応物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、７９％の収率（２．４４ｇ）で、１１７ｂが褐色の固体として得られた：融点１０４〜１０５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ）、７．１７（ｂｒ  ｓ，５Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．８６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１３．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
実施例１１７ｃ  ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  １１７ｃ
【化８４】
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磁気撹拌器を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、１１７ｂ（２．４４ｇ、５．９１ミリモル）、メタノール（８０ｍＬ）、及び、ヒドロキシルアミン（３９０ｍｇ、１１．８ミリモル）の５０％水溶液を入れ、反応物を室温で４時間撹拌した。この後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、８６％の収率（１．２７ｇ）で、１１７ｃが黄色の固体として得られた：融点１０３〜１０４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ）、６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４９．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
実施例１１７ｄ  ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  １１７ｄ
【化８５】
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磁気撹拌器および還流冷却器を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１１７ｃ（３３３ｍｇ、１．３３ミリモル）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５０ｍｇ、１．３３ミリモル）、炭酸セシウム（８７０ｍｇ、２．７０ミリモル）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液に窒素を通して３０分間バブリングした後、キサントホス（６６ｍｇ、０．１１４ミリモル）およびトリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）（６１ｍｇ、０．０６６ミリモル）を加え、反応混合物を１０５℃で３時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ過ケーキを塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、一緒にしたろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、７９％の収率（４６０ｍｇ）で、１１７ｄが緑色の固体として得られた：融点１３４〜１３６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】
実施例１１７ｅ  ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（５−（３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−（ヒドロキシ−メチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート  １１７ｅ
【化８６】
0005841602.tif 000102
磁気撹拌器および窒素導入口を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１１７ｄ（４５５ｍｇ、１．０４ミリモル）、１０３ｆ（６８０ｍｇ、１．５０ミリモル）、炭酸ナトリウム（３３２ｍｇ、３．１３ミリモル）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２１ｍｇ、０．１０４ミリモル）を加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を１２０℃（浴温度）で１４時間加熱した。この後、混合物を９０：１０の塩化メチレン／メタノール（１００ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を、９０：１０の塩化メチレン／メタノール（２×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ＴＨＦ（５ｍＬ）と、水（５ｍＬ）と、メタノール（５ｍＬ）との混合物に溶解させた。水酸化リチウム一水和物（６０６ｍｇ、１４．４ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。この後、混合物を、９０：１０の塩化メチレン／メタノール（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を、９０：１０の塩化メチレン／メタノール（２×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、７３％の収率（２３０ｍｇ）で、１１７ｅが非晶質の黄色の固体として得られた：融点１５１〜１５２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５５〜７．４６（ｍ，５Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５３】
実施例１１７  ２−（３−（５−（５−（アゼチジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソインドリン−１−オン１１７
磁気撹拌器を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１１７ｅ（４９５ｍｇ、０．７６１ミリモル）、塩化メチレン（３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を入れ、混合物を室温で３時間撹拌した。この後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を１０％の炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）と塩化メチレン（２０ｍＬ）とに分液した。層を分離し、水相を塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、２５％の収率（１０４ｍｇ）で、１１７が白色の固体として得られた：融点１８５〜１８６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
実施例１１８
実施例１１８  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−（５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン  １１８
磁気撹拌器を備えた１５０ｍＬの一口丸底フラスコに、窒素をパージし、１１７（７２ｍｇ、０．１３０ミリモル）、ホルムアルデヒド（５ｍｇ、０．１７０ミリモル）の３７％水溶液、および無水メタノール（５ｍＬ）を入れた。無水メタノール（２．５ｍＬ）にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．４００ミリモル）および無水塩化亜鉛（２７ｍｇ、０．２００ミリモル）が入った懸濁液を加え、反応物を室温で５時間撹拌した。この後、反応混合物を濃縮し、１０％の炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを水（２ｍＬ）で洗浄した。ろ過ケーキを、カラムクロマトグラフィーによって精製したところ、６４％の収率（５６ｍｇ）で、１１８が白色の固体として得られた：融点２０１〜２０２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５６４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
実施例１１９
実施例１１９ａ  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール  １１９ａ
【化８７】
0005841602.tif 000103
還流冷却器および磁気撹拌器を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、４．４２ミリモル）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ブロモエタン（２．１２ｇ、８．８５ミリモル）、炭酸セシウム（５．７６ｇ、１７．７ミリモル）および無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を入れた。７０℃で１時間加熱した後、混合物を室温に冷まし、塩化メチレン（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、８５％の収率（１．０２ｇ）で、１１９ａが白色の固体として得られた：融点７６〜７７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、４．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、０．８４（ｓ，９Ｈ）、−０．４４（ｓ，６Ｈ）。
【０２５６】
実施例１１９ｂ  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン  １１９ｂ
【化８８】
0005841602.tif 000104
２５０ｍＬのＰａｒｒ反応器ボトルに窒素をパージし、１０％のパラジウム炭素（５０％湿潤、１５０ｍｇの乾燥重量）、および、エタノール（２０ｍＬ）に１１９ａ（１．０２ｇ、３．７６ミリモル）が入った溶液を入れた。ボトルをＰａｒｒ水素化装置に取り付けて排気し、５０ｐｓｉの圧力になるまで水素ガスを充填し、３時間振とうした。この後、水素を排気して窒素をボトルに充填した。Ｃｅｌｉｔｅ  ５２１（１．００ｇ）を加え、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ  ５２１のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノール（２×２５ｍＬ）で洗浄し、一緒にしたろ液を、減圧下で濃縮乾固したところ、１００％の収率（９２８ｍｇ）で、１１９ｂが白色の固体として得られた：融点５４〜５５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、０．８４（ｓ，９Ｈ）、−０．３５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２４２．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
実施例１１９ｃ  ５−ブロモ−３−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１１９ｃ
【化８９】
0005841602.tif 000105
１０３ｌの調製についての記載と同様の一般的な手順を用いて、１１９ｂ（４００ｍｇ、１．６６ミリモル）と、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４４１ｍｇ、１．６６ミリモル）との反応により、７６％の収率（５２１ｍｇ）で、１１９ｃを黄色の固体として得た：融点９６〜９７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）、−０．０４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４２７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
実施例１１９  ２−（３−（６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−オン  １１９
１１４の調製についての記載と同様の一般的な手順を用いて、１１９ｃ（２００ｍｇ、０．４６９ミリモル）と１０３ｆ（２６１ｍｇ、０．５６３ミリモル）との反応により、３４％の収率（８３ｍｇ）で、１１９をオフホワイトの固体として得た：融点１９８〜１９９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．７３〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ）、７．５０〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ）、７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．６７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
実施例１２０
実施例１２０ａ  １−（６−ニトロピリジン−３−イル）アゼチジン−３−オール  １２０ａ
【化９０】
0005841602.tif 000106
磁気撹拌器および還流冷却器を備えた５００ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、２−ニトロ−５−ブロモピリジン（３．００ｇ、１４．８ミリモル）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（２．９１ｇ、２６．５６ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６７ｇ、４３．９１ミリモル）、テトラブチルアンモニウムヨード（８．１７ｇ、２２．１ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）を入れた。この混合物を１２０℃（浴温度）で１４時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷まし、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中８０％の酢酸エチルで所望の生成物を溶離させるシリカゲルカラムを用いて精製したところ、４９％の収率（１．４３ｇ）で、１２０ａが黄色の半固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
実施例１２０ｂ  １−（６−アミノピリジン−３−イル）アゼチジン−３−オール  １２０ｂ
【化９１】
0005841602.tif 000107
１１９ｂの調製と同じ一般的な手順を用いて、１２０ａ（１．４３ｇ、７．３２ミリモル）を還元して、９５％の収率（１．１５ｇ）で、１２０ｂを黄色の半固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．１６（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
実施例１２０ｃ  ５−ブロモ−３−（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  １２０ｃ
【化９２】
0005841602.tif 000108
還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１２０ｂ（２７０ｍｇ、１．６４ミリモル）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４３５ｍｇ、１．６４ミリモル）、炭酸セシウム（１．１８ｇ、３．６１ミリモル）、および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、キサントホス（１４２ｍｇ、０．２４６ミリモル）およびトリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）（１５０ｍｇ、０．１６４ミリモル）を加え、反応混合物を３時間還流状態で加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、ろ過し、ろ過ケーキを塩化メチレン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を一緒にして減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、４０％の収率（２１７ｍｇ）で、１２０ｃが黄色の固体として得られた：２１０℃  ｄｅｃ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５，４．０Ｈｚ）、５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０，１１．０Ｈｚ）、３．５０〜３．４４（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３５１．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
実施例１２０  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（５−（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソインドリン−１−オン  １２０
磁気撹拌器および還流冷却器を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、１２０ｃ（２１５ｍｇ、０．６１３ミリモル）、１０３ｆ（３４０ｍｇ、０．７３５ミリモル）、炭酸ナトリウム（１９５ｍｇ、１．８４ミリモル）、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）を入れた。この混合物を、窒素を用いて３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７１ｍｇ、０．０６１ミリモル）を加えた。１００℃で３時間加熱した後、反応混合物を室温に冷まし、水（４０ｍＬ）と塩化メチレン（１００ｍＬ）とに分液した。層を分離し、水相を塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６２ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）と塩化メチレン（２０ｍＬ）とに分液した。層を分離し、水相を塩化メチレン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、２１％の収率（７２ｍｇ）で、１２０がオフホワイトの固体として得られた：＞２５０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．７３〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５１〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５６６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
実施例１２１
実施例１２１ａ  ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート  １２１ａ
【化９３】
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磁気撹拌器および還流冷却器を備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、２−ニトロ−５−ブロモピリジン（１．００ｇ、５．００ミリモル）、２−オキソ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（１．０１ｇ、５．００ミリモル）、炭酸セシウム（３．５８ｇ、１１．０ミリモル）および１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を入れた。得られた溶液に窒素を通して３０分間バブリングした後、キサントホス（２４６ｍｇ、０．４２５ミリモル）およびトリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）（２３０ｍｇ、０．２５０ミリモル）を加え、反応混合物を６時間還流状態で加熱した。反応混合物を室温に冷ました後、水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ  ５２１を通してろ過した。ろ液の有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって精製したところ、９６％の収率（１．５５ｇ）で、１２１ａが琥珀色のオイルとして得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
実施例１２１ｂ  ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート  １２１ｂ
【化９４】
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２５０ｍＬのＰａｒｒ反応器ボトルに窒素をパージし、１０％のパラジウム炭素（５０％湿潤、１００ｍｇの乾燥重量）、および、エタノール（２０ｍＬ）に１２１ａ（５００ｍｇ、１．５５ミリモル）が入った溶液を入れた。ボトルをＰａｒｒ水素化装置に取り付けて排気し、４５ｐｓｉの圧力になるまで水素ガスを充填し、４時間振とうした。この後、水素を排気して窒素をボトルに充填した。Ｃｅｌｉｔｅ  ５２１（１．０ｇ）を加え、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ  ５２１のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノール（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、９５％の収率で、１２１ｂ（４３０ｍｇ）が琥珀色のフィルムとして得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ）、６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．５４（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】
実施例１２１ｃ  ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート  １２１ｃ
【化９５】
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磁気撹拌器、窒素導入口および還流冷却器を備えた１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５３０ｍｇ、１．９９ミリモル）、１２１ｂ（５８０ｍｇ、１．９９ミリモル）、炭酸セシウム（１．４３ｇ、４．４０ミリモル）および１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を入れた。得られた混合物に窒素を通して２０分間バブリングした後、キサントホス（９８．４ｍｇ、０．１７０ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９１．６ｍｇ、０．１００ミリモル）を加え、反応混合物を４時間還流状態で加熱した。この後、反応物を室温に冷まし、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、８４％の収率（８０２ｍｇ）で、１２１ｃが黄色の固体として得られた：融点１３０〜１３２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
実施例１２１  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（５−（２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン  １２１
磁気撹拌器および還流冷却器を備えた１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１２１ｃ（４７７ｍｇ、１．００ミリモル）、１０３ｆ（４６３ｍｇ、１．００ミリモル）、炭酸ナトリウム（４２４ｍｇ、４．００ミリモル）、水（４ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して２０分間バブリングした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１１５ｍｇ、０．１００ミリモル）を加え、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷ましてからろ過し、ろ過ケーキを、メタノールと塩化メチレンとの１：１０の混合物（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、褐色の残渣が得られた。
【０２６７】
磁気撹拌器を備えた５０ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、褐色の残渣（上記のように調製され、定量的収量を仮定した、１．００ミリモル）および塩化メチレン（８ｍＬ）を入れた。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を次のステップにそのまま使用した。
【０２６８】
磁気撹拌器および還流冷却器を備えた別の１００ｍＬの一口丸底フラスコに、上で得られた残渣、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および水酸化リチウム（９６．０ｍｇ、４．００ミリモル）を入れた。混合物を５０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、１５％（８０ｍｇ）の収率で、、１２１が白色の固体として得られた：融点２１８〜２２０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ）、７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ）、７．４１〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．７６（ｓ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
実施例１２２
実施例１２２ａ  ５−ブロモ−１−メチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン  １２２ａ
【化９６】
0005841602.tif 000112
磁気撹拌器を備えた１Ｌの丸底フラスコに窒素をパージし、５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５．０ｇ、１１４ミリモル）、無水ＤＭＦ（５００ｍＬ）および炭酸カリウム（３４．７ｇ、２５１ミリモル）を入れ、懸濁液を室温で１５分間撹拌した。この後、ヨウ化メチル（１７．８ｇ、１２６ミリモル）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にして、１０％の塩化リチウム水溶液（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣を、ヘキサン中５０％〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１２２ａを含有する画分を収集し減圧下で濃縮したところ、８９％の収率（２３．６ｇ）で、１２２ａが黄色の固体として得られた：融点１２２〜１２３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
実施例１２２ｂ  １−メチル−３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １２２ｂ
【化９７】
0005841602.tif 000113
機械的撹拌器、還流冷却器および温度調節器を備えた３Ｌの三つ口丸底フラスコに窒素をパージし、１２２ａ（２３．６ｇ、１０２ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３２．２ｇ、１２７ミリモル）、酢酸カリウム（３０．０ｇ、３０６ミリモル）および１，４−ジオキサン（８００ｍＬ）を入れた。窒素気流を、得られた懸濁液に３０分間通した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４．１７ｇ、５．１０ミリモル）を加え、反応物を８０℃で２時間撹拌した。この後、混合物を室温に冷まし、減圧下の４０℃で蒸発乾固した。得られた黒色の固体を、機械的撹拌器および還流冷却器を備えた３Ｌの三つ口丸底フラスコに入れた。トルエン（６４０ｍＬ）および硫酸マグネシウム（２０ｇ）を加え、得られた懸濁液を、窒素下で１５分間にわたって９０℃まで加熱した。混合物を、Ｃｅｌｌｐｕｒｅ  Ｐ６５のパッドに通して高温のまま（ｈｏｔ）ろ過し、ろ過ケーキを高温トルエン（３×４５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、高粘度の懸濁液が形成されるまでロータリーエバポレータを用いて４０℃で蒸発させた（残渣の重量は９７ｇであった）。前記ろ液を使用してフラスコの壁から残留物を移し、この懸濁液をろ過した。ろ過ケーキをトルエン（１５ｍＬ）で洗浄し、４０℃の真空下で２時間乾燥したところ、７３％の収率（２０．８ｇ）で、１２２ｂが黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，１２Ｈ）。
【０２７１】
実施例１２２ｃ  ２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）−６−（１−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンジルアセテート  １２２ｃ
【化９８】
0005841602.tif 000114
磁気撹拌器を備えた１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに窒素をパージし、１２２ｂ（５６０ｍｇ、２．００ミリモル）、１０３ｆ（８３０ｍｇ、２．００ミリモル）、炭酸ナトリウム（８４８ｍｇ、８．００ミリモル）、ジオキサン（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）を入れた。この混合物を、窒素を用いて１５分間脱気した。テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、０．２００ミリモル）を加えた。１００℃で５時間加熱した後、反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、８１％の収率（８００ｍｇ）で、１２２ｃが粗生成物として得られ、それをさらに精製せずに次のステップに使用した。
【０２７２】
実施例１２２ｄ  ２−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）ベンジルアセテート  １２２ｄ
【化９９】
0005841602.tif 000115
磁気撹拌器を備えた５０ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、１２２ｃ（６００ｍｇ、１．２３ミリモル）、酢酸（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）を入れた。亜鉛末（１．５６ｇ、２０．５ミリモル）を何度かに分けて加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、８１％（４６０ｍｇ）の収率で、１２２ｄが黄色のオイルとして得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
実施例１２２ｅ  ３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン  １２２ｅ
【化１００】
0005841602.tif 000116
磁気撹拌器を備えた２５ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、３，６−ジクロロピリダジン（１．４９ｇ、１０．０ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（１．１７ｇ、１１．７ミリモル）を入れ、フラスコを油浴に入れ、それを１００℃まで加熱した。１．５時間後、フラスコを室温に冷まし、得られたケーキを粉砕し、アセトニトリル（１０ｍＬ）を用いて粉末化した。懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを、１０％の炭酸カリウム水溶液（１５ｍＬ）と混合した。得られた混合物を、ＭｔＢＥ（２×３５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させたところ、６０％の収率（１．２７ｇ）で、１２２ｅが白色の固体として得られた：融点１０６〜１０７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．６５（ｔ，４Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．５３（ｔ，４Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】
実施例１２２  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン  １２２
磁気撹拌器、窒素導入口および還流冷却器を備えた１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１２２ｄ（５５０ｍｇ、１．１９ミリモル）、１２２ｅ（２５５ｍｇ、１．１９ミリモル）、炭酸セシウム（８６０ｍｇ、２．６４ミリモル）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。得られた混合物に窒素を通して２０分間バブリングした後、キサントホス（５９．０ｍｇ、０．１０２ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５５．０ｍｇ、０．０６ミリモル）を加え、反応混合物を５時間還流状態で加熱した。この後、反応物を室温に冷まし、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、褐色の残渣が得られた。磁気撹拌器および還流冷却器を備えた別の１００ｍＬの一口丸底フラスコに、上で得られた残渣、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および水酸化リチウム（１１５ｍｇ、４．８０ミリモル）を入れた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、２３％（１６５ｍｇ）の収率で、１２２が白色の固体として得られた：融点１７１〜１７２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ）、７．３８〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｔ，４Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．３９（ｔ，４Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
実施例１２３
実施例１２３ａ  メチル２−シアノ−４−フルオロベンゾエート  １２３ａ
【化１０１】
0005841602.tif 000117
磁気撹拌器を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに窒素をパージし、メチル２−クロロ−４−フルオロベンゾエート（１０．０ｇ、５３．０ミリモル）、シアン化銅（Ｉ）（５．２２ｇ、５８．３ミリモル）および２−メチルピロリジノン（３０ｍＬ）を入れた。１９５℃で１．５時間加熱した後、反応混合物を室温に冷まし、水（６００ｍＬ）に注いだ。得られた懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄した。次に、得られた固体に、水（１１０ｍＬ）にシアン化ナトリウム（３．００ｇ、６１．２ミリモル）を溶解した溶液を加え、反応混合物を室温で５０分間撹拌した。この後、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、層を分離した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、７３％の収率（６．９９ｇ）で、１２３ａが白色の固体として得られた：融点９２〜９３℃；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，５．５Ｈｚ）、７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０２７６】
実施例１２３ｂ  ５−フルオロイソインドリン−１−オン  １２３ｂ
【化１０２】
0005841602.tif 000118
２５０ｍＬのＰａｒｒ反応器ボトルに窒素をパージし、ラネーニッケル（４．００ｇ）、およびエタノール（２０ｍＬ）に１２３ａ（２．００ｇ、１１．２ミリモル）が入った溶液を入れた。ボトルをＰａｒｒ水素化装置に取り付け、排気し、５０ｐｓｉの圧力になるまで水素ガスを充填し、１６時間振とうした。この後、水素を排気し、窒素をボトルに充填した。Ｃｅｌｉｔｅ  ５２１（５．００ｇ）を加え、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ  ５２１のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノール（２×７５ｍＬ）で洗浄し、一緒にしたろ液を、減圧下で濃縮乾固したところ、７６％の収率で、１２３ｂ（１．２９ｇ）が無色のオイルとして得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ）、７．２１〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）。
【０２７７】
実施例１２３ｃ  ５−（ジメチルアミノ）イソインドリン−１−オン  １２３ｃ
【化１０３】
0005841602.tif 000119
５００ｍＬの高圧ボンベ（ｈｉｇｈ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｂｏｍｂ）反応器に、１２３ｂ（２．２０ｇ、１４．５ミリモル）エタノール（３０ｍＬ）および過剰のジメチルアミン（５０ｍＬ）を入れた。混合物を１６５℃で３６時間加熱した。この後、混合物を濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、９８：２の酢酸エチル／トリエチルアミン）によって精製したところ、８１％の収率（２．４０ｇ）で、１２３ｃが黄色の固体として得られた：融点１２２〜１２４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６．７７（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，６Ｈ）。
【０２７８】
実施例１２３ｄ  ２−ブロモ−６−（５−（ジメチルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ベンジルアセテート  １２３ｄ
【化１０４】
0005841602.tif 000120
磁気撹拌器および窒素導入口を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１２３ｃ（２．４０ｇ、１３．６ミリモル）、１０２ｄ（８．３４ｇ、２７．３ミリモル）、炭酸セシウム（１．３４ｇ、４．１０ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１８１ｍｇ、２．０５ミリモル）および１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液に窒素を通して３０分間バブリングした後、ヨウ化銅（１９５ｍｇ、１．０３ミリモル）を加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を１０５℃で１６時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ液を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、４８％の収率（２．６５ｇ）で、１２３ｄが白色の固体として得られた：融点９３〜９５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，６Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０３．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
実施例１２３ｅ  ２−（５−（ジメチルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート  １２３ｅ
【化１０５】
0005841602.tif 000121
１０２ｇの調製についての記載と同様の一般的な手順を用いて、１２３ｄ（２．６５ｇ、６．５９ミリモル）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．０２ｇ、１９．８ミリモル）との反応により、１００％の収率（３．００ｇ）で、１２３ｅを褐色の固体として得た：融点７５〜７６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ）、７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，６Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【０２８０】
実施例１２３  ５−（ジメチルアミノ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン  １２３
１０３の調製についての記載と同様の一般的な手順を用いて、１２３ｅ（４５０ｍｇ、１．００ミリモル）と１０３  ｌ（２６０ｍｇ、０．８００ミリモル）との反応と、その後の加水分解により、２４％の収率（１３０ｍｇ）で、１２３を白色の固体として得た：融点１４８〜１５０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ）、７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ）、７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８８〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，６Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】
実施例１２４
実施例１２４  ５−（ジメチルアミノ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン  １２４
１０４の調製についての記載と同様の一般的な手順を用いて、１２３ｅ（４００ｍｇ、０．８９０ミリモル）と１０７ａ（２０７ｍｇ、０．７４０ミリモル）との反応と、その後の加水分解により、２８％の収率（１２０ｍｇ）で、１２４を白色の固体として得た：融点２０６〜２０８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１．５Ｈｚ）、６．８８〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、４．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４８３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８２】
実施例１２５
実施例１２５ａ  メチル４−（ブロモメチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−５−カルボキシレート  １２５ａ
【化１０６】
0005841602.tif 000122
１０２ｅの調製についての記載と同様の一般的な手順を用いて、メチル４−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−５−カルボキシレートと、四塩化炭素中のＮ−ブロモ−スクシンイミドとの反応により、１２５ａを得た。
【０２８３】
実施例１２５ｂ  ２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン  １２５ｂ
１０１ｆの調製についての記載と同様の一般的な手順を用いて、１２５ａと４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）との反応により、１２５ｂを得た。
【０２８４】
実施例１２５ｃ  メチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミノ）メチル）チアゾール−５−カルボキシレート  １２５ｃ
【化１０７】
0005841602.tif 000123
アセトニトリル（３０ｍＬ）中に、１２５ａ（１ｇ、３．４ミリモル）、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン（１２５ｂ）（１．１ｇ、３．１ミリモル）および炭酸セシウム（１．３ｇ、４．１ミリモル）が入った懸濁液を、４５℃で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中、０〜１％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルを用いて精製したところ、１２５ｃが黄色のオイル（１．１ｇ、５６％）として得られた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ５７５。
【０２８５】
実施例１２５ｄ  メチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニルアミノ）−メチル）チアゾール−４−カルボキシレート  １２５ｄ
【化１０８】
0005841602.tif 000124
フラスコに、１０７ａ（３７９ｍｇ、１．３ミリモル）、メチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミノ）メチル）チアゾール−５−カルボキシレート（１２５ｃ）（７７５ｍｇ、１．３ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６６ｍｇ、０．３２ミリモル）、１．０ＭのＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（２．６ｍｌ）、１．０ＭのＮａＯＡｃ（２．６ｍＬ）および４０ｍＬのＭｅＣＮを入れた。混合物を、窒素下で、１１０℃で１６時間撹拌した。溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（６：１）を用いたフラッシュカラムで精製したところ、１２５ｄが、白色の固体（０．６ｇ、６９％）として得られた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ６４９。
【０２８６】
実施例１２５ｅ  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニルアミノ）メチル）チアゾール−４−カルボン酸  １２５ｅ
【化１０９】
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メチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニルアミノ）−メチル）チアゾール−４−カルボキシレート（１２５ｄ）（５９０ｍｇ、０．９ミリモル）と、イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に水酸化リチウム（１０９０ｍｇ、４５ミリモル）が入った溶液との混合物を、２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を元の体積の約５０％まで濃縮し、１ＭのＨＣｌ（水溶液）を用いてｐＨを約４まで酸性化した。次に、それをＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（約７：１）で抽出した。有機相を一緒にして、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮したところ１２５ｅが得られ、それをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ６３５。
【０２８７】
実施例１２５  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６−オン  １２５
塩化メチレン（４０ｍＬ）中に２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニルアミノ）−メチル）チアゾール−４−カルボン酸（１２５ｅ）（５００ｍｇ、０．７８ミリモル）が入った溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０３ｍｇ、３．９ミリモル）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９００ｍｇ、２．３７ミリモル）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶離剤としてＰＥ：ＥＡ（１：３〜１：６）を用いたフラッシュカラムで精製したところ、１２５が、白色の固体（３２ｍｇ、１０％）として得られた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）ｐｐｍ  ８．８４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【０２８８】
実施例１２６
実施例１２６ａ  ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート  １２６ａ
【化１１０】
0005841602.tif 000126
３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．２５ｇ、２ミリモル）とＫ２ＣＯ３（０．８２８ｇ、６ミリモル）との混合物が入ったＴＨＦ（５ｍＬ）に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．４３６ｇ、２ミリモル）が入ったＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次に、それをろ過し、濃縮した。残渣を、６：１の石油エーテル／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムによって精製したところ、１２６ａが白色の固体（２４０ｍｇ、５４％）として得られた。
ＬＣＭＳ：（Ｍ−Ｂｏｃ）＋  １２４。
【０２８９】
実施例１２６ｂ  ５−ブロモ−３−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１２６ｂ
【化１１１】
0005841602.tif 000127
磁気撹拌器および還流冷却器を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１２６ａ）（４５５ｍｇ、１．９５ミリモル）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４０ｇ、１．５ミリモル）、および炭酸セシウム（１．２２ｇ、３．７５ミリモル）を入れた。得られた混合物に窒素を通して３０分間バブリングした後、キサントホス（８７ｍｇ、０．１５ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７０ｍｇ、０．０７５ミリモル）を加え、反応混合物を１５時間還流状態で加熱した。この後、反応物を室温に冷まし、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分液した。水層を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を一緒にして、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、５０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するフラッシュカラムによって精製したところ、１２６ｂが黄色の固体（３２０ｍｇ、５０％）として得られた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ３０９。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １１．８５（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝２，１Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）
【０２９０】
実施例１２６ｃ  メチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−（５−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニルアミノ）メチル）チアゾール−４−カルボキシレート  １２５ｃ
【化１１２】
0005841602.tif 000128
化合物１２５ｄについて記載された手順にしたがい、１．７ｇのメチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミノ）メチル）チアゾール−５−カルボキシレート（１２５ｃ）および０．９ｇの５−ブロモ−３−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２６ｂ）から出発して、１２６ｃが、黄色の固体（０．８ｇ、４０％）として得られた。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ６７７。
【０２９１】
実施例１２６ｄ  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−（５−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニルアミノ）メチル）チアゾール−４−カルボン酸  １２６ｄ
【化１１３】
0005841602.tif 000129
化合物１２５ｅについて記載された手順にしたがい、メチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−（５−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニルアミノ）−メチル）チアゾール−４−カルボキシレートから出発して、１２５ｄが、黄色の固体（粗生成物）として得られた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ６６３。
【０２９２】
実施例１２６  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン  １２６
実施例１２５の手順にしたがい、１２５ｄから出発して、１２６が、白色の固体（３０ｍｇ、５％、３ステップ）として得られた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）ｐｐｍ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０２９３】
《実施例９０１  生化学的Ｂｔｋアッセイ》
式Ｉの化合物を試験するのに使用され得る標準的な生化学的Ｂｔｋキナーゼアッセイのために一般化した手順は以下の通りである。１×細胞シグナル伝達キナーゼ緩衝剤（２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭのβ−グリセロリン酸塩、２ｍＭのジチオスレイトール、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２）、０．５μＭのＰｒｏｍｅｇａ  ＰＴＫビオチン化ペプチド基質２、および０．０１％のＢＳＡを含有する、マスターミックス（ｍａｓｔｅｒ  ｍｉｘ）マイナスＢｔｋ酵素を調製する。１×細胞シグナル伝達キナーゼ緩衝剤、０．５μＭのＰＴＫビオチン化ペプチド基質２、０．０１％のＢＳＡ、および１００ｎｇ／ウェル（０．０６ｍＵ／ウェル）で、Ｂｔｋ酵素を含有する、マスターミックスプラスＢｔｋ酵素を調製する。Ｂｔｋ酵素を以下のとおりに調製する：Ｃ末端にＶ５および６ｘ  Ｈｉｓタグを有する完全長ヒト野生型Ｂｔｋ（受託番号ＮＭ−００００６１）を、このエピトープタグの付いたＢｔｋを有するバキュロウイルスを作製するために、ｐＦａｓｔＢａｃベクター中にサブクローニングした。バキュロウイルスの作製を、その公表されたプロトコル“Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”（Ｃａｔ．Ｎｏｓ．１０３５９−０１６および１０６０８−０１６）に詳述されるＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎの説明書に基づいて行う。３代継代ウイルスを用いてＳｆ９細胞を感染させて、組み換えＢｔｋタンパク質を過剰発現させる。次に、Ｂｔｋタンパク質を、Ｎｉ−ＮＴＡカラムを用いて、均質になるまで精製する。最終的なタンパク質調製物の純度は、高感度Ｓｙｐｒｏ−Ｒｕｂｙ染色に基づいて９５％を超える。２００μＭのＡＴＰの溶液を、水中で調製し、１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に調整する。１．２５μＬの量の化合物を含む５％ＤＭＳＯを、９６ウェルのハーフエリアＣｏｓｔａｒポリスチレンプレートに移す。化合物を単独で、１１点用量反応曲線（出発濃度が１０μＭ；１：２の希釈）を用いて試験する。１８．７５μＬの量のマスターミックスマイナス酵素（陰性対照として）およびマスターミックスプラス酵素を、９６ウェルのハーフエリアｃｏｓｔａｒポリスチレンプレート中の適切なウェルに移す。５μＬの２００μＭのＡＴＰを、最終的なＡＴＰ濃度が４０μＭになるように９６ウェルのハーフエリアＣｏｓｔａｒポリスチレンプレート中のその混合物に加える。反応物を、室温で１時間インキュベートする。３０ｍＭのＥＤＴＡ、２０ｎＭのＳＡ−ＡＰＣ、および１ｎＭのＰＴ６６  Ａｂを含有するＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  １×検出緩衝剤を用いて、反応を停止させる。励起フィルタ３３０ｎｍ、発光フィルタ６６５ｎｍ、および第２の発光フィルタ６１５ｎｍを用いたＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎによって、時間分解蛍光を用いてプレートを読み取る。次に、ＩＣ５０値を計算する。あるいは、Ｌａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎアッセイを用いて、そのリン酸化ペプチド産物の定量化によってＢｔｋ活性を評価することができる。ペプチド産物におけるフルオレセインと検出抗体におけるテルビウムとの間で起こるＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）は、ペプチドのリン酸化を抑えるＢｔｋの阻害剤の添加により減少する。２５μＬの最終的な反応体積で、Ｂｔｋ（ｈ）（０．１ｎｇ／２５μｌ反応）を、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ  ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＭｎＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、０．２ｍＭのＮａＶＯ４、０．０１％のＢＳＡ、および０．４μＭのフルオレセインポリ−ＧＡＴを用いてインキュベートする。ＡＴＰを２５μＭ（ＡＴＰのＫｍ）まで加えることによって反応を開始させる。室温で６０分間のインキュベーションした後、６０ｍＭのＥＤＴＡ中の最終濃度が２ｎＭとなるように、室温で３０分間かけてＴｂ−ＰＹ２０検出抗体を加えることによって反応を停止させる。３４０ｎＭの励起、ならびに４９５ｎｍおよび５２０ｎｍにおける発光を用いたＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎで検出を測定する。典型的なＢｔｋ阻害のＩＣ５０値は表１および２に示した。
【０２９４】
《実施例９０２  ラモス細胞Ｂｔｋアッセイ》
式Ｉの化合物を試験するのに使用され得る標準的な細胞Ｂｔｋキナーゼアッセイのために、別に一般化した手順は以下のとおりである。ラモス細胞を、試験化合物の存在下で０．５×１０７細胞／ｍｌの密度で、３７℃で１時間インキュベートする。次に、３７℃で５分間、１０μｇ／ｍｌの抗ヒトＩｇＭ  Ｆ（ａｂ）２を用いてインキュベートすることによって細胞を刺激する。細胞をペレット化し、溶解させ、透明化された溶解物においてタンパク質アッセイを行う。各試料の等しい量のタンパク質について、ＳＤＳ−ＰＡＧＥを行い、そして、Ｂｔｋ自己リン酸化を評価するために抗ホスホＢｔｋ（Ｔｙｒ２２３）抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＃３５３１；Ｅｐｉｔｏｍｉｃｓ，ｃａｔ．＃２２０７−１）またはホスホＢｔｋ（Ｔｙｒ５５１）抗体（ＢＤ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｓ  ＃５５８０３４）で、いずれかを用いるか、あるいは各溶解物中のＢｔｋの総量を制御するために抗Ｂｔｋ抗体（ＢＤ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｓ  ＃６１１１１６）を用いて、ウェスタンブロッティングを行う。
【０２９５】
《実施例９０３  Ｂ細胞増殖アッセイ》
式Ｉの化合物を試験するのに使用され得る標準的な細胞Ｂ細胞増殖アッセイのために一般化した手順は以下のとおりである。Ｂ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｃａｔ  ＃  １３０−０９０−８６２）を用いて、８〜１６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓からＢ細胞を精製する。試験化合物を、０．２５％のＤＭＳＯに希釈し、１００μｌの最終体積中１０μｇ／ｍｌの抗マウスＩｇＭ抗体（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｃａｔ  ＃  １０２２−０１）を加える前に、２．５×１０５個の精製されたマウス脾臓Ｂ細胞とともに３０分間インキュベートする。２４時間のインキュベーションの後、１μＣｉの３Ｈ−チミジンを加え、ＳＰＡ［３Ｈ］チミジン取り込みアッセイ系（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃  ＲＰＮＱ  ０１３０）で、製造業者のプロトコルを用いて採取する前に、プレートを更に３６時間インキュベートする。ＳＰＡビーズによる蛍光を、マイクロベータ（ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）カウンタ（Ｗａｌｌａｃｅ  Ｔｒｉｐｌｅｘ  １４５０，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でカウントする。
【０２９６】
《実施例９０４  Ｔ細胞増殖アッセイ》
式Ｉの化合物を試験するのに使用され得る標準的なＴ細胞増殖アッセイのために一般化した手順は以下のとおりである。Ｐａｎ  Ｔ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｃａｔ  ＃  １３０−０９０−８６１）を用いて、８〜１６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓からＴ細胞を精製する。試験化合物を、０．２５％のＤＭＳＯに希釈し、それぞれ、１０μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３（ＢＤ  ＃  ５５３０５７）および抗ＣＤ２８（ＢＤ  ＃  ５５３２９４）抗体が３７℃で９０分間予め塗布された透明平底プレート中で、１００μｌの最終体積中の、２．５×１０５個の精製されたマウス脾臓Ｔ細胞と共にインキュベートする。２４時間のインキュベーションの後、１μＣｉの３Ｈ−チミジンを加え、ＳＰＡ［３Ｈ］チミジン取り込みアッセイ系（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃  ＲＰＮＱ  ０１３０）で、製造業者のプロトコルを用いて採取する前に、プレートをさらに３６時間インキュベートする。ＳＰＡビーズによる蛍光を、マイクロベータカウンタ（Ｗａｌｌａｃｅ  Ｔｒｉｐｌｅｘ  １４５０，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でカウントする。
【０２９７】
《実施例９０５  ＣＤ８６阻害アッセイ》
式Ｉの化合物を試験するのに使用され得るＢ細胞活性の阻害のための標準的なアッセイのために一般化した手順は以下のとおりである。赤血球溶解（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＃５５５８９９）によって、８〜１６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓から全マウス脾細胞を精製する。試験化合物を、０．５％のＤＭＳＯに希釈し、透明平底プレート（Ｆａｌｃｏｎ  ３５３０７２）中で、２００μｌの最終体積中の、１．２５×１０６個の脾細胞と共に、３７℃で６０分間インキュベートする。次に、１５μｇ／ｍｌのＩｇＭ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  １１５−００６−０２０）を加えることによって細胞を刺激し、３７℃、ＣＯ２５％で２４時間インキュベートする。２４時間のインキュベーションの後、細胞を円錐底透明９６ウェルプレートに移し、１２００×ｇ×５分間での遠心分離によってペレット化する。細胞を、ＣＤ１６／ＣＤ３２（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＃５５３１４２）によって予めブロック（ｐｒｅｂｌｏｃｋ）した後、ＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＃５５３７８５）、ＣＤ８６−ＰＥ（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＃５５３６９２）、および７ＡＡＤ（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＃５１−６８９８１Ｅ）を用いてそれに三重染色を行う。細胞をＢＤ  ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒで分類し、ＣＤ１９＋／７ＡＡＤ−集団においてゲーティングする。ゲーティングされた集団におけるＣＤ８６表面発現のレベルを、試験化合物濃度に対して測定する。典型的な結果を表３に示した。
【０２９８】
0005841602.tif 000130
【０２９９】
《実施例９０６  Ｂ−ＡＬＬ細胞生存アッセイ》
以下は、生存細胞の数を測定するためにＸＴＴ読み取りを用いた標準的なＢ−ＡＬＬ（急性リンパ芽球性白血病）細胞生存試験のための手順である。このアッセイを用いて、培養液中でのＢ−ＡＬＬ細胞の生存を阻害する能力について、式Ｉの化合物を試験することができる。使用され得る１つのヒトＢ細胞急性リンパ芽球性白血病細胞株はＳＵＰ−Ｂ１５、すなわちＡＴＣＣから入手可能なヒトＰｒｅ−Ｂ細胞ＡＬＬ細胞株である。
【０３００】
複数の、９６ウェルのマイクロタイタープレートにおける、１００μｌのＩｓｃｏｖｅ培地＋２０％のＦＢＳ中に、５×１０５個の細胞／ｍｌの濃度で、ＳＵＰ−Ｂ１５  ｐｒｅ−Ｂ−ＡＬＬ細胞を播種する。次に、試験化合物を、最終濃度の０．４％のＤＭＳＯとともに加える。細胞を、ＣＯ２５％、３７℃で最大３日間インキュベートする。３日後、細胞を１：３に分割して（ｓｐｌｉｔ）、試験化合物を含む新しい９６ウェルプレートに入れ、さらに最大３日間増殖させる。２４時間後毎に、５０μｌのＸＴＴ溶液を、複製９６ウェルプレートのうちの１つに加え、製造業者の説明書にしたがって２、４および２０時間の時点で吸光度の読み取り値を測定する。次に、アッセイの線形範囲（０．５〜１．５）内のＤＭＳＯのみで処理された細胞についてのＯＤで測定された読み取り値を取り、化合物で処理されたウェル中の生存細胞のパーセンテージを、ＤＭＳＯのみで処理された細胞に対して測定する。
【０３０１】
《実施例９０７  ＣＤ６９全血アッセイ》
ヒト血液を、以下の条件に合う健常な被験者から得る：１週間の休薬、非喫煙者。血液（８種の化合物を試験するために約２０ｍｌ）を、ヘパリンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｅｐａｒｉｎ）を含むＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．）管中に静脈穿刺によって採取する。
【０３０２】
式Ｉ化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液を、１００％のＤＭＳＯ中で１：１０に希釈し、次に１０点用量反応曲線のために、１００％のＤＭＳＯ中での３倍段階希釈によって希釈する。化合物をＰＢＳ中で１：１０にさらに希釈し、次に、各化合物の５．５μｌのアリコートを、２ｍｌの９６ウェルプレートに二連で加え；５．５μｌの、ＰＢＳ中１０％のＤＭＳＯを、対照および非刺激ウェルとして加える。ヒト全血−ＨＷＢ（１００μｌ）を各ウェルに加える。混合した後、プレートを、３７℃、ＣＯ２５％、１００％の湿度で３０分間インキュベートする。ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（１０μｌの５００μｇ／ｍｌ溶液、最終５０μｇ／ｍｌ）を、混合しながら各ウェル（非刺激ウェル以外）に加え、プレートをさらに２０時間インキュベートする。２０時間のインキュベーションの終了時に、試料を、蛍光標識抗体とともに、３７℃、ＣＯ２５％、１００％の湿度で３０分間インキュベートする。補償調整（ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ  ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ）および初期の電圧設定のために、誘導された対照（ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌ）、非染色（ｕｎｓｔａｉｎｅｄ）および単染色（ｓｉｎｇｌｅ  ｓｔａｉｎ）を含む。次に、試料を、製造業者の説明書にしたがって、ＰｈａｒＭ  Ｌｙｓｅ（商標）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いて溶解させる。次に、ＬＳＲＩＩ機械でＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＨＴＳ  ９６ウェルシステムで実施するのに適した９６ウェルプレートに試料を移す。ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＤＩＶＡ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて、取得されたデータおよび平均蛍光強度値を得る。結果を初めにＦＡＣＳ解析ソフトウェア（Ｆｌｏｗ  Ｊｏ）によって解析する。試験化合物のＩＣ５０を、抗ＩｇＭによって刺激されるＣＤ２０陽性でもあるＣＤ６９細胞の陽性率を５０％減少させる濃度として定義する（非刺激バックグラウンドに対する８つのウェルの平均を差し引いた後の、８つの対照ウェルの平均）。ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５によって、非線形回帰曲線に当てはめ（ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｃｕｒｖｅ  ｆｉｔ）を用いて計算する。
【０３０３】
ＣＤ６９全血アッセイにおける表１および２から選択される化合物の典型的なＩＣ５０値には以下のものがある：
【０３０４】
0005841602.tif 000131
【図１】
0005841602.tif 000141
【図２】
0005841602.tif 000142
【図３】
0005841602.tif 000143