(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてヨウ化カリウムを含有するとともに、ゲル化剤、分散媒及び甘味剤を含有し、
前記ゲル化剤は、イオタカラギーナン０．０１〜０．６％，カッパカラギーナン０．０５〜０．６％含有し、
前記分散媒はグリセリンと水との混合液であり、グリセリンは３〜２０％含有し、
前記甘味剤はＤ−ソルビトールを１５〜２５％含有する、ヨウ化カリウムゼリー状経口医薬組成物。
【請求項２】
さらに、緩衝剤，防腐剤，香料のいずれか１つ以上を含有する、請求項１記載のヨウ化カリウムゼリー状経口医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヨウ素剤に関し、特にゼリー状からなる医薬組成物に係る。
【背景技術】
【０００２】
これまでにヨウ素剤としては、ヨウ化カリウム丸剤，ヨウ化カリウム粉末剤（原薬）が提供されている。
これらのヨウ素剤は甲状腺機能亢進症を伴う甲状腺腫瘍、気管支炎及び喘息に伴う喀痰喀出困難症、第三期梅毒、アイソトープ１３１Ｉ放射性ヨード治療剤としての甲状腺治療に用いられている。
また、原子力災害が生じ、放射性ヨウ素が放出された場合、その放射性ヨウ素は甲状腺に選択的に集積し、内部被曝により甲状腺がん等を発生させる恐れが指摘されている。
この内部被曝を防ぐための措置として安定ヨウ素剤の予防的服用がある。
現在市販されている安定ヨウ素剤としてのヨウ化カリウム丸剤は１丸中にヨウ化カリウムを５０ｍｇ含有する。
平成１４年４月に原子力安全委員会より発出された「原子力災害時における安定ヨウ素剤の予防服用の考え方について」によれば、新生児では１６．３ｍｇ，生後１ヶ月以上３歳未満では３２．５ｍｇの服用が定められている。また、本内容は平成２６年３月に日本医師会より発出された「原子力災害に於ける安定ヨウ素剤服用ガイドライン」においても同様である。
従って、３歳未満の小児に経口投与する等、１回の投与量が５０ｍｇ未満の場合には、丸剤を粉砕し、所定量取り分ける必要が生じる。
特に、新生児や乳幼児に対しては、医薬品ヨウ化カリウムの原薬（粉末）を水に溶解し、単シロップに適当量添加したものを用いることが推奨されているが、緊急時にこのような対応をとることは極めて難しい。
また、ヨウ化カリウムは苦味を呈しているため、小児、特に新生児や乳幼児に投与することを考慮すると、服薬性の改善が必要である。
特許文献１には、ヨウド液体製剤を開示するが服薬性が改善されたものではない。
内部被曝を防ぐための安定ヨウ素剤の予防的服用を行う場合、事前に安定ヨウ素剤を配布しておく必要があることから、一定期間保存可能な製剤とする必要がある。
このため、服用性が改善され、かつ一定期間保存が可能な安定ヨウ素剤の開発が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２０１０−２６５２０９号公報開
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、保存安定性及び溶出性に優れ、服薬しやすいヨウ化カリウムのゼリー状医薬組成物の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明に係るゼリー状医薬組成物は、有効成分としてヨウ化カリウムを含有し、ゲル化剤及び分散媒を含有することを特徴とする。
【０００６】
本発明に用いられるゲル化剤としては、カラギーナン，キサンタンガム，カロブビーンガム，ペクチン，ジェランガム，アカシアガム，寒天，ゼラチン，コンニャク等を１種又は複数組み合せて用いることができる。
カラギーナンは直鎖含硫黄多糖類の一種で、カラギナン，カラゲナン，カラジーナン，カラゲニンとも称され、カッパ（κ），イオタ（ι），ラムダ（λ）の３つのタイプがある。
また、カロブビーンガムはカラギーナン，キサンタンガムとの相溶性があり、これらと組み合せて使用してもよい。
カロブビーンガムは、ローカストビーンガムとも称され主成分はガラクトマンナンである。
【０００７】
本発明において、安定化剤を含有してもよく、安定化剤としてはポリアクリル酸又は、その部分中和物もしくは塩を用いることができる。
塩としてはポリアクリル酸ナトリウムが好ましい。
【０００８】
本発明に用いられる分散媒としては水と多価アルコールの混合液が好ましく、多価アルコールとしてはグリセリン，プロピレングリコール等が例として挙げられる。
【０００９】
本発明に係るゼリー状医薬組成物は、甘味剤，緩衝剤，防腐剤，香料のいずれか１つ以上を含有していてもよい。
ヨウ化カリウムは苦味を呈することから、例えば新生児や乳幼児を対象とする場合には、甘味剤を加えるのが好ましい。
甘味剤としては、Ｄ−ソルビトール，Ｄ−マンニトール，サッカリンナトリウム，精製白糖等が例として挙げられる。
緩衝剤としては、クエン酸，クエン酸ナトリウム，リン酸ニカリウム，リン酸ナトリウム等が例として挙げられる。
防腐剤としてはプロピルパラベン，エチルパラベン，メチルパラベン等が例として挙げられる。
香料とは、天然香料，化学合成香料又はこれらを含む芳香剤をいい、果汁等のフレーバー又は精油，メントール類等が例として挙げられる。
【００１０】
本発明に係るゼリー状医薬組成物は、所定の経口投与量をスティック包装してもよい。
この場合に、スティック包装の半分程度にクリーンエアーが充填され、このエアー部分をプッシュすることでゼリーを押し出すエアープッシュゼリーの形態を用いてもよい。
例えば、特許第３６６５４９８号公報に記載の技術を取り込むことができる。
【発明の効果】
【００１１】
本発明に係るヨウ化カリウムのゼリー状医薬組成物は、有効成分ヨウ化カリウムをゼリーに含有しており、新生児や乳幼児に対して保護者等が投与する際の服用性に優れる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】１６．３ｍｇ製剤の定量試験結果を示す。
【図２】１６．３ｍｇ製剤の溶出性試験結果を示す。
【図３】１６．３ｍｇ製剤の純度試験結果を示す。
【図４】３２．５ｍｇ製剤の定量試験結果を示す。
【図５】３２．５ｍｇ製剤の溶出性試験結果を示す。
【図６】３２．５ｍｇ製剤の純度試験結果を示す。
【図７】３２．５ｍｇ製剤の溶出挙動試験結果を示す。
【図８】服用感のアンケート結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明に係るヨウ化カリウムのゼリー状医薬組成物の処方例を下記の表に示す。
しかしながら、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【表１】
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【００１４】
＜製造例＞
１製剤中の用量（１６．３ｍｇ，３２．５ｍｇ）は、「原子力災害時における安定ヨウ素剤の予防服用の考え方について」に定められた量とし、表１に示した１６．３ｍｇ製剤を例に製造例を説明する。
製剤１ｇに対する配合量にて以下説明する。
適当量の精製水に、クエン酸ナトリウム水和物５ｍｇ，クエン酸水和物０．３ｍｇ，サッカリンナトリウム２ｍｇ及びグリセリン１００ｍｇの割合で混合撹拌し、加温溶解した後、イオタカラギーナン５ｍｇ，カッパカラギーナン１．１ｍｇ，カロブビーンガム１．９ｍｇ，ポリアクリル酸ナトリウム０．０３ｍｇ，プロピルパラベン０．１５ｍｇの割合にてＤ−ソルビトール２００ｍｇに倍散混合した後に上記加温溶液に撹拌混合し、８０℃まで加温溶解した。
次に精製水に溶解したヨウ化カリウム１６．３ｍｇを投入撹拌した。
さらに、ストロベリーフレーバー（香料）を１ｍｇ投入撹拌した。
８０℃，１時間加温殺菌した後、薬液を包装スティック容器に１ｇ充填し、室温まで冷却した。
【００１５】
上記の方法にて製造した１６．３ｍｇ製剤及び上記製造方法に準じて製造した３２．５ｍｇ製剤のスティック包装品を用いて、加速安定性試験（４０℃，７５％ＲＨ）を実施した結果を図１〜図６に示す。
（１）定量試験は次のように実施した。
＜試料溶液の調製＞
ヨウ化カリウム約６５ｍｇに対応する量を精密に量り、水６０ｍＬを加え、約８０℃の水浴中で加温しながら分散させ、冷後、水を加えて正確に１００ｍＬとした。この液１０ｍＬを正確にとり、内標準溶液（パラヒドロキシ安息香酸エチルのアセトニトリル溶液（３→１０００））１０ｍＬを正確に加えた後，水を加えて１００ｍＬとし、試料溶液とした。
＜標準溶液の調製＞
定量用ヨウ化カリウムを１０５℃で４時間乾燥し、その約６５ｍｇを精密に量り、水を加えて正確に１００ｍＬとした。この液１０ｍＬを正確に量り、内標準溶液１０ｍＬを正確に加えた後、水を加えて１００ｍＬとし、標準溶液とした。
＜測定方法＞
試料溶液及び標準溶液５μＬにつき、以下の条件で高速液体クロマトグラフィーに付し、内標準物質のピーク面積に対するヨウ化物イオンのピーク面積の比を求め、ヨウ化カリウム量を算出した。
＜測定条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長２２５ｎｍ）
カラム：液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの。
移動相：水７００ｍＬに０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸水素テトラブチルアンモニウム溶液５ｍＬ、アセトニトリル３００ｍＬを加えた後、リン酸にてｐＨ３．０に調整した。
（２）溶出性試験は次のように実施した。
＜試験条件＞
試験液に水９００ｍＬを用い、日本薬局方一般試験法「溶出試験（第２法）」により、毎分５０回転で試験を行った。
＜試験方法＞
スティック包装容器１包の内容物をとり、試験を開始し、３０分後に溶出液２０ｍＬ以上をとり、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液１０ｍＬを除き、次のろ液を、表示量に従い１ｍＬにヨウ化カリウム約１８μｇを含む液となるように水を加えて希釈し、試料溶液とした。
＜標準溶液の調製＞
定量用ヨウ化カリウムを１０５℃で４時間乾燥し、その約３６ｍｇを精密に量り、水を加えて正確に１００ｍＬとした。この液５ｍＬを正確に量り、水を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。
＜測定方法＞
試料溶液及び標準溶液５μＬにつき、以下の条件で高速液体クロマトグラフィーに付し、ヨウ化物イオンのピーク面積を求め、ヨウ化カリウム量を算出した。
＜測定条件＞
前記定量試験の条件を準用した。
（３）純度試験は次のように実施した。
＜試料溶液の調整＞
ゼリー剤６ｇをとり、水８ｍＬを加えた後、約８０℃の水浴中で加温しながら分散させた。冷後、アセトニトリル１１ｍＬを加え、遠心分離した。上澄液５ｍＬに水を加えて２５ｍＬとし、試料溶液とした。
＜標準溶液の調製＞
試料溶液１ｍＬを正確に量り、水を加えて正確に２００ｍＬとし、標準溶液とした。
＜測定方法＞
試料溶液及び標準溶液５μＬにつき、以下の条件で高速液体クロマトグラフィーに付し、標準溶液中のヨウ化物イオンのピーク面積及び、試料溶液中の不純物のピーク面積を求め、不純物量を算出した。
＜測定条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長２１０ｎｍ）
カラム：液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたもの。
移動相Ａ：水７００ｍＬに０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸水素テトラブチルアンモニウム溶液５ｍＬ、メタノール３００ｍＬを加えた後、リン酸にてｐＨ２．８に調整した。
移動相Ｂ：水５００ｍＬに０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸水素テトラブチルアンモニウム溶液５ｍＬ、メタノール５００ｍＬを加えた後、リン酸にてｐＨ２．８に調整した。
移動相の送液：移動相Ａ及びＢの混合比を変えて濃度勾配を制御した。
これらの結果から本発明に係るゼリー状医薬組成物は、保存安定性に優れていることが確認された。
【００１６】
次に３２．５ｍｇ製剤の溶出挙動を試験した結果を図７に示す。
（１）溶出挙動試験は次のように実施した。
＜試験条件＞
先記溶出性試験と同様の条件で試験を行った。
＜試験方法＞
スティック包装容器１包の内容物をとり、試験を開始し、適当な各時点で溶出液１０ｍＬを採取し、直ちに３７±０．５℃に加温した水を補った。採取した溶出液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、初めのろ液３ｍＬを除き、次のろ液を、表示量に従い１ｍＬにヨウ化カリウム約１８μｇを含む液となるように水を加えて希釈し、試料溶液とした。
＜標準溶液の調製＞
標準溶液は、先記溶出性試験と同様に調製した。
＜測定方法＞
試料溶液及び標準溶液５μＬにつき、以下の条件で高速液体クロマトグラフィーに付し、ヨウ化物イオンのピーク面積を求め、ヨウ化カリウム量を算出した。
＜測定条件＞
先記定量試験の条件を準用した。
この結果から、本発明に係るゼリー状医薬組成物は良好な溶出性を示すことが確認された。
【００１７】
次にゲル化剤及びＤ−ソルビトールの配合比率の影響を調査した。
下記の表に示す配合量にて前述した製造例に沿って製剤化し、ゼリー状態を評価した。
サンプル１〜７は全量１ｇ（１６．３ｍｇ製剤）で、サンプル８〜１０は全量２ｇ（３２．５ｍｇ製剤）である。
【表２】
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【００１８】
表２において、サンプルＮｏ．１〜Ｎｏ．１０のいずれもゼリー状の組成物は得られた。
本発明においては、服薬性の観点からエアープッシュスティック包装にて、ゼリーをエアープッシュ容易か否かについても評価した。
サンプルＮｏ．６，Ｎｏ．７において糖（甘味剤）であるＤ−ソルビトールの配合割合が３０％の場合に、イオタカラギーナン０．５％，カッパカラギーナン０．１２％のＮｏ．７ではややジャム状に近いゼリーとなり、エアープッシュにて一部包装材中に残った。
また、Ｄ−ソルビトール３０％であってもサンプルＮｏ．６は、ゆるいが弾力のあるゼリー状であった。
このことから甘味剤（Ｄ−ソルビトール）は、３０％以下がよく、１５〜２５％の範囲が好ましい。
カラギーナンについてはイオタカラギーナン０．６１％，カッパカラギーナン０％のサンプルＮｏ．８とイオタカラギーナン０％，カッパカラギーナン０．６１，０．３％のサンプルＮｏ．９，Ｎｏ．１０とを比較すると、いずれもゼリー状にはなったが、サンプルＮｏ．８は非常に粘性の高いゼリーであり、サンプルＮｏ．９及びＮｏ．１０はエアープッシュ可能であるものの非常に脆く物理的刺激により直ぐに崩れてしまうものであった。
このことからカラギーナンは、イオタ又はカッパの一方が含まれていれば良いものの、好ましくは両方含まれているものがよい。
カッパカラギーナンは０．０５〜０．６％の範囲がよい。
イオタカラギーナンは、０．０１〜０．６％の範囲がよい。
【００１９】
次にグリセリンの配合量の影響を調査した。
下記の表に示したような配合量にて、３２．５ｍｇ製剤を前述した製造例に基づいて製剤化した。
【表３】
0005859166.tif 000004
【００２０】
サンプルＮｏ．１７のグリセリンを配合しなかったものはゼリー状になったものの、非常に柔らかくエアープッシュには適していなかった。
また、サンプルＮｏ．１３のグリセリン配合量２０％のものは製剤中に混入した泡が残ったままゼリー状に固化していた。
このことからグリセリンは３〜２０％の範囲がよく好ましくは５〜１７％，さらに好ましくは７〜１５％の範囲であった。
【００２１】
次に甘味剤及び香料（ストロベリーフレーバー）の有無による服用感のアンケート結果を図８に示す。
サッカリンナトリウム及び香料の含まれていないプレーン製剤と本発明に係る１６．３ｍｇ製剤との比較結果である。
この結果から本発明に係るゼリー状医薬組成物は服用感にも優れていることが確認された。
【００２２】
次に本製剤の服薬年齢を考慮し、エアープッシュスティック包装にてエアープッシュが容易であり、且つ、離乳食に近い、又はそれよりもさらに柔らかいゼリー剤処方を検討した。
先のサンプルＮｏ．１０は、カッパカラギーナン０．３％，イオタカラギーナン０．０％であったが、物理的刺激により直ぐ崩れるレベルのゼリーであったことから、カッパカラギーナンを０．３％以下に抑えつつ、イオタカラギーナンを少量添加することを検討した。
その処方を表４に示す。
【表４】
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表４は配合比率を質量％で表示する。
サンプルＮｏ．１９〜２２において、カロブビーンガムの配合量は、カッパカラギーナンの配合量に合せて（カッパカラギーナン：カロブビーガム＝６：４）調節した。
この処方で得られたサンプルＮｏ．１９〜２２の柔らかさを市販の離乳食と比較評価した。
＜柔らかさの測定＞
測定機器：レオメーター（サン科学社製）ＣＲ−５００ＤＸ型を用いて、柔らかさ（Ｎ／ｍ２）を測定した。
具体的には、直径４０ｍｍの容器に高さ１５ｍｍとなるように試料を充填し、直径２０ｍｍのプランジャーで圧縮速度１０ｍｍ／ｓｅｃ、クリアランス５ｍｍで測定した。
その結果、市販の離乳食「うらごしりんご」：４６５．０Ｎ／ｍ２，「トマトとフルーツのデザート」：６５９．２Ｎ／ｍ２に対してサンプルＮｏ．１９：３５３．５Ｎ／ｍ２，サンプルＮｏ．２０：３３１．２Ｎ／ｍ２，サンプルＮｏ．２１：３４０．８Ｎ／ｍ２、サンプルＮｏ．２２：４５５．４Ｎ／ｍ２であった。
このことから、サンプルＮｏ．１９〜２２のいずれも市販の離乳食よりも柔らかいことが分かる。
なお、噛まなくてもよいレベルは５００Ｎ／ｍ２以下とされている。
＜落下による広がり測定＞
サンプルＮｏ．１９〜２２及び市販離乳食「トマトとフルーツのデザート」をそれぞれ２ｇ、エアープッシュスティック包装し、高さ２５ｃｍの位置から垂直方向にエアープッシュし、自由落下させ、広がり面積を測定した。
その結果、市販離乳食：４０６ｍｍ２に対してサンプルＮｏ．１９：３５１ｍｍ２，サンプルＮｏ．２０：３７２ｍｍ２，サンプルＮｏ．２１：３５９ｍｍ２，サンプルＮｏ．２２：３４９ｍｍ２となり、サンプルＮｏ．１９〜２２は市販離乳食に近い面積値を示した。
このことから、サンプルＮｏ．１９〜２２のいずれも、市販離乳食と同等の柔らかさであることが分かる。
＜製造スケールと撹拌条件の確認＞
これまでの検討では、サンプルＮｏ．１９〜２２をラボにて小スケールで製造しており、その際の撹拌には撹拌子を使用していた。
商用生産では、大スケールにて高速撹拌装置を備えた機器を使用するため、ゼリー状態は製造スケール及び撹拌機構の影響を受けることが想定される。
そこで、サンプルＮｏ．１９とサンプルＮｏ．２２の処方を対象に、大スケールにて高速撹拌装置を備えた機器を用いて製造を行い、柔らかさを測定した。
その結果、サンプルＮｏ．１９の処方では、柔らかさが２６１Ｎ／ｍ２、サンプルＮｏ．２２の処方では２７４Ｎ／ｍ２と、ラボにて製剤化したものよりもさらに柔らかくなった。
＜考察＞
以上の評価結果から、カッパカラギーナン０．１〜０．５％，イオタカラギーナン０．０１〜０．０８％レベルの組み合せにて離乳食に近い柔らかさのゼリー製剤が得られることが明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【００２３】
本発明に係るヨウ素剤はゼリー状であり、新生児や乳幼児等の服薬年齢に合せた柔らかさにも調整可能である。
【要約】
【課題】  保存安定性及び溶出性に優れ、服薬しやすいヨウ化カリウムのゼリー状医薬組成物の提供を目的とする。
【解決手段】  有効成分としてヨウ化カリウムを含有し、ゲル化剤及び分散媒を含有することを特徴とする。
【選択図】  図１【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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