(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式
【化１】
0005859980.tif 000172
［式中、
−Ｒ１は、独立に、−Ｈ又は−Ｒ１Ａであり；
−Ｒ１Ａは、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ１で場合により置換されており；
−Ｒ２は、−Ｈであり；
−Ｒ３は、独立に、−Ｈ又は−Ｒ３Ａであり；
−Ｒ３Ａは、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルであり；
−Ｒ４は、−Ｒ４Ａであり；
−Ｒ４Ａは、−Ｍｅであり；
−Ｒ５は、−Ｈであり；
−Ｒ６は、−Ｈ又は−Ｒ６Ａであり；
−Ｒ６Ａは、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルであり；
−Ｒ７は、−Ｈ、−Ｒ７Ａ、又は−Ｒ７Ｂであり；
−Ｒ７Ａは、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであり；
−Ｒ７Ｂは、独立に、−Ｌ７Ｂ１−Ｒ７ＢＢ又は−Ｒ７ＢＢであり；
−Ｌ７Ｂ１−は、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキレンであり；
−Ｒ７ＢＢは、独立に、−Ｒ７ＢＢ１、−Ｒ７ＢＢ２、−Ｒ７ＢＢ３、又は−Ｒ７ＢＢ４であり；
−Ｒ７ＢＢ１は、独立に、フェニル又はナフチルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されており；
−Ｒ７ＢＢ２は、Ｃ５〜１０ヘテロアリールであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されており；
−Ｒ７ＢＢ３は、Ｃ３〜７シクロアルキルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されているか、又は場合によりベンゼン環に縮合されていて、このベンゼン環は１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されており；
−Ｒ７ＢＢ４は、飽和橋架けＣ５〜１０シクロアルキルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されており；
−Ｒ８は、−Ｈであり；
−Ｒ９は、独立に、−Ｈ又は−Ｒ９Ａであり；
−Ｒ９Ａは、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
−Ｒ１０は、独立に、−Ｒ１０Ａ、−Ｒ１０Ｂ、−Ｒ１０Ｃ、又は−Ｒ１０Ｄであり；
−Ｒ１０Ａは、独立に、フェニル又はナフチルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されており；
−Ｒ１０Ｂは、Ｃ５〜１０ヘテロアリールであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されており；
−Ｒ１０Ｃは、飽和Ｃ３〜７シクロアルキルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されており；
−Ｒ１０Ｄは、非芳香族Ｃ３〜１０ヘテロシクリルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されており；
又は、−Ｒ９及び−Ｒ１０は、それらがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、非芳香族Ｃ５〜７ヘテロ環式ラクタム環を形成していて、この環は１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されているか、又は場合によりベンゼン環に縮合されていて、このベンゼン環は１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されており；
−Ｒ１１は、独立に、−Ｈ、−Ｒ１１Ａ、又は−Ｒ１１Ｂであり；
−Ｒ１１Ａは、独立に、−ＲＺ１、−ＲＺ２、−ＲＺ３、−ＲＺ４、−ＲＺ５、−ＬＺ−ＲＺ２、−ＬＺ−ＲＺ３、−ＬＺ−ＲＺ４、又は−ＬＺ−ＲＺ５であり；
−ＲＺ１は、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ１で場合により置換されており；
それぞれの−ＲＺ２は、飽和Ｃ３〜７シクロアルキルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されており；
それぞれの−ＲＺ３は、独立に、−ＲＺ３Ａ又は−ＲＺ３Ｂであり；
それぞれの−ＲＺ３Ａは、非芳香族Ｃ３〜７ヘテロシクリルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されており；
それぞれの−ＲＺ３Ｂは、飽和橋架けＣ５〜１０ヘテロシクリルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されており；
それぞれの−ＲＺ４は、独立に、フェニル又はナフチルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されており；
それぞれの−ＲＺ５は、Ｃ５〜１０ヘテロアリールであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されており；
それぞれの−ＬＺ−は、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキレンであり；
−Ｒ１１Ｂは、−ＣＲＪ１ＲＪ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＪ３ＲＪ４であり；
−ＲＪ１は、独立に、−Ｈ又は飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
−ＲＪ２は、独立に、−Ｈ又は飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
−ＲＪ３は、独立に、−Ｈ、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキル、フェニル、又はベンジルであり；
−ＲＪ４は、独立に、−Ｈ、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキル、フェニル、又はベンジルであり；
又は−ＮＲＪ３ＲＪ４は、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル基であって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されており；
−Ｒ１２は、独立に、Ｈ又は−Ｒ１２Ａであり；
−Ｒ１２Ａは、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
式中のそれぞれの−ＲＸ１は、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＳ、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲＳ、−ＮＲＳ２、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＳ、−ＮＲＳＣ（＝Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＳ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、−ＳＲＳ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＳ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＳから独立に選択され；
式中のそれぞれの−ＲＳは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル、フェニル、又は−ＣＨ２−フェニルであり；
式中のそれぞれのフェニルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＳＳ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＳＳ、又は−ＯＣＦ３から選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換されており、式中のそれぞれの−ＲＳＳは、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
前記式中のそれぞれの−ＲＸ２は、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＴ、フェニル、−ＯＨ、−ＯＲＴ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＴ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＴ、−ＮＲＴ２、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＴ、及び−ＮＲＴＣ（＝Ｏ）ＲＴから独立に選択され；
式中のそれぞれの−ＲＴは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル、フェニル、又は−ＣＨ２−フェニル；であり
式中のそれぞれのフェニルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＴＴ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＴＴ、又は−ＯＣＦ３から選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換されており、式中のそれぞれの−ＲＴＴは、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
前記式中のそれぞれの−ＲＸ３は、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＲＶ、
−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、シクロプロピル、
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、
−ＣＮ、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、−ＯＲＶ、
−ＬＶ−ＯＨ、−ＬＶ−ＯＲＶ、
−Ｏ−ＬＶ−ＯＨ、−Ｏ−ＬＶ−ＯＲＶ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＶ、−ＮＲＶ２、
ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、
ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、
−ＬＶ−ＮＨ２、−ＬＶ−ＮＨＲＶ、−ＬＶ−ＮＲＶ２、
−ＬＶ−ピロリジノ、−ＬＶ−ピペリジノ、−ＬＶ−モルホリノ、
−ＬＶ−ピペリジノ、−ＬＶ−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、
−ＬＶ−イミダゾール−２−イル、−ＬＶ−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−イミダゾール−２−イル｝、
−Ｏ−ＬＶ−ＮＨ２、−Ｏ−ＬＶ−ＮＨＲＶ、−Ｏ−ＬＶ−ＮＲＶ２、
−Ｏ−ＬＶ−ピロリジノ、−Ｏ−ＬＶ−ピペリジノ、−Ｏ−ＬＶ−モルホリノ、
−Ｏ−ＬＶ−ピペリジノ、−Ｏ−ＬＶ−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、
−Ｏ−ＬＶ−イミダゾール−２−イル、−Ｏ−ＬＶ−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−イミダゾール−２−イル｝、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＶ、−ＮＲＶＣ（＝Ｏ）ＲＶ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＲＶ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＶ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＶ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＶ２、
−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリノ、
−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＶ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲＶ２、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ピロリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−モルホリノ、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＶ、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲＶ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＶ２、及び
＝Ｏ
から独立に選択され；
式中のそれぞれの−ＬＶ−は、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキレンであり；
式中のそれぞれの−ＲＶは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、Ｃ５〜６ヘテロアリール、又は−ＣＨ２−Ｃ５〜６ヘテロアリールであり；
式中のそれぞれのフェニルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＶＶ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＶＶ、又は−ＯＣＦ３から選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換されており；
式中のそれぞれのＣ５〜６ヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＶＶ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＶＶ、又は−ＯＣＦ３から選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換されており；
式中のそれぞれの−ＲＶＶは、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
さらに、２つの隣接する基−ＲＸ３は、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成していてよく；
さらに、２つの隣接する基−ＲＸ３は、それらが結合している環原子と一緒になって、Ｃ５〜７炭素環式環又はＣ５〜７ヘテロ環式環を形成していてよい］
で表される化合物群から選択される化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物。
【請求項２】
式中の−Ｒ１が、−Ｒ１Ａであり、式中の−Ｒ１Ａが−ｉＰｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中の−Ｒ３が、−Ｈであり、−Ｒ６が、−Ｈである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
式中の−Ｒ７が、−Ｒ７Ａであり、−Ｒ７Ａが、−ｔＢｕである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
式中の−Ｒ７が、−Ｒ７Ｂであり；−Ｒ７Ｂが、−Ｌ７Ｂ１−Ｒ７ＢＢであり；−Ｌ７Ｂ１が、−ＣＨ２−であり；−Ｒ７ＢＢが、−Ｒ７ＢＢ１であり；−Ｒ７ＢＢ１が、フェニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
式中の−Ｒ９が、−Ｈであり；−Ｒ１０が、−Ｒ１０Ａであり；そして、−Ｒ１０Ａが、フェニルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式中の−Ｒ９が、−Ｈであり；−Ｒ１０が、−Ｒ１０Ｂであり；そして、−Ｒ１０Ｂが、ピリジルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
式中の−Ｒ９が、−Ｈであり；−Ｒ１０が、−Ｒ１０Ｂであり；そして、−Ｒ１０Ｂが、独立に、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、又はイソキノリニルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
式中の−Ｒ９が、−Ｈであり；−Ｒ１０が、−Ｒ１０Ｄであり；そして、−Ｒ１０Ｄが、独立に、
【化２】
0005859980.tif 000173
である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
式中の基−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０が、下記の基：
【化３】
0005859980.tif 000174
である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
式中の−Ｒ１１が、−Ｒ１１Ａであり；
−Ｒ１１Ａが、−ＬＺ−ＲＺ４であり；
−ＬＺ−が、−ＣＨ２−又は−ＣＨ（Ｍｅ）−であり；そして
−ＲＺ４が、
【化４】
0005859980.tif 000175
から独立に選択され；そして
−Ｒ１２が、−Ｈである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
式中の−Ｒ１１が、−Ｒ１１Ｂであり；
−ＲＪ１が、独立に、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ又は−ｉＰｒであり；
−ＲＪ２が、−Ｈであり；
−ＮＲＪ３ＲＪ４が、
【化５】
0005859980.tif 000176
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルから独立に選択され；そして
−Ｒ１２が、−Ｈである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
式中のそれぞれの−ＲＸ１が、存在している場合、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲＳ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＳ、−ＮＲＳ２、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＳ、−ＮＲＳＣ（＝Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＳ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジノ、及び−Ｃ（＝Ｏ）−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝
から独立に選択され；そして
それぞれの−ＲＸ２が、存在している場合、
−ＲＴ、−ＯＨ、−ＯＲＴ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＴ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＴ、−ＮＲＴ２、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＴ、及び−ＮＲＴＣ（＝Ｏ）ＲＴ
から独立に選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
式中のそれぞれの−ＲＸ３が、存在している場合、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＶ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲＶ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＶ、−ＮＲＶ２、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、−ＬＶ−ＮＨ２、−ＬＶ−ＮＨＲＶ、−ＬＶ−ＮＲＶ２、−ＬＶ−ピロリジノ、−ＬＶ−ピペリジノ、−ＬＶ−モルホリノ、−ＬＶ−ピペリジノ、−ＬＶ−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＶ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＶ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＶ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲＶ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＶ２、及び＝Ｏ
から独立に選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
式中のそれぞれの−ＲＸ３が、存在している場合、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＶ、−ＯＨ、−ＯＲＶ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＶ、−ＮＲＶ２、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、及びＮ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ
から独立に選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ＰＶＡ−００１〜ＰＶＡ−２１６の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含んでなる組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを混合することを含む、組成物の調製方法。
【請求項１９】
治療薬によりヒト又は動物身体を治療する方法で使用するための請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
喘息（例えば、アトピー性喘息；アレルギー性喘息；アトピー性気管支ＩｇＥ介在喘息；気管支喘息；外因性喘息；アレルゲン誘発喘息；呼吸器ウイルス感染によって悪化するアレルギー性喘息；感染性喘息；細菌感染によって引き起こされる感染性喘息；菌感染によって引き起こされる感染性喘息；原虫感染によって引き起こされる感染性喘息；又はウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息）；
喘息関与気管支過敏症；又は喘息関与気管支過反応症；
アレルギー性肺疾患関与気道リモデリング（例えば、喘息関与気道リモデリング）；
慢性閉塞性肺疾患共存喘息（例えば、肺気腫共存喘息；又は慢性気管支炎共存喘息）；
鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎；通年性鼻炎；持続性鼻炎；又はＩｇＥ介在鼻炎）；
アレルギー性結膜炎（例えば、ＩｇＥ介在結膜炎）；
アトピー性皮膚炎；
チリダニによって誘発されるアレルギー性病態；
チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲンによって誘発されるアレルギー性病態；又は
イヌのアトピー
を治療する方法で使用するための請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
治療が、さらに、呼吸器疾患の治療で使用されるか、使用される可能性がある薬剤群から選択される１種又はそれ以上の追加的治療用薬剤で治療することを含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
喘息（例えば、アトピー性喘息；アレルギー性喘息；アトピー性気管支ＩｇＥ介在喘息；気管支喘息；外因性喘息；アレルゲン誘発喘息；呼吸器ウイルス感染によって悪化するアレルギー性喘息；感染性喘息；細菌感染によって引き起こされる感染性喘息；菌感染によって引き起こされる感染性喘息；原虫感染によって引き起こされる感染性喘息；又はウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息）；
喘息関与気管支過敏症；又は喘息関与気管支過反応症；
アレルギー性肺疾患関与気道リモデリング（例えば、喘息関与気道リモデリング）；
慢性閉塞性肺疾患共存喘息（例えば、肺気腫共存喘息；又は慢性気管支炎共存喘息）；
鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎；通年性鼻炎；持続性鼻炎；又はＩｇＥ介在鼻炎）；
アレルギー性結膜炎（例えば、ＩｇＥ介在結膜炎）；
アトピー性皮膚炎；
チリダニによって誘発されるアレルギー性病態；
チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲンによって誘発されるアレルギー性病態；又は
イヌのアトピー
を治療するための医薬の製造における請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２３】
治療が、さらに、呼吸器疾患の治療で使用されるか、使用される可能性がある薬剤群から選択される１種又はそれ以上の追加的治療用薬剤で治療することを含む、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の有効量とチリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲンを接触させることを含む、チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲンのインビトロでの阻害方法。
【請求項２５】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の有効量と細胞を接触させることを含む、細胞中のチリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲンのインビトロでの阻害方法。
【請求項２６】
殺ダニ剤として使用するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
殺ダニ剤として使用するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物を含んでなる組成物。
【請求項２８】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物を含んでなる殺ダニ剤組成物。
【請求項２９】
チリダニを請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の有効量に曝すことを含む、チリダニを殺す方法。
【請求項３０】
チリダニを請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の有効量に曝すことを含む、チリダニ集団を制限する方法。
【請求項３１】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の有効量を含む組成物であって、ダニを組成物に曝すことによりダニを殺すための前記組成物。
【請求項３２】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の有効量を含む組成物であって、ダニを組成物に曝すことによりダニ集団を防除するための前記組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全体としては、治療用化合物の分野に関し、さらにより詳細には、特に、チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲン（例えば、Ｄｅｒ  ｐ  １、Ｄｅｒ  ｆ  １、Ｅｕｒ  ｍ  １）を阻害する、ある種のピルブアミド化合物（便宜上、本明細書では集合的に「ＰＶＡ化合物」と呼ぶ）に関する。本発明は、また、そのような化合物を含んでなる医薬組成物、及び、チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲンを阻害するための、及びチリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲンによって仲介される疾患及び障害；チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲンの阻害によって改善される疾患及び障害；喘息；鼻炎；アレルギー性結膜炎；アトピー性皮膚炎；チリダニによって誘発されるアレルギー性病態；チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲンによって誘発されるアレルギー性病態；及びイヌのアトピー；の治療における、そのような化合物及び組成物の（インビトロ並びにインビボ）使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明及び本発明が関連する技術分野の状況をより完全に記載・開示するために、本明細書では、多くの特許及び文献が引用されている。本明細書では、これらの参考文献は、すべて、あたかもそれぞれの個々の参考文献が明確に且つ個々に参照により組み込まれると記載されているが如くと同じ程度に、参照によりその全体が本開示に組み込まれる。
【０００３】
本明細書全体（以下の特許請求の範囲も含めて）を通して、文脈において特段の断りがない限り、単語「含む［comprise］」、及び「含んでいる［comprises］」及び「含んでなる［comprising］」等の変形体は、記載される単一体もしくはステップ又は単一体もしくはステップの群の包含を意味するものであって、他の単一体もしくはステップ又は単一体もしくはステップの群の排除を意味するものでないと理解するものとする。
【０００４】
特記すべきこととして、この明細書及び付属の特許請求の範囲で使用されている、単数形（「a」、「an」、及び「the」）には、文脈が特に断っていない限り、複数の対象体も含まれる。つまり、例えば、「医薬担体」への言及には、２種又はそれ以上のそのような担体の混合物も含まれる、等である。
【０００５】
本明細書では、範囲は、多くの場合、「約」一つの特定の値から、及び／又は「約」もう一つの特定の値までとして表されている。そのような範囲が示されている場合、もう一つの実施形態には、その一つの特定の値から及び／又はそのもう一つの特定の値までが含まれる。同様に、値が、先行詞「約」を用いることによって近似として表されている場合、その特定の値は、もう一つの実施形態を形成するということを理解するものとする。
【０００６】
本開示には、本発明を理解するうえで有用であり得る情報が含まれている。本明細書に提供されている情報は、すべて先行技術であること、又は特許請求されている本発明に関係があることを認めるものではないし、また、明示的あるいは黙示的に引用されている文献は、すべて先行技術であることも認めるものではない。
【０００７】
（アレルギー性疾患）
アレルギー性疾患（例えば、喘息、鼻炎、結膜炎及び湿疹）はエスカレートしつつある全地球的なヘルスケア問題であり、この問題は現在在る薬剤によってはまだ封じ込められていない。アレルギー性疾患の臨床状態は、アレルゲンと呼ばれるさまざまな物質に曝露されることによって遺伝的に感受性の強い個体で誘発されて開始される。数多くのアレルゲンの源が存在するが、家庭内環境と関連しているアレルゲンの源は、人々がそのようなアレルゲンの源に長期間曝されることにより疾患は誘発されるので、特に重視すべきである。家庭内アレルゲンの中でも、イエチリダニ（家塵ダニ）［house dust mites］（ＨＤＭ）に由来する家庭内アレルゲンは、全地球的に、アレルギー性疾患の最も主要な原因となっている。このダニは、家庭で、職場で、娯楽場で、さらには公共用並びに自家用輸送車両でもふんだんに見出される。ＨＤＭアレルゲンへの慢性的な感作は、人生のいつの時点でも起こり得ることであり、その後のアレルゲンへの繰り返しての曝露によって誘発される憎悪は、アレルギー性鼻炎のような深刻でない状態を、より深刻である喘息にエスカレートする確率を高くしている。加えて、イエチリダニは、ヒトと共生する動物の健康問題も作り出す。例えば、イヌのアトピー状態は、遺伝性の状態であり、これは、皮膚、鼻及び目のアレルギー状態を寄せ集めしたアレルギー状態を生じる（非特許文献１）。通年性の症状は、一般的には、チリダニアレルゲンへの感作及びその後のチリダニアレルゲンへの再曝露と関連している。イエチリダニがイヌの通年性アレルギー症状の主要誘発因子として認識されていることは十分報告されており、結果として疾患症状を和らげるための獣医治療に対するニーズが生じている。イヌに見られる症状は、ヒトのアトピー性皮膚炎や結膜炎に見られる症状にだいたい似ている。
【０００８】
アレルギー性状態の誘発因子としてイエチリダニアレルゲンが突出していることは、結果としてなぜイエチリダニアレルゲンがアレルギー誘発性であるのかを理解するためのニーズを生じた。分子機序からのアレルギー誘発の研究は、ＨＤＭアレルゲンの最大の臨床的な有意義性は、システインペプチダーゼにあることを明らかにした。驚くべきこととして、このペプチダーゼ活性が、決定的に、大部分のＨＤＭアレルゲンに対しての、及び、ＨＤＭとは無関係の他のバイスタンダーアレルゲン［bystander allergen］に対してのアレルギー発生の誘発因子となっている。
【０００９】
チリダニのいくつかの種が知られており（例えば、デルマトファゴイデス・プテロニッシヌス［Dermatophagoides pteronyssinus；ヤケヒョウヒダニ］、デルマトファゴイデス・ファリナ［Dermatophagoides farinae；コナヒョウヒダニ］、デルマトファゴイデス・シボネイ［Dermatophagoides siboney］及びオイログリフス・マイネイ［Euroglyphus maynei］）、これらは、すべて、多数のアレルギー誘発性タンパク質を産生する。これらのさまざまな種由来のアレルゲンは、それらが、保存アミノ酸配列を有するきわめて類似のタンパク質であることから、免疫交差反応性を示す別々のグループに分類され得る。ＨＤＭについて言えば、グループ１アレルゲン（例えば、Ｄｅｒ  ｐ  １、Ｄｅｒ  ｆ  １、Ｅｕｒ  ｍ  １）が、ＨＤＭアレルギーの＞９５％に関与しており、システインペプチダーゼのきわめて保存的なファミリーである。このシステインペプチダーゼの、ダニ中における正常機能は消化酵素としてであり、この消化酵素は、ＨＤＭ食餌の主要構成部分を形成している剥離皮膚の乾燥薄片中の弾力構造タンパク質を消化する能力を有している。ＨＤＭグループ１システインペプチダーゼアレルゲン中のアミノ酸配列保存度（＞９０％）は、結果的には、それらが機能的には全く同じであって、創薬目的には、唯一つの治療標的であるとみなされ得るようなものである。さらに、地理的により限局された分布をしている別のダニ（ブロミア・トロピカリス［Blomia tropicalis；ネッタイタマニクダニ］）由来の臨床的に重要なアレルゲンは、関連システインペプチダーゼであって、イエチリダニ由来のグループ１アレルゲンと共に免疫反応性を示すことが知られている。このことは、グループ１ＨＤＭアレルゲンの阻害物質は、より広範に、アレルギーを引き起こす全てのダニ種中の関連分子の阻害物質として適用可能なものであり得ることを示唆するものである。
【００１０】
グループ１ＨＤＭアレルゲンは、喘息並びに他のアレルギー性状態の主な誘発因子である。吸入されると、そのペプチダーゼ活性は、タンパク質を開裂し、これが、（ｉ）気道上皮の浸透性を増大させて、それら及び他の非ペプチダーゼアレルゲンが、樹状抗原提示細胞にアクセスするのを可能にし、及び（ｉｉ）シグナル伝達現象を誘発し、これが、Ｔｈ２表現型への免疫応答を歪める。これらの現象は、いずれも、アレルギーを開始させるものであり、それを維持するためには、繰り返されなければならない。グループ１アレルゲンのシステインペプチダーゼ活性を阻害することによって、アレルギー感作の際の、この必須の、最上位ステップを遮断することは、したがって、アレルギーの治療及び予防への独特のアプローチにベースをもたらし得ると考えられる。
【００１１】
（治療標的としてのグループ１ＨＤＭアレルゲン）
人々はイエチリダニ（ＨＤＭ）アレルゲンに最大２３時間毎日曝されていることになるので、結果的には、このアレルゲンは、疾患分子マーカーとしての高ＩｇＥを共有しているさまざまな臨床状態で、大きな臨床的意義をもつことになる。個体集団をベースにした横断的且つ長期間に亘る研究により、ＨＤＭアレルゲンに対してのＩｇＥ抗体の正の皮膚試験反応は、喘息、持続性鼻炎、アレルギー性結膜炎あるいはアトピー性皮膚炎と関連していることが示されている（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）。遺伝的素因がある個体では、これらのアレルゲンとの最初の遭遇は、いつでも、疾患の始まりを誘発することができ、一生を通しての繰り返しての曝露で、大したことのない状態は、深刻な疾患に進展し得る。つまり、喘息が出て来る確率は、鼻炎が確立された後は、１０〜２０倍増大される。さらに、成人発症喘息についての過去最大の研究は、これまでの考えに反して、ＨＤＭアレルギーは、小児にとってと同じくらいに成人にとっても、重視すべきものであることを示した（非特許文献１０）。
【００１２】
アレルギーリスク及び重症度は、いずれも、アレルゲン曝露と用量応答関係を示す。これは、グループ１ＨＤＭアレルゲンを狙った薬理学的介入の魅力度を増すものである。臨床証拠は、曝露の閾値（つまり、それ以上では、リスクにある個体が感作する可能性が高くなる）を強く支持している。さらには、家庭（及び、したがって、ヒト曝露）におけるこれらのアレルゲンの濃度とこの重視すべき喘息に対しての感作との間には用量応答関係が存在している（非特許文献３；非特許文献６；非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）。これらの観察は、そのようなかなめアレルゲンを回避すること又は不活性化することは、（すなわち、個体が曝されている作用アレルゲンの絶対量を低下させることによって）、感作を減少させて、症状が弱まること及び臨床予後が改善されることを引き起こす可能性が高いことを意味するものである。このようにアレルゲンへの曝露を低下させることは、アレルギーを防除する手段としてこれまで調査研究されてきた物理的アレルゲン回避戦略の基礎になっている。物理的アレルゲン回避の効果は、管理の下に行われた試行（すなわちこの試行では、アレルゲン回避が厳密に管理され得る環境（例えば、アルペンにある療養所）に人々が移動された）によって支持されている（非特許文献１３；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７）。厳格なアレルゲン回避養生法の効果は、始まりが早いことであり、患者は、２〜４週間以内に炎症マーカー又は薬剤使用量の顕著な減少を見せる（非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３）。しかしながら、そのような物理的回避策は、一般的には、非現実的であって、日々の生活に戻るとその効果は弱くなる。
【００１３】
アレルギー感作にタンパク質分解活性の関与があるとして、グループ１アレルゲンのペプチダーゼ活性を阻害する手段が開発されれば、薬理学的アレルゲン不活性化（これは物理的アレルゲン回避の効果を模倣するものである）がもたらされると考えられる。この目的を達成するための最適手段は、患者をそのような阻害物質で、局所的にか全身的に処置することであると想到される。このアプローチの一つの利点は、薬理学的アレルゲン不活性化は、処置されている人と行動を共にして、（すなわち、これは、「持ち運び可能」である）、連続的アレルゲン回避効果を達成することであり、これは物理的アレルゲン回避策では達成できないことである。薬剤としてのその使用に加えて、グループ１ペプチダーゼアレルゲンの阻害物質は、環境処置剤として適用される殺ダニ剤としてのさらなる価値がある可能性がある。ＨＤＭによる食物消化に関与するかなめ酵素を不活性化することにより、そのような阻害物質は、ダニから栄養源を奪って、ダニが生き延びることができないようにすると考えられる。
【００１４】
（アレルゲンとペプチダーゼ活性）
二つの観察が、アレルギー感作に対してのペプチダーゼ活性の関与を理解するのに関連している。一つは、酵素アレルゲンの小枠のタンパク質分解活性が、気道を介してのアレルギー感作に不可欠であることの論証である。もう一つは、ペプチダーゼが、タンパク質分解活性がないバイスタンダー［by-stander］アレルゲンにアレルギー感作を誘導し得ることである。単独で且つアジュバント（補佐）なしで投与されると、そのような非酵素バイスタンダーは、応答を呼び起こすこと、耐性を引き起こすことができず、また全身性免疫付与で以ってしてもたったの弱いＩｇＧ介在反応を見せるだけである（非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６；非特許文献２７；非特許文献２８）。大半のアレルゲンは、タンパク質非分解性であるので、バイスタンダーアレルゲンが感作を発生させることに対して際立った影響を及ぼす個々のペプチダーゼの能力は、グループ１ダニアレルゲンのどの阻害物質が利用され得るかの興味ある治療機会を創っている。
【００１５】
これまでの研究により、グループ１ＨＤＭアレルゲンのタンパク質分解活性は、アレルギー状態の開始と維持に中枢となっている２つの一般的な機序を通してアレルギーに実質的な関与をなしていることが示されている。それらは、
・  粘膜表面を横切ってのアレルゲン送達の促進、つまり抗原提示細胞（例えば、肺における、樹状細胞）へのアクセスの獲得（非特許文献２９；非特許文献３０；非特許文献３１；非特許文献３２；非特許文献３３；非特許文献３４；非特許文献３５）；
・  遺伝的素因があるものにおいてアレルギーの発生が促進されるシグナル伝達経路の活性化（非特許文献２８；非特許文献３６；非特許文献３７）；
である。
【００１６】
ＨＤＭペプチダーゼアレルゲンは、したがって、ＩｇＥとは独立しているが、ＩｇＥ感作及びアレルギー応答に実質的な関係がある重要な影響を及ぼしている（非特許文献３８；非特許文献３９）。これらの影響は、誘発性ペプチダーゼアレルゲンに対する感作を促進するのに役立つが、先に述べたように、この一般的機序の影響は、実質的にアレルゲン非特異的であるので、非酵素バイスタンダーアレルゲンに対する感作も起こる（非特許文献３７；非特許文献４０）。
【００１７】
（アレルゲン送達）
樹状細胞は、呼吸器管路の一次抗原提示細胞である（非特許文献２９；非特許文献３０；非特許文献３１；非特許文献３２；非特許文献３３；非特許文献３４）。しかしながら、ＩｇＥ応答が有効に発生して維持されるためには、抗原との接触の確率が大きくならなければならない（非特許文献３４）。アレルゲン検出におけるこの必須のステップは、上皮密着結合の膜横断接着タンパク質を開裂するグループ１ダニアレルゲンのシステインペプチダーゼ活性によって促進され、樹状細胞へのアレルゲンの傍細胞送達を促進する（非特許文献４０；非特許文献３５；非特許文献４１）。
【００１８】
（ＩｇＥ非依存細胞活性化）
ペプチダーゼアレルゲンは、生来免疫に関与していると考えられており、数多くのＩｇＥ非依存機序により、さまざまな細胞を活性化する。上皮細胞上の連結リガンド受容体の開裂によって活性化されるシグナル経路は、ＧＭ−ＣＳＦ及びＩＬ−６の長期放出に関与する一つのそのような機序である。これらのサイトカインは、アレルギー性の喘息及び鼻炎の気道において、増大された量で存在している（非特許文献４２；非特許文献４３；非特許文献４；非特許文献１６）。それらは、いくつかの作用を経て、Ｔｈ２アレルギー傾向を促進する。例えば、ＩＬ−６は、Ｂ−細胞成熟に、及び、ＩｇＥのＩＬ−４−依存合成で必須である（非特許文献４４；非特許文献１６）。ＧＭ−ＣＳＦは、樹状細胞が、所属リンパ節のところで捕捉抗原を提示するために気道上皮から移動することを引き起こすシグナルを発生する（非特許文献４５）。連結リガンド受容体を開裂するタンパク質分解性活性は、このように、アレルギー感作の開始とその維持のいずれにとっても中枢となる一連の現象と関連している。ペプチダーゼアレルゲンは、ＩｇＥ非依存機序により、肥満細胞を活性化するので、したがって、アレルゲンチャレンジから生じる急性気管支収縮に対しての関与は、このペプチダーゼ依存活性化によるものにちがいないということになる。これは、グループ１ペプチダーゼアレルゲンの阻害物質は、急性アレルギー性気管支収縮を減衰するであろうことを示唆するものである。他のＩｇＥ非依存機序には、アレルギーの増大と関連しているサイトカイン・ＩｇＥ受容体の開裂（非特許文献４６）、抗ペプチダーゼ防衛の開裂（これは既にアレルギーに問題があり得る）、及びサーファクタントタンパク質のような他の保護因子の開裂（非特許文献４７））が含まれる。
【００１９】
（アレルギーに対してのタンパク質分解性アレルゲン関与の論証）
アレルギーの標的としてペプチダーゼアレルゲンが重要であり得ることは、実験動物において、ＩｇＥ感作をそれらが呼び起こすことの容易性及び直接性により、及び、システインペプチダーゼの一般的な阻害物質を用いた研究により論証されている。
【００２０】
アレルゲン特異的強ＩｇＥ感作は、アジュバントの不存在下に、高特異的タンパク質分解活性を有するＤｅｒ  ｐ  １にマウスを非侵襲曝露することによって達成され得る（非特許文献４８）。Ｂｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラットにおいては、Ｄｅｒ  ｐ  １−特異的ＩｇＥの発生並びにアレルギー性応答症は、追加的なアジュバントの必要性がなくても起こる。対照的に、高酵素活性がない（したがって、バイスタンダーアレルゲンのように振舞う）組み換えＤｅｒ  ｐ  １に対する高力価抗体を培養することの難しさはよく知られている。Ｄｅｒ  ｐ  １のタンパク質分解特質は、ＨＤＭ及び他の源からの非ペプチダーゼバイスタンダーアレルゲンに対する感作も増大させる（非特許文献４９）。
【００２１】
ペプチダーゼアレルゲンによるアレルゲン送達の促進は、それらが抗ペプチダーゼ防衛を不活性化することによって増大され得る（非特許文献５０）。関連して重要なのが、内因性酵素阻害因子（例えば、染色体５ｑ３２  ＬＥＴＫ１、染色体７  ＰＡＩ  Ｉ、染色体１１  Ｃ１エステラーゼ阻害物質、染色体１４セルピンクラスター、染色体１８ｑ２１）の機能的多形性の喪失は、対象をアレルギー性疾患に罹患しやすくする。この最新の証拠は、過去２５年間に亘って蓄積されてきたアレルギーとプロテアーゼ阻害物質との間の機能的関連性の欠陥を補強するものである（非特許文献５１；非特許文献５２；非特許文献５３；非特許文献５４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Sture et al., 1995, “Canine atopic dermatitis: the prevalence of psoitive intradermal skin tests at two sites in the north and south of Great Britain”, Vet. Immunol. Immunopathol., Vol. 44, pp. 293 308.
【非特許文献２】Arruda et al., 1991, “Exposure and sensitization to dust mite allergens among asthmatic children in Sao Paulo, Brazil”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 21, pp. 433 439.
【非特許文献３】Gelber et al., 1993, “Sensitization and exposure to indoor allergens as risk factors for asthma among patients presenting to hospital”, Am. Rev. Respir. Dis., Vol. 147, pp. 573 578.
【非特許文献４】Miyamoto et al., 1968, “Allergenic identity between the common floor mite (Dermatophagoides farinae Hughes, 1961) and house dust as a causative antigen in bronchial asthma”, J. Allergy, Vol. 42, pp. 14 28.
【非特許文献５】Peat et al., 1996, “House dust mite allergens. A major risk factor for childhood asthma in Australia”, Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 153, pp. 141 146.
【非特許文献６】Peat et al., 1991, “Sensitivity to common allergens: relation to respiratory symptoms and bronchial hyper-responsiveness in children from three different climatic areas of Australia”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 21, pp. 573 581.
【非特許文献７】Pollart et al.,1989, “Epidemiology of acute asthma: IgE antibodies to common inhalant allergens as a risk factor for emergency room visits”, J. Allergy Clin. Immunol., Vol 83, pp. 875 882.
【非特許文献８】Smith et al., 1969, “Clinical significance of skin reactions to mite extracts in children with asthma”, Br. Med. J, Vol. 1, pp. 723 726.
【非特許文献９】Sporik et al., 1990, “Exposure to house-dust mite allergen (Der p I) and the development of asthma in childhood. A prospective study”, N. Engl. J. Med., Vol. 323, pp. 502 507.
【非特許文献１０】Jaakkola et al., 2006, “Are atopy and specific IgE to mites and molds important for adult asthma?”, J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 117, pp. 642 648.
【非特許文献１１】Platts-Mills et al., 1997, “Indoor allergens and asthma: report of the Third International Workshop”, J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 100, pp. S2-24.
【非特許文献１２】Platts-Mills et al., 1987, “Seasonal variation in dust mite and grass-pollen allergens in dust from the houses of patients with asthma”, J. Allergy Clin.Immunol., Vol. 79, pp. 781 791.
【非特許文献１３】Dowse et al., 1985, “The association between Dermatophagoides mites and the increasing prevalence of asthma in village communities within the Papua New Guinea highlands”, J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 75, pp. 75 83.
【非特許文献１４】Charpin et al., 1991, “Altitude and allergy to house-dust mites. A paradigm of the influence of environmental exposure on allergic sensitization”, Am. Rev. Respir. Dis., Vol. 143, pp. 983 986.
【非特許文献１５】Platts-Mills et al., 2000, “The role of intervention in established allergy: avoidance of indoor allergens in the treatment of chronic allergic disease”, J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 106, pp. 787 804.
【非特許文献１６】Vercelli., 1989,  “Endogenous interleukin 6 plays an obligatory role in interleukin 4-dependent human IgE synthesis”, Eur. J. Immunol., Vol. 19, pp. 1419 1424.
【非特許文献１７】Peroni et al., 1994, “Effective allergen avoidance at high altitude reduces allergen-induced bronchial hyperresponsiveness”, Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 149, pp. 1442 1446.
【非特許文献１８】van Velzen et al., 1996.,  “Effect of allergen avoidance at high altitude on direct and indirect bronchial hyperresponsiveness and markers of inflammation in children with allergic asthma”, Thorax, Vol. 51, pp. 582 584.
【非特許文献１９】Schultze-Werninghaus, 2006, “Should asthma management include sojourns at high altitude?”, Chem. Immunol. Allergy, Vol. 91, pp. 16-29.
【非特許文献２０】Bodini et al., 2004, “Exhaled breath condensate eicosanoids and sputum eosinophils in asthmatic children: a pilot study”, Pediatr. Allergy Immunol., Vol. 15, pp. 26 31.
【非特許文献２１】Gourgoulianis et al., 2001, “The influence of altitude in bronchial asthma”, Arch. Med. Res., Vol. 32, pp. 429 431.
【非特許文献２２】Piacentini et al., 1999, “Allergen avoidance at high altitude and urinary eosinophil protein X”, J. Allergy Clin. Immunol, Vol. 104, pp. 243 244.
【非特許文献２３】Piacentini et al., 1998, “Mite-antigen avoidance can reduce bronchial epithelial shedding in allergic asthmatic children”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 28, pp. 561 567.
【非特許文献２４】Seymour et al., 1998, “Aerosol-induced immunoglobulin (Ig)-E unresponsiveness to ovalbumin does not require CD8+ or T cell receptor (TCR)-gamma/delta+ T cells or interferon (IFN)-gamma in a murine model of allergen sensitization”, J. Exp. Med., Vol. 187, pp. 721 731.
【非特許文献２５】van Halteren et al., 1997,  “Regulation of antigen-specific IgE, IgG1, and mast cell responses to ingested allergen by mucosal tolerance induction”, J. Immunol., Vol. 159, pp. 3009 3015.
【非特許文献２６】McMillan et al., 2004, “Prolonged allergen challenge in mice leads to persistent airway remodelling”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 34, pp. 497 507.
【非特許文献２７】McCusker et al., 2002, “Site-specific sensitization in a murine model of allergic rhinitis: role of the upper airway in lower airways disease”, J. Allergy Clin. Immunol., Vol.110, pp. 891 898.
【非特許文献２８】Hellings et al., 2001, “Eosinophilic rhinitis accompanies the development of lower airway inflammation and hyper-reactivity in sensitized mice exposed to aerosolized allergen”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 31, pp. 782 790.
【非特許文献２９】Holt et al., 1990, “A contiguous network of dendritic antigen-presenting cells within the respiratory epithelium”, Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., Vol. 91, pp. 155 159.
【非特許文献３０】Holt, 2002, “The role of airway dendritic cell populations in regulation of T-cell responses to inhaled antigens: atopic asthma as a paradigm”, J.Aerosol Med., Vol. 15, pp. 161 168.
【非特許文献３１】Huh et al., 2003, “Bidirectional interactions between antigen-bearing respiratory tract dendritic cells (DCs) and T cells precede the late phase reaction in experimental asthma: DC activation occurs in the airway mucosa but not in the lung parenchyma”, J.Exp.Med., Vol. 198, pp. 19 30.
【非特許文献３２】Lambrecht et al., 2003a, “Taking our breath away: dendritic cells in the pathogenesis of asthma”, Nat. Rev. Immunol., Vol. 3, pp. 994 1003.
【非特許文献３３】Lambrecht et al., 2002, “Myeloid dendritic cells make it to the top”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 32, pp. 805 810.
【非特許文献３４】Lambrecht et al., 2003b, “The other cells in asthma: dendritic cell and epithelial cell crosstalk”, Current Opinion in Pulmonary Medicine, Vol. 9, pp. 34 41.
【非特許文献３５】Wan et al., 2000, “Tight junction properties of the immortalized human bronchial epithelial cell lines Calu-3 and 16HB”, Eur. Respir. J., Vol. 15, pp. 1058 1068.
【非特許文献３６】Comoy et al., 1998, “The house dust mite allergen, Dermatophagoides pteronyssinus, promotes type 2 responses by modulating the balance between IL-4 and IFN-gamma”, J. Immunol., Vol. 160, pp. 2456 2462.
【非特許文献３７】Stewart et al., 2003, “Allergen structure and function”, in: Middleton's Allergy.  Principles and Practice, (Eds. Adkinson et al.; Publisher: Mosby, Philadelphia), pp. 585 609.
【非特許文献３８】King et al., 1998, “Dust mite proteolytic allergens induce cytokine release from cultured airway epithelium”, J. Immunol., Vol. 161, pp. 3645 3651.
【非特許文献３９】Asokananthan et al., 2002, “House dust mite allergens induce proinflammatory cytokines from respiratory epithelial cells: the cysteine protease allergen, Der p 1, activates protease-activated receptor (PAR)-2 and inactivates PAR-1”, J. Immunol., Vol. 169, pp. 4572 4578.
【非特許文献４０】Wan et al., 1999, “Der p 1 facilitates transepithelial allergen delivery by disruption of tight junctions”, J. Clin. Invest., Vol. 104, pp. 123 133.
【非特許文献４１】Winton et al., 1998, “Cell lines of pulmonary and non-pulmonary origin as tools to study the effects of house dust mite proteinases on the regulation of epithelial permeability”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 28, pp. 1273 1285.
【非特許文献４２】Broide et al., 1992, “Cytokines in symptomatic asthma airways”, J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 89, pp. 958 967.
【非特許文献４３】Fahy et al., 1995, “Comparison of samples collected by sputum induction and bronchoscopy from asthmatic and healthy subjects”, Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 152, pp. 53 58.
【非特許文献４４】Muraguchi et al., 1988, “The essential role of B cell stimulatory factor 2 (BSF-2/IL-6) for the terminal differentiation of B cells”, J. Exp. Med, Vol. 167, pp. 332 344.
【非特許文献４５】Stick et al., 2003, “The airway epithelium as immune modulator: the LARC ascending”, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol, Vol. 28, pp. 641 644.
【非特許文献４６】Ghaemmaghami et al., 2002, “The proteolytic activity of the major dust mite allergen Der p 1 conditions dendritic cells to produce less interleukin-12: allergen-induced Th2 bias determined at the dendritic cell level”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 32, pp. 1468 1475.
【非特許文献４７】Deb et al., 2007, “Major house dust mite allergens Dermatophagoides pteronyssinus 1 and Dermatophagoides farinae 1 degrade and inactivate lung surfactant proteins A and D”, J. Biol. Chem., Vol. 282, pp. 36808 36819.
【非特許文献４８】Zhang et al., 2009, “Novel Der p 1 inhibitors attenuate HDM sensitization in mice”, Amer. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 179, p. A4249.
【非特許文献４９】Gough et al., 2001. “The proteolytic activity of the major dust mite allergen Der p 1 enhances the IgE antibody response to a bystander antigen”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 31, pp. 1594 1598.
【非特許文献５０】Kalsheker et al., 1996, “The house dust mite allergen Der p1 catalytically inactivates alpha 1- antitrypsin by specific reactive centre loop cleavage: a mechanism that promotes airway inflammation and asthma”, Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 221, pp. 59-61.
【非特許文献５１】Rudolph et al., 1978, “The significance of nasal protease inhibitor concentrations in house dust allergy”, Allergy, Vol. 33, pp. 310 315.
【非特許文献５２】Hyde et al., 1979, “Protease inhibitor variants in children and young adults with chronic asthma”, Ann. Allergy, Vol. 43, pp. 8 13
【非特許文献５３】Eden et al., 2003, “Asthma features in severe alpha1-antitrypsin deficiency: experience of the National Heart, Lung, and Blood Institute Registry”, Chest, Vol. 123, pp. 765 771
【非特許文献５４】Sigsgaard et al., 2000, “S and Z alpha1-antitrypsin alleles are risk factors for bronchial hyperresponsiveness in young farmers: an example of gene/environment interaction”, Eur. Respir. J, Vol. 16, pp. 50 55.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の課題は、チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲン（例えば、Ｄｅｒ  ｐ  １、Ｄｅｒ  ｆ  １、Ｅｕｒ  ｍ  １）を阻害する化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
上記課題は、本明細書に記載する、ある種のピルブアミド化合物によって解決される。
【００２５】
本発明の一つの態様は、本明細書に記載する、ある種のピルブアミド化合物（便宜上、本明細書では「ＰＶＡ化合物」と集合的に呼ぶ）に関する。
【００２６】
本発明のもう一つの態様は、本明細書に記載するＰＶＡ化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含んでなる組成物に関する。
【００２７】
本発明のもう一つの態様は、本明細書に記載するＰＶＡ化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを混合するステップを含む組成物（例えば、医薬組成物）調製方法に関する。
【００２８】
本発明のもう一つの態様は、本明細書に記載するＰＶＡ化合物の有効量とチリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲンを接触させることを含むチリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲン（例えば、Ｄｅｒ  ｐ  １、Ｄｅｒ  ｆ  １、Ｅｕｒ  ｍ  １）（インビトロ又はインビボ）阻害方法に関する。
【００２９】
本発明のもう一つの態様は、本明細書に記載するＰＶＡ化合物の有効量と細胞を接触させることを含む細胞中のチリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲンの（インビトロ又はインビボ）阻害方法に関する。
【００３０】
本発明のもう一つの態様は、治療を必要としている対象に、本明細書に記載するＰＶＡ化合物の（好ましくは医薬組成物形態の）治療有効量を投与することを含む治療方法に関する。
【００３１】
本発明のもう一つの態様は、治療薬によりヒト又は動物身体を治療する方法で使用するための本明細書に記載するＰＶＡ化合物に関する。
【００３２】
本発明のもう一つの態様は、治療で使用するための医薬の製造における、本明細書に記載するＰＶＡ化合物の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】チャレンジ１に続いて起こる応答の大きさのパーセントとして表された、チャレンジ１に続いて起こる（左）及びチャレンジ２に続いて起こる（右）応答の大きさを表す棒グラフである（中央値が報告されている；エラーバーは第２５／第７５百分位数に対してである）。
【図２】試験化合物ＰＶＡ−０２６で処置後１２０分の対照アレルゲンチャレンジ（左）及びアレルゲンチャレンジに続いて起こる気道抵抗（ｃｍ  Ｈ２Ｏ  Ｌ−１ｓ−１）の変化を表す棒グラフである（中央値が報告されている；エラーバーは第２５／第７５百分位数に対してである；（＊）については：Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｒａｎｋ  Ｓｕｍ  Ｔｅｓｔ、対照アレルゲンチャレンジに対して）。
【図３】試験化合物ＰＶＡ−０３８（ＴＦＡ塩として）で処置後１２０分の対照アレルゲンチャレンジ（左）及びアレルゲンチャレンジに続いて起こる気道抵抗（ｃｍ  Ｈ２Ｏ  Ｌ−１ｓ−１）の変化を表す棒グラフである（中央値が報告されている；エラーバーは第２５／第７５百分位数に対してであり；（＊）については：Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｒａｎｋ  Ｓｕｍ  Ｔｅｓｔ、対照アレルゲンチャレンジに対して）。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
一実施形態では、治療は、チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲンによって仲介される疾患又は状態の治療である。
【００３５】
一実施形態では、治療は、チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲンの阻害によって改善される疾患又は状態の治療である。
【００３６】
一実施形態では、治療は、喘息（例えば、アトピー性喘息；アレルギー性喘息；アトピー性気管支ＩｇＥ介在喘息；気管支喘息；外因性喘息；アレルゲン誘発喘息；呼吸器ウイルス感染によって悪化するアレルギー性喘息；感染性喘息；細菌感染によって引き起こされる感染性喘息；菌感染によって引き起こされる感染性喘息；原虫感染によって引き起こされる感染性喘息；又はウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息）の治療である。
【００３７】
一実施形態では、治療は、喘息関与気管支過敏症；又は喘息関与気管支過反応症の治療である。
【００３８】
一実施形態では、治療は、アレルギー性肺疾患関与気道リモデリング（例えば、喘息関与気道リモデリング）の治療である。
【００３９】
一実施形態では、治療は、慢性閉塞性肺疾患共存喘息（例えば、肺気腫共存喘息；又は慢性気管支炎共存喘息）の治療である。
【００４０】
一実施形態では、治療は、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎；通年性鼻炎；持続性鼻炎；又はＩｇＥ介在鼻炎）の治療である。
【００４１】
一実施形態では、治療は、例えば、ＩｇＥ介在結膜炎を含めた、アレルギー性結膜炎の治療である。
【００４２】
一実施形態では、治療は、アトピー性皮膚炎の治療である。
【００４３】
一実施形態では、治療は、チリダニによって誘発されるアレルギー性病態の治療である。
【００４４】
一実施形態では、治療は、チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲン（例えば、Ｄｅｒ  ｐ  １、Ｄｅｒ  ｆ  １、Ｅｕｒ  ｍ  １）によって誘発されるアレルギー性病態の治療である。
【００４５】
一実施形態では、治療は、イヌのアトピーの治療である。
【００４６】
一実施形態では、治療は、さらに、１種又はそれ以上の追加的治療用薬剤、例えば、呼吸器疾患の治療で使用される（又は使用される可能性が高い）治療用薬剤群から選択される１種又はそれ以上の追加的治療用薬剤での治療を含む。
【００４７】
本発明のもう一つの態様は、殺ダニ剤として使用するための、本明細書に記載するＰＶＡ化合物に関する。
【００４８】
本発明のもう一つの態様は、殺ダニ剤として使用するための、本明細書に記載するＰＶＡ化合物を含んでなる組成物に関する。
【００４９】
本発明のもう一つの態様は、本明細書に記載するＰＶＡ化合物を含んでなる殺ダニ剤組成物に関する。
【００５０】
本発明のもう一つの態様は、殺ダニ剤としての、本明細書に記載するＰＶＡ化合物の使用に関する。
【００５１】
本発明のもう一つの態様は、殺ダニ（例えば、チリダニ）方法に関し、その方法は、本明細書に記載するＰＶＡ化合物の有効量にダニを曝すことを含む。
【００５２】
本発明のもう一つの態様は、本明細書に記載するＰＶＡ化合物の有効量にダニを曝すことを含む、ダニ（例えば、チリダニ）集団の防除（例えば、制限）方法に関する。
【００５３】
本発明のもう一つの態様は、（ａ）好ましくは医薬組成物としてまた適切な容器に入れて及び／又は適切な包装をして提供される、本明細書に記載する、ＰＶＡ化合物；及び（ｂ）使用説明書（例えば、化合物の投与方法についての書面による説明）を含んでなるキットに関する。
【００５４】
本発明のもう一つの態様は、本明細書に記載する合成方法（又は本明細書に記載する合成方法を含む方法）によって得ることができるＰＶＡ化合物に関する。
【００５５】
本発明のもう一つの態様は、本明細書に記載する合成方法（又は本明細書に記載する合成方法を含む方法）によって得られたＰＶＡ化合物に関する。
【００５６】
本発明のもう一つの態様は、本明細書に記載する合成方法で用いるのに適している、本明細書に記載する新規中間体に関する。
【００５７】
本発明のもう一つの態様は、本明細書に記載する合成方法における、本明細書に記載するそのような新規中間体の使用に関する。
【００５８】
当業者なら理解するように、本発明の一つの態様の各要件並びに好ましい各実施形態は、本発明の他の態様にも関する。
【００５９】
化合物
本発明の一つの態様は、３−［２−（２−アシルアミノ−アセチルアミノ）−アセチルアミノ］−２−オキソ−プロピオンアミド：
【化１】
0005859980.tif 000002
【００６０】
に関係がある、ある種のピルブアミド化合物に関する。
【００６１】
本発明の化合物は、すべて、ピルビン酸（２−オキソ−プロピオン酸とも呼ばれる）及びピルブアミド（２−オキソ−プロピオンアミドとも呼ばれる）に関係がある、ピルブアミド結合（すなわち、−Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＜）を有している。
【化２】
0005859980.tif 000003
【００６２】
つまり、本発明の一つの態様は、以下の式：
【化３】
0005859980.tif 000004
【００６３】
［式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は本明細書に定義されているとおりである］で表される化合物群から選択される化合物並びにその塩、水和物、及び溶媒和物（例えば、その薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物）に関する（便宜上、本明細書では「ＰＶＡ化合物」と集合的に呼ぶ）。
【００６４】
−Ｒ１及び−Ｒ２の意味にもよるが、それらが結合している炭素原子は、キラルであり得、そうである場合は、独立に、（Ｒ）又は（Ｓ）配置にあり得る。特段の断りがない限りは、いずれの配置も包含されるものとする。好ましい実施形態では、配置は、（Ｓ）である。
【００６５】
−Ｒ４及び−Ｒ５の意味にもよるが、それらが結合している炭素原子は、キラルであり得、そうである場合は、独立に、（Ｒ）又は（Ｓ）配置にあり得る。特段の断りがない限りは、いずれの配置も包含されるものとする。好ましい実施形態では、配置は、（Ｓ）である。
【００６６】
−Ｒ７及び−Ｒ８の意味にもよるが、それらが結合している炭素原子は、キラルであり得、そうである場合は、独立に、（Ｒ）又は（Ｓ）配置にあり得る。特段の断りがない限りは、いずれの配置も包含されるものとする。
【００６７】
−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ４、−Ｒ５、−Ｒ７、及び−Ｒ８の意味にもよるが、この化合物は、１、２、又は３つのキラル中心を持ち得、エナンチオマー又はジアステレオマーを生じ得る。特段の断りがない限りは、そのようなエナンチオマー及びジアステレオマーは、すべて包含されるものとする。
【００６８】
本発明のいくつかの実施形態は、以下を包含する：
（１）  以下の式：
【化４】
0005859980.tif 000005
【００６９】
［式中、
−Ｒ１は、独立に、−Ｈ又は−Ｒ１Ａであり；
−Ｒ１Ａは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、場合により置換されており；
−Ｒ２は、独立に、−Ｈ又は−Ｒ２Ａであり；
−Ｒ２Ａは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルであって、場合により置換されており；
又は、−Ｒ１及び−Ｒ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和Ｃ３〜７シクロアルキル環又は飽和Ｃ３〜７ヘテロ環式環を形成していて、この環は場合により置換されており；
−Ｒ３は、独立に、−Ｈ又は−Ｒ３Ａであり；
−Ｒ３Ａは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルであって、場合により置換されており；
−Ｒ４は、独立に、−Ｈ又は−Ｒ４Ａであり；
−Ｒ４Ａは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、場合により置換されており；
−Ｒ５は、独立に、−Ｈ又は−Ｒ５Ａであり；
−Ｒ５Ａは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルであって、場合により置換されており；
−Ｒ６は、独立に、−Ｈ又は−Ｒ６Ａであり；
−Ｒ６Ａは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルであって、場合により置換されており；
−Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−Ｒ７Ａ、又は−Ｒ７Ｂであり；
−Ｒ７Ａは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、場合により置換されており；
−Ｒ７Ｂは、独立に、−Ｌ７Ｂ１−Ｒ７ＢＢ、−Ｒ７ＢＢ、−Ｌ７Ｂ２−Ｏ−Ｒ７ＢＢ、又は−Ｌ７Ｂ２−Ｏ−Ｌ７Ｂ１−Ｒ７ＢＢであり；
−Ｌ７Ｂ１−は、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキレンであり；
−Ｌ７Ｂ２−は、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキレンであり；
−Ｒ７ＢＢは、独立に、−Ｒ７ＢＢ１、−Ｒ７ＢＢ２、−Ｒ７ＢＢ３、又は−Ｒ７ＢＢ４であり；
−Ｒ７ＢＢ１は、独立に、フェニル又はナフチルであって、場合により置換されており；
−Ｒ７ＢＢ２は、独立に、Ｃ５〜１０ヘテロアリールであって、場合により置換されており；
−Ｒ７ＢＢ３は、独立に、Ｃ３〜７シクロアルキルであって、場合により置換されているか、又は場合によりベンゼン環に縮合されていて、このベンゼン環は場合により置換されており；
−Ｒ７ＢＢ４は、独立に、飽和橋架けＣ５〜１０シクロアルキルであって、場合により置換されており；
−Ｒ８は、独立に、−Ｈ又は−Ｒ８Ａであり；
−Ｒ８Ａは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、場合により置換されており；
又は、−Ｒ７及び−Ｒ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和Ｃ３〜７シクロアルキル環、飽和橋架けＣ５〜１０シクロアルキル環、又は非芳香族Ｃ３〜７ヘテロ環式環を形成していて、この環は場合により置換されており；
−Ｒ９は、独立に、−Ｈ又は−Ｒ９Ａであり；
−Ｒ９Ａは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであって、場合により置換されており；
又は、−Ｒ８は−Ｈであって、−Ｒ７及び−Ｒ９は、それらがそれぞれ結合されている炭素原子及び窒素原子と一緒になって、飽和Ｃ３〜７ヘテロ環式環を形成していて、この環は場合により置換されているか、又は場合によりベンゼン環に縮合されていて、このベンゼン環は場合により置換されており；
−Ｒ１０は、独立に、−Ｒ１０Ａ、−Ｒ１０Ｂ、−Ｒ１０Ｃ、又は−Ｒ１０Ｄであり；
−Ｒ１０Ａは、独立に、フェニル又はナフチルであって、場合により置換されており；
−Ｒ１０Ｂは、独立に、Ｃ５〜１０ヘテロアリールであって、場合により置換されており；
−Ｒ１０Ｃは、独立に、飽和Ｃ３〜７シクロアルキルであって、場合により置換されており；
−Ｒ１０Ｄは、独立に、非芳香族Ｃ３〜１０ヘテロシクリルであって、場合により置換されており；
又は、−Ｒ９及び−Ｒ１０は、それらがそれぞれ結合されている炭素原子及び窒素原子と一緒になって、非芳香族Ｃ５〜７ヘテロ環式ラクタム環を形成していて、この環は場合により置換されているか、又は場合によりベンゼン環に縮合されていて、このベンゼン環は場合により置換されており；
−Ｒ１１は、独立に、−Ｈ、−Ｒ１１Ａ、又は−Ｒ１１Ｂであり；
−Ｒ１１Ａは、独立に、−ＲＺ１、−ＲＺ２、−ＲＺ３、−ＲＺ４、−ＲＺ５、−ＬＺ−ＲＺ２、−ＬＺ−ＲＺ３、−ＬＺ−ＲＺ４、又は−ＬＺ−ＲＺ５であり；
−ＲＺ１は、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、場合により置換されており；
それぞれの−ＲＺ２は、独立に、飽和Ｃ３〜７シクロアルキルであって、場合により置換されているか、又は場合によりベンゼン環に縮合されていて、このベンゼン環は場合により置換されており；
それぞれの−ＲＺ３は、独立に、−ＲＺ３Ａ又は−ＲＺ３Ｂであり；
それぞれの−ＲＺ３Ａは、独立に、非芳香族Ｃ３〜７ヘテロシクリルであって、場合により置換されており；
それぞれの−ＲＺ３Ｂは、独立に、飽和橋架けＣ５〜１０ヘテロシクリルであって、場合により置換されており；
それぞれの−ＲＺ４は、独立に、フェニル又はナフチルであって、場合により置換されており；
それぞれの−ＲＺ５は、独立に、Ｃ５〜１０ヘテロアリールであって、場合により置換されており；
それぞれの−ＬＺ−は、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキレンであり；
−Ｒ１１Ｂは、独立に、−ＣＲＪ１ＲＪ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＪ３ＲＪ４であり；
−ＲＪ１は、独立に、−Ｈ又は飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
−ＲＪ２は、独立に、−Ｈ又は飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
−ＲＪ３は、独立に、−Ｈ、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキル、フェニル、又はベンジルであり；
−ＲＪ４は、独立に、−Ｈ、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキル、フェニル、又はベンジルであり；
又は、−ＮＲＪ３ＲＪ４は、独立に、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル基であって、場合により置換されており；
−Ｒ１２は、独立に、Ｈ又は−Ｒ１２Ａであり；
−Ｒ１２Ａは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、場合により置換されており；
又は、−ＮＲ１１Ｒ１２は、独立に、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル基であって、場合により置換されている］
で表される化合物群から選択される化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物。
【００７０】
誤解を避けるためにも、「Ｃ５〜１０ヘテロアリール」、「Ｃ３〜７ヘテロ環式環」、「Ｃ３〜７ヘテロシクリル」等の用語中の添え字「Ｃｘ〜ｙ」は、環原子の数を指しており、環原子は、炭素原子又はヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）であり得る。例えば、ピリジルは、Ｃ６ヘテロアリール基の一例であって、ピペリジノは、Ｃ６ヘテロシクリル基の一例である。
【００７１】
誤解を避けるためにも、「ヘテロアリール」は、芳香族環の環員である原子によって分子の残りの部分に結合されていて、芳香族環系の環員を形成する１個又はそれ以上のへテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）を有している基のことを指すものとする。例えば、ピリジルは、Ｃ６ヘテロアリール基の一例であって、キノリルは、Ｃ１０ヘテロアリール基の一例である。これに対して、「ヘテロシクリル」は、芳香族環の一部ではない環原子によって分子の残りの部分に結合されていて（すなわち、環は、完全又は部分的に飽和されている）、その環系が１個又はそれ以上のへテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）を含有している基のことを指す。例えば、ピペリジノは、Ｃ６ヘテロシシル基の一例である。
【００７２】
基−Ｒ１及び−Ｒ２
（２）式中の−Ｒ１が、独立に、−Ｈ又は−Ｒ１Ａである、（１）に記載の化合物。
【００７３】
（３）式中の−Ｒ１が、独立に、−Ｒ１Ａである、（１）に記載の化合物。
【００７４】
（４）式中の−Ｒ１が、独立に、−Ｈである、（１）に記載の化合物。
【００７５】
（５）式中の−Ｒ２が、独立に、−Ｈ又は−Ｒ２Ａである、（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物。
【００７６】
（６）式中の−Ｒ２が、独立に、−Ｒ２Ａである、（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物。
【００７７】
（７）式中の−Ｒ２が、独立に、−Ｈである、（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物。
【００７８】
（８）式中、
−Ｒ１が、独立に、−Ｈ又は−Ｒ１Ａであり；
−Ｒ２が、独立に、−Ｈ又は−Ｒ２Ａである
（１）に記載の化合物。
【００７９】
（９）式中、
−Ｒ１が、独立に、−Ｈ又は−Ｒ１Ａであり；
−Ｒ２が、独立に、−Ｈである
（１）に記載の化合物。
【００８０】
（１０）式中、
−Ｒ１が、独立に、−Ｒ１Ａであり；
−Ｒ２が、独立に、−Ｈである
（１）に記載の化合物。
【００８１】
（１１）式中、
−Ｒ１が、独立に、−Ｈであり；
−Ｒ２が、独立に、−Ｈである
（１）に記載の化合物。
【００８２】
基−Ｒ１Ａ
（１２）式中の−Ｒ１Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ１で場合により置換されている、（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００８３】
（１３）式中の−Ｒ１Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである、（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００８４】
（１４）式中の−Ｒ１Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ１で場合により置換されている、（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００８５】
（１５）式中の−Ｒ１Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００８６】
（１６）式中の−Ｒ１Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、又は−ｔＢｕである、（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００８７】
（１７）式中の−Ｒ１Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ３〜４アルキルである、（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００８８】
（１８）式中の−Ｒ１Ａが、存在している場合、独立に、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、又は−ｔＢｕである、（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００８９】
（１９）式中の−Ｒ１Ａが、存在している場合、独立に、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、又は−ｓＢｕである、（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００９０】
（２０）式中の−Ｒ１Ａが、存在している場合、独立に、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、又は−ｔＢｕである、（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００９１】
（２１）式中の−Ｒ１Ａが、存在している場合、独立に、−ｉＰｒ又は−ｎＢｕである、（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００９２】
（２２）式中の−Ｒ１Ａが、存在している場合、独立に、−ｉＰｒである、（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００９３】
（２３）式中の−Ｒ１Ａが、存在している場合、独立に、−ｎＢｕである、（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
【００９４】
基−Ｒ２Ａ
（２４）式中の−Ｒ２Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ１で場合により置換されている、（１）〜（２３）のいずれかに記載の化合物。
【００９５】
（２５）式中の−Ｒ２Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルである、（１）〜（２３）のいずれかに記載の化合物。
【００９６】
（２６）式中の−Ｒ２Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、又は−ｉＰｒである、（１）〜（２３）のいずれかに記載の化合物。
【００９７】
（２７）式中の−Ｒ２Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅ又は−Ｅｔである、（１）〜（２３）のいずれかに記載の化合物。
【００９８】
（２８）式中の−Ｒ２Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅである、（１）〜（２３）のいずれかに記載の化合物。
【００９９】
基−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−
（２９）式中の−Ｒ１及び−Ｒ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和Ｃ３〜７シクロアルキル環又は非芳香族Ｃ３〜７ヘテロ環式環を形成していて、この環が、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）に記載の化合物。
【０１００】
（３０）式中の−Ｒ１及び−Ｒ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和Ｃ３〜７シクロアルキル環又は非芳香族Ｃ３〜７ヘテロ環式環を形成している、（１）に記載の化合物。
【０１０１】
（３１）式中の−Ｒ１及び−Ｒ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和Ｃ３〜７シクロアルキル環を形成していて、この環が、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）に記載の化合物。
【０１０２】
（３２）式中の−Ｒ１及び−Ｒ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和Ｃ３〜７シクロアルキル環を形成している、（１）に記載の化合物。
【０１０３】
（３３）式中の−Ｒ１及び−Ｒ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを形成していて、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）に記載の化合物。
【０１０４】
（３４）式中の−Ｒ１及び−Ｒ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを形成している、（１）に記載の化合物。
【０１０５】
（３５）式中の−Ｒ１及び−Ｒ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族Ｃ３〜７ヘテロ環式環を形成していて、この環が、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）に記載の化合物。
【０１０６】
（３６）式中の−Ｒ１及び−Ｒ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族Ｃ３〜７ヘテロ環式環を形成している、（１）に記載の化合物。
【０１０７】
（基−Ｒ３）
（３７）式中の−Ｒ３が、独立に、−Ｈである、（１）〜（３６）のいずれかに記載の化合物。
【０１０８】
（３８）式中の−Ｒ３が、独立に、−Ｒ３Ａである、（１）〜（３６）のいずれかに記載の化合物。
【０１０９】
（基−Ｒ３Ａ）
（３９）式中の−Ｒ３Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ１で場合により置換されている、（１）〜（３８）のいずれかに記載の化合物。
【０１１０】
（４０）式中の−Ｒ３Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルである、（１）〜（３８）のいずれかに記載の化合物。
【０１１１】
（４１）式中の−Ｒ３Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、又は−ｉＰｒである、（１）〜（３８）のいずれかに記載の化合物。
【０１１２】
（４２）式中の−Ｒ３Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅ又は−Ｅｔである、（１）〜（３８）のいずれかに記載の化合物。
【０１１３】
（４３）式中の−Ｒ３Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅである、（１）〜（３８）のいずれかに記載の化合物。
【０１１４】
基−Ｒ４及び−Ｒ５
（４４）式中の−Ｒ４が、独立に、−Ｈ又は−Ｒ４Ａである、（１）〜（４３）のいずれかに記載の化合物。
【０１１５】
（４５）式中の−Ｒ４が、独立に、−Ｒ４Ａである、（１）〜（４３）のいずれかに記載の化合物。
【０１１６】
（４６）式中の−Ｒ４が、独立に、−Ｈである、（１）〜（４３）のいずれかに記載の化合物。
【０１１７】
（４７）式中の−Ｒ５が、独立に、−Ｈ又は−Ｒ５Ａである、（１）〜（４６）のいずれかに記載の化合物。
【０１１８】
（４８）式中の−Ｒ５が、独立に、−Ｒ５Ａである、（１）〜（４６）のいずれかに記載の化合物。
【０１１９】
（４９）式中の−Ｒ５が、独立に、−Ｈである、（１）〜（４６）のいずれかに記載の化合物。
【０１２０】
（５０）式中、
−Ｒ４が、独立に、−Ｈ又は−Ｒ４Ａであり；
−Ｒ５が、独立に、−Ｈ又は−Ｒ５Ａである
（１）〜（４３）のいずれかに記載の化合物。
【０１２１】
（５１）式中、
−Ｒ４が、独立に、−Ｈ又は−Ｒ４Ａであり；
−Ｒ５が、独立に、−Ｈである
（１）〜（４３）のいずれかに記載の化合物。
【０１２２】
（５２）式中、
−Ｒ４が、独立に、−Ｒ４Ａであり；
−Ｒ５が、独立に、−Ｈである
（１）〜（４３）のいずれかに記載の化合物。
【０１２３】
（５３）式中、
−Ｒ４が、独立に、−Ｈであり；
−Ｒ５が、独立に、−Ｈである
（１）〜（４３）のいずれかに記載の化合物。
【０１２４】
基−Ｒ４Ａ
（５４）式中の−Ｒ４Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ１で場合により置換されている、（１）〜（５３）のいずれかに記載の化合物。
【０１２５】
（５５）式中の−Ｒ４Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである、（１）〜（５３）のいずれかに記載の化合物。
【０１２６】
（５６）式中の−Ｒ４Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ１で場合により置換されている、（１）〜（５３）のいずれかに記載の化合物。
【０１２７】
（５７）式中の−Ｒ４Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、（１）〜（５３）のいずれかに記載の化合物。
【０１２８】
（５８）式中の−Ｒ４Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、又は−ｔＢｕである、（１）〜（５３）のいずれかに記載の化合物。
【０１２９】
（５９）式中の−Ｒ４Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ１で場合により置換されている、（１）〜（５３）のいずれかに記載の化合物。
【０１３０】
（６０）式中の−Ｒ４Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルである、（１）〜（５３）のいずれかに記載の化合物。
【０１３１】
（６１）式中の−Ｒ４Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、又は−ｉＰｒである、（１）〜（５３）のいずれかに記載の化合物。
【０１３２】
（６２）式中の−Ｒ４Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅ、−ｎＰｒ、又は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である、（１）〜（５３）のいずれかに記載の化合物。
【０１３３】
（６３）式中の−Ｒ４Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅ又は  ｎＰｒである、（１）〜（５３）のいずれかに記載の化合物。
【０１３４】
（６４）式中の−Ｒ４Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅである、（１）〜（５３）のいずれかに記載の化合物。
【０１３５】
基−Ｒ５Ａ
（６５）式中の−Ｒ５Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ１で場合により置換されている、（１）〜（６４）のいずれかに記載の化合物。
【０１３６】
（６６）式中の−Ｒ５Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルである、（１）〜（６４）のいずれかに記載の化合物。
【０１３７】
（６７）式中の−Ｒ５Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、又は−ｉＰｒである、（１）〜（６４）のいずれかに記載の化合物。
【０１３８】
（６８）式中の−Ｒ５Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅ又は−Ｅｔである、（１）〜（６４）のいずれかに記載の化合物。
【０１３９】
（６９）式中の−Ｒ５Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅである、（１）〜（６４）のいずれかに記載の化合物。
【０１４０】
基−Ｒ６
（７０）式中の−Ｒ６が、独立に、−Ｈである、（１）〜（６９）のいずれかに記載の化合物。
【０１４１】
（７１）式中の−Ｒ６が、独立に、−Ｒ６Ａである、（１）〜（６９）のいずれかに記載の化合物。
【０１４２】
基−Ｒ６Ａ
（７２）式中の−Ｒ６Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ１で場合により置換されている、（１）〜（７１）のいずれかに記載の化合物。
【０１４３】
（７３）式中の−Ｒ６Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルである、（１）〜（７１）のいずれかに記載の化合物。
【０１４４】
（７４）式中の−Ｒ６Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、又は−ｉＰｒである、（１）〜（７１）のいずれかに記載の化合物。
【０１４５】
（７５）式中の−Ｒ６Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅ又は−Ｅｔである、（１）〜（７１）のいずれかに記載の化合物。
【０１４６】
（７６）式中の−Ｒ６Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅである、（１）〜（７１）のいずれかに記載の化合物。
【０１４７】
基−Ｒ７
（７７）式中の−Ｒ７が、独立に、−Ｒ７Ａ又は−Ｒ７Ｂである、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
【０１４８】
（７８）式中の−Ｒ７が、独立に、−Ｒ７Ａである、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
【０１４９】
（７９）式中の−Ｒ７が、独立に、−Ｒ７Ｂである、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
【０１５０】
（８０）式中の−Ｒ７が、独立に、−Ｈである、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
【０１５１】
基−Ｒ７Ａ
（８１）式中の−Ｒ７Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ１で場合により置換されている、（１）〜（８０）のいずれかに記載の化合物。
【０１５２】
（８２）式中の−Ｒ７Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである、（１）〜（８０）のいずれかに記載の化合物。
【０１５３】
（８３）式中の−Ｒ７Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ１で場合により置換されている、（１）〜（８０）のいずれかに記載の化合物。
【０１５４】
（８４）式中の−Ｒ７Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、（１）〜（８０）のいずれかに記載の化合物。
【０１５５】
（８５）式中の−Ｒ７Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、又は−ｔＢｕである、（１）〜（８０）のいずれかに記載の化合物。
【０１５６】
（８６）式中の−Ｒ７Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ３〜４アルキルである、（１）〜（８０）のいずれかに記載の化合物。
【０１５７】
（８７）式中の−Ｒ７Ａが、存在している場合、独立に、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、又は−ｔＢｕである、（１）〜（８０）のいずれかに記載の化合物。
【０１５８】
（８８）式中の−Ｒ７Ａが、存在している場合、独立に、−ｔＢｕである、（１）〜（８０）のいずれかに記載の化合物。
【０１５９】
基−Ｒ７Ｂ
（８９）式中の−Ｒ７Ｂが、存在している場合、独立に、−Ｌ７Ｂ１−Ｒ７ＢＢ、−Ｌ７Ｂ２−Ｏ−Ｒ７ＢＢ、又は−Ｌ７Ｂ２−Ｏ−Ｌ７Ｂ１−Ｒ７ＢＢである、（１）〜（８８）のいずれかに記載の化合物。
【０１６０】
（９０）式中の−Ｒ７Ｂが、存在している場合、独立に、−Ｌ７Ｂ１−Ｒ７ＢＢ又は−Ｌ７Ｂ２−Ｏ−Ｌ７Ｂ１−Ｒ７ＢＢである、（１）〜（８８）のいずれかに記載の化合物。
【０１６１】
（９１）式中の−Ｒ７Ｂが、存在している場合、独立に、−Ｌ７Ｂ１−Ｒ７ＢＢ又は−Ｒ７ＢＢである、（１）〜（８８）のいずれかに記載の化合物。
【０１６２】
（９２）式中の−Ｒ７Ｂが、存在している場合、独立に、−Ｌ７Ｂ１−Ｒ７ＢＢである、（１）〜（８８）のいずれかに記載の化合物。
【０１６３】
（９３）式中の−Ｒ７Ｂが、存在している場合、独立に、−Ｌ７Ｂ２−Ｏ−Ｌ７Ｂ１−Ｒ７ＢＢである、（１）〜（８８）のいずれかに記載の化合物。
【０１６４】
（９４）式中の−Ｒ７Ｂが、存在している場合、独立に、−Ｌ７Ｂ２−Ｏ−Ｒ７ＢＢである、（１）〜（８８）のいずれかに記載の化合物。
【０１６５】
（９５）式中の−Ｒ７Ｂが、存在している場合、独立に、−Ｒ７ＢＢである、（１）〜（８８）のいずれかに記載の化合物。
【０１６６】
基−Ｌ７Ｂ１−
（９６）式中の−Ｌ７Ｂ１−が、存在している場合、独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、（１）〜（９５）のいずれかに記載の化合物。
【０１６７】
（９７）式中の−Ｌ７Ｂ１−が、存在している場合、独立に、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である、（１）〜（９５）のいずれかに記載の化合物。
【０１６８】
（９８）式中の−Ｌ７Ｂ１−が、存在している場合、独立に、−ＣＨ２−である、（１）〜（９５）のいずれかに記載の化合物。
【０１６９】
（９９）式中の−Ｌ７Ｂ１−が、存在している場合、独立に、−Ｃ（Ｍｅ）２−である、（１）〜（９５）のいずれかに記載の化合物。
【０１７０】
基−Ｌ７Ｂ２−
（１００）式中の−Ｌ７Ｂ２−が、存在している場合、独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、（１）〜（９９）のいずれかに記載の化合物。
【０１７１】
（１０１）式中の−Ｌ７Ｂ２−が、存在している場合、独立に、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である、（１）〜（９９）のいずれかに記載の化合物。
【０１７２】
（１０２）式中の−Ｌ７Ｂ２−が、存在している場合、独立に、−ＣＨ２−である、（１）〜（９９）のいずれかに記載の化合物。
【０１７３】
基−Ｒ７ＢＢ
（１０３）式中の−Ｒ７ＢＢが、存在している場合、独立に、−Ｒ７ＢＢ１、−Ｒ７ＢＢ２、又は−Ｒ７ＢＢ３である、（１）〜（１０２）のいずれかに記載の化合物。
【０１７４】
（１０４）式中の−Ｒ７ＢＢが、存在している場合、独立に、−Ｒ７ＢＢ１である、（１）〜（１０２）のいずれかに記載の化合物。
【０１７５】
（１０５）式中の−Ｒ７ＢＢが、存在している場合、独立に、−Ｒ７ＢＢ２である、（１）〜（１０２）のいずれかに記載の化合物。
【０１７６】
（１０６）式中の−Ｒ７ＢＢが、存在している場合、独立に、−Ｒ７ＢＢ３である、（１）〜（１０２）のいずれかに記載の化合物。
【０１７７】
（１０７）式中の−Ｒ７ＢＢが、存在している場合、独立に、−Ｒ７ＢＢ４である、（１）〜（１０２）のいずれかに記載の化合物。
【０１７８】
基−Ｒ７ＢＢ１
（１０８）式中の−Ｒ７ＢＢ１が、存在している場合、独立に、フェニル又はナフチルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１０７）のいずれかに記載の化合物。
【０１７９】
（１０９）式中の−Ｒ７ＢＢ１が、存在している場合、独立に、フェニル又はナフチルであって、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、及びＮ−（メチル）−ピペリジノから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１０７）のいずれかに記載の化合物。
【０１８０】
（１１０）式中の−Ｒ７ＢＢ１が、存在している場合、独立に、フェニル又はナフチルであって、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｍｅ、及びＰｈから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１０７）のいずれかに記載の化合物。
【０１８１】
（１１１）式中の−Ｒ７ＢＢ１が、存在している場合、独立に、フェニル又はナフチルである、（１）〜（１０７）のいずれかに記載の化合物。
【０１８２】
（１１２）式中の−Ｒ７ＢＢ１が、存在している場合、独立に、フェニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１０７）のいずれかに記載の化合物。
【０１８３】
（１１３）式中の−Ｒ７ＢＢ１が、存在している場合、独立に、フェニルであって、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、及びＮ−（メチル）−ピペリジノから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１０７）のいずれかに記載の化合物。
【０１８４】
（１１４）式中の−Ｒ７ＢＢ１が、存在している場合、独立に、フェニルであって、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｍｅ、及び−Ｐｈから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１０７）のいずれかに記載の化合物。
【０１８５】
（１１５）式中の−Ｒ７ＢＢ１が、存在している場合、独立に、フェニルである、（１）〜（１０７）のいずれかに記載の化合物。
【０１８６】
（１１６）式中の−Ｒ７ＢＢ１が、存在している場合、独立に、ナフチルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１０７）のいずれかに記載の化合物。
【０１８７】
（１１７）式中の−Ｒ７ＢＢ１が、存在している場合、独立に、ナフチルであって、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、及びＮ−（メチル）−ピペリジノから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１０７）のいずれかに記載の化合物。
【０１８８】
（１１８）式中の−Ｒ７ＢＢ１が、存在している場合、独立に、ナフチルであって、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｍｅ、及び−Ｐｈから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１０７）のいずれかに記載の化合物。
【０１８９】
（１１９）式中の−Ｒ７ＢＢ１が、存在している場合、独立に、ナフチルである、（１）〜（１０７）のいずれかに記載の化合物。
【０１９０】
基−Ｒ７ＢＢ２
（１２０）式中の−Ｒ７ＢＢ２が、存在している場合、独立に、Ｃ５〜１０ヘテロアリールであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１１９）のいずれかに記載の化合物。
【０１９１】
（１２１）式中の−Ｒ７ＢＢ２が、存在している場合、独立に、Ｃ５〜１０ヘテロアリールである、（１）〜（１１９）のいずれかに記載の化合物。
【０１９２】
（１２２）式中の−Ｒ７ＢＢ２が、存在している場合、独立に、Ｃ５〜６ヘテロアリールであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１１９）のいずれかに記載の化合物。
【０１９３】
（１２３）式中の−Ｒ７ＢＢ２が、存在している場合、独立に、Ｃ５〜６ヘテロアリールである、（１）〜（１１９）のいずれかに記載の化合物。
【０１９４】
（１２４）式中の−Ｒ７ＢＢ２が、存在している場合、独立に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル（例えば、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、［１，２，３］オキサジアゾリル、フラザニル、［１，３，４］オキサジアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、［１，２，３］チアジアゾリル、［１，２，５］チアジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、［１，２，４］チアジアゾリル）、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はトリアジニル（例えば、［１，３，５］−トリアジニル）であって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１１９）のいずれかに記載の化合物。
【０１９５】
（１２５）式中の−Ｒ７ＢＢ２が、存在している場合、独立に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１１９）のいずれかに記載の化合物。
【０１９６】
（１２６）式中の−Ｒ７ＢＢ２が、存在している場合、独立に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルである、（１）〜（１１９）のいずれかに記載の化合物。
【０１９７】
（１２７）式中の−Ｒ７ＢＢ２が、存在している場合、独立に、ピリジルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１１９）のいずれかに記載の化合物。
【０１９８】
（１２８）式中の−Ｒ７ＢＢ２が、存在している場合、独立に、ピリジルである、（１）〜（１１９）のいずれかに記載の化合物。
【０１９９】
（１２９）式中の−Ｒ７ＢＢ２が、存在している場合、独立に、Ｃ９〜１０ヘテロアリールであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１１９）のいずれかに記載の化合物。
【０２００】
（１３０）式中の−Ｒ７ＢＢ２が、存在している場合、独立に、Ｃ９〜１０ヘテロアリールである、（１）〜（１１９）のいずれかに記載の化合物。
【０２０１】
（１３１）式中の−Ｒ７ＢＢ２が、存在している場合、独立に、キノリニル、イソキノリニル、又はインドリルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１１９）のいずれかに記載の化合物。
【０２０２】
（１３２）式中の−Ｒ７ＢＢ２が、存在している場合、独立に、キノリニル、イソキノリニル、又はインドリルである、（１）〜（１１９）のいずれかに記載の化合物。
【０２０３】
（基−Ｒ７ＢＢ３）
（１３３）式中の−Ｒ７ＢＢ３が、存在している場合、独立に、Ｃ３〜７シクロアルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されているか、又は場合によりベンゼン環に縮合されていて、このベンゼン環が１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１３２）のいずれかに記載の化合物。
【０２０４】
（１３４）式中の−Ｒ７ＢＢ３が、存在している場合、独立に、Ｃ３〜７シクロアルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されているか、又は場合によりベンゼン環に縮合されている、（１）〜（１３２）のいずれかに記載の化合物。
【０２０５】
（１３５）式中の−Ｒ７ＢＢ３が、存在している場合、独立に、Ｃ３〜７シクロアルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（１３２）のいずれかに記載の化合物。
【０２０６】
（１３６）式中の−Ｒ７ＢＢ３が、存在している場合、独立に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（１３２）のいずれかに記載の化合物。
【０２０７】
（１３７）式中の−Ｒ７ＢＢ３が、存在している場合、独立に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである、（１）〜（１３２）のいずれかに記載の化合物。
【０２０８】
（１３８）式中の−Ｒ７ＢＢ３が、存在している場合、独立に、Ｃ３−６シクロアルキルであって、場合によりベンゼン環に縮合されている、（１）〜（１３２）のいずれかに記載の化合物。
【０２０９】
（１３９）式中の−Ｒ７ＢＢ３が、存在している場合、独立に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルであって、場合によりベンゼン環に縮合されている、（１）〜（１３２）のいずれかに記載の化合物。
【０２１０】
（１４０）式中の−Ｒ７ＢＢ３が、存在している場合、独立に、ベンゼン環に縮合されたシクロペンチルである（例えば、インダン−２−イルにおけるように）、（１）〜（１３２）のいずれかに記載の化合物。
【化５】
0005859980.tif 000006
【０２１１】
基−Ｒ７ＢＢ４
（１４１）式中の−Ｒ７ＢＢ４が、存在している場合、独立に、飽和橋架けＣ５〜１０シクロアルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（１４０）のいずれかに記載の化合物。
【０２１２】
（１４２）式中の−Ｒ７ＢＢ４が、存在している場合、独立に、飽和橋架けＣ５〜１０シクロアルキルである、（１）〜（１４０）のいずれかに記載の化合物。
【０２１３】
（１４３）式中の−Ｒ７ＢＢ４が、存在している場合、独立に、ビシクロ［１．１．１］ペンチル又はアダマンチルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（１４０）のいずれかに記載の化合物。
【０２１４】
（１４４）式中の−Ｒ７ＢＢ４が、存在している場合、独立に、ビシクロ［１．１．１］ペンチル（飽和橋架けＣ５シクロアルキル基の一例）又はアダマンチル（飽和橋架けＣ１０シクロアルキル基の一例）である、（１）〜（１４０）のいずれかに記載の化合物。
【０２１５】
（１４５）式中の−Ｒ７ＢＢ４が、存在している場合、独立に、アダマンチルである、（１）〜（１４０）のいずれかに記載の化合物。
【化６】
0005859980.tif 000007
【０２１６】
基−Ｒ８
（１４６）式中の−Ｒ８が、独立に、−Ｈである、（１）〜（１４５）のいずれかに記載の化合物。
【０２１７】
（１４７）式中の−Ｒ８が、独立に、−Ｒ８Ａである、（１）〜（１４５）のいずれかに記載の化合物。
【０２１８】
基−Ｒ８Ａ
（１４８）式中の−Ｒ８Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ１で場合により置換されている、（１）〜（１４７）のいずれかに記載の化合物。
【０２１９】
（１４９）式中の−Ｒ８Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである、（１）〜（１４７）のいずれかに記載の化合物。
【０２２０】
（１５０）式中の−Ｒ８Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ１で場合により置換されている、（１）〜（１４７）のいずれかに記載の化合物。
【０２２１】
（１５１）式中の−Ｒ８Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、（１）〜（１４７）のいずれかに記載の化合物。
【０２２２】
（１５２）式中の−Ｒ８Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、又は−ｔＢｕである、（１）〜（１４７）のいずれかに記載の化合物。
【０２２３】
（１５３）式中の−Ｒ８Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、又は−ｉＰｒである、（１）〜（１４７）のいずれかに記載の化合物。
【０２２４】
（１５４）式中の−Ｒ８Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅである、（１）〜（１４７）のいずれかに記載の化合物。
【０２２５】
基−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−
（１５５）式中の−Ｒ７及び−Ｒ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和Ｃ３〜７シクロアルキル環、飽和橋架けＣ５〜１０シクロアルキル環、又は非芳香族Ｃ３〜７ヘテロ環式環を形成していて、この環が、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
【０２２６】
（１５６）式中の−Ｒ７及び−Ｒ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和Ｃ３〜７シクロアルキル環を形成していて、この環が、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
【０２２７】
（１５７）式中の−Ｒ７及び−Ｒ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和Ｃ３〜７シクロアルキル環である、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
【０２２８】
（１５８）式中の−Ｒ７及び−Ｒ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを形成していて、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
【０２２９】
（１５９）式中の−Ｒ７及び−Ｒ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを形成している、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
【０２３０】
（１６０）式中の−Ｒ７及び−Ｒ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシルを形成している、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
【０２３１】
（１６１）式中の−Ｒ７及び−Ｒ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和橋架けＣ５〜１０シクロアルキル環を形成していて、この環が、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
【０２３２】
（１６２）式中の−Ｒ７及び−Ｒ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和橋架けＣ５〜１０シクロアルキル環を形成している、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
【０２３３】
（１６３）式中の−Ｒ７及び−Ｒ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族Ｃ３〜７ヘテロ環式環を形成していて、この環が、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
【０２３４】
（１６４）式中の−Ｒ７及び−Ｒ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族Ｃ３〜７ヘテロ環式環を形成している、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
【０２３５】
（１６５）式中の−Ｒ７及び−Ｒ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族Ｃ５〜７ヘテロ環式環を形成していて、この環が、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
【０２３６】
（１６６）式中の−Ｒ７及び−Ｒ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族Ｃ５〜７ヘテロ環式環を形成している、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
【０２３７】
（１６７）式中の−Ｒ７及び−Ｒ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族Ｃ６ヘテロ環式環を形成していて、この環が、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
【０２３８】
（１６８）式中の−Ｒ７及び−Ｒ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族Ｃ６ヘテロ環式環を形成している、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
【０２３９】
基−Ｒ９
（１６９）式中の−Ｒ９が、独立に、−Ｈである、（１）〜（１６８）のいずれかに記載の化合物。
【０２４０】
（１７０）式中の−Ｒ９が、独立に、−Ｒ９Ａである、（１）〜（１６８）のいずれかに記載の化合物。
【０２４１】
基−Ｒ９Ａ
（１７１）式中の−Ｒ９Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ１で場合により置換されている、（１）〜（１７０）のいずれかに記載の化合物。
【０２４２】
（１７２）式中の−Ｒ９Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、（１）〜（１７０）のいずれかに記載の化合物。
【０２４３】
（１７３）式中の−Ｒ９Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、又は−ｔＢｕである、（１）〜（１７０）のいずれかに記載の化合物。
【０２４４】
（１７４）式中の−Ｒ９Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、又は−ｉＰｒである、（１）〜（１７０）のいずれかに記載の化合物。
【０２４５】
（１７５）式中の−Ｒ９Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅである、（１）〜（１７０）のいずれかに記載の化合物。
【０２４６】
基−ＮＲ９  Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−
（１７６）式中の−Ｒ８が−Ｈであって；−Ｒ７及び−Ｒ９が、それらがそれぞれ結合されている炭素原子及び窒素原子と一緒になって、非芳香族Ｃ３〜７ヘテロ環式環を形成していて、この環が、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されているか、又は場合によりベンゼン環に縮合されていて、このベンゼン環が１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
【０２４７】
（１７７）式中の−Ｒ８が−Ｈであって；−Ｒ７及び−Ｒ９が、それらがそれぞれ結合されている炭素原子及び窒素原子と一緒になって、非芳香族Ｃ３〜７ヘテロ環式環を形成していて、この環が、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されているか、又は場合によりベンゼン環に縮合されている、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
【０２４８】
（１７８）式中の−Ｒ８が−Ｈであって；−Ｒ７及び−Ｒ９が、それらがそれぞれ結合されている炭素原子及び窒素原子と一緒になって、ピロリジン環又はピペリジン環を形成していて、この環が、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されているか、又は場合によりベンゼン環に縮合されている、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
【０２４９】
（１７９）式中の−Ｒ８が−Ｈであって；−Ｒ７及び−Ｒ９が、それらがそれぞれ結合されている炭素原子及び窒素原子と一緒になって、ピロリジン環又はピペリジン環を形成していて、この環は場合によりベンゼン環に縮合されている、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
【０２５０】
（１８０）式中の−Ｒ８が−Ｈであって；−Ｒ７及び−Ｒ９が、それらがそれぞれ結合されている炭素原子及び窒素原子と一緒になって、ピロリジン環を形成している（例えば：
【化７】
0005859980.tif 000008
【０２５１】
におけるように）、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
【０２５２】
（１８１）式中の−Ｒ８が−Ｈであって；−Ｒ７及び−Ｒ９が、それらがそれぞれ結合されている炭素原子及び窒素原子と一緒になって、ピペリジン環を形成していて、この環がベンゼン環に縮合されている（例えば：
【化８】
0005859980.tif 000009
【０２５３】
におけるように）、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
【０２５４】
基Ｒ１０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−
（１８２）式中の−Ｒ９及び−Ｒ１０が、それらがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、非芳香族Ｃ５〜７ヘテロ環式ラクタム環を形成していて、この環が、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されているか、又は場合によりベンゼン環に縮合されていて、このベンゼン環が、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１６８）のいずれかに記載の化合物。
【０２５５】
（１８３）式中の−Ｒ９及び−Ｒ１０が、それらがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピロリジン−２−オン環又はピペリジン−２−オン環を形成していて、この環が、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されているか、又は場合によりベンゼン環に縮合されていて、このベンゼン環が、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１６８）のいずれかに記載の化合物。
【０２５６】
（１８４）式中の−Ｒ９及び−Ｒ１０が、それらがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピロリジン−２−オン環又はピペリジン−２−オン環を形成していて、この環がベンゼン環に縮合されている、（１）〜（１６８）のいずれかに記載の化合物。
【０２５７】
（１８５）式中の−Ｒ９及び−Ｒ１０が、それらがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ピロリジン−２−オン環を形成していて、この環がベンゼン環に縮合されている（例えば、その基−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０が以下の基：
【化９】
0005859980.tif 000010
【０２５８】
であり、例えば：
【化１０】
0005859980.tif 000011
【０２５９】
におけるように）、（１）〜（１６８）のいずれかに記載の化合物。
【０２６０】
（１８６）式中の−Ｒ９及び−Ｒ１０が、それらがそれぞれ結合されている炭素原子及び窒素原子と一緒になって、ピロリジン−２−オン環を形成している（例えば、その基−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０が以下の基：
【化１１】
0005859980.tif 000012
【０２６１】
であって、例えば：
【化１２】
0005859980.tif 000013
【０２６２】
におけるように）、（１）〜（１６８）のいずれかに記載の化合物。
【０２６３】
いくつかの好ましい組み合わせ
（１８７）式中、−Ｒ２が−Ｈであり；−Ｒ３が−Ｈであり；−Ｒ５が−Ｈであり；−Ｒ６が−Ｈである（例えば、以下：
【化１３】
0005859980.tif 000014
【０２６４】
に示すように）、（１）に記載の化合物。
【０２６５】
（１８８）式中の−Ｒ４及び−Ｒ５が結合されている炭素原子が以下の式：
【化１４】
0005859980.tif 000015
【０２６６】
で示される配置を有している、（１８７）に記載の化合物。
【０２６７】
（１８９）式中の−Ｒ４及び−Ｒ５が結合されている炭素原子、及び−Ｒ１及び−Ｒ２が結合されている炭素原子が、以下の式：
【化１５】
0005859980.tif 000016
【０２６８】
で示される配置を有している、（１８７）に記載の化合物。
【０２６９】
（１９０）式中、−Ｒ１が−ｉＰｒであり、−Ｒ４が−Ｍｅである（例えば、以下：
【化１６】
0005859980.tif 000017
【０２７０】
に示すように）、（１８７）〜（１８９）のいずれかに記載の化合物。
【０２７１】
（１９１）式中、−Ｒ２が−Ｈであり；−Ｒ３が−Ｈであり；−Ｒ５が−Ｈであり；−Ｒ６が−Ｈであり；−Ｒ８が−Ｈであり；−Ｒ９が−Ｈである（例えば、以下：
【化１７】
0005859980.tif 000018
【０２７２】
に示すように）、（１）に記載の化合物。
【０２７３】
（１９２）式中の−Ｒ４及び−Ｒ５が結合されている炭素原子が、以下の式：
【化１８】
0005859980.tif 000019
【０２７４】
で示される配置を有している、（１９１）に記載の化合物。
【０２７５】
（１９３）式中の−Ｒ４及び−Ｒ５が結合されている炭素原子、及び−Ｒ１及び−Ｒ２が結合されている炭素原子が、以下の式：
【化１９】
0005859980.tif 000020
【０２７６】
で示される配置を有している、（１９１）に記載の化合物。
【０２７７】
（１９４）式中の−Ｒ４及び−Ｒ５が結合されている炭素原子、−Ｒ１及び−Ｒ２、及び−Ｒ７及び−Ｒ８が結合されている炭素原子が、以下の式：
【化２０】
0005859980.tif 000021
【０２７８】
で示される配置を有している、（１９１）に記載の化合物。
【０２７９】
（１９５）式中の−Ｒ４及び−Ｒ５が結合されている炭素原子、−Ｒ１及び−Ｒ２が結合されている炭素原子、及び−Ｒ７及び−Ｒ８が結合されている炭素原子が、以下の式：
【化２１】
0005859980.tif 000022
【０２８０】
で示される配置を有している、（１９１）に記載の化合物。
【０２８１】
（１９６）式中、−Ｒ１が−ｉＰｒであり、−Ｒ４が−Ｍｅである（例えば、以下：
【化２２】
0005859980.tif 000023
【０２８２】
に示すように）、（１９１）〜（１９５）のいずれかに記載の化合物。
【０２８３】
（１９７）  式中の−Ｒ７が−ＣＨ２−Ｒ７ＢＢである（例えば、以下：
【化２３】
0005859980.tif 000024
【０２８４】
に示すように）、（１９１）〜（１９５）のいずれかに記載の化合物。
【０２８５】
（１９８）式中の−Ｒ７が−ＣＨ２−Ｐｈである（例えば、以下：
【化２４】
0005859980.tif 000025
【０２８６】
に示すように）、（１９１）〜（１９５）のいずれかに記載の化合物。
【０２８７】
（１９９）式中の−Ｒ７が−Ｒ７Ａである（例えば、以下：
【化２５】
0005859980.tif 000026
【０２８８】
に示すように）、（１９１）〜（１９５）のいずれかに記載の化合物。
【０２８９】
（２００）式中の−Ｒ７が−ｔＢｕである（例えば、以下：
【化２６】
0005859980.tif 000027
【０２９０】
に示すように）、（１９１）〜（１９５）のいずれかに記載の化合物。
【０２９１】
（２０１）式中の−Ｒ７が−Ｒ７ＢＢである（例えば、以下：
【化２７】
0005859980.tif 000028
【０２９２】
に示すように）、（１９１）〜（１９５）のいずれかに記載の化合物。
【０２９３】
（２０２）式中の−Ｒ７が−ｔＢｕである（例えば、以下：
【化２８】
0005859980.tif 000029
【０２９４】
に示すように）、（１９１）〜（１９５）のいずれかに記載の化合物。
【０２９５】
基−Ｒ１０
（２０３）式中の−Ｒ１０が、独立に、−Ｒ１０Ａ、−Ｒ１０Ｂ、又は−Ｒ１０Ｃである、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２０２）のいずれかに記載の化合物。
【０２９６】
（２０４）式中の−Ｒ１０が、独立に、−Ｒ１０Ａ、−Ｒ１０Ｂ、又は−Ｒ１０Ｄである、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２０２）のいずれかに記載の化合物。
【０２９７】
（２０５）式中の−Ｒ１０が、独立に、−Ｒ１０Ａ又は−Ｒ１０Ｂである、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２０２）のいずれかに記載の化合物。
【０２９８】
（２０６）式中の−Ｒ１０が、独立に、−Ｒ１０Ａである、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２０２）のいずれかに記載の化合物。
【０２９９】
（２０７）式中の−Ｒ１０が、独立に、−Ｒ１０Ｂである、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２０２）のいずれかに記載の化合物。
【０３００】
（２０８）式中の−Ｒ１０が、独立に、−Ｒ１０Ｃである、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２０２）のいずれかに記載の化合物。
【０３０１】
（２０９）式中の−Ｒ１０が、独立に、−Ｒ１０Ｄである、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２０２）のいずれかに記載の化合物。
【０３０２】
基−Ｒ１０Ａ
（２１０）式中の−Ｒ１０Ａが、存在している場合、独立に、フェニル又はナフチルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２０９）のいずれかに記載の化合物。
【０３０３】
（２１１）式中の−Ｒ１０Ａが、存在している場合、独立に、フェニル又はナフチルであって、例えば、以下：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、
−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）、
−フェニル、−Ｏ−フェニル、
−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、
ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジノ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジノ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジノ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、
−Ｏ−ＣＨ２−イミダゾール−２−イル、及び−Ｏ−ＣＨ２−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−イミダゾール−２−イル｝
から独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２０９）のいずれかに記載の化合物。
【０３０４】
（２１２）式中の−Ｒ１０Ａが、存在している場合、独立に、フェニル又はナフチルであって、例えば、以下：
−フェニル、−Ｏ−フェニル、
−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、
ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジノ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジノ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジノ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、
−Ｏ−ＣＨ２−イミダゾール−２−イル、及び−Ｏ−ＣＨ２−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−イミダゾール−２−イル｝
から独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２０９）のいずれかに記載の化合物。
【０３０５】
（２１３）式中の−Ｒ１０Ａが、存在している場合、独立に、フェニル又はナフチルであって、例えば、以下：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、
−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）、
ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、
−Ｏ−ＣＨ２−イミダゾール−２−イル、及び−Ｏ−ＣＨ２−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−イミダゾール−２−イル｝
から独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２０９）のいずれかに記載の化合物。
【０３０６】
（２１４）式中の−Ｒ１０Ａが、存在している場合、独立に、フェニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２０９）のいずれかに記載の化合物。
【０３０７】
（２１５）式中の−Ｒ１０Ａが、存在している場合、独立に、フェニルであって、例えば、以下：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、
−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）、
−フェニル、−Ｏ−フェニル、
−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、
ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジノ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジノ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジノ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、
−Ｏ−ＣＨ２−イミダゾール−２−イル、及び−Ｏ−ＣＨ２−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−イミダゾール−２−イル｝
から独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２０９）のいずれかに記載の化合物。
【０３０８】
（２１６）式中の−Ｒ１０Ａが、存在している場合、独立に、フェニルであって、例えば、以下：
−フェニル、−Ｏ−フェニル、
−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、
ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジノ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジノ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジノ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、
−Ｏ−ＣＨ２−イミダゾール−２−イル、及び−Ｏ−ＣＨ２−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−イミダゾール−２−イル｝
から独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２０９）のいずれかに記載の化合物。
【０３０９】
（２１７）式中の−Ｒ１０Ａが、存在している場合、独立に、フェニルであって、例えば、以下：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、
−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）、
ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、
−Ｏ−ＣＨ２−イミダゾール−２−イル、及び−Ｏ−ＣＨ２−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−イミダゾール−２−イル｝
から独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２０９）のいずれかに記載の化合物。
【０３１０】
（２１８）式中の−Ｒ１０Ａが、存在している場合、独立に、フェニルである、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２０９）のいずれかに記載の化合物。
【０３１１】
（２１９）式中の−Ｒ１０Ａが、存在している場合、独立に、ナフチルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２０９）のいずれかに記載の化合物。
【０３１２】
（２２０）式中の−Ｒ１０Ａが、存在している場合、独立に、ナフチルである、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２０９）のいずれかに記載の化合物。
【０３１３】
（基−Ｒ１０Ｂ）
（２２１）式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、Ｃ５〜１０ヘテロアリールであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２２０）のいずれかに記載の化合物。
【０３１４】
（２２２）式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル（例えば、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、［１，２，３］オキサジアゾリル、フラザニル、［１，３，４］オキサジアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、［１，２，３］チアジアゾリル、［１，２，５］チアジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、［１，２，４］チアジアゾリル）、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル（例えば、［１，３，５］−トリアジニル）、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、又はキノキサリニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２２０）のいずれかに記載の化合物。
【０３１５】
（２２３）式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、Ｃ５〜６ヘテロアリールであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２２０）のいずれかに記載の化合物。
【０３１６】
（２２４）式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、Ｃ５〜６ヘテロアリールであって、例えば、以下：
飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキル、
−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、
ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、及び
−ＯＨ
から独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２２０）のいずれかに記載の化合物。
【０３１７】
（２２５）式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、Ｃ５〜６ヘテロアリールであって、例えば、以下：
−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、
ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、及び
−ＯＨ
から独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２２０）のいずれかに記載の化合物。
【０３１８】
（２２６）式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２２０）のいずれかに記載の化合物。
【０３１９】
（２２７）式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２２０）のいずれかに記載の化合物。
【０３２０】
（２２８）式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２２０）のいずれかに記載の化合物。
【０３２１】
（２２９）式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、ピリジル、ピリミジニル、又はピラジニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２２０）のいずれかに記載の化合物。
【０３２２】
（２３０）式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、ピリジル、ピリミジニル、又はピラジニルであって、例えば、以下：
−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、
ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、及び
−ＯＨ
から独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２２０）のいずれかに記載の化合物。
【０３２３】
（２３１）式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、ピリジルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２２０）のいずれかに記載の化合物。
【０３２４】
（２３２）式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、ピリジルであって、例えば、以下：
−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、
ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、及び
−ＯＨ
から独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２２０）のいずれかに記載の化合物。
【０３２５】
（２３３）式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、ピラゾリルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２２０）のいずれかに記載の化合物。
【０３２６】
（２３４）式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、ピラゾリルであって、例えば、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２２０）のいずれかに記載の化合物。
【０３２７】
（２３５）式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、Ｃ９〜１０ヘテロアリールであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２２０）のいずれかに記載の化合物。
【０３２８】
（２３６）式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、又はキノキサリニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２２０）のいずれかに記載の化合物。
【０３２９】
（２３７）式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、又はイソキノリニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２２０）のいずれかに記載の化合物。
【０３３０】
（２３８）式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、インダゾリルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２２０）のいずれかに記載の化合物。
【０３３１】
（２３９）式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、ベンゾイミダゾリルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２２０）のいずれかに記載の化合物。
【０３３２】
（２４０）式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、ベンゾチアゾリル、キノリニル、又はイソキノリニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２２０）のいずれかに記載の化合物。
【０３３３】
（２４１）式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、ベンゾチアゾリルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２２０）のいずれかに記載の化合物。
【０３３４】
（２４２）式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、キノリニル又はイソキノリニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２２０）のいずれかに記載の化合物。
【０３３５】
基−Ｒ１０Ｃ
（２４３）式中の−Ｒ１０Ｃが、存在している場合、独立に、飽和Ｃ３〜７シクロアルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４２）のいずれかに記載の化合物。
【０３３６】
（２４４）式中の−Ｒ１０Ｃが、存在している場合、独立に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４２）のいずれかに記載の化合物。
【０３３７】
（２４５）式中の−Ｒ１０Ｃが、存在している場合、独立に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４２）のいずれかに記載の化合物。
【０３３８】
（２４６）式中の−Ｒ１０Ｃが、存在している場合、独立に、シクロペンチル又はシクロヘキシルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４２）のいずれかに記載の化合物。
【０３３９】
（２４７）式中の−Ｒ１０Ｃが、存在している場合、独立に、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４２）のいずれかに記載の化合物。
【０３４０】
基−Ｒ１０Ｄ
（２４８）式中の−Ｒ１０Ｄが、存在している場合、独立に、非芳香族Ｃ３〜１０ヘテロシクリルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３４１】
（２４９）式中の−Ｒ１０Ｄが、存在している場合、独立に、非芳香族Ｃ３〜１０ヘテロシクリルであって、例えば、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３４２】
（２５０）式中の−Ｒ１０Ｄが、存在している場合、独立に、非芳香族Ｃ３〜１０ヘテロシクリルである、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３４３】
（２５１）式中の−Ｒ１０Ｄが、存在している場合、独立に、非芳香族Ｃ５〜７ヘテロシクリルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３４４】
（２５２）式中の−Ｒ１０Ｄが、存在している場合、独立に、非芳香族Ｃ５〜７ヘテロシクリルであって、例えば、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３４５】
（２５３）式中の−Ｒ１０Ｄが、存在している場合、独立に、非芳香族Ｃ５〜７ヘテロシクリルである、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３４６】
（２５４）式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジキソアニル、アゼパニル、又はジアゼパニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３４７】
（２５５）式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジキソアニル、アゼパニル、又はジアゼパニルであって、例えば、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３４８】
（２５６）式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジキソアニル、アゼパニル、又はジアゼパニルである、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３４９】
（２５７）式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はジキソアニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３５０】
（２５８）式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はジキソアニルであって、例えば、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３５１】
（２５９）式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はジキソアニルである、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３５２】
（２６０）式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、ピペリジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３５３】
（２６１）式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、ピペリジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであって、例えば、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３５４】
（２６２）式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、ピペリジニル、モルホリニル、又はピペリジニルである、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３５５】
（２６３）式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、ピペリジニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３５６】
（２６４）式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、ピペリジニルであって、例えば、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３５７】
（２６５）式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、ピペリジン−４−イルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３５８】
（２６６）式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、ピペリジン−４−イルであって、例えば、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３５９】
（２６７）式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジン−４−イル（例えば、以下：
【化２９】
0005859980.tif 000030
【０３６０】
に示すように、Ｎ−（メチル）−ピペリジン−４−イルあるいはＮ−（イソプロピル）−ピペリジン−４−イル）である、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３６１】
（２６８）式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、Ｎ，Ｎ−（ジ−Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジン−４−イル（例えば、以下：
【化３０】
0005859980.tif 000031
【０３６２】
に示すように、Ｎ，Ｎ−（ジ−メチル）−ピペリジン−４−イル）である、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３６３】
（２６９）式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、ピペリジニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３６４】
（２７０）式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、ピペリジニルであって、例えば、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３６５】
（２７１）式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、ピペリジノであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３６６】
（２７２）式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、ピペリジノであって、例えば、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３６７】
（２７３）式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ（例えば、以下：
【化３１】
0005859980.tif 000032
【０３６８】
に示すように、Ｎ−（メチル）−ピペリジノ）である、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３６９】
（２７４）式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、Ｎ，Ｎ−（ジ−Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ（例えば、以下：
【化３２】
0005859980.tif 000033
【０３７０】
に示すように、Ｎ，Ｎ−（ジ−メチル）−ピペリジノ）である、（１）〜（１８１）及び（１８７）〜（２４７）のいずれかに記載の化合物。
【０３７１】
誤解を避けるためにも、カチオン基、例えば、含四級窒素基（例えば、先に図示したＮ，Ｎ−（ジ−メチル）−ピペリジン−４−イル及びＮ，Ｎ−（ジ−メチル）−ピペリジノ）には、適切な対イオン、例えば、ハロゲン化物アニオン（例えば、Ｃｌ−）が同伴しているものとする。
【０３７２】
基−Ｒ１１
（２７５）式中の−Ｒ１１が、独立に、−Ｈ又は−Ｒ１１Ａである、（１）〜（２７４）のいずれかに記載の化合物。
【０３７３】
（２７６）式中の−Ｒ１１が、独立に、−Ｒ１１Ａである、（１）〜（２７４）のいずれかに記載の化合物。
【０３７４】
（２７７）式中の−Ｒ１１が、独立に、−Ｒ１１Ｂである、（１）〜（２７４）のいずれかに記載の化合物。
【０３７５】
（２７８）式中の−Ｒ１１が、独立に、−Ｈである、（１）〜（２７４）のいずれかに記載の化合物。
【０３７６】
基−Ｒ１１Ａ
（２７９）式中の−Ｒ１１Ａが、存在している場合、独立に、−ＲＺ１、−ＲＺ２、−ＲＺ３、−ＲＺ４、−ＲＺ５、−ＬＺ−ＲＺ２、−ＬＺ−ＲＺ３、−ＬＺ−ＲＺ４、又は−ＬＺ−ＲＺ５である、（１）〜（２７８）のいずれかに記載の化合物。
【０３７７】
（２８０）式中の−Ｒ１１Ａが、存在している場合、独立に、−ＲＺ１、−ＲＺ２、−ＲＺ３、−ＲＺ４、−ＲＺ５、−ＬＺ−ＲＺ４、又は−ＬＺ−ＲＺ５である、（１）〜（２７８）のいずれかに記載の化合物。
【０３７８】
（２８１）式中の−Ｒ１１Ａが、存在している場合、独立に、−ＲＺ１、−ＲＺ２、−ＲＺ３、−ＲＺ４、−ＬＺ−ＲＺ４、又は−ＬＺ−ＲＺ５である、（１）〜（２７８）のいずれかに記載の化合物。
【０３７９】
（２８２）式中の−Ｒ１１Ａが、存在している場合、独立に、−ＲＺ１、−ＲＺ２、−ＬＺ−ＲＺ４、又は−ＬＺ−ＲＺ５である、（１）〜（２７８）のいずれかに記載の化合物。
【０３８０】
（２８３）式中の−Ｒ１１Ａが、存在している場合、独立に、−ＲＺ２又は−ＬＺ−ＲＺ４である、（１）〜（２７８）のいずれかに記載の化合物。
【０３８１】
（２８４）式中の−Ｒ１１Ａが、存在している場合、独立に、−ＲＺ１である、（１）〜（２７８）のいずれかに記載の化合物。
【０３８２】
（２８５）式中の−Ｒ１１Ａが、存在している場合、独立に、−ＲＺ２である、（１）〜（２７８）のいずれかに記載の化合物。
【０３８３】
（２８６）式中の−Ｒ１１Ａが、存在している場合、独立に、−ＲＺ３である、（１）〜（２７８）のいずれかに記載の化合物。
【０３８４】
（２８７）式中の−Ｒ１１Ａが、存在している場合、独立に、−ＲＺ４である、（１）〜（２７８）のいずれかに記載の化合物。
【０３８５】
（２８８）式中の−Ｒ１１Ａが、存在している場合、独立に、−ＬＺ−ＲＺ２である、（１）〜（２７８）のいずれかに記載の化合物。
【０３８６】
（２８９）式中の−Ｒ１１Ａが、存在している場合、独立に、−ＬＺ−ＲＺ３である、（１）〜（２７８）のいずれかに記載の化合物。
【０３８７】
（２９０）式中の−Ｒ１１Ａが、存在している場合、独立に、−ＬＺ−ＲＺ４である、（１）〜（２７８）のいずれかに記載の化合物。
【０３８８】
（２９１）式中の−Ｒ１１Ａが、存在している場合、独立に、−ＬＺ−ＲＺ５である、（１）〜（２７８）のいずれかに記載の化合物。
【０３８９】
基−ＲＺ１
（２９２）式中の−ＲＺ１が、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ１で場合により置換されている、（１）〜（２９１）のいずれかに記載の化合物。
【０３９０】
（２９３）式中の−ＲＺ１が、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである、（１）〜（２９１）のいずれかに記載の化合物。
【０３９１】
（２９４）式中の−ＲＺ１が、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ１で場合により置換されている、（１）〜（２９１）のいずれかに記載の化合物。
【０３９２】
（２９５）式中の−ＲＺ１が、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジノ、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジノ、又は−ＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−メチル）ピペリジノである、（１）〜（２９１）のいずれかに記載の化合物。
【０３９３】
（２９６）式中の−ＲＺ１が、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＭｅ、又は−ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジノである、（１）〜（２９１）のいずれかに記載の化合物。
【０３９４】
（２９７）式中の−ＲＺ１が、存在している場合、独立に、−Ｍｅ、−ｉＰｒ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジノ、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジノ、又は−ＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−メチル）ピペリジノである、（１）〜（２９１）のいずれかに記載の化合物。
【０３９５】
（２９８）式中の−ＲＺ１が、存在している場合、独立に、−ｉＰｒ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＭｅ、又は−ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジノである、（１）〜（２９１）のいずれかに記載の化合物。
【０３９６】
（２９９）式中の−ＲＺ１が、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、（１）〜（２９１）のいずれかに記載の化合物。
【０３９７】
（３００）式中の−ＲＺ１が、存在している場合、独立に、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、又は−ｔＢｕである、（１）〜（２９１）のいずれかに記載の化合物。
【０３９８】
（３０１）式中の−ＲＺ１が、存在している場合、独立に、−Ｍｅである、（１）〜（２９１）のいずれかに記載の化合物。
【０３９９】
（３０２）式中の−ＲＺ１が、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ３〜４アルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ１で場合により置換されている、（１）〜（２９１）のいずれかに記載の化合物。
【０４００】
（３０３）式中の−ＲＺ１が、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ３〜４アルキルである、（１）〜（２９１）のいずれかに記載の化合物。
【０４０１】
（３０４）式中の−ＲＺ１が、存在している場合、独立に、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、又は−ｔＢｕである、（１）〜（２９１）のいずれかに記載の化合物。
【０４０２】
（３０５）式中の−ＲＺ１が、存在している場合、独立に、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、又は−ｔＢｕである、（１）〜（２９１）のいずれかに記載の化合物。
【０４０３】
（３０６）式中の−ＲＺ１が、存在している場合、独立に、−ｉＰｒである、（１）〜（２９１）のいずれかに記載の化合物。
【０４０４】
（基−ＲＺ２）
（３０７）式中のそれぞれの−ＲＺ２が、存在している場合、独立に、飽和Ｃ３〜７シクロアルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されているか、又は場合によりベンゼン環に縮合されていて、このベンゼン環が１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（３０６）のいずれかに記載の化合物。
【０４０５】
（３０８）式中のそれぞれの−ＲＺ２が、存在している場合、独立に、飽和Ｃ３〜７シクロアルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（３０６）のいずれかに記載の化合物。
【０４０６】
（３０９）式中のそれぞれの−ＲＺ２が、存在している場合、独立に、飽和Ｃ３〜７シクロアルキルである、（１）〜（３０６）のいずれかに記載の化合物。
【０４０７】
（３１０）式中のそれぞれの−ＲＺ２が、存在している場合、独立に、飽和Ｃ３〜７シクロアルキルであって、ベンゼン環に縮合されている、（１）〜（３０６）のいずれかに記載の化合物。
【０４０８】
（３１１）式中のそれぞれの−ＲＺ２が、存在している場合、独立に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（３０６）のいずれかに記載の化合物。
【０４０９】
（３１２）式中のそれぞれの−ＲＺ２が、存在している場合、独立に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、（１）〜（３０６）のいずれかに記載の化合物。
【０４１０】
（３１３）式中のそれぞれの−ＲＺ２が、存在している場合、独立に、シクロペンチル又はシクロヘキシルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（３０６）のいずれかに記載の化合物。
【０４１１】
（３１４）式中のそれぞれの−ＲＺ２が、存在している場合、独立に、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、（１）〜（３０６）のいずれかに記載の化合物。
【０４１２】
（３１５）式中のそれぞれの−ＲＺ２が、存在している場合、独立に、シクロペンチル又はシクロヘキシルであって、ベンゼン環に縮合されている、（１）〜（３０６）のいずれかに記載の化合物。
【０４１３】
（３１６）式中のそれぞれの−ＲＺ２が、存在している場合、独立に、シクロペンチルであって、ベンゼン環に縮合されている（例えば、以下：
【化３３】
0005859980.tif 000034
【０４１４】
の基）、（１）〜（３０６）のいずれかに記載の化合物。
【０４１５】
（３１７）式中のそれぞれの−ＲＺ２が、存在している場合、独立に、シクロヘキシルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（３０６）のいずれかに記載の化合物。
【０４１６】
（３１８）式中のそれぞれの−ＲＺ２が、存在している場合、独立に、シクロヘキシルである、（１）〜（３０６）のいずれかに記載の化合物。
【０４１７】
（３１９）式中のそれぞれの−ＲＺ２が、存在している場合、独立に、シクロプロピルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（３０６）のいずれかに記載の化合物。
【０４１８】
（３２０）式中のそれぞれの−ＲＺ２が、存在している場合、独立に、シクロプロピルである、（１）〜（３０６）のいずれかに記載の化合物。
【０４１９】
基−ＲＺ３
（３２１）式中のそれぞれの−ＲＺ３が、存在している場合、独立に、−ＲＺ３Ａである、（１）〜（３２０）のいずれかに記載の化合物。
【０４２０】
（３２２）式中のそれぞれの−ＲＺ３が、存在している場合、独立に、−ＲＺ３Ｂである、（１）〜（３２０）のいずれかに記載の化合物。
【０４２１】
基−ＲＺ３Ａ
（３２３）式中のそれぞれの−ＲＺ３Ａが、存在している場合、独立に、非芳香族Ｃ３〜７ヘテロシクリルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（３２２）のいずれかに記載の化合物。
【０４２２】
（３２４）式中のそれぞれの−ＲＺ３Ａが、存在している場合、独立に、非芳香族Ｃ３〜７ヘテロシクリルであって、例えば、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（３２２）のいずれかに記載の化合物。
【０４２３】
（３２５）式中のそれぞれの−ＲＺ３Ａが、存在している場合、独立に、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジキソアニル、アゼパニル、又はジアゼパニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（３２２）のいずれかに記載の化合物。
【０４２４】
（３２６）式中のそれぞれの−ＲＺ３Ａが、存在している場合、独立に、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジキソアニル、アゼパニル、又はジアゼパニルであって、例えば、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（３２２）のいずれかに記載の化合物。
【０４２５】
（３２７）式中のそれぞれの−ＲＺ３Ａが、存在している場合、独立に、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（３２２）のいずれかに記載の化合物。
【０４２６】
（３２８）式中のそれぞれの−ＲＺ３Ａが、存在している場合、独立に、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルであって、例えば、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（３２２）のいずれかに記載の化合物。
【０４２７】
（３２９）式中のそれぞれの−ＲＺ３Ａが、存在している場合、下記：
【化３４】
0005859980.tif 000035
【０４２８】
から独立に選択される、（１）〜（３２２）のいずれかに記載の化合物。
【０４２９】
（３３０）式中のそれぞれの−ＲＺ３Ａが、存在している場合、独立に、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（３２２）のいずれかに記載の化合物。
【０４３０】
（３３１）式中のそれぞれの−ＲＺ３Ａが、存在している場合、独立に、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルであって、例えば、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（３２２）のいずれかに記載の化合物。
【０４３１】
（３３２）式中のそれぞれの−ＲＺ３Ａが、存在している場合、下記：
【化３５】
0005859980.tif 000036
【０４３２】
から独立に選択される、（１）〜（３２２）のいずれかに記載の化合物。
【０４３３】
基−ＲＺ３Ｂ
（３３３）式中のそれぞれの−ＲＺ３Ｂが、存在している場合、独立に、飽和橋架けＣ５〜１０ヘテロシクリルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（３３２）のいずれかに記載の化合物。
【０４３４】
（３３４）式中のそれぞれの−ＲＺ３Ｂが、存在している場合、独立に、飽和橋架けＣ５〜１０ヘテロシクリルであって、例えば、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（３３２）のいずれかに記載の化合物。
【０４３５】
（３３５）式中のそれぞれの−ＲＺ３Ｂが、存在している場合、下記：
【化３６】
0005859980.tif 000037
【０４３６】
である、（１）〜（３３２）のいずれかに記載の化合物。
【０４３７】
基−ＲＺ４
（３３６）式中のそれぞれの−ＲＺ４が、存在している場合、独立に、フェニル又はナフチルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（３３５）のいずれかに記載の化合物。
【０４３８】
（３３７）式中のそれぞれの−ＲＺ４が、存在している場合、独立に、フェニル又はナフチルであって、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｔＢｕ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｎＰｒ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｉＰｒ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｔＢｕ）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、ピペリジノ、Ｎ−（メチル）−ピペリジノ、−ＣＨ２−ＮＭｅ２、−ＣＨ２−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び−ＯＣＨ２Ｏ−から独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（３３５）のいずれかに記載の化合物。
【０４３９】
（３３８）式中のそれぞれの−ＲＺ４が、存在している場合、独立に、フェニル又はナフチルであって、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、及び−ＯＣＨ２Ｏ−から独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（３３５）のいずれかに記載の化合物。
【０４４０】
（３３９）式中のそれぞれの−ＲＺ４が、存在している場合、独立に、フェニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（３３５）のいずれかに記載の化合物。
【０４４１】
（３４０）式中のそれぞれの−ＲＺ４が、存在している場合、下記：
【化３７】
0005859980.tif 000038
【０４４２】
から独立に選択される、（１）〜（３３５）のいずれかに記載の化合物。
【０４４３】
（３４１）式中のそれぞれの−ＲＺ４が、存在している場合、独立に、フェニルであって、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｔＢｕ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｎＰｒ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｉＰｒ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｔＢｕ）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、ピペリジノ、Ｎ−（メチル）−ピペリジノ、−ＣＨ２−ＮＭｅ２、−ＣＨ２−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び−ＯＣＨ２Ｏ−から独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（３３５）のいずれかに記載の化合物。
【０４４４】
（３４２）式中のそれぞれの−ＲＺ４が、存在している場合、独立に、フェニルであって、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｎＰｒ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｉＰｒ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｔＢｕ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、ピペリジノ、Ｎ−（メチル）−ピペリジノ、−ＣＨ２−ＮＭｅ２、−ＣＨ２−ピペリジノ、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される置換基でメタ−又はパラ−位が場合により置換されている、（１）〜（３３５）のいずれかに記載の化合物。
【０４４５】
（３４３）式中のそれぞれの−ＲＺ４が、存在している場合、独立に、フェニルであって、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、及び−ＯＣＨ２Ｏ−から独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（３３５）のいずれかに記載の化合物。
【０４４６】
（３４４）式中のそれぞれの−ＲＺ４が、存在している場合、独立に、フェニルである、（１）〜（３３５）のいずれかに記載の化合物。
【０４４７】
（３４５）式中のそれぞれの−ＲＺ４が、存在している場合、独立に、ナフチルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（３３５）のいずれかに記載の化合物。
【０４４８】
（３４６）式中のそれぞれの−ＲＺ４が、存在している場合、独立に、ナフチルである、（１）〜（３３５）のいずれかに記載の化合物。
【０４４９】
基−ＲＺ５
（３４７）式中のそれぞれの−ＲＺ５が、存在している場合、独立に、Ｃ５〜１０ヘテロアリールであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（３４６）のいずれかに記載の化合物。
【０４５０】
（３４８）式中のそれぞれの−ＲＺ５が、存在している場合、独立に、Ｃ５〜１０ヘテロアリールである、（１）〜（３４６）のいずれかに記載の化合物。
【０４５１】
（３４９）式中のそれぞれの−ＲＺ５が、存在している場合、独立に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル（例えば、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、［１，２，３］オキサジアゾリル、フラザニル、［１，３，４］オキサジアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、［１，２，３］チアジアゾリル、［１，２，５］チアジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、［１，２，４］チアジアゾリル）、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル（例えば、［１，３，５］−トリアジニル）、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、又はキノキサリニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（３４６）のいずれかに記載の化合物。
【０４５２】
（３５０）式中のそれぞれの−ＲＺ５が、存在している場合、独立に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、又はキノキサリニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（３４６）のいずれかに記載の化合物。
【０４５３】
（３５１）式中のそれぞれの−ＲＺ５が、存在している場合、独立に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、又はキノキサリニルである、（１）〜（３４６）のいずれかに記載の化合物。
【０４５４】
（３５２）式中のそれぞれの−ＲＺ５が、存在している場合、独立に、Ｃ５〜６ヘテロアリールであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（３４６）のいずれかに記載の化合物。
【０４５５】
（３５３）式中のそれぞれの−ＲＺ５が、存在している場合、独立に、Ｃ５〜６ヘテロアリールである、（１）〜（３４６）のいずれかに記載の化合物。
【０４５６】
（３５４）式中のそれぞれの−ＲＺ５が、存在している場合、独立に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（３４６）のいずれかに記載の化合物。
【０４５７】
（３５５）式中のそれぞれの−ＲＺ５が、存在している場合、独立に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルである、（１）〜（３４６）のいずれかに記載の化合物。
【０４５８】
（３５６）式中のそれぞれの−ＲＺ５が、存在している場合、独立に、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（３４６）のいずれかに記載の化合物。
【０４５９】
（３５７）式中のそれぞれの−ＲＺ５が、存在している場合、独立に、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルである、（１）〜（３４６）のいずれかに記載の化合物。
【０４６０】
（３５８）式中のそれぞれの−ＲＺ５が、存在している場合、独立に、ピリジルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（３４６）のいずれかに記載の化合物。
【０４６１】
（３５９）式中のそれぞれの−ＲＺ５が、存在している場合、独立に、ピリジルであって、例えば、以下：
−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、
ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、及び
−ＯＨ
から独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（３４６）のいずれかに記載の化合物。
【０４６２】
（３６０）式中のそれぞれの−ＲＺ５が、存在している場合、独立に、ピリジル又はピリドニルである、（１）〜（３４６）のいずれかに記載の化合物。
【０４６３】
（３６１）式中のそれぞれの−ＲＺ５が、存在している場合、独立に、ピリジルである、（１）〜（３４６）のいずれかに記載の化合物。
【０４６４】
（３６２）式中のそれぞれの−ＲＺ５が、存在している場合、独立に、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（３４６）のいずれかに記載の化合物。
【０４６５】
（３６３）式中のそれぞれの−ＲＺ５が、存在している場合、独立に、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルであって、例えば、Ｃ１〜４アルキルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（３４６）のいずれかに記載の化合物。
【０４６６】
（３６４）式中のそれぞれの−ＲＺ５が、存在している場合、独立に、ピラゾリルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、（１）〜（３４６）のいずれかに記載の化合物。
【０４６７】
（３６５）式中のそれぞれの−ＲＺ５が、存在している場合、独立に、ピラゾリルであって、例えば、Ｃ１〜４アルキルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（３４６）のいずれかに記載の化合物。
【０４６８】
基−ＬＺ−
（３６６）式中のそれぞれの−ＬＺ−が、存在している場合、独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、（１）〜（３６５）のいずれかに記載の化合物。
【０４６９】
（３６７）式中のそれぞれの−ＬＺ−が、存在している場合、独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、又は−ＣＨ２ＣＨ２−である、（１）〜（３６５）のいずれかに記載の化合物。
【０４７０】
（３６８）式中のそれぞれの−ＬＺ−が、存在している場合、独立に、−ＣＨ２−又は−ＣＨ（Ｍｅ）−である、（１）〜（３６５）のいずれかに記載の化合物。
【０４７１】
（３６９）式中のそれぞれの−ＬＺ−が、存在している場合、独立に、−ＣＨ２−である、（１）〜（３６５）のいずれかに記載の化合物。
【０４７２】
基−Ｒ１１Ｂ
（３７０）式中の−ＲＪ１が、存在している場合、独立に、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、又は−ｉＰｒである、（１）〜（３６９）のいずれかに記載の化合物。
【０４７３】
（３７１）式中の−ＲＪ１が、存在している場合、独立に、−Ｈ、−Ｍｅ、又は−Ｅｔである、（１）〜（３６９）のいずれかに記載の化合物。
【０４７４】
（３７２）式中の−ＲＪ１が、存在している場合、独立に、−Ｈである、（１）〜（３６９）のいずれかに記載の化合物。
【０４７５】
（３７３）式中の−ＲＪ２が、存在している場合、独立に、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、又は−ｉＰｒである、（１）〜（３７２）のいずれかに記載の化合物。
【０４７６】
（３７４）式中の−ＲＪ２が、存在している場合、独立に、−Ｈ、−Ｍｅ、又は−Ｅｔである、（１）〜（３７２）のいずれかに記載の化合物。
【０４７７】
（３７５）式中の−ＲＪ２が、存在している場合、独立に、−Ｈである、（１）〜（３７２）のいずれかに記載の化合物。
【０４７８】
（３７６）式中の−ＲＪ３が、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキル、フェニル、又はベンジルである、（１）〜（３７５）のいずれかに記載の化合物。
【０４７９】
（３７７）式中の−ＲＪ３が、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、（１）〜（３７５）のいずれかに記載の化合物。
【０４８０】
（３７８）式中の−ＲＪ４が、存在している場合、独立に、−Ｈ、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキル、フェニル、又はベンジルである、（１）〜（３７７）のいずれかに記載の化合物。
【０４８１】
（３７９）式中の−ＲＪ４が、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキル、フェニル、又はベンジルである、（１）〜（３７７）のいずれかに記載の化合物。
【０４８２】
（３８０）式中の−ＲＪ４が、存在している場合、独立に、−Ｈ又は飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、（１）〜（３７７）のいずれかに記載の化合物。
【０４８３】
（３８１）式中の−ＲＪ４が、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、（１）〜（３７７）のいずれかに記載の化合物。
【０４８４】
（３８２）式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、独立に、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル基であって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（３７５）のいずれかに記載の化合物。
【０４８５】
（３８３）式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、独立に、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル基であって、例えば、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（３７５）のいずれかに記載の化合物。
【０４８６】
（３８４）式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、独立に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、アゼピノ、ジアゼピノ、［１，４］−オキサゼパン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（３７５）のいずれかに記載の化合物。
【化３８】
0005859980.tif 000039
【０４８７】
（３８５）式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、独立に、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（３７５）のいずれかに記載の化合物。
【０４８８】
（３８６）式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、独立に、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルであり、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（３７５）のいずれかに記載の化合物。
【０４８９】
（３８７）式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、独立に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、アゼピノ、ジアゼピノ、［１，４］−オキサゼパン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イルであって、例えば、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（３０６）のいずれかに記載の化合物。
【０４９０】
（３８８）式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、独立に、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルであって、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（３７５）のいずれかに記載の化合物。
【０４９１】
（３８９）式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、独立に、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルであり、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（３７５）のいずれかに記載の化合物。
【０４９２】
（３９０）式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、独立に、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルである、（１）〜（３７５）のいずれかに記載の化合物。
【０４９３】
（３９１）式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、独立に、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルである、（１）〜（３７５）のいずれかに記載の化合物。
【０４９４】
（３９２）式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、独立に、非芳香族Ｃ３〜７ヘテロシクリル基であって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（３７５）のいずれかに記載の化合物。
【０４９５】
（３９３）式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、独立に、非芳香族Ｃ３〜７ヘテロシクリル基であって、例えば、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（３７５）のいずれかに記載の化合物。
【０４９６】
（３９４）式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、独立に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、又はピペリジノであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（３７５）のいずれかに記載の化合物。
【０４９７】
（３９５）式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、独立に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、又はピペリジノであって、例えば、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（３７５）のいずれかに記載の化合物。
【０４９８】
（３９６）式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、下記：
【化３９】
0005859980.tif 000040
【０４９９】
から独立に選択される、（１）〜（３７５）のいずれかに記載の化合物。
【０５００】
（３９７）式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、独立に、ピペリジノ、モルホリノ、又はピペリジノであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（３７５）のいずれかに記載の化合物。
【０５０１】
（３９８）式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、独立に、ピペリジノ、モルホリノ、又はピペリジノであって、例えば、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、（１）〜（３７５）のいずれかに記載の化合物。
【０５０２】
（３９９）式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、下記：
【化４０】
0005859980.tif 000041
【０５０３】
から独立に選択される、（１）〜（３７５）のいずれかに記載の化合物。
【０５０４】
（４００）式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、下記：
【化４１】
0005859980.tif 000042
【０５０５】
から独立に選択される、（１）〜（３７５）のいずれかに記載の化合物。
【０５０６】
（４０１）式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、下記：
【化４２】
0005859980.tif 000043
【０５０７】
である、（１）〜（３７５）のいずれかに記載の化合物。
【０５０８】
（４０２）式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、下記：
【化４３】
0005859980.tif 000044
【０５０９】
である、（１）〜（３７５）のいずれかに記載の化合物。
【０５１０】
再度、誤解を避けるためにも、カチオン基、例えば、含四級窒素基（例えば、先に図示したＮ，Ｎ−（ジ−メチル）−ピペリジノ）には、適切な対イオン、例えば、ハロゲン化物アニオン（例えば、Ｃｌ−）が同伴しているものとする。
【０５１１】
（４０３）式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、下記：
【化４４】
0005859980.tif 000045
【０５１２】
である、（１）〜（３７５）のいずれかに記載の化合物。
【０５１３】
（４０４）  式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、独立に、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、又はＮ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノである、（１）〜（３７５）のいずれかに記載の化合物。
【０５１４】
（４０５）式中の−Ｒ１１Ｂが、存在している場合、下記：
【化４５】
0005859980.tif 000046
【０５１５】
から独立に選択される、（１）〜（３６９）のいずれかに記載の化合物。
【０５１６】
（４０６）式中の−Ｒ１１Ｂが、存在している場合、下記：
【化４６】
0005859980.tif 000047
【０５１７】
から独立に選択される、（１）〜（３６９）のいずれかに記載の化合物。
【０５１８】
（４０７）式中の−Ｒ１１Ｂが、存在している場合、下記：
【化４７】
0005859980.tif 000048
【０５１９】
である、（１）〜（３６９）のいずれかに記載の化合物。
【０５２０】
（４０８）式中の−Ｒ１１Ｂが、存在している場合、下記：
【化４８】
0005859980.tif 000049
【０５２１】
から独立に選択される、（１）〜（３６９）のいずれかに記載の化合物。
【０５２２】
（４０９）式中の−Ｒ１１Ｂが、存在している場合、下記：
【化４９】
0005859980.tif 000050
【０５２３】
から独立に選択される、（１）〜（３６９）のいずれかに記載の化合物。
【０５２４】
基−Ｒ１２
（４１０）式中の−Ｒ１２が、独立に、−Ｈ又は−Ｒ１２Ａである、（１）〜（４０９）のいずれかに記載の化合物。
【０５２５】
（４１１）式中の−Ｒ１２が、独立に、−Ｈである、（１）〜（４０９）のいずれかに記載の化合物。
【０５２６】
（４１２）式中の−Ｒ１２が、独立に、−Ｒ１２Ａである、（１）〜（４０９）のいずれかに記載の化合物。
【０５２７】
基−Ｒ１２Ａ
（４１３）式中の−Ｒ１２Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ１で場合により置換されている、（１）〜（４１２）のいずれかに記載の化合物。
【０５２８】
（４１４）式中の−Ｒ１２Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである、（１）〜（４１２）のいずれかに記載の化合物。
【０５２９】
（４１５）式中の−Ｒ１２Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ１で場合により置換されている、（１）〜（４１２）のいずれかに記載の化合物。
【０５３０】
（４１６）式中の−Ｒ１２Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、（１）〜（４１２）のいずれかに記載の化合物。
【０５３１】
（４１７）式中の−Ｒ１２Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、又は−ｔＢｕである、（１）〜（４１２）のいずれかに記載の化合物。
【０５３２】
（４１８）式中の−Ｒ１２Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、又は−ｉＰｒである、（１）〜（４１２）のいずれかに記載の化合物。
【０５３３】
（４１９）式中の−Ｒ１２Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅである、（１）〜（４１２）のいずれかに記載の化合物。
【０５３４】
基−ＮＲ１１Ｒ１２
（４２０）式中の−ＮＲ１１Ｒ１２が、独立に、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル基であって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（２７４）のいずれかに記載の化合物。
【０５３５】
（４２１）式中の−ＮＲ１１Ｒ１２が、独立に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、アゼピノ、テトラヒドロキノリノ、又はテトラヒドロイソキノリニルであり、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（２７４）のいずれかに記載の化合物。
【０５３６】
（４２２）式中の−ＮＲ１１Ｒ１２が、独立に、非芳香族Ｃ３〜７ヘテロシクリル基であって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（２７４）のいずれかに記載の化合物。
【０５３７】
（４２３）式中の−ＮＲ１１Ｒ１２が、独立に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、又はアゼピノであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（２７４）のいずれかに記載の化合物。
【０５３８】
（４２４）式中の−ＮＲ１１Ｒ１２が、独立に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、又はピペリジノであって、例えば、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、（１）〜（２７４）のいずれかに記載の化合物。
【０５３９】
（４２５）式中の−ＮＲ１１Ｒ１２が、以下：
【化５０】
0005859980.tif 000051
【０５４０】
から独立に選択される、（１）〜（２７４）のいずれかに記載の化合物。
【０５４１】
場合による置換基−ＲＸ１
（４２６）式中のそれぞれの−ＲＸ１が、存在している場合、下記：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＳ、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲＳ、−ＮＲＳ２、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＳ、−ＮＲＳＣ（＝Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＳ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、−ＳＲＳ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＳ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＳ
［式中のそれぞれの−ＲＳは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル、フェニル、又は−ＣＨ２−フェニルであり；
式中のそれぞれのフェニルは、以下：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＳＳ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＳＳ、又は−ＯＣＦ３（式中のそれぞれの−ＲＳＳは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである）から選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換されている］
から独立に選択される、（１）〜（４２５）のいずれかに記載の化合物。
【０５４２】
（４２７）式中のそれぞれの−ＲＸ１が、存在している場合、下記：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲＳ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＳ、−ＮＲＳ２、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＳ、−ＮＲＳＣ（＝Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＳ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジノ、及び−Ｃ（＝Ｏ）−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝
から独立に選択される、（４２６）に記載の化合物。
【０５４３】
（４２８）式中のそれぞれの−ＲＸ１が、存在している場合、下記：
−ＯＨ、−ＯＲＳ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＳ、−ＮＲＳ２、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＳ、−ＮＲＳＣ（＝Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＳ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジノ、及び−Ｃ（＝Ｏ）−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝
から独立に選択される、（４２６）に記載の化合物。
【０５４４】
（４２９）式中のそれぞれの−ＲＳが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである、（４２６）〜（４２８）のいずれかに記載の化合物。
【０５４５】
（４３０）式中のそれぞれの−ＲＳが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、（４２６）〜（４２８）のいずれかに記載の化合物。
【０５４６】
（場合による置換基−ＲＸ２）
（４３１）式中のそれぞれの−ＲＸ２が、存在している場合、下記：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＴ、フェニル、−ＯＨ、−ＯＲＴ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＴ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＴ、−ＮＲＴ２、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＴ、及び−ＮＲＴＣ（＝Ｏ）ＲＴ
［式中のそれぞれの−ＲＴは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル、フェニル、又は−ＣＨ２−フェニルであり；
式中のそれぞれのフェニルは、以下：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＴＴ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＴＴ、又は−ＯＣＦ３（式中のそれぞれの−ＲＴＴは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである）から選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換されている］
から独立に選択される、（１）〜（４３０）のいずれかに記載の化合物。
【０５４７】
（４３２）式中のそれぞれの−ＲＸ２が、存在している場合、下記：
−ＲＴ、−ＯＨ、−ＯＲＴ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＴ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＴ、−ＮＲＴ２、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＴ、及び−ＮＲＴＣ（＝Ｏ）ＲＴ
から独立に選択される、（４３１）に記載の化合物。
【０５４８】
（４３３）式中のそれぞれの−ＲＸ２が、存在している場合、下記：
−ＲＴ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＴ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＴ、−ＮＲＴ２、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＴ、及び−ＮＲＴＣ（＝Ｏ）ＲＴ
から独立に選択される、（４３１）に記載の化合物。
【０５４９】
（４３４）式中のそれぞれの−ＲＸ２が、存在している場合、下記：
−ＲＴ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＴ、−ＮＲＴ２、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＴ、及び−ＮＲＴＣ（＝Ｏ）ＲＴ
から独立に選択される、（４３１）に記載の化合物。
【０５５０】
（４３５）式中のそれぞれの−ＲＸ２が、存在している場合、下記：
−ＲＴ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＴ、−ＮＲＴ２、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、及びＮ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ
から独立に選択される、（４３１）に記載の化合物。
【０５５１】
（４３６）式中のそれぞれの−ＲＴが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである、（４３１）〜（４３５）のいずれかに記載の化合物。
【０５５２】
（４３７）式中のそれぞれの−ＲＴが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、（４３１）〜（４３５）のいずれかに記載の化合物。
【０５５３】
（場合による置換基−ＲＸ３）
（４３８）式中のそれぞれの−ＲＸ３が、存在している場合、下記：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＲＶ、
−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、シクロプロピル、
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、
−ＣＮ、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、−ＯＲＶ、
−ＬＶ−ＯＨ、−ＬＶ−ＯＲＶ、
−Ｏ−ＬＶ−ＯＨ、−Ｏ−ＬＶ−ＯＲＶ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＶ、−ＮＲＶ２、
−ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、
−ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、
−ＬＶ−ＮＨ２、−ＬＶ−ＮＨＲＶ、−ＬＶ−ＮＲＶ２、
−ＬＶ−ピロリジノ、−ＬＶ−ピペリジノ、−ＬＶ−モルホリノ、
−ＬＶ−ピペリジノ、−ＬＶ−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、
−ＬＶ−イミダゾール−２−イル、−ＬＶ−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−イミダゾール−２−イル｝、
−Ｏ−ＬＶ−ＮＨ２、−Ｏ−ＬＶ−ＮＨＲＶ、−Ｏ−ＬＶ−ＮＲＶ２、
−Ｏ−ＬＶ−ピロリジノ、−Ｏ−ＬＶ−ピペリジノ、−Ｏ−ＬＶ−モルホリノ、
−Ｏ−ＬＶ−ピペリジノ、−Ｏ−ＬＶ−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、
−Ｏ−ＬＶ−イミダゾール−２−イル、−Ｏ−ＬＶ−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−イミダゾール−２−イル｝、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＶ、−ＮＲＶＣ（＝Ｏ）ＲＶ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＲＶ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＶ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＶ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＶ２、
−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリノ、
−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＶ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲＶ２、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ピロリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−モルホリノ、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＶ、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲＶ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＶ２、及び
＝Ｏ
［式中のそれぞれの−ＬＶ−は、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキレンであり；
式中のそれぞれの−ＲＶは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、Ｃ５〜６ヘテロアリール、又は−ＣＨ２−Ｃ５〜６ヘテロアリールであり；
式中のそれぞれのフェニルは、以下：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＶＶ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＶＶ、又は−ＯＣＦ３から選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換されており；
式中のそれぞれのＣ５〜６ヘテロアリールは、以下：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＶＶ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＶＶ、又は−ＯＣＦ３から選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換されており；
式中のそれぞれの−ＲＶＶは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］
から独立に選択される；
及び加えることとして、２つの隣接する基−ＲＸ３は、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成していてよい；
及び加えることとして、２つの隣接する基−ＲＸ３は、それらが結合している環原子と一緒になって、Ｃ５〜７炭素環式環又はＣ５〜７ヘテロ環式環を形成していてよい；
（１）〜（４３７）のいずれかに記載の化合物。
【０５５４】
（４３９）式中のそれぞれの−ＲＸ３が、存在している場合、下記：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＲＶ、
−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、シクロプロピル、
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、
−ＣＮ、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、−ＯＲＶ、
−ＬＶ−ＯＨ、−ＬＶ−ＯＲＶ、
−Ｏ−ＬＶ−ＯＨ、−Ｏ−ＬＶ−ＯＲＶ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＶ、−ＮＲＶ２、
ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、
ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、
−ＬＶ−ＮＨ２、−ＬＶ−ＮＨＲＶ、−ＬＶ−ＮＲＶ２、
−ＬＶ−ピロリジノ、−ＬＶ−ピペリジノ、−ＬＶ−モルホリノ、
−ＬＶ−ピペリジノ、−ＬＶ−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、
−ＬＶ−イミダゾール−２−イル、−ＬＶ−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−イミダゾール−２−イル｝、
−Ｏ−ＬＶ−ＮＨ２、−Ｏ−ＬＶ−ＮＨＲＶ、−Ｏ−ＬＶ−ＮＲＶ２、
−Ｏ−ＬＶ−ピロリジノ、−Ｏ−ＬＶ−ピペリジノ、−Ｏ−ＬＶ−モルホリノ、
−Ｏ−ＬＶ−ピペリジノ、−Ｏ−ＬＶ−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、
−Ｏ−ＬＶ−イミダゾール−２−イル、−Ｏ−ＬＶ−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−イミダゾール−２−イル｝、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＶ、−ＮＲＶＣ（＝Ｏ）ＲＶ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＲＶ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＶ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＶ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＶ２、
−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリノ、
−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＶ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲＶ２、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ピロリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−モルホリノ、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＶ、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲＶ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＶ２、及び
＝Ｏ
から独立に選択される；
及び加えることとして、２つの隣接する基−ＲＸ３は、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成していてよい；
（４３８）に記載の化合物。
【０５５５】
（４４０）式中のそれぞれの−ＲＸ３が、存在している場合、下記：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＲＶ、
−ＯＨ、−ＯＲＶ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＶ、−ＮＲＶ２、
ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、
ピペリジノ、及びＮ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ
から独立に選択される、（４３８）に記載の化合物。
【０５５６】
（４４１）式中のそれぞれの−ＲＸ３が、存在している場合、下記：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＲＶ、
−ＯＨ、−ＯＲＶ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＶ、及び−ＮＲＶ２
から独立に選択される、（４３８）に記載の化合物。
【０５５７】
（４４２）式中のそれぞれの−ＬＶ−が、存在している場合、独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、（４３８）〜（４４１）のいずれかに記載の化合物。
【０５５８】
（４４３）式中のそれぞれの−ＬＶ−が、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ２〜４アルキレンである、（４３８）〜（４４１）のいずれかに記載の化合物。
【０５５９】
（４４４）式中のそれぞれの−ＬＶ−が、存在している場合、独立に、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、（４３８）〜（４４１）のいずれかに記載の化合物。
【０５６０】
（４４５）式中のそれぞれの−ＲＶが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである、（４３８）〜（４４４）のいずれかに記載の化合物。
【０５６１】
（４４６）式中のそれぞれの−ＲＶが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、（４３８）〜（４４４）のいずれかに記載の化合物。
【０５６２】
分子量
（４４７）式中の化合物が、２５８〜１２００の分子量を有している、（１）〜（４４６）のいずれかに記載の化合物。
【０５６３】
（４４８）前記範囲の最低部が、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、又は５００である、（４４７）に記載の化合物。
【０５６４】
（４４９）前記範囲の最高部が、１１００、１０００、９００、８００、７００、又は６００である、（４４７）又は（４４８）に記載の化合物。
【０５６５】
（４５０）式中の化合物が、５００〜８００の範囲の分子量を有している、（１）〜（４４６）のいずれかに記載の化合物。
【０５６６】
（特定の化合物）
（４５１）以下の各式で表される化合物群並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される、（１）に記載の化合物。
【表１】
0005859980.tif 000052
0005859980.tif 000053
0005859980.tif 000054
0005859980.tif 000055
0005859980.tif 000056
0005859980.tif 000057
0005859980.tif 000058
0005859980.tif 000059
0005859980.tif 000060
0005859980.tif 000061
0005859980.tif 000062
0005859980.tif 000063
0005859980.tif 000064
0005859980.tif 000065
0005859980.tif 000066
0005859980.tif 000067
0005859980.tif 000068
0005859980.tif 000069
0005859980.tif 000070
0005859980.tif 000071
0005859980.tif 000072
0005859980.tif 000073
0005859980.tif 000074
0005859980.tif 000075
0005859980.tif 000076
0005859980.tif 000077
0005859980.tif 000078
0005859980.tif 000079
【０５６７】
組み合わせ
明確にするために、別々の実施形態の文脈で記載されている、本発明のいくつかの特徴要件は、単一の実施形態で、組み合わせでも提供され得ることは理解されるところである。逆のこととして、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で記載されている、本発明のいくつかの特徴要件は、別々でもあるいは任意の適するサブ（部分）組み合わせでも提供され得る。各可変部（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、−Ｒ１Ａ、−Ｒ２Ａ、−Ｒ３Ａ、−Ｒ４Ａ、−Ｒ５Ａ、−Ｒ６Ａ、−Ｒ７Ａ、−Ｒ７Ｂ、−Ｒ７Ｂ１、−Ｒ７Ｂ２、−Ｒ７ＢＢ、−Ｒ７ＢＢ１、−Ｒ７ＢＢ２、−Ｒ７ＢＢ３、−Ｒ７ＢＢ４、−Ｒ８Ａ、−Ｒ９Ａ、−Ｒ１０Ａ、−Ｒ１０Ｂ、−Ｒ１０Ｃ、−Ｒ１０Ｄ、−Ｒ１１Ａ、−Ｒ１１Ｂ、−ＲＺ１、−ＲＺ２、−ＲＺ３、−ＲＺ３Ａ、−ＲＺ３Ｂ、−ＲＺ４、−ＲＺ５、−ＬＺ−、−ＲＪ１、−ＲＪ２、−ＲＪ３、−ＲＪ４、−Ｒ１２Ａ、−ＲＸ１、−ＲＸ２、−ＲＸ３、他）によって表される化学基に係わる実施形態の各組み合わせは、すべて本発明によって明確に包含されるものであって、そのような各組み合わせは、安定化合物（すなわち、単離すること、特徴付けすること、及び生物活性について試験することが可能な化合物）である化合物が包含されるという程度まで、あたかも一つ一つの組み合わせが個々に且つ明示的に開示されているがごとくとちょうど同じ程度に本明細書に開示される。加えて、そのような各可変部を説明する実施形態に列挙されている各化学基のサブ（部分）組み合わせも、すべて本発明によって明確に包含されるものであって、あたかも一つ一つのそのような各化学基のサブ組み合わせが本明細書に個々に且つ明示的に開示されているがごとくとちょうど同じ程度に本明細書に開示される。
【０５６８】
実質的純粋形態
本発明の一つの態様は、実質的純粋形態及び／又は実質的不純物不含有形態にある、本明細書に記載する、ＰＶＡ化合物に関する。
【０５６９】
一実施形態では、この実質的純粋形態は、少なくとも５０重量％、例えば、少なくとも６０重量％、例えば、少なくとも７０重量％、例えば、少なくとも８０重量％、例えば、少なくとも９０重量％、例えば、少なくとも９５重量％、例えば、少なくとも９７重量％、例えば、少なくとも９８重量％、例えば、少なくとも９９重量％純粋形態である。
【０５７０】
特定しない限りは、実質的純粋形態は、任意の立体異性又はエナンチオ異性形態にある化合物のことを指す。例えば、一実施形態では、実質的純粋形態は、立体異性体の混合物のことを指す、すなわち、他の化合物に対しては精製されているということである。一実施形態では、実質的純粋形態は、一つの立体異性体、例えば、光学的純粋立体異性体のことを指す。一実施形態では、実質的純粋形態は、エナンチオマーの混合物のことを指す。一実施形態では、実質的純粋形態は、エナンチオマーの等モル混合物（すなわち、ラセミ混合物、ラセミ化合物）のことを指す。一実施形態では、実質的純粋形態は、一つのエナンチオマー、例えば、光学的純粋エナンチオマーのことを指す。
【０５７１】
一実施形態では、不純物は、５０重量％より少ない、例えば、４０重量％より少ない、例えば、３０重量％より少ない、例えば、２０重量％より少ない、例えば、１０重量％より少ない、例えば、５重量％より少ない、例えば、３重量％より少ない、例えば、２重量％より少ない、例えば、１重量％より少ない不純物のことである。
【０５７２】
特定しない限りは、不純物は、他の化合物（すなわち、立体異性体又はエナンチオマー以外の）のことを指す。一実施形態では、不純物は、他の化合物及び他の立体異性体のことを指す。一実施形態では、不純物は、他の化合物及び他のエナンチオマーのことを指す。
【０５７３】
一実施形態では、実質的精製形態は、少なくとも６０％光学的純粋（すなわち、モルベースで、化合物の６０％が所望立体異性体又はエナンチオマーであって、４０％が非所望立体異性体又はエナンチオマーであること）、例えば、少なくとも７０％光学的純粋、例えば、少なくとも８０％光学的純粋、例えば、少なくとも９０％光学的純粋、例えば、少なくとも９５％光学的純粋、例えば、少なくとも９７％光学的純粋、例えば、少なくとも９８％光学的純粋、例えば、少なくとも９９％光学的純粋形態である。
【０５７４】
ジェミナルジオール、ヘミアセタール、及びアセタール
ＰＶＡ化合物のピルブアミド部分の２−オキサ−（−Ｃ（＝Ｏ）−）基は、意図的に又は非意図的に、水、アルコール、又は水・アルコール混合物と接触させると対応するジェミナルジオール、ヘミアセタール、又はアセタールに完全又は部分的に変換され得ることが予想される。そのような変換は、例えば精製を行っている間に（例えば、水性又はアルコール性溶媒から再結晶させている間に）、起こり得るものである。以下にこれを図示する［図中、例えば、それぞれの−ＲＡは、独立に、Ｃ１〜４アルキル（例えば、−Ｍｅ）である］。さらに、ジオールが用いられる場合は（例えば、対応する１，３−ジオキソランを生成させるために、エチレングリコールが）、環式アセタールが生成され得る。
【化５１】
0005859980.tif 000080
【０５７５】
水溶液中では、そのようなジェミナルジオール、ヘミアセタール、及びアセタールは、いずれも、親化合物と平衡で存在していることが予想される。誤解を避けるためにも、特段の断りがない限りは、本明細書におけるＰＶＡ化合物への言及には、そのようなジェミナルジオール形態、ヘミアセタール形態、及びアセタール形態も含まれるものとする。
【化５２】
0005859980.tif 000081
【０５７６】
異性体
いくつかの化合物は、１つ又はそれ以上の特定の幾何異性、光学異性、鏡像異性、ジアステレオ異性、エピマー異性、アトロピック異性、立体異性、互変異性、配座異性、又はアノマー異性形態で存在し得るものであり、限定するものではないが、ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−形態；Ｅ−及びＺ−形態；ｃ−、ｔ−、及びｒ−形態；ｅｎｄｏ−及びｅｘｏ−形態；Ｒ−、Ｓ−、及びｍｅｓｏ−形態；Ｄ−及びＬ−形態；ｄ−及びｌ−形態；（＋）及び（−）形態；ケト−、エノール−、及びエノラート−形態；ｓｙｎ−及びａｎｔｉ−形態；向斜−及び背斜−形態；α−及びβ−形態；軸及び赤道形態；ボート−、チェア−、ツイスト−、エンベロープ−、及びハーフチェア−形態；及びこれらの組み合わせ；が挙げられ、本明細書以下では集合的に「異性体」（又は「異性形態」）と呼ばれる。
【０５７７】
ある類の構造への言及には、その類の範囲に入る構造異性形態も十分含まれ得る（例えば、Ｃ１〜７アルキルには、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルが含まれ；ブチルには、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれ；メトキシフェニルには、オルト−、メタ−、及びパラ−メトキシフェニルが含まれる）。しかしながら、ある特定の基又は置換パターンへの言及には、空間における位置が異なっているのではなくて原子と原子との間の接続に関してが異なっている他の構造体（つまり構造異性体）は含まれないものとする。例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）への言及は、その構造異性体である、ヒドロキシメチル基（−ＣＨ２ＯＨ）への言及と解釈すべきでない。同様に、オルト−クロロフェニルへの言及は、その構造異性体である、メタ−クロロフェニルへの言及と解釈すべきでない。
【０５７８】
上記除外は、例えば、以下の互変異性対：ケト／エノール（以下に図示）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／ａｃｉ−ニトロにおけるような、互変異性形態（例えば、ケト−、エノール−、及びエノラート形態）には関係ない。
【化５３】
0005859980.tif 000082
【０５７９】
例えば、１Ｈ−ピリジン−２−オン−５−イルと２−ヒドロキシル−ピリジン−５−イル（以下に示す）は互いに互変異性体である。この場合における一方への言及には、双方が含まれるものとする。例えば、ＰＶＡ−０８４を参照されたい。
【化５４】
0005859980.tif 000083
【０５８０】
注記すべきこととしては、用語「異性体」に明確に含まれるのは、１つ又はそれ以上の同位体置換された化合物である。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）を含めた、任意の同位体形態にあり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含めた、任意の同位体形態にあり得；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含めた、任意の同位体形態にあり得る等である。
【０５８１】
特段の断りがない限り、特定の化合物への言及には、あらゆるそのような異性形態［それらの混合物（例えば、ラセミ混合物）も含めた］が含まれる。そのような異性形態の調製方法（例えば、不斉合成）及び分離方法（例えば、分別結晶化及びクロマトグラフィー法）は当技術分野で知られているが、そのような異性形態は、本明細書で教示する方法（つまり公知の方法）を適応させることによって、公知の方法で、容易に得られる。
【０５８２】
塩
化合物の対応する塩（例えば、薬学的に許容される塩）を調製する、精製する、及び／又は取り扱うのが都合よく（又は望ましく）あり得る。薬学的に許容される塩の例は、Berge et al., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts,」 J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19に論述されている。
【０５８３】
例えば、化合物がアニオン性である、又はアニオン性であり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ−であり得る）を有している場合、適するカチオンとは塩が形成され得る。適する無機カチオンの例としては、限定するものではないが、Ｎａ＋あるいはＫ＋等のアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋あるいはＭｇ２＋等のアルカリ土類カチオン、及びＡｌ＋３等の他のカチオンが挙げられる。適する有機カチオンの例としては、限定するものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの適する置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミンから誘導される置換アンモニウムイオン、並びにアミノ酸としての、リシン及びアルギニンである。一般的な四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【０５８４】
化合物がカチオン性である、又はプロトン化するとカチオン性になり得る官能基（例えば、−ＮＨ２は、−ＮＨ３＋になり得る）を有している場合、適するアニオンとは塩が形成され得る。
【０５８５】
例えば、親構造がカチオン基（例えば、−ＮＭｅ２＋）を含有している、又はプロトン化するとカチオン性になり得る官能基（例えば、−ＮＨ２は、−ＮＨ３＋になり得る）を有している場合、適するアニオンとは塩が形成され得る。四級アンモニウム化合物の場合では正電荷をバランスさせるために対アニオンが一般的には必ず存在している。カチオン基（例えば、−ＮＭｅ２＋、−ＮＨ３＋）に加えて、化合物が、さらに、アニオンを生成することができる基（例えば、−ＣＯＯＨ）を含有している場合は、分子内塩（双性イオンとも呼ばれる）が生成され得る。
【０５８６】
適する無機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸から誘導される無機アニオンが挙げられる。
【０５８７】
適する有機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の有機酸：２−アセチオキシ安息香酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルケプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸から誘導される有機アニオンが挙げられる。適する高分子有機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の高分子酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース、から誘導される高分子有機アニオンが挙げられる。
【０５８８】
四級アンモニウム化合物（例えば、−ＮＭｅ２＋基を有する四級アンモニウム化合物）にとっての特に適している対イオンの例としては、１−アダマンタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ビスルファート、ブロミド、クロリド、ヨージド、メタンスルホナート、メチルスルファート、１，５−ナプタレンビススルホナート、４−ニトロベンゼンスルホナート、ホルマート、タルトラート、トシラート、トリフルオロアセタート、トリフルオロメチルスルホナート、スルファートが挙げられる。ここでも、化合物が、さらに、アニオンを生成することができる基（例えば、−ＣＯＯＨ）を含有している場合は、分子内塩が生成され得る。
【０５８９】
特段の断りがない限り、ある特定の化合物への言及には、その塩形態も含まれる。
【０５９０】
溶媒和物及び水和物
化合物の対応する溶媒和物を調製する、精製する、及び／又は取り扱うのが都合よく（又は望ましく）あり得る。本明細書では、用語「溶媒和物」は、溶質（例えば、化合物、化合物の塩）と溶媒の複合体を指すための通常の意味で使用されている。溶媒が水である場合は、その溶媒和物は、簡便に、水和物（例えば、一水和物、二水和物、三水和物、他）と呼ばれる。
【０５９１】
特段の断りがない限り、ある特定の化合物への言及には、その溶媒和物形態及び水和物形態も含まれる。
【０５９２】
化学的保護形態
化学的に保護された形態で化合物を調製する、精製する、及び／又は取り扱うのが都合よく（又は望ましく）あり得る。用語「化学的保護形態」は、本明細書では、通常の化学的意味で使用されており、１つ又はそれ以上の反応性官能基が、特定の条件（例えば、ｐＨ、温度、放射線、溶媒、他）下における望ましくない化学反応から保護されている化合物に係わる用語である。実際には、特定の条件下では、保護されなければ反応性であるであろう、官能基を、可逆的に非反応性にするための周知の化学的方法が採用されている。化学的保護形態では、１つ又はそれ以上の反応性官能基が、保護されたもしくは保護する基（マスクされたもしくはマスクする基又はブロックされたもしくはブロックする基とも呼ばれる）の形態にある。ある反応性官能基を保護することにより、他の保護されていない反応性官能基が関与する反応を、その保護された基に影響を及ぼすことなく行うことができ；その保護基は、通常その後のステップで、その分子の残りの部分に実質的に影響を及ぼすことなく取り外され得る。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（T. Green and P. Wuts; 4th Edition; John Wiley and Sons, 2006)を参照されたい。
【０５９３】
有機合成では、さまざまなそのような「保護」、「ブロック」、又は「マスク」方法が広く用いられているしまたよく知られている。例えば、そのいずれもが特定の条件下では反応性であるであろう、２個の非等価反応性官能基を有している化合物を、その官能基のうちの一方を、その特定の条件下では「保護された」、したがって非反応性にするために誘導体化することができ；そのように保護して、その化合物を、実質的にただ一つの反応性官能基を有している反応体として用いることができる。所望の反応（他の官能基が関与する）が完結した後、その保護された基を、「脱保護」して、それをその元の官能に戻すことができる。
【０５９４】
例えば、ヒドロキシ基は、エーテル（−ＯＲ）又はエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として（例えば、ｔ−ブチルエーテルとして）；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、又はトリチル（トリフェニルメチル）エーテルとして；トリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして；あるいはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として、保護され得る。
【０５９５】
例えば、アルデヒド又はケトン基は、それぞれ、アセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）又はケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護することができ、ここではそのカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）が、例えば、一級アルコールと反応させることによって、ジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換される。アルデヒド又はケトン基は、例えば、酸の存在下に水を用いた加水分解によって、容易に生成される。
【０５９６】
例えば、アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）又はウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば：メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）として；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）として；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）、２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として；又は、適する場合は（例えば、環状アミン）、ニトロキシド基（＞Ｎ−Ｏ・）として；保護され得る。
【０５９７】
例えば、カルボン酸基は、エステルとして、例えば：Ｃ１〜７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）として；Ｃ１〜７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１〜７トリハロアルキルエステル）として；トリＣ１〜７アルキルシリル−Ｃ１〜７アルキルエステルとして；又はＣ５〜２０アリール−Ｃ１〜７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）として；あるいはアミドとして（例えば、メチルアミドとして）；保護され得る。
【０５９８】
例えば、チオール基は、チオエーテル（−ＳＲ）として、例えば：ベンジルチオエーテルとして；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として；保護され得る。
【０５９９】
プロドラッグ
プロドラッグの形態で化合物を調製する、精製する、及び／又は取り扱うのが都合よく（又は望ましく）あり得る。本明細書で使用する、用語「プロドラッグ」は、インビボで所望活性化合物を生じる化合物に係わるものである。典型的には、プロドラッグは、不活性である（又は目的活性化合物より活性が低い）が、有利な取り扱い、投与、又は代謝特性を提供し得るものである。
【０６００】
例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝的不安定エステル）である。代謝の間に、このエステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は、開裂されて、その活性薬物を生じる。そのようなエステルは、例えば、親化合物中の任意のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）を、適切な場合は、親化合物中に存在している他の反応性基を前以って保護して、エステル化し、その後、必要であれば、脱保護することによって、生成され得る。
【０６０１】
ＰＶＡ化合物のプロドラッグのもう一つの形態は、ＰＶＡ化合物中の２−オキサ（Ｃ＝Ｏ）基が、例えば、アセタール又はヘミアセタールとして保護されているものであり得、これは、インビボで、対応する２−オキサ基に変換される。
【０６０２】
さらには、一部のプロドラッグは、酵素的に活性化されて、その活性化合物を（又は、さらに化学反応すると、その活性化合物を生じる化合物を）生じる（例えば、抗体標的酵素プロドラッグ療法［antibody directed enzyme prodrug therapy］（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子標的酵素プロドラッグ療法［gene directed enzyme prodrug therapy］（ＧＤＥＰＴ）、脂質標的酵素プロドラッグ療法［lipid directed enzyme prodrug therapy］（ＬＩＤＥＰＴ）、他におけるような）。例えば、プロドラッグは、糖誘導体又は他のグリコシド抱合体であり得るし、あるいはアミノ酸エステル誘導体であり得る。
【０６０３】
化学合成
本明細書では、本発明のＰＶＡ化合物のいくつかの化学合成方法が記載される。これら及び／又は他の周知の方法は、本発明の範囲内にあるさらなる化合物の合成を容易にするためには、既知の方法で改変及び／又は適応され得る。
【０６０４】
式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下のスキームに図示するように、式（ＩＩ）で表されるα−ヒドロキシアミドを適切な酸化剤と反応させることにより調製され得る。適する酸化剤としては、限定するものではないが、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ピリジニウムクロロクロマート（ＰＣＣ）、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ）、並びにＳｗｅｒｎ又は改変Ｓｗｅｒｎ条件（これは塩化オキサリル等の活性化剤との併用でＤＭＳＯを用いるものである）の使用が挙げられる。
【化５５】
0005859980.tif 000084
【０６０５】
式（ＩＩ）で表されるα−ヒドロキシアミドは、当技術分野ではよく知られているいくつかの異なるルートにより調製され得る。そのような方法の例は、Arasappan et al., 2009； Barrett et al., 2005；及びZhaozhao et al., 1996に記載されている。Ｒ１２がＨである場合の式（ＩＩ）で表される化合物の一つの合成方法では、以下のスキームに図示するように、改変Ｐａｓｓｅｒｉｎｉ反応（例えば、Marcaccini et al., 2005を参照されたい）を用いて対応するペプチジルアルデヒド（ＩＩＩ）をイソニトリルと反応させることが含まれる。
【化５６】
0005859980.tif 000085
【０６０６】
イソニトリルは、当技術分野で知られている方法を用いて、調製され得る。一つの方法では、限定するものではないが、ｐ−トシルクロリド、塩化チオニル、塩化ホスホリル、及びジホスゲン等の試薬を用いて対応するホルムアミドを脱水することが含まれる。
【０６０７】
別法として、式（ＩＩ）で表される化合物は、以下のスキームに図示するように、標準的酸−アミンカップリング条件を用いて式（Ａ）で表される化合物を式（ＩＶ）で表される化合物と反応させることによって調製され得る。標準的酸−アミンカップリング条件は、当技術分野では知られているものである。そのような条件下における副反応の可能性は、Ｒ４／Ｒ５キラル中心のエピマー化であり得る。式（Ａ）から誘導される混合無水物を用いて低温カップリング反応を行うことによってそのような副反応を回避するのが一般的である。混合無水物は、一般的には、例えば、イソ−ブチルクロロホルマート又はエチルクロロホルマート及び弱塩基（例えばＮ−メチルモルホリン）を用いて、インシチュで生成される。そのような方法は、当技術分野のものである。
【化５７】
0005859980.tif 000086
【０６０８】
式（ＩＶ）で表される化合物は、適切に保護されたα−アミノアルデヒドから、いくつかのステップで、調製され得る。この反応の系列には、対応するシアノヒドリンを生成させ、その後対応するヒドロキシ酸を生成させるための加水分解を行うことが含まれる。このヒドロキシ酸は、標準的酸アミンカップリング反応を用いてさまざまなアミドを生成させるのに用いられ得るものであって、式（ＩＶ）で表される化合物は、その窒素保護基を除去した後に生成されるものである。
【０６０９】
適する窒素保護基としては、限定するものではないが、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。アミン保護基についてのレビューは、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.,（T. Green and P. Wuts; 4th Edition; Wiley-Interscience, 1999), pp. 494 653に見出され得る。
【０６１０】
α−アミノアルデヒドの調製方法には、対応するアルコールを酸化すること又は対応するＷｅｉｎｒｅｂアミドを還元することが含まれ、この両者は、いずれも、当技術分野で知られている方法を用いて、適切に保護されたα−アミノ酸から作り出すことができる。
【０６１１】
別法として、式（Ｉ）で表される化合物は、以下のスキームに図示するように、式（Ｐ）で表されるトリフェニルホスフィンアセトニトリル中間体をオゾンで処理して対応するアシル−シアニドをインシチュで生成させ、その後、適するアミン求核試薬と反応させることによって調製され得る。トリフェニルホスフィンアセトニトリル中間体は、対応するペプチドから、酸アミンカップリング反応で用いた条件と同じような条件を用いて、調製され得る。そのような条件には、１−エチル３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）を触媒４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と共に用いることが含まれ、当技術分野では知られている。
【化５８】
0005859980.tif 000087
【０６１２】
ジペプチド及びトリペプチド誘導体は、標準的レジン担持Ｆｍｏｃカップリング方法を用いて高分子（例えば、ポリスチレンレジン）上に合成され得る。最初のＦｍｏｃ保護アミノ酸は、一般的には、Ｗａｎｇ（つまり２−クロロ−トリチル）レジンにカップリングされる。その後のアミノ酸は、標準的酸アミンカップリング条件を用いてカップリングされる。適する条件としては、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）をＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）と共に用いること、又は、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）、又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｏｐ）を適する塩基例えばＤＩＰＥＡと共に用いることが挙げられる。レジン上へのペプチドの合成についてのさらなる情報は、例えば、Chan and White, Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach（Oxford University Press, 2000)に見出され得る。
【０６１３】
別法としては、ペプチド誘導体は、当技術分野で知られている方法を用いて、適切に保護されたアミノ酸での溶液化学を用いた順次方式で積み上げられ得る。この目的のためには、混合型無水物低温カップリング条件と一緒に適する窒素保護基（例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ又はＦｍｏｃ）を用いることが、一般的には、利用される。
【０６１４】
組成物
本発明の一つの態様は、本明細書に記載する、ＰＶＡ化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含んでなる組成物（例えば、医薬組成物）に関する。
【０６１５】
一実施形態では、組成物は、例えば、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて送達（例えば、投与）するのに適している、乾燥粉末の形態にある。適するＤＰＩの例は、当技術分野では、周知である。ＤＰＩ投与は、薬物を、肺又は鼻に送達するのに用いられ得る。
【０６１６】
一実施形態では、組成物は、例えば、ネブライザーを用いて送達（例えば、投与）するのに適している、懸濁液の形態にある。ネブライザーは、薬物を、肺又は鼻に送達するのに用いられ得る。
【０６１７】
一実施形態では、組成物は、エアロゾルとして（例えば、加圧計量式吸入器（ｐＭＤＩ）を用いて）送達（例えば、投与）するのに適している液体推進剤中溶液又は懸濁液の形態にある。適するｐＭＤＩの例は、当技術分野では、周知である。適する推進剤は当技術分野では周知であって、例えば、ジクロロジフルオロメタン（ＣＦＣ−１２）、トリクロロフルオロメタン、ジコロ−テトラフルオロエタン、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２、ＨＦＡ−１５２、イソブテン、及び二酸化炭素が挙げられる。この形態は、薬物を、肺又は鼻に送達するのに用いられ得る。
【０６１８】
一実施形態では、組成物は、例えば、滴下器、シリンジ、計量式スプレーポンプあるいはアトマイザーを用いて送達（例えば、投与）するのに適している水溶液の形態にある。この形態は、薬物を、鼻に送達するのに用いられ得る。
【０６１９】
一実施形態では、組成物は、さらに、本明細書に記載する、１種又はそれ以上の（例えば、１種、２種、３種、４種）追加的治療用薬剤を含んでいる。
【０６２０】
本発明のもう一つの態様は、本明細書に記載する、ＰＶＡ化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを混合することを含む、組成物（例えば、医薬組成物）の調製方法に関する。
【０６２１】
本発明のもう一つの態様は、本明細書に記載する、ＰＶＡ化合物と；本明細書に記載する、１種又はそれ以上の（例えば、１種、２種、３種、４種）追加的治療用薬剤と；薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを混合することを含む、組成物（例えば、医薬組成物）の調製方法に関する。
【０６２２】
使用
本明細書に記載する化合物は、例えば、チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲン（例えば、Ｄｅｒ  ｐ  １、Ｄｅｒ  ｆ  １、Ｅｕｒ  ｍ  １）の阻害によって改善される疾患及び障害（例えば、喘息；鼻炎；アレルギー性結膜炎；アトピー性皮膚炎；チリダニによって誘発されるアレルギー性病態；チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲンによって誘発されるアレルギー性病態；及びイヌのアトピー等）の治療で有用である。
【０６２３】
チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲンの阻害方法における使用
本発明の一つの態様は、本明細書に記載する、ＰＶＡ化合物の有効量と、チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲンを接触させることを含む、チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲン（例えば、Ｄｅｒ  ｐ  １、Ｄｅｒ  ｆ  １、Ｅｕｒ  ｍ  １）の（インビトロ又はインビボ）阻害方法に関する。
【０６２４】
本発明の一つの態様は、本明細書に記載する、ＰＶＡ化合物の有効量と、細胞を接触させることを含む、細胞内チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲン（例えば、Ｄｅｒ  ｐ  １、Ｄｅｒ  ｆ  １、Ｅｕｒ  ｍ  １）の（インビトロ又はインビボ）阻害方法に関する。
【０６２５】
チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲンの阻害を測定するための適するアッセイは、本明細書に記載されており、及び／又は当技術分野では公知である。
【０６２６】
治療の方法における使用
本発明のもう一つの態様は、治療薬によりヒト又は動物身体を治療する方法で使用するための、本明細書に記載する、ＰＶＡ化合物に関する。
【０６２７】
本発明のもう一つの態様は、治療薬によりヒト又は動物身体を治療する方法で使用するための、本明細書に記載する、１種又はそれ以上の（例えば、１種、２種、３種、４種）追加的治療用薬剤との組み合わせにある、本明細書に記載する、ＰＶＡ化合物に関する。
【０６２８】
医薬の製造における使用
本発明のもう一つの態様は、治療で使用するための医薬の製造における、本明細書に記載する、ＰＶＡ化合物に関する。
【０６２９】
一実施形態では、医薬には、ＰＶＡ化合物が含まれている。
【０６３０】
本発明のもう一つの態様は、治療で使用するための医薬の製造における、本明細書に記載する、ＰＶＡ化合物、及び、本明細書に記載する、１種又はそれ以上の（例えば、１種、２種、３種、４種）追加的治療用薬剤の使用に関する。
【０６３１】
一実施形態では、医薬には、ＰＶＡ化合物及び１種又はそれ以上の（例えば、１種、２種、３種、４種）追加的治療用薬剤が含まれている。
【０６３２】
治療の方法
本発明のもう一つの態様は、本明細書に記載する（好ましくは医薬組成物の形態にある）ＰＶＡ化合物の治療有効量を、治療を必要としている患者に投与することを含む治療の方法に関する。
【０６３３】
本発明のもう一つの態様は、本明細書に記載する（好ましくは医薬組成物の形態にある）ＰＶＡ化合物、及び、本明細書に記載する（好ましくは医薬組成物の形態にある）１種又はそれ以上の（例えば、１種、２種、３種、４種）追加的治療用薬剤の治療有効量を、治療を必要としている患者に投与することを含む治療の方法に関する。
【０６３４】
治療される病態：チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲンによって仲介される疾患及び障害
一実施形態（例えば、治療の方法における使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の）では、治療は、チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲン（例えば、Ｄｅｒ  ｐ  １、Ｄｅｒ  ｆ  １、Ｅｕｒ  ｍ  １）によって仲介される疾患又は障害の治療である。
【０６３５】
治療される病態：チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲンの阻害によって改善される疾患及び障害
一実施形態（例えば、治療の方法における使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の）では、治療は、チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲン（例えば、Ｄｅｒ  ｐ  １、Ｄｅｒ  ｆ  １、Ｅｕｒ  ｍ  １）の阻害によって改善される疾患又は障害の治療である。
【０６３６】
治療される病態：特定の疾患及び障害
一実施形態（例えば、治療の方法における使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の）では、治療は、喘息（例えば、アトピー性喘息；アレルギー性喘息；アトピー性気管支ＩｇＥ介在喘息；気管支喘息；外因性喘息；アレルゲン誘発喘息；呼吸器ウイルス感染によって悪化するアレルギー性喘息；感染性喘息；細菌感染によって引き起こされる感染性喘息；菌感染によって引き起こされる感染性喘息；原虫感染によって引き起こされる感染性喘息；又はウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息）の治療である。
【０６３７】
一実施形態（例えば、治療の方法における使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の）では、治療は、喘息関与気管支過敏症；又は喘息関与気管支過反応症の治療である。
【０６３８】
一実施形態（例えば、治療の方法における使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の）では、治療は、アレルギー性肺疾患関与気道リモデリング（例えば、喘息関与気道リモデリング）の治療である。
【０６３９】
一実施形態（例えば、治療の方法における使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の）では、治療は、慢性閉塞性肺疾患共存喘息（例えば、肺気腫共存喘息；又は慢性気管支炎共存喘息）の治療である。
【０６４０】
一実施形態（例えば、治療の方法における使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の）では、治療は、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎；通年性鼻炎；持続性鼻炎；又はＩｇＥ介在鼻炎）の治療である。
【０６４１】
一実施形態（例えば、治療の方法における使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の）では、治療は、アレルギー性結膜炎（例えば、ＩｇＥ介在結膜炎）の治療である。
【０６４２】
一実施形態（例えば、治療の方法における使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の）では、治療は、アトピー性皮膚炎の治療である。
【０６４３】
一実施形態（例えば、治療の方法における使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の）では、治療は、チリダニによって誘発されるアレルギー性病態の治療である。
【０６４４】
一実施形態（例えば、治療の方法における使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の）では、治療は、チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲン（例えば、Ｄｅｒ  ｐ  １、Ｄｅｒ  ｆ  １、Ｅｕｒ  ｍ  １）によって誘発されるアレルギー性病態の治療である。
【０６４５】
一実施形態（例えば、治療の方法における使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の）では、治療は、イヌのアトピーの治療である。
【０６４６】
治療
病態を治療するという文脈において本明細書で使用する、用語「治療」は、一般的には、ヒトのであれ動物（例えば、獣医適用における）のであれ、何らかの所望治療効果が達成される（例えば、その病態の進行の阻止）治療及び療法に係わるものであって、進行の速度の低下、進行の速度の停止、病態の症状の緩和、病態の改善、及び病態の治癒が含まれる。予防的処置としての治療（すなわち、予防）も含まれる。例えば、まだ病態を発症していないが、病態発症のリスクにある患者における使用は、用語「治療」により、包含される。
【０６４７】
例えば、治療には、喘息の予防、喘息の発生数の減少、喘息の重症度の軽減、喘息の症状の緩和、他が含まれる。
【０６４８】
本明細書で使用する、用語「治療有効量」は、所望治療レジメンに従って投与された場合、理にかなった効果／リスク比と釣り合った、何らかの所望治療効果をもたらすのに効果がある、化合物（又は物質、組成物あるいは化合物を含んでいる投与剤形）の量に係わるものである。
【０６４９】
組み合わせ療法
用語「治療」には、１つ又はそれ以上の治療又は療法が、例えば、順次的又は同時的に組み合わせられる、組み合わせ治療及び療法が含まれる。例えば、本明細書に記載する化合物は、例えば、他の薬剤との併用で、組み合わせ療法でも用いられ得る。
【０６５０】
呼吸器疾患の治療における吸入式使用のための代表的な組み合わせの例は、グルココルチコイド受容体作動薬とβ２アドレノセプター作動薬との固定型組み合わせである。そのような組み合わせ製品の一つが「Ａｄｖａｉｒ」（「Ｓｅｒｅｔｉｄｅ」とも呼ばれる）であり、これはフルチカソンプロピオナートとサルメテロールとの固定型組み合わせである。そのような組み合わせは、乾燥粉末デバイス、加圧計量式吸入器及びネブライザー中に用いられ得る。そのようなデバイスにおいては多くの他の呼吸器薬剤が固定型組み合わせ中に用いられ得る。組み合わせは、異なるデバイスから、異なる相対用量で、別々でも投与され得る。
【０６５１】
吸入型組み合わせ製品は、適切な賦形剤と一緒の１つ又はそれ以上の追加的薬剤と本明細書に記載する化合物との固定型組み合わせ（この場合その比は個々の成分のメリットに基づいて決定され、適する範囲から実験により選択される）となるだろう。
【０６５２】
例えば、本発明の一つの態様は、１種又はそれ以上の（例えば、１種、２種、３種、４種）追加的治療用薬剤との組み合わせにある、本明細書に記載する化合物に関する。
【０６５３】
つまり、この薬剤（すなわち、本明細書に記載する化合物、プラス、１種又はそれ以上の他の薬剤）は固定型組み合わせで同時的に投与され得るしあるいは異なる各時間時点において個別に変わる用量スケジュールにより同じ又は異なる吸入デバイスから投与され得る。組み合わせ又は順次の治療の正確な投与レジメンは、その治療用薬剤の特性と釣り合ったものとする。
【０６５４】
追加的治療用薬剤
本明細書に記載するＰＶＡ化合物は、例えば、本明細書に記載する組み合わせ療法で、１種又はそれ以上の（例えば、１種、２種、３種、４種）追加的治療用薬剤との組み合わせで用いられ得る。
【０６５５】
一実施形態では、この１種又はそれ以上の追加的治療用薬剤は、呼吸器疾患の治療で使用される（又は使用される可能性が高い）薬剤群から選択される。
【０６５６】
一実施形態では、この１種又はそれ以上の追加的治療用薬剤は、
抗喘息剤及び抗アレルギー剤
から選択される。
【０６５７】
一実施形態では、この１種又はそれ以上の追加的治療用薬剤は、
β２−アドレナリン作動薬；
Ｍ３ムスカリン受容体の拮抗薬；
デュアルβ２アドレナリン受容体作動薬−Ｍ３ムスカリン拮抗薬；
グルココルチコイド受容体作動薬；
ロイコトリエン拮抗薬；
５−リポオキシゲナーゼ阻害薬；
クロモン；
免疫抑制薬；
免疫応答調節薬（例えば、１つ又はそれ以上のＴｏｌｌ−Ｌｉｋｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（例えば、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９）の作動薬、つまりワクチン）；
キサンチン誘導体；
選択的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素阻害薬（例えば、ＰＤＥ４及び／又はＰＤＥ５の阻害薬）；
ある種のキナーゼ酵素（例えば、ｐ３８ミトジェン活性化プロテイン［mitogen-activated protein］（ＭＡＰ）キナーゼ、ＩｋａｐｐａＢキナーゼ２（ＩＫＫ２）、チロシン−プロテインキナーゼ（Ｓｙｋ）、及びホスホイノシチド−３キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋガンマ））の阻害薬；
ヒスタミンタイプ１受容体拮抗薬；
αアドレナリン受容体作動血管収縮交感神経作用薬；
マトリックスメタロプロテアーゼの阻害薬；
ケモカイン受容体機能の調整薬；
サイトカイン；
サイトカイン機能の調整薬；
サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤；
免疫グロブリン；
免疫グロブリン製剤；
免疫グロブリン機能を調節する拮抗薬；
免疫グロブリン機能を調節する抗体；
肺サーファクタントタンパク質（特にはＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｄ）；
Ｄｅｒ  ｐ  ３の阻害薬、Ｄｅｒ  ｐ  ６の阻害薬、及びＤｅｒ  ｐ  ９の阻害薬；
から選択される。
【０６５８】
殺ダニ剤としての使用
本明細書に記載するＰＶＡ化合物は、例えば、ダニ（例えば、チリダニ）集団を防除する（又は死滅せしめる）殺ダニ剤としても用いられ得る。
【０６５９】
本発明のもう一つの態様は、殺ダニ剤として用いるための、本明細書に記載するＰＶＡ化合物に関する。
【０６６０】
本発明のもう一つの態様は、殺ダニ剤として用いるための、本明細書に記載するＰＶＡ化合物を含んでいる組成物に関する。
【０６６１】
本発明のもう一つの態様は、本明細書に記載する、ＰＶＡ化合物を含んでいる殺ダニ剤組成物に関する。
【０６６２】
本発明のもう一つの態様は、本明細書に記載する、ＰＶＡ化合物の、殺ダニ剤としての使用に関する。
【０６６３】
本発明のもう一つの態様は、本明細書に記載する、ＰＶＡ化合物の有効量にダニを曝すことを含む、殺ダニ（例えば、チリダニ）法に関する。
【０６６４】
本発明のもう一つの態様は、本明細書に記載する、ＰＶＡ化合物の有効量にダニを曝すことを含む、ダニ（例えば、チリダニ）集団の防除（例えば、制限）方法に関する。
【０６６５】
他の使用
本明細書に記載するＰＶＡ化合物は、チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲン（例えば、Ｄｅｒ  ｐ  １、Ｄｅｒ  ｆ  １、Ｅｕｒ  ｍ  １）を阻害するための細胞培養添加物としても用いられ得る。
【０６６６】
本明細書に記載するＰＶＡ化合物は、例えば、当該の化合物での治療から候補宿主が恩恵を受ける可能性が高いかどうかを決定するためのインビトロアッセイの一部としても用いられ得る。
【０６６７】
本明細書に記載するＰＶＡ化合物は、例えば、他の化合物、他のチリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲン阻害薬、他の抗喘息薬、他を同定するための、アッセイの標準物としても用いられ得る。
【０６６８】
キット
本発明の一つの態様は、（ａ）例えば、好ましくは、適する容器に入れて及び／又は適するパッケージングをして提供される、本明細書に記載するＰＶＡ化合物（又は本明細書に記載するＰＶＡ化合物を含んでいる組成物）；及び（ｂ）使用についての説明（例えば、化合物又は組成物の投与方法についての書面による説明）；を含むキットに関する。
【０６６９】
一実施形態では、キットは、さらに、本明細書に記載する、１種又はそれ以上の（例えば、１種、２種、３種、４種）追加的な治療用薬剤を含む。
【０６７０】
書面による説明には、その活性成分による治療が適している適応のリストも含まれ得る。
【０６７１】
投与の経路
ＰＶＡ化合物又はＰＶＡ化合物を含んでいる医薬組成物は、全身的／末梢的であれ局所的（すなわち、所望の作用部位のところに）であれ、都合のよい投与の経路により対象に投与され得る。
【０６７２】
投与の経路としては、限定するものではないが、経口（例えば、摂食により）；経頬；舌下；経皮（例えば、パッチ、プラスター、他によるものが挙げられる）；経粘膜（例えば、パッチ、プラスター、他によるものが挙げられる）；鼻内（例えば、鼻内スプレー、点鼻器によるものあるいはアトマイザー又は乾燥粉末送達デバイスからのもの）；眼内（例えば、点眼器によるもの）；経肺（例えば、エアロゾルを用いた、例えば、口又は鼻を通した吸入又は吹き込み療法によるもの）；経直腸（例えば、座剤又は浣腸によるもの）；経膣（例えば、ペッサリーによるもの）；非経口（例えば、注射によるもの）（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、クモ膜下腔内、脊椎内、包内、被膜下、眼窩内、腹膜内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、及び胸骨下が挙げられる）；デポー又はレザバーの埋め込みによるもの（例えば、皮下的に又は筋肉内的に）；が挙げられる。
【０６７３】
対象／患者
対象／患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳類、胎盤哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、齧歯動物（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、鼠目（例えば、マウス）、兎目（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、犬科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、馬科（例えば、ウマ）、豚科（例えば、ブタ）、羊科（例えば、ヒツジ）、牛科（例えば、ウシ）、霊長類、類人猿科（例えば、猿又は類人猿）、猿科（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、又はヒトであり得る。
【０６７４】
さらには、対象／患者は、その発達の任意の形態にあるもの（例えば、胎児）であり得る。
【０６７５】
一つの好ましい実施形態では、対象／患者は、ヒトである。
【０６７６】
一つの好ましい実施形態では、対象／患者は、イヌである。
【０６７７】
製剤
ＰＶＡ化合物を単独で投与することはあり得るが、限定するものではないが、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、増量剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、潤滑剤、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、芳香剤、及び甘味剤を含めた、当業者には周知の１種又はそれ以上の他の薬学的に許容される成分と一緒に、本明細書に記載する、少なくとも１種のＰＶＡ化合物を含んでいる医薬製剤（例えば、組成物、調製物、医薬）としてそれを提供するのが好ましい。製剤は、さらに、他の活性薬剤、例えば、他の治療用又は予防用薬剤を含み得る。
【０６７８】
つまり、本発明は、さらに、先に定義した、医薬組成物、及び、本明細書に記載する、少なくとも１種のＰＶＡ化合物を、当業者には周知の１種又はそれ以上の他の薬学的に許容される成分（例えば、担体、希釈剤、賦形剤、他）と共に混合することを含む医薬組成物の製造方法を提供するものである。個別単位体（例えば、錠、他）として製剤化する場合は、それぞれの単位体は、化合物の所定量（用量）を含有している。
【０６７９】
本明細書で使用する、用語「薬学的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応、あるいは他の問題つまり合併症を有することなく当該の対象（例えば、ヒト）の組織と接触して用いるのに適していて、理にかなった効果／リスク比と相応している化合物、成分、物質、組成物、投与剤形、他に係わる用語である。それぞれの担体、希釈剤、賦形剤、他も、製剤中の他の成分と適合性があるという意味において、「許容される」ものでなければならない。
【０６８０】
適する担体、希釈剤、賦形剤、他は、標準的な薬学の教科書、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990；及びHandbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, 2005；に見出され得る。
【０６８１】
製剤は、製薬の技術分野で周知の方法により、調製され得る。そのような方法には、１つ又はそれ以上の補助成分から構成される担体とその化合物とを会合させるステップが含まれる。一般的には、製剤は、担体（例えば、液体担体、微細粉砕固体担体、他）と化合物とを均一且つ緊密に会合させることによって調製され、その後、必要であれば、製品に成形される。
【０６８２】
製剤は、急速又は遅速放出；即時、遅延、時限、又は持続放出；又はこれらを組み合わせたもの；をもたらすよう調製され得る。
【０６８３】
製剤は、適切には、液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁液剤（例えば、水性、非水性）、エマルション剤（例えば、水中油型、油中水型）、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、マウスウォッシュ剤、ドロップ剤、錠剤（例えば、被覆錠剤を含めて）、顆粒剤、粉末剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤（例えば、硬及び柔ゼラチンカプセル剤を含めて）、カシェ剤、ピル剤、アンプル剤、ボーラス剤、座剤、ペッサリー剤、チンキ剤、ジェル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、オイル剤、フォーム剤、スプレー剤、ミスト剤、又はエアロゾル剤の形態にあり得る。
【０６８４】
製剤は、適切には、１種又はそれ以上の化合物、及び、例えば、浸透、透過、及び吸収向上剤を含めた、１種又はそれ以上の薬学的に許容される場合による成分が含浸されているパッチ剤、接着性プラスター剤、絆創膏剤、ドレッシング剤等として提供され得る。製剤は、また、適切には、デポー剤又はレザバー剤の形態で提供され得る。
【０６８５】
化合物は、１種又はそれ以上の他の薬学的に許容される成分に溶解、懸濁、又は混合され得る。化合物は、例えば、血液成分、又は１つ又はそれ以上の器官に化合物を標的させるよう設計されているリポソーム又は他の微粒子状物質中に提供され得る。
【０６８６】
肺への投与（例えば、例えばエアロゾルを用いた、例えば口からの吸入又は吹き込み療法により）に適している製剤としては、ネブライザーから送達されるための溶液又は懸濁液として提供されているもの；適切な吸入用デバイスに入れて使用するための乾燥粉末；及び適する推進剤（例えばジクロロジフルオロメタン（ＣＦＣ−１２）、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタン、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２、ＨＦＡ−１５２、イソブテン、二酸化炭素、又は他の適する気体）が使用されている加圧パックから送達されるためのエアロゾル；が挙げられる。これらの送達の方法のためのデバイスは市販されている。鼻内送達用が意図された製剤は、水性溶液又は懸濁液として、適する推進剤中溶液又は懸濁液として、又は乾燥粉末として投与され得る。鼻内送達するための点鼻器、ネブライザー、アトマイザー、加圧計量式吸入器及び乾燥粉末吸入器は市販されている。
【０６８７】
吸入による投与用には、活性化合物は、好ましくは、微粒子の形態にある。適する微粒子は、スプレー乾燥、凍結乾燥及び微細粉砕化を含めた、さまざまな方法によって調製され得る。
【０６８８】
微粒子は、送達及び放出を促進する賦形剤と共に製剤化され得る。例えば、乾燥粉末製剤では、微粒子は、例えば、乾燥粉末吸入器［dry powder inhaler］（ＤＰＩ）から肺までの流動を促進する担体大粒子と共に製剤化され得る。適する担体粒子は当技術分野では周知であって、乳糖粒子が挙げられる（これは、＞９０μｍの空気動力学的中央粒子径を有し得る）。
【０６８９】
エアロゾルを用いた投与には、活性化合物は、用いる吸入装置と対応が取れた方式で投与され得る。適するエアロゾル製剤は、活性化合物に加えて、例えば、推進剤（例えば、計量式エアロゾルの場合ではＦｒｉｇｅｎ）等の賦形剤、界面活性物質、乳化剤、安定化剤、防腐剤、芳香剤、増量剤（例えば、粉末吸入器の場合では乳糖）、及び、適切であれば、１種又はそれ以上の追加的活性化合物を含み得る。
【０６９０】
微粒子状物質製剤を吸入する目的のためには、最適粒子サイズのエアロゾルが発生されて投与され得る、患者に適した吸入方法を用いた数多くの装置が公知である。計量式エアロゾル用の、アダプター（スペーサー、エクスパンダー）及び梨形状容器を用いたもの（例えば、Ｎｅｂｕｌａｔｏｒ［商標］、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ［商標］）、さらにはパッファー（一吹き）スプレーを発射する自動式デバイス（例えば、Ａｕｔｏｈａｌｅｒ［商標］）に加えて、特には粉末式吸入器の場合では、多くの専用手段が市販されている（例えば、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ［商標］、Ｒｏｔａｄｉｓｋ［商標］、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ［商標］）。さらには、活性化合物は、マルチチャンバーデバイスでも送達され得る（つまり、組み合わせ薬剤の送達も可能）。
【０６９１】
鼻又は肺へ投与するためには、活性化合物は、ナノ粒子状物質の水性ディスパージョンとして、あるいは乾燥粉末ナノ粒子状物質エアロゾル製剤として、あるいは推進剤ベースエアロゾル製剤として製剤化されても用いられ得る。適するナノ粒子は、薬物の水性ナノ粒子状物質ディスパージョンをスプレー乾燥又は凍結乾燥することによって調製され得る。薬物のナノ粒子状物質ディスパージョンの調製方法、ナノ粒子状物質薬物の水性製剤、乾燥粉末及び推進剤ベース製剤の調製並びにエアロゾル送達装置でのその使用は公知である（例えば、Bosch et al., 2009を参照されたい）。
【０６９２】
経口投与（例えば、摂食による）に適している製剤としては、液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁液剤（例えば、水性、非水性）、エマルション剤（例えば、水中油型、油中水型）、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、錠剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤、カシェ剤、ピル剤、アンプル剤、ボーラス剤が挙げられる。
【０６９３】
経頬投与に適している製剤としては、マウスウォッシュ剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、並びにパッチ剤、接着性プラスター剤、デポー剤、及びレザバー剤が挙げられる。ロゼンジ剤は、典型的には、香味基剤（通常、蔗糖＋アカシア又はトラガカント）中に化合物を含んでいる。トローチ剤は、典型的には、不活性マトリックス（例えば、ゼラチン＋グリセリン、又は蔗糖＋アカシア）中に化合物を含んでいる。マウスウォッシュ剤は、典型的には、適する液体担体中に化合物を含んでいる。
【０６９４】
舌下投与に適している製剤としては、錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤、及びピル剤が挙げられる。
【０６９５】
口内経粘膜投与に適している製剤としては、液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁液剤（例えば、水性、非水性）、エマルション剤（例えば、水中油型、油中水型）、マウスウォッシュ剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、並びにパッチ剤、接着性プラスター剤、デポー剤、及びレザバー剤が挙げられる。
【０６９６】
非口内経粘膜投与に適している製剤としては、液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁液剤（例えば、水性、非水性）、エマルション剤（例えば、水中油型、油中水型）、座剤、ペッサリー剤、ジェル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、オイル剤、並びにパッチ剤、接着性プラスター剤、デポー剤、及びレザバー剤が挙げられる。
【０６９７】
経皮投与に適している製剤としては、ジェル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、オイル剤、並びにパッチ剤、接着性プラスター剤、絆創膏剤、ドレッシング剤、デポー剤、及びレザバー剤が挙げられる。
【０６９８】
錠剤は、場合により１種又はそれ以上の補助成分と共に通常の方法（例えば、圧縮あるいは成型）によって製造され得る。圧縮錠剤は、適する機械で、粉末又は顆粒等の自由流動性形態にある化合物を、場合により１種又はそれ以上の結着剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤又は賦形剤（例えば、乳糖、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）；界面活性又は分散又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；防腐剤（例えば、メチルｐ−ヒドロキシベンゾアート、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、ソルビン酸）；香味剤、香味向上剤、及び甘味剤；と混合して、圧縮することにより調製され得る。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適する機械で成型することにより製造され得る。錠剤は、化合物の遅速又は制御放出をもたらすために場合によりコートされて（又は刻み目を入れられて）製剤化され得るがこの錠剤の中には所望放出プロファイルをもたらすためにさまざまな割合で、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが用いられている。錠剤は、場合により、胃以外の消化管の部分で放出をもたらすよう、例えば、放出に作用するためのコーティング（例えば、腸溶コーティング）を付けて提供され得る。
【０６９９】
軟膏剤は、典型的には、化合物とパラフィン系又は水混和性軟膏基剤とから調製される。
【０７００】
クリーム剤は、典型的には、化合物と水中油型クリーム基剤とから調製される。望まれるなら、クリーム基剤の水性相には、例えば、少なくとも約３０％ｗ／ｗの多価アルコール（すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有しているアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン及びポリエチレングリコール並びにこれらの混合物）が含まれ得る。局所製剤には、望ましくは、皮膚又は他の作用部分を通しての化合物の吸収又は浸透を向上させる化合物が含まれ得る。そのような皮膚浸透向上剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。
【０７０１】
エマルション剤は、典型的には、化合物及び油性相（これは、場合によっては、単に乳化剤（そうでなければエマルゲントと呼ばれる）のみを含み得、あるいは脂もしくは油又は脂と油の両者と少なくとも１種の乳化剤との混合物を含み得る）から調製される。好ましくは、親水性乳化剤には、安定剤として働く親油性乳化剤が一緒に含まれている。油と脂の両者が含まれているのも好ましい。一緒で、安定剤有り又は無しの乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを作り出し、そして油及び／又は脂と一緒のワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を作り出す。
【０７０２】
適するエマルゲント及びエマルション安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアラート及びナトリウムラウリルスルファートが挙げられる。医薬エマルション製剤中に用いられている可能性が高い大半の油中における化合物の溶解性は非常に低いと考えられるので、製剤に適している油又は脂の選択は、所望化粧特性を達成するかに基づいてなされる。つまり、クリーム剤は、好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏出を回避するための適する粘稠度を有する非グリース様、非染み性及び洗い可能製品であるべきである。直鎖もしくは分岐鎖、モノ−又はジ−塩基性アルキルエステル、例えば、ジ−イソアジパート、イソセチルステアラート、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリスタート、デシルオレアート、イソプロピルパルミタート、ブチルステアラート、２−エチルヘキシルパルミタート又はＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られる分岐鎖エステルのブレンド物等が用いられ得、最後の三つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて単独又は組み合わせで用いられ得る。別法としては、高融点脂質、例えば、白色ソフトパラフィン及び／又は液体パラフィンあるいは他のミネラルオイルが用いられ得る。
【０７０３】
担体が液体であって、薬物が、適するビヒクル又は推進剤中水性溶液又は懸濁液として投与され得る、鼻内投与に適している製剤としては、例えば、鼻内スプレー剤、点鼻液剤が挙げられるが、ネブライザーによる、加圧計量式吸入器もしくはアトマイザーによるエアロゾル投与により投与される製剤としては、化合物の水性又は油性調製物が挙げられる。
【０７０４】
担体が固体である、鼻内投与に適している製剤としては、例えば、約２０〜約５００ミクロンの範囲内の粒子サイズを有している粗大粉末として提供されているものが挙げられ、これは、鼻からの吸い込みを行う方式で、すなわち、鼻の下近くに保持された粉末の容器から鼻道を通って急速に吸入することによって投与される。
【０７０５】
眼内投与に適している製剤としては、化合物が適する担体（特には化合物の水性溶媒）中に溶解又は懸濁されている点眼剤が挙げられる。
【０７０６】
経直腸投与に適している製剤は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂、半液状ポリオール又は液状ポリオール（例えば、ココアバターやサリチラート）を含んでいる適するベース剤での座剤として；あるいは浣腸による処置用溶液剤又は懸濁液剤として提供され得る。
【０７０７】
経膣投与に適している製剤は、当技術分野で適切であると知られているような担体を、化合物に加えて含有しているペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供され得る。
【０７０８】
非経口投与（例えば、注射による）に適している製剤としては、化合物が溶解されている、懸濁されている、あるいはそうでなければ提供されている（例えば、リポソームあるいは他の微粒子状物質中に）、水性又は非水性、等張性、パイロジェン不含有、滅菌液剤（例えば、溶液剤、懸濁液剤）が挙げられる。そのような液剤は、さらに、薬学的に許容される他の成分、例えば、抗酸化剤、緩衝剤、防腐剤、安定化剤、静菌剤、懸濁化剤、増粘剤、さらには対象となる受容者の血液（又は他の関連する体液）と製剤を等張にする溶質を含有し得る。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等が挙げられる。そのような製剤中に用いるのに適している等張性担体の例としては、Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、又はＬａｃｔａｔｅｄ  Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎが挙げられる。典型的には、液剤中の化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬである。製剤は、単位用量又はマルチ用量密封容器（例えば、アンプルやバイアル）中に提供され得、そして使用直前に滅菌液体担体（例えば注射用水）を加えることのみを必要とする凍結乾燥状態で保存され得る。即席注射溶液剤及び懸濁液剤は、滅菌粉末剤、顆粒剤、さらには錠剤からも調製され得る。
【０７０９】
用量
当業者なら、ＰＶＡ化合物（そしてＰＶＡ化合物を含んでいる組成物）の適切な用量は、患者に応じて変わり得ることは理解するだろう。至適用量の決定には、一般的には、あらゆるリスク（つまり有害副作用）に対して治療効果のレベルをバランスさせることが含まれるだろう。選択された用量レベルは、限定するものではないが、その特定のＰＶＡ化合物の活性、投与の経路、投与の時点、ＰＶＡ化合物の排泄速度、治療の期間、組み合わせに用いられている他の薬物、化合物、及び／又は物質、病態の重症度、さらには患者の種、性別、年齢、体重、状態、一般健康、及びこれまでの病歴を含めたさまざまな要因によって決まるものである。ＰＶＡ化合物の量及び投与の経路は、最終的には、医師、獣医師、あるいは臨床医の判断するところとなるが、一般的には、用量は、作用の部位のところで、危険又は有害な副作用を実質的に引き起こすことなく所望効果を達成する局所濃度を達成するように選択されるものである。
【０７１０】
投与は、一投与で、治療の過程の初めから終わりまで連続的又は間欠的に（例えば、適切な時間間隔で分割された投与で）行われ得る。最も効果的な投与の手段及び用量の決定方法は、当業者には周知であって、治療に用いる製剤、治療の目的、治療される標的細胞、及び治療される対象によって変わるものである。単一又は多数回投与は、治療する医師、獣医師、又は臨床医によって選択される投与レベル及びパターンで行われ得る。
【０７１１】
一般的には、ＰＶＡ化合物の適する投与は、一日当たり、対象の体重１キログラム当たり約０．５μｇ〜約２０ｍｇの範囲内である。実際には、吸入される薬剤については、送達用に選択されているデバイスによって上限が設定されているものである。化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグ等である場合は、投与する量は、親化合物に基づいて計算され、したがって用いる実際の重量は、比例して増大する。
【実施例】
【０７１２】
以下の実施例は単に本発明を説明するために提供されるものであって、本明細書に記載されている、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【０７１３】
化学合成
【０７１４】
略記号
Ｂｏｃ：  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＤＣＭ：  ジクロロメタン；
ＤＩＣ：  ジイソプロピルカルボジイミド；
ＤＩＰＥＡ：  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：  ４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥＤＣ：  １−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド；
ＥＬＳＤ：  蒸発光散乱検出；
Ｅｔ２Ｏ：  ジエチルエーテル；
ＥｔＯＡｃ：  エチルアセタート；
Ｆｍｏｃ：  フルオレニルメチルオキシカルボニル；
ＨＡＴＵ：  ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＨＯＡｔ：  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；
ＨＯＢｔ：  Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＨＰＬＣ：  高性能液体クロマトグラフィー；
ＬＣ−ＭＳ：  液体クロマトグラフィー質量分光分析；
ＬＤＡ：  リチウムジイソプロピルアミド；
ｍｉｎ：  分；
ＭｅＯＨ：  メタノール；
ＭＴＢＥ：  メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエテル；
ＮＭＭ：  Ｎ−メチルモルホリン；
ＮＭＲ：  核磁気共鳴；
ＰＳ−トシルクロリド：  ポリスチレン担持トシルクロリド；
Ｒｆ：  保持係数；
Ｒｔ：  保持時間；
ＴＦＡ：  トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン；
ＴＩＰＳ：  トリイソプロピルシラン；
ＴＭＳ：  トリメチルシラン；
ＴＢＴＵ：  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；
ＵＰＬＣ：  超高性能液体クロマトグラフィー；
％ｖ／ｖ：  体積対体積パーセント；
％ｗ／ｖ：  重量対体積パーセント。
【０７１５】
分析方法
逆相分取ＬＣ−ＭＳ：分取Ｃ−１８カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、１００×２１．２ｍｍ、５μｍ）を用いた質量直結精製分取ＬＣ−ＭＳ。
【０７１６】
生成物及び中間体の分析は、以下に提示するパラメーターを使用して、逆相分析ＨＰＬＣ−ＭＳ又はＵＰＬＣ−ＭＳを用いて行った。純度は、典型的には、２１０−４００ｎｍで、ダイオードアレイにより評定した。
【０７１７】
ＨＰＬＣ分析方法：
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、３μｍ、５０×３．０ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＯＨ；４５℃；％Ｂ：０ｍｉｎ  ５％、４．４ｍｉｎ  ９５％、５．２ｍｉｎ  ９５％、５．２１ｍｉｎ  ５％、６．５ｍｉｎ  ５％；１．１ｍＬ／ｍｉｎ。
【０７１８】
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、３μｍ、５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＯＨ；４５℃；％Ｂ：０ｍｉｎ  ５％、１ｍｉｎ  ３７．５％、３ｍｉｎ  ９５％、３．５ｍｉｎ  ９５％、３．５１ｍｉｎ  ５％、４．５ｍｉｎ  ５％；２．２５ｍＬ／ｍｉｎ。
【０７１９】
ＡｎａｌｐＨ９＿ＭｅＯＨ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、３μｍ、５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水溶液ｐＨ９（水／二炭酸アンモニウム１０ｍｍ）；Ｂ＝ＭｅＯＨ；４５℃；％Ｂ：０ｍｉｎ  ５％、１ｍｉｎ  ３７．５％、３ｍｉｎ  ９５％、３．５ｍｉｎ  ９５％、３．５１ｍｉｎ  ５％、４．５ｍｉｎ  ５％；２．２５ｍＬ／ｍｉｎ。
【０７２０】
Ａｌｄｅｈｙｄｅ＿ＱＣ＿１Ａ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、５μｍ、１５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；５５℃；％Ｂ：０ｍｉｎ  ５％、１ｍｉｎ  ５％、７ｍｉｎ  ９５％、１０ｍｉｎ  ９５％、１０．１ｍｉｎ  ５％、１３ｍｉｎ  ５％；１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
【０７２１】
Ａｌｄｅｈｙｄｅ＿ＱＣ＿１Ｂ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、５μｍ、１５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；５５℃；％Ｂ：０ｍｉｎ  ５％、０．５ｍｉｎ  ５％、７．５ｍｉｎ  ９５％、１０ｍｉｎ  ９５％、１０．１ｍｉｎ  ５％、１３ｍｉｎ  ５％；１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
【０７２２】
Ａｌｄｅｈｙｄｅ＿ＱＣ＿２：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、５μｍ、１５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；５０℃；％Ｂ：０ｍｉｎ  ５％、０．１ｍｉｎ  ５％、８ｍｉｎ  ９５％、１０．５ｍｉｎ  ９５％、１０．５５ｍｉｎ  ５％、１３．５ｍｉｎ  ５％；１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
【０７２３】
Ａｌｄｅｈｙｄｅ＿ＱＣ  （Ｇｅｍｉｎｉ）＿１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５μｍ、１５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；５５℃；％Ｂ：０ｍｉｎ  ５％、０．５ｍｉｎ  ５％、７．５ｍｉｎ  ９５％、１０ｍｉｎ  ９５％、１０．１ｍｉｎ  ５％、１３ｍｉｎ  ５％；１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
【０７２４】
Ａｌｄｅｈｙｄｅ＿ＱＣ  （Ｇｅｍｉｎｉ）＿２：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５μｍ、１５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；５０℃；％Ｂ：０ｍｉｎ  ５％、０．１ｍｉｎ  ５％、８ｍｉｎ  ９５％、１０．５ｍｉｎ  ９５％、１０．５５ｍｉｎ  ５％、１３．５ｍｉｎ  ５％；１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
【０７２５】
ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、５μｍ、１５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＯＨ；３５℃；％Ｂ：０ｍｉｎ  ５％、０．５ｍｉｎ  ５％、７．５ｍｉｎ  ９５％、１０ｍｉｎ  ９５％、１０．１ｍｉｎ  ５％、１３．０ｍｉｎ  ５％；１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
【０７２６】
ＡｎａｌｐＨ９＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、５μｍ、１５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水溶液ｐＨ９（水／二炭酸アンモニウム１０ｍｍ）；Ｂ＝ＭｅＯＨ；３５℃；％Ｂ：０ｍｉｎ  ５％、０．５ｍｉｎ  ５％、７．５ｍｉｎ  ９５％、１０ｍｉｎ  ９５％、１０．１ｍｉｎ  ５％、１３ｍｉｎ  ５％；１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
【０７２７】
ＡｎａｌｐＨ＿２ＱＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、５μｍ、１５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸；３０℃；％Ｂ：０ｍｉｎ  ５％、１ｍｉｎ  ５％、７ｍｉｎ  ９５％、１０ｍｉｎ  ９５％、１０．１ｍｉｎ  ５％、１３ｍｉｎ  ５％；１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
【０７２８】
ＡｎａｌｐＨ２＿Ａ１Ｂ１＿ＱＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５μｍ、１５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水  ＋０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸；４０℃；％Ｂ：０ｍｉｎ  ５％、０．５ｍｉｎ  ５％、７．５ｍｉｎ  ９５％、１０ｍｉｎ  ９５％、１０．１ｍｉｎ  ５％、１３ｍｉｎ  ５％；１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
【０７２９】
ＵＰＬＣ分析方法：
Ｍｅｔｈｏｄ＿２＿Ｂｉｃ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−８、１．７μｍ、１００×２．１ｍｍ；４０℃；Ａ＝０．００５  Ｍ  二炭酸アンモニウム（水溶液）；Ｂ＝アセトニトリル；％Ｂ：０ｍｉｎ  ３０％、４ｍｉｎ  ８０％、６ｍｉｎ  ８０％、６．１ｍｉｎ  ３０％；０．３ｍＬ／ｍｉｎ。
【０７３０】
Ｍｅｔｈｏｄ＿２＿ＴＦＡ＿ＵＰＬＣ＿２：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、１００×２．１ｍｍ；２５℃；Ａ＝水＋０．０２５％ＴＦＡ；Ｂ＝アセトニトリル＋０．０２５％ＴＦＡ；％Ｂ：０ｍｉｎ  ３０％、４ｍｉｎ  ８０％、６ｍｉｎ  ８０％、６．１ｍｉｎ  ３０％；０．４ｍＬ／ｍｉｎ。
【０７３１】
Ｍｅｔｈｏｄ＿４＿ＴＦＡ＿ＵＰＬＣ＿２：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、１００×２．１ｍｍ；２５℃  Ａ＝水＋０．０２５％ＴＦＡ；Ｂ＝アセトニトリル＋０．０２５％ＴＦＡ；％Ｂ：０ｍｉｎ  １０％、４ｍｉｎ  ８０％、６ｍｉｎ  ８０％、６．１ｍｉｎ  １０％；０．３ｍＬ／ｍｉｎ。
【０７３２】
ＰＶＡ化合物（Ｉ）の一般的合成方法
本発明のＰＶＡ化合物のいくつかの一般的合成方法を以下のスキームに図示する。
【化５９】
0005859980.tif 000088
【０７３３】
α−ヒドロキシアミド（ＩＩ）の酸化を経てのＰＶＡ化合物の方法Ａ合成
典型的手順
周囲温度にある、撹拌溶液である対応するα−ヒドロキシアミド（ＩＩ）（１当量）／乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ／２５−２５０ｍｇのアルコール）＋場合による乾燥ＤＭＦ（溶解性に応じて１０−３５％ｖ／ｖ）に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．６当量）を何回かに分けて加えた。この反応混合物を周囲温度で撹拌し、生成物ピルブアミドへの完全変換が起こるまで（典型的には１時間〜１日）ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。必要な場合は、さらなるＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを加えて酸化を完結させた。この反応混合物を、飽和（水溶液）ＮａＨＣＯ３（１体積）及び（水溶液）Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０％ｗ／ｖ）を加えることによりクエンチした。この混合物をおよそ３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０体積）で希釈し、そして飽和（水溶液）ＮａＨＣＯ３（２×５体積）、脱イオン水（５体積）及びブライン（５体積）で洗浄した。有機層を、この後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、ほとんどの場合、その後、凍結乾燥して、所望のペプチジルピルブアミド（Ｉ）を得た。
【０７３４】
いくつかの例では、特にＰＶＡ化合物が水可溶である場合は、ＤＭＰ酸化物を後処理することなく濃縮し、その残留物をＤＭＳＯに溶解させ、直接、逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。
【０７３５】
別法として、いくつかの例では、反応を、直接、ＤＭＳＯ中で行うことができた。
【０７３６】
式（ＩＩ）で表されるα−ヒドロキシアミドのいくつかの一般的合成方法を以下のスキームに図示する。
【化６０】
0005859980.tif 000089
【０７３７】
ルート３及び４は、ジペプチド中間体（Ａ）の合成を必要とする。この化合物の合成へのいくつかのルート及びこのルートによって調製される特定の例を以下に概説する。
【０７３８】
ジペプチド中間体（Ａ）の合成
【０７３９】
ルート１：固相ペプチド合成を経てのジペプチド中間体（Ａ）
【化６１】
0005859980.tif 000090
【０７４０】
ペプチドを、標準アミドカップリング手順（例えば、Chan, W. C. and White, P. D., Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach, Oxford University Press, 2000を参照されたい）を用いてＷａｎｇレジン上に合成した。Ｆｍｏｃ−アミノ酸は、市販供給者（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ又はＰｏｌｙＰｅｐｔｉｄｅ））から購入した。ペプチドカップリングには、Ｆｍｏｃ基の望まれていない除去を回避するため、ジメチルアミンを含まない、ペプチドグレードのＤＭＦを使用した。Ｆｍｏｃ−アミノ酸のカップリングがうまく行ったかを示すのにはＫａｉｓｅｒ試験を用いた。
【０７４１】
典型的手順
ステップ１  Ｗａｎｇレジンへの最初のアミノ酸のカップリング：
Ｗａｎｇレジンを適切な量のＤＭＦで膨潤させ、その後真空下で液抜きした。Ｆｍｏｃ−アミノ酸（６当量）を加え、続いて、このレジンとペプチドを覆うのに十分な、適切な量のＤＭＦ（５ｍＬ／ｇ−レジン）を加え、そしてこの混合物を３０分間震盪した。この時点の後、ＤＩＣ（３当量）及びＤＭＡＰ（触媒量）を加え、この混合物を４〜５時間震盪した。レジンを真空下で液抜きし、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、その後ＤＣＭで再膨潤させた。うまく行ったカップリングは、レジンのほんの一部上でステップ２を行い、遊離ＮＨ２基の存在を示すためのＫａｉｓｅｒ試験を行うことにより、示すことができた。ほとんどの場合、レジンに結合されたアミノ酸の正確な量を定量しなかったし、その後の反応は、供給者から示された最大負荷量を前提にして行った。Ｗａｎｇレジンに予め結合されて購入されたアミノ酸については、おおよその負荷量が供給者により提供されており、この後のステップのための試薬の量を計算するのにはこれを用いた。
【０７４２】
ステップ２  Ｆｍｏｃ−脱保護：
このレジンを適切な量の２０％ｖ／ｖピペリジン／ＤＭＦ（５ｍＬ／ｇ−レジン）と共に１時間震盪し、その後ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨで洗浄し、ＤＣＭで再膨潤させた。正のＫａｉｓｅｒ試験（青色）は、遊離ＮＨ２基の存在を示す。
【０７４３】
ステップ３  アミドカップリング：
このレジンを、適切なＦｍｏｃ−アミノ酸（２当量）もしくはキャップ基Ｒ１０ＣＯ２Ｈ（２当量）、ＴＢＴＵ（２当量）及びＤＩＰＥＡ（４当量、又は、例えば、ＨＣｌ塩を用いる場合は６当量）を含む適切な量のＤＭＦ（約５ｍＬ／ｇ−レジン）中で４〜５時間震盪した。この時点の後、レジンを真空下で液抜きし、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨで洗浄し、ＤＣＭで再膨潤させた。負のＫａｉｓｅｒ試験（色変化なし）は、遊離アミノ部位はすべてカップリングしたことを示す。溶液が青のままである場合は、ステップ３を繰り返した。
【０７４４】
さらなるアミノ酸及びキャップ基をカップリングさせるためにはステップ２及び３を必要に応じて繰り返した。
【０７４５】
ステップ４  レジン開裂：
このレジンを、９５％ＴＦＡ、２．５％ＴＩＰＳ及び２．５％水から構成される開裂溶液（１０ｍＬ／ｇ−レジン）と共に９０分間震盪し、次いで適切な容器に液抜きした。このレジンを、真空濾過下で、ＤＣＭで洗浄した。溶媒をこの後真空下で蒸発させ、その後残留の水を除去するためにトルエンと共沸させるか又はイソ−ヘキサン＋ジエチルエーテルもしくはＭＴＢＥで破砕すると、粗製の生成物残留物が後に残った。得られたペプチド（Ａ）は、粗製で用いたか又はＥｔ２Ｏでの破砕、フラッシュカラムクロマトグラフィーもしくは逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。
【表２】
0005859980.tif 000091
0005859980.tif 000092
0005859980.tif 000093
0005859980.tif 000094
0005859980.tif 000095
【０７４６】
ルート２：液相ペプチド合成によるジペプチド中間体（Ａ）
【化６２】
0005859980.tif 000096
【０７４７】
典型的手順
ステップ１  Ｂｏｃ−アミノジペプチドエチルエステル（３）の合成：
−４０℃にて、溶液の化合物（１）（１当量）／ＴＨＦ（約１ｇ／１０ｍＬ）を、イソ−ブチルクロロホルマート（１．０５当量）、及びＮＭＭ（１当量）で処理し、３０分間−４０℃で撹拌した。−４０℃にて、溶液の化合物（２）（１．１当量）／ＤＭＦ＋ＴＨＦ（約１ｇ／４ｍＬ、１：１）混合物を上記反応混合物に加え、続いてＮＭＭ（１当量）を加えた。得られた混合物を２時間−４０℃で撹拌した。沈殿した塩を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を１０％ｗ／ｖクエン酸溶液、５％ｗ／ｖＮａＨＣＯ３溶液、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、粗製の残留物を得た。これを、ほとんどの場合、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー又は逆相分取ＰＨＬＣにより精製して、所望の化合物（３）を得た。
【０７４８】
ステップ２  アミノジペプチドエチルエステル（４）の合成：
０℃にて溶液の化合物（３）（１当量）／ＤＣＭ（１ｇ／１０ｍＬ）をＴＦＡ（５当量）で処理し、１６時間室温で撹拌した。揮発分を濃縮し、その残留物をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で破砕して、所望の化合物（４）を得た。
【０７４９】
別法としては、この反応は、Ｂｏｃ−保護化合物（３）をＤＣＭに溶解させ、約１０当量の４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンと共に最長１８時間まで撹拌することによっても行われ得る。
【０７５０】
ステップ３  アミドジペプチドエチルエステル（５）の合成：
ステップ３は、当業者には周知の、さまざまなアミドカップリング条件を用いて行われ得る。そのようなものとしては、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の溶媒中、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ又はＥＤＣ／ＨＯＢｔのような試薬及びＤＩＰＥＡのような三級アミン塩基の存在下における式（４）で表される化合物と対応するカルボン酸の反応が挙げられる。別法としては、対応する酸塩化物が、ＤＣＭ等の溶媒中三級アミン塩基の存在下で用いられ得る。
【０７５１】
一つの典型的な手順は、次のとおりである：
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル（Ａ１用）の合成
−２０℃にて、溶液の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル・トリフルオロアセタート塩（１０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）＋ＤＩＰＥＡ（１９．５ｍＬ、１１３．６ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１００ｍＬ）に塩化ベンゾイル（４．０ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を加え、１時間−２０℃で撹拌した。この反応混合物を濾過して塩を取り除き、濾液を１０％クエン酸溶液（２ｘ５０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ５０ｍＬ）及びブライン溶液（５０ｍＬ）のそれぞれで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、残留物を得、これをＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に溶解させて、ｎ−ペンタンで破砕した。沈殿した固形物を濾過し、Ｅｔ２Ｏとｎ−ペンタンとの混合物（５０ｍＬ、１：１）で洗浄し、その後乾燥して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル（６．５ｇ、４７％）を白色の固形物として得た。Ｒｆ：０．８（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  8.60-8.55 (1H, m), 7.76 (2H, d, J=6.8 Hz), 7.52-7.35 (5H, m), 7.27 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.80-4.70 (1H, m), -4.30-4.22 (1H, m), 4.07 (2H, q), 3.11 (1H, dd, J = 4, 14 Hz), 3.01-2.98 (1H, m), 1.34 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.18 (3H, t, J = 6.8 Hz); m/z 369 (MH)+。
【０７５２】
ステップ４  キャップドジペプチド（Ａ）の合成：
０℃にて溶液の化合物（５）（１当量）／ＴＨＦ（６体積）＋Ｈ２Ｏ（６体積）にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４当量）を加えた。この反応混合物を２時間撹拌した。この反応混合物から揮発分（ＴＨＦ）を除去し、その水性相を１０％ｗ／ｖクエン酸溶液又は１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約３に調整した。固形物が沈殿したらこれを濾過により回収し、Ｈ２Ｏ及びｎ−ペンタンで洗浄し、乾燥して、対応するキャップドジペプチド中間体（Ａ）を得た。別法としては、酸性化した水層をＥｔＯＡｃ×３で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、粗製の生成物を得た。いくつかの例では、これを、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー又は逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。
【表３】
0005859980.tif 000097
0005859980.tif 000098
0005859980.tif 000099
0005859980.tif 000100
【０７５３】
（＊）  以下の各化合物は、ルート２で概説したスキームの変法を用いる液相化学を用いて調製した。
【０７５４】
化合物（Ａ４６）及び（Ａ４７）に対しては、α−二置換アミノ酸を、最初に、そのエチルエステルに変換し（ＳＯＣｌ２、エタノール）、これを、次に、対応するベンズアミドに変換した。これを、この後、スキーム８に図示されているようにして中間体（２）とカップリングさせ、その後同じようにして加水分解し、対応するジペプチド酸（Ａ）を得た。
【０７５５】
化合物（Ａ４８）（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルに対しては、イソブチルクロロホルマート＋Ｎ−メチルモルホリン／ＤＭＦを用いて１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸とカップリングさせて、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステルを得た。これを、この後、ＭｅＩ／ＤＣＭ−アセトンで四級化し、続いてＡｍｂｅｒｓｅｐ  ９００−ＯＨレジンのようなヒドロキシドレジンを用いて加水分解した。
【０７５６】
化合物（Ａ４９）に対しては、式（１）で表される化合物を、次のようにして、最初に、調製した。標準条件下でジアゾメタンを用いてＢｏｃ−ｐ−ブロモ−Ｐｈｅ−ＯＨを、最初に、そのメチルエステルに変換した。そのブロモ基を、この後、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ型条件（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＤａｖｅＰｈｏｓ、ＣｓＣＯ３、ＴＨＦ還流、１６時間）下で４−メチルピペラジンと置き換えた。最後に、ヒドロキシドレジンＡｍｂｅｒｓｅｐ  ９００  ＯＨ／ＴＨＦを用いたメチルエステルの４８時間に亘る加水分解によりＢｏｃ−ｐ−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｐｈｅ−ＯＨ（式（１））を得、これを用いて所望の化合物Ａ４９をスキーム８に概説されているようにして合成した。
【０７５７】
化合物（Ａ５０）に対しては、溶液の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル／ＤＣＭ＋５％水溶液ＮａＨＣＯ３の１：１混合物をトリホスゲンで処理して対応するイソシアナートを生成させた。これをこの後１−メチルピペラジンと反応させて尿素を生成させ、これをこの後ＬｉＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏで加水分解して、所望の化合物（Ａ５０）を得た。
【０７５８】
ルート３：Ｐａｓｓｅｒｉｎｉ化学を用いたＰＶＡ化合物（Ｉ）の合成
【化６３】
0005859980.tif 000101
【０７５９】
（典型的手順）
ステップ１  ペプチジルアルコール（６）の合成：
−４０℃にて、溶液の酸（Ａ）（１当量）／ＴＨＦ（２５−５０ｍｇ／ｍＬ）＋場合によるＤＭＦ（０．０５−０．２５体積）にＮＭＭ（３．１当量）及びイソ−ブチルクロロホルマート（１．１当量）を加えた。この反応混合物をおよそ３０分間−４０℃で撹拌した（混合型無水物生成の程度は、この反応混合物のアリコートを、例えば、過剰ピロリジンにクエンチし、アミド生成の程度をＬＣ−ＭＳにより分析することによってモニタリングすることができる）。溶液のアミノアルコール（１．１当量）／ＴＨＦ又はＤＭＦ（０．１体積）を滴下で加えた。この反応物を、ＬＣ−ＭＳにより測定して、完結するまで、およそ１時間−４０℃で撹拌した。必要であれば、さらなるアミノアルコールを加えることができる。この反応混合物を周囲温度まで昇温させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０体積）及び飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１０体積）で希釈した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０体積）で抽出した。合わせた有機相を水（３×１０体積）及びブライン（１０体積）で洗浄して、真空下で濃縮した。得られたアルコール（６）は、直接用いたか又はシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーもしくは逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０７６０】
ステップ２  ペプチジルアルデヒド（ＩＩＩ）の合成：
周囲温度にて、撹拌溶液である対応するアルコール（６）（１当量）／乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ／１５−２００ｍｇのアルコール）＋場合による乾燥ＤＭＦ（溶解性に応じて１０−１００％ｖ／ｖ）にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２当量）を何回かに分けて加えた。この反応混合物を周囲温度で撹拌し、ＬＣ−ＭＳより、生成物アルデヒドへの完全変換が起こるまで（典型的には１時間〜１日）、モニタリングした。必要な場合は、さらなるＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを加えて、酸化を完結させた。この反応混合物を、飽和（水溶液）ＮａＨＣＯ３（１体積）及び（水溶液）Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０％ｗ／ｖ）を加えることによってクエンチした。この混合物をおよそ３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０体積）で希釈し、飽和（水溶液）ＮａＨＣＯ３（２×５体積）、脱イオン水（５体積）及びブライン（５体積）で洗浄した。有機層を、この後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、所望の化合物を得、これを場合により「そのまま」用いたか又は逆相分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣには５０℃のＨ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ勾配を用いた）により精製し、続いて凍結乾燥することによって、所望の化合物（ＩＩＩ）を得た。
【０７６１】
ステップ３  ペプチジルα−ヒドロキシアミド（ＩＩ）の合成：
０℃にて、撹拌溶液である対応するアルデヒド（ＩＩＩ）（１当量）／乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ／１０−５０ｍｇのアルデヒド）＋場合による乾燥ＤＭＦ（溶解性に応じて１０−３５％ｖ／ｖ）に、適切なイソシアニド（１．１当量）、その後ピリジン（４当量）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（２当量）を滴下で加えた。この反応混合物を１０分間０℃で撹拌し、その後周囲温度まで昇温させた。反応を、生成物α−ヒドロキシアミド及び／又はα−ヒドロキシアミドトリフルオロアセタートエステルへの完全変換が起こるまで（典型的には０．５〜１日）、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。必要な場合は、さらなるイソシアニドを加えて、反応を完結させた。この反応混合物を真空で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（５体積）で希釈し、飽和（水溶液）ＮａＨＣＯ３（１体積）を加えることによってクエンチした。この混合物をおよそ３０分間撹拌し、飽和（水溶液）ＮａＨＣＯ３（２×５体積）及びブライン（５体積）で洗浄した。有機層を、この後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、「そのまま」用いた、又は分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（ＩＩ）を得た。
【０７６２】
ステップ４  ＰＶＡ化合物（Ｉ）の合成
方法Ａを参照されたい。
【表４】
0005859980.tif 000102
0005859980.tif 000103
0005859980.tif 000104
0005859980.tif 000105
0005859980.tif 000106
0005859980.tif 000107
0005859980.tif 000108
0005859980.tif 000109
0005859980.tif 000110
0005859980.tif 000111
【０７６３】
ルート４、５及び６
ルート４、５及び６を経て造られた化合物は、すべて、共通中間体１２Ａ及び／又は１２Ｂを利用した。
【０７６４】
β−アミノ−α−ヒドロキシアミド中間体（１２Ａ及び１２Ｂ）＊の合成
【化６４】
0005859980.tif 000112
【０７６５】
（＊）  注記すべきこととして、１２Ａ及び１２Ｂは別々の化合物として単離され得たが、カルボン酸に対してαの立体中心を非曖昧的に特徴付けする試みはなされなかったので、構造は、単に、それらが２つのジアステレオマーであることを明確にするように、描かれている。簡単にするために、１２Ａが用いられる場合、それは、αキラル中心が（Ｓ）配置を有しているとして、上記のように描かれることになる。
【０７６６】
（［（Ｓ）−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（８）の合成）
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（７）（５０．０ｇ、１９９ｍｍｏｌ）＋Ｎ−メトキシメチルアミンヒドロクロリド（３８．８ｇ、３９８ｍｍｏｌ）＋ＥＤＣ・ＨＣｌ（４７．７ｇ、２４９ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（５００ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（８７ｍＬ、４９７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２０時間周囲温度で撹拌し、この時点の後この反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（３×２００ｍＬ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、所望の化合物を無色の油状物（５１．２ｇ、８７％）；（ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ）Ｒｔ２．７６ｍｉｎ；m/z 295(MH)+として得た。
【０７６７】
（（（Ｓ）−１−ホルミル−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル（９）の合成）
−３０〜−４０℃にある溶液の［（Ｓ）−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（８）（３３ｇ、１１２ｍｍｏｌ）／乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）にＬｉＡｌＨ４（４．３ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を少しずつ４５分の時間をかけて加えた。この反応混合物を０℃まで温め、２時間この温度で撹拌した。この反応混合物を０℃にて１Ｍ  ＫＨＳＯ４（３３０ｍＬ）でクエンチし、その後１０％ｗ／ｖ  Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩（水溶液）（３３０ｍＬ）を加え、この混合物を２０分間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ（２×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１０％ｗ／ｖ  Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩（水溶液）（３３０ｍＬ）及びブライン（４５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望アルデヒドを透明な油状物（２６．３ｇ）（ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ）Ｒｔ２．５９ｍｉｎ; m/z 236 (MH)+として得た（これは、さらに精製することなく、次のステップで用いた）。
【０７６８】
（（（Ｓ）−２−シアノ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１０）の合成）
０℃にある撹拌溶液の（（Ｓ）−１−ホルミル−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル（９）（２６．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶液のＮａＨＳＯ３（１１．９ｇ、１１４ｍｍｏｌ）／Ｈ２Ｏ（２３０ｍＬ）を加え、この混合物を２．５時間０℃で撹拌した。得られた混合物を０℃にある溶液のＮａＣＮ（８．５ｇ、１７４ｍｍｏｌ）／Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）＋ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）に加え、２０時間周囲温度で撹拌した。そのＥｔＯＡｃ層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、所望シアノヒドリン（２９．７ｇ、粗製、ジアステレオ異性体の約１：１混合物）を透明なガム状液体（ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿４ｍｉｎ）Ｒｔ２．４４ｍｉｎ、２．４８ｍｉｎ；m/z 280 [M+H2O]+として得た（この混合物は、さらに精製することなく、次のステップで用いた）。
【０７６９】
（（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸（１１）の合成）
溶液の（（Ｓ）−２−シアノ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１０）（５．１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）／１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）に濃ＨＣｌ（９０ｍＬ）及びアニソール（１．５当量）を加え、この混合物を１８時間１１０℃に加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空下で濃縮して、そのジオキサンを除去した。この混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、その残留物を４０℃の真空下でさらに濃縮して、その濃ＨＣｌを除去した。残留の水は、すべて、トルエンと共沸させることによって除去した。この残留物をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄して、ヒドロキシル酸（１１）をガム状固形物（粗製、ジアステレオマ異性体の混合物）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (1H, brs), 7.96 (1H, brs), 4.42 (1H, d J  =  3.0 Hz), 4.17(1H, d J  =  4.0 Hz), 3.17-3.05 (2H, m), 1.98-1.86 (2H, m), 0.96-0.86 (6H, m); m/z 148 (MH)+。
【０７７０】
（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸（１２）の合成）
溶液の（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸（１１）（１９．５ｍｍｏｌと仮定）／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）にトリエチルアミン（９．０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加えた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４．７ｇ  １．１当量）を少しずつ加え、この反応混合物を２０時間周囲温度で撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）＋１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（７５ｍＬ）に溶解させた。有機相を分離させ、水相をさらなるＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で洗浄して、非極性／非酸性不純物をすべて除去した。この水層を、この後、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ約２）、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、白色のワックス状固形物を得た。これは、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（ＩＳＴ）−ＮＨ２カートリッジ（２５ｇ／１５０ｍＬ）でさらに精製できた。カートリッジを、先ず、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）、ＭｅＣＮ（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（７５ｍＬ）と平衡化させた。上記粗製の混合物を、この後、カートリッジ／５％ＭｅＯＨ／酢酸エチル（５０ｍＬ）に加え、その後酢酸エチル（２×７５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（７５ｍＬ）で洗浄した。この所望ジアステレオマー酸の混合物を、この後、１％ギ酸含有ＭｅＣＮ（３５０ｍＬ）で洗浄することによって、カートリッジから溶離した。真空下で溶媒を蒸発させた後、所望の化合物の１：１混合物を白色の固形物（１．５ｇ、３１％）として得た。
【０７７１】
別法として、単一ジアステレオマー１２Ａは、粗製の原料をＣＨＣｌ３に溶解させ、ｎ−ペンタンで破砕することによって単離することができ、異性体１２Ａを、沈殿物（これは濾過により回収できた）として得た。
【０７７２】
その濾液を濃縮して他のジアステレオ異性体（１２Ｂ）である褐色のガム状固形物を得ることができた（これは、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により、さらに精製され得る）。カルボン酸に対してαに位置する立体中心を非曖昧的に特徴付けする試みはなされなかった。
【０７７３】
（１２Ａ）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.4 (1H, s br), 6.46 (1H, d, J  =  10 Hz), 5.38 (1H, br s), 3.83 (1H, d, J  =  6.8 Hz), 3.65-3.59 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m), 1.36 (9H, s), 0.81-0.76 (6H, m); m/z: 246 [M-H]-。
【０７７４】
（１２Ｂ）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.44 (1H, s br), 6.21 (1H, d, J  =  10 Hz), 4.95 (1H, br s), 4.11 (1H, d, J  =  1.6 Hz), 3.53-3.47 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.35 (9H, s), 0.91-0.83 (6H, m); m/z: 246 [M-H]-。
【０７７５】
別法としては、１２Ａ及び１２Ｂは、以下の手順に従って合成することができた。
【０７７６】
０℃にて、溶液のヒドロキシル酸（１１）（２×１１．５ｇ）／１Ｎ水溶液ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）に溶液のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．８当量）／１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を加え、１６時間周囲温度で撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、その残留物をＨ２Ｏに溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄して、非極性不純物をすべて除去した。この水層を、０℃まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ約２）、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、ジアステレオマーアルコール（１２Ａ）及び（１２Ｂ）の粗製の混合物を得た（これは先に述べたようにしてさらに精製できた）。
【０７７７】
いくつかの例では、後続の生成物がより容易に特徴付けされ得るように、混合物であるジアステレオマーアルコール（１２Ａ）及び（１２Ｂ）が用いられたか又は代わりに（１２Ａ）もしくは（１２Ｂ）が単一ジアステレオマーとして用いられた。
【０７７８】
ルート４を経てのＰＶＡ化合物（Ｉ）の合成
【化６５】
0005859980.tif 000113
【０７７９】
（典型的手順）
ステップ１  キャップドペプチジルα−ヒドロキシアミド（ＩＩ）の合成：
−４０℃にて、溶液の（Ａ）（３７５ｍｇ、１当量）／ＴＨＦ（５ｍＬ）に、イソ−ブチルクロロホルマート（０．１５ｍＬ、１当量）、ＮＭＭ（２．５当量）を加えた。４０分後、溶液の化合物（ＩＶ）（１当量）／ＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、３時間４０℃で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。その濾液を（水溶液）５％ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。その残留物を、典型的には、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（ＩＩ）を得た。
【０７８０】
ステップ２  ＰＶＡ化合物（Ｉ）の合成：
方法Ａを参照されたい。
【表５】
0005859980.tif 000114
0005859980.tif 000115
0005859980.tif 000116
0005859980.tif 000117
0005859980.tif 000118
0005859980.tif 000119
0005859980.tif 000120
【０７８１】
ジペプチド中間体（Ａ）に加えて、ルート４により合成した上記化合物は、すべて、式（ＩＶ）で表されるα−ヒドロキシアミド中間体を用いた。
【０７８２】
α−ヒドロキシアミド（ＩＶ）の合成
【化６６】
0005859980.tif 000121
【０７８３】
（典型的手順）
ステップ１  Ｂｏｃ−β−アミノ−α−ヒドロキシアミド（１４）の合成：
０℃にて、溶液の（１２Ａ）（１．０当量）／ＤＭＦ又はＤＣＭ（１ｇ／５ｍＬ）にＥＤＣ・ＨＣｌ（１．２当量）、ＨＯＢｔ（１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（１．５当量）を加え、その後アミン（１３）（１．１−２当量）をニートか又はＤＣＭもしくはＤＭＦ等の適切な溶媒に溶解させて加え、この反応混合物を１６時間周囲温度で撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、（水溶液）５％ｗ／ｖＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。その残留物を、ほとんどの場合、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー又は逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（１４）を得た。
【０７８４】
いくつかの例では、ＥＤＣ及びＨＯＢＴは、ＨＡＴＵ等の他のアミドカップリング試薬と置き換えることができた。Ｂｏｃ−β−アミノ−α−ヒドロキシアミドは、ヒドロキシル酸（１２Ａ）及び（又は）（１２Ｂ）をジホスゲンと反応させて中間体１，３−ジオキソラン−２，４−ジオン（これは必須のアミンで開環されるとそのヒドロキシアミドをもたらすことができる）を生成させることによっても生成することができた。
【０７８５】
ステップ２  β−アミノ−α−ヒドロキシアミド（２６）の合成：
０℃にて溶液の化合物（１４）（１当量）／ＤＣＭ（約１００ｍｇ／ｍＬ）をＴＦＡ（６当量）で処理し、周囲温度で撹拌した。３時間後、この反応混合物を濃縮し、その残留物をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、化合物（ＩＶ）を得た（これはさらに精製することなく次のステップで用いた）。
【０７８６】
別法としては、この脱保護は、Ｂｏｃ  β−アミノ−α−ヒドロキシアミドをＤＣＭに溶解させてからその化合物を溶液の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理することによって行われた。
【０７８７】
ルート５：トリ−ペプチドヒドロキシ酸を経てのＰＶＡ化合物（Ｉ）の合成
【化６７】
0005859980.tif 000122
【０７８８】
（典型的手順）
ステップ１：
このステップは、典型的には、標準酸アミンカップリング反応を用いてステップ１／ルート４と同じようにして行われた。
【０７８９】
ステップ２  ＰＶＡ化合物（Ｉ）の合成：
方法Ａを参照されたい。
【表６】
0005859980.tif 000123
0005859980.tif 000124
0005859980.tif 000125
0005859980.tif 000126
0005859980.tif 000127
0005859980.tif 000128
0005859980.tif 000129
【０７９０】
上記化合物のルート５を経ての合成には中間体（Ｖ）が必要とされる。
【０７９１】
（中間体（Ｖ）の合成）
【化６８】
0005859980.tif 000130
【０７９２】
（典型的手順）
ステップ１  Ｂｏｃ  β−アミノ−α−ヒドロキシ酸メチルエステル（１５）の合成
０℃にある溶液の（１２Ａ）（２．０ｇ、１当量）／ＤＭＦ（１８ｍＬ）＋ＭｅＯＨ（２ｍＬ）にゆっくり滴下でＴＭＳ−ジアゾメタン（４．９ｍＬ、１．２当量）を加えた。この反応混合物をゆっくり周囲温度まで温め、２２時間撹拌した。酢酸（５当量）を冷却（アイス−バス）しながらゆっくり滴下で加えて過剰ＴＭＳ−ジアゾメタンをクエンチした。この反応混合物を真空で濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和（水溶液）ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。その有機層を続いてＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、所望メチルエステル（１５Ａ）（１．７ｇ、８３％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.64 (1H, d, J  =  9.3 Hz), 4.15 (1H, d, J  =  4.0 Hz), 3.66 (3H, s), 3.65-3.59 (1H, m), 1.8-1.72 (1H, m), 1.31 (9H, s), 0.81 (6H, m)。
【０７９３】
ステップ２  β−アミノ−α−ヒドロキシ酸メチルエステル（１６）の合成
０℃にて溶液の（１５Ａ）（１．７ｇ、１当量）／ＤＣＭ（２０ｍＬ）を溶液のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１６．８ｍＬ、１０当量）で処理した。この反応混合物を、この後、１８時間周囲温度で撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮してオレンジ色の油状物を得、これをＥｔＯＡｃ次いで５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望生成物（１６Ａ）（１．２ｇ、９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.88 (2H, s, NH2), 4.34 (1H, d, J  =  3.5 Hz), 3.62 (3H, s), 3.11-3.08 (1H, m), 3.44-3.42 (1H, m), 0.86 (3H, d, J  =  6.8 Hz), 0.82 (3H, d, J  =  6.8 Hz)。
【０７９４】
（１６）は、５−１０当量ＴＦＡ／ＤＣＭを用いても調製され得る。
【０７９５】
ステップ３  キャップドペプチジルα−ヒドロキシ酸メチルエステル（１７）の合成
−４０℃にて溶液のキャップドジペプチド酸（Ａ）（１当量）／ＴＨＦ（５ｍＬ）にイソ−ブチルクロロホルマート（１当量）及びＮＭＭ（２．５当量）を加えた。４０分後、溶液のアミン（１６）（１当量）／ＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、３時間−４０℃で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。その濾液を、５％ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。その残留物を、ほとんどの場合、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（１７）を得た。
【０７９６】
ステップ４  キャップドペプチジルα−ヒドロキシ酸（Ｖ）の合成
溶液のキャップドペプチジルα−ヒドロキシ酸メチルエステル（１７）／ＴＨＦ＋Ｈ２Ｏに水酸化リチウム（２当量）を冷却しながら加えた。この反応混合物をゆっくり周囲温度まで温め、１５時間撹拌した。この反応混合物を１０％酢酸水溶液で酸性化し、その水性相をＥｔＯＡｃ（３×５体積）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（５体積）及びブライン（５体積）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、所望の化合物を得た。
【０７９７】
ルート６：トリ−ペプチドヒドロキシアミドを経てのＰＶＡ化合物（Ｉ）の合成
【化６９】
0005859980.tif 000131
【０７９８】
（典型的手順）
ステップ１  キャップドペチジルα−ヒドロキシアミド（ＩＩ）の合成
このステップは、ステップ３／ルート２と同じようにして行われた。
【０７９９】
ステップ２  ＰＶＡ化合物（Ｉ）の合成
方法Ａを参照されたい。
【表７】
0005859980.tif 000132
0005859980.tif 000133
【化７０】
0005859980.tif 000134
【０８００】
上記化合物のルート６を経ての合成には中間体（ＶＩ）が必要とされる。式（ＶＩ）で表される化合物を、次のようにして調製した。
【０８０１】
ステップ１  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル（１９）の合成
−４０℃にある溶液の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（１８）（１０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１００ｍＬ）に、イソブチルクロロホルマート（５．９ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）、続いてＮＭＭ（１０．４５ｍＬ、９５．２３ｍｍｏｌ）を加え、１時間−４０℃で撹拌した。溶液のＨ−Ａｌａ−ＯＭｅ（７．３ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）をこの反応混合物に加え、−４０℃で撹拌した。２．５時間後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）をこの反応混合物に加え、１０分間撹拌し、濾過して、その塩を除去した。その濾液を、１０％クエン酸（３×１００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３溶液（３×１００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物を石油エーテル（１００ｍＬ）と共に３０分間撹拌し、得られた固形物を濾過により単離して、所望の化合物（６ｇ、４３％）を白色の固形物として得た。Ｒｆ：０．３（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 8.3 (1H, d, J  =  6 Hz), 6.36 (1H, d, J  =  9.6 Hz), 4.22 (1H, m), 4.1-4.03 (2H, m), 3.89 (1H, d, J  =  9.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.27 (3H, d, J  =  7.2 Hz), 1.16 (3H, t, J  =  6.8 Hz), 0.91 (9H, s); m/z 331 (MH)+。
【０８０２】
ステップ２  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−プロピオン酸（２０）の合成
溶液の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（１８）（６．５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）にＮａＯＨ（１．７ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を加え、この反応混合物を１６時間周囲温度で撹拌した。続いてＴＨＦを真空で除去し、その水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。その水性相をこの後１Ｍ  ＨＣｌを加えることによりｐＨ約２に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、所望の化合物（２０）を白色の固形物（５．７ｇ、９５％）として得た；ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ；Ｒｔ２．６１ｍｉｎ；m/z 303(MH+)；白色の固形物。
【０８０３】
ステップ３  Ｂｏｃ−ペプチジルα−ヒドロキシアミド（２１）の合成
−４０℃にて、溶液の（２０）（１．１ｇ、１当量）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）に、イソ−ブチルクロロホルマート（４９６μＬ、１当量）、ＮＭＭ（２．５当量）を加えた。４０分後、溶液の化合物（ＩＶ）（１当量）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、３時間−４０℃で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。その濾液を、（水溶液）５％ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。その残留物を、典型的には、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（２１）を得た。
【０８０４】
ステップ４  ペチジルα−ヒドロキシアミド（ＶＩ）の合成
０℃にて溶液のＢｏｃ−ペプチジルα−ヒドロキシアミド（２１）（１当量）／ＤＣＭ（１０体積）をＴＦＡ（６当量）で処理し、周囲温度で撹拌した。３時間後、この反応混合物を濃縮し、その残留物をＥｔ２Ｏ（２×１０体積）で洗浄し、真空下で乾燥して、所望の化合物（ＶＩ）を得た（これはさらに精製することなく次のステップで用いた）。
【０８０５】
いくつかの例では、この脱保護は、Ｂｏｃ化合物（２１）をＤＣＭに溶解させてから溶液の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンで行われた。
【０８０６】
方法Ｂ：オゾン分解化学を経てのＰＶＡ化合物（Ｉ）の合成
【化７１】
0005859980.tif 000135
【０８０７】
（典型的手順）
トリペプチド中間体の合成：
以下のトリペプチド（Ｏ）を、ジペプチド中間体（Ａ）を合成するためのルート１で述べたと同じ方法を用いて調製した。
【表８】
0005859980.tif 000136
【０８０８】
ステップ１  シアノホスホラニル中間体（Ｐ）の合成：
溶液のトリペプチド中間体（Ｏ）（１当量）／ＤＣＭ（１ｇ／３０ｍＬ）にＥＤＣ・ＨＣｌ（２当量）、（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリル（２当量）及びＤＭＡＰ（０．１当量）を加えた。得られた混合物を２２℃で１６時間撹拌し、その後その溶媒を除去し、得られた粗製の原料を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（Ｐ）を得た。
【０８０９】
以下の式（Ｐ）で表される化合物を、この方法を用いて調製した。
【表９】
0005859980.tif 000137
【０８１０】
ステップ２  ＰＶＡ化合物（Ｉ）の合成：
−７８℃にある溶液の中間体（Ｐ）（１当量）／ＤＣＭ（１００体積）の中に５−１０分間ガス状オゾンをバブリングした。この混合物の中に窒素を５分間バブリングし、続いて溶液のアミン（Ｒ１１Ｒ１２ＮＨ）（１当量）／ＤＣＭ（２０体積）を加え、その後この反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで溶媒を除去した。その残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、続いて凍結乾燥して、所望の化合物（Ｉ）を得た。
【表１０】
0005859980.tif 000138
【０８１１】
別法ルートにより合成したＰＶＡ化合物
以下のＰＶＡ化合物を、別法ルートにより合成した。とは言うものの、先に述べた各方法は、これらの化合物の合成にも、同じように適用され得る。
【表１１】
0005859980.tif 000139
【０８１２】
ＰＶＡ−０１７は、Ｗａｎｇレジン上にＢｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＯＨ（Ａ２）を合成し（ルート１）、Ｃｂｚ保護ノルロイシンアルデヒド前駆体上におけるＰａｓｓｅｒｉｎｉ化学により前以って造られた適切なα−ヒドロキシ−β−アミノシクロヘキシルアミドビルディングブロックにそれをカップリングさせることによって調製した。この前駆体を、脱保護し（水素化分解）、カップリングさせ（イソ−ブチルクロロホルマート条件）、酸化して（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）、所望のピルブアミドを得た。
【０８１３】
ＰＶＡ−０４０は、対応するジチオラン保護ピルビン酸及び４−ピコリルアミン（ＨＯＡＴ、ＥＤＣ）から、共溶媒として酢酸エチルを用いる１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）でそのジチオラン基を続いて加水分解することによって調製した。このジチオラン保護ピルビン酸は、対応するエチルピルバート（２４）（エタン−１，２−ジチオール、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）から前もって調製した対応するエチルエステルから加水分解（１Ｍ  ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ）によって調製した。このエチルピルバート（２４）は、ＢｚＰｈｅＡｌａＮｌｅＯＨ（Ｏ１）から２ステップで調製した。先ず、Ｄａｋｉｎ  Ｗｅｓｔ反応をエチルオキサリルクロリド（２２）で行って、そのエチルオキサリルエノラート（２３）を生成させた。これをこの後ナトリウムエトキシド／エタノールで加水分解して、所望のエチルピルバート（２４）を得た。
【化７２】
0005859980.tif 000140
【０８１４】
ＰＶＡ−１０２は、標準イソ−ブチルクロロホルマート条件を用いてＢｚＰｈｅＡｌａＯＨ（Ａ１）とジメチルアセタール（２５）をカップリングさせることから調製した。ＴＦＡ：アセトン：水の混合物を用いたアセタール（２６）の加水分解によって所望の最終化合物ＰＶＡ−１０２を得た。ジメチルアセタール（２５）は、Ｃｂｚ−保護グリシン（２７）から１０ステップで調製した。これは、先ず、１２Ａ及び１２Ｂの合成で概説した手順（スキーム１０）と同じような手順を用いて対応するＢｏｃ−保護ヒドロキシル−酸（２８）に変換した。２８は、この後、５ステップで所望のアセタール（２５）に変換した。最初のベンジルアミンとのカップリングを、標準酸−アミンカップリング条件下で行って、対応するベンジルアミドを得た。Ｂｏｃ保護基を、この後、２ステップで（標準条件を用いて、Ｂｏｃ脱保護、その後Ｆｍｏｃ−保護）、Ｆ−ｍｏｃに切り替えた。このアルコールを、この後、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを用いて酸化し、その後メチルオルトホマート＋ｐ−トルエンスルホン酸／メタノールを用いてアセタールに変換した。最後に、Ｆ−ｍｏｃ保護基を、ピペリジン／ＤＣＭを用いて除去し、化合物２５を得た。
【化７３】
0005859980.tif 000141
【０８１５】
さらなる合成の詳細
以下に記載するのは、容易に得ることができない、又は市販されていないと思われる原料及び試薬の合成、及び、上記で概説した合成系列の範囲外にある合成系列である。
【０８１６】
エーテル連結安息香酸中間体の合成  一般的手順：
【化７４】
0005859980.tif 000142
【０８１７】
メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル）エトキシベンゾアート（ＢＢ１）の合成：
【化７５】
0005859980.tif 000143
【０８１８】
懸濁液の４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２０ｇ、１３２ｍｍｏｌ、１当量）＋粉末無水Ｋ２ＣＯ３（２．５当量）／乾燥ＤＭＦ（１６０ｍＬ）を１００℃に加熱した。１−（２−クロロエチル）ピロリジン（１．３当量）を少しずつ加え、得られた混合物を５時間１００℃で撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。その濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。得られた粗製の原料をカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュシリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）により精製して、（ＢＢ１）（１７．１ｇ、５２％）を黄色の液体として得た。Ｒｆ：０．２（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (2H, d, J  =  9.4 Hz), 6.93 (2H, d, J  =  9.4 Hz), 4.16 (2H, t, J  =  6 Hz), 3.88 (3H, s), 2.92 (2H, t, J  =  6 Hz), 2.65-2.61 (4H, m), 1.85-1.78 (4H, m); m/z 250 (MH)+。
【０８１９】
メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル）エトキシ安息香酸ヒドロクロリド（ＢＢ２）の合成：
【化７６】
0005859980.tif 000144
【０８２０】
室温にて、溶液の化合物（ＢＢ１）（１６．９ｇ、６８ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に５Ｎ水溶液ＮａＯＨ（４０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を５時間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残留物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に溶解させ、０℃（アイス−バス）に冷却し、６Ｎ水溶液ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ約６）。得られた沈殿物を濾過により回収し、冷ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、（ＢＢ２）（８．４５ｇ、５３％）を灰色がかった白色の固形物として得た。Ｒｆ：０．２（８４：１５：１ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／ＡｃＯＨ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (2H, d, J  =  8.4 Hz), 7.1 (2H, d, J  =  8.4 Hz), 4.43-4.42 (2H, m), 3.6-3.55 (2H, m), 3.2-3.1 (4H, br s), 2.0-1.9 (4H, m); m/z 236 (MH)+。
【０８２１】
メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル）エトキシベンゾアート（ＢＢ３）の合成：
【化７７】
0005859980.tif 000145
【０８２２】
懸濁液の３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２０ｇ、１３１．５７ｍｍｏｌ）及び粉末無水Ｋ２ＣＯ３（４５．３ｇ、３２８．２６ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＭＦ（１６０ｍＬ）を１００℃に加熱した。１−（２−クロロエチル）ピロリジン（２９．１ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を６回に分けてこの反応混合物に加え、これを５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。その濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液（４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。得られた粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ、シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）により精製して、化合物（ＢＢ３）（１１．８ｇ、３６％）を黄色の液体として得た。Ｒｆ：０．２（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (1H, d, J  =  8 Hz), 7.58 (1H, s), 7.32 (1H, t, J  =  4 Hz), 7.13 (1H, dd, J  =  2.4, 8 Hz), 4.15 (2H, d, J  =  6 Hz), 3.91 (3H, s), -2.92 (2H, t, J  =  6 Hz), 2.63-2.60 (4H, m), 1.85-1.77 (4H, m); m/z 250 (MH+)。
【０８２３】
４−（２−ピロリジン−１−イル）エトキシ安息香酸ヒドロクロリド（ＢＢ４）の合成：
【化７８】
0005859980.tif 000146
【０８２４】
室温にて、溶液の（ＢＢ３）（１１．７ｇ、４６．９８ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に５Ｎ水溶液ＮａＯＨ（４０ｍＬ）溶液を加え、５時間撹拌し、真空で濃縮した。この残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させ、アイスバスで冷却し、６Ｎ水溶液ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ約６）、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を濃縮し、その残留物をエーテレアール−ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理して、沈殿した固形物を得、これを濾過し、乾燥して、（ＢＢ４）（５．５ｇ、４９％）を白色の固形物として得た。Ｒｆ：０．２（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (1H, br s), 7.58 (1H, d, J  =  7.6 Hz), 7.51 (1H, s), 7.46 (1H, t, J  =  8.4 Hz), 7.13 (1H, d, J  =  2.4, 8 Hz), 4.45-4.35 (2H, m), 3.65-3.50 (4H, m), 3.15-3.05 (2H, m), 2.05-1.85 (4H, m)。
【０８２５】
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（ＢＢ５）の合成：
【化７９】
0005859980.tif 000147
【０８２６】
−６０℃にて、溶液の１−メチルイミダゾール（５７ｇ、０．７ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２５０ｍＬ）にＬＤＡ（２Ｍ溶液／ＴＨＦ、３４８ｍＬ）を加え、３時間撹拌した。この反応混合物を−７８℃に冷却し、ＤＭＦ（７５ｍＬ）を素早く加え、この反応混合物をゆっくり室温まで行かせ、一晩周囲温度で撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、溶液のＮａＨ２ＰＯ４（１００ｇ／３５０ｍＬ  Ｈ２Ｏ）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。この混合物を濾過して不溶物質を除去し、その濾液をＤＣＭ（４×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮し、その粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００−２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（ＢＢ５）（４１ｇ、５３％）を黄色の固形物として得た。Ｒｆ：０．３（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.82 (1H, s), 7.28 (1H, app d), 7.13 (1H, app d), 4.04 (3H, s); m/z 111 (MH)+。
【０８２７】
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール（ＢＢ６）の合成：
【化８０】
0005859980.tif 000148
【０８２８】
０℃にある溶液の化合物（ＢＢ５）（４０．５ｇ、３６８ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）にＮａＢＨ４（２０．８９ｇ、５５１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応混合物をゆっくり室温まで温め、５時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌し、真空で濃縮した。この粗製の残留物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に溶解させ、ＣＨＣｌ３（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この残留物をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）と共に撹拌し、濾過して、（ＢＢ６）（３６ｇ、８７％）を白色の固形物として得た。Ｒｆ：０．４（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.89 (1H, app d), 6.83 (1H, app d), 4.66 (2H, s), 3.72 (3H, s); m/z 113 (MH)+。
【０８２９】
２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド（ＢＢ７）の合成：
【化８１】
0005859980.tif 000149
【０８３０】
０℃にて、溶液の（ＢＢ６）（３５．５ｇ、３１６．９６ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１５００ｍＬ）にＳＯＣｌ２（３３０ｍＬ、４４３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度まで温め、５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、その残留物を、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）、続いてＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で洗浄して、（ＢＢ７）（５０ｇ、９５％）を灰色がかった白色の固形物として得た。Ｒｆ：０．４（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (1H, app d), 7.70 (1H, app d), 5.17 (2H, s), 3.87 (3H, s); m/z 131 (MH)+。
【０８３１】
メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）ベンゾアート（ＢＢ８）の合成：
【化８２】
0005859980.tif 000150
【０８３２】
懸濁液の４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１８ｇ、１１８．４２ｍｍｏｌ）＋粉末無水Ｋ２ＣＯ３（４０．８５ｇ、２９６ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）を１００℃に加熱した。この撹拌反応混合物に（ＢＢ７）（２５．５ｇ、１５３．６ｍｍｏｌ）を６回に分けて加えた。この反応混合物を６時間撹拌し、その後室温まで冷却し、濾過した。その濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。得られた粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュシリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３で溶離）により精製して、（ＢＢ８）（１７．１ｇ、５２％）を灰色がかった白色の固形物として得た。Ｒｆ：０．２（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.0 (2H, d, J  =  8.8 Hz), 7.33 (2H, d, J  =  8.8 Hz), 7.02 (1H, app d), 6.91 (1H, app d), 5.22 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.73 (3H, s); m/z 247 (MH)+。
【０８３３】
４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ安息香酸ヒドロクロリド（ＢＢ９）の合成：
【化８３】
0005859980.tif 000151
【０８３４】
室温にて、溶液の（ＢＢ８）（２４．１ｇ、９７．９６ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）に水溶液５Ｎ  ＮａＯＨ（７０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を８時間室温で撹拌し、真空で濃縮した。この残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させて、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、その水層をアイスバスで冷却し、６Ｎ水溶液ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ約６）。沈殿した固形物を濾過により回収し、石油エーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、（ＢＢ９）（２０．７ｇ、７６％）を白色の固形物として得た。Ｒｆ：０．６（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (2H, d, J  =  8.8 Hz), 7.42 (1H, s), 7.21-7.19 (3H, m), 5.36 (2H, s), 3.76 (3H, s); m/z 233 (MH)+。
【０８３５】
メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシベンゾアート（ＢＢ１０）の合成：
【化８４】
0005859980.tif 000152
【０８３６】
懸濁液の３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１８ｇ、１１８．４２ｍｍｏｌ）＋粉末無水Ｋ２ＣＯ３（４０．８５ｇ、２９６ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）を１００℃に加熱した。この反応混合物に（ＢＢ７）（２５．５ｇ、１５３．６ｍｍｏｌ）を６回に分けて加えた。この反応混合物を６時間撹拌し、その後室温まで冷却し、濾過した。その濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出して、その合わせた有機物をブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。得られた粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュシリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）により精製して、（ＢＢ１０）（１５．３ｇ、５２％）を灰色がかった白色の固形物として得た。Ｒｆ：０．２（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67-7.55 (2H, m), 7.36 (1H, t, J  =  7.6 Hz), 7.25 (1H, app d), 7.02 (1H, app d), 6.91 (1H, app d), 5.19 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.74 (3H, s); m/z 247 (MH+)。
【０８３７】
メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ安息香酸ヒドロクロリド（ＢＢ１１）の合成：
【化８５】
0005859980.tif 000153
【０８３８】
室温にて、溶液の（ＢＢ１０）（１５．１ｇ、６１．３８ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に５Ｎ水溶液ＮａＯＨ（４０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を５時間室温で撹拌し、真空で濃縮した。この残留物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、その水層をアイスバスで冷却し、６Ｎ水溶液ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ約６）。沈殿した固形物を濾過により回収し、冷却したＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及び石油エーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、（ＢＢ１１）（７．８ｇ、４６％）を灰色がかった白色の固形物として得た。Ｒｆ：０．６（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.65-7.56 (2H, m), 7.43 (1H, t, J  =  8 Hz), 7.35-7.30 (1H, m), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 5.21 (2H, s), 3.7 (3H, s); m/z 233 (MH+)。
【０８３９】
ピリミジン−４−カルボン酸（ＢＢ１２）の合成：
【化８６】
0005859980.tif 000154
【０８４０】
室温にて、溶液の４−メチルピリミジン（４ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）／ピリジン（２０ｍＬ）にＳｅＯ２（８．７ｇ、７９．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、この後、２時間６０℃に加熱し、その後１６時間室温で撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過して、セレン廃物を除去した。その濾液を濃縮して残留物を得、これをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）と共に撹拌し、沈殿した固形物を濾過し、アセトン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、（ＢＢ１２）（３．１ｇ、５８％）を褐色の固形物として得た。Ｒｆ：０．２（４０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.8 (1H, br s), 9.37 (1H, s), 9.07 (1H, d, J  =  5.2 Hz), 8.01 (1H, d, J  =  4 Hz); m/z 123 (M-H)-。
【０８４１】
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−３−フェニルブタン酸（ＢＢ１７）の合成：
【化８７】
0005859980.tif 000155
【０８４２】
ＢＢ１７は、米国特許出願公開第２００９／０２６４４８７（Ａ１）号に概説されている手順に従って合成した。
【０８４３】
（ＢＢ１９）の合成：
【化８８】
0005859980.tif 000156
【０８４４】
（ＢＢ１８）の合成：
ジペプチドＮＨ２−Ｔｌｅ−Ａｌａ−ＯＥｔ（１．５ｇ、１当量）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に懸濁させた。この撹拌懸濁液にフタルジアルデヒド（５８４ｍｇ、１当量）及び酢酸（２５ｍＬ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を３．５時間周囲温度で撹拌した。この反応物を真空で濃縮し、その粗製の残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させた。その有機相を、（水溶液）ＨＣｌ（２Ｍ、３×２０ｍＬ）、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。得られた粗製の原料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−４０％ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサン）により精製して、所望の化合物（ＢＢ１８）（１．１８ｇ、７８％）をクリーム色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ純度９５％; m/z 347 [MH]+。
【０８４５】
（ＢＢ１９）の合成：
撹拌溶液である（ＢＢ１８）（１．１８ｇ、１当量）／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１；２０ｍＬ）にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７３ｍｇ、１．２当量）を加え、この反応混合物を５．５時間周囲温度で撹拌した。そのＴＨＦを真空で除去し、その水性相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、ｐＨ４−５に酸性化した（２Ｍ  ＨＣｌ、約１−２ｍＬ）。その水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して、所望の化合物（ＢＢ１９）（６６９ｍｇ、６２％）をクリーム色の泡状物として得た。ＬＣ−ＭＳ純度９８．８％；m/z 319 [MH]+。
【０８４６】
（ＢＢ２０）の合成：
【化８９】
0005859980.tif 000157
【０８４７】
ＢＢ２０は、ＢＢ１９に対して上記で述べたと同様の化学を用いて合成した。
【０８４８】
ＰＶＡ−０８１を合成する際の中間体加水分解ステップ：
【化９０】
0005859980.tif 000158
【０８４９】
ＬｉＯＨ（２０ｍｇ）を撹拌溶液であるエステル（ＢＢ２１）（１３０ｍｇ）／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１、８ｍＬ）に加えた。この反応混合物を一晩還流に加熱し、その後室温まで冷却した。この反応混合物をおよそ１ｍＬまで減圧下で濃縮した。このｐＨを、ＨＣｌ（１．０Ｍ水溶液）を加えることにより２−３に調整した。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、その後５０℃の真空オーブンで乾燥して、（ＢＢ２２）（９０ｍｇ、７１％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝２．８１ｍｉｎ（ＡｎａｌｐＨ２＿ＭｅＯＨ）、m/z 603(MH+)。
【０８５０】
イソシアニド合成−一般的手順：
【化９１】
0005859980.tif 000159
【０８５１】
ホルミルアミドの合成：
典型的手順には、以下が含まれる：
０℃にある溶液のアミン（１ｇ、１当量）にギ酸エチル（１．２当量）を加え、その後この反応物を２時間０℃で撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、この反応物を室温で３０分間撹拌し、その後その粗製の反応物をイソ−ヘキサンで破砕して、所望の化合物を得た。
【０８５２】
イソシアニドの合成：
溶液のホルミルアミド（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）／ＤＣＭ（５ｍＬ）にＰＳ−トシルクロリド（３当量）及びピリジン（１．５ｍＬ）を加え、その後この反応物を２０分間室温で撹拌してからそのＰＳ−トシルクロリドを濾過により除去した。その有機層を（水溶液）２Ｍ  ＫＨＳＯ４（３×３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、その溶媒を真空で除去して、所望のイソシアニドを得、これを、さらに精製することなく、「そのまま」用いた。
【０８５３】
生物学的方法−酵素アッセイ
この化合物の多くは、十分に塩基性である中心を含有しているので、対応するトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として得られた可能性が高いという道筋で精製された。結果として、ここで述べる生物学的研究では、以下の化合物は、対応するＴＦＡ塩の形態で研究されたと考えられる：
ＰＶＡ−００７、ＰＶＡ−０１８、ＰＶＡ−０２０、ＰＶＡ−０２２、ＰＶＡ−０２３、ＰＶＡ−０２４、ＰＶＡ−０２５、ＰＶＡ−０３５、ＰＶＡ−０３６、ＰＶＡ−０３８、ＰＶＡ−０３９、ＰＶＡ−０４０、ＰＶＡ−０４３、ＰＶＡ−０４７、ＰＶＡ−０４８、ＰＶＡ−０４９、ＰＶＡ−０５５、ＰＶＡ−０５９、ＰＶＡ−０６０、ＰＶＡ−０６１、ＰＶＡ−０６２、ＰＶＡ−０６３、ＰＶＡ−０６４、ＰＶＡ−０６５、ＰＶＡ−０６９、ＰＶＡ−０７０、ＰＶＡ−０７１、ＰＶＡ−０７２、ＰＶＡ−０７３、ＰＶＡ−０７４、ＰＶＡ−０８３、ＰＶＡ−０８６、ＰＶＡ−０８９、ＰＶＡ−０９２、ＰＶＡ−０９３、ＰＶＡ−０９９、ＰＶＡ−１０５、ＰＶＡ−１１９、ＰＶＡ−１２０、ＰＶＡ−１２４、ＰＶＡ−１２５、ＰＶＡ−１２７、ＰＶＡ−１２８、ＰＶＡ−１３０、ＰＶＡ−１３１、ＰＶＡ−１３６、ＰＶＡ−１３７、ＰＶＡ−１３８、ＰＶＡ−１４０、ＰＶＡ−１４５、ＰＶＡ−１４６、ＰＶＡ−１４７、ＰＶＡ−１５０、ＰＶＡ−１５９、ＰＶＡ−１６０、ＰＶＡ−１７２、ＰＶＡ−１７３、ＰＶＡ−１７４、ＰＶＡ−１７５、ＰＶＡ−１７６、ＰＶＡ−１８５、ＰＶＡ−１８６、ＰＶＡ−１８７、ＰＶＡ−１８８、ＰＶＡ−１９５、ＰＶＡ−２１０、ＰＶＡ−２１１、ＰＶＡ−２１６。
【０８５４】
この化合物の多くは、十分に塩基性である中心を含有しているので、対応するギ酸塩として得られた可能性が高いという道筋で精製された。結果として、ここで述べる生物学的研究では、以下の化合物は、対応するギ酸塩の形態で研究されたと考えられる：ＰＶＡ−０９８。
【０８５５】
この化合物のいくつかは、四級アンモニウム基を含有しているので、トリフルオロ酢酸塩対イオンかギ酸塩対イオンと共に得られたという道筋で精製された。結果として、ここで述べる生物学的研究では、以下の化合物は、対応するトリフルオロ酢酸塩対イオンとの塩の形態で研究されたと考えられる：ＰＶＡ−１５３、ＰＶＡ−１５４。同様に、ここで述べる生物学的研究では、以下の化合物は、対応するギ酸塩対イオンとの塩の形態で研究されたと考えられる：ＰＶＡ−０９６。
【０８５６】
Ｄｅｒ  ｐ  １のためのアッセイ
Ｄｅｒ  ｐ  １精製：
種デルマトファゴイデス・プテロニッシヌス［Dermatophagoides pteronyssinus；ヤケヒョウヒダニ］に属するイエチリダニを、記載されているようにして（Zhang et al., 2007を参照されたい）培養した。Ｄｅｒ  ｐ  １をクロマトグラフ精製し、その正体をＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分光分析により確認した(Zhang et al., 2007を参照されたい）。溶液中のその濃度は、石英キュベット中、４７，７０５Ｍ−１ｃｍ−１の減衰係数を用いた２８０ｎｍにおける吸収により測定された。
【０８５７】
Ｄｅｒ  ｐ  １酵素活性アッセイ：
Ｄｅｒ  ｐ  １タンパク質分解活性を測定するのに用いた蛍光発生基質は、２−アミノベンゾイルバリルアラニルノルロイシルセリル−（３−ニトロ）チロシニルアスパルトアミドであった。この化合物は、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）により内部的にクエンチされているものであるが、一旦開裂されると、基質が３３０ｎｍで励起されると、その４２０ｎｍにおける放射が増大する（Zhang et al., 2007を参照されたい）。
【０８５８】
ストック溶液として、試験化合物を乾燥ＤＭＳＯに溶解させ、スクリーニングアッセイでの使用のための希釈まで、４℃に維持しておいた。すべての酵素アッセイのＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％ｖ／ｖであった。
【０８５９】
各反応混合物を、Ｇｒｉｐｐｅｒ付属部を有するＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＭｕｌｔｉＰＲＯＢＥ  ＩＩ  Ｐｌｕｓ  ＨＴＳ  ＥＸロボットを用いて９６−ウェルプレートフォーマット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ  ９６Ｆ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＬＡＳ［英国、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、Ｓｅｅｒ  Ｇｒｅｅｎ］）中にアセンブルした。プレートを、反応緩衝液（組成：１ｍＭ  ＥＤＴＡ含有リン酸カリウム緩衝液ｐＨ８．２５）中試験化合物又は適切な対照の連続希釈液（１０μＬ／ウェル）で前以ってフォーマット化し、これにさらなる６０μＬの反応緩衝液を加えた。ジチオトレイトール（ＤＴＴ、１０μＬ／ウェル、１ｍＭ最終濃度）を、この後、１ｍＭ  ＤＴＴが補給された反応緩衝液中２．５μｇ／ｍＬで溶解された１０μＬのＤｅｒ  ｐ  １と一緒にして加えた。この反応混合物をこの後２０分間室温でインキュベートし、その後１０μＬの基質（１２．５μｍの最終濃度）を加えることによって反応を開始させた。プレートを、直ちに、３０℃に設定された温度調節付運搬装置が装着された蛍光プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｆｕｓｉｏｎ  Ａｌｐｈａ  ＦＰ又はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）に移動させ、反応を、３３０／４２０ｎｍにおける励起／放射により追跡した。
【０８６０】
酵素アッセイデータ解析
阻害活性を、さまざまな阻害物質濃度の存在下における反応の進行曲線から解析した。非線形回帰計算により初期反応速度を計算し、化合物によってもたらされた阻害の程度を決定し、それから、反応を５０％だけ阻害するのに必要とされる濃度（ＩＣ５０）を、以下のスキームに従って計算した。
【０８６１】
各ウェルにおける初期速度を、式１により、分数活性に変換した。
【０８６２】
式１：
分数活性＝（阻害物質濃度［Ｘ］における初期速度／
阻害物質濃度ゼロにおける初期速度）＊１００
次いで、ＩＣ５０を、式２を用いて、分数活性対阻害物質濃度のデータを４パラメーター論理曲線にフィットさせることによって決定した。
【０８６３】
式２：
Ｖ＝Ｖｍｉｎ＋［Ｖｍａｘ−Ｖｍｉｎ］／［１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅ］
ここで、
Ｖは、濃度［Ｘ］にある阻害物質の存在下における酵素の分数活性であり；
［Ｘ］は、阻害物質濃度であり；
Ｖｍｉｎは、高阻害物質濃度で観測されるＹの最小値であり；
Ｖｍａｘは、ゼロ阻害物質濃度で観測されるＹの最大値であり；
Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅは、投与−応答（阻害）曲線の勾配である。
【０８６４】
生物学的データ  Ｄｅｒ  ｐ  １酵素アッセイ
先に述べたＤｅｒ  ｐ  １アッセイを用いて以下の化合物を研究した：ＰＶＡ−００１〜ＰＶＡ−２１６。
【０８６５】
化合物は、すべて、１０μｍより低いＤｅｒ  ｐ  １  ＩＣ５０を有していることが見出された。
【０８６６】
以下の化合物は、２μｍより低いＤｅｒ  ｐ  １  ＩＣ５０を有していることが見出された：
ＰＶＡ−００１、ＰＶＡ−００２、ＰＶＡ−００３、ＰＶＡ−００４、ＰＶＡ−００５、ＰＶＡ−００６、ＰＶＡ−００７、ＰＶＡ−００９、ＰＶＡ−０１０、ＰＶＡ−０１１、ＰＶＡ−０１２、ＰＶＡ−０１５、ＰＶＡ−０１６、ＰＶＡ−０１７、ＰＶＡ−０１８、ＰＶＡ−０１９、ＰＶＡ−０２０、ＰＶＡ−０２１、ＰＶＡ−０２２、ＰＶＡ−０２３、ＰＶＡ−０２４、ＰＶＡ−０２５、ＰＶＡ−０２６、ＰＶＡ−０２７、ＰＶＡ−０２８、ＰＶＡ−０２９、ＰＶＡ−０３０、ＰＶＡ−０３１、ＰＶＡ−０３２、ＰＶＡ−０３３、ＰＶＡ−０３４、ＰＶＡ−０３５、ＰＶＡ−０３６、ＰＶＡ−０３７、ＰＶＡ−０３８、ＰＶＡ−０３９、ＰＶＡ−０４０、ＰＶＡ−０４１、ＰＶＡ−０４２、ＰＶＡ−０４３、ＰＶＡ−０４４、ＰＶＡ−０４５、ＰＶＡ−０４６、ＰＶＡ−０４７、ＰＶＡ−０４８、ＰＶＡ−０４９、ＰＶＡ−０５０、ＰＶＡ−０５１、ＰＶＡ−０５２、ＰＶＡ−０５３、ＰＶＡ−０５４、ＰＶＡ−０５５、ＰＶＡ−０５６、ＰＶＡ−０５７、ＰＶＡ−０５８、ＰＶＡ−０５９、ＰＶＡ−０６０、ＰＶＡ−０６１、ＰＶＡ−０６２、ＰＶＡ−０６３、ＰＶＡ−０６４、ＰＶＡ−０６５、ＰＶＡ−０６６、ＰＶＡ−０６７、ＰＶＡ−０６８、ＰＶＡ−０６９、ＰＶＡ−０７０、ＰＶＡ−０７１、ＰＶＡ−０７２、ＰＶＡ−０７３、ＰＶＡ−０７４、ＰＶＡ−０７５、ＰＶＡ−０７６、ＰＶＡ−０７７、ＰＶＡ−０７８、ＰＶＡ−０７９、ＰＶＡ−０８０、ＰＶＡ−０８１、ＰＶＡ−０８２、ＰＶＡ−０８３、ＰＶＡ−０８４、ＰＶＡ−０８５、ＰＶＡ−０８６、ＰＶＡ−０８８、ＰＶＡ−０８９、ＰＶＡ−０９０、ＰＶＡ−０９１、ＰＶＡ−０９２、ＰＶＡ−０９３、ＰＶＡ−０９４、ＰＶＡ−０９５、ＰＶＡ−０９６、ＰＶＡ−０９７、ＰＶＡ−０９８、ＰＶＡ−０９９、ＰＶＡ−１００、ＰＶＡ−１０１、ＰＶＡ−１０２、ＰＶＡ−１０３、ＰＶＡ−１０４、ＰＶＡ−１０５、ＰＶＡ−１０６、ＰＶＡ−１０７、ＰＶＡ−１０８、ＰＶＡ−１０９、ＰＶＡ−１１０、ＰＶＡ−１１１、ＰＶＡ−１１２、ＰＶＡ−１１３、ＰＶＡ−１１４、ＰＶＡ−１１５、ＰＶＡ−１１６、ＰＶＡ−１１７、ＰＶＡ−１１８、ＰＶＡ−１１９、ＰＶＡ−１２０、ＰＶＡ−１２１、ＰＶＡ−１２２、ＰＶＡ−１２３、ＰＶＡ−１２４、ＰＶＡ−１２５、ＰＶＡ−１２６、ＰＶＡ−１２７、ＰＶＡ−１２８、ＰＶＡ−１２９、ＰＶＡ−１３０、ＰＶＡ−１３１、ＰＶＡ−１３２、ＰＶＡ−１３３、ＰＶＡ−１３４、ＰＶＡ−１３５、ＰＶＡ−１３６、ＰＶＡ−１３７、ＰＶＡ−１３８、ＰＶＡ−１４０、ＰＶＡ−１４１、ＰＶＡ−１４２、ＰＶＡ−１４３、ＰＶＡ−１４４、ＰＶＡ−１４５、ＰＶＡ−１４６、ＰＶＡ−１４７、ＰＶＡ−１４８、ＰＶＡ−１４９、ＰＶＡ−１５０、ＰＶＡ−１５１、ＰＶＡ−１５２、ＰＶＡ−１５３、ＰＶＡ−１５４、ＰＶＡ−１５５、ＰＶＡ−１５６、ＰＶＡ−１５７、ＰＶＡ−１５８、ＰＶＡ−１５９、ＰＶＡ−１６０、ＰＶＡ−１６１、ＰＶＡ−１６２、ＰＶＡ−１６３、ＰＶＡ−１６４、ＰＶＡ−１６５、ＰＶＡ−１６６、ＰＶＡ−１６７、ＰＶＡ−１６８、ＰＶＡ−１６９、ＰＶＡ−１７０、ＰＶＡ−１７１、ＰＶＡ−１７２、ＰＶＡ−１７３、ＰＶＡ−１７４、ＰＶＡ−１７５、ＰＶＡ−１７６、ＰＶＡ−１７７、ＰＶＡ−１７８、ＰＶＡ−１７９、ＰＶＡ−１８０、ＰＶＡ−１８１、ＰＶＡ−１８２、ＰＶＡ−１８３、ＰＶＡ−１８４、ＰＶＡ−１８５、ＰＶＡ−１８６、ＰＶＡ−１８７、ＰＶＡ−１８８、ＰＶＡ−１８９、ＰＶＡ−１９０、ＰＶＡ−１９１、ＰＶＡ−１９２、ＰＶＡ−１９３、ＰＶＡ−１９４、ＰＶＡ−１９５、ＰＶＡ−１９６、ＰＶＡ−１９７、ＰＶＡ−１９８、ＰＶＡ−１９９、ＰＶＡ−２００、ＰＶＡ−２０１、ＰＶＡ−２０２、ＰＶＡ−２０３、ＰＶＡ−２０４、ＰＶＡ−２０５、ＰＶＡ−２０６、ＰＶＡ−２０７、ＰＶＡ−２０８、ＰＶＡ−２０９、ＰＶＡ−２１０、ＰＶＡ−２１１、ＰＶＡ−２１２、ＰＶＡ−２１３、ＰＶＡ−２１４、ＰＶＡ−２１５、ＰＶＡ−２１６。
【０８６７】
以下の化合物は、２００ｎＭより低いＤｅｒ  ｐ  １  ＩＣ５０を有していることが見出された：
ＰＶＡ−００１、ＰＶＡ−００２、ＰＶＡ−００３、ＰＶＡ−００４、ＰＶＡ−００５、ＰＶＡ−００９、ＰＶＡ−０１０、ＰＶＡ−０１１、ＰＶＡ−０１５、ＰＶＡ−０１７、ＰＶＡ−０１９、ＰＶＡ−０２０、ＰＶＡ−０２２、ＰＶＡ−０２３、ＰＶＡ−０２４、ＰＶＡ−０２６、ＰＶＡ−０２７、ＰＶＡ−０２８、ＰＶＡ−０３０、ＰＶＡ−０３１、ＰＶＡ−０３２、ＰＶＡ−０３３、ＰＶＡ−０３５、ＰＶＡ−０３６、ＰＶＡ−０３７、ＰＶＡ−０３８、ＰＶＡ−０３９、ＰＶＡ−０４１、ＰＶＡ−０４２、ＰＶＡ−０４４、ＰＶＡ−０４５、ＰＶＡ−０４６、ＰＶＡ−０４７、ＰＶＡ−０４８、ＰＶＡ−０４９、ＰＶＡ−０５０、ＰＶＡ−０５１、ＰＶＡ−０５２、ＰＶＡ−０５３、ＰＶＡ−０５４、ＰＶＡ−０５５、ＰＶＡ−０５６、ＰＶＡ−０５７、ＰＶＡ−０５８、ＰＶＡ−０５９、ＰＶＡ−０６０、ＰＶＡ−０６１、ＰＶＡ−０６２、ＰＶＡ−０６３、ＰＶＡ−０６４、ＰＶＡ−０６５、ＰＶＡ−０６６、ＰＶＡ−０６７、ＰＶＡ−０６８、ＰＶＡ−０７１、ＰＶＡ−０７２、ＰＶＡ−０７３、ＰＶＡ−０７４、ＰＶＡ−０７５、ＰＶＡ−０７６、ＰＶＡ−０７７、ＰＶＡ−０７８、ＰＶＡ−０７９、ＰＶＡ−０８０、ＰＶＡ−０８１、ＰＶＡ−０８２、ＰＶＡ−０８３、ＰＶＡ−０８４、ＰＶＡ−０８５、ＰＶＡ−０８６、ＰＶＡ−０８８、ＰＶＡ−０８９、ＰＶＡ−０９１、ＰＶＡ−０９２、ＰＶＡ−０９３、ＰＶＡ−０９４、ＰＶＡ−０９５、ＰＶＡ−０９６、ＰＶＡ−０９７、ＰＶＡ−０９８、ＰＶＡ−０９９、ＰＶＡ−１００、ＰＶＡ−１０１、ＰＶＡ−１０２、ＰＶＡ−１０３、ＰＶＡ−１０４、ＰＶＡ−１０５、ＰＶＡ−１０６、ＰＶＡ−１０７、ＰＶＡ−１０８、ＰＶＡ−１０９、ＰＶＡ−１１０、ＰＶＡ−１１１、ＰＶＡ−１１２、ＰＶＡ−１１３、ＰＶＡ−１１４、ＰＶＡ−１１５、ＰＶＡ−１１６、ＰＶＡ−１１７、ＰＶＡ−１１８、ＰＶＡ−１１９、ＰＶＡ−１２０、ＰＶＡ−１２１、ＰＶＡ−１２２、ＰＶＡ−１２３、ＰＶＡ−１２４、ＰＶＡ−１２５、ＰＶＡ−１２６、ＰＶＡ−１２７、ＰＶＡ−１２８、ＰＶＡ−１２９、ＰＶＡ−１３０、ＰＶＡ−１３１、ＰＶＡ−１３２、ＰＶＡ−１３３、ＰＶＡ−１３４、ＰＶＡ−１３５、ＰＶＡ−１３６、ＰＶＡ−１３７、ＰＶＡ−１３８、ＰＶＡ−１４１、ＰＶＡ−１４２、ＰＶＡ−１４３、ＰＶＡ−１４４、ＰＶＡ−１４５、ＰＶＡ−１４６、ＰＶＡ−１４７、ＰＶＡ−１４８、ＰＶＡ−１４９、ＰＶＡ−１５０、ＰＶＡ−１５１、ＰＶＡ−１５２、ＰＶＡ−１５３、ＰＶＡ−１５４、ＰＶＡ−１５５、ＰＶＡ−１５６、ＰＶＡ−１５７、ＰＶＡ−１５８、ＰＶＡ−１５９、ＰＶＡ−１６０、ＰＶＡ−１６１、ＰＶＡ−１６２、ＰＶＡ−１６３、ＰＶＡ−１６４、ＰＶＡ−１６５、ＰＶＡ−１６６、ＰＶＡ−１６７、ＰＶＡ−１６８、ＰＶＡ−１６９、ＰＶＡ−１７０、ＰＶＡ−１７１、ＰＶＡ−１７２、ＰＶＡ−１７３、ＰＶＡ−１７４、ＰＶＡ−１７５、ＰＶＡ−１７６、ＰＶＡ−１７７、ＰＶＡ−１７８、ＰＶＡ−１７９、ＰＶＡ−１８０、ＰＶＡ−１８１、ＰＶＡ−１８２、ＰＶＡ−１８３、ＰＶＡ−１８４、ＰＶＡ−１８５、ＰＶＡ−１８６、ＰＶＡ−１８７、ＰＶＡ−１８８、ＰＶＡ−１８９、ＰＶＡ−１９０、ＰＶＡ−１９１、ＰＶＡ−１９２、ＰＶＡ−１９３、ＰＶＡ−１９４、ＰＶＡ−１９５、ＰＶＡ−１９６、ＰＶＡ−１９７、ＰＶＡ−１９８、ＰＶＡ−１９９、ＰＶＡ−２００、ＰＶＡ−２０１、ＰＶＡ−２０２、ＰＶＡ−２０３、ＰＶＡ−２０４、ＰＶＡ−２０５、ＰＶＡ−２０６、ＰＶＡ−２０７、ＰＶＡ−２０８、ＰＶＡ−２０９、ＰＶＡ−２１０、ＰＶＡ−２１１、ＰＶＡ−２１２、ＰＶＡ−２１３、ＰＶＡ−２１４、ＰＶＡ−２１５、ＰＶＡ−２１６。
【０８６８】
以下の化合物は、２０ｎＭより低いＤｅｒ  ｐ  １  ＩＣ５０を有していることが見出された：
ＰＶＡ−００１、ＰＶＡ−００３、ＰＶＡ−００５、ＰＶＡ−００９、ＰＶＡ−０２６、ＰＶＡ−０３５、ＰＶＡ−０３７、ＰＶＡ−０３８、ＰＶＡ−０３９、ＰＶＡ−０４２、ＰＶＡ−０４７、ＰＶＡ−０５５、ＰＶＡ−０６６、ＰＶＡ−０６７、ＰＶＡ−０６８、ＰＶＡ−０７１、ＰＶＡ−０７２、ＰＶＡ−０７３、ＰＶＡ−０７４、ＰＶＡ−０７８、ＰＶＡ−０７９、ＰＶＡ−０８０、ＰＶＡ−０９２、ＰＶＡ−０９３、ＰＶＡ−０９４、ＰＶＡ−０９６、ＰＶＡ−０９７、ＰＶＡ−０９９、ＰＶＡ−１０４、ＰＶＡ−１０５、ＰＶＡ−１０８、ＰＶＡ−１１１、ＰＶＡ−１１２、ＰＶＡ−１１６、ＰＶＡ−１１８、ＰＶＡ−１２８、ＰＶＡ−１２９、ＰＶＡ−１３０、ＰＶＡ−１３２、ＰＶＡ−１３４、ＰＶＡ−１３５、ＰＶＡ−１３６、ＰＶＡ−１３７、ＰＶＡ−１４３、ＰＶＡ−１４４、ＰＶＡ−１４６、ＰＶＡ−１４７、ＰＶＡ−１４９、ＰＶＡ−１５０、ＰＶＡ−１５１、ＰＶＡ−１５３、ＰＶＡ−１５４、ＰＶＡ−１５５、ＰＶＡ−１５６、ＰＶＡ−１５７、ＰＶＡ−１５８、ＰＶＡ−１６１、ＰＶＡ−１６２、ＰＶＡ−１６４、ＰＶＡ−１６９、ＰＶＡ−１７７、ＰＶＡ−１７８、ＰＶＡ−１８２、ＰＶＡ−１８３、ＰＶＡ−１８５、ＰＶＡ−１８６、ＰＶＡ−１８７、ＰＶＡ−１８８、ＰＶＡ−１９２、ＰＶＡ−１９４、ＰＶＡ−１９５、ＰＶＡ−１９６、ＰＶＡ−１９７、ＰＶＡ−１９９、ＰＶＡ−２０２、ＰＶＡ−２０４、ＰＶＡ−２０５、ＰＶＡ−２０６、ＰＶＡ−２０７、ＰＶＡ−２０８、ＰＶＡ−２０９、ＰＶＡ−２１０、ＰＶＡ−２１１、ＰＶＡ−２１２、ＰＶＡ−２１３、ＰＶＡ−２１４、ＰＶＡ−２１５、ＰＶＡ−２１６。
【０８６９】
４つのＰＶＡ化合物についてのデータを以下の表に示す。
【表１２】
0005859980.tif 000160
【０８７０】
生物学的方法−アレルゲンチャレンジインビボ研究
動物識別及びランダム化：
この研究は、Ｈａｒｌａｎ  ＵＫ  Ｌｔｄから入手したオスＢｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラット（アレルゲンチャレンジ時のおよその体重３５０ｇ）で行われた。感作させた後、各動物には、独自の識別番号を割り当て、防水性尻尾マークにより識別し、そして処置グループにランダムに割り当てた。研究は、すべて、Ａｎｉｍａｌｓ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）Ａｃｔ  １９８６、同法律の施行に関するＵＫ  Ｈｏｍｅ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ、及び実験動物のケア及びハウジングについてのあらゆる適用され得る行動基準に従って行われた。
【０８７１】
ハウジング及び環境：
動物は、先ず、動物ハウス内にある空調されたコロニールーム内に収容し、それから処置ルームに移動させた。動物を、５匹までのグループの各ケージに入れた。研究の期間中は、衛生状態を維持するために、ルーム及びケージを、一定時間間隔で清掃した。ルームを、Ｈｏｍｅ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ａｎｉｍａｌｓ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）Ａｃｔ  １９８６に推奨されているとおり、１２時間明暗周期（０７：００にオン、１９：００にオフ）をもたらすように設定された蛍光灯により照明した。順応期及び存命期の間中は、空気温度（目標温度２１℃±２℃）及び相対湿度（調節しなかった）を測定した。ＲＭ−１（Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｄｉｅｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ［英国、Ｗｉｔｈａｍ］）の餌及び本管水道水を不断給餌した。
【０８７２】
イエチリダニ（ＨＤＭ）アレルゲンに対する感作手順：
デルマトファゴイデス・プテロニッシヌスの実験室培養からＨＤＭアレルゲンの混合物を収穫した。アレルゲン投与を、Ｄｅｒ  ｐ  １にとってのＩＵＩＳ標準に対して参照するＥＬＩＳＡ測定によって決定されたその混合物のＤｅｒ  ｐ  １含有量に応じて標準化した。それぞれの日における各動物へのアレルゲン感作投与には１０μｇのＤｅｒ  ｐ  １が含有されていた。−２０℃で保存したＨＤＭアレルゲン混合物の凍結乾燥ストックを、その原体積の、５ｍＭ  Ｌ−システイン及び０．０５％ｖ／ｖ  Ｔｗｅｅｎ  ２０含有０．２２μｍフィルター滅菌脱イオン水に溶き、５ｍＭ  Ｌ−システイン及び０．０５％ｖ／ｖ  Ｔｗｅｅｎ  ２０含有滅菌Ｄｕｌｂｅｃｃｏリン酸塩緩衝生理食塩水を用いて作用濃度まで希釈した。日０、７、及び１４に、動物を、すべてのＨＤＭアレルゲンの混合物に、先に述べたようにして処方したその混合物の腹腔内注射（０．５ｍＬ）によって感作させた。
【０８７３】
生理学的記録：
この感作及びチャレンジプロトコルの日２１に、ラットをペントバルビトンで麻酔し（１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）、空気と酸素との混合物（５０：５０）で気管カニューレを介して人工呼吸した（およそ７ｍＬ／ｋｇ、１Ｈｚ）。この麻酔され、人工呼吸されている動物をノルクロン（４ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）で麻痺させた。人工呼吸を、呼吸ポンプとはラインで繋がったフロートランスデューサー（Ｆｌｅｉｓｃｈ、タイプ００００）によりモニタリングした。胸郭内で同時的に起きる圧力変化を直接気管内カニューレを介してモニタリングしたので、気管と胸郭との間の圧力差を測定・表示することができた。これらのフロー及び差圧の測定から、気道抵抗（ＲＬ）及び動的コンプライアンス（Ｃｄｙｎ）の双方を、各呼吸周期に対して、ディジタル電子式呼吸解析機（ＰＭＳ、Ｍｕｍｅｄ  Ｌｔｄ［英国］）で計算した。頚動脈の血圧及び心拍数をトランスデューサーを用いて記録した。
【０８７４】
薬物送達及びアレルゲンチャレンジ：
薬物を１０ｍＭストック溶液としてＤＭＳＯに溶解させ、そうしてから処置で使用するためには滅菌生理食塩水（Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ［英国、Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ］）に希釈した。薬物溶液（１００μＬの４０μＭ溶液）を、ＦＭＪ  ２５０高圧シリンジ（Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ［米国、ペンシルバニア州、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ］）に取り付けられたＰｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  ＩＡ−１Ｃサファイアオリフィスエアロゾル化器を用いて気管内（ｉ．ｔ．）経路により投与した。この研究のためには、ＩＡ  １Ｃエアロゾル化器の先端を気管カニューレの内部に挿入し、送達する薬物の量は、シリンジプランジャー上にあるボリュームストップにより調節した。このエアロゾル化器とシリンジの組み合わせは、空気動力学的質量中央径が１６−２２μｍの液滴を有する液体のプリュームを発生させるものである。
【０８７５】
アレルゲンチャレンジは、１０μｇ投与のＤｅｒ  ｐ  １含有ＨＤＭアレルゲンの混合物でであった。−２０℃で保存したＨＤＭアレルゲン混合物の凍結乾燥ストックを、その原体積の、５ｍＭ  Ｌ−システイン及び０．０５％ｖ／ｖ  Ｔｗｅｅｎ  ２０含有０．２２μｍフィルター滅菌脱イオン水に溶き、５ｍＭ  Ｌシステイン及び０．０５％ｖ／ｖ  Ｔｗｅｅｎ  ２０含有滅菌Ｄｕｌｂｅｃｃｏリン酸塩緩衝生理食塩水を用いて作用濃度まで希釈した。アレルゲンチャレンジ（１００μＬ）は、先に述べたように、Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙエアロゾル化器を用いて気管内（ｉ．ｔ．）経路により行った。
【０８７６】
研究デザイン：
研究デザインには、先に述べたようにしてＨＤＭアレルゲンに有効に感作されている１２匹の動物の各グループが含まれていた。研究の日２１に、各グループは、気管内（ｉ．ｔ．）経路により２つの別々のＨＤＭアレルゲンでのチャレンジを受けた。すべての場合で、チャレンジ１の影響は、第２のチャレンジがなされる前には完全に解消していた。第２のアレルゲンチャレンジの前２時間の間隔を置いて、各動物は、試験化合物の投与を受けた。
【０８７７】
データ解析：
アレルゲンチャレンジの影響及び試験化合物によるその変異を評価するために、肺機能パラメーターを、アレルゲン送達の前（ベースライン）及びピーク応答の時に測定した。肺機能パラメーターの数値差（例えば、気道抵抗の変化）をアレルゲンチャレンジの大きさとして記録した。この処理を、動物が試験化合物を投与された後、繰り返した。試験化合物の投与の前及び投与の後の応答の統計解析を用いて、化合物が有意な影響を及ぼしたかどうかを決定した。実験により、これらの統計比較を、試験化合物での処置前及び処置後の肺機能パラメーター自体の変化を比較することによって行っても、又は、第２のアレルゲンチャレンジの大きさを第１のチャレンジのパーセントとして表し、その変換されたデータを用いて統計評価を行うことによって行っても、同じように、有効であることが見出された。
【０８７８】
生物学的データ  アレルゲンチャレンジインビボ研究
研究デザインの検証
図１は、チャレンジ１に続いて起こる応答の大きさ（左）及びチャレンジ２に続いて起こる応答の大きさ（右）を表す棒グラフである（チャレンジ１に続いて起こる応答の大きさのパーセントとして表されている）。
【０８７９】
図１は、ＨＤＭアレルゲンに感作したあるラットのグループが、感作が始まった後の日２１に気管内（ｉ．ｔ．）経路により同じアレルゲン混合物による２回の順次的チャレンジに付されたときに得られた結果を図示している。チャレンジ１の平均中央応答を決定し、１００％として定義した。それぞれのラットにおいては、第２の応答の大きさを次に決定し、チャレンジ１の応答に対するパーセントとして表した。第２のチャレンジ応答を図示する目的のためには、データは、１２匹の動物で決定された中央値及び四分位範囲として示されている。
【０８８０】
これらのデータは、第２のチャレンジの大きさは、第１のチャレンジで見られた大きさと同じような大きさであることを示しており、その２回の処置と処置との間に投与された薬物の調節効果を決定することを可能にしている。
【０８８１】
急性アレルギー性気管支収縮に対しての化合物の効果：
先に述べたインビボアレルゲンチャレンジ方法を用いて２つの化合物（ＰＶＡ−０２６及びＰＶＡ−０３８）を研究した（ＰＶＡ−０３８は、対応するトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩の形態で用いた）。
【表１３】
0005859980.tif 000161
【０８８２】
図２は、対照アレルゲンチャレンジに続いて起こる気道抵抗（ｃｍ  Ｈ２Ｏ  Ｌ−１ｓ−１）の変化（左）及び試験化合物ＰＶＡ−０２６での処置後１２０分のアレルゲンチャレンジに続いて起こる気道抵抗（ｃｍ  Ｈ２Ｏ  Ｌ−１ｓ−１）の変化を示す棒グラフである（中央値を報告。エラーは、第２５／第７５百分位数に対してである。（＊）については：Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｒａｎｋ  Ｓｕｍ  Ｔｅｓｔ、対照アレルゲンチャレンジに対して）。
【０８８３】
図２のデータは、対照アレルゲンチャレンジにおける軌道抵抗の変化、及び、動物が試験化合物ＰＶＡ−０２６で気管内（（ｉ．ｔ．）投与された２時間後になされた順次的チャレンジで見られた軌道抵抗の変化を図示している。データは、四分位範囲を示すエラーバーを有する中央値応答として表されている。第２のアレルゲンチャレンジの大きさは、第１のチャレンジに比較して有意に減少された（Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｒａｎｋ  Ｓｕｍ  Ｔｅｓｔ）。当業者には、今回のような、実験モデルにおけるアレルゲン挑発に続いて起こる急性気管支収縮の抑制は、喘息においては、臨床的に有効な効果を示すものであることが知られている。
【０８８４】
図３は、対照アレルゲンチャレンジに続いて起こる気道抵抗（ｃｍ  Ｈ２Ｏ  Ｌ−１ｓ−１）の変化（左）及び試験化合物ＰＶＡ−０３８での処置後１２０分のアレルゲンチャレンジに続いて起こる気道抵抗（ｃｍ  Ｈ２Ｏ  Ｌ−１ｓ−１）の変化を示す棒グラフである（中央値を報告。エラーは、第２５／第７５百分位数に対してである。（＊）については：Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｒａｎｋ  Ｓｕｍ  Ｔｅｓｔ、対照アレルゲンチャレンジに対して）。
【０８８５】
図３のデータは、対照アレルゲンチャレンジにおける軌道抵抗の変化、及び、動物が試験化合物ＰＶＡ−０３８（ＴＦＡ塩として）で気管内（（ｉ．ｔ．）投与された２時間後になされた順次チャレンジで見られた軌道抵抗の変化を図示している。データは、四分位範囲を図示するエラーバーを有する中央値応答として表されている。第２のアレルゲンチャレンジの大きさは、第１のチャレンジに比較して有意に減少された（Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｒａｎｋ  Ｓｕｍ  Ｔｅｓｔ）。当業者には、今回のような、実験モデルにおけるアレルゲン挑発に続いて起こる急性気管支収縮の抑制は、喘息においては、臨床的に有効な効果を示すものであることが知られている。
【０８８６】
ここまで、本発明の原理、好ましい実施形態、及び操作の方式を述べてきた。しかしながら、本発明は、議論した特定の実施形態に限定されると取るべきでない。それよりむしろ、上述した実施形態は、制限するものというよりはむしろ説明するものとみなされるべきであって、それらの実施形態においては、当業者によって、本発明の範囲から逸脱することなく、さまざまな変異がなされ得ることは理解されるべきである。本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
下記の式
【化９２】
0005859980.tif 000162
［式中、
−Ｒ１は、独立に、−Ｈ又は−Ｒ１Ａであり；
−Ｒ１Ａは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ１で場合により置換されており；
−Ｒ２は、独立に、−Ｈであり；
−Ｒ３は、独立に、−Ｈ又は−Ｒ３Ａであり；
−Ｒ３Ａは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルであり；
−Ｒ４は、独立に、−Ｒ４Ａであり；
−Ｒ４Ａは、独立に、−Ｍｅであり；
−Ｒ５は、独立に、−Ｈであり；
−Ｒ６は、独立に、−Ｈ又は−Ｒ６Ａであり；
−Ｒ６Ａは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルであり；
−Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−Ｒ７Ａ、又は−Ｒ７Ｂであり；
−Ｒ７Ａは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであり；
−Ｒ７Ｂは、独立に、−Ｌ７Ｂ１−Ｒ７ＢＢ又は−Ｒ７ＢＢであり；
−Ｌ７Ｂ１−は、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキレンであり；
−Ｒ７ＢＢは、独立に、−Ｒ７ＢＢ１、−Ｒ７ＢＢ２、−Ｒ７ＢＢ３、又は−Ｒ７ＢＢ４であり；
−Ｒ７ＢＢ１は、独立に、フェニル又はナフチルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されており；
−Ｒ７ＢＢ２は、独立に、Ｃ５〜１０ヘテロアリールであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されており；
−Ｒ７ＢＢ３は、独立に、Ｃ３〜７シクロアルキルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されているか、又は場合によりベンゼン環に縮合されていて、このベンゼン環は１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されており；
−Ｒ７ＢＢ４は、独立に、飽和橋架けＣ５〜１０シクロアルキルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されており；
−Ｒ８は、独立に、−Ｈであり；
−Ｒ９は、独立に、−Ｈ又は−Ｒ９Ａであり；
−Ｒ９Ａは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
−Ｒ１０は、独立に、−Ｒ１０Ａ、−Ｒ１０Ｂ、−Ｒ１０Ｃ、又は−Ｒ１０Ｄであり；
−Ｒ１０Ａは、独立に、フェニル又はナフチルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されており；
−Ｒ１０Ｂは、独立に、Ｃ５〜１０ヘテロアリールであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されており；
−Ｒ１０Ｃは、独立に、飽和Ｃ３〜７シクロアルキルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されており；
−Ｒ１０Ｄは、独立に、非芳香族Ｃ３〜１０ヘテロシクリルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されており；
又は、−Ｒ９及び−Ｒ１０は、それらがそれぞれ結合されている窒素原子及び炭素原子と一緒になって、非芳香族Ｃ５〜７ヘテロ環式ラクタム環を形成していて、この環は１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されているか、又は場合によりベンゼン環に縮合されていて、このベンゼン環は１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されており；
−Ｒ１１は、独立に、−Ｈ、−Ｒ１１Ａ、又は−Ｒ１１Ｂであり；
−Ｒ１１Ａは、独立に、−ＲＺ１、−ＲＺ２、−ＲＺ３、−ＲＺ４、−ＲＺ５、−ＬＺ−ＲＺ２、−ＬＺ−ＲＺ３、−ＬＺ−ＲＺ４、又は−ＬＺ−ＲＺ５であり；
−ＲＺ１は、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ１で場合により置換されており；
それぞれの−ＲＺ２は、独立に、飽和Ｃ３〜７シクロアルキルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されており；
それぞれの−ＲＺ３は、独立に、−ＲＺ３Ａ又は−ＲＺ３Ｂであり；
それぞれの−ＲＺ３Ａは、独立に、非芳香族Ｃ３〜７ヘテロシクリルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されており；
それぞれの−ＲＺ３Ｂは、独立に、飽和橋架けＣ５〜１０ヘテロシクリルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されており；
それぞれの−ＲＺ４は、独立に、フェニル又はナフチルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されており；
それぞれの−ＲＺ５は、独立に、Ｃ５〜１０ヘテロアリールであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されており；
それぞれの−ＬＺ−は、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキレンであり；
−Ｒ１１Ｂは、独立に、−ＣＲＪ１ＲＪ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＪ３ＲＪ４であり；
−ＲＪ１は、独立に、−Ｈ又は飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
−ＲＪ２は、独立に、−Ｈ又は飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
−ＲＪ３は、独立に、−Ｈ、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキル、フェニル、又はベンジルであり；
−ＲＪ４は、独立に、−Ｈ、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキル、フェニル、又はベンジルであり；
又は−ＮＲＪ３ＲＪ４は、独立に、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル基であって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されており；
−Ｒ１２は、独立に、Ｈ又は−Ｒ１２Ａであり；
−Ｒ１２Ａは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
式中のそれぞれの−ＲＸ１は、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＳ、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲＳ、−ＮＲＳ２、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＳ、−ＮＲＳＣ（＝Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＳ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、−ＳＲＳ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＳ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＳから独立に選択され；
式中のそれぞれの−ＲＳは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル、フェニル、又は−ＣＨ２−フェニルであり；
式中のそれぞれのフェニルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＳＳ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＳＳ、又は−ＯＣＦ３から選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換されており、式中のそれぞれの−ＲＳＳは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
前記式中のそれぞれの−ＲＸ２は、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＴ、フェニル、−ＯＨ、−ＯＲＴ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＴ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＴ、−ＮＲＴ２、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＴ、及び−ＮＲＴＣ（＝Ｏ）ＲＴから独立に選択され；
式中のそれぞれの−ＲＴは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル、フェニル、又は−ＣＨ２−フェニル；であり
式中のそれぞれのフェニルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＴＴ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＴＴ、又は−ＯＣＦ３から選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換されており、式中のそれぞれの−ＲＴＴは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
前記式中のそれぞれの−ＲＸ３は、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＲＶ、
−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、シクロプロピル、
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、
−ＣＮ、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、−ＯＲＶ、
−ＬＶ−ＯＨ、−ＬＶ−ＯＲＶ、
−Ｏ−ＬＶ−ＯＨ、−Ｏ−ＬＶ−ＯＲＶ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＶ、−ＮＲＶ２、
ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、
ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、
−ＬＶ−ＮＨ２、−ＬＶ−ＮＨＲＶ、−ＬＶ−ＮＲＶ２、
−ＬＶ−ピロリジノ、−ＬＶ−ピペリジノ、−ＬＶ−モルホリノ、
−ＬＶ−ピペリジノ、−ＬＶ−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、
−ＬＶ−イミダゾール−２−イル、−ＬＶ−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−イミダゾール−２−イル｝、
−Ｏ−ＬＶ−ＮＨ２、−Ｏ−ＬＶ−ＮＨＲＶ、−Ｏ−ＬＶ−ＮＲＶ２、
−Ｏ−ＬＶ−ピロリジノ、−Ｏ−ＬＶ−ピペリジノ、−Ｏ−ＬＶ−モルホリノ、
−Ｏ−ＬＶ−ピペリジノ、−Ｏ−ＬＶ−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、
−Ｏ−ＬＶ−イミダゾール−２−イル、−Ｏ−ＬＶ−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−イミダゾール−２−イル｝、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＶ、−ＮＲＶＣ（＝Ｏ）ＲＶ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＲＶ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＶ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＶ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＶ２、
−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリノ、
−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＶ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲＶ２、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ピロリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−モルホリノ、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＶ、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲＶ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＶ２、及び
＝Ｏ
から独立に選択され；
式中のそれぞれの−ＬＶ−は、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキレンであり；
式中のそれぞれの−ＲＶは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキル、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、Ｃ５〜６ヘテロアリール、又は−ＣＨ２−Ｃ５〜６ヘテロアリールであり；
式中のそれぞれのフェニルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＶＶ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＶＶ、又は−ＯＣＦ３から選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換されており；
式中のそれぞれのＣ５〜６ヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＶＶ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＶＶ、又は−ＯＣＦ３から選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換されており；
式中のそれぞれの−ＲＶＶは、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
さらに、２つの隣接する基−ＲＸ３は、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成していてよく；
さらに、２つの隣接する基−ＲＸ３は、それらが結合している環原子と一緒になって、Ｃ５〜７炭素環式環又はＣ５〜７ヘテロ環式環を形成していてよい］
で表される化合物群から選択される化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物。
［実施形態２］
式中の−Ｒ１が、独立に、−Ｒ１Ａである、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態３］
式中の−Ｒ１Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１又は２に記載の化合物。
［実施形態４］
式中の−Ｒ１Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ３〜４アルキルである、実施形態１又は２に記載の化合物。
［実施形態５］
式中の−Ｒ１Ａが、存在している場合、独立に、−ｉＰｒ又は−ｎＢｕである、実施形態１又は２に記載の化合物。
［実施形態６］
式中の−Ｒ１Ａが、存在している場合、独立に、−ｉＰｒである、実施形態１又は２に記載の化合物。
［実施形態７］
式中の−Ｒ３が、独立に、−Ｈである、実施形態１〜６のいずれかに記載の化合物。
［実施形態８］
式中の−Ｒ６が、独立に、−Ｈである、実施形態１〜７のいずれかに記載の化合物。
［実施形態９］
式中の−Ｒ７が、独立に、−Ｒ７Ａ又は−Ｒ７Ｂである、実施形態１〜８のいずれかに記載の化合物。
［実施形態１０］
式中の−Ｒ７が、独立に、−Ｒ７Ａである、実施形態１〜８のいずれかに記載の化合物。
［実施形態１１］
式中の−Ｒ７が、独立に、−Ｒ７Ｂである、実施形態１〜８のいずれかに記載の化合物。
［実施形態１２］
式中の−Ｒ７Ａが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ３〜４アルキルである、実施形態１〜１１のいずれかに記載の化合物。
［実施形態１３］
式中の−Ｒ７Ａが、存在している場合、独立に、−ｔＢｕである、実施形態１〜１１のいずれかに記載の化合物。
［実施形態１４］
式中の−Ｒ７Ｂが、存在している場合、独立に、−Ｌ７Ｂ１−Ｒ７ＢＢ又は−Ｒ７ＢＢである、実施形態１〜１３のいずれかに記載の化合物。
［実施形態１５］
式中の−Ｒ７Ｂが、存在している場合、独立に、−Ｌ７Ｂ１−Ｒ７ＢＢである、実施形態１〜１３のいずれかに記載の化合物。
［実施形態１６］
式中の−Ｒ７Ｂが、存在している場合、独立に、−Ｒ７ＢＢである、実施形態１〜１３のいずれかに記載の化合物。
［実施形態１７］
式中の−Ｌ７Ｂ１−が、存在している場合、独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、実施形態１〜１６のいずれかに記載の化合物。
［実施形態１８］
式中の−Ｒ７ＢＢが、存在している場合、独立に、−Ｒ７ＢＢ１である、実施形態１〜１７のいずれかに記載の化合物。
［実施形態１９］
式中の−Ｒ７ＢＢが、存在している場合、独立に、−Ｒ７ＢＢ４である、実施形態１〜１７のいずれかに記載の化合物。
［実施形態２０］
式中の−Ｒ７ＢＢ１が、存在している場合、独立に、フェニル又はナフチルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、実施形態１〜１９のいずれかに記載の化合物。
［実施形態２１］
式中の−Ｒ７ＢＢ１が、存在している場合、独立に、フェニルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、実施形態１〜１９のいずれかに記載の化合物。
［実施形態２２］
式中の−Ｒ７ＢＢ１が、存在している場合、独立に、フェニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、及びＮ−（メチル）−ピペリジノから独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、実施形態１〜１９のいずれかに記載の化合物。
［実施形態２３］
式中の−Ｒ７ＢＢ１が、存在している場合、独立に、フェニルである、実施形態１〜１９のいずれかに記載の化合物。
［実施形態２４］
式中の−Ｒ７ＢＢ１が、存在している場合、独立に、ナフチルである、実施形態１〜１９のいずれかに記載の化合物。
［実施形態２５］
式中の−Ｒ７ＢＢ４が、存在している場合、独立に、アダマンチルである、実施形態１〜２４のいずれかに記載の化合物。
［実施形態２６］
式中の−Ｒ９が、独立に、−Ｈである、実施形態１〜２５のいずれかに記載の化合物。
［実施形態２７］
式中の−Ｒ９Ａが、存在している場合、独立に、−Ｍｅである、実施形態１〜２６のいずれかに記載の化合物。
［実施形態２８］
式中の基−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０が、下記の基：
【化９３】
0005859980.tif 000163
である、実施形態１〜２５のいずれかに記載の化合物。
［実施形態２９］
式中の−Ｒ１０が、独立に、−Ｒ１０Ａである、実施形態１〜２７のいずれかに記載の化合物。
［実施形態３０］
式中の−Ｒ１０が、独立に、−Ｒ１０Ｂである、実施形態１〜２７のいずれかに記載の化合物。
［実施形態３１］
式中の−Ｒ１０が、独立に、−Ｒ１０Ｄである、実施形態１〜２７のいずれかに記載の化合物。
［実施形態３２］
式中の−Ｒ１０Ａが、存在している場合、独立に、フェニル又はナフチルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、実施形態１〜２７及び２９〜３１のいずれかに記載の化合物。
［実施形態３３］
式中の−Ｒ１０Ａが、存在している場合、独立に、フェニルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、実施形態１〜２７及び２９〜３１のいずれかに記載の化合物。
［実施形態３４］
式中の−Ｒ１０Ａが、存在している場合、独立に、フェニルであって、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、
−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）、
−フェニル、−Ｏ−フェニル、
−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、
−ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジノ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジノ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジノ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝、
−Ｏ−ＣＨ２−イミダゾール−２−イル、及び−Ｏ−ＣＨ２−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−イミダゾール−２−イル｝
から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、実施形態１〜２７及び２９〜３１のいずれかに記載の化合物。
［実施形態３５］
式中の−Ｒ１０Ａが、存在している場合、独立に、ナフチルである、実施形態１〜２７及び２９〜３１のいずれかに記載の化合物。
［実施形態３６］
式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、Ｃ５〜１０ヘテロアリールであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、実施形態１〜２７及び２９〜３５のいずれかに記載の化合物。
［実施形態３７］
式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、Ｃ５〜６ヘテロアリールであって、
飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキル、
−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、
ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、及び
−ＯＨ
から独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、実施形態１〜２７及び２９〜３５のいずれかに記載の化合物。
［実施形態３８］
式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、ピリジルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、実施形態１〜２７及び２９〜３５のいずれかに記載の化合物。
［実施形態３９］
式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、又はイソキノリニルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、実施形態１〜２７及び２９〜３５のいずれかに記載の化合物。
［実施形態４０］
式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、インダゾリルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、実施形態１〜２７及び２９〜３５のいずれかに記載の化合物。
［実施形態４１］
式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、ベンゾイミダゾリルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、実施形態１〜２７及び２９〜３５のいずれかに記載の化合物。
［実施形態４２］
式中の−Ｒ１０Ｂが、存在している場合、独立に、キノリニル又はイソキノリニルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、実施形態１〜２７及び２９〜３５のいずれかに記載の化合物。
［実施形態４３］
式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、
【化９４】
0005859980.tif 000164
である、実施形態１〜２７及び２９〜４２のいずれかに記載の化合物。
［実施形態４４］
式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、
【化９５】
0005859980.tif 000165
である、実施形態１〜２７及び２９〜４２のいずれかに記載の化合物。
［実施形態４５］
式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、
【化９６】
0005859980.tif 000166
である、実施形態１〜２７及び２９〜４２のいずれかに記載の化合物。
［実施形態４６］
式中の−Ｒ１０Ｄが、独立に、
【化９７】
0005859980.tif 000167
である、実施形態１〜２７及び２９〜４２のいずれかに記載の化合物。
［実施形態４７］
式中の−Ｒ１１が、独立に、−Ｒ１１Ａである、実施形態１〜４６のいずれかに記載の化合物。
［実施形態４８］
式中の−Ｒ１１が、独立に、−Ｒ１１Ｂである、実施形態１〜４６のいずれかに記載の化合物。
［実施形態４９］
式中の−Ｒ１１が、独立に、−Ｈである、実施形態１〜４６のいずれかに記載の化合物。
［実施形態５０］
式中の−Ｒ１１Ａが、存在している場合、独立に、−ＲＺ１、−ＲＺ２、−ＬＺ−ＲＺ４、又は−ＬＺ−ＲＺ５である、実施形態１〜４９のいずれかに記載の化合物。
［実施形態５１］
式中の−Ｒ１１Ａが、存在している場合、独立に、−ＲＺ２又は−ＬＺ−ＲＺ４である、実施形態１〜４９のいずれかに記載の化合物。
［実施形態５２］
式中の−ＲＺ１が、存在している場合、独立に、−Ｍｅである、実施形態１〜５１のいずれかに記載の化合物。
［実施形態５３］
式中のそれぞれの−ＲＺ２が、存在している場合、独立に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、実施形態１〜５２のいずれかに記載の化合物。
［実施形態５４］
式中のそれぞれの−ＲＺ４が、存在している場合、独立に、フェニル又はナフチルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、実施形態１〜５３のいずれかに記載の化合物。
［実施形態５５］
式中のそれぞれの−ＲＺ４が、存在している場合、独立に、フェニルであって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ３で場合により置換されている、実施形態１〜５３のいずれかに記載の化合物。
［実施形態５６］
式中のそれぞれの−ＲＺ４が、存在している場合、
【化９８】
0005859980.tif 000168
から独立に選択される、実施形態１〜５３のいずれかに記載の化合物。
［実施形態５７］
式中のそれぞれの−ＲＺ４が、存在している場合、独立に、フェニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｔＢｕ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｎＰｒ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｉＰｒ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｔＢｕ）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、ピペリジノ、Ｎ−（メチル）−ピペリジノ、−ＣＨ２−ＮＭｅ２、−ＣＨ２−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び−ＯＣＨ２Ｏ−から独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、実施形態１〜５３のいずれかに記載の化合物。
［実施形態５８］
式中のそれぞれの−ＲＺ４が、存在している場合、独立に、フェニルであって、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｎＰｒ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｉＰｒ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｔＢｕ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、ピペリジノ、Ｎ−（メチル）−ピペリジノ、−ＣＨ２−ＮＭｅ２、−ＣＨ２−ピペリジノ、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される置換基でメタ−又はパラ−位が場合により置換されている、実施形態１〜５３のいずれかに記載の化合物。
［実施形態５９］
式中のそれぞれの−ＲＺ４が、存在している場合、独立に、フェニルである、実施形態１〜５３のいずれかに記載の化合物。
［実施形態６０］
式中のそれぞれの−ＲＺ５が、存在している場合、独立に、ピリジルであって、
−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、
ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、及び
−ＯＨ
から独立に選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、実施形態１〜５９のいずれかに記載の化合物。
［実施形態６１］
式中のそれぞれの−ＲＺ５が、存在している場合、独立に、ピリジル又はピリドニルである、実施形態１〜５９のいずれかに記載の化合物。
［実施形態６２］
式中のそれぞれの−ＲＺ５が、存在している場合、独立に、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルであって、Ｃ１〜４アルキルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、実施形態１〜５９のいずれかに記載の化合物。
［実施形態６３］
式中のそれぞれの−ＲＺ５が、存在している場合、独立に、ピラゾリルであって、Ｃ１〜４アルキルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、実施形態１〜５９のいずれかに記載の化合物。
［実施形態６４］
式中のそれぞれの−ＬＺ−が、存在している場合、独立に、−ＣＨ２−又は−ＣＨ（Ｍｅ）である、実施形態１〜６３のいずれかに記載の化合物。
［実施形態６５］
式中の−ＲＪ１が、存在している場合、独立に、−Ｈ、−Ｍｅ、又は−Ｅｔである、実施形態１〜６４のいずれかに記載の化合物。
［実施形態６６］
式中の−ＲＪ１が、存在している場合、独立に、−Ｈである、実施形態１〜６４のいずれかに記載の化合物。
［実施形態６７］
式中の−ＲＪ２が、存在している場合、独立に、−Ｈである、実施形態１〜６６のいずれかに記載の化合物。
［実施形態６８］
式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、独立に、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル基であって、１個又はそれ以上の置換基−ＲＸ２で場合により置換されている、実施形態１〜６７のいずれかに記載の化合物。
［実施形態６９］
式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、独立に、１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル又は２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルである、実施形態１〜６７のいずれかに記載の化合物。
［実施形態７０］
式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、
【化９９】
0005859980.tif 000169
から独立に選択される、実施形態１〜６７のいずれかに記載の化合物。
［実施形態７１］
式中の−ＮＲＪ３ＲＪ４が、存在している場合、
【化１００】
0005859980.tif 000170
から独立に選択される、実施形態１〜６７のいずれかに記載の化合物。
［実施形態７２］
式中の−Ｒ１１Ｂが、存在している場合、独立に、
【化１０１】
0005859980.tif 000171
である、実施形態１〜６４のいずれかに記載の化合物。
［実施形態７３］
式中の−Ｒ１２が、独立に、−Ｈである、実施形態１〜７２のいずれかに記載の化合物。
［実施形態７４］
式中のそれぞれの−ＲＸ１が、存在している場合、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲＳ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＳ、−ＮＲＳ２、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＳ、−ＮＲＳＣ（＝Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＳ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジノ、及び−Ｃ（＝Ｏ）−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝
から独立に選択される、実施形態１〜７３のいずれかに記載の化合物。
［実施形態７５］
式中のそれぞれの−ＲＸ１が、存在している場合、
−ＯＨ、−ＯＲＳ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＳ、−ＮＲＳ２、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＳ、−ＮＲＳＣ（＝Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＳ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジノ、及び−Ｃ（＝Ｏ）−｛Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ｝
から独立に選択される、実施形態１〜７３のいずれかに記載の化合物。
［実施形態７６］
式中のそれぞれの−ＲＳが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、実施形態１〜７５のいずれかに記載の化合物。
［実施形態７７］
式中のそれぞれの−ＲＸ２が、存在している場合、
−ＲＴ、−ＯＨ、−ＯＲＴ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＴ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＴ、−ＮＲＴ２、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＴ、及び−ＮＲＴＣ（＝Ｏ）ＲＴ
から独立に選択される、実施形態１〜７６のいずれかに記載の化合物。
［実施形態７８］
式中のそれぞれの−ＲＴが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、実施形態１〜７７のいずれかに記載の化合物。
［実施形態７９］
式中のそれぞれの−ＲＸ３が、存在している場合、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＲＶ、
−ＯＨ、−ＯＲＶ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＶ、−ＮＲＶ２、
ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、
ピペリジノ、及びＮ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジノ
から独立に選択される、実施形態１〜７８のいずれかに記載の化合物。
［実施形態８０］
式中のそれぞれの−ＬＶ−が、存在している場合、独立に、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、実施形態１〜７９のいずれかに記載の化合物。
［実施形態８１］
式中のそれぞれの−ＲＶが、存在している場合、独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、実施形態１〜８０のいずれかに記載の化合物。
［実施形態８２］
実施形態１〜８１のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含んでなる組成物。
［実施形態８３］
実施形態１〜８１のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを混合することを含む、組成物の調製方法。
［実施形態８４］
治療薬によりヒト又は動物身体を治療する方法で使用するための実施形態１〜８１のいずれかに記載の化合物。
［実施形態８５］
喘息（例えば、アトピー性喘息；アレルギー性喘息；アトピー性気管支ＩｇＥ介在喘息；気管支喘息；外因性喘息；アレルゲン誘発喘息；呼吸器ウイルス感染によって悪化するアレルギー性喘息；感染性喘息；細菌感染によって引き起こされる感染性喘息；菌感染によって引き起こされる感染性喘息；原虫感染によって引き起こされる感染性喘息；又はウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息）；
喘息関与気管支過敏症；又は喘息関与気管支過反応症；
アレルギー性肺疾患関与気道リモデリング（例えば、喘息関与気道リモデリング）；
慢性閉塞性肺疾患共存喘息（例えば、肺気腫共存喘息；又は慢性気管支炎共存喘息）；
鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎；通年性鼻炎；持続性鼻炎；又はＩｇＥ介在鼻炎）；
アレルギー性結膜炎（例えば、ＩｇＥ介在結膜炎）；
アトピー性皮膚炎；
チリダニによって誘発されるアレルギー性病態；
チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲン（例えば、Ｄｅｒ  ｐ  １、Ｄｅｒ  ｆ  １、Ｅｕｒ  ｍ  １）によって誘発されるアレルギー性病態；又は
イヌのアトピー
を治療する方法で使用するための実施形態１〜８１のいずれかに記載の化合物。
［実施形態８６］
喘息（例えば、アトピー性喘息；アレルギー性喘息；アトピー性気管支ＩｇＥ介在喘息；気管支喘息；外因性喘息；アレルゲン誘発喘息；呼吸器ウイルス感染によって悪化するアレルギー性喘息；感染性喘息；細菌感染によって引き起こされる感染性喘息；菌感染によって引き起こされる感染性喘息；原虫感染によって引き起こされる感染性喘息；又はウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息）；
喘息関与気管支過敏症；又は喘息関与気管支過反応症；
アレルギー性肺疾患関与気道リモデリング（例えば、喘息関与気道リモデリング）；
慢性閉塞性肺疾患共存喘息（例えば、肺気腫共存喘息；又は慢性気管支炎共存喘息）；
鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎；通年性鼻炎；持続性鼻炎；又はＩｇＥ介在鼻炎）；
アレルギー性結膜炎（例えば、ＩｇＥ介在結膜炎）；
アトピー性皮膚炎；
チリダニによって誘発されるアレルギー性病態；
チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲン（例えば、Ｄｅｒ  ｐ  １、Ｄｅｒ  ｆ  １、Ｅｕｒ  ｍ  １）によって誘発されるアレルギー性病態；又は
イヌのアトピー
を治療するための医薬の製造における実施形態１〜８１のいずれかに記載の化合物の使用。
［実施形態８７］
治療を必要としている対象に実施形態１〜８１のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む治療方法であって、その治療が、
喘息（例えば、アトピー性喘息；アレルギー性喘息；アトピー性気管支ＩｇＥ介在喘息；気管支喘息；外因性喘息；アレルゲン誘発喘息；呼吸器ウイルス感染によって悪化するアレルギー性喘息；感染性喘息；細菌感染によって引き起こされる感染性喘息；菌感染によって引き起こされる感染性喘息；原虫感染によって引き起こされる感染性喘息；又はウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息）；
喘息関与気管支過敏症；又は喘息関与気管支過反応症；
アレルギー性肺疾患関与気道リモデリング（例えば、喘息関与気道リモデリング）；
慢性閉塞性肺疾患共存喘息（例えば、肺気腫共存喘息；又は慢性気管支炎共存喘息）；
鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎；通年性鼻炎；持続性鼻炎；又はＩｇＥ介在鼻炎）；
アレルギー性結膜炎（例えば、ＩｇＥ介在結膜炎）；
アトピー性皮膚炎；
チリダニによって誘発されるアレルギー性病態；
チリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲン（例えば、Ｄｅｒ  ｐ  １、Ｄｅｒ  ｆ  １、Ｅｕｒ  ｍ  １）によって誘発されるアレルギー性病態；又は
イヌのアトピー
の治療である、前記方法。
［実施形態８８］
治療が、さらに、呼吸器疾患の治療で使用されるか、使用される可能性がある薬剤群から選択される１種又はそれ以上の追加的治療用薬剤で治療することを含む、実施形態８５に記載の化合物、実施形態８６に記載の使用、又は実施形態８７に記載の方法。
［実施形態８９］
実施形態１〜８１のいずれかに記載の化合物の有効量とチリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲン（例えば、Ｄｅｒ  ｐ  １、Ｄｅｒ  ｆ  １、Ｅｕｒ  ｍ  １）を接触させることを含む、インビトロ又はインビボでのチリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲン（例えば、Ｄｅｒ  ｐ  １、Ｄｅｒ  ｆ  １、Ｅｕｒ  ｍ  １）の阻害方法。
［実施形態９０］
実施形態１〜８１のいずれかに記載の化合物の有効量と細胞を接触させることを含む、インビトロ又はインビボでの細胞中のチリダニグループ１ペプチダーゼアレルゲン（例えば、Ｄｅｒ  ｐ  １、Ｄｅｒ  ｆ  １、Ｅｕｒ  ｍ  １）の阻害方法。
［実施形態９１］
殺ダニ剤として使用するための、実施形態１〜８１のいずれかに記載の化合物。
［実施形態９２］
殺ダニ剤として使用するための、実施形態１〜８１のいずれかに記載の化合物を含んでなる組成物。
［実施形態９３］
実施形態１〜８１のいずれかに記載の化合物を含んでなる殺ダニ剤組成物。
［実施形態９４］
実施形態１〜８１のいずれかに記載の化合物の殺ダニ剤としての使用。
［実施形態９５］
実施形態１〜８１のいずれかに記載の化合物の有効量にダニを曝すことを含む、殺ダニ（例えば、チリダニ）法。
［実施形態９６］
実施形態１〜８１のいずれかに記載の化合物の有効量にダニを曝すことを含む、ダニ（例えば、チリダニ）集団の防除（例えば、制限）方法。
【０８８７】
参考文献
本発明並びに本発明が関連する技術分野の状況をより完全に記載・開示するために、本明細書には、多くの特許及び刊行物が引用されている。これらの参考文献の完全引用を以下に提供する。これらの参考文献のそれぞれは、あたかもそれぞれの個々の参考文献が特定的に且つ個々に参照により組み込まれると記載されているがごとくと同じ程度に、本開示にその全体が参照によりここにおいて組み込まれる。
【０８８８】
Arasappan et al., 2009, “Toward second generation hepatitis C virus NS3 serine protease inhibitors: Discovery of novel P4 modified analogues with improved potency and pharmacokinetic profile”, J. Med. Chem., pp. 2806 2897.
Arruda et al., 1991, “Exposure and sensitization to dust mite allergens among asthmatic children in Sao Paulo, Brazil”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 21, pp. 433 439.
Asokananthan et al., 2002, “House dust mite allergens induce proinflammatory cytokines from respiratory epithelial cells: the cysteine protease allergen, Der p 1, activates protease-activated receptor (PAR)-2 and inactivates PAR-1”, J. Immunol., Vol. 169, pp. 4572 4578.
Barrett et al., 2005, “P2-P3 conformationally constrained ketoamide-based inhibitors of cathepsin K”, Biorg. Med. Chem. Lett., Vol. 15, pp. 3540 3546.
Bodini et al., 2004, “Exhaled breath condensate eicosanoids and sputum eosinophils in asthmatic children: a pilot study”, Pediatr. Allergy Immunol., Vol. 15, pp. 26 31.
Bosch et al., 2009, “Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs”, US Patent No. 7,521,068, granted 21 April 2009.
Broide et al., 1992, “Cytokines in symptomatic asthma airways”, J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 89, pp. 958 967.
Charpin et al., 1991, “Altitude and allergy to house-dust mites. A paradigm of the influence of environmental exposure on allergic sensitization”, Am. Rev. Respir. Dis., Vol. 143, pp. 983 986.
Comoy et al., 1998, “The house dust mite allergen, Dermatophagoides pteronyssinus, promotes type 2 responses by modulating the balance between IL-4 and IFN-gamma”, J. Immunol., Vol. 160, pp. 2456 2462.
Deb et al., 2007, “Major house dust mite allergens Dermatophagoides pteronyssinus 1 and Dermatophagoides farinae 1 degrade and inactivate lung surfactant proteins A and D”, J. Biol. Chem., Vol. 282, pp. 36808 36819.
Dowse et al., 1985, “The association between Dermatophagoides mites and the increasing prevalence of asthma in village communities within the Papua New Guinea highlands”, J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 75, pp. 75 83.
Eden et al., 2003, “Asthma features in severe alpha1-antitrypsin deficiency: experience of the National Heart, Lung, and Blood Institute Registry”, Chest, Vol. 123, pp. 765 771.
Fahy et al., 1995, “Comparison of samples collected by sputum induction and bronchoscopy from asthmatic and healthy subjects”, Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 152, pp. 53 58.
Gelber et al., 1993, “Sensitization and exposure to indoor allergens as risk factors for asthma among patients presenting to hospital”, Am. Rev. Respir. Dis., Vol. 147, pp. 573 578.
Ghaemmaghami et al., 2002, “The proteolytic activity of the major dust mite allergen Der p 1 conditions dendritic cells to produce less interleukin-12: allergen-induced Th2 bias determined at the dendritic cell level”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 32, pp. 1468 1475.
Gough et al., 2001. “The proteolytic activity of the major dust mite allergen Der p 1 enhances the IgE antibody response to a bystander antigen”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 31, pp. 1594 1598.
Gourgoulianis et al., 2001, “The influence of altitude in bronchial asthma”, Arch. Med. Res., Vol. 32, pp. 429 431.
Grootendorst et al.,2001, “Benefits of high altitude allergen avoidance in atopic adolescents with moderate to severe asthma, over and above treatment with high dose inhaled steroids”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 31, pp. 400 408.
Hellings et al., 2001, “Eosinophilic rhinitis accompanies the development of lower airway inflammation and hyper-reactivity in sensitized mice exposed to aerosolized allergen”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 31, pp. 782 790.
Holt et al., 1990, “A contiguous network of dendritic antigen-presenting cells within the respiratory epithelium”, Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., Vol. 91, pp. 155 159.
Holt, 2002, “The role of airway dendritic cell populations in regulation of T-cell responses to inhaled antigens: atopic asthma as a paradigm”, J.Aerosol Med., Vol. 15, pp. 161 168.
Huh et al., 2003, “Bidirectional interactions between antigen-bearing respiratory tract dendritic cells (DCs) and T cells precede the late phase reaction in experimental asthma: DC activation occurs in the airway mucosa but not in the lung parenchyma”, J.Exp.Med., Vol. 198, pp. 19 30.
Hyde et al., 1979, “Protease inhibitor variants in children and young adults with chronic asthma”, Ann. Allergy, Vol. 43, pp. 8 13.
Jaakkola et al., 2006, “Are atopy and specific IgE to mites and molds important for adult asthma?”, J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 117, pp. 642 648.
Marcaccini et al., “2. Post Condensation Modifications of the Passerini and Ugi Reactions”, in Multicomponent Reactions, 1st Edition (Ed., Jieping et al., Wiley-VCH, 2005), Chapter 2, pp. 33-75, and especially pp. 41-47.
Kalsheker et al., 1996, “The house dust mite allergen Der p1 catalytically inactivates alpha 1- antitrypsin by specific reactive centre loop cleavage: a mechanism that promotes airway inflammation and asthma”, Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 221, pp. 59-61.
King et al., 1998, “Dust mite proteolytic allergens induce cytokine release from cultured airway epithelium”, J. Immunol., Vol. 161, pp. 3645 3651.
Lambrecht et al., 2002, “Myeloid dendritic cells make it to the top”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 32, pp. 805 810.
Lambrecht et al., 2003a, “Taking our breath away: dendritic cells in the pathogenesis of asthma”, Nat. Rev. Immunol., Vol. 3, pp. 994 1003.
Lambrecht et al., 2003b, “The other cells in asthma: dendritic cell and epithelial cell crosstalk”, Current Opinion in Pulmonary Medicine, Vol. 9, pp. 34 41.
McCusker et al., 2002, “Site-specific sensitization in a murine model of allergic rhinitis: role of the upper airway in lower airways disease”, J. Allergy Clin. Immunol., Vol.110, pp. 891 898.
McMillan et al., 2004, “Prolonged allergen challenge in mice leads to persistent airway remodelling”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 34, pp. 497 507.
Miyamoto et al., 1968, “Allergenic identity between the common floor mite (Dermatophagoides farinae Hughes, 1961) and house dust as a causative antigen in bronchial asthma”, J. Allergy, Vol. 42, pp. 14 28.
Muraguchi et al., 1988, “The essential role of B cell stimulatory factor 2 (BSF-2/IL-6) for the terminal differentiation of B cells”, J. Exp. Med, Vol. 167, pp. 332 344.
Peat et al., 1991, “Sensitivity to common allergens: relation to respiratory symptoms and bronchial hyper-responsiveness in children from three different climatic areas of Australia”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 21, pp. 573 581.
Peat et al., 1996, “House dust mite allergens. A major risk factor for childhood asthma in Australia”, Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 153, pp. 141 146.
Peroni et al., 1994, “Effective allergen avoidance at high altitude reduces allergen-induced bronchial hyperresponsiveness”, Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 149, pp. 1442 1446.
Piacentini et al., 1998, “Mite-antigen avoidance can reduce bronchial epithelial shedding in allergic asthmatic children”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 28, pp. 561 567.
Piacentini et al., 1999, “Allergen avoidance at high altitude and urinary eosinophil protein X”, J. Allergy Clin. Immunol, Vol. 104, pp. 243 244.
Platts-Mills et al., 1987, “Seasonal variation in dust mite and grass-pollen allergens in dust from the houses of patients with asthma”, J. Allergy Clin.Immunol., Vol. 79, pp. 781 791.
Platts-Mills et al., 1997, “Indoor allergens and asthma: report of the Third International Workshop”, J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 100, pp. S2-24.
Platts-Mills et al., 2000, “The role of intervention in established allergy: avoidance of indoor allergens in the treatment of chronic allergic disease”, J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 106, pp. 787 804.
Pollart et al.,1989, “Epidemiology of acute asthma: IgE antibodies to common inhalant allergens as a risk factor for emergency room visits”, J. Allergy Clin. Immunol., Vol 83, pp. 875 882.
Rudolph et al., 1978, “The significance of nasal protease inhibitor concentrations in house dust allergy”, Allergy, Vol. 33, pp. 310 315.
Schultze-Werninghaus, 2006, “Should asthma management include sojourns at high altitude?”, Chem. Immunol. Allergy, Vol. 91, pp. 16-29.
Seymour et al., 1998, “Aerosol-induced immunoglobulin (Ig)-E unresponsiveness to ovalbumin does not require CD8+ or T cell receptor (TCR)-gamma/delta+ T cells or interferon (IFN)-gamma in a murine model of allergen sensitization”, J. Exp. Med., Vol. 187, pp. 721 731.
Sigsgaard et al., 2000, “S and Z alpha1-antitrypsin alleles are risk factors for bronchial hyperresponsiveness in young farmers: an example of gene/environment interaction”, Eur. Respir. J, Vol. 16, pp. 50 55.
Smith et al., 1969, “Clinical significance of skin reactions to mite extracts in children with asthma”, Br. Med. J, Vol. 1, pp. 723 726.
Sporik et al., 1990, “Exposure to house-dust mite allergen (Der p I) and the development of asthma in childhood. A prospective study”, N. Engl. J. Med., Vol. 323, pp. 502 507.
Stewart et al., 2003, “Allergen structure and function”, in: Middleton's Allergy.  Principles and Practice, (Eds. Adkinson et al.; Publisher: Mosby, Philadelphia), pp. 585 609.
Stick et al., 2003, “The airway epithelium as immune modulator: the LARC ascending”, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol, Vol. 28, pp. 641 644.
Sture et al., 1995, “Canine atopic dermatitis: the prevalence of psoitive intradermal skin tests at two sites in the north and south of Great Britain”, Vet. Immunol. Immunopathol., Vol. 44, pp. 293 308.
van Halteren et al., 1997,  “Regulation of antigen-specific IgE, IgG1, and mast cell responses to ingested allergen by mucosal tolerance induction”, J. Immunol., Vol. 159, pp. 3009 3015.
van Velzen et al., 1996.,  “Effect of allergen avoidance at high altitude on direct and indirect bronchial hyperresponsiveness and markers of inflammation in children with allergic asthma”, Thorax, Vol. 51, pp. 582 584.
Vercelli., 1989,  “Endogenous interleukin 6 plays an obligatory role in interleukin 4-dependent human IgE synthesis”, Eur. J. Immunol., Vol. 19, pp. 1419 1424.
Vervloet et al., 1982, “Altitude and house dust mites”, J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 69, pp. 290 296.
Wan et al., 1999, “Der p 1 facilitates transepithelial allergen delivery by disruption of tight junctions”, J. Clin. Invest., Vol. 104, pp. 123 133.
Wan et al., 2000, “Tight junction properties of the immortalized human bronchial epithelial cell lines Calu-3 and 16HB”, Eur. Respir. J., Vol. 15, pp. 1058 1068.
Winton et al., 1998, “Cell lines of pulmonary and non-pulmonary origin as tools to study the effects of house dust mite proteinases on the regulation of epithelial permeability”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 28, pp. 1273 1285.
Zhang et al., 2007, “Interactions between mature Der p 1 and its free prodomain indicate membership of a new family of C1 peptidases,” Allergy, Vol. 62, pp. 1302 1309.
Zhang et al., 2009, “Novel Der p 1 inhibitors attenuate HDM sensitization in mice”, Amer. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 179, p. A4249.
Zhaozhao et al., 1996, “Novel peptidyl α keto amide inhibitors of Calpains and Other Cysteine Proteases”, J. Med. Chem., pp. 4089 4098.
【図１】
0005859980.tif 000177
【図２】
0005859980.tif 000178
【図３】
0005859980.tif 000179