(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式２で示される化合物、その光学異性体または位置異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物:
【化１】
0005859544.tif 000191
前記式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ５アルコキシアルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシアルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ５アルコキシ、ハロアルコキシＣ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、アルキニル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルフェニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルフォニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシスルフォニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルファモイル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、アリールＣ１〜Ｃ５アルコキシ、アミノスルフォニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノスルフォニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルフォニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルスルフォニルアミノフェニル、
【化２】
0005859544.tif 000192
【化３】
0005859544.tif 000193
及び
【化４】
0005859544.tif 000194
よりなる群から選ばれるか、あるいは
Ｒ２ないしＲ６の中から選ばれた２個は、これらが結合された炭素原子とともにアリール基に融合された５ないし７員の環を形成し、前記環は、０ないし２個の二重結合を含み、０ないし２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロアルコキシＣ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル及びアルキニルよりなる群から選ばれ；
Ｒ１４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシアルキル、ハロＣ１〜Ｃ５アルキル、ハロＣ１〜Ｃ５アルコキシ及びカルボキシル基よりなる群から選ばれ；
ｎは、１ないし３から選ばれた整数である。
【請求項２】
下記一般式３で示される構造を有し、
【化５】
0005859544.tif 000195
前記式中、
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、エトキシメチル、メトキシメチル及びエトキシエチルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメトキシビニル、アセチレニル、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセチル、メチルスルフェニル、エチルスルフェニル、メチルスルフォニル、メチルスルフォニルアミノ、シクロプロピルアミノスルフォニル、メチルアミノスルフォニル、エチルアミノスルフォニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチルカルボニルアミノ、メチルスルファモイル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルメトキシ、フェニルアセチル、アミノスルフォニル、メチルアミノスルフォニル、エチルアミノスルフォニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ及びメチルチオよりなる群から選ばれるか、あるいは
Ｒ３ないしＲ５の中から選ばれた２個は、これらが結合された炭素原子とともにアリール基に融合された５ないし７員の環を形成し、前記環は、０ないし２個の二重結合を含み、０ないし２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメトキシビニル及びアセチレニルよりなる群から選ばれた、請求項１に記載の化合物、その光学異性体または位置異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、エトキシメチル、メトキシメチル及びエトキシエチルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチレンジオキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメトキシビニル、アセチレニル、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセチル、メチルスルフォニル、メチルスルファモイル、フェニルメチル、フェニルエチル及びメチルチオよりなる群から選ばれるか、あるいは
Ｒ３ないしＲ５の中から選ばれた２個は、これらが結合された炭素原子とともにアリール基に融合された５ないし７員の環を形成し、前記環は、０ないし２個の二重結合を含み、０ないし２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメトキシビニル及びアセチレニルよりなる群から選ばれた、請求項１または２に記載の化合物、その光学異性体または位置異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物。
【請求項４】
前記化合物は、
{１−［７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［７−（３,４−ジフルオロフェニル−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［７−（３−エチルフェニル）−２−メチル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−クロロフェニル）−７−（３−エチルフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［７−（３,５−ジフルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−ベンゾ−１,３］ジオキソール−５−イル−７−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［２−エトキシメチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［２−エトキシメチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［２−エトキシメチル−７−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［２−ジフルオロメチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−２−エトキシメチル−７−（３−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［２−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［７−（３−クロロフェニル）−２−エチル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［２−エチル−７−（３−フルオロフェニル）−３−ｐ-トリルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−２−エトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−７−（３−クロロフェニル）−２−エトキシメチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［２−エトキシメチル−３−ｐ−トリル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［２−エトキシメチル−７−（３−フルオロフェニル）−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［２−エトキシメチル−３−ｐ−トリル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［２−エトキシメチル−７−ｍ−トリル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［２−エトキシメチル−７−（３−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［２−エトキシメチル−７−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［２−メトキシメチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［２−ブチル−３−ｐ−トリル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［２−エトキシメチル−７−（３−メトキシフェニル）−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−クロロフェニル）−２−エトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−クロロフェニル）−２−エトキシメチル−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−クロロフェニル）−２−エトキシメチル−７−（３−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
２−{［３−（４−クロロフェニル）−２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−クロロフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−クロロフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシメチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
２−{［２−メトキシメチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［７−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメチル−３−（４−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−７−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシメチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−７−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
（Ｓ）−３−（５−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−（メトキシメチル）−３−（４−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−［{１−（２−メトキシメチル）−３−（メトキシフェニル）−７−（ｍ−トリル）−ピラゾロ［１,５−ａ］−ピリミジン−５−イル}−ピロリジン−２−イル］−メタノール、
（Ｓ）−{［１−（２−メトキシメチル）−７−（３−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−クロロフェニル）−７−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
［１−（３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−２−メチル−７−フェニル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール、
{１−［３−（４−エトキシフェニル）−２−メチル−７−フェニル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−７−フェニル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
（Ｓ）−（１−（７−（３,４−ジフルオロフェニル）−３−（４−エトキシフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ピロリジン−２−イル）−メタノール、
{１−［２−メチル−３−（４−メチルスルフェニルフェニル）−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［７−（３,４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［７−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−クロロフェニル）−７−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
［１−（２−メチル−７−フェニル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル］−メタノール、
［１−［３−（４−ジフルオロメチルフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−ジフルオロメチルフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−ジフルオロメチルフェニル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−ジフルオロメチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−ジフルオロメチルフェニル）−２−メチル−７−メタ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［７−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル-ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［７−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−エチルフェニル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［２−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
［１−（２−メチル−３,７−ジ−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール、
{１−［７−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
［１−（２−メチル−７−メタ−トリル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール、
{１−［７−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［７−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［７−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−７−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［７−（３−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−エトキシフェニル）−７−（３−フルオロメチルフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［２−メチル−３−ｐ−トリル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［７−（３−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−７−（３−クロロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（４−ビニルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−エトキシフェニル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−エトキシフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}メタノール、
{１−［７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（４−プロポキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}メタノール、
{１−［３−ビフェニル−４−イル−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}メタノール、
{１−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}メタノール、
{１−［３−（４−エチルスルフェニルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}メタノール、
{１−［３−（４−ブトキシフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}メタノール、
{１−［７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（４−メチルスルフェニルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}メタノール、
{１−［３−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}メタノール、
{１−［７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}メタノール、
{１−［７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}メタノール、
{１−［３−（４−エチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル-ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}メタノール、
{１−［７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}メタノール、
１−{４−［７−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル}−エタノール、
{１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−２−イル}−メタノール、
［１−（２−メチル−７−フェニル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［７−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−７−ｍ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［７−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−クロロフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル-ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}メタノール、
{１−［３−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−７−（３−フルオロフェニル）−パラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−パラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−クロロフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−２−メチル-ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（４−クロロフェニル）−７−（３−クロロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３,７−ビス−（４−クロロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（２,４−ジクロロフェニル）−２−シクロプロピル−７−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
{１−［３−（２,４−ジクロロフェニル）−２−シクロプロピル−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
（Ｓ）−{１−［３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−７−フェニル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}メタノール、
（Ｓ）−{１−［７−（２−フルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）−３−（４−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
（Ｓ）−{１−［２−エトキシメチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−トリル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
（Ｓ）−{１−［７−（３−クロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−３−（４−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
（Ｓ）−{１−［７−（４−クロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−３−（４−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
（Ｓ）−{１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−７−（３−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
（Ｓ）−{１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−７−（３−メチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
（Ｓ）−{１−［２−ブチル−７−（３−トリル）−３−（４−トリル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
（Ｓ）−{１−［２−ブチル−３−（ｐ−トリル）−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、
（Ｓ）−{１−［２−プロピル−３−（ｐ−トリル）−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、及び
（Ｓ）−{１−［２−プロピル−７−（ｍ−トリル）−３−（ｐ−トリル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノールよりなる群から選ばれた、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その光学異性体または位置異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物。
【請求項５】
下記一般式４で示される化合物、その光学異性体または位置異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物:
【化６】
0005859544.tif 000196
前記式中、
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、エトキシメチル、メトキシメチル及びエトキシエチルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメトキシビニル、ビニル、アセチレニル、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセチル、メチルスルフェニル、エチルスルフェニル、メチルスルフォニル、メチルスルフォニルアミノ、シクロプロピルアミノスルフォニル、メチルアミノスルフォニル、エチルアミノスルフォニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチルカルボニルアミノ、メチルスルファモイル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルメトキシ、フェニルアセチル、アミノスルフォニル、メチルアミノスルフォニル、エチルアミノスルフォニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ及びメチルチオよりなる群から独立して選ばれるか、あるいは
Ｒ３ないしＲ５の中から選ばれた２個は、これらが結合された炭素原子とともにアリール基に融合された５ないし７員の環を形成し、前記環は、０ないし２個の二重結合を含み、０ないし２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメトキシビニル及びアセチレニルよりなる群から選ばれ；
Ｒ１２とＲ１５は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ及びヒドロキシよりなる群から選ばれる。
【請求項６】
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、エトキシメチル、メトキシメチル及びエトキシエチルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチレンジオキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメトキシビニル、アセチレニル、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセチル、メチルスルフォニル、メチルスルファモイル、フェニルメチル、フェニルエチル及びメチルチオよりなる群から選ばれるか、あるいは
Ｒ３ないしＲ５の中から選ばれた２個は、これらが結合された炭素原子とともにアリール基に融合された５ないし７員の環を形成し、前記環は、０ないし２個の二重結合を含み、０ないし２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメトキシビニル及びアセチレニルよりなる群から選ばれた、請求項５に記載の化合物、その光学異性体または位置異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物。
【請求項７】
前記化合物は、
２−{［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、
２−{［３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−２−エトキシメチル−７−（３−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、
２−{［７−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、
２−{［７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、
２−{［７−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−アミノ}−エタノール、
２−［２−エトキシメチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、
２−{［２−エトキシメチル−７−（４−フルオロフェニル）−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−アミノ}−エタノール、
２−{３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−２−エトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、
２−{［３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−７−（３−クロロフェニル）−２−エトキシメチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、
２−{［２−エトキシメチル−７−（３−フルオロフェニル）−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、
２−{［２−エトキシメチル−３−ｐ−トリル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、
２−{［２−ブチル−３−ｐ−トリル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、
２−{［３−（４−クロロフェニル）−２−エトキシメチル−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、
２−{［３−（４−クロロフェニル）−２−エトキシメチル−７−（３−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、
２−{［３−（４−クロロフェニル）−２−エトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、
２−{［３−（４−クロロフェニル）−２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、
２−{［３−（４−クロロフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、
２−{［３−（４−クロロフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシメチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、
２−{［２−メトキシメチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、
２−{［３−（４−クロロフェニル）−２−エトキシメチル−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−エチルアミノ}−エタノール、及び
２−{［３−（４−クロロフェニル）−２−メトキシメチル−７−（ｍ−トリル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノールよりなる群から選ばれた、請求項５または６に記載の化合物、その光学異性体または位置異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、その光学異性体または位置異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物を含む薬学組成物。
【請求項９】
前記薬学組成物はカンナビノイド（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ）１受容体媒介疾患の予防または治療用である、請求項８に記載の薬学組成物。
【請求項１０】
前記カンナビノイド１受容体媒介疾患は、炎症性痛症、精神病、不安症、鬱病、注意力欠乏、記憶または認知障害、神経病性痛症障害、性障害、衝動調節障害、肥満、神経性あるいは強迫性摂食障害、癌、悪阻、悪心、胃潰瘍、糖尿病、高血圧、高脂血症、弁膜症、心筋梗塞症、心肥大症及び鬱血性心不全症よりなる群から選ばれた１つ以上である、請求項９に記載の薬学組成物。
【請求項１１】
前記カンナビノイド１受容体媒介疾患は肥満である、請求項９に記載の薬学組成物。
【請求項１２】
前記薬学組成物は食欲調節、エネルギー代謝の促進または脂肪代謝に係るプロセス調節を通じて肥満を予防または治療する、請求項１１に記載の薬学組成物。
【請求項１３】
アミノピラゾールとジケトエステルをピリジン溶媒下で反応させるステップを含み、当該アミノピラゾール及びジケトエステルの少なくとも一種はアリール基を含み、
前記アミノピラゾールは下記一般式［化７］で示され、前記ジケトエステルは下記一般式［化８］で示される、請求項１に記載の化合物の製造方法：
【化７】
0005859544.tif 000197
【化８】
0005859544.tif 000198
前記式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ５アルコキシアルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシアルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ５アルコキシ、ハロアルコキシＣ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、アルキニル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルフェニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルフォニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシスルフォニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルファモイル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、アリールＣ１〜Ｃ５アルコキシ、アミノスルフォニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノスルフォニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルフォニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルスルフォニルアミノフェニル、
【化９】
0005859544.tif 000199
【化１０】
0005859544.tif 000200
及び
【化１１】
0005859544.tif 000201
よりなる群から選ばれるか、あるいは
Ｒ２ないしＲ６の中から選ばれた２個は、これらが結合された炭素原子とともにアリール基に融合された５ないし７員の環を形成し、前記環は、０ないし２個の二重結合を含み、０ないし２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロアルコキシＣ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル及びアルキニルよりなる群から選ばれる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンナビノイド（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ）１受容体阻害剤としての新規化合物、そのプロドラッグ、その異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満とは、一般に太った状態を意味するが、より的確に言えば体内に脂肪が過多に蓄積された状態を意味する。肥満をはじめとした過体重は高血圧、２型糖尿病、心血関係疾患、脂肪肝、及び高脂血症などの様々な慢性疾患の原因になるなど、健康上多くの問題を引き起こすと知られており、全世界的に肥満治療のための多様な薬物の開発が進められている。
【０００３】
現在、ＦＤＡ承認を受けた薬物は、リダクティル（登録商標、Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）とゼニカル（登録商標、Ｏｒｌｉｓｔａｔ）の２種だけである。しかしながら、リダクティルは、近年、心血管患者９，８８０人を対象にしたスカウト臨床試験（ＳＣＯＵＴ）で偽薬投与患者群（１０％）よりもリダクティル服用患者群（１１．４％）の方から副作用が高く示されたことを根拠に、ヨーロッパＥＭＥＡがヨーロッパ内における販売中断決定を出したことがあり、ゼニカルもまた、重症の肝損傷が憂慮されるという報告を根拠に、ゼニカル服用後の肝損傷の兆しが現われると服用を中止しなければならないという警告を受けたことがある。
【０００４】
したがって副作用がなく且つ効果に優れている肥満治療剤の開発が必要な状況である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】GRAME GRIFFIN et al., “Evaluation of cannabinoid receptor agonist and antagonists using the guanosine-5’-0-(3-[35S]thio)-triphosphate binding assay in rat cerebellar membranes’, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 285(2), pp.5553-5560
【非特許文献２】MURIELLE RINALDI-CARMINA et al., “Biochemical and Pharmacological characterization of SR1417A, the first potent and selective brain cannabinoid receptor antagonist”, Life Sciences, 1995, 56(23/24), pp. 1941-1947
【非特許文献３】ROGER PERTWEE et al., “AM630, a competitive cannabinoid receptor antagonist, “Life Sciences, 1995, 56(23/24), pp. 1949-1955
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、カンナビノイド１受容体の阻害剤として作用するピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン誘導体である新規化合物、そのプロドラッグ、その異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物を提供することをその目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一側面は、下記の一般式１で示される構造を有し、
【０００８】
【化１】
0005859544.tif 000002
前記式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ５アルコキシアルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシアルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ５アルコキシ、ハロアルコキシＣ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、アルキニル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルフェニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルフォニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシスルフォニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルファモイル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、アリールＣ１〜Ｃ５アルコキシ、アミノスルフォニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノスルフォニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルフォニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルスルフォニルアミノフェニル、
【０００９】
【化２】
0005859544.tif 000003
【００１０】
【化３】
0005859544.tif 000004
及び
【００１１】
【化４】
0005859544.tif 000005
よりなる群から選ばれるか、あるいは
Ｒ２ないしＲ６の中から選ばれた２個は、これらが結合された炭素原子とともにアリール基に融合された５ないし７員の環を形成し、前記環は、０ないし２個の二重結合を含み、０ないし２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロアルコキシＣ2〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル及びアルキニルよりなる群から独立して選ばれ；
Ｒ１２とＲ１３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びハロＣ１〜Ｃ５アルキルよりなる群から選ばれるか、あるいは
Ｒ１２とＲ１３は、これらが結合された窒素原子とともに５ないし７員の環を形成し、前記環は、０ないし２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み、または水素、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシアルキル、ハロＣ１〜Ｃ５アルキル、ハロＣ１〜Ｃ５アルコキシ及びカルボキシル基よりなる群から選ばれた１つ以上の置換基を含む化合物、そのプロドラッグ、その異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明の他の一側面は、前記化合物、そのプロドラッグ、その異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物を含む薬学組成物を提供する。
【００１３】
本発明のまた他の一側面は、アミノピラゾールとジケトエステルをピリジン溶媒下で反応させるステップを含み、前記においてアミノピラゾール及びジケトエステルの少なくとも一種は、アリール基を含む、７位に置換体が結合されたピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジンの製造方法を提供する。
【００１４】
本発明のまた他の一側面は、前記７位に置換体が結合されたピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジンの製造方法によって製造された、７位に置換体が結合されたピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン化合物、その異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物を提供する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の一側面に係る化合物、そのプロドラッグ、その異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物は、カンナビノイド−１受容体阻害剤として作用することができる。したがって、本発明の一側面に係る化合物、そのプロドラッグ、その異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物は、カンナビノイド受容体媒介疾患の予防または治療用として用いることができる。具体的に、本発明の一側面に係る化合物、そのプロドラッグ、その異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物は、炎症性疾患、免疫疾患、神経及び精神関連疾患、免疫系の癌、呼吸器疾患または心血管疾患の予防または治療用として有用である。より具体的に、本発明の一側面に係る化合物、そのプロドラッグ、その異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物は、炎症性痛症、精神病、不安症、鬱病、注意力欠乏、記憶または認知障害、神経病性痛症障害、性障害、衝動調節障害、肥満、神経性あるいは強迫性摂食障害、悪阻、悪心、胃潰瘍、糖尿病、高血圧、高脂血症のような代謝障害または弁膜症、心筋梗塞症、心肥大症または鬱血性心不全症のような心臓機能異常の予防または治療用として用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】５−クロロ−７−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン固体結晶のＸ−ｒａｙ構造写真である。
【図２】実施例に係る化合物の投与による肥満鼠の体重の変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
肥満は、食欲を抑制したり、ｔｈｅｒｍｏｇｅｎｅｓｉｓ（熱産生）を増大させてエネルギー代謝を促進したり、脂肪吸収を阻害または変形することで代謝を調節したり、脂肪生合成を阻害したり、脂肪分解を促進したりするなどの多様な機転に関与する薬物によって予防または治療することができる。
【００１８】
特に、食欲とエネルギー代謝を調節するのに重要な作用をするものとして、エンドカンナビノイドシステム（ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｓｙｓｔｅｍ）が知られており、このシステムは、エンドカンナビノイドと呼ばれる内生のリガンド（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｉｇａｎｄｓ）合成と分解に関与する多様な酵素、エンドカンナビノイド、カンナビノイド受容体を含む。７回膜貫通ドメイン（７ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ−ｄｏｍａｉｎ）から構成されたカンナビノイド受容体（Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＣＢ受容体）は、ＣＢ１とＣＢ２の２種が存在する。
【００１９】
ＣＢ１受容体の場合、生体内エネルギー恒常性を調節する脳の多くの部位をはじめとして、肝、脂肪組織、胃腸管、膵膓、筋肉組織などの末梢（ｐｅｒｉｐｈｅｒｙ）部分に分布し、これらのＣＢ１受容体の拮抗剤、阻害剤あるいは調節剤の場合、精神病、不安症、鬱病、注意力欠乏、記憶または認知障害などを含む神経または精神関連疾患、肥満、神経性あるいは強迫性摂食障害、糖尿病、高血圧、高脂血症のような代謝障害及びこれに関連した状態、弁膜症、心筋梗塞症、心肥大症または鬱血性心不全症のような心臓機能異常、神経病性痛症障害、癌、悪阻、悪心、胃潰瘍、性障害、衝動調節障害などの治療という多様な潜在的治療学的用途を有することと知られている。一方、ＣＢ２受容体は、免疫システムに関連した脾臓、扁桃腺、Ｂ細胞、Ｔ細胞、単核白血球などで一次的に発現し、炎症性及び神経病証性痛症だけでなく、アレルギー、喘息、多発性硬化症、骨粗鬆症及び炎症性状態の知覚に関連するものである。
【００２０】
上述したように、ＣＢ１受容体は、エネルギー代謝促進、食欲調節、または脂肪代謝に関連したプロセス調節などのような作用を通じて、肥満を含む多様な代謝疾患に直接的に関連している。実際に、ＣＢ１受容体が欠乏したマウス（ＣＢ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ）の場合、高脂肪食餌によって誘導された肥満に対して抵抗性を有し、高脂肪食餌にもかかわらず、むしろ正常餌を食べさせた対照群の体重とほぼ同じ体重を維持することと知られている。また薬物にてＣＢ１受容体を阻害した時も、食欲低下及び体重低下の効能は維持していた。具体的に、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）のようなＣＢ１受容体阻害剤の場合、ヒトに対しても食欲抑制及び体重減量効能に優れていることと知られている。しかし、このようなＣＢ１受容体阻害剤は、何人のヒトからは嘔吐を含めて鬱病、不安感のような精神的な副作用を引き起こすことがあり、このために、多種の薬物が臨床試験段階で開発中断となることもあった。
【００２１】
したがって、肥満を治療するためのターゲットでＣＢ１受容体阻害剤を開発する場合、これに係る第1世代薬物であるリモナバントとは異なる形態の薬物動態学的且つ薬理学的な臨床プロファイルを持つ薬物を開発しなければ、それに関連した副作用を軽減することができないであろう。中枢神経系統（ＣＮＳ）の副作用がなく安全なＣＢ１受容体阻害剤を開発するための具体的な戦略として、脳には作用せずに脂肪組織、肝、筋肉、胃腸管などの末梢組織のＣＢ１受容体のみをターゲットにする阻害剤の開発が挙げられる。血液脳関門（ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ）を通らないように化学的に変形された薬物を見い出すことにより、副作用を誘発する可能性のある脳に存在するＣＢ１受容体に対しては作用せずに末梢組織だけに薬物が分布するようになると、安全性の確保とともに効能を保持することができるであろう。ＣＢ１受容体による末梢効能（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ）は、多様なターゲット組織や機転に応じて調節することができ、例として、ｉ）肝：脂肪生合成抑制、ｉｉ）筋肉：ブドウ糖吸収増進、ｉｉｉ）脂肪組織：アディポネクチン（ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ）の発現と分泌促進、脂肪生合成抑制、ｉｖ）消化関係：満腹感を誘発する信号分泌または満腹感誘導などがある。
【００２２】
定義
本明細書中、「アルキル」とは、1価の飽和脂肪族炭化水素鎖を意味する。炭化水素鎖は直鎖または分枝鎖であってよい。本発明の一側面において「アルキル」とは、１〜５個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」）を有していてよく、他の一側面において１〜４個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）を有していてよく、また他の一側面において１〜３個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」）を有していてよい。具体的に、「アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔ−アミルを含むが、必ずしもこれらに制限されるものではない。
【００２３】
本明細書中、「アルコキシ」とは、−ＯＲ基を意味し、ここで、Ｒは、前記で定義されたアルキル基を意味する。具体的に、「アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたは１,２−ジメチルブトキシなどを含むが、必ずしもこれらに制限されるものではない。
【００２４】
本明細書中、「アルコキシアルキル」とは、−ＲＯＲ'基を意味し、ここで、Ｒ及びＲ'は、前記で定義されたアルキル基を意味し、互いに同一であっても異なっていてもよい。
【００２５】
本明細書中、「アルケニル」とは、１つ以上の二重結合を有する１価のオレフィン系不飽和炭化水素基を意味し、直鎖または分枝鎖であってよい。本発明の一側面において「アルケニル」とは、２〜５個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ５アルケニル」）を含む。具体的に、アルケニル基は、（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）またはイソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などを含む。
【００２６】
本明細書中、「ビニル」とは、「エテニル」とも呼ばれることがあり、−ＣＨ＝ＣＨ２を意味する。
【００２７】
本明細書中、「アルキニル」とは、１つ以上の三重結合を有する不飽和炭化水素基を意味する。本発明の一側面において「アルキニル」とは、２〜５個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ５アルキニル」）であってよく、他の一側面においてエチニル（アセチレニル）であってよい。本明細書中、「エチニル」は−Ｃ＝ＣＨを意味する。
【００２８】
本明細書中、「シクロアルキル」とは、環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。Ｃの数は環を形成する炭素原子の数に相応して与えられ、シクロアルキル基とともに言及した。例えば、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」とは、３〜６個のＣ原子を有する環式のシクロアルキルを意味する。本発明の一側面において、「シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどを含むが、必ずしもこれらに制限されるものではない。本発明の他の一側面において、「シクロアルキル」とは、１つ以上のアルキル基、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、より好ましくは、メチル基で置換されていてよい。「シクロアルキル」が１つ以上の置換基を有する場合、これらの置換基は同一または異なっていてよい。
【００２９】
本明細書中、「シクロアルコキシ」とは、−ＯＲ基を意味し、ここで、Ｒは、前記で定義された「シクロアルキル」基を意味する。
【００３０】
本明細書中、「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含む。本発明の一側面においてハロ基は、フルオロまたはクロロであってよい。
【００３１】
本明細書中、「ハロアルキル」とは、同一（例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチル）、又は異なっている１つ以上のハロゲンで置換された前記で定義された「アルキル」基を含む。
【００３２】
本明細書中、「ヒドロキシ」とは、ラジカル−ＯＨを意味する。
【００３３】
本明細書中、「ヒドロキシアルキル」とは、１つ以上のヒドロキシ基で置換された前記で定義された「アルキル」基を意味する。
【００３４】
本明細書中、「アミノ」とは、ラジカル−ＮＨ２を意味する。
【００３５】
本明細書中、「シアノ」とは、ラジカル−Ｃ＝Ｎを意味する。
【００３６】
本明細書中、「ニトロ」とは、ラジカル−ＮＯ２を意味する。
【００３７】
本明細書中、「アルキルアミノ」とは、−ＮＨＲ基を意味し、ここで、Ｒは、前記で定義された「アルキル」基を意味する。
【００３８】
本明細書中、「ジアルキルアミノ」とは、−ＮＲＲ'基を意味し、ここで、Ｒ及びＲ'は、前記で定義されたアルキル基を意味し、互いに同一であっても異なっていてもよい。
【００３９】
本明細書中、「アリール」とは、芳香族炭化水素ラジカルを意味する。「アリール」基の例として、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニルまたはアントラセンが挙げられ、このうち、フェニルが好ましい。
【００４０】
本明細書中、「アリールアミノ」とは、−ＮＨＡｒ基を意味し、ここで、Ａｒとは、前記で定義されたアリール基を意味する。
【００４１】
本明細書中、「アルコキシカルボニル」とは、ラジカル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒを意味し、ここで、Ｒは、前記で定義されたアルキル基を意味する。
【００４２】
本明細書中、「カルボキシ（シル）」とは、ラジカル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを意味する。
【００４３】
本明細書中、「アルキルスルフォニル」とは、ラジカル−ＳＯ２Ｒを含み、ここで、Ｒは前記で定義されたアルキル基を意味する。本発明の一側面において、「アルキルスルフォニル」とは、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、プロピルスルフォニルまたはブチルスルフォニルなどを含むが、必ずしもこれらに制限されるものではない。
【００４４】
本明細書中、「アルキルチオ」とは、ラジカル−Ｓ−Ｒを含み、ここで、Ｒは前記で定義されたアルキル基を意味する。本発明の一側面において、「アルキルチオ」とは、メチルチオ、エチルチオまたはプロピルチオなどを含むが、必ずしもこれらに制限されるものではない。
【００４５】
本明細書中、「異性体」とは、特に光学異性体（ｏｐｔｉｃａｌ  ｉｓｏｍｅｒｓ）（例えば、本質的に純粋な鏡像異性体（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｐｕｒｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ）、本質的に純粋な部分立体異性体（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｐｕｒｅ  ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ）またはこれらの混合物）だけでなく、形態異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｓｏｍｅｒｓ）（すなわち、１つ以上の化学結合のその角度だけが異なる異性体）、位置異性体（ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｓｏｍｅｒｓ）（特に、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒｓ））または幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｓ）（例えば、シース−トランス異性体）を含む。
【００４６】
本明細書中、「本質的に純粋（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｐｕｒｅ）」とは、例えば鏡像異性体または部分異性体に関連して用いた場合、鏡像異性体または部分異性体を例に挙げられる具体的な化合物が約９０％以上、好ましくは約９５％以上、より好ましくは約９７％以上または約９８％以上、さらに好ましくは約９９％以上、よりさらに好ましくは約９９．５％以上（ｗ／ｗ）存在することを意味する。
【００４７】
本明細書中、「薬学的に許容される」とは、通常の医薬的服用量（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｄｏｓａｇｅ）にて用いるときに相当な毒性効果を避けることで、動物、より具体的にはヒトに用いることができるという政府またはこれに準する規制当局によって承認されたかまたは承認可能なこと、あるいは薬局方または他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。
【００４８】
本明細書中、「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され且つ親化合物（ｐａｒｅｎｔ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の好適な薬理活性を有する本発明の一側面に係る塩を意味する。前記塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸からなるか；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサノ酸、シクロペンテンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１,２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−コロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２,２,２］−ｏｃｔ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸のような有機酸からなる酸付加塩（ａｃｉｄ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔ）；あるいは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが置換されるときに形成される塩を含む。
【００４９】
本明細書中、「薬学的に許容される担体」とは、本発明の化合物と投与され得る薬学的に許容される担体を意味する。
【００５０】
本明細書中、「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」とは、ヒトを含む。「ヒト」、「患者」及び「対象」という用語は、本明細書において互換され得る。
【００５１】
本明細書中、「予防する」または「予防」とは、疾病または障害を受け得る危険の減少（すなわち、疾病の１つ以上の臨床症状が発現したか、または様々な状況上発病する可能性が高いが未だ当該疾病が発病していない対象において疾病が進行または発病しないようにすること）を意味する。
【００５２】
本明細書中、「治療有効量」とは、疾病の治療のために患者に投与したときに、前記疾病を十分に治療することができる化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾病及びその重症度または治療を受ける患者の年齢、体重などによって多様であってよい。本発明の一側面において、任意の疾病または障害を「治療する」または「治療」とは、前記疾病または障害を改善させること（すなわち、疾病の進行または前記疾病の１つ以上の臨床症状を阻止または減少させること）を意味する。本発明の他の一側面において、「治療する」または「治療」とは、患者が認識することのできない１つ以上の物理的指標（ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ）を改善させることを意味する。本発明のまた他の一側面において、「治療する」または「治療」とは、疾病または障害を物理的（例えば、認識することのできない症状の安定化）及び／または精神的（例えば、物理的指標の安定化）に調節することを意味する。本発明のまた他の一側面において、「治療する」または「治療」とは、疾病または障害の発病を遅延させることを意味する。
【００５３】
本明細書中、「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」とは、ある薬物を化学的に変化させて物理的及び化学的性質を調節した薬物を意味し、それ自体は生理活性を示さないが、投与後体内で化学的あるいは酵素の作用によって元の薬物に変わって薬効を発揮することができる。
【００５４】
本明細書中、「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」とは、水が結合されている化合物を意味する。水と化合物との間で化学的な結合力がない内包化合物を含む広範囲な概念である。
【００５５】
本明細書中、「溶媒和物」とは、溶媒の分子と溶質の分子またはイオンとの組合せによって形成される高次の化合物を意味する。
【００５６】
発明の詳細な説明
従来、５−アミノピラゾールとアリールケトエステルを酢酸、あるいはアルコール、トルエンの酸添加溶媒で加熱反応させて２−メチル−５−アリールピラゾロ［１,５−ａ］ピリジミン−７（４Ｈ）オンを合成した（Bioorg Med. Chem. Lett、2004、14、3669-3673）。さらに、２−メチル−５−アリールピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）オンをＰＯＣｌ３溶媒条件下で塩素化反応させ、５位に置換体が結合されたピリミジンを合成した（反応式１参照）。
【００５７】
【化５】
0005859544.tif 000006
これに対し、本発明者は、２−メチル−５−アミノピラゾールと４−クロロフェニルケトエステルとを反応させ、ピリジンを溶媒とし反応温度を９０〜９５℃として一晩撹拌することにより、２−メチル−７−アリールピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オンを合成することができることを新たに知見した（反応式２参照）。
【００５８】
【化６】
0005859544.tif 000007
これは、従来の方法とは溶媒が異なる反応であって、従来の方法では５位にアリールが置換された構造にて合成されるのに対し、本発明者の方法では７位にアリールが置換されたアリールピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オンを合成することができる。これは、従来より知られた方法である有機溶媒、あるいは酸条件下の方法にて作られる構造とはアリール置換体の位置が異なる構造異性体である。本発明者は、前記構造を固体結晶化構造のＸ−ｒａｙ試験法にて確認した。また、これに基づいて新規化合物である３−アリール−７−アリール−５−ジアルキルアミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジンを合成することができる。
【００５９】
以下、合成方法についてより詳述する。
【００６０】
下の反応式３は、前記一般式１で示されるピラゾロ［１,５］ピリミジン合成方法を示す。
【００６１】
【化７】
0005859544.tif 000008
５−アミノピラゾール（１）は、当業界において容易に入手可能な出発物質である。先ず、５−アミノピラゾール（１）とアリールケトエステル（２）をピリジン溶媒下で反応させて、ピラゾロピリミジン−５（４Ｈ）−オン（３）を合成する。化合物（３）をＰＯＣｌ３溶媒下で反応させて５−クロロ−ピラゾロピリミジン−５（４Ｈ）（４）を合成し、これをアセトニトリル溶媒下で二次アミンと反応させて新規ピラゾロ［１,５］ピリミジン（５）を合成する。大半の合成方法は、有機合成の知られた方法に基づいている。
【００６２】
反応式４は、新規ピラゾロ［１,５］ピリミジンを合成する他の方法を示す。
【００６３】
【化８】
0005859544.tif 000009
反応式４は、鈴木クロスカップリング反応（Suzuki cross-coupling； J. Org. Chem., 1995，60，7508）を用いてより容易に新規ピラゾロ［１,５］ピリミジンを合成することができる。アリールケトエステル（２）をピリジン溶媒下でアミノピラゾールと反応させて化合物（６）を合成する。化合物（６）をＰＯＣｌ３溶媒加熱条件下で反応させて５−クロロ−ピラゾロピリミジン−５（４Ｈ）（７）を合成する。化合物（７）とＮＩＳ（Ｎ−ｉｏｄｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）をジクロロメタン溶媒下、室温で撹拌してハロゲン化反応させて、ヨード５−クロロ−ピラゾロピリミジン−５（４Ｈ）（８）を合成する。化合物（８）を二次アミンと反応させて化合物（９）を合成する。化合物（９）を鈴木クロスカップリング反応させて、アリールで置換されたピラゾロピリミジン−５（４Ｈ）（１１）を合成する。または、ヨード５−クロロ−ピラゾロピリミジン−５（４Ｈ）（８）に対して鈴木クロスカップリング反応を施して化合物（１０）を先に合成した後にさらにアミン化（ａｍｉｎａｔｉｏｎ）を行って、新規ピラゾロピリミジン−５（４Ｈ）である化合物（１１）を得ることもできる。
【００６４】
反応式５は、新規ピラゾロピリミジン−５（４Ｈ）（５）を合成するまた他の方法を示す。
【００６５】
【化９】
0005859544.tif 000010
アミノピラゾール（１）をジエチルマロネートと反応させて、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５,７（４Ｈ、６Ｈ）−ジオン（１２）を合成する。化合物（１２）をＰＯＣｌ３下で反応させて化合物（１３）を収得する。化合物（１３）をアリールグリニャール試薬と無水条件下で反応させて化合物（４）を収得する。化合物（４）に対して、反応式３で示すようにアミン化反応を施して新規ピラゾロピリミジン−５（４Ｈ）（５）を得ることができる。これは、大容量製造により適合している。
【００６６】
反応式６は、新規ピラゾロピリミジン−５（４Ｈ）の誘導体のうち、より好ましい化合物の形態であるピロリジンメタノール（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｍｅｔｈａｎｏｌ）や二次アミンを有する化合物を合成する方法を示す。
【００６７】
【化１０】
0005859544.tif 000011
３位にアリールが置換されたアミノピラゾール（１４）をアリールケトエステルと反応させて、ジアリールピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（１６）を合成する。化合物（１６）は、ＰＯＣｌ３の加熱条件下で化合物（１７）に転換させる。置換体を有する環アミンと化合物（１７）を反応させて、新規ピラゾロピリミジン−５（４Ｈ）である化合物（１８）を収得する。また、化合物（１７）を線状二次アミンと反応させて化合物（１９）を収得することができる。
【００６８】
反応式７は、ピラゾールの２位に多様な置換体を含む新規ジアリールピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジンを合成する方法を示す。
【００６９】
【化１１】
0005859544.tif 000012
多様な置換体を含むジアリールピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジンは、３位にアルキルあるいはアルコキシアルキルなどの置換体を有するアミノピラゾールを出発物質として合成する（Bioorg. Med. Chem., 2000, 8, 18１−189）。Ｒ１に該当する置換体は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシＣ１〜Ｃ５アルキルであり、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシメチル、エトキシエチル、エトキシメチルまたはトリフルオロメチルを含む。置換されたフェニルアセトニトリル（２０）をＮａＨとエステルの室温条件下で撹拌して化合物（２１）を合成する。または、他の塩基を用いてＥｔＯＮａとエステルをエタノール溶媒下で撹拌することで化合物（２１）を合成することもできる。化合物（２１）をヒドラジン（ｈｙｄｒａｚｉｎｅ）と反応させて、３位にＣ１〜Ｃ５アルキルあるいはＣ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルの置換体を有する多様なアミノピラゾール（２２）を合成する。３位に多様な置換体を有するアミノピラゾールを反応式３ないし５と類似の条件で反応させて化合物（２５）と（２６）を合成する。
【００７０】
本発明の一側面は、前記一般式１で示される構造を含み、
前記式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ５アルコキシアルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシアルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ５アルコキシ、ハロアルコキシＣ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、アルキニル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルフェニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルフォニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシスルフォニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルファモイル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、アリールＣ１〜Ｃ５アルコキシ、アミノスルフォニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノスルフォニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルフォニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルスルフォニルアミノフェニル、
【００７１】
【化１２】
0005859544.tif 000013
【００７２】
【化１３】
0005859544.tif 000014
及び
【００７３】
【化１４】
0005859544.tif 000015
よりなる群から選ばれるか、あるいは
Ｒ２ないしＲ６の中から選ばれた２個は、これらが結合された炭素原子とともにアリール基に融合された５ないし７員の環を形成し、前記環は、０ないし２個の二重結合を含み、０ないし２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロアルコキシＣ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル及びアルキニルよりなる群から選ばれ；
Ｒ１２とＲ１３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びハロＣ１〜Ｃ５アルキルよりなる群から選ばれるか、あるいは
Ｒ１２とＲ１３は、これらが結合された窒素原子とともに５ないし７員の環を形成し、前記環は、０ないし２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み、または水素、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシアルキル、ハロＣ１〜Ｃ５アルキル、ハロＣ１〜Ｃ５アルコキシ及びカルボキシル基よりなる群から選ばれた１つ以上の置換基を含む化合物、そのプロドラッグ、その異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物を提供する。これらは、前記反応式３ないし７に基づいて製造されていてよい。
【００７４】
本発明の他の一側面は、前記一般式１に係る化合物のうち、一般式２で示される構造を有し、
【００７５】
【化１５】
0005859544.tif 000016
前記式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ５アルコキシアルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシアルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ５アルコキシ、ハロアルコキシＣ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、アルキニル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルフェニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルフォニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシスルフォニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルファモイル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、アリールＣ１〜Ｃ５アルコキシ、アミノスルフォニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノスルフォニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルフォニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルスルフォニルアミノフェニル、
【００７６】
【化１６】
0005859544.tif 000017
【００７７】
【化１７】
0005859544.tif 000018
、及び
【００７８】
【化１８】
0005859544.tif 000019
よりなる群から選ばれるか、あるいは
Ｒ２ないしＲ６の中から選ばれた２個は、これらが結合された炭素原子とともにアリール基に融合された５ないし７員の環を形成し、前記環は、０ないし２個の二重結合を含み、０ないし２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロアルコキシＣ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル及びアルキニルよりなる群から選ばれ；
Ｒ１４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシアルキル、ハロＣ１〜Ｃ５アルキル、ハロＣ１〜Ｃ５アルコキシ及びカルボキシル基よりなる群から選ばれ；
ｎは、１ないし３から選ばれた整数である化合物、そのプロドラッグ、その異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物を提供する。
【００７９】
本発明のまた他の一側面は、前記一般式１に係る化合物のうち、下記の一般式３で示される構造を有し、
【００８０】
【化１９】
0005859544.tif 000020
前記式中、
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、エトキシメチル、メトキシメチル及びエトキシエチルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメトキシビニル、アセチレニル、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセチル、メチルスルフェニル、エチルスルフェニル、メチルスルフォニル、メチルスルフォニルアミノ、シクロプロピルアミノスルフォニル、メチルアミノスルフォニル、エチルアミノスルフォニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチルカルボニルアミノ、メチルスルファモイル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルメトキシ、フェニルアセチル、アミノスルフォニル、メチルアミノスルフォニル、エチルアミノスルフォニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ及びメチルチオよりなる群から選ばれるか、あるいは
Ｒ３ないしＲ５の中から選ばれた２個は、これらが結合された炭素原子とともにアリール基に融合された５ないし７員の環を形成し、前記環は、０ないし２個の二重結合を含み、０ないし２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメトキシビニル及びアセチレニルよりなる群から選ばれた化合物、そのプロドラッグ、その異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物を提供する。
【００８１】
本発明のまた他の一側面は、前記一般式３に係る化合物のうち、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、エトキシメチル、メトキシメチル及びエトキシエチルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチレンジオキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメトキシビニル、アセチレニル、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセチル、メチルスルフォニル、メチルスルファモイル、フェニルメチル、フェニルエチル及びメチルチオよりなる群から選ばれるか、あるいは
Ｒ３ないしＲ５の中から選ばれた２個は、これらが結合された炭素原子とともにアリール基に融合された５ないし７員の環を形成し、前記環は、０ないし２個の二重結合を含み、０ないし２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメトキシビニル及びアセチレニルよりなる群から選ばれた化合物、そのプロドラッグ、その異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物を提供する。
【００８２】
本発明のまた他の一側面は、{１−［７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［７−（３,４−ジフルオロフェニル−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［７−（３−エチルフェニル）−２−メチル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−クロロフェニル）−７−（３−エチルフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［７−（３,５−ジフルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−ベンゾ−１,３］ジオキソール−５−イル−７−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［２−エトキシメチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［７−（３,５−ジフルオ��フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［２−エトキシメチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［２−エトキシメチル−７−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［２−ジフルオロメチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−２−エトキシメチル−７−（３−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［２−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［７−（３−クロロフェニル）−２−エチル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［２−エチル−７−（３−フルオロフェニル）−３−ｐ−トリルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−２−エトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−７−（３−クロロフェニル）−２−エトキシメチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［２−エトキシメチル−３−ｐ−トリル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［２−エトキシメチル−７−（３−フルオロフェニル）−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［２−エトキシメチル−３−ｐ−トリル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［２−エトキシメチル−７−ｍ−トリル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［２−エトキシメチル−７−（３−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［２−エトキシメチル−７−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール,{１−［２−メトキシメチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［２−ブチル−３−ｐ−トリル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［２−エトキシメチル−７−（３−メトキシフェニル）−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−クロロフェニル）−２−エトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−クロロフェニル）−２−エトキシメチル−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−クロロフェニル）−２−エトキシメチル−７−（３−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−クロロフェニル）−２−エトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、２−{［３−（４−クロロフェニル）−２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−クロロフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−クロロフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシメチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、２−{［２−メトキシメチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［７−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメチル−３−（４−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−７−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシメチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−７−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、（ｓ）−３−（５−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−（メトキシメチル）−３（４−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニト���ル、（Ｓ）−［{１−（２−メトキシメチル）−３−（メトキシフェニル）−７−（ｍ−トリル）−ピラゾロ［１,５−ａ］−ピリミジン−５−イル}−ピロリジン−２−イル］−メタノール、（Ｓ）−{［１−（２−メトキシメチル）−７−（３−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−クロロフェニル）−７−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、［１−（３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−２−メチル−７−フェニル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール、{１−［３−（４−エトキシフェニル）−２−メチル−７−フェニル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−７−フェニル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、（Ｓ）−（１−（７−（３,４−ジフルオロフェニル）−３−（４−エトキシフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ピロリジン−２−イル）−メタノール、{１−［２−メチル−３−（４−メチルスルフェニルフェニル）−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［７−（３,４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［7-（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−パラ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［７−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−パラ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［７−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−パラ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−クロロフェニル）−７−（３,４−ジフルオロフェニル）
−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−パラ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、［１−（２−メチル−７−フェニル−３−パラ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル］−メタノール、［１−［３−（４−ジフルオロメチルフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−ジフルオロメチルフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−ジフルオロメチルフェニル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−ジフルオロメチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−ジフルオロメチルフェニル）−２−メチル−７−メタ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［７−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［７−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−エチルフェニル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−エチルフェニル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［２−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−パラ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、［１−（２−メチル−３,７−ジ−パラ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール、{１−［７−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−パラ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［７−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−パラ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、［１−（２−メチル−７−メタ−トリル−３−パラ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール、{１−［７−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−パラ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［７−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−パラ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［７−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−３−パラ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−７−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール,{１−［７−（３−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−エトキシフェニル）−７−（３−フルオロメチルフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［２−メチル−３−ｐ−トリル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［７−（３−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−７−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（４−ビニルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−エトキシフェニル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−エトキシフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−パラ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}メタノール、{１−［７−（４−フルオロフ��ニル）−２−メチル−３−（４−プロポキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}メタノール、{１−［３−ビフェニル−４−イル−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}メタノール、{１−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}メタノール、{１−［３−（４−エチルスルフェニルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}メタノール、{１−［３−（４−ブトキシフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}メタノール、{１−［７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（４−メチルスルフェニルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}メタノール、{１−［３−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}メタノール、{１−［７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}メタノール、{１−［７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−エチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、１−{４−［７−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェニル}−エタノール、{１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−２−イル}−メタノール、［１−（２−メチル−７−フェニル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［７−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−３−パラ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−７−ｍ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［７−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メ���キシフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール,{１−［３−（４−クロロフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−７−（３−フルオロフェニル）−パラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−パラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−クロロフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（４−クロロフェニル）−７−（３−クロロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３,７−ビス−（４−クロロフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（２,４−ジクロロフェニル）−２−シクロプロピル−７−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、{１−［３−（２,４−ジクロロフェニル）−２−シクロプロピル−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、（Ｓ）−{１−［３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−７−フェニル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、（Ｓ）−{１−［７−（２−フルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）−３−（４−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、（Ｓ）−{１−［２−エトキシメチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−トリル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、（Ｓ）−{１−［７−（３−クロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−３−（４−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリ
ミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、（Ｓ）−{１−［７−（４−クロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−３−（４−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、（Ｓ）−{１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−７−（３−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、（Ｓ）−{１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−７−（３−メチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、（Ｓ）−{１−［２−ブチル−７−（３−トリル）−３−（４−トリル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、（Ｓ）−{１−［２−ブチル−３−（ｐ−トリル）−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、（Ｓ）−{１−［２−プロピル−３−（ｐ−トリル）−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノール、及び（Ｓ）−{１−［２−プロピル−７−（ｍ−トリル）−３−（ｐ−トリル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イル}−メタノールよりなる群から選ばれた化合物、その異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物を提供する。
【００８３】
本発明のまた他の一側面は、前記一般式１に係る化合物のうち、下記一般式４で示される構造を有し、
【００８４】
【化２０】
0005859544.tif 000021
前記式中、
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、エトキシメチル、メトキシメチル及びエトキシエチルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメトキシビニル、ビニル、アセチレニル、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセチル、メチルスルフェニル、エチルスルフェニル、メチルスルフォニル、メチルスルフォニルアミノ、シクロプロピルアミノスルフォニル、メチルアミノスルフォニル、エチルアミノスルフォニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチルカルボニルアミノ、メチルスルファモイル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルメトキシ、フェニルアセチル、アミノスルフォニル、メチルアミノスルフォニル、エチルアミノスルフォニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ及びメチルチオよりなる群から選ばれるか、あるいは
Ｒ３ないしＲ５の中から選ばれた２個は、これらが結合された炭素原子とともにアリール基に融合された５ないし７員の環を形成し、前記環は、０ないし２個の二重結合を含み、０ないし２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメトキシビニル及びアセチレニルよりなる群から選ばれ；
Ｒ１２とＲ１５は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ及びヒドロキシよりなる群から選ばれる化合物、そのプロドラッグ、その異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物を提供する。
【００８５】
本発明のまた他の一側面は、前記一般式４に係る化合物のうち、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、エトキシメチル、メトキシメチル及びエトキシエチルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチレンジオキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメトキシビニル、アセチレニル、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセチル、メチルスルフォニル、メチルスルファモイル、フェニルメチル、フェニルエチル及びメチルチオよりなる群から選ばれるか、あるいは
Ｒ３ないしＲ５の中から選ばれた２個は、これらが結合された炭素原子とともにアリール基に融合された５ないし７員の環を形成し、前記環は、０ないし２個の二重結合を含み、０ないし２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメトキシビニル及びアセチレニルよりなる群から選ばれた化合物、そのプロドラッグ、その異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物を提供する。
【００８６】
本発明のまた他の一側面は、２−{［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、２−{［３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−２−エトキシメチル−７−（３−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、２−{［７−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、２−{［７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、２−{［７−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−アミノ}−エタノール、２−［２−エトキシメチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、２−{［２−エトキシメチル−７−（４−フルオロフェニル）−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−アミノ}−エタノール、２−{３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−２−エトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、２−{［３−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−７−（３−クロロフェニル）−２−エトキシメチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、２−{［２−エトキシメチル−７−（３−フルオロフェニル）−３−ｐ−トリル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、２−{［２−エトキシメチル−３−ｐ−トリル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、{２−［２−ブチル−３−ｐ−トリル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、２−{［３−（４−クロロフェニル）−２−エトキシメチル−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、２−{［３−（４−クロロフェニル）−２−エトキシメチル−７−（３−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、２−{［３−（４−クロロフェニル）−２−エトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、２−{［３−（４−クロロフェニル）−２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、２−{［３−（４−クロロフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、２−{［３−（４−クロロフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシメチル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、２−{［２−メトキシメチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノール、２−{［３−（４−クロロフェニル）−２−エトキシメチル−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−エチルアミノ}−エタノール及び２−{［３−（４−クロロフェニル）−２−メトキシメチル−７−（ｍ−トリル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］−メチルアミノ}−エタノールよりなる群から選ばれた化合物、そのプロドラッグ、その異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物を提供する。
【００８７】
前記したような７位にアリール基が置換されたアリールピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）オン構造の化合物は、カンナビノイド−１受容体阻害効果を有し、その効果は、従来の５位にアリールが置換された構造の化合物よりも遥かに優れている。
【００８８】
本発明のまた他の一側面は、前記した化合物、そのプロドラッグ、その異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物を含む薬学組成物を提供する。
【００８９】
本発明のまた他の一側面において、前記薬学組成物は、カンナビノイド１受容体媒介疾患の予防または治療用として用いられていてよい。本発明のまた他の一側面において、前記薬学組成物は、炎症性痛症、精神病、不安症、鬱病、注意力欠乏、記憶または認知障害、神経病性痛症障害、性障害、衝動調節障害、肥満、神経性あるいは強迫性摂食障害、悪阻、悪心、胃潰瘍、糖尿病、高血圧、高脂血症のような代謝障害または弁膜症、心筋梗塞症、心肥大症または鬱血性心不全症のような心臓機能異常の予防または治療用として用いられていてよい。
【００９０】
本発明のまた他の一側面において、前記薬学組成物は、肥満予防または治療用として用いられていてよく、これは、カンナビノイド受容体阻害効果を通じてエネルギー代謝の促進、食欲調節または脂肪代謝に係るプロセスを調節することでその効果が奏されると考えられる。
【００９１】
前記薬学組成物は、防腐剤、安定化剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧調節のための塩及び／または緩衝剤などの薬剤学的補助剤、及びその他治療的に有用な物質をさらに含有していてよく、通常の方法にて多様な経口投与剤または非経口投与剤の形態で剤形化することができる。
【００９２】
前記経口投与剤は、例えば、錠剤、丸剤、硬質及び軟質カプセル剤、液剤、懸濁液剤、乳化剤、シロップ剤、粉剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ペレット剤またはエリキシル（ｅｌｉｘｉｒ）などの剤形であってよいが、必ずしもこれらに制限されるものではない。これらの剤形は、有効成分の他に界面活性剤、希釈剤（例：ラクトース、ブドウ糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及びグリシン）、滑沢剤（例：シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウムまたはカルシウム塩及びポリエチレングリコール）を含有していてよい。錠剤は、マグネシウムアルミニウムシリケート、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリジンのような結合剤を含有していてよく、場合によっては、澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩のような崩壊剤、吸収剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤などの薬剤学的添加剤を含有していてよい。前記錠剤は、通常的な混合、顆粒化またはコーティング方法によって製造すればよい。
【００９３】
また、前記非経口投与剤は、例えば、注射剤、点滴剤、軟膏、ローション、ゲル、クリーム、スプレー、懸濁液剤、乳剤、坐剤、パップ剤などの剤形であってよいが、必ずしもこれらに制限されるものではない。
【００９４】
本発明の一実施例に係る前記薬学組成物は、経口、非経口、直腸、局所、経皮、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下などに投与されていてよい。
【００９５】
また、前記有効成分の薬剤学的に許容される用量、すなわち投与量は、治療を受ける対象の年齢、性別、体重と、治療する特定の疾患または病理状態、疾患または病理状態の深刻度、投与経路及び処方者の判断によって変わり得る。このような因子に基づいた投与量の決定は当業者の水準内にある。一般的な投与量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ/一日乃至２０００ｍｇ／ｋｇ／一日であってよく、１ｍｇ／ｋｇ／一日乃至１００ｍｇ／ｋｇ／一日であってもよいが、前記投与量は何ら本発明の範囲を限定するものではない。
【００９６】
実施例及び試験例
以下、製造例や実施例及び試験例を挙げて本発明の構成及び効果についてより具体的に説明する。なお、これらの製造例や実施例及び試験例は、本発明に関する理解を助けるために例示したものであるに過ぎず、本発明の範疇及び範囲がこれらにより制限されるものではない。
【００９７】
［製造例］ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジンの製造
前記反応式３ないし７から選ばれたいずれか１つの方法を用いてアミノピラゾールとジケトエステルをピリジン溶媒下で反応させて、７位にアリール基置換体を含むピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジンを製造し、下の実施例の製造に用いた。このとき、アミノピラゾール及びジケトエステルの少なくとも一種はアリール基を含む。
【００９８】
［試験例１］
前記製造例に従って製造したピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジンの固体結晶構造をＸ−ｒａｙ実験法を通じて確認した。その結晶データ及び構造精製結果は、下表１のとおりである。また、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン固体結晶のＸ−ｒａｙ構造写真を図１に示した。
【００９９】
【表１】
0005859544.tif 000022
前記結果から分かるように、製造例に従って製造したピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジンは、７位にアリール基を含む構造（５−クロロ−７−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（一般式５））であることを確認した。すなわち、前記方法にて７位にアリール基を含むピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジンを容易に製造することができる。
【０１００】
【化２１】
0005859544.tif 000023
［実施例１］（Ｓ）−（１−（３−（４−クロロフェニル）−７−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−イル）メタノール（一般式６）の製造
【０１０１】
【化２２】
0005859544.tif 000024
ステップ１：３−（４−クロロフェニル）−７−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（一般式７）の製造
【０１０２】
【化２３】
0005859544.tif 000025
３−メチル−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１６６ｍｇ）とエチル３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（２６６ｍｇ）を、ピリジン（１０ｍＬ）溶媒下、９５℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水された有機溶媒層を減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで１４１ｍｇの標題化合物を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz） δ 11.40 （br、1H）、7.98 （d、J = 8.7Hz、2H）、7.44 （m、4H）、6.97 （d、J = 8.7Hz、2H）、4.06 （br、1H）、3.89 （s、3H）、2.17 （s、3H）、2.25 （s、1H）。
【０１０３】
ステップ２：５−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−７−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピラゾール［１,５−ａ］ピリミジン（一般式８）の製造
【０１０４】
【化２４】
0005859544.tif 000026
３−（４−クロロフェニル）−７−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（２００ｍｇ）をＰＯＣｌ３（３ｍＬ）とピリジン（０．１ｍｌ）に入れて加熱しながら２時間撹拌する。反応後室温まで冷却した後、ＰＯＣｌ３は減圧蒸留で除去する。蒸留後に残った物質にエチルアセテート（２０ｍｌ）、氷を加える。有機層を抽出後、水とエチルアセテートでもう一度抽出する。有機層を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過する。有機層から減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質をカラムクロマトグラフィーで精製して１６０ｍｇの標題化合物を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz） δ 8.09 （m、2H）、7.64 （m、2H）、7.45 （m、2H）、7.08 （m、2H）、6.84 （s、1H）、3.91 （s、3H）、2.61 （s、3H）。
【０１０５】
ステップ３：（Ｓ）−（１−（３−（４−クロロフェニル）−７−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−イル）メタノールの製造
５−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−７−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ）と（Ｓ）ピロリン−２−イル  メタノール（１６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に入れ、８０℃で一晩撹拌する。反応物を室温まで下げた後、減圧蒸留で溶媒と揮発性物質を除去する。残ったろ液はエチルアセテート（２０ｍｌ）と水で３回抽出する。集められた有機層は塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過した後、減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質をカラムクロマトグラフィーで精製して５３ｍｇの標題化合物を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz） δ 7.91 （m、2H）、7.52 （m、2H）、7.40 （m、2H）、7.03 （m、2H）、6.12 （s、1H）、4.43 （br、1H）、3.89 （s、3H）、3.78-3.52 （m、4H）、2.45 （s、3H）、2.15-1.99 （m、3H）、1.78-1.69 （m、1H）。
【０１０６】
［実施例２］（Ｓ）−（１−（３−（４−クロロフェニル）−７−（３−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式９）の製造
【０１０７】
【化２５】
0005859544.tif 000027
ステップ１：３−（４−クロロフェニル）−７−（３−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（一般式１０）の製造
【０１０８】
【化２６】
0005859544.tif 000028
３−メチル−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５７８ｍｇ）とエチル３−（３−クロロフェニル）−３−オキソプロパノエート（７２８ｍｇ）をピリジン（３０ｍＬ）溶媒下、９５℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水された有機溶媒層は、減圧蒸留後、濃縮してからカラムクロマトグラフィーで４２４ｍｇの標題化合物を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz） δ 9.90 （br、1H）、7.88 （m、1H）、7.75 （m、1H）、7.53 （m、1H）、7.33 （m、5H）、3.99 （br、1H）、2.23 （s、3H）。
ステップ２：５−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−７−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピラゾール［１,５−ａ］ピリミジン（一般式１１）の製造
【０１０９】
【化２７】
0005859544.tif 000029
３−（４−クロロフェニル）−７−（３−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（３８２ｍｇ）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）とピリジン（０．２ｍｌ）に入れて加熱しながら、５時間撹拌する。反応後に室温まで冷却した後、ＰＯＣｌ３は減圧蒸留で除去する。蒸留後に残った物質にエチルアセテート（２０ｍｌ）、氷水を加える。有機層を抽出後、水とエチルアセテートでもう一度抽出する。有機層を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過する。有機層から減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質をカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（３２４ｍｇ）を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz） δ 8.04 （s、1H）、7.94 （d、J = 7.8 Hz、1H）、7.65 （m、2H）、7.52 （m、2H）、7.46 （m、2H）、6.86 （s、1H）、2.61 （s、3H）。
【０１１０】
ステップ３：（Ｓ）−（１−（３−（４−クロロフェニル）−７−（３−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールの製造
５−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−７−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（２１０ｍｇ）と（Ｓ）ピロリル−２−イル  メタノール（２５４ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に入れ、８０℃で一晩撹拌する。反応物を室温まで下げた後、減圧蒸留で溶媒を除去する。残ったろ液はエチルアセテート（２０ｍｌ）と水で３回抽出する。集められた有機層は塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過した後、減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質をカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（２３５ｍｇ）を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz） δ 7.90 （m、1H）、7.84 （m、1H）、7.55~7.47 （m、4H）、7.41 （d、J = 8.4 Hz、2H）、6.15 （s、1H）、4.44 （br、1H）、3.75~3.54 （m、5H）、2.45 （s、3H）、2.14~2.02 （m、2H）、1.78 （m、1H）。
【０１１１】
［実施例３ないし実施例２４］
実施例１と２と類似の方法にて実施例３ないし２４を製造する。
【０１１２】
実施例１ないし２４の一般式及びＮＭＲ分析データを、下記の一般式１２及び表２Ａ〜表２Ｃに表した。
【０１１３】
【化２８】
0005859544.tif 000030
【０１１４】
【表２Ａ】
0005859544.tif 000031
【０１１５】
【表２Ｂ】
0005859544.tif 000032
【０１１６】
【表２Ｃ】
0005859544.tif 000033
［実施例２５］（Ｓ）−（１−（３−（４−メチルフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式１３）の製造
【０１１７】
【化２９】
0005859544.tif 000034
ステップ１：３−（４−メチルフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（一般式１４）の製造
【０１１８】
【化３０】
0005859544.tif 000035
３−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンとエチル３−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエートをピリジン（１０ｍＬ）溶媒下、９５℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水された有機溶媒層は、減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで標題化合物を収得する。
【０１１９】
ステップ２：５−クロロ−３−（４−メチルフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−２−メチルピラゾール［１,５−ａ］ピリミジン（一般式１５）の製造
【０１２０】
【化３１】
0005859544.tif 000036
３−（４−メチルフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オンをＰＯＣｌ３（３ｍＬ）とピリジン（０．１ｍｌ）に入れて加熱しながら、２時間撹拌する。反応後に室温まで冷却した後、ＰＯＣｌ３は減圧蒸留で除去する。蒸留後に残った物質にエチルアセテート（２０ｍｌ）、氷を加える。有機層を抽出した後、水とエチルアセテートでもう一度抽出する。有機層を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過する。有機層から減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質をカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得する。
【０１２１】
ステップ３：（Ｓ）−（１−（３−（４−メチルフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールの製造
５−クロロ−３−（４−メチルフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−２−メチルピラゾール［１,５−ａ］ピリミジンと（Ｓ）ピロリン−２−イル  メタノール、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に入れ、８０℃で一晩撹拌する。反応物を室温まで下げた後、減圧蒸留で溶媒と揮発性物質を除去する。残ったろ液はエチルアセテート（２０ｍｌ）と水で３回抽出する。集められた有機層は塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過した後、減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質をカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得する。
【０１２２】
［実施例２６］（Ｓ）−（１−（３−（４−メチルフェニル）−７−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式１６）の製造
【０１２３】
【化３２】
0005859544.tif 000037
ステップ１：７−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（一般式１７）の製造
【０１２４】
【化３３】
0005859544.tif 000038
３−メチルピラゾール−５−アミン（６７０ｍｇ）とエチル３−（３,４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパノエート（１．１２ｇ）をピリジン（３０ｍＬ）溶媒下、８５℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水された有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで標題化合物（８２１ｍｇ）を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz） δ 10.80 （br、1H）、8.01 （m、1H）、7.54 （m、1H）、7.30 （m、1H）、6.45 （s、1H）、5.88 （s、1H）、2.31 （s、3H）。
【０１２５】
ステップ２：５−クロロ−７−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（一般式１８）の製造
【０１２６】
【化３４】
0005859544.tif 000039
７−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン-5（４Ｈ）−オン（８２１ｍｇ）をＰＯＣｌ３（１５ｍｌ）とピリジン（０．２ｍＬ）に溶かしてから加熱しながら、一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水された有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで標題化合物（３０１ｍｇ）を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz） δ 8.08 （m、1H）、7.78 （m、1H）、7.36 （q、J = 8.7 Hz、1H）、6.73 （s、1H）、6.40 （s、1H）、2.51 （s、3H）。
【０１２７】
ステップ３：５−クロロ−７−（３,４−ジフルオロフェニル）−３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（一般式１９）の製造
【０１２８】
【化３５】
0005859544.tif 000040
５−クロロ−７−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（３０１ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶かす。ＮＩＳ（Ｎ−Ｉｏｄｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ、５００ｍｇ）を反応溶液に加える。反応物は室温で１６時間程度撹拌する。反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水された有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで標題化合物（３０１ｍｇ）を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz） δ 8.04 （m、1H）、7.78 （m、1H）、7.38 （q、J = 8.7 Hz、1H）、6.85 （s、1H）、2.51 （s、3H）。
【０１２９】
ステップ４：（Ｓ）−（１−（７−（３,４−ジフルオロフェニル）−３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式２０）の製造
【０１３０】
【化３６】
0005859544.tif 000041
５−クロロ−７−（３,４−ジフルオロフェニル）−３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（４０１ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ）と（Ｓ）−２−ピロリジンメタノール（４０１ｍｇ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）溶媒下、９０℃で２．５時間撹拌する。反応溶媒は減圧蒸留で除去する。残った物質をカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（３９５ｍｇ）を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz） δ 7.82 （m、1H）、7.67 （m、1H）、7.29 （q、J = 8.7 Hz、1H）、6.11 （s、1H）、4.45 （br、1H）、3.85 （m、1H）、3.77 （m、1H）、3.57 （m、2H）、2.38 （s、3H）、2.08~2.01 （m、3H）、1.70 （m、1H）。
【０１３１】
ステップ５：（Ｓ）−（１−（３−（４−メチルフェニル）−７−（３,４−ジフルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールの製造
（Ｓ）−（１−（7-（３,４−ジフルオロフェニル）−３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（７４ｍｇ）、４−メチルフェニルボロン酸（２７ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０ｍｇ）をトルエン（７ｍｌ）、エタノール（３ｍｌ）、１Ｎ  NaHCO３水溶液（１．５ｍｌ）に入れ、アルゴン大気下、８５℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒は減圧蒸留で除去する。残ったろ液はエチルアセテートと水で抽出する。有機溶液層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水された有機溶液層は減圧蒸留で濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（４１ｍｇ）を収得する。
【０１３２】
［実施例２７ないし３６］
実施例２５及び２６と類似の方法にて実施例２７ないし３６を製造する。
【０１３３】
実施例２５ないし３６の一般式及びＮＭＲ分析データを、下記の一般式２１及び表３Ａ〜表３Ｂに表した。
【０１３４】
【化３７】
0005859544.tif 000042
【０１３５】
【表３Ａ】
0005859544.tif 000043
【０１３６】
【表３Ｂ】
0005859544.tif 000044
［実施例３７］（Ｓ）−（１−（３−（４−メトキシフェニル）−７−フェニル−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式２２）の製造
【０１３７】
【化３８】
0005859544.tif 000045
ステップ１：３−（４−メトキシフェニル）−７−フェニル−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（一般式２３）の製造
【０１３８】
【化３９】
0005859544.tif 000046
３−メチル−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２００ｍｇ）とエチル３−フェニル−３−オキソプロパノエート（２２７ｍｇ）をピリジン（１０ｍＬ）溶媒下、９５℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水された有機溶媒層を減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで２７０ｍｇの標題化合物を収得する。
【０１３９】
ステップ２：５−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−７−フェニル−２−メチルピラゾール［１,５−ａ］ピリミジン（一般式２４）の製造
【０１４０】
【化４０】
0005859544.tif 000047
３−（４−メトキシフェニル）−７−フェニル−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（１５０ｍｇ）をＰＯＣｌ３（３ｍＬ）とピリジン（０．１ｍｌ）に入れて加熱しながら、２時間撹拌する。反応後室温まで冷却した後、ＰＯＣｌ３は減圧蒸留で除去する。蒸留後に残った物質にエチルアセテート（２０ｍｌ）、氷を加える。有機層を抽出した後、水とエチルアセテートでもう一度抽出する。有機層を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過する。有機層から減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質をカラムクロマトグラフィーで精製して１１９ｍｇの標題化合物を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz） δ 8.10 （m、2H）、7.50 （m、5H）、7.09 （m、2H）、6.82 （s、1H）、3.87 （s、3H） 2.47 （s、3H）。
【０１４１】
ステップ３：（Ｓ）−（１−（３−（４−メトキシフェニル）−７−フェニル−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールの製造
５−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−７−フェニル−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ）と（Ｓ）ピロリン−２−イル  メタノール（１７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に入れ、８０℃で一晩撹拌する。反応物を室温まで下げた後、減圧蒸留で溶媒と揮発性物質を除去する。残ったろ液はエチルアセテート（２０ｍｌ）と水で３回抽出する。集められた有機層は塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過した後、減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質をカラムクロマトグラフィーで精製して４８ｍｇの標題化合物を収得する。
【０１４２】
［実施例３８］（Ｓ）−{１−［７−（３,４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式２５）の製造
【０１４３】
【化４１】
0005859544.tif 000048
（Ｓ）−（１−（７−（３,４−ジフルオロフェニル）−３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（６２ｍｇ）、４−メトキシフェニルボロン酸（２７ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０ｍｇ）をトルエン（８ｍｌ）、エタノール（３ｍｌ）、１Ｎ  NaHCO３水溶液（１．５ｍｌ）に入れてアルゴン大気下、８５℃で６時間撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒は減圧蒸留で除去する。残ったろ液はエチルアセテートと水で抽出する。有機溶液層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水された有機溶液層は減圧蒸留で濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（５８ｍｇ）を収得する。
【０１４４】
［実施例３９ないし４６］
実施例３７及び３８と類似の方法にて実施例３９ないし４６を製造する。
【０１４５】
実施例３７ないし４６の一般式及びＮＭＲ分析データを、下記の一般式２６及び表４に表した。
【０１４６】
【化４２】
0005859544.tif 000049
【０１４７】
【表４】
0005859544.tif 000050
［実施例４７］（Ｓ）−（１−（３−（４−エトキシフェニル）−７−フェニル−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式２７）の製造
【０１４８】
【化４３】
0005859544.tif 000051
ステップ１：３−（４−エトキシフェニル）−７−フェニル−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（一般式２８）の製造
【０１４９】
【化４４】
0005859544.tif 000052
３−メチル−４−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンとエチル３−フェニル−３−オキソプロパノエートをピリジン（１０ｍＬ）溶媒下、９５℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで標題化合物を収得する。
【０１５０】
ステップ２：５−クロロ−３−（４−エトキシフェニル）−７−フェニル−２−メチルピラゾール［１,５−ａ］ピリミジン（一般式２９）の製造
【０１５１】
【化４５】
0005859544.tif 000053
３−（４−エトキシフェニル）−７−フェニル−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オンをＰＯＣｌ３（３ｍＬ）とピリジン（０．１ｍｌ）に入れて加熱しながら、２時間撹拌する。反応後に室温まで冷却した後、ＰＯＣｌ３は減圧蒸留で除去する。蒸留後に残った物質にエチルアセテート（２０ｍｌ）、氷を加える。有機層を抽出した後、水とエチルアセテートでもう一度抽出する。有機層を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過する。有機層から減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質をカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得する。
【０１５２】
ステップ３：（Ｓ）−（１−（３−（４−エトキシフェニル）−７−フェニル−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールの製造
５−クロロ−３−（４−エトキシフェニル）−７−フェニル−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジンと（Ｓ）ピロリン−２−イル  メタノール、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に入れ、８０℃で一晩撹拌する。反応物を室温まで下げた後、減圧蒸留で溶媒と揮発性物質を除去する。残ったろ液はエチルアセテート（２０ｍｌ）と水で３回抽出する。集められた有機層は塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過した後、減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質をカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得する。
【０１５３】
［実施例４８］（Ｓ）−{１−［７−（３,４−ジフルオロフェニル）−３−（４−エトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式３０）の製造
【０１５４】
【化４６】
0005859544.tif 000054
（Ｓ）−（１−（７−（３,４−ジフルオロフェニル）−３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（２７ｍｇ）、４−エトキシフェニルボロン酸（１６ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０ｍｇ）をトルエン（８ｍｌ）、エタノール（３ｍｌ）、１Ｎ  NaHCO３水溶液（１．５ｍｌ）に入れてアルゴン大気下、８５℃で６時間撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒は減圧蒸留で除去する。残ったろ液はエチルアセテートと水で抽出する。有機溶液層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水された有機溶液層は減圧蒸留で濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（２０ｍｇ）を収得する。
【０１５５】
［実施例４９ないし５５］
実施例４７及び４８と類似の方法にて実施例４９ないし５５を製造する。
【０１５６】
実施例４７ないし５５の一般式及びＮＭＲ分析データを、下記の一般式３１及び表５に表した。
【０１５７】
【化４７】
0005859544.tif 000055
【０１５８】
【表５】
0005859544.tif 000056
［実施例５６］（Ｓ）−（１−（３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−７−（フェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式３２）の製造
【０１５９】
【化４８】
0005859544.tif 000057
ステップ１：３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−７−フェニル−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（一般式３３）の製造
【０１６０】
【化４９】
0005859544.tif 000058
３−メチル−４−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３００ｍｇ）とエチル３−フェニル−３−オキソプロパノエート（３１８ｍｇ）をピリジン（１０ｍＬ）溶媒下、９５℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水された有機溶媒層を減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで３３０ｍｇの標題化合物を収得する。
【０１６１】
ステップ２：５−クロロ−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−７−フェニル−２−メチルピラゾール［１,５−ａ］ピリミジン（一般式３４）の製造
【０１６２】
【化５０】
0005859544.tif 000059
３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−７−フェニル−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（１５０ｍｇ）をＰＯＣｌ３（３ｍＬ）とピリジン（０．１ｍｌ）に入れて加熱しながら、２時間撹拌する。反応後に室温まで冷却した後、ＰＯＣｌ３は減圧蒸留で除去する。蒸留後に残った物質にエチルアセテート（２０ｍｌ）、氷を加える。有機層を抽出した後、水とエチルアセテートでもう一度抽出する。有機層を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過する。有機層から減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質をカラムクロマトグラフィーで精製して１１５ｍｇの標題化合物を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz） δ 7.92 （m、2H）、7.50 （m、5H）、7.05 （s、1H）、6.85 （s、1H）、5.94 （s、2H）、2.40 （s、3H）。
【０１６３】
ステップ３：（Ｓ）−（１−（３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−７−（フェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールの製造
５−クロロ−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−７−フェニル−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ）と（Ｓ）ピロリン−２−イル  メタノール（１６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に入れ、８０℃で一晩撹拌する。反応物を室温まで下げた後、減圧蒸留で溶媒と揮発性物質を除去する。残ったろ液はエチルアセテート（２０ｍｌ）と水で３回抽出する。集められた有機層は塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過した後、減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質をカラムクロマトグラフィーで精製して４５ｍｇの標題化合物を収得する。
【０１６４】
［実施例５７ないし６１］
実施例５６と類似の方法にて実施例５７ないし６１を製造する。
【０１６５】
［実施例６２］（Ｓ）−（１−（３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−７−（３,５−ジフルオロシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式３５）の製造
【０１６６】
【化５１】
0005859544.tif 000060
ステップ１：７−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（一般式３６）の製造
【０１６７】
【化５２】
0005859544.tif 000061
３−メチルピラゾール−５−アミン（５２６ｍｇ）とエチル３−（３,５−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパノエート（８７９ｇ）をピリジン（３０ｍＬ）溶媒下、８５℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水された有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（５２１ｍｇ）を収得する。
【０１６８】
ステップ２：５−クロロ−７−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（一般式３７）の製造
【０１６９】
【化５３】
0005859544.tif 000062
７−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（５２１ｍｇ）をＰＯＣｌ３（１５ｍｌ）とピリジン（０．２ｍＬ）に溶かしてから加熱して１００℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（３２７ｍｇ）を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz） δ 7.63 （m、2H）、7.02 （m、1H）、6.82 （m、1H）、6.52 （m、1H）、2.52 （s、3H）。
【０１７０】
ステップ３：５−クロロ−７−（３,５−ジフルオロフェニル）−３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（一般式３８）の製造
【０１７１】
【化５４】
0005859544.tif 000063
５−クロロ−７−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（３２７ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶かす。ＮＩＳ（Ｎ−Ｉｏｄｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ、３０４ｍｇ）を反応溶液に加える。反応物は室温で１６時間程度撹拌する。反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（３０１ｍｇ）を収得する。
【０１７２】
ステップ４：（Ｓ）−（１−（７−（３,５−ジフルオロフェニル）−３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式３９）の製造
【０１７３】
【化５５】
0005859544.tif 000064
ステップ３で分離した５−クロロ−７−（３,５−ジフルオロフェニル）−３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジンにＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ）と（Ｓ）−２−ピロリジンメタノール（４０１ｍｇ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）溶媒下、９０℃で２．５時間撹拌する。反応溶媒は減圧蒸留で除去する。残った物質はカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz）； δ 7.46 （m、2H）、6.98 （m、1H）、6.13 （s、1H）、4.45 （br、1H）、3.85 ~ 3.57 （m、5H）、2.38 （s、3H）、2.08~2.04 （m、3H）、1.77 （m、1H）。
【０１７４】
ステップ５：（Ｓ）−（１−（３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−７−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールの製造
（Ｓ）−（１−（７−（３,５−ジフルオロフェニル）−３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（４０ｍｇ）、３,４−メチレンジオキシフェニルボロン酸（２３ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）、エタノール（３ｍｌ）、１Ｎ  NaHCO３水溶液（１．５ｍｌ）に入れてアルゴン大気下、８５℃で４時間撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒は減圧蒸留で除去する。残ったろ液はエチルアセテートと水で抽出する。有機溶液層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶液層は減圧蒸留で濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（３６ｍｇ）を収得する。
【０１７５】
実施例５６ないし６２の一般式及びＮＭＲ分析データを、下記の一般式４０及び表６に表した。
【０１７６】
【化５６】
0005859544.tif 000065
【０１７７】
【表６】
0005859544.tif 000066
［実施例６３］（Ｓ）−（１−（３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式４１）の製造
【０１７８】
【化５７】
0005859544.tif 000067
ステップ１：３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（一般式４２）の製造
【０１７９】
【化５８】
0005859544.tif 000068
３−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンとエチル３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノエートをピリジン（１０ｍＬ）溶媒下、９５℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得する。
【０１８０】
ステップ２：５−クロロ−３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピラゾール［１,５−ａ］ピリミジン（一般式４３）の製造
【０１８１】
【化５９】
0005859544.tif 000069
３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オンをＰＯＣｌ３（３ｍＬ）とピリジン（０．１ｍｌ）に入れて加熱しながら、２時間撹拌する。反応後に室温まで冷却した後、ＰＯＣｌ３は減圧蒸留で除去する。蒸留後に残った物質にエチルアセテート（２０ｍｌ）、氷を加える。有機層を抽出した後、水とエチルアセテートでもう一度抽出する。有機層を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過する。有機層から減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質はカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得する。
【０１８２】
ステップ３：（Ｓ）−（１−（３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールの製造
５−クロロ−３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジンと（Ｓ）ピロリン−２−イル  メタノール、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に入れ、８０℃で一晩撹拌する。反応物を室温まで下げた後、減圧蒸留で溶媒と揮発性物質を除去する。残ったろ液はエチルアセテート（２０ｍｌ）と水で３回抽出する。集められた有機層は塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過した後、減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質はカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得する。
【０１８３】
［実施例６４］（Ｓ）−（１−（３−（４−メトキシフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式４４）の製造
【０１８４】
【化６０】
0005859544.tif 000070
ステップ１：７−（４−ジフルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（一般式４５）の製造
【０１８５】
【化６１】
0005859544.tif 000071
３−メチルピラゾール−５−アミン（２４５ｍｇ）とメチル３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノエート（４５３ｍｇ）をピリジン（１０ｍＬ）溶媒下、９５℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶媒層を減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１５１ｍｇ）を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz） δ 10.20 （br、1H）、8.10 （m、1H）、7.94 （m、1H）、7.11 （m、3H）、6.39 （s、1H）、4.04 （s、1H）、2.30 （s、3H）。
【０１８６】
ステップ２：５−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（一般式４６）の製造
【０１８７】
【化６２】
0005859544.tif 000072
７−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（１５１ｍｇ）をＰＯＣｌ３（１０ｍｌ）とピリジン（０．１ｍＬ）に溶かしてから加熱しながら、一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１５６ｍｇ）を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz）； δ 8.07 （m、2H）、7.26 （m、2H）、6.78 （m、1H）、6.48 （s、1H）、2.50 （s、3H）。
【０１８８】
ステップ３：５−クロロ−７−（４−ジフルオロフェニル）−３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（一般式４７）の製造
【０１８９】
【化６３】
0005859544.tif 000073
５−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（１２８ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶かす。ＮＩＳ（Ｎ−Ｉｏｄｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ、１６５ｍｇ）を反応溶液に加える。反応物は室温で１６時間程度撹拌する。反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶媒層を減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１８２ｍｇ）を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz）； δ 8.05 （m、2H）、7.26 （m、2H）、6.84 （s、1H）、2.51 （s、3H）。
【０１９０】
ステップ４：（Ｓ）−（１−（７−（４−フルオロフェニル）−３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式４８）の製造
【０１９１】
【化６４】
0005859544.tif 000074
５−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（２４１ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）と（Ｓ）−２−ピロリジンメタノール（１５２ｍｇ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）溶媒下、９０℃で１６時間撹拌する。反応溶媒は減圧蒸留で除去する。残った物質はカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１７２ｍｇ）を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz）； δ 7.92 （m、2H）、7.22 （m、2H）、6.10 （s、1H）、4.45 （br、1H）、3.85 ~3.57 （m、4H）、2.38 （s、3H）、2.08~2.01 （m、3H）、1.72 （m、1H）。
【０１９２】
ステップ５：（Ｓ）−（１−（３−（４−メトキシフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールの製造
（Ｓ）−（１−（７−（４−フルオロフェニル）−３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（５６ｍｇ）、４−メトキシフェニルボロン酸（３０ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）、エタノール（５ｍｌ）、１Ｎ  NaHCO３水溶液（１．５ｍｌ）に入れてアルゴン大気下、９０℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒は減圧蒸留で除去する。残ったろ液はエチルアセテートと水で抽出する。有機溶液層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶液層は減圧蒸留で濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（２７ｍｇ）を収得する。
【０１９３】
［実施例６５ないし１０９］
実施例６３及び６４と類似の方法にて実施例６５ないし１０９を製造する。
【０１９４】
実施例６３ないし１０９の一般式及びＮＭＲ分析データを、下記の一般式４９及び表７Ａ〜表７Ｆに表した。
【０１９５】
【化６５】
0005859544.tif 000075
【０１９６】
【表７Ａ】
0005859544.tif 000076
【０１９７】
【表７Ｂ】
0005859544.tif 000077
【０１９８】
【表７Ｃ】
0005859544.tif 000078
【０１９９】
【表７Ｄ】
0005859544.tif 000079
【０２００】
【表７Ｅ】
0005859544.tif 000080
【０２０１】
【表７Ｆ】
0005859544.tif 000081
［実施例１１０］（Ｓ）−（１−（３−（４−メチルフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式５０）の製造
【０２０２】
【化６６】
0005859544.tif 000082
ステップ１：３−（４−メチルフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（一般式５１）の製造
【０２０３】
【化６７】
0005859544.tif 000083
３−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンとエチル３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノエートをピリジン（１０ｍＬ）溶媒下、９５℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得する。
【０２０４】
ステップ２：５−クロロ−３−（４−メチルフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−２−メチルピラゾール［１,５−ａ］ピリミジン（一般式５２）の製造
【０２０５】
【化６８】
0005859544.tif 000084
３−（４−メチルフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オンをＰＯＣｌ３（３ｍＬ）とピリジン（０．１ｍｌ）に入れて加熱しながら、２時間撹拌する。反応後に室温まで冷却した後、ＰＯＣｌ３は減圧蒸留で除去する。蒸留後に残った物質にエチルアセテート（２０ｍｌ）、氷を加える。有機層を抽出した後、水とエチルアセテートでもう一度抽出する。有機層を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過する。有機層から減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質はカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得する。
【０２０６】
ステップ３：（Ｓ）−（１−（３−（４−メチルフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールの製造
５−クロロ−３−（４−メチルフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジンと（Ｓ）ピロリン−２−イル  メタノール、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に入れ、８０℃で一晩撹拌する。反応物を室温まで下げた後、減圧蒸留で溶媒と揮発性物質を除去する。残ったろ液はエチルアセテート（２０ｍｌ）と水で３回抽出する。集められた有機層は塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過した後、減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質はカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得する。
【０２０７】
［実施例１１１ないし１２１］
実施例１１０と類似の方法にて実施例１１１ないし１２１を製造する。
【０２０８】
実施例１１０ないし１２１の一般式及びＮＭＲ分析データを、下記の一般式５３及び表８Ａ〜表８Ｂに表した。
【０２０９】
【化６９】
0005859544.tif 000085
【０２１０】
【表８Ａ】
0005859544.tif 000086
【０２１１】
【表８Ｂ】
0005859544.tif 000087
［実施例１２２］（Ｓ）−（１−（３−（４−メチルフェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式５４）の製造
【０２１２】
【化７０】
0005859544.tif 000088
ステップ１：３−（４−メチルフェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（一般式５５）の製造
【０２１３】
【化７１】
0005859544.tif 000089
３−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３００ｍｇ）とエチル３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソプロパノエート（５００ｍｇ）をピリジン（１０ｍＬ）溶媒下、９５℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで精製して４０５ｍｇの標題化合物を収得する。
【０２１４】
ステップ２：５−クロロ−３−（４−メチルフェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルピラゾール［１,５−ａ］ピリミジン（一般式５６）の製造
【０２１５】
【化７２】
0005859544.tif 000090
３−（４−メチルフェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（１５０ｍｇ）をＰＯＣｌ３（３ｍＬ）とピリジン（０．１ｍｌ）に入れて加熱しながら、２時間撹拌する。反応後に室温まで冷却した後、ＰＯＣｌ３は減圧蒸留で除去する。蒸留後に残った物質にエチルアセテート（２０ｍｌ）、氷を加える。有機層を抽出した後、水とエチルアセテートでもう一度抽出する。有機層を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過する。有機層を減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質はカラムクロマトグラフィーで精製して１３０ｍｇの標題化合物を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz） δ 8.14 （m、2H）、7.83 （m、1H）、7.64 （m、1H）、7.47 （m、1H）、7.24 （m、2H）、6.85 （s、1H）、2.48 （s、3H）、2.40 （s、3H）。
【０２１６】
ステップ３：（Ｓ）−（１−（３−（４−メチルフェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールの製造
５−クロロ−３−（４−メチルフェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ）と（Ｓ）ピロリン−２−イル  メタノール（１５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に入れ、８０℃で一晩撹拌する。反応物を室温まで下げた後、減圧蒸留で溶媒と揮発性物質を除去する。残ったろ液はエチルアセテート（２０ｍｌ）と水で３回抽出する。集められた有機層は塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過した後、減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質はカラムクロマトグラフィーで精製して３２ｍｇの標題化合物を収得する。
【０２１７】
［実施例１２３］（Ｓ）−（１−（３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式５７）の製造
【０２１８】
【化７３】
0005859544.tif 000091
ステップ１：３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（一般式５８）の製造
【０２１９】
【化７４】
0005859544.tif 000092
３−メチル−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２００ｍｇ）とエチル３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソプロパノエート（３０７ｍｇ）をピリジン（１０ｍＬ）溶媒下、９５℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで２７０ｍｇの標題化合物を収得する。
【０２２０】
ステップ２：５−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルピラゾール［１,５−ａ］ピリミジン（一般式５９）の製造
【０２２１】
【化７５】
0005859544.tif 000093
３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（１５０ｍｇ）をＰＯＣｌ３（３ｍＬ）とピリジン（０．１ｍｌ）に入れて加熱しながら、２時間撹拌する。反応後に室温まで冷却した後、ＰＯＣｌ３は減圧蒸留で除去する。蒸留後に残った物質にエチルアセテート（２０ｍｌ）、氷を加える。有機層を抽出した後、水とエチルアセテートでもう一度抽出する。有機層を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過する。有機層を減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質はカラムクロマトグラフィーで精製して１３０ｍｇの標題化合物を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz） δ 8.22 （m、2H）、7.80 （m、1H）、7.64 （m、1H）、7.56 （m、2H）、7.03 （m、2H）、6.86 （s、1H）、3.83 （s、3H）、2.47 （s、3H）。
【０２２２】
ステップ３：（Ｓ）−（１−（３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールの製造
５−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ）と（Ｓ）ピロリン−２−イル  メタノール（１５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に入れ、８０℃で一晩撹拌する。反応物を室温まで下げた後、減圧蒸留で溶媒と揮発性物質を除去する。残ったろ液はエチルアセテート（２０ｍｌ）と水で３回抽出する。集められた有機層は塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過した後、減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質はカラムクロマトグラフィーで精製して５０ｍｇの標題化合物を収得する。
【０２２３】
［実施例１２４ないし１５５］
実施例１２２及び１２３と類似の方法にて実施例１２４ないし１５５を製造する。
【０２２４】
実施例１２２ないし１５５の一般式及びＮＭＲ分析データを、下記の一般式６０及び表９Ａ〜表９Ｄに表した。
【０２２５】
【化７６】
0005859544.tif 000094
【０２２６】
【表９Ａ】
0005859544.tif 000095
【０２２７】
【表９Ｂ】
0005859544.tif 000096
【０２２８】
【表９Ｃ】
0005859544.tif 000097
【０２２９】
【表９Ｄ】
0005859544.tif 000098
［実施例１５６］（Ｓ）−（１−（３−（４−メチルフェニル）−７−（３−メチルフルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式６１）の製造
【０２３０】
【化７７】
0005859544.tif 000099
ステップ１：３−（４−メチルフェニル）−７−（３−メチルフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（一般式６２）の製造
【０２３１】
【化７８】
0005859544.tif 000100
３−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンとエチル３−（３−メチルフェニル）−３−オキソプロパノエートをピリジン（１０ｍＬ）溶媒下、９５℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得する。
【０２３２】
ステップ２：５−クロロ−３−（４−メチルフェニル）−７−（３−メチルフェニル）−２−メチルピラゾール［１,５−ａ］ピリミジン（一般式６３）の製造
【０２３３】
【化７９】
0005859544.tif 000101
３−（４−メチルフェニル）−７−（３−メチルフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オンをＰＯＣｌ３（３ｍＬ）とピリジン（０．１ｍｌ）に入れて加熱しながら、２時間撹拌する。反応後に室温まで冷却した後、ＰＯＣｌ３は減圧蒸留で除去する。蒸留後に残った物質にエチルアセテート（２０ｍｌ）、氷を加える。有機層を抽出した後、水とエチルアセテートでもう一度抽出する。有機層を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過する。有機層から減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質はカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得する。
【０２３４】
ステップ３：（Ｓ）−（１−（３−（４−メチルフェニル）−７−（３−メチルフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールの製造
５−クロロ−３−（４−メチルフェニル）−７−（３−メチルフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジンと（Ｓ）ピロリン−２−イル  メタノール、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に入れ、８０℃で一晩撹拌する。反応物を室温まで下げた後、減圧蒸留で溶媒と揮発性物質を除去する。残ったろ液はエチルアセテート（２０ｍｌ）と水で３回抽出する。集められた有機層は塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過した後、減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質はカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得する。
【０２３５】
［実施例１５７］（Ｓ）−（１−（３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−メチルフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式６４）の製造
【０２３６】
【化８０】
0005859544.tif 000102
ステップ１：７−（３−メチルフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（一般式６５）の製造
【０２３７】
【化８１】
0005859544.tif 000103
３−メチルピラゾール−５−アミン（４３１ｍｇ）とメチル３−メチルフェニル−３−オキソプロパノエート（８１２ｍｇ）をピリジン（１０ｍＬ）溶媒下、９３℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水された有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（６７３ｍｇ）を収得する。
【０２３８】
ステップ２：５−クロロ−７−（３−メチルフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（一般式６６）の製造
【０２３９】
【化８２】
0005859544.tif 000104
７−（３−メチルフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（６７３ｍｇ）をＰＯＣｌ３（１５ｍｌ）とピリジン（０．２ｍｌ）に溶かしてから加熱しながら、一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（３８１ｍｇ）を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz）: δ 7.79 （m、2H）、7.45 （m、3H）、6.77（m、1H）、6.46 （s、1H）、2.50 （s、3H）、2.46 （s、3H）。
【０２４０】
ステップ３：５−クロロ−７−（３−メチルフェニル）−３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（一般式６７）の製造
【０２４１】
【化８３】
0005859544.tif 000105
５−クロロ−７−（３−メチルフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（３８１ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）に溶かす。ＮＩＳ（Ｎ−Ｉｏｄｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ、４６７ｍｇ）を反応溶液に加える。反応物は室温で１６時間撹拌する。反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（５８０ｍｇ）を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz） δ 7.76 （m、2H）、7.45 （m、3H）、6.84 （s、1H）、2.50 （s、3H）、2.46 （s、3H）。
【０２４２】
ステップ４：（Ｓ）−（１−（７−（３−メチルフェニル）−３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式６８）の製造
【０２４３】
【化８４】
0005859544.tif 000106
５−クロロ−７−（３−メチルフェニル）−３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５８０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ）と（Ｓ）−２−ピロリジンメタノール（４００ｍｇ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）溶媒下、９０℃で６時間撹拌する。反応溶媒は減圧蒸留で除去する。残った物質はカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（３６０ｍｇ）を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz）: δ 7.67 （m、2H）、7.40 （m、2H）、7.27 （s、1H）、6.10 （s、1H）、4.48 （br、1H）、3.88 ~3.55 （m、4H）、2.44 （s、3H）、2.38 （s、3H）、2.08~1.97 （m、3H）、1.76 （m、1H）。
【０２４４】
ステップ５：（Ｓ）−（１−（３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−メチルフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールの製造
（Ｓ）−（１−（７−（３−メチルフェニル）−３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（２２ｍｇ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１７ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）、エタノール（３ｍｌ）、１Ｎ  NaHCO３水溶液（１．５ｍｌ）に入れてアルゴン大気下、９０℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒は減圧蒸留で除去する。残ったろ液はエチルアセテートと水で抽出する。有機溶液層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶液層は減圧蒸留で濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１２ｍｇ）を収得する。
【０２４５】
［実施例１５８ないし１６８］
実施例１５６及び１５７と類似の方法にて実施例１５８ないし１６８を製造する。
【０２４６】
実施例１５６ないし１６８の一般式及びＮＭＲ分析データを、下記の一般式６９及び表１０Ａ〜表１０Ｂに表した。
【０２４７】
【化８５】
0005859544.tif 000107
【０２４８】
【表１０Ａ】
0005859544.tif 000108
【０２４９】
【表１０Ｂ】
0005859544.tif 000109
［実施例１６９］（Ｓ）−（１−（３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式７０）の製造
【０２５０】
【化８６】
0005859544.tif 000110
ステップ１：５−クロロ−７−（３−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（一般式７１）の製造
【０２５１】
【化８７】
0005859544.tif 000111
３−メチルピラゾール−５−アミン（３２１ｍｇ）とメチル３−クロロフェニル−３−オキソプロパノエート（６２３ｍｇ）をピリジン（１０ｍＬ）溶媒下、９５℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶媒層は減圧蒸留した後、残った物質にＰＯＣｌ３（１５ｍｌ）とピリジン（０．２ｍｌ）に溶かしてから加熱しながら、一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１８８ｍｇ）を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz）: δ 8.03 （s、1H）、7.91 （d、J = 6.3 Hz、1H）、7.52 （m、2H）、7.42 （m、1H）、6.79（s、1H）、6.49 （s、1H）、2.51 （s、3H）。
【０２５２】
ステップ２：５−クロロ−７−（３−クロロフェニル）−３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（一般式７２）の製造
【０２５３】
【化８８】
0005859544.tif 000112
５−クロロ−７−（３−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（１８６ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶かす。ＮＩＳ（Ｎ−Ｉｏｄｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ、３２３ｍｇ）を反応溶液に加える。反応物は室温で１６時間撹拌する。反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物をエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（２３７ｍｇ）を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz） δ 7.99 （s、1H）、7.89 （d、J = 7.5 Hz、1H）、7.53 （m、3H）、6.85（s、1H）、2.51 （s、3H）。
【０２５４】
ステップ３：（Ｓ）−（１−（７−（３−クロロフェニル）−３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式７３）の製造
【０２５５】
【化８９】
0005859544.tif 000113
５−クロロ−７−（３−クロロフェニル）−３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（２３７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）と（Ｓ）−２−ピロリジンメタノール（１２０ｍｇ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）溶媒下、９０℃で２時間撹拌する。反応溶媒は減圧蒸留で除去する。残った物質はカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（３６０ｍｇ）を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz）: δ 7.84 （s、1H）、7.76 （d、J = 7.2 Hz、1H）、7.45 （m、3H）、6.10（s、1H）、4.47 （bs、1H）、3.83~3.53（m、4H）、2.36 （s、3H） 2.18 ~1.98 （m、3H）、1.78 （m、1H）。
【０２５６】
ステップ４：（Ｓ）−（１−（３−（４−メトキシフェニル）−７−（３−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールの製造
（Ｓ）−（１−（７−（３−クロロフェニル）−３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（３０ｍｇ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１５ｍｇ）、テトラキストリフェニルポスピン−パラジウム（１０ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）、エタノール（３ｍｌ）、１Ｎ  NaHCO３水溶液（１．５ｍｌ）に入れてアルゴン大気下、９０℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒は減圧蒸留で除去する。残ったろ液はエチルアセテートと水で抽出する。有機溶液層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶液層は減圧蒸留で濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（２１ｍｇ）を収得する。
【０２５７】
［実施例１７０ないし１７６］
実施例１６９と類似の方法にて実施例１７０ないし１７６を製造する。
【０２５８】
実施例１７０ないし１７６の一般式及びＮＭＲ分析データを、下記の一般式７４及び表１１に表した。
【０２５９】
【化９０】
0005859544.tif 000114
【０２６０】
【表１１】
0005859544.tif 000115
［実施例１７７］（Ｓ）−（１−（３−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−７−（３,５−ジフルオロシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式７５）の製造
【０２６１】
【化９１】
0005859544.tif 000116
（Ｓ）−（１−（７−（３,５−ジフルオロフェニル）−３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（５５ｍｇ）、４−（ジフルオロメチル）フェニルボロン酸（３４ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０ｍｇ）をトルエン（８ｍｌ）、エタノール（３ｍｌ）、１Ｎ  NaHCO３水溶液（１．５ｍｌ）に入れてアルゴン大気下、８５℃で４時間撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒は減圧蒸留で除去する。残ったろ液はエチルアセテートと水で抽出する。有機溶液層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶液層は減圧蒸留で濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（５１ｍｇ）を収得する。
【０２６２】
［実施例１７８ないし１９５］
実施例１７７と類似の方法にて実施例１７８ないし１９５を製造する。
【０２６３】
実施例１７７ないし１９５の一般式及びＮＭＲ分析データを、下記の一般式７６及び表１２Ａ〜表１２Ｃに表した。
【０２６４】
【化９２】
0005859544.tif 000117
【０２６５】
【表１２Ａ】
0005859544.tif 000118
【０２６６】
【表１２Ｂ】
0005859544.tif 000119
【０２６７】
【表１２Ｃ】
0005859544.tif 000120
［実施例１９６］（Ｓ）−（１−（３−（４−クロロフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式７７）の製造
【０２６８】
【化９３】
0005859544.tif 000121
ステップ１：２−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリル（一般式７８）の製造
【０２６９】
【化９４】
0005859544.tif 000122
２−（４−クロロフェニル）アセトニトリル（５．７４ｇ）を０℃で１２０ｍｌのＴＨＦに溶かす。６０％のＮａＨ（４．２ｇ、２．７ｅｑ）を入れて１０分間撹拌する。エチルシクロプロパンカルボキシレートを加える。混合物を一晩撹拌する。反応物は酢酸（５ｍｌ）と水を加えて反応を止める。水層をエチルアセテートで抽出する（５０ｍｌｘ３）。集められた有機層は塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機層は減圧蒸留で濃縮した後、カラムクロマトグラフィーして７．７４ｇの標題化合物を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz）: δ 7.42 （d、J = 8.7 Hz、2H）、7.34 （d、J = 8.7 Hz、2H）、4.79 （s、1H）、2.10 （m、1H） 1.16 （m、2H）、1.03 （m、2H）。
【０２７０】
ステップ２：４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（一般式７９）の製造
【０２７１】
【化９５】
0005859544.tif 000123
２−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリル（７．７４ｇ）、ヒドラジン水和物（３．５ｍｌ）、酢酸（７．５ｍｌ）をトルエン溶媒に溶かしてから加熱した後、１６時間撹拌する。反応が完結すれば、反応温度を室温まで下げた後、溶媒を減圧蒸留する。残ったろ液は水とエチルアセテートで抽出する。抽出された有機層は脱水した後、減圧蒸留する。残ったろ液はカラムクロマトグラフィーで精製して５．２ｇの標題化合物を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz）: δ 7.40 （m、4H）、3.75 （br、2H）、1.86 （m、1H） 0.93 （m、2H）、0.65 （m、2H）。
【０２７２】
ステップ３：２−シクロプロピル３−（４−クロロフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（一般式８０）の製造
【０２７３】
【化９６】
0005859544.tif 000124
４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１２１ｍｇ）とエチル３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノエート（０．０９５ｍｌ）をピリジン（７ｍＬ）溶媒下、９５℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで精製して７５ｍｇの標題化合物を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz）: δ 10.15 （br、1H）、8.02 （m、2H）、7.42 （m、4H）、7.18 （m、2H）、4.08 （br、1H）、1.80 （m、1H） 0.89 （m、4H）。
【０２７４】
ステップ４：５−クロロ−２−シクロプロピル−３−（４−クロロフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール［１,５−ａ］ピリミジン（一般式８１）の製造
【０２７５】
【化９７】
0005859544.tif 000125
２−シクロプロピル−３−（４−クロロフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（２５７ｍｇ）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）とピリジン（０．２ｍｌ）に入れて加熱しながら、３時間撹拌する。反応後室温まで冷却した後、ＰＯＣｌ３は減圧蒸留で除去する。蒸留後に残った物質にエチルアセテート（２０ｍｌ）、氷を加える。有機層を抽出した後、水とエチルアセテートでもう一度抽出する。有機層を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過する。有機層を減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質はカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１４３ｍｇ）を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz）: δ 8.09 （m、2H）、7.79 （d、J = 8.7 Hz、2H）、7.46 （d、J = 8.4Hz、2H）、7.26 （m、2H）、6.83 （s、1H）、2.17 （m、1H）、1.13 （m、2H）、1.06 （m、2H）。
【０２７６】
ステップ５：（Ｓ）−（１−（３−（４−クロロフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールの製造
５−クロロ−２−エチル３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（４８ｍｇ）と（Ｓ）ピロリン−２−イル  メタノール（０．０２ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に入れ、８０℃で一晩撹拌する。反応物を室温まで下げた後、減圧蒸留で溶媒と揮発性物質を除去する。残ったろ液はエチルアセテート（２０ｍｌ）と水で３回抽出する。集められた有機層は塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過した後、減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質はカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（３６ｍｇ）を収得する。
【０２７７】
［実施例１９７］
前記実施例１９６と類似の方法にて実施例１９７を製造する。
【０２７８】
実施例１９６及び１９７の一般式及びＮＭＲ分析データを、下記の一般式８２及び表１３に表した。
【０２７９】
【化９８】
0005859544.tif 000126
【０２８０】
【表１３】
0005859544.tif 000127
［実施例１９８］（Ｓ）−（１−（３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−エチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式８３）の製造
【０２８１】
【化９９】
0005859544.tif 000128
ステップ１：２−エチル３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（一般式８４）の製造
【０２８２】
【化１００】
0005859544.tif 000129
３−エチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２００ｍｇ）とエチル３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノエート（２５０ｍｇ）をピリジン（１０ｍＬ）溶媒下、９５℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで精製して２８０ｍｇの標題化合物を収得する。
【０２８３】
ステップ２：５−クロロ−２−エチル−３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール［１,５−ａ］ピリミジン（一般式８５）の製造
【０２８４】
【化１０１】
0005859544.tif 000130
２−エチル−３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（１５０ｍｇ）をＰＯＣｌ３（３ｍＬ）とピリジン（０．１ｍｌ）に入れて加熱しながら、２時間撹拌する。反応後に室温まで冷却した後、ＰＯＣｌ３は減圧蒸留で除去する。蒸留後に残った物質にエチルアセテート（２０ｍｌ）、氷を加える。有機層を抽出した後、水とエチルアセテートでもう一度抽出する。有機層を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過する。有機層を減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質はカラムクロマトグラフィーで精製して７０ｍｇの標題化合物を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz） δ 7.96 （m、2H）、7.53 （m、3H）、7.24 （m、3H）、6.85 （s、1H）、2.90 （q、J = 7.8 Hz、2H）、2.42 （s、3H）、1.23 （t、J = 7.8 Hz、3H）。
【０２８５】
ステップ３：（Ｓ）−（１−（３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−エチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールの製造
５−クロロ−２−エチル３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ）と（Ｓ）ピロリン−２−イル  メタノール（１７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に入れ、８０℃で一晩撹拌する。反応物を室温まで下げた後、減圧蒸留で溶媒と揮発性物質を除去する。残ったろ液はエチルアセテート（２０ｍｌ）と水で３回抽出する。集められた有機層は塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過した後、減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質はカラムクロマトグラフィーで精製して４８ｍｇの標題化合物を収得する。
【０２８６】
［実施例１９９及び２００］
実施例１９８と類似の方法にて実施例１９９及び２００を製造する。
【０２８７】
実施例１９８ないし２００の一般式及びＮＭＲ分析データを、下記の一般式８６及び表１４に表した。
【０２８８】
【化１０２】
0005859544.tif 000131
【０２８９】
【表１４】
0005859544.tif 000132
［実施例２０１］（Ｓ）−{１−［２−エトキシメチル−７−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−２−イル}メタノール（一般式８７）の製造
【０２９０】
【化１０３】
0005859544.tif 000133
ステップ１：４−エトキシ−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソブタンニトリル（一般式８８）の製造
【０２９１】
【化１０４】
0005859544.tif 000134
エタノールナトリウム塩（２ｅｑ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶かした後、４−メチルフェニルアセトニトリル（１０．０）とエチルエトキシアセテイト（１．５ｅｑ）をゆっくり加える。反応混合物を１時間にかけて還流撹拌した後、反応が完結すれば、減圧下でエタノールを除去し、水（１００ｍＬ）とエチルアセテートを加える。有機層を除去し、水層に酢酸（１０ｍＬ）を加えて酸性化した後、エチルアセテートで３回抽出する。抽出した有機層を集めて水で洗浄後、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥する。減圧濃縮後、生成された固体をＨｘ：ＥＡ＝２０：１に再結晶して標題化合物（７０〜９５％）を得る。
【０２９２】
ステップ２：３−（エトキシメチル）−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（一般式８９）の製造
【０２９３】
【化１０５】
0005859544.tif 000135
４−エトキシ−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソブタンニトリル（１．４９３ｇ）エタノール（５０ｍＬ）に溶かした後、ヒドラジン２ＨＣｌ（１．１０ｇ）ＴＥＡ（０．８５ｍｌ）、分子ふるい（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｉｅｖｅ）を入れて８０℃で加熱する。反応物を１５時間撹拌する。反応物の温度を室温まで下げた後、フィルターで分子ふるいを除去する。反応溶媒は減圧下で除去する。Ｓａｔ． ａｑ． ＮａＨＣＯ３を加えて反応を終結し、エチルアセテートで３回抽出する。有機層は水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥する。減圧濃縮後、生成された固体を再結晶して標題化合物（９０％）を得る。1H NMR （CDCl3、300MHz）: δ 7.26 （m、2H）、7.02 （m、2H）、6.80 （br、2H）、4.20 （s、2H）、3.38 （m、2H）、2.24 （s、3H）、1.06 （t、3H）。
【０２９４】
ステップ３：２−（エトキシメチル）−７−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（一般式９０）の製造
【０２９５】
【化１０６】
0005859544.tif 000136
３−（エトキシメチル）−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１３３ｍｇ）とエチル３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノエート（０．２ｍｌ）をピリジン（１０ｍＬ）溶媒下、８４℃で１４時間撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで精製して１３２ｍｇの標題化合物を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz）: δ 10.08 （s、1H）、7.98 （m、2H）、7.28 （m、4H）、7.13 （m、2H）、4.43 （s、2H）、4.04 （br、1H）、3.50 （m、2H）、2.35 （s、3H）、1.06 （t、3H）。
【０２９６】
ステップ４：５−クロロ−２−（エトキシメチル）−７−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（一般式９１の製造）
【０２９７】
【化１０７】
0005859544.tif 000137
２−（エトキシメチル）−７−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（１３２ｍｇ）、ＰＯＣｌ３（１５ｍｌ）とピリジン（０．２ｍｌ）に溶かしてから加熱しながら、一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで標題化合物（３８１ｍｇ）を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz）: δ 8.11 （m、2H）、7.73 （d、J = .8.1 Hz、2H）、7.26 （m、4H）、6.87（s、1H）、4.70 （s、2H）、6.66 （m、2H）、2.41 （s、3H）、1.26 （3H）。
【０２９８】
ステップ５：（Ｓ）−{１−［２−エトキシメチル−７−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−２−イル}メタノールの製造
５−クロロ−２−（エトキシメチル）−７−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（２２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）と（Ｓ）−２−ピロリジンメタノール（０．１ｍｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）溶媒下、８４℃で２時間撹拌する。反応溶媒は減圧蒸留で除去する。残った物質はカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（２４ｍｇ）を収得する。
【０２９９】
［実施例２０２ないし２２０］
実施例２０１と類似の方法にて実施例２０２ないし２２０を製造する。
【０３００】
実施例２０１ないし２２０の一般式及びＮＭＲ分析データを、下記の一般式９２及び表１５Ａ〜表１５Ｃに表した。
【０３０１】
【化１０８】
0005859544.tif 000138
【０３０２】
【表１５Ａ】
0005859544.tif 000139
【０３０３】
【表１５Ｂ】
0005859544.tif 000140
【０３０４】
【表１５Ｃ】
0005859544.tif 000141
［実施例２２１］（Ｓ）−{１−［２−メトキシメチル−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）-ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−２−イル}メタノール（一般式９３）の製造
【０３０５】
【化１０９】
0005859544.tif 000142
ステップ１：４−エトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソブタンニトリル（一般式９４）の製造
【０３０６】
【化１１０】
0005859544.tif 000143
エタノールナトリウム塩（２ｅｑ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶かした後、４−メトキシフェニルアセトニトリル（１０．０ｇ）とエチルエトキシアセエイト（１．５ｅｑ）をゆっくり加える。反応混合物を１時間にかけて還流撹拌した後、反応が完結すれば、減圧下でエタノールを除去し、水（１００ｍＬ）とエチルアセテートを加える。有機層を除去し、水層に酢酸（１０ｍＬ）を加えて酸性化（ａｃｉｄｉｆｙ）した後、エチルアセテートで３回抽出する。抽出した有機層を集めて水で洗浄後、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥する。減圧濃縮後、生成された固体をＨｘ：ＥＡ＝２０：１に再結晶して標題化合物（７０〜９５％）を得る。
【０３０７】
ステップ２：３−（メトキシメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（一般式９５）の製造
【０３０８】
【化１１１】
0005859544.tif 000144
４−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソブタンニトリル（１．４９３ｇ）エタノール（１５０ｍＬ）に溶かした後、ヒドラジン水和物（〜４０％）（７．８ｍＬ、２ｅｑ）と酢酸（５．９ｍＬ、２ｅｑ）をゆっくり加える。９０℃で１時間にかけて還流撹拌する。反応が完結すれば、減圧下でエタノールを除去する。Ｓａｔ． ａｑ． ＮａＨＣＯ３を加えて反応を終結し、エチルアセテートで３回抽出する。有機層は水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥する。減圧濃縮後、生成された固体をＨｘ：ＥＡ：ＭＣ＝２０：１：０．１に再結晶して標題化合物（９０％）を得る。1H NMR （CDCl3、300MHz）: δ 7.25 （m、2H）、6.95 （m、2H）、4.43 （s、3H）、3.82 （s、3H）、3.38 （s、3H）。
【０３０９】
ステップ３：２−（メトキシメチル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（一般式９６）の製造
【０３１０】
【化１１２】
0005859544.tif 000145
３−（メトキシメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とメチル３−（トリフルオロメチル）フェニルオキソプロパノエート（２．２ｇ、１．５ｅｑ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶かした後、９５℃で１２時間にかけて還流撹拌する。反応が完結すれば、カラムクロマトグラフィーで精製（エチルアセテート１００％）して２．１ｇの標題化合物を得る。
【０３１１】
ステップ４：５−クロロ−２−（メトキシメチル）−７−（４−（トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（一般式９７）の製造
【０３１２】
【化１１３】
0005859544.tif 000146
２−（メトキシメチル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（１．０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（３ｍｌ）とピリジン（０．０３ｍｌ）に溶かした後加熱し、９５℃で１時間にかけて還流撹拌する。反応が完結すれば、減圧下でＰＯＣｌ３を除去し、エチルアセテートと氷水（５ｍＬ）を加える。抽出した有機層をＳａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥する。カラムクロマトグラフィーで精製（エチルアセテート１０％）して８００ｍｇの標題化合物を得る。1H NMR （CDCl3、300MHz）: δ 8.20 （m、2H）、7.80 （m、1H）、7.69 （m、1H）、7.64 （m、2H）、7.00 （d、J= 8.4 Hz、2H）、6.86 （s、1H）、4.55 （s、2H）、3.85 （s、3H）、3.44 （s、3H）。
【０３１３】
ステップ５：（Ｓ）−{１−［２−メトキシメチル−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−２−イル}メタノール（一般式９８）の製造
【０３１４】
【化１１４】
0005859544.tif 000147
５−クロロ−２−（メトキシメチル）−７−（４−（トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）と（Ｓ）−２−ピロリジンメタノール（０．０２ｍｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）溶媒下、８４℃で２時間撹拌する。反応溶媒は減圧蒸留で除去する。残った物質はカラムクロマトグラフィーで精製して４３ｍｇの標題化合物を収得する。
【０３１５】
［実施例２２２ないし２３８］
実施例２２１と類似の方法にて実施例２２２ないし２３８を製造する。
【０３１６】
実施例２２２ないし２３８の一般式及びＮＭＲ分析データを、下記の一般式９９及び表１６Ａ〜表１６Ｃに表した。
【０３１７】
【化１１５】
0005859544.tif 000148
【０３１８】
【表１６Ａ】
0005859544.tif 000149
【０３１９】
【表１６Ｂ】
0005859544.tif 000150
【０３２０】
【表１６Ｃ】
0005859544.tif 000151
［実施例２３９］２−{［２−エトキシメチル−７−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］メチルアミノ}エタノール（一般式１００）の製造
【０３２１】
【化１１６】
0005859544.tif 000152
５−クロロ−２−（エトキシメチル）−７−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（２２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）とＮ−メチルアミノエタノール（０．１ｍｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）溶媒下、８４℃で１２時間撹拌する。反応溶媒は減圧蒸留で除去する。残ったろ液はエチルアセテートと水で抽出する。集められた有機溶液層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。溶媒は減圧蒸留で除去した後、残った物質はカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１８ｍｇ）を収得する。
【０３２２】
［実施例２４０ないし２５６］
実施例２３９と類似の方法にて実施例２４０ないし２５６を製造する。
【０３２３】
実施例２４０ないし２５６の一般式及びＮＭＲ分析データを、下記の一般式１０１及び表１７Ａ〜表１７Ｃに表した。
【０３２４】
【化１１７】
0005859544.tif 000153
【０３２５】
【表１７Ａ】
0005859544.tif 000154
【０３２６】
【表１７Ｂ】
0005859544.tif 000155
【０３２７】
【表１７Ｃ】
0005859544.tif 000156
［実施例２５７］２−{［２−エトキシメチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］メチルアミノ}エタノール（一般式１０２）の製造
【０３２８】
【化１１８】
0005859544.tif 000157
５−クロロ−２−（メトキシメチル）−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）とＮ−メチルアミノエタノール（０．０２ｍｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）溶媒下、８４℃で１２時間撹拌する。反応溶媒は減圧蒸留で除去する。残ったろ液はエチルアセテートと水で抽出する。集められた有機溶液層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。溶媒は減圧蒸留で除去した後、残った物質はカラムクロマトグラフィーで精製して３７ｍｇの標題化合物を収得する。
【０３２９】
［実施例２５８ないし２６２］
実施例２５７と類似の方法にて実施例２５８ないし２６２を製造する。
【０３３０】
実施例２５７ないし２６２の一般式及びＮＭＲ分析データを、下記の一般式１０３及び表１８に表した。
【０３３１】
【化１１９】
0005859544.tif 000158
【０３３２】
【表１８】
0005859544.tif 000159
［実施例２６３］２−［２−エトキシメチル−７−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル-アミノ］エタノール（一般式１０４）の製造
【０３３３】
【化１２０】
0005859544.tif 000160
５−クロロ−２−（エトキシメチル）−７−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（２０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）とアミノエタノール（０．１ｍｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）溶媒下、８４℃で１２時間撹拌する。反応溶媒は減圧蒸留で除去する。残ったろ液はエチルアセテートと水で抽出する。集められた有機溶液層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。溶媒は減圧蒸留で除去した後、残った物質はカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１５ｍｇ）を収得する。
【０３３４】
［実施例２６４ないし２６８］
実施例２６３と類似の方法にて実施例２６４ないし２６８を製造する。
【０３３５】
実施例２６３ないし２６８の一般式及びＮＭＲ分析データを、下記の一般式１０５及び表１９に表した。
【０３３６】
【化１２１】
0005859544.tif 000161
【０３３７】
【表１９】
0005859544.tif 000162
［実施例２６９］（Ｓ）−（１−（３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式１０６）の製造
【０３３８】
【化１２２】
0005859544.tif 000163
ステップ１：３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（一般式１０７）の製造
【０３３９】
【化１２３】
0005859544.tif 000164
４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１７０ｍｇ）とエチル３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノエート（２５０ｍｇ）をピリジン（１０ｍＬ）溶媒下、９５℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで１８０ｍｇの標題化合物を収得する。
【０３４０】
ステップ２：５−クロロ−３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール［１,５−ａ］ピリミジン（一般式１０８）の製造
【０３４１】
【化１２４】
0005859544.tif 000165
３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（１８０ｍｇ）をＰＯＣｌ３（３ｍＬ）とピリジン（０．１ｍｌ）に入れて加熱しながら、２時間撹拌する。反応後室温まで冷却した後、ＰＯＣｌ３は減圧蒸留で除去する。蒸留後に残った物質にエチルアセテート（２０ｍｌ）、氷を加える。有機層を抽出した後、水とエチルアセテートでもう一度抽出する。有機層を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過する。 有機層を減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質はカラムクロマトグラフィーで精製して１７０ｍｇの標題化合物を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz） δ 8.15 （s、1H）、7.92 （m、2H）、7.80 （m、2H）、7.33 （m、4H）、6.91 （s、1H）、2.45 （s、3H）。
【０３４２】
ステップ３：（Ｓ）−（１−（３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）-ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式１０９）の製造
【０３４３】
【化１２５】
0005859544.tif 000166
５−クロロ−３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ）と（Ｓ）ピロリン−２−イル  メタノール（１５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に入れ、８０℃で一晩撹拌する。反応物を室温まで下げた後、減圧蒸留で溶媒と揮発性物質を除去する。残ったろ液はエチルアセテート（２０ｍｌ）と水で３回抽出する。集められた有機層は塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過した後、減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質はカラムクロマトグラフィーで３２ｍｇの標題化合物を収得する。
【０３４４】
［実施例２７０ないし２７６］
実施例２６９と類似の方法にて実施例２７０ないし２７６を製造する。
【０３４５】
実施例２６９ないし２７６の一般式及びＮＭＲ分析データを、下記の一般式１１０及び表２０に表した。
【０３４６】
【化１２６】
0005859544.tif 000167
【０３４７】
【表２０】
0005859544.tif 000168
［実施例２７７］（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−５−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−３−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（一般式１１１）の製造
【０３４８】
【化１２７】
0005859544.tif 000169
５−クロロ−３−（４−メチルフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ）と（Ｓ）２−メトキシメチルピロリジン（０．０２ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に入れ、８０℃で一晩撹拌する。反応物を室温まで下げた後、減圧蒸留で溶媒と揮発性物質を除去する。残ったろ液はエチルアセテート（２０ｍｌ）と水で３回抽出する。集められた有機層は塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過した後、減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質はカラムクロマトグラフィーで５３ｍｇの標題化合物を収得する。
【０３４９】
［実施例２７８ないし２８４］
実施例２７７と類似の方法にて実施例２７８ないし２８４を製造する。
【０３５０】
実施例２７８ないし２８４の一般式及びＮＭＲ分析データを、下記の一般式１１２及び表２１Ａ〜表２１Ｂに表した。
【０３５１】
【化１２８】
0005859544.tif 000170
【０３５２】
【表２１Ａ】
0005859544.tif 000171
【０３５３】
【表２１Ｂ】
0005859544.tif 000172
［実施例２８５］（Ｓ）−{１−（２−ブチル−７−（３−フルオロフェニル）−３−（ｐ−トリル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）メタノール（一般式１１３）の製造
【０３５４】
【化１２９】
0005859544.tif 000173
ステップ１：２−ブチル−３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（一般式１１４）の製造
【０３５５】
【化１３０】
0005859544.tif 000174
３−ブチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２００ｍｇ）とエチル３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノエート（２５０ｍｇ）をピリジン（１０ｍＬ）溶媒下、９５℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで２１５ｍｇの標題化合物を収得する。
【０３５６】
ステップ２：５−クロロ−２−ブチル３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール［１,５−ａ］ピリミジン（一般式１１５）の製造
【０３５７】
【化１３１】
0005859544.tif 000175
２−ブチル−３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（１５０ｍｇ）をＰＯＣｌ３（３ｍＬ）とピリジン（０．１ｍｌ）に入れて加熱しながら、２時間撹拌する。反応後に室温まで冷却した後、ＰＯＣｌ３は減圧蒸留で除去する。蒸留後に残った物質にエチルアセテート（２０ｍｌ）、氷を加える。有機層を抽出した後、水とエチルアセテートでもう一度抽出する。有機層を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過する。有機層を減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質からカラムクロマトグラフィーで１００ｍｇの標題化合物を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz） δ 7.96 （m、2H）、7.47 （m、2H）、7.39 （d、J = 8.1 Hz、2H）、7.21 （m、2H）、 6.85 （s、1H）、2.81 （q、J = 8.4 Hz、2H）、2.44 （s、3H）、1.62 （m、2H）、1.32 （m、2H）、0.84 （t、J = 7.2Hz、3H）。
【０３５８】
ステップ３：（Ｓ）−（１−（３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−ブチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールの製造
５−クロロ−２−ブチル−３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール［１,５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ）と（Ｓ）ピロリン−２−イル  メタノール（１７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に入れ、８０℃で一晩撹拌する。反応物を室温まで下げた後、減圧蒸留で溶媒と揮発性物質を除去する。残ったろ液はエチルアセテート（２０ｍｌ）と水で３回抽出する。集められた有機層は塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過した後、減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質からカラムクロマトグラフィーで５８ｍｇの標題化合物を収得する。
【０３５９】
［実施例２８８ないし２９３］
実施例２８７と類似の方法にて実施例２８８ないし２９３を製造する。
【０３６０】
実施例２８８ないし２９３の一般式及びＮＭＲ分析データを、下記の一般式１１６及び表２２に表した。
【０３６１】
【化１３２】
0005859544.tif 000176
【０３６２】
【表２２】
0005859544.tif 000177
［実施例２９４］（Ｓ）−（１−（７−（４−フルオロフェニル）−２−プロピル−３−（ｐ−トリル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（一般式１１７）の製造
【０３６３】
【化１３３】
0005859544.tif 000178
ステップ１：２−ブチル−３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（一般式１１８）の製造
【０３６４】
【化１３４】
0005859544.tif 000179
３−ブチル−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２００ｍｇ）とエチル３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノエート（２５０ｍｇ）をピリジン（１０ｍＬ）溶媒下、９５℃で一晩撹拌する。反応温度を室温まで下げた後、反応溶媒を減圧蒸留で除去する。残った反応物はエチルアセテートと水で抽出する。抽出した有機溶媒層は塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で脱水する。脱水した有機溶媒層は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで２１５ｍｇの標題化合物を収得する。
【０３６５】
ステップ２：５−クロロ−２−ブチル−３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール［１,５−ａ］ピリミジン（一般式１１９）の製造
【０３６６】
【化１３５】
0005859544.tif 000180
２−ブチル−３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（１５０ｍｇ）をＰＯＣｌ３（３ｍＬ）とピリジン（０．１ｍｌ）に入れて加熱しながら、２時間撹拌する。反応後に室温まで冷却した後、ＰＯＣｌ３は減圧蒸留で除去する。蒸留後に残った物質にエチルアセテート（２０ｍｌ）、氷を加える。有機層を抽出した後、水とエチルアセテートでもう一度抽出する。有機層を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過する。有機層を減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質からカラムクロマトグラフィーで１００ｍｇの標題化合物を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz） δ 7.96 （m、2H）、7.47 （m、2H）、7.39 （d、J = 8.1 Hz、2H）、7.21 （m、2H）、 6.85 （s、1H）、2.81 （q、J = 8.4 Hz、2H）、2.44 （s、3H）、1.62 （m、2H）、1.32 （m、2H）、0.84 （t、J = 7.2Hz、3H）。
【０３６７】
ステップ３：（Ｓ）−（１−（３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−ブチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールの製造
５−クロロ−２−ブチル−３−（４−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール［１,５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ）と（Ｓ）ピロリン−２−イル  メタノール（１７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に入れ、８０℃で一晩撹拌する。反応物を室温まで下げた後、減圧蒸留で溶媒と揮発性物質を除去する。残ったろ液はエチルアセテート（２０ｍｌ）と水で３回抽出する。集められた有機層は塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過した後、減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質からカラムクロマトグラフィーで５８ｍｇの標題化合物を収得する。
【０３６８】
［実施例２９５ないし３０４］
実施例２９４と類似の方法にて実施例２９５ないし３０４を製造する。
【０３６９】
実施例２９５ないし３０４の一般式及びＮＭＲ分析データを、下記の一般式１２０及び表２３Ａ〜表２３Ｂに表した。
【０３７０】
【化１３６】
0005859544.tif 000181
【０３７１】
【表２３Ａ】
0005859544.tif 000182
【０３７２】
【表２３Ｂ】
0005859544.tif 000183
［実施例３０５］（Ｒ）−（１−（３−（４−クロロフェニル）−７−フェニル−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−イル）メタノール（一般式１２１）の製造
【０３７３】
【化１３７】
0005859544.tif 000184
５−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−７−フェニル−２−メチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（６０ｍｇ）と（Ｒ）ピロリン−２−イル  メタノール（１７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に入れ、８０℃で一晩撹拌する。反応物を室温まで下げた後、減圧蒸留で溶媒と揮発性物質を除去する。残ったろ液はエチルアセテート（２０ｍｌ）と水で３回抽出する。集められた有機層は塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過した後、減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質をカラムクロマトグラフィーで精製して４０ｍｇの標題化合物を収得する。1H NMR （CDCl3、300MHz） δ 7.94 （m、2H）、7.55 （m、5H）、7.40 （d、J=8.4Hz、2H）、6.17 （s、1H）、4.46 （br、1H）、3.78-3.52 （m、4H）、2.47 （s、3H）、2.15-1.99 （m、3H）、1.78-1.69 （m、1H）。
【０３７４】
［実施例３０６］（Ｒ）−{１−［２−メトキシメチル−７−（４−（フルオロメチル）フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−２−イル}メタノール（一般式１２２）の製造
【０３７５】
【化１３８】
0005859544.tif 000185
５−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（６０ｍｇ）と（Ｒ）ピロリン−２−イル  メタノール（１８ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に入れ、８０℃で一晩撹拌する。反応物を室温まで下げた後、減圧蒸留で溶媒と揮発性物質を除去する。残ったろ液はエチルアセテート（２０ｍｌ）と水で３回抽出する。集められた有機層は塩水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４でろ過した後、減圧蒸留で溶媒を除去する。残った物質をカラムクロマトグラフィーで精製して５６ｍｇの標題化合物を収得する。
【０３７６】
［試験例２］ＣＢ１受容体阻害作用の評価
ＣＢ１（Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  １）受容体が安定して発現される細胞株にＣＢ１受容体のアゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔ）を処理すると、ＣＢ１受容体が活性化することで細胞内へのカルシウムイオンの流入が増加するようになる。このとき、実験対象化合物を処理してカルシウム移動が抑制される度合いを測定することにより、ＣＢ１受容体阻害作用を評価することができる。
【０３７７】
先ず、ヒトのＣＢ１  ｃＤＮＡが安定して発現されるＣｈｅｍ−１細胞株（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ、＃ＨＴＳ０１９Ｃ）を、実験一日前日に〜５０,０００セル／ウェルになるように９６−ウェル細胞培養プレートに入れ、３７℃、５％  ＣＯ２細胞培養器で一晩培養した。実験当日、培養培地を振るい落とし、実験バッファ溶液（Ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）を含むＨＢＳＳ試薬）２００μｌ／ウェルで注意深く１回洗浄（ｗａｓｈｉｎｇ）した。カルシウムイオンの流れは実験キット（Ｆｌｕｏ−４  ＮＷ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔｓ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｂｅｓ（登録商標）、＃Ｆ３６２０６）を用い、提案された実験方法に従って測定された。このとき、測定しようとする各実施例の化合物は、所望の濃度で最終０．５％  ＤＭＳＯになるように処理され、対照群は実施例の化合物は含まずに０．５％  ＤＭＳＯだけを含むものとし、反応時間は１０分にした。ＣＢ１受容体を安定して発現しているＣｈｅｍ−１細胞においてＣＢ１受容体のアゴニストとしての１μＭ  Ｒ−（＋）−ＷＩＮ５５２１２−2（Ｓｉｇｍａ、＃Ｗ１０２）によって誘導される細胞内カルシウム濃度の変化をフレックス・ステイション３（Ｆｌｅｘ  Ｓｔａｔｉｏｎ  ３）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ、ＵＳＡ）で８０秒間測定して、カルシウムイオンの流れ（Ｃａ２＋ｆｌｕｘ）を測定した。
【０３７８】
各実施例の化合物と１μＭ  Ｒ−（＋）−ＷＩＮ５５２１２−２を処理して得られたカルシウムイオンの濃度変化は、８０秒間の各ウェルにおける最大値と最小値の差を通じて求めた後、次のような式にて％抑制率を計算し、ＣＢ１受容体に対する各化合物の阻害効能を求めた。
【０３７９】
【数１】
0005859544.tif 000186
DRFU:最大相対的蛍光単位（Max Relative fluorescence units）-最小相対的蛍光単位（Min Relative fluorescence units）
DRFUCompound:最終０．５％  ＤＭＳＯ内の化合物と最終０．５％  ＤＭＳＯ内に溶かした１μＭ Ｒ-（＋）−ＷＩＮ５５２１２−２刺激が加えられたウェルの蛍光（fluorescence）最大値と最小値との差
DRFUBlank:最終１％  ＤＭＳＯだけに加えられたウェルの蛍光（fluorescence）最大値と最小値との差
DRFUControl:最終０．５％  ＤＭＳＯと最終０．５％  ＤＭＳＯ内に溶かした１ｕＭ Ｒ−（＋）−ＷＩＮ５５２１２−２刺激が加えられたウェルの蛍光（fluorescence）最大値と最小値との差
各実施例の化合物によるＣＢ１受容体阻害値を、表２４Ａ〜表２４Ｃに表した。
【０３８０】
【表２４Ａ】
0005859544.tif 000187
【０３８１】
【表２４Ｂ】
0005859544.tif 000188
【０３８２】
【表２４Ｃ】
0005859544.tif 000189
表２４Ａ〜表２４Ｃから分かるように、各実施例の化合物を処理した場合、カルシウムの移動が抑制されることを確認することができる。すなわち、各実施例の化合物は、優れたＣＢ１受容体阻害効果を有する。
【０３８３】
一方、実施例３０５及び３０６は、それぞれ実施例５及び２２２の（Ｒ）型異性体であり、これらのＣＢ１受容体阻害効能は、それぞれ実施例５及び２２２に比べて低かった。すなわち、（Ｒ）型よりは（Ｓ）型のほうが抑制効果に優れ、これは、（Ｓ）型が（Ｒ）型に比べてより優れたＣＢ１受容体阻害効果を有することを意味する。
【０３８４】
［試験例３］高脂肪食餌によって誘導された肥満マウスにおける抗肥満効能の評価
６週齢のＣ５７／ＢＬマウス（中央実験動物）を群当たり１０匹ずつ４週間高脂肪食餌（脂肪６０％）によって肥満を誘導した後、群当たり平均体重がほぼ同一になるように群を分離した。実施例２２１と２３８を１％メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）溶液に均質に懸濁し、４週間にわたって１回／一日、５日／週の間隔で所定の時間に１０ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇで経口投与した。このとき、対照群は１％メチルセルロース溶液だけを１０ｍｌ／ｋｇで経口投与した群に設定し、７日毎に対照群と投与群の体重変化量を測定し、その結果は図２に示した。
【０３８５】
図２から分かるように、実施例を投与した場合、高脂肪食餌によって誘導された肥満マウスの体重を減少させた。すなわち、実施例の化合物は、優れた抗肥満効果を有することを確認することができる。
【０３８６】
以下、本発明の一側面に係る化合物、そのプロドラッグ、その異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物またはその溶媒和物を含む薬学組成物の剤形例をより詳細に説明するが、薬学組成物は様々な剤形で応用可能であって、これらは、本発明を限定するためのものではなく、単に具体的に説明するためのものである。
【０３８７】
［剤形例１］錠剤の製造
実施例..................................５０ｍｇ
とうもろこし澱粉........................１００ｍｇ
乳糖....................................１００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム................２ｍｇ
ビタミンＣ..............................５０ｍｇ
前記成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法によって打錠して錠剤を製造する。
【０３８８】
［剤形例２］カプセル剤の製造
実施例.................................５０ｍｇ
とうもろこし澱粉........................１００ｍｇ
乳糖....................................１００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム................２ｍｇ
ビタミンＣ..............................５０ｍｇ
セリン..................................５０ｍｇ
通常のカプセル剤の製造方法によって前記成分を混合してゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造する。
【０３８９】
［剤形例３］液剤の製造
実施例....................................１００ｍｇ
異性化糖..................................１０ｇ
マンニトール..............................５ｇ
ビタミンＣ................................５０ｍｇ
セリン....................................５０ｍｇ
油脂......................................適量
精製水....................................残量
通常の液剤の製造方法によって精製水にそれぞれの成分を加えて溶解させ、レモン香を適量加えてから前記成分を混合した後、精製水を加えて総量１００ｍｌに調節し、茶色ビンに充填し滅菌して液剤を製造する。
【０３９０】
［剤形例４］クリーム
表２５のようにクリームを通常の方法によって製造することができる。
【０３９１】
【表２５】
0005859544.tif 000190
【図１】
0005859544.tif 000202
【図２】
0005859544.tif 000203