(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
0005841529.tif 000163
（式中、環Ａは置換基を有していてもよいピリジン環を示し；環ＢはＧ及び窒素原子Ｎを環の構成原子として含み、環ＢのＧがＣＨ又はＮである複素環であって、置換基を有していてもよいピロリジン環、ピペリジン環又はピペラジン環を示し；Ｒ１は置換基を有していてもよいアルキレン基を示し；Ｒ２ａ及びＲ２ｂの双方が置換基を有していてもよいベンゼン環であるか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂのうち一方が置換基を有していてもよいベンゼン環であり、他方が置換基を有していてもよいチアゾール環であり；Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、環Ｂがピロリジン環であるとき、Ｘはピロリジン環の３−位に結合し、環Ｂがピペリジン環であるとき、Ｘはピペリジン環の４−位に結合しており；Ｚはヒドロキシル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基を示し、置換基−Ｃ（Ｏ）−Ｚは、環Ａのピリジン環の窒素原子を基準として２−位又は４−位に結合しており；ｎは０又は１を示し、ｎが０であるとき、環Ｂはピペラジン環を示し、ｎが１であるとき、環Ｂはピロリジン又はピペリジン環を示す。）
で表される複素環化合物又はその塩。
【請求項２】
環Ａが、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基およびハロアルコキシ基から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよいピリジン環であり、
環Ｂがピロリジン環、ピペリジン環又はピペラジン環であり、
Ｒ１がハロゲン原子を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂの双方が同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基およびハロアルコキシ基から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよいベンゼン環であるか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂのうち一方が前記置換基を有していてもよいベンゼン環であり、他方が前記置換基を有していてもよいチアゾール環であり；
Ｚがヒドロキシル基；Ｃ１−６アルコキシ基；アミノ基；又はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基から選択された少なくとも一種の置換基が窒素原子に置換したＮ−置換アミノ基である
請求項１記載の複素環化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ１が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキレン基であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂの双方がベンゼン環であるか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂのうち一方がベンゼン環であり、他方がチアゾール環であり、ベンゼン環及びチアゾール環は同一又は異なって、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびハロＣ１−６アルコキシ基から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよく、
Ｚがヒドロキシル基；Ｃ１−４アルコキシ基；アミノ基；又はＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル−カルボニル基から選択された少なくとも一種の置換基が窒素原子に置換したＮ−置換アミノ基である
請求項１又は２記載の複素環化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−３アルキレン基であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが同一又は異なって、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−３アルキル基、ハロＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基およびハロＣ１−３アルコキシ基から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよいベンゼン環であり、
Ｚがヒドロキシル基；Ｃ１−３アルコキシ基；アミノ基；Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル−カルボニル基から選択された少なくとも一種の置換基が窒素原子に置換したＮ−置換アミノ基である
請求項１〜３のいずれかに記載の複素環化合物又はその塩。
【請求項５】
環Ａがピリジン環であり、
環Ｂがピペリジン環又はピペラジン環であり、
Ｒ１がＣ１−２アルキレン基であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが同一又は異なって、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−３アルキル基、フルオロＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基およびフルオロＣ１−３アルコキシ基から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよいベンゼン環であり、
Ｚがヒドロキシル基；Ｃ１−２アルコキシ基；アミノ基；Ｃ１−２アルキル基、Ｃ１−２アルキル−カルボニル基から選択された少なくとも一種の置換基が窒素原子に置換したＮ−置換アミノ基である
請求項１〜４のいずれかに記載の複素環化合物又はその塩。
【請求項６】
（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イルメチル）ピリジンカルボン酸、
｛４−［（ハロフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジンカルボン酸、
｛４−［（Ｃ１−４アルキルフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジンカルボン酸、
｛４−［（フルオロＣ１−４アルキルフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジンカルボン酸、
｛４−［（Ｃ１−４アルコキシフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジンカルボン酸、
｛４−［（フルオロＣ１−４アルコキシフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジンカルボン酸、
｛４−［ビス（ハロフェニル）メトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジンカルボン酸、
｛４−［ビス（ハロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピリジンカルボン酸、
（３−ベンズヒドリルオキシピロリジン−１−イルメチル）ピリジンカルボン酸、
又はこれらの塩から選択された請求項１記載の複素環化合物又はその塩。
【請求項７】
（Ｉ）下記式（１２）
【化２】
0005841529.tif 000164
（式中、環Ｂ，Ｇ，Ｘ，ｎ，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂは前記請求項１に同じ）
で表される化合物と、下記式（１３）
【化３】
0005841529.tif 000165
（式中、Ｙ１はハロゲン原子を示し、Ｚ１はアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基を示し、環Ａ，Ｒ１は前記請求項１に同じ）
で表される化合物との反応により、請求項１記載の式（１）においてＺがアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基である複素環化合物を製造する方法。
【請求項８】
（II）下記式（１５）
【化４】
0005841529.tif 000166
（式中、Ｙ２はハロゲン原子を示し、環Ａ，環Ｂ，Ｒ１，Ｇ，Ｘ，ｎ，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂは前記請求項１に同じ）
で表される化合物と、下記式（１６）
【化５】
0005841529.tif 000167
（式中、Ｒ５はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基を示す）
で表される化合物と、一酸化炭素との反応により、請求項１記載の式（１）においてＺがアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基である複素環化合物を製造する方法。
【請求項９】
Ｚがアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基である複素環化合物を加水分解又はアミド結合形成反応に供し、Ｚがヒドロキシル基、アミノ基又はＮ−置換アミノ基である複素環化合物を製造する請求項７又は８記載の方法。
【請求項１０】
Ｚがアミノ基である複素環化合物をアルキル化又はアシル化反応に供し、ＺがＮ−アルキルアミノ基又はＮ−アシルアミノ基である複素環化合物を製造する請求項９記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む抗アレルギー剤。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む抗ヒスタミン剤。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む抗炎症剤。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、アレルギー疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と担体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環化合物（又は薬理活性化合物）、抗アレルギー剤（又はＨ１受容体拮抗剤）、及び医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬理活性を有する化合物として、種々の複素環化合物が知られている。特表２００７−５３４６９６号公報（特許文献１）には、式［ＡＨ］−Ａ（ＡＨは、抗ヒスタミン部分を示し、Ａは、ＳＰおよびＺを含むリンカー分子を示し、ＳＰはスペーサ分子であり、Ｚは、薬剤調節部分である）で表される改変型抗ヒスタミン化合物が開示されている。この文献にはフェニラミン様化合物、ジフェンヒドラミン様化合物も記載されている。
【０００３】
ＷＯ ０３／０５７２２３（特許文献２）には、下記式で表されるδオピオイド受容体アゴニストが開示されている。【０００４】
【化１】
0005841529.tif 000002
【０００５】
（Ａｒ１は置換基を有していてもよい５又は６員炭化水素環又は芳香族複素環を示し；Ｚは水素、カルボキシル基又はそのエステル基などを示し；Ｇは炭素又は窒素を示し；Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル基など示し；Ｒ３，Ｒ４は水素又はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ４はＣ＝Ｏ基を形成してもよく；Ｒ５は水素、アルコキシ基などを示し；Ｒ６はフェニル、ハロゲンなどを示し；Ｒ７は水素、Ｃ１−８アルキル基などを示す）
ＷＯ ０１／０４６１６６（特表２００３−５１８１０７号公報、特許文献３）には、異常Ｎ型カルシウムチャネル活性に関連する状態を処置するための下記式で表される化合物（ベンズヒドリル（benzhydril）及び６員複素環式部分を含有するピペラジン誘導体）が開示され、発作、片頭痛、慢性神経障害性疼痛および急性疼痛、高血圧症、不整脈などの処置に有用であることも記載されている。【０００６】
【化２】
0005841529.tif 000003
【０００７】
（Ｚ１及びＺ２は、Ｎ又はＣＨを示し、Ｚ１及びＺ２の一方はＮであり；ｎ１は１、ｎ２は０又は１であり；Ｘ１及びＸ２は直鎖リンカーであり；Ａｒは、芳香族単環又は芳香族複素環式単環を表し、Ｃｙは、脂肪族環式単環又は複素環式単環などを表し；Ｙａ及びＹｂは、芳香族単環又は芳香族複素環式単環、脂肪族環式単環又は複素環式単環などであり；ｌ１は０又は１であり；Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１６アリールアルキルなどを示す）
この特許文献３には、Ｚ１及びＺ２がＮ、Ｘ１がＣ２−６アルキレン基又は−Ｃ１−５アルキレン−ＣＯ−、Ｘ２がメチレン基、エチレン基又はアルケニレン基、Ｙａがシクロヘキシル基及びフェニル基、Ａｒがフェニル基である化合物が具体的に記載されている。【０００８】
特開２００４−５１６００号公報（特許文献４）には、下記式で表される造血器型プロスタグランジンＤ２合成酵素阻害剤が開示され、抗アレルギー作用、抗アレルギー性炎症、及び／又は抗喘息作用を有することも記載されている。【０００９】
【化３】
0005841529.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｘは、単結合、Ｃ１−６アルキレン基などを表し、Ｒ１はＣ６−１０アリール基を表し、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基を表し、Ｒ３は、アシル基又は４〜１０員の環式基を表し、Ｒ４及びＲ５は、水素原子を表すか、又はＲ４とＲ５が一緒になってＣ１−４アルキレン基を表す）
この文献には、Ｘがカルボニル基、Ｒ１及びＲ２がフェニル基、Ｒ３が４−メトキシカルボニルフェニル基である化合物（化合物番号２７）も記載されている。【００１１】
特表２００９−５０４６３７号公報（特許文献５）には、肥満、精神及び神経障害の治療に有用な下記式で表されるピペラジン化合物が開示されている。【００１２】
【化４】
0005841529.tif 000005
【００１３】
（Ｇは、ＣＨ及びＮから選択され；Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素原子などを表し；ｍ及びｎは、独立して１〜５から選択され；Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−などを表し；Ｌは、結合、−（ＣＨ２）ｐ−などを表し；ｐは、０、１及び２から選択され；Ｒ３は、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ５（Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルなどを示す）などの置換基で置換されたＣ６−１０アリール基などを示し、；Ｘ及びＬの内の少なくとも１つは結合ではない）
この特許文献５には、ＧがＮ、Ｘがカルボニル基である化合物が具体的に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】特表２００７−５３４６９６号公報（特許請求の範囲、段落［0462］［0463］）
【特許文献２】ＷＯ ０３／０５７２２３（特許請求の範囲）
【特許文献３】ＷＯ ０１／０４６１６６（特許請求の範囲、段落［0010］［0077］）
【特許文献４】特開２００４−５１６００号公報（特許請求の範囲、段落［0034］表２）
【特許文献５】特表２００９−５０４６３７号公報（特許請求の範囲、実施例）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
従って、本発明の目的は、新規な複素環化合物、抗アレルギー剤（又は抗ヒスタミン剤、Ｈ１受容体拮抗剤など）およびこれらの成分を含む医薬組成物を提供することにある。【００１６】
本発明の他の目的は、安全域が広いだけでなく毒性（心毒性、癌原性）のない新規な複素環化合物、Ｈ１拮抗作用を有する抗アレルギー剤（又はＨ１受容体拮抗剤）およびこれらの成分を含む医薬組成物を提供することにある。【００１７】
本発明のさらに他の目的は、高い抗炎症作用を有し、かつ中枢神経作用の少ない新規な複素環化合物、Ｈ１拮抗作用を有する抗アレルギー剤（又はＨ１受容体拮抗剤）およびこれらの成分を含む医薬組成物を提供することにある。【００１８】
本発明の別の目的は、遅発相に有効な新規な複素環化合物、抗アレルギー剤およびこれらの成分を含む医薬組成物を提供することにある。【００１９】
本発明のさらに別の目的は、前記複素環化合物の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、アルキレン基を介して、カルボキシル基を有する芳香族同素環又は複素環と、複素環の窒素原子とが結合した骨格を有する複素環化合物が高い薬理活性（抗アレルギー作用など）を有するとともに安全域が広いだけでなく毒性（心毒性、癌原性など）が小さいことを見いだした。本発明はこれらの知見に基づいてさらに検討を加えた結果、完成したものである。【００２１】
すなわち、本発明の複素環化合物は、下記式（１）で表される化合物又はこれらの塩で表される。【００２２】
【化５】
0005841529.tif 000006
【００２３】
（式中、環Ａは置換基を有していてもよい同素環又は複素環を示し；環ＢはＧ及び窒素原子Ｎを環の構成原子として含み、置換基を有していてもよい複素環を示し、環ＢのＧはＣＨ又はＮ（窒素原子）を示し；Ｒ１はカルボニル基又は置換基を有していてもよいアルキレン基を示し；Ｒ２ａ及びＲ２ｂは同一又は異なって置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい炭化水素環（置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基などの同素環基）又は置換基を有していてもよい複素環基（置換基を有していてもよい複素環基）を示し、これらの環（同素環基又は複素環基）の置換基は互いに結合して環（炭化水素環又は複素環）を形成してもよく、この炭化水素環又は複素環は置換基を有してもよく；Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し；Ｚはヒドロキシル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基を示し；ｎは０又は１を示す。但し、環Ａがベンゼン環であるとき、又は環Ｂがピペラジン環であるとき、Ｒ１は置換基を有していてもよいアルキレン基である）
この化合物において、環Ａは、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基およびハロアルコキシ基から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよい芳香族環であってもよく、環Ａは芳香族同素環又はアレーン環（ベンゼン環など）又は芳香族複素環（５員又は６員複素環など）であってもよい。さらに、環Ａは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を含む芳香族複素環、例えば、ピリジン環などであってもよい。【００２４】
環Ｂは、脂肪族又は芳香族複素環のいずれであってもよく、例えば、脂肪族４〜１０員複素環（例えば、ピペリジン環又はピペラジン環などの脂肪族５又は６員複素環）であってもよい。【００２５】
Ｒ１はハロゲン原子を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキレン基）であってもよい。また、Ｒ１は直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−３アルキレン基（メチレン基などのＣ１−２アルキレン基）であってもよい。【００２６】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基（例えば、Ｃ１−６アルキル基）、ハロアルキル基（例えば、ハロＣ１−６アルキル基）、アルコキシ基（例えば、Ｃ１−６アルコキシ基）およびハロアルコキシ基（例えば、ハロＣ１−６アルコキシ基）から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよいＣ６−１０アレーン環（例えば、ベンゼン環）又は芳香族５員又は６員複素環であるか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂは下記式（２）【００２７】
【化６】
0005841529.tif 000007
【００２８】
（式中、環Ｃ１及び環Ｃ２は同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基およびハロアルコキシ基から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよいＣ６−１０アレーン環又は芳香族５員又は６員複素環を示し；環Ｃ３は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アシル基およびカルボニル基から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよい４〜１０員の炭化水素環又は複素環を示し；下記式（３）【００２９】
【化７】
0005841529.tif 000008
【００３０】
で表される結合手は単結合又は二重結合を示し、ｎが０であり、かつＧがＣＨであるとき、前記結合手は二重結合を示す）
で表される三環式基を形成してもよい。
さらに、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは同一又は異なって、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−３アルキル基、ハロＣ１−３アルキル基（例えば、フルオロＣ１−３アルキル基）、Ｃ１−３アルコキシ基およびハロＣ１−３アルコキシ基（例えば、フルオロＣ１−３アルコキシ基）から選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよいベンゼン環であってもよい。【００３１】
さらに、Ｚはヒドロキシル基；Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、Ｃ１−４アルコキシ基）；アミノ基；又はＣ１−６アルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、Ｃ１−４アルキル−カルボニル基）から選択された少なくとも一種の置換基が窒素原子に置換したＮ−置換アミノ基であってもよく、ヒドロキシル基；Ｃ１−３アルコキシ基（例えば、Ｃ１−２アルコキシ基）；アミノ基；Ｃ１−３アルキル基（例えば、Ｃ１−２アルキル基）、Ｃ１−３アルキル−カルボニル基（例えば、Ｃ１−２アルキル−カルボニル基）から選択された少なくとも一種の置換基が窒素原子に置換したＮ−置換アミノ基であってもよい。【００３２】
なお、ＧがＣＨであるとき、ｎは１である場合が多く、ＧがＮであるときｎは０である場合が多い。また、ＧがＣＨであるとき、Ｘは酸素原子である場合が多い。【００３３】
前記式（１）で表される代表的な化合物としては、例えば、（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イルメチル）ピリジンカルボン酸、｛４−［（ハロフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジンカルボン酸、｛４−［（Ｃ１−４アルキルフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジンカルボン酸、｛４−［（フルオロＣ１−４アルキルフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジンカルボン酸、｛４−［（Ｃ１−４アルコキシフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジンカルボン酸、｛４−［（フルオロＣ１−４アルコキシフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジンカルボン酸、｛４−［ビス（ハロフェニル）メトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジンカルボン酸、｛４−［ビス（ハロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピリジンカルボン酸、（３−ベンズヒドリルオキシピロリジン−１−イルメチル）ピリジンカルボン酸、［４−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イルメチル］ピリジンカルボン酸、［４−（６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）ピペリジン−１−イルメチル］ピリジンカルボン酸などが挙げられる。これらの化合物は、塩、プロドラッグ、又は活性代謝物を形成していてもよい。【００３４】
本発明は、下記反応工程式【００３５】
【化８】
0005841529.tif 000009
【００３６】
（式中、Ｙ１はハロゲン原子を示し、Ｚ１はアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基を示し、Ｙ２はハロゲン原子を示し、Ｒ５はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基を示す。環Ａ，環Ｂ，Ｒ１，Ｇ，Ｘ，ｎ，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂは前記に同じ）
で表される反応により、前記式（１）においてＺがアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基である複素環化合物を製造し、Ｚがアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基である複素環化合物を加水分解又はアミド結合形成反応に供し、Ｚがヒドロキシル基、アミノ基又はＮ−置換アミノ基である複素環化合物を製造し、Ｚがアミノ基である複素環化合物をアルキル化又はアシル化反応に供し、ＺがＮ−アルキルアミノ基又はＮ−アシルアミノ基である複素環化合物を製造する方法も包含する。【００３７】
本発明の前記化合物又はその塩は、薬理活性（抗アレルギー作用、ヒスタミンＨ１拮抗作用、抗炎症作用など）を示す。しかも、安全域が広いだけでなく毒性（心毒性、癌原性などの遺伝毒性）がなく、安全性に優れている。さらに、中枢神経作用が小さく、覚醒又は眠気を催すことがない。そのため、本発明は、前記化合物又はその塩（薬学的に許容可能な塩）を含む抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤（又はＨ１受容体拮抗剤）、抗炎症剤も包含する。また、本発明は、前記化合物又はその塩（薬学的に許容可能な塩）を含む、アレルギー疾患（アレルギー症状、気管支喘息、鼻炎、鼻閉、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、皮膚そう痒症、痒疹、そう痒を伴う尋常性乾癬、アレルギー性結膜炎、高好酸球症候群、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ及び／又は炎症など）の予防治療剤も包含する。さらに、本発明の医薬組成物は、前記化合物又はその薬学的に許容可能な塩と担体とを含んでいる。【００３８】
なお、本明細書において、前記化合物又はその塩（又は薬学的に許容可能な塩）は、プロドラッグ、活性代謝物も包含する。
【発明の効果】
【００３９】
本発明の複素環化合物は、高い薬理活性（抗アレルギー作用、ヒスタミンＨ１拮抗作用、抗炎症作用など）を有するとともに、安全域が広いだけでなく毒性（心毒性、癌原性などの遺伝毒性）がなく、安全性に優れている。さらに、中枢神経作用が小さく、覚醒又は眠気を催すことがない。そのため、抗アレルギー剤などの医薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は試験例６での実施例２の化合物の結果を示すグラフである。
【図２】図２は試験例６での実施例１１の化合物の結果を示すグラフである。
【図３】図３は試験例６での実施例３９の化合物の結果を示すグラフである。
【図４】図４は試験例７での実施例２の化合物の結果を示すグラフである。
【図５】図５は試験例７での実施例１１の化合物の結果を示すグラフである。
【図６】図６は試験例７での実施例３９の化合物の結果を示すグラフである。
【図７】図７は試験例９での実施例２の化合物の結果を示すグラフである。
【図８】図８は試験例９での実施例１１の化合物の結果を示すグラフである。
【図９】図９は試験例９での実施例３９の化合物の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
前記式（１）において、環Ａは同素環又は複素環を示し、通常、４〜１２員環（好ましくは５〜１０員環、さらに好ましくは５員又は６員環）である。環Ａは、縮合環（同素環と複素環との縮合環など）であってもよいが、通常、単環である。環Ａは、脂肪族環であってもよいが、薬理活性を高めるためには、芳香族環であるのが好ましい。このような芳香族環は、芳香族同素環又はアレーン環又は芳香族複素環（５員又は６員複素環など）であってもよい。さらに、環Ａは、通常、複素環（例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を含む芳香族複素環）である場合が多い。複素環は同種又は異種の複数のヘテロ原子（例えば、２つの窒素原子、窒素原子と酸素原子及び／又は硫黄原子など）を含んでいてもよい。
【００４２】
環Ａとしては、例えば、脂肪族炭化水素環（シクロペンタン環、シクロヘキサン環などのＣ４−１０シクロアルカン環など）、芳香族炭化水素環（ベンゼン環、ナフタレン環などのＣ６−１０アレーン環など）、脂肪族複素環（ピランなどの酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；イソクロマン、クロマンなどの酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環と炭化水素環との縮合環；ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジンなどの窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環）、芳香族複素環（チオフェンなどの硫黄原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；硫黄原子をヘテロ原子として含む５又は６員環と炭化水素環（ベンゼン環など）との縮合環；フランなどの酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；イソベンゾフラン、クロメンなどの酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環と炭化水素環（ベンゼン環など）との縮合環；ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンなどの窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；インドール、イソインドール、イソキノリン、キノリンなどの窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環と炭化水素環（ベンゼン環など）との縮合環；プリン、ナフチリジンなどの窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環と５又は６員複素環との縮合環；チアゾール、イソチアゾールなどの窒素原子及び硫黄原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；オキサゾール、イソオキサゾールなどの窒素原子及び酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環）などが例示できる。
【００４３】
好ましい環Ａは、例えば、ベンゼン環、複素環（チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾールなどの５員環、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンなどの６員環）、特に少なくとも窒素原子をヘテロ原子として含む芳香族複素環（ピリジン、ピラジンなど）などを含む。
【００４４】
環Ａは置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル基）、ハロアルキル基［フルオロメチル基（トリフルオロメチル基など）、フルオロエチル基（２，２，２−トリフルオロエチル基、パーフルオロエチル基など）、３，３，３，２，２−ペンタフルオロプロピル基、パーフルオロプロピル基など）、これらのフルオロアルキル基に対応するクロロアルキル基などのハロＣ１−６アルキル基］、アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルコキシ基など）、ハロアルコキシ基［フルオロメトキシ基（トリフルオロメトキシ基など）、フルオロエトキシ基（２，２，２−トリフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基など）、３，３，３，２，２−ペンタフルオロプロポキシ基、パーフルオロプロポキシ基など）、これらのフルオロアルコキシ基に対応するクロロアルコキシ基などのハロＣ１−６アルコキシ基］、アシル基（ホルミル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基などのＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基、ベンゾイル基などのＣ６−１０アリール−カルボニル基、ベンジルカルボニル基などのＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基など）、アシルオキシ基（アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−６アシルオキシ基など）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基［メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基など］、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基［例えば、Ｎ−モノＣ１−６アルキルカルバモイル基、Ｎ−Ｃ１−６アシル−カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アシル−カルバモイル基など］、スルホニル基、スルホン酸アミド基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基［例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基などのＮ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ基、Ｎ−アセチルアミノ基などのＮ−Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ基など］、シアノ基、ニトロ基などが例示できる。これらの置換基は単独で又は二種以上組み合わせて置換していてもよい。
【００４５】
これらの置換基のうち、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子など）、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基、さらに好ましくはＣ１−２アルキル基）、直鎖状又は分岐鎖状ハロアルキル基［トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、パーフルオロエチル基などのフルオロＣ１−６アルキル基、好ましくはフルオロＣ１−４アルキル基、さらに好ましくはフルオロＣ１−３アルキル基）、これらのフルオロアルキル基に対応するクロロアルキル基など］、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−４アルコキシ基、さらに好ましくはＣ１−３アルコキシ基、特にＣ１−２アルコキシ基など）、直鎖状又は分岐鎖状ハロアルコキシ基［トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、３，３，３，２，２−ペンタフルオロプロポキシ基などのフルオロＣ１−６アルコキシ基、好ましくはフルオロＣ１−４アルコキシ基、さらに好ましくはフルオロＣ１−３アルコキシ基）、これらのフルオロアルコキシ基に対応するクロロアルコキシ基など］が好ましい。
【００４６】
環Ａに対する置換基の置換位置は、特に限定されず、Ｒ１の結合位置を基準にして同素環では、２−，３−，４−，５−位などであってもよく、複素環ではヘテロ原子の位置に応じて、２−，３−，４−，５−位などであってもよい。また、置換基は、複素環ではヘテロ原子（窒素原子）に置換してもよいが、通常、炭素原子に置換する場合が多い。
【００４７】
なお、環Ａに対する基−Ｃ（Ｏ）−Ｚの置換位置も、Ｒ１の結合位置を基準にして環Ａの２−，３−，４−，５−位などであってもよい。例えば、環Ａがベンゼン環である場合には、ｏ−、ｍ−、ｐ−位などであってもよく、環Ａがピリジン環である場合には、環を構成する窒素原子を基準にして、２−，３−，４−位などであってもよい。
【００４８】
環Ｂは、式（１）で表されるように、Ｇ及び窒素原子Ｎを環の構成原子として含む複素環を示し、環ＢのＧはＣＨ又はＮを示す。環Ｂは、通常、４〜１２員環（例えば、４〜１０員環、好ましくは５〜１０員環、さらに好ましくは５〜８員環（例えば、５員又は６員環など））であってもよい。
【００４９】
環Ｂは、脂肪族又は芳香族複素環のいずれであってもよく、脂肪族複素環としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、１，４−ジアゼパンなどの少なくとも１つの窒素原子をヘテロ原子として含む４〜８員環（例えば、５員又は６員環など）が例示でき、芳香族複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾールなどの少なくとも１つの窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員若しくは７員環；インドール、カルバゾール、インドリン、イソインドリンなどの窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環と炭化水素環（ベンゼン環など）との縮合環；プリンなどの窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環と、同種又は異種の５又は６員複素環との縮合環；モルホリンなどの窒素原子及び酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環などが例示できる。好ましい環Ｂとしては、脂肪族５又は６員複素環、例えば、ピペリジン環、ピペラジン環などが例示できる。
【００５０】
環Ｂは、置換基、例えば、前記環Ａと同様の置換基（ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基など）を有していてもよい。
【００５１】
Ｒ１はカルボニル基又はアルキレン基を示し、このアルキレン基は置換基を有していてもよい。アルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレン、エタン−１，１−ジイル、トリメチレン、プロピレン、プロパン−２，２−ジイル、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキレン基が例示できる。好ましいアルキレン基は、Ｃ１−６アルキレン基、例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキレン基、特に直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−３アルキレン基（例えば、メチレン基などのＣ１−２アルキレン基）、中でもメチレン基である。
【００５２】
アルキレン基の置換基は、環Ａと同様の置換基（ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基など）などであってもよい。好ましい置換基は、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ハロアルキル基［トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基などのハロＣ１−４アルキル基など］、アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ基などのＣ１−４アルコキシ基など）、ハロアルコキシ基［トリフルオロメトキシ基などのハロＣ１−４アルコキシ基など］などであってもよい。アルキレン基は、通常、無置換又はハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子など）を有している場合が多い。
【００５３】
なお、Ｒ１がカルボニル基である化合物に比べてＲ１が置換（置換基を有する）又は未置換（置換基を有さない）のアルキレン基である化合物は高い薬理活性を示す。そのため、Ｒ１は置換又は未置換のアルキレン基（例えば、メチレン基などの未置換の短鎖アルキレン基）であるのが好ましい。
【００５４】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは同一又は異なってアルキル基、同素環又は炭化水素環基［炭化水素環基［シクロアルキル基（脂肪族同素環基）、アリール基（芳香族性同素環基）］］、又は複素環基（脂肪族性又は芳香族性複素環基）を示す。アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル基などが例示できる。炭化水素環のシクロアルキル基（脂肪族同素環基）としては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基などのＣ４−１０シクロアルキル基などが例示できる。アリール基（芳香族性同素環基）としては、フェニル基、ナフチル基などのＣ６−１０アリール基が例示できる。さらに、複素環基としては、前記環Ａで例示の複素環（窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員又は６員複素環、これらの複素環と炭化水素環（ベンゼン環など）との縮合環など）に対応する基が例示でき、複素環基は脂肪族複素環基であってもよく芳香族複素環基であってもよい。
【００５５】
好ましいＲ２ａ及びＲ２ｂは、芳香族環、例えば、Ｃ６−１０アレーン環（例えば、ベンゼン環）、又は窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族５員又は６員複素環（例えば、ヘテロ原子として窒素原子を含むピリジン環などの芳香族複素環）であり、特にベンゼン環が好ましい。また、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの組み合わせとしては、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうち、少なくとも一方がベンゼン環であるのが好ましく、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの双方がベンゼン環である組み合わせ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうち、いずれか一方がベンゼン環であり、他方がシクロアルカン環（例えば、シクロヘキサン環などのＣ５−７シクロアルカン環）又は窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族５員又は６員複素環（例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、オキサゾール、チアゾールなどのヘテロ原子として窒素原子を含む芳香族複素環）である組み合わせが好ましい。
【００５６】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは同一又は異なる置換基を有していてもよい。Ｒ２ａ及びＲ２ｂの置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基）、シクロアルキル基（例えば、Ｃ４−１０シクロアルキル基）、アリール基（例えば、Ｃ６−１０アリール基）、ハロアルキル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルキル基）、アルコキシ基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基）、ハロアルコキシ基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルコキシ基）、アシル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル−カルボニル基）、アシルオキシ基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−６アシルオキシ基）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基）、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基（例えば、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、Ｃ１−６アシル−カルバモイル基など）、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ基など）、オキソ基、シアノ基、ニトロ基などが例示できる。置換基の種類に応じて、これらの置換基には、必要により、さらに置換基（フッ素原子などのハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルコキシ基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル−カルボニル基、カルボキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基など）が置換し、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、カルボキシアルキル基などを形成してもよい。
【００５７】
好ましい置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子）、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−３アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−３アルキル基（例えば、フルオロＣ１−３アルキル基）、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−３アルコキシ基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−３アルコキシ基（例えば、フルオロＣ１−３アルコキシ基）などが例示できる。
【００５８】
これらの置換基の種類は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂにおいて同じであってもよく異なっていてもよい。また、これらの置換基は、単独で又は二種以上組み合わせてＲ２ａ及びＲ２ｂに置換していてもよい。さらには、Ｒ２ａ及びＲ２ｂにおいて、置換基の置換位置は異なっていてもよい。例えば、Ｒ２ａ及びＲ２ｂに同じ置換基（ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基など）が同じ位置（例えば、ベンゼン環では、２−，３−，４−位など）に置換していてもよく、Ｒ２ａにハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基などが置換し、Ｒ２ｂは未置換であってもよい。
【００５９】
より具体的には、Ｒ２ａ及びＲ２ｂがベンゼン環であるとき、置換基は２−，３−，４−位のいずれに置換していてもよく、一方のベンゼン環の２−，３−，４−位のいずれに置換基が置換し（例えば、一方のベンゼン環の２−，３−，４−位から選択された少なくとも１つの位置に１又は複数の置換基が置換し）、他方のベンゼン環は未置換であってもよい。また、一方のベンゼン環及び他方のベンゼン環のそれぞれに置換位置を異にして置換基が置換していてもよい（例えば、一方のベンゼン環の２−又は３−位に置換基が置換し、他方のベンゼン環の４−位に置換基が置換していてもよい）。
【００６０】
さらに、Ｒ２ａ及びＲ２ｂで表される環［前記同素環（炭化水素環）又は複素環］の置換基は、互いに結合して炭化水素環又は複素環を形成してもよく、この炭化水素環又は複素環は置換基を有してもよい。より具体的には、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは下記式（２）
【００６１】
【化９】
0005841529.tif 000010
【００６２】
で表される三環式基を形成してもよい。
【００６３】
式（２）において、環Ｃ１及び環Ｃ２は同一又は異なってアレーン環（例えば、ベンゼン環などのＣ６−１０アレーン環）又は複素環（例えば、芳香族５員又は６員複素環などの脂肪族又は芳香族複素環）を示す。環Ｃ１及び環Ｃ２は同一又は異なる置換基、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子など）、アルキル基（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基など）、ハロアルキル基（トリフルオロメチル基などの直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルキル基など）、アルコキシ基（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基など）およびハロアルコキシ基（トリフルオロメトキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルコキシ基など）などから選択された少なくとも１つの置換基を有していてもよい。環Ｃ１及び環Ｃ２には１又は複数の置換基が置換していてもよい。置換基の置換部位は特に制限されず、例えば、環Ｃ３と環Ｃ１又は環Ｃ２との結合部位（式（２）において左側の結合部位）から１−位〜４−位（例えば、２−位又は３−位）に位置していてもよい。
【００６４】
環Ｃ３は、通常、４〜１０員（好ましくは５〜８員環、特に６〜８員環）である。環Ｃ３の炭化水素環又は複素環はそれぞれ脂肪族又は芳香族環であってもよく、通常、脂肪族環である場合が多い。炭化水素環は、脂肪族炭化水素環、例えば、シクロアルカン環（シクロヘキサン環、シクロへプタン環、シクロオクタン環などのＣ４−１０シクロアルカン環など）、シクロアルケン環（シクロヘキセン環、シクロヘプテン環、シクロオクテン環などのＣ４−１０シクロアルケン環など）、Ｃ４−１０シクロアルカジエン環（シクロオクタジエン環など）などであってもよく、芳香族炭化水素環（ベンゼン環などのＣ６−１０アレーン環など）であってもよい。複素環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含んでいる。複素環は、ヘテロ原子として酸素原子を含む環（例えば、オキセピン環などの６〜８員複素環など）であってもよい。環Ｃ３のヘテロ原子は、環Ｃ３の員数に応じて、環Ｃ３と環Ｃ１又は環Ｃ２との結合部位（式（２）において左側の結合部位）から１−位〜３−位（例えば、１−位又は２−位）に位置していてもよい。
【００６５】
環Ｃ３は、前記Ｒ２ａ及びＲ２ｂの置換基と同様の置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子など）、アルキル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基）、ハロアルキル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルキル基）、ヒドロキシル基、アルコキシ基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基）、ハロアルコキシ基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルコキシ基）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基）、アシル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル−カルボニル基）およびカルボニル基（又はオキソ基）から選択された少なくとも１つの置換基であってもよい。すなわち、環Ｃ３には１又は複数の置換基が置換していてもよい。置換基の置換部位は特に制限されず、例えば、環Ｃ３と環Ｃ１又は環Ｃ２との結合部位（式（２）において左側の結合部位）から１−位〜３−位（例えば、２−位又は３−位）であってもよい。
【００６６】
なお、式（２）において、下記式（３）で表される結合手は単結合又は二重結合を示し、ｎが０であり、かつＧがＣＨであるとき、前記結合手は二重結合を示す。
【００６７】
【化１０】
0005841529.tif 000011
【００６８】
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、通常、酸素原子である。
【００６９】
式（１）において、環Ａに置換基−Ｃ（Ｏ）−Ｚを導入することにより、薬理活性を大きく向上できる。Ｚで表されるアルコキシ基としては、前記環Ａの置換基と同様のアルコキシ基が例示できる。好ましいアルコキシ基は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、Ｃ１−４アルコキシ基）である。
【００７０】
シクロアルキルオキシ基としては、例えば、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ基などのＣ４−１０シクロアルキルオキシ基などが例示できる。アリールオキシ基としては、フェノキシ基、ナフトキシ基などのＣ６−１０アリールオキシ基が例示できる。アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ基などのＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルオキシ基などが例示できる。Ｎ−置換アミノ基としては、前記環Ａの置換基と同様のＮ−置換アミノ基が例示できる。好ましいＮ−置換アミノ基としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基などのＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−アセチルアミノ基などのＮ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基などが例示できる。
【００７１】
好ましいＺは、ヒドロキシル基；Ｃ１−３アルコキシ基（例えば、Ｃ１−２アルコキシ基）；アミノ基；又は窒素原子にＣ１−３アルキル基（例えば、Ｃ１−２アルキル基）、Ｃ１−３アルキル−カルボニル基（例えば、Ｃ１−２アルキル−カルボニル基）が置換基として置換したＮ−置換アミノ基（モノ又はジ置換アミノ基）である。
【００７２】
なお、Ｚは、生体内で活性な化合物を産生するプロドラッグ又は活性代謝物を形成してもよい。
【００７３】
ｎは０又は１を示す。なお、ＧがＣＨであるときｎは１である場合が多く、ＧがＮであるときｎは０である場合が多い。また、ＧがＣＨであるとき、Ｘは酸素原子である場合が多い。
【００７４】
さらに、環Ａがベンゼン環であるとき、又は環Ｂがピペラジン環であるとき、Ｒ１は置換基を有していてもよいアルキレン基である。また、Ｒ１がカルボニル基であるとき、環Ａはベンゼン環ではなく複素環である。
【００７５】
このような化合物のうち代表的な化合物は、例えば、下記式（１ａ）、特に（１ｂ）で表すことができる。
【００７６】
【化１１】
0005841529.tif 000012
【００７７】
（式中、ｐは１〜４の整数、ｍは１〜５の整数、ＧがＣＨであるときｎが１であり、ＧがＮであるときｎは０であり、環Ｃ１及び環Ｃ２は同一又は異なって、Ｃ６−１０アレーン環（例えば、ベンゼン環）又は芳香族５員又は６員複素環を示し、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子などのハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基および直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルコキシ基から選択された置換基を示し、環Ｃ１及び環Ｃ２において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの種類は同一であってもよく異なってもよい。Ｒ４ａ及びＲ４ｂは互いに結合して、前記環Ｃ３（４〜１０員の炭化水素環、又は酸素原子をヘテロ原子として含む複素環など）を形成してもよく、この環Ｃ３は前記ハロゲン原子などの置換基を有していてもよい。）
【００７８】
【化１２】
0005841529.tif 000013
【００７９】
（式中、ｐは１又は２であり、ＧがＣＨであるときｎが１であり、ＧがＮであるときｎは０であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは前記に同じであり、環Ｃ１及び環Ｃ２において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの種類は同一であってもよく異なってもよい）
前記式（１ａ）又は（１ｂ）で表される具体的な化合物としては、例えば、以下の化合物が例示できる。
【００８０】
（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イルメチル）ピリジンカルボン酸［例えば、６−（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸など］、又はこれらのエステル若しくは塩；
｛４−［（ハロフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジンカルボン酸［例えば、２−｛４−［（４−フルオロフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝イソニコチン酸など］、又はこれらのエステル若しくは塩（プロドラッグ、活性代謝物）；
｛４−［（Ｃ１−４アルキルフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジンカルボン酸［例えば、６−｛４−［フェニル−ｐ−トリルメトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボン酸など］、又はこれらのエステル若しくは塩（プロドラッグ、活性代謝物）；
｛４−［（フルオロＣ１−４アルキルフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジンカルボン酸［例えば、６−｛４−［フェニル（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボン酸など］、又はこれらのエステル若しくは塩（プロドラッグ、活性代謝物）；
｛４−［（Ｃ１−４アルコキシフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジンカルボン酸［例えば、２−｛４−［（４−メトキシフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝イソニコチン酸など］、又はこれらのエステル若しくは塩（プロドラッグ、活性代謝物）；
｛４−［（フルオロＣ１−４アルコキシフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジンカルボン酸［例えば、６−｛４−［フェニル（４−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボン酸など］、又はこれらのエステル若しくは塩（プロドラッグ、活性代謝物）；
｛４−［ビス（ハロフェニル）メトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジンカルボン酸［例えば、２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝イソニコチン酸など］、又はこれらのエステル若しくは塩（プロドラッグ、活性代謝物）；
｛４−［ビス（ハロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピリジンカルボン酸［例えば、６−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボン酸など］、又はこれらのエステル若しくは塩（プロドラッグ、活性代謝物）；
（３−ベンズヒドリルオキシピロリジン−１−イルメチル）ピリジンカルボン酸［例えば、６−（３−ベンズヒドリルオキシピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸など］、又はこれらのエステル若しくは塩（プロドラッグ、活性代謝物）；
［４−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イルメチル］ピリジンカルボン酸［例えば、６−［４−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸など］、又はこれらのエステル若しくは塩（プロドラッグ、活性代謝物）；
［４−（６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）ピペリジン−１−イルメチル］ピリジンカルボン酸［例えば、６−［４−（６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）ピペリジン−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸など］、又はこれらのエステル若しくは塩（プロドラッグ、活性代謝物）。
【００８１】
前記複素環化合物は、前記式（１）の化合物の塩（薬理学的に許容可能な酸又は塩基との塩など）も含む。このような塩を形成する酸としては、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、有機酸（酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などのオキシカルボン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸など）が例示できる。塩基としては、例えば、無機塩基（アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩など）、有機塩基（トリエチルアミンなどのアルキルアミン類、エタノールアミンなどのアルカノールアミン類、アルキレンジアミンなどのポリアミン類など）などが挙げられる。これらの酸又は塩基は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００８２】
なお、複素環化合物又はその塩は、無水物又は水和物であってもよく、溶媒和物（エタノールなどの有機溶媒などによる溶媒和物など）などであってもよい。また、複素環化合物又はその塩には、式（１）の化合物又はその塩の水和物又は溶媒和物などの他、単離された結晶（結晶多形の物質など）も含まれる。また、本発明の複素環化合物又はその塩は、前記式（１）の化合物又はその塩の互変異性体、不斉炭素原子を有する光学活性体（（Ｒ）体，（Ｓ）体、ジアステレオマーなど）、ラセミ体、又はこれらの混合物なども包含する。特に、Ｘが酸素原子又は硫黄原子である化合物は、不斉炭素原子を有するため、光学活性体であってもよい。さらに、前記複素環化合物又はその塩は、前記式（１）の化合物の基−Ｃ（Ｏ）−Ｚ、環Ａの複素環基などが修飾され、生体内で活性を発現するプロドラッグ体（又は活性代謝物）であってもよい。プロドラッグ体としては、例えば、加水分解、酸化、還元、エステル交換などの代謝により活性が発現する化合物（例えば、式（１）の化合物のエステル体、エーテル体、アルコール体、アミド体など）などが挙げられる。
【００８３】
［製造方法］
前記式（１）で表される複素環化合物又はその塩は、慣用の方法、例えば、下記の反応工程式に従って製造できる。
【００８４】
【化１３】
0005841529.tif 000014
【００８５】
（式中、Ｙ１はハロゲン原子を示し、Ｚ１はアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基を示し、環Ａ，環Ｂ，Ｒ１，Ｇ，Ｘ，ｎ，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂは前記に同じ）
Ｙ１で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、通常、塩素原子又は臭素原子である。Ｚ１で表されるアルコキシ基としては、前記Ｚと同様のアルコキシ基が例示でき、通常、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−４アルコキシ基、さらに好ましくはＣ１−２アルコキシ基）である。シクロアルキルオキシ基としては、シクロヘキシルオキシ基などのＣ４−１０シクロアルキルオキシ基が例示でき、アリールオキシ基としては、フェノキシ基などのＣ６−１０アリールオキシ基が例示でき、アラルキルオキシ基として、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基などのＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルオキシ基などが例示できる。Ｚ１は、通常、アルコキシ基又はアラルキルオキシ基である。
【００８６】
前記式（１２）で表される化合物と式（１３）で表される化合物との反応により式（１４）で表される化合物を生成できる。反応は、通常、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。化合物（１３）の使用量は、化合物（１２）１モルに対して、０．８〜５モル、好ましくは１〜３モル、さらに好ましくは１．１〜２モル程度である。
【００８７】
溶媒としては、例えば、炭化水素類（ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素類、トルエンなどの芳香族炭化水素類）、エステル類（酢酸エチルなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの環状エーテル類）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、スルホラン、アルコール類（エタノール、イソプロパノールなど）などが挙げられる。これらの溶媒は単独で又は二種以上組み合わせて混合溶媒として使用できる。塩基としては、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩など）、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノールなどのアミン類など）などが例示できる。これらの塩基は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。塩基の使用量は、化合物（２）１モルに対して当量又は過剰量（例えば、１〜１０当量、好ましくは１．１〜５当量程度）であってもよい。
【００８８】
反応は、例えば、０〜１５０℃（好ましくは１０〜１００℃、さらに好ましくは室温（２０〜２５℃程度）〜５０℃）程度の温度で行うことができる。また、反応は、空気中又は不活性ガス雰囲気（窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど）下で行うことができる。反応は、加圧下で行ってもよいが、通常、大気圧下で行われる。
【００８９】
反応終了後、生成した化合物（１４）を、慣用の分離又は精製（あるいは単離）方法、例えば、ろ過、蒸留、溶媒除去、析出、晶析、再結晶、デカンテーション、抽出、乾燥、洗浄、クロマトグラフィー、及びこれらの組み合わせなどにより、分離又は精製してもよい。
【００９０】
化合物（４）を加水分解することにより、式（１）においてＺがヒドロキシル基である化合物を得ることができる。加水分解は、慣用の方法、例えば、溶媒中、加水分解触媒（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基）の存在下で行うことができる。溶媒としては、例えば、前記例示の種々の溶媒（例えば、アルコール類など）を用いることができ、反応系には水を添加してもよい。
加水分解は、適当な温度、例えば、３０〜１５０℃又は還流下で行うことができる。なお、加水分解反応は、前記化合物（１２）と化合物（１３）との反応により生成した化合物（１４）を単離又は生成することなく、前記化合物（１２）と化合物（１３）との反応に引き続いて行うことができる。
【００９１】
反応終了後、反応生成物は、前記と同様にして分離又は精製（あるいは単離）することができる。
【００９２】
なお、前記式（１２）で表される化合物において、ＧがＮである化合物は公知であり、ＧがＣＨである化合物は、慣用の方法、例えば、酸触媒の存在下、下記式（１２ａ）で表される化合物と式（１２ｂ）で表される化合物とを脱水縮合することにより調製できる。
【００９３】
【化１４】
0005841529.tif 000015
【００９４】
酸触媒としては、例えば、硫酸などの無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸が例示でき、ルイス酸なども利用できる。反応は、通常、溶媒中で行われ、溶媒としては、脱水縮合させるため、疎水性溶媒、例えば、炭化水素類（ヘキサン、トルエンなど）、エーテル類などが利用できる。反応は、例えば、５０〜２００℃（例えば、７５〜１５０℃）程度で行うことができ、溶媒の還流下で行うことができる。
【００９５】
【化１５】
0005841529.tif 000016
【００９６】
（式中、Ｙ２はハロゲン原子を示し、Ｒ５はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基を示し、環Ａ，環Ｂ，Ｒ１，Ｇ，Ｘ，ｎ，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂは前記に同じ）
Ｙ２で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、通常、塩素原子又は臭素原子である。
【００９７】
Ｒ５で表されるアルキル基としては、前記Ｚと同様のアルコキシ基に対応するアルキル基が例示でき、通常、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基）である。Ｒ５で表されるシクロアルキル基、アリール基、アラルキル基としては、前記と同様のＣ４−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基などが例示できる。
【００９８】
式（１５）で表される化合物と式（１６）で表される化合物と一酸化炭素とを、触媒の存在下、反応（カルボニル化反応）させることにより式（１７）で表される化合物を生成できる。反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下で行われる。化合物（１６）の使用量は、化合物（１５）１モルに対して等モル以上（通常、過剰モル、例えば、１．５〜１０００モル、好ましくは２〜５００モル、さらに好ましくは５〜２００モル、特に１０〜１００モル程度）である。また、一酸化炭素の使用量も、化合物（１５）１モルに対して過剰量（例えば、２〜１０００モル、好ましくは５〜５００モルなど）であり、通常、一酸化炭素雰囲気又は一酸化炭素気流中、若しくは反応系への一酸化炭素の吹き込みにより反応を行うことができる。
【００９９】
触媒としては、カルボニル化触媒、例えば、パラジウム触媒（酢酸パラジウム、硫酸パラジウム、パラジウム錯体など）、ロジウム触媒などが例示できる。触媒の使用量は、例えば、式（１５）で表される化合物の量に対して０．１〜５０モル％、好ましくは０．５〜２０モル％、さらに好ましくは１〜１０モル％（例えば、３〜７モル％）程度であってもよい。
【０１００】
さらに、助触媒として、ホスフィン類（例えば、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、トリフェニルホスフィンなど）などを使用してもよい。助触媒の使用量は、例えば、式（１５）で表される化合物の量に対して０．１〜５０モル％、好ましくは０．５〜２０モル％、さらに好ましくは１〜１０モル％（例えば、３〜７モル％）程度であってもよい。
【０１０１】
塩基の種類と使用量は、前記化合物（１２）と化合物（１３）との反応と同様である。溶媒としては、炭化水素類（ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素類、トルエンなどの芳香族炭化水素類）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン、トリクロロエタンなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの環状エーテル類）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、スルホラン、アルコール類（エタノール、イソプロパノールなど）などが挙げられる。
【０１０２】
反応は、例えば、２０〜１５０℃（好ましくは５０〜１２０℃、さらに好ましくは５０〜１００℃）程度の温度で行うことができる。また、反応は、空気中又は不活性ガス雰囲気（窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど）下で行うことができる。反応は、大気圧下又は加圧下で行ってもよい。
【０１０３】
反応終了後、生成した化合物（１７）を、前記と同様の慣用の分離又は精製（あるいは単離）方法で分離又は精製してもよい。
【０１０４】
化合物（１７）を加水分解することにより、式（１）においてＺがヒドロキシル基である化合物を得ることができる。加水分解は前記化合物（１４）の加水分解と同様にして行うことができる。また、反応終了後、反応生成物は、前記と同様にして分離又は精製（あるいは単離）することができる。
【０１０５】
なお、前記化合物（１５）は慣用の方法、例えば、下記式（１５ａ）で表される化合物と式（１５ｂ）で表される化合物とを反応させることにより調製できる。
【０１０６】
【化１６】
0005841529.tif 000017
【０１０７】
（式中、環Ａ，環Ｂ，Ｒ１，Ｙ１，Ｙ２，Ｇ，Ｘ，ｎ，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂは前記に同じ）
化合物（１５ａ）と化合物（１５ｂ）との反応は、前記化合物（１２）と化合物（１３）との反応と同様に行うことができる。なお、Ｙ１及びＹ２が同種のハロゲン原子である場合には、化合物（１５ａ）の環ＢのＮＨに対してＹ１が優先的に反応する。好ましいＹ１はＹ２よりも脱離性の高いハロゲン原子（例えば、Ｙ２が塩素原子であれば、Ｙ１は臭素原子）であってもよい。
【０１０８】
化合物（１）が塩基性基（アミノ基、イミノ基、複素環の塩基性窒素原子など）、酸性基（カルボキシル基、スルホニル基など）を含む場合、前記例示の酸（有機酸及び／又は無機酸）又は塩基（有機塩基及び／又は無機塩基）との塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を容易に形成できる。
【０１０９】
さらに、Ｚで表されるアミノ基及びＮ−アルキルアミノ基（基−Ｃ（Ｏ）−Ｚとして、カルバモイル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基を形成）は、慣用のアミド結合形成方法、例えば、Ｚがヒドロキシル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基（基−Ｃ（Ｏ）−Ｚとして、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基などを形成）である化合物と、アンモニア、アミン類（エチルアミンなどの一級アミン類、ジメチルアミンなどの二級アミン類）と反応させることにより得ることができる。また、Ｚで表されるＮ−アルキルアミノ基又はＮ−アシルアミノ基は、Ｚがアミノ基である複素環化合物をアルキル化又はアシル化反応に供することにより形成できる。例えば、Ｚがアミノ基である化合物と、アルキルハライド（例えば、メチルクロライド、エチルクロライドなどのＣ１−６アルキルハライドなど）又はアシル化剤（例えば、アセチルクロライドなどのＣ１−４アシルクロライド、無水酢酸などの無水Ｃ１−３アルカンカルボン酸、ベンジルクロライドなどＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルクロライドなど）との反応によりＺがＮ−アルキルアミノ基又はＮ−アシルアミノ基である化合物を得ることができる。
【０１１０】
［用途及び医薬組成物］
前記式（１）で表される複素環化合物又はその塩は、高い薬理活性、例えば、抗アレルギー作用、抗ヒスタミン作用（ヒスタミンＨ１拮抗作用を含む）、抗炎症作用、止痒作用などを示すため、アレルギー疾患に対する抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤（ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤など）、抗炎症剤、止痒剤などとして有用である。また、アレルギー疾患を予防及び／又は治療するための予防治療剤として有用である。アレルギー疾患としては、例えば、アレルギー性鼻炎、鼻閉、アレルギー性皮膚炎（アトピー性皮膚炎など）、アレルギー性炎症、喘息（気管支喘息）、蕁麻疹、湿疹、皮膚そう痒症、痒疹、そう痒を伴う尋常性乾癬、アレルギー性結膜炎、高好酸球症候群、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ炎症などが例示できる。
【０１１１】
しかも、前記式（１）で表される複素環化合物又はその塩は、安全域が広く毒性が小さい。さらには、前記式（１）で表される複素環化合物又はその塩は、眠気、倦怠感などの中枢神経作用又は催眠作用が小さい。
【０１１２】
前記複素環化合物は単独で医薬として用いてもよく、担体（薬理学的又は生理学的に許容可能な担体など）と組み合わせて医薬組成物（又は製剤）として用いてもよい。本発明の医薬組成物において、担体は、医薬組成物（又は製剤）の形態（又は剤形）、投与形態、用途などに応じて、選択できる。剤形は特に制限されず、固形製剤（粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、座剤など）、半固形製剤（クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、グミ剤、フィルム状製剤、シート状製剤など）、液剤（溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、ローション剤、注射剤など）などであってもよい。また、前記粉剤及び／又は液剤などのスプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。なお、カプセル剤は、液体充填カプセルであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、本発明の製剤は、薬剤の放出速度が制御された製剤（徐放性製剤、速放性製剤）であってもよい。なお、吸入剤などで利用されるエアゾール剤において、エアゾールの発生方法は、特に制限されず、例えば、同一密封容器に医薬有効成分と噴射剤（代替フロンなど）とを充填し、スプレーする方法であってもよく、また、医薬有効成分と別の容器に充填した二酸化炭素や窒素ガスなどの圧縮ガスを用いたネブライザーやアトマイザーなどの形態による方法であってもよい。さらに、製剤は経口投与製剤であってもよく、非経口投与製剤（点鼻剤、吸入剤、経皮投与製剤など）であってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤（注射剤（水性注射剤、非水性注射剤など）などの溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、貼付剤、パップ剤など）であってもよい。本発明の製剤は固形製剤（特に経口投与製剤）である場合が多い。
【０１１３】
前記担体は、例えば、日本薬局方（局方）の他、（１）医薬品添加物ハンドブック、丸善（株）、（１９８９）、（２）「医薬品添加物事典２００７」（薬事日報社、２００７年７月発行）、（３）薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂（１９９７）、及び（４）医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年８月）などに収載されている成分（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など）の中から、投与経路及び製剤用途に応じて選択できる。例えば、固形製剤の担体としては、賦形剤、結合剤および崩壊剤から選択された少なくとも一種の担体を使用する場合が多い。また、医薬組成物は脂質を含んでいてもよい。
【０１１４】
前記賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプンなどのデンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）などの多糖類；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムなどの酸化ケイ素又はケイ酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン；寒天、アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、トラガントガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子；メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース又はその塩（カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなど）、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポピドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【０１１５】
なお、前記コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体、オイドラギット（メタアクリル酸・アクリル酸共重合物）などが用いられる。コーティング剤は、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体などの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー（オイドラギットなど）で構成された胃溶性成分であってもよい。また、製剤は、これらの腸溶性成分や胃溶性成分を剤皮に含むカプセル剤であってもよい。
【０１１６】
液剤の担体のうち油性担体としては、動植物系油剤（ホホバ油、オリーブ油、やし油、綿実油などの植物系油剤；スクアランなどの動物系油剤など）、鉱物系油剤（流動パラフィン、シリコーンオイルなど）などが例示できる。水性担体としては、水（精製又は無菌水、注射用蒸留水など）、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖液、水溶性有機溶媒［エタノール、イソプロパノールなどの低級脂肪族アルコール；（ポリ）アルキレングリコール類（エチレングリコール、ポリエチレングリコールなど）；グリセリンなど］、ジメチルイソソルビド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。また、半固形剤の担体は、前記固形製剤の担体及び／又は液剤の担体から選択してもよい。また、半固形剤の担体は、脂質を含んでいてもよい。
【０１１７】
脂質としては、ワックス類（蜜ろう、カルナバろう、ラノリン、パラフィン、ワセリンなど）、長鎖脂肪酸エステル（飽和又は不飽和脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸と多価アルコール（ポリＣ２−４アルキレングリコール、グリセリン又はポリグリセリンなど）とのエステル（グリセライドなど）など）、硬化油、高級アルコール（ステアリルアルコールなどの飽和脂肪族アルコール、オレイルアルコールなどの不飽和脂肪族アルコールなど）、高級脂肪酸（リノール酸、リノレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸など）、金属石鹸類（例えば、ヤシ油脂肪酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸金属塩など）などが例示できる。
【０１１８】
製剤においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用することができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、乳化剤（例えば、非イオン性界面活性剤などの各種界面活性剤など）、分散剤、懸濁化剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤（カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ゼラチンなどの水溶性高分子；カルボキシメチルセルロースなどのセルロースエーテル類など）、ｐＨ調整剤又は緩衝剤（クエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝剤など）、安定剤、防腐剤又は保存剤（メチルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類など）、殺菌剤又は抗菌剤（安息香酸ナトリウムなどの安息香酸類など）、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤（例えば、甘味剤など）、着色剤（ベンガラなどの染顔料など）、矯臭剤又は香料（芳香剤など）、清涼化剤、消泡剤、等張化剤、無痛化剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【０１１９】
例えば、注射剤では、通常、前記添加物として、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤などを使用する場合が多い。なお、投与時に溶解あるいは懸濁して使用するための粉末注射剤では、粉末注射剤で使用される慣用の添加剤が使用できる。
【０１２０】
また、吸入剤、経皮吸収剤などの局所投与剤では、上記添加物として、通常、溶解補助剤、安定剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤などが使用される場合が多い。
【０１２１】
本発明の医薬組成物は、有効成分の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣用の製剤化方法、例えば、第十五改正日本薬局方記載の製造法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。
【０１２２】
本発明の複素環化合物又はその塩（抗アレルギー剤、予防及び／又は治療剤、医薬組成物も含む）は、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サルなど）に対して、安全に投与される。本発明の複素環化合物又はその塩の投与量は、投与対象、投与対象の年齢、体重、性別及び状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、投与時間、剤形、投与方法などに応じて、選択できる。
【０１２３】
ヒトに対する投与量は、例えば、経口剤として使用する場合、前記複素環化合物又はその塩を遊離の形態で、１日当たり、通常、０．０１〜１，０００ｍｇ程度、好ましくは０．１〜７００ｍｇ程度、さらに好ましくは０．２〜５００ｍｇ程度である。また、注射剤として使用する場合、前記投与量は、前記複素環化合物又はその塩を遊離の形態で、１日当たり、通常、０．０１〜２００ｍｇ程度、好ましくは０．０５〜１００ｍｇ程度、さらに好ましくは０．１〜８０ｍｇ程度である。さらに、局所投与剤として使用する場合、前記投与量は、前記複素環化合物又はその塩を遊離の形態で、１日当たり、通常、０．０１〜２００ｍｇ程度、好ましくは０．０５〜１００ｍｇ程度、さらに好ましくは０．１〜８０ｍｇ程度である。
【実施例】
【０１２４】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。【０１２５】
なお、以下の製造例及び実施例において、略号は慣用の意味で用い、例えば、下記略号の意味は次の通りである。【０１２６】
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
ＭＳ：マススペクトロスコピー
ＥＩＭＳ：エレクトロンインパクトマススペクトロスコピー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｐ−ＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー
また、以下の実施例では、Ｚがヒドロキシル基である化合物を実施例に記載している。そのため、本発明の化合物（例えば、Ｚがアルコキシ基である化合物など）であっても、これらの化合物を製造例に記載している場合がある。【０１２７】
製造例１
４−ベンズヒドリルオキシピペリジン【０１２８】
【化１７】
0005841529.tif 000018
【０１２９】
４−ヒドロキシピペリジン（５０５ｍｇ，５ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液にモレキュラーシーブス、ベンズヒドロール（１．１ｇ，５．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加え、ディーンスタークコンデンサーを用いて水を除去しながら３時間還流した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、室温まで放冷し、不溶物を除去した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム液で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、表題化合物（６７６ｍｇ，５０．６％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．２−１．５（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｓ），７．１−７．４（１０Ｈ，ｍ）。【０１３０】
製造例２
５−（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボン酸メチル【０１３１】
【化１８】
0005841529.tif 000019
【０１３２】
製造例１で合成した４−ベンズヒドリルオキシピペリジン４０１ｍｇ、５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸メチル２８８ｍｇ、炭酸カリウム３５２ｍｇ、アセトニトリル３．５ｍＬの混合物を１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水に投入して有機層を分取した。飽和食塩水で有機層を洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン（容積比）＝２０：１〜１０：１）を行い、表題化合物４７５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６−２．０（４Ｈ，ｍ），２．１−２．４（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（２Ｈ，ｍ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１−７．４（１０Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ＋−１）。【０１３３】
実施例１
５−（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボン酸【０１３４】
【化１９】
0005841529.tif 000020
【０１３５】
製造例２で合成した５−（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボン酸メチル４６５ｍｇ、エタノール１．７ｍＬ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．４ｍＬの混合物を４０分間加熱還流した。水１０ｍＬ、１Ｎ塩酸３．４ｍＬを加え撹拌した。析出した結晶をろ取し、水洗した。乾燥し表題化合物３１６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）：１．４−２．３（６Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１−７．５（１０Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１（Ｍ＋）。【０１３６】
製造例３〜１２、１４、１５、１７〜２１、２３、２５〜２８、３０、３２、３４〜３５、５０、５２〜６１、６３、６５、６７〜７０、７４、７６〜７９、８１〜８３、９１、１１２、１１３、１１６〜１１９、１２１〜１２４、１２７、１２８、１３１、１３３〜１３５、１３８、１３９、１４１、１４２、１４４、１４５、１４７、１４８、１５０、１５１、１５３、１５５、１５６、１５８、１５９、１６１、１６２、１８９、１９０、１９４、１９７、１９８、２０１、２０２、２０４、２０６、２０７、実施例２〜２７、３６、３８〜５４、５６〜６２、６６、８３、８４、８６〜９３、９６、９７、１００〜１０３、１０５〜１２１、１４０〜１４９
化合物（１２）として、４−ベンズヒドリルオキシピペリジンの代わりに、製造例１６、２２、２４、２９、３１、３３、６２、６４、６６、８０、１１５、１２０、１３２、１３７、１４０、１４３、１４６、１４９、１５２、１５４、１５７、１６０、１８８、１９３、２００、２０３、２０５で合成した化合物又は公知化合物を用いる点、及び／又は化合物（１３）として、５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸メチルの代わりに、製造例１３で合成した化合物又は公知化合物を用いる点を除き、製造例２と同様にして表１〜５０に示すエステル化合物（化合物（１４））を得た。また、このエステル化合物を用いる以外、実施例１と同様にして表１〜５０に示すカルボン酸を得た。【０１３７】
【表１】
0005841529.tif 000021
【０１３８】
【表２】
0005841529.tif 000022
【０１３９】
【表３】
0005841529.tif 000023
【０１４０】
【表４】
0005841529.tif 000024
【０１４１】
【表５】
0005841529.tif 000025
【０１４２】
【表６】
0005841529.tif 000026
【０１４３】
【表７】
0005841529.tif 000027
【０１４４】
【表８】
0005841529.tif 000028
【０１４５】
【表９】
0005841529.tif 000029
【０１４６】
【表１０】
0005841529.tif 000030
【０１４７】
【表１１】
0005841529.tif 000031
【０１４８】
【表１２】
0005841529.tif 000032
【０１４９】
【表１３】
0005841529.tif 000033
【０１５０】
【表１４】
0005841529.tif 000034
【０１５１】
【表１５】
0005841529.tif 000035
【０１５２】
【表１６】
0005841529.tif 000036
【０１５３】
【表１７】
0005841529.tif 000037
【０１５４】
【表１８】
0005841529.tif 000038
【０１５５】
【表１９】
0005841529.tif 000039
【０１５６】
【表２０】
0005841529.tif 000040
【０１５７】
【表２１】
0005841529.tif 000041
【０１５８】
【表２２】
0005841529.tif 000042
【０１５９】
【表２３】
0005841529.tif 000043
【０１６０】
【表２４】
0005841529.tif 000044
【０１６１】
【表２５】
0005841529.tif 000045
【０１６２】
【表２６】
0005841529.tif 000046
【０１６３】
【表２７】
0005841529.tif 000047
【０１６４】
【表２８】
0005841529.tif 000048
【０１６５】
【表２９】
0005841529.tif 000049
【０１６６】
【表３０】
0005841529.tif 000050
【０１６７】
【表３１】
0005841529.tif 000051
【０１６８】
【表３２】
0005841529.tif 000052
【０１６９】
【表３３】
0005841529.tif 000053
【０１７０】
【表３４】
0005841529.tif 000054
【０１７１】
【表３５】
0005841529.tif 000055
【０１７２】
【表３６】
0005841529.tif 000056
【０１７３】
【表３７】
0005841529.tif 000057
【０１７４】
【表３８】
0005841529.tif 000058
【０１７５】
【表３９】
0005841529.tif 000059
【０１７６】
【表４０】
0005841529.tif 000060
【０１７７】
【表４１】
0005841529.tif 000061
【０１７８】
【表４２】
0005841529.tif 000062
【０１７９】
【表４３】
0005841529.tif 000063
【０１８０】
【表４４】
0005841529.tif 000064
【０１８１】
【表４５】
0005841529.tif 000065
【０１８２】
【表４６】
0005841529.tif 000066
【０１８３】
【表４７】
0005841529.tif 000067
【０１８４】
【表４８】
0005841529.tif 000068
【０１８５】
【表４９】
0005841529.tif 000069
【０１８６】
【表５０】
0005841529.tif 000070
【０１８７】
製造例１３
２−ブロモメチルニコチン酸エチル【０１８８】
【化２０】
0005841529.tif 000071
【０１８９】
窒素雰囲気下、２−メチルニコチン酸エチル（１．６５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素に溶解し、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（２．３１ｇ，１３ｍｍｏｌ）及びアゾイソブチロニトリル（１６４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、８時間還流した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、室温まで放冷し、水で有機層を３回、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善，ハイフラッシュカラム，シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝１０：１）で精製し、表題化合物（１．４５ｇ，５９．４％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ）。
【０１９０】
製造例１６、２２、２４、２９、３１、３３、６２、６４、６６、１１５、１２０、１５４、１６８、１７０、１８８、２１４、２１７
化合物（１２ａ）として、ベンズヒドロールの代わりに他の公知化合物を用いる点、及び／又は化合物（１２ｂ）として、４−ヒドロキシピペリジンの代わりに他の公知化合物を用いる点を除き、製造例１と同様の操作を行い、表５１〜５３に示す化合物（１２）を得た。【０１９１】
【表５１】
0005841529.tif 000072
【０１９２】
【表５２】
0005841529.tif 000073
【０１９３】
【表５３】
0005841529.tif 000074
【０１９４】
製造例３６
５−（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イルメチル）−２−クロロピリジン【０１９５】
【化２１】
0005841529.tif 000075
【０１９６】
５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸メチルの代わりに２−クロロ−５−クロロメチルピリジンを用いる以外は、製造例２と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６−２．３（６Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），３．４−３．６（３Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｓ），７．１−７．４（１１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ＋＋１）。【０１９７】
製造例３７
５−（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸プロピル【０１９８】
【化２２】
0005841529.tif 000076
【０１９９】
製造例３６で合成した５−（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イルメチル）−２−クロロピリジン７２１ｍｇ、酢酸パラジウム２１ｍｇ、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン４１ｍｇ、炭酸カリウム３８０ｍｇ、ｎ−プロパノール７．０ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．５ｍＬの混合物を一酸化炭素雰囲気下、外温９０℃で７時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルで希釈した。水に投入し有機層を分取した。飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去の後、ｐ−ＴＬＣを行い表題化合物５６９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．６−２．０（６Ｈ，ｍ），２．０−２．３（２Ｈ，ｍ）．２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），３．３−３．７（３Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｓ），７．１−７．４（１０Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３（Ｍ＋−１），２６２（base peak）。【０２００】
実施例２８
５−（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸【０２０１】
【化２３】
0005841529.tif 000077
【０２０２】
製造例２で合成した化合物の代わりに製造例３７で合成した５−（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸プロピルを用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）：１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．５−２．８（２Ｈ，ｍ），３．２−３．５（１Ｈ，ｍ）．３．５６（２Ｈ，ｓ），５．６２（２Ｈ，ｓ），７．１−７．５（１０Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１（Ｍ＋−１），２２０（base peak）。【０２０３】
製造例３８
４−（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イルメチル）−２−ブロモピリジン【０２０４】
【化２４】
0005841529.tif 000078
【０２０５】
製造例１で合成した４−ベンズヒドリルオキシピペリジン９０４ｍｇ、ジクロロメタン６．４ｍＬ、２−ブロモ−４−ピリジンカルバルデヒド６２９ｍｇの混合物を５０分間撹拌した。トリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム１．０７５ｇを少しずつ加え１４時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し重曹水に投入した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝２：１〜１：１）に付し、表題化合物１．０２７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６−２．３（６Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），３．３−３．６（３Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），７．１−７．４（１１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋）。【０２０６】
製造例３９、４１、４４、４６、４８、実施例２９〜３０、３２〜３４
化合物（１５）として、製造例３６で合成した化合物の代わりに、製造例３８、４０、４３、４５、４７で合成した化合物を用いる以外、製造例３７と同様にして表５４〜５６に示すエステル化合物（化合物（１７））を得た。また、このエステル化合物を用いる以外、実施例１と同様にして表５４〜５６に示すカルボン酸を得た。【０２０７】
【表５４】
0005841529.tif 000079
【０２０８】
【表５５】
0005841529.tif 000080
【０２０９】
【表５６】
0005841529.tif 000081
【０２１０】
製造例４０、４３、４５、４７
カルバルデヒド化合物として、２−ブロモ−４−ピリジンカルバルデヒドの代わりに他の公知化合物を用いる以外は、製造例３８と同様の操作を行い、表５７に示す化合物（１５）を得た。【０２１１】
【表５７】
0005841529.tif 000082
【０２１２】
製造例４２
６−（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−カルボン酸メチル【０２１３】
【化２５】
0005841529.tif 000083
【０２１４】
１００ｍＬ３口フラスコへ製造例１で合成した４−ベンズヒドリルオキシピペリジン４．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２５ｍＬを仕込み内温−１０℃に冷却した。そこへ１．６Ｍｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液）１１ｍＬ（１７ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を内温−５℃以下で滴下し同温にて３０分間攪拌した。【０２１５】
別に準備した２，６−ピリジンカルボン酸ジメチル２．９ｇ（１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液を−２０℃まで冷却し、上記反応物を−１０℃以下で滴下した。滴下終了後同温にて５分間熟成し徐々に室温へ昇温し一晩攪拌した。【０２１６】
反応終了を確認後、内容物を濃縮し残渣へ酢酸エチル、水を加えて分液抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル（容積比）＝１０：１）にて精製し表題化合物３．１ｇ（６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．７−２．０（４Ｈ，ｍ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．６−３．９（４Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ）５．５２（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．３Ｈｚ），７．９−８．０（１Ｈ，ｍ），８．１−８．２（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０（Ｍ＋），１６６（base peak）。【０２１７】
実施例３１
６−（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−カルボン酸【０２１８】
【化２６】
0005841529.tif 000084
【０２１９】
製造例４２で合成した６−（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−カルボン酸メチル２５０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのナス型フラスコへ仕込み、エタノール１０ｍＬにて溶解させた。そこへ１Ｎ水酸化ナトリウム０．９ｍＬを添加し室温にて反応させた。反応終了を確認後、系内容物を濃縮し残渣へ水を加えて希釈した。そこへ１Ｎ塩酸を用いて中和し生じた白色結晶を吸引ろ過し減圧乾燥にて表題化合物２００ｍｇ（８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）：１．４１（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），３．３−３．８（５Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ），７．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋），１６７（base peak）。【０２２０】
製造例４９
５−（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イルメチル）ピロール−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステル【０２２１】
【化２７】
0005841529.tif 000085
【０２２２】
１００ｍＬ３口フラスコへアルゴン雰囲気下製造例１で合成した４−ベンズヒドリルオキシピペリジン１．１ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ホルミルピロール−２−カルボン酸メチル１．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン２０ｍＬを仕込み内温０℃に冷却した。そこへ水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム１．３ｇ（６．１ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を内温−５℃以下で添加し同温にて５分間攪拌した後、室温まで昇温し一晩攪拌した。【０２２３】
反応終了を確認後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液にてクエンチし、水を加えて洗浄した。【０２２４】
有機層を水にて再度洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥させ溶媒を濃縮し黄色オイルを得た。次いでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝１０：１）にて精製し表題化合物１．０ｇ（５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．５７（９Ｈ，ｓ），１．７−１．９（４Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．６−２．７（２Ｈ，ｍ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ＋＋１），５７（base peak）。【０２２５】
実施例３５
５−（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸【０２２６】
【化２８】
0005841529.tif 000086
【０２２７】
製造例４９で合成した５−（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イルメチル）ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル７９０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）、メタノール２０ｍＬを５０ｍＬナス型フラスコへ仕込み室温下攪拌した。次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６．０ｍＬ（６．０ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ．）を滴下し内温６０℃にて終夜攪拌した。【０２２８】
反応終了を確認後、溶媒を留去し水を加えて希釈した。１Ｎ塩酸にて中和し生じた白色結晶を吸引ろ過にてろ取し、減圧乾燥後、表題化合物３４０ｍｇ（８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），３．０−３．２（４Ｈ，ｍ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ），１１．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１（Ｍ＋＋１），１６７（base peak）。【０２２９】
製造例５１
６−［（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イル）ジフルオロメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル【０２３０】
【化２９】
0005841529.tif 000087
【０２３１】
１００ｍＬ３口フラスコへ製造例４２で合成した６−（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−カルボン酸メチル６４０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）、シクロペンチルメチルエーテル３０ｍＬを仕込みアルゴン置換した。次いで室温下オキザリルクロライド１９０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を滴下し１時間攪拌した。その後加熱還流下終夜攪拌した。反応終了後を確認後、冷却し溶媒を濃縮乾固した。得られた残渣へジメチルイミダゾリジノン２０ｍＬ、フッ化ナトリウム２５０ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）を順次添加し室温下終夜攪拌した。反応終了を確認後、沈殿物をろ別しろ液を濃縮後カラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム／酢酸エチル（容積比）＝１０：１）し表題化合物３８０ｍｇ（５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４−１．８（４Ｈ，ｍ），３．３−３．９（５Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），７．２−７．５（１０Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ＋＋１），１６７（base peak）。【０２３２】
実施例３７
６−［（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イル）ジフルオロメチル］ピリジン−２−カルボン酸【０２３３】
【化３０】
0005841529.tif 000088
【０２３４】
製造例５１で合成した６−［（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イル）ジフルオロメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル３８０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのナス型フラスコへ仕込み、エタノール１０ｍＬにて溶解させた。そこへ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．７ｍＬを添加し室温にて反応させた。反応終了を確認後、系内容物を濃縮し残渣へ水を加えて希釈した。そこへ１Ｎ塩酸を用いて中和しクロロホルムを加えて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒濃縮後、得られた褐色油状物をカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム／メタノール（容積比）＝３：１）し表題化合物３０６ｍｇ（８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）：１．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３−３．８（５Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｓ），７．２−７．５（１０Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋＋１），１６７（base peak）。【０２３５】
製造例７１
２，５−チオフェンジカルボン酸ジエチル【０２３６】
【化３１】
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【０２３７】
２，５−チオフェンジカルボン酸（８６１ｍｇ，５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、濃硫酸（１．６ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を加え、一夜加熱還流した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、室温まで放冷し、エタノールを減圧下留去した後、残渣に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物（１．１４ｇ，１００％）の結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｓ）。【０２３８】
製造例７２
５−ヒドロキシメチルチオフェン−２−カルボン酸エチル【０２３９】
【化３２】
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【０２４０】
製造例７１で合成した２，５−チオフェンジカルボン酸ジエチル（１．１４ｇ，５ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１１３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、水を加え、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム，シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝３：２）で精製し、表題化合物（４９１ｍｇ，５２．７％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）。
【０２４１】
製造例７３
５−クロロメチルチオフェン−２−カルボン酸エチル【０２４２】
【化３３】
0005841529.tif 000091
【０２４３】
製造例７２で合成した５−ヒドロキシメチルチオフェン−２−カルボン酸エチルのトルエン懸濁液に、塩化チオニル２１２μＬを滴加し、３０分間還流した。室温まで放冷し、１時間撹拌した。ＴＬＣにて反応の終了を確認した後、溶媒を留去した。得られた残渣を、精製することなしに次の反応に使用した。【０２４４】
製造例７５
４−（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル【０２４５】
【化３４】
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【０２４６】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ホルミルピロール−２−カルボン酸メチルの代わりに４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−カルボン酸エチルを用いる以外は、製造例４９と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）１．６−２．０（４Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．３−３．６（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｓ），７．２−７．５（１１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋），１６７（base peak）。【０２４７】
実施例５５
４−（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸【０２４８】
【化３５】
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【０２４９】
製造例２で合成した化合物の代わりに製造例７５で合成した４−（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルを用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．８−２．２（４Ｈ，ｍ），２．９−３．３（４Ｈ，ｍ），３．８−４．０（３Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ＋−１），１６７（base peak）。【０２５０】
製造例８０
（±）−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン【０２５１】
【化３６】
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【０２５２】
４−ヒドロキシピペリジン（１．７ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液にモレキュラーシーブス、（２，４−ジフルオロフェニル）フェニルメタノール（３．６９ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（３．８４ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）を加え、ディーンスタークコンデンサーを用いて水を除去しながら３時間還流した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、室温まで放冷し、不溶物を除去した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム液で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、表題化合物（２．８ｇ，５４．９％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４−１．７（３Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），３．０−３．６（３Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｓ），６．７−６．９（２Ｈ，ｍ），７．２−７．５（６Ｈ，ｍ）。【０２５３】
実施例６３
２−（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イルメチル）−６−メチルピリジン【０２５４】
【化３７】
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【０２５５】
５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸メチルの代わりに２−ブロモメチル−６−メチルピリジンを用いる以外は、製造例２と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６−２．０（４Ｈ，ｍ），２．１−２．４（２Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１−７．５（１１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ＋＋１），１０７（base peak）。【０２５６】
実施例６４
１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−４−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）ピペラジン【０２５７】
【化３８】
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【０２５８】
４−ベンズヒドリルオキシピペリジンの代わりに公知化合物である１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンと５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸メチルの代わりに２−ブロモメチル−６−メチルピリジンを用いる以外は、製造例２と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．２−２．７（１１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｓ），６．８−７．１（５Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２−７．４（４Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ＋），１０７（base peak）。【０２５９】
製造例８４
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン【０２６０】
【化３９】
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ピリジン−４−イルメタノール（２．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３．３ｇ，２２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．０ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出を行ない、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して表題化合物（４．５ｇ，１００％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．１２（６Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），８．５５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ）。【０２６１】
製造例８５
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン−１−オキシド【０２６２】
【化４０】
0005841529.tif 000098
【０２６３】
製造例８４で合成した４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン（１．１ｇ，５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、ジクロロメタンに溶解し、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（１．９ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温までゆっくりと昇温した後、一夜撹拌した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、チオ硫酸ナトリウム液で過剰のｍ−クロロ過安息香酸を除去し、２Ｎ水酸化ナトリウムで３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して表題化合物（１．２ｇ，１００％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．１２（６Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。【０２６４】
製造例８６
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル【０２６５】
【化４１】
0005841529.tif 000099
【０２６６】
製造例８５で合成した４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン−１−オキシド（１．２ｇ，５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、トリエチルアミンに溶解し、トリメチルシリルシアニド（７４４μＬ，６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間撹拌した。反応の終了をＨＰＬＣで確認した後、室温まで放冷し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して表題化合物（２６０ｍｇ，２０．９％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．１３（６Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。【０２６７】
製造例８７
４−ヒドロキシメチルピリジン−２−カルボニトリル【０２６８】
【化４２】
0005841529.tif 000100
【０２６９】
製造例８６で合成した４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（２６０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、濃硫酸（１２３μＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、一夜還流した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、室温まで放冷し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して表題化合物（１１１ｍｇ，７８．８％）を黄白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：４．８３（２Ｈ，ｓ），７．５−７．６（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。【０２７０】
製造例８８
４−クロロメチルピリジン−２−カルボニトリル【０２７１】
【化４３】
0005841529.tif 000101
【０２７２】
製造例８７で合成した４−ヒドロキシメチルピリジン−２−カルボニトリル（１１１ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、塩化チオニル（７３μＬ）を加え、３０分間還流した。その後室温まで放冷し、１時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、溶媒を留去し、得られた残渣を精製することなく次の反応に使用した。【０２７３】
製造例８９
（±）−４−｛４−［（４−フルオロフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジノ−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボニトリル【０２７４】
【化４４】
0005841529.tif 000102
【０２７５】
公知化合物である（±）−４−［（４−フルオロフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン（２３７ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、製造例８８で合成した４−クロロメチルピリジン−２−カルボニトリル（１２７ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜撹拌した。反応の終了をＨＰＬＣで確認した後、室温まで放冷し、水及びジエチルエーテルを加え、有機層を水で３回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム，シリカゲル，ヘキサン／酢酸（容積比）＝２：１）で精製し、表題化合物（１５６ｍｇ，４６．８％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．７−１．９（４Ｈ，ｍ），２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），３．４−３．６（３Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２−７．４（７Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）。【０２７６】
実施例６５
（±）−４−｛４−［（４−フルオロフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボン酸【０２７７】
【化４５】
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【０２７８】
製造例８９で合成した（±）−４−｛４−［（４−フルオロフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジノ−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボニトリル（１５６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、５０％水酸化ナトリウム液（５ｍＬ）を加え、８時間還流した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、室温まで放冷し、溶媒を留去した。残渣を少量の水に溶解し、６Ｎ塩酸で液性を中性とした後、析出した固体を集め、温エタノールで洗浄し、表題化合物（９０ｍｇ，５４．９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）：１．８−２．２（４Ｈ，ｍ），２．９−３．３（４Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｂｒ），４．４１（２Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｓ），７．１−７．５（８Ｈ，ｍ），７．９−８．１（１Ｈ，ｍ），８．２−８．４（１Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）
ＥＩＭＳ：ｍ／ｅ  ４２１．３（Ｍ＋）
製造例９０
５−ブロモメチル−２−メトキシ安息香酸メチル【０２７９】
【化４６】
0005841529.tif 000104
【０２８０】
窒素雰囲気下、２−メトキシ−５−メチル安息香酸メチル（９０１ｍｇ，５ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（８９０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（２４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、室温まで放冷し、溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で有機層を３回、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善，ハイフラッシュカラム，シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝１０：１）で精製し、表題化合物（５７０ｍｇ，４４．０％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．５６（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）。【０２８１】
製造例９２
８−クロロ−１１−ピペリジン−４−イリデン−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン【０２８２】
【化４７】
0005841529.tif 000105
【０２８３】
４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸エチル（３８３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に３０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、一夜還流した。溶媒を留去し、得られた残渣を水に溶解し、濃塩酸で中和した。酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物（２９０ｍｇ，９３．３％）を黄白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．３−２．４（４Ｈ，ｍ），２．６−２．９（４Ｈ，ｍ）３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．２−３．５（２Ｈ，ｍ），７．１−７．２（４Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．９Ｈｚ）。【０２８４】
製造例９３
３−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イリデン）ピペリジン−１−イルメチル］安息香酸メチル【０２８５】
【化４８】
0005841529.tif 000106
【０２８６】
製造例９２で得られた化合物（１２０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、３−ブロモメチル安息香酸メチル（９９ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５９ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜撹拌した。溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水で３回、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善，ハイフラッシュカラム，シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル５：１）で精製し、表題化合物（１７０ｍｇ，９５．０％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．１−２．５（６Ｈ，ｍ），２．７−２．９（４Ｈ，ｍ），３．３−３．５（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．１−７．２（４Ｈ，ｍ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ）７．５−７．６（１Ｈ，ｍ），７．９−８．０（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，４．９Ｈｚ）。【０２８７】
実施例６７
３−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イリデン）ピペリジン−１−イルメチル］安息香酸【０２８８】
【化４９】
0005841529.tif 000107
【０２８９】
製造例９３で得られた化合物（１７０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３７０μＬの混合物を２時間加熱還流した。冷後、水３ｍＬ、１Ｎ塩酸７４０μＬを加え撹拌した。析出した結晶をろ取、水洗、乾燥し表題化合物（１０４ｍｇ、６３．２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）：２．７−２．９（４Ｈ，ｍ），３．３−３．４（８Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｓ），７．１−７．４（４Ｈ，ｍ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．８−８．２（４Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ），１０．７４（１Ｈ，ｂｒ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．１（Ｍ＋）【０２９０】
製造例９４、９５、９７〜１００、１０２〜１０７、１０９〜１１１、実施例６８〜８２
化合物（１２）として、製造例９２で合成した化合物の代わりに、製造例９６、１０１、１０８で合成した化合物を用いる点、及び／又は化合物（１３）として、３−ブロモメチル安息香酸メチルの代わりに他の公知化合物を用いる点を除き、製造例９３と同様にして表５８〜６５に示すエステル化合物（化合物（１４））を得た。また、このエステル化合物を用いる以外、実施例６７と同様にして表５８〜６５に示すカルボン酸を得た。【０２９１】
【表５８】
0005841529.tif 000108
【０２９２】
【表５９】
0005841529.tif 000109
【０２９３】
【表６０】
0005841529.tif 000110
【０２９４】
【表６１】
0005841529.tif 000111
【０２９５】
【表６２】
0005841529.tif 000112
【０２９６】
【表６３】
0005841529.tif 000113
【０２９７】
【表６４】
0005841529.tif 000114
【０２９８】
【表６５】
0005841529.tif 000115
【０２９９】
製造例９６、１０１、１０８、１５７、１６０
ピペリジニルエステル化合物として、４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸エチルの代わりに他の公知化合物を用いる以外は、製造例９２と同様の操作を行い、表６６に示すピペリジン化合物（化合物（１２））を得た。【０３００】
【表６６】
0005841529.tif 000116
【０３０１】
製造例１１４、１２５、１２６、１２９、１３０、１３６、実施例８５、９４、９５、９８、９９、１０４
化合物（１２）として、（±）−４−［（４−フルオロフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジンの代わりに、製造例１３２で合成した化合物又は公知化合物を用いる点、及び／又はカルボニトリル化合物として、４−クロロメチルピリジン−２−カルボニトリルの代わりに、製造例８８で合成した化合物又は公知化合物を用いる以外、製造例８９と同様にして表６７〜７０に示すシアノ化合物を得た。また、このシアノ化合物を用いる以外、実施例６５と同様にして表６７〜７０に示すカルボン酸を得た。【０３０２】
【表６７】
0005841529.tif 000117
【０３０３】
【表６８】
0005841529.tif 000118
【０３０４】
【表６９】
0005841529.tif 000119
【０３０５】
【表７０】
0005841529.tif 000120
【０３０６】
製造例１３２
（±）−１−［（４−フルオロフェニル）フェニルメチル］ピペラジン【０３０７】
【化５０】
0005841529.tif 000121
【０３０８】
（±）−（４−フルオロフェニル）フェニルメタノールに塩化チオニルを加え、室温で一夜撹拌した。反応の終了をＨＰＬＣで確認した後、酢酸エチルを加え、さらに水を加えた。炭酸水素ナトリウムで中和した後、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、残渣をアセトニトリルに溶解し、ピペラジン（１．７ｇ，２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加え、一夜還流した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、不溶物を除去し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、表題化合物（３．９ｇ，７２．７％）を黄白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．３３（４Ｈ，ｂｒｓ），２．８８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．２−４．３（２Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１−７．４（７Ｈ，ｍ）。【０３０９】
製造例１３７、１４０、１４３、１４６、１４９、１５２、２０３
化合物（１２ａ）として、（±）−（４−フルオロフェニル）フェニルメタノールの代わりに他の公知化合物を用いる以外は、製造例１３２と同様の操作を行い、表７１に示すピペラジン化合物（化合物（１２））を得た。【０３１０】
【表７１】
0005841529.tif 000122
【０３１１】
実施例１２２
（±）−｛４−［（４−フルオロフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン−１−イル｝（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン【０３１２】
【化５１】
0005841529.tif 000123
【０３１３】
公知化合物である（±）−４−［（４−フルオロフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン２．４３１ｇ、４−メチルピリジン−２−カルボン酸９７４ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．９２２ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物１．９５６ｇ、ピリジン２９ｍＬ、４−ジメチルアミノピリジン２０８ｍｇの混合物を１．８時間撹拌した。塩水にあけ酢酸エチルで２回抽出した。飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（容積比）＝２０：１〜１５：１）にて精製し表題化合物１．６６１ｇ（５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．６−２．０（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．２−３．４（１Ｈ，ｓ），３．５−４．１（４Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．９−７．１（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．１−７．４（７Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ＋）。【０３１４】
製造例１６３
（±）−２−｛４−［（４−メトキシフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝イソニコチン酸エチル【０３１５】
【化５２】
0005841529.tif 000124
【０３１６】
公知化合物である（±）−４−［（４−メトキシフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン２９７ｍｇ、公知化合物である２−クロロメチルイソニコチン酸エチル２４０ｍｇ、アセトニトリル２．３ｍＬ、トリエチルアミン０．２８ｍＬの混合物を一晩撹拌した。塩水にあけ酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗い硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去の後、ｐ−ＴＬＣにて精製し表題化合物３０９ｍｇ（６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６−２．０（４Ｈ，ｍ），２．１−２．４（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．３−３．６（１Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｓ），６．７−６．９（２Ｈ，ｍ），７．１−７．４（７Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，５．０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ＋＋１）。【０３１７】
実施例１２３
（±）−２−｛４−［（４−メトキシフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝イソニコチン酸【０３１８】
【化５３】
0005841529.tif 000125
【０３１９】
製造例２で合成した化合物の代わりに製造例１６３で合成した（±）−２−｛４−［（４−メトキシフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジン−１−イルメチル｝イソニコチン酸エチルを用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）：１．５−２．０（４Ｈ，ｍ），２．１−２．４（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ，ｓ），６．８−７．０（２Ｈ，ｍ），７．１−７．４（７Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（Ｍ＋−１）。【０３２０】
製造例１６４〜１６７、１７６、１７７、１８０、１８３〜１８６、２０９、２１０、２１２、２１３、２１５、２１６、２１８、２１９、実施例１２４〜１２７、１３２〜１３８、１５０〜１５７
化合物（１２）として、（±）−４−［（４−メトキシフェニル）フェニルメトキシ］ピペリジンの代わりに、製造例１７５、１７９、１８２、２０８、２１１、２１４、２１７で合成した化合物又は公知化合物を用いる点、及び／又は化合物（１３）として、２−クロロメチルイソニコチン酸エチルの代わりに他の公知化合物を用いる以外、製造例１６３と同様にして表７２〜８１に示すエステル化合物（化合物（１４））を得た。また、このエステル化合物を用いる以外、実施例１と同様にして表７２〜８１に示すカルボン酸を得た。【０３２１】
【表７２】
0005841529.tif 000126
【０３２２】
【表７３】
0005841529.tif 000127
【０３２３】
【表７４】
0005841529.tif 000128
【０３２４】
【表７５】
0005841529.tif 000129
【０３２５】
【表７６】
0005841529.tif 000130
【０３２６】
【表７７】
0005841529.tif 000131
【０３２７】
【表７８】
0005841529.tif 000132
【０３２８】
【表７９】
0005841529.tif 000133
【０３２９】
【表８０】
0005841529.tif 000134
【０３３０】
【表８１】
0005841529.tif 000135
【０３３１】
製造例１６９
６−（（Ｒ）−３−ベンズヒドリルオキシピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸エチル【０３３２】
【化５４】
0005841529.tif 000136
【０３３３】
製造例１６８で合成した（Ｒ）−３−ベンズヒドリルオキシピロリジン８．１４４ｇ、公知化合物である６−クロロメチルピリジン−２−カルボン酸エチル７．７０１ｇ、アセトニトリル６９ｍＬ、トリエチルアミン９．０ｍＬの混合物を３時間加熱還流した。放冷の後、酢酸エチルで希釈した。飽和食塩水にあけ有機層を分取した。飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン（容積比）＝１５：１〜１０：１）にて精製し表題化合物７．２２ｇ（５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８−２．２（２Ｈ，ｍ），２．５−２．９（４Ｈ，ｍ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｓ），７．１−７．４（１０Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋）。【０３３４】
実施例１２８
６−（（Ｒ）−３−ベンズヒドリルオキシピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸【０３３５】
【化５５】
0005841529.tif 000137
【０３３６】
製造例２で合成した化合物の代わりに製造例１６９で合成した６−（（Ｒ）−３−ベンズヒドリルオキシピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸エチルを用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）：１．７−２．２（２Ｈ，ｍ），２．４−２．９（４Ｈ，ｍ），３．７−４．２（３Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），７．１−７．７（１１Ｈ，ｍ），７．８−８．０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋−１）。【０３３７】
製造例１７１
６−（（Ｓ）−３−ベンズヒドリルオキシピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸エチル【０３３８】
【化５６】
0005841529.tif 000138
【０３３９】
（Ｒ）−３−ベンズヒドリルオキシピロリジンの代わりに製造例１７０で合成した（Ｓ）−３−ベンズヒドリルオキシピロリジンを用いる以外は、製造例１６９と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８−２．２（２Ｈ，ｍ），２．５−２．９（４Ｈ，ｍ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｓ），７．１−７．４（１０Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋）。【０３４０】
実施例１２９
６−（（Ｓ）−３−ベンズヒドリルオキシピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸【０３４１】
【化５７】
0005841529.tif 000139
【０３４２】
製造例２で合成した化合物の代わりに製造例１７１で合成した６−（（Ｓ）−３−ベンズヒドリルオキシピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸エチルを用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）：１．７−２．２（２Ｈ，ｍ），２．４−２．９（４Ｈ，ｍ），３．７−３．９（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｓ），７．１−７．７（１１Ｈ，ｍ），７．８−８．０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋−１）。【０３４３】
製造例１７２
２−（（Ｒ）−３−ベンズヒドリルオキシピロリジン−１−イルメチル）イソニコチン酸エチル【０３４４】
【化５８】
0005841529.tif 000140
【０３４５】
６−クロロメチルピリジン−２−カルボン酸エチルの代わりに公知化合物である２−クロロメチルイソニコチン酸エチルを用いる以外は、製造例１６９と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８−２．２（２Ｈ，ｍ），２．５−３．０（４Ｈ，ｍ），３．７−４．０（２Ｈ，ｍ），４．０−４．３（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｓ），７．１−７．４（１０Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋）。【０３４６】
実施例１３０
２−（（Ｒ）−３−ベンズヒドリルオキシピロリジン−１−イルメチル）イソニコチン酸【０３４７】
【化５９】
0005841529.tif 000141
【０３４８】
製造例２で合成した化合物の代わりに製造例１７２で合成した２−（（Ｒ）−３−ベンズヒドリルオキシピロリジン−１−イルメチル）イソニコチン酸エチルを用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）：１．７−２．１（２Ｈ，ｍ），２．４−２．９（４Ｈ，ｍ），３．７−３．９（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），７．１−７．４（１０Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．５−８．７（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋−１）。【０３４９】
製造例１７３
２−（（Ｓ）−３−ベンズヒドリルオキシピロリジン−１−イルメチル）イソニコチン酸エチル【０３５０】
【化６０】
0005841529.tif 000142
【０３５１】
６−クロロメチルピリジン−２−カルボン酸エチルの代わりに公知化合物である２−クロロメチルイソニコチン酸エチルを、（Ｒ）−３−ベンズヒドリルオキシピロリジンの代わりに製造例１７０で合成した（Ｓ）−３−ベンズヒドリルオキシピロリジンを用いる以外は、製造例１６９と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８−２．２（２Ｈ，ｍ），２．５−３．０（４Ｈ，ｍ），３．７−４．０（２Ｈ，ｍ），４．０−４．３（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｓ），７．１−７．４（１０Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７（Ｍ＋＋１）。【０３５２】
実施例１３１
２−（（Ｓ）−３−ベンズヒドリルオキシピロリジン−１−イルメチル）イソニコチン酸【０３５３】
【化６１】
0005841529.tif 000143
【０３５４】
製造例２で合成した化合物の代わりに製造例１７３で合成した２−（（Ｓ）−３−ベンズヒドリルオキシピロリジン−１−イルメチル）イソニコチン酸エチルを用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）：１．７−２．１（２Ｈ，ｍ），２．４−２．９（４Ｈ，ｍ），３．７−３．９（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），７．１−７．４（１０Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋−１）。【０３５５】
製造例１７４
（±）−（４−クロロフェニル）（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール【０３５６】
【化６２】
0005841529.tif 000144
【０３５７】
１−メチルピラゾール６．６０ｇのテトラヒドロフラン１５０ｍＬの溶液を−６０℃に冷却し、窒素雰囲気下、１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液６０ｍＬを滴下した。１時間撹拌した後、４−クロロベンズアルデヒド１１．２８８ｇのテトラヒドロフラン５０ｍＬの溶液を滴下した。７時間かけて室温に戻し、１Ｎ塩化アンモニウム水溶液１２５ｍＬを加えた。酢酸エチルで２回抽出し飽和食塩水で洗った。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝１：２＝１：３）にて精製し、表題化合物７．８９８ｇ（４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．２−７．５（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２２（Ｍ＋）。【０３５８】
製造例１７５
（±）−４−［（４−クロロフェニル）（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］ピペリジン【０３５９】
【化６３】
0005841529.tif 000145
【０３６０】
製造例１７４で合成した（±）−（４−クロロフェニル）（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール２．０７４ｇ、４−ヒドロキシピペリジン９４２ｍｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１．９４９ｇ、トルエン１００ｍＬの混合物をディーンスタークで水を除きながら４０分間加熱還流した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１．９４９ｇを追加し、さらに４．３時間、水を除きながら加熱還流した。放冷の後、トルエン、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２２ｍＬを加え、有機層を分取した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２２ｍＬ、飽和食塩水で順に洗った。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、表題化合物２．４８７ｇ（８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４−２．７（２Ｈ，ｍ），２．９−３．２（２Ｈ，ｍ），３．３−３．６（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），５．６４（１Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．１−７．５（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５（Ｍ＋）。【０３６１】
製造例１７８
（±）−（４−クロロフェニル）（チアゾール−２−イル）メタノール【０３６２】
【化６４】
0005841529.tif 000146
【０３６３】
１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液２３ｍＬのジエチルエーテル２０ｍＬの溶液を−３０℃に冷却下、２−ブロモチアゾール５．００３ｇのジエチルエーテル２０ｍＬの溶液を滴下した。１．１時間撹拌の後、４−クロロベンズアルデヒド５．５３８ｇのジエチルエーテル２０ｍＬの溶液を滴下した。１．２時間かけて室温に戻し、１Ｎ塩酸７２ｍＬと氷の混合液へ反応液をあけた。不溶物をろ過で除去した後、有機層を分取した。飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗った。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝２：１〜３：２）にて精製し、表題化合物４．４２５ｇ（６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２−７．５（５Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５（Ｍ＋）。【０３６４】
製造例１７９、１８２、２０８、２１１
（±）−（４−クロロフェニル）（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールの代わりに、製造例１７８、１８１で合成した化合物又は公知化合物を用いる以外は、製造例１７５と同様の操作を行い、表８２に示す化合物（１２）を得た。【０３６５】
【表８２】
0005841529.tif 000147
【０３６６】
製造例１８１
（±）−（４−クロロフェニル）（４−メチルチアゾール−２−イル）メタノール【０３６７】
【化６５】
0005841529.tif 000148
【０３６８】
１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液３８ｍＬのテトラヒドロフラン６ｍＬの溶液を−６０℃に冷却下、４−メチルチアゾール５．９４９ｇのテトラヒドロフラン５ｍＬの溶液を滴下した。１．５時間撹拌の後、４−クロロベンズアルデヒド８．４３４ｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬの溶液を滴下した。同温度で１．８時間撹拌の後、２時間かけて室温に戻し、５０％エタノール水１５ｍＬを加えた。反応液を水にあけジエチルエーテルを加え抽出した。飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝２：１〜１：１）にて精製し、表題化合物１０．６０２ｇ（７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．４０（３Ｈ，ｓ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．２−７．５（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９（Ｍ＋）。【０３６９】
製造例１８７
４−（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボン酸エチル【０３７０】
【化６６】
0005841529.tif 000149
【０３７１】
製造例１で合成した４−ベンズヒドリルオキシピペリジン（１．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）、４−ホルミルピラゾ−ル−３−カルボン酸エチル（６３０ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を仕込み、アルゴン置換し氷冷した。０℃にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで昇温した。ＴＬＣにて原料消失を確認後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えクエンチした。分液し水層を再びジクロロメタンにて抽出し、先の有機層と合一した。得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、表題化合物（１．３ｇ，８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ），４．３７（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋）。
【０３７２】
実施例１３９
４−（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボン酸【０３７３】
【化６７】
0005841529.tif 000150
【０３７４】
製造例２で合成した化合物の代わりに製造例１８７で合成した４−（４−ベンズヒドリルオキシピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボン酸エチルを用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．７−２．２（６Ｈ，ｍ），２．９−３．３（４Ｈ，ｍ），３．７−４．０（３Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ＋−１）。【０３７５】
製造例１９１
１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール【０３７６】
【化６８】
0005841529.tif 000151
【０３７７】
ベンズヒドリルアミン（１２ｇ，６４ｍｍｏｌ）、エピクロロヒドリン（５．９ｇ，６４ｍｍｏｌ）、メタノール３０ｍＬをアルゴン下３日間遮光保存した。ついで油浴上３日間加熱還流した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、溶媒を留去し得られた残渣にアセトンを加えてろ過した。ろ取物にエーテルを加えて溶解し、６規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、表題化合物（１．３ｇ，８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），３．４−３．７（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｓ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），７．１−７．５（１０Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８（Ｍ＋−１）。【０３７８】
製造例１９２
１−ベンズヒドリル−３−ベンズヒドリルオキシアゼチジン【０３７９】
【化６９】
0005841529.tif 000152
【０３８０】
４−ヒドロキシピペリジンの代わりに製造例１９１で合成した１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オールを用いる以外は、製造例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），３．３−３．５（２Ｈ，ｍ），４．１−４．３（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｓ），７．１−７．５（２０Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋）。【０３８１】
製造例１９３
３−ベンズヒドリルオキシアゼチジン【０３８２】
【化７０】
0005841529.tif 000153
【０３８３】
製造例１９２で得られた１−ベンズヒドリル−３−ベンズヒドリルオキシアゼチジン（１．８ｇ，４．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し氷冷した。ついで１−クロロギ酸−１−クロロエチル（１．６ｇ，１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を０℃にて滴下した。滴下終了後室温にて一夜攪拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、反応液を濃縮し、得られた残渣へメタノールを加えて室温にて攪拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール（容積比）＝１０：１）にて精製し、表題化合物（０．７９ｇ，７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：３．８−４．０（４Ｈ，ｍ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｓ），７．１−７．４（１０Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０（Ｍ＋＋１）。【０３８４】
製造例１９５
（±）−（４−フルオロフェニル）フェニルメタノール【０３８５】
【化７１】
0005841529.tif 000154
【０３８６】
ベンズアルデヒド（８．５ｇ，８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し氷浴上で冷却した。ついで４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン１．０Ｍ溶液（８８ｍＬ，８８ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。滴下終了後、室温まで昇温し、ＴＬＣで反応の終了を確認した。反応終了後、５％塩酸に注加し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／エタノール（容積比）＝１０：１）にて精製し、表題化合物（１３ｇ，８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．２７（１Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２−７．５（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０２（Ｍ＋）。【０３８７】
製造例１９６
（±）−１−（クロロフェニルメチル）−４−フルオロベンゼン【０３８８】
【化７２】
0005841529.tif 000155
【０３８９】
製造例１９５で合成した（±）−（４−フルオロフェニル）フェニルメタノール（２．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し室温にて塩化チオニル（５．１ｇ，４２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後加熱還流し、ＴＬＣにて反応の終了を確認した。反応終了後濃縮し酢酸エチルを加えて希釈し、水にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を留去し表題化合物（２．１ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：６．１３（１Ｈ，ｓ），６．９−７．１（２Ｈ，ｍ），７．２−７．５（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０（Ｍ＋）。【０３９０】
製造例１９９
（±）−４−（シクロへキシルフェニルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル【０３９１】
【化７３】
0005841529.tif 000156
【０３９２】
シクロヘキシルフェニルケトン（５．０ｇ，２７ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し氷冷した。０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（５１０ｍｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。終了後室温まで昇温し、ＴＬＣにて原料消失を確認した。反応液を濃縮後、水を加えて希釈し、１規定塩酸水溶液にて中和した。そこへ酢酸エチルを添加し、抽出後硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、精製をせず次ステップへ用いた。得られた粘性オイルをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温にて塩化チオニル（１０ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、ＴＬＣにて反応の終了を確認した。反応終了後、トルエンを加えて未反応の塩化チオニルを留去した。得られた淡黄色オイルと１−カルボエトキシ−４−ヒドロキシピペリジン（２．１ｇ，１２ｍｍｏｌ）を混和し、油浴温１３０℃にて一夜攪拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認後、放冷した。得られた残渣に酢酸エチルを加えた後、水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し褐色オイルを得た。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（容積比）＝１０：１）にて精製し、表題化合物（５．１ｇ，５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８−１．４（３Ｈ，ｍ），１．４−２．２（１４Ｈ，ｍ），３．０−３．３（３Ｈ，ｍ），３．３−３．４（１Ｈ，ｍ），３．５−３．８（２Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１−７．４（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ＋）。【０３９３】
製造例２００
（±）−４−（シクロへキシルフェニルメトキシ）ピペリジン【０３９４】
【化７４】
0005841529.tif 000157
【０３９５】
製造例１９９で得られた（±）−４−（シクロへキシルフェニルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル（１．２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、３０％水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加えて加熱還流した。ＴＬＣで反応の終了を確認後、放冷した。反応液を濃縮後水にて希釈し、１規定塩酸で中和した。得られた残渣へ酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水にて洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた化合物は、精製せずに次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８−２．０（１４Ｈ，ｍ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），２．４−２．６（１Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．１−３．３（１Ｈ，ｍ），３．１−３．３（１Ｈ，ｍ），３．９−４．２（２Ｈ，ｍ）， ７．１−７．４（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３（Ｍ＋）。【０３９６】
薬理試験方法及び試験結果
以下に、本発明の複素環化合物又はその塩の有効性及び安全性に関する薬理試験の方法及び結果について説明する。【０３９７】
試験例１（ラットＨ1受容体親和性試験）
Ｈ１受容体膜標品をラット大脳より調製した。ラットＨ1受容体膜標品１００μＬにインキュベーション緩衝液、プロメタジン８００μｍｏｌ／Ｌ溶液（SIGMA-ALDRICH社製）又はインキュベーション緩衝液に溶解した各試験化合物をそれぞれ５０μＬずつ添加した。ここで、インキュベーション緩衝液の組成（ｐＨ７．４）は、リン酸一水素二ナトリウム（５０ｍｍｏｌ／Ｌ；和光純薬工業社製）及びリン酸二水素カリウム（５０ｍｍｏｌ／Ｌ；和光純薬工業社製）である。これに８ｎｍｏｌ／Ｌ[３Ｈ]−ピリラミン（パーキンエルマー社製）を５０μＬ（最終濃度２ｎｍｏｌ／Ｌ）加えて混合した。室温にて３０分間インキュベーションした後、反応液を、セルハーベスター（モレキュラーデバイス社製）を用いてガラスフィルター上に捕集し、さらにインキュベーション緩衝液によるフィルターの洗浄を行った。ガラスフィルターを切り取り、バイアルに移してシンチレーター（ナショナルダイアグノスティクス社製）５ｍＬを加えて1時間以上振とうした後、放射能濃度を液体シンチレーションカウンターにて測定した。コントロールに対する試験化合物のヒスタミンＨ１受容体結合阻害率（％）を算出し、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）の値を求めた。結果を表Ａ及び表Ｂに示す。【０３９８】
試験例２（ヒトＨ１受容体親和性試験）
Ｈ１受容体膜標品はチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）にヒトＨ１受容体を強制発現させたものを購入し、使用した。ヒトＨ１受容体膜標品１００μＬにインキュベーション緩衝液、プロメタジン８００μｍｏｌ／Ｌ溶液又はインキュベーション緩衝液に溶解した各試験化合物をそれぞれ５０μＬずつ添加した。ここで、インキュベーション緩衝液の組成（ｐＨ７．４）は、トリス−塩酸（５０ｍｍｏｌ／Ｌ；和光純薬工業社製）及び塩化マグネシウム（５ｍｍｏｌ／Ｌ；和光純薬工業社製）である。これに８ｎｍｏｌ／Ｌ[３Ｈ]−ピリラミンを５０μＬ（最終濃度２ｎｍｏｌ／Ｌ）加えて混合した。室温にて３時間インキュベーションした後、反応液をセルハーベスターを用いて０．３％ポリエチレンイミン処理したガラスフィルター上に捕集し、さらに洗浄用緩衝液によるフィルターの洗浄を行った。ここで、洗浄用緩衝液の組成（ｐＨ７．４）は、トリス−塩酸（５０ｍｍｏｌ／Ｌ）である。ガラスフィルターを切り取り、バイアルに移してシンチレーター（ナショナルダイアグノスティクス社製）５ｍＬを加えて1時間以上振とうした後、放射能濃度を液体シンチレーションカウンターにて測定した。コントロールに対する試験化合物のヒスタミンＨ１受容体結合阻害率（％）を算出し、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）の値を求めた。結果を表Ａ及び表Ｂに示す。【０３９９】
【表８３】
0005841529.tif 000158
【０４００】
【表８４】
0005841529.tif 000159
【０４０１】
表Ａ及びＢから明らかなように、本発明の化合物は、ラットヒスタミンＨ１受容体及びヒトヒスタミンＨ１受容体に対して優れた結合阻害作用を示した。【０４０２】
試験例３（ラットヒスタミン誘発皮膚反応試験）
試験前日に剪毛し、一夜絶食したラットに、０．５％（Ｗ／Ｖ）のＣＭＣ−Ｎａ水溶液に懸濁した試験化合物を３ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。投与１時間後に１％エバンスブルー生理食塩液（東京化成工業）を５ｍＬ／ｋｇの容量で尾静脈内投与し、直ちにヒスタミン１０μｇ／０．１ｍＬ／ｓｉｔｅ（和光純薬工業社製）を背部皮内に投与した。その３０分後にジエチルエーテルにて麻酔後、頚椎脱臼により安楽死させた。皮膚を剥離し、皮内に滲出した色素斑の長径及び短径を測定し、色素面積を算出した。なお、３ｍｇ／ｋｇの経口投与により約４０％以上の抑制効果を示した試験化合物については、更に低、中、高用量を設定し、５０％抑制用量（ＩＤ５０値）を求めた。結果を表Ｃに示す。【０４０３】
試験例４（マウス皮膚反応試験）
試験前日に剪毛し、一夜絶食したマウスに０．５％（Ｗ／Ｖ）のＣＭＣ−Ｎａ水溶液に懸濁した試験化合物の低、中、高用量を経口投与した。投与１時間後に１％エバンスブルー生理食塩液を１０ｍＬ／ｋｇの容量で尾静脈内投与し、直ちにヒスタミン３μｇ／５０μＬ／ｓｉｔｅを背部皮内に投与した。その３０分後にジエチルエーテルにて麻酔後、頚椎脱臼により安楽死させた。皮膚を剥離し、皮内に滲出した色素斑の長径及び短径を測定し、色素面積を算出した。色素面積を基に５０％抑制用量（ＩＤ５０値）を求めた。結果を表Ｃに示す。【０４０４】
【表８５】
0005841529.tif 000160
【０４０５】
表Ｃから明らかなように、本発明の化合物について、ラット及びマウスにおけるヒスタミン誘発血管透過性亢進の抑制作用が認められたことから、本発明の化合物が、優れた抗ヒスタミン作用を示すことは明らかである。【０４０６】
試験例５（マウスＩｇＥ依存性耳介浮腫モデルに対する抑制効果）
マウスに抗ＤＮＰ−ＩｇＥ抗体（SIGMA-ALDRICH社製）を０．２５ｍＬ静脈内投与し、受動感作した。その翌日、抗原（ＤＮＦＢ液；和光純薬工業社製）を右耳介に塗布することにより皮膚炎（耳介の腫脹）を惹起した。抗原塗布の１時間後、２４時間後及び７日後に、右耳介の厚さを厚み測定装置（dial thickness gauge）を用いて測定した。なお、試験化合物の投与用量はマウスヒスタミン皮膚反応試験で得られたそれぞれのＩＤ５０値の１／３倍量とし、１日２回、抗原塗布の１時間前及び６時間後に経口投与した。感作前の右耳介の厚さを予め測定しておき、即時相、遅発相及び超遅発相での腫脹の抑制率を算出した。結果を表Ｄに示す。
【０４０７】
【表８６】
0005841529.tif 000161
【０４０８】
表Ｄから明らかなように、本発明の化合物は、即時相、遅発相、超遅発相に見られる耳介浮腫に対して抑制作用を示したことから、本発明の化合物が、優れた抗炎症作用を示すことは明らかである。【０４０９】
試験例６（マウス抗原誘発肺好酸球浸潤モデルに対する効果）
マウスにオボアルブミン（ＯＶＡ）８μｇ（SIGMA-ALDLICH社製）及び水酸化アルミニウムゲル２ｍｇを含む生理食塩液０．５ｍＬを２回腹腔内投与した（ｄａｙ０（１日目）及びｄａｙ５（６日目）に投与）。最終感作１週間後に午前・午後の２回に０．５％ＯＶＡ生理食塩溶液をネブライザーを用いて１回あたり１時間吸入させた。なお、試験化合物の投与用量はラット皮膚反応試験で得られたそれぞれのＩＤ５０値の５倍量とし、１日２回、午前・午後の各抗原チャレンジの３０分前に経口投与した。抗原チャレンジから約４８時間後にペントバルビタール深麻酔により安楽死させ、肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）採取を行った。ＢＡＬＦ中の総細胞数を測定した後、スメア標本を作製してメイグリュンワルド・ギムザ染色を行い、単核球、好酸球及び好中球数を測定することにより基礎データとしての細胞構成比を算出し、更に好酸球数を算出した。結果を図１〜図３に示す。【０４１０】
図１〜図３から明らかなように、本発明の化合物は、抗原誘発による肺好酸球浸潤に対して抑制作用を示したことから、本発明の化合物が、優れた抗炎症作用を示すことは明らかである。なお、図１〜３において、非チャレンジ群は、０．５％ＯＶＡ生理食塩溶液を吸入させない群（抗原チャレンジを行わない群）を示し、コントロール群は、試験化合物として０．５％ＣＭＣナトリウム溶液を投与した群を示す。また、非チャレンジ群の好酸球数は殆ど０である。【０４１１】
試験例７（マウス自発運動量に及ぼす影響）
一夜絶食したマウスに０．５％（Ｗ／Ｖ）のＣＭＣ−Ｎａ水溶液に懸濁した試験化合物を経口投与した。直ちにポリカーボネートケージに１群３匹ずつ収容し、自発運動量測定装置にて、投与直後から投与２時間後まで５分毎に累積的な自発運動量を測定した。なお、試験化合物の投与用量はマウスヒスタミン皮膚反応試験で得られたそれぞれのＩＤ５０値の５０倍量とした。結果を図４〜図６に示す。
【０４１２】
図４〜図６から明らかなように、本発明の化合物はマウスヒスタミン皮膚反応試験で得られたＩＤ５０値の５０倍量を投与してもマウス自発運動量に影響を及ぼさなかった。従って、本発明の化合物は、中枢神経作用が明らかに軽減されており、眠気等の副作用のない安全性に優れた化合物である。
【０４１３】
試験例８（マウスＩｇＥ依存性耳介浮腫モデルに対する抑制効果）
マウスに抗ＤＮＰ−ＩｇＥ抗体（SIGMA-ALDRICH社製）を０．２５ｍＬ静脈内投与し、受動感作した。その翌日、抗原（ＤＮＦＢ液；和光純薬工業社製）を右耳介に塗布することにより皮膚炎（耳介の腫脹）を惹起した。抗原塗布の１時間後、２４時間後及び７日後に、右耳介の厚さを厚み測定装置（dial thickness gauge）を用いて測定した。なお、試験化合物の投与用量はマウスヒスタミン皮膚反応試験で得られたそれぞれのＩＤ５０値の５又は１０倍量とし、１日２回、抗原塗布の１時間前及び６時間後に経口投与した。感作前の右耳介の厚さを予め測定しておき、即時相、遅発相及び超遅発相での腫脹の抑制率を算出した。結果を表Ｅに示す。【０４１４】
【表８７】
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【０４１５】
表Ｅから明らかなように、本発明の化合物は、低用量において、即時相、遅発相、超遅発相に見られる耳介浮腫に対して明らかな抑制作用を示したことから、本発明の化合物が、優れた抗炎症作用を示すことは明らかである。【０４１６】
試験例９（マウス抗原誘発肺好酸球浸潤モデルに対する効果）
マウスにオボアルブミン（ＯＶＡ）８μｇ（SIGMA-ALDLICH社製）及び水酸化アルミニウムゲル２ｍｇを含む生理食塩液０．５ｍＬを２回腹腔内投与した（ｄａｙ０（１日目）及びｄａｙ５（６日目）に投与）。最終感作１週間後に午前・午後の２回に０．５％ＯＶＡ生理食塩溶液をネブライザーを用いて１回あたり１時間吸入させた。なお、試験化合物の投与用量はマウス皮膚反応試験で得られたそれぞれのＩＤ５０値の３０〜１７０倍量とし、１日２回、午前・午後の各抗原チャレンジの３０分前に経口投与した。抗原チャレンジから約４８時間後にペントバルビタール深麻酔により安楽死させ、肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）採取を行った。ＢＡＬＦ中の総細胞数を測定した後、スメア標本を作製してメイグリュンワルド・ギムザ染色を行い、単核球、好酸球及び好中球数を測定することにより基礎データとしての細胞構成比を算出し、更に好酸球数を算出した。結果を図７〜図９に示す。【０４１７】
図７〜図９から明らかなように、本発明の化合物は、抗原誘発による肺好酸球浸潤に対して抑制作用を示すことから、本発明の化合物が、優れた抗炎症作用を示すことは明らかである。なお、図７〜９において、非チャレンジ群は、０．５％ＯＶＡ生理食塩溶液を吸入させない群（抗原チャレンジを行わない群）を示し、コントロール群は、試験化合物として０．５％ＣＭＣナトリウム溶液を投与した群を示す。また、非チャレンジ群の好酸球数は０である。【０４１８】
試験例１０（マウス自発運動量に及ぼす影響）
一夜絶食したマウスに０．５％（Ｗ／Ｖ）のＣＭＣ−Ｎａ水溶液に懸濁した試験化合物（実施例１、２、１０、１１、２２、３０、３９、４０、４１、４３、５２、８７、１２４、１３１、１３４、１３５及び１３６）を経口投与した。直ちにポリカーボネートケージに１群３匹ずつ収容し、自発運動量測定装置にて、投与直後から投与２時間後まで５分毎に累積的な自発運動量を測定した。なお、試験化合物の投与用量はマウスヒスタミン皮膚反応試験で得られたそれぞれのＩＤ５０値の３００〜２５００倍量とした。【０４１９】
試験例７と同様に、本発明の化合物はマウスヒスタミン皮膚反応試験で得られたＩＤ５０値の３００倍量以上を投与してもマウス自発運動量に影響を及ぼさなかった。従って、本発明の化合物は、中枢神経作用が明らかに軽減されており、眠気等の副作用のない安全性に優れた化合物である。
【０４２０】
製剤例１
下記処方について日局ＸＩＶの製剤総則記載の公知方法に従って錠剤を得た。【０４２１】
錠剤１錠中の処方例（全量１５０ｍｇ）：
実施例２の化合物              ３０ｍｇ
乳糖                          ６７ｍｇ
トウモロコシデンプン          ２８ｍｇ
結晶セルロース                １５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース    ８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ２ｍｇ
製剤例２
下記処方について日局ＸＩＶの製剤総則記載の公知方法に従ってカプセル剤を得た。【０４２２】
カプセル剤１カプセル中の処方例（全量１８０ｍｇ）：
実施例２の化合物              ５０ｍｇ
乳糖                        １００ｍｇ
トウモロコシデンプン          ２８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ２ｍｇ
製剤例３
実施例２の化合物１０ｍｇを生理食塩水３ｍｌに溶解し、０．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整した後、さらに生理食塩水を加えて５ｍｌとした。アンプルに分注した後、加熱滅菌し注射剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【０４２３】
本発明の医薬組成物は、アレルギー性疾患（例えば、気管支喘息、鼻炎、鼻閉、皮膚炎など）の予防及び／又は治療剤として有効である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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