(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体のうちの１種、その塩もしくはエステル：
【化１】
0006050315.tif 000155
［式中：
Ａｒは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−Ｏアルキル、アリールから選択される１個または複数の同じか、または異なる基（複数可）によって置換されていてもよいアリール基であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、−Ｏアルキル、アリールは、ハロゲン、ＯＨ、Ｏアルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、またはアルキルでさらに置換されていてもよく；
Ｒ１は、−Ｘ−（Ｙ）ｎを表し
（式中、
−Ｘ−は、−アルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−、−アリール−、−アルキルアリール−から選択され、
Ｙはそれぞれ、同じかまたは異なり、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−Ｏアルキル、−Ｏアルキルアリール、−ＯアルキルＯアルキル、−Ｏアリール、ヘテロアリール、−Ｏアリール（Ｏアルキル）、−Ｏシクロアルキル、−シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され；
ｎは、１から３である）；
Ｒ２は、Ｈ、アルキルから選択される］。
【請求項２】
Ａｒが二置換のフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）の請求項１または２に記載の化合物：
【化２】
0006050315.tif 000156
［式中：
Ｒ１は、請求項１のとおり定義され；
Ｒ３は、ハロゲン、アリール、シクロアルキル、アルキル、および−Ｏアルキルから選択され；
Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］。
【請求項４】
Ｒ１が
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、ビニル、アリル、メトキシエトキシメチル、エトキシエトキシメチル、エトキシエトキシエチル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｏ−Ｆ）］、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｍ−Ｆ）］、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｐ−Ｆ）］、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｏ−ＯＭｅ）］、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｍ−ＯＭｅ）］、または−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｐ−ＯＭｅ）］、メトキシブチル、メトキシエトキシメチル、メトキシエトキシエチル、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｏ，ｏ−Ｆ２）］、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｍ−ＣＦ３）］、−ＣＨ２−フリル、−ＣＨ２−ピリジル、（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル、４−メトキシ−ベンジル、イソプロポキシメチル、シクロペンチルオキシメチル、チオフェン−２−イルメチル、シクロプロピルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル
から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソブチル、イソプロポキシから選択される、請求項３から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
下記：
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロペンチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロペンチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸、
４−アリル−１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−プロピルピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−（２−メトキシエトキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸、
４−アリル−１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−プロピルピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−メトキシエトキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸、
４−ベンジルオキシメチル−１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
４−ベンジルオキシメチル−１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸、
４−ベンジル−１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−メトキシ−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−（２−メトキシエトキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−イソブチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−イソプロピル−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−フラン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−プロピル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−エチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
４−アリル−１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−エチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
４−ベンジル−１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メトキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−エトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−イソプロポキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−シクロペンチルオキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸
およびそれらの薬学的に許容される塩、またはそのエステルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
下記：
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸、ナトリウム塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸、アルギニン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸、カリウム塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロペンチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロペンチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
４−アリル−１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−プロピルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−（２−メトキシエトキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
４−アリル−１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−プロピルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−メトキシエトキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
４−ベンジルオキシメチル−１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
４−ベンジルオキシメチル−１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
４−ベンジル−１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−エトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−メトキシ−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−（２−メトキシエトキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸カリウム塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−イソブチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−イソプロピル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−フラン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−プロピル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−エチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
４−アリル−１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−エチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
４−ベンジル−１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メトキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−エトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−イソプロポキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−シクロペンチルオキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、
またはそれらの立体異性体のうちの１種から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）の化合物をけん化させ、
【化３】
0006050315.tif 000157
［式中、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ１は請求項１から８のいずれか一項のとおり定義され、ＡｌｋはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す］
場合によって続いて、所望の付加塩を形成するステップを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
【請求項１０】
式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
0006050315.tif 000158
を、対応する式（Ｖ）の化合物：
【化５】
0006050315.tif 000159
［式中、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ１は、請求項１から８のいずれか一項のとおり定義され、Ａｌｋは、請求項９のとおり定義され、ＬＧは脱離基である］
とカップリングすることによって、式（ＩＩＩ）の化合物を調製するステップをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＶＩ）の化合物：
【化６】
0006050315.tif 000160
［式中、ＡｒおよびＲ２は、請求項１から８のいずれか一項のとおり定義される］
を所望のハライドまたはメシレートに変換することによって、ＬＧがハライドまたはメシレートである式（ＩＶ）の化合物を調製するステップをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＶＩＩ）の化合物：
【化７】
0006050315.tif 000161
を式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化８】
0006050315.tif 000162
［式中、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ１は、請求項１から８のいずれか一項のとおり定義され、ＲはＨまたはアルキルである］と反応させ、場合によって続いて、所望の付加塩を形成するステップを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
【請求項１３】
式（ＶＩ）の化合物：
【化９】
0006050315.tif 000163
［式中、ＡｒおよびＲ２は、請求項１から８のいずれか一項のとおり定義される］
を酸化させることによって、式（ＶＩＩ）の化合物を調製するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
場合によって１種または複数の活性化剤および／またはカップリング剤の存在下で、式（ＩＸ）の化合物：
【化１０】
0006050315.tif 000164
［式中、Ａｒは、請求項１から８のいずれか一項のとおり定義される］
をＮ−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルベンズアミジンと反応させることによって、Ｒ２がＨである式（ＶＩ）の化合物を調製するステップ
をさらに含む、請求項１１または１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＶＩ）の化合物：
【化１１】
0006050315.tif 000165
［式中、Ｒ２は、Ｈ、アルキルから選択され、Ａｒは、下式の基を表す
【化１２】
0006050315.tif 000166
（式中、ＨａｌはＣｌ原子を表し、Ｒ３は、ハロゲン、アリール、シクロアルキル、アルキルから選択される）］。
【請求項１６】
移植拒絶、組織移植片拒絶、免疫障害、自己免疫性疾患、自己免疫性ブドウ膜炎、虚血、関節リウマチを包含する炎症性および慢性炎症性状態、喘息、花粉症、乾癬、アルツハイマー病、心筋炎、アトピー性皮膚炎、リンパ球性白血病、リンパ腫、敗血症、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、糖尿病、糸球体腎炎、アテローム硬化症、多臓器不全、肺炎、虚血性再灌流傷害、慢性閉塞性肺疾患、炎症を随伴する感染、ウイルス性炎症、肝炎、慢性気管支炎、肉芽腫性疾患、さらに、血管完全性の損傷に関連する障害、または癌を治療および／または予防する際に使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を、副腎皮質ステロイド、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、カルシニューリン阻害薬、ＩＬ−２受容体阻止抗体、Ｔ−細胞および他の免疫細胞枯渇化抗体、抗ＴＮＦ、ミコフェノール酸、ｍＴＯＲ阻害薬を包含する免疫抑制薬と共に含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｓ１Ｐ（スフィンゴシン−１−リン酸）受容体においてアゴニストとして作用する新規な化合物、これらの化合物を含む組成物、医薬品におけるこれらの化合物の使用、およびそれらを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｓ１Ｐは、Ｓ１Ｐ受容体に対するその作用によって様々な免疫プロセスの媒介に密に関与している生理活性なスフィンゴ脂質代謝産物である。当初は内皮分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体と称されていたＳ１Ｐ受容体は、５種の関連Ｇタンパク質共役受容体、すなわちＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１、Ｓ１Ｐ２／ＥＤＧ５、Ｓ１Ｐ３／ＥＤＧ３、Ｓ１Ｐ４／ＥＤＧ６、およびＳ１Ｐ５／ＥＤＧ８からなるファミリーである。これらの受容体は、細胞および組織に広範に分布しており、ヒトおよびげっ歯類種においてよく保存されている。
【０００３】
Ｓ１Ｐは、血小板に貯蔵され、血小板が活性化されるとそこから放出されるが、成長因子およびサイトカインなどの細胞外刺激に応答して、幅広い様々な細胞種においても合成され得る。これは、細胞増殖、分化、遊走、およびアポトーシスを包含するいくつかの細胞機能に関与しており、したがって、アテローム硬化症および癌などの病態生理学的病態において重要な役割を有していることがある。特異的なＳ１Ｐ受容体サブタイプの発現およびこれらの受容体へのその結合に応じて、Ｓ１Ｐは、これらの多様な細胞効果を発揮する。
【０００４】
ＥＤＧ１受容体は、ヒト内皮細胞におけるオーファンＧＰＣＲ（Ｇタンパク質共役受容体）として当初は単離された最初に同定されたＳ１Ｐ受容体であり、これは後に、高親和性Ｓ１Ｐ受容体をコードすることが示された。ＥＤＧ１の発現は、脾臓、脳、心臓、肺、脂肪組織、肝臓、胸腺、腎臓、および骨格筋を含めて広範にわたる。ＥＤＧ５は、オーファンＧＰＣＲ遺伝子としてラット心臓血管系および神経系から当初は単離された。その発現は広範囲にわたり；成体マウスの心臓、肺、胸腺、脳、肝臓、腎臓、脾臓、脂肪組織に、かつラットの肺、心臓、胃、腸、および副腎に存在する。ＥＤＧ３は、縮重ＰＣＲをベースとするクローニングによって、ヒトゲノムＤＮＡライブラリから、オーファンＧＰＣＲ遺伝子として単離された。ＥＤＧ５と同様に、ＥＤＧ３は、高親和性Ｓ１Ｐ受容体である。ＥＤＧ３の発現は広範囲にわたり；成体マウスの脾臓、心臓、肺、胸腺、腎臓、精巣、脳、および骨格筋に、かつヒトでは心臓、胎盤、腎臓、肝臓、膵臓、骨格筋、肺、および脳に存在する。ＥＤＧ１、ＥＤＧ５、およびＥＤＧ３受容体とは異なり、ＥＤＧ６発現は、ヒトおよびマウスにおいて、リンパ節、脾臓、肺、および胸腺に限られている。この発現パターンは、免疫系におけるＥＤＧ６の潜在的な役割を示唆している。ＥＤＧ６のインビボでの役割および機能は、まだ知られていない。ラット脳において、ＥＤＧ８は主に、白質トラクトおよび乏突起神経膠芽細胞系譜の細胞で発現され、このことは、乏突起神経膠芽細胞の成熟およびミエリン形成におけるその潜在的な役割を示唆している。刊行されている文献では、ＥＤＧ８に関する生理学的役割は分かっていない。
【０００５】
ＥＤＧ１受容体媒介応答は、リンパ系と血液との間での細胞移動をモジュレートする際に必須の役割を果たす。ＥＤＧ１受容体アゴニストは、二次リンパ臓器でのリンパ球の捕捉をもたらし、これは、臨床的に有用な免疫抑制を随伴する。免疫抑制は、臓器、組織、または細胞の移植後の拒絶を予防および／または治療するために、かつ自己免疫性障害を治療する際に望ましい。免疫抑制薬として作用する薬剤は、移植拒絶、組織移植片拒絶、免疫障害、自己免疫性障害、自己免疫性ブドウ膜炎、虚血、関節リウマチ、花粉症、多発性硬化症、敗血症、炎症性腸疾患、喘息、糖尿病、アテローム硬化症、紅斑性狼瘡、心筋炎、多臓器不全、糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、リンパ球性白血病、リンパ腫、アルツハイマー病、肺炎、乾癬などの様々な自己免疫性障害および炎症性障害、さらには、血管完全性の損傷、癌、血管形成の調節不全、または過剰な血管新生に関連する障害において有用であることが判明している。
【０００６】
最近になって、ＦＴＹ７２０（フィンゴリモド）というＥＤＧ１受容体アゴニストが、多発性硬化症の再発形態を有する患者の治療に関して、ＦＤＡによって承認された。しかしながら、ＦＴＹ７２０が無症候性徐脈の有害作用を有することを報告する一定の研究が存在し、その無症候性徐脈は、ＥＤＧ３受容体における非選択的アゴニズムによると報告されている（例えば、非特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００３／１０５７７１号
【特許文献２】国際公開第２００７／１３２３０７号
【特許文献３】国際公開第２００８／１５２１４９号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４，１４，３５０１
【非特許文献２】Ｈａｌｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４，２００４，３５０１−３５０５
【非特許文献３】Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ７６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，１９９５−１９９６，ｐａｇｅｓ  ２−２５から２−２６
【非特許文献４】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，ｐ．  １４１８
【非特許文献５】Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ，  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ−Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２
【非特許文献６】Ｒ．Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９
【非特許文献７】Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１
【非特許文献８】Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３
【非特許文献９】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  ｅｄ．；Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ａ．Ｒ．，Ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ：  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０００
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、ＥＤＧ１受容体において受容体選択性を示すＳ１Ｐ受容体アゴニスト、特に、心臓組織で発現されるＥＤＧ３受容体において低い相対的活性を示す化合物を開発することが依然として重要である（例えば、非特許文献２参照）。様々なＥＤＧ１アゴニストが、先行技術文献において開示されている。例えば、Ｍｅｒｃｋに帰属する特許文献１は、３位および５位でアリール基によって置換されているオキサジアゾール化合物であるＥＤＧ１アゴニストを開示している。この出願で開示されている化合物は全て、アゼチジニルカルボン酸またはピロリジニルカルボン酸のいずれかであった。Ｐｆｉｚｅｒに帰属する特許文献２は、３位および５位でアリール基によって置換されているオキサジアゾール環を有するＥＤＧ１受容体アゴニスト化合物を開示している。この出願で開示されている化合物は全て、アミノシクロアルキルカルボン酸、より具体的には、カルボン酸基によって置換されているアミノシクロブタンであった。特許文献３は、ＥＤＧ１アゴニストとしてのジカルボン酸に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ヒトＳ１Ｐ１受容体に対するアゴニストとして有効なある種の新規なピペリジンモノカルボン酸に関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその異性体のうちの１種、その塩もしくはエステル：
【００１１】
【化１】
0006050315.tif 000002
［式中：
Ａｒは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−Ｏアルキル、アリールから選択される１個または複数の同じか、または異なる基（複数可）によって置換されていてもよいアリール基であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、−Ｏアルキル、アリールは、ハロゲン、ＯＨ、Ｏアルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎアルキル２、アルキルでさらに置換されていてもよく；
Ｒ１は、−Ｘ−（Ｙ）ｎを表し
（式中、
−Ｘ−は、−アルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−、−アリール−、−アルキルアリール−から選択され、
Ｙはそれぞれ、同じかまたは異なり、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏアルキル、−Ｏアルキルアリール、−ＯアルキルＯアルキル、−Ｏアリール、ヘテロアリール、−Ｏアリール（Ｏアルキル）、−Ｏシクロアルキル、−シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され；
ｎは、１から３である）；
Ｒ２は、Ｈ、アルキルから選択される］
に関する。
【００１２】
好ましい実施形態では、本発明は、Ａｒがフェニル基であり、より好ましくは、Ａｒが二置換のフェニルであり、その際、置換基は、式（Ｉ）について上記で定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１３】
別段に指定されていない限り、本明細書に上記で、または下記で使用される用語は、それに対して下記に記載されている意味を有する：
【００１４】
「ハロ」、「ハル」、または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。
【００１５】
「アルキル」は、別段に指定されていない限り、鎖中に１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝であってよい脂肪族炭化水素基を表す。好ましいアルキル基は、鎖中に１〜１２個の炭素原子を有し、より好ましくは１〜８個の炭素原子を有し、最も好ましくは、鎖中に１〜６個の炭素原子を有する。特に好ましい実施形態では、アルキル基は、鎖中に１〜４個の炭素原子を有する。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、オクチル、ノニル、デシルが包含される。
【００１６】
「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子からなる非芳香族単環式または多環式炭化水素環系を指す。より好ましくはシクロアルキル基は、４〜１０個の炭素原子、より好ましくは４〜８個の炭素原子を有し、最も好ましくは４〜６個の炭素原子を有する。例示的な単環式シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが包含される。例示的な多環式シクロアルキルには、１−デカリン、ノルボルニル、アダマント−（１−または２−）イルが包含される。
【００１７】
「アリール」は、６〜１４個の炭素原子からなる芳香族単環式、二環式、または三環式炭化水素環系を指す。より好ましくはアリールは、６〜１０個の炭素原子を含有する単環式または二環式環を指す。例示的なアリール基には、フェニル、ナフチル、インデニル、フェナントリル、ビフェニルが包含される。最も好ましくはアリール基は、フェニルである。
【００１８】
「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含有し、別段に指定されていない限り、鎖中に２〜１５個の炭素原子を有する直鎖または分枝であってよい脂肪族炭化水素基を指す。好ましいアルケニル基は、鎖中に２〜１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、鎖中に約２〜８個の炭素原子を有し、最も好ましくは、鎖中に２〜４個の炭素原子を有する。例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルが包含される。
【００１９】
「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含有し、別段に指定されていない限り、鎖中に２〜１５個の炭素原子を有する直鎖または分枝であってよい脂肪族炭化水素基を指す。好ましいアルキニル基は、鎖中に２〜１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、鎖中に２〜８個の炭素原子を有し、最も好ましくは、鎖中に２〜４個の炭素原子を有する。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、ｎ−ペンチニル、４，４−ジメチル−２−ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、およびデシニルが包含される。
【００２０】
「アリールアルキル」は、アリール基で置換されているアルキル基を指す。用語「アルキル」および「アリール」は、上記で定義されたとおりである。
【００２１】
「−Ｏアリールアルキル」は、−Ｏがアリール基で置換されているアルキル基に結合している基を指す。用語「アルキル」および「アリール」は、上記で定義されたとおりである。例示的な「Ｏアリールアルキル」基には、−Ｏ−ＣＨ２−フェニルが包含される。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環員がＮ、Ｏ、Ｓなどのヘテロ原子である５員〜１４員、好ましくは５員〜１０員の芳香族単環式、二環式、または多環式環を指す。例には、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、インドリル、キノリニル、プリニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾイル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリルが包含される。
【００２３】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」は、少なくとも１個の環員がＮ、Ｏ、Ｓなどのヘテロ原子である安定な３員〜１４員、好ましくは５員〜１０員の飽和または部分不飽和の非芳香族単環式、二環式、または多環式環を指す。典型的には、ヘテロ原子には、これらに限られないが、酸素、窒素、硫黄、セレン、およびリン原子が包含される。好ましいヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄である。適切な複素環は、例えば、非特許文献３にも開示されており、その開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。好ましい非芳香族複素環式には、これらに限られないが、オキセタニル、テトライドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、イミダゾリジニル、ピラニルが包含される。好ましい飽和複素環は、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、イミダゾリジニル、より好ましくは、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルから選択される。
【００２４】
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」などはまた、２個の水素原子の除去によって形成される対応する二価「アルキレン」、「シクロアルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「アリーレン」などを指す。
【００２５】
本発明の化合物は、対応する塩を形成し得る酸性基および塩基性基を持つ。したがって本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩を包含する。塩は好ましくは、薬学的に許容される塩であってよい。酸性基は、塩基と共に塩を形成し得る。塩基は、有機アミン塩基、例えば、トリメチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トロメタミン、メグルミン、エポラミン（ｅｐｏｌａｍｉｎｅ）などであってよい。酸性基はまた、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基と共に塩を形成し得る。塩基性基は、塩酸、硫酸、臭化水素酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸などの有機酸と共に塩を形成し得る。さらに、式（Ｉ）の化合物は、第四級アンモニウム塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩を形成し得る。適切な塩のリストは、例えば、非特許文献４および非特許文献５において見出すことができ、それらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００２６】
本明細書で使用される場合、用語「患者」は、本明細書に記載されている１種または複数の疾患および状態に苦しんでいるか、または苦しむ可能性を有する哺乳動物、好ましくはヒトまたはヒトの子供などの温血動物を指す。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、本明細書に記載の疾患および状態の症状を軽減、除去、治療、または制御するのに有効な本発明の化合物の量を指す。用語「制御すること」では、本明細書に記載されている疾患および状態の進行を遅延させるか、中断するか、阻止するか、または停止することであってよいが、疾患および状態の症状全ての全体的な除去を必ずしも示さない全てのプロセスを指すことが意図されており、予防的な治療および長期使用を包含することが意図されている。
【００２８】
本明細書で使用される場合、表現「薬学的に許容される」は、適正な医学的判断の範囲内において、合理的なベネフィット／リスク比に応じて過度の毒性、刺激、アレルギー性応答、または他の問題となる合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触させるのに適している化合物、材料、組成物、または剤形を指す。
【００２９】
好ましい式（Ｉ）の化合物の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその異性体のうちの１種、その塩もしくはエステルによって表される：
【００３０】
【化２】
0006050315.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、式（Ｉ）のとおりに選択され；かつ／または
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、アリールから選択され；より好ましくはＲ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、イソプロポキシ、フェニルから選択される。最も好ましくはＲ３は、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソブチルから選択され；かつ／または
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲンを表す］。
【００３１】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ１が、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏアルキル、−Ｏアリールアルキル、−ＯアルキルＯアルキル、Ｏアリール、ヘテロアリール、−Ｏアリール（Ｏアルキル）、−Ｏシクロアルキル、−シクロアルキル、ヘテロシクリルのうちの１個または複数によってそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、アリール、およびアリールアルキルから選択される式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００３２】
より好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、ビニル、アリル、メトキシエトキシメチル、エトキシエトキシメチル、エトキシエトキシエチル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｏ−Ｆ）］、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｍ−Ｆ）］、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｐ−Ｆ）］、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｏ−ＯＭｅ）］、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｍ−ＯＭｅ）］、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｐ−ＯＭｅ）］、メトキシブチル、メトキシエトキシメチル、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｏ，ｏ−Ｆ２）］、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｍ−ＣＦ３）］、−ＣＨ２−フリル、−ＣＨ２−ピリジル、（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル、４−メトキシ−ベンジル、イソプロポキシメチル、シクロペンチルオキシメチル、チオフェン−２−イルメチル、シクロプロピルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、３−ピロリジン−１−イル−プロピルから選択される。
【００３３】
さらにより好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アリル、メトキシエトキシメチル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｏ−Ｆ）］、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｐ−Ｆ）］、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｏ−ＯＭｅ）］、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｐ−ＯＭｅ）］、メトキシブチル、メトキシエトキシメチル、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｏ，ｏ−Ｆ２）］、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｍ−ＣＦ３）］、−ＣＨ２−フリル、−ＣＨ２−ピリジル、（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル、４−メトキシ−ベンジル、イソプロポキシメチル、シクロペンチルオキシメチル、チオフェン−２−イルメチル、シクロプロピルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、３−ピロリジン−１−イル−プロピルから選択され、
ここで、ｐ−Ｆ、ｏ−Ｆ、ｐ−ＯＭｅ、およびｏ−ＯＭｅはそれぞれ、パラ−フルオロ、オルト−フルオロ、パラ−メトキシ、およびオルト−メトキシを表す。
【００３４】
より好ましくは、本発明は、
Ｒ１が、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｐ−Ｆ）］、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｏ−Ｆ）］、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｐ−ＯＭｅ）］、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｏ−ＯＭｅ）］または−ＣＨ２ＯＨ、メトキシブチル、メトキシエトキシメチル、メトキシエトキシエチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｏ，ｏ−Ｆ２）］、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｍ−ＣＦ３）］、−ＣＨ２−フリル、−ＣＨ２−ピリジル、（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル、４−メトキシ−ベンジル、イソプロポキシメチル、シクロペンチルオキシメチル、チオフェン−２−イルメチル、シクロプロピルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、３−ピロリジン−１−イル−プロピルから選択され；かつ／または
Ｒ３が、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソブチル、イソプロポキシから選択され；
ここで、ｐ−Ｆ、ｏ−Ｆ、ｐ−ＯＭｅ、およびｏ−ＯＭｅはそれぞれ、パラ−フルオロ、オルト−フルオロ、パラ−メトキシ、およびオルト−メトキシを表す、上記の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関する。
【００３５】
さらにより好ましくは、本発明は、
Ｒ１が、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｐ−Ｆ）］、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｏ−Ｆ）］、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｐ−ＯＭｅ）］、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｏ−ＯＭｅ）］、−ＣＨ２ＯＨ、メトキシブチル、メトキシエトキシメチル、メトキシエトキシエチル、イソプロポキシメチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２  −ＣＨ２−［Ｐｈ（ｏ，ｏ−Ｆ２）］、−ＣＨ２−［Ｐｈ（ｍ−ＣＦ３）］、−ＣＨ２−フリル、−ＣＨ２−ピリジル、（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル、４−メトキシ−ベンジル、イソプロポキシメチル、シクロペンチルオキシメチル、チオフェン−２−イルメチル、シクロプロピルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、３−ピロリジン−１−イル−プロピルである場合に
Ｒ３が、イソブチルであり；
Ｒ１が−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ピリジル、ＣＨ２−［Ｐｈ（ＯＭｅ）］、−ＣＨ２−［Ｐｈ（Ｆ）］、−ＣＨ２−Ｐｈ、または−ＣＨ２ＯＨである場合に、Ｒ３が−Ｐｈであり；
Ｒ１が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−［Ｐｈ（ＯＭｅ）］である場合に、Ｒ３が−シクロヘキシルであり；
Ｒ１が−ＣＨ３または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である場合に、Ｒ３がシクロペンチルであり；
Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である場合に、Ｒ３がイソプロポキシである、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関する。
【００３６】
次は、代表的な本発明の化合物のうちの一部の例である。これらの例は、単に説明を目的としたものであり、本発明を限定するものとしてみなされるべきではない。
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロペンチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロペンチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸
４−アリル−１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−プロピルピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−（２−メトキシエトキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸
４−アリル−１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−プロピルピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−メトキシエトキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸
４−ベンジルオキシメチル−１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸
４−ベンジルオキシメチル−１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸
４−ベンジル−１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−メトキシ−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−（２−メトキシエトキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−イソブチル−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−イソプロピル−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−フラン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−プロピル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−エチル−ピペリジン−４−カルボン酸
４−アリル−１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−エチル−ピペリジン−４−カルボン酸
４−ベンジル−１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メトキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−エトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−イソプロポキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−シクロペンチルオキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸
またはそれらの異性体のうちの１種、その塩もしくはエステル。
【００３７】
より好ましい本発明の化合物には、次が包含される：
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸、ナトリウム塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸、アルギニン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸、カリウム塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロペンチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロペンチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
４−アリル−１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−プロピルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−（２−メトキシエトキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
４−アリル−１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−プロピルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−メトキシエトキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
４−ベンジルオキシメチル−１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
４−ベンジルオキシメチル−１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
４−ベンジル−１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−メトキシ−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−（２−メトキシエトキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸カリウム塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−イソブチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−イソプロピル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−フラン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−プロピル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−エチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
４−アリル−１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−エチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
４−ベンジル−１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メトキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−エトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−イソプロポキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−シクロペンチルオキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
またはそれらの異性体のうちの１種。
【００３８】
さらなる目的では、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製する方法に関する。
【００３９】
本発明の化合物および方法は、当業者によく知られているいくつかの様式で調製することができる。例えば、下記の方法を適用もしくは適合するか、または当業者が認めるようにそれを変化させることによって、化合物を合成することができる。適切な変更および置換は、当業者には容易に明らかであり、よく知られているか、または科学文献から容易に得ることができるであろう。
【００４０】
特にそのような方法は、例えば、非特許文献６において見出すことができる。
【００４１】
本発明の化合物が、１個または複数の不斉に置換された炭素原子を含有することがあり、光学的に活性か、またはラセミ形態で単離されることがあることは理解されるであろう。したがって、特定の立体化学形態または異性形態が具体的に示されていない限り、構造の全てのキラル形態、ジアステレオマ形態、ラセミ形態、および全ての幾何異性形態が意図されている。そのような光学的に活性な形態を調製および単離する方法は、当技術分野ではよく知られている。例えば、これらに限られないが、ラセミ形態の分割、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、およびキラルクロマトグラフィー、優先的な塩形成、再結晶化などを包含する標準的な技術によって、またはキラル出発物質からか、もしくは標的キラル中心の意図的な合成によるかのいずれかによるキラル合成によって、立体異性体の混合物を分離することができる。
【００４２】
本発明の化合物は、様々な合成経路によって調製することができる。試薬および出発物質は市販されているか、または当業者によく知られている技術によって容易に合成される。置換基は全て、別段に示されていない限り、既に定義されたとおりである。
【００４３】
本明細書に下記で記載されている反応では、最終生成物中で望まれる場合に、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基を保護して、それらが、望んでいない反応を起こすことを回避することが必要な場合がある。従来の保護基を、標準的な実施に従って使用することができる（例えば、非特許文献７および非特許文献８参照）。
【００４４】
一部の反応は、塩基の存在下で実施することができる。この反応で使用される塩基の性質について、特に制限はなく、この種の反応で従来使用される任意の塩基をこの場合に等しく使用することができるが、但し、分子の他の部分に対して有害作用を有さないことを条件とする。適切な塩基の例には：水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；メチルリチウムおよびブチルリチウムなどのアルキルリチウム化合物；ならびにナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが包含される。
【００４５】
通常、反応を、適切な溶媒中で実施する。様々な溶媒を使用することができるが、但し、反応または必要な試薬に有害作用を有さないことを条件とする。適切な溶媒の例には：ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、およびキシレンなどの芳香族、脂肪族、または脂環式炭化水素であってよい炭化水素；ジメチル−ホルムアミドなどのアミド；エタノールおよびメタノールなどのアルコール、ならびにジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどのエーテルが包含される。
【００４６】
反応は、広範な温度にわたって行うことができる。一般に、反応を０℃〜１５０℃（より好ましくは、ほぼ室温から１００℃）の温度で実施すると簡便なことを、本発明者らは見出した。多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に応じて、反応に必要な時間も、幅広く様々であってよい。しかしながら、反応を、上記で概説した好ましい条件下で行う場合には、３時間から２０時間の反応時間で通常は十分であろう。
【００４７】
こうして調製された化合物を、従来の手段によって反応混合物から回収することができる。例えば、反応混合物から溶媒を留去することによって、または必要ならば、反応混合物から溶媒を留去した後に、残渣を水に注ぎ、続いて、水不混和性の有機溶媒で抽出し、その抽出物から溶媒を留去することによって、化合物を回収することができる。加えて、所望の場合には、再結晶化、再沈殿などの様々なよく知られている技術、または様々なクロマトグラフィー技術、特にカラムクロマトグラフィーもしくは分取薄層クロマトグラフィーによって、生成物をさらに精製することができる。
【００４８】
特に本発明の化合物を下記の方法から調製することができる。この方法で使用される中間体は、市販されているか、または既知の出発物質から、および既知の方法で、実験室内で合成することができるかのいずれかである。本発明の化合物を調製する方法は、明らかであるか、または先行技術文献から容易に得ることができる（例えば、特許文献１、特許文献３参照）。
【００４９】
第１の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００５０】
【化３】
0006050315.tif 000004
［式中、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ１は、式（Ｉ）とおり定義され、Ａｌｋは、アルキル基を表す］
をけん化するステップと、場合によって続いて、所望の付加塩を形成するステップとを含む。
【００５１】
けん化反応を、一般に、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはそれらの混合物などの無機塩基の存在下、好ましくは、室温と反応混合物の還流温度との間の温度で行う。
【００５２】
付加塩は一般に、形成した酸を、所望の付加塩に対応する塩基と反応させることによって得られる。付加される塩基は、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどのアミンを包含する有機塩基、またはＮａＯＨ、ＫＯＨなどの無機塩基であってよい。
【００５３】
塩基が付加した後には、式（Ｉ）の化合物は一般に、対イオンが、塩基にプロトンが付加することから生じているカチオンであるカルボン酸塩の形態である。
【００５４】
前記塩を酸性化することによって、その塩基付加塩から、式（Ｉ）の化合物の酸形態を回復することができる。
【００５５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物：
【００５６】
【化４】
0006050315.tif 000005
を、対応する式（Ｖ）の化合物：
【００５７】
【化５】
0006050315.tif 000006
とカップリングすることによって得ることができる
［式中、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ１は、式（Ｉ）のとおり定義され、Ａｌｋは、式（ＩＩＩ）のとおり定義され、ＬＧは、ハロゲン原子、好ましくはＣｌ、またはメシレート（Ｏ−ＳＯ２−ＣＨ３）基などの脱離基である］。
【００５８】
この反応を一般に、塩基の存在下で行う。ＬＧがハロゲン原子である場合、塩基は、形成される酸を中和するために炭酸カリウムであってよい。
【００５９】
ＬＧがメシレートである場合、塩基は、有機、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、または無機、好ましくは炭酸カリウム、セシウム、もしくはナトリウムであってよい。
【００６０】
好ましくは、反応を、室温と反応混合物の還流温度との間の温度で行う。
【００６１】
ＬＧがハライドまたはメシレートである式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物：
【００６２】
【化６】
0006050315.tif 000007
［式中、ＡｒおよびＲ２は、式（Ｉ）のとおり定義される］
を所望のハライドまたはメシレートに変換することによって得ることができる。
【００６３】
前記式（ＶＩ）の化合物を、ハロゲン化チオニル、ヒドロハロゲニド酸、Ｈ−Ｈａｌ、三ハロゲン化リンなど、好ましくは塩化チオニルなどの通常のハロゲン化剤と反応させることによって、置換反応を行うことができる。別法では、第三級アミン、特にトリエチルアミンなどの塩基、または炭酸塩、炭酸水素塩などの無機塩基の存在下で、前記化合物（ＶＩ）を塩化メシルと反応させることによって、メシレート誘導体を得ることができる。
【００６４】
第二の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物：
【００６５】
【化７】
0006050315.tif 000008
を式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【００６６】
【化８】
0006050315.tif 000009
［式中、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ１は、式（Ｉ）のとおり定義され、Ｒは、Ｈまたはアルキルであってよい］と反応させ、場合によって続いて、所望の付加塩を形成することによって得ることができる。
【００６７】
この反応を一般に、酸性媒体中（酢酸の存在下など）で実施し、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を加える。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物の塩基付加塩が望ましければ、この反応に、上記で検討されたとおり、塩基の付加を続けることができる。
【００６９】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を酸化させることによって得ることができる：
【００７０】
【化９】
0006050315.tif 000010
［式中、ＡｒおよびＲ２は、式（Ｉ）のとおり定義される］。この反応は、場合次第で、第一級または第二級アルコールを酸化させるために一般に使用される既知の条件下で実施することができる。特にこの反応は、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）の存在下で行うことができる。
【００７１】
上記両方の実施形態において使用される式（ＶＩ）の化合物は、
（ａ）場合によって、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ）などの１種または複数の活性化剤および／またはカップリング剤の存在下で、式（ＩＸ）の化合物：
【００７２】
【化１０】
0006050315.tif 000011
［式中、Ａｒは、式（Ｉ）のとおり定義される］
をＮ−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルベンズアミジンと反応させて、Ｒ２がＨである式（ＶＩ）の化合物を形成し、場合によって続いて、Ｒ２がアルキルである化合物（ＶＩ）が望ましい場合には、
（ｂ）式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＨである）を酸化させ、続いて、それをアルキルマグネシウムハライドと反応させることによって、得ることができる。
【００７３】
本発明の方法はまた、得られた化合物を単離する追加のステップを包含してよい。
【００７４】
式（ＩＸ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｖ）の化合物、およびＮ−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルベンズアミジンは、市販されているか、または既知の手順を適用または適合させることによって合成することができる。
【００７５】
式（ＶＩ）の化合物：
【００７６】
【化１１】
0006050315.tif 000012
［式中、ＡｒおよびＲ２は、式（ＩＩ）のとおり定義され、Ｒ２はＨ、アルキルから選択され、Ａｒは、下式の基：
【００７７】
【化１２】
0006050315.tif 000013
（式中、Ｈａｌは、Ｃｌ原子を表し、Ｒ３は、ハロゲン、アリール、シクロアルキル、アルキルから選択される）
を表す］
は新規であり、本発明の別の目的物である。
【００７８】
特に式（Ｘ）において、Ｒ３は、シクロヘキシルもしくはシクロペンチルなどのシクロアルキル；イソ−ブチルなどのアルキル；またはフェニルなどのアリールから選択される。
【００７９】
従来の化学的方法によって、塩基または酸性部分を含有する親化合物から、本発明の塩を合成することができる。一般に、これらの化合物の遊離の酸または塩基形態を化学量論的量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中で、またはそれら２種の混合物中で反応させることによって、そのような塩を調製することができ、そのような方法は、当業者の通常の知識の範囲内である。
【００８０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の異性体に関する。当技術分野で既知の方法により対応するラセミ化合物を分離することによって、異性体は調製することができる。
【００８１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のエステルを包含する。これらは、当業者に既知の方法によって調製することができる。例えば、酸を所望のエステルのアルコールと反応させることによって、エステルを調製することができる。例えば、−ＣＯＯＨ基を有する式（Ｉ）の化合物を、メタノールと反応させて、式（Ｉ）の化合物のメチルエステルを形成することができる。同様に、エチル、プロピル、イソブチル、および他のエステルを調製することができる。
【００８２】
本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体が関連している状態、または免疫媒介疾患および状態もしくは炎症性疾患および状態を包含する血中に循環しているリンパ球を低減することが望ましい状態を治療および／または予防するために有用であり得る。
【００８３】
本発明の化合物は、免疫抑制剤（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ／ｉｍｍｕｎｏｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）として適している。これらの化合物は、移植拒絶、組織移植片拒絶、免疫障害、自己免疫性疾患、自己免疫性ブドウ膜炎、虚血、関節リウマチを包含する炎症性および慢性炎症性状態、喘息、花粉症、乾癬、アルツハイマー病、心筋炎、アトピー性皮膚炎、リンパ球性白血病、リンパ腫、敗血症、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、糖尿病、糸球体腎炎、アテローム硬化症、多臓器不全、肺炎、虚血性再灌流傷害、慢性閉塞性肺疾患、炎症を随伴する感染、ウイルス性炎症、肝炎、慢性気管支炎、肉芽腫性疾患、さらに、血管完全性の損傷に関連する障害、癌、または他の障害を治療および／または予防するために適している。本発明の化合物は一般に、ＥＤＧ３受容体については非常に低い親和性を有する選択的ＥＤＧ１受容体アゴニストである。ＥＤＧ３受容体における非選択的アゴニズムが原因である徐脈を考慮すると、ＥＤＧ３よりもＥＤＧ１における選択的アゴニズムは望ましい。また、本発明の化合物は、ｈＥＲＧチャネルについて低い親和性を有し、そのことによって、より良好な副作用プロファイルを示す。
【００８４】
本発明の化合物は、副腎皮質ステロイド、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、カルシニューリン阻害薬、ＩＬ−２受容体阻止抗体、Ｔ−細胞枯渇化抗体（Ｔ−ｃｅｌｌ  ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）、抗ＴＮＦ、ミコフェノール酸、ｍＴＯＲ阻害薬を包含する他の免疫調節薬または免疫抑制薬と組み合わせて使用することができる。前記組み合わせは、本発明の別の目的である。
【００８５】
本発明による使用で典型的な用量範囲は、１日当たり体重に対して１μｇ／ｋｇ〜０．１ｇ／ｋｇであってよく；好ましい用量範囲は、１日当たり体重に対して３μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇであってよい。最も強力な化合物であれば、週に２回から３回のみ、１０〜１００μｇ／ｋｇの典型的な投薬量で投与してもよいであろう。成人での一日用量は、０．１〜１０ｍｇを包含し、これを最適化することができる。
【００８６】
投与される薬物の投薬量は、疾患または障害の種類および進行度、特定の患者の全身的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、ならびに化合物の製剤、添加剤、ならびにその投与経路などの変数に左右される。
【００８７】
本発明の化合物は、特に経口使用または非経口使用のために、担体、添加剤、または希釈剤と混合して、薬学的に許容される調製物に製剤化することができる。ある種の好ましい化合物は、良好な経口生物学的利用能を示し、したがって、経口使用のための製剤を調製するためによく適している。そのような調製物は、錠剤、カプセル剤、または非経口剤の形態であってよい。固体担体には、香味剤、滑沢剤、溶解補助剤、懸濁化剤、増量剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用し得る１種または複数の物質が包含され得る；これはまた、カプセル封入材料であってよい。液体担体には、水、有機溶媒、両方の混合物、または薬学的に許容される油および脂肪が包含され得る。組成物を好都合には、単位剤形で投与することができ、医薬技術分野でよく知られている方法（例えば、非特許文献９に記載）のいずれかによって調製することができる。薬学的相容性の結合剤および／またはアジュバント物質が、組成物の一部として包含されていてよい。
【００８８】
錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、トローチ剤などは、次の成分または同様の性質の化合物のうちのいずれか１種または複数を含有してよい：微結晶性セルロースもしくはゴムトラガカントなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの希釈剤；デンプンおよびセルロース誘導体などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動化促進剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミントもしくはサリチル酸メチルなどの香味剤。カプセル剤は、場合によって可塑剤とブレンドされているゼラチンブレンドから一般に製造されている硬カプセル剤または軟カプセル剤、さらにはデンプンカプセル剤の形態であってよい。加えて、投薬単位形態は、投薬単位の物理的形態を変更する様々な他の材料、例えば、糖、シェラック、または腸溶剤（ｅｎｔｅｒｉｃ  ａｇｅｎｔ）のコーティングを含有してよい。他の経口剤形であるシロップ剤またはエリキシル剤は、甘味剤、保存剤、色素、着色剤、および香味剤を含有してよい。加えて、活性化合物は、急速溶解、放出調節（ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）、または持続放出調製物および製剤に導入することができ、その際、そのような持続放出製剤は好ましくは二峰性である。
【００８９】
好ましい製剤には、本発明の化合物が経口投与または非経口投与のために製剤化されている医薬組成物、またはより好ましくは、本発明の化合物が錠剤として製剤化されているものが包含される。好ましい錠剤は、ラクトース、トウモロコシデンプン、ケイ酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、またはタルクを任意の組合せで含有する。本発明の化合物を食品または液体に組み込むことができることも、本開示の一態様である。
【００９０】
投与用の液体調製物には、滅菌水性または非水性液剤、懸濁剤、および乳剤が包含される。液体組成物はまた、結合剤、緩衝剤、保存剤、キレート化剤、甘味剤、香味剤、および着色剤などを包含してよい。非水性溶媒には、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アクリレートコポリマー、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの有機エステルが包含される。水性担体には、アルコールおよび水の混合物、ヒドロゲル、緩衝培地、および生理食塩水が包含される。特に、生体適合性で生分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を制御する有用な添加剤であり得る。静脈内ビヒクルは、体液補液および栄養補液、リンゲルデキストロースをベースとするものなどの電解質補液を包含し得る。これらの活性化合物のために有用であり得る別の非経口送達系には、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入システム、およびリポソームが包含される。
【００９１】
別の投与様式には、乾燥散剤、エアロゾル、または液滴などの手段を包含する吸入用の製剤が包含される。これらは、点鼻液の形態で投与するための、例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココレート、およびデオキシコレートを含有する水溶液もしくは油溶液であってよいか、または鼻腔内で施与されるゲルとしてであってよい。頬側投与のための製剤には、例えばトローチ剤または香錠が包含され、それらはまた、スクロースまたはアラビアゴムなどの香味基剤、およびグリココレートなどの他の添加剤を包含してよい。直腸投与に適した製剤を好ましくは、カカオバターなどの固体ベースの担体を含む単位用量坐剤として提供し、それは、サリチレートを包含してよい。皮膚に局所塗布するための製剤は好ましくは、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、噴霧剤、エアロゾル剤、またはオイル剤の形態を取る。使用することができる担体には、黄色ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、またはそれらの組合せが包含される。経皮投与に適した製剤は、別個のパッチ剤として提供することができ、それは、ポリマーまたは粘着剤中に溶解および／または分散している親油性乳剤または緩衝された水溶液であってよい。
【００９２】
別の投与には他に、眼投与に許容される液剤、軟膏剤、または他の製剤が包含される。
【００９３】
特定の態様では、本発明の化合物は、上記で開示されたとおり、皮膚、眼、または吸入経路によって投与することができる。全身投与経路で起こり得る関連リンパ球減少を伴うことなく、局所治療を保証するので、これらの製剤は特に有利である。
【００９４】
本発明の他の特徴は、本発明を説明するために示されており、本発明を制限することを意図したものではない例示的な実施形態の次の記載の過程において明らかになるであろう。
【００９５】
本発明の上述の特徴は、本発明を説明するために示されており、本発明を制限することを意図したものではない。
【００９６】
中間体の調製
Ｉ）３−クロロ−４−シクロヘキシル安息香酸の調製
ステップ（ａ）
【００９７】
【化１３】
0006050315.tif 000014
無水塩化アルミニウム（１．６５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を、シクロヘキシルベンゼン（１ｇ、０．００６ｍｏｌ）および塩化アセチル（０．７ｍＬ、０．００９ｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中の溶液に−５℃〜０℃の温度で加える。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、２Ｎの塩酸（７ｍＬ）で処理する。これをジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝７：９３）によって精製して、１−（４−シクロヘキシルフェニル）エタノンを得る。
【００９８】
ステップ（ｂ）
【００９９】
【化１４】
0006050315.tif 000015
濃硫酸および硝酸（６８〜７２％）の混合物（１．７：６、１５ｍＬ）を、０〜５℃の冷たい１−（４−シクロヘキシルフェニル）エタノン（６ｇ、０．０３ｍｏｌ）の濃硫酸（１５ｍＬ）中の溶液に滴加する。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、砕氷に注ぐ。次いで、これを酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）によって精製して、１−（４−シクロヘキシル−３−ニトロフェニル）エタノンを得る。
【０１００】
ステップ（ｃ）
【０１０１】
【化１５】
0006050315.tif 000016
塩化第一スズ二水和物（１５．８ｇ、０．０７ｍｏｌ）を、１−（４−シクロヘキシル−３−ニトロフェニル）エタノン（５．８ｇ、０．０２３５ｍｏｌ）の濃塩酸（３５ｍＬ）中の溶液に０〜５℃で加える。反応混合物を徐々に６０〜６５℃にし、この温度で１５分間撹拌する。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。固体の重炭酸ナトリウムを使用して、ｐＨを８．０〜９．０に調節する。水（１×１５ｍＬ）で洗浄した後に、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７）によって精製して、１−（３−アミノ−４−シクロヘキシルフェニル）エタノンを得る。
【０１０２】
ステップ（ｄ）
【０１０３】
【化１６】
0006050315.tif 000017
亜硝酸ナトリウム（１．２ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の脱塩水（７ｍＬ）中の溶液を、１−（３−アミノ−４−シクロヘキシルフェニル）エタノン（３．４ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の濃塩酸（３４ｍＬ）溶液に０〜５℃で加え、この温度で１５分間撹拌する。次いでこれを、塩化第一銅（３．１ｇ、０．０３ｍｏｌ）の脱塩水（１０ｍＬ）中のスラリーに６０〜６５℃で注ぎ、３０分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）に抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ；トルエン：ｎ−ヘキサン＝３：２）を使用して精製して、１−（３−クロロ−４−シクロヘキシル−フェニル）エタノンを得る。
【０１０４】
ステップ（ｅ）
【０１０５】
【化１７】
0006050315.tif 000018
過マンガン酸カリウムのアルカリ性水溶液（２．９４ｇ、０．０１８６ｍｏｌ；１２％水酸化ナトリウム水溶液２２ｍＬ中）を、１−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）エタノン（２．２ｇ、０．００９３ｍｏｌ）のジオキサン（１１ｍＬ）中の溶液に加える。反応混合物を８０℃の温度で２時間撹拌する。次いでこれを濾過し、濾液をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄する。６Ｎの塩酸を使用して、水性層のｐＨを１〜２に調節する。これを酢酸エチル（３×１５ｍＬ）に抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）を使用して精製して、３−クロロ−４−シクロヘキシル安息香酸を得る。
【０１０６】
ＩＩ）３−クロロ−４−シクロペンチル安息香酸の調製
【０１０７】
【化１８】
0006050315.tif 000019
この化合物を、３−クロロ−４−シクロヘキシル安息香酸（Ｉ）について前述したのと同じ様式で調製する。
【０１０８】
ＩＩＩ）３−クロロ−４−イソブチル安息香酸の調製
ステップ（ａ）
【０１０９】
【化１９】
0006050315.tif 000020
４−イソブチルベンズアルデヒド（７ｇ、０．０４３１ｍｏｌ）を、濃硫酸および硝酸（６８〜７２％）（９：１、６０ｍＬ）の混合物に０〜５℃で滴加する。反応混合物をこの温度で２時間撹拌し、次いで、砕氷に注ぐ。次いでこれを、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１９）によって精製して、４−イソブチル−３−ニトロベンズアルデヒドを得る。
【０１１０】
ステップ（ｂ）
【０１１１】
【化２０】
0006050315.tif 000021
４−イソブチル−３−ニトロベンズアルデヒド（３．３ｇ、０．０１５９ｍｏｌ）を、塩化第一スズ（８．３７ｇ、０．０４４１ｍｏｌ）の濃塩酸（２３ｍＬ）溶液に０〜５℃で加える。反応混合物を徐々に６０〜６５℃にし、この温度で３０分間撹拌する。反応混合物を０〜５℃に再び冷却する。冷却している間に、固体の形成が観察され、これを破砕した後で、さらに進める。亜硝酸ナトリウム（１．３６ｇ、０．０１８８ｍｏｌ）の脱塩水（３ｍＬ）中の溶液を上記の反応混合物に０〜５℃で加え、この温度で１０分間撹拌する。次いでこれを、塩化第一銅（３．６ｇ、０．０３４６ｍｏｌ）の脱塩水（５ｍＬ）中のスラリーに６０〜６５℃で注ぎ、２０分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）に抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ；トルエン：ｎ−ヘキサン＝３：７）を使用して精製して、３−クロロ−４−イソブチルベンズアルデヒドを得る。
【０１１２】
ステップ（ｃ）
【０１１３】
【化２１】
0006050315.tif 000022
亜塩素酸ナトリウム（アッセイ８０％、１．０６ｇ、０．００９４ｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物（３．３３ｇ、０．０２１３ｍｏｌ）の脱塩水（１０ｍＬ）中の混合物を２つの等量ロットで（１時間間隔）、３−クロロ−４−イソブチルベンズアルデヒド（０．７ｇ、０．００３６ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）溶液に室温で加える。添加が完了した後、室温での撹拌を４時間継続する。次いでこれを、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）に抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−クロロ−４−イソブチル安息香酸を得る。
【０１１４】
ＩＶ）２−クロロビフェニル−４−カルボン酸の調製
ステップ（ａ）
【０１１５】
【化２２】
0006050315.tif 000023
亜硝酸イソブチル（１２１ｇ、１．１７ｍｏｌ）および塩化第二銅（２１．２ｇ、０．１６ｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−クロロアニリン（２００ｇ、０．９７ｍｏｌ）のベンゼン（５００ｍＬ）中の溶液に６０〜６５℃の温度で加える。反応混合物を２時間還流させる。反応混合物を５０〜５５℃の温度に冷却し、これに、硫酸水溶液（脱塩水４５３ｍＬ中の濃硫酸９２ｍＬ）。１時間還流させた後に、反応混合物を室温に冷却し、有機層を分離する。これを尿素水溶液（水１２７ｍＬ中に４１ｇ）で処理し、１時間還流させる。有機層を分離し、脱塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去した後に、残渣を分別蒸留して、４−ブロモ−２−クロロビフェニルを得る。
【０１１６】
ステップ（ｂ）
【０１１７】
【化２３】
0006050315.tif 000024
ヨウ素の結晶数個を、マグネシウム削り状（２．８ｇ、０．１１７ｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に加える。混合物を６０〜７０℃で加熱する。４−ブロモ−２−クロロビフェニル（２６ｇ、０．０９７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液を反応混合物に滴加し、１時間還流させる。反応混合物を室温にし、次いで−２０℃に冷却する。二酸化炭素ガスを反応混合物に４５分間通過させる。反応混合物を３ＮのＨＣｌ（１２５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、固体を得、これを、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させて、２−クロロビフェニル−４−カルボン酸を得る。
【０１１８】
Ｖ）４−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
ステップ（ａ）
【０１１９】
【化２４】
0006050315.tif 000025
ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１５％の溶液；８２ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を、撹拌されているジイソプロピルアミン（２８．７５ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の溶液に−７０℃で、窒素雰囲気下で加え、３０分間撹拌する。ピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（３０ｇ、０．１２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の溶液を−７０℃で投入する。ヘキサメチルリンアミド（４５ｍＬ）を加え、温度が−４５℃に達するまで、反応混合物を撹拌する。反応混合物を−７０℃に再び冷却し、ヨウ化メチル（３９．３ｍＬ、０．６０ｍｏｌ）を加え、１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を反応混合物に０℃で徐々に加え、１０分間撹拌する。これを酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、粘稠性の液体を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって精製して、４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステルを得る。
【０１２０】
ステップ（ｂ）
【０１２１】
【化２５】
0006050315.tif 000026
塩酸（１２Ｎ、１２．５ｍＬ）のジオキサン（２５ｍＬ）中の溶液を、４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステル（７．５ｇ、０．０２８ｍｏｌ）に加え、室温で１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を重炭酸ナトリウムの水溶液で処理して、ｐＨを８〜９に調節する。これを減圧下で再び濃縮し、残渣をジクロロメタンで処理する。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、溶媒を除去して、粗製の残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、メタノール：ジクロロメタン：水酸化アンモニウム＝１４：８５：１）によって精製して、４−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得る。
【０１２２】
次の化合物ＶＩからＸＩＶ（ＩＸは除く）は、化合物Ｖと同様の方法に従うことによって調製することができる。
ＶＩ）４−エチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１２３】
【化２６】
0006050315.tif 000027
ＶＩＩ）４−（２−メトキシエトキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１２４】
【化２７】
0006050315.tif 000028
ＶＩＩＩ）４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１２５】
【化２８】
0006050315.tif 000029
ＩＸ）４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１２６】
【化２９】
0006050315.tif 000030
この物質は市販されている。
Ｘ）４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１２７】
【化３０】
0006050315.tif 000031
ＸＩ）４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１２８】
【化３１】
0006050315.tif 000032
ＸＩＩ）４−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１２９】
【化３２】
0006050315.tif 000033
ＸＩＩＩ）４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１３０】
【化３３】
0006050315.tif 000034
ＸＩＶ）４−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１３１】
【化３４】
0006050315.tif 000035
【０１３２】
ＸＶ）４−アリルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
ステップ（ａ）
【０１３３】
【化３５】
0006050315.tif 000036
ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１５％の溶液；２４．５ｍＬ、０．０５７ｍｏｌ）を、撹拌されているジイソプロピルアミン（８．３８ｍＬ、０．０５９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中の溶液に−７０℃で、窒素雰囲気下で加え、３０分間撹拌する。ピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステル（８．０ｇ、０．０３１１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液を−７０℃で投入する。ヘキサメチルリンアミド（１５ｍＬ）を加え、温度が−４５℃に達するまで、反応混合物を撹拌する。反応混合物を−７０℃に再び冷却し、臭化アリル（１３．５ｍＬ、０．１５５ｍｏｌ）を加え、１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を反応混合物に−３０℃で徐々に加え、１０分間撹拌する。これを酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、粘稠性の液体を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって精製して、４−アリルピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステルを得る。
【０１３４】
ステップ（ｂ）
【０１３５】
【化３６】
0006050315.tif 000037
塩酸（１２Ｎ、４ｍＬ）のジオキサン（６ｍＬ）中の溶液を、４−アリルピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステル（２ｇ、０．００６ｍｏｌ）に加え、室温で３０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を重炭酸ナトリウムの水溶液で処理して、ｐＨを８〜９に調節する。これを減圧下で再び濃縮し、残渣をジクロロメタンで処理する。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、溶媒を除去して、４−アリルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得る。
【０１３６】
ＸＶＩ）４−プロピルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
ステップ（ａ）
【０１３７】
【化３７】
0006050315.tif 000038
５％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ、５０％湿潤）を、撹拌されている４−アリルピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステル（２．１ｇ、０．００７ｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に加える。水素ガスを反応混合物に室温で２０分間気泡導入する。反応混合物をセライト床で濾過し、メタノール（３×５ｍＬ）で洗浄する。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、４−プロピルピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステルを得る。
【０１３８】
ステップ（ｂ）
【０１３９】
【化３８】
0006050315.tif 000039
塩酸（１２Ｎ、４．２ｍＬ）のジオキサン（６．８ｍＬ）中の溶液を、４−プロピルピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステル（２．２ｇ、０．００７３ｍｏｌ）に加え、室温で３０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を重炭酸ナトリウムの水溶液で処理して、ｐＨを８〜９に調節する。これを減圧下で再び濃縮し、残渣をジクロロメタンで処理する。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、溶媒を除去して、４−プロピルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得る。
【０１４０】
ＸＶＩＩ）４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
ステップ（ａ）
【０１４１】
【化３９】
0006050315.tif 000040
ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１５％の溶液；９．５ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ）を、撹拌されているジイソプロピルアミン（３．１ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液に−７０℃で、窒素雰囲気下で加え、３０分間撹拌する。ピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔブチルエステル−４−エチルエステル（３ｇ、０．０１２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を−７０℃で投入する。ヘキサメチルリンアミド（４．８ｍＬ）を加え、温度が−４５℃に達するまで、反応混合物を撹拌する。反応混合物を−７０℃に再び冷却し、ベンジルクロロメチルエーテル（５ｍＬ、０．０３５ｍｏｌ）を加え、１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を反応混合物に−３０℃で徐々に加え、１０分間撹拌する。これを酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、粘稠性の液体を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００、トルエン：酢酸エチル＝２３：２）によって精製して、４−ベンジルオキシメチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔブチルエステル−４−エチルエステルを得る。
【０１４２】
ステップ（ｂ）
【０１４３】
【化４０】
0006050315.tif 000041
塩酸（１２Ｎ、１．５ｍＬ）のジオキサン（７．５ｍＬ）中の溶液を、４−ベンジルオキシメチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔブチルエステル−４−エチルエステル（１．９ｇ、０．００５ｍｏｌ）に加え、室温で３０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を重炭酸ナトリウムの水溶液で処理して、ｐＨを８〜９に調節する。これを減圧下で再び濃縮し、残渣をジクロロメタンで処理する。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、溶媒を除去して、４−ベンジルオキシメチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得る。
【０１４４】
ＸＶＩＩＩ）４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
ステップ（ａ）
【０１４５】
【化４１】
0006050315.tif 000042
ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１５％の溶液；９．５ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ）を、撹拌されているジイソプロピルアミン（３．１ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液に−７０℃で、窒素雰囲気下で加え、３０分間撹拌する。ピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステル（３ｇ、０．０１２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を−７０℃で投入する。ヘキサメチルリンアミド（４．８ｍＬ）を加え、温度が−４５℃に達するまで、反応混合物を撹拌する。反応混合物を−７０℃に再び冷却し、ベンジルクロロメチルエーテル（５ｍＬ、０．０３５ｍｏｌ）を加え、１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を反応混合物に−３０℃で徐々に加え、１０分間撹拌する。これを酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、粘稠性の液体を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００、トルエン：酢酸エチル＝２３：２）によって精製して、４−ベンジルオキシメチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステルを得る。
【０１４６】
ステップ（ｂ）
【０１４７】
【化４２】
0006050315.tif 000043
５％Ｐｄ／Ｃ（１．８５ｇ、５０％湿潤）を、４−ベンジルオキシメチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステル（１．８５ｇ、０．００４９ｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に加える。反応混合物を水素ガスの陽圧下、室温で１６時間撹拌する。反応混合物をセライト床で濾過し、メタノールおよびジクロロメタンの溶液（１：５、１００ｍＬ）で洗浄する。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、４−ヒドロキシメチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステルを得る。
【０１４８】
ステップ（ｃ）
【０１４９】
【化４３】
0006050315.tif 000044
塩酸（１２Ｎ、２．５ｍＬ）のジオキサン（４．５ｍＬ）中の溶液を、４−ヒドロキシメチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステル（１．３５ｇ、０．００４７ｍｏｌ）に加え、室温で３０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を重炭酸ナトリウムの水溶液で処理して、ｐＨを８〜９に調節する。これを減圧下で再び濃縮し、残渣をジクロロメタンで処理する。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、溶媒を除去して、４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得る。
【０１５０】
次の中間体ＸＩＸからＸＸＩＸは、中間体Ｖの手順と同じ手順に従って調製することができる。
ＸＩＸ）４−（４−メトキシ−ブチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１５１】
【化４４】
0006050315.tif 000045
ＸＸ）４−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１５２】
【化４５】
0006050315.tif 000046
ＸＸＩ）４−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１５３】
【化４６】
0006050315.tif 000047
ＸＸＩＩ）４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１５４】
【化４７】
0006050315.tif 000048
ＸＸＩＩＩ）４−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１５５】
【化４８】
0006050315.tif 000049
ＸＸＩＶ）４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１５６】
【化４９】
0006050315.tif 000050
ＸＸＶ）４−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１５７】
【化５０】
0006050315.tif 000051
ＸＸＶＩ）４−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１５８】
【化５１】
0006050315.tif 000052
ＸＸＶＩＩ）４−イソプロポキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１５９】
【化５２】
0006050315.tif 000053
ＸＸＶＩＩＩ）４−シクロペンチルオキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１６０】
【化５３】
0006050315.tif 000054
ＸＸＩＸ）４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１６１】
【化５４】
0006050315.tif 000055
【０１６２】
ＸＸＸ）４−イソブチルピペリジン−４−カルボン酸
ステップ（ａ）
【０１６３】
【化５５】
0006050315.tif 000056
この化合物を、４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステル［中間体Ｖのステップ（ａ）］の方法と同じ方法に従うことによって調製する。
【０１６４】
ステップ（ｂ）
【０１６５】
【化５６】
0006050315.tif 000057
５％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ、５０％湿潤）を、４−（２−メチルアリル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステル（１．０ｇ、０．００３２ｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に加える。反応混合物を水素ガスの陽圧下、室温で１時間撹拌する。反応混合物をセライト床で濾過し、エタノール（１５ｍＬ）で洗浄する。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、４−イソブチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステルを得る。
【０１６６】
ステップ（ｃ）
【０１６７】
【化５７】
0006050315.tif 000058
水酸化カリウム（アッセイ８５％、２．６９ｇ、０．０４１ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１．９４ｇ、０．０４８ｍｏｌ）の脱塩水（８ｍＬ）中の溶液を、４−イソブチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔブチルエステル−４−エチルエステル（０．９５ｇ、０．００３ｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の溶液に加える。反応混合物を４８時間還流させる。これを室温に冷却し、減圧下で濃縮し、次いで、脱塩水（１０ｍＬ）で処理する。２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を使用して、ｐＨを約３〜４に調節し、水性層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去して、粗製の残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）によって精製して、４−イソブチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノｔｅｒｔブチルエステルを得る。
【０１６８】
ステップ（ｄ）
【０１６９】
【化５８】
0006050315.tif 000059
塩酸（１２Ｎ、１．２ｍＬ）の１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）中の溶液を４−イソブチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノｔｅｒｔブチルエステル（０．７ｇ、０．００２５ｍｏｌ）に加え、室温で１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（０．５ｍＬ）で処理して、ｐＨを約７に調節する。これを減圧下で再び濃縮して、粗製の４−イソブチルピペリジン−４−カルボン酸を得る。
【０１７０】
ＸＸＸＩ）４−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸
ステップ（ａ）
【０１７１】
【化５９】
0006050315.tif 000060
この化合物を、４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステルの手順［中間体Ｖのステップ（ａ）］と同じ手順に従って調製する。
ステップ（ｂ）
【０１７２】
【化６０】
0006050315.tif 000061
水酸化カリウム粉末（アッセイ８５％、２．１６ｇｍ、０．０３２７ｍｏｌ）および１８−クラウン−６エーテル（３５０ｍｇ）を、４−シクロプロピルメチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔブチルエステル−４−エチルエステル（１．２ｇｍ、０．００３９ｍｏｌ）の無水トルエン（１５ｍＬ）中の溶液に加える。反応混合物を３０分間還流させる。次いでこれを、脱塩水（１５ｍＬ）で室温で処理し、２ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を使用して、ｐＨを約３〜４に調節する。水性層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去して、４−シクロプロピルメチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノｔｅｒｔブチルエステルを得る。
【０１７３】
ステップ（ｃ）
【０１７４】
【化６１】
0006050315.tif 000062
この中間体を、４−イソブチルピペリジン−４−カルボン酸の手順［中間体ＸＸＸのステップ（ｄ）］と同じ手順に従って調製する。
【０１７５】
ＸＸＸＩＩ）４−イソプロピル−ピペリジン−４−カルボン酸
【０１７６】
【化６２】
0006050315.tif 000063
この中間体を、４−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（ＸＸＸＩ）の手順と同じ手順に従って調製する。
【０１７７】
ＸＸＸＩＩＩ）４−チオフェン−２−イルメチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ステップ（ａ）
【０１７８】
【化６３】
0006050315.tif 000064
メタンスルホニルクロリド（６．２ｍＬ、０．０７９７ｍｏｌ）を、チオフェン−２−メタノール（７．０ｇ、０．０６１３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．８ｍＬ、０．０９２０ｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）中の溶液に０〜５℃で滴加する。反応混合物を室温で３０分間撹拌する。脱塩水（２５ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を分離する。水性層をジクロロメタン（１×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、メタンスルホン酸チオフェン−２−イルメチルエステルを得る。
【０１７９】
ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１５％の溶液；１０ｍＬ、０．０２３ｍｏｌ）を、撹拌されているジイソプロピルアミン（３．５ｍＬ、０．０２５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の溶液に−７０℃で、窒素雰囲気下で加え、３０分間撹拌する。ピペルジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステル（３ｇｍ、０．０１２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を−７０℃で投入する。ヘキサメチルホスファルアミド（ｐｈｏｓｐｈａｒａｍｉｄｅ）（４．８ｍＬ）を加え、温度が−４５℃に達するまで、反応混合物を撹拌する。反応混合物を−７０℃に再び冷却し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメタンスルホン酸チオフェン−２−イルメチルエステル（５．８ｇｍ、０．０３０ｍｏｌ）を加え、４５分間撹拌する。脱塩水（１５ｍＬ）を反応混合物に０℃で徐々に加え、１０分間撹拌する。それを酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、粗製の残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーによって（２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１５：８５）によって精製して、４−チオフェン−２−イルメチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステルを得る。
【０１８０】
ステップ（ｂ）
【０１８１】
【化６４】
0006050315.tif 000065
この中間体を、４−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの手順［中間体Ｖのステップ（ｂ）］と同じ手順に従うことによって調製する。
【０１８２】
ＸＸＸＩＶ）４−フラン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１８３】
【化６５】
0006050315.tif 000066
この中間体を、４−チオフェン−２−イルメチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（ＸＸＸＩＩＩ）の手順と同じ手順に従って調製する。
【０１８４】
ＸＸＸＶ）４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ステップ（ａ）
【０１８５】
【化６６】
0006050315.tif 000067
この化合物を、４−ベンジルオキシメチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステルの手順［中間体（ＸＶＩＩＩ）のステップ（ａ）］と同じ手順に従って調製する。
【０１８６】
ステップ（ｂ）
【０１８７】
【化６７】
0006050315.tif 000068
この化合物を、４−ヒドロキシメチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔブチルエステル−４−エチルエステルの手順［中間体（ＸＶＩＩＩ）のステップ（ｂ）］と同じ手順に従って調製する。
【０１８８】
ステップ（ｃ）
【０１８９】
【化６８】
0006050315.tif 000069
四臭化炭素（１．６ｇｍ、０．００４８ｍｏｌ）を、撹拌されている４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステル（１．２７ｇｍ、０．００４０ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．６ｇｍ、０．００６０ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液に０〜５℃の温度で加える。反応混合物を室温で３０分間撹拌する。溶媒を除去して、粗製の残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７）によって精製して、４−（３−ブロモプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステルを得る。
【０１９０】
ステップ（ｄ）
【０１９１】
【化６９】
0006050315.tif 000070
ピペリジン（０．１３ｍＬ、０．００１３２ｍｏｌ）を４−（３−ブロモプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステル（０．１ｇｍ、０．０００２６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に加える。反応混合物を６０〜６５℃で３時間加熱する。次いでこれを室温に冷却し、脱塩水（１２ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ、メタノール：ジクロロメタン＝１：９）によって精製して、４−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステルを得る。
【０１９２】
ステップ（ｅ）
【０１９３】
【化７０】
0006050315.tif 000071
この中間体を、４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの手順［中間体（ＸＶＩＩＩ）のステップ（ｃ）］と同じ手順に従って調製する。
【０１９４】
ＸＸＸＶＩ）４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０１９５】
【化７１】
0006050315.tif 000072
この中間体を、４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（ＸＸＸＶ）の手順と同じ手順に従って調製する。
【０１９６】
本発明の化合物の調製
代表的な本発明の化合物のうちの一部を調製する方法を本明細書に下記で述べる。そのような開示は単に説明を目的とするものであり、本発明を制限するものとして判断されるべきではない。
【０１９７】
実施例１：  １−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
ステップ（ａ）
【０１９８】
【化７２】
0006050315.tif 000073
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．６１５ｇ、０．００３ｍｏｌ）を、３−クロロ−４−シクロヘキシル安息香酸（０．４７５ｇ、０．００２ｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルベンズアミジン（０．４５ｇ、０．００３ｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．４５７ｇ、０．００３ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に加える。反応混合物を１３０〜１３５℃で２時間撹拌する。次いでそれを、０〜５℃に冷却し、濾過し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で洗浄する。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を脱塩水（２０ｍＬ）で処理する。それを酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、粗製の残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００、酢酸エチル：トルエン＝１５：８５）によって精製して、｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝メタノールを得る。
【０１９９】
ステップ（ｂ）
【０２００】
【化７３】
0006050315.tif 000074
塩化チオニル（０．２７ｍＬ、０．００３７ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を、撹拌されている｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝メタノール（０．４５ｇ、０．００１２ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に０℃で加える。反応混合物を４０〜４５℃で加熱し、この温度で１時間撹拌する。次いでこれを、０〜５℃の温度に冷却し、脱塩水（３ｍＬ）で処理し、４Ｎの水酸化ナトリウム溶液で０〜５℃で中和して、ｐＨ８〜９に調節する。最後に、これをジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−３−（４−クロロメチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾールを得る。
【０２０１】
ステップ（ｃ）
【０２０２】
【化７４】
0006050315.tif 000075
炭酸カリウム（０．１６ｇ、０．００１２ｍｏｌ）および４−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．２１ｇ、０．００１２ｍｏｌ）を５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−３−（４−クロロメチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール（０．３ｇ、０．０００７７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液に加える。反応混合物を６５〜７０℃で２時間加熱する。溶媒を除去して、粗製の残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：トルエン＝１：４）によって精製して、４−メチル−１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得る。
【０２０３】
ステップ（ｄ）
【０２０４】
【化７５】
0006050315.tif 000076
水酸化ナトリウム（０．１ｇ、０．００２３ｍｏｌ）および水酸化カリウム（アッセイ８５％、０．１３ｇ、０．００２０ｍｏｌ）の脱塩水（２ｍＬ）中の溶液を４−メチル−１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ、０．０００５７ｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよびエタノール（１４ｍＬ、１：１）中の溶液に加える。反応混合物を還流（８０℃）下で２時間加熱する。次いでこれを減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得、これを脱塩水（１０ｍＬ）に溶かし、２０％酢酸水溶液でｐＨ約４〜５に酸性化する。生じた固体を濾過し、乾燥させ、アセトン（２×１０ｍＬ）で洗浄する。固体を真空下で乾燥させて、１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝４−メチルピペリジン−４−カルボン酸を得る。
【０２０５】
実施例２：  １−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ステップ（ａ）
【０２０６】
【化７６】
0006050315.tif 000077
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０７ｇ、０．００５２ｍｏｌ）を、３−クロロ−４−イソブチル安息香酸（０．７４ｇ、０．００３５ｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルベンズアミジン（０．８６７ｇ、０．００５２ｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．７９８ｇ、０．００５２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液に加える。反応混合物を１２０〜１２５℃で２時間加熱する。次いでそれを、０〜５℃に冷却し、濾過し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で洗浄する。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を脱塩水（２０ｍＬ）で処理する。それを酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、粗製の残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００、酢酸エチル：トルエン＝１５：８５）によって精製して、｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝メタノールを得る。
【０２０７】
ステップ（ｂ）
【０２０８】
【化７７】
0006050315.tif 000078
塩化チオニル（３．１ｍＬ、０．０４３ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を、撹拌されている｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝メタノール（４．９ｇ、０．０１４３ｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に０℃で加える。反応混合物を４０〜４５℃で加熱し、この温度で３０分間撹拌する。次いでこれを、０〜５℃の温度に冷却し、脱塩水（３ｍＬ）で処理し、苛性アルカリ溶液で中和して、ｐＨ８〜９に調節する。最後に、これをジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−３−（４−クロロメチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾールを得る。
【０２０９】
ステップ（ｃ）
【０２１０】
【化７８】
0006050315.tif 000079
炭酸カリウム（０．２９ｇ、０．００２１ｍｏｌ）および４−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．３６ｇ、０．００２１ｍｏｌ）を５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−３−（４−クロロメチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール（０．５ｇ、０．００１４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に加える。反応混合物を６５〜７０℃で２時間加熱する。溶媒を除去して、粗製の残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ、トルエン：酢酸エチル＝４：１）によって精製して、１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得る。
【０２１１】
ステップ（ｄ）
【０２１２】
【化７９】
0006050315.tif 000080
水酸化ナトリウム（０．２２ｇ、０．００５５ｍｏｌ）および水酸化カリウム（アッセイ８５％、０．３ｇ、０．００４６ｍｏｌ）の脱塩水（１ｍＬ）中の溶液を、１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．６７ｇ、０．００１４ｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよびエタノール混合物（１：１）の（１４ｍＬ）中の溶液に加える。反応混合物を８０℃の温度で４時間加熱する。次いでこれを減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得、これを脱塩水（２０ｍＬ）で処理し、２０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）を用いてｐＨ約４〜５に酸性化する。生じた固体を濾過し、乾燥させ、脱塩水（１×２０ｍＬ）およびアセトン（２×５ｍＬ）でそれぞれ洗浄する。生じた固体をメタノール、ジクロロメタン、およびｔ−ブチルアミン（２：７．５：０．５、２０ｍＬ）の溶液で処理し、減圧下で濃縮する。固体塊をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ、メタノール：ジクロロメタン：ｔ−ブチルアミン＝１：８．９：０．１）によって精製して、１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸ｔ−ブチルアミン塩を得る。
【０２１３】
実施例３：  １−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
【０２１４】
【化８０】
0006050315.tif 000081
２０％酢酸水溶液（１ｍＬ）を、１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸ｔ−ブチルアミン塩（０．２ｇ、０．０００３５ｍｏｌ）の脱塩水（１０ｍＬ）中のスラリーに加えて、溶液のｐＨを４〜５に調節する。溶液を室温で３０分間撹拌し、濾過し、脱塩水（２×５ｍＬ）およびアセトン（１×５ｍＬ）で洗浄する。最後に、これを乾燥させて、１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸を遊離の酸として得る。
【０２１５】
実施例４：  １−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム塩
【０２１６】
【化８１】
0006050315.tif 000082
水酸化ナトリウムの水溶液（０．００６ｇ、０．０００１５ｍｏｌ）を１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（０．０６５ｇ、０．０００１４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のスラリーに加える。溶液を室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮して、１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸のナトリウム塩を得る。
【０２１７】
実施例５および６は、ナトリウム塩（実施例４）について前述したとおりの手法で調製することができる。
実施例５：  １−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸アルギニン塩
【０２１８】
【化８２】
0006050315.tif 000083
実施例６：  １−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸カリウム塩
【０２１９】
【化８３】
0006050315.tif 000084
【０２２０】
実施例７：  １−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロペンチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
【０２２１】
【化８４】
0006050315.tif 000085
水酸化ナトリウム（０．１３ｇ、０．００３３ｍｏｌ）および水酸化カリウム（アッセイ８５％、０．２２ｇ、０．００３３ｍｏｌ）の脱塩水（５ｍＬ）中の溶液を、１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロペンチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．４３ｇ、０．０００８ｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよびエタノールの混合物（１：１）、１０ＭＬ中の溶液に加える。反応混合物を８０℃の温度で３時間加熱する。次いでこれを減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得、これを脱塩水（２０ｍＬ）で処理し、２０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）を用いてｐＨ約４〜５に酸性化する。生じた固体を濾過し、乾燥させ、脱塩水（１×２０ｍＬ）およびアセトン（２×５ｍＬ）でそれぞれ洗浄する。最後に、これを減圧下で乾燥させて、１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロペンチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸を得る。
【０２２２】
実施例８：  １−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
【０２２３】
【化８５】
0006050315.tif 000086
実施例８は、実施例７について上述したとおりの手法で調製することができる。
【０２２４】
実施例９：  １−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロペンチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ステップ（ａ）
【０２２５】
【化８６】
0006050315.tif 000087
炭酸カリウム（０．２８ｇ、０．００２ｍｏｌ）および４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ、０．００２ｍｏｌ）を５−（３−クロロ−４−シクロペンチル−フェニル）−３−（４−クロロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（０．５ｇ、０．００１３ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液に加える。反応混合物を６５〜７０℃で２時間加熱する。溶媒を除去して、粗製の残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ、トルエン：酢酸エチル＝４：１）によって精製して、１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロペンチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得る。
【０２２６】
ステップ（ｂ）
【０２２７】
【化８７】
0006050315.tif 000088
水酸化カリウム粉末（アッセイ８５％、０．３２ｇ、０．００４９ｍｏｌ）および１８−クラウン−６−エーテル（０．０１ｇ）を１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロペンチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ、０．０００５６ｍｏｌ）の無水トルエン（１５ｍＬ）中の溶液に加える。反応混合物を３時間還流させる。次いでこれを減圧下で濃縮し、残渣を、２０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）を用いてｐＨ約４〜５に酸性化する。沈殿した固体を濾過し、乾燥させ、脱塩水（２×１０ｍＬ）およびアセトン（２×５ｍＬ）で洗浄する。固体塊をメタノール：ジクルロメタン（ｄｉｃｈｌｒｏｍｅｔｈａｎｅ）：ｔ−ブチルアミン（１：８．９：０．１；５ｍＬ）の溶液に溶かし、減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ、メタノール：ジクロロメタン：ｔ−ブチルアミン＝１：８．９：０．１）によって精製して、１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロペンチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸を得る。
【０２２８】
実施例１０から２８は、実施例９について前述した手法と同様の手法で調製することができる。
実施例１０：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２２９】
【化８８】
0006050315.tif 000089
実施例１１：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２３０】
【化８９】
0006050315.tif 000090
実施例１２：４−アリル−１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２３１】
【化９０】
0006050315.tif 000091
実施例１３：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−プロピルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２３２】
【化９１】
0006050315.tif 000092
実施例１４：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−（２−メトキシエトキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２３３】
【化９２】
0006050315.tif 000093
実施例１５：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２３４】
【化９３】
0006050315.tif 000094
実施例１６：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２３５】
【化９４】
0006050315.tif 000095
実施例１７：４−アリル−１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２３６】
【化９５】
0006050315.tif 000096
実施例１８：１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−プロピルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２３７】
【化９６】
0006050315.tif 000097
実施例１９：１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−メトキシエトキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２３８】
【化９７】
0006050315.tif 000098
実施例２０：４−ベンジルオキシメチル−１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２３９】
【化９８】
0006050315.tif 000099
実施例２１：４−ベンジルオキシメチル−１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２４０】
【化９９】
0006050315.tif 000100
実施例２２：１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２４１】
【化１００】
0006050315.tif 000101
実施例２３：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２４２】
【化１０１】
0006050315.tif 000102
実施例２４：４−ベンジル−１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２４３】
【化１０２】
0006050315.tif 000103
実施例２５：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−
（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２４４】
【化１０３】
0006050315.tif 000104
実施例２６：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−
（２−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２４５】
【化１０４】
0006050315.tif 000105
実施例２７：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−
（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２４６】
【化１０５】
0006050315.tif 000106
実施例２８：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−
（２−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２４７】
【化１０６】
0006050315.tif 000107
【０２４８】
実施例２９：１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２４９】
【化１０７】
0006050315.tif 000108
水酸化カリウム粉末（アッセイ８５％、０．３９４ｇ、０．００６０ｍｏｌ）およびＮ−メチル−Ｎ，Ｎ−ジオクチルオクタン−１−アンモニウムクロリド（０．０２ｇ）を１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．３８ｇ、０．０００６９ｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液に加える。反応混合物を８０℃の温度で２時間撹拌する。次いでこれを室温に冷却し、２０％酢酸水溶液を用いてｐＨ約５〜６に酸性化する。沈殿した固体を濾過し、乾燥させ、アセトン（２×５ｍＬ）で洗浄する。固体塊をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ、メタノール：ジクロロメタン：ｔ−ブチルアミン＝１：８．９：０．１）によって精製して、１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−メトキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸を得る。
【０２５０】
実施例３０：  １−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ステップ（ａ）
【０２５１】
【化１０８】
0006050315.tif 000109
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を、２−クロロビフェニル−４−カルボン酸（３ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルベンズアミジン（２．９ｇ、０．０１７ｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２．９ｇ、０．０１９ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の溶液に加える。反応混合物を１２０〜１２５℃で３時間加熱する。次いでそれを、０〜５℃に冷却し、濾過し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で洗浄する。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を脱塩水（２０ｍＬ）で処理する。それを酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、粗製の残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００、酢酸エチル：トルエン＝１：９）によって精製して、｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−メタノールを得る。
【０２５２】
ステップ（ｂ）
【０２５３】
【化１０９】
0006050315.tif 000110
クロロクロム酸ピリジニウム（３．６ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−メタノール（４．０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に加える。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０；４００メッシュ：トルエン：酢酸エチル＝９．５：０．５）によって精製して、４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンズアルデヒドを得る。
【０２５４】
ステップ（ｃ）
【０２５５】
【化１１０】
0006050315.tif 000111
４−エチルピペリジン−４−カルボン酸（０．４５ｇ、０．００２８３ｍｏｌ）の脱塩水（３ｍＬ）中の溶液を、４−［５−（２−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンズアルデヒド（０．６８５ｇｍ、０．００１９ｍｏｌ）のメタノールおよびジクロロメタン（１：３、２０ｍＬ）中の溶液に加える。酢酸（１．１ｍＬ）を反応混合物に加える。反応混合物を室温で３０分間撹拌する。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３８ｇｍ、０．００３８ｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液を反応混合物に加え、室温で１．５時間撹拌する。溶媒を反応混合物から減圧下で除去して、粗製の固体を得、脱塩水（１０ｍＬ）で処理し、濾過する。固体塊をメタノール：ジクルロメタン：ｔ−ブチルアミン（１：８．９：０．１；１５ｍＬ）の溶液に溶かし、減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ、メタノール：ジクロロメタン：ｔ−ブチルアミン＝１：８．９：０．１）によって精製して、１−｛４−［５−（２−クロロビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸を得る。
【０２５６】
実施例３１は、実施例２について上述したとおりの手法で調製することができる。
実施例３１：  １−｛４−［５−（４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２５７】
【化１１１】
0006050315.tif 000112
【０２５８】
実施例３２：  １−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−（４−メトキシブチル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２５９】
【化１１２】
0006050315.tif 000113
水酸化カリウム（０．３９ｇ、０．００５９ｍｏｌ、アッセイ８５％）の水溶液（０．５ｍＬ）を、１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−（４−メトキシブチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．４８ｇ、０．０００８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物中の溶液に加える。反応混合物を７５〜８０℃で２０時間加熱し、室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を脱塩水（１０ｍＬ）で処理し、２０％酢酸水溶液（１５ｍＬ）を使用してｐＨ約５〜５．５に酸性化する。沈殿した固体を濾過し、脱塩水（１０ｍＬ）およびアセトン（１０ｍＬ）で洗浄する。固体塊をメタノール：ジクルロメタン：ｔ−ブチルアミン（１：８．９：０．１；５ｍＬ）の溶液に溶かし、減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ、メタノール：ジクロロメタン：ｔ−ブチルアミン＝１：８．９：０．１）によって精製して、１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−（４−メトキシブチル）ピペリジン−４−カルボン酸を得る。
【０２６０】
実施例３３：  １−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−４−（２−メトキシエトキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸カリウム塩
【０２６１】
【化１１３】
0006050315.tif 000114
１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（６ｇ、０．０１０５２ｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍｌ、２０ｖｏｌ）および精留酒精（１２０ｍｌ、２０ｖｏｌ）を含有する溶媒混合物に加える。室温で撹拌して、透明な溶液を得る。水酸化カリウム（４．１７ｇ、０．０６３１５ｍｏｌ）を上記の反応フラスコに室温で装入する。反応混合物を７０〜８０℃の温度で１０〜１２時間加熱する。次いでこれを減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得、これをアセトン（１２ｍｌ、２ｖｏｌ）と同時蒸留し、アセトン水溶液［水５％、９０ｍｌ、１５ｖｏｌ］に懸濁させる。生成物スラリーを３０〜４０℃で３０分間撹拌する。０〜５℃に冷却し、１〜２時間撹拌する。生じた固体を濾過し、乾燥させ、アセトン水溶液［水５％、４８ｍｌ、８ｖｏｌ］で洗浄する。生成物を窒素下で３０〜６０分間吸引乾燥させ、真空下、４５０℃でさらに乾燥させて、１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸のカリウム塩７ｇ［Ｍ／Ｃ：１２％］を得る。
【０２６２】
上記の生成物を酢酸エチルで浸出し、真空下で乾燥させて、１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−メトキシエトキシメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸のカリウム塩６．８ｇを得る。
【０２６３】
カリウム塩［６．１５ｇｍ］をメタノールから結晶化させて、純粋な１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸のカリウム塩４．５ｇを得る。
【０２６４】
実施例３４〜３５は、実施例９について前述した手法と同様の手法で調製することができる。
実施例３４：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２６５】
【化１１４】
0006050315.tif 000115
実施例３５：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２６６】
【化１１５】
0006050315.tif 000116
【０２６７】
実施例３６〜３８は、実施例３０について前述した手法と同様の手法で調製することができる。
実施例３６：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−イソブチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２６８】
【化１１６】
0006050315.tif 000117
実施例３７：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−イソプロピル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２６９】
【化１１７】
0006050315.tif 000118
実施例３８：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２７０】
【化１１８】
0006050315.tif 000119
【０２７１】
実施例３９〜４１は、実施例９について前述した手法と同様の手法で調製することができる。
実施例３９：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−フラン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２７２】
【化１１９】
0006050315.tif 000120
実施例４０：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２７３】
【化１２０】
0006050315.tif 000121
実施例４１：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２７４】
【化１２１】
0006050315.tif 000122
【０２７５】
実施例４２〜４３は、実施例９について前述した手法と同様の手法で調製することができる。
実施例４２：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２７６】
【化１２２】
0006050315.tif 000123
実施例４３：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２７７】
【化１２３】
0006050315.tif 000124
【０２７８】
実施例４４〜４７は、実施例２について前述した手法と同様の手法で調製することができる。
実施例４４：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２７９】
【化１２４】
0006050315.tif 000125
実施例４５：１−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２８０】
【化１２５】
0006050315.tif 000126
実施例４６：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−プロピル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２８１】
【化１２６】
0006050315.tif 000127
実施例４７：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２８２】
【化１２７】
0006050315.tif 000128
【０２８３】
実施例４８〜５８は、実施例９について前述した手法と同様の手法で調製することができる。
実施例４８：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−エチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２８４】
【化１２８】
0006050315.tif 000129
実施例４９：４−アリル−１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２８５】
【化１２９】
0006050315.tif 000130
実施例５０：１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２８６】
【化１３０】
0006050315.tif 000131
実施例５１：１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２８７】
【化１３１】
0006050315.tif 000132
実施例５２：１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２８８】
【化１３２】
0006050315.tif 000133
実施例５３：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２８９】
【化１３３】
0006050315.tif 000134
実施例５４：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−エチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２９０】
【化１３４】
0006050315.tif 000135
実施例５５：４−ベンジル−１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２９１】
【化１３５】
0006050315.tif 000136
実施例５６：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−シクロヘキシル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２９２】
【化１３６】
0006050315.tif 000137
実施例５７：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−メトキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２９３】
【化１３７】
0006050315.tif 000138
実施例５８：１−｛４−［５−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２９４】
【化１３８】
0006050315.tif 000139
【０２９５】
実施例５９は、実施例２について前述した手法と同様の手法で調製することができる。
実施例５９：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−エトキシ−エトキシメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２９６】
【化１３９】
0006050315.tif 000140
【０２９７】
実施例６０は、実施例９について前述した手法と同様の手法で調製することができる。
実施例６０：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−イソプロポキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０２９８】
【化１４０】
0006050315.tif 000141
【０２９９】
実施例６１は、実施例３２について前述した手法と同様の手法で調製することができる。
実施例６１：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−シクロペンチルオキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０３００】
【化１４１】
0006050315.tif 000142
【０３０１】
実施例６２は、実施例９について前述した手法と同様の手法で調製することができる。
実施例６２：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０３０２】
【化１４２】
0006050315.tif 000143
【０３０３】
実施例６３は、実施例３０について前述した手法と同様の手法で調製することができる。
実施例６３：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０３０４】
【化１４３】
0006050315.tif 000144
【０３０５】
実施例６４〜６６は、実施例９について前述した手法と同様の手法で調製することができる。
実施例６４：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸
【０３０６】
【化１４４】
0006050315.tif 000145
実施例６５：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０３０７】
【化１４５】
0006050315.tif 000146
実施例６６：１−｛４−［５−（３−クロロ−４−イソブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【０３０８】
【化１４６】
0006050315.tif 000147
【０３０９】
生物学的活性
代表的な本発明の化合物の一部を下記で述べるとおり、インビトロおよびインビボでの有効性について試験した。
【０３１０】
ａ）３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイ
１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、および１０μＭのＧＤＰを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５中に懸濁させた細胞膜のタンパク質□５μｇを使用して、ＧＴＰ−γ−３５Ｓ結合を行った。放射リガンドは、０．０２５ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓであり、非特異的結合は、１０μＭの非放射性ＧＴＰ−γ−Ｓの存在下で決定した。Ｓ１Ｐ受容体のアゴニストを、［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイにおいて識別することができる。Ｓ１Ｐおよび受容体アゴニストは特異的結合を増強する一方で、インバースアゴニストは特異的結合を低下させる。Ｓ１Ｐによって誘発される最大刺激を、完全または部分アゴニズムを定義し、化合物の固有活性（ｉ．ａ．）を算出するための参照とみなした。
【０３１１】
表１ａに示されている代表的な結果は、本発明の化合物が、Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ３受容体に有意に影響を及ぼすことなく、Ｓ１Ｐ自体の効力と同様の効力で（すなわち、完全固有活性で、かつナノモル濃度で）、Ｓ１Ｐ１受容体を活性化させることができることを示している。
【０３１２】
表１ｂには、本出願の例での半値最大有効濃度（ＥＣ５０）がまとめられている。
【０３１３】
さらに、本発明者らは、ＨＥＫ２９３−ＥＤＧ−１細胞で、これらの膜上で、［３Ｈ］ジヒドロＳ１Ｐを使用して結合アッセイを行った。スキャッチャード分析によって、本発明者らは、［３Ｈ］ジヒドロＳ１Ｐの結合部位を１つ同定した。Ｓ１ＰおよびジヒドロＳ１Ｐ（Ｓ１Ｐ生体代謝産物）は両方とも、トランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞上で、５±ｎＭに近いＩＣ５０および１３ｐｍｏｌ／タンパク質ｍｇの最大結合能力Ｂｍａｘで［３Ｈ］ジヒドロＳ１Ｐと競合する。
【０３１４】
ｂ）リンパ球減少の査定
リンパ球減少をインビボで査定した。非絶食／絶食のＳｗｉｓｓマウスおよび／または：Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット、Ｗｉｓｔａｒラット、ビーグル犬、カニクイザルで、実験を行った。水中０．５〜１％（Ｗ／Ｖ）のカルボキシメチル−セルロース中の懸濁液で、化合物を経口投与した。リンパ球減少測定のために、投与から１時間３０分から７２時間後に、麻酔を掛けられている／麻酔を掛けられていない動物（４％イソフルラン）で血液を採取し、試料をＥＤＴＡ含有真空管に収集した。
【０３１５】
１０分間撹拌した後に、げっ歯類およびイヌではＡＢＣ  Ｖｅｔ血球計算器（Ｓｃｉｌ  ｖｅｔ  ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ）を、またはサルではＡＤＶＩＡ  １２０血液分析器を使用して、細胞をカウントした。対照動物の血液パラメーターと比較した場合の、または同一の動物における予めの投与に対する、試験品目での処置による循環リンパ球の低下によって、薬力学的効果を測定した。
【０３１６】
ｃ）ｈＥＲＧ遮断傾向についての活性の評価
ＨＥＫ２９３細胞にヒトｈＥＲＧ受容体遺伝子を安定トランスフェクトした。２００μＬの最終体積での１０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、１３５ｍＭのＮａＣｌ、６０ｍＭのＤＬ−アスパラギン酸カリウム、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．８ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭの（Ｄ＋）グルコース、０．０１％のＢＳＡ中に再懸濁されている、ｈＥＲＧチャネルを発現する細胞膜５μｇを使用して、結合アッセイを行った。［３Ｈ］ドフェチリド結合では、インキュベーション体積は２００μＬであり、インキュベーションを連続撹拌下、室温で６０分間行った。非特異的結合は、１μＭのアステミゾールの存在下で推定した。３％ポリエチレンイミン中に室温で１０分間予め浸漬しておいたＤｕｒａｐｏｒｅ  ＢＶ  １．２μｍフィルターで濾過することによって、反応を終了した。フィルターを氷冷２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４緩衝液２５０μＬで２回すすいだ。フィルター結合放射能を液体シンチレーションカウンターで、シンチレーション液５０μＬを用いて測定した。［３Ｈ］ドフェチリドを５ｎＭの範囲の濃度で使用した。
【０３１７】
［３Ｈ］ドフェチリドを使用することによって調べられたｈＥＲＧ結合は、Ｂｍａｘ＝３．０９ｐｍｏｌｅ／タンパク質ｍｇおよびＫｄ＝４．２４ｎＭを示す。
【０３１８】
野生型ＨＥＫ２９３細胞膜では、結合は検出不能であった。
【０３１９】
表１（表１ａおよび１ｂ）および２は、代表的な本発明の化合物のうちの一部でのインビトロおよびインビボ試験の結果を示している。
【０３２０】
【表１ａ】
0006050315.tif 000148
【０３２１】
【表１ｂ】
0006050315.tif 000149
【０３２２】
【表２】
0006050315.tif 000150
【０３２３】
以上の結果は、本発明の化合物がＳ１Ｐアゴニストであり、ヒトＥＤＧ１受容体について高い親和性（ＥＣ５０≦約２ｎＭ）を有することを示している。より好ましい本発明の化合物は、１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。本発明の化合物は、ＥＤＧ３受容体よりもＥＤＧ１受容体について約５００倍の選択性を持つ。さらに、本発明の化合物は、ｈＥＲＧチャネルよりもＥＤＧ１受容体について約４００倍の選択性を有し、したがって、より良好な副作用プロファイルを示すと予測される。
【０３２４】
好ましい本発明の化合物は、動物モデルに経口投与された場合に、インビボでリンパ球減少活性を示すことが見出された。より好ましくは、本発明の化合物は８時間目に５０％超のリンパ球減少活性を示し、５μＭの高い濃度でも、ｈＥＲＧチャネルに結合しなかった。
【０３２５】
最も好ましくは、１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する本発明の化合物は、ＥＤＧ３よりもＥＤＧ１受容体について＞１０００倍の選択性を有し、２４時間目に５０％超のインビボでのリンパ球減少活性を示し、１０μＭの高い濃度でもｈＥＲＧに結合しなかった。
【０３２６】
比較例：
以下の表は、特許文献３の一置換カルボキシレート誘導体が、ヒトＥＤＧ１受容体におけるアゴニストとしてインビトロにおいて不十分な活性を有し、ラットモデルにおいてリンパ球減少をもたらす効果がないことを示している。
【０３２７】
【表３】
0006050315.tif 000151
【０３２８】
さらに、好ましい本発明の化合物はまた、優れた生物学的利用能を示す。特許文献１の化合物との比較を次の表に示す：
【０３２９】
【表４】
0006050315.tif 000152
【０３３０】
以下のインビボＥＤ５０値から、本発明の代表的な二置換モノカルボキシレート誘導体は、特許文献３に開示されている、その対応するジカルボキシレートカウンターパートよりも改善されたインビボでのリンパ球減少活性を示すと考えられる：
【０３３１】
【表５】
0006050315.tif 000153
【０３３２】
本発明の化合物は、以下で証明されているとおり、特許文献２のその対応するカウンターパートよりも良好なインビボでの活性プロファイルを示す：
【０３３３】
【表６】
0006050315.tif 000154
【図面の簡単な説明】
【０３３４】
【図１Ａ】実施例に記載した化合物の構造及びそのＮＭＲデータを示す図である。
【図１Ｂ】実施例に記載した化合物の構造及びそのＮＭＲデータを示す図である。
【図１Ｃ】実施例に記載した化合物の構造及びそのＮＭＲデータを示す図である。
【図１Ｄ】実施例に記載した化合物の構造及びそのＮＭＲデータを示す図である。
【図１Ｅ】実施例に記載した化合物の構造及びそのＮＭＲデータを示す図である。
【図１Ｆ】実施例に記載した化合物の構造及びそのＮＭＲデータを示す図である。
【図１Ｇ】実施例に記載した化合物の構造及びそのＮＭＲデータを示す図である。
【図１Ｈ】実施例に記載した化合物の構造及びそのＮＭＲデータを示す図である。
【図１Ｉ】実施例に記載した化合物の構造及びそのＮＭＲデータを示す図である。
【図１Ｊ】実施例に記載した化合物の構造及びそのＮＭＲデータを示す図である。
【図１Ｋ】実施例に記載した化合物の構造及びそのＮＭＲデータを示す図である。
【図１Ｌ】実施例に記載した化合物の構造及びそのＮＭＲデータを示す図である。
【図１Ｍ】実施例に記載した化合物の構造及びそのＮＭＲデータを示す図である。
【図１Ｎ】実施例に記載した化合物の構造及びそのＮＭＲデータを示す図である。
【図１Ｏ】実施例に記載した化合物の構造及びそのＮＭＲデータを示す図である。
【図１Ａ】
0006050315.tif 000167
【図１Ｂ】
0006050315.tif 000168
【図１Ｃ】
0006050315.tif 000169
【図１Ｄ】
0006050315.tif 000170
【図１Ｅ】
0006050315.tif 000171
【図１Ｆ】
0006050315.tif 000172
【図１Ｇ】
0006050315.tif 000173
【図１Ｈ】
0006050315.tif 000174
【図１Ｉ】
0006050315.tif 000175
【図１Ｊ】
0006050315.tif 000176
【図１Ｋ】
0006050315.tif 000177
【図１Ｌ】
0006050315.tif 000178
【図１Ｍ】
0006050315.tif 000179
【図１Ｎ】
0006050315.tif 000180
【図１Ｏ】
0006050315.tif 000181