(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
0005964906.tif 000273
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくはN-オキシド：
式中、
R1は、H、-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキル)もしくは-C(O)O-(C1〜C4アルキル)であり、かつ
Ｒ２は、
0005964906.tif 000274
であり、該式中、
vは0、1、2、3または4であり；
各R15は、-(C1〜C3アルキル)、-(C1〜C3ハロアルキル)、-(C0〜C3アルキル)-L-R7、-(C0〜C3アルキル)-NR8R9、-(C0〜C3アルキル)-OR10、-(C0〜C3アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C3アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR15は組み合わさってオキソを形成してもよく；
Ｇは、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-、-CH(CH3)-または-C(O)-NH-であり；
Ｒ１７は、-(C1〜C3アルキル)、-(C1〜C3ハロアルキル)、-(C0〜C3アルキル)-L-R7、-(C0〜C3アルキル)-NR8R9、-(C0〜C3アルキル)-OR10、-(C0〜C3アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C3アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択される０、1、2または3個の置換基で置換されていてもよい、フェニルまたはヘテロアリールであり、または
-G-R17は一体で、-C(O)O(C1-C6アルキル)または-S(O)2O(C1-C6アルキル)であり；
または、R1およびR2は、それらが付着する窒素とともに一体となって下記を形成し：
0005964906.tif 000275
該式中、
ｃは0、1、2、3または4であり；
Ｇは単結合、-CH2-または-C(O)-であり；
Ｒ２８は、-(C1〜C3アルキル)、-(C1〜C3ハロアルキル)、-(C0〜C3アルキル)-L-R7、-(C0〜C3アルキル)-NR8R9、-(C0〜C3アルキル)-OR10、-(C0〜C3アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C3アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択される０、1、2または3個の置換基で置換されていてもよい、フェニルまたはヘテロアリールであり、または
-G-R２８は一体で、-C(O)O(C1-C6アルキル)または-S(O)2O(C1-C6アルキル)であり；
各R21は、-(C1〜C３アルキル)、-(C1〜C３ハロアルキル)、-(C0〜C３アルキル)-L-R7、-(C0〜C３アルキル)-NR8R9、-(C0〜C３アルキル)-OR10、-(C0〜C３アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C３アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR21が組み合わさってオキソを形成してもよく；
E3は、NH、c個のR21の一つによって置換されたN、-G-R28によって置換されたN、CH2、c個のR21の一つによって置換されたCH、-G-R28によって置換されたCH、またはc個のR21の一つおよび-G-R28によって置換されたCであり；
E4は、E3もE4もともにNではないという条件で、E4が存在しないか、NHであるか、c個のR21の一つによって置換されたNであるか、-G-R28によって置換されたNであるか、CH2であるか、c個のR21の一つによって置換されたCHであるか、-G-R28によって置換されたCHであるか、またはc個のR21の一つおよび-G-R28によって置換されたCであり；
各R3は、-(C1〜C３アルキル)、-(C1〜C３ハロアルキル)、-(C0〜C３アルキル)-L-R7、-(C0〜C３アルキル)-NR8R9、-(C0〜C３アルキル)-OR10、-(C0〜C３アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C３アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され；
ｗは０、１、２、３または４であり；
各R4は、-(C1〜C３アルキル)、-(C1〜C３ハロアルキル)、-(C0〜C３アルキル)-L-R7、-(C0〜C３アルキル)-NR8R9、-(C0〜C３アルキル)-OR10、-(C0〜C３アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C３アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR4は組み合わさってオキソを形成してもよく；
xは0または３以下の整数であり； 
Qが、-CH2-、単結合、-C(O)-、-S(O)2-または-CH(CH3)-であり；
「A」で示される環は、単環ヘテロアリールまたはフェニルであり；
各R5は、-(C1〜C３アルキル)、-(C1〜C３ハロアルキル)、-(C0〜C３アルキル)-L-R7、-(C0〜C３アルキル)-NR8R9、-(C0〜C３アルキル)-OR10、-(C0〜C３アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C３アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され； かつ
yは0、1、2、3または4であり；
ここで、
各Lは、-NR9C(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)-NR9-、-NR9C(O)S-、-SC(O)NR9-、
-NR9C(O)-、-C(O)-NR9-、-NR9C(S)O-、-OC(S)NR9-、-NR9C(S)-NR9-、-NR9C(S)S-、-SC(S)NR9-、-NR9C(S)-、-C(S)NR9-、-SC(O)NR9-、-NR9C(S)-、-S(O)0〜2-、-C(O)O、-OC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-OC(O)O-、-SC(O)O-、-OC(O)S-、-SC(S)O-、-OC(S)S-、-NR9C(NR2)NR9-、-NR9SO2-、-SO2NR9-および-NR9SO2NR9-から独立して選択され、
各R7、R8およびR10は、H、-(C1〜C２ アルキル)、-(C1〜C２ハロアルキル)、-(C0〜C２アルキル)-L-(C0〜C２アルキル)、-(C0〜C２アルキル)-NR9-(C0〜C２アルキル)、-(C0〜C２アルキル)-O-(C0〜C２アルキル)、-(C0〜C２アルキル)-C(O)-(C0〜C２アルキル)および-(C0〜C２アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C２アルキル)から独立して選択され、
各R9は、-H、-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキル)および-C(O)O-(C1〜C4アルキル)から独立して選択される。
【請求項２】
Qが、-CH2-、または単結合である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
「A」で示される環系がフェニルである、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ５が、ハロ、シアノ、-(C1〜C３ハロアルキル)、-Ｏ-(C1〜C2ハロアルキル)、-(C1〜C３アルキル)、-O-(C1〜C2アルキル)、-C(Ｏ)-(C0〜C2アルキル)、-C(O)O-(C0〜C2アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C2アルキル)、および-NO2から独立して選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
yが1である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
yが0である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
構造式
0005964906.tif 000276
を有する、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
構造式
0005964906.tif 000277
を有する、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
R1がHである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
R2が
0005964906.tif 000278
である、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
R1およびR2が、それらが付着する窒素とともに一体となって、
0005964906.tif 000279
を形成する、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
−Ｇ−Ｒ１７におけるＧ、および−Ｇ−Ｒ２８におけるＧが、それぞれ独立に、-CH2-または-C(O)-である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１７またはＲ２８が、-(C1〜C3アルキル)、-(C1〜C3ハロアルキル)、-(C0〜C3アルキル)-L-R7、-(C0〜C3アルキル)-NR8R9、-(C0〜C3アルキル)-OR10、-(C0〜C3アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C3アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択される０、1、2または3個の置換基で置換されていてもよい、フェニルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
vが0であり、cが0である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
xが0である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
wが0である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
下記構造式：
0005964906.tif 000280
を有する、請求項１に記載の化合物：
〔式中、
R1は、H、-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキル)もしくは-C(O)O-(C1〜C4アルキル)であり；
Ｇは、-CH2-、または-C(O)-であり；
Ｒ１７は、-(C1〜C3アルキル)、-(C1〜C3ハロアルキル)、-(C0〜C3アルキル)-NR8R9、-(C0〜C3アルキル)-OR10、-(C0〜C3アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C3アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択される０、1、または2個の置換基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルであり；
Qが、-CH2-、または単結合であり；
「A」で示される環は、フェニルであり；
各R5は、-(C1〜C３アルキル)、-(C1〜C３ハロアルキル)、-(C0〜C３アルキル)-NR8R9、-(C0〜C３アルキル)-OR10、-(C0〜C３アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C３アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され； かつ
yは0、1、または2であり；
R8およびR10は、H、-(C1〜C２ アルキル)、および-(C1〜C２ハロアルキル)から独立して選択され、
各R9は、-H、-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキル)および-C(O)O-(C1〜C4アルキル)から独立して選択される。〕。
【請求項１８】
各R5は、-(C1〜C３ハロアルキル)、-ハロゲンおよび-CNから独立して選択され； かつ
Ｒ１７は、-(C1〜C3ハロアルキル)、-ハロゲンおよび-CNから独立して選択される０、1、または2個の置換基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
2-(4-フルオロベンジル)-N-(1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
2-(4-フルオロベンジル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
2-(4-シアノベンジル)-N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
2-(4-シアノベンジル)-N-(1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
2-(4-シアノベンジル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
2-(4-フルオロベンジル)-N-(1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド; および
2-(4-フルオロベンジル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド
から選ばれる化合物の薬学的に許容されるその塩、もしくはN-オキシド。
【請求項２０】
少なくとも一つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、および
請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、もしくはN-オキシド
を含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１9のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、もしくはN-オキシドを含む、細胞中のAMPK経路を活性化するための薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2008年4月23日付で出願した米国特許仮出願第61/047,399号; 2008年4月30日付で出願した同第61/048,997号; 2008年5月16日付で出願した同第61/054,035号; 2008年5月21日付で出願した同第61/054,934号; 2008年6月4日付で出願した同第61/058,854号; 2008年7月3日付で出願した同第61/078,166号; 2008年7月3日付で出願した同第61/078,180号; および2008年7月3日付で出願した同第61/078,209号の先の出願日の恩典を主張し、これらはそれぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
分野
本開示は全体として、化合物、薬学的組成物、ならびに化合物およびそれらを含有する組成物の使用の方法に関する。本開示はより詳しくは、ある種のカルボキサミド化合物およびその薬学的組成物に関し、ある種のカルボキサミド化合物を用いてII型糖尿病、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患のような代謝障害を処置および予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
技術背景
アディポネクチンは、もっぱら脂肪組織中で発現され脂肪組織から分泌されるタンパク質ホルモンであり、最も豊富な脂肪特異的タンパク質である。アディポネクチンは、インスリン感受性組織におけるグルコースの調節および脂質代謝に関係があるとされている。肥満および2型糖尿病のようなインスリン抵抗性状態において、ならびに冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症および高血圧症を有する患者においても、循環血中アディポネクチンレベルの減少が実証されている。アディポネクチンレベルは、インスリン感受性、HDL (高密度リポタンパク質)レベルおよびインスリン刺激グルコース蓄積と正の相関関係にあり、脂肪症ならびにグルコース、インスリンおよびトリグリセリドレベルと負の相関関係にある。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γの活性化によりインスリン感受性を増強するチアゾリジンジオン薬は、ヒトにおいて内因性アディポネクチン産生を増大する。
【０００４】
アディポネクチンは、肝臓および骨格筋においてその受容体と結合し、それによって5'-AMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)経路を活性化する。アディポネクチン受容体1および2は、骨格筋および肝臓組織中に見出される膜結合タンパク質である。AMPKは、多基質酵素であるので、グルコース輸送、解糖および脂質代謝のような種々の代謝過程を調節する。それは、細胞エネルギー恒常性のセンサとして働き、かつある種のホルモンおよび筋肉収縮に応答して、ならびに運動、虚血、低酸素状態および栄養枯渇のような細胞内代謝ストレスシグナルに応答して活性化される。AMPKは、活性化されると、異化経路(脂肪酸酸化および解糖のような)のスイッチを入れ、かつATP消費経路(脂質生成のような)のスイッチを切る。アディポネクチンは、脂肪細胞および筋肉におけるグルコース取り込みを直接刺激することによって、ならびに肝臓および筋肉における脂肪酸酸化を増大することによってインスリン感受性を向上し、循環血中脂肪酸レベルの低減および細胞内トリグリセリド含量の低減をもたらす。さらに、アディポネクチンは、グリコーゲン合成酵素の活性を低減することによってグリコーゲン濃度を減少させる。アディポネクチンはまた、炎症およびアテローム性動脈硬化症に対する保護的役割も果たす。アディポネクチンは、血管内皮細胞中の接着分子の発現とマクロファージからのサイトカイン産生とを抑制し、かくして、アテローム性動脈硬化症の初期段階に起こる炎症過程を抑制する。
【発明の概要】
【０００５】
概要
必要とされるものは、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患のような、循環血中アディポネクチンレベルと関連した疾患状態を処置するための化合物、薬学的組成物およびその使用方法である。
【０００６】
本明細書に開示されるのは、構造式(I)
0005964906.tif 000002
を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよびN-オキシド(ならびにその溶媒和物および水和物)であり、式中、R1、R2、R3、R4、D、J、Z、T、p、q、wおよびxは本明細書に記載される通りである。
【０００７】
同様に本明細書に開示されるのは、薬学的組成物である。そのような組成物の例としては少なくとも一つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、および本明細書に記載される化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグまたはN-オキシド(または溶媒和物もしくは水和物)を有するものが挙げられる。
【０００８】
本開示の別の局面は、被験体において代謝を調節するための方法を含む。したがって、同様に開示されるのは、本開示の化合物および薬学的組成物を用いて代謝障害を処置するための方法である。
[本発明1001]
構造式
0005964906.tif 000003
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくはN-オキシド：
式中、
環系「B」は-(アリールまたはヘテロアリール)-であり;
環系「C」はアザシクロアルキル環であり、ここで
DはC、CH、CR4、またはNであり、
DおよびZの少なくとも一つがNであるという条件で、ZはCH、CR4またはNであり、かつ
Dと「b」で示される位置の炭素との間の結合は単結合または二重結合であり;
(a) Jが-O-または-N(R38)-C(O)-である場合、DはCHまたはCR4であり、ZはNであり、Jは環系「B」と「C」とを連結し、環系「B」を環系「C」中の「b」で示される炭素とつなぐ点線は存在せず、かつDと「b」で示される位置の炭素原子との間の結合は単結合であるという条件、
(b) Jが-C(O)-である場合、Jは環系「B」と「C」とを連結し、環「B」を環系「C」中の「b」で示される炭素とつなぐ点線は存在せず、かつDと「b」で示される位置の炭素原子との間の結合は単結合であるという条件、
(c) Jが存在しない場合、環系「B」を環系「C」中の「b」で示される炭素とつなぐ点線は、環系「B」および「C」が、Dと環系「C」中の「b」で示される炭素原子とをつないでいる結合により縮合されることを意味するという条件、ならびに
(d) Jが-O-である場合、「B」で示される環系はフェニル以外であるという条件
で、Jは、-O-、-N(R38)-C(O)-、-C(O)-であるか、または存在せず;
R1は、H、-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキル)もしくは-C(O)O-(C1〜C4アルキル)であり、かつ
(C2〜C8アルキル)の二つの連続炭素が-O-によって置き換えられていないという条件で、R2は、-Hca、-Cak-N(R9)-G-R22もしくは-(C2〜C8アルキル)-N(R9)-R24であり、ここで(C2〜C8アルキル)の一つもしくは二つの炭素が-O-、-S-もしくは-N(R9)-によって置き換えられてもよく、かつR24が-R23、-G-R23もしくは-C(O)O-(C1〜C6アルキル)であるか、または
R1およびR2は、それらが付着する窒素とともに一体となって-Hcaを形成し;
各R3は、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され;
wは0、1、2、3または4であり;
各R4は、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR4は組み合わさってオキソを形成してもよく;
pは0、1、2、3または4であり;
pおよびqの合計が1、2、3または4であるという条件で、qは0、1、2、3または4であり;
xは0またはp + q以下の整数であり、ここでDまたはZがCR4である場合、DまたはZのR4は環系「C」上のx個のR4基の一つであり;
Tは、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10または
0005964906.tif 000004
であり、
式中、
Qは-S(O)2-、Lまたは(C0〜C3アルキル)-であり、ここで-(C0〜C3アルキル)-の各炭素が一つまたは二つのR16で独立して置換されてもよく;
「A」で示される環は、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
各R5は、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され; かつ
yは0、1、2、3または4であり;
ここで、
各Lは、-NR9C(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)-NR9-、-NR9C(O)S-、-SC(O)NR9-、
-NR9C(O)-、-C(O)-NR9-、-NR9C(S)O-、-OC(S)NR9-、-NR9C(S)-NR9-、-NR9C(S)S-、-SC(S)NR9-、-NR9C(S)-、-C(S)NR9-、-SC(O)NR9-、-NR9C(S)-、-S(O)0〜2-、-C(O)O、-OC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-OC(O)O-、-SC(O)O-、-OC(O)S-、-SC(S)O-、-OC(S)S-、-NR9C(NR2)NR9-、-NR9SO2-、-SO2NR9-および-NR9SO2NR9-から独立して選択され、
各R6、R7、R8およびR10は、H、-(C1〜C6 アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、
各R9は、-H、-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキル)および-C(O)O-(C1〜C4アルキル)から独立して選択され、
各Gは独立して-S(O)2-、L、または-(C0〜C3アルキル)-であり、ここで-(C0〜C3アルキル)-の各炭素が一つまたは二つのR16で独立して置換されてもよく、
各R16は、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択されるか、または同じ炭素上の二つのR16は、組み合わさってオキソを形成し、
R38は-H、-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキル)および-C(O)O-(C1〜C4アルキル)から独立して選択され、
R22およびR23は各々独立してArまたはHetであり、
各Arは置換されてもよいアリールであり、
各Hetは置換されてもよいヘテロアリールであり、
各Cakは置換されてもよいシクロアルキルであり、
各Hcaは置換されてもよいヘテロシクロアルキルであり、かつ
各アルキルは置換されてもよい。
[本発明1002]
環系「B」が、
0005964906.tif 000005
であり、かつアザシクロアルキルに縮合されない、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
環系「B」が、
0005964906.tif 000006
である、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
環系「B」が、
0005964906.tif 000007
である、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
環系「B」が、
0005964906.tif 000008
である、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
環系「B」が、
0005964906.tif 000009
である、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
環系「B」が、
0005964906.tif 000010
であり、かつ環系「C」に縮合されず、式中、wが0または1であり、E1およびE2の一方がNであり、かつその他方がCH、R3で置換されたC、-J-で置換されたC (環系「C」)、または-C(O)-NR1R2で置換されたCである、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
pおよびqの合計が2または3である、本発明1001〜1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
構造式
0005964906.tif 000011
を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1010]
Tが、
0005964906.tif 000012
である、本発明1001〜1009のいずれかの化合物。
[本発明1011]
各R16が、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR16が組み合わさってオキソを形成してもよく、ここで各R7、R8およびR10が、H、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)、および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
Qが、多くても一つのR16または該部位で置換されたオキソを有する、本発明1010または本発明1011の化合物。
[本発明1013]
Qが非置換-(C1〜C3アルキル)-である、本発明1010の化合物。
[本発明1014]
Qが、-CH2-、単結合、-C(O)-、-S(O)2-または-CH(CH3)-である、本発明1010の化合物。
[本発明1015]
yが0である、本発明1010〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
yが1である、本発明1010〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1017]
各R5が、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、ここで各R7、R8およびR10が、H、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されていない、本発明1010〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1018]
「A」で示される環系がアリールまたはヘテロアリールである、本発明1010〜1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
「A」で示される環系がフェニルである、本発明1010〜1017のいずれかの化合物。
[本発明1020]
「A」で示される環系がヘテロアリールである、本発明1010〜1017のいずれかの化合物。
[本発明1021]
「A」で示される環系がピリジル、チエニルまたはフラニルである、本発明1010〜1017のいずれかの化合物。
[本発明1022]
構造式
0005964906.tif 000013
を有し、式中nが1、2、3または4である、本発明1001または1010〜1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
構造式
0005964906.tif 000014
を有し、式中nが1、2、3または4である、本発明1001または1010〜1021のいずれかの化合物。
[本発明1024]
構造式
0005964906.tif 000015
を有する、本発明1001または1010〜1021のいずれかの化合物。
[本発明1025]
構造式
0005964906.tif 000016
を有する、本発明1001または1010〜1021のいずれかの化合物。
[本発明1026]
構造式
0005964906.tif 000017
を有する、本発明1001または1010〜1021のいずれかの化合物。
[本発明1027]
Jが-C(O)-であり、Zが、CHまたはx個のR4の一つで置換されたCであり、かつDがNである、本発明1024〜1026のいずれかの化合物。
[本発明1028]
Jが-C(O)であり、ZがNであり、かつDがNである、本発明1024〜1026のいずれかの化合物。
[本発明1029]
Jが-N(R38)-C(O)-であり、ZがNであり、かつDが、CHまたはx個のR4の一つで置換されたCである、本発明1024〜1026のいずれかの化合物。
[本発明1030]
R1がHである、本発明1001〜1029のいずれかの化合物。
[本発明1031]
R2がHcaである、本発明1001〜1030のいずれかの化合物。
[本発明1032]
R2が、置換されてもよい単環ヘテロシクロアルキルである、本発明1031の化合物。
[本発明1033]
R2が、-(置換されてもよいアゼチジン-3-イル)、-(置換されてもよいピペリジン-4-イル)、-(置換されてもよいピロリジン-3-イル)または-(置換されてもよいアゼパン-4-イル)である、本発明1031の化合物。
[本発明1034]
R2が、その1位で-(C0〜C3アルキル)-Arまたは-(C0〜C3アルキル)-Hetにより置換される、本発明1033の化合物。
[本発明1035]
R2が、その1位で-C(O)-O(C0〜C6アルキル)、-C(O)-Het、-C(O)-Ar、-S(O)2-Het、-S(O)2-Arまたは-S(O)2-O(C0〜C6アルキル)により置換される、本発明1033の化合物。
[本発明1036]
R2が、その1位で-C(O)-NR9-Hetまたは-C(O)-NR9-Arにより置換される、本発明1033の化合物。
[本発明1037]
R2が-Cak-N(R9)-G-R22である、本発明1001〜1029のいずれかの化合物。
[本発明1038]
R2が、-(C2〜C8アルキル)-N(R9)-R24であり、ここで(C2〜C8アルキル)の一つまたは二つの炭素が-O-または-N(R9)-によって置き換えられてもよく、かつR24が-R23、-GR23または-C(O)O-(C1〜C6アルキル)である、本発明1001〜1029のいずれかの化合物。
[本発明1039]
R1およびR2が、それらが付着する窒素とともに一体となってHcaを形成する、本発明1001〜1029のいずれかの化合物。
[本発明1040]
C(O)-NR1R2部分が、
0005964906.tif 000018
であり、
式中、
fが0または1であり;
gが0、1または2であり;
cが0、1、2、3または4であり;
R28がArまたはHetであり;
各R21が、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR21が組み合わさってオキソを形成してもよく;
E3が、NH、c個のR21の一つによって置換されたN、-G-R28によって置換されたN、CH2、c個のR21の一つによって置換されたCH、-G-R28によって置換されたCH、またはc個のR21の一つおよび-G-R28によって置換されたCであり; かつ
E3もE4もともにNではないという条件で、E4が存在しないか、NHであるか、c個のR21の一つによって置換されたNであるか、-G-R28によって置換されたNであるか、CH2であるか、c個のR21の一つによって置換されたCHであるか、-G-R28によって置換されたCHであるか、またはc個のR21の一つおよび-G-R28によって置換されたCである、
本発明1039の化合物。
[本発明1041]
前記C(O)-NR1R2部分が、
0005964906.tif 000019
である、本発明1040の化合物。
[本発明1042]
wが0である、本発明1001〜1041のいずれかの化合物。
[本発明1043]
wが少なくとも1であり、かつ少なくとも一つのR3が、ハロ、シアノ、-(C1〜C4フルオロアルキル)、-O-(C1〜C4フルオロアルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、-S(O)2O-(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaからなる群より選択され、ここでHcaが、-C(O)-が結合する窒素原子を含み、ここでどのアルキル、フルオロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない、本発明1001〜1041のいずれかの化合物。
[本発明1044]
各R3が、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、ここで各R7、R8およびR10が、H、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)、および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない、本発明1001〜1041のいずれかの化合物。
[本発明1045]
xが0である、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1046]
各R4が、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、ここで各R7、R8およびR10が、H、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1047]
構造式
0005964906.tif 000020
を有する、本発明1001〜1036または1042〜1046のいずれかの化合物：
式中、
QおよびGは各々独立して結合、-CH2-、-C(H)(R16)-、-C(R16)2-、Lまたは-S(O)2-であり;
vは0、1、2、3または4であり;
各R15は、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR15は組み合わさってオキソを形成してもよく;
R17はHetまたはArである。
[本発明1048]
各R15が、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR15が組み合わさってオキソを形成してもよく、ここで各R7、R8およびR10が、H、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない、本発明1047の化合物。
[本発明1049]
0005964906.tif 000021
部分が、
構造
0005964906.tif 000022
を有し、式中Gが-CH2-、-CH(CH3)-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-である、本発明1047または本発明1048の化合物。
[本発明1050]
構造式
0005964906.tif 000023
を有する、本発明1047または本発明1048の化合物。
[本発明1051]
構造式
0005964906.tif 000024
を有する、本発明1047または本発明1048の化合物：
式中、R25は、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。
[本発明1052]
構造式
0005964906.tif 000025
を有し、式中Qが-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-である、本発明1047または本発明1048の化合物。
[本発明1053]
4-(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-(1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-(1-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-(ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンゾイル)ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-(4-イソニコチノイルシクロヘキシル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
(5-(ピリジン-4-イルメチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)メタノン;
4-((5-(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)メチル)ベンズアミド;
4-((5-(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)メチル)ベンゾニトリル;
(5-イソニコチノイル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)メタノン;
4-(5-(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)ベンゾニトリル;
(5-(4-フルオロベンゾイル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)メタノン;
4-(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
N-(1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド;
N-(1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-7-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-7-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
4-(5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
N-(ピペリジン-4-イル)-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミド;
N-(1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)チアゾール-5-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(1-(4-シアノフェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)チアゾール-5-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イルオキシ)チアゾール-5-カルボキサミド;
4-(5-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イルカルバモイル)チアゾール-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-(1-(4-エトキシベンジル)ピペリジン-4-カルボニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-クロロベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボニル)-N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアミド;
N1-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-N4-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)テレフタルアミド;
N1-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-N4-(1-フェニルピペリジン-4-イル)テレフタルアミド;
N1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N4-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)テレフタルアミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
2-(4-フルオロベンジル)-N-(1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
2-(4-フルオロベンジル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
2-(4-シアノベンジル)-N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
2-(4-シアノベンジル)-N-(1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
2-(4-シアノベンジル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド;
2-(4-フルオロベンジル)-N-(1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド; または
2-(4-フルオロベンジル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド
である、本発明1001の化合物。
[本発明1054]
少なくとも一つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、および
本発明1001〜1053のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくはN-オキシド
を含む、薬学的組成物。
[本発明1055]
細胞中のAMPK経路を活性化するための方法であって、
該細胞を、本発明1001〜1053のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくはN-オキシドの有効量、あるいは本発明1054の組成物の有効量と接触させる段階
を含む、方法。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
詳細な説明
本開示の一つの局面では、構造式(I)を有する化合物:
0005964906.tif 000026
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよびN-オキシド(ならびにその溶媒和物および水和物)を提供し、
式中、
環系「B」は-(アリールまたはヘテロアリール)-であり;
環系「C」はアザシクロアルキル環であり、ここで
DはC、CH、CR4、またはNであり、
DおよびZの少なくとも一つがNであるという条件で、ZはCH、CR4またはNであり、かつ
Dと「b」で示される位置の炭素との間の結合は単結合または二重結合であり;
(a) Jが-O-または-N(R38)-C(O)-である場合、DはCHまたはCR4であり、ZはNであり、Jは環系「B」と「C」とを連結し、環系「B」を環系「C」中の「b」で示される炭素とつなぐ点線は存在せず、かつDと「b」で示される位置の炭素原子との間の結合は単結合であるという条件、
(b) Jが-C(O)-である場合、Jは環系「B」と「C」とを連結し、環「B」を環系「C」中の「b」で示される炭素とつなぐ点線は存在せず、かつDと「b」で示される位置の炭素原子との間の結合は単結合であるという条件、
(c) Jが存在しない場合、環系「B」を環系「C」中の「b」で示される炭素とつなぐ点線は、環系「B」および「C」が、Dと環系「C」中の「b」で示される炭素原子とをつなぐ結合により縮合されることを意味するという条件、ならびに
(d) Jが-O-である場合、「B」で示される環系はフェニル以外である、すなわち、化合物は下記式
0005964906.tif 000027
を持たないという条件
で、Jは-O-、-N(R38)-C(O)-、-C(O)-であるかまたは存在せず;
R1はH、-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキル)もしくは-C(O)O-(C1〜C4アルキル)であり、かつ
(C2〜C8アルキル)の二つの連続炭素が-O-によって置き換えられていないという条件で、R2は、-Hca、-Cak-N(R9)-G-R22もしくは-(C2〜C8アルキル)-N(R9)-R24であり、ここで(C2〜C8アルキル)の一つもしくは二つの(例えば、非隣接)炭素が-O-、-S-もしくは-N(R9)-によって置き換えられてもよく、かつR24が-R23、-G-R23もしくは-C(O)O-(C1〜C6アルキル)であるか、または
R1およびR2は、それらが付着する窒素とともに一体となって-Hcaを形成し;
各R3は-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され;
wは0、1、2、3または4であり;
各R4は、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR4は組み合わさってオキソを形成してもよく;
pは0、1、2、3または4であり;
pおよびqの合計が1、2、3または4であるという条件で、qは0、1、2、3または4であり;
xは0またはp + q以下の整数であり、ここでDまたはZがCR4である場合、DまたはZのR4は環系「C」上のx個のR4基の一つであり;
Tは-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10または
0005964906.tif 000028
であり、
式中、
Qは-S(O)2-、Lまたは(C0〜C3アルキル)-であり、ここで-(C0〜C3アルキル)-の各炭素が一つまたは二つのR16で独立して置換されてもよく;
「A」で示される環はヘテロアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
各R5は-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され; かつ
yは0、1、2、3または4であり;
ここで、
各Lは、-NR9C(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)-NR9-、-NR9C(O)S-、-SC(O)NR9-、
-NR9C(O)-、-C(O)-NR9-、-NR9C(S)O-、-OC(S)NR9-、-NR9C(S)-NR9-、-NR9C(S)S-、-SC(S)NR9-、-NR9C(S)-、-C(S)NR9-、-SC(O)NR9-、-NR9C(S)-、-S(O)0〜2-、-C(O)O、-OC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-OC(O)O-、-SC(O)O-、-OC(O)S-、-SC(S)O-、-OC(S)S-、-NR9C(NR2)NR9-、-NR9SO2-、-SO2NR9-および-NR9SO2NR9-から独立して選択され、
各R6、R7、R8およびR10はH、-(C1〜C6 アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、
各R9は-H、-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキル)および-C(O)O-(C1〜C4アルキル)から独立して選択され、
各Gは独立して-S(O)2-、L、または-(C0〜C3アルキル)-であり、ここで-(C0〜C3アルキル)-の各炭素が一つまたは二つのR16で独立して置換されてもよく、
各R16は、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択されるか、または同じ炭素上の二つのR16は、組み合わさってオキソを形成し、
R38は-H、-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキル)および-C(O)O-(C1〜C4アルキル)から独立して選択され、
R22およびR23は各々独立してArまたはHetであり、
各Arは置換されてもよいアリールであり、
各Hetは置換されてもよいヘテロアリールであり、
各Cakは置換されてもよいシクロアルキルであり、
各Hcaは置換されてもよいヘテロシクロアルキルであり、かつ
各アルキルは置換されてもよい。
【００１０】
構造式(I)の本開示の化合物のある種の態様において、Jが-O-または-N(R38)-C(O)-であり、かつDが、CHまたはx個のR4基の一つで置換されたC-である。構造式(I)の本開示の化合物の他の態様において、Jが-C(O)-である。ある種のそのような態様において、DがNである。
【００１１】
構造式(I)の本開示の化合物のある種の態様において、ZがNであり、かつDが、C、CHまたはx個のR4基の一つで置換されたC-である。他の態様において、DがNであり、かつZがCHまたはx個のR4基の一つで置換されたC-である。さらなる態様において、DがNであり、かつZがNである。
【００１２】
構造式(I)の本開示の化合物のある種の態様において、R38が-Hである。他の態様において、R38が-(C1〜C4アルキル)、例えばメチル、エチルまたはプロピルである。他の態様において、R38が-C(O)-(C1〜C4アルキル)、例えばアセチルである。他の態様において、R38が-C(O)-O-(C1〜C4アルキル)-、例えば-C(O)-O-t-ブチルである。ある種の態様において、R38のどのアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない。
【００１３】
上記の構造式(I)の本開示の化合物のある種の態様において、環系「B」が「b」で示される位置で環系「C」に縮合されず、したがって化合物は構造式(II):
0005964906.tif 000029
を有する。
【００１４】
他の態様において、環系「B」が「b」で示される位置で環系「C」に縮合され; 例えば、化合物は構造式(III):
0005964906.tif 000030
を有することができる。
【００１５】
構造式(I)の本開示の化合物のある種の態様において、「B」は
0005964906.tif 000031
を表し、式中、ベンゾ環が環系「C」に連結または縮合され、かつ点線は結合ではなく、ベンゾ環が環系「C」に縮合されるまたは縮合されないことを単に示す。環系「B」が環系「C」に縮合されないそのような化合物の例は、下記式
0005964906.tif 000032
によって表される。ある種のそのような態様において、Jが-O-であり、ZがNであり、かつDが、CHまたはx個のR4の一つによって置換されたC-である。
【００１６】
構造式(I)の本開示の化合物の他の態様において、「B」は
0005964906.tif 000033
を表し、式中、ベンゾ環が環系「C」に連結または縮合され、かつ点線は結合ではなく、ベンゾ環が環系「C」に縮合されるまたは縮合されないことを単に示す。環系「B」が環系「C」に縮合されないそのような化合物の例は、下記式
0005964906.tif 000034
によって表される。ある種のそのような態様において、Jが-O-であり、ZがNであり、かつDが、CHまたはx個のR4の一つによって置換されたC-である。
【００１７】
構造式(I)の本開示の化合物の他の態様において、「B」は
0005964906.tif 000035
を表し、式中、ピリド環が環系「C」に連結または縮合され、かつ点線は結合ではなく、ピリド環が環系「C」に縮合されるまたは縮合されないことを単に示す。環系「B」が環系「C」に縮合されないそのような化合物の例は、下記式
0005964906.tif 000036
によって表される。ある種のそのような態様において、Jが-O-であり、ZがNであり、かつDが、CHまたはx個のR4の一つによって置換されたC-である。浮動（floating）結合はイミダゾ[1,2-a]ピリジン環系のいずれかの炭素上の付着を示す。いくつかの態様において、例えば、J部分がイミダゾ[1,2-a]ピリジン環系のピリジン環上にあり、かつカルボキサミド(すなわち、-C(O)-NR1R2)部分がイミダゾ[1,2-a]ピリジン環系のイミダゾ環上にあり、かついずれかのR3基がイミダゾ[1,2-a]ピリジン環系のどちらかの環上にあることができる。
【００１８】
構造式(I)の本開示の化合物の他の態様において、「B」は
0005964906.tif 000037
を表し、式中、ピラジン環が環系「C」に連結または縮合され、かつ点線は結合ではなく、ピラジン環が環系「C」に縮合されるまたは縮合されないことを単に示す。環系「B」が環系「C」に縮合されないそのような化合物の例は、下記式
0005964906.tif 000038
によって表される。ある種のそのような態様において、Jが-O-であり、ZがNであり、かつDが、CHまたはx個のR4の一つによって置換されたC-である。
【００１９】
構造式(I)の本開示の化合物の他の態様において、「B」は
0005964906.tif 000039
を表し、かつ環系「C」に縮合されず、E1およびE2の一方がNであり、かつその他方がCH、R3で置換されたC、-J-で置換されたC (環系「C」)、または-C(O)-NR1R2)で置換されたCであり、wが0または1である。ある種のそのような態様において、Jが-O-であり、ZがNであり、かつDが、CHまたはx個のR4の一つによって置換されたC-である。
【００２０】
構造式(I)の本開示の化合物の他の態様において、環系「B」は
0005964906.tif 000040
であり、かつ環系「C」に縮合されない。そのような態様において、JがO以外である。ある種のそのような態様において、Jが-C(O)-であり、ZがN、CHまたはx個のR4の一つによって置換されたC-であり、かつDがNである。他のそのような態様において、Jが-N(R38)-C(O)-であり、ZがNであり、かつDが、CHまたはx個のR4の一つによって置換されたC-である。
【００２１】
構造式(I)〜(III)によるある種の態様において、pおよびqの合計が2または3である。例えば、一つの態様において、pおよびqの合計が2である(例えば、pが1であり、かつqが1である)。別の態様において、pおよびqの合計が3である(例えば、pが1であり、かつqが2である)。
【００２２】
構造式(I)の本開示の化合物の他の態様において、環系「B」がフェニルであり、かつ環系「C」に縮合され(すなわち、Jが存在しない)、ZがNであり、DがCであり、qが2であり、かつpが1であり、したがって化合物は構造式(IV):
0005964906.tif 000041
を有する。
【００２３】
構造式(I)〜(IV)の本開示の化合物のある種の態様において、Tが
0005964906.tif 000042
である。そのような態様において、Qは、-S(O)2-、Lまたは-(C0〜C3アルキル)-であり、ここで(C0〜C3アルキル)の各炭素が一つまたは二つのR16で独立して置換されてもよく、ここで各R16が-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上のR16の二つが組み合わさってオキソを形成してもよい。ある種の態様において、各R16は、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル) (例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなど)、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR16は、組み合わさってオキソを形成してもよく、ここで各R7、R8およびR10がH、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)、および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない。例えば、特定の化合物において、各R16は、-(C1〜C3アルキル)、-(C1〜C3ハロアルキル)、-(C0〜C3アルキル)-L-R7、-(C0〜C3アルキル)-NR8R9、-(C0〜C3アルキル)-OR10、-(C0〜C3アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C3アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNであり、かつ同じ炭素上の二つのR16は、組み合わさってオキソを形成してもよく、ここで各R7、R8およびR10がH、-(C1〜C2アルキル)、-(C1〜C2ハロアルキル)、-(C0〜C2アルキル)-L-(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-NR9(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-O-(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-C(O)-(C0〜C2アルキル)および-(C0〜C2アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C2アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない。ある種の態様において、Qが、多くても一つのR16または該部位で置換されたオキソを有する。Qが、例えば、非置換-(C0〜C3アルキル)-であることができる。他の態様において、Qが、その唯一の置換として単一のオキソ基を有する(C1〜C3アルキル)である。例えば、ある種の態様において、Qが-CH2-; 単結合; -S(O)2-; -C(O)-; または-CH(CH3)-である。
【００２４】
構造式(I)〜(IV)の化合物のある種の態様において、
0005964906.tif 000043
部分が、
0005964906.tif 000044
例えば、p-(トリフルオロメチル)フェニルである。他の態様において、
0005964906.tif 000045
部分が、
0005964906.tif 000046
であり; 一つのそのような態様において、Qが単結合である。
【００２５】
「A」で示される環系上の置換基の数yは、0、1、2、3または4である。例えば、構造式(I)〜(IV)の本開示の化合物のいくつかの態様において、yが0、1、2または3、例えば1などである。一つの態様において、yがゼロではなく、かつ少なくとも一つのR5がハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2または-C(O)-Hcaであり、ここでHcaは、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、およびここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。
【００２６】
構造式(I)〜(IV)の本開示の化合物のある種の態様において、各R5は-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル) (例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなど)、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、ここで各R7、R8およびR10がH、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル) (例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなど)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない。例えば、一つの態様において、各R5は-(C1〜C3アルキル)、-(C1〜C3ハロアルキル)、-(C0〜C3アルキル)-L-R7、-(C0〜C3アルキル)-NR8R9、-(C0〜C3アルキル)-OR10、-(C0〜C3アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C3アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNであり、ここで各R7、R8およびR10がH、-(C1〜C2アルキル)、-(C1〜C2ハロアルキル)、-(C0〜C2アルキル)-L-(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-NR9(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-O-(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-C(O)-(C0〜C2アルキル)および-(C0〜C2アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C2アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない。
【００２７】
構造式(I)〜(IV)の化合物の一つの態様において、yが0である。
【００２８】
構造式(I)〜(IV)の本開示の化合物において、「A」で示される環系がヘテロアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。例えば、一つの態様において、「A」で示される環系がアリールまたはヘテロアリールである。「A」で示される環系が、例えば、単環アリールまたはヘテロアリールであることができる。一つの態様において、「A」環系がアリールである場合、Qは、オキソで置換されてもよい、および一つまたは複数のR16で置換されてもよい-(C0〜C3アルキル)-である。例えば、Qは、その唯一の置換として単一のオキソ、または非置換-(C0〜C3アルキル)-を有する-(C1〜C3アルキル)-であることができる。例えば、ある種の態様において、Qは-CH2-; 単結合; -S(O)2-; -C(O)-; または-CH(CH3)-である。
【００２９】
例えば、構造式(I)〜(IV)の本開示の化合物のある種の態様において、「A」で示される環系がフェニルである。一つの態様において、yが1であり、かつR5がQに対してパラ位でフェニルに付着する。別の態様において、yが1であり、かつR5がハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaからなる群より選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、かつここでどの(C0〜C4アルキル)および(C1〜C4アルキル)もアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。R5が、例えば、-Cl、-F、シアノ、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)NH2、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであることができる。別の態様において、
0005964906.tif 000047
部分が3,4-ジハロフェニルである。
【００３０】
構造式(I)〜(IV)の本開示の化合物の別の態様において、「A」で示される環系がヘテロアリールである。例えば、ある種の態様において、「A」で示される環系がピリジル、チエニル、またはフラニルである。一つの態様において、「A」環系がヘテロアリールである場合、Qは、オキソで置換されてもよい、および一つまたは複数のR16で置換されてもよい-(C0〜C3アルキル)-である。例えば、Qは、その唯一の置換として単一のオキソ、または非置換-(C0〜C3アルキル)-を有する-(C1〜C3アルキル)-であることができる。ある種の態様において、Qは-CH2-; 単結合; -S(O)2-; -C(O)-; または-CH(CH3)-である。
【００３１】
ある種の態様において(例えば、環系「B」がフェニルであり、かつ環系「C」に縮合される場合、Jは存在せず、ZはNであり、Dは炭素であり、qは2であり、かつpは1である)、Tが-C(O)O-(C0〜C6アルキル)ではない。
【００３２】
ある種の態様において(例えば、環系「B」がフェニルであり、かつ環系「C」に縮合される場合、Jは存在せず、ZはNであり、Dは炭素であり、qは2であり、かつpは1である)、Tが-CH2C(O)OH; -NH-CH2-C(O)OH; -O-CH2-C(O)OH; -CH2-CH2-C(O)OH; -CH=CH-C(O)OH; -N(C(O)CH3)-CH2-C(O)OH; =CH-C(O)OHまたは=CH-CH2-CH2-C(O)OHではない。
【００３３】
本開示の化合物の一つの態様において、化合物は構造式(V)
0005964906.tif 000048
を有し、式中、nが1、2、3または4であり、かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００３４】
本開示の化合物の一つの態様において、化合物は構造式(VI)
0005964906.tif 000049
を有し、式中、nが1、2、3または4であり、かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００３５】
本開示の化合物の一つの態様において、化合物は構造式(VII)
0005964906.tif 000050
を有し、式中、nが1、2、3または4であり、かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００３６】
本開示の化合物の一つの態様において、化合物は構造式(VIII)
0005964906.tif 000051
を有し、式中、nが1、2、3または4であり、かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００３７】
本開示の化合物の一つの態様において、化合物は構造式(IX)
0005964906.tif 000052
を有し、式中、nが1、2、3または4であり、かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００３８】
本開示の化合物の一つの態様において、化合物は構造式(X)
0005964906.tif 000053
を有し、式中、nが1、2、3または4であり、かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００３９】
本開示の化合物の一つの態様において、化合物は構造式(XI)
0005964906.tif 000054
を有し、式中、nが1、2、3または4であり、かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００４０】
本開示の化合物の一つの態様において、化合物は構造式(XII)
0005964906.tif 000055
を有し、式中、nが1、2、3または4であり、かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００４１】
本開示の化合物の一つの態様において、化合物は構造式(XIII)
0005964906.tif 000056
を有し、式中、nが1、2、3または4であり、かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００４２】
本開示の化合物の一つの態様において、化合物は構造式(XIV)
0005964906.tif 000057
を有し、式中、nが1、2、3または4であり、かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００４３】
本開示の化合物の一つの態様において、化合物は構造式(XV)
0005964906.tif 000058
を有し、式中、nが1、2、3または4であり、wが0または1であり、かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。例えば、一つの態様において、E1がNであり、かつE2が-CH-または-CR3-である。別の態様において、E1が-CH-または-CR3-であり、かつE2がNである。
【００４４】
本開示の化合物の一つの態様において、化合物は構造式(XVI)
0005964906.tif 000059
を有し、式中、nが1、2、3または4であり、wが0または1であり、かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。wが0である場合、R3に占有されて示された環位置は水素原子を持つ。
【００４５】
本開示の化合物の一つの態様において、化合物は構造式(XVII)
0005964906.tif 000060
を有し、式中、nが1、2、3または4であり、wが0または1であり、かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。wが0である場合、R3に占有されて示された環位置は水素原子を持つ。
【００４６】
構造式(V)〜(XVII)に関連して開示される化合物のある種の態様において、nが1または2である。例えば、一つの態様において、nが2である。別の態様において、nが1である。
【００４７】
例えば、本開示の化合物の一つの態様において、化合物は構造式(XVIII)
0005964906.tif 000061
を有し、式中、全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００４８】
本開示の化合物の別の態様において、化合物は構造式(XIX)
0005964906.tif 000062
を有し、式中、全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００４９】
本開示の化合物の別の態様において、化合物は構造式(XX)
0005964906.tif 000063
を有し、式中、全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００５０】
本開示の化合物の別の態様において、化合物は構造式(XXI)
0005964906.tif 000064
を有し、式中、全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００５１】
本開示の化合物の別の態様において、化合物は構造式(XXII)
0005964906.tif 000065
を有し、式中、全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００５２】
本開示の化合物の別の態様において、化合物は構造式(XXIII)
0005964906.tif 000066
を有し、式中、全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００５３】
本開示の化合物の別の態様において、化合物は構造式(XXIV)
0005964906.tif 000067
を有し、式中、全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００５４】
本開示の化合物の別の態様において、化合物は構造式(XXV)
0005964906.tif 000068
を有し、式中、全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００５５】
本開示の化合物の別の態様において、化合物は構造式(XXVI)
0005964906.tif 000069
を有し、式中、全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００５６】
本開示の化合物の別の態様において、化合物は構造式(XXVII)
0005964906.tif 000070
を有し、式中、全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００５７】
本開示の化合物の別の態様において、化合物は構造式(XXVIII)
0005964906.tif 000071
を有し、式中、wが0または1であり、かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。wが0である場合、R3に占有されて示された環位置は水素原子を持つ。一つの態様において、E1が-CH-または-CR3-であり、かつE2がNである。別の態様において、E1がNであり、かつE2が-CH-または-CR3-である。
【００５８】
本開示の化合物の別の態様において、化合物は構造式(XXIX)
0005964906.tif 000072
を有し、式中、wが0または1であり、かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。wが0である場合、R3に占有されて示された環位置は水素原子を持つ。
【００５９】
本開示の化合物の別の態様において、化合物は構造式(XXX)
0005964906.tif 000073
を有し、式中、wが0または1であり、かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。wが0である場合、R3に占有されて示された環位置は水素原子を持つ。
【００６０】
本開示の化合物の一つの態様において、化合物は構造式(XXXI)
0005964906.tif 000074
を有し、式中、全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。一つのそのような態様において、Jが-C(O)-であり、ZがCHまたはx個のR4の一つで置換されたCであり、かつDがNである。別のそのような態様において、Jが-C(O)-であり、ZがNであり、かつDがNである。さらなるそのような態様において、Jが-N(R38)-C(O)-(例えば、-NH-C(O)-)であり、ZがNであり、かつDが、CHまたはx個のR4の一つで置換されたCである。
【００６１】
本開示の化合物の別の態様において、化合物は構造式(XXXII)
0005964906.tif 000075
を有し、式中、全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。一つのそのような態様において、Jが-C(O)-であり、ZがCHまたはx個のR4の一つで置換されたCであり、かつDがNである。別のそのような態様において、Jが-C(O)-であり、ZがNであり、かつDがNである。さらなるそのような態様において、Jが-N(R38)-C(O)-(例えば、-NH-C(O)-)であり、ZがNであり、かつDが、CHまたはx個のR4の一つで置換されたCである。
【００６２】
本開示の化合物の別の態様において、化合物は構造式(XXXIII)
0005964906.tif 000076
を有し、式中、全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。一つのそのような態様において、Jが-C(O)-であり、ZがCHまたはx個のR4の一つで置換されたCであり、かつDがNである。別のそのような態様において、Jが-C(O)-であり、ZがNであり、かつDがNである。さらなるそのような態様において、Jが-N(R38)-C(O)-(例えば、-NH-C(O)-)であり、ZがNであり、かつDが、CHまたはx個のR4の一つで置換されたCである。
【００６３】
構造式(XXXI)〜(XXXIII)によるある種の態様において、pおよびqの合計が2または3である。例えば、一つの態様において、pおよびqの合計が2である(例えば、pが1であり、かつqが1である)。別の態様において、pおよびqの合計が3である(例えば、pが1であり、かつqが2である)。
【００６４】
例えば、本開示の化合物の一つの態様において、化合物は構造式(XXXIV)
0005964906.tif 000077
を有し、式中、全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。一つのそのような態様において、ZがNである。別のそのような態様において、ZがCHまたはx個のR4の一つで置換されたCである。
【００６５】
本開示の化合物の別の態様において、化合物は構造式(XXXV)
0005964906.tif 000078
を有し、式中、全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００６６】
本開示の化合物の別の態様において、化合物は構造式(XXXVI)
0005964906.tif 000079
を有し、式中、全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。一つのそのような態様において、ZがNである。別のそのような態様において、ZがCHまたはx個のR4の一つで置換されたCである。
【００６７】
例えば、本開示の化合物の一つの態様において、化合物は構造式(XXXVII)
0005964906.tif 000080
を有し、式中、全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００６８】
例えば、本開示の化合物の一つの態様において、化合物は構造式(XXXVIII)
0005964906.tif 000081
を有し、式中、全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。一つのそのような態様において、ZがNである。別のそのような態様において、ZがCHまたはx個のR4の一つで置換されたCである。
【００６９】
本開示の化合物の別の態様において、化合物は構造式(XXXIX)
0005964906.tif 000082
を有し、式中、全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００７０】
本開示の化合物の一つの態様において、化合物は構造式(XL)
0005964906.tif 000083
を有し、式中、全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００７１】
本開示の化合物の一つの態様において、化合物は構造式(XLI)
0005964906.tif 000084
を有し、式中、全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００７２】
本開示の化合物の一つの態様において、化合物は構造式(XLII)
0005964906.tif 000085
を有し、式中、全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００７３】
本開示の化合物の一つの態様において、化合物は構造式(XLIII)
0005964906.tif 000086
を有し、式中、全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)に関連して上記のように定義される。
【００７４】
構造式(I)〜(XLIII)の本開示の化合物のある種の態様において、R1はH、-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキル)または-C(O)O-(C1〜C4アルキル)であり、かつ(C2〜C8アルキル)の二つの連続炭素が-O-によって置き換えられていないという条件で、R2は、-Hca、-Cak-N(R9)-G-R22または-(C2〜C8アルキル)-N(R9)-R24であり、ここで(C2〜C8アルキル)の一つまたは二つの(例えば、非隣接)炭素が、-O-、-S-または-N(R9)-によって置き換えられてもよく、かつR24が、-R23、-G-R23または-C(O)O-(C1〜C6アルキル)である。例えば、一つの態様において、R1がH、-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキル)または-C(O)O-(C1〜C4アルキル)であり、かつR2が-Hcaである。
【００７５】
構造式(I)〜(XLIII)のいずれかの本開示の化合物のある種の態様において、R1が-Hである。他の態様において、R1が(C1〜C4アルキル)、例えばメチル、エチル、n-プロピルまたはイソプロピルである。
【００７６】
構造式(I)〜(XLIII)のいずれかの本開示の化合物のある種の態様において、R2が-Hcaである。ある種の態様において、R2が置換されてもよい単環ヘテロシクロアルキルである。
【００７７】
構造式(I)〜(XLIII)のいずれかの本開示の化合物のある種において、R2が-(置換されてもよいアゼチジニル)、-(置換されてもよいピロリジニル)、-(置換されてもよいピペリジニル)または-(置換されてもよいアゼパニル)である。例えば、R2が-(置換されてもよいピペリジニル)または-(置換されてもよいピロリジニル)であることができる。一つの態様において、R2が-(置換されてもよい)である。別の態様において、R2が-(置換されてもよいピロリジニル)である。
【００７８】
構造式(I)〜(XLIII)のいずれかの本開示の化合物のある種の特定の態様において、R2が-(置換されてもよいアゼチジン-3-イル)、-(置換されてもよいピペリジン-4-イル)、-(置換されてもよいピロリジン-3-イル)または-(置換されてもよいアゼパン-4-イル)である。例えば、一つの態様において、R2が-(置換されてもよいピペリジン-4-イル)である。別の態様において、R2が-(置換されてもよいピロリジン-3-イル)である。
【００７９】
構造式(I)〜(XLIII)のいずれかの本開示の化合物のある種の態様において、上記のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルR2部分が、それらの1位で置換される。例えば、一つの態様において、R2が、その1位で-(C0〜C3アルキル)-Arまたは-(C0〜C3アルキル)-Het、例えば-(非置換C0〜C3アルキル)-Arまたは-(非置換C0〜C3アルキル)-Hetにより置換される。例えば、一つの特定の態様において、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルR2部分が、その1位で置換されてもよいベンジルまたは置換されてもよいフェニルにより置換される。別の態様において、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルR2部分が、その1位で、電子求引基で置換されたベンジルにより; または電子求引基で置換されてもよいピリジニルメチルにより置換される。例えば、ベンジルまたはピリジニルメチルを、ハロ、シアノ、-(C1〜C4フルオロアルキル)、-O-(C1〜C4フルオロアルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、-S(O)2O-(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaからなる群より選択される電子求引基により置換することができ、ここでHcaが、-C(O)-に結合される窒素原子を含み、ここでどのアルキル、フルオロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。他の態様において、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルR2部分が、その1位で非置換ベンジルまたは非置換フェニルにより置換される。
【００８０】
構造式(I)〜(XLIII)のいずれかを有する本明細書に開示の化合物の他の態様において、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルR2部分が、その1位で、置換されてもよいピリジニルメチル、置換されてもよいフラニルメチル、置換されてもよいチエニルメチル、置換されてもよいオキサゾリルメチル、または置換されてもよいイミダゾリルメチルにより置換される。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルR2部分を非置換ピリジニルメチル、非置換フラニルメチル、非置換チエニルメチル、非置換オキサゾリルメチル、または非置換イミダゾリルメチルにより置換することができる。他の態様において、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルR2部分を、上記の電子求引基で置換されたピリジニルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチルまたはイミダゾリルメチルにより置換することができる。
【００８１】
構造式(I)〜(XLIII)のいずれかを有する本明細書に開示の化合物のある種の態様において、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルR2部分は、その1位で、-L-Arまたは-L-Hetにより置換され、ここでArおよびHetが、例えば、-(C0〜C3アルキル)-Arまたは-(C0〜C3アルキル)-Hetに関連して上記の通りであることができる。一つのそのような態様において、Lが-C(O)-NR9-、例えば-C(O)-NH-などである。
【００８２】
構造式(I)〜(XLIII)のいずれかの本開示の化合物の他の態様において、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルR2部分は、その1位で、-C(O)-O(C0〜C6アルキル)、-C(O)-Het、-C(O)-Ar、-S(O)2-Het、-S(O)2-Arまたは-S(O)2-O(C0〜C6アルキル)により置換され、ここでArおよびHetが、例えば、-(C0〜C3アルキル)-Arまたは-(C0〜C3アルキル)-Hetに関連して上記の通りであることができる。一つの態様において、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルR2部分が、その1位で、-C(O)-Hetまたは-C(O)-Arにより置換され; 別の態様において、それがその1位で、-S(O)2-Hetまたは-S(O)2-Arにより置換される。例えば、ある種の態様において、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルR2部分が、その1位で、置換されてもよいベンゾイル(例えば、上記の電子求引基で置換された)により; または置換されてもよいニコチニル、イソニコチニルもしくはピコリニル(例えば、上記の電子求引基で置換されてもよい)により置換される。他の態様において、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルR2部分が、その1位で、非置換ベンゾイル; または非置換ニコチノイル、イソニコチノイルもしくはピコリノイルにより置換される。
【００８３】
ある種の態様において、R2が、置換されてもよい架橋アザシクロアルキルまたはジアザシクロアルキル、例えば、架橋アザビシクロヘキシル、架橋アザビシクロヘプシル、架橋アザビシクロオクチル、架橋ジアザビシクロヘキシル、架橋ジアザビシクロヘプシルまたは架橋ジアザビシクロオクチルである。そのようなR2部分の特定の例としては、置換されてもよいアザビシクロ[2.2.2]オクチル、置換されてもよいアザビシクロ[3.2.1]オクチル、および置換されてもよい2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプシルが挙げられる。
【００８４】
R2が架橋アザシクロアルキルまたはジアザシクロアルキルである場合、それをアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルR2部分に関連して上記に記載したように置換することができる。例えば、架橋アザシクロアルキルまたはジアザシクロアルキルR2部分を(例えば、窒素の位置で)、上記のように、-(C0〜C3アルキル)-Ar、-(C0〜C3アルキル)-Het、-L-Ar、-L-Het、-C(O)-O(C0〜C6アルキル)、-C(O)-Het、-C(O)-Ar、-S(O)2-Het、-S(O)2-Arまたは-S(O)2-O(C0〜C6アルキル)により置換することができる。
【００８５】
構造式(I)〜(XLIII)のいずれかの化合物のある種の態様において、R2が上記のように、-Cak-N(R9)-G-R22である。例えば、本開示の化合物の一つの態様において、R2は構造
0005964906.tif 000087
を有し、式中、cは0、1、2、3または4であり、かつ各R21は-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR21は組み合わさってオキソを形成してもよい。本開示の化合物のある種の態様において、各R21は-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル) (例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなど)、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR21が組み合わさってオキソを形成してもよく、ここで各R7、R8およびR10がH、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない。例えば、一つの態様において、各R21は-(C1〜C3アルキル)、-(C1〜C3ハロアルキル)、-(C0〜C3アルキル)-L-R7、-(C0〜C3アルキル)-NR8R9、-(C0〜C3アルキル)-OR10、-(C0〜C3アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C3アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNであり、かつ同じ炭素上の二つのR21が組み合わさってオキソを形成してもよく、ここで各R7、R8およびR10がH、-(C1〜C2アルキル)、-(C1〜C2ハロアルキル)、-(C0〜C2アルキル)-L-(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-NR9(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-O-(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-C(O)-(C0〜C2アルキル)および-(C0〜C2アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C2アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない。ある種の態様において、cが1または2である。他の態様において、cが0である。ある種の態様において、R9がHである。ある種の態様において、Gが単結合である。本開示の化合物のある種の態様において、R22がアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない。本開示の化合物のある種の態様において、R23がアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない。
【００８６】
構造式(I)〜(XLIII)のいずれかの化合物の一つの態様において、R2が
構造
0005964906.tif 000088
を有する。
【００８７】
構造式(I)〜(XLIII)のいずれかの化合物のある種の態様において、R2が-(C2〜C8アルキル)-N(R9)-R24であり、ここで(C2〜C8アルキル)の一つまたは二つの炭素が-O-または-N(R9)-によって置き換えられてもよく、かつR24が-R23、-GR23または-C(O)O-(C1〜C6アルキル)である。ある種の態様において、(C2〜C8アルキル)が非置換型であり、かつどの炭素も-O-または-N(R9)-によって置き換えられていない。例えば、一つの態様において、R2が-CH2-CH2-CH2-N(R9)-R24または-CH2-CH2-CH2-CH2-N(R9)-R24である。他の態様において、(C2〜C8アルキル)が置換型であり、かつ/または一つもしくは二つの炭素が-O-もしくは-N(R9)-によって置き換えられる。例えば、一つの態様において、R2が-CH2-CH2-O-CH2-CH2-N(R9)-R24; -CH2-CH(CH3)-N(R9)-R24; または-CH2-CH2-O-CH2-C(O)-N(R9)-R24である。ある種の態様において、R9がHである。ある種の態様において、R24がArまたはHetである。ある種の態様において、R24がアリール-、ヘテロアリール-、シクロアルキル-またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない。ある種の態様において、(C2〜C8アルキル)が(C2〜C5アルキル)である。
【００８８】
ある種の態様(例えば、環系「B」が
0005964906.tif 000089
または
0005964906.tif 000090
である場合)において、R2がアザビシクロアルキル部分(例えば、1-アザビシクロヘプシル、1-アザビシクロオクチル、1-アザビシクロノニルまたは1-アザビシクロデシル)である場合、R2は-(C0〜C4)-Hetにより隣接して(すなわち、アミド窒素に隣接する位置で)置換されない。
【００８９】
ある種の態様(例えば、環系「B」が
0005964906.tif 000091
である場合)において、R2がベンゾ縮合アザシクロアルキル、ピリド縮合アザシクロアルキル、ピリミド縮合アザシクロアルキル、ピラジノ縮合アザシクロアルキルまたはピリダジノ縮合アザシクロアルキルではない。他の態様において、R2が7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルではない。他の態様において、R2がキヌクリジン-3-イル部分ではない。
【００９０】
ある種の態様(例えば、「B」が
0005964906.tif 000092
を表す場合)において、R2が4,5-ジヒドロイソオキサゾール-4-イル部分または置換されてもよい任意で環縮合されたアゼチジン-2-オン-3-イル部分ではない。一つの態様において、R2がオキソ-置換ヘテロシクロアルキルではない。
【００９１】
本開示の化合物のある種の態様において、R1およびR2は、それらが付着する窒素(すなわち、カルボキサミド窒素)とともに一体となってHcaを形成する。R1、R2および窒素は一体となって、例えば、置換されてもよい単環アザシクロアルキルまたは単環ジアザシクロアルキル、例えばピペリジン、ピロリジン、ピペラジンまたはイミダゾリジンなどを形成することができる。他の態様において、R1およびR2は一体となって、置換されてもよい架橋アザシクロアルキルまたはジアザシクロアルキル、例えば、架橋アザビシクロヘキシル、架橋アザビシクロヘプシル、架橋アザビシクロオクチル、架橋ジアザビシクロヘキシル、架橋ジアザビシクロヘプシルまたは架橋ジアザビシクロオクチルを形成する。そのようなR2部分の特定の例としては、アザビシクロ[2.2.2]オクチル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、および2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプシルが挙げられる。
【００９２】
R1、R2および窒素が一体となってHcaを形成する場合、Hcaをアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルR2部分に関連して上記に記載したように置換することができる。例えば、ヘテロシクロアルキルを、上記のように、-(C0〜C3アルキル)-Ar、-(C0〜C3アルキル)-Het、-L-Ar、-L-Het、-C(O)-O(C0〜C6アルキル)、-C(O)-Het、-C(O)-Ar、-S(O)2-Het、-S(O)2-Arまたは-S(O)2-O(C0〜C6アルキル)で置換することができる。R1およびR2が一体となってジアザシクロアルキルを形成する場合、それを窒素原子の位置で置換することができる。
【００９３】
例えば、ある種の態様において、-C(O)-NR1R2部分は
0005964906.tif 000093
であり、式中、fが0または1であり; gが0、1または2であり; cが0、1、2、3または4であり; R28がArまたはHetであり; E3がNH、c個のR21の一つによって置換されたN、-G-R28によって置換されたN、CH2、c個のR21の一つによって置換されたCH、-G-R28によって置換されたCH、またはc個のR21の一つおよび-G-R28によって置換されたCであり; かつ、E3もE4もともにNではないという条件で、E4が存在しないか、NHであるか、c個のR21の一つによって置換されたNであるか、-G-R28によって置換されたNであるか、CH2であるか、c個のR21の一つによって置換されたCHであるか、-G-R28によって置換されたCHであるか、またはc個のR21の一つおよび-G-R28によって置換されたCである。gが0である場合、R1、R2および窒素が一体となって単環アザシクロアルキルまたはジアザシクロアルキルを形成する。他の態様において、gが1または2である場合、R1、R2および窒素が一体となって、架橋二環アザシクロアルキルまたはジアザシクロアルキルを形成する。c個のR21部分はアザシクロアルキルまたはジアザシクロアルキル環系上のどこにでも配置することができる。各R21は-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR21が組み合わさってオキソを形成してもよい。本開示の化合物のある種の態様において、各R21は-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル) (例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなど)、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR21が組み合わさってオキソを形成してもよく、ここで各R7、R8およびR10がH、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない。例えば、一つの態様において、各R21は-(C1〜C3アルキル)、-(C1〜C3ハロアルキル)、-(C0〜C3アルキル)-L-R7、-(C0〜C3アルキル)-NR8R9、-(C0〜C3アルキル)-OR10、-(C0〜C3アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C3アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNであり、かつ同じ炭素上の二つのR21が組み合わさってオキソを形成してもよく、ここで各R7、R8およびR10がH、-(C1〜C2アルキル)、-(C1〜C2ハロアルキル)、-(C0〜C2アルキル)-L-(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-NR9(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-O-(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-C(O)-(C0〜C2アルキル)および-(C0〜C2アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C2アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない。ある種の態様において、cが1または2である。他の態様において、cが0である。ある種の態様において、Gが単結合、CH2、またはC(O)である。本開示の化合物のある種の態様において、R28がアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基-またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない。一つの態様において、R28は、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)およびNO2から選択される0〜3個の置換基で置換された単環アリールまたはヘテロアリールであり、ここで各アルキルがさらに置換されない。-G-R28部分は、存在する場合、いくつかの態様において-G-R17について以下に記載した通りであることができる。
【００９４】
例えば、ある種の態様において、-C(O)-NR1R2部分が
0005964906.tif 000094
である。
【００９５】
構造式(I)〜(XLIII)のいずれかの化合物において、環系「B」上の置換基の数wは0、1、2または3である。例えば、一つの態様において、wは0、1または2である。別の態様において、wは0である。他の態様において、wは少なくとも1であり、かつ少なくとも一つのR3は、ハロ、シアノ、-(C1〜C4フルオロアルキル)、-O-(C1〜C4フルオロアルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、-S(O)2O-(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaからなる群より選択され、ここでHcaは、-C(O)-が結合する窒素原子を含み、ここでどのアルキル、フルオロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない。例えば、ある種の態様において、少なくとも一つのR3はハロ(例えば、クロロ)または-(C1〜C4アルキル) (例えば、メチル、エチルまたはプロピル)である。ある種の態様において、R3は「B」環系上、J部分に対してメタ位の6員芳香環位置で置換される。
【００９６】
構造式(I)〜(XLIII)のいずれかの化合物のある種の態様において、各R3は、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル) (例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなど)、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、ここで各R7、R8およびR10がH、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)、および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない。例えば、一つの態様において、各R3は-(C1〜C3アルキル)、-(C1〜C3ハロアルキル)、-(C0〜C3アルキル)-L-R7、-(C0〜C3アルキル)-NR8R9、-(C0〜C3アルキル)-OR10、-(C0〜C3アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C3アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNであり、ここで各R7、R8およびR10がH、-(C1〜C2アルキル)、-(C1〜C2ハロアルキル)、-(C0〜C2アルキル)-L-(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-NR9(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-O-(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-C(O)-(C0〜C2アルキル)および-(C0〜C2アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C2アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない。例えば、ある種の態様において、各R3はハロ(例えば、クロロ)または-(C1〜C4アルキル) (例えば、メチル、エチルまたはプロピル)である。
【００９７】
構造式(I)〜(XLIII)のいずれかの化合物のある種の態様において、wは少なくとも1であり、かつ少なくとも一つのR3は-NR8R9である。例えば、一つの態様において、wは1である。ある種のそのような態様において、R3は「B」環系上、J部分に対してメタ位の6員芳香環位置で置換される。
【００９８】
構造式(I)〜(XLIII)のいずれかの化合物の他の態様において、wは少なくとも1であり、かつ少なくとも一つのR3は-(C0〜C3アルキル)-Y1-(C1〜C3アルキル)-Y2-(C0〜C3アルキル)であり、ここでY1およびY2の各々が独立してL、-O-、-S-または-NR9-である。例えば、一つの態様において、wは1である。ある種のそのような態様において、R3は「B」環系上、J部分に対してメタ位の6員芳香環位置で置換される。一つの特定の態様において、R3は-CH2-N(CH3)-CH2-C(O)-OCH3である。
【００９９】
環系「B」が
0005964906.tif 000095
である、ある種の態様において、中央のイミダゾ[1,2-a]ピリジン環系のイミダゾ部分はカルボキサミド置換以外の置換を持たない。別の態様において、イミダゾ[1,2-a]ピリジン中心の2位のどのR3も-(C1アルキル)-N(R8)-(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-イル); -(C1アルキル)-N(R8)-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イル); -(C1アルキル)-N(R8)-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル); -(C1アルキル)-N(R8)-(2,3-ジヒドロフロ[3,2-b]ピリジン-3-イル); -(C1アルキル)-N(R8)-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-4-イル); または-(C1アルキル)-N(R8)-(6,7,8,9-テトラヒドロオキセピノ[3,2-b]ピリジン-9-イル)ではない。別の態様において、化合物は、部分の構造の各々の一部としてArまたはHetを含む二つのR3部分を持たない。別の態様において、イミダゾ[1,2-a]ピリジン中心の3位のどのR3もHetではない。
【０１００】
環系「B」が
0005964906.tif 000096
である、ある種の態様において、化合物は、部分の構造中にArまたはHetを含む二つのR3部分を持たない。別の態様において、R3が-NR9-(C0〜C6アルキル)-Ar、-NR9-(C0〜C6アルキル)-Het、-NR9-Hca、-O-(C0〜C6アルキル)-Arまたは-O-(C0〜C6アルキル)-Hetである場合、それはピラジン中心上、アミドに対してオルトの位置(すなわち、隣接する炭素上)で置換されない。別の態様において、R3が-Arまたは-Hetである場合、それはピラジン中心上、アミドに対してパラの位置(すなわち、環を隔ててアミドの真向かい)で置換される。
【０１０１】
環系「B」が
0005964906.tif 000097
である、ある種の態様において、R3が(C0〜C4アルキル)-O-(C0〜C4アルキル)-(置換されてもよいフェニル)、(C0〜C4アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C4アルキル)-(置換されてもよいフェニル)または(C0〜C4アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C4アルキル)-O-(置換されてもよいフェニル)である場合、それはチアゾール中心の2位にない(すなわち、チアゾールのNとSとの間の炭素上にない)。一つの態様において、化合物は、部分の構造中にArまたはHetを含む二つのR3部分を持たない。
【０１０２】
構造式(I)〜(XLIII)のいずれかの本開示の化合物において、環系「C」上の置換基の数xは0またはpおよびqの合計未満または合計の整数である。DまたはZがCR4である場合、DまたはZのR4は環系「C」上のx個のR4基の一つである。一つの態様において、xは0、1、2または3である。例えば、xは0であってよく、または1もしくは2であってよい。
【０１０３】
構造式(I)〜(XLIII)のいずれかの本開示の化合物のある種の態様において、二つのR4基が組み合わさってオキソを形成する。オキソは、例えば、環系「C」の窒素に対してα位で結合することができる。他の態様において、二つのどのR4基も組み合わさってオキソを形成しない。
【０１０４】
構造式(I)〜(XLIII)のいずれかの本開示の化合物のある種の態様において、xが4である場合、四つ全てのR4基が(C1〜C6アルキル)であるとは限らない。
【０１０５】
構造式(I)〜(XLIII)のいずれかの本開示の化合物のある種の態様において、各R4は-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル) (例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなど)、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、ここで各R7、R8およびR10がH、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない。例えば、一つの態様において、各R4は-(C1〜C3アルキル)、-(C1〜C3ハロアルキル)、-(C0〜C3アルキル)-L-R7、-(C0〜C3アルキル)-NR8R9、-(C0〜C3アルキル)-OR10、-(C0〜C3アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C3アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNであり、ここで各R7、R8およびR10がH、-(C1〜C2アルキル)、-(C1〜C2ハロアルキル)、-(C0〜C2アルキル)-L-(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-NR9(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-O-(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-C(O)-(C0〜C2アルキル)および-(C0〜C2アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C2アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない。
【０１０６】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(XLIV)
0005964906.tif 000098
を有し、式中、QおよびGが各々独立して結合、-CH2-、-C(H)(R16)-、-C(R16)2-、L (例えば、-C(O)-NR9-もしくは-NR9-C(O)-)または-S(O)2-であり; vが0、1、2、3または4であり; 各R15が-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-Ar、-(C0〜C6アルキル)-Het、-(C0〜C6アルキル)-Cak、-(C0〜C6アルキル)-Hca、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR15が組み合わさってオキソを形成してもよく; R17がHetまたはArであり、かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(XLIII)のいずれかに関連して上記に定義される通りである。一つの態様において、Qは単結合である。別の態様において、Qは-CH2-である。他の態様において、Qは-C(O)-または-S(O)2-である。ある種の態様において、Gは-CH2-である。他の態様において、Gは-C(O)-または-S(O)2-である。他の態様において、Gは-CH(CH3)-である。他の態様において、Gは-C(O)-NH-である。上記のQおよびG部分は任意の可能な組み合わせで組み合わせることができる。例えば、一つの態様において、Qは単結合であり、かつGは-CH2-または-C(O)-である。上記のように、ある種の態様において、「A」で示される環系はアリールまたはヘテロアリールである。一つの態様において、「A」で示される環系は、上記のように一つまたは複数の電子求引基で置換される。別の態様において、R17は、上記のように一つまたは複数の電子求引基で置換される。ある種の態様において、「A」で示される環系、R17またはその両方がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない。ある種の態様において、-G-R17が結合するアザシクロアルキルは、ピペリジニルであり; 他の態様において、それはピロリジニルである。
【０１０７】
構造式(XLIV)の本開示の化合物において、vは0、1、2、3または4である。一つの態様において、vは0、1、2または3である。例えば、vは0であってよく、または1もしくは2であってよい。
【０１０８】
構造式(XLIV)の本開示の化合物のある種の態様において、二つのR15基が組み合わさってオキソを形成する。オキソは、例えば、アザシクロアルキル環の窒素に対してα位で結合することができる。他の態様において、二つのどのR15基も組み合わさってオキソを形成しない。
【０１０９】
構造式(XLIV)の本開示の化合物のある種の態様において、vが4である場合、四つ全てのR15部分が(C1〜C6アルキル)であるとは限らない。
【０１１０】
構造式(XLIV)の本開示の化合物のある種の態様において、各R15は-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル) (例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなど)、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択され、かつ同じ炭素上の二つのR15が組み合わさってオキソを形成してもよく、ここで各R7、R8およびR10がH、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない。例えば、一つの態様において、各R15は-(C1〜C3アルキル)、-(C1〜C3ハロアルキル)、-(C0〜C3アルキル)-L-R7、-(C0〜C3アルキル)-NR8R9、-(C0〜C3アルキル)-OR10、-(C0〜C3アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C3アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNであり、かつ同じ炭素上の二つのR15が組み合わさってオキソを形成してもよく、ここで各R7、R8およびR10がH、-(C1〜C2アルキル)、-(C1〜C2ハロアルキル)、-(C0〜C2アルキル)-L-(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-NR9(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-O-(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-C(O)-(C0〜C2アルキル)および-(C0〜C2アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C2アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない。いくつかの態様において、一つのR15は、例えば、ピペリジン窒素に対してα位で、または-N(R1)-に連結される位置で結合されうる、-C(O)NR9R7である。
【０１１１】
構造式(XLIV)の本開示の化合物のある種の態様において、R17が非置換アリールまたはヘテロアリールである。他の態様において、R17 ArまたはHetは、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル) (例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなど)、-(C0〜C6アルキル)-L-R7、-(C0〜C6アルキル)-NR8R9、-(C0〜C6アルキル)-OR10、-(C0〜C6アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され、ここで各R7、R8およびR10がH、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない。例えば、一つの態様において、R17 ArまたはHetは、-(C1〜C3アルキル)、-(C1〜C3ハロアルキル)、-(C0〜C3アルキル)-L-R7、-(C0〜C3アルキル)-NR8R9、-(C0〜C3アルキル)-OR10、-(C0〜C3アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C3アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され、ここで各R7、R8およびR10がH、-(C1〜C2アルキル)、-(C1〜C2ハロアルキル)、-(C0〜C2アルキル)-L-(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-NR9(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-O-(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-C(O)-(C0〜C2アルキル)および-(C0〜C2アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C2アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない。ある種の態様において、R17は、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから選択される1、2または3個の置換基で置換される。R17を、例えば、一つのそのような置換基、または二つのそのような置換基で置換することができる。
【０１１２】
例えば、ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(XLV)
0005964906.tif 000099
を有し、式中、全ての変数記号は構造式(I)〜(XLIV)のいずれかに関連して上記に定義される通りである。
【０１１３】
他の態様において、本開示の化合物は構造式(XLVI)
0005964906.tif 000100
を有し、式中、全ての変数記号は構造式(I)〜(XLIV)のいずれかに関連して上記に定義される通りである。
【０１１４】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(XLVII)
0005964906.tif 000101
を有し、式中、R27がH、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル) (例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなど)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から選択され、ここでどのヘテロシクロアルキル、アルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基もしくはヘテロシクロアルキル含有基で置換されず、かつR29が-H、-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキル)もしくは-C(O)-O-(C1〜C4アルキル)であり、ここでどの(C1〜C4アルキル)もアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基もしくはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されず、またはR27およびR29は、それらが結合する窒素とともにHcaを形成し、かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(XLVI)のいずれかに関連して上記に記載した通りである。一つの態様において、R27およびR29がともにHである。
【０１１５】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(XLVIII)
0005964906.tif 000102
を有し、式中、R27がH、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル) (例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなど)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から選択され、ここでどのヘテロシクロアルキル、アルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基もしくはヘテロシクロアルキル含有基で置換されず、かつR29が-H、-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキル)もしくは-C(O)-O-(C1〜C4アルキル)であり、ここでどの(C1〜C4アルキル)もアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基もしくはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されず、またはR27およびR29は、それらが結合する窒素とともにHcaを形成し、かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(XLVI)のいずれかに関連して上記に記載した通りである。一つの態様において、R27およびR29がともにHである。
【０１１６】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(XLIX)
0005964906.tif 000103
を有し、式中、R27がH、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル) (例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなど)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から選択され、ここでどのヘテロシクロアルキル、アルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基もしくはヘテロシクロアルキル含有基で置換されず、かつR29が-H、-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキル)もしくは-C(O)-O-(C1〜C4アルキル)であり、ここでどの(C1〜C4アルキル)もアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基もしくはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されず、またはR27およびR29は、それらが結合する窒素とともにHcaを形成し、かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(XLVI)のいずれかに関連して上記に記載した通りである。一つの態様において、R27およびR29がともにHである。
【０１１７】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(L)
0005964906.tif 000104
を有し、式中、R27がH、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル) (例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなど)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から選択され、ここでどのヘテロシクロアルキル、アルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基もしくはヘテロシクロアルキル含有基で置換されず、かつR29が-H、-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキル)もしくは-C(O)-O-(C1〜C4アルキル)であり、ここでどの(C1〜C4アルキル)もアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基もしくはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されず、またはR27およびR29は、それらが結合する窒素とともにHcaを形成し、かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(XLVI)のいずれかに関連して上記に記載した通りである。一つの態様において、R27およびR29がともにHである。
【０１１８】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LI)
0005964906.tif 000105
を有し、式中、全ての変数記号が構造式(I)〜(XLVI)のいずれかに関連して上記に記載した通りである。
【０１１９】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LII)
0005964906.tif 000106
を有し、式中、R25はハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない; かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(XLVI)のいずれかに関連して上記に記載した通りである。R25は、例えば、-Cl、-F、シアノ、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)NH2、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであることができる。
【０１２０】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LIII)
0005964906.tif 000107
を有し、式中、Gが-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり、かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(XLVI)のいずれかに関連して上記に記載した通りである。
【０１２１】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LIV)
0005964906.tif 000108
を有し、式中、R27がH、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル) (例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなど)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から選択され、ここでどのヘテロシクロアルキル、アルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基もしくはヘテロシクロアルキル含有基で置換されず、かつR29が-H、-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキル)もしくは-C(O)-O-(C1〜C4アルキル)であり、ここでどの(C1〜C4アルキル)もアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基もしくはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されず、またはR27およびR29は、それらが結合する窒素とともにHcaを形成し、かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(XLVI)のいずれかに関連して上記に記載した通りである。一つの態様において、R27およびR29がともにHである。いくつかの態様において、構造式(LIV)の化合物はラセミ混合物またはスケールミック(scalemic)混合物として存在する。他の態様において、構造式(LIV)の化合物は鏡像異性的に濃縮された形態で、例えば、実質的に純粋な立体異性体として存在する。
【０１２２】
ある種の態様において、本開示の化合物は、構造式(LV)
0005964906.tif 000109
を有し、式中、R27がH、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル) (例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなど)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から選択され、ここでどのヘテロシクロアルキル、アルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基もしくはヘテロシクロアルキル含有基で置換されず、かつR29が-H、-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキル)もしくは-C(O)-O-(C1〜C4アルキル)であり、ここでどの(C1〜C4アルキル)もアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基もしくはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されず、またはR27およびR29は、それらが結合する窒素とともにHcaを形成し、かつその他全ての変数記号が構造式(I)〜(XLVI)のいずれかに関連して上記に記載した通りである。一つの態様において、R27およびR29がともにHである。いくつかの態様において、構造式(LV)の化合物はラセミ混合物またはスケールミック混合物として存在する。他の態様において、構造式(LV)の化合物は鏡像異性的に濃縮された形態で、例えば、実質的に純粋な立体異性体として存在する。
【０１２３】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LVI)
0005964906.tif 000110
を有し、式中、G、v、R15およびR17が構造式(XLIV)に関連して上記のように定義され、ならびにその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)および(XVIII)に関連して上記のように定義される。R5、y、v、R15、R17、Q、Gおよび「A」で示される環は、例えば、構造式(XLVII)〜(LV)のいずれかに関連して記載のように、定義することができる。
【０１２４】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LVII)
0005964906.tif 000111
を有し、式中、G、v、R15およびR17が構造式(XLIV)に関連して上記のように定義され、ならびにその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)および(XIX)に関連して上記のように定義される。R5、y、v、R15、R17、Q、Gおよび「A」で示される環は、例えば、構造式(XLVII)〜(LV)のいずれかに関連して記載のように、定義することができる。
【０１２５】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LVIII)
0005964906.tif 000112
を有し、式中、G、v、R15およびR17が構造式(XLIV)に関連して上記のように定義され、ならびにその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)および(XX)に関連して上記のように定義される。R5、y、v、R15、R17、Q、Gおよび「A」で示される環は、例えば、構造式(XLVII)〜(LV)のいずれかに関連して記載のように、定義することができる。
【０１２６】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LIX)
0005964906.tif 000113
を有し、式中、G、v、R15およびR17が構造式(XLIV)に関連して上記のように定義され、ならびにその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)および(XXI)に関連して上記のように定義される。R5、y、v、R15、R17、Q、Gおよび「A」で示される環は、例えば、構造式(XLVII)〜(LV)のいずれかに関連して記載のように、定義することができる。
【０１２７】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LX)
0005964906.tif 000114
を有し、式中、G、v、R15およびR17が構造式(XLVII)に関連して上記のように定義され、ならびにその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)および(XXII)に関連して上記のように定義される。R5、y、v、R15、R17、Q、Gおよび「A」で示される環は、例えば、構造式(XLVIII)〜(LV)のいずれかに関連して記載のように、定義することができる。
【０１２８】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXI)
0005964906.tif 000115
を有し、式中、G、v、R15およびR17が構造式(XLIV)に関連して上記のように定義され、ならびにその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)および(XXIII)に関連して上記のように定義される。R5、y、v、R15、R17、Q、Gおよび「A」で示される環は、例えば、構造式(XLVII)〜(LV)のいずれかに関連して記載のように、定義することができる。
【０１２９】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXII)
0005964906.tif 000116
を有し、式中、G、v、R15およびR17が構造式(XLIV)に関連して上記のように定義され、ならびにその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)および(XXIV)に関連して上記のように定義される。R5、y、v、R15、R17、Q、Gおよび「A」で示される環は、例えば、構造式(XLVII)〜(LV)のいずれかに関連して記載のように、定義することができる。
【０１３０】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXIII)
0005964906.tif 000117
を有し、式中、G、v、R15およびR17が構造式(XLIV)に関連して上記のように定義され、ならびにその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)および(XXV)に関連して上記のように定義される。R5、y、v、R15、R17、Q、Gおよび「A」で示される環は、例えば、構造式(XLVII)〜(LV)のいずれかに関連して記載のように、定義することができる。
【０１３１】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXIV)
0005964906.tif 000118
を有し、式中、G、v、R15およびR17が構造式(XLIV)に関連して上記のように定義され、ならびにその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)および(XXVI)に関連して上記のように定義される。R5、y、v、R15、R17、Q、Gおよび「A」で示される環は、例えば、構造式(XLVII)〜(LV)のいずれかに関連して記載のように、定義することができる。
【０１３２】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXV)
0005964906.tif 000119
を有し、式中、G、v、R15およびR17が構造式(XLIV)に関連して上記のように定義され、ならびにその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)および(XXVII)に関連して上記のように定義される。R5、y、v、R15、R17、Q、Gおよび「A」で示される環は、例えば、構造式(XLVII)〜(LV)のいずれかに関連して記載のように、定義することができる。
【０１３３】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXVI)
0005964906.tif 000120
を有し、式中、G、v、R15およびR17が構造式(XLIV)に関連して上記のように定義され、ならびにその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)および(XXVIII)に関連して上記のように定義される。R5、y、v、R15、R17、Q、Gおよび「A」で示される環は、例えば、構造式(XLVII)〜(LV)のいずれかに関連して記載のように、定義することができる。一つの態様において、E1が炭素であり、かつE2がNである。別の態様において、E1がNであり、かつE2が炭素である。
【０１３４】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXVII)
0005964906.tif 000121
を有し、式中、G、v、R15およびR17が構造式(XLIV)に関連して上記のように定義され、ならびにその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)および(XXIX)に関連して上記のように定義される。R5、y、v、R15、R17、Q、Gおよび「A」で示される環は、例えば、構造式(XLVII)〜(LV)のいずれかに関連して記載のように、定義することができる。wが0である場合、R3に占有されて示された環位置は水素原子を持つ。
【０１３５】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXVIII)
0005964906.tif 000122
を有し、式中、G、v、R15およびR17が構造式(XLIV)に関連して上記のように定義され、ならびにその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)および(XXX)に関連して上記のように定義される。R5、y、v、R15、R17、Q、Gおよび「A」で示される環は、例えば、構造式(XLVII)〜(LV)のいずれかに関連して記載のように、定義することができる。wが0である場合、R3に占有されて示された環位置は水素原子を持つ。
【０１３６】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXIX)
0005964906.tif 000123
を有し、式中、G、v、R15およびR17が構造式(XLIV)に関連して上記のように定義され、ならびにその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)および(XXXIV)に関連して上記のように定義される。R5、y、v、R15、R17、Q、Gおよび「A」で示される環は、例えば、構造式(XLVII)〜(LV)のいずれかに関連して記載のように、定義することができる。ある種の態様において、ZはNである。他の態様において、ZはCHまたはx個のR4の一つで置換されたCである。
【０１３７】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXX)
0005964906.tif 000124
を有し、式中、G、v、R15およびR17が構造式(XLIV)に関連して上記のように定義され、ならびにその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)および(XXXV)に関連して上記のように定義される。R5、y、v、R15、R17、Q、Gおよび「A」で示される環は、例えば、構造式(XLVII)〜(LV)のいずれかに関連して記載のように、定義することができる。
【０１３８】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXXI)
0005964906.tif 000125
を有し、式中、G、v、R15およびR17が構造式(XLIV)に関連して上記のように定義され、ならびにその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)および(XXXVI)に関連して上記のように定義される。R5、y、v、R15、R17、Q、Gおよび「A」で示される環は、例えば、構造式(XLVII)〜(LV)のいずれかに関連して記載のように、定義することができる。ある種の態様において、ZはNである。他の態様において、ZはCHまたはx個のR4の一つで置換されたCである。
【０１３９】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXXII)
0005964906.tif 000126
を有し、式中、G、v、R15およびR17が構造式(XLIV)に関連して上記のように定義され、ならびにその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)および(XXXVII)に関連して上記のように定義される。R5、y、v、R15、R17、Q、Gおよび「A」で示される環は、例えば、構造式(XLVII)〜(LV)のいずれかに関連して記載のように、定義することができる。
【０１４０】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXXIII)
0005964906.tif 000127
を有し、式中、G、v、R15およびR17が構造式(XLIV)に関連して上記のように定義され、ならびにその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)および(XXXVIII)に関連して上記のように定義される。R5、y、v、R15、R17、Q、Gおよび「A」で示される環は、例えば、構造式(XLVII)〜(LV)のいずれかに関連して記載のように、定義することができる。ある種の態様において、ZはNである。他の態様において、Zは炭素(例えば、CHまたはx個のR4の一つで置換されたC)である。
【０１４１】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXXIV)
0005964906.tif 000128
を有し、式中、G、v、R15およびR17が構造式(XLIV)に関連して上記のように定義され、ならびにその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)および(XXXIX)に関連して上記のように定義される。R5、y、v、R15、R17、Q、Gおよび「A」で示される環は、例えば、構造式(XLVII)〜(LV)のいずれかに関連して記載のように、定義することができる。
【０１４２】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXXV)
0005964906.tif 000129
を有し、式中、G、v、R15およびR17が構造式(XLIV)に関連して上記のように定義され、ならびにその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)および(XL)に関連して上記のように定義される。R5、y、v、R15、R17、Q、Gおよび「A」で示される環は、例えば、構造式(XLVII)〜(LV)のいずれかに関連して記載のように、定義することができる。
【０１４３】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXXVI)
0005964906.tif 000130
を有し、式中、G、v、R15およびR17が構造式(XLIV)に関連して上記のように定義され、ならびにその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)および(XLI)に関連して上記のように定義される。R5、y、v、R15、R17、Q、Gおよび「A」で示される環は、例えば、構造式(XLVII)〜(LV)のいずれかに関連して記載のように、定義することができる。
【０１４４】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXXVII)
0005964906.tif 000131
を有し、式中、G、v、R15およびR17が構造式(XLIV)に関連して上記のように定義され、ならびにその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)および(XLII)に関連して上記のように定義される。R5、y、v、R15、R17、Q、Gおよび「A」で示される環は、例えば、構造式(XLVII)〜(LV)のいずれかに関連して記載のように、定義することができる。
【０１４５】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXXVIII)
0005964906.tif 000132
を有し、式中、G、v、R15およびR17が構造式(XLIV)に関連して上記のように定義され、ならびにその他全ての変数記号が構造式(I)〜(IV)および(XLIII)に関連して上記のように定義される。R5、y、v、R15、R17、Q、Gおよび「A」で示される環は、例えば、構造式(XLVII)〜(LV)のいずれかに関連して記載のように、定義することができる。
【０１４６】
構造式(XLIV)〜(XLVIII)、(LIII)および(LVI)〜(LXXVIII)を有する化合物のある種の態様において、
0005964906.tif 000133
部分は構造
0005964906.tif 000134
を有し、式中、Gが-CH2-、-CH(CH3)-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-である。例えば、一つの態様において、Gは-CH2-である。別の態様において、Gは-C(O)-または-S(O)2-である。別の態様において、Gは-C(O)-NH-である。
【０１４７】
構造式(XLIV)〜(XLVIII)、(LIII)および(LVI)〜(LXXVIII)を有する化合物の他の態様において、
0005964906.tif 000135
部分は構造
0005964906.tif 000136
を有し、式中、Gは-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり、R27はH、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル) (例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなど)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から選択され、ここでどのヘテロシクロアルキル、アルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基もしくはヘテロシクロアルキル含有基で置換されず、かつR29は-H、-(C1〜C4アルキル)、-CO-(C1〜C4アルキル)もしくは-CO-O-(C1〜C4アルキル)であり、ここでどの(C1〜C4アルキル)もアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基もしくはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されず、またはR27およびR29は、それらが結合する窒素とともにHcaを形成する。そのような態様において、化合物はラセミ混合物もしくはスケールミック混合物として、または鏡像異性的に濃縮された形態で、例えば、実質的に純粋な立体異性体として存在することができる。
【０１４８】
構造式(XLIV)〜(XLVIII)、(LIII)および(LVI)〜(LXXVIII)を有する化合物の他の態様において、
0005964906.tif 000137
部分は構造
0005964906.tif 000138
を有し、式中、Gが-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-である。
【０１４９】
構造式(XLIV)〜(XLVIII)、(LIII)および(LVI)〜(LXXVIII)を有する化合物のある種の態様において、R17部分は構造
0005964906.tif 000139
を有し、式中、R27はH、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル) (例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなど)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)から選択され、ここでどのヘテロシクロアルキル、アルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基もしくはヘテロシクロアルキル含有基で置換されず、かつR29は-H、-(C1〜C4アルキル)、-CO-(C1〜C4アルキル)もしくは-CO-O-(C1〜C4アルキル)であり、ここでどの(C1〜C4アルキル)もアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基もしくはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されず、またはR27およびR29は、それらが結合する窒素とともにHcaを形成する。
【０１５０】
構造式(XLIV)〜(LXXVIII)を有する化合物のある種の態様において、wは1であり、かつR3は-NR8R9である。ある種のそのような態様において、R3はJ部分に対してメタ位の6員芳香環位置で置換される。
【０１５１】
構造式(XLIV)〜(LXXVIII)を有する化合物の他の態様において、wは1であり、かつR3は-(C0〜C3アルキル)-Y1-(C1〜C3アルキル)-Y2-(C0〜C3アルキル)であり、ここでY1およびY2の各々が独立してL、-O-、-S-または-NR9-である。ある種のそのような態様において、R3はJ部分に対してメタ位の6員芳香環位置で置換される。
【０１５２】
上記のある種の態様において、各R27は-(C1〜C3アルキル)、-(C1〜C3ハロアルキル)、-(C0〜C3アルキル)-L-R7、-(C0〜C3アルキル)-NR8R9、-(C0〜C3アルキル)-OR10、-(C0〜C3アルキル)-C(O)R10、-(C0〜C3アルキル)-S(O)0〜2R10、-ハロゲン、-NO2および-CNから選択され、かつ同じ炭素上の二つのR21が組み合わさってオキソを形成してもよく、ここで各R7、R8およびR10がH、-(C1〜C2アルキル)、-(C1〜C2ハロアルキル)、-(C0〜C2アルキル)-L-(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-NR9(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-O-(C0〜C2アルキル)、-(C0〜C2アルキル)-C(O)-(C0〜C2アルキル)および-(C0〜C2アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C2アルキル)から独立して選択され、かつここでどのアルキルおよびハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されず、かつ各R29はH、メチルもしくはエチルであるか、またはR27およびR29は、それらが結合する窒素とともにHcaを形成する。
【０１５３】
構造式(XLIV)〜(XLVI)および(XLIX)〜(LXXVIII)を有する化合物のある種の態様において、少なくとも一つのR5部分がハロアルキル基であり、かつこれらの式の例示的な態様において、
0005964906.tif 000140
部分がp-(トリフルオロメチル)フェニルである。
【０１５４】
一つの態様において、構造式(I)〜(XLIII)のいずれかの本開示の化合物は、構造式
0005964906.tif 000141
を有するT部分、および構造式
0005964906.tif 000142
を有するR2部分を有し、ここでGおよびR17は構造式(I)〜(LXXVIII)のいずれかに関連して上記の通りであり、R18はH、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル) (例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなど)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)であり、ここでアルキルもしくはハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基もしくはヘテロシクロアルキル含有基で置換されず、かつR19は-H、-(C1〜C4アルキル)、-CO-(C1〜C4アルキル)もしくは-CO-O-(C1〜C4アルキル)であり、ここでどのアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基もしくはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されず、またはR18およびR19は、それらが結合する窒素とともにHcaを形成する。一つの態様において、R18およびR19はともにHである。
【０１５５】
別の態様において、構造式(I)〜(XLIII)のいずれかの本開示の化合物は、構造式
0005964906.tif 000143
を有するT部分、および構造式
0005964906.tif 000144
を有するR2部分を有し、ここでQおよびR5は構造式(I)〜(LXXVIII)のいずれかに関連して上記のように定義され、R18はH、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル) (例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなど)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)であり、ここでアルキルもしくはハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基もしくはヘテロシクロアルキル含有基で置換されず、かつR19は-H、-(C1〜C4アルキル)、-CO-(C1〜C4アルキル)もしくは-CO-O-(C1〜C4アルキル)であり、ここでどのアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基もしくはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されず、またはR18およびR19は、それらが結合する窒素とともにHcaを形成する。一つの態様において、R18およびR19はともにHである。
【０１５６】
別の態様において、構造式(I)〜(XLIII)のいずれかの本開示の化合物は、構造式
0005964906.tif 000145
を有するT部分、および構造式
0005964906.tif 000146
を有するR2部分を有し、ここでQおよびR5は構造式(I)〜(LXXVIII)のいずれかに関連して上記のように定義され、R18はH、-(C1〜C6アルキル)、-(C1〜C6ハロアルキル) (例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなど)、-(C0〜C6アルキル)-L-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-NR9(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-O-(C0〜C6アルキル)、-(C0〜C6アルキル)-C(O)-(C0〜C6アルキル)および-(C0〜C6アルキル)-S(O)0〜2-(C0〜C6アルキル)であり、ここでアルキルもしくはハロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基もしくはヘテロシクロアルキル含有基で置換されず、かつR19は-H、-(C1〜C4アルキル)、-CO-(C1〜C4アルキル)もしくは-CO-O-(C1〜C4アルキル)であり、ここでどのアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基もしくはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されず、またはR18およびR19は、それらが結合する窒素とともにHcaを形成する。一つの態様において、R18およびR19はともにHである。
【０１５７】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXXIX)
0005964906.tif 000147
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LVI)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R11、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、R11がG部分に対してパラ位に付着し; 別の態様において、R11がG部分に対してメタ位に付着する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のベンゾ[d]オキサゾールのベンゾ部分上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のベンゾ[d]オキサゾールのベンゾ部分上で置換される。
【０１５８】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXXX)
0005964906.tif 000148
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LVII)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R11、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、R11がG部分に対してパラ位に付着し; 別の態様において、R11がG部分に対してメタ位に付着する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のベンゾ[d]オキサゾールのベンゾ部分上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のベンゾ[d]オキサゾールのベンゾ部分上で置換される。
【０１５９】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXXXI)
0005964906.tif 000149
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LVI)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、ピリジン窒素はG部分に対してパラ位に位置し; 別の態様において、ピリジン窒素はG部分に対してメタ位に位置する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のベンゾ[d]オキサゾールのベンゾ部分上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のベンゾ[d]オキサゾールのベンゾ部分上で置換される。
【０１６０】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXXXII)
0005964906.tif 000150
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LVI)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、ピリジン窒素はG部分に対してパラ位に位置し; 別の態様において、ピリジン窒素はG部分に対してメタ位に位置する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のベンゾ[d]オキサゾールのベンゾ部分上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のベンゾ[d]オキサゾールのベンゾ部分上で置換される。
【０１６１】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXXXIII)
0005964906.tif 000151
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LVIII)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R11、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、R11がG部分に対してパラ位に付着し; 別の態様において、R11がG部分に対してメタ位に付着する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のベンゾ[d]チアゾールのベンゾ部分上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のベンゾ[d]チアゾールのベンゾ部分上で置換される。
【０１６２】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXXXIV)
0005964906.tif 000152
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LIX)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R11、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、R11がG部分に対してパラ位に付着し; 別の態様において、R11がG部分に対してメタ位に付着する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のベンゾ[d]チアゾールのベンゾ部分上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のベンゾ[d]チアゾールのベンゾ部分上で置換される。
【０１６３】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXXXV)
0005964906.tif 000153
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LVIII)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、ピリジン窒素はG部分に対してパラ位に位置し; 別の態様において、ピリジン窒素はG部分に対してメタ位に位置する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のベンゾ[d]チアゾールのベンゾ部分上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のベンゾ[d]チアゾールのベンゾ部分上で置換される。
【０１６４】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXXXVI)
0005964906.tif 000154
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LIX)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、ピリジン窒素はG部分に対してパラ位に位置し; 別の態様において、ピリジン窒素はG部分に対してメタ位に位置する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のベンゾ[d]チアゾールのベンゾ部分上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のベンゾ[d]チアゾールのベンゾ部分上で置換される。
【０１６５】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXXXVII)
0005964906.tif 000155
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LX)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R11、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、R11がG部分に対してパラ位に付着し; 別の態様において、R11がG部分に対してメタ位に付着する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のイミダゾ[1,2-a]ピリジン上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のイミダゾ[1,2-a]ピリジン上で置換される。
【０１６６】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXXXVIII)
0005964906.tif 000156
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXI)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R11、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、R11がG部分に対してパラ位に付着し; 別の態様において、R11がG部分に対してメタ位に付着する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のイミダゾ[1,2-a]ピリジン上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のイミダゾ[1,2-a]ピリジン上で置換される。
【０１６７】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(LXXXIX)
0005964906.tif 000157
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXII)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R11、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、R11がG部分に対してパラ位に付着し; 別の態様において、R11がG部分に対してメタ位に付着する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のイミダゾ[1,2-a]ピリジン上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のイミダゾ[1,2-a]ピリジン上で置換される。
【０１６８】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(XC)
0005964906.tif 000158
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXIII)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R11、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、R11がG部分に対してパラ位に付着し; 別の態様において、R11がG部分に対してメタ位に付着する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のイミダゾ[1,2-a]ピリジン上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のイミダゾ[1,2-a]ピリジン上で置換される。
【０１６９】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(XCI)
0005964906.tif 000159
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LX)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、ピリジン窒素はG部分に対してパラ位に位置し; 別の態様において、ピリジン窒素はG部分に対してメタ位に位置する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のイミダゾ[1,2-a]ピリジン上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のイミダゾ[1,2-a]ピリジン上で置換される。
【０１７０】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(XCII)
0005964906.tif 000160
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXI)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、ピリジン窒素はG部分に対してパラ位に位置し; 別の態様において、ピリジン窒素はG部分に対してメタ位に位置する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のイミダゾ[1,2-a]ピリジン上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のイミダゾ[1,2-a]ピリジン上で置換される。
【０１７１】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(XCIII)
0005964906.tif 000161
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXII)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、ピリジン窒素はG部分に対してパラ位に位置し; 別の態様において、ピリジン窒素はG部分に対してメタ位に位置する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のイミダゾ[1,2-a]ピリジン上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のイミダゾ[1,2-a]ピリジン上で置換される。
【０１７２】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(XCIV)
0005964906.tif 000162
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXIII)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、ピリジン窒素はG部分に対してパラ位に位置し; 別の態様において、ピリジン窒素はG部分に対してメタ位に位置する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のイミダゾ[1,2-a]ピリジン上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のイミダゾ[1,2-a]ピリジン上で置換される。
【０１７３】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(XCV)
0005964906.tif 000163
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXIV)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R11、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、R11がG部分に対してパラ位に付着し; 別の態様において、R11がG部分に対してメタ位に付着する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のピラジン上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のピラジン上で置換される。
【０１７４】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(XCVI)
0005964906.tif 000164
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXV)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R11、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、R11がG部分に対してパラ位に付着し; 別の態様において、R11がG部分に対してメタ位に付着する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のピラジン上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のピラジン上で置換される。
【０１７５】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(XCVII)
0005964906.tif 000165
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)および(LXIV)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、ピリジン窒素はG部分に対してパラ位に位置し; 別の態様において、ピリジン窒素はG部分に対してメタ位に位置する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のピラジン上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のピラジン上で置換される。
【０１７６】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(XCVIII)
0005964906.tif 000166
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXV)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルまたはヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基およびヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、ピリジン窒素はG部分に対してパラ位に位置し; 別の態様において、ピリジン窒素はG部分に対してメタ位に位置する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のピラジン上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のピラジン上で置換される。
【０１７７】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(XCIX)
0005964906.tif 000167
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; E1、E2、R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXVI)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R11、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、R11がG部分に対してパラ位に付着し; 別の態様において、R11がG部分に対してメタ位に付着する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のチアゾール上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のチアゾール上で置換される。一つの態様において、E1が炭素であり、かつE2がNである。別の態様において、E1がNであり、かつE2が炭素である。
【０１７８】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(C)
0005964906.tif 000168
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXVII)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R11、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、R11がG部分に対してパラ位に付着し; 別の態様において、R11がG部分に対してメタ位に付着する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のチアゾール上(すなわち、R3に占有されて示された環位置は水素原子を持つ)で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のチアゾール上で置換される。
【０１７９】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(CI)
0005964906.tif 000169
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXVIII)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R11、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、R11がG部分に対してパラ位に付着し; 別の態様において、R11がG部分に対してメタ位に付着する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のチアゾール上(すなわち、R3に占有されて示された環位置は水素原子を持つ)で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のチアゾール上で置換される。
【０１８０】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(CII)
0005964906.tif 000170
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; E1、E2、R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXVI)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの態様において、ピリジン窒素はG部分に対してパラ位に位置し; 別の態様において、ピリジン窒素はG部分に対してメタ位に位置する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のチアゾール上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のチアゾール上で置換される。一つの態様において、E1が炭素であり、かつE2がNである。別の態様において、E1がNであり、かつE2が炭素である。
【０１８１】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(CIII)
0005964906.tif 000171
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXVII)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの態様において、ピリジン窒素はG部分に対してパラ位に位置し; 別の態様において、ピリジン窒素はG部分に対してメタ位に位置する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のチアゾール上(すなわち、R3に占有されて示された環位置は水素原子を持つ)で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のチアゾール上で置換される。
【０１８２】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(CIV)
0005964906.tif 000172
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXVIII)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの態様において、ピリジン窒素はG部分に対してパラ位に位置し; 別の態様において、ピリジン窒素はG部分に対してメタ位に位置する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のチアゾール上(すなわち、R3に占有されて示された環位置は水素原子を持つ)で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のチアゾール上で置換される。
【０１８３】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(CV)
0005964906.tif 000173
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; Z、R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXIX)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R11、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、R11がG部分に対してパラ位に付着し; 別の態様において、R11がG部分に対してメタ位に付着する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のフェニル環上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のフェニル環上で置換される。一つの態様において、ZはNである。別の態様において、ZはCHである。
【０１８４】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(CVI)
0005964906.tif 000174
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1、R3およびR38は構造式(I)〜(IV)および(LXX)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R11、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、R11がG部分に対してパラ位に付着し; 別の態様において、R11がG部分に対してメタ位に付着する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のフェニル環上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のフェニル環上で置換される。一つの態様において、R38はHである。別の態様において、R38はメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
【０１８５】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(CVII)
0005964906.tif 000175
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; Z、R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXXI)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R11、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、R11がG部分に対してパラ位に付着し; 別の態様において、R11がG部分に対してメタ位に付着する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のフェニル環上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のフェニル環上で置換される。一つの態様において、ZはNである。別の態様において、ZはCHである。
【０１８６】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(CVIII)
0005964906.tif 000176
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1、R3およびR38は構造式(I)〜(IV)および(LXXII)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R11、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、R11がG部分に対してパラ位に付着し; 別の態様において、R11がG部分に対してメタ位に付着する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のフェニル環上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のフェニル環上で置換される。一つの態様において、R38はHである。別の態様において、R38はメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
【０１８７】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(CIX)
0005964906.tif 000177
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; Z、R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXXIII)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R11、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、R11がG部分に対してパラ位に付着し; 別の態様において、R11がG部分に対してメタ位に付着する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のフェニル環上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のフェニル環上で置換される。 一つの態様において、ZはNである。別の態様において、ZはCHである。
【０１８８】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(CX)
0005964906.tif 000178
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1、R3およびR38は構造式(I)〜(IV)および(LXXIV)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R11、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、R11がG部分に対してパラ位に付着し; 別の態様において、R11がG部分に対してメタ位に付着する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のフェニル環上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のフェニル環上で置換される。一つの態様において、R38はHである。別の態様において、R38はメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
【０１８９】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(CXI)
0005964906.tif 000179
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; Z、R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXIX)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、ピリジン窒素はG部分に対してパラ位に位置し; 別の態様において、ピリジン窒素はG部分に対してメタ位に位置する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のフェニル環上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のフェニル環上で置換される。一つの態様において、ZはNである。別の態様において、ZはCHである。
【０１９０】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(CXII)
0005964906.tif 000180
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1、R3およびR38は構造式(I)〜(IV)および(LXX)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、ピリジン窒素はG部分に対してパラ位に位置し; 別の態様において、ピリジン窒素はG部分に対してメタ位に位置する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のフェニル環上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のフェニル環上で置換される。一つの態様において、R38はHである。別の態様において、R38はメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
【０１９１】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(CXIII)
0005964906.tif 000181
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; Z、R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXXI)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、ピリジン窒素はG部分に対してパラ位に位置し; 別の態様において、ピリジン窒素はG部分に対してメタ位に位置する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のフェニル環上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のフェニル環上で置換される。一つの態様において、ZはNである。別の態様において、ZはCHである。
【０１９２】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(CXIV)
0005964906.tif 000182
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1、R3およびR38は構造式(I)〜(IV)および(LXXII)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、ピリジン窒素はG部分に対してパラ位に位置し; 別の態様において、ピリジン窒素はG部分に対してメタ位に位置する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のフェニル環上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のフェニル環上で置換される。一つの態様において、R38はHである。別の態様において、R38はメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
【０１９３】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(CXV)
0005964906.tif 000183
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; Z、R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXXIII)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、ピリジン窒素はG部分に対してパラ位に位置し; 別の態様において、ピリジン窒素はG部分に対してメタ位に位置する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のフェニル環上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のフェニル環上で置換される。一つの態様において、ZはNである。別の態様において、ZはCHである。
【０１９４】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(CXVI)
0005964906.tif 000184
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1、R3およびR38は構造式(I)〜(IV)および(LXXIV)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、ピリジン窒素はG部分に対してパラ位に位置し; 別の態様において、ピリジン窒素はG部分に対してメタ位に位置する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のフェニル環上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のフェニル環上で置換される。一つの態様において、R38はHである。別の態様において、R38はメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
【０１９５】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(CXVII)
0005964906.tif 000185
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXXV)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R11、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、R11がG部分に対してパラ位に付着し; 別の態様において、R11がG部分に対してメタ位に付着する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のベンゾ部分上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のベンゾ部分上で置換される。
【０１９６】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(CXVIII)
0005964906.tif 000186
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXXVI)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R11、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、R11がG部分に対してパラ位に付着し; 別の態様において、R11がG部分に対してメタ位に付着する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のベンゾ部分上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のベンゾ部分上で置換される。
【０１９７】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(CXIX)
0005964906.tif 000187
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXXVII)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R11、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、R11がG部分に対してパラ位に付着し; 別の態様において、R11がG部分に対してメタ位に付着する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のベンゾ部分上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のベンゾ部分上で置換される。
【０１９８】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(CXX)
0005964906.tif 000188
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXXVIII)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR11、R12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R11、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、R11がG部分に対してパラ位に付着し; 別の態様において、R11がG部分に対してメタ位に付着する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のベンゾ部分上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のベンゾ部分上で置換される。
【０１９９】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(CXXI)
0005964906.tif 000189
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXXV)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、ピリジン窒素はG部分に対してパラ位に位置し; 別の態様において、ピリジン窒素はG部分に対してメタ位に位置する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のベンゾ部分上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のベンゾ部分上で置換される。
【０２００】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(CXXII)
0005964906.tif 000190
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXXVI)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、ピリジン窒素はG部分に対してパラ位に位置し; 別の態様において、ピリジン窒素はG部分に対してメタ位に位置する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のベンゾ部分上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のベンゾ部分上で置換される。
【０２０１】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(CXXIII)
0005964906.tif 000191
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXXVII)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、ピリジン窒素はG部分に対してパラ位に位置し; 別の態様において、ピリジン窒素はG部分に対してメタ位に位置する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のベンゾ部分上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のベンゾ部分上で置換される。
【０２０２】
ある種の態様において、本開示の化合物は構造式(CXXIV)
0005964906.tif 000192
を有し、式中、Qは-CH2-、-C(O)-または単結合であり; Gは単結合、-CH2-、-C(O)-、-S(O)2-または-C(O)-NH-であり; R1およびR3は構造式(I)〜(IV)および(LXXVIII)のいずれかに関連して上記に記載した通りであり; かつR12およびR13はH、ハロ、シアノ、-(C1〜C4ハロアルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaから独立して選択され、ここでHcaが、それを介して-C(O)-に結合される環窒素原子を含み、ここでどのアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基によって置換されない。一つの特定のそのような態様において、R12およびR13の少なくとも一つがHではない。一つの態様において、ピリジン窒素はG部分に対してパラ位に位置し; 別の態様において、ピリジン窒素はG部分に対してメタ位に位置する。一つの態様において、R1がHである。別の態様において、R1がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一つの態様において、どのR3も中央のベンゾ部分上で置換されない。別の態様において、一つのR3 (例えば、-Cl、-F、-CH3、-C2H5、-C3H7)が中央のベンゾ部分上で置換される。
【０２０３】
本開示の化合物の一つの態様において、化合物は構造式(XLIV)を有し、式中、「A」環系がアリールまたはヘテロアリールであり; かつここで化合物は、
カルボキサミド-C(O)-基の酸素が(0Å、0Å、0Å)に位置し;
「B」環系のアリールまたはヘテロアリールの芳香環の中心点が(-3.1Å、0.4Å、1.2Å)の3.5Å以内に位置し;
右手側のアザシクロアルキル(すなわち、-G-R17が結合する環)の窒素が(0.8Å、1.6Å、-5.3Å)の3.5Å以内に位置し;
左手側のアザシクロアルキル(すなわち、-Q-(A環)-(R5)yが結合する環)の中心点が(-6.2Å、0.1Å、7.4Å)の3.5Å以内に位置し; かつ
「A」環系のアリールまたはヘテロアリールの芳香環の中心点が(-7.4Å、-1.9Å、10.7Å)の3.5Å以内に位置している、
コンピュータによる低エネルギー三次元配座異性体を有する。
【０２０４】
構造式(XLIV)の本開示の化合物のある種の態様において、コンピュータによる低エネルギー三次元配座異性体では:
カルボキサミド-C(O)-基の酸素が(0Å、0Å、0Å)に位置し;
「B」環系のアリールまたはヘテロアリールの芳香環の中心点が(-3.1Å、0.4Å、1.2Å)の2.5Å以内に位置し;
右手側のアザシクロアルキルの窒素が(0.8Å、1.6Å、-5.3Å)の1.8Å以内に位置し;
左手側のアザシクロアルキルの中心点が(-6.2Å、0.1Å、7.4Å)の2.5Å以内に位置し; かつ
「A」環系のアリールまたはヘテロアリールの芳香環の中心点が(-7.4Å、-1.9Å、10.7Å)の2.5Å以内に位置する。
【０２０５】
構造式(XLIV)の本開示の化合物の一つの態様において、「A」環系は疎水性部分で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり; R17は電子受容体で置換され; かつ化合物は、
カルボキサミド-C(O)-基の酸素が(0Å、0Å、0Å)に位置し;
「B」環系のアリールまたはヘテロアリールの芳香環の中心点が(-3.1Å、0.4Å、1.2Å)の3.5Å以内に位置し;
右手側のアザシクロアルキルの窒素が(0.8Å、1.6Å、-5.3Å)の3.5Å以内に位置し;
左手側のアザシクロアルキルの中心点が(-6.2Å、0.1Å、7.4Å)の3.5Å以内に位置し; かつ
「A」環系のアリールまたはヘテロアリールの芳香環の中心点が(-7.4Å、-1.9Å、10.7Å)の3.5Å以内に位置し;
「A」環系上の置換された疎水性部分が(-9.0Å、-3.2Å、13.4Å)の3.5Å以内に位置し; かつ
R17上の置換された電子受容体が(7.0Å、-2.7Å、-7.0Å)の3.5Å以内に位置している、
コンピュータによる低エネルギー三次元配座異性体を有する。
疎水性部分は、例えば、SMARTS問い合わせ形式に定義されるように、以下のいずれかであることができる。
#INCLUDE
[a]F group(2)
[a]Cl group(2)
[a]Br group(2)
[a]I group(2)
[a]C(F)(F)(F) group(2,3,4,5)
[a][CH2]C(F)(F)(F) group(2,3,4,5,6)
[a]O[CH3] group(2,3)
[a]S[CH3] group(2,3)
[a]OC(F)(F)(F) group(2,3,4,5,6)
C(F)(F)(F) group
F group
Cl group
Br group
I group
default_aromatic_surface group
default_aliphatic_surface group
C[S;X2]C group
[S;X2]CC group
[S;X2]C group
電子受容体は、例えば、SMARTS問い合わせ形式に定義されるように、以下のいずれかであることができる。
#INCLUDE
[N;X1]#[#6] vector(1)
[N;X1]#CC vector(1)
[N;X2](=C〜[C,c])C vector(1)
[N;X2](O)=N[a] vector(1)
[N;X2](=N-O)[a] vector(1)
[n;X2]1ccccc1 vector(1)
[n;X2]([a])([a]) vector(1)
[N;X2](=C〜[C,c])(〜[*]) vector(1)
[N;X3](C)(C)[N;X3]C vector(1)
[N;X2](=C)(〜[*]) vector(1)
[N;X2](〜[C,c])=[N;X2] vector(1)
[n;X2]1c[nH]cc1 vector(1)
O=[S;X4](=O)([!#8])([!#8]) vector(1)
[O;X2]C vector(1)
[O;X2]N vector(1)
[O;X1]=[C,c] vector(1)
o vector(1)
[O;X2](C)C vector(1)
[O;X2]c1ncccc1 vector(1)
[O;X2]〜[a] vector(1)
O=PO([!#1]) vector(1)
[O;X2] vector(1)
[S;X2](C)C vector(1)
[S;X2](=C)N vector(1)
#EXCLUDE
O=C[O-,OH] point
[O-,OH]C(=O) point
[nH]([a])[a] point
[#7;X3][*]=[O,S] point
[N;X3](C)(C)[C;X3] point
[N;X3][a] point
N(=N=N)[#6] point
[NH2](C(=O)[NH2]) point
[NH](C=O)(C=O) point
[NH2](S(=O)(=O)[#6])[#6] point
[NH](S(=O)(=O)[#6])[#6] point
n1c([NH2])ccnc1([NH2]) point
o1nccc1 point
o1cncc1 point
o1cccc1 point
[O;X2]C=O point
[O;X2] point
【０２０６】
構造式(XLIV)の本開示の化合物の一つの態様において、「A」環系は疎水性部分で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり; R17は電子受容体で置換され; かつ化合物は、
カルボキサミド-C(O)-基の酸素が(0Å、0Å、0Å)に位置し;
「B」環系のアリールまたはヘテロアリールの芳香環の中心点が(-3.1Å、0.4Å、1.2Å)の2.5Å以内に位置し;
右手側のアザシクロアルキルの窒素が(0.8Å、1.6Å、-5.3Å)の1.8Å以内に位置し;
左手側のアザシクロアルキルの中心点が(-6.2Å、0.1Å、7.4Å)の2.5Å以内に位置し; かつ
「A」環系のアリールまたはヘテロアリールの芳香環の中心点が(-7.4Å、-1.9Å、10.7Å)の2.5Å以内に位置し;
「A」環系上の置換された疎水性部分が(-9.0Å、-3.2Å、13.4Å)の2.5Å以内に位置し; かつ
R17上の置換された電子受容体が(7.0Å、-2.7Å、-7.0Å)の2Å以内に位置している、
コンピュータによる低エネルギー三次元配座異性体を有する。
【０２０７】
本開示の化合物のある種の態様において、コンピュータによる低エネルギー三次元配座異性体は3Åを越えない与えられた点からの標準偏差、および0.2超のベクトルスコアを有する。
【０２０８】
本開示の化合物のある種の態様において、コンピュータによる低エネルギー三次元配座異性体は1.5Åを越えない与えられた点からの標準偏差、および0.4超のベクトルスコアを有する。
【０２０９】
本開示の化合物のある種の態様において、コンピュータによる低エネルギー三次元配座異性体は1.2Åを越えない与えられた点からの標準偏差、および0.5超のベクトルスコアを有する。
【０２１０】
炭素環または複素環の中心点は、低エネルギー三次元配座異性体に位置する環の構成原子(すなわち、いずれの置換基も考慮しない)の平均的位置にある。例えば、左手側のアザシクロアルキルの中心点はその環炭素および窒素原子の平均的位置にある。同様に、フェニル環の中心点はその6個の環炭素の平均的位置にある。中心点は単環に関してのみ計算され; 多環系は各環に一つの、複数の中心点を有する。例えば、ベンゾフランは、一方が縮合ベンゼンサブユニットを構成する6個の炭素環の平均的位置として計算され、かつもう一方が縮合フランサブユニットを構成する4個の炭素原子および1個の酸素原子の平均的位置として計算される、二つの中心点を有すると考えられる。
【０２１１】
低エネルギー三次元配座異性体は、Schrodinger LLCから入手可能な、Phaseソフトウェア・パッケージ・バージョン3.0を用いて計算することができる。低エネルギー三次元配座異性体は距離依存誘電率でOPLS_2005力場下、ねじれ探索手順により作出することができる。当業者なら理解するように、低エネルギー配座異性体は、E-C(O)-基の酸素が(0Å、0Å、0Å)に位置するか、またはE-S(O)2-基の酸素の一つが(0Å、0Å、0Å)に位置するように、かつ与えられた点に対する列挙した特徴のうちの残りの標準偏差が最小化されるように平行移動され回転されるべきである。
【０２１２】
当業者なら認識するように、上記のさまざまな態様を組み合わせて、本開示の化合物の他の態様を形づくることができる。例えば、一つの態様において、Qは、上記のように、-CH2-であり、かつGは、上記のように、-CH2-である。別の態様において、「A」で示される環系はアザシクロアルキルに縮合されていないフェニルであり、「B」で示される環系はフェニルであり、Jは-N(R38)-であり、Dは炭素でありかつZはNである。
【０２１３】
構造式(I)による化合物の例としては以下、表1に列挙したものが挙げられる。これらの化合物は、下記の一般的なスキームにしたがって、例えば、実施例において下記に記載するものと類似の手順を用いて作出することができる。
【０２１４】
【表１】
0005964906.tif 000193
0005964906.tif 000194
0005964906.tif 000195
0005964906.tif 000196
0005964906.tif 000197
0005964906.tif 000198
【０２１５】
本開示は特に望ましい態様の組み合わせを企図する。例えば、段落[0020]は環系「B」のある種の態様を開示し、段落[0023]はTのある種の態様を開示し; 同様に企図されるのは、環系「B」が段落[0020]にあるように記載される通りの、かつTが段落[0023]に記載される通りの態様である。本開示はそのような全ての組み合わせを、さまざまな構造的特徴の定義が相互に矛盾しない範囲内で企図する。
【０２１６】
簡単にするため、化学的部分は、全体を通して主に一価の化学的部分(例えば、アルキル、アリールなど)と定義され、かつ見なされる。とはいえ、そのような用語は、当業者にとって明らかな適した構造的状況の下で、対応する多価部分を伝えるためにも使用される。例えば、「アルキル」部分は一価の基(例えば、CH3-CH2-)をいうことができるが、状況によっては二価の結合部分が「アルキル」であることもあり、その場合、アルキルが二価の基(例えば、-CH2-CH2-)であり、これは「アルキレン」という用語に等価であることを当業者なら理解すると考えられる。(同様に、二価の部分が必要とされかつ「アリール」と言及される状況では、「アリール」という用語が、対応する二価の部分、アリーレンをいうことも当業者なら理解すると考えられる)。全ての原子は、結合形成のためにそれらの通常の原子価数を有するものと理解される(すなわち、炭素の場合4、Nの場合3、Oの場合2、およびSの場合、Sの酸化状態に応じて2、4または6)。本開示の化合物中の窒素は、超原子価、例えば、N-オキシドまたは四置換アンモニウム塩であることができる。場合によっては、部分は、例えば、(A)a-B-と定義されることもあり、aが0または1である。そのような例において、aが0である場合、部分はB-であり、aが1である場合、部分はA-B-である。
【０２１７】
本明細書において用いられる場合、「アルキル」という用語は、設計された数の炭素原子、望ましくは1個〜約12個の(すなわち、1個および12個を含む)炭素のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。「Cm〜Cnアルキル」という用語は、m〜n個の(すなわち、m個およびn個を含む)炭素原子を有するアルキル基を意味する。「Cm〜Cnアルキル」という用語は、m〜n個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例えば、「C1〜C6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基である。アルキルおよびアルキル基は、直鎖状または分枝状であってもよく、状況に応じて、一価の基または二価の基(すなわち、アルキレン基)でありうる。0個の炭素原子を有するアルキルまたはアルキル基(すなわち、「C0アルキル」)の場合、基が二価の基であれば、その基は単に単共有結合であるか、または基が一価の基であれば、その基は水素原子である。例えば、部分「-(C0〜C6アルキル)-Ar」は、単結合または1〜6個の炭素を有するアルキレン架橋により置換されてもよいアリールの連結を意味する。「アルキル」の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプシル、3-エチルブチル、3-ヘキセニルならびにプロパルギルが挙げられる。炭素原子の数が指定されない場合には、「アルキル」または「アルキル」部分という対象は、1〜12個の炭素を有する。
【０２１８】
「ハロアルキル」という用語は、一つまたは複数のハロゲン原子、例えばF、Cl、BrおよびIで置換されたアルキル基である。より具体的な用語、例えば「フルオロアルキル」は、一つまたは複数のフッ素原子で置換されたアルキル基である。「フルオロアルキル」の例としてはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘキサフルオロイソプロピルなどが挙げられる。本明細書において開示される化合物のある種の態様において、各ハロアルキルはフルオロアルキルである。
【０２１９】
「アリール」という用語は、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に任意で縮合されてもよい単環(例えば、フェニル)を有する芳香族環系を表す。「アリール」は、複数の縮合環を有し、かつ少なくとも一つが炭素環式および芳香族である環系を含む(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ナフチル)。アリール基の例としてはフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニル、および6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテニルが挙げられる。ある種の例では、アリール基は、芳香族または脂肪族複素環に縮合された第一の炭素環式芳香族環を有するもの、例えば、2,3-ジヒドロベンゾフラニルを含む。本明細書においてアリール基は、非置換型であるか、または「置換されてもよい」と指定された場合、特に明記しない限り、以下に記載されるような種々の基によって一つまたは複数の置換可能な位置で置換されてもよい。
【０２２０】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香環中に窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む芳香環系をいう。ヘテロアリールは、一つまたは複数のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合されうる。ヘテロアリール基の例としては、例えば、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ[1,4]オキサジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルN-オキシド、ピリミジニルN-オキシド、ピリダジニルN-オキシド、ピラジニルN-オキシド、キノリニルN-オキシド、インドリルN-オキシド、インドリニルN-オキシド、イソキノリルN-オキシド、キナゾリニルN-オキシド、キノキサリニルN-オキシド、フタラジニルN-オキシド、イミダゾリルN-オキシド、イソオキサゾリルN-オキシド、オキサゾリルN-オキシド、チアゾリルN-オキシド、インドリジニルN-オキシド、インダゾリルN-オキシド、ベンゾチアゾリルN-オキシド、ベンズイミダゾリルN-オキシド、ピロリルN-オキシド、オキサジアゾリルN-オキシド、チアジアゾリルN-オキシド、トリアゾリルN-オキシド、テトラゾリルN-オキシド、ベンゾチオピラニルS-オキシド、ベンゾチオピラニルS,S-ジオキシドが挙げられる。好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニルおよびイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。ある種の態様において、各ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル-N-オキシド、ピロリルN-オキシド、ピリミジニルN-オキシド、ピリダジニルN-オキシド、ピラジニルN-オキシド、イミダゾリルN-オキシド、イソオキサゾリルN-オキシド、オキサゾリルN-オキシド、チアゾリルN-オキシド、ピロリルN-オキシド、オキサジアゾリルN-オキシド、チアジアゾリルN-オキシド、トリアゾリルN-オキシド、およびテトラゾリルN-オキシドから選択される。好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。本明細書においてヘテロアリール基は、非置換型であるか、または「置換されてもよい」と指定された場合、特に明記しない限り、以下に記載されるような種々の基によって一つまたは複数の置換可能な位置で置換されてもよい。
【０２２１】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択され、非芳香環の中にある少なくとも一つのヘテロ原子を含む、非芳香環または環系をいう。ヘテロシクロアルキルは、飽和していても(すなわち、ヘテロシクロアルキル)、または部分的に不飽和であってもよい(すなわち、ヘテロシクロアルケニル)。ヘテロシクロアルキルは、単環式の基ならびに架橋され縮合された系を含み、二環式および多環式の環系を含む。ヘテロシクロアルキル環は、他のヘテロシクロアルキル環および/または非芳香族炭化水素環および/またはフェニル環に任意で縮合されてもよい。ある種の態様において、ヘテロシクロアルキル基は、3〜7員を単環中に有する。他の態様において、ヘテロシクロアルキル基は、5員または6員を単環中に有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、例えば、アザビシクロ[2.2.2]オクチル(いずれの場合にも同様に「キヌクリジニル」またはキヌクリジン誘導体)、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプシル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS-オキシド、チオモルホリニルS,S-ジオキシド、2-オキサゾリドニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジノニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル、イソインドリンジオニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルS,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イミダゾリドニル、テトラヒドロチエニルS-オキシド、テトラヒドロチエニルS,S-ジオキシドおよびホモチオモルホリニルS-オキシドが挙げられる。特に望ましいヘテロシクロアルキル基には、モルホリニル、3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、γ-ブチロラクトニル(すなわち、オキソ-置換テトラヒドロフラニル)、γ-ブチロラクタミル(すなわち、オキソ-置換ピロリジン)、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS,S-ジオキシド、2-オキサゾリドニル、イミダゾリドニル、イソインドリンジオニル、ピペラジノニルが含まれる。本明細書においてヘテロシクロアルキル基は、非置換型であるか、または「置換されてもよい」と指定された場合、特に明記しない限り、以下に記載されるような種々の基によって一つまたは複数の置換可能な位置で置換されてもよい。
【０２２２】
「シクロアルキル」という用語は、非芳香族炭素環または環系をいい、これは飽和していても(すなわち、シクロアルキル)または部分的に不飽和であってもよい(すなわち、シクロアルケニル)。シクロアルキル環は任意で、他のシクロアルキル環に縮合されるかまたは別の方法(例えば、架橋系)で付着する。開示される化合物に存在するある種の例のシクロアルキル基は、5員または6員を単環中に有するなど、3〜7員を単環中に有する。シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロナフチルおよびビシクロ[2.2.1]ヘプタンが挙げられる。本明細書においてシクロアルキル基は、非置換型であるか、または「置換されてもよい」と指定された場合、種々の基によって一つまたは複数の置換可能な位置で置換されてもよい。
【０２２３】
「環系」という用語は、単環、ならびに融合されたおよび/または架橋された多環を包含する。
【０２２４】
「オキサ」という用語は、鎖中の二価の酸素基を意味し、-O-と表される場合もある。
【０２２５】
「オキソ」という用語は、=Oと表される場合もある二重結合酸素を意味するか、または例えばカルボニル「C(O)」を記載する場合に、オキソ置換炭素を示すよう用いられることもある。
【０２２６】
「電子求引基」という用語は、その基が付着した構造から、同様に付着した水素原子でよりも多くの電子密度を求引する基を意味する。例えば、電子求引基は、ハロ、シアノ、-(C1〜C4フルオロアルキル)、-O-(C1〜C4フルオロアルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、-S(O)2O-(C0〜C4アルキル)、NO2および-C(O)-Hcaからなる群より選択することができ、ここでHcaは、-C(O)-が結合する窒素原子を含み、ここでどのアルキル、フルオロアルキルおよびヘテロシクロアルキルもアリール含有基、ヘテロアリール含有基、シクロアルキル含有基またはヘテロシクロアルキル含有基で置換されない。
【０２２７】
「置換された」という用語は、特定の基を修飾するよう用いられる場合、その特定の基の一つまたは複数の水素原子がそれぞれ互いに独立して、以下で定義されるような同じまたは異なる置換基で置き換えられることを意味する。
【０２２８】
特定の基における飽和炭素原子上の水素の代わりに用いられる置換基は、特別の定めのない限り、-R60、ハロ、-O-M+、=O、-OR70、-SR70、-S-M+、=S、-NR80R80、=NR70、=N-OR70、トリハロメチル、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-SO2R70、-SO2O-M+、-SO2OR70、-OSO2R70、-OSO2O-M+、-OSO2OR70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)O-M+、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2-M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)NR80R80である。各R60は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、これらの各々が、ハロ、-O-M+、=O、-OR71、-SR71、-S-M+、=S、-NR81R81、=NR71、=N-OR71、トリハロメチル、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-SO2R71、-SO2O-M+、-SO2OR71、-OSO2R71、-OSO2O-M+、-OSO2OR71、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR71)O-M+、-P(O)(OR71)2、-C(O)R71、-C(S)R71、-C(NR71)R71、-C(O)O-M+、-C(O)OR71、-C(S)OR71、-C(O)NR81R81、-C(NR71)NR81R81、-OC(O)R71、-OC(S)R71、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR71、-OC(S)OR71、-NR71C(O)R71、-NR71C(S)R71、-NR71CO2-M+、-NR71CO2R71、-NR71C(S)OR71、-NR71C(O)NR81R81、-NR71C(NR71)R71および-NR71C(NR71)NR81R81からなる群より選択される1、2、3、4または5個の基で置換されてもよい。各R70は独立して、水素またはR60であり; 各R80は独立してR70であるか、またはその代わりに二つのR80'は、それらが結合する窒素原子と一体となって5員、6員または7員のヘテロシクロアルキルを形成し、このヘテロシクロアルキルは、O、NおよびSからなる群より選択される同じまたは異なる付加的なヘテロ原子を1〜4個任意で含んでもよく、これらのヘテロ原子のうち、Nは、-HまたはC1〜C3アルキル置換を有することができ; かつ各M+は、正味単一正電荷を有する対イオンである。各R71は独立して、水素またはR61であり、ここでR61は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルであり、これらの各々が、ハロ、-O-M+、=O、-OR72、-SR72、-S-M+、=S、-NR82R82、=NR72、=N-OR72、トリハロメチル、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-SO2R71、-SO2O-M+、-SO2OR72、-OSO2R72、-OSO2O-M+、-OSO2OR72、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR72)O-M+、-P(O)(OR72)2、-C(O)R72、-C(S)R72、-C(NR72)R72、-C(O)O-M+、-C(O)OR72、-C(S)OR72、-C(O)NR82R82、-C(NR72)NR82R82、-OC(O)R72、-OC(S)R72、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR72、-OC(S)OR72、-NR72C(O)R72、-NR72C(S)R72、-NR72CO2-M+、-NR72CO2R72、-NR72C(S)OR72、-NR72C(O)NR82R82、-NR72C(NR72)R72および-NR72C(NR72)NR82R82からなる群より選択される1、2、3、4または5個の基で置換されてもよく; かつ各R81は独立して、R71であるか、またはその代わりに二つのR81は、それらが結合する窒素原子と一体となって5員、6員または7員のヘテロシクロアルキルを形成し、このヘテロシクロアルキルは、O、NおよびSからなる群より選択される同じまたは異なる付加的なヘテロ原子を1〜4個任意で含んでもよく、これらのヘテロ原子のうち、Nは、-HまたはC1〜C3アルキル置換を有することができる。各R72は独立して、水素、(C1〜C6アルキル)または(C1〜C6フルオロアルキル)で���り; 各R82は独立して、R72であるか、またはその代わりに二つのR82は、それらが結合する窒素原子と一体となって5員、6員または7員のヘテロシクロアルキルを形成し、このヘテロシクロアルキルは、O、NおよびSからなる群より選択される同じまたは異なる付加的なヘテロ原子を1、2、3または4個任意で含んでもよく、これらのヘテロ原子のうち、Nは、-HまたはC1〜C3アルキル置換を有することができる。各M+は独立して、例えば、アルカリイオン、例えばK+、Na+、Li+など; アンモニウムイオン、例えば+N(R60)4など; またはアルカリ土類イオン、例えば[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5、もしくは[Ba2+]0.5など(下付き文字0.5は、例えば、そのような二価アルカリ土類イオンにとっての対イオンの一方が本開示の化合物のイオン化型であり、その他方が塩化物のような代表的な対イオンでありうること、または本開示の二つのイオン化分子がそのような二価アルカリ土類イオンにとっての対イオンとして働くことができること、または二重イオン化化合物がそのような二価アルカリ土類イオンにとっての対イオンとして働くことができることを意味する)でありうる。具体的な例として、-NR80R80は、-NH2、-NH-アルキル、N-ピロリジニル、N-ピペラジニル、4-メチル-ピペラジン-1-イルおよびN-モルホリニルを含むよう意図される。
【０２２９】
「置換された」アルケン、アルキン、アリールおよびヘテロアリール基における不飽和炭素原子上の水素に代わる置換基は、特に明記しない限り、-R60、ハロ、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-NR80R80、トリハロメチル、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SO2R70、-SO3-M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3-M+、-OSO3R70、-PO3-2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2-M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2-M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2-M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)NR80R80であり、ここでR60、R70、R80およびM+は、前に定義された通りである。
【０２３０】
「置換された」ヘテロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基における窒素原子上の水素に代わる置換基は、特に明記しない限り、-R60、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-NR80R80、トリハロメチル、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2R70、-S(O)2O-M+、-S(O)2OR70、-OS(O)2R70、-OS(O)2O-M+、-OS(O)2OR70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)(OR70)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70C(O)OR70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)NR80R80であり、ここでR60、R70、R80およびM+は、前に定義された通りである。
【０２３１】
本明細書において開示される化合物のある種の態様において、置換される基は、1、2、3もしくは4個の置換基、1、2もしくは3個の置換基、1もしくは2個の置換基、または1個の置換基を有する。
【０２３２】
ある種の好ましい態様において、「置換された」アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基上の置換基は、-ハロ、-OH、-O-(C1〜C4アルキル)、-O-(C1〜C4ハロアルキル)、-N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、-SH、-S(O)0〜2-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4ハロアルキル)、-C(O)-(C0〜C4アルキル)、-C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、-N(C0〜C4アルキル)C(O)(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、-C(O)O-(C0〜C4アルキル)、-OC(O)-(C0〜C4アルキル)、S(O)2-O(C0〜C4アルキル)および-NO2であり、ここでどのアルキルもさらに置換されない。
【０２３３】
本明細書において開示される化合物は、薬学的に許容される塩として提供することもできる。「薬学的に許容される塩」または「薬学的に許容されるその塩」という用語は、無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基を含む薬学的に許容される無毒性の酸または塩基から調製された塩をいう。化合物が塩基性の場合には、塩は、薬学的に許容される無毒性の酸から調製することができる。そのような塩は、例えば、以下の酸のうちの少なくとも一つの酸付加塩でありうる: ベンゼンスルホン酸、クエン酸、α-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、リン酸、プロパン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(d、lもしくはdl)、トシック酸（tosic acid ）(トルエンスルホン酸)、吉草酸、パルミチン酸、パモン酸、セバシン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、酢酸、アジピン酸、炭酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、エチルコハク酸、フマル酸、ガラクタル酸(粘液酸)、D-グルクロン酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、馬尿酸、イセチオン酸(エタノールスルホン酸)、ラクトビオン酸、マレイン酸、1,5-ナフタレン-ジスルホン酸、2-ナフタレン-スルホン酸、ピバル酸、テレフタル酸、チオシアン酸、コール酸、n-硫酸ドデシル、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、オレイン酸、ウンデシレン酸、アスコルビン酸、(+)-ショウノウ酸、d-カンファースルホン酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、L-ピログルタミン酸、サッカリン、サリチル酸、ゲンチシン酸および/または4-アセトアミド安息香酸。
【０２３４】
本明細書において記載される化合物は、プロドラッグ形態で提供することもできる。「プロドラッグ」は、活性薬物を放出するために、体内のような、使用条件の下で変換を受ける活性化合物(薬物)の誘導体をいう。プロドラッグは、活性薬物に変換されるまで薬理学的に不活性であることが多いが、必ずしもそうとは限らない。プロドラッグは、典型的には、特定の使用条件の下で、開裂のような、変換を受けて官能基、ゆえに活性薬物を放出するプロ部分を形成するためプロ基(以下で定義される)による活性に部分的に必要であると考えられる薬物中の官能基をマスキングすることによって得られる。プロ部分の開裂は、例えば加水分解反応を通じてなど、自発的に進行することができるか、あるいはその開裂は、別の作用物質によって、例えば酵素によって、光によって、酸によって、または物理的もしくは環境的パラメータの変化もしくはそれらへの曝露によって、例えば温度の変化によって触媒または誘導されることができる。作用物質は、プロドラッグが投与される細胞中に存在する酵素もしくは胃の酸性条件のような、使用条件に対して内因性であっても、または作用物質は外因的に供給されてもよい。活性薬物中の官能基をマスキングしてプロドラッグをもたらすのに適した多種多様なプロ基、および結果的に生じるプロ部分は、当技術分野において周知である。例えば、ヒドロキシル官能基をスルホネートプロ部分、エステルプロ部分またはカルボネートプロ部分としてマスキングすることができ、これはインビボで加水分解されてヒドロキシル基をもたらすことができる。アミノ官能基をアミドプロ部分、カルバメートプロ部分、イミンプロ部分、尿素プロ部分、ホスフェニルプロ部分、ホスホリルプロ部分またはスルフェニルプロ部分としてマスキングすることができ、これはインビボで加水分解されてアミノ基をもたらすことができる。カルボキシル基を、エステル(シリルエステルおよびチオエステルを含む) プロ部分、アミドプロ部分またはヒドラジドプロ部分としてマスキングすることができ、これはインビボで加水分解されてカルボキシル基をもたらすことができる。適当なプロ基およびその各プロ部分の具体的な例は、当業者には明らかであると考えられる。
【０２３５】
本明細書において開示される化合物は、N-オキシドとして提供することもできる。
【０２３６】
本開示の化合物、塩、プロドラッグおよびN-オキシドは、例えば、溶媒和物または水和物の形態で提供することができる。
【０２３７】
医薬品化学の分野における当業者は、開示される構造が本化合物の同位体的に濃縮された形態を含むよう意図されることも理解すると考えられる。本明細書において用いられる場合、「同位体」は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。本化合物を考慮すると当業者には明らかであるように、ある種の原子をその原子の同位体で濃縮することができる。例えば、フッ素原子を有する化合物を、放射性フッ素同位体18Fに富んだ形態で合成することができる。同様に、化合物は水素の重同位体ジュウテリウムおよびトリチウムで濃縮されてもよく、13Cのような、炭素の放射性同位体で濃縮することもできる。そのような化合物は、例えば、AMPK経路および代謝におけるその役割を研究するうえで、有用でありうる。
【０２３８】
アディポネクチンによる競合的結合アッセイ法を行うことにより膜結合アディポネクチン受容体への結合について化合物をアッセイすることができる。一つのそのような手順において、HEK 293細胞膜をCOSTAR 384プレートにコーティングし、次いでこれを1%カゼインでブロッキングする。ポリヒスチジンタグを付けた球状アディポネクチンおよび候補化合物を、HEPES緩衝液中で膜とともにインキュベートする。未結合のリガンドを洗い流し、アディポネクチンの結合度を、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗ポリヒスチジンを用いて判定する。膜に結合するアディポネクチンと競合する(すなわち、候補化合物なしで行われた対照に比べてシグナルの低減をもたらす)化合物をヒットとして選抜し、アディポネクチン受容体アゴニストを同定するために、以下に記載する機能的アッセイ法を用いてさらにスクリーニングすることができる。
【０２３９】
球状アディポネクチンによるヒト肝細胞でのAMPKの活性化を実証するために、グルタチオンS-トランスフェラーゼ(GST)を用いてインセル・ウエスタンアッセイ法を行うことができる。AMPK活性は、AMPKの産物の一つであるリン酸化アセチルCo-Aカルボキシラーゼの相対濃度によって測定することができる。pACCの増大は、脂肪酸酸化速度の増大と相関する。
【０２４０】
構造式(I)〜(CXXIV)の化合物を、一つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する投与量単位剤形で、例えば、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入もしくは噴霧によりまたは経直腸的に投与することができる。本明細書において用いられる非経口的という用語は、経皮的、皮下的、血管内(例えば、静脈内)、筋肉内、または髄腔内の注射もしくは注入技術などを含む。
【０２４１】
本開示の化合物を用いて薬学的組成物を作出することができる。例えば、一つの態様において、薬学的組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、および構造式(I)〜(CXXIV)に関連して上記に記載した化合物を含む。
【０２４２】
本明細書において開示される薬学的組成物において、構造式(I)〜(CXXIV)の一つまたは複数の化合物は、一つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、および所望の場合は他の活性成分とともに存在してもよい。構造式(I)〜(CXXIV)の化合物を含有する薬学的組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳濁液、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシルとしての経口使用に適した形態でありうる。
【０２４３】
経口使用を対象とした組成物は、薬学的組成物の製造に適した任意の方法にしたがって調製することができ、そのような組成物は、薬学的に上品でかつ口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香料添加剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される一つまたは複数の薬剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような、不活性希釈剤; 顆粒化剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸; 結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであることができる。錠剤はコーティングされなくてもよく、または錠剤は公知の技術によってコーティングされてもよい。ある場合には、そのようなコーティングは、胃腸管における崩壊および吸収を遅延し、それによってより長い期間にわたる持続作用を提供するために、適当な技術によって調製することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を利用することができる。
【０２４４】
経口用の製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油性媒質、例えばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提示されることもできる。
【０２４５】
経口用の製剤は、ロゼンジ剤として提示されることもできる。
【０２４６】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性材料を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム; 天然リン脂質、例えば、レシチン、もしくはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、あるいはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのような分散剤または湿潤剤であることができる。水性懸濁液は、一つまたは複数の保存料、例えばエチルまたはn-プロピルp-ヒドロキシ安息香酸、一つまたは複数の着色剤、一つまたは複数の香料添加剤、およびスクロースまたはサッカリンのような一つまたは複数の甘味剤を含むこともできる。
【０２４７】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油中に、または流動パラフィンのような鉱油中に懸濁させることによって製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。甘味剤および香料添加剤は、口当たりのよい経口調製物を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０２４８】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性の粉末および顆粒により、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたは複数の保存料と混合された活性成分が提供される。適当な分散剤もしくは湿潤剤または懸濁化剤は、既に上記に記載したものによって例示されている。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、香料添加剤および着色剤が存在してもよい。
【０２４９】
薬学的組成物は、水中油型乳濁液の形態であってもよい。油相は、植物油もしくは鉱油またはこれらの混合物であることができる。適当な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば大豆、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール、無水物とから誘導されたエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。乳濁液は、甘味剤および香料添加剤を含有することもできる。
【０２５０】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコースまたはスクロースとともに製剤化することができる。そのような製剤は、鎮痛薬、保存料、香料添加剤、および着色剤を含有することもできる。薬学的組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であることができる。この懸濁液は、上記で記載された適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い公知の技術にしたがって製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物は、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液として、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油を溶媒または懸濁化媒体として使用することもできる。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射物質の調製において用途がある。
【０２５１】
構造式(I)〜(CXXIV)の化合物は、例えば薬物の直腸投与のために、座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、化合物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、それゆえ直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製することができる。そのような材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０２５２】
構造式(I)〜(CXXIV)の化合物は、無菌の媒体中で非経口的に投与することもできる。薬物は、用いられるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解されうる。好都合なことに、局部麻酔薬、保存料および緩衝剤のような補助剤をビヒクルに溶解することができる。
【０２５３】
本明細書において開示される化合物は、当業者によく知られた手順を用いておよび本明細書において記載されるように作出することができる。例えば、構造式(V)〜(VI)の化合物を以下、スキーム1、または類似の合成スキームにしたがって調製することができる。
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【０２５４】
スキーム1を参照して、例えば、4-アミノレゾルシノールiをトリメトキシ酢酸メチルと反応させてヒドロキシベンゾ[d]オキサゾールカルボン酸メチルiiを形成させ、これを鹸化し、次いでヘテロシクロアルキルアミン(例えば、保護4-アミノピペリジン)と縮合してN-ヘテロシクロアルキルヒドロキシベンゾ[d]オキサゾールカルボキサミドivを形成させる。ヒドロキシベンゾ[d]オキサゾールカルボキサミドivを、例えば、1-置換ピペリジン-4-オール(例えば、1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-オール)とカップリングさせて、N-置換-ヘテロシクロアルキルオキシベンゾ[d]オキサゾールカルボキサミドvを形成させる。次いでカルボキサミドのヘテロシクロアルキル部分をさらに置換することができる。例えば、アミドのN-置換基が1-保護ピペリジン-4-イルであるスキーム1に示されるように、保護基を除去することができ、ピペリジン窒素をアロイルハライドまたはアリールメチルハライドとカップリングさせて、化合物viiを形成させることができる。もちろん、ある種の状況において、当業者は異なる試薬を用いて、個別段階の一つもしくは複数に影響を及ぼすか、またはある種の置換基の保護型を用いると考えられる。合成例を以下、実施例1に示す。
【０２５５】
構造式(VII)〜(VIII)の化合物を以下、スキーム2、または類似の合成スキームにしたがって調製することができる。
0005964906.tif 000200
【０２５６】
スキーム2を参照して、例えば、6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-カルボニトリルiを塩酸ピリジニウム、次に酸性メタノールと反応させてヒドロキシベンゾ[d]チアゾールカルボン酸メチルiiiを形成させ、これを鹸化し酸性化して酸ivを形成させる。次いで酸ivをヘテロシクロアルキルアミン(例えば、保護4-アミノピペリジン)と縮合してN-ヘテロシクロアルキルヒドロキシベンゾ[d]チアゾールカルボキサミドvを形成させる。ヒドロキシベンゾ[d]チアゾールカルボキサミドvを、例えば、1-置換ピペリジン-4-オール(例えば、1-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-4-オール)とカップリングさせ、次に脱保護してN-置換-ヘテロシクロアルキルオキシベンゾ[d]チアゾールカルボキサミドviを形成させる。次いでカルボキサミドのヘテロシクロアルキル部分をさらに置換することができる。例えば、アミドのN-置換基が1-保護ピペリジン-4-イルであるスキーム2に示されるように、保護基を除去することができ、ピペリジン窒素をアリールメチルハライド(または例えばアロイルハライド)とカップリングさせて、化合物viiiを形成させることができる。異なる試薬を用いて、個別段階の一つもしくは複数に影響を及ぼすか、または適切な場合には中間体を保護するかできることを当業者は認識すると考えられる。具体的な合成例を以下、実施例2に示す。
【０２５７】
構造式(IX)〜(XII)の化合物を以下、スキーム3、または類似の合成スキームにしたがって調製することができる。
0005964906.tif 000201
【０２５８】
スキーム3を参照して、2-アミノ-4-メトキシピリジンを3-ブロモ-2-オキソプロピオン酸エチルと反応させて7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルiiを形成させ、これを、例えば、臭化水素酸で加水分解して7-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸をその臭化水素酸塩iiiとして得る。次いで7-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸iiiをヘテロシクロアルキルアミン(例えば、保護4-アミノピペリジン)と縮合してN-ヘテロシクロアルキル7-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミドivを形成させる。7-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミドivを、例えば、1-置換ピペリジン-4-オール(例えば、1-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-4-オール)とカップリングさせてN-置換-ヘテロシクロアルキルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジンカルボキサミドvを形成させる。次いでカルボキサミドのヘテロシクロアルキル部分をさらに置換することができる。例えば、アミドのN-置換基が1-保護ピペリジン-4-イルであるスキーム3に示されるように、保護基を除去することができ、ピペリジン窒素をアリールメチルハライド(またはその代わりにアロイルハライド)とカップリングさせて、化合物viiを形成させることができる。もちろん、ある種の状況において、当業者が異なる試薬を用いて、個別段階の一つもしくは複数に影響を及ぼすか、またはある種の置換基の保護型を用いると考えられる。具体的な合成例を以下、実施例3に示す。
【０２５９】
構造式(XIII)〜(XIV)の化合物を以下、スキーム4、または類似の合成スキームにしたがって調製することができる。
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【０２６０】
スキーム4を参照して、例えば、クロロピラジン-2-カルボン酸メチルiを1-置換ピペリジン-4-オール(例えば、1-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-4-オール)と反応させて(ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボン酸メチルiiを形成させ、これを鹸化し、次に酸性化して対応するカルボン酸iiiを形成させる。(ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボン酸iiiをヘテロシクロアルキルアミン(例えば、保護4-アミノピペリジン)と縮合してN-置換ヘテロシクロアルキルオキシピラジンカルボキサミドivを形成させる。次いでカルボキサミドのヘテロシクロアルキル部分をさらに置換することができる。例えば、アミドのN-置換基が1-保護ピペリジン-4-イルであるスキーム4に示されるように、保護基を除去することができ、ピペリジン窒素をアリールメチルハライド(またはその代わりにアロイルハライド)とカップリングさせて、化合物viを形成させることができる。もちろん、ある種の状況において、当業者は異なる試薬を用いて、個別段階の一つもしくは複数に影響を及ぼすか、またはある種の置換基の保護型を用いるかすると考えられる。具体的な合成例を以下、実施例4に示す。
【０２６１】
構造式(XV)〜(XVII)の化合物を以下、スキーム5、または類似の合成スキームにしたがって調製することができる。
0005964906.tif 000203
【０２６２】
スキーム5を参照して、ブロモチアゾールカルボン酸iを、適切に置換されたヘテロシクロアルキルアミン(例えば、スキーム1の例では4-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル)と縮合して、N-ヘテロシクロアルキルブロモチアゾールカルボキサミドiiを形成させることができる。次いでブロモチアゾールカルボキサミドiiを、例えば、1-置換ピペリジン-4-オール(例えば、1-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-4-オール)とカップリングさせてN-置換ヘテロシクロアルキルオキシブロモチアゾールカルボキサミドiiiを形成させることができる。もちろん、ある種の状況において、当業者が異なる試薬を用いて、個別段階の一つもしくは複数に影響を及ぼすか、ある種の置換基の保護型を用いるか、または代替的な合成戦略を用い本開示の化合物を合成すると考えられる。具体的な合成例を以下、実施例5に示す。
【０２６３】
構造式(XXXI)〜(XXXIII)の化合物を以下、スキーム6、または類似の合成スキームにしたがって調製することができる。
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【０２６４】
スキーム6を参照して、カルボン酸エステルiを、適切に置換されたヘテロシクロアルキルアミン(例えば、スキーム6の例では4-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル)と縮合して、(ヘテロシクロアルキルカルバモイル)安息香酸メチルiiを形成させることができる。次いで安息香酸エステルiiを鹸化して対応する安息香酸iiiを形成させることができ、次いでこれを適切なアミン(例えば、スキーム6に示されるように置換ピペリジン、またはその代わりに置換ピペラジン、もしくは置換ピペリジニルアミン)とカップリングさせてN-置換テレフタルアミドiiを形成させる。もちろん、ある種の状況において、当業者が異なる試薬を用いて、個別段階の一つもしくは複数に影響を及ぼすか、またはある種の置換基の保護型を用いると考えられる。具体的な合成例を以下、実施例6に示す。
【０２６５】
構造式(XL)〜(XLIII)の化合物を以下、スキーム7、または類似の合成スキームにしたがって調製することができる。
0005964906.tif 000205
【０２６６】
スキーム7を参照して、シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンiを対応するメチルエステルiiに変換することができ、これをアリールアルデヒドと還元的にカップリングさせて2-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンカルボン酸メチルiiiを形成させることができる。iiiの、その対応するカルボン酸ivの鹸化、引き続いてヘテロシクロアルキルアミン(この場合、1-ベンジルピペリジン-4-イルアミン)との縮合により、カルボキサミドvを得ることができる。もちろん、当業者はこのスキームを改変して、最終化合物の所望の置換および位置化学をもたらすことができる。さらに、ある種の状況において、当業者が異なる試薬を用いて、個別段階の一つもしくは複数に影響を及ぼすか、またはある種の置換基の保護型を用いると考えられる。具体的な合成例を以下、実施例7に示す。
【０２６７】
当業者は、所望の標的分子に合うようにスキーム1〜7の反応順序を適合することができる。もちろん、ある種の状況において、当業者が異なる試薬を用いて、個別段階の一つもしくは複数に影響を及ぼすか、またはある種の置換基の保護型を用いると考えられる。したがって、異なる経路を一緒に用いて構造式(I)〜(CXXIV)の化合物を合成できることを当業者は認識すると考えられる。
【０２６８】
本開示の薬学的組成物における使用に適した化合物は、上記の表1の化合物を含む。これらの化合物は上記の一般的なスキームにしたがって、例えば実施例において下記に記載するものと類似の手順を用いて作出することができる。
【０２６９】
理論により束縛されることを意図するわけではないが、本発明者らは、構造式(I)〜(CXXIV)の化合物が、アディポネクチン受容体アゴニストとして作用し、それによってAMPK経路を活性化するアディポネクチンの模倣体であるものと推測する。AMPK経路の活性化には、グルコース摂取を増大し、グリコーゲン合成を減少し、かつ脂肪酸酸化を増大し、それによってグリコーゲン、細胞内トリグリセリドおよび脂肪酸の濃度を低減し、かつインスリン感受性の増大を引き起こすという効果がある。構造式(I)〜(CXXIV)の化合物はAMPK経路を活性化するので、それらは、アテローム性動脈硬化症の初期段階に起こる炎症過程も抑制するはずである。したがって、構造式(I)〜(CXXIV)の化合物は、II型糖尿病の処置において有用であり、かつアテローム性動脈硬化症、心血管疾患、肥満および非アルコール性脂肪肝疾患の処置および予防において有用でありうる。
【０２７０】
したがって、本開示の別の局面は、AMPK経路を活性化する方法に関する。この局面によれば、細胞中のAMPK経路を活性化するための方法は、細胞を上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、N-オキシド(またはその溶媒和物もしくは水和物)または組成物の有効量と接触させる段階を含む。
【０２７１】
一つの態様において、細胞中の脂肪酸酸化を増大させる方法は、細胞を上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、N-オキシド(またはその溶媒和物もしくは水和物)または組成物の有効量と接触させる段階を含む。アセチルCo-Aカルボキシラーゼ(ACC)は、脂肪酸酸化の強力な阻害剤であるマロニルCo-Aの形成を触媒し、ACCのリン酸化は、その触媒活性を大幅に低減し、それによってマロニルCo-Aの濃度を低減し、脂肪酸酸化の速度を増大させる。本開示の化合物はACCのリン酸化の速度を増大させることができるので、本開示の化合物は、脂肪酸酸化の抑制を低減し、それゆえ、その全体的な速度を増大させることができる。
【０２７２】
別の態様において、細胞中のグリコーゲン濃度を低減させる方法は、細胞を上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、N-オキシド(またはその溶媒和物もしくは水和物)または組成物の有効量と接触させる段階を含む。
【０２７３】
別の態様において、細胞におけるグルコース摂取を増大させる方法は、細胞を上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、N-オキシド(またはその溶媒和物もしくは水和物)または組成物の有効量と接触させる段階を含む。
【０２７４】
別の態様において、被験体におけるトリグリセリドレベルを低減させる方法は、被験体に上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、N-オキシド(またはその溶媒和物もしくは水和物)または組成物の有効量を投与する段階を含む。
【０２７５】
別の態様において、被験体のインスリン感受性を増大させる方法は、被験体に上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、N-オキシド(またはその溶媒和物もしくは水和物)または組成物の有効量を投与する段階を含む。
【０２７６】
したがって、本明細書において開示される化合物および組成物を用いて、種々の代謝障害を処置することができる。例えば、一つの態様において、そのような処置を必要とする被験体におけるII型糖尿病を処置する方法は、被験体に上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、N-オキシドまたは組成物の有効量を投与する段階を含む。別の態様において、被験体におけるアテローム性動脈硬化症または心血管疾患を処置または予防する方法は、被験体に上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、N-オキシド(またはその溶媒和物もしくは水和物)または組成物の有効量を投与する段階を含む。
【０２７７】
上記のように、本明細書において開示される化合物は、AMPK経路の活性化因子として作用することができる。したがって、別の態様において、方法は、AMPK活性を調節し、それによってもたらされる効果を調べるのに十分な量で、細胞を上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、N-オキシド(またはその溶媒和物もしくは水和物)または組成物と接触させることにより、あるいは、上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、N-オキシド(またはその溶媒和物もしくは水和物)または組成物を哺乳類(例えば、ヒト)に投与することによりAMPK経路を(インビトロまたはインビボのいずれかで)調節する段階を含む。そのような方法は、AMPK経路および生物学的機構におけるその役割ならびにインビトロおよびインビボの両方において疾患状態を調べるのに有用である。
【０２７８】
別の態様は、上記の治療目的のいずれかのための医薬の製造における上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、N-オキシド(またはその溶媒和物もしくは水和物)または組成物の使用である。例えば、医薬は、被験体におけるトリグリセリドレベルの低減、被験体におけるII型糖尿病の処置、または被験体におけるアテローム性動脈硬化症もしくは心血管疾患の処置もしくは予防用であることができる。
【０２７９】
本明細書において開示される化合物は、例えばその受容体結合、効力および代謝を探索する種々の実験で用いるため、標識薬剤に連結することができる。したがって、別の態様は、任意でリンカーにより標識薬剤に共有結合的に連結された本明細書において開示の化合物を含む、標識結合体である。適当なリンカーおよび標識薬剤は、本開示の考慮によって当業者には容易に明らかであると考えられる。標識薬剤は、例えば、ビオチンもしくはストレプトアビジンのような親和性標識、ジゴキシゲニンのようなハプテン、ペルオキシダーゼのような酵素、または蛍光性もしくは発色性タグであることができる。任意の適当なリンカーを用いることができる。例えば、いくつかの態様において、エチレングリコール、オリゴ(エチレングリコール)またはポリ(エチレングリコール)リンカーが用いられる。リンカーの他の例としては、エチレングリコール、オリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコールのような、他のリンカー基との組み合わせでまたは単独で使用できる、アミノ酸が挙げられる。適当なリンカーは、非限定的に、単一アミノ酸、ならびにジペプチドおよびトリペプチドを含む。一つの態様において、リンカーはグリシン残基を含む。もちろん、他のリンカーおよび標識薬剤を使用できることに当業者は気付くと考えられる。他の態様において、アルキレン鎖がリンカーである。他の態様において、リンカーは構造-[(C0〜C3アルキル)-Ym-]m-を有し、ここで各Ymが-O-、-N(R9)-またはLであり、かつmが1〜40の範囲内である。例えば、ある種の態様において、標識結合体は構造式(CXXV):
0005964906.tif 000206
を有し、式中、「連結」部分がリンカーでありかつ任意であり、かつ「標識」部分が標識薬剤であり、かつその他全ての変数記号が、例えば構造式(I)に関連して、上記の通りである。構造式(I)〜(CXXIV)に関連して開示される化合物のいずれかを構造式(CXXV)の標識結合体において用いることができる。
【０２８０】
ある種の態様において、-(連結)0〜1-(標識)部分はJ部分に対してメタ位のベンゾ、ピリド、ピラジノまたはチエノ環位置で「B」環系に付着する。例えば、一つの態様において、標識結合体は構造式(CXXVI):
0005964906.tif 000207
を有し、式中、「連結」部分がリンカーでありかつ任意であり、かつ「標識」部分が標識薬剤であり、かつその他全ての変数記号が、例えば構造式(I)に関連して、上記の通りである。
【０２８１】
例えば、一つの特定の態様において、標識結合体は構造式(CXXVII):
0005964906.tif 000208
を有し、式中、全ての変数記号が、例えば構造式(I)に関連して、上記の通りである。
【０２８２】
以下の例は、ある種の態様をさらに例示することを意図するものであり、本開示の化合物の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０２８３】
実施例1
(a) 合成例: 4-(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物1)
段階1
4-アミノベンゼン-1,3-ジオール塩酸塩(スキーム1中のi) (0.50 g、3.1 mmol)および炭酸水素ナトリウム(2.5 mg)のトリメトキシ酢酸メチル(2 mL)混合物を終夜100℃で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/酢酸エチル= 9/1)により精製して、6-ヒドロキシベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボン酸メチルを白色の固形物(0.49 g、82%)として得た。
0005964906.tif 000209
【０２８４】
段階2
6-ヒドロキシベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボン酸メチル(0.19 g、1 mmol)および1 N水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)の混合物を終夜室温で撹拌した。次に反応混合物を濃塩酸で酸性化した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、6-ヒドロキシベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボン酸を白色の固形物(0.16 g、88%)として得た。
0005964906.tif 000210
【０２８５】
段階3
6-ヒドロキシベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボン酸(0.15 g、0.86 mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)撹拌混合物に、トリエチルアミン(0.10 g、0.99 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.14 g、0.99 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.20 g、0.99 mmol)、および4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.20 g、0.99 mmol)を加えた。混合物を終夜室温で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン= 1/1)により精製して、4-(6-ヒドロキシベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルをオフホワイト色の固形物(0.16 g、52%)として得た。
0005964906.tif 000211
【０２８６】
段階4
室温で4-(6-ヒドロキシベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.15 g、0.41 mmol)のトルエン(4 mL)撹拌溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.1 g、0.49 mmol)、1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-オール(0.1 g、0.41 mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.13 g、0.49 mmol)を加えた。混合物を終夜室温で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン = 2/3)により精製して、4-(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物1)をオフホワイト色の固形物(0.16 g、66%)として得た。
0005964906.tif 000212
【０２８７】
(b) 合成例: 化合物2〜7
段階1
4-(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物1) (0.16 g、0.27 mmol)および4 N塩酸のジオキサン(2 mL)混合物を1時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル(2×3 mL)で洗浄し、その後、減圧下で乾燥してN-(ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミドジヒドロ塩化物塩をオフホワイト色の固形物(0.15 g、99%)として得た。
0005964906.tif 000213
【０２８８】
段階2
室温でN-(ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミドジヒドロ塩化物塩(0.03 g、0.05 mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)または塩化メチレン(1 mL)の撹拌混合物に、適切に置換されたベンジルハライド(0.06 mmol)またはベンゾイルハライド(0.06 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.03 g、0.22 mmol)を加えた。得られた混合物を終夜室温で撹拌した。この時間の後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/30%水酸化アンモニウム)により精製して、固形状の化合物2〜7を得た。
【０２８９】
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド(化合物2):
0005964906.tif 000214
【０２９０】
N-(1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド(化合物3):
0005964906.tif 000215
【０２９１】
N-(1-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド(化合物4):
0005964906.tif 000216
【０２９２】
N-(ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド(化合物5):
0005964906.tif 000217
【０２９３】
N-(1-(4-シアノベンゾイル)ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド(化合物6):
0005964906.tif 000218
【０２９４】
N-(4-イソニコチノイルシクロヘキシル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド(化合物7):
0005964906.tif 000219
【０２９５】
(c) 合成例: 化合物9〜11
実施例1(a)において記載したものと類似の手順を用いて化合物9〜11を調製した。
【０２９６】
4-((5-(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)メチル)ベンズアミド(化合物9):
0005964906.tif 000220
【０２９７】
4-((5-(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)メチル)ベンゾニトリル(化合物10):
0005964906.tif 000221
【０２９８】
(5-イソニコチノイル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル) (6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)メタノン(化合物11):
0005964906.tif 000222
【０２９９】
(d) AMPK活性の増大
酵素結合免疫吸着測定法を用いて、化合物1〜13を、そのAMPK活性化能についてアッセイした。化合物1〜13についてのAMPK活性化のEC50値を以下の表2に示し、表中「A」は0.1 μM未満であり; 「B」は0.1〜1 μMであり; 「C」は1〜10 μMであり; かつ「D」は10〜100 μMである。
【０３００】
【表２】
0005964906.tif 000223
【０３０１】
実施例2
(a) 合成例: 4-(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物14)
段階1
6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-カルボニトリル(1.0 g、5.3 mmol)および乾燥塩酸ピリジニウム(11.3 g、98.1 mmol)の混合物を3時間190℃で撹拌した。反応が完了した後、それを室温に冷却して黄色の固形物を得た。この固形物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/酢酸エチル = 25/1)により精製して、6-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2-カルボニトリルを黄色の固形物(0.42 g、45%)として得た。
0005964906.tif 000224
【０３０２】
段階2
乾燥メタノール(30 mL)を10分間乾燥HClガスでバブリングした。この溶液に6-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2-カルボニトリル(0.42 g、2.38 mmol)を加え、得られた混合物を4日間室温で撹拌した。得られた固形物をろ過によって集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥して6-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2-カルボン酸メチルを黄色の固形物(0.43 g、86%)として得た。
0005964906.tif 000225
【０３０３】
段階3
6-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2-カルボン酸メチル(0.21 g、1 mmol)および1 N水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)の混合物を終夜室温で撹拌した。次に反応混合物を濃塩酸で注意深く酸性化した。形成された沈殿物をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、6-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2-カルボン酸を白色の固形物(0.20 g、99%)として得た。
0005964906.tif 000226
【０３０４】
段階4
6-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2-カルボン酸(0.20 g、1 mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)撹拌混合物に、トリエチルアミン(0.12 g、1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.16 g、1.2 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.23 g、1.2 mmol)、および4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.24 g、1.2 mmol)を加えた。混合物を終夜室温で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン= 1/1)により精製して、4-(6-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを白色の固形物(0.23 g、62%)として得た。
0005964906.tif 000227
【０３０５】
段階5
室温で4-(6-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.20 g、0.54 mmol)のトルエン(4 mL)撹拌溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.13 g、0.64 mmol)、1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-ピペリジン-4-オール(0.13 g、0.54 mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.17 g、0.64 mmol)を加えた。混合物を終夜室温で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン = 3/7)により精製して、4-(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物14)を白色の固形物(0.28 g、86%)として得た。
0005964906.tif 000228
【０３０６】
(b) 合成例: 化合物15〜16
段階1
4-(6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物8) (0.16 g、0.27 mmol)および4 N塩酸のジオキサン(2 mL)混合物を1時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル(2×3 mL)で洗浄し、その後、減圧下で乾燥してN-(ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミドをオフホワイト色の固形物(0.15 g、99%)として得た。
0005964906.tif 000229
【０３０７】
段階2
室温でN-(ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド(0.03 g、0.05 mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)撹拌混合物に、適切に置換されたベンジルブロミド(0.06 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.03 g、0.22 mmol)を加えた。得られた混合物を終夜室温で撹拌した。この時間の後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/30% 水酸化アンモニウム)により精製して、固形状の化合物15〜16を得た。
【０３０８】
N-(1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド(化合物15):
0005964906.tif 000230
【０３０９】
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド(化合物16):
0005964906.tif 000231
【０３１０】
(c) AMPK活性の増大
酵素結合免疫吸着測定法を用いて、化合物14〜16をそのAMPK活性化能についてアッセイした。化合物14〜16についてのAMPK活性化のEC50値を以下の表3に示し、表中「A」は0.1 μM未満であり; 「B」は0.1〜1 μMであり; 「C」は1〜10 μMであり; かつ「D」は10〜100 μMである。
【０３１１】
【表３】
0005964906.tif 000232
【０３１２】
実施例3
(a) 合成例: 4-(7-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
段階1
2-アミノ-4-メトキシピリジン(1.0 g、8.1 mmol)および3-ブロモ-2-オキソプロパノン酸エチル(1.77 g、9.1 mmol)のエタノール(10 mL)混合物を6時間還流した。反応物を濃縮した後に、酢酸エチル(20 mL)を残留物に加えた。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液によって塩基性化した。分離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/酢酸エチル = 1/1)により精製して、7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルを固形物(1.04 g、58%)として得た。
0005964906.tif 000233
【０３１３】
段階2
7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(0.22 g、1.0 mmol)および48%臭化水素酸(20 mL)の混合物を3日間還流で加熱した。反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して7-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸臭化水素酸塩を褐色の固形物(0.24 g、93%)として得た。
0005964906.tif 000234
【０３１４】
段階3
7-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸臭化水素酸塩(0.24 g、0.93 mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)撹拌混合物に、トリエチルアミン(0.22 g、2.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.16 g、1.2 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.23 g、1.2 mmol)、および4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.24 g、1.2 mmol)を加えた。混合物を終夜室温で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン = 1/1)により精製して、4-(7-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルをオフホワイト色の固形物(0.27 g、81%)として得た。
0005964906.tif 000235
【０３１５】
段階4
室温で4-(7-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.18 g、0.50 mmol)のトルエン(4 mL)撹拌溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.12 g、0.6 mmol)、1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-ピペリジン-4-オール(0.12 g、0.5 mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.16 g、0.6 mmol)を加えた。混合物を終夜室温で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/30%水酸化アンモニウム = 20/1/0.01)により精製して、4-(7-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルをオフホワイト色の固形物(0.13 g、44%)として得た。
0005964906.tif 000236
【０３１６】
(b) 合成例: 化合物17〜18
段階1
4-(7-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.13 g、0.22 mmol)および4 N塩酸のジオキサン(2 mL)混合物を1時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル(2×3 mL)で洗浄し、その後、減圧下で乾燥してN-(ピペリジン-4-イル)-7-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミドジヒドロ塩化物塩を褐色の固形物(0.13 g、98%)として得た。
0005964906.tif 000237
【０３１７】
段階2
室温でN-(ピペリジン-4-イル)-7-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミドジヒドロ塩化物塩(0.03 g、0.05 mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)撹拌混合物に、適切に置換されたベンジルブロミド(0.06 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.03 g、0.22 mmol)を加えた。得られた混合物を終夜室温で撹拌した。この時間の後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/30%水酸化アンモニウム)により精製して、固形状の化合物17〜18を得た。
【０３１８】
N-(1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-7-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物17):
0005964906.tif 000238
【０３１９】
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-7-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物18):
0005964906.tif 000239
【０３２０】
(c) AMPK活性の増大
酵素結合免疫吸着測定法を用いて、化合物17〜18をそのAMPK活性化能についてアッセイした。化合物17〜18についてのAMPK活性化のEC50値を以下の表4に示し、表中「A」は0.1 μM未満であり; 「B」は0.1〜1 μMであり; 「C」は1〜10 μMであり; かつ「D」は10〜100 μMである。
【０３２１】
【表４】
0005964906.tif 000240
【０３２２】
実施例4
(a) 合成例: 4-(5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物19)
段階1
1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-オール(0.59 g、2.41 mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、氷浴中で冷却し、60%水素化ナトリウム(0.1 g、2.55 mmol)で処理した。混合物を1時間にわたって室温に加温させた。5-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(0.5 g、2.9 mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液を加え、混合物を終夜室温で撹拌した。混合物を水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン = 1/4)により精製して、5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボン酸メチルを白色の固形物(0.23 g、25%)として得た。
0005964906.tif 000241
【０３２３】
段階2
5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボン酸メチル(0.10 g、0.26 mmol)および2 N水酸化ナトリウム水溶液(0.4 mL)のアセトン(2 mL)混合物を0.5時間室温で撹拌した。反応混合物を濃塩酸によって酸性化し、減圧下で濃縮して5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボン酸塩酸塩をオフホワイト色の固形物(0.10 g、96%)として得、これをさらには精製せずに次の段階に用いた。
MS (ESI): 368.4 (M+1)。
【０３２４】
段階3
5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボン酸塩酸塩(0.10 g、0.25 mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)撹拌混合物に、トリエチルアミン(0.56 g、0.55 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.04 g、0.3 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.06 g、0.3 mmol)、および4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.06 g、0.3 mmol)を加えた。混合物を終夜室温で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン = 1/1)により精製して、4-(5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物19)を白色の固形物(0.06 g、44%)として得た。
0005964906.tif 000242
【０３２５】
(b) 合成例: 化合物20〜22
段階1
4-(5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.06 g、0.11 mmol)および4 N 塩酸のジオキサン(1 mL)混合物を0.5時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル(2×1 mL)で洗浄し、その後、減圧下で乾燥してN-(ピペリジン-4-イル)-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミドジヒドロ塩化物塩(化合物20)を褐色の固形物(0.56 g、99%)として得た。
0005964906.tif 000243
【０３２６】
段階2
室温でN-(ピペリジン-4-イル)-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミドジヒドロ塩化物塩(0.03 g、0.05 mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)撹拌混合物に、適切に置換されたベンジルブロミド(0.06 mmol) (0.06 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.03 g、0.22 mmol)を加えた。得られた混合物を終夜室温で撹拌した。この時間の後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/30%水酸化アンモニウム)により精製して、固形状の化合物21〜22を得た。
【０３２７】
N-(1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(化合物21):
0005964906.tif 000244
【０３２８】
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(化合物22):
0005964906.tif 000245
【０３２９】
(c) AMPK活性の増大
酵素結合免疫吸着測定法を用いて、化合物19〜22をそのAMPK活性化能についてアッセイした。化合物19〜22についてのAMPK活性化のEC50値を以下の表5に示し、表中「A」は0.1 μM未満であり; 「B」は0.1〜1 μMであり; 「C」は1〜10 μMであり; 「D」は10〜100 μMであり; かつ「F」は>100 μMである。
【０３３０】
【表５】
0005964906.tif 000246
【０３３１】
実施例5
(a) 合成例: N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)チアゾール-5-カルボキサミド(化合物23)
段階1
2-ブロモチアゾール-5-カルボン酸(500 mg、2.4 mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)撹拌混合物に、トリエチルアミン(1.1 mL、7.92 mmol)、HATU (1 g、2.64 mmol)、および4-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(762 mg、2.64 mmol)を加えた。混合物を終夜室温で撹拌し、その後、水の中に注いだ。得られた固形物をろ過により集め、カラムクロマトグラフィーにより精製して、2-ブロモ-N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-5-カルボキサミド972 mg (100%)を黄色の固形物として得た。
LCMS (m/z): 406 (MH+)。
【０３３２】
段階2
室温で1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-オール(121 mg、0.493 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)撹拌溶液に、水素化ナトリウム(30 mg、0.741 mmol)をゆっくり加えた。2-ブロモ-N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(100 mg、0.247 mmol)を反応混合物に加え、これを終夜80℃で撹拌し、その後、冷水の中に注いだ。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン中2%のメタノール)により精製して、N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)チアゾール-5-カルボキサミド(化合物23)を黄色の固形物(30 mg、21%)として得た。
0005964906.tif 000247
【０３３３】
(b) 合成例: 化合物24〜25
実施例5(a)において記載したものと類似の手順を用いて、化合物24および25を調製した。
【０３３４】
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(1-(4-シアノフェニル)ピペリジン-4-イルオキシ)チアゾール-5-カルボキサミド(化合物24):
0005964906.tif 000248
【０３３５】
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イルオキシ)チアゾール-5-カルボキサミド(化合物25):
0005964906.tif 000249
【０３３６】
4-(5-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イルカルバモイル)チアゾール-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物26):
0005964906.tif 000250
【０３３７】
(c) AMPK活性の増大
酵素結合免疫吸着測定法を用いて、化合物23〜26をそのAMPK活性化能についてアッセイした。化合物23〜26についてのAMPK活性化のEC50値を以下の表6に示し、表中「A」は0.1 μM未満であり; 「B」は0.1〜1 μMであり; 「C」は1〜10 μMであり; 「D」は10〜100 μMでありおよび「F」は>100 μMである。
【０３３８】
【表６】
0005964906.tif 000251
【０３３９】
実施例6
(a) 合成例: N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-(1-(4-エトキシベンジル)ピペリジン-4-カルボニル)ベンズアミド(化合物27)
段階1
4-(メトキシカルボニル)安息香酸(1 g、5.55 mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)撹拌混合物に、トリエチルアミン(2.6 ml、18.32 mmol)、HATU (2.32 g、6.11 mmol)、およびHCl塩としての4-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(1.6 g、5.55 mmol) を加えた。混合物を終夜室温で撹拌し、その後、水の中に注いだ。得られた固形物をろ過により集め、カラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イルカルバモイル)安息香酸メチル0.91 g (44%)を白色の固形物として得た。LCMS (m/z): 379 (MH+)。
【０３４０】
段階2
4-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イルカルバモイル)安息香酸メチル(900 mg、2.38 mmol)および水酸化リチウム(600 mg、14.28 mmol)をMeOH/THF/H2O (2/1/1、20 mL)に加え、混合物を終夜撹拌し、次に2 M塩酸(10 mL)でpH 5に酸性化した。白色の固形物を分離し、ろ過によって集め、水で洗浄した。合わせたろ液および洗浄液を、さらに2 M塩酸をpH 1まで加えることによって酸性化し、溶液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて4-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イルカルバモイル)安息香酸(0.718 g、83%)を得た。LCMS (m/z): 364 (MH+)。
【０３４１】
段階3
4-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イルカルバモイル)安息香酸(100 mg、0.275 mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)撹拌混合物に、トリエチルアミン(84 μl、0.825 mmol)、HATU (115 mg、0.3 mmol)、および4-(4-エトキシベンジル)ピペリジン(61 mg、0.275 mmol)を加えた。混合物を終夜室温で撹拌し、その後、水の中に注いだ。得られた固形物をろ過により集め、カラムクロマトグラフィーにより精製してN-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-(1-(4-エトキシベンジル)ピペリジン-4-カルボニル)ベンズアミド(化合物27) 0.7g (55%)をオフホワイト色の固形物として得た。
0005964906.tif 000252
【０３４２】
(b) 合成例: 化合物28〜33
実施例6(a)において記載したものと類似の手順を用いて、化合物28〜31を調製した。
【０３４３】
4-(4-(4-クロロベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(化合物28):
0005964906.tif 000253
【０３４４】
4-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボニル)-N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(化合物29):
0005964906.tif 000254
【０３４５】
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアミド(化合物30):
0005964906.tif 000255
【０３４６】
N1-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-N4-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)テレフタルアミド(化合物31):
0005964906.tif 000256
【０３４７】
N1-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-N4-(1-フェニルピペリジン-4-イル)テレフタルアミド(化合物32):
MS (m/z): 522 (MH+)。
【０３４８】
N1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N4-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)テレフタルアミド(化合物33):
MS (m/z): 536 (MH+)。
【０３４９】
(c) AMPK活性の増大
酵素結合免疫吸着測定法を用いて、化合物27〜33をそのAMPK活性化能についてアッセイした。化合物27〜33についてのAMPK活性化のEC50値を以下の表7に示し、表中「A」は0.1 μM未満であり; 「B」は0.1〜1 μMであり; 「C」は1〜10 μMであり; かつ「D」は10〜100 μMである。
【０３５０】
【表７】
0005964906.tif 000257
【０３５１】
実施例7
(a) 合成例: 2-(4-シアノベンジル)-N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド(化合物37)
段階1
7-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(5 g、31.6 mmol)のメタノール(150 mL)溶液をHClガスで飽和し(室温で15分間溶液中にHClガスをバブリングし)、密閉管の中に入れた。得られた反応混合物を17時間65℃で加熱し、濃縮乾固し、5%重炭酸ナトリウム溶液(200 mL)-ジクロロメタン(50 mL)間で分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン(3×25 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボン酸メチル塩酸塩を薄茶色の油状残留物(4.5 g、63%)として得た。
0005964906.tif 000258
【０３５２】
段階2
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.2 g、10.4 mmol)を、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボン酸メチル塩酸塩(1.0 g、4.4 mmol)および4-シアノベンズアルデヒド(0.83 g、6.3 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に加えた。得られた反応混合物を終夜室温で撹拌させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(75 mL)に注ぎ、ジクロロメタン(3×30 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×30 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して泡状の残留物を得た。カラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)から、エチルエーテルでの粉砕により白色の結晶性固形物(1.30 g、97%)として2-(4-シアノベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボン酸メチルを得た。
0005964906.tif 000259
【０３５３】
段階3
2-(4-シアノベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボン酸メチル(1.26 g、4.1 mmol)および水酸化リチウム水和物(1.04 g、24.8 mmol)のTHF/MeOH/H2O (2:1:1、48 mL)溶液を、出発材料の全てが消失するまで(終夜)、室温で撹拌させた。次に得られた混濁反応混合物を濃縮して黄色の泡状残留物を得た。10% HCl溶液での粉砕から、ろ過および真空下での乾燥により白色の結晶性固形物(1.06 g、78%)として2-(4-シアノベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボン酸塩酸塩を得た。
0005964906.tif 000260
【０３５４】
段階4
2-(4-シアノベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボン酸塩酸塩(50 mg、0.17 mmol)のDMF (2 mL) 溶液に、HATU (78 mg、0.21 mmol)、4-アミノ-1-(4-シアノベンジル)ピペリジン二塩酸塩(52 mg、0.18 mmol)およびトリエチルアミン(125 μL、91 mg、0.9 mmol)を加えた。得られた反応混合物を終夜室温で撹拌させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(30 mL)の中に注いで白色の沈殿物を得、これをろ過し、真空下で乾燥した。得られた固形物をエチルエーテルで粉砕して、2-(4-シアノベンジル)-N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド(化合物37)を白色の結晶性固形物(69 mg、82%)として得た。
0005964906.tif 000261
【０３５５】
(b) 合成例: 化合物34〜36および38〜39
実施例7(a)において記載したものと類似の手順を用いて、化合物34〜36および38〜39を調製した。
【０３５６】
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド(化合物34):
0005964906.tif 000262
【０３５７】
2-(4-フルオロベンジル)-N-(1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド(化合物35):
0005964906.tif 000263
【０３５８】
2-(4-フルオロベンジル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド(化合物36):
0005964906.tif 000264
【０３５９】
2-(4-シアノベンジル)-N-(1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド(化合物38):
白色の結晶性固形物(58 mg、73%)。
0005964906.tif 000265
【０３６０】
2-(4-シアノベンジル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド(化合物39):
白色の結晶性固形物(47 mg、52%)。
0005964906.tif 000266
【０３６１】
(c) 合成例: N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド(化合物40)
段階1
4-シアノベンズアルデヒドの代わりに4-フルオロベンズアルデヒドを用いて、上記の、実施例7(a)の段階2において記載したように2-(4-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボン酸メチルを調製した。カラムクロマトグラフィー(20→30%酢酸エチル/ヘキサン)により、化合物をオフホワイト色の結晶性固形物(1.26 g、81%)として得た。
0005964906.tif 000267
【０３６２】
段階2
2-(4-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボン酸塩酸塩を、上記の、実施例7(a)の段階3において記載したように2-(4-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボン酸メチルから調製した。化合物を、ろ過および真空下での乾燥により白色の結晶性固形物(1.20 g、90%)として得た。
0005964906.tif 000268
【０３６３】
段階3
N-(1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド(化合物40)を、上記の実施例7(a)の段階4において記載したように2-(4-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボン酸メチルから調製して、化合物を黄褐色の結晶性固形物(70 mg、83%)として得た。
0005964906.tif 000269
【０３６４】
(d) 合成例: 化合物41〜42
実施例7(c)に記載したものと類似の手順を用いて、化合物41〜42を調製した。
【０３６５】
2-(4-フルオロベンジル)-N-(1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド(化合物41):
黄褐色の結晶性固形物(40 mg、50%)。
0005964906.tif 000270
【０３６６】
2-(4-フルオロベンジル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド(化合物42):
白色の結晶性固形物(55 mg、60%)。
0005964906.tif 000271
【０３６７】
(e) AMPK活性の増大
酵素結合免疫吸着測定法を用いて、化合物34〜42をそのAMPK活性化能についてアッセイした。化合物34〜42についてのAMPK活性化のEC50値を以下の表8に示し、表中「A」は0.1 μM未満であり; 「B」は0.1〜1 μMであり; 「C」は1〜10 μMであり; かつ「D」は10〜100 μMである。
【０３６８】
【表８】
0005964906.tif 000272