(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの抗生物質と、下記一般式で表される少なくとも１つの物質と、からなる活性薬剤コーティングを特徴とする内部人工器官であって、該内部人工器官が、整形外科用のインプラントである、内部人工器官。
【化１】
0005964867.tif 000021
【請求項２】
請求項１に記載の内部人工器官であって、前記抗生物質は、アミノグリコシド系抗生物質の群から選択されることを特徴とする内部人工器官。
【請求項３】
請求項２に記載の内部人工器官であって、前記アミノグリコシド系抗生物質またはアミノグリコシド誘導体は、ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、パロモマイシン、リボスタマイシン、カナマイシン、アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、硫酸パロモマイシン、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、アストロマイシン、アプラマイシン、アンサマイシン、リファンピシン、およびジェネティシンを含む群から選択されることを特徴とする内部人工器官。
【請求項４】
請求項１に記載の内部人工器官であって、前記整形外科用インプラントは、脊椎インプラント、股関節インプラント、椎弓根スクリュー、骨のウェッジ、骨スクリュー、肩関節インプラント、肘インプラント、椎間インプラント、指関節インプラント、足首インプラント、足指関節インプラント、膝インプラント、距骨下関節インプラント、手首インプラント、骨の癒着のためのインプラント、橈骨頭インプラント、インプラントのまたはインプラントのためのアンカーピン、頭蓋骨のためのインプラント、矯正ウェッジ、角度インプラント、骨切り術（高脛骨骨切り術）用インプラント、中足骨の手術、および後足部の手術を含む群から選択されることを特徴とする内部人工器官。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか１項に記載の内部人工器官であって、該内部人工器官は、ポリマー製のベースコートおよび／または最上層をさらに含むことを特徴とする内部人工器官。
【請求項６】
請求項５に記載の内部人工器官であって、前記ベースコートおよび／または前記最上層は、生分解性ポリマーからなることを特徴とする内部人工器官。
【請求項７】
整形外科用のインプラントのコーティング方法であって、
ａ）未コーティングの内部人工器官を提供する工程と、
ｂ）少なくとも１つの溶媒中に、少なくとも１つの抗生物質と、請求項１に規定される式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の物質と、からなるコーティング溶液を供給する工程と、
ｃ）前記コーティング溶液を、スプレー法、ディップ法、ブラシ法、ペイント法、ピペット法、蒸着法、または飛散法によって塗布する工程と、
を含むことを特徴とするコーティング方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの抗生物質と、下記一般式の１つによる少なくとも１つのさらなる物質と、を含む、またはそれらからなる活性薬剤コーティングを有する内部人工器官に関する。
【０００２】
【化１】
0005964867.tif 000002
【０００３】
内部人工器官は、恒久的に、または長期間、体内にとどまって、損傷した体部位に全体的または部分的に取って代わるインプラントである。このような代替または補助器官の必要条件は非常に高く、インプラント部位の状態によって非常に多様となる。医療用内部人工器官、機能的内部人工器官、および形成的内部人工器官の間には、歯科用インプラントと同様、違いがある。例えばパーキンソン病に用いられる、ペースメーカー、ステントおよび代用血管、脳深部刺激のためのインプラント、いわゆる脳ペースメーカー、人工心臓およびポートカテーテル、関節置換のような整形外科用インプラントまたは骨折の外科的治療に用いられる材料、眼水晶体、網膜、硝子体、および角膜のような視覚インプラント、歯科用インプラント、頭蓋骨再建、骨置換、人工陰茎、人工括約筋、人工内耳、さらには、例えば、尿道カテーテル、心臓カテーテル、呼吸ホース、静脈カテーテル、カニューレといったカテーテル類のような、期間限定で使用される取外し可能な機能支持手段、さらには、活性薬剤デポー剤であるにすぎないインプラントが、インプラントと認識される。
【０００４】
内部人工器官は、適用部位によって材料および外観が非常に異なり得る生体適合性材料で作られ、例えば、金属、金属合金、プラスチック、または、ＰＥＡＫ（ポリアリールエーテルケトン）、ＰＥＥＫ（ポリエーテルエーテルケトン）、ＰＥＫ、ＰＥＥＥＫ、ＰＥＥＫＥＫ、およびＰＥＫＫなどのポリマー、ならびにセラミックス、さらにそれらの組合せからなる。材料組成および適用部位によって、内部人工器官、および外科的に用いられる割合が小さくない再置換内部人工器官は、生体安定性、生分解性、生物不活性、または生物活性であり、また、粗面または平滑、微孔性またはマクロ多孔性、親水性または疎水性の表面を有し、また、任意の他の形で既にコーティングまたは前処理されている。コーティングされる物体の形状は、材料自体に加えて、コーティングにとって重要である。その理由は、幾何学的構造は、異なるコーティング技術を必要とし得るからである。本明細書では、浸漬コーティング、スプレーコーティング、ピペット法、電界紡糸などの方法、および可能な方法の組合せについて言及され得るが、それらを用いることで、上記必要条件に適合する高品質なコーティングのための最適なアプローチが達成可能であり、よって、治療的に有効なコーティングの成功に良い影響を与え得る。
【０００５】
内部人工器官の表面の最適に効果的なコーティングによって、その内部人工器官の規定寿命が、または少なくとも体内における滞留時間が、延びるはずであり、また、最適な補綴適合度および合併症のない挿入が得られたにもかかわらず必要となり得る、人工器官の再置換を避けることができるはずである。インプラントが周辺組織に順応することが、コーティングによって促進されるはずであり、また、合併症のない治癒過程を支持し、生体内異物の受容を促進し、治癒過程を遅らせたり妨げたりし得る潜在的な阻害要因を好ましくは防止または減少させるはずである。
【０００６】
例えば人工股関節または人工膝関節といった、骨部位に用いられる人工器官などの整形外科用インプラントは、例えば、ホスト骨との強固かつ即時の結合を形成するはずである。この結合は、例えば、骨の必須鉱物成分であるヒドロキシアパタイトまたは他の適切なリン酸カルシウムのコーティングの生物活性層で表面をコーティングすることによって、改善され得る。このような骨インプラントコーティングの分野におけるさらなる発展の一例は、ヘレウス社（Ｈｅｒａｅｕｓ）の商標Ｐａｌａｃｏｓ  Ｒ＋Ｇコーティングのもとで知られており、これは、高粘性の骨セメント混合物および硫酸ゲンタマイシンからなる。しかしこのようなものであってさえ、ホスト骨による受容には常に問題があり、それゆえ、このコーティングは、部分的成功にすぎない。その理由は、マトリクスからの活性薬剤の溶出は、投与量を適合させて進展するのではなく、活性薬剤を含まないマトリクスは、さらなる治癒過程には、また、内部人工器官の長期にわたる使用条件には、不十分であると推測されるからである。よって、Ｐａｌａｃｏｓ  Ｒ＋Ｇの再置換率は下がってはいるが、結果は依然として満足のいくものではないため、得ようとする目的は達成されていない。
【０００７】
眼水晶体インプラントまたは食道ステントの管腔側などその他の部位では、平滑かつ親水性であり、最適に耐酸性でもある表面が必要とされる。アプリケーション指向のコーティングによるこのような人工器官の最適化は、非常に広い分野であり、その発展は、決して完成したものではなく、病気の種類、病気の部位、所与の条件、および、当然のことながら患者の体質に適合しなければならない、個々の困難に繰り返し直面している。
【０００８】
上記により総括できることは、内部人工器官のコーティングの変形例はすでに多数存在するが、全ての適用部位における内部人工器官は、患者の生活の質を向上させ得ない問題を絶えず示し、インプラントの再置換を招いている、ということである。合併症の原因は様々であり、２つに大別することが可能である。
【０００９】
１．  一般的には、手術手技、材料欠陥、設計上の問題、それに加えて、個々に発生する生物多様性等によるもの
２．  異なる起源の一般的に好ましくない適応プロセス、骨または軟骨の磨耗、炎症、細菌定着、異物に対する免疫系の反応。
【００１０】
内部人工器官を、添加物またはマトリクスを含まない純粋な抗生物質でコーティングすることは、成功を見ない。その理由は、一方で抗生物質は最短時間で溶解し、他方、コーティングは粉末状で乾燥し、不安定で脆いために、この物質で内部人工器官に付着する層を調製することはできないからである。したがって、抗生物質のうちのどれほどが標的部位に到達して効果を発揮できるかを示すことはできない。このような状況下では、放出最小量の精度および再現性の欠如による、また、コーティングされたステントの有効性を結論付ける治療効果は、疑問視される。これらの弱点は、インプラント部位における、異なる要求された要件をほぼ満たすことはできず、いかなる状況下にあっても、十分かつ最適で、問題のない治癒過程を保証するものではない。図４ａおよび４ｂは、硫酸ゲンタマイシンでスプレーコーティングされた内部人工器官の脆弱な表面を示している。図４ａおよび４ｂは、非剛体かつ不安定で脆い硫酸ゲンタマイシンコーティングをはっきり示しており、それにおいて、硫酸ゲンタマイシンは、医療機器の表面に恒久的に付着しているわけではないため、コーティングは剥がれ落ちやすく、結局は、医療製品、その保管、殺菌の要件、および規制当局の承認要件を満たすコーティングを医療機器に施すのに適していない。
【００１１】
硫酸ゲンタマイシンおよびより長鎖の不飽和脂肪酸パルミチン酸（Ｃ１６：０）から得られる内部人工器官のコーティングは、残念なことに、パルミチン酸ゲンタマイシンの制御されたインビトロ放出、および、開始時に明らかな放出の遅滞なく溶出した高濃度を示さない。さらに、５８％までの硫酸ゲンタマイシンしか放出されず、それによって、不十分な治療効果しか得られない。そのため、硫酸ゲンタマイシンは、コーティングされた医療機器の殺菌および包装中にすでに剥がれ落ちてしまう、脆弱で不安定なコーティングを形成する一方で、コーティング領域は、インプラントの表面に非常に強く接着するので、その領域からほとんどといっていいほどゲンタマイシンが放出されず、その結果、最終的に５０％よりほんのわずかに高いゲンタマイシンの放出しか得られない。したがって、硫酸ゲンタマイシンコーティングは、医療機器の表面からの抗生物質ゲンタマイシンの適用および放出に適さない。さらに、抗生物質の不十分な放出に加えて、特にパルミチン酸マトリクス中の抗生物質が内部人工器官に良好に付着するにもかかわらず、あるいはむしろ良好に付着するがために、パルミチン酸の毒性は、非常に不安定であると分類されざるを得ない。その理由は、パルミチン酸は、細胞傷害性でもあることが分かっており、それゆえ抗生物質用の最適なマトリクスとして好適なものではなく、そのようなものとして、さらなる治癒過程の妨げになるからである。これは、特に骨インプラントの分野で顕著である。その理由は、除去または拡散、および物質の周囲への拡散速度は、流体を保有する環境でのインプラントと比較すると、特にばらつきがあるからである。
【００１２】
本発明の目的は、インプラント後の公知の不都合を回避または大幅に減少する、または、内部人工器官によって満たされるべき必要最小限の要件を満たす、コーティングされた内部人工器官を提供して、合併症を伴わない治癒過程および問題なく継続的な使用を保証することである。この目的は、本発明の独立請求項の技術的教示によって打開される。本発明のさらに有利な実施形態は、従属請求項、明細書、および実施例から明らかである。
【００１３】
内部人工器官のインプラント後、具体的には骨接触インプラント後に生じる上述した不利益が、少なくとも１つの抗生物質と、下記一般式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）で表される少なくとも１つの物質と、を含む、またはそれらからなる活性薬剤コーティングによって、回避または削減可能であることが判明している。
【００１４】
【化２】
0005964867.tif 000003
【００１５】
上記式中、
Ｘは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ１を意味し、
Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ４、−ＣＯＲ５、−Ｒ４、−Ｒ５、−Ｈを意味し、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して以下を表す：−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ７Ｈ１５、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ４Ｈ８−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ８Ｈ１７、−Ｃ４Ｈ８−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１０−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ９Ｈ１９、−Ｃ５Ｈ１０−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ６Ｈ１２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ１０Ｈ２１、−Ｃ６Ｈ１２−Ｃ（ＣＨ３）３、および−Ｃ７Ｈ１４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ４Ｈ８−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）＝ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｃ３Ｈ７）＝ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｃ４Ｈ９）＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｃ３Ｈ７）＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ［Ｃ（ＣＨ３）３］＝ＣＨ２、−Ｃ［ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）］＝ＣＨ２、−Ｃ［ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２］＝ＣＨ２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ５Ｈ１０−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ４Ｈ８−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ６Ｈ１２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ５Ｈ１０−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ４
Ｈ８−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ７Ｈ１２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ６Ｈ１２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ５Ｈ１０−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ８Ｈ１４−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ７Ｈ１４−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、および−Ｃ６Ｈ１２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ４Ｈ８−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＨ）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＨ）−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｃ≡ＣＨ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ≡ＣＨ）２、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＨ）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ４Ｈ８−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ５Ｈ１０−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ５Ｈ１０−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ６Ｈ１２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ７Ｈ１５、−Ｃ６Ｈ１２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ７Ｈ１４−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ８Ｈ１７、−Ｃ７Ｈ１４−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、および−Ｃ８Ｈ１６−Ｃ≡ＣＨ、
【００１６】
【化３】
0005964867.tif 000004
【００１７】
さらにこれに加え、該化合物の塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、光学異性体の混合物、およびジアステレオマーの混合物。
驚くべきことに、少なくとも１つの抗生物質と、一般式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の少なくとも１つの物質と、からなる本発明によるコーティングは、好ましい溶出挙動を特徴とすることが判明している。抗生物質は、迅速かつ完全にコーティングから放出される。さらに、このコーティングは、完全な放出にもかかわらず、不安定さおよび脆性が小さいこと、ならびに、内部人工器官への付着が良好であることを特徴とし、その結果、輸送、保管、殺菌、またはインプラントの間にコーティングが剥離するリスクは、著しく減少する。
［好ましい化合物］
少なくとも１つの抗生物質と、下記一般式の１つによる少なくとも１つの物質と、を含む、またはそれらからなるコーティングが、特に好ましいことが判明している。
【００１８】
【化４】
0005964867.tif 000005
【００１９】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義された意味を有する。
さらにより好ましいのは、抗生物質、ならびに、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、エチルエステル、またはエチルエーテルのようなパントイン酸またはパントカイン（Ｐａｎｔｏｃａｉｎ）および／またはその誘導体と同様に、デクスパンテノールまたはパントテン酸を含む、またはそれらからなるコーティングである。パントテン酸もしくはデクスパンテノールまたは上述したその誘導体とともに、少なくとも１つのアミノグリコシド系抗生物質を含む、または好ましくはそれらからなるコーティングも、特に好ましい。
【００２０】
パントテン酸（（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−β−アラニン）は、栄養素から再吸収されてアシルトランスフェラーゼコエンザイムＡの一部として代謝に重要な役割を有する、Ｂ−ビタミン類（ビタミンＢ５）の群から選択されるビタミンである。パントテン酸は、ヘアケア製品およびニキビ対策製品の成分として優先的に使用されていることがわかる。パントテン酸は、下記式の１つによって示すことができる。
【００２１】
【化５】
0005964867.tif 000006
【００２２】
系統名（＋）−（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−ブタンアミド、および下記の構造式
【００２３】
【化６】
0005964867.tif 000007
【００２４】
を有する、デクスパンテノール（パントテノール、パンテノール、Ｄ−パンテノールとも称される）は、抗掻痒性、抗炎症性、創傷治癒増強特性、および細胞形成刺激特性を有し、水／油乳剤の添加剤として皮膚に良好に再吸収されるため、皮膚および粘膜の疾患に対する薬剤として、また、化粧品に含まれる薬剤として、長時間使用される。この水／油乳剤において、デクスパンテノールは、適用部位において蓄積して、その浸水特性によって皮膚の保湿力を増強し、皮膚の弾力性を向上させ、よって、栄養豊富な特性に加えて、皮膚細胞の再生を支持し、ひいては、再生に貢献している。したがって、火傷および創傷ゲル、傷軟膏、眼および鼻軟膏、鼻スプレー、静脈軟膏、防虫ゲル、痔核治療用軟膏、ニキビ用製剤、および乾燥炎症皮膚用のケアクリームなどの、局所に適用される創傷治癒製剤は、デクスパンテノール含有製品に属する。したがって、デクスパンテノールは、咽頭痛用トローチ剤および注射液中にも見受けられる。
【００２５】
体内において、デクスパンテノールは、カプセル剤、錠剤、および注射用溶液の形態でビタミン製剤の成分として使用され、また、コンタクトレンズ洗浄製品中に使用される。デクスパンテノールは、コーティング成分としても好ましいパントテン酸（ビタミンＢ５）に体内で変換され、したがって、人工器官のコーティングにも適用可能である。
【００２６】
本発明によるコーティングに使用可能な抗生物質は、特に以下のものを含む：ペニシリン、ペニシリンＧおよびＶ、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、インダニルピブメシリナム、オキサシリン、フルクロキサシリン、アミノペニシリン、アミノクマリン、アジスロマイシン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリン、チカルシリン、アモキシシリン、クラブラン酸、アンピシリン、スルバクタム、ピペラシリン、タゾバクタム、スルバクタム、セファロスポリン、セファゾリン、セファマンドール、セフォチアム、セフロキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフスロジン、セフトリアキソン、セフェピム、セフピロム、セフォキシチン、セフォテタン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフロキシムアキセチル、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、クロルヘキシジン、イミペネム、グラミシジン、カナマイシン、セスロマイシン、ナルボマイシン（Ｎａｒｂｏｍｙｃｉｎ）、テリスロマイシン、リンコマイシン、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、アズトレオナム、ジョサマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、スピラマイシン、ポリミキシンＢ、アジスロマイシン、テリスロマイシン、キノプリスチン、ダルホプリスチン、クリンダマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、トリメトプリム、チロトリシン、スルファメトキサゾール、スルファメトロール、ニトロフラントイン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、フレロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、ホスミドマイシン、スパルフロキサシン、メチシリン、チニダゾール、モキシフロキサシン、バンコマイシン、テイコプラニン、リネゾリド、ダプトマイシン、リファンピシン、フシジン酸、ホスホマイシン、トロメタモール、クロラムフェニコール、メトロニダゾール、コリスチン、ムピロシン、バシトラシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、チゲサイクリン、スルファサラジン、スルファジアジン、スルファドキシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、ピリメタミン、トリメトプリム、アムホテリシンＢ、５−フルシトシン、カスポファンギン、および/またはアニデュラファンギン。
【００２７】
特に好ましいのは、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、アズトレオナム、ペニシリン、アミンペニシリン、アシルアミノペニシリン、イソオキサゾリルペニシリン、セファロスポリン、スルタミシリン、ホスホマイシン、バンコマイシンおよびテイコプラニンなどの糖ペプチド、バシトラシン、コリスチン、グラミシジン、ポリミキシンＢ、チロトリシン、およびアミノグリコシド系抗生物質とも称されるアミノグリコシドの群からの抗生物質などのリボソームでのタンパク質合成のものなどのポリペプチドなどの細胞壁合成の阻害剤である。本発明によるコーティングに特に好ましいアミノグリコシドの群は、以下を含むか、またはそれらからなる：ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、パロモマイシン、リボスタマイシン、カナマイシン、アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、硫酸パロモマイシン（Ｐａｒｏｍｏｍｙｃｉｎｓｕｌｆａｔ）、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、アストロマイシン、アプラマイシン、例えばリファンピシンおよびジェネティシンなどのアンサマイシン（Ａｎｓａｍｙｃｉｎｅ）。特に好ましいアミノグリコシドは、ゲンタマイシン（混合型）およびゲンタマイシンＢ（ベタマイシン（Ｂｅｔａｍｉｃｉｎ））またはゲンタマイシンＣ１のようなゲンタマイシンの群に属する全ての単一化合物である。薬学的に使用される活性薬剤は、ゲンタマイシンの物質群のいくつかの個別化合物からなり、ほぼ例外なくＣ型ゲンタマイシンが含まれる。ゲンタマイシンという用語は、以下で別段の指示がない限り、常にこの混合型を意味する。
【００２８】
アミノグリコシドは、アミノ糖構成単位およびシクロヘキサン構成単位の組合せを有するオリゴ糖抗生物質の群に属する。排泄は、約２時間という短い半減期で主に腎臓によって起こる。
【００２９】
さらなる好ましい抗生物質は、ダプトマイシン、チゲサイクリン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、モノサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ダルホプリスチン、キヌプリスチン、クリンダマイシン、リンコマイシン、テリスロマイシン、ナルボマイシン、セスロマイシン、およびフシジン酸である。
【００３０】
少なくとも２つの抗生物質の組合せが、本発明のコーティングによって構成されることも可能である。これらは、コーティングの１つの層に共に存在するか、または、別の層において上下に配置され得る。あるいは、人工器官の異なる領域に適用されてもよい。
【００３１】
抗生物質の選択およびその濃度は、ほとんどの場合、コーティングされた内部人工器官に関連して通常起こる感染症に左右され、そしてことによると、治療される患者の公知の不適合性によっても左右される。
【００３２】
使用される抗生物質は、有機物、半合成物、および合成物由来であってよい。
本発明による活性薬剤コーティングの助力により、インプラント後に起こりうる体の不調、例えば、補正の割合、を大幅に減少させることが可能である。それゆえ、人工股関節などの内部人工器官の早期除去が可能である。主として、グラム陽性菌およびグラム陰性腸内細菌ならびに非腸内細菌に起因する感染症は、それゆえ理想的に予防されるが、最終的に残っている少数の微生物に体がうまく対処できるように、少なくとも許容される形に最小限に抑えられる。
【００３３】
内部人工器官全体が均一にコーティングされることが好ましい。さらに、抗生物質および式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の少なくとも１つの物質の均一な分布状態が内部人工器官上に存在すれば好ましい。
【００３４】
一般的に、内部人工器官の全体的な活性薬剤コーティング、すなわち、内部人工器官の表面全体にコーティングが施されている状態は、有利である。内部人工器官のコーティングは、抗生物質と、式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の物質と、の混合物を用いたコーティングが均一に形成されていないが、内部人工器官上で勾配すなわち濃度勾配ができるように形成されるという趣旨で、さらになお調製することが可能である。したがって、抗生物質ならびに式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の物質のより高い濃度が、例えば内部人工器官の中央、または、内部人工器官の残りの領域のように、特定の領域に適用されることが可能である。
【００３５】
さらに、抗生物質ならびに式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の物質の、残りの表面上よりも高い濃度が、内部人工器官の片側または一部にのみ適用されることも可能である。ここでは、任意の変形例が可能である。
【００３６】
「コーティング」または「活性薬剤コーティング」という用語は、表面コーティングだけではなく、内部人工器官の上、間、または中の襞、空洞、細孔、マイクロ針、または他の充填可能領域の充填またはコーティングも含むことを意図している。
【００３７】
表面には、ベースコートとして、脱硫酸化再アセチル化ヘパリンなどの半合成ヘパリン誘導体、または、Ｎ−カルボキシメチル化、部分的Ｎ−アセチル化キトサンなどのキトサン誘導体の共有結合固定化によって適用される、血液適合性層がさらに備えられてもよい。
【００３８】
全ての内部人工器官に、このようなコーティングが施され得る。内部人工器官を部分的にコーティングすることも可能である。
少なくとも１つの抗生物質と、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の物質と、のコーティングに、１つまたは複数のさらなる活性薬剤を、好ましくは、抗炎症性、抗腫瘍性、抗血管新生性、抗増殖性、または免疫抑制性の物質を、混合してもよい。
【００３９】
使用可能な消炎性、抗腫瘍性、抗血管新生性、抗増殖性、または免疫抑制性の物質は、特に以下のものである：シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、ピメクロリムス、ソマトスタチン、タクロリムス、ロキシスロマイシン、ズナイマイシン（Ｄｕｎａｉｍｙｃｉｎ）、アスコマイシン、バフィロマイシン、エリスロマイシン、ミデカマイシン、ジョサマイシン、コンカナマイシン、クラリスロマイシン、トロレアンドマイシン、フォリマイシン（Ｆｏｌｉｍｙｃｉｎ）、セリバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、ニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、シクロホスファミド、４−ヒドロキシオキシシクロホスファミドエストラムスチン、メルファラン、ベツリン酸、カンプトテシン、ラパコール、β−ラパコン、ポドフィロトキシン、ベツリン、トロホスファミド、ポドフィリン酸−２−エチルヒドラジド、イホスファミド、クロラムブシル、ベンダムスチン、ダカルバジン、ブスルファン、プロカルバジン、トレオスルファン、トレモゾロミド、チオテパ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、メトトレキサート、フルダラビン、フルダラビン−５’−リン酸二水素、モフェブタゾン、アセメタシン、ジクロフェナク、ロナゾラックダプソン、Ｏ−カルバモイルフェノキシ酢酸、リドカイン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、クロロキン、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、オーラノフィン、チオリンゴ酸ナトリウム、オクサセプロール、セレコキシブ、β−シトステロール、アデメチオニン、ミルテカイン、ポリドカノール、ノニバミド、レボメントール、ベンゾカイン、アエスシン、クラドリビン、メルカプトプリン、チオグアニン、シタラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、ヒドロキシウレア、ミルテホシン、ペントスタチン、アルデスロイキン、トレチノイン、アスパラギナーゼ、ペガスパルガーゼ（Ｐｅｇａｓｐａｒａｓｅ）、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、フォルメスタン、アミノグルテチミド、アドリアマイシン、アジスロマイシン、スピラマイシン、セファランチン、ＳＭＣ増殖阻害剤−２ｗ、エポチロンＡおよびＢ、ミトキサントロン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ｃ−ｍｙｃアンチセンス、ｂ−ｍｙｃアンチセンスセレクチン（サイトカイン拮抗薬）、ＣＥＴＰ阻害剤、カドヘリン、サイトカイン阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＦｋＢ、アンギオペプチン、シプロフロキサシン、カンプトテシン、フルロブラスチン、筋細胞の増殖を阻害するモノクローナル抗体、ｂＦＧＦ拮抗薬、プロブコール、プロスタグランジン、葉酸およびその誘導体、Ｂ群のビタミン、カルシポトリオールおよびタカルシトールなどのビタミンＤ誘導体、チモシンＤ−１、フマル酸およびフマル酸��メチルなどその誘導体、ＩＬ−１ベータ阻害剤、コルヒチン、ペンタエリスリチルテトラ硝酸およびシンドノエイミン（Ｓｙｎｄｎｏｅｉｍｉｎｅ）などの一酸化窒素供与体、Ｓ−ニトロソ化誘導体、タモキシフェン、スタウロスポリン、ベータ−エストラジオール、α−エストラジオール、エストロン、エストリオール、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、メドロキシプロゲステロン、エストラジオールシピオネイト、エストラジオールベンゾアート、トラニラスト、カメバコーリンおよび癌治療に使用される他のテルペノイド、ベラパミル、チロシンキナーゼ阻害剤（チルホスチン）、シクロスポリンＡ、パクリタキセルおよびその誘導体、（６−ａ−ヒドロキシ−パクリタキセル、バッカチン、タキソテール等）、合成的生産および天然源より得られる亜酸化炭素の大環状オリゴマー（ＭＣＳ）およびその誘導体、モルグラモスティム（ｒｈｕＧＭ−ＣＳＦ）、ペグインターフェロンａ−２ｂ、ラノグラスチム（ｒ  ＨｕＧ−ＣＳＦ）フィルグラスチム、マクロゴール、ダカルバジン、バシリキシマブ、ダクリズマブ、エリプチシン、Ｄ−２４８５１（カルビオケム）、コルセミド、サイトカラシンＡＥ、インダノシン、ノカダゾール、Ｓ１００タンパク質、ＰＩ−８８、メラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）、バシトラシン、ビトロネクチン受容体拮抗薬、アゼラスチン、グアニジルシクラーゼ刺激薬、メタロプロテアーゼ−１および２の組織阻害剤、遊離核酸、ウイルス伝播体に組み込まれた核酸、ＤＮＡおよびＲＮＡ断片、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−２、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＶＥＧＦ阻害剤、記載されるＩＧＦ−１。
【００４０】
術後の段階によい影響を与えるものとして、以下のものも挙げられる：アルガトロバン、アスピリン、アブシキシマブ、合成抗トロンビン、ビバリルジン、クマディン、エノキソパリン、ヘモパリン（登録商標）（脱硫酸化およびＮ−再アセチル化ヘパリン）、組織プラスミノーゲン活性化因子、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体、因子Ｘａ阻害剤、活性化プロテインＣ、抗体、ヘパリン、ヒルジン、ｒ−ヒルジン、ＰＰＡＣＫ、プロタミン、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ワルファリン、ウロキナーゼなどの抗凝固剤、ジピリダモール、トラピジル、ニトロプルシドなどの血管拡張剤、トリアゾロピリミジンおよびセラミンなどのＰＤＧＦ拮抗薬、カプトプリル、シラザプリル、リシノプリル、エナラプリル、ロサルタン、チオプロテアーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、アポトーシス阻害剤などのＡＣＥ阻害剤、ｐ６５、ＮＦ−ｋＢおよびＢｃｌ−ｘＬアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびプロスタサイクリンバピプロスト、ａ−、β−、およびγ−インターフェロン、ヒスタミン拮抗薬、セロトニン遮断薬、ハロフギノン、ニフェジピン、トコフェロール、トラニラスト、モルシドミン、茶ポリフェノール、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、ボスウェリア酸およびその誘導体、レフルノミド、アナキンラ、エタネルセプト、スルファサラジン、エトポシド、ジクロキサシリン、テトラサイクリン、トリアムシノロン、ムタマイシン、プロカインアミド、レチノイン酸、キニジン、ジソピリミド、フレカイニド、プロパフェノン、ソトロール、およびアミドロンなどのアポトーシス調節因子。
【００４１】
他の薬剤は、ステロイド（ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン）、フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタゾンおよびその他などの非ステロイド薬（ＮＳＡＩＤＳ）である。アシクロビル、ガンシクロビルおよびジドブジンなどの抗ウイルス剤も使用される。種々の抗真菌剤が、この分野で使用されている。例として、クロトリマゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィンを含む。クロロキン、メフロキン、キニーネのような抗原虫剤は、同等に有効な薬剤であり、さらに、ヒポカエスクリン、バリングトジェノール−Ｃ２１−アンゲレート、１４−デヒドロアグロスチスタチン、アグロスケリン、アグロスチスタチン、１７−ヒドロキシアグロスチスタチン、オバトジオリド、４，７−オキシシクロアニソメリン酸、バッカリノイドＢ１、Ｂ２、Ｂ３、ツベイモシド、ブルセアノールＡ、Ｂ、Ｃ、ブルセアンチノシドＣ、ヤダンジオシドＮおよびＰ、イソデオキシエレファントピン、トメンファントピンＡおよびＢ、コロナリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤ、ウルソル酸、ハイプタチン酸（ｈｙｐｔａｔｉｃ  ａｃｉｄ）Ａ、ゼオリン、イソイリドジャーマナル、マイテンフォリオール、エフサンチンＡ、エクシサニンＡおよびＢ、ロンギカウリンＢ、スクルポネアチンＣ、カメバウニン、ロイカメニンＡおよびＢ、１３，１８−デヒドロ−６−α−セネシオイルオキシカパリン（１３，１８−Ｄｅｈｙｄｒｏ−６−ａｌｐｈａ−Ｓｅｎｅｃｉｏｙｌｏｘｙｃｈａｐａｒｒｉｎ）、１，１１−ジメトキシカンチン−６−オン、１−ヒドロキシ−１１−メトキシカンチン−６−オン、スコポレクチン、タクサマイリンＡおよびＢ、レジェニロール、トリプトリドのような天然テルペノイド、さらに、シマリン、アポシマリン、アリストロキア酸、アノプテリン、ヒドロキシアノプテリン、アネモニン、プロトアネモニン、ベルベリン、塩化ケリブリン、シクトキシン、シノコクリン、コンブレタスタチン（Ｂｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）ＡおよびＢ、クドライソフラボンＡ、クルクミン、ジヒドロニチジン、塩化ニチジン、１２−β−ヒドロキシプレグナジエン−４，１６−ジエン−３，２０−ジオン、ビロボール、ギンコール、ギンコール酸、ヘレナリン、インディシン、インディシン−Ｎ−オキシド、ラシオカルピン、イノトジオール、グリコシド１ａ、ポドフィロトキシン、ジャスティシジンＡおよびＢ、ラレアチン、マロテリン、マロトクロマノール、イソブチリルマロトクロマノール、マキロシドＡ、マルカンチンＡ、マイタンシン、ライコリディシン、マルゲチン、パンクラチスタチン、リリオデニン、オキソウシンスニン、アリストラクタム−ＡＩＩ、ビスパルテノリジン、ペリプロコシドＡ、ガラキノシド、ウルソル酸、デオキシソロスペルミン、サイコルビン、リシンＡ、サンギナリン、メチルソルビフォリン、スパセリアクロモン、スチゾフィリン、マンソニン、ストレブロシド、アカゲリン、ジヒドロウサムバレンシン、ヒドロキシウサムバリン、ストリキノペンタミン、ストリキノフィリン、ウサムバリン、ウサムバレンシン、ベルベリン、リリオデニン、オキソウシンスニン、ダフノレチン、ラリシレシノール、メトキシラリシレシノール、シリンガレシノール、ウンベリフェロン、アフロモソン、アセチルビスミオンＢ、デスアセチルビスミオンＡ、ビスミオンＡおよびＢなどのような天然テルペノイド、ヒポカエスクリン、１４−デヒドロアグロスチスタチン、アグロスケリン、アグロスチスタチン、１７−ヒドロキシアグロスチスタチン、オバトジオリド、４，７−オキシ−シクロアニソメリン酸、ヤダンジオシドＮおよびＰ、イソデオキシエレファントピン、トメンファントピンＡおよびＢ、コロナリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤ、ウルソル酸、ハイプタチン酸Ａ、ゼオリン、イソイリドジャーマナル、マイテンフォリオール、エフサンチンＡ、エクシサニンＡおよびＢ、ロンギカウリンＢ、スクルポネアチンのようなさらなる天然テルペノイドも、同等に有効な薬剤である。これらの活性薬剤は、個々に用いられるか、または、同じもしくは異なる濃度で併用される。さらに、抗炎症性、抗腫瘍性、抗血管新生性、抗増殖性、および免疫抑制性の物質を含む追加の活性薬剤層が、本発明の化合物の層の上または下にある。この追加の活性薬剤層は、純粋な薬剤から構成されていてもよく、または、追加の薬剤を、ポリマーコーティングに組み込むことが可能である。対応するポリマーは、以下にさらに列挙される。活性薬剤の選択およびその濃度は、個々の症状次第であり、そこから得られる結果は、患者の治癒を促進できる必要がある。
【００４２】
必要であれば、本発明のコーティングは、既存の下層（基層）に施されてもよい。この層は、生体安定性または生分解性ポリマーの、またはリン酸カルシウム（例えば、ヒドロキシアパタイト）の、またはセラミック材料のベースコートであることが好ましい。そのような材料は、本発明のコーティングに混合されてもよいし、または、本発明のコーティングの上方にある最上層として適用されてもよい。その際、上述のベースコートまたは最上層においても、抗生物質が、好ましくは分散して、存在してもよい。
【００４３】
コーティングのさらなる変形例は、恒久的な抗菌表面を創出するために、内部人工器官の材料に抗生物質を共有結合させることである。第２のステップでは、式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物が適用される。この層は、少なくとも１つのさらなる抗生物質を含んでいてもよい。これは、内部人工器官の表面に共有結合される抗生物質であってよく、または第２の抗生物質である。本明細書では、抗生物質の組合せ、または、１つもしくは複数の他の活性薬剤との抗生物質の混合は、個別に調整されるべきであり、そうすることにより、患者の利益のために実施されるべきである。
【００４４】
ベースコート、最上層、または追加の活性薬剤層に含まれ得る生分解性ポリマーは、以下のものを含む、または以下のものからなる群から選択することが可能である：ポリバレロラクトン、ポリ−ε−デカラクトン、ポリラクトン酸、ポリグリコール酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチドとポリグリコリドとの共重合体、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリヒドロキシブチレート−ｃｏ−吉草酸塩、ポリ（１,４−ジオキサン−２,３−ジオン）、ポリ（１,３−ジオキサン−２−オン）、ポリ−パラ−ジオキサノン、ポリマレイン無水物などのポリ無水物、ポリヒドロキシメタクリレート、フィブリン、ポリシアノアクリレート、ポリカプロラクトンジメチルアクリレート、ポリ−β−マレイン酸、ポリカプロラクトンブチル−アクリレート、オリゴカプロラクトンジオールおよびオリゴジオキサノンジオールからなどのマルチブロックポリマー、ＰＥＧおよびポリ（ブチレンテレフタレート）などのポリエーテルエステルマルチブロックポリマー、ポリピボトラクトン、ポリグリコール酸トリメチル−カーボネート、ポリカプロラクトン−グリコリド、ポリ（γ−グルタミン酸エチル）（Ｐｏｌｙ（ｇ−ｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｍａｔ））、ポリ（ＤＴＨ−イミノカーボネート）、ポリ（ＤＴＥ−ｃｏ−ＤＴ−カーボネート）、ポリ（ビスフェノール−Ａ−イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸トリメチルカーボネート、ポリトリメチルカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリ（Ｎ−ビニル）−ピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、グリコール化ポリエステル、ポリホスホエステル、ポリホスファゼン、ポリ［ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン］、ポリヒドロキシペンタン酸、ポリ無水物、ポリエチレンオキシド−プロピレンオキシド、軟質ポリウレタン、骨格中にアミノ酸残基を有するポリウレタン、ポリエチレンオキシド、ポリアルケンオキサレート、ポリオルトエステルなどのポリエーテルエステル、およびそれらの共重合体、脂質、カラギーナン、フィブリノゲン、デンプン、コラーゲン、タンパク質系ポリマー、ポリアミノ酸、合成ポリアミノ酸、ゼイン、改変ゼイン、ポリヒドロキシアルカノエート、ペクチン酸、アクチン酸、改変および未改変のフィブリンおよびカゼイン、カルボキシメチル硫酸、アルブミン、さらに、ヒアルロン酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、β−シクロデキストリン、ならびにＰＥＧおよびポリプロピレングリコールとの共重合体、アラビアガム、グアー、ゼラチン、コラーゲン、コラーゲン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、脂質、リン脂質、上記物質の改変体および共重合体および／または混合物。
【００４５】
ベースコート、最上層、または追加の活性薬剤層に含まれ得る生分解性ポリマーは、以下のものを含む、または以下のものからなる群から選択することが可能である：ポリアクリル酸、およびポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレートなどのポリアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリエーテルアミド、ポリエチレンアミン、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリカーボウレタン、ポリビニルケトン、ポリビニルハライド、ポリビニリデンハライド、ポリビニルエーテル、ポリビニルアロメート（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌａｒｏｍａｔｅｎ）、ポリビニルエステル、ポリビニルピロリドン、ポリオキシメチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロ−エチレン、ポリウレタン、ポリオレフィンエラストマー、ポリイソブチレン、ＥＰＤＭゴム、フルオロシリコーン、カルボキシメチルキトサン、ポリエチレンテレフタレート、ポリバレレート（Ｐｏｌｙｖａｌｅｒａｔｅｓ）、カルボキシメチルセルロース、セルロース、レーヨン、レーヨントリアセテート、硝酸セルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、エチル酢酸ビニル共重合体、ポリスルホン、エポキシ樹脂、ＡＢＳ樹脂、ＥＰＤＭゴム、ポリシロキサンなどのシリコーン、ポリビニルハロゲンおよび共重合体、セルロースエーテル、セルローストリアセテート、キトサン、ならびにこれらの共重合体および/または混合物。
【００４６】
本発明に従ってコーティングされた内部人工器官は、以下の原則に基づいたコーティングプロセスを用いて製造され得る。
ａ．未コーティングの内部人工器官、またはベースコートが施された内部人工器官を提供すること、および
ｂ．少なくとも１つの抗生物質と、一般式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の物質と、を含むコーティング溶液によって、表面を実質的に完全にコーティングすること。
【００４７】
本発明に従って、少なくとも１つの抗生物質と、一般式（Ｉａ）または（ＩＢ）の物質と、を含むコーティング溶液によって内部人工器官をコーティングした後、溶媒の蒸発または除去後に、抗生物質放出性、抗炎症性、および殺菌性の製剤が得られ、それにより、親水性活性薬剤の使用が疎水性系にも拡大される。
【００４８】
骨または組織と接触することになる、内部人工器官の表面、好ましくは骨接触インプラントの表面は、コーティングされる。インプラントの対応する表面、すなわちインプラントの他の表面に接触する、または接触する可能性のあるインプラントの表面は、本発明によるコーティングを必要としない。「対応する表面領域」という用語は、当業者に公知である。対応する表面の一例は、アンレー（上張り）と接触し得る、人工椎間インプラントの脛骨コンポーネントの表面である。
【００４９】
一般的に、コーティングプロセスは、１回、２回、または３回繰り返されるものであるが、これは必須ではない。また、１回のコーティングプロセスでも、抗生物質ならびに一般式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の物質の必要量を内部人工器官に塗布するのに十分であり得る。
【００５０】
コーティングは、加熱によって、または能動的に真空を適用することによって、またはガス流中で、乾燥させてもよい。溶液という用語は、本明細書で使用される場合、乳濁液または分散液をも意味し、透明で均質な溶液に限定されるものではない。
【００５１】
抗生物質と、一般式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の物質と、の混合物およびそれらの誘導体のための溶媒として用いられ得るのは、クロロホルム、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ヘキサン、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、塩化メチレン、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、またはそれらを互いに混合したもの、もしくはそれらを水と混合したものである。
【００５２】
抗生物質と、一般式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の物質と、の混合物の中に、さらなる非ポリマーアジュバントをマトリクスとして加えることも可能である。例えば、塗布性を向上させる、生物学的に適合した有機化合物と同様に、造影剤または造影剤類似体が、好適である。しかしながら、少なくとも１つの抗生物質と、一般式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の少なくとも１つの物質と、の本発明によるコーティングは、ポリマーを含んでいないことが好ましい。
【００５３】
コーティングは、スプレー法（噴霧法）、ディップ法（浸漬法）、ブラシ法（刷毛塗り法）、飛散法、ドラッグ法、スレッドドラッグ法、ロール法、および／またはピペット法として実現可能であり、また、手順的観点から普遍的に用いられることができ、これは、コーティングが任意の形状の表面に施され得ることを意味する。
【００５４】
本明細書で使用される「コーティング溶液」という用語は、少なくとも１つの抗生物質製剤の組成物と、一般式（Ｉａ）および／もしくは（Ｉｂ）の少なくとも１つの物質ならびに／またはその誘導体、および溶媒または溶媒混合物、および／またはさらなる賦形剤と、の混合物を意味し、これは、実在溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液である。「溶液」という用語は、それが液体混合物であり、この液体混合物の密度は大きく変化し得ることを示すことをさらに意図している。
【００５５】
「混合物」または「混合」という用語で意味するものは、コーティング溶液中に存在する、少なくとも２つの化合物の組合せである。２つの化合物の混合物中には、新たな化合物が生じてはならない。しかし、本明細書で使用される「混合」という用語の定義は、少なくとも２つの化合物の組合せから、新たな化合物が生成されることも含む。したがって、この少なくとも２つの化合物間の化学反応は、明示的に含まれている。混合物は、バッチ、合金、ポリマー、共重合体、合成物、スポンジ、発泡体、溶液、懸濁液、乳濁液、または分散液であってよい。具体的には、混合物は、１つの相からなる均質混合物であってよく、また、２つ以上の相を有する不均質混合物であってもよい。「混合物」または「混合」という用語の定義は、混合物中の化合物がもはやその出発物質に分離されなくなっていてもよいこと、また、化合物がその当初の特性を失っていたり、または新たな特性を得ていたりすることも可能であることも、明示的に含む。混合物中の化合物は、イオン結合、共有結合、ファンデルワールス結合、または水素結合を介して、互いに結び付けられていることが可能である。
【００５６】
一般的に、コーティングされる内部人工器官の表面１ｃｍ２当たり１μｇ〜５００μｇの量の抗生物質が塗布され、表面１ｃｍ２当たり１０μｇ〜２００μｇの量の抗生物質が塗布されることが好ましく、表面１ｃｍ２当たり２０μｇ〜１００μｇの量の抗生物質が塗布されることがより好ましい。１つの内部人工器官につき０．５〜１０００ｍｇの抗生物質が、内部人工器官に塗布されることが好ましく、１つの内部人工器官につき３ｍｇ〜２００ｍｇの抗生物質が塗布されることがより好ましい。しかしながら、これは、コーティングされる内部人工器官の大きさ、コーティングされる内部人工器官の種類、表面性状、および使用される抗生物質によって、大きく変化する。少なくとも１つの抗生物質の、一般式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の少なくとも１つの物質に対する比率は、３：１と１：１０の間であることが好ましく、１：１と１：５の間であることが特に好ましい。
【００５７】
内部人工器官は、一般的にインプラントであり、これは体内に恒久的に残留して、損傷した体部位に全体的または部分的に取って代わるものである。本明細書で使用される「内部人工器官」という用語は、それに加えて、恒久的にではなく、長期間（少なくとも数日の範囲）にわたって体内に残留する人工器官およびインプラントも含む。本発明による内部人工器官の、例示的であって網羅的でない１つのリストは、歯科用インプラント、ペースメーカー、ステント、人工血管、脳ペースメーカー、人工心臓、ポートカテーテル、整形外科用インプラント、視覚インプラントなどの眼のインプラント、網膜、硝子体または角膜、頭蓋骨再建、骨置換、人工陰茎、人工括約筋、人工内耳、カテーテル、尿カテーテル、呼吸ホース、静脈カテーテル、およびカニューレを含む。特に好ましいのは、骨格の分野で使用される整形外科用インプラントである。
【００５８】
そのような整形外科用インプラントの例として、以下のものが挙げられ得る：脊椎インプラント、股関節インプラント、股関節ソケット、肩関節インプラント、肘インプラント、指関節インプラント、足首インプラント、足指関節インプラント、膝インプラント、距骨下関節インプラント、手首インプラントまたは全般的な関節インプラント、骨の癒着のためのインプラント、橈骨頭インプラント、椎弓根スクリュー、インプラントのまたはインプラントのためのアンカーピン、頭蓋骨のためのインプラント、角度インプラント（Ｗｉｎｋｅｌｉｍｐｌａｎｔａｔｅ）、骨のウェッジ、骨スクリュー、ケージまたは人工椎間板または棘突起伸延器のような椎間インプラント、脊柱後湾形成術（Ｋｙｐｈｏｐｌａｓｔｉｅ）のための骨バルーン、骨切り術（高脛骨骨切り術）用インプラント、中足骨の手術、後足部の手術、または、骨をつなぐ、もしくは少なくとも部分的に骨の中に挿入される、一般的なインプラント。特に好ましい整形外科用インプラントは、関節インプラント、具体的には股関節インプラントである。股関節インプラントは、人工頭骨および人工骨幹（人工関節ステムまたは大腿骨骨幹部）と、人工寛骨臼カップと、のいずれも及びこれらの組み合わせであり得る。
【００５９】
上述のインプラントは、通常、完全に硬質材料からなり、特に、チタン、ジルコニウム、酸化ジルコニウム、ハフニウム、プラチナ、ロジウム、ニオブ、外科用ステンレス鋼、ＣｏＣr系鋼（コバルトクロム）、タンタルなどの金属または金属合金からなる。しかし、繊維強化プラスチック（対応するマトリクスを有する、ガラス繊維／カーボン繊維）、ＰＥＥＫ［ポリ（エーテルエーテルケトン）］、または一般的なポリマー材料から製造することも可能である。さらに、アルミニウム、医療用鋼、および／または金などの金属を上記金属合金に加えることが可能である。
【００６０】
内部人工器官は、一般的に生体適合性材料で作られ、これは、適応部位によって非常に異なったものとなり得る。コーティングされる内部人工器官の表面は、親水性または疎水性、粗面または平滑面、また、微孔性またはマクロ多孔性のいずれであってもよく、他のテクスチャ加工した表面が適している。内部人工器官が、本発明によるコーティングを施す前に既にコーティングされている（ベースコーティングとともに）こと、または、他の何らかの形で前処理されていることも可能である。
【００６１】
前述したインプラントは、硬化のためにセラミックコーティングを有していてもよく、その後に、本発明のコーティングが施される。
さらに、以下の種類のコーティング方法が現在の課題を非常に良好に解決することが判明している。
【００６２】
内部人工器官のこのコーティング方法は、以下の工程を含む：
ａ）未コーティングまたはコーティング済みの内部人工器官を提供する工程；
ｂ）少なくとも１つの溶媒中に、少なくとも１つの抗生物質と、式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の物質と、を含むコーティング溶液を供給する工程；および
ｃ）前記コーティング溶液を、スプレー法、ディップ法、ブラシ法、ペイント法、ピペット法、蒸着法、または飛散法によって塗布する工程。
【００６３】
少なくとも１つの抗生物質が、式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の少なくとも１つの物質の塩としてコーティング中に存在していることが、好ましい。または、コーティング溶液中に少なくとも１つの抗生物質と、式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の少なくとも１つの物質と、が陰イオンと陽イオンとして存在していることが、好ましい。特に好ましいのは、抗生物質パントテン酸塩が内部人工器官のコーティングに用いられる場合である。
【００６４】
この目的のために、内部人工器官をコーティングするための好適な第一の工程は、少なくとも１つの抗生物質ならびに式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の少なくとも１つの物質の塩を、好ましくはイオン交換によって、調製することである。この塩の溶液は、任意にさらなるアジュバントとともに、続いてコーティング溶液としての役割を果たす。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】抽出速度の増大に伴う、粗面化したチタン試験片上での、ゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸塩の表面被覆率の依存性を示している。
【図２】浸漬工程を繰り返すことによる、粗面化したチタン試験片上での、ゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸塩の表面被覆率の依存性を示している。
【図３】エタノール性（ｅｔｈａｎｏｌｉｓｃｈｅｎ）ゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸塩溶液を用いたスプレーコーティング後の、倍率２５０×でのＳＥＭ画像を示している。このコーティングは、粉末状でなく、不安定でも脆弱でもなく、内部人工器官の表面上に確実に残っている。
【図４ａ】予熱した、微孔性チタンコーティングを有するチタンプレートに、ピペット法を用いて施され、続いて乾燥させた、アセトン／水（容量／容量  １：４）の硫酸ゲンタマイシンコーティング（硫酸ゲンタマイシン３．１ｍｇ／ｃｍ２）である（倍率２００×）。純粋な抗生物質を有するこのコーティングは、不安定かつ粉末状であり、剥がれ落ちやすいため、登録の義務がある医薬品には適さない。
【図４ｂ】予熱した、微孔性チタンコーティングを有するチタンプレートに、ピペット法を用いて施され、続いて乾燥させた、アセトン／水（容量／容量１：３）の硫酸ゲンタマイシンコーティング（硫酸ゲンタマイシン４．７ｍｇ／ｃｍ２）である。このコーティングは、中間乾燥を伴う３０の個別のスプレーコーティング工程で施された（倍率２００倍）。この純粋な抗生物質コーティングは、スプレーコーティングを用いても改善不可能であり、不安定かつ粉末状であり、剥がれ落ちやすい。したがって、実際の有効量を検証することはできず、治療効果は疑問視されている。
【図５】抗感染性コーティングを施された人工股関節の、Ｘ線による留置の実例（Ｘ線解析画像）である。
【図６】インビトロ実験が示しているのは、パルミチン酸ゲンタマイシンの制御されたインビトロ放出（１１日以内）はみられないが、明らかな放出遅延のないかなり高い初期濃度がみられることである。これにおいて、パントテン酸ゲンタマイシンおよび１００％放出のパントテン酸ゲンタマイシン／ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）と比較すると、５８％のゲンタマイシンしか放出されていない。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
［実施例］
実施例１：ゲンタマイシン−ペンタ−硫酸ドデシルの調製
ドデシル硫酸ナトリウム４．６ｇを蒸留水３７．５ｍＬに溶解させ、蒸留水３７．５ｍＬ中に硫酸ゲンタマイシン２．５ｇを含む第２の溶液とともにプールした。この溶液を蒸留水５０ｍＬで希釈することによって、乳濁液が生成され、続いてそこから析出物が沈殿する。沈殿した固体を濾過して乾燥させる。
【００６７】
実施例２：ゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸塩の調製
硫酸ゲンタマイシン２ｇとジパントテン酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍｄｉｐａｎｔｏｔｈｅｎａｔ）３．３ｇとをそれぞれ脱イオン水３５ｍＬに溶解させ、両溶液をさらなる３５ｍＬの水とともにプールする。この溶液を濾過して回転蒸発器内で５０℃で蒸発乾固させ、析出した固体をメタノールに溶解させた。このメタノール性懸濁液を続いて遠心分離して、沈降物を一晩乾燥させた。
【００６８】
実施例３：トブラマイシン−ペンタ−パントテン酸塩の調製
硫酸トブラマイシン２ｇとジパントテン酸カルシウム３．３ｇをそれぞれ脱イオン水２５ｍＬに溶解させる。続いて、両溶液をさらなる２５ｍＬの水とともにプールする。得られた溶液を濾過して回転蒸発器内で蒸発乾固させた。そして、析出した固体をメタノールに溶解させ、遠心分離して回転蒸発器内で蒸発乾固させる。得られた固体を一晩乾燥させた。
【００６９】
実施例４：トブラマイシン−ペンタ−硫酸ドデシルの調製
ドデシル硫酸ナトリウム４．６ｇを蒸留水３７．５ｍＬに溶解させ、蒸留水３７．５ｍＬに硫酸トブラマイシン２．０ｇを含む第２の溶液とともにプールした。この溶液を蒸留水５０ｍＬで希釈することによって、乳濁液が生成され、続いてそこから析出物が沈殿する。沈殿した固体を濾過して乾燥させる。
【００７０】
実施例５：イオン交換による、遊離塩基としてのゲンタマイシンの調製
硫酸ゲンタマイシン１ｇを脱イオン水２５ｍＬに溶解させ、水酸化カルシウム０．２６ｇを加えた。この乳状懸濁液を濾過し、濾過した溶液を蒸発乾固させた。フラスコ内の残留物をメタノールに溶解させ、続いて蒸発乾固させた。硫酸塩を含まないゲンタマイシンは、透明なゲル状の非晶質物質としてフラスコ内に存在した。
【００７１】
実施例６：陰イオン交換体を用いたイオン交換による、ゲンタマイシン（遊離塩基）の調製
硫酸ゲンタマイシン５ｇを脱イオン水１０ｍＬに溶解させ、アニオン性イオン交換樹脂「Ｄｏｗｅｘ  １×２、ｓｔｒｏｎｇｌｙ  ｂａｓｉｃ、Ｃｌ−  ｆｏｒｍ、５０−１００  ｍｅｓｈ」を充填したカラムを通過させた。この溶出液を回収して蒸発乾固させた。この脱硫酸化ゲンタマイシンを続いて乾燥させた。予め、この樹脂を脱イオン水で洗浄し、続いて４％の水酸化ナトリウム溶液で塩基性化させ、次いで脱イオン水で中性になるまで洗浄した。中性になるまで洗浄した樹脂を、続いて塩化物がなくなるまで硝酸銀溶液を用いて分析し、再び脱イオン水で洗浄した。
【００７２】
実施例７：トブラマイシン−ペンタ−デクスパンテノールの調製
デクスパンテノール２．２ｇをメタノール７５ｍＬに溶解させ、次いでトブラマイシン（遊離塩基としては実施例５参照）１ｇをこの溶液に加えた。続いて、この溶液を蒸発乾固させた。
【００７３】
実施例８：ゲンタマイシン−ペンタ−デクスパンテノールの調製
硫酸ゲンタマイシン２ｇを脱イオン水２５ｍＬに溶解させ、水酸化カルシウム０．５ｇをこの水溶液に加えた。乳状懸濁液が生じ、これを蒸発乾固させた。フラスコ内の残留物をメタノールに溶解させ、濾過し、この濾液を続いて蒸発乾固させた。硫酸塩を含まないゲンタマイシンは、その後、透明なゲル状の非晶質物質として存在した。デクスパンテノール２．２ｇをメタノール７５ｍＬに溶解させ、続いて遊離塩基であるゲンタマイシン１ｇを加えて蒸発乾固させた。
【００７４】
実施例９：ジパントテン酸クロルヘキシジン（Ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｄｉｐａｎｔｏｔｈｅｎａｔ）の調製
ジパントテン酸カルシウムを０．５Ｍ硫酸に加え、この水性パントテン酸溶液を蒸発乾固させた。フラスコ内の残留物をメタノールに溶解させ、再び蒸発乾固させた。続いて、乾燥させたパントテン酸を秤量し、メタノール７５ｍＬに溶解させ、パントテン酸とクロルヘキシジンとの比率２：１にてクロルヘキシジン（遊離塩基）で処理し、蒸発乾固させた。
【００７５】
ジパントテン酸クロルヘキシジン（ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ  ｄｉｐａｎｔｏｔｈｅｎａｔｅ）が、脆弱な白色固体として結晶化した。化学量論比２：１が、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって正確に検出され得た。
【００７６】
実施例１０：ＨＰＬＣ分析によるアミノグリコシドの検出
ここでは、硫酸ゲンタマイシンおよびゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸塩の検出を、例として説明する。硫酸ゲンタマイシンおよびゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸塩を、オルトフタルアルデヒドを含有する試薬で染色し、続いてＨＰＬＣにより分析した。
【００７７】
アミノグリコシドを含有する試料１００μＬをＨＰＬＣバイアルに載置し、メタノール２４０μＬと混合した。その後、誘導体化試薬１６０μＬをそれに加えた。この試料を続いて乾燥炉内で６０℃で２０分間加熱し、続いて秤量した。
【００７８】
【表１】
0005964867.tif 000008
【００７９】
【表２】
0005964867.tif 000009
【００８０】
実施例１１：ゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸塩による微孔性チタン表面のディップコーティング
異なる質量百分率（１０％、１２．５％、１５％、１７．５％および２０％）を有するゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸塩のエタノール性溶液を調製した。続いて、微孔性表面を有するチタン試験片を上記コーティング溶液中に浸漬し、コーティング溶液から除去した後で乾燥させた。抽出速度を上げることによって試験片上のコーティングの質量が増加することが示された（図１）。さらに、浸漬工程を繰り返すことによって、試験片上のコーティングの質量が著しく増加することが実証された（図２）。
【００８１】
実施例１２：ゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸塩の無水調製
ジパントテン酸カルシウム１．６５ｇを室温でＤＭＳＯ２５ｍＬに溶解させ、硫酸ゲンタマイシン１ｇを加えた。わずかに濁った溶液を濾過し、続いて７５ｍＬのアセトン中で沈殿させた。沈殿した固体をエタノール２５ｍＬに溶解させ、続いて蒸発乾固させた。得られた固体を一晩さらに乾燥させた。
【００８２】
実施例１３：エタノール性ゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸塩溶液によるスプレーコーティング
ゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸塩を、粗面化したチタン表面上に噴霧する。この目的のために、公称表面積が３．８５ｃｍ２である円筒形の粗面化したチタン試験片を、以下のパラメータを踏まえて、異なる噴霧回数でコーティングした。
噴霧間隔：１５秒
乾燥間隔：３０秒
噴霧溶液：０．６％エタノール性ゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸塩
【００８３】
【表３】
0005964867.tif 000010
【００８４】
表面上に、均質な非晶質コーティングが形成され、これは電子顕微鏡写真において非常に良好に視認できる（図３）。
実施例１４：ダプトマイシンまたはバンコマイシンを併用した、ゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸塩による内部人工器官のコーティング
０．６％エタノール性ゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸塩を０．５％エタノール性ダプトマイシン（またはバンコマイシン）溶液と混合し（１：１、容量／容量）、医療グレードのステンレス鋼製の人工股関節に均一に噴霧する。コーティングは、人工器官の表面上に直接配置されるか、または、例示的に、生分解性もしくは生体安定性ポリマーまたはヒドロキシアパタイトによってコーティングされた、人工器官の表面に施される。
【００８５】
実施例１５：追加の活性薬剤層を伴うコーティングの例として、ゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸塩および多孔性ポリスルホン最上層による内部人工器官のコーティング
実験１２に従って生成されたゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸塩を、２０％エタノール性溶液として人工膝関節にピペット分注する。溶液の蒸発後に、さらなる工程において、ポリスルホン／ＰＶＰ溶液（例えば、クロロホルム中、０．８０％  ＰＳ（ポリスルホン）、０．０８％  ＰＶＰ、または例えば、０．８４％  ＰＳ、０．０４％  ＰＶＰ）をスプレー法により塗布した。再びゲンタマイシン、またはバンコマイシン、フシジン酸、リファンピシン等のような別の抗生物質、もしくはパクリタキセル、ラパマイシンなどの薬剤などの別の物質のいずれかを、ポリスルホン噴霧溶液に加えることができる。
【００８６】
このような追加の活性薬剤コーティングに適した噴霧溶液は、以下のものであり得る：
噴霧溶液：クロロホルム中、０．５８％  ＰＳ、０．２２％  シンバスタチン、０．０８％  ＰＶＰ
噴霧溶液：クロロホルム中、０．５８％  ＰＳ、０．０８％  ＰＶＰ、０．２２％  パクリタキセル
噴霧溶液：クロロホルム中、０．６２％  ＰＳ、０．２２％  シンバスタチン、０．０４％  ＰＶＰ
噴霧溶液：クロロホルム中、０．６６％  ＰＳ、０．２２％  シンバスタチン
噴霧溶液：アセトン中、０．６６％  ＰＳ、０．２２％  パクリタキセル
噴霧溶液：クロロホルム中、０．６６％  ＰＳ、０．２２％  １７−β−エストラジオール
噴霧溶液：クロロホルム中、０．６６％  ＰＳ、０．２２％  トラピジル
噴霧溶液：クロロホルム中、０．６２％  ＰＳ、０．２２％  アミカシン、０．０４％  ＰＶＰ
噴霧溶液：エタノール中、０．６２％  ＰＳ、０．２２％  ゲンタマイシン、０．０４％  ＰＶＰ
実施例１６：アミノグリコシドパントテン酸塩（Ａｍｉｎｏｇｌｙｋｏｓｉｄｐａｎｔｏｔｈｅｎａｔ）および生分解性ポリマー最上層による内部人工器官のコーティング
処方８または１２に従って調製されたアミノグリコシドパントテン酸塩をピペット法によってステントに塗布する。
【００８７】
続いて、実施例１５に相当する生分解性ポリマー層を施す。適切な噴霧溶液の例を以下に述べる：
噴霧溶液：ポリラクチド１９．８ｍｇおよびタキソール６．６ｍｇに、クロロホルムを３ｇになるまで入れる。
【００８８】
噴霧溶液：ポリラクチド１４５．２ｍｇおよびラパマイシン４８．４ｍｇに、クロロホルムを２２ｇになるまで入れる。
噴霧溶液：ポリラクチド２２ｍｇおよび親水性活性薬剤２２ｍｇを秤量し、それにクロロホルムを２０ｇになるまで入れる。
【００８９】
噴霧溶液：ポリ乳酸グリコリド１７６ｍｇを秤量し、それにクロロホルムを２０ｇになるまで入れる。
噴霧溶液：ポリ乳酸グリコリド２２ｍｇおよびカナマイシン２２ｍｇを秤量し、それにクロロホルムを２２ｇになるまで入れる。
【００９０】
実施例１７：ポリマー／抗生物質−パントテン酸塩混合物による内部人工器官の連続コーティング
１４％溶液が得られるように、ポリウレタンをＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に溶解させ、これを最適な抗生物質−パントテン酸塩と混合し、この溶液が３０重量％の活性薬剤含有量を含むようにする。この溶液をＴＨＦまたはクロロホルムで１０％に希釈し、浸漬法、スプレー法、またはピペット法によって内部人工器官の表面に塗布する。
【００９１】
実施例１８：ピペット法を用いたパントテン酸トブラマイシンによるカテーテルのコーティング
このために、実験７に従って１０％エタノール溶液として調製されたパントテン酸トブラマイシンをピペット法によりカテーテルの表面に均一に分布させ、乾燥させる。
【００９２】
実施例１９：細胞毒性試験のための、ピペット法によるチタンシリンダのコーティング
チタンシリンダの外表面を、エタノール性ゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸塩溶液（１０重量％）を用いてピペット法によりコーティングした。
【００９３】
【表４】
0005964867.tif 000011
【００９４】
実施例２０：増殖分析のための、ピペット法を用いたチタンシリンダのコーティング
チタンシリンダの外表面を、エタノール性ゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸塩溶液（１重量％）を用いてピペット法によりコーティングした。
【００９５】
【表５】
0005964867.tif 000012
【００９６】
実施例２１：ゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸塩による人工股関節のコーティング用サンプルの投与量設定：
これらの実験は、パントテン酸ゲンタマイシン／ｃｍ２の投入量の決定に有効である。これにより、下限値として十分な抗菌活性を有する量が示され、上限値として、コーティングされたインプラントに近接した細胞に対する細胞傷害効果なしに用いることができる、最高の投入量が、示される。この目的のために、粗くブラストされたチタンシリンダを、異なる量のエタノール性ゲンタマイシン−５−パントテン酸塩溶液を用いて、ピペット法によってコーティングし、このコーティングを乾燥させた後に、質量を秤量により決定した。コーティングしたチタン管を、続いてγ滅菌した。
【００９７】
試験片上のコーティング量の上限および下限の近似値を、純粋な物質としてのゲンタマイシンの細胞毒性に既に知られているデータを用いて導き出した。この目的のために、部分耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）株に対する下限は、６４μｇ／ｍＬの最小発育阻止濃度という結果となった（Ａｌｔら、２００４年）。パントテン酸ゲンタマイシンｃｍ２への変換は、それに伴い、下限値として数学的に要求される２８μｇ／ｃｍ２の最小投与量という結果となった。試料の上限値を、実験的に具体的に決定された硫酸ゲンタマイシンの細胞毒性のデータと組み合わせたモデル計算に基づいて決定した。決定されたデータに基づいて、安全であると分類される８７３μｇ／ｃｍ２の最大投与量を算出したが、これは、最悪の場合には、パントテン酸ゲンタマイシンが直ちにかつ完全に放出されると仮定してのことである。
【００９８】
【表６】
0005964867.tif 000013
【００９９】
実施例２２：抗菌活性試験
チタン製の円筒形試験片のゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸塩コーティングを、水６ｍＬを用いて除去し（抽出量は、インプラントと、試料表面積が３０ｃｍ２である２ｍｍの骨と、の間の不都合に高い液柱に従って算出した）、３０〜３５℃で２４時間培養した。続いて、黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ６５３８）の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を、ＤＩＮ５８９４０（第７部）に準拠した連続希釈系列によって決定する。
【０１００】
【表７】
0005964867.tif 000014
【０１０１】
文献から算出された最低濃度であっても、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）が達成されることが判明した。
実施例２３：細胞毒性副作用（上限値）回避のためのゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸塩の最大可能投与量の決定
チタン製の円筒形試験片のゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸塩コーティングを細胞培養培地を用いて抽出して、抽出物をＬ９２９細胞を用いて３７℃で６８時間培養してから２４時間経過後、試料のタンパク質含有量をＩＳＯ１０９９３−５に準拠したＢＣＡ比色試験によって決定した。これにより、培養中の細胞増殖に関する結論が可能になる。
【０１０２】
【表８】
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【０１０３】
実施例２４：パントテン酸ゲンタマイシンおよびパルミチン酸ゲンタマイシンをコーティングしたチタン試料の例を用いた溶出実験
２ｍＬの脱塩水中に試料を供給し、設定期間にわたって静止した水溶液系において３７℃で維持する。定められた回数毎に、５０μＬの試料容量を取る。試料中の抗生物質量の決定を、ニンヒドリン呈色反応を用いて行った。この量決定の方法は、アミノグリコシドゲンタマイシンの構造の以下の例で典型的に示されるようなアミノ基を有するあらゆる抗生物質に有効である。
【０１０４】
【化７】
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【０１０５】
実施例２５：硫酸ゲンタマイシン、パルミチン酸、サリチル酸および安息香酸と比較した、パントテン酸カルシウムのインビトロ細胞毒性
６８〜７２時間の培養期間後のＬ９２９細胞株の成長阻害を対象に、関連する有効なＤＩＮおよびＩＳＯ規格に準拠した６つの異なる濃度について、細胞傷害効果を試験した。ＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）１０％ＦＣＳ（ウシ胎仔血清）を陰性対照として用い、ＤＭＥＭ１０％ＦＣＳ中の５％ＤＭＳＯを陽性対照とした。
【０１０６】
【表９】
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【０１０７】
実施例２６：ドキシサイクリン−ジ−パントテン酸塩の調製
５０％エタノール性溶液５０ｍＬ中のドキシサイクリン塩酸塩ヘミエタノール酸塩（メルク社）３．５ｇと、脱イオン水３６ｍＬに溶解させたパントテン酸カルシウム３．３ｇと、を互いに加え合わせ、さらなる水３５ｍＬと混合した。この溶液を濾過して回転蒸発器内で５０℃で蒸発乾固させ、析出した固体をメタノール中に取った。このメタノール性懸濁液を続いて遠心分離して、沈降物を一晩乾燥させた。
【０１０８】
実施例２７：テトラサイクリン−モノ−パントテン酸塩の調製
脱イオン水における５０％エタノール性溶液５０ｍＬ中のテトラサイクリン塩酸塩（メルク社）３．５ｇと、脱イオン水３５ｍＬに溶解させたジパントテン酸カルシウム１．７ｇと、を互いに加え合わせ、さらなる水３５ｍＬと混合した。この溶液を濾過して回転蒸発器内で５０℃で蒸発乾固させ、析出した固体をメタノール中に取った。このメタノール性懸濁液を続いて遠心分離して、沈降物を一晩乾燥させた。
【０１０９】
実施例２８：ミノサイクリン−モノ−パントテン酸塩の調製
脱イオン水における５０％エタノール性溶液５０ｍＬ中のミノサイクリン塩酸塩（シグマアルドリッチ社）３．３ｇと、脱イオン水３５ｍＬに溶解させたジパントテン酸カルシウム１．７ｇと、を互いに加え合わせ、さらなる水３５ｍＬと混合した。この溶液を濾過して回転蒸発器内で５０℃で蒸発乾固させ、析出した固体をメタノール中に取った。このメタノール性懸濁液を続いて遠心分離して、沈降物を一晩乾燥させた。
【０１１０】
実施例２９：クリンダマイシン−モノ−パントテン酸塩の調製
脱イオン水における５０％エタノール性溶液５０ｍＬ中のクリンダマイシン塩酸塩（アプリケム社）３．３ｇと、脱イオン水３５ｍＬに溶解させたジパントテン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｄｉｐａｎｔｏｔｈｅｎａｔｅ）１．７ｇと、を互いに加え合わせ、さらなる水３５ｍＬと混合した。この溶液を濾過して回転蒸発器内で５０℃で蒸発乾固させ、析出した固体をメタノール中に取った。このメタノール性懸濁液を続いて遠心分離して、沈降物を一晩乾燥させた。
【０１１１】
実施例３０：テトラサイクリン−モノ−パントテン酸塩の無水調製
ジパントテン酸カルシウム１．６５ｇを室温でＤＭＳＯ２５ｍＬに溶解させ、テトラサイクリン塩酸塩３ｇを加える。わずかに濁った溶液を濾過し、続いて７５ｍＬのアセトン中で沈殿させた。沈殿した固体をエタノール２５ｍＬ中に取り、続いて蒸発乾固させた。得られた固体を一晩さらに乾燥させた。
【０１１２】
実施例３１：イオン交換による、遊離塩基としてのテトラサイクリンの調製
テトラサイクリン塩酸塩１ｇを脱イオン水２５ｍＬに溶解させ、水酸化カルシウム０．２６ｇを加えた。この乳状懸濁液を蒸発乾固させた。フラスコ内の残留物をエタノール中に取り、得られた懸濁液を濾過し、濾液を続いて濃縮乾固させた。塩化物を含まないテトラサイクリンは、その後、黄色の非晶質固体としてフラスコ内に存在した。
【０１１３】
実施例３２：イオン交換による、遊離塩基としてのドキシサイクリンの調製
ドキシサイクリンヘミエタノール酸塩１ｇを脱イオン水２５ｍＬに溶解させ、水酸化カルシウム０．２６ｇを加えた。この乳状懸濁液を蒸発乾固させた。フラスコ内の残留物をエタノール中に取り、得られた懸濁液を濾過し、濾液を続いて濃縮乾固させた。塩化物を含まないドキシサイクリンは、その後、黄色の非晶質固体としてフラスコ内に存在した。
【０１１４】
実施例３３：テトラサイクリン−モノ−デクスパンテノールの調製
デクスパンテノール２．２ｇをメタノール７５ｍＬに溶解させ、続いてテトラサイクリン（遊離塩基としては実施例３１参照）１ｇをこの溶液に加えた。次に、この溶液を蒸発乾固させた。
【０１１５】
実施例３４：ドキシサイクリン−モノ−デクスパンテノールの調製
デクスパンテノール２．２ｇをメタノール７５ｍＬに溶解させ、続いてドキシサイクリン（遊離塩基としては実施例３２参照）１ｇをこの溶液に加えた。次に、この溶液を蒸発乾固させた。
【０１１６】
実施例３５：ゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸メチルエステルの調製
パントテン酸およびメタノールの従来の有機エステル化に従って、パントテン酸メチルエステルを調製した。硫酸ゲンタマイシン２ｇを脱イオン水２５ｍＬおよび水溶液中の水酸化カルシウム０．５ｇに加えた。結果として乳状懸濁液が生成され、これを蒸発乾固させた。フラスコ内の残留物をメタノール中に取り、濾過し、続いて濾液を蒸発乾固させた。硫酸塩を含まないゲンタマイシンは、その後、透明なゲル状の非晶質物質として存在する。パントテン酸メチルエステル２．２ｇをメタノール７５ｍＬに溶解させ、続いて、この遊離塩基ゲンタマイシン１ｇを加えて蒸発乾固させた。
【０１１７】
実施例３６：ゲンタマイシン−ペンタ−パンテニルエチルエーテルの調製
硫酸ゲンタマイシン２ｇを脱イオン水２５ｍＬに溶解させ、水酸化カルシウム０．５ｇをこの水溶液に加えた。結果として乳状懸濁液が生成され、これを蒸発乾固させた。フラスコ内の残留物をメタノール中に取り、濾過し、続いて濾液を濃縮乾固させた。硫酸塩を含まないゲンタマイシンは、その後、透明なゲル状の非晶質固体としてフラスコ内に存在した。パンテニルエチルエーテル２．２ｇ（シグマアルドリッチ社、パントテニルエチルエーテルとも称される）をメタノール７５ｍＬに溶解させ、続いて、この遊離塩基ゲンタマイシン１ｇを加えて蒸発乾固させた。
【０１１８】
実施例３７：ゲンタマイシン−ペンタ−パンテニルトリアセテートの調製
パンテニルトリアセテートを、ＵＳ６９８２３４６Ｂ２に従ってデクスパンテノールおよび無水酢酸を用いて合成した。その後、脱イオン水２５ｍＬ中の硫酸ゲンタマイシン２ｇと、水酸化カルシウム０．５ｇと、をこの水溶液に加えた。乳状懸濁液が生成され、これを蒸発乾固させた。フラスコ内の残留物をメタノール中に取り、濾過し、続いて濾液を蒸発乾固させた。硫酸塩を含まないゲンタマイシンは、その後、透明なゲル状の非晶質物質として得られた。パンテニルトリアセテート２．８ｇをメタノール７５ｍＬに溶解させ、続いて遊離塩基であるゲンタマイシン１ｇを加えて蒸発乾固させた。
【０１１９】
実施例３８：ゲンタマイシン−ペンタ−パンテニルモノアクリレートの調製
パンテニルモノアクリレート（パントテニルモノアクリレートとも称される）を、ＷＯ２００８０５３０５１に従ってデクスパンテノールおよびメチルアクリレートから合成した。その後、脱イオン水２５ｍＬ中の硫酸ゲンタマイシン２ｇと、水酸化カルシウム０．５ｇと、をこの水溶液に加えた。乳状懸濁液が生成され、これを蒸発乾固させた。フラスコ内の残留物をメタノール中に取り、濾過し、続いて濾液を蒸発乾固させた。硫酸塩を含まないゲンタマイシンは、その後、透明なゲル状の非晶質物質として得られた。パンテニルモノアクリレート２．２ｇをメタノール７５ｍＬに溶解させ、続いて、この遊離塩基ゲンタマイシン１ｇを加えて蒸発乾固させた。
【０１２０】
実施例３９：テトラサイクリン−モノ−パントテン酸塩による微孔性アンカーピンのディップコーティング
異なる量（１０％、１２．５％、１５％、１７．５％および２０％）を有するエタノール性テトラサイクリン−モノ−パントテン酸塩溶液を調製した。抽出速度を上げることによって、試験片上のコーティング質量が増加することが実証された。さらに、浸漬工程を繰り返すことによって、試験片上のコーティング量が著しく増加することが判明した。さらに、テトラサイクリン−モノ−パントテン酸塩溶液の濃度を高めることによって、浸漬工程毎の膜厚が比例的に増加することが示され得る。
【０１２１】
実施例４０：クリンダマイシン−モノ−パントテン酸塩による微孔性歯科補綴物のディップコーティング
異なる量（１０％、１２．５％、１５％、１７．５％および２０％）を有するエタノール性クリンダマイシン−モノ−パントテン酸塩を調製した。抽出速度を上げることによって、試験片上のコーティング質量が増加することが実証された。さらに、浸漬工程を繰り返すことによって、試験片上のコーティング量が著しく増加することが判明した。さらに、クリンダマイシン−モノ−パントテン酸塩溶液の濃度を高めることによって、浸漬工程毎の膜厚が比例的に増加することが示され得る。
【０１２２】
実施例４１：ピペット法を用いた、ドキシサイクリン−ジ−パントテン酸塩による指関節インプラントのコーティング
実験２６に従って調製された１０％エタノール性溶液としてのドキシサイクリン−ジ−パントテン酸塩を、ピペット法によってカテーテルの表面上に均一に分布させる。
【０１２３】
実施例４２：ピペット法による、テトラサイクリン−モノ−パントテン酸塩を用いた指関節インプラントのコーティング
実験２７に従って調製された１０％エタノール性溶液としてのテトラサイクリンモノ−パントテン酸塩を、ピペット法によってカテーテルの表面上に均一に分布させる。
【０１２４】
実施例４３：エタノール性テトラサイクリンモノ−デクスパンテノール溶液によるスプレーコーティング
テトラサイクリンモノ−デクスパンテノールを、肩関節インプラントの粗面化したチタン表面上に噴霧する。この目的のために、以下のパラメータを踏まえて、異なる噴霧回数を用いて肩関節インプラントをコーティングした。
【０１２５】
噴霧間隔：１５秒
乾燥間隔：３０秒
噴霧溶液：０．４％エタノール性テトラサイクリンモノ−パンテノール
【０１２６】
【表１０】
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【０１２７】
実施例４４：エタノール性ドキシサイクリン−ジ−パントテン酸塩溶液によるスプレーコーティング
ドキシサイクリン−ジ−デクスパンテノールを、肩関節インプラントの粗面化したチタン表面上に噴霧する。この目的のために、以下のパラメータを踏まえて、異なる噴霧回数を用いて肩関節インプラントをコーティングした。
【０１２８】
噴霧間隔：１５秒
乾燥間隔：３０秒
噴霧溶液：０．４％エタノール性ドキシサイクリン−モノ−デクスパンテノール
【０１２９】
【表１１】
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【０１３０】
実施例４５：エタノール性ミノサイクリン−モノ−パントテン酸塩溶液によるスプレーコーティング
ミノサイクリン−モノ−パントテン酸塩を、肩関節インプラントの粗面化したチタン表面上に噴霧する。この目的のために、以下のパラメータを踏まえて、異なる噴霧回数を用いて肩関節インプラントをコーティングした。
【０１３１】
噴霧間隔：１５秒
乾燥間隔：３０秒
噴霧溶液：０．４％エタノール性ミノサイクリン−モノ−パントテン酸塩
【０１３２】
【表１２】
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【０１３３】
実施例４６：ゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸メチルエステルによる椎間インプラントのコーティング
ゲンタマイシン−ペンタ−パントテン酸メチルエステルを最初にエタノールに溶解させ、１５％溶液を生成する。このコーティング溶液を、予めヒドロキシアパタイト層が施されたチタン製椎間インプラント上に、続いて噴霧する。続いて、この椎間インプラントを、縦軸を中心とする低速回転で少なくとも４時間室温で乾燥させる。次に、第２の噴霧工程を行い、一晩にわたる乾燥工程を続いて行った。
【０１３４】
実施例４７：ゲンタマイシン−ペンタ−パンテニルエチルエーテルによる歯科用インプラントのコーティング
ゲンタマイシン−ペンタ−パンテニルエチルエーテルをエタノールに溶解させ、４％溶液を得た。この溶液を用いて、顎へのインプラントのための酸化ジルコニウムセラミック製のスクリューインプラントを、スプレー法によってコーティングした。後に顎の中に位置することになるネジ部に、第２のコーティング工程においてゲンタマイシンペンタパンテニルエチルエーテルの第２の層を施した結果、ネジ部のコーティングは厚みを増した。したがって、第２の噴霧工程中、上部を覆った。このインプラントを、乾燥炉内で回転させながら３７℃で４時間乾燥させた。
【０１３５】
実施例４８：ゲンタマイシン−ペンタ−パンテニルトリアセテートによる人工寛骨臼のコーティング
ゲンタマイシン−ペンタ−パンテニルトリアセテートをメタノールに溶解させ、７％溶液を得た。凸状の外側を激しく粗面化して、凹状の内側にリン酸三カルシウムのコーティングを施した人工寛骨臼を、このコーティング溶液を用いてピペット法によって凹状の内側を選択的にコーティングした。人工寛骨臼を、続いて室温で６時間乾燥させた。
【０１３６】
測定結果は、４９ｇ／ｃｍ２のゲンタマイシン−ペンタ−パンテニルトリアセテートが、人工寛骨臼のコーティング済みの表面に施されたことを示した。
実施例４９：ゲンタマイシン−ペンタ−パンテニルモノアクリレートによる、骨切り術（高脛骨骨切り術）用インプラントのコーティング
パンテニルモノアクリレートをメタノールに溶解させ、その結果、１０％コーティング溶液を得た。このコーティング溶液を用いて医療用ステンレス鋼製の脛骨骨切り術用クランプをピペット法によってコーティングし、３７℃で２時間乾燥させた。
【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５】
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【図１】
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【図２】
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【図６】
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