(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−ＬＯＸ、１２−ＬＯＸまたは１５−ＬＯＸ−２の阻害が必要であり、かつ、神経変性疾患に罹患している患者を治療するための医薬組成物であって、該神経変性疾患は、細菌もしくはウイルス感染、癌またはエストロゲン依存性疾患以外であり、下記から選択されるビスインドール
0006034853.tif 000020
0006034853.tif 000021
0006034853.tif 000022
0006034853.tif 000023
0006034853.tif 000024
またはこれらの塩を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記ビスインドールが、
【化２】
0006034853.tif 000025
またはその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
（ｉ）患者試料中のリポキシゲナーゼ活性を測定すること、（ｉｉ）患者試料中のリポキシゲナーゼ代謝産物のレベルを決定すること、および／または、（ｉｉｉ）患者が前記疾患に罹患していることを決定すること、を含む段階により、治療をすべき患者が同定される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物であって、前記疾患が、アルツハイマー病である、前記医薬組成物。
【請求項５】
第２の神経変性疾患治療剤を更に含む、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
次に示す式（Ｉ）
0006034853.tif 000026
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、モノ置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、ジヒドロキシボリル、ジ−（Ｃ１−Ｃ２４）−アルコキシボリル、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５−Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびこれらの組合せからなる群より選択される、置換基であり、更に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８から選択されるいずれか２つの隣接する（オルト）置換基は、結合して、５員環、６員環、縮合５員環、および／または縮合６員環から選択される環状構造を形成してもよく、該環状構造は、芳香族、脂環、複素芳香環、もしくは複素脂環であり、０〜４個の非水素置換基、および０〜３個のヘテロ原子を有し、かつ、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ホルミル、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、（Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ）置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）アミノ置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、および窒素保護基からなる群より選択される。
）、
またはその塩のリポキシゲナーゼ阻害活性のスクリーニング段階を含む、リポキシゲナーゼ阻害剤を同定する方法。
【請求項７】
リポキシゲナーゼを阻害する必要があることが決定された細胞のリポキシゲナーゼを阻害する方法であって、下記から選択されるビスインドール
0006034853.tif 000027
0006034853.tif 000028
0006034853.tif 000029
0006034853.tif 000030
0006034853.tif 000031
またはその塩と前記細胞を接触させる段階を含み、前記細胞はｉｎ  ｖｉｔｒｏで単離されたヒトの細胞である、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年４月１日に出願された米国特許出願番号第６１／４７０，６０９号に対する米国特許法第１１９条（ｅ）（１）による優先権を主張し、その内容は、参照により本明細書中に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
リポキシゲナーゼ（ＬＯＸ）とその触媒生成物（ロイコトリエン（ＬＴ）およびヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ）など）は、癌および神経変性疾患を含む、ヒトの種々疾患の病因に関係し、また、リポキシゲナーゼ阻害剤は、アルツハイマー病などの神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）を含む、かかる疾患の治療に有用であることが知られている。たとえば、Ｈａｅｇｇｓｔｒｏｍ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１，１１１，５８６６−５８９；Ｍａｎｅｖ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１０；Ｌｉｓｔｉ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｉｓ，２０１０．１９（２）：ｐ．５５１−７；Ｃｈｕ，Ｊ．およびＤ．Ｐｒａｔｉｃｏ，Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ，２０１０を参照されたい。
【０００３】
本発明者らは、食物インドールを合成により最適化することによって、新しいクラスのＬＯＸ阻害剤を開発し、これらの阻害剤が、５−ＬＯＸ、１２−ＬＯＸ、および／または１５−ＬＯＸに対して阻害活性を示すことを示した。
【０００４】
関連するビスインドール、ならびに癌および感染症の治療への当該ビスインドールの使用は、米国特許第６，８００，６５５号、および米国特許出願公開第２０１０／００６９３５５号（出願番号第１２／５６１，６５６号）に記載されており、たとえば、化合物１（本明細書中）は、米国特許第６，８００，６５５号の化合物７４である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，８００，６５５号
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１０／００６９３５５号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｈａｅｇｇｓｔｒｏｍ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１，１１１，５８６６−５８９
【非特許文献２】Ｍａｎｅｖ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１０
【非特許文献３】Ｌｉｓｔｉ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｉｓ，２０１０．１９（２）：ｐ．５５１−７
【非特許文献４】Ｃｈｕ，Ｊ．およびＤ．Ｐｒａｔｉｃｏ，Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ，２０１０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ビスインドール系組成物と、インビトロおよびインサイチュにおいて細胞のリポキシゲナーゼを阻害する方法とを提供する。
【０００８】
一態様において、本発明は、リポキシゲナーゼ阻害の必要があることが決定された細胞のリポキシゲナーゼを阻害する方法であって、この方法は、式（Ｉ）のビスインドールと細胞を接触させることを含み、細胞が、インビトロで、またはインサイチュで身体の一部として単離され得る、方法を提供する。具体的な実施態様において、細胞は、リポキシゲナーゼ阻害が必要であることが決定されたヒト、または、細菌もしくはウイルス感染、癌またはエストロゲン依存性疾患以外の、病原性リポキシゲナーゼ活性（ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）に関連する疾患、特に、喘息、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、遺伝性魚鱗癬、皮膚炎、腎炎、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患などの急性および慢性炎症性疾患、神経変性疾患（加齢性神経変性、アミロイドベータ（Ａβ）関連疾患、アルツハイマー病、乏血性障害、クロイツフェルト・ヤコブ病／プリオンペプチド毒性、ＡＬＳ、認知症、およびパーキンソン病など）に罹患しているヒトの一部である。
【０００９】
別の態様において、本発明は、ニューロン細胞のアミロイドベータ形成の阻害が必要であることが決定されたニューロン細胞のアミロイドベータ形成を阻害する方法であって、この方法は、式（Ｉ）のビスインドールとニューロン細胞を接触させることを含み、細胞が、インビトロで、またはインサイチュで身体の一部として単離され得る、方法を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、細菌またはウイルス感染、癌またはエストロゲン依存性疾患以外の病原性リポキシゲナーゼ活性に関連する疾患に罹患しているヒトを治療する方法であって、特に、疾患が、急性もしくは慢性炎症性疾患または神経変性疾患であり、方法は、ヒトに式（Ｉ）のビスインドールを含んだ組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００１１】
式（Ｉ）は、次に示す一般構造である。
【００１２】
【化１】
0006034853.tif 000002
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、モノ置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、ジヒドロキシボリル、ジ−（Ｃ１−Ｃ２４）−アルコキシボリル、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５−Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびこれらの組合せからなる群より選択される、置換基であり、更に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８から選択されるいずれか２つの隣接する（オルト）置換基は、結合して、５員環、６員環、縮合５員環、および／または縮合６員環から選択される環状構造を形成してもよく、環状構造は、芳香族、脂環、複素芳香環、または複素脂環であり、０〜４個の非水素置換基、および０〜３個のヘテロ原子を有し、かつ、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ホルミル、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、（Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ）置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）アミノ置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、および窒素保護基からなる群より選択される。
【００１３】
本発明には、具体的な実施態様の組合せがすべて含まれ、この組合せにおいて、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、水素であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素またはメチルであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン化物（たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）などの電子求引基、ＣＦ３から選択され、置換カルボキシルなどから選択されてもよく、
Ｒ９は、Ｈ、置換されていてもよく、ヘテロでもよく、環状であってもよいＣ１−Ｃ２４アルキル、Ｎから選択され、これらは、置換されていてもよく、アミン、ニトロなどを形成するように、環状であってもよく、メトキシなどの置換されていてもよいＣ１−Ｃ２４アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ２４アルキニル、および置換されていてもよいニトリルであってもよく、これらはそれぞれ、ヘテロ原子、およびハロゲン化物（たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、置換カルボキシル、エステルなどを含んでいてもよく、および／または、
Ｒ１０は、メチルなどの置換されていてもよいＣ１−Ｃ２４アルキル、メトキシなどの置換されていてもよいＣ１−Ｃ２４アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ２４アルキニル、置換されていてもよいニトリルから選択されてもよく、これらはそれぞれ、ヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００１４】
具体的な実施態様において、ビスインドールは、化合物１、および表１、２、３、４または５の化合物から選択される。
【００１５】
具体的な実施態様において、ビスインドールは、５−リポキシゲナーゼ、１２−リポキシゲナーゼ、１５−リポキシゲナーゼ、およびこれらの組合せから選択されるリポキシゲナーゼを阻害し、および／またはアミロイドベータ（Ａβ）の形成を阻害する。
【００１６】
具体的な実施態様において、方法は、（ｉ）ヒト試料中のリポキシゲナーゼ活性を測定すること、（ｉｉ）ヒト試料中のリポキシゲナーゼ代謝産物のレベルを決定すること、および／または、（ｉｉｉ）ヒトが疾患に罹患していることを決定することを含む。
【００１７】
具体的な実施態様において、疾患は、（ｉ）喘息、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、遺伝性魚鱗癬、皮膚炎、腎炎、アテローム性動脈硬化症、もしくは心血管疾患である、急性もしくは慢性炎症性疾患、または、（ｉｉ）加齢性神経変性、アミロイドベータ関連疾患、アルツハイマー病、乏血性障害、クロイツフェルト・ヤコブ病／プリオンペプチド毒性、ＡＬＳ、認知症、もしくはパーキンソン病である、神経変性疾患である。
【００１８】
具体的な実施態様において、ビスインドールは、細胞もしくはヒトのグルコース代謝に悪影響を及ぼさず、および／またはビスインドールは、キナーゼ阻害剤ではない。
【００１９】
別の態様において、本発明は、表１、２、３または４のビスインドール化合物、ならびに、その塩、水和物および医薬組成物、その製剤および単位剤形を提供する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、主題のビスインドールと、これと異なる、細菌もしくはウイルス感染、癌またはエストロゲン依存性疾患以外の病原性リポキシゲナーゼ活性に関連した疾患、特に、喘息、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、遺伝性魚鱗癬、皮膚炎、腎炎、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患などの急性および慢性炎症性疾患、神経変性疾患（加齢性神経変性、アミロイドベータ（Ａβ）関連疾患、アルツハイマー病、乏血性障害、クロイツフェルト・ヤコブ病／プリオンペプチド毒性、ＡＬＳ、認知症、およびパーキンソン病など）に対する第２の薬剤とを含む組成物を提供する。具体的な実施態様において、第２の薬剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤、フペルジン（ｈｙｐｅｒｚｉｎｅ）Ａ、ラトレピルジン（ｌａｔｒｅｐｉｒｄｉｎｅ）、および視床下部プロリンリッチペプチド（ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｐｒｏｌｉｎｅ−ｒｉｃｈ  ｐｅｐｔｉｄｅ）１などの神経変性疾患治療剤である。
【００２１】
別の態様において、本発明は、主題のビスインドールのリポキシゲナーゼ阻害活性のスクリーニング段階を含む、リポキシゲナーゼ阻害剤を同定する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
特に断りのない限り、本開示は、具体的な手順、出発物質などを限定せず、それ自体、変更してもよい。また、本明細書に使用する用語は、具体的な実施態様を説明する目的にすぎず、限定されないものとすることも理解される。
【００２３】
明細書および添付する特許請求の範囲に使用する場合、単数「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、文脈において明確に断りのない限り、複数の指示対象が含まれる。したがって、たとえば、「反応物」への言及には、単一の反応物だけでなく、２以上の異なる反応物の組合せまたは混合物も含まれ、「置換基」への言及には、単一の置換基と共に、２以上の置換基なども含まれる。
【００２４】
本発明の説明および特許請求の範囲において、特定の用語は、下に示す定義に従って使用される。本明細書に提供する定義が、相互に排他的になるものではないことが認識される。したがって、一部の化学的部分は、２以上の用語の定義の範囲内にあり得る
本明細書に使用する「式を有する」または「構造を有する」という表現は、限定されるものではなく、「を含む」という用語が一般に使用されるのと同様に使用される。「独立して・・・から選択される」という用語は、本明細書において、記載されている構成要素が、同一であるかまたは異なる場合があることを示すのに使用される。
【００２５】
治療剤の「有効量」という用語は、有益な薬剤の、所望の効果を提供するのに十分な量を意味する。
【００２６】
特に別記しない限り、本明細書に使用する場合、有益な薬剤の「有効量」とは、治療有効量と予防有効量の両方を網羅する量をいう。
【００２７】
本明細書に使用する場合、活性剤の「治療有効量」とは、所望の治療結果を達成するのに有効な量をいい、また、活性剤の「予防有効量」とは、所望でない生理条件の程度を予防するかまたは減少させるのに有効な量をいう。
【００２８】
「医薬として許容し得る」成分とは、生物学的でないかまたはその他の所望でない成分をいい、すなわち、この成分は、本開示の医薬製剤に導入され、いかなる顕著な所望でない生物作用ももたらすことなく、または、当該成分が含まれる製剤のいずれかの他の成分と有害であるように相互作用することなく、本明細書に説明するように、患者に投与することができる。「医薬として許容し得る」という用語が、賦形剤を言及するのに使用される場合、当該成分が、毒性試験および製造試験の必要な規格を満たしていること、または、当該成分が、米国食品医薬品局によって作成された不活性原料ガイドに含まれることを一般に暗示する。
【００２９】
本明細書に使用する「アルキル」という用語は、通常必要でないが、１個から約２４個の炭素原子を含む、分岐または直鎖飽和炭化水素基を指し、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシルなどと共に、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどのシクロアルキル基などである。一般に、これも必要でないが、本明細書のアルキル基は、１個から約１８個の炭素原子、好ましくは１個から約１２個の炭素原子を含む。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を意図する。「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「低級アルキル」と識別される好ましい置換基は、１〜３個の炭素原子を含み、特に、好ましいかかる置換基は、１個または２個の炭素原子（すなわち、メチルおよびエチル）を含む。「置換アルキル」とは、１以上の置換基と置換されたアルキルをいい、また、下に更に詳述するように、「ヘテロ原子含有アルキル」、および「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子に置換されたアルキルを指す。特に断りのない限り、「アルキル」および「低級アルキル」という用語にはそれぞれ、直鎖、分岐、環状、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有アルキルもしくは低級アルキルが含まれる。
【００３０】
本明細書に使用する「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む、２個から約２４個の炭素原子の直鎖、分岐、または環式炭化水素基を指し、たとえば、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、イコセニル、テトラコセニルなどである。一般に、これも必要でないが、本明細書のアルケニル基は、２個から約１８個の炭素原子、好ましくは２〜１２個の炭素原子を含む。「低級アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子のアルケニル基を意図し、また、「シクロアルケニル」という特定用語は、環状アルケニル基を意図し、好ましくは５〜８個の炭素原子を有する。「置換アルケニル」という用語は、１以上の置換基と置換されたアルケニルを指し、また、「ヘテロ原子含有アルケニル」、および「ヘテロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子と置換されたアルケニルを指す。特に断りのない限り、「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語にはそれぞれ、直鎖、分岐、環状、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有アルケニルもしくは低級アルケニルが含まれる。
【００３１】
本明細書に使用する「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む、２〜２４個の炭素原子の直鎖または分岐炭化水素基を指し、たとえば、エチニル、ｎ−プロピニルなどである。一般に、これも必要でないが、本明細書のアルキニル基は、２個から約１８個の炭素原子、好ましくは２〜１２個の炭素原子を含む。「低級アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子のアルキニル基を意図する。「置換アルキニル」という用語は、１以上の置換基と置換されたアルキニルを指し、また、「ヘテロ原子含有アルキニル」、および「ヘテロアルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子と置換されたアルキニルを指す。特に断りのない限り、「アルキニル」、「低級アルキニル」という用語にはそれぞれ、直鎖、分岐、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有アルキニルおよび低級アルキニルが含まれる。
【００３２】
本明細書に使用する「アルコキシ」という用語は、単一の末端エーテル結合によって結合されたアルキル基を意図し、すなわち、「アルコキシ」基は、−Ｏ−アルキルと表すことができ、アルキルは、上に定義するとおりである。「低級アルコキシ」基は、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基を意図し、低級アルコキシ基には、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブチルオキシなどが含まれる。本明細書の「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「低級アルコキシ」と識別される好ましい置換基は、１〜３個の炭素原子を含み、特に、好ましいかかる置換基は、１個または２個の炭素原子（すなわち、メトキシおよびエトキシ）を含む。
【００３３】
本明細書に使用する「アリール」という用語は、別段の定めがない限り、（種々の芳香環が、メチレン部分もしくはエチレン部分などの一般基に結合されるように）共に縮合され、直接結合されるかまたは間接的に結合される、単一の芳香環または複数の芳香環を含む芳香族置換基を指す。好ましいアリール基は、５〜２０個の炭素原子を含み、特に好ましいアリール基は、５〜１４個の炭素原子を含む。例示的なアリール基は、１つの芳香環、または２つの縮合したもしくは結合した芳香環、たとえば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン、ベンゾフェノンなどを含む。「置換アリール」とは、１以上の置換基と置換されたアリール部分をいい、また、「ヘテロ原子含有アリール」、および「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子と置換されたアリール置換基を指す。特に断りのない限り、「アリール」という用語には、非置換、置換、および／またはヘテロアリールが含まれる。
【００３４】
本明細書に使用する「アリールオキシ」という用語は、単一の末端エーテル結合によって結合されたアリール基を指し、「アリール」は、上に定義するとおりである。「アリールオキシ」基は、−Ｏ−アリールと表すことができ、アリールは、上に定義するとおりである。好ましいアリールオキシ基は、５〜２０個の炭素原子を含み、特に好ましいアリールオキシ基は、５〜１４個の炭素原子を含む。アリールオキシ基の例には、フェノキシ、ｏ−ハロ−フェノキシ、ｍ−ハロ−フェノキシ、ｐ−ハロ−フェノキシ、ｏ−メトキシ−フェノキシ、ｍ−メトキシ−フェノキシ、ｐ−メトキシ−フェノキシ、２，４−ジメトキシ−フェノキシ、３，４，５−トリメトキシ−フェノキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
「アルカリル」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基を指し、また、「アラルキル」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を指し、「アリール」および「アルキル」は、上に定義するとおりである。好ましいアラルキル基は、６〜２４個の炭素原子を含み、また、特に好ましいアラルキル基は、６〜１６個の炭素原子を含む。アラルキル基の例には、ベンジル、２−フェニル−エチル、３−フェニル−プロピル、４−フェニル−ブチル、５−フェニル−ペンチル、４−フェニルシクロヘキシル、４−ベンジルシクロヘキシル、４−フェニルシクロヘキシルメチル、４−ベンジルシクロヘキシルメチルなどが含まれるが、これらに限定されない。アラルキル基には、たとえば、ｐ−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、ｐ−シクロヘキシルフェニル、２，７−ジメチルナフチル、７−シクロオクチルナフチル、３−エチル−シクロペンタ−１，４−ジエンなどが含まれる。
【００３６】
「環状」という用語は、脂環式または芳香族置換基を指し、置換されるかもしくは置換されていてもよく、および／または、ヘテロ原子を含有していてもよく、また、単環式、二環式、もしくは多環式であってもよい。多環式である場合、かかる基には、縮合環および／または非縮合環（すなわち、環に結合した置換基である環状）が含まれていてもよい。
【００３７】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、従来の意味で使用され、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨード置換基を指す。
【００３８】
「ヘテロ原子含有アルキル基」（「ヘテロアルキル」基とも称する）、または「ヘテロ原子含有アリール基」（「ヘテロアリール」基とも称する）における「ヘテロ原子含有」という用語は、１個の炭素原子が、炭素以外の原子、たとえば、窒素、酸素、硫黄、リン、もしくはケイ素、通常、窒素、酸素もしくは硫黄と置換された、分子、結合または置換基を指す。同様に、「ヘテロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含有するアルキル置換基を指し、「複素環」という用語は、ヘテロ原子を含有する環状置換基を指し、「ヘテロアリール」および「複素芳香環」という用語はそれぞれ、ヘテロ原子を含有するなどの「アリール」および「芳香族」置換基を指す。ヘテロアルキル基の例には、アルコキシアリール、アルキルスルファニル置換アルキル、Ｎ−アルキル化アミノアルキルなどが含まれる。ヘテロアリール置換基の例には、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、キノリニル、インドリル、ピリミジニル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリルなどが含まれ、また、ヘテロ原子含有脂環基の例は、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノなどである。
【００３９】
「ヒドロカルビル」とは、１個から約３０個の炭素原子、好ましくは１個から約２４個の炭素原子、より好ましくは１個から約１８個の炭素原子、最も好ましくは約１個から１２個の炭素原子を含む、一価のヒドロカルビル基をいい、これには、アルキル基、アルケニル基、アリール基などの直鎖、分岐、環状、飽和、および不飽和の種が含まれる。「置換ヒドロカルビル」とは、１以上の置換基と置換されたヒドロカルビルをいい、また、「ヘテロ原子含有ヒドロカルビル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子と置換されたヒドロカルビルを指す。特に断りのない限り、「ヒドロカルビル」という用語は、置換および／またはヘテロ原子含有ヒドロカルビル部分を含むと解釈される。
【００４０】
前述の定義のうちの一部に示唆する、「置換アルキル」、「置換アリール」などにおける「置換」とは、アルキル、アリールまたは他の部分において、炭素原子（もしくは他の原子）に結合された少なくとも１個の水素原子が、１以上の非水素置換基と置換されることを意味する。かかる置換基の例には、官能基、たとえば、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）、およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、ハロカルボニル（−（ＣＯ）−Ｘ（式中、Ｘはハロである。））、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、モノ−（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）、ジ−（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル（−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）２）、モノ置換アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−Ｃ≡Ｎ）、イソシアノ（−Ｎ＋≡Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−Ｃ≡Ｎ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋≡Ｃ−）、イソチオシアナト（−ＳＣ≡Ｎ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５−Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ（式中、Ｒ＝水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、窒素などのヘテロ原子など））、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）（式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど））、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）（式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど））、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも称する）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも称する）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、およびホスフィノ（−ＰＨ２）；ならびに、ヒドロカルビル部分Ｃ１−Ｃ２４アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ１８アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ１２アルキル、最も好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル（好ましくはＣ２−Ｃ１８アルケニル、より好ましくはＣ２−Ｃ１２アルケニル、最も好ましくはＣ２−Ｃ６アルケニル）、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル（好ましくはＣ２−Ｃ１８アルキニル、より好ましくはＣ２−Ｃ１２アルキニル、最も好ましくはＣ２−Ｃ６アルキニル）、Ｃ５−Ｃ２０アリール（好ましくはＣ５−Ｃ１４アリール）、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル（好ましくはＣ６−Ｃ１８アルカリル）、およびＣ６−Ｃ２４アラルキル（好ましくはＣ６−Ｃ１８アラルキル）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
さらに、前述の官能基は、特定の基が可能である場合、１以上の付加的な官能基、または具体的に上に列挙するものなどの１以上のヒドロカルビル部分と更に置換されていてもよい。特に、上述の基のいずれかは、可能である場合、ハロゲン化される（ペルハロゲン化を含む）か、またはハロゲン化置換基を含み得る。代表的な例には、ペルハロゲン化Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニルまたはアシルオキシ基が含まれる。
【００４２】
同様に、上述のヒドロカルビル部分は、１以上の官能基、または具体的に列挙するものなどの付加的なヒドロカルビル部分と更に置換されていてもよい。
【００４３】
「置換」という用語が、考えられ得る置換基の記載の前に現れる場合、当該用語は、その基のすべてのメンバーに該当するものとする。たとえば、「置換アルキル、アルケニル、およびアリール」という表現は、「置換アルキル、置換アルケニル、および置換アリール」と解釈される。同様に、「ヘテロ原子含有」という用語が、考えられ得るヘテロ原子含有基の記載の前に現れる場合、当該用語は、その基のすべてのメンバーに該当するものとする。たとえば、「ヘテロ原子含有アルキル、アルケニル、およびアリール」という表現は、「ヘテロ原子含有アルキル、置換アルケニル、および置換アリール」と解釈される。
【００４４】
前述の基は、必ずしも相互に排他的でなく、また、いずれかの所定の基は、２以上の定義の範囲内にあり得る。たとえば、ベンジル基（すなわち、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）は、アラルキル基、および置換アルキル基と分類することができる。本明細書の全体を通して、別段の定めがない限り、１つの定義の記載（たとえば、「アルキル」）、および重複する定義の非記載（たとえば、「アラルキル」）は、両方の定義の範囲内にある基を除外するものとはされない。たとえば、「Ｈまたはアルキル」と定義する置換基Ｒｘにおいて、かかる定義は、他の分類用語（たとえば、ベンジル）の範囲内にもあり得るアルキル基を含めるように、解釈される必要がある。
【００４５】
主題の方法は、次に示す式（Ｉ）の構造を有する化合物に関係する。
【００４６】
【化２】
0006034853.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、モノ置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、ジヒドロキシボリル、ジ−（Ｃ１−Ｃ２４）−アルコキシボリル、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５−Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびこれらの組合せからなる群より選択される、置換基であり、更に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８から選択されるいずれか２つの隣接する（オルト）置換基は、結合して、５員環、６員環、縮合５員環、および／または縮合６員環から選択される環状構造を形成してもよく、環状構造は、芳香族、脂環、複素芳香環、または複素脂環であり、０〜４個の非水素置換基、および０〜３個のヘテロ原子を有し、かつ、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ホルミル、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、（Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ）置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）アミノ置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、および窒素保護基からなる群より選択される。
【００４７】
一部の実施態様において、式（Ｉ）のＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、水素およびハロから選択される。一部の好ましい実施態様において、Ｒ３とＲ７は同一であり、他の好ましい実施態様において、Ｒ３とＲ７は異なる。一部の好ましい実施態様において、Ｒ１とＲ５は同一であり、他の好ましい実施態様において、Ｒ１とＲ５は異なる。一部の好ましい実施態様において、Ｒ４とＲ８は同一であり、他の好ましい実施態様において、Ｒ４とＲ８は異なる。
【００４８】
一部の実施態様において、式（Ｉ）のＲ２およびＲ６は、独立して、水素、ハロ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ２４アルキル（ペルハロゲン化、エーテル置換、アミノ置換Ｃ１−Ｃ２４アルキルなどの置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、およびヘテロ原子含有Ｃ１−Ｃ２４アルキルを含む）、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ（ヘテロ原子含有Ｃ１−Ｃ２４アルコキシを含む）、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、カルバモイル（非置換カルバモイル（すなわち、−（ＣＯ）−ＮＨ２）、モノ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）置換カルバモイル、およびヘテロ原子含有Ｃ１−Ｃ１２アルキル置換カルバモイルを含む）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル、ならびに、アミノ（モノ−、およびジ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）置換アミノ、Ｃ３−Ｃ１２環状アミノ、ヘテロ原子含有Ｃ２−Ｃ１２環状アミノ、およびこれらの塩）から選択される。一部の好ましい実施態様において、Ｒ２およびＲ６は、独立して、水素、ハロ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ２４アルキル（ペルハロゲン化アルキルを含む）、およびＣ２−Ｃ２４アルキルオキシカルボニル（ペルハロゲン化アルキルオキシカルボニルを含む）から選択される。一部の好ましい実施態様において、Ｒ２および／またはＲ６は、本明細書に説明するような１以上の置換基と置換されていなくてもよいし、置換されていてもよい、アルキルである。かかる置換基には、たとえば、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ（ポリエーテルなどの置換アルコキシを含む）、アリールオキシ、ならびに、アミン（モノ−アルキル置換アミン、ジ−アルキル置換アミン、環状アミン、置換環状アミン、およびヘテロ原子含有環状アミンを含む）が含まれる。一部の好ましい実施態様において、Ｒ２およびＲ６は、独立して、電子求引基から選択される。当業者によって認識されるように、「電子求引」という用語は、基準基（すなわち、水素原子）よりも電気的陰性の基を指す。電子求引基の例には、ハロ、カルボニル基（たとえば、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル、およびホルミル）、シアノ、ニトロ、およびハロゲン化（ｈａｌｏｇｉｎａｔｅｄ）アルキル（たとえば、フッ化アルキルなど）が含まれる。一部の好ましい実施態様において、Ｒ２とＲ６は同一であり、他の好ましい実施態様において、Ｒ２とＲ６は異なる。
【００４９】
一部の実施態様において、式（Ｉ）のＲ９は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２４アルキル（置換および非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、ヘテロ原子含有Ｃ１−Ｃ２４アルキル、およびＣ３−Ｃ１２シクロアルキルを含む）、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル（置換、非置換、およびヘテロ原子含有Ｃ２−Ｃ２４アルケニルを含む）、ならびに、アミノ（モノ−、ジ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）置換アミノ、Ｃ３−Ｃ１２環状アミノ、ヘテロ原子含有Ｃ１−Ｃ１２アミノ、およびヘテロ原子含有Ｃ２−Ｃ１２環状アミノを含む）から選択される。たとえば、一部の好ましい実施態様において、Ｒ９は、水素、ハロ、非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル（アミン、アミドおよびエステルから選択される群と置換されたアルケニルを含む）、ならびに、−ＮＲｄ１Ｒｄ２（式中、Ｒｄ１およびＲｄ２は、独立して、水素、非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキル、および置換Ｃ１−Ｃ１２アルキルから選択されるか、または、Ｒｄ１とＲｄ２は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子、１以上の置換基、もしくはこれらの組合せを更に含んでいてもよい、５員環、６員環もしくは７員環を形成する。）から選択される。一部の実施態様において、Ｒ９は電子求引基である。
【００５０】
一部の実施態様において、式（Ｉ）のＲ１０は、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、およびＣ１−Ｃ２４アルコキシから選択される。たとえば、一部の実施態様において、Ｒ１０は、非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル（フッ化およびペルフルオロ化Ｃ１−Ｃ２４アルキルを含む）、ヘテロ原子含有Ｃ１−Ｃ２４アルキル、非置換Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、ヘテロ原子含有Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、非置換Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、置換Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、ヘテロ原子含有Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、非置換Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、およびヘテロ原子含有Ｃ１−Ｃ２４アルコキシから選択される。
【００５１】
一部の実施態様において、Ｒ１０は、非置換Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、およびヘテロ原子含有Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ（置換ヘテロ原子含有Ｃ１−Ｃ２４アルコキシを含む）から選択され、Ｒ１０には、１以上の直鎖部分、分岐部分、および／または環状部分が含まれていてもよい。たとえば、一部の実施態様において、Ｒ１０は、−Ｏ−Ｌ１−ＣＨＲｘ１Ｒｘ２、−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒｙ１）（Ｒｙ２）（Ｒｙ３）ｎ２（Ｘ）ｎ３、−Ｏ−Ｌ−ＳＲｚ１であるか、または次に示す構造を有する。
【００５２】
【化３】
0006034853.tif 000004
式中、
Ｌは、置換されているか、非置換であるか、ヘテロ原子を含有するか、またはこれらの組合せであってもよく、およびアルキレンオキシドオリゴマー（たとえば、（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ１（式中、ｎ１は、２〜１２の範囲にある。））であってもよい、Ｃ１−Ｃ１２直鎖、Ｃ２−Ｃ１２分岐、またはＣ３−Ｃ１２環状アルキレン基から選択される結合体である。
【００５３】
Ｌ１は、置換されているか、非置換であるか、ヘテロ原子を含有するか、またはこれらの組合せであってもよく、およびアルキレンオキシドオリゴマー（たとえば、（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ１（式中、ｎ１は、２〜１２の範囲にある。））であってもよい、結合、Ｃ１−Ｃ１２直鎖、Ｃ２−Ｃ１２分岐、またはＣ３−Ｃ１２環状アルキレン基から選択される結合体である。
【００５４】
Ｒｙ１およびＲｙ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、アミノ（置換アミノを含む）、イミノ（Ｑ１が、グアニジン、置換グアニジン、もしくは環状グアニジン基である、窒素置換イミノを含む）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（ハロゲン化アルキルスルホニルを含む）、およびＣ５−Ｃ２０アリールスルホニルから選択され、かかる基が可能である場合、これらのうちのいずれかは、更に置換され、および／またはヘテロ原子を含有していてもよいか、または、Ｒｙ１およびＲｙ２は、一緒になって、非置換であり、置換され、および／または更にヘテロ原子を含有していてもよい、環状基もしくは多環基を形成する。
【００５５】
Ｒｙ３は、水素およびＣ１−Ｃ１２アルキルから選択される。
【００５６】
ｎ２とｎ３は同一であり、かつ０および１から選択される。
【００５７】
Ｘは、負に帯電したカウンタイオンである。
【００５８】
Ｒｘ１およびＲｘ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルから選択され、かかる基が可能である場合、これらのうちのいずれかは、更に置換され、および／またはヘテロ原子を含有していてもよいか、または、Ｒｘ１およびＲｘ２は、一緒になって、非置換であり、置換され、および／または更にヘテロ原子を含有していてもよい、環状基もしくは多環基を形成する。
【００５９】
Ｒｚ１は、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、およびＣ６−Ｃ２４アラルキルから選択され、かかる基が可能である場合、これらのうちのいずれかは、更に置換され、および／または、ヘテロ原子を含有していてもよい。
【００６０】
Ｑ１およびＱ２は、結合および−ＣＨ２−から選択される。
【００６１】
Ｑ３は、結合、−ＣＨ（Ｒａ３）−、−Ｏ−、および−ＮＲａ４−から選択されるが、Ｑ１とＱ２とが共に結合である場合、Ｑ３は結合ではない。
【００６２】
Ｒａ１およびＲａ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル置換アミノ、およびＣ１−Ｃ１２アルキルから選択される。
【００６３】
Ｒａ３およびＲａ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、非置換アミノ、およびモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）置換アミノから選択される。
【００６４】
Ｑ４、Ｑ５およびＱ６は、−ＣＨＲｂ１−および−ＮＲｂ１−（式中、Ｒｂ１は、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル置換アミノ、およびＣ１−Ｃ１２アルキルから選択される。）から選択される。
【００６５】
ｐ１は、０〜２の範囲にある整数である。
【００６６】
Ｑ7は、−ＣＨ＜および−Ｎ＜から選択される。
【００６７】
Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１０およびＱ１１は、独立して、−ＣＨ（Ｒｅ１）−、＝Ｃ（Ｒｅ１）−、−ＮＲｅ１−および−Ｎ＝（Ｒｅ１は、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル置換アミノ、およびＣ１−Ｃ１２アルキルである。）から選択されるが、（１）互いに隣接するＱ８、Ｑ９、Ｑ１０およびＱ１１のうちのいずれか２つは、二重結合によって結合されていてもよいが、２以下の二重結合が存在し、２つの二重結合が存在する場合、単結合はこれらの間に存在し、また、（２）いずれか２つの隣接するＲｅ１基（すなわち、環の隣接する原子に結合されたＲｅ１基）は、一緒になって、更に置換され、かつ１個以上のヘテロ原子を有していてもよい、５員環または６員環を形成してもよい。
【００６８】
Ｒｃ１、Ｒｃ２およびＲｃ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、およびＣ５−Ｃ２０アリールから選択され、かかる基が可能である場合、これらのうちのいずれかは、更に置換され、および／または、ヘテロ原子を含有していてもよいが、Ｒｃ１、Ｒｃ２およびＲｃ３のうちの２つは、一緒になって、非置換であり、置換され、および／または更にヘテロ原子を含有していてもよい、環状基または多環基を形成し得る。
【００６９】
たとえば、一部の実施態様において、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは、１〜６の整数である。）である。また、たとえば、一部の実施態様において、Ｘは、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−またはＩ−などのハロである。
【００７０】
一部の実施態様において、式（Ｉ）のＲ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ホルミル、Ｃ１−Ｃ２４アルキル（エーテル置換およびアミノ置換Ｃ１−Ｃ２４アルキルなどの、置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、およびヘテロ原子含有Ｃ１−Ｃ２４アルキル）、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ならびにアミン保護基から選択される。アミン保護基の例には、ＦｍｏｃおよびＢｏｃなどのカーバメートが含まれる。付加的なアミン保護基の例は、適切な文献（Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ，１９９９））に見出すことができる。一部の好ましい実施態様において、Ｒ１１とＲ１２は同一であり、他の好ましい実施態様において、Ｒ１１とＲ１２は異なる。たとえば、一部の好ましい実施態様において、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ホルミル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシカルボニル、非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、ならびに、シアノ、Ｃ５−Ｃ２０アリール、および−ＮＲｚ１Ｒｚ２（式中、Ｒｚ１およびＲｚ２は、独立して、水素、非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキル、および置換Ｃ１−Ｃ１２アルキルから選択されるか、または、Ｒｚ１およびＲｚ２は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子、１以上の置換基もしくはこれらの組合せを更に含んでいてもよい、５員環、６員環もしくは７員環を形成する。）から選択される基と置換されたＣ１−Ｃ２４アルキルから選択される。
【００７１】
式（Ｉ）の一部の好ましい実施態様において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、水素である。これらの化合物は、次に示す式（Ｉａ）の構造を有する。
【００７２】
【化４】
0006034853.tif 000005
式中、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、上に定義するとおりである。
【００７３】
式（Ｉ）の一部の実施態様において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、水素であり、および／または、Ｒ１１およびＲ１２は、ＨまたはＭｅである。
【００７４】
式（Ｉ）の一部の好ましい実施態様において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は、水素である。
【００７５】
一部の実施態様において、Ｒ１１およびＲ１２のうちの１つは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの１つを介して結合された、構造（Ｉ）の式を有する基である。たとえば、Ｒ１２が、構造（Ｉ）の式を有する基である場合、および結合点がＲ２を介して存在する場合、化合物は、次に示す式（Ｉｂ）の構造を有する。
【００７６】
【化５】
0006034853.tif 000006
本発明者らは、リポキシゲナーゼの阻害およびアミロイドベータ（Ａｂｅｔａ）形成の阻害に対する式（Ｉ）のビスインドールのスクリーニングを行った。活性ビスインドールには、米国特許第６，８００，６５５号、および米国特許出願公開第２０１０／００６９３５５号のものが含まれ、これらの刊行物は、合成スキームを提供し、好ましいかかるビスインドール化合物を、表１および２に示す。
【００７７】
表１．米国特許第６，８００，６５５号の主題のビスインドール
５−カルボエトキシ−６−エトキシカルボニルオキシ−７Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
６−エトキシカルボニルオキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
６−メチル−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
２，１０−ジカルボエトキシ−６−エトキシカルボニルオキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
２，１０−ジブロモ−６−エトキシカルボニルオキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
２，１０−ジカルボエトキシ−６−メチル−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
２，１０−ジカルボエトキシ−６−（ヘプタフルオロプロピル（ｈｅｐｔａｆｉｕｏｒｏｐｒｏｐｙｌ））−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
２，１０−ジカルボエトキシ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
２，１０−ジカルボエトキシ−６−エトキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
２，１０−ジカルボエトキシ−６−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
２，１０−ジカルボエトキシ−６−（ペンタフルオロエチル（ｐｅｎｔａｆｉｕｏｒｏｅｔｈｙｌ））−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
２，１０−ジカルボエトキシ−６−（ｎ−プロピル）−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
２，１０−ジカルボエトキシ−６−（１，１，１−トリフルオロエチル（ｔｒｉｆｉｕｏｒｏｅｔｈｙｌ））−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
２，６，１０−トリカルボエトキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
２，１０−ジカルボエトキシ−６−エトキシカルボニルオキシ−５，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
６−メトキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
６−エトキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
６−メチル−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
６−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
６−（ペンタフルオロエチル）−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
６−（ｎ−プロピル）−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
５，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−カルボン酸エチルエステル、
６−エトキシカルボニルオキシ−５，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
［２−（５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−エチル］ジメチル−アミン、
６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
２，１０−ジカルボエトキシ−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５，７−ビス（２−ジメチルアミノ−エチル）−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
２，１０−ジブロモ−５，７−ジメチル−１−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−カルボン酸エチルエステル、
２，１０−ジブロモ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−カルボン酸エチルエステル、
炭酸２，１０−ジブロモ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルエステルエチルエステル、
炭酸２，１０−ビス−ジメチルカルバモイル−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルエステルエチルエステル、
６−メトキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−２，１０−ジカルボン酸ビス−ジメチルアミド、
５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−２，１０−ジカルボン酸ビス−ジメチルアミド、
２，１０−ビス−メタンスルフィニル−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、
２，１０−ビス−メチルスルファニル−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、および、
２，１０−ビス−メタンスルホニル−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール。
【００７８】
表２．主題のビスインドール：米国特許出願公開第２０１０／００６９３５５号の実施例１〜１６５
２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
２，１０−ジフルオロ−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン
Ｎ−（２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミン
２，１０−ジフルオロ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エタンアミン
３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロパン−１−アミン
２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
２−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エタンアミン
３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロパン−１−アミン
２−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン
２，１０−ジクロロ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
２，１０−ジクロロ−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムヨージド
２−（２，１０−ジブロモ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
２−（２，１０−ジブロモ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン
２，１０−ジブロモ−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
３−（２，１０−ジブロモ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
２，１０−ジブロモ−６−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２，１０−ジブロモ−６−（２−（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
Ｎ−（２−（２，１０−ジブロモ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミン
２，１０−ジブロモ−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２−（３，９−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
３，９−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン
４−（２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）モルホリン
２，１０−ジフルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
１−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−４−アミン
（Ｓ）−１−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）ピロリジン−３−アミン
２，１０−ジフルオロ−６−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
６−（２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２，１０−ジフルオロ−６−（２−（３−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
２，１０−ジフルオロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２，１０−ジフルオロ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）シクロヘキサンアミン
２，１０−ジフルオロ−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
（Ｒ）−２，１０−ジフルオロ−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
（Ｓ）−２，１０−ジフルオロ−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２，１０−ジクロロ−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
（Ｒ）−２，１０−ジクロロ−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
（Ｓ）−２，１０−ジクロロ−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２，１０−ジクロロ−６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
（Ｓ）−２，１０−ジクロロ−６−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２，１０−ジクロロ−６−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
１−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−４−アミン
１−（２−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−アミン
（Ｓ）−１−（２−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）ピロリジン−３−アミン
（Ｓ）−１−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）ピロリジン−３−アミン
Ｎ１−（２−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）エタン−１，２−ジアミン
６−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサン−１−アミン
４−（２−（２，１０−ジブロモ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）モルホリン
２−（２，１０−ジブロモ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン
２，１０−ジブロモ−６−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２，１０−ジブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２−（５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン
６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
４−（２−（５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）モルホリン
２−（５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
６−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２−（５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン
Ｎ−（２−（５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミン
６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
６−（２−（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
６−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
４−（３−（５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）モルホリン
６−（２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
（Ｓ）−１−（２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）ピロリジン−３−アミン
１−（２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−アミン
１−（２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）アゼチジン−３−オール
１−（２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−オール
Ｎ−（２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
２−（４−（２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノール
（Ｓ）−１−（２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
６−（２−（４−（１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２，１０−ジフルオロ−６−（２−（４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
６−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２，１０−ジフルオロ−６−（２−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、および２，１０−ジフルオロ−６−（２−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
６−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エトキシ）−２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
１−（２−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン、および２−（２−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
１−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
Ｎ−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−４−アミン
Ｎ−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
６−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、および６−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）プロポキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、および１−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン
６−（５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ペンチロキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、および６−（５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ペンチロキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２−（５−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）ペンチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、および１−（５−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）ペンチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン
（１−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−３−イル）メタンアミン
１−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−４−オール
１−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）アゼチジン−３−オール
１−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）ピロリジン−３−アミン
Ｎ−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−４−アミン
Ｎ−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）キヌクリジン−３−アミン
６−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ）−２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２，１０−ジクロロ−６−（３−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロポキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、および２，１０−ジクロロ−６−（３−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロポキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
Ｎ−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
２−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン、および１−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン
Ｎ−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）チアゾール−２−アミン
６−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ）−２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール、および６−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）プロポキシ）−２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
１−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、および４−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
７−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−７Ｈ−プリン−６−オール、および９−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−オール
８−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
４−（２−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピルアミノ）エチル）ベンゼン−１，２−ジオール
９−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、および７−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−７Ｈ−プリン−６−アミン
１−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、および３−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
４−アミノ−１−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、および６−アミノ−１−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（３−（２，１０−ジブロモ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）モルホリン
４−（４−（２，１０−ジブロモ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）ブチル）モルホリン
４−（５−（２，１０−ジブロモ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）ペンチル）モルホリン
１−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）グアニジン
１−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−エチルグアニジン
１，２−ジシクロヘキシル−３−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）グアニジン
１−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−２，３−ジイソプロピルグアニジン
Ｎ−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
（Ｅ）−１−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−２−メチルグアニジン
１−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）グアニジン
Ｎ−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロパン−１−アミン
Ｎ−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロパン−１−アミン
Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロパン−１−アミン
３−（（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）プロパン酸
２−（１２−ブロモ−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−１２−カルボニトリル
２−（２，１０−ジフルオロ−１２−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
２−（１２−ブロモ−２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
２−（２，１０−ジクロロ−１２−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
１２−ブロモ−２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
１２−シクロプロピル−２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
（Ｅ）−３−（２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−１２−イル）アクリルアミド
２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−１２−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−Ｎ−メチル−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−１２−アミン
Ｎ１−（２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−１２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
Ｎ１−（２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−１２−イル）プロパン−１，３−ジアミン
Ｎ１−（２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−１２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン
Ｎ１−（２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−１２−イル）エタン−１，２−ジアミン
２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−１２−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
Ｎ−ブチル−２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−１２−アミン
２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
４−（２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−１２−イル）モルホリン
３−（５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン
３−（５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン
３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
２，１０−ジフルオロ−６−メチル−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２，１０−ジフルオロ−６−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
６−エチル−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
６−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
２−（２，１０−ジフルオロ−６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５（７Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、および２，２’−（２，１０−ジフルオロ−６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジイル）ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン）
２−（２，１０−ジフルオロ−６−メチルインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５（７Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、および２，２’−（２，１０−ジフルオロ−６−メチルインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジイル）ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン）
３，３’−（２，１０−ジフルオロ−６−メチルインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジイル）ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン）（２％）
２，２’−（２，１０−ジフルオロ−６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジイル）ジエタンアミン
２，２’−（２，１０−ジブロモ−６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジイル）ジエタンアミン
４，４’−（２，１０−ジブロモ−６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジイル）ジブタン−１−アミン
４，４’−（６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジイル）ジブタン−１−アミン
２−（２，１０−ジビニル−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン
６−メトキシ−２，１０−ジメチル−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−２，１０−ジカルボン酸ビス（２−（ジエチルアミノ）エチル
Ｎ２，Ｎ１０−ビス（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−２，１０−ジカルボキサミド
Ｎ１，Ｎ１’−（６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−２，１０−ジイル）ビス（メチレン）ビス（Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン）
６−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−２，１０−ジカルボン酸ジエチル
６−エトキシカルボニルオキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
６−メチル−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール。
【００７９】
本明細書により詳述するように、主題のビスインドール化合物は、医薬として許容し得る塩、プロドラッグ（たとえば、スルファマート、リン酸塩、エステル、エーテル、アミドなど）などの医薬として許容し得る代替形態で使用することができる。別段の定めがない限り、式（Ｉ）による化合物に対するすべての言及は、かかる代替形態を含むものとする。プロドラッグの塩などのかかる形態の、医薬として許容し得る（Ｐｈａｒａｍｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）組合せおよび薬学的に活性のある組合せが考えられ、また、当該組合せは、本開示の範囲内にもある。塩およびプロドラッグの一部の例が本明細書に提供される。
【００８０】
投与
一部の実施態様において、主題の化合物は、神経変性疾患（本明細書では「神経変性症状」ともいう）を治療するのに有効な組成物を調製するのに使用される。神経変性疾患の例には、加齢性神経変性、アルツハイマー病、乏血性障害、クロイツフェルト・ヤコブ病／プリオンペプチド毒性、ＡＬＳ、認知症、およびパーキンソン病が含まれる。一部の実施態様において、神経変性疾患の治療は、主題の化合物を含む製剤を投与することを含む。本明細書により詳述するように、組成物は、１以上の活性剤と、１以上の医薬として許容し得る添加剤とを含んでいてもよい。さらに、組成物は、いずれかの適切な剤形に製剤されてもよい。
【００８１】
一部の実施態様において、主題の組成物は、単独の活性剤として、式（Ｉ）による化合物を含む。かかる製剤には、たとえば担体などの薬学的に不活性な成分が含まれていてもよい。
【００８２】
一部の実施態様において、主題の化合物は、１以上の付加的な神経変性疾患治療剤と組み合わせて投与される。付加的な薬剤は、単一製剤中に主題の化合物と共に含まれ、このため、同時に投与されてもよい。または、付加的な薬剤は、別の製剤に存在し、主題の化合物を含む製剤の投与レジメとは別のレジメによって投与されてもよい。かかる実施態様において、２つのレジメンは関連付けられてもよく、たとえば、第２の製剤は、第１の製剤と共に、または第１の製剤の投与直前に、または第１の製剤の投与直後に、投与される。付加的な神経変性疾患治療剤の例には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（たとえば、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、ドネペジルなど）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体拮抗剤（たとえば、メマンチン）、フペルジンＡ、ラトレピルジン、視床下部プロリンリッチペプチド１（ＰＲＰ−１）などが含まれる。
【００８３】
主題の化合物は、遊離塩基、または、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、類似体などとして投与することができるが、本文脈において、当該塩、プロドラッグ、活性代謝産物、または類似体は、薬学的に許容し得、薬理学的に活性がある。塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、類似体、および活性剤の他の誘導体は、合成有機化学の当業者に公知の標準的手順、ならびに、たとえば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１）、およびＧｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９）に記載されている標準的手順を用いて調製することができる。
【００８４】
医薬として許容し得る塩は、いずれかの医薬として許容し得る有機酸もしくは塩基、いずれかの医薬として許容し得る無機酸もしくは塩基、またはこれらの組合せから調製することができる。
【００８５】
酸付加塩の調製に適した有機酸には、たとえば、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１２アリールカルボン酸、ジカルボン酸、およびトリカルボン酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、グリコール酸、クエン酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、フタル酸、およびテレフタル酸など）、ならびに、アリールおよびアルキルスルホン酸（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸など）などが含まれる。酸付加塩の調製に適した無機酸には、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。酸付加塩は、適切な塩基による処理によって遊離塩基に再変換されてもよい。
【００８６】
塩基付加塩の調製に適した有機塩基には、たとえば、第一アミン、第二アミンおよび第三アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、およびポリアミン樹脂など）、環状アミン（カフェイン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、およびプリンなど）、アミンの塩（ベタイン、コリン、およびプロカインなど）などが含まれる。塩基付加塩の調製に適した無機塩基には、たとえば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、第二鉄、鉄、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、または亜鉛から誘導された塩が含まれ、この塩は、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムなどである。塩基付加塩は、適切な酸による処理によって遊離酸に再変換されてもよい。
【００８７】
また、プロドラッグおよび活性代謝産物も、当業者に公知の方法、または適切な文献に記載されている方法を用いて、調製することができる。プロドラッグは、個体の代謝系によって修飾されるまで、治療上不活性な化合物を生じる部分の共有結合によって通常調製される。たとえば、式（Ｉ）による化合物は、スルファマートプロドラッグなどの医薬として許容し得るプロドラッグの形態であってもよい。
【００８８】
他の誘導体および活性剤の類似体は、有機合成化学の当業者に公知の標準法を用いて、調製することができるか、または、適切な文献を参照することによって推定することができる。
【００８９】
本開示のいずれかの化合物は、主題の製剤において活性剤であり得る。本開示の化合物を含む製剤には、１、２または３以上の主題の化合物が含まれていてもよく、鎮痛剤および他の抗生物質などの１以上の付加的な活性剤が更に含まれていてもよい。「本開示のいずれかの化合物」とは、主題の化合物自体（すなわち、遊離塩基として）、および、塩、プロドラッグなどから選択されたいずれかの化合物を意味する。
【００９０】
製剤中の活性剤の量は、通常、製剤の全重量を基準として、約０．０５重量％から約９５重量％である。たとえば、活性剤の量は、約０．０５重量％から約５０重量％、または約０．１重量％から約２５重量％であってもよい。または、製剤中の活性剤の量は、所望の用量を達成するように、計量されてもよい。
【００９１】
主題の化合物を含む製剤は、貯蔵寿命を増加させるために、任意の保存剤と共に、単位剤形でまたは複数回投与用容器で提供されてもよい。
【００９２】
本開示の組成物は、いずれかの適切な方法によって患者に投与することができる。一般に、投与の組織的方法および局所的方法を共に許容することができる。投与方法の選択が、治療される症状、投与回数、用量レベル、ならびに患者の要望および要求などの多くの要因によって、影響を受けることが、当業者に明らかである。たとえば、特定の方法は、高用量の活性剤の迅速な送達によく適していると考えられる。一方、他の方法は、活性剤の遅く安定した送達によく適していると考えられる。本開示の化合物の送達に適した投与方法の例には、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）吸収および膜貫通吸収（消化管および呼吸器官を介する送達を含む）が含まれる。これらの方法による送達に適した製剤は、当該分野において周知である。
【００９３】
たとえば、本開示の化合物を含む製剤は、急速静注および／または持続注入を用いて、静脈内注射、皮下注射、腹腔内注射、または筋肉内注射などによって、非経口的に投与されてもよい。一般に、非経口投与は、液体製剤を使用する。
【００９４】
また、組成物は、経口および直腸を含む消化管を介して投与することもできる。消化管を介する投与に適切な製剤の例には、錠剤、カプセル剤、トローチ、チューインガム、水溶液、および坐剤が含まれる。
【００９５】
また、製剤は、経粘膜投与によって投与することもできる。経粘膜送達には、経口（口腔内および舌下を含む）、鼻、膣および直腸粘膜を介する送達が含まれる。経粘膜送達に適した製剤は、当該分野において周知であり、当該製剤には、錠剤、チューインガム、口内洗浄液、ロゼンジ剤、坐剤、ゲル、クリーム、液体、およびペーストが含まれる。
【００９６】
また、製剤は、経皮的に投与することもできる。経皮的送達は、たとえば、局所塗布クリーム、液体、ペースト、ゲルなどと共に、経皮「パッチ」と呼ばれることが多いものを使用して行うことができる。
【００９７】
また、製剤は、呼吸器官を介して投与することもできる。肺送達は、エアゾール、乾燥粉末、液体製剤などを使用して、経口吸入または鼻腔吸入によって行うことができる。エアゾール吸入器および模倣たばこ（ｉｍｉｔａｔｉｏｎ  ｃｉｇａｒｅｔｔｅ）は、肺剤形の例である。
【００９８】
液体製剤には、溶液、懸濁剤、およびエマルションが含まれる。たとえば、溶液は、活性剤の水溶液であってもよく、溶液には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのうちの１以上が含まれていてもよい。水性懸濁剤は、天然ゴムもしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤などの粘着性材料により、水中で微粉化された活性剤を分散させることによって、製造することができる。また、使用直前に変換されるように意図された固体形態の製剤も液体形態に含まれる。
【００９９】
錠剤およびロゼンジ剤は、たとえば、圧縮ラクトース、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントゴムなどの香味基剤と、有効量の活性剤とを含んでいてもよい。トローチは、一般に、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性剤を含む。
【０１００】
表皮への局所投与において、本開示による化合物は、軟膏、クリームもしくはローション、または経皮パッチとして製剤することができる。軟膏およびクリームは、たとえば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤の添加によって、水性基剤もしくは油状基剤と製剤されてもよい。ローションは、水性基剤または油状基剤と製剤され、一般に、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤を更に含む。
【０１０１】
経皮パッチは、通常、（１）種々のプラスチックまたは樹脂（たとえば、アルミニウム処理ポリエステル、またはポリエステル単独、または他の不浸透性膜）のいずれかからなり得る、不浸透性背面層、ならびに、（２）リザーバ層（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ  ｌａｙｅｒ）（たとえば、鉱油、ポリイソブチレン、およびＵＳＰヒドロキシメチルセルロースによってゲル化されたアルコールと併用する本開示の化合物）を含む。別の例として、リザーバ層は、リザーバ層から皮膚表面に活性剤を拡散する樹脂状架橋剤と共に、アクリル樹脂系高分子接着剤とを含んでいてもよい。また、経皮パッチは、リザーバと皮膚との間に配設された微孔質ポリプロピレンなどの送達速度制御膜を有していてもよい。さらに、エチレン−酢酸ビニル共重合体、および他の微孔質膜も使用することもできる。通常、活性剤と組み合わせて、鉱油およびポリイソブチレンなどの接着剤製剤を含む粘着剤層が提供される。
【０１０２】
他の一般的な経皮パッチは、（１）積層ポリエステルフィルムを含む外側層、（２）速度制御接着剤、構造的不織布材料（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｎｏｎ−ｗｏｖｅｎ  ｍａｔｅｒｉａｌ）、および活性剤を含む中央層、ならびに、（３）使用前に除去される使い捨てライナーの３層を具備し得る。また、経皮送達システムは、皮膚の浸透を促進するための、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの高脂質可溶性担体化合物の導入にも関与し得る。他の担体化合物には、ラノリンおよびグリセリンが含まれる。
【０１０３】
直腸坐剤または膣坐剤は、たとえば、グリセリン、グリセロールモノパルミタート、グリセロール、モノステアラート、水素化バーム核油、および脂肪酸と共に、活性剤を含む。坐剤製剤の別の例には、有効量の活性剤と共に、アスコルビルパルミタート、二酸化ケイ素、白蝋、およびカカオバターが含まれる。
【０１０４】
スプレー式点鼻製剤は、生理的食塩水または他の薬学的に適切な液体担体中に、活性剤の溶液を含んでいてもよい。また、スプレー式点鼻圧縮ポンプも、当該分野において周知であり、所定用量の溶液を送達するために較正することができる。
【０１０５】
経肺投与に適したエアゾール製剤には、たとえば、適切なプロペラントと共に、活性剤が加圧パックに提供される、製剤が含まれる。適切なプロペラントには、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタンなどのクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、二酸化炭素、または他の適切なガスが含まれる。また、エアゾールは、レシチンなどの界面活性剤を更に含んでいてもよい。薬の用量は、計量バルブを設けることによって制御することができる。
【０１０６】
経肺投与に適した乾燥粉末には、たとえば、ラクトース、澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの澱粉誘導体、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中に、化合物の粉末混合物が含まれる。粉末担体は、鼻腔中にゲルを形成することが都合良い。乾燥粉末製剤の単位調剤は、たとえばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、または、粉末を吸入器によって投与することができるブリスターパックの形態であってもよい。
【０１０７】
前述の成分に加えて、場合によっては（たとえば、特定の組成物、投与方法に応じて）、種々の添加剤（たとえば、ドラッグデリバリー、貯蔵寿命、患者承認などを改善する成分）のうちのいずれかを導入する必要があるか、またはこれを導入することが望ましいと考えられる。適切な添加剤には、酸、抗酸化剤、抗菌剤、緩衝剤、着色剤、結晶成長阻害剤、消泡剤、希釈剤、エモリエント剤、充填剤、着香料、ゲル化剤、香料、滑沢剤、プロペラント、増粘剤、塩、溶媒、界面活性剤、他の化学安定剤、またはこれらの混合物が含まれる。たとえば、これらの添加剤の例は、Ｍ．ＡｓｈおよびＩ．Ａｓｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ：Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，１９９５）に見出すことができ、その内容は、引用により本明細書中に組み込まれる。
【０１０８】
一部の実施態様において、主題の化合物は、１以上の添加剤を含む組成物の形態で投与される。
【０１０９】
適切な用量およびレジメスケジュールは、本開示に基づいて、および当業者に一般に利用可能な情報に基づいて、明らかである。投与は、週、月または年間を通じて行うことができる。一部の実施態様において、制御された低レベル用量が、長期間提供されるが、一部の実施態様において、高いレベル用量が、短期間投与される。また、高用量の頻繁でない投与または１回の投与を含む、他の用量レジメも、本開示の範囲内である。
【０１１０】
本開示の化合物を含む製剤中の活性剤の量は、活性剤の具体的な用量（すなわち、患者の単位重量当たりの活性剤の単位重量）を達成するように算出することができる。さらに、治療レジメンは、所定の組織レベルの活性剤を維持するように作成することができる。たとえば、製剤および治療レジメンは、成人において約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の活性剤の量を提供するように作成、製造されてもよい。更なる例として、活性剤の量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。当業者であれば、投与方法および投与回数、患者の物理的特性を含む種々の要因に応じて、用量を変更できることを認識する。
【０１１１】
主題の化合物は、たとえば、少なくとも５０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８５％によって、または少なくとも９５％、または少なくとも９８％、１以上のリポキシゲナーゼを阻害することができる。一部の実施態様において、化合物は、選択的阻害剤であり、酵素のＬＯＸファミリーのサブセクションの阻害剤である。たとえば、化合物（１）は、１２−ＬＯＸに対して選択的であり、かつ、他のＬＯＸ（すなわち、５−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸ）の活性に顕著に影響を与えず、更に、シクロオキシゲナーゼ（すなわち、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）の活性にも顕著に影響を与えない、阻害剤である。
【０１１２】
一部の実施態様において、化合物は、アミロイドベータ（Ａβ）の形成を阻害する。たとえば、主題の化合物の投与後のＡβの形成を、少なくとも５０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８５％、または少なくとも９５％、または少なくとも９８％、低減することができる。
【０１１３】
主題の化合物は、細菌もしくはウイルス感染、癌またはエストロゲン依存性疾患以外の疾患病原性リポキシゲナーゼ活性に関連する疾患、特に、喘息、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、遺伝性魚鱗癬、皮膚炎、腎炎、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患などの急性および慢性炎症性疾患、神経変性疾患（加齢性神経変性、アミロイドベータ（Ａβ）関連疾患、アルツハイマー病、乏血性障害、クロイツフェルト・ヤコブ病／プリオンペプチド毒性、ＡＬＳ、認知症、およびパーキンソン病など）を治療する療法に有用である。
【０１１４】
たとえば、方法は、必要のある患者（たとえば、アルツハイマー病などの神経変性疾患に罹患している患者、またはかかる症状の危険性がある患者、またはかかる症状の徴候を示す患者など）に、主題の化合物を投与することを含んでいてもよい。一部の実施態様において、主題の化合物は、主題の疾患に関連した徴候の重症度を低下させるかまたは除去する方法に使用される。たとえば、方法は、神経系細胞もしくは神経系に位置する細胞を接触させること、または神経系に関連する組織を接触させることを含んでいてもよく、また、かかる接触は、次に示す１以上を生じる。すなわち、更なる神経変性の阻害、異常細胞の増殖および発達の阻害、神経系における非細胞対象物の増殖の阻害、神経炎症の低減、神経変性疾患に関連する徴候の重症度の低減などである。
【０１１５】
一部の実施態様において、主題の化合物は、主題の疾患を治療するのに有効な組成物を調製するのに使用される。本明細書に詳述するように、組成物は、１以上の活性剤と、１以上の医薬として許容し得る添加剤とを含んでいてもよい。さらに、組成物は、いずれかの適切な剤形に製剤されてもよい。
【０１１６】
一部の実施態様において、主題の疾患の治療は、主題の化合物を含む製剤を投与することを含む。本明細書に詳述するように、かかる製剤には、多くの添加剤および／または付加的な活性剤のうちのいずれかが含まれていてもよく、また、かかる製剤は、いずれかの種々の剤形に調製されてもよい。一部の実施態様において、化合物を使用する主題の疾患の治療は、ヒトが、病原性リポキシゲナーゼ活性に関連する主題の疾患に罹患していることを決定することを含む。かかる決定は、血液検査およびイメージング試験を含む、特定の症状に適切ないずれかの手段によって行うことができる。
【０１１７】
一部の実施態様において、方法は、主題の化合物による治療前に、主題の化合物による治療後に、治療前と治療後の両方において、患者にリポキシゲナーゼ活性（５−ＬＯＸ、１２−ＬＯＸ、もしくは１５−ＬＯＸ、またはこれらの組合せなど）を測定することを含む。一部の実施態様において、方法は、患者におけるリポキシゲナーゼ代謝産物のレベル測定することを含む。代謝産物の例は１２（Ｓ）−ＨＥＴＥである。これらの方法において、酵素活性の測定または代謝産物レベルの測定は、体液（たとえば、血液、尿など）などのヒト由来のいずれかの適切な試料を使用して、行うことができる。
【０１１８】
本明細書に言及する特許、特許出願、および刊行物はすべて、引用によりこれらの全体が本明細書中に組み込まれる。ただし、明確な定義を含む、特許、特許出願、または刊行物が、引用により組み込まれる場合、本出願の残りの文書（特に、本出願の特許請求の範囲）に見出されおよび見出されない、これらの明確な定義は、組み込まれる特許、特許出願、または刊行物に適用されると理解される。
【０１１９】
本発明を、好ましい具体的な実施態様と共に説明しているが、前述の説明、およびこれに続く実施例は、例示的なものであり、本発明の範囲を限定しないものとすることが理解される。種々の変更が行われてもよく、本発明の範囲から逸脱することなく、等価物が置換されていてもよく、更に、他の態様、利点および改良が、本発明に属する当業者に明らかであることが当業者によって理解される。
【実施例】
【０１２０】
実施例１
【０１２１】
【化６】
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化合物（１）は、アラキドン酸の１２−ＬＯＸ媒介代謝によって、ＡｋｔおよびＥＲＫ活性化を阻害することが分かった。
【０１２２】
化合物（１）は、マウスにおいてグルコース代謝に対して悪影響を有しないことが分かった。ＰＩ３ＫまたはＡｋｔの直接の阻害剤と異なり、化合物（１）は、抗腫瘍活性に必要とされる用量の１０倍を超える用量の５００ｍｇ／ｋｇ／日の化合物（１）による１４日の経口処置後、空腹時血糖値または体重に対して悪影響を有しない。
【０１２３】
Ａｋｔ（１、２および３）、ＰＩ３Ｋ、ならびにＰＤＫｌを含むキナーゼ標的の広い選択のスクリーニングでは、化合物（１）がキナーゼ阻害剤ではないことを示した。５−ＬＯＸ、１２−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸを含む、４１の酵素標的の広い選択のスクリーニングにおいて、化合物（１）は、１２−リポキシゲナーゼ酵素活性を選択的に阻害する。
【０１２４】
ヒト１２−ＬＯＸの活性に対する化合物の影響を、ヒト血小板中のアラキドン酸からのキシレノールオレンジの第二鉄の酸化を測定することによって定量化し、化合物（１）（１０μＭ）は、細胞系アッセイにおいて、１２−ＬＯＸ酵素活性を阻害することが見出された。
【０１２５】
４５のキナーゼおよび３７の酵素のパネルのスクリーニングでは、化合物（１）が、細胞系酵素アッセイにおいて、１０μΜのＩＣ５０と共に、ヒト１２−ＬＯＸを選択的に阻害することを示した。
【０１２６】
実施例２：活性ビスインドール化合物
リポキシゲナーゼのパネルに対する阻害活性が、細胞系アッセイにおいて実証され、本発明者は、たとえば、５−ＬＯＸについては、ヒト５−ＬＯＸの蛍光系酵素アッセイを用い（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３６４：２０４）、また、１２−ＬＯＸについては、比色法を用いて血小板１２−ＬＯＸ活性を決定した（Ａｎａｌ，ｂｉｏｃｈｅｍ．，２３１：３５４）。表３は、５−ＬＯＸ、１２−ＬＯＸ、および１５−ＬＯＸにおける例示的な主題のビスインドール化合物の結果を提供する。
【０１２７】
分泌されたＡβ４０およびＡβ４２に対して感度が高く、これらの選択的な検出が可能なニューロン細胞系スクリーニングアッセイを確立した。マウスｎｅｕｒｏ−２Ａ神経芽腫（Ｎ２Ａ）細胞を、ｐＳＶ２ｎｅｏ選択プラスミド、および初期発症ＡＤをもたらすことが知られているＫ６７０Ｎ／Ｍ６７１Ｌスウェーデン突然変異（ＡＰＰｓｗｅ）を保有するヒトＡＰＰ遺伝子によってコトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を、Ｇ４１８含有培地で選択し、単一のコロニーのＡＰＰｓｗｅの発現を分析した。生じた安定細胞系、Ｎ２Ａ−ＡＰＰｓｗｅは、ヒトＡＰＰｓｗｅ遺伝子からのＡβ形成を改変する阻害剤をスクリーニングするためのプラットフォームを提供する。培地中の分泌されたＡβ４０およびＡβ４２のレベルを、ＥＬＩＳＡキットによって定量化することができる。表４は、Ｎ２Ａ−ＡＰＰｓｗｅ細胞における２４時間の処理後の、５μΜのアミロイドベータ（Ａｂｅｔａ）形成における例示的な主題のビスインドール化合物の結果を提供する。
【０１２８】
【表１】
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【０１２９】
【表２】
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【０１３０】
【表３】
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