(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１】
0005914667.tif 000297
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｙは、存在しないか、Ｏ、ＳまたはＮＲ８であり、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）によって場合により置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ２中のＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは、１つまたは複数のＲ１３基によって置換されていてもよく、さらに、Ｒ２中のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、または
Ｒ１およびＲ２は、組み合わさってＣ５〜Ｃ７シクロアルキル環または５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、ここで、前記Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル環および前記５〜７員のヘテロシクロアルキル環は、１つまたは複数のＲ１３基によって置換されていてもよく、
環Ａは、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ６は、−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ＝ＣＨ２であり、
環Ａ上のＲ６の結合点が窒素原子である場合、Ｚは存在せず、環Ａ上のＲ６の結合点が炭素原子である場合、Ｚは−ＮＲ１７−であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは４〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって場合により置換されていてもよく、さらに前記４〜６員のヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルによって場合により置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれＣ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合した窒素と一緒になって、組み合わさって４〜７員環を形成してもよく、ここで、前記４〜７員環は、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、
各Ｒ１４は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍは、０、１または２である］、または
薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
ＸがＣＲ７である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
ＹがＯである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ７が、水素、ハロゲン、シアノまたは４〜６員のヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ７がハロゲンである、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項６】
ハロゲンが塩素である、請求項５に記載の化合物または塩。
【請求項７】
ｍが０である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項８】
ｍが１である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ２がメチルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
式（ＩＩＩｂ）：
【化２】
0005914667.tif 000298
を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、シクロプロピル、−（ＣＨ２）−ＯＣＨ３または−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルである、請求項１３に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ５およびＲ５ａが存在しない、請求項１３に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ５ａが存在しない、請求項１３に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１から１６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、哺乳動物における異常な細胞成長を治療するための医薬組成物。
【請求項１９】
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−メトキシピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［３−（｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；および
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２０】
【化３】
0005914667.tif 000299
である化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２１】
【化４】
0005914667.tif 000300
である化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物におけるがん等の異常な細胞成長の治療において有用な、新規ピロロピリミジンおよびプリン誘導体に関する。本発明は、前記化合物を含有する医薬組成物、ならびに哺乳動物における異常な細胞成長の治療において前記化合物および組成物を使用する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
肺がんは、世界的にがんによる死亡の主な原因であり、毎年推定１２０万の新たな症例が診断されている。肺がんの最も一般的な形態である肺線癌において、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）において変異を有する患者は、全人口の１０〜３０％の間を構成する。エルロチニブまたはゲフィチニブ等のＥＧＦＲ阻害剤が最も有効となり得るのは、この区分の患者である（Ｐａｅｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４；Ｌｙｎｃｈら、ＮＥＪＭ  ２００４；Ｐａｏら、ＰＮＡＳ  ２００４）。これらの阻害剤への良好な応答に関連する最も一般的な変異は、エクソン１９内の欠失（例えばＥ７４０−Ａ７５０）および活性化ループにおける点変異（エクソン２１、特にＬ８５８Ｒ）である。程度は低いがこれまでに同定されている追加の体細胞変異は、エクソン２０内の点変異：Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８６１および小挿入を包含する（Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕら、ＪＮＣＩ  ２００５；Ｆｕｋｕｏｋａら、ＪＣＯ  ２００３；Ｋｒｉｓら、ＪＡＭＡ  ２００３およびＳｈｅｐｈｅｒｄら、ＮＥＪＭ  ２００４）。
【０００３】
これらの作用物質はＥＧＦＲ変異体部分母集団の有効な治療となり得るが、最初応答する患者の大多数は耐性を生じる。患者のおよそ５０％において観察される耐性の一次機構は、ゲートキーパートレオニン残基において発生する第二の変異（Ｔ７９０Ｍ）によるものである（Ｋｏｓａｋａら、ＣＣＲ  ２００６；Ｂａｌａｋら、ＣＣＲ  ２００６およびＥｎｇｅｌｍａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００７）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
故に、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍを阻害する化合物が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
後述する実施形態のそれぞれを、それが組み合わせられる実施形態と矛盾しない、本明細書において記述されている任意の他の実施形態と組み合わせてよい。さらに、本明細書において記述されている実施形態のそれぞれは、その範囲内に、本明細書において記述されている化合物の薬学的に許容できる塩を想定している。したがって、語句「または薬学的に許容できるその塩」は、本明細書において記述されているすべての化合物の記述に内在する。
【０００６】
本明細書において記述されているいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【０００７】
【化１】
0005914667.tif 000002
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｙは、存在しないか、Ｏ、ＳまたはＮＲ８であり、
Ｑ、Ｔ、ＶおよびＷは、それぞれ独立に、ＣまたはＮであり、但し、Ｑ、Ｔ、ＶおよびＷの少なくとも２つはＮであり、かつＱ、Ｔ、ＶおよびＷの少なくとも１つはＣであり、また、ＱおよびＴがＮである場合、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは存在せず、さらに、ＴおよびＶがＮである場合、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは存在せず、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立に、存在しないか、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）によって場合により置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、存在しないか、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ２およびＲ３中のＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは、それぞれ独立に、１つまたは複数のＲ１３基によって置換されていてもよく、さらに、Ｒ２およびＲ３中のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび３〜７員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、または
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、組み合わさってＣ５〜Ｃ７シクロアルキル環または５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、ここで、前記Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル環および前記５〜７員のヘテロシクロアルキル環は、それぞれ独立に、１つまたは複数のＲ１３基によって置換されていてもよく、
環Ａは、存在しないか、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ６は、
【０００８】
【化２】
0005914667.tif 000003
であり、
環Ａ上のＲ６の結合点が窒素原子である場合、Ｚは存在せず、環Ａが存在しない場合、または環Ａ上のＲ６の結合点が炭素原子である場合、Ｚは−ＮＲ１７−であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは４〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって場合により置換されていてもよく、さらに前記４〜６員のヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルによって場合により置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれＣ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合した窒素と一緒になって、組み合わさって４〜７員環を形成してもよく、ここで、前記４〜７員環は、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、
各Ｒ１４は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６の１つのＣ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）によって置換されていてもよく、
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、但し、環Ａが存在しない場合、ｍは２である］、または
薬学的に許容できるその塩に関する。
【０００９】
いくつかの実施形態は、ＸがＣＲ７である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１０】
より多くの実施形態は、ＹがＯである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１１】
いくつかの実施形態は、ＹがＮＲ８である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１２】
さらなる実施形態は、ＸがＣＲ７であり、かつＹがＯである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１３】
いくつかの実施形態は、Ｒ７が、水素、ハロゲン、シアノまたは４〜６員のヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１４】
追加の実施形態は、Ｒ７が、水素、ハロゲンまたはシアノである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１５】
いくつかの実施形態は、Ｒ７が水素である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１６】
いくつかの実施形態は、Ｒ７がハロゲンであり、さらに前記ハロゲンがフッ素である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１７】
より多くの実施形態は、Ｒ７がハロゲンであり、さらに前記ハロゲンが塩素である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１８】
さらなる実施形態は、Ｒ７がシアノである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１９】
さらなる実施形態は、Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい４〜６員のヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２０】
追加の実施形態は、ｍが０である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２１】
追加の実施形態は、ｍが１である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２２】
いくつかの実施形態は、Ｑ、ＴおよびＶがＮである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２３】
追加の実施形態は、Ｑ、ＶおよびＷがＮである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２４】
さらなる実施形態は、ＱおよびＴがＮである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２５】
より多くの実施形態は、ＴおよびＶがＮである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２６】
いくつかの実施形態は、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ハロゲンまたはヒドロキシによって場合により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２７】
さらなる実施形態は、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２８】
いくつかの実施形態は、Ｒ１がメチルまたはエチルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２９】
いくつかの実施形態は、Ｒ１がメチルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３０】
いくつかの実施形態は、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルコキシである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３１】
いくつかの実施形態は、Ｒ１が−ＣＨ２Ｆまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３２】
より多くの実施形態は、Ｒ２が存在しない、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３３】
より多くの実施形態は、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３４】
さらなる実施形態は、Ｒ２がメチルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３５】
いくつかの実施形態は、Ｒ２がエチルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３６】
追加の実施形態は、Ｒ２が、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、さらに、前記３〜７員のヘテロシクロアルキルはＣ１〜Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３７】
さらなる実施形態は、Ｒ２が、−Ｎ（ＣＨ３）２またはモルホリノによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、さらに、前記モルホリノはメチルによって置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３８】
いくつかの実施形態は、Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３９】
いくつかの実施形態は、Ｒ２がテトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４０】
より多くの実施形態は、Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいピロリジンである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４１】
より多くの実施形態は、Ｒ２が、メチルによって置換されていてもよいピロリジンである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４２】
追加の実施形態は、Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、さらに、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）によって置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４３】
いくつかの実施形態は、Ｒ３が存在しない、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４４】
いくつかの実施形態は、Ｒ３がメチルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４５】
さらなる実施形態は、Ｒ４が水素である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４６】
いくつかの実施形態は、Ｒ４がＣ１〜Ｃ３アルキルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４７】
さらなる実施形態は、Ｒ４がメチルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４８】
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４９】
追加の実施形態は、Ｒ１３が、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５０】
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよく、かつＲ１３が、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５１】
いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）：
【００５２】
【化３】
0005914667.tif 000004
［式中、
Ｇは、ＣＨまたはＮであり、
ｐは、１または２である］
を有する、式（Ｉ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【００５３】
いくつかの実施形態は、ＧがＣＨである、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５４】
いくつかの実施形態は、ＧがＮである、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５５】
さらなる実施形態は、ｐが１である、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５６】
より多くの実施形態は、ｐが２である、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５７】
追加の実施形態は、ＧがＣＨであり、かつｐが１である、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５８】
追加の実施形態は、ＧがＮであり、かつｐが２である、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５９】
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないかまたはメチルである、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６０】
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたは４〜６員のヘテロアリールである、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６１】
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６２】
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６３】
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６４】
いくつかの実施形態は、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６５】
いくつかの実施形態は、式（Ｉｂ）：
【００６６】
【化４】
0005914667.tif 000005
を有する、ｍが１である、式（Ｉ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【００６７】
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである、式（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６８】
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたは４〜６員のヘテロアリールである、式（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６９】
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、シクロプロピル、−（ＣＨ２）−ＯＣＨ３または−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルである、式（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００７０】
さらなる実施形態は、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、式（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００７１】
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが存在しない、式（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００７２】
追加の実施形態は、Ｒ５ａが存在しない、式（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００７３】
いくつかの実施形態は、式（Ｉｃ）：
【００７４】
【化５】
0005914667.tif 000006
［式中、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立に、存在しないか、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである］
を有する、ｍが０である、式（Ｉ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【００７５】
いくつかの実施形態は、Ｒ５がメチルである、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００７６】
より多くの実施形態は、Ｒ５ａがメチルである、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００７７】
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが存在しない、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００７８】
追加の実施形態は、Ｒ５ａが存在しない、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００７９】
追加の実施形態は、Ｒ１７が水素である、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００８０】
さらなる実施形態は、Ｒ１７がメチルである、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００８１】
いくつかの実施形態は、式（Ｉｄ）：
【００８２】
【化６】
0005914667.tif 000007
を有する、ｍが０である、式（Ｉ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【００８３】
追加の実施形態は、Ｒ５がフッ素である、式（Ｉｄ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００８４】
さらなる実施形態は、Ｒ６が
【００８５】
【化７】
0005914667.tif 000008
である、式（Ｉｄ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００８６】
いくつかの実施形態は、式（Ｉｅ）：
【００８７】
【化８】
0005914667.tif 000009
を有する、ｍが０である、式（Ｉ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【００８８】
いくつかの実施形態は、Ｒ５がフッ素である、式（Ｉｅ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００８９】
いくつかの実施形態は、式（Ｉｆ）：
【００９０】
【化９】
0005914667.tif 000010
［式中、
Ｊは、ＣＨ２、ＮＲ１８またはＯであり、但し、ＪがＮＲ１８またはＯである場合、ｍは０ではなく、
Ｒ１８は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである］
を有する式（Ｉ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【００９１】
さらなる実施形態は、Ｒ６が
【００９２】
【化１０】
0005914667.tif 000011
である、式（Ｉｆ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００９３】
いくつかの実施形態は、式（Ｉｇ）：
【００９４】
【化１１】
0005914667.tif 000012
［式中、
ｇは、０、１または２であり、
ｈは、０、１または２であり、
ｉは、１または２であり、
ｊは、０、１または２である］
を有する、Ｙが存在せず、かつｍが０である、式（Ｉ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【００９５】
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって置換されていてもよい、式（Ｉｇ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００９６】
いくつかの実施形態は、Ｒ６が
【００９７】
【化１２】
0005914667.tif 000013
である、式（Ｉｇ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００９８】
いくつかの実施形態は、式（Ｉｈ）：
【００９９】
【化１３】
0005914667.tif 000014
［式中、
各Ｊは、独立に、ＣＨまたはＮであり、但し、少なくとも１つのＪはＣＨであり、さらに、１つ以下のＪはＮであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、１、２、３または４である］
を有する、Ｙが存在せず、かつｍが０である、式（Ｉ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０１００】
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって置換されていてもよい、式（Ｉｈ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１０１】
追加の実施形態は、式（Ｉｉ）：
【０１０２】
【化１４】
0005914667.tif 000015
［式中、
環Ｂは、３〜６員の単環式シクロアルキルまたは３〜６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、
ｘは、０、１、２または３であり、
ｙは、０または１である］
を有する、Ｙが存在せず、かつｍが０である、式（Ｉ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０１０３】
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって置換されていてもよい、式（Ｉｉ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０１０４】
本明細書において記述されているいくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物：
【０１０５】
【化１５】
0005914667.tif 000016
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｙは、存在しないか、Ｏ、ＳまたはＮＲ８であり、
ＱおよびＶは、それぞれ独立に、ＣまたはＮであり、但し、ＱおよびＶの少なくとも１つはＮであり、さらに、ＱがＮである場合、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは存在せず、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立に、存在しないか、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）によって場合により置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、存在しないか、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ２およびＲ３中のＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは、それぞれ独立に、１つまたは複数のＲ１３基によって置換されていてもよく、さらに、Ｒ２およびＲ３中のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび３〜７員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、または
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、組み合わさってＣ５〜Ｃ７シクロアルキル環または５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、ここで、前記Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル環および前記５〜７員のヘテロシクロアルキル環は、それぞれ独立に、１つまたは複数のＲ１３基によって置換されていてもよく、
環Ａは、存在しないか、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ６は、
【０１０６】
【化１６】
0005914667.tif 000017
であり、
環Ａ上のＲ６の結合点が窒素原子である場合、Ｚは存在せず、環Ａが存在しない場合、または環Ａ上のＲ６の結合点が炭素原子である場合、Ｚは−ＮＲ１７−であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは４〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって場合により置換されていてもよく、さらに前記４〜６員のヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルによって場合により置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれＣ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合した窒素と一緒になって、組み合わさって４〜７員環を形成してもよく、ここで、前記４〜７員環は、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、
各Ｒ１４は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６の１つのＣ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）によって置換されていてもよく、
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、但し、環Ａが存在しない場合、ｍは２である］、または
薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１０７】
より多くの実施形態は、ＸがＣＲ７である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１０８】
いくつかの実施形態は、ＹがＯである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１０９】
いくつかの実施形態は、ＹがＮＲ８である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１１０】
追加の実施形態は、ＸがＣＲ７であり、かつＹがＯである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１１１】
いくつかの実施形態は、Ｒ７が、水素、ハロゲン、シアノまたは４〜６員のヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１１２】
さらなる実施形態は、Ｒ７が、水素、ハロゲンまたはシアノである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１１３】
より多くの実施形態は、Ｒ７が水素である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１１４】
いくつかの実施形態は、Ｒ７がハロゲンであり、さらに前記ハロゲンがフッ素である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１１５】
いくつかの実施形態は、Ｒ７がハロゲンであり、さらに前記ハロゲンが塩素である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１１６】
さらなる実施形態は、Ｒ７がシアノである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１１７】
さらなる実施形態は、Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい４〜６員のヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１１８】
追加の実施形態は、ｍが０である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１１９】
より多くの実施形態は、ｍが１である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１２０】
より多くの実施形態は、ＱおよびＶがＮである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１２１】
いくつかの実施形態は、ＱがＮである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１２２】
いくつかの実施形態は、ＶがＮである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１２３】
いくつかの実施形態は、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ハロゲンまたはヒドロキシによって場合により置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１２４】
より多くの実施形態は、Ｒ１が水素である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１２５】
より多くの実施形態は、Ｒ１がメチルまたはエチルである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１２６】
より多くの実施形態は、Ｒ１がメチルである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１２７】
いくつかの実施形態は、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１２８】
さらなる実施形態は、Ｒ１が−ＣＨ２Ｆまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１２９】
より多くの実施形態は、Ｒ２が存在しない、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１３０】
追加の実施形態は、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１３１】
より多くの実施形態は、Ｒ２がメチルである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１３２】
より多くの実施形態は、Ｒ２がエチルである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１３３】
追加の実施形態は、Ｒ２が、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、さらに、前記３〜７員のヘテロシクロアルキルはＣ１〜Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１３４】
いくつかの実施形態は、Ｒ２が、−Ｎ（ＣＨ３）２またはモルホリノによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、さらに、前記モルホリノはメチルによって置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１３５】
いくつかの実施形態は、Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１３６】
いくつかの実施形態は、Ｒ２がテトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１３７】
より多くの実施形態は、Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいピロリジンである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１３８】
より多くの実施形態は、Ｒ２が、メチルによって置換されていてもよいピロリジンである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１３９】
追加の実施形態は、Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、さらに、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）によって置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１４０】
より多くの実施形態は、Ｒ３が存在しない、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１４１】
より多くの実施形態は、Ｒ３がメチルである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１４２】
いくつかの実施形態は、Ｒ４が水素である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１４３】
さらなる実施形態は、Ｒ４がＣ１〜Ｃ３アルキルである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１４４】
より多くの実施形態は、Ｒ４がメチルである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１４５】
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１４６】
追加の実施形態は、Ｒ１３が、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１４７】
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよく、かつＲ１３が、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１４８】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）：
【０１４９】
【化１７】
0005914667.tif 000018
［式中、
Ｇは、ＣＨまたはＮであり、
ｐは、１または２である］
を有する、式（ＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０１５０】
いくつかの実施形態は、ＧがＣＨである、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１５１】
いくつかの実施形態は、ＧがＮである、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１５２】
より多くの実施形態は、ｐが１である、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１５３】
より多くの実施形態は、ｐが２である、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１５４】
さらなる実施形態は、ＧがＣＨであり、かつｐが１である、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１５５】
追加の実施形態は、ＧがＮであり、かつｐが２である、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１５６】
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないかまたはメチルである、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１５７】
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたは４〜６員のヘテロアリールである、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１５８】
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１５９】
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１６０】
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１６１】
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルまたは−（ＣＨ２）−ＯＣＨ３である、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１６２】
さらなる実施形態は、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１６３】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）：
【０１６４】
【化１８】
0005914667.tif 000019
を有する、ｍが１である、式（ＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０１６５】
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである、式（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１６６】
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、シクロプロピル、−（ＣＨ２）−ＯＣＨ３または−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルである、式（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１６７】
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたは４〜６員のヘテロアリールである、式（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１６８】
さらなる実施形態は、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、式（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１６９】
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが存在しない、式（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１７０】
より多くの実施形態は、Ｒ５が存在しない、式（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１７１】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）：
【０１７２】
【化１９】
0005914667.tif 000020
［式中、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立に、存在しないか、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである］
を有する、ｍが０である、式（ＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０１７３】
いくつかの実施形態は、Ｒ５がメチルである、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１７４】
いくつかの実施形態は、Ｒ５ａがメチルである、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１７５】
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが存在しない、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１７６】
より多くの実施形態は、Ｒ５が存在しない、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１７７】
より多くの実施形態は、Ｒ１７が水素である、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１７８】
さらなる実施形態は、Ｒ１７がメチルである、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１７９】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）：
【０１８０】
【化２０】
0005914667.tif 000021
を有する、ｍが０である、式（ＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０１８１】
追加の実施形態は、Ｒ５がフッ素である、式（ＩＩｄ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１８２】
さらなる実施形態は、Ｒ６が
【０１８３】
【化２１】
0005914667.tif 000022
である、式（ＩＩｄ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１８４】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）：
【０１８５】
【化２２】
0005914667.tif 000023
を有する、ｍが０である、式（ＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０１８６】
いくつかの実施形態は、Ｒ５がフッ素である、式（ＩＩｅ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１８７】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｆ）：
【０１８８】
【化２３】
0005914667.tif 000024
［式中、
Ｊは、ＣＨ２、ＮＲ１８またはＯであり、但し、ＪがＮＲ１８またはＯである場合、ｍは０ではなく、
Ｒ１８は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである］
を有する、式（ＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０１８９】
いくつかの実施形態は、Ｒ６が
【０１９０】
【化２４】
0005914667.tif 000025
である、式（ＩＩｆ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１９１】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｇ）：
【０１９２】
【化２５】
0005914667.tif 000026
［式中、
ｇは、０、１または２であり、
ｈは、０、１または２であり、
ｉは、１または２であり、
ｊは、０、１または２である］
を有する、Ｙが存在せず、かつｍが０である、式（ＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０１９３】
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって置換されていてもよい、式（ＩＩｇ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１９４】
より多くの実施形態は、Ｒ６が
【０１９５】
【化２６】
0005914667.tif 000027
である、式（ＩＩｇ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１９６】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｈ）：
【０１９７】
【化２７】
0005914667.tif 000028
［式中、
各Ｊは、独立に、ＣＨまたはＮであり、但し、少なくとも１つのＪはＣＨであり、さらに、１つ以下のＪはＮであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、１、２、３または４である］
を有する、Ｙが存在せず、かつｍが０である、式（ＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０１９８】
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって置換されていてもよい、式（ＩＩｈ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１９９】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｉ）：
【０２００】
【化２８】
0005914667.tif 000029
［式中、
環Ｂは、３〜６員の単環式シクロアルキルまたは３〜６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、
ｘは、０、１、２または３であり、
ｙは、０または１である］
を有する、Ｙが存在せず、かつｍが０である、式（ＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０２０１】
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって置換されていてもよい、式（ＩＩｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２０２】
本明細書において記述されているいくつかの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【０２０３】
【化２９】
0005914667.tif 000030
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｙは、存在しないか、Ｏ、ＳまたはＮＲ８であり、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）によって場合により置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ２中のＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは、１つまたは複数のＲ１３基によって置換されていてもよく、さらに、Ｒ２中のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、または
Ｒ１およびＲ２は、組み合わさってＣ５〜Ｃ７シクロアルキル環または５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、ここで、前記Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル環および前記５〜７員のヘテロシクロアルキル環は、１つまたは複数のＲ１３基によって置換されていてもよく、
環Ａは、存在しないか、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ６は、
【０２０４】
【化３０】
0005914667.tif 000031
であり、
環Ａ上のＲ６の結合点が窒素原子である場合、Ｚは存在せず、環Ａが存在しない場合、または環Ａ上のＲ６の結合点が炭素原子である場合、Ｚは−ＮＲ１７−であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは４〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって場合により置換されていてもよく、さらに前記４〜６員のヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルによって場合により置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれＣ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合した窒素と一緒になって、組み合わさって４〜７員環を形成してもよく、ここで、前記４〜７員環は、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、
各Ｒ１４は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６の１つのＣ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）によって置換されていてもよく、
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、但し、環Ａが存在しない場合、ｍは２である］、または
薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２０５】
いくつかの実施形態は、ＸがＣＲ７である、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２０６】
いくつかの実施形態は、ＹがＯである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２０７】
より多くの実施形態は、ＹがＮＲ８である、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２０８】
さらなる実施形態は、ＸがＣＲ７であり、かつＹがＯである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２０９】
いくつかの実施形態は、Ｒ７が、水素、ハロゲン、シアノまたは４〜６員のヘテロアリールである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２１０】
追加の実施形態は、Ｒ７が、水素、ハロゲンまたはシアノである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２１１】
追加の実施形態は、Ｒ７が水素である、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２１２】
より多くの実施形態は、Ｒ７がハロゲンであり、さらに前記ハロゲンがフッ素である、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２１３】
いくつかの実施形態は、Ｒ７がハロゲンであり、さらに前記ハロゲンが塩素である、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２１４】
追加の実施形態は、Ｒ７がシアノである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２１５】
さらなる実施形態は、Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい４〜６員のヘテロアリールである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２１６】
さらなる実施形態は、ｍが０である、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２１７】
いくつかの実施形態は、ｍが１である、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２１８】
さらなる実施形態は、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ハロゲンまたはヒドロキシによって場合により置換されていてもよい、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２１９】
より多くの実施形態は、Ｒ１が水素である、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２２０】
より多くの実施形態は、Ｒ１がメチルまたはエチルである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２２１】
より多くの実施形態は、Ｒ１がメチルである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２２２】
いくつかの実施形態は、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルコキシである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２２３】
追加の実施形態は、Ｒ１が−ＣＨ２Ｆまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２２４】
いくつかの実施形態は、Ｒ２が存在しない、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２２５】
いくつかの実施形態は、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２２６】
いくつかの実施形態は、Ｒ２がメチルである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２２７】
より多くの実施形態は、Ｒ２がエチルである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２２８】
いくつかの実施形態は、Ｒ２が、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、さらに、前記３〜７員のヘテロシクロアルキルはＣ１〜Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２２９】
より多くの実施形態は、Ｒ２が、−Ｎ（ＣＨ３）２またはモルホリノによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、さらに、前記モルホリノはメチルによって置換されていてもよい、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２３０】
より多くの実施形態は、Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２３１】
追加の実施形態は、Ｒ２がテトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２３２】
追加の実施形態は、Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいピロリジンである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２３３】
さらなる実施形態は、Ｒ２が、メチルによって置換されていてもよいピロリジンである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２３４】
より多くの実施形態は、Ｒ４が水素である、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２３５】
いくつかの実施形態は、Ｒ４がＣ１〜Ｃ３アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２３６】
いくつかの実施形態は、Ｒ４がメチルである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２３７】
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよい、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２３８】
追加の実施形態は、Ｒ１３が、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよい、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２３９】
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよく、かつＲ１３が、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよい、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２４０】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩａ）：
【０２４１】
【化３１】
0005914667.tif 000032
［式中、
Ｇは、ＣＨまたはＮであり、
ｐは、１または２である］
を有する、式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０２４２】
より多くの実施形態は、ＧがＣＨである、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２４３】
より多くの実施形態は、ＧがＮである、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２４４】
いくつかの実施形態は、ｐが１である、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２４５】
いくつかの実施形態は、ｐが２である、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２４６】
追加の実施形態は、ＧがＣＨであり、かつｐが１である、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２４７】
さらなる実施形態は、ＧがＮであり、かつｐが２である、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２４８】
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないかまたはメチルである、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２４９】
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたは４〜６員のヘテロアリールである、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２５０】
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２５１】
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２５２】
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２５３】
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルまたは−（ＣＨ２）−ＯＣＨ３である、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２５４】
いくつかの実施形態は、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２５５】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩｂ）：
【０２５６】
【化３２】
0005914667.tif 000033
を有する、ｍが１である、式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０２５７】
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである、式（ＩＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２５８】
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたは４〜６員のヘテロアリールである、式（ＩＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２５９】
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、シクロプロピル、−（ＣＨ２）−ＯＣＨ３または−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルである、式（ＩＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２６０】
いくつかの実施形態は、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、式（ＩＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２６１】
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが存在しない、式（ＩＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２６２】
さらなる実施形態は、Ｒ５ａが存在しない、式（ＩＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２６３】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩｃ）：
【０２６４】
【化３３】
0005914667.tif 000034
［式中、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立に、存在しないか、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである］
を有する、ｍが０である、式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０２６５】
いくつかの実施形態は、Ｒ５がメチルである、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２６６】
より多くの実施形態は、Ｒ５ａがメチルである、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２６７】
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが存在しない、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２６８】
さらなる実施形態は、Ｒ５ａが存在しない、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２６９】
さらなる実施形態は、Ｒ１７が水素である、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２７０】
追加の実施形態は、Ｒ１７がメチルである、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２７１】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩｄ）：
【０２７２】
【化３４】
0005914667.tif 000035
を有する、ｍが０である、式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０２７３】
追加の実施形態は、Ｒ５がフッ素である、式（ＩＩＩｄ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２７４】
さらなる実施形態は、Ｒ６が
【０２７５】
【化３５】
0005914667.tif 000036
である、式（ＩＩＩｄ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２７６】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩｅ）：
【０２７７】
【化３６】
0005914667.tif 000037
を有する、ｍが０である、式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０２７８】
より多くの実施形態は、Ｒ５がフッ素である、式（ＩＩＩｅ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２７９】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩｆ）：
【０２８０】
【化３７】
0005914667.tif 000038
［式中、
Ｊは、ＣＨ２、ＮＲ１８またはＯであり、但し、ＪがＮＲ１８またはＯである場合、ｍは０ではなく、
Ｒ１８は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである］
を有する、式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０２８１】
より多くの実施形態は、Ｒ６が
【０２８２】
【化３８】
0005914667.tif 000039
である、式（ＩＩＩｆ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２８３】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩｇ）：
【０２８４】
【化３９】
0005914667.tif 000040
［式中、
ｇは、０、１または２であり、
ｈは、０、１または２であり、
ｉは、１または２であり、
ｊは、０、１または２である］
を有する、Ｙが存在せず、かつｍが０である、式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０２８５】
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって置換されていてもよい、式（ＩＩＩｇ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２８６】
いくつかの実施形態は、Ｒ６が
【０２８７】
【化４０】
0005914667.tif 000041
である、式（ＩＩＩｇ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２８８】
さらなる実施形態は、式（ＩＩＩｈ）：
【０２８９】
【化４１】
0005914667.tif 000042
［式中、
各Ｊは、独立に、ＣＨまたはＮであり、但し、少なくとも１つのＪはＣＨであり、さらに、１つ以下のＪはＮであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、１、２、３または４である］
を有する、Ｙが存在せず、かつｍが０である、式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０２９０】
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって置換されていてもよい、式（ＩＩＩｈ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２９１】
さらなる実施形態は、式（ＩＩＩｉ）：
【０２９２】
【化４２】
0005914667.tif 000043
［式中、
環Ｂは、３〜６員の単環式シクロアルキルまたは３〜６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、
ｘは、０、１、２または３であり、
ｙは、０または１である］
を有する、Ｙが存在せず、かつｍが０である、式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０２９３】
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって置換されていてもよい、式（ＩＩＩｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２９４】
本明細書において記述されているいくつかの実施形態は、式（ＩＶ）の化合物：
【０２９５】
【化４３】
0005914667.tif 000044
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｙは、存在しないか、Ｏ、ＳまたはＮＲ８であり、
Ｒ１は、存在しないか、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、存在しないか、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ２中のＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは、１つまたは複数のＲ１３基によって置換されていてもよく、さらに、Ｒ２中のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、
但し、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは存在せず、
Ｒ３は、存在しないか、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、ここで、Ｒ３中のＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは、１つまたは複数のＲ１３基によって置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、シアノまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
環Ａは、存在しないか、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ６は、
【０２９６】
【化４４】
0005914667.tif 000045
であり、
環Ａ上のＲ６の結合点が窒素原子である場合、Ｚは存在せず、環Ａが存在しない場合、または環Ａ上のＲ６の結合点が炭素原子である場合、Ｚは−ＮＲ１７−であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは４〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって場合により置換されていてもよく、さらに前記４〜６員のヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルによって場合により置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれＣ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合した窒素と一緒になって、組み合わさって４〜７員環を形成してもよく、ここで、前記４〜７員環は、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、
各Ｒ１４は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６の１つのＣ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）によって置換されていてもよく、
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、但し、環Ａが存在しない場合、ｍは２である］、または
薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２９７】
いくつかの実施形態は、ＸがＣＲ７である、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２９８】
より多くの実施形態は、ＹがＯである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２９９】
より多くの実施形態は、ＹがＮＲ８である、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３００】
さらなる実施形態は、ＸがＣＲ７であり、かつＹがＯである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３０１】
いくつかの実施形態は、Ｒ７が、水素、ハロゲン、シアノまたは４〜６員のヘテロアリールである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３０２】
さらなる実施形態は、Ｒ７が、水素、ハロゲンまたはシアノである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３０３】
より多くの実施形態は、Ｒ７が水素である、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３０４】
追加の実施形態は、Ｒ７がハロゲンであり、さらに前記ハロゲンがフッ素である、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３０５】
いくつかの実施形態は、Ｒ７がハロゲンであり、さらに前記ハロゲンが塩素である、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３０６】
より多くの実施形態は、Ｒ７がシアノである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３０７】
さらなる実施形態は、Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい４〜６員のヘテロアリールである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３０８】
いくつかの実施形態は、ｍが０である、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３０９】
さらなる実施形態は、ｍが１である、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３１０】
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよい、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３１１】
追加の実施形態は、Ｒ１３が、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよい、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３１２】
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよく、かつＲ１３が、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよい、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３１３】
いくつかの実施形態は、式（ＩＶａ）：
【０３１４】
【化４５】
0005914667.tif 000046
［式中、
Ｇは、ＣＨまたはＮであり、
ｐは、１または２である］
を有する、式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０３１５】
いくつかの実施形態は、ＧがＣＨである、式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３１６】
より多くの実施形態は、ＧがＮである、式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３１７】
より多くの実施形態は、ｐが１である、式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３１８】
追加の実施形態は、ｐが２である、式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３１９】
さらなる実施形態は、ＧがＣＨであり、かつｐが１である、式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３２０】
さらなる実施形態は、ＧがＮであり、かつｐが２である、式（ＩＶａ）の化合物に関する。
【０３２１】
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないかまたはメチルである、式（ＩＶａ）の化合物に関する。
【０３２２】
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたは４〜６員のヘテロアリールである、式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３２３】
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである、式（ＩＶａ）の化合物に関する。
【０３２４】
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである、式（ＩＶａ）の化合物に関する。
【０３２５】
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである、式（ＩＶａ）の化合物に関する。
【０３２６】
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルまたは−（ＣＨ２）−ＯＣＨ３である、式（ＩＶａ）の化合物に関する。
【０３２７】
さらなる実施形態は、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、式（ＩＶａ）の化合物に関する。
【０３２８】
いくつかの実施形態は、式（ＩＶｂ）：
【０３２９】
【化４６】
0005914667.tif 000047
を有する、ｍが１である、式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０３３０】
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである、式（ＩＶｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３３１】
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたは４〜６員のヘテロアリールである、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３３２】
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、シクロプロピル、−（ＣＨ２）−ＯＣＨ３または−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルである、式（ＩＶｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３３３】
追加の実施形態は、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、式（ＩＶｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３３４】
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが存在しない、式（ＩＶｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３３５】
追加の実施形態は、Ｒ５ａが存在しない、式（ＩＶｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３３６】
いくつかの実施形態は、式（ＩＶｃ）：
【０３３７】
【化４７】
0005914667.tif 000048
［式中、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立に、存在しないか、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである］
を有する、ｍが０である、式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０３３８】
いくつかの実施形態は、Ｒ５がメチルである、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３３９】
より多くの実施形態は、Ｒ５ａがメチルである、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３４０】
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが存在しない、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３４１】
追加の実施形態は、Ｒ５ａが存在しない、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３４２】
いくつかの実施形態は、Ｒ１７が水素である、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３４３】
さらなる実施形態は、Ｒ１７がメチルである、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３４４】
いくつかの実施形態は、式（ＩＶｄ）：
【０３４５】
【化４８】
0005914667.tif 000049
を有する、ｍが０である、式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０３４６】
追加の実施形態は、Ｒ５がフッ素である、式（ＩＶｄ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３４７】
さらなる実施形態は、Ｒ６が
【０３４８】
【化４９】
0005914667.tif 000050
である、式（ＩＶｄ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３４９】
いくつかの実施形態は、式（ＩＶｅ）：
【０３５０】
【化５０】
0005914667.tif 000051
を有する、ｍが０である、式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０３５１】
いくつかの実施形態は、Ｒ５がフッ素である、式（ＩＶｅ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３５２】
いくつかの実施形態は、式（ＩＶｆ）：
【０３５３】
【化５１】
0005914667.tif 000052
［式中、
Ｊは、ＣＨ２、ＮＲ１８またはＯであり、但し、ＪがＮＲ１８またはＯである場合、ｍは０ではなく、
Ｒ１８は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである］
を有する式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０３５４】
さらなる実施形態は、Ｒ６が
【０３５５】
【化５２】
0005914667.tif 000053
である、式（ＩＶｆ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３５６】
さらなる実施形態は、式（ＩＶｇ）：
【０３５７】
【化５３】
0005914667.tif 000054
［式中、
ｇは、０、１または２であり、
ｈは、０、１または２であり、
ｉは、１または２であり、
ｊは、０、１または２である］
を有する、Ｙが存在せず、かつｍが０である、式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０３５８】
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって置換されていてもよい、式（ＩＶｇ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３５９】
いくつかの実施形態は、Ｒ６が
【０３６０】
【化５４】
0005914667.tif 000055
である、式（ＩＶｇ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３６１】
さらなる実施形態は、式（ＩＶｈ）：
【０３６２】
【化５５】
0005914667.tif 000056
［式中、
各Ｊは、独立に、ＣＨまたはＮであり、但し、少なくとも１つのＪはＣＨであり、さらに、１つ以下のＪはＮであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、１、２、３または４である］
を有する、Ｙが存在せず、かつｍが０である、式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０３６３】
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルが、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって置換されていてもよい、式（ＩＶｈ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３６４】
さらなる実施形態は、式（ＩＶｉ）：
【０３６５】
【化５６】
0005914667.tif 000057
［式中、
環Ｂは、３〜６員の単環式シクロアルキルまたは３〜６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、
ｘは、０、１、２または３であり、
ｙは、０または１である］
を有する、Ｙが存在せず、かつｍが０である、式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
【０３６６】
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって置換されていてもよい、式（ＩＶｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０３６７】
いくつかの実施形態において、化合物は、
Ｎ−［３−（｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−メトキシピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−｛ｔｒａｎｓ−３−エチル−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛３−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］アゼチジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（２Ｒ）−２−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］モルホリン−４−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（２Ｓ）−２−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］モルホリン−４−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｎ−［３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［３−（｛２−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
１−［４−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［３−（｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
４−［（１−アクリロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
１−［４−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
４−｛［ｔｒａｎｓ−１−アクリロイル−４−シクロプロピルピロリジン−３−イル］メトキシ｝−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−｛［ｔｒａｎｓ−１−アクリロイル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｎ−｛３−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
４−｛［１−（エテニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［（２−｛［３−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−フルオロ−５−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−９Ｈ−プリン−６−ｌ］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［（ｃｉｓ）３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−クロロ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−｛（３Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−メトキシピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛２−［（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−メトキシピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−メチルシクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−メトキシピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−２−（｛１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−｛［５−クロロ−２−（｛１−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロブチル）−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
１−（２−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロペンチル］プロパ−２−エンアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］アミノ｝−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
１−［３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−クロロ−２−［（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（ｔｒａｎｓ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３ａ−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［５−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロブチル）−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
｛４−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−３−イル］メトキシ｝−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセトニトリル；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−［（３Ｒ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｓ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−クロロ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
１−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛５−クロロ−２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−２−｛［１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝−４−メトキシピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−２−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝−４−メトキシピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−２−（｛１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−２−（｛１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（３−｛［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド；
１−［３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（２−フルオロ−３−｛［２−（｛１−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−｛［２−（｛１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−メトキシピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−（２−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−メチルシクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−メチルシクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
｛４−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−３−イル］メトキシ｝−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセトニトリル；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−３−［（５−クロロ−２−｛［１−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロブチル｝−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；および
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン
から選択される、または薬学的に許容できるその塩である。
【０３６８】
追加の実施形態において、化合物は、
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−メトキシピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［３−（｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；および
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン
から選択される、または薬学的に許容できるその塩である。
【０３６９】
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。
【０３７０】
より多くの実施形態は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療する上で有効な、ある量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物の実施形態または薬学的に許容できるその塩のいずれかの組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【０３７１】
さらなる実施形態は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療する上で有効な、ある量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法に関する。
【０３７２】
追加の実施形態は、異常な細胞成長を治療する方法であって、前記異常な細胞成長ががんである方法に関する。
【０３７３】
さらなる実施形態は、がんを治療する方法であって、前記がんが、基底細胞がん、髄芽腫がん、肝臓がん、横紋筋肉腫、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部がん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマおよび下垂体腺腫、または前述のがんの１つもしくは複数の組合せからなる群から選択される方法に関する。
【０３７４】
さらなる実施形態は、肺がんを治療する方法であって、前記肺がんが非小細胞肺がんである方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０３７５】
下記の略語が本明細書において使用され得る：Ａｃ（アセチル）；ＡＰＣＩ（大気圧化学イオン化）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；Ｂｏｃ２Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）；ブレットホスパラダサイクル（クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ））；ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）；ＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＰＰＡ（ジフェニルリン酸アジド）；ｅｑ（当量）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）；ＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンまたはヘキサメチルジシロキサンとしても公知であるビス（トリメチルシリル）アミン）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ｉＰｒ（イソプロピル）；ｉＰｒＭｇＣｌ（イソプロピルマグネシウムクロリド）；ｉＰｒＯＨ（イソプロピルアルコール）；ＫＨＭＤＳ（カリウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）；ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；Ｎ（規定）；Ｎ／Ａ（計測不能）；ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）；Ｎ／Ｄ（未決定）；ＮＩＳ（Ｎ−ヨードコハク酸イミド）；ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））；ＰＧ（保護基）；Ｐｈ（フェニル）；ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（ヨードベンゼンジアセテート）；ｐｓｉ（重量ポンド毎平方インチ）；Ｒｆ（保持因子）；ＲＰＭＩ（ロズウェルパーク記念研究所）；ｒｔ（室温）；ｓａｔ．（飽和）；ＳＣＸ（強カチオン交換）；ＳＥＭ（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）；ＳＥＭ−Ｃｌ（２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド）；ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）；ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）；ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓパラダサイクル（クロロ［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）；ＴＦＡ（トリフルオロアセテート）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；トルエン（メチルベンゼン）；トシル（ｐ−トルエンスルホニル）；およびキサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）。
【０３７６】
用語「ハロゲン」は、本明細書において使用される場合、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードを指す。加えて、用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。例えば、フッ素、フルオロおよびＦという用語は、本明細書においては同等であると理解されたい。
【０３７７】
用語「アルキル」は、本明細書において使用される場合、ある特定の実施形態においては、直鎖状または分枝鎖状部分を有する１から６個、または１から３個までの炭素原子を含有する、飽和一価炭化水素ラジカルを指す。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、直鎖状または分枝鎖状部分を有する１から６個までの炭素原子を含有するアルキルラジカルを指す。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、その定義内に用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」および「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」を包含する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、（Ｒ）−２−メチルブチル、（Ｓ）−２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，３−ジメチルプロピル、２，３−ジメチルブチル、ヘキシル等を包含するがこれらに限定されない。
【０３７８】
用語「アルケニル」は、本明細書において使用される場合、ある特定の実施形態においては、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２から６個までの炭素原子を含有する、飽和一価炭化水素ラジカルを指す。アルケニルラジカルは、直鎖状および分枝鎖状部分の両方を包含する。用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、直鎖状または分枝鎖状部分を有する２から６個までの炭素原子を含有する、アルケニルラジカルを指す。二重結合は、別の基との結合点であってもなくてもよい。アルケニル基は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、３−ヘキセニル等を包含するがこれらに限定されない。
【０３７９】
用語「アルキニル」は、本明細書において使用される場合、ある特定の実施形態においては、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する２から６個までの炭素原子を含有する、飽和一価炭化水素ラジカルを指す。アルキニルラジカルは、直鎖状および分枝鎖状部分の両方を包含する。用語「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、直鎖状または分枝鎖状部分を有する２から６個までの炭素原子を含有する、アルキニルラジカルを指す。三重結合は、別の基との結合点であってもなくてもよい。アルキニル基は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、３−ヘキシニル等を包含するがこれらに限定されない。
【０３８０】
用語「アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子と単結合しているアルキルラジカルを指す。アルコキシラジカルと分子との結合点は、酸素原子を介する。アルコキシラジカルは、アルキル−Ｏ−として描写され得る。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、直鎖状または分枝鎖状部分を有する１から６個までの炭素原子を含有するアルコキシラジカルを指す。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ等を包含するがこれらに限定されない。
【０３８１】
用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、ある特定の実施形態においては、３から１０個までの炭素原子を含有する、単、縮合または架橋二環式または三環式炭素環式環を指す。本明細書において使用される場合、シクロアルキル基環は、１つまたは２つの二重結合を場合により含有していてよい。用語「シクロアルキル」は、単一原子によって接合した多環系を包含するスピロシクロアルキル基も包含する。用語「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」、「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」、「Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル」、「Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル」および「Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル」は、３から１０個まで、３から７個まで、３から４個まで、３から５個まで、および５から７個までの炭素原子をそれぞれ含有する。シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［５．２．０］ノナニル、アダマンタニル等を包含するがこれらに限定されない。
【０３８２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、ある特定の実施形態においては、合計３から１０個までの環原子を含有する非芳香族、単環式、縮合または架橋二環式または三環式またはスピロ環式環基を指し、ここで、１から４個の環原子は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり、硫黄原子は、１または２個の酸素原子で場合により酸化されていてもよく、残りの環原子は炭素であり、但し、そのような環系は、２つの隣接する酸素原子も２つの隣接する硫黄原子も含有していなくてよい。ヘテロシクロアルキル環は、任意の利用可能な炭素原子でオキソ（＝Ｏ）基によって置換されていてもよい。環は、１つまたは複数の二重結合を有してもよい。さらに、そのような基は、可能ならば、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを介して、本明細書において開示されている実施形態の化合物の残りと結合していてよい。用語「３〜１０員のヘテロシクロアルキル」、「３〜７員のヘテロシクロアルキル」および「４〜６員のヘテロシクロアルキル」は、３から１０個まで、３から７個まで、および４から６個までの炭素原子をそれぞれ含有する。飽和ヘテロシクロアルキル基の例は、
【０３８３】
【化５７】
0005914667.tif 000058
を包含するがこれらに限定されない。
【０３８４】
好適な部分不飽和ヘテロシクロアルキル基の例は、
【０３８５】
【化５８】
0005914667.tif 000059
を包含するがこれらに限定されない。
【０３８６】
用語「アリール」は、本明細書において使用される場合、ある特定の実施形態においては、５から１０個までの炭素原子を含有する芳香族炭化水素から誘導される基を指す。用語「Ｃ５〜Ｃ１０アリール」は、５から１０個までの炭素原子を含有する。そのような基の例は、フェニルおよびナフチルを包含するがこれらに限定されない。用語「アリール」は、芳香族環が１つまたは複数の環と縮合している縮合多環式芳香族環系も包含する。例は、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルを包含するがこれらに限定されない。用語「アリール」の範囲内には、本明細書において使用される通り、インダニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチル中のように、芳香族環が１つまたは複数の非芳香族環と縮合している基も包含され、ここで、ラジカルまたは結合点は芳香族環上にある。
【０３８７】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、その環中に合計５から１２個までの原子を有し、２から９個までの炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立に選択される１から４個までのヘテロ原子を含有する、芳香族単環式または二環式ヘテロ環式基を指し、但し、前記基の環は、２つの隣接する酸素原子も２つの隣接する硫黄原子も含有しない。用語「５〜１２員のヘテロアリール」および「４〜６員のヘテロアリール」は、５から１２個までおよび４から６個までの環原子をそれぞれ含有する。ヘテロアリール基は、ベンゾ縮合環系を包含する。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラザニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、プテリジニル等を包含するがこれらに限定されない。
【０３８８】
用語「５〜１２員のヘテロアリール」の範囲内には、本明細書において使用される場合、ベンゾ縮合不飽和窒素ヘテロ環も包含され、これは、ヘテロ原子環が１つまたは複数の芳香族環と縮合されているヘテロ環式基を指す。例は、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を包含するがこれらに限定されない。
【０３８９】
用語「治療すること」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、後退させること、緩和すること、その進行を阻害すること、または予防することを意味する。用語「治療」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、「治療すること」がすぐ上で定義されている通りに治療する行為を指す。
【０３９０】
本明細書において使用される場合、「有効」量は、病状の重症度における減少、無病状期間の頻度および持続時間における増大、または疾患罹患による機能障害もしくは身体障害の予防を、単回用量としてまたは複数回用量レジメンに従ってのいずれかで、単独でまたは他の作用物質もしくは物質と組み合わせてもたらすのに十分な分量である、物質、作用物質、化合物または組成物の量を指す。当業者であれば、対象の大きさ、対象の症状の重症度、および選択された特定の組成物または投与経路等の要因に基づいて、そのような量を決定することができるであろう。対象は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物（例えば、ウサギ、ラット、マウス、サルまたは他の下等霊長類）であってよい。
【０３９１】
本明細書において開示されている実施形態は、１個または複数の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置きかえられているという事実を除き、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）において列挙されているものと同一の同位体標識化合物を包含する。本明細書において開示されている実施形態の化合物に組み込むことができる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ等であるがこれらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体を包含する。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本明細書において記述されている化合物および前記化合物の薬学的に許容できる塩は、本実施形態の範囲内である。本明細書において開示されている実施形態のある特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減を生じさせることができ、故に、いくつかの状況において好ましい場合がある。本明細書において開示されている実施形態の同位体標識化合物は、概して、スキームにおいて、ならびに／または以下の実施例および調製において開示されている手順を行うことにより、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で代用することによって調製できる。
【０３９２】
いくつかの実施形態は、本明細書において記述されている化合物の薬学的に許容できる塩に関する。本明細書において記述されている化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加および塩基付加塩を包含する。
【０３９３】
いくつかの実施形態は、本明細書において記述されている化合物の薬学的に許容できる酸付加塩にも関する。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。好適な酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩の非限定的な例は、酢酸塩、酸性クエン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩を包含するがこれらに限定されない。
【０３９４】
追加の実施形態は、本明細書において記述されている化合物の塩基付加塩に関する。好適な塩基付加塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。好適な塩基塩の非限定的な例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を包含する。
【０３９５】
自然界において塩基性である本明細書において記述されている化合物は、種々の無機および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。本明細書において記述されているそのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］等、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。アミノ基等の塩基性部分を包含する本明細書において記述されている化合物は、上記で言及した酸に加えて、種々のアミノ酸と、薬学的に許容できる塩を形成することができる。
【０３９６】
自然界において酸性である本明細書において記述されている化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するために試薬として使用され得る化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩は、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）等の薬理学的に許容できるカチオンから誘導されるもの、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）等のアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび他の塩基塩を包含するがこれらに限定されない。
【０３９７】
本明細書において記述されている実施形態の化合物は、本明細書において記述されている化合物のすべての立体異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（例えば、ＲおよびＳ鏡像異性体）、ならびにそのような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよび他の混合物を包含する。すべての立体異性体が本発明人らの特許請求の範囲内に網羅されるが、当業者であれば、特定の立体異性体が好ましい場合があることを認識するであろう。
【０３９８】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されている化合物は、エノールおよびイミン形態、ならびにケトおよびエナミン形態、ならびに幾何異性体およびそれらの混合物を包含する数種の互変異性形態で存在し得る。すべてのそのような互変異性形態は、本実施形態の範囲内に包含される。互変異性体は、溶液中の互変異性セットの混合物として存在する。固体形態においては、通常、１つの互変異性体が優勢である。１つの互変異性体について記述されている場合があっても、本実施形態は、本化合物のすべての互変異性体を包含する。
【０３９９】
本実施形態は、本明細書において記述されている化合物のアトロプ異性体も包含する。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分離され得る化合物を指す。
【０４００】
酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。
【０４０１】
好適な塩に関する総説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本明細書において記述されている化合物の薬学的に許容できる塩を作製するための方法は、当業者に公知である。
【０４０２】
用語「溶媒和物」は、本明細書において、本明細書において記述されている化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子錯体を記述するために使用される。
【０４０３】
本明細書において記述されている化合物は、非溶媒和および溶媒和形態で存在してもよい。したがって、いくつかの実施形態は、本明細書において記述されている化合物の水和物および溶媒和物に関する。
【０４０４】
１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する本明細書において記述されている化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。本明細書において記述されている化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性化（「互変異性」）が発生し得る。これは、例えば、イミノ、ケトもしくはオキシム基を含有する本明細書において記述されている化合物中ではプロトン互変異性の形態を、または芳香族部分を含有する化合物中ではいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。単一の化合物が複数種の異性を呈し得る。
【０４０５】
複数種の異性を呈する化合物およびその１つまたは複数の混合物を包含する、本明細書において記述されている化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態が、本実施形態の範囲内に包含される。対イオンが光学活性、例えばｄ−乳酸もしくはｌ−リジン、またはラセミ、例えばｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も包含される。
【０４０６】
シス／トランス異性体は、当業者に周知である従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【０４０７】
個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を包含する。
【０４０８】
代替として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学活性化合物、例えばアルコールと、または、本明細書において記述されている化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸等の塩基もしくは酸と反応させてよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段によって、対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することができる。
【０４０９】
「異常な細胞成長」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、正常な調節機構（例えば、接触阻害の喪失）とは無関係な細胞成長を指す。これは、（１）変異チロシンキナーゼを発現することまたは受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が発生する他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、（３）受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍、（４）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍、ならびに（５）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化が発生する他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の、異常な成長を包含する。
【０４１０】
さらなる実施形態は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法に関する。追加の実施形態は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療する上で有効な、ある量の本明細書において記述されている化合物を投与するステップを含む方法に関する。
【０４１１】
他の実施形態において、異常な細胞成長はがんである。
【０４１２】
いくつかの実施形態において、がんは、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部がん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、または前述のがんの２つ以上の組合せからなる群から選択される。
【０４１３】
追加の実施形態は、哺乳動物におけるがん固形腫瘍を治療する方法に関する。いくつかの実施形態は、哺乳動物におけるがん固形腫瘍の治療であって、前記哺乳動物に、前記がん固形腫瘍を治療する上で有効な、ある量の本明細書において記述されている化合物を投与するステップを含む治療に関する。
【０４１４】
他の実施形態において、がん固形腫瘍は、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌、子宮、精巣または膀胱である。
【０４１５】
さらなる実施形態は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療する上で有効な、ある量の本明細書において記述されている化合物を、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
【０４１６】
より多くの実施形態は、異常な細胞成長を治療する上で有効な、ある量の本明細書において記述されている化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む、哺乳動物における異常な細胞成長を治療するための医薬組成物に関する。
【０４１７】
追加の実施形態は、ヒトを包含する哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療する上で有効な、ある量の本明細書において記述されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法に関する。この方法の一実施形態において、異常な細胞成長は、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部がん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、または前述のがんの１つまたは複数の組合せを包含するがこれらに限定されないがんである。一実施形態において、方法は、哺乳動物に、前記がん固形腫瘍を治療する上で有効な、ある量の本明細書において記述されている化合物を投与するステップを含む。１つの好ましい実施形態において、固形腫瘍は、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌、子宮、精巣および膀胱がんである。
【０４１８】
前記方法の別の実施形態において、前記異常な細胞成長は、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄を包含するがこれらに限定されない良性増殖性疾患である。
【０４１９】
いくつかの実施形態は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療する上で有効な、ある量の本明細書において記述されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
【０４２０】
追加の実施形態は、異常な細胞成長を治療する上で有効な、ある量の本明細書において記述されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容できる担体とを含む、ヒトを包含する哺乳動物における異常な細胞成長を治療するための医薬組成物に関する。前記組成物の一実施形態において、前記異常な細胞成長は、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部がん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、または前述のがんの１つまたは複数の組合せを包含するがこれらに限定されないがんである。前記医薬組成物の別の実施形態において、前記異常な細胞成長は、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄を包含するがこれらに限定されない良性増殖性疾患である。
【０４２１】
さらなる実施形態は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療する上で有効な、ある量の本明細書において記述されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択される別の抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態は、異常な細胞成長を治療するための医薬組成物を企図しており、ここで、前記組成物は、異常な細胞成長を治療する上で有効な、本明細書において記述されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物と、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択される別の抗腫瘍剤とを包含する。
【０４２２】
またさらなる実施形態は、ヒトを包含する哺乳動物における、血管新生に関連する障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記障害を治療する上で有効な、ある量の上記で定義された通りの本明細書において記述されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、上記に挙げた１つまたは複数の抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。そのような障害は、黒色腫等のがん性腫瘍；加齢黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症候群、および増殖性糖尿病網膜症による網膜血管新生等の眼疾患；関節リウマチ；骨粗しょう症、ページェット病、悪性液性高カルシウム血症、骨への転移性腫瘍による高カルシウム血症、およびグルココルチコイド治療によって誘発された骨粗しょう症等の骨量減少障害；冠動脈再狭窄；ならびにアデノウイルス、ハンタウイルス、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、エルシニア属種（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｐ．）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）およびＡ群連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）から選択される微生物病原体に関連するものを包含する、ある特定の微生物感染を包含する。
【０４２３】
いくつかの実施形態は、一緒になって前記異常な細胞成長を治療する上で有効な、ある量の本明細書において記述されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤（例えば、細胞成長、分化および生存の基本的なプロセスを司る調節分子が細胞内で連絡する手段を阻害する）および抗増殖剤から選択される、ある量の１つまたは複数の物質と組み合わせて含む、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法（およびそのための医薬組成物）に関する。
【０４２４】
ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤等の抗血管新生剤を、本明細書において記述されている化合物と併せて、本明細書において記述されている方法および医薬組成物に使用してよい。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例は、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、ベクストラ（バルデコキシブ）、パラコキシブ、バイオックス（ロフェコキシブ）およびアルコキシア（エトリコキシブ）を包含する。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公報第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公報第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）および欧州特許公報第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）において記述されており、これらはいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたは全く有さないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）と比べてＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【０４２５】
本明細書において記述されている化合物と組み合わせて有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、および下記の化合物：
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−ｅｎｄｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物である。
【０４２６】
ＶＥＧＦ阻害剤、例えばスーテントおよびアクシチニブを、本明細書において記述されている化合物と組み合わせてもよい。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、ＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７号（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、米国特許第ＵＳ６，６５３，３０８号（２００３年１１月２５日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）において記述されており、これらはいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの具体的なＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡのＣｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．）；アバスチン、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣａｌｉｆｏｒｎｉａのＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体；およびアンギオザイム、Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）製の合成リボザイムである。
【０４２７】
ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）等のＥｒｂＢ２受容体阻害剤ならびにモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、Ｔｅｘａｓ、ＵＳＡのＡｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）を、本明細書において記述されている化合物と組み合わせて投与してよい。そのようなｅｒｂＢ２阻害剤は、ハーセプチン、２Ｃ４およびペルツズマブを包含する。そのようなｅｒｂＢ２阻害剤は、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）において記述されているものを包含し、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書において記述されている実施形態において有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤は、１９９９年１月２７日に出願された米国仮出願第６０／１１７，３４１号および１９９９年１月２７日に出願された米国仮出願第６０／１１７，３４６号においても記述されており、これらはいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。他のｅｒｂｂ２受容体阻害剤は、ＴＡＫ−１６５（武田薬品工業株式会社）およびＧＷ−５７２０１６（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）を包含する。
【０４２８】
スチレン誘導体等の種々の他の化合物も、チロシンキナーゼ阻害特性を保有することが示されており、チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかは、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤として同定されている。ごく最近では、５つの欧州特許公報、すなわちＥＰ０５６６２２６Ａ１（１９９３年１０月２０日公開）、ＥＰ０６０２８５１Ａ１（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ０６３５５０７Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ０６３５４９８Ａ１（１９９５年１月２５日公開）およびＥＰ０５２０７２２Ａ１（１９９２年１２月３０日公開）が、それらのチロシンキナーゼ阻害特性から生じる抗がん特性を保有するものとして、ある特定の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体に言及している。また、国際特許出願第ＷＯ９２／２０６４２号（１９９２年１１月２６日公開）も、異常な細胞増殖を阻害する上で有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、ある特定のビス単環式および二環式のアリールおよびヘテロアリール化合物に言及している。国際特許出願第ＷＯ９６／１６９６０号（１９９６年６月６日公開）、同第ＷＯ９６／０９２９４号（１９９６年３月６日公開）、同第ＷＯ９７／３００３４号（１９９７年８月２１日公開）、同第ＷＯ９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日公開）、同第ＷＯ９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日公開）および同第ＷＯ９８／０２４３８号（１９９８年１月２２日公開）も、同じ目的のために有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、置換二環式ヘテロ芳香族誘導体に言及している。抗がん化合物に言及している他の特許出願は、国際特許出願第ＷＯ００／４４７２８（２０００年８月３日公開）、ＥＰ１０２９８５３Ａ１（２０００年８月２３日公開）およびＷＯ０１／９８２７７（２００１年１２月１２日公開）であり、これらはいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０４２９】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて投与してよい。そのようなＥＧＦＲ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブおよびダコミチニブを包含する。セツキシマブ等のＥＧＦＲのモノクローナル抗体阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせてもよい。
【０４３０】
ｃ−Ｍｅｔ阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて投与してよい。そのようなｃ−Ｍｅｔ阻害剤は、クリゾチニブおよびＡＲＱ−１９７を包含する。ＭＥＴＭａｂ等のｃ−Ｍｅｔのモノクローナル抗体阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせてもよい。
【０４３１】
本明細書において記述されている化合物とともに使用することができる他の抗増殖剤は、下記の米国特許出願：０９／２２１９４６（１９９８年１２月２８日出願）、０９／４５４０５８（１９９９年１２月２日出願）、０９／５０１１６３（２０００年２月９日出願）、０９／５３９９３０（２０００年３月３１日出願）、０９／２０２７９６（１９９７年５月２２日出願）、０９／３８４３３９（１９９９年８月２６日出願）および０９／３８３７５５（１９９９年８月２６日出願）において開示され特許請求されている化合物；ならびに下記の米国仮特許出願：６０／１６８２０７（１９９９年１１月３０日出願）、６０／１７０１１９（１９９９年１２月１０日出願）、６０／１７７７１８（２０００年１月２１日出願）、６０／１６８２１７（１９９９年１１月３０日出願）および６０／２００８３４（２０００年５月１日出願）において開示され特許請求されている化合物を包含する、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤を包含する。前述の特許出願および仮特許出願のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０４３２】
本明細書において記述されている化合物を、ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）抗体等の抗腫瘍免疫応答を増強することができる作用物質、およびＣＴＬＡ４をブロックすることができる他の作用物質；ならびに、他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば、上記の「背景技術」の項に列挙されている参考文献において記述されているファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤等の抗増殖剤を包含するがこれらに限定されない、異常な細胞成長またはがんを治療する上で有用な他の作用物質とともに使用してもよい。本実施形態において使用することができる具体的なＣＴＬＡ４抗体は、米国仮出願第６０／１１３，６４７号（１９９８年１２月２３日出願）において記述されているものを包含し、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０４３３】
本明細書において記述されている化合物は、単独療法として適用されてもよいし、１つまたは複数の他の抗腫瘍物質、例えば、分裂阻害剤、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗物質、例えば５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または、例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸等の欧州特許出願第２３９３６２号において開示されている好ましい代謝拮抗物質の１つ；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；ならびに抗ホルモン物質、例えばノルバデックス（タモキシフェン）等の抗エストロゲン物質、または、例えばカソデックス（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルフォニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）等の抗アンドロゲン物質から選択されるものを伴ってもよい。
【０４３４】
本明細書において記述されている化合物を、単独で、または様々な抗がん剤もしくは支持療法剤の１つもしくは複数と組み合わせて使用してよい。例えば、本明細書において記述されている化合物を、細胞毒性剤、例えば、カンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（カンプトサール）、エドテカリン、ＳＵ−１１２４８、エピルビシン（エレンス）、ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセル、リツキシマブ（リツキサン）、ベバシズマブ（アバスチン）、メシル酸イマチニブ（グリベック）、エルビタックス、ゲフィチニブ（イレッサ）およびそれらの組合せからなる群から選択される１つまたは複数とともに使用してよい。いくつかの実施形態は、本明細書において記述されている化合物を、ホルモン療法、例えば、エキセメスタン（アロマシン）、ルプロン、アナストロゾール（アリミデックス）、クエン酸タモキシフェン（ノルバデックス）、トレルスターおよびそれらの組合せと一緒に使用することも企図している。さらに、いくつかの実施形態は、本明細書において記述されている化合物を、単独で、または１つもしくは複数の支持療法製品、例えば、フィルグラスチム（ニューポジェン）、オンダンセトロン（ゾフラン）、フラグミン、プロクリット、アロキシ、エメンドもしくはそれらの組合せからなる群から選択される製品と組み合わせて提供する。そのような共同治療（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、治療の個々の成分の同時、順次または別個の投薬によって達成できる。
【０４３５】
本明細書において記述されている化合物を、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロンおよび／または生物学的応答修飾物質とともに使用してよい。これに関して、下記は、本明細書において記述されている化合物とともに使用することができる第二の作用物質の例の非限定的な一覧である。
【０４３６】
アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、マホスファミドおよびミトラクトールを包含するがこれらに限定されず、白金配位アルキル化化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンまたはサトラプラチンを包含するがこれらに限定されない。
【０４３７】
代謝拮抗物質は、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を、単独で、またはロイコボリン、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、ペメトレキセド  二ナトリウム（、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビンと組み合わせて；または例えばＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸等の欧州特許出願第２３９３６２号において開示されている好ましい代謝拮抗物質の１つを包含するが、これらに限定されない。
【０４３８】
抗生物質は、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシンまたはジノスタチンを包含するがこれらに限定されない。
【０４３９】
ホルモン療法剤、例えば、エキセメスタン（アロマシン）、ルプロン、アナストロゾール（アリミデックス）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、クエン酸タモキシフェン（ノルバデックス）およびフルベストラント等の抗エストロゲン物質、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（フェマーラ）、またはビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルフォニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）等の抗アンドロゲン物質、ならびにこれらの組合せ。
【０４４０】
植物由来の抗腫瘍物質は、分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル（タキソテール）およびパクリタキセルから選択されるものを包含する。
【０４４１】
細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤は、アクラルビシン、アモナファイド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカンＨＣｌ（カンプトサール）、エドテカリン、エピルビシン（エレンス）、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルートテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシドおよびトポテカン、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される１つまたは複数の作用物質を包含する。
【０４４２】
免疫学は、インターフェロンおよび多数の他の免疫増強剤を包含する。インターフェロンは、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ１ａまたはインターフェロンガンマｎ１を包含する。他の作用物質は、ＰＦ３５１２６７６、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、テラシス（ＴｈｅｒａＣｙｓ）、ウベニメクス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、オンコＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン、チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ、ビルリジン、Ｚ−１００、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ、プロベンジを包含する。
【０４４３】
生物学的応答修飾物質は、生物の防御機構、または組織細胞の生存、成長もしくは分化等の生物学的応答を修飾して、それらが抗腫瘍活性を有するように誘導する作用物質である。そのような作用物質は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールまたはウベニメクスを包含する。
【０４４４】
他の抗がん剤は、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、フィナステリド、ホテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ＴＬＫ−２８６、ベルケード、タルセバまたはトレチノインを包含する。
【０４４５】
他の抗血管新生化合物は、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、アプリジン、シレングチド、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフジノン、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、スクアラミン、ウクラインおよびビタキシンを包含する。
【０４４６】
白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチンまたはオキサリプラチンを包含するがこれらに限定されない。
【０４４７】
カンプトテシン誘導体は、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリンおよびトポテカンを包含するがこれらに限定されない。
【０４４８】
チロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、イレッサおよびＳＵ５４１６を包含する。
【０４４９】
抗体は、例えば、ハーセプチン、エルビタックス、アバスチンおよびリツキシマブを包含する。
【０４５０】
インターフェロンは、例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ１ａおよびインターフェロンガンマｎ１を包含する。
【０４５１】
生物学的応答修飾物質は、生物の防御機構、または組織細胞の生存、成長もしくは分化等の生物学的応答を修飾して、それらが抗腫瘍活性を有するように誘導する作用物質を包含する。そのような作用物質は、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールおよびウベニメクスを包含する。
【０４５２】
他の抗腫瘍剤は、例えば、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチンおよびトレチノインを包含する。加えて、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＲＡＳ標的がん治療を、本明細書において記述されている化合物と組み合わせてよい。
【０４５３】
いくつかの実施形態は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、以上に定義した通り、薬学的に許容できるアジュバント、賦形剤または担体と会合させて含む、医薬組成物にも関する。
【０４５４】
さらなる実施形態は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、以上に定義した通り、薬学的に許容できるアジュバント、賦形剤または担体と混合することを含む、医薬組成物に関する。
【０４５５】
上述の治療的使用について、投与される投薬量は、当然ながら、用いられる化合物、投与モード、所望される治療および指示されている障害によって変動することになる。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容できるその塩の１日投薬量は、１ｍｇから１グラム、好ましくは１ｍｇから２５０ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇから１００ｍｇまでの範囲内となり得る。
【０４５６】
本実施形態は、持続放出組成物も網羅する。
【０４５７】
本明細書において記述されている化合物（以後、「活性化合物（複数可）」）の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成できる。これらの方法は、経口経路、十二指腸内投与経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を包含する）、局所および直腸内投与を包含する。
【０４５８】
活性化合物は、単独療法として適用されてもよいし、１つまたは複数の他の抗腫瘍物質、例えば、分裂阻害剤、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗物質、例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または、例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸等の欧州特許出願第２３９３６２号において開示されている好ましい代謝拮抗物質の１つ；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；ならびに抗ホルモン物質、例えばＮｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）（タモキシフェン）等の抗エストロゲン物質、または、例えばＣａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルフォニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）等の抗アンドロゲン物質から選択されるものを伴ってもよい。そのような共同治療は、治療の個々の成分の同時、順次または別個の投薬によって達成できる。
【０４５９】
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤として経口投与に、滅菌溶液、懸濁剤もしくは乳剤として非経口注射に、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与に、または坐剤として直腸内投与に好適な形態であってよい。医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であってよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または添加剤、および活性成分として本明細書において記述されている化合物を包含する。加えて、医薬組成物は、他の薬用剤または医薬剤、担体、アジュバント等を包含し得る。
【０４６０】
例示的な非経口投与形態は、滅菌水性液剤、例えば、プロピレングリコール水溶液またはデキストロース水溶液中の、活性化合物の液剤または懸濁剤を包含する。そのような剤形は、所望ならば、好適に緩衝化されていてよい。
【０４６１】
好適な医薬担体は、不活性賦形剤または充填剤、水および種々の有機溶媒を包含する。医薬組成物は、所望ならば、香味剤、結合剤、添加剤等の追加の成分を含有していてよい。故に、経口投与では、クエン酸等の種々の添加剤を、デンプン、アルギン酸およびある特定の複合ケイ酸塩等の種々の崩壊剤、ならびにスクロース、ゼラチンおよびアカシア等の結合剤と一緒に含有する錠剤が用いられ得る。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク等の平滑剤が、多くの場合、錠剤化目的のために有用である。同様の種類の固体組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤においても用いられ得る。そのために、好ましい材料は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを包含する。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与用に所望される場合、その中の活性化合物は、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または染料、所望ならば、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはそれらの組合せ等の賦形剤と一緒に組み合わせられてよい。
【０４６２】
以下で提供する実施例および調製は、本明細書において記述されている化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに例証し例示するものである。本明細書において記述されている実施形態の範囲は、下記の実施例および調製によっていかようにも限定されない。下記の実施例において、単一のキラル中心を持つ分子は、別段の注記がない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を持つ分子は、別段の注記がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって取得することができる。
【０４６３】
示されている実施例において、塩形態は、ＨＰＬＣベースのクロマトグラフィー精製中に、移動相添加物の結果として時折単離された。これらの事例においては、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩および酢酸塩等の塩が単離され、さらに処理することなく試験した。当業者であれば、標準的な方法論（イオン交換カラムを使用すること、または弱塩基水溶液を使用する単純な塩基性抽出を実施すること等）によって遊離塩基形態を実現することができると認識されるであろう。
【０４６４】
概して、本明細書において記述されている化合物は、化学技術分野において公知のプロセスによって、特に本明細書に含有される記述を考慮して調製することができる。本明細書において記述されている化合物の製造のためのある特定のプロセスを、実施形態のさらなる特色として提供し、以下で提供される反応スキームおよび実験の項において例証する。
【０４６５】
別段の規定がない限り、スキームＡ〜Ｊにおける変数は、本明細書において定義されているのと同じ意味を有する。
【０４６６】
【化５９】
0005914667.tif 000060
【０４６７】
スキームＡにおいて例示されている通り、ＳＥＭ保護基を使用することによって等、当技術分野において公知の標準的な条件下で好適に保護されたコアＡ−１を、好適な溶媒（ｉＰｒＯＨ、ＭｅＣＮ、ＴＨＦまたはＤＭＦ等）中、アルコキシド、フェノキシドまたはアミン（好適な塩基｛それぞれＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、Ｋ２ＣＯ３またはＤＩＰＥＡ｝の存在下、親アルコール、フェノールまたはアミン誘導体を使用して）による選択的塩素置換に供して、Ａ−２を生じさせる。次いで、Ａ−２を、文献において公知のバックワルドアミノ化条件下、アミノヘテロ環で処理して、Ａ−３を得る。当技術分野において公知の標準的な条件下でのニトロ還元により、アニリンＡ−４を得、これを塩化アクリロイルでアシル化するか、または、好適なアミドカップリング剤（ＨＡＴＵ等）および適切なカルボン酸を使用するアミド形成に供して、Ａ−５を得る。その後の、当技術分野において公知の標準的な条件下での脱保護により、Ａ−６を生じさせる。代替として、アニリン種Ａ−４を、最初に全体的に脱保護してＡ−７とし、次いで先に詳述した通りにアシル化してＡ−６を生じさせる。
【０４６８】
【化６０】
0005914667.tif 000061
【０４６９】
スキームＢにおいて例示されている通り、好適に保護されたコアＡ−１を、好適な溶媒（ｉＰｒＯＨ、ＭｅＣＮ、ＴＨＦまたはＤＭＦ等）中、アルコキシド、フェノキシドまたはアミンで（好適な塩基｛それぞれＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＤＭＳ、Ｋ２ＣＯ３またはＤＩＰＥＡ｝の存在下、親アルコール、フェノールまたはアミン誘導体を使用して）処理して、保護中間体Ｂ−１を生じさせる。その後の、文献において公知の条件下での、アミノヘテロ環によるバックワルドアミノ化により、Ｂ−２を生じさせ、当技術分野において公知の標準的な条件下で全体的に脱保護してＢ−３とする。アシル化により、Ｂ−４を生じさせる。
【０４７０】
代替として、Ｂ−２の選択的脱保護により、好適に保護された中間体Ｂ−５を生じさせ、これをアシル化してＢ−６とする。その後の保護基の除去により、Ｂ−４を得る。
【０４７１】
スキームＢは、第一級アミン由来のアクリルアミドを生じさせるための一般的方法論を例証するものである。この方法論を利用して第二級アミン由来の類似体を生じさせることができ、ここで、環Ａ中の窒素原子は、アクリルアミドの結合点としての役割を果たすことが、当業者には理解されるであろう。
【０４７２】
【化６１】
0005914667.tif 000062
【０４７３】
スキームＣにおいて例示されている通り、好適に保護されたコアＡ−１を、好適な溶媒（ＤＭＦ等）中、官能化アルコキシドまたはフェノキシドで（好適な塩基｛それぞれＮａＨまたはＫ２ＣＯ３｝の存在下、親アルコールまたはフェノール誘導体を使用して）処理して、中間体Ｃ−１を得る。好適なアミノヘテロ環によるバックワルドアミノ化によりＣ−２を得、続いて当技術分野において公知の標準的な条件下での脱保護により、Ｃ−３を生じさせる。
【０４７４】
スキームＣは、第一級アミン由来のアクリルアミドを生じさせるための一般的方法論を例証するものである。この方法論を利用して第二級アミン由来の類似体を生じさせることができ、ここで、環Ａ中の窒素原子は、アクリルアミドの結合点としての役割を果たすことが、当業者には理解されるであろう。
【０４７５】
【化６２】
0005914667.tif 000063
【０４７６】
スキームＤにおいて例示されている通り、好適に保護されたコアＤ−１を、好適な溶媒（ｉＰｒＯＨ、ＭｅＣＮ、ＴＨＦまたはＤＭＦ等）中、アルコキシド、フェノキシドまたはアミン（好適な塩基｛それぞれＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、Ｋ２ＣＯ３またはＤＩＰＥＡ｝の存在下、親アルコール、フェノールまたはアミン誘導体を使用して）による選択的塩素置換に供して、Ｄ−２を生じさせる。当技術分野において公知の標準的な条件下でのヘテロ芳香族カップリング反応（必須の複素環式ボロネートまたはボロン酸との鈴木反応等）により、カップリングされた生成物Ｄ−３を得、次いで、これを文献において公知のバックワルドアミノ化条件下、アミノヘテロ環で処理して、Ｄ−４を得る。当技術分野において公知の標準的な条件下でのニトロ還元により、アニリンＤ−５を得、これを塩化アクリロイルでアシル化して、Ｄ−６を得る。その後の、当技術分野において公知の標準的な条件下での脱保護により、Ｄ−７を生じさせる。
【０４７７】
【化６３】
0005914667.tif 000064
【０４７８】
本発明の求電子剤は、スキームＥにおいて記述されている通りに合成することができる。アミドＥ−２は、好適な塩基（ヒューニッヒ塩基またはトリエチルアミン等）の存在下、塩化アシルによりアシル化すること等のアシル化方法論によって調製される。代替として、アミドＥ−２は、ＨＡＴＵまたはＤＣＣ等の当技術分野において公知の標準的な条件下、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下での、好適なカルボン酸とのアミドカップリングによって調製される。スルホンアミドＥ−３は、アミンまたはアニリンＥ−１を、クロロエタンスルホニルクロリドと、好適な塩基の存在下で反応させて、不飽和スルホンアミドＥ−３を直接生じさせることによって合成される（例えば、Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ．、１０（１４）、２９５１〜２９５４、２００８を参照）。塩基の存在下での、アミンまたはアニリンＥ−１と臭化シアンとの反応により、シアナミドＥ−４を生じさせる（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３２（８）、１７５４、１９８９を参照）。標準的なアミドカップリング条件（例えば、ヒューニッヒ塩基の存在下でのＨＡＴＵ）を使用する、アミンまたはアニリンＥ−１とシアン酢酸とのカップリングにより、シアノアセトアミドＥ−５を生じさせる（例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１６（５）、１１２６〜１１２９、２００６を参照）。ハロアミドＥ−６は、アミンまたはアニリンＥ−１を、塩化クロロアセチルまたは塩化フルオロアセチルと反応させることによって合成することができる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４７（２２）、５４５１〜５４６６；２００４を参照）。代替として、アミンまたはアニリンＥ−１を、好適なカルボン酸とカップリングすることにより、ハロアミドＥ−６を生じさせる（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９（２２）、６４２４〜６４２８、２００９を参照）。アルキンＥ−７の調製は、当技術分野において公知の標準的な条件下での、アミンまたはアニリンＥ−１とプロパギル酸誘導体とのアミドカップリングによって遂行される（例えば、Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔｓ、４８（３６）、６３９７〜６４００、２００７を参照）。ラクタムＥ−９は、閉環メタセシスを介して（例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０（６）、１９２４〜１９２７、２０１０を参照）、または代替として、２，５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシフランとの縮合を介して（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１８（４）、８５５〜８５９、２００７を参照）合成される。
【０４７９】
【化６４】
0005914667.tif 000065
【０４８０】
スキームＦにおいて例示されている通り、コアＦ−１を、好適な溶媒（１，４−ジオキサン、ｉＰｒＯＨ、ＴＨＦまたはＤＭＦ等）中、アルコキシド、フェノキシドまたはアミンで（好適な塩基｛カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、炭酸カリウムまたはＤＩＰＥＡ｝の存在下、親アルコール、フェノールまたはアミン誘導体を使用して）処理して、保護中間体Ｆ−２を生じさせる。その後の、アミノヘテロ環による、予め形成されたパラダサイクルを使用するバックワルドアミノ化（Ｂｉｓｃｏｅ，Ｍ．Ｒ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１３０：６６８６（２００８）を参照）により、カップリングされた中間体Ｆ−３を生じさせ、これを当技術分野において公知の標準的な条件下で脱保護してＦ−４とする。アシル化により、Ｆ−５を生じさせる。
【０４８１】
スキームＦは、第一級アミン由来のアクリルアミドを生じさせるための一般的方法論を例証するものである。この方法論を利用して第二級アミン由来の類似体を生じさせることができ、ここで、環Ａ中の窒素原子は、アクリルアミドの結合点としての役割を果たすことが、当業者には理解されるであろう。
【０４８２】
【化６５】
0005914667.tif 000066
【０４８３】
スキームＧにおいて例示されている通り、コアＧ−１を、好適な溶媒（ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ｉＰｒＯＨ、ＴＨＦまたはＤＭＦ等）中、アルコキシド、フェノキシドまたはアミンで（好適な塩基｛カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、炭酸カリウムまたはＤＩＰＥＡ｝の存在下、親アルコール、フェノールまたはアミン誘導体を使用して）処理して、保護中間体Ｇ−２を生じさせる。その後の、当技術分野において公知の標準的な条件下での脱保護により、アミンＧ−３を生じさせる。アシル化により、Ｇ−４を生じさせる。
【０４８４】
スキームＧは、第一級アミン由来のアクリルアミドを生じさせるための一般的方法論を例証するものである。この方法論を利用して第二級アミン由来の類似体を生じさせることができ、ここで、環Ａ中の窒素原子は、アクリルアミドの結合点としての役割を果たすことが、当業者には理解されるであろう。
【０４８５】
【化６６】
0005914667.tif 000067
【０４８６】
スキームＨにおいて例示されている通り、コアＦ−１を、好適な溶媒（１，４−ジオキサン、ｉＰｒＯＨ、ＴＨＦまたはＤＭＦ等）中、ビス保護（すなわち、ペンダントヒドロキシ基が、ＴＢＳまたはＴＢＤＰＳ等の好適な保護基で保護されている）アルコキシド、フェノキシドまたはアミンで（好適な塩基｛カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、炭酸カリウムまたはＤＩＰＥＡ｝の存在下、親アルコール、フェノールまたはアミン誘導体を使用して）処理して、保護中間体Ｈ−２を生じさせる。その後の、アミノヘテロ環による、予め形成されたパラダサイクルを使用するバックワルドアミノ化（Ｂｉｓｃｏｅ，Ｍ．Ｒ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１３０：６６８６（２００８）を参照）により、カップリングされた中間体Ｈ−３を生じさせ、これを、当技術分野において公知の標準的な条件下、全体的にまたは順次にのいずれかで脱保護してＨ−４とする。アシル化により、Ｈ−５を生じさせた。
【０４８７】
【化６７】
0005914667.tif 000068
【０４８８】
スキームＩにおいて例示されている通り、好適に保護されたコアＤ−１を、それぞれ適切なボロン酸（またはエステル）またはジンケートとの、当技術分野において公知の鈴木または根岸アリールカップリング条件に供して、Ｉ−１を生じさせる。Ｉ−１を、好適な溶媒（１，４−ジオキサン、ｉＰｒＯＨ、ＴＨＦまたはＤＭＦ等）中、アルコキシド、フェノキシドまたはアミンで（好適な塩基｛カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、炭酸カリウムまたはＤＩＰＥＡ｝の存在下、それぞれ親アルコール、フェノールまたはアミン誘導体を使用して）処理して、保護中間体Ｉ−２を生じさせる。その後の、アミノヘテロ環による、当技術分野において公知の標準的な条件下でのバックワルドアミノ化により、カップリングされた中間体Ｉ−３を生じさせ、次いで、これを当技術分野において公知の標準的な条件下で全体的に脱保護してＩ−４とする。アシル化により、生成物Ｉ−５を生じさせる。
【０４８９】
【化６８】
0005914667.tif 000069
【０４９０】
スキームＪにおいて例示されている通り、好適に保護されたコアＤ−１を、好適な溶媒（１，４−ジオキサン、ｉＰｒＯＨ、ＴＨＦまたはＤＭＦ等）中、アルコキシド、フェノキシドまたはアミンのいずれかで（好適な塩基｛カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、炭酸カリウムまたはＤＩＰＥＡ｝の存在下、それぞれ親アルコール、フェノールまたはアミン誘導体を使用して）処理して、保護中間体Ｊ−１を生じさせる。その後の、それぞれ適切なボロン酸（またはエステル）またはジンケートとの、当技術分野において公知の鈴木または根岸アリールカップリング条件により、Ｊ−２を生じさせる。アミノヘテロ環による、当技術分野において公知の標準的な条件下でのバックワルドアミノ化により、カップリングされた中間体Ｊ−３を生じさせ、次いで、これを当技術分野において公知の標準的な条件下で全体的に脱保護してＪ−４とする。アシル化により、生成物Ｊ−５を生じさせる。
【実施例】
【０４９１】
（実施例１）
（スキームＡ）：Ｎ−［３−（｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミドの調製
【０４９２】
【化６９】
0005914667.tif 000070
ステップ１：２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０４９３】
【化７０】
0005914667.tif 000071
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｓｅｅｌａら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、９１（６）：１０８３〜１１０５（２００８）を参照）（６５４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６．５ｍＬ）に溶解した。０℃に冷却した後、ＮａＨ（２５４ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。添加完了後、混合物を室温に加温し、３０分間撹拌させた。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（５２９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に滴下添加し、撹拌を３時間続けた。混合物を氷水（７５ｍＬ）上に注ぐことによって、反応物をクエンチした。次いで、得られた水層をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、水（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、褐色固体を、ヘプタン中１％〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．４５ｇ、４２％収率）を白色の低融点固体として生じさせた。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm -0.03 (s, 9H), 0.87-0.97 (m, 2H),
3.48-3.58 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 7.14 (d, J=2.78Hz, 1H). APCI (MH+). C12H16Cl2FN3OSiのm/z (APCI+) 336.2 (M+H)+.
【０４９４】
ステップ２：２−クロロ−５−フルオロ−４−（３−ニトロフェノキシ）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０４９５】
【化７１】
0005914667.tif 000072
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３８９．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ｍ−ニトロフェノール（１６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、油を得た。油を、１００％ヘプタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を除去して、表題化合物（５０５ｍｇ、９９％収率）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (t, J=2.27Hz, 1H) 8.22-8.28 (m, 1H) 7.90-7.96 (m, 1H) 7.86
(d, J=8.31Hz, 1H) 7.78-7.84 (m, 1H) 5.59 (s, 2H) 3.54-3.66 (m, 2H) 0.84-0.99
(m, 2H) 0.00 (s, 9H). C18H20ClFN4O4Siのm/z (APCI+) 439.1 (M+H)+.
【０４９６】
ステップ３：５−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
【０４９７】
【化７２】
0005914667.tif 000073
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−（３−ニトロフェノキシ）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４８３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１２８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７１７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１０１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をし、撹拌し、マイクロ波反応器内、１４０℃で４５分間加熱した。反応溶媒を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中に分配した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（５２３ｍｇ、９５％収率）を濃厚な油として生じさせた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.62 (s, 1H) 8.28-8.32 (m, 1H) 8.26 (d, J=8.06Hz, 1H) 7.90-7.95
(m, 1H) 7.81-7.88 (m, 1H) 7.45 (br. s., 1H) 7.32 (d, J=2.27Hz, 1H) 5.52 (s, 2H)
3.74 (s, 3H) 3.55-3.66 (m, 2H) 0.94 (t, J=8.18Hz, 2H) 0.00 (s, 9H). C22H26FN7O4Siのm/z (APCI+) 500.1 (M+H)+.
【０４９８】
ステップ４：４−（３−アミノフェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
【０４９９】
【化７３】
0005914667.tif 000074
反応バイアルに、５−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（５２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、亜鉛末（３４０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２７９ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を投入した。反応混合物に蓋をし、室温で２０時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で希釈した。セライトに通す濾過によって不溶性材料を除去した。濾液を分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（３９４ｍｇ、８１％収率）を泡状物として生じさせた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.52 (s, 1H) 7.45 (s, 1H) 7.26 (d, J=2.27Hz, 1H) 7.14 (t,
J=7.93Hz, 1H) 6.49-6.59 (m, 2H) 6.46 (dd, J=7.93, 1.38Hz, 1H) 6.30-6.43 (m, 1H)
5.50 (s, 2H) 5.32 (s, 2H) 3.75 (s, 3H) 3.56-3.67 (m, 2H) 0.89-0.98 (m, 2H) 0.00
(s, 9H). C22H28FN7O2Siのm/z (APCI+) 470.1 (M+H)+.
【０５００】
ステップ５：Ｎ−｛３−［（５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミドの調製
【０５０１】
【化７４】
0005914667.tif 000075
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（３−アミノフェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１９７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（３４μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。追加の塩化アクリロイル（３４μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、もう２時間後、最終投入分の塩化アクリロイル（３４μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応が完了し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。ヘプタン中０％〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（１２３ｍｇ、５６％収率）を固体として生じさせた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.64 (s, 1H) 7.57 (d, J=8.81Hz,
1H) 7.41 (t, J=8.18Hz, 1H) 7.27 (d, J=1.76Hz, 1H) 7.01 (dd, J=8.18, 2.14Hz, 1H)
6.89 (d, J=2.27Hz, 1H) 6.30-6.48 (m, 3H) 5.76 (dd, J=9.44, 2.14Hz, 1H) 5.48 (s,
2H) 3.71 (s, 3H) 3.58 (t, J=8.06Hz, 2H) 0.90 (t, J=8.06Hz, 2H) -0.08 (s, 9H). C25H30FN7O3Siのm/z (APCI+) 524.2 (M+H)+.
【０５０２】
ステップ６：Ｎ−［３−（｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミドの調製
【０５０３】
【化７５】
0005914667.tif 000076
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−｛３−［（５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で４時間撹拌した。反応物を蒸発乾固し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過した。濾液を濃縮乾固し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に懸濁し、撹拌しながら７０℃に３０分間加熱した。次いで、混合物を撹拌しながら室温に終夜冷却した。この時間で薄黄色固体が沈殿し、濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（５０．２ｍｇ、５６％収率）を淡黄色固体として生じさせた。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.25 (br. s.,1H) 10.27 (s,1H) 9.25 (s,1H) 7.64 (s,1H)
7.53-7.60 (m,1H) 7.41 (t,J=8.06Hz,1H) 7.28 (d,J=1.26Hz,1H) 7.02
(dd,J=7.93,1.89Hz,1H) 6.99 (s,1H) 6.38-6.48 (m,1H) 6.05 (br. s.,1H) 5.77
(dd,J=10.07,1.51Hz,1H) 3.65 (s,4H). C19H16FN7O2のm/z (APCI+) 394.1 (M+H)+.
【０５０４】
（実施例２）
（スキームＢ）：Ｎ−（３−｛［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミドの調製
【０５０５】
【化７６】
0005914667.tif 000077
ステップ１：２，４−ジクロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０５０６】
【化７７】
0005914667.tif 000078
１０００ｍＬのフラスコ中、ＬｉＨＭＤＳ（１４０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で希釈し、−７８℃に冷却した。穏やかな加温および音波処理を使用して、２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２５．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液を、基礎液に３０分間かけて滴下添加した。５０ｍＬのさらなるＴＨＦを使用してあらゆる残留物を溶解し、この懸濁液も滴下添加した。添加完了後、混合物を−７８℃で３０分間撹拌させた。ＳＥＭ−Ｃｌ（２５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、撹拌を−７８℃で３０分間続けた。次いで、氷浴を室温に終夜ゆっくり加温させた。冷水（１５０ｍＬ）の添加によって反応物をクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、層を分離した。次いで、得られた水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。橙色油を、８０％ヘプタン／２０％ＤＣＭ溶離液で溶離する重力「プラグ」クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３３．４ｇ、７９％収率）を橙色油として生じさせ、これを静置して凝固させた。1H NMR (400MHz, クロロホルム-D) δ ppm -0.03 (s, 9H), 0.85-0.99 (m, 2H),
3.50-3.59 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.67 (d, J=3.53Hz, 5H), 7.38 (d, J=3.78Hz,
1H). C12H17Cl2N3OSiのm/z (APCI+) 318.00 / 320.05 (M+H)+ (Cl同位体).
【０５０７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（２−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝カルバメートの調製
【０５０８】
【化７８】
0005914667.tif 000079
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４７０ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）カルバメート（９６６ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２８０ｍｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌しながら８０℃で終夜加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮散させて軽油とした。静置すると、軽油が凝固して、表題化合物（２０５２ｍｇ、９０％収率）を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.38-9.83 (m, 1H) 7.73 (d, J=3.78Hz, 1H) 7.41-7.46 (m, 2H) 7.51
(s, 1H) 6.97 (dt, J=5.98, 2.68Hz, 1H) 6.58 (d, J=3.78Hz, 1H) 5.64 (s, 2H)
3.54-3.67 (m, 2H) 1.54 (s, 9H) 0.91-0.96 (m, 2H) 0.00 (s, 9H). LCMS (ESI, pos):
C23H31ClN4O4Siのm/z (ESI+) 491.20 (M+H)+.
【０５０９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）カルバメートの調製
【０５１０】
【化７９】
0005914667.tif 000080
マイクロ波バイアル内、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（２−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝カルバメート（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（９４．１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、続いてＣｓ２ＣＯ３（２９８ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびキサントホス（５．４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波内、１４０℃に４５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、ブライン（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮散させて表題化合物を暗色油として得、これを精製することなく次のステップに持ち込んだ。C30H44N8O4Siのm/z (ESI+) 609.25 (M+H)+. 
【０５１１】
ステップ４：［４−（３−アミノフェノキシ）−２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メタノールの調製
【０５１２】
【化８０】
0005914667.tif 000081
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）カルバメートの溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。これを濃縮して表題化合物を暗色油として得、これを精製することなく次のステップに持ち込んだ。C20H24N8O2のm/z (ESI+) 409.1 (M+H)+.
【０５１３】
ステップ５：４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
【０５１４】
【化８１】
0005914667.tif 000082
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の［４−（３−アミノフェノキシ）−２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メタノールの溶液に、Ｋ２ＣＯ３を、反応混合物のｐＨが約１２になるまで添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮散させて暗色油とし、表題化合物を暗色油として得、これを精製することなく次のステップに持ち込んだ。C19H22N8Oのm/z
(ESI+) 379.15 (M+H)+.
【０５１５】
ステップ６：Ｎ−（３−｛［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミドの調製
【０５１６】
【化８２】
0005914667.tif 000083
１０℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの溶液に、プロパ−２−エノイルクロリド（４７．８ｍｇ、０，５２８ｍｍｏｌ）を添加し、１０℃で３時間撹拌した。揮発物を真空除去し、残留物をＨＰＬＣ（水／１０ｍＭ酢酸アンモニウムを加えたアセトニトリルを使用するＰｈｅｎｏｍｉｎｅｘジェミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）Ｃ１８、２１．２×１００ｍｍ、５μｍカラム、流量４０ｍＬ／分、勾配５５％〜６７％アセトニトリル６分間で）によって精製し、次いでこれを凍結乾燥して、表題化合物（２８．５ｍｇ、１１％収率）を黄褐色固体として生じさせた。1H NMR (600MHz, DMSO-D6) δ ppm 11.06-11.23 (m, 1H) 9.96-10.08 (m, 1H) 8.56-8.64 (m, 1H)
7.56-7.66 (m, 2H) 7.39-7.47 (m, 2H) 7.30-7.36 (m, 1H) 6.94-7.02 (m, 2H)
6.37-6.47 (m, 1H) 6.18-6.30 (m, 2H) 5.68-5.80 (m, 1H) 3.89-4.04 (m, 2H)
2.57-2.64 (m, 2H) 2.18 (s, 6H). C22H24N8O2のm/z (ESI+) 433.2 (M+H)+.
【０５１７】
（実施例３および４）
（スキームＢ）：１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オンおよび１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オンの調製
【０５１８】
【化８３】
0005914667.tif 000084
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−｛［（２−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０５１９】
【化８４】
0005914667.tif 000085
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．５８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％、１６２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で３０分間撹拌後、２，４−ジクロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．８５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１．３４ｇ、１００％収率）を褐色油として得た。
【０５２０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−メチル−４−｛［（２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０５２１】
【化８５】
0005914667.tif 000086
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−｛［（２−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（１．３４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．３９７ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、３つのマイクロ波管内、１４０℃で１時間照射した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ：０．３）によって精製して、表題化合物（０．９ｇ、５９％収率）を褐色油として得た。C27H43N7O4Siのm/z (APCI+) 558.3 (M+H)+.
【０５２２】
ステップ３：Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
【０５２３】
【化８６】
0005914667.tif 000087
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−メチル−４−｛［（２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（０．９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で滴下添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、反応が完了していないことを示した。そこで、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を混合物に室温で滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、表題化合物のＴＦＡ塩（０．９ｇ、１００％収率）を褐色シロップとして生じさせた。C22H35N7O2Siのm/z (APCI+) 458.1 (M+H)+.
【０５２４】
ステップ４：１−［ｔｒａｎｓ−３−メチル−４−｛［（２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンの調製
【０５２５】
【化８７】
0005914667.tif 000088
乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１４４．９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（０．８２ｇ、１００％収率）を褐色固体として得た。
【０５２６】
ステップ５：１−｛ｔｒａｎｓ−３−［（｛７−（ヒドロキシメチル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−メチルピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オンの調製
【０５２７】
【化８８】
0005914667.tif 000089
乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−［ｔｒａｎｓ−３−メチル−４−｛［（２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（０．８２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）を０℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物（０．６６ｇ、１００％収率）を黄色固体として得た。C20H25N7O3のm/z (APCI+) 433.9 (M+H)+.
【０５２８】
ステップ６：１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オンおよび１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オンの調製
【０５２９】
【化８９】
0005914667.tif 000090
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１−｛ｔｒａｎｓ−３−［（｛７−（ヒドロキシメチル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−メチルピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン（０．６６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、反応がほぼ完了したことを示した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥させ、濃縮した。残留物をキラル分取ＨＰＬＣによって精製して、ギ酸塩としての異性体の清浄混合物（２００ｍｇ、３２．６％収率）を黄色固体として得た。二次的なキラル分取ＨＰＬＣ異性体分離により、トランス単一異性体を得た：
異性体１：１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン：1H NMR (400MHz, DMSO-D6): δ ppm 11.32 (brs, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53 (s, 1H),
6.93-6.92 (s, 1H), 6.61-6.55 (m, 1H), 6.28-6.11 (m, 2H), 5.69-5.65 (m, 1H),
4.56-4.44 (m, 2H), 3.91-3.77 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 2H),
2.40-2.10 (m, 2H), 1.12-1.11 (d, 3H). C19H23N7O2のm/z (APCI+) 404.0 (M+Na)+.
異性体２：１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン：1H NMR (400MHz, DMSO-D6): δ ppm 11.32 (brs, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53 (s, 1H),
6.93-6.92 (s, 1H), 6.61-6.55 (m, 1H), 6.28-6.11 (m, 2H), 5.69-5.65 (m, 1H),
4.56-4.44 (m, 2H), 3.91-3.77 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 2H),
2.40-2.10 (m, 2H), 1.12-1.11 (d, 3H). C19H23N7O2のm/z (APCI+) 404.0 (M+Na)+.
【０５３０】
（実施例５）
（スキームＢ）：Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミドの調製
【０５３１】
【化９０】
0005914667.tif 000091
ステップ１：２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０５３２】
【化９１】
0005914667.tif 000092
反応バイアルに、実施例２、ステップ１において調製された通りの２，４−ジクロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．５５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（２．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ当量）およびＤＭＦ（１４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を撹拌し、８０℃（ブロック温度）に６時間加熱した。揮発物を除去して残留物を得た。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とに分配し、有機層を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、暗色残留物（３．９ｇ）を得た。水（３０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。薄桃色固体を濾過によって収集し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（３．３３ｇ、９４％収率）を薄桃色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (s, 1H) 5.62 (s, 2H) 3.56-3.64 (m, 2H) 0.86-0.96 (m, 2H)
0.00 (s, 9H). C12H16Cl2IN3OSiのm/z (APCI+) 443.9 (M+H)+.
【０５３３】
ステップ２：２，４−ジクロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの調製
【０５３４】
【化９２】
0005914667.tif 000093
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＬｉＣｌ（乾燥、５．３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（６３ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ、１２６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、混合物を−７８℃に冷却し、２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中溶液（５０ｍＬ）として滴下添加した。２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のトシルシアニド（１９．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応物をＨＯＡｃ（２０ｍＬ）でクエンチし、−７８℃で１５分間撹拌した後、水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物を得た。ＥｔＯＡｃ中の濃縮物として終夜撹拌した後、結晶が形成され、これを収集して、１Ｈ  ＮＭＲによって３．８グラム９０％純度を生じさせた。濾液をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１２ｇ）を生じさせた。合わせた収率は、白色固体として１５．８グラム（６６％収率）であった。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) 0.00 (s, 9H), 0.91-1.01 (m, 2H), 3.53-3.66 (m, 2H), 5.65 (s,
2H), 7.94 (s, 1H).
【０５３５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（２−クロロ−５−シアノ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメートの調製
【０５３６】
【化９３】
0005914667.tif 000094
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（４８１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（Ｒａｄｃｈｅｎｋｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７５（１７）：５９４１〜５９５２（２０１０）を参照）（２８８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＫＨＭＤＳ（４１９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の１：１  シス：トランス混合物を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応物をブライン（５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、薄黄色ガム状物を得た。ヘプタン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して、ガム状物を精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させて、表題化合物（５０８ｍｇ、７３％収率）を固体として生じさせた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (s, 1H) 7.27-7.52 (m, 1H) 5.63 (s, 2H) 5.04-5.60 (m, 1H)
3.73-4.32 (m, 1H) 3.53-3.69 (m, 2H) 2.88 (m, J=9.35, 6.91, 6.91, 3.02Hz, 1H)
2.50-2.56 (m, 2H) 2.13-2.28 (m, 1H) 1.46 (d, J=4.78Hz, 9H) 0.92 (t, J=8.06Hz,
2H) 0.00 (d, J=1.51Hz, 9H). C22H32ClN5O4Siのm/z (APCI+) 440.0 (M-tBu+H)+.
【０５３７】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメートの調製
【０５３８】
【化９４】
0005914667.tif 000095
マイクロ波反応バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（２−クロロ−５−シアノ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（５０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）、キサントホス（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をし、撹拌し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内、１４０℃に１時間４５分加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。抽出物を濃縮乾固した後、生成物を、ヘプタン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、８４％収率）を薄黄色固体として生じさせた。１：１  シス：トランス混合物：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.42 (s, 1H) 8.11 (s, 1H) 7.96 (br. s., 1H) 7.49-7.60 (m, 1H)
7.20-7.46 (m, 1H) 5.53 (br. s., 2H) 4.11-5.13 (m, 1H) 3.82 (s, 3H) 3.56 (t,
J=7.55Hz, 2H) 2.83 (d, J=6.80Hz, 1H) 2.39-2.48 (m, 2H) 2.02-2.16 (m, 1H) 1.39
(d, J=5.54Hz, 9H) 0.84 (t, J=8.06Hz, 2H) -0.12 (br. s., 9H). C26H38N8O4Siのm/z (APCI+) 555.1 (M+H)+.
【０５３９】
ステップ５：４−［（３−アミノシクロブチル）オキシ］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの調製
【０５４０】
【化９５】
0005914667.tif 000096
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（シス：トランス（１：１）、４７０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．８５ｍＬの１，４−ジオキサン中４Ｍ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間後、揮発物を除去し、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（３８０ｍｇ、９９％収率）を１：１  シス：トランス異性体混合物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41 (d, J=12.59Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 7.96 (br. s., 1H) 7.55 (s,
1H) 5.53 (br. s., 2H) 3.82 (s, 3H) 3.61-3.73 (m, 1H) 3.52-3.60 (m, 4H) 3.04
(br. s., 1H) 2.71-2.85 (m, 1H) 2.15-2.40 (m, 2H) 1.76-1.92 (m, 1H) 0.76-0.91
(m, 1H) -0.12 (br. s., 9H). C21H30N8O2Siのm/z (APCI+) 455.1 (M+H)+.
【０５４１】
ステップ６：Ｎ−｛３−［（５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロブチル｝プロパ−２−エンアミドの調製
【０５４２】
【化９６】
0005914667.tif 000097
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−［（３−アミノシクロブチル）オキシ］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（シス：トランス  １：１）（３８０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（６８μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４６μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。生成物を、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３１７ｍｇ、７５％収率）を１：１  シス：トランス異性体混合物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.43 (s, 1H) 8.42-8.63 (m, 1H) 8.11 (s, 1H) 7.96 (br. s., 1H)
7.43-7.62 (m, 1H) 6.00-6.31 (m, 2H) 5.61 (ddd, J=9.69, 7.05, 2.64Hz, 3H)
4.07-5.26 (m, 2H) 3.81 (d, J=5.79Hz, 3H) 3.56 (t, J=7.93Hz, 2H) 2.84-2.99 (m,
1H) 2.51-2.58 (m, 2H) 2.08-2.20 (m, 1H) 0.84 (t, J=8.06Hz, 2H) -0.12 (br. s.,
9H). C24H32N8O3Siのm/z (APCI+) 509.1 (M+H)+.
【０５４３】
ステップ７：Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミドの調製
【０５４４】
【化９７】
0005914667.tif 000098
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｃｉｓ：ｔｒａｎｓＮ−｛３−［（５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロブチル｝プロパ−２−エンアミドの１：１異性体混合物の溶液に、ＴＦＡ（１．９ｍＬ）を添加した。溶液を室温で５時間撹拌し、溶媒を除去した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（４２４ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発物を除去して、淡黄色固体を得た。水（２０ｍＬ）を添加し、沈殿した固体を濾過によって収集し、水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、（１８５．６ｍｇ、８０％収率）のＮ−［３−（｛５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミドを淡黄色固体（シス：トランス混合物  １：１）として生じさせた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66-9.47 (m, 1H) 8.58 (br. s., 1H) 7.84-8.08 (m, 1H) 7.74 (d,
J=6.29Hz, 1H) 7.48 (d, J=11.58Hz, 1H) 5.99-6.34 (m, 2H) 5.40-5.71 (m, 2H)
4.06-5.20 (m, 2H) 3.71-3.90 (m, 3H) 2.90 (br. s., 1H) 2.12 (br. s., 1H). C18H18N8O2のm/z (APCI+) 379.1 (M+H)+.シス／トランス混合物（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、超臨界流体クロマトグラフィーを使用するさらなる精製に供して、異性体を分離した：６４ｍｇのピーク１および６０ｍｇのピーク２をこの分離から回収した。両方のピークの１Ｈ  ＮＭＲ分析により、ピーク１はシス異性体に相当することが明らかになった：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.29 (br. s., 1H) 9.16 (s, 1H) 8.50 (d, J=7.81Hz, 1H) 7.90 (s,
1H) 7.86 (s, 1H) 7.54 (s, 1H) 6.01-6.27 (m, 2H) 5.53-5.70 (m, 1H) 5.13 (quin,
J=6.92Hz, 1H) 4.13 (sxt, J=7.76Hz, 1H) 3.82 (s, 3H) 2.82-2.99 (m, 2H) 2.04-2.21
(m, 2H). C18H18N8O2のm/z (APCI+) 379.1 (M+H)+.
【０５４５】
（実施例６）
（スキームＢ）：Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミドの調製
【０５４６】
【化９８】
0005914667.tif 000099
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−３−（（２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメートの調製
【０５４７】
【化９９】
0005914667.tif 000100
ｉＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の、実施例２、ステップ１において調製された通りの２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３４２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−３−アミノシクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を添加した。撹拌子を反応ベッセルに付加し、それに蓋をし、反応ブロック内、７０℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、生成物を、ヘプタン中１２％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、５２％収率）を桃色固体として生じさせた。
【０５４８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−３−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメートの調製
【０５４９】
【化１００】
0005914667.tif 000101
撹拌子が装着されたマイクロ波管に、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−３−（（２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（２６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（３４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を投入した。管を窒素ガスでフラッシュし、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内、１４０℃で４０分間加熱した。生成物を、ヘプタン中３０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１１５ｍｇ、３９％収率）を橙色泡状物として生じさせた。
【０５５０】
ステップ３：Ｎ４−（（ｔｒａｎｓ）−３−アミノシクロブチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【０５５１】
【化１０１】
0005914667.tif 000102
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−３−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（１１５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応物を室温で３．５時間撹拌させ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（８７ｍｇ、９３％収率）を黄褐色泡状物として生じさせた。
【０５５２】
ステップ４：Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−３−［（２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝プロパ−２−エンアミドの調製
【０５５３】
【化１０２】
0005914667.tif 000103
Ｎ４−（（ｔｒａｎｓ）−３−アミノシクロブチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（８７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（５３μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃に冷却した。塩化アクリロイル（１６μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を１０μＬのシリンジによって添加し、反応物を０℃で１時間撹拌させた。反応物を濃縮し、ＤＣＭ中１％〜２０％ＥｔＯＨの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分をプールし、乾燥させて、表題化合物を黄褐色固体として生じさせた（ＬＣＭＳによって生成物であることを確認した）。この黄褐色固体を最終ステップに直接持ち込んだ。
【０５５４】
ステップ５：Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミドの調製
【０５５５】
【化１０３】
0005914667.tif 000104
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−３−［（２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝プロパ−２−エンアミド（１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。３時間撹拌した後、溶媒を除去し、ＤＣＭ中２％〜２０％ＥｔＯＨの勾配で溶離するクロマトグラフィーにより、Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛７−（ヒドロキシメチル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミドを生じさせた。このＮ−ヒドロキシメチル中間体に、水（２．５ｍＬ）に溶解したＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ）を添加した。反応物を６時間撹拌させ、溶媒を除去した。水（３ｍＬ）を添加し、生成物を２−メチル−ＴＨＦ（４×３ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、白色残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ヘプタン（１：１：１）から慎重に沈殿させて、表題化合物（１６ｍｇ、２６％収率）を生じさせた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.8 (br. s., 1H), 8.52 (d, J=6.80Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.86
(s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.72 (br. s., 1H), 6.64 (s, 1H), 6.18-6.29
(m, 1H), 6.12 (d, J=1.76Hz, 1H), 5.60 (dd, J=10.07, 2.01Hz, 1H), 4.68 (d,
J=6.29Hz, 1H), 4.40 (d, J=6.55Hz, 1H), 2.37 (br. s., 3H), 2.18 (s, 2H). C17H20N8Oのm/z (APCI+) 353.1 (M+H)+.
【０５５６】
（実施例７）
（スキームＣ）：Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミドの調製
【０５５７】
【化１０４】
0005914667.tif 000105
ステップ１：２，６−ジクロロ−９−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−９Ｈ−プリンの調製
【０５５８】
【化１０５】
0005914667.tif 000106
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２，６−ジクロロプリン（４．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。ＮａＨ（１．６９ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を再度０℃に冷却し、ＳＥＭ−Ｃｌ（５．２９ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは出発材料の完全消費を示した。水をゆっくり添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機物を水（３回）およびブラインで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗材料をＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離して、表題化合物（３．８２ｇ、５７％収率）を淡黄色油として生じさせた。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.26 (s, 1H) 5.64 (s, 2H)
3.61-3.67 (m, 2H) 0.92-1.00 (m, 2H) -0.01 (s, 9H).
【０５５９】
ステップ２：Ｎ−｛３−［（２−クロロ−９−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミドの調製
【０５６０】
【化１０６】
0005914667.tif 000107
ＤＭＦ（２８ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−９−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−９Ｈ−プリン（１．７８ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エンアミド（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．３４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃に３０分間加熱し、この時点で、ＬＣＭＳは出発材料の消費を示した。混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機物を水（３回）およびブラインで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗材料をＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離して、表題化合物（２．１０ｇ、８５％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.35 (s, 1H) 8.69 (s, 1H) 7.74 (t, J=2.02Hz, 1H) 7.50-7.56 (m,
1H) 7.41-7.48 (m, 1H) 7.05 (ddd, J=7.96, 2.27, 0.88Hz, 1H) 6.39-6.50 (m, 1H)
6.22-6.32 (m, 1H) 5.75-5.81 (m, 1H) 5.62 (s, 2H) 3.57-3.66 (m, 2H) 0.84-0.91
(m, 2H) -0.05 (s, 9H). C20H24ClN5O3Siのm/z (APCI+) 446.00 (M+H)+.
【０５６１】
ステップ３：１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製
【０５６２】
【化１０７】
0005914667.tif 000108
ＴＨＦ（２２ｍＬ）中のＬＡＨ（４９９ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する反応フラスコを排気し、窒素で３回再充填した。ＴＨＦ（１１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８３０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗によって滴下添加し、反応混合物を、窒素下室温で終夜撹拌した。反応物を、水（１ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）および水（３ｍＬ）で順次にクエンチして、懸濁液を生じさせた。沈殿物を濾過除去し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を少量の水で希釈し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、濃縮して、粗材料（１３７ｍｇ）を得た。水層中の生成物を回収するために、水性抽出物を凍結乾燥して、固体残留物を得た。これをＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過した。濾液を蒸発させて、追加の粗材料（２８７ｍｇ）を得た。合わせた粗製物を、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（２５Ｓカラム、ＤＣＭ中７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１％〜４％）で溶離する）によって精製して、表題化合物（２７９ｍｇ、５１％収率）を得た。C8H14N4のm/z
(APCI+) 167.2 (M+H)+.  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89-2.00 (m, 1H) 2.20-2.31 (m, 1H) 2.26 (s, 3H) 2.42 (td,
J=8.40, 6.19Hz, 1H) 2.60 (dd, J=9.60, 4.80Hz, 1H) 2.64-2.77 (m, 2H) 3.79 (br.
s., 2H) 4.67 (m, J=9.44, 7.23, 4.67, 4.67Hz, 1H) 6.87 (s, 1H) 7.07 (s, 1H).
【０５６３】
ステップ４：Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−９−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミドの調製
【０５６４】
【化１０８】
0005914667.tif 000109
１，４−ジオキサン（７．８５ｍＬ）中のＮ−｛３−［（２−クロロ−９−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド（２１０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）および１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（９３．９ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３．０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、キサントホス（２７．２ｍｇ、１０ｍｏｌ％）および炭酸セシウム（４６０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを密封し、次いで排気し、窒素で３回再充填した。混合物を、１４０℃、正常吸収で１時間、マイクロ波照射に供した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ガラス繊維フィルターセットに通して濾過した。濾液を濃縮し、乾燥させて、表題化合物を得、これを、定量的収率と仮定して、さらに精製することなく持ち越した。C28H37N9O3Siのm/z (APCI+) 576.20 (M+H)+.
【０５６５】
ステップ５：Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミドの調製
【０５６６】
【化１０９】
0005914667.tif 000110
ＤＣＭ（５．８９ｍＬ）中のＮ−｛３−［（２−｛［１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−９−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド（２７１ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１．８１ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮し、真空下で乾燥させた。得られた残留物を水に溶かし、ＮａＨＣＯ３で中和して、わずかに粘着性の懸濁液を得た。固体を濾過除去し、水で洗浄し、乾燥させ、収集して粗生成物を得、これをＳＦＣによって精製して、表題化合物（２１ｍｇ、１０％収率）を凍結乾燥固体として生じさせた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.80 (br. s., 1H) 10.37 (br. s., 1H) 9.20 (br. s., 1H)
8.01-8.11 (m, 1H) 7.61-7.78 (m, 1H) 7.48 (br. s., 1H) 7.37 (d, J=6.32Hz, 1H)
7.03 (d, J=7.33Hz, 2H) 6.36-6.59 (m, 1H) 6.20-6.34 (m, 1H) 5.77 (dd, J=10.23,
1.89Hz, 1H) 4.57 (br. s., 1H) 3.99-4.27 (m, 1H) 3.65-3.94 (m, 3H) 3.00 (br. s.,
2H) 2.79 (m, J=15.66Hz, 1H) 2.00 (br. s., 1H) 1.23 (s, 1H). C22H23N9O2のm/z (APCI+) 446.05 (M+H)+.
【０５６７】
（実施例８）
（スキームＤ）：Ｎ−［３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミドの調製
【０５６８】
【化１１０】
0005914667.tif 000111
ステップ１：２−クロロ−５−ヨード−４−（３−ニトロフェノキシ）−７−｛［２（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０５６９】
【化１１１】
0005914667.tif 000112
反応バイアルに、実施例５、ステップ１において調製された通りの２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．５０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェノール（１．１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２６ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（２．１８ｇ、１６ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）を添加した。反応混合物を撹拌し、６０℃（ブロック温度）に１時間加熱した。揮発物を除去し、水（３０ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（１２０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物（ＴＬＣ：２０％酢酸エチル〜８０％ヘプタン中Ｒｆ０．６（主）および０．４（副））を得た。生成物をシリカ上で精製して薄黄色油を得、これを凝固させて薄黄色固体（３．６５ｇ、８５％収率）とした。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.28-8.31 (m, 1H) 8.26 (d, J=8.06Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 7.90-7.94
(m, 1H) 7.83-7.89 (m, 1H) 5.60 (s, 2H) 3.53-3.67 (m, 2H) 0.84-0.99 (m, 2H) 0.00
(s, 9H). C18H20ClIN4O4Siのm/z (APCI+) 547.0(M+H)+.
【０５７０】
ステップ２：２−クロロ−４−（３−ニトロフェノキシ）−５−（ピリジン−３−イル）−７−｛［２（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０５７１】
【化１１２】
0005914667.tif 000113
バイアルに、２−クロロ−５−ヨード−４−（３−ニトロフェノキシ）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３３３．７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（７９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０５ｍｏｌ当量）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０５ｍｏｌ当量）を添加した。反応バイアルに蓋をし、室温で１時間撹拌し、次いで６０℃（ブロック温度）に２日間加熱した（注記：数時間後にＬＣＭＳによって反応進行をモニターし、必要に応じてさらなるピリジン−３−イルボロン酸を添加した）。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物（ＴＬＣ：５０％酢酸エチル〜５０％ヘプタン中Ｒｆ０．３）を得た。粗生成物をシリカゲル上で精製して、表題化合物を薄黄色固体（２６６ｍｇ、８８％収率）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.01 (d, J=2.01Hz, 1H) 8.54 (dd, J=4.78, 1.51Hz, 1H) 8.38 (t,
J=2.14Hz, 1H) 8.23 (dd, J=8.06, 2.01Hz, 2H) 8.15 (s, 1H) 7.86-7.93 (m, 1H)
7.77-7.85 (m, 1H) 7.50 (dd, J=7.93, 4.66Hz, 1H) 5.68 (s, 2H) 3.58-3.74 (m, 2H)
0.83-1.02 (m, 2H) 0.00 (s, 9H). C23H24ClN5O4Siのm/z (APCI+) 498.0 (M+H)+.
【０５７２】
ステップ３：Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（３−ニトロフェノキシ）−５−（ピリジン−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
【０５７３】
【化１１３】
0005914667.tif 000114
マイクロ波反応バイアルに、２−クロロ−４−（３−ニトロフェノキシ）−５−（ピリジン−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．１ｍｏｌ当量）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（およそ１７０ｍｇ）、キサントホス（１６ｍｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ）を添加した。反応バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をし、撹拌し、マイクロ波を使用して、高い吸収レベルで１４０℃に４５分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物（ＴＬＣ：１００％酢酸エチル中Ｒｆ０．２）を得た。粗生成物をシリカ上で精製して、表題化合物を緑色ガム状物（２９０ｍｇ、１００％収率）として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.99 (s, 1H) 8.48 (d, J=3.78Hz,
1H) 8.18-8.32 (m, 3H) 7.71-7.81 (m, 2H) 7.48-7.55 (m, 2H) 5.70 (s, 2H) 3.77-3.87
(m, 2H) 3.70-3.77 (m, 3H) 0.94-1.06 (m, 2H) 0.00 (s, 9H). C27H30N8O4Siのm/z (APCI+) 559.1 (M+H)+.
【０５７４】
ステップ４：４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
【０５７５】
【化１１４】
0005914667.tif 000115
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のＮ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（３−ニトロフェノキシ）−５−（ピリジン−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２９０ｍｇ、およそ０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）、塩化アンモニウム（１３９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ当量）および亜鉛末（１７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で希釈した。セライトに通す濾過によって不溶性材料を除去した。濾液の有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、残留物（１９５ｍｇ）を得、次いでこれをメタノールに溶解し、ＳＣＸ樹脂（２ｇ）で処理し、メタノールで洗浄した。生成物をメタノール性アンモニア（３．５Ｎ）で溶離した。揮発物を除去して、表題化合物を薄緑色ガム状物（２２７ｍｇ、８３％収率）として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.94 (d, J=1.51Hz, 1H) 8.39 (dd,
J=5.04, 1.51Hz, 1H) 8.20 (d, J=8.06Hz, 1H) 7.43 (dd, J=7.93, 4.91Hz, 1H) 7.38
(s, 1H) 7.18 (t, J=7.93Hz, 1H) 6.67 (d, J=7.30Hz, 1H) 6.58 (t, J=2.01Hz, 1H)
6.51 (dd, J=8.06, 1.51Hz, 1H) 5.57 (s, 2H) 3.70 (br. s., 2H) 3.60-3.68 (m, 3H)
0.92 (t, J=8.06Hz, 2H) -0.06 (s, 9H). C27H32N8O2Siのm/z (APCI+) 529.1 (M+H)+.
【０５７６】
ステップ５：Ｎ−｛３−［（２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミドの調製
【０５７７】
【化１１５】
0005914667.tif 000116
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２２７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、アクロリルクロリド（３５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ当量）を添加し、室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、揮発物を除去して、薄黄色固体を得た。水（３０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、粗表題化合物を薄黄色固体（ＴＬＣ、１００％酢酸エチル中Ｒｆ０．３）として得た。粗材料をシリカ上で精製して、表題化合物（１２３ｍｇ、４９％収率）を無色ガム状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.93 (d, J=1.77Hz, 1H) 8.38 (dd,
J=5.05, 1.52Hz, 1H) 8.19 (dt, J=8.08, 1.77Hz, 1H) 7.65 (t, J=1.89Hz, 1H) 7.61
(br. s., 0H) 7.42 (dd, J=8.08, 4.29Hz, 2H) 7.39 (s, 1H) 7.17-7.37 (m, 1H) 7.00
(dd, J=7.96, 1.14Hz, 1H) 6.30-6.48 (m, 2H) 5.72-5.81 (m, 1H) 5.56 (br. s., 2H)
3.65 (t, J=7.96Hz, 5H) 0.92 (t, J=7.96Hz, 2H) -0.07 (s, 9H). C30H34N8O3Siのm/z (APCI+) 583.1 (M+H)+.
【０５７８】
ステップ６：Ｎ−［３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミドの調製
【０５７９】
【化１１６】
0005914667.tif 000117
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−｛３−［（２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド（１２３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で３時間撹拌した。揮発物を除去して、残留物を得た。残留物に、エタノール（２０ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１４２ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を除去し、水（１０ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過によって収集し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題生成物（９２．８ｍｇ、１００％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.80 (br. s., 1H) 10.32 (br. s., 1H) 8.99-9.14 (m, 1H) 8.95
(d, J=1.51Hz, 1H) 8.41 (dd, J=4.78, 1.51Hz, 1H) 8.12 (d, J=7.55Hz, 1H) 7.64
(br. s., 2H) 7.47 (s, 2H) 7.39 (dd, J=7.93, 4.91Hz, 1H) 7.21 (br. s., 1H) 7.04
(br. s., 1H) 6.34-6.48 (m, 1H) 6.19-6.31 (m, 1H) 5.70-5.82 (m, 1H) 3.58 (br.
s., 3H). C24H20N8O2のm/z (APCI+) 453.0 (M+H)+.
【０５８０】
（実施例９）
（スキームＦ）：１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシメチル］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝プロペノントリフルオロアセテートの調製
【０５８１】
【化１１７】
0005914667.tif 000118
ステップ１：（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【０５８２】
【化１１８】
0005914667.tif 000119
０℃の２−Ｍｅ−ＴＨＦ（６００ｍＬ）およびＴＦＡ（６．７ｍＬ）中の（Ｅ）−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル（５０ｇ、４３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−ベンジルアミン（２０４ｇ、２当量）を滴下添加した。添加後、反応物を室温に加温させ、２時間撹拌した。反応物を分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去すると、粗ラセミ生成物が黄色油として残り、これをＳｉＯ２（１０％〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上で精製して、ラセミトランス生成物を黄色油（８２．７ｇ）として得た。キラルＳＦＣ（キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ−Ｈ４．６×２５０ｍｍカラム４％ＭｅＯＨｗ／０．１％ジエチルアミン、１４０バール、３．０ｍＬ／分）による鏡像異性体分離により、所望の単一異性体生成物を得、これを公知の標準物質との比較によって検証した（３４ｇ、３１．７％収率）。比旋光度[α]D27 = +23.8°(C=1.3, MeOH).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55-2.63 (m, 2H) 2.69 (dd, J=9.95, 6.42Hz, 1H) 2.82-2.88 (m,
1H) 2.90-2.96 (m, 1H) 3.23 (s, 3H) 3.51-3.63 (m, 2H) 3.66 (s, 3H) 4.07-4.12 (m,
1H) 7.22-7.39 (m, 5H). (C14H19NO3)のm/z (APCI+) 250.0 (M+H)+.
【０５８３】
ステップ２：（３Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの調製
【０５８４】
【化１１９】
0005914667.tif 000120
エタノール（５００ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（３５ｇ、１４０．４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージし、次いでＰｄ（ＯＨ）２（２ｇ、０．１当量）を添加し、混合物を、およそ１５ｐｓｉ（水素バルーンによる）の水素ガス雰囲気下で終夜撹拌した。次いで、反応物をセライトに通して濾過し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３０．９ｇ、１当量）を、得られた濾液に撹拌しながらゆっくり添加した。１時間後、反応物を濃縮し、粗材料を、２体積は１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するショートシリカカラムに通して、生成物が完全に溶離されるまで精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を透明油（３５．８１ｇ、９８％収率）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (s, 9H) 3.17 (br. s., 1H) 3.23-3.28 (m, 4H) 3.35-3.53 (m,
3H) 3.65 (s, 3H) 4.06 (d, J=4.78Hz, 1H).生成物からBocを引いたもの(C7H13NO3)のm/z
(APCI+) 160.1 (M+H)+.  比旋光度: [a]D=
-12.5度(C=0.87, MeOH).
【０５８５】
ステップ３：（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０５８６】
【化１２０】
0005914667.tif 000121
水素化ホウ素リチウム（１２．７ｇ、４当量）を、ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（３５．８１ｇ、１３８．１ｍｍｏｌ）の溶液に小分けにして添加し、次いで、反応物を６０℃に４時間加熱した。反応物を０℃の水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をＳｉＯ２のプラグ（３：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に通して精製して、表題化合物を透明油（２９．３５ｇ、９２％収率）として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 (s, 9H) 2.37-2.47 (m, 1H)
3.19 (dd, J=11.08, 5.29Hz, 1H) 3.33 (d, J=4.03Hz, 4H) 3.50-3.66 (m, 4H)
3.77-3.83 (m, 1H).生成物からBocを引いたもの(C6H13NO2)のm/z
(APCI+) 132.2 (M+H)+.  比旋光度: [a]D= +9.3度 (C=0.86, MeOH).
【０５８７】
ステップ４：（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシメチル］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０５８８】
【化１２１】
0005914667.tif 000122
方法Ａ：（マイクロ波加熱を使用）
マイクロ波バイアル内、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２，４，５−トリクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９０４ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（トルエン中２５％ｗ／ｗ、１．６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳは、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（２，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシメチル）−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの定量的形成を示した。この得られた反応溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（４７４ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＸＰｈｏｓパラダサイクル（１１０ｍｇ、０．０４ｍｏｌ当量）を添加した。反応混合物を撹拌し、マイクロ波を使用して、正常吸収レベルで１００℃に４５分間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発させて、暗色残留物を得た。粗材料を、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．７８ｇ、７６％収率）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.50 (br. s., 1H) 9.06 (s, 1H) 7.85 (s, 1H) 7.52 (s, 1H) 7.05
(d, J=2.27Hz, 1H) 4.30-4.53 (m, 2H) 3.86-3.96 (m, 1H) 3.80 (s, 3H) 3.55-3.68
(m, 1H) 3.43-3.53 (m, 1H) 3.24-3.31 (m, 3H) 2.71 (br. s., 1H) 1.39 (br. s.,
9H).生成物からBocを引いたもの; C16H20ClN7O2のm/z (APCI+) 378.1 (M+H)+(Cl同位体のパターンを示す).
【０５８９】
方法Ｂ：熱加熱を使用
丸底フラスコ内、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の２，４，５−トリクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９．２８ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．６５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（トルエン中２５％ｗ／ｗ、８０ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（２，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシメチル）−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの定量的形成を示した。得られた反応溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（４．８６ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＸＰｈｏｓパラダサイクル（１．１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、０．０４ｍｏｌ当量）を添加した。反応混合物を撹拌し、油浴内、９０℃に１時間加熱した。次いで、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発させて揮発物を除去して、暗色ガム状物を得、次いでこれを酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、シリカゲルプラグに通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１２．４ｇ、６２％収率）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.51 (br. s., 1H) 9.07 (s, 1H) 7.86 (s, 1H) 7.52 (s, 1H) 7.06
(d, J=2.20Hz, 1H) 4.31-4.54 (m, 2H) 3.92 (br. s., 1H) 3.80 (s, 3H) 3.55-3.68
(m, 1H) 3.44-3.55 (m, 1H) 3.30 (d, J=18.34Hz, 3H) 2.72 (br. s., 1H) 1.39 (br.
s., 9H).C21H28ClN7O4のm/z (APCI+) 378.2 (M+H)+(Cl同位体のパターンを示す).
【０５９０】
ステップ５：［５−クロロ−４−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−３−イルメトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミントリフルオロアセテートの調製
【０５９１】
【化１２２】
0005914667.tif 000123
０℃のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシメチル］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．４０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０．１ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を周囲温度で２．５時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物にエチルエーテル（１５０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を２時間撹拌し、次いで濾過して、薄桃色固体を生じさせた。これをエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１５．６９ｇ、定量的）をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.56 (br. s., 1H) 9.09 (s, 3H) 7.85 (s, 1H) 7.54 (s, 1H) 7.09
(d, J=2.32Hz, 1H) 4.48 (d, J=6.48Hz, 2H) 4.11 (br. s., 1H) 3.81 (s, 3H)
3.46-3.60 (m, 1H) 3.35-3.45 (m, 2H) 3.32 (s, 3H) 3.15 (dq, J=12.01, 6.02Hz, 1H)
2.88 (m, J=6.42, 6.42Hz, 1H).親分子C16H20ClN7O2のm/z (APCI+) 378.2 (M+H)+(Cl同位体のパターンを示す).
【０５９２】
ステップ６：１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシメチル］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝プロペノントリフルオロアセテートの調製
【０５９３】
【化１２３】
0005914667.tif 000124
［５−クロロ−４−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−３−イルメトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミン（１５．０ｇ（２ＴＦＡ塩））、２４．７ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）の混合物を、０℃で１０分間撹拌した。塩化アクリロイル（２．３ｍＬ、２９ｍｍｏｌ、１．１ｍｏｌ当量）を滴下添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて固体を得、これをＳＦＣ（ＣＯ２中３５％ＥｔＯＨで溶離するＺｙｍｏｒＳＰＨＥＲ  ＨＡＰ  ５μ  ２１．２×１５０ｍｍカラム、１２０バール、流量６４ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（８．３ｇ、７８％収率）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.51 (s, 1H) 9.07 (s, 1H) 7.86 (s, 1H) 7.52 (s, 1H) 7.05 (s,
1H) 6.59 (ddd, J=16.75, 10.27, 1.34Hz, 1H) 6.14 (dd, J=16.75, 2.32Hz, 1H) 5.68
(dt, J=10.27, 2.32Hz, 1H) 4.44 (d, J=6.24Hz, 2H) 3.82-4.09 (m, 2H) 3.80 (s, 3H)
3.57-3.76 (m, 2H) 3.47-3.54 (m, 1H) 3.31 (d, J=4.65Hz, 3H) 2.67-2.92 (m, 1H).親分子C19H22ClN7O3のm/z (APCI+) 431.9 (M+H)+(Cl同位体のパターンを示す).
【０５９４】
（実施例１０）
（スキームＨ）：１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オンの調製
【０５９５】
【化１２４】
0005914667.tif 000125
ステップ１：（３，４−ｔｒａｎｓ）−１−ベンジル−４−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製
【０５９６】
【化１２５】
0005914667.tif 000126
２−メチル−テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の（Ｅ）−（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、７（１１）、２２６６を参照、２７．７９ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．１４ｍＬ、０．２当量）を添加し、溶液を０℃に冷却した。この溶液に、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジル−アミン（３７．４ｍＬ、２当量）を滴下添加した。添加が完了した後、反応物を室温に加温させ、２時間撹拌した。反応物を分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去すると生成物が黄色油として残り、これをＳｉＯ２のプラグ（１％ＥｔＯＨ／５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上で精製して、表題化合物を透明油（３５．９ｇ）として得、これを次の反応に直接持ち込んだ。
【０５９７】
ステップ２：（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−［１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルの調製
【０５９８】
【化１２６】
0005914667.tif 000127
窒素でパージしたＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３５．９ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２を添加し、次いで、混合物をＰａｒｒシェーカーに、５０ｐｓｉ  Ｈ２下、５０℃で終夜置いた。次いで、反応物をセライトのパッドに通して濾過し、濃縮した。得られた油をＳｉＯ２（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上で精製し、表題化合物が透明油（１４．４５ｇ、３９％収率）として単離された。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.98-1.08 (m, 12H) 1.19-1.25 (m,
3H) 1.47 (d, J=6.80Hz, 9H) 2.44-2.69 (m, 1H) 2.93-3.94 (m, 6H) 4.05-4.17 (m,
2H) 7.33-7.48 (m, 6H) 7.60-7.72 (m, 4H).生成物からBocを引いたもの(C25H35NO3Si)のm/z (APCI+) 426.1 (M+H)+.
【０５９９】
ステップ３：（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０６００】
【化１２７】
0005914667.tif 000128
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−４−［１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（１４．４５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（３．１５ｇ、５当量）を小分けにして添加した。反応物を６０℃に２時間加熱し、次いで０℃に冷却し、水の滴下添加によってクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた油をＳｉＯ２（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上で精製し、表題化合物が透明油（１１．６ｇ、８７％収率）として単離された。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.02-1.10 (m, 12H) 1.46 (d,
J=4.04Hz, 9H) 2.20-2.32 (m, 1H) 2.34-2.47 (m, 1H) 2.96-3.30(m, 2H) 3.38-3.60
(m, 4H) 3.88 (dq, J=6.19, 6.02Hz, 1H) 3.95 (qd, J=6.27, 2.91Hz, 1H) 7.36-7.49
(m, 6H) 7.66-7.72 (m, 4H).生成物からBocを引いたもの(C23H33NO2Si)のm/z (APCI+) 384.1 (M+H)+.
【０６０１】
ステップ４：（（３，４−ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート）の調製
【０６０２】
【化１２８】
0005914667.tif 000129
１，４−ジオキサン中のｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および２，４，５−トリクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９５０ｍｇ、１当量）の溶液に、カリウムｔ−ペントキシド（４当量のトルエン中１．７Ｍ溶液）を添加し、反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（１５２ｍｇ、１．２当量）およびｔ−ＢｕＸＰＨＯＳパラダサイクル（４８ｍｇ、０．０１５当量）を添加し、反応物を、マイクロ波内、１４０℃で１時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発物を真空除去し、残留物をＳｉＯ２（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）上で精製して、表題化合物を黄色固体（５７５ｍｇ、５５％収率）として生じさせた。生成物からBocを引いたもの(C33H39ClN7O2Si)のm/z (APCI+) 731.1, 733.1 (M+H)+.
【０６０３】
ステップ５：（３，４−ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−４−（（Ｓ）−１ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０６０４】
【化１２９】
0005914667.tif 000130
（（３，４−ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート）（５７５ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ  ２．３６ｍＬ、３当量）により、５０℃で、ＴＢＤＰＳ除去が完了するまで処理し、次いで濃縮し、残留物をＳｉＯ２（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）上で精製して表題化合物を生じさせ、これを次のステップにおいてそのまま使用した。
【０６０５】
ステップ６：１−［（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシメチル］−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−プロペノンの調製
【０６０６】
【化１３０】
0005914667.tif 000131
Ｂｏｃ基を除去するための、（３，４−ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートへの１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭの添加により、粗製の（Ｓ）−１−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−３−イル）エタノールを得た。揮発物を真空除去し、次いで、残留物をＤＭＦに溶解し、ヒューニッヒ塩基（０．５４ｍＬ、４当量）を添加し、続いて塩化アクリロイル（６４μＬ、１．０当量）を添加した。反応物を濾過し、キラル−ＳＦＣ（キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤ−Ｈ  ４．６×１００ｍｍ  ５μカラム２０％ＥｔＯＨ、１２０バール、５．０ｍＬ／分）によって精製して、両方の単一ジアステレオマーを白色固体として生じさせた。ピーク１：４８ｍｇ（１３．８％）
1H NMR
(600MHz, DMSO-17mm) δ ppm 1.09 (d, J=6.10Hz, 3H)
2.05-2.23 (m, 1H) 2.57-2.75 (m, 1H) 3.17 (dd, J=12.46, 7.88Hz, 1H) 3.30-3.39
(m, 1H) 3.70-3.90 (m, 7H) 4.30-4.39 (m, 1H) 4.94 (dd, J=8.14, 4.83Hz, 1H) 5.66
(dd, J=10.30, 2.16Hz, 1H) 6.11 (dd, J=16.66, 2.16Hz, 1H) 6.48-6.62 (m, 1H) 7.01
(d, J=2.29Hz, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.87 (br. s., 1H) 9.05 (s, 1H) 11.46 (br. s.,
1H).  (C20H24ClN7O3)のm/z (APCI+) 446.1 (M+H)+.  ピーク2: 42 mg, (12 %) 1H NMR (600MHz, DMSO-17mm) δ ppm 1.10 (dd, J=6.36, 3.56Hz, 3H) 2.07-2.24 (m, 1H) 2.54-2.73 (m,
1H) 3.28-3.45 (m, 2H) 3.69-4.07 (m, 7H) 4.34-4.41 (m, 1H) 4.83-4.92 (m, 1H)
5.62-5.70 (m, 1H) 6.11 (ddd, J=16.78, 2.29, 2.03Hz, 1H) 6.49-6.63 (m, 1H) 7.01
(s, 1H) 7.51 (s, 1H) 7.86 (br. s., 1H) 9.04 (s, 1H) 11.47 (br. s., 1H). 
(C20H24ClN7O3)のm/z (APCI+) 446.1 (M+H)+.
【０６０７】
（実施例１１）
（スキームＧ）：Ｎ−［（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］プロパ−２−エンアミドの調製
【０６０８】
【化１３１】
0005914667.tif 000132
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｈ−ピラゾール−１−イルカルボノイミドイル）カルバメートの調製
【０６０９】
【化１３２】
0005914667.tif 000133
ＴＨＦ（１Ｌ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（６１ｇ、０．２８ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１７ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４２ｇ、０．４２ｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド塩酸塩（２０ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解した。溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）から再結晶させて表題化合物（２２ｇ、７４．８％収率）を白色固体として生じさせ、これを次のステップにおいてそのまま使用した。
【０６１０】
ステップ２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルイリデン］ビスカルバメートの調製
【０６１１】
【化１３３】
0005914667.tif 000134
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｈ−ピラゾール−１−イルカルボノイミドイル）カルバメート（１７ｇ、０．０８ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、６０％ＮａＨ（６．４ｇ、０．１６ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、温度を−５℃〜０℃の範囲内に維持しながら１時間かけて添加した。次いで、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（３４．６ｇ、０．１６ｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２０時間撹拌した。酢酸（１０ｍＬ）を添加し、２０分間撹拌した。揮発物の除去後、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１７．５ｇ、７０％収率）を黄色油として生じさせた。粗材料を次のステップにおいて使用した。
【０６１２】
ステップ３：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｅ）−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］メチルイリデン｝ビスカルバメートの調製
【０６１３】
【化１３４】
0005914667.tif 000135
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１１．７ｇ、０．１２ｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルイリデン］ビスカルバメート（１７．５ｇ、０．０５６ｍｏｌ）の溶液に小分けにして添加した。混合物を２０時間撹拌し、次いで濾過して、表題化合物（１７．５ｇ、９１％収率）を粗固体として生じさせ、これを次のステップにおいてそのまま使用した。
【０６１４】
ステップ４：１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）グアニジンの調製
【０６１５】
【化１３５】
0005914667.tif 000136
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｅ）−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］メチルイリデン｝ビスカルバメート（１７．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温に加温させ、２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、粗表題化合物（１７．５ｇ、定量的）を黄色油として生じさせた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.81-7.82 (d, 1H), 7.74 (s, 1H),
7.47 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
【０６１６】
ステップ５：エチル２−シアノ−４，４−ジエトキシブタノエートの調製
【０６１７】
【化１３６】
0005914667.tif 000137
２−シアノ酢酸エチル（１０００ｇ、８．８４ｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（４００ｇ、２．０３ｍｏｌ）、ＫＩ（３３．４ｇ、０．２０１ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２８０ｇ、２．０３ｍｏｌ）の混合物を、１２時間加熱還流した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過除去し、濾液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残留物を蒸留して表題化合物（１３６ｇ、２９．２％収率）を薄黄色油として得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。
【０６１８】
ステップ６：２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの調製
【０６１９】
【化１３７】
0005914667.tif 000138
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の粗製の１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）グアニジン（１７．５ｇ、粗製）およびエチル２−シアノ−４，４−ジエトキシブタノエート（１３．０８ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＯＮａ／ＣＨ３ＯＨ（１５０ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を２０℃で添加し、反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した。ｐＨをＨＣｌ（６Ｍ）によって２に調整し、３０分間撹拌した。次いで、ｐＨをＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）によって７〜８に調整した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを真空で乾燥させて、純粋生成物の第一バッチを生じさせた。濾液を真空で濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１３：１で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じさせた（合わせたバッチは、２ステップにわたって５ｇ、４３．５％収率を得た）。1H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm 11.21(s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50
(s, 1H), 6.67-6.68 (m, 1H), 6.22-6.24 (m, 1H), 3.79 (s, 3H).
【０６２０】
ステップ７：４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
【０６２１】
【化１３８】
0005914667.tif 000139
ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）中の２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（５ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で４時間撹拌した。回転蒸発によるＰＯＣｌ３の除去後、水（３７ｍＬ）を添加した。ｐＨをＮａＯＨ水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、３０ｍＬ）によって１０に調整し、次いでＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２：１、３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固して表題化合物（２．８ｇ、５６％収率）を褐色固体として生じさせ、これを次のステップにおいてそのまま使用した。
【０６２２】
ステップ８：４，５−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
【０６２３】
【化１３９】
0005914667.tif 000140
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（１．２８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．５ｇ、２２％収率）を灰色固体として生じさせた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.99 (brs, 1H), 9.62 (brs, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52 (s, 1H),
7.38 (s, 1H), 3.35 (s, 3H). C10H8Cl2N6のm/z: 283.0 (M+ H)+.
【０６２４】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−イル）カルバメートの調製
【０６２５】
【化１４０】
0005914667.tif 000141
ＤＭＳＯ（０．６０ｍＬ）中の４，５−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（８５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７５μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波内、１２０℃に１０分間加熱した。反応溶液を水に注ぎ入れ、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。固体を合わせ、ＤＣＭ中１％〜５％の（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５９ｍｇ、４４％収率）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.38 (br. s., 1H), 8.74 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (s, 1H),
7.04 (d, J=2.69Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.83Hz, 1H), 3.96-4.11 (m, 2H), 3.78 (s,
3H), 3.51 (br. s., 1H), 2.85 (t, J=11.25Hz, 1H), 2.75 (t, J=11.13Hz, 1H),
1.85-1.94 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.70 (t, J=12.10Hz, 1H), 1.38 (s, 9H),
1.31 (br. s., 1H). C20H27ClN8O2のm/z (APCI+) 447.2 (M+H)+.
【０６２６】
ステップ１０：Ｎ−［（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］プロパ−２−エンアミドの調製
【０６２７】
【化１４１】
0005914667.tif 000142
１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌの溶液（０．３１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２４時間後、混合物を回転蒸発によって濃縮乾固した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）に懸濁した。塩化アクリロイル（１３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（３９ｍｇ、６９％収率）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.40 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 8.14 (d, J=7.82Hz, 1H), 7.83
(s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.05 (d, J=2.45Hz, 1H), 6.19-6.31 (m, 1H), 6.07-6.16 (m,
1H), 5.60 (dd, J=10.03, 2.45Hz, 1H), 4.13 (d, J=12.23Hz, 1H), 4.03 (d,
J=12.72Hz, 1H), 3.85-3.98 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.96 (t, J=11.25Hz, 1H), 2.80
(t, J=11.13Hz, 1H), 1.89-2.00 (m, 1H), 1.79-1.88 (m, 1H), 1.67-1.79 (m, 1H),
1.40-1.57 (m, 1H). C18H21ClN8Oのm/z (APCI+) 401.2 (M+H)+.
【０６２８】
（実施例１２）
（スキームＩ）：Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミドの調製
【０６２９】
【化１４２】
0005914667.tif 000143
ステップ１：２，４−ジクロロ−５−（ピリジン−２−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０６３０】
【化１４３】
0005914667.tif 000144
ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の、実施例５、ステップ１において調製された通りの２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−イル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（９ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）を添加し、次いでこれを６５℃に加熱し、３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層を、１Ｍ  Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。次いで、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を透明油（３７８ｍｇ、４３％収率）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59-8.71 (m, 1H) 8.21 (s, 1H) 7.89 (td, J=7.77, 1.89Hz, 1H)
7.70 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.39 (ddd, J=7.52,4.86, 1.01Hz, 1H) 5.67 (s, 2H) 3.50-3.67
(m, 2H) 0.79-0.95 (m, 2H) -0.17-0.00 (m, 9H). C17H20N4OCl2Siのm/z (APCI+) 395.00/397.00 (M+H)+.
【０６３１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−｛［２−クロロ−５−（ピリジン−２−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロブチル）カルバメートの調製
【０６３２】
【化１４４】
0005914667.tif 000145
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−（ピリジン−２−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３１８ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメートおよびヘキサメチルジシラザンカリウム（６４２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮散させて、表題化合物（４８５ｍｇ、１１０％収率）を得た。粗材料を次のステップに使用した。C17H33N5O4ClSiのm/z (APCI+) 546.2 (M+H)+.
【０６３３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−３−［（２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメートの調製
【０６３４】
【化１４５】
0005914667.tif 000146
マイクロ波バイアル内、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−｛［２−クロロ−５−（ピリジン−２−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロブチル）カルバメート（４３９ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（７８．１ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（５２４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７３．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（４６．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、マイクロ波内、１４０℃に４５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトプラグに通して濾過し、揮散させて暗色油とし、これをフラッシュクロマトグラフィー（２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いでＥｔＯＡｃ中１０％メタノール）によって精製して、表題化合物を黄褐色固体（３６５ｍｇ、７５％収率）として生じさせた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03-9.14 (m, 1H) 8.44-8.55 (m, 1H) 8.00-8.09 (m, 1H) 7.81-7.92
(m, 1H) 7.74-7.80 (m, 1H) 7.57 -7.64 (m, 1H) 7.42-7.48 (m, 1H) 7.21-7.32 (m,
1H) 7.11-7.20 (m, 1H) 5.45-5.53 (m, 2H) 5.35-5.42 (m, 1H) 4.02-4.15 (m, 1H)
3.74 (s, 3H) 3.45-3.56 (m, 2H) 2.28-2.39 (m, 4H) 1.31 (s, 9H) 0.74-0.81 (m, 2H)
-0.20 (s, 9H). C30H42N8O4Siのm/z (APCI+) 607.2 (M+H)+.
【０６３５】
ステップ４：｛４−［（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）オキシ］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メタノールの調製
【０６３６】
【化１４６】
0005914667.tif 000147
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−３−［（２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（３５９ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、周囲温度で２時間撹拌した。反応物を濃縮して暗色油として、表題化合物を得、これを次のステップにそのまま使用した。C20H22N8O2のm/z (ESI+) 407.0 (M+H)+.
【０６３７】
ステップ５：Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミドの調製
【０６３８】
【化１４７】
0005914667.tif 000148
酢酸エチル（５ｍＬ）中の｛４−［（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）オキシ］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メタノールの溶液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、周囲温度で１５分間撹拌し、次いでアクロイルクロリド（５３．６ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で２時間撹拌した。揮発物を除去して、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−｛［７−（ヒドロキシメチル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロブチル）プロパ−２−エンアミドを得た。次いで、残留物に、エタノール（１０ｍＬ）、続いて炭酸カリウムを反応混合物のｐＨが約１２になるまで添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、固体を除去し、揮発物を真空で濃縮し、エタノール／ＣＯ２を使用するＺｙｍｏｒ，Ｉｎｃ．Ｐｙｒ／Ｄｉｏｌ、１５０×２１．２ｍｍ、５μｍカラム、流量５０．０ｍＬ／分、勾配２０％〜４０％エタノール傾斜４％／分、４０％エタノールで０．５分間保持を使用する分取ＳＦＣ法によって精製し、次いで、これを凍結乾燥して、表題化合物（１８．８ｍｇ、７．４％収率）を白色固体として生じさせた。1H NMR (700MHz, DMSO) δ ppm 11.41-11.96 (m, 1H) 8.88-9.01 (m, 1H) 8.57-8.63 (m, 1H)
8.52-8.55 (m, 1H) 8.10-8.15 (m, 1H) 7.87-7.93 (m, 1H) 7.80-7.85 (m, 1H)
7.47-7.55 (m, 2H) 7.18-7.24 (m, 1H) 6.21-6.32 (m, 1H) 6.09-6.15 (m, 1H)
5.61-5.67 (m, 1H) 5.52-5.60 (m, 1H) 4.42-4.52 (m, 1H) 3.78-3.86 (m, 3H)
2.52-2.56 (m, 4H). C22H22N8O2のm/z (ESI+) 431.1 (M+H)+.
【０６３９】
（実施例１３）
（スキームＪ）：Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミドの調製
【０６４０】
【化１４８】
0005914667.tif 000149
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−３−［（２−クロロ−５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロブチル｝メチルカルバメートの調製
【０６４１】
【化１４９】
0005914667.tif 000150
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、実施例５、ステップ１において調製された通りの２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４１６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）メチルカルバメート（１７５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジシラザンカリウム（５６０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、３．０ｍｏｌ当量）を添加し、反応物を周囲温度で２０時間撹拌した。次いで、反応物をブライン（３ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０ヨードベンゼンジアセテート１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する）によって精製して、表題化合物（４５２ｍｇ、８０％収率）を無色油として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 (s, 1H) 5.48 (s, 2H) 5.38 (t, J=6.54Hz, 1H) 4.86 (br. s.,
1H) 3.44-3.59 (m, 2H) 2.81 (s, 3H) 2.61-2.74 (m, 2H) 2.27-2.43 (m, 2H) 1.40 (s,
9H) 0.71-0.97 (m, 2H) -0.08 (s, 9H).  C22H34ClIN4O4Siのm/z (APCI+) 509.0 (M+H)+.
【０６４２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−｛［２−クロロ−５−（ピリジン−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロブチル）メチルカルバメートの調製
【０６４３】
【化１５０】
0005914667.tif 000151
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−３−［（２−クロロ−５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４イル）オキシ］シクロブチル｝メチルカルバメート（４５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（９５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、水（３ｍＬ）、炭酸ナトリウム（９４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、７０℃で１時間加熱した。反応物を酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する）によって精製して、表題化合物（３０４ｍｇ、７３％収率）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (d, J=1.83Hz, 1H) 8.53 (dd, J=4.71, 1.41Hz, 1H) 8.12 (dt,
J=8.01, 1.86Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 7.48 (dd, J=7.82, 4.89Hz, 1H) 5.58 (s, 2H)
5.40 (t, J=6.60Hz, 1H) 4.67 (br. s., 1H) 3.52-3.65 (m, 2H) 2.78 (s, 3H)
2.59-2.71 (m, 2H) 2.21-2.37 (m, 2H) 1.38 (s, 9H) 0.82-0.93 (m, 2H) -0.06 (s,
9H).  C27H38ClN5O4Siのm/z (APCI+) 560.2 (M+H)+.
【０６４４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルメチル｛ｔｒａｎｓ−３−［（２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメートの調製
【０６４５】
【化１５１】
0005914667.tif 000152
マイクロ波反応バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−｛［２−クロロ−５−（ピリジン−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロブチル）メチルカルバメート（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、キサントホス（３２ｍｇ、０．１ｍｏｌ当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．１ｍｏｌ当量）を添加した。反応バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をし、撹拌し、マイクロ波を使用して、１４０℃に４５分間加熱した。次いで、反応物を冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（８ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する）によって精製して、表題化合物（２５５ｍｇ、７７％収率）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (s, 1H) 8.89 (d, J=1.71Hz, 1H) 8.47 (dd, J=4.77, 1.59Hz,
1H) 8.10 (dt, J=7.98, 1.88Hz, 1H) 7.93 (br. s., 1H) 7.49-7.59 (m, 2H) 7.44 (dd,
J=7.76, 4.83Hz, 1H) 5.54 (br. s., 2H) 5.42 (br. s., 1H) 4.66 (br. s., 1H) 3.82
(s, 3H) 3.53-3.68 (m, 2H) 2.82 (s, 3H) 2.56-2.72 (m, 2H) 2.22-2.41 (m, 2H) 1.38
(s, 9H) 0.78-0.94 (m, 2H) -0.10 (s, 9H).  C31H44N8O4Siのm/z (APCI+) 621.3 (M+H)+.
【０６４６】
ステップ４：４−｛［ｔｒａｎｓ−３−（メチルアミノ）シクロブチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
【０６４７】
【化１５２】
0005914667.tif 000153
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチル｛ｔｒａｎｓ−３−［（２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３３ｍＬ）を添加した。反応溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。揮発物を真空除去して残留物を得、これをメタノール（８ｍＬ）に溶解した。水（４ｍＬ）および固体Ｋ２ＣＯ３（２２３ｍｇ）を添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、揮発物を真空除去して表題化合物を得、これを次のステップにおいて粗製のまま使用した。
【０６４８】
ステップ５：Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミドの調製
【０６４９】
【化１５３】
0005914667.tif 000154
粗製の４−｛［ｔｒａｎｓ−３−（メチルアミノ）シクロブチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．４ｍｍｏｌ）を、水（８ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）とに分配した。塩化アクリロイル（３６μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて残留物を得、これをＳＦＣ（ＺｙｍｏｒＳｐｈｅｒジオールモノール（Ｄｉｏｌ  Ｍｏｎｏｌ）、１５０×２１．２ｍｍ、５μｍカラム、３５℃、５％／分の２０％〜５０％ＥｔＯＨ勾配で溶離、ＣＯ２中、１４０バール、流量６０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物（７．４ｍｇ、４％収率）を得た。1H NMR (700MHz, DMSO-17mm) δ ppm 11.64 (br. s., 1H) 8.87-9.00 (m, 2H) 8.43 (d, J=3.96Hz, 1H)
8.12 (d, J=7.26Hz, 1H) 7.87 (br. s., 1H) 7.52 (s, 1H) 7.42 (br. s., 1H) 7.33
(s, 1H) 6.59-6.80 (m, 1H) 5.95-6.15 (m, 1H) 5.65 (br. s., 2H) 5.47 (br. s., 1H)
3.74-3.88 (m, 3H) 3.07 (br. s., 1H) 2.91-3.00 (m, 1H) 2.72 (br. s., 2H)
2.29-2.46 (m, 2H).  C23H24N8O2のm/z (APCI+) 445.2 (M+H)+.
【０６５０】
重要中間体のための実験手順
調製１．  １−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製
【０６５１】
【化１５４】
0005914667.tif 000155
０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、４−ニトロピラゾール（１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン（７７９ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．８１ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．２７ｇ、１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温に終夜加温させた。反応物を濃縮し、ＳｉＯ２（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上で精製して、４−ニトロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールを透明油として得た。次いで、油をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを用いるＨ−キューブ（Ｈ−ｃｕｂｅ）によって３０ｐｓｉ  Ｈ２で３時間水素化した。溶媒を除去し、残留物をＳｉＯ２（１％〜１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）上で精製して、表題化合物（１．０ｇ、４２％収率）を橙色油として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10-2.21 (m, 1H), 2.22-2.35 (m, 1H), 3.72-3.85 (m, 4H),
3.85-3.96 (m, 2H), 4.76-4.85 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.05 (s, 1H).  C7H11N3Oのm/z (APCI+) 154.1 (M+H)+.
【０６５２】
調製２．  ２−メチル−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オールの調製
【０６５３】
【化１５５】
0005914667.tif 000156
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１−クロロ−２−メチルプロパン−２−オール（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を投入した。ＤＣＭ（６０ｍＬ）、続いてＥｔ３ＳｉＣｌ（３．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（３ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、浴温度を２２℃に保ちながら、溶媒を真空除去した。中間体を１０ｍｍ  Ｈｇ真空下に１５分間置いて、（およそ１８ｍｍｏｌ、１００％収率）の（（１−クロロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）トリエチルシランを淡黄色油として提供した。この材料を次のステップにおいてそのまま使用した。
【０６５４】
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ、０．６１Ｍ）に溶解した。この溶液をＮ２下で０℃に冷やし、ＮａＨ（８１０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。氷浴を除去し、溶液を室温で３０分間撹拌させた。（（１−クロロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）トリエチルシラン（およそ１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中溶液（１０ｍＬ）として１５分間かけて滴下添加し、反応をＴＬＣによってモニターした。室温で終夜、ＴＬＣによってまたはＬＣＭＳによって反応は観察されなかった。反応物を、１１０℃で１時間、次いで１２６℃でもう１時間加熱した。ＬＣＭＳは、Ｍ＋Ｈ＝１８６で観察された断片に基づいて、生成物であると考えられる、より高いＲｆ生成物形成を示した。反応物を室温に冷却し、氷（２０ｇ）およびブライン（２０ｍＬ）上に注いだ。水性物をＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１回）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、材料を濃縮して、琥珀色の油を生じさせた。混合物の粗ＮＭＲは、主生成物が２−メチル−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オールであり、シリルエーテルではなかったことを示した。生成物を、ヘプタン中１２％〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２ステップにわたって２．０ｇ、６０％収率）を無色油として生じさせた。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (s, 6H), 4.13 (s, 2H), 8.10
(s, 1H), 8.26 (s, 1H); C7H11N3O3のm/z (APCI+) 186 (M+H)+.
【０６５５】
調製３．  １−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールの調製
【０６５６】
【化１５６】
0005914667.tif 000157
２−メチル−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ）を添加した。水素バルーンを反応物の上に装着し、反応物を室温で１６時間撹拌させた。極性ＡＰＣＩ法を使用して反応をチェックすると、ＬＣＭＳは、７０％完了で３０％の出発材料が残っていることを示した。もう２００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、バルーンを新鮮な水素で再度満たした。４時間後、反応が完了した。反応物を、ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄しながらセライトに通して濾過し、合わせた濾液を濃縮乾固した。精製は、ＤＣＭ中３％〜２０％ＭｅＯＨの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって遂行した。純粋画分をプールし、濃縮して、表題化合物（１．４ｇ、８４％収率）を紫色固体として生じさせた。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.14 (s, 6H), 3.92 (s, 2H), 7.04
(s, 1H), 7.19 (s, 1H); C7H13N3Oのm/z (APCI+) 156.0 (M+H)+.
【０６５７】
調製４．  ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０６５８】
【化１５７】
0005914667.tif 000158
ステップ１：  エチル（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロペンタ−２−エノエートの調製
【０６５９】
【化１５８】
0005914667.tif 000159
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（油中６０％、２．１５ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、エチル（ジエトキシホスホリル）アセテート（１１ｇ、４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、０℃で滴下添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで−７０℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３，３，３−トリフルオロプロパナール（５．０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃の混合物に添加した。添加後、撹拌混合物を−２０℃に２時間かけて加温させた。反応混合物を、０℃の５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（３．０ｇ、３７％）を無色油として得た。
【０６６０】
ステップ２：  エチルｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製
【０６６１】
【化１５９】
0005914667.tif 000160
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロペンタ−２−エノエート（３．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．３８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、｛ベンジル［（トリメチルシリル）メチル］アミノ｝メタノール（７．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、０℃で３０分間にわたって滴下添加した。添加後、混合物を終夜還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １０：１）は、エチル（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロペンタ−２−エノエートが消費されたことを指示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１から１０：１）によって精製して、表題化合物（５．１ｇ、９８％収率）を黄色油として得た。
【０６６２】
ステップ３：エチルｔｒａｎｓ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製
【０６６３】
【化１６０】
0005914667.tif 000161
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の、エチルｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（５．１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（１．５ｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（５．４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下、５０℃で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ５：１）は、反応が完了したことを指示した。混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１から１０：１）によって精製して、表題化合物（３．９ｇ、７３％収率）を無色油として得た。
【０６６４】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０６６５】
【化１６１】
0005914667.tif 000162
乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のエチルｔｒａｎｓ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＬｉＢＨ４（１．２６ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ５：１）は、反応が完了したことを指示した。反応混合物を水（７５ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１から３：１）によって精製して、表題化合物（１．７ｇ、５０％収率）を黄色油として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-D6): δ ppm 4.75-4.73 (m, 1H), 3.55-3.44 (m, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H),
3.05-2.97 (m, 2H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H),
2.01-1.98 (m, 1H), 1.38 (s, 9H). C12H20F3NO3のm/z (APCI+) 227.9 (M-tBu+H)+.
【０６６６】
調製５．  ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−３−シクロプロピル−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０６６７】
【化１６２】
0005914667.tif 000163
ステップ１：エチル（２Ｅ）−３−シクロプロピルアクリレートの調製
【０６６８】
【化１６３】
0005914667.tif 000164
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（油中６０％、２．１ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、エチル（ジエトキシホスホリル）アセテート（１０．６ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、０℃で滴下添加した。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌し、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のシクロプロパンカルバルデヒド（３．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加後、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃の５％ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）によって精製して、表題化合物（５．３ｇ、８８．３％収率）を無色油として得た。
【０６６９】
ステップ２：エチルｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−シクロプロピルピロリジン−３−カルボキシレートの調製
【０６７０】
【化１６４】
0005914667.tif 000165
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）−３−シクロプロピルアクリレート（５．３ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．４３ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、｛ベンジル［（トリメチルシリル）メチル］アミノ｝メタノール（１３．５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加後、混合物を終夜還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １０：１）は、エチル（２Ｅ）−３−シクロプロピルアクリレートのほとんどが消費されたことを指示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）でクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１から３０：１）によって精製して、表題化合物（５．８ｇ、５４％収率）を黄色油として得た。
【０６７１】
ステップ３：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（ｔｒａｎｓ）−４−シクロプロピルピロリジン−１，３−ジカルボキシレートの調製
【０６７２】
【化１６５】
0005914667.tif 000166
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の、エチルｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−シクロプロピルピロリジン−３−カルボキシレート（４．５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（１．２ｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（５．２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下、５０℃で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ５：１）は、反応が完了したことを指示した。混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１から５０：１）によって精製して、表題化合物（３．７ｇ、８２％収率）を無色油として得た。
【０６７３】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−３−シクロプロピル−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０６７４】
【化１６６】
0005914667.tif 000167
乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（ｔｒａｎｓ）−４−シクロプロピルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（９．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＬｉＢＨ４（１．３７ｇ、６５ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ５：１）は、反応が完了したことを指示した。反応混合物を水（７５ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１から３：１）によって精製して、表題化合物（２．４ｇ、７６％）を黄色油として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 3.80-3.78 (d, 1H), 3.64-3.49 (m, 3H), 3.19-3.07 (m, 2H), 2.21
(s, 1H), 1.94-1.81 (d, 1H), 1.44-1.42 (d, 9H), 1.14-1.23 (m, 1H), 0.67-0.62 (m,
1H), 0.50-0.48 (d, 2H), 0.14-0.08 (m, 2H).  C13H23NO3のm/z (APCI+) 186.0 (M-tBu+H)+.
【０６７５】
調製６．  （３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０６７６】
【化１６７】
0005914667.tif 000168
ステップ１：（１−オキサ−スピロ［２．３］ヘキサ−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０６７７】
【化１６８】
0005914667.tif 000169
ジクロロメタン（９５ｍＬ）中の（３−メチレン−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、氷／水浴中で０℃に冷却した。３−クロロ過安息香酸（７７％テクニカルグレード、５．８４ｇ、２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。０℃で１．５時間撹拌した後、混合物を分液漏斗に移し、１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で順次に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中３０〜１００％酢酸エチルで溶離する）によって精製して、表題化合物（２．８４ｇ、６１％）を白色固体として生じさせた。ＮＭＲは、Ｎ，Ｏ−シス／トランス異性体の約１：１混合物を示した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 (d, J=1.26Hz, 9H) 2.35-2.45
(m, 2H) 2.67-2.83 (m, 4H) 3.97-4.36 (m, 1H) 4.77 (br. s., 1H)
【０６７８】
ステップ２：（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０６７９】
【化１６９】
0005914667.tif 000170
（１−オキサ−スピロ［２．３］ヘキサ−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（約１：１  シス／トランス混合物、３．９３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、氷／水浴中で０℃に冷却した。これに、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の水素化トリエチルホウ素リチウムの１．０Ｍ溶液を、滴下添加漏斗によって１０分間かけて添加し、次いで、混合物を０℃で３．５時間撹拌した。０℃に冷却しているうちに、３０ｍＬの脱イオン水を５分間かけて滴下添加して、反応物をクエンチした。室温に加温した後、固体炭酸カリウムを添加して水相を飽和させ、層を分離させた。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層（ＴＨＦおよびＥｔＯＡｃ）を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中４０〜８０％酢酸エチルで溶離する）によって精製して、表題化合物（３．１６ｇ、８０％）を白色固体として生じさせた。ＮＭＲは、５５：４５比のＮ，Ｏ−シス／トランス異性体を示す。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm [1.37(s)および1.41(s)、合わせて3H] 1.44 (s, 9H) 1.66 (br. s.,
1H) 1.89-2.03 (m, 2H) 2.42-2.54 (m, 2H)
【０６８０】
調製７．  １−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの調製
【０６８１】
【化１７０】
0005914667.tif 000171
ステップ１：１−（ジメチルアミノ）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オールの調製
【０６８２】
【化１７１】
0005914667.tif 000172
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）プロパン−１，２−ジオール（９３４ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｕ２ＳｎＯ（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、塩化トシル（１．４９ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．１０ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホネート；［m/z (APCI+) 274.10 (M+H)+］を生じさせた。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＤＢＵ（２．５６ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）および４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（６０２ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を淡黄色油（５２６ｍｇ、４６％収率）として得、これを精製することなく使用した。C8H14N4O3のm/z (APCI+) 215.10 (M+H)+.
【０６８３】
ステップ２：１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの調製
【０６８４】
【化１７２】
0005914667.tif 000173
Ｐｄ（ＯＨ）２（２５ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の１−（ジメチルアミノ）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５２６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を、Ｈ２バルーン下、室温で５時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮して粗表題化合物を橙色油（４５２ｍｇ、１００％）として得、これを後続ステップにおいて粗製のまま使用した。C8H16N4Oのm/z
(APCI+) 185.10 (M+H)+.
【０６８５】
調製８．  ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０６８６】
【化１７３】
0005914667.tif 000174
ステップ１：エチル（２Ｅ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタ−２−エノエートの調製
【０６８７】
【化１７４】
0005914667.tif 000175
ＤＩＥＡ（２．７５ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（５．５４ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒド（３．２２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）およびジエチルホスホノ酢酸メチル（４．６６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油（３．２７ｇ、７２％収率）として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.91 (dt, J=15.42, 3.49Hz, 1H)
6.01 (dt, J=15.61, 2.27Hz, 1H) 4.25 (dd, J=3.27, 2.27Hz, 2H) 4.12 (q, J=7.22Hz,
2H) 1.21 (t, J=7.18Hz, 3H) 0.84 (s, 9H) 0.00 (s, 6H).
【０６８８】
ステップ２：ｔｒａｎｓ−エチル−１−ベンジル−４−（｛［ｔｅｒｔブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製
【０６８９】
【化１７５】
0005914667.tif 000176
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタ−２−エノエート（３．２７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（４．１４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２８０ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色油（２．６１ｇ、５３％収率）として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.08-7.41 (m, 5H), 4.10 (q, J =
7.13Hz, 2H), 3.42-3.73 (m, 4H), 2.37-2.90 (m, 6H), 1.22 (t, J = 7.05Hz, 3H),
0.84 (s, 9H), 0.00 (d, J = 1.26Hz, 6H).
【０６９０】
ステップ３：ｔｒａｎｓ−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレートの調製
【０６９１】
【化１７６】
0005914667.tif 000177
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−エチル−１−ベンジル−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（トランス混合物）（３．２５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（３００ｍｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．９０ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ、５０℃）下で終夜撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、５％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油（３．０８ｇ、９２％収率）として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.13-4.25 (m, 2H) 3.65 (m, 5H)
3.14-3.29 (m, 1H) 2.84-3.00 (m, 1H) 2.47-2.70 (m, 1H) 1.46 (s, 9H) 1.27 (td,
J=7.11, 2.64Hz, 3H) 0.85-0.92 (m, 9H) 0.05 (s, 6H).
【０６９２】
ステップ４：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０６９３】
【化１７７】
0005914667.tif 000178
ＬｉＢＨ４（９１１ｍｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（３．０８ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水（１５ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、無色油を得た。粗生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油（２．３４ｇ、８６％収率）として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.73 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.52
(m, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.90-3.09 (m, 2H), 2.04-2.32 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.92
(s, 9H), 0.10 (d, J = 1.01Hz, 6H).
【０６９４】
ステップ５：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０６９５】
【化１７８】
0005914667.tif 000179
テトラブチルアンモニウムヨージド（０．１１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、５０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）および硫酸ジメチル（０．３２５ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．９８２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣはいくらかの出発材料が残っていることを示したため、追加の硫酸ジメチル（０．１５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、室温で３時間撹拌した。ＮＨ３ＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、室温で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油（４５１ｍｇ、４４％収率）として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.60-3.70 (m, 1H), 3.55 (br. s.,
2H), 3.37-3.48 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.05-3.23 (m, 2H), 2.22-2.40 (m, 1H),
2.07-2.21 (m, 1H), 1.43-1.49 (m, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
【０６９６】
ステップ６：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０６９７】
【化１７９】
0005914667.tif 000180
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．４５ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を精製することなく後続ステップにおいて使用した。
【０６９８】
４，５−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの代替的調製
【０６９９】
【化１８０】
0005914667.tif 000181
ステップ１：５−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−フェニルエトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
【０７００】
【化１８１】
0005914667.tif 000182
１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の２，４，５−トリクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔ−ペントキシド（３１．２ｍＬ、トルエン中１．７Ｍ）、続いて１−フェニルエタノール（１．６２ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を周囲温度で０．５時間撹拌した。同じ反応ベッセルに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．９６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびブレットホスパラダサイクル（２１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスを反応混合物に５分間吹き込んで発泡させた。次いで、反応混合物を密封し、８０℃に２時間加熱した。黒色沈殿物を濾過除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を合わせ、水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中３０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する）によって精製して、表題化合物（１．７６ｇ、３４％）を緑色泡状物として得た。C18H17ClN6Oのm/z (APCI+) 369.1/370.2 (M+H)+.
【０７０１】
ステップ２：４，５−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
【０７０２】
【化１８２】
0005914667.tif 000183
５−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−フェニルエトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１．６５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（９ｍＬ）に懸濁し、反応物を７０℃に４０分間加熱し、次いで１００℃に０．５時間さらに加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈した。ＮＨ４ＯＨを添加して、ｐＨを約８に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出し、減圧下で濃縮した。濃縮すると沈殿物が形成され、これを濾過除去し、濾液を濃縮し、得られた残留物を、ヘプタン中３０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２８２ｍｇ、２２％収率）を生じさせた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.96 (br. s., 1H) 9.58 (br. s., 1H) 7.87 (s, 1H) 7.52 (s, 1H)
7.37 (s, 1H) 3.81 (s, 3H). C10H8Cl2N6のm/z (APCI+) 283.15 (M+H)+.
【０７０３】
調製９．  ３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製
【０７０４】
【化１８３】
0005914667.tif 000184
ステップ１：エチル３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの調製
【０７０５】
【化１８４】
0005914667.tif 000185
ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）および水（６００ｍＬ）の混合物中のジエチルブタ−２−インジオエート（１００ｇ、０．５８８ｍｏｌ）の溶液に、水（１５０ｍＬ）中の１，１−ジメチルヒドラジン塩酸塩（６８ｇ、０．７０５ｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２８．２ｇ、０．７０５ｍｏｌ）の溶液を、０℃で２０分間にわたって滴下添加した。混合物を、０℃で３０分間、２０℃で６０分間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）を添加し、撹拌した。混合物を分離し、水層を濃縮した。残留物を１Ｎ  ＨＣｌ（１Ｌ）に溶解し、室温で９０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）を添加し、混合物を撹拌し、分離し、水層を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １０：１〜３：１）によって精製して、表題化合物（１７ｇ、１７％収率）を白色固体として得た。
【０７０６】
ステップ２：エチル３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの調製
【０７０７】
【化１８５】
0005914667.tif 000186
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の、エチル３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（５．７６ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２１．６ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（１６．６ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ３０：１）によって精製して、表題化合物（５．６ｇ、４０％収率）を褐色油として得た。
【０７０８】
ステップ３：３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の調製
【０７０９】
【化１８６】
0005914667.tif 000187
ＫＯＨ（２．０９ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、この溶液にエチル３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４．５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に、濃ＨＣｌ（３．１ｍＬ）を撹拌しながら添加し、得られた懸濁液を濾過し、ケーキをＥｔＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物（３．３ｇ、８３％収率）を褐色ガム状物として得た。
【０７１０】
ステップ４：ベンジル（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製
【０７１１】
【化１８７】
0005914667.tif 000188
乾燥トルエン（５０ｍＬ）中の３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３．３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＰＰＡ（４．６９ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、混合物を１時間還流させた。ベンジルアルコール（３．３５ｇ、３１ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を終夜還流させた。混合物を真空で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ３０：１）によって精製して、表題化合物（１．４２ｇ、２９％収率）を無色油として得た。
【０７１２】
ステップ５：３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製
【０７１３】
【化１８８】
0005914667.tif 000189
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のベンジル（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（１．４２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）の混合物を、完全に膨張したＨ２バルーンにより室温で終夜水素化した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物（０．６５ｇ、７９％収率）を淡色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 5.04 (s, 1H), 4.19-4.16 (t, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.45(bs, 2H),
2.67-2.64 (t, 2H), 2.32 (s, 6H). C8H16N4Oのm/z 185.14 (M+H)+.
【０７１４】
調製１０．  ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）メチルカルバメートの調製
【０７１５】
【化１８９】
0005914667.tif 000190
ステップ１：３−メチリデンシクロブタンカルボン酸の調製
【０７１６】
【化１９０】
0005914667.tif 000191
エタノール（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）中の３−メチリデンシクロブタンカルボニトリル（１１０ｇ、１．１８ｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（２６４ｇ、４．７ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を終夜還流させた。エタノールを減圧下で除去し、次いで溶液を１０℃未満に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（１３２ｇ、１００％収率）を黄色油として生じさせた。
【０７１７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチリデンシクロブチル）カルバメートの調製
【０７１８】
【化１９１】
0005914667.tif 000192
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１Ｌ）中の３−メチリデンシクロブタンカルボン酸（１３２ｇ、１．１７ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１７８ｇ、１．７６ｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（５７４ｇ、１．４１ｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を終夜還流させた。次いで、混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。ｔｅｒｔ−ブチルアルコールの除去後、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）で処理し、得られた固体沈殿物を収集し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して、表題化合物（１６５ｇ、７７％収率）を白色固体として得た。
【０７１９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソシクロブチル）カルバメートの調製
【０７２０】
【化１９２】
0005914667.tif 000193
ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−メチリデンシクロブチル）カルバメート（１６５ｇ、０．９１ｍｏｌ）の溶液に、Ｏ３を−７８℃で、溶液が青色になるまで吹き込んで発泡させた。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。次いで、窒素ガスを反応物に吹き込んで発泡させて、過剰なＯ３を除去し、その後、混合物をＭｅ２Ｓ（２００ｍＬ）でクエンチし、１時間撹拌した。溶液を濃縮して残留物を得、これを飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄して、表題化合物（１１８ｇ、７０％収率）を白色固体として得た。
【０７２１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメートの調製
【０７２２】
【化１９３】
0005914667.tif 000194
−７２℃のＴＨＦ（２０００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソシクロブチル）カルバメート（１００ｇ、５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のリチウムトリｓｅｃ−ブチルヒドリドボレート（６４８ｍＬ、１Ｍ）の溶液を１．５時間かけて滴下添加した。得られた溶液を室温まで加温させ、もう１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水（１０００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）を混合物に添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗材料を得、これを、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １０：１から１：２までを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６２ｇ、６１％収率）を白色固体として生じさせた。
【０７２３】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル｛ｃｉｓ−３−［１−メチル−１−（トリメチルシリル）エトキシ］シクロブチル｝カルバメートの調製
【０７２４】
【化１９４】
0005914667.tif 000195
ピリジン（１Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（６２ｇ、０．３３ｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（１５９ｇ、１．０５６ｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。次いで、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、有機層を分離し、水（３×３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して粗表題化合物（１０８ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０７２５】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチルメチル｛ｃｉｓ−３−［１−メチル−１−（トリメチルシリル）エトキシ］シクロブチル｝カルバメートの調製
【０７２６】
【化１９５】
0005914667.tif 000196
ＴＨＦ（１Ｌ）中の粗製のｔｅｒｔ−ブチル｛ｃｉｓ−３−［１−メチル−１−（トリメチルシリル）エトキシ］シクロブチル｝カルバメート（１０８ｇ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、３９．６ｇ、０．９９ｍｏｌ）を小分けにして添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ヨードメタン（１４０．５８ｇ、０．９９ｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、混合物を０℃から室温までで終夜撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水を添加し（２００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６８．９ｇ、８７％収率）を油として得た。
【０７２７】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）メチルカルバメートの調製
【０７２８】
【化１９６】
0005914667.tif 000197
ピリジン（８００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチル｛ｃｉｓ−３−［１−メチル−１−（トリメチルシリル）エトキシ］シクロブチル｝カルバメート（６８．９ｇ、０．２１７ｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（６２ｇ、０．２４ｍｏｌ）を小分けにして添加した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物を１０００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、濃ＮＨ４Ｃｌ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを、１／２０から１／５までのＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２６．３ｇ、６０％収率）を白色固体として生じさせた。
【０７２９】
ステップ８：ｃｉｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロブチルメタンスルホネートの調製
【０７３０】
【化１９７】
0005914667.tif 000198
トリエチルアミン（４．１４ｍＬ、２９．７９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）メチルカルバメート（２．０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を、激しく撹拌しながら−３０℃に冷却した。塩化メシル（１．３６ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下添加した。次いで、混合物を室温に加温させ、ＴＬＣ分析（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／１５）が、反応が完了したことを示すまで、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水（２×１０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物（２．５ｇ、９１％収率）を黄色固体として得、これを次のステップに直接使用した。
【０７３１】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−アジドシクロブチル）メチルカルバメートの調製
【０７３２】
【化１９８】
0005914667.tif 000199
ｃｉｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロブチルメタンスルホネート（２．５ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（２．８４ｇ、４３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を７０℃に加熱し、終夜撹拌した。冷却した後、水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空で濃縮して表題化合物（１．８ｇ、８９％収率）を黄色液体として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０７３３】
ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）メチルカルバメートの調製
【０７３４】
【化１９９】
0005914667.tif 000200
水素雰囲気（水素バルーン）下、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−アジドシクロブチル）メチルカルバメート（１．８ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物に、ＮＨ３（ｇ）／ＭｅＯＨ（飽和、５０ｍＬ）をシリンジによって添加した。得られた混合物を室温で３時間、ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：２）が、反応が完了したことを示すまで撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過除去し、得られた溶液を濃縮し、真空で乾燥させて粗表題化合物（１．６ｇ）を生じさせ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０７３５】
調製１１．  （４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルの調製
【０７３６】
【化２００】
0005914667.tif 000201
ステップ１：（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルの調製
【０７３７】
【化２０１】
0005914667.tif 000202
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の、３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（７ｇ、０．０５５ｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（１３．２ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２３ｇ、０．１６５ｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（３．５ｇ、３８％収率）を薄黄色油として得た。
【０７３８】
ステップ２：（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルの調製
【０７３９】
【化２０２】
0005914667.tif 000203
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中の、（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル（２．６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３．４ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉末（３．５ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２日間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  ２０：１）によって精製して、表題化合物（４４０ｍｇ、１５％収率）を褐色油として得た。
【０７４０】
調製１２：ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０７４１】
【化２０３】
0005914667.tif 000204
ステップ１：（１Ｚ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イルベンゾエートの調製
【０７４２】
【化２０４】
0005914667.tif 000205
トルエン（１２５ｍＬ）中の、安息香酸（２４．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸銀（Ｖ）（２５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、クロロトリフェニルホスフィン金（Ｉ）（４９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチルプロパ−２−イノエート（５．１ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、６０℃で１６時間加熱した。揮発物を除去して残留物を得、これを酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、微量の不溶性材料を濾過によって除去した。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ガス発生注意）でガス発生がそれ以上なくなるまで洗浄し、蒸発させて、薄褐色油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する）によって精製して、表題化合物（１０．９６ｇ、９９％収率）を無色油として得、これを凝固させて針様結晶を生じさせた。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.24-8.32 (m, 2H) 7.85 (d,
J=7.09Hz, 1H) 7.63-7.72 (m, 1H) 7.48-7.58 (m, 2H) 5.44 (d, J=7.21Hz, 1H) 4.29
(q, J=7.21Hz, 2H) 1.38 (t, J=7.15Hz, 3H).  13C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ ppm 164.15 (s, 1 C) 162.55 (s, 1 C)
144.54 (s, 1 C) 134.31 (s, 1 C) 130.66 (s, 2 C) 128.74 (s, 2 C) 127.90 (s, 1 C)
103.38 (s, 1 C) 60.30 (s, 1 C) 14.28 (s, 1 C).
【０７４３】
ステップ２：エチル（３，４−ｃｉｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−１−ベンジルピロリジン−３−カルボキシレートの調製
【０７４４】
【化２０５】
0005914667.tif 000206
２−ＭｅＴＨＦ（８０ｍＬ）中の（１Ｚ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イルベンゾエート（６．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を、水／氷浴内で０℃に冷却し、ＴＦＡ（６０５μＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。２−ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］メタンアミン（１１．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、得られた溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて薄黄色油を得、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する）によって精製して、表題化合物（１０．４８ｇ、９９％収率）を無色油として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.95-8.03 (m, 2H) 7.53-7.61 (m,
1H) 7.41-7.48 (m, 2H) 7.28-7.38 (m, 5H) 7.21-7.27 (m, 1H) 5.72 (ddd, J=7.58,
5.87, 3.91Hz, 1H) 3.97-4.17 (m, 2H) 3.73 (d, J=3.30Hz, 2H) 3.32-3.47 (m, 2H)
3.01-3.17 (m, 2H) 2.62 (dd, J=10.88, 3.91Hz, 1H) 1.09 (t, J=7.15Hz, 3H). 
C21H23NO4のm/z (APCI+)
354.2 (M+H)+.
【０７４５】
ステップ３：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（３，４−ｃｉｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレートの調製
【０７４６】
【化２０６】
0005914667.tif 000207
酢酸エチル（２００ｍＬ）中のエチル（３，４−ｃｉｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−１−ベンジルピロリジン−３−カルボキシレート（７．７８ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）で脱気し、次いでＰｄ（ＯＨ）２（炭素上２０ｗｔ％、１ｇ）を添加した。得られた反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で２０時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させて、無色油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する）によって精製して、表題化合物を無色油として得、これを凝固させて白色固体（６．８５ｇ、８６％収率）とした。表題化合物のシス配置を、低分子Ｘ線結晶学によって確認した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.98 (d, J=7.34Hz, 2H) 7.53-7.62
(m, 1H) 7.38-7.50 (m, 2H) 5.76 (br. s., 1H) 4.00-4.23 (m, 2H) 3.57-3.99 (m, 4H)
3.35 (br. s., 1H) 1.47 (d, J=10.15Hz, 9H) 1.13 (t, J=7.09Hz, 3H).  C19H25NO6のm/z (APCI+) 264.2 (M+H)+.
【０７４７】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｃｉｓ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０７４８】
【化２０７】
0005914667.tif 000208
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（３，４−ｃｉｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（３．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、氷／水浴内、窒素雰囲気下で冷却し、ボランジメチルスルフィド（３．７ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応溶液を撹拌し、５０℃（油浴温度）で２０時間加熱した。次いで、反応物を水／氷浴内で冷却し、窒素雰囲気下、メタノール（最初は数滴、合計２０ｍＬ）で慎重にクエンチした。揮発物を除去して無色残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する）によって精製して、表題化合物を無色油（１．８８ｇ、９０％収率）として得、これを静置して凝固させて白色固体とした。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.48 (d, J=2.57Hz, 1H) 3.90 (br.
s., 2H) 3.40-3.56 (m, 3H) 3.30-3.40 (m, 1H) 3.14-3.27 (m, 1H) 2.73-2.99 (m, 1H)
2.34 (br. s., 1H) 1.46 (s, 9H).  C10H19NO4のm/z (APCI+) 118.2 (M+H)+.
【０７４９】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｃｉｓ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０７５０】
【化２０８】
0005914667.tif 000209
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｃｉｓ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液を、氷／水浴内で冷却し、２，６−ジメチルピリジン（１．５０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。塩化アセチル（０．４７ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を数分間かけてゆっくり添加した。反応混合物が濁り、冷浴内で撹拌し、周囲温度に１時間加温させた。さらなる２，６−ジメチルピリジン（１．５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル（０．４７ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を、氷／水浴内で冷却しながら添加した。周囲温度での撹拌をもう２時間続けた。反応物を水浴内で冷却し、水（２ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて無色油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する）によって精製して、表題化合物（１．６４ｇ、９８％収率）を無色油として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.48 (q, J=11.33Hz, 1H) 4.24 (d,
J=11.37Hz, 1H) 4.04 (d, J=11.13Hz, 1H) 3.41-3.65 (m, 3H) 3.15 (t, J=10.76Hz,
1H) 2.53 (s, 1H) 2.41 (br. s., 1H) 2.11 (s, 4H) 1.46 (s, 9H).  C12H21NO5のm/z (APCI+) 160.1 (M+H)+.
【０７５１】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０７５２】
【化２０９】
0005914667.tif 000210
窒素雰囲気下、０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｃｉｓ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（１．２９ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。さらなるＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（０．７ｍＬ）を添加し、撹拌をもう１５分間続けた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で慎重にクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する）によって精製して、無色油（７１８ｍｇ）を得た。ＮＭＲおよびＬＣＭＳは、表題化合物およびｔｅｒｔ−ブチル３−［（アセチルオキシ）メチル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート生成物の約６：４の比の混合物を示した。この材料を次のステップにおいて粗製のまま使用した。
【０７５３】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０７５４】
【化２１０】
0005914667.tif 000211
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（粗製物およそ４．５ｍｏｌ）の粗溶液に、水（５ｍＬ）および固体ＬｉＯＨ（２６９ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで反応物をエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、無色油を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、表題化合物およびｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートの約６：４の比の混合物を指示した。これを後続ステップにおいてそのまま使用した。
【０７５５】
調製１３：ベンジル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）カルバメートおよびベンジル（ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）カルバメートの調製
【０７５６】
【化２１１】
0005914667.tif 000212
ステップ１：１−メチル−３−メチリデンシクロブタンカルボニトリルの調製
【０７５７】
【化２１２】
0005914667.tif 000213
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（４．９６ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ヘキサン／ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり添加した。混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いでヨードメタン（４．０５ｍＬ、６３．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−７８℃で４０分間撹拌し、次いで室温に加温させた。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物を褐色油として得、これを精製することなく使用した。
【０７５８】
ステップ２：１−メチル−３−メチリデンシクロブタンカルボン酸の調製
【０７５９】
【化２１３】
0005914667.tif 000214
水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（１２．０ｇ、２１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−３−メチリデンシクロブタンカルボニトリル（５３．３ｍｍｏｌ、粗製）を添加し、得られた溶液を２．５時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を、氷浴内、濃ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物酸を淡褐色液体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.90 (quin, J = 2.41Hz, 2H),
3.16-3.34 (m, 2H), 2.54 (qd, J = 2.10, 16.57Hz, 2H), 1.49 (s, 3H).
【０７６０】
ステップ３：ベンジル（１−メチル−３−メチリデンシクロブチル）カルバメートの調製
【０７６１】
【化２１４】
0005914667.tif 000215
トルエン（３０ｍＬ）中の１−メチル−３−メチリデンシクロブタンカルボン酸（２．６０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．３０ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルリン酸アジド（６．１０ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌し、次いでベンジルアルコール（７．６０ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３×４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物を淡黄色油として得た。C14H17NO2 のm/z
(APCI+) 232.20 (M+H)+.
【０７６２】
ステップ４：ベンジル（１−メチル−３−オキソシクロブチル）カルバメートの調製
【０７６３】
【化２１５】
0005914667.tif 000216
粗製のベンジル（１−メチル−３−メチリデンシクロブチル）カルバメート（２０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、水（０．１００ｍＬ）、２，６−ジメチルピリジン（０．４００ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（２−メチル−２−プロパノール中２．５％ｗｔ、０．３４０ｍＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和硫酸銅水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離する）によって精製して、表題化合物（５５８ｍｇ、１２％収率）を無色油として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.31-7.47 (m, 5H) 5.12 (s, 3H)
3.36-3.64 (m, 2H) 2.96-3.12 (m, 2H) 1.63 (s, 3H) ); C13H15NO3のm/z (APCI+) 234.20 (M+H)+.
【０７６４】
ステップ５：ベンジル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）カルバメートおよびベンジル（ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）カルバメートの調製
【０７６５】
【化２１６】
0005914667.tif 000217
ＮａＢＨ４（４６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、０℃のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のベンジル（１−メチル−３−オキソシクロブチル）カルバメート（５７１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（０．５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離する）によって精製して、表題化合物のシス／トランス混合物を無色油（５４３ｍｇ、９４％収率）として得、これをキラルＳＦＣ（キラルパックＡＤ−Ｈ４．６×２５０ｍｍカラム、２０％ＭｅＯＨ、１４０バール、３．０ｍＬ／分）によって分離して、ベンジル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）カルバメートを無色油（２０２ｍｇ、３５％収率）、1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.29-7.43 (m, 5H), 5.08 (br. s.,
2H), 4.75-4.87 (m, 1H), 4.45 (t, J = 6.55Hz, 1H), 2.56-2.79 (m, 2H), 1.88-2.09
(m, 2H), 1.50 (s, 3H); C13H17NO3のm/z (APCI+) 236.00 (M+H)+として、およびベンジル（ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）カルバメート（低分子Ｘ線によって確認した）を白色固体（２７１ｍｇ、４７％）、1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.30-7.47 (m, 5H), 5.10 (s, 2H),
4.93 (br. s., 1H), 4.12 (quin, J = 6.74Hz, 1H), 2.48-2.60 (m, 2H), 2.44 (br.
s., 1H), 1.37-1.37 (m, 2H), 1.28-1.41 (m, 3H)として得た。
【０７６６】
調製１４：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０７６７】
【化２１７】
0005914667.tif 000218
ステップ１：１−エトキシ−２，２−ジフルオロエタノールの調製
【０７６８】
【化２１８】
0005914667.tif 000219
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２００ｍＬ）中のエチル２，２−ジフルオロアセテート（２００ｇ、１．５９ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３３ｇ、０．７８ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、−７８℃で小分けにして添加した。添加が完了したら、反応混合物を−７８℃で６時間、継続的に撹拌した。ＥｔＯＨ（７５ｍＬ、９８％）を滴下添加して、反応物を−７８℃でクエンチし、得られた混合物を室温に加温させた。混合物を氷／水に注ぎ入れ、撹拌しながら濃Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）を慎重に添加した。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗材料を生じさせ、減圧下での蒸留に供した。画分を４５〜５５℃／−０．１ＭＰａで収集して、表題化合物（７５ｇ、３７％収率）を無色液体として生じさせた。
【０７６９】
ステップ２：１，１−ジフルオロ−３−ニトロプロパン−２−オールの調製
【０７７０】
【化２１９】
0005914667.tif 000220
１−エトキシ−２，２−ジフルオロエタノール（６０ｇ、０．４７ｍｏｌ）、ＣＨ３ＮＯ２（３２．９ｇ、０．５６ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３ｇ）の混合物を、６０℃で３時間、次いで室温で終夜撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、低温下で濃縮して表題化合物を得、これを次のステップに直接使用した。
【０７７１】
ステップ３：（Ｅ）−３，３−ジフルオロ−１−ニトロプロパ−１−エンの調製
【０７７２】
【化２２０】
0005914667.tif 000221
１，１−ジフルオロ−３−ニトロプロパン−２−オール（２０ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびＰ２Ｏ５（２５ｇ）の混合物を２時間還流させ、次いで混合物を大気圧で蒸留して、表題化合物（５ｇ、２９％収率）を緑色油として得た。
【０７７３】
ステップ４：ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロピロリジンの調製
【０７７４】
【化２２１】
0005914667.tif 000222
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍｌ）中のＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（５６．６ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３，３−ジフルオロ−１−ニトロプロパ−１−エン（２５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および数滴のＴＦＡを０℃で添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１から２５：１）によって精製して、表題化合物（２５ｇ、４９％収率）を黄色油として得た。
【０７７５】
ステップ５：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０７７６】
【化２２２】
0005914667.tif 000223
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロピロリジン（２５ｇ、０．０９７ｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４ｇ）の混合物を、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下に室温で終夜置いた。混合物を濾過して、溶液中のｔｒａｎｓ−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−アミンを得た。Ｂｏｃ２Ｏを０℃で添加し、得られた混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１４ｇ、６１％収率）を黄色油として得た。
【０７７７】
ステップ６：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０７７８】
【化２２３】
0005914667.tif 000224
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１４ｇ、０．０５９ｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（１０．９ｇ、０．０７ｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１から２５：１）によって精製してラセミ混合物（２０ｇ、９２％収率）を得、これをキラルＳＦＣによって分離して、表題化合物を得た。
【０７７９】
ステップ７：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０７８０】
【化２２４】
0005914667.tif 000225
別個のフラスコに、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を入れた。それぞれにＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１ｇ）を添加し、混合物を、Ｈ２（５０ＰＳＩ）下、室温で４時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（３．２ｇ、８４．２％収率）を油として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 6.0-6.1 (t, 1H), 3.46-3.49 (s, 3H), 3.23-3.25 (s, 1H),
2.90-2.93 (s, 1H), 2.51-2.52 (s, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.40 (s, 9H). C10H18F2N2O2のm/z 137 [M-100]+ + 181[M-56]+.
【０７８１】
調製１５：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０７８２】
【化２２５】
0005914667.tif 000226
ステップ１：ｔｒａｎｓ−エチル１−ベンジル−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製
【０７８３】
【化２２６】
0005914667.tif 000227
ＤＣＭ（１．８Ｌ）中の（Ｅ）−エチル４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノエート（１００ｇ、０．６ｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２０．５２ｇ、０．１８ｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、次いでＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（１７０．６４ｇ、０．７２ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１４２ｇ、７９％収率）を黄色油として得た。
【０７８４】
ステップ２：ｔｒａｎｓ−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレートの調製
【０７８５】
【化２２７】
0005914667.tif 000228
ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−エチル１−ベンジル−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（５３ｇ、０．１７６ｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（４２．３ｇ、０．１９４ｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１１ｇ、１０％）の混合物を、５０ｐｓｉ水素下、２５℃で８時間撹拌し、終夜静置させておいた。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物（６１ｇ、＞１００％）を無色油として得た。次のステップにそのまま使用した。
【０７８６】
ステップ３：ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製
【０７８７】
【化２２８】
0005914667.tif 000229
水（３００ｍＬ）、ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）の混合溶媒中のｔｒａｎｓ−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（６１．２ｇ、０．１９ｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（３９．９ｇ、０．９５ｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（４７ｇ、８７％収率）を黄色固体として得た。
【０７８８】
ステップ４：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０７８９】
【化２２９】
0005914667.tif 000230
キシレン（７５０ｍＬ）中の、ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボン酸（５０ｇ、０．１７７ｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（５３．４ｇ、０．１９５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２１．４ｇ、０．２１２ｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１３０℃で１時間撹拌した。次いで、ベンジルアルコール（２１．０６ｇ、０．１９５ｍｏｌ）を滴下添加し、得られた溶液を１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、水（３００ｍＬ）、１０％クエン酸溶液（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して粗材料を得、これを分取ＨＰＬＣ、次いでキラルＳＦＣによってさらに精製して、表題化合物（１４．３ｇ、３４％収率）を褐色油として得た。
【０７９０】
ステップ５：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０７９１】
【化２３０】
0005914667.tif 000231
別個のフラスコに、酢酸エチル（５００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２９．７ｇ、０．０８ｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（９ｇ、１０％）を入れた。反応物を、３０ｐｓｉのＨ２下、２５℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物（１６ｇ、７９％収率）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.73~3.80 (m, 3H), 3.47 (br, 1H), 3.09 (br, 1H), 2.64~2.65 (br,
1H), 1.47 (s, 9H); C10H17F3N2O2のm/z: 254 [M-56]+.
【０７９２】
調製１６：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ）−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【０７９３】
【化２３１】
0005914667.tif 000232
ステップ１：（ｃｉｓ）−５−ベンジル−３ａ−メトキシテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオンの調製
【０７９４】
【化２３２】
0005914667.tif 000233
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（｛Ｍ．Ｃｏｕｔｕｒｉｅｒ、Ｊ．Ｌ．Ｔｕｃｋｅｒ、Ｂ．Ｍ．Ａｎｄｒｅｓｅｎ、Ｐ．Ｄｕｂｅ、Ｊ．Ｔ．Ｎｅｇｒｉ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００１、３、４６５〜４６７を参照｝、９５０ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．０７０ｍＬ、０．８９７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］メタンアミン（３．０６ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、内部反応温度を２℃未満に維持するような速度でゆっくり添加した。得られた鮮黄色溶液を周囲温度にゆっくり加温し、１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］メタンアミン（０．９５６ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機溶液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で濃縮して、濃厚な黄色油を得た。粗残留物を、５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで、および０％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで再度溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．１９ｇ、６１％収率、７０％純度）を透明油として生じさせ、これをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
【０７９５】
ステップ２：（ｃｉｓ）−２−ベンジル−３ａ−メトキシオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールの調製
【０７９６】
【化２３３】
0005914667.tif 000234
窒素下、ジエチルエーテル（７ｍＬ）中の（ｃｉｓ）−５−ベンジル−３ａ−メトキシテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＡＨ（７．９２ｍＬ、ジエチルエーテル中１．０Ｍ）を添加して白色懸濁液を形成し、これを周囲温度で２１時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、Ｆｉｅｓｅｒ，Ｌ．Ｆ．；Ｆｉｅｓｅｒ，Ｍ．Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  第１巻、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９６７、５８１〜５９５頁によって記述されている通り、水（０．３ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をトルエンとともに濃縮して、粗表題化合物を透明油として得、これを定量的収率と仮定して、さらに精製することなく次のステップに持ち越した。C14H20N2Oのm/z
(APCI+) 233.20 (M+H)+.
【０７９７】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ）−５−ベンジル−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【０７９８】
【化２３４】
0005914667.tif 000235
アセトニトリル（９ｍＬ）中の（ｃｉｓ）−２−ベンジル−３ａ−メトキシオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（３５７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。出発材料が依然として観察されたため、２００ｍｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを添加した。４時間後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ）、ＤＭＡＰ（４３．１ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４９２ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗材料を、２％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（ＫＭｎＯ４染色を用いるＴＬＣによって可視化）で溶離する、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（ＬＡＨ還元を包含する２ステップで、１８７ｍｇ、１６％収率）を生じさせた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.17-7.39 (m, 5H) 3.50-3.69 (m, 4H) 3.33 (s, 1H) 3.15 (s, 3H)
3.08 (dd, J=11.37, 4.29Hz, 1H) 2.53-2.72 (m, 4H) 2.36 (dd, J=8.97, 3.66Hz, 1H)
1.40 (s, 9H); C19H28N2O3のm/z (APCI+) 333.20 (M+H)+.
【０７９９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ）−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【０８００】
【化２３５】
0005914667.tif 000236
窒素でパージしたＥｔＯＨ（５．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ）−５−ベンジル−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１８５ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７８ｍｇ）を添加し、Ｈ２（バルーン）下で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１２８ｍｇ、９５％収率）を生じさせた。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.83-4.02 (m, 1H) 3.38-3.80 (m,
5H) 3.34 (s, 3H) 3.14-3.33 (m, 2H) 2.78-3.05 (m, 2H) 1.47 (s, J=2.57Hz, 9H); C12H22N2O3のm/z (APCI+) 243.20 (M+H)+.
【０８０１】
調製１７：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ）−３ａ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【０８０２】
【化２３６】
0005914667.tif 000237
ステップ１：（ｃｉｓ）−５−ベンジル−３ａ−ヒドロキシテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオンの調製
【０８０３】
【化２３７】
0005914667.tif 000238
ＤＣＭ（５．１５ｍＬ）中の（ｃｉｓ）−５−ベンジル−３ａ−メトキシテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（４０３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の冷却した−７８℃溶液に、ＢＢｒ３（０．２９３ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を０℃に加温し、追加で１時間撹拌し、最終的に室温に加温し、２４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ガスの発生がおさまるまで、ＭｅＯＨでクエンチした。混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に再溶解した。Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を添加し、窒素下で撹拌してボラン（ｏｒｇ  ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１、４６５〜４６７頁）を７２時間除去した。混合物を濾過し、濃縮して粗表題化合物を生じさせ、これをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。C13H14N2O3のm/z (APCI+) 247.10 (M+H)+.
【０８０４】
ステップ２：（ｃｉｓ）−２−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−オールの調製
【０８０５】
【化２３８】
0005914667.tif 000239
窒素下、ＴＨＦ（９ｍＬ）中の（ｃｉｓ）−５−ベンジル−３ａ−ヒドロキシテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（４５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＡＨ（９．４２ｍＬ、ジエチルエーテル中１．０Ｍ）を添加して、白色懸濁液を形成した。得られた混合物を周囲温度で２１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｆｉｅｓｅｒ，Ｌ．Ｆ．；Ｆｉｅｓｅｒ，Ｍ．Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  第１巻、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９６７、５８１〜５９５頁によって記述されている通り、水（０．３ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を濾過し、沈殿物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、トルエンとともに濃縮して、粗表題化合物を透明油として得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。C13H18N2Oのm/z
(APCI+) 219.2 (M+H)+.
【０８０６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ）−５−ベンジル−３ａ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【０８０７】
【化２３９】
0005914667.tif 000240
アセトニトリル（２．１５ｍＬ）中の（ｃｉｓ）−２−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−オール（１８８ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０７ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）、ＤＭＡＰ（１０．５ｍｇ、０．０８６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２０ｍＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗表題化合物を生じさせ、これをさらに精製することなく持ち越した。C23H34N2O5のm/z (APCI+) 419.20 (M+H)+.
【０８０８】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ）−３ａ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【０８０９】
【化２４０】
0005914667.tif 000241
窒素でパージしたＥｔＯＨ（８．６１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ）−５−ベンジル−３ａ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２７４ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２７ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ２バルーン下で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで減圧下で濃縮して粗表題化合物を取得し、これをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。C16H28N2O5のm/z (APCI+) 429.20 (M+H)+.
【０８１０】
下記の実施例は、例示されている手順に、当業者に理解されるであろう重大でない変更または代用を加えて為されたものである。
【０８１１】
【表１−１】
0005914667.tif 000242
【０８１２】
【表１−２】
0005914667.tif 000243
【０８１３】
【表１−３】
0005914667.tif 000244
【０８１４】
【表１−４】
0005914667.tif 000245
【０８１５】
【表１−５】
0005914667.tif 000246
【０８１６】
【表１−６】
0005914667.tif 000247
【０８１７】
【表１−７】
0005914667.tif 000248
【０８１８】
【表１−８】
0005914667.tif 000249
【０８１９】
【表１−９】
0005914667.tif 000250
【０８２０】
【表１−１０】
0005914667.tif 000251
【０８２１】
【表１−１１】
0005914667.tif 000252
【０８２２】
【表１−１２】
0005914667.tif 000253
【０８２３】
【表１−１３】
0005914667.tif 000254
【０８２４】
【表１−１４】
0005914667.tif 000255
【０８２５】
【表１−１５】
0005914667.tif 000256
【０８２６】
【表１−１６】
0005914667.tif 000257
【０８２７】
【表１−１７】
0005914667.tif 000258
【０８２８】
【表１−１８】
0005914667.tif 000259
【０８２９】
【表１−１９】
0005914667.tif 000260
【０８３０】
【表１−２０】
0005914667.tif 000261
【０８３１】
【表１−２１】
0005914667.tif 000262
【０８３２】
【表１−２２】
0005914667.tif 000263
【０８３３】
【表１−２３】
0005914667.tif 000264
【０８３４】
【表１−２４】
0005914667.tif 000265
【０８３５】
【表１−２５】
0005914667.tif 000266
【０８３６】
【表１−２６】
0005914667.tif 000267
【０８３７】
【表１−２７】
0005914667.tif 000268
【０８３８】
【表１−２８】
0005914667.tif 000269
【０８３９】
【表１−２９】
0005914667.tif 000270
【０８４０】
【表１−３０】
0005914667.tif 000271
【０８４１】
【表１−３１】
0005914667.tif 000272
【０８４２】
【表１−３２】
0005914667.tif 000273
【０８４３】
【表１−３３】
0005914667.tif 000274
【０８４４】
【表１−３４】
0005914667.tif 000275
【０８４５】
【表１−３５】
0005914667.tif 000276
【０８４６】
【表１−３６】
0005914667.tif 000277
【０８４７】
【表１−３７】
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【０８４８】
【表１−３８】
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【０８４９】
【表１−３９】
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【０８５０】
【表１−４０】
0005914667.tif 000281
【０８５１】
【表１−４１】
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【０８５２】
【表１−４２】
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【０８５３】
【表１−４３】
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【０８５４】
【表１−４４】
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【０８５５】
【表１−４５】
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【０８５６】
【表１−４６】
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【０８５７】
【表１−４７】
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【０８５８】
【表１−４８】
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【０８５９】
【表１−４９】
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【０８６０】
ｐＥＧＦＲ  Ｙ１０６８  ＥＬＩＳＡアッセイ
異なるＥＧＦＲ変異状態を持つ細胞におけるＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤の効果をプロファイルするために、野生型ＥＧＦＲまたは種々のＥＧＦＲ変異−ＥＧＦＲ単一変異体（Ｌ８５８Ｒ、Ｅ７４６−Ａ７５０欠失）またはＥＧＦＲ二重変異体（Ｌ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ、欠失＋Ｔ７９０Ｍ）のいずれかを持つ細胞において、Ｔｙｒ１０６８におけるＥＧＦＲのリン酸化の阻害を決定した。Ｙ１０６８におけるＥＧＦＲのリン酸化は、ＰａｔｈＳｃａｎ（登録商標）リン酸−ＥＧＦ受容体（Ｔｒｙ１０６８）サンドイッチＥＬＩＳＡキット（７２４０番、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（登録商標）、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）によって測定した。ＰａｔｈＳｃａｎ（登録商標）リン酸−ＥＧＦ受容体（Ｔｙｒ１０６８）サンドイッチＥＬＩＳＡキットは、リン酸−ＥＧＦ受容体（Ｔｙｒ１０６８）タンパク質の内因性レベルを検出する固相サンドイッチ酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）である。下記の細胞株をこのアッセイにおいて評価した：Ａ５４９（ＥＧＦＲ野生型、内因性）、ＮＣＩ−Ｈ１９７５（ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ、内因性）、ＮＣＩ−Ｈ３２５５（ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ、内因性）、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ＿野生型、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ＿Ｌ８５８Ｒ、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６−Ａ７５０＿欠失、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ＋Ｔ７９０ＭおよびＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６−Ａ７５０＿欠失＋Ｔ７９０Ｍ。ＮＩＨ／３Ｔ３親、Ａ５４９、およびＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から購入した。すべての細胞を、ＡＴＣＣ推奨に従って培養した。Ａ５４９細胞は、１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ）中で成長させた。ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞は、１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＲＰＭＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で成長させた。ＮＣＩ−Ｈ３２５５細胞は、１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＲＰＭＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で成長させた。ＮＩＨ／３Ｔ３細胞は、１０％新生ウシ血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で成長させ、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ変異細胞は、５μｇ／ｍＬのプロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加えた完全培地中で成長させた。種々のＥＧＦＲ構築物を持つプラスミド（ｐＬＰＣＸ）をＧｅｎＳｃｒｉｐｔ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）によって作製し、これらの構築物を発現しているＮＩＨ／３Ｔ３細胞の安定なプールをＰｆｉｚｅｒ  Ｌａ  Ｊｏｌｌａで作製した。細胞を、透明な組織培養物で処理したマイクロタイタープレート（３５９５番、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）の底面の完全培養培地（５０μＬ／ウェル）中で平板培養し、３７℃、５％ＣＯ２で終夜接着させた。細胞を下記の濃度で播種した：（Ａ５４９：４０，０００／ウェル、ＮＣＩ−Ｈ１９７５：４０，０００／ウェル、ＮＣＩ−Ｈ３２５５：２５，０００／ウェル、ＮＩＨ３Ｔ３：２０，０００／ウェル）。翌日、化合物希釈プレートを、９６ウェル透明Ｖ底０．５ｍＬポリプロピレンブロックプレート（３９５６番、Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ）内で調製した。各化合物についてすべての細胞株を評価したわけではない。評価した各化合物は、ＤＭＳＯストック溶液（１０ｍＭ）として調製した。１１点連続希釈曲線（１：３希釈）を用い、化合物を各プレートについて２連で試験した。化合物処理（５０μＬ）を、化合物希釈プレートから細胞プレートへ添加した。最高化合物濃度は１または１０μＭ（最終）であり、０．３％の最終ＤＭＳＯ（Ｄ−５８７９番、Ｓｉｇｍａ）濃度であった。次いで、プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。ＮＩＨ３Ｔ３／野生型アッセイでは、化合物処理前の２４時間、細胞を血清飢餓させ、細胞を無血清培地内で記述した通りに処理し、次いで、ＥＧＦ（１００ｎｇ／ｍＬ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ／ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）で１０分間刺激した。Ａ５４９／野生型アッセイでは、化合物処理前の２４時間、細胞を完全血清（１０％）培地中で平板培養し、細胞を完全血清培地内で記述した通りに処理し、次いで、ＥＧＦ（４０ｎｇ／ｍＬ／飢餓培地、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で１０分間刺激した。インキュベーション終了の直前に、氷冷溶解緩衝液（１×細胞溶解緩衝液（９８０３番、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム（Ｎａ３ＶＯ４、９６５０８番、Ｓｉｇｍａ）、１ｍＭフッ化フェニルメタンスルホニル（ＰＭＳＦ、５２３３２、ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ／ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、完全ミニ無ＥＤＴＡプロテアーゼ阻害剤カクテル錠（１錠／１０ｍＬ、１１８３６１７０００１番、Ｒｏｃｈｅ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）およびＰｈｏｓＳＴＯＰホスファターゼ阻害剤カクテル錠（１錠／１０ｍＬ、０４９０６８３７００１番、Ｒｏｃｈｅ）を純水中で調製した。２時間の終わりに、培地を払い落とし、細胞をＰＢＳ中の氷冷した１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４（１００μＬ／ウェル、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で１回洗浄した。次いで、洗浄液を払い落とし、氷冷溶解緩衝液を細胞に添加した（５０μＬ／ウェル）。プレートを４℃で２０〜３０分間振とうして、細胞を完全に溶解させた。試料希釈物（５０μＬ／ウェル）をＥＬＩＳＡプレートに添加し、溶解物（５０μＬ）をＥＬＩＳＡプレートの各ウェル内で試料希釈物中に希釈した。プレートを密封し、振とうしながら４℃で終夜インキュベートした。翌日、ウェルを１×洗浄緩衝液で４回洗浄し、最終洗浄後にプレートをリントフリー紙にテープで貼った後、添加検出抗体（Ａｄｄ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ）（緑色、１００μＬ／ウェル）を各ウェルに添加し、３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション後、ウェルを記述した通りに洗浄した。ＨＲＰ連結二次抗体（赤色、１００μＬ／ウェル）を各ウェルに添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、ウェルを記述した通りに洗浄した。ＴＭＢ基質��１００μＬ／ウェル）を各ウェルに添加し、プレートを３７℃で１０分間または最大室温で３０分間インキュベートした。インキュベーションの終わりに停止溶液（１００μＬ／ウェル）を各ウェルに添加し、プレートを数秒間穏やかに振とうした。４５０ｎｍにおける吸光度を、停止溶液の添加後３０分以内に、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒエンビジョンエキサイトマルチラベルリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｅｘｃｉｔｅ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ）吸光度法で、またはＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓスペクトラマックス（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ）３８４吸光度リーダーで読み取った。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔエクセル（Ｅｘｃｅｌ）において４パラメーター当てはめを使用して、データを分析した。
【０８６１】
試験された化合物についてのｐＥＧＦＲ  Ｙ１０６８  ＥＬＩＳＡアッセイの結果を、表２に収載する。Ｔ７９０Ｍ＿Ｌ８５８ＲおよびＬ８５８Ｒについて表２において示されているｐＥＧＦＲ  ＥＬＩＳＡ  ＩＣ５０データは、別段の指示がない限り、３Ｔ３細胞株のものである。
【０８６２】
【表２−１】
0005914667.tif 000291
【０８６３】
【表２−２】
0005914667.tif 000292
【０８６４】
【表２−３】
0005914667.tif 000293
【０８６５】
【表２−４】
0005914667.tif 000294
【０８６６】
細胞増殖アッセイ
種々の腫瘍形成細胞株におけるＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤の効果をプロファイルするために、細胞増殖アッセイにおいて試験された細胞株は、異なるＥＧＦＲ変異状態−ＥＧＦＲ単一変異体（Ｌ８５８Ｒ、Ｅ７４６−Ａ７５０欠失）またはＥＧＦＲ二重変異体（Ｌ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ、欠失＋Ｔ７９０Ｍ）のいずれかを呈する。細胞増殖は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）ルミネッセンス細胞生存アッセイを使用して測定した。アッセイは、血清補充培地中で培養した細胞への、単一試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）の直接的な添加を伴うものである。アッセイは、この１ステップ添加を使用して、細胞溶解を誘発し、存在するＡＴＰの量に比例するルミネッセンスシグナルを発生させ、これは、培養物中に存在する代謝的に活性な細胞の数に直接的に比例する。下記の細胞株をこのアッセイにおいて評価した：ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ＿Ｌ８５８Ｒ、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６−Ａ７５０＿欠失、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６−Ａ７５０＿欠失＋Ｔ７９０Ｍ、ＰＣ−９、ＰＣ９−ＤＲＨ、ＮＣＩ−Ｈ１９７５およびＮＣＩ−Ｈ３２５５。ＮＩＨ／３Ｔ３親細胞、ＮＣＩ−Ｈ１９７５およびＮＣＩ−Ｈ３２５５は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から購入し、ＰＣ−９細胞は日本から入手した。すべての細胞を推奨に従って培養した。ＮＩＨ／３Ｔ３細胞は、１０％新生ウシ血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で成長させ、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ変異細胞は、５μｇ／ｍＬのプロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加えた完全培地中で成長させた。ＰＣ−９、ＮＣＩ−Ｈ１９７５およびＮＣＩ−Ｈ３２５５は、１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を補充したＲＰＭＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で成長させ、ＰＣ９−ＤＲＨ細胞は、２ｕＭのＰＦ−００２９９８０４を加えた完全培地中で成長させた。種々のＥＧＦＲ構築物を持つプラスミド（ｐＬＰＣＸ）をＧｅｎＳｃｒｉｐｔ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）によって作製し、これらの構築物を発現しているＮＩＨ／３Ｔ３細胞の安定なプールをＰｆｉｚｅｒ  Ｌａ  Ｊｏｌｌａで作製した。ＰＣ９−ＤＲＨ細胞は、細胞を漸増濃度のＰＦ−００２９９８０４に暴露することによってＰｆｉｚｅｒ  Ｌａ  Ｊｏｌｌａで発生させた。細胞を、白色透明底の組織培養物で処理したマイクロタイタープレート（３６１０番、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）の底面の完全培養培地（３０００〜５０００細胞／ウェル、５０μｌ／ウェル）中で平板培養し、３７℃、５％ＣＯ２で終夜接着させた。翌日、化合物希釈プレートを、９６ウェル透明Ｖ底０．５ｍＬポリプロピレンブロックプレート（３９５６番、Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ）内で調製した。各化合物についてすべての細胞株を評価したわけではない。評価した各化合物は、ＤＭＳＯストック溶液（１０ｍＭ）として調製した。１１点連続希釈曲線（１：３希釈）を用い、化合物を各プレートについて２連で試験した。化合���処理（５０μｌ）を、化合物希釈プレートから細胞プレートへ添加した。最高化合物濃度は１または１０μＭ（最終）であり、０．３％の最終ＤＭＳＯ（Ｄ−５８７９番、Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）濃度であった。次いで、プレートを、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。化合物処理の３から５日後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｇ７５７３番、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を２つの手法の１つで調製した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬の凍結アリコートを解凍する場合は、アリコートを解凍し、使用前に光から保護しながら室温に平衡化した。代替として、新たなボトルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）緩衝液およびＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）基質を解凍し、使用前に室温に平衡化した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）緩衝液（１００ｍＬ）を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）基質を含有する琥珀色のボトルに移して、凍結乾燥された酵素／基質混合物を再構成し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を形成した。再構成された試薬は、均一溶液を取得するために内容物を穏やかに反転させることによって混合され、１分未満で容易に溶液になった。再構成された未使用のいかなるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬も直ちにアリコートに分け、光から保護して−２０℃で凍結させた。細胞プレートを室温でおよそ３０分間平衡化した。等体積量（ｅｑｕｉｖｏｌｕｍｅ  ａｍｏｕｎｔ）のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（１００μＬ）を各ウェルに添加した。プレートをオービタルシェーカー上で２分間混合して細胞溶解を誘発し、次いで室温で１０分間インキュベートさせて、ルミネッセンスシグナルを安定化した。ルミネッセンス検出のための終点読み取りに使用されるＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒエンビジョンエキサイトマルチラベルリーダー（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して、ルミネッセンスを記録した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔエクセルにおいて４パラメーター当てはめを使用して、データを分析した。
【０８６７】
試験された化合物についての細胞増殖アッセイの結果を、表３に収載する。表３において報告されているデータは、別段の指示がない限り、３Ｔ３細胞株のものである。表３において以下で示される通り、活性は４つのカテゴリーにビン分割される：
Ａ＜１０ｎＭ；Ｂ＝１０〜１００ｎＭ；Ｃ＝１００ｎＭ〜１ｕＭ；Ｄ＞１ｕＭ
【０８６８】
【表３−１】
0005914667.tif 000295
【０８６９】
【表３−２】
0005914667.tif 000296