(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式1
【化１】
0005931933.tif 000332
式中:
G1はNおよびCR7から選択され；
G2はC=OおよびCH2から選択され；
ArはC6-14 アリールおよびC1-10 ヘテロアリールから選択され；
mは0、1、2、3、または4であり；
nは0、1、2または3であり；
各R1は独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、置換されていてもよいC1-6 アルキル、置換されていてもよいC1-4アルコキシ、置換されていてもよいC2-4 アルケニル、置換されていてもよいC2-4アルキニル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいC3-6 ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6-14アリール、置換されていてもよいC6-14アリールオキシ、置換されていてもよいC1-10 ヘテロアリール、置換されていてもよいC1-10ヘテロアリールオキシ、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-N(R4)R5、-NHC(O)N(R8)R9、-S(O)2R6,-S(O)2N(R4)R5、-C(O)N(R8)R9、-NHC(O)OR10、-NHS(O)2NHR8、-NHS(O)2R6、-NHC(O)NHN(R8)R9、-NHC(S)N(R8)R9、-NHC(=NR11)N(R8)R9、-NHC(SR12)N(R8)R9、および-NHC(=NR11)OR13から選択され；
R2は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、置換されていてもよいC1-6 アルキル、置換されていてもよいC1-4アルコキシ、置換されていてもよいC2-4 アルケニル、置換されていてもよいC2-4アルキニル、置換されていてもよいC3-6ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6-14 アリール、置換されていてもよいC6-14アリールオキシ、置換されていてもよいC1-10ヘテロアリール、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-N(R4)R5、および-S(O)2R6から選択され；
R3は、水素、置換されていてもよいC1-6 アルキル、置換されていてもよいC3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいC3-6ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6-14 アリール、置換されていてもよいC1-10ヘテロアリール、-(CH2)nN(R4)R5、-(CH2)nC(O)N(R4)R5、および-S(O)2R6から選択され；
各R4およびR5は独立して、水素、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいC3-6 ヘテロシクリル、および置換されていてもよいC1-10ヘテロアリールから選択され；
各R6は独立して、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいC3-6 ヘテロシクリル、および置換されていてもよいC1-10ヘテロアリールから選択され；
R7は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、置換されていてもよいCl-4 アルキル、置換されていてもよいCl-4アルコキシ、-C(O)OR4、-C(O)N(R4)R5、-N(R4)R5、-NHC(O)R4、-NHC(O)N(R4)R5、-OC(O)N(R4)R5、-NHC(O)OR6、-S(O)2R6、-NHS(O)2R6、および-S(O)2N(R4)R5から選択され；
各R8およびR9は独立して、水素、置換されていてもよいC1-6 アルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいC6-14 アリール、置換されていてもよいC3-6ヘテロシクリル、および置換されていてもよいC1-10ヘテロアリールから選択され；
各R10は独立して、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいC6-14アリール、置換されていてもよいC3-6ヘテロシクリル、および置換されていてもよいC1-10 ヘテロアリールから選択され；
各R11は独立して、水素、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC1-4 アルコキシ、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいC3-6ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6-14 アリール、および置換されていてもよいC1-10ヘテロアリールから選択され；
各R12は独立して、置換されていてもよいC1-6アルキルおよび置換されていてもよいフェニルから選択され；
各R13は独立して、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-8 シクロアルキル、および置換されていてもよいC6-14 アリールから選択され；
各R14およびR15は独立して、水素、C1-6 アルキル、C3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、C3-6 ヘテロシクリル、およびC1-10 ヘテロアリールから選択され；かつ
各R16は独立して、C1-6 アルキル、C3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、C3-6ヘテロシクリル、およびC1-10 ヘテロアリールから選択され；
ここで:
各置換されていてもよいC1-6 アルキルは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、置換されていてもよいC1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、C2-4 アルケニル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいC3-6 ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1-10ヘテロアリール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいC6-14 アリールオキシ、-SR14、-C(O)OR14、-N(R14)R15、-C(O)N(R14)R15、および-S(O)2R16から独立して選択される０〜７個の置換基で置換されており；
各置換されていてもよいC1-4 アルコキシは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C2-4アルケニル、C1-4 アルコキシ、置換されていてもよいC3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいC1-10ヘテロアリール、置換されていてもよいフェニル、-C(O)N(R14)R15、および-C(O)OR14から独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
各置換されていてもよいC2-4 アルケニルは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1-4アルコキシ、C3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいC1-10 ヘテロアリール、置換されていてもよいフェニル、-C(O)N(R14)R15、および-C(O)OR14から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており；
各置換されていてもよいC2-4 アルキニルは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1-4アルコキシ、C3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいC1-10ヘテロアリール、置換されていてもよいフェニル、-C(O)N(R14)R15、および-C(O)OR14から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており；
各置換されていてもよいC3-8 シクロアルキルは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、置換されていてもよいC1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、C2-4 アルケニル、C3-8 シクロアルキル、C3-8 シクロアルコキシ、置換されていてもよいC1-10ヘテロアリール、置換されていてもよいフェニル、-C(O)N(R14)R15、-C(O)N(R14)R15、-N(R14)R15、-NHC(O)R14、-NHC(O)OR14、および-C(O)OR14から独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
各置換されていてもよいC1-10 ヘテロアリールは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、置換されていてもよいCl-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、C3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいC3-6ヘテロシクリル、C1-10 ヘテロアリール、置換されていてもよいフェニル、-C(O)N(R14)R15、-N(R14)R15、-C(O)N(R14)R15、-OC(O)NR14R15、-NHC(O)OR16、-NHS(O)2R16、-S(O)2N(R14)R15、-NHC(O)N(R14)R15、-C(O)OR14、および-S(O)2R16から独立して選択される０〜５個の置換基で置換されており；
各置換されていてもよいC1-10 ヘテロアリールオキシは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、置換されていてもよいCl-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、トリフルオロメチル、置換されていてもよいフェニル、および-S(O)2R16から独立して選択される０〜５個の置換基で置換されており；
各置換されていてもよいC3-6 ヘテロシクリルは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、置換されていてもよいC1-4 アルキル、置換されていてもよいC1-4アルコキシ、C2-4 アルケニル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、C3-8 シクロアルコキシ、C3-6 ヘテロシクリル、C1-10 ヘテロアリール、置換されていてもよいフェニル、-C(O)N(R14)R15、-C(O)N(R14)R15、-N(R14)R15、および-C(O)OR14から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており；
各置換されていてもよいC1-4 アルキルは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、置換されていてもよいC1-4 アルコキシ、C2-4 アルケニル、C3-8 シクロアルキル、C3-8 シクロアルコキシ、C3-6 ヘテロシクリル、C1-10 ヘテロアリール、フェニル、-SR14、-C(O)N(R14)R15、-N(R14)R15、-C(O)OR14、および-S(O)2R16から独立して選択される０〜５個の置換基で置換されており；
各置換されていてもよいC6-14 アリールは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、置換されていてもよいCl-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、C2-4 アルケニル、C1-10ヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-N(R14)R15、-C(O)N(R14)R15、-OC(O)N(R14)R15、-NHC(O)OR16、-NHS(O)2R16、-S(O)2N(R14)R15、-NHC(O)N(R14)R15、-C(O)OR14、および-S(O)2R16から独立して選択される０〜５個の置換基で置換されており；
各置換されていてもよいC6-14 アリールオキシは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、置換されていてもよいCl-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、C2-4 アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-N(R14)R15、-C(O)N(R14)R15、-OC(O)N(R14)R15、-NHC(O)OR16、-NHS(O)2R16、-S(O)2N(R14)R15、-NHC(O)N(R14)R15、-C(O)OR14、および-S(O)2R16から独立して選択される０〜５個の置換基で置換されており；
各置換されていてもよいフェニルは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、置換されていてもよいCl-4アルキル、C1-4 アルコキシ、C2-4アルケニル、C1-10 ヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-N(R14)R15、-C(O)N(R14)R15、-OC(O)N(R14)R15、-NHC(O)OR16、-NHS(O)2R16、-S(O)2N(R14)R15、-NHC(O)N(R14)R15、-C(O)OR14、および-S(O)2R16から独立して選択される０〜５個の置換基で置換されており；
各上記ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシ部分は独立して、N、O、およびSから独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各上記ヘテロシクリル部分は独立して、飽和または部分的に不飽和であり、N、O、およびSから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩；
但し、式１の化合物は、1-メチル-3-(4-(6-オキソ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)尿素ではない。
【請求項２】
G1がNである、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
G2がCH2である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
ArがC1-10ヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Arが1〜4個の窒素ヘテロ原子を有する２環式C5-9 ヘテロアリールである、請求項４記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Arが1または２個の窒素ヘテロ原子を有する２環式C7-9 ヘテロアリールである、請求項５記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Arがインドリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル、ベンズイミダゾリルおよびインダゾリルから選択される、請求項６記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Arがインドール-4-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イルおよび1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イルから選択される、請求項７記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
R3が置換されていてもよいC1-6 アルキル、置換されていてもよいC6-14 アリール、置換されていてもよいC1-10ヘテロアリールおよび-S(O)2R6から選択される、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
R2が水素である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
5-(5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン；
2-(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
5-(シクロプロピルメチル)-2-(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
5-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン；
5-(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
1-(4-(5-(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素；
5-(5-(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン；
2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
2-(7-クロロ-1H-インドール-3-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
4-(5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)-1H-インドール-2-オール；
2-(4-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)フェニル)プロパン-2-オール；
2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
2-(7-フルオロ-3-メチル-1H-インドール-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
2-(7-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
2-(1H-インドール-4-イル)-5-トシル-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
2-(1H-インドール-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
1-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-(4-メトキシフェニル)エタノン；
5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(2-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
2-(1H-インダゾール-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
2-(1H-インドール-4-イル)-4-メチル-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
5-(シクロプロピルメチル)-2-(1H-インドール-4-イル)-4-メチル-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
(S)-2-(1H-インドール-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
(R)-2-(1H-インドール-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
(R)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
(R)-5-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-2-(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
2-(1H-インドール-4-イル)-5-(2-フェノキシエチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
2-(1H-インドール-4-イル)-5-((5-(チオフェン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
3-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(フラン-2-イルメチル)プロパンアミド；
5-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-2-(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
5-((1-シクロプロピル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-2-(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
2-(1H-インドール-4-イル)-5-((2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
2-(1H-インドール-4-イル)-5-((5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
2-(1H-インドール-4-イル)-5-(オキサゾール-2-イルメチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
2-(1H-インドール-4-イル)-5-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(2-メチルベンジル)アセトアミド；
2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-イソプロピルアセトアミド；
2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド；
2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-イソプロピル-N-メチルアセトアミド；
2-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)ベンゾニトリル；
2-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル；
4-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-3-メトキシベンゾニトリル；
1-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-フェニルエタノン；
1-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-(チオフェン-2-イル)エタノン；
1-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-(3-メトキシフェニル)エタノン；
1-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-(チオフェン-3-イル)エタノン；
1-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-ベンゾフラン-3-イル)エタノン；
ベンジル 2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-カルボキシレート；
2-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-(2-(インドリン-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)エタノン；
1-(2-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)エタノン；
1-(2-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)エタノン；
tert-ブチル ((1r,4r)-4-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート；
(1r,4r)-4-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)シクロヘキサンアミン；
3-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)ベンゾニトリル；
3-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル；
1-(4-(5-ベンジル-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素；
1-メチル-3-(4-(5-(4-メチルベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)尿素；
1-(4-(5-(4-クロロベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素；
1-(4-(5-(シクロプロピルメチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素；
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
2-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
(R)-2-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
(R)-tert-ブチル 2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)アセテート；
(R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)酢酸；
(R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(シクロプロピルメチル)アセトアミド；
(R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド；
(R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)アセトアミド；
(R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド；
2-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)ベンズアミド；
2-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-4-フルオロベンズアミド；
3-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)ベンズアミド；
3-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-4-フルオロベンズアミド；
4-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)ベンズアミド；
4-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-3-メトキシベンズアミド；
2-(1H-インドール-4-イル)-5-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
5-((5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-2-(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
(R)-2-(2-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド；
(R)-2-(2-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド；
1-(4-(5-((R)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素；
1-(4-(5-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素；
1-メチル-3-(4-((S)-6-オキソ-5-((S)-1-(p-トリル)エチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)尿素；
1-メチル-3-(4-((R)-6-オキソ-5-((S)-1-(p-トリル)エチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)尿素；
メチル 4-((2-(4-(3-メチルウレイド)フェニル)-6-オキソ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)ベンゾエート；
1-(4-(5-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素；
1-(4-(5-(3-(1H-ピロール-1-イル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素；
1-メチル-3-(4-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)尿素；
1-(4-(5-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素；
1-(4-(5-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素；
1-(4-(5-(2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素；
1-(4-(5-(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素；
5-((S)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
5-((S)-1-フェニルエチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
N-イソプロピル-3-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
1-(4-(5-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素；
2-(1H-インドール-6-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
N-(3-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)アセトアミド；
N-(4-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド；
2-(3-アミノフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
N-(2-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)アセトアミド；
エチル 5-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ニコチネート；
2-(6-アミノピリジン-3-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
4-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ベンズアミド；
5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
N-メチル-5-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ピコリンアミド；
2-(3-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
N-メチル-3-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)アセトアミド；
3-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ベンズアミド；
2-(1H-インダゾール-5-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
3-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-シクロプロピル-3-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド；
N-(5-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド；
5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
N-(3-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド；
5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
N-メチル-3-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ベンズアミド；
2-(1H-インドール-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
2-(1H-インダゾール-6-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
2-(1H-インドール-5-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
2-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
2-(3-(エチルアミノ)フェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
2-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
2-(3,4-ジアミノフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
2-(3-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)フェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
2-(2-アミノフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
2-(7-クロロ-1H-インドール-3-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
2-(2-ヒドロキシ-1H-インドール-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
2-(4-アミノピリジン-2-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
2-(7-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
2-(7-フルオロ-3-メチル-1H-インドール-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
5-ベンジル-2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
5-(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
1-(4-(5-(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素；
1-(4-(5-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素；
(R)-2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
(S)-2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
2-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
(S)-2-(1H-インドール-4-イル)-5-((S)-1-p-トリルエチル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
(R)-2-(1H-インドール-4-イル)-5-((S)-1-p-トリルエチル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
2-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
1-(4-(5-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素；
2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-5-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
5-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン；
2-(1H-インドール-4-イル)-5-(ピリミジン-2-イルメチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
(R)-メチル 2-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-4-メチルベンゾエート；
(R)-(2-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)メタノール；
(R)-5-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
(R)-5-(5-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ピリジン-2-オール；
(R)-4-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-メチルブタン-2-オール；
(R)-4-(2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-メチルブタン-2-オール；
(R)-4-(2-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-メチルブタン-2-オール；
(R)-(3-(5-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)メタノール；
(R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)エタノール；
(R)-2-(2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド；
(6aR)-2-(1H-インドール-4-イル)-5-(1-(5-イソブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
(3-((6aR)-5-(1-(5-イソブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)メタノール；
(3-((6aR)-5-(1-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)メタノール；
(6aR)-5-(1-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)-2-(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
(R)-(3-(5-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)-4-フルオロフェニル)メタノール；
(R)-5-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
2-(1H-インドール-4-イル)-5-フェニル-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
(R)-2-(1H-インドール-4-イル)-5-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
(R)-5-(3-エチルフェニル)-2-(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
(R)-5-(2-エチルフェニル)-2-(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
(R)-2-(1H-インドール-4-イル)-5-(オキサゾール-5-イルメチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
(R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)ベンゾニトリル；
(R)-2-(1H-インドール-4-イル)-5-(o-トリル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
(R)-5-((3-エチルイソキサゾール-5-イル)メチル)-2-(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
(R)-4-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)シクロヘキサノール；
(R)-エチル 3-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)ベンゾエート；
(R)-2-(1H-インドール-4-イル)-5-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
(R)-2-(1H-インドール-4-イル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
(R)-2,5-di(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
(R)-5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)-2-(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
(R)-メチル 4-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)ブタノエート；
(R)-4-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)ブタン酸；
(1R,4r)-4-(((R)-2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)シクロヘキサンアミン；
(R)-エチル 5-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)ニコチネート；
(R)-メチル 5-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)ニコチネート；
(R)-メチル 2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)イソニコチネート；
(R)-2-(1H-インドール-4-イル)-5-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン；
(R)-メチル 5-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-メトキシニコチネート；
(R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(ピリジン-4-イル)アセトアミド；
(R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(2-メトキシエチル)アセトアミド；
(R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド；
(R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド；
(R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-シクロプロピルアセトアミド；
(R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(2-シアノプロパン-2-イル)アセトアミド；
2-((R)-2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド；
1-((R)-2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン-3-アミン；
(R)-2-(2-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド；
(R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド；
(S)-tert-ブチル 2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)アセテート；
(R)-2-(2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド；
(R)-2-(2-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド；
(R)-2-(2-(3-(メトキシメチル)フェニル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド；
(R)-2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド；
(R)-2-(2-(3-シアノフェニル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド；
(R)-2-(2-(2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド；
(R)-2-(2-(4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド；
(R)-2-(2-(6-アミノピリジン-3-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド；
(R)-2-(2-(4-(3-メチルウレイド)フェニル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド；
(R)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(2-(チオフェン-3-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)アセトアミド；
(R)-2-(2-(4-アセトアミドフェニル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド；
(R)-2-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド；
(R)-2-(2-(5-(ヒドロキシメチル)チオフェン-2-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド；
(R)-5-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-メチルペンタン-2-オール；
2-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-4-メチルベンズアミド；
上記化合物のいずれかの立体異性体；および
上記化合物または立体異性体のいずれかの薬学的に許容される塩
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；および
薬学的に許容される添加剤
を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
医薬としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
PI3Kδに関連する疾患の治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
炎症性疾患、癌および心疾患から選択される疾患の治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
アレルギー性鼻炎、喘息、アトピー性皮膚炎、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、免疫性血小板減少性紫斑病、炎症性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、ベーチェット病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、および血栓症から選択される疾患の治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量および少なくとも１つの追加の薬理学的に活性な剤を含む、医薬としての使用のための組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、N-置換オキサジノプテリジン、N-置換オキサジノプテリジノン、および関連化合物（これらは、PI3Kδのインヒビターである）、これらを含有する医薬組成物、および炎症性疾患、癌および心疾患を含むPI3Kδに関連した疾患、障害および状態を治療するための該インヒビターの使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ホスホイノシチド 3-キナーゼ(PI3Ks)は、細胞内シグナル伝達に関与する脂質およびタンパク質キナーゼである。それらは、第１には、ホスホイノシチドのイノシトール環のD3位でのリン酸化によって作用し、典型的には、それらの構造、機能および基質特異性に基づいて３つのクラス(I、IIおよびIII)にグループ分けされる。クラスI PI3Ks（PI3Kα、PI3Kβ、PI3KγおよびPI3Kδで表される）は、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホスフェートのホスファチジルイノシトール-3,4,5-トリスホスフェートへのリン酸化を触媒し、これは、第２のメッセンジャー（プレクストリン相同ドメイン（AKT、PDK1、Btk、GTPase活性化タンパク質およびグアニンヌクレオチド交換因子など）を含むタンパク質へのその結合は、とりわけ、細胞成長、生存、増殖、アポトーシス、接着および転移に関与する細胞プロセスのカスケードを引き起こす）として機能する。L.C. Cantley, Science 296:1655-57 (2002)を参照。クラスI PI3Kイソフォームは、触媒サブユニット、p110および関連した調節サブユニット（それらの発現、活性化および細胞内局在性を制御する）からなるヘテロダイマーとして存在する。PI3Kα、PI3KβおよびPI3Kδは、調節サブユニットp85と関係し、チロシンキナーゼ-依存機構を介して成長因子およびサイトカインによって活性化される；PI3Kγは、２つの調節サブユニットp101およびp84と関係し、G-タンパク質-結合レセプターによって活性化される。C.Jimenez, et al., J. Biol. Chem., 277(44):41556-62 (2002)およびC. Brock, et al., J. Cell. Biol., 160(1):89-99 (2003)を参照。
【０００３】
PI3KαおよびPI3Kβは多くの組織型において発現するが、PI3KγおよびPI3Kδは大部分が白血球において発現し、従って、炎症性疾患および免疫系に関連する他の疾患の治療のための魅力的な標的であると考えられる。B. Vanhaesebroeck, et al., Trends Biochem. Sci. 30:194-204 (2005), C. Rommel et al., Nature Rev. Immunology, 7:191-201 (2007)およびA. Ghigo et al., BioEssays 32:185-196 (2010)を参照。最近の前臨床研究は、この概説を支持する。例えば、選択的PI3Kγインヒビターを用いた治療は、リウマチ性関節炎(RA)のマウスモデルにおける関節炎および損傷の進行を抑制し、糸球体腎炎を低減し、全身性エリテマトーデス(SLE)のMRL-lprマウスモデルにおける生存を延長する。M. Camps et al., Nature Med. 11:936-43 (2005), G.S.Firestein, N.Engl.J.Med. 354:80-82 (2006)およびS.Hayer et al., FASEB J 23:4288-98 (2009) (RA)を参照；また、D.F.Barber et al., Nature Med. 11:933-35 (2005) (SLE)を参照。選択的PI3Kγインヒビターはまた、早期および進行期アテローム性動脈硬化症のマウスモデルにおける病変の形成および大きさを減少させること、およびプラーク形成を安定化しそれによってプラーク破裂および続く血栓症および心筋梗塞の危険を最小限にすることが示されている。A. Fougerat et al., Circulation 117:1310-17. 2008を参照。PI3Kδ-選択的インヒビターを用いた治療は、野生型マウスへの関節炎を発症させる血清の注入後の炎症および関連する骨および軟骨の浸食を顕著に減少させ、喘息のマウスモデルにおけるアレルギー性気道炎症および過敏反応性を減衰させ、マウスをアナフィラキシーアレルギー性反応に対して保護する。T.M.Randis et al., Eur. J. Immunol. 38:1215-24 (2008) (RA); K.S.Lee et al., FASEB J. 20:455-65 (2006)およびH.S.Farghaly et al., Mol. Pharmacol. 73:1530-37 (2008) (喘息); K.Ali et al., Nature 431:1007-11 (2004) (アナフィラキシー)を参照。PI3KγおよびPI3Kδの二重選択性インヒビターの投与は、アレルギー性喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)のマウスモデルにおいて有効であることが示されており、心筋梗塞(MI)のマウスおよびブタモデルにおいて心臓保護である。J.Doukas et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. 328:758-65 (2009) (喘息およびCOPD); J.Doukas et al., Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 103:19866-71 (2006) (MI)を参照。
【０００４】
研究はまた、４つのクラスI PI3Kイソフォームの１つ以上を標的にすることが癌の有用な治療を生じ得ることを提案する。遺伝子コードp110αは、乳癌、脳腫瘍、前立腺癌、結腸癌、胃癌、肺癌および子宮内膜を含む一般的な癌においてしばしば突然変異する。Y. Samuels et al., Science 304:554 (2004)およびY. Samuels & K. Ericson, Curr. Opin. Oncol. 18(1):77-82 (2006)を参照。酵素のらせんまたはキナーゼドメインにおける３つのアミノ酸置換の１つは、これらの突然変異の80パーセントの原因であり、これはキナーゼ活性の顕著な上方調節に導き、細胞培養および動物モデルにおいて発癌性形質転換を生じる。S. Kang et al., Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 102(3):802-7 (2005)およびA. Bader et al., Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 103(5):1475-79 (2006)を参照。他のPI3Kイソフォームにおいては、このような突然変異は同定されていないが、それらが悪性腫瘍の発現および進行に寄与し得る証拠がある。PI3Kδは、急性骨髄芽球性白血病において常に過剰発現し、PI3Kδのインヒビターは、白血病細胞の成長を防止し得る。P. Sujobert et al., Blood 106(3):1063-66 (2005); C. Billottet et al., Oncogene 25(50):6648-59 (2006)を参照。PI3Kγ発現は、慢性骨髄性白血病において上昇する。F. Hickey & T. Cotter, J. Biol. Chem. 281(5):2441-50 (2006)を参照。PI3Kβ、PI3KγおよびPI3Kδの発現における変更はまた、脳、結腸および膀胱の癌において観察されている。C. Benistant et al., Oncogene, 19(44):5083-90 (2000), M. Mizoguchi et al., Brain Pathology 14(4):372-77 (2004)およびC. Knobbe et al, Neuropathology Appl. Neurobiolgy 31(5):486-90 (2005)を参照。さらに、これらのイソフォームの全ては、細胞培養において発癌性であることが示されている。S. Kang et al. (2006)を参照。
【０００５】
PI3Kの特定のインヒビターは、WO2006/005915およびWO 2008/023180に記載されている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、N-置換オキサジノプテリジン、N-置換オキサジノプテリジノンおよび関連化合物、およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明はまた、該N-置換オキサジノプテリジンおよびオキサジノプテリジノンを含む医薬組成物を提供し、炎症性疾患、癌および心疾患を含むPI3Kδ阻害に関連した疾患、障害および状態を治療するためのそれらの使用を提供する。
【０００７】
本発明の１つの局面は、式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する:
【０００８】
【化１】
0005931933.tif 000002
【０００９】
式中：
G1はNおよびCR7から選択され；
G2はC=OおよびCH2から選択され；
ArはC6-14 アリールおよびC1-10 ヘテロアリールから選択され；
mは0、1、2、3、または4であり；
nは0、1、2または3であり；
各R1は独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、置換されていてもよいC1-6 アルキル、置換されていてもよいC1-4アルコキシ、置換されていてもよいC2-4 アルケニル、置換されていてもよいC2-4 アルキニル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいC3-6 ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6-14 アリール、置換されていてもよいC6-14アリールオキシ、置換されていてもよいC1-10 ヘテロアリール、置換されていてもよいC1-10 ヘテロアリールオキシ、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-N(R4)R5、-NHC(O)N(R8)R9、-S(O)2R6,-S(O)2N(R4)R5、-C(O)N(R8)R9、-NHC(O)OR10、-NHS(O)2NHR8、-NHS(O)2R6、-NHC(O)NHN(R8)R9、-NHC(S)N(R8)R9、-NHC(=NR11)N(R8)R9、-NHC(SR12)N(R8)R9、および-NHC(=NR11)OR13から選択され；
R2は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、置換されていてもよいC1-6 アルキル、置換されていてもよいC1-4アルコキシ、置換されていてもよいC2-4 アルケニル、置換されていてもよいC2-4 アルキニル、置換されていてもよいC3-6ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6-14 アリール、置換されていてもよいC6-14 アリールオキシ、置換されていてもよいC1-10ヘテロアリール、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-N(R4)R5、および-S(O)2R6から選択され；
R3は、水素、置換されていてもよいC1-6 アルキル、置換されていてもよいC3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいC3-6ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6-14 アリール、置換されていてもよいC1-10 ヘテロアリール、-(CH2)nN(R4)R5、-(CH2)nC(O)N(R4)R5、および-S(O)2R6から選択され；
各R4およびR5は独立して、水素、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいC3-6 ヘテロシクリル、および置換されていてもよいC1-10ヘテロアリールから選択され；
各R6は独立して、置換されていてもよいC1-6 アルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいC3-6 ヘテロシクリル、および置換されていてもよいC1-10 ヘテロアリールから選択され；
R7は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、置換されていてもよいCl-4 アルキル、置換されていてもよいCl-4 アルコキシ、-C(O)OR4、-C(O)N(R4)R5、-N(R4)R5、-NHC(O)R4、-NHC(O)N(R4)R5、-OC(O)N(R4)R5、-NHC(O)OR6、-S(O)2R6、-NHS(O)2R6、および-S(O)2N(R4)R5から選択され；
各R8およびR9は独立して、水素、置換されていてもよいC1-6 アルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいC6-14 アリール、置換されていてもよいC3-6 ヘテロシクリル、および置換されていてもよいC1-10ヘテロアリールから選択され；
各R10は独立して、置換されていてもよいC1-6 アルキル、置換されていてもよいC3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいC6-14アリール、置換されていてもよいC3-6 ヘテロシクリル、および置換されていてもよいC1-10 ヘテロアリールから選択され；
各R11は独立して、水素、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいC1-6 アルキル、置換されていてもよいC1-4 アルコキシ、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいC3-6 ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6-14 アリール、および置換されていてもよいC1-10ヘテロアリールから選択され；
各R12は独立して、置換されていてもよいC1-6 アルキルおよび置換されていてもよいフェニルから選択され；
各R13は独立して、置換されていてもよいC1-6 アルキル、置換されていてもよいC3-8 シクロアルキル、および置換されていてもよいC6-14 アリールから選択され；
各R14およびR15は独立して、水素、C1-6 アルキル、C3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、C3-6 ヘテロシクリル、およびC1-10 ヘテロアリールから選択され；かつ
各R16は独立して、C1-6 アルキル、C3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、C3-6ヘテロシクリル、およびC1-10 ヘテロアリールから選択され；
ここで:
各置換されていてもよいC1-6 アルキルは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、置換されていてもよいC1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、C2-4 アルケニル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいC3-6 ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1-10 ヘテロアリール、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいC6-14 アリールオキシ、-SR14、-C(O)OR14、-N(R14)R15、-C(O)N(R14)R15、および-S(O)2R16から独立して選択される０〜７個の置換基で置換されており；
各置換されていてもよいC1-4 アルコキシは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C2-4 アルケニル、C1-4 アルコキシ、置換されていてもよいC3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいC1-10ヘテロアリール、置換されていてもよいフェニル、-C(O)N(R14)R15、および-C(O)OR14から独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
各置換されていてもよいC2-4 アルケニルは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1-4 アルコキシ、C3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいC1-10 ヘテロアリール、置換されていてもよいフェニル、-C(O)N(R14)R15、および-C(O)OR14から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており；
各置換されていてもよいC2-4 アルキニルは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1-4アルコキシ、C3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいC1-10 ヘテロアリール、置換されていてもよいフェニル、-C(O)N(R14)R15、および-C(O)OR14から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており；
各置換されていてもよいC3-8 シクロアルキルは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、置換されていてもよいC1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、C2-4 アルケニル、C3-8 シクロアルキル、C3-8 シクロアルコキシ、置換されていてもよいC1-10ヘテロアリール、置換されていてもよいフェニル、-C(O)N(R14)R15、-C(O)N(R14)R15、-N(R14)R15、-NHC(O)R14、-NHC(O)OR14、および-C(O)OR14から独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
各置換されていてもよいC1-10 ヘテロアリールは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、置換されていてもよいCl-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、C3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいC3-6ヘテロシクリル、C1-10 ヘテロアリール、置換されていてもよいフェニル、-C(O)N(R14)R15、-N(R14)R15、-C(O)N(R14)R15、-OC(O)NR14R15、-NHC(O)OR16、-NHS(O)2R16、-S(O)2N(R14)R15、-NHC(O)N(R14)R15、-C(O)OR14、および-S(O)2R16から独立して選択される０〜５個の置換基で置換されており；
各置換されていてもよいC1-10 ヘテロアリールオキシは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、置換されていてもよいCl-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、トリフルオロメチル、置換されていてもよいフェニル、および-S(O)2R16から独立して選択される０〜５個の置換基で置換されており；
各置換されていてもよいC3-6 ヘテロシクリルは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、置換されていてもよいC1-4 アルキル、置換されていてもよいC1-4アルコキシ、C2-4 アルケニル、置換されていてもよいC3-8 シクロアルキル、C3-8 シクロアルコキシ、C3-6 ヘテロシクリル、C1-10 ヘテロアリール、置換されていてもよいフェニル、-C(O)N(R14)R15、-C(O)N(R14)R15、-N(R14)R15、および-C(O)OR14から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており；
各置換されていてもよいC1-4 アルキルは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、置換されていてもよいC1-4 アルコキシ、C2-4 アルケニル、C3-8 シクロアルキル、C3-8 シクロアルコキシ、C3-6 ヘテロシクリル、C1-10 ヘテロアリール、フェニル、-SR14、-C(O)N(R14)R15、-N(R14)R15、-C(O)OR14、および-S(O)2R16から独立して選択される０〜５個の置換基で置換されており；
各置換されていてもよいC6-14 アリールは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、置換されていてもよいCl-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、C2-4 アルケニル、C1-10ヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-N(R14)R15、-C(O)N(R14)R15、-OC(O)N(R14)R15、-NHC(O)OR16、-NHS(O)2R16、-S(O)2N(R14)R15、-NHC(O)N(R14)R15、-C(O)OR14、および-S(O)2R16から独立して選択される０〜５個の置換基で置換されており；
各置換されていてもよいC6-14 アリールオキシは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、置換されていてもよいCl-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、C2-4 アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-N(R14)R15、-C(O)N(R14)R15、-OC(O)N(R14)R15、-NHC(O)OR16、-NHS(O)2R16、-S(O)2N(R14)R15、-NHC(O)N(R14)R15、-C(O)OR14、および-S(O)2R16から独立して選択される０〜５個の置換基で置換されており；
各置換されていてもよいフェニルは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、置換されていてもよいCl-4アルキル、C1-4 アルコキシ、C2-4アルケニル、C1-10 ヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-N(R14)R15、-C(O)N(R14)R15、-OC(O)N(R14)R15、-NHC(O)OR16、-NHS(O)2R16、-S(O)2N(R14)R15、-NHC(O)N(R14)R15、-C(O)OR14、および-S(O)2R16から独立して選択される０〜５個の置換基で置換されており；
各上記ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシ部分は独立して、N、O、およびSから独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各上記ヘテロシクリル部分は独立して、飽和または部分的に不飽和であり、N、O、およびSから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する；
但し、式１の化合物は、1-メチル-3-(4-(6-オキソ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)尿素ではない。
【００１０】
本発明の別の局面は、実施例に記載の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、および実施例の任意の化合物の立体異性体およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される化合物を提供する。
【００１１】
本発明のさらなる局面は、上記の式１の化合物または薬学的に許容可能な塩、または前記段落で定義した化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩の群から選択される化合物；および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明のさらなる局面は、上記の式１の化合物または薬学的に許容可能な塩、または上記の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩の群から選択される化合物の、医薬としての使用を提供する。
【００１３】
本発明の別の局面は、上記の式１の化合物または薬学的に許容可能な塩、または上記の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩の群から選択される化合物の、PI3Kδに関連する疾患または状態の治療における使用を提供する。
【００１４】
本発明のさらに別の局面は、上記の式１の化合物または薬学的に許容可能な塩、または上記の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩の群から選択される化合物の、PI3Kδに関連する疾患または状態の治療のための医薬の製造のための使用を提供する。
【００１５】
本発明のさらなる局面は、上記の式１の化合物または薬学的に許容可能な塩、または上記の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩の群から選択される化合物の有効量を対象者に投与することを含む、PI3Kδに関連する疾患または状態の治療方法を提供する。
【００１６】
本発明のさらなる局面は、対象者の疾患または状態を治療する方法であって、上記の式１の化合物または薬学的に許容可能な塩、または上記の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩の群から選択される化合物の有効量を対象者に投与することを含み、該疾患または状態が炎症性疾患、癌および心疾患から選択される、方法を提供する。
【００１７】
本発明の別の局面は、対象者の疾患または状態を治療する方法であって、上記の式１の化合物または薬学的に許容可能な塩、または上記の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩の群から選択される化合物の有効量を対象者に投与することを含み、該疾患または状態がアレルギー性鼻炎、喘息、アトピー性皮膚炎、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、免疫性血小板減少性紫斑病、炎症性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、ベーチェット病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および血栓症から選択される、方法を提供する。
【００１８】
本発明のさらなる局面は、上記の式１の化合物または薬学的に許容可能な塩、または上記の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩の群から選択される化合物の有効量、および少なくとも１つの追加の薬理学的に活性な剤の組み合わせを提供する。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
特に示さない限り、本開示は、以下に提供する定義を使用する。特定の式は、立体（不斉またはキラル）中心を示す１つ以上の星印(「*」)を含み得るが、星印の不在は、化合物が立体中心を欠くことを示さない。このような式は、ラセミ化合物または個々のエナンチオマー、あるいは個々のジアステレオマーを参照し得、これらは、純粋または実質的に純粋であってもよくなくてもよい。他の式は、１つ以上の波状結合
【００２０】
【化２】
0005931933.tif 000003
【００２１】
を含み得る。立体中心に結合している場合、波状結合は、両方の立体異性体を個々に、または混合物として参照する。同様に、二重結合に結合している場合、波状結合は、Ｚ−異性体、Ｅ−異性体、またはＺおよびＥ異性体の混合物を示す。
【００２２】
化学置換基または部分（例えば、C1-6アルキル基）に関連して使用する場合、「置換された」は、原子価が満たされているという条件で、該置換基または部分の１つ以上の水素原子が１つ以上の非-水素原子または基で置き換えられていること、および化学的に安定な化合物が該置換から生じることを意味する。
【００２３】
測定可能な数値変数に関連して使用する場合、「約」または「おおよそ」は、変数の示された値、および示された値または示された値のどちらか大きい方の±10 パーセント以内の変数の全ての値をいう。
【００２４】
「アルキル」は、一般的に特定の数の炭素原子を有する直鎖および分岐飽和炭化水素基(例、C1-3 アルキルは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基をいい、C1-6 アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいう、など)をいう。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ペント-1-イル、ペント-2-イル、ペント-3-イル、3-メチルブト-1-イル、3-メチルブト-2-イル、2-メチルブト-2-イル、2,2,2-トリメチルエト-1-イル、n-ヘキシルなどが挙げられる。
【００２５】
「アルケニル」は、１つ以上の炭素-炭素二重結合を有し、一般的に特定の数の炭素原子を有する直鎖および分岐炭化水素基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、1-プロペン-1-イル、1-プロペン-2-イル、2-プロペン-1-イル、1-ブテン-1-イル、1-ブテン-2-イル、3-ブテン-1-イル、3-ブテン-2-イル、2-ブテン-1-イル、2-ブテン-2-イル、2-メチル-1-プロペン-1-イル、2-メチル-2-プロペン-1-イル、1,3-ブタジエン-1-イル、1,3-ブタジエン-2-イルなどが挙げられる。
【００２６】
「アルキニル」は、１つ以上の炭素-炭素三重結合を有し、一般的に特定の数の炭素原子を有する直鎖および分岐炭化水素基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル、1-プロピン-1-イル、2-プロピン-1-イル、1-ブチン-1-イル、3-ブチン-1-イル、3-ブチン-2-イル、2-ブチン-1-イルなどが挙げられる。
【００２７】
「アルコキシ」は、アルキル-O-、ここでアルキルは上記で定義した通りである、をいう。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシおよびs-ペントキシが挙げられる。
【００２８】
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲノ」は、交換可能に使用され得、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
【００２９】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルキニル」は、それぞれ、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニルおよびアルキニル基をいい、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは上記で定義した通りであり、一般的に特定の数の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチルなどが挙げられる。
【００３０】
「シクロアルキル」は、一般的に環を構成する特定の数の炭素原子を有する飽和単環式および２環式炭化水素をいう(例、C3-8シクロアルキルは、環員として３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基をいう)。２環式炭化水素基は、分離環(２つの環が炭素原子を共有しない)、スピロ環(２つの環が１つの炭素原子を共有する)、縮合環(２つの環が２つの炭素原子を共有し、２つの共有炭素原子間で結合する)、および架橋環(２つの環が２つの炭素原子を共有するが、共有の結合ではない)を含み得る。シクロアルキル基は、親基に結合してもよく、任意の環原子で基質に結合してもよい（このような結合が原子価の要求を違反しない限り）。さらに、シクロアルキル基は、１つ以上の非-水素置換基を含んでいてもよい（このような置換が原子価の要求を違反しない限り）。
【００３１】
単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。縮合２環式シクロアルキル基の例としては、ビシクロ[2.1.0]ペンタニル(すなわち、ビシクロ[2.1.0]ペンタン-1-イル、ビシクロ[2.1.0]ペンタン-2-イル、およびビシクロ[2.1.0]ペンタン-5-イル)、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.3.0]オクタニル、ビシクロ[4.2.0]オクタニル、ビシクロ[4.3.0]ノナニル、ビシクロ[4.4.0]デカニルなどが挙げられる。架橋シクロアルキル基の例としては、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニル、ビシクロ[4.1.1]オクタニル、ビシクロ[3.3.1]ノナニル、ビシクロ[4.2.1]ノナニル、ビシクロ[3.3.2]デカニル、ビシクロ[4.2.2]デカニル、ビシクロ[4.3.1]デカニル、ビシクロ[3.3.3]ウンデカニル、ビシクロ[4.3.2]ウンデカニル、ビシクロ[4.3.3]ドデカニルなどが挙げられる。スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ[3.3]ヘプタニル、スピロ[2.4]ヘプタニル、スピロ[3.4]オクタニル、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[3.5]ノナニルなどが挙げられる。分離２環式シクロアルキル基の例としては、ビ(シクロブタン)、シクロブタンシクロペンタン、ビ(シクロペンタン)、シクロブタンシクロヘキサン、シクロペンタンシクロヘキサン、ビ(シクロヘキサン)など由来のものが挙げられる。
【００３２】
「シクロアルコキシ」は、シクロアルキル-O-、ここでシクロアルキルは上記で定義した通りである、をいう。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシおよびシクロヘキソキシが挙げられる。
【００３３】
「アリール」は、少なくとも１つの芳香環を有する完全に不飽和の単環式芳香族炭化水素および多環式炭化水素をいい、単環式および多環式アリール基の両方とも、一般的に環員を構成する特定の数の炭素原子を有する(例、C6-14アリールは、環員として６〜１４個の炭素原子を有するアリール基をいう)。アリール基は、親基に結合してもよく、任意の環原子で基質に結合してもよく、１つ以上の非-水素置換基を含んでいてもよい（このような結合または置換が原子価の要求を違反しない限り）。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、シクロブタベンゼニル、インデニル、ナフタレニル、ベンゾシクロヘプタニル、ビフェニレニル、フルオレニル、シクロヘプタトリエンカチオン由来の基などが挙げられる。
【００３４】
「アリールオキシ」は、アリール-O-、ここでアリールは上記で定義した通りである、をいう。例はフェノキシである。
【００３５】
「複素環」および「ヘテロシクリル」は、交換可能に使用され得、炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子からなる環原子を有する飽和または部分不飽和の単環式または２環式基をいう。窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよい。単環式および２環式基の両方とも、それらの環中に一般的に特定の数の炭素原子を有する(例、C3-6ヘテロシクリルは、環員として３〜６個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルをいう)。２環式シクロアルキル基として、２環式ヘテロシクリル基は、分離環、スピロ環、縮合環、および架橋環を含み得る。ヘテロシクリル基は、親基に結合してもよく、任意の環原子で基質に結合してもよく、１つ以上の非-水素置換基を含んでいてもよい（このような結合または置換が原子価の要求を違反しない限り）。単環式ヘテロシクリル基の例としては、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル(例、アジリジン-1-イルおよびアジリジン-2-イル)、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェネイル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、1,4-オキサチアニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、ピペラジニル、1,4-アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、1,4-ジオキセパニル、1,4-オキサチエパニル、1,4-オキサアゼパニル、1,4-ジチエパニル、1,4-チアゼパニル、1,4-ジアゼパニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、2H-ピラニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニルおよび1,2,5,6-テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
【００３６】
「ヘテロアリール」および「ヘテロアリーレン」は、それぞれ、少なくとも１つの芳香環を有する１価および２価の不飽和の単環式芳香環および多環式基をいい、各基は、炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子からなる環原子を有する。窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよい。単環式および多環式基の両方とも、環員として一般的に特定の数の炭素原子を有し(例、C1-10ヘテロアリールは、環員として１〜１０個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基をいう)、上記単環式複素環のいずれかベンゼン環と縮合した任意の２環式基を含む。ヘテロアリール基は、親基に結合してもよく、任意の環原子で基質に結合してもよく、１つ以上の非-水素置換基を含んでいてもよい（このような結合または置換が原子価の要求を違反しない限り）。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル(例、ピロール-1-イル、ピロール-2-イルおよびピロール-3-イル)、フラニル、チオフェネイル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1-オキサ-2,3-ジアゾリル、1-オキサ-2,4-ジアゾリル、1-オキサ-2,5-ジアゾリル、1-オキサ-3,4-ジアゾリル、1-チア-2,3-ジアゾリル、1-チア-2,4-ジアゾリル、1-チア-2,5-ジアゾリル、1-チア-3,4-ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルなどの単環式基が挙げられる。
【００３７】
ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、ベンゾチオフェネイル、ベンゾ[c]チオフェネイル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリル、1H-イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、7H-プリニル、インドリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、1,6-ナフチリジニル、1,7-ナフチリジニル、1,8-ナフチリジニル、1,5-ナフチリジニル、2,6-ナフチリジニル、2,7-ナフチリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[4,3-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-b]ピラジニル、ピリド[3,4-b]ピラジニル、ピリミド[5,4-d]ピリミジニル、ピラジノ[2,3-b]ピラジニルおよびピリミド[4,5-d]ピリミジニルなどの２環式基が挙げられる。
【００３８】
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール-O-、ここでヘテロアリールは上記で定義した通りである、をいう。例はイミダゾール-2-イルオキシである。
【００３９】
「オキソ」は、二重結合の酸素(=O)をいう。
【００４０】
「脱離基」は、置換反応、脱離反応および付加-脱離反応を含むフラグメンテーションプロセスの間に分子を遊離する任意の基をいう。脱離基は、離核性であり得、ここで、該基は、以前は脱離基と分子との間の結合として作用していた電子対とともに遊離し、あるいは離電子性であり得、ここで、該基は、電子対をともなうことなく遊離する。離核性脱離基の遊離する能力は、その塩基強度に依存し、最も強い塩基は最も弱い脱離基である。一般的な離核性脱離基としては、窒素(例、ジアゾニウム塩由来)；アルキルスルホネート(例、メシレート)、フルオロアルキルスルホネート(例、トリフレート、ヘキサフレート、ノナフレートおよびトレシレート)、およびアリールスルホネート(例、トシレート、ブロシネート、クロシネートおよびノシレート)を含むスルホネートが挙げられる。他のものとしては、カーボネート、ハライドイオン、カルボキシレートアニオン、フェノレートイオンおよびアルコキシドが挙げられる。いくつかの強い塩基（NH2-およびOH-など）は、酸で処理することによりより良好な脱離基となり得る。一般的な離電子性脱離基としては、プロトン、CO2および金属が挙げられる。
【００４１】
「反対のエナンチオマー」は、参照分子の重ね合わせることができない鏡像である分子をいい、これは、参照分子の立体中心の全てを反転することにより得られ得る。例えば、参照分子がS絶対立体化学配置を有する場合、反対のエナンチオマーはR絶対立体化学配置を有する。同様に、参照分子がS,S絶対立体化学配置を有する場合、反対のエナンチオマーはR,R絶対立体化学配置を有する、など。
【００４２】
所定の立体化学配置を有する化合物の「立体異性体」および「立体異性体（複数）」は、該化合物の反対のエナンチオマー、および該化合物の幾何異性体(Z/E)を含む任意のジアステレオ異性体をいう。例えば、化合物がS,R,Z立体化学配置を有する場合、その立体異性体は、そのR,S,Z配置を有する反対のエナンチオマーおよびそのS,S,Z配置、R,R,Z配置、S,R,E配置、R,S,E配置、S,S,E配置、およびR,R,E配置を有するジアステレオマーを含むであろう。化合物の立体化学配置が特定されていない場合、「立体異性体」は該化合物の可能な立体化学配置のいずれか１つをいう。
【００４３】
「実質的に純粋な立体異性体」およびその変形体は、特定の立体化学配置を有する化合物を含むサンプルをいい、該化合物は該サンプルの少なくとも約95%を構成する。
【００４４】
「純粋な立体異性体」およびその変形体は、特定の立体化学配置を有する化合物を含むサンプルをいい、該化合物は該サンプルの少なくとも約99.5%を構成する。
【００４５】
「対象者」は、ヒトを含む哺乳動物をいう。
【００４６】
「薬学的に許容可能な」物質は、対象者への投与に適した物質をいう。
【００４７】
「治療する」は、このような用語を適用する障害、疾患または状態の進行を逆転、軽減、阻害、または障害、疾患または状態を予防すること、またはこのような障害、疾患または状態の１つ以上の症候の進行を逆転、軽減、阻害、または障害、疾患または状態を予防することをいう。
【００４８】
「治療」は、直上で定義した「治療する」の行為をいう。
【００４９】
「薬物」、「薬物物質」、「活性医薬成分」などは、治療が必要な対象者を治療するために使用され得る化合物（例、亜属化合物および本明細書中で具体的に命名した化合物を含む、式１の化合物）をいう。
【００５０】
薬物の「有効量」、薬物の「治療有効量」などは、対象者を治療するために使用され得、かつとりわけ該対象者の体重および年齢および投与経路に依存し得る薬物の量をいう。
【００５１】
「添加剤」は、薬物のための任意の希釈剤または賦形剤をいう。
【００５２】
「医薬組成物」は、１つ以上の薬物物質および１つ以上の添加剤の組み合わせをいう。
【００５３】
「製剤」、「医薬剤形」、「剤形」、「最終剤形」などは、治療が必要な対象者を治療するために適し、一般的に錠剤、カプセル、粉末または顆粒を含む小袋、液体溶液または懸濁液、パッチ、フィルムなどの形態であり得る医薬組成物をいう。
【００５４】
「PI3Kδに関連する状態」および類似の語句は、PI3Kδの阻害が治療または予防の利益を提供し得る対象者の疾患、障害または状態をいう。
【００５５】
以下の略語は、本明細書中で使用される: Ac(アセチル)；ACN(アセトニトリル)；AIBN(アゾ-ビス-イソブチロニトリル)；API(活性医薬成分)；aq(水性)；Boc(tert-ブトキシカルボニル)；Cbz(カルボベンジルオキシ)；dba(ジベンジリデンアセトン)；DCC(1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド)；DCM(ジクロロメタン)；DIPEA(N,N-ジイソプロピルエチル-アミン、Hunig’s塩基)；DMA(N,N-ジメチルアセトアミド)；DMAP(4-ジメチルアミノピリジン)；DMARD(疾患修飾性抗リウマチ薬)；DME(1,2-ジメトキシエタン)；DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)；DMSO(ジメチルスルホキシド)；dppf(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)；DTT(ジチオスレイトール)；EDA エトキシ化ドデシルアルコール、Brj（登録商標）35)；EDC(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド)；EDTA(エチレンジアミン四酢酸)；ee(鏡像体過剰率)；eq(当量)；Et(エチル)；Et3N(トリエチル-アミン)；EtOAc(酢酸エチル)；EtOH(エタノール)；HATU(2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V))；HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-エタンスルホン酸)；HOAc(酢酸)；HOBt(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール)；IC50(50%阻害の濃度)；IPA(イソプロパノール)；IPAc(酢酸イソプロピル)；IPE(イソプロピルエーテル)；LDA(リチウムジイソプロピルアミド)；LiHMDS(リチウムビス(トリメチルシリル)アミド)；mCPBA(m-クロロ過安息香酸)；Me(メチル)；MeOH(メタノール)；MTBE(メチル tert-ブチル エーテル)；mp(融点)；NaOt-Bu(ナトリウム第３ブトキシド)；NMP(N-メチル-2-ピロリジノン)、PE(石油エーテル)；Ph(フェニル)；pIC50(-log10(IC50)、ここでIC50 はモル(M)単位で与えられる)；Pr(プロピル)；i-Pr(イソプロピル)；PTFE(ポリテトラフルオロエチレン)；RT(室温、おおよそ20℃〜25℃)；TCEP(トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン)；TFA(トリフルオロ酢酸)；TFAA(無水2,2,2-トリフルオロ酢酸)；THF(テトラヒドロフラン)；およびトリス緩衝剤(2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール緩衝剤)。
【００５６】
以下に記載するように、本開示は、式１の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。本開示はまた、式１の化合物を調製するための物質および方法、それらを含有する医薬組成物、および炎症性疾患、癌、心疾患、およびPI3Kδまたは他のPI3Kイソフォームに関連する状態を治療するための、式１の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩(必要に応じて他の薬理学的に活性な剤と組み合わせて)の使用に関する。
【００５７】
実施例の具体的な化合物に加えて、式１の化合物は、(a) G1がNである；(b) G2がCH2である；(c) ArがC1-10 ヘテロアリールである;または(d) mが0、1または2である;または構造的特徴(a)〜(d)の組み合わせの化合物を含む。
【００５８】
さらに、または前記段落の態様(a)〜(d)の１つ以上に対する代替として、式１の化合物は、(e) Arが1〜4個の窒素ヘテロ原子を有する２環式C5-9 ヘテロアリールである化合物を含む。
【００５９】
さらに、または前記段落の態様(a)〜(d)の１つ以上に対する代替として、式１の化合物は、(f) Arが1〜2個の窒素ヘテロ原子を有する２環式C7-9 ヘテロアリールである化合物を含む。
【００６０】
さらに、または前記段落の態様(a)〜(d)の１つ以上に対する代替として、式１の化合物は、(g) Arがインドリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル、ベンズイミダゾリルおよびインダゾリルから選択される化合物を含む。
【００６１】
さらに、または前記段落の態様(a)〜(d)の１つ以上に対する代替として、式１の化合物は、(h) Arがインドール-4-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イルおよび1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イルから選択される化合物を含む。
【００６２】
さらに、または前記段落の態様(a)〜(d)の１つ以上に対する代替として、式１の化合物は、(i) Arがインドリルである化合物を含む。
【００６３】
さらに、または前記段落の態様(a)〜(d)の１つ以上に対する代替として、式１の化合物は、(j) Arがインドール-4-イルである化合物を含む。
【００６４】
さらに、または前記段落の態様(a)〜(j)の１つ以上に対する代替として、式１の化合物は、(k) R3が置換されていてもよいC1-6 アルキル、置換されていてもよいC6-14 アリール、置換されていてもよいC1-10 ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)N(R4)R5および-S(O)2R6から選択される化合物を含む。
【００６５】
さらに、または前記段落の態様(a)〜(j)の１つ以上に対する代替として、式１の化合物は、(l) R3が、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、置換されていてもよいC1-4 アルコキシ、C2-4 アルケニル、置換されていてもよいC3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいC3-6ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1-10 ヘテロアリール、置換されていてもよいフェニル、-SR14、-C(O)OR14、-N(R14)R15、-C(O)N(R14)R15および-S(O)2R16から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよいC1-6 アルキルである化合物を含む。
【００６６】
さらに、または前記段落の態様(a)〜(j)の１つ以上に対する代替として、式１の化合物は、(m) R3が-(CH2)nC(O)N(R4)R5である化合物を含む。
【００６７】
さらに、または前記段落の態様(a)〜(j)の１つ以上に対する代替として、式１の化合物は、(n) R3が-CH2C(O)N(R4)R5である化合物を含む。
【００６８】
さらに、または前記段落の態様(a)〜(j)の１つ以上に対する代替として、式１の化合物は、(o) R3が置換されていてもよいフェニルで置換されたC1-6アルキルである化合物を含む。
【００６９】
さらに、または前記段落の態様(a)〜(j)の１つ以上に対する代替として、式１の化合物は、(p) R3が置換されていてもよいフェニル-メチルである化合物を含む。
【００７０】
さらに、または前記段落の態様(a)〜(p)の１つ以上に対する代替として、式１の化合物は、(q) R2が水素である化合物を含む。
【００７１】
さらに、または前記段落の態様(b)〜(q)の１つ以上に対する代替として、式１の化合物は、(r) G1がCR7である化合物を含む。
【００７２】
さらに、または前記段落の態様(b)〜(r)の１つ以上に対する代替として、式１の化合物は、(s) G1がCR7でありかつR7が水素である化合物を含む。
【００７３】
さらに、または前記段落の態様(a)および(c)〜(s)の１つ以上に対する代替として、式１の化合物は、(t) G2がC=Oである化合物を含む。
【００７４】
さらに、または前記段落の態様(a)および(c)〜(s)の１つ以上に対する代替として、式１の化合物は、(u) G2がC=Oであり、かつ各R1が独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC1-4アルコキシ、置換されていてもよいC2-4 アルケニル、置換されていてもよいC2-4 アルキニル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいC3-6 ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6-14 アリール、置換されていてもよいC6-14アリールオキシ、置換されていてもよいC1-10 ヘテロアリール、置換されていてもよいC1-10 ヘテロアリールオキシ、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-N(R4)R5、-S(O)2R6,-S(O)2N(R4)R5、-C(O)N(R8)R9、-NHC(O)OR10、-NHS(O)2NHR8、-NHS(O)2R6、-NHC(O)NHN(R8)R9、-NHC(S)N(R8)R9、-NHC(=NR11)N(R8)R9、-NHC(SR12)N(R8)R9および-NHC(=NR11)OR13から選択される化合物を含む。
【００７５】
さらに、または前記段落の態様(a)〜(u)の１つ以上に対する代替として、式１の化合物は、(v) 式１Ａまたは式１Ｂに示す立体化学配置を有する化合物を含む:
【００７６】
【化３】
0005931933.tif 000004
【００７７】
式中、式１Ａおよび式１Ｂにおける置換基R1、R2、R3、G1、G2、Arおよびmは、式１について定義した通りである。
【００７８】
式１の化合物は、前記段落に記載の態様(a)〜(v)、および上記および実施例で具体的に命名した全ての化合物を含み、ならびに一般的に式１の化合物の全ての塩、複合体、溶媒和物、水和物、および液晶を含む。同様に、式１の化合物に対する全ての言及は、式１の化合物のの塩の全ての複合体、溶媒和物、水和物、および液晶を含む。
【００７９】
式１の化合物は、薬学的に許容可能な複合体、塩、溶媒和物および水和物を形成し得る。これらの塩は、酸付加塩(二酸を含む)および塩基塩を含む。薬学的に許容可能な酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸および亜リン酸などの無機酸由来の塩、ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル-置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸由来の非毒性塩を含む。このような塩は、アセテート、アジペート、アスパルテート、ベンゾエート、ベシレート、ビカーボネート、カーボネート、ビサルフェート、サルフェート、ボレート、カムシレート、シトレート、シクラメート、エジシレート、エシレート、ホルメート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルクロネート、ヘキサフルオロホスフェート、ヒベンゼート、ヒドロクロリド/クロリド、ヒドロブロミド/ブロミド、ヒドロヨージド/ヨージド、イセチオネート、ラクテート、マレート、マレエート、マロネート、メシレート、メチルサルフェート、ナフチレート、2-ナプシレート、ニコチネート、ニトレート、オロテート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ホスフェート、ハイドロゲンホスフェート、ジハイドロゲンホスフェート、ピログルタメート、サッカレート、ステアレート、スクシネート、タネート、タータレート、トシレート、トリフルオロアセテートおよびキノフォエート(xinofoate)塩を含む。
【００８０】
薬学的に許容可能な塩基塩は、アルカリまたはアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオンを含む塩基由来の塩、ならびにアミンを含む。適切な金属カチオンの例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛およびアルミニウムが挙げられる。適切なアミンの例としては、アルギニン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リジン、N-メチルグルカミン、オラミン、2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールおよびプロカインが挙げられる。有用な酸付加塩および塩基塩の議論のために、S. M. Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19を参照;また、Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002)を参照。
【００８１】
薬学的に許容可能な塩は、種々の方法を用いて調製され得る。例えば、式１の化合物は、適切な酸または塩基と反応させて所望の塩を得ることができる。あるいは、式１の化合物の前駆体は、酸または塩基と反応させて、酸または塩基不安定保護基を除去すること、または前駆体のラクトンまたはラクタム基を開環することができる。さらに、式１の化合物の塩は、適切な酸または塩基と処理して、あるいはイオン交換樹脂と接触させて、別の塩に変換し得る。反応後、塩は、それが溶液から沈殿する場合は濾過によって、あるいは、蒸発によって単離し、塩を回収し得る。塩のイオン化の程度は、完全にイオン化されるからほとんどイオン化されないまで変化し得る。
【００８２】
式１の化合物は、完全にアモルファスから完全に結晶性までの範囲の固体状態の連続で存在し得る。用語「アモルファス」は、物質が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に依存して、固体または液体の物理特性を示し得る状態をいう。典型的には、このような物質は、独特のX-線回折パターンを与えず、固体の特性を示すが、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体から液体特性への変化が生じ、これは、状態変化、代表的には二次（「ガラス転移」）により特徴付けられる。用語「結晶性」は、物質が分子レベルで規則正しく秩序化された内部構造を有し、規定されたピークとともに独特のX-線回折パターンを与える固相をいう。このような物質は、十分に加熱されると、液体の特性もまた示すが、固体から液体への変化は、相変化、代表的には一次(「融点」)により特徴付けられる。
【００８３】
式１の化合物はまた、非溶媒和および溶媒和の形態で存在し得る。用語「溶媒和物」は、該化合物および１つ以上の薬学的に許容可能な溶媒分子(例、エタノール)を含む分子複合体を記載する。用語「水和物」は、溶媒が水である溶媒和物である。薬学的に許容可能な溶媒和物は、溶媒が同位体置換されているもの(例、D2O、アセトン-d6、DMSO-d6)を含む。
【００８４】
有機化合物の溶媒和物および水和物についての現在認められた分類系は、分離サイト、チャネル、および金属イオン配位した溶媒和物および水和物の間を区別するものである。例えば、K. R. Morris (H. G. Brittain ed.) Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1995)を参照。分離サイト溶媒和物および水和物は、溶媒(例、水)分子が有機化合物の介在分子によって互いの直接接触から分離されているものである。チャネル溶媒和物において、溶媒分子は、格子チャネル中にあり、ここでは、溶媒分子は他の溶媒分子に隣接している。金属イオン配位した溶媒和物において、溶媒分子は金属イオンに結合している。
【００８５】
溶媒または水が堅く結合している場合、複合体は、湿度と無関係のよく定義された化学量論を有する。しかしながら、溶媒または水が弱く結合している場合、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物と同様に、水または溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に依存する。このような場合、非化学量論が典型的に観察される。
【００８６】
式１の化合物はまた、多成分複合体（塩および溶媒和物以外）として存在し得、ここで化合物（薬物）および少なくとも１つの他の成分は、化学量論または非化学量論の量で存在する。このタイプの複合体は、クラスレート（薬物ホスト包摂複合体）および共結晶を含む。後者は、典型的には、非共有相互作用によって一緒に結合している中性分子成分の結晶性化合物として定義されるが、中性分子と塩との複合体でもあり得る。共結晶はまた、溶融結晶化により、溶媒からの再結晶により、または成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調製され得る。例えば、O. Almarsson and M. J. Zaworotko, Chem. Commun. (2004) 17:1889-1896を参照。多成分複合体の一般的概説については、J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. (1975) 64(8):1269-88を参照。
【００８７】
式１の化合物は、適切な条件に供されると、中間相の状態(中間相または液晶)で存在し得る。中間相の状態は、本当の結晶性状態と本当の液体状態との間（溶融物または溶液のいずれか）にある。温度の変化の結果として生じる中間相は、「サーモトロピック」として記載され、第２成分（水または別の溶媒など）の添加から生じる中間相は、「リオトロピック」として記載される。リオトロピック中間相を形成する潜在能力を有する化合物は、「両親媒性」として記載され、極性イオン性部分(例、-COO-Na+、-COO-K+、-SO3-Na+)または極性非イオン性部分(-N-N+(CH3)3など)を有する分子を含む。例えば、N. H. Hartshorne and A. Stuart, Crystals and the Polarizing Microscope (4th ed, 1970)を参照。
【００８８】
式１の化合物はまた、全ての多形および結晶癖、そのプロドラッグ、代謝体、立体異性体、および互変異生体、ならびに全てのその同位体標識した化合物を含む。
【００８９】
「プロドラッグ」は、インビボで代謝された場合、所望の薬理学的活性を有する化合物への変換を受け得る、少ししかまたは全く薬理学的活性を有しない化合物をいう。プロドラッグは、例えば、H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985)に記載されているように、薬理学的に活性な化合物に存在する適切な官能基を「プロ部分」で置き換えることにより調製され得る。プロドラッグの例としては、それぞれカルボン酸、ヒドロキシまたはアミノ官能基を有する式１の化合物のエステル、エーテルまたはアミド誘導体が挙げられる。プロドラッグのさらなる議論のために、例えば、T. Higuchi and V. Stella “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” ACS Symposium Series 14 (1975)およびE. B. Roche ed., Bioreversible Carriers in Drug Design(1987)を参照。
【００９０】
「代謝体」は、薬理学的に活性な化合物の投与により、インビボで形成される化合物をいう。例としては、それぞれメチル、アルコキシ、３級アミノ、２級アミノ、フェニルおよびアミド基を有する式１の化合物のヒドロキシメチル、ヒドロキシ、２級アミノ、１級アミノ、フェノールおよびカルボン酸誘導体が挙げられる。
【００９１】
式１の化合物は、それらが純粋、実質的に純粋または混合物であろうとなかろうと、全ての立体異性体を含み、１つ以上の立体中心、１つ以上の二重結合、またはその両方の存在から生じる。このような立体異性体はまた、酸付加塩または塩基塩から生じ得、ここで、例えば、カウンターイオンがD-ラクテートまたはL-リジンである場合、カウンターイオンは光学活性である。
【００９２】
式１の化合物はまた、全ての互変異生体を含み、これらは、互変異性から生じる異性体である。互変異性は、例えば、イミン-エナミン、ケト-エノール、オキシム-ニトロソおよびアミド-イミド酸互変異性を含む。
【００９３】
式１の化合物は、１つ以上のタイプの異性を示し得る。
【００９４】
幾何(cis/trans)異性体は、クロマトグラフィーおよび分別結晶化などの従来の技術によって分離され得る。
【００９５】
特定の立体化学配置を有する化合物を調製または分離するための従来の技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いたラセミ体(または塩または誘導体のラセミ体)の分割を含む。あるいは、ラセミ体(またはラセミ前駆体)は、適切な光学活性化合物、例えば、アルコール、あるいは、式１の化合物が酸性または塩基性部分を有する場合、酒石酸または1-フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させ得る。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー、分別結晶化などによって分離され得、適切なジアステレオマーは、必要な立体化学配置を有する化合物へ変換される。立体異性体を分離するための技術のさらなる議論について、E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds (1994)を参照。
【００９６】
式１の化合物はまた、全ての同位体変形体を含み、ここで、少なくとも１つの原子は、同じ原子番号を有するが、通常自然に見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子で置き換えられる。式１の化合物に含まれるのに適した同位体は、例えば、2Hおよび3Hなどの水素の同位体；11C、13Cおよび14Cなどの炭素の同位体；13Nおよび15Nなどの窒素の同位体；15O、17Oおよび18Oなどの酸素の同位体；35Sなどの硫黄の同位体；18Fなどのフッ素の同位体；36Clなどの塩素の同位体、123Iおよび125Iなどのヨウ素の同位体を含む。同位体変形体(例、重水素、2H)の使用は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大、または用量要求の減少から生じる特定の治療利益を与え得る。さらに、開示した化合物の特定の同位体変形体は、放射性同位体(例、トリチウム、3H、または14C)を含み得、これは、薬物および／または基質組織分布研究において有用であり得る。11C、18F、15Oおよび13Nなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有を試験するための陽電子放出断層撮影(PET)研究に有用であり得る。同位体標識された化合物は、非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、本開示の他の箇所に記載と類似のプロセスによって調製され得る。
【００９７】
式１の化合物は、以下に記載の技術を用いて調製され得る。スキームおよび実施例のいくつかは、有機化学の当業者に公知である、酸化、還元などを含む一般的な反応、単離技術(抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉末化、結晶化など)、および分析手順の詳細を省略し得る。このような反応および技術の詳細は、多数の論文（Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations (1999), and the multi-volume series edited by Michael B. Smith and others, Compendium of Organic Synthetic Methods (1974 et seq.)を含む）に見い出され得る。出発物質および試薬は、商業的供給源から得られ得るか、または文献の方法を用いて調製され得る。いくつかの反応スキームは、化学変換(例、エステルの加水分解からのアルコール、二酸の脱カルボキシル化からのCO2など)から生じるマイナーな生成物を省略し得る。さらに、いくつかの場合において、反応中間体は、単離または精製することなく次の工程で使用し得る(すなわち、インサイチュ)。
【００９８】
以下の反応スキームおよび実施例のいくつかにおいて、特定の化合物は保護基を用いて調製し得、これにより、他の反応性部位での望ましくない反応が防止される。保護基はまた、溶解性を増大させるため、またはそうでければ化合物の物理特性を修飾するために使用され得る。保護基の戦略の議論、保護基の導入および除去のための物質および方法の記載、およびアミン、カルボン酸、アルコール、ケトン、アルデヒドを含む一般的な官能基に有用な保護基の編集のために、T. W. Greene and P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999) and P. Kocienski, Protective Groups (2000)を参照。
【００９９】
一般的に、本明細書に記載の化学変換は、実質的に化学量論量の反応物を用いて実施され得るが、特定の反応は、過剰の１つ以上の反応物の使用から恩恵を受け得る。さらに、本明細書に開示した反応の多くは、約室温(rt)および常圧で実施され得るが、反応速度論、収率などに依存して、いくつかの反応は、高圧で行われ得るか、または高温(例、還流条件)または低温(例、-78℃〜0℃)を用い得る。本開示における化学量論範囲、温度範囲、ｐＨ範囲などへの任意の言及はまた、言語「範囲」を明確に使用してもしなくても、指示した終点を含む。
【０１００】
多くの化学変換はまた、１つ以上の相溶性溶媒を使用し、これは反応速度および収率に影響を与え得る。反応物の性質に依存して、１つ以上の溶媒は、極性プロトン性溶媒(水を含む)、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、またはいくつかの組み合わせであり得る。代表的な溶媒としては、飽和脂肪族炭化水素(例、n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、n-オクタン);芳香族炭化水素(例、ベンゼン、トルエン、キシレン)；ハロゲン化炭化水素(例、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素)；脂肪族アルコール(例、メタノール、エタノール、プロパン-1-オール、プロパン-2-オール、ブタン-1-オール、2-メチル-プロパン-1-オール、ブタン-2-オール、2-メチル-プロパン-2-オール、ペンタン-1-オール、3-メチル-ブタン-1-オール、ヘキサン-1-オール、2-メトキシ-エタノール、2-エトキシ-エタノール、2-ブトキシ-エタノール、2-(2-メトキシ-エトキシ)-エタノール、2-(2-エトキシ-エトキシ)-エタノール、2-(2-ブトキシ-エトキシ)-エタノール)；エーテル(例、ジエチルエーテル、ジ-イソプロピル エーテル、ジブチル エーテル、1,2-ジメトキシ-エタン、1,2-ジエトキシ-エタン、1-メトキシ-2-(2-メトキシ-エトキシ)-エタン 1-エトキシ-2-(2-エトキシ-エトキシ)-エタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン)；ケトン(例、アセトン、メチル エチルケトン)；エステル(酢酸メチル、酢酸エチル)；窒素-含有溶媒(例、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、N-メチル-ピロリジン、ピリジン、キノリン、ニトロベンゼン)；硫黄-含有溶媒(例、二硫化炭素、ジメチル スルホキシド、テトラヒドロ-チオフェン-1,1,-ジオキシド);およびリン-含有溶媒(例、ヘキサメチルホスホリックトリアミド)が挙げられる。
【０１０１】
以下のスキームでは、置換基の識別子(例、R1、R3、R4、G1、Ar、mなど)は、式１について上記で定義した通りである。しかしながら、前述のように、出発物質および中間体のいくつかは、保護基を含み得、これは最終生成物の前に除去される。このような場合、置換基の識別子は、式１において定義した部分、および適切な保護基を有する部分をいう。例えば、スキームにおける出発物質または中間体は、潜在的に反応性のアミンを有する部分であるR3を含み得る。このような場合、R3は、アミンに結合したBocまたはCbz基を有するまたは有しない部分を含む。
【０１０２】
スキームAは、式A7の化合物の調製方法を示す。本方法に従って、5-アミノ-置換2,4-ジクロロピリミジンまたは3-アミノ-置換2,6-ジクロロピリジンA1は、モルホリン-3-カルボン酸と高温(例、約100℃)で溶媒(例、DMSO)中、非-求核性塩基(例、DIPEAまたは類似の３級アミン)の存在下で反応する。得られたシクロ縮合生成物A2のオキソ部分は、続いて、LiAlH4で還元されてクロロ-置換オキサジノプテリジンまたはオキサジノピリドピラジン中間体A3を与え、これは、超臨界液体クロマトグラフィー(SFC)などのキラルカラムクロマトグラフィーによって分割または精製され、エナンチオマーA4またはA5を与える。化合物A3、A4またはA5の、アリールボロン酸、アリールボロネートエステル(A6)またはアリール トリフルオロボレートとのパラジウム-触媒(例、Pd(PPh3)4、(PPh3)2PdCl2など)カップリングは、対応する立体化学を有する化合物A7を与える。Suzuki-タイプのカップリングは、高温(例、約90°-100℃)、代表的には塩基(例、KFまたはNa2CO3)および有機溶媒(例、ジオキサン、DMFなど)存在下で実施される。式A6において、R’はOHであり、またはR’-R’はピノコールであり、式A7において、星印(「*」)は立体中心を示す。
【０１０３】
【化４】
0005931933.tif 000005
【０１０４】
【化５】
0005931933.tif 000006
【０１０５】
スキームBは、R3が置換されていてもよいC1-6アルキル、-S(O)2R6または置換アシル(すなわち、1-オキソ-C1-6アルキル)である式A3の中間体の調製方法を示す。本方法に従って、クロロ-置換オキサジノプテリジンまたはオキサジノピリドピラジンB1は、塩基存在下、加熱してまたは加熱せずに、それぞれアルキルハライド、スルホニルハライドまたは酸ハライド(R3-X、ここでXはCl、BrまたはIである)で処理して、N-置換中間体A3を与え、これは、スキームAにおける式A7の化合物を調製するために使用され得る。
【０１０６】
【化６】
0005931933.tif 000007
【０１０７】
スキームCは、式C4の化合物を調製するための方法を示す。本方法において、5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンまたは3-ブロモ-2,6-ジクロロピリジンC1は、非-求核性塩基(例、DIPEAまたは類似の３級アミン)および溶媒(例、エタノール)存在下でモルホリン-3-カルボン酸と反応し、酸中間体C2を与える。カルボン酸中間体C2は、HATUまたはEDCなどのアミドカップリング試薬の存在下、１級アミン R3NH2との反応を介してアミドC3に変換される。閉環は、溶媒(例、1-4 ジオキサンおよび/またはtert-ブタノール)中およびパラジウムプレ-触媒(例、Pd(OAc)2)、リガンド(例、XanthphosまたはBINAP)および塩基(例、三塩基性リン酸カリウムまたは炭酸セシウム)存在下、中間体C3を約90-180℃の温度で約3〜18 時間加熱することによるBuchwaldアミド化によって行われる。スキームAのように、環化生成物A2の、アリールボロン酸、アリールボロネートエステル(A6)またはアリール トリフルオロボレートとのパラジウム-触媒カップリングは、化合物C4を与え、ここで、式C４における星印(「*」)は立体中心を示す。
【０１０８】
【化７】
0005931933.tif 000008
【０１０９】
スキームDは、R3が置換されていてもよいC1-6アルキルである中間体A2の調製方法を示す。本方法は、非-求核性塩基(例、LiHMDS)の存在下、加熱してまたは加熱せずに、クロロ-置換オキサジノプテリジノンまたはオキサジノピリドピラジノンD1をアルキルハライド(R3-X、ここでXはCl、BrまたはIである)で処理し、N-置換中間体1-2（これは、スキームCにおける式C4の化合物を調製するために使用され得る。）を与えることを含む。
【０１１０】
【化８】
0005931933.tif 000009
【０１１１】
スキームEは、式E4の化合物の調製方法を示す。本方法は、塩基(例、炭酸セシウム)存在下、中間体C2をイミダゾールまたはベンズイミダゾール誘導体E1(ここで、R1は一方または両方の環上の炭素原子に結合していてもよい)と高温(例、約120℃)で反応させて、中間体E2を得ることを含む。スキームCのように、カルボン酸中間体E2は、HATUまたはEDCなどのアミドカップリング試薬の存在下、１級アミンR3NH2との反応を介してアミドE3に変換される。同様に、化合物E4は、溶媒(例、1-4 ジオキサンおよび/またはtert-ブタノール)中およびパラジウムプレ-触媒(例、Pd(OAc)2)、リガンド(例、XanthphosまたはBINAP)および塩基(例、三塩基性リン酸カリウムまたは炭酸セシウム)存在下、中間体E3を約90-180℃の温度で約3〜18 時間加熱することによるBuchwaldアミド化によって得られる。
【０１１２】
【化９】
0005931933.tif 000010
【０１１３】
スキームFは、R3が置換されていてもよいC1-6アルキルである式C4の化合物の調製方法を示す。本方法に従って、嵩高い塩基(例、LiHMDS)および溶媒(例、DMF)存在下、加熱してまたは加熱せずに、アリール-またはヘテロアリール-置換オキサジノプテリジノンまたはオキサジノピリドピラジノンF1をアルキルハライド(R3-X、ここでXはCl、BrまたはIである)で処理し、化合物C4を与える。
【０１１４】
上記で命名した化合物を含む式１の化合物、それらの薬学的に許容可能な複合体、塩、溶媒和物および水和物は、ｐＨにわたる溶解性および溶解安定性、浸透性などのような生物薬学的特性を評価し、適切な剤形および投与経路を選択すべきである。薬学的使用を意図した化合物は、結晶またはアモルファス製品として投与され得、例えば、固体プラグ、粉末またはフィルムとして、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥、マイクロ波乾燥、またはラジオ周波数乾燥などの方法により、得られ得る。
【０１１５】
式１の化合物は、単独で、または、お互いに組み合わせて、あるいは式１の化合物とは異なる１つ以上の薬学的に活性な化合物と組み合わせて投与され得る。一般的に、１つ以上のこれらの化合物は、１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤と関連して、医薬組成物(処方物)として投与される。添加剤の選択は、とりわけ、投与の特定の様式、添加剤の溶解性および安定性に対する効果、および剤形の性質に依存する。有用な医薬組成物およびそれらの調製方法は、例えば、A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., 2000)に見い出され得る。
【０１１６】
式１の化合物は、経口投与され得る。経口投与は、化合物が胃腸管を介して血流に入る嚥下を含み得る。あるいはまたはさらに、経口投与は、粘膜投与(例、頬、舌下、舌上投与)を含み得、化合物が口腔粘膜を介して血流に入る。
【０１１７】
経口投与に適した処方は、固体、半固体および液体系（錠剤など）；マルチまたはナノパーティクルを含むソフトまたはハードカプセル、液体、または粉末；液体充填であり得るトローチ剤；チューズ；ゲル；急速分散剤形；フィルム；オブルス(ovules)；スプレー;および頬または粘膜粘着パッチを含む。液体処方物（懸濁液、溶液,シロップおよびエリキシル剤を含む）を含む。このような処方物は、ソフトまたはハードカプセル(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造される)中の充填剤として使用され得、典型的には担体(例、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油)および１つ以上の乳化剤、懸濁剤または両方を含む。液体処方物はまた、固体(例、小袋から)の再構築によって調製され得る。
【０１１８】
式１の化合物はまた、Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents (2001) 11(6):981-986に記載のような急速溶解、急速崩壊剤形において使用され得る。
【０１１９】
錠剤剤形について、用量に依存して、活性医薬成分(API)は、剤形の約1wt%〜約80wt%、またはより典型的には剤形の約5wt%〜約60wt%で含まれ得る。APIに加えて、錠剤は、１つ以上の崩壊剤、結合剤、希釈剤、界面活性剤、流動促進剤、潤滑剤、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤および味覚遮蔽剤を含み得る。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、C1-6アルキル-置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファデンプン、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般的に、崩壊剤は、剤形の約1wt%〜約25wt%または約5wt%〜約20wt%で含まれる。
【０１２０】
結合剤は、一般的に、錠剤処方物に粘着特性を与えるために使用される。適切な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファデンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤はまた、ラクトース(一水和物、スプレー-乾燥一水和物、無水物)、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含み得る。
【０１２１】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソスベート80などの界面活性剤および二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含み得る。界面活性剤は、存在する場合、錠剤の約0.2wt%〜約5wt%で含まれ得、流動促進剤は錠剤の約0.2wt%〜約1wt%で含まれ得る。
【０１２２】
錠剤はまた、潤滑剤ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ナトリウムステアリルフマレート、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの潤滑剤を含み得る。潤滑剤は、錠剤の約0.25wt%〜約10wt%または約0.5wt%〜約3wt%で含まれ得る。
【０１２３】
錠剤ブレンドは、直接またはローラー圧縮によって圧縮され、錠剤を形成する。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部は、錠剤化の前に、湿潤-、乾燥-、または溶融-顆粒化、溶融凝固または押し出しされ得る。所望であれば、ブレンド前に、１つ以上の成分は篩または製粉によって大きさを調整され得る。最終剤形は、１つ以上の層を含み得、被覆され得、被覆され得ないか、またはカプセル化され得る。典型的な錠剤は、約80wt%までのAPI、約10wt%〜約90wt%の結合剤、約0wt%〜約85wt%の希釈剤、約2wt%〜約10wt%の崩壊剤および約0.25wt%〜約10wt%の潤滑剤を含み得る。ブレンド、顆粒化、製粉、篩、錠剤化、被覆の議論、ならびに薬物製品の別の調製技術の記載について、A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., 2000); H. A. Lieberman et al. (ed.), Pharmaceutical Dosage Forms: 錠剤, Vol. 1-3 (2d ed., 1990);およびD.K.Parikh & C.K.Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Vol. 81 (1997)を参照。
【０１２４】
ヒトまたは獣医用途のための消耗口腔フィルムは、急速に溶解し得るかまたは粘膜粘着性であり得る柔軟な水溶性または水湿潤性薄膜剤形である。APIに加えて、典型的なフィルムは、１つ以上のフィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定化剤または乳化剤、粘度-変性剤、および溶媒を含む。他のフィルム成分としては、抗酸化剤、着色剤、香味剤(flavorants)および香味促進剤、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒(油を含む)、皮膚軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤および味覚遮蔽剤が挙げられ得る。処方物のいくつかの成分は、１つ以上の機能を発揮し得る。
【０１２５】
投薬要求に加えてフィルム中のAPIの量は、その溶解性に依存し得る。水溶性である場合、APIは、典型的にはフィルム中約1wt%〜約80wt%の非溶媒成分(溶質)またはフィルム中約20wt%〜約50wt%の溶質を含む。溶解性が低いAPIは、組成物のより大きな割合、典型的にはフィルム中約88wt%までの非溶媒成分を構成し得る。
【０１２６】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質または合成親水コロイドから選択され得、典型的にはフィルムの約0.01wt%〜約99wt%または約30wt%〜約80wt%で含まれる。
【０１２７】
フィルム剤形は、典型的には、剥離性バッキング支持体またはペーパー上に被覆した薄水性フィルムを蒸発乾燥することにより調製され、これは、乾燥オーブンまたはトンネル中(例、複合被覆乾燥装置中)、凍結乾燥装置中、または真空オーブン中で実施され得る。
【０１２８】
経口投与に有用な固体処方物は、即時放出処方物および放出調節処方物を含み得る。放出調節処方物は、遅延-、持続-、パルス-、制御-、標的-、およびプログラム-放出を含む。適切な放出調節処方物の一般的な記載について、US Patent No. 6,106,864を参照。高エネルギー分散物および浸透かつ被覆粒子などの他の有用な放出技術の詳細について、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line (2001) 25(2):1-14を参照。
【０１２９】
式１の化合物はまた、対象者の血流、筋肉または内部器官中に直接投与され得る。非経口投与のための適切な技術は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内および皮下投与を含む。非経口投与のための適切なデバイスは、マイクロニードル注入器を含むニードル注入器、無ニードル注入器、および、輸液デバイスを含む。
【０１３０】
非経口処方物は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤(例、約3〜約9のｐＨ)などの添加剤を含み得る水性溶液である。しかし、いくつかの用途では、式１の化合物は、滅菌のピロゲンを含まない水などの適切な賦形剤とともに使用される滅菌非-水性 溶液または乾燥形態としてより適切に処方され得る。滅菌条件(例、凍結乾燥による)下での非経口処方物の調製は、標準の医薬技術を用いて容易に達成され得る。
【０１３１】
非経口溶液の調製に使用される化合物の溶解性は、溶解性増強剤の組み込みなどの適切な処方技術によって増大させ得る。非経口投与のための処方物は、即時または調整放出であるように処方され得る。放出調節処方物は、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出を含む。従って、式１の化合物は、活性化合物の調節放出を提供する埋め込みデポーとして投与するための懸濁液、固体、半固体、またはチキソトロピック液体として処方され得る。このような処方物の例としては、薬物-負荷(DL-乳酸-グリコール酸)共重合体(PGLA)ミクロスフェアを含む薬物-被覆ステントおよび半固体および懸濁液が挙げられる。
【０１３２】
式１の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的、皮膚内または経皮で投与され得る。この目的のための典型的な処方物は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、ダスト粉末、包帯、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびミクロ懸濁物を含む。リポソームもまた、使用され得る。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含み得る。典型的な処方物はまた、浸透促進剤を含み得る。例えば、Finnin and Morgan、J. Pharm. Sci. 88(10):955-958 (1999)を参照。
【０１３３】
局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシスおよびマイクロニードルまたは無ニードル(例、PowderjectTMおよびBiojectTM)注入による送達を含む。局所投与のための処方物は、上記の即時または調節放出であるように処方され得る。
【０１３４】
式１の化合物はまた、典型的には乾燥粉末、エアロゾルスプレーまたは点鼻剤の形態で、鼻腔内または吸入により投与され得る。吸入器を用いて、乾燥粉末（API単独、APIと希釈剤（ラクトースなど）との粉末ブレンド、またはAPIおよびリン脂質（ホスファチジルコリンなど）を含む混合成分粒子を含む）を投与することができる。鼻腔内使用について、粉末は、生体接着剤（例、キトサンまたはシクロデキストリン）を含み得る。加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー、またはネブライザーを使用して、API、APIを分散する、可溶化するまたはAPIの放出を延長するための１つ以上の試薬(例、EtOH、水ありまたはなし)、１つ以上の溶媒(例、1,1,1,2-テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)（これは、促進剤として作用する）および任意の界面活性剤（スルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸など）を含む溶液または懸濁液からエアロゾルスプレーを発生させることができる。電気流体力学を用いるアトマイザーを使用して、霧状ミストを生成することができる。
【０１３５】
乾燥粉末または懸濁液処方物における使用前に、薬物製品は、通常、吸入による送達に適した粒子サイズ(典型的には、体積基準で粒子の90%が5ミクロン未満の最大寸法を有する)に粉砕される。これは、らせんジェットミル、流動床ジェットミル、超臨界流動プロセス、高圧均質化またはスプレー乾燥などの任意の適切なサイズ減少方法によって達成され得る。
【０１３６】
吸入器または吸入具における使用のためのカプセル、ブリスターおよびカートリッジ(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造される)は、活性化合物、適切な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）および性能調整剤（L-ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなど）の粉末混合物を含むよう処方され得る。ラクトースは、無水または一水和物であり得る。他の適切な添加剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルコトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。
【０１３７】
電気流体力学を用いて霧状ミストを生成するアトマイザーにおける使用に適切な溶液処方物は、１作動あたり約1 μg〜約20 mgのAPIを含み得、作動体積は、約1 μL〜約100 μLで変化し得る。典型的な処方物は、１つ以上の式１の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、EtOHおよびNaClを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用し得る別の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３８】
吸入投与、鼻腔内投与、またはその両方のための処方物は、例えば、PGLAを用いて即時または調節放出であるように処方され得る。適切な香味料（メントールおよびレボメントールなど）または甘味料（サッカリンまたはナトリウムサッカリンなど）は、吸入／鼻腔内投与を意図した処方物に添加され得る。
【０１３９】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、用量単位は、計量した量を送達するバルブによって決定される。単位は、典型的には、計量した用量、または約10μg〜約1000μgのAPIを含む「パフ(puff)」を投与するよう用意される。全１日用量は、典型的には、約100μg〜約10mgの範囲であり、これは、単一用量で、より通常では１日を通して分割用量として投与され得る。
【０１４０】
活性化合物は、例えば、坐剤、ペッサリーまたは浣腸剤の形態で、直腸または経膣で投与され得る。ココアバターは、伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替物が適切に使用され得る。直腸または経膣投与のための処方物は、上記の即時または調節放出であるように処方され得る。
【０１４１】
式１の化合物はまた、典型的には、等張のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉化した懸濁液または溶液の滴の形態で、目または耳に直接投与され得る。眼および耳投与に適切な他の処方物は、軟膏、ゲル、生体分解性インプラント(例、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)、非-生体分解性インプラント(例、シリコーン)、ウエハー、レンズ、および粒状物または小胞系（ニオソームまたはリポソームなど）を含む。処方物は、１つ以上のポリマーおよび保存剤（ベンザルコニウムクロリドなど）を含み得る。典型的なポリマーとしては、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー(例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース)およびヘテロポリサッカリドポリマー(例、ゲランガム)が挙げられる。このような処方物はまた、イオントフォレシスによって送達され得る。眼または耳投与のための処方物は、上記の即時または調節放出であるように処方され得る。
【０１４２】
溶解性、溶解速度、味覚遮蔽、生体適合性または安定性を改善するために、式１の化合物は、シクロデキストリンおよびその誘導体およびポリエチレングリコール-含有ポリマーを含む可溶性高分子物質と組み合わされ得る。例えば、API-シクロデキストリン複合体は、一般的に、大部分の剤形および投与経路に有用である。包摂および非包摂複合体の両方とも使用され得る。APIとの直接複合化の代替として、シクロデキストリンは、補助添加剤、すなわち担体、希釈剤または可溶化剤として使用され得る。アルファ-、ベータ-およびガンマ-シクロデキストリンは、これらの目的で一般的に使用される。例えば、WO 91/11172、WO 94/02518およびWO 98/55148を参照。
【０１４３】
上述のように、上記で具体的に命名した化合物、ならびにそれらの薬学的に活性な複合体、塩、溶媒和物および水和物を含む１つ以上の式１の化合物は、互いに、または１つ以上の他の活性な薬学的に活性な化合物と組み合わされ、種々の疾患、状態および障害を治療することができる。このような場合、活性化合物は、上記の単一の剤形に組み合わされ得、または組成物の共投与に適切なキットの形態で提供され得る。キットは、(1)２つ以上の異なる医薬組成物、これらの少なくとも１つは式１の化合物を含む;および(2)２つの医薬組成物を別個に維持するためのデバイス、例えば、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケット、を含む。このようなキットの例は、錠剤またはカプセルを包装するために使用される親しみのあるブリスターパックである。キットは、異なるタイプの剤形(例、経口および非経口)を投与するのに、または別の投薬間隔で異なる医薬組成物を投与するのに、あるいは異なる医薬組成物を互いに滴定するのに適切である。患者のコンプライアンスを支援するために、キットは、典型的には、投与の説明書を含み得、記憶補助を提供し得る。
【０１４４】
ヒト患者に投与するために、クレームし開示した化合物の総１日用量は、典型的には、投与経路に依存して、約0.1mg〜約3000mgの範囲である。例えば、経口投与は、約1mg〜約3000mgの総１日用量を必要とし得るが、静脈内用量は、約0.1mg〜約300mgの総１日用量しか必要とし得ない。総１日用量は、単一または分割用量で投与され得、医師の裁量で上記の典型的な範囲外であり得る。これらの投薬は、約60kg〜約70kgの体重を有する平均的なヒト対象者に基づくが、医師は、この体重範囲外の体重を有する患者(例、幼児)について適切な用量を決定することができる。
【０１４５】
上述のように、式１の化合物は、PI3Kδの阻害が示される障害、疾患および状態を治療するために使用され得る。このような障害、疾患および状態は、一般的に、PI3Kδの阻害が治療の恩恵を提供する対象者における任意の不健康または異常な状態に関する。より特定すると、このような障害、疾患および状態は、I型過敏性(アレルギー性)反応(アレルギー性鼻炎、アレルギー性 喘息、およびアトピー性皮膚炎)；自己免疫疾患(リウマチ性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬および免疫性血小板減少性紫斑病)；肺の炎症(慢性閉塞性肺疾患)および血栓症を含む免疫系および炎症を含み得る。式１の化合物はまた、急性骨髄性白血病、B-細胞慢性リンパ球性白血病、B-細胞リンパ腫(例、マントル細胞リンパ腫)、およびT-細胞リンパ腫(例、末梢T-細胞リンパ腫)などの血液悪性腫瘍、ならびに肺癌(小細胞肺癌および非-小細胞肺癌)、膵臓癌、および結腸癌などの上皮癌(すなわち、癌腫)を含む異常な細胞増殖に関連する障害、疾患および状態を治療するために使用され得る。
【０１４６】
上述の血液悪性腫瘍および上皮癌に加えて、式１の化合物はまた、なかでも、白血病(慢性骨髄性白血病および慢性リンパ球性白血病)；乳癌、泌尿生殖器癌,皮膚癌、骨肉種、前立腺癌および肝臓癌；脳腫瘍；喉頭、胆嚢、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、膀胱、頭部、頸部、胃、気管支、および腎臓の癌；基底細胞癌、扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉種、ユーイング肉腫、細網肉腫、およびカポジ肉腫；骨髄腫、巨細胞腫、島細胞腫,急性および慢性リンパ球および顆粒球腫瘍、毛様細胞腫瘍、アデノーマ、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経種、腸神経節細胞腫、増殖性 角膜神経腫瘍、マルファン体型腫瘍、ウィルムス腫瘍、セミノーマ、卵巣腫瘍、平滑筋(leiomyomater)腫瘍、子宮頸部形成異常、神経芽細胞腫、網膜芽腫、骨髄異形成症候群、横紋筋肉腫、星状細胞腫,非ホジキンリンパ腫、悪性高カルシウム血症、真性赤血球増加症、腺癌、グリア芽腫マルチフォーマ(multiforma)、グリオーマ、リンパ腫、および悪性黒色腫を含む他のタイプの癌を治療するために使用され得る。
【０１４７】
癌に加えて、式１の化合物はまた、とりわけ、非-悪性増殖疾患（良性前立腺肥大、再狭窄(restenosis)、過形成、滑膜増殖障害、網膜症または他の目の血管新生障害など）を含む異常細胞増殖に関連した他の疾患を治療するために使用され得る。
【０１４８】
式１の化合物はまた、上記の障害に加えて、自己免疫障害を治療するために使用され得る。このような障害、疾患および状態は、とりわけ、クローン病、皮膚筋炎、1型糖尿病、Goodpasture症候群、Graves疾患、Guillain-Barre症候群、Hashimoto疾患、混合結合組織損傷、重症筋無力症,ナルコプレシー、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、脈管炎、およびWegener肉芽腫症を含む。
【０１４９】
さらに、式１の化合物は、喘息、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、炎症性大腸炎(クローン病に加えて潰瘍性大腸炎)、骨盤感染症、再かん流傷害、移植片拒絶反応、脈管炎、および全身性炎症性反応症候群を含む炎症性疾患を治療するために使用され得る。
【０１５０】
式１の化合物はまた、１つ以上の上記一般的障害（関節炎を含む）に含まれ得る特定の疾患を治療するために使用され得る。リウマチ性関節炎、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、子供および若者のSLEに加えて、式１の化合物はまた、とりわけ、強直性脊椎炎、虚血壊死、ベーチェット病、滑液包炎、ピロリン酸カルシウム二水和物結晶沈着症(疑痛風)、手根管症候群、Ehlers-Danlos症候群、線維筋痛、第5病、巨細胞性動脈炎、痛風、若年性皮膚筋炎、若年性リウマチ性関節炎、若年性脊椎関節症(spondyloarthopathy)、ライム病、マルファン症候群、筋炎、変形性関節症、骨形成不全症、骨粗しょう症、Paget疾患、乾癬性関節炎、Raynaud現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、強皮症、脊髄の狭窄、Still疾患および腱炎を含む他の関節炎疾患を治療するために使用され得る。
【０１５１】
クレームし開示した化合物は、１つ以上の他の薬理学的に活性な化合物または免疫系、炎症、および異常細胞増殖を含む障害、疾患および状態を含むPI3Kδが示される１つ以上の障害、疾患および状態を治療するための治療剤と組み合わされ得る。例えば、式１の化合物は、上記で具体的に命名した化合物、ならびにそれらの薬学的に許容可能な複合体、塩、溶媒和物および水和物を含み、１つ以上の化合物またはリウマチ性関節炎および変形性関節炎を含む関節炎を治療するための治療剤、血液悪性腫瘍（急性骨髄性白血病、B-細胞慢性リンパ球性白血病、B-細胞リンパ腫、およびT-細胞リンパ腫など）および癌腫（肺癌、膵臓癌、および結腸癌など）を含む癌を治療するための治療剤と組み合わせて、同時に、連続して、または別個に投与され得る。このような組み合わせは、より少ない副作用、十分なサービスを受けていな患者集団を治療する改善された能力、または相乗活性を含む有意な治療利益を提供し得る。
【０１５２】
例えば、関節炎を治療するために使用される場合、式１の化合物は、１つ以上の非ステロイド抗炎症薬(NSAIDs)、鎮痛薬、コルチコステロイド、生物反応修飾物質およびタンパク質-A免疫吸着治療と組み合わされ得る。あるいはまたはさらに、リウマチ性関節炎,を治療する場合、式１の化合物は、１つ以上の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)と組み合わされ得、変形性関節症を治療する場合、式１の化合物は、１つ以上の変形性関節症剤と組み合わされ得る。
【０１５３】
代表的なNSAIDは、アパゾン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク(ミソプロストールともとにまたはなしで)、ジフニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、コリンおよびサリチル酸マグネシウム、サルサレートおよびスリンダクを含む。代表的な鎮痛薬は、アセトアミノフェンおよび硫酸モルヒネならびにコデイン,ヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェン、およびトラマドール（全てアセトアミノフェンともとにまたはなしで）を含む。代表的なコルチコステロイドは、ベタメタゾン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニソロンおよびプレドニソンを含む。代表的な生物反応修飾物質は、TNF-αインヒビター（アダリムマブ、エタネルセプトインフリキシマブなど）；選択的B-細胞インヒビター（リツキシマブなど）；IL-1インヒビター（アナキンラなど）および選択的副刺激モジュレーター（アバタセプトなど）を含む。
【０１５４】
代表的なDMARDは、オーラノフィン(経口金)、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン、チオリンゴ酸金ナトリウム(注入可能金)、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキセート、ミノサイクリン、ミコフェノール酸モフェチル、ペニシラミンおよびスルファサラジンを含む。代表的な変形性関節症剤は、ビスホスホネート（アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネートおよびゾレドロン酸など）；選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ドロロシキフェン、ラソフォキシフェンおよびラロキシフェンなど）；ホルモン（カルシトニン、エストロゲンおよびパラチロイドホルモンなど）;および免疫抑制剤（アザチオプリン、シクロスポリンおよびラパマイシンなど）を含む。
【０１５５】
リウマチ性関節炎を治療するために特に有用な組み合わせは、式１の化合物とメトトレキセート；式１の化合物と１つ以上の生物反応修飾物質（レフルオノミド、エタネルセプト、アダリムマブおよびインフリキシマブなど）;または式１の化合物、メトトレキセートおよび１つ以上の生物反応修飾物質（レフルオノミド、エタネルセプト、アダリムマブおよびインフリキシマブなど）を含む。
【０１５６】
血栓(thrombis)および再狭窄(restensosis)の治療のために、式１の化合物は、１つ以上の心血管作動薬（カルシウムチャネルブロッカー、スタチン、フィブレート、ベータ-ブロッカー、ACEインヒビターおよび血小板凝集阻害薬など）と組み合わされ得る。
【０１５７】
式１の化合物はまた、１つ以上の化合物または癌の治療薬と組み合わされ得る。これらは、化学療法薬(すなわち、細胞毒性または抗腫瘍剤)（アルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗剤、植物由来剤およびトポイソメラーゼインヒビターなど）ならびに腫瘍増殖および進行に関連する特定の分子を妨害することによって癌の増殖および拡散を阻止する分子標的化された薬物を含む。分子標的化された薬物は、小分子および生物製剤の両方を含む。
【０１５８】
代表的なアルキル化剤は、ビスクロロエチルアミン(窒素マスタード、例、クロマブシル、シクロホスファミド、イソスファミド、メクロレタミン、メルファランおよびウラシルマスタードなど)；アジリジン(例、チオテパ)；アルキルアルコンスルホネート(例、ブスルファン)；ニトロソ尿素(例、カルムスチン、ロムスチンおよびストレプトゾシン)；非古典的アルキル化剤(例、アルトレタミン、ダカルバジンおよびプロカルバジン);および白金化合物(例、カルボプラチン、ススプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチンおよびトリプラチンテトラニトレート)を含む。
【０１５９】
代表的な抗生物質剤は、アントラサイクリン(例、アクラルビシン、アムルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、バルルビシンおよびゾルビシン)；アントラセンジオン(例、ミトキサントロンおよびピクサントロン);およびストレプトマイシン(例、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ミトマイシンCおよびプリカマイシン)を含む。
【０１６０】
代表的な代謝拮抗剤は、ジヒドロフォレートレダクターゼインヒビター(例、アミノプテリン、メトトレキセートおよびペメトレキセド)；ヒミジレートシンターゼインヒビター(例、ラルチトレキセドおよびペメトレキセド)；フォリン酸(例、ロイコボリン)；アデノシンデアミナーゼインヒビター(例、ペントスタチン)；ハロゲン化/リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター(例、クラドリビン、クロファラビンおよびフルダラビン)；チオプリン(例、チオグアニンおよびメルカプトプリン)；チミジレートシンターゼインヒビター(例、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフルおよびフロキシウリジン)；DNAポリメラーゼインヒビター(例、シタラビン)；リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター(例、ゲムシタビン)；低メチル化剤(例、アザシチジンおよびデシタビン);およびリボヌクレオチドレダクターゼインヒビター(例、ヒドロキシ尿素);およびアスパラギンデプレター(deplete)(例、アスパラギナーゼ)を含む。
【０１６１】
代表的な植物-由来剤は、ビンカアルカロイド(例、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジンおよびビノレルビン)、ポドフィロトキシン(例、エトポシドおよびテニポシド)およびタキサン(例、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセルおよびテセタキセル)を含む。
【０１６２】
代表的なI型トポイソメラーゼインヒビターは、カンプトテシン（ベロテカン、イリノテカン、ルビテカンおよびトポテカンを含む。代表的なII型トポイソメラーゼインヒビターは、エピポドフィロトキシンの誘導体である、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシドおよびテニポシドを含む。
【０１６３】
分子標的化治療剤は、生物剤（サイトカインおよび他の免疫-調整剤など）を含む。有用なサイトカインは、インターロイキン-2(IL-2、アルデスロイキン)、インターロイキン 4(IL-4)、インターロイキン 12(IL-12)およびインターフェロン（これは、23以上の関連サブタイプを含む）を含む。他のサイトカインは、顆粒球コロニー刺激因子(CSF)(フィルグラスチム)および顆粒球-マクロファージCSF(サルグラモスチム)を含む。他の免疫-調節剤は、カルメット・ゲラン菌、レバミソールおよびオクトレオチド；腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体（トラスツズマブ(trastruzumab)およびリツキシマブなど）;および癌ワクチン（これは、腫瘍に対する免疫応答を誘起する）を含む。
【０１６４】
さらに、腫瘍増殖および進行に関連する特定の分子を妨害する分子標的化治療剤は、表皮成長因子(EGF)のインヒビター、形質転換成長因子-アルファ(TGFa)、TGFb、ヘレグリン、インスリン-様成長因子(IGF)、線維芽細胞成長因子(FGF)、ケラチノサイト成長因子(KGF)、コロニー刺激因子(CSF)、エリスロポイエチン(EPO)、インターロイキン-2(IL-2)、神経成長因子(NGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、肝細胞(hetaptocyte)成長因子(HGF)、血管内皮成長因子(VEGF)、アンジオポイエチン、表皮成長因子レセプター(EGFR)、ヒト表皮成長因子レセプター2(HER2)、HER4、インスリン-様成長因子1レセプター(IGF1R)、IGF2R、線維芽細胞成長因子1レセプター(FGF1R)、FGF2R、FGF3R、FGF4R、血管内皮成長因子レセプター(VEGFR)、免疫グロブリン-様および表皮成長因子-様ドメイン2(Tie-2)を有するチロシンキナーゼ、血小板由来成長因子レセプター(PDGFR)、Abl、Bcr-Abl、Raf、FMS-様チロシンキナーゼ3(FLT3)、c-Kit、Src、プロテインキナーゼc(PKC)、トロポミオシンレセプターキナーゼ(Trk)、Ret、ラパマイシンの哺乳類標的(mTOR)、オーロラキナーゼ、ポロ-様キナーゼ(PLK)、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)、間葉細胞-上皮転移因子(c-MET)、サイクリン-依存キナーゼ(CDK)、Akt、細胞外信号-調節キナーゼ(ERK)、ポリ(ADP)リボースポリメラーゼ(PARP)などを含む。
【０１６５】
特定の分子標的化治療剤は、選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラントおよびラロキシフェンなど）；抗アンドロゲン（ビカルタミド、ニルタミド、メゲストロールおよびフルタミドなど）;およびアロマターゼインヒビター（エキセメスタン、アナストロゾールおよびレトロゾールなど）を含む。他の特定の分子標的化治療剤は、情報伝達を阻害する剤（イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、ラパチニブ、パニツムマブおよびテムシロリムスなど）；アポトーシスを誘起する剤（ボルテゾミブなど）;血管形成を遮断する剤（ベバシズマブ、ソラフェニブおよびスニチニブなど）;免疫系破壊取消細胞を助ける剤（リツキシマブおよびアレムツズマブなど）;および癌細胞に毒性分子を送達するモノクローナル抗体（ゲムツズマブ オゾガミシン、トシツモマブ、131I-トシツモマブ(tositumoab)およびイブリツモマブ チウキセタンなど）を含む。
【０１６６】
生物学的活性
【０１６７】
化合物のPI3Kδ インヒビターとしての活性は、インビトロおよびインビボ方法を含む種々の方法により決定され得る。以下のインビトロアッセイは、PIP2およびATPのPI3Kδ-媒介リン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１６８】
組み換えGST-タグ化PIK3CDは、Invitrogen(Part Number: PV5274)から購入する。タンパク質は、全長であり、タグ化されていないPIK3R1、ホスホイノシチド-3-キナーゼ調整サブユニット1(p85α)で共発現される。タンパク質は、50mM TRIS(pH 7.5)、150 mM NaCl、0.5 mM EDTA、0.02% Triton（登録商標）X-100、2 mM DTT、および50%グリセロール中、-20℃で保存される。
【０１６９】
修飾PIK3CD Adapta（登録商標）アッセイ(Invitrogen, Carlsbad, CA)を用いて、実施例化合物のPI3Kd阻害を測定する。アッセイは、２つの段階を有する。第１段階では、キナーゼ反応成分（これは酵素(PIK3CD)を含む）、基質(PIP2、ATP)、試験化合物(インヒビター)およびアッセイ緩衝剤を各ウェルに加え、反応させて所定の期間インキュベートする。反応後、Eu(ユウロピウム)-標識抗-ADP抗体、Alexa Fluor（登録商標）647-標識ADPトレーサーおよびEDTA(キナーゼ反応を停止するため)からなる検出溶液を各アッセイウェルに加える。この第２段階では、キナーゼ反応によって形成されるADPは、Alexa Fluor（登録商標）647-標識ADPトレーサーを抗体から移し、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)信号の減少を生じる。インヒビター存在下、キナーゼ反応によって形成されるADPの量は減少し、得られた無傷の抗体-トレーサー相互作用は高いTR-FRET信号を維持する。
【０１７０】
アッセイは、黒色Greiner（登録商標）384-ウェルプレート(784076)を使用する。反応緩衝剤は、50 mM Hepes(pH 7.5)、3 mM MgCl2、1 mM EGTA、100 mM NaCl、0.03% CHAPSを含む;各実験前に、2 mM DTTを新たに加える。最初に、酵素(4μL、緩衝剤中1.5 nMと見積もる)をプレートのウェルに加える。次に、ソースプレート(5%希釈プレート)からの試験化合物(2μL)をウェルに導入する。各アッセイウェル中の最終DMSO濃度は1%である。希釈プレートは、カラム23および24の裏に5% DMSOを含み、これはネガティブ(阻害されない)コントロールとして作用する;表は公知のインヒビター濃縮物(ポジティブコントロール)を含み、キナーゼ反応の>98%阻害を与える。他のウェルは、全12 データポイントについて、プレートを交差して１１回連続的に希釈した試験化合物を含む。キナーゼ反応は、室温で実施し、4μLの溶液（2 μM ATPおよび50 μM PIP2を含む）を添加することにより開始される。各反応は、10μLの停止溶液の添加によって、1 時間 ±10 分後に停止され、これは、3 nM Alexa Fluor（登録商標）647-標識ADPトレーサー、2 nM Eu-抗-ADP抗体および10 mM EDTAの最終アッセイ濃度を含む。溶液を30 ±10 分平衡化させた後、a PHERAstarプレートリーダーを用いて、Euドナー(337 nmで)を励起し、Alexa Fluor（登録商標）647からの発光を665 nmで検出する。この発光信号は、620 nmでのEuからの発光に対して参照され、すなわち「対比(ratioed)」される。各ウェルからの発光比(665 nm/620 nm)は集められ、アッセイ条件: % 変換 = B × (C+A-発光比)/(発光比-C)、ここで、「A」および「C」は、発光比対%変換(ATP-ADP)の標準曲線から得られた発光比の最大値および最小値であり;「B」は、ADPトレーサー-Eu抗-ADP抗体複合体についてのEC50値での%変換に対応する発光比である；についての標準曲線を用いてパーセント変換に変換される。所定のインヒビター濃度についてのパーセント阻害は、反応について、およびポジティブおよびネガティブコントロールについて、%変換から計算される。対応するIC50値は、化合物濃度およびパーセント阻害の値を標準IC50式に非線形曲線適合することによって計算され、pIC50、すなわち、-log(IC50)（ここでIC50は50%阻害でのモル濃度である）として報告される。
【実施例】
【０１７１】
以下の実施例は、例示で非限定であることを意図し、本発明の特定の実施態様を示す。
【０１７２】
1H 核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、以下の実施例の化合物の多くについて得た。特徴的な化学シフト(d)は、主要ピークの表示について従来の略号（s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、m(マルチプレット)およびbr(ブロード)を含む）を用いて、テトラメチルシランからダウンフィールドでｐｐｍで示す。以下の略号は、一般的な溶媒について使用される: CDCl3(重クロロホルム)、DMSO-d6(重ジメチルスルホキシド)、CD3OD(重メタノール)およびTHF-d8(重テトラヒドロフラン)。質量スペクトル([M+H]+)は、エレクトロスプレーイオン化(ESI)または大気圧化学イオン化のいずれかを用いて記録した。
【０１７３】
示すように、特定の調製および実施例の生成物は、質量誘発HPLC(例、ポンプ: WatersTM 2525; MS: ZQTM; ソフトウェア: MassLynxTM)、フラッシュクロマトグラフィーまたは分取薄層クロマトグラフィー(TLC)によって精製する。逆相クロマトグラフィーは、典型的には、カラム(GeminiTM5μ C18 110A、AxiaTM、30x75 mm、5 μ)上で、酸性条件下、CANおよび水移動相（それぞれ、0.035%および0.05% トリフルオロ酢酸(TFA)含有）で溶出、または塩基性条件下、水および20/80(v/v)水/アセトニトリル移動相（両方とも10 mM NH4HCO3含有）で溶出、で実施する。分取TLCは、典型的には、シリカゲル 60 F254プレート上で実施する。クロマトグラフィーで単離後、溶媒を除去し、生成物を遠心エバポレーター(例、GeneVacTM)、ロータリーエバポレーター、真空フラスコなどで乾燥することにより得る。不活性(例、窒素)または反応性(例、H2)雰囲気中での反応は、典型的には、約1気圧(14.7 psi)の圧力で実施される。
【０１７４】
調製x1: 2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０１７５】
【化１０】
0005931933.tif 000011
【０１７６】
2,4-ジクロロピリミジン-5-アミン (25 g, 152 mmol)およびモルホリン-3-カルボン酸 塩酸塩 (28.1 g, 168 mmol)をDMSO (200 mL)に溶解し、黄色懸濁液を得た。懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン (106 mL, 610 mmol)を加え、混合物を100℃で18 時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、氷に注いだ。総体積が1 Lになるまで水を加えた。得られたベージュ色の懸濁液を終夜攪拌し、固体を中程度の多孔度のフリットガラスの漏斗上で集めた。固体を水(3x)で洗浄し、次いで、窒素気流下で終夜乾燥して標題化合物を薄黄色固体として得、これをさらに精製せずに用いた (18.6g, 51%)。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C9H9ClN4O2, 241.04; found 241.1.
【０１７７】
調製x2: 2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０１７８】
【化１１】
0005931933.tif 000012
【０１７９】
2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (調製x1, 17.3 g, 71.9 mmol)をTHF (250 mL)に溶解した。得られた懸濁液に水素化リチウムアルミニウム（THF中）(2.0 M, 46.7 mL, 93 mmol)を滴下漏斗を通して0℃で滴下し透明な薄茶色溶液を得た。反応混合物を室温まで温め、3 時間攪拌した。酢酸エチル (〜25 mL)を0℃で一部ずつ加え、次いで、NH4Clの飽和水溶液(125 mL)を、発泡が終了するまで滴下した。上部の有機層をデカントし、減圧濃縮し、次いで、食塩水と酢酸エチルとの間で分配した。次いで、濁った底部の層を酢酸エチル (3x)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物をエーテル/酢酸エチルで粉末化し、窒素下で濾過して集め、標題化合物 (9.6 g, 59%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.88 - 2.94 (m, 2 H), 3.12 (t, 1 H), 3.26 - 3.28 (m, 1 H), 3.42 - 3.51 (m, 2 H), 3.86 - 3.92 (m, 2 H), 4.19 - 4.21 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.96 (br s, 1 H), 7.36 (s, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C9H9ClN4O2, 241.04; found 241.1.
【０１８０】
調製x3: (R)-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０１８１】
【化１２】
0005931933.tif 000013
【０１８２】
2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 8 g)のエナンチオマー混合物を、MeOH (400 mL)に溶解し、超臨界液体クロマトグラフィー (SFC) (Chiralcel（登録商標）AS-H (5μm, 20 x 150mm)、20% MeOH、液体CO2 中、55 mL/min、3 mL/注入)で分離した。〜5 分で溶出するピークを集めた。立体配置を、光学的に純粋な(S)-モルホリン-3-カルボン酸を用いて調製x1および調製x2と類似の方法で合成したエナンチオマーリッチのサンプルの保持時間の比較に基づいて帰属した。
【０１８３】
調製x4: (S)-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０１８４】
【化１３】
0005931933.tif 000014
【０１８５】
標題化合物を、調製x3においてキラルSFCクロマトグラフィーにより〜3.5 分で溶出するピークとして得た。
【０１８６】
調製x5: 2-クロロ-5-(シクロプロピルメチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０１８７】
【化１４】
0005931933.tif 000015
【０１８８】
2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 200 mg, 0.882 mmol)をDMSO (4.4 mL)に溶解した。次いで、ナトリウムtert-ブトキシド (102 mg, 1.059 mmol)を加え、茶色溶液を得た。5 分後、(ブロモメチル)シクロプロパン (86 μL, 0.882 mmol)を滴下した。反応混合物を2 時間室温で攪拌し、次いで、水性飽和NH4Clでクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 25mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をISCO（登録商標）シリカゲルカートリッジ (12g)に負荷し、酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶出した。生成物を集め、減圧濃縮して標題化合物を黄色油 (100 mg, 40%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C13H17ClN4O, 281.1; found 281.3.
【０１８９】
調製x6: 2-クロロ-5-(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０１９０】
【化１５】
0005931933.tif 000016
【０１９１】
2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 200 mg, 0.882 mmol)をDMSO (4.4 mL)に溶解した。次いで、ナトリウムtert-ブトキシド (102 mg, 1.059 mmol)を加えて茶色溶液を得た。5 分後、1-(ブロモメチル)-2-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンゼン(250 mg, 0.882 mmol)を滴下した。反応混合物を18 時間攪拌した。追加のナトリウムtert-ブトキシド (0.5 eq)を加え、反応混合物をさらに18 時間攪拌した。反応混合物を続いて酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 25mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をISCO（登録商標）シリカゲルカートリッジ (12g)に負荷し、酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶出した。生成物を集め、減圧濃縮して標題化合物を黄色油 (143 mg, 37%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C17H18Cl2N4O3S, 430.3; found 431.3.
【０１９２】
調製x7: メチル 4-((2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)ベンゾエート
【０１９３】
【化１６】
0005931933.tif 000017
【０１９４】
2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 350 mg, 1.544 mmol)をDMSO (10 mL)に溶解した。ナトリウムtert-ブトキシド (223 mg, 2.316 mmol)を加え、5 分後、メチル 4-(ブロモメチル)ベンゾエート (531 mg, 2.316 mmol)を加えて茶色懸濁液を得た。反応混合物を、マイクロ波中、高吸収で100℃で30 分加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (2x 15mL)および食塩水 (2x 15mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をISCO（登録商標）シリカゲルカートリッジ (24g)に負荷し、酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いて溶出した。生成物を集め、減圧濃縮して標題化合物を黄色油 (133 mg, 23%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C18H19ClN4O3, 375.1; found 375.4.
【０１９５】
調製x8: 2-(4-((2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)フェニル)プロパン-2-オール
【０１９６】
【化１７】
0005931933.tif 000018
【０１９７】
オーブン乾燥したフラスコに、メチル 4-((2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)ベンゾエート (調製x7, 128 mg, 0.341 mmol)（THF (2.3 mL)中）を加えた。フラスコを排気し、N2でフラッシュし、0℃まで冷却した。メチルマグネシウムブロミド (250 μL, 0.751 mmol)を0℃で滴下し、反応混合物を30 分攪拌した。粗反応混合物をRochelle塩 (2x 10mL)および食塩水 (2x 10mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をISCO（登録商標）シリカゲルカートリッジ (4g)に負荷し、酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いて溶出した。生成物を集め、減圧濃縮して標題化合物を黄色油 (39 mg, 31%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 6 H), 2.93 - 2.99 (m, 1 H), 3.00 - 3.07 (m, 1 H), 3.11 - 3.20 (m, 1 H), 3.25 -3.27(m, 1 H), 3.42 - 3.51 (m, 1 H), 3.62 - 3.64 (m, 1 H), 3.85 - 3.99 (m, 2 H), 4.24 - 4.26 (m, 1 H), 4.34 - 4.40 (m, 2 H), 4.94 - 4.97 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.35 - 7.38 (m, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 2 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C19H23ClN4O2, 375.15; found 375.4.
【０１９８】
調製x9: 2-クロロ-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０１９９】
【化１８】
0005931933.tif 000019
【０２００】
2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 580 mg, 2.56 mmol)をDMSO (20 mL)に溶解した。ナトリウムtert-ブトキシド (295 mg, 3.07 mmol)を加え、続いて1-(ブロモメチル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン (669 mg, 2.69 mmol)を加えて茶色溶液を得た。反応混合物を終夜室温で攪拌した。反応混合物を水性飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 20mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をISCO（登録商標）シリカゲルカートリッジ (40g)に負荷し、酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いて溶出した。生成物を集め、減圧濃縮して標題化合物を黄色固体(403 mg, 40%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C17H19ClN4O3S, 395.09; found 395.4.
【０２０１】
調製x10: (R)-2-クロロ-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０２０２】
【化１９】
0005931933.tif 000020
【０２０３】
4-メチルスルホニルベンジルブロミド(121 mg, 0.485 mmol)を、(R)-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x3, 100 mg, 0.441 mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(59.4 mg, 0.529 mmol)のDMSO (2206 μL)中混合物に室温で加えた。得られた混合物を終夜室温で攪拌し、続いてEtOAcおよび水で希釈した。混合物をEtOAcで２回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 0-10% MeOH/CHCl3 勾配で抽出)で精製して標題化合物をオフホワイト色固体 (55.9 mg, 32%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.94 - 3.06 (m, 1 H), 3.08 - 3.29 (m, 5 H), 3.35 - 3.52 (m, 2 H), 3.67 - 3.76 (m, 1 H), 3.86 - 4.01 (m, 2 H), 4.25 (dd, J=13.64, 1.77 Hz, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.87 - 7.92 (m, 2 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C17H19ClN4O3S, 395.09; found 395.2.
【０２０４】
調製x11: 2-クロロ-5-トシル-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０２０５】
【化２０】
0005931933.tif 000021
【０２０６】
2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 300 mg, 1.324 mmol)をDMSO (20 mL)に溶解した。ナトリウムtert-ブトキシド (153 mg, 1.588 mmol)を加え、続いて4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(278 mg, 1.456 mmol)を加えた。反応混合物を50℃まで加熱し、18 時間攪拌した。追加の4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(0.5 eq)を加え、反応混合物を18 時間50℃で攪拌した。反応混合物を続いて水性飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 20mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をISCO（登録商標）シリカゲルカートリッジ (12g)に負荷し、酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いて溶出した。生成物を集め、減圧濃縮して標題化合物を黄色固体(68 mg, 14%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C16H17ClN4O3S, 381.07; found 381.3.
【０２０７】
調製x12: 2-(1-(tert-ブチルジメチルシリル)-1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０２０８】
【化２１】
0005931933.tif 000022
【０２０９】
2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 75 mg, 0.331 mmol)、1-(tert-ブチルジメチルシリル)-1H-インドール-4-イルボロン酸(182 mg, 0.662 mmol)およびPdCl2(dppf) (12.11 mg, 0.017 mmol)をジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)に部分的に溶解し、茶色懸濁液を得た。反応混合物を100℃に加熱し、18 時間攪拌した。反応後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 5mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をISCO（登録商標）シリカゲルカートリッジ (12g)に負荷し、酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いて溶出した。生成物を集め、減圧濃縮して標題化合物を茶色油 (43 mg, 30%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.62 (s, 6 H), 0.88 (s, 9 H), 2.96 - 3.08 (m, 1 H), 3.16 - 3.25 (m, 1 H), 3.39 - 3.62 (m, 2 H), 3.85 - 3.97 (m, 2 H), 4.00 - 4.07 (m, 2 H), 4.43 - 4.55 (m, 1 H), 5.90 - 5.96 (m, 1 H), 7.10 - 7.18 (m, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.89 - 7.96 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C23H31ClN5OSi, 422.23; found 422.5.
【０２１０】
調製x13: 1-(2-(1-(tert-ブチルジメチルシリル)-1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-(4-メトキシフェニル)エタノン
【０２１１】
【化２２】
0005931933.tif 000023
【０２１２】
2-(1-(tert-ブチルジメチルシリル)-1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x12, 42 mg, 0.100 mmol)（CH2Cl2 (1 mL)中）を0℃まで冷却した。2-(4-メトキシフェニル)アセチルクロリド (0.018 mL, 0.120 mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(0.028 mL, 0.199 mmol)を加えて黄色溶液を得た。反応混合物を2 時間0℃で攪拌した。溶媒を続いて減圧除去し、得られた濃縮物をISCO（登録商標）シリカゲルカートリッジ (4g)に負荷し、酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いて溶出した。生成物を集め、減圧濃縮して標題化合物を黄色油 (42 mg, 74%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.64 (s, 6 H), 0.89 (s, 9 H), 3.02 - 3.22 (m, 4 H), 3.42 - 3.61 (m, 2 H), 3.66 - 3.78 (m, 3 H), 3.87 - 3.92 (m, 2 H), 3.91 - 3.98 (m, 1 H), 4.30 - 4.47 (m, 1 H), 4.64 - 4.75 (m, 1 H), 6.79 - 6.93 (m, 2 H), 7.00 - 7.30 (m, 3 H), 7.42 - 7.51 (m, 2 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 8.02 - 8.07 (m, 1 H), 8.32 - 9.02 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C32H39N5O3Si, 570.28; found 570.6.
【０２１３】
調製x14: 3-((2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)ベンゾニトリル
【０２１４】
【化２３】
0005931933.tif 000024
【０２１５】
標題化合物を、2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 75 mg, 0.331 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド (35.0 mg, 0.364 mmol)および3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(78 mg, 0.397 mmol)（DMSO (2 mL)中）を用いて、調製x9と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.99 (m, 3 H), 3.34 - 3.39 (m, 1 H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H), 3.65 - 3.77 (m, 1 H), 3.84 - 3.99 (m, 2 H), 4.19 - 4.28 (m, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H), 7.79 (m, 2 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C17H16ClN5O, 342.10; found 342.2.
【０２１６】
調製x15: 3-((2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル
【０２１７】
【化２４】
0005931933.tif 000025
【０２１８】
標題化合物を、2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 75 mg, 0.331 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド (38.2 mg, 0.397 mmol)および3-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゾニトリル (78 mg, 0.364 mmol)（DMSO (2 mL)中）を用いて、調製x9と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.93 - 3.20 (m, 4 H), 3.42 - 3.54 (m, 1 H), 3.65 - 3.77 (m, 1 H), 3.83 - 3.99 (m, 2 H), 4.19 - 4.28 (m, 1 H), 4.49 (m, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.44 - 7.54 (m,1 H), 7.88 (m, 2 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C17H15ClFN5O, 360.09; found 360.2.
【０２１９】
調製x16: 5-ベンジル-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０２２０】
【化２５】
0005931933.tif 000026
【０２２１】
2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 82 mg, 0.362 mmol)（DMF (2 mL)中）に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.076 mL, 0.434 mmol)および(ブロモメチル)ベンゼン(0.047 mL, 0.398 mmol)を加え、黄色溶液を得、これを室温で48 時間攪拌した。混合物を続いて酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (2x 5mL)および食塩水 (2x 5mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をISCO（登録商標）シリカゲルカートリッジ (4g)に負荷し、酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いて溶出した。生成物を集め、減圧濃縮して標題化合物を黄色固体 (55 mg, 48%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.91 - 3.10 (m, 2 H), 3.10 - 3.22 (m, 1 H), 3.32 (s, 1 H), 3.40 - 3.54 (m, 1 H), 3.60 - 3.75 (m, 1 H), 3.81 - 4.01 (m, 2 H), 4.15 - 4.30 (m, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 7.20 - 7.42 (m, 6 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C16H17ClN4O, 317.11; found 317.3.
【０２２２】
調製x17: 2-((2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)ベンゾニトリル
【０２２３】
【化２６】
0005931933.tif 000027
【０２２４】
標題化合物を、2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 200 mg, 0.882 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド (102 mg, 1.059 mmol)および2-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(190 mg, 0.971 mmol)（DMSO (5 mL)中）を用いて、調製x9と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.94 - 3.10 (m, 2 H), 3.16 (m, 1 H), 3.28 - 3.32 (m, 1 H), 3.42 - 3.52 (m, 1 H), 3.65 - 3.76 (m, 1 H), 3.82 - 4.00 (m, 2 H), 4.22 - 4.31 (m, 1 H), 4.58 (d, J=19.96 Hz, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.46 - 7.56 (m, 2 H), 7.68 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J=7.71, 0.88 Hz, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C17H16ClN5O, 342.10; found 342.2.
【０２２５】
調製x18: 2-((2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)ベンズアミド
【０２２６】
【化２７】
0005931933.tif 000028
【０２２７】
2-((2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)ベンゾニトリル (調製x17, 140 mg, 0.410 mmol)を濃硫酸 (1 mL)に溶解し、終夜室温で攪拌した。反応後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和NaHCO3 (2x 15mL)および食塩水 (2x 5mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物を、20-45% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）の勾配を用いてLC/MSにより精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物を白色固体(147 mg, 99%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.91 - 3.05 (m, 2 H), 3.10 - 3.19 (m, 1 H), 3.22 - 3.29 (m, 1 H), 3.44 - 3.49 (m, 1 H), 3.63 - 3.73 (m, 1 H), 3.81 - 3.99 (m, 2 H), 4.21 - 4.29 (m, 1 H), 4.36 - 4.61 (m, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.30 - 7.50 (m, 5 H), 7.78 - 7.87 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C17H18ClN5O2, 360.11; found 360.2.
【０２２８】
調製x19: (R)-2-クロロ-5-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０２２９】
【化２８】
0005931933.tif 000029
【０２３０】
50 mL丸底フラスコに、(R)-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x3, 200 mg, 0.882 mmol)（DMSO (8 mL)中）、続いてナトリウムtert-ブトキシド (102 mg, 1.059 mmol)を加えた。反応混合物を室温で10 分攪拌した。次いで、2-(クロロメチル)-5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール (155 mg, 1.059 mmol)を加えて橙色溶液を得た。1時間後、LC/MS は反応が完了したことを示した。反応混合物を続いてEtOAcで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(12g SiO2カラム, EtOAc(20-80%)/ヘキサン勾配)で精製して標題化合物を薄黄色固体(165 mg, 56%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J=7.58 Hz, 3 H), 2.83 (d, J=7.33 Hz, 2 H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 3.04 - 3.21 (m, 2 H), 3.36 - 3.51 (m, 2 H), 3.59 - 3.71 (m, 1 H), 3.85 - 3.98 (m, 2 H), 4.20 - 4.29 (m, 1 H), 4.57 - 4.67 (m, 1 H), 4.84 - 4.94 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C14H17ClN6O2, 337.78; found 337.2.
【０２３１】
調製x20: 2-クロロ-4-メチル-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０２３２】
【化２９】
0005931933.tif 000030
【０２３３】
工程A: 2-クロロ-4-メチル-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０２３４】
丸底フラスコに粗2,4-ジクロロ-6-メチルピリミジン-5-アミン (6.644 g, 37.3 mmol)、モルホリン-3-カルボン酸 塩酸塩 (7.51 g, 44.8 mmol)、DIPEA (26.1 mL, 149 mmol)およびDMSO (49.0 mL)を仕込んだ。フラスコを終夜で100℃で加熱した。混合物を 続いて室温まで冷却し、次いで氷に注いだ。溶液を攪拌し、その間にゆっくりと室温まで温めた。混合物を続いて濾過し、濾液を、15-40% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）の勾配を用いて分取HPLCにより精製した。画分を集め、減圧濃縮して標題化合物を白色固体 (387 mg, 4.1%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.26 (s, 3 H), 2.54 (s, 1 H), 2.87 - 2.99 (m, 1 H), 3.43 - 3.52 (m, 1 H), 3.91 (dd, J=11.72, 3.42 Hz, 1 H), 4.10 - 4.22 (m, 2 H), 4.29 (dd, J=10.74, 3.91 Hz, 1 H), 10.51 (s, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C10H11ClN4O2, 255.06; found 255.5.
【０２３５】
工程B: 2-クロロ-4-メチル-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０２３６】
丸底フラスコに2-クロロ-4-メチル-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (387 mg, 1.520 mmol)（THF (7.6 mL)中）を仕込んだ。得られた懸濁液に水素化リチウムアルミニウム（THF中 (1.0 M, 1975 μL, 1.975 mmol)）を0℃で滴下した。反応混合物を室温まで温め、終夜攪拌した。酢酸エチル (〜1 mL)を続いて0℃で一部ずつ加えた。次いで、水性飽和NH4Cl (5 mL)を、発泡が止まるまで滴下した。上部の有機層をデカントし、濃縮し、次いで食塩水と酢酸エチルとの間で分配した。濁った底部の層を酢酸エチル (3x)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物をエーテル/EtOAcで粉末化し、N2下で濾過して標題化合物を黄色固体 (264 mg, 72%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C10H13ClN4O, 241.08; found 241.6.
【０２３７】
調製x21: 2-クロロ-4-メチル-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０２３８】
【化３０】
0005931933.tif 000031
【０２３９】
丸底フラスコに、2-クロロ-4-メチル-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x20, 264 mg, 1.097 mmol)（DMSO (8.6 mL)中）を加えた。次いで、ナトリウムtert-ブトキシド (126 mg, 1.316 mmol)を加え、続いて1-(ブロモメチル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン (287 mg, 1.152 mmol)を加えた。反応混合物を2日間室温で攪拌した。混合物を続いて濾過し、濾液を、5-60% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）の勾配を用いて分取HPLCにより精製した。画分を集め、減圧濃縮して標題化合物を黄色固体 (94 mg, 21%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C18H21ClN4O3S, 409.1; found 409.6.
【０２４０】
調製x22: 2-クロロ-5-(シクロプロピルメチル)-4-メチル-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０２４１】
【化３１】
0005931933.tif 000032
【０２４２】
丸底フラスコに、2-クロロ-4-メチル-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x20, 248 mg, 1.030 mmol)（DMSO (4 mL)中）を加えた。ナトリウムtert-ブトキシド (119 mg, 1.236 mmol)を加え、続いて(ブロモメチル)シクロプロパン (0.105 mL, 1.082 mmol)を加え、反応混合物を終夜室温で攪拌した。混合物を続いて濾過し、濾液を、25-50% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）の勾配を用いて分取HPLCにより精製した。画分を集め、減圧濃縮して標題化合物を茶色固体(56 mg, 0.190 mmol, 18%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C14H19ClN4O, 295.12; found 295.6.
【０２４３】
調製x23: tert-ブチル (1r,4r)-4-((2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)シクロヘキシルカルバメート
【０２４４】
【化３２】
0005931933.tif 000033
【０２４５】
容器に((1r,4r)-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネート (169 mg, 0.441 mmol)、2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 100 mg, 0.441 mmol)およびカリウム 2-メチルプロパン-2-オエート (59.4 mg, 0.529 mmol)およびDMA (2.4 mL)を仕込んだ。得られた混合物を85℃で終夜攪拌した。追加の((1r,4r)-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネート (169 mg, 0.441 mmol)およびカリウム 2-メチルプロパン-2-オエート (59.4 mg, 0.529 mmol)を加え、反応混合物を85℃で1 時間攪拌した。さらなる((1r,4r)-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネート (216 mg, 0.564 mmol)およびカリウム 2-メチルプロパン-2-オエート (76 mg, 0.676 mmol)を加え、反応混合物を85℃でさらに2 時間攪拌した。混合物を続いて濾過し、濾液を、40-65% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）の勾配を用いて分取HPLCにより精製した。純粋な画分を集め、濃縮して標題化合物を黄色固体 (31 mg, 16% 収率)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C21H32ClN5O3, 438.22; found 438.5.
【０２４６】
調製x24: (R)-tert-ブチル 2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)アセテート
【０２４７】
【化３３】
0005931933.tif 000034
【０２４８】
水素化ナトリウム (60%油中, 19.41 mg, 0.485 mmol)を、(R)-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x3, 100 mg, 0.441 mmol)のDMF (1 mL)溶液に0℃で加えた。得られた混合物を室温で30 分攪拌し、その後、tert-ブチル ブロモアセテート (0.078 mL, 0.529 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30 分攪拌した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 20-80% EtOAc/ヘキサン勾配)で精製して標題化合物をオフホワイト色固体 (101 mg, 67.2 %)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 - 1.49 (m, 9 H), 3.01 - 3.11 (m, 1 H), 3.15 - 3.29 (m, 2 H), 3.37 (dd, J=11.37, 8.84 Hz, 1 H), 3.58 (td, J=11.94, 2.91 Hz, 1 H), 3.64 - 3.76 (m, 2 H), 3.88 - 4.07 (m, 3 H), 4.53 (dd, J=13.89, 2.02 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C15H21ClN4O3, 341.13; found 341.2
【０２４９】
調製x25: (R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)酢酸, HCl
【０２５０】
【化３４】
0005931933.tif 000035
【０２５１】
(R)-tert-ブチル 2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)アセテート (調製x24, 580 mg, 1.702 mmol)およびHCl (4M 1,4-ジオキサン中) (15 mL, 60.0 mmol)の混合物を70℃で1 時間攪拌し、減圧濃縮して標題化合物を茶色固体(590 mg, 108%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.95 - 3.04 (m, 1 H), 3.09 - 3.20 (m, 2 H), 3.32 (dd, J=11.62, 3.79 Hz, 1 H), 3.43 - 4.00 (m, 5 H), 4.19 - 4.29 (m, 2 H), 7.35 (s, 1 H); ). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C11H13ClN4O3, 284.07; found 285.1.
【０２５２】
調製x26: (R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
【０２５３】
【化３５】
0005931933.tif 000036
【０２５４】
HATU (841 mg, 2.213 mmol)を、(R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)酢酸, HCl (調製x25, 547 mg, 1.702 mmol)、4-アミノメチルテトラヒドロピラン (294 mg, 2.55 mmol)およびEt3N (0.712 mL, 5.11 mmol)のDMF (6 mL)中混合物に室温で加えた。得られた混合物を室温で1 時間攪拌した。反応混合物を続いてEtOAcで希釈し、水性飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2, MeOH（CHCl3中）の0-10%勾配)で精製して標題化合物を白色固体 (478 mg, 73.5%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 - 1.18 (m, 2 H), 1.46 - 1.55 (m, 2 H), 1.54 - 1.69 (m, 1 H), 2.89 - 3.02 (m, 3 H), 3.09 - 3.31 (m, 5 H), 3.47 (td, J=11.87, 2.78 Hz, 1 H), 3.57 - 3.67 (m, 1 H), 3.69 - 4.02 (m, 6 H), 4.23 (dd, J=13.52, 1.89 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 8.04 (t, J=5.81 Hz, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C17H24ClN5O3, 382.16; found 382.3.
【０２５５】
調製x27: 5-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０２５６】
【化３６】
0005931933.tif 000037
【０２５７】
標題化合物を、2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 300 mg, 1.324 mmol)（DMSO (20 mL)中）、続いてナトリウムtert-ブトキシド (153 mg, 1.588 mmol)および2-ブロモ-6-(ブロモメチル)ピリジン(332 mg, 1.324 mmol)を用いて、調製x9と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.92 - 3.04 (m, 1 H), 3.12 - 3.24 (m, 2 H), 3.40 - 3.53 (m, 2 H), 3.62 - 3.72 (m, 1 H), 3.86 - 4.00 (m, 2 H), 4.19 - 4.28 (m, 1 H), 4.42 - 4.64 (m, 2 H), 7.31 (s, 4 H), 7.36 - 7.43 (m, 4 H), 7.56 (s, 3 H), 7.72 (d, J=7.83 Hz, 4 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C15H15BrClN5O, 396.01; found 396.1.
【０２５８】
調製x28: 2-クロロ-5-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０２５９】
【化３７】
0005931933.tif 000038
【０２６０】
10 mL バイアルに、5-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x27, 75 mg, 0.189 mmol)、K2CO3 (52.3 mg, 0.378 mmol)、PdCl2(dppf) (13.83 mg, 0.019 mmol)および2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン (0.053 mL, 0.378 mmol)（ジオキサン (2 mL)およびH2O (0.4 mL)中）を加え、橙色懸濁液を得た。反応バイアル密封し、100℃まで加熱し、終夜攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 10mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをISCO（登録商標）シリカゲルカートリッジ (4g)に負荷し、酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いて溶出した。生成物を集め、減圧濃縮して標題化合物を黄色固体(36 mg, 57%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.45 (s, 3 H), 2.92 - 3.05 (m, 1 H), 3.12 - 3.27 (m, 2 H), 3.40 - 3.52 (m, 2 H), 3.61 - 3.74 (m, 1 H), 3.85 - 4.00 (m, 2 H), 4.18 - 4.28 (m, 1 H), 4.35 - 4.58 (m, 2 H), 7.10 - 7.17 (m, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C16H18ClN5O, 331.12; found 331.2.
【０２６１】
調製x29: 2-クロロ-5-((5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０２６２】
【化３８】
0005931933.tif 000039
【０２６３】
標題化合物を、2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 75 mg, 0.331 mmol)（DMSO (2 mL)中）、続いてナトリウムtert-ブトキシド (35.0 mg, 0.364 mmol)および2-(クロロメチル)-5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール (68.2 mg, 0.430 mmol)を用いて、調製x9と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 - 1.00 (m, 2 H), 1.07 - 1.16 (m, 2 H), 2.14 - 2.25 (m, 1 H), 2.92 - 3.03 (m, 1 H), 3.03 - 3.11 (m, 1 H), 3.11 - 3.20 (m, 1 H), 3.34 - 3.51 (m, 1 H), 3.53 - 3.58 (m, 1 H), 3.59 - 3.72 (m, 1 H), 3.85 - 4.00 (m, 2 H), 4.20 - 4.29 (m, 1 H), 4.53 - 4.63 (m, 1 H), 4.79 - 4.88 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C15H17ClN6O2, 348.11; found 348.2.
【０２６４】
調製x30: 4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)モルホリン-3-カルボン酸
【０２６５】
【化３９】
0005931933.tif 000040
【０２６６】
5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン (28.5 g, 125 mmol)およびモルホリン-3-カルボン酸, HCl (23.06 g, 138 mmol)をEtOH (125 mL)に室温で溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン (54.5 mL, 313 mmol)を加え、混合物を2 時間攪拌した。食塩水 (500 mL)を加え、pHを約2-3に1M HCl (aq)で調整した。得られた沈殿物を、フリットガラスフィルター上で減圧吸引して集めた。固体を水 (3x)で洗浄し、次いで、窒素気流中で終夜乾燥して標題化合物を薄茶色固体として得、これをさらに精製せずに用いた(31.4 g, 78%)。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C9H9BrClN3O3, 321.95; found 322.1.
【０２６７】
調製x31: 4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-N-((R)-1-(4-クロロフェニル)エチル)モルホリン-3-カルボキサミド
【０２６８】
【化４０】
0005931933.tif 000041
【０２６９】
4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)モルホリン-3-カルボン酸 (調製x30, 1 g, 3.10 mmol)、EDC (0.892 g, 4.65 mmol)、HOBt (0.712 g, 4.65 mmol)、(R)-1-(4-クロロフェニル)エタンアミン (0.724 g, 4.65 mmol)およびトリエチルアミン (1.296 mL, 9.30 mmol)をDMF (15 mL)に溶解した。得られた茶色溶液を室温で18 時間攪拌し、続いて酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 25mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをISCO（登録商標）シリカゲルカートリッジ (40g)に負荷し、酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いて溶出した。生成物を集め、減圧濃縮して標題化合物を黄色泡状物(574 mg, 40%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (dd, J=7.07, 4.29 Hz, 3 H), 3.55 (d, J=6.32 Hz, 2 H), 3.68 - 3.79 (m, 1 H), 3.84 - 3.91 (m, 1 H), 4.22 - 4.39 (m, 2 H), 4.86 (m, 1 H), 4.89 - 5.03 (m, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 4 H), 8.45 (d, J=10.61 Hz, 2 H).
【０２７０】
調製x32: 4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-N-((S)-1-(p-トリル)エチル)モルホリン-3-カルボキサミド
【０２７１】
【化４１】
0005931933.tif 000042
【０２７２】
標題化合物を、4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)モルホリン-3-カルボン酸 (調製x30, 1 g, 3.10 mmol)、EDC (0.892 g, 4.65 mmol)、HOBt (0.712 g, 4.65 mmol)、トリエチルアミン (1.296 mL, 9.30 mmol)および(S)-1-p-トリルエタンアミン (0.629 g, 4.65 mmol)（DMF (15 mL)中）を用いて、調製x31と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (dd, J=6.95, 3.66 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 3.55 (d, J=9.35 Hz, 2 H), 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 3.82 - 3.92 (m, 1 H), 4.21 - 4.39 (m, 2 H), 4.83 - 5.01 (m, 2 H), 7.12 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 7.16 - 7.28 (m, 2 H), 8.45 (d, J=10.86 Hz, 2 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C18H20BrClN4O2, 439.05; found 439.2.
【０２７３】
調製x33: 4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-N-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)モルホリン-3-カルボキサミド
【０２７４】
【化４２】
0005931933.tif 000043
【０２７５】
標題化合物を、4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)モルホリン-3-カルボン酸 (調製x30, 0.244 g, 0.756 mmol)、EDC (0.174 g, 0.908 mmol)、HOBt (0.123 g, 0.908 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.138 mL, 0.794 mmol)および1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンアミン, HCl (0.185 g, 0.908 mmol)（THF (8 mL)中）を用いて、調製x31と類似の方法で調製した。ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C18H17BrCl2N4O2, 470.99; found 471.3.
【０２７６】
調製x34: 2-クロロ-5-((R)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０２７７】
【化４３】
0005931933.tif 000044
【０２７８】
オーブン乾燥したバイアルに、4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-N-((R)-1-(4-クロロフェニル)エチル)モルホリン-3-カルボキサミド (調製x31, 574 mg, 1.247 mmol)、Xantphos (54.1 mg, 0.094 mmol)、三塩基性リン酸カリウム(265 mg, 1.247 mmol)およびパラジウム(II) アセテート (14.00 mg, 0.062 mmol)（ジオキサン (5 mL)およびtert-ブタノール (1 mL)中）を加えた。反応混合物を5 分間N2で脱気した。次いで、バイアルを密封し、105℃まで加熱し、内容物を72 時間攪拌して茶色懸濁液を得た。反応混合物を続いて酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 5mL)および食塩水 (3x 5mL)で洗浄した。合わせた有機層を MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをISCO（登録商標）シリカゲルカートリッジ (40g)に負荷し、酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いて溶出した。生成物を集め、減圧濃縮して標題化合物を白色固体 (58 mg, 12%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 - 1.80 (m, 3 H), 2.91 - 3.02 (m, 1 H), 3.46 - 3.64 (m, 1 H), 3.64 - 3.76 (m, 1 H), 3.88 - 4.01 (m, 1 H), 4.13 - 4.27 (m, 2 H), 4.41 - 4.60 (m, 1 H), 5.99 - 6.24 (m, 1 H), 7.27 - 7.49 (m, 4 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C17H16Cl2N4O2, 379.07; found 379.3.
【０２７９】
調製x35: 2-クロロ-5-((S)-1-(p-トリル)エチル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０２８０】
【化４４】
0005931933.tif 000045
【０２８１】
オーブン乾燥したバイアルに、4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-N-((S)-1-p-トリルエチル)モルホリン-3-カルボキサミド(調製x32, 588 mg, 1.337 mmol)、三塩基性リン酸カリウム (284 mg, 1.337 mmol)、Xantphos (58.0 mg, 0.100 mmol)およびパラジウム(II) アセテート(15.01 mg, 0.067 mmol)（ジオキサン (15 mL)およびtert-ブタノール (3 mL)中）を加えた。反応混合物を5 分間N2で脱気した。次いで、バイアルを密封し、105℃まで加熱し、内容物を18 時間攪拌して茶色懸濁液を得た。反応混合物を続いて酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 5mLおよび食塩水 (3x 5mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をISCO（登録商標）シリカゲルカートリッジ (40g)に負荷し、酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶出して２つのジアステレオマーを得、その絶対配置は帰属されなかった(ジアステレオマー1, 高いRf, 97mg; ジアステレオマー 2, 低いRf, 91mg; 全体で39%)。ジアステレオマー1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (d, J=7.33 Hz, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.89 - 3.04 (m, 1 H), 3.46 - 3.67 (m, 2 H), 3.89 - 4.01 (m, 1 H), 4.13 - 4.27 (m, 2 H), 4.50 - 4.63 (m, 1 H), 6.16 - 6.30 (m, 1 H), 7.13 - 7.29 (m, 4 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C18H19ClN4O2, 359.12; found 359.3. ジアステレオマー2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (d, J=7.07 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.90 - 3.04 (m, 1 H), 3.51 - 3.62 (m, 1 H), 3.64 - 3.75 (m, 1 H), 3.89 - 3.98 (m, 1 H), 4.16 - 4.26 (m, 2 H), 4.43 - 4.51 (m, 1 H), 6.06 - 6.17 (m, 1 H), 7.18 (d, J=2.53 Hz, 4 H), 7.47 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C18H19ClN4O, 359.12; found 359.3.
【０２８２】
調製x36: 2-クロロ-5-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０２８３】
【化４５】
0005931933.tif 000046
【０２８４】
標題化合物を、4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-N-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)モルホリン-3-カルボキサミド (調製x33, 300 mg, 0.635 mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン (27.6 mg, 0.048 mmol)、パラジウム (II) アセテート (7.13 mg, 0.032 mmol)および三塩基性リン酸カリウム (189 mg, 0.890 mmol)（ジオキサン (2.5mL)およびtert-ブタノール (0.5 mL)中）を用いて、調製x35と類似の方法で調製した。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C19H17Cl2N3O2, 391.07; found 391.0.
【０２８５】
調製x37: 1-メチル-3-(4-(6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)尿素
【０２８６】
【化４６】
0005931933.tif 000047
【０２８７】
2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (調製x1, 1 g, 4.16 mmol)、1-メチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)尿素 (2.295 g, 8.31 mmol)およびPdCl2(dppf) (0.152 g, 0.208 mmol)をジオキサン (10 mL)および水性飽和NaHCO3(2 mL)に懸濁して茶色溶液を得た。反応容器を密封し、反応混合物を75℃で48 時間加熱した。粗反応混合物を水(20 mL)で希釈し、固体を減圧濾過で集めた。茶色固体を1:4 エタノール/H2O 溶液 (5 mL)で注意深く洗浄し、窒素気流下で乾燥させて標題化合物を得た。ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C17H18N6O3, 355.14; found 355.3.
【０２８８】
調製x38: 2-クロロ-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０２８９】
【化４７】
0005931933.tif 000048
【０２９０】
2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (調製x1, 1.5 g, 6.23 mmol)をDMF (25 mL)に溶解して橙色溶液を得た。混合物を0℃まで冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.04 g, 6.23 mmol)、続いて4-メチルスルホニルベンジルブロミド(1.71 g, 6.86 mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1 時間攪拌し、続いて酢酸エチルで希釈し、食塩水 (100 mL)で洗浄して懸濁液を得た。橙色沈殿物をフリットガラス漏斗上で集め、水(3x 20mL)で洗浄し、窒素気流中で終夜乾燥した。粗固体を温酢酸エチル (2x)で粉末化して標題化合物を得、これをさらに精製せずに用いた (1.78 g, 69.8%)。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C17H17ClN4O4S, 409.07; found 409.3.
【０２９１】
調製x39: 5-ベンジル-2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０２９２】
【化４８】
0005931933.tif 000049
【０２９３】
標題化合物を、2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (調製x1, 500 mg, 2.078 mmol)、1M リチウムビス(トリメチルシリルアミド)（ヘキサン中）(2.493 mL, 2.493 mmol)および(ブロモメチル)ベンゼン(0.271 mL, 2.286 mmol)（DMF (10 mL)中）、0℃で18 時間用いて、調製x38と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.94 - 3.06 (m, 1 H), 3.50 - 3.61 (m, 1 H), 3.62 - 3.72 (m, 1 H), 3.90 - 3.99 (m, 1 H), 4.17 - 4.32 (m, 2 H), 4.56 - 4.67 (m, 1 H), 5.02 - 5.22 (m, 2 H), 7.29 (s, 5 H), 7.72 (s, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C16H15ClN4O2, 331.09; found 331.2.
【０２９４】
調製x40: 4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-N-(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)モルホリン-3-カルボキサミド
【０２９５】
【化４９】
0005931933.tif 000050
【０２９６】
標題化合物を、4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)モルホリン-3-カルボン酸 (調製x30, 750 mg, 2.325 mmol)、EDC (669 mg, 3.49 mmol)、HOBt (534 mg, 3.49 mmol)、6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン 塩酸塩 (712 mg, 3.49 mmol)およびトリエチルアミン (0.486 mL, 3.49 mmol)（DMF (15 mL)中）を用いて、調製x31と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.78 - 1.95 (m, 1 H), 2.36 - 2.47 (m, 1 H), 2.70 - 2.96 (m, 2 H), 3.48 - 3.80 (m, 3 H), 3.86 - 3.98 (m, 1 H), 4.21 - 4.44 (m, 2 H), 4.77 - 4.93 (m, 1 H), 5.28 - 5.43 (m, 1 H), 7.27 (s, 3 H), 8.47 (d, J=7.58 Hz, 2 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C18H17Br2Cl2N4O2, 470.99; found 471.3.
【０２９７】
調製x41: 2-クロロ-5-(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０２９８】
【化５０】
0005931933.tif 000051
【０２９９】
標題化合物を、4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-N-(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)モルホリン-3-カルボキサミド (調製x40, 567 mg, 1.201 mmol)、Xantphos (52.1 mg, 0.090 mmol)、パラジウム(II) アセテート (13.48 mg, 0.060 mmol)およびリン酸カリウム (255 mg, 1.201 mmol)（ジオキサン (5 mL)およびtert-ブタノール (1 mL)中）を用いて、調製x35と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 - 2.48 (m, 3 H), 2.87 - 3.05 (m, 2 H), 3.05 - 3.21 (m, 1 H), 3.47 - 3.65 (m, 2 H), 3.88 - 4.01 (m, 1 H), 4.08 - 4.32 (m, 2 H), 4.39 - 4.56 (m, 1 H), 7.16 - 7.42 (m, 4 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C18H16Cl2N4O2, 391.07; found 391.3.
【０３００】
調製x42: 4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-N-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)モルホリン-3-カルボキサミド
【０３０１】
【化５１】
0005931933.tif 000052
【０３０２】
標題化合物を、4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)モルホリン-3-カルボン酸 (調製x30, 500 mg, 1.550 mmol)、EDC (446 mg, 2.325 mmol)、HOBt (356 mg, 2.325 mmol)、6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン 塩酸塩 (464 mg, 2.325 mmol)およびトリエチルアミン (0.324 mL, 2.325 mmol)（DMF (10 mL)中）を用いて、調製x31と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.76 - 1.94 (m, 1 H), 2.30 - 2.47 (m, 1 H), 2.62 - 2.93 (m, 2 H), 3.48 - 3.65 (m, 2 H), 3.70 (d, J=4.80 Hz, 3 H), 3.87 - 3.96 (m, 1 H), 4.24 - 4.43 (m, 2 H), 4.89 - 5.01 (m, 1 H), 5.26 - 5.41 (m, 1 H), 6.70 - 6.82 (m, 2 H), 7.08 - 7.18 (m, 1 H), 8.45 (s, 2 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C19H20BrClN4O3, 467.04; found 467.3.
【０３０３】
調製x43: 2-クロロ-5-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０３０４】
【化５２】
0005931933.tif 000053
【０３０５】
標題化合物を、4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-N-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)モルホリン-3-カルボキサミド (調製x42, 472 mg, 1.009 mmol)、Xantphos (43.8 mg, 0.076 mmol)、リン酸カリウム (214 mg, 1.009 mmol)およびパラジウム(II) アセテート (11.33 mg, 0.050 mmol)（ジオキサン (5 mL)およびtert-ブタノール (1 mL)中）を用いて、調製x35と類似の方法で調製した。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C19H19ClN4O3, 387.11; found 387.4.
【０３０６】
調製x44: 5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０３０７】
【化５３】
0005931933.tif 000054
【０３０８】
2-クロロ-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (調製x38, 250 mg, 0.611 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (487 mg, 1.223 mmol)およびPdCl2(dppf) (35.8 mg, 0.049 mmol)をジオキサン (2.5 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.5 mL)に懸濁した。反応混合物を、マイクロ波中、100℃で高吸収で1 時間加熱し、続いて酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 2mL)および食塩水 (3x 2mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをISCO（登録商標）シリカゲルカートリッジ (4g)に負荷し、酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いて溶出した。生成物を集め、減圧濃縮して標題化合物を黄色泡状物 (205 mg, 52%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C31H28N6O6S2, 645.15; found 645.5.
【０３０９】
調製x45: 4-(5-ブロモ-2-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-3-カルボン酸
【０３１０】
【化５４】
0005931933.tif 000055
【０３１１】
4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)モルホリン-3-カルボン酸 (調製x30, 3 g, 9.3 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (1.3 g, 11.1 mmol)およびCs2CO3 (10.28 g, 47.4 mmol)のDMA (50 mL)中混合物を120℃で終夜攪拌した。混合物を続いて濃縮し、粗物質をCH2N2で処理して標題化合物のメチルエステルに変換した。メチルエステルを精製し、次いでLiOHで凍結乾燥して標題化合物を得、これをさらに精製せずに用いた (310 mg, 7.6%)。
【０３１２】
調製x46: 4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-N-((S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-カルボキサミド
【０３１３】
【化５５】
0005931933.tif 000056
【０３１４】
50 mL 丸底フラスコに、4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)モルホリン-3-カルボン酸 (調製x30, 300 mg, 0.930 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (126 mg, 0.930 mmol)および(S)-1-フェニルエタンアミン (118 μl, 0.930 mmol)（1,4-ジオキサン (9.3 mL)中）を加え、緑色溶液を得た。この溶液に1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (178 mg, 0.930 mmol)を加え、これを室温で6 時間反応させた。混合物を続いて水性飽和NaHCO3と酢酸エチルとの間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製せずに用いた。ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C17H18BrClN4O2, 425.03; found 425.2.
【０３１５】
調製x47: (S)-2-クロロ-5-(1-フェニルエチル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０３１６】
【化５６】
0005931933.tif 000057
【０３１７】
5 mL マイクロ波バイアルに、4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-N-((S)-1-フェニルエチル)モルホリン-3-カルボキサミド(調製x46, 0.394 g, 0.926 mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン (0.024 g, 0.042 mmol)およびパラジウム (II) アセテート (6.23 mg, 0.028 mmol)を加えた。容器を排気し、窒素を再充填し、密封した。ジオキサン (3.9 mL)を加え、混合物をマイクロ波中で120℃で3 時間加熱した。追加の触媒を加え、反応混合物をマイクロ波中、120℃でさらに6 時間加熱した。次いで、反応混合物を水性飽和NaHCO3と酢酸エチルとの間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。暗茶色粗生成物を順相カラムクロマトグラフィー(SiO2, 60グラム)（50-100% EtOAc（ヘキサン中）勾配で20分間かけて溶出）で精製した。生成物含有画分を集め、濃縮して標題化合物を白色泡状物 (69 mg, 22%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C17H17ClN4O2, 345.10; found 345.3.
【０３１８】
調製x48: 4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-N-((S)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)モルホリン-3-カルボキサミド
【０３１９】
【化５７】
0005931933.tif 000058
【０３２０】
50 mL 梨型フラスコに、4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)モルホリン-3-カルボン酸 (調製x30, 300 mg, 0.930 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (126 mg, 0.930 mmol)および(S)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン (0.119 mL, 0.930 mmol)（1,4-ジオキサン (25 mL)中）を加え、緑色溶液を得た。この溶液に1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (178 mg, 0.930 mmol)を加え、これを室温で6 時間反応させた。反応混合物を続いて水性飽和NaHCO3と酢酸エチルとの間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製せずに用いた。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C18H18BrClN4O2, 437.03; found 437.2.
【０３２１】
調製x49: (S)-2-クロロ-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０３２２】
【化５８】
0005931933.tif 000059
【０３２３】
5 mL マイクロ波バイアルに、4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-N-((S)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)モルホリン-3-カルボキサミド (調製x48, 407 mg, 0.93 mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(26.9 mg, 0.047 mmol)、パラジウム (II) アセテート (6.26 mg, 0.028 mmol)および三塩基性リン酸カリウム (276 mg, 1.302 mmol)を加えた。容器を排気し、窒素を再充填し、密封した。ジオキサン (3.9 mL)およびtert-ブタノール (0.78 mL)を加え、混合物をマイクロ波中、120℃で90 分加熱した。追加の触媒を加え、反応混合物をマイクロ波中、120℃でさらに6 時間加熱した。反応混合物を続いて水性飽和NaHCO3と酢酸エチルとの間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。暗茶色粗生成物を順相カラムクロマトグラフィー(SiO2, 60g) （50-100% EtOAc（ヘキサン中）勾配で20分間かけて溶出）で精製した。生成物含有画分を集め、濃縮して標題化合物を白色泡状物(88 mg, 26.5%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C17H17ClN4O2, 357.10; found 357.3.
【０３２４】
調製x50: 4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-N-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)モルホリン-3-カルボキサミド
【０３２５】
【化５９】
0005931933.tif 000060
【０３２６】
50 mL 丸底フラスコに、(R)-4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)モルホリン-3-カルボン酸 (460 mg, 1.426 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (193 mg, 1.426 mmol)および1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (328 mg, 1.711 mmol)（THF (10 mL)中）を加え、ベージュ色溶液を得た。5 分後、この溶液に(S)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミン (0.220 mL, 1.569 mmol)を加え、これを室温で1.5 時間反応させた。反応混合物を続いて食塩水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー(20-50% EtOAc（ヘキサン中）勾配)で20 分かけて精製して標題化合物のジアステレオマー混合物を白色泡状物 (474 mg, 72.2%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 - 1.42 (m, 3H), 3.50 - 3.63 (m, 2H), 3.69 - 3.79 (m, 1H), 3.83 - 3.93 (m, 1H), 4.23 - 4.39 (m, 2H), 4.85 - 4.89 (m, 1H), 4.90 - 5.03 (m, 1H), 7.33 - 7.41 (m, 4H), 8.44 - 8.48 (m, 1H), 8.48 - 8.57 (m, 1H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C17H17BrCl2N4O2, 458.99; found 459.3.
【０３２７】
調製x51: 2-クロロ-5-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０３２８】
【化６０】
0005931933.tif 000061
【０３２９】
20 mL マイクロ波バイアルに、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン (42.9 mg, 0.074 mmol)、パラジウム (II) アセテート (11.10 mg, 0.049 mmol)および三塩基性リン酸カリウム (294 mg, 1.384 mmol)を加えた。容器を排気し、窒素を再充填した。別に、窒素充填フラスコに、4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-N-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)モルホリン-3-カルボキサミド (調製x50, 455 mg, 0.989 mmol)（ジオキサン (6 mL)中）を溶解した。フラスコの内容物をシリンジを介してマイクロ波バイアルに移した。次に、このマイクロ波バイアルにtert-ブタノール (1.2 mL)を加えた。混合物を15 分攪拌し、その間窒素をバブリングし、次いでマイクロ波中、130℃で4 時間加熱した。HPLCは反応が約半分起こっていたことを示したが、反応を停止した。次いで反応混合物を食塩水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。暗茶色粗生成物を順相カラムクロマトグラフィー(SiO2, 60 g)(20-75% EtOAc（ヘキサン中）勾配)で20 分かけて精製した。生成物含有画分を集め、濃縮して標題化合物のTFA塩を白色固体 (単一のジアステレオマー, 100 mg, 26.7%)として得た。高いRfを有する別のスポットは、HPLC/MSのそのほぼ同一の保持時間およびMWにより、他のジアステレオマーであるようである。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.78 (d, J=7.1 Hz, 3H), 2.88 - 3.04 (m, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.90 - 4.00 (m, 1H), 4.21 (d, J=3.3 Hz, 2H), 4.47 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.02 - 6.11 (m, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 6H), 7.40 - 7.45 (m, 7H), 7.54 (s, 3H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C17H16Cl2N4O2, 379.07; found 379.3.
【０３３０】
調製x52: (S)-5-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０３３１】
【化６１】
0005931933.tif 000062
【０３３２】
50 mL 丸底フラスコに、(S)-4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)モルホリン-3-カルボン酸 (560 mg, 1.736 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (235 mg, 1.736 mmol)および1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (399 mg, 2.083 mmol)（THF (10 mL)中）を0℃で加え、ベージュ色溶液を得た。5 分後、この溶液に(S)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミン (0.268 mL, 1.910 mmol)を加え、これを0℃で2 時間反応させた。反応混合物を続いて食塩水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー(20-50% EtOAc（ヘキサン中）勾配で20 分)で精製して標題化合物を白色泡状物 (701 mg, 88%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C17H17BrCl2N4O2, 458.99; found 459.3.
【０３３３】
調製x53: 4-(5-ブロモ-2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-3-カルボン酸
【０３３４】
【化６２】
0005931933.tif 000063
【０３３５】
4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)モルホリン-3-カルボン酸 (調製x30, 1 g, 3.12 mmol)、2-メチル-1H-イミダゾール (0.54 g, 6.55 mmol)およびCs2CO3(4 g, 12 mmol)のDMA (20 mL)中混合物を120℃で2日間攪拌した。水を加え、混合物を濃縮し、固体沈殿物が生じた。固体を集め、標題化合物のHCl塩をオフホワイト色固体 (0.47 g, 45%)として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.95 (s, 3H), 3.96-3.61 (m, 4H), 4.42-4.38 (m, 2H), 5.17-5.15 (m, 1H), 7.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C13H14BrN5O3, 368; found, 368.
【０３３６】
調製x54: 4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)モルホリン-3-カルボキサミド
【０３３７】
【化６３】
0005931933.tif 000064
【０３３８】
200 mL 丸底フラスコに、4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)モルホリン-3-カルボン酸 (調製x30, 2.5 g, 7.75 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.257 g, 9.30 mmol)（テトラヒドロフラン (30 mL)中）を加え、ベージュ色懸濁液を得た。この懸濁液に1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (1.783 g, 9.30 mmol)およびテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (0.802 mL, 7.75 mmol)を加えた。0℃で1 時間後、HPLCは反応がほぼ完了したことを示した。反応混合物を続いて食塩水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー(〜50 g シリカ、35-100% EtOAc（ヘキサン中）勾配)で精製して標題化合物を白色泡状物 (1.8 g, 57.2%)として得た。
【０３３９】
調製x55: 2-クロロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０３４０】
【化６４】
0005931933.tif 000065
【０３４１】
5 mL マイクロ波バイアルに、4-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)モルホリン-3-カルボキサミド (調製x54, 320 mg, 0.789 mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン (34.2 mg, 0.059 mmol)、パラジウム(II) アセテート (8.85 mg, 0.039 mmol)および三塩基性リン酸カリウム (234 mg, 1.104 mmol)を加えた。容器を密封し、排気し、窒素を再充填した。この容器にジオキサン (2 mL)およびtert-ブタノール (0.500 mL)を加え、混合物をマイクロ波中、120℃で6 時間加熱した。反応混合物を続いて飽和食塩水と酢酸エチルとの間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を順相カラムクロマトグラフィー(SiO2, 50-100% EtOAc（ヘキサン中）勾配で20 分かけて)で精製して標題化合物 (195 mg, 76%)を得た。
【０３４２】
調製x56: (R)-メチル 4-ブロモ-2-((2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)ベンゾエート
【０３４３】
【化６５】
0005931933.tif 000066
【０３４４】
(R)-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (200 mg, 0.882 mmol) (調製x2, 200 mg, 0.882 mmol)をDMSO (5 mL)に溶解した。次いで、ナトリウムtert-ブトキシド (102 mg, 1.059 mmol)を加え、茶色溶液を得た。5 分後、メチル 4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾエート (299 mg, 0.971 mmol)を滴下した。反応物を終夜室温で攪拌し、次いで水性飽和NH4Clでクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 25mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をISCO（登録商標）シリカゲルカートリッジ (12g)に負荷し、酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いて溶出した。生成物を集め、減圧濃縮して標題化合物を白色泡状物 (164 mg, 41%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C18H18BrClN4O3, 453.04; found 453.2.
【０３４５】
調製x57: (R)-メチル 2-((2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-4-メチルベンゾエート
【０３４６】
【化６６】
0005931933.tif 000067
【０３４７】
(R)-メチル 4-ブロモ-2-((2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)ベンゾエート (調製x56, 164 mg, 0.361 mmol)、K2CO3 (100 mg, 0.723 mmol)、PdCl2(dppf) (13.22 mg, 0.018 mmol)および2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン (0.060 mL, 0.434 mmol)をジオキサン (2 mL)および水 (0.4 mL)に溶解し、橙色懸濁液を得た。反応混合物を100℃まで加熱し、終夜攪拌し、次いで水性飽和NH4Clでクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 15mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をISCO（登録商標）シリカゲルカートリッジ (12g)に負荷し、酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いて溶出した。生成物を集め、減圧濃縮して標題化合物を白色泡状物 (102 mg, 73%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C19H21ClN4O3, 389.14; found 389.2.
【０３４８】
調製x58: (R)-4-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-メチルブタン-2-オール
【０３４９】
【化６７】
0005931933.tif 000068
【０３５０】
標題化合物を、(R)-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 300 mg, 1.324 mmol)（DMSO (7 mL)中）、ナトリウムtert-ブトキシド (153 mg, 1.588 mmol)および4-ブロモ-2-メチルブタン-2-オール (243 mg, 1.456 mmol)を用いて、調製x5と類似の方法で調製した(306 mg, 74%)。ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C14H21ClN4O2, 313.14; found 313.2.
【０３５１】
調製x59: (R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)エタノール
【０３５２】
【化６８】
0005931933.tif 000069
【０３５３】
標題化合物を、(R)-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 100 mg, 0.441 mmol)（DMSO (7 mL)中）、ナトリウムtert-ブトキシド (51 mg, 0.529 mmol)およびブロモ酢酸エチル (81 mg, 0.485 mmol)を用いて、調製x5と類似の方法で調製した(79 mg, 66%)。ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C11H15ClN4O2, 271.09; found 271.1.
【０３５４】
調製x60: (R)-2-クロロ-5-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０３５５】
【化６９】
0005931933.tif 000070
【０３５６】
標題化合物を、(R)-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 300 mg, 1.324 mmol)（DMSO (6 mL)中）、ナトリウムtert-ブトキシド (153 mg, 1.588 mmol)および4-(クロロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール (190 mg, 1.456 mmol)を用いて、調製x5と類似の方法で調製した(113 mg, 26%)。ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C41H17ClN6O, 321.12; found 321.2.
【０３５７】
調製x61: (R)-2-クロロ-5-(オキサゾール-5-イルメチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０３５８】
【化７０】
0005931933.tif 000071
【０３５９】
標題化合物を、(R)-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 351 mg, 1.547 mmol)（DMSO (10 mL)中）、ナトリウムtert-ブトキシド (178 mg, 1.856 mmol)および5-(クロロメチル)オキサゾール (200 mg, 1.702 mmol)を用いて、調製x5と類似の方法で調製した(171 mg, 36%)。ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C13H14ClN5O2, 308.09; found 308.1.
【０３６０】
調製x62: (R)-2-クロロ-5-((3-エチルイソキサゾール-5-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０３６１】
【化７１】
0005931933.tif 000072
【０３６２】
標題化合物を、(R)-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 100 mg, 0.441 mmol)（DMSO (5 mL)中）、ナトリウムtert-ブトキシド (50.9 mg, 0.529 mmol)および5-(クロロメチル)-3-エチルイソキサゾール (70.7 mg, 0.485 mmol)を用いて、調製x5と類似の方法で調製した(120 mg, 81%)。ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C15H18ClN5O2, 336.12; found 336.3.
【０３６３】
調製x63: (R)-4-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)シクロヘキサノール
【０３６４】
【化７２】
0005931933.tif 000073
【０３６５】
(R)-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 250 mg, 1.103 mmol)および4-ヒドロキシシクロヘキサノン (126 mg, 1.103 mmol)（CH2Cl2(8 mL)中）に、塩化チタン(IV)（CH2Cl2中）(1M, 2.427 mL, 2.427 mmol)を滴下して、橙色懸濁液を得た。反応混合物を室温で4 時間攪拌し、次いで0℃まで冷却した。トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム (514 mg, 2.427 mmol)を２回に分けて加えた。反応混合物を1 時間攪拌し、次いで水性飽和NH4Cl (1 mL)でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 10mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。次いで、粗生成物をISCO（登録商標）シリカゲルカートリッジ (12 g)に負荷し、酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いて溶出した。生成物を集め、減圧濃縮して標題化合物を無色泡状物(30 mg, 8%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C15H21ClN4O2, 325.14; found 325.2.
【０３６６】
調製x64: (R)-2-クロロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０３６７】
【化７３】
0005931933.tif 000074
【０３６８】
標題化合物を、(R)-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 250 mg, 1.103 mmol)、ジヒドロ-2H-ピラン-4-(3H)-オン (110 mg, 1.103 mmol)、塩化チタン(IV)（CH2Cl2中）(1M, 2.427 mL, 2.427 mmol)およびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム (514 mg, 2.427 mmol)（CH2Cl2 (8 mL)中）を用いて、調製x63と類似の方法で調製した(10 mg, 3%)。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C14H19ClN4O2, 311.13; found 311.2.
【０３６９】
調製x65: (R)-tert-ブチル 4-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【０３７０】
【化７４】
0005931933.tif 000075
【０３７１】
標題化合物を、(R)-2-(1-(tert-ブチルジメチルシリル)-1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x12, 60 mg, 0.142 mmol)、炭酸セシウム (93 mg, 0.285 mmol)、パラジウム(II) アセテート (1.59 mg, 0.007 mmol)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (10.2 mg, 0.021 mmol)およびtert-ブチル 4-ブロモ-1H-インドール-1-カルボキシレート (126 mg, 0.427 mmol)（ジオキサン 2 mL中）を用いて、実施例181と類似の方法で調製した(8 mg, 12%)。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C30H30N6O3, 523.24; found 523.3.
【０３７２】
調製x66: (R)-5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０３７３】
【化７５】
0005931933.tif 000076
【０３７４】
標題化合物を、(R)-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 250 mg, 1.103 mmol)（DMSO (7 mL)中）、ナトリウムtert-ブトキシド (127 mg, 1.324 mmol)および2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキソラン (220 mg, 1.213 mmol)を用いて、調製x5と類似の方法で調製した(200 mg, 56%)。ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C14H19ClN4O3, 327.12; found 327.2.
【０３７５】
調製x67: (R)-メチル 4-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)ブタノエート
【０３７６】
【化７６】
0005931933.tif 000077
【０３７７】
標題化合物を、(R)-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 250 mg, 1.103 mmol)、メチル 4-オキソブタノエート (128 mg, 1.103 mmol)、塩化チタン(IV)（CH2Cl2中）(1M, 1.654 mL, 1.654 mmol)およびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム (514 mg, 2.427 mmol)（CH2Cl2 (8 mL)中）を用いて、調製x63と類似の方法で調製した(164 mg, 46%)。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C14H19ClN4O3, 327.12; found 327.2.
【０３７８】
調製x68: ベンジル((1R,4r)-4-(((R)-2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート
【０３７９】
【化７７】
0005931933.tif 000078
【０３８０】
標題化合物を、(R)-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 250 mg, 1.103 mmol)、ベンジル (1r,4r)-4-ホルミルシクロヘキシルカルバメート (288 mg, 1.103 mmol)、塩化チタン(IV)（CH2Cl2中）(1M, 1.654 mL, 1.654 mmol)およびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム (514 mg, 2.427 mmol)（CH2Cl2 (8 mL)中）を用いて、調製x63と類似の方法で調製した(320 mg, 62%)。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H30ClN5O3, 472.21; found 472.4.
【０３８１】
調製x69: ベンジル((1R,4r)-4-(((R)-2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート
【０３８２】
【化７８】
0005931933.tif 000079
【０３８３】
標題化合物を、ベンジル (1R,4r)-4-(((R)-2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート (調製x68, 320 mg, 0.678 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(218 mg, 1.356 mmol)およびPdCl2(dppf) (24.8 mg, 0.034 mmol)（ジオキサン (5 mL)および水性飽和NaHCO3(1 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(291 mg, 78%)。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C32H36N6O3, 553.29; found 553.5.
【０３８４】
調製x70: (R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(ピリジン-4-イル)アセトアミド
【０３８５】
【化７９】
0005931933.tif 000080
【０３８６】
標題化合物を、(R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)酢酸 (調製x25, 50 mg, 0.176 mmol)、HATU (87 mg, 0.228 mmol)、4-アミノピリジン (25 mg, 0.263 mmol)およびトリエチルアミン (0.073 mL, 0.527 mmol)（DMF (2 mL)中）を用いて、調製x26と類似の方法で調製した。ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C16H17ClN6O2, 361.12; found 361.2.
【０３８７】
調製x71: (R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(2-メトキシエチル)アセトアミド
【０３８８】
【化８０】
0005931933.tif 000081
【０３８９】
標題化合物を、(R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)酢酸 (調製x25, 50 mg, 0.176 mmol)、HATU (87 mg, 0.228 mmol)、2-メトキシエチルアミン (20 mg, 0.263 mmol)およびトリエチルアミン (0.073 mL, 0.527 mmol)（DMF (2 mL)中）を用いて、調製x26と類似の方法で調製した。ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C14H20ClN6O3, 342.13; found 342.2.
【０３９０】
調製x72: (R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド
【０３９１】
【化８１】
0005931933.tif 000082
【０３９２】
標題化合物を、(R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)酢酸 (調製x25, 50 mg, 0.176 mmol)、HATU (87 mg, 0.228 mmol)、4-アミノテトラヒドロフラン (27 mg, 0.263 mmol)およびトリエチルアミン (0.073 mL, 0.527 mmol)（DMF (2 mL)中）を用いて、調製x26と類似の方法で調製した。ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C16H22ClN5O3, 368.15; found 368.3.
【０３９３】
調製x73: (R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド
【０３９４】
【化８２】
0005931933.tif 000083
【０３９５】
標題化合物を、(R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)酢酸 (調製x25, 50 mg, 0.176 mmol)、HATU (87 mg, 0.228 mmol)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン (26 mg, 0.263 mmol)およびトリエチルアミン (0.073 mL, 0.527 mmol)（DMF (2 mL)中）を用いて、調製x26と類似の方法で調製した。ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C15H18ClN7O2, 364.13; found 364.2.
【０３９６】
調製x74: (R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-シクロプロピルアセトアミド
【０３９７】
【化８３】
0005931933.tif 000084
【０３９８】
標題化合物を、(R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)酢酸 (調製x25, 50 mg, 0.176 mmol)、HATU (87 mg, 0.228 mmol)、シクロプロピルアミン (15 mg, 0.263 mmol)およびトリエチルアミン (0.073 mL, 0.527 mmol)（DMF (2 mL)中）を用いて、調製x26と類似の方法で調製した。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C14H18ClN5O2, 324.12; found 324.2.
【０３９９】
調製x75: (R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(2-シアノプロパン-2-イル)アセトアミド
【０４００】
【化８４】
0005931933.tif 000085
【０４０１】
標題化合物を、(R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)酢酸 (調製x25, 50 mg, 0.176 mmol)、HATU (87 mg, 0.228 mmol)、2-アミノ-2-メチルプロピオニトリル (22 mg, 0.263 mmol)およびトリエチルアミン (0.073 mL, 0.527 mmol)（DMF (2 mL)中）を用いて、調製x26と類似の方法で調製した。ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C15H19ClN6O2, 351.13; found 351.2.
【０４０２】
調製x76: 2-((R)-2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド
【０４０３】
【化８５】
0005931933.tif 000086
【０４０４】
標題化合物を、(R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)酢酸 (調製x25, 50 mg, 0.176 mmol)、HATU (87 mg, 0.228 mmol)、テトラヒドロ-フラン-3-イルアミン (23 mg, 0.263 mmol)およびトリエチルアミン (0.073 mL, 0.527 mmol)（DMF (2 mL)中）を用いて、調製x26と類似の方法で調製した。ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C15H20ClN6O3, 354.13; found 354.2.
【０４０５】
調製x77: tert-ブチル (1-((R)-2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン-3-イル)カルバメート
【０４０６】
【化８６】
0005931933.tif 000087
【０４０７】
標題化合物を、(R)-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 115 mg, 0.507 mmol)、tert-ブチル 4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-3-イルカルバメート (116 mg, 0.507 mmol)、塩化チタン(IV)（CH2Cl2中）(1M, 0.761 mL, 0.761 mmol)およびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム (237 mg, 1.116 mmol)（CH2Cl2 (5 mL)中）を用いて、調製x63と類似の方法で調製した(53 mg, 24%)。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C21H34ClN5O3, 440.24; found 440.4.
【０４０８】
調製x78: tert-ブチル (1-((R)-2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン-3-イル)カルバメート
【０４０９】
【化８７】
0005931933.tif 000088
【０４１０】
標題化合物を、tert-ブチル(1-((R)-2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン-3-イル)カルバメート (調製x77, 53 mg, 0.120 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(38.8 mg, 0.241 mmol)およびPdCl2(dppf) (4.41 mg, 0.006 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(19 mg, 30%)。ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C29H40N6O3, 521.32; found 521.5.
【０４１１】
調製x79: (R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
【０４１２】
【化８８】
0005931933.tif 000089
【０４１３】
水素化ナトリウム (60%油中) (12.57 mg, 0.314 mmol)を、(R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド (調製x26, 100 mg, 0.262 mmol)のDMF (1 mL)中懸濁液に0℃で加えた。得られた混合物を室温で30 分攪拌した。ヨウ化メチル (0.021 mL, 0.340 mmol)を反応混合物に室温で加え、得られた混合物を室温で15 分攪拌した。EtOAcを加えた後、得られた混合物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcで洗浄して標題化合物を白色固体 (73 mg, 70.4%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.38 (m, 2 H), 1.48 (d, J=11.12 Hz, 2 H), 1.75 - 1.99 (m, 1 H), 2.80 - 3.01 (m, 4 H), 3.09 - 3.31 (m, 7 H), 3.40 - 3.64 (m, 2 H), 3.79 - 4.06 (m, 5 H), 4.17 - 4.27 (m, 1 H), 4.34 - 4.44 (m, 1 H), 7.12 - 7.29 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C18H26ClN5O3, 396.18; found 396.3.
【０４１４】
調製x80: (S)-tert-ブチル 2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)アセテート
【０４１５】
【化８９】
0005931933.tif 000090
【０４１６】
カリウムtert-ブトキシド（tert-BuOH中）(1M, 2.65 mL, 2.65 mmol)を、(S)-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x4, 500 mg, 2.206 mmol)のDMF (5 mL)溶液に0℃で加えた。得られた混合物を室温で30 分攪拌した。tert-ブチル 2-ブロモアセテート (0.421 mL, 2.87 mmol)を反応混合物に0℃で加えた。得られた混合物を室温で1 時間攪拌した。水を加えた後、得られた混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配 20-80% EtOAc/ヘキサン)で精製して標題化合物をオフホワイト色固体 (415 mg, 55.2%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (s, 9 H), 3.00 - 3.10 (m, 1 H), 3.15 - 3.28 (m, 2 H), 3.37 (dd, J=11.37, 8.84 Hz, 1 H), 3.52 - 3.62 (m, 1 H), 3.64 - 3.75 (m, 2 H), 3.86 - 4.06 (m, 3 H), 4.52 (dd, J=13.77, 1.89 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C15H21ClN4O3, 341.14; found 341.2.
【０４１７】
調製x81: (R)-5-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-メチルペンタン-2-イル アセテート
【０４１８】
【化９０】
0005931933.tif 000091
【０４１９】
(R)-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x3, 200 mg, 0.882 mmol)および2-メチル-5-オキソペンタン-2-イル アセテート (55.8 mg, 0.353 mmol)を25 mL 梨型フラスコ中で合わせ、橙色懸濁液を得た。塩化チタン(IV)（DCM中）(1M, 0.971 mL, 0.971 mmol)を室温で加え、深赤色懸濁液を得、これを室温で1 時間攪拌し、0℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (281 mg, 1.324 mmol)を0℃で一部ずつ加えた。濃懸濁液は、気体を発生してゆっくりと薄い橙色懸濁液に変化した。UPLCは、約20 分後に半分以上反応が進んだことを示した。反応混合物を食塩水で注意深くクエンチし、飽和 NaHCO3と酢酸エチルとの間に分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製せずに用いた。ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C17H25ClN4O3, 369.17; found 396.2.
【０４２０】
調製x82: (R)-5-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-メチルペンタン-2-イル アセテート
【０４２１】
【化９１】
0005931933.tif 000092
【０４２２】
2 mL マイクロ波バイアルに、(R)-5-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-メチルペンタン-2-イル アセテート (調製x81, 148 mg, 0.401 mmol)、インドール-4-ボロン酸(64.6 mg, 0.401 mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II) (16.50 mg, 0.020 mmol)を加えた。バイアルを排気し、窒素を充填した。バイアルを密封後、ジオキサン (1600 μL)および飽和 NaHCO3 (400 μL)を加えた。次いで、混合物をマイクロ波中、120℃で45 分加熱した。混合物を室温まで冷却後、ACN (4 mL)を加え、混合物をシリンジフィルターにより濾過した。粗生成物を、20-40% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）の勾配を用いて分取HPLCで精製した。集めた画分を貯め、NaHCO3で中和し、濃縮し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して標題化合物 (48 mg, 27%)を得た。ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C25H31N5O3, 450.25; found 450.3.
【０４２３】
調製x83: 2-((2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-4-メチルベンゾニトリル
【０４２４】
【化９２】
0005931933.tif 000093
【０４２５】
工程A: 4-ブロモ-2-((2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)ベンゾニトリル
【０４２６】
【化９３】
0005931933.tif 000094
【０４２７】
2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 100 mg, 0.441 mmol)（DMSO (2.5 mL)中）を仕込んだ10 mLバイアルに、ナトリウムtert-ブトキシド (50.9 mg, 0.529 mmol)を加えた。得られた橙色溶液を5 分攪拌した後、5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾニトリル (133 mg, 0.485 mmol)を加えた。反応混合物を終夜室温で攪拌し、次いでEtOAcで希釈し、飽和 aq NH4Cl (3x)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, 12 gカラム, 2:8 EtOAc/ヘキサン〜100% EtOAc 勾配)で精製して標題化合物を茶色泡状物(105 mg, 57%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.93 - 3.09 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.32 (s, 4 H), 3.40 - 3.53 (m, 3 H), 3.62 - 3.76 (m, 3 H), 3.81 - 3.91 (m, 3 H), 3.91 - 4.07 (m, 5 H), 4.22 - 4.32 (m, 3 H), 4.43 - 4.67 (m, 6 H), 7.34 (s, 3 H), 7.46 (d, J=8.34 Hz, 3 H), 7.87 (dd, J=8.34, 2.02 Hz, 3 H), 8.18 (d, J=2.02 Hz, 3 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C17H15BrClN5O, 420.0; found 420.1.
【０４２８】
工程B: 2-((2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-4-メチルベンゾニトリル
【０４２９】
20 mLバイアルに、4-ブロモ-2-((2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)ベンゾニトリル (105 mg, 0.250 mmol)、炭酸カリウム (69.0 mg, 0.499 mmol)、PdCl2(dppf) (18.26 mg, 0.025 mmol)および2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン (0.042 mL, 0.300 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水 (0.4 mL)中）を加えた。得られた茶色懸濁液を終夜100℃で攪拌した。反応混合物を続いてEtOAcで希釈し、飽和 NH4Cl (3x)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, 4gカラム, 2:8〜8:2 EtOAc/ヘキサン勾配)で精製して標題化合物を黄褐色固体(52 mg, 59%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33 (s, 3 H), 2.92 - 3.08 (m, 3 H), 3.10 - 3.20 (m, 2 H), 3.24 - 3.32 (m, 2 H), 3.40 - 3.52 (m, 2 H), 3.62 - 3.75 (m, 2 H), 3.81 - 3.90 (m, 2 H), 3.91 - 4.00 (m, 2 H), 4.21 - 4.31 (m, 2 H), 4.41 - 4.63 (m, 3 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.38 - 7.55 (m, 3 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C18H18ClN5O, 356.1; found 356.1.
【０４３０】
調製x84: 2-((2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-4-メチルベンズアミド
【０４３１】
【化９４】
0005931933.tif 000095
【０４３２】
2-((2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-4-メチルベンゾニトリル (調製x83, 52 mg, 0.146 mmol)を仕込んだ20 mL 丸底フラスコに、硫酸 (1.6 mL, 29.2 mmol）を加えた。得られた黄色溶液を終夜室温で攪拌し、続いてEtOAcで希釈し、飽和 NaHCO3で洗浄してpHを〜8に調整した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して橙色固体を得、これをさらに精製せずに用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.88 - 3.02 (m, 5 H), 3.09 - 3.18 (m, 3 H), 3.19 - 3.28 (m, 2 H), 3.41 - 3.51 (m, 3 H), 3.59 - 3.71 (m, 2 H), 3.80 - 3.91 (m, 3 H), 3.91 - 4.00 (m, 2 H), 4.19 - 4.29 (m, 3 H), 4.30 - 4.58 (m, 2 H), 7.16 - 7.29 (m, 10 H), 7.37 - 7.45 (m, 2 H), 7.73 - 7.82 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C18H20ClN5O2, 374.1; found 374.2.
【０４３３】
調製x85: (6aR)-2-クロロ-5-(1-(5-イソブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０４３４】
【化９５】
0005931933.tif 000096
【０４３５】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 200 mg, 0.882 mmol)（DMSO (7 mL)中）、ナトリウムtert-ブトキシド (110 mg, 1.147 mmol)および2-(1-クロロエチル)-5-エチル-1,3,42-(1-クロロエチル)-5-イソブチル-1,3,4-オキサジアゾール (200 mg, 1.059 mmol)を用いて、調製x56と類似の方法で調製した(260 mg, 78%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 (td, J=6.57, 1.52 Hz, 6 H), 1.48 - 1.62 (m, 3 H), 1.95 - 2.07 (m, 1 H), 2.56 - 2.65 (m, 1 H), 2.72 (s, 2 H), 2.89 - 3.06 (m, 2 H), 3.06 - 3.19 (m, 1 H), 3.35 - 3.56 (m, 2 H), 3.56 - 3.69 (m, 1 H), 3.81 - 3.99 (m, 1 H), 4.22 - 4.33 (m, 1 H), 5.34 - 5.47 (m, 1 H), 7.63 - 7.77 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C17H23ClN6O2, 379.16; found 379.3.
【０４３６】
実施例1: 5-(5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
【０４３７】
【化９６】
0005931933.tif 000097
【０４３８】
2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 308 mg, 1.359 mmol)、2-アミノピリミジン-5-イルボロン酸(378 mg, 2.72 mmol)およびPdCl2(dppf) (49.7 mg, 0.068 mmol)の混合物をジオキサン (8 mL)および水性飽和NaHCO3 (1.6 mL)に部分的に溶解した。得られた茶色懸濁液をマイクロ波中、高吸収で120℃で2 時間加熱した。反応混合物を続いて酢酸エチルで希釈し、食塩水 (3x 15mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物を1-20% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いてLC/MSにより精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物のTFA塩をオフホワイト色固体 (85.3 mg, 22%)として得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 3.01 (dd, J=11.87, 8.34 Hz, 1 H), 3.15 - 3.24 (m, 1 H), 3.25 - 3.33 (m, 1 H), 3.41 (dd, J=11.87, 4.29 Hz, 1 H), 3.57 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 3.77 - 3.86 (m, 1 H), 3.93 - 3.99 (m, 1 H), 4.00 - 4.07 (m, 1 H), 4.82 - 4.90 (m, 1 H), 6.23 - 6.36 (br s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 8.99 (s, 2 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C13H15N7O, 286.13; found 286.3.
【０４３９】
実施例2: 2-(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０４４０】
【化９７】
0005931933.tif 000098
【０４４１】
2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 308 mg, 1.359 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール (330 mg, 1.359 mmol)およびPdCl2(dppf) (49.7 mg, 0.068 mmol)の混合物をジオキサン (8 mL)および水性飽和NaHCO3 (1.6 mL)に部分的に溶解した。得られた茶色懸濁液をマイクロ波中、高吸収で120℃で2 時間加熱した。反応混合物を続いて酢酸エチルで希釈し、食塩水 (3x 15mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物を、20-35% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いてLC/MSにより精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物のTFA塩をオフホワイト色固体 (52.6 mg, 12.6%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.04 (dd, J=11.87, 8.34 Hz, 1 H), 3.28 (t, J=11.12 Hz, 2 H), 3.44 - 3.67 (m, 2 H), 3.78 - 3.91 (m, 1 H), 3.97 - 4.16 (m, 2 H), 4.72 (d, J=12.13 Hz, 1 H), 6.66 - 6.82 (br s, 1 H), 6.99 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.29 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.49 - 7.74 (m, 4 H), 11.58 (br s, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C17H17N5O, 308.14; found 308.3.
【０４４２】
実施例3: 5-(シクロプロピルメチル)-2-(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０４４３】
【化９８】
0005931933.tif 000099
【０４４４】
2-クロロ-5-(シクロプロピルメチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x5, 100 mg, 0.356 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(173 mg, 0.712 mmol)およびPdCl2(dppf) (13.03 mg, 0.018 mmol)の混合物をジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)に部分的に溶解した。得られた黄褐色懸濁液を100℃まで加熱し、18 時間攪拌した。反応混合物を続いて酢酸エチルで希釈し、水性飽和NaHCO3 (2x 10mL)および食塩水 (2x 10mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物を、20-40% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いてLC/MSにより精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物のTFA塩を黄色固体 (47 mg, 37%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.22 - 0.63 (m, 4 H), 1.01 - 1.13 (m, 1 H), 2.9 - 3.24 (m, 4 H), 3.52 - 3.61 (m, 3 H), 3.84 - 3.97 (m, 1 H), 4.00 - 4.17 (m, 2 H), 4.66 - 4.80 (m, 1 H), 6.96 - 7.06 (m, 1 H), 7.21 - 7.36 (m, 1 H), 7.64 (d, J=1.77 Hz, 4 H), 11.27 - 11.66 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C21H23N5O, 362.19; found 362.4.
【０４４５】
実施例4: 5-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
【０４４６】
【化９９】
0005931933.tif 000100
【０４４７】
5-(5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (実施例1, 70.2 mg, 0.246 mmol)のDMSO (1.2 mL)溶液に、ナトリウムtert-ブトキシド (28.4 mg, 0.295 mmol)を加えた。得られた混合物を室温で5 分 攪拌後、1-(ブロモメチル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン (0.5 mL, 0.271 mmol)を滴下した。得られた茶色溶液を室温で2 時間攪拌した。反応混合物を水性飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 10mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物をLC/MSで精製し、純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して黄色固体 (4.6 mg, 4%)を得た。生成物の位置化学は、2D NOESYにより確認した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.16 - 3.25 (m, 7 H), 3.44 - 3.46 (m, 1 H), 3.53 - 3.57 (m, 1 H), 3.80 - 3.97 (m, 1 H), 3.98 - 4.03 (m, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 4.76 - 4.80 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.42 (br s, 2 H), 7.61 - 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 7.91 - 7.93 (d, J=8.0Hz, 2 H), 9.00 (s, 2 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C21H23N7O3S, 454.16; found 454.4.
【０４４８】
実施例5: 5-(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０４４９】
【化１００】
0005931933.tif 000101
【０４５０】
2-クロロ-5-(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x6, 143 mg, 0.333 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(162 mg, 0.666 mmol)およびPdCl2(dppf) (12.19 mg, 0.017 mmol)の混合物をジオキサン (1.4 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.3 mL)に部分的に溶解した。得られた黄褐色懸濁液をマイクロ波中、高吸収で100℃で2 時間加熱した。反応混合物を続いて酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 15mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物を、20-45% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いてLC/MSにより精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物のTFA塩を薄黄色固体(31 mg, 18%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.61 - 3.67 (m, 8 H), 3.95 - 4.04 (m, 2 H), 4.08 - 4.18 (m, 1 H), 4.62 - 4.84 (m, 3 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.46 - 7.75 (m, 5 H), 7.86 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 11.33 - 11.73 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H24ClN5O3S, 510.13; found 510.4.
【０４５１】
実施例6: 1-(4-(5-(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素
【０４５２】
【化１０１】
0005931933.tif 000102
【０４５３】
標題化合を、2-クロロ-5-(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x6, 175 mg, 0.408 mmol)、(1-メチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)尿素 (225 mg, 0.815 mmol)およびPdCl2(dppf) (14.91 mg, 0.020 mmol)（ジオキサン (5 mL)および水性飽和NaHCO3(1 mL)中）を用いて、実施例5と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 - 2.71 (m, 3 H), 3.28 - 3.31 (m, 2 H), 3.53 - 3.66 (m, 1 H), 3.87 - 4.02 (m, 2 H), 4.03 - 4.15 (m, 1 H), 4.59 - 4.79 (m, 2 H), 4.79 - 4.91 (m, 1 H), 6.14 - 6.25 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.53 - 7.62 (m, 2 H), 7.63 - 7.71 (m, 1 H), 7.81 - 7.90 (m, 1 H), 7.99 - 8.12 (m, 3 H), 8.91 - 9.05 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C25H27ClN6O4S, 543.15; found 543.5.
【０４５４】
実施例7: 5-(5-(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
【０４５５】
【化１０２】
0005931933.tif 000103
【０４５６】
標題化合物を、2-クロロ-5-(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x6, 175 mg, 0.408 mmol)、2-アミノピリミジン-5-イルボロン酸(113 mg, 0.815 mmol)およびPdCl2(dppf) (23.86 mg, 0.033 mmol)（ジオキサン (2.3 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.5 mL)中）を用いて、実施例5と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.20 3.35 (m, 7 H), 3.77 4.12 (m, 4 H), 4.59 - 4.89 (m, 3 H), 7.32 - 7.56 (m, 3 H), 7.64 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 8.96 (s, 2 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C21H22ClN7O3S, 488.12; found 488.4.
【０４５７】
実施例8: 2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０４５８】
【化１０３】
0005931933.tif 000104
【０４５９】
工程A: tert-ブチル 3-(5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)-6-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート
【０４６０】
標題化合物を、2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 50 mg, 0.221 mmol)、tert-ブチル 6-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート (124 mg, 0.331 mmol)およびPdCl2(dppf) (12.91 mg, 0.018 mmol)（ジオキサン (1.9 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例1と類似の方法で調製した。
【０４６１】
工程B: 2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
tert-ブチル 3-(5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)-6-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート (97 mg, 0.222 mmol)およびCH2Cl2/TFA (1:1, 3 mL)の溶液を室温で30 分攪拌した。反応混合物を続いて減圧濃縮し、粗生成物を、20-30% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いてLC/MSにより精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物のTFA塩を薄黄色固体(26 mg, 35%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.92 - 3.03 (m, 1 H), 3.33 - 3.35 (m, 3 H), 3.55 - 3.68 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.82 - 3.88 (m, 1 H), 3.94 - 4.18 (m, 2 H), 4.70 - 4.81 (m, 1 H), 6.33 - 6.46 (br s, 1 H), 6.82 - 6.93 (m, 1 H), 6.97 - 7.08 (m, 1 H), 7.36 - 7.50 (m, 1 H), 8.07 - 8.22 (m, 2 H), 11.77 - 11.94 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C18H19N5O2S, 338.15; found 338.4.
【０４６２】
実施例9: 2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０４６３】
【化１０４】
0005931933.tif 000105
【０４６４】
工程A: tert-ブチル 3-(5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)-7-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート
【０４６５】
標題化合物を、2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 50 mg, 0.221 mmol)、tert-ブチル 6-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート (124 mg, 0.331 mmol)およびPdCl2(dppf) (12.91 mg, 0.018 mmol)（ジオキサン (1.9 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4mL)中）を用いて、実施例1と類似の方法で調製した。
【０４６６】
工程B: 2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
標題化合物のTFA塩を、tert-ブチル3-(5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)-7-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート (60 mg, 0.137 mmol)（CH2Cl2およびTFA中）を用いて、実施例8と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.92 - 3.05 (m, 1 H), 3.27 - 3.30 (m, 1 H), 3.53 - 3.66 (m, 1 H), 3.76 - 3.90 (m, 1 H), 3.91 - 3.98 (m, 5 H), 3.97 - 4.06 (m, 1 H), 4.08 - 4.18 (m, 1 H), 4.68 - 4.84 (m, 1 H), 6.33 - 6.45 (br s, 1 H), 6.79 - 6.87 (m, 1 H), 7.09 - 7.20 (m, 1 H), 7.38 - 7.46 (m, 1 H), 7.80 - 7.89 (m, 1 H), 8.15 - 8.23 (m, 1 H), 12.18 - 12.29 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C18H19N5O2S, 338.15; found 338.4.
【０４６７】
実施例10: 2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０４６８】
【化１０５】
0005931933.tif 000106
【０４６９】
標題化合物を、2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 50 mg, 0.221 mmol)、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イルボロン酸(71.5 mg, 0.441 mmol)およびPdCl2(dppf) (12.91 mg, 0.018 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例1と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.03 (dd, J=11.87, 8.59 Hz, 1 H), 3.33 - 3.75 (m, 5 H), 3.98 (m, 2 H), 4.74 - 4.84 (m, 1 H), 6.49 - 7.07 (br s, 1 H), 7.54 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.79 - 7.91 (m, 2 H), 8.25 - 8.33 (m, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 12.18 - 12.29 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C16H16N6O, 309.14; found 309.3.
【０４７０】
実施例11: 2-(7-クロロ-1H-インドール-3-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０４７１】
【化１０６】
0005931933.tif 000107
【０４７２】
工程A: tert-ブチル 7-クロロ-3-(5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【０４７３】
標題化合物を、2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 50 mg, 0.221 mmol)、tert-ブチル 7-クロロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート (125 mg, 0.331 mmol)およびPdCl2(dppf) (12.91 mg, 0.018 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例1と類似の方法で調製した。
【０４７４】
工程B: 2-(7-クロロ-1H-インドール-3-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０４７５】
tert-ブチル 7-クロロ-3-(5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレートおよびCH2Cl2/TFA (1:1)の混合物を、50℃まで加熱し、2 時間攪拌した。反応混合物を続いて 減圧濃縮し、粗生成物を、30-40% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いてLC/MSにより精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物のTFA塩を黄褐色固体 (20 mg, 27%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.98 - 3.01 (m, 2 H), 3.56 - 3.58 (m, 3 H), 3.72 - 4.25 (m, 3 H), 4.65 - 4.92 (m, 1 H), 6.34 - 6.58 (br s, 1 H), 7.12 - 7.59 (m, 3 H), 8.12 - 8.52 (m, 2 H), 12.27 - 12.56 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C17H16ClN5O, 342.10; found 342.3.
【０４７６】
実施例12: 4-(5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)-1H-インドール-2-オール
【０４７７】
【化１０７】
0005931933.tif 000108
【０４７８】
標題化合物を、2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 50 mg, 0.221 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-オール (30 mg, 0.116 mmol)およびPdCl2(dppf) (12.91 mg, 0.018 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例1と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.95 - 3.03 (m, 2 H), 3.20 - 3.30 (m, 3 H), 3.77 - 3.83 (m, 2 H), 3.88 - 3.95 (m, 1 H), 4.00 - 4.08 (m, 1 H), 4.36 - 4.45 (m, 1 H), 6.01 - 6.15 (m, 1 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 1 H), 7.74 - 7.80 (m, 1 H), 10.23 - 10.52 (m, 1 H), 12.27 - 12.56 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C17H17N5O2, 323.14; found 324.3.
【０４７９】
実施例13: 2-(4-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)フェニル)プロパン-2-オール
【０４８０】
【化１０８】
0005931933.tif 000109
【０４８１】
標題化合物を、2-(4-((2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)フェニル)プロパン-2-オール (調製x8, 39 mg, 0.104 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール (50.6 mg, 0.208 mmol)およびPdCl2(dppf) (6.09 mg, 8.32 μmol)（ジオキサン (8 mL)および水性飽和NaHCO3 (2 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 6 H), 3.18 (m, 4 H), 3.58 - 3.66 (m, 1 H), 3.94 - 4.04 (m, 2 H), 4.08 - 4.15 (m, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 4.70 - 4.79 (m, 1 H), 6.99 - 7.05 (m, 1 H), 7.23 - 7.37 (m, 3 H), 7.45 - 7.51 (m, 3 H), 7.58 (s, 1 H), 7.60 - 7.69 (m, 2 H), 11.45 - 11.63 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C27H29N5O2, 456.23; found 456.5.
【０４８２】
実施例14: 2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０４８３】
【化１０９】
0005931933.tif 000110
【０４８４】
標題化合物を、2-メトキシピリジン-4-イルボロン酸(270 mg, 1.765 mmol)、2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 200 mg, 0.882 mmol)およびPdCl2(dppf) (51.7 mg, 0.071 mmol)（ジオキサン (5 mL)および水性飽和NaHCO3 (1 mL)中）を用いて、実施例1と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.01 - 3.23 (m, 7 H), 3.89 (m, 3 H), 3.92 - 3.97 (m, 1 H), 3.99 - 4.06 (m, 1 H), 4.53 - 4.62 (m, 1 H), 7.47 (d, J=0.76 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.68 (dd, J=5.31, 1.52 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=5.56 Hz, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C15H17N5O2, 299.14; found 300.2.
【０４８５】
実施例15: 2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０４８６】
【化１１０】
0005931933.tif 000111
【０４８７】
工程A: 2-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０４８８】
標題化合物を、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (調製x2, 527 mg, 1.324 mmol)、2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (150 mg, 0.662 mmol)およびPdCl2(dppf) (38.7 mg, 0.053 mmol)（ジオキサン (3.5 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.8 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した。
【０４８９】
工程B: 2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０４９０】
2-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (171 mg, 0.370 mmol)のDMF (13 mL)溶液に、KOH (0.555 mL, 1.109 mmol)（MeOH (5 mL)中）を滴下した。滴下により溶液は橙色 /赤色に変化し、18 時間攪拌した。反応混合物を続いて酢酸エチルで希釈し、1M HCl (2x 5mL)および食塩水 (2x 10mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物を、10-30% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いてLC/MSにより精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物のTFA塩を黄色固体 (55 mg, 48%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.97 - 3.11 (m, 1 H), 3.16 - 3.31 (m, 2 H), 3.39 - 3.50 (m, 1 H), 3.90 - 4.18 (m, 3 H), 4.41 - 4.72 (m, 2 H), 7.07 - 7.32 (m, 1 H), 7.70 (m, 3 H), 8.28 - 8.42 (m, 1 H), 11.79 - 12.19 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C16H16N5O, 309.14; found 309.2.
【０４９１】
実施例16: 2-(7-フルオロ-3-メチル-1H-インドール-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０４９２】
【化１１１】
0005931933.tif 000112
【０４９３】
標題化合物を、2-クロロ-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x9, 66.0 mg, 0.167 mmol)、7-フルオロ-3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール (92 mg, 0.334 mmol)およびPdCl2(dppf) (9.79 mg, 0.013 mmol)（ジオキサン (1 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.2 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.93 - 2.07 (m, 3 H), 2.89 - 2.99 (m, 1 H), 3.21 - 3.34 (m, 6 H), 3.47 - 3.49 (m, 1 H), 3.67 - 3.72 (m, 1 H), 3.86 - 3.99 (m, 2 H), 4.35 - 4.44 (m, 1 H), 4.57 - 4.64 (m, 2 H), 6.83 - 6.91 (m, 1 H), 7.02 - 7.08 (m, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 3 H), 7.87 - 7.96 (m, 2 H), 11.23 - 11.30 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C26H26FN5O3S, 508.17; found 508.5.
【０４９４】
実施例17: 2-(7-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０４９５】
【化１１２】
0005931933.tif 000113
【０４９６】
標題化合物を、2-クロロ-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x9, 90 mg, 0.228 mmol)、7-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール (119 mg, 0.456 mmol)およびPdCl2(dppf) (8.34 mg, 0.011 mmol)（ジオキサン (2.5 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.5 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (m, 3 H), 3.24 - 3.36 (m, 2 H), 3.39 - 3.75 (m, 3 H), 3.88 - 4.06 (m, 2 H), 4.06 - 4.16 (m, 1 H), 4.62 - 4.77 (m, 2 H), 7.05 - 7.21 (m, 2 H), 7.45 - 7.53 (m, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 1 H), 7.62 - 7.72 (m, 3 H), 7.90 - 7.97 (m, 2 H), 11.85 - 12.09 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H24FN5O3S, 494.16; found 494.5.
【０４９７】
実施例18: 2-(1H-インドール-4-イル)-5-トシル-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０４９８】
【化１１３】
0005931933.tif 000114
【０４９９】
標題化合物を、2-クロロ-5-トシル-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x11, 68 mg, 0.179 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(87 mg, 0.357 mmol)およびPdCl2(dppf) (6.53 mg, 8.93 μmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例3と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 - 2.41 (m, 3 H), 2.55 - 2.66 (m, 1 H), 2.68 - 2.76 (m, 1 H), 2.97 - 3.09 (m, 1 H), 3.17 - 3.27 (m, 1 H), 3.82 - 3.98 (m, 2 H), 4.16 - 4.27 (m, 1 H), 4.53 - 4.63 (m, 1 H), 4.57 - 4.57 (m, 1 H), 7.14 - 7.24 (m, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.38 - 7.50 (m, 3 H), 7.51 - 7.63 (m, 3 H), 8.00 - 8.10 (m, 1 H), 8.48 - 8.58 (m, 1 H), 11.19 - 11.35 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H23N5O3S, 462.15; found 462.4.
【０５００】
実施例19: 2-(1H-インドール-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０５０１】
【化１１４】
0005931933.tif 000115
【０５０２】
標題化合物を、2-クロロ-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x9, 50 mg, 0.127 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(61.6 mg, 0.253 mmol)およびPdCl2(dppf) (4.63 mg, 6.33 μmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例3と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (m, 4 H), 3.48 - 3.55 (m, 1 H), 3.57 - 3.68 (m, 1 H), 3.93 - 4.05 (m, 2 H), 4.07 - 4.17 (m, 1 H), 4.68 - 4.79 (m, 3 H), 7.00 - 7.09 (m, 1 H), 7.21 - 7.30 (m, 1 H), 7.44 - 7.50 (m, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.60 - 7.71 (m, 4 H), 7.90 - 7.98 (m, 2 H), 11.44 - 11.51 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H23N5O3S, 476.17; found 476.4.
【０５０３】
実施例20: 1-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-(4-メトキシフェニル)エタノン
【０５０４】
【化１１５】
0005931933.tif 000116
【０５０５】
THF (0.5 mL)に溶解した1-(2-(1-(tert-ブチルジメチルシリル)-1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-(4-メトキシフェニル)エタノン (調製x13, 40 mg, 0.070 mmol)に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（THF中 (1M, 0.14 mL, 0.14 mmol)）を加えた。得られた鮮黄色溶液を5 時間室温で攪拌した。反応混合物を続いて酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 10mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物を、20-45% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いてLC/MSにより精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物のTFA塩を黄色固体 (17 mg, 52%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.17 - 3.25 (m, 3 H), 3.49 - 3.58 (m, 1 H), 3.67 - 3.76 (m, 4 H), 3.89 - 3.96 (m, 2 H), 3.97 - 4.10 (m, 2 H), 4.36 - 4.51 (m, 1 H), 4.70 - 4.80 (m, 1 H), 6.77 - 6.94 (m, 2 H), 7.06 - 7.21 (m, 3 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 7.45 - 7.56 (m, 1 H), 7.57 - 7.70 (m, 1 H), 7.79 - 7.98 (m, 1 H), 8.39 - 8.94 (m, 1 H), 11.36 - 11.47 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H25N5O3, 456.20; found 456.5.
【０５０６】
実施例21: 5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(2-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０５０７】
【化１１６】
0005931933.tif 000117
【０５０８】
標題化合物を、2-クロロ-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x9, 63.5 mg, 0.161 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-インドール (100 mg, 0.321 mmol)およびPdCl2(dppf) (5.88 mg, 8.04 μmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例3と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (m, 3 H), 3.23 - 3.34 (m, 3 H), 3.56 - 3.66 (m, 2 H), 3.88 - 4.03 (m, 2 H), 4.05 - 4.16 (m, 1 H), 4.59 - 4.68 (m, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 7.41 - 7.48 (m, 1 H), 7.56 (s, 2 H), 7.65 (d, J=8.34 Hz, 3 H), 7.79 - 7.86 (m, 1 H), 7.94 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 12.56 - 12.65 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H24F3N5O3S, 544.16; found 544.5.
【０５０９】
実施例22: 2-(1H-インダゾール-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０５１０】
【化１１７】
0005931933.tif 000118
【０５１１】
標題化合物を、2-クロロ-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x9, 75 mg, 0.190 mmol)、1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-1-イル)エタノン (109 mg, 0.381 mmol)およびPdCl2(dppf) (6.97 mg, 9.52 μmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例3と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.18 - 3.38 (m, 5 H), 3.88 - 4.05 (m, 3 H), 4.09 - 4.19 (m, 2 H), 4.73 (m, 4 H), 7.49 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.65 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.84 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 8.61 (s, 1 H), 13.00 - 13.68 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H24N6O3S, 477.16; found 477.4.
【０５１２】
実施例23: 5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０５１３】
【化１１８】
0005931933.tif 000119
【０５１４】
標題化合物を、2-クロロ-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x9, 75 mg, 0.190 mmol)、1-アセチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イルボロン酸(77 mg, 0.380 mmol)およびPdCl2(dppf) (6.95 mg, 9.50 μmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例3と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.08 - 3.19 (m, 1 H), 3.21 (m, 2 H), 3.23 - 3.34 (m, 2 H), 3.47 - 3.56 (m, 1 H), 3.57 - 3.67 (m, 1 H), 3.70 - 3.81 (m, 1 H), 3.93 - 4.01 (m, 2 H), 4.06 - 4.15 (m, 1 H), 4.49 - 4.58 (m, 1 H), 4.64 - 4.80 (m, 2 H), 7.55 - 7.68 (m, 3 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.88 - 7.98 (m, 2 H), 8.28 - 8.37 (m, 1 H), 8.86 - 8.96 (m, 1 H), 9.05 - 9.15 (m, 1 H), 12.85 - 12.97 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H24N6O3S, 477.16; found 477.5.
【０５１５】
実施例24: 5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０５１６】
【化１１９】
0005931933.tif 000120
【０５１７】
標題化合物を、2-クロロ-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x9, 50 mg, 0.127 mmol)、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン (61.8 mg, 0.253 mmol)およびPdCl2(dppf) (4.63 mg, 6.33 μmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例3と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.03 - 3.18 (m, 1 H), 3.18 - 3.30 (m, 5 H), 3.73 - 3.87 (m, 2 H), 3.92 - 4.19 (m, 3 H), 4.59 - 4.81 (m, 3 H), 6.76 - 6.97 (m, 1 H), 7.53 - 7.77 (m, 2 H), 7.86 - 8.08 (m, 2 H), 8.14 - 8.33 (m, 1 H), 8.96 - 9.20 (m, 1 H), 9.26 - 9.42 (m, 1 H), 12.40 - 12.69 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H24N6O3S, 477.16; found 477.2.
【０５１８】
実施例25: 5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０５１９】
【化１２０】
0005931933.tif 000121
【０５２０】
標題化合物を、2-クロロ-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x9, 50 mg, 0.127 mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (61.8 mg, 0.253 mmol)およびPdCl2(dppf) (4.63 mg, 6.33 μmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例3と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.14 - 3.26 (m, 2 H), 3.31 - 3.45 (m, 6 H), 3.54 - 3.65 (m, 2 H), 3.93 - 4.03 (m, 1 H), 4.03 - 4.13 (m, 1 H), 4.62 - 4.72 (m, 2 H), 6.51 - 6.61 (m, 1 H), 7.44 - 7.53 (m, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 2 H), 7.89 - 7.96 (m, 2 H), 8.67 - 8.73 (m, 1 H), 8.99 - 9.07 (m, 1 H), 11.76 - 12.07 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C24H24N6O3S, 477.16; found 477.3.
【０５２１】
実施例26: 2-(1H-インドール-4-イル)-4-メチル-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０５２２】
【化１２１】
0005931933.tif 000122
【０５２３】
10 mLバイアルに、2-クロロ-4-メチル-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x21, 94 mg, 0.230 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(74.0 mg, 0.460 mmol)およびPdCl2(dppf)-DCM (9.39 mg, 0.011 mmol)（ジオキサン (3615 μL)および水性飽和NaHCO3 (723 μL)中）を加えた。反応混合物を100℃で終夜加熱した。追加の1H-インドール-4-イルボロン酸(74.0 mg, 0.460 mmol)およびPdCl2(dppf)-DCM (9.39 mg, 0.011 mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波中、100℃で1 時間加熱した。混合物を続いて濾過し、濾液を、20-45% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いて分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物のTFA塩を黄色固体 (16 mg, 14%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (s, 3 H), 2.74 (dd, J=14.16, 10.25 Hz, 1 H), 3.03 (d, J=11.23 Hz, 1 H), 3.13 - 3.19 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.28 - 3.37 (m, 1 H), 3.59 (td, J=12.08, 2.68 Hz, 2 H), 3.94 (d, J=10.74 Hz, 1 H), 4.11 (dd, J=11.72, 3.42 Hz, 1 H), 4.18 - 4.29 (m, 2 H), 4.77 (d, J=12.20 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J=8.05, 7.08 Hz, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 1 H), 7.59 (br s, 1 H), 7.67 - 7.84 (m, 4 H), 7.96 - 8.02 (m, 2 H), 11.56 (br s, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H27N5O3S, 490.18; found 490.6.
【０５２４】
実施例27: 5-(シクロプロピルメチル)-2-(1H-インドール-4-イル)-4-メチル-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０５２５】
【化１２２】
0005931933.tif 000123
【０５２６】
10 mLバイアルに、2-クロロ-5-(シクロプロピルメチル)-4-メチル-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x22, 56 mg, 0.190 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(61.2 mg, 0.380 mmol)およびPdCl2(dppf)-DCM (7.76 mg, 9.50 μmol)（ジオキサン (3.0 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.60 mL)中）を加えた。反応混合物をマイクロ波中、100℃で1 時間加熱した。混合物を続いて濾過し、濾液を、20-45% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いて分取HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物のTFA塩を黄色固体 (30 mg, 42%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.17 - 0.23 (m, 1 H), 0.31 (dt, J=9.28, 4.64 Hz, 1 H), 0.47 - 0.60 (m, 2 H), 1.06 - 1.13 (m, 1 H), 2.69 - 2.75 (m, 2 H), 2.79 - 2.85 (m, 1 H), 3.20 (t, J=10.98 Hz, 1 H), 3.51 (br s, 3 H), 3.58 (td, J=11.96, 2.93 Hz, 3 H), 3.85 (br s, 1 H), 4.03 (dd, J=11.23, 3.42 Hz, 1 H), 4.09 (dd, J=11.47, 3.66 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=12.69 Hz, 1 H), 6.99 (br s, 1 H), 7.30 (t, J=7.81 Hz, 1 H), 7.58 (br s, 1 H), 7.71 (br s, 2 H), 11.55 (br s, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C22H25N5O, 376.21; found 376.6.
【０５２７】
実施例28: (S)-2-(1H-インドール-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０５２８】
【化１２３】
0005931933.tif 000124
【０５２９】
2 mL マイクロ波バイアルに、(S)-2-クロロ-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (90 mg, 0.228 mmol)、インドール-4-ボロン酸(36.7 mg, 0.228 mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II) (9.38 mg, 0.011 mmol)を加えた。バイアルを排気し、窒素を充填し、密封した。ジオキサン (1.6 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)を加え、混合物をマイクロ波中、120℃で45 分加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、DMF (2 mL)を加え、混合物をシリンジフィルターに通すことにより固体を除去した。粗生成物を、20-40% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いて分取HPLCにより精製した。集めた画分を凍結乾燥して標題化合物のTFA塩を黄色粉末 (31 mg, 24% 収率)として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.19 - 3.25 (m, 3H), 3.53-3.62 (m, 4H), 4.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.04 - 4.15 (m, 1H), 4.12 (dd, J=11.6, 3.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.80 (m, 3H), 7.04 (br s, 1H), 7.26 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.56 (t, J=2.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.73 (m, 4H), 7.94 (d, J=8.6 Hz, 2H), 11.52 (br s, 1H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H25N5O3S, 476.17; found 476.4.
【０５３０】
実施例29: (R)-2-(1H-インドール-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０５３１】
【化１２４】
0005931933.tif 000125
【０５３２】
2 mL マイクロ波バイアルに、(R)-2-クロロ-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x3, 110 mg, 0.279 mmol)、インドール-4-ボロン酸(44.8 mg, 0.279 mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II) (11.46 mg, 0.014 mmol)を加えた。バイアルを排気し、窒素を充填し、密封した。ジオキサン(1.6 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)を加え、反応混合物をマイクロ波中、120℃で45 分加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、DMF (2 mL)を加え、混合物をシリンジフィルターに通すことにより固体を除去した。粗生成物を、20-40% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いて分取HPLCにより精製した。集めた画分を凍結乾燥して標題化合物のTFA塩を黄色固体 (28 mg, 21%)として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 3.25 - 3.40 (m, 3H), 3.53-3.64 (m, 3H), 4.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.12 (dd, J=11.4, 3.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.79 (m, 2H), 7.04 (br s, 1H), 7.26 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.56 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 3H), 7.95 (s, 2H), 11.53 (br s, 1H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H25N5O3S, 476.17; found 476.4.
【０５３３】
実施例30: (R)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０５３４】
【化１２５】
0005931933.tif 000126
【０５３５】
2 mL マイクロ波バイアルに、(R)-2-クロロ-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x3, 100 mg, 0.253 mmol)、1-アセチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イルボロン酸(67.2 mg, 0.329 mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II) (10.42 mg, 0.013 mmol)を加えた。バイアルを排気し、窒素を充填し、密封した。ジオキサン(1.6 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)を加え、反応混合物をマイクロ波中、120℃で45 分加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、DMF (2 mL)を加え、混合物をシリンジフィルターに通すことにより固体を除去した。粗生成物を、20-40% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いて溶出する分取HPLCにより精製した。集めた画分を凍結乾燥して標題化合物のTFA塩 (15 mg, 10%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.21 (s, 3H), 4.10 (dd, J=11.4, 3.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.63 - 4.81 (m, 2H), 7.58 - 7.72 (m, 4H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.33 (t, J=2.8 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.06 - 9.14 (m, 1H), 12.93 (br s, 1H).
【０５３６】
実施例31: (R)-5-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-2-(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０５３７】
【化１２６】
0005931933.tif 000127
【０５３８】
(R)-2-クロロ-5-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x19, 165 mg, 0.490 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(158 mg, 0.980 mmol)およびPdCl2(dppf) (17.92 mg, 0.024 mmol)をジオキサン (3 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.6 mL)に懸濁し、次いで100℃まで加熱し、終夜攪拌した。反応混合物を続いて酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 10mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物を、CH3CN (15-40%)/H2O (0.035% TFAで溶出するLC/MSにより精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物のTFA塩を黄色固体 (136 mg, 66%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (t, J=7.58 Hz, 3 H), 2.86 (q, J=7.58 Hz, 2 H), 3.31 (m, 3 H), 3.59 (td, J=12.25, 3.03 Hz, 2 H), 3.90 - 4.16 (m, 3 H), 4.80 (d, J=16.93 Hz, 2 H), 5.07 (d, J=16.93 Hz, 1 H), 7.01 (br s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 7.66 (t, J=6.82 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 11.50 - 11.62 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C22H23N7O2S, 418.19; found 418.3.
【０５３９】
以下の実施例32〜45の化合物は、スキームGに示すように、(i) アルキル化について調製x5に記載の手順、および(ii) Suzukiカップリングについて調製x9に記載の手順に従って、調製した。
【０５４０】
【化１２７】
0005931933.tif 000128
【０５４１】
反応条件: (i) 出発物質 (a) (75 mg, 0.331 mmol)（DMSO (2 mL)中）、R-X (0.364 mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド (38.2 mg, 0.397 mmol)、室温で〜18 h; (ii) (b) (1 当量)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,32-ジオキサボロラン-2イル)-1H-インドール (2 当量)およびPdCl2(dppf) (0.05 当量)（ジオキサンおよび水性飽和NaHCO3の5:1混合物(0.042 Mのb)中、100℃で18 時間。標題化合物をTFA塩として単離した。
【０５４２】
実施例32: 2-(1H-インドール-4-イル)-5-(2-フェノキシエチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０５４３】
【化１２８】
0005931933.tif 000129
【０５４４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 - 3.39 (m, 4 H), 3.54 - 3.65 (m, 2 H), 3.67 - 3.78 (m, 1 H), 3.80 - 3.93 (m, 2 H), 3.97 - 4.16 (m, 2 H), 4.20 - 4.34 (m, 2 H), 4.64 - 4.75 (m, 1 H), 6.90 - 6.99 (m, 3 H), 7.00 - 7.05 (m, 1 H), 7.23 - 7.34 (m, 3 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 7.61 - 7.69 (m, 2 H), 7.73 - 7.79 (m, 1 H), 11.40 - 11.53 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C25H25N5O2, 428.20; found 428.5.
【０５４５】
実施例33: 2-(1H-インドール-4-イル)-5-((5-(チオフェン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０５４６】
【化１２９】
0005931933.tif 000130
【０５４７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 - 3.33 (m, 2 H), 3.54 - 3.65 (m, 2 H), 3.87 - 4.15 (m, 4 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 4.84 - 4.94 (m, 1 H), 5.10 - 5.19 (m, 1 H), 7.01 - 7.10 (m, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 2 H), 7.51 - 7.58 (m, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 1 H), 7.67 - 7.75 (m, 1 H), 7.80 - 7.84 (m, 1 H), 7.85 - 7.89 (m, 1 H), 7.94 - 7.99 (m, 1 H), 11.42 - 11.54 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H21N7O2S, 472.15; found 472.4.
【０５４８】
実施例34: 3-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(フラン-2-イルメチル)プロパンアミド
【０５４９】
【化１３０】
0005931933.tif 000131
【０５５０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.99 - 3.11 (m, 1 H), 3.17 - 3.25 (m, 2 H), 3.33 - 3.40 (m, 3 H), 3.50 - 3.70 (m, 3 H), 3.72 - 3.85 (m, 1 H), 3.92 - 4.02 (m, 1 H), 4.04 - 4.14 (m, 1 H), 4.22 - 4.31 (m, 2 H), 4.60 - 4.74 (m, 1 H), 6.16 - 6.26 (m, 1 H), 6.28 - 6.39 (m, 1 H), 6.93 - 7.12 (m, 1 H), 7.18 - 7.35 (m, 1 H), 7.46 - 7.77 (m, 4 H), 8.41 - 8.57 (m, 1 H), 11.39 - 11.59 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H26N6O3, 459.21; found 459.5.
【０５５１】
実施例35: 5-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-2-(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０５５２】
【化１３１】
0005931933.tif 000132
【０５５３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 - 1.34 (m, 3 H), 2.80 - 2.92 (m, 2 H), 3.18 - 3.28 (m, 3 H), 3.51 - 3.66 (m, 2 H), 3.85 - 4.14 (m, 3 H), 4.64 - 4.84 (m, 2 H), 5.00 - 5.11 (m, 1 H), 6.98 - 7.11 (m, 1 H), 7.20 - 7.32 (m, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 1 H), 7.59 - 7.76 (m, 1 H), 7.76 - 7.84 (m, 2 H), 11.41 - 11.56 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C22H23N7O2, 418.19; found 418.5.
【０５５４】
実施例36: 5-((1-シクロプロピル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル)-2-(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０５５５】
【化１３２】
0005931933.tif 000133
【０５５６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 - 1.36 (m, 4 H), 3.31 - 3.37 (m, 2 H), 3.49 - 3.67 (m, 3 H), 3.81 - 3.90 (m, 1 H), 3.90 - 4.04 (m, 2 H), 4.05 - 4.16 (m, 1 H), 4.67 - 4.79 (m, 1 H), 4.92 - 5.13 (m, 2 H), 6.93 - 7.14 (m, 1 H), 7.17 - 7.34 (m, 1 H), 7.43 - 7.91 (m, 4 H), 11.33 - 11.65 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C22H23N9O, 430.20; found 430.4.
【０５５７】
実施例37: 2-(1H-インドール-4-イル)-5-((2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０５５８】
【化１３３】
0005931933.tif 000134
【０５５９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.35 - 3.45 (m, 4 H), 3.50 - 3.67 (m, 2 H), 3.96 - 4.16 (m, 2 H), 4.42 - 4.58 (m, 1 H), 4.60 - 4.78 (m, 2 H), 6.42 - 6.60 (m, 1 H), 6.94 - 7.14 (m, 1 H), 7.17 - 7.33 (m, 1 H), 7.47 - 7.59 (m, 5 H), 7.81 - 7.89 (m, 1 H), 7.93 - 8.02 (m, 2 H), 8.25 - 8.30 (m, 1 H), 11.33 - 11.65 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C27H24N6O, 465.20; found 465.4.
【０５６０】
実施例38: 2-(1H-インドール-4-イル)-5-((5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０５６１】
【化１３４】
0005931933.tif 000135
【０５６２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.30 - 3.40 (m, 3 H), 3.54 - 3.69 (m, 2 H), 3.87 - 4.17 (m, 3 H), 4.62 - 4.81 (m, 1 H), 4.83 - 5.23 (m, 2 H), 6.98 - 7.13 (m, 1 H), 7.16 - 7.32 (m, 1 H), 7.44 - 7.77 (m, 6 H), 7.81 - 7.92 (m, 1 H), 7.96 - 8.06 (m, 2 H), 11.33 - 11.65 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H23N7O2, 466.19; found 466.4.
【０５６３】
実施例39: 2-(1H-インドール-4-イル)-5-(オキサゾール-2-イルメチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０５６４】
【化１３５】
0005931933.tif 000136
【０５６５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.11 - 3.24 (m, 3 H), 3.45 - 3.60 (m, 2 H), 3.77 - 4.06 (m, 3 H), 4.55 - 4.96 (m, 3 H), 6.91 - 7.03 (m, 1 H), 7.12 - 7.26 (m, 2 H), 7.43 - 7.52 (m, 1 H), 7.53 - 7.64 (m, 2 H), 7.65 - 7.73 (m, 1 H), 8.03 - 8.15 (m, 1 H), 11.33 - 11.56 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C21H20N6O2, 389.16; found 389.3.
【０５６６】
実施例40: 2-(1H-インドール-4-イル)-5-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０５６７】
【化１３６】
0005931933.tif 000137
【０５６８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 - 2.41 (m, 3 H), 2.65 - 2.76 (m, 2 H), 3.04 - 3.28 (m, 3 H), 3.74 - 4.06 (m, 3 H), 6.05 - 6.22 (m, 1 H), 6.32 - 6.46 (m, 1 H), 6.56 - 6.87 (m, 6 H), 6.89 - 7.10 (m, 3 H), 7.94 - 8.05 (m, 1 H), 10.55 - 10.76 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C26H24N8O, 465.21; found 465.4.
【０５６９】
実施例41: 2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(2-メチルベンジル)アセトアミド
【０５７０】
【化１３７】
0005931933.tif 000138
【０５７１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.26 - 2.29 (m, 3 H), 3.30 - 3.40 (m, 4 H), 3.43 - 3.54 (m, 1 H), 3.54 - 3.68 (m, 3 H), 3.87 - 4.15 (m, 1 H), 4.18 - 4.36 (m, 3 H), 4.63 - 4.79 (m, 1 H), 6.90 - 7.36 (m, 3 H), 7.40 - 7.81 (m, 6 H), 8.46 - 8.57 (m, 1 H), 11.39 - 11.66 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C27H28N6O2, 469.23; found 469.4.
【０５７２】
実施例42: 2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-イソプロピルアセトアミド
【０５７３】
【化１３８】
0005931933.tif 000139
【０５７４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (d, J=6.57 Hz, 6 H), 3.24 - 3.34 (m, 4 H), 3.56 - 3.68 (m, 1 H), 3.83 - 4.05 (m, 4 H), 4.06 - 4.21 (m, 2 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 6.94 - 7.08 (m, 1 H), 7.22 - 7.34 (m, 1 H), 7.36 - 7.49 (m, 1 H), 7.52 - 7.75 (m, 3 H), 7.97 - 8.13 (m, 1 H), 11.44 - 11.65 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C22H26N6O2, 407.21; found 407.3.
【０５７５】
実施例43: 2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
【０５７６】
【化１３９】
0005931933.tif 000140
【０５７７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.86 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 3.22 - 3.32 (m, 2 H), 3.57 - 3.69 (m, 1 H), 3.86 - 4.04 (m, 2 H), 4.06 - 4.15 (m, 1 H), 4.16 - 4.27 (m, 1 H), 4.53 - 4.63 (m, 1 H), 4.66 - 4.81 (m, 1 H), 6.90 - 7.08 (m, 1 H), 7.24 - 7.35 (m, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 7.55 - 7.74 (m, 3 H), 11.47 - 11.64 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C21H24N6O2, 393.20; found 393.3
【０５７８】
実施例44: 2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-イソプロピル-N-メチルアセトアミド
【０５７９】
【化１４０】
0005931933.tif 000141
【０５８０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 - 1.12 (m, 6 H), 1.14 - 1.29 (m, 3 H), 2.68 - 2.73 (m, 1 H), 2.80 - 2.88 (m, 2 H), 3.56 - 3.68 (m, 1 H), 3.84 - 4.29 (m, 5 H), 4.46 - 4.57 (m, 1 H), 4.58 - 4.79 (m, 2 H), 6.92 - 7.09 (m, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 1 H), 7.37 - 7.49 (m, 1 H), 7.52 - 7.77 (m, 3 H), 11.40 - 11.66 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C23H28N6O2, 421.23; found 421.3.
【０５８１】
実施例45: 2-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)ベンゾニトリル
【０５８２】
【化１４１】
0005931933.tif 000142
【０５８３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.14 - 3.44 (m, 4 H), 3.55 - 3.67 (m, 1 H), 3.92 - 4.05 (m, 2 H), 4.07 - 4.16 (m, 1 H), 4.65 - 4.89 (m, 3 H), 6.97 - 7.08 (m, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 1 H), 7.58 (s, 7 H), 7.88 - 7.99 (m, 1 H), 11.46 - 11.62 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H22N6O, 423.19; found 423.3.
【０５８４】
実施例46: 2-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル
【０５８５】
【化１４２】
0005931933.tif 000143
【０５８６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.18 - 3.27 (m, 2 H), 3.44 - 3.51 (m, 2 H), 3.55 - 3.66 (m, 1 H), 3.93 - 4.07 (m, 2 H), 4.07 - 4.17 (m, 1 H), 4.65 - 4.79 (m, 2 H), 4.79 - 4.89 (m, 1 H), 6.97 - 7.13 (m, 1 H), 7.18 - 7.32 (m, 1 H), 7.34 - 7.60 (m, 4 H), 7.60 - 7.77 (m, 2 H), 7.99 - 8.10 (m, 1 H), 11.41 - 11.61 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H21FN6O, 440.18; found 440.3.
【０５８７】
実施例47: 4-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-3-メトキシベンゾニトリル
【０５８８】
【化１４３】
0005931933.tif 000144
【０５８９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.18 - 3.27 (m, 2 H), 3.44 - 3.54 (m, 2 H), 3.55 - 3.66 (m, 1 H), 3.87 - 3.96 (m, 4 H), 3.96 - 4.04 (m, 1 H), 4.07 - 4.16 (m, 1 H), 4.48 - 4.63 (m, 2 H), 4.64 - 4.76 (m, 1 H), 6.95 - 7.08 (m, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 1 H), 7.34 - 7.76 (m, 7 H), 11.40 - 11.60 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H24N6O2, 452.20; found 452.3.
【０５９０】
以下の実施例48〜54の化合物は、スキームHに示すように、(i) アシル化について調製x13に記載の手順、および(ii) Suzukiカップリングについて調製x9の手順に従って調製した。
【０５９１】
【化１４４】
0005931933.tif 000145
【０５９２】
反応条件: (i) 出発物質 (a) (75 mg, 0.331 mmol)、トリエチルアミン (0.092 mL, 0.662 mmol)およびRC(O)Cl (0.397 mmol)、CH2Cl2 (2 mL)中、室温で18 時間; (ii) (c) (1 当量)、1H-インドール-4-イルボロン酸(2 当量)およびPdCl2(dppf) (0.05 当量)、ジオキサンおよび水性飽和NaHCO3の5:1混合物(0.13 Mのc)中、100℃で18時間。標題化合物をTFA塩として単離した。
【０５９３】
実施例48: 1-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-フェニルエタノン
【０５９４】
【化１４５】
0005931933.tif 000146
【０５９５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 3.17 - 3.29 (m, 3 H), 3.60 - 3.74 (m, 2 H), 4.03 (m, 4 H), 4.38 - 4.51 (m, 1 H), 4.71 - 4.81 (m, 1 H), 7.04 - 7.18 (m, 1 H), 7.18 - 7.45 (m, 6 H), 7.51 - 7.59 (m, 1 H), 7.62 - 7.73 (m, 1 H), 7.78 - 7.93 (m, 1 H), 8.58 - 9.02 (m, 1 H), 11.41 - 11.60 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H23N5O2, 426.19; found 426.4.
【０５９６】
実施例49: 1-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-(チオフェン-2-イル)エタノン
【０５９７】
【化１４６】
0005931933.tif 000147
【０５９８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.16 - 3.28 (m, 3 H), 3.67 - 3.83 (m, 2 H), 3.96 - 4.12 (m, 2 H), 4.21 - 4.34 (m, 2 H), 4.38 - 4.54 (m, 1 H), 4.70 - 4.82 (m, 1 H), 6.78 - 7.09 (m, 3 H), 7.12 - 7.32 (m, 2 H), 7.35 - 7.49 (m, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 1 H), 7.57 - 7.70 (m, 1 H), 7.81 - 8.05 (m, 1 H), 11.32 - 11.59 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C23H21N5O2S, 432.14; found 432.3.
【０５９９】
実施例50: 1-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-(3-メトキシフェニル)エタノン
【０６００】
【化１４７】
0005931933.tif 000148
【０６０１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 - 3.28 (m, 2 H), 3.30 - 3.45 (m, 4 H), 3.64 - 3.85 (m, 2 H), 3.95 - 4.11 (m, 4 H), 4.36 - 4.52 (m, 1 H), 4.70 - 4.81 (m, 1 H), 6.60 - 7.00 (m, 3 H), 7.06 - 7.36 (m, 3 H), 7.48 - 7.73 (m, 2 H), 7.78 - 7.98 (m, 1 H), 8.54 - 8.93 (m, 1 H), 11.39 - 11.60 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H25N5O3, 456.20; found 456.4.
【０６０２】
実施例51: 1-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-(チオフェン-3-イル)エタノン
【０６０３】
【化１４８】
0005931933.tif 000149
【０６０４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.14 - 3.31 (m, 2 H), 3.69 - 3.80 (m, 3 H), 4.03 (m, 4 H), 4.33 - 4.55 (m, 1 H), 4.70 - 4.82 (m, 1 H), 6.88 - 7.09 (m, 1 H), 7.09 - 7.21 (m, 1 H), 7.21 - 7.40 (m, 2 H), 7.42 - 7.61 (m, 2 H), 7.61 - 7.72 (m, 1 H), 7.78 - 8.00 (m, 1 H), 8.58 - 8.96 (m, 1 H), 11.34 - 11.65 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C23H21N5O2S, 432.14; found 432.3.
【０６０５】
実施例52: 1-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-ベンゾフラン-3-イル)エタノン
【０６０６】
【化１４９】
0005931933.tif 000150
【０６０７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.31 - 3.38 (m, 3 H), 3.47 - 3.65 (m, 1 H), 3.78 - 3.95 (m, 1 H), 3.99 - 4.26 (m, 4 H), 4.43 - 4.60 (m, 1 H), 4.70 - 4.84 (m, 1 H), 7.05 - 7.39 (m, 4 H), 7.43 - 7.72 (m, 4 H), 7.75 - 8.07 (m, 2 H), 8.52 - 8.91 (m, 1 H), 11.31 - 11.59 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C27H23N5O3, 466.18; found 466.3.
【０６０８】
実施例53: ベンジル 2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-カルボキシレート
【０６０９】
【化１５０】
0005931933.tif 000151
【０６１０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.08 - 3.27 (m, 3 H), 3.47 - 3.59 (m, 1 H), 3.60 - 3.69 (m, 1 H), 3.98 - 4.08 (m, 2 H), 4.30 - 4.37 (m, 1 H), 4.64 - 4.74 (m, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 7.09 - 7.21 (m, 1 H), 7.41 (m, 8 H), 7.95 - 8.07 (m, 1 H), 8.58 - 8.79 (m, 1 H), 11.19 - 11.27 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H23N5O3, 442.18; found 442.3.
【０６１１】
実施例54: 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-(2-(インドリン-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)エタノン
【０６１２】
【化１５１】
0005931933.tif 000152
【０６１３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.30 - 3.52 (m, 5 H), 3.99 - 4.16 (m, 3 H), 4.16 - 4.28 (m, 1 H), 4.43 - 4.60 (m, 1 H), 4.72 - 4.86 (m, 1 H), 6.91 - 7.32 (m, 4 H), 7.32 - 7.49 (m, 1 H), 7.49 - 7.73 (m, 2 H), 7.77 - 8.06 (m, 1 H), 8.55 - 8.90 (m, 1 H), 11.29 - 11.58 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H21F2N5O2, 462.17; found 462.3.
【０６１４】
実施例55: 1-(2-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)エタノン
【０６１５】
【化１５２】
0005931933.tif 000153
【０６１６】
磁気攪拌棒を備えた5 mL マイクロ波バイアルに、1-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)エタノン(300 mg, 1.116 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(179 mg, 1.063 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (38.9 mg, 0.043 mmol)および炭酸セシウム (520 mg, 1.595 mmol)を加えた。バイアルを排気し、窒素を４回充填し、次いで密封した。DMF (2.1 mL)を加え、橙色懸濁液を得、これを140℃で45 分加熱した。反応混合物をさらに30 分加熱し、続いてACN (3 mL)で希釈し、シリンジフィルターに通した。濾液を、40-60% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いて分取HPLCにより直接精製した。集めた画分を凍結乾燥して標題化合物のTFA塩 (135 mg, 31.7%)を得た。ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C19H18F2N6O2, 401.15; found 401.3.
【０６１７】
実施例56: 1-(2-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)エタノン
【０６１８】
【化１５３】
0005931933.tif 000154
【０６１９】
5 mL マイクロ波バイアルに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (38.9 mg, 0.043 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル (40.6 mg, 0.085 mmol)、1-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)エタノン (300 mg, 1.116 mmol)、2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (141 mg, 1.063 mmol)および炭酸セシウム (520 mg, 1.595 mmol)を加えた。バイアルを排気し、窒素を充填し、密封した。DMF (2.1 mL)を加えて暗茶色懸濁液を得、これをマイクロ波中、130℃で45 分加熱した。冷却後、混合物にDMF (2 mL)およびACN (4 mL)を加え、これを続いてシリンジフィルターに通した。粗生成物を、15-40% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いて分取HPLCにより精製した。集めた画分を凍結乾燥して標題化合物のTFA塩 (241 mg, 47.4%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.22 (s, 3H), 2.80 - 2.89 (m, 3H), 3.07 - 3.21 (m, 2H), 3.39 - 3.51 (m, 1H), 3.66 (br s, 1H), 3.96 (ddd, J=19.8, 11.4, 3.2 Hz, 2H), 4.09 - 4.56 (m, 2H), 7.26 - 7.39 (m, 2H), 7.62 - 7.69 (m, 1H), 8.06 - 8.14 (m, 1H), 8.26 - 8.92 (m, 1H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C19H20N6O2, 365.16; found 365.3.
【０６２０】
実施例57: tert-ブチル((1r,4r)-4-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート
【０６２１】
【化１５４】
0005931933.tif 000155
【０６２２】
マイクロ波バイアルに、tert-ブチル (1r,4r)-4-((2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)シクロヘキシルカルバメート (調製x23, 31 mg, 0.071 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(22.79 mg, 0.142 mmol)およびPdCl2(dppf)-DCM (2.89 mg, 3.54 μmol)（ジオキサン (1.1 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.223 mL)中）を加えた。反応混合物をマイクロ波中、100℃で1 時間加熱した。混合物を続いて濾過し、濾液を、65-90% CAN（10 mmol NH4HCO3含有H2O中）勾配を用いて分取HPLCにより精製した。純粋な画分を集め、凍結乾燥して標題化合物を黄色固体 (2 mg, 5.4%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 - 1.18 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.66 (d, J=10.25 Hz, 1 H), 1.76 (d, J=6.83 Hz, 5 H), 2.98 - 3.08 (m, 2 H), 3.09 - 3.14 (m, 2 H), 3.16 - 3.21 (m, 2 H), 3.49 - 3.60 (m, 2 H), 3.93 (dd, J=10.98, 3.17 Hz, 1 H), 4.05 (dd, J=11.23, 3.42 Hz, 1 H), 4.47 - 4.52 (m, 1 H), 6.70 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=7.81 Hz, 1 H), 7.32 - 7.34 (m, 1 H), 7.35 - 7.36 (m, 1 H), 7.37 - 7.40 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.92 (dd, J=7.32, 0.98 Hz, 1 H), 11.08 (s, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C29H38N6O3, 519.3; found 519.5.
【０６２３】
実施例58: (1r,4r)-4-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)シクロヘキサンアミン
【０６２４】
【化１５５】
0005931933.tif 000156
【０６２５】
tert-ブチル (1r,4r)-4-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)シクロヘキシルカルバメート (実施例57, 10 mg, 0.019 mmol)のDCM (1 mL)溶液に、TFA (1 mL, 12.98 mmol)を室温、窒素下で加えた。反応混合物を1 時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。粗物質を、15-40% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いて分取HPLCにより精製した。画分を集め、減圧濃縮して標題化合物のTFA塩を黄色固体 (6 mg, 74%)として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.20 - 1.30 (m, 2 H), 1.33 (t, J=7.32 Hz, 1 H), 1.37 - 1.40 (m, 1 H), 1.41 - 1.50 (m, 2 H), 1.87 (ddd, J=11.23, 7.81, 3.91 Hz, 1 H), 1.99 (d, J=11.23 Hz, 2 H), 2.09 - 2.15 (m, 2 H), 3.08 - 3.16 (m, 2 H), 3.18 - 3.28 (m, 3 H), 3.37 - 3.44 (m, 2 H), 3.53 (dd, J=12.20, 4.39 Hz, 1 H), 3.72 (td, J=11.96, 2.93 Hz, 1 H), 3.97 - 4.03 (m, 1 H), 4.09 (dd, J=11.23, 3.42 Hz, 1 H), 4.16 (dd, J=11.72, 3.91 Hz, 1 H), 4.94 - 4.99 (m, 1 H), 7.04 (dd, J=2.93, 0.98 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=7.81 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.50 (d, J=3.42 Hz, 1 H), 7.59 - 7.62 (m, 1 H), 7.70 (d, J=7.81 Hz, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H30N6O, 419.25; found 419.6.
【０６２６】
実施例59: 3-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)ベンゾニトリル
【０６２７】
【化１５６】
0005931933.tif 000157
【０６２８】
標題化合物を、3-((2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)ベンゾニトリル (調製x14, 59 mg, 0.173 mmol)、PdCl2(dppf) (6.32 mg, 8.63 μmol)および1H-インドール-4-イルボロン酸(55.6 mg, 0.345 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて実施例3と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.16 - 3.32 (m, 3 H), 3.55 - 3.66 (m, 2 H), 3.92 - 4.06 (m, 2 H), 4.07 - 4.16 (m, 1 H), 4.57 - 4.78 (m, 3 H), 6.96 - 7.07 (m, 1 H), 7.20 - 7.32 (m, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 1 H), 7.52 - 7.69 (m, 4 H), 7.71 - 7.84 (m, 2 H), 7.85 - 7.93 (m, 1 H), 11.45 - 11.59 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H22N6O, 423.19; found 423.3.
【０６２９】
実施例60: 3-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル
【０６３０】
【化１５７】
0005931933.tif 000158
【０６３１】
標題化合物を、3-((2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル (調製x15,73 mg, 0.203 mmol)、PdCl2(dppf) (7.42 mg,10.14 μmol)および1H-インドール-4-イルボロン酸(65.3 mg, 0.406 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて実施例3と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.18 - 3.30 (m, 3 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.56 - 3.67 (m, 1 H), 3.92 - 4.05 (m, 2 H), 4.07 - 4.17 (m, 1 H), 4.58 - 4.78 (m, 3 H), 6.98 - 7.08 (m, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 1 H), 7.48 - 7.60 (m, 3 H), 7.60 - 7.70 (m, 2 H), 7.89 - 8.03 (m, 2 H), 11.47 - 11.58 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H21FN6O, 441.18; found 441.3.
【０６３２】
実施例61: 1-(4-(5-ベンジル-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素
【０６３３】
【化１５８】
0005931933.tif 000159
【０６３４】
5-ベンジル-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x16, 55 mg, 0.174 mmol)、1-メチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)尿素 (96 mg, 0.347 mmol)およびPdCl2(dppf) (6.35 mg, 8.68 μmol)を、ジオキサン (1.5 mL)および水性飽和NaHCO3(0.3 mL)に部分的に溶解した。得られた茶色懸濁液を100℃まで加熱し、終夜攪拌した。反応混合物を続いて酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 15 mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物を、25-50% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いてLC/MSにより精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物のTFA塩をオフホワイト色固体 (4mg, 5%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 - 2.73 (m, 3 H), 3.04 - 3.21 (m, 3 H), 3.48 - 3.66 (m, 2 H), 3.78 - 4.14 (m, 3 H), 4.41 - 4.62 (m, 2 H), 4.69 - 4.87 (m, 1 H), 6.06 - 6.27 (m, 1 H), 7.37 (m, 6 H), 7.49 - 7.64 (m, 2 H), 7.91 - 8.13 (m, 2 H), 8.80 - 9.02 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H26N6O2, 431.21; found 431.5.
【０６３５】
以下の実施例62〜64の化合物は、スキームIに示すように、(i) アルキル化について調製x16に記載の手順、および(ii) Suzukiカップリングについて実施例61に記載の手順に従って調製した。
【０６３６】
【化１５９】
0005931933.tif 000160
【０６３７】
反応条件: (i) 出発物質 (a) (82 mg, 0.36 mmol)、R-Br (0.39 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.08 mL, 0.43 mmol)、DMF (2 mL)中、室温で48 時間; (ii) (b) (1.0 当量)、1-メチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)尿素 (2.0 当量)およびPdCl2(dppf) (0.051 当量)、ジオキサンおよび水性飽和NaHCO3の5:1 混合物(0.094 Mのb)中、100℃で18 時間。標題化合物をTFA塩として単離した。
【０６３８】
実施例62: 1-メチル-3-(4-(5-(4-メチルベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)尿素
【０６３９】
【化１６０】
0005931933.tif 000161
【０６４０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (s, 3 H), 2.62 - 2.69 (d, 3 H), 3.04 - 3.15 (m, 1 H), 3.31 - 3.45 (m, 3 H), 3.51 - 3.63 (m, 1 H), 3.92 - 4.11 (m, 3 H), 4.40 - 4.58 (m, 2 H), 4.77 - 4.89 (m, 1 H), 6.16 - 6.29 (m, 1 H), 7.13 - 7.31 (m, 4 H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H), 7.54 - 7.63 (m, 2 H), 7.97 - 8.08 (m, 2 H), 8.93 - 9.04 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C25H28N6O2, 445.23; found 445.5.
【０６４１】
実施例63: 1-(4-(5-(4-クロロベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素
【０６４２】
【化１６１】
0005931933.tif 000162
【０６４３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 - 2.69 (m, 3 H), 3.05 - 3.16 (m, 1 H), 3.31 - 3.45 (m, 3 H), 3.50 - 3.62 (m, 1 H), 3.83 - 4.11 (m, 3 H), 4.45 - 4.60 (m, 2 H), 4.75 - 4.86 (m, 1 H), 6.11 - 6.23 (m, 1 H), 7.33 - 7.50 (m, 5 H), 7.50 - 7.62 (m, 2 H), 7.97 - 8.09 (m, 2 H), 8.84 - 9.01 (br s, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H25ClN6O2, 465.17; found 465.4.
【０６４４】
実施例64: 1-(4-(5-(シクロプロピルメチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素
【０６４５】
【化１６２】
0005931933.tif 000163
【０６４６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.23 - 0.35 (m, 2 H), 0.51 - 0.60 (m, 2 H), 0.98 - 1.10 (m, 1 H), 2.66 (d, J=4.55 Hz, 3 H), 2.97 - 3.14 (m, 2 H), 3.16 - 3.35 (m, 3 H), 3.49 - 3.61 (m, 3 H), 3.82 - 3.92 (m, 2 H), 3.97 - 4.10 (m, 2 H), 4.77 - 4.87 (m, 1 H), 6.18 - 6.27 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.58 (d, J=9.09 Hz, 2 H), 8.05 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 8.94 - 9.04 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C21H26N6O2, 395.21; found 395.4.
【０６４７】
実施例65: 2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０６４８】
【化１６３】
0005931933.tif 000164
【０６４９】
2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 50 mg, 0.221 mmol)、tert-ブチル3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート (114 mg, 0.331 mmol)およびPdCl2(dppf) (8.07 mg, 0.011 mmol)の混合物をジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)に部分的に溶解した。得られた茶色懸濁液を終夜100℃で攪拌した。次の日までに、カップリング反応は完了し、BOC基もまた除去された。反応混合物を続いて酢酸エチルで希釈し、食塩水 (3x 10 mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物を、0-30% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いてLC/MSにより精製した。生成物および出発物質が一緒に溶出し、純粋な画分は生じなかった。生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して黄色固体を得、これを、15-40% CH3CN（10 mmol NH4HCO3含有H2O中）勾配を用いてLC/MSにより再精製した。純粋な画分を集め、凍結乾燥して標題化合物を白色固体 (10 mg, 15%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.89 - 3.08 (m, 2 H), 3.12 - 3.26 (m, 1 H), 3.39 - 3.52 (m, 2 H), 3.52 - 3.67 (m, 1 H), 3.83 - 4.14 (m, 2 H), 4.45 - 4.63 (m, 1 H), 5.60 - 5.80 (m, 1 H), 7.04 - 7.23 (m, 1 H), 7.53 - 7.68 (m, 1 H), 7.91 - 8.03 (m, 1 H), 8.13 - 8.30 (m, 1 H), 8.59 - 8.78 (m, 1 H), 11.70 - 11.88 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C16H16N6O, 309.14; found 309.3.
【０６５０】
実施例66: 2-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０６５１】
【化１６４】
0005931933.tif 000165
【０６５２】
2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x2, 50 mg, 0.221 mmol)、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルボロン酸(54.9 mg, 0.331 mmol) (54.9 mg, 0.331 mmol)およびPdCl2(dppf) (8.07 mg, 0.011 mmol)の混合物をジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3(0.4 mL)に部分的に溶解した。得られた茶色懸濁液を終夜100℃で攪拌した。反応混合物を続いて酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 5mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物を、15-45% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いてLC/MSにより精製した。生成物含有画分を貯め、濃縮し、25-55% CH3CN（H2O (10 mM (NH4)2CO3)中）勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより再精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物を白色固体 (3.4 mg, 5%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.84 - 3.02 (m, 2 H), 3.10 - 3.20 (m, 1 H), 3.37 - 3.59 (m, 5 H), 3.85 - 4.04 (m, 2 H), 4.40 - 4.53 (m, 1 H), 5.95 - 6.08 (m, 3 H), 6.78 - 6.93 (m, 2 H), 7.52 - 7.60 (m, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C16H16N4O3, 313.12; found 313.3.
【０６５３】
実施例67: (R)-2-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０６５４】
【化１６５】
0005931933.tif 000166
【０６５５】
(R)-2-クロロ-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x10 50 mg, 0.127 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(21.29 mg, 0.127 mmol)、炭酸セシウム (61.9 mg, 0.190 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (4.64 mg, 5.06 μmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル (4.83 mg, 10.13 μmol)のDMF 253 μL中混合物を、130℃でマイクロ波中、40 分加熱した。追加のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (4.64 mg, 5.06 μmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル (4.83 mg, 10.13 μmol)を加え、反応混合物を130℃でマイクロ波中、1 時間加熱した。EtOAcおよび水を加え、混合物をセライトを通して濾過し、EtOAc (2x)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2-NH2, 30-100% EtOAc/ヘキサン勾配)で精製して標題化合物を黄色固体 (14.3 mg, 21.4%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.08 (s, 3 H), 3.19 - 3.38 (m, 4 H), 3.68 (td, J=12.00, 2.78 Hz, 1 H), 3.83 - 3.92 (m, 1 H), 3.94 - 4.02 (m, 1 H), 4.11 - 4.20 (m, 1 H), 4.44 - 4.63 (m, 3 H), 7.36 - 7.75 (m, 6 H), 7.93 - 8.01 (m, 3 H), 8.17 - 8.23 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H24F2N6O3S, 527.16; found 527.3.
【０６５６】
実施例68: (R)-tert-ブチル 2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)アセテート
【０６５７】
【化１６６】
0005931933.tif 000167
【０６５８】
(R)-tert-ブチル 2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)アセテート (調製x24, 100 mg, 0.293 mmol)、インドール-4-ボロン酸(70.8 mg, 0.440 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (33.9 mg, 0.029 mmol)および炭酸ナトリウム (62.2 mg, 0.587 mmol)の1,4-ジオキサン (1 mL)および水 (0.5 mL)中混合物を、120℃で30 分、マイクロ波中で加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 20-80% EtOAc/ヘキサン勾配)で精製して標題化合物をオフホワイト色固体 (110 mg, 89%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9 H), 3.07 - 3.36 (m, 3 H), 3.42 - 3.51 (m, 1 H), 3.62 - 3.79 (m, 3 H), 3.93 (dd, J=10.86, 3.28 Hz, 1 H), 4.01 - 4.16 (m, 2 H), 4.77 (dd, J=13.39, 2.02 Hz, 1 H), 7.22 - 7.31 (m, 2 H), 7.39 - 7.46 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 8.01 (dd, J=7.45, 0.88 Hz, 1H), 8.26 (br s, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C23H27N5O3, 422.21; found 422.3.
【０６５９】
実施例69: (R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)酢酸
【０６６０】
【化１６７】
0005931933.tif 000168
【０６６１】
(R)-tert-ブチル 2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)アセテート (250 mg, 0.593 mmol)、HCl (4M 1,4-ジオキサン中) (10 mL, 40.0 mmol)および1N 塩酸(2 mL, 2 mmol)の混合物を70℃で1 時間攪拌した。混合物を続いて減圧濃縮し、標題化合物のHCl塩を茶色固体(245 mg, 103%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.17 - 3.74 (m, 5 H), 3.90 - 4.03 (m, 2 H), 4.06 - 4.17 (m, 2 H), 4.46 (d, J=18.19 Hz, 1 H), 4.73 (d, J=12.13 Hz, 1 H), 7.00 (br s, 1 H), 7.29 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.52 - 7.62 (m, 2 H), 7.69 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 11.61 (br s, 1 H), 13.14 (br s, 1 H) 14.22 (br s, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C19H19N5O3, 366.15; found 366.2.
【０６６２】
実施例70: (R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(シクロプロピルメチル)アセトアミド
【０６６３】
【化１６８】
0005931933.tif 000169
【０６６４】
(R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)酢酸, HCl (60 mg, 0.149 mmol)、シクロプロパンメチルアミン (0.019 mL, 0.224 mmol)およびEt3N (0.062 mL, 0.448 mmol)のDMF (1 mL)中混合物に、HATU (73.8 mg, 0.194 mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で1 時間攪拌し、EtOAcで希釈し、水性飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2-NH、0-10% MeOH/CHCl3勾配)で精製し、MeOH/EtOAcから再結晶して標題化合物を白色固体 (6 mg, 9.6%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.13 - 0.20 (m, 2 H), 0.37 - 0.44 (m, 2 H), 0.93 (s, 1 H), 2.93 - 3.10 (m, 3 H), 3.15 - 3.37 (m, 3 H), 3.53 - 3.69 (m, 2 H), 3.79 (d, J=17.18 Hz, 1 H), 3.91 (s, 1 H), 4.00 - 4.11 (m, 2 H), 4.55 (d, J=13.39 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.28 - 7.43 (m, 3 H), 7.58 (s, 1 H), 7.92 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 8.16 (t, J=5.81 Hz, 1 H), 11.11 (br s, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C23H26N6O2, 419.21; found 419.3.
【０６６５】
実施例71: (R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド
【０６６６】
【化１６９】
0005931933.tif 000170
【０６６７】
(R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)酢酸, HCl (60 mg, 0.149 mmol)、1-アミノ-2-メチル-プロパン-2-オール(19.96 mg, 0.224 mmol)およびEt3N (0.062 mL, 0.448 mmol)のDMF (1 mL)中混合物に、HATU (73.8 mg, 0.194 mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で1 時間攪拌し、EtOAcで希釈し、水性飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SIO2-NH、0-10% MeOH/CHCl3勾配)で精製して標題化合物をオフホワイト色固体 (23.3 mg, 35.7%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (s, 6 H), 3.07 (t, J=5.81 Hz, 3 H), 3.20 (t, J=10.86 Hz, 1 H), 3.35 (d, J=6.32 Hz, 2 H), 3.51 - 3.66 (m, 2 H), 3.83 (d, J=16.93 Hz, 1 H), 3.91 (dd, J=11.12, 3.28 Hz, 1 H), 4.03 - 4.17 (m, 2 H), 4.49 - 4.59 (m, 2 H), 7.11 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.27 - 7.43 (m, 3 H), 7.59 - 7.67 (m, 1 H), 7.87 - 7.98 (m, 2 H), 11.11 (br s, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C23H28N6O3, 437.22; found 437.4.
【０６６８】
実施例72: (R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)アセトアミド
【０６６９】
【化１７０】
0005931933.tif 000171
【０６７０】
(R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)酢酸, HCl (60 mg, 0.149 mmol)、1H-ピラゾール-3-イルメチルアミン (21.75 mg, 0.224 mmol)およびEt3N (0.062 mL, 0.448 mmol)のDMF (1 mL)中混合物に、HATU (73.8 mg, 0.194 mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で1 時間攪拌し、続いてEtOAcで希釈し、水性飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2-NH、0-10% MeOH/CHCl3勾配)で精製して標題化合物をオフホワイト色固体 (34.9 mg, 52.6 % 収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.02 (s, 1 H), 3.14 - 3.42 (m, 3 H), 3.51 - 3.72 (m, 2 H), 3.80 - 3.95 (m, 2 H), 4.02 - 4.14 (m, 2 H), 4.31 (m, J=5.05 Hz, 2 H), 4.49 - 4.59 (m, 1 H), 6.14 (br s, 1 H), 7.12 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.30 - 7.32 (m, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 2 H), 7.56 - 7.69 (m, 2 H), 7.92 (dd, J=7.45, 0.88 Hz, 1 H), 8.47 (br s, 1 H), 11.12 (br s, 1 H), 12.55 - 12.72 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C23H24N8O2, 445.20; found 445.3.
【０６７１】
実施例73: (R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
【０６７２】
【化１７１】
0005931933.tif 000172
【０６７３】
(R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)酢酸, HCl (60 mg, 0.149 mmol)、4-アミノメチルテトラヒドロピラン (25.8 mg, 0.224 mmol)およびEt3N (0.062 mL, 0.448 mmol)のDMF (1 mL)中混合物に、HATU (73.8 mg, 0.194 mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で1 時間攪拌し、EtOAcで希釈し、水性飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2-NH、0-10% MeOH/CHCl3勾配)で精製して標題化合物をオフホワイト色固体 (14.5 mg, 21%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 - 1.22 (m, 2 H), 1.50 - 1.74 (m, 3 H), 2.93 - 3.09 (m, 3 H), 3.15 - 3.37 (m, 5 H), 3.53 - 3.69 (m, 2 H), 3.76 - 3.86 (m, 3 H), 3.91 (dd, J=11.12, 3.28 Hz, 1 H), 3.99 - 4.12 (m, 2 H), 4.54 (m, J=11.37 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.30 (t, J=2.15 Hz, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.91 (dd, J=7.45, 0.88 Hz, 1 H), 8.10 (t, J=5.94 Hz, 1 H), 11.11 (br s, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H30N6O3, 463.24; found 463.4.
【０６７４】
以下の実施例74〜79の化合物は、スキームJに示すように、(i) アルキル化について調製x9に記載の手順、(ii)ニトリルからアミドへの変換について調製x18に記載の手順、および(iii) Suzukiカップリングについて実施例61に記載の手順に従って調製した。標題化合物をTFA塩として単離した。
【０６７５】
【化１７２】
0005931933.tif 000173
【０６７６】
反応条件: (i) 出発物質 (a) (100 mg, 0.441 mmol)、(d) (0.485 mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド (50.9 mg, 0.529 mmol)、DMSO (2.5 mL)中、室温で18 時間; (ii) (e) (1.0 当量)、濃H2SO4 (0.1 Mのe)中、室温で18 時間;および(iii) (f) (1.0 当量)、1H-インドール-4-イルボロン酸(2.0 当量)、PdCl2(dppf) (0.05 当量)、ジオキサンおよび水性飽和NaHCO3の5:1 混合物中(0.13 Mのf)、100℃で18 時間。
【０６７７】
実施例74: 2-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)ベンズアミド
【０６７８】
【化１７３】
0005931933.tif 000174
【０６７９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.11 - 3.20 (m, 2 H), 3.30 - 3.40 (m, 1 H),3.55 - 3.66 (m, 2 H), 3.92 - 4.04 (m, 2 H), 4.08 - 4.16 (m, 1 H), 4.50 - 4.59 (m, 1 H), 4.70 - 4.83 (m, 2 H), 6.94 - 7.08 (m, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 1 H), 7.34 - 7.51 (m, 5 H), 7.51 - 7.72 (m, 4 H), 7.83 - 7.94 (m, 1 H), 11.45 - 11.60 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H24N6O2, 440.20; found 440.3.
【０６８０】
実施例75: 2-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-4-フルオロベンズアミド
【０６８１】
【化１７４】
0005931933.tif 000175
【０６８２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.14 - 3.24 (m, 1 H), 3.30 - 3.40 (m, 3 H), 3.56 - 3.67 (m, 1 H), 3.92 - 4.18 (m, 3 H), 4.49 - 4.65 (m, 1 H), 4.67 - 4.87 (m, 2 H), 6.97 - 7.11 (m, 1 H), 7.17 - 7.31 (m, 2 H), 7.31 - 7.41 (m, 1 H), 7.41 - 7.48 (m, 1 H), 7.50 - 7.73 (m, 5 H), 7.81 - 8.00 (m, 1 H), 11.42 - 11.64 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H23FN6O2, 458.19; found 458.3.
【０６８３】
実施例76: 3-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)ベンズアミド
【０６８４】
【化１７５】
0005931933.tif 000176
【０６８５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.16 - 3.25 (m, 1 H), 3.30 - 3.40 (m, 3 H), 3.57 - 3.67 (m, 1 H), 3.91 - 4.06 (m, 2 H), 4.06 - 4.15 (m, 1 H), 4.55 - 4.69 (m, 2 H), 4.69 - 4.79 (m, 1 H), 6.99 - 7.10 (m, 1 H), 7.20 - 7.31 (m, 1 H), 7.38 - 7.71 (m, 7 H), 7.78 - 7.91 (m, 2 H), 7.96 - 8.06 (m, 1 H), 11.42 - 11.59 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H24N6O2, 440.20; found 440.3.
【０６８６】
実施例77: 3-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-4-フルオロベンズアミド
【０６８７】
【化１７６】
0005931933.tif 000177
【０６８８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.13 - 3.22 (m, 1 H), 3.28 (m, 2 H), 3.57 - 3.65 (m, 2 H), 3.88 - 4.16 (m, 3 H), 4.54 - 4.79 (m, 3 H), 7.04 (br s, 1H), 7.26 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.43 - 7.74 (m, 5 H), 7.86 - 7.99 (m, 2 H), 7.99 - 8.12 (m, 1 H), 11.45 - 11.62 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H23FN6O2, 458.19; found 458.3.
【０６８９】
実施例78: 4-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)ベンズアミド
【０６９０】
【化１７７】
0005931933.tif 000178
【０６９１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 - 3.25 (m, 1 H), 3.30 - 3.40 (m, 3 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 3.92 - 4.05 (m, 2 H), 4.07 - 4.16 (m, 1 H), 4.57 - 4.70 (m, 2 H), 4.70 - 4.78 (m, 1 H), 6.98 - 7.08 (m, 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 1 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.45 (s, 3 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 7.60 - 7.71 (m, 2 H), 7.88 (s, 2 H), 7.93 - 8.05 (m, 1 H), 11.44 - 11.61 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H24N6O2, 440.20; found 440.3.
【０６９２】
実施例79: 4-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-3-メトキシベンズアミド
【０６９３】
【化１７８】
0005931933.tif 000179
【０６９４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 - 3.30 (m, 1 H), 3.31 - 3.40 (m, 4 H), 3.55 - 3.70 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.95 - 4.06 (m, 1 H), 4.05 - 4.16 (m, 1 H), 4.43 - 4.62 (m, 2 H), 4.64 - 4.79 (m, 1 H), 6.94 - 7.09 (m, 1 H), 7.20 - 7.31 (m, 1 H), 7.32 - 7.76 (m, 8 H), 7.94 - 8.13 (m, 1 H), 11.38 - 11.63 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H26N6O3, 470.21; found 471.3.
【０６９５】
実施例80: 2-(1H-インドール-4-イル)-5-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０６９６】
【化１７９】
0005931933.tif 000180
【０６９７】
標題化合物を、2-クロロ-5-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x28, 36 mg, 0.108 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(34.9 mg, 0.217 mmol)およびPdCl2(dppf) (7.94 mg, 10.85 μmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例3と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.50 (s, 3 H), 3.26 - 3.44 (m, 3 H), 3.54 - 3.68 (m, 2 H), 3.95 - 4.06 (m, 1 H), 4.06 - 4.17 (m, 1 H), 4.55 - 4.81 (m, 4 H), 6.93 - 7.05 (m, 1 H), 7.20 - 7.37 (m, 3 H), 7.54 - 7.64 (m, 3 H), 7.64 - 7.70 (m, 1 H), 7.70 - 7.81 (m, 1 H), 11.47 - 11.66 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H24N6O, 412.20; found 412.3.
【０６９８】
実施例81: 5-((5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-2-(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０６９９】
【化１８０】
0005931933.tif 000181
【０７００】
標題化合物を、2-クロロ-5-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x29, 36 mg, 0.108 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(34.9 mg, 0.217 mmol)およびPdCl2(dppf) (7.94 mg, 10.85 μmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例3と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 - 1.04 (m, 2 H), 1.09 - 1.20 (m, 2 H), 2.18 - 2.29 (m, 1 H), 3.15 - 3.40 (m, 3 H), 3.51 - 3.64 (m, 2 H), 3.89 - 4.15 (m, 3 H), 4.67 - 4.82 (m, 2 H), 5.01 (d, J=16.93 Hz, 1 H), 7.02 (br s, 1 H), 7.27 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=2.78 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=7.58 Hz, 5 H), 7.77 (s, 1 H), 11.54 (br s, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C23H23N7O2, 429.19; found 429.3.
【０７０１】
実施例82: (R)-2-(2-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
【０７０２】
【化１８１】
0005931933.tif 000182
【０７０３】
(R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド (調製x26, 50 mg, 0.131 mmol)、3-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(29.8 mg, 0.196 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (15.13 mg, 0.013 mmol)および炭酸ナトリウム (27.8 mg, 0.262 mmol)の1,4-ジオキサン (0.5 mL)およびH2O (0.25 mL)中混合物を、120℃でマイクロ波中、1 時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(アミン-官能基化シリカ、0-10% MeOH 勾配（CHCl3中）)で精製して標題化合物をオフホワイト色固体 (47.2 mg, 0.104 mmol, 79%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 - 1.24 (m, 2 H), 1.47 - 1.71 (m, 3 H), 2.92 - 3.03 (m, 3 H), 3.12 - 3.37 (m, 5 H), 3.50 - 3.67 (m, 2 H), 3.73 -3.93 (m, 4 H), 3.98 - 4.07 (m, 2 H), 4.50 - 4.60 (m, 3 H), 5.21 (t, J=5.81 Hz, 1 H), 7.26 - 7.38 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 8.06 - 8.11 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C24H31N5O4, 453.24; found 454.4.
【０７０４】
実施例83: (R)-2-(2-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
【０７０５】
【化１８２】
0005931933.tif 000183
【０７０６】
(R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド (調製x26, 50 mg, 0.131 mmol)、2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-2-オール (51.5 mg, 0.196 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (15.13 mg, 0.013 mmol)および炭酸ナトリウム(27.8 mg, 0.262 mmol)の1,4-ジオキサン (0.5 mL)およびH2O (0.25 mL)中混合物を、120℃でマイクロ波中、1 時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(アミン-官能基化シリカ、0-10% MeOH 勾配（CHCl3中）)で精製して標題化合物をオフホワイト色固体 (43.4 mg, 0.090 mmol, 68.8%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 - 1.26 (m, 2 H), 1.45 (s, 6 H), 1.48 - 1.71 (m, 3 H), 2.91 - 3.05 (m, 3 H), 3.11 - 3.36 (m, 5 H), 3.50 - 3.67 (m, 2 H), 3.73 - 3.93 (m, 4 H), 3.96 - 4.09 (m, 2 H), 4.56 (d, J=11.87 Hz, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 7.31 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.99 - 8.12 (m, 2 H), 8.34 (s, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C26H35N5O4, 481.27; found 482.4.
【０７０７】
実施例84: 1-(4-(5-((R)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素
【０７０８】
【化１８３】
0005931933.tif 000184
【０７０９】
(R)-2-クロロ-5-(1-(4-クロロフェニル)エチル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (調製x34, 58 mg, 0.153 mmol)、1-メチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)尿素 (84 mg, 0.306 mmol)およびPdCl2(dppf) (5.60 mg, 7.65 μmol)をジオキサン (1.5 mL)および水性飽和NaHCO3(0.3 mL)に懸濁した。得られた茶色懸濁液を100℃まで加熱し、18 時間攪拌した。反応混合物を続いて室温まで冷却し、H2O (3 mL)を加え、固体を減圧濾過により集めた。得られた灰色固体を数時間減圧乾燥し、粗生成物を、25-50% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いてLC/MSにより精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物のTFA塩をオフホワイト色固体 (27 mg, 36%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.71 - 1.85 (m, 3 H), 2.62 - 2.69 (m, 3 H), 2.96 - 3.08 (m, 1 H), 3.56 - 3.78 (m, 2 H), 3.96 - 4.07 (m, 1 H), 4.18 - 4.29 (m, 1 H), 4.39 - 4.57 (m, 2 H), 6.03 - 6.29 (m, 2 H), 7.32 - 7.51 (m, 7 H), 8.05 - 8.15 (m, 2 H), 8.73 - 8.78 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H25ClN6O3, 493.17; found 493.4.
【０７１０】
実施例85: 1-(4-(5-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素
【０７１１】
【化１８４】
0005931933.tif 000185
【０７１２】
2 mL マイクロ波バイアルに、2-クロロ-5-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (調製x51, 100 mg, 0.264 mmol)、1-メチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)尿素 (146 mg, 0.527 mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II) (10.85 mg, 0.013 mmol)を加えた。バイアルを密封後、ジオキサン (1.5 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.38 mL)を加え、シリンジ針を通して窒素を10 分バブリングすることにより、混合物を脱気した。次いで、混合物をマイクロ波中、120℃で30 分加熱した。反応混合物を食塩水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を順相カラムクロマトグラフィー(SiO2, 50-100% EtOAc/ヘキサン、20 分)で精製して標題化合物 (単一のジアステレオマー, 21 mg, 16%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (d, J=7.1 Hz, 1H), 1.83 (d, J=7.1 Hz, 3H), 2.65 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.95 - 3.07 (m, 1H), 3.55 - 3.73 (m, 2H), 4.02 (dd, J=11.6, 3.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=11.2, 3.7 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=10.6, 3.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.54 (m, 1H), 6.02 - 6.09 (m, 1H), 6.14 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.50 (m, 7H), 7.60 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.07 - 8.16 (m, 2H), 8.70 (s, 1H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H25ClN6O3, 493.17; found 493.4.
【０７１３】
実施例86および87: 1-メチル-3-(4-((S)-6-オキソ-5-((S)-1-(p-トリル)エチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)尿素および1-メチル-3-(4-((R)-6-オキソ-5-((S)-1-(p-トリル)エチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)尿素
【０７１４】
【化１８５】
0005931933.tif 000186
【０７１５】
標題化合物を、1-メチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)尿素 (46.2 mg, 0.167 mmol)、PdCl2(dppf) (3.06 mg, 4.18 μmol)および2-クロロ-5-((S)-1-p-トリルエチル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オンのジアステレオマー1 (調製x35, 30 mg, 0.084 mmol)またはジアステレオマー2 (調製x35, 30 mg, 0.084 mmol)のいずれか（ジオキサン (1.5 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.3 mL)中）を用いて、実施例84と類似の方法で調製した。２つの化合物の相対立体配置は帰属されなかった。
【０７１６】
実施例86 (ジアステレオマー1): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 - 1.76 (m, 3 H), 2.28 - 2.32 (s, 3 H), 2.61 - 2.66 (m, 3 H), 2.96 - 3.08 (m, 1 H), 3.55 - 3.68 (m, 1 H), 3.97 - 4.08 (m, 1 H), 4.22 - 4.31 (m, 1 H), 4.46 - 4.57 (m, 2 H), 6.02 - 6.12 (m, 1 H), 6.23 - 6.33 (m, 1 H), 7.17 - 7.30 (m, 4 H), 7.42 - 7.49 (m, 3 H), 7.50 - 7.55 (m, 1 H), 8.05 - 8.12 (m, 2 H), 8.69 - 8.77 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H28N6O, 473.22; found 473.4.
【０７１７】
実施例87 (ジアステレオマー2): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 - 1.85 (m, 3 H), 2.23 - 2.29 (m, 3 H), 2.61 - 2.66 (m, 3 H), 2.96 - 3.08 (m, 1 H), 3.56 - 3.74 (m, 1 H), 3.94 - 4.07 (m, 1 H), 4.21 - 4.31 (m, 1 H), 4.37 - 4.46 (m, 1 H), 4.46 - 4.57 (m, 1 H), 6.01 - 6.11 (m, 1 H), 6.11 - 6.22 (m, 1 H), 7.13 - 7.26 (m, 4 H), 7.40 - 7.49 (m, 3 H), 7.64 - 7.72 (m, 1 H), 8.02 - 8.10 (m, 2 H), 8.68 - 8.75 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H28N6O, 473.22; found 473.4.
【０７１８】
実施例88〜95の化合物は、スキームKに示すように調製した。
【０７１９】
【化１８６】
0005931933.tif 000187
【０７２０】
反応条件: 1-メチル-3-(4-(6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)尿素 (調製x37, 20 mg, 0.056 mmol)およびR-Br (0.062 mmol)のDMF (1 mL)中混合物に、1M リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのヘキサン溶液 (62 μL, 0.062 mmol)を加えた。各反応混合物を、室温で終夜攪拌し、次いでジオキサン (1 mL)で希釈し、25-55% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いるLC/MSで精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して以下の標題化合物のTFA塩を得た。
【０７２１】
実施例88: メチル 4-((2-(4-(3-メチルウレイド)フェニル)-6-オキソ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)ベンゾエート
【０７２２】
【化１８７】
0005931933.tif 000188
【０７２３】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H26N6O5, 503.20; found 503.4.
【０７２４】
実施例89: 1-(4-(5-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素
【０７２５】
【化１８８】
0005931933.tif 000189
【０７２６】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H23ClN6O3, 479.15; found 479.4.
【０７２７】
実施例90: 1-(4-(5-(3-(1H-ピロール-1-イル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素
【０７２８】
【化１８９】
0005931933.tif 000190
【０７２９】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C28H27N7O3, 510.22; found 510.5.
【０７３０】
実施例91: 1-メチル-3-(4-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)尿素
【０７３１】
【化１９０】
0005931933.tif 000191
【０７３２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 - 2.66 (m, 3 H), 2.99 - 3.12 (m, 1 H), 3.55 - 3.65 (m, 2 H), 3.65 - 3.74 (m, 2 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 4.21 - 4.32 (m, 1 H), 4.54 - 4.65 (m, 2 H), 5.18 - 5.38 (m, 2 H), 6.02 - 6.12 (m, 1 H), 7.42 - 7.51 (m, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 2 H), 7.87 - 7.95 (m, 3 H), 8.09 - 8.18 (m, 2 H), 8.70 - 8.76 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C25H26N6O5S, 523.17; found 523.4.
【０７３３】
実施例92: 1-(4-(5-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素
【０７３４】
【化１９１】
0005931933.tif 000192
【０７３５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 - 2.66 (m, 3 H), 2.99 - 3.12 (m, 1 H), 3.55 - 3.65 (m, 1 H), 3.65 - 3.74 (m, 1 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 4.21 - 4.32 (m, 1 H), 4.54 - 4.65 (m, 2 H), 5.18 - 5.38 (m, 2 H), 6.02 - 6.12 (m, 1 H), 7.42 - 7.51 (m, 4 H), 7.55 - 7.63 (m, 2 H), 7.87 - 7.95 (m, 1 H), 8.09 - 8.18 (m, 2 H), 8.20 - 8.23 (m, 1 H), 8.70 - 8.76 (m, 1 H), 9.24 (s, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H25N9O3, 512.21; found 512.4.
【０７３６】
実施例93: 1-(4-(5-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素
【０７３７】
【化１９２】
0005931933.tif 000193
【０７３８】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C21H22F2N6O3, 445.17; found 445.4.
【０７３９】
実施例94: 1-(4-(5-(2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素
【０７４０】
【化１９３】
0005931933.tif 000194
【０７４１】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H28N8O3, 477.23; found 477.5.
【０７４２】
実施例95: 1-(4-(5-(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素
【０７４３】
【化１９４】
0005931933.tif 000195
【０７４４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 - 2.67 (d, 2 H), 2.99 - 3.15 (m, 2 H), 3.30 - 3.38 (m, 3 H), 3.55 - 3.74 (m, 2 H), 3.98 - 4.10 (m, 1 H), 4.18 - 4.28 (m, 1 H), 4.55 - 4.67 (m, 2 H), 5.08 - 5.39 (m, 2 H), 6.01 - 6.13 (m, 1 H), 7.42 - 7.51 (m, 3 H), 7.76 - 7.84 (m, 2 H), 8.03 - 8.10 (m, 1 H), 8.10 - 8.18 (m, 2 H), 8.70 - 8.76 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C25H25ClN6O5S, 557.13; found 557.4.
【０７４５】
実施例96: 5-((S)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０７４６】
【化１９５】
0005931933.tif 000196
【０７４７】
2 mL マイクロ波バイアルに、(S)-2-クロロ-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (調製x49, 45 mg, 0.126 mmol)、ピラゾール-4-ボロン酸ピナコール環状エステル (48.9 mg, 0.252 mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II) (5.19 mg, 6.31 μmol)を加えた。バイアルを密封後、ジオキサン (0.6 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.15 mL)を加え、シリンジ針を通して窒素を10 分バブリングすることにより、混合物を脱気した。次いで、混合物をマイクロ波中、120℃で60 分加熱した。反応は半分しか完了しなかったので、別の0.025 当量のパラジウム触媒および1 当量のボロン酸エステルを加えた。混合物をマイクロ波中、130℃でさらに30 分加熱した。DMF (1 mL)を加え、混合物をシリンジフィルターにより濾過した。粗生成物を、25-35% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配で溶出する分取HPLCで精製した。集めた画分を凍結乾燥して標題化合物 (TFA塩)のジアステレオマー混合物を白色粉末 (15 mg, 24%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.75 (d, J=7.3 Hz, 4H), 2.26 (t, J=1.8 Hz, 1H), 2.60, (t, J=1.8 Hz, 1H), 2.94 (br s, 3H), 3.46 - 3.73 (m, 11H), 3.90 - 3.99 (m, 4H), 4.18 (dt, J=11.4, 3.6 Hz, 4H), 4.40 - 4.66 (m, 7H), 6.13 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.72 (br s, 3H), 7.17 - 7.38 (m, 14H), 7.40 (br s, 1H), 7.55 (d, J=18.4 Hz, 4H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C21H20N6O2, 389.16; found 389.4.
【０７４８】
実施例97: 5-((S)-1-フェニルエチル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０７４９】
【化１９６】
0005931933.tif 000197
【０７５０】
2 mL マイクロ波バイアルに、(S)-2-クロロ-5-(1-フェニルエチル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (調製x47, 36 mg, 0.104 mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロン)-ピラゾール (40.5 mg, 0.209 mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II) (4.29 mg, 5.22 μmol)を加えた。バイアルを密封後、ジオキサン (0.6 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.15 mL)を加え、シリンジ針を通して窒素を10 分バブリングすることにより、混合物を脱気した。次いで、混合物をマイクロ波中、120℃で60 分加熱した。別の2 当量のボロン酸エステルおよび0.05 当量のパラジウム 触媒を加え、混合物をマイクロ波中、さらに60 分加熱した。DMF (1 mL)を加え、混合物をシリンジフィルターにより濾過した。粗生成物を、25-30% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配で溶出する分取HPLCで精製した。集めた画分を凍結乾燥して標題化合物 (TFA塩)のジアステレオマー混合物を白色固体 (7 mg, 14%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.75 (d, J=7.3 Hz, 4H), 2.26 (t, J=1.8 Hz, 1H), 2.60, (t, J=1.8 Hz, 1H), 2.94 (br s, 3H), 3.46 - 3.73 (m, 11H), 3.90 - 3.99 (m, 4H), 4.18 (dt, J=11.4, 3.6 Hz, 4H), 4.40 - 4.66 (m, 7H), 6.13 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.72 (br s, 3H), 7.17 - 7.38 (m, 14H), 7.40 (br s, 1H), 7.55 (d, J=18.4 Hz, 4H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C20H20N6O2, 377.16; found 377.4.
【０７５１】
実施例98: N-イソプロピル-3-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
【０７５２】
【化１９７】
0005931933.tif 000198
【０７５３】
2-クロロ-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (調製x38, 40 mg, 0.098 mmol)、3-(N-イソプロピルスルファモイル)フェニルボロン酸(47.6 mg, 0.196 mmol)およびPdCl2(dppf) (7.16 mg, 9.78 μmol)をジオキサン (1 mL)に懸濁した。反応混合物を100℃まで加熱し、18 時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 2mL)および食塩水 (3x 2mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これを、35-60% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いるLC/MSで精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物のTFA塩をオフホワイト色固体 (27 mg, 36%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.83 - 1.02 (m, 6 H), 3.03 - 3.13 (m, 1 H), 3.16 - 3.25 (m, 6 H), 3.56 - 3.78 (m, 1 H), 3.98 - 4.09 (m, 1 H), 4.23 - 4.34 (m, 1 H), 4.52 - 4.68 (m, 1 H), 5.18 - 5.44 (m, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 2 H), 7.64 - 7.75 (m, 2 H), 7.83 - 7.95 (m, 3 H), 7.99 - 8.04 (m, 1 H), 8.45 - 8.52 (m, 1 H), 8.65 - 8.70 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H29N5O6S2, 572.16; found 572.5.
【０７５４】
実施例99: 1-(4-(5-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素
【０７５５】
【化１９８】
0005931933.tif 000199
【０７５６】
標題化合物を、2-クロロ-5-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (調製x36, 100 mg, 0.256 mmol)、1-メチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)尿素 (141 mg, 0.511 mmol)およびPdCl2(dppf) (18.70 mg, 0.026 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3(0.4 mL)中）を用いて、実施例84と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 1.24 (m, 2 H), 1.46 - 1.60 (m, 2 H), 2.54 - 2.60 (d, 3 H), 2.84 - 3.03 (m, 1 H), 3.46 - 3.57 (m, 2 H), 3.91 - 4.00 (m, 1 H), 4.08 - 4.20 (m, 1 H), 4.33 - 4.55 (m, 2 H), 5.98 - 6.07 (m, 1 H), 7.01 - 7.17 (m, 2 H), 7.23 - 7.34 (m, 2 H), 7.36 - 7.46 (m, 2 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 8.02 - 8.13 (m, 2 H), 8.61 - 8.70 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C26H25ClN6O3, 505.17; found 505.4.
【０７５７】
実施例100〜144の化合物をスキームLに示すように調製した。
【０７５８】
【化１９９】
0005931933.tif 000200
【０７５９】
反応条件: 2-クロロ-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (調製x38, 40 mg, 0.098 mmol)、R-ボロン酸(0.196 mmol)またはR-ボロン酸ピナコールエステル(0.196 mmol)およびPdCl2(dppf) (7.16 mg, 9.78 μmol)をジオキサン (1 mL)および水性飽和NaHCO3(0.2 mL)に懸濁した。各反応混合物を100℃まで加熱し、18 時間攪拌し、次いで20-55% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いるLC/MSで精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して以下の標題化合物のTFA塩を得た。
【０７６０】
実施例100: 2-(1H-インドール-6-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０７６１】
【化２００】
0005931933.tif 000201
【０７６２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.06 - 3.17 (m, 1 H), 3.17 - 3.23 (m, 2 H), 3.65 - 3.76 (m, 4 H), 4.01 - 4.11 (m, 1 H), 4.23 - 4.33 (m, 1 H), 4.55 - 4.70 (m, 1 H), 5.12 - 5.52 (m, 2 H), 6.39 - 6.52 (m, 1 H), 7.34 - 7.67 (m, 4 H), 7.81 - 8.05 (m, 4 H), 8.21 - 8.50 (m, 1 H), 11.14 - 11.36 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H23N5O4, 490.15; found 490.4
【０７６３】
実施例101: N-(3-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)アセトアミド
【０７６４】
【化２０１】
0005931933.tif 000202
【０７６５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.00 - 3.13 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 3.60 - 3.70 (m, 5 H), 4.00 - 4.08 (m, 1 H), 4.22 - 4.31 (m, 1 H), 4.52 - 4.65 (m, 2 H), 5.18 - 5.41 (m, 2 H), 7.30 - 7.39 (m, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 2 H), 7.68 - 7.75 (m, 1 H), 7.86 - 8.03 (m, 4 H), 8.41 - 8.50 (m, 1 H), 9.97 - 10.04 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H25N5O5, 508.16; found 508.4.
【０７６６】
実施例102: N-(4-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
【０７６７】
【化２０２】
0005931933.tif 000203
【０７６８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.00 - 3.11 (m, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.51 - 3.63 (m, 2 H), 4.02 (dd, J=12.00, 2.91 Hz, 2 H), 4.26 (dd, J=11.37, 3.79 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J=10.61, 3.79 Hz, 2 H), 5.19 - 5.39 (m, 2 H), 7.26 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 7.60 (s, 2 H), 7.93 (d, J=14.91 Hz, 3 H), 8.13 - 8.29 (m, 2 H), 9.99 (s, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H25N5O6S2, 545.12; found 544.4.
【０７６９】
実施例103: 2-(3-アミノフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０７７０】
【化２０３】
0005931933.tif 000204
【０７７１】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C23H23N5O4S, 466.15; found 466.4.
【０７７２】
実施例104: N-(2-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)アセトアミド
【０７７３】
【化２０４】
0005931933.tif 000205
【０７７４】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H25N5O5S, 508.16; found 508.2.
【０７７５】
実施例105: エチル 5-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ニコチネート
【０７７６】
【化２０５】
0005931933.tif 000206
【０７７７】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H25N5O6S, 524.15; found 524.5.
【０７７８】
実施例106: 2-(6-アミノピリジン-3-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０７７９】
【化２０６】
0005931933.tif 000207
【０７８０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H),, 3.52 - 3.66 (m, 3 H), 3.97 - 4.07 (m, 1 H), 4.23 - 4.34 (m, 1 H), 4.57 - 4.65 (m, 1 H), 5.20 - 5.37 (m, 2 H), 6.95 - 7.04 (m, 2 H), 7.53 - 7.62 (m, 2 H), 7.87 - 7.92 (m, 2 H), 8.55 - 8.62 (m, 1 H), 8.64 - 8.71 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C22H22N6O4S, 467.14; found 467.4.
【０７８１】
実施例107: 4-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ベンズアミド
【０７８２】
【化２０７】
0005931933.tif 000208
【０７８３】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H23N5O5S, 494.14; found 494.4.
【０７８４】
実施例108: 5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０７８５】
【化２０８】
0005931933.tif 000209
【０７８６】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H22N6O4S, 491.14; found 491.4.
【０７８７】
実施例109: N-メチル-5-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ピコリンアミド
【０７８８】
【化２０９】
0005931933.tif 000210
【０７８９】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H24N6O5S, 509.15; found 509.4.
【０７９０】
実施例110: 2-(3-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０７９１】
【化２１０】
0005931933.tif 000211
【０７９２】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H24N6O4S, 517.16; found 517.5.
【０７９３】
実施例111: N-メチル-3-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
【０７９４】
【化２１１】
0005931933.tif 000212
【０７９５】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H25N5O6S2, 544.12; found 544.4.
【０７９６】
実施例112: N-(4-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)アセトアミド
【０７９７】
【化２１２】
0005931933.tif 000213
【０７９８】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H25N5O5S, 508.16; found 508.4.
【０７９９】
実施例113: 3-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ベンズアミド
【０８００】
【化２１３】
0005931933.tif 000214
【０８０１】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H23N5O5S, 494.14; found 494.4.
【０８０２】
実施例114: 2-(1H-インダゾール-5-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８０３】
【化２１４】
0005931933.tif 000215
【０８０４】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H22N6O4S, 491.14; found 491.4.
【０８０５】
実施例115: 3-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
【０８０６】
【化２１５】
0005931933.tif 000216
【０８０７】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C23H23N5O6S2, 530.11; found 530.4.
【０８０８】
実施例116: N-シクロプロピル-3-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
【０８０９】
【化２１６】
0005931933.tif 000217
【０８１０】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H27N5O6S2, 570.14; found 570.5.
【０８１１】
実施例117: N-(3-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
【０８１２】
【化２１７】
0005931933.tif 000218
【０８１３】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H25N5O6S2, 544.12; found 544.4.
【０８１４】
実施例118: N-(5-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
【０８１５】
【化２１８】
0005931933.tif 000219
【０８１６】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H24N6O5S, 509.15; found 509.4.
【０８１７】
実施例119: 5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８１８】
【化２１９】
0005931933.tif 000220
【０８１９】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H22N6O5S, 507.14; found 507.4.
【０８２０】
実施例120: N-(3-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
【０８２１】
【化２２０】
0005931933.tif 000221
【０８２２】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H27N5O6S2, 570.14; found 570.5.
【０８２３】
実施例121: 5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８２４】
【化２２１】
0005931933.tif 000222
【０８２５】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H22N6O6S, 491.14; found 491.5.
【０８２６】
実施例122: N-メチル-3-(5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ベンズアミド
【０８２７】
【化２２２】
0005931933.tif 000223
【０８２８】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H25N5O5S, 508.16; found 508.4.
【０８２９】
実施例123: 2-(1H-インドール-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８３０】
【化２２３】
0005931933.tif 000224
【０８３１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.10 - 3.42 (m, 4 H), 3.59 - 3.77 (m, 2 H), 4.08 (dd, J=11.87, 3.28 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J=11.49, 3.92 Hz, 1 H), 4.53 - 4.68 (m, 2 H), 5.21 - 5.43 (m, 2 H), 7.16 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.29 (br s, 1 H), 7.43 (t, J=2.78 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 8.00 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 11.24 (br s, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H23N5O4S, 490.15; found 490.4.
【０８３２】
実施例124: 2-(1H-インダゾール-6-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８３３】
【化２２４】
0005931933.tif 000225
【０８３４】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H24N6O4S, 491.14; found 491.4.
【０８３５】
実施例125: 2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８３６】
【化２２５】
0005931933.tif 000226
【０８３７】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C21H21N7O4S, 468.14; found 468.4.
【０８３８】
実施例126: 2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８３９】
【化２２６】
0005931933.tif 000227
【０８４０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.01 - 3.11 (m, 1 H), 3.18 - 3.22 (m, 3 H), 3.62 - 3.68 (m, 2 H), 3.98 - 4.05 (m, 1 H), 4.15 - 4.20 (m, 3 H), 4.23 - 4.30 (m, 1 H), 4.40 - 4.48 (m, 1 H), 4.58 - 4.64 (m, 1 H), 5.10 - 5.42 (m, 2 H), 6.79 - 6.87 (m, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H), 7.85 - 7.98 (m, 3 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C21H22N6O4S, 455.14; found 455.4.
【０８４１】
実施例127: 2-(1H-インドール-5-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８４２】
【化２２７】
0005931933.tif 000228
【０８４３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.08 - 3.22 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.67 - 3.73 (m, 2 H ), 3.91 - 3.94 (m, 1 H), 4.25 - 4.31 (m, 1 H), 4.59 - 4.75 (m, 2 H), 5.20 - 5.43 (m, 2 H), 6.47 - 6.58 (m, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 2 H), 7.61 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.86 - 7.95 (m, 3 H), 8.02 - 8.09 (m, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 11.21 - 11.33 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H23N5O4S, 490.15; found 490.4.
【０８４４】
実施例128: 2-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８４５】
【化２２８】
0005931933.tif 000229
【０８４６】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H24N6O4S, 517.16; found 517.5.
【０８４７】
実施例129: 2-(3-(エチルアミノ)フェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８４８】
【化２２９】
0005931933.tif 000230
【０８４９】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H27N5O4S, 494.18; found 494.4.
【０８５０】
実施例130: 2-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０８５１】
【化２３０】
0005931933.tif 000231
【０８５２】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C21H22N6O4S, 455.14; found 455.4.
【０８５３】
実施例131: 2-(3,4-ジアミノフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８５４】
【化２３１】
0005931933.tif 000232
【０８５５】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C23H24N6O4S, 481.16; found 481.4.
【０８５６】
実施例132: 2-(3-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)フェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８５７】
【化２３２】
0005931933.tif 000233
【０８５８】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H27N5O6S2, 570.14; found 570.4.
【０８５９】
実施例133: 2-(2-アミノフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８６０】
【化２３３】
0005931933.tif 000234
【０８６１】
ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C23H23N5O4S, 466.15; found 466.4.
【０８６２】
実施例134: 2-(7-クロロ-1H-インドール-3-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８６３】
【化２３４】
0005931933.tif 000235
【０８６４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.20 (s, 3 H), 3.60 - 3.79 (m, 3 H), 4.03 - 4.13 (m, 1 H), 4.24 - 4.33 (m, 1 H), 4.60 - 4.71 (m, 2 H), 5.20 - 5.40 (m, 2 H), 7.13 - 7.21 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 2 H), 7.85 - 7.95 (m, 3 H), 8.17 - 8.24 (m, 1 H), 8.32 - 8.38 (m, 1 H), 12.06 - 12.23 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H22ClN5O4S, 524.11; found 524.4.
【０８６５】
実施例135: 2-(2-ヒドロキシ-1H-インドール-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８６６】
【化２３５】
0005931933.tif 000236
【０８６７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.06 -3.12 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 3.56 - 3.74 (m, 1 H), 3.75 - 3.92 (m, 2 H), 4.04 - 4.15 (m, 1 H), 4.21 - 4.36 (m, 1 H), 4.43 - 4.55 (m, 1 H), 4.55 - 4.67 (m, 1 H), 5.18 - 5.43 (m, 2 H), 6.82 - 6.96 (m, 1 H), 7.19 - 7.35 (m, 1 H), 7.54 - 7.68 (m, 2 H), 7.78 - 7.97 (m, 4 H), 7.97 - 8.08 (m, 1 H), 10.41 - 10.53 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H23N5O5S, 506.14; found 506.4.
【０８６８】
実施例136: 2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８６９】
【化２３６】
0005931933.tif 000237
【０８７０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.20 (s, 3 H), 3.61 - 3.67 (m, 3 H),3.75 - 3.82 (s, 3 H), 4.04 - 4.15 (m, 1 H), 4.23 - 4.34 (m, 1 H), 4.58 - 4.76 (m, 2 H), 5.19 - 5.41 (m, 2 H), 6.77 - 6.87 (m, 1 H), 6.93 - 6.99 (m, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 7.75 - 7.85 (m, 1 H), 7.88 - 7.95 (m, 2 H), 8.02 - 8.16 (m, 1 H), 8.18 - 8.24 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C26H23N5O5S, 520.16; found 520.4.
【０８７１】
実施例137: 5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８７２】
【化２３７】
0005931933.tif 000238
【０８７３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 (s, 3 H), 3.51 - 3.69 (m, 3 H), 4.01 - 4.13 (m, 1 H), 4.23 - 4.33 (m, 1 H), 4.57 - 4.71 (m, 2 H), 5.18 - 5.43 (m, 2 H), 7.15 - 7.27 (m, 1 H), 7.60 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.83 - 7.96 (m, 3 H), 8.21 - 8.35 (m, 2 H), 8.61 - 8.75 (m, 1 H), 12.09 - 12.45 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H22N6O4S, 491.14; found 491.4.
【０８７４】
実施例138: 2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８７５】
【化２３８】
0005931933.tif 000239
【０８７６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (s, 3 H), 3.61 - 3.72 (m, 2 H), 3.73 - 3.83 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 4.05 - 4.15 (m, 1 H), 4.24 - 4.33 (m, 1 H), 4.64 - 4.81 (m, 2 H), 5.20 - 5.41 (m, 2 H), 6.75 - 6.84 (m, 1 H), 7.07 - 7.17 (m, 1 H), 7.63 (d, 2 H), 7.74 - 7.83 (m, 1 H), 7.91 (m, 3 H), 8.08 - 8.23 (m, 1 H), 12.01 - 12.24 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C26H23N5O5S, 520.16; found 520.4.
【０８７７】
実施例139: 2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８７８】
【化２３９】
0005931933.tif 000240
【０８７９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 - 3.19 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.51 - 3.69 (m, 2 H), 4.03 - 4.09 (m, 1 H), 4.25 - 4.34 (m, 1 H), 4.64 - 4.76 (m, 2 H), 5.17 - 5.29 (m, 1 H), 5.40 - 5.51 (m, 1 H), 7.53 - 7.67 (m, 3 H), 7.84 - 7.97 (m, 4 H), 8.36 - 8.43 (m, 1 H), 8.98 - 9.23 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H22N6O4S, 491.14; found 491.4.
【０８８０】
実施例140: 2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８８１】
【化２４０】
0005931933.tif 000241
【０８８２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.02 - 3.13 (m, 1 H), 3.18 - 3.21 (m, 3 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 3.67 - 3.77 (m, 1 H), 3.86 - 3.92 (m, 3 H), 4.00 - 4.07 (m, 1 H), 4.24 - 4.31 (m, 1 H), 4.58 - 4.68 (m, 2 H), 5.19 - 5.42 (m, 2 H), 7.52 - 7.56 (m, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 2 H), 7.73 - 7.77 (m, 1 H), 7.88 - 7.94 (m, 2 H), 7.99 - 8.04 (m, 1 H), 8.23 - 8.28 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C23H23FN5O5S, 482.14; found 482.4.
【０８８３】
実施例141: 2-(4-アミノピリジン-2-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８８４】
【化２４１】
0005931933.tif 000242
【０８８５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.06 - 3.17 (m, 1 H), 3.18 - 3.21 (m, 3 H), 3.56 - 3.61 (m, 1 H), 3.70 - 3.81 (m, 1 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 4.22 - 4.30 (m, 1 H), 4.61 - 4.77 (m, 2 H), 5.21 - 5.40 (m, 2 H), 6.46 - 6.53 (m, 1 H), 6.88 - 6.98 (m, 2 H), 7.55 - 7.64 (m, 2 H), 7.91 - 7.93 (m, 1 H), 8.70 - 8.82 (m, 2 H), 9.08 - 9.17 (m, 2 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C22H22N6O4S, 467.14; found 467.5.
【０８８６】
実施例142: 2-(7-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８８７】
【化２４２】
0005931933.tif 000243
【０８８８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.19 (m, 4 H), 3.59 - 3.66 (m, 1 H), 3.66 - 3.76 (m, 1 H), 4.03 - 4.13 (m, 1 H), 4.24 - 4.34 (m, 1 H), 4.51 - 4.68 (m, 2 H), 5.19 - 5.44 (m, 2 H), 6.94 - 7.06 (m, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 7.88 - 7.96 (m, 2 H), 7.97 - 8.06 (m, 2 H), 11.72 - 11.78 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C25H22FN5O4S, 508.14; found 508.4.
【０８８９】
実施例143: 2-(7-フルオロ-3-メチル-1H-インドール-4-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８９０】
【化２４３】
0005931933.tif 000244
【０８９１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 - 2.04 (m, 3 H), 3.02 - 3.10 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 3.51 - 3.62 (m, 1 H), 3.68 - 3.78 (m, 1 H), 3.95 - 4.02 (m, 1 H), 4.22 - 4.32 (m, 1 H), 4.42 - 4.72 (m, 2 H), 5.19 - 5.43 (m, 2 H), 6.90 - 7.00 (m, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 7.89 - 7.95 (m, 2 H), 7.96 - 8.04 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H24FN5O4S, 522.15; found 522.5.
【０８９２】
実施例144: 5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８９３】
【化２４４】
0005931933.tif 000245
【０８９４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 - 3.19 (m, 1 H), 3.19 - 3.23 (s, 3 H), 3.60 - 3.80 (m, 2 H), 4.04 - 4.14 (m, 1 H), 4.25 - 4.35 (m, 1 H), 4.55 - 4.64 (m, 1 H), 4.65 - 4.73 (m, 1 H), 5.23 - 5.46 (m, 2 H), 7.55 - 7.68 (m, 3 H), 7.87 - 7.98 (m, 2 H), 8.06 - 8.15 (m, 1 H), 8.27 - 8.38 (m, 1 H), 8.98 - 9.07 (m, 1 H), 9.11 - 9.19 (m, 1 H), 12.82 - 12.99 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H24N6O4S, 491.14; found 491.4.
【０８９５】
実施例145: 5-ベンジル-2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８９６】
【化２４５】
0005931933.tif 000246
【０８９７】
5-ベンジル-2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (調製x39, 200 mg, 0.605 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(294 mg, 1.209 mmol)およびPdCl2(dppf) (22.12 mg, 0.030 mmol)をジオキサン (3 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.6 mL)に懸濁した。得られた茶色懸濁液を100℃で18 時間加熱し、次いで酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 5mL)および食塩水 (3x 5mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをISCO（登録商標）シリカゲルカートリッジ (12g)に負荷し、酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いて溶出した。生成物を集め、減圧濃縮して標題化合物を白色固体 (80 mg, 32%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.06 - 3.19 (m, 1 H), 3.58 - 3.74 (m, 2 H), 4.01 - 4.12 (m, 1 H), 4.25 - 4.34 (m, 1 H), 4.49 - 4.63 (m, 2 H), 5.12 - 5.31 (m, 2 H), 7.11 - 7.18 (m, 1 H), 7.24 - 7.40 (m, 6 H), 7.40 - 7.44 (m, 1 H), 7.46 - 7.51 (m, 1 H), 7.99 - 8.03 (m, 1 H), 8.04 - 8.07 (m, 1 H), 11.20 - 11.26 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H21N5O2, 412.17; found 412.4.
【０８９８】
実施例146: 5-(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０８９９】
【化２４６】
0005931933.tif 000247
【０９００】
2-クロロ-5-(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (調製x41, 90 mg, 0.230 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール (112 mg, 0.460 mmol)およびPdCl2(dppf) (8.42 mg, 0.012 mmol)をジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)に懸濁した。得られた茶色懸濁液を100℃まで加熱し、終夜攪拌した。反応混合物を続いてEtOAcで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 5mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをDMSO (1.5 mL)中に取り、35-60% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いてLC/MSで精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物のTFA塩を鮮黄色固体 (20.2 mg, 18.6%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 - 2.49 (m, 2 H), 2.93 - 3.24 (m, 4 H), 3.60 - 3.72 (m, 2 H), 3.98 - 4.15 (m, 1 H), 4.15 - 4.35 (m, 1 H), 4.43 - 4.66 (m, 2 H), 7.12 - 7.49 (m, 7 H), 7.50 - 7.59 (m, 1 H), 7.89 - 7.98 (m, 1 H), 11.27 - 11.36 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H22ClN5O2, 472.15; found 472.5.
【０９０１】
実施例147: 1-(4-(5-(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素
【０９０２】
【化２４７】
0005931933.tif 000248
【０９０３】
標題化合物を、2-クロロ-5-(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (調製x41, 90 mg, 0.230 mmol)、1-メチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)尿素 (127 mg, 0.460 mmol)およびPdCl2(dppf) (8.42 mg, 0.012 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3(0.4 mL)中）を用いて、実施例84と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 - 2.45 (m, 2 H), 2.62 - 2.66 (d, 3 H), 3.08 - 3.22 (m, 3 H), 3.55 - 3.67 (m, 3 H), 3.95 - 4.10 (m, 1 H), 4.13 - 4.30 (m, 1 H), 4.38 - 4.66 (m, 2 H), 6.03 - 6.16 (m, 1 H), 7.14 - 7.43 (m, 4 H), 7.43 - 7.52 (d, 2 H), 8.03 - 8.16 (d, 2 H), 8.72 - 8.82 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H25ClN6O3, 505.17; found 505.4.
【０９０４】
実施例148: 1-(4-(5-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素
【０９０５】
【化２４８】
0005931933.tif 000249
【０９０６】
標題化合物を、2-クロロ-5-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (調製x43, 70 mg, 0.181 mmol)、1-メチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)尿素 (100 mg, 0.362 mmol)およびPdCl2(dppf) (6.62 mg, 9.05 μmol)（ジオキサン (3 mL)および水性飽和NaHCO3(0.6 mL)中）を用いて、実施例84と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 - 2.45 (m, 3 H), 2.60 - 2.66 (m, 3 H), 2.87 - 3.17 (m, 4 H), 3.55 - 3.72 (m, 4 H), 3.95 - 4.10 (m, 1 H), 4.16 - 4.34 (m, 1 H), 4.38 - 4.64 (m, 2 H), 6.04 - 6.15 (m, 1 H), 6.49 - 6.91 (m, 3 H), 7.23 - 7.34 (m, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 2 H), 8.04 - 8.14 (m, 2 H), 8.72 - 8.81 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C27H28N6O4, 501.22; found 501.5.
【０９０７】
実施例149および150: (R)-2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オンおよび(S)-2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０９０８】
【化２４９】
0005931933.tif 000250
【０９０９】
2 mL マイクロ波バイアルに、2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (調製x1, 200 mg, 0.831 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール (303 mg, 1.247 mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II) (34.2 mg, 0.042 mmol)を加えた。バイアルを密封後、ジオキサン (3.3 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.83 mL)を加え、シリンジ針を通して窒素を10 分バブリングすることにより、混合物を脱気した。次いで、混合物をマイクロ波中、120℃で60 分加熱した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。DMF (1 mL)を加え、混合物をシリンジフィルターにより濾過した。粗生成物を、10-25% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いて分取HPLCで精製した。集めた画分を凍結乾燥して標題化合物(TFA塩)のラセミ混合物 (65 mg, 24.3%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.18 (td, J=12.6, 3.3 Hz, 1H), 3.55 - 3.71 (m, 2H), 4.04 (dd, J=11.6, 3.3 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=11.4, 3.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.51 (br s, 1H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.3 Hz, 1H), 11.07 (br s, 1H), 11.41 (br s, 1H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C17H15N5O2, 322.12; found 322.3.
【０９１０】
ラセミ混合物を続いてMeOH (10 mL)に溶解し、超臨界液体クロマトグラフィー (SFC): Chiralcel OJ-H (5μm, 20x150mm)、40% MeOH、液体CO2中、50 mL/min、3.3 mL/注入により分離した。〜5.8および〜7.1 分で集めた画分を、標題化合物のエナンチオマーと同定したが、絶対立体化学配置は帰属されなかった。各エナンチオマーを凍結乾燥して標題化合物のTFA塩 (実施例149: 10 mg、短い保持時間; 実施例150: 11 mg、長い保持時間)を得た。
【０９１１】
実施例151: 2-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０９１２】
【化２５０】
0005931933.tif 000251
【０９１３】
標題化合物を、2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (調製x1, 50 mg, 0.208 mmol)、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルボロン酸(51.7 mg, 0.312 mmol)およびPdCl2(dppf) (7.60 mg, 10.39 μmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例84と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.96 - 3.09 (m, 1 H), 3.62 (m, 2 H), 3.93 - 4.01 (m, 1 H), 4.11 - 4.20 (m, 1 H), 4.36 - 4.46 (m, 1 H), 4.52 - 4.62 (m, 1 H), 6.12 (s, 2 H), 6.94 (t, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 10.98 (s, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C16H14N4O4, 327.10; found 327.3.
【０９１４】
実施例152: 2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０９１５】
【化２５１】
0005931933.tif 000252
【０９１６】
標題化合物を、2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (調製x1, 50 mg, 0.208 mmol)、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イルボロン酸(71.5 mg, 0.441 mmol)およびPdCl2(dppf) (7.60mg, 10.39 μmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例84と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.10 - 3.19 (m, 1 H), 3.50 - 3.59 (m, 2 H), 3.99 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 4.18 (dd, J=11.24, 3.66 Hz, 1 H), 4.43 (dd, J=10.61, 3.79 Hz, 1 H), 4.59 - 4.71 (m, 1 H), 7.49 - 7.67 (m, 1 H), 7.90 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.39 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 9.23 (br s, 1 H), 11.03 (s, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C16H14N6O2, 323.12; found 323.2.
【０９１７】
実施例153および154: (S)-2-(1H-インドール-4-イル)-5-((S)-1-p-トリルエチル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オンおよび(R)-2-(1H-インドール-4-イル)-5-((S)-1-p-トリルエチル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０９１８】
【化２５２】
0005931933.tif 000253
【０９１９】
標題化合物を、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(56.9 mg, 0.234 mmol)、PdCl2(dppf) (5.71 mg, 7.80 μmol)および2-クロロ-5-((S)-1-p-トリルエチル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (調製x35, 56 mg, 0.156 mmol)のジアステレオマー1 (実施例153)またはジアステレオマー2 (実施例154)のいずれか（ジオキサン (1.5 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.3 mL)中）を用いて、実施例146と類似の方法で調製した。
【０９２０】
実施例153: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.70 - 1.80 (m, 3 H), 1.81 - 1.87 (m, 1 H), 2.24 - 2.28 (m, 1 H), 2.31 (s, 1 H), 3.07 - 3.20 (m, 1 H), 3.59 - 3.71 (m, 3 H), 4.01 - 4.13 (m, 1 H), 4.23 - 4.35 (m, 1 H), 4.43 - 4.64 (m, 2 H), 6.25 - 6.36 (m, 1 H), 7.11 - 7.33 (m, 5 H), 7.40 - 7.47 (m, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 7.91 - 7.98 (m, 1 H), 11.15 - 11.40 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H25N5O2, 440.20; found 440.5.
【０９２１】
実施例154:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.72 - 1.79 (m, 1 H), 1.80 - 1.88 (m, 3 H), 2.27 (s, 1 H), 2.29 - 2.33 (m, 1 H), 3.08 - 3.20 (m, 1 H), 3.61 - 3.71 (m, 2 H), 3.71 - 3.80 (m, 1 H), 4.01 - 4.12 (m, 1 H), 4.23 - 4.35 (m, 1 H), 4.43 - 4.63 (m, 2 H), 6.11 - 6.23 (m, 1 H), 6.26 - 6.35 (m, 1 H), 7.10 - 7.34 (m, 3 H), 7.40 - 7.48 (m, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 1 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.74 - 7.82 (m, 1 H), 7.86 - 7.96 (m, 1 H), 11.22 - 11.35 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H25N5O2, 440.20; found 440.5.
【０９２２】
実施例155: 5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０９２３】
【化２５３】
0005931933.tif 000254
【０９２４】
5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-2-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (調製x44, 130 mg, 0.202 mmol)をDMF (7 mL)に溶解した。水酸化カリウム (2M, 302 μL, 0.605 mmol)（メタノール (3 mL)中）を滴下した。反応物を室温で18 時間攪拌した。反応混合物を続いてCH2Cl2(5 mL)で希釈し、1M 塩酸(3x 3mL)および食塩水 (3x 3mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これを、20-35% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いてLC/MSで精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物のTFA塩をオフホワイト色固体 (7 mg, 7%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (s, 3 H), 3.42 - 3.50 (m, 2 H), 3.69 - 3.77 (m, 1 H), 4.04 - 4.12 (m, 1 H), 4.26 - 4.32 (m, 1 H), 4.54 - 4.68 (m, 2 H), 5.23 - 5.43 (m, 2 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.53 - 7.57 (m, 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 2 H), 7.88 - 7.95 (m, 3 H), 8.08 - 8.12 (m, 1 H), 8.27 - 8.32 (m, 1 H), 11.73 - 11.80 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H22N6O4S, 491.14; found 491.4.
【０９２５】
実施例156: 2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０９２６】
【化２５４】
0005931933.tif 000255
【０９２７】
工程A: 4-(5-ブロモ-2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)モルホリン-3-カルボキサミド
【０９２８】
【化２５５】
0005931933.tif 000256
【０９２９】
HATU (207 mg, 0.544 mmol)を、4-(5-ブロモ-2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-3-カルボン酸, HCl (調製x53, 200 mg, 0.494 mmol)、4-メタンスルホニル-ベンジルアミン (101 mg, 0.544 mmol)およびEt3N (0.276 mL, 1.977 mmol)のDMF (4 mL)中混合物に0℃で加えた。得られた混合物を室温で1 時間攪拌し、次いでEtOAcおよび水で希釈し、EtOAc (2x)で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2, 0-10% MeOH（CHCl3中）勾配)で精製して標題化合物を無色アモルファス固体 (196 mg, 74.1%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (s, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.47 - 3.67 (m, 2 H), 3.69 - 3.83 (m, 1 H), 3.89 - 3.98 (m, 1 H), 4.28 - 4.53 (m, 4 H), 4.95 (br s, 1 H), 6.86 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.71 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 8.60 (s, 1 H), 8.81 (t, J=5.81 Hz, 1 H).
【０９３０】
工程B: 2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０９３１】
4-(5-ブロモ-2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)モルホリン-3-カルボキサミド (100 mg, 0.187 mmol)、パラジウム(II) アセテート (4.19 mg, 0.019 mmol)、Xantphos (21.61 mg, 0.037 mmol)および三塩基性リン酸カリウム (79 mg, 0.374 mmol)の1,4-ジオキサン (1 mL)およびtert-ブタノール 0.25 mL中混合物を、100℃でマイクロ波中、1 時間加熱し、次いで100℃でマイクロ波中、10 時間再加熱した。反応混合物に水を続いて加え、これにより沈殿物が形成し、これを濾過により集めた。固体を水およびEtOAcで洗浄して標題化合物をオフホワイト色固体 (54.2 mg, 63.8%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (s, 3 H), 3.02 - 3.13 (m, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 3.53 - 3.64 (m, 1 H), 3.71 (t, J=10.99 Hz, 1 H), 3.98 - 4.06 (m, 1 H), 4.26 (dd, J=11.24, 3.92 Hz, 1 H), 4.37 - 4.45 (m, 1 H), 4.65 (dd, J=10.61, 3.79 Hz, 1 H), 5.17 - 5.37 (m, 2 H), 6.83 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.73 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.84 - 7.94 (m, 3 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C21H22N6O4S, 455.14; found 455.3.
【０９３２】
実施例157: 2-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０９３３】
【化２５６】
0005931933.tif 000257
【０９３４】
工程A: 4-(5-ブロモ-2-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)モルホリン-3-カルボキサミド
【０９３５】
【化２５７】
0005931933.tif 000258
【０９３６】
攪拌した4-(5-ブロモ-2-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-3-カルボン酸 (調製x45, 250 mg, 0.55 mmol)の溶液に(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタンアミン (114 mg, 0.72 mmol)、EDC (138 mg, 0.72 mmol)、Et3N (167 mg, 1.65 mmol)およびHOBt (81 mg, 0.6 mmol)を加えた。反応混合物を終夜攪拌した。水を続いて加え、得られた混合物をDCM (3x)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2, DCM:MeOH=18:1)で精製して標題化合物(120 mg, 40%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.52 (s, 3H), 3.93-3.77 (m, 4H), 4.05-4.03 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), 4.71-4.71 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66-7.39 (m, 4H), 7.90 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 8.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H).
【０９３７】
工程B: 2-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０９３８】
4-(5-ブロモ-2-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)-N-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)モルホリン-3-カルボキサミド (30 mg, 0.05 mmol)、Pd(OAc)2 (1mg, 0.005 mmol)、BINAP (2.5 mg, 0.05 mmol)およびCs2CO3(33.0 mg, 0.10 mmol)のジオキサン (5 mL)中混合物を、終夜100℃、窒素ブランケット下で攪拌した。混合物を続いて濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, DCM:MeOH=18:1)で精製して標題化合物を白色固体 (15 mg, 65%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (td, J=12.8, 3.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.62 - 3.78 (m, 2H), 4.10 (dd, J=11.5, 3.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=11.5, 3.9 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=13.3, 1.4 Hz, 1H), 4.67 (dd, J=10.6, 3.8 Hz, 1H), 5.45 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.56 (d, J=16.9 Hz, 1H), 7.49 (td, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 1H), 7.84 (t, J=53.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.42 (m, 2H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C21H18F2N8O3, 469.15; found 469.
【０９３９】
実施例158: 1-メチル-3-(4-(6-オキソ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)尿素
【０９４０】
【化２５８】
0005931933.tif 000259
【０９４１】
5 mL マイクロ波バイアルに、2-クロロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (調製x55, 190 mg, 0.585 mmol)、1-メチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)尿素 (404 mg, 1.463 mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II) (24.07 mg, 0.029 mmol)を加えた。バイアルを密封後、ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.500 mL)を加え、シリンジ針を通して窒素を10 分バブリングすることにより、混合物を脱気した。混合物をマイクロ波中120℃で60 分加熱した。反応が完了しなかったので、別の0.025 当量のパラジウム触媒を加え、混合物をマイクロ波中、130℃でさらに60 分加熱した。DMF (1 mL)を加え、混合物をシリンジフィルターにより濾過した。粗生成物を、15-25% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いて分取HPLCで精製した。集めた画分を凍結乾燥して標題化合物を白色粉末 (21 mg, 8.2%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 - 1.74 (m,2H), 2.58 - 2.69 (m, 4H), 2.97 (td, J=12.8, 3.8 Hz, 1H), 3.41 (t, J=10.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.63 (m, 3H), 3.88 - 4.05 (m, 3H), 4.14 - 4.24 (m, 2H), 4.39 (d, J=11.9 Hz, 2H), 6.05 - 6.15 (m, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 2H), 8.15 - 8.23 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.75 (s, 1H). ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C22H26N6O4, 439.2; found 439.5.
【０９４２】
実施例159: (R)-1-メチル-3-(4-(6-オキソ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)尿素
【０９４３】
【化２５９】
0005931933.tif 000260
【０９４４】
1-メチル-3-(4-(6-オキソ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)尿素 (実施例158, 16 mg)のエナンチオマー混合物を、32mLのEtOH + 1%TFAに溶解し、超臨界液体クロマトグラフィー (SFC): Chiralcel OJ-H (5 μm, 20x150mm)、35% MeOH、液体CO2中、50 mL/min、2 mL/注入により分離した。〜1.6 分で溶出するピークを集め、濃縮し、凍結乾燥して標題化合物のTFA塩を白色粉末 (3.0 mg)として得た。立体化学配置は、光学的に純粋な(R)-モルホリン-3-カルボン酸を用いてPREPARATIONS DD, -115および-145に従って合成したエナンチオリッチなサンプルの保持時間の比較に基づいて帰属した。
【０９４５】
実施例160: (S)-1-メチル-3-(4-(6-オキソ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)尿素
【０９４６】
【化２６０】
0005931933.tif 000261
【０９４７】
標題化合物のTFA塩を、実施例159におけるキラルSFCクロマトグラフィーにより、〜2.5 分で溶出するピークとして得た。
【０９４８】
実施例161: 1-(4-(5-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-6-オキソ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素
【０９４９】
【化２６１】
0005931933.tif 000262
【０９５０】
標題化合物を、(S)-2-クロロ-5-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (43 mg, 0.113 mmol)、1-メチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)尿素 (62.6 mg, 0.227 mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II) (4.66 mg, 5.67 μmol)を用いて、実施例85と類似の方法で調製した。粗生成物を、25-40% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いて分取HPLCで精製した。集めた画分を凍結乾燥して標題化合物のTFA塩を白色粉末 (23 mg, 41%)として得た。相対立体配置は帰属されなかった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.74 (d, J=7.3 Hz, 3H), 2.64 (d, J=4.5 Hz, 3H), 3.00 (td, J=12.9, 3.5 Hz, 1H), 3.55 - 3.64 (m, 3H), 4.02 (dd, J=11.2, 3.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=11.2, 3.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.53 (m, 2H), 6.04 - 6.10 (m, 1H), 6.25 (q, J=7.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 8H), 7.58 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.71 (s, 1H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H25ClN6O3, 493.17; found 493.5.
【０９５１】
実施例162: 2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-5-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０９５２】
【化２６２】
0005931933.tif 000263
【０９５３】
標題化合物を、(S)-2-クロロ-5-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (66 mg, 0.174 mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (38.5 mg, 0.174 mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II) (7.16 mg, 8.70 μmol)を用いて、実施例85と類似の方法で調製した。粗生成物を、35-55% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いて分取HPLCで精製した。集めた画分を凍結乾燥して標題化合物 (TFA塩)のジアステレオマー混合物を白色固体 (23 mg, 30.2%)として得た。ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C21H20ClN7O2, 438.14; found 438.4.
【０９５４】
実施例163: 5-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン
【０９５５】
【化２６３】
0005931933.tif 000264
【０９５６】
標題化合物を、(S)-2-クロロ-5-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (43 mg, 0.113 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(36.5 mg, 0.227 mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II) (4.66 mg, 5.67 μmol)を用いて、実施例85と類似の方法で調製した。粗生成物を、35-50% CH3CN (0.035% TFA含有)（H2O (0.05% TFA含有)中）勾配を用いて分取HPLCで精製した。集めた画分を凍結乾燥して標題化合物(TFA塩)のジアステレオマー混合物を黄色粉末 (23 mg, 44.1%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.74 - 1.81 (m, 2H), 1.82 - 1.89 (m, 1H), 11.20 - 11.34 (m, 1H), 3.07 - 3.18 (m, 1H), 3.58 - 3.77 (m, 3H), 4.03 - 4.12 (m, 2H), 4.23 - 4.31 (m, 2H), 4.41 - 4.60 (m, 3H), 6.32 - 6.08 (m, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 1H), 7.35 - 7.55 (m, 6H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.91 - 8.01 (m, 1H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H22ClN5O2, 460.15; found 460.4.
【０９５７】
実施例164: 2-(1H-インドール-4-イル)-5-(ピリミジン-2-イルメチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０９５８】
【化２６４】
0005931933.tif 000265
【０９５９】
標題化合物のTFA塩を、実施例32〜45に記載の方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.42 - 3.49 (m, 3 H), 3.58 - 3.71 (m, 2 H), 3.89 - 4.17 (m, 3 H), 4.67 - 4.79 (m, 2 H), 4.97 - 5.10 (m, 1 H), 6.95 - 7.08 (m, 1 H), 7.19 - 7.33 (m, 1 H), 7.43 - 7.50 (m, 1 H), 7.51 - 7.73 (m, 4 H), 8.77 - 8.90 (m, 2 H), 11.47 - 11.63 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C22H21N7O, 400.18; found 400.2.
【０９６０】
実施例165: (R)-メチル 2-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-4-メチルベンゾエート
【０９６１】
【化２６５】
0005931933.tif 000266
【０９６２】
(R)-メチル 2-((2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-4-メチルベンゾエート (調製x57, 100 mg, 0.257 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(83 mg, 0.514 mmol)およびPdCl2(dppf) (18.82 mg, 0.026 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を合わせて茶色懸濁液を得、これを100℃まで加熱し、終夜攪拌した。反応混合物を続いて酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 10mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。次いで、粗生成物をISCO（登録商標）シリカゲルカートリッジ (4 g)に負荷し、酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いて溶出した。生成物を集め、減圧濃縮して標題化合物のTFA塩を黄色固体 (75 mg, 62%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 - 2.32 (m, 3 H), 3.11 - 3.26 (m, 4 H), 3.50 - 3.63 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.80 - 3.98 (m, 2 H), 4.00 - 4.11 (m, 1 H), 4.59 - 4.92 (m, 3 H), 6.91 - 7.08 (m, 1 H), 7.11 - 7.28 (m, 3 H), 7.28 - 7.39 (m, 1 H), 7.42 - 7.70 (m, 3 H), 7.72 - 7.85 (m, 1 H), 11.30 - 11.54 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C27H27N5O3, 470.22; found 470.3.
【０９６３】
実施例166: (R)-(2-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)メタノール
【０９６４】
【化２６６】
0005931933.tif 000267
【０９６５】
(R)-メチル 2-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-4-メチルベンゾエート (実施例165, 55 mg, 0.117 mmol)（THF (2 mL)中）を0℃まで冷却した。次いで、LiAlH4（THF中2M, 0.088 mL, 0.176 mmol)を加え、反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。反応混合物を終夜攪拌し、飽和 NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 10mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物を、20-35% CH3CN（0.035% TFA含有H2O中）勾配を用いてLC/MSで精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物のTFA塩を黄色固体 (13.6 mg, 26.3%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.08 - 3.20 (m, 1 H), 3.23 - 3.41 (m, 5 H), 3.57 - 3.67 (m, 2 H), 3.87 - 4.03 (m, 2 H), 4.05 - 4.16 (m, 1 H), 4.36 - 4.47 (m, 1 H), 4.51 - 4.60 (m, 2 H), 4.61 - 4.79 (m, 2 H), 6.96 - 7.16 (m, 3 H), 7.18 - 7.39 (m, 2 H), 7.42 - 7.51 (m, 1 H), 7.51 - 7.76 (m, 3 H), 11.37 - 11.64 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C26H27N5O2, 442.22; found 442.3.
【０９６６】
実施例167: (R)-5-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０９６７】
【化２６７】
0005931933.tif 000268
【０９６８】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-クロロ-5-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x19, 70 mg, 0.208 mmol)、1-アセチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イルボロン酸(85 mg, 0.416 mmol)およびPdCl2(dppf) (7.60 mg, 10.39 μmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(8.3 mg, 9.5%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.28 (m, 3 H), 2.80 - 2.91 (m, 2 H), 3.13 - 3.31 (m, 2 H), 3.52 - 3.63 (m, 1 H), 3.76 - 3.87 (m, 2 H), 3.95 - 4.14 (m, 1 H), 4.57 - 4.68 (m, 1 H), 4.73 - 4.83 (m, 1 H), 5.04 - 5.14 (m, 1 H), 7.00 - 7.08 (m, 1 H), 7.85 - 7.94 (m, 1 H), 8.16 - 8.24 (m, 1 H), 8.41 - 8.50 (m, 1 H), 9.29 - 9.39 (m, 1 H), 10.03 - 10.12 (m, 1 H), 12.83 - 12.95 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C21H22N8O2, 419.19; found 419.3.
【０９６９】
実施例168: (R)-5-(5-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)ピリジン-2-オール
【０９７０】
【化２６８】
0005931933.tif 000269
【０９７１】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-クロロ-5-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x19, 75 mg, 0.223 mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-オール (98 mg, 0.445 mmol)およびPdCl2(dppf) (8.15 mg, 0.011 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(8.4 mg, 9.5%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (t, J=7.45 Hz, 3 H), 2.84 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 3.05 - 3.28 (m, 5 H), 3.75 - 3.88 (m, 1 H), 3.92 - 4.07 (m, 2 H), 4.62 - 4.77 (m, 2 H), 4.90 - 5.03 (m, 1 H), 6.40 - 6.50 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 8.10 - 8.20 (m, 1 H), 8.20 - 8.30 (m, 1 H), 11.95 - 12.33 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C20H21N8O2, 396.18; found 396.3.
【０９７２】
実施例169: (R)-4-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-メチルブタン-2-オール
【０９７３】
【化２６９】
0005931933.tif 000270
【０９７４】
標題化合物のTFA塩を、(R)-4-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-メチルブタン-2-オール (調製x58, 70 mg, 0.224 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(72.0 mg, 0.448 mmol)およびPdCl2(dppf) (8.19 mg, 0.011 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3(0.4 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(7 mg, 8%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.21 (m, 6 H), 1.59 - 1.75 (m, 2 H), 3.01 - 3.15 (m, 1 H), 3.22 - 3.28 (m, 2 H), 3.42 - 3.54 (m, 3 H), 3.54 - 3.66 (m, 1 H), 3.81 - 3.97 (m, 1 H), 3.97 - 4.16 (m, 2 H), 4.48 - 4.65 (m, 1 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 6.97 - 7.09 (m, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 1 H), 7.46 - 7.60 (m, 2 H), 7.60 - 7.72 (m, 2 H), 11.42 - 11.60 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C22H27N5O2, 394.22; found 394.3.
【０９７５】
実施例170: (R)-4-(2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-メチルブタン-2-オール
【０９７６】
【化２７０】
0005931933.tif 000271
【０９７７】
標題化合物のTFA塩を、(R)-4-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-メチルブタン-2-オール (調製x58, 70 mg, 0.224 mmol)、1-アセチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イルボロン酸(91 mg, 0.448 mmol)、PdCl2(dppf) (8.19 mg, 0.011 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(2 mg, 2%)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1.23 (d, J=2.02 Hz, 6 H), 3.05 - 3.43 (m, 7 H), 3.47 - 3.71 (m, 4 H), 3.90 - 3.99 (m, 1 H), 4.03 - 4.12 (m, 1 H), 4.49 - 4.63 (m, 1 H), 7.71 - 7.79 (m, 1 H), 7.79 - 7.84 (m, 1 H), 8.05 - 8.10 (m, 1 H), 8.95 - 9.07 (m, 2 H), 11.16 - 11.30 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C21H26N6O2, 395.22; found 395.3.
【０９７８】
実施例171: (R)-4-(2-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-メチルブタン-2-オール
【０９７９】
【化２７１】
0005931933.tif 000272
【０９８０】
標題化合物のTFA塩を、(R)-4-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-メチルブタン-2-オール (調製x58, 70 mg, 0.224 mmol)、3-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(68.0 mg, 0.448 mmol)、PdCl2(dppf) (8.19 mg, 0.011 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3(0.4 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(6.6 mg, 7.7%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (d, J=2.02 Hz, 6 H), 1.58 - 1.72 (m, 2 H), 2.08 (s, 1 H), 2.98 - 3.12 (m, 1 H), 3.14 - 3.38 (m, 2 H), 3.37 - 3.63 (m, 4 H), 3.76 - 3.90 (m, 2 H), 3.94 - 4.13 (m, 3 H), 4.59 (s, 2 H), 4.70 - 4.84 (m, 1 H), 7.43 - 7.60 (m, 2 H), 7.97 - 8.08 (m, 1 H), 8.09 - 8.17 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C21H26N4O3, 385.22; found 385.3.
【０９８１】
実施例172: (R)-(3-(5-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)メタノール
【０９８２】
【化２７２】
0005931933.tif 000273
【０９８３】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-クロロ-5-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x19, 70 mg, 0.208 mmol)、3-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(63.2 mg, 0.416 mmol)およびPdCl2(dppf) (7.60 mg, 10.39 μmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(13 mg, 15%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.69 (t, J=7.58 Hz, 3 H), 2.29 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 2.57 - 2.76 (m, 3 H), 2.92 - 3.05 (m, 2 H), 3.25 - 3.37 (m, 2 H), 3.39 - 3.56 (m, 2 H), 4.02 (s, 2 H), 4.14 - 4.29 (m, 2 H), 4.42 - 4.54 (m, 1 H), 6.89 - 6.99 (m, 2 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.44 - 7.53 (m, 1 H), 7.54 - 7.61 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C21H24N6O3, 409.20; found 409.3.
【０９８４】
実施例173: (R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)エタノール
【０９８５】
【化２７３】
0005931933.tif 000274
【０９８６】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)エタノール (調製x59, 79 mg, 0.292 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(94 mg, 0.584 mmol)およびPdCl2(dppf) (10.68 mg, 0.015 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(27 mg, 26%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.29 (s, 3 H), 3.21 - 3.29 (m, 4 H), 3.54 - 3.63 (m, 4 H), 4.01 - 4.16 (m, 2 H), 4.64 - 4.87 (m, 1 H), 7.05 - 7.32 (m, 2 H), 7.48 - 7.59 (m, 1 H), 7.60 - 7.75 (m, 1 H), 7.77 - 8.06 (m, 1 H), 8.69 - 8.99 (m, 1 H), 11.40 - 11.56 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C19H21N5O2, 352.18; found 352.3.
【０９８７】
実施例174: (R)-2-(2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
【０９８８】
【化２７４】
0005931933.tif 000275
【０９８９】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド (調製x26, 50 mg, 0.131 mmol)、1-アセチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イルボロン酸(53.4 mg, 0.262 mmol)、PdCl2(dppf) (4.79 mg, 6.55 μmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3(0.4 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(2 mg, 3%)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1.08 - 1.27 (m, 6 H), 1.50 - 1.61 (m, 4 H), 1.62 - 1.75 (m, 1 H), 3.00 - 3.20 (m, 4 H), 3.21 - 3.39 (m, 2 H), 3.60 - 3.70 (m, 1 H), 3.70 - 3.90 (m, 2 H), 3.90 - 4.04 (m, 2 H), 4.04 - 4.14 (m, 1 H), 4.57 - 4.69 (m, 1 H), 6.78 - 6.92 (m, 1 H), 7.56 - 7.67 (m, 1 H), 7.70 - 7.79 (m, 1 H), 8.06 - 8.16 (m, 1 H), 8.94 - 9.05 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H29N7O3, 464.24; found 464.3.
【０９９０】
実施例175: (6aR)-2-(1H-インドール-4-イル)-5-(1-(5-イソブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【０９９１】
【化２７５】
0005931933.tif 000276
【０９９２】
標題化合物のTFA塩を、(6aR)-2-クロロ-5-(1-(5-イソブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x85, 75 mg, 0.198 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(63.7 mg, 0.396 mmol)およびPdCl2(dppf) (14.49 mg, 0.020 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3(0.4 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(51 mg, 56%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (ddd, J=6.57, 5.43, 2.40 Hz, 6 H), 1.64 (dd, J=17.94, 6.82 Hz, 3 H), 2.05 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 2.75 (t, J=6.95 Hz, 2 H), 3.07 - 3.21 (m, 1 H), 3.27 (d, J=9.60 Hz, 3 H), 3.65 - 3.72 (m, 1 H), 3.76 - 4.15 (m, 2 H), 4.69 - 4.82 (m, 1 H), 5.52 - 5.65 (m, 1 H), 7.01 (br s, 1 H), 7.28 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=2.78 Hz, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 2 H), 7.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 11.55 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H29N7O2, 460.24; found 460.4.
【０９９３】
実施例176: (3-((6aR)-5-(1-(5-イソブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)メタノール
【０９９４】
【化２７６】
0005931933.tif 000277
【０９９５】
標題化合物のTFA塩を、(6aR)-2-クロロ-5-(1-(5-イソブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x85, 75 mg, 0.198 mmol)、3-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(60.2 mg, 0.396 mmol)およびPdCl2(dppf) (14.49 mg, 0.020 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3(0.4 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(37 mg, 42%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 - 1.70 (m, 3 H), 1.96 - 2.11 (m, 1 H), 2.69 - 2.78 (m, 2 H), 3.03 - 3.14 (m, 1 H), 3.15 - 3.27 (m, 6 H), 3.30 - 3.49 (m, 5 H), 3.59 - 3.73 (m, 2 H), 3.87 - 4.12 (m, 2 H), 4.53 - 4.63 (m, 2 H), 4.72 - 4.85 (m, 1 H), 5.50 - 5.62 (m, 1 H), 7.42 - 7.56 (m, 2 H), 7.84 - 7.91 (m, 1 H), 8.01 - 8.10 (m, 1 H), 8.12 - 8.18 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H30N6O3, 451.24; found 451.4.
【０９９６】
実施例177: (3-((6aR)-5-(1-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)メタノール
【０９９７】
【化２７７】
0005931933.tif 000278
【０９９８】
標題化合物のTFA塩を、(6aR)-2-クロロ-5-(1-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x19, 55 mg, 0.157 mmol)、3-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(47.6 mg, 0.314 mmol)およびPdCl2(dppf) (11.47 mg, 0.016 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3(0.4 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(13 mg, 20%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (d, J=9.09 Hz, 3 H), 1.53 - 1.68 (m, 3 H), 2.71 - 2.80 (m, 1 H), 2.80 - 2.91 (m, 3 H), 3.10 - 3.27 (m, 4 H), 3.46 - 3.68 (m, 1 H), 3.92 - 4.09 (m, 2 H), 4.52 - 4.64 (m, 2 H), 4.72 - 4.85 (m, 1 H), 5.49 - 5.61 (m, 1 H), 7.41 - 7.55 (m, 2 H), 7.82 - 7.93 (m, 1 H), 8.01 - 8.11 (m, 1 H), 8.12 - 8.19 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C22H26N6O3, 423.21; found 423.4.
【０９９９】
実施例178: (6aR)-5-(1-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)-2-(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【１０００】
【化２７８】
0005931933.tif 000279
【１００１】
標題化合物のTFA塩を、(6aR)-2-クロロ-5-(1-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x19, 55 mg, 0.157 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(50.5 mg, 0.314 mmol)およびPdCl2(dppf) (11.47 mg, 0.016 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3(0.4 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(17 mg, 25%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.32 (m, 3 H), 1.57 - 1.70 (m, 3 H), 2.76 - 2.92 (m, 3 H), 3.05 - 3.23 (m, 1 H), 3.23 - 3.29 (m, 2 H), 3.51 - 3.63 (m, 1 H), 3.63 - 3.72 (m, 1 H), 3.76 - 3.97 (m, 1 H), 3.97 - 4.14 (m, 1 H), 4.69 - 4.82 (m, 1 H), 5.49 - 5.63 (m, 1 H), 6.97 - 7.07 (m, 1 H), 7.21 - 7.34 (m, 1 H), 7.51 - 7.61 (m, 1 H), 7.61 - 7.74 (m, 2 H), 7.83 - 7.94 (m, 1 H), 11.45 - 11.60 (m, 1 H) ; ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C23H25N7O2, 432.21; found 432.4.
【１００２】
実施例179: (R)-(3-(5-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)-4-フルオロフェニル)メタノール
【１００３】
【化２７９】
0005931933.tif 000280
【１００４】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-クロロ-5-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x19, 75 mg, 0.223 mmol)、2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(76 mg, 0.445 mmol)およびPdCl2(dppf) (8.15 mg, 0.011 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3(0.4 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(45 mg, 47%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (t, J=7.58 Hz, 3 H), 2.85 (q, J=7.58 Hz, 2 H), 3.11 - 3.33 (m, 3 H), 3.55 (dd, J=11.62, 3.79 Hz, 2 H), 3.88 (d, J=4.29 Hz, 2 H), 3.94 - 4.07 (m, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 4.59 - 4.71 (m, 1 H), 4.77 (d, J=17.18 Hz, 1 H), 5.03 (d, J=16.93 Hz, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.48 - 7.60 (m, 1 H), 7.78 - 7.88 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C21H23FN6O3, 427.19; found 427.3.
【１００５】
実施例180: (R)-5-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【１００６】
【化２８０】
0005931933.tif 000281
【１００７】
オーブン乾燥したバイアルに、(R)-2-クロロ-5-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x19, 45 mg, 0.134 mmol)、1-トシル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン 5-オキシド (116 mg, 0.401 mmol)、炭酸セシウム (87 mg, 0.267 mmol)、ピバル酸 (4.09 mg, 0.040 mmol)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (9.55 mg, 0.020 mmol)およびパラジウム (II) アセテート (1.5 mg, 6.68 μmol)（ジオキサン (1 mL)中）を加えた。得られた黄褐色懸濁液をN2で5 分脱気し、次いで、密封し、110℃まで加熱し、48 時間攪拌した。混合物を続いてEtOAcで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 5mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物を、15-40% CH3CN 勾配（H2O (0.035% TFA含有)中）を用いてLC/MSで精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物のTFA塩を黄色固体 (6 mg, 11%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (t, J=7.45 Hz, 3 H), 2.86 (q, J=7.58 Hz, 2 H), 3.11 - 3.31 (m, 3 H), 3.45 - 3.65 (m, 2 H), 3.73 - 3.84 (m, 1 H), 3.94 - 4.10 (m, 2 H), 4.55 (d, J=11.62 Hz, 1 H), 4.67 - 5.08 (m, 2 H), 7.22 (dd, J=3.66, 0.63 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.59 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 8.94 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 9.35 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C21H22N8O2, 419.19; found 419.3.
【１００８】
実施例181: 2-(1H-インドール-4-イル)-5-フェニル-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【１００９】
【化２８１】
0005931933.tif 000282
【１０１０】
オーブン乾燥したバイアルに、2-(1-(tert-ブチルメチルシリル)-1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x12, 75 mg, 0.137 mmol)、炭酸セシウム (90 mg, 0.275 mmol)、パラジウム (II) アセテート (1.543 mg, 6.87 μmol)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (9.83 mg, 0.021 mmol)およびブロモベンゼン (0.043 mL, 0.412 mmol)（ジオキサン (5 mL)中）を加えた。得られた茶色懸濁液をN2で5 分脱気し、次いで、密封し、110℃まで加熱し、終夜攪拌した。反応混合物を続いてEtOAcで希釈し、水性飽和NH4Cl (3x 5 mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物を、25-50% CH3CN 勾配（H2O (0.035% TFA含有)中）を用いてLC/MSで精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物のTFA塩を黄色固体 (8 mg, 15%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.40 - 3.50 (m, 1 H), 3.50 - 3.63 (m, 1 H), 3.66 - 3.82 (m, 2 H), 3.92 - 3.99 (m, 1 H), 3.99 - 4.11 (m, 1 H), 4.60 - 4.78 (m, 1 H), 7.03 - 7.23 (m, 3 H), 7.23 - 7.33 (m, 3 H), 7.34 - 7.64 (m, 4 H), 7.71 - 7.87 (m, 1 H), 11.17 - 11.36 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C23H21N5O, 384.18; found 384.3.
【１０１１】
実施例182: (R)-2-(1H-インドール-4-イル)-5-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【１０１２】
【化２８２】
0005931933.tif 000283
【１０１３】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-クロロ-5-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x60, 113 mg, 0.705 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(113 mg, 0.705 mmol)およびPdCl2(dppf) (25.8 mg, 0.035 mmol)（ジオキサン (4 mL)および水性飽和NaHCO3(0.8 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(95 mg, 67%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.98 - 3.09 (m, 1 H), 3.28 (m, 2 H), 3.45 (d, J=4.04 Hz, 2 H), 3.57 (d, J=2.53 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.89 - 4.05 (m, 1 H), 4.05 - 4.13 (m, 1 H), 4.31 - 4.54 (m, 2 H), 4.67 - 4.76 (m, 1 H), 6.99 (br s, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 1 H), 7.48 (d, J=0.51 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=2.78 Hz, 1 H), 7.60 - 7.71 (m, 3 H), 7.76 (s, 1 H), 11.48 - 11.61 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C22H23N7O, 402.20; found 402.3.
【１０１４】
実施例183: (R)-5-(3-エチルフェニル)-2-(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【１０１５】
【化２８３】
0005931933.tif 000284
【１０１６】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-(1-(tert-ブチルジメチルシリル)-1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x12, 100 mg, 0.237 mmol)、炭酸セシウム (155 mg, 0.474 mmol)、パラジウム(II) アセテート (2.66 mg, 0.012 mmol)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (113 mg, 0.237 mmol)および1-ブロモ-3-エチルベンゼン (132 mg, 0.712 mmol)（ジオキサン (2 mL)中）を用いて、実施例181と類似の方法で調製した(10 mg, 10.3%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (m, 3 H), 2.60 - 2.70 (m, 2 H), 3.52 - 3.70 (m, 4 H), 3.79 - 3.88 (m, 1 H), 3.95 - 4.09 (m, 2 H), 4.09 - 4.19 (m, 1 H), 4.76 - 4.86 (m, 1 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 3 H), 7.35 - 7.45 (m, 2 H), 7.56 - 7.60 (m, 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 2 H), 11.45 - 11.62 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C25H25N5O, 412.21; found 412.3.
【１０１７】
実施例184: (R)-5-(2-エチルフェニル)-2-(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【１０１８】
【化２８４】
0005931933.tif 000285
【１０１９】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-(1-(tert-ブチルジメチルシリル)-1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x12, 90 mg, 0.213 mmol)、炭酸セシウム (139 mg, 0.427 mmol)、パラジウム(II) アセテート (2.66 mg, 0.012 mmol)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (113 mg, 0.237 mmol)および1-ブロモ-2-エチルベンゼン (0.087 mL, 0.640 mmol)（ジオキサン (2 mL)中）を用いて、実施例181と類似の方法で調製した(15 mg, 17%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.22 (m, 3 H), 2.52 - 2.65 (m, 2 H), 3.50 - 3.59 (m, 3 H), 3.59 - 3.72 (m, 2 H), 4.00 - 4.22 (m, 3 H), 4.69 - 4.88 (m, 1 H), 6.52 - 6.70 (m, 1 H), 7.01 - 7.12 (m, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 1 H), 7.36 - 7.54 (m, 4 H), 7.54 - 7.60 (m, 1 H), 7.60 - 7.71 (m, 2 H), 11.43 - 11.62 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C25H25N5O, 412.21; found 412.3.
【１０２０】
実施例185: (R)-2-(1H-インドール-4-イル)-5-(オキサゾール-5-イルメチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【１０２１】
【化２８５】
0005931933.tif 000286
【１０２２】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-クロロ-5-(オキサゾール-5-イルメチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x61, 171 mg, 0.556 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(179 mg, 1.111 mmol)およびPdCl2(dppf) (40.7 mg, 0.056 mmol)（ジオキサン (5 mL)および水性飽和NaHCO3 (1 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(121 mg, 56%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.03 - 3.16 (m, 1 H), 3.22 - 3.41 (m, 2 H), 3.45 - 3.64 (m, 2 H), 3.89 - 4.18 (m, 3 H), 4.55 - 4.93 (m, 3 H), 6.93 -7.07 (m, 1 H), 7.22 - 7.36 (m, 2 H), 7.54 - 7.71 (m, 3 H), 7.80 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 11.46 - 11.64 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C21H20N6O2, 389.17; found 389.3.
【１０２３】
実施例186: (R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)ベンゾニトリル
【１０２４】
【化２８６】
0005931933.tif 000287
【１０２５】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-(1-(tert-ブチルジメチルシリル)-1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x12, 90 mg, 0.213 mmol)、炭酸セシウム (139 mg, 0.427 mmol)、パラジウム(II) アセテート (2.66 mg, 0.012 mmol)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (113 mg, 0.237 mmol)および2-ブロモベンゾニトリル (117 mg, 0.640 mmol)（ジオキサン (2 mL)中）を用いて、実施例181と類似の方法で調製した(34 mg, 39%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.32 - 3.42 (m, 2 H), 3.61 (dd, J=11.24, 2.91 Hz, 2 H), 3.82 - 3.91 (m, 1 H), 3.91 - 4.01 (m, 1 H), 4.01 - 4.18 (m, 2 H), 4.75 - 4.85 (m, 1 H), 7.06 - 7.16 (m, 1 H), 7.20 - 7.31 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.47 - 7.58 (m, 2 H), 7.59 - 7.72 (m, 2 H), 7.72 - 7.81 (m, 1 H), 7.81 - 7.90 (m, 1 H), 7.94 - 8.03 (m, 1 H), 11.41 - 11.59 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C24H20N6O, 409.18; found 409.3.
【１０２６】
実施例187: (R)-2-(1H-インドール-4-イル)-5-(o-トリル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【１０２７】
【化２８７】
0005931933.tif 000288
【１０２８】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-(1-(tert-ブチルジメチルシリル)-1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x12, 90 mg, 0.213 mmol)、炭酸セシウム (139 mg, 0.427 mmol)、パラジウム(II) アセテート (2.66 mg, 0.012 mmol)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (113 mg, 0.237 mmol)および1-ヨード-2-メチルベンゼン (140 mg, 0.640 mmol)（ジオキサン (2 mL)中）を用いて、実施例181と類似の方法で調製した(19 mg, 22%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 (s, 3 H), 3.55 - 3.72 (m, 5 H), 4.00 - 4.22 (m, 3 H), 4.71 - 4.85 (m, 1 H), 6.57 - 6.72 (m, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 1 H), 7.32 - 7.49 (m, 4 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 7.61 - 7.70 (m, 2 H), 11.46 - 11.59 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H23N5O, 398.20; found 398.3.
【１０２９】
実施例188: (R)-5-((3-エチルイソキサゾール-5-イル)メチル)-2-(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【１０３０】
【化２８８】
0005931933.tif 000289
【１０３１】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-クロロ-5-((3-エチルイソキサゾール-5-イル)メチル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x62, 75 mg, 0.223 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(71.9 mg, 0.447 mmol)およびPdCl2(dppf) (8.17 mg, 0.011 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3(0.4 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(18 mg, 19%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.28 (m, 3 H), 2.55 - 2.71 (m, 2 H), 3.05 - 3.23 (m, 2 H), 3.47 - 3.67 (m, 4 H), 3.84 - 4.17 (m, 3 H), 4.59 - 4.99 (m, 3 H), 6.43 - 6.56 (m, 1 H), 6.96 - 7.15 (m, 1 H), 7.18 - 7.37 (m, 1 H), 7.47 - 7.87 (m, 3 H), 11.36 - 11.62 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C23H24N6O2, 417.20; found 417.4.
【１０３２】
実施例189: (R)-4-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)シクロヘキサノール
【１０３３】
【化２８９】
0005931933.tif 000290
【１０３４】
標題化合物を、(R)-4-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)シクロヘキサノール (調製x63, 30 mg, 0.092 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(71.9 mg, 0.447 mmol)およびPdCl2(dppf) (8.17 mg, 0.011 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(2 mg, 5%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 - 1.85 (m, 6 H), 2.78 - 2.93 (m, 1 H), 2.96 - 3.11 (m, 1 H), 3.50 - 3.75 (m, 6 H), 3.81 - 3.90 (m, 2 H), 3.94 - 4.10 (m, 1 H), 4.36 - 4.45 (m, 1 H), 4.49 - 4.60 (m, 1 H), 6.51 - 6.62 (m, 1 H), 7.02 - 7.19 (m, 1 H), 7.27 - 7.45 (m, 3 H), 7.80 - 7.98 (m, 2 H), 11.04 - 11.16 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C23H27N5O2, 406.22; found 406.4.
【１０３５】
実施例190: (R)-エチル 3-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)ベンゾエート
【１０３６】
【化２９０】
0005931933.tif 000291
【１０３７】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-(1-(tert-ブチルジメチルシリル)-1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x12, 32.6 mg, 0.142 mmol)、炭酸セシウム (93 mg, 0.285 mmol)、パラジウム(II) アセテート (1.59 mg, 0.007 mmol)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (10.2 mg, 0.021mmol)およびエチル 3-ブロモベンゾエート (32.6 mg, 0.142 mmol)（ジオキサン (2 mL)中）を用いて、実施例181と類似の方法で調製した(8 mg, 12%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 - 1.40 (m, 3 H), 3.52 - 3.72 (m, 5 H), 3.79 - 3.98 (m, 2 H), 3.98 - 4.19 (m, 2 H), 4.22 - 4.44 (m, 1 H), 4.71 - 4.87 (m, 1 H), 7.08 - 7.20 (m, 1 H), 7.20 - 7.32 (m, 1 H), 7.48 - 7.72 (m, 5 H), 7.72 - 7.85 (m, 2 H), 7.84 - 7.94 (m, 1 H), 11.34 - 11.57 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H25N5O3, 456.20; found 456.4.
【１０３８】
実施例191: (R)-2-(1H-インドール-4-イル)-5-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【１０３９】
【化２９１】
0005931933.tif 000292
【１０４０】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-(1-(tert-ブチルジメチルシリル)-1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x12, 100 mg, 0.427 mmol)、炭酸セシウム (93 mg, 0.285 mmol)、パラジウム(II) アセテート (1.59 mg, 0.007 mmol)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (10.2 mg, 0.021mmol)および1-ブロモ-3-(メチルスルホニル)ベンゼン (100 mg, 0.427 mmol)（ジオキサン (2 mL)中）を用いて、実施例181と類似の方法で調製した(8 mg, 12%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.25 (s, 3H), 3.51 - 3.71 (m, 5 H), 3.81 - 4.07 (m, 4 H), 4.07 - 4.20 (m, 1 H), 4.69 - 4.87 (m, 1 H), 7.09 - 7.34 (m, 2 H), 7.47 - 7.77 (m, 5 H), 7.77 - 7.98 (m, 3 H), 11.32 - 11.57 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H23N5O3S, 462.16; found 462.3.
【１０４１】
実施例192: (R)-2-(1H-インドール-4-イル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【１０４２】
【化２９２】
0005931933.tif 000293
【１０４３】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-クロロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x64, 10 mg, 0.032 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(10.4 mg, 0.064 mmol)およびPdCl2(dppf) (1.17 mg, 0.002 mmol)（ジオキサン 1 mLおよび水性飽和NaHCO30.2 mL中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(2 mg, 16%)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1.58 - 1.83 (m, 5 H), 2.84 - 2.94 (m, 1 H), 3.25 - 3.37 (m, 2 H), 3.46 - 3.57 (m, 3 H), 3.57 - 3.68 (m, 1 H), 3.71 - 3.90 (m, 2 H), 3.96 - 4.12 (m, 4 H), 4.77 - 4.91 (m, 1 H), 7.04 - 7.12 (m, 1 H), 7.25 - 7.34 (m, 1 H), 7.42 - 7.50 (m, 1 H), 7.64 - 7.76 (m, 3 H), 9.68 - 9.85 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C22H25N5O3, 392.21; found 392.3.
【１０４４】
実施例193: (R)-2,5-ジ(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【１０４５】
【化２９３】
0005931933.tif 000294
【１０４６】
(R)-tert-ブチル 4-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート (調製x65, 9 mg, 0.017 mmol)をCH2Cl2 (1 mL)およびリフルオロ酢酸(1 mL)に溶解し、混合物を室温で30 分攪拌した。次いで、物質を減圧濃縮し、生成物を、20-45% CH3CN 勾配（H2O (0.035% TFA含有)中）を用いてLC/MSで精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物のTFA塩を黄色固体 (2 mg, 28%)として得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 3.36 - 3.61 (m, 3 H), 3.68 - 3.87 (m, 2 H), 3.97 - 4.07 (m, 1 H), 4.07 - 4.20 (m, 2 H), 4.91 - 5.00 (m, 1 H), 6.28 - 6.38 (m, 1 H), 6.98 - 7.09 (m, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 3 H), 7.44 - 7.51 (m, 2 H), 7.65 - 7.75 (m, 2 H), 9.57 - 9.67 (m, 1 H), 9.67 - 9.81 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C25H22N6O, 423.19; found 423.3.
【１０４７】
実施例194: (R)-5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)-2-(1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【１０４８】
【化２９４】
0005931933.tif 000295
【１０４９】
標題化合物のTFA塩を、(R)-5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)-2-クロロ-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x66, 25 mg, 0.077 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(25 mg, 0.153 mmol)およびPdCl2(dppf) (2.80 mg, 0.004 mmol)（ジオキサン (1 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.2 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(5 mg, 16%)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 3.06 - 3.15 (m, 1 H), 3.26 - 3.49 (m, 7 H), 3.57 - 3.68 (m, 1 H), 3.81 - 3.93 (m, 3 H), 3.94 - 4.12 (m, 4 H), 4.79 - 4.88 (m, 1 H), 4.91 - 4.97 (m, 1 H), 7.04 - 7.12 (m, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 1 H), 7.43 - 7.50 (m, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 2 H), 9.68 - 9.83 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C22H25N5O3, 408.20; found 408.3.
【１０５０】
実施例195: (R)-メチル 4-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)ブタノエート
【１０５１】
【化２９５】
0005931933.tif 000296
【１０５２】
標題化合物のTFA塩を、(R)-メチル 4-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)ブタノエート (調製x67, 90 mg, 0.275 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(89 mg, 0.551 mmol)およびPdCl2(dppf) (10.1 mg, 0.014 mmol)（ジオキサン (3 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.6 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(28 mg, 25%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75 - 1.93 (m, 2 H), 2.42 (m, 2 H), 2.94 - 3.11 (m, 2 H), 3.14 - 3.31 (m, 4 H), 3.60 (m, 5 H), 3.88 - 3.97 (m, 1 H), 4.02 - 4.10 (m, 1 H), 4.48 - 4.57 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.37 (m, 3 H), 7.84 (s, 1 H), 7.90 - 7.98 (m, 1 H), 11.04 - 11.16 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C22H25N5O3, 408.20; found 408.3.
【１０５３】
実施例196: (R)-4-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)ブタン酸
【１０５４】
【化２９６】
0005931933.tif 000297
【１０５５】
(R)-メチル 4-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)ブタノエート (実施例195, 17 mg, 0.042 mmol)をTHF (1 mL)に溶解した。水酸化ナトリウム (1M, 0.083 mL, 0.083 mmol)を加え、緑色溶液を得、これを室温で4 時間攪拌した。反応混合物を1M HClで約pH 1に酸性化した。次いで、物質を減圧濃縮した。生成物を、25-40% CH3CN 勾配（H2O (0.035% TFA含有)中）を用いてLC/MSで精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物のTFA塩を黄色固体 (10 mg, 61%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70 - 1.89 (m, 2 H), 2.29 - 2.40 (m, 2 H), 3.05 - 3.17 (m, 1 H), 3.22 - 3.29 (m, 3 H), 3.42 - 3.48 (m, 3 H), 3.52 - 3.66 (m, 1 H), 3.81 - 3.94 (m, 1 H), 3.97 - 4.14 (m, 2 H), 4.64 - 4.75 (m, 1 H), 6.96 - 7.07 (m, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 1 H), 7.51 - 7.60 (m, 1 H), 7.60 - 7.72 (m, 3 H), 11.42 - 11.59 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C21H23N5O3, 394.19; found 394.4.
【１０５６】
実施例197: (1R,4r)-4-(((R)-2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)シクロヘキサンアミン
【１０５７】
【化２９７】
0005931933.tif 000298
【１０５８】
丸底フラスコに、ベンジル ((1R,4r)-4-(((R)-2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート (調製x69, 30 mg, 0.054 mmol)（エタノール (0.5 mL)および酢酸エチル (0.5 mL)中）を加えた。次いで、硫酸バリウム上パラジウム (0.922 mg, 2.71 μmol)を加えた。フラスコを排気し、風船を介して水素ガスを導入した。反応混合物を水素雰囲気下、2 時間室温で攪拌した。反応混合物を続いてEtOAcで希釈し、Pdをセライト（登録商標）のパッド上で濾過した。次いで生成物を減圧濃縮し、20-35% CH3CN 勾配（H2O (0.035% TFA含有)中）を用いてLC/MSで精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物を黄色固体 (12 mg, 53%)として得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1.00 - 1.18 (m, 2 H), 1.32 - 1.51 (m, 2 H), 1.68 - 1.82 (m, 2 H), 1.82 - 1.91 (m, 2 H), 2.02 - 2.10 (m, 2 H), 2.94 - 3.17 (m, 4 H), 3.22 - 3.42 (m, 3 H), 3.57 - 3.69 (m, 1 H), 3.78 - 3.91 (m, 1 H), 3.93 - 4.13 (m, 2 H), 4.73 - 4.84 (m, 1 H), 7.05 - 7.12 (m, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.64 - 7.73 (m, 2 H), 9.78 - 9.90 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C24H30N6O, 419.25; found 419.5.
【１０５９】
実施例198: (R)-エチル 5-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)ニコチネート
【１０６０】
【化２９８】
0005931933.tif 000299
【１０６１】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-(1-(tert-ブチルジメチルシリル)-1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x12, 75 mg, 0.178 mmol)、炭酸セシウム (116 mg, 0.356 mmol)、パラジウム(II) アセテート (1.997 mg, 0.027 mmol)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (12.72 mg, 0.027mmol)およびエチル 5-ブロモニコチネート (123 mg, 0.534 mmol)（ジオキサン (2 mL)中）を用いて、実施例181と類似の方法で調製した(25 mg, 31%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (t, 3 H), 3.55 - 3.69 (m, 4 H), 3.89 - 4.07 (m, 3 H), 4.08 - 4.18 (m, 1 H), 4.30 - 4.45 (m, 2 H), 4.74 - 4.88 (m, 1 H), 7.06 - 7.17 (m, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 1 H), 7.51 - 7.61 (m, 1 H), 7.61 - 7.70 (m, 1 H), 7.70 - 7.87 (m, 2 H), 8.14 - 8.24 (m, 1 H), 8.80 - 8.95 (m, 2 H), 11.41 - 11.58 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C25H24N6O3, 457.20; found 457.4.
【１０６２】
実施例199: (R)-メチル 5-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)ニコチネート
【１０６３】
【化２９９】
0005931933.tif 000300
【１０６４】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-(1-(tert-ブチルジメチルシリル)-1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x12, 75 mg, 0.178 mmol)、炭酸セシウム (116 mg, 0.356 mmol)、パラジウム(II) アセテート (1.997 mg, 0.009 mmol)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (12.72 mg, 0.027mmol)およびメチル4-ブロモピコリネート (115 mg, 0.534 mmol)（ジオキサン (2 mL)中）を用いて、実施例181と類似の方法で調製した(6 mg, 7.6%)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 3.03 - 3.12 (m, 1 H), 3.27 - 3.40 (m, 2 H), 3.42 - 3.53 (m, 1 H), 3.60 - 3.72 (m, 1 H), 3.78 - 3.94 (m, 1 H), 3.94 - 3.98 (m, 3 H), 3.98 - 4.13 (m, 3 H), 4.74 - 4.86 (m, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 7.44 - 7.50 (m, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.76 - 7.85 (m, 3 H), 7.94 - 8.01 (m, 1 H), 8.27 - 8.32 (m, 1 H), 8.82 - 8.87 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H22N6O3, 443.18; found 443.3.
【１０６５】
実施例200: (R)-メチル 2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)イソニコチネート
【１０６６】
【化３００】
0005931933.tif 000301
【１０６７】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-(1-(tert-ブチルジメチルシリル)-1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x12, 75 mg, 0.178 mmol)、炭酸セシウム (116 mg, 0.356 mmol)、パラジウム(II) アセテート (1.997 mg, 0.009 mmol)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (12.72 mg, 0.027mmol)およびメチル 2-ブロモイソニコチネート (115 mg, 0.534 mmol)（ジオキサン (2 mL)中）を用いて、実施例181と類似の方法で調製した(4.6 mg, 5.8%)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 3.24 - 3.51 (m, 4 H), 3.59 - 3.78 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.00 - 4.15 (m, 2 H), 4.40 - 4.52 (m, 1 H), 4.87 - 4.99 (m, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 1 H), 7.40 - 7.53 (m, 2 H), 7.65 - 7.76 (m, 2 H), 7.84 - 7.96 (m, 1 H), 8.43 - 8.53 (m, 1 H), 8.60 - 8.70 (m, 1 H), 9.62 - 9.76 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H22N6O3, 443.18; found 443.3.
【１０６８】
実施例201: (R)-2-(1H-インドール-4-イル)-5-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン
【１０６９】
【化３０１】
0005931933.tif 000302
【１０７０】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-(1-(tert-ブチルジメチルシリル)-1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x12, 75 mg, 0.178 mmol)、炭酸セシウム (116 mg, 0.356 mmol)、パラジウム(II) アセテート (1.997 mg, 0.009 mmol)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (12.72 mg, 0.027mmol)および3-ブロモ-5-メトキシピリジン (100 mg, 0.534 mmol)（ジオキサン (2 mL)中）を用いて、実施例181と類似の方法で調製した(24 mg, 33%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.53 - 3.68 (m, 4 H), 3.87 (s, 3 H), 3.90 - 4.08 (m, 3 H), 4.09 - 4.19 (m, 1 H), 4.79 - 4.87 (m, 1 H), 7.04 - 7.12 (m, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 1 H), 7.54 - 7.62 (m, 1 H), 7.63 - 7.76 (m, 3 H), 8.14 - 8.23 (m, 1 H), 8.25 - 8.33 (m, 1 H), 11.48 - 11.61 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C23H22N6O2, 415.19; found 415.3.
【１０７１】
実施例202: (R)-メチル 5-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-メトキシニコチネート
【１０７２】
【化３０２】
0005931933.tif 000303
【１０７３】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-(1-(tert-ブチルジメチルシリル)-1H-インドール-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン (調製x12, 75 mg, 0.178 mmol)、炭酸セシウム (116 mg, 0.356 mmol)、パラジウム(II) アセテート (1.997 mg, 0.009 mmol)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (12.72 mg, 0.027mmol)およびメチル 5-ブロモ-2-メトキシニコチネート (131 mg, 0.534 mmol)（ジオキサン (2 mL)中）を用いて、実施例181と類似の方法で調製した(36 mg, 43%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.54 - 3.69 (m, 4 H), 3.72 - 3.80 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.08 - 4.18 (m, 1 H), 4.73 - 4.85 (m, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 1 H), 7.61 - 7.72 (m, 2 H), 8.18 - 8.25 (m, 1 H), 8.44 - 8.50 (m, 1 H), 11.46 - 11.57 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C25H24N6O4, 473.19; found 473.3.
【１０７４】
実施例203: (R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(ピリジン-4-イル)アセトアミド
【１０７５】
【化３０３】
0005931933.tif 000304
【１０７６】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(ピリジン-4-イル)アセトアミド (調製x70, 63.4 mg, 0.174 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(56 mg, 0.348 mmol)およびPdCl2(dppf) (6.36 mg, 0.009 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3(0.4 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(2 mg, 2.6%)。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H23N7O2, 442.20; found 442.4.
【１０７７】
実施例204: (R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(2-メトキシエチル)アセトアミド
【１０７８】
【化３０４】
0005931933.tif 000305
【１０７９】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(2-メトキシエチル)アセトアミド (調製x71, 60 mg, 0.174 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(56 mg, 0.348 mmol)およびPdCl2(dppf) (6.36 mg, 0.009 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3(0.4 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(10 mg, 14%)。ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C22H26N6O3, 423.21; found 423.3.
【１０８０】
実施例205: (R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド
【１０８１】
【化３０５】
0005931933.tif 000306
【１０８２】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド (調製x72, 64.6 mg, 0.174 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(56 mg, 0.348 mmol)およびPdCl2(dppf) (6.36 mg, 0.009 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(3 mg, 4%)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1.41 - 1.49 (m, 2 H), 1.75 (m, 4 H), 3.22 - 3.49 (m, 6 H), 3.59 - 3.73 (m, 1 H), 3.75 - 4.14 (m, 6 H), 4.78 - 4.94 (m, 1 H), 6.71 - 6.82 (m, 1 H), 7.05 - 7.14 (m, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 1 H), 7.63 - 7.77 (m, 2 H), 9.67 - 9.83 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C24H28N6O3, 449.23; found 449.4.
【１０８３】
実施例206: (R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド
【１０８４】
【化３０６】
0005931933.tif 000307
【１０８５】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド (調製x73, 63.9 mg, 0.174 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(56 mg, 0.348 mmol)およびPdCl2(dppf) (6.36 mg, 0.009 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(9 mg, 11%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.28 - 3.55 (m, 8 H), 3.59 - 3.69 (m, 1 H), 3.76 - 3.84 (m, 3 H), 3.90 - 4.17 (m, 4 H), 4.30 - 4.46 (m, 1 H), 4.66 - 4.82 (m, 1 H), 6.93 - 7.07 (m, 1 H), 7.20 - 7.33 (m, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 1 H), 7.50 - 7.74 (m, 4 H), 7.83 - 7.93 (m, 1 H), 10.17 - 10.30 (m, 1 H), 11.44 - 11.67 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C23H24N8O2, 445.21 found 445.3.
【１０８６】
実施例207: (R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-シクロプロピルアセトアミド
【１０８７】
【化３０７】
0005931933.tif 000308
【１０８８】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-シクロプロピルアセトアミド (調製x74, 56.9 mg, 0.174 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(56 mg, 0.348 mmol)およびPdCl2(dppf) (6.36 mg, 0.009 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(6 mg, 8.6%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.39 - 0.51 (m, 2 H), 0.59 - 0.71 (m, 2 H), 2.60 - 2.73 (m, 1 H), 3.21 - 3.31 (m, 4 H), 3.55 - 3.69 (m, 1 H), 3.77 - 3.95 (m, 2 H), 3.95 - 4.04 (m, 1 H), 4.05 - 4.18 (m, 2 H), 4.64 - 4.77 (m, 1 H), 6.96 - 7.12 (m, 1 H), 7.19 - 7.33 (m, 1 H), 7.38 - 7.48 (m, 1 H), 7.50 - 7.77 (m, 3 H), 8.15 - 8.26 (m, 1 H), 11.41 - 11.62 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C22H24N6O2, 405.20 found 405.3.
【１０８９】
実施例208: (R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(2-シアノプロパン-2-イル)アセトアミド
【１０９０】
【化３０８】
0005931933.tif 000309
【１０９１】
標題化合物のTFA塩を、(R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(2-シアノプロパン-2-イル)アセトアミド (調製x75, 61.6 mg, 0.174 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(56 mg, 0.348 mmol)およびPdCl2(dppf) (6.36 mg, 0.009 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(26.4 mg, 35%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 (d, J=2.02 Hz, 6 H), 3.24 - 3.37 (m, 4 H), 3.56 - 3.69 (m, 2 H), 3.81 - 4.17 (m, 4 H), 4.22 - 4.37 (m, 1 H), 4.62 - 4.82 (m, 1 H), 6.93 - 7.12 (m, 1 H), 7.19 - 7.35 (m, 1 H), 7.39 - 7.53 (m, 1 H), 7.53 - 7.76 (m, 3 H), 8.66 - 8.90 (m, 1 H), 11.41 - 11.69 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C23H25N7O2, 432.21 found 432.4.
【１０９２】
実施例209: 2-((R)-2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド
【１０９３】
【化３０９】
0005931933.tif 000310
【１０９４】
標題化合物のTFA塩を、2-((R)-2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド (調製x76, 62.1 mg, 0.174 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(56 mg, 0.348 mmol)およびPdCl2(dppf) (6.36 mg, 0.009 mmol)（ジオキサン (2 mL)および水性飽和NaHCO3 (0.4 mL)中）を用いて、実施例2と類似の方法で調製した(5.4 mg, 7%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69 - 1.82 (m, 1 H), 2.04 - 2.15 (m, 1 H), 2.98 - 3.09 (m, 1 H), 3.14 - 3.24 (m, 1 H), 3.45 - 3.86 (m, 9 H), 3.87 - 3.96 (m, 1 H), 4.02 - 4.12 (m, 2 H), 4.21 - 4.33 (m, 1 H), 4.50 - 4.59 (m, 1 H), 7.05 - 7.16 (m, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.34 - 7.45 (m, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 7.87 - 7.96 (m, 1 H), 8.27 - 8.38 (m, 1 H), 11.06 - 11.17 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C23H26N6O3, 435.21 found 435.4.
【１０９５】
実施例210: 1-((R)-2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン-3-アミン
【１０９６】
【化３１０】
0005931933.tif 000311
【１０９７】
標題化合物を、tert-ブチル(1-((R)-2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン-3-イル)カルバメート (調製x78)（CH2Cl2(0.5 mL)およびトリフルオロ酢酸(0.5 mL)中）を用いて、実施例193と類似の方法で調製した(11.7 mg, 76%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (s, 9 H), 1.51 - 1.75 (m, 1 H), 1.91 - 2.08 (m, 1 H), 3.02 - 3.39 (m, 4 H), 3.53 - 3.65 (m, 6 H), 3.80 - 3.96 (m, 1 H), 3.97 - 4.16 (m, 2 H), 4.60 - 4.76 (m, 1 H), 6.96 - 7.12 (m, 1 H), 7.20 - 7.33 (m, 1 H), 7.47 - 7.88 (m, 4 H), 11.33 - 11.59 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H32N6O, 421.27 found 421.4.
【１０９８】
実施例211: (R)-2-(2-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
【１０９９】
【化３１１】
0005931933.tif 000312
【１１００】
(R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド (調製x26, 50 mg, 0.131 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (24.22 mg, 0.144 mmol)、炭酸セシウム (64.0 mg, 0.196 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (11.99 mg, 0.013 mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-イソ-プロピル-1,1'-ビフェニル (12.48 mg, 0.026 mmol)のDMF (500 μL)中混合物を、130℃、マイクロ波中、40 分加熱した。反応混合物に追加のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (11.99 mg, 0.013 mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-イソ-プロピル-1,1'-ビフェニル (12.48 mg, 0.026 mmol)を加え、これを続いて130℃、マイクロ波中、1 時間加熱した。EtOAcおよび水を加えた後、混合物をEtOAc (2x)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で洗浄し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(NH-シリカ、勾配 30-100%、EtOAc/ヘキサン)で、次いで20-45% CH3CN 勾配（H2O (0.05% TFA含有)中）を用いて分取HPLCで精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物のTFA塩を黄色固体 (11.3 mg, 13.8%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.26 (m, 2 H), 1.49 - 1.72 (m, 3 H), 2.93 - 3.43 (m, 8 H), 3.51 - 3.61 (m, 1 H), 3.68 - 3.77 (m, 1 H), 3.79 -3.88 (m, 3 H), 3.91 - 3.98 (m, 1 H), 4.00 - 4.14 (m, 2 H), 4.32 - 4.40 (m, 1 H), 7.34 - 7.47 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.56 - 7.86 (m, 2 H), 8.09 - 8.21 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H29F2N7O3, 514.24; found 514.3.
【１１０１】
実施例212: (R)-2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
【１１０２】
【化３１２】
0005931933.tif 000313
【１１０３】
(R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド (調製x79, 70 mg, 0.177 mmol)、インドール-4-ボロン酸(42.7 mg, 0.265 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (20.43 mg, 0.018 mmol)および炭酸ナトリウム (37.5 mg, 0.354 mmol)の1,4-ジオキサン (0.7 mL)および水 (0.35 mL)中混合物を、120℃で1 時間、マイクロ波中加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ-NH、勾配 0-10% MeOH/CHCl3)で精製して標題化合物をオフホワイト色固体 (36.8 mg, 43.7%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.61 (m, 4 H), 1.78 - 1.97 (m, 1 H), 2.80 - 3.09 (m, 4 H), 3.12 - 3.38 (m, 7 H), 3.58 (t, J=9.98 Hz, 2 H), 3.78 - 4.16 (m, 5 H), 4.41 - 4.60 (m, 2 H), 7.11 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.26 - 7.64 (m, 4 H), 7.86 - 7.95 (m, 1 H), 11.11 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H32N6O3, 477.26; found 477.3.
【１１０４】
実施例213: (S)-tert-ブチル 2-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)アセテート
【１１０５】
【化３１３】
0005931933.tif 000314
【１１０６】
(S)-tert-ブチル 2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)アセテート (調製x80, 100 mg, 0.293 mmol)、インドール-4-ボロン酸(70.8 mg, 0.440 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (33.9 mg, 0.029 mmol)および炭酸ナトリウム (62.2 mg, 0.587 mmol)の1,4-ジオキサン (1 mL)および水 (0.5 mL)中混合物を、120℃で1 時間、マイクロ波中加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ-NH、勾配 10-80% EtOAc/ヘキサン)で精製して標題化合物をオフホワイト色固体 (112 mg, 91%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.48 (m, 9 H), 2.98 - 3.09 (m, 1 H), 3.15 - 3.40 (m, 3 H), 3.52 - 3.64 (m, 2 H), 3.87 - 4.11 (m, 3 H), 4.28 (d, J=17.94 Hz, 1 H), 4.52 - 4.60 (m, 1 H), 7.12 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.29 - 7.44 (m, 3 H), 7.51 - 7.68 (m, 1 H), 7.93 (dd, J=7.45, 0.88 Hz, 1 H), 11.12 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C23H27N5O3, 422.22; found 422.3.
【１１０７】
実施例214: (R)-2-(2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
【１１０８】
【化３１４】
0005931933.tif 000315
【１１０９】
(R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド (調製x26, 50 mg, 0.131 mmol)、4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(29.8 mg, 0.196 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (15.13 mg, 0.013 mmol)および炭酸ナトリウム (27.8 mg, 0.262 mmol)の1,4-ジオキサン (0.5 mL)および水 (0.25 mL)中混合物を、120℃で1 時間、マイクロ波中加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ-NH、勾配 0-10% MeOH/CHCl3)で精製して白色固体を得、これをEtOH/EtOAcから再結晶して標題化合物をオフホワイト色固体 (19.0 mg, 32.0%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.21 (m, 2 H), 1.48 - 1.71 (m, 3 H), 2.91 - 3.02 (m, 3 H), 3.12 - 3.32 (m, 5 H), 3.50 - 3.67 (m, 2 H), 3.73 - 4.08 (m, 6 H), 4.49 - 4.61 (m, 3 H), 5.19 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 8.08 (t, J=5.94 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.34 Hz, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H31N5O4, 454.24; found 454.4.
【１１１０】
実施例215: (R)-2-(2-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
【１１１１】
【化３１５】
0005931933.tif 000316
【１１１２】
標題化合物を、4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸の代わりに2-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(29.8 mg, 0.196 mmol)を用いて、実施例214と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.18 (m, 2 H), 1.42 - 1.65 (m, 3 H), 2.84 - 2.99 (m, 3 H), 3.06 - 3.31 (m, 5 H), 3.42 - 3.61 (m, 2 H), 3.69 - 4.04 (m, 6 H), 4.34 - 4.40 (m, 1 H), 4.54 - 4.60 (m, 2 H), 5.64 - 5.69 (m, 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 2 H), 7.43 - 7.48 (m, 2 H), 7.83 (dd, J=7.58, 1.77 Hz, 1 H), 8.03 (t, J=5.81 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C24H31N5O4, 454.24; found 454.4.
【１１１３】
実施例216: (R)-2-(2-(3-(メトキシメチル)フェニル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
【１１１４】
【化３１６】
0005931933.tif 000317
【１１１５】
標題化合物を、4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-(メトキシメチル)フェニルボロン酸(32.6 mg, 0.196 mmol)を用いて、実施例214と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 - 1.25 (m, 2 H), 1.48 - 1.74 (m, 3 H), 2.91 - 3.04 (m, 3 H), 3.31 (s, 8 H), 3.51 - 3.68 (m, 2 H), 3.75 - 4.09 (m, 6 H), 4.46 (s, 2 H), 4.56 (d, J=11.87 Hz, 1 H), 7.27 - 7.42 (m, 2 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 8.05 - 8.18 (m, 3 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H33N5O4, 468.26; found 468.4.
【１１１６】
実施例217: (R)-2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
【１１１７】
【化３１８】
0005931933.tif 000318
【１１１８】
標題化合物を、4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-(ジフルオロメトキシ)-ベンゼンボロン酸(36.9 mg, 0.196 mmol)を用いて、実施例214と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.22 (m, 2 H), 1.44 - 1.72 (m, 3 H), 2.92 - 3.04 (m, 3 H), 3.11 - 3.38 (m, 5 H), 3.51 - 3.68 (m, 2 H), 3.77 - 3.93 (m, 4 H), 4.00 - 4.10 (m, 2 H), 4.50 - 4.59 (m, 1 H), 7.08 - 7.55 (m, 4 H), 7.94 (s, 1 H), 8.06 - 8.11 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H29F2N5O4, 490.22; found 490.3.
【１１１９】
実施例218: (R)-2-(2-(3-シアノフェニル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
【１１２０】
【化３１９】
0005931933.tif 000319
【１１２１】
標題化合物を、4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-シアノフェニルボロン酸(28.9 mg, 0.196 mmol)を用いて、実施例214と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (qd, J=12.21, 4.80 Hz, 2 H), 1.48 - 1.72 (m, 3 H), 2.92 - 3.04 (m, 3 H), 3.13 - 3.40 (m, 5 H), 3.50 - 3.68 (m, 2 H), 3.77 - 3.86 (m, 3 H), 3.90 (dd, J=10.99, 3.41 Hz, 1 H), 4.00 - 4.11 (m, 2 H), 4.57 - 4.62 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.82 (dt, J=7.71, 1.33 Hz, 1 H), 8.09 (t, J=5.94 Hz, 1 H), 8.47 - 8.54 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H28N6O3, 449.23; found 449.3.
【１１２２】
実施例219: (R)-2-(2-(2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
【１１２３】
【化３２０】
0005931933.tif 000320
【１１２４】
標題化合物を、4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸の代わりに2-フルオロ-5-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸(43.2 mg, 0.196 mmol)を用いて、実施例214と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.25 (m, 2 H), 1.48 - 1.72 (m, 3 H), 2.87 - 3.05 (m, 3 H), 3.12 - 3.36 (m, 5 H), 3.47 - 3.56 (m, 1 H), 3.57 - 3.67 (m, 1 H), 3.75 - 3.85 (m, 3 H), 3.89 (dd, J=11.12, 3.28 Hz, 1 H), 3.97 - 4.08 (m, 2 H), 4.39 - 4.46 (m, 1 H), 4.49 (d, J=5.56 Hz, 2 H), 5.24 (t, J=5.81 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=10.99, 8.46 Hz, 1 H), 7.27 - 7.37 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.84 (dd, J=7.58, 2.27 Hz, 1 H), 8.09 (t, J=5.94 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H30FN5O4, 472.23; found 472.3.
【１１２５】
実施例220: (R)-2-(2-(4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
【１１２６】
【化３２１】
0005931933.tif 000321
【１１２７】
標題化合物を、4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸の代わりに4-フルオロ-3-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸(43.2 mg, 0.196 mmol)を用いて、実施例214と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (qd, J=12.13, 4.04 Hz, 2 H), 1.48 - 1.73 (m, 3 H), 2.92 - 3.03 (m, 3 H), 3.11 - 3.32 (m, 5 H), 3.49 - 3.67 (m, 2 H), 3.74 - 3.93 (m, 4 H), 3.98 - 4.08 (m, 2 H), 4.52 - 4.59 (m, 3 H), 5.32 (t, J=5.81 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=9.85, 8.59 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 8.05 - 8.16 (m, 2 H), 8.33 (dd, J=7.58, 2.27 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C24H30FN5O4, 472.23; found 472.4.
【１１２８】
実施例221: (R)-2-(2-(6-アミノピリジン-3-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
【１１２９】
【化３２２】
0005931933.tif 000322
【１１３０】
標題化合物を、4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸の代わりに2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン (43.2 mg, 0.196 mmol)を用いて、実施例214と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (qd, J=12.13, 4.04 Hz, 2 H), 1.48 - 1.73 (m, 3 H), 2.92 - 3.03 (m, 3 H), 3.11 - 3.32 (m, 5 H), 3.49 - 3.67 (m, 2 H), 3.74 - 3.93 (m, 4 H), 3.98 - 4.08 (m, 2 H), 4.52 - 4.59 (m, 3 H), 5.32 (t, J=5.81 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=9.85, 8.59 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 8.05 - 8.16 (m, 2 H), 8.33 (dd, J=7.58, 2.27 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C22H29N7O3, 440.24; found 440.4.
【１１３１】
実施例222: (R)-2-(2-(4-(3-メチルウレイド)フェニル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
【１１３２】
【化３２３】
0005931933.tif 000323
【１１３３】
(R)-2-(2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド (調製x26, 50 mg, 0.131 mmol)、1-メチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-尿素 (54.2 mg, 0.196 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (15.13 mg, 0.013 mmol)および炭酸ナトリウム (27.8 mg, 0.262 mmol)の1,4-ジオキサン (0.5 mL)および水 (0.25 mL)中混合物を、120℃で1 時間、マイクロ波中加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ-NH、勾配 0-10% MeOH/CHCl3)で、次いで5-30% CH3CN 勾配（H2O (0.05% TFA含有)中）を用いて分取HPLCで精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物のTFA塩を白色固体 (12.0 mg, 15.0%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.25 (m, 2 H), 1.49 - 1.71 (m, 3 H), 2.66 (d, J=4.55 Hz, 3 H), 2.99 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 3.16 - 3.32 (m, 5H), 3.43 (dd, J=11.62, 4.04 Hz, 1 H), 3.53 - 3.63 (m, 1 H), 3.77 - 4.22 (m, 7 H), 4.82 (d, J=12.88 Hz, 1 H), 6.18 - 6.28 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.59 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 8.03 (d, J=9.09 Hz, 2 H), 8.13 (t, J=5.81 Hz, 1 H), 9.01 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H33N7O4, 496.26; found 496.4.
【１１３４】
実施例223: (R)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(2-(チオフェン-3-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)アセトアミド
【１１３５】
【化３２４】
0005931933.tif 000324
【１１３６】
標題化合物のTFA塩を、1-メチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-尿素の代わりに3-チオフェンボロン酸(25.1 mg, 0.196 mmol)を用いて、実施例222と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.25 (m, 2 H), 1.48 - 1.73 (m, 3 H), 2.99 (t, J=6.19 Hz, 2 H), 3.15 - 3.31 (m, 5 H), 3.44 (dd, J=11.75, 4.17 Hz, 1 H), 3.53 - 3.65 (m, 1 H), 3.77 - 4.22 (m, 7 H), 4.82 (d, J=12.63 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.72 - 7.83 (m, 2 H), 8.14 (t, J=5.94 Hz, 1 H), 8.48 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C21H27N5O3S, 430.19; found 430.3.
【１１３７】
実施例224: (R)-2-(2-(4-アセトアミドフェニル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
【１１３８】
【化３２５】
0005931933.tif 000325
【１１３９】
標題化合物のTFA塩を、1-メチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-尿素の代わりに4-アセトアミドフェニルボロン酸(35.2 mg, 0.196 mmol)を用いて、実施例222と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (qd, J=11.87, 4.29 Hz, 2 H), 1.48 - 1.72 (m, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 3.00 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 3.15 - 3.33 (m, 5H), 3.44 (dd, J=11.75, 4.17 Hz, 1 H), 3.53 - 3.64 (m, 1 H), 3.79 - 4.10 (m, 6 H), 4.17 (d, J=17.18 Hz, 1 H), 4.82 (d, J=12.38 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.77 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 8.07 - 8.19 (m, 3 H), 10.31 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C25H32N6O4, 481.25; found 481.4.
【１１４０】
実施例225: (R)-2-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
【１１４１】
【化３２６】
0005931933.tif 000326
【１１４２】
標題化合物のTFA塩を、1-メチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-尿素の代わりに1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (40.9 mg, 0.196 mmol)を用いて、実施例222と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.30 (m, 2 H), 1.49 - 1.74 (m, 3 H), 2.96 - 3.03 (m, 2 H), 3.10 - 3.31 (m, 5 H), 3.42 (dd, J=11.75, 3.92 Hz, 1 H), 3.52 - 3.63 (m, 1 H), 3.74 - 4.07 (m, 6 H), 4.10 - 4.24 (m, 4 H), 4.52 (d, J=12.38 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.52 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.13 (t, J=5.94 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C21H29N7O3, 428.24; found 428.4.
【１１４３】
実施例226: (R)-2-(2-(5-(ヒドロキシメチル)チオフェン-2-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
【１１４４】
【化３２７】
0005931933.tif 000327
【１１４５】
標題化合物のTFA塩を、1-メチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-尿素の代わりに5-ヒドロキシメチルチオフェン-2-ボロン酸(31.0 mg, 0.196 mmol)を用いて、実施例222と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.30 (m, 2 H), 1.49 - 1.74 (m, 3 H), 2.96 - 3.03 (m, 2 H), 3.10 - 3.31 (m, 5 H), 3.42 (dd, J=11.75, 3.92 Hz, 1 H), 3.52 - 3.63 (m, 1 H), 3.74 - 4.07 (m, 6 H), 4.10 - 4.24 (m, 4 H), 4.52 (d, J=12.38 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.52 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.13 (t, J=5.94 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C22H29N5O4S, 460.20; found 460.3.
【１１４６】
実施例227: (R)-5-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-メチルペンタン-2-オール
【１１４７】
【化３２８】
0005931933.tif 000328
【１１４８】
25 mL 梨型フラスコに、(R)-5-(2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)-2-メチルペンタン-2-イル アセテート (調製x82, 48 mg, 0.107 mmol)（メタノール (3 mL)中）を加え、黄色溶液を得た。水性NaOH (3N, 0.4 mL)を加え、混合物を50℃で4 時間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物を飽和 NaHCO3と酢酸エチルとの間に分配し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。Et2Oで粉末化した後、固体生成物を減圧乾燥して標題化合物をオフホワイト色固体 (31 mg, 71%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (s, 6 H), 1.32 - 1.48 (m, 2 H), 1.53 - 1.73 (m, 2 H), 2.95 - 3.10 (m, 2 H), 3.11 - 3.25 (m, 2 H), 3.26 - 3.40 (m, 2 H), 3.50 - 3.64 (m, 2 H), 3.93 (dd, J=10.99, 3.16 Hz, 1 H), 4.06 (dd, J=11.49, 3.16 Hz, 1 H), 4.19 (s, 1 H), 4.52 (d, J=11.62 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.29 - 7.44 (m, 3 H), 7.77 (s, 1 H), 7.93 (dd, J=7.45, 0.88 Hz, 1 H), 11.11 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C23H29N5O2, 408.24; found 408.3.
【１１４９】
実施例228: 2-((2-(1H-インドール-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-4-メチルベンズアミド
【１１５０】
【化３２９】
0005931933.tif 000329
【１１５１】
10 mL バイアルに、2-((2-クロロ-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-5(6H)-イル)メチル)-4-メチルベンズアミド (調製x84, 57 mg, 0.152 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(49.1 mg, 0.305 mmol)およびPdCl2(dppf) (11.16 mg, 0.015 mmol)（ジオキサン (2 mL)および飽和 NaHCO3 (0.4mL)中）を加えた。得られた橙色懸濁液を100℃まで加熱し、終夜攪拌した。反応混合物を続いてEtOAcで希釈し、飽和 NH4Cl (3x)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物を、20-45% CH3CN 勾配（H2O (0.05% TFA含有)中）を用いて分取HPLCで精製した。純粋な画分を集め、凍結乾燥して標題化合物を黄色固体 (23 mg, 33%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33 (s, 3 H), 3.06 - 3.19 (m, 1 H), 3.24 - 3.33 (m, 2 H), 3.56 - 3.64 (m, 1 H), 3.89 - 4.05 (m, 1 H), 4.06 - 4.18 (m, 1 H), 4.41 - 4.55 (m, 1 H), 4.67 - 4.81 (m, 2 H), 6.94 - 7.08 (m, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 2 H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H), 7.44 - 7.54 (m, 1 H), 7.54 - 7.74 (m, 2 H), 7.79 - 7.91 (m, 1 H), 11.46 - 11.66 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ calc’d for C26H26N6O2, 455.2; found 455.3.
【１１５２】
実施例229: 1-シクロプロピル-3-(4-(6-オキソ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-2-イル)フェニル)尿素
【１１５３】
【化３３０】
0005931933.tif 000330
【１１５４】
マイクロ波反応バイアルに、2-クロロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6a,7,9,10-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[3,4-h]プテリジン-6(5H)-オン (調製x55, 0.040 g, 0.123 mmol)、1-シクロプロピル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)尿素 (0.041 g, 0.135 mmol)およびPdCl2(dppf) (0.018 g, 0.025 mmol)（飽和水性炭酸水素ナトリウム (0.3 mL, 0.123 mmol)およびジオキサン (1.232 mL)中）を加えた。得られた懸濁液をマイクロ波照射により100℃で1時間加熱し、次いで濾過し、20-30% CH3CN 勾配（H2O (0.05% TFA含有)中）を用いて分取HPLCで精製した。画分を集め、減圧濃縮し、凍結乾燥して標題化合物を白色固体 (13 mg, 23%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.45 - 0.62 (m, 2 H), 0.71 - 0.86 (m, 2 H), 1.66 - 1.82 (m, 2 H), 2.55 - 2.84 (m, 3 H), 3.17 - 3.40 (m, 2 H), 3.46 - 3.78 (m, 4 H), 4.07 (td, J=12.19, 4.17 Hz, 3 H), 4.30 - 4.46 (m, 2 H), 4.55 (dd, J=10.61, 3.79 Hz, 1 H), 4.96 (dd, J=13.64, 1.77 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 8.01 - 8.26 (m, 3 H); ESI-MS m/z [M+H]+calc’d for C24H28N6O4, 465.2; found 465.4.
【１１５５】
以下の表１は、実施例に記載の多くの化合物のPI3Kδ阻害データを記載し、ここで、より大きいpIC50値はより高い有効性を示す。化合物の大部分は、明細書の第４０頁に記載のアッセイに従って試験した。
【１１５６】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、「a」、「an」および「the」などの単数は、文脈が明確に指示しない限り、単一の物体または複数の物体を言及し得る。従って、例えば、「a compound」を含む組成物への言及は、単一の化合物または２つ以上の化合物を含み得る。上記記載は、例示でかつ限定的でないことを意図することが理解されるべきである。多くの実施態様は、上記記載を読めば当業者に明らかである。従って、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきであり、このような特許請求の範囲が権利化される等価物の全範囲を含む。特許、特許出願および刊行物を含む全ての論文および文献の開示は、それらの全体および全ての目的について本明細書中で援用される。
【１１５７】
【表１】
0005931933.tif 000331