(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005841617.tif 000095
（式中、
ｎは０、１または２であり、
Ｘはフルオロまたはクロロであり、
ＹはＮまたはＣＨであり、
ＺはＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、１、２もしくは３個のハロゲン置換基で置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロ−アルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキルオキシ）Ｃ１〜６アルキル、（トリハロＣ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜６アルキル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、フェニル、またはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜４アルキルオキシから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル、またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびトリフルオロメチルから選択される１個、２個もしくは可能であれば３個の置換基によって場合により置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環式芳香族複素環ラジカルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはトリフルオロメチルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は一緒に１，２−エタンジイルまたは１，３−プロパンジイルを形成し、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４アルキルオキシである）
を有する化合物もしくはその立体異性体、またはこれらの酸付加塩、またはこれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、３個のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜２アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、テトラヒドロピラニル、フェニル、またはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、およびメトキシから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル、またはフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリジミニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、１，２，３−チアジアゾリル、チアゾリルもしくはベンゾイソオキサゾリル（それぞれ非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシもしくはトリフルオロメチルから選択される１個、２個もしくは可能であれば３個の置換基によって置換されている）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、３−メチル−イソオキサゾール−４−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル、２−メチル−オキサゾール−４−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３がメチルまたはトリフルオロメチルであり、かつシス配置を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物がＮ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパンアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項１２】
精神病性障害、知的機能障害、または炎症性疾患の予防または治療において同時に、別々にまたは連続して使用するための混合調製物として、
（ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と、
（ｂ）１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸、４−ブロモフェニルエステル一塩酸塩（ＳＳＲ１８０７１１Ａ）、（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、（＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバセイン二塩酸塩（ＧＴＳ−２１）、［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−４−クロロベンズアミド塩酸塩］ＰＮＵ−２８２９８７、ニコチン、バレニクリン、Ａ−５８２９４１、ＡＲ−Ｒ１７７７９、ＴＣ−１６９８、ＰＨＡ−７０９８２９、トロピセトロン、ＷＡＹ−３１７５３８、ＭＥＭ３４５４、ＥＶＰ−６１２４、ＴＣ−５６１９、ＭＥＭ−６３９０８、およびＡＺＤ−０３２８から選択されるα７ニコチン性受容体アゴニストと
を含む製品。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
アルツハイマー病、レビー小体型認知症、注意欠陥多動性障害、不安症、統合失調症、躁病、躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、脳の外傷、時差ぼけ、ニコチン中毒、疼痛、内毒血症、エンドトキシンショック、敗血症、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、乾癬、じんま疹、炎症性腸疾患、炎症性胆汁疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、術後イレウス、膵炎、心不全、急性肺損傷もしくは同種移植拒絶、統合失調症における認知、アルツハイマー病における認知、軽度認知機能障害、パーキンソン病
、注意欠陥多動性障害、潰瘍性大腸炎、膵炎、関節炎、敗血症、術後イレウス、または急性肺損傷の治療において使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
薬学的に許容可能なキャリアと、治療的に有効な量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物とを完全に混合するステップを含む、請求項１１に記載の医薬組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（ピリジン−４−イル）ベンジルアミドおよびその薬学的に許容可能な塩、これらの調製方法、これらを含有する医薬組成物、ならびに治療におけるこれらの使用に関する。本発明は特にニコチン性アセチルコリン受容体のアロステリック調節因子に関し、このようなアロステリック調節因子は、ニコチン性受容体アゴニストの効力を増大させる能力がある。
【背景技術】
【０００２】
背景の従来技術
ニコチン性アセチルコリンアルファ７受容体のアロステリック調節因子は、国際公開第２００７／０３１４４０号パンフレット、国際公開第２００７／１１８９０３号パンフレット、国際公開第２００９／０５０１８６号パンフレット、国際公開第２００９／０５０１８５号パンフレット、国際公開第２００９／１１５５４７号パンフレットおよび国際公開第２００９／１３５９４４号パンフレットにおいて開示されている。
【０００３】
国際公開第２００６／０９６３５８号パンフレットには、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストとしてのアザビシクロアルカン誘導体が開示されている。
【０００４】
発明の背景
コリン作動性受容体は、通常、内因性神経伝達物質のアセチルコリン（ＡＣｈ）と結合し、それによりイオンチャネルの開口を引き起こす。哺乳類の中枢神経系におけるＡＣｈ受容体は、ムスカリンおよびニコチンのアゴニスト活性にそれぞれ基づいて、ムスカリン性（ｍＡＣｈＲ）およびニコチン性（ｎＡＣｈＲ）サブタイプに分けることができる。ニコチン性アセチルコリン受容体は、５つのサブユニットを含有するリガンド開口型イオンチャネルである。ｎＡＣｈＲサブユニット遺伝子ファミリーのメンバーはそのアミノ酸配列に基づいて２つのグループに分けられており、１つのグループはいわゆるアルファサブユニットを含有し、第２のグループはベータサブユニットを含有する。３種類のアルファサブユニット、アルファ７、アルファ８およびアルファ９は、単独で発現される場合に機能的受容体を形成することが示されており、従ってホモオリゴマーの五量体受容体を形成すると推定される。
【０００５】
少なくとも、静止状態、活性化状態および「脱感作」閉鎖チャネル状態（それにより、受容体がアゴニストに対して非感受性になるプロセス）を含む、ｎＡＣｈＲのアロステリック遷移状態モデルが開発されている。異なるｎＡＣｈＲリガンドは、これらが優先的に結合する受容体の立体配座状態を安定化させることができる。例えば、アゴニストのＡＣｈおよび（−）−ニコチンはそれぞれ、活性状態および脱感作状態を安定化する。
【０００６】
ニコチン性受容体の活性の変化はいくつかの疾患に関与している。これらのいくつか、例えば重症筋無力症および常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）は、受容体数の減少または脱感作の増大のいずれかのために、ニコチン性伝達の活性の低下に関連している。
【０００７】
ニコチン性受容体の減少は、アルツハイマー病および統合失調症などの疾患においてみられる認知障害を媒介することも仮定されている。
【０００８】
タバコからのニコチンの効果もニコチン性受容体によって媒介され、そしてニコチンの
効果は受容体を脱感作状態で安定化させることなので、ニコチン性受容体の活性の増大は喫煙に対する願望を低下させ得る。
【０００９】
ｎＡＣｈＲと結合する化合物は、学習障害、認知障害、注意欠陥および記憶喪失などのコリン作動性機能の低下を伴う広範な障害の治療のために提案されている。アルファ７ニコチン性受容体活性の調節は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、注意欠陥多動性障害、不安症、統合失調症、躁病、双極性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、脳の外傷、ならびにコリン作動性シナプスの損失が存在するその他の神経障害、変性障害および精神障害（時差ぼけ、ニコチン中毒、および疼痛を含む）を含むいくつかの疾患において有益であることが予想される。
【００１０】
しかしながら、ＡＣｈは、脱感作および非競合的遮断を含むプロセスによって、受容体活性を活性化するだけでなく遮断もするので、ＡＣｈと同じ部位で作用するニコチン性受容体アゴニストによる治療は問題がある。さらに、長期の活性化は、長く続く不活性化を誘発すると思われる。従って、ＡＣｈのアゴニストは、慢性投与されると有効性を失うことが予想され得る。
【００１１】
一般的にはニコチン性受容体において、特に注目すべきはアルファ７ニコチン性受容体において、脱感作は、適用されるアゴニストの作用の持続期間を制限する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
我々は、特定の新規の（ピリジン−４−イル）ベンジルアミドが、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）におけるアゴニストの効力を増大させ得ることを見出した。このタイプの作用を有する化合物（以下、「正のアロステリック調節因子」と呼ぶ）は、ニコチン性伝達の低下と関連する状態の治療のために有用である可能性がある。治療環境において、このような化合物は、活性化の時間的プロファイルに影響を与えることなく正常なニューロン間の情報交換を回復し得る。加えて、正のアロステリック調節因子は、アゴニストの長期適用で起こり得るような受容体の長期間の不活性化を生じないことが予想される。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の正のｎＡＣｈＲ調節因子は、アルファ７ニコチン性受容体の調節が有益である精神病性障害、知的機能障害および疾患、炎症性疾患および状態の治療および予防のために有用である。
【００１４】
本発明は、正のアロステリック調節因子特性を有する、特にアルファ７ニコチン性受容体におけるアゴニストの効力を増大させる（ピリジン−４−イル）ベンジルアミドに関する。本発明はさらに、これらの調製方法およびこれらを含む医薬組成物に関する。また本発明は、アルファ７ニコチン性受容体の調節が有益である精神病性障害、知的機能障害および疾患、炎症性疾患および状態の治療および予防のための薬剤を製造するための、これらの誘導体の使用にも関する。本発明はさらに、アルファ７ニコチン性受容体の調節が有益である精神病性障害、知的機能障害および疾患、炎症性疾患および状態の治療および予防において使用するためのこれらの誘導体に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0005841617.tif 000002
（式中、
ｎは０、１または２であり、
Ｘはフルオロまたはクロロであり、
ＹはＮまたはＣＨであり、
ＺはＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、１、２もしくは３個のハロゲン置換基で置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキルオキシ）Ｃ１〜６アルキル、（トリハロＣ１〜４アルキルオキシ）Ｃ１〜６アルキル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、フェニル、またはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜４アルキルオキシから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル、またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびトリフルオロメチルから選択される１個、２個もしくは可能であれば３個の置換基によって場合により置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環式芳香族複素環ラジカルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはトリフルオロメチルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は一緒に１，２−エタンジイルまたは１，３−プロパンジイルを形成し、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４アルキルオキシである）
を有する化合物もしくはその立体異性体、またはこれらの酸付加塩、またはこれらの溶媒和物に関する。
【００１６】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、１、２、３、もしくは４個のメチル基で置換されたシクロプロピル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜２アルキル、メトキシメチル、またはフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、およびアミノスルホニルから選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されたフェニル、またはフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリジミニル（ｐｙｒｉｄｉｍｉｎｙｌ）、ピラジニル、ピリダジニルもしくはベンゾイソオキサゾリル（それぞれ非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される１、２もしくは可能であれば３個の置換基によって置換されている）である。
【００１７】
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、３個のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜２アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、フェニル、またはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、シアノ、メチル、およびメトキシから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル、またはフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリジミニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、１，２，３−チアジアゾリル、チアゾリルもしくはベンゾイソオキサゾリル（それぞれ非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１個、２個もしくは可能であれば３個の置換基によって置換されている）である。
【００１８】
別の実施形態では、Ｒ１は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、チエニル、１，２，３−チアジアゾリル、チアゾリルまたはベンゾイソオキサゾリルであり、それぞれ非置換であるか、またはメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１個、２個または可能であれば３個の置換基によって置換されている。
【００１９】
別の実施形態では、Ｒ２は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルである。
【００２０】
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルである。
【００２１】
別の実施形態では、Ｒ４は、水素またはメチルである。
【００２２】
別の実施形態では、Ｒ５は、水素またはメチルである。
【００２３】
別の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、（シクロヘキシル）メチル、３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、３−メチル−イソオキサゾール−４−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル、または２−メチル−オキサゾール−４−イルである。
【００２４】
別の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、３−メチル−イソオキサゾール−４−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル、または２−メチル−オキサゾール−４−イルである。
【００２５】
別の実施形態では、Ｒ１は、イソプロピル、シクロプロピル（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、３−メチル−４−イソオキサゾリル、または５−メチル−イソオキサゾール−３−イルである。
【００２６】
別の実施形態では、Ｒ２およびＲ３はメチルまたはトリフルオロメチルであり、かつシス配置を有する。
【００２７】
別の実施形態では、Ｒ２およびＲ３はメチルであり、かつトランス配置を有する。
【００２８】
好ましい実施形態では、化合物は、以下から選択される。
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−４−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロパンアミド、
Ｎ−［［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロフェニル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロフェニル］メチル］−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロフェニル］メチル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロフェニル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロフェニル］メチル］−４−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］メチル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］メチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロパンアミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパンアミド
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］メチル］−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペリジニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−４−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−５−（４−モルホリニル）フェニル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−５−（４−モルホリニル）フェニル］メチル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−５−（４−モルホリニル）フェニル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−５−（４−モルホリニル）フェニル］メチル］−４−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−５−（４−モルホリニル）フェニル］メチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロパンアミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−５−（４−モルホリニル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−５−（４−モルホリニル）フェニル］メチル］−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
４−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［［２−（２−メチル−４−ピリジニル）−５−（４−モルホリニル）フェニル］メチル］−ベンズアミド、
Ｎ−［［５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−４−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［［５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］メチル］−α−メチル−シクロ
プロパンアセトアミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］メチル］−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］フェニル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］フェニル］メチル］−４−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］フェニル］メチル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］フェニル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］フェニル］メチル］−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］フェニル］メチル］−α−メチル−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］フェニル］メチル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］フェニル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］フェニル］メチル］−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］フェニル］メチル］−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］フェニル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］メチル］−シクロブタンアセトアミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］メチル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタンアミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］メチル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−アセトアミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］メチル］−３−メチル−ブタンアミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］メチル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］メチル］−シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−［［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロフェニル］メチル］−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロフェニル］メチル］−３−メチル−ブタンアミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−３−フルオロ−２−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−３−フルオロ−２−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−３−フルオロ−２−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−３−フルオロ−２−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−３−フルオロ−２−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−３−フルオロ−２−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−３−メチル−ブタンアミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［［６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェニル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［［６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２，６−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］メチル］−シクロブタンアセトアミド、
Ｎ−［［６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２，６−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［［６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２，６−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］メチル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２，６−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェニル］メチル］−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［［６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−シクロブタンアセトアミド、
Ｎ−［［６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−３−メチル−ブタンアミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−３−メチル−ブタンアミド、
Ｎ−［［６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェニル］メチル］−３−メチル−ブタンアミド、
Ｎ−［［６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド  ．  １．７ＨＣｌ、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−シクロプロパン
アセトアミド、
Ｎ−［［６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−フルオロフェニル］メチル］−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−フルオロフェニル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−フルオロフェニル］メチル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−フルオロフェニル］メチル］−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−シクロブタンアセトアミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−（２−メチル−４−モルホリニル）フェニル］メチル］−シクロブタンアセトアミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−（２−メチル−４−モルホリニル）フェニル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−（２−メチル−４−モルホリニル）フェニル］メチル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−（２−メチル−４−モルホリニル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−（２−メチル−４−モルホリニル）フェニル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−（２−メチル−４−モルホリニル）フェニル］メチル］−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−（２−メチル−４−モルホリニル）フェニル］メチル］−３−メチル−ブタンアミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−３−メチル−ブタンアミド、
Ｎ−［［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２，５−ジフルオロフェニル］メチル］−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２，５−ジフルオロフェニル］メチル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２，５−ジフルオロフェニル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロフェニル］メチル］−５，５，５−トリフルオロ−ペンタンアミド、
Ｎ−［［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロフェニル］メチル］−シクロブタンアセトアミド、  Ｎ−［［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニ）−２−フルオロフェニル］メチル］−シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロフェニル］メチル］−３−メトキシ−プロパンアミド、
Ｎ−［［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロフェニル］メチル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド、
Ｎ−［［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロフェニル］メチル］−シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−［［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロフェニル］メチル］−α−メチル−シクロプロパンアセトアミド、
４，６−ジクロロ−Ｎ−［［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロフェニル］メチル］−３−ピリジンカルボキサミド、
３−クロロ−Ｎ−［［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロフェニル］メチル］−２−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［［６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−３−メチル−ブタンアミド、
Ｎ−［［６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［［６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］フェニル］メチル］−シクロブタンアセトアミド、
Ｎ−［［３−クロロ−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−リジニル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［［３−クロロ−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［３−クロロ−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−４−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−５−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−５−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フェニル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−５−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フェニル］メチル］−シクロプロパンカルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−［［２−（２−メチル−４−ピリジニル）−５−（４−モルホリニル）フェニル］メチル］−プロパンアミド、
Ｎ−［［２−（２−メチル−４−ピリジニル）−５−（４−モルホリニル）フェニル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
５−メチル−Ｎ−［［２−（２−メチル−４−ピリジニル）−５−（４−モルホリニル）フェニル］メチル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
３−メチル−Ｎ−［［２−（２−メチル−４−ピリジニル）−５−（４−モルホリニル）フェニル］メチル］−４−イソオキサゾールカルボキサミド。
【００２９】
特定の化合物は、Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパンアミドである。
【００３０】
上記の興味深い実施形態の全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包含されると考えられる。
【００３１】
本発明の化合物を記述する場合、使用される用語は、文脈が他に指示しない限り以下の定義に従って解釈されるべきである。
【００３２】
基または基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、他に示されない限り、または内容から明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードに対して包括的である。
【００３３】
基または基の一部としての「Ｃ１〜８アルキル」という用語は式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビルラジカルを指し、式中、ｎは１〜８の範囲の数である。Ｃ１〜８アルキル基は、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。アルキル基は線状でも分枝状でもよく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書において下付き文字が炭素原子の後で使用される場合、下付き文字は、指定される基が含有し得る炭素原子の数を指す。従って、例えば、Ｃ１〜８アルキルは１〜８個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキル基を全て含み、従って、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチルおよびその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびこれらの異性体などが含まれる。
【００３４】
基または基の一部としての「Ｃ１〜４アルキル」という用語は式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビルラジカルを指し、式中、ｎは１〜４の範囲の数である。Ｃ１〜４アルキル基は、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１〜４アルキルは１〜４個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキル基を全て含み、従って、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチルおよびその異性体、例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどが含まれる。
【００３５】
基または基の一部としての「Ｃ１〜６アルキルオキシ」という用語は式−ＯＲａを有するラジカルを指し、式中、ＲａはＣ１〜６アルキルである。適切なアルキルオキシの非限定的な例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。
【００３６】
基または基の一部としての「Ｃ１〜４アルキルオキシ」という用語は式−ＯＲｂを有するラジカルを指し、式中、ＲｂはＣ１〜４アルキルである。適切なＣ１〜４アルキルオキシの非限定的な例としては、メチルオキシ（同様に、メトキシ）、エチルオキシ（同様に、エトキシ）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。
【００３７】
基または基の一部としての「ハロＣ１〜４アルキルオキシ」という用語はＣ１〜４アルキルオキシラジカルを指し、前記Ｃ１〜４アルキルオキシラジカルは、さらに、１、２または３個のハロ原子によって置換されている。適切なハロＣ１〜４アルキルオキシラジカルの非限定的な例としては、トリフルオロメチルオキシ、トリフルオロエチルオキシ、トリフルオロプロピルオキシ、およびトリフルオロブチルオキシが挙げられる。
【００３８】
「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、単独または組み合わせられて、３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素ラジカルを指す。適切なシクロＣ３〜６アルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３９】
上記および下記において、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その付加塩、溶媒和物および立体異性体を含むことが意図される。
【００４０】
「立体異性体」または「立体化学的異性体」という用語は、上記または下記において交換可能に使用される。
【００４１】
本発明は、純粋な立体異性体または２つ以上の立体異性体の混合物のいずれかとして、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体を含む。
【００４２】
エナンチオマーは、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）はエナンチオマーでない立体異性体であり、すなわち、これらは鏡像として関連していない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ配置またはＺ配置であり得る。化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス配置またはトランス配置であり得る。従って、本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物を含む。
【００４３】
絶対配置は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇシステムに従って特定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳのいずれかによって特定される。その絶対配置が未知である分割化合物は、これらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって指定することができる。
【００４４】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が実質的に他の異性体を含まない、すなわち、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、そして最も好ましくは１％未満の他の異性体と関連することを意味することを意味する。従って、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）と特定される場合、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥと特定される場合、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスと特定される場合、これは化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００４５】
治療的な使用のために、式（Ｉ）に従う化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容可能なものである。しかしながら、薬学的に許容可能でない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容可能な化合物の調製または精製において用途を見出すことができる。全ての塩は、薬学的に許容可能であってもそうでなくても、本発明の範囲内に包含される。
【００４６】
上記または下記において言及される薬学的に許容可能な酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）に従う化合物が形成することができる治療的に活性な非毒性の酸および塩基付加塩形態を含むことが意図される。薬学的に許容可能な酸付加塩は、塩基形態をこのような適切な酸により処理することによって都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および同様の酸などの無機酸、または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様の酸などの有機酸を含む。反対に、前記塩形態は、適切な塩基により処理することによって遊離塩基形態に転換され得る。
【００４７】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）に従う化合物およびその塩が形成し得る水和物およびアルコラートを指す。
【００４８】
本発明の化合物の化学名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍ
ｅｎｔ，Ｉｎｃ．の命名ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  製品バージョン１０．０１、Ｂｕｉｌｄ  １５４９４，１  Ｄｅｃ  ２００６）を用いて、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅによって同意された命名規則に従って作成した。
【００４９】
式（Ｉ）に従う化合物のいくつかは、その互変異性体において存在することもできる。このような形態は、上記式において明白に示されていないが、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５０】
化合物の調製
フェニル部分におけるアシルアミノメチレン基の位置と、ＹがＮまたはＣＨのどちらを表すかとに応じて、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の３つのサブグループを区別することができ、それぞれその独自の合成法を有する。
【化２】
0005841617.tif 000003
【００５１】
式（Ｉａ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ＤＣＭなど）中、適切な温度（例えば、室温など）において、適切なアミドカップリング試薬（例えば、ＨＢＴＵなど）、適切な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡなど）の存在下、式（ＩＩ）
【化３】
0005841617.tif 000004
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、およびＸｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物と、式Ｒ１−ＣＯ２Ｈ（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物とを反応させることによって調製することができる。あるいは、カルボン酸（ＩＩＩ）の対称もしくは非対称無水物またはアシルハライドを用いて（ＩＩ）のアシル化反応が実行されてもよい。
【００５２】
式（ＩＩ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、メタノール中７Ｍのアンモニアなど）中、適切な温度（例えば、室温など）において、適切な触媒（例えば、ラネーニッケルなど）の存在下、式（ＩＶ）
【化４】
0005841617.tif 000005
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、およびＸｎは式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物と、適切な還元剤（水素など）とを反応させることによって調製することができる。
【００５３】
式（ＩＶ）の化合物は、密封した管の中で、適切な不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気など）下、適切な溶媒（例えば、１，４−ジオキサンおよびエタノール／水（１：１）など）中、適切な温度（例えば１２０℃など）において、適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウムなど）と共に適切な触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）の存在下で、式（Ｖ）
【化５】
0005841617.tif 000006
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、およびＸｎは式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｈａｌ１はヨウ素、臭素または塩素などのハロゲン原子である）の化合物と、式（ＶＩ）
【化６】
0005841617.tif 000007
（式中、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物とを反応させることによって調製することができる。
【００５４】
式（Ｖ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ＤＭＳＯなど）中、適切な温度（例えば、１００℃など）において、適切な塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下、式（ＶＩＩ）
【化７】
0005841617.tif 000008
（式中、Ｈａｌ１およびＸｎは式（Ｖ）において定義される通りであり、Ｈａｌ２はフッ素などのハロゲン原子である）の化合物と、式（ＶＩＩＩ）
【化８】
0005841617.tif 000009
（式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＺは式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物とを反応させることによって調製することができる。
【００５５】
あるいは、式（Ｖ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中、適切な温度（例えば、−７８℃など）において、適切な不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気など）下で、式（ＩＸ）
【化９】
0005841617.tif 000010
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、およびＸは式（Ｖ）において定義される通りである）の化合物と、適切な塩基（例えば、リチウムテトラメチルピペリジドなど）およびハロゲン（Ｈａｌ１）２（例えば、ヨウ素など）とを反応させることによって調製することができる。
【００５６】
式（ＩＸ）の化合物は、密封した管の中で、適切な不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気など）下、適切な溶媒（例えば、トルエンまたはモノグリムなど）中、適切な温度（例えば、１２０℃など）において、適切な触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＮｏｌａ
ｎ触媒［４７８９８０−０１−７］など）、適切なリガンド（例えば、キサントホスなど）、および適切な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブタノラートなど）の存在下で、式（Ｘ）
【化１０】
0005841617.tif 000011
（式中、Ｘｎは式（ＩＸ）において定義される通りであり、Ｈａｌ３は臭素などのハロゲン原子である）の化合物と、式（ＶＩＩＩ）の化合物とを反応させることによって調製することができる。
【００５７】
あるいは、式（ＩＶ）の化合物は、密封した管の中で、適切な不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気など）下、適切な溶媒（例えば、トルエンまたはモノグリムなど）中、適切な温度（例えば、１２０℃など）において、適切な触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＮｏｌａｎ触媒［４７８９８０−０１−７］など）、適切なリガンド（例えば、キサントホスなど）、および適切な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブタノラートなど）の存在下で、式（ＸＩ）
【化１１】
0005841617.tif 000012
（式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＸｎは式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｈａｌ４は塩素または臭素などのハロゲン原子である）の化合物と、式（ＶＩＩＩ）の化合物とを反応させることによって調製することができる。
【００５８】
式（ＸＩ）の化合物は、密封した管の中で、適切な不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気など）下、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサンまたはジメトキシエタンおよび水など）中、適切な温度（例えば、１００℃など）において、適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなど）と共に適切な触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）の存在下で、式（ＸＩＩ）
【化１２】
0005841617.tif 000013
（式中、Ｈａｌ４およびＸｎは式（ＸＩ）において定義される通りであり、Ｈａｌ５は臭素またはヨウ素などのハロゲン原子である）の化合物と、式（ＶＩ）の化合物とを反応させることによって調製することができる。
【００５９】
あるいは、式（ＩＶ）の化合物は、密封した管の中で、適切な不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気など）下、適切な溶媒（例えば、アセトニトリルなど）中、適切な温度（例えば、１５０℃など）において、適切な触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）の存在下、そして適切なリガンド（例えば、トリフェニルホスフィンなど）の存在下で、式（ＸＩＩＩ）
【化１３】
0005841617.tif 000014
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、およびＸｎは式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｈａｌ６は臭素などのハロゲン原子である）の化合物と、適切なシアン化物塩（例えば、シアン化亜鉛など）とを反応させることによって調製することができる。
【００６０】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、密封した管の中で、適切な不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気など）下、適切な溶媒（例えば、トルエンなど）中、適切な温度（例えば、１２０℃など）において、適切な触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３など）、適切なリガンド（例えば、キサントホスなど）、および適切な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブタノラートなど）の存在下で、式（ＸＩＶ）
【化１４】
0005841617.tif 000015
（式中、Ｒ４、Ｒ５、ＸｎおよびＨａｌ６は式（ＸＩＩＩ）において定義される通りであり、Ｈａｌ７は臭素などのハロゲン原子である）の化合物と、式（ＶＩＩＩ）の化合物と
を反応させることによって調製することができる。
【００６１】
式（ＸＩＶ）の化合物は、密封した管の中で、適切な不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気など）下、適切な溶媒（例えば、ジメトキシエタンなど）中、適切な温度（例えば、１００℃など）において、適切な触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）の存在下、そして適切な塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下で、式（ＸＶ）
【化１５】
0005841617.tif 000016
（式中、Ｘｎ、Ｈａｌ６およびＨａｌ７は式（ＸＩＶ）において定義される通りであり、Ｈａｌ８はヨウ素などのハロゲン原子である）の化合物と、式（ＶＩ）の化合物とを反応させることによって調製することができる。
【００６２】
式（Ｉｂ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ＤＣＭなど）中、適切な温度（例えば、室温など）において、適切なアミドカップリング試薬（例えば、ＨＢＴＵなど）、適切な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡなど）の存在下、式（ＸＶＩ）
【化１６】
0005841617.tif 000017
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、およびＸｎは式（Ｉｂ）において定義される通りである）の化合物と、式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させることによって調製することができる。あるいは、カルボン酸（ＩＩＩ）の対称もしくは非対称無水物またはアシルハライドを用いて（ＸＶＩ）のアシル化反応が実行されてもよい。
【００６３】
式（ＸＶＩ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、メタノール中７Ｍのアンモニアなど）中、適切な温度（例えば、室温など）において、適切な触媒（例えば、ラネーニッケルなど）の存在下、式（ＸＶＩＩ）
【化１７】
0005841617.tif 000018
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、およびＸｎは式（Ｉｂ）において定義される通りである）の化合物と、適切な還元剤（例えば、水素など）とを反応させることによって調製することができる。
【００６４】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、密封した管の中で、適切な不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気など）下、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、エタノールおよび水の混合物、またはアセトニトリルなど）中、適切な温度（例えば、１３０℃など）において、適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウムなど）と共に適切な触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）など）の存在下で、式（ＸＶＩＩＩ）
【化１８】
0005841617.tif 000019
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、およびＸｎは式（Ｉｂ）において定義される通りであり、Ｈａｌ９は塩素などのハロゲン原子である）の化合物と、式（ＶＩ）の化合物とを反応させることによって調製することができる。
【００６５】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、密封した管の中で、適切な不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気など）下、適切な溶媒（例えば、ジオキサンなど）中、適切な温度（例えば、１４５℃など）において、適切な触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３など）の存在下、そして適切な塩基（例えば、炭酸セシウムなど）と共に適切なリガンド（例えば、キサントホスなど）の存在下で、式（ＸＩＸ）
【化１９】
0005841617.tif 000020
（式中、Ｈａｌ９およびＸｎは式（ＸＶＩＩＩ）において定義される通りであり、Ｈａｌ
１０は臭素などのハロゲン原子である）の化合物と、式（ＶＩＩＩ）の化合物とを反応させることによって調製することができる。
【００６６】
式（Ｉｃ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ＤＣＭなど）中、適切な温度（例えば、室温など）において、適切なアミドカップリング試薬（例えば、ＨＢＴＵなど）、適切な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡなど）の存在下、式（ＸＸ）
【化２０】
0005841617.tif 000021
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、およびＸｎは式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物と、式（ＩＩＩ）
Ｒ１−ＣＯ２Ｈ
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物とを反応させることによって調製することができる。あるいは、カルボン酸（ＩＩＩ）の対称もしくは非対称無水物またはアシルハライドを用いて（ＸＸ）のアシル化反応が実行されてもよい。
【００６７】
式（ＸＸ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中、適切な温度（例えば、５０℃など）において、適切な触媒（例えば、木炭上白金など）の存在下、式（ＸＸＩ）
【化２１】
0005841617.tif 000022
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、およびＸｎは式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物と、適切な還元剤（例えば、水素など）とを反応させることによって調製することができる。
【００６８】
式（ＸＸＩ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、メタノール中７Ｍのアンモニアなど）中、適切な温度（例えば、室温など）において、適切な触媒（例えば、ラネーニッケルなど）の存在下、式（ＸＸＩＩ）
【化２２】
0005841617.tif 000023
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、およびＸｎは式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物と、適切な還元剤（例えば、水素など）とを反応させることによって調製することができる。
【００６９】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、適切な不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気など）下、適切な溶媒（例えば、ジメトキシエタンなど）中、適切な温度（例えば、１００℃など）において、適切な塩基（例えば、炭酸カリウムなど）と共に適切な触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）の存在下で、式（ＸＸＩＩＩ）
【化２３】
0005841617.tif 000024
（式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＺは式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｒ６はＣ１〜６アルキルであるかまたは両方のＲ６が一緒にＣ２〜８アルカンジイルを形成する）の化合物と、式（ＸＩ）の化合物とを反応させることによって調製することができる。
【００７０】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、適切な不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下、適切な溶媒（例えば、ジメトキシエタンなど）中、適切な温度（例えば、８０℃など）において、適切な触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）など）の存在下、そして適切な塩基（例えば、酢酸カリウムなど）と共に適切なリガンド（例えば、ｄｐｐｆなど）の存在下で、式（ＸＸＩＶ）
【化２４】
0005841617.tif 000025
（式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＺは式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物と、適切なホウ素誘導体（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなど）とを反応させることによって調製することができる。
【００７１】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、適切な不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気など）下、適切
な溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中、適切な温度（例えば、−７８℃など）において、式（ＸＸＶ）
【化２５】
0005841617.tif 000026
（式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＺは式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物と、適切な塩基（例えば、ＬＤＡなど）と、適切なスルホニル化剤（例えば、フッ化ペルフルオロブタンスルホニルペルフルオロなど）とを反応させることによって調製することができる。
【００７２】
薬理学
本発明の化合物は、アルファ７ニコチン性受容体の正のアロステリック調節因子であることが見出された。アルファ７ニコチン性受容体（アルファ７ｎＡＣｈＲ）は、５−ＨＴ３、ＧＡＢＡＡおよびグリシン受容体ファミリーを含むｃｙｓループ向イオン性リガンド開口型イオンチャネルのスーパーファミリーに属する。これはアセチルコリンおよびその分解生成物のコリンによって活性化され、アルファ７ｎＡＣｈＲの主要な特徴は、アゴニストの持続的な存在下におけるその急速な脱感作である。それは、脳内で２番めに最も豊富なニコチン性受容体サブタイプであり、多数の神経伝達物質の放出の重要な制御因子である。それは、海馬および前頭前皮質などの注意および認知プロセスに関連するいくつかの脳構造において離散分布を有し、ヒトにおける様々な精神および神経障害に関与している。それは、コリン作動性炎症経路にも関与している。
【００７３】
統合失調症とのその関連についての遺伝的証拠は、統合失調症マーカー（感覚ゲーティング欠損）と、１５ｑ１３−１４上のアルファ７遺伝子座との間の強い連結、およびアルファ７遺伝子のコアプロモーター領域の多形の形態で見られる。
【００７４】
病理学的証拠は、パーキンソン病およびアルツハイマー病における統合失調性脳の海馬、前頭および帯状回皮質、ならびに自閉症における室傍核および結合核において、アルファ７免疫反応性およびα−ブンガロトキシン（Ｂｔｘ）結合の損失を指摘する。
【００７５】
正常者と比較して統合失調症患者の顕著な喫煙習慣などの薬理学的証拠は、アルファ７ニコチン作動性伝達の欠損を補うように自分で治療するための患者による試みであると解釈されている。ニコチン投与の際の動物モデルおよびヒトの両方における感覚ゲーティング（プレパルス抑制、ＰＰＩ）の欠損の一過性の正常化、ならびに前脳コリン作動性活性が低い（例えば、段階２の睡眠）場合の統合失調症患者における正常な感覚ゲーティングの一過性の回復はいずれも、アルファ７ニコチン性受容体の一過性の活性化、そしてその後の脱感作の結果であると解釈されている。
【００７６】
従って、アルファ７ｎＡＣｈＲの活性化がいくつかのＣＮＳ（精神および神経）障害に対して治療的に有益な効果を有し得ることを推定する十分な理由が存在する。
【００７７】
既に言及したように、天然の伝達物質アセチルコリンと、ニコチンなどの外因性リガンドとが持続的に存在すると、アルファ７ｎＡＣｈＲは急速に脱感作する。脱感作状態では
、受容体はリガンドと結合されるが、機能的には不活性なままである。このことは、アセチルコリンおよびコリンなどの天然の伝達物質にとってはそれほど問題ではなく、何故なら、これらは非常に強力な分解（アセチルコリンエステラーゼ）および排除（コリントランスポーター）メカニズムの基質であるからである。これらの伝達物質の分解／排除メカニズムは、活性化可能なアルファ７ｎＡＣｈＲと脱感作されたアルファ７ｎＡＣｈＲとの間の平衡を生理学的に有用な範囲内に維持する可能性がある。しかしながら、天然の分解および排除メカニズムの基質ではない合成アゴニストは、過剰刺激の傾向、およびアルファ７ｎＡＣｈＲ集団の平衡を持続的な脱感作状態へ向かわせる傾向の両方を潜在的に有するとされ、これは、アルファ７ｎＡＣｈＲの発現または機能の欠損が役割を果たす障害において望ましくない。アゴニストは、その性質により、異なるニコチン性受容体サブタイプにわたって高度に保存されるＡＣｈ結合ポケットを標的とするはずであり、他のニコチン性受容体サブタイプの非特異的な活性化による有害反応の可能性がもたらされる。従って、これらの潜在的な傾向を回避するために、アルファ７アゴニズムに対する代替的な治療戦略は、正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）を用いて天然のアゴニストに対する受容体の応答性を増強することである。ＰＡＭはアゴニスト結合部位とは異なる部位に結合する薬剤であると定義され、従って、アゴニストまたは脱感作特性を有さないが、天然の伝達物質に対するアルファ７ｎＡＣｈＲの応答性を増強することが予想される。この戦略の価値は、所与の量の伝達物質に対して、ＰＡＭの非存在下で可能な伝達レベルに対して、ＰＡＭの存在下でのアルファ７ｎＡＣｈＲ応答の大きさが増大されることである。さらに、ＰＡＭは天然の伝達物質の効力を増大させることもできる。従って、アルファ７ｎＡＣｈＲタンパク質の欠損が存在する障害については、ＰＡＭに誘発されるアルファ７ニコチン作動性伝達の増大が有益であり得る。ＰＡＭは天然の伝達物質の存在に依存するので、過剰刺激の可能性は、天然の伝達物質の分解／排除メカニズムによって制限される。
【００７８】
本発明の化合物は、全細胞電圧クランプ記録（ｗｈｏｌｅ−ｃｅｌｌ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｃｌａｍｐ  ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ）により決定される定性的な動力学的特性に基づいてタイプ１〜４に分類される。この分類は、上記に記載されるような、アゴニストの適用によって誘発されるシグナルに対するアルファ７ＰＡＭ化合物の効果に基づく。特に、前記アゴニストは、１ｍＭの濃度のコリンである。好ましい実験設定では、前記アルファ７ＰＡＭ化合物およびコリンは、以下で記載されるように、細胞に同時に適用される。脱感作は、アゴニストによる初期活性化後の外向き電流の減少として見られる、全細胞電圧クランプ電気生理学測定でのアゴニストの適用の間の活性化の際の受容体の閉鎖であると定義される。
【００７９】
ＰＡＭタイプ１〜４の定義は以下に記載される：
タイプ０  化合物は１ｍＭのコリンによって誘発される電流のエフェクトサイズを最小限に変化させる。
タイプ１  化合物は１ｍＭのコリンによって誘発される電流のエフェクトサイズを増強するが、受容体の動態学を最小限に変更する。特に、アゴニストにより誘発される受容体の脱感作および非活性化の速度および程度は影響されない。従って、化合物に調節される１ｍＭのコリンに対する応答は、アルファ７ＰＡＭ化合物の非存在下での１ｍＭのコリンの応答の線形尺度に近い。
タイプ２  化合物は１ｍＭのコリンによって誘発される電流のエフェクトサイズを増強するが、脱感作の速度および／または程度を低下させる。受容体の非活性化は通常影響されない。
タイプ３  化合物は１ｍＭのコリンによって誘発される電流のエフェクトサイズを増強する。１０μＭまでのより高い濃度において試験される場合、これらは、脱感作、特に２５０ミリ秒の１ｍＭのコリンの適用を完全に抑制する。受容体の非活性化は遅延され得る。
タイプ４  化合物はアゴニストの適用の間の受容体の初期脱感作、そしてその後の受容
体の再開口を可能にする。アルファ７ＰＡＭ化合物の低効力濃度では、脱感作が後に続くアゴニスト誘発性の活性化は、内向き電流最大値として化合物誘発性の再開口とまだ分離され得る。アルファ７ＰＡＭ化合物のより高い効力濃度では、再開口は、初期電流最大値が消失するように、脱感作による閉鎖よりも速く生じる。
【００８０】
化合物は、ピーク電流の増強が対照コリン応答（＝１００％）と比較して少なくとも２００％である場合に、興味深いＰＡＭ様活性を有すると見なした。このような化合物は、実験部分において特定のＰＡＭタイプに属すると分類される。条件を満たさない化合物は、特定のＰＡＭタイプに属さないと分類される。
【００８１】
本発明に従ういくつかの化合物は、聴覚誘発電位試験において活性であることが判明し得る。この試験で使用されるＤＢＡ／２近交系のマウス系統は、海馬におけるニコチン性アルファ７受容体の低減にも相関する、統合失調症患者と同様の感覚処理欠損を示す。ＤＢＡ／２マウスは、統合失調症様の感覚処理欠損の有用なモデルであることが判明している。感覚処理に対するニコチンの効果のヒト研究によってＤＢＡ／２マウスにおける結果が予測され、ＤＢＡ／２マウスにおける選択的アルファ７アゴニストＧＴＳ−２１による研究によってヒトにおける効果が予測された。従って、この感覚ゲーティング能力のモデルは、高い翻訳関連性を有する。
【００８２】
従って、本発明の目的は、唯一の活性物質として正のアロステリック調節因子を投与することによりアセチルコリンまたはコリンなどの内因性ニコチン性受容体アゴニストの活性を調節するか、または正のアロステリック調節因子をニコチン性受容体アゴニストと共に投与することを含む、治療方法を提供することである。本発明のこの態様の特定の形態では、治療方法は、本明細書において記載されるアルファ７ニコチン性受容体の正のアロステリック調節因子およびアルファ７ニコチン性受容体アゴニストまたは部分アゴニストによる治療を含む。アルファ７ニコチン性受容体アゴニスト活性を有する適切な化合物の例としては、以下のものが挙げられる：
−  １，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモフェニルエステル一塩酸塩（ＳＳＲ１８０７１１Ａ）、
−  （−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、
−  ３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバセイン二塩酸塩（ＧＴＳ−２１）、
−  ［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−４−クロロベンズアミド塩酸塩］ＰＮＵ−２８２９８７、
−  ニコチン、
−  バレニクリン、
−  ＭＥＭ３４５４、
−  ＡＺＤ−０３２８、
−  ＭＥＭ６３９０８、
−  （＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド、
−  Ａ−５８２９４１、
−  ＡＲ−Ｒ１７７７９、
−  ＴＣ−１６９８、
−  ＰＨＡ−７０９８２９、
−  トロピセトロン、
−  ＷＡＹ−３１７５３８、
−  ＥＶＰ−６１２４、および
−  ＴＣ−５６１９。
【００８３】
特に、α７ニコチン性受容体アゴニスト活性を有する適切な化合物の例としては、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモフェニルエステル一塩酸塩（ＳＳＲ１８０７１１Ａ）、（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバセイン二塩酸塩（ＧＴＳ−２１）、［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−４−クロロベンズアミド塩酸塩］ＰＮＵ−２８２９８７、ニコチン、バレニクリン、ＭＥＭ３４５４、ＡＺＤ−０３２８、およびＭＥＭ６３９０８が挙げられる。
【００８４】
本発明の正のｎＡＣｈＲ調節因子は、アルファ７ニコチン性受容体活性の調節が有益である精神病性障害、知的機能障害または疾患または状態の治療または予防のために有用である。本発明の方法の特定の態様は、学習障害、認知障害、注意欠陥または記憶喪失の治療方法であり、アルファ７ニコチン性受容体活性の調節の調節は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、注意欠陥多動性障害、不安症、統合失調症、躁病、躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、脳の外傷、またはコリン作動性シナプスの損失が存在するその他の神経障害、変性障害もしくは精神障害（時差ぼけ、ニコチン中毒、疼痛を含む）を含むいくつかの疾患において有益であることが予想される。
【００８５】
また、ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７サブユニットはコリン作動性炎症経路によるサイトカイン合成を抑制するために必須であるため、本化合物は抗炎症薬としての治療的使用も見出すことができる。本化合物によって治療され得る適応症の例は、内毒血症（ｅｎｄｏｔｏｘａｅｍｉａ）、エンドトキシンショック、敗血症、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、乾癬、じんま疹、炎症性腸疾患、炎症性胆汁疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、術後イレウス、膵炎、心不全、急性肺損傷および同種移植拒絶である。
【００８６】
本発明の化合物は、以下の適応症、統合失調症における認知、アルツハイマー病における認知、軽度認知機能障害、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、潰瘍性大腸炎、膵炎、関節炎、敗血症、術後イレウスおよび急性肺損傷などにおいて治療的使用を見出すことができる。
【００８７】
上記の薬理学的特性を考慮して、式（Ｉ）に従う化合物またはその任意のサブグループ、これらの薬学的に許容可能な付加塩、溶媒和物および立体化学的異性体は医薬として使用され得る。特に、本発明の化合物は、アルファ７ニコチン性受容体の調節が有益である精神病性障害、知的機能障害または疾患または状態の治療または予防のための薬剤を製造するために使用することができる。
【００８８】
実施形態において、本発明は、α７ニコチン性受容体の調節が有益である精神病性障害、知的機能障害または疾患または状態の治療または予防、特に治療において使用するための式（Ｉ）に従う化合物に関する。
【００８９】
実施形態において、本発明は、精神病性障害、知的機能障害、または炎症性疾患の治療または予防、特に治療において使用するための式（Ｉ）に従う化合物に関する。
【００９０】
実施形態において、本発明は、前記疾患または状態を治療または予防する、特に治療するための式（Ｉ）に従う化合物に関する。
【００９１】
式（Ｉ）に従う化合物の有用性を考慮して、統合失調症、躁病および躁うつ病、不安症、アルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意欠陥、記憶喪失、レビー小体型認知症、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、脳の外傷、
時差ぼけ、ニコチン中毒ならびに疼痛などの、アルファ７ニコチン性受容体の調節が有益である疾患を患っている温血動物（ヒトを含む）を治療または予防する方法が提供される。前記方法は、有効量の式（Ｉ）に従う化合物、その立体化学的異性体、これらの薬学的に許容可能な付加塩または溶媒和物の、温血動物（ヒトを含む）への投与、すなわち全身性または局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【００９２】
当業者は、本発明のＰＡＭの治療的に有効な量はアルファ７ニコチン性受容体の活性を調節するのに十分な量であること、そしてこの量は、とりわけ疾患のタイプ、治療製剤中の化合物の濃度、および患者の状態に応じて異なることを認識するであろう。通常、統合失調症、躁病および躁うつ病、不安症、アルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意欠陥、記憶喪失、レビー小体型認知症、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、脳の外傷、時差ぼけ、ニコチン中毒ならびに疼痛などの、アルファ７ニコチン性受容体の調節が有益である疾患を治療するための治療薬として投与すべきＰＡＭの量は、担当医によってケースバイケースで決定されるであろう。
【００９３】
通常、適切な用量は、治療部位において０．５ｎＭ〜２００μＭの範囲、より一般的には５ｎＭ〜５０μＭの範囲のＰＡＭの濃度をもたらすものである。これらの治療濃度を得るために、治療を必要としている患者は、恐らく、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５０ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与されるであろう。治療的効果を達成するために必要とされる本発明に従う化合物（ここでは活性成分とも称される）の量は当然ながらケースバイケースで異なり、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および状態、ならびに治療される特定の障害または疾患によって異なるであろう。また治療方法は、１日当たり１回〜４回の摂取という投与計画で活性成分を投与することを含むこともできる。これらの治療方法では、本発明に従う化合物は、好ましくは、入院（ａｄｍｉｓｓｉｏｎ）の前に処方される。本明細書において以下に記載されるように、適切な医薬品製剤は、周知の容易に入手可能な成分を用いて既知の手順によって調製される。
【００９４】
医薬組成物
本発明は、統合失調症、躁病および躁うつ病、不安症、アルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意欠陥、記憶喪失、レビー小体型認知症、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、脳の外傷、時差ぼけ、ニコチン中毒ならびに疼痛などの、アルファ７ニコチン性受容体の調節が有益である疾患を予防または治療するための組成物も提供する。前記組成物は、治療的に有効な量の式（Ｉ）に従う化合物および薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤を含む。
【００９５】
活性成分は単独で投与することも可能であるが、医薬組成物として提示するのが好ましい。従って、本発明はさらに、本発明に従う化合物を、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。キャリアまたは希釈剤は、組成物の他の成分と適合性でありそしてそのレシピエントに有害でないという意味で、「許容可能」でなければならない。
【００９６】
本発明の医薬組成物は、薬学の技術分野でよく知られている任意の方法、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ（１８ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特に、パート８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記載されるものなどの方法を用いることによって調製することができる。治療的に有効な量の塩基形態または付加塩形態の活性成分としての特定の化合物は薬学的に許容可能なキャリアと完全に混合して組み合わされ、投与に望ましい調製物の形態に応じて様々な種類の形態をとり得る。これらの医薬組成物は、好ま
しくは経口、経皮または非経口投与などの全身性投与、または吸入、鼻用スプレー、点眼剤、またはクリーム、ゲル、シャンプーなどによる局所投与のために適切な単位剤形であるのが望ましい。例えば、経口剤形における組成物の調製の際、例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル剤および溶液などの経口液体調製物の場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、丸剤、カプセルおよび錠剤の場合には固体キャリア（デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩壊剤など）などの通常の医薬品媒体はどれも使用することができる。その投与が容易であるために、錠剤およびカプセルは最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、明らかに固体医薬品キャリアが使用される。非経口組成物については、キャリアは通常少なくとも大部分が滅菌水を含み得るが、他の成分、例えば溶解性を補助するための成分が含有されてもよい。例えば、キャリアが生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水およびグルコース溶液の混合物を含む、注入可能な溶液が調製されてもよい。また、注入可能な懸濁液が調製されてもよく、この場合、適切な液体キャリア、懸濁化剤などが使用され得る。経皮投与に適した組成物では、キャリアは場合により、浸透増強剤および／または適切な湿潤剤（ｗｅｔｔａｂｌｅ  ａｇｅｎｔ）を、少ない割合の任意の性質の適切な添加剤と場合により組み合わせて含んでいてもよく、この添加剤は、皮膚に対して著しい悪影響を引き起こさない。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にし、そして／あるいは所望の組成物を調製するために有用であり得る。これらの組成物は、例えば、経皮パッチ、スポットオンまたは軟膏などとして、種々の方法で投与することができる。
【００９７】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、上記の医薬組成物は単位剤形で処方することが特に有利である。本明細書および本明細書中の特許請求の範囲において使用される単位剤形は単位投薬量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬品キャリアと関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。このような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤または被覆錠剤を含む）、カプセル、丸剤、粉末パケット、ウェハ、注入可能な溶液または懸濁液、茶サジ１杯（ｔｅａｓｐｏｏｎｆｕｌ）、テーブルスプーン１杯（ｔａｂｌｅｓｐｏｏｎｆｕｌ）など、そしてこれらを複数に分離したものである。
【００９８】
正確な投薬量および投与の頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の状態、治療される状態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および一般的身体状態、ならびに個人が受けている可能性のある他の薬物療法に依存する。さらに、前記１日の有効量が、治療される被験者の応答に応じて、そして／あるいは本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減らしたり増やしたりされ得ることは明白である。
【００９９】
投与モードに応じて、医薬組成物は、０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％の活性成分と、１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％の薬学的に許容可能なキャリアとを含むであろう（全てのパーセントは組成物の全重量に基づく）。
【０１００】
単一の剤形を生成するためにキャリア材料と組み合わせることができる式（Ｉ）の化合物の量は、治療される疾患、哺乳類種、および特定の投与モードに応じて異なるであろう。しかしながら、一般的な指針として、本発明の化合物の適切な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性化合物を含有し得る。好ましい単位用量は１ｍｇ〜約５００ｍｇである。より好ましい単位用量は１ｍｇ〜約３００ｍｇである。さらにより好ましい単位用量は１ｍｇ〜約１００ｍｇである。このような単位用量は、７０ｋｇの成人に対する全投薬量が１回の投与につき被験者の体重１ｋｇ当たり０．００１〜約１５ｍｇの範囲であるように、１日に２回以上、例えば１日に２回、３回、４回、５回または６回投与することができるが、好ましくは１日に１回または２回である。好ましい投
薬量は、１回の投与につき被験者の体重１ｋｇ当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、このような治療は、数週間または数か月、場合によっては数年にわたることができる。しかしながら、当業者には十分に理解されるように、任意の特定の患者のための特定の用量レベルが、使用される特定の化合物の活性、治療される個人の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事、投与の時間および経路、排泄の速度、これまでに投与された他の薬物、ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存し得ることは理解されるであろう。
【０１０１】
典型的な投薬量は、１日に１回または１日に多数回摂取される１ｍｇ〜約１００ｍｇの錠剤１個、または１ｍｇ〜約３００ｍｇ、または１日に１回摂取され、比例的により高い含量の活性成分を含有する持続放出型カプセルまたは錠剤１個であり得る。持続放出効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料によって、浸透圧によりゆっくり放出するカプセルによって、または任意の他の既知の制御放出手段によって得ることができる。
【０１０２】
当業者には明らかであるように、場合によっては、これらの範囲外の投薬量を使用する必要もあり得る。さらに、臨床医または治療を行う医師は、個々の患者の応答に関連して、治療をどのようにそしていつ開始、中断、調整、または終了するのか知り得ることが注記される。
【０１０３】
本発明の化合物は、経口、経皮もしくは非経口投与などの全身投与、または吸入、鼻用スプレー、点眼剤、またはクリーム、ゲル、シャンプーなどによる局所投与のために使用することができる。化合物は、好ましくは経口的に投与される。正確な投薬量および投与の頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）に従う特定の化合物、治療される特定の状態、治療される状態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および一般的身体状態、ならびに個人が受けている可能性のある他の薬物療法に依存する。さらに、前記１日の有効量が、治療される被験者の応答に応じて、そして／あるいは本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減らしたり増やしたりされ得ることは明白である。
【０１０４】
式（Ｉ）に従う化合物は、例えば、１，４−ジアザビシクロ−［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモフェニルエステル一塩酸塩（ＳＳＲ１８０７１１Ａ）、（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバセイン二塩酸塩（ＧＴＳ−２１）、［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−４−クロロベンズアミド塩酸塩］ＰＮＵ−２８２９８７、ニコチン、バレニクリン、ＭＥＭ３４５４、ＡＺＤ−０３２８、ＭＥＭ６３９０８、（＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド、Ａ−５８２９４１、ＡＲ−Ｒ１７７７９、ＴＣ−１６９８、ＰＨＡ−７０９８２９、トロピセトロン、ＷＡＹ−３１７５３８、ＥＶＰ−６１２４、およびＴＣ−５６１９などの他の従来のα７ニコチン性受容体アゴニストと組み合わせて使用することもできる。
【０１０５】
従って、本発明は、式（Ｉ）に従う化合物と、アルファ７ニコチン性受容体アゴニストとの組み合わせにも関する。前記組み合わせは医薬として使用され得る。本発明は、アルファ７ニコチン性受容体の調節が有益である疾患の治療において同時に、別々にまたは連続して使用するための混合調製物として、（ａ）式（Ｉ）に従う化合物と、（ｂ）アルファ７ニコチン性受容体アゴニストとを含む製品にも関する。単一の調製物中で、薬学的に許容可能なキャリアと共に種々の薬物を組み合わせることができる。
【０１０６】
実験部分
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法は以下の実施例において説明される。
他に言及されない限り、全ての出発材料を商業的な供給業者から入手し、さらに精製することなく使用した。
【０１０７】
下記または上記において、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＮＨ４ＯＡｃ」は酢酸アンモニウムを意味し、「ＨＢＴＵ」はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミンを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＶＣＤ」は振動円二色性を意味する。
【０１０８】
単一モード反応器：ＩｎｉｔｉａｔｏｒＴＭＳｉｘｔｙ  ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）、または多重モード反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）において、マイクロ波アシスト反応を実施した。
【０１０９】
以下の実施例は本発明を説明することが意図されるが、その範囲を限定することは意図されない。
【実施例】
【０１１０】
Ａ．中間体の調製
５−クロロ−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−ベンゾニトリル（中間体１）
【化２６】
0005841617.tif 000027
水（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロベンゾニトリル（１０．０３ｇ、４６．３３ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（［３２５１４２−９５−８］、１６．２０ｇ、６９．５０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．２１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、および炭酸ナトリウム（１４．７３ｇ、１３９．００ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間、窒素雰囲気下で攪拌および加熱した。反応をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈し、層を分離させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（１００％のＤＣＭから９８／２のＤＣＭ／ＭｅＯＨへの溶離液勾配）により残渣を精製した。所望の画分を捕集して蒸発させ、５０℃において真空下で一晩乾燥させた後、８．７３ｇ（７７％）の中間体１を得た。
【０１１１】
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−ベンゾニトリル（中間体２）
【化２７】
0005841617.tif 000028
中間体１（２．６４ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）、シス−２，６−ジメチルモルホリン（１．３５ｍＬ、１０．８８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５７ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）および無水トルエン（１５ｍＬ）の混合物を圧力管に導入し、窒素により５分間脱気した。キサントホス［１６１２６５−０３−８］（３７８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１９９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに５分間脱気した。管を密封し、反応混合物を１２０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（１００％のＤＣＭから９９／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨへの溶離液勾配）により残渣を精製し、５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させた後、２．６９ｇの中間体２（７７％）を白色固体として得た。
【０１１２】
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−ベンゼンメタンアミン（中間体３）
【化２８】
0005841617.tif 000029
中間体２（３．２６ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中７Ｎのアンモニア溶液（２００ｍＬ）中のラネーニッケル（１ｇ）の懸濁液に添加した。２当量の水素が吸収されるまで、反応混合物を１４℃において水素雰囲気下で攪拌した。ケイ藻土によるろ過によって触媒を除去した。溶媒を蒸発させ、中間体３を定量的に得た。中間体３は、さらに精製することなく使用した。
【０１１３】
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ピペリジン（中間体４）
【化２９】
0005841617.tif 000030
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン［２０８５７−４７−０］（１０ｇ、４６．４９ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール中６ＮのＨＣｌ（７．７５ｍＬ、４６．４９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の木炭上Ｐｔ（５％）（１ｇ）の懸濁液に添加した。３当量の水素が吸収されるまで反応混合物を２５℃において水素雰囲気下で攪拌した。ケイ藻土によるろ過によって触媒を除去した。溶媒を蒸発させて、中間体４をシスおよびトランス異性体の５０：５０の混合物として定量的に得た。中間体４は、さらに精製することなく使用した。
【０１１４】
【表１】
0005841617.tif 000031
【０１１５】
【表２】
0005841617.tif 000032
【０１１６】
２−ブロモ−５−（４−モルホリニル）−ベンゾニトリル（中間体１０）
【化３０】
0005841617.tif 000033
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、モルホリン（４．３７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６．９１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４８時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、１時間攪拌した。沈殿物をろ過し、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（５０／５０から１００／０へのＤＣＭ／ヘプタンの溶離液勾配）により精製した。所望の画分を捕集し、蒸発させ、５０℃において真空下で一晩乾燥させた後、４．１ｇ（３０％）の中間体１０を得た。
【０１１７】
２−（２−メチル−４−ピリジニル）−５−（４−モルホリニル）−ベンゾニトリル（中間体１１）
【化３１】
0005841617.tif 000034
水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解した中間体１０（４．１ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（［６６０８６７−８０−１］、３．７０ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、および炭酸ナトリウム（３．５８ｇ、３３．６７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、容器を閉鎖した。反応混合物を１２０℃で２時間、窒素雰囲気下で攪拌および加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に溶かし、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（１００％のＤＣＭから９９／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨへの溶離液勾配）により残渣を精製した。所望の画分を捕集し、蒸発させて、５０℃において真空下で一晩乾燥させた後、３．７ｇ（８６％）の中間体１１を得た。
【０１１８】
２−（２−メチル−４−ピリジニル）−５−（４−モルホリニル）−ベンゼンメタンアミン（中間体１２）
【化３２】
0005841617.tif 000035
中間体１２は、中間体２の代わりに中間体１１から出発して、中間体３のために使用される手順に従って調製した。
【０１１９】
３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−フルオロ−ベンゾニトリル（中間体１３）
【化３３】
0005841617.tif 000036
３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（５５．５６ｇ、２７７．８０ｍｍｏｌ）、シス−２，６−ジメチルモルホリン（３４．４０ｍＬ、２７７．８０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０．０５ｇ、４１６．７０ｍｍｏｌ）および無水トルエン（３００ｍＬ）の混合物を圧力管に導入し、窒素により５分間脱気した。キサントホス［１６１２６５−０３−８］（９．６４ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５．０９ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに５分間脱気した。管を密封し、反応混合物を１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（１００％のＤＣＭから９９／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨへの溶離液勾配）により残渣を精製した。所望の画分を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ中で粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）し、ろ過して、５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させた後、３３ｇの中間体１３（５１％）を白色固体として得た。
【０１２０】
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−３−フルオロ−２−ヨード−ベンゾニトリル（中間体１４）
【化３４】
0005841617.tif 000037
ＴＨＦ（１Ｌ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１８．８２ｍＬ、１１０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。０℃で攪拌しながらｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４４．２３ｍＬ、１１０．５８ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。次に、反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。得られた溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解した中間体１３（２９．４４ｇ、１００．５３ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間にわたって液滴で添加した。暗黄色の溶液を−７８℃で３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に溶解したヨウ素（３０．６２ｇ、１２０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたって液滴で添加した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、室温まで温めるようにした。攪拌を１時間継続した。反応をＮＨ４Ｃｌ水で停止させた。混合物を水およびＥｔ２Ｏで希釈し、層を分離させた。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３で再度洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を温かいＤＣＭ中で粉砕し、ろ過し、５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させた後、３１
．２８ｇの中間体１４（８６％）を白色固体として得た。
【０１２１】
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル（中間体１５）
【化３５】
0005841617.tif 000038
中間体１４（１２．０９ｇ、３３．５７ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（［３２５１４２−９５−８］、１１．７４ｇ、５０．３５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．３３ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）、および炭酸ナトリウム１Ｍ（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を窒素により脱気した。反応混合物を１４０℃で１２時間、窒素雰囲気下で攪拌および加熱した。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、層を分離させた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（１００％のＤＣＭから９９／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨへの溶離液勾配）により残渣を精製した。所望の画分を捕集し、蒸発させて、５０℃において真空下で一晩乾燥させた後、８．３７ｇ（７３％）の中間体１５を得た。
【０１２２】
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−ベンゼンメタンアミン（中間体１３）
【化３６】
0005841617.tif 000039
中間体１６は、中間体２の代わりに中間体１５から出発して、中間体３のために使用される手順に従って調製した。
【０１２３】
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−３−フルオロ−２−（２−メチル−４−ピリジニル）−ベンゼンメタンアミン（中間体１７）
【化３７】
0005841617.tif 000040
中間体１７は、中間体１４から出発し、２，６−ジメチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに２−メチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（［６６０８６７−８０−１］を用いて、中間体１３のために使用される手順に従って調製した。
【０１２４】
２−ブロモ−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−アセトアミド（中間体１８）
【化３８】
0005841617.tif 000041
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルロ−３−ベンジルアミノプロパン−２−オール（［１７８２１８−３６−５］、１１．６４ｇ、５３．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．３８ｍＬ、５３．１２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解した塩化ブロモアセチル（５．４１ｍＬ、５８．４３ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で洗浄した後、炭酸水素ナトリウム水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、１８．０７ｇの中間体１８（定量的）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１２５】
４−（フェニルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３−モルホリノン（中間体１９）
【化３９】
0005841617.tif 000042
窒素雰囲気下で−５℃に冷却した無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散体、１７．３５ｇ、４３３．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解した中間体１８（１２３ｇ、３６１．６１ｍｍｏｌ）を液滴で添加
した。添加の後、反応混合物を室温まで温め、３０分間攪拌した。０℃でＭｅＯＨを注意深く添加することにより反応を停止させた。次に、反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）（１００ｍＬ）中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を炭酸水素塩水（ａｑｕｅｏｕｓ
ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）および塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、９０ｇの中間体１９（９６％）がオイルとして得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１２６】
４−（フェニルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−，（２Ｓ）−モルホリン（中間体２０）および４−（フェニルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−，（２Ｒ）−モルホリン（中間体２１）
【化４０】
0005841617.tif 000043
無水ＴＨＦ（８５０ｍＬ）中に溶解した中間体１９（９０ｇ、３４７．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温でボラン／ＴＨＦ複合溶液（１Ｍ）（［１４０４４−６５−６］、８６８ｍＬ、８６８．９６ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。７０℃で２．５時間（ガス発生が起こらなくなるまで）混合物を攪拌した。次に、ＭｅＯＨ（７０．３２ｍＬ、１７３５．９２ｍｍｏｌ）を液滴で添加した後、ＨＣｌ（水中３Ｍ、５７８ｍＬ、１７３５．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃でさらに１時間攪拌した。次に、反応混合物を炭酸カリウム（２３９．９１ｇ、１７３５．９２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、水（２５０ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ）により、得られたオイルを精製して、透明なオイルを得た。次にこれを、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  １０００Å２０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）におけるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ  ９９／１）により、その純粋なエナンチオマーに分離して、２７ｇの中間体２１（３２％）および２５ｇの中間体２０（２９％）を、いずれも透明なオイルとして得た。これらの２つのエナンチオマーの絶対立体化学をＶＣＤにより決定した。
【０１２７】
２−（トリフルオロメチル）−（２Ｓ）−モルホリン塩酸塩（中間体２２）
【化４１】
0005841617.tif 000044
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の木炭上Ｐｄ（１０％）（２ｇ）の懸濁液に、中間体２０（２５ｇ、１０１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。１当量の水素が吸収されるまで、反応混合物を２５℃において水素雰囲気下で攪拌した。ケイ藻土によるろ過によって触媒を除去した。ろ液をＨＣｌ水（５．５Ｍ）（１８．５ｍＬ、１０１．９４ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、１８．４６ｇの中間体２２（９５％）を白色固体として得た。
【０１２８】
２−（トリフルオロメチル）−（２Ｒ）−モルホリン塩酸塩（中間体２３）
【化４２】
0005841617.tif 000045
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の木炭上Ｐｄ（１０％）（２ｇ）の懸濁液に、中間体２１（２７ｇ、１１０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。１当量の水素が吸収されるまで、反応混合物を２５℃において水素雰囲気下で攪拌した。ケイ藻土によるろ過によって触媒を除去した。ろ液をＨＣｌ水（５．５Ｍ）（２０．０ｍＬ、１１０．０９ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、１６．４ｇの中間体２３（７８％）を白色固体として得た。
【０１２９】
３−フルオロ−５−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］−ベンゾニトリル（中間体２４）
【化４３】
0005841617.tif 000046
モノグリム（５０ｍＬ）中の中間体２２（４．９４ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素により１５分間脱気した。Ｎｏｌａｎ触媒（［４７８９８０−０１−７］、７１８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した後、３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を氷／水中に注いだ。混合物を１ＮのＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（溶離液  ５０／５０ＤＣＭ／ヘプタン）により残渣を精製した。所望の画分を蒸発させ、残渣をｉＰｒ２Ｏ／ヘプタン（１／１０）中で結晶化させ、５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させた後、３ｇの中間体２４（４４％）を得た。
【０１３０】
２−ヨード−３−フルオロ−５−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］−ベンゾニトリル（中間体２５）
【化４４】
0005841617.tif 000047
中間体２５は、中間体１３の代わりに中間体２４から出発して、中間体１４のために使用される手順に従って調製した。
【０１３１】
２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］−ベンゾニトリル（中間体２６）
【化４５】
0005841617.tif 000048
中間体２５（４．０３ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（［３２５１４２−９５−８］、２．８２ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（５８２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（１００ｍＬ）、および炭酸カリウム（２Ｍ）（１０．０７ｍＬ、２０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素により脱気した。閉鎖容器内で反応混合物を１４５℃において３時間、窒素雰囲気下で攪拌および加熱した。溶媒を蒸発させた後、反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、層を分離させた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（１０／９０から５０／５０へのＥｔＯＡｃ／ヘプタンの溶離液勾配）により残渣を精製した。所望の画分を捕集し、蒸発させて、５０℃において真空下で一晩乾燥させた後、２．０５ｇ（５４％）の中間体２６を白色固体として得た。
【０１３２】
２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］−ベンゼンメタンアミン（中間体２７）および２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−［２−（メチル）−４−モルホリニル］−ベンゼンメタンアミン（中間体２８）
【化４６】
0005841617.tif 000049
中間体２７および２８は、中間体２の代わりに中間体２６から出発して、中間体３のために使用される手順に従って調製した。このステップでは副生成物としてラセミ中間体２８が形成された（比率  ２７：２８＝６４：３６）。２つの中間体を混合物として、最終化合物６４〜７０および１１２〜１１８の合成のために使用し、これらは、クロマトグラフィにより分離した。
【０１３３】
２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］−ベンゼンメタンアミン（中間体２９）
【化４７】
0005841617.tif 000050
中間体２９は、中間体２２の代わりに中間体２３を用いて、中間体２７のために使用される手順に従って調製した。このステップでもラセミ中間体２８が副生成物として得られた（比率  ２９：２８＝８８：１２）。２つの中間体を混合物として、最終化合物５６〜５９および７１〜７３および１１２〜１１８の合成のために使用し、これらは、クロマトグラフィにより分離した。
【０１３４】
３−フルオロ−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−ベンゾニトリル（中間体３０）
【化４８】
0005841617.tif 000051
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロベンゾニトリル（１．３８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルピペリジン（１．８２ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．５６、１４．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管内で、１５０℃において７２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、水／ＤＣＭ中に溶かし、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化した。有機層を分離し、水層をＤＣＭでもう１回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。溶離液としてシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ヘプタン／ＤＣＭ  ３０／７０から７０／３０への勾配）により残渣を精製した。所望の画分を蒸発させ、５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させた後、２．５ｇの中間体３０（９３％）を得た。
【０１３５】
２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−フルオロ−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−ベンゼンメタンアミン（中間体３１）
【化４９】
0005841617.tif 000052
中間体３１は、中間体２４の代わりに中間体３０から出発して、中間体２７のために使用される手順に従って調製した。
【０１３６】
３−ブロモ−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル（中間体３２）
【化５０】
0005841617.tif 000053
３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル（１０ｇ、３０．６８ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（［３２５１４２−９５−８］、７．５１ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ）、およびジメトキシエタン（４００ｍＬ）を圧力管に入れ、混合物を窒素により脱気した。炭酸カリウム（２Ｍ）（４６ｍＬ、９２．０５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（１．７７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を窒素で脱気しながら添加した。反応混合物を１００℃において１７時間、窒素雰囲気下で攪拌および加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび水で希釈し、層を分離させた。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ）により残渣を精製した。所望の画分を捕集し、蒸発させて、５０℃において真空下で一晩乾燥させた後、５．９６ｇ（６３％）の中間体３２をオフホワイトの固体として得た。
【０１３７】
３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル（中間体３３）
【化５１】
0005841617.tif 000054
１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中のキサントホス［１６１２６５−０３−８］（２６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１９１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を５分間脱気した。中間体１１０（２．５４ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、シス−２，６−ジメチルモルホリン（１．２４ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．４３ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに窒素により５分間脱気した。管を密封し、反応混合物をマイクロ波オーブン中、１４０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を水中に注いだ。沈殿物をろ過し、水ですすぎ、真空下で乾燥させた。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（１００％のＤＣＭから９８／２のＤＣＭ／ＭｅＯＨへの溶離液勾配）により、得られた固体を精製した。所望の画分を蒸発させ、５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させた後、２．４ｇの中間体３３（８５％）を黄色の固体として得た。
【０１３８】
３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−ベンゼンメタンアミン（中間体３４）
【化５２】
0005841617.tif 000055
中間体３４は、中間体２の代わりに中間体３３から出発して、中間体３のために使用される手順に従って調製した。
【０１３９】
６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］−ベンゾニトリル（中間体３５）
【化５３】
0005841617.tif 000056
無水トルエン（３０ｍＬ）中のキサントホス［１６１２６５−０３−８］（１７１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を５分間脱気した。中間体２２（１．１３ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、中間体３２（１．５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４２ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに窒素により５分間脱気した。管を密封し、反応混合物を１４０℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび水中に溶かした。層を分離させ、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（１００％のＤＣＭから９７／３のＤＣＭ／ＭｅＯＨへの溶離液勾配）により残渣を精製した。所望の画分を捕集し、蒸発させて、５０℃において真空下で一晩乾燥させた後、１．２ｇ（６４％）の中間体３５をオレンジ色の固体として得た。
【０１４０】
６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］−ベンゼンメタンアミン（中間体３６）
【化５４】
0005841617.tif 000057
中間体３６は、中間体２の代わりに中間体３５から出発して、中間体３のために使用される手順に従って調製した。
【０１４１】
６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］−ベンゼンメタンアミン（中間体３７）
【化５５】
0005841617.tif 000058
中間体３７は、中間体２２の代わりに中間体２３から出発して、中間体３６のために使用される手順に従って調製した。
【０１４２】
ノナフルオロブタン−１−スルホン酸（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエステル（中間体３８）
【化５６】
0005841617.tif 000059
ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、９３．６２ｍＬ、１８７．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−４−ピラノン（［１４５０５−８０−７］、２０ｇ、１５６．０４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で攪拌しながら液滴で添加した。添加の後、反応混合物を０℃まで温め、１時間攪拌した。溶液を再度−７８℃に冷却してから、ノナフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド（［３７５−７２−４］、３６．４３ｍＬ、２０２．８５ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに１２時間
攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水（３００ｍＬ）により反応混合物を反応停止させ、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００から５／９５への勾配）により、粗混合物を精製した。所望の画分を捕集し、蒸発させて、４８．５ｇ（７６％）の中間体３８を透明なオイルとして得た。
【０１４３】
３，６−ジヒドロ−（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ピラン（中間体３９）
【化５７】
0005841617.tif 000060
中間体３８（４８．５ｇ、１１８．２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（［７３１８３−３４−３］、３６．０２ｇ、１４１．８６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビスジフェニルホスフィノ）フェロセン（［１２１５０−４６−８］、１．９６ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１．６０ｇ、１１８．２２ｍｍｏｌ）およびジメトキシエタン（９４４ｍＬ）を圧力管に入れた。混合物を窒素により脱気した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（［７２２８７−２６−４］、１．９０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。冷却した後、ケイ藻土において反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００から５／９５への勾配）により残渣を精製した。所望の画分を捕集し、蒸発させて、２２．２ｇ（７９％）の中間体３９を淡黄色のオイルとして得た。
【０１４４】
３−（３，６−ジヒドロ−（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル（中間体４０）
【化５８】
0005841617.tif 000061
中間体３２（１．７０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、中間体３９（１．４６ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２Ｍ）（５．５９ｍＬ、１１．１７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３２３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびジメトキシエタン（１１７ｍＬ）を圧力管に入れ、混合物を窒素により脱気した。反応混合物
を１００℃において１７時間、窒素雰囲気下で攪拌および加熱した。室温まで冷却した後、生成物が沈殿するまで反応混合物に水を添加した。少量のアセトニトリルを添加することによってこの混合物からから固体を再結晶させ、生成物を温かい混合物中に溶解させた。結晶化した固体をろ過し、５０℃において真空下で一晩乾燥させた後、１．５３ｇ（８１％）の中間体４０をオフホワイトの固体として得た。
【０１４５】
３−（３，６−ジヒドロ−（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−ベンゼンメタンアミン（中間体４１）
【化５９】
0005841617.tif 000062
中間体４１は、中間体２の代わりに中間体４０から出発して、中間体３のために使用される手順に従って調製した。
【０１４６】
６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ベンゼンメタンアミン（中間体４２）
【化６０】
0005841617.tif 000063
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の木炭上Ｐｔ（５％）（５０ｍｇ）懸濁液に、窒素雰囲気下で、中間体４１（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。１当量の水素が吸収されるまで、反応混合物を５０℃において水素雰囲気下で攪拌した。ケイ藻土によるろ過によって触媒を除去した。溶媒を蒸発させて、中間体４２が透明なオイルとして定量的に得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１４７】
４−（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２，６−ジメチル−ピリジン（中間体４３）
【化６１】
0005841617.tif 000064
１−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−４−ヨード−ベンゼン（［１０００５７２−７３−５］、９．７ｇ、２８．９３ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（［３２５１４２−９５−８］、８．０９ｇ、３４．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２Ｍ）（２８．９３ｍＬ、５７．８５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（２ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびジメトキシエタン（１５０ｍＬ）を圧力管に入れ、混合物を窒素により脱気した。反応混合物を１００℃において１８時間、窒素雰囲気下で攪拌および加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を水中に溶かし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９７／３への勾配）により残渣を精製した。所望の画分を捕集し、蒸発させて、５．８ｇ（６４％）の中間体４３を得た。
【０１４８】
４−［５−クロロ−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−フルオロフェニル］−２，６−ジメチル−，（２Ｒ，６Ｓ）−モルホリン（中間体４４）
【化６２】
0005841617.tif 000065
トルエン（１５０ｍＬ）中の中間体４３（５．６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、シス−２，６−ジメチルモルホリン（２．０５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の混合物を圧力管に入れた。混合物を５分間脱気した後、キサントホス［１６１２６５−０３−８］（６１８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３２６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１５分間脱気した。管を密封し、反応混合物を１２０℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣に水を添加し、これをＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（１００％のＤＣＭから９８／２のＤＣＭ／ＭｅＯＨへの溶離液勾配）により残渣を精製した。所望の画分を蒸発させ、５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させた後、２．４ｇの中間体４４（３７％）を得た。
【０１４９】
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−フルオロ−ベンゾニトリル（中間体４５）
【化６３】
0005841617.tif 000066
アセトニトリル（２ｍＬ）中の中間体４４（１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２０２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を圧力管に入れた。混合物をマイクロ波オーブン中１７０℃において１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＲＰ  Ｖｙｄａｃ（登録商標）Ｄｅｎａｌｉ（登録商標）Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ、移動相（水中０．５％のＮＨ４Ａｃ溶液＋１０％のＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＣＮ）における分取ＨＰＬＣにより残渣を精製した。所望の画分を捕集し、濃縮した。沈殿物をろ過し、水で洗浄して、８５０ｍｇの中間体４５（８７％）を得た。
【０１５０】
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−フルオロ−ベンゼンメタンアミン（中間体４６）
【化６４】
0005841617.tif 000067
中間体４６は、中間体２の代わりに中間体４５から出発して、中間体３のために使用される手順に従って調製した。
【０１５１】
４−（２，４−ジブロモ−３，６−ジフルオロフェニル）−２，６−ジメチル−ピリジン（中間体４７）
【化６５】
0005841617.tif 000068
１，３−ジブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ヨード−ベンゼン（［１０００５７７−８９−８］、３．６ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（［３２５１４２−９５−８］、２．１１ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２Ｍ）（９．０５ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（６２７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびジメトキシエタン（５７ｍＬ）を圧力管に入れ、混合物を窒素により脱気した。反応混合物を１３０℃において１８時間、窒素雰囲気下で攪拌および加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を水中に溶かし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ）により残渣を精製した。所望の画分を捕集し、蒸発させて、１．６ｇ（４７％）の中間体４７を得た。
【０１５２】
４−［３−ブロモ−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２，５−ジフルオロフェニル］−２，６−ジメチル−、（２Ｒ，６Ｓ）−モルホリン（中間体４８）
【化６６】
0005841617.tif 000069
トルエン（１５０ｍＬ）中の中間体４７（８００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、シス−２，６−ジメチルモルホリン（２０３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の混合物を圧力管に入れた。混合物を５分間脱気した後、キサントホス［１６１２６５−０３−８］（６１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１５分間脱気した。管を密封し、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。水を残渣に添加し、これをＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ）により残渣を精製した。所望の画分を蒸発させた。固体をヘプタンから再結晶させて、５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させた後、２２９ｍｇの中間体４８（３１％）を得た。
【０１５３】
３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル（中間体４９）
【化６７】
0005841617.tif 000070
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の中間体４８（２８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を圧力管に入れた。混合物をマイクロ波オーブン中、１５０℃で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水およびＤＣＭ中に溶かした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ）により残渣を精製した。所望の画分を捕集し、濃縮して、中間体４９を定量的に得た。
【０１５４】
３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンメタンアミン（中間体５０）
【化６８】
0005841617.tif 000071
中間体５０は、中間体２の代わりに中間体４９から出発して、中間体３のために使用される手順に従って調製した。
【０１５５】
５−ブロモ−３−クロロ−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−ベンゾニトリル（中間体５１）
【化６９】
0005841617.tif 000072
５−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゾニトリル（［１０００５７７−４０−１］、６．９ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（［３２５１４２−９５−８］、５．６４ｇ、２４．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２Ｍ）（２０．１５ｍＬ、４０．３１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびジメトキシエタン（１５０ｍＬ）を圧力管に入れ、混合物を窒素により脱気した。反応混合物を１２０℃において１８時間、窒素雰囲気下でで攪拌および加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を水中に溶かし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ）により残渣を精製した。所望の画分を捕集し、蒸発させて、２．３ｇ（３５％）の中間体５１を得た。
【０１５６】
３−クロロ−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−ベンゾニトリル（中間体５２）
【化７０】
0005841617.tif 000073
トルエン（１００ｍＬ）中の中間体５１（２．２ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、シス−２，６−ジメチルモルホリン（６５６ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８２２ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の混合物を圧力管に入れた。混合物を５分間脱気した後、キサントホス［１６１２６５−０３−８］（１９８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１０４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１５分間脱気した。管を密封し、反応混合物を１００℃で５時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。水を残渣に添加し、これをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ）により残渣を精製した。所望の画分を蒸発させて、５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させた後、６００ｍｇの中間体５２（２９％）を得た。
【０１５７】
３−クロロ−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−ベンゼンメタンアミン（中間体５３）
【化７１】
0005841617.tif 000074
中間体５３は、中間体２の代わりに中間体５２から出発して、中間体３のために使用される手順に従って調製した。
【０１５８】
５−クロロ−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−ベンゾニトリル（中間体５４）
【化７２】
0005841617.tif 000075
無水１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）中のキサントホス［１６１２６５−０３−８］（２９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２１１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を５分間脱気した。シス−２，６−ジメチルモルホリン（１．５ｍＬ、１２．１３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロベンゾニトリル（２．５ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．５２ｇ、２３．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに窒素により５分間脱気した。管を密封し、反応混合物を１４５℃で５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（溶離液勾配  ＤＣＭ／ヘプタン  ０／１００から１００／０まで）により残渣を精製した。所望の画分を捕集し、蒸発させて、１．３９ｇ（３９％）の中間体５４を黄色のオイルとして得た。
【０１５９】
２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−ベンゾニトリル（中間体５５）
【化７３】
0005841617.tif 000076
中間体５４（５５０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（［３２５１４２−９５−８］、７６７ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６９７ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を圧力管に入れ、混合物を窒素により脱気した。反応混合物を１３０℃で４時間、窒素雰囲気下で攪拌および加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を水中に溶かし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（溶離液：勾配  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９９／１まで）により残渣を精製した。所望の画分を捕集し、蒸発させた。固体をＥｔＯＡｃから再結晶させ、５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させた後、４８５ｍｇ（７０％）の中間体５５を得た。
【０１６０】
２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−ベンゼンメタンアミン（中間体５６）
【化７４】
0005841617.tif 000077
中間体５６は、中間体２の代わりに中間体５５から出発して、中間体３のために使用される手順に従って調製した。
【０１６１】
Ｂ．最終化合物の調製
Ｂ１）実施例１
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド（化合物１）
【化７５】
0005841617.tif 000078
２０ｍｌのジクロロメタン中の中間体３（８５１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、シクロプロピル酢酸（２６５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．９１ｍＬ、５．
２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＢＴＵ（１．００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。１００％のＤＣＭから９８／２のＤＣＭ／ＭｅＯＨへの溶離液勾配を用いてシリカカラムにおいて残渣を精製した。所望の純粋な画分を捕集し、蒸発させた。生成物を熱いｉＰｒ２Ｏ／ＭｅＯＨ（７０／３０）中で粉砕し、冷却し、ろ過し、５０℃において真空中で乾燥させて、４８５ｍｇ（４９％）の化合物１を黄色の固体として得た。
【０１６２】
Ｂ２）実施例２
Ｎ−［［５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］メチル］−２−メチル−プロパンアミド（化合物２）
【化７６】
0005841617.tif 000079
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の中間体３（３．３ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５８ｍＬ、１８．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソブチリル（１．０９ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応を水および炭酸ナトリウム水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。１００％のＤＣＭから９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨへの溶離液勾配を用いて、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィにより、残渣を精製した。所望の純粋な画分を捕集し、蒸発させた。得られた固体をアセトニトリルから再結晶させ、３．４ｇ（９２％）の化合物２を白色粉末として得た。
【０１６３】
表３〜５の化合物は、実施例１または２のいずれかに従って調製した。
【０１６４】
【表３】
0005841617.tif 000080
【０１６５】
【表４】
0005841617.tif 000081
【０１６６】
【表５】
0005841617.tif 000082
【０１６７】
【表６】
0005841617.tif 000083
【０１６８】
【表７】
0005841617.tif 000084
【０１６９】
【表８】
0005841617.tif 000085
【０１７０】
【表９】
0005841617.tif 000086
【０１７１】
【表１０】
0005841617.tif 000087
【０１７２】
【表１１】
0005841617.tif 000088
【０１７３】
分析部分
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィ／質量分析）
ＬＣＭＳの一般的な手順Ａ
ＬＣ測定は、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において指定されるカラムを含むＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて実施した。カラムからの流れをＭＳ分析計に向けて分割した。ＭＳ検出器をエレクトロスプレーイオン化源と共に構成した。０．０２秒の滞留時間を用いて０．１８秒間に１００から１０００まで走査することによって、質量スペクトルを取得した。キャピラリーニードル電圧は３．５ｋＶであり、ソース温度は１４０℃に保持した。ネブライザーガスとして窒素を用いた。データの取得は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０１７４】
ＬＣＭＳの一般的な手順Ｂ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を備えたクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（他に記載されない限りは４０℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において指定されるカラムを含むＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて実施した。カラムからの流れをＭＳ分析計に向けて分割した。ＭＳ検出器をエレクトロスプレーイオン化源と共に構成した。０．１秒の滞留時間を用いて１秒間に１００から１０００まで走査することによって質量スペクトルを取得した。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、ソース温度は１４０℃に保持した。ネブライザーガスとして窒素を用いた。データの取得は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏ
ｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０１７５】
ＬＣＭＳ方法１
一般的な手順Ａに加えて、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）において、０．８ｍｌ／分の流速で逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィ）を実施した。２つの移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸／メタノール  ９５／５、移動相Ｂ：メタノール）を用いて、９５％のＡおよび５％のＢから５％のＡおよび９５％のＢまでの勾配条件を１．３分で実行し、０．２分間保持した。０．５μｌの注入体積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合は１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合は２０Ｖであった。
【０１７６】
ＬＣＭＳ方法２
一般的な手順Ａに加えて、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）において、０．８ｍｌ／分の流速で逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィ）を実施した。２つの移動相（Ｈ２Ｏ中２５ｍＭの酢酸アンモニウム／アセトニトリル  ９５／５、移動相Ｂ：アセトニトリル）を用いて、９５％のＡおよび５％のＢから５％のＡおよび９５％のＢまでの勾配条件を１．３分で実行し、０．３分間保持した。０．５μｌの注入体積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合は３０Ｖであり、負のイオン化モードの場合は３０Ｖであった。
【０１７７】
ＬＣＭＳ方法３
一般的な手順Ｂに加えて、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）において、１．６ｍｌ／分の流速で逆相ＨＰＬＣを実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９５％の２５ｍＭの酢酸アンモニウム＋５％のアセトニトリル、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：メタノール）を用いて、６．５分で１００％のＡから、１％のＡ、４９％のＢおよび５０％のＣまで、そして１分で１％のＡおよび９９％のＢまでの勾配条件を実行し、これらの条件を１分間保持し、１００％のＡで１．５分間再度平衡化させた。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合は１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合は２０Ｖであった。
【０１７８】
ＬＣＭＳ方法４
一般的な手順Ｂに加えて、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）において、１．６ｍｌ／分の流速で逆相ＨＰＬＣを実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９５％の２５ｍＭの酢酸アンモニウム＋５％のアセトニトリル、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：メタノール）を用いて、６．５分で１００％のＡから１％のＡ、４９％のＢおよび５０％のＣまで、そして０．５分で１％のＡ、９９％のＢまでの勾配条件を実行し、これらの条件を１分間保持した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合は１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合は２０Ｖであった。
【０１７９】
融点
いくつかの化合物については、Ｍｅｔｔｌｅｒ−ＴｏｌｅｄｏからのＤＳＣ８２３ｅを用いて融点を決定した。融点は、３０℃／分の温度勾配で測定した。値はピーク値である。
【０１８０】
分析的測定の結果は表６に示される。
【０１８１】
【表１２】
0005841617.tif 000089
【０１８２】
【表１３】
0005841617.tif 000090
【０１８３】
【表１４】
0005841617.tif 000091
【０１８４】
旋光度（ＯＲ）
旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ３４１旋光計を用いて測定した。［α］Ｄ２０は、ＭｅＯＨ中２０℃の温度で５８９ｎｍの波長（λ）の光を用いて測定される旋光度を示す。セルの路長は１ｄｍである。実際の値の後に、旋光度を測定するために使用した濃度が記載される。
【０１８５】
ＮＭＲ（核磁気共鳴）
いくつかの化合物については、それぞれ３６０ＭＨｚ、４００ＭＨｚおよび６００ＭＨｚで動作する標準パルスシーケンスを有するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ６００分光計において、クロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）またはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を溶媒として用いて、１ＨＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万分の一（ｐｐｍ）で報告される。
化合物１：１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．１２（ｍ，Ｊ＝４．８，４．８，４．８Ｈｚ，２Ｈ）０．４８−０．５８（ｍ，２Ｈ）０．７３−０．９０（ｍ，１Ｈ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）２．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）２．４１−２．５１（ｍ，２Ｈ）２．５６（ｓ，６Ｈ）３．５１（ｍ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７４−３．８７（ｍ，２Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）５．９３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｓ，２Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
化合物２：１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）２．２９（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１０．８Ｈｚ，２Ｈ）２．５５（ｓ，６Ｈ）３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ）３．７１−３．８９（ｍ，２Ｈ）４．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）５．４５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）６．８１−６．９４（ｍ，４Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
化合物９：１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）２．２２−２．３３（ｍ，
２Ｈ）２．３９（ｓｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）３．５６−３．６４（ｍ，２Ｈ）３．６４−３．７６（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）６．８７−６．９９（ｍ，２Ｈ）７．０９−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
化合物３７：１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．１３（ｍ，Ｊ＝４．９，４．９，４．９Ｈｚ，２Ｈ）０．５０−０．６１（ｍ，２Ｈ）０．７６−０．９７（ｍ，１Ｈ）１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）２．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）２．５０（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）２．５７（ｓ，６Ｈ）３．３１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８１−３．９７（ｍ，２Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）６．０４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）６．８８−７．０３（ｍ，４Ｈ）
化合物５９：１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．０２−０．１４（ｍ，２Ｈ）０．３３−０．４７（ｍ，２Ｈ）０．８３−１．０３（ｍ，１Ｈ）１．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）２．４４（ｓ，６Ｈ）２．８２−３．０２（ｍ，２Ｈ）３．２９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）３．４７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｔｄ，Ｊ＝１１．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）４．０２−４．２０（ｍ，３Ｈ）４．３３−４．５０（ｍ，１Ｈ）７．０１（ｓ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）
化合物７４：１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．０８−０．１８（ｍ，２Ｈ）０．４７−０．６１（ｍ，２Ｈ）０．７２−０．９１（ｍ，１Ｈ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）２．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）２．４７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）２．５６（ｓ，６Ｈ）３．４１−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．６７−３．８７（ｍ，２Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）５．９０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｓ，２Ｈ）
化合物７５：１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）２．４６（ｍ，Ｊ＝１１．３，１１．３Ｈｚ，５Ｈ）２．５４（ｓ，６Ｈ）３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ）３．７０−３．８５（ｍ，２Ｈ）４．４０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）６．３６−６．４３（ｍ，１Ｈ）６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．７２−６．８３（ｍ，２Ｈ）６．８９（ｓ，２Ｈ）
化合物７８：１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）２．２８（ｓｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）２．３９−２．５１（ｍ，２Ｈ）２．５６（ｓ，６Ｈ）３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ）３．６９−３．８６（ｍ，２Ｈ）４．２７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）５．４３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｓ，２Ｈ）
化合物１０４：１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．０８−０．１６（ｍ，２Ｈ）０．３５−０．４７（ｍ，２Ｈ）０．８６−１．００（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）２．４５（ｓ，６Ｈ）２．７３−２．９１（ｍ，２Ｈ）３．６５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）３．７１−３．８５（ｍ，２Ｈ）４．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ）４．２９−４．４５（ｍ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｓ，２Ｈ）８．１３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）
【０１８６】
Ｄ．薬理学的実施例
実施例Ｄ．１：Ｃａ２＋フラックスイメージング（ＦＤＳＳ）（プロトコルＢ）
材料
ａ）検定緩衝液
１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、５ｍＭの最終濃度
へのＣａＣｌ２、０．１％のウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ＮＶ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を補充したハンクス緩衝生理食塩水（ＨＢＳＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）。
ｂ）カルシウム感受性色素−Ｆｌｕｏ−４ＡＭ
１０％のプルロン酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，ＵＳＡ）を含有するＤＭＳＯ中にＦｌｕｏ−４ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，ＵＳＡ）を溶解してストック溶液を生じさせ、これを、２μＭの最終濃度になるように、５ｍＭのプロベニシド（ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）（Ｓｉｇｍａ，Ａｌｄｒｉｃｈ  ＮＶ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を補充した検定緩衝液中に希釈した。
ｃ）３８４ウェルプレート
ｐｏｌｙ−Ｄ−リジンで被覆された（ＰＤＬプレコート）黒色側面で透明底の３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，ＵＳＡ）
ｄ）カルシウムフラックス測定
機能性薬物スクリーニングシステム（ＦＤＳＳ、Ｈａｍａｍａｔｓｕ）を用いて、細胞内遊離カルシウムフラックスシグナルを測定した。
【０１８７】
方法
ヒトアルファ７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲ発現細胞の単層を、ＰＤＬで被覆された黒色側面で透明底の３８４ウェルプレート内で２４時間増殖させた後、最大１２０分間蛍光カルシウムインジケーターのｆｌｕｏ−４ＡＭを負荷した。
【０１８８】
ＦＤＳＳにおいて細胞蛍光を常時監視しながら、負荷された細胞に試験すべき化合物をアルファ７ニコチン性受容体アゴニストと共に適用することによって、ＰＡＭ活性をリアルタイムで検出した。アゴニスト単独による応答よりも大きいピーク蛍光応答を与える化合物は、アルファ７ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭであると見なした。アルファ７ニコチン性受容体アゴニストはコリンであり、１００μＭの準最大濃度で適用した。本発明さらなる設定では、アルファ７ニコチン性受容体アゴニストよりも前、特にアゴニストよりも１０分前に、化合物を適用した。
【０１８９】
コリンまたは検定緩衝液のいずれかを単独で受けたウェルにおける蛍光のピークの差から、各プレートにおいてコリンに対する対照応答を計算した。０．０１μＭ〜３０μＭの濃度範囲において、本発明の化合物を試験した。３０μＭの濃度で試験したときに化合物がコリンシグナルを少なくとも２００％強化する場合に、この化合物は興味深い活性を有すると見なした（ＰＡＭが存在しない場合の１００μＭのコリンの効力は１００％であると定義される）。上部プラトーを有する明確なＳ字形曲線が得られる場合、ＥＣ５０（またはｐＥＣ５０）は最大効果の半分に関連する濃度であると決定した。化合物活性が最大濃度において上部プラトーに到達しない場合には、ＥＣ５０（またはｐＥＣ５０）は最大濃度よりも低いと定義した（表７において「＜５」で示される）。
【０１９０】
また化合物は、ヒト野生型アルファ７受容体を安定して過剰発現するＧＨ４Ｃ１細胞において全細胞パッチクランプ電気生理学により測定される場合に、コリンに対する応答を増強する効果も有する。
【０１９１】
実施例Ｄ．２：パッチクランプ電流記録
哺乳類細胞からのパッチクランプ記録は、リガンド開口型イオンチャネルのサブユニットであると考えられる膜結合タンパク質の機能を評価する強力な手段を提供した。内因性または外因性リガンドによるこのようなタンパク質の活性化は、受容体に関連する孔の開口を引き起こし、イオンがその電気化学的勾配を流れる。ヒトアルファ７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲ発現ＧＨ４Ｃ１組換え細胞株の場合、この受容体のカルシウムに対する優先的な透過性は、ＡＣｈ、コリンおよび他のニコチン性リガンドにより活性化されるとカルシウムが
細胞内に流れ、カルシウム電流を生じさせることを意味する。この受容体はアゴニストの存在下で急速に脱感作するので、アゴニストの適用と同時に受容体応答の部分的または完全な脱感作を防止するために、非常に迅速な溶液の切り替え（＜１００ミリ秒）が可能な適用システムを使用することが重要である。従って、ニコチン効力の増強を評価するために便利な第２の技術は、迅速適用システムと併用される、ヒトアルファ７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲ発現ＧＨ４Ｃ１細胞からのパッチクランプ記録である。
【０１９２】
材料
ａ）検定緩衝液
外部記録溶液は、１５２ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのカルシウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）から構成された。内部記録溶液は、１４０ｍＭのＣｓＣｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ７．３）から構成された。
ｂ）パッチクランプ記録は、パッチクランプ増幅器（Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ  ７００Ａ、Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて実施した。内部記録溶液を充填したときに１．５〜３ＭΩの先端抵抗を有するホウケイ酸塩ガラス電極を用いて、ヒトアルファ７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲ発現ＧＨ４Ｃ１細胞を全細胞形態でパッチクランプした（Ｈａｍｉｌｌら、１９８１年）。記録は、＞５００ＭΩ、より好ましくは１ＧΩの膜抵抗、および＜１５ＭΩの直列抵抗で、少なくとも６０％の直列抵抗を補償して細胞において行った。膜電位は−７０ｍＶでクランプした。
ｃ）アゴニスト
ＡＣｈ、コリンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ＮＶ，Ｂｅｌｇｉｕｍから購入した。
ｄ）化合物の適用
溶液を迅速に切り替えるための１６チャネルＤｙｎｆｌｏｗ  ＤＦ−１６マイクロフルイディクスシステム（Ｃｅｌｌｅｃｔｒｉｃｏｎ，Ｓｗｅｄｅｎ）（切り替え分解時間（ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ）＜１００ミリ秒）を使用して、対照、アゴニストおよびＰＡＭ化合物を、ヒトアルファ７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲ発現ＧＨ４Ｃ１細胞に適用した。
【０１９３】
方法
ヒトアルファ７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲ発現ＧＨ４Ｃ１細胞を、Ｄｙｎａｆｌｏｗ灌流チャンバ内で外部記録溶液中にプレーティングし、最大２０分間定着させた。個々の細胞を全細胞パッチし（ｗｈｏｌｅ−ｃｅｌｌ  ｐａｔｃｈｅｄ）、パッチピペットによりチャンバ底から穏やかに持ち上げ、外部記録溶液の連続して流れる灌流（１２μｌ／分）中に入れた。細胞膜電流を常時監視しながら、負荷された細胞に化合物を予め適用した後、アルファ７ニコチン性受容体アゴニストを適用することによって、ＰＡＭ活性をリアルタイムで検出した。アゴニスト単独による応答よりも大きい電流応答を与える化合物は、アルファ７ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭであると見なした。１ｍＭの準最大濃度で適用した非選択的ニコチン性アゴニストのコリンによって、アルファ７ニコチン性受容体を活性化した。本発明のさらなる設定では、化合物は、アルファ７ニコチン性受容体アゴニストの前、アゴニストの３０秒前またはアゴニストの５秒前に適用した。対照応答は、２５０ミリ秒間の準最大コリンの適用に対して各細胞において誘発された電流の曲線下面積から計算した。曲線下面積は経時的な正味の電流の積分であり、チャネルを通る全イオンフラックスの共通表現である。正のアロステリック調節因子によって誘発されるアゴニスト効力の増大は、アゴニスト応答の「曲線下面積」（ＡＵＣ）の増強パーセントとして計算した。本発明の化合物によって引き起こされる増強が対照ＡＵＣよりも大きいと、有用な治療活性を有すると期待されることが示される。ＥＣ５０値（効力）、最大効果（効力％）、およびＨｉｌｌ勾配（Ｈｉｌｌ  ｓｌｏｐｅ）は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ
Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて、データをロジス
ティック方程式に当てはめることによって推定した。
【０１９４】
【表１５】
0005841617.tif 000092
【０１９５】
【表１６】
0005841617.tif 000093
【０１９６】
【表１７】
0005841617.tif 000094