(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、又はその製薬学的に許容可能な塩
【化７１】
0006034883.tif 000075
（式中、
Ａは、−ＣＲ7＝、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ7）−、及び−Ｏ−から選択し、
Ｂは、−Ｃ（Ｒ7）＝及び−Ｓ−から選択し、
Ｕは、−Ｎ＝及び−Ｓ−から選択し、
その際、Ｂ及びＵの両方がＳであることはできないものとし、
0006034883.tif 000076
は、単結合又は二重結合を表し、
Ｒ1及びＲ4は２価の基であり、その各々は、それらが結合している各炭素原子と一体になって、３〜７員の炭素環、又は窒素及び任意に応じて酸素を含む５〜７員の複素環を形成し、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクリル、Ｒ8aＣ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＳ（＝Ｏ）2−、Ｒ8aＯＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ9）Ｒ8ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（Ｒd）（Ｒc）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｒb）（Ｒa）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（Ｒd）（Ｒc）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ9）Ｒ8ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｒb）（Ｒa）Ｃ（＝Ｏ）−、及びＲ9（Ｒ8）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（Ｒd）（Ｒc）Ｃ（＝Ｏ）−から選択し、
Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルから選択し、
Ｒ7は、水素、ハロゲン、及び炭素数１〜３の置換又は非置換アルキルから選択し、
Ｒ8は、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換ヘテロシクリルから選択し、
Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、置換又は非置換アルキルから選択し、
Ｒ8aは独立して、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換ヘテロシクリルからなる群から選択し、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは独立して、水素、炭素数１〜６の置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、及び置換若しくは非置換ヘテロシクリルから選択するか、あるいは、Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それらが結合している炭素原子（単一若しくは複数）と一体になって、置換若しくは非置換炭素環、又は置換若しくは非置換ヘテロ環を形成し、
ｍ及びｎは、独立して０及び１から選択した整数であり、
ｑは、１、２、及び３から選択した整数であり、
前記アルキル基が置換アルキル基であるときには、そのアルキル基は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ペルハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｒ11aＯ−、（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）2−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ11Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ11（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ11Ｎ（Ｈ）−、Ｒ11（アルキル）Ｎ−、Ｒ11（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、及びＲ11（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から独立して選択した１〜４個の置換基で置換されており、
前記「シクロアルキル」及び炭素環基が置換されているときには、それらの各々は、オキソ、ハロゲン、シアノ、炭素数１〜６のアルキル、ペルハロアルキル、Ｒ11aＯ−、（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）2−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ11（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ11（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ11（Ｈ）Ｎ−、Ｒ11（アルキル）Ｎ−、Ｒ11（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、及びＲ11（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から独立して選択した１〜３個の置換基で置換されており、
前記アリール基が置換されているときには、そのアリール基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、ペルハロアルキル、アルキル−Ｏ−、ペルハロアルキル−Ｏ−、アルキル（アルキル）Ｎ−、アルキル（Ｈ）Ｎ−、Ｈ2Ｎ−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）Ｎ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル（アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）2−、アルキル（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）2−、及びＨ2ＮＳ（＝Ｏ）2−から独立して選択した１〜３個の置換基で置換されており、
前記ヘテロアリール基が置換されているときには、そのヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、ペルハロアルキル、アルキル−Ｏ−、ペルハロアルキル−Ｏ−、アルキル（アルキル）Ｎ−、アルキル（Ｈ）Ｎ−、Ｈ2Ｎ−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）Ｎ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル（アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）2−、アルキル（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）2−、及びＨ2ＮＳ（＝Ｏ）2−から独立して選択した１〜３個の置換基で置換されており、
前記ヘテロ環基が置換されているときには、そのヘテロ環基は、環内炭素原子上又は環内ヘテロ原子上のいずれかで置換されていることができ、環内炭素原子上で置換されているときには、ハロゲン、シアノ、オキソ、炭素数１〜６のアルキル、ペルハロアルキル、Ｒ11aＯ−、（アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ11（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ11（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ11（Ｈ）Ｎ−、Ｒ11（アルキル）Ｎ−、Ｒ11（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、及びＲ11（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から独立して選択した１〜３個の置換基で置換されており、
前記「ヘテロ環」基が、環内窒素上で置換されているときには、そのヘテロ環は、炭素数１〜６のアルキル、（アルキル）ＳＯ2−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ11（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、及びＲ11（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−から選択した置換基で置換されており、
Ｒ11は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択し、
Ｒ11aは、水素、アルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択する）。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物が、
【化７２】
0006034883.tif 000077
、
【化７３】
0006034883.tif 000078
、
【化７４】
0006034883.tif 000079
、及び
【化７５】
0006034883.tif 000080
から選択される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ4が、炭素数１〜４のアルキレニルである、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立して、Ｒ8aＣ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＳ（＝Ｏ）2−、Ｒ8aＯＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ9）Ｒ8ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（Ｒd）（Ｒc）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｒb）（Ｒa）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（Ｒd）（Ｒc）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ9）Ｒ8ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｒb）（Ｒa）Ｃ（＝Ｏ）−、及びＲ9（Ｒ8）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（Ｒd）（Ｒc）Ｃ（＝Ｏ）−から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立して、Ｒ8aＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（Ｒd）（Ｒc）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｒb）（Ｒa）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（Ｒd）（Ｒc）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ9）Ｒ8ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｒb）（Ｒa）Ｃ（＝Ｏ）−、及びＲ9（Ｒ8）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（Ｒd）（Ｒc）Ｃ（＝Ｏ）−から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ2及びＲ3がいずれも、Ｒ8aＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（＝Ｏ）−として選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ5及びＲ6が、水素及びハロゲンから独立して選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
前記化合物が、
ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（４，９ｂ−ジヒドロ−３ａＨ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート、
ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート、
ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジイル）ビス（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート、
ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート、
ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート、
ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（３−クロロ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート、
ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート、
ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−２，８−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート、
ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−２，８−ジイル）ビス（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート、
ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）−３，３’−（５，５’−（ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３，２−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート、及び
メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）アミノ−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート、
から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物若しくは化合物の組み合わせ、又はその製薬学的に許容可能な塩を、製薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１０】
ＲＮＡを含むウイルスの複製を阻害する医薬組成物であって、前記ウイルスの治療有効量を接触させることができる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物若しくは化合物の組み合わせ、又はその製薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項１１】
ＲＮＡを含むウイルスを原因とする感染を治療又は予防する医薬組成物であって、前記治療又は予防を必要とする患者に投与される治療有効量の、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物若しくは化合物の組み合わせ、又はその製薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＲＮＡを含むウイルスがＣ型肝炎ウイルスである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
宿主免疫調節剤、及び抗ウイルス剤、又はこれらの組み合わせから選択した１種以上の薬剤と共投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記宿主免疫調節剤が、インターフェロン−α、ペグインターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、コンセンサスインターフェロン、サイトカイン、及びワクチンから選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記抗ウイルス剤が、ウイルス複製と関連する宿主細胞機能を阻害することによって、ＨＣＶの複製を阻害するものである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記抗ウイルス剤が、ウイルスゲノムのタンパク質を標的とすることによって、ＨＣＶの複製を阻害するものである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記抗ウイルス剤が、ＨＣＶウイルスタンパク質、複製プロセス、又はこれらの組み合わせの阻害剤であり、前記標的タンパク質又は複製プロセスが、ヘリカーゼ、プロテアーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、アセンブリー、侵入、及びＩＲＥＳから選択されるものである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
肝硬変及び肝臓の炎症から選択した、ＨＣＶ感染の症状を治療又は改善する薬剤又は薬剤の組み合わせと共投与される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
患者の、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染を原因とする疾患を治療する１種以上の薬剤と共投与される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
患者の、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を原因とする疾患を治療する１種以上の薬剤と共投与される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
インターフェロン、ペグインターフェロン、リバビリン、アマンタジン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、又は内部リボソーム侵入部位阻害剤から選択した薬剤をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤、又はその製薬学的に許容可能な塩をさらに含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項２３】
Ｃ型肝炎感染の治療を必要とする対象におけるＣ型肝炎感染を治療する医薬組成物であって、前記対象に、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤、又はその製薬学的に許容可能な塩と共投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項２４】
患者における、ＲＮＡを含むウイルスを原因とする感染を治療又は予防するのに用いるための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス性化合物、その互変異性体、その立体異性体、及びその製薬学的に許容可能な塩、上記化合物を１種以上含む医薬組成物、並びにウイルス感染を治療する方法に関する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本願は、２０１２年２月１０日に提出されたインド特許仮出願第０１４７／ＫＯＬ／２０１２号、及び２０１２年９月４日に提出された同第１０１７／ＫＯＬ／２０１２号に基づく利益を主張するものであり、これらの開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の持続感染は、世界人口の約３％に対して地球規模で影響を及ぼしている大きな健康問題であり、最悪の場合には肝硬変、肝細胞癌、及び肝不全に至る慢性肝疾患の重大な一因である［Ｓｚａｂｏ  Ｅ，Ｌｏｔｚ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｈｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．，２００３，９，２１５−２２１、Ｈｏｏｆｎａｇｌｅ  ＪＨ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９７，２６  １５Ｓ−２０］。全世界において推定で１億７０００万人の慢性キャリアが、肝疾患を発現する危険にさらされている。米国だけでも、約３００万人がＨＣＶに慢性感染しており、ＨＣＶ関連死の数は、年月とともに大幅に増えている［Ｂａｒｎｅｓ  Ｅ．，ＷＨＯ  ｆａｃｔｓｈｅｅｔ  ２０１０。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｖａｃｃｉｎｅ＿ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｄｉｓｅａｓｅｓ／ｖｉｒａｌ＿ｃａｎｃｅｒｓ／ｅｎ／ｉｎｄｅｘ２．ｈｔｍｌで入手可能］。臨床的には、慢性感染は、無症候性であることが多く、症状の発現まで潜伏期が数十年続き、症状の発現時までには、重篤な肝障害が生じる。ＨＣＶは主に、未検査の血液の輸血、並びに汚染された注射針及びシリンジの使用によって広がり、最もリスクの高い群は、静注薬使用者と、ＨＣＶに関するスクリーニングが導入された１９９０年よりも前に輸血を受けた者（主に血友病者）である。ＨＣＶ疾患の進行速度に影響を及ぼすことが報告されている因子としては、年齢（加齢は、より急激な進行と関連付けられている）、性別（男性の方が女性よりも疾患の進行が急激である）、アルコール摂取（疾患の進行速度の上昇と関連付けられている）、ＨＩＶとの共感染（疾患の進行速度の顕著な上昇と関連付けられている）、及び脂肪肝が挙げられる。
【０００４】
ＨＣＶに対する標準的療法は、ペグインターフェロン（ＰＥＧ−ＩＦＮ）αと体重ベースのリバビリン（ＲＢＶ）との併用であり、この療法は、大半の患者にとって不十分であったとともに、汎血球減少、インフルエンザ様症状、又は抑うつ症状など、この療法に伴う副作用が広く観察され、これにより、早期に治療が中止される［Ｆｒｉｅｄ  ＭＷ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００２，３４７，９７５−９８２］。２０１１年５月に、２つの直接作用剤（ＤＡＡ）、すなわち、第１世代のプロテアーゼ阻害剤Ｉｎｃｉｖｅｋ及びＶｉｃｔｒｅｌｉｓが認可されたことにより、ＨＣＶ特異的標的療法の時代の到来が告げられた［Ｊｅｓｕｄｉａｎ  ＡＢ，Ｇａｍｂａｒｉｎ−Ｇｅｌｗａｎ  Ｍ  ａｎｄ  Ｊａｃｏｂｓｏｎ  ＩＭ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１２，８，９１−１０１］。
【０００５】
上記のＤＡＡ、ＰＥＧ−ＩＦＮ、及びＲＢＶの併用（３剤併用療法）は、治療未経験患者及び治療経験患者において、ウイルス持続陰性化率を実質的に向上させた。しかしながら、ｉ）規制当局によって出された治療アルゴリズムが複雑であること、ｉｉ）１型に限られること、ｉｉｉ）耐性変異に対するバリア性が低いこと、及び／又はｉｖ）治療コストが増大し、医療を受ける機会が限られてしまうことなど、多くの課題によって、これらの薬剤の使用が制限されている。したがって、もっと広範な遺伝子型を対象とし、有効性を向上させ、耐性を改善させ、及び／又は耐性変異株のＨＣＶの発現を限定する代替的な治療戦略に対するニーズが存在する。
【０００６】
ＨＣＶの配列多様性は複雑であり、このウイルスは、６つの異なる遺伝子型と、１００個を超えるサブタイプに分かれている。加えて、ＨＣＶは、感染者の体内で、多くの近縁のウイルス配列（準種という）として存在し、エスケープミュータントの急激な発生により、医薬によってＨＣＶタンパク質を特異的に標的とするのが困難になる。ＨＣＶを世界規模で効果的に制御するには、現行のウイルス療法に加えて、全遺伝子型に対する特異的抗ウイルス薬であって、複数の本質的ウイルス機能を標的とする広範なウイルス薬群が必要となることは、ますます顕著になっている。
【０００７】
ＨＣＶ阻害剤を説明している開示としては、米国特許出願公開第２００９／０２０２４７８号、米国特許出願公開第２００９／０２０２４８３号、国際公開第２００９／０２０８２８号、国際公開第２００９／０２０８２５号、国際公開第２００９／１０２３１８号、国際公開第２００９／１０２３２５号、国際公開第２００９／１０２６９４号、国際公開第２００８／１４４３８０号、国際公開第２００８／０２１９２７号、国際公開第２００８／０２１９２８号、国際公開第２００８／０２１９３６号、国際公開第２００６／１３３３２６号、国際公開第２００４／０１４８５２号、国際公開第２００８／０７０４４７号、国際公開第２００９／０３４３９０号、国際公開第２００６／０７９８３３号、国際公開第２００７／０３１７９１号、国際公開第２００７／０７０５５６号、国際公開第２００７／０７０６００号、国際公開第２００８／０６４２１８号、国際公開第２００８／１５４６０１号、国際公開第２００７／０８２５５４号、国際公開第２００８／０４８５８９号、欧州特許第２１２１６９７号、米国特許第８００８２６４号、米国特許第８００８２６３号、米国特許出願公開第２０１１／０２１７２６５号、米国特許出願公開第２０１１／０２１７２６１号、米国特許第８０１２９８２号、米国特許第８０１２９４２号、米国特許第８０１２９４１号、米国特許出願公開第２０１１／０２２３１３４号、国際公開第２０１１／１０６９９２号、国際公開第２０１１／１０６９２９号、米国特許出願公開第２０１１／０２３７６３６号、米国特許出願公開第２０１１／２３７５７９号、米国特許出願公開第２０１１／０２３６３４８号、米国特許出願公開第２０１１／０２５０１７６号、米国特許出願公開第２０１１／０２５０１７２号、米国特許出願公開第２０１１／２６９９５６号、米国特許出願公開第２０１１／２７４６４８号、欧州特許出願公開第２３８５０４８号、米国特許出願公開第２０１１／０２８１９１０号、米国特許出願公開第２０１１／０２８６９６１号、米国特許出願公開第２０１１／０２９４８１９号、米国特許出願公開第２０１１／０２９３５６３号、米国特許出願公開第２０１１／３００１０４号、国際公開第２０１１／１５６５４３号、国際公開第２０１１／１５３３９６号、国際公開第２０１１／１５１６５２号、国際公開第２０１１／１５１６５１号、米国特許出願公開第２０１２／００４１９６号、米国特許第８０９３２４３号、米国特許第８１０１６４３号、米国特許出願公開第２０１２／００２８９７８号、国際公開第２０１２／０１８５３４号、国際公開第２０１２／０１８３２５号、国際公開第２０１２／０２１７０４号、国際公開第２０１２／０２１５９１号、米国特許出願公開第２０１２／００４０９７７号、米国特許出願公開第２０１２／００４０９６２号、国際公開第２０１２／０２４３６３号、欧州特許第２０８６９９５号、欧州特許第２０４９１１６号、米国特許第８１３３８８４号、米国特許出願公開第２０１２／００７６７５５号、欧州特許第２２５０１６３号、米国特許第８１４３４１４号、米国特許第８１４３３０１号、米国特許第８１４３２８８号、米国特許出願公開第２０１２／００８３４８３号、米国特許第８１４７８１８号、国際公開第２０１２／０３９７１７号、国際公開第２０１２／０４１２２７号、国際公開第２０１２／０４１０１４号、欧州特許第２１４６９８４号、米国特許第８１８８１３２号、及び米国特許第８１９８４４９号が挙げられ、これらの開示内容は参照により組み込まれる。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、下記の一般式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
0006034883.tif 000002
【００１０】
の抗ウイルス性化合物、その互変異性体、その立体異性体、その製薬学的に許容可能な塩、これらを含む医薬組成物、上記の化合物を作製する方法、及びこれらを抗ウイルス性化合物として用いることを提供し、式中、Ａ、Ｂ、Ｕ、及びＲ1〜Ｒ7、ｍ、ｎ、及びｑについては、下に詳述されている。
【００１１】
本発明の１つの態様によれば、一般式Ｉによって表される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その製薬学的に許容可能な塩、これらの組み合わせ、並びにこれらを含む好適な医薬及び医薬組成物であって、複数の遺伝子型のＨＣＶに対して高い抗力で阻害活性を示すことから、広範な活性を有するものを提供する。
【００１２】
本発明は、一般式Ｉによって表される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その製薬学的に許容可能な塩、これらの組み合わせ、並びにこれらを含む好適な医薬及び医薬組成物で、ヒト肝ミクロソームにおける安定性に優れ、経口バイオアベイラビリティが見込まれ、肝中濃度が高く、肝中濃度／血漿中濃度比が高いものも提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、下記の一般式（Ｉ）
【００１４】
【化２】
0006034883.tif 000003
【００１５】
の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その製薬学的に許容可能な塩、これらを含む医薬組成物、上記の化合物を作製する方法、及びこれらを抗ウイルス性化合物として用いることを提供し、
式中、
Ａは、−ＣＲ7＝、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ7）−、及び−Ｏ−から選択し、
Ｂは、−Ｃ（Ｒ7）＝及び−Ｓ−から選択し、
Ｕは、−Ｎ＝及び−Ｓ−から選択し、
その際、Ｂ及びＵの両方がＳであることはできないものとし、
0006034883.tif 000004
は、単結合又は二重結合を表し、
Ｒ1及びＲ4は２価の基であり、その各々は、それらが結合している各炭素原子と一体になって、３〜７員の炭素環、又は窒素及び任意に応じて酸素を含む５〜７員の複素環を形成し、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクリル、Ｒ8aＣ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＳ（＝Ｏ）2−、Ｒ8aＯＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ9）Ｒ8ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（Ｒd）（Ｒc）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｒb）（Ｒa）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（Ｒd）（Ｒc）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ9）Ｒ8ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｒb）（Ｒa）Ｃ（＝Ｏ）−、及びＲ9（Ｒ8）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（Ｒd）（Ｒc）Ｃ（＝Ｏ）−から選択し、
Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルから選択し、
Ｒ7は、水素、ハロゲン、及び炭素数１〜３の置換又は非置換アルキルから選択し、
Ｒ8は、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換ヘテロシクリルから選択し、
Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、置換又は非置換アルキルから選択し、
Ｒ8aは独立して、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換ヘテロシクリルからなる群から選択し、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは独立して、水素、炭素数１〜６の置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、及び置換若しくは非置換ヘテロシクリルから選択するか、あるいは、Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、それらが結合している炭素原子（単一若しくは複数）と一体になって、置換若しくは非置換炭素環、又は置換若しくは非置換ヘテロ環を形成し、
ｍ及びｎは、独立して０及び１から選択した整数であり、
ｑは、１、２、及び３から選択した整数であり、
上記のアルキル基が置換アルキル基であるときには、そのアルキル基は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ペルハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｒ11aＯ−、（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）2−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ11Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ11（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ11Ｎ（Ｈ）−、Ｒ11（アルキル）Ｎ−、Ｒ11（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、及びＲ11（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から独立して選択した１〜４個の置換基で置換されており、
上記の「シクロアルキル」及び炭素環基が置換されているときには、それらの各々は、オキソ、ハロゲン、シアノ、炭素数１〜６のアルキル、ペルハロアルキル、Ｒ11aＯ−、（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）2−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ11（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ11（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ11（Ｈ）Ｎ−、Ｒ11（アルキル）Ｎ−、Ｒ11（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、及びＲ11（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から独立して選択した１〜３個の置換基で置換されており、
上記のアリール基が置換されているときには、そのアリール基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、ペルハロアルキル、アルキル−Ｏ−、ペルハロアルキル−Ｏ−、アルキル（アルキル）Ｎ−、アルキル（Ｈ）Ｎ−、Ｈ2Ｎ−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）Ｎ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル（アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）2−、アルキル（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）2−、及びＨ2ＮＳ（＝Ｏ）2−から独立して選択した１〜３個の置換基で置換されており、
上記のヘテロアリール基が置換されているときには、そのヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、ペルハロアルキル、アルキル−Ｏ−、ペルハロアルキル−Ｏ−、アルキル（アルキル）Ｎ−、アルキル（Ｈ）Ｎ−、Ｈ2Ｎ−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）Ｎ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル（アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）2−、アルキル（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）2−、及びＨ2ＮＳ（＝Ｏ）2−から独立して選択した１〜３個の置換基で置換されており、
上記のヘテロ環基が置換されているときには、そのヘテロ環基は、環内炭素原子上又は環内ヘテロ原子上のいずれかで置換されていることができ、環内炭素原子上で置換されているときには、ハロゲン、シアノ、オキソ、炭素数１〜６のアルキル、ペルハロアルキル、Ｒ11aＯ−、（アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ11（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ11（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ11（Ｈ）Ｎ−、Ｒ11（アルキル）Ｎ−、Ｒ11（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、及びＲ11（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から独立して選択した１〜３個の置換基で置換されており、
「ヘテロ環」基が、環内窒素上で置換されているときには、そのヘテロ環は、炭素数１〜６のアルキル、（アルキル）ＳＯ2−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ11（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、及びＲ11（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−から選択した置換基で置換されており、
Ｒ11は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択し、
Ｒ11aは、水素、アルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択する。
【００１６】
Ｒ1及びＲ4は、いずれかの好適な２価の基、例えば炭素数１〜４のアルキレニル基、特に−ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2−であることができる。
【００１７】
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、Ｒ8aＣ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＳ（＝Ｏ）2−、Ｒ8aＯＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ9）Ｒ8ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（Ｒd）（Ｒc）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｒb）（Ｒa）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（Ｒd）（Ｒc）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ9）Ｒ8ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｒb）（Ｒa）Ｃ（＝Ｏ）−、及びＲ9（Ｒ8）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（Ｒd）（Ｒc）Ｃ（＝Ｏ）−から選択する。
【００１８】
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、Ｒ8aＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（Ｒd）（Ｒc）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｒb）（Ｒa）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ8aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（Ｒd）（Ｒc）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ9）Ｒ8ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｒb）（Ｒa）Ｃ（＝Ｏ）−、及びＲ9（Ｒ8）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（Ｒd）（Ｒc）Ｃ（＝Ｏ）−から選択する。
【００１９】
Ｒ2及びＲ3の両方とも、特にはＲ8aＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）ＣＲb（Ｒa）Ｃ（＝Ｏ）−として選択する。
【００２０】
Ｒ5及びＲ6はそれぞれ、特に水素及びハロゲンから選択する。
【００２１】
構造内の原子数の範囲が示されている場合（例えば炭素数１〜１２、炭素数１〜８、炭素数１〜６、又は炭素数１〜４のアルキル、アルキルアミノなど）、示されている範囲内であるいずれかの部分範囲又は個別の数の炭素原子も用いることができるものと具体的に考えられている。したがって、本明細書で言及されているいずれかの化学基（例えばアルキル、アルキルアミノなど）に関して用いられる、例えば１〜８個の炭素原子（例えば炭素数１〜８）、１〜６個の炭素原子（例えば炭素数１〜６）、１〜４個の炭素原子（例えば炭素数１〜４）、１〜３個の炭素原子（例えば炭素数１〜３）、又は２〜８個の炭素原子（例えば炭素数２〜８）という範囲の列挙は、適宜、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、及び／又は１２個の炭素原子、並びに、そのいずれかの部分範囲（例えば、適宜、１〜２個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜５個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜９個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜１１個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、２〜３個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、２〜５個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、２〜７個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜９個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜１１個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、３〜４個の炭素原子、３〜５個の炭素原子、３〜６個の炭素原子、３〜７個の炭素原子、３〜８個の炭素原子、３〜９個の炭素原子、３〜１０個の炭素原子、３〜１１個の炭素原子、３〜１２個の炭素原子、４〜５個の炭素原子、４〜６個の炭素原子、４〜７個の炭素原子、４〜８個の炭素原子、４〜９個の炭素原子、４〜１０個の炭素原子、４〜１１個の炭素原子、及び／又は４〜１２個の炭素原子など）を包含するとともに、これらを具体的に説明している。
【００２２】
本発明の実施形態の１つは、下記の式（Ｉａ）の化合物である。
【００２３】
【化３】
0006034883.tif 000005
【００２４】
本発明の別の実施形態は、下記の式（Ｉｂ）の化合物である。
【００２５】
【化４】
0006034883.tif 000006
【００２６】
本発明のさらなる実施形態は、下記の式（Ｉｃ）の化合物である。
【００２７】
【化５】
0006034883.tif 000007
【００２８】
本発明のさらに別の実施形態は、下記の式（Ｉｄ）の化合物である。
【００２９】
【化６】
0006034883.tif 000008
【００３０】
上記の実施形態のいずれにおいても、Ｒ2及びＲ3の両方とも、特にはＲ8aＯＣ（＝Ｏ）Ｒ9Ｎ（Ｒb）ＲaＣＣ（＝Ｏ）−として選択する。
【００３１】
上記の実施形態のいずれにおいても、Ｒ5及びＲ6は特には、水素及びハロゲンから独立して選択する。
【００３２】
上記の式の説明において用いられている一般用語は、下記のように定義できるが、示されている意味は、その用語の範囲を本質的に限定するものとして解釈すべきではない。
【００３３】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖のヒドロカルビル鎖を意味する。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を含有するのが好ましい。アルキル基は、最大で６個の炭素原子を含有するのがさらに好ましい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限らない。
【００３４】
置換アルキル基では、アルキル基は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ペルハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｒ11aＯ−、（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）2−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ11Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ11（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ11Ｎ（Ｈ）−、Ｒ11（アルキル）Ｎ−、Ｒ11（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、及びＲ11（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から独立して選択した１〜４個の置換基で置換されており、Ｒ11は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択し、Ｒ11aは、水素、アルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択する。
【００３５】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、３〜１４個の炭素原子を含有する単環、二環、又は三環式の非芳香族環系、好ましくは、３〜６個の炭素原子を含有する単環式のシクロアルキル環を意味する。単環式の環系の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。二環式の環系としては、脂環式環であっても芳香族環であってもよい別の環系と、結合を介して縮合した単環式の環系が挙げられる。二環式の環としては、第２の環が単一の炭素原子上に形成されているスピロ環系も挙げられる。二環式の環系は、その単環式の環の２つの非隣接炭素原子がアルキレン架橋によって結合されている架橋単環式の環系によっても例示される。二環式の環系の例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［４．２．１］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［４.  １.  ０］ヘプタン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、オクタヒドロ−１Ｈ−インデン、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，１’−シクロペンタン］、ヘキサヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ペンタレン］が挙げられるが、これらに限らない。三環式の環系は、脂環式環であっても芳香族環であってもよい第３の環と、上記のような二環系がさらに環状構造を形成している系である。三環式の環系は、その二環式の環の２つの非隣接炭素原子が単結合又はアルキレン架橋によって結合されている二環式の環系によっても例示される。三環式の環系の例としては、トリシクロ［３．３．１．０3.7］ノナン及びトリシクロ［３．３．１．１3.7］デカン（アダマンタン）が挙げられるが、これらに限らない。
【００３６】
「炭素環」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素原子からなる環系を意味し、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが挙げられる。
【００３７】
シクロアルキル又は炭素環基が置換されているときには、オキソ、ハロゲン、シアノ、炭素数１〜６のアルキル、ペルハロアルキル、Ｒ11aＯ−、（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）2−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ11（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ11（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ11（Ｈ）Ｎ−、Ｒ11（アルキル）Ｎ−、Ｒ11（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、及びＲ11（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から独立して選択した１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ11は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択し、Ｒ11aは、水素、アルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択する。
【００３８】
「アリール」という用語は、単環、二環、又は三環式の芳香族炭化水素環系を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルなどが挙げられる。アリール基としては、テトラヒドロ−ナフタレンのような二環及び三環式の部分飽和芳香族炭化水素も挙げられる。
【００３９】
アリール基が置換されているときには、そのアリール基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、ペルハロアルキル、アルキル−Ｏ−、ペルハロアルキル−Ｏ−、アルキル（アルキル）Ｎ−、アルキル（Ｈ）Ｎ−、Ｈ2Ｎ−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）Ｎ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル（アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）2−、アルキル（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）2−、及びＨ2ＮＳ（＝Ｏ）2−から独立して選択した１〜３個の置換基で置換されている。
【００４０】
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４員の単環、二環、又は三環式の環系であって、Ｏ、Ｎ、又はＳからから選択した１〜４個の環内ヘテロ原子を有するとともに、残りの環内原子が炭素（特に示されていない限り、適切な水素原子を有する炭素）であり、環系内の少なくとも１つの環が芳香族である環系を指す。ヘテロアリール基は任意に応じて、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。１つの実施形態では、ヘテロアリール基の各環の０個、１個、２個、３個、又は４個の原子は、置換基によって置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、インドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、ベンゾ（ｂ）チエニル、２，３−チアジアゾリル、１Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］−１，２，４−トリアゾリル、ピロロ［３，４−ｄ］−１，２，３−トリアゾリル、シクロペンタトリアゾリル、３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾチエン−４−イル、２−オキソインドリン−５−イルなどが挙げられるが、これらに限らない。
【００４１】
上記のヘテロアリール基が置換されているときには、そのヘテロアリール基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、ペルハロアルキル、アルキル−Ｏ−、ペルハロアルキル−Ｏ−、アルキル（アルキル）Ｎ−、アルキル（Ｈ）Ｎ−、Ｈ2Ｎ−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）Ｎ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル（アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）2−、アルキル（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）2−、及びＨ2ＮＳ（＝Ｏ）2−から独立して選択した１〜３個の置換基で置換されている。
【００４２】
「ヘテロ環」又は「ヘテロ環式」という用語は、本明細書で使用する場合、１つ以上の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ2）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒm）−、−Ｓｉ（Ｒm）Ｒn−によって置換されている「シクロアルキル」基を意味し、式中のＲm及びＲnは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択する。ヘテロ環は、そのヘテロ環内に含まれるいずれかの炭素原子又はいずれかの窒素原子を介して、親分子部分に結合してよい。単環式ヘテロ環の例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−チジアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキザゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられるが、これらに限らない。二環式のヘテロ環の例としては、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルが挙げられるが、これらに限らない。ヘテロ環という用語には、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［３．３．１］ノナンなどのような架橋ヘテロ環系も含まれる。
【００４３】
ヘテロ環基が置換されているときには、環内炭素原子又は環内ヘテロ原子上で置換されていてよい。例えば、ヘテロ環基は、環内炭素上で、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、炭素数１〜６のアルキル、ペルハロアルキル、Ｒ11aＯ−、（アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ11（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ11（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ11（Ｈ）Ｎ−、Ｒ11（アルキル）Ｎ−、Ｒ11（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、及びＲ11（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から独立して選択した１〜３個の置換基で置換されており、式中のＲ11は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択し、Ｒ11aは、水素、アルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択する。
【００４４】
ヘテロ環基が、環内窒素上で置換されているときには、炭素数１〜６のアルキル、（アルキル）ＳＯ2−、（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ11（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、及びＲ11（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−から選択した置換基で置換されており、式中のＲ11は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択し、Ｒ11aは、水素、アルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択する。
【００４５】
親基が「オキソ」基で置換されているときには、オキソ基は、親基の炭素原子に結合した２価の酸素（＝Ｏ）を意味する。例えば、ＣＨ2基がオキソ置換基で置換されているときには、親のＣＨ2基は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基になるので、例えば、シクロヘキサン上で置換されたオキソは、シクロヘキサノンを形成する。
【００４６】
「環状構造を形成している」という用語は、スピロ環系又は縮合環系のケースにおけるように、考察中の環系が、その環系の炭素原子で、又は環系の単結合を介して、別の環と環状構造を形成していることを意味する。
【００４７】
「架橋」という用語は、考察中の環系が、２つの非隣接環原子を結合させる１〜４個のメチレン単位を有するアルキレン架橋を含有することを意味する。
【００４８】
具体的な実施形態では、本発明は、上記のような化合物、その立体異性体、ラセミ化合物、その製薬学的に許容可能な塩を提供し、一般式Ｉの化合物は、
１．ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（４，９ｂ−ジヒドロ−３ａＨ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物１）と、
２．ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物２）と、
３．ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジイル）ビス（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物３）と、
４．ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物４）と、
５．ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物５）と、
６．ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（３−クロロ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物６）と、
７．ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物７）と、
８．ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−２，８−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物８）と、
９．ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−２，８−ジイル）ビス（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物９）と、
１０．ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）−３，３’−（５，５’−（ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３，２−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物１０）と、
１１．メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）アミノ−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（化合物１１）と、
から選択する。
【００４９】
本発明の実施形態によれば、すべての記号が上で定義されているとおりである一般式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム及び実施例に示されている方法によって調製できる。代表的な手順が下に示されているが、その開示内容は、上に開示されているような式（Ｉ）の化合物に至る本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【００５０】
スキーム１
【００５１】
【化７】
0006034883.tif 000009
【００５２】
臭素のようなハロゲン化剤を用いて、１（欧州特許第１６５０２０２号に記載されている方法に従って合成）をハロゲン化することにより、２を形成させ、スティルカップリングにより、化合物３を生成させる。あるいは、１を直接フリーデルクラフツアシル化反応により、３を形成させる。スキーム１に示されているように、ＮＢＳ、ＮＣＳ、ＮＩＳ、臭素、及びヨウ素のようなハロゲン化剤を用いて３をハロゲン化することにより、４（式中Ｘ＝ハロゲンである）を合成し、Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンを用いてＯ−アルキル化を行い、５を形成させる。トルエン、キシレン、又は１，４−ジオキサン中の酢酸アンモニウムのような試薬を用いて、５を環化することにより、６を形成させる。このようにして得た中間体６を酸性条件下で脱保護し、当該技術分野において既知の方法を用いて、上記のようにして得たアミンを（Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）−アミノ］−３−メチルブタン酸のような酸とカップリングして、式（Ｉ）の化合物を生成させる。
【００５３】
スキーム２
【００５４】
【化８】
0006034883.tif 000010
【００５５】
チオフェン三環を含有する一般式（Ｉ）の化合物の代替的な合成法がスキーム２に示されており、７のようなベンゾ縮合環状ケトンから出発し、このケトンをビルスマイヤー・ハック反応によってクロロビニルアルデヒド８に変換する。塩基によって、８をメルカプトアセトンと環化させて、９のような三環を生成させ、この三環から、フリーデルクラフツアシル化反応によってジアセチル三環１０をもたらす。アセチル基をαハロゲン化するか、又はヒドロキシル化してから、１つの工程で保護し、中間体１１をもたらし（式中のＺは、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＯＴｓ、ＯＭｓのような脱離基を表す）、この中間体をさらに、スキーム１に示されているような一連のＯ−アルキル化、環化、芳香族化（芳香族三環の場合）、及びペプチドカップリングによって、一般式（Ｉ）の化合物に変換する。
【００５６】
スキーム３
【００５７】
【化９】
0006034883.tif 000011
【００５８】
三環の真ん中の環に酸素原子を組み込むために、出発化合物はブロモベンゾ縮合ピラノン又はオキセパノン１２であり、これをビルスマイヤー・ハック反応によってクロロビニルアルデヒド１３に変換する。塩基によって、１３をメルカプトアセトンと環化させて、１４のような三環をもたらす。この中間体に対してスティル反応を行って、ジアセチル三環１５をもたらす。アセチル基をαハロゲン化するか、又はヒドロキシル化してから、１つの工程で保護し、中間体１６をもたらし（式中のＺは、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＯＴｓ、ＯＭｓのような脱離基を表す）、続いて、この中間体を、スキーム１に示されているような一連のＯ−アルキル化、環化、及びペプチドカップリングによって、一般式（Ｉ）の化合物に変換する。
【００５９】
本発明の中間体及び化合物は、自体公知の方法で、例えば、溶媒を真空留去して、ペンタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、エチルアセテート、アセトン、若しくはこれらの組み合わせのような好適な溶媒から得た残渣を再結晶化させるか、又は、アルミナ若しくはシリカゲルのような好適な支持体上で、ジクロロメタン、エチルアセテート、ヘキサン、メタノール、アセトン、及びこれらの組み合わせのような溶離液を用いたカラムクロマトグラフィー（例えばフラッシュクトマトグラフィー）など、１つの精製法を残渣に対して行うことによって、例えば純粋な形態で得られる。本明細書に記載されている分子を精製するのに、分取ＨＰＬＣ法も用いられる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の塩は、例えばＢｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｒｔｉｃｌｅ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｖｏｌｕｍｅ  ６６，ｐａｇｅ  １−１９  （１９７７）”、及びＰ．Ｈ．Ｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌａｎｄ  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．ｗｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ−Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（２００２））に記載されているように、その化合物を好適な溶媒、例えば、塩化メチレン若しくはクロロホルムのような塩素化炭化水素、又は例えばエタノール若しくはイソプロパノールのような低分子量脂肪族アルコールに溶解させてから、所望の酸又は塩基で処理することによって得られる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０，ｐ．１４４５、及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２１９（１９７７）にも見出すことができる。例えば、好適な塩は、アルカリ金属（例えばナトリウム若しくはカリウム）の塩、アルカリ土類金属（例えばカルシウム）の塩、又はアンモニウム塩であることができる。
【００６１】
本発明の化合物又はその組成物は、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸、及びリン酸のような無機酸、並びに、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、及びフマル酸のような有機酸との反応、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基との反応によって形成された製薬学的に許容可能な酸付加塩、塩基中和塩、又は塩基付加塩として投与できる可能性がある。塩への変換は、塩基化合物を少なくとも化学量論的量の適切な酸で処理することによって実現させる。典型的には、遊離塩基をジエチルエーテル、エチルアセテート、クロロホルム、エタノール、メタノールなどのような不活性有機溶媒に溶解させ、酸を同様の溶媒に加える。この混合物を好適な温度（例えば０℃〜５０℃）に保つ。得られる塩は、自然に析出するか、又は低極性溶媒によって溶液から取り出すことができる。
【００６２】
本発明の式Ｉの化合物の立体異性体は、立体特異的合成によって、又は光学活性アミン、酸、若しくは錯体形成剤を用いてラセミ化合物を分割し、分別晶出若しくはカラムクロマトグラフィーにより、ジアステレオマー塩／錯体を分離させることによって調製してよい。
【００６３】
本発明の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その製薬学的に許容可能な塩、これらの組み合わせ、並びにこれらを含有する好適な医薬及び医薬組成物は、複数の遺伝子型のＨＣＶに対して高い抗力で阻害作用を示すことから、広範な活性を示した。
【００６４】
本発明の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その製薬学的に許容可能な塩、これらの組み合わせ、並びにこれらを含有する好適な医薬及び医薬組成物は、ヒト肝ミクロソームにおいて優れた安定性を示し、非臨床試験種において、肝中濃度の上昇、及び高い肝中濃度／血漿中濃度比とともに、有望な経口バイオアベイラビリティを示した。
【００６５】
本発明の化合物は、下記の合成スキームを用いて調製した。
【００６６】
化合物１〜３は、下記のスキームＩに示されている経路に従うことによって調製した。
【００６７】
【化１０】
0006034883.tif 000012
【００６８】
化合物４は、下記のスキームＩＩに示されている経路に従うことによって調製した。
【００６９】
【化１１】
0006034883.tif 000013
【００７０】
化合物５〜９は、下記のスキームＩＩＩに示されている経路に従うことによって調製した。
【００７１】
【化１２】
0006034883.tif 000014
【００７２】
化合物１０は、下記のスキームＩＶに示されている経路に従うことによって調製した。
【００７３】
【化１３】
0006034883.tif 000015
【００７４】
化合物１１は、スキームＶに示されている経路に従うことによって調製した。
【００７５】
【化１４】
0006034883.tif 000016
【００７６】
本発明のさらなる実施形態は、本明細書に示されているいずれかの単一の化合物、その互変異性体、若しくは立体異性体、又は本明細書に示されている化合物のうちの２種以上の組み合わせ、その互変異性体、若しくはその立体異性体、あるいはこれらの製薬学的に許容可能な塩（単一又は複数）を、製薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とともに含む医薬組成物を含む。
【００７７】
本発明のさらなる実施形態は、本明細書に示されているいずれかの単一の化合物、その互変異性体、若しくはその立体異性体、又は本明細書に示されている化合物のうちの２種以上の組み合わせ、その互変異性体、若しくはその立体異性体、あるいはこれらの製薬学的に許容可能な塩（単一又は複数）を、当該技術分野において既知の１種以上の薬剤と組み合わせて、製薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とともに含む医薬組成物である。
【００７８】
製薬学的に許容可能な担体（又は賦形剤）は、本発明の化合物に対して化学的に不活性であるもの、及び、使用条件下において有害な副作用又は毒性を有さないものであるのが好ましい。このような製薬学的に許容可能な担体としては好ましくは、生理食塩水（例えば０．９％生理食塩水）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から入手可能なヒマシ油及びエチレンオキシドの誘導体）（例えば５％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ／５％エタノール／９０％生理食塩水、１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ／９０％生理食塩水、又は５０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ／５０％エタノール）、プロピレングリコール（例えば４０％プロピレングリコール／１０％エタノール／５０％水）、ポリエチレングリコール（例えば４０％ＰＥＧ４００／６０％生理食塩水）、並びにアルコール（例えば４０％エタノール／６０％水）が挙げられる。好ましい製剤用担体は、ＰＥＧ４００のようなポリエチレングリコール、特に、４０％のＰＥＧ４００と６０％の水又は生理食塩水を含む組成物である。担体の選択は部分的には、選択した特定の化合物、及びその組成物を投与するのに用いる特定の方法によって決まることになる。したがって、本発明の医薬組成物の好適な製剤には、多種多様なものがある。
【００７９】
経口投与、エアゾール投与、非経口投与、皮下投与、静脈内投与、動脈内投与、筋内投与、腹腔内投与、直腸投与、及び膣内投与用の製剤は、例示的なものに過ぎず、限定するものでは決してない。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、非経口投与、例えば静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、皮内投与、髄腔内投与、又は筋内投与することができる。したがって、本発明は、水性及び非水性の等張無菌の注射液を含め、非経口投与に適する許容可能な担体に本発明の化合物を溶解又は懸濁させた液を含む非経口投与用組成物を提供する。
【００８１】
概して、非経口組成物用の有効な製剤用担体の要件は、当業者には周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ，ｅｄｓ．，ｐａｇｅｓ  ２３８−２５０（１９８２）、及びＡＳＨＰ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４th  ｅｄ．，ｐａｇｅｓ  ６２２−６３０（１９８６）を参照されたい。このような組成物としては、抗酸化剤と、緩衝剤と、静菌剤と、製剤を投与対象者の血液と等張にする溶質とを含有する溶液、並びに、懸濁化剤と、溶解補助剤と、増粘剤と、安定剤と、保存剤とを含むことができる水性及び非水性の無菌の懸濁液が挙げられる。本発明の化合物は、製薬学的に許容可能な界面活性剤（石けん若しくは洗剤）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、若しくはカルボキシメチルセルロースなど）、又は乳化剤、及びその他の薬学的アジュバントを加えた状態又は加えない状態で、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液及び関連する糖液、アルコール（エタノール、イソプロパノール（例えば局所用途におけるもの）、若しくはヘキサデシルアルコールなど）、グリコール（プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールなど）、ジメチルスルホキシド、グリセロールケタール（２，２−ジメチル１，３−ジオキソラン−４−メタノールなど）、エーテル（ポリ（エチレングリコール）４００など）、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、又はグリセリド若しくはアセチル化脂肪酸グリセリドを含む無菌液体又は液体混合物のような、製剤用担体中の生理学的に許容可能な希釈剤中で投与できる。
【００８２】
非経口製剤において有用な油としては、石油、動物油、植物油、及び合成油が挙げられる。非経口製剤において有用な油の具体例としては、ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリン、及び鉱油が挙げられる。非経口製剤で用いるのに好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が挙げられる。エチルオレエート及びイソプロピルミリステートは、好適な脂肪酸エステルの例である。
【００８３】
非経口製剤で用いる好適な石けんとしては、脂肪族アルカリ金属塩、アンモニウム塩、及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な洗剤としては、（ａ）陽イオン性洗剤（例えばジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、及びアルキルピリジニウムハロゲン化物など）、（ｂ）陰イオン性洗剤（例えばアルキルスルホネート、アリールスルホネート、オレフィンスルホネート、アルキルサルフェート、オレフィンサルフェート、エーテルサルフェート、モノグリセリドサルフェート、スルホサクシネートなど）、（ｃ）非イオン性洗剤（例えば脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマーなど）、（ｄ）両性洗剤（例えばアルキル−β−アミノプロピオネート及び２−アルキル−イミダゾリン四級アンモニウム塩など）、並びに（ｅ）これらの混合物が挙げられる。
【００８４】
本発明の非経口製剤は典型的には、本発明の化合物、その互変異性体、その立体異性体、又はその塩を溶液中に約０．５重量％又は０．５重量％弱〜約２５重量％又は２５重量％強含有することになる。保存剤及び緩衝剤を用いることができる。注射部位の刺激を最小限にするか又は排除するために、上記の組成物は、親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）が約１２〜約１７である１つ以上の非イオン性界面活性剤を含有できる。上記の製剤中の界面活性剤の量は典型的には、約５重量％〜約１５重量％の範囲となる。好適な界面活性剤としては、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ソルビタンモノオレエートなど）、及び、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される、エチレンオキシドと疎水性塩基との高分子量付加物が挙げられる。非経口製剤は、単位投与量又は多投与量密封容器（アンプル及びバイアルなど）で提供できるとともに、注射の際には使用直前に無菌液体賦形剤、例えば水を加えるだけでよい凍結乾燥状態で保存できる。即時調合注射液及び懸濁液は、無菌の散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製できる。
【００８５】
経口投与に適する製剤は、（ａ）有効量の本発明の化合物、その互変異性体、若しくはその立体異性体、又はその塩を水、生理食塩水、又はオレンジジュースなどの希釈剤に溶解させた溶液のような液体溶液、（ｂ）所定の量の本発明の化合物、その互変異性体、若しくはその立体異性体、又はその塩を固体又は顆粒としてそれぞれ含有するカプセル剤、サッシェ剤、錠剤、ロゼンジ剤、及びトローチ剤、（ｃ）散剤、（ｄ）適切な液体への懸濁液、並びに（ｅ）好適な乳剤からなることができる。液体製剤は、製薬学的に許容可能な界面活性剤、懸濁化剤、又は乳化剤を加えた状態又は加えない状態で、希釈剤（水、並びにアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレンアルコールなど）を含むことができる。カプセル剤形態は、例えば界面活性剤、潤沢剤、及び不活性充填剤（ラクトース、スクロース、カルシウムフォスフェート、及びコーンスターチなど）を含有する通常の硬又は軟ゼラチンカプセルタイプのものであることができる。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド性シリコンジオキシド、クロスカルメロースナトリウム、タルク、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、亜鉛ステアレート、ステアリン酸、及びその他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、矯味矯臭剤、及び薬理学的に相溶性の賦形剤のうちの１つ以上を含むことができる。ロゼンジ剤形態は、香味剤、通常スクロース及びアカシア又はトラガカント中に化合物成分を含むことができ、本発明の化合物を不活性基剤（ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなど）中に含む香錠、本発明の化合物に加えて、上記の賦形剤を含有する乳剤、ゲルなどが、当該技術分野において知られている。
【００８６】
本発明の化合物、その互変異性体、その立体異性体、又はその塩は、単独で、又はその他の好適な構成成分と組み合わせて、吸入によって投与するエアゾール製剤にすることができる。本発明の化合物、その互変異性体、若しくはその立体異性体、又はその塩は、界面活性剤及び噴射剤とともに、微細分割形態で供給するのが好ましい。本発明の化合物の典型的なパーセンテージは、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは約１重量％〜約１０重量％であることができる。界面活性剤は当然ながら、無毒性でなければならず、噴射剤に溶解できるのが好ましい。このような界面活性剤の代表的なものは、６〜２２個の炭素原子を含有する脂肪酸のエステル又は部分エステル（カプロン酸、オクタン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、オレステアリン酸、及びオレイン酸と脂肪族多価アルコール又はその環状無水物とのものなど）である。混合エステル（混合又は天然グリセリドなど）を用いることができる。界面活性剤は、組成物の約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは約０．２５％〜約５％を構成することができる。組成物の残部は通常、噴射剤である。所望に応じて、鼻腔内送達のために、担体、例えばレシチンも含めることができる。これらのエアゾール製剤は、許容可能な加圧噴射剤（ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素など）の中に配置できる。エアゾール製剤は、ネブライザー又はアトマイザーにおけるように、非加圧調製剤用の医薬としても調合できる。このような噴霧製剤を用いて、粘膜に噴霧することができる。
【００８７】
加えて、本発明の化合物、その互変異性体、若しくはその立体異性体、又はその塩は、様々な基剤（乳化基剤又は水溶性基剤など）と混合することによって、座剤にすることができる。膣内投与に適する製剤は、本発明の化合物成分に加えて、当該技術分野において適切であることが知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又は噴霧配合物としてもたらすことができる。
【００８８】
本発明の化合物、その互変異性体、若しくはその立体異性体、又はその塩の医薬製剤中における濃度は、例えば約１重量％〜約１０重量％未満から、２０重量％〜５０重量％以上まで、様々であることができ、選択した特定の投与方法に従って、主に流体体積及び粘度によって選択することができる。
【００８９】
例えば、典型的な静注用医薬組成物は、無菌リンガー溶液を２５０ｍｌ、及び本発明の化合物、その互変異性体、若しくはその立体異性体、又はその塩のうちの少なくとも１つを１００ｍｇ含有するように作製することができる。非経口投与できる本発明の化合物を調製するための実際の方法は、当業者には既知又は明らかであろうし、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１７th  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５）にさらに詳細に説明されている。
【００９０】
上記の医薬組成物に加えて、本発明の化合物、その互変異性体、若しくはその立体異性体、又はその塩を包接錯体（シクロデキストリン包接錯体など）、又はリポソームとして調合できることは当業者には明らかであろう。リポソームは、本発明の化合物を特定の組織（リンパ組織又は癌性肝細胞など）に導く働きをすることができる。リポソームを用いて、本発明の化合物の半減期を延長することもできる。例えばＳｚｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９，４６７（１９８０）、並びに米国特許第４２３５８７１号、同第４５０１７２８号、同第４８３７０２８号、及び同第５０１９３６９号に記載されているように、リポソームを調製するには、多くの方法を利用可能である。
【００９１】
本発明の化合物、その互変異性体、若しくはその立体異性体、又はその塩は、当該疾患、状態、又は障害を治療するのに十分な用量で投与できる。このような用量は、当該技術分野において既知である（例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（２００４）を参照されたい）。本発明の化合物は、例えばＷａｓｓｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，３６，ｐｐ．１２５８−１２６８（１９７５）及びＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５８ｔｈ  ｅｄ．，Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ（２００４）に記載されているような技法を用いて投与できる。
【００９２】
好適な用量及び投与レジメンは、当業者に知られている従来の用量範囲決定技法によって決定できる。概して、治療は、本発明の化合物の最適用量よりも少ない少なめの用量で開始する。その後、当該状況下における最適の効果に達するまで、用量を少しずつ増やす。本発明の方法は、本発明の化合物の少なくとも１つを個体の体重１ｋｇ当たり約０．１μｇ〜約５０ｍｇ投与することを含むことができる。７０ｋｇの患者では、患者の生理反応に応じて、より一般的には、約１０μｇ〜約２００ｍｇの用量の本発明の化合物を用いることになる。
【００９３】
例として、かつ本発明を限定するようには意図せずに、本明細書に記載されている製薬学的活性剤（単一又は複数）の用量であって、上記のような疾患又は状態を治療又は予防する方法のための用量は、１日当たり、対象の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１ｍｇ、例えば、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ、０．００２ｍｇ、０．００５ｍｇ、０．０１０ｍｇ、０．０１５ｍｇ、０．０２０ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０５０ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、又は１ｍｇであることができる。本明細書に記載されている製薬学的活性剤（単一又は複数）の用量であって、記載の方法のための用量は、１日当たり、治療する対象の体重１ｋｇ当たり約１〜約１０００ｍｇ、例えば１日当たり体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、０．０２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、又は１０００ｍｇであることができる。
【００９４】
実施形態によれば、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療、予防、改善、及び／又は阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物、又はその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００９５】
本発明の化合物は、ＨＣＶの遺伝子型１ｂ及び２ａに対して有効である。本発明の化合物が、ＨＣＶの複数の遺伝子型を阻害できることも理解すべきである。すなわち、本発明の実施形態によれば、本発明の化合物は、ＨＣＶの遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、及び５ａに対して活性を有する。
【００９６】
「治療する」、「予防する」、「改善する」、及び「阻害する」という用語、並びに、これらの用語に起因する単語は、本明細書で使用する場合、必ずしも１００％又は完全な治療、予防、改善、又は阻害を示すわけではない。むしろ、潜在的な利点又は治療効果があると当業者が認識する治療、予防、改善、及び阻害の程度は様々である。この点では、本発明の方法は、哺乳類における障害のいずれかの量のいずれかのレベルの治療、予防、改善、又は阻害を提供することができる。例えば、障害（その症状又は状態を含む）を例えば１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、又は１０％軽減できる。さらに、本発明の方法によって提供される治療、予防、改善、又は阻害は、その障害の１つ以上の状態又は症状の治療、予防、改善、又は阻害を含むことができる。また、本発明における目的上、「治療」、「予防」、「改善」、又は「阻害」は、障害、又はその症状若しくは状態の発症を遅らせることを包含できる。
【００９７】
本発明によれば、対象という用語は、「動物」を含み、ひいては、マウスのようなげっ歯目、及びウサギのようなウサギ目など（これらに限らない）の哺乳類を含む。哺乳類は、ネコ科（ネコ）及びイヌ科（イヌ）を含む食肉目のものであることが好ましい。哺乳類は、ウシ科（ウシ）及びイノシシ科（ブタ）を含む偶蹄目、又はウマ科（ウマ）を含む奇蹄目のものであることがさらに好ましい。哺乳類は、霊長目、セボイド目（Ｃｅｂｏｉｄｓ）、若しくはシモイド目（Ｓｉｍｏｉｄｓ）（サル）又は、真猿亜目（ヒト及び類人猿）のものであることが最も好ましい。特に好ましい哺乳類はヒトである。
【００９８】
「ウイルス感染」という用語は、ウイルス、例えばＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が細胞又は組織に取り込まれることを指す。概して、ウイルスの取り込みは複製も伴う。ウイルス感染は、例えば酵素免疫法を用いて、血液などの体液のサンプル中のウイルス抗体価を測定することによって割り出すことができる。その他の好適な診断方法としては、ＲＴ−ＰＣＲ、ダイレクトハイブリッドキャプチャーアッセイ、核酸配列ベースの増幅などのような分子ベースの技法が挙げられる。ウイルスは、器官、例えば肝臓に影響を及ぼし、疾患、例えば肝炎、肝硬変、慢性肝疾患、及び肝細胞癌を引き起こすことがある。
【００９９】
「免疫調節剤」という用語は、対象の液性免疫系又は細胞免疫系の働きを変更するように意図されたいずれかの物質を指す。このような免疫調節剤としては、肥満細胞媒介炎症の阻害剤、インターフェロン、インターロイキン、プロスタグランジン、ステロイド、コルチコステロイド、コロニー刺激因子、走化因子などが挙げられる。
【０１００】
Ｃ型肝炎感染又はＨＣＶ感染と関連する症状を治療又は予防するために、本発明の化合物を単独の活性医薬剤として投与することも、１種以上の薬剤と併用することもできることもさらに明らかであろう。本発明の化合物又は本発明の化合物の組み合わせと併せて投与するその他の薬剤としては、ＨＣＶ感染を原因とする疾患用の治療剤であって、直接的又は間接的な機構によってＨＣＶウイルス複製を抑制する治療剤が挙げられる。これらの薬剤としては、宿主免疫調節剤（例えばインターフェロン−α、ペグインターフェロン−α、コンセンサスインターフェロン、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、ＣｐＧオリゴヌクレオチドなど）、イノシンモノフォスフェートデヒドロゲナーゼ（例えばリバビリンなど）のように、宿主細胞機能を阻害する抗ウイルス性化合物、免疫機能を調節するサイトカイン（例えば、インターロイキン２、インターロイキン６、及びインターロイキン１２）、１型ヘルパーＴ細胞応答の惹起を高める化合物、干渉性ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、ＨＣＶ抗原、又はＨＣＶに対する抗原・アジュバント複合体を含むワクチン、宿主細胞成分と相互作用して、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）によって開始される、ＨＣＶウイルス複製の翻訳工程を阻害することによって、ウイルスタンパク質の合成をブロックするか、又は、例えばＨＣＶ  Ｐ７などのような膜タンパク質のビロポリンファミリーを標的とする薬剤とともに、ウイルス粒子の成熟と放出をブロックする薬剤、並びに、ウイルス複製に関与するウイルスゲノムのその他のタンパク質を標的とすることによって、ＨＣＶの複製を阻害し、及び／又はその他のウイルス標的の機能を妨げるいずれかの薬剤又は薬剤の組み合わせ（ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ、ＮＳ４Ａタンパク質、及びＮＳ５Ａタンパク質の阻害剤など）が挙げられるが、これらに限らない。
【０１０１】
さらに別の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、ＨＣＶ生活環におけるその他の標的の阻害剤（単一又は複数）をさらに含んでもよく、この標的としては、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、ＮＳ４Ａタンパク質、ＮＳ５Ａタンパク質、及び内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）が挙げられるが、これらに限らない。
【０１０２】
したがって、本発明の１つの実施形態は、ＲＮＡを含むウイルスを原因とする感染を治療又は予防する方法であって、このような治療を必要とする患者に、宿主免疫調節剤及び第２若しくはそれ以上の抗ウイルス剤、又はこれらの組み合わせからなる群から選択した薬剤を１種以上、治療有効量の本発明の化合物若しくは本発明の化合物の組み合わせ、又はその製薬学的に許容可能な塩と共投与することを含む方法を対象とする。宿主免疫調節剤の例は、インターフェロン−α、ペグインターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、サイトカイン、ワクチン、並びに、抗原及びアジュバントを含むワクチンであるが、これらに限らず、前記第２の抗ウイルス剤は、ウイルス複製と関連する宿主細胞機能を阻害するか、又は、ウイルスゲノムのタンパク質を標的とするかのいずれかによって、ＨＣＶの複製を阻害する。
【０１０３】
本発明のさらなる実施形態は、ＲＮＡを含むウイルスを原因とする感染を治療又は予防する方法であって、このような治療を必要とする患者に、肝硬変及び肝臓の炎症を含め、ＨＣＶ感染の症状を治療又は改善する薬剤又は薬剤の組み合わせを、治療有効量の本発明の化合物若しくは本発明の化合物の組み合わせ、又はその製薬学的に許容可能な塩と共投与することを含む方法を対象とする。本発明のさらに別の実施形態は、ＲＮＡを含むウイルスを原因とする感染を治療又は予防する方法であって、このような治療を必要とする患者に、患者の、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染を原因とする疾患を治療する１種以上の薬剤を、治療有効量の本発明の化合物若しくは本発明の化合物の組み合わせ、又はその製薬学的に許容可能な塩と共投与することを含む方法を提供する。患者の、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染を原因とする疾患を治療する薬剤は例えば、Ｌ−デオキシチミジン、アデホビル、ラミブジン、若しくはテノホビル、又はこれらのいずれかの組み合わせであってよいが、これらに限らない。
【０１０４】
本発明のさらなる実施形態は、ＲＮＡを含むウイルスを原因とする感染を治療又は予防する方法であって、このような治療を必要とする患者に、患者の、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を原因とする疾患を治療する１種以上の薬剤を、治療有効量の本発明の化合物若しくは本発明の化合物の組み合わせ、又はその製薬学的に許容可能な塩と共投与することを含む方法を提供する。患者の、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を原因とする疾患を治療する薬剤としては、リトナビル、ロピナビル、インディナビル、ネルフィナビル、サキナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ホスアンプレナビル、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、ＴＭＣ−１２５、Ｌ−８７０８１２、Ｓ−１３６０、エンフビルチド（Ｔ−２０）、若しくはＴ−１２４９、又はこれらのいずれかの組み合わせを挙げてよいが、これらに限らない。
【０１０５】
上記の実施形態のいずれかにおけるＲＮＡを含むウイルスの例としては、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が挙げられるが、これに限らない。
【０１０６】
患者が、Ｃ型肝炎ウイルスと、１種以上のその他のウイルス（ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、及びＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）が挙げられるが、これらに限らない）に共感染し得ることも想定し得る。したがって、本発明による化合物を、少なくとも１種のＨＩＶ阻害剤、ＨＡＶ阻害剤、及びＨＢＶ阻害剤と共投与することによって、このような共感染を治療するための併用療法も考えられる。
【０１０７】
加えて、本発明は、本発明の化合物若しくは本発明の化合物の組み合わせ、又はその治療上許容可能な塩と、宿主免疫調節剤及び第２若しくはそれ以上の抗ウイルス剤、又はこれらの組み合わせからなる群から選択した１種以上の薬剤とを用いて、患者における、ＲＮＡを含むウイルス、特にＣ型肝炎ウイルスを原因とする感染の治療用の医薬を調製することも提供する。宿主免疫調節剤の例としては、インターフェロン−α、ペグインターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、サイトカイン、ワクチン、並びに抗原及びアジュバントを含むワクチンが挙げられるが、これらに限らず、前記第２の抗ウイルス剤は、ウイルス複製と関連する宿主細胞機能を阻害するか、又はウイルスゲノムのタンパク質を標的とするかのいずれかによって、ＨＣＶの複製を阻害する。
【０１０８】
上記又はその他の治療で用いるときには、本発明の化合物又は本発明の化合物の組み合わせは、本明細書において上で定義されているような１種以上の薬剤とともに、純粋な形態で用いることができ、あるいは、それらの製薬学的に許容可能な塩が存在するときには、製薬学的に許容可能な塩の形態で用いることができる。あるいは、治療剤のこのような組み合わせは、治療有効量の当該化合物若しくは当該化合物の組み合わせ、又はその製薬学的に許容可能な塩を、上で定義されているような１種以上の薬剤、及び製薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含有する医薬組成物として投与できる。このような医薬組成物は、ＲＮＡを含むウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製を阻害するために、前記ウイルスを前記医薬組成物と接触させることによって用いることができる。加えて、このような組成物は、ＲＮＡを含むウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を原因とする感染の治療又は予防に有用である。
【０１０９】
したがって、本発明のさらなる実施形態は、ＲＮＡを含むウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を原因とする感染を治療又は予防する方法であって、このような治療を必要とする患者に、本発明の化合物若しくは本発明の化合物の組み合わせ、又はその製薬学的に許容可能な塩と、上で定義されているような１種以上の薬剤とを、製薬学的に許容可能な担体とともに含む医薬組成物を投与することを含む方法を対象とする。
【０１１０】
組み合わせとして投与するときには、上記の治療剤は、同時に又は所定の期間内に投与する別個の組成物として調合でき、あるいは、上記の治療剤は、単回用量剤形として投与できる。上記の治療剤は、同時、順次、又は周期的に投与できる。
【０１１１】
このような併用療法での使用が考えられる抗ウイルス剤としては、哺乳類においてウイルスの形成及び／又は複製を阻害するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的製剤）が挙げられ、哺乳類においてウイルスの形成及び／又は複製に必要な、宿主又はウイルスのいずれかの機構を妨げる薬剤が挙げられるが、これらに限らない。このような薬剤は、別の抗ＨＣＶ剤、ＨＩＶ阻害剤、ＨＡＶ阻害剤、及びＨＢＶ阻害剤から選択できる。
【０１１２】
本発明の化合物と組み合わせて投与する他の薬剤としては、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤が挙げられ、この阻害剤は、本発明の化合物の代謝を阻害することが期待されている。したがって、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤は、本発明の化合物の代謝を阻害するのに有効な量となる。これに応じて、ＣＹＰ阻害剤は、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを、ＣＹＰ阻害剤の非存在下でのバイオアベイラビリティと比べて向上させる量で投与する。
【０１１３】
本明細書で用いられている「室温」という用語は、本明細書において特に別段の言及がない限り、約２０°Ｃ〜約４０°Ｃの範囲のいずれかの温度を示す。
【０１１４】
別段の言及がない限り、後掲の説明で用いられている略語は、以下の意味を有する。
【０１１５】
ＥＤＣＩは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−ジカルボジイミドを意味し、ＨＡＴＵは２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェートを意味し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味し、Ｂｏｃはブトキシカルボニルを意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを意味し、ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミドを意味し、ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンイミドを意味し、ＥｔＯＡｃはエチルアセテートを意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、Ｔｆはトリフレートを意味し、ＤＣＭはジクロロメタンを意味し、Ｅｔ3Ｎはトリエチルアミンを意味し、ＭｅＯＨはメタノールを意味し、ＡＣＮはアセトニトリルを意味し、Ｔｓはトシルを意味、Ｍｓはメシルを意味し、ＲＴは室温を意味し、Ａｃはアセチルを意味し、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを意味し、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを意味し、ＰＥＧはポリエチレングリコールを意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＫＦはフッ化カリウムを意味し、ＤＤＱは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンを意味する。
【０１１６】
下記の実施例は、本発明をさらに例示する目的で示されており、したがって、いずれにおいても、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。いずれの1ＨＮＭＲスペクトルも、示されている溶媒中で得たものであり、化学シフトは、単位δで、内部標準物質テトラメチルシラン（ＴＭＳ）の化学シフトから低磁場方向に示されており、プロトン間のカップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で示されている。異性体の混合物の場合、示されているピーク値は、主要な異性体（回転異性体／互変異性体）のものが示されている。
【０１１７】
実施例１：ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（４，９ｂ−ジヒドロ−３ａＨ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物１）の合成
【０１１８】
工程１：７−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド（１ａ）
【０１１９】
【化１５】
0006034883.tif 000017
【０１２０】
滴下ロートを備えた２口ナスフラスコに、無水ジメチルホルムアミド（８．１８ｍｌ、１０６ミリモル）を入れた。フラスコを氷浴に入れたままで、ＰＯＣｌ3（７．２３ｍｌ、７８ミリモル）をフラスコに加え、加え終わったら氷浴を外し、この混合物をＲＴで１時間攪拌した。７−ブロモクロマン−４−オン（１６ｇ、７１ミリモル）を２００ｍｌのクロロホルムに溶解させ、氷浴上に静置したままのフラスコにゆっくり加え、加え終わったら氷浴を外し、その反応混合物をオーバーナイトで６０°Ｃにて攪拌した。この反応物をＲＴにし、氷冷水をこれに加え、この化合物をクロロホルムで抽出した。有機層を１０％ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、標記の粗化合物（１５．１ｇ、７８％）を得たところ、次の工程に十分なほど純粋であった。ｍ／ｚ２７３．９（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ）
【０１２１】
工程２：１−（７−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−イル）エタノン（１ｂ）
【０１２２】
【化１６】
0006034883.tif 000018
【０１２３】
ナトリウムメトキシド（５．５７ｇ、１０３ミリモル）を２５０ｍｌのメタノールに溶解させた０℃の溶液に、メルカプトアセトン（５．１１ｇ、５７ミリモル）を少しずつ加え、１５分後、これに７−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド（１ａ）（１４ｇ、５２ミリモル）を攪拌しながら少しずつ加えた。加えた後、氷浴を外したところ、生成物が徐々に黄色固体として析出し始めた。攪拌をさらに３時間継続した後、水を加えて反応物をクエンチし、メタノールを真空下で除去した。さらに水を加えて、標記の化合物を黄色固体（１ｂ）として得て、これをろ過し、乾燥した（１４．１ｇ、７８％）。ｍ／ｚ３０８．９（79Ｂｒ）及び３１０．９（81Ｂｒ）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）
【０１２４】
工程３：１，１’−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２，７−ジイル）ジエタノン（１ｃ）
【０１２５】
【化１７】
0006034883.tif 000019
【０１２６】
１−（７−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−イル）エタノン（１ｂ）（１４ｇ、４５．３ミリモル）を３００ｍｌの無水ジオキサンに溶解させた溶液を、４５分間の窒素ガスの通気によって脱気した。これにトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１６．３５ｇ、４５．３ミリモル）を加えてから、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４．１９ｇ、３．６２ミリモル）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2付加体（２．６５ｇ、３．６２ミリモル）を加え、この溶液を９０℃にてオーバーナイトで加熱した。冷却後、ジオキサンの容量を減らし、これにＫＦの飽和溶液を加え、１５分間攪拌した後、この混合物をセライトパッドに通し、エチルアセテートで洗浄した。合わせたろ液を４ＮのＨＣｌ溶液と１時間攪拌し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジアセチル化合物（１ｃ）（１１．５ｇ、６８％）を得た。ｍ／ｚ２７２．９（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．６０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）
【０１２７】
工程４：１，１’−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２，７−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）（１ｄ）の合成
【０１２８】
【化１８】
0006034883.tif 000020
【０１２９】
１，１’−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２，７−ジイル）ジエタノン（１ｃ）（７ｇ、２５．７ミリモル）を１００ｍｌのＤＣＭに溶解させた０℃の溶液に、臭素（３．９７ｍｌ、７７ミリモル）を滴下し、室温で２時間攪拌した。続いて、この反応混合物を氷冷水に加え、ＤＣＭ層を分離した。続いて、ＤＣＭ層を飽和重曹水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、１，１’−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２，７−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）（１２ｇ、７９％）を茶色固体（１ｄ）として得た。      
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．５６（ｍ，３Ｈ），５．４３−５．４０（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ）
【０１３０】
工程５：（Ｓ）−２−（２−（７−（２−（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニル）オキシ）アセチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１ｅ）
【０１３１】
【化１９】
0006034883.tif 000021
【０１３２】
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１ｄ）（８．８１ｇ、４０．９ミリモル）を４０ｍｌのアセトニトリルに溶解させた室温の溶液に、ヒューニッヒ塩基（１２．９６ｍｌ、７４．４ミリモル）を加えてから、１，１’−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２，７−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）（８ｇ、１８．６０ミリモル）を加え、５０℃で４時間攪拌した。溶媒の容量を減らし、エチルアセテートを残りの有機層に加えてから、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物（７ｇ、５４％）を粘着性油（１ｅ）として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．５３−７．４２（ｍ，４Ｈ），５．４０−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．３０（ｍ，６Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）
【０１３３】
工程６：（２Ｓ，２’Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（５，５’−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−１−カルボキシレート）（１ｆ）
【０１３４】
【化２０】
0006034883.tif 000022
【０１３５】
（Ｓ）−２−（２−（７−（２−（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニル）オキシ）アセチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１ｅ）（１０ｇ、１４．３１ミリモル）を５００ｍｌのトルエンに溶解させた溶液に、酢酸アンモニウム（２２．０６ｇ、２８６ミリモル）を加え、この混合物をオーバーナイトで還流させた。トルエンを真空下で除去し、エチルアセテートを加えて、反応混合物を溶解させた。エチルアセテート層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得てから、カラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋化合物（１ｆ）（６ｇ、６４％）を得た。ｍ／ｚ６５９．３（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．２３−７．０２（ｍ，５Ｈ），６．８５−６．８０（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．０１−４．９７（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．３０−１．９０（ｍ，８Ｈ），１．５０（ｓ，１８Ｈ）
【０１３６】
工程７：ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物１）
【０１３７】
【化２１】
0006034883.tif 000023
【０１３８】
（２Ｓ，２’Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（５，５’−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−１−カルボキシレート）（１ｆ）（３ｇ、４．５５ミリモル）を５０ｍｌのＤＣＭに溶解させた溶液に、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を室温で加え、溶液を４時間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、ろ過して、脱保護化合物のＴＦＡ塩を得た。このＴＦＡ塩を１０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた０℃の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．９８ｍｌ、２２．７７ミリモル）を加え、この内容物を１０分間攪拌した後、（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（１．８４ｇ、１０．４７ミリモル）及びＨＡＴＵ（４．３３ｇ、１１．３８ミリモル）を加え、その反応混合物を室温まで昇温し、オーバーナイトで窒素雰囲気下にて攪拌した。砕いた氷をこの反応混合物に加え、形成された沈殿物をろ過し、その固体を水、ｎ−ペンタンで洗浄し、乾燥してから、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨを溶離液として用いたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムで精製して、淡黄色固体（２．２８ｇ、６５％）を得た。ｍ／ｚ７７３．６（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），５．１８−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），２．３７−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９８（ｍ，８Ｈ），０．９１−０．８２（ｍ，６Ｈ），０．７７−０．７５（ｍ，６Ｈ）
【０１３９】
実施例２：ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物２）の合成
【０１４０】
工程１：８−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルバルデヒド（２ａ）
【０１４１】
【化２２】
0006034883.tif 000024
【０１４２】
８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オンから、実施例１の工程１に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。ｍ／ｚ２８８．２（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）
【０１４３】
工程２：１−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）エタノン（２ｂ）
【０１４４】
【化２３】
0006034883.tif 000025
【０１４５】
８−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルバルデヒド（２ａ）から、実施例１の工程２に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。ｍ／ｚ３２２．９（79Ｂｒ）及び３２４．９（81Ｂｒ）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）
【０１４６】
工程３：１，１’−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジイル）ジエタノン（２ｃ）
【０１４７】
【化２４】
0006034883.tif 000026
【０１４８】
１−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）エタノン及びトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２ｂ）から、実施例１の工程３に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。ｍ／ｚ２８７．０（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）
【０１４９】
工程４：１，１’−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジイル）ビス（２，２−ジブロモエタノン）（２ｄ）
【０１５０】
【化２５】
0006034883.tif 000027
【０１５１】
１，１’−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジイル）ジエタノン（２ｃ）から、実施例１の工程４に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。      
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．９１−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．６５（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，２Ｈ）
【０１５２】
工程５：１，１’−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）（２ｅ）
【０１５３】
【化２６】
0006034883.tif 000028
【０１５４】
１，１’−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジイル）ビス（２，２−ジブロモエタノン）（２ｄ）（０．６５ｇ、１．０８ミリモル）を２０ｍｌのＴＨＦに攪拌溶解させた０℃の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．４５ｍｌ、３．２４ミリモル）及びジエチルホスファイト（０．４２ｍｌ、３．２４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温まで徐々に昇温し、その混合物を１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣をｎ−ペンタンで洗浄して、黄色固体（２ｅ）を得（０．４２ｇ、８８％）、この固体は、次の工程で精製せずに用いた。      
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．９０−７．６４（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，２Ｈ）
【０１５５】
工程６：（Ｓ）−２−（２−（８−（２−（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニル）オキシ）アセチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２ｆ）
【０１５６】
【化２７】
0006034883.tif 000029
【０１５７】
１，１’−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）及び（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２ｅ）から、実施例１の工程５に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。      
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，３Ｈ），５．３９−５．１３（ｍ，４Ｈ），４．５０−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．２５（ｍ，６Ｈ），２．４０−１．９１（ｍ，８Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
【０１５８】
工程７：（２Ｓ，２’Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（５，５’−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−１−カルボキシレート）（２ｇ）
【０１５９】
【化２８】
0006034883.tif 000030
【０１６０】
（Ｓ）−２−（２−（８−（２−（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニル）オキシ）アセチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２ｆ）から、実施例１の工程６に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。ｍ／ｚ６７３．３（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．００−１１．９２（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．８１−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．３０−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）
【０１６１】
工程８：ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物２）
【０１６２】
【化２９】
0006034883.tif 000031
【０１６３】
（２Ｓ，２’Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（５，５’−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−１−カルボキシレート）及び（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸から、実施例１の工程７に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。ｍ／ｚ３９４．３（Ｍ＋２Ｈ）+2
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．１０−１１．８４（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），５．０６−５．０１（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｓ，６Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，１０Ｈ），０．８３−０．８１（ｍ，１２Ｈ）
【０１６４】
実施例３：ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジイル）ビス（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物３）の合成
【０１６５】
【化３０】
0006034883.tif 000032
【０１６６】
ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物２）（０．１７ｇ、０．２１６ミリモル）を１０ｍｌのＤＭＦに攪拌溶解させた溶液に、ＮＣＳ（０．０６３ｇ、０．４７５ミリモル）を加え、この反応混合物を２時間、４０℃で攪拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の反応終了後、反応混合物を水に注入し、水層をエチルアセテートで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ｍ／ｚ８５５．４（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．９８−４．９４（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９０（ｍ，１０Ｈ），０．８８−０．８２（ｍ，１２Ｈ）
【０１６７】
実施例４：ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物４）の合成
【０１６８】
工程１：７−ブロモ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−アミン（４ａ）
【０１６９】
【化３１】
0006034883.tif 000033
【０１７０】
６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（３．５ｇ、１５．５５ミリモル）、チオ尿素（３．５５ｇ、４６．６ミリモル）、及びヨウ素（４．３４ｇ、１７．１０ミリモル）を２０ｍｌのエタノールに溶解させ、この溶液を１００℃で４時間加熱した。エタノールの容量を減らし、固体アミンヨウ化水素塩をろ過し、エーテルで洗浄した。得られた固体を水に溶解させ、１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、エチルアセテートで抽出した。エチルアセテート層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、所望の化合物（４ａ）（４．３７ｇ、８０％）を得た。ｍ／ｚ２８０．９（79Ｂｒ）及び２８２．９（81Ｂｒ）（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ），３．０３−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８３（ｍ，２Ｈ）
【０１７１】
工程２：２，７−ジブロモ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール（４ｂ）
【０１７２】
【化３２】
0006034883.tif 000034
【０１７３】
７−ブロモ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−アミン（４ａ）（１．４ｇ、４．９８ミリモル）を２５ｍｌのアセトニトリルに溶解させた溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７２４ｍｌ、５．４８ミリモル）及び臭化銅（Ｉ）（０．７８６ｇ、５．４８ミリモル）を加え、得られた黒色溶液を５０℃で３０分間攪拌した。アセトニトリルの容量を真空下で減らし、これに水を加えた。有機物質をエチルアセテートで抽出し、有機層を乾燥し、濃縮して、茶色固体（４ｂ）（１．７ｇ、９９％）を得た。ｍ／ｚ３４５．７（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，２Ｈ）
【０１７４】
工程３：１，１’−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２，７−ジイル）ジエタノン（４ｃ）
【０１７５】
【化３３】
0006034883.tif 000035
【０１７６】
２，７−ジブロモ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール（４ｂ）（１．７ｇ、５．０７ミリモル）を３０ｍｌの無水ジオキサンに溶解させた溶液を窒素ガスの１５分間の通気によって脱気した。これにトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（４．５８ｇ、１２．６８ミリモル）を加えてから、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．３６ｇ、０．５１ミリモル）を加え、その溶液を９０℃にてオーバーナイトで加熱した。冷却後、ジオキサンの容量を減らし、これにＫＦの飽和溶液を加え、１５分間攪拌してから、この混合物をセライトパッドに通し、エチルアセテートで洗浄した。合わせたろ液を４ＮのＨＣｌ溶液とともに１時間攪拌し、有機層を乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジアセチル化合物（４ｃ）（１．３７ｇ、７３％）を得た。ｍ／ｚ２７１．０（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）
【０１７７】
工程４：１，１’−（ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２，７−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）（４ｄ）
【０１７８】
【化３４】
0006034883.tif 000036
【０１７９】
１，１’−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２，７−ジイル）ジエタノン（４ｃ）から、実施例１の工程４に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．８５−８．８２（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．２６（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ）
【０１８０】
工程５：（２Ｓ，２’Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（５，５’−（ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−１−カルボキシレート）（４ｅ）
【０１８１】
【化３５】
0006034883.tif 000037
【０１８２】
１，１’−（ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２，７−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）（４ｄ）及び（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸から、実施例１の工程５に記載されている手順の後、実施例１の工程６に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。ｍ／ｚ６５６．１（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．７５−８．７２（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），５．１８−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）
【０１８３】
工程６：ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物４）
【０１８４】
【化３６】
0006034883.tif 000038
【０１８５】
（２Ｓ，２’Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（５，５’−（ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−１−カルボキシレート）（４ｅ）から、実施例１の工程７に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。ｍ／ｚ７７０．２（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），５．２２−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，６Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．０３−０．９１（ｍ，１２Ｈ）
【０１８６】
実施例５：ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物５）の合成
【０１８７】
工程１：１−クロロ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド（５ａ）
【０１８８】
【化３７】
0006034883.tif 000039
【０１８９】
α−テトラロンから、実施例１の工程１に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。ｍ／ｚ１９３．０（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，２Ｈ）
【０１９０】
工程２：１−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン（５ｂ）
【０１９１】
【化３８】
0006034883.tif 000040
【０１９２】
１−クロロ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド（５ａ）から、実施例１の工程２に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。ｍ／ｚ２２７．９（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，３Ｈ），３．１０−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）
【０１９３】
工程３：１，１’−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ジエタノン（５ｃ）
【０１９４】
【化３９】
0006034883.tif 000041
【０１９５】
１−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン（５ｂ）（３０ｇ、１３１ミリモル）を５００ｍＬのＤＣＭに溶解させた０℃の溶液に、ＡｌＣｌ3（５２．６ｇ、３９４ミリモル）を少しずつ加え、１５分後、アセチルクロリド（１８．６９ｍｌ、２６３ミリモル）を０℃で３０分かけて滴下し、この混合物を室温で４８時間攪拌した。この反応マスを氷水にゆっくり加え、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、ＤＣＭで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標記の化合物を黄色固体（５ｃ）（２８．３ｇ、８０％）として得た。ｍ／ｚ２７０．０（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）
【０１９６】
工程４：１，１’−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（２，２−ジブロモエタノン）（５ｄ）
【０１９７】
【化４０】
0006034883.tif 000042
【０１９８】
１，１’−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ジエタノン（５ｃ）から、実施例１の工程４に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．１５−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８８（ｍ，２Ｈ）
【０１９９】
工程５：１，１’−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）（５ｅ）
【０２００】
【化４１】
0006034883.tif 000043
【０２０１】
１，１’−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（２，２−ジブロモエタノン）（５ｄ）から、実施例２の工程５に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。      
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．８９−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，２Ｈ）
【０２０２】
工程６：（Ｓ）−２−（２−（７−（２−（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニル）オキシ）アセチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５ｆ）
【０２０３】
【化４２】
0006034883.tif 000044
【０２０４】
１，１’−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）及び（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（５ｅ）から、実施例１の工程５に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．７９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），５．３９−５．２５（ｍ，４Ｈ），４．４１−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，１８Ｈ）      
【０２０５】
工程７：（２Ｓ，２’Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（５，５’−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−１−カルボキシレート）（５ｇ）
【０２０６】
【化４３】
0006034883.tif 000045
【０２０７】
（Ｓ）−２−（２−（７−（２−（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニル）オキシ）アセチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５ｆ）から、実施例１の工程６に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。ｍ／ｚ６５７．４（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．６１−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．９８−４．９５（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．２６−１．９２（ｍ，８Ｈ），１．５１（ｓ，１８Ｈ）
【０２０８】
工程８：ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメートジヒドロクロリド塩（化合物５のジヒドロクロリド塩）
【０２０９】
【化４４】
0006034883.tif 000046
【０２１０】
（（２Ｓ，２’Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（５，５’−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−１−カルボキシレート）（５ｇ）及び（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸から、実施例１の工程７に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。遊離塩基をＭｅＯＨに溶解させ、３ＮのＨＣｌのＭｅＯＨ溶液をこれに加え、得られた溶液を３０分間攪拌してから、ＭｅＯＨの容量を減らし、アセトンを加えて、淡黄色固体を析出させ、この固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標記の化合物のジヒドロクロリド塩を得た。ｍ／ｚ７７１．４（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．１４−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．１５−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，６Ｈ），３．００−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．０１（ｍ，８Ｈ），０．９０−０．７６（ｍ，１２Ｈ）
【０２１１】
実施例６：ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（３−クロロ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物６）の合成
【０２１２】
【化４５】
0006034883.tif 000047
【０２１３】
ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物５）から、実施例３に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。ｍ／ｚ８７５．２（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．６０−１２．５０（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），５．０５−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，６Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．８５（ｍ，１０Ｈ），０．９０−０．７６（ｍ，１２Ｈ）
【０２１４】
実施例７：ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物７）の合成
【０２１５】
工程１：（（２Ｓ，２’Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（５，５’−（ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−１−カルボキシレート）（７ａ）
【０２１６】
【化４６】
0006034883.tif 000048
【０２１７】
（２Ｓ，２’Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（５，５’−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−１−カルボキシレート）（５ｇ）（０．５ｇ、０．７６ミリモル）を２０ｍｌのトルエンに攪拌溶解させた溶液に、ＤＤＱ（０．３４６ｇ、１．５２ミリモル）を加え、この混合物を９０℃で１６時間攪拌した。続いて、この反応混合物を減圧下で濃縮し、１００ｍｌの飽和重曹水を加え、有機物質をエチルアセテートで抽出した。エチルアセテート層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、この粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、芳香族化された化合物を黄色固体（７ａ）（０．２５ｇ、５１％）として得た。ｍ／ｚ６５５．５（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１２．１１−１２．０３（ｍ，１Ｈ），１１．９７−１１．９０（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，３Ｈ），４．８７−４．８０（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）
【０２１８】
工程２：ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物７及びそのジヒドロクロリド塩）
【０２１９】
【化４７】
0006034883.tif 000049
【０２２０】
（（２Ｓ，２’Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（５，５’−（ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−１−カルボキシレート）（７ａ）から、実施例１の工程７に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。遊離塩基をＭｅＯＨに溶解させ、３ＮのＨＣｌのＭｅＯＨ溶液をこれに加え、得られた溶液を３０分間攪拌してから、ＭｅＯＨの容量を減らし、アセトンを加えて、淡黄色固体を析出させ、この固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標記の化合物のジヒドロクロリド塩を得た。ｍ／ｚ７６９．２（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１５．３３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ），１４．７７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．１３−８．０１（ｍ，４Ｈ），７．８９−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，２Ｈ），５．２１−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，６Ｈ），２．５０−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，４Ｈ），０．９２−０．７７（ｍ，１２Ｈ）
【０２２１】
実施例８：ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−２，８−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物８）の合成
【０２２２】
工程１：９−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−８−カルバルデヒド（８ａ）
【０２２３】
【化４８】
0006034883.tif 000050
【０２２４】
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−オンから、実施例１の工程１に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。ｍ／ｚ２０５．９（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２８（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．０６（ｍ，４Ｈ）
【０２２５】
工程２：１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン（８ｂ）
【０２２６】
【化４９】
0006034883.tif 000051
【０２２７】
９−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−８−カルバルデヒド（８ａ）から、実施例１の工程２に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。ｍ／ｚ２４２．１（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，２Ｈ）
【０２２８】
工程３：１，１’−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−２，８−ジイル）ジエタノン（８ｃ）
【０２２９】
【化５０】
0006034883.tif 000052
【０２３０】
１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン（８ｂ）から、実施例５の工程３に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。ｍ／ｚ２８３．９（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．０５−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２６（ｍ，２Ｈ）
【０２３１】
工程４：１，１’−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−２，８−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）（８ｄ）
【０２３２】
【化５１】
0006034883.tif 000053
【０２３３】
１，１’−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−２，８−ジイル）ジエタノン（８ｃ）から、実施例１の工程４に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。      
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．０９−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．２８（ｍ，２Ｈ）
【０２３４】
工程５：（Ｓ）−２−（２−（８−（２−（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニル）オキシ）アセチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（８ｅ）
【０２３５】
【化５２】
0006034883.tif 000054
【０２３６】
１，１’−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−２，８−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）及び（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（８ｄ）から、実施例１の工程５に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。      
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．０６−７．４３（ｍ，４Ｈ），４．４８−４．１４（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．３４（ｍ，１８Ｈ）
【０２３７】
工程６：（２Ｓ，２’Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（５，５’−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−２，８−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−１−カルボキシレート）（８ｆ）
【０２３８】
【化５３】
0006034883.tif 000055
【０２３９】
（Ｓ）−２−（２−（８−（２−（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニル）オキシ）アセチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（８ｅ）から、実施例１の工程６に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。ｍ／ｚ６７１．４（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．７０−７．１０（ｍ，６Ｈ），５．０１−４．９８（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．３５−１．９１（ｍ，８Ｈ），１．５１−１．４０（ｍ，１８Ｈ）
【０２４０】
工程７：ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−２，８−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物８）
【０２４１】
【化５４】
0006034883.tif 000056
【０２４２】
（２Ｓ，２’Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（５，５’−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−２，８−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−１−カルボキシレート）（８ｆ）から、実施例１の工程７に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。ｍ／ｚ７８２．５（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ７．７８−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，６Ｈ），２．７５−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．２１（ｍ，８Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．００−０．９０（ｍ，１２Ｈ）
【０２４３】
実施例９：ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−２，８−ジイル）ビス（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物９）の合成
【０２４４】
【化５５】
0006034883.tif 000057
【０２４５】
ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−２，８−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物８）から、実施例３に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。ｍ／ｚ８５３．３（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．０７−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，６Ｈ），２．７５−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．２１（ｍ，８Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．００−０．９２（ｍ，１２Ｈ）
【０２４６】
実施例１０：ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）−３，３’−（５，５’−（ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３，２−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物１０）の合成
【０２４７】
工程１：１，１’−（ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ジエタノン（１０ａ）
【０２４８】
【化５６】
0006034883.tif 000058
【０２４９】
１，１’−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ジエタノン（５ｃ）（１ｇ、３．７ミリモル）を３０ｍｌのトルエンに攪拌溶解させた溶液に、ＤＤＱ（０．８４ｇ、３．７ミリモル）を加え、この混合物を１１０℃で６０時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、１００ｍｌの水を加え、有機物質をエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、この化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１，１’−（ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ジエタノンを茶色固体（１０ａ）（０．４５ｇ、５５％）として得た。      
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８６（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）
【０２５０】
工程２：１，１’−（ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（２，２−ジブロモエタノン）（１０ｂ）
【０２５１】
【化５７】
0006034883.tif 000059
【０２５２】
１，１’−（ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ジエタノン（１０ａ）（１００ｇ、３７３ミリモル）を３００ｍｌのＤＣＭに溶解させた溶液に、臭素（４８ｍｌ、９３２ミリモル）を室温で滴下した。加え終わったら、この溶液を室温で３時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で３５℃にて濃縮して、半固体物質を得、この物質を最小限の量のＤＣＭで洗浄し、ろ過して、茶色固体を得た。この茶色固体をジエチルエーテルで洗浄して、標記の化合物（１０ｂ）（１８９ｇ、８８％）を得た。      
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，２Ｈ），８．００−７．８０（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ）
【０２５３】
工程３：１，１’−（ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）（１０ｃ）
【０２５４】
【化５８】
0006034883.tif 000060
【０２５５】
上記のようにして得た１，１’−（ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（２，２−ジブロモエタノン）（１０ｂ）（１８０ｇ、３１０ミリモル）を５００ｍｌのＴＨＦに溶解させ、この溶液を０℃まで冷却した。ジエチルホスファイト（８０ｍｌ、６２０ミリモル）及びトリエチルアミン（８６ｍｌ、２１０ミリモル）を５０ｍｌのＴＨＦ中で混合した混合物を、氷浴上に静置した上記溶液に滴下した。加え終わったら氷浴を外し、その反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＨＦの容量を回転蒸発によって減らして、固体残渣を得、この残渣をペンタンで洗浄して、１，１’−（ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）を茶色固体（１０ｃ）（１１０ｇ、８４％）として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．８８−８．８４（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．０９（ｍ，３Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ）
【０２５６】
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−（２−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル）オキシ）アセチル）ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−７−イル）−２−オキソエチル）２−ｔｅｒｔ−ブチル２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（１０ｄ）
【０２５７】
【化５９】
0006034883.tif 000061
【０２５８】
１，１’−（ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）（１０ｃ）及び（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（例えば国際公開第２０１２／０４１２２７号を参照されたい）から、実施例１の工程５に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。ｍ／ｚ７４６．３（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．５２−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．８７（ｍ，２Ｈ），５．５７−５．３１（ｍ，４Ｈ），４．４１−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．８８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４４（ｍ，１８Ｈ）
【０２５９】
工程５：（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（５，５’−（ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート）（１０ｅ）
【０２６０】
【化６０】
0006034883.tif 000062
【０２６１】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−（２−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル）オキシ）アセチル）ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−７−イル）−２−オキソエチル）２−ｔｅｒｔ−ブチル２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（１０ｄ）及び酢酸アンモニウムから、実施例１の工程６に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。ｍ／ｚ７０６．１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６２】
工程６：ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）−３，３’−（５，５’−（ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３，２−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（化合物１０）
【０２６３】
【化６１】
0006034883.tif 000063
【０２６４】
（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（５，５’−（ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート）及び（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）−アミノ）−３−メチルブタン酸（１０ｅ）から、実施例１の工程７に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。ｍ／ｚ８２０．４（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ），７．９８−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．５４−４．５２（ｍ，４Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，６Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．２３−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９４（ｍ，６Ｈ），０．９０−０．８９（ｍ，６Ｈ）
【０２６５】
実施例１１：メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）アミノ−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（化合物１１）の合成
【０２６６】
工程１：６−ブロモ−１−クロロ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド（１１ａ）
【０２６７】
【化６２】
0006034883.tif 000064
【０２６８】
６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンから、実施例１の工程１に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。      
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）
【０２６９】
工程２：１−（７−ブロモ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン（１１ｂ）
【０２７０】
【化６３】
0006034883.tif 000065
【０２７１】
６−ブロモ−１−クロロ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド（１１ａ）から、実施例１の工程２に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。ｍ／ｚ３０５．９，３０７．９
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）
【０２７２】
工程３：１−（７−ブロモナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン（１１ｃ）
【０２７３】
【化６４】
0006034883.tif 000066
【０２７４】
１−（７−ブロモ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン（１１ｂ）（６００ｍｇ、１．９５ミリモル）を２０ｍｌのトルエンに溶解させ、二酸化マンガン（９４３ｍｇ、９．７７ミリモル）を加え、この混合物を１００℃で２６時間加熱した。合間にアリコートを取って、反応の進行をＨＰＬＣによってチェックした。反応が完了したら、その混合物をセライトパッドでろ過し、そのセライトパッドをエチルアセテートで洗浄した。エチルアセテート層を濃縮して、所望の化合物（１１ｃ）（０．５１ｇ、８５％）を得た。ｍ／ｚ３０４，３０６（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．０９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）
【０２７５】
工程４：２−（７−ブロモナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）−２−オキソエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１１ｄ）
【０２７６】
【化６５】
0006034883.tif 000067
【０２７７】
１−（７−ブロモナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン（１１ｃ）（１．２６ｇ、４．１３ミリモル）を１５ｍｌのアセトニトリルに溶解させた７５℃の溶液に、ヒドロキシトシルオキシヨードベンゼン（２．５９ｇ、６．６１ミリモル）を加え、この混合物を８時間還流させた。アセトニトリルの容量を真空下で減らし、これにエタノールを加えた。得られたオレンジ色固体をろ過し、エーテルで洗浄して、所望の化合物（１１ｄ）（１．６ｇ、８２％）を得た。      
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝  ８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ及び２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）
【０２７８】
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−（７−ブロモナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）２−ｔｅｒｔ−ブチル２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（１１ｅ）の合成
【０２７９】
【化６６】
0006034883.tif 000068
【０２８０】
上記の化合物を２−（７−ブロモナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）−２−オキソエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１１ｄ）及び（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸から、実施例１の工程５に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。ｍ／ｚ５４３．９，５４５．９（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．１１−８．０９（ｍ，２Ｈ），８．０４−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，２Ｈ），５．６０−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４６（ｍ，９Ｈ）
【０２８１】
工程６：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（７−ブロモナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１１ｆ）
【０２８２】
【化６７】
0006034883.tif 000069
【０２８３】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−（７−ブロモナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）２−ｔｅｒｔ−ブチル２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（１１ｅ）及び酢酸アンモニウムから、実施例１の工程６に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。ｍ／ｚ５２４．４，５２６．４（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），２．０６−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．５２（ｍ，９Ｈ）
【０２８４】
工程７：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１１ｇ）
【０２８５】
【化６８】
0006034883.tif 000070
【０２８６】
窒素を１５分間通気することによって、ジオキサン（１０ｍｌ）を脱気し、ビス−ピナコラトジボロン（２６１ｍｇ、１．０３ミリモル）、カリウムアセテート（１５２ｍｇ、１．５５ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（１１．５５ｍｇ、０．０４ミリモル）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2−付加体（３３．６ｍｇ、０．０４ミリモル）、及び（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（７−ブロモナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１１ｆ）（２７０ｍｇ、０．５２ミリモル）の混合物をマイクロウェーブバイアルに加え、キャップを閉めた。この混合物を９５℃で８時間加熱した。この反応混合物をエチルアセテートで希釈し、エチルアセテート層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗化合物を得、この化合物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムで精製して、標記の化合物（１１ｇ）（０．２７ｇ、９２％）を得た。ｍ／ｚ５７１．８（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，１Ｈ），２．０６−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｓ，１２Ｈ），１．２７−１．２４（ｍ，９Ｈ）
【０２８７】
工程８：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（７−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１１ｈ）
【０２８８】
【化６９】
0006034883.tif 000071
【０２８９】
６ｍｌのトルエンと２ｍｌの水との混合物を窒素パージし、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１１ｈ）（３００ｍｇ、０．５３ミリモル）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２８６ｍｇ、０．７９ミリモル）（例えば国際公開第２０１０／０９６３０２号を参照されたい）、Ｋ3ＰＯ4（３３４ｍｇ、１．５８ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６１ｍｇ、０．０５ミリモル）、及びトリシクロヘキシルホスフィン（１５ｍｇ、０．０５ミリモル）を反応容器に加えて、密封した。反応容器を油浴で１００℃にて２４時間加熱した。反応の完了後、形成された化合物をエチルアセテートに抽出し、エチルアセテート層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。この粗物質をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムで精製して、標記の化合物（１１ｈ）（０．１６ｇ、４５％）を得た。ｍ／ｚ６８１．２（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，３Ｈ），２．２２−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．４９（ｍ，１８Ｈ），１．３４−１．３０（ｍ，３Ｈ）
【０２９０】
工程９：メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）アミノ−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートジヒドロクロリド塩（化合物１１）の合成
【０２９１】
【化７０】
0006034883.tif 000072
【０２９２】
上記の化合物を（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（７−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１１ｈ）及び（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）−アミノ）−３−メチルブタン酸から、実施例１の工程７に記載されている手順と同様の手順に従って合成した。ｍ／ｚ７９５．２（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１５．２６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ），１４．７４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．１８（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４９（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．７６（ｍ，１２Ｈ）
【０２９３】
実施例１２：生物学的活性
ＨＣＶレプリコンアッセイを用いて、本発明の化合物の抗ウイルス活性をモニタリングした。Ｈｕｈ７．５細胞内でバイシストロニックな遺伝子型１ｂレプリコンを持続的に発現するＨｕｈ７．５／Ｃｏｎ１／ＳＧ−Ｎｅｏ（Ｉ）ｈＲｌｕｃ２ａＵｂ細胞株と、Ｈｕｈ７．５細胞内でバイシストロニックな遺伝子型２ａレプリコンを発現するＨｕｈ７．５／Ｊ６／ＪＦＨ１／ＥＭＣＶＩＲＥＳ／ｈＲｌｕｃＮｅｏ細胞株をＡｐａｔｈ  ＬＬＣから得た。これらの細胞株は、ウミシイタケルシフェラーゼ酵素活性値をウイルス複製効率の尺度として用いて、試験化合物によるレプリコンレベルの阻害を試験するのに用いた。
【０２９４】
簡潔に言うと、７０００〜７５００個の細胞を９６ウェルのブラッククリアボトムプレートに播種し、オーバーナイトで接着させた。翌日、各化合物を３連で上記の細胞に、ＤＭＳＯ終濃度０．５％で所望の濃度にて加えた。培地のみにおける細胞と、薬剤なしで、０．５％ＤＭＳＯによってインキュベートした細胞をコントロールとした。ルシフェラーゼアッセイを行う前に、プレートを７２時間、３７℃でインキュベートした。ＰｒｏｍｅｇａのＲｅｎｉｌｌａ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙキットをメーカーの指示に従って用いて、酵素活性を測定した。下記の式を用いて、各試験濃度での阻害率（％）を求めた。
【０２９５】
【数１】
0006034883.tif 000073
【０２９６】
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍと下記の式を用いて、ＩＣ50値を求めた。
【０２９７】
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ50−Ｘ）×Ｈｉｌｌ  ｓｌｏｐｅ））
化合物のＩＣ50値／阻害率（％）は、レプリコンアッセイにおいて２〜３回求めた。
【０２９８】
表１に、本発明の実施形態による化合物の遺伝子型１ｂ及び２ａレプリコンの阻害に関するＩＣ50値が示されている。Ａ群の化合物は１ｐＭ〜９９９ｐＭのＩＣ50値を示し、Ｂ群は１ｎＭ〜１００ｎＭのＩＣ50値を示し、Ｃ群は１００ｎＭ超のＩＣ50値を示した。
【０２９９】
【表１】
0006034883.tif 000074
【０３００】
刊行物、特許出願、及び特許を含め、本明細書で引用されているいずれの参照文献も、各参照文献が参照により取り込まれることが個々かつ具体的に示され、かつ本明細書に全体が示されている場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３０１】
本発明を説明する文脈において（特に下記の特許請求の範囲の文脈において）、単数形の用語、「その」、及び「少なくとも１つ」という用語、並びに類似の指示語が用いられている場合、本明細書に特に示されていない限り、又は明らかに文脈と矛盾しない限り、単数形と複数形の両方を網羅すると解釈するものとする。１つ以上の項目の列挙に続く「少なくとも１つ」という用語（例えば「Ａ及びＢのうちの少なくとも１つ」）は、本明細書に特に示されていない限り、又は明らかに文脈と矛盾しない限り、列挙項目から選択した１つの項目（Ａ若しくはＢ）、又は列挙項目のうちの２種以上のいずれかの組み合わせ（Ａ及びＢ）を意味すると解釈するものとする。「含む」、「有する」、「挙げられる」、及び「含有する」という用語は、特に断りのない限り、オープンエンドタームとして解釈するものとする（すなわち、「〜が挙げられるが、これらに限らない」を意味する）。本明細書における数値範囲の列挙は、本明細書に特に示されていない限り、その範囲内に該当する個々の各値に個々に言及する略記法としての役割を果たすように意図しているに過ぎず、個々の各値は、本明細書に個々に示されているかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されているすべての方法は、本明細書に特に示されていない限り、又は明らかに文脈と矛盾しない限り、いずれの好適な順番でも行うことができる。本明細書に示されているあらゆる例又は例示的な言い回し（例えば「など」）を用いる場合、特に主張しない限り、本発明をさらに明らかにすることを意図しているに過ぎず、本発明の範囲に制限を設けるものではない。本明細書中のいかなる言い回しも、特許請求されていないいずれかの要素を、本発明の実施に不可欠なものとして示すものとは解釈しないものとする。
【０３０２】
本明細書中では、本発明を実施するため本発明者が知っている最良の形態を含め、本発明の好ましい実施の形態について説明されている。上記の説明を読めば、当業者には、これらの好ましい実施形態の変形形態が明らかであろう。本発明者は、当業者が適宜このような変形を適用することを期待しており、本発明者は、本明細書で具体的に説明されている以外の方法でも本発明を実施することを意図している。したがって、本発明は、適用法で認められているように、本明細書に添付されている特許請求の範囲に記載されている主題のあらゆる修正形態及び均等物を含む。さらに、本明細書に特に示されていない限り、又は明らかに文脈と矛盾しない限り、あらゆる考え得る変形形態における上記要素のいずれの組合せも、本発明に包含される。