(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0005841604.tif 000131
〔式中、
Ａが結合または−Ｃ(Ｒ６ＡＲ６Ｂ)−を表し、
ここで
Ｒ６Ａが水素、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ６Ｂが水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、
Ｒ１が(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル、(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニルまたは(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキルを表し、
ここで、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキルが独立して、フッ素、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびオキソからなる群から選択される、１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
また、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニルおよび(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニルが互いに独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル（ここで、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキルは互いに独立して、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシおよびアミノからなる群から選択される、１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ（ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシは独立して、アミノ、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニルからなる群から選択される、１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、トリフルオロメトキシおよびフェニル（ここで、フェニルは独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシメチル、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノカルボニルおよびジ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル−アミノカルボニルからなる群から選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２がベンゾチエニル、フェニル、チエニルまたはフリルを表し、
ここで、ベンゾチエニル、フェニル、チエニルおよびフリルが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３が式
【化２】
0005841604.tif 000132
(式中、
＃が窒素原子との結合点を表し、
Ｌが(Ｃ１−Ｃ４)−アルカンジイルを表し、
ここで(Ｃ１−Ｃ４)−アルカンジイルが独立して、フッ素および(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルからなる群から選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ７Ａが水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、
Ｒ７Ｂが水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、
または
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂがそれらが結合する炭素と一緒になって、３−ないし６−員の炭素環を形成し、
Ｒ８がヒドロキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノカルボニルまたはジ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ９がヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノカルボニルまたはジ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノカルボニルを表す。)
で表され、
Ｒ４がフェニル、ナフチルまたは５−ないし１０−員ヘテロアリールを表し、
ここで、フェニル、ナフチルおよび５−ないし１０−員ヘテロアリールが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５が水素、重水素、トリフルオロメチルまたは(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表す。〕
の化合物、またはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ａが結合または−Ｃ(Ｒ６ＡＲ６Ｂ)−を表し、
ここで、
Ｒ６Ａが水素を表し、
Ｒ６Ｂが水素を表し、
Ｒ１が(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニルまたは(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキルを表し、
ここで、(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキルが独立して、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノおよびオキソからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
また、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルおよび(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニルが独立して、フッ素、塩素、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキル（ここで、(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキルは独立して、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびアミノからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニル（ここで、フェニルはフッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２がフェニルまたはチエニルを表し、
ここで、フェニルおよびチエニルが独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３が式
【化３】
0005841604.tif 000133
(式中、
＃が窒素原子との結合点を表し、
Ｌがメチレンを表し、
ここで、メチレンが１個または２個のメチル置換基により置換されていてもよく、
Ｒ７Ａが水素またはメチルを表し、
Ｒ７Ｂが水素またはメチルを表し、
または
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂがそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し、
Ｒ８がヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニルを表し、
Ｒ９がヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニルを表す。)
で表され、
Ｒ４がフェニルを表し、
ここで、フェニルが独立して、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５が水素またはメチルを表す、
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ａが結合または−Ｃ(Ｒ６ＡＲ６Ｂ)−を表し、
ここで、
Ｒ６Ａが水素を表し、
Ｒ６Ｂが水素を表し、
Ｒ１が(Ｃ２−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニルまたはシクロプロピルを表し、
ここで(Ｃ２−Ｃ４)−アルキルおよび(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニルが独立して、フッ素、オキソ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２がフェニルを表し、
ここで、フェニルがフッ素および塩素からなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３が式
【化４】
0005841604.tif 000134
(式中、
＃が窒素原子との結合点を表し、
Ｌがメチレンを表し、
Ｒ７Ａが水素またはメチルを表し、
Ｒ７Ｂが水素またはメチルを表し、
または
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂがそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し、
Ｒ８がヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはアミノカルボニルを表し、
Ｒ９がヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはアミノカルボニルを表す。)
で表され、
Ｒ４が式
【化５】
0005841604.tif 000135
(式中、
＊が−Ｃ(Ｒ５)(ＡＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ３)−基との結合点を表し、
Ｒ１０が水素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメトキシを表し、
Ｒ１１が水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメトキシを表し、
ここで、Ｒ１０およびＲ１１基の少なくとも１個は水素ではない。)
を表し、
Ｒ５が水素またはメチルを表す、
請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物またはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であり、
式(II)
【化６】
0005841604.tif 000136
(式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ請求項１ないし３のいずれかに記載の意味を有する。)
の化合物を、不活性溶媒中、カルボン酸官能基の活性化を伴い式(III)
【化７】
0005841604.tif 000137
(式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ請求項１ないし３のいずれかに記載の意味を有する。)
の化合物とカップリングさせ、
生成した式(Ｉ)の化合物を所望により適切な(ｉ)溶媒および／または(ｉｉ)酸または塩基を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、方法。
【請求項５】
請求項１ないし３のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であり、
式(IV)
【化８】
0005841604.tif 000138
(式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ請求項１ないし３のいずれかに記載の意味を有する。)
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(Ｖ)
【化９】
0005841604.tif 000139
(式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ請求項１ないし３のいずれかに記載の意味を有し、
Ｘ１は、脱離基を表す。)
の化合物と反応させ、
生成した式(Ｉ)の化合物を所望により適切な(ｉ)溶媒および／または(ｉｉ)酸または塩基を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、方法。
【請求項６】
請求項１ないし３のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であり、
式(VI)
【化１０】
0005841604.tif 000140
(式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ請求項１ないし３のいずれかに記載の意味を有する。)
の化合物を、不活性溶媒中、カルボン酸官能基の活性化を伴い式(VII)
【化１１】
0005841604.tif 000141
(式中、Ｒ３は請求項１ないし３のいずれかに記載の意味を有する。)
の化合物とカップリングさせ、
生成した式(Ｉ)の化合物を所望により適切な(ｉ)溶媒および／または(ｉｉ)酸または塩基を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、方法。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための請求項１ないし３のいずれかに定義される式(Ｉ)の化合物。
【請求項８】
急性および慢性心不全、循環血液量増加型および正常血液量型の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水、浮腫、または抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(ＳＩＡＤＨ)の処置および／または予防方法における使用のための請求項１ないし３のいずれかに定義の式(Ｉ)の化合物。
【請求項９】
急性および慢性心不全、循環血液量増加型および正常血液量型の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水、浮腫、または抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(ＳＩＡＤＨ)の処置および／または予防のための医薬の製造のための請求項１ないし３のいずれかに定義の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし３のいずれかに定義の式(Ｉ)の化合物を不活性、非毒性、薬学的に適切な補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
請求項１ないし３のいずれかに定義の式(Ｉ)の化合物を利尿薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体ブロッカー、β受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、β受容体ブロッカー、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、有機硝酸塩、ＮＯ供与体および陽性変力性活性化合物からなる群から選択される１個以上のさらなる活性物質と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１２】
急性および慢性心不全、循環血液量増加型および正常血液量型の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水、浮腫、または抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(ＳＩＡＤＨ)の処置および／または予防のための請求項１０または１１に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換フェニルアセトアミドおよびフェニルプロパンアミド、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のための単独または組み合わせでのそれらの使用、および疾患の処置および／または予防、より具体的には、心血管疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
人体における体液量は、様々な生理学的制御メカニズムに支配されるが、その目的は体液量を一定に保つことである(容積恒常性)。その過程においては、適切なセンサー(圧受容器および浸透圧受容器)によって、血管系を満たす容量およびまた血漿の浸透圧が連続的に記録される。これらのセンサーが脳における関連する中枢に供給する情報が、体液および神経シグナルの手段により飲む行動を制御し、腎臓を介する体液分泌を制御する。ペプチドホルモンであるバソプレシンは、ここでは最も重要である[Schrier R.W., Abraham, W.T., New Engl. J. Med. 341, 577-585(1999)]。
【０００３】
バソプレシンは、第３脳室壁(視床下部)の視索上核および室傍核の特殊な内分泌ニューロンで生産され、そこから神経伝達に従い下垂体の後葉(神経性下垂体)へと伝達される。そこでは、該ホルモンが刺激により血流に放出される。例えば急性の出血、多量の発汗、長期の口渇または下痢の結果としての容量の喪失が、該ホルモンの放出を増強する刺激となる。逆に、例えば、増加した液体の摂取の結果として血管内容量が増加すると、バソプレシンの分泌は阻害される。
【０００４】
バソプレシンはＶ１ａ、Ｖ１ｂおよびＶ２受容体として分類され、Ｇタンパク質共役受容体ファミリーに属する、３つの受容体に結合することによって、主として作用を発現する。Ｖ１ａ受容体は、主として血管平滑筋系の細胞上に局在する。それらの活性化により血管収縮が起こり、結果として末梢抵抗および血圧を上昇させる。またこれとは別に、Ｖ１ａ受容体は肝臓においても検出される。Ｖ１ｂ受容体(Ｖ３受容体とも呼ばれる)は中枢神経系において検出される。副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(ＣＲＨ)と合わせて、バソプレシンは、Ｖ１ｂ受容体を介する副腎皮質刺激ホルモン(ＡＣＴＨ)の基底のおよびストレス誘発性の分泌を制御する。Ｖ２受容体は腎臓における遠位尿細管上皮および集合管の上皮に局在する。それらの活性化によりこれらの上皮細胞が水を透過させる。この現象は、アクアポリン(特別な水のチャネル)の上皮細胞の管腔膜への結合による。
【０００５】
腎臓における尿中の水の再吸収におけるバソプレシンの重要性は、例えば下垂体損傷による、ホルモンの欠乏により引き起こされる尿崩症の臨床像から明らかになってきている。この臨床像を有する患者は、ホルモン補充をしない限り、２４時間で最大２０リットルの尿を排泄する。この量は、原尿の約１０％に対応する。尿からの水の再吸収に極めて重要であるため、バソプレシンは、同義語的に抗利尿ホルモン(ＡＤＨ)と呼ばれる。論理的には、Ｖ２受容体におけるバソプレシン／ＡＤＨ活性の薬理学的阻害が、尿排泄の増加を生じさせる。しかし、他の利尿薬(チアジド類およびループ利尿薬)の作用とは対照的に、Ｖ２受容体アンタゴニストは、実質的に電解質の排泄の増加なしに水分の排泄を増加させる。これは、Ｖ２アンタゴニスト薬の手段によって、電解質ホメオスタシスに影響を与えるプロセスがなく、容積恒常性を保つことができることを意味する。それゆえ、Ｖ２アンタゴニスト活性を有する薬物は、電解質が並行して事実上増加することがなく、体内の水分の過負荷と関連するすべての疾患の処置に、特に適切であると考えられる。顕著な電解質異常は、低ナトリウム血症として臨床化学で測定可能である(ナトリウム濃度＜１３５mmol／Ｌ)；これは、アメリカ合衆国単独で、入院患者において年間約５％または２５００００例の事例がある、最も重要な電解質異常である。血漿ナトリウム濃度が１１５mmol／Ｌよりも低くなると、昏睡状態となり死が目前となる。
【０００６】
根底の原因により、循環血液量減少型、正常血液量型および循環血液量増加型の低ナトリウム血症に区別される。浮腫を形成する循環血液量過多の形態が臨床的には重要である。この典型的な例は、ＡＤＨ／バソプレシン分泌異常症候群(ＳＩＡＤ)(例えば、頭蓋大脳外傷後または癌における腫瘍随伴病変としての)および肝硬変、種々の腎疾患および心不全における、循環血液量増加型低ナトリウム血症である[De Luca L. et al., Am. J. Cardiol. 96(suppl.), 19L-23L(2005)]。特に、心不全患者においては、相対的低ナトリウム血症および循環血液量増加症であるにもかかわらず、バソプレシンレベルの上昇を示し、これは心不全における一般的に障害された神経液性制御の結果として見られる[Francis G.S. et al., Circulation 82, 1724-1729(1990)]。
【０００７】
障害された神経液性制御は、本質的に交感神経系の緊張増加およびレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の不適当な活性化によりそれ自体顕在化する。一方でのβ受容体ブロッカーによる、および他方でのＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシン受容体阻害剤によるこれらの成分の阻害は、現在心不全の薬理学的処置における必須の(inharant)部分であるが、進行した心不全における不適当なバソプレシン分泌上昇は、今のところまだ十分に処置できていない。Ｖ２受容体が仲介する水保持およびそれに関連する積み戻しの増加の点で望ましくない血流力学とは別に、左心室の排出、肺血管の血圧および心拍出はまた、Ｖ１ａ仲介血管収縮により不利に影響を受ける。さらに、動物実験でのデータに基づくと、心筋における直接肥大化促進作用もまたバソプレシンに起因する。Ｖ２受容体の活性化を介する腎臓における体液量増加効果とは対照的に、心筋における直接作用はＶ１ａ受容体の活性化により開始される。
【０００８】
これらの理由により、バソプレシンの作用をＶ２および／またはＶ１ａ受容体で阻害する物質は、心不全の処置に適切であると考えられる。特に、バソプレシン受容体の両方(Ｖ１ａおよびＶ２)に連合して作用する化合物は、望ましい腎臓作用およびまた血流力学的作用の両方を有し、それゆえ、心不全の患者の処置において得に理想的なプロファイルを与えるはずである。かかる連合したバソプレシンアンタゴニストの提供は、Ｖ２受容体遮断のみを介する容量減少が浸透圧受容器の刺激を伴い、結果として、さらにバソプレシン放出を代償的に増加させるために、また理に適うと考えられる。結果として、Ｖ１ａ受容体を同時に阻害する成分の存在しない状態では、バソプレシンの有害な作用、例えば血管収縮および心筋の肥大化がさらに増強され得る[Saghi P. et al., Europ. Heart J. 26, 538-543(2005)]。
【０００９】
国際公開第９９／５４３１５号は、神経保護作用を有する置換トリアゾロンを開示し、国際公開第２００６／１１７６５７号は、抗炎症剤としてのトリアゾロン誘導体を開示する。さらに、欧州特許出願公開第５０３５４８−Ａ１号および欧州特許出願公開第５８７１３４−Ａ２号は、環状ウレア誘導体および血栓症の処置のためのそれらの使用を請求する。国際公開第２００５／０９７１１２号にはイオンチャネル修飾因子としての置換トリアゾールチオンが開示されている。国際公開第２００７／１３４８６２号には、心血管疾患の処置のための、バソプレシン受容体アンタゴニストとしての置換イミダゾール−２−オンおよび１,２,４−トリアゾロンが記載されている。国際公開第２０１０／１０５７７０号、国際公開第２０１０／１０５７５０号、国際公開第２０１１／１０４３２２号および国際公開第２０１１／０２３７０３号には、バソプレシン受容体アンタゴニストとしての種々の置換トリアゾロンが記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、強力な選択的またはデュアルＶ１ａ／Ｖ２受容体アンタゴニストとして作用し、水性媒体に増加した溶解性を有し、そのようなものとして疾患の処置および／または予防、より具体的には心血管疾患の処置および／または予防に適する新規化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、一般式(Ｉ)
【化１】
0005841604.tif 000002
〔式中、
Ａは結合または−Ｃ(Ｒ６ＡＲ６Ｂ)−を表し、
ここで
Ｒ６Ａは水素、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ６Ｂは水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、
Ｒ１は(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル、(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニルまたは(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキルを表し、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニルおよび(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニルは互いに独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群から選択される、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキルは互いに独立して、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシおよびアミノからなる群から選択される、１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシは独立して、アミノ、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニルからなる群から選択される、１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、フェニルは独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシメチル、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノカルボニルおよびジ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル−アミノカルボニルからなる群から選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキルは独立して、フッ素、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびオキソからなる群から選択される、１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２はベンゾチエニル、フェニル、チエニルまたはフリルを表し、
ここで、ベンゾチエニル、フェニル、チエニルおよびフリルは独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
【００１２】
Ｒ３は式
【化２】
0005841604.tif 000003
(式中、
＃は窒素原子との結合点を表し、
Ｌは(Ｃ１−Ｃ４)−アルカンジイルを表し、
ここで(Ｃ１−Ｃ４)−アルカンジイルは独立して、フッ素および(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルからなる群から選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ７Ａは水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、
Ｒ７Ｂはは水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、
または
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂはそれらが結合する炭素と一緒になって、３−ないし６−員の炭素環を形成し、
Ｒ８はヒドロキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノカルボニルまたはジ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ９はヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノカルボニルまたはジ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノカルボニル)を表す。)
の基を表し、
【００１３】
Ｒ４はフェニル、ナフチルまたは５−ないし１０−員ヘテロアリールを表し、
ここで、フェニル、ナフチルおよび５−ないし１０−員ヘテロアリールは独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５は水素、重水素、トリフルオロメチルまたは(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表す。〕
の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【００１４】
本発明の化合物は、下に特定する式(Ｉ)に包含される化合物がまだ塩、溶媒和物および溶媒和物の塩でない場合、式(Ｉ)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物；式(Ｉ)に包含される以下に特定する化合物およびそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物；およびまた、作業実施例(working examples)として下に特定し、式(Ｉ)に包含される化合物、およびそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。
【００１５】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体は薬学的適用に適していないが、例えば本発明の化合物の単離、精製または保存において使用し得る塩も包含する。
【００１６】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩を含み、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩がある。
【００１７】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、通常用いられる塩基との塩をも含み、例えば一例であり好ましいものはアルカリ金属塩(例えば、ナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩)およびアンモニアまたは１ないし１６の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例えば一例であり好ましいものは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンがある。
【００１８】
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子の配位により固体または液体状態で複合体を形成する本発明の化合物の形態である。水和物は、溶媒和物の１つの特定形態であり、水と配位しているものである。本発明の文脈において好ましい溶媒和物は、水和物である。
【００１９】
構造に依存して、本発明の化合物は、異なる立体異性体の形態、すなわち立体配置異性体(configurational isomers)または適切である場合には配座異性体(conformational isomers)(アトロプ異性体である場合を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー)を含む。それゆえ本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの特定の混合物を含む。立体異性体として単一の構成物は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から知られた方法で単離できる；これにはクロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相によるＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用するのが好ましい。
【００２０】
本発明における化合物が互変異性体の形態で生じ得る場合には、本発明はすべての互変異性体の形態を含む。
【００２１】
また本発明は、本発明化合物のすべての適切な同位体化合物を含む。本発明の同位体化合物は、本発明の化合物において少なくとも１つの元素が、同じ元素番号の原子であるが、天然に通常または優勢に存在するものとは異なる原子質量の原子で置き換えられていることを意味する。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、例えば、２Ｈ(重水素)、３Ｈ(トリチウム)、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。特に、１つ以上の放射性同位体が組み込まれている本発明の化合物の特定の同位体化合物は、例えば、作用機序または体内での活性化合物分布の試験に有益であり得る；比較的容易な調製および検出可能性のため、特にこの目的で３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識した化合物が適切である。添加して、同位体、例えば重水素を組み込むことで、該化合物の大きな代謝安定性の結果、例えば、体内における半減期の延長または有効用量の減少のような特定の治療利益をもたらし得る；本発明の化合物のそのような修飾は、それゆえある場合には本発明の好ましい態様をも構成する。本発明化合物の同位体化合物は、当業者に一般に知られた方法を用いて製造され、例えば、後述する方法および作業実施例に記載した方法で、特定の試薬および／または出発物質を同位体に置き換えたものを用いて行われる。
【００２２】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをも含む。用語「プロドラッグ」は、生物学的に活性または不活性であり得るが、体内で本発明の化合物に(例えば、代謝または加水分解により)変換されるものである。
【００２３】
本発明の文脈において、他に特定しない限り、置換基は以下の定義を有する：
本発明の文脈において、アルキルは、それぞれ１ないし６または１ないし４炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表す。次のものを一例としておよび好ましいものとして挙げ得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、３,３−ジメチルブチル、１−エチルブチルおよび２−エチルブチル。
【００２４】
本発明の文脈において、アルカンジイルは、１ないし４炭素原子を有する直鎖の２価アルキル基を表す。次のものを一例としておよび好ましいものとして挙げ得る：メチレン、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイルおよびブタン−１,４−ジイル。
【００２５】
本発明の文脈において、シクロアルキルは、３ないし７または３ないし６炭素原子を有する単環性飽和アルキル基である。次のものを一例としておよび好ましいものとして挙げ得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００２６】
本発明の文脈において、炭素環は、３ないし６炭素を有する単環性飽和アルキル基を表す。次のものを一例としておよび好ましいものとして挙げ得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。
【００２７】
本発明の文脈において、アルケニルは、２ないし６炭素原子を有し、１個または２個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基である。２ないし４炭素原子を有し、１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基が好ましい。次のものを一例としておよび好ましいものとして挙げ得る：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イル。
【００２８】
本発明の文脈において、アルキニルは、２ないし６炭素原子を有し、１個の三重結合を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基である。次のものを一例としておよび好ましいものとして挙げ得る：エチニル、ｎ−プロパ−１−イン−１−イル、ｎ−プロパ−２−イン−１−イル、ｎ−ブト−２−イン−１−イルおよびｎ−ブト−３−イン−１−イル。
【００２９】
本発明の文脈において、アルコキシは、１ないし６または１ないし４炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基である。次のものを一例としておよび好ましいものとして挙げ得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、１−メチルプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００３０】
本発明の文脈において、アルコキシカルボニルは、１ないし４炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基および酸素に結合したカルボニル基である。一例としておよび好ましいものとしては以下を含む：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【００３１】
本発明の文脈において、モノアルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合し、１ないし４個の炭素原子を有する、１個の直鎖または分枝鎖アルキル置換基を有するアミノ基を表す。次のものを一例としておよび好ましいものとして挙げ得る：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチル−アミノカルボニル。
【００３２】
本発明の文脈において、ジアルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合し、それぞれ１ないし４炭素原子を有する２個の同一または異なる直鎖または分枝鎖アルキル置換基を表す。次のものを一例としておよび好ましいものとして挙げ得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−アミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。
【００３３】
本発明の文脈において、ヘテロアリールは、環炭素原子または場合により環窒素原子を介して結合する、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される同一または異なる３個までの環ヘテロ原子を含む、合計５個ないし１０個の環原子を有する単環式または場合により二環式の芳香族ヘテロ環(ヘテロ芳香族)を表す。次のものを一例として挙げ得る：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル。好ましくは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有する単環性５−または６−員ヘテロアリール基、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルである。
【００３４】
本発明の文脈において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。好ましくは塩素またはヨウ素である。
【００３５】
本発明の文脈において、オキソ基は、炭素原子に二重結合を介して結合している酸素原子である。
【００３６】
Ｒ３またはＲ４に可能な基の式において、行の最後に＃または＊の記号がある場合、炭素原子またはＣＨ２基を表さず、それぞれの場合に示し、Ｒ３およびＲ４それぞれが結合する原子への結合の部分を表す。
【００３７】
本発明の化合物における基が置換されている場合、基は、他に特定しない限り、単置換または多置換であり得る。本発明の文脈において、１回以上現れるすべての基は、互いに独立して定義される。１個、２個または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。特に非常に好ましくは、１個の置換基により置換されている。
【００３８】
本発明の文脈において、好ましいのは、
Ａが結合または−Ｃ(Ｒ６ＡＲ６Ｂ)−を表し、
ここで、
Ｒ６Ａが水素を表し、
Ｒ６Ｂが水素を表し、
Ｒ１が(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニルまたは(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキルを表し、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルおよび(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニルが独立して、フッ素、塩素、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群から選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキルが独立して、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびアミノからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、フェニルがフッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく,
ここで、(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキルが独立して、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノおよびオキソからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２がフェニルまたはチエニルを表し、
ここで、フェニルおよびチエニルが独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
【００３９】
Ｒ３が式
【化３】
0005841604.tif 000004
(式中、
＃が窒素原子との結合点を表し、
Ｌがメチレンを表し、
ここで、メチレンが１個または２個のメチル置換基により置換されていてもよく、
Ｒ７Ａが水素またはメチルを表し、
Ｒ７Ｂが水素またはメチルを表し、
または
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂがそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し、
Ｒ８がヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニルを表し、
Ｒ９がヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニルを表す。)
を表し、
Ｒ４がフェニルを表し、
ここで、フェニルが独立して、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５が水素またはメチルを表す、
式(Ｉ)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４０】
本発明の文脈において、特に好ましいのは、
Ａが結合または−Ｃ(Ｒ６ＡＲ６Ｂ)−を表し、
ここで、
Ｒ６Ａが水素を表し、
Ｒ６Ｂが水素を表し、
Ｒ１が(Ｃ２−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニルまたはシクロプロピルを表し、
ここで(Ｃ２−Ｃ４)−アルキルおよび(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニルが独立して、フッ素、オキソ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２がフェニルを表し、
ここで、フェニルがフッ素および塩素からなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
【００４１】
Ｒ３が式
【化４】
0005841604.tif 000005
(式中、
＃が窒素原子との結合点を表し、
Ｌがメチレンを表し、
Ｒ７Ａが水素またはメチルを表し、
Ｒ７Ｂが水素またはメチルを表し、
または
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂがそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し、
Ｒ８がヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはアミノカルボニルを表し、
Ｒ９がヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはアミノカルボニルを表す。)
を表し、
Ｒ４が式
【化５】
0005841604.tif 000006
(式中、
＊が−Ｃ(Ｒ５)(ＡＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ３)−基との結合点を表し、
Ｒ１０が水素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメトキシを表し、
Ｒ１１が水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメトキシを表し、
ここで、Ｒ１０およびＲ１１基の少なくとも１個は水素ではない。)
を表し、
Ｒ５が水素またはメチルを表す、
式(Ｉ)の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４２】
また、本発明の文脈において、好ましいのは、Ｒ２がｐ−クロロフェニルを表す式(Ｉ)の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４３】
また、本発明の文脈において、好ましいのは、Ｒ１が３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルを表す式(Ｉ)の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４４】
また、本発明の文脈において、好ましいのは、式中、Ｒ１が３,３,３−トリフルオロプロピルを表す式(Ｉ)の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４５】
また、本発明の文脈において、好ましくは、Ｒ１が１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルを表す式(Ｉ)の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４６】
また、本発明の文脈において、好ましいのは、
Ｒ１が(Ｃ２−Ｃ４)−アルキルまたは(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニルを表し、
ここで、(Ｃ２−Ｃ４)−アルキルおよび(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニルは、独立して、フッ素、ヒドロキシ、オキソおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されている、
式(Ｉ)の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４７】
また、本発明の文脈において、好ましいのは、Ｒ１がシクロプロピルを表す式(Ｉ)の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４８】
また、本発明の文脈において、好ましいのは、
Ａが−Ｃ(Ｒ６ＡＲ６Ｂ)−を表し、
ここで、
Ｒ６Ａが水素を表し、
Ｒ６Ｂが水素を表す、
式(Ｉ)の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４９】
また、本発明の文脈において、好ましいのは、
Ａが−Ｃ(Ｒ６ＡＲ６Ｂ)−を表し、
ここで、
Ｒ６Ａが水素を表し、
Ｒ６Ｂが水素を表し、
Ｒ３が式
【化６】
0005841604.tif 000007
(式中、
＃が窒素原子との結合点を表し、
Ｌがメチレンを表し、
Ｒ７Ａが水素またはメチルを表し、
Ｒ７Ｂが水素またはメチルを表し、
または
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂがそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し、
Ｒ８がヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはアミノカルボニルを表し、
Ｒ９がヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはアミノカルボニルを表す。)
を表す、
式(Ｉ)の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５０】
また、本発明の文脈において、好ましいのは、
Ｒ４が式
【化７】
0005841604.tif 000008
(式中、
＊が−Ｃ(Ｒ５)(ＡＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ３)−基との結合点を表し、
Ｒ１０が水素、トリフルオロメトキシ、塩素、トリフルオロメチルおよびメトキシを表し、
Ｒ１１が水素、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメトキシを表し、
ここで、Ｒ１０およびＲ１１基の少なくとも１個は水素ではない。)
を表す、
式(Ｉ)の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５１】
また、本発明の文脈において、好ましいのは、以下の式(Ｉ)の化合物である：
エチル１−({[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)シクロプロパンカルボキシラート(ジアステレオマー混合物)
１−({[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)シクロプロパンカルボン酸(ジアステレオマー混合物)
１−({[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)シクロプロパンカルボン酸(ジアステレオマー２)
メチルＮ−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−ベータ−アラニネート(ジアステレオマー混合物)
Ｎ−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−ベータ−アラニン(ジアステレオマー混合物)
Ｎ３−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−ベータ−アラニンアミド(ジアステレオマー２)
Ｎ３−{(２Ｒ)−２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−ベータ−アラニンアミド
メチルＮ−{(２Ｒ)−２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−２−メチルアラニネート
Ｎ−{(２Ｒ)−２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−２−メチルアラニン
Ｎ２−{(２Ｒ)−２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−２−メチルアラニンアミド
メチルＮ−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２−メチルアラニネート(ジアステレオマー混合物)
【００５２】
Ｎ−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２−メチルアラニン(ジアステレオマー混合物)
Ｎ−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２−メチルアラニン(ジアステレオマー２)
Ｎ２−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２−メチルアラニンアミド(ジアステレオマー混合物)
Ｎ２−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２−メチルアラニンアミド(ジアステレオマー２)
メチルＮ−{(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−２−メチルアラニネート
Ｎ−{(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−２−メチルアラニン
Ｎ２−{(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−２−メチルアラニンアミド
２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(ジアステレオマー１)
２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−２−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(ジアステレオマー混合物)
２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−２−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(ジアステレオマー２)
２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(ジアステレオマー混合物)
【００５３】
２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(ジアステレオマー２)
２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−２−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド(ジアステレオマー混合物)
(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(ジアステレオマー２)。
【００５４】
また、本発明の文脈において、好ましくは、以下の式(Ｉ)の化合物である：
Ｎ３−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−ベータ−アラニンアミド(ジアステレオマー２)
Ｎ３−{(２Ｒ)−２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−ベータ−アラニンアミド
メチル−Ｎ−{(２Ｒ)−２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−２−メチルアラニネート
Ｎ−{(２Ｒ)−２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−２−メチルアラニン
Ｎ２−{(２Ｒ)−２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−２−メチルアラニンアミド
Ｎ−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２−メチルアラニン(ジアステレオマー混合物)
Ｎ−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２−メチルアラニン(ジアステレオマー２)
Ｎ２−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２−メチルアラニンアミド(ジアステレオマー２)
Ｎ−{(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−２−メチルアラニン
２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(ジアステレオマー１)
２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(ジアステレオマー混合物)
(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド。
【００５５】
また、本発明の文脈において、好ましいのは、以下の式(Ｉ)の化合物である：
メチルＮ−{(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−２−メチルアラニネート
Ｎ−{(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−２−メチルアラニン
Ｎ２−{(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−２−メチルアラニンアミド
(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
(３Ｓ)−３−({[３−(４−クロロフェニル)−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]アセチル}アミノ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド。
【００５６】
また、本発明の文脈において、好ましいのは、以下の式(Ｉ)の化合物である：
Ｎ−{(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−２−メチルアラニン
Ｎ２−{(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−２−メチルアラニンアミド
(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド。
【００５７】
基のそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて、具体的に示された基の定義は、また基の他の組み合わせにより定義された基について示された特定の組み合わせの定義に関わらず、望ましいように置き換えられる。
上述した好ましい範囲の２以上の組み合わせが、特に非常に好ましい。
【００５８】
さらに、本発明は、本発明の式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供し、それは、
[Ａ]式(II)
【化８】
0005841604.tif 000009
(式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ上述の意味を有する。)
の化合物を、不活性溶媒中、カルボン酸官能基の活性化と共に、式(III)
【化９】
0005841604.tif 000010
(式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ上述の意味を有する。)
の化合物とカップリングさせるか
または
【００５９】
[Ｂ]式(IV)
【化１０】
0005841604.tif 000011
(式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ上述の意味を有する。)
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(Ｖ)
【化１１】
0005841604.tif 000012
(式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上述の意味を有し、
Ｘ１は、脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートを表す。)
の化合物と反応させるか
または
【００６０】
[Ｃ]式(VI)
【化１２】
0005841604.tif 000013
(式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ上述の意味を有する。)
の化合物を、不活性溶媒中、カルボン酸官能基の活性化と共に、式(VII)
【化１３】
0005841604.tif 000014
(式中、Ｒ３は上述の意味を有する。)
の化合物とカップリングさせ、
生成した式(Ｉ)の化合物を所望により適切な(ｉ)溶媒および／または(ii)酸または塩基を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００６１】
(II)＋(III)→(Ｉ)および(VI)＋(VII)→(Ｉ)の製造工程の不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油分画、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、または他の溶媒、例えば、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア(ＤＭＰＵ)またはＮ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)がある。また、述べた溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましくは、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物である。
【００６２】
(II)＋(III)→(Ｉ)および(VI)＋(VII)→(Ｉ)の製造工程におけるアミド形成に適切な縮合剤は、例えば、カルボジイミド、例えば、Ｎ,Ｎ’−ジエチル−、Ｎ,Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピル、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)またはＮ−(３−ジメチルアミノイソプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ)、ホスゲン誘導体、例えば、Ｎ,Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール(ＣＤＩ)、１,２−オキサゾリウム化合物、例えば、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−ホスフェートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾリウム過塩素酸塩、アシルアミノ化合物、例えば、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、またはイソブチルクロロホルメート、ホスホン酸無水プロパン、シアノホスホン酸ジエチル、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)、Ｏ−(ベンゾ−トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)、Ｏ−(ベンゾ−トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)、２−(２−オキソ−１−(２Ｈ)−ピリジル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＰＴＵ)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾ−ル１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)またはＯ−(１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＣＴＵ)、所望により他の添加物と組み合わせて、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)またはＮ−ヒドロキシコハク酸イミド(ＨＯＳｕ)、および塩基としては、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム、または有機塩基、例えばトリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンがある。好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、ＥＤＣをＨＯＢｔまたはＴＢＴＵと組み合わせて用いる。
【００６３】
(II)＋(III)→(Ｉ)および(VI)＋(VII)→(Ｉ)の縮合は、−２０℃〜＋６０℃で一般に行われ、好ましくは、０℃〜＋４０℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧で、高圧でまたは減圧で(例えば０.５〜５bar)で行われ得る。反応は、一般的には、大気圧下に行われる。
【００６４】
工程(IV)＋(Ｖ)→(Ｉ)に適切な不活性溶媒は、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油分画、または他の溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア(ＤＭＰＵ)、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)またはピリジンがある。また、述べた溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、アセトニトリル、アセトンまたはジメチルホルムアミドを用いる。
【００６５】
工程(IV)＋(Ｖ)→(Ｉ)に適切な塩基は、通常用いられる無機または有機塩基である。これらには好ましくは、アルカリ金属ヒドロキシド、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸アルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルカリ−金属ヒドリド、例えば、ナトリウムヒドリドまたはカリウムヒドリド、アミド、例えば、ナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、または有機アミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン−エン−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノン−５−エン(ＤＢＮ)、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)または１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(ＤＡＢＣＯ(登録商標))を含む。好ましくは、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを用いる。
【００６６】
ここでは、塩基は、式(IV)の化合物１モルにつき１〜５mol、好ましくは、１〜２.５  molの量で用いる。反応は、一般的には、０℃〜＋１００℃で、好ましくは＋２０℃〜＋８０℃で行われる。反応は、大気圧で、昇圧または減圧下(例えば０.５〜５ｂａｒ)で行われ得る。反応は、一般的には、大気圧下で行われる。
【００６７】
本発明の文脈においての製造は、以下の合成スキームにより説明される：
スキーム１
【化１４】
0005841604.tif 000015
式(II)、(IV)および(VI)の化合物は、文献(例えば、国際公開第２００７／１３４８６２号参照)から知られているか、文献から知られた方法と類似の方法または現実験項に記載のとおりに製造される。
式(III)、(Ｖ)および(VII)の化合物は、市販に入手可能であるか、文献から知られた方法と類似の方法でまたは現実験項に記載のとおりに製造される。
【００６８】
さらに、また、本発明の化合物は、上述の方法により得られた式(Ｉ)の化合物を出発として、個々の置換基の基、特にＲ３の欄に挙げた基に変換することによっても製造される。これの変換は、当業者に知られた通常の方法により行われ、例えば、求核および親電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボキサミドアミド形成および一時的保護基の導入および除去反応を含む。
【００６９】
本発明の化合物は、価値ある薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物の種々の疾患および疾患誘導性状態の予防および／または治療のために使用され得る。
【００７０】
本発明の化合物は、バソプレシン活性をインビトロおよびインビボで阻害する、強力で、選択的デュアルＶ１ａ／Ｖ２受容体アンタゴニストである。さらに、本発明の化合物は、水性媒体において、増加した溶解性を有する。
【００７１】
それゆえ、本発明の化合物は、特に循環器疾患の予防および／または治療に適している。これに関して、次のものが好ましくは標的の適応症として例示され得る：急性および慢性心不全、動脈性高血圧症、冠動脈疾患、安定型および不安定型狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、ショック、動脈硬化症、心房性および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、脳卒中、炎症循環器疾患、末梢および心血管疾患、末梢循環器系疾患、動脈性肺性高血圧症、冠動脈および末梢動脈の攣縮、血栓症、血栓塞栓性疾患、浮腫、例えば、肺性浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全関連浮腫の形成、および例えば血栓溶解処置、経皮的血管形成術(ＰＴＡ)、経皮経管冠動脈形成(ＰＴＣＡ)、心臓移植およびバイパス手術の後の再狭窄である。
【００７２】
本発明の意味においては、用語心不全は、より特定したまたは関連する疾患、例えば、右心不全、左心不全、全体的不全(global insufficiency)、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁の欠陥、心臓弁の欠陥を伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、尖弁狭窄症、尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、複数の心臓弁の欠陥、心筋炎症(心筋炎)、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症(alcohol-toxic cardiomyopathy)、心臓の蓄積症、拡張期心不全症および収縮期心不全がある。
【００７３】
さらに、本発明の化合物は、浮腫および電解質異常、特に循環血液量増加型および正常血液量型の低ナトリウム血症の治療において利尿薬としての用途に適している。
本発明の化合物は、多発性嚢胞腎(ＰＣＫＤ)および抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(ＳＩＡＤＨ)の予防および／または処置にも適切である。
【００７４】
さらに、本発明の化合物は、肝硬変、腹水、糖尿病および糖尿病性合併症、例えば、神経障害および腎障害、急性および慢性腎疾患および慢性腎不全の予防および／または処置に用いられ得る。
【００７５】
さらに、本発明の化合物は、中枢神経疾患、例えば不安症およびうつ病、緑内障および癌、特に肺腫瘍の予防および／または処置に適している。
【００７６】
さらに、本発明の化合物は、炎症性疾患、喘息性疾患、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、疼痛、前立腺肥大、尿失禁、膀胱炎症、過活動膀胱、副腎疾患、例えば、褐色細胞腫および副腎卒中、消化管の疾患、例えばクローン病および下痢、または月経異常、例えば月経困難症または子宮内膜症の予防および／または処置に用いられ得る。
【００７７】
更なる本発明の目的は、本発明の化合物の疾患、特に上述の処置および／または予防における使用である。
【００７８】
更なる本発明の目的は、急性および慢性心不全、循環血液量増加型および正常血液量型の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水、浮腫、および抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(ＳＩＡＤＨ)の処置および／または予防方法における使用である。
【００７９】
更なる本発明の目的は、本発明の化合物の疾患、特に上述の処置および／または予防における使用である。
【００８０】
本発明の更なる目的は、疾患、特に上述の処置および／または予防のための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用である。
【００８１】
更なる本発明の目的は、本発明の化合物の少なくとも１つを有効量で使用する、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防方法である。
【００８２】
本発明の化合物は、単独でまたは必要であれば他の活性物質と組合せて用いることができる。更なる本発明の目的は、少なくとも１つの本発明の化合物、および１つ以上の他の活性物質を含有する、特に上述の疾患の処置および／または予防のための治療剤である。この組合せに適切な活性物質は、例えば、そして、好ましくは次のものを挙げ得る：
有機硝酸エステルおよびＮＯ供与体、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、および吸入性ＮＯ；
利尿薬、特にループ利尿薬およびチアジド類およびチアジド様利尿薬；
陽性変力性活性化合物(positive-inotropically active compounds)、例えば強心配糖体(ジゴキシン)、およびβ−アドレナリン作動性およびドパミン性アゴニスト、例えばイソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドパミンおよびドブタミン；
サイクリックグアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)および／またはサイクリックアデノシン一リン酸(ｃＡＭＰ)の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)１、２、３、４および／または５阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、およびＰＤＥ３阻害剤、例えば、アムリノンおよびミルリノン；
ナトリウム利尿ペプチド、例えば「心房性ナトリウム利尿ペプチド」(ＡＮＰ、アナリチド)、「Ｂ−型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳性ナトリウム利尿ペプチド」(ＢＮＰ、ネシリチド)、「Ｃ−型ナトリウム利尿ペプチド」(ＣＮＰ)およびウロジラチン；
カルシウム増感剤、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン；
ＮＯ−およびヘム−非依存性グアニル酸シクラーゼ活性化剤、例えば、特にシナシグアトおよび国際公開第０１／１９３５５号、国際公開第０１／１９７７６号、国際公開第０１／１９７７８号、国際公開第０１／１９７８０号、国際公開第０２／０７０４６２号および国際公開第０２／０７０５１０号に記載されている化合物；
ＮＯ−非依存性、しかしヘム−依存性グアニル酸シクラーゼ活性化剤、例えば、特にリオシグアト(riociguat)およびまた国際公開第００／０６５６８号、国際公開第００／０６５６９号、国際公開第０２／４２３０１号および国際公開第０３／０９５４５１号に記載の化合物；
ヒト好中球エラスターゼ(ＨＮＥ)阻害剤、例えばシベレスタットまたはＤＸ−８９０(レルトラン(reltran))；
シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特にソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；
【００８３】
心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、そして好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン；
抗血栓効果のある薬剤、例えば、そして好ましくは、血小板阻害剤、抗凝血剤および線維素溶解性物質からなる群からのもの；
血圧低下物質、例えば、そして好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体ブロッカー、β受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよびｒｈｏ−キナーゼ阻害剤からなる群からのもの；および／または
脂肪代謝を修飾する活性物質、例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニストからなる群、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性没食子酸吸収剤、没食子酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(ａ)アンタゴニスト。
【００８４】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロロメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、グリセリン、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムトレンのような利尿薬と組合せて投与される。
【００８５】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールのような血小板凝集阻害剤と組合せて投与される。
【００８６】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンのようなトロンビン阻害剤と組合せて投与される。
【００８７】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブのようなＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組合せて投与される。
【００８８】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ  ９０６５ａ、ＤＰＣ  ９０６、ＪＴＶ  ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８のような第Ｘａ因子阻害剤と組合せて投与される。
【００８９】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量(ＬＭＷ)ヘパリン誘導体と組合せて投与される。
【００９０】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくはクマリンと組合せて投与される。
【００９１】
降圧剤は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α−受容体ブロッカー、β受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤および利尿薬からなる群から選択される化合物を意味すると理解される。
【００９２】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムのようなカルシウムアンタゴニストと組合せて投与される。
【００９３】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくはロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタンのようなアンジオテンシンＡＩＩアンタゴニストと組合せて投与される。
【００９４】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくはエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリル(trandopril)のようなＡＣＥ阻害剤と組合せて投与される。
【００９５】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、オマパトリラトまたはＡＶＥ−７６８８のようなバソペプチダーゼ阻害剤または中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤と組合せて投与される。
【００９６】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンのようなエンドセリンアンタゴニストと組合せて投与される。
【００９７】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００のようなレニン阻害剤と組合せて投与される。
【００９８】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、プラゾシンのようなα−１受容体ブロッカーと組合せて投与される。
【００９９】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メトリプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラゾロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールのようなβ−受容体ブロッカーと組合せて投与される。
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、スピ  
【０１００】
ロノラクトン、エプレレノン、カンレノンまたはカンレノ酸カリウムのようなミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストと組合せて投与される。
【０１０１】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくはファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５またはＢＡ−１０４９のようなｒｈｏ−キナーゼ阻害剤と組合せて投与される。
【０１０２】
脂肪代謝修飾剤は、好ましくはＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性没食子酸吸収剤、没食子酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質(ａ)アンタゴニストからなる群の化合物であると理解される。
【０１０３】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ、ダルセトラピブ、アナセトラピブ、ＢＡＹ  ６０−５５２１またはＣＥＴＰ−ワクチン(ＣＥＴｉ−１)のようなＣＥＴＰ阻害剤と組合せて投与される。
【０１０４】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３’−トリヨードチロニン(Ｔ３)、ＣＧＳ  ２３４２５またはアキシチロム(ＣＧＳ  ２６２１４)のような甲状腺受容体アゴニストと組合せて投与される。
【０１０５】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、スタチン類、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組合せて投与される。
【０１０６】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５のようなスクアレン合成阻害剤と組合せて投与される。
【０１０７】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、アバシミベ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはＳＭＰ−７９７のようなＡＣＡＴ阻害剤と組合せて投与される。
【０１０８】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０のようなＭＴＰ阻害剤と組合せて投与される。
【０１０９】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンのようなＰＰＡＲ−γアゴニストと組合せて投与される。
【０１１０】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ  ６８−５０４２のようなＰＰＡＲ−δアゴニストと組合せて投与される。
【０１１１】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、エゼチミベ、チクエシドまたはパマクエシドのようなコレステロール吸収阻害剤と組合せて投与される。
【０１１２】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、オーリスタットのようなリパーゼ阻害剤と組合せて投与される。
【０１１３】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくはコレスチラミン、コレスチポール、コレソルバン(colesolvam)、コレスタゲルまたはコレスチミドのようなポリマー性没食子酸吸収剤と組合せて投与される。
【０１１４】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ(＝ＩＢＡＴ)阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５のような没食子酸再吸収阻害剤と組合せて投与される。
【０１１５】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン(gemcabene)カルシウム(ＣＩ−１０２７)またはニコチン酸のようなリポタンパク質(ａ)アンタゴニストと組合せて投与される。
【０１１６】
更なる本発明の目的は、通常、１つ以上の不活性、非毒性、薬学的に適切な補助剤を共に含む、少なくとも１つの本発明の化合物を含有する治療剤、および前述した目的のためのそれらの使用である。
【０１１７】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用する。この目的で、それらは、適切な方法で、例えば、経口、非経腸、経肺、経鼻、舌下、舌側、バッカル、経直腸、皮下、経皮、経結膜または経耳経路による投与またはインプラントまたはステントにより投与できる。
これらの投与経路について、本発明の化合物は、適切な投与形態で投与できる。
【０１１８】
経口投与には、先行技術に従い、本発明の化合物を結晶および／またはアモルファスでおよび／または溶解した形態で含み、本発明の化合物を急速におよび／または修飾した方法で放出するように機能する投与形態、例えば、錠剤(コーティングなしまたはコーティング錠剤、例えば本発明の化合物の放出を制御する胃液抵抗性または遅延溶解性または不溶性コーティング)、口腔内で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／ウエハース、フィルム／凍結乾燥製剤、カプセル剤(例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤)、糖衣錠、顆粒剤、丸薬、散剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは溶液が適切である。
【０１１９】
非経腸投与は、吸収過程の省略(例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内投与)または吸収を伴うこと(例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内投与)により作用することができる。非経腸投与の適切な投与形態は、溶液、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥製剤または滅菌散剤がある。
【０１２０】
他の投与経路には、例えば、吸入製剤(粉末吸入製剤およびネブライザーを含む)、点鼻剤、溶液またはスプレー、舐剤、舌下錠またはバッカル投与用錠剤、錠剤、フィルム／ウエハースまたはカプセル剤、坐剤、口腔または眼科用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁液(ローション、振とう可能な混合物)、脂溶性懸濁液、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム(例えば、プラスター)、乳液剤、泥膏剤、フォーム剤、散布剤(dusting powder)、インプラントまたはステントが適切である。
【０１２１】
経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
本発明の化合物は、記載した投与形態に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適切な助剤と混合することによりそれ自体知られた方法で行い得る。これらの添加剤は、担体(例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール)、溶媒(例えば、液体ポリエチレングリコール)、乳化剤および分散剤または湿潤剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン)、結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン)、合成および天然のポリマー(例えばアルブミン)、安定化剤(例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸)、着色剤(例えば、無機色素、例えば、酸化鉄)および風味剤および／または矯臭剤を含む。
【０１２２】
一般に、非経腸投与で有益な結果を得るためには、約０.００１ないし１０mg／kg体重、好ましくは約０.０１ないし１mg／kg体重の量を投与することが有利であることが判明した。経口投与においては、用量は、０.０１ないし１００mg／kg体重、好ましくは０.０１ないし２０mg／kgであり、極めて好ましくは０.１ないし１０mg／kg体重である。
【０１２３】
それにもかかわらず、やむを得ず、すなわち、それは体重、投与経路、固体の活性物質に対する反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔によって、該用量から逸脱することが必要である場合があるかもしれない。それゆえ、ある場合には、前述した最小用量より低用量で管理するのが十分であるのに対して、他の場合には述べた上限を超えなければならない。大用量を投与する場合には、これらを一日を通して数回の投与に分けることが賢明であり得る。
【０１２４】
以下の実施例において本発明を説明する。本発明は実施例に限られるものではない。
他に述べない限り、以下の試験および例における割合は、重量パーセントであり、部は、重量部であり、溶媒比、希釈比および液体／液体溶液の濃度情報は、それぞれ容量に基づく。
【実施例】
【０１２５】
Ａ. 実施例
略語および頭字語：
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＩ  化学イオン化(ＭＳ)
ＤＣＩ  直接化学イオン化(ＭＳ)
ＤＭＥ  １,２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ  Ｎ’−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑ. 当量
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化(ＭＳ)
ＧＣ／ＭＳ  ガスクロマトグラフィ連結質量分析
ｓａｔ  飽和
ｈ  時間
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ  高圧、高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ  高真空
ｃｏｎｃ. 濃縮
ＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー連結質量分析
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムヘキサメチルジシラザン
ｍｉｎ  分
ＭＳ  質量分析
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＲ  核磁気共鳴分光法
ｒａｃ  ラセミ(ｒａｃｅｍｉｃ／ラセミ体)
Ｒｔ  保持時間(ＨＰＬＣ)
ＲＴ  室温
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＭＯＦ  トリメチルオルトホルメート
ＵＶ  紫外分光法
ｖ／ｖ  容積比(溶液)
【０１２６】
ＬＣ／ＭＳ、ＧＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣ法：
方法１(ＬＣ／ＭＳ)：
ＭＳ機器の型：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ機器の型：Waters Alliance 2795；カラム：フェノメネックスシネルジー(Phenomenex Synergi)２.５μ  MAX-RP 100A Mercury 20mm x 4mm；移動相Ａ：水１Ｌ＋５０％のギ酸０.５mL、移動相Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％のギ酸０.５mL；勾配：０.０分  ９０％Ａ→０.１分  ９０％Ａ→３.０分  ５％Ａ→４.０分  ５％Ａ→４.０１分  ９０％Ａ；流速：２ml／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０nm。
【０１２７】
方法２：ＭＳ装置の型：Waters (Micromass) Quattro Micro；ＨＰＬＣ装置の型：Agilent 1100 Serie；カラム：Ｔhermo Hypersil GOLD 3μ 20 x 4mm；移動相Ａ：水１Ｌ＋５０％のギ酸０.５mL、移動相Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％のギ酸０.５mL；勾配：０.０分  １００％Ａ→３.０分  １０％Ａ→４.０分  １０％Ａ→４.０１分  １００％Ａ  (流速  ２.５ml)→５.００分  １００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ml／分；ＵＶ検出：２１０nm。
【０１２８】
方法３：装置：Waters UPLC Acquityを伴うMicromass Quattro Premier：Thermo Hypersil GOLD １.９μ  50 x 1mm；移動相Ａ：水１Ｌ＋５０％のギ酸０.５mL、移動相Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％のギ酸０.５mL；勾配：０.０分  ９０％Ａ  →０.１分  ９０％Ａ→１.５分  １０％Ａ→２.２分  １０％Ａ  オーブン：５０℃；流速：０.３３ml／分；ＵＶ検出：２１０nm。
【０１２９】
方法４：ＭＳ装置の型：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置の型：ＨＰ  １１００シリーズ；UV DAD；カラム：Ｐhenomenex Gemini ３μ 30mm x 3.00mm；移動相Ａ：水１Ｌ＋５０％のギ酸０.５mL、移動相Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％のギ酸０.５mL；勾配：０.０分  ９０％Ａ→２.５分  ３０％Ａ→３.０分  ５％Ａ→４.５分  ５％Ａ；流速：０.０分  １ml／分、２.５分／３.０分／４.５分. ２ml／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０nm。
【０１３０】
方法５：装置：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム: Waters Acquity UPLC HSS T3 １.８μ 50 x 1mm；移動相Ａ：水１Ｌ＋９９％のギ酸０.２５ml、移動相Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋９９％のギ酸０.２５ml；勾配：０.０分  ９０％Ａ→１.２分  ５％Ａ→２.０分  ５％Ａ  オーブン：５０℃；流速：０.４０ml／分；ＵＶ検出：２１０−４００nm。
【０１３１】
方法６  (分取ＨＰＬＣ)：カラム：Ｇrom-Sil 120 ODS-4HE、１０μｍ、SNr. 3331, 250mm x 30mm。移動相Ａ：０.１％ギ酸水、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：５０ml／分  プログラム：０−６分：１０％Ｂ；６−２７分：９５％Ｂへの勾配；２７−３８分：９５％Ｂ；３８−４５分：１０％Ｂ。
【０１３２】
方法７(分取ＨＰＬＣ)：カラム：Reprosil C18, 10μｍ、250mm x 30mm。移動相Ａ：０.１％ギ酸水、移動相Ｂ：メタノール；流速：５０ml／分。プログラム：０から４.２５分：６０％Ａ／４０％Ｂ；４.２５から４.５０分：６０％Ｂへの勾配；４.５０分から１７分１００％Ｂへの勾配；１７分から１９.５０分  １００％Ｂ；１９.５０分から１９.７５分４０％Ｂへの勾配；１９.７５から２２分(最終)：６０％Ａ／４０％Ｂ。
【０１３３】
方法８(分取ＨＰＬＣ)：カラム：Reprosil C18、１０μｍ、250mm x 30mm。移動相Ａ：０.１％ギ酸水、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：５０ml／分。プログラム：０から６分：９０％Ａ／１０％Ｂ；６分から２７分：９５％Ｂへの勾配；２７分から３８分  ９５％Ｂ；３８分から３９分１０％Ｂへの勾配；３９分から４３分(最終)：６０％Ａ／４０％Ｂ。
【０１３４】
方法９(分取ＨＰＬＣ)：カラム：Grom-Sil 120 ODS-4HE、１０μｍ、SNo. 3331, 250mm x 30mm。移動相Ａ：０.１％ギ酸水、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：５０ml／分  プログラム：０−６分：５％Ｂ；６−３４分：９５％Ｂへの勾配；３４−３８分：９５％Ｂ；３８−４５分：５％Ｂ。
【０１３５】
方法１０(キラル分取ＨＰＬＣ)：セレクターポリ−(Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド)に基づくキラル固定相シリカゲル相；カラム：670mm x 40mm；移動相：１００％酢酸エチル；流速：８０ml／分、温度：２４℃；ＵＶ検出器２６０nm。
【０１３６】
方法１１(キラル分析用ＨＰＬＣ)：セレクターポリ−(Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド)に基づくキラル固定相シリカゲル相；カラム：250mm x 4.6mm、移動相  酢酸エチル１００％、流速：２ml／分、温度：２４℃；ＵＶ検出器２６５nm。
【０１３７】
方法１２(キラル分取ＨＰＬＣ)：セレクターポリ(Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｔｅｒｔ−ブチルアミド)に基づくキラル固定相ビニルシリカゲル相；カラム：670mm x 40mm；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル２：１；流速：８０ml／分、温度：２４℃；ＵＶ検出器２６５nm。
【０１３８】
方法１３(キラル分析用ＨＰＬＣ)：セレクターポリ(Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｔｅｒｔ−ブチルアミド)に基づくキラル固定相ビニルシリカゲル相；カラム：250mm x 4.6mm、移動相：イソヘキサン／酢酸エチル２：１.；流速  １ml／分.、温度  ２４℃；ＵＶ検出２６５nm。
【０１３９】
方法１４(キラル分取ＨＰＬＣ)：固定相Daicel Chiralpak AD-H、１０μｍ、カラム：250mm x 20mm；温度：ＲＴ；ＵＶ検出：２３０nm；流速：２０ml／分.
方法１４ａ：移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ７０：３０(ｖ／ｖ)。
方法１４ｂ：移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ５０：５０(ｖ／ｖ)。
【０１４０】
方法１５(キラル分析用ＨＰＬＣ)：固定相Daicel Chiralpak AD-H、５μｍ、カラム：２50mm x 4.6mm；温度：３０℃；ＵＶ検出：２３０nm；流速：１.０ml／分。種々の移動相：
方法１５ａ：移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ７０：３０(ｖ／ｖ)。
方法１５ｂ：移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ５０：５０(ｖ／ｖ)。
【０１４１】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
エチルＮ−({２−[(４−クロロフェニル)カルボニル]ヒドラジニル}カルボニル)グリシネート
【化１５】
0005841604.tif 000016
５０℃で、４−クロロベンズヒドラジド１２.９５ｇ(７５.９mmol)の乾燥ＴＨＦ懸濁液５０mlを添加し、エチル２−イソシアナートアセテート１０.０ｇ(７７.５mmol)の乾燥ＴＨＦ溶液１００mlを滴下した。最初に溶液が形成され、沈殿が形成された。添加の後、混合物を５０℃で２時間攪拌し、終夜静置した。結晶を濾過により単離し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、ＨＶで乾燥させた。これにより、表題化合物２１.４３ｇ(理論値の８９％)を得た。
LC/MS[方法1]: Rt = 1.13分; m/z = 300 (M+H)+
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 6.88 (br.s, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.77 (d, 2H), 1.19 (t, 3H)。
【０１４２】
実施例２Ａ
[３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル]酢酸
【化１６】
0005841604.tif 000017
３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９１mlに、実施例１Ａの化合物２１.４３ｇ(６７.９３mmol)を添加し、混合物を終夜加熱還流した。ＲＴに冷却した後、約２０％塩酸をゆっくり添加することにより、混合物をｐＨ１とした。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、減圧下６０℃で乾燥させた。収量：１７.５５ｇ(理論値の９０％、約８８％純度)。
LC/MS[方法1]: Rt = 0.94分; m/z = 254 (M+H)+
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 13.25 (br.s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.65-7.56 (m, 4H), 4.45 (s, 2H)。
【０１４３】
実施例３Ａ
５−(４−クロロフェニル)−４−(３,３,３−トリフルオロ−２−オキソプロピル)−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン(または水和物として：５−(４−クロロフェニル)−４−(３,３,３−トリフルオロ−２,２−ジヒドロキシプロピル)−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン)
【化１７】
0005841604.tif 000018
アルゴン下、実施例２Ａの化合物５ｇ(１６.３６mmol)をピリジン２００mlに溶解し、トリフルオロ無水酢酸１７.１８ｇ(８１.８mmol)を添加した。添加中、温度が約３５℃増加した。３０分後、ピリジンをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を０.５Ｎ塩酸１.５Ｌで希釈した。この混合物を７０℃に加熱し、熱い間に濾過した。固体を少量の水で洗浄した。全濾液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣をＨＶで乾燥させた。収量：水和物としての表題化合物３.５６ｇ(理論値の６８％)。
LC/MS[方法1]: Rt = 1.51分; m/z = 306 (M+H)+および324 (M+H)+ (ケトンまたは水和物)
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 12.44 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.68 (br.s, 2H), 7.61 (d, 2H), 3.98 (s, 2H)。
【０１４４】
実施例４Ａ
５−(４−クロロフェニル)−４−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル)−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化１８】
0005841604.tif 000019
実施例３Ａの化合物３.５６ｇ(１１mmol)をメタノール１００mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム３.７５ｇ(９９mmol)を氷冷下添加した(ガスの発生)。１.５時間後、１Ｍ塩酸２００mlをゆっくり添加した。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水５００mlで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をＨＶで乾燥させた。これにより表題化合物３.０４ｇ(理論値の９０％)を得た。
LC/MS[方法2]: Rt = 1.80分; m/z = 308 (M+H)+。
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 12.11 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.34-4.23 (m, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.77 (dd, 1H)。
【０１４５】
実施例５Ａ
メチル[３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]アセテート
【化１９】
0005841604.tif 000020
実施例４Ａの化合物３.０４ｇ(９.９mmol)をアセトニトリル１００mlに溶解し、メチルクロロアセテート１.０７ｇ(９.９mmol)、炭酸カリウム２.７３ｇ(１９.８mmol)および小スパチュラの先につけたヨウ化カリウムを添加した。反応混合物を１時間加熱環流し、ＲＴに冷却し、濾過した。ロータリーエバポレーターで濾液から揮発物成分を除去し、残渣をＨＶで乾燥させた。収量：表題化合物３.７０ｇ(理論値の８９％)を約９０％の純度で得た。
LC/MS[方法3]: Rt = 1.10分; m/z = 380 (M+H)+。
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 7.78 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.16-4.35 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H)。
【０１４６】
実施例５Ａのラセミ化合物は、国際公開第２００７／１３４８６２号に記載されているとおり、キラル相分取ＨＰＬＣによりエナンチオマー実施例６Ａおよび実施例７Ａに分離した。
カラム：セレクターポリ(Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミドに基づくキラルシリカゲル相、430mm x 40mm；移動相：段階的勾配イソヘキサン／酢酸エチル１：１(ｖ／ｖ)(登録商標)酢酸エチル(登録商標)イソヘキサン／酢酸エチル１：１(ｖ／ｖ)；流速：５０ml／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２６０nm。
このようにして、実施例５Ａのラセミ化合物(酢酸エチル２７mlおよびイソヘキサン２７mlに溶解し、カラムにおいて３個の部分に分けた)３.６ｇから、最初に溶出するエナンチオマー１(実施例６Ａ)１.６ｇ、および後から溶出するエナンチオマー２(実施例７Ａ)１.６ｇを得た。
【０１４７】
実施例６Ａ
メチル{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセテート(エナンチオマー１)
【化２０】
0005841604.tif 000021
実施例５Ａのラセミ分離から最初に溶出するエナンチオマー。
Ｒｔ＝３.２１分[カラム：セレクターポリ(Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミドに基づくキラルシリカゲル相、250mm x 4.6mm；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル１：１；流速：１ml／分；ＵＶ検出：２６０nm]。
【０１４８】
実施例７Ａ
メチル{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセテート(エナンチオマー２)
【化２１】
0005841604.tif 000022
実施例５Ａのラセミ分離から後から溶出するエナンチオマー。
Ｒｔ＝４.４８分[カラム：セレクターポリ(Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミドに基づくキラルシリカゲル相、250mm x 4.6mm；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル１：１；流速：１ml／分；ＵＶ検出：２６０nm]。
【０１４９】
実施例８Ａ
{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}酢酸
【化２２】
0005841604.tif 000023
実施例６Ａのエナンチオピュアなエステル(１.６ｇ、４.２１mmol)をメタノール７７mlに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液１７mlを添加した。混合物を１時間室温で攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を水１００mlで希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ１−２とした。沈殿生成物を濾過し、水およびシクロヘキサンで順に洗浄し、吸引乾燥させた。さらなるＨＶ下での乾燥により、表題化合物(１.１ｇ、理論値の７１％)を得た。
[a]D20 = +3.4°(メタノール, c = 0.37 g/100ml)
LC/MS[方法1]: Rt = 1.51分; m/z = 366 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 13.20 (br. s, 1H)。
【０１５０】
実施例９Ａ
{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}酢酸
【化２３】
0005841604.tif 000024
実施例８Ａと類似の方法で、実施例７Ａから表題化合物を得た。
[a]D20 = -4.6°(メタノール, c = 0.44 g/100ml)
LC/MS[方法1]: Rt = 1.53分; m/z = 366 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 13.20 (br. s, 1H)。
【０１５１】
実施例１０Ａ
メチル{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(１Ｅ)−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセテート
【化２４】
0005841604.tif 000025
室温で、実施例７Ａの化合物２８０mg(０.７４mmol)をまず４−ジメチルアミノピリジン１０８mg(０.８９mmol)のピリジン溶液５.３mlとともに添加し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(１.８４mmol)０.３１mlを少しずつ添加し、混合物を１２時間攪拌した。ピリジンをロータリーエバポレーターで除去した。残渣をアセトニトリルおよび１Ｎ塩酸に取り込み、分取ＨＬＰＣ[方法９]で精製した。これにより表題化合物２３０mg(理論値の８６％)を得た。
LC/MS[方法4]: Rt = 1.14分; m/z = 362 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 3.72 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 6.85 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.68 (s, 4H)。
【０１５２】
実施例１１Ａ
{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(１Ｅ)−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}酢酸
【化２５】
0005841604.tif 000026
実施例１０Ａの化合物２６０mg(０.７２mmol)をメタノール５mlに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液２.８７ml(２.８７mmol)を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、１Ｎ塩酸で酸性化し、ＤＭＳＯで希釈した。全溶液を分取ＨＬＰＣ[方法９]で精製した。これにより表題化合物２１５mg(理論値の８６％)を得た。
LC/MS[方法4]: Rt = 1.03分; m/z = 348 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 4.64 (s, 2H), 6.79-6.92 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.68 (s, 4H), 13.31 (br. s, 1H)。
【０１５３】
実施例１２Ａ
２−[(５−クロロ−２−チエニル)カルボニル]−Ｎ−(２−メトキシエチル)ヒドラジンカルボキサミド
【化２６】
0005841604.tif 000027
５０℃において、５−クロロチオフェン−２−カルボヒドラジド３.１ｇ(１７.５５mmol)を乾燥ＴＨＦ  ３０mlに精巧に懸濁させた。１−イソシアナート−２−メトキシエタン１.８１ｇ(１７.９０mmol)をＴＨＦ  ３０mlに溶解し、滴下した。混合物を５０℃で２.５時間攪拌した。室温に冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、ジエチルエーテルを残渣に添加した。結晶を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下乾燥させた。これにより表題化合物４.８７ｇ(理論値の１００％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.14-3.21 (m, 2H), 3.28-3.36 (m, 5H), 6.52 (br. s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)。
【０１５４】
実施例１３Ａ
５−(５−クロロ−２−チエニル)−４−(２−メトキシエチル)−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化２７】
0005841604.tif 000028
実施例１２Ａの化合物４.８５ｇ(１７.４６mmol)を３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１７ml(５２.３９mmol)に溶解し、１６８時間加熱環流した。１６時間、４０時間、６４時間および８８時間後、それぞれ固体の水酸化ナトリウム１.０５ｇ(合計２６.１９mmol、１０４.７６mmol)を添加した。１Ｍ塩酸を用いて、混合物をｐＨ１０に調整し、混合物をそれぞれ酢酸エチル３０mlで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、高真空下乾燥させた。これにより、表題化合物２.４４ｇ(理論値の５４％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.20 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 12.04 (s, 1H)。
【０１５５】
実施例１４Ａ
エチル[３−(５−クロロ−２−チエニル)−４−(２−メトキシエチル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]アセテート
【化２８】
0005841604.tif 000029
実施例１３Ａの化合物２.４ｇ(９.２４mmol)および炭酸カリウム２.５５ｇ(１８.４８mmol)をアセトニトリル４８mlに懸濁させた。続いて、エチルクロロアセテート１.０８ml(１０.１７mmol)を添加し、混合物を８０℃で４.５時間加熱還流した。さらにエチルクロロアセテート１１３mg(０.９２mmol)を添加し、混合物を８０℃で２時間攪拌した。懸濁液をシリカゲルの層を通過させ、シリカゲルを酢酸エチルで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、ＨＶ下乾燥させた。これにより表題化合物３.２４ｇ(理論値の１００％)を得た。
LC/MS[方法22]: Rt = 2.42分; m/z = 346 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.58 (d, 1H)。
【０１５６】
実施例１５Ａ
[３−(５−クロロ−２−チエニル)−４−(２−メトキシエチル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]酢酸
【化２９】
0005841604.tif 000030
実施例１４Ａの化合物３.２ｇ(９.２５mmol)をメタノール２８mlに溶解した。続いて、２０％水酸化カリウム水溶液２.８２mlを添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。ロータリーエバポレーターで、メタノールの割合を半分にした。続いて混合物を水で希釈し、酢酸エチル１５mlで１回抽出した。水相を濃塩酸９２０μlで酸性にし、それぞれ１５mlの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。高真空下乾燥し、表題化合物２.３４ｇ(理論値の８０％)を得た。
LC/MS[方法22]: Rt = 2.05分; m/z = 318 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.20 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 13.14 (br. s, 1H)。
【０１５７】
実施例１６Ａ
(２Ｒ)−２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸
【化３０】
0005841604.tif 000031
実施例８Ａの化合物２５０mg(０.６８mmol)およびＨＯＢｔ  ９２mg(０.６８mmol)をまずＤＭＦ  ５ml中に添加し、ＥＤＣ  １３１mg(０.６８mmol)を添加した。混合物を室温で２０分間攪拌し、(２Ｒ)−２−アミノ−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピオン酸塩酸塩２２１mg(０.８２mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１１９μl(０.６８mmol)のＤＭＦ溶液２mlに滴下した。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、１Ｎ塩酸１mlを添加し、生成物を分取ＨＰＬＣ(方法１０)により精製した。適切な分画をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をＨＶで乾燥させた。これにより表題化合物２６０mg(理論値の６５％)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.23分; MS[ESIpos]: m/z = 581 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.85 (s, 3H), 3.76-3.88 (m, 1H), 3.90-4.01 (m, 1H), 4.26 (br. s., 1H), 4.51-4.67 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.55-7.71 (m, 4H), 7.71-7.83 (m, 4H), 8.80 (s, 1H), 13.10 (s, 1H)。
【０１５８】
実施例１７Ａ
エチル１−({[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)シクロプロパン−カルボキシラート
【化３１】
0005841604.tif 000032
[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)−フェニル]酢酸５００mg(１.５７mmol)、エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシラート２４３mg(１.８８mmol)、ＥＤＣ  ４５０mg(２.３５mmol)および、ＨＯＢｔ  ３１７mg(２.３５mmol)のＤＭＦ  １０ml中の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で２回および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物６５０mg(理論値の９６％)を得た。
LC-MS[方法1]: Rt = 2.11分; MS[ESIpos]: m/z = 431 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 0.92 (t, 3H), 0.95-1.04 (m, 2H), 1.24-1.33 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 3.89 (q, 2H), 5.23 (d, 1H), 7.50 (br. d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.91 (s, 1H)。
【０１５９】
実施例１８Ａ
メチルＮ−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２−メチルアラニネート
【化３２】
0005841604.tif 000033
ＥＤＣ  ４５０mg(２.３５mmol)を[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸５００mg(１.５７mmol)およびＨＯＢｔ  ３１７mg(２.３５mmol)のＤＭＦ  １０ml中の混合物に添加し、混合物を室温で２０分間攪拌した。メチル２−メチルアラニネート塩酸塩３１３mg(２.０４mmol)およびＮ,Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン３８２μl(２.１９mmol)を添加し、混合物を終夜攪拌した。精製のために、全反応混合物を分取ＨＰＬＣ[方法６]により分離した。適切な分画をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物５０２mg(理論値の７７％)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.28分; MS[ESIpos]: m/z = 319 (M+H-BOC)+; [ESIneg]: m/z = 417 (M-H)-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.26 (s, 3H), 1.38 (d, 12H), 3.44 (s, 3H), 5.31 (d, 1H), 7.45 (br. d, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H), 7.75 (br. s, 1H), 8.61-8.69 (m, 1H)。
【０１６０】
実施例１９Ａ
メチルＮ−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−ベータ−アラニネート
【化３３】
0005841604.tif 000034
実施例１８Ａと類似の方法で、[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸２５０mg(０.７８mmol)およびメチルベータ−アラニネート塩酸塩１４２mg(１.０２mmol)から表題化合物２５６mg(理論値の８１％)を得た。
LC-MS[方法1]: Rt = 1.90分; MS[ESIpos]: m/z = 405(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.37 (s, 9H), 2.42 (t, 2H), 3.20- 3.33 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 5.23 (d, 1H), 7.51 (br. d, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H), 7.76 (br. s, 1H), 8.36 (t, 1H)。
【０１６１】
実施例２０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{２−[(３−アミノ−３−オキソプロピル)アミノ]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバメート(ラセミ体)
【化３４】
0005841604.tif 000035
ＥＤＣ  ３６０mg(１.８８mmol)を、[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸４００mg(１.２５mmol)およびＨＯＢｔ  ２５４mg(１.８８mmol)のＤＭＦ  １２ml中の混合物に添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。ベータ−アラニンアミド塩酸塩２３４mg(１.８８mmol)およびＮ,Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン４３６μl(２.５０mmol)を添加し、混合物をさらに１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水４回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物４４６mg(理論値の９１％)を得た。
LC-MS[方法1]: Rt = 1.56分; MS[ESIpos]: m/z = 390 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.37 (s, 9H), 2.11-2.26 (m, 2H), 3.15-3.28 (m, 2H), 5.25 (d, 1H), 6.81 (br. s., 1H), 7.29 (br. s., 1H), 7.50 (d, 1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.30 (t, 1H)。
キラル相[方法１４ａ]クロマトグラフィーにより、表題化合物をそのエナンチオマーに分離した：実施例２１Ａおよび２２Ａを参照。
【０１６２】
実施例２１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{２−[(３−アミノ−３−オキソプロピル)アミノ]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバメート(エナンチオマー１)
【化３５】
0005841604.tif 000036
方法１４ａによる実施例２０Ａの化合物のクロマトグラフィーエナンチオマー分離から最初に溶出するエナンチオマー(２０５mg)。
キラル分析用HPLC[方法15b]: Rt = 3.29分。
【０１６３】
実施例２２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{２−[(３−アミノ−３−オキソプロピル)アミノ]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバメート(エナンチオマー２)
【化３６】
0005841604.tif 000037
方法１４ａによる実施例２０Ａの化合物のクロマトグラフィーエナンチオマー分離から最後に溶出するエナンチオマー(２０８mg)。
キラル分析用HPLC[方法15b]: Rt = 4.15分。
【０１６４】
実施例２３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{２−[(１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル)アミノ]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]エチル}カルバメート
【化３７】
0005841604.tif 000038
実施例１８Ａと類似の方法で、[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸２２２mg(０.６９mmol)および２−メチルアラニンアミド塩酸塩１１５mg(０.７７mmol)から表題化合物２３７mg(理論値の８５％)を得た。
LC-MS[方法4]: Rt = 2.04分; MS[ESIpos]: m/z = 404 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.30 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 5.23 (d, 1H), 6.96 (br. s, 1H), 6.99 (br. s, 1H), 7.50-7.61 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.28 (br. s., 1H)。
【０１６５】
実施例２４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{２−[(１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル)アミノ]−２−オキソ−１−[２−(トリフルオロメチル)−フェニル]エチル}カルバメート
【化３８】
0005841604.tif 000039
実施例１８Ａと類似の方法で、[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ][２−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸２５０mg(０.７８mmol)および２−メチルアラニンアミド塩酸塩１１９mg(０.８６mmol)から表題化合物２２０mg(理論値の７０％)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.07分; MS[ESIpos]: m/z = 404 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.38 (br. s., 9H), 1.39 (br. s., 3H), 1.41 (s, 3H), 5.36 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.22 (br. s., 1H), 7.50 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.63-7.73 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.04 (s, 1H)。
【０１６６】
実施例２５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{２−[(１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル)アミノ]−１−(２−クロロフェニル)−２−オキソエチル}カルバメート
【化３９】
0005841604.tif 000040
実施例１８Ａと類似の方法で、[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ](２−クロロフェニル)酢酸２５０mg(０.８８mmol)および２−メチルアラニンアミド塩酸塩１３３mg(０.９６mmol)から表題化合物２６３mg(理論値の８１％)を得た。
LC-MS[方法5]: Rt = 0.81分; MS[ESIpos]: m/z = 370 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.38 (br. s., 3H), 1.39 (br. s., 9H), 1.41 (s, 3H), 5.40 (d, 1H), 7.08 (br. s., 1H), 7.11 (br. s., 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.06 (s, 1H)。
【０１６７】
実施例２６Ａ
[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ](２,３−ジクロロフェニル)酢酸
【化４０】
0005841604.tif 000041
アミノ(２,３−ジクロロフェニル)酢酸５００mg(２.２７mmol)の５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５mlをジオキサン２５mlで希釈し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５３２ml(２.３２mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。後処理には、１Ｎ塩酸１５０mlを添加し、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物７５０mg(定量的収量)を得た。
LC-MS[方法5]: Rt = 1.00分; MS[ESIpos]: m/z = 320 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.38 (s, 9H), 5.62 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 13.12 (br. s., 1H)。
【０１６８】
実施例２７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{２−[(１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル)アミノ]−１−(２,３−ジクロロフェニル)−２−オキソエチル}カルバメート
【化４１】
0005841604.tif 000042
実施例１８Ａと類似の方法で、実施例２６Ａの化合物２５０mg(０.７８mmol)および２−メチルアラニンアミド塩酸塩１１９mg(０.８６mmol)から表題化合物２５０mg(理論値の７７％)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.11分; MS[ESIpos]: m/z = 404 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.34-1.43 (m, 15H), 5.45 (d, 1H), 7.05 (br. s., 1H), 7.10 (br. s., 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.15 (s, 1H)。
【０１６９】
実施例２８Ａ
メチルＮ−{(３Ｓ)−３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−２−メチルアラニネート
【化４２】
0005841604.tif 000043
実施例１８Ａと類似の方法で、(３Ｓ)−３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸１２５mg(０.３８mmol)およびメチル２−メチルアラニネート塩酸塩８６mg(０.５６mmol)から表題化合物１３０mg(理論値の８０％)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.26分; MS[ESIpos]: m/z = 433 (M+H)+。
【０１７０】
実施例２９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{２−[(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−カルバメート(ラセミ体)
【化４３】
0005841604.tif 000044
ＥＤＣ  ３６０mg(１.８８mmol)を、[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸４００mg(１.２５mmol)およびＨＯＢｔ  ２５４mg(１.８８mmol)のＤＭＦ  １０ml中の混合物に添加し、混合物を室温で２０分間攪拌した。生成した溶液を２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール１６８mg(１.８８mmol)のＤＭＦ  溶液２mlに滴下した。反応混合物を室温で２０分間攪拌した。精製のために、１Ｎ塩酸１mlを添加し、全反応混合物を分取ＨＰＬＣ[方法６]により分離した。適切な分画をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物３６４mg(理論値の７４％)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.21分; MS[ESIpos]: m/z = 391 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.13 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.41 (dd, 1H), 4.79 (t, 1H), 5.29 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.67-7.79 (m, 3H)。
キラル相[方法１２]クロマトグラフィーにより、表題化合物をそのエナンチオマーに分離した：実施例３０Ａおよび３１Ａ参照。
【０１７１】
実施例３０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{２−[(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−カルバメート(エナンチオマー１)
【化４４】
0005841604.tif 000045
方法１２による実施例２９Ａの化合物のクロマトグラフィーエナンチオマー分離から最初に溶出するエナンチオマー。
キラル分析用HPLC[方法13]: Rt = 5.61分。
【０１７２】
実施例３１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{２−[(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−カルバメート(エナンチオマー２)
【化４５】
0005841604.tif 000046
方法１２による実施例２９Ａの化合物のクロマトグラフィーエナンチオマー分離から最後に溶出するエナンチオマー。
キラル分析用HPLC[方法13]: Rt = 4.85分。
【０１７３】
実施例３２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{１−(２−クロロフェニル)−２−[(２−メトキシエチル)アミノ]−２−オキソエチル}カルバメート
【化４６】
0005841604.tif 000047
[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ](２−クロロフェニル)酢酸２５０mg(０.８８mmol)、ＨＯＢｔ  １７７mg(１.３１mmol)、ＥＤＣ  ２５２mg(１.３１mmol)および２−メトキシエタンアミン７２mg(０.９６mmol)のＤＭＦ  ６.３ml中の混合物を室温で２時間攪拌した。精製には、１Ｎ塩酸１mlを添加し、全反応混合物を分取ＨＰＬＣ[方法６]により分離した。適切な分画をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物２６９mg(理論値の９０％)を得た。
LC-MS[方法5]: Rt = 0.88分; MS[ESIpos]: m/z = 343 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.38 (s, 9H), 3.18-3.29 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.29-3.37 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 8.06 (br. t, 1H)。
【０１７４】
実施例３３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−２−オキソ−１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバメート
【化４７】
0005841604.tif 000048
Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンを用いない以外実施例１８Ａと類似の方法で、[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ][２−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸５００mg(１.５７mmol)および２−エタノールアミン２８７mg(４.７０mmol)から表題化合物５４０mg(理論値の９５％)を得た。
LC-MS[方法4]: Rt = 2.04分; MS[ESIpos]: m/z = 363 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.37 (br. s., 9H), 3.08-3.22 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 2H), 4.65 (t, 1H), 5.43 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.62-7.73 (m, 3H), 7.81-7.91 (m, 1H)。
【０１７５】
実施例３４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{２−[(２−メトキシエチル)アミノ]−２−オキソ−１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバメート
【化４８】
0005841604.tif 000049
Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンを用いない以外実施例１８Ａと類似の方法で、[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ][２−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸５００mg(１.５７mmol)および２−メトキシエタンアミン１７６mg(２.３５mmol)から表題化合物５１０mg(理論値の８７％)を得た。
LC-MS[方法4]: Rt = 2.28分; MS[ESIpos]: m/z = 377 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.37 (br. s., 9H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.28-3.41 (m, 2H), 5.43 (d, 1H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.62-7.75 (m, 3H), 7.91-8.01 (m, 1H)。
【０１７６】
実施例３５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバメート
【化４９】
0005841604.tif 000050
Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンを用いない以外実施例１８Ａと類似の方法で、[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸３１９mg(１.０mmol)および２−エタノールアミン１８３mg(３.０mmol)から表題化合物２１０mg(理論値の５８％)を得た。
LC-MS[方法4]: Rt = 1.05分; MS[ESIpos]: m/z = 363 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.37 (d, 9H), 3.01-3.22 (m, 2H), 3.34-3.43 (m, 2H), 4.68 (t, 1H), 5.29 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.29 (t, 1H)。
【０１７７】
実施例３６Ａ
[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ][３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸
【化５０】
0005841604.tif 000051
実施例２６Ａと類似の方法により、３−(トリフルオロメトキシ)−ＤＬ−フェニルアラニン２.０ｇ(８.５mmol)を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１.８９ｇ(８.６８mmol)と反応させた。これにより表題化合物３.０ｇ(定量的)を得た。
LC-MS[方法4]: Rt = 1.05分; MS[ESIpos]: m/z = 236 (M+H-BOC)+; [ESIneg]: m/z = 334 (M-H)-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.39 (s, 9H), 5.22 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.38-7.55 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 12.96 (br. s., 1H)。
【０１７８】
実施例３７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カルバメート
【化５１】
0005841604.tif 000052
Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンを用いない以外実施例１８Ａと類似の方法で、[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ][２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸２５０mg(０.７５mmol)および２−エタノールアミン５５mg(０.９０mmol)から表題化合物２５８mg(９１％理論値の)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.10分; MS[ESIpos]: m/z = 279 (M+H-BOC)+; [ESIneg]: m/z = 377 (M-H)-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.37 (s, 9H), 3.02-3.22 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 2H), 4.68 (t, 1H), 5.24 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.37-7.50 (m, 4H), 8.27 (t, 1H)。
【０１７９】
実施例３８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{(１Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−３−オキソ−１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバメート
【化５２】
0005841604.tif 000053
反応時間が１５時間である以外実施例３２Ａと類似の方法で、(３Ｓ)−３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸１５０mg(０.４５mmol)および２−アミノエタノール３３mg(０.５４mmol)から表題化合物１４６mg(理論値の８６％)を得た。
LC-MS[方法1]: Rt = 1.53分; MS[ESIpos]: m/z = 377 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.32 (s, 9H), 2.24-2.34 (m, 2H), 3.02-3.19 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 4.64 (t, 1H), 5.20-5.30 (m, 1H), 7.39-7.55 (m, 2H), 7.61-7.73 (m, 5H)。
【０１８０】
実施例３９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{(１Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−３−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバメート
【化５３】
0005841604.tif 000054
Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンを用いない以外実施例１８Ａと類似の方法で、(３Ｓ)−３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸１６６mg(０.５０mmol)および２−アミノエタノール７６mg(１.２４mmol)から表題化合物１７９mg(理論値の９４％)を得た。
LC-MS[方法4]: Rt = 2.00分; MS[ESIpos]: m/z = 377 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.35 (s, 9H), 3.03 (q, 2H), 3.21-3.31 (m, 2H), 4.58 (t, 1H), 4.98 (q, 1H), 7.50-7.64 (m, 5H), 7.84 (t, 1H)。
【０１８１】
実施例４０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{(１Ｓ)−３−[(２−メトキシエチル)アミノ]−３−オキソ−１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバメート
【化５４】
0005841604.tif 000055
反応時間が１５時間である以外実施例３２Ａと類似の方法で、(３Ｓ)−３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸１４２mg(０.４３mmol)および２−メトキシエタンアミン３８mg(０.５１mmol)から表題化合物１３３mg(理論値の８０％)を得た。
LC-MS[方法1]: Rt = 1.76分; MS[ESIpos]: m/z = 391 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.32 (s, 9H), 2.23-2.35 (m, 2H), 3.13-3.25 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 5.19-5.30 (m, 1H), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.62-7.70 (m, 3H), 7.76 (br. t, 1H)。
【０１８２】
実施例４１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{(１Ｓ)−３−[(２−メトキシエチル)アミノ]−３−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバメート
【化５５】
0005841604.tif 000056
Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンを用いない以外実施例１８Ａと類似の方法で、(３Ｓ)−３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸１５０mg(０.４５mmol)および２−メトキシエタンアミン４１mg(０.５４mmol)から表題化合物１６７mg(理論値の９５％)を得た。
LC-MS[方法4]: Rt = 2.20分; MS[ESIpos]: m/z = 391 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.35 (s, 9H), 約2.52 (m, 2H, 部分的にDMSOシグナルの下にある), 3.04-3.26 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 4.97 (br. q, 1H), 7.46-7.66 (m, 5H), 7.93 (t, 1H)。
【０１８３】
実施例４２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル(２−オキソ−２−{[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]アミノ}−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル)−カルバメート(ラセミ体)
【化５６】
0005841604.tif 000057
実施例１８Ａと類似の方法で、[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸２５０mg(０.７８mmol)および２−(トリフルオロメトキシ)エタンアミン塩酸塩１５６mg(０.９４mmol)から表題化合物３２０mg(理論値の９５％)を得た。
LC-MS[方法4]: Rt = 2.52分; MS[ESIpos]: m/z = 431 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.38 (s, 9H), 3.27-3.48 (m, 2H), 3.94-4.07 (m, 2H), 5.29 (d, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.53 (t, 1H)。
キラル相[方法１４ａ]クロマトグラフィーにより、表題化合物を２つのエナンチオマーに分離した：実施例４３Ａおよび４４Ａ参照。
【０１８４】
実施例４３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル(２−オキソ−２−{[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]アミノ}−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル)−カルバメート(エナンチオマー１)
【化５７】
0005841604.tif 000058
方法１４ａによる実施例４２Ａの化合物のクロマトグラフィーエナンチオマー分離から最初に溶出するエナンチオマー(１５０mg)。
キラル分析用HPLC[方法15a]: Rt = 3.56分。
【０１８５】
実施例４４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル(２−オキソ−２−{[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]アミノ}−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル)−カルバメート(エナンチオマー２)
【化５８】
0005841604.tif 000059
方法１４ａによる実施例４２Ａの化合物のクロマトグラフィーエナンチオマー分離から最後に溶出するエナンチオマー(１２８mg)。
キラル分析用HPLC[方法15a]: Rt = 3.89分。
【０１８６】
実施例４５Ａ
エチル１−({アミノ[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)シクロプロパンカルボキシラート塩酸塩
【化５９】
0005841604.tif 000060
実施例１７Ａの化合物２６２mg(０.６１mmol)をジクロロメタン４mlに溶解し、４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液４mlを添加した。溶液を室温で３時間攪拌し、ロータリーエバポレーターで揮発性成分を除去した。残渣を高真空下乾燥させた。これにより、表題化合物２２３mg(定量的)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 0.79分; MS[ESIpos]: m/z = 331 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 0.95 (t, 3H), 0.97-1.08 (m, 2H), 1.27-1.34 (m, 1H), 1.46-1.53 (m, 1H), 3.85-3.99 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.73 (br. s., 3H), 9.24 (s, 1H)。
表１における実施例４６Ａから６１Ａは、同一の方法により製造した。完全な変換のための反応時間は、０.５時間から１６時間の間であった。収量は、理論値の９０％より大きい。
【０１８７】
【表１−１】
0005841604.tif 000061
【表１−２】
0005841604.tif 000062
【０１８８】
【表１−３】
0005841604.tif 000063
【表１−４】
0005841604.tif 000064
【０１８９】
実施例６２Ａ
Ｎ２−{アミノ[２−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２−メチルアラニンアミド塩酸塩
【化６０】
0005841604.tif 000065
４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液４.４５mlを実施例２４Ａの化合物９２２mg(０.４８mmol)に添加した。溶液を１時間室温で攪拌し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をジエチルエーテル１０ml中で攪拌した。固体を濾過により単離し、高真空下乾燥させた。これにより表題化合物１６７mg(理論値の９６％)を得た。
LC-MS[方法5]: Rt = 0.36分; MS[ESIpos]: m/z = 304 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.34 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 5.14 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.75-7.89 (m, 3H), 8.21 (br. s., 1H), 8.94 (br. s., 3H)。
表２の実施例６３Ａから６６Ａは、実施例６２Ａと類似の方法で製造した。収量は、各場合につき、理論値の９０％より大きい。
【０１９０】
【表２】
0005841604.tif 000066
【０１９１】
実施例６７Ａ
メチルＮ−{(３Ｓ)−３−アミノ−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−２−メチルアラニネート
【化６１】
0005841604.tif 000067
実施例２８Ａの化合物１３０mg(０.３０mmol)をアセトニトリル２mlに溶解し、４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液２mlを添加した。溶液を室温で３時間攪拌し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物１０８mg(理論値の９７％)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 0.75分; MS[ESIpos]: m/z = 333 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.16 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 2.78-2.91 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 4.66-4.76 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.73-7.81 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.48-8.68 (m, 4H)。
【０１９２】
作業実施例：
実施例１
エチル１−({[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)シクロプロパンカルボキシラート(ジアステレオマー混合物)
【化６２】
0005841604.tif 000068
実施例８Ａの化合物５０mg(０.１４mmol)、実施例４５Ａの化合物５５mg(０.１５mmol)、ＥＤＣ  ３９mg(０.２１mmol)、ＨＯＢｔ  ２８mg(０.２１mmol)およびＮ,Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン２９μl(０.１６mmol)のＤＭＦ  １.４ml中の混合物を、室温で３時間攪拌し、分取ＨＰＬＣ[方法６]により分離した。適切な分画をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物８２mg(理論値の８８％)をジアステレオマー混合物として得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.31分; MS[ESIpos]: m/z = 678 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 0.91 (各ジアステレオマーにつき1 tとして解釈されるtd, 3H), 0.95-1.08 (m, 2H), 1.25-1.33 (m, 1H), 1.38-1.46 (m, 1H), 3.78-4.01 (m, 4H), 4.18-4.33 (m, 1H), 4.52-4.65 (m, 2H), 5.54 (d, 1H), 6.89 (各ジアステレオマーにつき1 dとして解釈されるdd, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 9.09 (s, 1H)。
【０１９３】
実施例２
１−({[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)シクロプロパンカルボン酸(ジアステレオマー混合物)
【化６３】
0005841604.tif 000069
実施例１の化合物７８mg(０.１１５mmol)をメタノール２.２mlに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液４６０μl(０.４６mmol)を添加した。混合物を室温で終夜攪拌し、１Ｎ塩酸を添加することによりｐＨ２に調整し、少量のＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣ[方法６]により分離した。これにより表題化合物６４mg(理論値の８６％)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.19分; MS[ESIpos]: m/z = 650 (M+H)+
キラル相[方法１４ａ]分取ＨＰＬＣにより、２つのジアステレオマーを分離した：実施例３および実施例４を参照。
【０１９４】
実施例３
１−({[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)シクロプロパンカルボン酸(ジアステレオマー１)
【化６４】
0005841604.tif 000070
方法１４ａによる実施例２の化合物６４mgのジアステレオマー分離から最初に溶出するジアステレオマー。キラル相クロマトグラフィーの後、得られた生成物を分取ＨＰＬＣ[方法６]により溶媒混入物質から精製した。これにより表題化合物１４mgを得た。
キラル分析用HPLC[方法15a]: Rt = 4.60分。
LC-MS[方法1]: Rt = 1. 92分; MS[ESIpos]: m/z = 650 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 0.84-0.93 (m, 1H), 0.93-1.02 (m, 1H), 1.25-1.42 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.20-4.34 (m, 1H), 4.52-4.65 (m[AB], 2H), 5.55 (d, 1H), 6.91 (br. d, 1H), 7.55-7.78 (m, 6H), 7.82 (s, 1H), 8.99-9.07 (m, 2H), 12.43 (s, 1H)。
【０１９５】
実施例４
１−({[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)シクロプロパンカルボン酸(ジアステレオマー２)
【化６５】
0005841604.tif 000071
方法１４ａによる実施例２の化合物６４mgのジアステレオマー分離から最後に溶出するジアステレオマー。キラル相クロマトグラフィーの後、得られた生成物を分取ＨＰＬＣ[方法６]により溶媒混入物質から精製した。これにより表題化合物１６mgを得た。
キラル分析用HPLC[方法15a]: Rt = 5.85分。
LC-MS[方法1]: Rt = 1. 91分; MS[ESIpos]: m/z = 650 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 0.83-0.92 (m, 1H), 0.93-1.02 (m, 1H), 1.25-1.42 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.20-4.34 (m, 1H), 4.52-4.67 (m[AB], 2H), 5.55 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.55-7.78 (m, 7H), 7.83 (s, 1H), 8.89-9.14 (m, 2H), 12.43 (s, 1H)。
【０１９６】
実施例５
エチル１−({({[３−(４−クロロフェニル)−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]アセチル}−アミノ)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)シクロプロパンカルボキシラート(ラセミ体)
【化６６】
0005841604.tif 000072
実施例１と類似の方法で、表題化合物の製造に[３−(４−クロロフェニル)−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]酢酸５０mg(０.１７mmol)(製造は、国際公開第２００７／１３４８６２号、実施例８８Ａ参照)および実施例４５Ａの化合物６９mg(０.１９mmol)を用いた。これにより表題化合物８３mg(理論値の８０％)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.27分; MS[ESIpos]: m/z = 606 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 0.51-0.60 (m, 2H), 0.85-0.92 (m, 2H), 0.91 (t, 3H), 0.94-1.08 (m, 2H), 1.24-1.33 (m, 1H), 1.38-1.46 (m, 1H), 3.17 (tt, 1H), 3.82-3.98 (m, 2H), 4.45-4.59 (m[AB], 2H), 5.52 (d, 1H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.71-7.84 (m, 4H), 9.03 (d, 1H), 9.08 (s, 1H)。
【０１９７】
実施例６
１−({({[３−(４−クロロフェニル)−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]アセチル}−アミノ)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)シクロプロパンカルボン酸(ラセミ体)
【化６７】
0005841604.tif 000073
実施例５の化合物６４mg(０.１０６mmol)をメタノール３mlに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液４２２μl(０.４２mmol)を添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。反応が非常に遅かったため、さらに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２１０μl(０.２１mmol)を添加し、混合物を室温でさらに５日間攪拌した。１Ｎ塩酸を添加し、混合物をｐＨ２に調整し、少量のＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣ[方法６]で分離した。これにより表題化合物３７mg(理論値の６１％)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.15分; MS[ESIpos]: m/z = 578 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 0.51-0.61 (m, 2H), 0.83-0.93 (m, 3H), 0.94-1.02 (m, 1H), 1.25-1.41 (m, 2H), 3.17 (tt, 1H), 4.47-4.58 (m[AB], 2H), 5.54 (d, 1H), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.76-7.84 (m, 3H), 8.98 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 12.43 (br. s., 1H)。
【０１９８】
実施例７
エチル１−({({[３−(５−クロロ−２−チエニル)−４−(２−メトキシエチル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]アセチル}アミノ)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)シクロプロパンカルボキシラート(ラセミ体)
【化６８】
0005841604.tif 000074
実施例１と類似の方法で、実施例１５Ａの化合物２５mg(７９μmol)および実施例４５Ａの化合物３２mg(８７μmol)を用いた。ＨＰＬＣ[方法７]による精製により、表題化合物４７mg(理論値の９５％)を得た。
LC-MS[方法5]: Rt = 1.05分; MS[ESIpos]: m/z = 630 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 0.91 (t, 3H), 0.95-1.09 (m, 2H), 1.24-1.32 (m, 1H), 1.38-1.46 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.84-3.94 (m, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.49-4.60 (m[AB], 2H), 5.53 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 9.09 (s, 1H)。
【０１９９】
実施例８
１−({({[３−(５−クロロ−２−チエニル)−４−(２−メトキシエチル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]アセチル}アミノ)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)シクロプロパンカルボン酸(ラセミ体)
【化６９】
0005841604.tif 000075
実施例７の化合物４３mg(６８μmol)をメタノール３mlに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液２７３μl(０.２７mmol)を添加した。混合物を室温で終夜攪拌し、１Ｎ塩酸を添加することにより酸性化し、水で希釈した。沈殿固体を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、５０℃においてデシケーターで乾燥した。これにより表題化合物３２mg(理論値の７４％)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.16分; MS[ESIpos]: m/z = 602 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 0.84-0.93 (m, 1H), 0.94-1.04 (m, 1H), 1.25-1.43 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.46-4.64 (m, 2H), 5.54 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.53-7.63 (m, 2H), 7.69 (dd, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.98-9.08 (m, 2H), 12.44 (br. s., 1H)。
【０２００】
実施例９
メチルＮ−{({[３−(５−クロロ−２−チエニル)−４−(２−メトキシエチル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]アセチル}アミノ)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２−メチルアラニネート(ラセミ体)
【化７０】
0005841604.tif 000076
実施例１と類似の方法で、実施例１５Ａの化合物２５mg(７９μmol)および実施例４６Ａの化合物３１mg(８７μmol)を用いた。ＨＰＬＣ[方法７]による精製により、表題化合物４４mg(理論値の９０％)を得た。
LC-MS[方法5]: Rt = 1.05分; MS[ESIpos]: m/z = 618 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.27 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.49-4.61 (m, 2H), 5.63 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.02 (d, 1H)。
【０２０１】
実施例１０
Ｎ−{({[３−(５−クロロ−２−チエニル)−４−(２−メトキシエチル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]−アセチル}アミノ)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２−メチルアラニン(ラセミ体)
【化７１】
0005841604.tif 000077
実施例８と類似の方法で、実施例９の化合物４０mg(６５μmol)を加水分解した。これにより表題化合物３１mg(理論値の７５％)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.20分; MS[ESIpos]: m/z = 604 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.27 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.49-4.61 (m, 2H), 5.65 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.63-7.73 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 12.28 (br. s., 1H)。
【０２０２】
実施例１１
メチルＮ−{({[３−(４−クロロフェニル)−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]−アセチル}アミノ)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２−メチルアラニネート(ラセミ体)
【化７２】
0005841604.tif 000078
実施例１と類似の方法で、表題化合物の製造には、[３−(４−クロロフェニル)−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]酢酸５０mg(０.１７mmol)(製造は、国際公開第２００７／１３４８６２号、実施例８８Ａ参照)および実施例４６Ａの化合物７２mg(０.１９mmol)を用いた。これにより表題化合物８９mg(理論値の８８％)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.28分; MS[ESIpos]: m/z = 594 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 0.40-0.68 (m, 2H), 0.79-1.00 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 3.18 (dt, 1H), 3.44 (s, 3H), 4.46-4.58 (m[AB], 2H), 5.62 (d, 1H), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.74-7.83 (m, 3H), 8.83 (s, 1H), 8.98 (d, 1H)。
【０２０３】
実施例１２
Ｎ−{({[３−(４−クロロフェニル)−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]アセチル}アミノ)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２−メチルアラニン(ラセミ体)
【化７３】
0005841604.tif 000079
実施例６と類似の方法で、実施例９の化合物６８mg(１１４μmol)を加水分解した。これにより表題化合物５５mg(理論値の８３％)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.19分; MS[ESIpos]: m/z = 580 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 0.51-0.62 (m, 2H), 0.84-0.94 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 3.18 (tt, 1H), 4.52 (s, 2H), 5.64 (d, 1H), 7.54-7.61 (m, 3H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.76-7.84 (m, 3H), 8.67 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 12.27 (s, 1H)。
【０２０４】
実施例１３
メチルＮ−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−ベータ−アラニネート(ジアステレオマー混合物)
【化７４】
0005841604.tif 000080
実施例１と類似の方法で、実施例８Ａの化合物５０mg(０.１４mmol)および実施例４７Ａの化合物５１mg(０.１５mmol)を用いて、表題化合物を製造した。これにより表題化合物８８mg(理論値の９９％)をジアステレオマー混合物として得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.25分; MS[ESIpos]: m/z = 652 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 2.44 (t, 2H), 3.25-3.31 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.82 (dd, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.19-4.33 (m, 1H), 4.52-4.66 (m, 2H), 5.55 (d, 1H), 6.89 (各ジアステレオマーあたり1 dとして解釈されるt, 1H), 7.55-7.80 (m, 8H), 8.60 (ジアステレオマーあたり1 dとして解釈されるt, 1H), 9.05 (d, 1H)。
【０２０５】
実施例１４
Ｎ−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−ベータ−アラニン(ジアステレオマー混合物)
【化７５】
0005841604.tif 000081
実施例１３の化合物７８mg(０.１２mmol)をメタノール２.３mlに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液３６０μl(０.３６mmol)を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、１Ｎ塩酸を添加することによりｐＨ２に調整し、少量のＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣ[方法６]により分離した。これにより表題化合物６７mg(理論値の８８％)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.17分; MS[ESIpos]: m/z = 638 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 2.36 (t, 2H), 3.17-3.30 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (br. d, 1H), 4.17-4.35 (m, 1H), 4.50-4.68 (m, 2H), 5.57 (d, 1H), 6.89 (各ジアステレオマーあたり1 dとして解釈されるt, 1H), 7.52-7.82 (m, 8H), 8.59 (各ジアステレオマーあたり1 dとして解釈されるt, 1H), 9.04 (d, 1H), 12.23 (br. s., 1H)。
【０２０６】
実施例１５
メチルＮ−{({[３−(４−クロロフェニル)−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]−アセチル}アミノ)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−ベータ−アラニネート(ラセミ体)
【化７６】
0005841604.tif 000082
[３−(４−クロロフェニル)−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]酢酸５０mg(０.１４mmol)(製造は、国際公開第２００７／１３４８６２号、実施例８８Ａ参照)、ＥＤＣ  ４９mg(０.２６mmol)およびＨＯＢｔ  ３５mg(０.２６mmol)のＤＭＦ  １.７ml中の混合物を室温で２０分間攪拌した。実施例４７Ａの化合物６４mg(０.１９mmol)およびＮ,Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン３６μl(０.２０mmol)を添加し、混合物をさらに終夜室温で攪拌し、分取ＨＰＬＣ[方法６]で分離した。適切な分画をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物８０mg(理論値の８１％)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.21分; MS[ESIpos]: m/z = 580 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 0.50-0.60 (m, 2H), 0.84-0.94 (m, 2H), 2.41-2.47 (m, 2H), 3.17 (tt, 1H), 3.25-3.31 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 4.44-4.59 (m[AB], 2H), 5.55 (s, 1H), 7.53-7.63 (m, 3H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.72-7.83 (m, 3H), 8.59 (t, 1H), 9.01 (d, 1H)。
【０２０７】
実施例１６
Ｎ−{({[３−(４−クロロフェニル)−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]アセチル}アミノ)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−ベータ−アラニン(ラセミ体)
【化７７】
0005841604.tif 000083
実施例２と類似の方法で、実施例１５の化合物５２mg(９０μmol)を加水分解し、精製した。これにより表題化合物３３mg(理論値の６５％)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.13分; MS[ESIpos]: m/z = 566 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 0.52-0.61 (m, 2H), 0.82-0.95 (m, 2H), 2.36 (t, 2H), 3.12-3.30 (m, 3H), 4.46-4.59 (m, 2H), 5.56 (d, 1H), 7.52-7.62 (m, 3H), 7.69 (t, 2H), 7.74-7.82 (m, 3H), 8.58 (t, 1H), 9.01 (d, 1H), 12.25 (br. s., 1H)。
【０２０８】
実施例１７
Ｎ３−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−ベータ−アラニンアミド(ジアステレオマー１)
【化７８】
0005841604.tif 000084
実施例８Ａの化合物１９mg(５１μmol)、実施例４８Ａの化合物２０mg(６１μmol)、ＥＤＣ  １５mg(７７μmol)、ＨＯＢｔ  １０mg(７７μmol)およびＮ,Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン１３μl(７７μmol)のＤＭＦ  １ml中の混合物を室温で２０分間攪拌し、１Ｎ塩酸１mlを添加し、分取ＨＰＬＣ[方法６]により分離した。適切な分画をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物３０mg(理論値の９２％)を得た。
LC-MS[方法1]: Rt = 1.79分; MS[ESIpos]: m/z = 637 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 2.15-2.25 (m, 2H), 3.16-3.30 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.18-4.34 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 5.58 (d, 1H), 6.82 (br. s., 1H), 6.90 (d, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 7.55-7.68 (m, 4H), 7.69-7.77 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 8.55 (t, 1H), 9.04 (d, 1H)。
【０２０９】
実施例１８
Ｎ３−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−ベータ−アラニンアミド(ジアステレオマー２)
【化７９】
0005841604.tif 000085
実施例１７と類似の方法で、実施例８Ａの化合物１９mg(５１μmol)および実施例４９Ａの化合物２５mg(６１μmol)から表題化合物を得た。収量：１９mg(理論値の５８％)。
LC-MS[方法1]: Rt = 1.77分; MS[ESIpos]: m/z = 637 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 2.13-2.26 (m, 2H), 3.16-3.32 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.19-4.33 (m, 1H), 4.53-4.65 (m[AB], 2H), 5.57 (d, 1H), 6.82 (br. s., 1H), 6.89 (d, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 7.62 (d, 4H), 7.73 (s, 3H), 7.77-7.81 (m, 1H), 8.55 (t, 1H), 9.04 (d, 1H)。
【０２１０】
実施例１９
Ｎ３−{(２Ｒ)−２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−ベータ−アラニンアミド
【化８０】
0005841604.tif 000086
実施例１７と類似の方法で、実施例１６Ａの化合物４０mg(６９μmol)およびベータ−アラニンアミド塩酸塩２５mg(１０３μmol)から表題化合物を得た。収量：３８mg(理論値の８５％)。
LC-MS[方法1]: Rt = 1.83分; MS[ESIpos]: m/z = 651 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.84 (s, 3H), 2.09-2.22 (m, 2H), 3.13-3.28 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.19-4.36 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.76 (br. s., 1H), 6.90 (d, 1H), 7.25 (br. s., 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.75 (d, 3H), 7.90 (t, 1H), 8.69 (s, 1H)。
【０２１１】
実施例２０
メチルＮ−{(２Ｒ)−２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−２−メチル−アラニネート
【化８１】
0005841604.tif 000087
実施例１７と類似の方法で、実施例１６Ａの化合物４０mg(６９μmol)およびメチル２−メチルアラニネート塩酸塩１６mg(１０３μmol)から表題化合物を得た。収量：３６mg(理論値の７７％)。
LC-MS[方法1]: Rt = 2.24分; MS[ESIpos]: m/z = 680 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.26 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.82 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.17-4.32 (m, 1H), 4.52-4.63 (m[AB], 2H), 6.89 (d, 1H), 7.56-7.67 (m, 4H), 7.68-7.79 (m, 4H), 7.98 (s, 1H), 8.69 (s, 1H)。
【０２１２】
実施例２１
Ｎ−{(２Ｒ)−２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−２−メチルアラニン
【化８２】
0005841604.tif 000088
実施例２０の化合物３２mg(４７μmol)をアセトニトリル１.６mlに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液２３５μl(２３５μmol)を添加した。混合物を室温で終夜攪拌し、１Ｎ塩酸１mlを添加し、混合物を分取ＨＰＬＣ[方法６]により分離した。これにより表題化合物３１mg(理論値の９９％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.27 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 3.82 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.19-4.33 (m, 1H), 4.51-4.64 (m[AB], 2H), 6.90 (d, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 3H), 7.69-7.78 (m, 4H), 7.82 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 12.29 (s, 1H)。
【０２１３】
実施例２２
Ｎ２−{(２Ｒ)−２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−２−メチルアラニンアミド
【化８３】
0005841604.tif 000089
実施例２１の化合物３１mg(４７μmol)、ＥＤＣ  １３mg(７０μmol)およびＨＯＢｔ  ９.４mg(７０μmol)のＤＭＦ  ２ml中の混合物を室温で２０分間攪拌し、アンモニア２ml(３５％水溶液)に注いだ。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、簡易にロータリーエバポレーターで濃縮し、１Ｎ塩酸を添加し、分取ＨＰＬＣ[方法６]で分離した。適切な分画をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物２９mg(理論値の９２％)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.21分; MS[ESIpos]: m/z = 665 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.27 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.20-4.36 (m, 1H), 4.56-4.71 (m[AB], 2H), 6.85 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.55-7.69 (m, 4H), 7.73-7.84 (m, 5H), 8.91 (s, 1H)。
【０２１４】
実施例２３
メチルＮ−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２−メチルアラニネート(ジアステレオマー混合物)
【化８４】
0005841604.tif 000090
実施例１と類似の方法で、実施例８Ａの化合物３９８mg(１.０９mmol)および実施例４６Ａの化合物４５７mg(１.２０mmol)を用いて、表題化合物を製造した。これにより表題化合物６６４mg(理論値の９１％)をジアステレオマー混合物として得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.32分; MS[ESIpos]: m/z = 666 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.27 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 3.44 (各ジアステレオマーにつき1 s, 3.440および3.444として解釈されるd, 合計3H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (br. dd, 1H), 4.20-4.33 (m, 1H), 4.52-4.65 (m, 2H), 5.64 (d, 1H), 6.86-6.92 (各ジアステレオマーにつき1 d, 6.89および6.90として解釈されるdd, , 1H), 7.58-7.80 (m, 7H), 8.84 (s, 1H), 9.02 (d, 1H)。
【０２１５】
実施例２４
Ｎ−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２−メチルアラニン(ジアステレオマー混合物)
【化８５】
0005841604.tif 000091
実施例２と類似の方法で、実施例２３の化合物６９mg(０.１０４mmol)を加水分解し、精製した。これにより表題化合物６３mg(理論値の９３％)をジアステレオマー混合物として得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.22分; MS[ESIpos]: m/z = 652 (M+H)+
キラル相[方法１４ａ]分取ＨＰＬＣにより、２つのジアステレオマーを分離した：実施例２５および実施例２６参照。
【０２１６】
実施例２５
Ｎ−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２−メチルアラニン(ジアステレオマー１)
【化８６】
0005841604.tif 000092
方法１４ａによる実施例２４の化合物６３mgのクロマトグラフィーエナンチオマー分離から最初に溶出するジアステレオマー。キラル相クロマトグラフィーの後、得られた生成物を分取ＨＰＬＣ[方法６]により溶媒混入物質から精製した。これにより表題化合物１５mgを得た。
キラル分析用HPLC[方法15a]: Rt = 5.02分。
LC-MS[方法1]: Rt = 1.99分; MS[ESIpos]: m/z = 652 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.28 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.19-4.34 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 5.66 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.55-7.77 (m, 7H), 7.79 (s, 1H), 8.62-8.73 (m, 1H), 9.00 (d, 1H), 12.28 (s, 1H)。
【０２１７】
実施例２６
Ｎ−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２−メチルアラニン(ジアステレオマー２)
【化８７】
0005841604.tif 000093
方法１４ａによる実施例２４の化合物６３mgのクロマトグラフィーエナンチオマー分離から最後に溶出するジアステレオマー。キラル相クロマトグラフィーの後、得られた生成物を分取ＨＰＬＣ[方法６]により溶媒混入物質から精製した。これにより表題化合物１２mgを得た。
キラル分析用HPLC[方法15a]: Rt = 6.77分。
LC-MS[方法1]: Rt = 1.99分; MS[ESIpos]: m/z = 652 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.27 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 3.83 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.18-4.34 (m, 1H), 4.53-4.65 (m[AB], 2H), 5.66 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.56-7.77 (m, 7H), 7.79 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 12.27 (s, 1H)。
【０２１８】
実施例２７
Ｎ２−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２−メチルアラニンアミド(ジアステレオマー混合物)
【化８８】
0005841604.tif 000094
実施例１と類似の方法で、実施例８Ａの化合物１９５mg(０.５３mmol)および実施例６３Ａの化合物１９８mg(０.５８mmol)から表題化合物をジアステレオマー混合物として得た：３３０mg(理論値の９５％)。
ＬＣ−ＭＳ[方法４]：Ｒｔ＝２.２２分；ＭＳ[ＥＳＩｐｏｓ]：ｍ／ｚ＝６５１  (Ｍ＋Ｈ)＋
キラル相[方法１４ｂ]分取ＨＰＬＣにより、２つのジアステレオマーを分離した：実施例２８および実施例２９参照。
【０２１９】
実施例２８
Ｎ２−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２−メチルアラニンアミド(ジアステレオマー１)
【化８９】
0005841604.tif 000095
方法１４ｂによる実施例２７の化合物３２０mgのクロマトグラフィーエナンチオマー分離から最初に溶出するジアステレオマー。キラル相クロマトグラフィーの後、得られた生成物を分取ＨＰＬＣ[方法６]により溶媒混入物質から精製した。これにより表題化合物１３０mgを得た。
キラル分析用HPLC[方法15b]: Rt = 3.52分。
LC-MS[方法1]: Rt = 1.90分; MS[ESIpos]: m/z = 651 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.28 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.19-4.34 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 5.60 (d, 1H), 6.89 (br. s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.97 (br. s., 1H), 7.56-7.68 (m, 4H), 7.71-7.77 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.97 (d, 1H)。
【０２２０】
実施例２９
Ｎ２−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２−メチルアラニンアミド(ジアステレオマー２)
【化９０】
0005841604.tif 000096
方法１４ｂによる実施例２７の化合物３２０mgのクロマトグラフィーエナンチオマー分離から最後に溶出するジアステレオマー。キラル相クロマトグラフィーの後、得られた生成物を分取ＨＰＬＣ[方法６]により溶媒汚染物から精製した。これにより表題化合物４１mgを得た。
キラル分析用HPLC[方法15b]: Rt = 5.01分。
LC-MS[方法1]: Rt = 1.89分; MS[ESIpos]: m/z = 651 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.27 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 3.83 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.19-4.33 (m, 1H), 4.52-4.65 (m[AB], 2H), 5.61 (s, 1H), 6.89 (br. s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.55-7.77 (m, 7H), 7.81 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.96 (d, 1H)。
【０２２１】
実施例３０
Ｎ２−{({[３−(４−クロロフェニル)−４−(２−フルオロベンジル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]アセチル}アミノ)[２−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２−メチルアラニンアミド(ラセミ体)
【化９１】
0005841604.tif 000097
実施例１と類似の方法で、[３−(４−クロロフェニル)−４−(２−フルオロベンジル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]酢酸２５mg(６９μmol)(製造は、国際公開第２００７／１３４８６２号、実施例１５６Ａ参照)および実施例６２Ａの化合物２８mg(７６μmol)を用いた。ＨＰＬＣ[方法７]による精製により表題化合物２８mg(理論値の６３％)を得た。
LC-MS[方法5]: Rt = 1.01分; MS[ESIpos]: m/z = 647 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.35 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 4.51-4.68 (m[AB], 2H), 5.02 (s, 2H), 5.65 (d, 1H), 7.00-7.18 (m, 5H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 5H), 7.66-7.77 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 9.15 (d, 1H)。
【０２２２】
実施例３１
Ｎ２−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(１Ｅ)−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ][２−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２−メチルアラニンアミド(ラセミ体)
【化９２】
0005841604.tif 000098
実施例１と類似の方法で、実施例１１Ａの化合物２５mg(７２μmol)および実施例６２Ａの化合物２９mg(７９μmol)を用いた。ＨＰＬＣ[方法７]による精製により表題化合物３２mg(理論値の７０％)を得た。
LC-MS[方法5]: Rt = 1.04分; MS[ESIpos]: m/z = 633 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.36 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 4.52-4.68 (m[AB], 2H), 5.65 (d, 1H), 6.85 (dq, 1H), 7.03 (br. s, 1H), 7.06 (br. s, 1H), 7.17 (dq, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.61-7.78 (m, 7H), 8.02 (s, 1H), 9.16 (d, 1H)。
【０２２３】
実施例３２
Ｎ２−{({[３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]アセチル}アミノ)[２−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−２−メチルアラニンアミド(ラセミ体)
【化９３】
0005841604.tif 000099
実施例３１の化合物２５mg(３９μmol)のメタノール溶液１０mlを、白金カートリッジを付したＨ−Ｃｕｂｅ(５％Ｐｔ／Ｃ)(連続フロー型水素化装置、Thales Nano, Budapest, Model HC-2-SS)において、流速１ml／分で、６０℃で、水素下で、標準圧で水素化した。生成した溶液からロータリーエバポレーターでメタノールを除去し、残渣をアセトニトリル２mlに溶解し、分取ＨＰＬＣ[方法７]により精製した。これにより表題化合物８mg(理論値の３２％)を得た。
LC/MS[方法5]: Rt = 0.96分; m/z = 635 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.35 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 2.56-2.66 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.46-4.62 (m[AB], 2H), 5.63 (d, 1H), 7.03 (br.s, 1H), 7.04 (br.s, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.60-7.77 (m, 7H), 8.01 (s, 1H), 9.11 (d, 1H)。
【０２２４】
実施例３３
Ｎ２−[(２−クロロフェニル)({[３−(４−クロロフェニル)−４−(２−フルオロベンジル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]アセチル}アミノ)アセチル]−２−メチルアラニンアミド(ラセミ体)
【化９４】
0005841604.tif 000100
実施例１と類似の方法で、[３−(４−クロロフェニル)−４−(２−フルオロベンジル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]酢酸２５mg(６９μmol)(製造は、国際公開第２００７／１３４８６２号、実施例１５６Ａ参照)および実施例６４Ａの化合物２６mg(７６μmol)を用いた。ＨＰＬＣ[方法７]による精製により、表題化合物３５mg(理論値の８３％)を得た。
LC-MS[方法5]: Rt = 0.97分; MS[ESIpos]: m/z = 613 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.35 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 4.53-4.66 (m[AB], 2H), 5.03 (s, 2H), 5.70 (d, 1H), 6.97 (br. s., 1H), 7.01 (br. s., 1H), 7.02-7.18 (m, 3H), 7.26-7.39 (m, 3H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.53 (s, 4H), 8.12 (s, 1H), 9.01 (d, 1H)。
【０２２５】
実施例３４
Ｎ２−{(２−クロロフェニル)[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(１Ｅ)−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]アセチル}−２−メチルアラニンアミド(ラセミ体)
【化９５】
0005841604.tif 000101
実施例１と類似の方法で、実施例１１Ａの化合物２５mg(７２μmol)および実施例６４Ａの化合物２７mg(７９μmol)を用いた。ＨＰＬＣ[方法７]による精製により表題化合物３４mg(理論値の７９％)を得た。
LC-MS[方法5]: Rt = 1.01分; MS[ESIpos]: m/z = 599 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.35 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 4.54-4.66 (m[AB], 2H), 5.69 (d, 1H), 6.85 (dq, 1H), 6.96 (br. s., 1H), 7.02 (br. s., 1H), 7.17 (dq, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.61-7.70 (m, 4H), 8.12 (s, 1H), 9.02 (d, 1H)。
【０２２６】
実施例３５
Ｎ２−[(２−クロロフェニル)({[３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]アセチル}アミノ)アセチル]−２−メチルアラニンアミド(ラセミ体)
【化９６】
0005841604.tif 000102
実施例３２と類似の方法で、実施例３４の化合物２０mg(３３μmol)を水素化し、精製した。これにより表題化合物１１mg(理論値の５４％)を得た。
LC-MS[方法5]: Rt = 0.98分; MS[ESIpos]: m/z = 601 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.35 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 2.59-2.66 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.48-4.62 (m[AB], 2H), 5.68 (d, 1H), 6.96 (br. s, 1H), 7.01 (br. s, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.65 (q, 4H), 8.10 (s, 1H), 8.97 (d, 1H)。
【０２２７】
実施例３６
Ｎ２−[({[３−(４−クロロフェニル)−４−(２−フルオロベンジル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]アセチル}アミノ)(２,３−ジクロロフェニル)アセチル]−２−メチルアラニンアミド(ラセミ体)
【化９７】
0005841604.tif 000103
実施例１と類似の方法で、[３−(４−クロロフェニル)−４−(２−フルオロベンジル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]酢酸２５mg(６９μmol)(製造は、国際公開第２００７／１３４８６２号、実施例１５６Ａ参照)および実施例６５Ａの化合物２８mg(７６μmol)を反応させた。ＨＰＬＣ[方法７]による精製により表題化合物３５mg(理論値の７８％)を得た。
LC-MS[方法5]: Rt = 1.03分; MS[ESIpos]: m/z = 647 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.36 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 4.54-4.68 (m[AB], 2H), 5.02 (s, 2H), 5.75 (d, 1H), 6.97 (br. s., 1H), 6.99 (br. s., 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 7.07-7.19 (m, 2H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.53 (s, 4H), 7.62 (dd, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.08 (d, 1H)。
【０２２８】
実施例３７
Ｎ２−{[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(１Ｅ)−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ](２,３−ジクロロフェニル)アセチル}−２−メチルアラニンアミド(ラセミ体)
【化９８】
0005841604.tif 000104
実施例１と類似の方法で、実施例１１Ａの化合物２５mg(７２μmol)および実施例６５Ａの化合物２９mg(７９μmol)を反応させた。ＨＰＬＣ[方法７]による精製により、表題化合物３５mg(理論値の７７％)を得た。
LC-MS[方法5]: Rt = 1.06分; MS[ESIpos]: m/z = 633 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.35 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 4.55-4.66 (m[AB], 2H), 5.74 (d, 1H), 6.85 (dq, 1H), 6.96 (br. s., 1H), 7.00 (br. s., 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.60-7.70 (m, 5H), 8.22 (s, 1H), 9.09 (d, 1H)。
【０２２９】
実施例３８
メチルＮ−{(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−２−メチル−アラニネート
【化９９】
0005841604.tif 000105
実施例１と類似の方法で、実施例８Ａの化合物９３mg(０.２６mmol)および実施例６７Ａの化合物１０８mg(０.２９mmol)から表題化合物を得た。収量：１３４mg(理論値の７７％)。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.32分; MS[ESIpos]: m/z = 680 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.18 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 2.56-2.67 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.21-4.34 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 5.26 (q, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.53-7.66 (m, 6H), 7.75 (d, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.81 (d, 1H)。
【０２３０】
実施例３９
Ｎ−{(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−２−メチルアラニン
【化１００】
0005841604.tif 000106
１Ｎ水酸化リチウム水溶液４７８μl(４７８μmol)を実施例３８の化合物１３０mg(０.１９mmol)のアセトニトリル溶液５mlに添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。１Ｎ塩酸１mlを添加した後、全混合物を分取ＨＰＬＣ[方法６]により分離した。これにより表題化合物１０３mg(理論値の８１％)を得た。
LC-MS[方法1]: Rt = 1.97分; MS[ESIpos]: m/z = 666 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.18 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 2.53-2.66 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H), 4.20-4.33 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 5.27 (q, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 5H), 7.75 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 12.15 (s, 1H)。
【０２３１】
実施例４０
Ｎ２−{(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−２−メチルアラニンアミド
【化１０１】
0005841604.tif 000107
実施例３９の化合物５０mg(７５μmol)、ＥＤＣ  ２９mg(０.１５mmol)およびＨＯＢｔ  ２０mg(０.１５mmol)のＤＭＦ  ２ml中の混合物を室温で２０分間攪拌し、アンモニア５ml(３５％水溶液)に注いだ。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、２.５Ｎ塩酸で酸性化し、分取ＨＰＬＣ[方法６]により分離した。適切な分画をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物４２mg(理論値の８４％)を得た。
LC-MS[方法1]: Rt = 1.85分; MS[ESIpos]: m/z = 665 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.21 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 2.56-2.68 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.19-4.33 (m, 1H), 4.42-4.54 (m[AB], 2H), 5.23-5.32 (m, 1H), 6.79 (br. s., 1H), 6.86-6.96 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 6H), 7.75 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.82 (d, 1H)。
【０２３２】
実施例４１
２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(ジアステレオマー１)
【化１０２】
0005841604.tif 000108
実施例８Ａの化合物５０mg(０.１４mmol)、実施例５０Ａの化合物６７mg(０.２１mmol)、ＥＤＣ  ３９mg(０.２１mmol)、ＨＯＢｔ  ２８mg(０.２１mmol)およびＮ,Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン４８μl(０.２７mmol)のＤＭＦ  １.３ml中の混合物を室温で終夜攪拌し、１Ｎ塩酸１mlを添加し、混合物を分取ＨＰＬＣ[方法６]により分離した。適切な分画をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物６１mg(理論値の７０％)を得た。
LC-MS[方法4]: Rt = 2.38分; MS[ESIpos]: m/z = 638 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.14 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 3.28-3-34 (m, 1H), 3.39-3.46 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.19-4.33 (m, 1H), 4.54-4.66 (m[AB], 2H), 4.78 (t, 1H), 5.63 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.56-7.68 (m, 4H), 7.69-7.76 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.93 (d, 1H)。
【０２３３】
実施例４２
２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(ジアステレオマー２)
【化１０３】
0005841604.tif 000109
実施例４１と類似の方法で、実施例８Ａの化合物５０mg(０.１４mmol)および実施例５１Ａの化合物６７mg(０.２１mmol)を用いて表題化合物を製造した。これにより６５mg(理論値の７５％)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.27分; MS[ESIpos]: m/z = 638 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.14 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 3.29-3.34 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.19-4.33 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.78 (t, 1H), 5.64 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.55-7.67 (m, 4H), 7.69-7.77 (m, 3H), 7.78 (br. s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.93 (d, 1H)。
【０２３４】
実施例４３
２−({[３−(５−クロロ−２−チエニル)−４−(２−メトキシエチル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]アセチル}アミノ)−Ｎ−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(エナンチオマー１)
【化１０４】
0005841604.tif 000110
実施例１と類似の方法で、実施例１５Ａの化合物２５mg(７９μmol)および実施例５０Ａの化合物２８mg(８７μmol)を用いた。ＨＰＬＣ[方法７]による精製により、表題化合物３０mg(理論値の６５％)を得た。
LC-MS[方法5]: Rt = 0.99分; MS[ESIpos]: m/z = 590 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.14 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.28-約3.33 (m, 1H), 3.39-3.47 (m, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.78 (t, 1H), 5.63 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.93 (d, 1H)。
【０２３５】
実施例４４
２−({[３−(５−クロロ−２−チエニル)−４−(２−メトキシエチル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]アセチル}アミノ)−Ｎ−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(エナンチオマー２)
【化１０５】
0005841604.tif 000111
実施例１と類似の方法で、実施例１５Ａの化合物２５mg(７９μmol)および実施例５１Ａの化合物２８mg(８７μmol)を用いた。ＨＰＬＣ[方法７]による精製により、表題化合物３３mg(理論値の７１％)を得た。
LC-MS[方法5]: Rt = 0.99分; MS[ESIpos]: m/z = 590 (M+H)+
【０２３６】
実施例４５
２−(２−クロロフェニル)−２−({[３−(４−クロロフェニル)−４−(２−フルオロベンジル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]アセチル}アミノ)−Ｎ−(２−メトキシエチル)アセトアミド(ラセミ体)
【化１０６】
0005841604.tif 000112
実施例１と類似の方法で、[３−(４−クロロフェニル)−４−(２−フルオロベンジル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]酢酸２５mg(６９μmol)(製造は、国際公開第２００７／１３４８６２号、実施例１５６Ａ参照)および実施例６６Ａの化合物２１mg(７６μmol)を用いた。ＨＰＬＣ[方法７]による精製により、表題化合物３５mg(理論値の８６％)を得た。
LC-MS[方法5]: Rt = 1.03分; MS[ESIpos]: m/z = 586 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 3.22 (s, 3H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 2H), 4.51-4.67 (m[AB], 2H), 5.03 (s, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.04 (dt, 1H), 7.08-7.19 (m, 2H), 7.26-7.39 (m, 3H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.53 (s, 4H), 8.34 (t, 1H), 8.93 (d, 1H)。
【０２３７】
実施例４６
２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−２−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(ジアステレオマー混合物)
【化１０７】
0005841604.tif 000113
ＥＤＣ  ４７mg(０.２５mmol)を、実施例８Ａの化合物５０mg(０.１４mmol)およびＨＯＢｔ  ３３mg(０.２５mmol)のＤＭＦ  ２.９ml中の混合物に添加し、混合物を室温で２０分間攪拌した。実施例５２Ａの化合物４９mg(０.１６mmol)およびＮ,Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン５７μl(０.３３mmol)を添加し、混合物を終夜攪拌した。１Ｎ塩酸１mlを添加した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ[方法６]により分離した。適切な分画をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物２４mg(理論値の２８％)をジアステレオマー混合物として得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.11分; MS[ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
キラル相(方法１０)分取クロマトグラフィーにより、２つのジアステレオマーを分離した：実施例４７および実施例４８参照。
【０２３８】
実施例４７
２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−２−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(ジアステレオマー１)
【化１０８】
0005841604.tif 000114
方法１０による実施例４６の化合物２４mgのクロマトグラフィージアステレオマー分離から最初に溶出するジアステレオマー(１１mg)。
キラル分析用HPLC[方法11]: Rt = 1.87分。
LC-MS[方法1]: Rt = 1.78分; MS[ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 3.08-3.24 (m, 2H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.19-4.35 (m, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.67 (t, 1H), 5.69 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 3H), 7.67-7.78 (m, 4H), 8.17 (t, 1H), 9.03 (d, 1H)。
【０２３９】
実施例４８
２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−２−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(ジアステレオマー２)
【化１０９】
0005841604.tif 000115
方法１０による実施例４６の化合物２４mgのクロマトグラフィージアステレオマー分離から最後に溶出するジアステレオマー(１０mg)。
キラル分析用HPLC[方法11]: Rt = 4.12分。
LC-MS[方法1]: Rt = 1.76分; MS[ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 3.07-3.24 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.20-4.34 (m, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.59-4.69 (m, 2H), 5.69 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.60-7.66 (m, 3H), 7.67-7.77 (m, 4H), 8.17 (t, 1H), 9.04 (d, 1H)。
【０２４０】
実施例４９
２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(ジアステレオマー混合物)
【化１１０】
0005841604.tif 000116
実施例４６と類似の方法で、実施例８Ａの化合物３０mg(８２μmol)および実施例５４Ａの化合物２９mg(９８μmol)を用いて、表題化合物を製造した。これによりジアステレオマー混合物として３７mg(理論値の７４％)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.17分; MS[ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
キラル相(方法１０)分取クロマトグラフィーにより、２つのジアステレオマーを分離した：実施例５０および５１参照。
【０２４１】
実施例５０
２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(ジアステレオマー１)
【化１１１】
0005841604.tif 000117
方法１０による実施例４９の化合物３７mgのクロマトグラフィージアステレオマー分離から最初に溶出するジアステレオマー(１１mg)。
キラル分析用HPLC[方法11]: Rt = 2.32分。
LC-MS[方法4]: Rt = 2.29分; MS[ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 3.01-3.12 (m, 1H), 3.14-3.25 (m, 1H), 3.36-3.43 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.20-4.32 (m, 1H), 4.53-4.66 (m[AB], 2H), 4.72 (t, 1H), 5.61 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.56-7.69 (m, 4H), 7.70-7.77 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 8.54 (t, 1H), 9.04 (d, 1H)。
【０２４２】
実施例５１
２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(ジアステレオマー２)
【化１１２】
0005841604.tif 000118
方法１０による実施例４９の化合物３７mgのクロマトグラフィージアステレオマー分離から最後に溶出するジアステレオマー(１３mg)。
キラル分析用HPLC[方法11]: Rt = 4.01分。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.16分; MS[ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 3.01-3.11 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.20-4.33 (m, 1H), 4.52-4.66 (m[AB], 2H), 4.71 (t, 1H), 5.61 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.55-7.69 (m, 4H), 7.70-7.77 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 8.54 (t, 1H), 9.04 (d, 1H)。
【０２４３】
実施例５２
２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−２−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド(ジアステレオマー混合物)
【化１１３】
0005841604.tif 000119
実施例１と類似の方法で(反応時間：終夜)、実施例８Ａの化合物４０mg(０.１１mmol)および実施例５５Ａの化合物３８mg(０.１２mmol)を用いて、表題化合物を製造した。これによりジアステレオマー混合物として６４mg(理論値の９３％)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.20分; MS[ESIpos]: m/z = 626 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 3.02-3.12 (m, 1H), 3.14-3.24 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.20-4.33 (m, 1H), 4.53-4.65 (m[AB], 2H), 4.72 (t, 1H), 5.57 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H, 各ジアステレオマーにつき1 d(6.889 and 6.904)), 7.29 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.71-7.78 (m, 2H), 8.54 (t, 1H), 9.00 (d, 1H)。
【０２４４】
実施例５３
(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
【化１１４】
0005841604.tif 000120
実施例４６と類似の方法で、実施例８Ａの化合物３５mg(９６μmol)および実施例５６Ａの化合物３６mg(１１５μmol)を用いて、表題化合物を製造した。これにより２５mg(理論値の４２％)を得た。
LC-MS[方法4]: Rt = 2.18分; MS[ESIpos]: m/z = 624 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 2.45 (dd, 1H), 2.58 (dd, 1H), 3.09 (q, 2H), 3.31-3.38 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.19-4.33 (m, 1H), 4.39-4.51 (m, 2H), 4.64 (t, 1H), 5.46-5.54 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.42-7.51 (m, 1H), 7.59-7.70 (m, 5H), 7.74 (d, 2H), 7.82 (t, 1H), 8.76 (d, 1H)。
【０２４５】
実施例５４
(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
【化１１５】
0005841604.tif 000121
実施例１と類似の方法で、実施例８Ａの化合物７４mg(０.２０mmol)および実施例５７Ａの化合物７０mg(０.２２mmol)を用いて、表題化合物を製造した。これにより１０３mg(理論値の８１％)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.16分; MS[ESIpos]: m/z = 624 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 2.57-2.64 (m, 2H), 3.03 (q, 2H), 3.23-3.29 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.20-4.35 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.57-4.63 (m, 1H), 5.27 (q, 1H), 6.89 (br. s., 1H), 7.51-7.66 (m, 6H), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.93 (t, 1H), 8.81 (d, 1H)。
【０２４６】
実施例５５
(３Ｓ)−３−({[３−(４−クロロフェニル)−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]アセチル}−アミノ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
【化１１６】
0005841604.tif 000122
実施例４６と類似の方法で、[３−(４−クロロフェニル)−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]酢酸５０mg(０.１７mmol)(製造は、国際公開第２００７／１３４８６２号、実施例８８Ａ参照)および実施例５６Ａの化合物６４mg(０.２０mmol)を用いて、表題化合物を製造した。これにより４３mg(理論値の４６％)を得た。
LC-MS[方法4: Rt = 1.99; MS[ESIpos]: m/z = 552 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 0.50-0.66 (m, 2H), 0.81-0.95 (m, 2H), 2.43 (dd, 1H), 2.54-2.60 (m, 1H), 3.07 (q, 2H), 3.16 (tt, 1H), 3.28-3.38 (m, 2H), 4.32-4.43 (m[AB], 2H), 4.63 (t, 1H), 5.41-5.52 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 1H), 7.55-7.70 (m, 5H), 7.76-7.86 (m, 3H), 8.76 (d, 1H)。
【０２４７】
実施例５６
２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(ジアステレオマー混合物)
【化１１７】
0005841604.tif 000123
実施例４６と類似の方法で、実施例８Ａの化合物３０mg(８２μmol)および実施例５３Ａの化合物３１mg(９８μmol)を用いて、表題化合物を製造した。これにより４２mg(８２％理論値の)を得た。
LC-MS[方法1]: Rt = 1.93分; MS[ESIpos]: m/z = 624 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 3.23 (各ジアステレオマーにつき1 sとして解釈されるd, 3H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.29-3.40 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.20-4.34 (m, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.62 (dd, 1H), 5.69 (各ジアステレオマーにつき1 dとして解釈されるdd, 1H), 6.91 (dd, 1H, 各ジアステレオマーにつき1 dとして解釈される), 7.55 (t, 1H), 7.59-7.66 (m, 3H), 7.67-7.79 (m, 4H), 8.27 (t, 1H), 9.04 (dd, 1H, 各ジアステレオマーにつき1 dとして解釈される)。
【０２４８】
実施例５７
(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−３−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
【化１１８】
0005841604.tif 000124
実施例４６と類似の方法で、実施例８Ａの化合物５０mg(０.１４mmol)および実施例５９Ａの化合物５４mg(０.１６mmol)を用いて、表題化合物を製造した。これにより７７mg(理論値の８８％)を得た。
LC-MS[方法3]: Rt = 1.25分; MS[ESIpos]: m/z = 638 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 2.57-2.65 (m, 2H), 3.04-3.24 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.21-4.34 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 5.23-5.32 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.51-7.65 (m, 6H), 7.71-7.79 (m, 2H), 8.01 (t, 1H), 8.82 (d, 1H)。
【０２４９】
実施例５８
(３Ｓ)−３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
【化１１９】
0005841604.tif 000125
実施例４６と類似の方法で、実施例８Ａの化合物３５mg(９６μmol)および実施例５８Ａの化合物３８mg(１１５μmol)を用いて、表題化合物を製造した。これにより５３mg(理論値の８７％)を得た。
LC-MS[方法4]: Rt = 2.37分; MS[ESIpos]: m/z = 638 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 2.45 (dd, 1H), 2.58 (dd, 1H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.25-3.29 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 5.45-5.55 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.59-7.70 (m, 5H), 7.72-7.77 (m, 2H), 7.90 (t, 1H), 8.77 (d, 1H)。
【０２５０】
実施例５９
２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(ジアステレオマー１)
【化１２０】
0005841604.tif 000126
実施例１と類似の方法で、実施例８Ａの化合物３７mg(０.１０mmol)および実施例６０Ａの化合物４５mg(０.１２mmol)を用いて、表題化合物を製造した。これにより６１mg(理論値の８８％)を得た。
LC-MS[方法1]: Rt = 2.26分; MS[ESIpos]: m/z = 678 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 3.30-3.40 (m, 1H), 3.40-3.51 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.98-4.07 (m, 2H), 4.20-4.32 (m, 1H), 4.54-4.65 (m[AB], 2H), 5.60 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.56-7.64 (m, 3H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.70-7.77 (m, 3H), 7.78 (br. s, 1H), 8.76 (t, 1H), 9.08 (d, 1H)。
【０２５１】
実施例６０
２−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(ジアステレオマー２)
【化１２１】
0005841604.tif 000127
実施例１と類似の方法で、実施例８Ａの化合物５０mg(０.１４mmol)および実施例６１Ａの化合物６０mg(０.１６mmol)を用いて、表題化合物を製造した。これにより７３mg(理論値の７９％)を得た。
LC-MS[方法1]: Rt = 2.26分; MS[ESIpos]: m/z = 678 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 3.31-3.40 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.97-4.07 (m, 2H), 4.19-4.35 (m, 1H), 4.52-4.68 (m[AB], 2H), 5.60 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 8.76 (t, 1H), 9.08 (d, 1H)。
【０２５２】
Ｂ. 薬理活性の評価
略語：
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＤＭＥＭ  ダルベッコ変法イーグル培地
ＦＣＳ  ウシ胎児血清
ＨＥＰＥＳ  ４−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＳｍＧＭ  平滑筋細胞増殖培地
トリス−ＨＣｌ  ２−アミノ−２−(ヒドロキシメチル)−１,３−プロパンジオール塩酸塩
ＵｔＳＭＣ  子宮平滑筋細胞
【０２５３】
本発明の化合物の薬理作用は、以下のアッセイによって示すことができる：
Ｂ−１. バソプレシン受容体活性を決定するための細胞内インビトロアッセイ
ヒトおよびラットのＶ１ａおよびＶ２バソプレシン受容体のアゴニストおよびアンタゴニストの同定およびまたここに記載する本発明の化合物の活性の定量を、組換え細胞株を用いて行う。これらの細胞は、元々、ハムスター卵巣上皮細胞(チャイニーズハムスター卵巣、ＣＨＯ  Ｋ１、ＡＴＣＣ：アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ  ２０１０８、ＵＳＡ)に由来する。試験細胞株は、カルシウム感受性発光タンパク質エクオリンの修飾形態を構成的に発現し、これは、補因子セレンテラジンで再構成後、遊離カルシウム濃度が増加すると発光する[Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T, Nature 358, 325-327(1992)]。添加して、細胞に、ヒトまたはラットのＶ１ａまたはＶ２受容体を安定的に形質移入する。Ｇｓ−カップリングＶ２受容体の場合には、細胞に、乱交雑Ｇα１６タンパク質をコードする更なる遺伝子を、独立してまたは融合遺伝子として安定的に形質移入する[Amatruda TT, Steele DA, Slepak VZ, Simon MI, Proceedings in the National Academy of Science USA 88, 5587 5591(1991)]。得られたバソプレシン受容体試験細胞は細胞内カルシウムイオンを放出することにより組換え発現バソプレシン受容体の刺激に反応し、それは適切な照度計を用いて生じるエクオリン蛍光により定量できる[Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17, 235-237(1996)]。
【０２５４】
試験手順：
アッセイの前日、３８４ウエルマイクロタイタープレートに細胞を培地に播種し(ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、２mMグルタミン、１０mM  ＨＥＰＥＳ)、インキュベータに入れた(９６％湿度、５％ｖ／ｖ  ＣＯ２、３７℃)。アッセイの日、培地を、追加的に補因子セレンテラジン(５０μＭ)を含有するタイロード溶液(１４０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＫＣｌ、１mM  ＭｇＣｌ２、２mM  ＣａＣｌ２、２０mMグルコース、２０mM  ＨＥＰＥＳ)で置換し、マイクロタイタープレートを、更に３−４時間インキュベートする。種々の濃度の試験物質を１０ないし２０分添加しておき、アゴニスト[Ａｒｇ８]−バソプレシンを添加し、生じた光シグナルを直ちに照度計で測定する。ＩＣ５０値を、GraphPad PRISMコンピュータプログラムを用いて計算する(Version 3.02)。
以下の表は、ヒトＶ１ａまたはＶ２受容体を形質移入させた細胞株についての本発明の化合物の代表的なＩＣ５０値である：
【０２５５】
【表３−１】
0005841604.tif 000128
【表３−２】
0005841604.tif 000129
【０２５６】
Ｂ−２. バソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニストの線維化促進遺伝子の制御作用の検出のための、細胞によるインビトロアッセイ
ラット心臓組織から単離された、心筋細胞型として記述されるＨ９Ｃ２細胞株(アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関ATCC No. CRL-1446)は、バソプレシンＶ１Ａ受容体ＡＶＰＲ１Ａを高コピー数で内因的に発現し、一方、ＡＶＰＲ２発現は検出できない。受容体アンタゴニストによる、ＡＶＰＲ１Ａ受容体−依存性遺伝子発現制御の阻害のための細胞アッセイについて、手順は以下の通りである：
Ｈ９Ｃ２細胞を、１０００００細胞／ウエルの細胞密度で、２％ＦＣＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシン溶液(Ｉnvitrogen, Cat. No. 10378-016)を含むＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地１.０mL(Invitrogen Corp., Carlsbad CA, USACAT. No. 11058-021)に、細胞培養用１２−ウエルマイクロタイタープレートに播種し、細胞インキュベータに入れる(９６％湿度、５％ｖ／ｖ二酸化炭素、３７℃)。２４時間後、３つのウエルのセット(３連)に、媒体溶液(ネガティブコントロール)、バソプレシン溶液([Ａｒｇ８]−バソプレシンアセテート、Sigma, Cat. No. V9879)または試験物質(媒体：２０％容積エタノール含有水に溶解)およびバソプレシン溶液を入れる。細胞培養においては、最終バソプレシン濃度は０.０５μＭである。試験物質の溶液を少量細胞培養に添加し、細胞アッセイにおけるエタノールの終濃度が０.１％を超えないようにする。６時間インキュベーション後、吸引により培養上清を除去し、接着細胞をＲＬＴバッファー２５０μl(Qiagen, Ratingen, Cat. No. 79216)で溶解させ、ＲＮｅａｓｙキット(Qiagen, Cat. No. 74104)を用いてＲＮＡをこの溶解液から単離する。この後ＤＮＡ加水分解酵素による分解(Invitrogen, Cat. No. 18068-015)、ｃＤＮＡ合成(Promaga, ImProm-II Reverse Transcription System, Cat. No. A3800)およびＲＴＰＣＲ(pPCR MasterMix RT-QP2X-03-075 Eurogentec, Seraing, Belgiumより入手)を行う。すべての手順は、試験試薬製造業者の実施プロトコルに従って行う。ＲＴＰＣＲのプライマーセットは、６−ＦＡＭ  ＴＡＭＲＡ−標識プローブを利用するPrimer3Plusプログラムを用いてｍＲＮＡ遺伝子配列(NCBI Genbank Entrez Nucleotide Data Base)に基づいて選択する。種々のアッセイバッチにおける細胞内の相対的ｍＲＮＡを決定するためのＲＴＰＣＲを、９６−ウエルまたは３８４−ウエルマイクロタイタープレート形式においてアプライドバイオシステムズABI Prism 7700 Sequence Detectorを用いて、装置の操作説明書に従い行う。相対的遺伝子発現は、リボソームタンパク質Ｌ−３２遺伝子発現レベル(Genbank Acc. No. NM_013226)およびＣｔ＝３５であるＣｔ閾値を参照して、デルタ−デルタＣｔ値[アプライドバイオシステムズ、User Bulletin No. 2 ABI Prism 7700 SDS December 11, 1997(updated 10/2001)]で示す。
【０２５７】
Ｂ−３. 心血管効果を検出するためのインビボアッセイ：麻酔ラットにおける血圧測定(バソプレシン「負荷」モデル)
ケタミン／キシラジン／ペントバルビタール注射麻酔下、雄のSprague-Dawleyラット(２５０−３５０ｇ体重)の頚動脈および大腿静脈にヘパリン含有(５００ＩＵ／ml)等張塩化ナトリウム溶液を満たしたポリエチレンチューブ(ＰＥ−５０；Intramedic(登録商標))を導入し、連結させる。１つの静脈アクセスを介して、シリンジを用いてＡｒｇ−バソプレシンを注入する；第２の静脈アクセスを介して試験物質を注入する。収縮期血圧の測定のため、血圧カテーテル(Millar SPR-320 2F)を頸静脈に連結する。動脈性カテーテルを、適切な記録用ソフトウエアを備え、そのシグナルを記録用コンピュータに送る圧力変換器に接続する。典型的な試験としては、実験動物に、等張塩化ナトリウム溶液中の一定用量のＡｒｇ−バソプレシン(３０ng／kg)を１０−１５分間隔で、３−４連続ボーラス投与し、血圧が再度最初のレベルに戻ると、適切な溶媒中の試験物質をボーラス投与し、点滴する。この後、一定の間隔で(１０−１５分)、開始時と同じ用量でＡｒｇ−バソプレシンを再度投与する。血圧の値に基づいて、試験物質がＡｒｇ−バソプレシンの高血圧効果を相殺する範囲を決定する。コントロール動物には、試験物質の代わりに、溶媒のみを投与する。
静脈内投与後、本発明の化合物は、溶媒コントロールと比較してＡｒｇ−バソプレシン誘発血圧上昇の阻害をもたらす。
【０２５８】
Ｂ−４. 心血管効果検出のためのインビボアッセイ：代謝ケージ中の覚醒マウスにおける利尿研究
Ｗｉｓｔａｒラット(２２０−４５０ｇ体重)を餌(Altromin)および水を自由に摂取させて飼育する。試験中、動物は、この体重の種類のラットに適切な代謝ケージ(Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 Hohenpeissenberg)に入れて、それぞれ４ないし８時間自由に水を飲ませて飼育する。実験開始時に、動物に、適切な溶媒中１ないし３ml／kg体重の容量の試験物質を胃管栄養法により胃に投与する。コントロール動物には溶媒のみを投与する。コントロール群および試験物質群試験を同じ日に並行して行う。コントロール群および物質投与群は、それぞれ４ないし８匹の動物から成る。試験中、動物から排泄される尿を、ケージの底のレシーバに継続的に集める。単位時間あたりの尿の容量を各動物について別々に測定し、尿中排泄されるナトリウムおよびカリウムイオン濃度を炎光光度法による標準的な方法で測定する。十分な容量の尿を得るため、動物に、実験開始時に一定用量の水を胃管栄養法で投与する(典型的には１０mL／キログラム体重)。試験開始前および試験終了時に個々の動物の体重を測定する。
経口投与後、溶媒コントロール投与群と比較して、本発明の化合物は、水の排泄の増加に基づく尿排泄(自由水利尿)の増加をもたらす。
【０２５９】
Ｂ−５. 心血管効果を検出するためのインビボアッセイ：麻酔した犬における血流力学研究
２０ないし３０kgの体重の雄および雌の雑種犬(Mongrels, Marshall BioResources, USA)を、外科介入および血流力学および機能調査末端のためにペントバルビタール(３０mg／kg  ｉｖ、Narcoren(登録商標), Merial, Germany)で麻酔する。アルクロニウムクロライド(Alloferin(登録商標)、ICN Pharmaceuticals, Germany、３mg／動物  ｉｖ)は追加的な骨格筋弛緩剤として役立つ。犬に挿管し、約５−６Ｌ／分で、酸素／大気混合物(４０／６０％)を通気する。通気をDraeger(Sulla 808)からの通気管を用いて行い、二酸化炭素分析器(Ｅｎｇｓｔｒｏｅｍ)を用いてモニターする。麻酔をペントバルビタール(５０μg／kg／分)の継続的な点滴により維持する；フェンタニルを鎮痛剤(１０μg／kg／ｈ)として用いる。ペントバルビタールの代案の１つはイソフルラン(１−２％容量)である。
準備的な介入として、犬に心臓ペースメーカーをつける。最初の薬物試験(すなわち、試験開始日)の２１日前、Biotronik(Logos(登録商標))の心臓ペースメーカーを皮下の皮膚ポケットに埋め込み、これを照明と共に外部頚動脈から右心室にかけて進む、ペースメーカー電極を介して心臓と接続する。
ペースメーカを埋め込むと同時に、大腿動脈におけるシースイントロデューサ(Avanti+(登録商標); Cordis)を介する７Ｆ生検鉗子(Cordis)の逆行を通して、そして大動脈弁の非侵襲的通過後、心エコー検査および照明によりモニターすると僧帽弁に明確な損傷がある。その後、全てのアクセスを取り除き、犬を麻酔から自然に覚醒させる。更に７日後(すなわち、最初の薬物試験の１４日前)、上述のペースメーカを作動させ、心臓を２２０回／分の頻度で刺激する。
【０２６０】
実際の薬物試験を、以下の装置を用いてペースメーカによる刺激開始後１４日目および２８日日目に行う：
膀胱負荷軽減と尿の流れを測定するための膀胱カテーテルの導入
ＥＣＧ測定のための四肢へのＥＣＧ誘導の装着
塩化ナトリウム溶液で満たされたフルードメディック(Fluidmedic)ＰＥ  ３００チューブの大腿動脈への導入。このチューブは、全身の血圧を測定するために圧センサー(Braun Melsungen, Melsungen, Germany)に接続する
心臓血行動態の測定のための、左心房または頸動脈に確保した開口部を通じての、ミラーチップ(Millar Tip)カテーテル(３５０  ＰＣ型、Millar Instruments, Houston, USA)の導入
心臓拍出、酸素飽和度、肺動脈圧および中心静脈圧の測定のための、頚動脈を介しての肺動脈へのスワンガンツ(Swan-Ganz)カテーテル(CCOmbo 7.5F, Edwards, Irvine, USA)の導入
ペントバルビタール注入、液体交換、血液サンプリング(物質の血漿レベルまたは他の臨床血液値の決定)のための橈側皮静脈への静脈カテーテルの固定
フェンタニル注入および物質の投与のための伏在静脈への静脈カテーテルの固定
最大４ｍＵ／kg／分用量まで増加させながらバソプレシン(Sigma)注入。続いて、この用量で薬理物質を試験する。
【０２６１】
初期シグナルを必要であれば増幅し(Gould amplifier, Gould Instrument Systems, Valley View, USA or Edwards-Vigilance-Monitor, Edwards, Irvine, USA)、評価のためにポネマーシステム(Ponemah system)に送る(DataSciences Inc, Minneapolis, USA)。シグナルを試験期間を通じて連続的に記録し、さらに該ソフトウエアでデジタル処理をし、３０秒間の平均とする。
【０２６２】
Ｂ−６. 溶解性の測定
必要な試薬：
ＰＢＳバッファーｐＨ６.５：ＮａＣｌ  ｐ.ａ.(例えば、Merck, Art. No. 1.06404.1000)９０.００ｇ、ＫＨ２ＰＯ４  ｐ.ａ.(例えば、Merck, Art. No. 1.04873.1000)１３.６１ｇおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(例えば、Bernd Kraft GmbH, Art. No. 01030.4000)８３.３５ｇを、１リットルメスフラスコに計量し、フラスコを蒸留水１リットルまで満たし、混合物を１時間攪拌する。続いて、１Ｎ塩酸(例えば、Merck, Art. No. 1.09057.1000)を用いて、ｐＨを６.５に調製する。
ＰＥＧ／水溶液(３０：７０ｖ／ｖ)：ポリエチレングリコール４００(例えば、Merck, Art. No. 8.17003.1000)３０mlおよび蒸留水７０mlを１００mlメスフラスコにおいてホモジナイズする。
ＰＥＧ／ＰＢＳバッファーｐＨ６.５(８０：２０ｖ／ｖ)：ポリエチレングリコール４００(例えば、Merck, Art. No. 8.17003.1000)８０mlおよびＰＢＳバッファーｐＨ６.５  ２０mlをメスフラスコ１００mlにおいてホモジナイズする。
ジメチルスルホキシド(例えばBaker, Art. No. 7157.2500)
蒸留水。
【０２６３】
出発溶液の調製(原溶液)：
少なくとも４mgの試験物質を適合するスクリューキャップおよびセプタムを有する広口１０mmスクリューＶバイアル(Glastechnik Graefenroda GmbH, Art. No. 8004-WM-H/V15μより入手)に正確に秤量し、分注ロボットでＤＭＳＯを５０mg／mlの濃度で添加し、混合物を１０分間攪拌する。
【０２６４】
キャリブレーション溶液の調製：
キャリブレーション溶液(ストック溶液)のための出発溶液の調製：
分注ロボットを用いて原溶液１０μlをマイクロタイタープレートに移し、ＤＭＳＯで６００μg／mlの濃度とする。すべてが溶液に溶解するまでサンプルを振盪する。
キャリブレーション溶液１(２０μg／ml)：ＤＭＳＯ  １０００μlをストック溶液３４.４μlに添加し、混合物をホモジナイズする。
キャリブレーション溶液２(２.５μg／ml)：ＤＭＳＯ  ７００μlをキャリブレーション溶液１  １００μlに添加し、混合物をホモジナイズする。
【０２６５】
サンプル溶液の調製：
ＰＢＳバッファーｐＨ６.５における、５ｇ／リットルまでの溶解性測定のためのサンプル溶液：原溶液１０μlをマイクロタイタープレートに移し、ＰＢＳバッファーｐＨ６.５  １０００μlを添加する。
ＰＥＧ／水(３０：７０)における、５ｇ／リットルまでの溶解性測定のためのサンプル溶液：原溶液１０μlをマイクロタイタープレートに移し、ＰＥＧ／水(３０：７０)１０００μlを添加する。
ＰＥＧ／ＰＢＳバッファーｐＨ６.５(８０：２０)における、５ｇ／リットルまでの溶解性測定のためのサンプル溶液：原溶液１０μlをマイクロタイタープレートに移し、ＰＥＧ／ＰＢＳバッファーｐＨ６.５(８０：２０)１０００μlを添加する。
【０２６６】
実践：
この方法で調製したサンプル溶液を、温度調節可能な振盪器(例えば、交換できるブロックArt. No. 5362.000.019を備えたEppendorf Thermomixer comfort Art. No. 5355 000.011)において、１４００ｒｐｍで２０℃で２４時間攪拌する。各場合において、これらの溶液から１８０μlを取り、Beckman Polyallomer遠沈管(Art. No. 343621)に移す。これらの溶液を約２２３０００  ｘ  ｇで１時間、遠心分離する(例えば、Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge with Type 42.2 Ti Rotor at 42 000 rpm)。各サンプル溶液から、上清１００μlを除去し、ＤＭＳＯで１：５および１：１００で希釈する。各希釈から、サンプルをＨＰＬＣ分析に適切な容器に移す。
【０２６７】
分析：
サンプルをＲＰ−ＨＰＬＣにより分析する。定量は、ＤＭＳＯ中における試験化合物の２点校正曲線を用いて行う。溶解性は、mg／リットルで表す。分析順序：１)キャリブレーション溶液２.５mg／ml；２)キャリブレーション溶液２０μg／ml；３)サンプル溶液１：５；４)サンプル溶液１：１００。
【０２６８】
酸のＨＰＬＣ法：
ＤＡＤ(G1315A)、クォータナリーポンプ(G1311A)、オートサンプラーCTC HTS PAL、脱ガス装置(G1322A)およびカラムサーモスタット(G1316A)を備えたAgilent 110０；カラム：Phenomenex Gemini C18、50mm x 2mm、５μ；温度：４０℃；移動相Ａ：水／リン酸  ｐＨ２；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７ml／分；勾配：０−０.５分  ８５％Ａ、１５％Ｂ；傾斜：０.５−３分  １０％Ａ、９０％Ｂ；３−３.５分  １０％Ａ、９０％Ｂ；傾斜：３.５−４分  ８５％Ａ、１５％Ｂ；４−５分  ８５％Ａ、１５％Ｂ。
【０２６９】
塩基のＨＰＬＣ法：
ＤＡＤ(G1315A)、クォータナリーポンプ(G1311A)、オートサンプラーCTC HTS PAL、脱ガス装置(G1322A)およびカラムサーモスタット(G1316A)を備えたAgilent 1100; カラム: VDSoptilab Kromasil 100 C18、60mm x 2.1mm、３.５μ；温度：３０℃；移動相Ａ：水＋５mlの過塩素酸／リットル；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７５ml／分；勾配：０−０.５分  ９８％Ａ、２％Ｂ；傾斜：０.５−４.５分  １０％Ａ、９０％Ｂ；４.５−６分  １０％Ａ、９０％Ｂ；傾斜：６.５−６.７分  ９８％Ａ、２％Ｂ；６.７−７.５分  ９８％Ａ、２％Ｂ。
代表的な本発明の式(Ｉ)の化合物の溶解性は、以下の表Ｂに示す。
【０２７０】
【表４】
0005841604.tif 000130
【０２７１】
Ｃ. 医薬組成物の具体例
本発明の化合物を、以下の方法で医薬製剤に加工し得る：
錠剤：
組成物：
本発明の化合物１００mg、乳糖(一水和物)５０mg、トウモロコシデンプン(天然)５０mg、ポリビニルピロリドン(PVP 25)(BASF, Ludwigshafen, Germanyより入手)１０mgおよびステアリン酸マグネシウム２mg。
錠剤の重量２１２mg、直径８mm、湾曲部分の半径１２mm。
製造：
本発明の化合物、乳糖およびデンプンの混合物を５％ＰＶＰ水溶液(ｍ／ｍ)と造粒する。顆粒剤を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を、通常の打錠機で打錠する(錠剤の形態は上述を参照)。圧縮のための指針となる圧縮力は１５ｋＮである。
【０２７２】
経口投与できる懸濁液：
組成物：
本発明の化合物１０００mg、エタノール(９６％)１０００mg、Rhodigel(登録商標)(FMC, Pennsylvania, USAのキサンタンガム)４００mgおよび水９９ｇ。
１０mLの経口懸濁液が本発明の化合物１００mgの１回量に対応する。
【０２７３】
製造：
ロジゲルをエタノールに懸濁させ、本発明の化合物を懸濁液に添加する。攪拌しながら水を添加する。Rhodigelの膨潤が完了するまで約６時間攪拌する。
【０２７４】
経口投与できる溶液：
組成物：
本発明の化合物５００mg、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００  ９７ｇ。２０ｇの経口溶液が本発明の化合物１００mgの１回量に対応する。
【０２７５】
製造：
本発明の化合物をポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に攪拌しながら添加する。本発明の化合物が完全に溶解するまで攪拌を行う。
【０２７６】
静注溶液：
本発明の化合物を生理学的に許容される溶媒(例えば、等張生理食塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液)に飽和未満の濃度で溶解させる。溶液を濾過により滅菌し、無菌の、発熱物質なしの注射用コンテナへの充填に使用する。