(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
がん化学療法時に起こる酸化ストレス及び／又は副作用を軽減するための組成物であって、脂質を含まず、
一投与単位あたり、ビタミンＣ 300〜1,000 mg，ビタミンＥ 5〜300 mg、β−カロテン 2〜10 mg又は0 mg、ビタミンＢ１ 1.0〜5.0 mg、ビタミンＢ２ 1〜10 mg、ビタミンＢ６ 3.0〜8.0 mg、ナイアシン 5〜50 mg、パントテン酸 5〜50 mg、葉酸 200〜1,000 μg、ビタミンＢ１２ 5.0〜15.0 μg、ビタミンＡ（レチノール当量） 100〜660 μg、亜鉛 8〜12 mg、セレン 30〜60 μg及びコエンザイムＱ１０ 2〜100 mg又は0 mgを含み、
一日一投与単位の投与量で経口投与されるように用いられる前記組成物。
【請求項２】
さらに、ビタミンＤ３及び／又は鉄を含む請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ビタミンＣ，ビタミンＥ、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、ナイアシン、パントテン酸、葉酸、ビタミンＢ１２、ビタミンＡ、亜鉛、セレン、ビタミンＤ３及び鉄を含む請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
一投与単位あたり、ビタミンＣ 500±100 mg，ビタミンＥ 20±4 mg、β−カロテン6.6±1.32 mg又は0 mg、ビタミンＢ１ 3±0.6 mg、ビタミンＢ２ 3±0.6 mg、ビタミンＢ６ 5±1 mg、ナイアシン15±3 mg、パントテン酸10±2 mg、葉酸800±160 μg、ビタミンＢ１２ 10±2 μg、ビタミンＡ（レチノール当量）550±110μg又は300±60 μg、亜鉛10±2 mg、セレン50±10 μg、コエンザイムＱ１０ 15±3mg又は0 mg、ビタミンＤ３ 3.7±0.74 μg又は5±1 μg及び鉄5±1 mg又は0 mgを含み、エネルギーが80±16 kcal又は46±9.2 kcalである請求項１又は２記載の組成物。
【請求項５】
さらに、ビオチン、ガラクトオリゴ糖、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びリンを含む請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
一投与単位あたり、ビオチン50±10 μg、ガラクトオリゴ糖2±0.4 g、カリウム90±18 mg又は40±8 mg、カルシウム70±14 mg又は80±16 mg、マグネシウム3±0.6 mg及びリン30±6 mg又は7.5±1.5 mgを含む請求項５記載の組成物。
【請求項７】
服用可能な液体に分散されている請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記液体が果汁である請求項７記載の組成物。
【請求項９】
一投与単位あたりの容量が125±25 mLである請求項７又は８記載の組成物。
【請求項１０】
がん化学療法時に起こる酸化ストレス及び／又は副作用の軽減が、下記の(1)及び／又は(2)の改善である請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
(1)血液中の赤血球数、白血球数、白血球分画、リンパ球数、血小板数、総蛋白、アルブミン、血糖値、総コレステロール、トリグリセリド、CRP、Hb、プレアルブミン、ラジカル生成能、過酸化脂質、抗酸化ビタミン及びZnからなる群より選択される少なくとも１つの測定値
(2)口内炎、食欲不振、嘔気・嘔吐、倦怠感、疲労感、下痢及び副作用の発現頻度からなる群より選択される少なくとも１つのＱＯＬ評価
【請求項１１】
がん化学療法時に起こる酸化ストレス及び／又は副作用の軽減が、下記の(11)及び／又は(12)の改善である請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
(11)血液中のリンパ球数、総蛋白、アルブミン、プレアルブミン、ラジカル生成能、過酸化脂質、抗酸化ビタミン及びZnからなる群より選択される少なくとも１つの測定値
(12)食欲不振、嘔気・嘔吐及び疲労感からなる群より選択される少なくとも１つのＱＯＬ評価
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がん化学療法時に起こる酸化ストレス及び／又は副作用の軽減あるいはがん化学療法時の栄養状態を改善するための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
がん化学療法施行時においては、基礎疾患に加え薬剤の有害作用の影響から、骨髄、神経組織、消化管粘膜細胞などに障害を来たし、骨髄抑制、腎障害、悪心・嘔吐（食欲不振）、脱毛、口内炎などの副作用が起こる（非特許文献１）。
がん化学療法施行時には、化学療法による生体損傷に起因した活性酸素が大量に発生するため、その活性酸素を捕捉する抗酸化物質の消耗が亢進する。【０００３】
また、損傷組織修復のためのＤＮＡ合成や蛋白合成の亢進により亜鉛の要求量が上昇する一方で、炎症によって亜鉛の尿中排泄量は増える。従って、十分な量の抗酸化ビタミンや亜鉛などの微量栄養素の補給が重要となる。
しかし、がん化学療法の主たる副作用が食欲不振や口内炎、嘔吐であるため十分な摂取量を確保できず、食事だけでは微量栄養素の補給はままならない。さらに、亜鉛などの微量栄養素の欠乏は味覚・嗅覚障害、創傷治癒遅延を憎悪し、悪循環に陥る危険性を持つ。Quality of life (QOL)の観点からもそれらの副作用の予防対策を講じることが重要である。【０００４】
【非特許文献１】伊東明彦  Japan J. Cancer Chemother 29(4) 2002
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、がん化学療法時に起こる酸化ストレス及び／又は副作用の軽減あるいはがん化学療法時の栄養状態を改善するための組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、がん化学療法を施行する患者に、下記の(a)〜(f)の成分を含む組成物を摂取してもらい、その有用性を確認したところ、がん化学療法時に起こる酸化ストレス及び／又は副作用の軽減あるいはがん化学療法時の栄養状態の改善に有効であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
(a)抗酸化剤
(b)ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、ナイアシン及びパントテン酸からなる群より選択される少なくとも１つの成分
(c)葉酸、ビタミンＢ１２及びビタミンＡからなる群より選択される少なくとも１つの成分
(d)亜鉛
(e)セレン
(f)コエンザイムＱ１０
本発明の要旨は以下の通りである。【０００７】
（１）がん化学療法時に起こる酸化ストレス及び／又は副作用の軽減あるいはがん化学療法時の栄養状態を改善するための組成物であって、下記の(a)〜(f)の成分を含む前記組成物。
(a)抗酸化剤
(b)ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、ナイアシン及びパントテン酸からなる群より選択される少なくとも１つの成分
(c)葉酸、ビタミンＢ１２及びビタミンＡからなる群より選択される少なくとも１つの成分
(d)亜鉛
(e)セレン
(f)コエンザイムＱ１０【０００８】
（２）抗酸化剤が抗酸化ビタミンである（１）記載の組成物。
（３）抗酸化ビタミンがビタミンＣ，ビタミンＥ及びβ−カロテンからなる群より選択される少なくとも１つである（２）記載の組成物。
（４）さらに、ビタミンＤ３及び／又は鉄を含む（１）〜（３）のいずれかに記載の組成物。【０００９】
（５）ビタミンＣ，ビタミンＥ、β―カロテン、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、ナイアシン、パントテン酸、葉酸、ビタミンＢ１２、ビタミンＡ、亜鉛、セレン、コエンザイムＱ１０、ビタミンＤ３及び鉄を含む（１）〜（４）のいずれかに記載の組成物。
（６）一投与単位あたり、ビタミンＣ 500±100 mg，ビタミンＥ 20±4 mg、β−カロテン6.6±1.32 mg、ビタミンＢ１ 3±0.6 mg、ビタミンＢ２ 3±0.6 mg、ビタミンＢ６ 5±1 mg、ナイアシン15±3 mg、パントテン酸10±2 mg、葉酸800±160 μg、ビタミンＢ１２ 10±2 μg、ビタミンＡ（レチノール当量）550±110μg、亜鉛10±2 mg、セレン50±10 μg、コエンザイムＱ１０ 15±3mg、ビタミンＤ３ 3.7±0.74 μg及び鉄5±1 mgを含み、エネルギーが80±16 kcalである（５）記載の組成物。
（７）さらに、ビオチン、ガラクトオリゴ糖、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びリンを含む（１）〜（６）のいずれかに記載の組成物。【００１０】
（８）一投与単位あたり、ビオチン50±10 μg、ガラクトオリゴ糖2±0.4 g、カリウム90±18 mg、カルシウム70±14 mg、マグネシウム3±0.6 mg及びリン30±6 mgを含む（７）記載の組成物。
（９）服用可能な液体に分散されている（１）〜（８）のいずれかに記載の組成物。
（１０）前記液体が果汁である（９）記載の組成物。
（１１）一投与単位あたりの容量が125±25 mLである（９）又は（１０）記載の組成物。
（１２）がん化学療法時に起こる酸化ストレス及び／又は副作用の軽減、あるいはがん化学療法時の栄養状態の改善に有効な量で下記の(a)〜(f)の成分を被験者に投与することを含む、がん化学療法時に起こる酸化ストレス及び／又は副作用の軽減、あるいはがん化学療法時の栄養状態の改善方法。
(a)抗酸化剤
(b)ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、ナイアシン及びパントテン酸からなる群より選択される少なくとも１つの成分
(c)葉酸、ビタミンＢ１２及びビタミンＡからなる群より選択される少なくとも１つの成分
(d)亜鉛
(e)セレン
(f)コエンザイムＱ１０
（１３）がん化学療法時に起こる酸化ストレス及び／又は副作用の軽減、あるいはがん化学療法時の栄養状態を改善するための組成物を製造するための下記の(a)〜(f)の成分の使用。
(a)抗酸化剤
(b)ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、ナイアシン及びパントテン酸からなる群より選択される少なくとも１つの成分
(c)葉酸、ビタミンＢ１２及びビタミンＡからなる群より選択される少なくとも１つの成分
(d)亜鉛
(e)セレン
(f)コエンザイムＱ１０
（１４）がん化学療法時に起こる酸化ストレス及び／又は副作用の軽減、あるいはがん化学療法時の栄養状態の改善に使用するための組成物であって、下記の(a)〜(f)の成分を含む前記組成物。
(a)抗酸化剤
(b)ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、ナイアシン及びパントテン酸からなる群より選択される少なくとも１つの成分
(c)葉酸、ビタミンＢ１２及びビタミンＡからなる群より選択される少なくとも１つの成分
(d)亜鉛
(e)セレン
(f)コエンザイムＱ１０
【発明の効果】
【００１１】
本発明の組成物により、がん化学療法時に起こる酸化ストレス及び／又は副作用の軽減あるいはがん化学療法時の栄養状態を改善することができる。
本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願、特願2008‐001801の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１Ａ】図１Ａは、総蛋白（変化率）の測定結果を示す。菱形◆印が投与群、四角■印が非投与群で、それぞれ１回目の測定値を100％とした場合の変化率を各群で平均した値をグラフ化した。縦軸は％、横軸は各測定回を示す。*, **, ***は各群において、1回目の値に対し有意差があったものを示す(* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001)。非投与群では栄養指標である総蛋白は2回目以降、1回目に対し有意に減少した。
【図１Ｂ】図１Ｂは、総蛋白（実測値）の測定結果を示す。菱形◆印が投与群、四角■印が非投与群の各群で平均した値をグラフ化した。縦軸は血中の総蛋白濃度(g/dl)、横軸は各測定回を示す。実測値では両群間に有意差は見られなかった。
【図２Ａ】図２Ａは、アルブミン（変化率）の測定結果を示す。菱形◆印が投与群、四角■印が非投与群で、それぞれ１回目の測定値を100％とした場合の変化率を各群で平均した値をグラフ化した。縦軸は％、横軸は各測定回の経時変化を示す。*, **, ***は各群において、1回目の値に対し有意差があったものを示す(* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001)。非投与群では2回目以降有意に減少したが、投与群では有意に増加した。
【図２Ｂ】図２Ｂは、アルブミン（実測値）の測定結果を示す。菱形◆印が投与群、四角■印が非投与群の各群で平均した値をグラフ化した。縦軸は血中のアルブミン濃度(g/dl)、横軸は各測定回を示す。実測値ではいずれも正常値内での変動であり、両群間に有意差は見られなかった。
【図３Ａ】図３Ａは、プレアルブミン（変化率）の測定結果を示す。菱形◆印が投与群、四角■印が非投与群で、それぞれ１回目の測定値を100％とした場合の変化率を各群で平均した値をグラフ化した。縦軸は％、横軸は各測定回の経時変化を示す。*は各群において、1回目の値に対し有意差があったものを示す(* p<0.05)。投与群では増加傾向、非投与群では減少傾向を示した。
【図３Ｂ】図３Ｂは、プレアルブミン（実測値）の測定結果を示す。菱形◆印が投与群、四角■印が非投与群の各群で平均した値をグラフ化した。縦軸は血中のプレアルブミン濃度(mg/dl)、横軸は測定回を示す。実測値では、有意差はなかったものの、投与群で増加傾向、非投与群で減少傾向を示した。
【図４Ａ】図４Ａは、ラジカル生成能（変化率）の測定結果を示す。菱形◆印が投与群、四角■印が非投与群で、それぞれ１回目の測定値を100％とした場合の変化率を各群で平均した値をグラフ化した。縦軸は％、横軸は各測定回の経時変化を示す。*, **は各群において、1回目の値に対し有意差があったものを示す(* p<0.05, ** p<0.01)。ラジカル生成能は非投与群で増加傾向を示したものの、投与群では有意に減少した。
【図４Ｂ】図４Ｂは、ラジカル生成能（実測値）の測定結果を示す。菱形◆印が投与群、四角■印が非投与群の各群で平均した値をグラフ化した。縦軸は血中ラジカル生成能（Unit）、横軸は測定回を示す。非投与群は増加傾向、投与群で減少傾向が見られた。
【図５Ａ】図５Ａは、過酸化脂質（差）の測定結果を示す。菱形◆印が投与群、四角■印が非投与群で、それぞれ１回目の測定値からの差を各群で平均した値をグラフ化した。縦軸はnmol/ml、横軸は各測定回の経時変化を示す。*は各群において、1回目の値に対し有意差があったものを示す(* p<0.05)。投与群で2回目、3回目で減少傾向が見られた。
【図５Ｂ】図５Ｂは、過酸化脂質（実測値）の測定結果を示す。菱形◆印が投与群、四角■印が非投与群の各群で平均した値をグラフ化した。縦軸はUnit、横軸は測定回を示す。非投与群ではほとんど変化はなく、投与群では2回目、3回目で減少傾向が見られたものの、5回目では1回目とほぼ同値であった。
【図６Ａ】図６Ａは、ビタミンＡ（変化率）の測定結果を示す。菱形◆印が投与群、四角■印が非投与群で、それぞれ１回目の測定値を100％とした場合の変化率を各群で平均した値をグラフ化した。縦軸は％、横軸は各測定回の経時変化を示す。*, **は各群において、1回目の値に対し有意差があったものを示す(* p<0.05, ** p<0.01)。投与群では有意に増加し、非投与群では有意に減少した。
【図６Ｂ】図６Ｂは、ビタミンＡ（実測値）の測定結果を示す。菱形◆印が投与群、四角■印が非投与群の各群で平均した値をグラフ化した。縦軸は血中ビタミンA濃度(IU/dl)、横軸は各測定回を示す。非投与群では減少傾向、投与群では増加傾向を示した。
【図７Ａ】図７Ａは、ビタミンＣ（変化率）の測定結果を示す。菱形◆印が投与群、四角■印が非投与群で、それぞれ１回目の測定値を100％とした場合の変化率を各群で平均した値をグラフ化した。縦軸は％、横軸は各測定回の経時変化を示す。**は各群において、1回目の値に対し有意差があったものを示す(** p<0.01)。非投与群ではほぼ変化はなかったものの、投与群では有意に増加した。
【図７Ｂ】図７Ｂは、ビタミンＣ（実測値）の測定結果を示す。菱形◆印が投与群、四角■印が非投与群の各群で平均した値をグラフ化した。縦軸は血中ビタミンC濃度(μg/ml)、横軸は各測定回を示す。投与群で増加傾向を示し、2回目、4回目では非投与群に対しても有意に増加した。†は2群間で有意差(p<0.05)があったものを示す。
【図８Ａ】図８Ａは、ビタミンＥ（変化率）の測定結果を示す。菱形◆印が投与群、四角■印が非投与群で、それぞれ１回目の測定値を100％とした場合の変化率を各群で平均した値をグラフ化した。縦軸は％、横軸は各測定回の経時変化を示す。*は各群において、1回目の値に対し有意差があったものを示す(* p<0.05)。投与群では有意に増加した。
【図８Ｂ】図８Ｂは、ビタミンＥ（実測値）の測定結果を示す。菱形◆印が投与群、四角■印が非投与群の各群で平均した値をグラフ化した。縦軸は血中ビタミンE濃度(mg/dl)、横軸は各測定回を示す。非投与群は1回目に比べ減少傾向を示したものの、投与群では増加傾向を示した。
【図９Ａ】図９Ａは、Ｚｎ（変化率）の測定結果を示す。菱形◆印が投与群、四角■印が非投与群で、それぞれ１回目の測定値を100％とした場合の変化率を各群で平均した値をグラフ化した。縦軸は％、横軸は各測定回の経時変化を示す。**は各群において、1回目の値に対し有意差があったものを示す(** p<0.01)。非投与群は減少したものの、投与群では有意に増加した。
【図９Ｂ】図９Ｂは、Ｚｎ（実測値）の測定結果を示す。菱形◆印が投与群、四角■印が非投与群の、各群で平均した値をグラフ化した。縦軸は血中亜鉛濃度(μg/dl)、横軸は各測定回を示す。非投与群は、徐々に減少傾向を示した。投与群では5回目で減少したものの、4回目までは増加傾向を示した。
【図１０Ａ】図１０Ａは、リンパ球数（変化率）の測定結果を示す。菱形◆印が投与群、四角■印が非投与群の、それぞれ１回目の測定値との差を各群で平均した値をグラフ化した。***は1回目との比較で有意差(p<0.001)があったものを示す。縦軸は％、横軸は各測定回を示す。投与群、非投与群とも2回目で上昇し、その後減少傾向を示した。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、リンパ球数（実測値）の測定結果を示す。菱形◆印が投与群、四角■印が非投与群各群で平均した値をグラフ化した。縦軸は総リンパ球数(x100mm3)、横軸は各測定回を示す。2回目で非投与群では有意の増加(* p<0.05)を示したものの、その後減少した。投与群は若干の減少傾向を示した。
【図１１】図１１は、食欲不振の結果を示す。黒カラムが投与群、斜線カラムが非投与群である。縦軸は食欲不振のグレードと回数の積の平均、横軸は測定間の期間を示す。1〜2回目、3〜4回目では投与群での食欲不振が多く、2〜3回目では非投与群での食欲不振が多かった。*, **, ***は2群間での有意差(* p<0.05, ** P<0.01, *** P<0.001)を示す。
【図１２】図１２は、嘔気・嘔吐の結果を示す。黒カラムが投与群、斜線カラムが非投与群である。縦軸は嘔気・嘔吐のグレードと回数の積の平均、横軸は測定間の期間を示す。1〜2回目では投与群、2〜3回目では非投与群で有意に嘔気・嘔吐が多かった。**, ***は2群間での有意差(** P<0.01, *** P<0.001)を示す。
【図１３】図１３は、疲労感の結果を示す。黒カラムが投与群、斜線カラムが非投与群である。縦軸は疲労感のグレードと回数の積の平均、横軸は測定間の期間を示す。1〜2回目では投与群で疲労感が見られたものの、3〜4回目では非投与群でも疲労感が見られた。***は2群間での有意差(*** P<0.001)を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明の実施の形態についてより詳細に説明する。
本発明は、がん化学療法時に起こる酸化ストレス及び／又は副作用の軽減あるいはがん化学療法時の栄養状態を改善するための組成物であって、下記の(a)〜(f)の成分を含む前記組成物を提供する。
(a)抗酸化剤
(b)ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、ナイアシン及びパントテン酸からなる群より選択される少なくとも１つの成分
(c)葉酸、ビタミンＢ１２及びビタミンＡからなる群より選択される少なくとも１つの成分
(d)亜鉛
(e)セレン
(f)コエンザイムＱ１０【００１４】
このようにビタミン類および亜鉛、セレンなどの微量元素、さらにコエンザイムQ10などを含む組成物により、生体内の機能、例えば、代謝促進、抗炎症作用などを誘導し、また抗酸化作用などを補強することによって、がん化学療法時に起こる酸化ストレス及び／又は副作用を軽減し、がん化学療法時の栄養状態を改善することができる。【００１５】
本発明の組成物には、大きく分けて、活性酸素除去に関与する成分群と、代謝補助因子と、細胞成長促進因子とが含まれる。
抗酸化剤、亜鉛、セレン及びコエンザイムＱ１０は、活性酸素除去に関与する成分群である。がん化学療法施行時には、化学療法による生体損傷に起因した活性酸素が大量に発生するため、その活性酸素を捕捉する抗酸化物質の消耗が亢進する。活性酸素除去に関与する上記成分は、抗酸化物質の消耗の改善に重要な役割を果たす。【００１６】
抗酸化剤は、化学療法による生体損傷に起因した酸化的ストレスに対して強力な還元作用を有する。このような抗酸化剤としては、例えば、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテンなどの抗酸化ビタミンが挙げられる。ビタミンＥやビタミンＣなどの抗酸化ビタミンは、還元型と酸化型の型を持ち、活性酸素がもつフリーラジカルを受け取ることで、自らが酸化され、活性酸素を除去する働きを示す。これら抗酸化ビタミンは、作用するステージが異なることから、いずれか単独で使用するのではなく、同時に使用することが好ましい。ビタミン群の摂取量は、食事内容により左右され、特に食事制限の必要な患者においては不足する傾向にある。そのため、本発明の組成物は複数の抗酸化ビタミンを組み合わせて含むことが望ましい。また、上記抗酸化ビタミンの一つであるビタミンＣは、抗酸化剤として作用するのみならず、ｃAMP亢進、脂質可溶化作用に直接関与し、また、コラーゲン形成、生体異物解毒、インタフェロン産生誘導、抗ヒスタミン作用、免疫機能増強、抗ウイルス、抗細菌などの種々の作用を有することから、抗酸化ビタミンとして、少なくともビタミンＣを含めることが好ましい。なお、上記抗酸化剤として、上記抗酸化ビタミン剤を好適な実施形態として示したが、抗酸化剤は抗酸化ビタミン剤に限られず、上記抗酸化ビタミン剤に代えて又は補足して、ポリフェノール、カテキンなどの食品等に含まれる抗酸化性物質を用いることができる。【００１７】
セレンは、抗酸化酵素であるグルタチオンペルオキシダーゼの構成物質であり、亜鉛は、抗酸化酵素であるスーパーオキサイドジスムターゼの構成物質である。
コエンザイムＱ１０は、強い抗酸化作用を有するため、酸化ストレスに起因する疾患の予防、防止効果が期待できる。また、ATP産生に関与する成分であるため、補充することで栄養素の代謝が円滑に行われる効果も期待できる。
抗酸化剤として、抗酸化ビタミンを用いる場合、組成物への添加量としては、一投与単位あたりの含有量として、ビタミンＣは、100mg〜2000mgが適当であり、300mg〜1000mgが好ましく、ビタミンＥは、3mg〜600mgが適当であり、5mg〜300mgが好ましく、β−カロテンは、2.0mg〜10.0mgが適当であり、5.0mg〜7.0mgが好ましい。【００１８】
本発明の組成物への添加量は、一投与単位あたりの含有量として、例えば、亜鉛は、1.2〜30mgが適当であり、9〜12mgが好ましく、セレンは、10〜250μgが適当であり、30〜60μgが好ましい。
コエンザイムＱ１０の含有量は、一投与単位あたり、1.0〜1,000mgが適当であり、2〜100mgが好ましい。【００１９】
本組成物に含まれる代謝補助因子として、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、ナイアシン、パントテン酸若しくは葉酸のいずれか又は全てを添加することができる。これら代謝を補助するビタミン群は、糖質、脂質、アミノ酸の代謝に関する補酵素としての役割を有し、生命活動に重要な成分である。例えば、ビタミンＢ１はＴＰＰ（チアミンピロリン酸）として、ビタミンＢ２はＦＭＮ（フラビンモノヌクレオチド）、ＦＡＤ（フラビンアデニンジヌクレオチド）として、解糖系、ＴＣＡ回路、β酸化の調節に関与する。ビタミンＢ６はピリドキサールリン酸などとしてアミノ酸代謝に関与する。ナイアシンは、ＮＡＤ、ＮＡＤＰとして、解糖系、脂質代謝に関与する。また、パントテン酸はＣｏＡとして、ＴＣＡ回路、アミノ酸代謝、脂質代謝に関与する。葉酸はＦＨ４として、アミノ酸代謝、核酸代謝に携わる。ビタミンＢ１２はＣ０Ｂ１２として、アミノ酸代謝に関与する。【００２０】
従って、これらビタミン群は、それぞれ異なる補酵素を構成する成分であることから、上記代謝補助因子として、上述したビタミン群の全てを用いることが好ましい。特に、これらビタミン群の摂取量は、エネルギー、蛋白質摂取の量により依存的に左右され、がん化学療法時の患者などの食物摂取量の少ない患者や吸収率、利用率の低下している患者において全体的に不足する傾向がある。そのため、これら患者において、創傷治癒などに必要となる細胞内のエネルギー供給を効率的に行わせるためには、上記全てのビタミン群を組成物に添加することが好ましい。【００２１】
上記ビタミン群の組成物への添加量は、一投与単位あたりの含有量として、ビタミンＢ１は、0.5〜10mgが適当であり、1.0〜5.0mgが好ましく、ビタミンＢ２は、0.5〜20mgが適当であり、1〜10mgが好ましく、ビタミンＢ６は、1.6mg〜60.0mgが適当であり、3.0〜8.0mgが好ましく、ビタミンＢ１２は、1.1〜50.0μgが適当であり、5.0〜15.0μgが好ましく、ナイアシンは、1〜100mgが適当であり、5〜50mgが好ましく、葉酸は、200μg〜1.1mgが適当であり、600〜1,000μgが好ましく、パントテン酸は、1〜100mgが適当であり、5〜50mgが好ましい。【００２２】
また、本組成物に含まれる細胞成長促進因子は、細胞の分化、増殖を促し得る因子であり、この細胞成長促進因子として、例えば、葉酸、ビタミンＢ1２若しくはビタミンＡなどのいずれか又は全てを用いることができる。葉酸、ビタミンＢ12は、生体内の代謝補助因子としての機能のみならず、細胞の分化・増殖を促す働きを有する。また、ビタミンＡは、抗酸化ビタミンとしての機能のほか、細胞分化・増殖を促す機能をも有する。細胞増殖・分化を促進させることにより、Ｔ細胞などの免疫細胞の増殖をも促すことが可能となるため、免疫力を向上させ、感染に対する防御力を高めることが可能となる。
各成分の組成物への添加量は、一投与単位あたりの含有量として、葉酸、ビタミンＢ1２は上述の通りであり、ビタミンＡ（レチノール当量）は、10μg〜3,000μgが適当であり、100μg〜550μgが好ましい。【００２３】
また、上記成分以外にも他の添加物質を補足することもできる。例えば、がん化学療法施行時などの食物摂取が少ない患者では、鉄欠乏などが生じることから、組成物に鉄を添加することもできる。鉄はヘモグロビンの構成成分でもあるため、不足すると貧血を招く恐れがある。鉄を配合することにより、貧血症状の予防、防止、改善効果が期待できる。また、カルシウムや、カルシウムの吸収を促進するためのビタミンＤ（例えば、ビタミンＤ3）などを添加することもできる。さらには、整腸物質、例えば、ラフィノースなどを添加することもできる。本発明の組成物一投与単位あたり、鉄の含有量は、0.5〜50mgが適当であり、1.0〜30mgが好ましく、ビタミンＤ３の含有量は、1.0μg〜10.0μgが適当であり、2.0μg〜8.0μgが好ましい。【００２４】
本発明の好ましい態様の一つは、ビタミンＣ，ビタミンＥ、β―カロテン、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、ナイアシン、パントテン酸、葉酸、ビタミンＢ１２、ビタミンＡ、亜鉛、セレン、コエンザイムＱ１０、ビタミンＤ３及び鉄を含む組成物である。本発明のより好ましい態様の一つは、一投与単位あたり、ビタミンＣ 500±100 mg，ビタミンＥ 20±4 mg、β−カロテン6.6±1.32 mg、ビタミンＢ１ 3±0.6 mg、ビタミンＢ２ 3±0.6 mg、ビタミンＢ６ 5±1 mg、ナイアシン15±3 mg、パントテン酸10±2 mg、葉酸800±160 μg、ビタミンＢ１２ 10±2 μg、ビタミンＡ（レチノール当量）550±110μg、亜鉛10±2 mg、セレン50±10 μg、コエンザイムＱ１０ 15±3mg、ビタミンＤ３ 3.7±0.74 μg及び鉄5±1 mgを含み、エネルギーが80±16 kcalである組成物である。【００２５】
本発明の組成物は、さらに、α-リポ酸及び／又はクロムを含んでもよい。
α-リポ酸は、糖代謝の促進に関与している。細胞内に存在するグルコーストランスポーター(GLUT-4)の細胞膜への動員を刺激し、筋や筋細胞におけるインスリンによる糖の取り込みを大幅に増加させると考えられている。
α-リポ酸の含有量は、例えば、一投与単位あたり、20〜1,000mgが適当であり、25〜100mgが好ましい。
クロムは、インスリンレセプター結合能を高め、インスリンレセプター数、インスリンレセプターキナーゼ活性を高めることでインスリン感受性を増加させる。
クロムの含有量は、例えば、一投与単位あたり、5〜50μgが適当であり、10〜40μgが好ましい。【００２６】
また本発明の組成物は、上記の成分以外にも他の成分を含むことができる。例えば、ビオチン、ガラクトオリゴ糖、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リンなどについても含有させてよい。これらを含有させることにより、病人食など制限を行う食事での欠乏成分を防止することも可能である。
また、本発明の組成物において、例えば、一投与単位当たり、ビオチンの含有量は、1〜200μgが適当であり、10〜100μgが好ましく、ガラクトオリゴ糖の含有量は、0.1〜20gが適当であり、1〜10gが好ましく、カリウムの含有量は、10〜1,000mgが適当であり、15〜500mgが好ましく、カルシウムの含有量は、1〜2,300mgが適当であり、10〜600mgが好ましく、マグネシウムの含有量は、0.1〜10mgが適当であり、1〜5mgが好ましく、リンの含有量は、1〜3500mgが適当であり、5〜1050mgが好ましい。【００２７】
本発明の組成物の好ましい態様の一つは、一投与単位あたり、ビオチン50±10 μg、ガラクトオリゴ糖2±0.4 g、カリウム90±18 mg、カルシウム70±14 mg、マグネシウム3±0.6 mg及びリン30±6 mgを含む。
本発明の組成物のエネルギー量は、一投与単位あたり、5〜200kcalが適当であり、20〜150kcalが好ましい。また、一般成分については、例えば、一投与単位当たり、たんぱく質の含有量は0.4±0.08g程度又は0.7±0.14g程度、炭水化物の含有量は11.1±2.22g程度又は21.2±4.24g程度、ナトリウムの含有量は30±6mg程度とするとよい。
本発明の組成物は、当業者にとって周知の方法で調製することができる。例えば、上記各成分を混合し、粉末、顆粒、錠剤、液剤等の剤形で調製することができる。液剤は、経口摂取が困難な患者に対し、経管投与が可能であるため、より好ましい剤形である。【００２８】
本発明の組成物を液剤として調製する場合、組成物を分散または溶解する液体は、通常服用される液体であって各成分の生体への作用を減退させない限り、特に制限はなく、例えば、水、生理食塩水等を用いることができる。経口投与における味覚向上の目的で、果汁を用いてもよい。果汁としては、ブルーベリー果汁、ぶどう果汁、グレープフルーツ果汁、レモン果汁、みかん果汁、ニンジン汁、リンゴ果汁、パイナップル果汁を挙げることができ、ビタミンC、ビタミンB群の酸味、臭いを和らげることができるという点から、ニンジン汁、ブルーベリー果汁やぶどう果汁が好ましい。液剤の場合、一投与単位あたりの容量は、10〜250mlが適当であり、50〜200mlが好ましく、125±25 mLがより好ましい。また、液剤の場合の水分含量は、例えば、一投与単位あたり、116±23.2g程度又は110±22g程度とすることができる。【００２９】
本発明の組成物の成分表(125±25 mL中)の例を下記の表１に示す。
【表１】
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上記の様に調製した組成物による、がん化学療法時に起こる酸化ストレス及び／又は副作用の軽減あるいはがん化学療法時の栄養状態の改善効果は、がん化学療法を施行する患者に該組成物を投与する前と後に生化学的検査（例えば、赤血球数、白血球数、白血球分画、リンパ球数、血小板数、総蛋白、アルブミン、血糖値、総コレステロール、トリグリセリド、CRP、Hb、プレアルブミン、ラジカル生成能、過酸化脂質、抗酸化ビタミン(VA、VC、VE)、Znなど）、アンケートによるＱＯＬ評価（例えば、口内炎の有無、食欲不振の有無、嘔気・嘔吐の有無、倦怠感の有無、下痢の有無、副作用の発現頻度）などを行い、投与前後の測定値の変化を観測することにより確認することができる。あるいは、該組成物を投与した群の測定値とプラセボ（例えば、市販の飲料）を投与した群（対照群）の測定値とを比較してもよい。【００３０】
血液中の基準値はそれぞれ、赤血球数440万〜540万個/mm3（男性）、380万〜460万個/mm3（女性）、白血球数4000〜8000個/μl、白血球分画（好中球桿状核3〜6%、好中球分葉核45〜55%、好酸球1〜5%、好塩基球0〜1%、リンパ球25〜45%、単球4〜7%）、総リンパ球数1500〜3000mm3、血小板数13万〜40万/μl、総蛋白6.5〜8.2g/dl、アルブミン3.5〜5.0g/dl、空腹時血糖値70〜110mg/dl、総コレステロール120〜220mg/dl、トリグリセリド40〜150mg/dl、CRP 0〜0.2mg/dl、Hb 14〜18g/dl、プレアルブミン10〜40mg/dl、ラジカル生成能0.0〜1.3nmol/ml、過酸化脂質、抗酸化ビタミン（VA60〜320IU/dl、VC0.5〜1.4mg/dl、VE0.6〜2.4mg/dl）、Zn70〜140μg/dlである。本発明の組成物を投与した患者の生化学的検査の結果、測定値がこれらの基準値の範囲内にあれば、がん化学療法時に起こる酸化ストレスが軽減している、あるいはがん化学療法時の栄養状態が改善していると言える。【００３１】
以上のようにして、本発明の組成物は、がん化学療法時に起こる酸化ストレス及び／又は副作用の軽減あるいはがん化学療法時の栄養状態の改善に用いることができる。本発明の組成物を一日に一投与単位あたりの投与量でがん化学療法施行患者に投与するとよい。投与は経口又は経管で行うとよい。
【実施例】
【００３２】
以下、本発明を実施例によって具体的に説明する。なお、これらの実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
〔調製例１〕組成物の調製
組成物として、キャロット抽出液を含む果汁液に各種成分が含まれる組成物を調整した。該組成物1本（125ml）には、ビタミンA（レチノール当量）300μg、β-カロテン 6.6mg、ビタミンB1 3mg、ビタミンB2 3mg、ビタミンB6 5mg、ビタミンB12 10μg、ビタミンC 500mg、ナイアシン 15mg、葉酸 800μg、ビタミンD3 3.7μg、ビタミンE 20mg、ビオチン 50μg、パントテン酸10mg、鉄 5mg、亜鉛 10mg、銅 0.01mg、セレン 50μg、カリウム 90mg、カルシウム 70mg、マグネシウム 3mg、リン 30mg、ナトリウム 30mg、コエンザイムQ10 15mg、ガラクトオリゴ糖 2.0g が含まれる。【００３３】
〔実施例１〕組成物の有用性
目的：がん化学療法を施行する血液腫瘍患者に対し、ビタミン、微量元素補給飲料である組成物（調製例１で調製）を投与し、化学療法時に起こる酸化ストレス及び副作用の軽減、栄養状態の改善や患者のQOLへの影響に対する有効性を検討した。
研究方法
対  象  ：同意の得られた癌化学療法を施行する予定の血液腫瘍患者
対象製品：調製例１で調製した組成物(125 mL/本)
投与方法：癌化学療法が予定され、同意の得られたFreshな血液腫瘍患者を登録し、封筒法により、調製例１で調製した組成物の摂取群（投与群）、非摂取群（非投与群）に割り付ける。投与群については癌化学療法開始日（第一クール開始日）から第二クール終了日まで通常の食事に加え調製例１で調製した組成物を1本（125ｍｌ）/日を投与する。非投与群は通常の食事のみとする。
血液検査については、癌化学療法開始（調製例１で調製した組成物の投与開始前日）を1日と設定し、1日目、10日目、22日目（第一クール終了日）、32日目（第二クール10日目）、43日目（第二クール終了日）の5ポイントとする。
なお、給食以外に摂取した食事については「食べ物日記」に記載し、ビタミン・微量元素などのサプリメントの摂取は避けることとする。
症例数：投与群６症例、非投与群６症例（合計１２症例）【００３４】
投与前後の評価項目：
１）血液検査
赤血球数、白血球量、白血球分画、リンパ球数、血小板数、総蛋白、アルブミン、血糖値、総コレステロール、トリグリセリド、総ビリルビン、直接ビリルビン、AST、ALT、Al-p、BUN、クレアチニン、Na、K、Cl、CRP、Hb
２）特別検査
プレアルブミン、ラジカル生成能、過酸化脂質、抗酸化ビタミン(VA、VC、VE)、Zn
３）尿一般検査
蛋白（定性）、糖（定性）、ウロビリノーゲン（定性）
４）アンケートによるＱＯＬ評価
口内炎の有無、食欲不振の有無、嘔気・嘔吐の有無、倦怠感の有無、下痢の有無、副作用の発現頻度【００３５】
結果：結果を図１〜１3に示す。
栄養状態の指標であるアルブミンについては、化学療法開始時点に比べ、投与群では有意に(p<0.01)増加し、非投与群では有意に(p<0.001)減少した。ただし、実測値ではいずれも正常値内での変動であった。プレアルブミンは、非投与群では変化は見られなかったものの、投与群で有意に(p<0.05)増加した。総蛋白は両群で減少傾向がみられ、非投与群では有意に(p<0.001)減少した。また、活性酸素量の指標であるラジカル生成能は、非投与群では若干上昇傾向が見られた一方、投与群では有意に(p<0.01)減少した。過酸化脂質は、投与群で2回目、3回目で減少したものの、4回目以降では増加し、5回目では1回目の値とほぼ同値であった。抗酸化作用のあるビタミンA,ビタミンC、ビタミンEおよび亜鉛については、非投与群では減少し、投与群では有意に(P<0.01)増加した。免疫能の指標であるリンパ球数は、投与群は若干の増加はみられたもののほとんど変化はなく、また非投与群では、2回目測定時で約2000mm3の増加はみられたものの、3回目測定以降で減少した。【００３６】
一方、化学療法時におこる副作用については、副作用症状が特に酷くなる2〜3回目の時期において、食欲不振、嘔気・嘔吐、疲労感のいずれも投与群で非投与群に対し有意に(P<0.01)減少し、副作用の軽減効果が見られた。
考察：
本発明の組成物は、がん化学療法時に起こる酸化ストレス改善および抗酸化力増加に特に有効であり、栄養状態の改善に有効であると考えられた。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明の組成物は、がん化学療法を施行する患者への微量元素補給飲食料として用いることができ、がん化学療法時に起こる酸化ストレス及び／又は副作用の軽減あるいはがん化学療法時の栄養状態を改善するために有用である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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