(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉｄ）の化合物：
【化１】
0005974084.tif 000344
［式中、
Ｚ２は、−Ｎ−またはＣＲ２（式中、Ｒ２は、水素またはアルキルである）であり；
【化２】
0005974084.tif 000345
は、式
【化３】
0005974084.tif 000346
の環であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノであり；
−Ｚ−ＥＷＧ−は、−（アルキレン）−ＮＲ’ＣＯ−、−（アルキレン）−ＮＲ’ＳＯ２−、
【化４】
0005974084.tif 000347
であり、それぞれの環は、アルキル、ヒドロキシ、およびハロから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されており、−（アルキレン）−ＮＲ’ＣＯ−、−（アルキレン）−ＮＲ’ＳＯ２−、
【化５】
0005974084.tif 000348
および
【化６】
0005974084.tif 000349
中カルボニルおよびスルホニル基は、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃに付着しており；それぞれのＲ’は、独立して水素またはアルキルであり；
Ｒｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルおよびフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである］または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒｃが、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルおよびフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；
【化７】
0005974084.tif 000350
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
Ｒｃが、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルおよびフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；
【化８】
0005974084.tif 000351
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
【化９】
0005974084.tif 000352
が、式：
【化１０】
0005974084.tif 000353
の環である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５】
−Ｚ−ＥＷＧ−が、ヒドロキシ、アルキル、およびハロから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている
【化１１】
0005974084.tif 000354
であり；
Ｒｃが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲ
ｅは、独立して水素またはアルキルである）、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、アルキルである）もしくはアルキルおよびヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルおよびフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項６】
Ｒｃが、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イル、シクロプロピル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項７】
−Ｚ−ＥＷＧ−が、アルキル、ヒドロキシ、およびハロから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている
【化１２】
0005974084.tif 000355
であり；
Ｒｃが、−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、水素である）またはアルキルに窒素環原子を介して付着しており、アルキルおよびヒドロキシルから独立して選択される１または２つの基により場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項８】
Ｒｃが、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、または−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イルである、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項９】
−Ｚ−ＥＷＧ−が、アルキル、ヒドロキシ、およびハロから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている
【化１３】
0005974084.tif 000356
であり；
Ｒｃが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素またはアルキルである）、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、水素またはアルキルである）もしくはアルキルおよびヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択
される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルおよびフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イル、シクロプロピル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１１】
【化１４】
0005974084.tif 000357
が、式：
【化１５】
0005974084.tif 000358
の環であり；
Ｒｃが、アルキル、シクロアルキル、または置換アルキルであり；
−Ｚ−ＥＷＧ−が、−（エチレン）−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＲ’ＣＯ−、または−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＲ’ＣＯ−であり、Ｒ’が水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１２】
【化１６】
0005974084.tif 000359
であり、−Ｚ−ＥＷＧ−が、−（エチレン）−ＮＨＣＯ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−、または−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨＣＯ−である、請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１３】
以下の群から選択される化合物：
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−シアノ−２−シクロプロピルエテンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−シアノ−２−シクロプロピル−Ｎ−メチルエテンスルホンアミド；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
２−（（３Ｒ）−３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
２−（（３Ｓ）−３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボ
ニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボ
ニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エン
ニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２
−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）−メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２
−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４
−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）−アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）−アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン
−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）−シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）−シクロプロピル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）−メチル）シクロペンチル）−アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）−メチル）シクロペンチル）−アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ
−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンアミド；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
２−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−ピロリジン−１−カルボニル］−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）プロプ−２−エンニトリル；および
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−ピロリジン−１−カルボニル］−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）プロプ−２−エンニトリル；
ならびにそのＲおよびＳ異性体の混合物；
ならびに上記のいずれかの個々の（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体
ならびに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
構造：
【化１７】
0005974084.tif 000360
を有する４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの（Ｒ）異性体、（Ｓ）異性体、（Ｒ）および（Ｓ）異性体の混合物
または上記のいずれかの個々の（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体である、化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１５】
構造
【化１８】
0005974084.tif 000361
を有する２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリルの（Ｒ）異性体、（Ｓ）異性体、（Ｒ）および（Ｓ）異性体の混合物
または上記のいずれかの個々の（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体である、化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１６】
構造：
【化１９】
0005974084.tif 000362
を有する２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリルの（Ｒ）異性体、（Ｓ）異性体、（Ｒ）および（Ｓ）異性体の混合物
またはその個々の（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体である、化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１７】
構造：
【化２０】
0005974084.tif 000363
を有する（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル
またはその個々の（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体である、化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１８】
Ｒｃが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルおよびフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである、請求項２または３に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１９】
【化２１】
0005974084.tif 000364
は、式
【化２２】
0005974084.tif 000365
の環である、請求項１８に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２０】
【化２３】
0005974084.tif 000366
は、式
【化２４】
0005974084.tif 000367
の環である、請求項１８または１９に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２１】
−Ｚ−ＥＷＧ−は、アルキル、ヒドロキシ、およびハロから独立して選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている
【化２５】
0005974084.tif 000368
である請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２２】
Ｒｃが、
【化２６】
0005974084.tif 000369
であり、Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮ−アルキルであり、環の各々がヒドロキシ、アルキルおよびフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２３】
Ｒｃは、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルであり、複素環式環の各々が、ヒドロキシ、アルキルおよびフルオロから選択される１もしくは２
つの置換基により場合により置換されている、請求項２２に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２４】
Ｒｃは、ヒドロキシ、アルキルおよびフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている４−テトラヒドロピラニルである、請求項２３に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２５】
−Ｚ−ＥＷＧ−は、アルキル、ヒドロキシ、およびハロから独立して選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている
【化２７】
0005974084.tif 000370
である請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２６】
Ｒｃが、
【化２８】
0005974084.tif 000371
であり、Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮ−アルキルであり、環の各々がヒドロキシ、アルキルおよびフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている、請求項１８〜２０および２５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２７】
Ｒｃは、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルであり、複素環式環の各々が、ヒドロキシ、アルキルおよびフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている、請求項２６に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２８】
Ｒｃは、ヒドロキシ、アルキルおよびフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている４−テトラヒドロピラニルである、請求項２７に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２９】
−Ｚ−ＥＷＧ−は、アルキル、ヒドロキシ、およびハロから独立して選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている
【化２９】
0005974084.tif 000372
である請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３０】
Ｒｃが、
【化３０】
0005974084.tif 000373
であり、Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮ−アルキルであり、環の各々がヒドロキシ、アルキルおよびフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている、請求項１８〜２０および２９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３１】
Ｒｃは、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルであり、複素環式環の各々が、ヒドロキシ、アルキルおよびフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている、請求項３０に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３２】
Ｒｃは、ヒドロキシ、アルキルおよびフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている４−テトラヒドロピラニルである、請求項３１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３４】
炎症疾患、自己免疫疾患または癌の治療のための請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
炎症性腸疾患、関節炎、ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強直性脊椎炎、特発性血小板減少性紫斑病、強皮症、重症筋無力症、温暖自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、喘息、大腸炎、結膜炎、ブドウ膜炎、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、瘢痕乾癬病巣、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症の治療のための請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
１つ以上の抗癌剤または抗炎症剤との組合せで投与される、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
式（Ｉｄ）：
【化３１】
0005974084.tif 000374
の化合物または薬学的に許容可能な塩
［式中、
Ｚ２は、−Ｎ−であり；
Ｒ３は、フルオロであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素またはフルオロであり；
−Ｚ−ＥＷＧ−は、
【化３２】
0005974084.tif 000375
であり、それぞれの環は、アルキル、ヒドロキシ、およびハロから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されており、
【化３３】
0005974084.tif 000376
および
【化３４】
0005974084.tif 000377
中のカルボニルおよびスルホニル基は、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃに付着しており；
Ｒｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルおよびフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである］を調製する方法であって：
式（Ａ）：
【化３５】
0005974084.tif 000378
の化合物
［式中、
Ｚ２は、−Ｎ−であり；
Ｒ３は、フルオロであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素またはフルオロであり；
−Ｚ−ＥＷＧ−は：
【化３６】
0005974084.tif 000379
であり、それぞれの環は、アルキル、フルオロ、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている］を、
式ＲｃＣＨＯのアルデヒド（式中、Ｒｃは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルおよびフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである）と反応させることを含む方法。 
【請求項３８】
上記工程から得られた化合物の酸付加塩または遊離塩基を作製することをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
式（Ｉｄ）：
【化３７】
0005974084.tif 000380
の化合物または薬学的に許容可能な塩
［式中、
Ｚ２は、−Ｎ−であり；
Ｒ３は、フルオロであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素またはフルオロであり；
−Ｚ−ＥＷＧ−は、
【化３８】
0005974084.tif 000381
であり、それぞれの環は、アルキル、ヒドロキシ、およびハロから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されており、
【化３９】
0005974084.tif 000382
および
【化４０】
0005974084.tif 000383
中のカルボニルおよびスルホニル基は、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃに付着しており；
Ｒｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルおよびフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである］を調製する方法であって：
式（Ｂ）：
【化４１】
0005974084.tif 000384
の化合物
［式中、Ｚ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記定義のとおりであり；
−Ｚ−ＥＷＧ’−は、
【化４２】
0005974084.tif 000385
であり、それぞれの環は、アルキル、ヒドロキシ、およびハロから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている］を
式ＲｃＨＣ＝Ｃ（ＣＮ）ＣＯＸの化合物（式中、Ｘは、脱離基であり、Ｒｃは、上記定義のとおりである）と反応させることを含む方法。
【請求項４０】
上記工程から得られた化合物の酸付加塩または遊離塩基を作製することをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
【化４３】
0005974084.tif 000386
は、式：フェニルまたは
【化４４】
0005974084.tif 000387
の環であり、−Ｚ−ＥＷＧ−は、
【化４５】
0005974084.tif 000388
であり；
Ｒｃは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素またはアルキルである）、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、水素またはアルキルである）もしくはアルキルおよびヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルおよびフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４２】
式（ＩＩ）：
【化４６】
0005974084.tif 000389
の中間体
［式中、
Ｒ４は、水素であり、Ｒ３は、フルオロであり、フルオロは、フェニル環の２位の炭素に結合し、ピラゾロピリミジン環に付着しているフェニル環の炭素原子が１位であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素またはフルオロであり；
−Ｚ−ＥＷＧ−は
【化４７】
0005974084.tif 000390
（式中、＊Ｃにおける立体化学は、（Ｒ）である）である］。
【請求項４３】
Ｒ６およびＲ７は水素である、請求項４２に記載の中間体。
【請求項４４】
構造：
【化４８】
0005974084.tif 000391
を有する中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、チロシンキナーゼ阻害剤、特にＢＬＫ、ＢＭＸ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＢＴＫ、およびＴＸＫ阻害剤であり、したがってチロシンキナーゼの阻害により治療可能な疾患、例えば癌および炎症疾患、例えば関節炎などの治療に有用な化合物を提供する。そのような化合物を含有する医薬組成物およびそのような化合物を調製する方法も提供される。
【背景技術】
【０００２】
ヒトゲノムは、少なくとも５００個のタンパク質キナーゼをコードする遺伝子を含有する。これらのキナーゼの多くは、ヒト疾患に関与し、それ自体潜在的に魅力的な治療標的である。例えば、ＥＧＦＲは乳癌、頭頸部癌において過剰発現され、過剰発現は、不十分な生存率と相関する（Ｄｏ  Ｎ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃ−ＥｒｂＢ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＭＭＰｓ  ａｎｄ  ＶＥＧＦ  ｉｎ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｅａｄ  ａｎｄ  ｎｅｃｋ．Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ．Ａｕｇ．１２：２２９−３７．２００４およびＦｏｌｅｙ  Ｊ．，ｅｔ
ａｌ．，ＥＧＦＲ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：ｂａｄ
ｔｏ  ｔｈｅ  ｂｏｎｅ．Ｓｅｍｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ．２１：９５１−６０．２０１０参照）。別のＥＧＦＲファミリーメンバーのＨＥＲ２も、乳癌の最大３０％において増幅または過剰発現され、このことも不十分な生存率と相関する（Ｍｕｒｐｈｙ  Ｃ．ｇ，Ｍｏｄｉ  Ｓ．ＨＥＲ２  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  ３：２８９−３０１．２００９参照）。ＥＧＦＲファミリーのＨＥＲ４も、頭頸部扁平上皮細胞癌において過剰発現される（Ｒｏｓｅｎ  Ｆ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３３：４３１−４０．１９９５参照）。他の研究は、ある癌におけるＨＥＲ４の発現の減少を示し、腫瘍抑制活性を示唆している（Ｔｈｏｍａｓｓｏｎ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，ＥｒｂＢ４  ｉｓ  ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ−−ａ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ＲＴ−ＰＣＲ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｆａｍｉｌｙ．Ａｃｔａ  Ｏｎｃｏｌ．４３：４５３−９．２００４参照）。概して、データは、癌におけるＥＧＦＲファミリーのメンバーについての役割を支持する。ＴＥＣキナーゼファミリーのメンバーのＩＴＫは、Ｔ細胞およびマスト細胞の活性化に関与し（Ｉｙｅｒ  Ａ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．．Ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｔｅｃ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｋｉｎａｓｅｓ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２  Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｔ  ｃｅｌｌ  Ｋｉｎａｓｅ（Ｉｔｋ）ａｎｄ  Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ（Ｂｔｋ）Ｓｅｖｅｒｅｌｙ  Ｉｍｐａｉｒｓ  Ｆｃ｛ｅｐｓｉｌｏｎ｝ＲＩ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｍａｓｔ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．；２８６：９５０３−１３．２０１１参照）、炎症免疫疾患、例えば喘息における潜在的な標的である。ＩＴＫを欠損するマウスは、アレルギー性喘息の発現に耐性である（Ｓａｈｕ  Ｎ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  Ｉｔｋ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ２  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８０：３８３３−８．２００８参照）。別のファミリーメンバーＢＭＸは、腫瘍血管内皮におけるその役割を介して腫瘍血管新生の支持に関与し（Ｔｕ  Ｔ， ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  Ｘ  ｋｉｎａｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅ
ｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８：２８６１−９．２０
０８参照）、これも膀胱癌進行の間に徐々に上方調節され（Ｇｕｏ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ＥＴＫ／ＢＭＸ  Ｉｓ  Ｕｐ−Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ
ｉｎ  Ｂｌａｄｄｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔｓ  Ｐｏｏｒ  Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｙｓｔｅｃｔｏｍｙ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．６：ｅ１７７７８．２０１１参照）、このことはこのタイプの癌における潜在的な治療標的を示唆する。Ｂリンパ球キナーゼ（ＢＬＫ）は、種々のリウマチ疾患、例として全身性エリテマトーデスおよび全身性硬化症との遺伝的関連を介して関わる（Ｉｔｏ  Ｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＦＡＭ１６７Ａ−ＢＬＫ  ｒｅｇｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ
Ｒｈｅｕｍ．６２：８９０−５．２０１０参照）。
【０００３】
Ｂ細胞受容体からの下流のＢ細胞シグナリングに不可欠なＴｅｃファミリー非受容体チロシンキナーゼのメンバーのブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫと略記）。これは、Ｂ細胞および他の造血細胞、例えば単球、マクロファージおよびマスト細胞中で発現される。これは、Ｂ細胞レパートリーを維持するＢ細胞機能の種々の態様で機能する（Ｇａｕｌｄ
Ｓ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂ  ｃｅｌｌ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９６：１６４１−２．２００２．）参照）。ＲＡにおけるＢ細胞の役割の臨床評価は、作用機序としてＢ細胞を枯渇させるＲｉｔｕｘａｎ（抗ＣＤ２０抗体）の効力により提供されている（Ｐｅｒｏｓａ  Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，ＣＤ２０−ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ：ｆｒｏｍ  ｂａｓｉｃ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃ．Ｊ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．２６７：２６０−７７．２０１０およびＤｏｅｒｎｅｒ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｂ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．１２５：４６４−７５．２０１０．参照）。Ｂｔｋは、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症の患者（Ｒｏｓｅｎ  Ｆ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．３３３：４３１−４０．１９９５参照）から、Ｂ細胞発達に要求されることが公知である。特に、前臨床開発における小分子ＢＴＫ阻害剤は、コラーゲン誘導性関節炎において有効であることが示されている（Ｐａｎ  Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２：５８−６１．２００７参照）。しかしながら、ＢＴＫ阻害剤の潜在的な利点（生物製剤に対する小分子の固有の利点を越える）は、ＢＴＫのモジュレーションがＢ細胞自体の恒久的な除去なしでＢ細胞機能を阻害し得ることである。したがって、Ｒｉｔｕｘａｎにより受ける長期間の低いＢ細胞レベルは、ＢＴＫを標的化することにより回避可能であるべきである。
【０００４】
さらに、ＢＴＫの活性を改変する疾患は、疾患の増殖に関与する追加の細胞標的に対する効果のため、Ｒｉｔｕｘａｎのそれを越えて拡張すると予期される。例えば、抗原誘導性マスト細胞脱顆粒は、ＢＴＫ欠損マウスの骨髄由来のマスト細胞中で損傷され、このことは、ＢＴＫがＦｃεＲ１受容体の下流に存在することを実証する（Ｓｅｔｏｇｕｃｈｉ
Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｅｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｎｅ−ｍａｒｒｏｗ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  Ｘｉｄ  ａｎｄ  ＢＴＫ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ
ｍｉｃｅ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｌｅｔｔ．６４：１０９−１８．１９９８参照）。類似のシグナリング分子が、ＦｃγＲ１受容体についての単球およびマクロファージ中に存在し、このことは、ＢＴＫ阻害がＴＮＦ生成をＩｇＧに応答してモジュレートする可能性が極
めて高いことを示す。マスト細胞およびマクロファージは両方とも、疾患滑膜の炎症サイトカイン環境の増殖の一因であると考えられる。
【０００５】
上記のＢＴＫ阻害の末梢および滑液効果の他、ＢＴＫ阻害が炎症関節中で骨保護効果を有する証拠が存在する（Ｇｒａｖａｌｌｅｓｅ  Ｅ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｓ  ａ  ｓｏｕｒｃｅ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．４３：２５０−８．２０００参照）。ＢＴＫを欠損するかまたは損傷したＢＴＫ機能を有するマウスを用いる研究は、Ｒａｎｋリガンド誘導性破骨細胞分化がＢＴＫ機能の不存在下で損傷されることを実証している（Ｌｅｅ  Ｓ．Ｈ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ  ｔｅｃ  ｆａｍｉｌｙ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ＢＴＫ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＲＡＮＫＬ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８３：１１５２６−３４．２００８参照）。まとめると、これらの研究は、ＢＴＫ阻害剤がＲＡ患者において生じる骨破壊を阻害するかまたは反転させ得ることを示唆する。自己免疫疾患におけるＢ細胞の重要性により、ＢＴＫ阻害剤は、他の自己免疫疾患、例えば全身性エリテマトーデスにおける有用性も有し得る（Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ  Ｍ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｂ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｌｐｒ／ｌｐｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｊ．Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．１８０：１２９５-１３０６．１９９４参照）。特に、不可
逆性ＢＴＫ阻害剤は、マウスＭＲＬ／ｌｐｒループスモデルにおいて自己抗体生成および腎損傷を低減させる効力を示すことが示されている（Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ  Ｌ．Ａ．，Ｔｈｅ  Ｂｒｕｔｏｎ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＰＣＩ−３２７６５  ｂｌｏｃｋｓ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｓ  ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ  ｉｎ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０７：１３０７５−８０．２０１０参照）。
【０００６】
アレルギー疾患治療するためのＢＴＫ阻害剤についての潜在性も存在する（Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ、Ｌ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＢＴＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＰＣＩ−３２７６５  ｂｌｏｃｋｓ  Ｂ  ｃｅｌｌ  ａｎｄ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ
ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｍｏｕｓｅ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｉｎｄｉｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２７  Ｓ１：Ｓ１１１．２００８参照）。さらに、不可逆性阻害剤は、マウスにおいてＩｇＥ抗原複合体により誘導された受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）を抑制する（Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ、Ｌ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＢＴＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＰＣＩ−３２７６５  ｂｌｏｃｋｓ  Ｂ  ｃｅｌｌ  ａｎｄ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｍｏｕｓｅ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｉｎｄｉｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２７  Ｓ１：Ｓ１１１．２００８参照）。これらの知見は、ＢＴＫ突然変異体マスト細胞およびノックアウトマウスについて着目されたものと合致し、ＢＴＫ阻害剤が喘息、気道のＩｇＥ依存性アレルギー疾患の治療に有用であり得ることを示唆する。
【０００７】
さらに、コラーゲンまたはコラーゲン関連ペプチドに応答する血小板凝集は、ＢＴＫ機能を欠くＸＬＡ患者において損傷される（Ｑｕｅｋ  Ｌ．Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ（ＢＴＫ）ｉｎ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃｏｌｌａｇｅｎ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．８：１１３７−４０．１９９８参照）。このことは、ＧＰＩＶからの下流の変化、例えばＰＬＣガンマ２のリン酸化およびカルシウムフラックスにより顕在化し、このことは、血栓塞栓疾患の治療における潜在的な有用性を示唆する。
【０００８】
ＢＴＫの選択的阻害剤を用いる前臨床試験は、自然発生イヌＢ細胞リンパ腫に対する効果を示しており、このことは、ヒトリンパ腫または他の血液悪性腫瘍、例として慢性リンパ球性白血病における潜在的有用性を示唆する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、チロシンキナーゼを阻害し、それにより疾患、例えば自己免疫疾患、血栓塞栓疾患および癌のための治療を提供する化合物が必要とされる。本開示は、この必要性および関連する必要性を充足し得る。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様において、本開示は、式（ＩＡ）の化合物
【化１】
0005974084.tif 000002
［式中、
点線は、任意選択の結合であり；
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の少なくとも１つおよび２つ以下は、同時に−Ｎ−であり；
Ｌは、Ｏ、ＣＯ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＣＯＮＲ、ＮＲ’ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ’またはＮＲＣＯＮＲ（ＲおよびＲ’はそれぞれ、独立して水素またはアルキルである）であり；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１およびＲ５の一方は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、他方は、−Ｚ−（ＥＷＧ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃであり、Ｚは、結合、ＮＲａ（式中、Ｒａは、水素またはアルキルである）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロアルキレン、−（Ｚａ）ｎ１−アリール−、または−（Ｚａ）ｎ１−ヘテロアリール（式中、ｎ１は、０または１であり、Ｚａは、ＮＲａ（式中、Ｒａは、水素またはアルキルである）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、アルキレン、またはヘテロアルキレンであり、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている）であり、ＥＷＧは、結合または電子吸引基であり、Ｒｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから選択される１つもしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルキニル、シクロプロピル、アルキルアミノ，ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、−ＣＯＮＨ２、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、３，４もしくは５員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ２、アミノ、または一置換もしくは二置換アミノであり；但し：（ａ）
【化２】
0005974084.tif 000003
が
【化３】
0005974084.tif 000004
である場合、（ｉ）Ｒｃがシクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロペンチル、イソプロピル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、またはアゼチジン−３−イルである場合、−Ｚ−ＥＷＧ−は、
【化４】
0005974084.tif 000005
（式中、Ｚは、結合またはメチレンである）でなく；（ｉｉ）Ｒｃがシクロプロピルである場合、−Ｚ−ＥＷＧ−は、
【化５】
0005974084.tif 000006
（式中、Ｚは、結合またはメチレンである）でなく；（ｉｉｉ）Ｒｃがシクロプロピルであり、Ｚがシクロヘキシルである場合、ＥＷＧは−ＮＨＣＯ−（式中、ＮＨは、シクロヘキシルに結合している）でなく、または（ｂ）式（ＩＡ）の化合物は、２−（３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルでない］または薬学的に許容可能なその塩を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
一態様において、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、式（Ｉ’）：
【化６】
0005974084.tif 000007
の化合物
［式中、
点線は、任意選択の結合であり；
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の少なくとも１つおよび２つ以下は、同時に−Ｎ−であり；
Ｌは、Ｏ、ＣＯ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＣＯＮＲ、ＮＲ’ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ’、またはＮＲＣＯＮＲ（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ、独立して水素またはアルキルである）であり；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１およびＲ５の一方は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、他方は、−Ｚ−（ＥＷＧ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃであり、Ｚは、結合、ＮＲａ（式中、Ｒａは、水素またはアルキルである）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロアルキレン、−（Ｚａ）ｎ１−アリール−、または−（Ｚａ）ｎ１−ヘテロアリール（式中、ｎ１は、０または１であり、Ｚａは、ＮＲａ（式中、Ｒａは、水素またはアルキルである）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、アルキレン、またはヘテロアルキレンであり、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている）であり、ＥＷＧは、結合または電子吸引基であり、Ｒｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルキニル、シクロプロピル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ，アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、−ＣＯＮＨ２、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、３、４もしくは５員ヘテロシクリル、ヒドロキシ
、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ２、アミノ、または一置換もしくは二置換アミノであり；但し：（ａ）
【化７】
0005974084.tif 000008
が
【化８】
0005974084.tif 000009
である場合、（ｉ）Ｒｃがシクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロペンチル、イソプロピル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、またはアゼチジン−３−イルである場合、−Ｚ−ＥＷＧ−は
【化９】
0005974084.tif 000010
（式中、Ｚは、結合またはメチレンである）でなく；（ｉｉ）Ｒｃがシクロプロピルである場合、−Ｚ−ＥＷＧ−は、
【化１０】
0005974084.tif 000011
（式中、Ｚは、結合またはメチレンである）でなく、（ｉｉｉ）Ｒｃがシクロプロピルであり、Ｚがシクロヘキシルである場合、ＥＷＧは、−ＮＨＣＯ−（式中、ＮＨは、シクロヘキシルに結合している）でなく、または（ｂ）式（Ｉ’）の化合物は、２−（３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルでな
い］または薬学的に許容可能なその塩である。
【００１２】
別の態様において、式（Ｉ’）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、式（Ｉ）
【化１１】
0005974084.tif 000012
の化合物
［式中、
点線は、任意選択の結合であり；
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の少なくとも１つおよび２つ以下は、同時に−Ｎ−であり；
Ｌは、Ｏ、ＣＯ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＣＯＮＲ、ＮＲ’ＳＯ２
、ＳＯ２ＮＲ’、またはＮＲＣＯＮＲ（式中、ＲおよびＲ’のそれぞれは、独立して水素またはアルキルである）であり；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１およびＲ５の一方は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、他方は、−Ｚ−（ＥＷＧ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃであり、Ｚは、結合、ＮＲａ（式中、Ｒａは、水素またはアルキルである）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロアルキレン、−（Ｚａ）ｎ１−アリール−、または−（Ｚａ）ｎ１−ヘテロアリール（式中、ｎ１は、０または１であり、Ｚａは、ＮＲａ（式中、Ｒａは、水素またはアルキルである）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、アルキレン、またはヘテロアルキレンであり、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている）であり、ＥＷＧは、結合または電子吸引基であり、Ｒｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ２、アミノ、または一置換もしくは二置換アミノであり；
但し、（ａ）
【化１２】
0005974084.tif 000013
が
【化１３】
0005974084.tif 000014
である場合、（ｉ）Ｒｃが、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロペンチル、イソプロピル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、またはアゼチジン−３−イルである場合、−Ｚ−ＥＷＧ−は、
【化１４】
0005974084.tif 000015
（式中、Ｚは、結合またはメチレンである）でなく；（ｉｉ）Ｒｃがシクロプロピルである場合、−Ｚ−ＥＷＧ−は、
【化１５】
0005974084.tif 000016
（式中、Ｚは、結合またはメチレンである）でなく；（ｉｉｉ）Ｒｃがシクロプロピルであり、Ｚがシクロヘキシルである場合、ＥＷＧは、−ＮＨＣＯ−（式中、ＮＨは、シクロヘキシルに結合している）でなく、または（ｂ）式（Ｉ）の化合物は、２−（３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルでない］または薬学的に許容可能なその塩である。
【００１３】
第２の態様において、本開示は、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のその実施形態のいずれか）または薬学的に許容可能なその塩；および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
【００１４】
第３の態様において、本開示は、患者においてチロシンキナーゼ、例えばＢＬＫ、ＢＭＸ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＢＴＫ、およびＴＸＫ、好ましくは、ＢＴＫの阻害により治療可能な疾患を治療する方法であって、それが必要とされる患
者に、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のその実施形態のいずれか）または薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を対象とする。一実施形態において、疾患は、炎症疾患、例えば関節炎、腎疾患、または癌、例えばＢ細胞非ホジキンリンパ腫である。
【００１５】
この態様の一実施形態において、必要とされる対象は、自己免疫疾患、例えば炎症腸疾患、関節炎、ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温暖自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、または外陰部痛を罹患している。好ましくは、疾患は関節リウマチである。好ましくは、自己免疫疾患は、ループスである。この態様の別の実施形態において、必要とされる患者は、異種免疫病態または疾患、例えば、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎を羅患している。
【００１６】
この態様の別の実施形態において、必要とされる患者は、炎症疾患、例えば、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋肉炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、または外陰炎を羅患している。この態様の別の実施形態において、患者は、炎症皮膚疾患、例として、例えば皮膚、関節、または他の組織もしくは器官における皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、および瘢痕乾癬病巣を罹患している。
【００１７】
この態様のさらに別の実施形態において、必要とされる対象は、癌を罹患している。一実施形態において、癌はＢ細胞増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である。一部の実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）を、別の抗癌剤との組合せで投与し、例えば、抗癌剤は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナリングの阻害剤であり例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ワートマニン、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ、Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、またはＬＹ２９４００２である。
【００１８】
さらに別の実施形態において、必要とされる患者は、血栓塞栓障害、例えば、心筋梗塞
、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス術後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、または深部静脈血栓症を羅患している。
【００１９】
第４の態様において、本開示は、医薬品として使用される式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（および本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）の使用を対象とする。一実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物の使用は、キナーゼ、好ましくは、ＢＴＫにより媒介される疾患の治療用であり、より好ましくは、疾患は炎症疾患または増殖疾患、例えば癌である。
【００２０】
第５の態様において、チロシンキナーゼ、例えばＢＬＫ、ＢＭＸ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＢＴＫ、およびＴＸＫ、好ましくは、ＢＴＫの活性が、疾患の病理および／または症状の一因である患者における炎症疾患を治療するための医薬品の製造における式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）の使用が存在する。この態様の一実施形態において、チロシンキナーゼタンパク質はＢＴＫである。この態様の別の実施形態において、炎症疾患は、呼吸器疾患、心血管疾患、または増殖疾患である。
【００２１】
増殖障害、例として癌の治療に関する上記態様のいずれにおいても、さらなる実施形態は、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）を、アレムツズマブ、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ（ペグ化もしくは非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、白金系化合物、例えばシスプラチン、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル、ｔａｘｏｌ（商標）、テモゾロミド、チオグアニン、またはホルモン（抗エストロゲン薬、抗アンドロゲン薬、もしくはゴナドトロピン放出ホルモン類似体）を含むクラスの薬物、インターフェロン、例えばアルファインターフェロン、ナイトロジェンマスタード、例えばブスルファンもしくはメルファランもしくはメクロレタミン、レチノイド、例えばトレチノイン、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばイリノテカンもしくはトポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィニチブもしくはイマチニブ、またはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含む治療により誘導される徴候もしくは症状を治療するための薬剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加の薬剤との組合せで投与することを含む。組合せ療法を使用する場合、薬剤は同時または連続的に投与することができる。
【００２２】
第６の態様において、本開示は、式（ＩＩ）：
【化１６】
0005974084.tif 000017
の中間体
［式中、
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロまたはクロロであり；好ましくは、Ｒ４は、水素であり、Ｒ３は、フルオロであり、好ましくは、フルオロは、フェニル環の２位に存在し、ピラゾロピリミジン環に付着しているフェニル環の炭素原子が１位であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素またはフルオロであり；好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、水素であり；好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、フルオロであり、より好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、フェニル環の２および３位に付着しており、Ｒ３およびＲ４により置換されているフェニル環に付着している炭素原子が１位であり；
−Ｚ−ＥＷＧ−は：
【化１７】
0005974084.tif 000018
であり、それぞれの環は、アルキル、フルオロ、またはヒドロキシから選択される１または２つの置換基により場合により置換されており、好ましくは、−Ｚ−ＥＷＧ−は：
アルキル、フルオロ、またはヒドロキシから選択される１または２つの置換基により場合により置換されている
【化１８】
0005974084.tif 000019
である。より好ましくは、−Ｚ−ＥＷＧ−は
【化１９】
0005974084.tif 000020
（式中、＊Ｃにおける立体化学は、（Ｒ）である）である。好ましくは、−Ｚ−ＥＷＧ−は：
【化２０】
0005974084.tif 000021
（式中、＊Ｃにおける立体化学は、（ＲＳ）、（Ｒ）または（Ｓ）である）であり；好ましくは、（Ｒ）である。好ましくは、＊Ｃにおける立体化学は、（Ｓ）である。
但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは、水素でなく、好ましくは、Ｒ３およびＲ４の一方は、水素でない］を対象とする。
【００２３】
第７の態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）：
【化２１】
0005974084.tif 000022
の中間体
［式中、
Ｘは、ハロであり、好ましくは、ヨードであり；
Ｒは、アミノ保護基、−ＣＯＣＨ２ＣＮまたは−ＣＯ−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃであり、Ｒｃは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである］またはその塩を対象とする。
【００２４】
好ましくは、
【化２２】
0005974084.tif 000023
（式中、＊Ｃにおける立体化学は、（Ｒ）または（Ｓ）である）である。
【００２５】
Ｒｃがアルキル、シクロアルキル、アルキル［ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、アルキルである）もしくはアルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されている］、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルまたはフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである場合、好ましくは、＊Ｃにおける立体化学は、（Ｓ）である。
【００２６】
Ｒｃがイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イル、シクロプロピル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである場合、好ましくは、＊Ｃにおける立体化学は、（Ｓ）である。
【００２７】
Ｒｃが−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、水素である）またはアルキルに窒素環原子を介して付着しており、アルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキルである場合、好ましくは、＊Ｃにおける立体化学は、（Ｒ）である。Ｒｃが−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、または−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イルである場合、好ましくは、＊Ｃにおける立体化学は、（Ｒ）である。
【００２８】
第８の態様において、本開示は、式（ＩＶ）：
【化２３】
0005974084.tif 000024
の中間体
［式中、
Ｘ’は、ヒドロキシまたは脱離基であり、好ましくは、ハロであり；
Ｒは、−ＣＯＣＨ２ＣＮまたは−ＣＯ−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃであり、Ｒｃは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅまたはシクロアルキレン
（アルキレン）ＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである］またはその塩を対象とする。
【００２９】
好ましくは、
【化２４】
0005974084.tif 000025
（式中、＊Ｃにおける立体化学は、（Ｒ）または（Ｓ）である）である。Ｒｃがアルキル、シクロアルキル、アルキル［ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、アルキルである）もしくはアルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されている］、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから選択される１つもしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである場合、好ましくは、＊Ｃにおける立体化学は、（Ｓ）である。好ましくは、Ｒｃがイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イル、シクロプロピル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである。
【００３０】
Ｒｃが−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、水素である）またはアルキルに窒素環原子を介して付着しており、アルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキルである場合、好ましくは、＊Ｃにおける立体化学は、（Ｒ）である。好ましくは、Ｒｃは、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、または−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イルである。
【００３１】
第９の態様において、式（Ｉｄ）：
【化２５】
0005974084.tif 000026
の化合物
［式中、
Ｚ２は、−Ｎ−であり；
Ｒ３は、フルオロであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素またはフルオロであり；
−Ｚ−ＥＷＧ−は、
【化２６】
0005974084.tif 000027
であり、それぞれの環は、アルキル、ヒドロキシ、またはハロから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されており、
【化２７】
0005974084.tif 000028
および
【化２８】
0005974084.tif 000029
中のカルボニルおよびスルホニル基は、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃに付着しており；
Ｒｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルまたはフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである］またはその薬学的塩を調製する方法であって、
（ａ）式（Ａ）：
【化２９】
0005974084.tif 000030
の化合物
［式中、
Ｚ２は、−Ｎ−であり；
Ｒ３は、フルオロであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素またはフルオロであり；
−Ｚ−ＥＷＧ−は：
【化３０】
0005974084.tif 000031
であり、それぞれの環は、アルキル、フルオロ、またはヒドロキシから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている］を、
式ＲｃＣＨＯのアルデヒド（Ｒｃは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、
もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである）と反応させること；または
（ｂ）式（Ｂ）：
【化３１】
0005974084.tif 000032
の化合物
［式中、Ｚ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記定義のとおりであり；
−Ｚ−ＥＷＧ’は、
【化３２】
0005974084.tif 000033
であり、それぞれの環は、アルキル、ヒドロキシ、またはハロから独立して選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている］を、
式ＲｃＣＯＸの化合物（Ｘは、脱離基であり、Ｒｃは、上記定義のとおりである）と反応させること；
（ｃ）場合により、上記工程（ａ）または（ｂ）から得られた化合物の酸付加塩を作製すること；
（ｄ）場合により、上記工程（ａ）または（ｂ）から得られた化合物の遊離塩基を作製すること
を含む方法が提供される。
【００３２】
一実施形態において、上記方法において、
【化３３】
0005974084.tif 000034
は、式：フェニルまたは
【化３４】
0005974084.tif 000035
の環である。
【００３３】
別の実施形態において、上記方法において、
【化３５】
0005974084.tif 000036
は、式：フェニルまたは
【化３６】
0005974084.tif 000037
の環であり、
【化３７】
0005974084.tif 000038
および
【化３８】
0005974084.tif 000039
および
【化３９】
0005974084.tif 000040
は、それぞれ
【化４０】
0005974084.tif 000041
（式中、＊Ｃにおける立体化学は、（Ｒ）または（Ｓ）である）である。Ｒｃがアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、アルキルである）もしくはアルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである場合、好ましくは、＊Ｃにおける立体化学は、（Ｓ）である。好ましくは、Ｒｃは、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イル、シクロプロピル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである。
【００３４】
Ｒｃが−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、水素である）もしくはアルキルに窒素環原子を介して付着しており、アルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキルである場合、好ましくは、＊Ｃにおける立体化学は、（Ｒ）である。好ましくは、Ｒｃは、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、または−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イルである。
【００３５】
さらに別の実施形態において、上記方法において、
【化４１】
0005974084.tif 000042
は、式：フェニルまたは
【化４２】
0005974084.tif 000043
の環であり、−Ｚ−ＥＷＧ−は、
【化４３】
0005974084.tif 000044
であり；
Ｒｃは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素またはアルキルである）、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、水素またはアルキルである）もしくはアルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである。好ましくは、Ｒｃは、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イル、シクロプロピル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである。好ましくは、Ｒｃは、イソプロピルまたは−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イルである。
【００３６】
好ましくは、式（Ｉｄ）の化合物は：
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４
−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；もしくは
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２，３−ジフルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
またはＲおよびＳ異性体の混合物；
または個々のその（Ｅ）または（Ｚ）異性体である。
【００３７】
定義：
別記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する：
【００３８】
「アルキル」は、１から６つの炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素基または３から６つの炭素原子を有する分枝鎖飽和一価炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（全ての異性体型を含む）、ペンチニル（全ての異性体型を含む）などを意味する。
【００３９】
「アルキニル」は、三重結合を含有する２から６つの炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素基または３から６つの炭素原子を有する分枝鎖飽和一価炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、２−プロピニル、ブチニル（全ての異性体型を含む）、ペンチル（全ての異性体型を含む）などを意味する。
【００４０】
「アルキレン」は、別記しない限り、１から６つの炭素原子を有する直鎖飽和二価炭化水素基または３から６つの炭素原子を有する分枝鎖飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００４１】
「アルキルチオ」は、−ＳＲ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）、例えばメチルチオ、エチルチオなどを意味する。
【００４２】
「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ２Ｒ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニルなどを意味する。
【００４３】
「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
【００４４】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、または２−プロピルアミノなどを意味する。
【００４５】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、または２−プロポキシ、ｎ−、イソ−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシなどを意味する。
【００４６】
「アルコキシアルキル」は、少なくとも１つのアルコキシ基、好ましくは、上記定義の１または２つのアルコキシ基により置換されている１から６つの炭素原子を有する直鎖一価炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖一価炭化水素基、例えば２−メトキシエチル、１−、２−または３−メトキシプロピル、２−エトキシエチルなどを意味する。
【００４７】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどを意味する。
【００４８】
「アミノカルボニル」は、−ＣＯＮＲＲ’基（式中、Ｒは、独立して水素、アルキル、または置換アルキルであり、それぞれは本明細書に定義のとおりであり、Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換アルキルであり、それぞれは本明細書に定義のとおりであり、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環は単独で、または別の基、例えば、アラルキルの一部で、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、カルキシ、またはアルコキシカルボニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基により場合により置換されている）、例えば、−ＣＯＮＨ２、メチルアミノカルボニル、２−ジメチルアミノカルボニルなどを意味する。−ＣＯＮＲＲ’においてＲが水素であり、Ｒ’がアルキルである場合、この基は、本明細書においてアルキルアミノカルボニルとも称し、−ＣＯＮＲＲ’においてＲおよびＲ’が両方ともアルキルである場合、この基は、本明細書においてジアルキルアミノカルボニルとも称する。
【００４９】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲＲ’基（式中、Ｒは、独立して水素、アルキル、または置換アルキルであり、それぞれは本明細書に定義のとおりであり、Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換アルキルであり、それぞれは本明細書に定義のとおりであり、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環は単独で、または別の基、例えば、アラルキルの一部で、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により場合により置換されている）、例えば、−ＳＯ２ＮＨ２、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルなどを意味する。−ＳＯ２ＮＲＲ’においてＲが水素であり、Ｒ’がアルキルである場合、この基は、本明細書においてアルキルアミノスルホニルとも称し、−ＳＯ２ＮＲＲ’においてＲおよびＲ’が両方ともアルキルである場合、この基は、本明細書においてジアルキルアミノスルホニルとも称する。
【００５０】
「アシル」は、−ＣＯＲ基（式中、Ｒは、それぞれ本明細書に定義のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環は単独で、または別の基、例えば、アラルキルの一部で、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により場合により置換されている）、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ピリジニルカルボニルなどを意味する。Ｒがアルキルである場合、この基は、本明細書においてアルキルカルボニルとも称する。
【００５１】
「アリール」は、６から１０個の環原子を有する一価単環式または二環式芳香族炭化水素基、例えば、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００５２】
「アラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（式中、Ｒは、上記定義のアリールである）を意味する。
【００５３】
「シクロアルキル」は、１または２つの炭素原子がオキソ基により置き換えられていてよい、３から１０個の炭素原子を有する環式飽和一価炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどを意味する。
【００５４】
「シクロアルキルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（式中、Ｒは、上記定義のシ
クロアルキルである）、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、またはシクロヘキシルメチルなどを意味する。
【００５５】
「シクロアルキレン」は、１または２つの炭素原子がオキソ基により置き換えられていてよい３から１０個の炭素原子の環式飽和二価炭化水素基、例えばシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、またはシクロヘキシレンなどを意味する。
【００５６】
「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨを意味する。
【００５７】
「二置換アミノ」は、−ＮＲＲ’基（式中、ＲおよびＲ’は、独立してアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換アルキルであり、それぞれは本明細書に定義のとおりであり、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環は単独で、または別の基、例えば、アラルキルの一部で、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基により場合により置換されている）、例えば、ジメチルアミノ、フェニルメチルアミノなどを意味する。ＲおよびＲ’基がアルキルである場合、二置換アミノ基は、本明細書においてジアルキルアミノと称することができる。
【００５８】
用語「電子吸引基」は、近隣の化学反応中心に対して作用する静電気力を、その化学反応中心から負電荷を吸引することにより改変する化学置換基を指す。したがって、電子吸引基は、反応中心から離れて電子を吸引する。結果として、反応中心は、それが電子吸引基の不存在下である場合よりも部分的に正になる。一部の実施形態において、化学反応中心は、炭素−炭素二重結合（オレフィン）を形成する２つの炭素の一方である。一部の実施形態において、化学反応中心は、ＥＷＧに付着しているオレフィン炭素である。電子吸引基は、電荷または電子をこのオレフィン炭素から離れて吸引するように機能し、それによりオレフィン炭素電子欠乏を作出する（電子吸引基の不存在時に対して）。電子欠乏オレフィン炭素は、それにより、電子リッチの化学基、例えばキナーゼ活性部位システインのスルフヒドリルに対してより反応性となる。
【００５９】
ＥＷＧの一部の非限定的な例には、限定されるものではないが、−ＮＲ’−、−ＣＨ（ハロアルキル）−、−Ｓ（Ｏ２）、−Ｓ（Ｏ）、−ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−ＰＯ（ＯＲ’）−、
【化４４】
0005974084.tif 000045
、ヘテロアリール、またはアリールが含まれ；それぞれのＲ’は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキルであり；環Ａは、ヘテロシクロアミノであり、カルボニルおよびスルホニル基は、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物におけるＲ１およびＲ５の定義における−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃに付着しており；ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから、好ましくは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている。好ましくは、ヘテロアリー
ル環は、上記段落に定義のとおり場合により置換されているピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、インドリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリミジニル、またはピリジニルＮ−オキシドである。−ＮＲ’ＣＯ−および−ＮＲ’ＳＯ２基において、ＣＯおよびＳＯ２基は、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃに付着している。
【００６０】
好ましくは、ＥＷＧは、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＳＯ２−、
【化４５】
0005974084.tif 000046
、ヘテロアリール、またはアリールであり；それぞれのＲ’は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルであり；環Ａは、ヘテロシクロアミノであり、カルボニルおよびスルホニル基は、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物におけるＲ１およびＲ５の定義における−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃに付着しており；ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから、好ましくは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている。好ましくは、ヘテロアリール環は、上記段落に定義のとおり場合により置換されているピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、インドリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリミジニル、またはピリジニルＮ−オキシドである。
【００６１】
式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物において、Ｒ１またはＲ５が−Ｚ−（ＥＷＧ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃであり、Ｒ１またはＲ５が付着している環が電子欠乏π系である場合、ＺとＥＷＧは両方とも、結合であり得、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃにおいてシアノ基により置換されている炭素原子は、そのような電子欠乏環に直接付着し得る。環は、電子吸引基により置換されているか、または環自体が電子欠乏、例えば、電気陰性環原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含有するヘテロアリール環である場合、電子欠乏π系を有する。
【００６２】
一部の実施形態において、本開示の組成物は、Ｒ１またはＲ５が−Ｚ−（ＥＷＧ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃであり、Ｒ１またはＲ５が付着している環が電子欠乏π系である、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）に対応する化合物（または薬学的に許容可能なその塩）を含む。そのような実施形態において、ＺおよびＥＷＧは、それぞれ結合であり得、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃにおいてシアノ基により置換されている炭素原子は、そのような電子欠乏環に直接付着し得る。一般に、環は、電子吸引基により置換されているか、または環自体が電子欠乏、例えば、電気陰性環原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含有するヘテロアリール環である場合、電子欠乏π系を有する。例えば、
【化４６】
0005974084.tif 000047
の環は、非置換またはハロ、シアノもしくはハロアルキルにより置換されている場合、電子欠乏π系であり、Ａｒがヘテロアリール、例えばＲ５もしくはＲ６により置換されている
【化４７】
0005974084.tif 000048
またはＲ５もしくはＲ６により置換されているフェニルである場合（Ｒ５またはＲ６の少なくとも一方は、電子吸引基、すなわち、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、または−ＣＯＮＨ２である）、Ａｒは電子欠乏π系であり得る。
【００６３】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくは、フルオロまたはクロロを意味する。
【００６４】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子、好ましくは、１から５つのハロゲン原子、好ましくは、フッ素または塩素により置換されている上記定義のアルキル基、例として、異なるハロゲンにより置換されているもの、例えば−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）２などを意味する。アルキルがフルオロのみにより置換されている場合、本出願においてフルオロアルキルと称する。
【００６５】
「ハロアルコキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、上記定義のハロアルキルである）、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２などを意味する。Ｒがハロアルキルであり、このアルキルがフルオロのみにより置換されている場合、これは本出願においてフルオロアルコキシと称する。
【００６６】
「ヒドロキシアルキル」は、１または２つのヒドロキシ基により置換されており、但し、２つのヒドロキシ基が存在する場合、それらは同一の炭素原子上に両方で存在しない、１から６つの炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３から６つの炭素の分枝鎖一価炭化水素基を意味する。代表例には、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメ
チル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、および１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【００６７】
「ヘテロシクリル」は、１または２つの環原子がＮ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは、０から２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、４から８つの環原子の飽和または不飽和一価単環式基を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義の（１つの）アリールまたはヘテロアリール環に場合により縮合しており、但し、アリールおよびヘテロアリール環は単環である。単環式アリールまたはヘテロアリール環に縮合しているヘテロシクリル環は、本出願において「二環式ヘテロシクリル」環とも称する。さらに、ヘテロシクリル環中の１または２つの環炭素原子は、−ＣＯ−基により場合により置き換えられていてよい。より具体的には、ヘテロシクリルという用語には、限定されるものではないが、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノなどが含まれる。ヘテロシクリル環が不飽和である場合、１または２つの環二重結合を含有し得、但し、環は芳香族でない。ヘテロシクリル基が少なくとも１つの窒素原子を含有する場合、それは、本明細書においてヘテロシクロアミノとも称し、ヘテロシクリル基の下位群である。ヘテロシクリル基が飽和環であり、上記のアリールにもヘテロアリール環にも縮合していない場合、それは、本明細書において飽和単環式ヘテロシクリルとも称する。
【００６８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（Ｒは、上記定義のヘテロシクリル環である）、例えば、テトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチルなどを意味する。
【００６９】
「ヘテロシクロアミノ」は、１または２つの環原子がＮ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは、０から２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、但し、環原子の少なくとも１つがＮである、４から８つの環原子の飽和または不飽和一価単環式基を意味する。さらに、ヘテロシクロアミノ環中の１または２つの環炭素原子は、−ＣＯ−基により場合により置き換えられていてよい。ヘテロシクロアミノ環が不飽和である場合、１または２つの環二重結合を含有し得、但し、環は芳香族でない。ヘテロシクロアミノ環は、本明細書に別記のない限り、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基により場合により置換されていてよい。
【００７０】
「ヘテロアリール」は、１つ以上、好ましくは、１、２、または３つの環原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、５から１０個の環原子の一価単環式または二環式芳香族基を意味する。代表例には、限定されるものではないが、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが含まれる。
【００７１】
「ヘテロアラルキル」は、Ｒが上記定義のヘテロアリールである、−（アルキレン）−Ｒ基である。
【００７２】
「ヘテロアルキレン」は、アルキレン鎖中の１、２または３つの炭素が−Ｏ−、Ｎ（Ｈ、アルキル、または置換アルキル）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＣＯにより置き換えられている−（アルキレン）−基を意味する。
【００７３】
「一置換アミノ」は、−ＮＨＲ基（式中、Ｒは、それぞれアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換アルキルであり、それぞれは本明細書に定義のとおりであり、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環は単独で、または別の基、例えば、アラルキルの一部で、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基により場合により置換されている）、例えば、メチルアミノ、フェニルアミノ、ヒドロキシエチルアミノなどを意味する。Ｒがアルキルである場合、一置換アミノ基は、本明細書においてアルキルアミノと称することができる。
【００７４】
本開示は、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）のプロドラッグも含む。プロドラッグという用語は、プロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の活性成分（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）を放出し得る共有結合担体を表すものとする。活性成分の放出は、インビボで生じる。プロドラッグは、当業者に公知の技術により調製することができる。これらの技術は、一般に、所与の化合物中の適切な官能基を修飾する。しかしながら、これらの修飾された官能基は、元の官能基をインビボで、または定型操作により再生する。式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）のプロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、または類似の基が修飾されている化合物が含まれる。プロドラッグの例には、限定されるものではないが、エステル（例えば、アセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体）、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ））の化合物中のヒドロキシまたはアミノ官能基のカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど）などが含まれる。式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）のプロドラッグも、本開示の範囲内である。
【００７５】
本開示は、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）の保護誘導体も含む。例えば、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは窒素原子を含有する任意の基のような基を含有する場合、これらの基は、好適な保護基により保護することができる。好適な保護基の包括的リストは、開示が参照により全体として本明細書に組み込まれるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）に見出すことができる。式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）の保護誘導体は、当分野において周知の方法により調製することができる。
【００７６】
本開示は、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）の多形形態（アモルファスおよび結晶質）および重水素化形態も含む。
【００７７】
化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には：
無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；または、有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１、２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと反応させることにより形成される酸付加塩；または
親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンにより置き換えられ；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位する場合に形成される塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、非毒性であることが理解される。好適な薬学的に許容可能な塩の追加の情報は、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５に見出すことができる。
【００７８】
本開示の化合物は、不斉中心を有し得る。不斉置換原子を含有する本開示の化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離することができる。光学活性形態を、例えば材料の分割により調製する手法は、当分野において周知である。規定の立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態は、本開示の範囲内である。
【００７９】
式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）のある化合物（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）は、互変異性体および／または幾何異性体として存在し得る。全ての考えられる互変異性体ならびにシスおよびトランス異性体は、個々の形態およびそれらの混合物として、本開示の範囲内である。さらに、本明細書において使用される用語アルキルには、数例のみが記載されているにもかかわらず、前記アルキル基の全ての考えられる異性形態が含まれる。さらに、環式基、例えばアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルが置換されている場合、それらには、数例のみが記載されているにもかかわらず、全ての位置異性体が含まれる。さらに、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）の全ての多形形態および水和物が、本開示の範囲内である。
【００８０】
「オキソ」または「カルボニル」は、Ｃ＝（Ｏ）基を意味する。
【００８１】
「任意選択」または「場合により」は、続いて記載されるイベントも状況も生じる必要がないこと、ならびに記載にはイベントまたは状況が生じる例およびそれが生じない例が含まれることを意味する。例えば、「アルキル基により場合により置換されているヘテロシクリル基」は、アルキルが存在する必要はなく、記載にヘテロシクリル基がアルキル基により置換されている状況およびヘテロシクリル基がアルキルにより置換されていない状況が含まれることを意味する。
【００８２】
「薬学的に許容可能な担体または賦形剤」は、一般に安全で非毒性で、生物学的にも他の点でも不所望でなく医薬組成物の調製において有用な担体または賦形剤を意味し、獣医使用およびヒト薬学的使用に許容可能である担体または賦形剤が含まれる。本明細書および特許請求の範囲において使用される「薬学的に許容可能な担体／賦形剤」には、１つお
よび２つ以上のそのような賦形剤の両方が含まれる。
【００８３】
「置換アルキル」は、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロ、−ＣＯＮＲＲ’または−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、それぞれのＲ’は、水素、アルキル、またはシクロアルキルである）またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロ、もしくは−ＣＯＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、上記定義のとおりである）から独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクリル（好ましくは、ヘテロシクロアミノ）から独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている本明細書に定義のアルキル基を意味する。
【００８４】
疾患を「治療する」または疾患の「治療」には：
（１）疾患の予防、すなわち、疾患に曝露され得、または罹患しやすいが、依然として疾患の症状を経験も提示もしない哺乳動物において疾患の臨床症状の発現をもたらさないこと；
（２）疾患の阻害、すなわち、疾患またはその臨床症状の発現の停止または軽減；または（３）疾患の緩和、すなわち、疾患またはその臨床症状の退行をもたらすこと
が含まれる。
【００８５】
「治療有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与した場合、そのような疾患についての治療を行うために十分な式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度ならびに治療すべき哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動する。
本開示の代表的な化合物を、以下の表１および２に示す：
【００８６】
【表１】
0005974084.tif 000049
【００８７】
【表２】
0005974084.tif 000050
【００８８】
【表３】
0005974084.tif 000051
【００８９】
【表４】
0005974084.tif 000052
【００９０】
【表５】
0005974084.tif 000053
【００９１】
【表６】
0005974084.tif 000054
【００９２】
【表７】
0005974084.tif 000055
【００９３】
【表８】
0005974084.tif 000056
【００９４】
【表９】
0005974084.tif 000057
【００９５】
【表１０】
0005974084.tif 000058
【００９６】
【表１１】
0005974084.tif 000059
【００９７】
【表１２】
0005974084.tif 000060
【００９８】
【表１３】
0005974084.tif 000061
【００９９】
【表１４】
0005974084.tif 000062
【０１００】
【表１５】
0005974084.tif 000063
【０１０１】
【表１６】
0005974084.tif 000064
【０１０２】
【表１７】
0005974084.tif 000065
【０１０３】
【表１８】
0005974084.tif 000066
【０１０４】
【表１９】
0005974084.tif 000067
【０１０５】
【表２０】
0005974084.tif 000068
【０１０６】
【表２１】
0005974084.tif 000069
【０１０７】
【表２２】
0005974084.tif 000070
【０１０８】
【表２３】
0005974084.tif 000071
【０１０９】
【表２４】
0005974084.tif 000072
【０１１０】
【表２５】
0005974084.tif 000073
【０１１１】
【表２６】
0005974084.tif 000074
【０１１２】
【表２７】
0005974084.tif 000075
【０１１３】
【表２８】
0005974084.tif 000076
【０１１４】
【表２９】
0005974084.tif 000077
【０１１５】
【表３０】
0005974084.tif 000078
【０１１６】
【表３１】
0005974084.tif 000079
【０１１７】
【表３２】
0005974084.tif 000080
【０１１８】
【表３３】
0005974084.tif 000081
【０１１９】
【表３４】
0005974084.tif 000082
【０１２０】
【表３５】
0005974084.tif 000083
【０１２１】
【表３６】
0005974084.tif 000084
【０１２２】
【表３７】
0005974084.tif 000085
【０１２３】
【表３８】
0005974084.tif 000086
【０１２４】
【表３９】
0005974084.tif 000087
【０１２５】
【表４０】
0005974084.tif 000088
【０１２６】
【表４１】
0005974084.tif 000089
【０１２７】
【表４２】
0005974084.tif 000090
【０１２８】
【表４３】
0005974084.tif 000091
【０１２９】
【表４４】
0005974084.tif 000092
【０１３０】
【表４５】
0005974084.tif 000093
またはエナンチオマーのＲＳ混合物；またはＥもしくはＺ異性体、または薬学的に許容可能なその塩。
【０１３１】
注：上記表において、文字ＡはＲ異性体を指し、Ｂはその対応するＳ異性体を指し、例えば、１６８ＡはＲ異性体であり、１６８Ｂは、同一化合物の対応するＳ異性体であり、
以下のとおり命名する：
２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル＊；
２−（２−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル＊；
２−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル＊；
２−（３−（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル＊；
２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル＊；
２−（４−（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル＊；
２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル＊；
２−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル＊；
２−（４−（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル＊；
２−（２−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル＊；
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド＊；
２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル＊；
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド＊；
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド＊；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド＊；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
２−（３−（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル＊；
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド＊；
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド＊；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル＊；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；２３
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
２−（３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル＊；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル＊；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチル
ペント−２−エンニトリル＊；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド＊；３０
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−シアノ−２−シクロプロピルエテンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−シアノ−２−シクロプロピル−Ｎ−メチルエテンスルホンアミド；
２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル２−シアノ−３−シクロプロピルアクリレート；
１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル２−シアノ−３−シクロプロピルアクリレート；
２−（（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）スルホニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
２−（５−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）オキサゾール−２−イル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；５３
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル＊；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル＊；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；５８
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シ
クロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
２−（（３Ｒ）−３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
２−（（３Ｓ）−３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−（２−（２−（（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−（２−（２−（（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；もしくは
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；６５
２−（３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル＊；
Ｎ−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
２−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル＊；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；７７
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；８０
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボ
ニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）
ピロリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）
ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）−メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）−アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３
−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）−アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−
フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）−シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）−シクロプロピル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）−メチル）シクロペンチル）アク
リロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）−メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェ
ニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジエチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジエチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンアミド；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボ
ニル）−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
またはＲおよびＳ異性体の混合物または個々の（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体；
または薬学的に許容可能なその塩。
＊＝特許請求の範囲にない化合物。
【０１３２】
【表４６】
0005974084.tif 000094
【０１３３】
【表４７】
0005974084.tif 000095
【０１３４】
【表４８】
0005974084.tif 000096
【０１３５】
以下のとおり命名する：
Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（（１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エ
ノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
またはそのＥもしくはＺ異性体または薬学的に許容可能なその塩。
【０１３６】
実施形態
実施形態Ａ
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（または薬学的に許容可能なその塩）は上記定義のとおりであり、式中、その縮合二環式部分は、以下の構造を有する：
【化４８】
0005974084.tif 000097
は、
【化４９】
0005974084.tif 000098
である。好ましくは、
【化５０】
0005974084.tif 000099
である。好ましくは、
【化５１】
0005974084.tif 000100
である。好ましくは、
【化５２】
0005974084.tif 000101
である。好ましくは、
【化５３】
0005974084.tif 000102
である。
【０１３７】
実施形態Ｂ
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（または薬学的に許容可能なその塩）は上記定義のとおりであり、または実施形態（Ａ）およびそれに含有される群においてより具体的に定義されるとおりであり、化合物の一群においてＬは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲまたはＮＨＣＯＮＨであり；好ましくは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（メチル）、またはＮＨＣＯＮＨであり；より好ましくは、Ｌは、ＯまたはＮＨＣＯＮＨである。この実施形態の範囲内において、化合物の一群においてＬは、Ｏである。この実施形態の範囲内において、化合物の一群においてＬは、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨ、好ましくは、ＮＨＣＯＮＨである。この実施形態およびそれに含有される群の範囲内において、化合物の一群においてＲ２は、水素、メチル、フルオロ、またはトリフルオロメチル、好ましくは、水素またはメチル、より好ましくは、水素である。
【０１３８】
実施形態Ｃ
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（または薬学的に許容可能なその塩）は上記定義のとおりであり、または実施形態（Ａ）および／または（Ｂ）およびそれに含有される群においてより具体的に定義されるとおりであり、化合物の一群においてＲ３およびＲ４は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、メチル、フルオロ、メトキシ、クロロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである。好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素またはフルオロである。好ましくは、化合物の一群において、
【化５４】
0005974084.tif 000103
は、式
【化５５】
0005974084.tif 000104
の環であり、Ｒ３は、メチル、エチル、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチル、好ましくは、メチル、エチル、クロロまたはフルオロ、より好ましくは、メチル、エチル、またはクロロ、いっそうより好ましくは、クロロまたはフルオロ、特に好ましくは、フルオロである）である。好ましくは、化合物の別の群において、
【化５６】
0005974084.tif 000105
は、式
【化５７】
0005974084.tif 000106
の環であり、Ｒ３は、アルキルまたはハロ、好ましくは、メチル、クロロまたはフルオロである）である。好ましくは、化合物のさらに別の群において、
【化５８】
0005974084.tif 000107
は、式
【化５９】
0005974084.tif 000108
の環；好ましくは、
【化６０】
0005974084.tif 000109
である。
【０１３９】
実施形態Ｄ
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（または薬学的に許容可能なその塩）は上記定義のとおりであり、または実施形態（Ａ）、（Ｂ）および／または（Ｃ）およびそれに含有される群においてより具体的に定義されるとおりであり、化合物の一群において、Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノである。好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノである。好ましくは、化合物の別の群において：
【化６１】
0005974084.tif 000110
は、式：
【化６２】
0005974084.tif 000111
の環であり、好ましくは、
【化６３】
0005974084.tif 000112
は、式：
【化６４】
0005974084.tif 000113
の環である。
【０１４０】
実施形態Ｅ
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（または薬学的に許容可能なその塩）は上記定義のとおりであり、または実施形態（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および／または（Ｄ）およびそれに含有される群においてより具体的に定義されるとおりであり、化合物の一群において：
（ａ）Ｒ５は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノである。好ましくは、Ｒ５は、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノであり；
Ｒ１は、−Ｚ−（ＥＷＧ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃであり、Ｚは、結合、ＮＲａ（式中、Ｒａは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロアルキレン、アリールまたはヘテロアリールであり、ＥＷＧは、電子吸引基であり、Ｒｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり；
Ｌは、Ｏである。
【０１４１】
（ｂ）化合物の別の群において、Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノである。好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノであり；
Ｒ５は、−Ｚ−（ＥＷＧ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃであり、Ｚは、結合、ＮＲａ（式中、Ｒａは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、アルキレン、シクロアルキレン、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキレンであり、ＥＷＧは、電子吸引基であり、Ｒｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり；
Ｌは、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯまたはＣＯＮＨである。
【０１４２】
（ｃ）実施形態（Ｅ）の群の範囲内、例えば、下位区分（ａ）および（ｂ）において、化合物の一群において、Ｚは、結合、ＮＲａ、Ｏ、またはメチレンであり、ＥＷＧは、−ＣＨ（ハロアルキル）−、−ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ２）−、−ＰＯ（ＯＲ’）−、
【化６５】
0005974084.tif 000114
、ヘテロアリール、またはアリールであり；それぞれのＲ’は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキルであり；環Ａは、ヘテロシクロアミノであり、カルボニルおよびスルホニル基は、式（Ｉ）の化合物のＲ１およびＲ５の定義における−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃに付着しており；ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニル、好ましくは、水素、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている。
【０１４３】
（ｃ）における群の範囲内で、化合物の一群において、ＥＷＧは、アリールまたはヘテロアリールであり、好ましくは、ＥＷＧは：
【化６６】
0005974084.tif 000115
から選択され、それぞれのそのような環は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている。好ましくは、ＥＷＧがヘテロアリール（ヘテロアリール環が上記に示される６員環である）である場合、Ｚは、結合、Ｏ、またはＮＲａ、好ましくは、結合であり；
【化６７】
0005974084.tif 000116
の記号は、Ｚが結合以外である場合、−Ｚ−への環の付着点を示し、Ｚが結合である場合、分子の残部への環の付着点を直接示し；
【化６８】
0005974084.tif 000117
は、環を−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃに付着させる結合である。好ましくは、化合物の別の群において、ＥＷＧは、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃに対して２位において連結しているオキサゾール−５−イルである。
【０１４４】
（ｄ）実施形態（Ｅ）における群、例えば下位区分（ａ）および（ｂ）の範囲内で、化合物の一群において、−Ｚ−ＥＷＧ−は：
【化６９】
0005974084.tif 000118
から選択され、それぞれが、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている。好ましくは、−Ｚ−ＥＷＧ−は、上記定義のとおり置換されているフェニル、２−、３−、または４−ピリジルから選択される。
【０１４５】
（ｉ）実施形態（Ｅ）における群、例えば下位区分（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および／または（ｄ）およびそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、ＥＷＧが６員環である場合、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨ（Ｒｃ）基は、６員環を−Ｚ−に付着させる炭素原子に対して好ましくはメタである６員環中の炭素原子に付着している。
【０１４６】
（ｉｉ）実施形態（Ｅ）における群、例えば下位区分（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および／または（ｄ）およびそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、ＥＷＧが５員環である場合、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨ（Ｒｃ）基は、５員環を−Ｚ−に付着させる原子に対して好ましくはオルトである５員環中の原子に結合している。
【０１４７】
（ｅ）（ｃ）の群の範囲内で、化合物の一群において、Ｚは、結合、ＮＲａ、Ｏ、またはメチレンであり、ＥＷＧは
【化７０】
0005974084.tif 000119
であり、環Ａは、ヘテロシクロアミノであり、カルボニルおよびスルホニル基は、式（Ｉ）の化合物におけるＲ１およびＲ５の定義における−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃに付着してお
り；ヘテロシクロアミノは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１または２つの置換基により置換されている。好ましくは、環Ａは、メチル、またはフルオロにより場合により置換されているピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。
【０１４８】
実施形態（ｅ）およびそれに含有される群の範囲内で、Ｚは、結合、メチレン、またはＯである。好ましくは、−Ｚ−ＥＷＧ−は：
【化７１】
0005974084.tif 000120
である。好ましくは、−Ｚ−ＥＷＧ−は：
【化７２】
0005974084.tif 000121
であり、＊Ｃにおける立体化学は、（Ｒ）である。
【０１４９】
（ｆ）化合物の別の群において、Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノである。好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノであり；
Ｒ５は、−Ｚ−（ＥＷＧ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃであり、Ｚは、結合であり、ＥＷＧは、結合であり、Ｒｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり；
Ａが電子欠乏π系である場合、Ｌは、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯまたはＣＯＮＨである。
【０１５０】
（ｇ）実施形態（Ｅ）、すなわち、（ａ）および（ｂ）の範囲内で、化合物の一群において、Ｚは、結合、またはアルキレンであり、ＥＷＧは、−ＯＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’ＣＯ−または−ＮＲ’ＳＯ２−である。好ましくは、ＥＷＧは、−ＮＲ’ＣＯ−または−ＮＲ’ＳＯ２−、より好ましくは、−ＮＨＣＯ−である。（ｇ）における群およびそれに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｚは、アルキレン、好ましくは、エチレン、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、好ましくは、メチレンまたは−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【０１５１】
実施形態Ｆ
上記定義の式（Ｉ）の化合物の範囲内で、実施形態（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、および／または（Ｅ）およびそれらに含有される群において、および実施形態Ｅの下位区分（ａ）〜（ｇ）およびそれらに含有される群において、化合物の一群において、Ｒｃは、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−メチル−２−メチルアミノエチル、２−メチル−２−ジメチルアミノエチル、または１−メチルアミノシクロプロプ−１−イルエン、または１−ジメチルアミノシクロプロプ−１−イルエンであり；好ましくは、Ｒｃは、
シクロプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、より好ましくは、Ｒｃは、シクロプロピルである。
【０１５２】
実施形態Ｇ
別の実施形態において、上記定義の式（Ｉ）の化合物の範囲内で、実施形態（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、および／または（Ｆ）、およびそれらに含有される群において、化合物の一群において、
【化７３】
0005974084.tif 000122
の基は、フェニル環の４位に付着しており、
【化７４】
0005974084.tif 000123
に付着しているフェニル環の炭素原子は、１位炭素である。
【０１５３】
（ｉ）実施形態Ｇにおける群の範囲内で、化合物の一群において、
【化７５】
0005974084.tif 000124
は、フェニルである。
【０１５４】
（ｉｉ）実施形態Ｇにおける群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒ１が水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノである場合、Ａｒは、メタまたはパラ、好ましくは、パラ位においてＲ５により置換されているフェニルであり、Ｒ６は、Ｒ５に対してオルトまたはパラである。
【０１５５】
（ｉｉｉ）実施形態Ｇにおける群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒ１が水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノである場合、Ａｒは、ヘテロアリール、好ましくは、ピリジル環中の環窒素に隣接する炭素においてＲ５により置換されているピリジルであり、Ｒ６は、Ｒ５に対してオルトまたはパラである。
【０１５６】
（ｉｖ）実施形態Ｇにおける群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒ５が水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノである場合、Ａｒは、メタおよび／またはパラにおいてＲ５またはＲ６により置換されているフェニルであり、フェニルに付着しているＡｒの炭素原子は１位である。好ましくは、Ｒ５またはＲ６は、クロロまたはトリフルオロメチルである。
【０１５７】
（ｖ）実施形態Ｇにおける群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒ５が水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノである場合、Ａｒは、Ｒ５〜Ｒ７により場合により置換されているヘテロアリール、好ましくは、ピリジルまたはピリミジニルである。
【０１５８】
（ｖｉ）実施形態Ｇにおける群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒ１が水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノである場合、Ａｒは、ヘテロシクリル、好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル、２，３−ジヒドロインドリルである。
【０１５９】
（ｖｉｉ）実施形態Ｇにおける群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒ５が水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノである場合、Ａｒは、式：
【化７６】
0005974084.tif 000125
の環である。好ましくは、
【化７７】
0005974084.tif 000126
は、式：
【化７８】
0005974084.tif 000127
の環である。
【０１６０】
実施形態Ｈ
さらに別の実施形態において、上記定義の式（Ｉ）の化合物は、以下に示す構造（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化７９】
0005974084.tif 000128
［式中、
Ｒ２は、水素またはアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素またはフルオロであり；
Ｚは、結合、アルキレン、またはアルキレン−Ｏ−であり、−Ｏ−は、ＥＷＧに連結しており；
ＥＷＧは、−ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＳＯ２−、
【化８０】
0005974084.tif 000129
、−ＳＯ２−または５員ヘテロアリール環であり、Ｒ’は、水素またはアルキルであり、環Ａは、２−ピロリジニルまたは３−ピペリジニルであり、それぞれの環は、１または２つのアルキルにより場合により置換されており、但し、（ｉ）Ｚが結合である場合、ＥＷＧは、１または２つのアルキルにより場合により置換されている３−ピペリジニルカルボニルであり（ｉｉ）Ｚがアルキレン−Ｏ−である場合、ＥＷＧは、−ＣＯ−であり、（ｉｉｉ）Ｚがアルキレンである場合、環Ａは、１または２つのアルキルにより場合により置換されている３−ピペリジニルカルボニルでなく；
Ｒｃは、シクロアルキル、アルキル、または置換アルキルであり；但し
Ｚが
【化８１】
0005974084.tif 000130
である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、水素である］を有する。
（注：ＥＷＧの定義における基について、基の左側は、Ｚに付着しており、右側は、例えば−ＮＲ’ＣＯ−において−Ｃ（ＣＮ）＝Ｒｃに付着しており、ＮＲ’は、Ｚに結合しており、ＣＯは、−Ｃ（ＣＮ）＝Ｒｃに付着している）。
【０１６１】
（ｉ）実施形態Ｈの範囲内で、化合物の一群において、式（Ｉ）の化合物は、構造（Ｉａ）を有する。
【０１６２】
（ｉｉ）実施形態Ｈの範囲内で、化合物の別の群において、式（Ｉ）の化合物は、構造（Ｉｂ）を有する。
【０１６３】
（ａ）実施形態（Ｈ）およびそれに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、
【化８２】
0005974084.tif 000131
は、式：
【化８３】
0005974084.tif 000132
の環である。好ましくは、
【化８４】
0005974084.tif 000133
は、式：
【化８５】
0005974084.tif 000134
の環である。
【０１６４】
（ｂ）実施形態（Ｈ）およびそれに含有される群、ならびに実施形態（Ｈ）の下位区分（ａ）およびそれに含有される群の範囲内で、化合物の一群において：
Ｒ２は、水素またはアルキル、好ましくは、水素またはメチル、より好ましくは、水素であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、フルオロまたはクロロである。好ましくは、（ｂ）における群の範囲内で、化合物の一群において、
【化８６】
0005974084.tif 000135
は、式：
【化８７】
0005974084.tif 000136
環であり、Ｒ３は、メチル、エチル、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチル、好ましくは、メチル、エチル、クロロまたはフルオロ、より好ましくは、メチル、エチル、またはクロロ、いっそうより好ましくは、クロロまたはフルオロ、特に好ましくは、フルオロである。好ましくは、（ｂ）における群の範囲内で、化合物の別の群において、
【化８８】
0005974084.tif 000137
は、式
【化８９】
0005974084.tif 000138
の環であり、Ｒ３は、アルキルまたはハロ、好ましくは、メチル、クロロまたはフルオロである。好ましくは、（ｂ）における群の範囲内で、化合物のさらに別の群において、
【化９０】
0005974084.tif 000139
は、式
【化９１】
0005974084.tif 000140
の環であり；好ましくは、
【化９２】
0005974084.tif 000141
である。
【０１６５】
（ｃ）実施形態（Ｈ）およびそれに含有される群、ならびに実施形態（Ｈ）の下位区分（ａ）および／または（ｂ）ならびにそれに含有される群の範囲内で、化合物の一群において：
Ｚは、アルキレン、またはアルキレン−Ｏ−であり、−Ｏ−は、ＥＷＧに連結しており；ＥＷＧは、−ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＳＯ２−であり、Ｒ’は、水素またはアルキル、好ましくは、水素またはメチルである。好ましくは、（ｃ）における群の範囲内で、化合物の一群において、−Ｚ−ＥＷＧ−は、−（アルキレン）−ＮＲ’ＣＯ−、−（アルキレン）−ＮＲ’ＳＯ２−、−（アルキレン）−ＯＣＯ−、または−（アルキレン）−ＳＯ２−であり、Ｚは、エチレン、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、ＥＷＧは、−ＮＨＣＯ−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−、−ＳＯ２−、または−ＯＣＯ−であり、より好ましくは、Ｚは、エチレン、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、ＥＷＧは、−ＮＨＣＯ−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、または−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−であり、いっそうより好ましくは、ＥＷＧは、−ＮＨＣＯ−である。
【０１６６】
（ｄ）実施形態（Ｈ）およびそれに含有される群、ならびに実施形態（Ｈ）の下位区分（ａ）および／または（ｂ）ならびにそれに含有される群の範囲内で、化合物の別の群において：
Ｚは、結合またはアルキレンであり；
ＥＷＧは、
【化９３】
0005974084.tif 000142
であり、環Ａは、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、それぞれの環は、１または２つのアルキル、好ましくは、メチルにより場合により置換されている。下位区分（ｄ）における群の範囲内で、化合物の一群において、-Ｚ−ＥＷＧ−は、３（Ｒ）−ピペリジン
−１−カルボニルである。下位区分（ｄ）における群の範囲内で、化合物の別の群において、−Ｚ−ＥＷＧ−は、２−ＣＨ２−ピロリジン−１−イルカルボニル、２−ＣＨ（ＣＨ３）−ピロリジン−１−イルカルボニル；２−ＣＨ２−３，３−ジメチルピロリジン−１−イルカルボニルまたは２−ＣＨ２−４，４−ジメチルピロリジン−１−イルカルボニルであり、−ＣＨ２−に付着しているピロリジニル環の炭素原子は、（Ｒ）立体化学を有する。
【０１６７】
（ｅ）実施形態（Ｈ）およびそれに含有される群、ならびに実施形態（Ｈ）の下位区分（ａ）および／または（ｂ）ならびにそれに含有される群の範囲内で、化合物の別の群において：
Ｚは、アルキレンであり；
ＥＷＧは、５員ヘテロアリール環であり、好ましくは、Ｚは、メチレン、エチレン、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、Ｚは、オキサゾリルであり、より好ましくは、−Ｚ−ＥＷＧ−は、２−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＲｃ−オキサゾール−５−イルである。
【０１６８】
（ｆ）実施形態（Ｈ）およびそれに含有される群、ならびに実施形態（Ｈ）の下位区分（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｅ）ならびにそれに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒｃは、シクロアルキル、アルキル、または置換アルキル、好ましくは、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたは１−ジメチルアミノ−１−メチルエチル、より好ましくは、シクロプロピルである。
【０１６９】
実施形態Ｉ：
さらに別の実施形態において、上記定義の式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造（Ｉｃ）：
【化９４】
0005974084.tif 000143
［式中、
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素またはフルオロであり；
Ｚ−ＥＷＧは：
【化９５】
0005974084.tif 000144
であり、それぞれの環は、アルキル、フルオロ、またはヒドロキシから選択される１または２つの置換基により場合により置換されており；
Ｒｃは、シクロアルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ，Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；
但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは水素でなく、好ましくは、Ｒ３およびＲ４の一方は、水素でない］を有する。
【０１７０】
（ａ）実施形態（Ｉ）およびそれに含有される群の範囲内で、化合物の一群において：
【化９６】
0005974084.tif 000145
は、式：
【化９７】
0005974084.tif 000146
の環である。好ましくは、
【化９８】
0005974084.tif 000147
は、式：フェニル、
【化９９】
0005974084.tif 000148
の環である。（ａ）の範囲内で、化合物の一群において
【化１００】
0005974084.tif 000149
は、フェニルである。（ａ）の範囲内で、化合物の別の群において、
【化１０１】
0005974084.tif 000150
は、
【化１０２】
0005974084.tif 000151
である。（ａ）の範囲内で、化合物のさらに別の群において、
【化１０３】
0005974084.tif 000152
は、
【化１０４】
0005974084.tif 000153
である。
【０１７１】
（ｂ）実施形態（Ｉ）およびそれに含有される群、ならびに実施形態（Ｉ）の下位区分（ａ）およびそれに含有される群の範囲内で、化合物の一群において：
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、フルオロまたはクロロである。好ましくは、（ｂ）における群の範囲内で、化合物の一群において、
【化１０５】
0005974084.tif 000154
は、式：
【化１０６】
0005974084.tif 000155
の環であり、Ｒ３は、メチル、エチル、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチル、好ましくは、メチル、エチル、クロロまたはフルオロ、より好ましくは、メチル、エチル、またはクロロ、いっそうより好ましくは、クロロまたはフルオロ、特に好ましくは、フルオロである。好ましくは、（ｂ）における群の範囲内で、化合物の別の群において、
【化１０７】
0005974084.tif 000156
は、式
【化１０８】
0005974084.tif 000157
の環であり、Ｒ３は、アルキルまたはハロ、好ましくは、メチル、クロロまたはフルオロである。好ましくは、（ｂ）における群の範囲内で、化合物のさらに別の群において、
【化１０９】
0005974084.tif 000158
は、式
【化１１０】
0005974084.tif 000159
の環であり；好ましくは、
【化１１１】
0005974084.tif 000160
である。
【０１７２】
（ｃ）実施形態（Ｉ）およびそれに含有される群、ならびに実施形態（Ｉ）の下位区分
（ａ）および／または（ｂ）およびそれに含有される群の範囲内で、化合物の一群において：
Ｚ−ＥＷＧは：
アルキル、フルオロ、またはヒドロキシから選択される１または２つの置換基により場合により置換されている
【化１１２】
0005974084.tif 000161
である。下位区分（ｃ）における群の範囲内で、化合物の一群において、−Ｚ−ＥＷＧ−は、
【化１１３】
0005974084.tif 000162
であり、＊Ｃにおける立体化学は、（Ｒ）である。
【０１７３】
（ｄ）実施形態（Ｉ）およびそれに含有される群、ならびに実施形態（Ｉ）の下位区分（ａ）および／または（ｂ）およびそれに含有される群の範囲内で、化合物の一群において：
Ｚ−ＥＷＧは：
【化１１４】
0005974084.tif 000163
である。下位区分（ｄ）における群の範囲内で、化合物の一群において、
−Ｚ−ＥＷＧ−は、
【化１１５】
0005974084.tif 000164
【化１１６】
0005974084.tif 000165
であり、好ましくは、
【化１１７】
0005974084.tif 000166
であり、＊Ｃにおける立体化学は、（ＲＳ）、（Ｒ）または（Ｓ）；好ましくは、（Ｒ）である。より好ましくは、（Ｓ）である。
【０１７４】
（ｅ）実施形態（Ｉ）およびそれに含有される群、ならびに下位区分（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｃ）および／または（ｄ）およびそれに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒｃは、シクロアルキル、好ましくは、シクロプロピルである。
【０１７５】
（ｆ）実施形態（Ｉ）およびそれに含有される群、ならびに下位区分（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｃ）および／または（ｄ）およびそれに含有される群、化合物の一群において、Ｒｃは、アルキル、好ましくは、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくは、イソプロピルである。
【０１７６】
（ｇ）実施形態（Ｉ）およびそれに含有される群、ならびに下位区分（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｃ）および／または（ｄ）およびそれに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒｃは、置換アルキル、好ましくは、アルコキシまたはＮＲＲ’（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルコキシアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ’は、水素またはアルキルである）、またはアルキルから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクリルにより置換されているアルキルであり、好ましくは、Ｒｃは、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イルである。（ｇ）における群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒｃは、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。（ｇ）における群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒｃは、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨシクロプロピルである。（ｇ）における群の範囲内で、化合物のさらに別の群において、Ｒｃは、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３である。（ｇ）における群の範囲内で、化合物のさらに別の群において、Ｒｃは、−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イルである。（ｇ）における群の範囲内で、化合物のさらに別の群において、Ｒｃは、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２である。
【０１７７】
（ｈ）実施形態（Ｉ）およびそれに含有される群、ならびに下位区分（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｃ）および／または（ｄ）およびそれに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒｃは、シクロアルキレン（アルキレン）ＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、好ましくは、
【化１１８】
0005974084.tif 000167
であり、ｎは、１〜３であり、Ｒｄは、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒｅは、水素、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【０１７８】
（ｉ）実施形態（Ｉ）およびそれに含有される群、ならびに下位区分（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｃ）および／または（ｄ）およびそれに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒｃは、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、またはアルキルである）、好ましくは、
【化１１９】
0005974084.tif 000168
であり、Ｒｅは、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
【０１７９】
（ｊ）実施形態（Ｉ）およびそれに含有される群、ならびに下位区分（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｃ）および／または（ｄ）およびそれに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒｃは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１または２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルまたはフルオロから選択される１または２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリル；好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル、より好ましくは、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである。
【０１８０】
実施形態（Ｊ）：
以下のさらなる実施形態１〜１００において、本開示には、以下のものが含まれる：
１．式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩：
【化１２０】
0005974084.tif 000169
［式中、
点線は、任意選択の二重結合であり；
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、−Ｎ−またはＣＨであり、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の少なくとも１つおよび２つ以下が同時にＮであり；
Ｌは、Ｏ、ＣＯ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＣＯＮＲ、ＮＲ’ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ’、またはＮＲＣＯＮＲ（式中、それぞれのＲおよびＲ’は、独立して水素またはアルキルである）であり；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１およびＲ５の一方は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、他方は、−Ｚ−（ＥＷＧ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃであり、Ｚは、結合、ＮＲａ（式中、Ｒａは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロアルキレン、−（Ｚａ）ｎ１−アリール、または−（Ｚａ）ｎ１−ヘテロアリール（式中、ｎ１は、０または１であり、Ｚａは、ＮＲａ（式中、Ｒａは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、アルキレン、またはヘテロアルキレンであり、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている）であり、ＥＷＧ
は、結合または電子吸引基であり、Ｒｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ２、アミノ、一置換および二置換アミノであり；
但し、（ａ）
【化１２１】
0005974084.tif 000170
は、
【化１２２】
0005974084.tif 000171
であり、（ｉ）Ｒｃがシクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロペンチル、イソプロピル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、またはアゼチジン−３−イルである場合、−Ｚ−ＥＷＧ−は、
【化１２３】
0005974084.tif 000172
（式中、Ｚは、結合またはメチレンである）でなく；（ｉｉ）Ｒｃがシクロプロピルである場合、−Ｚ−ＥＷＧ−は、
【化１２４】
0005974084.tif 000173
（式中、Ｚは、結合またはメチレンである）でなく（ｉｉｉ）Ｒｃがシクロプロピルであり、Ｚがシクロヘキシルである場合、ＥＷＧは、−ＮＨＣＯ−（式中、ＮＨは、シクロヘキシルに結合している）でなく、（ｂ）式（ＩＡ）の化合物は、２−（３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルでない］または薬学的に許容可能なその塩。
【０１８１】
２．
【化１２５】
0005974084.tif 000174
が：
【化１２６】
0005974084.tif 000175
である、上記実施形態１の化合物または塩。好ましくは、
【化１２７】
0005974084.tif 000176
である。好ましくは、
【化１２８】
0005974084.tif 000177
である。好ましくは、
【化１２９】
0005974084.tif 000178
である。好ましくは、
【化１３０】
0005974084.tif 000179
である。
【０１８２】
３．Ｌが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲまたはＮＨＣＯＮＨ；好ましくは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（メチル）、またはＮＨＣＯＮＨである、上記実施形態１または２の化合物または塩。
【０１８３】
４．Ｌが、ＯまたはＮＨＣＯＮＨである、上記実施形態１または２の化合物または塩。
【０１８４】
５．Ｌが、Ｏである、上記実施形態１または２の化合物または塩。
【０１８５】
６．Ｌが、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨ、好ましくは、ＮＨＣＯＮＨである、上記実施形態１または２の化合物または塩。
【０１８６】
７．Ｒ２が、水素、メチル、フルオロ、またはトリフルオロメチル、好ましくは、水素である、上記実施形態１〜６のいずれかの化合物または塩。
【０１８７】
８．Ｒ３およびＲ４が、独立して水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、メチル、フルオロ、メトキシ、クロロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである、上記実施形態１〜７のいずれかの化合物または塩。好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素またはフルオロである。
【０１８８】
９．Ｒ６およびＲ７が、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノである、上記実施形態１〜８のいずれかの化合物または塩。好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノである。
【０１８９】
１０．Ｒ５が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノである、上記実施形態１〜９のいずれかの化合物または塩。好ましくは、Ｒ５は、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノであり；
Ｒ１は、−Ｚ−（ＥＷＧ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃであり、Ｚは、結合、ＮＲａ（式中、Ｒａは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロアルキレン、アリールまたはヘテロアリールであり、
ＥＷＧは、電子吸引基であり、Ｒｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅであり、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｌは、Ｏである。
【０１９０】
１１．Ｒ１が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノである、上記実施形態１〜９のいずれかの化合物または塩。好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノであり；
Ｒ５は、−Ｚ−（ＥＷＧ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃであり、Ｚは、結合、ＮＲａ（式中、
Ｒａは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、アルキレン、シクロアルキレン、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキレンであり、
ＥＷＧは、電子吸引基であり、Ｒｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅであり、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｌは、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯまたはＣＯＮＨである。
【０１９１】
１２．Ｚが、結合、ＮＲａ、Ｏ、またはメチレンであり、ＥＷＧが、−ＣＨ（ハロアルキル）−、−ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ２）、−Ｓ（Ｏ）、−ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−ＰＯ（ＯＲ’）−、
【化１３１】
0005974084.tif 000180
ヘテロアリール、またはアリールであり；式中、それぞれのＲ’は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキルであり；環Ａは、ヘテロシクロアミノであり、カルボニルおよびスルホニル基は、式（Ｉ）の化合物におけるＲ１およびＲ５における定義における−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃに付着しており；ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールが、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニル、好ましくは、水素、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであるから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている、上記実施形態１〜１１のいずれかの化合物または塩。
【０１９２】
１３．ＥＷＧが、アリールまたはヘテロアリールであり、好ましくは、ＥＷＧが：
【化１３２】
0005974084.tif 000181
から選択され、それぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基によりそれぞれ置換されている上記実施形態１〜１２
のいずれかの化合物または塩。好ましくは、ＥＷＧがヘテロアリール（式中、ヘテロアリール環は、上記６員環である）である場合、Ｚは、結合、Ｏ、またはＮＲａ、好ましくは、結合である。
【化１３３】
0005974084.tif 000182
の記号は、Ｚが結合以外である場合、−Ｚ−への環の付着点を示し、Ｚが結合である場合、分子の残部への環の付着点を直接示し；
【化１３４】
0005974084.tif 000183
は、環を−ＣＨ＝Ｃ（Ｒｂ）（ＥＷＧ）に付着させる結合である。
【０１９３】
１４．−Ｚ−ＥＷＧ−が：
【化１３５】
0005974084.tif 000184
から選択され、それぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基によりそれぞれ置換されている上記実施形態１〜１２のいずれかの化合物または塩。好ましくは、−Ｚ−ＥＷＧ−は：上記のとおり置換されているフェニル、２−、３−、または４−ピリジルから選択される。
【０１９４】
１５．Ｚが、結合、ＮＲａ、Ｏ、またはメチレンであり、ＥＷＧが、
【化１３６】
0005974084.tif 000185
であり、環Ａは、ヘテロシクロアミノであり、カルボニルおよびスルホニル基は、式（Ｉ）の化合物におけるＲ１およびＲ５の定義における−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃに付着しており；ヘテロシクロアミノは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１または２つの置換基により置換されている、上記実施形態１〜１２のいずれか
の化合物または塩。好ましくは、環Ａは、メチル、またはフルオロにより場合により置換されているピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。好ましくは、Ｚは、結合、メチレン、またはＯである。好ましくは、−Ｚ−ＥＷＧ−は：
【化１３７】
0005974084.tif 000186
である。
【０１９５】
１６．Ｒ１が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノである、上記実施形態１〜８および１１のいずれかの化合物または塩。好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノであり；
Ｒ５は、−Ｚ−（ＥＷＧ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃであり、Ｚは、結合であり、ＥＷＧは、結合であり、Ｒｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり；
Ｌは、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯまたはＣＯＮＨであり；
Ａｒは、電子欠乏π系である。
【０１９６】
１７．Ｚが、結合、またはアルキレンであり、ＥＷＧが、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＳＯ２−である、上記実施形態１〜１２のいずれかの化合物または塩。好ましくは、ＥＷＧは、−ＮＨＣＯ−である。
【０１９７】
１８．Ｒｃが、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−メチル−２−メチルアミノエチル、２−メチル−２−ジメチルアミノエチル、または１−メチルアミノシクロプロプ−１−イルエン、または１−ジメチルアミノシクロプロプ−１−イルエンである、上記実施形態１〜１７のいずれかの化合物または塩。
【０１９８】
１９．
【化１３８】
0005974084.tif 000187
の基が、フェニル環の４位において付着しており、
【化１３９】
0005974084.tif 000188
に付着しているフェニル環の炭素原子が、１位炭素である、上記実施形態１〜１８のいずれかの化合物または塩。
【０１９９】
２０．
【化１４０】
0005974084.tif 000189
が、フェニルである、上記実施形態１〜１９のいずれかの化合物または塩。
【０２００】
２１．Ｒ１が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノである場合、フェニル環が、メタまたはパラ、好ましくは、メタ位においてＲ５により置換されており、Ｒ６が、Ｒ５に対してオルトまたはパラである、上記実施形態２０の化合物または塩。
【０２０１】
２２．Ｒ１が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノであり、Ａｒが、ヘテロアリール、好ましくは、ピリジル環中の環窒素に隣接する炭素においてＲ５により置換されているピリジルである、上記実施形態１〜１９のいずれかの化合物または塩。
【０２０２】
２３．Ｒ５が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノであり、好ましくは、Ａｒが、メタおよび／またはパラにおいて好ましくは、クロロまたはトリフルオロメチルであるＲ５またはＲ６により置換されているフェニルであり、フェニルに付着しているＡｒの炭素原子は１位である、上記実施形態１〜１９のいずれかの化合物または塩。
【０２０３】
２４．Ｒ５が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノであり、Ａｒが、Ｒ５〜Ｒ７により場合により置換されているヘテロアリール、好ましくは、ピリジルまたはピリミジニルである、上記実施形態１〜１９のいずれかの化合物または塩。
【０２０４】
２５．式（Ｉ）の化合物が、構造：
【化１４１】
0005974084.tif 000190
［式中、
Ｒ２は、水素またはアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素またはフルオロであり；
Ｚは、結合、アルキレン、またはアルキレン−Ｏ−であり、−Ｏ−は、ＥＷＧに連結しており；
ＥＷＧは、−ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＳＯ２−、
【化１４２】
0005974084.tif 000191
、−ＳＯ２−または５員ヘテロアリール環であり、Ｒ’は、水素またはアルキルであり、環Ａは、２−ピロリジニルまたは３−ピペリジニルであり、それぞれの環は、１または２つのアルキルにより場合により置換されており、但し、（ｉ）Ｚが結合である場合、ＥＷＧは、１または２つのアルキルにより場合により置換されている３−ピペリジニルカルボニルであり；（ｉｉ）Ｚがアルキレン−Ｏ−である場合、ＥＷＧは、−ＣＯ−であり、（ｉｉｉ）Ｚがアルキレンである場合、環Ａは、１または２つのアルキルにより場合により置換されている３−ピペリジニルカルボニルでなく；
Ｒｃは、シクロアルキル、アルキル、または置換アルキルであり；但し：
Ｚが
【化１４３】
0005974084.tif 000192
である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、水素である］を有する、上記実施形態１の化合物または塩。
【０２０５】
２６．式（Ｉ）の化合物が、構造（Ｉａ）を有する、上記実施形態２５の化合物または塩。
【０２０６】
２７．式（Ｉ）の化合物が、構造（Ｉｂ）を有する、上記実施形態２５の化合物または塩。
【０２０７】
２８．
【化１４４】
0005974084.tif 000193
が、式：
【化１４５】
0005974084.tif 000194
の環である、上記実施形態２５〜２７のいずれかの化合物または塩。
【０２０８】
２９．
【化１４６】
0005974084.tif 000195
が、式：
【化１４７】
0005974084.tif 000196
の環である、上記実施形態２５〜２７のいずれかの化合物または塩。
【０２０９】
３０．Ｒ２が、水素またはアルキル、好ましくは、水素またはメチル、より好ましくは、水素であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、フルオロまたはクロロである、上記実施形態２５、２７、２８および２９のいずれかの化合物または塩。
【０２１０】
３１．Ｒ２が、水素またはアルキル、好ましくは、水素またはメチル、より好ましくは、水素であり；
【化１４８】
0005974084.tif 000197
が、式：
【化１４９】
0005974084.tif 000198
の環であり、Ｒ３は、メチル、エチル、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチル、好ましくは、メチル、エチル、クロロまたはフルオロ、より好ましくは、メチル、エチル、またはクロロ、いっそうより好ましくは、クロロまたはフルオロ、特に好ましくは、フルオロである、上記実施形態２５、２７、２８および２９のいずれかの化合物または塩。
【０２１１】
３２．Ｒ２が、水素またはアルキル、好ましくは、水素またはメチル、より好ましくは、水素であり；
【化１５０】
0005974084.tif 000199
が、式
【化１５１】
0005974084.tif 000200
の環であり、Ｒ３は、アルキルまたはハロ、好ましくは、メチル、クロロまたはフルオロである、上記実施形態２５、２７、２８および２９のいずれかの化合物または塩。
【０２１２】
３２．Ｒ２が、水素またはアルキル、好ましくは、水素またはメチル、より好ましくは、水素であり；
【化１５２】
0005974084.tif 000201
が、式
【化１５３】
0005974084.tif 000202
の環；好ましくは、
【化１５４】
0005974084.tif 000203
の環である、上記実施形態２５、２７、２８および２９のいずれかの化合物または塩。
【０２１３】
３３．Ｚが、アルキレン、またはアルキレン−Ｏ−であり、−Ｏ−は、ＥＷＧに連結しており；
ＥＷＧが、−ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＳＯ２−であり、Ｒ’は、水素またはアルキル、好ましくは、水素またはメチルである、上記実施形態２５〜３２のいずれかの化合物または塩。
【０２１４】
３４．−Ｚ−ＥＷＧ−が、−（アルキレン）−ＮＲ’ＣＯ−、−（アルキレン）−ＮＲ’ＳＯ２−、−（アルキレン）−ＯＣＯ−、または−（アルキレン）−ＳＯ２であり、Ｚは、エチレン、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、ＥＷＧは、−ＮＨＣＯ−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−、−ＳＯ２−、または−ＯＣＯ−である、上記実施形態２５〜３２のいずれかの化合物または塩。
【０２１５】
３４．Ｚが、エチレン、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、ＥＷＧが、−ＮＨＣＯ−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、または−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−であり、いっそうより好ましくは、ＥＷＧが、−ＮＨＣＯ−である、上記実施形態２５〜３２のいずれかの化合物または塩。
【０２１６】
３５．Ｚが、結合またはアルキレンであり；
ＥＷＧが、
【化１５５】
0005974084.tif 000204
であり、環Ａは、１または２つのアルキル、好ましくは、メチルにより場合により置換されているピロリジニルまたはピペリジニルである、上記実施形態２５〜３２のいずれかの化合物または塩。
【０２１７】
３６．−Ｚ−ＥＷＧ−が、２（Ｒ）−ピペリジン−１−カルボニルである、上記実施形態３５の化合物または塩。
【０２１８】
３７．−Ｚ−ＥＷＧ−が、２−ＣＨ２−ピロリジン−１−イルカルボニル、２−ＣＨ（ＣＨ３）−ピロリジン−１−イルカルボニル；２−ＣＨ２−３，３−ジメチルピロリジン−１−イルカルボニルまたは２−ＣＨ２−４，４−ジメチルピロリジン−１−イルカルボニル、好ましくは、２−ＣＨ２−ピロリジン−１−イルカルボニルであり、ＣＨ２により置換されているピロリジン−１−イル環のＣ−２炭素は、Ｒ立体化学を有する、上記実施形態３５の化合物または塩。
【０２１９】
３８．Ｚが、アルキレンであり；ＥＷＧが、５員ヘテロアリール環であり、好ましくは、Ｚが、メチレン、エチレン、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、Ｚが、オキサゾリルであり、より好ましくは、−Ｚ−ＥＷＧ−が、２−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＲｃ−オキサゾール−５−イルである、上記実施形態２５〜３２のいずれかの化合物または塩。
【０２２０】
３９．Ｒｃが、シクロアルキル、アルキル、または置換アルキルであり、好ましくは、Ｒｃが、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたは１−ジメチルアミノ−１−メチルエチルであり、より好ましくは、Ｒｃが、シクロプロピルである、上記実施形態２５〜３８のいずれかの化合物または塩。
【０２２１】
４０．式（Ｉｃ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩：
【化１５６】
0005974084.tif 000205
［式中、
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素またはフルオロであり；
Ｚ−ＥＷＧは：
【化１５７】
0005974084.tif 000206
であり、それぞれの環は、アルキル、フルオロ、またはヒドロキシから選択される１または２つの置換基により場合により置換されており；
Ｒｃは、シクロアルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキル）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルまたはフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；
但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、水素でなく、好ましくは、Ｒ３およびＲ４の一方は、水素でない］。
【０２２２】
４１．
【化１５８】
0005974084.tif 000207
が、式：
【化１５９】
0005974084.tif 000208
の環である、上記実施形態４０の化合物または塩。
【０２２３】
４２．
【化１６０】
0005974084.tif 000209
が、式：フェニル、
【化１６１】
0005974084.tif 000210
の環である、上記実施形態４０の化合物または塩。
【０２２４】
４３．
【化１６２】
0005974084.tif 000211
が、フェニルである、上記実施形態４０の化合物または塩。
【０２２５】
４４．
【化１６３】
0005974084.tif 000212
が、
【化１６４】
0005974084.tif 000213
である、上記実施形態４０の化合物または塩。
【０２２６】
４５．Ｒ３およびＲ４が、独立して水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、フルオロまたはクロロである、実施形態４０〜４４のいずれかの化合物。
【０２２７】
４６．
【化１６５】
0005974084.tif 000214
が、式：
【化１６６】
0005974084.tif 000215
の環であり、Ｒ３は、フルオロである、上記実施形態４０〜４４のいずれかの化合物または塩。
【０２２８】
４７．Ｚ−ＥＷＧが、アルキル、フルオロ、またはヒドロキシから選択される１または２つの置換基により場合により置換されている
【化１６７】
0005974084.tif 000216
である、上記実施形態４０〜４６のいずれかの化合物または塩。好ましくは、−Ｚ−ＥＷＧ−は
【化１６８】
0005974084.tif 000217
であり、＊Ｃにおける立体化学は、（Ｒ）である。好ましくは、−Ｚ−ＥＷＧ−は、
【化１６９】
0005974084.tif 000218
であり、＊Ｃにおける立体化学は、（Ｓ）である。
【０２２９】
４８．Ｚ−ＥＷＧが：
【化１７０】
0005974084.tif 000219
である、上記実施形態４０〜４６のいずれかの化合物または塩。好ましくは、−Ｚ−ＥＷＧ−は、
【化１７１】
0005974084.tif 000220
であり、好ましくは、
【化１７２】
0005974084.tif 000221
であり、＊Ｃにおける立体化学は、（ＲＳ）、（Ｒ）または（Ｓ）、より好ましくは、（Ｒ）である。
【０２３０】
４９．Ｚ−ＥＷＧが：
【化１７３】
0005974084.tif 000222
である、上記実施形態４０〜４６のいずれかの化合物または塩。好ましくは、−Ｚ−ＥＷＧ−は、
【化１７４】
0005974084.tif 000223
であり、好ましくは、
【化１７５】
0005974084.tif 000224
であり、＊Ｃにおける立体化学は、（Ｓ）である。
【０２３１】
５０．Ｒｃが、シクロアルキル、好ましくは、シクロプロピルである、上記実施形態４０〜４９のいずれかの化合物または塩。
【０２３２】
５１．Ｒｃが、アルキル、好ましくは、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくは、イソプロピルである、上記実施形態４０〜４９のいずれかの化合物または塩。
【０２３３】
５２．Ｒｃが、置換アルキル、好ましくは、アルコキシまたはＮＲＲ’（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルコキシアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ’は、水素またはアルキルである）、またはアルキルから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクルシルにより置換されているアルキル、より好ましくは、Ｒｃは、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イル、いっそうより好ましくは、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２である、上記実施形態４０〜４９のいずれかの化合物または塩。
【０２３４】
５３．Ｒｃが、シクロアルキレン（アルキレン）−ＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり、好ましくは、
【化１７６】
0005974084.tif 000225
であり、ｎは、１〜３であり、Ｒｄは、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒｅは、水素、メチル、エチル、またはイソプロピルである、上記実施形態４０〜４９のいずれかの化合物または塩。
【０２３５】
５４．Ｒｃが、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、またはアルキルである）であり、好ましくは、
【化１７７】
0005974084.tif 000226
であり、Ｒｅは、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルである、上記実施形態４０〜４９のいずれかの化合物または塩。
【０２３６】
５５．Ｒｃが、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１または２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルまたはフルオロから選択される１または２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリル；好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル、より好ましくは、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである、上記実施形態４０〜４９のいずれかの化合物または塩。
【０２３７】
５６．式（Ｉｄ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩：
【化１７８】
0005974084.tif 000227
［式中、
Ｚ２は、−Ｎ−またはＣＲ２であり、Ｒ２は、水素またはアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、メチル、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノであり；
−Ｚ−ＥＷＧ−は、−（アルキレン）−ＮＲ’ＣＯ−、−（アルキレン）−ＮＲ’ＳＯ２−、
【化１７９】
0005974084.tif 000228
であり、それぞれの環は、アルキル、ヒドロキシ、またはハロ（好ましくは、アルキルまたはハロ）から独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されており、−（アルキレン）−ＮＲ’ＣＯ−、−（アルキレン）−ＮＲ’ＳＯ２−、
【化１８０】
0005974084.tif 000229
および
【化１８１】
0005974084.tif 000230
中のカルボニルおよびスルホニル基は、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃに付着しており；それぞれのＲ’は、独立して水素またはアルキルであり；
Ｒｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルまたはフル
オロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；但し：（ａ）
【化１８２】
0005974084.tif 000231
が：
【化１８３】
0005974084.tif 000232
である場合、（ｉ）Ｒｃが、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロペンチル、イソプロピル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、またはアゼチジン−３−イルである場合、−Ｚ−ＥＷＧ−は、
【化１８４】
0005974084.tif 000233
でなく；（ｉｉ）Ｒｃがシクロプロピルである場合、−Ｚ−ＥＷＧ−は、
【化１８５】
0005974084.tif 000234
（＊Ｃにおける立体化学は、（Ｒ）である）でなく；（ｂ）
【化１８６】
0005974084.tif 000235
が：
【化１８７】
0005974084.tif 000236
（式中、Ｒｃは、シクロプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである）である場合、−Ｚ−ＥＷＧ−は、
【化１８８】
0005974084.tif 000237
でもなく；または（ｃ）式（Ｉ）の化合物は、２−（３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルでない］または薬学的に許容可能なその塩。
【０２３８】
５７．Ｒｃが、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルまたはフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；
【化１８９】
0005974084.tif 000238
である、上記実施形態５６の化合物または塩。
【０２３９】
５８．Ｒｃが、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロ
アルキルである）またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルまたはフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；
【化１９０】
0005974084.tif 000239
である、上記実施形態５６の化合物または塩。
【０２４０】
５９．
【化１９１】
0005974084.tif 000240
が、式
【化１９２】
0005974084.tif 000241
の環である、上記実施形態５６〜５８のいずれかの化合物または塩。
【０２４１】
６０．
【化１９３】
0005974084.tif 000242
が、式
【化１９４】
0005974084.tif 000243
の環であり、Ｒ３は、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである、上記実施形態５６〜５８のいずれかの化合物または塩。
【０２４２】
６１．
【化１９５】
0005974084.tif 000244
が、式
【化１９６】
0005974084.tif 000245
の環である、上記実施形態５６〜５８のいずれかの化合物または塩。
【０２４３】
６２．
【化１９７】
0005974084.tif 000246
が、式：
【化１９８】
0005974084.tif 000247
の環であり、
【化１９９】
0005974084.tif 000248
が、式：
【化２００】
0005974084.tif 000249
の環である、上記実施形態５６〜５８のいずれかの化合物または塩。
【０２４４】
６３．
【化２０１】
0005974084.tif 000250
が、式
【化２０２】
0005974084.tif 000251
の環であり、Ｒ３は、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、
【化２０３】
0005974084.tif 000252
が、式：
【化２０４】
0005974084.tif 000253
の環である、上記実施形態５６〜５８のいずれかの化合物または塩。
【０２４５】
６４．
【化２０５】
0005974084.tif 000254
が、式
【化２０６】
0005974084.tif 000255
の環であり、
【化２０７】
0005974084.tif 000256
が、式：
【化２０８】
0005974084.tif 000257
の環である、上記実施形態５６〜５８のいずれかの化合物または塩。
【０２４６】
６５．
【化２０９】
0005974084.tif 000258
が、式：
【化２１０】
0005974084.tif 000259
の環である、上記実施形態６２の化合物または塩。
【０２４７】
６６．
【化２１１】
0005974084.tif 000260
が、式：フェニルまたは
【化２１２】
0005974084.tif 000261
の環である、上記実施形態６３の化合物または塩。
【０２４８】
６７．
【化２１３】
0005974084.tif 000262
が、式：フェニルまたは
【化２１４】
0005974084.tif 000263
の環である、上記実施形態６４の化合物または塩。
【０２４９】
６８．−Ｚ−ＥＷＧ−が、アルキル、ヒドロキシ、またはハロ（好ましくは、アルキルまたはハロ、より好ましくは、非置換である）から独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている
【化２１５】
0005974084.tif 000264
であり；
Ｒｃが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素またはアルキルである）、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、アルキルである）もしくはアルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルまたはフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである、上記実施形態５６〜６０および６２のいずれかの化合物または塩。好ましくは、Ｒｃは、アルキルまたはヒドロキシルから独立して選択される１または２つの基により場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキルである。
【０２５０】
６９．Ｒｃが、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イル、シクロプロピル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである、上記実施形態６８の化合物または塩。好ましくは、Ｒｃは、−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである。
【０２５１】
７０．−Ｚ−ＥＷＧ−が、アルキル、ヒドロキシ、またはハロ（好ましくは、アルキルまたはハロ、より好ましくは、非置換である）から独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている
【化２１６】
0005974084.tif 000265
であり；
Ｒｃが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素またはアルキルである）、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、アルキルである）もしくはアルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルまたはフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである、上記実施形態６３、６５および６６のいずれかの化合物または塩。
【０２５２】
７１．Ｒｃが、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イル、シクロプロピル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである、上記実施形態７０の化合物または塩。好ましくは、Ｒｃは、−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである。
【０２５３】
７２．Ｒｃが、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イル、シクロプロピル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである、上記実施形態６９および７１の化合物または塩。好ましくは、Ｒｃは、−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである。
【０２５４】
７３．−Ｚ−ＥＷＧ−が、アルキル、ヒドロキシ、またはハロ（好ましくは、アルキルまたはハロ、より好ましくは、非置換である）から独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている
【化２１７】
0005974084.tif 000266
であり；
Ｒｃが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素またはアルキルである）、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、アルキルである）もしくはアルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルまたはフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである、上記実施形態６１、６４および６７のいずれかの化合物または塩。
【０２５５】
７４．Ｒｃが、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イル、シクロプロピル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである、上記実施形態７３の化合物または塩。好ましくは、Ｒｃは、−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである。
【０２５６】
７５．−Ｚ−ＥＷＧ−が、アルキル、ヒドロキシ、またはハロ（好ましくは、アルキルまたはハロ、より好ましくは、非置換である）から独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている
【化２１８】
0005974084.tif 000267
であり；
Ｒｃが、−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、水素である）またはアルキルに窒素環原子を介して付着しており、アルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキルである、上記実施形態６０および６２のいずれかの化合物または塩。
【０２５７】
７６．Ｒｃが、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、または−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イルである、上記実施形態７５の化合物または塩。
【０２５８】
７７．−Ｚ−ＥＷＧ−が、アルキル、ヒドロキシ、またはハロ（好ましくは、アルキルまたはハロ、より好ましくは、非置換である）から独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている
【化２１９】
0005974084.tif 000268
であり；
Ｒｃが、−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、水素である）またはアルキルに窒素環原子を介して付着しており、アルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキルである、上記実施形態６３、６５および６６のいずれかの化合物または塩。
【０２５９】
７８．Ｒｃが、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、または−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イルである、上記実施形態７７の化合物または塩。
【０２６０】
７９．−Ｚ−ＥＷＧ−が、アルキル、ヒドロキシ、またはハロ（好ましくは、アルキルまたはハロ、より好ましくは、非置換である）から独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている
【化２２０】
0005974084.tif 000269
であり；
Ｒｃが、−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、水素である）またはアルキルに窒素環原子を介して付着しており、アルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキルであり；
＊Ｃにおける立体化学が、（Ｒ）である、上記実施形態６１、６４および６７のいずれかの化合物または塩。
【０２６１】
８０．Ｒｃが、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、または−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イルである、上記実施形態７９の化合物または塩。
【０２６２】
８１．Ｒｃが、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２または−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イルである、上記実施形態７６、７８、または８０のいずれかの化合物または塩。
【０２６３】
８２．−Ｚ−ＥＷＧ−が、アルキル、ヒドロキシ、またはハロ（好ましくは、アルキルまたはハロ、より好ましくは、非置換である）から独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている
【化２２１】
0005974084.tif 000270
であり；
Ｒｃが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素またはアルキルである）、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、水素またはアルキルである）もしくはアルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルまたはフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである、上記実施形態５６〜６０および６２のいずれかの化合物または塩。
【０２６４】
８３．−Ｚ−ＥＷＧ−が、−Ｚ−ＥＷＧ−が、アルキル、ヒドロキシ、またはハロ（好ましくは、アルキルまたはハロ、より好ましくは、非置換である）から独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている
【化２２２】
0005974084.tif 000271
であり；
Ｒｃが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素またはアルキルである）、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、水素またはアルキルである）もしくはアルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルまたはフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである、上記実施形態６３、６５および７０のいずれかの化合物または塩。
【０２６５】
８４．−Ｚ−ＥＷＧ−が、−Ｚ−ＥＷＧ−が、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはハロ（好ましくは、アルキルまたはハロ、より好ましくは、非置換である）から独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている
【化２２３】
0005974084.tif 000272
であり；
Ｒｃが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素またはアルキルである）、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、水素またはアルキルである）もしくはアルキルもしくはヒド
ロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルまたはフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである、上記実施形態６１、６４および６７のいずれかの化合物または塩。
【０２６６】
８５．Ｒｃが、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イル、シクロプロピル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである、上記実施形態８３の化合物または塩。好ましくは、Ｒｃは、イソプロピルまたは−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イルである。
【０２６７】
８６．Ｒｃが、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イル、シクロプロピル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである、上記実施形態８４の化合物または塩。好ましくは、Ｒｃは、イソプロピルまたは-Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イルである。
【０２６８】
８７．−Ｚ−ＥＷＧ−が、−ＣＨ２＊ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＯ−（式中、＊Ｃにおける立体化学は、（Ｓ）、ＲＳまたは（Ｒ）である）であり；
Ｒｃが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素またはアルキルである）、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、アルキルである）もしくはアルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルまたはフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである、上記実施形態５６〜６０および６２のいずれかの化合物または塩。
【０２６９】
８８．−Ｚ−ＥＷＧ−が、−ＣＨ２＊ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＯ−であり、＊Ｃにおける立体化学は、（Ｓ）、ＲＳまたは（Ｒ）であり；
Ｒｃが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素またはアルキルである）、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、アルキルである）もしくはアルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルまたはフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである、上記実施形態６３、６５および６６のいずれかの化合物または塩。
【０２７０】
８９．−Ｚ−ＥＷＧ−が、−ＣＨ２＊ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＯ−であり、＊Ｃにおける
立体化学は、（Ｓ）、ＲＳまたは（Ｒ）であり；
Ｒｃが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲｄＲｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して水素またはアルキルである）、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、アルキルである）もしくはアルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルまたはフルオロから選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである、上記実施形態６１、６４および６７のいずれかの化合物または塩。
【０２７１】
９０．Ｒｃが、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、または−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イルである、上記実施形態８７〜８９のいずれかの化合物または塩。
【０２７２】
９１．Ｒｃが、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、または−Ｃ（ＣＨ３）２モルホリン−４−イルである、上記実施形態９０の化合物または塩。
【０２７３】
９２．以下から選択される化合物：
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４
−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；もしくは
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２，３−ジフルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
またはＲおよびＳ異性体の混合物；
またはその個々の（Ｅ）または（Ｚ）異性体；
または薬学的に許容可能なその塩。
【０２７４】
９３．実施形態１〜９２のいずれかの化合物または塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【０２７５】
９４．治療が必要とされる患者に実施形態１〜９３のいずれかの化合物または塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、患者におけるキナーゼの阻害により治療可能な疾患を治療する方法。
【０２７６】
９５．キナーゼが、ＢＴＫである、実施形態９４の方法。
【０２７７】
９６．疾患が、炎症疾患または癌であり、実施形態１〜９２の化合物または塩を、場合により１つ以上の抗癌剤または抗炎症剤との組合せで投与する、実施形態９４または９５のいずれかの方法。
【０２７８】
９７．医薬品として使用される、実施形態１〜９２のいずれかの化合物または塩。
【０２７９】
９８．使用が、患者におけるキナーゼの阻害により治療可能な疾患を治療するためである。実施形態９７の化合物または塩。
【０２８０】
９９．使用が、ＢＴＫの阻害により治療可能な疾患を治療することである、実施形態９７または９８の化合物または塩。
【０２８１】
１００．使用が、炎症疾患または癌を治療することであり、化合物を場合により１つ以上の抗癌剤または抗炎症剤との組合せで投与する。実施形態９８または９９の化合物。
【０２８２】
一般合成スキーム
本開示の化合物は、以下に示す反応スキームに示す方法により作製することができる。
【０２８３】
これらの化合物の調製において使用される出発材料および試薬は、供給業者、例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．）、もしくはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）から入手可能であり、または参考文献、例えばＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ
１−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）に記載の手順に従って当業者に公知の方法により調製する。これらのスキームは、本開示の化合物を合成することができる一部の方法の単に説明にすぎず、これらのスキームに対する種々の改変を行うことができ、本開示を参照する当業者に示唆される。出発材料および中間体、ならびに反応の最終生成物は、所望により、慣用の技術、例として、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを使用して単離および精製することができる。そのような材料は、慣用の手段、例として、物理定数およびスペクトルデータを使用して特性決定することができる。
【０２８４】
逆の記載のない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧において約−７８℃から約１５０℃、より好ましくは、約０℃から約１２５℃の範囲、最も好ましくは、約室温（または周囲）温度、例えば、約２０℃の温度にわたり行う。
【０２８５】
式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ１は、窒素であり、Ｚ２は、炭素または窒素であり、Ｚ３は、炭素、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＬであり、Ａｒは、上記定義のとおりであり、Ｒ５は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシである）は、以下のスキームＡに説明および記載のとおり調製することができる。
【化２２４】
0005974084.tif 000273
【０２８６】
式１のヨード化合物を式２のボロン酸化合物またはそのボロネートエステル（Ａｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、およびＡｒは、上記定義のとおりである）と、鈴木カップリング反応条件下でカップリングすることにより式３の化合物を提供する。鈴木カップリング反応は、有機溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトンなど）または水中で、塩基（例えばナトリウムエチレート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンなど）およびパラジウム触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウムなど）の存在下で実施することができる。反応は、室温から１２０℃において実施する。式１の化合物は、市販されているかまたは当分野において周知の方法により容易に調製することができる。
【０２８７】
式３の化合物を式Ｒ１−ＬＧの化合物（式中、ＬＧは、好適な脱離基、例えばハロ、トシレート、メシレート、トリフレートなど）により処理することにより、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物を提供する。アルキル化またはアリール化反応は、典型的には、塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウムなど、および触媒、例えば１８−クラウン−６の存在下で、好適な溶媒、例えばＮ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン中などで実施する。
【０２８８】
Ｒ１基の前駆体は、転換の実行可能性に基づき上記スキームＡに説明される合成手順における任意の工程において置換し、合成プロセスにおける代替段階において上記定義のＲ１基に変換することができることが当業者により認識される。一部のそのような例を以下に記載する：
【０２８９】
式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｚ−（ＥＷＧ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃであり、Ｚは、結合またはアルキレンであり、ＥＷＧは、Ｎ−カルボニルヘテロシクロアミノである）の合成におけるＲ１の前駆体の置換を、以下の方法（ａ）に説明および記載する。
方法（ａ）：
【化２２５】
0005974084.tif 000274
【０２９０】
アルコールを担持するＮ保護ヘテロシクロアミノＲ１前駆体化合物（好適な窒素保護基（ＰＧ）には、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、または２−トリメチルシリル−エトキシメチル（ＳＥＭ）が含まれる）を式３の化合物により、光延反応条件下で処理することにより、式１０の化合物（Ａｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、Ａｒ、およびＺ２は、上記定義のとおりである）を提供する。アミノ保護基の除去は、強酸（Ｂｏｃ基の場合、ＴＦＡまたはＨＣＬ、Ｃｂｚの場合、水素化分解、またはフッ化物アニオンによりＳＥＭを除去する）を使用して行って式１１のアミンを提供することができる。式１１の化合物を式ＣＮＣＨ２ＣＯ２Ｈの化合物、例えば２−シアノ酢酸または２−トリフルオロメチル酢酸と、標準的なアミドカップリング条件
下で、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）など、またはその酸誘導体下でカップリングすることにより、式１２の化合物を提供する。続いて式１２の化合物を式ＲｃＣＨＯのアルデヒド（Ｒｃは、上記定義のとおりである）と標準的縮合反応条件下、例えば、塩基、例えばピペリジンなどを使用して酢酸などの存在または不存在下で、溶媒、例えばエタノールなど中で、室温から還流温度の範囲の温度において縮合させることにより、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物を提供する。式ＲｃＣＨＯのアルデヒドは、市販されているか、または当分野において公知の方法により調製することができる。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアルデヒド、イソプロピルアルデヒドおよびシクロプロピルアルデヒドが市販されている。式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（式中、Ｒｃは、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、および−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３である）は、式１２の化合物を式ＢｏｃＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨＯおよびＢｏｃＮ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨＯのアルデヒドとそれぞれ反応させ、次いでＢｏｃ基を除去することにより調製することができる。式ＢｏｃＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨＯのアルデヒドは、以下に示すとおり調製することができる：
【化２２６】
0005974084.tif 000275
２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを（Ｂｏｃ）２Ｏにより有機アミンの存在下で処理することにより、対応する２−ＢｏｃＮＨ−２−メチルプロパン−１−オールを提供し、それは好適な酸化剤との反応時に式２−ＢｏｃＮＨ−２−メチルプロパンアルデヒドの所望のアルデヒドを提供する。
【０２９１】
式ＢｏｃＮ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨＯのアルデヒドは、以下に示すとおり調製することができる：
【化２２７】
0005974084.tif 000276
２−アミノ−２−メチルプロパン酸を（Ｂｏｃ）２Ｏにより有機アミンの存在下で処理することにより、対応する２−ＢｏｃＮＨ−２−メチルプロパン酸を提供し、それは水素化ナトリウムの存在下でのアルキル化剤、例えばヨウ化メチルとの反応時に２−ＢｏｃＮ（ＣＨ３）−２−メチルプロパン酸エステルを提供する。ＢｏｃＮ（ＣＨ３）−２−メチルプロパン酸エステル中のエステル基を好適な還元剤により還元することにより、対応するアルコールを提供し、次いで上記のとおりそれを所望のアルデヒドに変換する。
【０２９２】
ＥＷＧ部分は、合成スキーム全体にわたり複数の箇所において組み立てることができ、標準的な保護基（ＰＧ）方針を必要により用いることができることが当業者により認識される。
【０２９３】
式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ１およびＺ３は、窒素であり、Ｚ２は、炭素であり、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＬ、Ａｒは、上記定
義のとおりであり、Ｒ５は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシである）は、以下のスキームＢに説明および記載のとおり調製することができる。
【化２２８】
0005974084.tif 000277
【０２９４】
式１４の化合物（市販）を式１３の適切に置換されたボロン酸またはボロネートエステル（スキームＡに記載）とクロスカップリング（鈴木）することにより、式１５の化合物（Ｒ１は、上記定義のとおりである）を提供する。化合物１５を好適なハロゲン化剤、例えばＮ−ブロモスクシンアミド、臭素などにより、有機溶媒（例えばＤＭＦ、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸、水など）中で−７８℃から還流温度の範囲の温度においてハロゲン化することにより、式１６の化合物を提供する。次いで、化合物１６を式１７の化合物と鈴木カップリング反応条件下でカップリングして式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、およびＡｒは、上記定義のとおりである）を提供する。
【０２９５】
Ｒ１の前駆体は、転換の実行性に基づき、Ｒ１が存在する上記スキーム２の任意の工程において置換することができ、合成プロセスにおける代替段階においてＲ１に変換することができることが当業者により認識される。一部のそのような転換は、以下のとおりである：
【０２９６】
式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｚ−（ＥＷＧ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃであり、Ｚは、結合であり、ＥＷＧは、Ｎ−ヘテロシクロアミノカルボニルである）の合成におけるＲ１の前駆体の置換を、以下の方法（ｂ）に説明および記載する。ＥＷＧ部分は、合成スキームにおける複数の箇所において組み立てることができる。当業者により用いられる標準的な保護基（ＰＧ）方針を必要により用いることができる。
方法（ｂ）：
【化２２９】
0005974084.tif 000278
【０２９７】
化合物１３をトリメチルシリルクロリドにより溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で０℃から室温の範囲の温度において処理してからグリニャール反応（例えば、０℃から室温の範囲の温度におけるＴＨＦ中でのイソプロピルマグネシウムクロリドによる処理による）により処理し、続いてＰＧが好適な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）または２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ））であるケトン部分を担持する式２３のＲ１前駆体化合物を添加することにより、式２４の化合物を提供し、それを脱水反応条件下で、例えば、化合物２４を酸、例えば無水トリフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸などにより、溶媒、例えばピリジン、トルエン、メタノール中などで、−２０℃から還流温度の範囲の温度において処理して式２５の化合物に変換する。式２５の化合物中の二重結合を好適な水素化反応条件により、例えば酸化白金または水酸化パラジウムまたは炭素上パラジウムによりアルコール溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中などで、酢酸の存在または不存在下で、水素雰囲気下で還元することにより、式２６の化合物を提供する。
【０２９８】
式２６の化合物を上記スキームＢに記載のとおり好適なハロゲン化剤によりハロゲン化することにより、式２７の化合物を提供し、次いでそれを上記方法に記載のとおり式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２９９】
（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ１およびＺ２は、窒素であり、Ｚ３は、炭素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、およびＡｒは、上記定義のとおりである）は、以下のスキームＣに説明および記載のとおり調製することができる。
【化２３０】
0005974084.tif 000279
式２９のヒドラジン化合物（Ｒ１は、上記定義のとおりである）をエトキシエチレンマロニトリルと好適な有機溶媒、例えばエタノールなど中で、０℃から還流温度の範囲の温度において反応させることにより、式３０の化合物を提供する。式２９の化合物は、市販されているか、または当分野において周知の方法により容易に合成することができる。
【０３００】
化合物３０をホルムアミドまたはホルムアミジンにより、溶媒の不存在下で、または溶媒、例えばエタノール中などで、室温から２００℃の温度において処理することにより、式３１の化合物を提供する。３１を上記ハロゲン化条件下でハロゲン化することにより、式３２の化合物を提供し、次いでそれを上記スキームＡに記載のとおり式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０３０１】
Ｒ１基の前駆体は、転換の実行性に基づき、Ｒ１が存在する上記スキームＣにおける任意の工程において置換することができ、次いで合成プロセスにおける代替段階においてＲ１に変換することができることが当業者により認識される。一部のそのような転換を以下に記載する：
【０３０２】
式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｚ−（ＥＷＧ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃであり、Ｚは、結合であり、ＥＷＧは、Ｎ−カルボニルヘテロシクロアミノである）の合成におけるＲ１の前駆体の置換を、以下の方法（ｃ）に説明および記載する。ＥＷＧ部分は、合成スキーム全体にわたり複数の箇所において組み立てることができ、当業者により用いられる標準的な保護基（ＰＧ）方針を必要により用いることができることが当業者により認識される。
方法（ｃ）：
【化２３１】
0005974084.tif 000280
【０３０３】
式３３の化合物（式中、Ｚは、結合またはアルキレンであり、ＰＧは、好適な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）または２−トリメチルシリル−エトキシメチル（ＳＥＭ））である）を式４４の化合物により置換し、次いで上記方法（ｇ）の工程２〜５を行うことにより、式４６の化合物を提供する。アミン保護基を標準的条件、例えばＢｏｃについて、酢酸エチル中ＨＣｌまたはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸下で０℃から還流温度において、ＣＢＺについてエチルアルコール中での触媒水素化下で除去することにより、化合物４６ａを提供し、次いでそれを方法ａに上記の方法により式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０３０４】
（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ１は、窒素であり、Ｚ２およびＺ３は、炭素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、およびＡｒは、上記定義のとおりである）は、以下のスキームＤに説明および記載のとおり調製することができる。
【化２３２】
0005974084.tif 000281
式Ｒ１ＮＨ２の化合物（Ｒ１は、上記定義のとおりである）を式４７の化合物により標準的なアルキル化反応条件（例えば、塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウムなど、および触媒、例えば１８−クラウン−６の存在下で、好適な溶媒、例えばＮ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン中などで反応）下でアルキル化することにより、式４８の化合物を提供する。化合物４８をマロニトリルおよび塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどと、好適な溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中などで、０℃から還流温度の温度において反応させることにより、式４９の化合物を提供し、次いでそれを上記スキームＣに記載のとおり式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物に変換する。
【０３０５】
上記考察のとおり、Ｒ１基の前駆体は、転換の実行性に基づき、Ｒ１が存在する上記スキームＤの任意の工程において置換することができ、次いで合成プロセスにおける代替段階においてＲ１に変換することができることが当業者により認識される。例えば、式
【化２３３】
0005974084.tif 000282
のアミンを、上記スキームＤにおけるＲ１ＮＨ２に代えて使用して
【化２３４】
0005974084.tif 000283
の化合物をそれぞれ得ることができ、次いでそれを上記手順に従って式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−（ヘテロシクロアミノ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃである）に変換する。
【０３０６】
式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−Ｚ−（ＥＷＧ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃであり、Ｚは、ヘテロアルキレンまたはアリールであり、ＥＷＧは、−ＮＲ’ＣＯ−である）の合成におけるＲ１の前駆体の置換を、以下のスキームＥに説明および記載する。
【化２３５】
0005974084.tif 000284
【０３０７】
式５０のヒドラジンを含有するＲ１前駆体（式中、Ｚは、ヘテロアルキレンまたはアリールであり、ＥＷＧは、−ＮＲ’ＣＯ−であり、Ｒ３〜Ｒ７、ＬおよびＡｒは、上記定義のとおりである）を、スキームＣに記載のとおりエトキシエチレンマロニトリルにより処理することにより式５１の化合物を提供し、それをスキームＣに記載のとおり式５３の化合物に変換する。式５３のブロモ化合物を式１７のボロン酸化合物またはそのボロネートエステルとスキームＡに記載のとおり鈴木カップリング反応条件下でカップリングして式５４の化合物を提供する。化合物５４のニトロ置換基の還元は、好適な溶媒、例えば酢酸中などでの還元剤、例えば亜鉛粉末などによる処理または触媒水素化により達成して式５５の化合物を提供することができる。式５５の化合物を式ＣＮＣＨ２ＣＯ２Ｈの化合物、例えば２−シアノ酢酸または２−トリフルオロメチル酢酸と、標準的なアミドカップリング条件下、例えばカルボンジイミダゾール（ＣＤＩ）などまたはその酸誘導体下でカップリングすることにより式５６の化合物を提供する。続いて式５６の化合物を式ＲｃＣＨＯのアルデヒド（式中、Ｒｃは、上記定義のとおりである）、例えばｔ−ブチルまたはシクロプロピルアルデヒドと、標準的な縮合反応条件下で、例えば塩基、例えばピペリジンなどを使用して酢酸などの存在または不存在下で、溶媒、例えばエタノール中などで、室温から還流温度の範囲の温度において縮合させることにより、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物を提供する。ＥＷＧ’部分は、合成スキームにおける複数の箇所において組み立てることができ、当業者により用いられる標準的な保護基（ＰＧ）方針を必要により用いることができることが当業者により認識される。
【０３０８】
有用性
式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物はチロシンキナーゼ阻害剤、特にＢＴＫ阻害剤であり、したがって、自己免疫疾患、例えば炎症性腸疾患、関節炎、ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温暖自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、または外陰部痛の治療において有用である。
【０３０９】
式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物は、治療においても有用である。この態様の別の実施形態において、必要とされる患者が異種免疫病態または疾患、例えば、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎を罹患している。
【０３１０】
この態様の別の実施形態において、必要とされる患者は、炎症疾患、例えば、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋肉炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、または外陰炎を羅患している。
【０３１１】
この態様の別の実施形態において、患者は、炎症皮膚疾患、例として、例えば皮膚、関節、または他の組織もしくは器官における皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、
および瘢痕乾癬病巣を罹患している。
【０３１２】
この態様のさらに別の実施形態において、必要とされる対象は、癌を罹患している。一実施形態において、癌はＢ細胞増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である。一部の実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物を別の抗癌剤との組合せで投与し、例えば、抗癌剤は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナリングの阻害剤であり例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２である。
【０３１３】
さらに別の実施形態において、必要とされる患者は、血栓塞栓障害、例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス術後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、または深部静脈血栓症を羅患している。
【０３１４】
第４の態様において、本開示は、医薬品としての式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（および本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）の使用を対象とする。一実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物の使用は、炎症疾患または増殖疾患の治療用である。
【０３１５】
第５の態様において、ＢＴＫまたは他のチロシンキナーゼの活性が疾患の病理および／症状の一因である患者における炎症疾患を治療するための医薬品の製造における式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物の使用である。この態様の一実施形態において、チロシンキナーゼタンパク質はＢＴＫである。この態様の別の実施形態において、炎症疾患は、呼吸器疾患、心血管疾患、または増殖疾患である。増殖障害、例として癌の治療に関する上記態様のいずれにおいても、さらなる実施形態は、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）を、アレムツズマブ、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ（ペグ化もしくは非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、白金系化合物、例えばシスプラチン、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル、ｔａｘｏｌ（商標）、テモゾロミド、チオグアニン、またはホルモン（抗エストロゲン薬、抗アンドロゲン薬、もしくはゴナドトロピン放出ホルモン類似体）を含むクラスの薬物、インターフェロン、例えばアルファインターフェロン、ナイトロジェンマスタード、例えばブスルファンもしくはメルファランもしくはメクロレタミン、レチノイド、例えばトレチノイン、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばイリノテカンもしくはトポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィニチブもしくはイマチニブ、またはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含む治療により誘導される徴候もしくは症状を治療するための薬剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加の薬剤との組合せで投与することを含む。組合せ療法を使用する場合、薬剤は同時または連続的に投与することができる。
【０３１６】
試験
本開示の化合物のキナーゼ阻害活性は、以下の生物実施例１〜６に記載のインビトロお
よびインビボアッセイを使用して試験することができる。本開示の化合物の、キナーゼのシステイン残基、好ましくは、ＢＴＫ（ＵｎｉｐｒｏｔＫＢの配列番号Ｑ０６１８７）Ｃｙｓ４８１との可逆的共有結合を形成する能力は、以下の実施例８〜１１に記載のアッセイにより測定することができる。
【０３１７】
投与および医薬組成物
一般に、本開示の化合物は、同様の有用性を提供する薬剤について許容される投与方式のいずれかにより治療有効量で投与される。式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物の治療有効量は、患者体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．０１から約５００ｍｇの範囲であり得、それを単回または複数回用量で投与することができる。好ましくは、用量レベルは、１日当たり約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ；より好ましくは、１日当たり約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇである。好適な投与量レベルは、１日当たり約０．０１から約２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投与量は、１日当たり約０．０５から約０．５、約０．５から約５または約５から約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与について、組成物は、好ましくは、約１．０から約１０００ミリグラムの活性成分、特に約１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。本開示の化合物、すなわち、活性成分の実際量は、多数の要因、例えば治療すべき疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、利用される化合物の効力、投与経路および形態、ならびに他の要因に依存する。
【０３１８】
一般に、本開示の化合物は、以下の経路のいずれか１つにより医薬組成物として投与される：経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内または坐剤による）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内または皮下）投与。好ましい投与様式は、簡便な１日投与量レジメンを使用する経口であり、それは苦痛の程度により調整することができる。組成物は、錠剤、ピル、カプセル剤、半固体、散剤、徐放配合物、液剤、懸濁液剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、または任意の他の適切な組成物の形態をとり得る。
【０３１９】
配合物の選択は、種々の要因、例えば薬物投与方式（例えば、経口投与については、錠剤、ピルまたはカプセル剤の形態の配合物が好ましい）および薬物物質のバイオアベイラビリティーに依存する。近年、特に、バイオアベイラビリティーを表面積の増加、すなわち、粒子サイズの減少により増加させることができる原理に基づき不十分なバイオアベイラビリティーを示す薬物について医薬配合物が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号明細書は、活性材料が巨大分子の架橋マトリックス上で担持される１０から１０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する医薬配合物を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号明細書は、薬物物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子（４００ｎｍの平均粒子サイズ）に粉末化し、次いで液体媒体中で分散させて顕著に高いバイオアベイラビリティーを示す医薬配合物を得る医薬配合物の生成を記載している。
【０３２０】
一般に、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤との組合せにおける式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物からなる。許容可能な賦形剤は、非毒性であり、投与を支援し、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物の治療利益に悪影響を与えない。そのような賦形剤は、当業者が一般に利用可能な任意の固体、液体、半固体または、エアロゾル組成物の場合、ガス状賦形剤であり得る。
【０３２１】
固体医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳などが含まれる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール
、水、エタノールおよび種々の油、例として石油、動物、植物または合成起源、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。特に注射液剤に好ましい液体担体は水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが含まれる。
【０３２２】
圧縮ガスを使用して本開示の化合物をエアロゾル形態に分散させることができる。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０３２３】
他の好適な医薬賦形剤およびその配合物はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，２０ｔｈ  ｅｄ．，２０００）に記載されている。
【０３２４】
配合物中の化合物のレベルは、当業者により用いられる全範囲内で変動し得る。典型的には、配合物は、重量パーセント（ｗｔ％）基準で、全配合物に対して約０．０１〜９９．９９ｗｔ％の式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物を含有し、残部は１つ以上の好適な医薬賦形剤である。好ましくは、化合物は約１〜８０ｗｔ％のレベルにおいて存在する。
【０３２５】
本開示の化合物は、本開示の化合物または他の薬物が有用性を有し得る疾患または病態の治療において１つ以上の他の薬物との組合せにおいて使用することができ、薬物の一緒の組合せは、薬物単独よりも安全であるか、または有効である。したがって、そのような他の薬物は、本開示の化合物と同時に、または連続して一般に使用される経路により、量で投与することができる。本開示の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、そのような他の薬物および本開示の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組合せ療法には、本開示の化合物および１つ以上の他の薬物を異なる重複スケジュールで投与する療法も含まれ得る。１つ以上の他の活性成分との組合せにおいて使用する場合、本開示の化合物および他の活性成分は、それぞれを単独で使用する場合よりも低い用量で使用することができることも企図される。
【０３２６】
したがって、本開示の医薬組成物には、本開示の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものも含まれる。
【０３２７】
上記の組合せには、１つの他の活性化合物とだけでなく、２つ以上の他の活性化合物との本開示の化合物の組合せが含まれる。同様に、本開示の化合物は、本開示の化合物が有用な疾患または病態の予防、治療、管理、改善、またはリスク軽減において使用される他の薬物との組合せで使用することができる。そのような他の薬物は、一般に使用される経路により、および量で投与することができ、したがって、本開示の化合物と同時に、または連続的に投与することができる。本開示の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、本開示の化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本開示の医薬組成物には、本開示の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものも含まれる。本開示の化合物と第２の活性成分との重量比は、変えることができ、それぞれの成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が使用される。
【０３２８】
対象が自己免疫疾患、炎症疾患、またはアレルギー疾患を罹患しているかまたは罹患するリスクがある場合、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物を、以下の治療剤の１つ以上と任意の組合せで使用することができる：免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノレート、またはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキ
サメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド抗炎症薬（例えば、サリチレート、アリールアルカン酸、２−アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブ、またはスルホンアニリド）、Ｃｏｘ−２−特異的阻害剤（例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、またはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、ＴＮＦ−アルファ結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、またはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、ベータアゴニスト、テオフィリン、または抗コリン作動薬。
【０３２９】
患者がＢ細胞増殖疾患（例えば、形質細胞性骨髄腫）に羅患しているかまたは羅患するリスクがある場合、１つ以上の他の抗癌剤との任意の組合せにおける式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物により患者を治療することができる。一部の実施形態において、抗癌剤の１つ以上はアポトーシス促進剤である。抗癌剤の例には、以下のいずれもが含まれるが、これらに限定されない：ゴシポール、ジェナセンス（ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、オールトランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリールアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２、またはＰＤ１８４３５２、Ｔａｘｏｌ（商標）（「パクリタキセル」とも称され、微小管形成を向上および安定化する作用をする周知の抗癌剤である）およびＴａｘｏｌ（商標）の類似体、例えばＴａｘｏｔｅｒｅ（商標）。共通の構造特徴として塩基性タキサン骨格を有する化合物は、微小管の安定化に起因してＧ２／Ｍ期の細胞を停止する能力を有することも示されており、本明細書に記載の化合物との組合せにおける癌の治療に有用であり得る。
【０３３０】
式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物との組合せで使用される抗癌剤のさらなる例には、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナリングの阻害剤が含まれ、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および抗体（例えば、リツキサン（ｒｉｔｕｘａｎ））。
【０３３１】
式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物との組合せで使用することができる他の抗癌剤には、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；二メシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸
ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンホスフェートナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、およびｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；マイトジリン；マイトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；マイトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフル；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが含まれる。
【０３３２】
式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物との組合せで使用することができる他の抗癌剤には、以下が含まれる：２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン薬、前立腺癌；抗エストロゲン薬；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミ
ド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラステロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エクセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチン；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルビシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イバルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激性ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリン−Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多腫瘍抑制因子１ベース療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフトレピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパラガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリ
トレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベース免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微小藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモステロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；Ｒ．ｓｕｂ．ＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツカイン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣体；セムスチン；老化由来（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｄｅｒｉｖｅｄ）Ｉ；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテイト；ナトリウムフェニルアセテート；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニプロシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーが含まれる。
【０３３３】
式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物との組合せで用いることができるさらに他の抗癌剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物、またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）、またはトリアゼン（ダカルバジンなど）が含まれる。代謝拮抗剤の例には、限定されるものではないが、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれる。
【０３３４】
式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物との組合せにおいて有用な天然物の例には
、限定されるものではないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、または生物学的反応改質剤（例えば、インターフェロンアルファ）が含まれる。
【０３３５】
式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物との組合せにおいて用いることができるアルキル化剤の例には、限定されるものではないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（ダカルバジンなど）が含まれる。代謝拮抗剤の例には、限定されるものではないが、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンが含まれる。
【０３３６】
式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物との組合せにおいて有用な、ホルモンおよびアンタゴニストの例には、限定されるものではないが、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド）、ゴナドトロピンホルモン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）が含まれる。癌の治療または予防のために、本明細書に記載の方法および組成物に使用することができる他の薬剤には、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が含まれる。
【０３３７】
微小管の安定化に起因してＧ２−Ｍ期の細胞を停止することにより作用し、本開示のＢＴＫ阻害剤化合物との組合せにおいて使用することができる、抗癌剤の例には、限定されないが、以下の市販の薬物および開発中の薬物：エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても公知である）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても公知である）、イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても知られている）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモライド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても公知である）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても知られている）、アルトヒルチン（例えば、アルトヒルチンＡおよびアルトヒルチンＣ）、スポンギスタチン（例えば、スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、およびスポンギスタチン９）、塩酸セマドチン（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても公知である）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デゾキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても公知である）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデゾキシエポチロンＢとも称される）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢＮ−オキシド、エポチロンＡＮ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても公知である）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デゾキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても公知である）、２６−フルオロエポチロン）、アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても公知である）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても公知である）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７として
も公知である）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られている）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（第一製薬）、ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品工業、ＷＳ−９８８５Ｂとしても公知である）、ＧＳ−１６４（武田薬品）、ＧＳ−１９８（武田薬品）、ＫＡＲ−２（ハンガリー科学アカデミー（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても公知である）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／協和発酵）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／協和発酵）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても公知である）、ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣＩとしても公知である）、ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣＩ、およびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても公知である）、ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても公知である）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７としても公知である）、ＣＯＢＲＡ１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても公知である）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジン（Ｏｎｃｏｃｉｄｉｎ）Ａ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても公知である）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても公知である）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても公知である）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても公知である）、ナスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても公知である）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトナト、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）、イナノシン（ｌｎａｎｏｃｉｎｅ）（ＮＳＣ−６９８６６６としても公知である）、３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても公知である）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エレウテロビン（例えば、デスメチルエレウテロビン、デスアセチルエレウテロビン、イソエレウテロビンＡ、およびＺ−エレウテロビン）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾンアミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン（ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（−）−フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても公知である）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても公知である）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩としても公知である）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、リン酸レスベラスタチンナトリウム（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉ
ｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、およびＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。
【０３３８】
患者が血栓塞栓障害（例えば、脳卒中）に羅患しているか、または羅患するリスクがある場合、患者を、１つ以上の他の抗血栓塞栓剤との任意の組合せにおける式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物により治療することができる。抗血栓塞栓剤の例には、限定されるものではないが、以下のいずれか：血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ  アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、または組織プラスミノーゲンアクチベーター）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシレート）、Ｘａ因子阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７、またはＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、またはＢＩＢＲ１０４８が含まれる。
【実施例】
【０３３９】
式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物および中間体（参考）の以下の調製を、当業者がより明確に理解し、本開示を実施することができるように挙げる。これらは、本開示の範囲を限定するものとはみなすべきでなく、単にその説明および代表例にすぎない。以下の化合物中のアルケン炭素における
【化２３６】
0005974084.tif 000285
の線は、化合物が（Ｅ）および（Ｚ）異性体の未規定混合物として単離されていることを示す。
【０３４０】
実施例１
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
【化２３７】
0005974084.tif 000286
工程１
５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１０ｇ、９２．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）のホルムアミド（８０ｍＬ）中溶液を、窒素下で１６５℃において５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過により回収した。フィルターケークを最初に２０ｍＬの水、次いで２０ｍＬのメタノールにより洗浄して乾燥させて９．５ｇ（７６％）の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを白色固体として得た。
【０３４１】
工程２
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５０ｇ、１．１１ｍｏｌ、１．００当量）およびＮ−ヨード−スクシンイミド（３７５ｇ、１．６７ｍｏｌ、１．５８当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５Ｌ）中混合物を、８０℃において５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで１０Ｌの水により希釈した。固体を濾過により回収し、２×１Ｌの飽和水性亜硫酸ナトリウムにより洗浄し、真空下で乾燥させて１５０ｇ（５２％）の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを黄色固体として得た。
【０３４２】
工程３
１０℃において３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５．９ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ、２．２当量）およびトリフェニルホスフィン（１１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ、２．０当量）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中撹拌混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートのテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液を３０分間で滴加した。得られた混合物を室温において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製し、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）により溶出させて３ｇ（３３％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０３４３】
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸（５３０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、炭酸ナトリウム（４８０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、２．０１当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０３当量）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中混合物を、窒素下で９０℃において２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空下で濃縮した。残留物を５００ｍＬのジクロロメタン中で溶解させた。得られた溶液を２００ｍＬの水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製し、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）により溶出させて７００ｍｇ（６４％）のｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０３４４】
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中混合物を、室温において１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して５８０ｍｇの粗製３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを黄色油状物として得た。
【０３４５】
工程６
３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５８０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、カルボニルジイミダゾール（３６５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）および２
−シアノ酢酸（１９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．４９当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中混合物を、室温において２４時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンにより希釈し、３×１００ｍＬの飽和水性塩化アンモニウム溶液により洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製し、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）により溶出させて３８０ｍｇ（５６％）の３−［３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを白色固体として得た。
【０３４６】
工程７
３−［３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピペリジン（２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０７当量）およびシクロプロパンカルバルデヒド（２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．５１当量）のメタノール（８ｍＬ）中混合物を、密封管中で室温において２４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上で精製し、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）により溶出させて８５．４ｍｇ（６４％）の表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５０６（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）８．３９２（１Ｈ，ｓ）、７．６７６〜７．５８１（２Ｈ，ｔ）、７．４４５〜７．３９３（２Ｈ，ｔ）、７．２０２〜７．０９７（５Ｈ，ｍ）、６．６０１〜６．５６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５）、５．７３７（２Ｈ，ｓ）、５．０１０〜４．９１２（１Ｈ，ｍ）、４．６９１〜３．１８５（４Ｈ，ｍ）、２．４６４〜２．０３５（５Ｈ，ｍ）、１．２７５〜０．８７６（４Ｈ，ｍ）。
【０３４７】
実施例２
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
【化２３８】
0005974084.tif 000287
工程１
３，４−ジクロロフェノール（３８ｇ、２３３．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（４０ｇ、２３３．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（６４ｇ、４６３．７７ｍｍｏｌ、１．９９当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中混合物を、６０℃において一晩撹拌した。得られた溶液を１０００ｍＬの水により希釈し、３×２００ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３ｘ５００ｍＬのブラインにより洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して６０ｇ（８２％）の１，２−ジク
ロロ−４−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ベンゼンを褐色固体として得た。
【０３４８】
工程２
１，２−ジクロロ−４−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（６０ｇ、１９０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｆｅ（５３ｇ、９４６．４３ｍｍｏｌ、４．９７当量）および塩化アンモニウム（１０ｇ、１８８．６８ｍｍｏｌ、０．９９当量）のテトラヒドロフラン／水（１／２）（６００ｍＬ）中混合物を、窒素の不活性雰囲気下で６０℃において一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた溶液を３ｘ５００ｍＬのジクロロメタンにより抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３ｘ５００ｍＬのブラインにより洗浄した。混合物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して４０ｇ（７４％）の４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシアニリンを薄灰色固体として得た。
【０３４９】
工程３
亜硝酸ナトリウム（１４．４ｇ、２０８．７０ｍｍｏｌ、１．９８当量）の水（５００ｍＬ）中溶液を、４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシアニリン（３０ｇ、１０５．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の硫酸（１０００ｍＬ）中溶液中に０℃において撹拌しながら滴加し、混合物を０℃において３０分間撹拌した。上記混合物を、ヨウ化カリウム（１０００ｍＬ、５％）の水中溶液に５０℃において撹拌しながら滴加した。反応を直ちに完了させた。反応混合物を室温に冷却し、３ｘ５００ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３ｘ５００ｍＬの飽和水性重炭酸ナトリウムおよび３ｘ５００ｍＬのブラインにより洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して２４ｇ（粗製物）の１，２−ジクロロ−４−（４−ヨード−２−メトキシフェノキシ）ベンゼンを赤色油状物として得た。
【０３５０】
工程４
１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中の１，２−ジクロロ−４−（４−ヨード−２−メトキシフェノキシ）ベンゼン（９３ｇ、２３５．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸カリウム（４６ｇ、４６９．３９ｍｍｏｌ、１．９９当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８９ｇ、３５０．３９ｍｍｏｌ、１．４９当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．６５ｇ）の混合物を、窒素の不活性雰囲気下で９０℃において一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を５００ｍＬの酢酸エチル中で溶解させ、ｍＬの水およびブラインにより洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１／１００）により１０ｇ（１１％）の２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを薄黄色油状物として得た。
【０３５１】
次いで、上記実施例１、工程４〜７に記載の手順に従って２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを表題化合物に変換した。
【０３５２】
実施例３
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリルの合成
【化２３９】
0005974084.tif 000288
３−［３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ピペリジン（５６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２当量）およびピバルアルデヒド（１４２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を、２５ｍＬの密封管中で３０℃において４８時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）により４５ｍｇ（２６％）の（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリルを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２２（Ｍ＋１）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）８．３９６（１Ｈ，ｓ）、７．６８４〜７．６５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）、７．４４０〜７．３８８（２Ｈ，ｔ）、７．２２２〜７．０９２（５Ｈ，ｍ）、６．９５６（１Ｈ，ｓ）、５．６１３（２Ｈ，ｓ）、５．００６〜４．９０９（１Ｈ，ｍ）、４．６２６〜３．２９０（４Ｈ，ｍ）、２．４１９〜１．７３２（４Ｈ，ｍ）、１．２７５（９Ｈ，ｓ）。
【０３５３】
実施例４
２−（２−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリルの合成
【化２４０】
0005974084.tif 000289
上記実施例１および３に記載のとおり合成したが、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートに代えて使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２２（Ｍ＋１）。
【０３５４】
実施例５
（Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミドの合成
【化２４１】
0005974084.tif 000290
上記実施例１および３に記載のとおり合成し、但し、ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートに代えて使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３６（Ｍ＋１）。
【０３５５】
実施例６
２−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリルの合成
【化２４２】
0005974084.tif 000291
上記実施例１および３に記載のとおり合成し、但し、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートに代えて使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２２（Ｍ＋１）。
【０３５６】
実施例８
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン
−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリルの合成
【化２４３】
0005974084.tif 000292
上記実施例７および３に記載のとおり合成し、ピバルデヒドをシクロプロパンカルバルデヒドに代えて使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６２０（Ｍ＋１）。
【０３５７】
実施例９
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
【化２４４】
0005974084.tif 000293
工程１
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５．９ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ、２．２当量）、トリフェニルホスフィン（１１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ、２当量）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中混合物を、１０℃において撹拌した。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを３０分間で混合物中にゆっくりと滴下した。得られた混合物を室温において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）により溶出させて３ｇ（３３％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋１）。
【０３５８】
工程２
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された２５０ｍＬの３首丸底フラスコ中に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ボロノ−ベンゼンアミニウムクロリド（０．９３４ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３１２ｇ）、エチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１．１９４ｇ）、および水（２０ｍＬ）を装入した。得られた溶液を油浴中で８０℃において１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）により溶出させて１．５ｇ（８１％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋１）
【０３５９】
工程３
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（０．７４６ｇ）、４−（トリフルオロメチル）安息香酸（３７４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、０．８１当量）、トリエチルアミン（５００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、２．０２当量）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を装入した。得られた溶液を２５℃において５時間撹拌した。得られた混合物を水によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルにより抽出し、塩化ナトリウム（飽和）により洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）により溶出させて１．１５ｇ（８１％）のｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−３−（４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゼン］アミド］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５８２（Ｍ＋１）
【０３６０】
工程４
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−３−（４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゼン］アミド］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を装入した。これに次いで、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）を２５℃において１０分間にわたり撹拌しながら滴加した。得られた溶液を２５℃において３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して０．８２９ｇ（９１％）の（Ｒ）−Ｎ−［４−［４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋１）
【０３６１】
工程５
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−［４−［４−アミノ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（８２８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ酢酸（２２０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＣＤＩ（４２０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．５１当量）を装入した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌した。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌにより洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）により溶出させて３００ｍｇ（３２％）のＮ−（４−［４−アミノ−１−［１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを黄
色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４９（Ｍ＋１）
【０３６２】
工程６
１０ｍＬの丸底フラスコ中に、（Ｒ）−Ｎ−（４−［４−アミノ−１−［１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロパンカルバルデヒド（１６．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ピペリジン（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．９９当量）、メタノール（５ｍＬ）を装入した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）により溶出させて４３ｍｇ（６０％）の（Ｒ）−Ｎ−［４−（４−アミノ−１−［１−［２−シアノ−２−（シクロプロピルメチリデン）アセチル］ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６０１（Ｍ＋１）、１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）、８．６（１Ｈ，ｓ）、８．３４８（１Ｈｓ）、８．０６５〜８．０３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、７．８８０〜７．８５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）、７．７６８〜７．６５９（４Ｈ，ｍ）、６．５３２〜６．４９６（１Ｈ，ｄＪ＝１０．８）、５．９４９（２Ｈ，ｓ）、４．９７６〜４．９０７（１Ｈ，ｍ）、４．６３８〜３．２１８（４Ｈ，ｍ）、２．４３６〜１．８１８（５Ｈ，ｍ）、１．２２１〜１．１９８（２Ｈ，ｍ）、０．８９〜０．７７２（２Ｈ，ｍ）。
【０３６３】
実施例１０
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
【化２４５】
0005974084.tif 000294
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ−（４−［４−アミノ−１−［１−（２−シアノアセチル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，２−ジメチルプロパナール（２ｍＬ）、ピペリジン（１ｍＬ）、およびメタノール（３０ｍＬ）を装入した。得られた溶液を油浴中で３０℃において２４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）により溶出させて４０ｍｇ（２７％）のＮ−［４−（４−アミノ−１−［１−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）アセチル］ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６１７（Ｍ＋１）、１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）、８．３６４（１Ｈ，ｓ）、８．２１２（１Ｈ，ｓ）、８．０８６〜８．０５９（２Ｈ，ｔ）、７．９２９〜７．９０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）、７．８２７〜７．８００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、７．７４２〜７．７１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、６．９６３（１Ｈ，ｓ）、６．３（２Ｈ，ｓ）、５．０３１〜４．９３４（１Ｈ，ｍ）、４．８〜３．０５（４Ｈ，ｍ）、２．７３８〜２．０６７（５Ｈ，ｍ）、１．２７４（９Ｈ，ｓ）。
【０３６４】
実施例１１
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
【化２４６】
0005974084.tif 000295
工程１
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、光延反応において（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートに代えて使用して実施例１に記載のとおり調製したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−［４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２５４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．２０当量）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０６当量）、エチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１８０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２．５０当量）、および水（１０ｍＬ）を装入した。得られた溶液を油浴中で８０℃において１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）により溶出させて０．２７ｇ（７９％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを褐色固体として得た。
【０３６５】
工程２
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を装入した。これに次いで、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を１０分間にわたり撹拌しながら滴加した。得られた溶
液を２５℃において３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して０．２１６ｇ（粗製物）の３−［４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを油状物として得た。
【０３６６】
工程３
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２１６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ酢酸（３６．８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．８０当量）、ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．８０当量）、トリエチルアミン（１０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を装入した。得られた溶液を２５℃において３時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタンメタノール（５０  １）により溶出させて１５０ｍｇ（６０％）の３−［（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを黄色固体として得た。
【０３６７】
工程４
１０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピペリジン（２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロパンカルバルデヒド（４４．５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．００当量）、メタノール（５ｍＬ）を装入した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）により溶出させて４８．５ｍｇ（２９％）の表題化合物をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２４（Ｍ＋１）。Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）、８．２５３（１Ｈ，ｓ）、７．６８６〜７．７４９（２Ｈ，ｔ）、７．３６３〜７．４４０（１Ｈ，ｔ）、７．１８５〜７．２３２（２Ｈ，ｔ）、６．８３３〜６．９４１（３Ｈ，ｍ）、６．４５０〜６．６００（１Ｈ，ｄ）、４．３０１〜４．５５５（３Ｈ，ｍ）、３．６０４〜３．６３８（２Ｈ，ｍ）、１．８６８〜２．００５（５Ｈ，ｍ）、１．２００〜１．２９４（３Ｈ，ｍ）、０．７９８〜０．８１０（２Ｈ，ｍ）。
【０３６８】
実施例１２
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
【化２４７】
0005974084.tif 000296
工程１
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１Ｌの２首丸底フラスコ中に、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０ｇ、３８．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５．４ｇ、７６．５２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＰＰｈ３（２０．１ｇ、７６．６３ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）を装入した。ＤＩＡＤ（１５．５ｇ、７６．６５ｍｍｏｌ、２．００当量）を３０分間にわたり滴加した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで１Ｌの水により希釈した。得られた溶液を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上に装入し、クロロホルム／メタノール（１００／１）により溶出させて１．２ｇ（６％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートをオフホワイト色固体として得た。
【０３６９】
工程２
５００ｍＬの４首丸底フラスコ中に、水素化ナトリウム（４．０５ｇ、１６８．７５ｍｍｏｌ、１．７０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中溶液を装入した。１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１４ｇ、９９．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液を０℃において２０分間にわたり撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温において２時間撹拌した。Ｃｕ２Ｃｌ２（９．８３ｇ、１００．３１ｍｍｏｌ、１．０１当量）を添加し、２，６−ジフルオロフェノール（１５．５ｇ、１１９．１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液を２５℃において１０分間にわたり撹拌しながら滴加した。得られた溶液を油浴中で１００℃において１２時間撹拌し、５００ｍＬの水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に装入し、酢酸エチル／石油エーテル（１／８）により溶出させて２０ｇ（８０％）の１，３−ジフルオロ−２−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼンを褐色油状物として得た。
【０３７０】
工程３
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された５００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、１，３−ジフルオロ−２−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（２０ｇ、７９．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液、ラネーニッケル（２ｇ）を装
入した。ヒドラジン水和物（１２．６７ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液を１５分間で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルにより希釈し、水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して１６ｇ（９１％）の４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アニリンを黒色油状物として得た。
【０３７１】
工程４
２５０ｍＬの４首丸底フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−アニリン（８．８４ｇ、３９．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化水素（３７％）（１０．１４ｇ、２７７．８１ｍｍｏｌ、６．９５当量）および水（２０ｍＬ）を装入した。ＮａＮＯ２（３．０４ｇ、４４．０６ｍｍｏｌ、１．１０当量）の水（１０ｍＬ）中溶液を０℃において５分間にわたり撹拌しながら滴加し、反応混合物を０℃において３０分間撹拌した。反応混合物をＮａＩ（１８ｇ、１２０．００ｍｍｏｌ、３．００当量）の水（２０ｍＬ）中溶液にバッチ中で２５℃において５分間にわたり添加した。得られた溶液を２５℃において２時間撹拌し、次いで酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して１０．２ｇ（７７％）の１，３−ジフルオロ−２−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼンを褐色油状物として得た。
【０３７２】
工程５
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、１，３−ジフルオロ−２−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼン（２ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．６８ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、酢酸カリウム（１．７６ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（６８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を装入した。得られた溶液を油浴中で８５℃において１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、水およびブラインにより洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチル／石油エーテル（１／８）により溶出させて１．５ｇ（７５％）の２−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを薄黄色固体として得た。
【０３７３】
工程６
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン／水（６０／１５ｍＬ）中溶液、２−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．３当量）、炭酸ナトリウム（１８０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を装入した。得られた溶液を油浴中で９０℃において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた溶液を５０ｍＬのジクロロメタンにより希釈し、水およびブラインにより洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）により溶出させて２８０ｍｇ（７９％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。
【０３７４】
工程７
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を装入した。トリフルオロ酢酸（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０３当量）を２５℃において撹拌しながら滴加した。得られた溶液を２５℃において３時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた溶液を５０ｍＬのジクロロメタンにより希釈し、酢酸エチルおよびＨ２Ｏ、ブラインにより洗浄し、真空下で濃縮して２００ｍｇ（８８％）の３−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを白色固体として得た。
【０３７５】
工程８
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液、２−シアノ酢酸（１２１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、３．００当量）、および１，１−カルボニルジイミダゾール（２３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、３．００当量）を装入した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで水およびブラインにより洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）により溶出させて１１２ｍｇ（４８％）の３−［（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを白色固体として得た。
【０３７６】
工程９
１０ｍＬの密封管中に、３−［（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（３ｍＬ）中溶液、シクロプロパンカルバルデヒド（１ｍＬ）、およびピペリジン（１ｍＬ）を装入した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた溶液を１０ｍＬのジクロロメタンにより希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、水およびブラインにより洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーを介してジクロロメタン／メタノール（２０／１）を使用して精製して２６ｍｇ（２３％）の表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］。Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ）；δ７．６６（ｄ，２Ｈ）；δ７．２６（ｄ，１Ｈ）；δ７．１１（ｄ，４Ｈ）；δ６．７７（ｄ，１Ｈ）；δ５．５１（ｓ，２Ｈ）；δ４．８１（ｍ，１Ｈ）；δ４．６５（ｄ，２Ｈ）；δ３．５１〜δ３．７０（ｍ，２Ｈ）；δ１．９１〜δ２．０１（ｍ，４Ｈ）；δ１．８１（ｍ，１Ｈ）；δ０．８３〜１．２５（ｍ，４Ｈ）。
【０３７７】
実施例１３
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
【化２４８】
0005974084.tif 000297
工程１
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４−ブロモ−３−フルオロフェノール（５ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液、フェニルボロン酸（３．５ｇ、２８．７０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｃｕ（ＡｃＯ）２（５．７ｇ）、トリエチルアミン（５．３ｇ）、および４Ａモレキュラーシーブ（１５ｇ）を装入した。得られた溶液を室温において一晩撹拌した。固体を濾別した。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００〜１：５０）により溶出させた。これにより、２ｇ（２９％）の１−ブロモ−２−フルオロ−４−フェノキシベンゼンを無色油状物としてもたらした。
【０３７８】
工程２
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、１−ブロモ−２−フルオロ−４−フェノキシベンゼン（２ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を装入した。ＢｕＬｉ（１Ｍ）（８ｍＬ）を−７０から−８０℃において撹拌しながら滴加した。得られた溶液を液体窒素浴中で−７０から−８０℃において３０分間撹拌した。トリス（プロパン−２−イル）ボレート（１．７ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、１．２１当量）を−７０から−８０℃において撹拌しながら滴加した。得られた溶液を撹拌しながらさらに２時間反応させた一方、温度を−７０から−８０℃に維持した。次いで、反応物を１００ｍＬの水の添加によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）により溶出させて１．６ｇ（９２％）の（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ボロン酸を白色固体として得た。
【０３７９】
工程３
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ボロン酸（２４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ジオキサン（５０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（２２８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、２．５０当量）および水（１０ｍＬ）を装入した。得られた溶液を油浴中で８０℃において１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、得られた溶液をジクロロメタンにより抽出し、有機層を合
わせ、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）により溶出させて０．３４７ｇ（８０％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを褐色固体として得た。
【０３８０】
工程４
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３４７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を装入した。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を１０分間にわたり撹拌しながら滴加し、得られた溶液を２５℃において３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して０．２７８ｇ（粗製物）の３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを褐色油状物として得た。
【０３８１】
工程５
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２７８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ酢酸（３６．８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．８０当量）、ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、０．８０当量）、トリエチルアミン（１０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を装入した。得られた溶液を２５℃において３時間撹拌し、次いで２００ｍＬの水により希釈し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）により溶出させて２００ｍｇ（６２％）の３−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを黄色固体として得た。
【０３８２】
工程６
１０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピペリジン（１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロパンカルバルデヒド（３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびメタノール（５ｍＬ）を装入した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）により溶出させて３８ｍｇ（３３％）の表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２４（Ｍ＋１）。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ，ｐｐｍ）、８．２６３（１Ｈ，ｓ）、７．４４４〜７．９１８（３Ｈ，ｔ）、７．５１２〜７．２８４（５Ｈ，ｔ）、６．８９４〜６．９８１（２Ｈ，ｍ）、６．４４５〜６．６１０（１Ｈ，ｄ）、４．５７４〜４．８７８（３Ｈ，ｍ）、３．６０４〜３．６１９（２Ｈ，ｍ）、１．９４５〜１．９８８（５Ｈ，ｍ）、１．２５〜１．３０６（３Ｈ，ｍ）、０．７３６〜０．８３４（２Ｈ，ｍ）。
【０３８３】
実施例１４
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
【化２４９】
0005974084.tif 000298
工程１
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、（２，３−ジフルオロフェニル）ボロン酸（３０ｇ、１８９．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中溶液を装入した。Ｈ２Ｏ２（３０ｍＬ）を撹拌しながら滴加した。得られた溶液を２５℃において２時間撹拌した。得られた混合物を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して２３ｇ（９３％）の２，３−ジフルオロフェノールを褐色油状物として得た。
【０３８４】
工程２
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された５００ｍＬの４首丸底フラスコ中に、水素化ナトリウム（６．８ｇ、１７０．００ｍｍｏｌ、１．７０当量、６０％）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中溶液を装入した。１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１４．１ｇ、９９．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液を０℃において１５分間で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温において２時間撹拌した。ＣｕＣｌ（１０ｇ、１０１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、２，３−ジフルオロフェノール（１５．６ｇ、１１９．９１ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら滴加した。得られた溶液を撹拌しながらさらに１２時間反応させた一方、温度を油浴中で１００℃に維持した。得られた溶液をエーテルにより抽出し、有機層を合わせた。有機層を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチル／石油エーテル（１：８）により溶出させて２１．２ｇ（８４％）の１，２−ジフルオロ−３−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼンを褐色固体として得た。
【０３８５】
工程３
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された５００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、１，２−ジフルオロ−３−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（２１．２ｇ、８４．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液、およびラネーニッケル（２ｇ）を装入した。ヒドラジン水和物（１２．６７ｇ、３．００当量）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液を１５分間で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を２００ｍＬの酢酸エチルにより希釈し、水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して１６．３ｇ（８７％）の４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アニリンを黒色油状物として得た。
【０３８６】
工程４
２５０ｍＬの４首丸底フラスコ中に、４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−アニリン（８．８４ｇ、３９．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化水素（１０．１４ｇ、１００．０１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、および水（２０ｍＬ）を装入した。ＮａＮＯ２（３．０４ｇ、４４．０６ｍｍｏｌ、１．１０当量）の水（１０ｍＬ）中溶液を小分けで０℃において撹拌しながら滴加した。混合物を０℃において３０分間撹拌した。これに尿素（１ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃において２０分間撹拌し、ＮａＩ（１８ｇ、１２０．００ｍｍｏｌ、３．００当量）の水（２０ｍＬ）中溶液中に室温において注いだ。得られた溶液を室温において１時間撹拌し、次いで酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して１０．５ｇ（７９％）の１，２−ジフルオロ−３−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼンを褐色油状物として得た。
【０３８７】
工程５
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、１，２−ジフルオロ−３−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼン（２ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．６８ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、酢酸カリウム（６８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１．７６ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、３．００当量）を装入した。得られた溶液を油浴中で８５℃において１２時間撹拌した。次いで、反応物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせた。有機物を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチル／石油エーテル（１／８）により溶出させて１．５ｇ（７５％）の２−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを薄黄色固体として得た。
【０３８８】
工程６
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．１０当量）のジオキサン（９ｍＬ）中溶液、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、および炭酸ナトリウム（１７９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２．５０当量）の水（３ｍＬ）中溶液を装入した。得られた溶液を油浴中で１００℃において１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、溶液を酢酸エチルにより希釈した。得られた混合物を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）により溶出させて２５０ｍｇ（７１％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。
【０３８９】
工程７
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０
．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を装入した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を撹拌しながら滴加し、得られた溶液を２５℃において３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して２００ｍｇ（４６％）の３−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビス（トリフルオロ酢酸）塩を褐色固体として得た。
【０３９０】
工程８
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビス（トリフルオロ酢酸）塩（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液、ＣＤＩ（３２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、６．５０当量）、および２−シアノ酢酸（１７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、６．５０当量）を装入した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、得られた混合物を水およびブラインにより洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）により溶出させて１０９ｍｇ（７２％）の３−［（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを白色固体として得た。
【０３９１】
工程９
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１０９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液、シクロプロパンカルバルデヒド（１ｍＬ）、およびピペリジン（１ｍＬ）を装入した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルにより希釈し、得られた混合物を水およびブラインにより洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）により溶出させて３２ｍｇ（２５％）の表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、５．５４（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．２０（ｍ，３Ｈ）、０．８８（ｍ，３Ｈ）。
【０３９２】
実施例１５
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
【化２５０】
0005974084.tif 000299
工程１
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（５ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液、（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（４ｇ、２５．３３ｍｍｏｌ、１．１１当量）、Ｃｕ（ＡｃＯ）２（５ｇ）、４Ａモレキュラーシーブ（１５ｇ）、トリエチルアミン（４．６ｇ）を装入した。得られた溶液を室温において一晩撹拌した。固体を濾別した。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００〜１：５０）により溶出させた。これにより、２ｇ（２７％）の２−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを無色油状物としてもたらした。
【０３９３】
工程２
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２２６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ジオキサン（５０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１４９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、および水（１０ｍＬ）を装入した。得られた溶液を油浴中で８０℃において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた溶液をジクロロメタンにより抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）により溶出させて０．２３７ｇ（８１％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを褐色固体として得た。
【０３９４】
工程３
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を装入した。これに次いで、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を１０分間にわたり撹拌しながら滴加した。得られた溶液を２５℃において３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して０．１８
５ｇ（粗製物）の３−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを褐色油状物として得た。
【０３９５】
工程４
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ酢酸（３０．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．８０当量）、ＨＡＴＵ（１３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．８０当量）、トリエチルアミン（９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を装入した。得られた溶液を２５℃において３時間撹拌し、次いで酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）により溶出させて１０１ｍｇ（４７％）の３−［（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルをオフホワイト色固体として得た。
【０３９６】
工程５
１０ｍＬの丸底フラスコ中に、シクロプロパンカルバルデヒド（２８．７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２．００当量）、ピペリジン（１７．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−［（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびメタノール（５ｍＬ）を装入した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）により溶出させて５３．１２ｍｇ（４５％）の表題化合物をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋１）。Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）、８．２８３（１Ｈ，ｓ）、７．７７７〜７．８０６（２Ｈ，ｔ）、７．２６９〜７．２９８（２Ｈ，ｔ）、６．７０３〜６．７５４（３Ｈ，ｔ）、６．４５５〜６．６００（１Ｈ，ｄ）、４．４００〜４．８７８（３Ｈ，ｍ）、３．３３８〜３．６１８（２Ｈ，ｍ）、１．７００〜２．１８８（４Ｈ，ｍ）、１．２８０〜１．３０５（４Ｈ，ｍ）、０．７１０〜０．９１２（２Ｈ，ｍ）。
【０３９７】
実施例１６
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
【化２５１】
0005974084.tif 000300
工程１
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（７／３＝Ｖ／Ｖ）（３０ｍＬ）中溶液、［４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］ボロン酸（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、６．９９当量）、炭酸ナトリウム（２００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、０．２６当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、３．１９当量）を装入した。得られた溶液を油浴中で１００℃において一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）により溶出させて０．２ｇ（５９％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを薄黄色固体として得た。
【０３９８】
工程２
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液、トリフルオロ酢酸（１０ｇ、８７．７０ｍｍｏｌ、２２１．２５当量）を装入した。得られた溶液を室温において一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値を１０％水性炭酸ナトリウムにより８〜１０に調整した。溶液をジクロロメタンにより抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して０．１ｇ（６２％）の３−［４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−（（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを薄黄色固体として得た。
【０３９９】
工程３
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［４−（２−フルオロフェノキシ）−フェニル］−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液、１−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール（６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、および２−シアノ酢酸（１１０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、５．２３当量）を装入した。得られた溶液を室温において６０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）により溶出させて０．０６ｇ（５１％）の３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを薄黄色固体として得た。
【０４００】
工程４
１０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液、シクロプロパンカルバルデヒド（５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、５．６１当量）、およびピペリジン（７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、６．４６当量）を装入した。得られた溶液を室温において３０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）により溶出させて０．０１５ｇ（２３％）の表題化合物をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）８．２７０（１Ｈ，ｓ）、７．７１１（２Ｈ，ｄ）、７．３１６〜７．２４２（４Ｈ，ｍ）、７．１４９（２Ｈ，ｄ）、６．４５０（１Ｈ，ｄ）、４．８７２（１Ｈ，ｓ）、４．１９２（１Ｈ，ｓ）、３．９６６（２Ｈ，ｄ）、３．５５６−３．４８８（１Ｈ，ｍ）、２．３９２〜２．３６３（１Ｈ，ｍ）、２．２５３〜２．２０９（２Ｈ，ｍ）、１．９５１（１Ｈ，ｓ）。；１．３０６−１．１８１（３Ｈ，ｍ）；０．９１８−０．７９３（２Ｈ，ｍ）。
【０４０１】
実施例１７
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
【化２５２】
0005974084.tif 000301
工程１
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（５ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（３．５ｇ、２５．０１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｃｕ（ＡｃＯ）２（５ｇ）、４Ａモレキュラーシーブ（１５ｇ）、およびトリエチルアミン（４．６ｇ）を装入した。得られた溶液を室温において一晩撹拌した。固体を濾別し、濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００〜１：５０）により溶出させて１．８ｇ（２５％）の２−［４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを無色油状物として得た。
【０４０２】
工程２
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−［４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２５５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、炭酸ナトリウム（１４３ｇ、１．３５ｍｏｌ、１９９８．０１当量）、エチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を装入した。得られた溶液を８０℃において一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）により溶出させて２６０ｍｇ（７６％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０４０３】
工程３
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を装入した。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物２０ｍＬの水により希釈した。溶液のｐＨ値を炭酸ナトリウムにより＞７に調整した。得られた溶液をジクロロメタンにより抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して１８０ｍｇ（８６％）の３−［４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを褐色固体として得た。
【０４０４】
工程４
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［４−（３−フルオロフェノキシ）−フェニル］−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液、２−シアノ酢酸（５６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、および１−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール（１０８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を装入した。得られた溶液を室温において２４時間撹拌し、次いで１００ｍＬのジクロロメタンにより希釈した。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）により溶出させて１２０ｍｇ（５７％）の３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを白色固体として得た。
【０４０５】
工程５
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液、シクロプロパンカルバルデヒド（５４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ピペリジン（１１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．５０当量）、およびジクロロメタン（５ｍＬ）を装入した。得られた溶液を室温において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロー
ドし、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）により溶出させて３６ｍｇ（２７％）の表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）８．３９６（１Ｈ，ｓ）、７．７２１〜７．６７４（２Ｈ，ｍ）、７．３９３〜７．３１６（１Ｈ，ｍ）、７．２３７〜７．１９１（２Ｈ，ｍ）、６．９２３〜６．７８６（３Ｈ，ｍ）、６．６０７〜６．５７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１）、５．７９５（２Ｈ，ｓ）、５．０１８〜４．９１９（１Ｈ，ｍ）、４．８〜３．１（４Ｈ，ｍ）、２．４６５〜２．２６９（５Ｈ，ｍ）、１．２７４（２Ｈ，ｍ）、０．８８７（２Ｈ，ｍ）。
【０４０６】
実施例１８
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
【化２５３】
0005974084.tif 000302
工程１
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、４９．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）のピリジン（２００ｍＬ）中溶液を装入した。４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２８．５ｇ、１４９．４９ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃において３０分間で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を２５℃において５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を２００ｍＬの酢酸エチルにより希釈した。溶液のｐＨ値を塩化水素（１Ｍ）により３に調整し、得られた混合物を重炭酸ナトリウムおよび水により洗浄した。有機物をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して１５ｇ（８５％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートを薄黄色固体として得た。
【０４０７】
工程２
１０００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中溶液、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（９．８ｇ、２７．５７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、および炭酸セシウム（１３．３ｇ、４０．８２ｍｍｏｌ、１．７８当量）を装入した。得られた溶液を油浴中で６０℃において１２時間撹拌し、次いで１５００ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンにより抽出し、有機層を合わせた。有機物をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチル／石油エーテル（６０％）により溶出させて２．８ｇ（２７％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）
−３−［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（９６．５％，ｅ．ｅ．）をオフホワイト色固体として得た。
【０４０８】
工程３
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された２５０ｍＬの３首丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００／３０ｍＬ）中溶液、２−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸ナトリウム（２４０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を装入した。得られた溶液を油浴中で９０℃において１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を水により希釈した。得られた溶液をジクロロメタンにより抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）により溶出させて４８０ｍｇ（８２％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。
【０４０９】
工程４
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を装入した。得られた溶液を２５℃において３時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた溶液を５０ｍＬのジクロロメタンにより希釈し、水性重炭酸ナトリウムおよびブラインにより洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して４００ｍｇ（粗製物）の３−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを白色固体として得た。
【０４１０】
工程５
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−フェニル］−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液、ＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリエチルアミン（２２０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）、および２−シアノ酢酸（９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を装入した。得られた溶液を２５℃において１０時間撹拌し、次いで水およびブラインにより洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）により溶出させて２４０ｍｇ（６９％）の３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを白色固体として得た。
【０４１１】
工程６
１０ｍＬの密封管中に、３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル
］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５ｍＬ）中溶液、シクロプロパンカルバルデヒド（６４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびピペリジン（７８ｍｇ）を装入した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を１０ｍＬのジクロロメタンにより希釈し、得られた混合物を飽和水性塩化アンモニウム、水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）により溶出させて２８．５ｍｇ（１７％）の表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ）；δ７．６８（ｄ，２Ｈ）；δ７．２０（ｄ，２Ｈ）；δ７．１６（ｄ，２Ｈ）；δ６．９５（ｍ，１Ｈ）；δ６．５５（ｄ，１Ｈ）；δ５．５２（ｓ，２Ｈ）；δ６．９８（ｍ，１Ｈ）；δ４．７６（ｍ，１Ｈ）；δ４．３４（ｍ，１Ｈ）；δ３．８２（ｍ，１Ｈ）；δ３．２３（ｍ，１Ｈ）；δ２．０１〜δ２．４２（ｍ，４Ｈ）；δ１．８８（ｍ，１Ｈ）；δ０．８５〜δ１．２１（ｍ，４Ｈ）。
【０４１２】
実施例１９
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
【化２５４】
0005974084.tif 000303
工程１
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された２５０ｍＬの３首丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００／３０ｍＬ）中溶液、２−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸ナトリウム（２４０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を装入した。得られた溶液を油浴中で９０℃において１５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を水により希釈し、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を合わせた。有機物をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）により溶出させて５００ｍｇ（８５％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。
【０４１３】
工程２
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液を装入した。ＣＦ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）を２５℃において１０分間にわたり撹拌しながら滴加し、得られた溶液を２５℃において３時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた溶液をジクロロメタンにより希釈し、水性重炭酸ナトリウムおよびブラインにより洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して４１０ｍｇの３−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを白色固体として得た。
【０４１４】
工程３
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）フェニル］−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液、トリエチルアミン（２２０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）、および２−シアノ酢酸（９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を装入した。得られた溶液を２５℃において１０時間撹拌し、次いで水およびブラインにより洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）により溶出させて２３０ｍｇ（６０％）の３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを白色固体として得た。
【０４１５】
工程４
１０ｍＬの密封管中に、３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５ｍＬ）中溶液、ピペリジン（７８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびシクロプロパンカルバルデヒド（６４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）を装入した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を１０ｍＬのジクロロメタンにより希釈し、溶液を飽和水性塩化アンモニウム、水およびブラインにより洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）により溶出させて３６ｍｇ（２１％）の２−［［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］−３−シクロプロピルプロプ−２−エンニトリルを白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］。Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ）；δ７．８２（ｄ，２Ｈ）；δ７．４１（ｍ，１Ｈ）；δ７．２１（ｄ，２Ｈ）；δ７．１１（ｄ，１Ｈ）；δ６．４２（ｄ，１Ｈ）；δ４．９４（ｍ，１Ｈ）；δ４．２１（ｍ，１Ｈ）；δ３．９２（ｍ，２Ｈ）；δ３．５５（ｍ，１Ｈ）；δ２．０１〜２．２９（ｍ，４Ｈ）；δ１．９４（ｍ，２Ｈ）；δ０．８３〜１．３１（ｍ，４Ｈ）。
【０４１６】
実施例２０
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニ
ル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
【化２５５】
0005974084.tif 000304
工程１
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、炭酸ナトリウム（１９０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．９９当量）、エチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を装入した。得られた溶液を８０℃において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）により溶出させて３４０ｍｇ（７２％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０４１７】
工程２
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を装入し、次いでトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた溶液を２０ｍＬの水により希釈した。溶液のｐＨ値を炭酸ナトリウムにより＞７に調整し、次いでジクロロメタンにより抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して２１０ｍｇ（７６％）の３−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを褐色固体として得た。
【０４１８】
工程３
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液、２−シアノ酢酸（６３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、および１−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール（１２
０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を装入した。得られた溶液を室温において２４時間撹拌し、次いでジクロロメタンにより希釈した。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）により溶出させて１５０ｍｇ（６２％）の３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを白色固体として得た。
【０４１９】
工程４
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液、シクロプロパンカルバルデヒド（６４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３．００当量）、ピペリジン（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．５０当量）、およびジクロロメタン（５ｍＬ）を装入した。得られた溶液を室温において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）により溶出させて７０ｍｇ（４２％）の表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）８．４０５（１Ｈ，ｓ）、７．７６２〜７．７１５（２Ｈ，ｍ）、７．２８２〜７．２２３（２Ｈ，ｍ）、６．６５６〜６．５７５（４Ｈ，ｍ）、６．６９６（２Ｈ，ｓ）、５．０２２〜４．９２４（１Ｈ，ｍ）、４．８〜２．９（４Ｈ，ｍ）、２．４２４〜２．３０１（２Ｈ，ｍ）、２．２７１〜２．２５９（３Ｈ，ｄ）、１．２９５〜１．２２８（２Ｈ，ｔ）、０．９０３〜０．８９２（２Ｈ，ｄ）。
【０４２０】
実施例２１
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
【化２５６】
0005974084.tif 000305
工程１
５００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、水素化ナトリウム（３．９ｇ、１６２．５０ｍｍｏｌ、１．７当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中溶液を装入した。これに次いで、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１３．６ｇ、９６．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液を０℃において２０分間にわたり撹拌しながら滴加した。反応混合物を２５℃において２時間撹拌し、次いで
ＣｕＣｌ（９．６ｇ、９６．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、次いで２，５−ジフルオロフェノール（１５．５ｇ、１１９．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液を２５℃において１０分間にわたり撹拌しながら滴加した。得られた溶液を油浴中で１００℃において１２時間撹拌し、次いで水により希釈し、エーテル、水およびブラインにより洗浄した。反応混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチル／石油エーテル（１／８）により溶出させて１９．５ｇ（８１％）の１，４−ジフルオロ−２−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼンを褐色固体として得た。
【０４２１】
工程２
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された５００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、１，４−ジフルオロ−２−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（１９．５ｇ、７７．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液、およびラネーニッケル（２ｇ）を装入した。これに次いで、ヒドラジン水和物（１１．６６ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液を２５℃において１５分間にわたり撹拌しながら滴加した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルにより希釈し、水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して１６ｇ（９３％）の４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）アニリンを黒色油状物として得た。
【０４２２】
工程３
２５０ｍＬの４首丸底フラスコ中に、４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−アニリン（９ｇ、４０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化水素（３７％）（１０．２ｇ、１００ｍｍｏｌ、２．５当量）および水（２０ｍＬ）を装入した。ＮａＮＯ２（３．１ｇ、４４．９３ｍｍｏｌ、１．１０当量）の水（１０ｍＬ）中溶液を、０℃において５分間にわたり撹拌しながら滴加した。０℃において３０分間の撹拌後、混合物をＮａＩ（１８ｇ、１２０．００ｍｍｏｌ、３．０当量）の水（２０ｍＬ）中溶液中に２５℃において撹拌しながら滴加した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機物を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して１０．５ｇ（７８％）の１，４−ジフルオロ−２−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼンを褐色油状物として得た。
【０４２３】
工程４
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、１，４−ジフルオロ−２−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼン（２ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．６８ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、酢酸カリウム（１．７６ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（６８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を装入した。得られた溶液を油浴中で８５℃において１２時間撹拌し、次いで水により希釈した。得られた溶液を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機物を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチル／石油エーテル（１／８）により溶出させて１．５ｇ（７５％）の２−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを薄黄色固体として得た。
【０４２４】
工程５
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された２５０ｍＬの３首丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００／３０ｍＬ）中溶液、２−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸ナトリウム（２４０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を装入した。得られた溶液を油浴中で９０℃において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を水により希釈し、得られた溶液をジクロロメタンにより抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）により溶出させて５１０ｍｇ（８７％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。
【０４２５】
工程６
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液を装入した。これに次いで、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）を２５℃において５分間にわたり撹拌しながら滴加した。得られた溶液を２５℃において３時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンにより希釈し、得られた混合物を水性重炭酸ナトリウムおよびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して４００ｍｇ（９９％）の３−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを白色固体として得た。
【０４２６】
工程７
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）フェニル］−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液、ＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリエチルアミン（２２０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）、および２−シアノ酢酸（９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を装入した。得られた溶液を２５℃において１０時間撹拌し、次いで水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）により溶出させて２００ｍｇ（５８％）の３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを白色固体として得た。
【０４２７】
工程８
１０ｍＬの密封管中に、３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５ｍＬ）中溶液、ピペリジン（７８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびシクロプロパンカルバルデヒド（６４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）を装入した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた溶液をジクロロメタンにより希釈し、飽和水性塩化アンモニウム、水およびブラインにより洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（２０／
１）により溶出させて３８ｍｇ（２３％）の２−［［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］−３−シクロプロピルプロプ−２−エンニトリルを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］、Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ）；δ７．６６（ｄ，２Ｈ）；δ７．１２（ｍ，３Ｈ）；δ６．８８（ｍ，２Ｈ）；δ６．５１（ｄ，１Ｈ）；δ５．５７（ｓ，２Ｈ）；δ４．９５（ｍ，１Ｈ）；δ４．８２（ｍ，１Ｈ）；δ４．２３（ｍ，１Ｈ）；δ３．６５（ｍ，１Ｈ）；δ３．２８（ｍ，１Ｈ）；δ２．３３（ｍ，２Ｈ）；δ２．０１（ｍ，２Ｈ）；δ１．８３（ｍ，１Ｈ）；δ１．２０（ｍ，２Ｈ）；δ０．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０４２８】
実施例２２
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
【化２５７】
0005974084.tif 000306
工程１
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ボロン酸（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、炭酸ナトリウム（１９０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．９９当量）、エチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を装入した。得られた溶液を８０℃において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）により溶出させて３２０ｍｇ（７０％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０４２９】
工程２
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を装入した。これに次いで、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温において一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を水により希釈し、溶液のｐＨ値を炭酸ナトリウムによ
り＞７に調整した。得られた溶液をジクロロメタンにより抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して１９０ｍｇ（７４％）の３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを褐色固体として得た。
【０４３０】
工程３
１００ｍＬ丸底フラスコ中に、３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液、２−シアノ酢酸（６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、および１−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール（１１４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を装入した。得られた溶液を室温において２４時間撹拌し、次いでジクロロメタンにより希釈した。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）により溶出させて１００ｍｇ（４５％）の３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを白色固体として得た。
【０４３１】
工程４
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液、シクロプロパンカルバルデヒド（４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ピペリジン（９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．５０当量）、およびジクロロメタン（５ｍＬ）を装入した。得られた溶液を室温において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）により溶出させて２４ｍｇ（２４％）の表題化合物を白色固体として得、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：８．３９７（１Ｈ，ｓ）、７．６２８〜７．４２７（３Ｈ，ｍ）、７．２８３〜７．２３１（１Ｈ，ｍ）、７．２０３〜７．１２４（２Ｈ，ｍ）、６．９７９〜６．８６６（２Ｈ，ｍ）、６．７２２（１Ｈ，ｓ）、５．７１７（２Ｈ，ｓ）、４．９７３（１Ｈ，ｓ）、４．８〜３．１（４Ｈ，ｍ）、２．５８１〜２．０４５（５Ｈ，ｍ）、１．３２９〜１．２２８（２Ｈ，ｍ）、０．８９３（２Ｈ，ｍ）。
【０４３２】
上記のとおり進行させたが、シクロプロパンカルバルデヒドに代えてアセトアルデヒドを使用し、（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルを合成した。
【０４３３】
実施例２３
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
【化２５８】
0005974084.tif 000307
工程１
１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、２−フルオロフェノール（２．６ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液およびＣｕＣｌ（２．２ｇ、２．４１当量）を装入した。これに次いで、水素化ナトリウム（１．３４ｇ、５５．８３ｍｍｏｌ、０．８６当量）を小分けで添加し、次いで１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．８ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ、０．６７当量）を添加した。得られた溶液を油浴中で１００℃において５時間撹拌し、得られた溶液を水／氷により希釈した。水性混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）により溶出させて１．７ｇ（３１％）の１−（２−フルオロフェノキシ）−４−ニトロベンゼンを薄黄色固体として得た。
【０４３４】
工程２
２５０ｍＬの３首丸底フラスコ中に、１−フルオロ−２−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（５ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール／Ｈ２Ｏ（２／１＝Ｖ／Ｖ）（１００ｍＬ）中溶液、およびＮＨ４Ｃｌ（１ｇ、１８．７０ｍｍｏｌ、０．８７当量）を装入した。これに次いで、Ｆｅ（７ｇ、５．８３当量）を小分けで８０℃において２０分間で添加した。得られた溶液を油浴中で還流しながら１時間撹拌した。反応混合物を水浴中で冷却した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して３．２ｇ（７３％）の４−（２−フルオロフェノキシ）アニリンを薄黄色固体として得た。
【０４３５】
工程３
２５０ｍＬの３首丸底フラスコ中に、４−（２−フルオロフェノキシ）アニリン（２ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）および３７％塩化水素（２０ｍＬ）を装入した。ＮａＮＯ２（８００ｍｇ、１１．５９ｍｍｏｌ、１．１８当量）を小分けで０℃において添加した。混合物を０℃において３０分間撹拌し、次いで尿素（１ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ、１．６９当量）を添加した。混合物を０℃において２０分間撹拌し、ＫＩ（１０ｇ）の水（２０ｍＬ）中溶液中に室温において注いだ。得られた溶液を室温において１時間撹拌し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００；１：５０）により溶出させて１ｇ（３２％）の１−フルオロ−２−（４−ヨードフェノキシ）−ベンゼンを薄黄色固体として得た。
【０４３６】
工程４
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、１−（２−フルオロフェノキシ）−４−ヨードベンゼン（３．３ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ
、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を装入した。ｎ−ＢｕＬｉ（４．４ｍＬ）を−７８℃において撹拌しながら滴加した。得られた溶液を−７８℃において１０分間撹拌し、次いでトリス（プロパン−２−イル）ボレート（２．１ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ、１．０６当量）を−７８℃において１０分間にわたり滴加した。得られた溶液を撹拌する一方、温度を−７８℃から室温に加温した。次いで、反応物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、真空下で濃縮した。得られた溶液を１０％水性水酸化カリウムにより希釈し、次いでエーテルにより洗浄した。水性物のｐＨを塩化水素（３７％）により２〜４に調整した。得られた溶液を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して２．２ｇ（９０％）の［４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］ボロン酸を白色固体として得た。
【０４３７】
工程５
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（７／３＝Ｖ／Ｖ）（３０ｍＬ）中溶液、［４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］ボロン酸（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、３．１９当量）、炭酸ナトリウム（５００ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、６．９９当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４、（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．２６当量）を装入した。得られた溶液を油浴中で１００℃において一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードしジクロロメタン／メタノール（１００：１）により０．２ｇ（５９％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）−ピロリジン−１−カルボキシレートを薄黄色固体として得た。
【０４３８】
工程６
窒素の不活性雰囲気下でパージおよび維持された１００ｍＬ丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液、およびトリフルオロ酢酸（１０ｇ、８７．７０ｍｍｏｌ、２２１．２５当量）を装入した。得られた溶液を室温において一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた溶液を１０％水性炭酸ナトリウムにより希釈し、溶液をジクロロメタンにより抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して０．１ｇ（６２％）の３−［４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−（（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを薄黄色固体として得た。
【０４３９】
工程７
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−（（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液、１−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール（８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．２５当量）、および２−シアノ酢酸（５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、３．８０当量）を装入した。得られた溶液を室温において１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１００：１；５０：１）により０．０５ｇ（４３％）の３−［（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを薄黄色固体として得た。
【０４４０】
工程８
５０ｍＬ丸底フラスコ中に、３−［（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液、ピペリジン（５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、６．７３当量）、およびシクロプロパンカルバルデヒド（５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、５．５４当量）を装入した。得られた溶液を室温において１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１００：１、５０：１）により溶出させて０．０１７９ｇ（３２％）の表題化合物をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋、１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）８．３９６（１Ｈ，ｓ）、７．６８９〜７．６２８（２Ｈ，ｍ）、７．２８４〜７．０８５（６Ｈ，ｍ）、６．８２５−６．７９８（１Ｈ，ｄ）；５．６６３（２Ｈ，ｓ）；４．８６８（１Ｈ，ｄ）；４．６７６（２Ｈ，ｄ）；３．７０８−３．４７０（２Ｈ，ｍ）；２．０６０−１．９８０（５Ｈ，ｍ）；１．２２６（２Ｈ，ｔ）；０．８７３（２Ｈ，ｓ）。
【０４４１】
実施例２４
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化２５９】
0005974084.tif 000308
工程１
３−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（９３５ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１０当量）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、０．５ｍＬのピペリジン、１滴のＡｃＯＨおよび２ｇの４Ａモレキュラーシーブを添加した。得られた混合物を１１０℃において６時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を２００ｍＬの酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ＭｅＯＨ１０／１）により精製して６０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキ
シ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イルカルバメートを白色固体として得た。
【０４４２】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イルカルバメート（６０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温において２時間撹拌し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣ上で精製した。条件：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡを有する水およびＣＨ３ＣＮ（２０分間で４０％のＣＨ３ＣＮから最大１００％）；検出器、２５４ｎｍにより１２ｍｇの表題化合物を薄黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５９（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｈ１−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ１３．１９（ｓ，１Ｈ）、１０．９７（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．００−６．８４（ｍ，５Ｈ）、４．８７−４．７２（ｍ，３Ｈ）、３．６５−３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１５−１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．５６−１．５２（ｄ，６Ｈ）。
【０４４３】
実施例２５
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化２６０】
0005974084.tif 000309
工程１
３−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２３６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（２．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ、２０当量）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、０．５ｍＬのピペリジン、１滴のＡｃＯＨおよび２ｇの４Ａモレキュラーシーブを添加した。得られた混合物を１１０℃において６時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を５０ｍＬのＥＡにより希釈
し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ１０／１）上で精製して６０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イル（メチル）カルバメートを白色固体として得た。
【０４４４】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イル（メチル）カルバメート（６０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、１．５ｍＬのＣＦ３ＣＯＯＨを添加した。混合物を室温において２時間撹拌し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ上で精製した。条件：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡを有する水およびＣＨ３ＣＮ（２０分間で４０％のＣＨ３ＣＮから最大１００％）；検出器、２５４ｎｍにより１２ｍｇの表題化合物塩を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５５（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｈ１−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６−６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）４．８８−４．６８（ｍ，３Ｈ）、３．６９−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．１７−１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．４８−１．４５（ｄ，６Ｈ）。
【０４４５】
実施例２６
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルトリフルオロ酢酸塩の合成
【化２６１】
0005974084.tif 000310
工程１
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（９００ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液中に、ＬｉＢＨ４（２００ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ、２．７当量）
をバッチ中で０℃において添加した。得られた溶液を室温において一晩撹拌し、次いでＥＡにより希釈し、水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して０．８ｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを帯赤色油状物として得た。
【０４４６】
工程２
窒素下で、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．６１ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．３７ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＰＰ（４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＴＨＦ中溶液に、ＤＩＡＤ（３．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃において３０分間で添加した。得られた溶液を室温において一晩撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、ジクロロメタン／酢酸エチル（３／１）により１ｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレートを帯赤色油状物として得た。
【０４４７】
工程３
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−フルオロ−５−フェノキシフェニル）ボロン酸（４８０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸ナトリウム（０．５３ｇ、５．００ｍｍｏｌ、３．００当量）の１，４−ジオキサン／水（４０／１０ｍＬ）中懸濁液を、８０℃において一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチル／石油エーテル（１：２から３：１）により溶出させて０．６ｇ（６７％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレートを帯赤色固体として得た。
【０４４８】
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴加した。得られた溶液を室温において２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して０．８５ｇ（粗製物）の１−［［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］メチル］−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩を褐色半固体として得た。
【０４４９】
工程５
１−［［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］メチル］−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８５０ｍｇ、粗製物）、２−シアノ酢酸（１２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．２９当量）およびＴＥＡ（６５０ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ、５．００当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．２９当量）を添加した。得られた溶液を室温において一晩撹拌した。混合物をＤＣＭにより希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）
にかけて０．４ｇ（７７％）の３−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを淡黄色固体として得た。
【０４５０】
工程６
３−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロパンカルバルデヒド（８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、５．００当量）、ピペリジン（４１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を、７０℃において２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ上で精製した。条件：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ
５μｍ；移動相，０．０５％ＴＦＡを有する水およびＣＨ３ＣＮ（２０分間で４０％の
ＣＨ３ＣＮから最大１００％）；検出器、２５４ｎｍにより２４ｍｇ（１８％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６０（Ｍ＋１）。Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１１．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．９７−５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．７０−４．６７（ｍ，１Ｈ）、３．９４−３．７７（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，１Ｈ）、１．４５−１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．２７−１．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０４５１】
実施例２７
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
【化２６２】
0005974084.tif 000311
工程１
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０ｇ、６５．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１３．０ｇ、６５．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰＰｈ３（３４．２０ｇ、１３０．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に、ＤＥＡＤ（２２．６８ｇ、１３０．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃において添加した。得られた混合物を撹拌し、室温に１２時間加温した。反応混合物をカラム（石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ
、１０％収率）を無色油状物として得た。
【０４５２】
工程２
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（１．２５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、室温において１２時間撹拌した。水を混合物に添加し、それをＥＡにより抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、カラムにより精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、８６％収率）を得た。
【０４５３】
工程３
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のＮＨ３飽和ＩＰＡ（２０ｍＬ）中溶液を、１００ｍＬのオートクレーブ中で１００℃において１２時間撹拌した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１により溶出）により精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、７８％収率）を得た。
【０４５４】
工程４
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４−フェノキシフェニルボロン酸（１３３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４０／１０ｍｌ）中混合物を、１００℃において４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、５５％収率）を得た。
【０４５５】
工程５
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の１０ｍｌのＤＣＭ中混合物に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温において２時間撹拌した。溶媒を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＤＣＭにより抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して（Ｒ）−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、８３％収率）を得、それをいかなるさらなる精製もなしで次の工程に供した。
【０４５６】
工程６
（Ｒ）−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−シアノ−３−シクロプロピルアクリル酸（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（１０２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３当量）の１０ｍＬのＤＣＭ中混合物に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物をＮ２下で室温において４時間撹拌した。反応混合物を分取ＴＬＣにより精製して表題化合物（６０ｍｇ、５４％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（５０５．０）（Ｍ＋Ｈ）＋１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８２６〜０．８３７（ｍ，２Ｈ）、１．１４７〜１．１８３（ｍ，６Ｈ）、１．７４４〜２．２１０（ｍ，５Ｈ）、４．６
６１〜４．６９９（ｍ，１Ｈ）、５．２１２〜５．２２６（ｍ，２Ｈ）、６．４９９〜６．５２４（ｍ，１Ｈ）、６．９２１〜７．３６７（ｍ，１０Ｈ）および８．２２３（Ｓ，１Ｈ）。
【０４５７】
上記のとおり進行させたが、４−フェノキシフェニルボロン酸に代えて２−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランおよび２−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用し、（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋および（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋をそれぞれ調製した。
【０４５８】
実施例２８
（Ｓ）−２−｛２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３−シクロプロピル−アクリロニトリルの合成
【化２６３】
0005974084.tif 000312
工程１
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８．０ｇ、５２．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＮＩＳ（１５．７ｇ、５７．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃において添加した。反応混合物を室温において一晩撹拌した。水（４０ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４．６ｇ、１００％収率）を得た。
【０４５９】
工程２
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４．０ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．０４ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ、１．４当量）、およびＰＰｈ３（７．５ｇ、２８．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（５．８０ｇ、２８．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃において滴加した。混合物を室温において５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１により溶出）により精製して（Ｓ）−２−（４−
クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．１ｇ、７７％収率）を得た。
【０４６０】
工程３
（Ｓ）−２−（４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（ＮＨ３により飽和）中溶液を１００℃において１００ｍＬの密封管中で一晩撹拌した。有機層を減圧下で濃縮して白色固体を提供し、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１により溶出させて（Ｓ）−２−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７ｇ、８７．９８％収率）を得た。
【０４６１】
工程４
（Ｓ）−２−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００．００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−フェノキシフェニル−ボロン酸（２４０．００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００．００ｍｇ）、およびＮａ２ＣＯ３（３００．００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、２．５当量）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４０／１０ｍＬ）中溶液を、９０℃において４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して（Ｓ）−２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、９１％収率）を得た。
【０４６２】
工程５
（Ｓ）−２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の１０ｍｌのＤＣＭ中溶液に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温において２時間撹拌した。混合物を濃縮して（Ｓ）−５−（４−フェノキシフェニル）−７−ピロリジン−２−イルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（４００ｍｇ）を得、それをいかなるさらなる精製もなしで次の工程に供した。
【０４６３】
工程６
（Ｓ）−５−（４−フェノキシ−フェニル）−７−ピロリジン−２−イルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−シアノ−３−シクロプロピル−アクリル酸（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（１０２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）の１０ｍｌのＤＣＭ中混合物に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物をＮ２下で室温において４時間撹拌した。混合物を分取ＴＬＣにより精製して表題化合物（７１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６４】
上記のとおりに進行させたが、４−フェノキシフェニルボロン酸に代えて３，５−ジフルオロ−フェノキシフェニルボロン酸および２−フルオロ−４−フェノキシフェニル−ボロン酸を使用し、（Ｓ）−２−（２−｛４−アミノ−５−［４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピル−アクリロニトリルＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋および（Ｓ）−２−｛２−［４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３−シクロプロピル−アクリロニトリルＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋をそれぞれ調製した。
【０４６５】
実施例２９
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
【化２６４】
0005974084.tif 000313
工程１
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０ｇ、６５．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（５．３０ｇ、１３０．２４ｍｍｏｌ、２当量）を０℃において添加した。３時間後、ベンゼンスルホニルクロリド（２２．５３ｇ、１３０．２４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。温度を室温に加温し、１時間継続した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１０％のＥｔＯＡｃにより溶出）により精製して４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを褐色固体（４．５ｇ、２４％収率）として得た。
【０４６６】
工程２
４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＭＥＤＡ（３．０ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（７．５ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を−７８℃において添加した。３分後、ＣＨ３Ｉ（３．７ｍＬ、５９．２ｍｍｏｌ、４．７当量）を添加した。３時間後、反応混合物を室温に１時間にわたり加温した。反応物を、−７８℃における飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して４−クロロ−６−メチル−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを褐色固体（６．７ｇ、９０％収率）として得た。
【０４６７】
工程３
４−クロロ−６−メチル−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０ｇ、３２．５．ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１８．２３ｇ、１６３．０ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、室温において１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して４−クロロ−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを褐色固体（２．７ｇ、５０％収率）として得た。
【０４６８】
工程４
４−クロロ−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．３２ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰＰｈ３（３．０３ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２．０８ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃において添加した。得られた混合物を撹拌し、室温に１２時間加温した。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１０％のＥｔＯＡｃにより溶出）により精製して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−クロロ−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを白色固体（２．０８ｇ、１００％収率）として得た。
【０４６９】
工程５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−クロロ−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮＩＳ（０．６７５ｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃において添加した。得られた混合物を撹拌し、室温に１２時間加温した。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−クロロ−５−ヨード−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを白色固体（１．０ｇ、７７％収率）として得、それを上記実施例３０のとおりに表題化合物に変換した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７０】
上記のとおり進行させたが、４−フェノキシフェニルボロン酸に代えて２−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランおよび２−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用し、（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋および（Ｓ）−２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５３６．６（Ｍ＋Ｈ）＋をそれぞれ調製した。
【０４７１】
実施例３０
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリルの合成
【化２６５】
0005974084.tif 000314
（Ｓ）−３−（２−（（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパナール（０．０６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．５当量）および酢酸ピペリジン（５ｍｇ）を添加した。得られた溶液を７０℃において１２時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を白色固体（５ｍｇ、４％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
実施例３１
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルトリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）塩の合成
【化２６６】
0005974084.tif 000315
工程１
３−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１．１２ｇ、６．００ｍｍｏｌ、２０．０当量）、ピペリジン（２５５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液を、２時間還流させた。得られた混合物
を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルにより溶出させて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イル）カルバメート９０ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０４７３】
工程２
（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）の１６ｍＬのＤＣＭ中溶液に、４ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴加した。得られた溶液を室温において３時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ上で精製した。条件：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡを有する水およびＣＨ３ＣＮ（２０分間で４０％のＣＨ３ＣＮから最大１００％）；検出器、２５４ｎｍにより表題化合物を淡い薄黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋１）。Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１２．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．５４−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ）、６．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．８８−４．７４（ｍ，３Ｈ）、４．７６−４．５５（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．１７−１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｄ，６Ｈ）。
【０４７４】
実施例３２
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの合成
【化２６７】
0005974084.tif 000316
工程１
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（３．０ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮＩＳ（６．７ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温において添加した。反応混合物を６０℃において一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１０％水性ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）を反応混合物に添加した。固体を濾過し、ＤＭＦ溶媒から再結晶させて３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４．０ｇ、６９％収率）を得た。
【０４７５】
工程２
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（４．０ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３１３ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ、１．４当量）、およびＰＰｈ３（８．０３１ｇ、３０．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（４．６５８ｇ、２２．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温において添加した。反応混合物を７０℃において７２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１により溶出）により精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．８ｇ、４１．２％収率）を得た。
【０４７６】
工程３
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．８ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０７当量）およびＮａ２ＣＯ３（１．７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、２．５当量）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４０／１０ｍＬ）中溶液を、９０℃において一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、５１．１％収率）を得た。
【０４７７】
工程４
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのＤＣＭ中溶液に、ＴＦＡ（２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温において４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）により洗浄し、濃縮して（Ｒ）−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．１ｇ、８０％収率）を得た。
【０４７８】
工程５
（Ｒ）−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−シアノ−４−メチル−ペント−２−エン酸（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、３．０当量）の１０ｍｌのＤＣＭ中混合物に、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温においてＮ２下で４時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（２５ｍｇ４０％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＋（５６２．２）（Ｍ＋Ｈ）＋１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７８４〜１．１８６（ｍ，７Ｈ）、１．７６５〜２．２５４（ｍ，５Ｈ）、２．８６１〜４．９３７（ｍ，４Ｈ）、６．２１８（ｍ，０．４Ｈ）、６．８５７〜７．６００（ｍ，６Ｈ）、８．２５５（ｓ，１Ｈ）および９．８８８（ｍ，１Ｈ）。
【０４７９】
実施例３３
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）
ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化２６８】
0005974084.tif 000317
３−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２０２．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−エトキシ−２−メチルプロパナール（２３２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、５．０当量）、ピペリジン（６８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、室温において一晩撹拌した。揮発物相を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ上で精製した。条件：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡを有する水およびＣＨ３ＣＮ（２０分間で４０％のＣＨ３ＣＮから最大１００％）；検出器、２５４ｎｍ。これにより、３０ｍｇ（１０．４３％）の表題化合物を白色固体としてもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６０６（Ｍ−ＴＦＡ＋１）。
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１１．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ，３Ｈ）、７．０３−６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．９６−４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．７２−４．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．４９−３．４３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）、１．２７−１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４８０】
実施例３４
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
【化２６９】
0005974084.tif 000318
３−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリル（２１７３．ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のエタノール（３６ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（０．５３ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．２３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃に７５分間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中で溶解させ、水、次いでブラインにより洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をＩｓｏｌｅｒａ（１００ｇのカラム，１％〜７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して１．３２ｇ（５５％収率）の表題化合物を提供した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
実施例３５
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミドの合成
【化２７０】
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工程１
３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ、１．０ｍモル）、トリフェニルホスフィン（１．０４ｇ、３．９６ｍモル）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（２３８ｍｇ、１．５ｍモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（０．４ｍＬ、２ｍモル）を添加した。反応物を室温において５時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル
により抽出した。有機層を合わせ、水性ＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られたｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）カルバメートをさらなる精製なしで使用した。
【０４８２】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）カルバメートを、ＴＦＡ（５ｍＬ）中で溶解させた。室温において３０分間撹拌した後、反応物を水により希釈し、酢酸エチルにより洗浄した。水層をＮａＯＨによりｐＨ＝１１〜１２に塩基性化し、次いで酢酸エチルにより洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して３２０ｍｇの１−（２−アミノエチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを回収した。
【０４８３】
工程３
１−（２−アミノエチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２８７ｍｇ、０．８２９ｍモル）、２−シアノ酢酸（８５ｍｇ、１．０ｍモル）およびＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．０ｍモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（３４７ｍｇ、０．９１２ｍモル）を添加した。室温において３時間撹拌した後、水を添加し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に供して９０ｍｇ（工程１から２２％収率）のＮ−（２−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−シアノアセトアミドを提供した。
【０４８４】
工程４
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−シアノアセトアミド（９０ｍｇ、０．２２モル）、シクロプロピルカルボキサルデヒド（１８ｍｇ、０．２６ｍモル）およびピペリジン（２２ｍｇ、０．２６ｍモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、室温において３時間撹拌した。次いで、水を添加し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水性ＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して３９ｍｇ（３８％収率）の表題化合物を白色固体として提供した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
実施例３６
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−メチルアクリルアミドの合成
【化２７１】
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表題化合物を、実施例３５に記載のとおりに調製し、但し、工程１においてｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメートを使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ
４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
実施例３７
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
【化２７２】
0005974084.tif 000321
工程１
３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ酢酸（１４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（４２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、５．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液を、２５℃において一晩撹拌した。これを水（５０ｍＬ）によりクエンチし、ＥＡにより抽出した。有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１から１：１）にかけて４８ｍｇ（８３％）の３−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン
−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを黄色固体として得た。
【０４８７】
工程２
３−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロパンカルバルデヒド（９８．７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、３．００当量）およびピペリジン（４２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液を、６５℃において３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ上で精製した。条件：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡを有する水およびＣＨ３ＣＮ（２０分間で４０％のＣＨ３ＣＮから最大１００％）；検出器、２５４ｎｍ。これにより、１００ｍｇ（３６％）の表題化合物を白色固体としてもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５６０（Ｍ＋１）Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．１１（ｔ，１Ｈ）、７．０３−７．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２−４．８７（ｍ，１Ｈ）３．６５−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．２４−１．２３（ｍ，２Ｈ）、０．９３−０．７７（ｍ，２Ｈ）。
【０４８８】
上記のとおり進行させたが、３−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルに代えて（Ｒ）−３−（３−（４−アミノ−３−（２，３−ジフルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを使用し、シクロプロパンカルバルデヒドに代えて２−メチル−２−モルホリノ−プロパナールを使用し、（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２，３−ジフルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリルを調製した。
【０４８９】
実施例３８
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
【化２７３】
0005974084.tif 000322
工程１
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．７ｇ、６．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニルボロン酸（１．６ｇ、６．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（３．３ｇ、２４．００ｍｍｏｌ、４．００当量）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４８８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で添加した。得られた溶液を９０℃において一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：５から２：１）を用いた。これにより、１．９７ｇ（６１％）の（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを帯赤色固体としてもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋１）。
【０４９０】
工程２
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．９７ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（７．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温において４時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。これにより、２．４ｇ（粗製物）の３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩を帯赤色油状物としてもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋１）。
【０４９１】
工程３
３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．４ｇの粗製物、３．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ酢酸（０．４７ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（２．０８ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２．５４ｍＬ、１８．２５ｍｍｏｌ、５．００当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液を、室温において一晩撹拌した。得られた混合物を水により希釈し、ＤＣＭにより抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡ
ｃ＝２：１から１：１）にかけて１．２８ｇ（６９％）の３−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを黄色固体として得た。
【０４９２】
工程４
３−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（３０４．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロパンカルバルデヒド（２１０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、５当量）、ピペリジン（１０２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２当量）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、室温において一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。次いで、濃縮して分取ＨＰＬＣ上で精製した。条件：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡを有する水およびＣＨ３ＣＮ（２０分間で４０％のＣＨ３ＣＮから最大１００％）；検出器、２５４ｎｍ。これにより、９０ｍｇ（２２．３％）の表題化合物を白色固体としてもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５６０（Ｍ−ＴＦＡ＋１）Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１１．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．９６−４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．７６−４．６２（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．８２（ｍ，５Ｈ）、１．３０−１．２８（ｍ，２Ｈ）、０．９４−０．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０４９３】
実施例３９
Ｎ−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミドの合成
【化２７４】
0005974084.tif 000323
工程１
２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（２０．８ｇ、１９９．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＨＢｒ（１ｍＬ）の溶液を油浴中で１１０℃において１時間撹拌し、次いでＨＢｒ（１７．８２ｇ、２２０ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を滴加し、得られた混合物を１１０℃においてさらに１１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この残留物にエチレングリコールジメチルエーテル（２
７０ｍＬ）、水（９０ｍＬ）およびＬｉＯＨ（９．６ｇ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を２５℃において３時間撹拌し、エーテルにより抽出した。有機層を合わせ、塩化水素（１Ｎ）により洗浄し、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して１５ｇ（４５％）の３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン−１−オールを無色油状物として得た。
【０４９４】
工程２
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（３．１ｇ、２１．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（３．４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、トリフェニルホスフィン（１０．９ｇ、４１．５６ｍｍｏｌ、２．００当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（８．３ｇ、４１．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃において窒素雰囲気下で滴加した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０）により溶出させた。これにより、３．２ｇ（５１％）の２−（３−ブロモ−２，２−ジメチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンを無色油状物としてもたらした。
【０４９５】
工程３
３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（３−ブロモ−２，２−ジメチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（５７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．５０当量）および炭酸セシウム（８４７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）のＮＭＰ（５０ｍＬ）中懸濁液を、窒素雰囲気下で１００℃において１２時間撹拌した。これを水（１５０ｍＬ）によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（５ｘ３０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）により溶出させた。これにより、２８０ｍｇ（４１％）の２−（２−［［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−２−メチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン黄色油状物としてもたらした。
【０４９６】
工程４
２−［３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびヒドラジン（１３０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、８．００当量）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液を、油浴中で７０℃において３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を残留物に添加した。得られた溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、ジクロロメタン／メタノール（３０／１）を用いた。これにより、０．０６ｇ（４０％）の１−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを黄色油状物としてもたらした。
【０４９７】
工程５
１−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ酢酸（３６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（０．１０８ｇ、１．００当量）およびトリエチルアミン（５７ｍｇ、０．５６ｍ
ｍｏｌ、２．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液を、２５℃において５時間撹拌した。これを水（１００ｍＬ）によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）により溶出させた。これにより、１００ｍｇ（７８％）のＮ−［３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロピル］−２−シアノアセトアミドを黄色油状物としてもたらした。
【０４９８】
工程６
Ｎ−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル）−２−シアノアセトアミド（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロプロパンカルバルデヒド（５６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）および１滴のピペリジンのエタノール（１５ｍＬ）中溶液を一晩還流させた。揮発物相を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上にアプライし、石油：酢酸エチル（１：１）により溶出させた。これにより、５０ｍｇ（３８％）の表題化合物を白色固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５０８（Ｍ＋１）Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．５９（ｔ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．６９−７．６６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６−７．４１（ｔ，Ｊ＝６．６，７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１−７．１１（ｍ，５Ｈ）、７．０５−７．０２（ｄ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、３．０４−３．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．２１−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．０−０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｓ，６Ｈ）。
【０４９９】
実施例４０
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリルの合成
【化２７５】
0005974084.tif 000324
工程１
２−アミノ−２−メチルプロパン酸（１０．３ｇ、０．１ｍｏｌ、１．０当量）の１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２６ｇ、０．１２ｍｏｌ、１．２当量）を小分けで室温において添加した。この混合物を室温において一晩撹拌した。混合物を濃縮し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）により抽出
した。水相をＰＨ＝３〜４に調整し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬｘ２）により抽出した。有機相を合わせ、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して９ｇ（４４％）の所望生成物２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン酸を白色固体として得た。
【０５００】
工程２
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン酸（８．１２ｇ、０．０４ｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（４．８ｇ、０．１２ｍｏｌ、３．０当量）を０℃において小分けで添加した。混合物をこの温度において５分間撹拌し、次いでヨウ化エチル（１８．７ｇ、０．１２ｍｏｌ、３．０当量）を０℃において滴加した。得られた混合物を室温において一晩撹拌し、次いでそれをＨ２Ｏによりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。有機相を合わせ、ブラインにより洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）上で精製して６ｇ（５７％）の所望生成物エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）−２−メチルプロパノエートを無色油状物として得た。
【０５０１】
工程３
ＬｉＡｌＨ４（７６０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中懸濁液に、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（５．１８ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を０℃においてＮ２下で添加した。混合物を０℃において４時間撹拌した。これを０℃において氷／水によりクエンチし、次いで酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）により抽出した。有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製して２ｇ（４５％）のｔｅｒｔ−ブチルエチル（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート無色油状物として得た。
工程４
【０５０２】
ｔｅｒｔ−ブチルエチル（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート（２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、デスマーチンペルヨージナン（４．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を小分けで０℃において添加した。得られた混合物を室温において４時間撹拌した。水性炭酸水素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液を添加した。得られた混合物を０．５時間撹拌した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して１．５ｇ（７１％）のｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−エチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートを無色油状物として得た。
【０５０３】
工程５
３−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２３６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチルエチル（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（２．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ、２０当量）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、０．５ｍＬのピペリジン、１滴のＡｃＯＨおよび２ｇの４Ａモレキュラーシーブを添加した。得られた混合物を１１０℃において２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を２００ｍＬの酢酸エチル、ブラインにより希釈し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ＭｅＯＨ１０／１）により精製して６０ｍｇ（１９％）のｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イル（エチル）カルバメートを白色固体として得た。
【０５０４】
工程６
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イル（エチル）カルバメート（６０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、２ｍＬのＣＦ３ＣＯＯＨを添加した。混合物を室温において２時間撹拌し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した。条件：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡを有する水およびＣＨ３ＣＮ（２０分間で４０％のＣＨ３ＣＮから最大１００％）；検出器、２５４ｎｍ。これにより、１２ｍｇ（１６％）の表題化合物を白色固体およびビスＴＦＡ塩としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５６９（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｈ１−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９−４．６５（ｍ，３Ｈ）、３．７６−３．５７（ｍ，４Ｈ）、２．１４−１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．４９（ｄ，６Ｈ）、１．３１（ｔ，ｑ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５０５】
実施例４１
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリルの合成
【化２７６】
0005974084.tif 000325
工程１
３−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２３６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチルエチル（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（２．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ、２０当量）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、０．５ｍＬのピペリジン、１滴のＡｃＯＨおよび２ｇの４Ａモレキュラーシーブを添加した。得られた混合物を１１０℃において２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を２００ｍＬの酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカ
ラム（酢酸エチル／ＭｅＯＨ１０／１）上で精製して６０ｍｇ（１９％）のｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イル（エチル）カルバメートを白色固体として得た。
【０５０６】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イル（エチル）カルバメート（６０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、２．５ｍＬのＣＦ３ＣＯＯＨを添加した。混合物を室温において２時間撹拌した。揮発物相を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ上で精製した。条件：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡを有する水およびＣＨ３ＣＮ（２０分間で４０％のＣＨ３ＣＮから最大１００％）；検出器、２５４ｎｍ。これにより、１２ｍｇ（１６％）の表題化合物を白色固体およびビスＴＦＡ塩としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５６９（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５−４．８２（ｍ，２Ｈ）、４．７０−４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．５９−３．５５（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．０２−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５０７】
実施例４２
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリルの合成
【化２７７】
0005974084.tif 000326
工程１
２５０ｍＬの密封管に、エチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（１９．４ｇ、０．１ｍｏｌ、１．０当量）、シクロプロパンアミン（１１．４ｇ、０．２ｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２７．６ｇ、０．２ｍｏｌ、２．０当量）、ＫＩ（１．６６ｇ、０．０１ｍｏｌ、０．１当量）および２００ｍＬのＭｅＣＮを添加した。混合物を１００℃において１２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、固体を濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１により溶出させて８．０ｇ（４６％）のエチル２−（シクロプロピルアミノ）−２−メチルプロパノエートを得た。
【０５０８】
工程２
ＬｉＡｌＨ４（７６０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、エチル２−（シクロプロピルアミノ）−２−メチルプロパノエート（３．４２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）を０℃においてＮ２下で添加した。得られた懸濁液を０℃において２時間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（３．０ｇ）により０℃においてクエンチした。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、２−（シクロプロピルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール１．３ｇ（５０％）を白色固体としてもたらした。
【０５０９】
工程３
塩化オキサリル（１１．４３ｇ、９０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液に、ＤＭＳＯ（１１．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ、２．５当量）を−７８℃においてＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を０．５時間撹拌し、次いで２−（シクロプロピルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール（７．７４ｇ、６０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を−７８℃において滴加し、次いでさらに１時間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（３６．４ｇ、０．３６ｍｏｌ、６．０当量）を添加し、撹拌を室温において２０分間継続した。次いで、反応物をＤＣＭ（２００ｍＬ）により希釈し、水性ＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、それを減圧下で蒸留により精製した。これにより、１．０ｇ（１３％）の２−（シクロプロピルアミノ）−２−メチルプロパナールを無色油状物としてもたらした。
【０５１０】
工程４
３−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１１８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（シクロプロピルアミノ）−２−メチルプロパナール（０．１６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、５．０当量）および１滴のピペリジンのＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中溶液を、４０℃において一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ上で精製した。条件：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡを有する水およびＣＨ３ＣＮ（２０分間で４０％のＣＨ３ＣＮから最大１００％）；検出器、２５４ｎｍ。これにより、４０ｍｇ（２７％）の表題化合物を白色固体およびビスＴＦＡ塩としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８１（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｈ１−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９−４．６４（ｍ，３Ｈ）、３．６５−３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．１４−１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．５７−１．５５（ｄ，６Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０５１１】
実施例４３
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（２−メトキシエチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリルの合成
【化２７８】
0005974084.tif 000327
４−アミノ−２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル（２１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＫＩ（１３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）および炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中懸濁液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた懸濁液を、５０℃において一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで水（２０ｍＬ）を残留物に添加した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）により抽出した。有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ上で精製した。条件：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、０．５％ＮＨ４ＯＨを有する水およびＣＨ３ＣＮ（２０分間で４０％のＣＨ３ＣＮから最大１００％）；検出器、２５４ｎｍ。これにより、８．７ｍｇ（３．７％）の表題化合物をオフホワイト色固体としてもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５９９（Ｍ＋１）Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．９３−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．８３−４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．７０−４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．６５（ｍ，５Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．３６−３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．８９（ｍ，３Ｈ）、１．８８−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０５１２】
実施例４４
２−｛２−［４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３−シクロプロピル−アクリロニトリルの合成
【化２７９】
0005974084.tif 000328
工程１
２−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００．００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−フルオロ−４−フェノキシフェニル−ボロン酸（２４０．００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００．００ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（３００．００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、２．５当量）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４０／１０ｍｌ）中混合物を、９０℃において４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して４００ｍｇ（７０％）の２−［４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０５１３】
工程２
２−［４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の１０ｍｌのＤＣＭ中溶液に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温において２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して５−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−７−ピロリジン−２−イルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（３２０ｍｇ）を得、それをいかなるさらなる精製もなしで次の工程において使用した。
【０５１４】
工程３
５−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−７−ピロリジン−２−イルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−シアノ−３−シクロプロピル−アクリル酸（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）の１０ｍｌのＤＣＭ中混合物に、ＨＡＴＵ（１４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を室温においてＮ２下で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して７１ｍｇ（５４％）の表題化合物を提供した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８６６〜０．９２０（ｍ，２Ｈ）、１．１７７〜１．１９４（ｍ，２Ｈ）、１．５６９（ｍ，１Ｈ）、１．７２１（ｍ，２Ｈ）、１．８８３（ｍ，２Ｈ）、３．２００（ｍ，２Ｈ）、３．５１１（ｍ，１Ｈ）、４．３６０〜４．４７５（ｍ，２Ｈ）、６．１２５（ｍ，２Ｈ）、６．６４２〜６．６６４（ｍ，１Ｈ）、６．８９８〜６．９２０（ｍ，１Ｈ）、６．９７７〜７．０１０（ｍ，１Ｈ）、７．１５０〜７．２３２（ｍ，４Ｈ）、７．３７１〜７．４７１（ｍ，３Ｈ）および８．１３１（ｍ，
１Ｈ）。
【０５１５】
実施例４５
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリルの合成
【化２８０】
0005974084.tif 000329
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）カルバメート（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００８，１８（６）、２１８８）（１３５ｍｇ、０．７２ｍモル）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、デスマーチンペルヨージナン（２７７ｍｇ、０．６５ｍモル）を添加した。１時間撹拌した後、反応物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮して黄色油状物を得、それをＩｓｏｌｅｒａ（７％〜７０％の酢酸エチル／ヘキサン）によりさらに精製して８４ｍｇ（８７％）のｔｅｒｔ−ブチル（１−ホルミルシクロプロピル）−カルバメートを白色固体として提供した。
【０５１６】
工程２
３−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリル（１００．ｍｇ、０．２１００ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させた溶液に、ピペリジン（０．１ｍＬ、０．８５００ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−ホルミルシクロプロピル）カルバメート（５８．９ｍｇ、０．３２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６時間加熱還流し、次いで冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中で溶解させ、水（５０ｍＬ）、次いでブラインにより洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をＩｓｏｌｅｒａ（１％〜８％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して３９ｍｇ（１３％収率）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−２−シアノ−３−オキソ−プロプ−１−エニル］シクロプロピル］カルバメートを提供した。
【０５１７】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−２−シアノ−３−オキソ−プロプ−１−エニル］シクロプロピル］カルバメート（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、Ｔ
ＦＡ（１ｍＬ）を添加した。溶液を５時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して２．６８ｍｇ（１２％）の表題化合物を提供した。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：５３９（Ｍ＋１）。
【０５１８】
実施例４６
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−モルホリノ−ペント−２−エンニトリルの合成
【化２８１】
0005974084.tif 000330
密封管に、３−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリル（９００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、エタノール（１２ｍＬ）、ピペリジン（０．２３ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−モルホリノ−プロパナール（０．４９ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、１０５℃に２４時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）中で溶解させ、５％クエン酸（１００ｍｌ）、次いでブラインにより洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製材料をＩｓｏｌｅｒａ（カラムサイズ１００ｇ。溶媒系４％〜８％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して２４５ｍｇ（２１％収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６１１（Ｍ＋１）。
【０５１９】
上記のとおり進行させたが、３−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリルに代えて（Ｒ）−３−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを使用することにより、（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリルを調製した。
【０５２０】
実施例４７
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−モルホリノ−ペント−２−エンニトリルの合成
【化２８２】
0005974084.tif 000331
密封管に、３−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリル（７６２．６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−モルホリノ−プロパナール（５０８．５４ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０８ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびエタノール（６ｍＬ）を添加した。管を密封し、１００℃において加熱した。２２時間後、反応物を冷却し、蒸発させた。残留物をＩｓｏｌｅｒａ（カラムサイズ１００ｇ、３％〜７％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して５５０ｍｇ（５６％収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６１１（Ｍ＋１）。
【０５２１】
実施例４８
２−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（１−ピペリジル）ペント−２−エンニトリルの合成
【化２８３】
0005974084.tif 000332
３−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリル（１５０．ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．
０３ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−（１−ピペリジル）プロパナール（７４．０８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）中溶液を、密封管中で９０℃において１６時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチル中で溶解させ、５％クエン酸およびブラインにより洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製材料をＩｓｏｌｅｒａ（０％から６％のＭｅＯＨ／酢酸エチルにおける１０グラムのカラム）により精製して１５ｍｇ（８％）の表題化合物を得た。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６０９（Ｍ＋１）。
【０５２２】
実施例４９
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（１−ピペリジル）ペント−２−エンニトリルの合成
【化２８４】
0005974084.tif 000333
マイクロ波バイアルに、３−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリル（１３９．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０４ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−（１−ピペリジル）プロパナール（６８．８ｍｇ、０．４４００ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）を添加した。バイアルをマイクロ波条件下で１６０℃において３時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）中で溶解させ、２ＭのＨＣｌにより洗浄した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３によりｐＨ約７．５に塩基性化し、酢酸エチルにより洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗製材料をＩｓｏｌｅｒａ（１％〜１０％のＭｅＯＨ／酢酸エチル）により精製して３２ｍｇ（１８％）の表題化合物を得た。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６０９（Ｍ＋１）。
【０５２３】
実施例５０
Ｎ−［（１Ｒ）−２−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−メチル−エチル］−２−シアノ−４−エトキシ−４−メチル−ペント−２−エンアミドの合成
【化２８５】
0005974084.tif 000334
工程１
氷浴により冷却したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］カルバメート（１．９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（６．１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（３．０ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ；２８ｍＬのＴＨＦ中）を１時間の時間にわたり滴加した。次いで、反応物を室温において２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に希釈し、水およびブラインにより洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた材料をジオキサン（１０００ｍＬ）中２０％の酢酸エチル中で懸濁させ、１時間超音波処理した。固体を濾過により回収して２．１ｇ（６６％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−アミノ−３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−メチル−エチル］カルバメートを白色固体として得た。
【０５２４】
．
工程２
マイクロ波管に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−アミノ−３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−メチル−エチル］カルバメート（１．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ボロン酸（１．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）を添加した。混合物をキャップし、マイクロ波条件下で１４０℃において１０分間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、水（５０ｍＬ）およびブラインにより洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて２．５６ｇの粗製ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−メチル−エチル］カルバメートを得た。これをさらなる精製なしで次の工程において使用した。
【０５２５】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−メチル−エチル］カルバメート（２．５６ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（１５ｍｌ）中４ＮのＨＣｌを添加した。室温において１８時間撹拌した後、反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）により希釈し、水（２００ｍＬ）により抽出した。水層をＤ
ＣＭ（５０ｍＬ）により再度洗浄した。水層を２Ｌのビーカー中に酢酸エチル（５０ｍＬ）とともに装入し、撹拌した一方、ＮａＯＨ（ビーズ）を添加してｐＨを約１１に調整した。さらなる酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、次いで層を分離し、水層を酢酸エチルにより洗浄した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して１．８ｇ（９０％）の１−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを固体として得た。
【０５２６】
工程４
１−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１８２６．ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（８２１ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２．７５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温において２０時間撹拌した。次いで、混合物を油状物に蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）中で溶解させ、５％クエン酸（５０ｍＬ）およびブラインにより洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製材料をＩｓｏｌｅｒａ（１０ｇのカラム、２％〜６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して２．１ｇ（９８％）のＮ−［（１Ｒ）−２−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−メチル−エチル］−２−シアノ−アセトアミドを得た。
【０５２７】
工程５
密封管に、Ｎ−［（１Ｒ）−２−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−メチル−エチル］−２−シアノ−アセトアミド（１０５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−エトキシ−２−メチル−プロパナール（０．０７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）およびエタノール（４ｍＬ）を添加した。管にキャップをし、８５℃に６０時間加熱した。反応物を冷却し、蒸発させた。得られた粗製油状物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中で溶解させ、水（３０ｍＬ）およびブラインにより洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた材料をＩｓｏｌｅｒａ（１０ｇのカラム、３％〜７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して１０ｍｇ（８％）の表題化合物を得た。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：５４４（Ｍ＋１）。
【０５２８】
実施例５１
４−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−メチル−エチル］−２−シアノ−４−メチル−ペント−２−エンアミドＨＣｌの合成
【化２８６】
0005974084.tif 000335
工程１
密封管に、Ｎ−［（１Ｒ）−２−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−メチル−エチル］−２−シアノ−アセトアミド（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）カルバメート（０．１３ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）ピペリジン（０．０２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびエタノール（４ｍＬ）を添加した。管にキャップし、１１０℃に２時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）中で溶解させ、水（３０ｍＬ）およびブラインにより洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製材料をｉｓｏｌｅｒａ（２５ｇカラム、２％〜７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して７７ｍｇ、（３５％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［［（１Ｒ）−２−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−メチル−エチル］アミノ］−３−シアノ−１，１−ジメチル−４−オキソ−ブト−２−エニル］カルバメーを固体として得た。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６１５（Ｍ＋１）。
【０５２９】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［［（１Ｒ）−２−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−メチル−エチル］アミノ］−３−シアノ−１，１−ジメチル−４−オキソ−ブト−２−エニル］カルバメート（７１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを添加した。溶液を４日間撹拌し、次いでそれを撹拌エチルエーテル（７０ｍＬ）に滴加した。懸濁液を３０分間撹拌し、次いで濾過し、エチルエーテル（１０ｍＬ）によりリンスして５７ｍｇ（９５％）の表題化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０５３０】
実施例５２
２−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロプ−２−エンニトリルＨＣｌの合成
【化２８７】
0005974084.tif 000336
工程１
密封管に、３−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリル（５０７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（０．２，ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）を添加した。管にキャップし、１００℃に１６時間加熱した。反応が完全でなかったため、追加量のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（７３２ｍｇ、３当量）を添加し、加熱を１１０℃において４時間継続した。反応物を冷却し、濃縮し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）中で溶解させ、水（５０ｍＬ）およびブラインにより洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた材料をＩｓｏｌｅｒａ（２５０ｇカラム；２％〜３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して４０３ｍｇ（５７％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−２−シアノ−３−オキソ−プロプ−１−エニル］ピロリジン−１−カルボキシレートを固体として提供した。
【０５３１】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−２−シアノ−３−オキソ−プロプ−１−エニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（８４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（０．１６ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを添加した。溶液を室温において１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をメタノール（約１ｍＬ）中で溶解させ、撹拌しながらエチルエーテル（２０ｍＬ）に滴加した。得られた固体を濾過により回収して４２ｍｇ（５９％）の表題化合物をＨＣｌ塩として提供した。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：５５３（Ｍ＋１）。
【０５３２】
実施例５３
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミドの合成
【化２８８】
0005974084.tif 000337
工程１
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された５００ｍＬの３首丸底フラスコ中で、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７．８３ｇ、３０．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＰＰ（１１．８ｇ、４４．９９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］カルバメート（６．３ｇ、３５．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＤＩＡＤ（９．１ｇ、４５．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃において滴加した。溶媒のほとんどを減圧下で除去し、固体を濾過により回収し、それを石油エーテルにより洗浄した。これにより、５．６ｇ（４５％）のｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］プロパン−２−イル］カルバメートを黄色粉末固体としてもたらした。
【０５３３】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−１−［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］プロパン−２−イル］カルバメート（３．５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸カリウム（３．５ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ、３．００当量）、（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ボロン酸（２．０５ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１．１０当量）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４／１）（５０ｍＬ）中混合物を、１００℃において４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いた。これにより、３．７ｇ（９２％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−１−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］プロパン−２−イル］カルバメートを黄色固体としてもたらした。
【０５３４】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−１−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］プロパン−２−イル］カルバメート（３．７ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中混合物を、室温において一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、４．５ｇ（粗製物）の１−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；トリフルオロ酢酸を褐色固体としてもたらした。
【０５３５】
工程４
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］プロパン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４．５ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（４．６ｇ、４５．４ｍｍｏｌ、６．００当量）、２−シアノ酢酸（９８０ｍｇ、１１．５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（４．４ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。得られた溶液を室温において一晩撹拌し、次いで５０ｍＬの水により希釈した。固体を濾別し、石油エーテルにより洗浄した。これにより、２．５ｇ（５９％、２工程）のＮ−［（２Ｓ）−１−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］プロパン−２−イル］−２−シアノアセトアミドを黄色固体としてもたらした。
【０５３６】
工程５
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］プロパン−２−イル］−２−シアノアセトアミド（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−メチルプロパナール（８１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２．００当量）およびピペリジン（４７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１５ｍＬ）中懸濁液を、室温において一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いた。精製生成物を分取ＨＰＬＣ上で再精製し、ＴＦＡ（０．０５％）／Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮにより溶出させた。有機相を減圧下で除去した。水相を炭酸カリウムによりｐＨ１０に調整し、それをＤＣＭにより抽出した。有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ，濾過し、
濃縮した。これにより、４６．４ｍｇ（１７％）の表題化合物を白色固体としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５００（Ｍ＋１）。Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．７４−４．５５（ｍ，３Ｈ）、３．００−２．９５（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５３７】
実施例５４
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−ピロリジン−１−カルボニル］−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）プロプ−２−エンニトリル
【化２８９】
0005974084.tif 000338
３−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリル（７４．ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中スラリーに、３−メチルオキセタン−３−カルバルデヒド（７８．５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、次いでピペリジン（０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌しながら８０℃に加熱した。３時間後、混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去して油状物を得、カラムクロマトグラフィー（無希釈塩化メチレンから９５−５塩化メチレン：ＭｅＯＨの勾配）により精製した。純粋な画分を濃縮し、次いでアセトニトリル／水中で溶解させ、冷凍し、凍結させて２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）プロプ−２−エンニトリルを無色固体として得、重量１４ｍｇであった。
【０５３８】
生物実施例
チロシンキナーゼＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
化合物によるチロシンキナーゼ酵素活性の阻害を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ小冊子：Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ
ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ  Ｋｉｎａｓｅ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ＢＴＫ）を使用して計測する。ここで、シグナルは、ユウロピウム結合ホスホチロシン抗体がリン酸化ペプチドに結合した場合にのみ観察される。化合物は、最初に１００％のＤＭＳＯ中で調製し、３倍希釈を介して１０回段階希釈する。次に、最終アッセイ濃度の４倍における２．５μｌの阻害剤を、３８４ウェルアッセイプレートに移す（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３６７６）。次に、適切なキナーゼ酵素およびＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ  ６４７結合ペプチド基質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号５６９３）の最終濃度の２倍の溶液を、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、および１ｍＭのＥＧＴＡのキナーゼ緩衝液中で予め調製する。この溶液について、適切なキナーゼおよびペプチドの最終濃度は、典型的には、それぞれ１ｎＭおよび１００ｎＭである。５μＬのこのキナーゼおよびペプチドの２倍混合物を、手順の第２の工程として３８４ウェルアッセイプレートに添加する。酵素反応を開始させるため、２．５μｌの４倍過剰のキナーゼ緩衝液中ＡＴＰ溶液を３８４ウェルアッセイプレートに添加する。最終ＡＴＰ濃度は、典型的には、ＡＴＰについてのＫｍに設定する。反応は、６０分間進行させる。キナーゼ反応の間、ＥＤＴＡおよびユウロピウム含有ホスホチロシン抗体（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号５６９２）からなる停止溶液を、ＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号３５７４）中で調製する。停止溶液は、２０ｍＭのＥＤＴＡ濃度および４ｎＭの抗体濃度を含有する。６０分間の反応後、１０μｌの停止溶液を全てのウェルに添加する。それぞれのウェルを混合し、室温において３０分間インキュベートする。プレートを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ＴＲ−ＦＲＥＴプレートリーダー上でＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ設定下で読取る。励起波長は３３７ｎｍであり、発光波長は６２０ｎｍおよび６６５ｎｍである。データは、６６５ｎｍにおける発光／６２０ｎｍにおける発光の比として収集し、化合物濃度の関数としてプロットして化合物効力を確認する。ここで、シグナルは、ユウロピウム結合ホホチロシン抗体がリン酸化ペプチドに結合した場合にのみ観察される。
【０５３９】
実施例２
ＢＴＫラジオメトリック酵素アッセイ
ＢＴＫ活性は、［３３Ｐ］ＡＴＰからの３３ＰＯ４のビオチンタグ付基質ペプチド中への取り込みに基づき生成物形成により計測する（Ｄｉｎｈ  Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  ｓｔｅａｄｙ  ｓｔａｔｅ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ．Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２８２：８７６８−７６．２００７参照）。ペプチドは、未反応［３３Ｐ］ＡＴＰからストレプトアビジンコートビーズを使用して単離する。９６ウェルＶ字底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｍｏｎｒｏｅ，ＮＣ）のそれぞれのウェルは、最終濃度が１ｕＣｉの［３３Ｐ］ＡＴＰ、１００ｕＭのＡＴＰ、およびペプチド基質（ビオチン−Ａｃａ−ＡＡＡＥＥＩＹＧＥＩ−ＮＨ２）になるようにアッセイ緩衝液中で溶解させた基質の混合物と４０ｕｌに合わせたアッセイ緩衝液（８ｍＭのイミダゾール、ｐＨ７．２、８ｍＭのグリセロール２−リン酸、２００ｕＭのＥＧＴＡ、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＭｎＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン、および２ｍＭのジチオトレイトール）を含有する。反応の開始は、ＢＴＫの１０ｎＭの最終濃度への添加による。反応物を、３０℃において１５分間インキュベートする。反応は、２５ｕｌの試料を、リン酸緩生理食塩水中で溶解させた１０％のストレプトアビジン−セファロースビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）と５０ｍＭのＥＤＴＡを含有する９６ウェル１．２ｕｍ親水性ポリビニリデンジフルオリドフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）に移すことにより停止させる。フィルタープレートを２ＭのＮａＣｌにより、次いで１％のリン酸を有する２ＭのＮａＣｌにより、次いでＨ２Ｏにより洗浄する。プレートを乾燥させ、ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を添加した。［３３Ｐ］ホスホ生成物は、トップカウントシンチレーションカウンターにより検出する。酵素活性は、それぞれのデータ点について計算する。それぞれのウェルにおける補正カウント数は、バックグラウンドカウントを計測カウントから差し引くことにより決定する。次いで、この値を溶液中で元々存在するカウントの総数（フィルタープレート上の等容積の未洗浄試料のスポットおよびカウントにより決定）により割り、溶液中のＡＴＰの濃度を掛けて形成されたリン酸化生成物の濃度を得る。ＢＴＫの選択性は、市販のキナーゼクロススクリーニングサービス（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して決定する。
【０５４０】
実施例３
ＢＴＫ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
化合物によるＢＴＫ酵素活性の阻害を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ小冊子：Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ  Ｋｉｎａｓｅ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ＢＴＫ）を使用して計測する。ここで、シグナルは、ユウロピウム結合ホホチロシン抗体がリン酸化ペプチドに結合した場合にのみ観察される。化合物は、最初に１００％のＤＭＳＯ中で調製し、３倍希釈を介して１０回段階希釈する。次に、最終アッセイ濃度の４倍における２．５ｕｌの阻害剤を、３８４ウェルアッセイプレートに移す（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３６７６）。次に、ＢＴＫ酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ３３６３）およびＡｌｅｘａｆｌ
ｕｏｒ  ６４７結合ペプチド基質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号５６９３）の最終濃度の２倍の溶液を、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、および１ｍＭのＥＧＴＡのキナーゼ緩衝液中で予め調製する。この溶液について、ＢＴＫおよびペプチドの最終濃度は、典型的には、それぞれ１ｎＭおよび１００ｎＭである。５ｕＬのＢＴＫおよびペプチドのこの２倍混合物を、手順の第２の工程として３８４ウェルアッセイプレートに添加する。酵素反応を開始させるため、２．５ｕｌの４倍過剰のキナーゼ緩衝液中ＡＴＰ溶液を３８４ウェルアッセイプレートに添加する。最終ＡＴＰ濃度は、典型的には、１００ｕＭのＡＴＰについてのＫｍに設定する。反応は、６０分間進行させる。キナーゼ反応の間、ＥＤＴＡおよびユウロピウム含有ホスホチロシン抗体（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎカタログ番号５６９２）からなる停止溶液を、ＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号３５７４）中で調製する。停止溶液は、２０ｍＭのＥＤＴＡ濃度および４ｎＭの抗体濃度を含有する。６０分間の反応後、１０ｕｌの停止溶液を全てのウェルに添加する。それぞれのウェルを混合し、室温において３０分間インキュベートする。プレートを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ＴＲ−ＦＲＥＴプレートリーダー上でＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ設定下で読取る。励起波長は３３７ｎｍであり、発光波長は６２０ｎｍおよび６６５ｎｍである。データは、６６５ｎｍにおける発光／６２０ｎｍにおける発光の比として収集し、化合物濃度の関数としてプロットして化合物効力を確認する。ここで、シグナルは、ユウロピウム結合ホホチロシン抗体がリン酸化ペプチドに結合した場合にのみ観察される。
【０５４１】
実施例４
Ｒａｍｏｓ細胞におけるレポーターアッセイにより計測された細胞ＢＴＫ活性
ベータラクタマーゼベースのセレクトスクリーン（ｓｅｌｅｃｔ−ｓｃｒｅｅｎ）レポーターアッセイを使用して、ＢＴＫ細胞ベース活性（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｓｅｌｅｃｔｓｃｒｅｅｎ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ａｎｄ  Ａｓｓａｙ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓの文献。２０１０年２月８日改訂）を計測する。３２μＬのアッセイ培地中で適切な細胞密度に希釈したＮＦＡＴ−ｂｌａ  ＲＡ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）細胞を、４μＬのＢＴＫ対照化合物または試験化合物の１０×段階希釈物を含有するポリ−Ｄ−リジンアッセイプレートに添加する。加湿インキュベーター中での３７℃／５％ＣＯ２における化合物および対照阻害剤タイトレーションによるプレインキュベーションは、３０分間である。所定のＥＣ８０濃度の４μＬの１０Ｘ対照活性化因子ヤギ抗ヒトＩｇＭを、対照阻害剤または化合物を含有するウェルに添加する。プレートを加湿インキュベーター中で３７℃／５％のＣＯ２において５時間インキュベートする。８μＬの１μＭの基質ローディング溶液をそれぞれのウェルに添加し、プレートを室温において２時間インキュベートする。プレートを蛍光プレートリーダー上で読取り、データを分析する。応答比は、開裂および未開裂基質の発光から計算する。化合物希釈物を有するウェルの応答比を、ＤＭＳＯのみを含有するウェルと比較してそれぞれの化合物濃度における阻害パーセントを計算する。用量応答曲線を作成し、ＩＣ５０を計算する。
【０５４２】
実施例５
Ｂｔｋ酵素活性アッセイ
Ｃａｌｉｐｅｒベースキナーゼアッセイ（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物のＢｔｋキナーゼ活性の阻害を計測した。試験化合物の段階希釈物を、ヒト組換えＢｔｋ（２ｎＭ）、ＡＴＰ（４０μＭ）およびホスホアクセプターペプチド基質ＦＡＭ−ＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ−ＮＨ２（１μＭ）と室温において３時間インキュベートした。次いで、反応をＥＤＴＡにより終了させ、最終濃度２０ｍＭおよびリン酸化反応生成物をＣａｌｉｐｅｒ  Ｄｅｓｋｔｏｐ  Ｐｒｏｆｉｌｅｒ（Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ  ３０００）上で定量した。阻害パーセントは、それぞれの化合物希釈物について計算し、５０％の阻害を生成する濃度を計算した。この値をＩＣ５０として表す。代表的な番
号の本開示の化合物についてのＩＣ５０を以下に提供する。
【０５４３】
【表４９】
0005974084.tif 000339
【０５４４】
【表５０】
0005974084.tif 000340
【０５４５】
実施例６
全血試料におけるＣＤ６９発現の遮断
Ｂ細胞受容体の活性化は、ＢＴＫ活性の増加、カルシウム動員およびＢ細胞活性化をもたらす（Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ  Ｌ．Ａ．，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１０７：１３０７５−８０．２０１０参照）。ＢＴＫ阻害剤は、ＣＤ６９発現により計測されるとおりＢ細胞活性化を遮断することが示されている（Ｋａｒｐ，Ｒ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＴＫ  ｗｉｔｈ  ＡＶＬ−２９２  Ｔｒａｎｓｌａｔｅｓ  ｔｏ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．
Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｓｅｐｔ，２０１０参照）。本発明者らは、全血におけるＢＴＫ活性の尺度としてＢ細胞活性化後のＣＤ６９発現を使用した。全血のアリコートを試験化合物の段階希釈物と３０分間プレインキュベートし、次いで抗ＩｇＭ（ヤギＦａｂ’２、５０μｇ／ｍｌ）により活性化させる。試料を３７℃において一晩インキュベートし、次いで製造業者の指示に従ってＰＥ標識抗ＣＤ２０およびＡＰＣ標識抗ＣＤ６９（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）により３０分間染色する。次いで、全血を溶解させ、ＣＤ２０発現に対してゲーティングされた細胞をＣＤ６９発現についてＦＡＣＳにより定量する。阻害パーセントは、無阻害についてＤＭＳＯ対照に基づき計算し、試験化合物濃度の関数としてプロットし、それからＩＣ５０値を計算する。
【０５４６】
実施例７
マウスコラーゲン誘導性関節炎の阻害
マウスコラーゲン誘導性関節炎（ｍＣＩＡ）の阻害は、関節リウマチについての標準的な動物疾患モデルである。従来の研究は、ＢＴＫの阻害がｍＣＩＡの遮断において有効であることを実証している（Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ  Ｌ．Ａ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１０７：１３０７５−８０．２０１０参照）。０日目開始時、ＤＢＡ／１マウスに完全フロイントアジュバント中ＩＩ型コラーゲンのエマルションを注射する。マウスを２１日後に追加免疫して疾患の発現を同調させる。軽度な疾患の発現後、動物を試験に加え、無作為化する。投与は、試験化合物または対照としてのデキサメタゾン（０．２ｍｇ／ｋｇ）による１日１回、典型的には１１日間の経口である。１つの群は、ビヒクル単独を受容する。臨床評価（０〜４）は、関節炎の膨張および重症度の程度に基づく。全ての四肢についての評価を１６の最大評価について追加する。抗コラーゲン抗体および総Ｉｇを、Ｅｌｉｓａにより試験の終了時にそれぞれの動物について計測する（Ｂｏｌｄｅｒ  ＢｉｏＰａｔｈ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）。
【０５４７】
実施例８
透析時のキナーゼ活性の回復
可逆性を確認する標準的な実験方法は、当分野において公知である。タンパク質透析は、そのような１つの方法である。式Ｉの化合物により阻害されるタンパク質キナーゼを含有する溶液を、大規模透析に供してキナーゼ阻害剤が可逆性であるか否か確認することができる。透析の間の経時的なタンパク質キナーゼ活性の部分的または完全な回復は、可逆性の指標である。
【０５４８】
方法：
本明細書に記載の式Ｉの化合物（１ｕＭ）を、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ［ｐＨ８．０］、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、０．２５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、および１００ｕＭのＡＴＰを含有する緩衝液中タンパク質キナーゼ（５０ｎＭ、必要により予備活性化）の溶液に添加する。室温において６０分後、反応物を透析カセット（０．１〜０．５ｍＬのＳｌｉｄｅ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ，ＭＷＣＯ  １０ｋＤａ，Ｐｉｅｒｃｅ）に移し、２Ｌの緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ［ｐＨ８．０］、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ）に対して４℃において透析する。透析緩衝液を２時間後に交換し、次いで実験終了まで２４時間毎に交換する。アリコートを透析カセットから２４時間毎に取り出し、液体窒素中でフラッシュ凍結し、続いてタンパク質キナーゼ活性についてトリプリケートで分析する。それぞれの試料についてのキナーゼ活性は、その時点についてのＤＭＳＯ対照に正規化し、平均±ＳＤとして表現する。
【０５４９】
結果：キナーゼ活性は、透析時に可逆性キナーゼ阻害剤による阻害から回復する。４℃または室温における大規模透析時、キナーゼ活性は、過剰（２０当量、１．０ｕＭ）の可
逆性キナーゼ阻害剤による阻害から時間依存的に部分的または完全に回復する。
【０５５０】
実施例９
質量スペクトル分析
式Ｉの化合物により阻害されるタンパク質キナーゼは、質量スペクトル分析に供して恒久的な不可逆性共有結合アダクトの形成を評価することができる。インタクトな完全タンパク質またはタンパク質キナーゼのトリプシン開裂時に生成されるペプチド断片を試験する好適な分析方法は、一般に当分野において公知である。そのような方法は、恒久的な不可逆性共有結合タンパク質アダクトを、対照試料の質量と不可逆性アダクトの質量に対応する質量ピークを観察することにより同定する。そのような２つの方法を以下に記載する。
【０５５１】
インタクトな完全キナーゼの質量スペクトル分析
方法：
タンパク質キナーゼ（５ｕＭ）を、式Ｉの化合物（２５ｕＭ、５当量）と室温において緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ［ｐＨ８．０］、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２）中で１時間インキュベートする。式Ｉの化合物を有さない対照試料も調製する。反応を、等容量の０．４％ギ酸の添加により停止させ、試料を液体クロマトグラフィー（Ｍｉｃｒｏｔｒａｐ  Ｃ１８  Ｐｒｏｔｅｉｎカラム［Ｍｉｃｈｒｏｍ  Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ］、５％のＭｅＣＮ、０．２％のギ酸、０．２５ｍＬ／分；９５％のＭｅＣＮ、０．２％のギ酸により溶出）およびインラインＥＳＩ質量分析（ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ，Ｗａｔｅｒｓ）により分析する。タンパク質キナーゼおよび任意のアダクトの分子質量は、ＭａｓｓＬｙｎｘデコンボリューションソフトウエアにより決定することができる。
【０５５２】
結果：式Ｉの化合物により阻害されるキナーゼの高分解能インタクト質量分析は、阻害剤の不存在下でのキナーゼ（例えば、対照試料）と類似するスペクトルを示す。キナーゼの分子質量と式Ｉの化合物の分子質量に対応する質量スペクトルにおける新たなピークの形成は存在しない。この実験に基づくと、恒久的な不可逆性タンパク質アダクトは当業者に明らかでない。
【０５５３】
キナーゼトリプシン消化物の質量スペクトル分析
方法：
タンパク質（１０〜１００ｐｍｏｌ）を、式Ｉの化合物（１００〜１０００ｐｍｏｌ、１０当量）と３時間インキュベートしてからトリプシン消化する。ヨードアセトアミドを化合物インキュベーション後にアルキル化剤として使用することができる。式Ｉの化合物を有さない対照試料も調製する。トリプシン消化のため、１ｕｌのアリコート（３．３ｐｍｏｌ）を、１０ｕｌの０．１％ＴＦＡにより希釈してから脱着マトリックスとしてのアルファシアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸（０．１％のＴＦＡ：アセトニトリル５０：５０中５ｍｇ／ｍｏｌ）または脱着マトリックスとしてのシナピン酸（０．１％のＴＦＡ：アセトニトリル５０：５０中１０ｍｇ／ｍｏｌ）を使用してマイクロＣ１８  Ｚｉｐ  ＴｉｐｐｉｎｇをＭＡＬＤＩ標的上に直接行った。
【０５５４】
結果：式Ｉの化合物により阻害されるキナーゼのトリプシン断片の高分解能質量分析は、阻害剤の不存在下でのキナーゼ（例えば、対照試料）と類似のスペクトルを示す。対照試料中に存在しないいかなる改変ペプチドの証拠も存在しない。この実験に基づくと、恒久的な不可逆性タンパク質アダクトは当業者に明らかでない。細胞アッセイも場合により使用して本明細書に提供される式Ｉの化合物またはその実施形態の阻害特性を評価する。細胞アッセイは、任意の適切な源、例として植物および動物細胞（例えば、哺乳動物細胞）からの細胞を含む。細胞アッセイは、場合によりヒト細胞においても実施する。ＢＴＫ阻害の細胞アッセイは当分野において周知であり、阻害剤を細胞中に送達し（例えば、エレクトロポレーション、受動拡散、マイクロインジェクションなどによる）、活性終点、例えば、細胞基質のリン酸化の量、細胞タンパク質の発現の量、またはＢＴＫの触媒活性により影響されることが公知の細胞表現型の一部の他の変化を計測する方法を含む。例えば、特定の細胞基質のリン酸化は、リン酸化細胞基質に特異的な検出抗体を使用し、次いでウエスタンブロッティング技術および任意の適切な手段（例えば、蛍光標識抗体の蛍光検出）を使用する可視化により場合により評価する。
【０５５５】
本明細書に開示の阻害剤の不存在下における活性に対する、本明細書に開示の阻害剤の存在下でのＢＴＫ触媒活性の低減の計測を、当分野において公知の種々の方法、例えば以下の実施例セクションに記載のアッセイを使用して場合により実施する。ＢＴＫ活性をアッセイする他の方法は、当分野において公知である。
【０５５６】
実施例１０
薬物−キナーゼ滞留時間の測定、薬物オフレート（ｏｆｆ−ｒａｔｅ）アッセイ
以下のものは、化合物がＢＴＫからの緩慢な解離速度または解離速度の不存在を示すかどうかを区別するためのプロトコルであり、それは例えば、典型的には、共有結合が化合物と標的との間で形成される場合に行う。緩慢な解離についての読取りは、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を使用して検出されるキナーゼ活性部位への高親和性蛍光トレーサー分子の結合を遮断する対象化合物の能力である。この実験は、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、および１ｍＭのＥＧＴＡからなる緩衝液中で実施した。
【０５５７】
手順の最初の工程は、５００ｎＭのＢＴＫ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ３５８７）の１．５ｕＭの式（ＩＡ）の化合物との１０ｕＬの容量での３０分間のインキュベーションであった。次いで、混合物を４０ｕＬの緩衝液の添加により５倍希釈した。次いで、１０ｕＬ容量の希釈キナーゼ／化合物溶液を、小容量３８４ウェルプレート（例えばＧｒｅｉｎｅｒカタログ番号７８４０７６）のウェルに添加した。キナーゼ−化合物結合相互作用の可逆性を証明するため、高親和性蛍光トレーサーおよびユウロピウムに結合している抗体を両方含有する競合溶液を調製した。ＢＴＫについて、競合溶液は、１．５ｕＭのＴｒａｃｅｒ  １７８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ５５９３）を含有し、それはフルオロフォアＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ  ６４７に結合しているＢＴＫについての専売高親和性リガンドである。競合溶液は、ＢＴＫ中のポリヒスチジン精製タグに結合するように設計されたユウロピウムに結合している８０ｎＭの抗ポリヒスチジン抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ５５９６）も含有した。
【０５５８】
１０ｕＬの競合溶液をＧｒｅｉｎｅｒプレートに添加した後、混合物を、非共有結合阻害剤の解離および高親和性トレーサーの結合を可能とするように１時間以上インキュベートした。共有結合および緩慢に解離する阻害剤はトレーサーの結合を遮断する一方、急速解離する非共有結合阻害剤は遮断しないことが予期された。ＢＴＫへのトレーサーの結合は、抗ヒスチジン抗体のユウロピウム部分とＴｒａｃｅｒ  １７８のＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ  ６４７基との間でＴＲ−ＦＲＥＴを使用して検出した。結合は、ＬＡＮＣＥタイプＴＲ−ＦＲＥＴ実験と同等のフィルターおよびミラーを備えたＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置（モデル２１０１）を使用して評価した。データは、競合化合物の不存在下で得られたシグナルの割合としてプロットした。バックグラウンドシグナルは、反応からのＢＴＫの省略により得られた。
【０５５９】
結合の可逆性
以下のアプローチを、標的との不可逆性結合を形成する化合物、例えばアクリルアミド化合物を可逆的に結合する化合物から区別するために開発した。反応物は、対象化合物よ
りも高い濃度のタンパク質標的を用いて調製した。不可逆性化合物および可逆性化合物は両方、標的に結合し、溶液から枯渇した。次いで、反応物を、摂動、例として、５Ｍのグアニジン塩酸塩による変性およびトリプシンによる消化、標的の適切な折り畳みの撹乱により処理した。摂動は、標的からの解離に起因して可逆性化合物を溶液に戻す一方、不可逆性化合物は標的に結合したままであることが見出された。溶液中の化合物の濃度は、タンデム質量分析に結合した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して摂動の前後の両方で評価した。この技術を使用して、アクリルアミド含有化合物１（以下の表に示す）は、天然状態および摂動状態の両方の溶液から枯渇する一方、可逆性化合物１および２７は、折り畳まれた状態で枯渇するが標的の摂動後に溶液に戻ることが実証された（以下の表参照）。
【０５６０】
【表５１】
0005974084.tif 000341
【０５６１】
配合物実施例
以下のものは、式（ＩＡ）の化合物を含有する代表的な医薬配合物である。
【０５６２】
錠剤配合物
以下の成分を緊密に混合し、単一の分割錠に打錠する。
【０５６３】
【表５２】
0005974084.tif 000342
【０５６４】
カプセル剤配合物
以下の成分を緊密に混合し、硬シェルゼラチンカプセル剤中にロードする。
【０５６５】
【表５３】
0005974084.tif 000343
【０５６６】
注射配合物
ＭＳＡを有する脱イオン水中２％のＨＰＭＣ、１％のＴｗｅｅｎ８０、ｐＨ２．２中の本開示の化合物（例えば、化合物１）、少なくとも２０ｍｇ／ｍＬまで適量。上記の開示を、明確性および理解の目的のために説明および例としていくらか詳細に記載した。添付の特許請求の範囲の範囲内で変更および改変を実施することができることは当業者に明らかである。したがって、上記記載は説明であり、限定的なものでないことが理解されるべきである。したがって、本開示の範囲は、上記記載を参照してでなく、以下の添付の特許請求の範囲を参照して、そのような特許請求の範囲が付与される均等物の全範囲とともに決定されるべきである。
【０５６７】
本出願に引用される全ての特許、特許出願および刊行物は、それぞれの個々の特許、特許出願または刊行物が個々に示されるかのごとく同一の程度に全ての目的のために参照により全体として本明細書に組み込まれる。