(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式１で表される化合物であるスタチン中間体。
[一般式１]
【化１】
0006034888.tif 000034
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、２級アルキル、３級アルキル、アリール又はアラルキルである。）
【請求項２】
（ａ）下記一般式６のアラルキルハライド（Ａｒａｌｋｙｌ  ｈａｌｉｄｅ）をマグネシウムと反応させてグリニャール試薬を調製した後、トリメトキシボラン（ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｂｏｒａｎ）とグリニャール反応（Ｇｒｉｇｎａｒｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）させて下記一般式５のアラルキルボロン酸（Ａｒａｌｋｙｌｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）を合成する段階と、
（ｂ）下記一般式５のアラルキルボロン酸を下記一般式４で表されるアセテート化合物と反応させて下記一般式３のボロネートエステル化合物を合成する段階と、
（ｃ）下記一般式３のボロネートエステル化合物を弱い酸触媒を用いて脱保護して下記一般式２の化合物を生成する段階と、
（ｄ）下記一般式２の化合物を塩化オキサリル又はクロロクロム酸ピリジニウムを用いて酸化させる段階と、
を含む、一般式１で表されるスタチン中間体の製造方法。
［反応式１］
【化２】
0006034888.tif 000035
（式中、
Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、２級アルキル、３級アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ５は、テトラヒドロピラニル、ｔ−ブチルジメチルシリル又はトリチルである。）
【請求項３】
下記一般式７で表されるピタバスタチン中間体。
［一般式７］
【化３】
0006034888.tif 000036
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、２級アルキル、３級アルキル、アリール又はアラルキルである。）
【請求項４】
下記一般式８で表されるロスバスタチン中間体。
［一般式８］
【化４】
0006034888.tif 000037
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、２級アルキル、３級アルキル、アリール又はアラルキルである。）
【請求項５】
下記一般式９で表されるセリバスタチン中間体。
［一般式９］
【化５】
0006034888.tif 000038
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、２級アルキル、３級アルキル、アリール又はアラルキルである。）
【請求項６】
下記一般式１０で表されるフルバスタチン中間体。
［一般式１０］
【化６】
0006034888.tif 000039
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、２級アルキル、３級アルキル、アリール又はアラルキルである。）
【請求項７】
下記一般式１−１で表されるケトン化合物と下記一般式７ａ乃至１０ａから選ばれるイリド化合物とを塩基存在下でウィッティヒ反応（ｗｉｔｔｉｇ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）させて請求項３乃至６のいずれかに記載のスタチン類前駆体を製造する方法。
［一般式１−１］
【化７】
0006034888.tif 000040
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、２級アルキル、３級アルキル、アリール又はアラルキルである。）
［一般式７ａ］
【化８】
0006034888.tif 000041
［一般式８ａ］
【化９】
0006034888.tif 000042
［一般式９ａ］
【化１０】
0006034888.tif 000043
［一般式１０ａ］
【化１１】
0006034888.tif 000044
（式中、
Ｙは、ＰＰｈ３＋Ｘ−（Ｘ＝ハライド）又はＰ(Ｏ)(ＯＥｔ)２である。）
【請求項８】
請求項７に記載のスタチン中間体を水酸化ナトリウムで加水分解した後、酢酸カルシウムを添加してスタチンのヘミカルシウム塩化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スタチン（ｓｔａｔｉｎ）類の合成に用いられる新規な中間体及びその製造方法、並びに上記スタチン類中間体を用いてピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチンを製造する方法に関する。
【０００２】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌ−ｇｌｕｔａｒｙｌ  Ｃｏｅｎｚｙｍｅ  Ａ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）は、肝組織（ｌｉｖｅｒ  ｔｉｓｓｕｅ）に存在することが知られており、血中コレステロール生成に重要な役割を果たす。このようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の活性を抑制することによってコレステロールの生成を阻害する物質を一般に「スタチン（ｓｔａｔｉｎｓ）」と呼んでおり、スタチン類化合物の代表として、アトルバスタチン（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ピタバスタチン（Ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（Ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（Ｃｅｒｉｖａｓｔａｉｎ）などがよく知られている。
【０００３】
このようなスタチン類は、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症のような異常脂質血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、又は心血管系疾患の治療剤として主に用いられている。ピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン及びフルバスタチンの構造は下記一般式の通りであり、通常、ヘミカルシウム塩の剤形で市販されている。
【０００４】
［ピタバスタチン］
【０００５】
【化１】
0006034888.tif 000002
【０００６】
［ロスバスタチン］
【０００７】
【化２】
0006034888.tif 000003
【０００８】
［セリバスタチン］
【０００９】
【化３】
0006034888.tif 000004
【００１０】
［フルバスタチン］
【００１１】
【化４】
0006034888.tif 000005
【００１２】
上述したスタチン化合物は、それぞれの母核（芳香環）構造は異なっているが、同一のジヒドロキシ構造を有している。ピタバスタチンをはじめとする合成中間体については、既に多くの研究が行われてきており、ヨーロッパ特許ＥＰ００３０４０６３、ＥＰ０５２０４０６；米国特許ＵＳ５，３９９，７２２、ＵＳ５，９９８，６３３；国際公開特許ＷＯ２００２／６３０２８号、ＷＯ２００４／０７０７１７号などに関連技術内容が開示されている。
【００１３】
国際公開特許ＷＯ２００３／０７０７３３号は、アリールボロン酸を用いてエステル化合物のジヒドロキシ基（ジオール基）を保護した下記一般式の中間体について開示している。このような中間体は、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンの合成に有用である。
【００１４】
【化５】
0006034888.tif 000006
【００１５】
（式中、Ａｒは、アリール又はヘテロアリールである。）
【００１６】
また、米国特許第６，８６７，３０６号は、アトルバスタチンを製造するための中間体として、上記の国際公開特許と類似のアリールボロン酸を用いてｔ−ブチル６−シアノ−３，５−ジヒドロキシヘキサノエートのジオール基（ｄｉｏｌ  ｇｒｏｕｐ）を保護（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ）した下記一般式のボロネート化合物を記述している。
【００１７】
【化６】
0006034888.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｒは、水素、メチル、３-ニトロ基である。）
【００１９】
上記の国際公開特許ＷＯ２００３／０７０７３３号及び米国特許第６，８６７，３０６号で用いられるフェニルボロン酸のようなアリールボロン酸は、一般に、アリールハライド（Ａｒ−Ｘ）とボロネート化合物をグリニャール反応（Ｇｒｉｇｎａｒｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）させて合成するが、フェニルハライドのようなアリールハライドは、グリニャール反応に必要な有機溶媒、すなわち、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエステルなどに対して溶解度（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）が低い。そのため、充分なグリニャール反応のためには過量の有機溶媒を使用しなければならないことから製造コストが高くなり、室温以下の温度でグリニャール試薬が析出する場合が度々あり、製造工程が難しいという問題がある。また、Ｄｅｎｎｉｓ  Ｇ．Ｈａｌｌ（Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧａＡ  ｐｐ．２２）によれば、フェニルボロン酸をジオール保護基として用いる場合、脱保護反応である酸化的脱ホウ素化(Ｏｘｄａｔｉｖｅ  ｄｅｂｏｒｏｎａｔｉｏｎ)（ペルオキシド（Ｐｅｒｏｘｉｄｅ）使用）を行わなくても、下記反応式のように、中性の溶液でも分解しやいため安定度が非常に低い。したがって、スタチン類の合成時に、フェニルボロン酸をジオール保護基として用いると、中間体の安定度が低いため、収率が低下するとともに、高純度の製品を生産し難いという短所がある。
【００２０】
【化７】
0006034888.tif 000008
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明は、スタチン類の製造に用いられる従来のボロネート化合物における上記の問題点を解消することのできる新規なスタチン中間体と、これらの中間体を用いてピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン及びフルバスタチンを効果的に製造する方法を提供することにその目的がある。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
上記目的を達成するために、本発明は、下記一般式１で表示される新規なスタチン中間体を提供する。
【００２３】
［一般式１]
【００２４】
【化８】
0006034888.tif 000009
【００２５】
（式中、
【００２６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、２級アルキル、３級アルキル、アリール又はアラルキルである。）
【００２９】
本発明の上記ボロネート化合物は、芳香環（Ａｒｏｍａｔｉｃ  ｒｉｎｇ）とボロン（Ｂ）との間に１個以上の炭素鎖（−ＣＨ２−）を有するため、グリニャール反応において有機溶媒に容易に溶解し、よって、量産時に有機溶媒量を減少させて製造コストを大幅に低減することができ、且つ、反応生成物が容易に結晶化する他、脱保護（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ）後に脱離するボロン酸も結晶性が非常に良いため、回収して再利用できるという長所がある。
【００３０】
ただし、ベンジルボロン酸をジオール保護基として用いる場合、脱保護反応である酸化的脱ホウ素化（ペルオキシド使用）を行うとき、脱保護反応時間は２時間以内と迅速に終結するが、フェニルエチルボロン酸を用いてジオール保護をした場合は、同一条件下で脱保護反応時間が約１２時間以内と長くなるため、ベンジルボロン酸の場合に比べて不純物が少量増加する。
【００３１】
上記一般式１のボロネート化合物は、下記反応式１に示すように、（ａ）下記一般式６のアラルキルハライド（Ａｒａｌｋｙｌ  ｈａｌｉｄｅ）をマグネシウムと反応させてグリニャール試薬を調製した後、トリメトキシボラン（ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｂｏｒａｎ）とグリニャール反応（Ｇｒｉｇｎａｒｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）させて下記一般式５のアラルキルボロン酸（Ａｒａｌｋｙｌ  ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）を合成する段階；（ｂ）下記一般式５のアラルキルボロン酸を下記一般式４で表されるアセテート化合物と反応させて下記一般式３のボロネートエステル化合物を合成する段階；（ｃ）下記一般式３のボロネートエステル化合物を弱い酸触媒を用いて脱保護して下記一般式２の化合物を生成する段階；（ｄ）下記一般式２の化合物を塩化オキサリル又はクロロクロム酸ピリジニウムを用いて酸化させる段階を含んで高収率で製造することができる。
【００３２】
［反応式１］
【００３３】
【化９】
0006034888.tif 000010
【００３４】
（式中、
【００３６】
Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩであり、
【００３７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、
【００３８】
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、２級アルキル、３級アルキル、アリール又はアラルキルであり、
【００３９】
Ｒ５は、テトラヒドロピラニル、ｔ−ブチルジメチルシリル又はトリチルである。）
【００４０】
一方、本発明は、上記一般式１のボロネート化合物を用いて、下記一般式７乃至１０で表されるスタチン類合成中間体を提供する。
【００４１】
［一般式７］
【００４２】
【化１０】
0006034888.tif 000011
【００４３】
［一般式８］
【００４４】
【化１１】
0006034888.tif 000012
【００４５】
［一般式９］
【００４６】
【化１２】
0006034888.tif 000013
【００４７】
［一般式１０］
【００４８】
【化１３】
0006034888.tif 000014
【００４９】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、２級アルキル、３級アルキル、アリール又はアラルキルである。）
【発明の効果】
【００５０】
本発明に係るスタチン中間体は、芳香環（Ａｒｏｍａｔｉｃ  ｒｉｎｇ）とボロン（Ｂ）との間に１個以上の炭素鎖（−ＣＨ２−）を有するため、従来の炭素鎖を持たないアリールボロン酸に比べてＴＨＦ、ジエチルエステルなどの有機溶媒に容易に溶解し、よって、量産時に有機溶媒使用量を著しく減少させて製造コストを低減することができ、且つ、反応生成物が容易に結晶化する他、脱保護後に脱離するボロン酸も結晶性が非常に良いため、回収して再利用できるという長所がある。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本発明は、下記一般式１で表される新規なボロネート化合物を提供する。このボロネート化合物は、スタチンを製造するための中間体として用いられる。
【００５２】
［一般式１］
【００５３】
【化１４】
0006034888.tif 000015
【００５４】
（式中、
【００５５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、２級アルキル、３級アルキル、アリール又はアラルキルである。）
【００７４】
ベンジルボロン酸をジオール保護基として用いる場合、脱保護反応である酸化的脱ホウ素化（ペルオキシド使用）を行うとき、脱保護反応時間は２時間以内と迅速に終結するが、フェニルエチルボロン酸を用いてジオール保護をした場合は、同一条件下で脱保護反応時間が約１２時間以内と長くなるため、ベンジルボロン酸の場合に比べて不純物が少量増加する。
【００７５】
上記一般式１のスタチン中間体は、下記反応式１に示すように、一般式５のアラルキルボロン酸と一般式４の１，３−ジオール化合物をトルエン、キシレン、ジクロロメタン、四塩化炭素などの有機溶媒下で、９０℃〜１２０℃、１０〜１５時間程度反応させてジオール基をボロン（Ｂ）基で保護（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ）した後、Ｒ２基を脱離して脱保護した後、残っているヒドロキシ基を酸化させてアルデヒド化合物に転換する。
【００７６】
上記一般式５のアラルキルボロン酸は、一般式６のアラルキルハライドをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチルエステルなどのような有機溶媒下にマグネシウム金属を処理してグリニャール試薬を調製した後、トリメトキシボラン（ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｂｏｒａｎｅ）を徐々に滴加しながらグリニャール反応（Ｇｒｉｇｎａｒｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）させて合成する。
【００７７】
［反応式１］
【００７８】
【化２０】
0006034888.tif 000016
【００７９】
上記一般式４の１，３−ジオール化合物は、公知の方法で準備することができる。
【００８０】
上記のようにして得た一般式１のボロネート化合物を、下記一般式７ａ乃至１０ａで表されるスタチンの母核（芳香環）と塩基存在下でウィッティヒ反応（ｗｉｔｔｉｇ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）させることによって、（Ｅ）−異性質体であるスタチンを高収率で得ることができ、その後、ボロン酸を脱保護することによって各種のスタチン化合物又はその塩を製造することが可能になる。
【００８１】
［一般式７ａ］
【００８２】
【化２１】
0006034888.tif 000017
【００８３】
［一般式８ａ］
【００８４】
【化２２】
0006034888.tif 000018
【００８５】
［一般式９ａ］
【００８６】
【化２３】
0006034888.tif 000019
【００８７】
［一般式１０ａ］
【００８８】
【化２４】
0006034888.tif 000020
【００８９】
上記の一般式７ａ乃至１０ａにおいて、
【００９０】
Ｙは、ＰＰｈ３＋Ｘ−（Ｘ＝ハライド）又はＰ(Ｏ)(ＯＥｔ)２である。
【００９１】
［一般式７］
【００９２】
【化２５】
0006034888.tif 000021
【００９３】
［一般式８］
【００９４】
【化２６】
0006034888.tif 000022
【００９５】
［一般式９］
【００９６】
【化２７】
0006034888.tif 000023
【００９７】
［一般式１０］
【００９８】
【化２８】
0006034888.tif 000024
【００９９】
（上記の一般式７乃至１０において、
【０１００】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、２級アルキル、３級アルキル、アリール又はアラルキルである。）
【０１０３】
上記ウィッティヒ反応に用いられる塩基としては金属水和物、金属酸化物又は金属炭酸塩が好ましい。例えば、水酸化リチウム、水酸化リチウム水和物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド及びナトリウムメトキシドから選ばれる１種以上が好ましい。使用される塩基の当量比は、出発物質である一般式７ａの化合物に対して１．０乃至５．０当量、好ましくは、１．５乃至３．０当量である。反応時間は２乃至１０時間程度が好ましい。
【０１０４】
本発明の一般式７乃至１０の化合物の合成は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのようなエーテル溶媒、又は塩化メチレン（ＭＣ）、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化溶媒などのような有機溶媒で行うことができ、これらの溶媒は、単独又は混合溶媒として用いることができる。反応温度は、０℃乃至１５０℃の範囲が好適であり、３０℃乃至１００℃がより好ましい。
【０１０５】
本発明の一般式７乃至１０の化合物の合成は、（Ｅ）−異性質体を選択的に極めて優勢に提供する（（Ｅ）タイプと（Ｚ）タイプの比率が９９：１モル比程度である）。したがって、簡単な再結晶法によって９９％以上の（Ｅ）−異性質体である一般式７乃至一般式９の化合物を得ることができる。再結晶に用いられる溶媒は、塩化メチル、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、メタノール、ジエチルエーテル、スルホランなどの極性溶媒はもとより、ヘキサン、ペンタン、ヘプタンなどの非極性溶媒を含むことができ、これらの溶媒から１種以上を選択して混合溶媒として用いることができる。
【０１０６】
以下、実施例を用いて本発明を詳しく説明する。
【０１０７】
実施例１．  ｔ−ブチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−６−ホルミル−１，３，２−ジオキサボリナン−４−イル）アセテートの合成：（一般式I）
【０１０８】
【化２９】
0006034888.tif 000025
【０１０９】
（ａ）２０℃窒素雰囲気下でマグネシウム３．６５ｇ（０．１５モル）とＴＨＦ３６．０ｇ（０．３モル）を入れて２時間程度撹はんした後、ブロモメチルベンゼン１７．１ｇ（０．１モル）を徐々に滴加しながら６時間程度撹はんしてグリニャール試薬（Ｇｒｉｇｎａｒｄ  ｒｅａｇｅｎｔ）を調製した。このグリニャール試薬を氷浴（ｉｃｅ  ｂａｔｈ）で冷却した後、トリメトキシボラン（ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｂｏｒａｎｅ）１０．４ｇ（０．１モル）を徐々に滴加しながら１時間程度撹はんの後に溶媒を除去し、ベンジルボロン酸（Ｂｅｎｚｙｌｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）１２．８ｇを得た。収率：９４．８％
【０１１０】
（ｂ）（３Ｒ，５Ｓ）−ｔ−ブチル３，５−ジヒドロキシ−６−テトラヒドロピラニルオキシ−ヘキサノエート１６ｇ（０．０５モル）をトルエン５０ｍｌで希釈し、ベンジルボロン酸６．８ｇ（０．０５モル）を投入した後、１０時間還流させながら共沸蒸留を施して水を除去した。減圧下でトルエンを除去し、ジエチルエーテル５０ｍｌを入れて５℃以下に冷却させた後に沈殿物分離し、ｔ−ブチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−６−テトラヒドロピラニルオキシメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−４−イル）アセテート１８．６ｇを得た。収率：９２％
【０１１１】
（ｃ）上記の得られたｔ−ブチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−６−テトラヒドロピラニルオキシメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−４−イル）アセテート１８．６ｇに塩化メチレン（ＭＣ）６０ｍｌ、ＴＦＡ １５ｍｌを入れ、常温で８時間程度撹はんの後に有機層を乾燥させ、ｔ−ブチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）−１，３，２−ジオキサボリナン−４−イル）アセテート１４．２ｇを得た。
【０１１２】
（ｄ）塩化オキサリル（Ｏｘａｌｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ、１０ｍｌ）をＭＣに溶解させて−７８℃に保った後、ＤＭＳＯ（１３ｍｌ）を滴加して約１５分間撹はんした後、上記の得られたｔ−ブチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）−１，３，２−ジオキサボリナン−４−イル）アセテート１４．２ｇをＭＣに溶かした溶液を徐々に滴加して約１５分間撹はんした後、トリエチルアミン（３０ｍｌ）を滴加して１０分間撹はんした後、反応温度を室温に徐々に上げて反応させた。得られた有機層を水（１００ｍｌ）と食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して一般式Ｉの化合物１３．６ｇを得た。収率９５％
【０１１３】
実施例２．  ｔ−ブチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２−ビフェニル−６−ホルミル−１，３，２−ジオキサボリナン−４−イル）アセテートの合成：（一般式II）
【０１１４】
上記実施例１で用いられたブロモメチルベンゼンに代えて４−ブロモメチルビフェニル２４．７ｇ（０．１モル）を出発物質とし、実施例１と同一の方法で一般式IIのボロネート化合物１８．８ｇを得た。収率：９１％
【０１１５】
［一般式II］
【０１１６】
【化３０】
0006034888.tif 000026
【０１１７】
実施例３．  ｔ−ブチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２−（（ナフタリン−２−イル）メチル）−６−ホルミル−１，３，２−ジオキサボリナン−４−イル）アセテートの合成：（一般式III）
【０１１８】
上記実施例１で用いられたブロモメチルベンゼンに代えて２−ブロモメチルナフタリン２２．１ｇ（０．１モル）を出発物質とし、実施例１と同一の方法で一般式IIIのボロネート化合物１６．１ｇを得た。収率：８９％
【０１１９】
［一般式III］
【０１２０】
【化３１】
0006034888.tif 000027
【０１２１】
実施例４．  ｔ−ブチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２−（（アントラセン−２−イル）メチル）−６−ホルミル−１，３，２−ジオキサボリナン−４−イル）アセテートの合成：（一般式IV）
【０１２２】
上記実施例１で用いられたブロモメチルベンゼンに代えて２−ブロモメチルアントラセン［２−（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ａｎｔｈｒａｃｅｎｅ］２７．１ｇ（０．１モル）を出発物質とし、実施例１と同一の方法で一般式IVのボロネート化合物１８．３ｇを得た。収率：８６％
【０１２３】
［一般式IV］
【０１２４】
【化３２】
0006034888.tif 000028
【０１２５】
実施例５．  ｔ−ブチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２−（（アントラセン−９−イル）メチル）−６−ホルミル−１，３，２−ジオキサボリナン−４−イル）アセテートの合成：（一般式V）
【０１２６】
上記実施例１で用いられたブロモメチルベンゼンに代えて９−ブロモメチルアントラセン［９−（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ａｎｔｈｒａｃｅｎｅ］２７．１ｇ（０．１モル）を出発物質とし、実施例１と同一の方法で一般式Vのボロネート化合物１７．８ｇを得た。収率：８４％
【０１２７】
［一般式V］
【０１２８】
【化３３】
0006034888.tif 000029
【０１２９】
実施例６．  ｔ−ブチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｅ）−２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）ビニル）−２−ベンジル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートの製造：（一般式VI）
【０１３０】
スタチンの母核として［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］メチルトリフェニル臭化ホスホニウム３０．８ｇ（０．０５モル）をＴＨＦ／アセトニトリル（２０／１の比率、１００ｍｌ）に溶かした後、温度を６０℃に上げた。反応溶液に水酸化リチウム水和物２．８ｇを入れ、実施例１で製造したｔ−ブチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２−ベンジル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート１６ｇ（０．０５モル）をＴＨＦ／アセトニトリル（１０／１の比率、５０ｍｌ）に溶かした溶液を滴加しながら３時間還流撹はんした後、室温に冷却させ、減圧し濃縮した。この濃縮液をヘプタン（３００ｍｌ）に溶かした後、０．１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ×２）と飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後に減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンを用いて再結晶し、固体状の下記一般式VIのピタバスタチン前駆体２６．２ｇを得た。（収率９１％、Ｅ／Ｚ＝９９／１）
【０１３１】
【化３４】
0006034888.tif 000030
【０１３２】
実施例７．  ｔ−ブチル６−［（１Ｅ）−２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−ピリミジニル］エテニル］−２−ベンジル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの製造：（一般式VII）
【０１３３】
上記実施例６と同一の方法で実施するが、スタチンの母核（芳香環）として［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［（２−Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］メチルトリフェニル臭化ホスホニウム３３．８ｇ（０．０５モル）を用いて下記一般式VIIのロスバスタチン前駆体２７．４ｇを得た。収率８６％、Ｅ／Ｚ＝９９／１
【０１３４】
［一般式VII］
【０１３５】
【化３５】
0006034888.tif 000031
【０１３６】
実施例８．  ｔ−ブチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−６−（（Ｅ）−２−（６−（ジメチルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）ビニル）−１，３，２−ジオキサボリナン−４−イル）アセテートの製造：（一般式VIII）
【０１３７】
上記実施例６と同一の方法で実施するが、スタチンの母核（芳香環）として［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［ジメチルアミノ］ピリミジン−５−イル］メチルトリフェニル臭化ホスホニウム３２．８ｇ（０．０５モル）を用いて下記一般式VIIIのセリバスタチン前駆体２７．７ｇを得た。収率９０％、Ｅ／Ｚ＝９９／１
【０１３８】
［一般式VIII］
【０１３９】
【化３６】
0006034888.tif 000032
【０１４０】
実施例９．  ｔ−ブチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−６−（（Ｅ）−２−（３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）ビニル）−１，３，２−ジオキサボリナン−４−イル）アセテートの製造：（一般式IX）
【０１４１】
上記実施例６と同一の方法で実施するが、スタチンの母核（芳香環）として［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチルトリフェニル臭化ホスホニウム３０．４ｇ（０．０５モル）を用いて下記一般式IXのフルバスタチン前駆体２４．７ｇを得た。収率８７％、Ｅ／Ｚ＝９９／１
【０１４２】
［一般式IX］
【０１４３】
【化３７】
0006034888.tif 000033
【０１４４】
実施例１０．  ｔ−ブチル−ピタバスタチンの製造
【０１４５】
実施例６で製造されたｔ−ブチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｅ）−２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）ビニル）−２−ベンジル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート２６．２ｇをエタノール（５０ｍｌ）に溶かした後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を滴加して２時間撹はんした後、水（１００ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機層を捨て、水層を濃い塩酸にてｐＨ１．０とし、約１時間撹はんした。その後、クロロホルム（１００ｍｌ×２）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後に減圧、濃縮してｔ−ブチル−ピタバスタチン２０．６ｇを得た。収率９５％
【産業上の利用可能性】
【０１４６】
本発明は、スタチン（ｓｔａｔｉｎ）類の合成に用いられる新規な中間体及びその製造方法、並びに上記スタチン類中間体を用いてピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチンを製造する方法に関する。