(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構成成分
（ａ）  （ｉ）モノオクタノイルグリセロールエステルおよびモノデカノイルグリセロールエステルから選択される、少なくとも１種のモノアルカノイルグリセロールエステル；
（ｂ） ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、およびホスファチジルグリセロールから選択され、そこにおいてホスファチジル部分のアシル部分が独立して、Ｃ6−Ｃ21アルカノイルおよびＣ6−Ｃ21アルケノイルから選択される、少なくとも１種の化合物；ならびに
（ｄ）ペプチドまたはポリペプチドである、医薬活性薬剤または診断用活性薬剤；
を含む医薬組成物または診断用組成物。
【請求項２】
モノアルカノイルグリセロールエステルがモノオクタノイルグリセロールエステルおよびモノデカノイルグリセロールエステルである請求項１に記載の医薬組成物または診断用組成物。
【請求項３】
構成成分（ａ）として、
（ａ）  （ｉｉ）アルケノイルがリノレオイル、オレオイル、エライジノイルから選択されるモノアルケノイルグリセロールエステル；
（ｉｉｉ）Ｃ2−Ｃ21アルカン酸；ならびに
（ｉｖ）オレイン酸、リノール酸、およびエライジン酸から選択されるアルケン酸から選択される１または複数の化合物をさらに含む請求項１または２に記載の医薬組成物または診断用組成物。
【請求項４】
（ｉｉｉ）Ｃ2−Ｃ21アルカン酸がＣ6−Ｃ12アルカン酸である請求項３に記載の医薬組成物または診断用組成物。
【請求項５】
構成成分（ｂ）が、
（ｂａ）前記ホスファチジルコリンおよび前記ホスファチジルグリセロールから選択される１種の化合物；または
（ｂｂ）請求項１で規定されているホスファチジルコリンおよび請求項１で規定されて
いるホスファチジルグリセロール
である請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物または診断用組成物。
【請求項６】
（ｂａ）前記ホスファチジルコリンおよび前記ホスファチジルグリセロールから選択される１種の化合物が、ジステアロイルホスファチジルコリンおよびジステアロイルホスファチジルグリセロールから選択される１種の化合物である、請求項５に記載の医薬組成物または診断用組成物。
【請求項７】
（ｂｂ）ホスファチジル部分のアシル部分がステアロイルである請求項５または６に記載の医薬組成物または診断用組成物。
【請求項８】
（ｃ）（ｉ）有機溶媒
（ｃ）（ｉｉ）以下に規定される式（Ｉ）の環状化合物
をさらに含む請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物または診断用組成物。
【化１】
0006050332.tif 000012
[式中、
Ａ、Ｂがそれぞれ出現する度に独立してｋ個の炭素原子を有し、ｉおよびｊが独立してｋ未満またはｋに等しく、ｋが１〜１０から選択されるアルカン−ｉ，ｊ−ジイルであって、
前記アルカン−ｉ，ｊ−ジイルが、
（１）１もしくは複数の二重結合を含みうる；
（２）随意に置換されている；および／または
（３）環を含み、そこにおいて、前記化合物における環状糖である環の総数が、０〜４から選択され、およびｐ・（ｎ＋ｍ）未満であり；
Ｘ、Ｙがそれぞれ出現する度に独立して、少なくとも１つの酸素原子または２つの硫黄原子を含む生体適合性官能基であり；
ｎ、ｍが互いに独立して、０〜２０から選択され；
ｐが１〜１０から選択され；
ｎ＋ｍが１または１より大きく；および
ｐ・（ｎ＋ｍ）が３〜３０から選択され；
前記環状化合物が、プロトン化第一級アミノ基、プロトン化第二級アミノ基、プロトン化グアニジニウム基、および／または金属イオンと錯体を形成することができる。］
【請求項９】
一方の構成成分（ｃ）ならびに他方の構成成分（ａ）および（ｂ）の混合物において、それらのｌｏｇＰ値が異なる、請求項８に記載の医薬組成物または診断用組成物。
【請求項１０】
（ｄ）医薬活性薬剤または診断用活性薬剤がタンパク質である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物または診断用組成物。
【請求項１１】
前記医薬活性薬剤が、エキセンディン−４、副甲状腺ホルモン、カルシトニン、デスモプレッシン、および／またはインスリンである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物または診断用組成物。
【請求項１２】
請求項８または９に記載の医薬組成物または診断用組成物を調製する方法であって、前
記方法が以下の工程：
（ａ）構成成分（ｄ）医薬活性薬剤または診断用活性薬剤を、請求項８または９に規定されている構成成分（ｃ）中に溶解または均一に懸濁する工程；
（ｂ）請求項１〜７のいずれか一項に規定されている構成成分（ａ）および（ｂ）を混合する工程；ならびに
（ｃ）工程（ｂ）で得られた混合物を、工程（ａ）で得られた溶液または懸濁液に添加する工程を含み、
そこにおいて、工程（ａ）および（ｂ）が、同時に、またはいかなる順序でも行われることができる方法。
【請求項１３】
前記医薬活性薬剤または診断用活性薬剤が工程（ａ）の前に凍結乾燥されている請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記医薬活性薬剤または前記診断用組成物は、医薬活性薬剤または診断用活性薬剤の粘膜、真皮、経真皮、上皮、および／または経上皮投与を増強するために使用される、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項８または９に規定されている構成成分（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を製剤化することを含む、医薬組成物または診断用組成物を調製する方法。
【請求項１６】
医薬活性薬剤または診断用活性薬剤の粘膜、真皮、経真皮、上皮、および／または経上皮投与を増強するために使用する、請求項８または９に規定される構成成分（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項８または９に規定される構成成分（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）並びに随意に（ｃ）を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、構成成分（ａ）（ｉ）アルカノイルが、Ｃ４−Ｃ２１アルカノイル、好ましくは、オクタノイルおよびデカノイルからから選択され、少なくとも１種のモノアルカノイルグリセロールエステル；ならびに（ｂ）（ｉ）コレステロール、ホスファチジルコリン、およびホスファチジルグリセロールから選択され、そこにおいてホスファチジル部分のアシル部分が独立して、Ｃ６−Ｃ２１アルカノイルおよびＣ６−Ｃ２１アルケノイルから選択される少なくとも１種の化合物を含むか、またはそれらから成る組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書では、特許出願および製造業者の取扱説明書を含む多くの文献が引用される。これらの文献の開示は、本発明の特許性に関係するとは考えられないが、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。より具体的には、参照された文献のすべては、個々の文献が各々、参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記される場合と同程度に、参照により取り込まれる。
【０００３】
ペプチド系薬物は、消化による経口投与では特有の低い浸透性や、消化（ＧＩ）管における分解によって妨げられることが多いので、典型的には注射によって投与される。それでもなお、使い易さや全般的な患者の服薬遵守の良さを含む、潜在的な治療上の有益性または経口投与は依然として重要である。
【０００４】
ペプチドを消化管、肺、鼻腔および口腔に見られるような種々の粘膜を通って宿主の血流へ粘膜投与することは、多くのペプチドおよびペプチド製剤で可能である。しかし、投与された用量のうちの、変化せずに体循環に達するペプチドの割合（すなわち生体利用率）は、通常、特定の投与経路、ペプチド、および製剤によって異なる。よって、粘膜経路によるペプチド薬の非侵襲性の投与は、著しい柔軟性を提供する。
【０００５】
例えば、口腔粘膜を介した薬物の投与により、内頸静脈を通した体循環への直接的なアクセスが提供され、効果の速やかな発現にむけて薬物が腸および肝臓の初回通過代謝を避けて血流に入ることができるようになる。したがって、口腔内の粘膜内層は、インスリン、インターフェロン、およびインターロイキンなどの大きい治療用分子の投与のための有望な局所経路となっている（Veuillez et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. (2001) 51:93-109; and Sudhakar et al., J. Control. Release (2006) 1 14: 15-40; and Amin et al., Drug Delivery Technology (2007) 7(3) 48, 50-55）。
【０００６】
より大きい分子の口腔粘膜投与の１つの欠点は、その全般的な生体利用性の乏しさである。この点については、粘膜浸透性を増加する吸収促進剤の使用および／または薬物安定性を増加する酵素阻害剤の添加を含む、多様な方法がペプチドの口腔粘膜吸収を向上するために検討されてきた。多くの物質が吸収促進剤として機能でき、最もよく見られるものの１つは、胆汁酸の塩およびラウリル硫酸ナトリウムなどの細胞間の脂質溶解に基づいた
界面活性剤である（Aungst et al., Intl. J. Pharmaceutics (1989) 53(3):227-35; Druker, D.J., Curr Pharm Design (2001) 7(14):1399-1412; and Berstein, G., Drug Development Res. (2006) 67(7):597-599）。クラウンなどの環状化合物もまた使用されてきた（国際公開第０８／０３７４８４号）。
【０００７】
インスリンの頬側送達については、薬物を、浸透促進剤としてコール酸塩とともに充てんした貯留容器型装置（Reservoir-type device）が報告されている（米国特許第４，６７１，９５３号；同第４，８６３，７３７号；５１２２１２７；および同第５，１３２，１１４号）。大豆ホスファチジルコリン（phosphotidylcholine）、コレステロール、およびデオキシコール酸ナトリウムから構成される脂質小胞も、インスリン生体利用性を高めることが報告されている（Yang et al., Chem. Pharm. Bull. (2002) 50:749-753）。インスリンおよびオレイン酸（１８：１）、エイコサペンタエン酸（２０：５）、またはドコサヘキサエン酸（２２：６）などの不飽和脂肪酸を含有するプルロニック（Pluronic）Ｆ−１２７（ＰＦ−１２７）から構成されるゲルが報告されている（Morishita et al., Int. J. Pharm. (2001) 212:289-293）。また、α−インターフェロンおよびインスリンなどの分子に関して、卵アルブミンおよび強力でない界面活性剤のアルカリ加水分解の生成物である吸収促進剤リザルビン酸が報告されている（Starokadomskyy et al., Int. J. Pharm. (2006) 308:149-154）。多様な投与系が、グルカゴン様インスリン分泌性ペプチド（ＧＬＰ−１）の頬側送達について報告されている（米国特許第５，８６３，５５５号および同第５，７６６，６２０号）。
【０００８】
また、口腔における送達系の滞留時間を増加するのに、種々の粘膜付着性の剤形も、報告されており（Ishida et al., Chem. Pharm. Bull. (1981) 29:810-816; and Senel et al., Curr. Pharm. Biotechnol. (2001) 2:175-186）、例えば、ペレット状粘膜付着性ポリマー性ナノ粒子（Venugopalan et al., Pharmazie (2001) 56:217-219）、および粘膜付着性タブレット剤（Hosny et al., Boll. Chim. Farm. (2002) 141:210-217）が含まれる。
【０００９】
インスリンと、大豆レシチンおよびプロパンジオール（Xu et al., Pharmacol. Res. (2002) 46:459-467）、ならびに非極性溶媒を使用する頬側エアゾールスプレーおよびカプセル剤（米国特許第５，９５５，０９８号）などの、多様な溶媒を使用する粘膜用剤形もまた報告されている。
【００１０】
多様な有機溶媒の溶液または懸濁液からなる肺投与製剤が報告されており、例えばここで溶媒は、エタノール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、およびプロパノールなどのクラス３残留溶媒である（米国特許第６，６６０，７１５号）。
【００１１】
技術の進歩にもかかわらず、粘膜投与系は、口または気道のさまざまな粘膜内層の炎症を引き起こすことなどの副作用を呈する吸収促進製剤を含むことが多い。別の問題は、多くの組成物、特に胆汁塩の不快な味であり、それは患者の受け入れ易さおよび服薬遵守に関する起こり得る問題である。また別の問題は、生物学的効果、保存性、および再現性に充分な量の活性ペプチド成分を投与するのに要する容量に関する。
【００１２】
多様なペプチド、使用、製剤、ならびに投与経路および系が以下に報告されている：米国特許第４，６７１，９５３号；同第４，８６３，７３７号；同第５，１２２，１２７号；同第５，１３２，１１４号；同第５，３４６，７０１号；同第５，４２４，２８６号；同第５，５４５，６１８号；同第５，６１４，４９２号；同第５，６３１，２２４号；同第５，７６６，６２０号；同第５，８６９，０８２号；同第６，２６８，３４３号；同第６，３１２，６６５号；同第６，３７５，９７５号；同第６，４３６，３６７号；同第６
，４５１，２８６号；同第６，４５８，９２４号；同第６，６６０，７１５号；同第６，６７６，９３１号；同第６，７７０，６２５号；同第６，８６７，１８３号；同第６，９０２，７４４号；同第６，９６９，５０８号；同第６，９７７，０７０号；同第６，９９８，１１０号；同第７，０３０，０８２号；同第７，０７０，７９９号；同第７，１６９，４１０号；同第７，１９６，０５９号、ならびに国際特許出願：国際公開第９７１５２９７号；同第１９９９／０１６４１７号；同第２００２／０６４１１５号；同第２００３／０２４４２５号；同第２００４／１０５７９０号；同第２００６／０２５８８２号；同第２００６／０３７８１１号；同第２００６／１０３６５７号；同第２００６／１０５６１５号；同第２００６／１２７３６１号；同第２００６／１３５９３０号；同第２００７／０１４３９１号；同第２００７／０６５１５６号；同第２００７／０６７９６４号；同第２００７／０８３１４６号；同第２００７／１２１２５６号；同第２００７／１４６４４８号；同第２００８／０３７４８４号；同第２００８／１４５７２８号；同第２００８／１４５７３２号；および同第２００８／０１６７２９号。
【００１３】
さまざまな参照文献が、経口、口内（頬側／舌下）、直腸、経真皮、経鼻、および肺内送達経路を含む、ペプチドの皮下注射（ｓ．ｃ．）の代替手段および使用について論じている：Touitou, E., J. Controlled Rel (1992) 21139-144; Amin et al., Drug Delivery Technology (2007) 7(3) 48, 50-55; Aungst ef al., Pharmaceutical Research (1988) 5(5):305-308; Aungst et al., Intl. J. Pharmaceutics (1989) 53(3):227-35; Berstein, G., Drug Development Res. (2006) 67(7):597-599; Druker, D.J., Curr Pharm Design (2001) 7(14):1399-1412; Hosny et al., Bollettino Chimico Farmaceutico (2002), 141(3):210-217; Khafagy et al., Advanced Drug Delivery Reviews (2007) 59(15):
1521 -1546; Lassmann-Vague et al., Diabetes & Metabolism (2006) 32(5, Pt 2):513-522; Morishita et al., Intl. J. Pharmaceutics (2001) 272(2):289-293; Patel et ai, Drug Delivery Technology (2006) 6(3)48-60; Pillion et al., J. Pharm. Sci. (1995) 84(1 1 ): 1276-1279; Portero et al, Carbohydrate Polymers (2007) 68(4):617-625; Pozzilli et al., Metabolism, Clinical and Experimental (2005) 54(7):930-934;
Owens, D.R., Nature Reviews Drug Discovery (2002) 7(7):529-540; Rossi et al., American J. Drug Delivery (2005) 3(4):215-225; Sadrzadeh et al., J. Pharm Sci (2007) 96(8):1925-1954; Starokadomskyy et al., Intl. J. Pharmaceutics (2006) 308(1-2): 149-154; Xu et al., Pharmacological Research (2002) 46(5:459-467; Yang et al., S.T.P. Pharm. Sciences (2001) 11(6):415-419; Yang et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2002) 50(6):749-753。Ｋｌｉｂａｎｏｖら（１９９５年、上記を参照）は、異なるｐＨの水溶液からの多様な生体分子の凍結乾燥について、次いでメタノールおよびエタノールにおける生体分子の溶解性について報告した。
【００１４】
米国特許出願公開第２００６／０１７８３０４号は、異なるｐＨの水溶液または懸濁液からのさまざまなグルカゴン様ペプチドの凍結乾燥について、次いで水溶液または懸濁液におけるグルカゴン様ペプチドの溶解性を開示している。
上で論じられた欠点は、組成物ならびに薬物、特にペプチドおよびポリペプチドを投与する方法に関する満たされていないニーズを示し、その組成物および方法はそれぞれ、安定で、良好な耐性を示し、高度で信頼性のある粘膜送達、特に口腔粘膜送達を提供し、哺乳類対象における疾患および他の体調不良の治療に適する。ペプチドおよびポリペプチドなどの大きな薬物が、１または複数の粘膜および／または真皮経路を介して、好ましくは速やかに作用し、容易に投与され、粘膜の刺激または組織の損傷などの有害な副作用が抑制されており、そして再現性がある治療量で効率的に投与される方法および組成物について関連したニーズが存在する。また、安定性が向上したペプチドの非水医薬組成物および診断用組成物のニーズがある。さらなるニーズは、そのような材料およびそのための組成物の製造に関する。本発明は、これらのニーズおよび他のニーズに取り組む。
【発明の概要】
【００１５】
すなわち、本発明は、第１の態様において、構成成分（ａ）（ｉ）アルカノイルが、Ｃ４−Ｃ２１アルカノイル、好ましくは、オクタノイルおよびデカノイルからから選択される、少なくとも１種のモノアルカノイルグリセロールエステル；ならびに（ｂ）（ｉ）コレステロール、ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、およびホスファチジルグリセロールから選択され、そこにおいてホスファチジル部分のアシル部分が独立して、Ｃ６−Ｃ２１アルカノイルおよびＣ６−Ｃ２１アルケノイルから選択される、少なくとも１種の化合物を含むか、またはそれらから成る組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
図面は次を示す：
【図１ａ】エキセンディン−４を腹腔内注射または舌下投与した際の時間（分）の関数としての血糖（ｍＭ）を示す。すべての群にＮａＣｌ０．９％溶液およびグルコース溶液を与えた。「生理食塩水」群：グルコース溶液でのみ処置した５匹のネズミ。「ＩＰ」群：１ｎｍｏｌのエキセンディン−４をＩＰ（腹腔内）注射した５匹のネズミ。Ｆ１〜Ｆ４群：製剤Ｆ１〜Ｆ４で処置した（舌下投与）５匹のネズミ。全製剤において、プロピレングリコール（１２当量のクラウンエーテル、例えば、式ＩＸ）中のペプチド−クラウンエーテル錯体を下記の組成物に組み込んだ。エキセンディン−４をプロピレングリコールとクラウンエーテルとの混合物に溶解することによって、ペプチドクラウン錯体を得た。典型的には、製剤（２μＬ投与、２ｎｍｏｌ）中で１ｍＭの最終濃度のエキセンディン−４にするのに、０．６０ｍｇのエキセンディン−４（１２０ｎｍｏｌ）を、０．６７ｍｇのクラウン構造体（式ＩＸ、１４４０ｎｍｏｌ、１２当量）と１４μＬのプロピレングリコールとの混合物に溶解した。そして最後に、得られた溶液を１０６μＬの下記の組成物と合わせて、総量１２０μＬの本発明による医薬組成物を得た。（ａ）  ３μＬ／マウス舌下投与、３．７５ｎｍｏｌのエキセンディン−４（ＩＰに比較して３．７５倍超）を含有。Ｆ１＝構成成分オレイック（Oleic）；Ｆ２＝構成成分リポレイック２（Lipoleic2）；Ｆ３＝構成成分リポレイック（Lipoleic）；Ｆ４＝構成成分リポリノレイン（Lipolinolein）
【図１ｂ】エキセンディン−４を腹腔内注射または舌下投与した際の時間（分）の関数としての血糖（ｍＭ）を示す。すべての群にＮａＣｌ０．９％溶液およびグルコース溶液を与えた。「生理食塩水」群：グルコース溶液でのみ処置した５匹のネズミ。「ＩＰ」群：１ｎｍｏｌのエキセンディン−４をＩＰ（腹腔内）注射した５匹のネズミ。Ｆ１〜Ｆ４群：製剤Ｆ１〜Ｆ４で処置した（舌下投与）５匹のネズミ。全製剤において、プロピレングリコール（１２当量のクラウンエーテル、例えば、式ＩＸ）中のペプチド−クラウンエーテル錯体を下記の組成物に組み込んだ。エキセンディン−４をプロピレングリコールとクラウンエーテルとの混合物に溶解することによって、ペプチドクラウン錯体を得た。典型的には、製剤（２μＬ投与、２ｎｍｏｌ）中で１ｍＭの最終濃度のエキセンディン−４にするのに、０．６０ｍｇのエキセンディン−４（１２０ｎｍｏｌ）を、０．６７ｍｇのクラウン構造体（式ＩＸ、１４４０ｎｍｏｌ、１２当量）と１４μＬのプロピレングリコールとの混合物に溶解した。そして最後に、得られた溶液を１０６μＬの下記の組成物と合わせて、総量１２０μＬの本発明による医薬組成物を得た。（ｂ）  ３μＬ／マウス舌下投与、２．５ｎｍｏｌのエキセンディン−４（ＩＰに比較して２．５倍超）を含有。Ｆ１＝構成成分オレイック（Oleic）；Ｆ２＝構成成分リポレイック２（Lipoleic2）；Ｆ３＝構成成分リポレイック２（Lipoleic2）、１０％クラウンエーテル（式ＩＸ）含有。
【図１ｃ】エキセンディン−４を腹腔内注射または舌下投与した際の時間（分）の関数としての血糖（ｍＭ）を示す。すべての群にＮａＣｌ０．９％溶液およびグルコース溶液を与えた。「生理食塩水」群：グルコース溶液でのみ処置した５匹のネズミ。「ＩＰ」群：１ｎｍｏｌのエキセンディン−４をＩＰ（腹腔内）注射した５匹のネズミ。Ｆ１〜Ｆ４群：製剤Ｆ１〜Ｆ４で処置した（舌下投与）５匹のネズミ。全製剤において、プロピレングリコール（１２当量のクラウンエーテル、例えば、式ＩＸ）中のペプチド−クラウンエーテル錯体を下記の組成物に組み込んだ。エキセンディン−４をプロピレングリコールとクラウンエーテルとの混合物に溶解することによって、ペプチドクラウン錯体を得た。典型的には、製剤（２μＬ投与、２ｎｍｏｌ）中で１ｍＭの最終濃度のエキセンディン−４にするのに、０．６０ｍｇのエキセンディン−４（１２０ｎｍｏｌ）を、０．６７ｍｇのクラウン構造体（式ＩＸ、１４４０ｎｍｏｌ、１２当量）と１４μＬのプロピレングリコールとの混合物に溶解した。そして最後に、得られた溶液を１０６μＬの下記の組成物と合わせて、総量１２０μＬの本発明による医薬組成物を得た。（ｃ）  ３μＬ／マウス舌下投与、２．５ｎｍｏｌのエキセンディン−４（ＩＰに比較して２．５倍超）を含有。Ｆ１＝構成成分オレイック（Oleic）、１０％クラウンエーテル（式ＩＸ）含有；Ｆ２＝構成成分リポレイック２（Lipoleic2）、１０％クラウンエーテル（式ＩＸ）含有；Ｆ３＝構成成分リポレイック３（Lipoleic3）；Ｆ４＝構成成分リポレイック２（Lipoleic2）５％クラウンエーテル（式ＩＸ）含有。
【図１ｄ】エキセンディン−４を腹腔内注射または舌下投与した際の時間（分）の関数としての血糖（ｍＭ）を示す。すべての群にＮａＣｌ０．９％溶液およびグルコース溶液を与えた。「生理食塩水」群：グルコース溶液でのみ処置した５匹のネズミ。「ＩＰ」群：１ｎｍｏｌのエキセンディン−４をＩＰ（腹腔内）注射した５匹のネズミ。Ｆ１〜Ｆ４群：製剤Ｆ１〜Ｆ４で処置した（舌下投与）５匹のネズミ。全製剤において、プロピレングリコール（１２当量のクラウンエーテル、例えば、式ＩＸ）中のペプチド−クラウンエーテル錯体を下記の組成物に組み込んだ。エキセンディン−４をプロピレングリコールとクラウンエーテルとの混合物に溶解することによって、ペプチドクラウン錯体を得た。典型的には、製剤（２μＬ投与、２ｎｍｏｌ）中で１ｍＭの最終濃度のエキセンディン−４にするのに、０．６０ｍｇのエキセンディン−４（１２０ｎｍｏｌ）を、０．６７ｍｇのクラウン構造体（式ＩＸ、１４４０ｎｍｏｌ、１２当量）と１４μＬのプロピレングリコールとの混合物に溶解した。そして最後に、得られた溶液を１０６μＬの下記の組成物と合わせて、総量１２０μＬの本発明による医薬組成物を得た。（ｄ）  ２μＬ／マウス舌下投与、２ｎｍｏｌのエキセンディン−４（ＩＰに比較して２倍超）を含有。Ｆ１＝構成成分オレイック（Oleic）、１０％クラウンエーテル（式ＩＸ）含有；Ｆ２＝構成成分オレイック（Oleic）、１０％クラウンエーテル含有；Ｆ３＝構成成分リポレイック３（Lipoleic3）；Ｆ４＝構成成分リポレイック６（Lipoleic6）
【図２】ポリエステルおよびポリアミドの例
【発明を実施するための形態】
【００１７】
一般的に言えば、本発明による組成物は、多様な構成成分を含むか、または多様な構成成分から成る。典型的には、これらの構成成分は、（ａ）、（ｂ）などで示される。次いで、これらの構成成分の各々は、一般には（ｉ）、（ｉｉ）などで示される構成要素または部分の１または複数を含むか、それらから成りうる。次いで、前記構成要素または部分は、単一の化合物または２以上の化合物の混合物のいずれかでありうる。したがって、主な実施形態が構成成分（ａ）（ｉ）に言及する場合、主な実施形態は、部分（ａ）（ｉ）で規定される（その）化合物（複数）の存在を必要とすることが理解される。さらに、構成成分（ａ）は、好ましい実施形態では、１種のさらなる化合物または複数のさらなる化合物を含むことができ、そのようなさらなる化合物は、例えば、構成成分（ａ）の部分（ｉｉ）として規定されることが理解される。そのような場合には、構成成分（ａ）は、部分（ｉ）および（ｉｉ）から成りうるか、または部分（ｉ）および（ｉｉ）に加えて、さらなる化合物を含みうるかのいずれかである。
【００１８】
構成成分（ａ）の部分（ｉ）は、少なくとも１つ、好ましくは、厳密に１つのモノアルカノイルグリセロールエステルを必要とする。グリセロールは３つのヒドロキシル基を有し、それらの１つのみが、記載されているアルカノイル部分でエステル化される。好ましくは、グリセロールの１位のヒドロキシル基がエステル化される。記載されたＣ４−Ｃ２１アルカノイル部分は、分岐していても、非分岐でもよく、非分岐アルカノイル、すなわ
ちｎ−アルカノイルが好ましい。さらに好ましい実施形態では、構成成分（ａ）または構成成分（ａ）の部分（ｉ）は、２種のモノアルカノイルグリセロールエステルを含むか、またはそれから成る。好ましいのは、Ｃ６−Ｃ１２、特に、ｎ−オクタノイルグリセロール、ｎ−ノナノイルグリセロール、およびｎ−デカノイルグリセロールを含むＣ８−Ｃ１０アルカノイル部分である。好ましくは、これらの２種のモノアルカノイルグリセロールエステルのうちの少なくとも１種は、オクタノイルグリセロールまたはデカノイルグリセロールである。さらに好ましい実施形態では、構成成分（ａ）または構成成分（ａ）の部分（ｉ）は、モノデカノイルグリセロールエステルおよびモノオクタノイルグリセロールエステル（本明細書において、それぞれオクタノイルグリセロールおよびデカノイルグリセロールとも呼ばれる）から成り、好ましくは、同量で成る。これらの２種の化合物では、グリセロールの１位はエステル化される。一般的には、モノアルカノイルグリセロールエステルはまた、本明細書においてアシルグリセロールとも呼ばれる。好ましくは、オクタノイルは、ｎ−オクタノイルであり、およびデカノイルは、ｎ−デカノイルである。さらに好ましいアルカノイル部分は、構成成分（ｂ）（ｉ）との関連で本明細書において下記に開示され、その開示は構成成分（ａ）（ｉ）に含まれるアルカノイル部分にも当てはまる。
【００１９】
所与の投与経路および剤形に応じて、少なくとも１種のアシルグリセロールが、前記組成物および／または下記にさらに規定される医薬組成物もしくは診断用組成物が所望の温度で液体、ゲル、または固体もしくは半固体であることができるような量で含まれうる。例えば、固体経口投与製剤は、組成物が最高約５０℃〜約５５℃までの温度で固体または半固体であるような量で、１または複数の特定のアシルグリセロールを用いることができる。反対に、これより低い温度で液体またはゲルである組成物を選択することができる。例えば、組成物は、少なくとも１種のアシルグリセロールが、４℃で固体であり、室温または宿主の温度もしくはその前後で融解する組成物、例えば、４℃で固体であり、約３７℃〜４５℃で融解しているか、融解し始める組成物を提供する量で含まれるように選択されうる。特に注目されるのは、約３７℃〜４５℃未満で固体または半固体である組成物などの、宿主の体温前後より低い温度で固体または半固体である組成物である。一般には、そのような特徴を（所与の組成物の他の構成成分に加えて）もつアシルグリセロールは、その融解温度に基づいて選ばれることができる。特に注目されるのは、周囲の室温で固体または半固体であり、約６０℃以下、通常は約５５℃以下、およびより典型的には約５３℃以下の融解温度を有するアシルグリセロールであり、例えば、モノ−デカノイル−グリセロールは約５３℃の融点を有する。多くのそのようなアシルグリセロールが公知であり、市販されている。
【００２０】
構成成分（ｂ）の部分（ｉ）は、記載された化合物の少なくとも１、好ましくは２、および最も好ましくは３すべてを必要とする。本明細書において下記に記載されるさらに好ましい実施形態も参照されたい。好ましくは、構成成分（ｂ）は、部分（ｉ）から成る。当技術分野において公知であるように、「ホスファチジル」は、ホスファチジン酸のアシル形態を指し、「ホスファチジン酸」という用語は、１，２−ジ−アシル−グリセロール−３−ホスフェートである化合物の類を示す。記載されたホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロールでは、ホスファチジル部分に含まれるグリセロールの１位および２位が、酸でエステル化され、その酸により所与のホスファチジル部分において２つのアシル部分が生じる。したがって、ホスファチジル部分に含まれるグリセロールの３位がリン酸基をもつ。次いで、前記リン酸基は、記載されたホスファチジルコリンの場合、コリンでエステル化され、記載されたホスファチジルグリセロールの場合、第２のグリセロール部分でエステル化される。リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）は、ホスファチジルコリンの部分加水分解から生じるモノアシルグリセロールリン酸である。当技術分野において公知であるように、加水分解は脂肪酸基の１つの除去につながる。
【００２１】
構成成分（ｂ）の部分（ｉ）は、記載された化合物のうちの２種が要求される範囲において、次から成りうる：（１）その各々が上記で規定されたホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール、または（２）ホスファチジルコリンおよびコレステロール、または（３）ホスファチジルグリセロールおよびコレステロール、または（４）ホスファチジルコリン、または（５）リゾホスファチジルコリン。（１）〜（５）の各々は（ｂ）（ｉ）の好ましい選択肢である。
【００２２】
各々のアシルは独立して、記載されたアルカノイルおよびアルケノイル部分から選択される。「アルケノイル」という用語は、多価不飽和のアシル部分もまた包含する。多価不飽和アルケノイルは、２つ、３つ、または４つの炭素間二重結合をもつアルケノイルを含む。これは、本出願を通して適用される。「アルカノイル」および「アルケノイル」という用語は、分岐および非分岐部分を指し、非分岐アルカノイルおよびアルケノイルがそれぞれ、全体を通して好ましい。どちらの場合も、Ｃ１０〜Ｃ１８部分が好ましい。好ましいアルカノイル部分は、ミリストイル（ｎ−テトラデカノイル）、ラウロイル（ｎ−ドデカノイル）、およびステアロイル（ｎ−オクタデカノイル）である。好ましいアルケノイルはオレオイル（９Ｚ−９−オクタデセノイル）である。また、所与の化合物内の両方のアシル部分の両方が同一であることが好ましい。ジ−アルカノイルホスファチジルグリセロールおよびジ−アルカノイルホスファチジルコリンの好ましい実施形態は、それぞれのジ−ミリストイル、ジ−ラウロイル、およびジ−ステアロイル化合物である。ジ−アルケノイルホスファチジルグリセロールおよびジ−アルケノイルホスファチジルコリンの好ましい実施形態は、それぞれのジ−オレオイル化合物である。
【００２３】
本発明の第１の態様による組成物は、少なくとも２種の構成成分を含むか、またはそれらから成り、各構成成分は少なくとも１種の特定された化合物を含むか、またはそれから成る。この組成物は、医薬活性薬剤または診断用活性薬剤、特にペプチドまたはポリペプチドの製剤に使用される予混合組成物である。本発明による組成物の構成成分のいずれか１つが（第１の態様による組成物の場合、これらは構成成分（ａ）および（ｂ）である）、２以上の化合物を含む、またはそれらから成る場合、好ましくは、構成成分の各々は、構成成分を合わせて、最終的にそれぞれの組成物を生じさせる前に、予混合形態でも提供されることが理解される。
【００２４】
本発明の医薬組成物および前記医薬組成物を調製する方法との関連で、より詳細に以下に記載されるように、第１の態様による予混合組成物は、有機溶媒に溶解または懸濁された医薬活性薬剤または診断用活性薬剤と合わせてもよい。本発明者らは、本発明の第１の態様による組成物を用いることによって、活性薬剤、特にペプチドまたはポリペプチドの送達特性が著しく高められうることを発見した。特に、粘膜、好ましくは、口腔粘膜を介する送達が高められるか、またはとにかく可能になる。同様に、活性薬剤の真皮および経真皮送達もまた、本発明による組成物でそれらを製剤化することによって、促進されるか、または可能になる。
【００２５】
本発明の第１の態様による組成物の好ましい実施形態では、構成成分（ａ）は、２種のモノアルカノイルグリセロールエステル、好ましくは、モノオクタノイルグリセロールエステルおよびモノデカノイルグリセロールエステルを含むか、またはそれらから成る。好ましくは、これらの化合物において、グリセロールの１位はエステル化される。
【００２６】
前記組成物のさらに好ましい実施形態では、構成成分（ａ）は、（ａ）（ｉｉ）アルケノイルが、リノレオイル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエノイル）、オレオイル（９Ｚ−９−オクタデセノイル）、エライジノイル（（Ｅ）−９−オクタデセノイル）から選択されるモノアルケノイルグリセロールエステル；（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ２１、好ましくはＣ６−Ｃ１２、最も好ましくはＣ８−Ｃ１０アルカン酸から選択されるアルカン
酸；ならびに（ｉｖ）オレイン酸（９Ｚ−９−オクタデセン酸）、リノール酸（ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエン酸）、およびエライジン酸（（Ｅ）−９−オクタデセン酸）から選択されるアルケン酸から選択される１または複数の化合物をさらに含むか、または、（ａ）（ｉ）に加えて、それらから成る。特に好ましいアルカン酸は、ｎ−オクタン酸、ｎ−ノナン酸（以下では、簡潔にノナン酸と呼ばれる）、およびｎ−デカン酸である。
【００２７】
さらに好ましい構成成分（ａ）は、次の（１）〜（４）であり、いずれの場合にも、構成成分（ａ）は、列記された構成要素：（１）デカノイルグリセロール（ＤＧ）、オレイン酸、およびノナン酸；（２）ＤＧ、オクタノイルグリセロール（ＯＧ）、オレイン酸、およびノナン酸；（３）ＯＧ、オレイン酸、ノナン酸、およびモノリノレイン；（４）ＤＧ、ＯＧ、およびモノリノレイン；（５）ＤＧ、ＯＧ、およびモノオレイン；ならびに（６）ＤＧ、ＯＧ、およびリシノール酸から成るか、またはそれらを含むかのいずれかでありうる。モノリノレインは、リノラートがｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエノアートであるグリセロール１−リノラートとしても知られる。上記に規定される好ましい構成成分（ａ）のいずれにおいても、ｎ−ノナン酸を、ｎ−オクタン酸またはｎ−デカン酸で置換してもよい。
【００２８】
本発明の第１の態様による組成物のさらに好ましい実施形態では、構成成分（ｂ）は、（ｂａ）コレステロール、ならびに前記ホスファチジルコリンおよび前記ホスファチジルグリセロール、好ましくは、ジステアロイルホスファチジルコリンおよびジステアロイルホスファチジルグリセロールから選択される１種の化合物；（ｂｂ）コレステロール、第１の態様において規定されているホスファチジルコリン、および第１の態様において規定されているホスファチジルグリセロール、好ましくはステアロイルであるホスファチジル部分のアシル部分；または（ｂｅ）第１の態様において規定されているホスファチジルコリンおよび第１の態様において規定されているホスファチジルグリセロールを含むか、またはそれから成る。
【００２９】
したがって、好ましい構成成分（ｂ）は、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（（ＤＳＰＧ）、およびコレステロールから成るか、またはそれらを含む。
【００３０】
本発明の第１の態様による好ましい組成物は、上記に規定される好ましい構成成分（ａ）（１）〜（４）のいずれか１つ、ならびにジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、および／またはジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、および／またはコレステロールから成る好ましい構成成分（ｂ）を含むか、またはそれらから成るものである。より具体的には、本発明の第１の態様による好ましい組成物は以下のものである：組成物「リポレイック（Lipoleic）」（ＤＧ、オレイン酸、ノナン酸、ＤＳＰＣ、ＤＳＰＧ、およびコレステロール）、組成物「リポレイック２（Lipoleic2）」（ＤＧ、ＯＧ、オレイン酸、ノナン酸、ＤＳＰＣ、ＤＳＰＧ、およびコレステロール）、組成物「リポレイック３（Lipoleic3）」（ＤＧ、ＯＧ、オレイン酸、ノナン酸、およびＤＳＰＣ）、組成物「リポレイック６（Lipoleic6）」（ＯＧ、オレイン酸、ノナン酸、モノリノレイン、ＤＳＰＣ、ＤＳＰＧ、およびコレステロール）、組成物「リポリノレイン（Lipolinolein）」（ＤＧ、ＯＧ、モノリノレイン、ＤＳＰＣ、ＤＳＰＧ、およびコレステロール）、組成物「リポリシノ（Liporicino）」（ＤＧ、ＯＧ、リシノール酸、ノナン酸、およびＤＳＰＣ）「リポレイン（Lipolein）」（ＤＧ、ＯＧ、モノオレイン、ＤＳＰＣ、ＤＳＰＧ、およびコレステロール）、組成物「リポミックス（Lipomix）」（ＤＳＰＣ、ＤＧ、ＯＧ、リシノール酸、ノナン酸、モノオレイン）、組成物「リポリゾリシノ（Lipolysoricino）」（ＤＧ、ＯＧ、リシノール酸、ノナン酸および少なくとも１種、好ましくは、厳密に１種の１８：０リゾホスファチジルコリン、１−ステアロイル−２−ヒドロ
キシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンおよびモノステアロイルホスファチジルコリン（ＭＳＰＣ））、ならびに組成物「リポリシノ−ＤＬＰＣ（Liporicino-DLPC）」（ＤＬＰＣ、ＤＧ、ＯＧ、リシノール酸、ノナン酸）。上記に規定された好ましい組成物では、ｎ−ノナン酸を、ｎ−オクタン酸またはｎ−デカン酸で置換してもよい。構成化合物の好ましい量は、本明細書に含まれる実施例において提示される。
【００３１】
さらに好ましい実施形態によれば、さらに前記組成物は（ｃ）（ｉ）有機溶媒を含むか、または（ａ）および（ｂ）に加えて、（ｃ）（ｉ）有機溶媒から成る。
【００３２】
構成成分（ｃ）（ｉ）は、有機溶媒を必要とする。少なくとも１種の有機溶媒が、本発明による組成物中に含まれることが理解される。「有機溶媒」という用語は、当該技術分野において公知であり、１または複数の物質を溶解または分散させることが可能な、化学産業において一般的に使用される炭素系物質に関する。一般的には、有機溶媒は、水よりも親油性または疎水性である。結果として、それらのｌｏｇＰ値は、一般には０よりも大きい。
【００３３】
特に注目されるのは、無極性有機溶媒、水より小さい双極子モーメントをもつ有機溶媒、および疎水性である有機溶媒、すなわち、水とほとんど混和しないか、全く混和しない溶媒である。本発明による有機溶媒は、酸素（例えば、アルコール、ケトン、グリコールエステル）、ハロゲン（例えば、四塩化炭素）、窒素（例えば、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリル）または硫黄（例えば、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド）のようなヘテロ原子を含有するパラフィン系炭化水素、脂肪族炭化水素および芳香族炭化水素ならびにそれらの誘導体のような非置換炭化水素溶媒を指す。
【００３４】
好ましい有機溶媒は、メタノール、エタノール、Ｃ３〜Ｃ１０のアルコール、アセトニトリル、ブタノン、１，１，１−トリフルオロエタン（ＴＦＥ）、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）、酢酸エチル、四塩化炭素、ブタノール、ジブチルエーテル、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、塩化メチレン（ジクロロメタン）、ヘキサン、酢酸ブチル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、ジペンチルエーテル、クロロホルム、ヘプタン、テトラクロロエチレン、トルエン、ヘキサデカン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびジオキサンである。特に好ましい有機溶媒は、エタノール、Ｃ３〜Ｃ１０のアルコール、ブタノン、１，１，１−トリフルオロエタン（ＴＦＥ）、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）、酢酸エチル、ブタノール、ジブチルエーテル、シクロヘキサン、ヘキサン、酢酸ブチル、ジイソプロピルエーテル、ジペンチルエーテル、ヘプタン、テトラクロロエチレン、ヘキサデカン、およびジオキサンである。
【００３５】
さらなる好ましい実施形態では、有機溶媒または少なくとも１種の有機溶媒は、水溶性有機溶媒である。水溶性有機溶媒としては、例えば、ヘキサエチレングリコール（ポリエチレングリコール３００）、ポリエチレングリコール４００、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに制限されない。これらの構成成分は各々、市販され、多くの医薬製品に含まれ、一般には、その目的とする用途において安全とみなされている。さらなる好ましい実施形態では、水溶性有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。特に注目されるのは、プロピレングリコール、グリセロール、およびポリエチレングリコールなどの極性非プロトン性溶媒（複数）の１、または２以上からなる混合物を含む、またはから成る水溶性有機溶媒である。グリセロール（またはプロパン−１，２，３−トリオール）は、食品および医薬製剤に広く使用される無色、無臭、粘着性のある液体である。また、グリセリン（glycerine）またはグリセリン（glycerine）とも呼ばれ、糖アルコールであり、甘味があり毒性が低い。グリセロールは、その水への溶解性および
吸湿性に関与している３つの親水性のアルコール性ヒドロキシル基を有する。特に好ましい有機溶媒であるプロピレングリコール（またはプロパン−１，２−ジオール）は、唯一の有機溶媒として好ましく使用され、吸湿性があり、水、アセトン、およびクロロホルムと混和可能で、通常は無味、無臭、および無色透明の油性液体であるジオールアルコールである。その長期経口毒性が低いため、プロピレングリコールは、直接食品添加物としての使用、ならびに化粧品および医薬品用途への使用において一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）。ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）またはポリオキシエチレン（ＰＯＥ）としても知られるポリエチレングリコール（またはＰＥＧ）は、ポリエーテルである。特に注目されるのは、２０，０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量をもつＰＥＧオリゴマーおよびポリマー、ならびに種々の誘導体であり、その最も一般的なものは、ｍＰＥＧと略される、単官能基性のメチルエーテルＰＥＧ（メトキシポリ（エチレングリコール））である。特に注目されるのは、８０００ｇ／ｍｏｌ、４０００ｇ／ｍｏｌ、１０００ｇ／ｍｏｌ、８００ｇ／ｍｏｌ、７００ｇ／ｍｏｌ、または６００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有するＰＥＧジオール、およびヘキサエチレングリコールなどの約２００〜５００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する特定のＰＥＧジオール、ならびにより良く知られたＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００である。上述の他の構成成分と同様に、対象ＰＥＧ化合物は、直接食品添加物としての使用、ならびに化粧品および医薬品用途への使用において一般に安全と認められる。
【００３６】
極性非プロトン性有機溶媒は、イオン溶解力がプロトン性溶媒と同じであるが、酸性水素を欠く溶媒である。これら溶媒は、一般には高い誘電率および高い極性を有する。例としては、Ｎ−メチル−ピロリドン（またはＮ−メチル−２−ピロリドン）、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、およびヘキサメチルリン酸トリアミドである。極性非プロトン性溶媒の利点は、それらの高い溶解特性、ならびにペプチドの望まないイオン化を維持および／または減少する能力である。特に注目されるのは、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである。Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ、ファーマソルブ（Pharmasolve））は、非常に強力な可溶化剤であり、幾つかの市販医薬製品に可溶化剤として含まれる。それはまた、ローストナッツ中に揮発性構成成分として含まれ、水、エチルアルコール、エーテル、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチル、および二硫化炭素と混和できる汎用性のある溶媒である。
【００３７】
特に好ましい本発明による有機溶媒は、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、グリセロール、ＮＭＰ、Ｐｅｇ３００、Ｐｅｇ４００、およびクレモフォール（Cremophor）であり、好ましくは、クレモフォールは、クレモフォールＥＬ（ポリエトキシ化ヒマシ油）、クレモフォールＲＨ４０（ＰＥＧ４０、水添ヒマシ油）、およびクレモフォールＲＨ６０から選択される。特に好ましいクレモフォールは、クレモフォールＥＬである。特に注目されるのは、２以上の有機溶媒の混合物であり、前記２以上の有機溶媒は、上記に開示された溶媒のいずれかから選択され、好ましくは、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、グリセロール、ＮＭＰ、Ｐｅｇ３００、Ｐｅｇ４００、およびクレモフォールから選択され、クレモフォールは、好ましくは、クレモフォールＥＬ（ポリエトキシ化ヒマシ油）、クレモフォールＲＨ４０（ＰＥＧ４０、水添ヒマシ油）、およびクレモフォールＲＨ６０から選択される。特に好ましい混合物は、プロピレングリコールのグリセロールとの混合物、およびプロピレングリコールのＮＭＰとの混合物、ならびにＮＭＰおよびクレモフォールＥＬである。また、ＮＭＰ単独も好ましい。最も好ましい溶媒は、プロピレングリコール単独である。
【００３８】
第２の態様では、本発明は、（ａ）前述の請求項のいずれか一項に規定される構成成分（ａ）；（ｂ）前述の請求項のいずれか一項に規定される構成成分（ｂ）；（ｃ）（ｉ）有機溶媒；および（ｄ）好ましくは、ペプチド、ポリペプチド、核酸、または小さい有機分子である、医薬活性薬剤または診断用活性薬剤を含むか、またはそれらから成る医薬組
成物または診断用組成物に関する。
【００３９】
本発明による医薬組成物または診断用組成物の構成成分（ａ）および（ｂ）は、本明細書において上記に規定された通りである。
【００４０】
さらに、医薬組成物または診断用組成物は、構成成分（ｃ）および（ｄ）を必要とする。構成成分（ｃ）は、その部分（ｉ）に必要とする範囲において、上記に規定されている。
【００４１】
本発明による医薬組成物または診断用組成物の構成成分（ｄ）は、医薬活性薬剤または診断用活性薬剤であり、好ましくは、ペプチド、ポリペプチド、核酸、および小さい有機分子からなる群から選択される。
【００４２】
ペプチドおよびポリペプチドは、アミノ酸の重縮合物、好ましくは、２０のタンパクを構成する天然アミノ酸の重縮合物である。一般には、ペプチドは２〜３０のアミノ酸の長さを有し、ポリペプチドは３０を超えるアミノ酸の長さを有する。タンパク質は、１または複数のペプチドおよび／またはポリペプチドを含むか、またはそれらから成る。本発明による医薬組成物または診断用組成物もまた、１または複数のタンパク質を含みうることが理解される。
【００４３】
本発明による「ペプチド」という用語および治療する関連疾患は、例えば、（ａ）ペプチドがプリビニルとしても知られているリシノプリルであり、疾患が高血圧であり；（ｂ）ペプチドがゴセレリン（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）の合成デカペプチド類似体）であり、疾患が前立腺癌であり；（ｃ）ペプチドがカルシトニンであり、疾患が骨粗鬆症であり；（ｄ）ペプチドがロイプロリドであり、疾患が前立腺がんであり；（ｅ）ペプチドがグルカゴンであり、疾患が低血糖症であり；（ｆ）ペプチドがインテグリリンであり、疾患が抗凝血であり；（ｇ）ペプチドがヒルジンであり、抗凝血剤および抗血栓剤として使用され；（ｈ）ペプチドがバソプレシンの類似体であるデスモプレシンであり、抗利尿剤として、ならびに血友病およびフォン・ウィルブランド病の幾つかの形態を患う人の出血の管理において治療的に使用され、ここで、（ポリ）ペプチドは、本明細書において上記で規定されるように、すなわち、本発明の環状化合物と錯体を形成することによって修飾される。
【００４４】
注目されるペプチドとしては、さらに例えば、アセタリン（acetalin）（例えば、アセタリン１、２、および３（アセチル＋エンケファリン））、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および関連ペプチド、脂質動員ホルモン（例えば、アドレノメデュリン）、ＡＤＰリボシル化因子（ＡＲＦ）、アドレノメデュリンペプチド、アグーチ関連ペプチド、アラトスタチン、アミリンペプチド、アミロイドペプチド、アンジオテンシンおよび関連ペプチド、アネキシン、種々の抗炎症性ペプチド、抗菌ペプチドおよび関連ペプチド、抗酸化ペプチド、アペリンペプチド、アポトーシスペプチド、バッドおよびバッグ（Ｂａｄ  ａｎｄ  Ｂａｇ）  細胞ペプチド、副腎髄質ペプチド、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、ボンベシン、ブラジキニン、Ｃ−ペプチド、Ｃ３ａペプチド、カルシトニンおよび関連ペプチド、ＣＡＲＴ（コカイン・アンフェタミン調節転写産物）ペプチド、カソモルフィン、カスパーゼ関連ペプチド、細胞接着ペプチド、コレシストキニン−パンクレオザイミンペプチド、コルチコトロピン関連ペプチド、チトクロムおよび関連ペプチド、サイトカイン（例えば、顆粒球コロニー刺激因子、エリトロポイエチンなど）、ケモカイン、デフェンシン、ダイノルフィン、エンドモルフィン、エンドルフィン、エンドセリン、エンケファリン、エキセンディン、フィブリノゲンおよび関連ペプチド、フィブロネクチン断片、ガラニン、胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）、ガストリン、グレリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド、増殖因子、成長ホルモン関連ペプチド、グアニリン、熱ショックタン
パク質、
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）関連ペプチド、高泳動群（ＨＭＧ）ペプチド、ＨＩＶ関連ペプチド、インテグリン、インターロイキン、インターフェロン、キナーゼ／ホスファターゼ基質、黄体形成ホルモン放出ホルモンおよび関連ペプチド、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、メランＡおよびムチン関連ペプチド、メラニン細胞刺激ホルモンおよび類似体、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、ミオシン、ナトリウム利尿ペプチド、ニューロキニン、ニューロメジン、ニューロペプチドＹおよび類似体、ニューロペプチド、ニューロテンシンおよび関連ペプチド、ＮＦ−κＢ／転写制御因子関連ペプチド、オレキシン、オステオカルシン断片、ＯＶＡペプチド、オキシトシン、バソプレッシン、デスモプレッシンおよび関連ペプチド、膵臓ポリペプチド、副甲状腺ホルモンおよび関連ペプチド、ペプチドＹＹおよび類似体、ペプチドグリカンペプチド、リンペプチド、フィトケラチン、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰＳ）、プリオンタンパク質（ＰｒＰ）断片、プロラクチン放出ペプチド、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）、サリューシンペプチド、サポシン関連ペプチド、セクレチン、セレクチン関連ペプチド、シグナル伝達ペプチド、ソマトスタチン、サブスタンスＰおよび類似体、タキキニン関連ペプチド、トロンビン関連ペプチド、トロンボスポンジン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンおよび関連したペプチド、ＴＮＦペプチド、毒素、ウロテンシン関連ペプチド、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）、バソプレッシン関連ペプチド、ウイルスペプチドなどが挙げられるが、これらに制限されない。
【００４５】
特に注目されるのは、ペプチドホルモンであり、生体動物において、血流に入って活性を呈し、内分泌機能を有するペプチドの類である。特に注目されるペプチドホルモンとしては、例えば、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド、インスリン、ソマトスタチン、カルシトニン、副甲状腺ホルモンなど、およびその類似体／誘導体が挙げられるが、これらに制限されない。よって、特定の実施形態では、ペプチド活性薬剤は、ペプチドホルモン、例えばインスリン、ならびにインクレチン模倣剤、例えば、エキセンディンならびに関連類似体／誘導体（例えば、エキセンディン−３およびエキセンディン−４、リラグルチド、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ならびにタスポグルチド、アルビグルチド、ＺＰ１０（ＡＶＥ００１０、リキシセナチドなどの化学的に合成したエキセンディンおよび／または生物的に生成されたエキセンディン類）、ＬＹ２４２８７５７、ＬＹ２１８９２６５、ＧＬＰ−１／ＧＩＰデュアル作動薬ＭＡＲ７０１、ならびに種々のその類似体／誘導体である。
【００４６】
本発明による「（ポリ）ペプチド」（すなわち、ペプチドまたはポリペプチド）という用語および治療する関連疾患は、以下を含む：
（ａ）（ポリ）ペプチドがインスリン（インスリンリスプロ、インスリンアスパルトを含む）であり、疾患が糖尿病である；（ｂ）（ポリ）ペプチドがエポエチンαであり、疾患が貧血症である；（ｃ）（ポリ）ペプチドがエポエチンβであり、疾患が貧血症である；（ｄ）（ポリ）ペプチドがダルベポエチンであり、疾患が貧血症である；（ｅ）（ポリ）ペプチドがエリスロポエチンであり、疾患が貧血症または慢性腎不全である；（ｆ）（ポリ）ペプチドがフィルグラスチムであり、適応が免疫疾患、白血病、糖尿病性足部潰瘍；白血球減少症、および新生物疾病である；（ｇ）（ポリ）ペプチドがレノグラスチムであり、適応が白血球減少症である；（ｈ）（ポリ）ペプチドがサルグラモスチムであり、適応が白血球減少症である；（ｉ）（ポリ）ペプチドがモルグラモスチムであり、適応が白血球減少症である；（ｊ）（ポリ）ペプチドがミリモスチムであり、適応が白血球減少症である；（ｋ）（ポリ）ペプチドがナルトグラスチムであり、適応が白血球減少症である；（Ｉ）（ポリ）ペプチドがＧＣＳＦであり、疾患が化学療法誘発好中球減少症である；（ｍ）（ポリ）ペプチドがＧＭＣＳＦであり、適応症が自己骨髄移植である；（ｎ）（ポリ）ペプチドがアスパラギナーゼであり、疾患ががんであり；アスパラギナーゼを用いた治療に適している好ましいがんの形態は、リンパ芽球性白血病および大細胞型リンパ腫で
ある；
（ｏ）（ポリ）ペプチドが第ＶＩＩａ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子生成物（血液凝固因子）であり、疾患が血友病Ａ、血友病ｂである；（ｐ）（ポリ）ペプチドがインターフェロンα−アルファ−（インターフェロン  アルファ−２ａ、インターフェロン・アルファ−２ｂ、インターフェロン・アルファコン−１、インターフェロン・アルファ３ｎを含む）であり、疾患が慢性肝炎ＢまたはＣおよび幾つかのタイプのがんである；（ｑ）（ポリ）ペプチドがインターフェロンβ（ここで−ベータ−は、インターフェロン・ベータ−１ａおよびインターフェロン・ベータ１ｂを含む）であり、多発性硬化症および肝炎を治療する；（ｒ）（ポリ）ペプチドがインターフェロンγ（ここで−ガンマ−は、インターフェロン・ガンマ−１ｂを含む）であり、疾患が線維症、結核、髄膜炎、またはがんである；（ｓ）（ポリ）ペプチドがヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）であり、疾患が小児のヒト発育不全である；（ｔ）（ポリ）ペプチドがソマトレム／ソマトロピンであり、疾患が小児の成長ホルモン分泌不全症である；（ｕ）（ポリ）ペプチドがスーパーオキシドジスムターゼであり、疾患が脳傷害である；
（ｖ）（ポリ）ペプチドがインターロイキン−２であり、疾患ががん（転移性腎がん）または免疫活性化を必要とする病態である；（ｗ）ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）拮抗剤Ｂ２０３６は、当該技術分野において周知である。Ｂ２０３６は、ｈＧＨから、拮抗性と増加した受容体親和性とを付与する９個のアミノ酸置換の導入により得られる（米国特許第５，８４９，５３５号参照）。先端巨大症を治療するためには、他のいかなる成長ホルモン（ＧＨ）−受容体拮抗薬（ＧＨ−受容体拮抗薬Ｂ２０３６の代わりに、またはＧＨ−受容体拮抗薬Ｂ２０３６に加えて）も想定される。（ｘ）（ポリ）ペプチドがトラスツズマブであり、疾病ががんである。本明細書において使用される場合、（ポリ）ペプチドという用語が、ペプチド、ポリペプチド、およびタンパク質を含むことが理解される。
【００４７】
より広い意味では、「アミノ酸」は、Ｄ、Ｌ、またはＤＬ型の天然アミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｉｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、ｌｉｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、およびＶａｌ）、ならびにそれらの類似体／誘導体のいずれかを指す。天然アミノ酸の側鎖は、当該技術分野において周知であり、例えば、水素（例えば、グリシン中）、アルキル（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン中）、置換アルキル（例えば、トレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、およびリジン中）、アルカリル（例えば、フェニルアラニンおよびトリプトファン中）、置換アリールアルキル（例えば、チロシン中）、ならびにヘテロアリールアルキル（例えば、ヒスチジン中）が含まれる。よって、アミノ酸は、アシル化されたアミノ酸、アミド化されたアミノ酸などの、保護または修飾されたアミノ酸を含む。
【００４８】
「類似体」または「誘導体」は、限定はされないが、本開示の化合物の構造に由来する構造を有し、その構造が本明細書において開示されたものに充分に類似しており、その類似性に基づき、特許請求されるおよび／または参照される化合物と同一または類似の活性および有用性を示すことが当業者により予測されるであろういかなる化合物をも指す。
【００４９】
本発明による核酸は、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡなどのＤＮＡおよびＲＮＡを含む。「ＲＮＡ」という用語は、本明細書において使用する場合、ｍＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ（非コードＲＮＡ）、ｔＲＮＡ、およびｒＲＮＡを含むＲＮＡのすべての形態を含むことが理解される。「非コードＲＮＡ」という用語は、ｓｉＲＮＡ（低分子干渉ＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ（マイクロＲＮＡ）、ｒａｓｉＲＮＡ（反復配列関連ＲＮＡ（repeat associated RNA））、ｓｎｏＲＮＡ（核小体低分子ＲＮＡ）、およびｓｎＲＮＡ（核内低分子ＲＮＡ）を含む。
【００５０】
好ましい核酸は低分子干渉ＲＮＡである。場合によっては短鎖干渉ＲＮＡまたはサイレンシングＲＮＡとして知られている「低分子干渉ＲＮＡ」（ｓｉＲＮＡ）という用語は、一般には短鎖および二本鎖のＲＮＡ分子の類を指す。これらは生物学や、拡張した範囲では種々の疾患および病態の治療においてさまざまな役割を果たす。中でも注目すべきは、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡが特定の遺伝子の発現に干渉するＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）経路に関与する（例えば、Zamore Nat Struct Biol 2001, 8(9):746-50; Tuschl T. Chembiochem. 2001, 2:239-245; Scherr and Eder, Cell Cycle. 2007 Feb; 6(4):444-9; Leung and Whittaker, Pharmacol Ther. 2005 Aug; 107(2):222-39; de Fougerolles et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2007, 6: 443-453を参照されたい）。
【００５１】
「小さい有機分子」という用語は、当該技術分野において確立されている。それは、炭素骨格をもち、好ましくは、２０００、１５００、１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、または３００ダルトン未満の分子量を有する分子を指す。
【００５２】
本明細書中で使用される場合、「小さい有機分子」という用語は、以下に列記する薬剤を含み、ここでは、対応する医学的な適応症も提示する：（ａ）合成および天然抗生物質：ピリドン環の誘導体（ナリジクス酸、オキソリニン酸）、ペニシリン誘導体（ベンジル−ペニシリン、フェノキシメチル−ペニシリン、メチシリン、オキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、ピバンピシリン、タランピシリン、カルベニシリン、チカルシリン）、セファロスポリン誘導体（セファロスポリンＣ、セファログリシン、セフォタキシム、セフメタゾール、セフラジン、セファレキシン、セファロチン、セファロリジン、セファゾリン、セフスロジン、セファセトリル、セファピリン、セフロキシム、セファマンドール、セフォキシチン、セファゾール、セフォペラゾン、セフトリアキソン）アミノグリコシド抗生物質（ストレプトマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン）、ポリエン（ニスタチン、アンホテリシンＢ）、抗結核薬（パラアミノサリチル酸）、（ｂ）神経伝達物質：カテコールアミン（アドレナリン、ノルアドレナリン、Ｌ−ドーパミン、ドーパミン、カルビドパ）、Ｌ−ドーパ、メレボドパ（レボドパメチルエステルおよびグリセロールおよびプロピレングリコールとのエステルを含む他のＣ２〜Ｃ８のアルコールとのエステル）、セロトニン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）；（ｃ）抗炎症および鎮痛非ステロイド剤：サリチル酸、アセチルサリチル酸；フェニル酢酸：イブプロフェン、フェノキシプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク；エーテロサイクリック（Etherocyclic）酢酸：インドメタシン、クロメタシン、スリンダク、ゾメピラク、チアプロフェン酸；アンスラニル酸：メフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、ニフルミン酸、（ｄ）抗凝固剤：ヘパリン（ナトリウムまたはカルシウム誘導体のいずれか）、デルマタン硫酸、エノキサパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム；（ｅ）利尿剤：フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、チエニル酸、トリアムテレン、アミロライド；（ｅ）その他：バルプロ酸（抗てんかん薬）、クラブラン酸（β−ラクタマーゼの阻害剤）、リチウム塩（抗精神病薬）。
【００５３】
本発明による医薬組成物または診断用組成物の好ましい実施形態では、構成成分（ａ）は、前記医薬組成物または診断用組成物の約２０％〜約８０％（重量／重量）を占める。本発明による医薬組成物または診断用組成物のより好ましい実施形態では、構成成分（ａ）は、前記医薬組成物または診断用組成物の約３０％〜約６０％（重量／重量）を占める。
【００５４】
医薬組成物または診断用組成物のさらに好ましい実施形態では、構成成分（ｂ）は、前記医薬組成物または診断用組成物の約６０％〜約１％（重量／重量）を占める。医薬組成物または診断用組成物のより好ましい実施形態では、構成成分（ｂ）は、前記医薬組成物または診断用組成物の約４０％〜約５％（重量／重量）を占める。
【００５５】
医薬組成物または診断用組成物のさらに好ましい実施形態では、構成成分（ｃ）は、前記医薬組成物または診断用組成物の１〜６０％、好ましくは、１〜３５％または１０〜２５％（重量／重量）を占める。
【００５６】
本発明による医薬組成物または診断用組成物の好ましい実施形態では、前記医薬組成物または診断用組成物の構成成分（ｃ）は、（ｃ）（ｉｉ）式（Ｉ）の環状化合物をさらに含む、または前記構成成分（ｃ）は、（ｃ）（ｉ）に加えて、もしくは（ｃ）（ｉ）に代わって、（ｃ）（ｉｉ）式（Ｉ）の環状化合物、もしくは本発明の第１の態様の組成物から成り、前記組成物は、（ｃ）（ｉｉ）以下に規定される式（Ｉ）の環状化合物をさらに含むか、もしくは、（ａ）および（ｂ）に加えて、その環状化合物から成る：
【００５７】
【化１】
0006050332.tif 000002
【００５８】
式中、各々のＡ、Ｂは独立して、ｋ個の炭素原子を有し、ｉおよび独立してｊがｋ未満またはｋに等しく、ｋが１〜１０から選択されるアルカン−ｉ，ｊ−ジイルであり、ここで前記アルカン−ｉ，ｊ−ジイルは（１）１または複数の二重結合を含んでもよく；（２）随意に置換され；および／または（３）環を含み、ここで前記化合物における環状糖である環の総数は、０〜４から選択され、ｐ・（ｎ＋ｍ）未満であり；各々のＸ、Ｙは独立して、少なくとも１つの酸素原子または２つの硫黄原子を含む生体適合性官能基であり；ｎ、ｍは互いに独立して、０〜２０から選択され；ｐは１〜１０から選択され；ｎ＋ｍは１または１より大きく；ｐ・（ｎ＋ｍ）は３〜３０から選択され；ここで前記環状化合物は、プロトン化第一級アミノ基、プロトン化第二級アミノ基、プロトン化グアニジニウム基、および／または金属イオンと錯体を形成することができる。
【００５９】
したがって、想定されるのは、構成成分（ａ）および（ｂ）、ならびにさらに上記に規定された式（Ｉ）の環状化合物から成る、本発明の第１の態様による組成物である。代替的に、第１の態様による前記組成物は、さらなる構成要素を含んでもよく、好ましいさらなる構成要素は、本明細書において上記に特定されている。本発明による医薬組成物または診断用組成物に関して、前記医薬組成物または診断用組成物は、構成成分（ａ）、（ｂ）および（ｄ）、ならびにさらに構成成分（ｃ）から成りうる。次いで、構成成分（ｃ）は、（ｃ）（ｉ）、すなわち、有機溶媒のみから成ってもよく、もしくは（ｃ）（ｉｉ）、すなわち、上記に規定された環状化合物のみから成ってもよく、または構成成分（ｃ）は、有機溶媒および上記に規定された環状化合物の両方から成ってもよい。代替的に、さらなる構成要素は、本発明による医薬組成物または診断用組成物に含まれてもよく、構成成分（ａ）および（ｂ）の好ましいさらなる構成要素など、好ましいさらなる構成要素は、本明細書において開示されている。
【００６０】
環状化合物および有機溶媒の両方が存在する場合、好ましい量は以下の通りである。８０〜９０％（重量／重量）の前記環状化合物に加えて、１０〜２０％（重量／重量）の構成成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）（ｉ）から成る本発明による組成物。また、６０％（重量／重量）の前記環状化合物に加えて、約４０％（重量／重量）の構成成分（ａ）、
（ｂ）、および（ｃ）（ｉ）から成る前記組成物を用いてもよい。特に好ましいのは、１０％（重量／重量）の前記環状化合物に加えて、約９０％（重量／重量）の構成成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）（ｉ）から成る前記組成物である。
【００６１】
それらの場合では、そのような環状化合物の使用が好ましく、前記活性薬剤は、１または複数のプロトン化第一級アミノ基、プロトン化第二級アミノ基、および／もしくはプロトン化グアニジニウム基を含み、ならびに／または前記活性薬剤は、金属イオンと塩を形成し、好ましい金属イオンは、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、およびＭｇ２＋から選択される。
【００６２】
式（Ｉ）における曲線は、最初に存在する（first occurrence）Ａを最後に存在する（last occurrence）Ｙと共有結合的に接続する１つの単結合を表わす。「最初に存在すること（first occurrence）」および「最後に存在すること（last occurrence）」と言う用語はそれぞれ、式［−（−Ａ−Ｘ−）ｎ−（−Ｂ−Ｙ−）ｍ−］ｐを有する、式（Ｉ）の化合物の非環状相当部に関する。
【００６３】
「アルカン−ｉ，ｊ−ジイル」という用語は、炭素原子ｉおよびｊに２つの自由原子価をもつアルカンに関する。好ましいアルカン−ｉ，ｊ−ジイルを、対応するモノマーの点で以下に開示する。
【００６４】
本発明による環状化合物は、以下の方法のいずれか１つで特徴付けられうることが理解される。第１に、官能基ＸおよびＹによって連結される構成単位ＡおよびＢで特徴付けることができる。第２に、前記官能基Ｘ、Ｙが、例えばエステル基（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）またはアミド基（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）であるとさらに規定される範囲で、本発明による環状化合物は、前記化合物を生じるモノマーで特徴付けることができる。さらに説明すると、モノマーとしては、ポリエステルの場合はヒドロキシ酸、およびポリアミドの場合はアミノ酸が挙げられる。構成単位Ａ、Ｂ、ならびにヒドロキシ酸およびアミノ酸などのモノマーでの特徴付けの違いは、以下の通りである。モノマーは、それらの官能基、例えば、ヒドロキシ酸モノマーの場合は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、アミノ酸モノマーの場合は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２を含み、本発明の環状化合物を前記モノマーから形成する際、エステルまたはアミドなどの官能基Ｘ、Ｙを生じる。他方、構成単位ＡおよびＢは、官能基Ｘ、Ｙを含まない。結果として、乳酸のモノマーを含む環状ポリエステルは、モノマーである乳酸で、またはエタン−１，１−ジイルである構成単位Ａおよび／またはＢで特徴付けることができる。同様に、モノマーであるグリコール酸は、構成ブロックＡにその相当部を有する、および／またはメチレン（−ＣＨ２−）である。したがって、ｋの例示的な／好ましい値は２および１である。
【００６５】
好ましいアルカン−ｉ，ｊ−ジイルとしては、１，ｋ−ジイル、およびｉがｊに等しいアルカン−ｉ，ｊ−ジイルが挙げられる。アルカン−ｉ，ｊ−ジイルの例は、上記のエタン−１，１−ジイルである。
【００６６】
「置換」という用語は、いずれかの置換基を含むことが理解される。好ましくは、「置換」は一置換を指す。アルカン−ｉ，ｊ−ジイル中で置換される好ましい炭素原子は、炭素原子ｉおよび／またはｊである。置換基は、存在する場合、アルカン−ｉ，ｊ−ジイルのｋ個の炭素原子に加えて、さらなる炭素原子を構成単位ＡまたはＢに導入することが理解される。本明細書に含まれる図２において、置換基は「Ｒ」で示す。
【００６７】
好ましい置換基としては、直鎖アルキルまたは分枝アルキル、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖アルキルまたは分枝アルキルが挙げられ、その直鎖アルキル置換基または分枝アルキル置換基は随意に、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、およびハロゲンのうちの１または複数によ
り置換される。さらに好ましい置換基としては、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールが挙げられる。好ましいアリール置換基は、フェニル、４−メチルフェニルなどのメチルフェニル、および４−ヒドロキシフェニルなどのヒドロキシフェニルである。アルカン−ｉ，ｊ−ジイルのさらに好ましい置換基は、−ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびハロゲンのうちの１または複数である。
【００６８】
「環」という用語は、ノナクチンの構成単位などの環状構造を含む構成単位を指す（下記を参照されたい）。モノマー内の環の他の例は、糖または糖誘導体の環状体である。本発明の環状糖としては、グルコピラノースなどのピラノースおよびフラノースが挙げられる。存在する場合、環状糖であるか、または環状糖を含むモノマーの数は、本発明の化合物のモノマーの合計数より少ない。より好ましくは、環状糖から成るか、または環状糖を含むモノマーの数は、存在する場合、１、２、または３である。また、環状糖から成るか、または環状糖を含む２以下のモノマーは互いに直接連結することが好ましく、ここで、その連結、すなわち官能基ＸまたはＹは、それぞれグリコシド結合の−Ｏ−である。「糖誘導体」という用語は、１、複数、またはすべてのヒドロキシ基がアセチル化および／またはアルキル化された糖を含む。
【００６９】
アルカン−ｉ，ｊ−ジイルは環状でありうることが理解される。代替的にまたはくわえて、アルカン−ｉ，ｊ−ジイルの置換基が環状でありうる。また、アルカン−ｉ，ｊ−ジイルおよび置換基の両方の原子を含む環も想定される。
【００７０】
「少なくとも１つの酸素原子または２つの硫黄原子を含む生体適合性官能基」という用語は、２つの類の官能基を指し、一方の類は酸素含有官能基の類であり、他の類は２つの硫黄原子を含むか、または２つの硫黄原子から成る官能基の類である。両方の類の官能基は、本発明の医薬組成物で治療するか、または本発明の診断用組成物を使用して診断する生体に投与しても、有害反応または副作用を引き起こさない。「生体適合性」という用語は、「一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）」と等価である。生体適合性を評価する手段は、当該技術分野において周知であり、細胞株で行われるインビトロ試験、動物でのインビボ試験、およびヒトでの臨床試験を含み、それらは本明細書においてさらに詳細に記載するには及ばない。ある化合物が一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）か否かを評価するための、規制当局により要求されるか、または推奨されるいかなる試験も、好ましくは、酸素含有官能基（複数）が生体適合性である、それらの環状化合物の同定に用いられる。好ましくは、少なくとも１つの酸素原子を含む前記生体適合性官能基の酸素原子は、前記プロトン化第１級アミノ基、前記プロトン化第２級アミノ基、または前記プロトン化グアニジニウム基との錯体の形成に利用可能である。同様に、好ましくは、２つの硫黄原子を含む生体適合性官能基の硫黄原子のうちの１または両方が錯体形成に利用可能である。少なくとも１つの酸素原子を含む好ましい生体適合性官能基としては、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）、エーテル（−Ｏ−）、オキシム（−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−）、チオエステル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−）、ヘミアセタール、アセタール、ならびにスルホキシド（−Ｓ（＝Ｏ）−）が挙げられる。より好ましいのは、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）、およびエーテル（−Ｏ−）である。２つの硫黄原子を含む好ましい生体適合性官能基は、ジスルフィド（−Ｓ−Ｓ−）およびジチオエステル（−Ｃ（＝Ｓ）−Ｓ−）である。より好ましいのは、ジスルフィド（−Ｓ−Ｓ−）である。生体適合性でない少なくとも１つの酸素原子を含む官能基としては、過酸化物が挙げられる。
【００７１】
好ましい実施形態では、すべてのＡは同一である。代替的にまたはくわえて、すべてのＢは同一であってもよい。すべてのＡが同一、例えば、エタン−１，１−ジイルなどの基Ａ１であり、およびすべてのＢが同一、例えば、メチレンなどの基Ｂ１である場合、構成単位の交互配列パターンが得られる。変数ｐは、本発明の化合物内での前記パターンの反
復数を決める。さらに、すべてのＡおよびＢについてＡ＝Ｂが有効でありうる。
【００７２】
同様に、すべてのＸは同一であってもよい。代替的にまたはくわえて、すべてのＹは同一であってもよい。さらに、すべてのＸおよびＹについてＸ＝Ｙが有効でありうる。
【００７３】
ｐ・（ｎ＋ｍ）の値の３という下限は、少なくとも３つの酸素原子が本発明の化合物に含まれることを保証する。好ましくは、少なくとも４つの酸素原子が本発明の化合物に含まれる。これは、ｐ・（ｎ＋ｍ）の最小値を４にすることで達成することができる。ｐ・（ｎ＋ｍ）の好ましい範囲としては、３〜２０、３〜１０、４〜１０、および４〜８が挙げられる。
【００７４】
好ましい実施形態では、前記化合物は、（ｉ）環状ポリエステル；（ｉｉ）環状ポリアミド；（ｉｉｉ）環状ポリエーテル；（ｉｖ）環状ポリオキシム；（ｖ）ポリチオエステル；（ｖｉ）アミノキシ酸のポリマー；（ｖｉｉ）ポリジスルフィド；および（ｖｉｉｉ）（ｉ）〜（ｖｉｉ）の２以上に属する環状化合物から選択される。より好ましいのは、環状ポリエステル、環状デプシペプチド、および環状ポリエーテルである。さらにより好ましいのは、環状ポリエステルである。
【００７５】
「環状」という用語は、環を含有する本発明のポリエステル、ポリオルトエステル、ポリアミド、デプシペプチド、ポリエーテル、およびポリオキシムなどの本発明の化合物を指す。ここでの場合のように、全体として本発明の化合物の特徴を示すために使用する場合、「環」という用語は、すべての官能基ＸおよびＹを含む環を指す。前記環を閉環する官能基は、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリアミド、デプシペプチド、ポリオキシム、またはポリエーテルとしての分類を生じる官能基と同一であってもよく、または異なっていてもよい。好ましくは、閉環する官能基は、前記分類を生じる官能基と同一であり、すなわち、環状ポリエステルの場合、対応する直鎖体を環状体に変換するときに１つのさらなるエステル結合が形成される。「対応する直鎖体」という用語は、所与の数のモノマーが相互に連結して直鎖ポリマーを形成するポリマーまたはオリゴマー（本明細書において使用する場合、「ポリマー」という用語はオリゴマーを含む）を指し、ここで前記所与の数は、本発明の環状化合物中のモノマーの数と同一である。換言すれば、一方のモノマーの数および他方のエステル官能基（環状ポリエステルの場合）、オルトエステル官能基（環状ポリオルトエステルの場合）、アミド官能基（環状ポリアミドの場合）の数またはエステル官能基およびアミド官能基の総数（環状デプシペプチドの場合）が同一である。
【００７６】
「ポリマー」という用語は、構成単位からポリマーを形成する際、水などのさらなる分子（複数）が形成されない、狭義のポリマー、すなわち、複数の構成単位、または１もしくは複数の種類から形成される分子（後者の場合、前記ポリマーはコポリマーとも呼ばれる）、およびその構成単位からポリマーを形成する際、ポリマーに加えて、水などのさらなる分子（複数）が形成される、重縮合物、すなわち、本発明によるポリマーの両方を含むことが理解される。
【００７７】
「ポリエステル」という用語は、本明細書において使用する場合、少なくとも２つのエステル官能基、すなわち、２つの−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基を含む化合物に関する。環状エステルはラクトンとも呼ばれる。ポリエステルおよびデプシペプチド（下記を参照されたい）の構成単位はそれぞれ、ヒドロキシ酸であるか、またはヒドロキシ酸を含む。本発明による好ましい構成単位またはモノマーは、α−ヒドロキシ酸およびβ−ヒドロキシ酸である。また、炭素数が１０までのヒドロキシ酸が好ましく、１０未満のいずれかの数が本発明の範囲に明確に含まれる。したがって、好ましいα−ヒドロキシ酸としては、炭素数が２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０のα−ヒドロキシ酸、または炭素数が２
０までのα−ヒドロキシ酸が挙げられる。好ましいβ−ヒドロキシ酸としては、炭素数が３、４、５、６、７、８、および９のβ−ヒドロキシ酸が挙げられる。具体的な好ましいα−ヒドロキシ酸は、グリコール酸、乳酸、α−ヒドロキシ−ｎ−酪酸、α−ヒドロキシ−ｎ−ペンタン酸、およびα−ヒドロキシ−ｎ−ヘキサン酸である。好ましいβ−ヒドロキシ酸としては、β−ヒドロキシプロピオン酸、β−ヒドロキシ−ｎ−酪酸、β−ヒドロキシ−ｎ−ペンタン酸、およびβ−ヒドロキシ−ｎ−ヘキサン酸が挙げられる。また、β−ヒドロキシ−ｉ−酪酸およびα−ヒドロキシ−ｉ−ペンタン酸などの分枝アルキル側鎖を有するヒドロキシ酸、ならびにヒドロキシアルキル側鎖を有するヒドロキシ酸も想定される。好ましくは、前記ヒドロキシアルキル側鎖は、末端ヒドロキシ基を持っている。本発明のそのような環状ポリエステル、環状ポリオルトエステル、環状ポリアミド、環状デプシペプチド、環状ポリエーテル、および環状ポリオキシムは、エステル化による誘導体化など、さらなる利用のために、側鎖に１または複数の遊離ヒドロキシル部分を有してもよい。さらに、芳香族側鎖をもつヒドロキシ酸が想定される。芳香族側鎖をもつヒドロキシ酸としては、フェニル基で置換される前記の脂肪族酸のいずれかが挙げられる。次いで、フェニル基も置換されてもよい。例は、２−フェニル−２−ヒドロキシ酢酸（マンデル酸）である。本発明による環状ポリエステルは、一種類のモノマーから成ってもよく、または複数の種類のモノマーから成ってもよい。前記複数は、例えば、複数のα−ヒドロキシ酸であってもよく、またはα−ヒドロキシ酸およびβ−ヒドロキシ酸の混合物であってもよい。好ましい実施形態では、α−ヒドロキシ酸およびβ−ヒドロキシ酸が交互に配列する。
【００７８】
ポリエステルは、ヒドロキシ酸の重合から生じうることが理解される。あるいは、ポリエステルは、ジアルコールと二酸との重合から生じうる。同じことが、本発明のポリアミドおよびデプシペプチドにも変更すべきところは変更して準用される。
【００７９】
本明細書において使用する場合、「オルトエステル」という用語は、３つのアルコキシ基に連結した炭素原子を含む化合物に関する。したがって、ポリオルトエステルは、少なくとも２つのそのような官能基を含む化合物である。環状ポリオルトエステルは、環状ポリエステルの原子価互変異性体である（McGeary and Bruget (2000)を参照されたい）。両方の互変異性型が本発明を実施するのに好適である。さらに、「ポリオルトエステル」という用語は、本発明の「ポリエステル」という用語に包含されることが理解される。
【００８０】
本発明による「ポリチオエステル」という用語は、少なくとも２つのチオエステル官能基、すなわち、（ｉ）少なくとも２つの−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−基、（ｉｉ）少なくとも２つの−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−基、または（ｉｉｉ）少なくとも１つの−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−基および少なくとも１つの−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−基を含む化合物を指す。
【００８１】
また、環状ポリジチオエステルである本発明の環状化合物も想定される。本明細書において使用する場合、「ポリジチオエステル」という用語は、少なくとも２つのジチオエステル官能基（−Ｃ（＝Ｓ）−Ｓ−）を含む化合物を指す。
【００８２】
本発明による「ポリアミド」という用語は、少なくとも２つのアミド官能基、すなわち、２つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を含む化合物を指す。環状アミドはまた、ラクタムとも称される。アミド結合は、特にペプチドに関する文脈では、ペプチド結合とも呼ばれる。本発明による環状ポリアミドの好ましい構成単位またはモノマーは、α−アミノ酸およびβ−アミノ酸である。また、デプシペプチド（下記を参照されたい）は、α−アミノ酸を含む。さらに好ましいのは、炭素数が１０までのアミノ酸であり、１０未満のいずれかの数が本発明の範囲に明確に含まれる。したがって、好ましいα−アミノ酸としては、炭素数が２、３、４、５、６、７、８、９、または１０のα−アミノ酸が挙げられる。好ましいβ−アミノ酸としては、炭素数が３、４、５、６、７、８、および９のβ−アミノ酸が
挙げられる。具体的な好ましいα−アミノ酸は、天然アミノ酸である。特に好ましいα−アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニンおよびフェニルアラニンである。また、１または複数存在する残りの天然アミノ酸（例えば、システイン、アスパラギン、グルタミン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン）も適宜、意図的に想定される。さらなるα−アミノ酸は、α−アミノ酪酸およびα−アミノ−ｉ−酪酸である。好ましいβ−アミノ酸としては、β−アラニンが挙げられる。さらに、γ−アミノ酪酸を、単独で使用してもよく、または本発明の環状ポリアミドまたは環状デプシペプチド中のモノマーの１つとして使用してもよい。本発明による環状ポリアミドは、一種類のモノマーから成ってもよく、または複数の種類のモノマーから成ってもよい。前記複数は、例えば、複数のα−アミノ酸であってもよく、またはα−アミノ酸およびβ−アミノ酸の混合物であってもよい。好ましい実施形態では、α−アミノ酸およびβ−アミノ酸が交互に配列する。
【００８３】
「ポリアミド」という用語は、モノマーがα−アミノオキシ酸およびβ−アミノオキシ酸（例えば、Yang et.al. J.Am.Chem.Soc, 2002, 124, 12410-12411を参照されたい）である本発明の化合物および関連化合物も含む。
【００８４】
「デプシペプチド」という用語は、当該技術分野において公知であり、本明細書において、α−ヒドロキシ酸およびα−アミノ酸を含むか、またはα−ヒドロキシ酸およびα−アミノ酸から成る化合物を指し、それらは、α−ヒドロキシ酸のヒドロキシ基とヒドロキシ酸またはアミノ酸のいずれかのカルボキシル基との間のエステル結合によって、および、α−アミノ酸のアミノ基とヒドロキシ酸またはアミノ酸のいずれかのカルボキシル基との間のアミド結合によって互いに連結する。２種類以上のα−ヒドロキシ酸および／またはα−アミノ酸が、デプシペプチドに存在してもよい。他方ではまた、１種類のみのα−ヒドロキシ酸および／または１種類のみのα−アミノ酸が存在するデプシペプチドも本発明の範囲に含まれる。α−ヒドロキシ酸モノマーおよびα−アミノ酸モノマーが交互に配列してもよい。厳密に交互になっている配列は、本発明の環状デプシペプチドにおけるモノマーが偶数であることを意味することになる。あるいは、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９個以上）のα−ヒドロキシ酸モノマーから成る１または複数のエステル結合で繋がった部分に続いて、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９個以上）のα−アミノ酸から成る１または複数のアミド結合で繋がった部分が存在してもよい。好ましいα−アミノ酸およびα−ヒドロキシ酸は、本明細書において上記に記載されている。
【００８５】
「ポリエーテル」という用語は、少なくとも２つのエーテル官能基を含む化合物を指す。エーテル官能基は−Ｏ−で表され、ここで、酸素原子に直接隣接する炭素は、ヘテロ原子で置換されていない。例えば、ＰＥＧのような生体適合性ポリマーが、「ポリエーテル」という用語に包含されるものとする。
【００８６】
「ポリオキシム」という用語は、少なくとも２つのオキシム官能基（−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−）を含む化合物を指す。例示的な環状ポリオキシムを図２に示す。
【００８７】
本発明の環状化合物のさらに好ましい類は、アミノキシ酸、好ましくはα−アミノキシ酸からなる環状ポリマーである。アミノキシ酸からなる環状ポリマー中の酸素含有官能基は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）−である。また、官能基が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）−であるアミノキシ酸のポリマーは、ポリヒドロキサム酸とも呼ばれる。
【００８８】
本発明の環状化合物の別の好ましい類は、環状ポリジスルフィドである。本明細書において使用する場合、「ポリジスルフィド」という用語は、少なくとも２つのジスルフィド
官能基（−Ｓ−Ｓ−）を含む化合物を指す。例を図２に示す。ジスルフィドは、グルタチオンおよび他の内因性メルカプタンなどの、ヒトまたは動物の体内に本来存在する還元剤によって、生体内での生理的条件下で可逆的であり／分解可能であることが知られている。
【００８９】
「ポリエステル」、「ポリアミド」、「ポリエーテル」、「ポリオキシム」、および「アミノキシ酸の環状ポリマー」という用語は、Ｘ、Ｙのすべてに対してＸ＝Ｙ＝エステル（ポリエステルの場合）、Ｘ、Ｙのすべてに対してＸ＝Ｙ＝アミド（ポリアミドの場合）などである本発明の化合物を含む。また、ＸおよびＹ両方のすべての大多数、すなわち、５０％超が、それぞれ、エステル（ポリエステルの場合）、アミド（ポリアミドの場合）、エーテル（ポリエーテルの場合）またはオキシム（ポリオキシムの場合）である化合物も含まれる。したがって、合計ｋ個の官能基（Ｘ、Ｙ）のうち、ｋ−１個の官能基がエステルなどの１個の特定の種類であり、１つの官能基がアミドなどの異なる種類である化合物も含まれる。すなわち、本発明の環状化合物の好ましい類は、単一のアミド結合が単一のエステル結合に置き換わることによってモノアミド環状ポリエステルが生じる環状ポリエステルであり、さらに好ましい実施形態において、環状ポリエステルは、α−ヒドロキシ酸によって構成され、単一のアミド結合（ＣＯ−ＮＨ−）がエステル結合（ＣＯ−Ｏ−）を１つだけ置き換える。さらに好ましい実施形態では、環状ポリエステルは、α−ヒドロキシ酸から構成され、単一のアミノ酸を使用して、単一のα−ヒドロキシ酸を置き換える。そのような環状化合物の類は、環状構造ですべてのポリエステル結合の主な特徴を維持し、優れた収率でより容易に合成および生産することができる。この種類の環状化合物の別の例は、図２の右下に示す化合物などのモノオキソクラウンエーテルである。そのような化合物は、ｋ−１個のエーテル基および１個のエステル基を有する。
【００９０】
「（ｉ）〜（ｖｉｉ）の２以上に属する環状化合物」という用語は、ポリエステル・エーテル（poly-ester-co-ether）共重合体、デプシペプチド、ポリエステル・オキシム（poly-ester-co-oxime）共重合体、およびポリアミド・エステル（poly-amide-co-ester）共重合体などを含む。前記「（ｉ）〜（ｉｖ）の２以上に属する環状化合物」の好ましい実施形態は、Ｐｅｇ−ポリエステル（モノオキソＰＥＧおよびジオキソＰＥＧを含むオキソＰＥＧとも呼ばれる、図２も参照されたい）である。そのような実施形態では、２つの末端にそれぞれヒドロキシル基およびカルボキシル基を有するＰｅｇまたはポリエーテルを含むか、またはそれから成る少なくとも２つのオリゴマーは、少なくとも２つのエステル結合を形成することによって共に単一の環状構造（環状ポリエーテル・エステル（cyclic poly-ether-co-ester）共重合体）に縮合する。そのような環状化合物の例は、特許出願特開昭５５−１４３９８１号（Okahara Mitsuo; Matsushima Kenji）に見出すことができる（K.Matsushima, N.Kawamura, Y.Nakatsuji and M. Okahara, (1982), Bull.Chem.Soc.Jpn, 55, 2181-2185も参照されたい）。
【００９１】
さらに好ましいポリエステル・エーテル共重合体は、オキソクラウンエーテル、すなわち、１または複数のオキソ基をもつクラウンエーテルである。この類の化合物の特に好ましい代表的なものは、下記のモノオキソ−１８−クラウン−６である。
【００９２】
【化２】
0006050332.tif 000003
【００９３】
さらに好ましい実施形態では、本発明の環状化合物は、ポリエステル、ポリアミド、ポリエーテル、ポリオキシム、およびアミノキシ酸の環状ポリマーのうちの２以上に属する環状化合物である。この実施形態では、ＸまたはＹの１または複数は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−である。
【００９４】
本明細書において上記に規定されたようなポリエステル、ポリアミド、ポリエーテル、ポリオキシム、および「（ｉ）〜（ｖｉｉ）の２以上に属する環状化合物」の好ましいモノマー、すなわち、好ましいヒドロキシ酸および好ましいアミノ酸などは、同時に、主な実施形態の好ましい構成単位Ａ、Ｂの定義を提供することが理解される。ヒドロキシ基およびカルボン酸基を上記で開示したヒドロキシ酸から除去することによって、ｉ位およびｊ位がヒドロキシ基およびカルボン酸基の位置である、アルカン−ｉ，ｊ−ジイルが得られる。同様に、アミノ基およびカルボン酸基を上記で開示したアミノ酸から除去することによって、ｉ位およびｊ位がアミノ基およびカルボン酸基の位置である、アルカン−ｉ，ｊ−ジイルが得られる。一般には、主な実施形態においてＸ、Ｙで示される官能基を生じる前記モノマーに存在する、それらの官能基を除去することによって（例えば、−ＯＨおよび−ＣＯＯＨは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を生じ、−ＮＨ２および−ＣＯＯＨは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−を生じる）、前記アルカン−ｉ，ｊ−ジイルが得られる。得られたアルカン−ｉ，ｊ−ジイルは、本発明の環状化合物内のいずれかの生体適合性の酸素含有官能基ＸまたはＹと結合しうる構成単位ＡまたはＢを提供する。さらに、主な実施の形態と一致して、前記アルカン−ｉ，ｊ−ジイルは、１または複数の二重結合を含んでもよく、上記に規定されたように置換されてもよく、および／または上記に規定されたように環を含んでもよいことが理解される。
【００９５】
「錯体」および「錯形成」という用語は、当該技術分野において周知であり、非共有化学結合を通した分子、原子またはイオンの可逆的会合を指す。通常、２つの相互作用パートナー、複数の官能基を有する錯化剤、および当該複数の官能基によって結合する小分子、原子またはイオンが意味される。本明細書中で使用する場合、錯体という用語は、錯化剤と結合した金属イオンに限定されない。錯体という用語は一般には、本発明の化合物と陽イオンまたは陽イオン性基との間の錯体に関する。本発明の環状化合物は、錯体形成に利用可能な酸素を含有する官能基を提供する。酸素原子の例は、本発明の環状ポリエーテ
ル中のエーテル酸素である。本発明の環状ポリエステル、環状ポリアミドおよび環状デプシペプチドは、錯体形成に関与する官能基として（アミド官能基およびエステル官能基の一部である）カルボニル基を提供する。本発明の環状ポリオルトエステルは、錯体形成に関与する官能基として（当該ポリオルトエステル中のアルコキシ基の一部である）酸素原子を提供する。
【００９６】
記載されている（ｒｅｃｉｔｅｄ）環状化合物のさらに好ましい実施形態が、欧州特許出願公開第２０６８９３４号に開示され、その内容は、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。
【００９７】
特に、好ましい環状化合物はクラウンエーテルである。好ましい実施形態では、前記クラウンエーテルは、１８−クラウン−６、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、ベンゾ−１８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−クラウン−６、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、（１２−クラウン−４）−２−メタノール、１８−クラウン−６テトラカルボン酸、（１８−クラウン−６）−２−メタノール、ベンゾ−１５−クラウン−５、ジベンゾ−１５−クラウン−５、４’−アミノ−ベンゾ−１５−クラウン−５、４’−アミノ−ベンゾ−１８−クラウン−６、ならびにカリックス［４］アレーン、カリックス［６］アレーン、カリックス［８］アレーン、およびカリックス［６］アレーン−ヘキサ酢酸ヘキサエチルエステルなどのカリックスアレーンからなる群から選択される。
【００９８】
さらに好ましい環状クラウン化合物は、式（ＩＩ）のクラウンエーテルである。
【００９９】
【化３】
0006050332.tif 000004
【０１００】
式中、
ｍは４、５、６、７、または８であり、各ｉは独立して１または２であり；
Ｒ１およびＲ２各々は独立して、水素；直鎖もしくは分岐および置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、およびアルキニル；ならびに最大１０までの原子で構成された環を有する置換もしくは非置換アリールから選択されるか；またはＲ１およびＲ２は一緒になってオキソ基を形成し；
クラウンエーテル中の少なくとも１つのＲ１、Ｒ２、ならびに式（ＩＩ）のエーテル酸素に直接結合するＲ１およびＲ２が連結する炭素は一緒になって式（ＩＩＩ）の基を形成する。
【０１０１】
【化４】
0006050332.tif 000005
【０１０２】
式中、
Ｌは、存在しないか、共有結合および（ＣＲ５Ｒ６）ｎから選択されるリンカーであり、各々Ｒ５およびＲ６は独立して、水素；直鎖もしくは分岐および置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、およびアルキニル；ならびに最大１０までの原子で構成された環を有する置換もしくは非置換アリールから選択され、ｎは１、２、または３であり；
ＸおよびＹは互いに独立して、ＯおよびＳから選択され；
各Ｚは独立して、存在しないか、または電子求引基であり；
Ｒ３およびＲ４各々は独立して、水素；直鎖もしくは分岐および置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、およびアルキニル；最大１０までの原子で構成された環を有する置換もしくは非置換アリール；Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｋ−、ならびにＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｋＯ−から選択され；ここでｋは１〜１０の整数であり、
ここで、置換基は、存在する場合、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、およびハロゲンから選択される。好ましいハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒである。
【０１０３】
式（ＩＩ）中の矩形線は、角括弧内の最初に存在する部分の酸素原子を、角括弧内の最後に存在する部分の最後の炭素原子と接続する、１つの共有単結合を表す。
【０１０４】
角括弧内の構成単位は、ｍ回反復される。ｍの好ましい値は、６である。さらに好ましい値は、５および７である。各構成単位は、ｉの値に応じて、クラウンエーテル環を形成する２つまたは３つの炭素原子を含み、ここでｉ＝１、すなわち、各構成単位の２つの炭素原子がクラウンエーテル環に寄与することが好ましい。「クラウンエーテル環」、「クラウンエーテル大員環」、および「前記クラウンエーテルの環構造」という用語は、式（ＩＩ）に示されるすべての酸素および炭素によって形成される環または大員環を指す。ｍが６であり、ｉが１である好ましい実施形態の場合、この環または大員環は、１８−クラウン−６の環または大員環であり、すなわち環または大員環は６つの酸素および１２個の炭素を含み、１８員の大員環を生じさせる。
【０１０５】
オルトエステル官能基に加えて、クラウンエーテルは、上記に規定されるＲ１およびＲ２によってさらに修飾されうる。Ｒ１およびＲ２の定義内おいて、分枝アルキル、アルケニル、およびアルキニル基よりも、直鎖アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が好ましい。さらに、非置換基Ｒ１およびＲ２が好ましい。「置換」という用語は、置換基の存在を指し、前記置換基はＯＨおよびハロゲンから選択される。アルキル、アルケニル、
およびアルキニルのうちでは、アルキルが好ましい。アルキル、アルケニル、およびアルキニルの好ましい鎖長は、Ｃ１〜Ｃ６、より好ましくはＣ１〜Ｃ４である。好ましくは、アリールは５員環または６員環である。好ましいアリール基はフェニルを含む。
【０１０６】
各々のＲ１およびＲ２は、式（ＩＩＩ）の基を形成しない範囲で、水素である実施形態が好ましい。さらに好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２の各々は、それらが式（ＩＩＩ）の基を形成せず、オキソ基でない範囲で、水素である。
【０１０７】
式（ＩＩ）のクラウンエーテルにおいて、式（ＩＩ）のエーテル酸素に直接結合している少なくとも１つの炭素原子は、式（ＩＩＩ）によって要求されるように修飾される。結果として、クラウンエーテルは、少なくとも１つのオルトエステルまたはそのチオ類似体を含む。チオ類似体では、ＸおよびＹの一方または両方がＳである。以下に使用されるように、「オルトエステル」という用語は、前記チオ類似体を包含する。オルトエステルは、エーテル酸素に隣接してカルボニル基を有するクラウンエーテル−そのようなクラウンエーテルは、エステル基を含む−の１つの等価物と、アルコールまたはチオールの２つの等価物との誘導体と思われる。式（ＩＩＩ）に示される、２つの自由原子価をもつ炭素原子は、クラウンエーテル環の一部であることが理解される。
【０１０８】
リンカーＬが存在する場合、オルトエステルは環状である。環は、ＸおよびＹを含む。環状オルトエステルは、エステル基を含むクラウンエーテルの誘導体と考えることができ、前記誘導体は、エステル基を含む前記クラウンエーテルをジオール（すなわちグリコール）またはジチオールなどのチオ誘導体で処理することによって得ることができる。また、１つのヒドロキシ基および１つのチオール基を有するアルコールも想定され、「ジオールのチオ類似体」という用語に包含される。エチレングリコールまたはプロピレングリコールなどのビシナルジオールまたはそのチオ類似体の場合、結果として得られる環状オルトエステルのＬは、共有結合である。Ｎ，Ｎ＋２ジオール（ＮおよびＮ＋２は、ヒドロキシ基を有する炭素原子の数）またはそのチオ類似体の場合（Ｎ＋２は、前記ジオールまたはそのチオ類似体中の炭素原子の数を超えない）、結果として得られる環状オルトエステルのＬは、メチレン基またはＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、上記に規定されており、さらに以下に詳細される。同様に、Ｎ、Ｎ＋３ジオールまたはそのチオ類似体の場合（Ｎ＋３は、前記ジオールまたはそのチオ類似体内の炭素原子の数を超えない）、結果として得られる環状オルトエステルのＬは、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＲ５Ｒ６ＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は上記に規定されている。前記チオールまたはそのチオ類似体は、さらなる官能基を含んでもよい。Ｒ５およびＲ６の定義内おいて、分枝アルキル、アルケニル、およびアルキニル基よりも、直鎖アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が好ましい。さらに、非置換基Ｒ５およびＲ６が好ましい。「置換」という用語は、置換基の存在を指し、前記置換基はＯＨおよびハロゲンから選択される。アルキル、アルケニル、およびアルキニルのうちでは、アルキルが好ましい。アルキル、アルケニル、およびアルキニルの好ましい鎖長は、Ｃ１〜Ｃ５、より好ましくはＣ１〜Ｃ４である。好ましくは、アリールは５員環または６員環である。好ましいアリール基はフェニルを含む。上記に示したように、各々のＲ５およびＲ６が水素である実施形態がさらに好ましい。
【０１０９】
さらなる官能基を含む好ましいビシナルジオールは、酒石酸である。例えば、式（ＩＶ）〜（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、および（Ｘ）を参照されたい。下記の特に好ましい構造に示すように、オルトエステルの酒石酸部分のカルボキシル基は、アルコール、例えばグリセロールまたはエタノールでエステル化されうる。例えば、式（ＩＸ）および（Ｘ）を参照されたい。特に好ましいのは、オキソクラウンエーテルのジエチル酒石酸オルトエステルである。その場合、電子求引基Ｚは、エステル基である。グリセロールの遊離ヒドロキシル基は、所望により、さらなる誘導体化に利用可能である。そのようなさらなる誘導体化としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのポリマーもしくはオリゴマーの結合
、または脂肪酸とのエステル化を挙げることができ、前記脂肪酸は、飽和または不飽和のＣ４−Ｃ２０アルカン酸が好ましい。そのようなさらなる誘導体化は、生体適合性、および／または膜、粘膜を通過する投与、細胞もしくは生命体内での標的部位への送達を増強または修正するのに有用でありうる。
【０１１０】
さらなる官能基を含むさらなる好ましいビシナルジオールは、２，３−ジヒドロキシ−プロパン酸である。例えば、式（ＸＩＩ）を参照されたい。２，３−ジヒドロキシ−プロパン酸のカルボキシル基は、さらに誘導体化、例えばエステル化されうる。例えば、式（ＸＩＩ）のＲの選択肢を参照されたい。
【０１１１】
Ｌが存在しない場合、ＸおよびＹは環の一部を形成しない。その場合、ＸまたはＹにそれぞれ結合し、Ｚ（またはＺが存在しない場合Ｒ３および／もしくはＲ４）を有する炭素原子の自由原子価は、水素で飽和される。Ｌが存在しない場合、オルトエステルは、エステル基と、アルコールまたはチオールまたはそれらの混合物とを含むクラウンエーテルの誘導体と考えることができる。非環状オルトエステルを含む本発明の好ましいクラウンエーテルは、式（ＶＩＩＩ）および（ＸＩ）のクラウンエーテルである。式（ＸＩ）の化合物の一例を、下記の式（ＸＩＩＩ）に示す。
【０１１２】
Ｚは、電子求引基であり、一方または両方において存在しなくてもよい。Ｚが存在しない場合、Ｒ３および／またはＲ４は炭素原子に直接結合し、次いで、該炭素原子はそれぞれＸまたはＹに直接結合する。式（ＩＩＩ）の１つの基内に１つまたは２つのＺが存在することが好ましい。
【０１１３】
Ｒ３およびＲ４の定義内おいて、分枝アルキル、アルケニル、およびアルキニル基よりも、直鎖アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が好ましい。さらに、非置換基Ｒ３およびＲ４が好ましい。「置換」という用語は、置換基の存在を指し、前記置換基はＯＨおよびハロゲンから選択される。アルキル、アルケニル、およびアルキニルのうちでは、アルキルが好ましい。アルキル、アルケニル、およびアルキニルの好ましい鎖長は、Ｃ１〜Ｃ６、より好ましくはＣ１〜Ｃ４である。好ましくは、アリールは５員環または６員環である。好ましいアリール基はフェニルを含む。Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｋ−およびＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｋＯ−に関しては、以下のｋの値が好ましい：１、２、３、４、および５。特に好ましいｋの値は３および５である。
【０１１４】
好ましい実施形態では、各々のＲ３およびＲ４は独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、および（Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）５−）から選択される。Ｒ３および／またはＲ４は、エチルが特に好ましい。
【０１１５】
Ｚが存在する場合、Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｋ−が、Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｋ−およびＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｋＯ−の好ましい選択肢である。本発明のクラウンエーテルは、過酸化物基を含まないことが理解される。Ｚが存在しない場合、Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｋＯ−が、Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｋ−およびＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｋＯ−の好ましい選択肢である。
【０１１６】
式（ＩＩ）のクラウンエーテルは、エーテル官能基と少なくとも１つのオルトエステル官能基とをもつ。酸素の孤立電子対は、リガンドと共に錯体を形成するのに利用することができる。想定されるリガンドを、以下にさらに詳細する。錯体形成に特に関与するのは、そのすぐ近くに電子求引基（カルボニル基などの）を有さないエーテル酸素である。この点において、本発明の環状化合物は、先行技術によるクラウンエーテル（上記を参照されたい）と類似している。先行技術によるクラウンエーテル、特にエーテル基が唯一の酸素含有官能基であるものは錯体形成に好適であるが生分解可能ではない、または充分な程
度に生分解可能ではない欠点を有する。
【０１１７】
オルトエステル官能基（複数）に関して、我々は、オルトエステルが生命体で加水分解を受けることができ、よって生分解可能であることに注目する。オルトエステルの排除（「クリアランス」とも呼ばれる）は、１つまたは２つの電子求引基（「Ｚ」とする）の存在下においてさらに促進される。特に好ましいＺ基はエステルであり、該エステルは、加水分解されて、生理学的ｐＨにて負に帯電された基を生じさせ、よってオルトエステルのより急速な排除を可能にする。さらに説明すると、２つのエステル基（エステル基のカルボニル基は、式（ＩＩＩ）に示す環状構造に直接結合している）が負に帯電した２つのカルボキシレートを生成することによって、排除がさらに促進される。さらに、本発明によるクラウンエーテルの分解は、上記に規定される１または複数のオキソ基の存在下において、さらに促進されうる。
【０１１８】
したがって、本発明によるクラウンエーテルは、１または複数のオルトエステル官能基により付与される、錯体形成能と生分解性との間の有利な妥協をもたらす。
【０１１９】
したがって、本発明による化合物は、生分解性および生体適合性である。「生分解性」という用語は、生物内で分解可能な物質を指す。「生体適合性」という用語は、好ましくはそれらの無傷の形態でもまたは分解された場合でも、ヒトまたは動物の身体に有害な反応を生じさせない物質を意味する。「生体適合性」という用語は、「一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）」と等価である。生体適合性を評価する手段は当技術分野にて周知であり、該手段には、細胞株で行われるインビトロ試験、動物でのインビボ試験、およびヒトでの臨床試験が挙げられ、それらは本明細書においてさらに詳細に記載するには及ばない。化合物が一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）か否かを評価する規制当局により要求または推奨されるいずれかの試験を採用することが好ましい。
【０１２０】
生分解性は、例えば本発明のクラウンエーテルの血漿中での半減期で定量的に表すことができる。血漿中での半減期を測定する手段および方法は、当技術分野において公知である。例えば、クラウンエーテルを、血漿プールからの血漿と混合し、続いて撹拌しながら３７℃でインキュベーションする。所与の時点で、アリコートを取り出し、ＨＰＬＣにより分析する。
【０１２１】
「半減期」という用語は、式（ＩＩ）の環構造を開放するのに必要な時間を指す。典型的には、血漿中または生理学的条件下で、以下の一連の反応が起きる。まず最初に、存在する場合、エステル基などの加水分解可能な基Ｚが加水分解される。エステル基のカルボニル基が式（ＩＩＩ）の環状構造に直接結合している場合、加水分解は、オルトエステルに結合したカルボキシレートを生成する。続いて、カルボキシレートによって促進されて、オルトエステルが排除される。結果として、式（ＩＩ）の環構造が開放する。Ｚが全く存在しない場合、オルトエステル排除は、一般には最初に起こる反応であることになる（その場合、電子求引基による促進なしで）。いずれの場合でも、環の開放は、血漿中または生理学的条件下での半減期を決定する際に測定される事象である。したがって、生分解性は、生物環境内、より詳細には、血漿中または生理学的条件下で環が開放する能力を指す。生理学的条件の例は下記の通りである。
【０１２２】
環が開放して、さらなる分解をもたらすさらなる反応が続くことになる。２以上のオルトエステルが存在し、かつすべてのオルトエステルが同一の構造を有する場合、最初のオルトエステルの排除の後、すぐに残りのオルトエステルの排除が続くことが予想される。オルトエステルが異なる構造を有する場合、より安定なオルトエステル、例えば基Ｚが１つのみ存在するか、または存在しないオルトエステルの排除は、概して遅延して起こることになる。オルトエステルが１つのみ存在する場合、さらなる分解は、上記に規定される
１または複数のオキソ基の存在によって促進されうる。好ましい実施形態によれば、オキソ基をもつ炭素原子は、クラウンエーテルの環構造のエーテル酸素に直接隣接することによって、エーテル基を生じさせる。それらのエステル基は、血漿中および生理学的条件下で加水分解可能である。
【０１２３】
好ましい実施形態では、本発明のクラウンエーテルの血漿中での半減期は、２４時間未満であり、より好ましくは１２時間、６時間、３時間、２時間、１時間、３０分間、２０分間、１０分間または５分間未満である。「生分解性」という語は、前記クラウンエーテルの分解を指し、分解は、前記クラウンエーテルのオルトエステル基の少なくとも１つの切断もしくは加水分解から成るか、またはその切断もしくは加水分解を含むことが理解される。
【０１２４】
「錯体」および「錯形成」という用語は、当該技術分野において周知であり、非共有化学結合を通した分子、原子またはイオンの可逆的会合を指す。通常、複数の官能基を有する錯化剤、および当該複数の官能基によって結合する小分子、原子またはイオンの２つの相互作用パートナーが意味される。本明細書中で使用する場合、錯体という用語は、錯化剤に結合した金属イオンに限定されない。錯体は一般に、本発明の化合物と、リガンドとも呼ばれる陽イオンまたは陽イオン性基との錯体に関する。本発明のクラウンエーテルは、酸素が錯体形成に利用できる酸素含有官能基を提供する。
【０１２５】
本発明によるクラウンエーテルは、活性薬剤（以下にさらに詳細する）とのそれらの相互作用（錯体形成）が一過性であるというさらなる利点を有する。本明細書で使用する場合、「一過性」という用語は、生理学的条件下における可逆性を指す。環状化合物は、細胞膜、粘膜および／または皮膚を通過して、例えばアンモニウムイオンまたは第一級もしくは第二級アミドなどの競合リガンドの存在の結果として活性薬剤から離れ、および／または分解される。
【０１２６】
好ましい実施形態では、クラウンエーテル中のＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、一緒になってオキソ基を形成する。
【０１２７】
（ｉ）２以上のオキソ基が存在する場合、酸無水物は存在しないこと、および（ｉｉ）オキソ基および式（ＩＩＩ）の基は、同一のエーテル酸素に隣接する２つの位置に存在しないことが理解される。（ｉｉ）の場合は、式（ＩＩＩ）の基を含むオルトエステルが加水分解して無水物が形成されることになるのに留意する。
【０１２８】
さらなる好ましい実施形態では、前記クラウンエーテルの環構造は、１８−クラウン−６、１２−クラウン−４、１３−クラウン−４、１４−クラウン−４、１５−クラウン−５、１６−クラウン−５、１７−クラウン−５、２０−クラウン−６、２１−クラウン−７、または２４−クラウン−８により提供される。１８−クラウン−６が特に好ましい。
【０１２９】
さらなる好ましい実施形態では、１つまたは２つのオキソ基が存在する。
【０１３０】
オキソ基を有する炭素原子が前記クラウンエーテルの環構造のエーテル酸素原子に直接隣接することによって、エステル基を生じさせることが好ましい。
【０１３１】
さらなる好ましい実施形態では、環中のエーテル酸素原子の数は偶数であり、一つ置きのエーテル酸素原子に隣接して１つのオキソ基が存在する。
【０１３２】
さらなる好ましい実施形態では、（ａ）１つの式（ＩＩＩ）の基および２つのオキソ基が存在し；または（ｂ）２つの式（ＩＩＩ）の基および１つのオキソ基が存在し；または
（ｃ）３つの式（ＩＩＩ）の基が存在し、オキソ基は存在しない。特に好ましい実施形態では、前記クラウンエーテルの環構造は、１８−クラウン−６と、一つ置きに構成単位上に位置する選択肢（ａ）〜（ｃ）のいずれかによる３つの基とにより提供され、前記構成単位は、上記の式（ＩＩ）の角括弧中の基である。より好ましくは、選択肢（ａ）〜（ｃ）のいずれかによる３つの基は、３回対称性が存在するように位置する。３回対称性の例を下記に示す。
【０１３３】
【化５】
0006050332.tif 000006
【０１３４】
上記に記載された実施形態によれば、表示されたオキソ基の１、２、または３は、式（ＩＩＩ）の基で置き換えられる。
【０１３５】
代替的な好ましい実施形態では、（ａ）式（ＩＩＩ）の１つの基および１つのオキソ基が存在し、クラウンエーテルの環構造の一部である前記式（ＩＩＩ）の基の炭素原子が、オキソ基を有する炭素原子に直接結合し；または（ｂ）式（ＩＩＩ）の２つの基が存在し、クラウンエーテルの環構造の一部である前記式（ＩＩＩ）の基の２つの炭素原子が、互いに直接結合している。
【０１３６】
この実施形態は、クラウンエーテルがシュウ酸部分を含むように見えうる実施形態を含み、前記シュウ酸部分の両方のカルボキシル基は、クラウンエーテル環内のエステル結合に含まれ、またさらに、１つまたは２つの前記エステル結合がオルトエステルに修飾されている。このタイプの特に好ましいクラウンエーテルは、式（ＶＩ）〜（ＶＩＩＩ）のクラウンエーテルである。
【０１３７】
さらなる好ましい実施形態では、Ｌは、共有結合である。
【０１３８】
さらなる好ましい実施形態では、ＸおよびＹの両方がＯである。
【０１３９】
好ましい実施形態では、Ｚは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。特に好ましくは、Ｒ３Ｚおよび／またはＲ４Ｚは、Ｒ３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−および／またはＲ４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１４０】
さらなる好ましい実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、およびＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）５
−から独立して選択される。より好ましい実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、同一であるよう選択される。
【０１４１】
さらなる好ましい実施形態では、Ｒ３−Ｚおよび独立してＲ４−Ｚは、エチル−オキシ−カルボニル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル−オキシ−カルボニル、およびＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）５−０−Ｃ（＝０）−から選択される。好ましくは、Ｒ３−ＺおよびＲ４−Ｚは同一である。特に好ましくは、Ｒ３−Ｚおよび／またはＲ４−Ｚはエチル−オキシ−カルボニルである。
【０１４２】
特に好ましい本発明のクラウンエーテルを、下記に示す。
【０１４３】
【化６】
0006050332.tif 000007
【０１４４】
【化７】
0006050332.tif 000008
【０１４５】
【化８】
0006050332.tif 000009
【０１４６】
【化９】
0006050332.tif 000010
【０１４７】
【化１０】
0006050332.tif 000011
【０１４８】
式中、各々のＲは独立して、水素；直鎖または分枝の、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、アルケニルおよびアルキニル；最大１０までの原子で構成された環を有する置換または非置換のアリール；ならびにＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｋ−から選択され、ここでｋ
は１〜１０の整数であり；置換基は、存在する場合、ＯＨおよびハロゲンから選択される。
【０１４９】
好ましい実施形態では、各々のＲは独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、および（Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）５−）から選択される。特に好ましくは、Ｒはエチルである。
【０１５０】
さらに、２以上のＲが存在する実施形態では、すべてのＲの存在が、同一であるよう選択されることが好ましい。
【０１５１】
式（ＶＩＩＩ）の場合、特に好ましい基Ｒは、エチルである。
【０１５２】
本発明の第１の態様による組成物または第２の態様による医薬組成物または診断用組成物の好ましい実施形態では、前記環状化合物は、前記医薬組成物または診断用組成物の０．１〜６０％（重量／重量）、好ましくは、０．３〜３０％（重量／重量）、より好ましくは、０．５〜１５％（重量／重量）を占める。
【０１５３】
本発明による医薬組成物または診断用組成物の好ましい実施形態では、一方の構成成分（ｃ）、および他方の、好ましくは、前記医薬組成物または診断用組成物に含まれるような相対量での構成成分（ａ）および（ｂ）の混合物において、それらのｌｏｇＰ値が異なる。好ましくは、ｌｏｇＰの差は、２〜１０であり、より好ましくは、３〜８である。
【０１５４】
ｌｏｇＰ値は、疎水性を定量化するのに通常使用されるパラメータである。
【０１５５】
２種の不混和性または実質的に不混和性の溶媒の界面での分子の質量流束は、その親油性によって支配される。分子が親油性になるほど、その分子は親油性の有機相に可溶となる。水とｎ−オクタノールとの間に観察される分子の分配係数は、親油性の標準的な評価基準として採用されている。種Ａの分配係数Ｐは、比Ｐ＝［Ａ］ｎ−オクタノール／［Ａ］水として定義される。通常報告される数字は、分配係数の対数であるｌｏｇＰ値である。分子がイオン化可能である場合、原則として複数の異なる微細種（分子のイオン化形態および非イオン化形態）が両方の相に存在することになる。イオン化可能種の全体的な親油性を記述する量が分配係数Ｄであり、比Ｄ＝［すべての微細種の濃度の総和］ｎ−オクタノール／［すべての微細種の濃度の総和］水として定義される。ｌｏｇＰと同様に、分配係数の対数であるｌｏｇＤが報告されることが多い。
【０１５６】
第１の分子上の置換基の親油性を評価および／または定量的に測定する場合、その置換基に対応する第２の分子を評価してもよく、ここで前記第２の分子は、例えば前記置換基と第１の分子の残部とを接続する結合を切断し、それにより得られた（その）自由原子価（複数）を水素（複数）と結合させることによって得られる。
【０１５７】
あるいは、置換基の分子のｌｏｇＰへの寄与を求めてもよい。分子Ｒ−ＸのｌｏｇＰへの置換基Ｘの寄与πＸは、πＸ＝ｌｏｇＰＲ−Ｘ−ｌｏｇＰＲ−Ｈとして定義され、式中、Ｒ−Ｈは、非置換の親化合物である。
【０１５８】
１よりも大きいＰおよびＤの値、ならびに０よりも大きいｌｏｇＰ、ｌｏｇＤおよびπＸの値が、親油性／疎水性の特性を示す一方、１よりも小さいＰおよびＤの値、ならびに０よりも小さいｌｏｇＰ、ｌｏｇＤおよびπＸの値は、それぞれの分子または置換基の親水性を示す。
【０１５９】
本発明による親油性基の親油性を特徴付ける上記に記載されたパラメータは、実験的手
段により決定することができ、および／または当技術分野において公知のである計算法により予測することができる（例えばSangster, Octanol-water Partition Coeffcients: fundamentals and physical chemistry, John Wiley & Sons, Chichester. (1997)を参照されたい）。
【０１６０】
実際には、ｌｏｇＰ、ｌｏｇＤ、およびπＸ値は、それらが測定される特定の条件によってある程度は異なる。
【０１６１】
薬物または活性薬剤（特に小分子について）が、充分に吸収される妥当な確率を有するには、それらのｌｏｇＰ値が５より大きくなければならないことが示されている。市販の薬物のｌｏｇＰ値の確率密度（例えば、http://www.organic-chemistry.org/prog/peo/cLogP.htmlを参照されたい）は、約３のｌｏｇＰ値で最大である。
【０１６２】
医薬組成物または診断用組成物の好ましい態様では、前記医薬活性薬剤は、エキセンディン−４、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシトニン（好ましくはサーモンカルシトニン）、デスモプレッシン、および／またはインスリンである。
【０１６３】
第３の態様では、本発明は、本発明による医薬組成物または診断用組成物を調製する方法に関し、前記方法は、以下の工程を含む：（ａ）医薬活性薬剤または診断用活性薬剤を上記に規定された構成成分（ｃ）に溶解または均一に懸濁すること；（ｂ）本発明による構成成分（ａ）および（ｂ）を混合すること；ならびに（ｃ）工程（ｂ）で得られた混合物を工程（ａ）で得られた溶液または懸濁液に添加すること；ここで工程（ａ）および（ｂ）は、同時またはいかなる順序でも行うことができる。
【０１６４】
この実施形態は、医薬組成物または診断用組成物の調製に関し、好ましくは、前記医薬組成物または診断用組成物は、増強された細胞膜を通過する能力および／または粘膜を通過する能力を有することを特徴とする。本発明による医薬組成物または診断用組成物の製造は、２種の予混合組成物を合わせることを提供する。１種の組成物は、本発明による医薬組成物または診断用組成物を調製する方法の工程（ａ）で得られ、その工程は、構成成分（ｃ）で活性薬剤の溶液または懸濁液を生み、ここで、本明細書において上記にさらに詳細したように、前記構成成分は、１または複数の有機溶媒から成ってよく、１または複数の、クラウンエーテルなどの環状化合物、および例えばＮ−アセチル−メチオニンといった（１種の）抗酸化物質（複数）などのさらなる随意の構成要素（複数）を随意に含んでもよい（実施例１の「工程４」の項もまた参照されたい）。また、随意のさらなる構成要素はクレモフォールであってもよく、好ましくは、クレモフォールＥＬ（ポリエトキシ化ヒマシ油）、クレモフォールＲＨ４０（ＰＥＧ４０、水添ヒマシ油）、およびクレモフォールＲＨ６０から選択される。
【０１６５】
本明細書において上記に規定されるように、構成成分（ａ）および（ｂ）を混合することによって、すなわち、少なくとも１種のモノアルカノイルグリセロールエステルを少なくとも１種の化合物と混合することによって、第２の予混合組成物が得られ、該化合物は、コレステロール、ホスファチジルコリン、およびホスファチジルグリセロールからなる群から選択され、そのアシル部分は、それぞれ構成成分（ａ）および（ｂ）との関連で上記に規定された通りである。医薬組成物または診断用組成物を調製する方法の工程（ｃ）は、２種の予混合組成物を合わせることを提供し、それによって本発明による医薬組成物または診断用組成物を生じる。上述のように、前記医薬活性薬剤または診断用活性薬剤は、好ましくは、ペプチド、ポリペプチド、核酸、または小さい有機分子であり、特に好ましいのは、ペプチドまたはポリペプチドである。
【０１６６】
構成成分（ａ）および（ｂ）の各々は、２以上の化合物を含む範囲で、予混合形態でも
調製してもよい。この趣旨で、好ましくは、各構成成分の構成要素は、好ましくは、温度４０〜７０℃、より好ましくは５０〜６０℃、および特に好ましくは５６℃に加熱して混合される。実施例１で記載される工程４を参照する。一般には、その中で記載される手順は、個々にまたは連動してのいずれかで本発明の目的に適用可能である。
【０１６７】
本発明の第３の態様の好ましい実施形態では、前記医薬活性薬剤または診断用活性薬剤は、ペプチドまたはポリペプチドである。好ましい実施形態では、前記ペプチドまたはポリペプチドは凍結乾燥される。
【０１６８】
換言すれば、前記ペプチドまたはポリペプチドの凍結乾燥は、好ましくは、本発明の第２の態様による方法の工程（ａ）に先行する。好ましくは、前記凍結乾燥は、ペプチドまたはポリペプチドは（ｉ）安定および（ｉｉ）相当程度イオン化される高電荷の状態において前記ペプチドまたはポリペプチドを生じる。したがって、凍結乾燥は好ましくは、前記ペプチドまたはポリペプチドの等電点ｐｉからかけ離れているｐＨで行われる。典型的には、酸性または弱酸性状態下（好ましくは、ｐＨ２〜８、より好ましくは、ｐＨ４〜７）、および／またはサリチル酸などの対イオン下で凍結乾燥することによって、これは達成される。スクロース、スクロースのような糖、ならびに他の糖および／またはポリオールを、凍結乾燥工程において加えることができることもある。
【０１６９】
代替的な方法では、まず初めに酢酸対イオン（または酢酸の形態）をもつペプチドを酢酸より強い酸の水溶液に溶かす。それによって、前記ペプチドまたはポリペプチドのアミノ基に存在するあらゆる対イオンが交換され、その結果前記アミノ基が対イオンとして前記酸の陰イオンをもつ。続いて、ｐＨを中性、すなわち約ｐＨ７にした後、凍結乾燥を行うことができる。
【０１７０】
さらに、実施例１に記載の手順の各々は、独立または連動して、ペプチドまたはポリペプチド活性薬剤の加工処理し、および本発明による組成物の調製に適用される。
【０１７１】
どちらの方法でも好適な酸は、サリチル酸に加えて、トリフルオロ酢酸、酒石酸、リン酸、乳酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、制限されないがメチルスルホン酸（メタンスルホン酸）、ドデシルスルホン酸（ラウリル硫酸）、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ドデシル（ラウリル硫酸）などのアルキルスルホン酸、リジン、グリシン、ヒスチジン、およびアルギニンなどのアミノ酸、またはＮ−アセチルリジンアミド、Ｎ−アセチルアルギニンアミド、およびＮ−アセチルメチオニンなどの修飾アミノ酸、ならびにＮ−アセチルタウリンである。
【０１７２】
一般には、凍結乾燥は、ペプチドまたはポリペプチドに伴って充分量の水を保持する状態下で行われ、それによってペプチドまたはポリペプチドの保護および安定性が維持される。
【０１７３】
第４の態様は、医薬活性薬剤または診断用活性薬剤の粘膜、真皮、経真皮、上皮、および／または経上皮送達を増強する方法を提供し、前記方法は請求項１４または１５において規定される方法を含む。
【０１７４】
本発明は、医薬活性薬剤または診断用活性薬剤を製剤化する手段および方法を提供し、前記薬剤は好ましくはペプチドまたはポリペプチドであり、前記製剤は、生物学的バリア、特に粘膜を通過する送達を可能にするか、または増強する。特に好ましい粘膜は口腔粘膜である。他の好ましい粘膜は、胃、腸、鼻、および肺の粘膜である。換言すれば、当技術分野が典型的には、ペプチドまたはポリペプチド活性薬剤の注射による送達を提供する一方で、本発明は、より簡便な投与の経路を提供する。本発明者らは、本発明の第３の態
様の方法による医薬組成物または診断用組成物を調製することによって、含まれる医薬活性薬剤または診断用活性薬剤の粘膜、真皮、経真皮、上皮、および／または経上皮送達が増強されることを認めた。それは、典型的には、これまで経口投与に有用であるとは考えられてこなかった活性薬剤が、本発明に従って製剤されたとき、経口的に投与されることができる程度まで増強される。同じ考えが真皮、経真皮、上皮、および／または経上皮投与経路に当てはまる。
【０１７５】
第５の態様では、本発明は、医薬組成物または診断用組成物の調製における請求項６〜１２のいずれか一項に規定される構成成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の使用を提供する。
【０１７６】
第４の態様に関連して、本発明は、第６の態様において、医薬活性薬剤または診断用活性薬剤の粘膜、真皮、経真皮、上皮、および／または経上皮送達を増強する請求項６〜１２のいずれか一項に規定される構成成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の使用を提供する。
【０１７７】
好ましくは、および上述のように、前記粘膜投与は、口腔粘膜を通過する送達である。
【０１７８】
第７の態様では、本発明は、請求項６〜１２のいずれか一項に規定される構成成分（ａ）、（ｂ）、および随意に（ｃ）を含むか、またはそれらから成るキットを提供する。
【０１７９】
この明細書、特に請求項において特徴付けられる実施形態に関して、従属請求項において言及される各実施形態は、前記従属請求項が従属する各請求項（独立または従属）の各実施形態と組み合わせられることが意図される。
【０１８０】
例えば、独立請求項１が、３つの選択肢、Ａ、Ｂ、およびＣを記載し、従属請求項２が、３つの選択肢、Ｄ、Ｅ、およびＦを記載し、ならびに請求項３が請求項１および２に従属し、３つの選択肢、Ｇ、Ｈ、およびＩを記載する場合、特に具体的な言及がない限り、本明細書は一義的に次の組み合わせに相当する実施形態を開示することを理解すべきである：Ａ、Ｄ、Ｇ；Ａ、Ｄ、Ｈ；Ａ、Ｄ、Ｉ；Ａ、Ｅ、Ｇ；Ａ、Ｅ、Ｈ；Ａ、Ｅ、Ｉ；Ａ、Ｆ、Ｇ；Ａ、Ｆ、Ｈ；Ａ、Ｆ、Ｉ；Ｂ、Ｄ、Ｇ；Ｂ、Ｄ、Ｈ；Ｂ、Ｄ、Ｉ；Ｂ、Ｅ、Ｇ；Ｂ、Ｅ、Ｈ；Ｂ、Ｅ、Ｉ；Ｂ、Ｆ、Ｇ；Ｂ、Ｆ、Ｈ；Ｂ、Ｆ、Ｉ；Ｃ、Ｄ、Ｇ；Ｃ、Ｄ、Ｈ；Ｃ、Ｄ、Ｉ；Ｃ、Ｅ、Ｇ；Ｃ、Ｅ、Ｈ；Ｃ、Ｅ、Ｉ；Ｃ、Ｆ、Ｇ；Ｃ、Ｆ、Ｈ；Ｃ、Ｆ、Ｉ。
【０１８１】
同様におよびまた、そのような独立請求項および／または従属請求項が別の可能性を記載しない場合では、従属請求項が複数の前述の請求項を参照するとき、それによってカバーされる対象のいかなる組合せをも明確に開示されたと見なされることが理解される。例えば、独立請求項１、請求項１を参照する従属請求項２、ならびに請求項２および１の両方を参照する従属請求項３の場合、請求項３および１の対象の組み合わせは、請求項３、２、および１の対象の組み合わせが開示されるように、明確におよび一義的に開示されるということである。請求項１〜３のいずれか一項を参照するさらなる従属請求項４が存在する場合、請求項４および１、請求項４、２、および１、請求項４、３、および１、ならびに請求項４、３、２、および１の対象の組み合わせが、明確におよび一義的に開示されるということである。
【実施例】
【０１８２】
例により、本発明を説明する。
【０１８３】
実施例１
製剤を調製する一般的な手順
工程１：脱塩による選択的なペプチド溶解性の向上
ペプチドを逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）（溶媒は１％酢酸の存在下での水およびアセトニトリル）によって随意に脱塩し、凍結乾燥した（すなわち、室温未満でフリーズドライした）。分子のｐＩに応じて、分子は凍結乾燥形態のまま、または必要な場合には水もしくは水／アセトニトリル混合物に再溶解もしくは懸濁して用いる。次に、得られた溶液または懸濁液のｐＨを、ｐＨが分子のｐｉと充分異なるように４〜７．５の範囲の所望の値にして、後に続く対イオン交換および／または錯体形成反応に用いられるうるさまざまな溶媒への溶解を確実にした。所望のｐＨ値に達したとき、得られた溶液または懸濁液を必要ならば、０．４５μｍフィルターを通してろ過し、この４〜７．５の範囲の所与のｐＨで凍結乾燥した。この処理がさまざまな溶媒または溶媒混合物（例えば、水／アセトニトリル混合物、有機溶媒）におけるさらなるペプチド溶解性に決定的に重要であることがわかった。
【０１８４】
工程２：選択的対イオン交換
ペプチド対イオン（通常は、酢酸対イオン）は、サリチル酸などの酸性化合物、種々の置換された安息香酸誘導体もしくは置換されていない安息香酸誘導体、シュウ酸、スルホン酸塩、ラウリル硫酸などの硫酸塩、ジラウリルホスファチジルグリセロール（ＤＬＰＧ）などのホスファチジルグリセロール誘導体、リン酸、トリフルオロ酢酸、またはトリフルオロ酢酸クロリドによって選択的に置換した。この対イオン交換がタンパク質／ペプチド溶解性および／または生体内活性に影響を与えることがわかった。
【０１８５】
例えば、酢酸ペプチドを次の処理によってサリチル酸塩に変換した。水またはＡＣＮ／Ｈ２Ｏ  ５０／５０混合物に溶かした酢酸ペプチドを、サリチル酸のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ  ５０／５０溶液に、適量加えた（１３８．１２ｇ／ｍｏｌ）。場合によっては、マンニトール（製剤混合物中、１０〜２０％の最終濃度）および／またはグリセロール（製剤混合物中、１％の最終濃度）を混合物に加えた。次に、得られた溶液を凍結乾燥して、サリチル酸ペプチドを白色固体として得た。
【０１８６】
工程３：ペプチド−クラウン化合物錯体の調製
有機溶媒（プロピレングリコール、ＮＭＰ、または混合物）中の環状クラウン化合物の溶液（ペプチド／タンパク質の塩基性アミノ酸含量に関して１対ｎ当量の割合の適量のクラウン化合物）をペプチド塩に加えた。得られた混合物を、完全な溶解が起こるまで室温（または必要に応じて４０℃）に保ち（典型的には１５〜４５分）、ペプチド塩−クラウン化合物錯体を含む透明な溶液を作り出した。
【０１８７】
工程４：製剤の最終調製
粘着性のある、非水性の疎水性製剤媒体をペプチド−クラウン化合物錯体に加え、結果として生じる混合物を室温に３０分間置いた後、４０℃に１０分間熱した。次いで、得られた透明な製剤を＋４℃で保存した。
【０１８８】
製剤１：オレイン酸（８０μＬ）およびノナン酸（１００μＬ）をオクタノイルグリセロール（１３０ｍｇ）とデカノイルグリセロール（１３０ｍｇ）との混合物に加えることによって、製剤媒体の第一の部分を調製した。得られた混合物を、完全に溶解するのに５６℃に熱した。次に、２００μＬの後者を、２６．７ｍｇのコレステロール、７．２ｍｇのＤＳＰＣ、および６６．３ｍｇのＤＳＰＣを含む、計１００ｍｇの混合物（パート２）に加えた。得られた混合物を、完全に溶解するまで再度５６℃に熱し（２〜８時間）、粘着性のある、非水性の疎水性製剤媒体を得た。酸化されやすい残基を含むタンパク質／ペプチド配列の場合、１００μＬの最終製剤混合物に０．２５ｍｇのＮ−アセチル−メチオニン（Ａｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ）（１９１．２５ｇ／ｍｏｌ）を、酸化防止剤として加えても
よく、透明な溶液が得られるまで、混合物を再度５６℃に熱した。
【０１８９】
製剤２：環状クラウン化合物（典型的には、１５ｍｇまたは１５μＬ）を１３５μＬの製剤に加えることによって、製剤媒体を調製した。得られた混合物を、完全に溶解するまで再度５６℃に熱し（２〜８時間）、粘着性のある、非水性の疎水性製剤媒体を得た。酸化されやすい残基を含むタンパク質／ペプチド配列の場合、１００μＬの最終製剤混合物に０．２５ｍｇのＮ−アセチル−メチオニン（Ａｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ）（１９１．２５ｇ／ｍｏｌ）を、酸化防止剤として加えてもよく、透明な溶液が得られるまで、混合物を再度５６℃に熱した。
【０１９０】
上記非水性疎水性媒体（すなわち、製剤１および２）に関しては、他の製剤用に１または複数の構成成分を排除したか、または類似化合物で置換した。例えば、モノリノレインを、オレイン酸および／またはノナン酸の代わりに用いることができる。
【０１９１】
実施例２
例示的な組成物
構成成分（ａ）
構成成分「オレイック（oleic）」：
５２０ｍｇ  デカノイルグリセロール（ＤＧ）
１６０μＬ  オレイン酸
２００μＬ  ノナン酸
構成成分「オレイック２（oleic2）」：
２６０ｍｇ  ＤＧ
２６０ｍｇ  オクタノイルグリセロール（ＯＧ）
１６０μＬ  オレイン酸
２００μＬ  ノナン酸
構成成分「オレイック３（oleic3）」：
２６０μＬ  モノリノレイン
２６０ｍｇ  オクタノイルグリセロール（ＯＧ）
１６０μＬ  オレイン酸
２００μＬ  ノナン酸
構成成分「モノリノレイン（monolinolein）」：
６５ｍｇ  ＤＧ
６５ｍｇ  ＯＧ
９０μＬ  モノリノレイン
構成成分「リシノレイック２（ricinoleic2）」：
１３０ｍｇ  ＤＧ
１３０ｍｇ  ＯＧ
８０μＬ  リシノール酸
１００μＬ  ノナン酸
構成成分「リシノリン２（ricinolein2）」：
１３０ｍｇ  ＤＧ
１３０ｍｇ  ＯＧ
４０μＬ  リシノール酸
５０μＬ  ノナン酸
９０ｍｇ  モノオレイン
【０１９２】
組成物（上記の構成成分（ａ）＋構成成分（ｂ））
組成物「リポレイック（Lipoleic）」：
６６．３ｍｇ  ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）
７．２ｍｇ  ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）
２６．７ｍｇ  コレステロール
２００μＬ  組成物「オレイック（oleic）」
組成物「リポレイック２（Lipoleic2）」：
１９８．９ｍｇ  ＤＳＰＣ
２１．６ｍｇ  ＤＳＰＧ
８０．１ｍｇ  コレステロール
６００μＬ  構成成分「オレイック２（oleic2）」
組成物「リポレイック３（Lipoleic3）」：
１００ｍｇ  ＤＳＰＣ
２００μＬ  構成成分「オレイック２（oleic2）」
組成物「リポレイック６（Lipoleic6）」：
６６．３ｍｇ  ＤＳＰＣ
７．２ｍｇ  ＤＳＰＧ
２６．７ｍｇ  コレステロール
２００μＬ  構成成分「オレイック３（oleic3）」
組成物「リポリノレイン（Lipolinolein）」：
６６．３ｍｇ  ＤＳＰＣ
７．２ｍｇ  ＤＳＰＧ
２６．７ｍｇ  コレステロール
２００μＬ  構成成分「モノリノレイン（monolinolein）」
組成物「リポリシノ（Liporicino）」：
７５ｍｇ  ＤＳＰＣ
３００μＬ  構成成分「リシノレイック２（ricinoleic2）」
組成物「リポミックス（Lipomix）」：
７５ｍｇ  ＤＳＰＣ
３００μＬ  構成成分「リシノリン２（ricinolein2）」
組成物「リポリゾリシノ（Lipolysoricino）」：
７５ｍｇ  ＭＳＰＣ（１８：０リゾＰＣ）
３００μＬ  構成成分「リシノレイック２（ricinoleic2）」
組成物「リポリシノ−ＤＬＰＣ（Liporicino-DLPC）」：
７５ｍｇ  ＤＬＰＣ（１２：０ＰＣ）
３００μＬ  構成成分「リシノレイック２（ricinoleic2）」
【０１９３】
実施例３
エキセンディン−４を腹腔内注射または舌下投与した際の時間（分）の関数としての血糖（ｍＭ）
すべての群にＮａＣｌ０．９％溶液およびグルコース溶液を与えた。「生理食塩水」群：グルコース溶液でのみ処置した５匹のネズミ。「ＩＰ」群：１ｎｍｏｌのエキセンディン−４をＩＰ（腹腔内）注射した５匹のネズミ。Ｆ１〜Ｆ４群：製剤Ｆ１〜Ｆ４で処置した（舌下投与）５匹のネズミ。全製剤において、プロピレングリコール（１２当量のクラウンエーテル、例えば、式ＩＸ）中のペプチド−クラウンエーテル錯体を下記の組成物に組み込んだ。エキセンディン−４をプロピレングリコールとクラウンエーテルとの混合物に溶解することによって、ペプチドクラウン錯体を得た。典型的には、製剤（２μＬ投与、２ｎｍｏｌ）中で１ｍＭの最終濃度のエキセンディン−４にするのに、０．６０ｍｇのエキセンディン−４（１２０ｎｍｏｌ）を、０．６７ｍｇのクラウン構造体（式ＩＸ、１４４０ｎｍｏｌ、１２当量）と１４μＬのプロピレングリコールとの混合物に溶解した。そして最後に、得られた溶液を、１０６μＬの図１の凡例の項目（ａ）〜（ｄ）に記載の組成物と合わせた。
【０１９４】
対応するデータを図１に示す。
【図１ａ】
0006050332.tif 000013
【図１ｂ】
0006050332.tif 000014
【図１ｃ】
0006050332.tif 000015
【図１ｄ】
0006050332.tif 000016
【図２】
0006050332.tif 000017