(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
不活性担体及び該不活性担体を取り囲んでいる層を含むビーズを含有する哺乳類被験体への投与用の増強即時放出トピラマート配合物であって、
該不活性担体を取り囲んでいる層が、トピラマート、及び増強剤を含み、
前記増強剤が、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、グリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアレート、ＰＥＧ−３２グリセリルパルミトステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ベンジルアルコール、ソルビタンモノラウレート、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７、ポリエチレングリコール、オレイン酸、グリセリルモノオレエート、安息香酸ナトリウム、セチルアルコール、スクロースステアレート、ＨＰＭＣ、重炭酸ナトリウム、ナトリウムドキュセート及びメントールから成る群から選択される少なくとも１種である、配合物。
【請求項２】
前記増強剤がナトリウムドキュセートである、請求項１に記載の配合物。
【請求項３】
前記有効成分の少なくとも一部が、微粉化粒子の形態である、請求項１又は２に記載の配合物。
【請求項４】
前記粒子が、約１μｍ〜約１００μｍの平均サイズを有する、請求項３に記載の配合物。
【請求項５】
前記配合物中のトピラマートの量が、０．５ｍｇ〜３０００ｍｇである、請求項１〜４のいずれかに記載の配合物。
【請求項６】
前記配合物が、エアロゾル、スプレー、注射剤、坐剤及びパッチから選択される投薬形態で投与される、請求項１〜５のいずれかに記載の配合物。
【請求項７】
前記配合物が経口投与される、請求項１〜５のいずれかに記載の配合物。
【請求項８】
前記配合物が、錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット、ビーズ、トローチ剤、サシェ、カシェ、ポーチ、散剤、液剤、ガム、スプリンクル及び口腔内崩壊性投薬形態から選択される投薬形態である、請求項７に記載の配合物。
【請求項９】
前記口腔内崩壊性投薬形態が、速崩壊性錠剤又は速溶性錠剤である、請求項８に記載の配合物。
【請求項１０】
増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動助剤、香味剤、甘味料、着色剤、高溶解性材料及びそれらの組合せから選択される少なくとも１つの作用物質をさらに含む、請求項９に記載の配合物。
【請求項１１】
前記増強剤含有ビーズの少なくとも１つの集団が、トピラマートを含有しない、請求項１〜３のいずれかに記載の配合物。
【請求項１２】
前記配合物が医薬配合物であって、
トピラマート並びに錯化剤、増強剤及びそれらの組合せから成る群から選択される少なくとも１つの作用物質を含む治療上有効な量の増強即時放出トピラマート配合物を含む請求項１〜９のいずれかに記載の配合物。
【請求項１３】
１．増強剤を有するトピラマートの溶液又は分散液を調製する工程、
２．前記工程１の調製物を乾燥させる工程、
３．増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動助剤、湿潤剤、粘着防止剤、緩衝剤、香味剤、甘味料、着色剤、高溶解性材料及びそれらの組合せから選択される少なくとも１つの作用物質を、前記工程２の乾燥物へ添加する工程、
４．前記工程３の添加物を錠剤へ成形する工程
を含む、請求項１２に記載の配合物の製造方法。
【請求項１４】
カプセル剤である、請求項８に記載の配合物。
【請求項１５】
前記カプセルが、該カプセル内部に封入される前記配合物の第１の量、及び該カプセルの外側表面上に層としてコーティングされる前記配合物の第２の量を含む、請求項１４に記載の配合物。
【請求項１６】
さらなる薬学的有効成分が、前記カプセル内部に封入される、請求項１４に記載の配合物。
【請求項１７】
前記さらなる薬学的有効成分が、トピラマートの持続放出配合物である、請求項１６に記載の配合物。
【請求項１８】
前記配合物の投与形態がカプセル剤投薬形態であって、
カプセル中に被包される第１の薬学的配合物及び該カプセルの外側表面上にコーティングされる第２の薬学的配合物の層を含有するカプセルを含む、請求項８に記載の配合物。
【請求項１９】
前記第１の薬学的配合物及び前記第２の薬学的配合物が、同じ有効成分を含む、請求項１８に記載の配合物。
【請求項２０】
前記第２の薬学的配合物が、即時放出配合物である、請求項１９に記載の配合物。
【請求項２１】
前記第１の薬学的配合物が、即時放出配合物、遅延放出配合物、徐放性配合物、持続放出配合物又はそれらの組合せである、請求項１８に記載の配合物。
【請求項２２】
少なくとも前記第２の薬学的配合物が、有効成分としてトピラマートを含む、請求項１８に記載の配合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連特許出願の相互参照］
本出願は、２００６年１２月４日に出願された米国仮出願第６０／８７２，４９７号（
この開示は、その全体が参照により本明細書に援用される）に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
トピラマートは、商品名ＴＯＰＡＭＡＸ（登録商標）(Ortho-McNeil Pharmaceutical, 
Inc., Raritan, NJ, U.S.A.)の下で抗癲癇薬として、部分発作又は原発性全身性強直間代
発作を伴う患者用の補助療法として、及び片頭痛の予防のための使用に認可されているス
ルファメート置換単糖である。概して、非特許文献１を参照されたい。また、特許文献１
も参照されたい。
【０００３】
癲癇の治療に関して、Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標）の推奨される用量は、１回又は複数
回の投与で４００ｍｇ／日である（非特許文献１）。成体の癲癇治療に関して、治療は、
２５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の用量で開始され、用量は、推奨される用量又は有効用量に
まで１週間間隔で２５ｍｇ〜５０ｍｇずつ漸増させる。Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標）は、
即時放出配合物である。Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標）の投与に付随する有害な影響として
は、傾眠、眩暈感、運動失調、発話障害及び関連する会話障害、精神運動遅延、視覚異常
、記憶困難、感覚異常、複視、腎結石（腎石）、肝不全、膵炎、尿細管性アシドーシス、
急性近視並びに続発性閉塞隅角緑内障が挙げられるが、これらに限定されない（非特許文
献２）。
【０００４】
トピラマートは、水酸化ナトリウム又はリン酸ナトリウムを含有するアルカリ性溶液中
に可溶性であり、アセトン、ジメチルスルホキシド及びエタノール中に可溶性である白色
結晶性粉末である。しかしながら、室温での水中のトピラマートの溶解度は、ほんの約９
．８ｍｇ／ｍｌに過ぎない。
【０００５】
トピラマートは、抗肥満剤、血圧降下剤及び気分安定剤としての使用（抗躁病薬、抗う
つ薬としての使用を含む）、並びに心的外傷後ストレス障害、片頭痛（非特許文献３）、
群発性頭痛及び神経障害性疼痛の治療に関して研究されている。例えば、特許文献２、特
許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７及び特許文献８を参照され
たい。しかしながら、トピラマートがピーク血漿レベルに到達するのにかかる時間（即ち
、約２時間）は、神経障害性疼痛又は片頭痛のような幾つかの状態の治療においてその有
効利用にとって遅すぎる場合がある。さらに、化合物の比較的低い水溶解度により、多く
の状態の有効な治療に必要である場合があり、且つ薬物のピーク血漿レベルに付随する有
害な影響の低減を可能にし得る投薬形態を提供することは困難となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４，５１３，００６号
【特許文献２】米国特許第６，１９１，１１７号
【特許文献３】米国特許第６，２０１，０１０号
【特許文献４】米国特許第５，７５３，６９３号
【特許文献５】米国特許第５，９９８，３８０号
【特許文献６】米国特許第６，３１９，９０３号
【特許文献７】米国特許第５，９３５，９３３号
【特許文献８】米国特許第５，７６０，００７号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Physician's Desk Reference, 60th ed., 2538-2447(2006)
【非特許文献２】Physician's Desk Reference, 10th ed., 2538-2447(2006)
【非特許文献３】Rev Neurol. 2006 Aug 16-31; 43(4):193-6
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、化合物の安全性及び有効性を増大させるために、トピラマートの新規の高
溶解性の生物学的に利用可能な形態が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一実施形態では、本発明は、哺乳類被験体への経口投与用のトピラマートの新規の増強
即時放出配合物を提供し、ここで活性化合物の少なくとも８０％が、３０分以内の期間に
溶解される。上記配合物は、有効成分としてのトピラマート、並びに錯化剤、増強剤及び
それらの組合せから選択される少なくとも１つの作用物質を含む。
【００１０】
本発明の一実施形態では、上記配合物は、トピラマート及び少なくとも１つの錯化剤を
含む。
【００１１】
本発明の別の実施形態では、上記配合物は、トピラマート、並びに溶解度増強剤、溶解
増強剤、吸収増強剤、浸透増強剤、界面活性剤、安定剤、酵素阻害剤、ｐ−糖タンパク質
阻害剤、多剤耐性タンパク質阻害剤及びそれらの組合せから成る群から選択される少なく
とも１つの増強剤を含む。
【００１２】
さらに別の実施形態では、本発明は、有効成分としてのトピラマート、少なくとも１つ
の錯化剤及び少なくとも１つの増強剤を含む増強即時放出配合物を提供する。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、トピラマートの増強即時放出配合物を含有する投薬形態を提
供することである。一実施形態では、上記投薬形態は、錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレ
ット、トローチ剤、サシェ、カシェ、ポーチ、散剤、ビーズ、液剤、ガム、スプリンクル
及び口腔内崩壊性投薬形態から選択され得る経口投薬形態である。
【００１４】
また、本発明の目的は、増強即時放出トピラマート配合物を上記被験体へ投与すること
による、哺乳類被験体における病的状態の治療方法を提供することである。一実施形態で
は、この状態は急性状態である。さらなる実施形態では、上記状態は片頭痛である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標）、トピラマートＩＲビーズ及びトピラマート増強即時放出ビーズの溶解プロファイルを示す図である。
【図２】即時放出配合物に関する平均（ｎ＝１６）薬物動態プロファイルを示す図である。
【図３】トピラマートのシクロデキストリン含有増強配合物の溶解プロファイルを示す図である。
【図４】トピラマートの非錯体形成増強配合物の溶解プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本出願の目的で、「トピラマート」という用語は、トピラマート又はその任意の薬学的
に許容される塩若しくは誘導体を包含し、「シクロデキストリン」という用語は、シクロ
デキストリン誘導体を包含する。
【００１７】
「即時放出配合物」は、約１時間以内に医薬品の約８０％以上を放出する配合物を指す
。
【００１８】
本出願の目的で、「増強剤」（向上剤）は、配合物の有効性及び治療可能性を改善させ
る任意の非薬学的有効成分として定義される。
【００１９】
「増強即時放出配合物」（ＥＩＲ）という用語は、本明細書中で使用される場合、有効
性及び治療可能性の観点で改善された即時放出組成物について表現する。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、別記しない限り、薬物の「放出の速度」又は「放出速度
」は、単位時間当たりの投薬形態から放出される薬物の量、例えば１時間につき放出され
る薬物のミリグラム（ｍｇ／ｈｒ）又は１時間につき放出される総薬物用量のパーセント
を指す。投薬形態に関する薬物放出速度は通常、薬物放出のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの速度、
即ち適切な条件下及び適切な液体中で測定される単位時間当たりの投薬形態から放出され
る薬物の量として測定される。投薬形態内での薬物の指定パーセントが上記投薬形態から
放出された時間は、「Ｔｘ」値として称され、ここで「ｘ」は、放出された薬物の割合で
ある。
【００２１】
本明細書中で言及される放出速度は、適切な溶解浴における媒体中に試験されるべき投
薬形態を配置することにより測定される。続いて、予め設定された間隔で収集される媒体
の分取量を、適切な検出器を取り付けたクロマトグラフィシステムへ注入して、試験間隔
中に放出される薬物の量を定量化する。
【００２２】
「Ｃ」は、被験体の血漿又は血清中の薬物の濃度を表し、一般的に単位体積当たりの質
量、通常１ミリリットル当たりのナノグラムとして表わされる。便宜上、この濃度は、本
明細書中では任意の適切な体液又は組織中で測定される薬物濃度を含めると意図される「
薬物血漿濃度」、「血漿薬物濃度」又は「血漿濃度」と称され得る。薬物投与後の任意の
時点での血漿薬物濃度は、Ｃ９ｈｒ又はＣ４ｈｒ等のようにＣｔｉｍｅとして言及される
。
【００２３】
投薬期間中の最大血漿薬物濃度はＣｍａｘと言及されるのに対して、Ｃｍｉｎは、投薬
間隔の最後の最小血漿薬物濃度を指し、Ｃａｖｅは、投薬間隔中の平均濃度を指す。
【００２４】
個々の被験体で得られる血漿薬物濃度は、薬物吸収、分布、代謝及び排泄に影響を及ぼ
す多くのパラメータの患者間の変動性に起因して多様であることが当業者に理解されよう
。このため、別記しない限り、薬物血漿濃度が列挙される場合、列挙された値は、試験さ
れる被験体の群から得られる値に基づく算出平均値である。
【００２５】
「生物学的利用能」という用語は、活性種（薬物又は代謝産物）が体循環に入り、それ
により作用部位への接近を獲得する程度、場合によってはその速度を指す。
【００２６】
副作用は、本明細書中では薬物の二次的な影響、通常有害な影響として定義される。
【００２７】
「ビーズ」という用語は、本明細書中で使用される場合、任意の粒子、スフェア、ビー
ズ、顆粒、ペレット、微粒子又は経口投薬形態へ組み込まれ得る任意の構造単位を包含す
るが、それらの性質、薬物分布の様式及びサイズに関していかなる限定も伴わない。
【００２８】
「カプセル」という用語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの薬学的有
効成分を含有すると意図される薬学的に不活性な封入物を指す。
【００２９】
本発明は、哺乳類被験体への経口投与用のトピラマートの増強即時放出配合物を提供し
、ここで活性化合物の少なくとも８０％が、３０分以内の期間に溶解される。好ましくは
、活性化合物の少なくとも５０％が、経口投与後の１０分以内の期間に放出され、少なく
とも２５％が、５分以内の期間に溶解される。本発明の最も好ましい実施形態では、活性
化合物の少なくとも３０％が、５分以内の期間に放出される。上記配合物は、有効成分と
してのトピラマート、並びに錯化剤、増強剤及びそれらの組合せから選択される少なくと
も１つの作用物質を含む。
【００３０】
本発明の一実施形態では、配合物はトピラマート及び少なくとも１つの錯化剤を含む。
錯化剤はベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、アミン、アミド又はポリアミン、例え
ばポリビニルピロリドン、塩酸ピリドキシン、ニコチンアミド、ポリアミン、例えばポリ
ビニルアミン及びポリアリルアミン、ポリエチレンイミン、ポリビニルピリジン、並びに
ポリリシン、シクロデキストリン及びその誘導体等のオリゴ糖及び多糖、キトサン等のア
ミノ多糖、ＮＡＦＩＯＮ（登録商標）等のポリアニオン、オキサクラウンエーテル及びチ
アクラウンエーテル、ポリオキソアルキレン、又はポリシロキサン（これらに限定されな
い）から選択され得る。
【００３１】
例示的な実施形態では、本発明はトピラマートとシクロデキストリンとの高溶解性錯体
を含む。シクロデキストリンはヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、ベー
タ−シクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン、及びアルファ−シクロデキスト
リン、又はその誘導体から成る群から選択される。シクロデキストリンは、薬物と相互作
用し、包接錯体を形成するその強い傾向のために薬物の溶解性の向上に使用されてきた（
米国特許第４７２７０６４号）。
【００３２】
新規の増強即時放出配合物中のシクロデキストリン対トピラマートの比は、好ましくは
、２０：１未満、より好ましくは５：１未満である。
【００３３】
この実施形態に関する好ましい錯化剤は、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキス
トリン（ＨＰＢＣＤ）である。ＨＰＢＣＤは、「閉じた」環状分子構造を有する。隣接す
るグルコースモノマーとシクロデキストリンの空洞の内側を覆う水素原子との間に結合を
形成するグリコシド酸素は、空洞に電子密度及び疎水性を付与する。有機化合物は、空洞
の壁と相互作用して、包接錯体を形成する。ヒドロキシル基及びヒドロキシプロピル基は
、分子の外部に存在して、水と相互作用して、ＨＰＢＣＤにより作製される錯体の水溶解
度の増大を提供する。
【００３４】
トピラマートを含む薬学的に活性な作用物質とシクロデキストリンとの高溶解性錯体の
調製方法は、当該技術分野で記載されており、通常、水及び／又は有機溶媒の存在下で薬
物及びシクロデキストリンを一緒に混合又は混練すること、或いは過剰の医薬品をシクロ
デキストリンの溶液へ添加することを包含する（例えば、米国特許第４７２７０６４号及
び米国特許第５７０７９７５号、並びに米国特許出願公開第２００６０１０５０４５号）
。したがって、トピラマート及びシクロデキストリンの高溶解性錯体は、水及び任意に有
機溶媒の存在下で、トピラマート及びシクロデキストリンを一緒に混合することにより調
製され得る。シクロデキストリンの濃度は、トピラマート−向上剤錯体の形成を促進する
ために高いことが好ましい。錯化剤がヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン
である場合、トピラマート及びＨＰＢＣＤは、錯体形成工程中、ＨＰＢＣＤの濃度が２％
を上回り、好ましくは２０％を上回り、より好ましくは少なくとも約４０％である一方で
、トピラマートの量が、ＨＰＢＣＤ対トピラマートの所望の比により決定されるように混
合される。トピラマートの部分的錯体形成に関して、重量比は好ましくは、２０：１未満
、より好ましくは５：１未満である。比は、トピラマートの完全な錯体形成に関してはよ
り高くなくてはならない。錯体溶液の混合時間は、約１時間〜約４８時間、好ましくは約
５時間〜約２４時間である。
【００３５】
調製の代替的方法は、トピラマートの飽和分散液へのトピラマート及びシクロデキスト
リンの付加的添加を含む。ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン粉末の初期
量が、飽和トピラマート分散液へ添加される。ＨＰＢＣＤの添加は、分散液の粘度の低減
をもたらす。分散液がひとたび著しく粘性が減少してきたら、より多くのトピラマートを
添加して、続いてより多くのヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンを散在さ
せる。薬物及びヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンの添加工程を繰り返し
て、溶液／分散液を１２時間〜１８時間混合させる。溶液は、このプロセス中の任意の時
点で本発明で記載される方法により乾燥させることができ、このようにして既定の比の錯
体形成されたトピラマート／錯体形成されていないトピラマートを有する配合物を生じる
。プロセスの性質に起因して、非溶解トピラマートは、プロセスの段階に応じて、５０ミ
クロン未満、１０ミクロン未満又はさらには５ミクロン未満のサイズの微細粒子の形態で
あることに留意すべきである。非溶解粒子のこのサイズの低減は、錯体の形成により引き
起こされる溶解及び溶解度増強に加えて、より大きな表面積、したがって溶解の増強を提
供する。トピラマートの完全な錯体形成が望ましい場合、飽和トピラマート−ＨＰＢＣＤ
錯体溶液は、濾過及び遠心分離のような適切な分離方法により非溶解トピラマートと分離
されて、続く乾燥時に、完全に錯体形成されたトピラマートを提供する。しかしながら、
本発明の目的で、３：２のＨＰＢＣＤ／トピラマート重量比を有する配合物が好ましい。
【００３６】
本発明の別の実施形態では、新規配合物はトピラマート、並びに溶解度増強剤、溶解増
強剤、吸収増強剤、浸透増強剤、界面活性剤、安定剤、酵素阻害剤、ｐ−糖タンパク質阻
害剤、多剤耐性タンパク質阻害剤及びそれらの組合せから成る群から選択される少なくと
も１つの増強剤を含む。これらの化合物の代表的だが非限定的な例は、とりわけ、ビタミ
ンＥ  ＴＰＧＳ、グルタミン酸及びグリシン等のアミノ酸、ソルビトール、マンノース、
アミロース、マルトース、マンニトール、ラクトース、スクロース、グルコース、キシリ
トース、マルトデキストリン等のデキストリン、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０（グリセ
ロール−ポリエチレングリコールオキシステアレート）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３
（ＰＥＧ−３２  グリセリルパルミトステアレート）、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅ
ｅｎ  ８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、ベンジルアルコール、Ｓ
ｐａｎ２０（ソルビタンモノラウレート）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７、ＰＥＧ３３５
０等のポリエチレングリコール、ＰＶＰ  Ｋ２５等のポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール、ポリアルコール、オレイン酸、Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ（グリセリルモノオレ
エート）、安息香酸ナトリウム、セチルアルコール、スクロースステアレート、クロスポ
ビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース（crosscarmellose）ナ
トリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、ＨＰＭＣ、置
換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、重炭酸ナトリウム、クエン酸カル
シウム、ナトリウムドキュセート、並びにメントール等である。多数の増強効果、例えば
浸透性増強及びｐ−糖タンパク質阻害と相まった溶解度増強を達成するために、又はより
大きく且つより効果的な増強を達成する相乗効果を提供するために向上剤を組み合わせる
ことができる。例えば、ポリグリコール化グリセリド（様々な等級のＧｅｌｕｃｉｒｅ）
をラウリル硫酸ナトリウムと組み合わせて、トピラマートのより高い溶解度増強及びより
速い溶解を達成することができる。
【００３７】
さらに別の実施形態では、本発明は、有効成分としてのトピラマート、少なくとも１つ
の錯化剤及び少なくとも１つの増強剤を含む増強即時放出配合物を提供する。配合物中の
トピラマートの錯化度は、０．１％から最大１００％までとかなり多様であり得る。
【００３８】
錯化剤及び増強剤によるトピラマート溶解度増強に関する比較データを表１に表わす。
【００３９】
【表１】
0005974122.tif 000002
【００４０】
本発明のさらなる実施形態では、有効成分の少なくとも一部（即ち、０．０１％を超え
る、好ましくは少なくとも数％）は、１μｍ〜１０００μｍ、好ましくは２μｍ〜約２０
０μｍ、より好ましくは２μｍ〜約１００μｍのサイズを有する微粉化粒子の形態で配合
物中に存在し得る。例えば、配合物は、微粉化粒子の大部分が、５０μｍサイズ未満、又
は１０μｍサイズ未満、又は５μｍサイズ未満であるように調製され得る。さらに、錯化
剤、向上剤の１つ又は複数又はそれらの組合せは、この実施形態により網羅される配合物
中に存在し得る。上記向上剤は、溶解度増強剤、溶解増強剤、吸収増強剤、浸透増強剤、
界面活性剤（例えば、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤又はそれらの組合せ）
、安定剤（酸化防止剤、防腐剤、緩衝剤、基剤及び当該技術分野で既知の他のものを包含
する）、酵素阻害剤、ｐ−糖タンパク質阻害剤、多剤耐性タンパク質阻害剤又はそれらの
任意の組合せから選択される。好ましくは、上記向上剤は、溶解度向上剤又は溶解向上剤
である。
【００４１】
本発明の一実施形態では、ＥＩＲトピラマート配合物の少なくとも一部は、ビーズの少
なくとも１つの集団中に含有される。
【００４２】
さらなる実施形態では、有効成分自体が、ビーズの少なくとも１つの集団中に含有され
る。ビーズ中に含有されるトピラマートは、上述するようにシクロデキストリンと錯体形
成され得る。
【００４３】
トピラマートを含有するビーズは、溶解度増強剤、溶解増強剤、吸収増強剤、浸透増強
剤、界面活性剤、安定剤、酵素阻害剤、ｐ−糖タンパク質阻害剤、多剤耐性タンパク質阻
害剤及びそれらの組合せから成る群から選択される少なくとも１つの増強剤をさらに含み
得る。
【００４４】
代替的な実施形態では、少なくとも１つの増強剤は、活性化合物を有さないビーズの少
なくとも１つの集団中に含有され得る。この配置は、増強剤、即ち透過性増強剤が最適な
溶解特性を示さず、且つトピラマートの溶解に負の影響を与え得る場合に有益である。こ
の実施形態では、トピラマート又は錯化剤とのその錯体は、ビーズの別個の集団中に含有
されてもよく、或いはそれは、粉末の形態で存在してもよい。
【００４５】
増強即時放出トピラマートビーズは、不活性担体上へのトピラマート懸濁液、分散液又
は溶液のコーティングのような、或いはローラー圧縮、造粒、押出し／球形化又は粉末コ
ーティングによるビーズ製造に適したプロセスを使用して調製することができ、本明細書
中で言及される例により限定されない。本発明で有用な不活性担体は、セルローススフェ
ア、二酸化ケイ素、デンプン及び糖スフェアを含む群から選択され得るが、これらに限定
されない。不活性担体は、約５重量％〜約９９重量％の量で、好ましくは約２０重量％〜
約９８重量％の量で存在する。
【００４６】
非限定的な例として、トピラマートを含有する増強即時放出ビーズは、糖スフェアのよ
うな不活性担体上へトピラマート分散液をコーティングすることにより調製された。トピ
ラマート分散液は、微粉化形態又は非微粉化形態のトピラマートに加えて、１つ又は複数
の錯化剤或いは向上剤、水及び任意に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールのような結合剤
を含有することができる。
【００４７】
配合物が錯化剤で増強される場合、上記錯化剤はまず、トピラマート及び適切な溶媒（
例えば、水）と混合されて、上述するように錯体を形成し得る。次に、トピラマート含有
錯体は、別個に調製される結合剤溶液と混合されて、コーティング分散液を提供する。続
いて、コーティング分散液は、流動床プロセッサを使用して糖スフェアのような不活性担
体上へ噴霧される。任意に、本発明のビーズは、オーバーコートでさらにコーティングさ
れ得る。オーバーコートは、防湿コート、保護コート、密封コート、風味マスキングコー
ト、香味コート、艶出しコート、着色コート或いは活性化合物又は増強剤の放出を妨害し
ない任意の他の表面的なコートであり得る。かかるオーバーコートに適したコーティング
材料は当該技術分野で既知であり、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び微結晶セルロース、又はそれらの組合
せ（例えば各種Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング材料）が挙げられるが、これらに
限定されない。
【００４８】
本発明のトピラマートのＥＩＲ配合物は経口投薬形態で、又は非限定的な例としてエア
ロゾル、噴霧剤、注射剤、坐薬、又はパッチに代表される任意の他の投薬形態で調製され
得る。経口投薬形態は、錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット、トローチ剤、サシェ、カ
シェ、ポーチ、散剤、ビーズ、液剤、ガム及びスプリンクルから選択され得る。
【００４９】
本発明の一実施形態では、投薬形態は、口腔内崩壊性投薬形態（ＯＤＤＦ）である。速
崩壊性、速溶性又は速融解性の錠剤或いはビーズのようなこれらの投薬形態は、任意の状
況で利便性良く摂取することができ、片頭痛のような幾つかの状態にとって望ましい作用
の迅速な開始を提供する。口腔内崩壊性投薬形態への本発明の増強即時放出配合物の組込
みにより、作用の迅速な開始、より速い薬物溶解及びより良好な吸収の複合的な有益性が
可能となる。
【００５０】
口腔内崩壊性投薬形態は、成形、凍結乾燥、押出し、直接圧縮、噴霧乾燥及び昇華のよ
うな各種方法により調製され得る。方法の選択は、最終的な投薬形態ユニットの所望の特
性及びサイズに依存する。概して、より小さなサイズユニットから構成される投薬形態は
、表面積の増強に起因して、有効成分のより速い崩壊及び溶解を達成する。
【００５１】
本発明のＯＤＤＦは当該技術分野で既知の典型的な賦形剤、例えば、限定されるもので
はないが、高溶解性材料、増量剤、湿潤剤、粘着防止剤、味マスキング剤、緩衝剤、崩壊
剤、滑沢剤、流動助剤、香味剤、甘味剤、及び着色剤を含有していてもよい。本発明に有
用な高溶解性材料としては、グルタミン酸及びグリシン等のアミノ酸、マンノース、アミ
ロース、マルトース、マンニトール、ラクトース、スクロース、グルコース、キシリトー
ス等の炭水化物、マルトデキストリン等のデキストリン、ポリエチレングリコール、ポリ
アルコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、並びに重炭酸ナトリウム、
及びクエン酸カルシウム等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
本発明の実施に有用な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリ
ウム、クロスカルメロース（crosscarmellose）ナトリウム、カルボキシメチルセルロー
ス、デンプン、アルファ化デンプン、置換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロ
ース、及び複合崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
本発明の別の実施形態では、投薬形態はカプセル剤である。増強即時放出性配合物は粉
末の形態、少なくとも１つのビーズの集合形態、又はその両方の混合物としてカプセルに
含入させてもよい。トピラマートのＥＩＲ配合物に加えて、カプセル剤は、即時放出又は
徐放（持続放出）用に配合された付加的な薬剤成分を含有してもよい。一実施形態では、
かかる付加的な薬剤成分はトピラマートの持続放出配合物であり得る。他の実施形態では
、当該付加的な薬学的活性剤は、いかなる限定もされるものではないが、ＣＯＸ−２阻害
剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アヘン剤及びモルヒネ様薬剤等の麻酔薬、
トラマドール等の麻薬性のある合成薬物等の鎮痛化合物及び抗炎症化合物、バルプロ酸又
はその誘導体、カルバマゼピン、オキサカルバゼピン、ガバペンチン、及びラモトリジン
等の抗痙攣薬、シブトラミン等の食欲抑制薬又は抗肥満剤、オーリスタット又は他の膵リ
パーゼ阻害剤、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、アンフェタミン、
メタアンフェタミン、セルトラリン、ゾニサミド、及びメトホルミン、並びにスルホニル
尿素誘導体、インスリン、及びチアゾリジンジオン（その体重増加効果はトピラマートに
より緩和される）等の体重増加に関連する薬剤、利尿薬、抗アドレナリン作動薬、カルシ
ウムチャンネル遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アルドステ
ロン拮抗薬、血管拡張薬、中枢性交感神経作動薬、及びアドレナリン作動性ニューロン遮
断薬等の降圧剤、リチウムの各種形態／塩、オメガ−３脂肪酸及び他の当該技術分野で既
知の薬物等の気分安定剤、麦角誘導体又はトリプタン等の片頭痛の治療若しくは予防用の
薬物、或いは安全且つ有益にトピラマートと組み合わせることのできる任意の他の薬剤成
分又は栄養補助成分に代表され得る。
【００５４】
本発明のさらに別の実施形態では、上記カプセルは、当該カプセル内部に封入されるＥ
ＩＲトピラマート配合物の第１の量、及び上記カプセルの外側表面上に層としてコーティ
ングされるＥＩＲトピラマート配合物の第２の量を含む。この投薬形態もまた、作用の迅
速な開始が望ましい場合にかかる開始を提供することができる。しかしながら、この迅速
な開始に続いて、配合物の残存部分の放出が行われる。本発明のＥＩＲコーティングされ
たカプセルは、適切なコーティング機械（例えば、流動床又はパンコーター）においてト
ピラマート及び錯化剤／増強剤含有溶液又は分散液を含有する配合物でカプセルをコーテ
ィングすることにより調製され得る。分散液の場合、非溶解トピラマートの少なくとも一
部は、１０μｍ未満〜１００μｍ未満の粒径を有する微粉化形態で存在し得る。
【００５５】
上述の「複合」投薬形態は、トピラマート以外の薬学的成分に関していかなる限定も伴
わずに使用され得る。概して、「複合」投薬形態は、カプセル中に被包される第１の薬学
的配合物及びカプセルの外側表面上にコーティングされる第２の薬学的配合物の層を含む
カプセルで構成される。一実施形態では、第１の薬学的配合物及び第２の薬学的配合物は
、同じ有効成分を含む。好ましくは、第２の薬学的配合物は、有効成分の作用の即時開始
を提供する即時放出配合物である。カプセル内部に含有される第１の薬学的配合物は、投
薬形態の所望の放出パラメータ及び治療指標に応じて、即時放出配合物、遅延放出配合物
、徐放性配合物、持続放出配合物又はそれらの組合せであり得る。
【００５６】
本発明のさらなる実施形態では、ＥＩＲトピラマート配合物は、粉末として投与される
。粉末の粒径は、噴霧凍結乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥、超臨界流体乾燥等のような当該技
術分野で既知の方法により制御することができる。増強即時放出トピラマート配合物は、
噴霧凍結乾燥のような適切な方法により１０ミクロン未満又は５ミクロン未満のような微
細粒子にされ得る。増強即時放出トピラマートの微粒子は、錯化剤及び／又は向上剤によ
り提供されるトピラマート溶解度及び生物学的利用能の増強を伴って、肺への送達のため
の噴霧療法に適している。上記粉末はまた、様々な投与経路により、例えば経鼻的に、経
口的に、非経口的に又は肺スプレーによりトピラマートの用量を送達するのに使用するこ
とができる溶液を形成するのに再構成されてもよい。
【００５７】
また、本発明の目的は、増強即時放出トピラマート配合物を哺乳類被験体へ投与するこ
とによる、上記被験体における病的状態の治療又は予防の方法を提示することである。本
発明の方法により治療され得る病的状態としては、神経学的状態、精神医学的状態、糖尿
病及び関連障害、心臓血管状態、肥満並びにトピラマート投与により治療又は予防され得
る任意の他の状態或いは障害が挙げられる。
【００５８】
本発明の配合物により治療又は予防され得る神経学的障害としては、癲癇、片頭痛、本
態性振戦、レストレスレッグ症候群(restless limb syndrome)、群発性頭痛、神経痛、神
経障害性疼痛、トゥレット（Tourrette's）症候群、点頭痙攣、周生期低酸素虚血及び関
連損傷、慢性神経変性障害、急性神経変性並びにＡＬＳが挙げられるが、これらに限定さ
れない。
【００５９】
本発明の配合物により治療又は予防され得る精神医学的障害としては、双極性障害、認
知症、うつ病、精神病、躁病、不安神経症、統合失調症、強迫性障害、心的外傷後ストレ
ス障害、ＡＤＨＤ、衝動調節障害、境界性人格障害、依存症及び自閉症が挙げられるが、
これらに限定されない。
【００６０】
本発明の配合物はまた、ＩＩ型真性糖尿病、糖尿病性網膜症、経口耐糖能障害、糖尿病
性皮膚病変、糖尿病性神経障害、Ｘ症候群及び血糖値上昇のような糖尿病並びに関連障害
、緑内障及び黄斑変性を含むがこれらに限定されない眼障害、血圧の上昇及び脂質の上昇
を含むがこれらに限定されない心臓血管障害、肥満症、喘息、自己免疫障害、睡眠時無呼
吸並びに睡眠障害の治療及び予防に使用され得る。配合物はまた、体重減少を誘導するの
に、又は創傷治癒を促進するのに、或いは上記で指定されない任意の他の状態（ここで、
トピラマートの使用が指示される）に使用され得る。
【００６１】
本発明の方法は、作用の迅速な開始が必須である状態の単独型治療又は補助治療に好適
に使用される。これらの状態は、特に、疼痛発作、急性閉塞隅角緑内障、急性神経変性、
睡眠時無呼吸及び睡眠障害、インスリン治療を必要とする血中グルコールレベルの上昇、
高血圧性緊急症、喘息発作並びに依存症治療又は禁煙に関連する突然の切望により表わさ
れ得る。本発明の一実施形態では、上記状態は片頭痛である。増強即時放出トピラマート
配合物は、片頭痛の急性発作のための単独型治療として、片頭痛予防薬により長期にわた
る治療を受けている患者にとって片頭痛の突出(breakthrough)エピソードのための補助治
療として投与され得る。上記片頭痛予防薬は好ましくは、トピラマートの持続放出配合物
である。
[実施例]
【実施例１】
【００６２】
トピラマートとヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンとの錯体を調製する方
法。
【００６３】
総所定量のおよそ半量のトピラマートを絶えず混合しながら水に添加した後、その分散
液中にヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンを振り入れた。分散液の粘性が
有意に減少したら、薬物物質をさらに添加した後、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロ
デキストリンをさらに振り入れた。この薬物及びヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデ
キストリンの添加工程を繰り返し、分散液を１２時間〜１８時間混合した。別途に、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤を水に溶解した。上記のトピラマート−ヒド
ロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン分散液とヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース溶液を併せて１５分〜３０分間混合し、混合液を８０メッシュのふるいに通した。
【実施例２】
【００６４】
トピラマート−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン錯体ビーズ
実施例１の分散液を、流動床プロセッサを使用して糖スフェア上へ噴霧して、増強即時
放出ビーズを生じた。トピラマートの種々の増強配合物の溶解プロファイルは図３で見ら
れ得る。ビーズの組成物は表２に表わされる。
【００６５】
【表２】
0005974122.tif 000003
【実施例３】
【００６６】
ＥＩＲトピラマート粉末
ＥＩＲトピラマートの溶液／分散液／懸濁液は、結合剤又は他の薬学的に許容される賦
形剤を用いて又は用いずに調製された。トピラマート対錯化剤及び／又は増強剤の比、ト
ピラマート対媒体及び溶媒の比、並びに開始のトピラマート粒度のようなプロセスパラメ
ータは、分散液／懸濁液中の非溶解トピラマート粒子が１０μｍ未満〜１００μｍ未満の
サイズを有するように制御された。次に、ＥＩＲトピラマート溶液／分散液／懸濁液は、
噴霧乾燥、凍結乾燥、噴霧凍結乾燥、担体粉末上への噴霧及び乾燥、蒸発、ドラム乾燥の
ような簡素な乾燥、高周波又はマイクロ波乾燥のような誘電乾燥、或いは超臨界流体乾燥
のような適切な乾燥方法により粉末形態へ変化させた。
（ａ）噴霧乾燥
噴霧乾燥は、流動噴霧乾燥器又は多段噴霧乾燥器のような適切な噴霧乾燥器中で実施さ
れ得る。具体的には、ＥＩＲトピラマート溶液／分散液／懸濁液を流動床へ噴霧して、熱
風中で乾燥させた。次に、粉末を収集した。任意に、粉末をふるいにかけて、大きな凝集
体を除去してもよい。
（ｂ）凍結乾燥
凍結乾燥は、適切な凍結乾燥器中で実施され得る。具体的には、ＥＩＲトピラマート溶
液／分散液／懸濁液を凍結させて、減圧下で乾燥させた。
（ｃ）担体粉末上への噴霧
ＥＩＲトピラマート溶液／分散液／懸濁液は、糖粉末又は他の薬学的に許容される賦形
剤粉末のような担体粉末上へ噴霧して、乾燥させることができる。具体的には、ＥＩＲト
ピラマート溶液／分散液／懸濁液を、流動床においてマンノース、又はマンノース及びラ
ウリル硫酸ナトリウム及び任意に他の薬学的に許容される賦形剤の混合物のような粉末上
へ噴霧して、熱風で乾燥させた。噴霧が完了した後、造粒混合物をさらに乾燥させて、残
留溶媒を除去した。次に、造粒粉末をふるいにかけて、大きな凝集体を除去した。
【００６７】
或いは、ＥＩＲトピラマート溶液／分散液／懸濁液を、造粒機中でマンノース、又はマ
ンノース及びラウリル硫酸ナトリウム及び任意に他の薬学的に許容される賦形剤の混合物
のような担体粉末上へ噴霧した。噴霧後、顆粒は、流動床乾燥又は炉乾燥のような適切な
乾燥方法により乾燥させた。乾燥させた顆粒をふるいにかけて、大きな粒子を除去した。
【実施例４】
【００６８】
非錯化向上剤を含有するＥＩＲトピラマートビーズ
トピラマートは、適切な量の向上剤（単数又は複数）（例えば、ｄ−アルファ−トコフ
ェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）及びラウ
リル硫酸ナトリウムの組合せ、ポリオキシル硬化ヒマシ油（種々の等級のＣｒｅｍｏｐｈ
ｏｒ  ＲＨ）、ポリグリコール化グリセリド（種々の等級のＧｅｌｕｃｉｒｅ）、ラウリ
ル硫酸ナトリウムと組み合わせたポリグリコール化グリセリド、或いはそれらの組合せ）
を含有する結合剤溶液（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液）中に分散さ
せた。得られた分散液を、流動床プロセッサを使用して不活性担体（例えば、糖スフェア
）上へ噴霧して、所望の薬物負荷を達成した（表３）。これらの配合物の溶解プロファイ
ルを図４に示す。
【００６９】
【表３】
0005974122.tif 000004
【実施例５】
【００７０】
微粉化粒子を含有するトピラマートＥＩＲビーズ
微粉化トピラマート又は非微粉化トピラマートを、加熱を伴って又は伴わずに、任意に
溶解増強剤（例えば、マンノース、マルトース、マンニトール、ラクトース、マルトデキ
ストリン及びデンプングリコール酸（glucolate）ナトリウム）を含有し、また任意に１
つ又は複数のさらなる向上剤（例えば、ＰＥＧ３３５０、ラウリル硫酸ナトリウム、ナト
リウムドキュセート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート及びＰｏｌｏｘａｍ
ｅｒ）を含有する溶液中に、非溶解状態のままであるトピラマート粒子が約１ミクロン〜
約３０ミクロンの粒度を有するようなプロセスパラメータ下で分散させる。また、ホモジ
ナイザーのような粒度低減機器を使用して、非溶解トピラマートの粒径を低減させること
ができる（図４）。
【００７１】
【表４】
0005974122.tif 000005
【００７２】
次に、得られたトピラマート分散液を、コーティングプロセッサ（例えば、流動床プロ
セッサ）中で不活性担体（例えば、糖スフェア）上へ噴霧する。得られた配合物は表５に
表わされる。
【００７３】
【表５】
0005974122.tif 000006
【実施例６】
【００７４】
口腔内崩壊性増強即時放出トピラマート錠剤及びペレット
先の実施例で記載したようなＥＩＲトピラマート粉末又は顆粒を、高溶解性材料、崩壊
剤、充填剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、粘着防止剤、風味マスキング剤、香味料、着色料
、緩衝剤及びさらなる向上剤のようなさらなる賦形剤とブレンドして、錠剤成形機を使用
して錠剤に、或いはローラー圧縮機を使用してペレットにした。高溶解性賦形剤のような
賦形剤の幾つかは、別の賦形剤とともに予め造粒させた後に、組成物中の構成成分の残り
と混合させることができる。得られた錠剤の組成物は表６に見出され得る。
【００７５】
【表６】
0005974122.tif 000007
【実施例７】
【００７６】
迅速開始トピラマートカプセル
増強即時放出トピラマート配合物を、トピラマートの即時放出又は持続放出配合物、或
いはトピラマートのかかる配合物の組合せをさらに含有し得るカプセルの外側表面へ塗布
する。具体的には、トピラマート含有粉末又はビーズをカプセル中に充填する。任意に、
カプセルを、メタクリルポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ−５５又はＥｕｄｒａｇ
ｉｔ  ＦＳ  ３０  Ｄ）のような放出制御コーティング、セルロースポリマー（Ｏｐａｄ
ｒｙ）のようなオーバーコート又はその両方でコーティングする。次に、例えばトピラマ
ート２５ｍｇに等しい適切な量のトピラマート錯体溶液又は分散液又は懸濁液を、得られ
たカプセルの表面上へコーティングする。
【図１】
0005974122.tif 000008
【図２】
0005974122.tif 000009
【図３】
0005974122.tif 000010
【図４】
0005974122.tif 000011