(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)ポリビニルアルコール、加水分解率が86.5モル%より高い部分加水分解ポリ酢酸ビニルを含むポリビニルアルコール、加水分解率が86.5モル%より高い部分加水分解ポリ酢酸ビニルを含み、ここにメタクリル酸メチルとアクリル酸がグラフト重合されて、PVA-メタクリル酸メチル-アクリル酸部分の比が80:17.5:2.5となっているポリビニルアルコールコポリマー、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びこれらの混合物からなる群から選択されるポリマー及びb)グリセリルモノステアレート、ステアロイルポリオキシルグリセリド、グリセリルベヘナート、グリセリルパルミトステアレート及びこれらの混合物からなる群から選択される150ミクロン未満のメジアン粒径を有する蝋質の粘着性除去剤を含む、乾燥フィルムコーティング組成物。
【請求項２】
前記蝋質の粘着性除去剤が100ミクロン未満のメジアン粒径を有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
前記蝋質の粘着性除去剤が50ミクロン未満のメジアン粒径を有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
可塑剤、滑剤、顔料及び界面活性剤の一種又は複数をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項５】
前記可塑剤がクエン酸トリエチルである、請求項4に記載の組成物。
【請求項６】
前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項4に記載の組成物。
【請求項７】
前記滑剤がタルクである、請求項4に記載の組成物。
【請求項８】
前記ポリビニルアルコール又はポリビニルアルコールコポリマーが総組成物の20〜70重量%含まれる、請求項1に記載の組成物。
【請求項９】
前記可塑剤がクエン酸トリエチルであり、前記粘着性除去剤がグリセリルモノステアレートであり、前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項4に記載の組成物。
【請求項１０】
前記蝋質の粘着性除去剤が総組成物の1〜30重量%含まれる、請求項1に記載の組成物。
【請求項１１】
前記蝋質の粘着性除去剤が総組成物の2〜15重量%含まれる、請求項10に記載の組成物。
【請求項１２】
前記蝋質の粘着性除去剤が総組成物の4〜10重量%含まれる、請求項11に記載の組成物。
【請求項１３】
前記滑剤が総組成物の9〜50重量%含まれる、請求項4に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項1に記載の組成物及び水を含む水性懸濁液。
【請求項１５】
請求項14に記載の水性懸濁液でコーティングされた経口摂取可能な基材。
【請求項１６】
a)ポリビニルアルコール、加水分解率が86.5モル%より高い部分加水分解ポリ酢酸ビニルを含むポリビニルアルコール、加水分解率が86.5モル%より高い部分加水分解ポリ酢酸ビニルを含み、ここにメタクリル酸メチルとアクリル酸がグラフト重合されて、PVA-メタクリル酸メチル-アクリル酸部分の比が80:17.5:2.5となっているポリビニルアルコールコポリマー、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びこれらの混合物からなる群から選択されるポリマー及びb)グリセリルモノステアレート、ステアロイルポリオキシルグリセリド、グリセリルベヘナート、グリセリルパルミトステアレート及びこれらの混合物からなる群から選択される150ミクロン未満のメジアン粒径を有する蝋質の粘着性除去剤を含むフィルムコーティングでコーティングされた経口摂取可能な基材を含む、経口剤形の形態の医薬品製剤。
【請求項１７】
前記フィルムコーティングの水蒸気透過速度が9g H2O/日/100平方インチ未満である、請求項16に記載の経口剤形の形態の医薬品製剤。
【請求項１８】
a)のポリマーがポリビニルアルコールである、請求項1に記載の組成物。
【請求項１９】
a)20〜70重量%の、ポリビニルアルコール、加水分解率が86.5モル%より高い部分加水分解ポリ酢酸ビニルを含むポリビニルアルコール、加水分解率が86.5モル%より高い部分加水分解ポリ酢酸ビニルを含み、ここにメタクリル酸メチルとアクリル酸がグラフト重合されて、PVA-メタクリル酸メチル-アクリル酸部分の比が80:17.5:2.5となっているポリビニルアルコールコポリマー、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びこれらの混合物からなる群から選択されるポリマー；b)1〜30重量%の150ミクロン未満のメジアン粒径を有する噴霧冷却されたグリセリルモノステアレートを含む粘着性除去剤；c)9-50重量%の滑剤；d)可塑剤；及びe)界面活性剤を含む、乾燥即時放出フィルムコーティング組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2009年5月12日に出願された米国特許出願第61/177,380号及び2010年2月1日に出願された米国特許出願第61/300,132号の米国特許法第119条(e)に基づく優先権の利益を主張するものであり、それぞれの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、微粒子径で蝋質の粘着性除去剤を含むフィルムコーティング配合物に関する。本発明はまた、こうしたフィルムコーティングを有する薬学的基材、及びこれを調製する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
フィルムコーティング組成物中に粘着性除去剤を使用することは、即時放出フィルムコーティング用途及び腸溶性フィルムコーティング用途の何れの先行技術にも記載されている。ポリビニルアルコール(PVA)をベースにした即時放出フィルムコーティング配合物に粘着防止剤(anti-tack agent)として自己乳化型グリセリルモノステアレート(SE-GMS)を使用することは、国際公開第2006111980号及び国際公開第2006111981号に記載されている。これらの出願では、GMSの溶融を可能にし、SE-GMSを含むフィルムコーティングの分散を完了した後、錠剤上にコーティングする、熱水分散法が記載されている。したがって、これらの水性フィルムコーティング分散液は70〜90℃に加熱される。特に、国際公開第2006111981号には、乾燥防湿コーティング組成物を再構成するために熱水を使用することが本質的特徴であることがさらに追加されている。グリセリルモノステアレートは、溶融しないと、粘着防止剤として及び可塑剤としての役割を果たすことができない。フィルムコーティング配合物は周囲温度で水に分散させるのが医薬品産業における技術的現状であり、'980号及び'981号出願に記載されている加熱工程は、フィルムコーティング分散液を製造する当業者には、余計な、時間のかかる、不便な工程である。70〜90℃の温度はまた、風味料及び可塑剤などのフィルムコーティング配合物に通常含まれるいくつかの成分の材料劣化又は揮発も引き起こす恐れがある。
【０００４】
国際公開第2004012718号には、コーティング配合物がアクリルポリマーラテックス(NE30D)と付着防止剤(GMS)並びに界面活性剤からなる、改変放出(modified release)用フィルムコーティングに付着防止剤(anti-sticking agent)を使用することが記載されている。本発明とは対照的に、'718号出願は、温度60〜63℃の熱水を使用して界面活性剤を含む溶液にGMSを可溶化し、微粒子径を有する安定した液状の分散液を生成した後、アクリルポリマーラテックスへ添加することを記載している。このGMSの使用方法(すなわち、熱水に分散する方法)は不利である。何故ならば、この方法は、余計な、時間のかかる工程であり、且つ、フィルムコーティングに有益でありうる可塑剤及び風味料などの他の添加剤の不安定性又は揮発の一因となる恐れがあるからである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第2006111980号
【特許文献２】国際公開第2006111981号
【特許文献３】国際公開第2004012718号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
意外にも、微粒子径で蝋質の材料を粘着性除去剤としてフィルムコーティング配合物に使用することにより、周囲温度の水で均一なフィルムコーティング分散液を生成することができることが見出された。本発明のフィルムコーティングを使用すると、コーティングプロセスの信頼性が向上(ガン(gun)閉塞が低下)し、コーティングプロセスの生産性が上昇(流体送達速度が上昇)し、製品の均一性及び外観が向上し、並びに、先行技術のものと比較したとき、調合されたコーティングシステムの防湿性能は同等又はより優れている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、蝋質の材料をベースとした、以下に規定される微粒子径の粘着性除去剤を用いた完全配合フィルムコーティングシステムの開発に関する。この粘着性除去剤は、いくつかの好ましい態様では、周囲温度の水に事実上溶解しない。本発明は、さらに、微粒子径で蝋質の粘着性除去剤を含む水性分散液に関し、周囲温度の水にフィルムコーティング材料(システム)を分散させることによってこの水性分散液を調製する方法に関する。
【０００８】
周囲温度の水に事実上溶解しない(すなわち、溶解度が約0.1 g/mL未満の)蝋質の材料は、通常、その形態で扱うのが不都合なことが多い、大きなフレーク、ビーズ又は固形ワックスとして供給される。蝋質の粘着性除去剤は、その粒径を小さくすれば、フィルムコーティング配合物により好都合に使用することができることが分かった。微粉化を達成する一つの方法は、最初に比較的大きな粒径からなる蝋質の材料を溶融した後、この液体を微粒化液滴の形態に冷却してより小さな粒子を生成することによる。蝋質の材料を本明細書に記載のメジアン粒径にするための当業者に公知の他の微粉化手段もまた本明細書での使用が考えられる。
【０００９】
粘着性除去剤として微粒子径で蝋質の材料を含むフィルムコーティングは周囲温度で水に分散することができ、得られたフィルムコーティング分散液は、分散しない蝋質材料に伴うスプレーノズル閉塞又はコーティングパン中の残留物などのフィルムコーティングプロセスの諸問題に遭遇することなく、標準のフィルムコーティング装置を使用して経口摂取可能な基材に塗布することができる。
【００１０】
本発明の一態様では、医薬及び関連技術用の乾燥粉体フィルムコーティング組成物が提供される。この乾燥粉体フィルムコーティング組成物は、一種又は複数のポリマー、周囲温度で水に事実上溶解しない微粒子径で蝋質の粘着性除去剤、並びに、任意選択で、可塑剤、滑剤、顔料及びフィルムコーティング配合物に一般に使用されるその他の添加剤を含む。本発明の好ましい態様では、微粒子径の粘着性除去剤は、蝋質の材料であり、さらに、約150ミクロン未満、好ましくは約100ミクロン未満、特に好ましくは約50ミクロン未満のメジアン粒径を有する。さらに、好ましい微粒子径の粘着性除去剤は、250ミクロン以下のd(0.9)値を有する。
【００１１】
本発明の別の態様では、上記フィルムコーティング組成物の水性分散液が提供される。この分散液は、好ましくは約10〜約25%の非水成分を含有している。さらに別の態様は、経口摂取可能な基材をこのコーティング懸濁液でコーティングする方法、並びにこれらの方法によって調製されたコーティングされた基材を含む。
【００１２】
本発明の好ましい態様では、米国特許第5,885,617号で得られたものに匹敵する約6〜9グラム水/日/100 in2の水蒸気透過速度を有し、15"の全体に穴が開いたパンにおいて25 g/分を超える最大流体送達速度を有し、ガン閉塞などのコーティングの問題がなく、コーティング溶液を再構成するために熱水を使用する必要性のない、即時放出フィルムコーティングが明らかになる。好ましくは、このフィルムコーティングは、約9 g H2O/日/100 in2未満の水蒸気透過速度(WVTR、又は湿分蒸気透過速度-MVTRとしても知られている)を有している。即時放出フィルムコーティングシステムの特性のこの組合せは、先行技術及び既存の市販の製品と比べて明らかに有利である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明における以下の用語に、その意味に関してさらに詳しい説明を与える:
「経口摂取可能な基材」とは、任意の薬学的に許容される剤形、例えば、錠剤、カプセル、カプレットなど、或いは経口投与経路で服用することができる任意の他の家畜又は製菓用の製品を意味することを理解されたい;
「乾燥粉体」とは、実質的に含水率ゼロの粉体というよりも、触ると比較的乾燥している粉体を意味することを理解されたい;及び
「周囲温度」とは、一般に約20℃(68°F)〜約30℃(86°F)+/-3℃の範囲の温度を意味することを理解されたい。
【００１４】
本発明のフィルムコーティング組成物は、一種又は複数のポリマー、微粒子径の粘着性除去剤、並びに、任意選択で、可塑剤、滑剤、顔料及び界面活性剤を含む。
【００１５】
ポリマーは、フィルムコーティング技術で一般に用いられているフィルム形成剤(film former)の何れかとすることができる。フィルム形成剤としては、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール(PVA)、PVAをベースとしたコポリマー、ポリビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマー(コポビドン)、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、及び即時又は遅延放出コーティングに有用であることが分かっている他のポリマーが挙げられる。好ましいPVAの一種は、ポリ酢酸ビニルの酢酸基の86.5〜89モル%を加水分解することにより調製されたものである。本発明の別の実施形態では、有用であることが分かっているポリビニルアルコールコポリマーの一種は、加水分解率が約86.5モル%より高く、好ましくは約86.5〜89モル%の範囲にあるポリビニルアルコールを含んでおり、ここにメタクリル酸メチルとアクリル酸がグラフト重合されて、PVA-メタクリル酸メチル-アクリル酸部分の比が80:17.5:2.5となっている。例えば、米国特許出願公開第2006/0029383号を参照されたい。この特許の開示を参照により本明細書に組み込む。こうした市販の製品の一つは、「Povacoat」という商品名で販売されている。有用であることが分かっているポリビニルアルコールコポリマーの追加の例は、Kollicoat IRという商品名で販売されているPVA-PEGグラフトコポリマーや米国特許第6,579,953号に記載されているものなど、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコール(PEG)のグラフトコポリマーである。好適なメタクリル酸コポリマーとしては以下のものが挙げられる:例えば、Eudragit L100の商品名で販売されているポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:1;例えば、Eudragit L100-55の商品名で販売されているポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)1:1;例えば、Kollicoat MAE-100Pの商品名で販売されている部分中和ポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)1:1;並びに、例えば、Eudragit S100の商品名で販売されているポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:2。好適なメタクリレートコポリマーは、例えば、Eudragit E POの商品名で販売されているポリ(メタクリル酸ブチル、メタクリル酸2-ジメチルアミノエチル、メタクリル酸メチル)1:2:1である。好ましくは、これらのポリマーは、水性コーティング溶液を形成するとき、周囲水への溶解を容易にするために微粉にされる。
【００１６】
ほとんどの実施形態では、本発明の粉体混合物に含まれるポリマーの合計量は約20〜約80重量%である。いくつかの好ましい実施形態では、この合計量は、約25〜約60%の範囲であり、より好ましくは約30〜約50%の範囲である。
【００１７】
本発明のほとんどの好ましい態様では、微粒子径の粘着性除去剤は、周囲温度で水に事実上溶解しない(すなわち、溶解度が約0.1 g/mL未満の)蝋質の材料を含む。これらの基準を満たす非限定的な材料リストとしては、グリセリルモノステアレート、グリセリルベヘナート(例えば、Compritol 888 ATO)、グリセリルパルミトステアレート(例えば、Precirol ATO 05)、ソルビタンエステル(例えば、ソルビタンモノパルミタート- Span 40)、ステアリン酸、パルミチン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えば、Cremophor A6; Brij 52; Brij 72; Volpo S2;及びEthylan 2512)、ラウロイルポリオキシルグリセリド(lauroyl polyoxylglycerides)(例えば、Gelucire 44/14)及びステアロイルポリオキシルグリセリド(stearoyl polyoxylglycerides)(例えば、Gelucire 50/13)、セレシン、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ドキュセートナトリウム、エチルマルトール、エチレングリコールステアレート、グリセリルモノオレアート、ラノリン、ミリスチン酸、ワセリン/ラノリンアルコール、ポリオキシル6ステアレート(polyoxyl 6 stearate)、ポリオキシル8ステアレート(polyoxyl 8 stearate)、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ナトリウムステアリルフマラート、ステアリルアルコール、水素化植物油、カルナウバろう、マイクロクリスタリンワックス及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【００１８】
本発明のいくつかの態様では、グリセリルモノステアレート、ラウロイルポリオキシルグリセリド及びステアロイルポリオキシルグリセリドが最も好ましい微粒子径の粘着性除去剤である。具体的にリストされていないが同一又は実質的に同一の溶解度プロフィールを有する他の蝋質の粘着性除去剤も本明細書に含めることが考えられる。
【００１９】
本発明において、「微粒子径」とは、約150ミクロン未満、好ましくは約100ミクロン未満、特に好ましくは約50ミクロン未満のメジアン粒径を意味することを理解されたい。さらに、好ましい粘着性除去剤は、少なくとも90%の粒子が約250ミクロン未満、特に好ましくは約150ミクロン未満の大きさを有する。約250ミクロンを超える大きさを有する粒子は、通常約1ミリメートルのノズル又は開孔部を有するスプレーガンを詰まらせる可能性が高い。本発明の他のいくつかの好ましい態様では、約150ミクロンを超える粒径を有する蝋質の粘着性除去剤粒子の量は、約7.5%未満、より好ましくは約5%未満である。さらに、好ましい粘着性除去剤は、約600ミクロンを超える大きな粒子が実質的にない。
【００２０】
一実施形態では、微粒子径の粘着性除去剤は、水に事実上溶解しない蝋質の材料を完全な液体状態に加熱する噴霧冷却法を用いて調製される。次いで、上部噴霧微粒化(当業者によく知られている)用に構成された流動床装置を使用し、スプレーガン及びジャケットで被覆された流体ラインに加熱圧縮空気を使用して、この液体を流動床の空気蒸気中へ噴霧して、微粒化した材料を固化させる。固化した材料は、微粒子の形態に形成される。これを、様々な粒度分布へさらに分別することができる。噴霧冷却法の性質により、微粒子径材料の物理的形態は、おおむね丸い粒子又は丸い形を有する円筒状の凝集体であり、これは、粉体フロー及び複数の成分を含むフィルムコーティング配合物全体の均質分布を促進する。微粒子径材料の性質及び大きさは、個々の材料特性に依存するが、通常、微粒化空気圧力、温度及び流体送達速度をプロセス制御することによって、必要な粒径範囲が得られるように特性を調節することができる。さらに、事実上溶解しない材料を別の成分と共に噴霧冷却して、共処理された混合ブレンドを形成し、噴霧冷却された材料が貯蔵中に凝集する可能性を低下させることが有利であることが分かるであろう。例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤は、約7%までの量の蝋質の粘着性除去剤と共処理することができる。
【００２１】
他の実施形態では、一般にフレーク状で得られる蝋質の材料は、粉砕して粒径を低下させ、引き続きふるい分けして約150ミクロン未満のメジアン粒径を得ることができる。しかし、粉砕により得られた粒径が低下した材料は、一様でない且つ不規則な形状を有する可能性がある。それゆえ、所望のメジアン粒径にした材料を本発明で使用することはできるが、噴霧冷却した粒子が好ましい。所望により、どのようにして得られた蝋質の粘着性除去剤粒子も、ふるい分けするか又は他の方法で分離して、好ましいメジアン粒径プロフィールを得ることができる。
【００２２】
粘着性除去剤は、主として、本発明の組成物に基づく水性懸濁液/分散液を使用して医薬錠剤などをフィルムコーティングする際に発生する恐れがある、錠剤と錠剤のくっつきの発生を低下させるために使用される。存在する粘着性除去剤の総量は必要性によるが、含まれる場合は、約1〜約30重量%の広い範囲とすることができる。この範囲は、好ましくは約2〜約15重量%、より好ましくは約4〜約10重量%である。
【００２３】
本発明のある実施形態では、可塑剤を好都合に組み込んでフィルム形成を向上させる。好適な可塑剤の非限定的なリストとしては、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、グリセリン、トリアセチン及びソーヤレシチンが挙げられる。好ましい一つの可塑剤はクエン酸トリエチルである。クエン酸トリエチルなどの可塑剤の好ましい使用レベルは、約1〜25%、好ましくは約2〜20%の間、より好ましくは約4〜約15%の間である。
【００２４】
滑剤は、錠剤が相互の上を流れるのを促進し、平滑な表面仕上げを生成するために任意選択で使用される。好ましい滑剤はタルクである。存在する場合、滑剤の量は必要性によるが、約9〜約50重量%の広い範囲とすることができ、この範囲は、好ましくは約12〜約40%、且つ、より好ましくは約15〜約30%である。
【００２５】
顔料はまた、任意選択で添加され、食用又は医薬用に認可された任意の着色料、乳白剤又は染料とすることができる。例えば、顔料は、アルミニウムレーキ、酸化鉄、二酸化チタン、天然色素又は真珠光沢顔料(例えば、Candurinの商品名で販売されている雲母系顔料)とすることができる。こうした顔料の実施例は米国特許第4,543,570号にリストアップされており、この特許を参照により本明細書に組み込む。含まれる場合、顔料は、粉体混合物中、約0以上〜約40%、好ましくは約4〜約32%、より好ましくは約7〜約30%の範囲(重量)で使用することができる。しかし、本発明の粉体混合物に使用される顔料の量は、コーティングされる基材の表面に、外面コーティングとして必要とされる外観を付与するのに十分な量又は有効な量であることを理解されたい。
【００２６】
さらに、粉体混合物は、フィルムコーティングに通常用いられる補助又は副成分を含んでもよい。こうしたアジュバントの非限定的なリストとしては、界面活性剤、懸濁助剤、甘味料、風味料など、及びこれらの混合物が挙げられる。好ましい界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。含まれる場合、界面活性剤は、乾燥フィルムコーティング組成物の約0.1〜約7%の範囲、且つ、より好ましくは約1〜約4%の間である。界面活性剤の使用及び目的は、先行技術において一般に教示され且つ使用されているフィルム形成プロセスを向上させることである。
【００２７】
粉体混合物は、当業者に公知の標準の乾式ブレンド又は混合技術を用いて調製される。例えば、複数の成分は、個々に計量され、適切な装置に加えられ、これらの成分の実質的に均一な混合物が得られるまで十分な時間ブレンドされる。もちろん、こうした実質的均一性を達成するのに必要な時間は、バッチサイズ及び使用する装置に左右される。粉体配合成分のうちのどれかが液体である場合、液体は乾燥成分のすべてを十分にブレンドしてから初めて加える。そして、湿成分及び乾燥成分を合わせたものは、液体がすべて導入された後、所定の追加時間ブレンドして均質性を確保する。
【００２８】
上記のように、バッチサイズは必要性に応じて変える。好適なブレンド装置の非限定的なリストとしては、Patterson-Kellyから市販されているクロスフロー、V-ブレンダー又はハブブレンダーなどの拡散ブレンダーが挙げられる。或いは、それぞれAzo及びReadcoから市販されているRuberg又はCVMブレンダーなどの対流ブレンダーを使用することができる。上記の配合物のブレンドは、湿式塊化(wet massing)、流動床顆粒化(fluid bed granulation)、噴霧造粒(spray granulation)及び乾式圧縮(dry compaction)、ローラー圧縮(roller compaction)又はスラッギングを含み、これらに限定されない方法によって成分を粒状に加工して埃の立たない粒状コーティング組成物を生成することによって達成することもできる。他のブレンド方法は当業者には明らかであろう。
【００２９】
本発明によるいくつかの好ましい乾燥フィルムコーティング組成物には、以下が含まれる:
【表１】
0005841526.tif 000002
【００３０】
上表から、好ましい乾燥フィルムコーティング組成物が少なくとも本明細書に記載されたようなポリマーと蝋質の粘着性除去剤を含むことが理解されよう。追加の成分を含める場合は、ポリマーと蝋質の粘着性除去剤の量を、ドライブレンド中のすべての成分の合計量が100重量%になるように、比例的ではあるがなお本明細書に記載した範囲内で減少させることになる。
【００３１】
例証するためであって限定するものではないが、上記のブレンドされた粉体混合物80グラムを周囲温度の水320グラム中へ分散させることにより、固形分約20%を有する水性分散液を形成することができる。この水は、適切な容器、すなわち、最終懸濁液の深さとほぼ等しい直径を有する容器中に計量する。低せん断ミキサー、好ましくは、混合容器の直径の約1/3の直径を有する撹拌翼を有するものを下げて水中へ入れ回転させて、容器の縁から撹拌翼のほぼ真上までボルテックスを作り空気がトラップされるのを防止する。乾燥粉体が過剰に蓄積されない速度で、80グラムの乾燥フィルムコーティング組成物をボルテックスに加える。撹拌翼の速度及び深さは、泡立ちを避けるために、空気が懸濁液中に引き込まれないように調節する。懸濁液は、低速で、好ましくは350rpm以下で、均質混合物が確実に形成されるのに十分な時間撹拌する。上記のバッチサイズを規準として使用すると、約45分の混合時間が必要である。こうして、この懸濁液は、医薬基材などの上にスプレーする準備ができた。当業者はまた、実質的に均質な水中固体混合物を調製する多くの方法があること、並びに、本発明の範囲は使用する装置に全く依存しないことを理解するであろう。
【００３２】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明のフィルムコーティング配合物でコーティングされた経口摂取可能な基材が提供される。コーティングされた基材は、優れた外観及び均一性と同時に環境湿度及び酸素の存在下高い安定性を有する。
【００３３】
以下の実施例に記載するように、本発明による方法は、本明細書に記載されたフィルムコーティング組成物を水性懸濁液として経口摂取可能な基材の表面に塗布するステップを含む。フィルムコーティングは、こうした物をコーティングするために一般に使用されるパンコーティング又はスプレーコーティング法の一部として施すことができる。施されるコーティング量は、フィルムコーティングの性質及び機能性、コーティングされる基材、コーティングを施すために使用される装置などを含むいくつかの要因に左右される。本発明のいくつかの即時放出用途では、基材は、錠剤であり、約0.25〜約5.0%の理論的重量増加までコーティングされる。この理論的重量増加は、好ましくは、前記基材の約0.5〜約4.0重量%であり、この理論的重量増加は、より好ましくは、前記基材の約1.0〜約3.0重量%である。腸溶コーティングとして作用するコーティングについては、より望ましい重量増加は、約6〜約12%の間、より好ましくは約8〜約10%の間の理論的重量増加となろう。上記のように、本発明のコーティング溶液は、粉体混合物と水に加えて副成分も含むことができる。
【００３４】
上記のコーティングされた経口摂取可能な基材は、経口摂取可能な基材と微粒子径粘着性除去剤を含む本発明のフィルムコーティングの間にサブコートフィルムコーティングを含むこともできる。選択されるサブコートは、経口摂取可能な基材と本発明のコーティングの両方に相溶性があり接着する可食フィルムコーティング組成物をベースとするものであることが好ましい。したがって、当業者なら、本発明でサブコートとして使用される多種多様な医薬又は食物として許容できるコーティング剤を選ぶことができる。サブコートはまた、経口摂取可能な基材に施されて、基材に約0.25〜約5.0%の重量増加をもたらす。
【００３５】
使用される方法又はフィルムコーティング組成物に含まれる特定の材料にかかわらず、本発明の経口摂取可能な基材は、約150ミクロン未満、好ましくは約100ミクロン未満、特に好ましくは約50ミクロン未満のメジアン粒径を有する微粒子径で蝋質の粘着性除去剤を有するフィルムコーティングを含むことになる。
【００３６】
本発明のコーティングシステムでコーティングすることができる適切な基材の非限定的なリストとしては、圧縮錠、カプレット、医薬品、機能性食品及び栄養補助食品を含むコア、並びにその他の当該技術分野において承認されている経口摂取可能な任意のコアが挙げられる。
【実施例】
【００３７】
以下の実施例は、本発明をさらに理解するのに役立つものであるが、決して本発明の有効な範囲を限定するものではない。すべての成分は重量％で表されている。
【００３８】
実施例1
選択された粘着性除去剤の粒径値の概要を以下の表に提示する:
【表２】
0005841526.tif 000003
【００３９】
それぞれの場合、試験する粉体を粉体分析用に構成されたMalvern Mastersizer 2000に置き、振動供給量(vibratory feed rate)は、オブスキュレーション値(obscuration value)が6%未満になるように調節した。これは、粒径キャラクタリゼーション用に測定されたレーザー応答の94%超に相当する。上記の条件を最適化し、粒子の十分な分散と一定した結果を確保するために4バールの分散圧力を使用して粒度分布を求めた。次いで、d(0.5)として表されるメジアン粒径値が計器によって報告された。メジアン粒径d(0.5)は、粒子の50容積%が報告された値未満であったことを意味する。d(0.9)粒径値も報告された。d(0.9)値は、粒子の90容積%が報告された値未満であったことを示す。上記の結果は、この好ましい微粒子径粘着性除去剤のメジアン粒径d(0.5)が典型的には50ミクロン未満であることを示している。一方、SE-GMS 960P及びSasol GMS 900Kのメジアン粒径はそれぞれ298.3及び374.6ミクロンである。さらに、この好ましい微粒子径粘着性除去剤のd(0.9)値は250ミクロン以下である。
【００４０】
実施例2
本発明の乾燥コーティング組成物用の好ましい配合物は以下のものである:
【表３】
0005841526.tif 000004
【００４１】
乾燥フィルムコーティング組成物の調製:
すべての乾燥成分(PVAコポリマー、タルク、32.5ミクロンのメジアン粒径を有するグリセリルモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン及び青色#2レーキ)を実験用ブレンダーに加え、均質の混合物が作られるまで5分間ブレンドすることにより乾燥フィルムコーティング組成物を調製した。次いで、唯一の液体成分であるクエン酸トリエチルを乾燥混合物に徐々に加え、すべての液体が導入された後混合物全体をさらに5分間ブレンドした。
【００４２】
水性分散液の調製:
乾燥フィルムコーティング組成物(80グラム)を320グラムの周囲温度の水に分散して、20w/w%の非水成分を有する水性コーティング懸濁液を作った。水は、最終分散液の深さとほぼ等しい直径を有する容器に計量した。低せん断ミキサーを下げて水中へ入れ回転させて、容器の縁から撹拌翼の真上までボルテックスを作り空気がトラップされるのを防止した。乾燥粉体が過剰に蓄積されない速度で、80グラムの乾燥フィルムコーティング組成物をこのボルテックスに加えた。撹拌翼の速度及び深さは、泡立ちを避けるために、空気が懸濁液中に引き込まれないように調節した。懸濁液は、低速(350rpm以下)で45分間撹拌され、コーティングに好適な均質な水性分散液を形成した。
【００４３】
錠剤のコーティング:
1.5キログラムバッチの凸型プラセボ錠剤(直径10mm)を、直径15"のパンインサートと口径1mmのノズルが取り付けられたスプレーガン一つを装備した、全体に穴が開いたサイドベント式のコーティングパンであるO'Hara LabCoatにおいて上記の水性分散液でスプレーコーティングした。平均的なコーティングパラメーターは以下の通りであった:入口温度(IT)65℃、排気温度(ET)48℃、コーティングベッド温度(BT)45℃、空気流量250立方メートル/時間、空気圧-0.1インチ水柱、噴霧空気圧(AP)1.5バール、パン速度(PS)22rpm。3.0%の理論的なコーティング重量増加を錠剤に施した。得られたコーティングされた錠剤は、平滑で、べとつかず、光沢があった。
【００４４】
最大流体送達速度の測定:
上記のコーティングプロセス中、流体送達速度(FDR)は、パンの表面に錠剤がくっついて完全に一回転するのが観察される点まで徐々に上昇させた。この点で、スプレー速度を下げて錠剤がパンにくっつかない速度を得た。このスプレー速度を最大流体送達速度として記録した。実施例2の最大流体送達速度は32g/分と測定された。
【００４５】
水蒸気透過速度の測定:
水蒸気透過速度(WVTR)(湿分蒸気透過速度、MVTRとしても知られている)は、最初に上記の水性分散液を平らなポリエチレンテレフタレート(PET)表面に順次塗布してこの分散液からキャストフィルム試料を調製し、次いで40℃の実験用オーブンで乾燥することにより求めた。こうして、試験用に100ミクロンの厚膜を得た。フィルムのWVTRはVTI WPA-100装置で測定された。VTI WPA-100装置を初期乾燥相にセットし、25℃及び100cc/分(乾燥N2)で15分間試料をパージした後、試料の片面を、25℃/80%RHの窒素ガスで200cc/分の速度で、試料を通して安定したWVTRが測定されるまでフラッシングした。実施例2のWVTRは5g水/日/100平方インチと測定された。
【００４６】
実施例3〜11
本発明による追加のフィルムコーティング組成物(それぞれ80グラム)及びこれらを含む水性分散液を、実施例2に記載されたものと同一の方法によって調製した。最大流体送達速度及びガン閉塞を測定した。特定の実施例においては、MVTRを測定した。
【表４】
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【００４７】
実施例3〜11は、一連の様々な微粒子径の材料が、PVAコポリマー及びPVA配合物中で粘着性除去剤として機能することができ、微粒子径GMS及びGelucire 50/13が最大流体送達速度の二つの最高値を与えることを示している。実施例6及び7では、ラウリル硫酸ナトリウムが配合物に含まれていても含まれていなくても、同一の最大流体送達速度を得ることができることが示されている。実施例9〜11では、Gelucire 50/13の包含レベルを高くすると、PVAをベースとしたフィルムコーティング配合物の最大流体送達速度を上昇させることができることが明らかになった。
【００４８】
従来技術との比較
本開示の発明配合物の高防湿性及び最大流体送達速度が、先行技術と比べて優れており好ましいという証拠を提供するために、先行技術及び本フィルムコーティング配合物の両方で一連の評価を行った。これらの評価及びその方法を以下に詳細に記載する。
【００４９】
比較例A:  国際公開第2006111981号  実施例4
国際公開第2006111981号の実施例4からの組成物を、記載されているように、その教示により必要とされる熱水(〜75℃)中で調製し、本文書の実施例2に記載されているのと同じ基材及び条件を使用して、15"のインサートを装備したO'Hara LabCoatにおいてフィルムコーティングした。'981 PCT出願に示されたSasol Imwitor SE-GMSをこの配合物に使用した。
【００５０】
比較例B:
‘981 PCT出願の実施例4からの組成物を周囲水に分散させることを試みた。これは、このような方法で調製することについてのその適合性を判断するためである。そして、この組成物を、上記の実施例2に記載されているのと同じ基材及び条件を使用して、15"のインサートを装備したO'Hara LabCoatにおいてフィルムコーティングした。'981 PCT出願に示されたSasol Imwitor SE-GMSをこの配合物にも使用した。
【００５１】
実施例12(本発明)
Sasol Imwitor SE-GMSをd(0.5)=32.5の微粒子径GMSで置き換えた以外は比較例Bと同様な配合物を使用した。次いで、上記の実施例2に記載された方法で水性分散液を作りコーティングプロセスを行った。
【００５２】
比較例A〜B及び実施例12(本発明)に対応する配合物及び結果を以下の表に報告する。
【表５】
0005841526.tif 000007
【００５３】
上記の結果から、微粒子径のグリセリルモノステアレートを使用すると、周囲温度の水に分散させることが可能になり、先行技術に記載されているものと比べて配合物の生産性を向上させることが明らかである。
【００５４】
比較例C、D及びE
実施例2の微粒子径粘着性除去剤を下表に示した粘着性除去剤と置き換えたことを除いて、これらの比較配合物を、上記の実施例2の方法に従って調製した。
【表６】
0005841526.tif 000008
【００５５】
PVAの代わりにPVAコポリマーを使用した場合も、同様の観察が見られた。
【表７】
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【００５６】
上記知見によれば、微粒子径のグリセリルモノステアレートを使用すると、'981出願に記載されている自己乳化型グリセリルモノステアレートと比べて有利であることが示され、且つ、必ずしも界面活性剤を含める必要のない優れた生産性で周囲温度の水に分散可能な、信頼できるフィルムコーティング配合物が得られることが明らかである。
【００５７】
比較例F:  米国特許第6,448,323号のOpadry(登録商標)IIシステム
‘323特許に開示された配合物を水に分散し、15"インサートを装備したO'Hara LabCoatにおいて、上記の実施例2に記載されている条件を使用して錠剤にコーティングした。処方の詳細及びコーティング性能は比較例Fとして示されている。この配合物の最大流体送達速度は29g/分であり、フィルムの水蒸気透過速度は13.5g H2O/日/100平方インチであると測定された。本明細書の実施例から、本発明の組成物が、'323特許に開示された配合物のものに匹敵する優れた最大流体送達速度をもたらすこと、並びに、望ましくは、'323特許に開示された組成物のものと比較したとき、より低い湿分蒸気透過速度、すなわち好ましくは9 g H2O/日/100平方インチ未満の湿分蒸気透過速度をもたらすことは明らかである。
【００５８】
比較例G:  米国特許第5,885,617号の実施例14
‘617特許の実施例14の組成物を水に分散し、15"インサートを装備したO'Hara LabCoatにおいて、上記実施例2に記載されているように錠剤にコーティングした。この配合物の最大流体送達速度は11g/分であり、フィルムの水蒸気透過速度は6.4g H2O/日/100平方インチであると測定された。本明細書の本発明の実施例から、本発明による組成物が、実質的に上昇した最大流体送達速度、すなわち、PVA系システムで30 g/分以上をもたらすこと、並びに、'617特許に開示されたフィルムコーティング組成物に伴うものと比較したとき、さらに同等又は実質的に同様の湿分蒸気透過速度をもたらすことは明らかである。
【表８】
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【００５９】
実施例13
ヒプロメロースを使用してPVAコポリマーを置き換えること以外は実施例2の製品及び手順を繰り返す。
【００６０】
実施例14〜15
約50ミクロン(実施例14)及び約100ミクロン(実施例15)のメジアン粒径を有するステアリン酸をそれぞれ使用してグリセリルモノステアレートを置き換えること以外は実施例2の製品及び手順を繰り返す。
【００６１】
実施例16
以下の表に示した材料を使用して実施例2の手順を繰り返す。また、コーティング条件は、入口空気温度を下げてタブレットベッド温度が30℃になるように修正される。
【表９】
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【００６２】
上記の結果から、微粒子径のグリセリルモノステアレートを使用すると、周囲温度の水にアクリルポリマーフィルムコーティング組成物を分散させることが可能になり、且つ、先行技術に記載されているものと比べてコーティング生産性を事実上向上させつつ、さらに配合物中のタルクのレベルを著しく低下させる可能性があることが明らかである。
【００６３】
目下のところ本発明の好ましい実施形態であると考えられているものを記載したが、当業者なら、本発明の精神から逸脱することなく、これらに変更及び修正を加えることができることを理解するであろう。本発明の真の範囲内にあるこうした変更及び修正の権利をすべて主張するつもりである。