(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−ｂ）で表されるアリールアミド誘導体又はそれらの薬剤的に許容される塩：
【化１】
0005990833.tif 000018
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のハロアルキル基、ヒドロキシ基及び（ＣＨ２）ｎＣＨＯ（式中、ｎは０乃至６の整数を表す）からなる群から選択されるものを表し；
Ｒ２はＨ、炭素原子数１乃至６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のハロアルキル基、ヒドロキシ基及び（ＣＨ２）ｎＣＨＯ（式中、ｎは０乃至６の整数を表す）からなる群から選択されるものを表し；
Ｒ３はＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ハロゲン原子及びヒドロキシ基（式中、Ｒは水素原子又は炭素原子数１乃至６のアルキル基を表す）からなる群から選択されるものを表し；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル基及びハロゲン原子からなる群から選択されるものを表し；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、炭素原子数１乃至６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のハロアルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ（式中、Ｒは上述に定義されたとおりである）、ＮＨＣＳＣＨ３、炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至６のアルキルスルフィニル基及び炭素原子数１乃至６のアルキルスルホニル基からなる群から選択されるもの
を表し、ただしＲ７及びＲ８の少なくとも１つはＨ以外を表し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲ１２（式中、Ｒ１２はＨ及び炭素原子数１乃至６のアルキル基からなる群から選択されるものを表す）からなる群から選択されるものを表し；及び
Ｒ１１は、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数２乃至６のアルケニル基、炭素原子数１乃至６のハロアルキル基、炭素原子数２乃至６のハロアルケニル基、アルキル−ＣＮ基、及び、アリール基、ヘテロアリール基、脂肪族又はヘテロ脂肪族の５−７員環基からなる群から選択されるものを表し、該アリール基、ヘテロアリール基、脂肪族又はヘテロ脂肪族の５−７員環基は、５乃至７環員を有する飽和又は不飽和の環であり、そのうち０乃至３個の環員はＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、他の環員は炭素原子であり、そして所望によりアルキル基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のハロアルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＮＨＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述に定義されたとおりである）、ＮＨＣＳＣＨ３、炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至６のアルキルスルフィニル基及び炭素原子数１乃至６のアルキルスルホニル基からなる群から選択される１−５の置換基で置換されている。）
【請求項２】
前記Ｒ４がＨを表し、Ｒ１がＨ、アルキル基又はハロゲン原子を表す、請求項１に記載のアリールアミド誘導体。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ４がＨを表し；
Ｒ２がハロゲン原子及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される基を表し；
Ｒ３がＮＯ２、ＣＯＮＨ２及びＣＮ基からなる群から選択される基を表し；
Ｒ７及びＲ８がＨ、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される基を表し、但しＲ８及びＲ７の少なくとも１つはＨ以外を表し；
ＸはＯ及びＳＯ２からなる群から選択される基を表し；そして
Ｒ１１は炭素原子数１乃至６のアルキル基、所望により１つ又は２つのハロゲン原子で、又は１つのハロゲン原子及びＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＳＯ２Ｒ、炭素原子数１乃至６のアルキルスルホニル基及びフリル基（式中、Ｒは請求項１で定義されたとおりである）からなる群から選択される更なる置換基で置換されたフェニル基からなる群から選択される基を表す、請求項１に記載のアリールアミド誘導体。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ４がＨを表し；
Ｒ２がトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ３がＣＮを表し；
Ｒ８がトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ７がＨを表し；
ＸがＳＯ２を表し；そして
Ｒ１１が炭素原子数１乃至４のアルキル基を表す、
請求項３に記載のアリールアミド誘導体。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５がＨを表し；
Ｒ２がクロロ基を表し；
Ｒ３がＣＮを表し；
Ｒ８がトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ７がＨを表し；
ＸがＳＯ２を表し；そして
Ｒ１１が４−フルオロフェニル基を表す、
請求項３に記載のアリールアミド誘導体。
【請求項６】
Ｒ８及びＲ７の双方がハロゲン原子を表すか、或いはＲ８及びＲ７の一方がハロゲン原子を表し、他方がＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＳＯ２Ｒ及びアルキルスルホニル基からなる群から選択される基を表す、請求項１に記載のアリールアミド誘導体。
【請求項７】
式（Ｉ−ａ）を有する、請求項１に記載のアリールアミド誘導体又はそれらの薬剤的に許容される塩。
【化２】
0005990833.tif 000019
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は請求項１で定義されたとおりであり、そしてＲ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ基、及び炭素原子数１乃至６のハロアルキル基からなる群から選択される基を表す。）
【請求項８】
アリールアミド誘導体が、
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−３−（エタンスルホニル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブタン）−スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−３−［（４−フルオロ−ベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（エタンスルホニル）−２−ヒドロキシ−プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−［（３，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（エタンスルホニル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−［（３，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−３−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−３−［（３，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［（４−シアノ−３−フ
ルオロベンゼン）スルホニル］−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［（４−シアノ−３−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（エタンスルホニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］−２−［４−［クロロフェニル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−２−［（４−シアノ，３−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［（３，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−［３−フルオロ−４−（メトキシ）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（エタンスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（クロロフェニル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−（（３−フルオロ−４−メトキシ）フェニル）−３−（エタンスルホニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（エタンスルホニル）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−［（３−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（エタンスルホニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（エタンスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３［（３−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（３−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（３−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（プロパン−１−スルフィニル）−プロパンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（プロパン−１−スルホニル）−プロパンアミド；及び
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（エタンスルホニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
からなる群から選択されるものである、請求項１に記載のアリールアミド誘導体。
【請求項９】
請求項１乃至請求項８のうちいずれか一項に記載のアリールアミド誘導体又はそれらの
薬剤的に許容される塩の一種以上の有効量を、適切なキャリア及び標準的な賦形剤と共に含む、薬剤組成物。
【請求項１０】
アンドロゲン受容体関連疾患の治療のための薬剤の製造のための、請求項１乃至請求項８のうちいずれか一項に記載のアリールアミド誘導体又はそれらの薬剤的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
前記疾患が良性前立腺肥大症である、請求項１０に記載のアリールアミド誘導体又はそれらの薬剤的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
前記疾患がガンである、請求項１０に記載の薬剤の製造のためのアリールアミド誘導体又はそれらの薬剤的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
前記ガンが前立腺ガンである、請求項１０に記載の薬剤の製造のためのアリールアミド誘導体又はそれらの薬剤的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
前記ガンが、去勢抵抗性前立腺ガンである、請求項１３に記載の薬剤の製造のためのアリールアミド誘導体又はそれらの薬剤的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアリールアミド誘導体、それらの製造方法、それらを含む薬剤組成物並びに、良性前立腺肥大症及びガン、特に前立腺ガン及び／又は去勢抵抗性前立腺ガンなどの、アンドロゲン受容体関連疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲンは睾丸及び副腎により生成され、それらは正常な前立腺の発達と生理機能において重要な役割を担う。腺ガンを進行させ得る良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）及び前立腺腫瘍の病因は、アンドロゲン依存性である。ＢＰＨ及び前立腺がん（ＰＣａ）に対する一般的な治療は、前立腺におけるアンドロゲン作用の低減である。実際、４０−９０歳男性のほぼ９０％が、ＢＰＨ又はＰＣａのいずれかを発症する。ＰＣａはガンに関連した死亡原因の第二位であり、且つ、男性において最も高い頻度で診断される悪性腫瘍である。ＰＣａは転移環境（ｍｅｔａｔａｔｉｃ  ｓｅｔｔｉｎｇ）では治療不能のままである。ＰＣａの発症率が年齢とともに増加するにつれて、人口の平均余命の増加が原因で、新たな診断事例が増加し続けている。
【０００３】
従来のＰＣａの初期治療は、ホルモン又はアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）である。
１９４１年には既に最初の実験的ＡＤＴが記載されていた。去勢手術或いは黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬を用いた化学的去勢によるＡＤＴが、進行性ＰＣａにおける一次治療として広く認められている。パールマッター（Ｐｅｒｌｍｕｔｔｅｒ）  Ｍ、レポー（Ｌｅｐｏｒ）  Ｈの“進行性前立腺ガンの治療におけるアンドロゲン遮断療法”Ｒｅｖ
Ｕｒｏｌ．２００７；９（Ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ３−Ｓ８及び同書に記載の文献を参照のこと。
【０００４】
最大のアンドロゲン遮断がＡＤＴを抗アンドロゲン治療と組合せることによって達成される。抗アンドロゲンは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）のリガンド結合ポケットにおける結合に関して、内因性アンドロゲン、テストステロン及びジヒドロテストステロンと競合する。ＡＲは核ホルモン受容体のスーパーファミリーに属しており、主に生殖組織及び筋肉に発現する。ＡＲに対するリガンド結合は、ヒートショックプロテインと他のシャペロンからその分離を促進し、レセプターの二量化をもたらし、リン酸化反応、及びＡＲがアンドロゲン応答配列に結合している核へのその後の転移が、前立腺細胞の成長、生存及び分化に含まれる同義遺伝子の調節領域において発現する。
【０００５】
最初の非ステロイド系抗アンドロゲンであるフルタミドは１９８９年にＰＣａに関して承認され、そして構造的に関連する化合物であるビカルタミドとニルタミドがそれぞれ１９９５年と１９９６年に発売された。非ステロイド系化合物は、他のステロイド受容体との交差反応が無く、改善された経口生体利用効率のために、臨床応用においてステロイド系抗アンドロゲンと比べより好ましい。このプロパンアミド抗アンドロゲンの構造分類のうち、ビカルタミドは最も効能を有し、最も耐性が高く、そして市場においてトップの抗アンドロゲンである。ビカルタミドは例えば欧州特許第０１００１７２号明細書等の特許文献に記載される。選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとして、幾つかのアリールアミド誘導体もまた国際公開第２００８／０１１０７２号パンフレットに記載されている。
【０００６】
残念ながら、ＡＤＴ及び抗アンドロゲン治療は概して初期の有益な反応をもたらすが、ＰＣａはその後、最小量のテストステロンレベルであるにもかかわらず、アンドロゲン遮断が悪性腫瘍を制御できない状態に進行する。この状態は去勢抵抗性前立腺ガン（ＣＲＰ
Ｃ）（又はホルモン不応性前立腺ガン、ＨＲＰＣ）と称され、致死型の病気である。ＣＲＰＣは前立腺がんの遺伝的及び／又は後成的変化の後に出現すると考えられ、前立腺におけるホルモン欠乏環境に適合したガン細胞の成長の活性化により特徴づけられる。
【０００７】
ＣＲＰＣにおけるガン細胞の成長は、ＡＲの作用に依存しており、過去十年の間の研究では、ＡＲを再活性化する多数のメカニズムにＣＲＰＣ細胞を使用することを実証している。チェン（Ｃｈｅｎ）  ＣＤ、ウェスルビー（Ｗｅｌｓｂｉｅ）  ＤＳ、トラン（Ｔｒａｎ）  Ｃ、バク（Ｂａｅｋ）  ＳＨ、チェン（Ｃｈｅｎ）  Ｒ、ヴェッセラ（Ｖｅｓｓｅｌｌａ）  Ｒ、ローゼンフェルト（Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ）  ＭＧ、ソーヤ（Ｓａｗｙｅｒｓ）ＣＬ、抗アンドロゲン治療への耐性に関する分子決定因子、Ｎａｔ  ＭＥＤ  ２００４  ＪＡＮ；１０（１）：３３−３９及び同書の引用文献を参照のこと。主要なメカニズムとしてはＡＲ遺伝子増幅、又はＡＲ  ｍＲＮＡ又はプロテインの上方調節が挙げられ、非アンドロゲンリガンドによって或いは抗アンドロゲンでさえもによってＡＲの活性化を可能するＡＲにおける点突然変異は、ＡＲ転写の共活性体及び共抑制体の発現量を変化させ、代わりにスプライスされ構造的に活性なＡＲ変異体の発現に変わる。よって、薬剤標的ＡＲシグナル伝達は、ＣＲＰＣの予防と治療にいまだ効果的である。
【０００８】
現在入手可能な抗アンドロゲンの限られた実用性は、ある特定の状況下におこる不完全なＡＲ阻害とおそらく関連し得る（タプリン（Ｔａｐｌｉｎ）  ＭＥ、ドラッグインサイト：前立腺ガンの成長及び進行におけるアンドロゲン受容体の役割：Ｎａｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  Ｏｎｃｏｌ．２００７  Ａｐｒ；，４（４）：２３６−２４４）。多数の分子メカニズムが、標準的な抗アンドロゲン治療の不成功に寄与し得る。ＡＲのリガンド結合ドメインをターゲットとする抗アンドロゲンの使用は、リガンド結合ドメインに点突然変異を抱える前立腺がん細胞の選択につながり得る。幾つかのケースにおいて、これら突然変異は、アンタゴニスト（拮抗物質）をアゴニスト（作動物質）に転換するために、前立腺ガン細胞を引き起こす可能性がある。ＡＲ突然変異は、転移性腫瘍の１０−４０％に見出される。受容体の定常活性又は拡大されたリガンド特異性を増加させる結果となる、７０を超えるＡＲにおける変異が見出されてきた。
【０００９】
例えば、アミノ酸８７７におけるセレオニンからアラニンへの変異がＰＣａ患者に頻繁に見られる変異であり、そして、それはＡＲ中でフルタミド、シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｎｏｎｅ）（ステロイド系抗アンドロゲン）、プロゲステロン及びエストロゲンアゴニステックに変換する。アミノ酸７４１におけるトリプトファンからロイシン又はシステインのいずれかへの変異は、ビカルタミドを抗アンドロゲンからアゴニストへ転換する主な要因である（ハラ  Ｔ、ミヤザキ  Ｊ、アラキ  Ｈ、ヤマオカ  Ｍ、カナザキ  Ｎ、クサカ  Ｍ、ミヤモト  Ｍ、アンドロゲン受容体の新たな変異：ビカルタミド禁断症候群の可能なメカニズム、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００３  Ｊａｎ  １；６３（１）：１４９−１５３．）。
【００１０】
ＡＲにおける点突然変異に加え、受容体レベルの増加はアゴニストとしての働きを抗アンドロゲンに引き起こす（チェン（Ｃｈｅｎ）  ＣＤ、ウェスルビー（Ｗｅｌｓｂｉｅ）
ＤＳ、トラン（Ｔｒａｎ）  Ｃ、バク（Ｂａｅｋ）  ＳＨ、チェン（Ｃｈｅｎ）  Ｒ、ヴェッセラ（Ｖｅｓｓｅｌｌａ）  Ｒ、ローゼンフェルト（Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ）  ＭＧ、ソーヤ（Ｓａｗｙｅｒｓ）ＣＬ、抗アンドロゲン治療への耐性に関する分子決定因子、Ｎａｔ  ＭＥＤ  ２００４  ＪＡＮ；１０（１）：３３−３９）。アンタゴニスト−アゴニスト転換は重要な臨床的関連を有する。進行性ＰＣａを有するおよそ３０％の男性が、抗アンドロゲン治療の中断後に、血清前立腺特異抗原レベルにおける奇異な降下を示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
これまで、ＣＲＰＣ治療は、７−１６ヶ月と推定される期待生存率と、現在可能な治療に対して何ら改善がないことに失望され続けている。そのためＡＲを標的とする効果的で新たな薬剤が求められている。
【００１２】
より具体的には、ＡＲにおける内因性アンドロゲンの活性を拮抗させる点においてビカルタミドよりもより効能を有する新たな抗アンドロゲン化合物が求められている。また、ＡＲにて最小量のアゴニズムを示す新たな抗アンドロゲン化合物が求められている。重要なことは、ＣＲＰＣ関連突然変異ＡＲｓにおいて、或いは、ＡＲが大量に存在するＣＲＰＣ関連環境において、アゴニスト活性を引き起こさない新規な抗アンドロゲンが求められている。加えて、ＢＰＨ、ＰＣａ及びＣＲＰＣの治療及び予防に使用可能である、薬らしい特性を有する非ステロイド系、非毒性分子が求められている。
【００１３】
今や驚くべきことに、本発明のアリールアミド誘導体がビカルタミドに関連する不利点を克服することが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は下記式（１）で表される新規なアリールアミド誘導体及びそれらの立体異性体及びそれらの薬剤的に許容される塩：
【化１】
0005990833.tif 000002
（式中、
Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ及びアルキル基からなる群から選択されるものを表し；
ｚは０乃至３の整数を表し；
Ｒ１はＨ、ハロゲン原子、（ペル）ハロアルキル基、ヒドロキシ基、及び（ＣＨ２）ｎＣＨＯ（式中、ｎは０乃至６の整数を表す）からなる群から選択されるものを表し；
Ｒ２はＨ、アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、（ハロ）アルキル基、ヒドロキシ基及び（ＣＨ２）ｎＣＨＯ（式中、ｎは０乃至６の整数を表す）からなる群から選択されるものを表し；
Ｒ３はＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ（式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を表す）、ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群から選択されるものを表し、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル基及びハロゲン原子からなる群から選択されるものを表すか、或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子とともに、置換の又は非置換の脂肪族環基、ヘテロ脂肪族環基、芳香環基又はヘテロ芳香環基を形成し；
Ｒ６乃至Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、ハロゲン原子、（ペル）ハロアルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ（式中、Ｒは上述に定義された通りである）、ＮＨＣＳＣＨ３、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基からなる群から選択されるものを表し、ただしＲ６乃至Ｒ１０の少なくとも１つはＨ以外を表し；又は
Ｒ６乃至Ｒ１０の隣合う２つが、それらが結合している炭素原子とともに、置換の又は非置換の脂肪族環基、ヘテロ脂肪族環基、芳香環基又はヘテロ芳香環基を形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲ１２（式中、Ｒ１２はＨ、アルキル基、ＣＯＣＨ３及びＣＯＲ（式中、Ｒは上述に定義されたとおりである）からなる群から選択されるものを表す）、ＣＨ２及びＣＯからなる群から選択されるものを表し；又は
ｚが０の場合、ＸはＮであり且つＲ１１と一緒になって、モルホリン，１，２，４−トリアゾール、イミダゾール及びＮ−置換イミダゾールからなる群から選択されるヘテロ環を形成し得；
Ｒ１１は、上述に定義されたＸとともに環を形成しない場合、
アルキル基、アルケニル基、（ペル）ハロアルキル基、ハロアルケニル基、アルキル−ＣＮ基、及び、所望によりアルキル基、ハロゲン原子、（ペル）ハロアルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＮＨＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述に定義されたとおりである）、ＮＨＣＳＣＨ３、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基からなる群から選択される１−５の置換基で置換されたアリール、ヘテロアリール、脂肪族又はヘテロ脂肪族の５−７員環基を表す。）
【００１５】
本発明はまた、式（Ｉ）で表されるアリールアミド誘導体又はそれらの薬剤的に許容される塩の一種以上の有効量を、適切なキャリア及び標準的な賦形剤とともに含む薬剤組成物にも関する。
【００１６】
さらに本発明は、薬物として使用するための、式（Ｉ）で表されるアリールアミド誘導体又はそれらの薬剤的に許容される塩に関する。
【００１７】
本発明はまた、アンドロゲン許容体関連疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）で表されるアリールアミド誘導体又はそれらの薬剤的に許容される塩に関する。
【００１８】
そして本発明は、式（Ｉ）で表されるアリールアミド誘導体を製造する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の式（Ｉ）で表されるアリールアミドは、少なくとも１つの不斉炭素原子、すなわち、ヒドロキシ基が結合した炭素原子を有する。よって、化合物はラセミ体及び光学活性体で存在する。これら全ての形態は、本発明によって包含される。
【００２０】
式（Ｉ）で表される化合物群の定義において、用語“アルキル基”によって、１乃至６の炭素原子を含む線状又は分枝状、飽和炭化水素鎖が意味される。接頭字である“ハロ”は、前記アルキル基が、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードで部分的に又は完全に（（ペル）ハロ）ハロゲン化されていることを意味する。
【００２１】
用語“アルケニル”は、１つ以上の二重結合を有し、且つ、２乃至６の炭素原子を含む不飽和炭化水素鎖を意味する。
【００２２】
用語“脂肪族環、ヘテロ脂肪族環、芳香環又はヘテロ芳香環”は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子によって１−３の炭素原子が置換され得る、飽和又は不飽和の、４−７員環を意味する。前記環は、アルキル基、ハロゲン原子、（ペル）ハロアルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨ（式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を表す）、ＮＨＣＳＣＨ３、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換され得、好ましくは
置換基はＣＮ、ＣＦ３、Ｆ又はＣｌである。用語“脂肪族環、ヘテロ脂肪族環、芳香環又はヘテロ芳香環”およびベンゼン環に該当する環が結合することによって形成される基の典型例は、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、キノリン及びベンゾフランである。
【００２３】
Ｒ１１の定義における用語“アリール、ヘロアリール、脂肪族又はヘテロ脂肪族の５−７員環”は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を０乃至３個有し、残りが炭素原子である５乃至７員環を有する飽和又は不飽和環を意味する。上述に定義された環としてＲ１１の典型例は、フェニル、ピリジル、シクロペンチル、フリル及びテトラヒドロフリルである。該環は、アルキル基、ハロゲン原子、（ペル）ハロアルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ，ＯＣＯＮＨＲ（式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を表す）、ＮＨＣＳＣＨ３、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基からなる群から選択される１−５の置換基で置換され得、該置換基は好ましくはＣＮ、ＣＦ３、Ｆ又はＣｌである。
【００２４】
式（Ｉ）で表される好ましい化合物は、ｚが０又は１のものである。
さらに好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、式中、Ｒ２がＣｌ、Ｆ又はＣＦ３のものである。
好ましいものはまた、式中、Ｒ３がニトロ基又はシアノ基のものである。
さらに好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、式中、Ｒ７及びＲ８の一方又は双方が、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、シアノ基、メトキシ基及びＣＦ３からなる群から選択されるものである。
特に好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ２がＣｌ、Ｆ又はＣＦ３であり；Ｒ３がニトロ基又はシアノ基であり；そして、Ｒ７及びＲ８の一方又は双方が独立してＨ、Ｃｌ、シアノ基、メトキシ基及びＣＦ３からなる群から選択されるものである。
好ましいものはまた、Ｒ１１がエチル基のものである。
【００２５】
好ましい本発明のアリールアミドは、式中、Ｚが０であり；Ｒ１がＨ、ハロゲン原子又は（ペル）ハロアルキル基であり；Ｒ２がハロゲン原子又は（ペル）ハロアルキル基であり；Ｒ３がＣＮ、ＮＯ２又はＣＯＮＨ２であり；Ｒ４及びＲ５がＨ又はアルキル基であるか、Ｒ４及びＲ５がベンゼン環と一緒になってナフタレン環を形成し；Ｒ６−Ｒ１０はＨ、（ペル）ハロアルキル基、ハロゲン原子、ＮＯ２、ＣＮ、又はＣＯＮＨ２であり；ＸはＳＯ２又はＯであり；そして、Ｒ１１は２乃至５の炭素原子を有するアルキル基、任意に置換されたフェニル基又はフリル基である。
【００２６】
別の式（Ｉ）で表される化合物の好ましいグループは、式中、ｚが０であり；Ｒ１、Ｒ４及びＲ５がＨであり；Ｒ２がハロゲン原子及びトリフルオロメチル基からなる群から選択され；Ｒ３がＮＯ２、ＣＯＮＨ２及びＣＮからなる群から選択され；Ｒ６、Ｒ７及びＲ１０がＨであり；Ｒ８及びＲ９がＨ、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基からなる群から選択され、但しＲ８及びＲ９の少なくとも一つがＨ以外であり；ＸはＯ及びＳＯ２からなる群から選択され；そして、Ｒ１１は最大６の炭素原子を含むアルキル基、所望により１つ又は２つのハロゲン原子で置換されるか、或いは１つのハロゲン原子と、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは請求項１で定義されたとおりである）及びアルキルスルホニル基からなる群から選択されるさらなる置換基で置換されたフェニル基、及びフリル基からなる群から選択される。
【００２７】
より好ましいものは、ｚが０であり；Ｒ１、Ｒ４及びＲ５がＨであり；Ｒ２がトリフルロメチル基であり；Ｒ３がＣＮであり；Ｒ６、Ｒ７及びＲ１０がＨであり；Ｒ８がトリフルオロメチル基であり；Ｒ９がＨであり；ＸがＳＯ２であり；そして、Ｒ１１が最大４の炭素原子を含むアルキル基である式（１）で表される化合物；及び、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５
がＨであり；Ｒ２がクロロであり；Ｒ３がＣＮであり；Ｒ６、Ｒ７及びＲ１０がＨであり；Ｒ８がトリフルオロメチル基であり；Ｒ９がＨであり；ＸがＳＯ２であり；そして、Ｒ１１が４−フルオロフェニル基である式（１）で表される化合物；並びに、Ｒ８及びＲ９が双方ハロゲン原子であるか、Ｒ８及びＲ９の一方がハロゲン原子であり、そして他方がＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＳＯ２Ｒ及びアルキルスルホニル基からなる群から選択される式（１）で表される化合物、である。
【００２８】
好ましい化合物は式：
【化２】
0005990833.tif 000003
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は先に定義されたとおりであり、そして、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、及び（ペル）ハロアルキル基からなる群から選択される。）
【化３】
0005990833.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は先に定義されたとおりであり、そして、Ｒ１１は先に定義されたとおりであり、好ましくは炭素原子数１乃至４のアルキル基である。）及び
【化４】
0005990833.tif 000005
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は先に定義されたとおりであり、そしてＲ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ基、及び（ペル）ハロアルキル基からなる群から選択される。）
で表されるもの並びにそれらの薬剤的に許容される塩である。
【００２９】
好ましいＩ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｃは、式中、Ｒ２がＣｌ、Ｆ又はＣＦ３であるものである。
好ましいＩ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｃは、式中、Ｒ３がニトロ基又はシアノ基であるものである。
好ましいＩ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｃは、式中、Ｒ７及びＲ８の一方又は双方が、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、シアノ基、メトキシ基、及びＣＦ３からなる群から選択されるものである。
特に好ましいＩ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｃは、式中、Ｒ２がＣｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；Ｒ３がニトロ基又はシアノ基であり、そしてＲ７及びＲ８の一方又は双方が、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、シアノ基、メトキシ基及びＣＦ３基からなる群から選択されるものである。
好ましいＩ−ａ及びＩ−ｃは、式中、Ｒ１２及びＲ１３がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、シアノ基及びＣＦ３からなる群から選択されるものである。
好ましいＩ−ｂは、式中、Ｒ１１がエチル基であるものである。
【００３０】
特に好ましい特定化合物の例としては：
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−３−（エタンスルホニル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブタン）−スルホニル］プロパンアミド；Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−３−［（フラン−２−イルメタン）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−３−［（４−フルオロ−ベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（エタンスルホニル）−２−ヒドロキシ−プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−［（３，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（エタンスルホニル）−２−（４−フル
オロフェニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）―３−［（３，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−３−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−３−［（３，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［（４−シアノ−３−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［（４−シアノ−３−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（エタンスルホニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−３−［（４−シアノ，３−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）］−２−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［（３，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシ−３−［３−フルオロ−４−（メトキシ）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（エタンスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（クロロフェニル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−（（３−フルオロ−４−メトキシ）フェニル）−３−（エタンスルホニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−シアノフェニル］−３−｛［（４−フルオロフェニル）メタン］スルホニル｝−２−ヒドロキシ−２−［４−（クロロ）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−シアノフェニル］−３−｛［（４−クロロフェニル）メタン］スルホニル｝−２−ヒドロキシ−２−［４−（クロロ）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（エタンスルホニル）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−｛［（４−クロロフェニル）メタン］スルホニル｝−２−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）メタン］スルホニル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−［（３−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（エタンスルホニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（エタンスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−｛［（４−クロロフェニル）メタン］スルホニル｝−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−［（３−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（３−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（３−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−｛［（４−クロロフェニル）メタン］スルホニル｝−２−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−｛［（４−クロロフェニル）メタン］スルホニル｝−２−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）メタン］スルホニル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド；Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−｛［［４−クロロフェニル］メタン］スルホニル｝−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（プロパン−１−スルフィニル）プロパンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（プロパン−１−スルホニル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（エタンスルホニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
及びこれらの薬剤的に許容される塩である。
【００３１】
薬剤的に許容される塩及びそれらの調製は、当業者に既知である。
【００３２】
本発明のアリールアミドは下記記載の方法によって調製し得る。例えば、式（Ｉ）で表される化合物（式中、ＸがＯ、ＳＯ又はＳＯ２である）は、式（５）で表されるエポキシ化合物
【化５】
0005990833.tif 000006
（式中、Ｒ１−Ｒ１０は、上述に定義したとおりである。）
を式（ＩＩ）で表される化合物
【化６】
0005990833.tif 000007
（式中、Ｒ１１、Ｒ’、Ｒ”及びｚは上述に定義されたとおりであり、Ｘ’はＯ又はＳを表す。）とともに反応させることによって調製され得、そして、式（Ｉ）中、ＸがＯ又はＳである化合物を得、所望により得られた化合物を酸化して、式（Ｉ）中、ＸがＳＯ又はＳＯ２である化合物を得る。本プロセスは以下の反応工程を経て好ましく実施される。
【化７】
0005990833.tif 000008
【００３３】
一般的合成手順
本発明の化合物は、出発物質として市販のアニリン、フェニル酢酸、チオール、フェノール及びアミンを用いて合成された。４−シアノ−３−フルオロチオフェノールを、４−シアノ−３−フルオロフェノールから国際公開第２００８／００８０２２号パンフレットに記載された方法を用いて、合成した。４−シアノ−３−クロロ−２−フルオロアニリンを、３−クロロ−２−フルオロアニリンから、米国特許公開第２００５／０１９７３５９号明細書に記載された方法を用いて合成した。
【００３４】
中間体（３）の合成のための一般的方法
対応するフェニル酢酸（２）（３．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、氷浴で＋５〜０度（℃）に冷却した。塩化オキサリル０．６６ｍｌ（２当量）をジクロロメタン
中に温度＋５〜０℃を保ちながら投入した。添加完了後、氷浴を外し、混合物を室温（ＲＴ）に温めた。４時間撹拌後、混合物を０℃に冷却し、そしてアニリン（１）（３．８９ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中に添加した。得られた混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣで観察した。反応完了後、混合物を氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて（３）を得た。
【００３５】
中間体（４）の合成のための一般的方法
（３）１．７ｍｍｏｌ、パラホルムアルデヒド０．０７５ｇ（１．８当量）及びＫ２ＣＯ３  ０．４１２ｇをＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン、２ｍｌ）中で混合した。混合物を９０℃に加熱し、３時間撹拌した。室温に冷却後、水１０ｍｌを加え、混合物をジイソプロピルエーテル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（１×１０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させて（４）を得た。生成物はさらなる精製をすることなく、（５）の合成に使用した。
【００３６】
中間体（５）の合成のための一般的方法
中間体（４）１．０ｍｍｏｌと、２，６−ジ第三ブチル−４−メチルフェノール１０ｍｇをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。ＭＣＰＢＡ０．５ｇ（２当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ２と水で抽出した。有機相を真空で蒸発させてエポキシド（５）を得た。生成物はさらなる精製をすることなく、（６）の合成に使用した。
【００３７】
（６）の合成のための一般的方法
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３  ３．０ｍｍｏｌ（２当量）に、対応するチオフェノール又はフェノール２．２ｍｍｏｌ（１．５当量）を、ＴＨＦ（７．５ｍｌ）中、０℃にて加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（７．５ｍｌ）中のエポキシド（５）１．５ｍｍｏｌを０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、５０℃に加熱して１２時間撹拌した。冷却後、反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を濃縮して、（７）の合成に更なる精製をすることなく使用する粗生成物を得た。フェノールを反応に使用する場合、生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【００３８】
（７）の合成のための一般的方法
（６）０．４５ｍｍｏｌをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。ＭＣＰＢＡ（０．９０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を室温で撹拌した。反応完了をＴＬＣで観測した後、反応を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【００３９】
スルフィニル化合物の製造
本発明のスルフィニル化合物を、対応する中間体（６）から、ビーズ（Ｂｈｉｓｅ）ら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００９，３９，１５１６−１５２６に記載された手順に従い、酸化剤として過ホウ酸ナトリウム三水和物を用いて製造した。
【００４０】
エポキシド（５）から芳香族アミンの製造
本発明の芳香族アミンを、対応する中間体（５）から、ダルトン（ｄａｌｔｏｎ）らの米国特許公開第２００６／０２４１１８０号明細書に記載された手順に従い、製造した。
【００４１】
エポキシド（５）から脂肪族アミンの製造
本発明の脂肪族アミンを、対応する中間体（５）から、チオール及びフェノールの場合
に記載された類似の方法にて、但し反応においてＮａＨを塩基として使用して、製造した。
【００４２】
例
表１に示す化合物は上述に記載された合成手順で製造され、そして本発明を説明する。
【００４３】
【表１】
0005990833.tif 000009
【表２】
0005990833.tif 000010
【表３】
0005990833.tif 000011
【表４】
0005990833.tif 000012
【表５】
0005990833.tif 000013
【表６】
0005990833.tif 000014
【表７】
0005990833.tif 000015
【００４４】
本発明の化合物の薬剤特性に関する概要
本発明のアリールアミド誘導体は、ＡＲ中で高いアンタゴニスト活性を示す。ＡＲ中のアンタゴニスト活性は、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）及びテストステロンなどの天然のＡＲリガンドの活性を競合及び／又は阻害する可能性のある化合物を言及する。本発明は、薬物として使用される（但し有害な副作用を発揮し得る）合成アンドロゲン或いは抗アンドロゲンなどの、非天然ＡＲリガンドの活性を競合及び／又は阻害する、Ａｒ中でアンタゴニスト活性を有する化合物を提供する。
【００４５】
さらに本発明は、用量依存的に強い抗アンドロゲン活性を示す化合物を提供する。ビカルタミドの主な不利点は、ＡＲアンタゴニズムに不十分であることである。ビカルタミド
の場合、濃度増加は大幅な追加効果を提供しない（表２を参照）。ビカルタミドに比べより有効な抗アンドロゲンがＡＲレベルの上昇に特徴づけられる進行段階のＰＣａを治療するために必要とされ得、よって、容量依存的に上昇したＡＲレベルを相殺できる有効な抗アンドロゲンが必要とされる。本発明は、ＡＲにおいて最小量のアゴニスト作用を及ぼす化合物を提供する。
【００４６】
本発明の化合物は、ＢＰＨ及びＰＣａなどのＡＲ関連疾患の治療に使用可能である。該化合物はまた、ＣＲＰＣの治療にも使用可能である。さらに該化合物は、他の抗アンドロゲン治療と組合せて使用可能である。
【００４７】
本発明の化合物は、ＣＲＰＣ関連変異においてアゴニスト活性を引き起こさない。ＣＲＰＣ関連変異によって疾患の成長、進行又は重症性に影響を与える全ての変異が、言及される。ＣＲＰＣ関連変異は、アンドロゲン欠乏の結果であり、前記変異を伴う前立腺ガン細胞の増殖を誘発する。例えば、トリプトファン７４１のロイシン又はシステインへの変異及びまたセロニン８７７のアラニンへの変異が言及される。
【００４８】
本発明の化合物は、これらＡＲレベルが上昇する際、それらのアンタゴニスト活性を保つ。
【００４９】
以下の試験結果は、本発明を実例的方法で説明することに関して提供されるが、発明の範囲を限定するものとして考慮されるべきではない。さらに、試験における化合物の濃度は例示であり、限定されるものとして捉えられるべきではない。当業者であれば、技術的に既知の方法で、薬剤的に関連ある濃度を定義し得る。
【実施例】
【００５０】
抗アンドロゲンとして働く本発明の化合物の可能性を明らかにするとともに、臨床用途における第一世代の抗アンドロゲン薬物（例えばフルタミド又はビカルタミド、ＢＩＣなど）におけるアゴニスト活性を比較するため、本発明の化合物が既知の条件にてそれらのアンタゴニスト活性を保持することを実証するために、一連の試験官内の研究を実施した。これらの研究は、ＡＲ研究において確立され、最も基準となるアッセイであるレポーター遺伝子アッセイを用いて、ＡＲトランス活性化の測定に基づくものであった。テストステロンなどの天然ＡＲリガンド存在の存在／非存在に応じて、このレポーター遺伝子アッセイは、該化合物のアンタゴニスト及びアゴニスト活性の双方を測定するために使用可能である。全ての研究において、現在利用可能な標準的抗アンドロゲン治療を代表する、参照化合物としてＢＩＣを使用した。
【００５１】
ＡＲトランス活性化アッセイ
ＣＯＳ−１（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）を、１０％ＦＢＳ、ペニシリン（６．２５Ｕ／ｍｌ）及びストレプトマイシン（６．２５μｇ／ｍｌ）を補充したＤＭＥＭで培養し、トランスフェクションの前日に４８ウェルプレート（５００００細胞／ウェル）上に播種した。ＤＭＥＭ中の２．５％活性炭処理済み（ｃｈａｒｃｏａｌ−ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ＦＢＳを含むトランスフェクション培地を、トランスフェクション（形質導入）の４時間前に、細胞に満たした。製造業者の指示書に従い、ＴｒａｎｓＩＴ−ＬＴ１試薬（ミルスバイオコーポレーション）を用いて、レポーター遺伝子プラスミド５０ｎｇ（ｐＰＢ−２８６／＋３２−ＬＵＣ；ＰＢ、プロバシンプロモーター）、ＡＲ発現プラスミド５ｎｇ（ｐＳＧ５−ｈＡＲ）、及びｐＣＭＶβ  ５ｎｇ（トランスフェクション能力及び細胞成長に関する内部ベータガラクトシダーゼコントロール）で細胞に形質導入した。
トランスフェクションの一日後、３連のウェルに、（ｉ）ビークル（ｖｅｈｉｃｌｅ）（ＥｔＯＨ−ＤＭＳＯ）、（ｉｉ）テストステロン５０ｎＭ（参照アゴニスト、マコー（
Ｍａｋｏｒ）又はステラロイド（Ｓｔｅｒａｌｏｉｄｓ）社）、（ｉｉｉ）ＢＩＣの濃度増加させたもの（参照アンタゴニスト）、或いは、（ｉｖ）本発明の化合物のみ（アゴニズムに関する試験）、又は（ｖ）濃度増加させたＢＩＣ（参照アンタゴニスト）、又は（ｖｉ）競合環境における本発明の化合物と参照アゴニスト（５０ｎＭ；ＡＲ転写誘発テストステロン  アンタゴニズムに関する試験）を入れた。１８時間後、レポーター遺伝子活性（ＬＵＣ及びベータ−ガラクトシダーゼ）を標準法で測定した。データを、参照試験種の活性（＝１００％）に対する、得られた化合物の相対的なＬＵＣ活性（トランスフェクション効率を制御するためのベータ−ガラクトシダーゼＡ４２０ｎｍによって分離されたルシフェラーゼ光ユニット）として表す。
【００５２】
ＷＴ  ＡＲ中のアゴニズム
本発明化合物のＷＴ  ＡＲにおけるアゴニズムを、上述に記載されたように、トランスフェクトした細胞を試験化合物単独に晒すことによる、ＣＯＳ−１細胞中のＡＲトランス活性化アッセイにて測定した。テストステロンを参照アゴニストとして使用した。ＡＲ活性化レベルを示す相対的ＬＵＣ活性を測定した。参照アゴニストによって得られた応答を１００％とした。本発明の化合物はＷＴ  ＡＲ中でアゴニズムを示さなかった。
【００５３】
野生型（ＷＴ）ＡＲ中のアンタゴニズム
本発明化合物のＷＴ  ＡＲ中のアンタゴニズムを、上述に記載されたように、参照アゴニストとしてテストステロンを使用する競合環境で、ＣＯＳ−１のＡＲトランス活性化アッセイにて測定した。参照アンタゴニストとして既知の抗アンドロゲンＢＩＣを用いた。テストステロン単独に晒すことにより得られたＡＲ−依存性転写を示す相対的ＬＵＣ活性を１００％に設定した。本発明の化合物はＷＴ  ＡＲ中で高効率のアンタゴニストであった（表２）。
【００５４】
【表８】
0005990833.tif 000016
【００５５】
フルタミド及びＢＩＣ等の現在市販の抗アンドロゲンの使用における主な制限の一つは、変異ＡＲにおいて観察されるアンタゴニスト−アゴニスト転換である。
【００５６】
Ｗ７４１Ｌ変異ＡＲにおけるアゴニズム
本発明化合物のＷ７４１Ｌ  ＡＲにおけるアゴニズムを、ＷＴ  ＡＲの代わりにＷ７４１Ｌ変異を含むＡＲ発現ベクターを使用した以外は、上述に記載されたように、ＣＯＳ−１細胞のＡＲトランス活性アッセイで測定した。トランスフェクト細胞を試験化合物単独に晒した。ＢＩＣを参照化合物として使用した。文献に報告されているように、ＢＩＣはこの変異ＡＲ変異においてアゴニストとして作用し、ＢＩＣによって誘発されたＡＲ−依存転写を示す相対的ＬＵＣ活性を１００％に設定した。本発明の化合物はＷ７４１Ｌ  ＡＲにおいてアゴニズムを示さなかった（表３）。
【００５７】
Ｔ８７７Ａ変異ＡＲにおけるアゴニズム
本発明化合物のＴ８７７Ａ  ＡＲにおけるアゴニズムを、Ｔ８７７Ａ変異を含むＡＲ発現ベクターを使用した以外は、上述に記載されたように、ＣＯＳ−１細胞のＡＲトランス活性化アッセイで測定した。トランスフェクト細胞を試験化合物単独で晒した。テストステロンを参照アゴニストとして使用し、ＡＲ依存性転写を示すその相対的ＬＵＣ活性を１００％に設定した。本発明の化合物はＴ８７７Ａ  ＡＲにおいてアゴニズムを示さなかった（表３）。
【００５８】
【表９】
0005990833.tif 000017
【００５９】
Ｔ８７７Ａ変異ＡＲにおけるアンタゴニズム
本発明の化合物が変異ＡＲにおいてアンタゴニズムを保持することを確認するために、Ｔ８７７Ａ変異を有するＡＲ表現ベクターを使用した以外は、上述に記載されたように、本発明の化合物を、競合環境で、テストステロンとともにＡＲトランス活性化アッセイに供した。テストステロン単独に晒すことにより得られるＡＲ依存性転写を示す相対的ＬＵＣ活性を、１００％に設定した。
本発明の化合物はＴ８７７Ａ変異ＡＲにおいてそれらのアンタゴニスト特性を保持した。
【００６０】
ＶＣａＰ細胞における遺伝子発現
定量的ＲＴ−ＰＣＲを本発明の化合物のＡＲ標的遺伝子発現の阻害能を研究するために用いた。ＶＣａＰ細胞を１２ウェルプレート（３×１０５細胞／ウェル）上に播種し、３連のウェル（ｉ）ビヒクル（ＥｔＯＨ−ＤＭＳＯ）、又は（ｉｉ）Ｒ１８８１  １ｎＭ（参照アゴニスト、パーキンエルマー社）、又は（ｉｉｉ）ＢＩＣの濃度を増加させたもの（参照アンタゴニスト）、或いは、（ｉｖ）試験化合物と参照アゴニスト（１ｎＭ）、で処理した（全て最終濃度）。１８時間後、全てのＲＮＡをＴＲＩ−ｚｏｌ（登録商標）（インビトロゲン  ライフ  テクノロジーズ社）を用いて抽出し、以下に示す製造業者の指示書に従い、トランスクリプターファーストストランドｃＤＮＡ合成キット（ロシュ  ダイアグノスティックス  ＧｍｂＨ）を用いてｃＤＮＡに変換した。ｃＤＮＡをテンプレートとして、Ｍｘ３０００Ｐ  リアルタイムＰＣＲシステム（ストラタジーン社）、ファストスタートＳＹＢＲグリーンマスターミックス（ロシュ社）及びＡＲ標的遺伝子のための固有プライマー、ＰＳＡ、ＴＭＰＲＳＳ２及びＦＫＢＰ５１を用いたＲＴ−ｑＰＣＲで使用した。分析されたＧＡＰＤＨ  ｍＲＮＡレベルを、サンプル間で全ＲＮＡ量を標準化するために使用した。倍率変化（リガンド示数）を式２−（ΔΔＣｔ）（式中、ΔΔＣｔはΔＣｔ（リガンド）−ΔＣｔ（ＥＴＯＨ−ＤＭＳＯ）を示し、ΔＣｔはＣｔ（細胞Ｘ）−Ｃｔ（ＧＡＰＤＨ）を示し、Ｃｔは閾値をまたぐサイクルを表す）を使用して算出した。細胞発現データを与えられた化合物に対する各遺伝子の相対的ｍＲＮＡレベル（興味ある遺伝子のｍＲＮＡレベルをＧＡＰＤＨのｍＲＮＡレベルによって分離する）として表現し
た。本発明の化合物はＶＣａＰ細胞におけるＡＲ標的遺伝子発現を効率的に封じた。
【００６１】
ＬＮＣａＰ増殖アッセイ
本発明化合物の前立腺ガン細胞成長阻害能を、アンドロゲン感受性ヒト前立腺腺ガン細胞株、ＬＮＣａＰの点から研究した。細胞を９６ウェルプレート（５０００細胞／ウェル）上に播種し、７２時間培養した。３連のウェルを（ｉ）ビヒクル（ＥｔＯＨ−ＤＭＳＯ）、又は（ｉｉ）Ｒ１８８１  ０．１ｎＭ（参照アゴニスト、パーキンエルマー社）、又は（ｉｉｉ）ＢＩＣの濃度を増加させたもの（参照アンタゴニスト）、或いは、（ｉｖ）試験化合物と参照アゴニスト（０．１ｎＭ）、で５日間処理した（全て最終濃度）。ＬＮＣａＰ細胞増殖を、プロメガ社のセルタイター９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓＯｎｅ溶液細胞増殖アッセイキットを用いて、製造業者の指示書に従い、０日め、１日目、３日目及び５日目に測定した。セルタイター試薬２０μｌを各ウェルの細胞培地１００μｌ中に加え、細胞を培養器で１時間成長させた。細胞培地を測定プレートのウェルに移動させ、４９２ｎｍにおける吸収を記録した。本発明の化合物はＬＮＣａＰ増殖を阻害した。
【００６２】
ＡＲ結合アッセイ
試験化合物のＡＲ結合活性を、相対的結合阻害（ＲＢｉ）、すなわちＣＯＳ−１細胞にて発現したＡＲから３Ｈ−標識合成アゴニストＲ１８８１に置換する能力を用いて測定した。ＣＯＳ−１細胞を、２４ウェルプレート（１０００００細胞／ウェル）とｐＳＧ５−ＡＲを５０ｎｇ（他のプラスミドの不在下で）を使用した以外は、レポーター遺伝子アッセイに示したようにトランスフェクトさせた。トランスフェクション４０時間後、培地を除去し、ウェルを、ＰＢＳとＤＭＥＭ０．５ｍｌ（血清なし）で１回洗浄し、ＤＭＥＭで１＋１２９希釈された［３Ｈ］Ｒ１８８１（パーキンエルマー社；７２Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１マイクロＣｉ／ミクロール）５ミクロールを加えた（ウェル中［３Ｈ］Ｒ１８８１  １ｎＭの最終濃度が得られた）。３連のウェルに（ｉ）‘コールド’リガンドなし（ＥｔＯＨ＋ＤＭＥＭ）、（ｉｉ）‘コールド’Ｒ１８８１  ２０ｎＭ、（ｉｉｉ）‘コールド’Ｒ１８８１  ２００ｎＭ、（ｉｖ）‘コールド’ＢＩＣ、又は、（ｖ）‘コールド’試験化合物（２００ｎＭ、２０００ｎＭ、及び１０００ｎＭ濃度）をいれた。２時間３７℃で培養後、放射能を測定した。Ｒ１８８１の相対的３Ｈ活性（ｃｐｍ）を１００％に設定し、相対結合阻害を試験化合物に対して算出した。本発明の化合物は、ＡＲに対する濃度依存性結合親和力を示した。
【００６３】
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に対してアゴニスト活性を殆ど或いは全く示さなかった。これら化合物は強力なＡＲアンタゴニストであるため、それらは前立腺ガンだけでなく、良性前立腺肥大症、脱毛症、にきび、多毛症、男性性欲亢進症及び多嚢胞性卵巣症候群などの他のアンドロゲン受容体関連症状及び疾患に使用可能である。
【００６４】
ガンの治療に関して、本発明の化合物は、最も好ましくは単独で抗アンドロゲンガン治療と組み合わせて使用する。前記化合物はまた、ＬＨＲＨアゴニスト或いはアンタゴニストなどの血中テストステロンの産生を抑制する薬剤と、或いは去勢手術と組み合わせられ得る。
【００６５】
本発明はまた、例えば、女性化乳房などの抗アンドロゲン治療に付随する副作用の軽減に役に立つため、本発明の化合物と組み合わせた抗エストロゲン及び／又はアロマターゼ阻害剤の使用を目論むものである。
【００６６】
ＡＲは核受容体スーパーファミリーに属し、本発明の化合物はまた、エストロゲン受容体又はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体などの他の核ホルモン受容体に関する薬物設計に対するスキャフォールドとして使用可能である。よって、本発明の化合物はまた、核受容体が役割を果たしている卵巣ガン、乳ガン、糖尿病、心疾患、末梢及び中枢神経系
の代謝関連疾患などの他の症状及び疾患の治療に用いるために最適化し得る。
【００６７】
本発明の化合物は、静脈注射、組織内注射、腹腔内、経口又は経鼻によって投与され得る。該化合物は、溶液、分散液、懸濁液、粉末、カプセル、錠剤、ピル、放出制御錠剤及び放出制御ピルからなる群から選択される剤型を有し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００６８】
【特許文献１】欧州特許第０１００１７２号明細書
【特許文献２】国際公開第２００８／０１１０７２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８／００８０２２号パンフレット
【特許文献４】米国特許公開第２００５／０１９７３５９号明細書
【特許文献５】米国特許公開第２００６／０２４１１８０号明細書
【非特許文献】
【００６９】
【非特許文献１】パールマッター（Ｐｅｒｌｍｕｔｔｅｒ）  Ｍ、レポー（Ｌｅｐｏｒ）  Ｈの“進行性前立腺ガンの治療におけるアンドロゲン遮断療法”Ｒｅｖ  Ｕｒｏｌ．２００７；９（Ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ３−Ｓ８
【非特許文献２】チェン（Ｃｈｅｎ）  ＣＤ、ウェスルビー（Ｗｅｌｓｂｉｅ）  ＤＳ、トラン（Ｔｒａｎ）  Ｃ、バク（Ｂａｅｋ）  ＳＨ、チェン（Ｃｈｅｎ）  Ｒ、ヴェッセラ（Ｖｅｓｓｅｌｌａ）  Ｒ、ローゼンフェルト（Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ）  ＭＧ、ソーヤ（Ｓａｗｙｅｒｓ）ＣＬ、抗アンドロゲン治療への耐性に関する分子決定因子、Ｎａｔ  ＭＥＤ  ２００４  ＪＡＮ；１０（１）：３３−３９
【非特許文献３】タプリン（Ｔａｐｌｉｎ）  ＭＥ、ドラッグインサイト：前立腺ガンの成長及び進行におけるアンドロゲン受容体の役割：Ｎａｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  Ｏｎｃｏｌ．２００７  Ａｐｒ，４（４）：２３６−２４４
【非特許文献４】ハラ  Ｔ、ミヤザキ  Ｊ、アラキ  Ｈ、ヤマオカ  Ｍ、カナザキ  Ｎ、クサカ  Ｍ、ミヤモト  Ｍ、アンドロゲン受容体の新たな変異：ビカルタミド禁断症候群の可能なメカニズム、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００３  Ｊａｎ  １；６３（１）：１４９−１５３．
【非特許文献５】ビーズ（Ｂｈｉｓｅ）ら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００９，３９，１５１６−１５２６