(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）のジミラセタムの製造方法であって、式（Ｉ）（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ５アルキルである）の４−オキソブタン酸エステルを式（II）のグリシンアミド又はその酸付加塩と一定のｐＨのワンポット反応で縮合すること、該反応が水溶液中で行われること、及び該一定のｐＨがｐＨ５．５〜７．５の範囲内に保持されること、を特徴とする、方法。
【化６】
0005919270.tif 000007
【請求項２】
式（１）のジミラセタムの製造方法であって、式（Ｉ）（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ５アルキルである）の４−オキソブタン酸エステルを式（II）のグリシンアミド又はその酸付加塩と一定の見かけｐＨのワンポット反応で縮合すること、及び該反応が無水Ｃ１−Ｃ５アルコール溶液中で行われること、を特徴とする方法であって、当該方法において、式（１）のジミラセタムが、中間体４−オキソ−イミダゾリジン−２−イル−プロピオン酸エステル（III）を更にアンモニアで処理することにより得られる、方法。
【化７】
0005919270.tif 000008
【請求項３】
４−オキソ−ブタン酸エステル（Ｉ）が、４−オキソブタン酸エチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
４−オキソ−ブタン酸エステル（Ｉ）が、４−オキソブタン酸エチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
グリシンアミド（II）酸付加塩が、グリシンアミド塩酸塩である、請求項１又は３に記載の方法。
【請求項６】
グリシンアミド（II）酸付加塩が、グリシンアミド塩酸塩である、請求項２又は４に記載の方法。
【請求項７】
前記反応の温度が、およそ１００℃で０．５〜１０時間保持される、請求項１、３及び５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記反応の温度が、およそ１００℃で１〜３時間保持される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
１モル当量のグリシンアミド（II）に対して１〜３モル当量の４−オキソブタン酸エステル（Ｉ）が使用される、請求項１、３、５、７及び８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｃ１−Ｃ５アルコールが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、sec−ブタノール、イソ−ブタノール、tert−ブタノール、ｎ−ペンタノール及びイソ−ペンタノールよりなる群から選択される、請求項２、４及び６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｃ１−Ｃ５アルコールが、ｎ−プロパノールである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の４−オキソブタン酸エステルと式（II）のグリシンアミド又はその酸付加塩との反応温度が９０〜１２０℃で２〜１０時間保持されることを特徴とする、請求項２、４、６、１０及び１１のいずれか１項に記載の方法であって、中間体４−オキソ−イミダゾリジン−２−イル−プロピオン酸エステル（III）が、３０〜９０℃で１０〜２４時間アンモニアで更に処理されることにより式（１）のジミラセタムが得られる、方法。
【請求項１３】
中間体４−オキソ−イミダゾリジン−２−イル−プロピオン酸エステル（III）のアンモニアでの前記処理が、６０〜７０℃で１６〜２０時間行われる、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ジミラセタムの新規な製造方法であって、この化合物を高純度及び良好な収率で与える方法に関する。
【０００２】
発明の背景
WO 93/09120は、ジミラセタム（２，５−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール）（１）及び関連する化合物の製造方法を記載する。５−エトキシ−２−ピロリドンを、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸でカルバミン酸ベンジルと反応させることにより、５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピロリドンが得られる。この化合物を次に、アセトニトリル中の水素化ナトリウムによりピロリジン窒素で脱プロトン化し、そしてブロモ酢酸エチルと反応させることにより、５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−１−ピロリジン−酢酸エチル（２）が得られる。次いで種々の環化剤の存在下で、エチルエステル及び／又はベンジルオキシカルボニル保護基の開裂を経て環化が実行できる。
【０００３】
【化１】
0005919270.tif 000002
【０００４】
ジミラセタムの合成法及び薬理学的活性は、M. Pinza et al., J. Med. Chem. 36:4214-20 (1993)に説明されている。ジミラセタム（１）は、認知増強活性に重要であると既に認識されている、２−ピロリジノン及び４−イミダゾリジノン核の両方を含有する。更に、この構造は、アセトアミド側鎖が折り畳みコンフォメーションで制限されている、ピラセタム（２−オキソ−１−ピロリジニル−酢酸アミド）及びオキシラセタム（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル−酢酸アミド）の基本骨格を維持する。これのスコポラミン誘導性健忘を回復させる能力は、一試行ステップスルー型受動的回避パラダイムにおいて評価された。観察される主な特色は、腹腔内投与後の強力な抗健忘活性である。ジミラセタムは経口投与されるとき活性を完全に保持しており、対照薬のオキシラセタムよりも１０〜３０倍強力である。
【０００５】
慢性痛の処置におけるジミラセタムの使用は、WO 2008/125674に開示されている。認知増強活性に関して報告される用量より高用量で、ジミラセタムは、幾つかのモデルの慢性痛を伴う痛覚過敏又は異痛を、例えば、抗ウイルス剤及び化学療法剤の処置に伴う医原性神経障害において、並びに変形性関節症に起因する疼痛状態において完全に回復させることができた。
【０００６】
神経障害痛の処置、予防及び／又は進行の遅延の方法は、新規な独創性のある投与方式に基づいてUS 2010/0125096に開示されている。
【０００７】
EP 0 335 483（実施例９）及びM. Pinza et al., J. Med. Chem. 36:4214-20 (1993)では、ジミラセタムが、４−オキソブタン酸イソブチル（３）とグリシンアミド塩酸塩（４）との縮合反応（グリシンアミド塩酸塩の水への溶解後、かつ４−オキソブタン酸イソブチルの添加前に、ｐＨをｐＨ９．５に調整する）によって入手できることが報告されている。
【０００８】
【化２】
0005919270.tif 000003
【０００９】
この合成法から得られる粗ジミラセタムは、カラムクロマトグラフィーにより精製して、グリシンアミドからの１９．１％の全収率で単離される。
【００１０】
発明の要約
本発明は、４−オキソブタン酸エステル（Ｉ）（ここで、Ｒは、低級アルキルである）をグリシンアミド（II）又はその酸付加塩とｐＨを制御したワンポット反応で縮合することを特徴とする、ジミラセタム（１）の合成法に関する。本反応は、水溶液中又は無水低級アルコール溶液中で実行してもよい。
【００１１】
【化３】
0005919270.tif 000004
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、４−オキソ−ブタン酸エステル（Ｉ）をグリシンアミド（II）又はその酸付加塩とｐＨを制御したワンポット反応で縮合することを特徴とする、ジミラセタムの合成のための新規の効率的プロセスに関する。
【００１３】
本発明の第１の特定の実施態様では、４−オキソ−ブタン酸エステル（Ｉ）を、グリシンアミド（II）又はその酸付加塩と、反応中ｐＨを一定に保持しながら水溶液中で加熱する。別の特定の実施態様では、４−オキソブタン酸エステルを、グリシンアミド又はその酸付加塩と無水低級アルコール中で縮合させ、そして中間体４−オキソ−イミダゾリジン−２−イル−プロピオン酸エステル（III）を更に塩基で処理することにより、式（１）のジミラセタムが得られる。
【００１４】
【化４】
0005919270.tif 000005
【００１５】
本明細書で理解される低級アルコールは、１〜５個の炭素原子を持つアルコールであり、特にメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、sec−ブタノール、イソ−ブタノール、tert−ブタノール、ｎ−ペンタノール又はイソ−ペンタノールであり、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はsec−ブタノールであり、特にｎ−プロパノールである。
【００１６】
４−オキソブタン酸のエステルは、好ましくは１〜５個の炭素原子を持つ低級アルキルエステルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル又はイソ−ブチルエステルであり、特にメチル又はエチルエステルであり、好ましくはエチルエステルである。
【００１７】
グリシンアミドは、好ましくは酸付加塩として、例えば、塩酸塩又は硫酸塩として、特に塩酸塩として提供される。しかしグリシンアミドはまた、遊離塩基として使用されてもよい。
【００１８】
特定の例として、４−オキソ−ブタン酸エステルは、エチルエステル、式（５）の４−オキソ−ブタン酸エチルであり、そしてグリシンアミドは、式（４）のグリシンアミド塩酸塩として提供される。水溶液中での縮合反応の特定の実施態様において、ｐＨは、ｐＨ５．５〜７．５の範囲内に、特におよそ６．６に保持される。別の特定の実施態様において、水溶液中での縮合反応は、９０〜１００℃で０．５〜１０時間、好ましくは１〜３時間、特におよそ１．５時間実行される。
【００１９】
驚くべきことに見い出され、そして先行技術と非常に異なるワンポット水性縮合反応のための重要な要素の１つは、反応に沿って一定かつ選択されたｐＨを維持することである。純粋な技術的観点から、一定の選択されたｐＨは、高ｐＨで水により容易に加水分解しうるエステル部分を有する、４−オキソブタン酸エステルの急速な分解を回避するために必要である。ｐＨの選択された値は、アルデヒド部分との反応のためのグリシンアミド塩基の形成に必要な塩基性ｐＨと、４−オキソブタン酸エステルのエステル部分の加水分解を減少させるための酸性ｐＨとの間の妥協であるため、水中でのワンポット反応の収率のための基本である。
【００２０】
ｐＨを制御することは、反応溶液のｐＨを絶えず測定して、かつアルカリ溶液のディスペンサーに連結している自動システムを用いて、最もよく実行される。このアルカリ溶液は、水酸化物水溶液、例えば、水酸化カリウム若しくはナトリウム溶液、又は炭酸塩溶液、例えば、炭酸カリウム若しくはナトリウム、好ましくは２０％（w/v）のＮａ２ＣＯ３水溶液のような、炭酸ナトリウム溶液であってよい。ｐＨ５．５〜７．５の範囲内のｐＨが適していることが見い出されたが、本反応の最良の結果はｐＨが６．６に設定されたときに見られる。
【００２１】
先行技術では、反応に沿ってのｐＨ制御は報告されておらず、反応の開始時のみアルデヒドの添加前にｐＨがｐＨ９．５に調整された。先行技術の手順により反応を実行し、ｐＨ９．５から出発すると、４−オキソブタン酸エチル（５）が加水分解して、ｐＨは非常に急速に低下してｐＨ５未満のｐＨに達する。このｐＨでは、グリシンアミドがプロトン化されて、潜在的な残りのアルデヒド官能基ともはや反応できないため、反応はほとんど停止する。
【００２２】
本発明では、４−オキソブタン酸エステルは、グリシンアミドの量と比較してモル過剰で、例えば、１〜３モル当量で使用される。アルデヒド官能基は、水性反応環境で分解される。
【００２３】
ワンポット反応が溶媒として低級アルコール中で行われ、そして先行技術とは非常に異なる、代替の実施態様のための重要な要素は、無水条件である。選択された反応条件内で、４−オキソブタン酸エステル（Ｉ）は分解されず、よって反応時間全体にわたってグリシンアミド（II）と反応することができる。４−オキソブタン酸のモル過剰は、水溶液中での反応にとって不可欠であるが、このような過剰は、無水低級アルコール中での反応には要求されない。適切な塩基の穏やかな添加により得られる一定の見かけｐＨが、グリシンアミドの遊離塩基及びそのプロトン化型の平衡を調節するために必要であるため、ｐＨ制御は妥当である。
【００２４】
無水条件では、塩基を添加することによりｐＨを一定に保持する自動システムによって得られる結果は、水溶液中でのものと同様に重要である。しかし、水溶液とは対照的に、ｐＨ測定が、水溶液中でのみ信頼できるため、好ましいｐＨの範囲の数値を規定することは意味がない。例えば、ｎ−プロパノール溶液では５．５の見かけのｐＨが最適であることが分かった。当業者であれば、対応する無水低級アルコール溶媒で利用すべき適切な見かけのｐＨ値を容易に見い出すであろう。水溶液中と同型のアルカリ性及び酸性を測定する装置を用いて、次には反応の進行による酸の形成を埋め合わせるために絶えず塩基を添加するためにこれを利用できる。一例として、反応溶媒として使用される特定の低級アルコール中のアミン塩基の又はアルコキシドの溶液が利用される、例えば、ナトリウム若しくはカリウムアルコキシド（メトキシド、エトキシド又はtert−ブトキシドなど）、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ナトリウム、又は炭酸ナトリウム若しくはカリウム、特にカリウムtert−ブトキシド。
【００２５】
無水低級アルコール中での４−オキソブタン酸エステル（Ｉ）とグリシンアミド（II）又はその酸付加塩との反応において、中間体３−（４−オキソイミダゾリジン−２−イル）プロパン酸エステル（III）は、自発的に環化して所望のジミラセタムにはならない。環化に至るために適切な塩基を添加しなければならない。
【００２６】
適切な塩基は、アンモニア、強有機アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）、アルコキシド（例えば、ナトリウム若しくはカリウムtert−ブトキシドのようなtert−ブトキシド、又はメトキシド若しくはエトキシド）、無機塩基（例えば、固体炭酸カリウム若しくはナトリウム、又は炭酸アンモニウム）である。好ましい塩基は、アンモニアである。
【００２７】
特定の好ましい実施態様において、低級アルコールはｎ−プロパノールである。ｎ−プロパノール反応混合物中で測定される、式（６）の３−（４−オキソイミダゾリジン−２−イル）プロパン酸エチル対グリシンアミド塩酸塩（４）のモル収率は、約８０％又はそれ以上であり、アンモニアとの反応の間のジミラセタムへの３−（４−オキソイミダゾリジン−２−イル）プロパン酸エチル（６）の転化はほぼ定量的である。
【００２８】
【化５】
0005919270.tif 000006
【００２９】
特定の実施態様において、反応温度は９０〜１２０℃の間、好ましくはおよそ１００℃であり、そして反応時間は２〜１０時間の間、好ましくはおよそ４時間である。例えば、化合物（６）の形で式（III）の中間体の形成後、塩基、例えば、アンモニアを添加し、そしてアンモニアの添加後の反応温度は、３０〜９０℃で１０〜２４時間、特に６０〜７０℃で１６〜２０時間（例えば１８時間）保持する。
【００３０】
本反応が、メタノール、エタノール又はイソプロパノールのような低沸点アルコール中で実施されるとき、本反応は好ましくは、およそ１００℃の所望の最適な反応温度に達するように加圧下の閉鎖系で実施される。
【００３１】
本反応は、「ワンポット」と呼ばれるが、連続反応器技術を用いて実行することもできる。
【００３２】
反応後、所望のジミラセタムは、水性反応混合物又は無水低級アルコール反応混合物から、抽出、沈降、濾過及び再結晶のような標準法により単離する。高純度生成物は、イソプロパノールからの再結晶により得られる。
【００３３】
実施例
実施例１
水溶液中での調製
水２００ml中のグリシンアミド塩酸塩（純度９８％）２．５６ｇ（２２．７mmol）の溶液を９５℃に加熱して、水中のＮａ２ＣＯ３  ２０％（w/v）でｐＨを６．６に調整した。次に４−オキソブタン酸エチル（純度９７％）（７．６０ｇ、５６．６mmol）を４時間にわたって滴下により加え、その間、温度を９５℃で、水中のＮａ２ＣＯ３  ２０％（w/v）の自動添加（ｐＨスタット）によりｐＨを６．６に維持した。この溶液を９５℃で１．５時間撹拌し、次に真空下で少容量に濃縮した。得られた懸濁液は、イソプロパノール５０mlで処理して、大気圧で溶媒を留去した。この操作をもう１度繰り返した。残渣をイソプロパノール５０mlで希釈して、生じる懸濁液を６０℃に加熱し、次に濾過した。濾液を約１５mlまで濃縮し、室温に冷却して、撹拌を約２時間続けた。白色の沈殿物を吸引濾過により集め、イソプロパノール４mlで洗浄して６０℃で１２時間真空乾燥することにより、粗ジミラセタム１．８ｇ（１２．８mmol、５５．５％）を得た。イソプロパノール（１０容量）からの再結晶により、純粋なジミラセタム（面積％ＨＰＬＣから測定したとき＞９９．５％）１．６ｇ（５０％）を得た。
融点：１５４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ中）：1.90-2.05 (1H, m), 2.33-2.44 (1H, m), 2.48-2.60 (1H, m), 2.64-2.78 (1H, m), 3.55 及び 4.02 (2H, AB q, J=15.9 Hz), 4.76 (s, H20), 5.34 (1H, t, J=6.12 Hz).
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：30.8 (CH2), 32.4 (CH2), 47.7 (CH2), 74.0 (CH), 175.2 (C=0), 180.1 (C=0).
ＦＴ−ＩＲ：3280 cm-1 (NH), 1678-1698 cm-1 (C=0), 1222-1284 cm-1.
ＭＳ：m/z 141 (MH+).
ＨＰＬＣ条件：カラム：Zorbax SB-AQ、２５０mm×４．６mm×５mm；検出：ＵＶ  ２００nm；移動相Ａ：ＨＰＬＣグレード水；移動相Ｂ：アセトニトリル／水（５０：５０）。
【００３４】
実施例２
ｎ−プロパノール中での調製
ｎ−プロパノール７．２リットル中のグリシンアミド塩酸塩（純度９８％）９０．０ｇ（０．７９８mol）の懸濁液を加熱還流して、溶媒２５０mlを留去した。ｎ−プロパノール中のナトリウムtert−ブトキシドの１５％（w/v）溶液（２６０ml、０．３５mol）を加えて、５．５の見かけｐＨを測定した。ｎ−プロパノール中のナトリウムtert−ブトキシドの１５％（w/v）溶液の自動添加により、この５．５の見かけｐＨを維持しながら、４−オキソブタン酸エチル（純度９７％）（２６２．３ｇ、１．９５５mol）を４時間にわたって滴下により加えるが、その間、反応混合物を還流温度に保持し、約４００ml/時で溶媒を連続蒸留し、そして約４００ml/時で反応混合物にｎ−プロパノールを連続添加した。ｎ−プロパノール中のナトリウムtert−ブトキシド１５％（w/v）溶液を総量３６３ml（０．４７６mol）加える。この混合物を還流温度で更に１．５時間撹拌し、次に６５℃に冷却した。ｎ−プロパノール中のアンモニアの７．５％（w/w）溶液（８００ｇ）をこの混合物に６時間にわたりゆっくり加え、６５℃での加熱を更に１８時間続けた。反応混合物を室温に冷却して、沈殿物を濾別した。この清澄な溶液を少容量（約０．５リットル）まで真空下で濃縮して、０℃で２時間撹拌した。吸引濾過により白色の沈殿物を集め、ｎ−プロパノール５０mlで洗浄して６０℃で１２時間真空乾燥することにより、融点１５４℃の純粋なジミラセタム（６５ｇ、５８．１％）を得た。ＨＰＬＣ純度：９９．７％。