(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールのシュウ酸塩結晶。
【請求項２】
ナロキソール−ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩の製造方法であって、ここで、塩は、式：
【化１】
0006034789.tif 000017
を有する、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール及びシュウ酸のイオン種を含み、
方法は：
・ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール遊離塩基をアセトニトリルに溶解する工程；
・水を、溶解したｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールに加える工程；
・酢酸エチル中のシュウ酸を、溶解したｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールに少なくとも２
時間に亘って加えてスラリーを生成する工程；及び
・スラリーをろ過して、固体形態のナロキソール−ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩を得る工程；
を含む、上記製造方法。
【請求項３】
ナロキソール−ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩を製造する方法であって、こ
こで、塩は式：
【化２】
0006034789.tif 000018
を有する、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール及びシュウ酸のイオン種を含み、
方法は：
・ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール遊離塩基をエタノールに溶解する工程；
・メチルｔ−ブチルエーテルを、溶解したｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール溶液に加える
工程；
・メチルｔ−ブチルエーテル中のシュウ酸を、溶解したｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール
に少なくとも２時間に亘って加えてスラリーを生成する工程；及び
・スラリーをろ過して、固体形態のナロキソール−ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩を得る工程；
を含む、上記製造方法。
【請求項４】
ナロキソール−ポリエチレングリコール接合体が、式：
【化３】
0006034789.tif 000019
を有する、固体形態のナロキソール−ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩。
【請求項５】
塩が実質的に純粋な結晶形である、請求項４記載のナロキソール−ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩。
【請求項６】
結晶形が、１３．２；７．９；７．０；６．６；６．０；５．７；５．２；５．１；４．４４；４．３９；３．９５；３．８８；３．６３；及び３．４３を含むフォームＢのＸ線粉末回折ピークｄ値（Å）を示し、ここでＸ線源がＣｕＫα放射線である、請求項５に記載のナロキソール−ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩。
【請求項７】
結晶形が、１３．２；１２．０；９．７；９．４；８．３；８．２；７．９；７．４；７．０；６．６；６．０；５．７；５．６；５．４；５．２；５．１；４．９１；４．８６；４．７８；４．７１；４．４８；４．４４；４．３９；４．１７；４．０９；３．９５；３．９１；３．８８；３．６９；３．６３；３．４３；３．２９；３．１４；及び３．０１を含むフォームＢのＸ線粉末回折ピークｄ値（Å）を示し、ここでＸ線源がＣｕＫα放射線である、請求項６に記載のナロキソール−ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩。
【請求項８】
結晶形が、６．７２；１１．２４；１２．６５；１３．４４；１４．７２；１５．６１；１７．０１；１７．３４；１９．９８；２０．２１；２２．５０；２２．９３；２４．５３；及び２５．９９（°）において、フォームＢのＸ線粉末回折２θ角ピークを示し、ここでＸ線源がＣｕＫα放射線である、請求項５に記載のナロキソール−ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩。
【請求項９】
少なくとも約９０％の純度を有する請求項５に記載のナロキソール−ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩。
【請求項１０】
塩が室温と約１５０℃の間で、示差走査熱量測定で単一吸熱ピークを示し、そして単一吸熱ピークの最大値が、約９１℃と約９４℃の間で発生する、請求項５に記載のナロキソール−ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩。
【請求項１１】
請求項５に記載のナロキソール−ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩及び薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる薬学的組成物。
【請求項１２】
対象に対する経口投与用に製剤化された請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
２１．０；１２．１；７．９；６．５；５．３；４．８３；４．２４；３．８１；及び３．７５を含むＸＲＰＤのｄ値（Å）を有し、ここでＸ線源がＣｕＫα放射線である、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールリン酸二水素塩の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１０年９月３０日出願の米国特許仮出願シリアル番号第６１／３８８５０１号に優先権の利益を主張し、それは参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
ナロキソール−ポリエチレングリコール接合体は、固体リン酸塩及びシュウ酸塩の形態で本明細書に提供される。塩形態及び塩形態を含む薬学的製剤もまた、本明細書に提供される。
【背景技術】
【０００３】
効果的な疼痛管理治療は、しばしば、オピオイド鎮痛剤を要求する。しかしながら、望ましい鎮痛効果に加えて、腸管機能不全、吐き気、便秘、などのある種の望ましくない副作用がオピオイド鎮痛剤の使用に付随し得る。そのような副作用は、中枢神経系の外側に、主に胃腸管に存在するオピオイド受容体に起因するかもしれない。臨床及び前臨床研究は、オピオイド鎮痛剤の使用と関連する望ましくない副作用を弱めるために、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール、オピオイド拮抗薬ナロキソールとポリエチレングリコールとの接合体、の使用を支持している。患者に経口投与されるとき、ｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールは、主に、血液脳関門を横断して中枢神経系内へ入り、そしてオピオイド誘発性鎮痛に与える最小の衝撃を有している。例えば、特許文献１、特許文献２及び非特許文献１参照。
【０００４】
ｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールなどの薬物候補を存続可能な医薬品に売りさばく（move）ために、薬物候補は、高分子形態、並びに、大規模製造、輸送、保存及び事前使用準備の際、遭遇しがちな条件下でのこれらの形態の相対的安定性及び相互変換を有するか否かを理解することは重要である。薬物物質の固体形態はしばしば、医薬品を製剤化する際のその利便性に望まれる。現在製造され、そして遊離塩基形態で油として単離されるｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールの薬物物質の固体形態は、現在まで利用可能ではなかった。正確には、如何にこれを達成するかは明確ではなかった。例えば、シュウ酸塩である多くの医薬品には限界がある。ｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールの遊離塩基形態は、−６０℃まで冷却しても結晶相を生成することが観察されず、そして約−４５℃のガラス転移温度が存在することを観察した。更にその上、その遊離塩基形態のｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールは、大気に曝露したとき酸化分解を起こし得る。遊離塩基の取扱いにおいて、その分解を避けるために、例えば、不活性気体中でそれを保存するなどの配慮が取られる。しかし、ｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールの固体形態は、好ましくは、空気中に曝露されたとき安定であるものが好ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ第２００５／０５８３６７号
【特許文献２】ＷＯ第２００８／０５７５７９号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Webster et al., “NKTR-118 Significantly Reverses Opioid-Induced Constipation,” Poster 39, 20th AAPM Annual Clinical Meeting (Phoenix, AZ), October 10, 2009；
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一つの態様において、ｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールの固体塩が本明細書に提供される。別の態様において、ナロキソール−ポリエチレングリコール接合体のシュウ酸塩である、ｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソール及びシュウ酸のイオン種を含む塩を製造する方法が本明細書に提供される。ｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソール及びシュウ酸の構造式は下記の通りである：
【化１】
0006034789.tif 000002
【０００８】
ある実施態様において、ｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソール遊離塩基をエタノールに溶解し；溶解したｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソール溶液にメチルｔ−ブチルエーテルを加え；メチルｔ−ブチルエーテル中のシュウ酸を、溶解したｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソール溶液に少なくとも２時間に亘って加えてスラリーを生成し；及びスラリーをろ過して、ナロキソール−ポリエチレングリコール接合体のシュウ酸塩を固体形態で得ることを含む方法が提供される。
【０００９】
ある実施態様において、ｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソール遊離塩基をアセトニトリルに溶解し；溶解したｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソール溶液に水を加え；酢酸エチル中のシュウ酸を、溶解したｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールに少なくとも２時間に亘って加えて、スラリーを生成し；及びスラリーをろ過して、ナロキソール−ポリエチレングリコール接合体のシュウ酸塩を固体形態で得ることを含む方法が提供される。
【００１０】
幾つかの実施態様において、ｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールの固体塩は結晶形である。
【００１１】
ある実施態様において、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％又は少なくとも約９９％の純度を有する実質的に純粋な固体結晶塩は、本明細書で提供される
【００１２】
ある実施態様において、ｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールの固体塩は、リン酸塩である。
【００１３】
他の実施態様において固体のｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソール塩形態は、シュウ酸塩である。例えば、本明細書で提供される固体シュウ酸塩形態の幾つかの実施態様において、固体のｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩形態は、本明細書で記載する通りフォームＡである。別の例として、本明細書で提供される固体シュウ酸塩形態の幾つかの実施態様において、固体のｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩形態は、本明細書で記載する通りフォームＢである。
【００１４】
尚、他の実施態様において、本明細書で記載する方法に基づいて製造された固体形態におけるｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩が提供される。
【００１５】
尚、他の実施態様において、本明細書で記載する方法に基づいて製造された固体形態におけるｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールリン酸二水素塩が提供される。
【００１６】
本明細書で提供される固体のｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩のフォームＢのある実施態様において、塩形態は、室温と約１５０℃の間で示差走査熱量測定での単一吸熱ピークを示す。単一吸熱ピークは、例えば、約９１℃と約９４℃の間で起こり得る。例えば、幾つかの実施態様において、吸熱ピークは、約９２℃、約９２．５℃、又は約９３℃である。
【００１７】
固体のｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩の、尚、別の実施態様において、フォームＡは、図２中のそれのようなＸＲＰＤパターンを有する。
【００１８】
固体のｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩の、尚、別の実施態様において、フォームＢは、図３中のそれのようなＸＲＰＤパターンを有する。
【００１９】
固体のｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールリン酸二水素塩の、尚、別の実施態様において、それは、図１中のそれのようなＸＲＰＤパターンを有する。
【００２０】
別の態様において、固体のｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソール塩形態及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物が、本明細書に提供される。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される薬学的組成物は、固体形態で対象（subject）に経口投与するために製剤化される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】結晶性のｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールリン酸二水素塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を提供する。
【図２】結晶性のｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩のフォームＡのＸＲＰＤ回折図を提供する。
【図３】結晶性のｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩のフォームＢのＸＲＰＤ回折図を提供する。
【００２２】
例えば、リン酸塩及びシュウ酸塩形態を含む、ｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソール塩の固体形態が本明細書に提供される。医薬品としては、限定された数のシュウ酸塩が存在する。ｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールの固体塩形態を製造するための方法が、また、提供される。固体塩形態は、例えば、実質的に純粋な結晶形を含む。本明細書に提供されるｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールを製造するある方法は、結晶形におけるｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩の本格生産を行うために適合できる。次の例で実証する通り、例えば、固体のシュウ酸塩形態を有する、固体のｍＰＥＧ7Ｏ−ナロキソールの塩形態は安定であり、そしてｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール遊離塩基において酸化分解生成物を生成する条件下で、酸化分解生成物をほとんど生成しないか、又は全く生成しない。塩の形成は、他の化学物質が実質的に存在しないより純粋な製品を生成する。初期の結晶化の影響は純粋な製品をもたらさず、そして良好な結果が得られる前に、多くの方法が試みられた。また、対応する塩を生成するために、シュウ酸、リン酸で成功する前に、様々な酸が試みられた。更にその上、製造目的のためには、シュウ酸塩が成功の可能性を上昇させると信じられている。ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールの塩形態を含む薬学的組成物も、また、本明細書に提供される。
【００２３】
専門用語
本明細書で使用される略号は次の通りである：ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＳＣ：示差走査熱量測定；ＤＶＳ：動的蒸気収着；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＩＰＡ：２−プロパノール；ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル；ＭＥＫ：メチルエチルケトン；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭｅＴＨＦ：２−メチルテトラヒドロフラン；ＭＩＢＫ：メチルイソブチルケトン；ＭＴＢＥ：メチルｔ−ブチルエーテル；ｍＰＥＧ；末端メチル化ポリエチレングリコール；ＰＥＧ；ポリエチレングリコール；ＰｒＣＮ：ｎ−プロピルシアニド；ＲＨ：相対湿度；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；及びＸＲＰＤ：Ｘ線粉末回折。本明細書で説明する開示の理解を容易にするために、多くの用語は下記の通りに定義される。一般的に本明細書で使用される命名法及び有機化学における実験手法、医薬品化学及び本明細書で記載される薬理学は、公知のものであり、そして当該分野で一般に使用されているものである。他に定義のない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的用語は、通常は、本開示が属する当業者により普通に理解されているものと同じ意味を有する。
【００２４】
本明細書で使用する通り、用語「ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール」、「α−６−ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール」及び「α６−ＣＨ3−（ＯＣＨ2ＣＨ2）7−Ｏ−ナロキソール」は、以下の構造式を有する化合物を参照することと同意語として用いられ、
【化２】
0006034789.tif 000003
【００２５】
ここで、特に指示しない限り、それが使用される文脈から明らかである化合物は、その遊離塩基形態を意味する。ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールの塩は、この場合、酸から生成する対イオンと一緒に存在するｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールのイオン形態である。酸から生成する対イオンは、本明細書では、「酸対イオン」又はただ「対イオン」として、本明細書でそれぞれ参照される。例えば、酸対イオンがシュウ酸のそれであるとき、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩は、シュウ酸塩であり、シュウ酸は、以下の構造式である。
【化３】
0006034789.tif 000004
【００２６】
例えば、酸対イオンがリン酸のそれであるとき、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩はリン酸塩である。リン酸塩は、リン酸二水素塩；リン酸水素塩、リン酸塩の三つのタイプが存在する。適宜、一つ、二つ又は三つの水素が除去されたものである。
【００２７】
いかなる理論又はメカニズムに限定されることを意図せずに、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールのイオン種は、窒素が以下の構造式にあるプロトンを受け入れる種を含むと考えられている：
【化４】
0006034789.tif 000005
【００２８】
いかなる理論又は機構に限定されることを意図せずに、シュウ酸のイオン種は、一つ又はそれ以上の水素が除去されたもの、例えば、下記のものが含まれると考えられる：
【化５】
0006034789.tif 000006
【００２９】
本明細書で使用されるように、そして他に規定しない限り、用語「約」及び「おおよそ」は、組成物又は投与形態の成分の用量、量又は質量パーセントと関連して使用されるとき、特定された用量、量又は質量パーセントから得られるものと同等の薬理学的効果を提供するために、当業者により認識される用量、量又は質量パーセントを意味する。具体的には、用語「約」及び「おおよそ」は、本文脈で用いられるとき、特定の用量、量又は質量パーセントの１５％以内、１０％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内又は０．５％以内の用量、量又は質量パーセントを想定する。
【００３０】
本明細書で使用されるように、そして他に規定しない限り、用語「約」及び「おおよそ」は、例えば、溶融、脱水、脱溶媒和又はガラス転移などの特定温度又は温度範囲；例えば、温度（ＴＧＡ）又は湿度関数（ＤＶＳ）としての質量変化などの質量変化；例えば、質量又はパーセントを単位とした溶媒又は水の含量；又は、例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析又は粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）などの分析におけるピーク位置などの特定の固体形態を記載するために提供される数値又は数値の範囲と関連して使用されるとき、値又は値の範囲は、尚、特定の固体形態を記載している間、当業者にとって合理的であると見なされる範囲からそれるかもしれないことを示す。具体的には、用語「約」及び「おおよそ」は、本文脈において使用されるとき、数値又は数値の範囲は、尚、特定の固体形態を記載している間、引用値又は値の範囲の５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％又は０．１％変化し得ることを示す。
【００３１】
用語「非晶性」又は「非晶形態」は、当該物質、構成成分又は製品が、例えば、ＸＲＰＤで測定して、実質的に結晶性でないこと、又は当該物質、構成成分又は製品が、例えば、偏光顕微鏡を用いて観察したとき、複屈折、又は立方晶でないと意味することを意図する。ある実施態様において、物質の非晶形態を含むサンプルは、他の非晶形態及び／又は結晶形が実質的に存在しないかもしれない。
【００３２】
用語「結晶形」は、単一成分又は多成分結晶及び／又は多形体、溶媒和物、水和物、包接化合物、共結晶体、化合物の塩、塩の溶媒和物、塩の水和物を含むが、それらに限定されない化学物質の結晶固体を参照する。物質の結晶形は、当該分野で公知の多くの方法で得ることができる。そのような方法としては、溶融結晶化、溶融冷却、溶媒結晶化、例えば、ナノ孔又は毛細管などの限定空間における結晶化、例えば、高分子などの表面又はテンプレート上での結晶化、例えば、共結晶対分子（co-crystal counter-molecule）などの添加剤存在下での結晶化、脱溶媒和、脱水和、急速蒸発、急速冷却、徐冷却、蒸気拡散、昇華、反応晶析、反溶媒添加、粉砕化及び溶媒滴下による粉砕化を含むが、それらに限定されない。
【００３３】
結晶形及び非晶形態の特徴評価のための技法としては、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折、例えば、赤外（ＩＲ）及びRaman分光法などの振動分光分析、固体状態ＮＭＲ，光学顕微鏡法、高温光学顕微鏡法、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、電子線結晶学及び定量分析、粒度分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度試験及び溶解試験を含むが、それに限定されない。
【００３４】
本明細書で使用されるように、そして他に指示のない限り、用語「水和物」は、非共有結合の分子間力で結合された化学量論的、又は非化学量論的な量の水を更に含む化合物又はその塩を意味する。本明細書で使用されるように、そして他に指示のない限り、用語「溶媒和物」は、本明細書で提供される化合物に対して一つ又はそれ以上の溶媒分子の会合から生成される溶媒和物を意味する。用語「溶媒和物」は、水和物を含む（例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など）。
【００３５】
用語「薬学的に許容可能な賦形剤」は、薬学的に許容可能な物質、組成物、又は液体若しくは固体充填剤などのビヒクル、希釈剤、溶媒又はカプセル化剤を参照する。一つの実施態様において、各構成成分は、薬学的製剤の他の成分と相溶性があり、そして、過剰な毒性、刺激性、アレルギー性応答、免疫原性又は他の問題、又は複合症などなしで、ヒト及び動物の組織又は器官との接触用途に好適であり、合理的利益／リスク比が釣り合っているという意味で、「薬学的に許容可能」であるということである。
参照、例えば：
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; 
Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; 
Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009;
Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007;
Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。
【００３６】
用語「多形」又は「多形形態」は、同一の分子、複数の分子又はイオンを含む二つ又はそれ以上の結晶形の一つを参照する。異なった多形は、例えば、融点、融解熱、溶解度、溶出速度（dissolution rate）及び／又は結晶格子における分子又はイオンの配置又は配座の結果としての振動スペクトルなどの異なった物理的特性を有してもよい。多形により示される物理的特性の差異は、保存安定性、圧縮率、密度（製剤と製品製造に重要である）及び 溶出速度（生物学的利用能に重要な因子）などの薬学的パラメータに影響を与えるかもしれない。安定性における差異は、化学反応性（例えば、投与形体が別の多形を含むときより、一つの多形を含むときの方がより迅速に変色するような示差酸化(differential oxidation)）、機械的変化（例えば、動力学的に好ましい多形が熱力学的により安定な多形に転換するので、錠剤は保存時に粉々に砕ける）、又はその両者（例えば、一つの多形錠剤は、高湿度で崩壊しやすくなる）において変化をもたらすかもしれない。溶解性／溶出の差異の結果として、極端な場合、幾つかの多形転移は、有効性の欠如、又は正反対の毒性をもたらすかもしれない。加えて、結晶形の物理的性質は、加工に重要であり得るが、例えば、一多形が溶媒和物を生成しやすくなるかもしれず、又はろ過し、そして不純物を無くするために洗浄することが困難になるかもしれない（例えば、粒形とサイズ分布が多形間で異なるかもしれない）。
【００３７】
本明細書で使用されるように、そして他に指示のない限り、用語「立体異性的に純粋な」は、化合物の一つの立体異性体を含み、そして、実質的にその化合物の他の立体異性体が存在しない組成物を意味する。ある実施態様において、例えば、β−６−ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール又はその塩を含む他の立体異性体が実質的に存在しない、立体異性的に純粋なα−６−ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール又はその塩が本明細書に提供される。ある実施態様において、立体異性的に純粋な化合物又はその塩は、化合物の一立体異性体が約８０質量％より多く、そして化合物の他の立体異性体が約２０質量％より少なく；化合物の一立体異性体が約９０質量％より多く、そして化合物の他の立体異性体が約１０質量％より少なく；化合物の一立体異性体が約９５質量％より多く、そして化合物の他の立体異性体が約５質量％より少なく；化合物の一立体異性体が約９７質量％より多く、そして化合物の他の立体異性体が約３質量％より少なく；又は、化合物の一立体異性体が約９９質量％より多く、そして化合物の他の立体異性体が約１質量％より少なく含む。ある実施態様において、用語「立体異性的に純粋な」ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールは、α−６−ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールが約１００％を占める化合物を意味する。上記のパーセンテージは、化合物の組み合わせ立体異性体の全量を元にしたものである。
【００３８】
本明細書で使用されるように、「純粋な」、即ち、他の結晶又は非晶形態が実質的に存在しない結晶又は非晶形態は、一つ又はそれ以上のの他の結晶又は非晶形態が約１５質量％より少なく；一つ又はそれ以上のの他の結晶又は非晶形態が約１０質量％より少なく；一つ又はそれ以上のの他の結晶又は非晶形態が約５質量％より少なく；一つ又はそれ以上の他の結晶又は非晶形態が約３質量％より少なく；一つ又はそれ以上の他の結晶又は非晶形態が約１質量％より少なく；又は、一つ又はそれ以上の他の結晶又は非晶形態が約０．５質量％より少なく含む。本明細書で使用されるように、ある文脈において、「実質的に純粋な」ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩は、有機不純物、例えば、未反応前駆体及び副生成物又はｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール遊離塩基の製造工程において、又はｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール遊離塩基の保存中に存在するかもしれない、又は生成するかもしれない酸化分解生成物が存在しないことを意味する。有機不純物としては、例えば、α−６−Ｏ−ナロキソール、４、５、６又は８個のポリエチレングリコ−ルサブユニット（即ち、エチレンオキシドモノマ単位）が結合したナロキソールなどを挙げることができる。ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール遊離塩基の酸化分解生成物としては、例えば、グリシドアルデヒドがあり得る。ある実施態様において、「実質的に純粋」は、グリシドアルデヒドが、１００ｐｐｍ以下、５０ｐｐｍ以下、２５ｐｐｍ以下、５ｐｐｍ以下、２ｐｐｍ以下又は１ｐｐｍ以下であることを意味する。同様に、「実質的に純粋」な、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩は、ある実施態様において、化合物及び／又は他の化学物質の一つ又はそれ以上のその他の結晶形及び非晶形態が、１０質量％、５質量％、３質量％、２質量％、１質量％、０．７５質量％、０．５質量％、０．２５質量％又は０．１質量％以下を含み得る。ある実施態様において、実質的に純粋な固体形態は、一つ又はそれ以上の他の特定結晶形、非晶形態及び／又は他の化学物質が実質的に存在しない
【００３９】
本明細書で使用される、用語「対象」、「患者」及び「個人」は、相互に置き換え可能であり、そして末梢的に作用するオピオイド拮抗薬の投与により、防止し、処置することができる状態を病んでいるか、又はその状態に陥りやすい生体系を参照し、そしてそれは、ヒト及び動物の両方を含む。そのような状態は、例えば、オピオイド誘発性作用、例えば、腸管機能不全、吐き気、痒み症又は便秘が挙げられる。ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールを参照して本明細書で使用される用語「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、一つ又はそれ以上のオピオイド鎮痛剤を服用している対象において、一つ又はそれ以上のオピオイド誘発性作用、例えば、腸管機能不全、吐き気、痒み症又は便秘を緩和すること又は抑制することを含むことを意味し、ここで、一つ又はそれ以上のオピオイド鎮痛剤摂取の対象は、オピオイド誘発性鎮痛を経験し、又は経験することが継続する。
【００４０】
ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールを参照して、本明細書で使用される、用語「防止する」、「防止すること」及び「防止」は、一つ又はそれ以上のオピオイド鎮痛剤を服用している対象において、一つ又はそれ以上のオピオイド誘発性作用、例えば、腸管機能不全、吐き気、痒み症又は便秘の発生の可能性を低下させ、又はその重症度を低下させることを含むことを意味し、ここで、一つ又はそれ以上のオピオイド鎮痛剤摂取の対象は、オピオイド誘発性鎮痛を経験し、又は経験することが継続する。
【００４１】
用語「治療上効果的な量」は、対象に投与するとき、一つ又はそれ以上のオピオイド鎮痛剤を投与するときの対象における一つ又はそれ以上のオピオイド誘発性作用、例えば、腸管機能不全、吐き気、痒み症又は便秘の発生を防止し、又は若干緩和するのに十分なｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩の量を含むことを意味し、ここで、一つ又はそれ以上のオピオイド鎮痛剤を摂取する個人は、オピオイド誘発性鎮痛を経験し、又は経験することを継続する。
【００４２】
本明細書で使用されるように、中枢の鎮痛効果への言及は、オピオイド処置対象（即ち、一つ又はそれ以上のオピオイド鎮痛剤の投与を経由してオピオイドを基礎とする無痛覚症を受け入れる対象）内での関連する中枢鎮痛効果を意味するのは当然であろう。中枢の鎮痛効果を達成するために、対象は、一般的にオピオイド作動薬を投与される。オピオイド作動薬は、例えば、注射（例えば、静脈内、動脈内、真皮内、腹腔内、筋肉内又は皮下内注射）、経口的、口腔的、経鼻的、経粘膜的、局所的注入、点眼薬経由、又は吸入による手段を含むいかなる好適な手段によっても対象に投与できる。オピオイド作動薬の投与は、対象並びに別人による自己投与を経由して達成できる。オピオイド作動薬の治療上効果的な用量（投与頻度を含む）は、一般的に、特定オピオイドに関連し、例えば、Drug Facts and Comparisons 2010 (Wolters Kluwer Health/Facts & Comparisons（登録商標）, St. Louis, MO, USA)に、利用可能な従来の投与スキームに準拠するであろう。
【００４３】
本明細書で使用されるように、「オピオイド作動薬」は、一つ又はそれ以上のタイプのオピオイド受容体を活性化させる天然又は合成アルカロイド又はアヘンの構造誘導体である。幾つかの実施態様において、オピオイド作動薬は、また、本明細書で使用されるように、対象に投与したとき、対象に短期又は長期に亘っても継続する無痛覚症のあるレベル又は苦痛の解放をもたらすオピオイド作動薬を意味する「オピオイド鎮痛剤」である。オピオイド作動薬は、フェナントレン系（例：モルヒネ）、又はベンジルイソキノリン系（例：パパベリン）などの天然のアルカロイド；半合成の誘導体（例：ヒドロモルホン）；又は様々なクラスの合成誘導体（例：フェニルピペリジン、ベンゾモルファン、プロピオンアニリド及びモルフィナン）であり得る。例示的なオピオイド作動薬としては、アルフェンタニル、ブレマゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、シクラゾシン、デゾシン、ジアセチルモルフィン（即ち、ヘロイン）、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン（ペチジン）、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ノスカピン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベリン、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、テバイン、及びトラマドールが挙げられる。好ましくは、オピオイド作動薬は、モルフィネ、コデイン、オキシコデイン、ヒドロコデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、フェンタニル及びトラマドールからなるグループから選択される。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
実施態様：
一つの態様において、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールの固体塩が提供される。ある実施態様において、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールの固体塩は結晶性である。幾つかの実施態様において、固体塩形態は、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールリン酸塩である。他の実施態様において、固体塩形態は、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩である。別の態様において、ナロキソール−ポリエチレングリールシュウ酸塩接合体を製造する方法が本明細書において提供され、ここで、  塩は、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール及びシュウ酸のイオン種を含み、それは下記の式である：
【化６】
0006034789.tif 000007
【００４５】
他の実施態様において、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩が提供される。幾つかの実施態様において、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩は固体形態であり、それは、例えば、非晶形態、単結晶形、多結晶形又は混合非晶及び結晶形であり得る。好ましくは、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩は固体結晶形である。
【００４６】
幾つかの実施態様において、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩の結晶形は、酸と塩基の形態比１：１である。
【００４７】
ある実施態様において、方法は、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール遊離塩基をエタノール及びメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を含む第一の溶媒に溶解し；メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中のシュウ酸を、溶解したｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールに加え；場合により、スラリーを生成するために、混合物に種結晶を加え、そしてスラリーをろ過して、固体形態のナノキソール−ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩を得る工程を含む。一般的に、生成した固体は、洗浄し、乾燥したが、それは当業者に公知の標準的手法に基づき実施できるものである。
【００４８】
ある実施態様において、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール遊離塩基を溶媒に溶解することは、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール遊離塩基を１〜５相対体積のエタノール、好ましくは、２相対体積のエタノールに溶解し、そして５〜１５相対体積のＭＴＢＥ、好ましくは、８相対体積のＭＴＢＥをエタノール溶液中に溶解したｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールに加えることを意味する。
【００４９】
幾つかの実施態様において、５〜１５相対体積、好ましくは、１０相対体積のＭＴＢＥに溶解したシュウ酸は、溶解したｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール溶液に、少なくとも２時間に亘って加え、スラリーを生成した。幾つかの実施態様において、シュウ酸は少なくとも５時間に亘って加えられる。幾つかの実施態様において、シュウ酸は、約０℃〜約５０℃の間、約１５℃〜約３０℃の間、約１５℃〜約２５℃の間の温度で、又はある実施態様においては、約２０℃の温度で加えられる。
【００５０】
ある実施態様において、方法は、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール遊離塩基をアセトニトリル、水を含む第一の溶媒に溶解し；酢酸エチル中のシュウ酸を、溶解したｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールに加え；場合により、スラリーを生成するために、混合物に種結晶を加え、そしてスラリーをろ過して固体形態のナノキソール−ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩を得る工程を含む。一般的に、生成した固体は、洗浄し、乾燥するが、それは、当業者に公知の標準的手法に基づき実施できるものである。
【００５１】
ある実施態様において、溶媒中にｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール遊離塩基を溶解することは、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール遊離塩基を１〜５相対体積のアセトニトリル、好ましくは、２相対体積のアセトニトリルに溶解し、そして、０．５〜８当量の水、好ましくは、３当量の水を、溶解したｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール溶液に加えることを含む。
【００５２】
幾つかの実施態様において、２相対体積のアセトニトリル中に、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール遊離塩基を溶解し；そして、３当量の水を、溶解したｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール溶液に加え；そして酢酸エチル中のシュウ酸を、溶解したｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールに少なくとも２時間に亘って加えてスラリーを生成し；そしてスラリーをろ過して、ナロキソール−ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩を固体形態で得た。
【００５３】
幾つかの実施態様において、５〜１５相対体積の酢酸エチルに、好ましくは、１１相対体積に溶解したシュウ酸を、溶解したｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール溶液に少なくとも２時間に亘って加え、スラリーを生成した。幾つかの実施態様において、シュウ酸を、少なくとも５時間に亘って加える。幾つかの実施態様において、シュウ酸を、約０℃〜約５０℃の間、約１５℃〜約３０℃の間、約１５℃〜約２５℃の間の温度で、又はある実施態様において、約２０℃の温度で加える。
【００５４】
ある実施態様において、スラリーは、種結晶を加えると共に生成する。他の実施態様において、スラリーは、種結晶を加えることなしで生成する。
【００５５】
ある実施態様において、スラリーは、種結晶を加えると共に生成する。他の実施態様において、スラリーは、種結晶を加えることなしで生成する。
【００５６】
幾つかの実施態様において、提供されるｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩は、リン酸塩である。幾つかの実施態様において、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールリン塩は、図１で提供される通り、実質的に、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する結晶形にある。
【００５７】
幾つかの実施態様において、２１．０（ｓ）；１２．１（ｓ）；７．９（ｓ）；６．５（ｓ）；５．３（ｓ）；４．８３（ｓ）；４．２４（ｓ）；３．８１（ｓ）；及び３．７５（ｓ）を含むＸＲＰＤのｄ値（Å）を有する結晶性のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールリン酸塩が提供される。
【００５８】
ある実施態様において、結晶性のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールリン酸塩のＸＲＰＤのｄ値（Å）は、２１．０（ｓ）；１２．１（ｓ）；１０．５（ｍ）；８．２（ｍ）；７．９（ｓ）；７．６（ｍ）；６．５（ｓ）；６．１（ｍ）；５．９（ｍ）；５．３（ｓ）；５．２（ｍ）；５．０（ｍ）；４．８３（ｓ）；４．５４（ｗ）；４．２４（ｓ）；３．８１（ｓ）；３．７５（ｓ）；３．３５（ｍ）；及び３．１２（ｍ）を含む。尚、別の実施態様において、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールリン酸塩のＸＲＰＤのｄ値（Å）は、２１．０（ｓ）；１２．１（ｓ）；１０．５（ｍ）；９．８（ｗ）；８．２（ｍ）；７．９（ｓ）；７．６（ｍ）；６．５（ｓ）；６．１（ｍ）；５．９（ｍ）；５．３（ｓ）；５．２（ｍ）；５．０（ｍ）；４．８３（ｓ）；４．５４（ｗ）；４．２４（ｓ）；４．０９（ｗ）；４．０２（ｗ）；３．９８（ｗ）；３．８１（ｓ）；３．７５（ｓ）；３．６４（ｗ）；３．５８（ｗ）；３．５３（ｗ）；３．３５（ｍ）；及び３．１２（ｍ）である。
【００５９】
幾つかの実施態様において、４．２０（ｓ）；７．２９（ｓ）；８．４２（ｍ）；１０．８３（ｍ）；１１．１３（ｓ）；１１．６３（ｍ）；１３．７１（ｓ）；１４．５８（ｍ）；１４．９６（ｍ）；１６．５９（ｓ）；１７．１８（ｍ）；１７．６２（ｍ）；１８．３７（ｓ）；２３．３８（ｓ）；２３．７５（ｓ）；２６．６４（ｍ）；ａｎｄ２８．６１（ｍ）で、ＸＲＰＤの２θピーク値（°）を有する結晶性のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールリン酸塩が提供される。ある実施態様において、結晶性のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールリン酸塩のＸＲＰＤ２θピーク値（°）は、４．２０（ｓ）；７．２９（ｓ）；８．４２（ｍ）；９．０３（ｗ）；１０．８３（ｍ）；１１．１３（ｓ）；１１．６３（ｍ）；１３．７１（ｓ）；１４．５８（ｍ）；１４．９６（ｍ）；１６．５９（ｓ）；１７．１８（ｍ）；１７．６２（ｍ）；１８．３７（ｓ）；１９．５５（ｗ）；２０．９４（ｓ）；２１．７３（ｗ）；２２．１４（ｗ）；２２．３４（ｗ）；２３．３８（ｓ）；２３．７５（ｓ）；２４．４７（ｗ）；２４．８７（ｗ）；２５．２０（ｗ）；２６．６４（ｍ）；及び２８．６１（ｍ）である。
【００６０】
別の態様において、ナロキソール−ポリエチレングリコール接合体リン酸を生成する方法が本明細書で提供され、ここで、塩は、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール及びリン酸のイオン種を含み、それは以下の式である：
【化７】
0006034789.tif 000008
【００６１】
他の実施態様において、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールリン酸塩が提供される。幾つかの実施態様において、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールリン酸塩は、固体形態であり、それは、例えば、非晶形態、単結晶形、多結晶形又は非晶及び結晶性の混合形態であってもよい。好ましくは、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールリン酸塩は、固体結晶形にある。
【００６２】
幾つかの実施態様において、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールリン酸塩結晶形は、酸対イオンのｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールカチオン形態に対する比が１：１にある。
【００６３】
別の態様において、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールリン酸塩を製造する方法は、本明細書に提供される。例えば、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールリン酸塩は、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール遊離塩基をエタノールに溶解し、そしてＭＴＢＥを、溶解したｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール遊離塩基に加えることにより製造できる。ＭＴＢＥ中のリン酸を、溶解したｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール遊離塩基に加える。場合により、溶解したｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール溶液は種結晶を加えてもよい。一般に、リン酸は徐々に約２時間亘って、より一般的には、５時間又はそれ以上の時間をかけて加える。リン酸を加えるとき、混合物は、１０℃で２時間放置してスラリーを生成することを可能にする。スラリーはろ過して、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール接合体リン酸塩を固体形態で得る。一般的に、生成した固体は、洗浄し、乾燥するが、それは、当業者に公知の標準的手法に基づき実施できるものである。
【００６４】
ある実施態様において、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール遊離塩基は、リン酸を添加する前に、２相対体積のエタノール及び８相対体積のＭＴＢＥに溶解する。ある実施態様において、１．０１当量のリン酸は、溶解したｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール遊離塩基に加えられる。
【００６５】
幾つかの実施態様において、本明細書で提供されるｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩の結晶形（例えば、リン酸塩又はシュウ酸塩）は、水和物形態にある。他の実施態様において、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩の結晶形は、非溶媒和（例えば、非水和）形態にある。幾つかの実施態様において、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩結晶形は、溶媒和物又は水和物である。
【００６６】
ある実施態様において、本明細書で記載の方法に基づき製造されたナロキソール−ポリエチレングリコール接合体（例えば、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール）シュウ酸塩が提供される。
【００６７】
幾つかの実施態様において、本明細書で提供されるそのリン酸塩又はシュウ酸塩形態を含むｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールの固体塩形態は、溶融冷却、迅速溶融冷却、フリーズドライ、スプレイ乾燥、ローラ乾燥、凍結乾燥、溶融物の急速冷却、迅速溶媒蒸発、徐溶媒蒸発、溶媒結晶化、スラリー再結晶化、溶融結晶化、脱溶媒和、昇華、限定空間における再結晶化（例えば、ナノ孔又は毛細管内）、表面又はテンプレート上での再結晶化（例えば、高分子上）、添加剤の存在下での再結晶化（例えば、共結晶の対分子）、脱水、迅速冷却、徐冷却、蒸気拡散、粉砕、低温粉砕、溶媒滴下粉砕、マイクロ波誘導の沈殿、超音波誘導の沈殿、レーザ誘導の沈殿、反応結晶化、反溶媒添加と超臨界流体からの沈殿を含むが、それらに限定されない当該分野で公知の技法など本明細書で提供されるもの以外の技法を用いても製造できる。
【００６８】
本明細書で提供される固体のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩の幾つかの実施態様において（例えば、リン酸塩又はシュウ酸塩）、塩は実質的に純粋な結晶形である。例えば、様々なサブ実施態様において、結晶性のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩は、単結晶形の少なくとも約８４質量％、少なくとも約８５質量％、少なくとも約９０質量％、少なくとも約９５質量％、少なくとも約９７質量％、少なくとも約９８質量％、少なくとも約９９質量％、少なくとも約９９．２質量％、少なくとも約９９．５質量％、少なくとも約９９．６質量％、少なくとも約９９．７質量％、又は少なくとも約９９．８質量％の純度有することができ、全重量の残りは他結晶又は非晶形態及び／又は他の化合物（例えば、酸化分解生成物などの）であるかもしれない。
【００６９】
ある実施態様において、結晶性のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩は、実質的にグリシドアルデヒドが存在しない。幾つかの実施態様において、結晶性のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩が４０℃で４週間保存されるとき、結晶性のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩は、例えば、グリシドアルデヒドが約１００ｐｐｍより少なく、約５０ｐｐｍより少なく、約２５ｐｐｍより少なく、約５ｐｐｍより少なく、約２ｐｐｍより少なく、又は約１ｐｐｍより少ない。様々な実施態様において、本明細書で提供されるグリシドアルデヒドが存在しない結晶性のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩は安定である。本明細書で使用される「安定」は、結晶性のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩が４０℃で、４週間又はそれより長く保存されるとき、結晶性のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩は、グリシドアルデヒドを約１００ｐｐｍより少なく、約５０ｐｐｍより少なく、約２５ｐｐｍより少なく、約５ｐｐｍより少なく、約２ｐｐｍより少なく、又は約１ｐｐｍより少なく含む、又は実質的に存在しないことを意味する。
【００７０】
ある実施態様において、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩が提供され、ここで、塩は結晶形Ａである。フォームＡのｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩は、図２中に示されるそれのようなＸＲＰＤパターンを実質的に示す。
【００７１】
ある実施態様において、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩が提供され、ここで、塩は結晶形Ｂである。フォームＢのｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩は、図３中に示されるそれのようなＸＲＰＤパターンを実質的に示す。
【００７２】
幾つかの実施態様において、１３．２（ｓ）；６．６（ｓ）；及び４．３９（ｓ）を含むＸＲＰＤのｄ値（Å）を有する結晶性のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩が提供される。
【００７３】
ある実施態様において、結晶性のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩のＸＲＰＤのｄ値（Å）は、１３．２（ｓ）；７．９（ｍ）；７．０（ｍ）；６．６（ｓ）；６．０（ｍ）；５．７（ｍ）；５．２（ｍ）；５．１（ｍ）；４．４４（ｍ）；４．３９（ｓ）；３．９５（ｍ）；３．８８（ｍ）；３．６３（ｍ）；及び３．４３（ｍ）を含む。尚、他の実施態様において、結晶性のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩のＸＲＰＤのｄ値（Å）は、１３．２（ｓ）；１２．０（ｗ）；９．７（ｗ）；９．４（ｗ）；８．３（ｗ）；８．２（ｗ）；７．９（ｍ）；７．４（ｗ）；７．０（ｍ）；６．６（ｓ）；６．０（ｍ）；５．７（ｍ）；５．６（ｗ）；５．４（ｗ）；５．２（ｍ）；５．１（ｍ）；４．９１（ｗ）；４．８６（ｗ）；４．７８（ｗ）；４．７１（ｗ）；４．４８（ｗ）；４．４４（ｍ）；４．３９（ｓ）；４．１７（ｗ）；４．０９（ｗ）；３．９５（ｍ）；３．９１（ｗ）；３．８８（ｍ）；３．６９（ｗ）；３．６３（ｍ）；３．４３（ｍ）；３．２９（ｗ）；３．１４（ｗ）；及び３．０１（ｗ）である。
【００７４】
幾つかの実施態様において、６．７２（ｓ）；１１．２４（ｍ）；１２．６５（ｍ）；１３．４４（ｓ）；１４．７２（ｍ）；１５．６１（ｍ）；１７．０１（ｍ）；１７．３４（ｍ）；１９．９８（ｍ）；２０．２１（ｓ）；２２．５０（ｍ）；２２．９３（ｍ）；２４．５３（ｍ）；及び２５．９９（ｍ）において、ＸＲＰＤの２θピーク値（°）を有する結晶性のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩が提供される。ある実施態様において、結晶性のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩のＸＲＰＤの２θピーク値（°）は、６．７２（ｓ）；７．３５（ｗ）；９．１３（ｗ）；９．３７（ｗ）；１０．７２（ｗ）；１０．８２（ｗ）；１１．２４（ｍ）；１２．０２（ｗ）；１２．６５（ｍ）；１３．４４（ｓ）；１４．７２（ｍ）；１５．６１（ｍ）；１５．９５（ｗ）；１６．５３（ｗ）；１７．０１（ｍ）；１７．２２（ｗ）；１７．３４（ｍ）；１８．０６（ｗ）；１８．２５（ｗ）；１８．５６（ｗ）；１８．８６（ｗ）；１９．８１（ｗ）；１９．９８（ｍ）；２０．２１（ｓ）；２１．３３（ｗ）；２１．７５（ｗ）；２２．５０（ｍ）；２２．７２（ｗ）；２２．９３（ｍ）；２４．１４（ｗ）；２４．５３（ｍ）；２５．９９（ｍ）；２７．０７（ｗ）；２８．４０（ｗ）；及び２９．６４（ｗ）である。
【００７５】
ある実施態様において、室温と約１５０℃の間で示差走査熱量測定の単一吸熱ピークを示す結晶性のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩が提供され、ここで、単一吸熱ピークの最高値は、約８４℃〜約９６℃の間で発生する。ある実施態様において、吸熱ピークは、約８９℃〜約９５℃の間、約９２℃〜約９３℃の間、又は約８９℃、約９０℃、約９１℃、約９２℃、約９２．５℃、又は約９３℃にあり、そしてそのΔＨは、約８４Ｊ／ｇ〜約９７Ｊ／ｇの間、又は約９６．１Ｊ／ｇである。
【００７６】
固体形態において、本明細書で提供されるｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩（例えば、シュウ酸塩）は、薬学的組成物又は医薬品の製造、加工及び／又は保存に対する望ましい特性を示すことができることが認識されるであろう。そのようにして、別の態様において、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩を含む薬学的組成物が提供される。幾つかの実施態様において、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩及び薬学的に許容可能な賦形剤及び／又は担体を含む薬学的組成物が提供される。大量の賦形剤の選択は、投与の特定モード、活性成分の溶解性及び安定性に関する賦形剤の効果、投与形態の性質などの因子に依存する。
【００７７】
例示的な固体は、患者に対して「現状のまま」投与でき、又は一つ又はそれ以上の次の投与を処方化できる顆粒、ペレット、ビーズ、粉末；錠剤；カプセル；カプレット；及びトローチを含む。好ましくは、組成物は、ユニット投与形体におけるｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールの投与量の単一投与に好適なユニット投与量をそれにより提供するためのユニット投与形体である。好適な薬学的組成物及び投与形態は、薬学的製剤分野で当業者に公知であり、そして関連テキスト及び文献、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2005)に記載の従来法を用いて製造でき得る。
【００７８】
経口投与形態は好ましく、例えば、錠剤及びカプセルを含む。錠剤は標準的な錠剤加工手法及び装置を用いて製造できる。錠剤を生成するための好ましい技法は、直接圧縮及び顆粒化を含む。ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩に加えて、錠剤は、通常は、結合剤、滑剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、着色剤などの非活性で、薬学的に許容可能な担体物質を含む。結合剤は錠剤に凝集特性を付与するために使用され、その結果、錠剤は原形を保つことを確実にする。好適な結合剤物質としては、澱粉（トウモロコシ澱粉及びα化澱粉を含む）、ゼラチン、糖類（スクロース、グルコース、デキストロース及びラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス並びに天然及び合成ゴム、例えば、アカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む）及びビーガム（Veegum）が挙げられるが、それらに限定されない。滑剤は錠剤の製造を容易にするために、粉末流を促進し、圧力が解除されたとき、粒子のキャッピング（即ち、粒子の破壊）を阻止するために使用される。有用な滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸がある。崩壊剤は、錠剤の崩壊を容易にするために使用され、通常は、澱粉、粘土、セルロース、アルギン、ゴム、又は架橋高分子である。充填剤としては、例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、微結晶セルロースなどの物質、並びに、マンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム及びソルビトールなどの可溶性物質が挙げられる。当該分野で同様に公知の安定剤は、例として、酸化反応を含む薬物の分解反応を阻止し、又は抑制するために使用される。
【００７９】
幾つかの例において、錠剤は均一な錠剤の形であり得る。均一な錠剤において、錠剤の製造時に使用する製剤は、一つ又はそれ以上の活性剤と一つ又はそれ以上の薬学的賦形剤（例えば、希釈剤）の実質的に均一な混合物である。その時に、製剤は好適な錠剤加工工程を用いて錠剤を作るために使用し、それにより、錠剤を通して実質的に均一な錠剤をもたらすために用いられる。
【００８０】
尚、別の例において、錠剤は、また、層構成の錠剤（一、二、三又はそれ以上の層の）を生成することもできる。層構成の錠剤を製造するための方法は、二つの異なった製剤（例、オピオイド作動薬を含む一製剤及びｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩を含む別製剤）を組合せ、そして、錠剤を生成するために二つを一緒に圧縮する。三層又はそれ以上の層を有する多層錠剤も、また、可能であり、そして、例えば、三つ又はそれ以上の明確な製剤とそれに続く圧縮を組み合わせた同様の手法で生成できる。カプセルは、また、経口投与形態に好適であり、ここで、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩のケースは、半固体、又は固体形態（顆粒、ビーズ、粉末又はペレットなどの粒形物を含む）でカプセル化でき得る。好適なカプセルは硬質であっても、又は軟質であってもよく、そして、通常は、ゼラチン、澱粉又はセルロース性物質から作られ、ゼラチンカプセルが好ましい。二個の硬質ゼラチンカプセルは、好ましくは、ゼラチンバンドなどでシールされる。参照、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra：それは、カプセル化医薬品を製造するための物質及び方法を記載している。
【００８１】
例示的な賦形剤は、限定されることはないが、炭水化物、無機塩、抗菌剤、酸化防止剤、界面活性剤、緩衝剤、酸、塩基及びそれらの組合せからなるグループから選択されたものを含む。
【００８２】
酸化防止剤は、同様に製造中に存在できる。酸化防止剤は、酸化を防止するために使用され、それにより、製剤の接合体又は他の構成成分の劣化を防ぐ。本発明において使用するための好適な酸化防止剤は、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム及びその組合せが挙げられる。
【００８３】
界面活性剤は賦形剤として存在してもよい。例示的な界面活性剤としては、TWEEN 20及びTWEEN 80などのポリソルベート：及びＦ６８及びＦ８８などのプルロニクス（両方：BASF, Mount Olive, New Jerseyから入手可能）；ソルビタンエステル；レシチン及びその他ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンなどのリン脂質（好ましくは、リポソーム形態ではないが）、脂肪酸及び脂肪酸エステルなどの脂質；コレステロールなどのステロイド；及びＥＤＴＡなどのキレート化剤、亜鉛及びその他好適なカチオンが挙げられる。
【００８４】
ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩に加えて、薬学的組成物は、オピオイド作動薬を含んでもよい。組成物中の活性剤（即ち、オピオイド作動薬及びｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩）の量は、因子の数に依存して変化するであろうが、場合により、組成物がユニット形体に保存されているとき、各活性剤の治療上効果的な用量である。各活性剤の治療上効果的な量は、どの量が臨床上望ましい目的をもたらすかを決定するために、活性剤の増大した量を繰り返し投与することにより実験的に決定できる。
【００８５】
他の実施態様において、ユニット用量形態は、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩、及びオピオイド作動薬の両方を含み、ここで、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩は、前記オピオイドの中枢鎮痛効果の著しい抑制が、組成物が対象に投与されたとき発生しないような量に存在する。
【００８６】
組成物中のそれぞれ個別の賦形剤の量は、賦形剤の活性と組成物の特別の必要性に応じて変化する。一般的に、各個別の賦形剤の最適量は、日常の実験方法を通して、即ち賦形剤の変化する量（低から高への範囲で）を含む組成物を製造することにより、安定性と他のパラメータを調査することにより、そしてその後、著しい逆効果なしで、最適性能が達成される範囲を決定することにより決められる。例示的な賦形剤は、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition (Rowe et al., editors; American Pharmaceutical Association Publications, Washington D.C., 2005)に記載されている。
【００８７】
別の態様において、オピオイド作動薬の処置に敏感な状態を病んでいる患者に対して、本明細書で提供する組成物を投与する方法が本明細書で提供される。好ましくは、この方法は、本明細書で記載する通り、ユニット投与形態を投与することを含む。投与方法は、オピオイド作動薬の投与により、治療し、防ぐことができるいかなる状態をも処置するために使用してもよい（例えば、穏やかから厳しい苦痛）。オピオイド作動薬はどの状態を効果的に処置できるかを、当業者は認識するであろう。投与すべき現実の用量は、対象の年齢、体重及び通常の状態、並びに、処置すべき状態の重大性、医療専門家の判断及び投与する活性剤に依存して変化するであろう。治療上効果的な量は当業者に公知であり、及び／又は、適切な参照テキスト及び文献に記載されている。通常は、治療上効果的な量は、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲であり、好ましくは、０．０１ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日の用量で、より好ましくは、０．１０ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の用量範囲である。
【００８８】
本発明は好ましいその特定実施態様と関連して記載されるが、先行する説明、並びに、その後に続く実験は本発明の範囲を示すことを意図するが、それを限定するものではないことは理解すべきであろう。
【００８９】
実施例
方法及び手法：以下に使用する試薬及び溶媒は、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., USA) などの市販薬から入手可能である。シュウ酸溶液は、シュウ酸二水和物から製造された。日常的な化学的、物理化学的分析は、当業者に公知の以下に示す標準的操作手法で実施した。例えば、ある分析は以下のパラグラフで記載する通りに実施した。
【００９０】
ＸＲＰＤ：以下に記載するマイクロプレートの実験において、ＸＲＰＤパターンは、BRUKER'S GENERAL AREA DIFFRACTION DETECTION SYSTEM (GADDS, v. 4.1.20)を備えたBRUKER D-8 DISCOVER回折計で収集した。ＣｕＫ放射の入射ビームは、微小焦点Ｘ線管（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、Goebel ミラー、０．５ｍｍ二重ピンホールコリメータを用いて生成した。回折パターンは、サンプルから１５ｃｍ離れたHI-STAR エリア検出器を用いて収集し、ＧＡＤＤＳを用いて加工した。回折パターンのＧＡＤＤＳイメージにおける強度は、０．０４°  ２θのステップサイズを用いて積分した。分析の前に、ケイ素標準、Ｓｉ１１１のピーク位置を検証するために分析した。
【００９１】
他の例において、ＸＲＰＤ分析は、２θ１２０°の範囲で曲面の位置感度検出器を装備したINEL SRG-3000回折計で実施した。実時間データは、ＣｕＫα放射を０．０３°、２θの分解能で用いて収集した。管電圧と電流は４０ｋＶ、３０ｍＡに設定した。機器の検定は日常的にケイ素参照標準を用いて実施した。
【００９２】
尚、他の例において、ＸＲＰＤパターンは、４５ｋＶ及び４０ｍＡで、Ｘ線の波長１．５４１８Åで、長微小焦点（long-fine-focus）ＣｕＫα放射を用いて、PANALYTICAL X’PERT PRO MPD THETA-THETA system (PANalytical B.V., Almelo, Netherlands)で収集した。１０ｍｍの照射長を与えるプロプラム化可能な発散スリット及びプロプラム化可能な散乱除去スリット（anti-scatter slit）を用いた。０．０２ラジアンのソーラスリットを、入射及び回折ビーム経路で用いた。２０ｍｍマスクを入射ビーム経路で用い、そして、ニッケルフィルタは、２５５の活性チャンネルを用いたPIXCEL検出器の前に置いた。薄い平坦サンプルは、スパチュラを用いて、ケイ素で作られた平坦なゼロバックグラウンドプレート（flat zero background plates）上で準備した。プレートはサンプルホルルダに取り付け、測定中、水平位置で回転した。回折パターンは、２°２θと５０°２θの間の連続走査モードで収集した。２°２θと５０°２θの間の走査の合計時間は、約２６分であった。６スキャンで収集し、併合したスキャンは、分離スキャンを加えて計算した。
【００９３】
ＤＳＣ：示差走査熱量測定は、TA INSTRUMENTS differential scanning calorimeter Q1000を用いて実施した。機器は参照物質としてインジウムを用いて検定した。サンプルは、重量を測定したクリンプ加工されていない蓋構成を備えた標準アルミニウムＤＳＣパン内に置いた。サンプルセルは２５℃で平衡に保ち、窒素パージ下で、１０℃／ｍｉｎの割合で加熱した。
【００９４】
ＴＧＡ：熱重量分析は、TA INSTRUMENTS 2950 thermogravimetric analyzerを用いて実施した。検定標準は、ニッケルとアルメルであった。各サンプルをアルミニウムパン内に置き、炉内に挿入した。サンプルの分析は、２５℃より開始し、そして窒素気流下で、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で加熱した。
【００９５】
小スケール実験；
次の小スケール実験の結果は、固体形態におけるｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールの製造における困難性を例示する。下記に説明する小スケール実験において、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール及び溶媒の混合物を準備し、そして種々の条件下で固体の生成を評価した。多数の酸の可能性のある対イオンは、それらがｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールと固体塩を生成するか否かを評価するテストをおこなった。４００を超える酸／溶媒の異なった組合せは、小スケール実験でテストした。表１に、小スケール実験でテストした酸対イオンを集約した。表１において、上付きで指示した酸対イオンは、また、スケールアップ塩実験でもテストした。以下の「スケールアップ実験」のセクションで説明する通り、小スケール実験から大スケール実験にスケールアップするとき、リン酸塩及びシュウ酸塩の固体形態を単離することのみ可能であった。
【００９６】
【表１】
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【００９７】
手作業実験＃１：MICROSCREEN（登録商標）技術（SSCI, a division of Aptuit, West 
Lafayette, IN, USA）を用いて、混合物は、酸対イオンを五つの溶媒（アセトン、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ又はＴＨＦ）の内の一つを入れたマイクロプレートのウエル中の少量のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールに加えて作った。混合物は、酸に対するｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールのモル比１：１を有していた。１３種の酸対イオンを溶媒（例えば、ピログルタミン酸はＭｅＯＨ中でテストし；安息香酸は、５つの溶媒のそれそれでテストした）の少なくとも一つで評価し、ここで、対イオンの大半は、少なくとも３つの異なった溶媒中でテストした。迅速な固体の沈殿が生成されないことを示す対イオンの添加後、透明溶液が各ウエルで観察された。同一の溶媒／対イオンの組合せを含む二つのウエルの内の一つを急速蒸発条件に従い、そして他のウエルは徐蒸発条件であった。各ウエルで蒸発させた後、油のみ観察された。酸対イオンの異なったセットは、以下に記載する手作業実験＃２でテストした。
【００９８】
手作業実験＃２：１３個の酸対イオンセットを、SSCI MICROSCREEN（登録商標）技術を用いた手動マイクロプレート法で評価し、ここでウエルは以下の５つの溶媒：アセトン、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ，ＴＨＦ及びジエチルエーテルの内一つの溶媒中でｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールを含んでいた。ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールと溶媒を含むマイクロプレートのあるウエルは、いかなる酸対イオンも含んでいなかった。酸を加えたウエルにおいて、それぞれの酸は、アセトン、ＭｅＯＨ及びＴＨＦとの組合せでテストした。幾つかの酸はＥｔＯＡｃ又はエーテルを含むウエルに加えた。一つのウエルを除いて、透明溶液が、ウエルで観察された。例外は、マレイン酸をエーテルとｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールを含むウエルに加えたとき、生成した曇った混合物であった。ウエルの内容物を蒸発させた後、しかし、油のみ観察された。その後、溶媒を各ウエルに加え、そして混合物を超音波分解した。混合物を２秒間、超音波分解し、そして５０秒間放置した。合計２０回の超音波分解サイクルを完了した。超音波分解は、固体の生成をもたらさなかった。混合物を急速蒸発条件下で蒸発させ、そして再度、油のみ観察された。次に、マイクロプレートの内容物を４５℃、真空下で、約２０時間曝露した。油が各ウエルで観察されたが、しかし、９５ウエル中約７０ウエルに、また、油中に懸濁した小粒子が出現した。全プレートをＸＲＰＤで分析した。結晶反射が観察されなかった。
【００９９】
自動化実験：ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールをメタノールに溶解し、０．１Ｍ溶液を生成した。選択した酸は、メタノールに溶解し、０．１Ｍの溶液を生成した。自動化プラットフォーム（Symyx Technologies, Inc., Santa Clara, CA, USA）内で製造した９６ウエルのマイクロプレート４個を用いて、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールの特定量と酸対イオンの化学量論量を、各シールしたマイクロプレートの約７０ウエル内に分配した。３４個の酸の同一セットを４個のマイクロプレートのそれぞれのウエルに加えた。その後、メタノールを遠心分離の真空蒸発器を用いて、室温で、約３０分間除去した。マイクロプレートは、光学顕微鏡を用いて固体の存在を調査した。選択した溶媒又は溶媒混合物は、その後、マイクロプレートの適切なウエルに自動投与した。
【０１００】
マイクロプレート１〜３で、それぞれの酸は、少なくとも一つの溶媒、大半は、ＴＨＦ、２−プロパノール、１，４−ジオキサン、プロピオンニトリル、エタノール、１−ブタノール及びメタノールから選択される３又は４溶媒との組合せでテストした。マイクロプレート１〜３は、シールし、そして約３０分間４０℃の温度で加熱した。マイクロプレートは、その後、約１時間、周囲条件、オービタルシェーカ（orbital shaker）で撹拌した。マイクロプレート１の内容物は、ドラフト内にマイクロプレートを置くことにより、急速蒸発にさらし、そして溶媒を周囲条件下で蒸発させた。
【０１０１】
マイクロプレート２の内容物は、接着剤を後部に付けたアルミニウムフォイルカバー（ウエル当たり１ピンホール）をマイクロプレートの上部に適用し、ドラフト内にマイクロプレートを置き、そして溶媒を周囲条件下で蒸発させることによる徐蒸発条件にさらした。マイクロプレート２の内容物は、超音波分解にさらし、その後、溶媒はマイクロプレート２で説明した徐蒸発条件下で蒸発させた。
【０１０２】
マイクロプレート４において、酸は一ウエルにおいてイソプロピルエーテルであり、他のウエルではアセトニトリルである３０μｌの溶媒の組合せでテストした。マイクロプレート４の内容物は、超音波分解にかけ、その後、既述したように、ゆっくり蒸発させた。
【０１０３】
マイクロプレート１〜４のウエルは、光学顕微鏡で固体の存在を調査した。マイクロプレート１〜４の大多数のウエルは、実現可能な固体塩形態の候補が含んでいるとは思えなかった。この観察は、また、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール遊離塩基と酸対イオンが加えられていない溶媒を含むウエルに対しても実施した。しかし、リン酸、シュウ酸又はパモ酸を加えた幾つかのウエルにおいて、固体が存在しているように思えた。
【０１０４】
１−プロパノール、酢酸エチル又はＴＨＦ／水（９：１）を用いた実験：小さいバイアルに、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール遊離塩基の油（１００ｍｇ）を、１ｍｇの１−プロパノール、酢酸エチル又はＴＨＦ／水（９：１）に溶解した。対イオンはバイアルに加えられ、マグネットバーで、室温、少なくとも１週間撹拌した。バイアルは、時々、沈殿物が現れたかどうかを観察した。バイアルにサンプルを集め、ＸＲＰＤで分析した。スラリーテストは、表２〜４で提供される通り、３シリーズで実施した。これらの表において、「反応が観察されず」は、未溶解の出発物質、非晶物質又は透明溶液を意味し；「透明溶液」は、固体が観察されなかったことを意味し；「ゲル（非晶性）」は、生成したスラリーで固体が観察されたが、固体はＸＲＰＤで分析したところ非晶性であることを意味する。
【０１０５】
【表２】
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【０１０６】
【表３】
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【０１０７】
【表４】
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【０１０８】
表２〜４で示されるように、大半のバイアルにおいて、酸それ自身が結晶化するか、又は結晶化が起こらないかである。あるバイアルにおいて、ゲルが発生した。Ｄ−酒石酸、１，２−エタンジスルホン酸を有するこの二つの場合において、結晶性の物質は顕微鏡観察を元にして、生成されていたかもしれないが、スケールアップテストにおいては、液体になった。
【０１０９】
一週間後、沈殿を持たないバイアルを徐々に蒸発させるために放置した。リン酸塩で観察されたもの以外、結晶相は観察されなかった。
【０１１０】
ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール遊離塩基での実験：ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールは、それぞれの溶媒：酢酸エチル、１−プロパノール及びＴＨＦ／水（９：１）に、１００ｍｇ／ｍｌ、５００ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した。２０℃、３週間の間で結晶化は観察されなかった。サンプルは、その後、超音波分解、蒸発、反溶媒の添加の処置をおこない、そしてフリーザに入れたが、結果は得られなかった。遊離塩基は、また、ヘプタン、トルエン及びヘキサン中で結晶化が観察されない結果を以って溶媒を蒸発させることによりテストした。
【０１１１】
小スケール実験の結果は、非常に大多数の異なった溶媒、可能性のある酸対イオン及びテストした条件の組合せは、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールの固体形態を生成しないことを示した。幾つかの酸は、少なくともある組合せにおいて、固体塩が可能であるかもしれないことを示唆した。これらの酸は、固体のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩形態を生成するための可能性を評価するために、スケールアップ実験でテストした。
【０１１２】
スケールアップ実験
アジピン酸、デカン酸、フマル酸、マロン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、リン酸、及びトルエンスルホン酸を含む数個の酸は、それぞれ約３０ｍｇで、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩を生成するためのスケールアップの試みのために選択された。これらの実験に使用された溶媒は、ＴＨＦ、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ＥｔＯＡｃ、エーテル、ＤＣＭ、ＩＰＥ、アセトニトリル、ＭｅＯＨ、ＰｒＣＮ、ブタノール、アセトン及びそれらの混合物を含む。大半の例において、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール及び酸の溶媒中での混合物は、透明溶液を生成した。例えば、混合物が、幾つかの溶媒において、Ｌ−リンゴ酸又はマロン酸及びＥｔＯＡｃ、トルエンスルホン酸及びヘキサン及びシュウ酸を含むところ場合、幾つかの例外がある。混合物は沈殿を生成するために助力することを意図する様々な条件に従うが、それは次のパラグラフで簡単に説明する。
【０１１３】
クラッシュクール(crash cool)−飽和溶液を０．２μｍのナイロンフィルタを通してバイアル内にろ過した。バイアルはその後常温で放置するか、又は冷蔵庫に置いた。
【０１１４】
急速蒸発−溶液は分解を支援するためにアリコート添加の間で超音波分解した。混合物が目視検査で判断して分解されたとき、溶液は０．２μｍのナイロンフィルタを通してろ過した。ろ過溶液は、常温でキャップを外したバイアルで蒸発させた。
【０１１５】
徐冷−飽和溶液を０．２μｍのナイロンフィルタを通してバイアル内にろ過した。固体が存在しないバイアルで、又は固体量がＸＲＰＤ分析用で少なすぎる場合、バイアルを冷蔵庫に置いた。固体が観察されないバイアルでの冷蔵に続いて、バイアルをフリーザに置いた。操作中に生成した固体は何れもろ過して単離し、そして分析の前に乾燥させた。
【０１１６】
小スケールの実験結果では、マレイン酸、パモ酸、Ｄ−酒石酸及び１，２−エタンジスルホン酸が固体塩形態を生成するかもしれないことを示唆するが、スケールアップ実験においては、これらの可能性のある酸対イオンと一緒に油のみ生成し、又は沈殿物は存在するとき、沈殿物が溶解し、又は単離したとき溶融した。ＸＲＰＤを測定し、これらの可能性のある酸対イオンに対する塩形成を確認することは不可能であった。
【０１１７】
スケールアップの塩実験の結果より、テストした可能性のある酸対イオンの内、リン酸及びシュウ酸のみが、特性評価すべき固体形態を生成することが判明した。リン酸塩及びシュウ酸塩形態を典型的に製造することと、下記で示す生成したそれぞれの固体形態の特性評価を一緒に決定することに、努力が向けられた。
【０１１８】
ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール固体形態の製造と特性評価；
次の実施例は、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールのリン酸塩とシュウ酸塩形態の例示的な製造と特性評価を提供する。
【０１１９】
固体のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールリン酸塩形態；
単一の固体ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールリン酸塩形態が次の手法を用いて得られた。
【０１２０】
トルエン／ヘプタン法：塩は、トルエンとヘプタンの混合物中で、約２０℃で、遊離塩基に対して当量の８５質量％のリン酸（水溶液）を加えることにより生成した。この方法において、結晶は小さく、ろ過時間が長くかかった。溶媒添加の手法とトルエンのヘプタンに対する組成は、バランスを取るのが困難であった。幾つかの実験において、油が生成した。
【０１２１】
エタノール／ＭＴＢＥ法：多くの異なる製造において、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールは、エタノール及びＭＴＢＥに溶解し、その後、ＭＴＢＥに溶解したリン酸をそれに加えた。溶液を蒸発させ、それは、幾つかの製造において、結晶性のリン酸塩を生成した。他の製造において、油が生成したが、それはリン酸溶液の添加が速すぎることに起因しているかもしれない。
【０１２２】
これらの製造からの結晶を種結晶として用いて、次の工程が結晶性のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールリン酸塩を製造するために取られる：
（１）遊離塩基（１ｇ）を２０℃でエタノールの２相対体積（２ｍｌ）中に溶解し；
（２）８相対体積（８ｍｌ）のＭＴＢＥを溶液に加え；
（３）リン酸溶液を、１０相対体積（１０ｍｌ）のＭＴＢＥ中の１．０１当量のリン酸（９９質量％）を溶解することにより製造し；
（４）３％のリン酸溶液（０．３相対体積）を遊離塩基溶液に１０分間に亘って２０℃で加え；
（５）種結晶（１質量％）を加え、そして溶液を少なくとも３０分間放置させ；
（６）残存酸溶液を５時間に亘って加え；
（７）溶液を２時間に亘って１０℃に冷却し、そして少なくとも１２時間その温度で維持し；
（８）その後、スラリーをろ過し；
（９）固体物質を１０相対体積のＭＴＢＥで洗浄し、そして２０℃、真空下で乾燥した。収率は約９０％であった。この方法は、約４００ｇのｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールを用いて、１０Ｌにスケールアップし、収率９４％を得た。
【０１２３】
固体状態のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールリン酸塩の特性評価：それは、１；１の塩であり、一つの結晶変態のみ観察された。塩の結晶度は、ＸＲＰＤで示す通り良好である（図１）。ＸＲＰＤパターンは表５で提供される。
【０１２４】
【表５】
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【０１２５】
ＤＳＣで測定したように、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールリン酸塩の溶融の開始は、ピークは幅広いが、１０７．３℃であり、融解熱は３３．３Ｊ／ｇである。ＤＶＳからの等温曲線は、初めから連続した（指数関数的）吸湿量を示す。脱着曲線は吸着曲線に近似している（ヒステリシス無し）。走査型電子顕微鏡により、固体は小さい凝集した針より構成されていることが判明した。
【０１２６】
ＮＭＲ分析したとき、溶液1Ｈ−ＮＭＲスぺクトルを有するケミカルシフトは、塩形成と調和していることが観察された。内部標準（ギ酸ナトリウム）を有するプロトンＮＭＲは、リン酸塩は未溶媒和のモノ−リン酸塩（１：１）であることを示した。ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールリン酸塩のＮＭＲ帰属のまとめは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ、ｐｐｍ（多重度、Ｈの数、可能なら、カップリング定数Ｈｚ）：
１．３４（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄｄ，１Ｈ，４，１４），１．７７−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｔ，１Ｈ，５，１４），２．８９（ｄｔ，１Ｈ，４，１３），３．０８（ｄｄ，１Ｈ，７，２０），３．２２（ｄｄ，１Ｈ，５，１３），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ，２０），３．５０−３．９０（ｍ，３１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄ，１Ｈ，５），５．６０（ｄ，１Ｈ，１０），５．６１（ｄ，１Ｈ，１７），５．８７（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，８），６．８２（ｄ，１Ｈ，８）。
13Ｃ−ＮＭＲ，ｐｐｍ：２０．１，２３．０，２７．２，２９．１，４５．３，４５．８．５５．７，５８．０，６２．４，６９．１，６９．４，６９．５１−６９．５４（シグナルの多重度），６９．６，６９．８，７０．５，７０．９，７４．１，８７．２，１１８．３，１１９．６，１２２．３，１２５．８，１２６．２，１２９．２，１３７．７，１４５．３。
【０１２７】
固体ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩形態
次の実施例は、固体状態のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩の製造と特性評価を記載する。
【０１２８】
フォームＡ：上記の「スケールアップ実験」のセクションでまとめたスケールアップ実験において、シュウ酸とＥｔＯＡｃの組合せが、ろ過時に潮解する吸湿性を有すると思われる白色固体を生成することを指摘した。固体は窒素雰囲気下でろ過したとき、都合よく単離され、そして図２で提供する通り、ＸＲＰＤで特性評価した。この形態は、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩「フォームＡ」と命名した。
【０１２９】
フォームＢ：上記の「スケールアップ実験」のセクションでまとめたスケールアップ実験結果において、シュウ酸のＩＰＥ又はＭＴＢＥとの組合せが白色固体を生成することを指摘した。これらの観察が以前に使用した３０ｍｇから（上記の「スケールアップ実験」のセクション参照）表６で示す量へスケールアップしたとき再生成された。ＸＲＰＤと以下で議論する他の分析より、表６で提供される組合せから作られるｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールの固体形態は、「フォームＢ」と命名される形態であり、それはシュウ酸とＥｔＯＡｃの組合せで生成されるフォームＡと異なっていることを確認した。
【０１３０】
【表６】
0006034789.tif 000014
【０１３１】
種結晶を加えるため表６に要約した通り、少量のｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩フォームＢの製造を用いて、フォームＢを次の工程で生成した：
（１）遊離塩基（１ｇ）を２０℃でエタノールの２相対体積（２ｍｌ）中に溶解し；
（２）８相対体積（８ｍｌ）のＭＴＢＥを溶液に加え；
（３）１．０１当量のシュウ酸（９８％）を１０相対体積のＭＴＢＥ（１０ｍｌ）に溶解し；
（４）１０％のシュウ酸溶液を遊離塩基溶液に、２０℃で、５〜１０分間に亘って加え（１．０相対体積）：
（５）１質量％の種結晶を加え、少なくとも３０分間放置し；
（５）残存酸溶液を２時間に亘って加えることを開始し；
（６）少なくとも２時間の追加熟成の後、スラリーをろ過し；
（７）ＭＴＢＥ１０相対体積で洗浄し；及び
（８）真空下、２０℃で乾燥する。
同じ方法を用いて、スケールアップし、フォームＢのシュウ酸塩約４００ｇを生成し、収率９３％であった。
【０１３２】
別の実施例において、フォームＢを次の工程に基づき生成した：
（１）遊離塩基（４００ｍｇ）を、２０℃で、２相対体積のアセトニトリル（８００ｍｌ）と３．０当量の水（３２．３ｍｌ）に溶解し；
（２）１．０１当量（５５．４６ｇ）のシュウ酸（９８％）を１１相対体積
（４４００ｍｌ）の酢酸エチルに溶解し；
（３）６０％のシュウ酸溶液を遊離塩基溶液に２０℃で、約３０分に亘って加え；
（４）１質量％の種結晶を加え、少なくとも３０分間放置し；
（５）残存酸溶液を２０℃で、２時間に亘って加えることを開始し；
（６）１０℃で１時間冷却し；
（７）少なくとも１時間追加の熟成の後、スラリーをろ過し；
（８）アセトニトリル（１相対体積、４００ｍｌ）と酢酸エチル（５．５相対体積、２２００ｍｌ）の混合物で、１０℃で洗浄し；
（９）２．５相対体積、（１０００ｍｌ）の酢酸エチル、２０℃で洗浄し；
（１０）真空下、４０℃で乾燥する。
【０１３３】
塩の結晶化度は、ＸＲＰＤで指示する通り良好であった（図３）。フォームＢのＸＲＰＤパターンデータは、表７で提供される。
【０１３４】
【表７】
0006034789.tif 000015
【０１３５】
ＤＳＣによるフォームＢの更なる分析は、９２．５℃で鋭い吸熱ピーク（ΔＨは９６．１Ｊ／ｇである）を示し、それはホットステージの顕微鏡で融解と確認された。ＤＶＳによる吸湿量は相対湿度７０％以下の少ない摂取量を示した。相対湿度７０％以上のＲＨは、潮解を示す吸湿量である。脱着中では、ヒステリシスがあった。
【０１３６】
熱重量分析は、９０℃までは、無視できる重量損失（〜０．３％）を示した。走査型電子顕微鏡の可視化で、単離した物質は小さい結晶性の薄板の集合体を構成していることが示された。
【０１３７】
ＮＭＲ分析したとき、溶液1Ｈ−ＮＭＲスぺクトル内のケミカルシフトは、塩生成と調和することが観察された。内部標準（ギ酸ナトリウム）を有するプロトンＮＭＲは、フォームＢが未溶媒和のモノ−シュウ酸塩（１：１）であることを示した。ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールリン酸塩のＮＭＲ帰属のまとめは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ、ｐｐｍ（多重度、Ｈの数、可能な場合、カップリング定数Ｈｚ）：１．３５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄｄ，１Ｈ，４，１４），１．７７−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄｔ，１Ｈ，５，１４），２．９０（ｄｔ，１Ｈ，４，１３），３．０９（ｄｄ，１Ｈ，７，２０），３．２３（ｄｄ，１Ｈ，５，１３），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄ，１Ｈ，２０），３．５１−３．９０（ｍ，３１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ，５），５．６０（ｄ，１Ｈ，１０），５．６１（ｄ，１Ｈ，１７），５．８８（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，８），６．８３（ｄ，１Ｈ，８）。
13Ｃ−ＮＭＲ，ｐｐｍ：２０．０，２３．０，２７．２，２９．１，４５．３，４５．８．５５．７，５８．０，６２．４，６９．１，６９．４，６９．５−６９．５（シグナルの多重化），６９．６，６９．８，７０．５，７０．９，７４．１，８７．２，１１８．３，１１９．６，１２２．３，１２５．８，１２６．２，１２９．２，１３７．７，１４５．３，１６５．８。
【０１３８】
ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩フォームＢに関する安定性の研究
ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩フォームＢの異なった保存条件下での安定性を、約５℃から約７０℃の範囲の温度で、２週間又は４週間、相対湿度「ＲＨ」を変化させ、酸化防止剤を加えず、開放したボトルを用いて個々のサンプルを保存することにより評価した。保存後、サンプルを視覚的に検査し、その固体状態の形態をＸＲＰＤで分析し、そしてその後、表８でまとめる通り、グリシドアルデヒドを含む不純物をタンデムガスクロマトグラフィ／質量分析（出発サンプル）又は液体クロマトグラフィ／質量分析（残り全てのサンプル）により化学的に分析した。表８に、グリシドアルデヒド、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール遊離塩基の酸化分解生成物の濃度を、百万分率（ｐｐｍ）で提供する。
【０１３９】
【表８】
0006034789.tif 000016
【０１４０】
表８の結果は、高相対湿度（７５％ＲＨ）の元で、フォームＢのＤＶＳ分析と適合し（「固体ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソール塩形態」のサブセクション参照）、吸湿の可能性の高い塩は液化することを示す。塩と関連する不純物は、増大するようには観察されなかった。４０℃で保存したとき、グリシドアルデヒドの濃度が１．６ｐｐｍから約４４０ｐｐｍへ増大する遊離塩基と異なり、全ての塩サンプルにおいて、グリシドアルデヒドは５ｐｐｍ以下であった。固体状態でのいかなる変化も、いずれの粉末サンプルでも時間と共に観察されなかった。
【０１４１】
例示的な薬学的製剤
経口投与用の固体Ｂ、ｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩フォームＢを含む先見的な薬学的製剤は、以下の通りに提供される。
【０１４２】
経口投与用例示的なカプセル製剤：３０ｍｇのｍＰＥＧ7−Ｏ−ナロキソールシュウ酸塩フォームＢ、５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇの澱粉、２ｍｇのタルク及び１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムの適量成分を混合し、そして、カプセルを得るために、当業者に公知のカプセルの従来製造法に基づきゼラチンカプセルに充填した。
【０１４３】
上記の実例で明記された主題における変更及び改変は、当業者には気が付くことが期待される。添付の特許請求の範囲に現れるそのような限定は、いかなる発明の請求項にも置かれるべきである。書籍、特許、特許出願及び本明細書に引用される公開特許出願を含む全ての公開情報は、全ての目的に対してそれら全体を参照することにより、本明細書に引用したものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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