(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）薬学上有効な量のカスポファンギンの酢酸塩；
ｂ）凍結乾燥ケーキを形成するのに有効な薬学上許容される量の１種以上の薬学上許容される賦形剤；および
ｃ）薬学上有効な量の緩衝剤としてのコハク酸塩
を含む組成物。
【請求項２】
前記カスポファンギンの酢酸塩が、カスポファンギンの二酢酸塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
１種以上の賦形剤が、希釈剤、酸化防止剤および防腐剤からなる群から選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記賦形剤が、スクロースおよびマンニトールからなる群、またはそれらの組合せから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
ａ）薬学上許容される量のカスポファンギンの酢酸塩；
ｂ）凍結乾燥ケーキを形成するのに有効な、１０〜２００ｍｇ／ｍｌの１種以上の薬学上許容される賦形剤；
ｃ）薬学上許容されるｐＨを提供するのに有効な薬学上有効な量のコハク酸塩
を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
４２ｍｇ／ｍｌのカスポファンギンに相当する量のカスポファンギンの酢酸塩を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ａ）４６ｍｇ／ｍｌのカスポファンギンの二酢酸塩；
ｂ）３０ｍｇ／ｍｌのスクロースおよび２０ｍｇ／ｍｌのマンニトール；および
ｃ）１．５ｍｇ／ｍｌのコハク酸塩
を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載のカスポファンギン組成物を製造するための方法であって、
ａ）薬学上許容される量の１種以上の賦形剤を含む水溶液と、薬学上有効な量の緩衝剤としてのコハク酸塩とを混合する工程；
ｂ）所望により、塩基の添加によりｐＨを調整して薬学上許容されるｐＨとする工程；
ｃ）ａ）の混合物に薬学上許容される量のカスポファンギンの酢酸塩を添加する工程；
ｄ）所望により、塩基の添加によりｐＨを調整して薬学上許容されるｐＨとする工程；
ｅ）ｄ）で得られた溶液を濾過する工程
を含む方法。
【請求項９】
請求項８に記載のカスポファンギン組成物を製造するための方法であって、工程ａ）が、まず、薬学上有効な量の前記緩衝剤を含む水溶液を調製し；次に、その緩衝剤溶液に、水に溶解した薬学上許容される量の１種以上の賦形剤を加えることにより行われる方法。
【請求項１０】
請求項８に記載のカスポファンギン組成物を製造するための方法であって、工程ａ）が、まず、薬学上許容される量の１種以上の賦形剤を水に溶解し；次に、その賦形剤溶液に、薬学上有効な量の前記緩衝剤を加えることにより行われる方法。
【請求項１１】
工程ｂ）において前記ｐＨが５．０〜５．７に調整される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
工程ｄ）において前記ｐＨが６に調整される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
工程ｃ）においてカスポファンギン二酢酸塩が加えられる、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
凍結乾燥前の状態が請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物に相当する組成物からなる凍結乾燥製剤。
【請求項１５】
請求項１４に記載の凍結乾燥製剤からなる非経口投与用製剤であって、それを必要とする患者への非経口投与に好適な薬学上許容される再構成溶液に溶解される、非経口投与用製剤。
【請求項１６】
前記薬学上許容される再構成溶液が、注射液に一般的に使用される蒸留水または滅菌水、生理食塩水および静菌水からなる群から選択される、請求項１５に記載の非経口投与用製剤。
【請求項１７】
請求項１４に記載の凍結乾燥製剤を含む第１の容器と、その再構成のための非経口的に許容される溶媒を含む第２の容器と、所望により、再構成された溶液をそれを必要とする患者に投与するための手段を含む容器とを含む、キット。
【請求項１８】
真菌感染症の治療または予防のための非経口投与用製剤の調製における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１９】
前記感染症が、カンジダ（Candida）属またはアスペルギルス（Aspergillus）属種に属する真菌に起因する、請求項１８に記載の組成物の使用。
【請求項２０】
前記感染症が、Ｃ．アルビカンス（C. albicans）、Ｃ．トロピカリス（C. tropicalis）、Ｃ．クルセイ（C. krusei）、Ｃ．グラブラータ（C. glabrata）、Ａ．フミガーツス（A. fumigatus）、Ａ．フラブス（A. flavus）およびＡ．ニガー種（A. niger）に属する真菌に起因する、請求項１８に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カスポファンギン（caspofungin）の酢酸塩と、緩衝剤としてのコハク酸塩とを含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
カスポファンギン（ＣＡＳ１６２８０８−６２−０）は、エキノカンジン系に属する半合成抗真菌薬の新規クラスの最初のものである。カスポファンギンは式Ｉ
【０００３】
【化１】
0005914486.tif 000002
により表される。
【０００４】
カスポファンギンは一般に、真菌グラレア・ロゾレンシス（Glarea lozoyensis）の発酵により得られるニューモカンジンＢ０の合成誘導体化によって製造される。カスポファンギンの抗真菌活性は、真菌細胞壁の不可欠な成分であるβ−（１，３）−Ｄ−グルカンの生合成を阻害することによる。カスポファンギンは、他の治療法に不応性または不耐性の患者における侵襲性アスペルギルス症の治療、ならびに発熱性好中球減少症患者における推定真菌感染症の経験的治療に使用される。
【０００５】
化合物としてのカスポファンギンは、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．に発行された特許文献１において特許請求されている。
特許文献２には、真菌感染症を治療および／または予防するための組成物が開示されており、その組成物は、カスポファンギンおよびその薬学上活性な塩、薬学上活性な量の酢酸緩衝液、ならびに凍結乾燥ケーキを形成するための、薬学上許容される量のスクロース／マンニトール混合物などの賦形剤を含む。
【０００６】
凍結乾燥カスポファンギン製品は、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．よりＣａｎｃｉｄａｓ（登録商標）（ＲＬＤ製品）の商品名でその二酢酸塩として市販されている。Ｃａｎｃｉｄａｓ（登録商標）は、有効成分であるカスポファンギン二酢酸塩に加えて、酢酸、水酸化ナトリウム、スクロースおよびマンニトールを含有する。凍結乾燥製品は、患者に投与する前に、希釈剤を添加することによって再構成し、その希釈混合物の所望の量を点滴バッグに移し、それを必要とする患者に投与する。
【０００７】
患者に投与する前に再構成のために調製されるカスポファンギン組成物に関する周知の問題は、この化合物が極めて不安定であるために、例えば加水分解生成物（不純物Ｂ）および二量化生成物（不純物Ｃ）などの様々な分解生成物が生じるということである。また、組成物中には、出発材料の発酵中に生成され、カスポファンギンの合成をすり抜けた不純物も存在する。発酵に起因する主な不純物は、特許文献３に示されている式を有するカスポファンギンのセリン類似体である。
【０００８】
上述の分解不純物および既知カスポファンギン組成物の調製中に生成される不純物に加えて、同定されていない不純物もさらに存在する。不純物生成の背景にある機構は十分には解明されていない。しかしながら、組成物の調製の際に使用される緩衝系が調製および保存中の分解生成物の生成を増加させ得ることが知られている。特許文献２では、例えば、酒石酸緩衝液の使用によって望ましくない分解生成物が生じることが述べられている。特許文献２の教示による前述の分解の問題に対する解決策は、酢酸緩衝液の使用である。
【０００９】
分解を回避し、カスポファンギン組成物の安定性を高めるための様々な他の戦略も知られている。例えば、特許文献４では、カスポファンギン二酢酸塩および酢酸緩衝液に加えて、トレハロース、スクロース、ラフィノースもしくはソルビトールなどの１種以上の非還元糖またはそれらの組合せを含む凍結乾燥カスポファンギン組成物が開示されている。
【００１０】
特許文献５では、カスポファンギンの薬学上許容される塩および賦形剤を含み、緩衝剤を極低レベルでしか含まないか、または緩衝剤を含まない、カスポファンギン組成物が開示されている。
【００１１】
先行技術において不純物の問題に対する様々な解決策が示唆されているが、保存中の不純物の生成に関して安定性が向上したカスポファンギン組成物がなお必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第５３７８８０４号明細書
【特許文献２】米国特許第５９５２３００号明細書
【特許文献３】国際公開第２００９／１５８０３４号
【特許文献４】国際公開第２００９／００２４８１号
【特許文献５】国際公開第２００８／０１２３１０号
【発明の概要】
【００１３】
本発明者らは、驚くべきことに、カスポファンギンまたはその薬学上許容される塩、１種以上の薬学上許容される賦形剤を含んでおり、緩衝剤としてコハク酸塩または乳酸塩を含有する本発明の抗真菌組成物は安定であり、保存中の分解生成物生成の減少をもたらすことを見出した。
【００１４】
よって、本発明は、ａ）カスポファンギンの酢酸塩の薬学上有効な量；ｂ）凍結乾燥ケーキを形成するのに有効な１種以上の薬学上許容される賦形剤の薬学上許容される量；およびｃ）緩衝剤としてのコハク酸塩の薬学上有効な量、を含む組成物を提供する。
【００１５】
本発明の一態様によれば、本発明の組成物は、カスポファンギンの二酢酸塩を含む。
【００１６】
さらに、賦形剤が安定剤、希釈剤、酸化防止剤または防腐剤からなる群から選択される組成物が提供される。一態様によれば、安定剤は、スクロースおよびマンニトール、またはそれらの組合せからなる群から選択される。
【００１７】
本発明のさらなる態様によれば、ａ）カスポファンギンの酢酸塩の薬学上許容される量；ｂ）凍結乾燥ケーキを形成するのに有効な１種以上の薬学上許容される賦形剤約１０〜２００ｍｇ／ｍｌ；およびｃ）薬学上許容されるｐＨを提供するコハク酸塩の薬学上有効な量、を含む組成物が提供される。
【００１８】
一実施形態によれば、本発明の組成物は、約４２ｍｇ／ｍｌのカスポファンギンに相当する量のカスポファンギンの酢酸塩を含む。さらに別の実施形態によれば、本発明の組成物は、約４６ｍｇ／ｍｌのカスポファンギン二酢酸塩、約３０ｍｇ／ｍｌのスクロースおよび約２０ｍｇ／ｍｌのマンニトール、ならびに約１．５ｍｇ／ｍｌのコハク酸塩を含む。
【００１９】
本発明はさらに、本発明のカスポファンギン組成物を製造するための方法も提供し、この方法は、ａ）１種以上の賦形剤の薬学上許容される量を含む水溶液と、緩衝剤としてのコハク酸塩の薬学上有効な量とを混合する工程；ｂ）所望により、塩基の添加によりｐＨを調整して薬学上許容されるｐＨとする工程；ｃ）ａ）の混合物にカスポファンギンの酢酸塩の薬学上許容される量を添加する工程；ｄ）所望により、塩基の添加によりｐＨを調整して薬学上許容されるｐＨとする工程；およびｅ）ｄ）で得られた溶液を濾過する工程を含む。
【００２０】
上記方法の工程ａ）の溶液の混合は任意の順序で行ってよい。従って、一実施形態によれば、工程ａ）が、まず、緩衝剤としてのコハク酸塩の薬学上有効な量を含む水溶液を調製し；次に、前述の緩衝剤溶液に、水に溶解した１種以上の賦形剤の薬学上許容される量を加えることにより行われる方法が提供される。別の実施形態によれば、工程ａ）が、まず、１種以上の賦形剤の薬学上許容される量を水に溶解し；次に、この賦形剤溶液に、緩衝剤としてのコハク酸塩の薬学上有効な量を加えることにより行われる方法が提供される。
【００２１】
一実施形態によれば、本発明の工程ｂ）のｐＨは５．０〜５．７に調整される。別の実施形態によれば、本発明の工程ｄ）のｐＨは約６に調整される。
一実施形態によれば、方法の工程ｃ）においてカスポファンギン塩、好ましくは、カスポファンギン二酢酸塩が加えられる。
【００２２】
本発明はまた、凍結乾燥前の状態が本発明の組成物に相当する組成物からなる凍結乾燥製剤も提供する。
本発明はさらに、本発明の凍結乾燥製剤からなる非経口投与用製剤も提供し、この凍結乾燥製剤は、それを必要とする患者への非経口投与に好適な薬学上許容される再構成溶液に溶解される。薬学上許容される再構成溶液は、例えば、注射液に慣用される蒸留水または滅菌水、生理食塩水および静菌水からなる群から選択してよい。
【００２３】
本発明のさらに別の態様によれば、本発明の凍結乾燥製剤を含む第１の容器とその再構成のための非経口的に許容される溶媒を含む第２の容器と、所望により、再構成された溶液を、それを必要とする患者に投与するための手段を含む容器とを含むキットが提供される。
【００２４】
本発明の再構成された製剤は、好ましくは、真菌感染症を治療または予防するための方法に使用することができ、この方法は、それを必要とする患者に非経口投与することを含み、例えば、この投与は点滴または注射により行われる。
【００２５】
最後に、本発明は、真菌感染症、例えば、カンジダ属（Candida）またはアスペルギルス属（Aspergillus）種に属する真菌に起因する感染症、例えば、Ｃ．アルビカンス（C. albicans）、Ｃ．トロピカリス（C. tropicalis）、Ｃ．クルセイ（C. krusei）、Ｃ．グラブラータ（C. glabrata）、Ａ．フミガーツス（A. fumigatus）、Ａ．フラブス（A. flavus）およびＡ．ニガー（A. niger）種に属する真菌に起因する感染症の治療または予防のための非経口投与用製剤の調製を目的とする本発明の組成物の使用を提供する。カンジダ属またはアスペルギルス属種に属する真菌に起因する真菌感染症の治療または予防のための、請求項１５〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、実施例１に従って調製した凍結乾燥製剤（すなわち、カスポファンギン二酢酸塩、スクロース、マンニトール、および緩衝剤として乳酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩または酢酸塩のいずれかを含むカスポファンギン組成物および対照としての緩衝剤不含の上記組成物）において１ヶ月（１Ｍ）および２ヶ月（２Ｍ）の保存後の、それぞれの総不純物量の変化を示す。
【図２】図２は、実施例２に従って調製した凍結乾燥製剤において１ヶ月（１Ｍ）、２ヶ月（２Ｍ）および３ヶ月（３Ｍ）の保存後の、不純物Ｂ（加水分解生成物）、不純物Ｃ（二量化生成物）および不純物総量の変化を示す。
【図３】図３は、実施例３に従って調製した凍結乾燥製剤において１ヶ月（１Ｍ）、２ヶ月（２Ｍ）および３ヶ月（３Ｍ）の保存後の、不純物Ｂ（加水分解生成物）、不純物Ｃ（二量化生成物）および不純物総量の変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下、図面および実施例を参照して本発明をさらに詳細に記載する。以下の説明および実施例は、本発明を例示するものであり、限定とみなされるべきではない。さらに、当業者ならば、本発明の範囲を逸脱することなく様々な変更を加えることができることが分かるであろう。よって、当業者の能力の範囲内にある本発明の他の実施形態は、特許請求の範囲の範囲内であると理解される。
【００２８】
本明細書において「カスポファンギン」とは、ＣＡＳ番号１６２８０８−６２−０で知られるカスポファンギン遊離塩基を意味する。本発明の組成物は、カスポファンギンまたはその薬学上許容される塩を含み得る。本明細書において「カスポファンギンの薬学上許容される塩」と用語は、カスポファンギンの任意の無毒の塩を意味する。カスポファンギンの塩を形成するために使用することができる好適な有機酸または無機酸に関しては当業者ならば周知であり、それらには一酸、二酸および三酸形態が含まれる。例えば、薬学上許容される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、リン酸、マレイン酸、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、プロピオン酸、コハク酸、シュウ酸、グルタミン酸、パモ酸などの酸を使用して形成することができる。薬学上活性な塩の形成に関して当業者に周知の他の酸も使用することができる。とりわけ、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａ．，  １９７７，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ”，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ. Ｓｃｉ., ６６（１）, ｐａｇｅ １−１９が参照文献として挙げられる。カスポファンギンのいくつかの薬学上許容される塩は、例えば、米国特許第５，９５２，３００号および国際公開第２００８／１２３１０号からさらに分かる。
【００２９】
本発明の一態様によれば、カスポファンギンの酢酸塩を含む凍結乾燥製剤が提供される。本発明のさらに別の態様によれば、カスポファンギンの二酢酸塩を含む凍結乾燥製剤が提供される。カスポファンギンの酢酸塩、例えば、カスポファンギンの二酢酸塩などは、米国特許第５，９５２，３００号に開示されているように調製することができる。
【００３０】
本明細書において「凍結乾燥製剤」とは、カスポファンギンまたはその薬学上許容される塩の薬学上有効な量；１種以上の薬学上許容される賦形剤の薬学上許容される量；および乳酸塩およびコハク酸塩からなる群から選択される緩衝剤の薬学上許容される量を含む混合物の凍結乾燥／フリーズドライによって調製された製剤を意味する。該凍結乾燥製剤は、輸送および取扱いにも、また、それを必要とする患者に即投与することができる再構成済み製剤の提供にも好適な凍結乾燥バイアルに入れることができる。
【００３１】
本発明の組成物の１種以上の薬学上許容される賦形剤は、凍結乾燥ケーキの形成に好適な任意の薬学上許容される賦形剤であってよい。１種以上の薬学上許容される賦形剤は、さらに、非経口投与に好適な周知の希釈剤または担体であってもよく、それらは当業者に周知である。本発明による組成物に含めることができる好適な賦形剤は、安定剤、希釈剤、酸化防止剤、防腐剤などからなる群の限定されないリストから選択することができる。例えば、本発明の組成物において有用な安定剤の限定されないリストには、スクロース、トレハロース、ラフィノース、ソルビトールおよび／またはマンニトールが含まれる。
【００３２】
本発明の一態様によれば、本発明の組成物は、スクロースもしくはマンニトール、またはそれらの組合せを含む。本発明の教示に基づいて、当業者ならば、本発明による組成物の製造に適当な賦形剤およびその量を選択することができるであろう。
【００３３】
本発明によれば、本発明の組成物は、緩衝剤として乳酸塩またはコハク酸塩を含む。緩衝剤は、塩または酸のいずれかの形態の緩衝剤、例えば、乳酸塩または乳酸あるいはコハク酸塩またはコハク酸を水に溶解することにより得ることができる。本発明の組成物の調製の際に、緩衝剤を固体形態で、例えば、コハク酸または乳酸を賦形剤溶液に加えることによるなどして、使用することもできる。該緩衝剤は、薬学上許容されるｐＨ値の提供および維持を確保する薬学上有効な量で使用される。さらに詳しくは、本発明の意味の範囲内にある薬学上許容されるｐＨ値は、約５〜約８の範囲内であり、例えば、約５．５〜７．５、約５．５〜７．０、約５．５〜６．５、例えば、約６．０などである。
【００３４】
本発明の組成物は、酢酸緩衝系に基づいた凍結乾燥製剤または緩衝剤を含まない組成物から調製された、当技術分野で公知の凍結乾燥製剤と比べて、組成物から調製された凍結乾燥製剤の保存中における総不純物の生成の減少をもたらす。本明細書において「総不純物」とは、当業者に周知のカスポファンギンまたはその塩の調製方法に従って調製された薬学上許容されるカスポファンギン製品または薬学上活性なカスポファンギン塩中に一般に存在する不純物総量を意味する。存在する不純物の総量はＨＰＬＣ分析によって測定することができる。保存中の不純物総量の変化は、分析する製剤中の不純物総量の面積百分率の総和として示すことができる。当業者ならば、保存中の不純物生成を測定するために適用可能な様々なＨＰＬＣ装置および方法に関して熟知している。
【００３５】
本発明による組成物は、成分を溶解し、混合し、得られた混合物を濾過し、後に、その溶液を好適なバイアルへ移すことにより調製される。そのようにして得られた溶液を凍結乾燥させて凍結乾燥ケーキを得る。凍結乾燥またはフリーズドライは、不安定な材料を保存するためまたは材料の輸送利便性を高めるために一般に用いられる脱水法である。凍結乾燥は製薬工業において慣用され、凍結乾燥では対象材料の凍結と周囲圧力の減圧を行い、材料中の凍結水が昇華し凍結乾燥製品から除去され得るのに十分に加熱することを必要とする。当業者ならば、製薬分野での凍結乾燥に利用可能な様々な手段および装置を熟知している。本発明による組成物は、本発明の組成物の凍結乾燥ケーキを得るために、本発明の方法により薬学上許容されるバイアル内で凍結乾燥されることが好ましい。
【００３６】
凍結乾燥バイアル内に入っている、上記のようにして得られた凍結乾燥製剤は、後に、それを必要とする患者に再構成された溶液を投与する前にその元の形態に再構成することができる。本明細書において「非経口投与用製剤」とは、本発明のカスポファンギン組成物の薬学上有効な量を含む液体製剤を意味し、この場合、その組成物は１種以上の薬学上許容される再構成溶液に溶解しているかまたはそれらと混合されている。
【００３７】
再構成は、凍結乾燥製品を薬学上許容される再構成溶液に溶解することにより行うことができる。当業者ならば、凍結乾燥カスポファンギン製剤の再構成に有用な様々な溶液を熟知している。薬学上許容される再構成溶液は、例えば、注射液に慣用される蒸留水もしくは滅菌水、生理食塩水または注射用静菌水である。静菌水は、防腐剤として静菌性化合物、例えば、ベンジルアルコールなどを一般に含む。
【００３８】
再構成された製剤の薬学上許容される量は、次に、非経口投与、例えば、筋肉内投与、皮下投与、静脈内投与、腹腔内投与などに好適な手段に移すことができる。
本発明の再構成製剤は、患者における感染症を治療または予防するために使用することができる。前述の製剤は、とりわけ、カンジダ属種およびアスペルギルス属種に属する真菌に起因する感染症を予防または克服するために使用することができる。さらに詳しくは、前述の製剤は、例えば、Ｃ．アルビカンス、Ｃ．トロピカリス、Ｃ．クルセイ、Ｃ．グラブラータ、Ａ．フミガーツス、Ａ．フラブスおよびＡ．ニガーに起因する感染症を治療または予防するために使用することができる。よって、本発明は、真菌感染症、例えば、上述の種に起因する感染症などの治療または予防のための方法も提供する。
実施例
１．カスポファンギン二酢酸塩製剤の調製
カスポファンギン組成物は、まず、マンニトールを水に溶解し、次に、スクロースおよびコハク酸を加えることにより調製した。コハク酸の添加後、ｐＨを測定し、０．１Ｍ  ＮａＯＨを加えてｐＨを４．０に調整した。そのように得られた溶液に、４２ｍｇ／ｍｌのカスポファンギンに相当するカスポファンギン二酢酸塩を加えた。そのように得られた溶液のｐＨを、０．１Ｍ  ＮａＯＨを用いてｐＨ６．１に再調整し、その溶液を撹拌により混合した。
【００３９】
注射用に許容される水を加えることにより、溶液の容量を４００ｍｌに調整し、０．２２μｍフィルターで濾過した。その後、その溶液を複数の１０ｍｌ凍結乾燥バイアルに移し、滅菌ゴム栓で栓をした。その後、その溶液を凍結乾燥に付した。組成物の調製は、フリーズドライ期間を除き、２〜８℃の温度で行った。
【００４０】
組成物の様々な成分の量は、下の表１に記載するとおりであった。
【００４１】
【表１】
0005914486.tif 000003
コハク酸の代わりに乳酸、酒石酸、クエン酸または酢酸を使用するという変更を加えた同様の製剤を上記方法に従って調製した。加えて、緩衝剤を含まない製剤を対照として調製した。
【００４２】
得られた凍結乾燥ケーキをさらに分析に付して、保存中の不純物の生成に関して安定性を判定した（実施例４）。しかしながら、緩衝剤としてクエン酸を使用した場合に予想外の望ましくないカスポファンギンの沈殿が生じたため、さらなる分析に前述の組成物を用いなかった。
２．コハク酸を用いたカスポファンギン二酢酸塩製剤の調製
カスポファンギン組成物は、まず、コハク酸を水に溶解することにより調製し、その後、その溶液のｐＨを、ＮａＯＨ溶液を加えることにより約５．５〜５．７に調整した。次に、上記溶液にスクロースおよびマンニトールを加えた。必要な場合には、ＮａＯＨの添加によりｐＨを約５．５〜５．７に再調整した。そのように得られた溶液に、カスポファンギン二酢酸塩を加えた。完全溶解後、そのｐＨを、ＮａＯＨを用いて約５．９〜６．１となるように再調整した。その後、溶液容量を最終量に調整して、表１に示した濃度とした。
【００４３】
そのように得られた組成物を０．２２μｍフィルターで濾過し、その後、１０ｍｌ凍結乾燥バイアルに移し、滅菌ゴム栓で栓をした。その後、その溶液を凍結乾燥に付した。組成物の調製は、フリーズドライ期間を除き、２〜８℃の温度で行った。
３．乳酸を用いたカスポファンギン二酢酸塩製剤の調製
カスポファンギン組成物は、まず、乳酸を水に溶解することにより調製し、その後、その溶液のｐＨを、ＮａＯＨ溶液を加えることにより約５．０に調整した。次に、上記溶液にスクロースおよびマンニトールを加えた。必要な場合には、ＮａＯＨの添加によりｐＨを約５．０に再調整した。そのように得られた溶液に、カスポファンギン二酢酸塩を加えた。完全溶解後、必要な場合には、そのｐＨを、ＮａＯＨを用いて約６．３となるように調整した。その後、溶液容量を最終量に調整して、下の表２に示した濃度とした。
【００４４】
そのように得られた組成物を０．２２μｍフィルターで濾過し、その後、複数の１０ｍｌ凍結乾燥バイアルに移し、滅菌ゴム栓で栓をした。その後、その溶液を凍結乾燥に付した。組成物の調製は、フリーズドライ期間を除き、２〜８℃の温度で行った。
【００４５】
最終組成物の様々な成分の量は、下の表２に記載するとおりであった。
【００４６】
【表２】
0005914486.tif 000004
４．カスポファンギン組成物の安定性の分析
実施例１、実施例２および実施例３に従って調製した製剤を、凍結乾燥状態で、２〜８℃でそれぞれ１ヶ月間、２ヶ月間および３ヶ月間保存し、その後、安定性試験を行った。試験に先立ち、凍結乾燥した材料を薬学上許容される再構成溶液に溶解した。そのように得られた溶液を、当業者に周知の標準的な方法に従ってＨＰＬＣにより分析した。
【００４７】
実施例１に従って調製した組成物についての、１ヶ月および２ヶ月のデータを含む安定性試験の結果を図１に示す。
実施例２に従って調製した組成物の安定性試験の結果を図２に示す。
【００４８】
実施例３に従って調製した組成物の安定性試験の結果を図３に示す。
驚くべきことに、図１による安定性試験から、緩衝剤としてコハク酸塩または乳酸塩を使用して調製した組成物に基づく凍結乾燥製剤は、酢酸塩または酒石酸塩を含む組成物と比べて、総不純物の生成が少ないことが明らかになった。不純物の生成に関して酢酸塩は優れているとは言えないと確認されたことは、先行技術の教示を考えると驚くべきことである。上述のように、米国特許第５，９５２，３００号では、酒石酸緩衝液の使用によって、酢酸緩衝液とは異なり、望ましくない分解生成物が生成することが教示されている。さらに驚くべきことに、緩衝剤を加えない場合には、国際公開第２００８／１２３１０号の教示に反して、保存中に不純物の量が増加することが観察される。
【００４９】
上の実施例２および実施例３に従って調製した組成物を、市場でＭｅｒｃｋ社より販売されている製品（ＲＬＤ）と比較した場合、不純物のレベルに関して次のデータが得られる（表３参照）。
【００５０】
【表３】
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表３の結果からも、組成物における酢酸緩衝液の使用は、例えば、コハク酸緩衝液または乳酸緩衝液と比べて、優れているとは言えないことが示され、このことは先行技術の教示を考えると驚くべきことである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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