(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の脳または身体の表面下領域へ光を伝達するための埋設型光伝達装置であって、
電力から光を発生させる光源と、
前記光源からの前記光に対し透明であり、基端部に前記光源を収容し、かつ前記光源からの前記光を末端部に伝送する細長形状の材料から構成される埋設型光伝送素子と、
前記光伝送素子に物理的に接続され、前記光伝送素子を患者の頭蓋骨に取り付けるように構成される固定部と、
前記光源付近からの熱を除去するための熱伝導路を有する放熱部と、
を含み、
前記光伝送素子が、前記基端部から前記末端部まで伸びる長軸に沿って光を誘導するよう構成され、且つ
前記光伝送素子が、前記長軸を中心に回転して長軸に沿った光刺激の位置を変化させるように適合された、光伝達装置。
【請求項２】
前記光伝送素子がルーメンであり、前記材料がガラスおよびプラスチックのいずれかである、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記ルーメンが、前記ルーメンを構成する材料と同じ屈折率を有するルーメン充填物質を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記光伝送素子が、前記光の伝送方向に対して剛性である、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記光伝送素子が、前記伝送方向への光の進行を容易にする第２の物質からなる外層を含む、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記光伝送素子付近の温度を感知するための温度センサーと、
感知した温度に反応して前記光源の作動を制御する制御回路と、
をさらに含む請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記固定部が、埋設中に、前記長軸を中心にして前記光伝送素子を回転運動させ、且つ埋設後には前記回転運動を妨げるように構成および配置されている、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記光伝送素子を構成する材料が、反射性物質でコーティングされたガラスである、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
電源を備えた埋設型信号源と、
前記光源を作動させる電気信号を発生させる制御回路と、
前記光源に前記電気信号を伝達する伝導体と、
をさらに含む請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記埋設型信号源が、脳内に埋設された前記光伝送素子に接続して、胸腔内に設置するように設計されている請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
光源が発光ダイオードである、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
光源が埋設可能である、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
放熱部が熱を空気中へ放散する、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
放熱部が除去熱を固定部から放散する、請求項１に記載の装置。
【請求項１５】
前記光伝送素子が、前記光伝送素子の反射の臨界角を増加させるクラッド層として体内構成要素を用いることによって光源からの光の全内部反射を提供するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連技術への相互参照
本願は、米国特許法１１９条（ｅ）項に基づき、２００８年６月１７日に提出された米国特許仮出願番号第６１／１３２，１６２号（この開示内容は、参照により本明細書中に完全に取り込まれる。）の利益を主張するものである。
本願はさらに、２００６年７月２４日に提出された「Ｌｉｇｈｔ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃａｔｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題する米国特許出願番号第１１／４５９，６３６号の一部継続出願である２００７年１月９日提出の米国特許出願番号第１１／６５１，４２２号（ＳＴＦＤ．１５０ＰＡ）、および２００５年７月２２日提出の米国特許仮出願番号第６０／７０１，７９９号に関連する。これらの開示内容の各々は、その全体が本明細書中に参照により組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は一般に、標的細胞刺激のためのシステムおよび方法に関し、より詳細には、光伝送素子を用いて標的細胞を刺激するための光学利用に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
数多くの有益な効果を生み出すために、身体の種々な細胞への刺激が利用されてきた。刺激法の一つに、体外で発生させた信号を電極を用いて細胞内に伝達する方法がある。電極による脳刺激法の一つの問題として、特定の心的過程に関与するニューロンが分散しているという特性がある。逆に、脳の特定領域の或る細胞群だけが、特定の役割を果たしつつ活性化されるような状態で、異なる種類のニューロンが互いに隣接して存在している。言い換えれば、異種の神経索が狭い空間領域中を平行移動しているだけではなく、細胞体そのものが、混ざり合った、散在して埋め込まれた配置で存在し得る。このような分散化した処理様式のために、中枢神経系（ＣＮＳ）内部の規範的秩序を理解するため最大限努力しても報われないように見受けられ、神経調節は難しい治療試みとなっている。電極の場合、電極で刺激されるニューロンの基本的生理機能について比較的無差別であるため、脳のこのような構造により問題が生じてくる。その代わり、電極の極がニューロンと物理的に近くなるため、どのニューロンが刺激されるのかについては唯一の最大決定要因となる場合が多い。したがって、一般的には、電極を用いてただ1種類のニューロンだけに刺激を完全に限定することは実行可能ではない。
【０００４】
電極使用による刺激に関しては別の問題がある。どのニューロンが刺激されるのかは電極の配置で決まるため、機械的安定性が頻繁に不十分であり、目標領域から電極がずれることになる。さらには、体内で一定期間経過後、電極のリード線はグリア細胞で包み込まれることが往々にしてあり、これが電極の有効電気抵抗を高めて、それにより標的細胞に到達するために必要な電力の伝達を増加させる。しかし、電圧、周波数またはパルス幅を補償的に増加させると、電流が放散して他の細胞への意図しない刺激が増える可能性がある。
【０００５】
もう一つの刺激法は、感光性の分子生物学的構造体を利用して、光への反応に応じて標的細胞を刺激するものである。例えば、光活性化タンパク質は、細胞膜を介するイオンの流れを制御するために利用される。細胞膜からの陽・陰イオンの流れを促進あるいは抑制することによって、細胞を短時間の間脱分極させること、脱分極させてその状態で維持すること、または過分極させることができる。ニューロンは、脱分極によって発生した電流を利用して情報伝達信号（即ち、神経インパルス）を発生させる種類の細胞の一例である。他の電気的興奮性の細胞としては、骨格筋細胞、心筋細胞、および内分泌細胞等がある。ニューロンは、素早い脱分極を利用して、身体中に、運動調節（筋収縮等）、感覚反応（触覚、聴覚その他の感覚等）、および計算機能（脳機能等）等の種々の目的で信号を伝送する。このように、細胞の脱分極の制御は、心理療法、筋肉調節、および感覚機能（これらに限定されないが）を含む多くの様々な目的にとって有益となり得る。
【０００６】
しかしながら、光学的刺激は、多くの場合、熱の発生を伴い、この熱が身体の細胞まで伝わる可能性がある。熱は、多くの種類の細胞の機能および生理的生存力の両方に影響を及ぼし、細胞傷害や細胞死を引き起こし得る。脳組織では、例えば、細胞死の閾値は一般的に、約５６℃で1秒間、または５２℃でそれより長い時間である。約４３℃で１時間程度以上細胞を放置すると、その生理学的プロセス（細胞分割等）が阻害される可能性がある。さらに言えば、正常な３７℃を超える微妙な体温上昇は、細胞の自発的な発火率に影響する等、代謝プロセスを変化させると考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、感光性分子生物学的構造体およびそれに関連する方法に関する。本発明は、多くの実施形態および適用により例示され、それらの一部が下記で概括される。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一実施形態は、患者に光を伝達するための光伝達装置に関する。上記光伝達装置は、電力から光を発生させるための光源を備える。光伝送素子は、上記光源光に対し実質的に透明な物質から構成される。この伝送素子は、基端部に上記光源を実質的に収容している。上記伝送素子は、上記光源から末端部に光を伝送する。上記伝送素子の形状と大きさにより、患者体内への該素子の埋設が容易になる。固定部は、上記光伝送素子に物理的に接続されて、上記光伝達装置が患者に確実に固定されるようにする。放熱部は、近接した上記光伝送素子と上記光源からの熱を除去して、その除去熱を上記固定部から放散する。
【０００９】
本発明の一実施形態によれば、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で標的細胞を刺激する方法が実施される。１個以上の生体内標的細胞中で、光活性化イオンチャネルが遺伝子操作される。装置は外科的に埋設される。該装置は、電力から光を発生させる光源と、上記光源光に対して実質的に透明であり、かつ上記光源を基端部に実質的に収容し、上記光源光を末端部に伝達する細長形状の材料から構成される光伝送素子と、患者に取り付けるため上記光伝送素子に物理的に接続された固定部と、上記光伝送素子と上記光源の光結合付近からの熱を除去して、その除去熱を上記固定部から放散させる放熱部と、を備える。埋設後、上記標的細胞を刺激するために上記光源を作動させる。
【００１０】
本発明の一つの例示的実施形態によれば、光を発生させるための光発生装置を有する埋設型構成が実現される。上記構成はまた、生体内で上記光発生手段によって発生させた光への反応で刺激するために、標的細胞を改変する生物学的部位を有する。刺激は、標的細胞の活動の上方調節（ニューロンの発火活動の増加等）または下方調節（ニューロンの過分極、または慢性的脱分極、等）として現れ得る。
【００１１】
本発明の別の実施形態によれば、標的細胞と結合する感光性タンパク質を用いて標的細胞を刺激する方法が実施される。上記方法は、標的細胞の近くに上記感光性タンパク質および光発生装置を埋設する工程を含む。上記光発生装置を作動させると、発生させた光に応じて上記感光性タンパク質が標的細胞を刺激する。
【００１２】
適用用途としては、ニューロン、骨格筋細胞、心筋細胞および平滑筋細胞等の電気的興奮性細胞、並びにインスリン分泌膵臓ベータ細胞のいずれかの集団に関連のあるものが含まれる。変調興奮−エフェクター結合に関連する主要疾病としては、心不全、筋ジストロフィー、糖尿病、疼痛、脳性まひ、麻痺、鬱病、および統合失調症等がある。したがって、本発明は、パーキンソン病および脳損傷から不整脈、糖尿病ならびに筋痙攣まで広範囲の病状の治療に有用である。
【００１３】
本発明の他の例示的実施形態によれば、抑制性ニューロン電流を発生させるための方法は、抑制性電流を発生させて上記ニューロンの脱分極を抑止することにより、ニューロンにおいて光反応性タンパク質を遺伝子操作する（ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）ことを含む。このような方法の一つでは、上記タンパク質は、ハロロドプシンをベースに構成され、別の方法では、上記タンパク質は、内在性補因子を用いる抑制性タンパク質である。
【００１４】
本発明の別の例示的実施形態によれば、ニューロンの活動電位を制御するための方法は、以下の工程を含む：上記ニューロン内で第１の光応答性タンパク質を遺伝子操作すること；光に反応して、上記第１の光応答性タンパク質から抑制性電流を上記ニューロン内に発生させること；上記ニューロン内で第２の光応答性タンパク質を遺伝子操作すること；および、光に反応して上記第２の光応答性タンパク質から興奮性電流を上記ニューロン内に発生させること。
【００１５】
細胞の細胞膜内外の電圧レベルを制御するための別の方法において、該方法は、上記細胞内における第１の光応答性タンパク質を遺伝子操作すること；上記細胞膜に亘って上記電圧レベルを測定すること；第１の波長の光に反応して、上記第１の光応答性タンパク質を用いて、上記測定電圧レベルに対応する電流を上記細胞膜内外に発生させること、を含む。
【００１６】
本発明の上記概要は、本発明の各例示的実施形態またはあらゆる実施について説明することを意図したものではない。以下の図面および詳細な説明は、より詳しくこれらの実施形態を例示する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
本発明は、添付図面に関連して以下になされる本発明の様々な実施形態の詳細な説明に基づき、より完全に理解されるであろう。
【００１８】
【図１】図１Ａは、本発明の一実施形態に係る、脳深部の神経調節のために埋設される埋設型装置を示す。図１Ｂは、本発明の実施形態に係る、可能な埋設方向と位置の詳細図を示す。
【図２】図２Ａは、本発明の一実施形態に係る、標的細胞に光を効果的に伝達するためのＬＥＤ素子に一体接続される細長構造体を示す。図２Ｂは、細長構造体が上記電子部に一体形成された本発明の一つの実施形態を示す。図２Ｃは、上記装置の基端部で、ヒートシンク／取り付け基部がマイナスのリード線およびプラスのリード線を囲んでいる本発明の一実施形態を示す。
【図３】図３Ａおよび図３Ｂは、本発明の一実施形態に係る、回転運動により光を制御するための細長構造体を示す。図３Ｃおよび図３Ｄは、本発明の一実施形態に係る、固定部内での光伝達構造体の動きを示す。
【図４】図４は、本発明の一実施形態に係る光伝達構造体を示す。
【００１９】
本発明は、様々な修正物および代替形態を含むことが可能であり、それらの特定の実施形態が上記図面において例示され、本明細書で詳細に説明される。しかしながら、その意図は、本発明を、上述した特定の実施形態に限定するものではないことを理解すべきであり、むしろ、本発明の精神および範囲内における全ての修正物、均等物、ならびに代替物を包含することを意図するものである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、多様な感光性分子生物学的構造体の実用的応用を促進させるために有益であると考えられる。また、本発明は、埋設用に設計された光伝送素子を用いる場合を含め、細胞膜電圧制御および刺激に関する構成および方法において特に好適に使用されることが分かった。本発明は、必ずしもそのような用途に限定されないが、それを背景にして様々な例を説明することにより、本発明の種々の態様が正しく理解されるであろう。
【００２１】
本発明の一実施形態は、患者に光を伝達するための光伝達装置に関する。該装置は、電力から光を発生させる光源を備える。光伝送素子は、上記光源光に対し実質的に透明な材料から構成される。この伝送素子は、基端部に上記光源を実質的に収容する。本伝送素子は、上記光源から末端部に光を伝達する。上記伝送素子の形状と大きさにより、患者体内への該素子の埋設が容易になる。固定部は、上記光伝送素子に物理的に接続されて、上記光伝達装置が患者に確実に固定されるようにする。放熱部は、上記の近接した光伝送素子と上記光源からの熱を除去して、その除去熱を上記固定部から放散する。
【００２２】
本発明の別の一実施形態は、光源光に対して実質的に透明な材料から構成される伝送素子に関する。上記伝送素子は、基端部に上記光源を実質的に収容する。上記伝送素子は、上記光源からの光を末端部に伝達する。上記伝送素子の形状および大きさによって、患者体内への該素子の埋設が容易になる。或る実施形態では、上記伝送素子は、試験／治療下でヒトまたは動物への固定用として設計されることができる。
【００２３】
標的の場所への光の伝達は、外部ソースから光を伝送する光ファイバーまたは埋設型発光ダイオード（ＬＥＤ）によって行うことができる。光遺伝学的刺激に光ファイバーを用いる方法は、正確な、脳深部への埋設によく適している。その円筒形状と細い径（例えば、２０ミクロン）により、確実に光ファイバーの端部に光を集中的に送りながら、組織への最小限の外傷で定位挿入ができるからである。このような光ファイバーによる方法では、電力消費が相当に高く、熱を発生する光源（例えば、光ファイバーに光学結合で取り付けられたキセノンランプ）が使用される。熱は、熱発生過程によるだけでなく、光学結合によっても発生する。例えば、光路に沿って、光が様々な部品の接合部を超えて進むことができないと、熱を発生させる。さらに、他の熱源となる可能性としては、光源を制御可能な電気回路素子が挙げられる。
【００２４】
光遺伝学的刺激にＬＥＤを使用する方法は、光ファイバーが結合したキセノンランプよりも小型（全体的には）であり、かつ電力効率の良い場合が多いが、一方で、光の出力部位はあまり小さくないことが多く、また、光の出力源付近ではかなりの熱が発生する。さらに、従来のＬＥＤは、光ファイバー埋設を定位的外科的方法にとって好適なものにさせているその滑らかな線形形状を有していない。したがって、ＬＥＤの埋設は、組織にとってより侵襲的であり、物理的損傷を与えるものであり得る。所望によりＬＥＤを光ファイバーに光学的に接続して、それにより主な熱発生領域および主な光伝達領域を物理的に移動させてもよい。しかしながら、ＬＥＤと光ファイバーと間の光結合過程は非効率であり、ＬＥＤレンズと光ファイバーと間の接合部の反射・屈折特性に起因して実質的な熱損失が生じる。
【００２５】
したがって、特定の実施形態が、埋設光源からの不要な熱を減少させるために特に有用となり得る。そのような実施形態の一つでは、比較的低電力の光源と、埋設用および標的細胞に対する光伝達用に設計された伝送素子との間の光学結合が効率的になされる。上記伝送素子は、患者体内に埋設された時、光を全内部反射（ｔｏｔａｌ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ）させるように設計されている。それを超えると反射の起きる臨界角よりも、光の入射角が大きくなる時に全内部反射が起こる。
【００２６】
本発明の一実施形態において、上記伝送素子は、比較的剛性のまたは物理的に撓まない形状で維持されるように設計されている。これは、患者体内に埋設する場合、光の全内部反射に関して上記伝送素子を設計する上で、特に有用となることができる。例えば、光ファイバー・ケーブルは、最大の曲げ角度を考慮して特に設計されていることが多い。この曲げ角度は、光ファイバーのコアとそれを取り囲むクラッドとの光学特性の関数として決定される。上記電送素子の曲げを減少させたり無くしたりすれば、設計上の制約が少なくなり、例えば、光の許容可能な入射角の範囲を効果的に広げることができる。
【００２７】
いくつかの実施形態で使用される伝送素子は、当該伝送素子と、体液や組織等の体内構成要素の特性との調和（ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）によって決定される望ましい臨界角を有する。このように、体内構成要素は、標的位置に光が伝達される間、外部のクラッド層のような働きをする。
【００２８】
本発明の或る実施形態は、伝送素子の設計に関連している。上記伝送素子の軸は、例えば、円筒形、円錐形または扁平状（ｆｌａｔ）／長方形等の様々の異なる形状にすることが可能である。また、標的位置近くに設置される上記伝送素子の端部は、光の伝達をさらに制御するように設計され得る。これには、例えば、厳密に制御された領域に向けて集光させたり、または広い領域に亘って光を散乱させたりすることが含まれる。
【００２９】
本発明の態様はまた、放熱の方法および装置に関する。例えば、熱伝導部は、熱源に熱的に接続されることができる。上記熱源としては、上記光学的光源、制御電子機器類、電力源、または環境熱源等の外部的温度源が挙げられる。上記熱伝導部は、上記伝送素子の挿入箇所から熱を放散させるように設計されることができる。これには、空気中、血管新生化した骨および／または軟部組織の中への放熱を含むことができる。上記熱伝導（ヒートシンク）部と上記挿入箇所との間には、断熱材を設置することができ、それにより内部組織の加熱を低減することができる。
【００３０】
上記熱伝導部は、必要量の熱を放散させるために十分な表面積となるように設計することができる。上記熱伝導部は、銅等の熱伝導金属類等の多数の様々な伝導材料から設計することができるが、これらに限定されない。上記熱伝導部の表面積は、多孔性物質、フィンまたは上記表面積を増加させる助けとなる他の態様を用いて設計されることができる。或る特定の実施形態では、上記熱伝導部は、外部の環境熱源から絶縁されている。それにより、血管新生化した骨および／または軟部組織の中へ実質的に全ての熱が放散される。これは、種々の環境や外気温での当該装置の使用に特に有用な点になり得る。
【００３１】
本発明の一実施形態によれば、上記挿入箇所付近の温度をチェックするために、熱センサーが使用される。温度測定に応じて、上記光伝達装置は、警告信号を出したり、および／または上記光源の作動を変更したりすることが可能である。例えば、上記装置は、所定の閾値レベルを超えた温度に反応して、上記光源の動作を停止させることができる。
【００３２】
本発明の実施形態によっては、上記光伝達装置の構成要素として制御回路および電源が含まれている。これらの構成要素は、患者の体外に設置されるように設計することができる。例えば、患者に（例えばニューロン刺激のため頭蓋骨に）取り付けられる取り付け基部の内部にまたはその一部として、バッテリーとマイクロコントローラーを設置する。或る実施形態では、これらの構成要素の一つ以上が上記挿入箇所から離して設置される。電気的接続により上記光源の制御が行われる。上記挿入箇所への熱伝達を低減するため、上記構成要素類と上記挿入箇所との間で断熱することができる。
【００３３】
剛性（ｒｉｇｉｄ）伝送素子を含む或る実施形態において、上記伝送素子は、標的位置への光伝達のための近似的挿入深度に相当する設定長を有する。しかし、患者毎に、形態および／または望ましい標的位置は異なり得る。一例では、上記伝送素子は、処理毎に個々に変更されることができる。これは、望ましい長さにするために、上記伝送素子の一部を取り去ることで達成することができる。別の実施形態では、取り付け基部の調整部により、伝送素子の深さを制御することができる。
【００３４】
本発明の或る実施形態では、本システムの取り付け基部に対する、伝送素子の運動が可能とされている。例えば、取り付け基部により、伝送素子を水平方向に自在に動かすことができる。伝送素子が一旦正しい位置に設置されたら、取り付け基部は、上記伝送素子がそれ以上動かないように固定する。伝送素子を固定するために、留め金機構、接合剤または他の好適な固定機構が使用される。上記システムの取り付け基部に対して伝送素子が運動可能であることを利用する別の可能性は、光伝達位置のさらなる制御に関連する。伝送素子の先端は、当該素子の長軸に対して或る角度で光を誘導するように設計することができる。このような伝送素子の回転運動を可能にすることで、光刺激の位置を調整することができる。例えば、様々なオリエンテーションの有効性を試験して、望ましいオリエンテーションが一旦決定されたら、上記伝送素子をそれ以上動かないように固定することができる。
【００３５】
特に限定されないが、本発明の複数の実施形態は、光応答性タンパク質に関する以下の例示的実施形態の一つ以上による使用に特に適している。
【００３６】
本発明の一つの例示的実施形態によれば、細胞内で光応答性タンパク質が遺伝子操作される。上記タンパク質は、光に反応して、細胞膜を通るイオンの流れに影響を与える。イオンの流れのこのような変化に対応して、例えば、細胞膜内外の電圧および電流の様な、細胞の電気的特性に変化が生じる。一例として、上記タンパク質は、生体内において、内在性補因子を用いて細胞膜を通るイオンの流れを変更する働きをする。別の例では、上記タンパク質は、細胞膜内外の電圧を変化させて、細胞内における活動電位の発火を抑止する。また別の例では、上記タンパク質は、光が導入されてから数ミリ秒以内に、細胞の電気的特性を変化させることができる。このようなタンパク質の送達に関してさらに詳細に知るために、２００６年７月２４日に提出された「Ｌｉｇｈｔ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃａｔｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題する米国特許出願番号第１１／４５９，６３６（その内容は、本明細書中に参照により完全に取り込まれる。）を参照してもよい。
【００３７】
本発明のより具体的な例示的実施形態によれば、Ｎａｔｒｏｎｏｍｏｎａｓ ｐｈａｒａｏｎｉｓ由来のタンパク質であるＮｐＨＲが、神経活動を正確な時間で光学的に抑制するために用いられる。ＮｐＨＲは、速いスパイク列内における単一の活動電位の選択的抑制、および何分間にも亘る活動電位発生（ｓｐｉｋｉｎｇ）の持続的遮断を可能とする。ＮｐＨＲの活動スペクトルは、ＣｈＲ２と比べて著しく赤方偏移するが、同程度の光パワーで作動する。またＮｐＨＲは、外在性補因子なしで哺乳類において機能する。一例では、ＮｐＨＲおよびＣｈＲ２の両方を標的細胞内に発現させることができる。同様に、ＮｐＨＲおよびＣｈＲ２は、双方向に運動を制御するために、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの筋肉およびコリン作動性運動ニューロンを標的とすることができる。この点で、ＮｐＨＲおよびＣｈＲ２は、生きているニューロン回路の多様で高速な、遺伝的に標的化された、かつ全光学的探求のための光遺伝的システムを形成する。
【００３８】
本発明の或る態様は、神経活動の時間的に正確な光学的抑制を目的とした、Ｎａｔｒｏｎｏｍｏｎａｓ ｐｈａｒａｏｎｉｓ由来である古細菌の光駆動クロライドポンプ（ハロロドプシン（ＮｐＨＲ）等）の同定および開発に基づく。上記ポンプにより、速いスパイク列内での単一の活動電位の遮断（ｋｎｏｃｋｏｕｔ）および何分間にも亘る活動電位発生の持続的阻止の両方が可能である。また上記ポンプは、ＣｈＲ２と比べると、同程度の光パワーで作動するが、その活動スペクトルは著しく赤方偏移する。このＮｐＨＲポンプはまた、外来性の補因子なしで哺乳類において機能する。
【００３９】
本発明の他の例示的実施形態によれば、抑制性ニューロン電流を発生させるための方法は、抑制性電流を発生させて上記ニューロンの脱分極を抑止することにより、光に反応するタンパク質をニューロン内で遺伝子操作することを含む。このような方法の一つでは、上記タンパク質は、ハロロドプシンをベースに構成され、別の方法では、上記タンパク質は、内在性の補因子を用いる抑制性タンパク質である。
【００４０】
本発明の別の例示的実施形態によれば、ニューロンの活動電位を制御するための方法は、以下の工程を含む：第１の光応答性タンパク質を上記ニューロン内で遺伝子操作すること；光に反応して、上記第１の光応答性タンパク質から抑制性電流を上記ニューロン内に発生させること；上記ニューロン内で第２の光応答性タンパク質を遺伝子操作すること；および、光に反応して上記第２の光応答性タンパク質から興奮性電流を上記ニューロン内に発生させること。
【００４１】
細胞の細胞膜内外の電圧レベルを制御するための別の方法において、該方法は、上記細胞内で第１の光応答性タンパク質を遺伝子操作すること；上記細胞膜内外の上記電圧レベルを測定または推測すること（例えば、膜電位感受性色素の使用、または脳活動測定による）；および、第１の波長の光に応じて、且つ上記第１の光応答性タンパク質を用いて、上記測定または推測された電圧レベルに反応する上記細胞膜の内外に電流を発生させること、を含む。
【００４２】
本発明のもう一つの態様は、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）でニューロンの活動電位を制御するためのシステムに関する。該システムは、伝達装置、光源、および制御装置を含む。上記伝達装置は、光応答性タンパク質を上記ニューロンに導入し、上記光応答性タンパク質は抑制性電流を発生する。上記光源は、上記光応答性タンパク質を刺激するための光を発生し、上記制御装置は、上記光源による光の発生を制御する。
【００４３】
より詳細な実施形態では、上記装置ではさらに、上記伝達装置が、形質移入、形質導入、およびマイクロインジェクションのいずれか一つにより上記光応答性タンパク質を導入するか、ならびに／または上記光源が、埋設型光発生器および光ファイバーのいずれか一方により上記ニューロンに光を導入するように、構成されている。
【００４４】
本発明の別の態様は、疾病治療のための方法に関する。該方法は、上記疾病に関連するニューロン群を標的とし、このニューロン群において、本方法は、抑制性電流を発生させて上記ニューロンの脱分極を抑止することにより、内在性補因子を利用して光に反応する抑制性タンパク質を遺伝子操作すること、および上記ニューロンを光に曝露することによって、上記ニューロンの脱分極を抑止することを含む。
【００４５】
本発明のさらに別の態様は、神経活動の時間的に正確な光学的抑制を目的とした、Ｎａｔｒｏｎｏｍｏｎａｓ ｐｈａｒａｏｎｉｓ由来である古細菌の光駆動クロライドポンプ（ハロロドプシン（ＮｐＨＲ）等）の同定および開発に関する。上記ポンプにより、速いスパイク列内における単一の活動電位の遮断、および何分間にも亘る活動電位発生の持続的阻止の両方が可能である。また上記ポンプは、ＣｈＲ２と比べると、同程度の光パワーで作動するが、その活動スペクトルは著しく赤方偏移する。また、このＮｐＨＲポンプは、外来性の補因子なしで哺乳類において機能する。
【００４６】
より詳細な複数の実施形態が、上記のような技術を敷衍する。例えば、本発明の別の一態様では、ある種（ヒトまたはマウス等）においてＮｐＨＲおよびＣｈＲ２を共発現させる。また、ＮｐＨＲおよびＣｈＲ２は、双方向光変調および神経活動測定のために、哺乳動物の脳急性切片内にカルシウムイメージングにより組み込まれる。同様に、双方向の運動を制御するために、ＮｐＨＲおよびＣｈＲ２は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの筋肉およびコリン作動性運動ニューロンを標的とし得る。ＮｐＨＲおよびＣｈＲ２は、生きているニューロン回路の多様で高速な、遺伝的に標的化された、全光学的探求のための完璧且つ相補的な光遺伝的システムとして共に用いられる。
【００４７】
ＮｐＨＲおよびＣｈＲ２に加えて、イオンの流れまたは細胞内二次伝達物質を光学的に調整するために遺伝子操作することができる多くのチャネルロドプシン、ハロロドプシン、および微生物のオプシンがある。本発明の種々の実施形態は、コドン最適化された、変異型、切断型の融合タンパク質、標的化された融合タンパク質、または別の方法で改変された、上記のようなイオンを光学的に調整する融合タンパク質を含む。したがって、ＣｈＲ２およびＮｐＨＲ（例：「哺乳動物化」ＮｐＨＲ配列のジェンバンク寄託番号は、ＥＦ４７４０１８，「哺乳動物化」ＣｈＲ２（１−３１５）配列のジェンバンク寄託番号は、ＥＦ４７４０１７」である。）は、多くの様々な実施形態における代表例として用いられる。ＣｈＲ２およびＮｐＨＲを具体的に同定している説明は、本発明を上記のような光学調整タンパク質の具体例に限定することを意図していない。上記配列に関してのさらなる詳細は、以下で参照できる：「Ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌ ｆａｓｔ ｏｐｔｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒａｌ ｃｉｒｃｕｉｔｒｙ」（ｂｙ Ｆｅｎｇ Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ (Ａｐｒｉｌ ５，２００７） Ｖｏｌ．４４６：ｐｐ．６３３−６３９)（この内容全体が、本明細書に参照により組み込まれている）。
【００４８】
本発明の或る特定の実施形態によれば、１個以上の標的細胞にタンパク質が導入される。細胞に導入されると、上記タンパク質は、特定の周波数の光に反応して上記細胞の電位を変化させる。これによって、活動電位発火を制御（抑止）するために利用可能な静止電位が変化し得る。一具体例では、上記タンパク質は、光に反応して、細胞膜内外の電荷を輸送するための膜ポンプとして働くハロロドプシンである。膜ポンプは、細胞膜内外における特定イオンの転移のために、電磁的または化学的結合エネルギーを用いるエネルギー変換体である。ハロロドプシン膜ポンプに関してのさらなる詳細は、以下で参照できる：「Ｈａｌｏｒｈｏｄｏｐｓｉｎ Ｉｓ ａ Ｌｉｇｈｔ−ｄｒｉｖｅｎ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｐｕｍｐ」（ｂｙ Ｂｒｉｇｇｉｔｅ Ｓｃｈｏｂｅｒｔ，ｅｔ ａｌ：Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．２５７，Ｎｏ．１７．Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １０，１９８２，ｐｐ．１０３０６−１０３１３）（この内容全体が、本明細書に参照により組み込まれている）。
【００４９】
上記タンパク質は、細胞の活動電位トリガーレベルからその細胞の電位を遠ざけることによって、活動電位の発火を抑止する。多くのニューロンでは、これは、上記タンパク質が細胞膜内外にマイナス電圧を増加させることを意味する。一具体例において、上記タンパク質は、マイナス電荷のクロライドイオンを積極的に細胞内に輸送するクロライドイオンポンプとして作用する。このようにして、上記タンパク質は、細胞膜内外に抑制性電流を発生させる。より詳細には、上記タンパク質は、細胞内外の電圧を下げることにより光に反応し、それにより、活動電位または脱分極が発生する可能性を低下させる。
【００５０】
本明細書中で用いられているように、標的細胞の刺激は、一般に、その細胞の特性の改変を説明するために用いられる。例えば、標的細胞の刺激は、標的細胞の脱分極化または分極化につながる可能性のある細胞膜の特性を変化させる結果になる場合がある。或る例では、上記標的細胞はニューロンであり、刺激が上記ニューロンによるインパルス発生を促進または抑制することで、インパルス伝達に影響を与える。
【００５１】
図面を参照すると、図１Ａは、本発明の一実施形態に係る、脳深部神経変調のために埋設される埋設型装置を示す。図１Ａおよび以下の説明は、脳深部神経変調について具体的に言及し、論じるが、本発明はこれに限定されない。図１Ａのシステムは、細長い伝送素子１０４および１０６を含む。固定基部１１４および１１２は、それぞれ上記伝送素子１０４および１０６を患者の頭蓋骨１０２に固定する。ＬＥＤ等の光源が、伝送素子１０４および１０６により標的一に誘導される光を発生する。パルス発生器回路１１５は、電源１１６を有し、ＬＥＤに光を発生させる制御パルスを発生する。
【００５２】
具体的な一実施形態では、外科医が、可撓性の電力／制御リード線１１３および１１５を皮下に埋設する。バッテリー１１６およびパルス発生器装置１１５は、上記ＬＥＤ１０４および１０６とは離して、例えば胸壁に、埋設される。ヒートシンク／固定基部１１２は、細長構造のＬＥＤ１０６の基端部を囲み、ヒートシンク／固定基部１１４は、細長構造のＬＥＤ１０４の基端部を囲む。脳または身体の表面下領域への埋設は、標的位置に向かって、身体部分の外表面から直線的に上記装置を押し込んで達成される。この場合、通常、脳および身体内部に器具および埋設型装置を正確に設置するための定位装置および関連の方法を用いる。埋設型装置の定位設置用市販装置としては、メドトロニック社（ミネソタ州、ミネアポリス）の手術用ナビゲーション技術部門（コロラド州、ブルームフィールド）によるコンピュータ画像誘導システムの「ステルスステーション」シリーズにおける「ユニバーサルツール」カスタマイズ仕様装置が挙げられる。
【００５３】
ＬＥＤからなる上記電子素子と細長構造体とを一体形成することにより、上記装置を、正確な標的化様式で容易に埋設されることができ、かつ空間的に固定することができる。主な熱源は、脳細胞の様な傷つきやすい下層組織から物理的に離されるので、細胞へのダメージは軽減される。例えば、上記基端部にある上記ヒートシンクは熱をとらえて、標的細胞または介在組織よりも感熱性が低い、血管新生化した骨および軟部組織へ熱を放散する。
【００５４】
図１Ｂは、本発明の実施形態による、可能な埋設方向および位置の詳細図を示す。ＬＥＤ等の光源が、脳１２９に埋設されている細長構造体１２５に接続されている。ヒートシンク／固定部１４０は、上記光源および細長構造体の基端部に取り付けられ、電気光変換の箇所を囲んでいる。ヒートシンク／固定部１３０は、頭蓋骨１３２に、例えばメタクリレートで固着されてもよいし、または縫合もしくは他の方法により、骨の上または下にある組織１３３に取り付けられてもよい。ＬＥＤと細長構造体１２５との組み合わせの末端部は、生物学的部位１２７を照らすように設置され、それは、解剖学的な標的光学刺激と表現され得る。この図では、生物学的部位１２７は、脳のブロードマン領野２５である。その他に標的として可能な生物学的部位は、具体的な実験的または治療的適用によって決まり、視床下核、淡蒼球内節、歯状回、海馬のＣＡ−１領域、視床下部内側野および外側視床下野等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
図２Ａは、本発明の一実施形態に係る、標的位置に効率的に光を伝達するためＬＥＤ素子に一体結合された細長構造体を示す。細長構造体２１０は、円筒形から円錐形の、直線的に伸びた形状の光学的に透明または半透明の物体で、総じて一定の内部一貫性を有しているものとして図示されている。細長構造体２１０は、いかなる特定の材料にも限定される必要はないが、ガラスまたはポリカーボネート等のプラスチックを用いて実施されることができる。細長構造体２１０は、ＬＥＤ素子２０２、並びにマイナス電極２０６およびプラス電極２０４の末端部に対してぴったりと密着して形成されている。光２０８がダイオード２０２から出射されて、光ビーム２１２および２１４に沿って細長構造体２１０を横断する。上記光ビームは、細長構造体２１０の表面境界上で反射する。それを超えると反射が起こる臨界角よりも、上記光の入射角が大きいと仮定した場合、上記光は、上記細長構造体２１０の内面に再度方向付けられる。上記光の実質的な部分はビーム２１６として、最終的に上記細長構造体２１０から出て行き、その光が、感光性細胞等の標的位置２１８に当たり、その細胞活動に変化をもたらす。
【００５６】
図２Ｂは、本発明の一つの実施形態を示す。本実施形態では、細長構造体２３０が、プラスリード線２２４およびマイナスリード線２２６の末端部、ならびに挿入ダイオード素子（不図示）等の電子的部品に一体形成されており、これにより、生物学的部位（この場合はニューロン）に効率的に光を伝達することができる。細長構造体２３０は、縦に先細りになった円筒物で、ガラスまたはプラスチック等の光学等級材料からなっている。青色光２２８が、細長構造体２３０の基端部内で出射され、内面で反射する。上記光は青色光２３６として、細長構造体２３０の末端部から出て行く。
【００５７】
或る特定の実施形態において、上記標的位置２１８は、ＣｈＲ２等の、光応答性のイオンチャネルまたはポンプを発現している１個以上の神経細胞を含む。青色光２３６のパルスが、ＣｈＲ２発現神経細胞２１８に当たると、同細胞は、各パルスによる活動電位を出し、それにより、リード線２２４および２２６への電気的入力がなされて調整される。
【００５８】
図２Ｃは、本発明の一実施形態を示す。本実施形態では、装置の基端部で、ヒートシンク／取り付け基部２６２が、マイナスリード線２５６およびプラスリード線２５４を囲んでいる。或る特定の実施形態では、それらの間に挿入されているダイオード素子（不図示）は、黄色光を出射する。細長構造体２６０は、ガラスまたはプラスチック等の光学等級材料から構成された、縦に先細りになった円筒物であり、ＮｐＨＲを発現するように遺伝子組み換えされたニューロン２６５に光を伝達する。黄色光が細長構造体２６０から出射されてニューロン２６５に当たると、この細胞は、活動電位抵抗性を示す。ヒートシンク／取り付け基部２６２は、上記装置内での光発生部位付近からの熱を伝導かつ放出する主要部として、かつ、頭蓋骨にしっかりと取り付けることのできる基部として、の二つの用途を持っている。
【００５９】
上記ＬＥＤは、脳または身体の表面下領域に通ずる光活性化イオンチャネルを有する細胞に光を送達するために、一体形成された細長構造体と共に設計され、同構造体は光ファイバーの大きさと相関している。細長構造体（１０４，１０６，１２５，２１０，２３０，２６０等）は、滑らかな形状、例えば円筒形、先細りの円筒形、円錐形、または平たく細長い矩形形状を有することができる。このようなレンズは、ポリカーボネートおよびガラス等の、透明なまたは有色半透明の様々な材料から作成されてよい。上記レンズは一般に、上記ダイオード自体を含む電子素子類の周囲に一体的に且つぴったり合うように、例えば高圧注入成形して、レンズ物質とダイオード素子間に入り込んだ空気を全て除去することによって形成される。上記レンズの直径は、照明を必要とする特定領域によって異なっていてよい。例えば、直径２０ｍｍの細長構造体（深部の解剖学的標的に光を伝達するために従来使用されている光ファイバーと同程度）が、細胞体および／またはニューロン小集団の軸索に光を伝達するのに適している。それより直径が小さいレンズ（例えば、１０ミクロン以下）は、個々の細胞への光伝達により好適であり得る。直径がより大きいレンズ（例えば、１ｍｍ平方のレンズまたは直径１ｍｍの円筒形レンズ）を使うと、広範囲の標的組織の照射に便利であり得る。ただし、その組成故に用いられる特定の材料によっては、直径の小さなレンズは、大きい直径のレンズよりも壊れやすい傾向がある。
【００６０】
上記伝送素子すなわち細長構造体は集光特性を有していてもよい。または、上記伝送素子すなわち細長構造体は、感熱性かつ光応答性の標的から、熱を発生する光生成部を物理的に離す非屈折性伝送路として、単に機能してもよい。その先端は上記構造体の基部と同じ直径を有していてもよく、または異なった大きさであってもよい。
【００６１】
上記細長構造体の形状は、また、最初に製造した後、変更または改良されてもよい。例えば、プラスチック製またはガラス製の細長構造体を最初の細長形状に成形し、その後に長く薄い大きさに引き伸ばす。この時の方法および用具は、細胞内の電気的記録用のガラスピペット電極を特別に作成するために、神経科学実験室で一般に使用されるものである。上記方法を使って、ガラスシリンダーの小領域が加熱された後、直線的に引き伸ばされる。適切な長さおよび低減した直径で、マイクロピペット／電極ガラスを切断する。上記製造方法および製造を容易にする器具類（市販されている）は同様に、適切な長さおよび直径を有する細長構造体の製造方法に役立つが、違う点は、内形成された電子素子類（ダイオード自体を含む）を有する円筒形レンズが、微少電極作成用の上記ガラスシリンダーに代わることである。この同じ方法で、プラスチック製の細長構造体についても、ガラス製と同様に加熱して引き伸ばすか、または硬化前にプラチックを引き伸ばして製造してもよい。
【００６２】
上記ヒートシンク／取り付け基部（図１Ａ：１１２、１１４；図１Ｂ：１３０；図２Ｃ：２６２等）は、上記装置内で光発生部位付近からの熱を伝導しかつ放出する主要部として、また、頭蓋骨にしっかりと取り付けることのできる基部として、の二つの用途を有する。この部分は、上記装置の基部（基端部）に典型的に設けられ、本装置の活性電極（ａｃｔｉｖｅ ｐｏｌｅ）およびダイオード部を囲んでいる。上記基部は、該基部に形成された孔を介して組織に縫合されてもよい。また、上記基部は、例えばメタクリレート系化合物を用いて、頭蓋骨に直接固定されてもよい。
【００６３】
図３Ａおよび図３Ｂは、本発明の一つの実施形態に係る、その回転運動により光を制御するための細長構造体を示す。細長構造体３０４は、光を遠位端３０６方向に導く。細長構造体３０４の長手方向３０２は、上記光の一般的な進行方向を示す。遠位端３０６は一般に、上記長手方向３０２に対して或る角度で上記光を導くように設計されている。したがって、上記遠位端を中心に上記細長構造体３０４を回転させることによって（矢印３１０により示される）、照射パターンを変更することができる。これにより、光刺激のための効果的伝達位置の微調整が可能となる。外科的に埋設が行われる間、上記細長構造体３０４を回転させることができる。様々な回転位置で、光を照射して標的細胞を刺激することができる。上記刺激の有効性を評価して、それに応じて回転位置を固定することができる。上記有効性の評価は、埋設された装置の特定の目的／治療法に合わせることができる。
【００６４】
光の進行方向は、屈折率が異なることによって生じる屈折または反射を利用して、集光または導光など、多様な光学系原理を使って制御することができる。例えば、図３Ａは、上記長手方向３０２に直角ではない、例えば方向３０８に直角であるような、端部３０６を示している。また、上記端部３０６は、上記光をさらに方向付けるために曲面を有して構成されることができる。図３Ｂは、部分３１０を示し、この部分３１０は、細長構造体３０４の残り部分の屈折率とは異なる屈折率を有する１種類以上の材料から構成されることができる。その他の様々な導光方法の選択肢として、反射性材料または取り付けレンズ等が可能であるが、これらに限定されない。
【００６５】
図３Ｃおよび図３Ｄは、本発明の一実施形態に係る、固定部内部での光伝達構造体の運動を示す。固定部３１２によって、上記細長構造体３０４が長軸を中心に回転することができる。あるいは、上記細長構造体３０４はまた、図３Ｄの縦方向の矢で示された長軸に沿って動くようにされることができる。
【００６６】
図４は、本発明の一実施形態に係る光伝達構造体を示す。本光伝達構造体は、開口部４０２を囲むルーメン４０４を備える。所望により設けられてもよい外層４０６がルーメン４０４を囲んでいる。或る実施形態では、上記ルーメンは、ピペットまたはマイクロピペット等、ガラスまたはプラスチック製である。本明細書中で説明されるように、光はルーメンを介して誘導される。外層４０６は、ルーメン４０４の長さに沿った光の進行を補助し得る。所望の光学特性を得るために、上記ルーメンを、液体またはその他の物質で充填することができる。例えば、ルーメン充填物質は、ルーメンの屈折率と一致させるか、またはルーメンの屈折率と顕著に異なる屈折率にして、ルーメン充填物質内での全内部反射を起こすことによって、可視光の伝送に利用することができる。
【００６７】
図４はまた、熱除去素子４０８および４１０を示す。これらの素子は、光源と熱的に結合されており、該光源は、上記ルーメン４０４および／または上記外層４０６内部に実質的に収容されている。熱除去素子４０８は、光源と熱的接触しており、熱伝導片４１０を介して熱を放散させる。上記熱伝導片４１０は、ヒートシンク４１２として機能する固定装置または何か他の構造体に接続され得る。或る特定の実施形態では、ルーメン４０４の材料は高い熱抵抗を有し、そのため、光源が発生するほぼ全ての熱を、上記熱除去素子４０８および４１０から放散させることができる。
【００６８】
図４かかる一例示的実施形態のさらなる詳細では、市販用に製造されたＬＥＤが含まれる。このＬＥＤは、屈折率が一致する材料で囲まれ、且つ光伝達素子として機能するピペットまたはマイクロピペットに収容（もしくは接合）されている。上記ピペットまたはマイクロピペットの末端部は、標的ニューロンの部位に埋設される。上記ピペットの基端部は、光生成素子を収容する。この光生成素子は、ＳＭＬ０８０５−Ｂ１Ｋ−ＴＲ（レッドトロニクス社：カリフォルニア州、トーランス）等の、標準的な市販の発光ダイオードパッケージであってもよい。好適なマイクロピペットは、ガラス管製品Ｂ２００−１５６−１０およびマイクロピペット伸展装置モデルＰ１０００を使用して、標準的な実験室手順に従って形成してもよい。これらの製品は共に、サッターインスツルメント（カリフォルニア州、ノバト）から入手可能である。次に、ピペットの内側または外側の表面は、内部反射を増加させるために、反射性材料でコーティングされていてもよい。例えば、「銀めっき」は、反射性材料でガラスをコーティングする化学的方法の一例である。この方法では、アルミニウムを昇華させる電気加熱したニクロム線コイルを備えた真空チャンバー内にピペットを入れて、アルミニウム粉末で該ピペットをスパッタリングすることができる。オーブン内で酸素に実質的に曝されると、耐久性のある透明な酸化アルミニウム層が形成される。
【００６９】
屈折率が一致する材料は、ピペット内部およびＬＥＤレンズの周りに用いられてもよく、それによって、空隙を取り除いてレンズ物質の屈折率を近似させることで、ＬＥＤレンズおよびピペット材のルーメン間における屈折率の変化を緩やかにするまたは無くすことができる。屈折率が一致する液体類および物質類は、市販用に製造されており、オレゴン州レイクオスウェゴのティンバーコン社（Ｔｉｍｂｅｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．）等多数の販売元から販売されている。ＬＥＤレンズの様な、様々な半透明および透明物質の屈折率は、製造者の仕様書または種々の公的に入手可能なリスト／データベースの一部として、一般に入手できる。もう一つの検討事項は、屈折率に影響する可能性があるものとして使用される光の特定波長である。
【００７０】
本発明はまた、他の光線療法目的のために、身体の特定の標的領域に光を正確に伝達するために用いられてもよい。例えば、いくつかの波長の光には、殺菌特性があることが知られている一方、他の波長は、特定の望ましい分子産物の生成を誘発する可能性がある。
【００７１】
上記で述べた種々の実施形態は、例示としてのみ提供されるものであり、本発明を限定するものではない。上記の説明および例示に基づいて、当業者は、本発明の様々な修正および変更が、上述した例示的実施形態および適用例に厳密に従わずになされることができることを容易に理解するであろう。例えば、上記変更は、出射光を制御するためにデジタル論理またはマイクロプロセッサの使用を含んでもよい。上記修正および変更は、以下の請求の範囲に記載された、本発明の真実の精神および範囲から逸脱するものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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