(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｆ−２：
【化１】
0005964926.tif 000186
〔式中、
【化２】
0005964926.tif 000187
の各々は、その両方が同時に二重結合であることはないという条件付きで、個々独立して、単結合又は二重結合であり；
ＬＧ１は、適切な脱離基であり；
Ｘは、−ＯＳＯ２（Ｒｙ）であり；
Ｒｙは、Ｃ１−６脂肪族または５〜７員の飽和環、部分的に不飽和の環もしくは完全に不飽和の環であり、ここでＲｙは、ハロゲン、Ｒ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲおよびＮ（Ｒ）２より選択される３つまでの基によって任意選択で置換されており；
おのおののＲは独立して、水素、Ｃ１−４ハロ脂肪族もしくはＣ１−４脂肪族であり；且つ
ＰＧ３は、適切なヒドロキシ保護基である〕
を持つ化合物。
【請求項２】
前記適切なヒドロキシ保護基が、それが結合している酸素原子と共に、エステル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテルおよびアルコキシアルキルエーテルより選択される基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記適切な脱離基が、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシおよびハロゲンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化３】
0005964926.tif 000188
を持つ、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化４】
0005964926.tif 000189
を持つ、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化５】
0005964926.tif 000190
を持つ、化合物。
【請求項７】
式：
【化６】
0005964926.tif 000191
を持つ、化合物。
【請求項８】
式：
【化７】
0005964926.tif 000192
を持つ、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化８】
0005964926.tif 000193
を持つ、化合物。
【請求項１０】
式：
【化９】
0005964926.tif 000194
を持つ、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
【化１０】
0005964926.tif 000195
を調製するための方法であって、前記方法が請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物からＢ１９３９を合成する事を含有する、方法。
【請求項１２】
前記化合物が、
【化１１】
0005964926.tif 000196
からなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００４年６月３日付けの米国仮特許出願第６０／５７６，６４２号、２００４年１１月１０日付けの第６０／６２６，７６９号、並びに２００５年３月１８日付けの第６０／６６３，３００号に優先権を主張するものであり、参照することで、それら各々の全ての内容をここに取り入れることとする。
【０００２】
本発明は、製薬的に活性なマクロライド化合物の合成中間体として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、製薬的に活性なマクロライド、その合成並びにその中間体に関する。ハリコンドリンＢは、当初、海綿体クロイソカイメン（Halichondria okadai）から単離された有力な抗ガン剤であり、その後、Axinella sp、Phakellia carteri、及びLissondendryx spにおいても見出されている。ハリコンドリンＢの全合成は、１９９２年に出版されている（Aicher, T.D.らによる、J. Am. Chem. Soc. 114:3162-3164）。ハリコンドリンＢは、in vitroにおいて、チューブリン重合、微小管の形成、ベータＳ−チューブリン架橋、ＧＴＰ及びビンブラスチンのチューブリンへの結合を阻害することが実証されており、また、in vitro及びin vivoにおいて抗ガン作用を示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、抗ガン剤として有用なハリコンドリンＢ類似体を調製する合成法を開発することが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本書に記載するように、本発明は、抗ガン活性あるいは抗有糸分裂（有糸分裂阻害）活性などの製薬的な活性を有するハリコンドリンＢ類似体を調製する方法を提供する。これらの化合物としては、式Ｂ−１９３９の化合物が挙げられる。
【０００６】
【化１】
0005964926.tif 000002
【０００７】
これらの化合物は、限定はしないが、黒腫、線維肉腫、白血病、腸癌、卵巣癌、乳癌、骨肉腫、前立腺癌、及び肺癌をはじめとするガン並びに他の増殖性疾患を治療するのに有用である。本発明はまた、前記ハリコンドリンＢ類似体を調製するのに有用な合成中間体も提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の方法及び中間体は、例えば米国特許第６，３６５，７５９号及び米国特許第６，４６９，１８２号に記載のような種々のハリコンドリンＢ類似体を調製するのに有用であり、参照することでそれらの全てを本書に取り入れることとする。これらハリコンドリンＢ類似体は、概して、以下のスキームＩに示すように、３つの断片Ｆ−１、Ｆ−２、及びＦ−３を集合させることによって調製される。
【０００９】
【化２】
0005964926.tif 000003
【００１０】
１．断片Ｆ−１
一実施形態によれば、本発明は、化合物Ｆ−１を提供する。
【００１１】
【化３】
0005964926.tif 000004
【００１２】
式中、
PG1及びPG2の各々は、個々独立して、水素又は適切なヒドロキシ保護基であり；
R1は、R又はORであり；
R2は、CHO又は-CH=CH2であり；且つ
各Rは、個々独立して、水素、C1-4ハロ脂肪族、ベンジル、又はC1-4脂肪族である。但し、R1がOMeのとき、PG1及びPG2はアセトニド基を形成しない。
【００１３】
或る実施形態では、R1は、ORである。他の実施形態では、R1は、ORであり、ここで、Rは、水素、メチル、又はベンジルである。
【００１４】
或る実施形態では、PG1及びPG2は、水素である。他の実施形態では、PG1及びPG2の一方が水素である。
【００１５】
適切なヒドロキシ保護基は当分野で周知であり、それには、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley &Sons, 1999に具体的に記載されているようなものが含まれ、参照することでその全てを本書に取り入れることとする。或る実施形態では、PG1及びPG2の各々は、個々独立して、それが結合している酸素原子と一緒になって、エステル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、及びアルコキシアルキルエーテルから選択される。そのようなエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、及びスルホン酸エステルが挙げられる。具体例としては、ホルメート、ベンゾイルホルメート、クロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、p-クロロフェノキシアセテート、3-フェニルプロピオネート、4-オキソペンタノエート、4,4-（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバルオエート（pivaloate）（トリメチルアセチル）、クロトネート、4-メトキシクロトネート、ベンゾエート、p-フェニルベンゾエート、2,4,6-トリメチルベンゾエート、又は、例えばメチル、9-フルオレニルメチル、エチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-（トリメチルシリル）エチル、2-（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、及びp-ニトロベンジルなどの炭酸エステルが挙げられる。シリルエーテルの例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、及び他のトリアルキルシリルエステルが挙げられる。アルキルエーテルとしては、メチル、ベンジル、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、トリチル、t-ブチル、アリル、及びアリルオキシカルボニルエステル又は誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテルとしては、メトキシメチル、メチルチオメチル、（2-メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ−（トリメチルシリル）エトキシメチル、及びテトラヒドロピラニルエーテルのようなアセタールが挙げられる。アリールアルキルエーテルとしては、ベンジル、p-メトキシベンジル（ＭＰＭ）、3,4-ジメトキシベンジル、O-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、2-及び4-ピコリルが挙げられる。
【００１６】
或る実施形態では、Ｆ−１のPG1成分及びPG2成分の一方又は両方が、シリルエーテル又はアリールアルキルエーテルである。さらに他の実施形態では、Ｆ−１のPG1成分及びPG2成分の両方が、t-ブチルジメチルシリルである。
【００１７】
代替実施形態によれば、PG1及びPG2は、それらが結合している酸素原子と一緒になって環状アセタールやケタールのようなジオール保護基を形成する。そのような基としては、メチレン、エチリデン、ベンジリデン、イソプロピリデン、シクロヘキシリデン、及びシクロペンチリデンが挙げられ、また、ジ-t-ブチルシリレン及び1,1,3,3-テトライソプロピリジシロキサニリデンのようなシリレン誘導体、環状カーボネート、及び環状ボロネートが挙げられる。そのようなヒドロキシ保護基を付加したり除去したりする方法、並びに他の保護基は当分野にて周知であり、また、P.J. Kocienskiによる、Protecting Groups, Thieme, 1994、並びにT.W. Greene及びP.G.M. Wutsによる、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に記載がある。他の実施形態によれば、PG1及びPG2は一緒になってアセトニド基を形成する。
【００１８】
一実施形態によれば、R2はCHOである。
【００１９】
他の実施形態によれば、R2は-CH=CH2である。
【００２０】
或る実施形態では、本発明は、化合物Ｆ−１’として図示される立体化学式を有する式Ｆ−１の化合物を提供する。
【００２１】
【化４】
0005964926.tif 000005
【００２２】
式中、各変数は、先に、区分及び下位区分において説明した通りである。
【００２３】
或る実施形態では、以下の化合物Ｆ−１ａ及びＦ−１ｂが提供される。
【００２４】
【化５】
0005964926.tif 000006
【００２５】
式中、「ＴＢＳ」とは、t-ブチルジメチルシリルを表す。
【００２６】
Ｆ−１ａ及びＦ−１ｂの合成の詳細は、後述する実施例において説明する。
【００２７】
２．断片Ｆ−２
他の実施形態によれば、本発明は、化合物Ｆ−２を提供する。
【００２８】
【化６】
0005964926.tif 000007
【００２９】
式中、
【化７】
0005964926.tif 000008
の各々は、その両方が同時に二重結合であることはないという条件付きで、個々独立して、単結合又は二重結合であり；
LG1は、適切な脱離基であり；
Xは、ハロゲン又は-OSO2(Ry)であり；
Ryは、C1-6脂肪族又は５〜７員の飽和環、部分的に未飽和の環、又は完全に未飽和の環であり、ここでRyは、ハロゲン、R、NO2、CN、OR、SR、又はN(R)2から選択された３つまでの基によって任意に置換されており；
各Rは、個々独立して、水素、C1-4ハロ脂肪族、又はC1-4脂肪族であり；且つ
PG3は、適切なヒドロキシ保護基である。
【００３０】
本書で用いるとき、適切な脱離基とは、所望の挿入化学成分により容易に置換される化学成分である。適切な脱離基は、当分野で周知であり、例えば、"Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 4th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. (1992)を参照されたい。かかる脱離基としては、限定はしないが、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意に置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意に置換されたアリールスルホニルオキシ、及びジアゾニウム成分が挙げられる。適切な脱離基の例としては、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、トシルオキシ、トリフレート、ニトロ−フェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）、及びブロモ−フェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）が挙げられる。ある実施形態では、Ｆ−２のLG1成分は、スルホニルオキシ、任意に置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたアルケニルスルホニルオキシ、又は任意に置換されたアリールスルホニルオキシである。他の実施形態では、Ｆ−２のLG1成分は、任意に置換されたアルキルスルホニルオキシである。さらに他の実施形態では、Ｆ−２のLG1成分は、メシルオキシ又はトシルオキシである。
【００３１】
ある実施形態では、Ｆ−２のX成分は、ハロゲンである。他の実施形態では、Ｆ−２のX成分は、スルホニルオキシ、任意に置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたアルケニルスルホニルオキシ、又は任意に置換されたアリールスルホニルオキシである。さらに他の実施形態では、Ｆ−２のX成分は、トリフレートである。
【００３２】
ある実施形態では、Ｆ−２のPG3成分は、それが結合している酸素原子と一緒になってシリルエーテルとなる。他の実施形態では、Ｆ−２のPG3成分は、それが結合している酸素原子と一緒になってエステル基となる。本発明の一態様によれば、Ｆ−２のPG3成分はt-ブチルジメチルシリルとなる。本発明の他の態様によれば、Ｆ−２のPG3成分はピバロイル（pivaloyl）又はベンゾイルとなる。
【００３３】
ある実施形態では、本発明は、式Ｆ−２’で示される立体化学式を有する式Ｆ−２の化合物を提供する。
【００３４】
【化８】
0005964926.tif 000009
【００３５】
式中、各変数は、先に、区分及び下位区分にて記載した通りである。
【００３６】
ある実施形態では、化合物Ｆ−２ａ又はＦ−２ｂがもたらされる。
【００３７】
【化９】
0005964926.tif 000010
【００３８】
式中、「MsO」はメシレートを表し、「TfO」はトリフレートを表し、「OPv」はピバルオエート（pivaloate）を表し、「Obz」はベンゾエートを表し、そして「TsO」はトシレートを表す。
【００３９】
他の実施形態では、本発明は、結晶構造の式Ｆ−２ｂの化合物を提供する。他の実施形態によれば、アルカン溶剤から結晶化させた式Ｆ−２ｂの化合物が提供される。ある実施形態では、ペンタン又はヘプタンから結晶化させた結晶Ｆ−２ｂがもたらされる。他の実施形態では、約０℃において結晶化させた結晶Ｆ−２ｂがもたらされる。
【００４０】
式Ｆ−２の化合物は、一般に、以下のスキームＡに示すように、中間体Ｆ−２ｄ及びＦ−２ｅから調製される。
【００４１】
【化１０】
0005964926.tif 000011
【００４２】
従って、本発明の他の態様では、式Ｆ−２ｄの化合物が提供される。
【００４３】
【化１１】
0005964926.tif 000012
【００４４】
式中、
R'は、-CH=CH2又は-C(O)Hであり；
Alkは、C1-4の直鎖又は分岐脂肪族基であり；且つ
PG5は、適切なヒドロキシ保護基である。
【００４５】
適切なヒドロキシ保護基PG5は、先に、化合物Ｆ−２のPG3成分に関して説明、定義したものと同じである。ある実施形態では、PG5は、それが結合している酸素原子と一緒になってシリルエーテルとなる。他の実施形態では、t-ブチルジメチルシリルである。
【００４６】
一実施形態によれば、化合物Ｆ−２ｄのAlk成分は、メチルである。
【００４７】
ある実施形態では、式Ｆ−２ｄ’の化合物がもたらされる。
【００４８】
【化１２】
0005964926.tif 000013
【００４９】
本発明のさらに他の態様では、式Ｆ−２ｅの化合物がもたらされる。
【００５０】
【化１３】
0005964926.tif 000014
【００５１】
式中、
R''は、OH、OPG3、又はLG4であり；
LG4は、適切な脱離基であり；且つ
各PG3は、個々独立して、適切なヒドロキシ保護基である。但し、PG3がt-ブチルジフェニルシリルのとき、R''はOMs以外である。
【００５２】
当業者であれば、化合物Ｆ−２ｅのR''成分を、OHから、保護されたヒドロキシ基OPG3へと、あるいはまた、直にLG4へと変化させ得ることは理解できよう。かかる変化は当業者には既知であり、例えば、本書に記載するものが挙げられる。ある実施形態では、R''は、OH又はLG4である。式Ｆ−２ｅのLG4脱離基は、先に、化合物Ｆ−２のLG1成分に関して説明、定義したものと同じである。ある実施形態では、LG4は、トシルオキシ又はメシルオキシである。
【００５３】
化合物Ｆ−２ｅのPG3成分は、先に、化合物Ｆ−２のPG3成分に関して説明、定義したものと同じである。或る実施形態では、PG3は、それが結合している酸素原子と一緒になってシリルエーテルとなる。他の実施形態では、PG3は、t-ブチルジフェニルシリルである。
【００５４】
本発明のさらに他の態様では、化合物Ｆ−２ｆが提供される。
【００５５】
【化１４】
0005964926.tif 000015
【００５６】
式中、Alk、PG3及びPG5は、先に、区分及び下位区分にて本書に記載したものと同じである。式Ｆ−２ｆの化合物は、本書に記載の方法や当分野で既知の方法によって、式Ｆ−２の化合物を調製するのに用いられる。
【００５７】
Ｆ−２ａの合成の詳細は、後述する実施例において説明する。
【００５８】
あるいはまた、式Ｆ−２の化合物は、以下のスキームＩＩに示すように、D-キナ酸から調製される。式Ｆ−２の化合物の調製の詳細は、後述する実施例において説明する。
【００５９】
【化１５】
0005964926.tif 000016
【００６０】
D-キナ酸から式Ｆ−２の化合物を調製する他の方法では、以下のスキームＩＩＩに示すように、中間体１２から中間体１７への代替経路がもたらされる。
【００６１】
【化１６】
0005964926.tif 000017
【００６２】
上記スキームＩＩＩは、Eschenmoser-Tanabe Fragmentationによる中間体１２から中間体１７を調製する代替的な方法を示しており、式中、各Rxは、個々独立して、OPGx又はCNであり、ここでPGxは、本書に記載の適切なヒドロキシ保護基である。次いで、中間体１７を用いて、上記スキームＩＩに従って式Ｆ−２の化合物を調製することができる。
【００６３】
D-キナ酸から式Ｆ−２の化合物を調製するさらに他の方法では、以下のスキームＩＶに示すように、中間体９から中間体１７への代替経路がもたらされる。
【００６４】
【化１７】
0005964926.tif 000018
【００６５】
式中、PGyは、本書に記載の適切なカルボキシ保護基であり、各PGxは、個々独立して、本書に記載の適切なヒドロキシ保護基である。
【００６６】
D-キナ酸から式Ｆ−２の化合物を調製するのに有用な中間体を調製する他の方法を、以下のスキームＶに示す。
【００６７】
【化１８】
0005964926.tif 000019
【００６８】
上記スキームＶでは、Rがメチルエステルである中間体７（スキームＩＩからの）を用いて、結晶性中間体としてER-817664を調製することができる。上記スキームＶに図示するように、PG5及びPG6の各々は、個々独立して、適切なヒドロキシ保護基である。ある実施形態では、PG5及びPG6は一緒になって環状ジオール保護基を形成する。他の実施形態では、PG5及びPG6は一緒になってシクロヘキシリデン保護基を形成する。上記スキームＶに図示するように、LG5は、適切な脱離基である。かかる適切な脱離基は当分野で周知であり、本書に記載するものが挙げられる。ある実施形態では、LG5は、メシルオキシ又はトシルオキシである。
【００６９】
他の実施形態によれば、本発明は、式Ａの化合物を提供する。
【００７０】
【化１９】
0005964926.tif 000020
【００７１】
式中、
【化２０】
0005964926.tif 000021
は、単結合又は二重結合を表し；
nは、１、２、又は３であり；
PG5及びPG6の各々は、個々独立して、適切なヒドロキシ保護基であり；
Wは、CH-A又はC(O)であり；
Aは、オキソ又はC1-6脂肪族基であり、ここでAは、１つ又は複数のQ1基で任意に置換されており；
各Q1は、個々独立して、シアノ、ハロ、アジド、オキソ、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、O(CO)N(R)2、O(CO)N(R)2、又はOPG1であり、ここでPG1は適切なヒドロキシ保護基であり；
任意に、A上の２つのQ1は一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から個々独立して選択された０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の、飽和環、部分的に未飽和の環、又はアリール環を形成し；
各Rは、個々独立して、水素、又はC1-6脂肪族、５〜１０員の飽和環、部分的に未飽和の環又はアリール炭素環、又は窒素、酸素又は硫黄から個々独立して選択された０〜４個のヘテロ原子を有する、４〜１０員の、飽和環、部分的に未飽和の環又はアリール環から選択された任意に置換された基であり；
任意に、同一窒素原子上の２つのR基は、前記窒素原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から個々独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和環、部分的に未飽和の環、又はアリール環を形成する。
【００７２】
或る実施形態では、本発明は、式Ａ’で示される立体化学式を有する式Ａの化合物を提供する。
【００７３】
【化２１】
0005964926.tif 000022
【００７４】
式中、各変数は、先に、区分及び下位区分にて本書に定義、記載したものと同じである。
【００７５】
ある実施形態では、本発明は、ＷがC(O)であるところの式Ａ’の化合物を提供し、当該化合物は式Ａ’−１を有する。
【００７６】
【化２２】
0005964926.tif 000023
【００７７】
式中、各変数は、先に、区分及び下位区分にて本書に定義、記載したものと同じである。
【００７８】
先に概略的に定義したように、式Ａ及びＡ’のA基はC1-6脂肪族基であり、ここでＡは任意にQ1で置換されている。ある実施形態では、式Ａ及びＡ’のA基はC2-5脂肪族基であり、ここでAは１つ又は複数のQ1で置換されている。
【００７９】
先に概略的に定義したように、式Ａ及びＡ’のQ1基は、個々独立して、シアノ、ハロ、アジド、オキソ、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、O(CO)N(R)2、又はOPG1であり、ここでPG1は適切なヒドロキシ保護基である。或る実施形態では、式Ａ及びＡ’の各Q1基は、個々独立して、シアノ、ハロ、アジド、オキソ、N(R)2、OR、SR、SO2R、又はOSO2Rから選択される。他の実施形態では、式Ａ及びＡ’の各Q1基は、個々独立して、シアノ、ハロ、アジド、オキソ、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)R、及びO(CO)N(R)2から選択される。さらに他の実施形態では、例示的なQ1基として、NH(CO)(CO)-（ヘテロ環基又はヘテロアリール）、OSO2-（アリール又は置換アリール）、O(CO)NH-（アリール又は置換アリール）、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、NH(CO)(CO)-（アリール又は置換アリール）、NH(CO)（アルキル）（ヘテロアリール又はヘテロ環基）、O（置換又は未置換アルキル）（置換又は未置換アリール）、及びNH(CO)（アルキル）（アリール又は置換アリール）が挙げられる。
【００８０】
或る実施形態では、式Ａ及びＡ’のA基は、以下の特性の１つを有する：
（１）Aは、ヒドロキシ、アミノ、アジド、ハロ、及びオキソから選択される少なくとも１つの置換基を有する；
（２）Aは、ヒドロキシ、アミノ、及びアジドから選択される少なくとも１つの置換基を有するC1-6アルキル基である；
（３）Aは、ヒドロキシ、アミノ、及びアジドから個々独立して選択される少なくとも２つの置換基を有する；
（４）Aは、ヒドロキシ及びアミノから個々独立して選択される少なくとも２つの置換基を有する；
（５）Aは、少なくとも１つのヒドロキシ置換基と少なくとも１つのアミノ置換基を有する；
（６）Aは、少なくとも２つのヒドロキシ置換基を有する；
（７）Aは、置換されているC2-4脂肪族基である；
（８）Aは、置換されているC3脂肪族基である；
（９）Aは、Gを含有する環にAを連結させる炭素原子に対しアルファ位にある(S)-ヒドロキシを有するか、又は(R)-ヒドロキシを有する；
（１０）Aは、ヒドロキシ及びシアノから選択される少なくとも１つの置換基を有するC1-6飽和脂肪族基である
【００８１】
用語「(S)-ヒドロキシ」とは、ヒドロキシ基を有する炭素原子の配置が(S)であることを意味する。本発明の実施形態にはまた、Aが結合している炭素原子に対し、(1)アルファ位及びガンマ位、(2)ベータ位及びガンマ位、又は(3)アルファ位及びベータ位にある各炭素原子が少なくとも１つ置換されているような化合物も含まれる。アルファ位、ベータ位及びガンマ位の各炭素原子は、個々独立して、(R)又は(S)の配置にある。ある実施形態では、本発明は、Aが結合している炭素原子に対しアルファ位及びベータ位にある各炭素原子が少なくとも１つ置換されているような化合物を提供する。
【００８２】
式Ａ及びＡ’の例示的なA基としては、2,3-ジヒドロキシプロピル、2,3-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシ-4-パーフルオロブチル、2,4,5-トリヒドロキシペンチル、3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル、1,2-ジヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシ-4-パーフルオロブチル、3-シアノ-2-ヒドロキシプロピル、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル、3-アジド-2-ヒドロキシプロピル、3,3-ジフルオロ-2,4-ジヒドロキシブチル、2,4-ジヒドロキシブチル、2-ヒドロキシ-2-（p-フルオロフェニル）-エチル、-CH2(CO)（置換又は未置換アリール）、-CH2(CO)（アルキル又はハロアルキルやヒドロキシアルキルのような置換アルキル）及び3,3-ジフルオロ-2-ヒドロキシペンテ-4-ニルが挙げられる。
【００８３】
或る実施形態では、式Ａ及びＡ’の何れかのA基は、3-アミノ-2-ヒドロキシプロピルである。
【００８４】
一態様によれば、本発明は、Q1がOPG1であるところの式Ａ及びＡ’の何れかの化合物を提供し、ここでPG1は適切なヒドロキシ保護基である。適切なヒドロキシ保護基は当分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されるようなものが挙げられ、参照することでその全てを本書に取り入れることとする。ある実施形態では、式Ａ及びＡ’の何れかのPG1成分は、それが結合している酸素原子と一緒になって、エステル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、及びアルコキシアルキルエーテルの何れかとなる。かかるエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、及びスルホン酸エステルが挙げられる。具体例としては、ホルメート、ベンゾイルホルメート、クロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、p-クロロフェノキシアセテート、3-フェニルプロピオネート、4-オキソペンタノエート、4,4-（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバルオエート（pivaloate）（トリメチルアセチル）、クロトネート、4-メトキシ-クロトネート、ベンゾエート、p-ベニルベンゾエート（p-benylbenzoate）、2,4,6-トリメチルベンゾエートが挙げられ、また例えばメチル、9-フルオレニルメチル、エチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-（トリメチルシリル）エチル、2-（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、及びp-ニトロベンジルなどのカーボネートが挙げられる。シリルエーテルの例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、及び他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテルとしては、メチル、ベンジル、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、トリチル、t-ブチル、アリル、及びアリルオキシカルボニルエーテル又は誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテルとしては、メトキシメチル、メチルチオメチル、（2-メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ-（トリメチルシリル）エトキシメチル、及びテトラヒドロピラニルエーテルのようなアセタールが挙げられる。アリールアルキルエーテルの例としては、ベンジル、p-メトキシベンジル（MPM）、3,4-ジメトキシベンジル、O-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、2-及び4-ピコリルが挙げられる。
【００８５】
ある実施形態では、式Ａ及びＡ’の何れかのPG1成分は、それが結合している酸素原子と一緒になってシリルエーテル又はアリールアルキルエーテルとなる。さらに他の実施形態では、式Ａ及びＡ’の何れかのPG1成分は、t-ブチルジメチルシリル又はベンゾイルである。さらに他の実施形態では、式Ａ及びＡ’の何れかのPG1成分は、t-ブチルジメチルシリル（「TBS」）である。
【００８６】
先に概略的に定義したように、任意に、A上の２つのQ1は一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から個々独立して選択された０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の、飽和環、部分的に未飽和の環、又はアリール環を形成する。或る実施形態では、A上の２つのQ1は一緒になってエポキシド環を形成する。
【００８７】
或る実施形態では、式Ａ及びＡ’のPG5及びPG6基は、個々独立して、式Ａ及びＡ’のPG1基に関して先述した適切な保護基から選択される。他の実施形態では、式Ａ及びＡ’のPG5及びPG6基は一緒になって、環状ジオール保護基を形成する。かかるジオール保護基は当分野で周知であり、Greenにより記載されたものが挙げられ、それには、シクロヘキシリデンやベンジリデンジオール保護基が含まれる。
【００８８】
或る実施形態では、本発明は、以下のスキームＶ−ａ、Ｖ−ｂ及びＶ−ｃに従って式Ｆ−２の化合物を調製する方法を提供する。
【００８９】
【化２３】
0005964926.tif 000024
【００９０】
他の実施形態では、本発明は、結晶ER-817664を提供する。
【００９１】
【化２４】
0005964926.tif 000025
【００９２】
【化２５】
0005964926.tif 000026
【００９３】
結晶性中間体であるER-817664の使用に関して、当該化合物を、式Ｆ−２の化合物を調製するのに有用な中間体の調製に用いる方法をスキームＶＩ−ａに示す。
【００９４】
【化２６】
0005964926.tif 000027
【００９５】
上記スキームＶＩ−ａに記載のトリオール中間体は、以下のスキームＶＩ−ｂに示すように、式Ｆ−２の化合物を調製するのに有用な中間体を調製する代替方法にて用いられる。
【００９６】
【化２７】
0005964926.tif 000028
【００９７】
上記スキームＶＩ−ｂでは、トリオール中間体を過ヨウ素酸塩で処理することによりアルデヒドを形成している。当該化合物をメチルWittg試薬と共に均一化し、生じたオレフィンを還元することでエステル化合物が形成される。残留する自由なヒドロキシ基をN-ヨードスクシンイミドで処理することでヨード中間体が形成され、エステルをホウ素化水素ナトリウムで還元することで上記のヒドロキシ化合物が形成される。当業者であれば、生じたヨード化合物が、先のスキームＩＩに示す化合物２２に対応することは理解されようが、ここで、化合物２２は、ヒドロキシの位置に保護基を有する。
【００９８】
D-キナ酸から式Ｆ−２の化合物を調製するのに有用な中間体を調製するための他の代替的な方法では、以下のスキームＶＩＩに示すように、スキームＩＩの中間体２からの代替経路がもたらされる。
【００９９】
【化２８】
0005964926.tif 000029
【０１００】
上記スキームＶＩＩでは、立体選択的にER-812829を調製するために中間体２（スキームＩＩからの）が用いられる。ER-812829のジオールを保護するのに他の保護基も有用であることは理解されよう。そのような基は当業者には既知であり、シクロヘキシリデンやベンジリデンジオール保護基が挙げられる。はじめに、ステップ(a)にて、ER-811510のヒドロキシ基を2-ブロモアセチルクロリドで処理することでER-812771が形成される。当該ブロモ中間体をトリフェニルホスフィンで処理することで、MurphyらによるTetrahedron Letters, 40, (1999) 3455-3456に記載のものと実質的に同様の方法にて、in situにてWittig試薬が形成される。次いで、このWittig試薬がラクトンER-812772を形成する。ステップ(d)にて、二重結合を立体選択的に水素化することによってER-812829が得られる。
【０１０１】
本発明はまた、以下のスキームＶＩＩ−ａに示すように、D-キナ酸から式Ｆ−２の化合物を調製するのに有用な中間体を、上記スキームＶＩＩに記載の中間体ER-812829から製造する方法も提供する。
【０１０２】
【化２９】
0005964926.tif 000030
【０１０３】
３．断片Ｆ−３
さらに他の実施形態によれば、本発明は、化合物Ｆ−３を提供する。
【０１０４】
【化３０】
0005964926.tif 000031
【０１０５】
式中、
各PG4は、個々独立して、適切なヒドロキシ保護基から選択され；
R3は、CHO又はC(O)OR4であり；
R4は、適切なカルボキシ保護基であり；且つ
LG2は、適切な脱離基である。
【０１０６】
適切なカルボキシ保護基は当分野で周知であり、詳しくは、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に記載がある。或る実施形態では、Ｆ−３のR4基は、任意に置換されたC1-6脂肪族基又は任意に置換されたアリール基である。適切なR4基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル、及びフェニルが挙げられ、各基は任意に置換されている。
【０１０７】
上述のように、適切な脱離基は当分野で周知であり、例えば、"Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 4th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. (1992)を参照されたい。かかる脱離基としては、限定はしないが、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意に置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意に置換されたアリールスルホニルオキシ、シリル及びジアゾニウム成分が挙げられる。適切な脱離基の例としては、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、トシルオキシ、トリフレート、ニトロ−フェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）、及びブロモ−フェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）が挙げられる。ある実施形態では、Ｆ−３のLG2成分はヨードである。
【０１０８】
代替実施形態によれば、適切な脱離基は、反応媒体内でin situにて生成させ得る。例えば、式Ｆ−３の化合物中のLG2は、式Ｆ−３の化合物の前駆体からin situにて生成することができ、ここで前記前駆体は、in situにてLG2により容易に置換されるような基を含む。かかる置換の具体例では、式Ｆ−３の化合物の前駆体は、ヨード基のようなLG2によりin situにて置換される基（例えば、トリメチルシリル基）を含有する。ヨード基の供給源には、例えば、N-ヨードスクシンイミドを用いることができる。適切な脱離基のかかるin situ生成は当分野で周知であり、例えばIdを参照されたい。
【０１０９】
上述のように、適切なヒドロキシ保護基は当分野で周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley &Sons, 1999に具体的に記載されているようなものが含まれ、参照することでその全てを本書に取り入れることとする。或る実施形態では、各PG4は個々独立して、それが結合している酸素原子と一緒になって、エステル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、及びアルコキシアルキルエーテルの何れかとなる。そのようなエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、及びスルホン酸エステルが挙げられる。具体例としては、ホルメート、ベンゾイルホルメート、クロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、p-クロロフェノキシアセテート、3-フェニルプロピオネート、4-オキソペンタノエート、4,4-（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバルオエート（pivaloate）（トリメチルアセチル）、クロトネート、4-メトキシクロトネート、ベンゾエート、p-フェニルベンゾエート、2,4,6-トリメチルベンゾエート、又は、例えばメチル、9-フルオレニルメチル、エチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-（トリメチルシリル）エチル、2-（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、及びp-ニトロベンジルなどのカーボネートが挙げられる。シリルエーテルの例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、及び他のトリアルキルシリルエステルが挙げられる。アルキルエーテルとしては、メチル、ベンジル、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、トリチル、t-ブチル、アリル、及びアリルオキシカルボニルエステル又は誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテルとしては、メトキシメチル、メチルチオメチル、（2-メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ−（トリメチルシリル）エトキシメチル、及びテトラヒドロピラニルエーテルのようなアセタールが挙げられる。アリールアルキルエーテルとしては、ベンジル、p-メトキシベンジル（ＭＰＭ）、3,4-ジメトキシベンジル、O-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、2-及び4-ピコリルが挙げられる。
【０１１０】
ある実施形態では、Ｆ−３のPG4成分の１つ、２つ、又は３つは、それらが結合している酸素原子と一緒になってシリルエーテル又はアリールアルキルエーテルとなる。他の実施形態では、Ｆ−３のPG4成分の１つ、２つ、又は３つは、t-ブチルジメチルシリル又はベンジルである。さらに他の実施形態では、Ｆ−３の３つのPG4成分全てが、t-ブチルジメチルシリルである。
【０１１１】
他の実施形態によれば、式Ｆ−３’で示す立体化学式を有する、式Ｆ−３の化合物がもたらされる。
【０１１２】
【化３１】
0005964926.tif 000032
【０１１３】
式中、各変数は、先に、区分及び下位区分にて本書に定義、記載した通りである。
【０１１４】
或る実施形態では、化合物Ｆ−３ａがもたらされる。
【０１１５】
【化３２】
0005964926.tif 000033
【０１１６】
式中、「TBS」は、t-ブチルジメチルシリルを表す。
【０１１７】
Ｆ−３ａの合成の詳細は、後述する実施例にて説明する。
【０１１８】
４．Ｆ−１、Ｆ−２、及びＦ−３を集合させることによる化合物Ｉの調製
断片Ｆ−１及びＦ−２の結合は、一般に、以下のスキームＶＩＩＩに記載のようにして達成することができる。
【０１１９】
【化３３】
0005964926.tif 000034
【０１２０】
上記スキームＶＩＩＩは、断片Ｆ−１及びＦ−２から中間体Ｆ−５ａを調製する方法を示している。まずはじめに、KishiらによるOrg Lett 4:25 p 4431 (2002)に記載のものと実質的に同様の方法を用いて断片Ｆ−１及びＦ−２を結合させることで、中間体Ｆ−４が得られる。この結合は、カイラルなオキサゾール（ER-807363）の存在下でも、あるいはまたER-807363の不存在下でも進行する。しかしながら、ER-807363の存在下で行った方が、より高い選択性にてＦ−１及びＦ−２の結合反応を進行させることができる。次いで、ヘキサメチレンジシラジドカリウムでＦ−４を処理して、Ｆ−４分子内におけるWilliamsonエーテル合成により、立体異性体の混合物としてテトラヒドロピランＦ−５を得る。次いで、当該立体異性体を分離することでＦ−５ａが得られる。これらのステップの詳細は、後述する実施例にて説明する。
【０１２１】
他の実施形態によれば、本発明は、化合物Ｆ−４を提供する。
【０１２２】
【化３４】
0005964926.tif 000035
【０１２３】
式中、PG1、PG2、PG3、LG1、及びR1は、先に、下位区分にて本書に定義した通りである。
【０１２４】
或る実施形態では、本発明は、式Ｆ−４’に示す立体化学式を有する、式Ｆ−４の化合物を提供する。
【０１２５】
【化３５】
0005964926.tif 000036
【０１２６】
式中、PG1、PG2、PG3、LG1、及びR1は、先に、下位区分にて本書に定義した通りである。
【０１２７】
本発明はまた、化合物Ｆ−４ａを提供する。
【０１２８】
【化３６】
0005964926.tif 000037
【０１２９】
式中、「MsO」はメシレートを表し、「TBS」はt-ブチルジメチルシリルを表し、「OPv」はピバルオエートを表す。
【０１３０】
Ｆ−４ａの合成の詳細は、後述する実施例に記載する。
【０１３１】
さらに他の実施形態によれば、本発明は、化合物Ｆ−５を提供する。
【０１３２】
【化３７】
0005964926.tif 000038
【０１３３】
式中、PG1、PG2、PG3、LG1、及びR1は、先に、下位区分にて本書に定義した通りである。
【０１３４】
或る実施形態では、本発明は、式Ｆ−５’又はＦ−５ａで示す立体化学式を有する、式Ｆ−５の化合物を提供する。
【０１３５】
【化３８】
0005964926.tif 000039
【０１３６】
式中、PG1、PG2、PG3、LG1、及びR1は、先に、下位区分にて本書に定義した通りである。
【０１３７】
以下のスキームＩＸに示すように、中間体Ｆ−５ａのPG3基を除去し、生じたヒドロキシ化合物Ｆ−６を、R3がCHOであるところの化合物Ｆ−３ａと結合させることで、Ｆ−７が形成される。
【０１３８】
【化３９】
0005964926.tif 000040
【０１３９】
上記スキームＩＸは、Ｆ−３ａ及びＦ−６から中間体Ｆ−９を調製する方法を示している。まずはじめに、スルホン中間体Ｆ−６を、n-ブチルリチウムで、次いでアルデヒドＦ−３ａで処理する。次いで、生じたジオール中間体Ｆ−７をDess-Martin試薬で酸化してケトン−アルデヒド中間体Ｆ−８を形成し、次いでこれをSmI2で処理することで中間体Ｆ−９が得られる。これらのステップの詳細は、後述する実施例において説明する。
【０１４０】
【化４０】
0005964926.tif 000041
【０１４１】
上記スキームＸは、Ｆ−９ａ（LG2がヨード）から、本発明のハリコンドリンＢ類似体を調製する方法を示している。まずはじめに、上述のスキームＶにおいて記載したものと実質的に同様の条件にて分子内結合を達成することで、ヒドロキシ化合物Ｆ−１０が形成される。代替法では、本書に記載のように、カイラルなオキサゾールリガンドの存在下で分子内結合を進行させる。カイラルなオキサゾールリガンドを付与することによって、反応の収率及び効率が高くなる。本反応の詳細は、後述する実施例にて説明する。次いで、化合物Ｆ−１０を酸化することでＦ−１１が形成される。Ｆ−１１のヒドロキシ保護基を適切な手法で除去することでＦ−１２が得られる。当業者であれば、化合物Ｆ−１１の保護基の除去を達成するのに適する方法が実際に用いられる保護基に依存し且つGreeneによって記載されたものが挙げられることは理解されよう。例えば、Ｆ−１１の各ヒドロキシ保護基はTBS基であり、かかる除去は、任意に緩衝処理されたテトラブチルアンモニウムフルオライドによる処理によって達成することができる。これらのステップの詳細は、後述する実施例にて説明する。
【０１４２】
中間体Ｆ−１２は、例えば、米国特許第６，３６５，７５９号及び米国特許第６，４６９，１８２号に記載のように、ハリコンドリンＢの種々の類似体を調製するのに有用であり、参照することでその全てを本書に取り入れることとする。
【実施例】
【０１４３】
実施例
ハリコンドリンＢ類似体B-1939の調製を例示すべく、以下の実施例では、本発明の方法及び化合物を用いたハリコンドリンＢの合成を説明する。
【０１４４】
【化４１】
0005964926.tif 000042
【０１４５】
当業者であれば、本発明の方法ならびに化合物によって、限定はしないが、米国特許第６，２１４，８６５号及び第６，３６５，７５９号に記載されるハリコンドリンＢ類似体をはじめとする多数のハリコンドリンＢ類似体が調製されることは理解されよう。参照することでその全てを本書に取り入れることとする。従って、後述する合成法は例示のためのものであり、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲を限定するものではない。
【０１４６】
［実施例１］
Ｆ−１ａの調製
【０１４７】
【化４２】
0005964926.tif 000043
【０１４８】
適切な寸法の容器内において、D-グルクロノ-6,3-ラクトン（１重量部、１当量）をACN（３容積部）及びアセトン（９容積部）と混ぜ合わせた。触媒濃度の硫酸を添加し、系を還流下３時間保持した。当該系を、D-グルクロノ-6,3-ラクトンの分解に関し検証した。当該反応物を２５℃に冷却し、１５時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム固形物（０．５重量部）を添加し、反応物をさらに３時間撹拌した。濾過によって固形物を取り除き、有機物をある程度濃縮させ、追加のACN（２重量部）と共に共沸させた。ER-806045は、単離することなく次の反応に用いた。
【０１４９】
【化４３】
0005964926.tif 000044
【０１５０】
粗なER-806045（１重量部、１当量）を、−２０℃にてACN（６．５容積部）中に溶解させた。内部温度を５℃未満に維持しつつ、ピリジン（１．５容積部、４．０当量）を添加し、SO2Cl2（０．３８容積部、１．０２当量）をゆっくりと添加した。ACNリンス剤（０．５容積部）を含む冷水（２８容積部）に当該反応物を添加し反応を中止させ、内部温度を１０℃未満に維持した。ヘプタンリンス剤（２容積部）を用いた濾過並びに乾燥により白色固形物ER-806410（０．８７重量部、理論値の７９％）を単離した。
【０１５１】
【化４４】
0005964926.tif 000045
【０１５２】
適切な寸法の容器にER-806410（１重量部、１当量）及びTHF（１０重量部）を入れ、次いで１０℃に冷却した。パラジウム担持カーボン（５％、０．５重量部）を添加し、当該混合溶液を１０分間撹拌した。当該反応物をピリジン（０．４４重量部、１．３当量）により緩衝処理し、固形物を水（２容積部）及びEtOAc（１０重量部）により洗浄した。生じた溶液を1NのHCl（２．１容積部）で酸処理し、よく混合し、生じた層を分離させた。有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液（５容積部）及び水（５容積部）で順に洗浄した。有機物を減圧下で濃縮させ、生じた生成物をIPA（３．４容積部）から再結晶させ、さらに１５℃においてヘプタン（３．４容積部）を添加することにより現出させた。白色固形物としてER-806047を単離した（収率６７％）。
【０１５３】
【化４５】
0005964926.tif 000046
【０１５４】
適切な寸法の容器にER-806047（１重量部、１当量）及びトルエン（８容積部）を入れ、−４０℃に冷却した。DIBALの１７ｗｔ％トルエン溶液（４．６重量部、１．１当量）を添加し、内部温度を−３５℃未満に維持させた。反応をアッセイした後、アセトン（０．１５重量部、０．５当量）を添加して過剰の反応剤を失活させ、温度を１０℃未満に維持した。１０℃未満のEtOAc（７容積部）及び１５％酢酸水溶液（８重量部）を用いて当該反応物を希釈させ、透明な溶液が得られるまで２０℃にて撹拌した。層を分離させ、そして水性層を、EtOAcを用いて２回（２×１０容積部）抽出した。足し合わせた有機物を、炭酸水素ナトリウム水溶液（５容積部）及びブライン（５容積部）にて順に洗浄し、次いで硫酸マグネシウム（０．２重量部）を用いて乾燥させた。濾過後、有機層をある程度濃縮させ、減圧し、トルエン（４容積部）と共に共沸させた。生成物は、次の反応に使用するために、THF溶液として保管した。
【０１５５】
【化４６】
0005964926.tif 000047
【０１５６】
適切な寸法の容器にTMSCH2MgCl（２．０４重量部、３．０当量）の２０ｗｔ％エーテル溶液を入れ、５℃未満に冷却した。当該反応容器にER-806048（１重量部、１当量）のTHF（７容積部）溶液を添加し、内部温度を１５℃未満に維持させた。当該反応物を１．５時間、３５℃に温めた。当該反応物を冷却し、トルエン（７容積部）で希釈し、２０℃未満のAcOH（３容積部）を用いて反応を中止させた。当該反応物を１０％塩化アンモニウム水溶液（６重量部）でさらに希釈し、十分に混合し、層を分離させた。有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液（５容積部）及びブライン（５溶液部）で順に洗浄した。硫酸マグネシウム（０．２重量部）による乾燥並びに濾過の後、当該溶液を減圧下で濃縮させ、濃縮トルエン溶液としてER-807114を単離した（収率９０％）。
【０１５７】
【化４７】
0005964926.tif 000048
【０１５８】
適切な寸法の容器に、ER-807114（１重量部、１当量）及びTHF（２０容積部）を順に入れ、当該溶液を５℃未満に冷却した。これに、KHMDSの１５ｗｔ％トルエン溶液（９．１６重量部、２．０当量）を添加した。１０％塩化アンモニウム水溶液（５容積部）を用いて反応を中止した。層を分離させ、そして有機層を、塩化アンモニウム（５容積部）、２ＮのHCl（８．５容積部）、炭酸水素ナトリウム水溶液（５容積部）、及び水（５容積部）で順に洗浄した。有機物を、EtOAcを用いて濃縮容器に移動させ、粘性オイルへと濃縮させた（収率９０％）。当該物質を３５℃にてトルエン（４容積部）及びヘプタン（４容積部）から再結晶化させ、さらに、１５℃及び１０℃にてヘプタンを用いて（２×４容積部）現出させた（収率９４％）。
【０１５９】
【化４８】
0005964926.tif 000049
【０１６０】
適切な寸法の容器にKOtBu（０．６７重量部、１．２当量）及びTHF（７．７容積部）を入れ、内部温度が−２０℃になるよう冷却した。THF（２．３容積部）中にER-806049（１重量部、１当量）を含有して成る溶液を添加し、内部温度を−７℃未満に維持した。純BnBrを添加し、最高温度を−７℃に維持させた。当該反応物を、−２０℃にて２時間、そして１０℃にて１０時間撹拌した。１０％NH4Cl（４重量部）を用いて反応を中止させ、トルエン（４容積部）で希釈し、よく混合した。層を分離させ、そして有機層を１０％ブライン（４重量部）で洗浄し、MgSO4（０．１５重量部）を用いて乾燥させた。減圧下における濃縮後、tBuOH溶液（２．５容積部）としてER-806050を単離した（収率９５％）。
【０１６１】
【化４９】
0005964926.tif 000050
【０１６２】
適切な寸法の容器に、K3Fe(CN)6（３．５重量部、３．４当量）、K2CO3（１．５重量部、３．４当量）、(DHQ)2AQN（０．０１３４重量部、０．００５当量）、水（１８容積部）、t-BuOH（１３容積部）、及びER-806050／tBuOH（１重量部、１当量／５容積部）を順に入れた。当該不均一系混合物を内部温度が０℃となるよう冷却し、K2OsO4・2H2O（０．００２９重量部、０．２２モル％）を添加した。０℃にて３６時間維持した後、Na2S2O3（３．５当量、１．７重量部）を用いて反応を中止させ、一晩かけて容器を周囲温度にまで温めた。１５時間後、当該混合物を試験容器に移し、トルエン（１５容積部）及び水（４容積部）で希釈させた。この二相から成る混合物を激しく撹拌し、分離させた。有機層をブライン（１０容積部）で洗浄し、濃縮させ、そして、１０％トルエン溶液としてジオールER-806051及びER-806052の粗な混合物が得られるように溶媒交換した。
【０１６３】
【化５０】
0005964926.tif 000051
【０１６４】
ER-806051/52（１重量部、１当量）のトルエン溶液（１０．１ｗｔ％、９．９重量部）を、追加のトルエン（３重量部）でさらに希釈した。当該トルエン溶液にN-メチルモルホリン（０．９４重量部、３．０当量）及びDMAP（０．０７５重量部、０．２当量）を添加し、生じた混合物を１５℃未満に冷却した。内部温度を２５℃未満に維持しつつ、塩化ベンゾイルを添加した。次いで当該反応物を７５℃にて１２時間撹拌した。当該反応物を１５℃に冷却し、１ＮのHCl（５容積部）による反応中止処理の間、温度を２５℃未満に維持させた。層をよく混合し、そして分離させた。有機層を、ブライン（３重量部）、炭酸水素ナトリウム水溶液（３重量部）、及びブライン（３重量部）で順に洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4、０．２５重量部）、活性炭（０．１重量部）で処理し、トルエン（１重量部）を用いて濾過（Celite（登録商標）、０．３重量部）した。生成物を減圧下である程度濃縮させ、トルエン（３重量部）と共に共沸させた。トルエン溶液（５容積部）として、ビスベンゾエートER-806053/54を収率９５％にて単離した。
【０１６５】
【化５１】
0005964926.tif 000052
【０１６６】
不活性雰囲気下、TiCl4（６．４２重量部、３．６当量）の２０ｗｔ％トルエン溶液を１５℃に冷却した。内部温度を３０℃未満に維持しつつ、アリルTMS（１．０３重量部、４．８当量）を、前のステップから２２ｗｔ％トルエン溶液（４．５５重量部、１当量）として得られたER-806053/54（１重量部、１当量）と予混合させ、次いで、新たに設けたTi(OiPr)Cl3に添加した。前記添加の間、内部温度は３０℃未満に維持した。当該反応物を２０−３０℃にて２時間撹拌した。当該反応物を−５℃まで冷却し、内部温度を３０℃未満に維持しつつ、１ＮのHCl（６容積部）を用いて反応を中止させた。よく混合した後、層を分離させ、そして有機層を、１ＮのHCl（３容積部）及びブライン（２×３容積部）で順に洗浄した。当該有機層をMgSO4（０．３重量部）及び活性炭（０．１５重量部）と共に撹拌し、Celite（登録商標）プラグ（０．２重量部）を通して濾過し、トルエン（１容積部）ですすいだ。濾過後、C-34にて３：１混合物として、生成物を収率８３％にて単離した。IPA／n-ヘプタンから再結晶化させることにより、C-34にて＞９９．５％d.e.のER-806055が得られた（収率７１％）。
【０１６７】
【化５２】
0005964926.tif 000053
【０１６８】
室温にて、適切な寸法の容器にアルコールER-806055（１重量部、１．０当量）、トルエン（７容積部）、DMSO（０．３１重量部、２．０当量）及びEt3N（０．７８重量部、４．０当量）を入れた。生じた溶液を−１９℃に冷却した。内部温度を−１０℃未満に維持しつつ、TCAA（０．８４重量部、１．４当量）を滴下添加した。当該反応物をさらに１０分間撹拌した。当該反応物をIPA（０．５容積部）で希釈し、内部温度を１０℃未満に維持しつつ、１ＮのHCl（５容積部）を用いて反応を中止させた。層を分離させ、そして有機層をNaHCO3水溶液（５重量部）及び水（３容積部）で順に洗浄した。当該有機層を減圧下である程度濃縮し（粗収率１００％）、さらに追加のトルエン（４容積部）と共に共沸させた。生じたケトン（ER-806058）を計４容積部のトルエン中に溶解させ、含水量について検査し、次の反応にそのまま用いた。
【０１６９】
【化５３】
0005964926.tif 000054
【０１７０】
ER-107446（１重量部、１．５当量）をTHF（２．７容積部）に含有させて成る溶液を１０℃に冷却し、内部温度を１５℃未満に維持しつつ、LHMDSの２５．５ｗｔ％THF溶液（５．２重量部、１．４当量）で処理した。他の容器において、粗なER-806058のトルエン溶液（２１．９ｗｔ％、５．４容積部）を１０℃に冷却した。当該容器の内容物を、内部温度を２０℃未満に維持しつつ、基質を含有する溶液内に移した。当該反応物を３０分間撹拌し、次いで、内部温度を２０℃未満に維持しつつ、１ＮのHCl（６．５容積部）により反応を中止させた。層を分離させ、そして有機層を１：１のMeOH／水を用いて４回（４×５容積部）、次いで炭酸水素塩水溶液（５容積部）、ブライン溶液（２×５容積部）で洗浄した。生成物をMgSO4（０．５２重量部）で乾燥させ、濾過し（０．７容積部のトルエンですすぐ）、そして減圧下で濃縮させて重油とした。
【０１７１】
【化５４】
0005964926.tif 000055
【０１７２】
室温にて、１：１のトルエン／CH2CN（５容積部）中にER-806059を溶解させた。内部温度を４０℃未満に維持しつつ、濾過処理したTMSI（１．２３重量部、４当量）を添加した。当該反応物を６０℃にて２時間加熱した。当該反応物を−１５℃に冷却し、３０℃未満の２５％水酸化アンモニウムを用いて反応を中止させた。当該反応内容物を一晩撹拌し、層を分離させた。有機層に追加のトルエン（５容積部）及び水（２容積部）を入れた。層をよく混合し、そして分離させた。次いで、有機層を、１０％硫酸ナトリウム水溶液（５容積部）、１ＮのHCl（５容積部）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５容積部）、及びブライン（５容積部）で順に洗浄した。有機層をMgSO4（０．２重量部）を用いて乾燥させ、濾過し、ある程度濃縮させて、５０％のトルエン溶液として次の反応に用いた。
【０１７３】
【化５５】
0005964926.tif 000056
【０１７４】
適切な寸法の容器内において、６５℃にてNaBH(OAc)3（１．１９重量部、３．１５当量）、Bu4NCl（１．０４重量部、２．１当量）、DME（８．２容積部）、及びトルエン（４容積部）を足し合わせ、室温にて撹拌した。当該混合物を１時間７５℃に加熱した。５０ｗｔ％のトルエン溶液としてER-806060（１重量部、１当量）を７５℃にて添加し、さらにトルエン（０．３容積部）を加えて洗浄した。反応温度を８５℃にまで上げ、反応物を２−４時間撹拌した。当該反応物を＜１０℃に冷却し、内部温度を２０℃未満に維持しつつ、水（３．２容積部）を用いて反応を中止させた。層をよく混合し、そして分離させた。当該有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５容積部）及び水（２×５容積部）で順に洗浄した。当該有機層を濃縮させ、ER-806061の４０ｗｔ％MeOH溶液が得られるように溶媒交換した。
【０１７５】
【化５６】
0005964926.tif 000057
【０１７６】
ER-806061（１重量部、１．０当量）の４０ｗｔ％MeOH溶液を、さらなるメタノール（１．６容積部）中に溶解させた。炭酸カリウム（０．２４重量部、１．０当量）を添加し、反応温度を１時間５０℃に上げた。当該反応物を１５℃に冷却し、そして内部温度を３０℃未満に維持しつつ、１ＮのHCl（３．５容積部、２当量）を用いて反応を中止させた。当該反応物を、水（３．９容積部）及びトルエン（３容積部）で希釈した。層を分離させ、そして水性層をトルエン（１．５容積部）で逆抽出した。当該水性層に、炭酸水素ナトリウム（０．３重量部）及び塩化ナトリウム（０．６重量部）を入れ、nBuOH（３容積部）で逆抽出した。３つの有機層を足し合わせ、乾燥するまで濃縮させることで、粗なトリオールER-806064と無機塩が得られた。当該生成物を８０℃、７：１のトルエン／nBuOH中に溶解させ、加熱濾過し、一晩冷却、撹拌することによって再結晶化させた。濾過及びトルエンによる洗浄の後、全５ステップにおける収率５７％にてER-806064（Ｆ−１ｂ）が単離された。FAB(+)-MS m/z 357 (M+H)。融点９６．２℃。
【０１７７】
【化５７】
0005964926.tif 000058
【０１７８】
精製したトリオールER-806064（１重量部、１当量）をアセトン（２容積部）中に分散させ、2,2-ジメトキシプロパン（１容積部）で希釈し、そして２５℃にて濃硫酸（０．００８６重量部、０．０３当量）で処理した。当該反応物を、均一系になるまで撹拌した。当該反応物をトルエン（５容積部）で希釈し、５％K2CO3（２容積部）を添加することにより反応を中止させた。層をよく混合し、そして分離させた。当該有機層を、１０％ブラインで洗浄し、Na2SO4（０．５重量部）を用いて乾燥させた。当該溶液を濾過（トルエン洗浄）し、減圧下で濃縮させることで、黄色油としてER-806126が得られた。当該物質を次の段階でそのまま用いた。
【０１７９】
【化５８】
0005964926.tif 000059
【０１８０】
NaOtBu固形物（０．３４重量部、１．４当量）を、THF（２．７容積部）及びDMF（０．３容積部）中に溶解させ、次いで、１０℃未満に冷却した。内部温度を１５℃未満に維持しつつ、THF（２．５容積部）中にER-806126（１重量部、１当量）を含有させて成る溶液を前記NaOtBu溶液にTHF（０．５容積部）と共に添加した。３０分撹拌後、温度を１５℃（外部）未満に維持しつつ、ヨウ化メチル（０．２０４容積部、１．３当量）を添加した。当該反応物を２５℃に温め、そして水（５容積部）を用いて反応を中止させ、トルエン（７容積部）で希釈した。層をよく混合し、そして分離させた。当該有機層を、ブラインで２回洗浄し（２×５容積部）、Na2SO4（０．５重量部）を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。
【０１８１】
【化５９】
0005964926.tif 000060
【０１８２】
ER-806068（１重量部、１当量）を１容積部のMeOH中に溶解させた。水（１．５容積部）及び２ＮのHCl（１．２５容積部、１当量）を添加し、当該反応物を２５℃にて撹拌した。当該反応物を、１０℃、２ＭのNaOH（１．３４容積部）に添加することにより反応を中止させた。当該反応物を酢酸イソプロピル（５容積部）で希釈し、層をよく混合し、そして分離させた。当該水性層を５容積部の酢酸イソプロピルで逆抽出し、足し合わせた有機層をMgSO4（０．５重量部）を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させることで、粗なジオールER-806063が得られた。
【０１８３】
【化６０】
0005964926.tif 000061
【０１８４】
DMF（４容積部）中に粗なER-806063（１重量部、１．０当量）を含有させて成る２５℃の溶液に、内部温度を３０℃未満に維持しつつ、イミダゾール（０．６２重量部、３．４当量）、次いでTBSCl（１．０２重量部、２．５３当量）を入れた。当該反応物を２５℃にて撹拌した。当該反応物をMTBE（１０容積部）で希釈し、H2O（４容積部）で洗浄した。当該有機層を、１ＭのHCl（３容積部）、水（３容積部）、炭酸水素ナトリウム水溶液（３容積部）、及びブライン（３容積部）で順に洗浄した。当該有機層をMgSO4（０．５重量部）を用いて乾燥させ、１容積部のMTBE洗浄剤を用いて濾過し、減圧下で濃縮させ、ヘプタン（４容積部）に溶媒交換した。
【０１８５】
【化６１】
0005964926.tif 000062
【０１８６】
ER-806065（１重量部、１当量）を、ヘプタン、イソオクタン、又はIPA（１０容積部）中に溶解させた。当該溶液を−６０℃（±１０℃）未満に冷却した。当該溶液が青色になるまで、低温で当該溶液をオゾンでバブリングした。当該溶液を窒素で１５−３０分間パージし、窒素流通下で当該反応物を５℃に温めた。そして、７−１５ｗｔ％のLindlar触媒（Pbで被毒された５％Pd/CaCO3、０．１重量部）を添加した。リアクタのヘッド部を窒素で数回パージし、脱気し、１気圧のH2（g）を配した。次いで、当該反応物を室温（２０−２５℃）に温めた。そして当該反応物を２．５時間撹拌した。得られた不均一系溶液を、MTBE（２容積部）洗浄を利用して、Celite（登録商標）を通して濾過した。当該溶液を乾燥するまで濃縮させ、１．０重量部の粗なER-806067を単離した。この粗な単離物をヘプタン又はイソオクタンから再結晶化させることで、５ステップにおける収率６８％にて、白色結晶固形物であるER-806067（Ｆ−１ａ）が得られた。FAB(+)-MS m/z 601 (M+H)。融点６４．５℃。
【０１８７】
［実施例２］
Ｆ−２ａの調製
【０１８８】
【化６２】
0005964926.tif 000063
【０１８９】
リアクタに、予め洗浄したAmberlyst 15（０．０５重量部）及び水（４．６３容積部）を入れ、内部温度を０−５℃に冷却した。当該リアクタに、2,3-ジヒドロフラン（１重量部、１当量）を入れ、内部温度を約５℃に維持しつつ１．５時間撹拌した。第２のリアクタに水（４．６３容積部）を入れ、内部温度を３５℃に加熱した。このリアクタに、スズ粉末（２．２重量部、１．３当量）、蒸留した2,3-ジブロモプロペン（３．７１重量部、１．３当量）、及び４８％臭化水素酸（０．００２容積部）をそれぞれ入れた。温度が３６−３８℃に急上昇し反応開始を確認した後に、内部温度を４５℃未満に維持しつつ、第２のリアクタに、2,3-ジブロモプロペンを少しずつ（９×０．３７重量部）入れた。全て添加した後に、第２のリアクタの内容物を、内部温度３５℃にて、さらに６０分間撹拌した。内部温度が４５℃を超えないような速度にて、濾過した第１のリアクタの内容物を第２のリアクタに入れた。全て添加した後、熱源を取り除き、第２のリアクタにCelite（登録商標）545（２．０重量部）を入れ、得られた混合物を３０分間撹拌した。当該不均一系混合物をCelite（登録商標）545パッド（２．０重量部）を通して濾過し、ケークを追加の水（５容積部）で洗浄した。全ての濾過液を足し合わせてリアクタに入れ、濁った溶液が透明になるまで濃塩酸（１．５容積部）を入れた。激しく撹拌しつつ、当該リアクタに塩化ナトリウム（３．６重量部）を入れ、層を分離させた。当該有機層を分離し、保管した。水性層は、n-ブタノール（２０容積部）で抽出した。当該水性層を排出させ、リアクタに、はじめの分離物からの有機物を入れた。当該有機物を、濃縮炭酸水素ナトリウム（２４容積部）で洗浄し、次いで、n-ブタノール（２０容積部）を用いて水性層を逆抽出した。全ての有機物を足し合わせ、真空下で濃縮させた。当該濃縮物をMTBE（１０容積部）中に溶解させ、濾過し、そして当該濾過液を２容積部まで濃縮させた。撹拌しながら、当該濃縮物を内部温度が０℃となるよう冷却し、次いでn-ヘプタン（４容積部）を添加した。当該不均一系混合物を、内部温度０℃にて、２時間撹拌し、濾過及び真空乾燥を経て、所望の生成物を単離し、白色粉末であるER-806909（１．３４重量部、０．４５当量）が得られた。
【０１９０】
【化６３】
0005964926.tif 000064
【０１９１】
リアクタに、イミダゾール（０．６５重量部、２当量）、ER-806909（１重量部、１当量）、及び無水DMF（４．０４容積部）を入れた。撹拌しつつ、当該リアクタを、内部温度が０℃となるよう冷却し、次いで、内部温度が１５℃を超えないような速度にてtert-ブチルクロロジフェニルシラン（１．２５重量部、０．９５当量）を添加した。内部温度を＜１５℃に維持しつつ、当該反応物をさらに１時間撹拌した。当該リアクタに、水（３．２容積部）及びn-ヘプタン（６．４容積部）を入れた。当該混合物を５−１５分間撹拌し、そして層を分離させた。当該有機層を分離し、保管した。水性層は、n-ヘプタン（３．２容積部）を用いて抽出した。全ての有機物を足し合わせ、ブライン（３．２容積部）で洗浄し、真空乾燥することで、黄色油であるER-806545（２．１３重量部、０．９５当量）が得られた。当該生成物をさらに精製することなく次の段階で用いた。
【０１９２】
【化６４】
0005964926.tif 000065
【０１９３】
擬似移動相（SMB）型クロマトグラフィを用いてER-806545の鏡像異性体を分離し、黄色油としてER-808373（０．５５重量部、０．５５当量）及びER-806721（０．４５重量部、０．４５当量）を得た。ER-806545の鏡像異性体を分離するのに用いたSMB型クロマトグラフィのプロトコルは以下の通りである。
【０１９４】
カラム及び媒体：    Chiracel OD 20μm 30mm x 150mm（１２カラム）
溶媒系：            96:4(vol/vol)ヘプタン：tert-ブタノール（移動相）
擬似移動相型
クロマトグラフィ装置：    Knauer SMG System CSEP C912
等温式（ラングミュア型、前面分析（frantal analysis）により決定）：
望ましくない異性体：  Qi*=2.8768xCi/(1+0.02327xCi)
所望の異性体：        Qi=4.5320xCi/(1+0.0034595xCi)
＊Qi=固相濃度（g/L）及びCi=液層濃度（g/L）
カラム空隙率：        0.658
温度：                27℃
EuroChrom 2000 for Windows. SMB Guide ver. 1.2（Wissenschaftliche Geratebau Dr.-Ing. Herbert Knauer GmbH, D-14163 Berlin；作者H. Kniep及びA. Seidel-Morgenstern）を用いたシミュレーションにより算出した流速等：
原料濃度：              36g/L（ER-806545）
原料流速（ポンプ１）：  15mL/min
溶離剤流速（ポンプ２）：76.4mL/min
領域IV（ポンプ３）流速：107mL/min
領域II（ポンプ４）流速：134.3mL/min（実流速143.5mL/min）
領域I流速：             183.4mL/min
領域III流速：           149.3mL/min
ラフィネート＊流速：           42.3mL/min  *ラフィネート=弱く結合した異性体
エキストラクト流速：           49.1mL/min  *エキストラクト=強く結合した異性体
接触時間
（ポート切替時間）：    0.8864min（53.18sec、実接触時間=54sec）
【０１９５】
上記プロトコルを用いて、以下のようにして、ER-806545の鏡像異性体を分離した。１１時間の運転の間、ER-806545を３６ｇ/Ｌにて含む１０Ｌの移動相を、直径１４２ｍｍ、細孔径０．４５μｍのナイロンフィルタ（Cole-Parmer #2916-48）を通して原料タンクへと、ポンプ（Silog model Chemtec）を用いて流した。溶離剤タンクは、１μｍグラスファイバから成る直径４５ｍｍのインラインフィルタ（Whatman GFC）によって濾過処理された３６Ｌの移動相によって満たし、運転中、さらに追加した。SMG装置の内部温度は２７℃に調節した。
【０１９６】
始動時、原料入口と溶離剤入口を両方とも溶離剤タンクに接続した。原料ポンプ及び溶離剤ポンプに呼び水を差し、移動相でパージした。SMB装置のカラム切替を開始し、ポンプを始動し、各ポンプの絶対流速差を維持しつつ、流速を徐々に最高速へと高めた。最高速に達したら、ラフィネート流速及びエキストラクト流速を測定し、ポンプ流速を調節してポンプ仕様の偏差補正を行った。原料ポンプ（ポンプ１）を０ｍＬ／ｍｉｎへと減速させ、入口を原料タンクに接続し直し、ポンプに原料溶液を流し込み、次いで、流速を徐々に最高作動速度へと高めた。ラフィネート出口及びエキストラクト出口を別個のタンクに接続し、各サンプルを２時間毎に採取した。当該サンプルは、以下に説明するHPLC法を用いたHPLC分析によって、光学異性体純度に関して調査した。ポンプ２、３及び４の流速並びに接触時間を調節することによって、所望の出口純度を得た。
【０１９７】
運転終了時、原料ポンプを再度流速ゼロへと減速させ、溶離剤タンクに接続した。原料ポンプを最高速に戻し、系を２０分間洗浄した。洗浄時間中、ラフィネート出口及びエキストラクト出口を１０分間（１０接触）維持し、洗浄の残り時間において、それら出口を別個のタンクに接続した。カラム洗浄物は、濃縮させて、次回の運転における原料に加えた。
【０１９８】
各回の運転の最後に収集したエキストラクト（ER-806721）を、同じ出発原料ロットから収集した物質と共にプールし、最後にプールしたロットを、以下の表１に記載のHPLC分析法によって光学異性体純度に関して再分析した。収集したラフィネート（ER-808373）に関しても、同様の手順を適用した。
【０１９９】
【表１】
0005964926.tif 000066
【０２００】
【化６５】
0005964926.tif 000067
【０２０１】
リアクタに、トリフェニルホスフィン（０．７重量部、１．２当量）、p-ニトロ安息香酸（０．４５重量部、１．２当量）、ER-808373（１重量部、１当量）、及び無水トルエン（８容積部）を入れた。当該反応物を内部温度が０℃になるよう冷却し、そして内部温度が７℃を超えないような速度にてDEAD（１．１７重量部、１．２当量）をゆっくりと添加した。n-ヘプタン（３．３容積部）を添加し、そして当該混合物を内部温度が１０℃となるように冷却し、次いで、３０−４０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって取り除いた。当該フィルターケークを、n-ヘプタン（３．３容積部）、TBME（０．５５容積部）、n-ヘプタン（１．１容積部）、及びMTBE（０．５５容積部）で洗浄した。全ての濾過液を足し合わせ、真空下で濃縮させた。次いで、その粗な濃縮物を、THF（８容積部）中に溶解させ、次いで、水（０．８容積部）及びn-ヘプタン（３．３容積部）を添加し、５分間撹拌した。水（２．２容積部）及びn-ヘプタン（３．３容積部）を添加し、その二相から成る混合物を５分間撹拌し、次いで、層を分離させた。その水性層を分離し、必要に応じてn-ヘプタンを用いて逆抽出した。有機層を足し合わせ、真空下で濃縮させた。その粗な生成物をSiO2カラムクロマトグラフィを用いて精製することで淡黄色油であるER-806721（０．７４−０．８５重量部、０．７４−０．８５当量）が得られた。
【０２０２】
【化６６】
0005964926.tif 000068
【０２０３】
リアクタに、ER-806721（１重量部、１当量）及び無水ジクロロメタン（４．２容積部）を入れた。当該反応物を、内部温度が０−５℃となるよう冷却し、次いでトリエチルアミン（０．３４重量部、１．５当量）、p-トルエンスルホニルクロリド（０．５１重量部、１．２当量）、及び4-（ジメチルアミノ）-ピリジン（０．００１重量部、０．２５当量）を添加した。得られた混合物を周囲温度にて４８時間撹拌し、次いで水（１．８容積部）及びジクロロメタン（１．８容積部）を添加した。十分に混合させた後、有機物を分離させ、有機物を濃縮させた。当該濃縮物をMTBE（１．８容積部）中に溶解させ、ブライン（１．８容積部）で洗浄した。当該有機層を分離させ、保管した。水性層は、MTBE（１．８容積部）を用いて逆抽出し、次いで、全ての有機物を足し合わせ、真空下で濃縮させた。その粗な油を、SiO2プラグ（７０−２３０メッシュ、１重量部）を通して、MTBE（７容積部）を用いて溶離させ濾過し、濾過液を真空下で濃縮させた。当該濃縮物をIPA（５容積部）中に溶解させ、水（０．２５容積部）を添加した。得られた混合物を、内部温度が１５℃となるように冷却した後、ER-807204が生じた。その後、当該混合物を内部温度が０℃となるよう冷却し、４−５時間撹拌した。当該懸濁物を濾過し、フィルターケークを冷たいIPA（１容積部）で洗浄し、そして当該ケークを真空下で乾燥させることで、白色粉末であるER-807204（１．０５重量部、０．７８当量）が得られた。IR（薄膜、cm-1） λ 2597, 1633, 1363, 1177, 907, 729。LRMS m/z 602 (M+H)。
【０２０４】
【化６７】
0005964926.tif 000069
【０２０５】
リアクタに、２１％ナトリウムエトキシド／エタノール（２．９７重量部、０．９当量）を入れた。当該溶液を内部温度が６５℃となるよう加熱し、次いで、内部温度が７０℃を超えないような速度にてジエチルマロネート（３．２４重量部、２当量）を添加した。当該混合物を３０分間撹拌し、次いでER-806906（１重量部、１当量）を３−５時間かけて添加した。全て添加したら、当該反応物を６０分間撹拌し、次いで内部温度が５０℃となるよう冷却する。そして、内部温度が６５℃を超えないような速度にて濃塩酸（０．８４重量部、１．０５当量）を添加した。次いで蒸留によってDMF（３容積部）及びエタノールを除去し、次いで、蒸留水（０．２５容積部、１．４当量）中に塩化マグネシウム六水和物（０．２１重量部、０．１当量）を含有して成る溶液を添加した。得られた混合物を還流下加熱し、次いで室温まで冷却し、ブライン（１２容積部）及びTBMB（１６容積部）を添加した。有機層を分離させ、水（１．３容積部）及びブライン（１．２容積部）で洗浄した後、真空下で濃縮させた。生成物を蒸留精製することで、ER-805552（０．９５−１．０９重量部、０．７１当量）が得られた。
【０２０６】
【化６８】
0005964926.tif 000070
【０２０７】
リアクタに、１．０ＭのLHMDS／トルエン（６．６１重量部、１．０４当量）を入れ、内部温度が−７５℃となるよう冷却した。ER-805552（１重量部、１当量）を無水THF中に溶解させ、内部温度が−７０℃を超えないような速度にて前記リアクタに添加した。全て添加したら、当該反応物を、内部温度−７８℃にて３０分間撹拌した。当該反応物を、激しく撹拌しながら、１Ｎの塩酸水溶液（１０容積部）及びMTBE（８容積部）を用いて反応を中止させた。全て添加した後に、水性層を分離し廃棄した。有機層をブライン溶液（３容積部）で洗浄し、真空下で濃縮させた。生成物を蒸留精製することで、ジアステレオマーの−６／１混合物としてER-806724（０．７５重量部）が得られた。
【０２０８】
【化６９】
0005964926.tif 000071
【０２０９】
リアクタに、N,O-ジメチルヒドロキシアミンHCl（１．０５重量部、１．５当量）及び無水CH2Cl2（８．１容積部）を入れ、内部温度が０℃となるよう冷却した。次いで、内部温度が５度を超えないような速度にて、２Ｍのトリメチルアルミニウム／トルエン（３．９３重量部、１．５当量）を添加した。当該反応物をさらに１０分間撹拌し、内部温度が５℃を超えないような速度にてER-806724を添加した。当該反応物をCH2Cl2（１５容積部）で希釈し、次いで、内部温度が１０℃を超えないような速度にて、内部温度が０℃の１．３Ｍナトリウムタルトラート（sodium tartrate）に入れ、反応を中止させた。全て添加した後、層を分離させ、水性層を保管した。有機物は、水（１容積部）で洗浄し、硫酸ナトリウム（１重量部）を用いて乾燥させ、濾過し、少量の塩化メチレンが除去されるまで真空下で濃縮させた。当該濃縮物に、無水DMF（６．３容積部）、イミダゾール（０．６４重量部、１．５当量）及びt-ブチルジメチルシリルクロリド（０．９４重量部、０．９７当量）をそれぞれ添加した。水（５容積部）及びMTBE（１０容積部）を添加し、得られた混合物を撹拌し、次いで、層を分離させた。水性層を分離し廃棄した。有機層は、水（５容積部）で洗浄し、層を分離させた。１Ｎの水酸化ナトリウム（２．５容積部）及びメタノール（２．５容積部）を添加し、生じた混合物を撹拌した。水性層を分離し、有機層をブライン（２．５容積部）で洗浄し、次いで真空下で濃縮させることで、茶色油としてER-806753（１．９４重量部、０．９１当量）が得られた。
【０２１０】
【化７０】
0005964926.tif 000072
【０２１１】
リアクタに、ER-806753（１重量部、１当量）、CH2Cl2（５容積部）及び５０％のNMO／水（０．８重量部、１．１当量）を入れた。当該混合物を内部温度が１０℃となるよう冷却し、次いで０．１９７ＭのOsO4／トルエン（０．０６容積部、０．００４当量）を添加した。硫酸ナトリウム（０．１重量部、０．２５当量）及び水（０．８５容積部）を添加し、そして当該反応物を１時間撹拌した。当該混合物をブライン（０．８５容積部）で希釈し、そして有機物をおよそ１／３容積部となるまで真空下で濃縮させた。第２のリアクタに過ヨウ素酸ナトリウム（１．３重量部、２当量）を入れ、次いでTHF（２．５容積部）を入れた。当該混合物をpH=7リン酸緩衝剤（３．０容積部）で希釈し、内部温度が２０℃となるよう冷却した。内部温度が３０℃を超えないような速度にて前記濃縮ジオールを添加した。全て添加した後、得られた混合物を室温で撹拌した。水（１．２５容積部）、MTBE（７容積部）及びブライン溶液（１．２５容積部）を添加し、層を分離させた。有機物を、ブライン溶液（１容積部）と飽和炭酸水素ナトリウム（１容積部）との混合物を用いて２回洗浄した。最後に、有機物を、ブライン（１容積部）及び１０％（ｗ／ｖ）チオ硫酸ナトリウム溶液（１容積部）と共に１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮させた。その粗な物質をSiO2カラムクロマトグラフィにより精製することで、黄色油としてER-806754（０．９３重量部、０．９３当量）が得られた。IR（薄膜、cm-1）λ 2953, 2856, 1725, 1664, 1463, 1254, 1992, 833。LRMS m/z 332 (M+H)。
【０２１２】
【化７１】
0005964926.tif 000073
【０２１３】
リアクタに、ER-806629（１．５３重量部、３．１当量）及びTHF（１０．５容積部）を入れ、当該溶液を６０分間窒素パージし脱気した。第２の不活化されたリアクタに、ER-807204（１重量部、１．０当量）、ER-806754（０．６６重量部、１．２当量）及びTHF（２．７容積部）を入れ、この溶液を４５分間窒素パージし脱気した。ER-806629を含有するリアクタに、CrCl2（０．６３重量部、３．１当量）を入れ、次いでEt3N（０．５２重量部、３．１当量）を入れた。この濃緑色の懸濁物を、内部温度３０−３５℃にて１時間撹拌し、０−５℃に冷却し、次いで、NiCl2（０．１当量）を添加した。第１のリアクタに、第２のリアクタの内容物を０．５時間かけてゆっくりと入れ、そして当該反応物を室温（rt）に温めた。当該反応物を、内部温度が０℃となるよう冷却し、次いで、エチレンジアミン（１．０重量部、１０当量）を３０分間かけて添加し、そして当該反応物を、内部温度２５℃にて少なくとも３０分間撹拌した。この反応物に、水（４容積部）、TBME（１０容積部）及びn-ヘプタン（１容積部）を添加し、得られた混合物を１５分間撹拌し、層を分離させた（〜３０分間）。水性層を分離し、TBME（〜７．５容積部）を用いて逆抽出した。有機層を足し合わせ、水（５容積部）、ブライン（３容積部）で洗浄し、最小限の容積となるまで真空下で濃縮させた。その粗な混合物に、IPA（１０容積部）及びSiO2（１重量部）を添加し、得られた混合物を、内部温度２５℃にて最高４日間撹拌した。そのスラリーを濾過し、フィルターケークをIPA（２×１容積部）で洗浄した。濾過液に、n-ヘプタン（６．６容積部）を添加し、当該混合物を、懸濁物が形成されるまで真空下で濃縮させた。当該混合物を濾過し、ケークをn-ヘプタンで洗浄し、次いでその混合物を真空下で濃縮させた。その粗な生成物をSiO2カラムクロマトグラフィにより精製することで、透明な黄色油としてER-807524（０．５４重量部、０．４８当量）が得られた。IR（薄膜、cm-1）λ 2934, 1668, 1471, 1108, 833。LRMS m/z 704 (M+Na)。
【０２１４】
【化７２】
0005964926.tif 000074
【０２１５】
リアクタに、ER-807524（１重量部、１当量）及び無水THF（１．２５容積部）を入れた。当該混合物を、内部温度が−２０℃となるよう冷却し、そして内部温度が０℃を超えないような速度にて３Ｍのメチルマグネシウムクロリド（０．５９容積部、１．２当量）を添加した。全て添加した後、当該混合物を、内部温度が０℃となるよう２時間かけて温めた。当該反応混合物を、半飽和塩化アンモニウム（２．６２容積部）へと入れ、反応を中止させ、得られた混合物を激しく撹拌しながらTBME（２容積部）で希釈した。その水性層を廃棄し、有機層をブライン（２容積部）で洗浄し、次いで真空下で濃縮させた。粗な生成物をSiO2カラムクロマトグラフィにより精製することで、黄色油としてER-807525（０．７９−０．８２重量部、０．８５−０．８８当量）が得られた。
【０２１６】
【化７３】
0005964926.tif 000075
【０２１７】
リアクタに、ER-807525（１重量部、１当量）、N-フェニルビストリフルオロメタンスルホンアミド（０．５９重量部、１．１当量）、及び無水THF（４．１容積部）を入れ、当該混合物を内部温度が−７５℃となるよう冷却した。そして、内部温度が−６０℃を超えないような速度にて０．５ＭのKHMDS／トルエン（２．７５重量部、１当量）を添加し、次いで、当該反応物を−２０℃まで２時間かけて温めた。当該反応物に、内部温度が０℃を超えないような速度にて半飽和NH4Cl（２．４容積部）を添加して、反応を中止させた。当該混合物を内部温度が２０℃となるよう温め、n-ヘプタン（２．４重量部）を添加した。当該混合物を撹拌し、その水性層を分離して廃棄した。有機層は、飽和炭酸水素ナトリウムで３回洗浄し（それぞれ２．３容積部）、次いで真空下で濃縮させることでER-807526（１．２−１．４重量部、１．０−１．２当量）が得られた。当該物質をさらに精製することなく次の段階に用いた。
【０２１８】
【化７４】
0005964926.tif 000076
【０２１９】
リアクタに、２０℃にてER-807526（１重量部、１当量）及び無水メタノール（３容積部）を入れた。１．２５ＭのHCl／IPA（４容積部、５当量）を添加し、そしてその混合物を３時間撹拌した。当該反応混合物のｐＨが６−７に達するまで、撹拌しながら、NaHCO3固形物（０．４２重量部、５当量）を少しずつ添加した。そして当該反応混合物をメタノール洗浄（３×２容積部）しつつ濾過した。全ての濾過液を真空下で濃縮させ、SiO2カラムクロマトグラフィにより精製することで、ER-807527（０．４３重量部、０．７９−０．８５当量）が得られた。
【０２２０】
【化７５】
0005964926.tif 000077
【０２２１】
ER-807527のジアステレオマー混合物を、分取HPLCクロマトグラフィにより分離させ、所望の分離物を濃縮させることで、透明な黄色油としてER-806730（０．５６重量部、０．５６当量）が得られた。ER-806730の単離に用いた分取HPLCクロマトグラフィのプロトコルは以下の通りである。
【０２２２】
カラム及び媒体：    Kromasil spherical silica 60Å、粒径10μｍ、7.7cm x 60cm Varian Dynamax Rampakカラム内の7.7cm（直径）x 30cm（長さ）の部分に充填
HPLC充填部：        Varian (Rainin) Dynamax Rampak 41/77 mm Column Packing Station
HPLCポンプ：        Varian (Rainin) SD-1 Titanium Pump Heads
第１HPLC検出器：    Waters R403 Refractive Index detector
第２HPLC検出器：    分取フローセルを備えたVarian (Rainin) UV-1 detector
クロマトグラフィ
制御ソフトウェア：  Varian (Rainin) Dynamax DA version 1.4.6
クロマトグラフィ
処理ソフトウェア：  Varian (Rainin) Dynamax R version 1.4.3
移動相：            28.5:63.7:7.85 (vol/vol) n-ヘプタン：メチルtert-ブチルエーテル：2-プロパノール
流速：              140mL/min
カラム温度：        室温（２５℃）
検出：              屈折率、16×減衰及び215nm UVにおいて陰性
移動相勾配：        勾配なし（isocratic）
Run時間：           40min
インジェクタ容積：  0.8g/mLのER-807527を10ml
【０２２３】
上記プロトコルを用いて、以下のようにして、ER-807527のジアステレオマーを分離した。ER-807527の各ロットを、まず、０．１ｇ／ｍｌとなるよう移動相中に希釈させ、４７ｍｍ、細孔径１μｍのグラスファイバーフィルタ（Whatman GFC）を用いて真空濾過した。次いで濾過液を、ロータリーエバポレータを用いて真空下で濃縮させた。SD-1 HPLCポンプA（呼び水を差され、移動相によってパージされている）を始動し、流速を徐々に１４０ｍＬ／ｍｉｎへと高めた。UV検出器及びRI検出器のベースラインが安定するまで、系を洗浄した。RI検出器の参照フローセルには、未使用の移動相を流した。
【０２２４】
ER-807527の各ロットを、濃度が０．８ｇ／ｍＬとなるように移動相に希釈させることで、ER-807527注入８ｇのクロマトグラフィを達成した。当該溶解物のアリコート１０ｍＬを注入し、ER-806730のピーク（ピーク頂点がおよそ２４分〜３５分に現れる）に対応する溶出物を収集した。出発原料が尽きるまで、注入及び収集を繰り返し続けた。
【０２２５】
ER-806730に対応する分離物をプールし、ロータリーエバポレータを用いて真空下で濃縮させた。ジアステレオマー純度及び面積−％純度面積を、表２記載のHPLC分析法を用いて調査した。
【０２２６】
【表２】
0005964926.tif 000078
【０２２７】
【化７６】
0005964926.tif 000079
【０２２８】
リアクタに、ER-806730（１重量部、１当量）及び無水ジクロロメタン（４．８容積部）を入れ、内部温度が０℃となるよう冷却した。2,4,6-コリジン（１．１６重量部、４当量）及びDMAP（０．０３重量部、０．１当量）を入れ、得られた混合物を１５分間撹拌し、次いで内部温度が１０℃を超えないような速度にてトリメチルアセチルクロリド（０．３重量部、１．０５当量）を添加した。水（３容積部）を添加し、そしてその混合物を１５分間撹拌した。TBME（１０容積部）を添加し、当該混合物をさらに１０分間撹拌した。その有機層を、2,4,6-コリジンの陰性反応が得られるまで１ＮのHCl（１０容積部）で洗浄し、次いで水（５容積部）、飽和炭酸水素ナトリウム（５容積部）、及び飽和ブライン（５容積部）でそれぞれ洗浄した。有機層を真空下で濃縮させ、濃縮物をSiO2カラムクロマトグラフィで精製することで、黄色油であるER-806732（１．０２重量部、０．８５当量）が得られた。
【０２２９】
【化７７】
0005964926.tif 000080
【０２３０】
リアクタにER-806732（１重量部、１当量）及び無水THF（２．３５容積部）を入れ、内部温度が０℃となるよう冷却した。トリエチルアミン（０．２２重量部、１．１当量）を添加し、次いで内部温度が１０℃を超えないような速度にてメタンスルホニルクロリド（０．２４重量部、１．０５当量）を添加した。当該反応物を内部温度０℃にて撹拌し、次いで激しく撹拌しながらn-ヘプタン（３．４容積部）を添加し、層を分離させた。有機層を飽和ブライン（３．４容積部）で洗浄し、飽和硫酸ナトリウム（２重量部）を用いて乾燥させ、濾過し、そしてER-805973（Ｆ−２ａ）の陰性反応が得られるまでケークをn-ヘプタンで洗浄した。濾過液を真空下で濃縮させることで、ER-805973（１．１２重量部、０．９７当量）が得られた。粗なER-805973（Ｆ−２ａ）をさらに精製することなく次の段階に用いた。IR（薄膜、cm-1）λ 2961, 1725, 1413, 1208, 926。LRMS m/z 579 (M+H)。
【０２３１】
［実施例３］
ER-806730の代替的な調製
【０２３２】
【化７８】
0005964926.tif 000081
【０２３３】
キナ酸（１重量部）、シクロへキサノン（２．１１当量、１．０８重量部）及び濃硫酸（０．０１１当量、０．００５６重量部）をリアクタに添加した。当該反応混合物を１６０℃に加熱し、共沸蒸留（１００℃で共沸が開始）により水を除去した。リアクタを９０℃−１００℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム（０．００９６重量部）及びトルエン（３．６重量部）を添加した。当該反応物を４−６時間かけて周囲温度にまで冷まし、そして得られた沈殿物を濾過し、トルエン（２×０．９重量部）で洗浄し、乾燥させることで、白色粉末１（０．９７重量部）が得られた。
【０２３４】
【化７９】
0005964926.tif 000082
【０２３５】
化合物１（１当量、１重量部）とイミダゾール（２．５当量、０．８０重量部）を足し合わせ、N2でパージし、無水THF（１０容積部）中に懸濁させた。次いで、内部温度が３０℃を超えないような速度にてTMSCl（１．２当量、０．６１重量部）を添加した。当該反応物を周囲温度まで冷却し、ヘプタン（１０容積部）を添加し、そして得られた懸濁物を濾過した。フィルターケークを１：１のhpt／THF（１０容積部）で洗浄し、濾過液溶剤を大気圧蒸留によりトルエンと交換させることで、２ａ（算定値１．３４重量部）のトルエン（〜５重量部）溶液がもたらされた。
【０２３６】
２ａ溶液を−７８℃まで冷却し、内部温度が−６５℃を超えないような速度にてDIBAL-H（１．５Ｍトルエン溶液、１．２当量、２．１重量部）を添加した。過剰のDIBAl-Hは、MeOH（０．３当量、０．００３４重量部）を用いて失活させ、そしてその溶液を０℃に温めた。当該溶液を、２５℃未満の温度が維持されるような速度にて、Rochelle塩（１０重量部）と炭酸水素ナトリウム（１重量部）から成る３０ｗｔ％水溶液に移した。当該混合物を激しく撹拌することで、二相から成る溶液が得られた。層分離させ、その水性層をMTBE（５容積部）を用いて抽出した。足し合わせた有機層を水（２．５重量部）、次いで飽和ブライン（２．５重量部）で洗浄した。有機物を濃縮させ、溶媒をTHFと交換することで、２ｂ（算定値０．９８重量部）のトルエン（５容積部）溶液がもたらされた。
【０２３７】
２ｂ溶液を５℃に冷却し、酢酸（２．９当量、０．５１容積部）を添加した。水（１．０当量、０．０５５容積部）を添加し、そして当該溶液を０℃−５℃にて撹拌した。シリル基の脱保護を促進するため、最高２つの追加の酢酸アリコート及び１つの水アリコートを必要に応じて添加した。温度が２０℃未満に維持されるような速度にてEt3N（１２当量、３．６重量部）及びDMAP（０．０５当量、０．０２重量部）を添加した。無水酢酸（６当量、２．０重量部）を添加し、そして反応物を室温にて撹拌した。当該反応物を５℃に冷却し、温度が３０℃未満に維持されるような速度にて飽和炭酸水素ナトリウム（１０容積部）に添加した。得られた混合物を３−４時間撹拌し、層を分離させた。水性層をMTBE（５容積部）で抽出し、足し合わせた有機物を水（５容積部）で洗浄した。抽出物について、溶媒を蒸留によりIPAと交換することで、２ｃのIPA（３容積部）溶液が得られた。当該溶液を５℃に冷却し、得られた結晶を濾過した。母液を濃縮し、再結晶化させることでさらに現出させ、白色結晶固形物である２ｃ（０．８７重量部）がもたらされた。
【０２３８】
【化８０】
0005964926.tif 000083
【０２３９】
２ｃ（１重量部）をアセトニトリル（６容積部）中に溶解させ、メチル3-トリメチルシリルペント-4-エネオエート（methyl 2-trimethylsilylpent-4-eneoate）（３．０当量、１．８６重量部）を添加し、次いでTFAA（０．２当量、０．０８３容積部）を添加した。次いで、温度が２５℃未満に維持されるような速度にて、当該溶液にBF3OEt2（１．０当量、０．４２容積部）を添加した。当該反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０容積部）に添加し、そして得られた混合物を１５分間撹拌した。当該混合物をヘプタン（１０容積部）、次いでMTBE（５容積部）を用いて抽出し、足し合わせた抽出物を濃縮させることで、橙色油３（算定値０．７２重量部）が得られた。
【０２４０】
【化８１】
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【０２４１】
３（１重量部）をTHF（９容積部）中に含有させて成る溶液を、温度が２５℃未満に維持されるような速度にて、ナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％メタノール溶液（１．５当量、２．２重量部））で処理した。当該反応物を１ＮのHCl（１０容積部）に添加することで、反応を中止させた。その有機層を分離させ、水性物をMTBE（１０容積部）を用いて抽出した。足し合わせた有機物を水（２．５容積部）、飽和炭酸水素ナトリウム（２．５容積部）、及び水（２．５容積部）で洗浄した。当該溶液を濃縮させることで、４（算定値０．８８重量部）のTHF（２．５容積部）溶液がもたらされた。当該溶液を、次のステップでそのまま用いた。
【０２４２】
【化８２】
0005964926.tif 000085
【０２４３】
４（１重量部）をテトラヒドロフラン（２．５容積部）中に含有させて成る溶液にメタノール（５容積部）を添加した。そして、１ＮのHCl（０．７５当量、２容積部）を添加し、そして当該反応物を６０−８０℃に温めた。当該反応物を室温まで冷まし、炭酸水素塩の飽和水溶液に添加した。当該混合物をDCM（３×２．５容積部）を用いて抽出し、そして足し合わせたDCM抽出物について、溶媒をEtOAcと交換することで、５のEtOAc（３容積部）溶液がもたらされた。ヘプタン（２容積部）を添加して結晶化を開始させ、そして得られた懸濁物を０℃に冷却した。固形物を濾過により収集し、フィルターケークを冷たいEtOAc／ヘプタン（１：１ ｖ／ｖ）で洗浄し、乾燥させることで、白色粉末５（０．５５重量部）が得られた。
【０２４４】
【化８３】
0005964926.tif 000086
【０２４５】
化合物５（１重量部）をACN（１０容積部）中に溶解させ、次いで2-アセトキシ-2-メチルプロパニルブロミド（４．０当量、２．２重量部）及び水（１当量、０．０６７重量部）を一度に添加した。得られた混合物を周囲温度にて撹拌し、次いで５−１０℃に冷却した。NaOMe（２５ｗｔ％MeOH溶液、８当量、６．２重量部）を添加し、当該反応物を周囲温度にまで温めた。飽和炭酸水素ナトリウム（１０容積部）を添加することで反応を中止させ、MTBE（２×１０容積部）を用いて抽出した。溶媒を共沸蒸留によりメタノールと交換することで、６（算定値０．９１重量部）のメタノール（１０容積部）溶液がもたらされた。
【０２４６】
【化８４】
0005964926.tif 000087
【０２４７】
６（１重量部）をメタノール（１０容積部）中に含有して成る溶液を５５℃に加熱した。ホウ素化水素ナトリウム（５当量、０．６８重量部）を６回にわけて添加し、その反応物を５℃に冷却し、１ＮのHCl（１０容積部）を用いて反応を中止させた。ブライン（５容積部）を添加し、当該反応物をEtOAc（２×１０容積部）を用いて抽出した。当該抽出物を足し合わせ、濃縮させることで、褐色残留物７がもたらされた。
【０２４８】
【化８５】
0005964926.tif 000088
【０２４９】
化合物７（１重量部）をCH2Cl2（１０容積部）中に溶解させ、次いでDMAP（０．１当量、０．０５４重量部）、Et3N（３．０当量、１．８５容積部）、及びTBDPSCl（１．２当量、１．３８容積部）を周囲温度にて添加した。炭酸水素ナトリウム（１０容積部）を添加し、有機層を分離させた。水性層を再度CH2Cl2（１０容積部）で抽出し、有機抽出物を足し合わせ、濃縮させることで、無色油８（算定値１．８重量部）が得られた。
【０２５０】
【化８６】
0005964926.tif 000089
【０２５１】
８（１重量部）をTHF（１０容積部）中に含有して成る溶液に、LDA（１．５Ｍシクロヘキサノン溶液、４当量、６容積部）を周囲温度にて添加した。当該溶液を５０℃に温め、次いで１ＮのHCl（５容積部）を用いて反応を中止させ、そしてMTBE（１０容積部）を用いて抽出した。当該抽出物を濃縮させることで、油９（０．９重量部）がもたらされた。
【０２５２】
【化８７】
0005964926.tif 000090
【０２５３】
９（１重量部）をCH2Cl2（５容積部）及びMeOH（５容積部）中に含有して成る溶液を−６０℃に冷却し、温度を−５０℃未満に維持しつつO3で処理した。当該反応物をN2でパージし、NaBH4（０．５当量、０．０４重量部）を添加し、そしてその混合物を０℃に温めた。さらにNaBH4（１当量、０．０８重量部）を数回に分けて添加し、反応物を周囲温度まで温めた。３時間後、１ＮのHCl（１０容積部）を用いて反応を中止させ、CH2Cl2（５容積部）を添加し、層を分離させた。水性層をCH2Cl2（１０容積部）で再抽出し、有機抽出物を足し合わせ、濃縮させることで、無色油１０（０．９７重量部）が得られた。
【０２５４】
【化８８】
0005964926.tif 000091
【０２５５】
化合物１０をTHF（１０容積部）中に溶解させ、リン酸緩衝剤（ｐＨ＝７、５容積部）を添加した。NaIO4（２当量、０．８５４重量部）を添加し、反応物を周囲温度まで温めた。水（５容積部）及びMTBE（１０容積部）を添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。有機層を分離させ、１０％（ｗｔ／ｖ）チオ硫酸ナトリウム水溶液（５容積部）、水（５容積部）、及びブライン（５容積部）で洗浄し、次いでTHFと共に共沸蒸留させることで乾燥させ（〜２００ｐｐｍ水）、１１（算定値０．９３重量部）のTHF（１０容積部）溶液を得た。この溶液を次ぎのステップでそのまま用いた。
【０２５６】
【化８９】
0005964926.tif 000092
【０２５７】
１１（１重量部）をTHF（１０容積部）中に含有させて成る溶液に、（カルボメトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１重量部）を添加し、そして６５℃に加熱した。ヘプタン（４０容積部）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、濾過液を合計１０容積部となるまで濃縮させた。SiO2（５重量部）を添加し、その懸濁物を、溶離剤としてMTBE（２０−４０容積部）を用いるSiO2パッドを通して濾過した。溶媒をMeOHと交換することで、１２（算定値０．９５重量部）のMeOH（１０容積部）溶液が得られ、次のステップでこれをそのまま用いた。
【０２５８】
【化９０】
0005964926.tif 000093
【０２５９】
１２（１重量部）をMeOH（１０容積部）中に含有して成る溶液に１０ｗｔ％のPd(C)（０．２３当量、０．３７重量部）を添加し、H2で処理した。当該懸濁物について、フィルターケークをTHF（１０容積部）ですすぎながら濾過した。溶媒をTHFと交換することで、１３（算定値０．９５重量部）のTHF（１０容積部）溶液がもたらされ、これをそのまま次のステップにおいて用いた。
【０２６０】
【化９１】
0005964926.tif 000094
【０２６１】
１３（１重量部）をTHF（１０容積部）中に含有させて成る溶液を０−５℃に冷却し、そして温度が１０℃未満に維持されるような速度にてLAH（１ＭTHF溶液、０．７８当量、１．５容積部）を添加した。温度が１０℃未満に維持されるような速度にて、NaOH（１０ｗｔ％水溶液、０．１６当量、０．０６容積部）、次いで水（４．９８当量、０．１７容積部）を添加し、そして得られた混合物を周囲温度に温めながら激しく撹拌した。その懸濁物を濾過し、フィルターケークをTHF（５容積部）ですすいだ。濾過液をある程度濃縮させることで１４（算定値０．９重量部）のTHF（１０容積部）溶液がもたらされ、これをそのまま次のステップで用いた。
【０２６２】
【化９２】
0005964926.tif 000095
【０２６３】
１４（１重量部）をTHF（１０容積部）中に含有させて成る溶液を０℃に冷却し、次いでイミダゾール及びTrCl（１．５当量、０．５９重量部）を添加した。NaHCO3飽和水溶液（５容積部）を添加し、当該混合物をヘプタン（１０容積部）を用いて抽出した。当該抽出物をブライン（１０容積部）で洗浄し、濃縮させることで、１５（１．３５重量部）が得られた。
【０２６４】
【化９３】
0005964926.tif 000096
【０２６５】
化合物１５（１重量部）をTHF（１０容積部）中に溶解させ、TBAF（１Ｍ、１．２当量、１．６容積部）で処理した。当該反応混合物を２容積部にまで濃縮させ、ヘプタン（５容積部）、次いでTHF（１０容積部）を溶離させた。THF溶離物を収集することで、１６（算定値０．６１重量部）のTHF（１０容積部）溶液がもたらされ、これをそのまま次のステップで用いた。
【０２６６】
【化９４】
0005964926.tif 000097
【０２６７】
１６（１重量部）をTHF（１０容積部）中に含有して成る溶液に、PPH3（５当量、２．３重量部）、ピリジン（１０当量、１容積部）、及びNIS（３．０当量、１．１重量部）を添加した。次いで、２０ｗｔ％のクエン酸水溶液（１０当量、１４重量部）を添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。当該反応物をヘプタン（１０容積部）で希釈し、水性層を分離させた。有機層を水（５容積部）、１０％ ｗｔ／ｖ チオ硫酸ナトリウム水溶液（５容積部）、水（５容積部）及びブライン（５容積部）で洗浄した。溶媒をEtOHと交換し、５容積部にまで濃縮させた。水（１０容積部）を添加し、得られた沈殿物を濾過して収集することで、白色固形物１７（０．６５重量部）が得られた。
【０２６８】
【化９５】
0005964926.tif 000098
【０２６９】
化合物１７（１重量部）及びKCN（６当量、０．５４重量部）をEtOH（５容積部）及び水（１０容積部）中に懸濁させ、得られた懸濁物を８０℃に加熱した。当該反応物を水（５容積部）及びEtOAc（１０容積部）で希釈し、１０分間混合した。水性層を除去し、有機層を水（５容積部）及びブライン（５容積部）で洗浄した。溶媒をEtOHと交換することで、１８（０．７５重量部）のEtOH（１０容積部）溶液が得られ、これをそのまま次のステップで用いた。
【０２７０】
【化９６】
0005964926.tif 000099
【０２７１】
１８（１重量部）をEtOH（１０容積部）中に含有させて成る溶液に、Zn（３７当量、３．９重量部）を添加し、そして当該混合物を７５−８０℃に加熱した。当該反応物を２−３容積部となるようにある程度濃縮させ、周囲温度に冷却し、MTBE（１０容積部）及び水（５容積部）により分離させた。水性層を除去し、有機層を飽和炭酸水素塩（５容積）、水（５容積部）、及びブライン（５容積部）で洗浄し、次いでTHF共沸蒸留により水分が〜２００ｐｐｍとなるまで乾燥させることで、１９（０．８１重量部）のTHF（１０容積部）溶液が得られた。得られた溶液をそのまま次のステップで用いた。
【０２７２】
【化９７】
0005964926.tif 000100
【０２７３】
−７８℃にて、１９（１重量部）をTHF（１０容積部）中に含有させて成る溶液に、LDA（１．０ＭのTHF溶液、１．２当量、２．４容積部）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで、−７８℃にて、エノレート（enolate）溶液を、MeI（１．５当量、０．１９容積部）をTHF（５容積部）中に含有して成る溶液に添加した。当該反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（１０容積部）に入れて反応を中止させ、MTBE（１５容積部）を用いて抽出した。抽出物をブライン（５容積部）で洗浄し、濃縮させ、次いでクロマトグラフィで精製することで２０（０．８６重量部）が得られた。
【０２７４】
【化９８】
0005964926.tif 000101
【０２７５】
０℃にて、ジメチルヒドロキシアミン塩化水素（１重量部）をCH2Cl2（２．５容積部）中に含有して成る溶液に、AIMe3（２Ｍトルエン溶液、１．５当量、１．５容積部）を添加した。そして、温度が５℃未満に維持されるような速度にて、２０（１重量部）をCH2Cl2（５容積部）中に含有して成る溶液を添加した。次いで、温度を１０℃未満に維持しつつ、当該反応混合物をナトリウムタルトレート（sodium tartrate）水溶液（１．３Ｍ、２０容積部）に添加した。層を分離させ、そして有機層をNa2SO4（５重量部）を用いて乾燥させた。得られた懸濁物を濾過し、濾過液を濃縮させた。残渣をDMF（２容積部）中に溶解させ、イミダゾール（０．１９重量部）及びTBSCl（０．２９重量部）を添加した。当該反応物を水（５容積部）及びMTBE（１０容積部）で希釈して、１０分間撹拌した。水性層を除去し、有機層を水（５容積部）で洗浄した。抽出物を、NaOH水溶液（１Ｎ、０．７８容積部）及びMeOH（０．７容積部）に添加した。当該反応物を撹拌し、次いで水性層を除去し、有機層をブライン（２．５容積部）で洗浄し、濃縮させることで２１（１．２重量部）が得られた。
【０２７６】
【化９９】
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【０２７７】
反応温度が０℃未満に維持されるような速度にて、２１（１重量部）を無水THF（１．１１重量部、１．２５容積部）中に含有して成る溶液に、メチルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ、５９重量部、１．２当量）を添加した。０℃にて撹拌した後、当該反応物を飽和塩化アンモニウム（２．５容積部）及び水（２．３容積部）中に入れて反応を中止させた。得られた混合物をMTBE（１０容積部）で希釈し、激しく撹拌した。水性層を除去し、有機層をブライン（２．５容積部）で洗浄し、濃縮させることで、２２（０．８４重量部）が得られた。
【０２７８】
【化１００】
0005964926.tif 000103
【０２７９】
化合物２２（１重量部）をTHF（４容積部）中に溶解させ、−７８℃に冷却した。温度を−６０℃未満に維持しつつ、KHMDS（１．５Ｍのトルエン溶液、１．０１当量、２．７８重量部）を添加した。Tf2NPh（０．６２重量部、１．１当量）をTHF（１．５容積部）中に含有させて成る溶液を添加し、そして当該反応物を−２０℃にまで温めた。飽和塩かアンモニウム（２．５容積部）、水（２．５容積部）、及びn-ヘプタン（２．５容積部）を添加し、当該混合物を周囲温度に温めた。層を分離させ、水性層を除去した。有機抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３×２．５容積部）及びブライン（２．５容積部）で洗浄し、次いで真空下で濃縮させることで、２３（１．１重量部）が得られた。
【０２８０】
【化１０１】
0005964926.tif 000104
【０２８１】
化合物２３をMeOH（２．５容積部）中に溶解させ、１５℃に冷却した。HCl（５ＮのIPA溶液、１．３０当量、１．１８重量部）を添加し、得られた溶液を２５℃に温めた。当該反応物を０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム（３当量、０．３３重量部）を添加した。当該反応物を１５分間撹拌し、得られた沈殿物を濾過して取り除いた。フィルターケークをACS級メタノール（１容積部）で洗浄し、濾過液を足し合わせて濃縮させた。その粗な濃縮物をクロマトグラフィで精製することで、ER-806730（２４）（０．５重量部）が得られた。
【０２８２】
［実施例４］
実施例４ａ
実施例４ａでは、上述のスキームＶに記載のスキームを用いて、Ｆ２への中間体であるところの式Aの化合物を調製する代替法が提供される。この方法では、上述の実施例３で調製された中間体ER-812935（化合物４）を利用する。
【０２８３】
【化１０２】
0005964926.tif 000105
【０２８４】
ER-812935（１重量部）をTHF（１０容積部）中に溶解させ、０℃に冷却した。温度を５℃未満に維持しつつ、LAH（１．０ＭのTHF溶液、０．７０当量、２．０容積部）を添加した。激しく撹拌し且つ温度を５℃未満に維持しつつ、過剰の試薬を、水（０．０７８容積部）を用いて失活させた。激しく撹拌しながら、NaOH（１５ｗｔ％水溶液（０．０７８容積部））、次いで水（０．１８容積部）を添加した。Celite（登録商標）（２重量部）を添加した後、当該懸濁物を濾過し、ケークをTHF（５容積部）ですすいだ。そのER-817633（０．９２重量部、１００％転化として算定）溶液を５容積部にまで濃縮させて、それを次の段階でそのまま用いた。
【０２８５】
【化１０３】
0005964926.tif 000106
【０２８６】
先に調製したER-817633溶液（５容積部のTHF中に１重量部含有される）をTHF（５容積部）で希釈し、５℃に冷却し、そしてEt3N（３当量、０．９４重量部）を添加した。温度が１０℃未満に維持されるような速度にて、MsCl（１．０５当量、０．２５容積部）を添加した。当該反応物に水（５重量部）を添加することにより、反応を中止させた。ヘプタン（８容積部）を添加し、そして当該混合物を相分離させた。水性層を分離し、MTBE（２容積部）を用いて抽出した。足し合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム（５容積部）及び水（１．９容積部）で洗浄した。その有機層を濃縮させ、溶媒をEtOHと交換することで、ER-818937（１．２３重量部、１００％転化として算定）のEtOH（１容積部）溶液が得られ、これをそのまま次の段階で用いた。
【０２８７】
【化１０４】
0005964926.tif 000107
【０２８８】
先に調製したER-818937溶液（EtOH（０．８容積部）中に１重量部含有される）をEtOH（１９０proof、９容積部）で希釈した。KCN（３当量、０．４１重量部）を添加し、そしてその懸濁物を７０−８０℃に加熱した。当該反応物を周囲温度に冷却し、水（１０容積部）、次いでMTBE（１０容積部）を添加した。層を分離させ、水性層をMTBE（５容積部）を用いて抽出した。足し合わせた有機物を水（２容積部）及び飽和ブライン（４重量部）で洗浄した。抽出物を濃縮させ、次の段階でそのまま用いた。
【０２８９】
【化１０５】
0005964926.tif 000108
【０２９０】
ER-818950を酢酸（５容積部）中に溶解させ、塩化水素（１．０Ｍ、１当量、３重量部）を添加し、そして当該反応物を周囲温度にて撹拌した。当該反応物を０℃に冷却し、そして温度が１０℃未満に維持されるような速度にてNaOH（５０ｗｔ％、３０当量、７重量部）を添加した。当該溶液をヘプタン（２×１０容積部）を用いて抽出した。その水性層をNaClで飽和させ、そしてACN（２×１０容積部）を用いて抽出した。足し合わせたACN抽出物を濃縮させ、溶媒を、共沸蒸留させることによってEtOAcと交換することで、ER-817664のEtOAc（３容積部）溶液が得られた。当該懸濁物を濾過することで、白色結晶固形物であるER-817664が得られた。
【０２９１】
実施例４ｂ
実施例４ｂでは、上述のスキームＶｂ及びＶｃに記載のスキームを用いて、式Ｆ−２の化合物を調製する代替法が提供される。この方法では、実施例４ａで調製した中間体ER-817664が利用される。
【０２９２】
【化１０６】
0005964926.tif 000109
【０２９３】
ER-817664（１重量部）をACN（１０容積部）中に溶解させ、そして当該懸濁物を０℃に冷却し、2-アセトキシ-2-メチルプロパニルブロミド（４．０当量、２．４容積部）、次いでH2O（１．０当量、０．０７容積部）を添加した。得られた混合物を０℃にて２時間撹拌した。次いで、０℃にて、NaHCO3（飽和水溶液、８．０当量、４０容積部）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、MTBE（２×２０容積部）を用いて抽出した。有機層をブライン（５容積部）で洗浄し、濃縮させることで、無色油の生成物が得られた。
【０２９４】
【化１０７】
0005964926.tif 000110
【０２９５】
上記出発原料である臭化物（１重量部）をトルエン（１０容積部）中に溶解させた。DBU（１．８当量、０．７３容積部）を添加し、当該混合物を８０℃に加熱した。当該混合物を室温に冷却し、MTBE（２０容積部）で希釈し、水（５容積部）、次いでブライン（５容積部）で洗浄した。次いで、その有機層を濃縮させることで、オフホワイト色の粉末である生成物が得られた。
【０２９６】
【化１０８】
0005964926.tif 000111
【０２９７】
上記出発原料であるオレフィン化合物（１重量部）を、CH2Cl2（５容積部）及びMeOH（５容積部）中に溶解させ、そして−４０℃〜−４５℃に冷却した。次いで、当該溶液をO3で処理した。N2パージにより過剰のO3を除去し、そして当該溶液を−１５℃に温めた。NaBH4（１．０当量、０．１８重量部）を添加し、当該混合物を０℃に温めた。K2CO3（１．３当量）を添加し、そしてその懸濁物を室温にて撹拌した。当該反応物を、０℃にて、１ＮのHCl（〜４当量、〜２０容積部）により中和して、そしてその溶液をMTBE（１０容積部）で抽出することで、親油性物質を除去した。その水性層を、CH2Cl2及びMeOHが除去されるように濃縮させた。THF（４容積部）を添加し、次いでNaIO4（２当量、２重量部）を添加した。当該反応物をMTBE（１０容積部）及びn-BuOH（１０容積部）を用いて抽出した。足し合わせた有機抽出物を濃縮させ、得られた粉末をEtOAcと混ぜ合わせた。濾過後、淡黄色粉末のラクトールが単離された。
【０２９８】
【化１０９】
0005964926.tif 000112
【０２９９】
ER-818638（１重量部）及びLiCl（２．０当量、０．３５重量部）を、ACN（８．７容積部）中で撹拌した。Hunigs塩基（１．５当量）を２５℃にて添加した。１ＮのHCl（５容積部）を添加し、そしてその混合物をMTBE（１０容積部）を用いて抽出した。有機物を濃縮させることでER-818640が得られ、それをそのまま次のステップで用いた。
【０３００】
【化１１０】
0005964926.tif 000113
【０３０１】
上記出発原料であるα−オレフィンエステル化合物（１重量部）をMeOH（１０容積部）中に溶解させ、そしてN2下、１０ｗｔ％のPd(C)（０．０９当量、〜０．３３重量部）を添加した。次いで、その懸濁物をH2下で撹拌した。当該懸濁物を、MeOH（２０容積部）でフィルターケークをすすぎながら、Celite（登録商標）パッド（２０重量部）を通して濾過した。濾過液を濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィにより精製することで無色油である生成物（収率９４．３％）が得られた。
【０３０２】
【化１１１】
0005964926.tif 000114
【０３０３】
前記エステル（１重量部）をTHF（０．５容積部）中に含有して成る溶液に、ピリジン（１０当量）、Ph3P（７当量）及びNIS（４当量）を個別に添加した。当該反応混合物を周囲温度で撹拌した。クエン酸水溶液（２０ｗｔ％、１０当量）を添加し、そして当該混合物をTBME（３０容積部）で希釈した。その水性層を分離させ、有機層を水（５容積部）、Na2S2O3水溶液（１０％ ｗｔ／ｖ）（５容積部）、水（５容積部）及びブライン（５容積部）で洗浄した。その有機層を濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィにより精製することで、無色油である生成物が得られた。
【０３０４】
【化１１２】
0005964926.tif 000115
【０３０５】
出発原料であるヨウ化物（１重量部）をMeOH（３０容積部）中に溶解させ、そして５５℃に加熱した。５５℃にて、８０分間かけて、NaBH4（４７当量）を６回に分けて添加した。当該反応物を０℃に冷却し、そして１ＮのHCl（３０容積部）を用いて反応を中止させた。５分間撹拌した後、当該混合物をブライン（３０容積部）で希釈し、DCM（５０容積部×２）を用いて抽出した。その有機層をNa2SO4を用いて乾燥させ、濃縮させた。その粗な生成物を次のステップでそのまま用いた。
【０３０６】
【化１１３】
0005964926.tif 000116
【０３０７】
上記出発原料であるアルコール（１重量部）をEtOH（７０容積部）中に溶解させ、そしてZn（１６５当量）を添加した。当該懸濁物を７５−８０℃にて還流させた。当該反応混合物を周囲温度に冷却し、そして１ＮのHCl（７０容積部）を添加した。当該混合物をDCM（３×１００容積部）を用いて抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、濃縮させた。
【０３０８】
【化１１４】
0005964926.tif 000117
【０３０９】
上記出発原料であるラクトンをDCM（５０容積部）中に溶解させ、N2下、周囲温度にて、Et3N（５．０当量）、DMAP（０．３当量）及びTBDPSCl（１．５当量）を個別に添加し、そして得られた溶液を周囲温度にて２−３時間撹拌した。反応完了後、当該混合物をTBME（１００容積部）で希釈し、NaHCO3飽和水溶液（１０容積部）、H2O（１０容積部）及びブライン（１０容積部）で洗浄した。その有機層を濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィにより精製することで、無色油である生成物が得られた。
【０３１０】
実施例４ｃ
実施例４ｃでは、上述のスキームＶＩＩに記載のスキームを用いて式Ｆ−２の化合物を調製する他の代替法が提供される。この方法では、実施例３で調製した中間体ER-811510が利用され、ここで、シクロヘキサノンの代わりにアセトンが用いられる。
【０３１１】
【化１１５】
0005964926.tif 000118
【０３１２】
ER-811510（１重量部、１当量）を塩化メチレン（６．３容積部）中に溶解させ、そして−５℃に冷却した。温度を０℃未満に維持しつつ、ピリジン（０．４１容積部、１．１当量）、次いでブロモアセチルブロミド（０．４４容積部、１．１当量）を添加した。当該反応物を１時間撹拌し、室温にまで温めた。水（８容積部）を添加し、層を分離させた。その有機層を、硫酸銅五水和物水溶液（１．０Ｍ、１０容積部）、水（８容積部）、及びブライン（１０容積部）で順に洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、真空下で濃縮させることで、褐色固形物としてER-812771が得られた。
【０３１３】
【化１１６】
0005964926.tif 000119
【０３１４】
ER-812771（１重量部、１当量）をアセトニトリル（６容積部）中に溶解させ、トリフェニルホスフィンを添加し、そしてその反応物を５０℃にて４５分間加熱した。当該反応物を−１０℃に冷却し、次いで1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン（1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene）（DBU、０．３５容積部、０．８当量）を添加した。当該反応物を１５分間撹拌し、８０℃にて４５分間加熱し、次いで周囲温度にまで冷却した。塩化アンモニウム（飽和水溶液、１０容積部）を添加し、その水性層を酢酸エチル（３×１０容積部）を用いて抽出した。足し合わせた有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、真空下で濃縮させた。粗な生成物をクロマトグラフィにより精製することで白色固形物のER-812772が得られた。
【０３１５】
【化１１７】
0005964926.tif 000120
【０３１６】
ER-812772（１重量部、１当量）を酢酸エチル（８容積部）中に溶解させた。１０％パラジウム／カーボン（０．０５重量部、０．０１当量）を添加し、その反応物を窒素でパージし、次いで水素雰囲気下で２時間撹拌した。酢酸エチルで洗浄しつつCeliteを用いた濾過によって触媒を取り除いた。足し合わせた濾過液を真空下で濃縮させることで、白色固形物のER-812829が得られた。
【０３１７】
［実施例５］
Ｆ−３ａの調製
【０３１８】
【化１１８】
0005964926.tif 000121
【０３１９】
反応容器に、D-グロノラクトン（１重量部、１当量）、シクロヘキサノン（２−３当量）、トルエン（６容積部）、及びp-トルエンスルホン酸（０．０２１重量部、０．０２当量）を入れた。撹拌しながら、反応混合物を加熱して還流させた。共沸により水が除去されると、反応が完了した。当該反応混合物を８５−９０℃に冷却し、撹拌を強めた。撹拌しながら、２０−３０分間かけて、ヘプタン（５．２容積部）を添加した。６５−７０℃に冷却し、６５−７０℃にて３０分間撹拌した。母液温度を＞３５℃に維持しつつ、固体生成物を６５−７０℃にて濾過した。３５−４０℃にて再濾過し、母液を周囲温度に３０分間維持した。そしてその母液を再濾過した。フィルターケークをヘプタン（２×１．７容積部）で２回洗浄し、次いで乾燥させることで、ER-805715が得られた。収率８４％（１．６重量部）であった。
【０３２０】
ER-805715を調製する代替法では、D-グロノラクトン（１重量部）、シクロヘキサノン（１．３２重量部、２．４当量）、p-TsOHの一水和物（０．０２重量部、０．０２当量）及びトルエン（１２容積部）を、共沸により水を除去しつつ、共に１９時間還流させた。当該混合物を５％NaHCO3水溶液（４容積部）、次いでNaCl飽和水溶液（２容積部×２、ｐＨ＝７）で洗浄した。その有機層を蒸留により濃縮させ（およそ４．５容積部のトルエンが残る）、１００℃に冷却した後、内部温度を＞８０℃に維持しつつ、ヘプタン（１０容積部）を添加した。当該混合物を加熱し少なくとも１時間還流させた後、冷却し、８５℃にて３時間、８０℃に３時間撹拌し、次いで１２時間で４０℃にまで冷却した。当該生成物を濾過により収集し、ケークをヘプタン（２容積部）で洗浄した。フィルターケークを空気流によって乾燥させることで、収率７８％にてER-805715（１．４８重量部）が得られた。
【０３２１】
【化１１９】
0005964926.tif 000122
【０３２２】
ER-805715（１重量部、１当量）を反応容器に入れ、そして無水THF（３．３４容積部）及び無水トルエン（２．５容積部）中に溶解させた。当該混合物を−１５〜−１０℃に冷却した。そして、１時間かけてDIBALH（１．５Ｍトルエン溶液、２．４容積部、１．２当量）を添加し、そしてその混合物を−１５〜−１０℃にて１５−３０分間撹拌した。当該反応物を、１０℃のKNa-タルトレート溶液（２．９重量部の水に１重量部のKNaタルトレートが含有される）に入れて反応を中止させ、得られた混合物を室温に温め、そして４時間撹拌した。当該混合物を濾過し、次いで層を分離させ、MTBE（２容積部）を用いて抽出した。有機層を足し合わせ、溶媒を真空下で除去することでER-805814が得られた。収率１００％（１．０２重量部）であった。
【０３２３】
【化１２０】
0005964926.tif 000123
【０３２４】
ER-805814（１重量部）を無水THF（３．３容積部）中に溶解させ、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２．１１重量部、２．１当量）で処理した。当該反応混合物を２８−３２℃に加熱し、次いで反応温度を３０〜３５℃に維持しつつ、KOtBu（０．６６重量部、２当量）を無水THF（２．６４容積部）中に含有させて成る溶液を１００〜１４０分間かけて添加した。５時間後、反応物を２０−２５℃に冷却し、MTBE（５．１１容積部）を添加し、そしてその混合物を撹拌した。ブライン（３重量部）及び水（３重量部）を添加した（添加開始時に発熱、２０−２５℃の浴にて制御）。有機層を分離させ、無水マレイン酸（０．２７重量部）をMTBE/THF（１／１ ｖ／ｖ、１．７８容積部）中に含有して成る溶液を用いて処理した。当該反応混合物に、NaOH溶液（２．５容積部の水に０．０８８重量部にて含有）をゆっくりと添加した。その有機層を濃縮させることで、粗なER-805815（０．９８５重量部）が得られた。その残渣をMTBE／ヘプタン（１／４ ｖ／ｖ、６．６容積部）と３回混ぜ合わせた。抽出物を、MTBE／ヘプタン（１／２ ｖ／ｖ、４５容積部）で溶離させながら、SiO2（３重量部）を通して濾過した。濾過液を濃縮させることでER-805815（０．８８重量部、収率８１％）が得られた。
【０３２５】
ER-805815を調製する代替法では、反応温度を０−１０℃に維持しつつ、t-BuOK（０．９８９重量部、３当量）のTHF（４重量部）溶液を、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３．１２重量部、３．１当量）をTHF（１．７８重量部）中に含有して成る懸濁物に添加した。０−１０℃に維持しつつ、当該反応物に、ER-805814（１重量部、１当量）のTHF（１．４２重量部）溶液を添加した。その添加容器をTHF（２×０．７重量部）ですすいだ。当該混合物を２０−３０℃にて一晩撹拌し、３０−３５℃にて３時間撹拌した。反応物を３０℃未満に冷却し、MTBE（３．７重量部）で希釈し、次いで１０ｗｔ％のNaCl（４重量部）水溶液で希釈した。当該混合物を３０分間撹拌し、層を分離させた。無水マレイン酸（０．６３重量部、２．２当量）を添加し、そして混合物を室温にて３０分間撹拌した。反応物を１５℃未満に維持させつつ、水（６重量部）及びNaOH溶液（４８ｗｔ％、０．６４重量部、２．６当量）を滴下添加した。１５℃未満で撹拌した後、下側の層を分離した。水（６重量部）、次いでNaOH溶液（４８ｗｔ％、０．６４重量部、２．６当量）を添加した。その際、混合物を１５℃未満に維持した。１５℃未満で撹拌した後、下側の層を分離した。有機層を１５ｗｔ％のNaCl水溶液を用いて３回（３×４重量部）洗浄した。有機層を真空下で濃縮させた。残留物をMTBE（１重量部）で希釈し、真空下で濃縮させた。残留物に、４０−５０℃にて３０分間かけてIPE（３重量部）を滴下し、希釈させた。その懸濁物を４０−５０℃にて１時間撹拌し、０−１０℃にゆっくりと冷却し、１時間撹拌した。固形物を濾過し、ケークをIPE（２重量部）で洗浄した。濾過液及び洗浄物を真空下で濃縮させた。残留物をMeOH（２．３７重量部）及び水（０．４重量部）で処理し、ヘプタン（２．７４重量部）を用いて抽出した。下側の層をヘプタンで９回抽出した。抽出した溶液を足し合わせ、真空下で濃縮させることで、ER-805815（１．０７重量部、９８．６％）が得られた。
【０３２６】
ER-805815を製造する代替法では、ブライン洗浄及び濃縮の後に生成する粗な有機層を、MTBE（２．８６重量部）及びCelite（０．５重量部）で処理する。２．５時間撹拌した後、ヘプタン（１．４６重量部）を２時間かけて添加し、そしてその混合物を一晩撹拌した。次いで沈殿物を濾過した。フィルターケークをMTBE／ヘプタン（１：１）（５重量部）で洗浄した。その濾過液を真空下で濃縮させ、容積を約３容積部にまで減少させた。残留物をMeOH（２重量部）及びH2O（６重量部）中に溶解させた。当該混合物をヘプタン／MTBE（５：１）（３×６重量部）を用いて抽出した。その有機層を分離させ、濃縮させることで、ER-805815が得られ、これをそのまま次のステップで用いた。
【０３２７】
【化１２１】
0005964926.tif 000124
【０３２８】
ER-805815（１重量部）をアセトン（２．４容積部）及び水（０．４容積部）中に溶解させた。N-メチルモルホリンN-オキシド（０．６２重量部、２当量）を添加し、そしてその混合物を０−５℃に冷却した。OsO4（０．１５Ｍ水溶液、０．０６５容積部）を添加し、そしてその反応物を０−５℃に維持させた。当該反応混合物を０−５℃にて１２時間撹拌した。０−２℃にて、水（０．２容積部）を１時間かけて添加した。当該反応物を０−５℃にて１時間撹拌した。生成物を濾過し、固形物を、予冷しておいた（０−５℃）アセトン／水（１／１、ｖ／ｖ、２×０．７容積部）で２回洗浄した。生成物を乾燥させることで、ER-805816（０．５２６重量部、収率５２％、残留Os  ＜１７ｐｐｍ）が得られた。
【０３２９】
ER-805816を調製する代替法では、ER-805815（１重量部、１当量）のアセトン（４重量部）溶液を４口フラスコに入れ、次いで周囲温度にて水（０．５重量部）を添加した。当該混合物に、N-メチルモルホリン-N-オキシド無水物（０．３８重量部、１．２当量）を添加した。水で冷却しながら、２５−３５℃にてオスミウム酸カリウム二水和物（０．００３重量部、０．００３当量）を少しずつ添加した。当該混合物を当該温度に４時間維持した。周囲温度にて、チオ硫酸ナトリウム（０．０７５重量部、０．４９当量）の水（０．５重量部）溶液を添加し、次いで当該混合物を０．５時間撹拌した。当該混合物を０−５℃に冷却し、２時間撹拌した。得られた沈殿物を収集し、湿ったケークをメタノール（０．６重量部）及び水（１．５重量部）で洗浄することで、粗な生成物（１．２５重量部）が得られた。粗な生成物サンプルを乾燥させた（０．６１１重量部）。その粗なER-805816（１．２５重量部）を水（３．０５重量部）に添加し、約２５℃にて２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水（１．５３重量部）で洗浄することで、湿った粗なケーク（１．０５重量部）が得られた。この粗な生成物サンプルを乾燥させ、ICPサンプリングした結果、Os＝３７ｐｐｍであった。この粗なER-805816（１．０５重量部）を水（２．８１重量部）に添加し、約２５℃にて２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水（１．４重量部）及びメタノール（０．４５重量部）で洗浄することでER-805816（０．７３６重量部）が得られた。この湿ったケークを乾燥させることで粗な生成物（０．５６重量部、ICP (Os) =28ppm）が得られた。４５−５５℃にてER-805816（０．５６重量部）をアセトン（１．７６重量部）中に溶解させた。当該溶液に、活性炭（０．０２７重量部）を添加し、同温度にて０．５時間撹拌した。当該混合物を濾過し、ケークを、熱したアセトン（０．２１４重量部）で洗浄した。濾過液を４５−５０℃に維持し、そして温度を４０−５０℃に維持しつつ、水（０．８３重量部）を１０分間かけて添加した。当該混合物を０−５℃に冷却し、１．５時間撹拌した。白色沈殿物を濾過し、アセトン（０．１７重量部）及び水（０．２２重量部）から成る溶液で洗浄し、次いで乾燥させることで、ER-805816（０．５０８重量部、０．４９当量、KF ５．０％、ICP (Os) ９．６ｐｐｍ）が得られた。
【０３３０】
【化１２２】
0005964926.tif 000125
【０３３１】
ER-805816（１重量部）を酢酸（０．８９容積部、５．８当量）及び無水酢酸（３．５７重量部、１３当量）中に入れ、スラリーとした。そしてZnCl2無水物（０．２重量部、０．５４当量）を添加した。反応混合物を１８−２２℃にて２４時間撹拌した。氷（５重量部）及び水（５容積部）中に入れて反応を中止させた。撹拌しながら、EtOAc（１０容積部）を添加し、その水性層を分離させた。水性層を、EtOAc（１０容積部）を用いて逆抽出した。足し合わせた有機層を、ブライン（１０容積部）、５％NaOAc水溶液（６容積部）、及びブライン（６容積部）で順に洗浄した。そして、その有機層を濃縮させた。粗な濃縮物を２５％EtOAc／ヘキサン（hex）（４容積部）中に溶解させ、SiO2を通して濾過した。当該パッドを２５％EtOAc／ヘキサン（hex）（２×１２容積部）で洗浄し、さらに２５％EtOAc／ヘキサン（hex）（４８容積部）で洗浄した。有機層を濃縮させることで、ER-805819（１重量部、８１％）が得られた。
【０３３２】
ER-805819を調製する代替法では、塩化亜鉛（０．２重量部、０．５４当量）、無水酢酸（２．７５重量部、１０当量）、及び酢酸（１重量部、６当量）を混合した。当該混合物を１５−２０℃に冷却した。内部温度を１５−３０℃に維持しつつ、ER-805816（１重量部、１当量）を添加した。次いで当該混合物を３５−４０℃にて６時間撹拌した。当該反応混合物を２５℃未満に冷却した。反応温度を２５℃未満に維持しつつ、メタノール（３．２重量部、４容積部）を滴下添加した。次いで、ヘプタン（２．７重量部、４容積部）を添加した、反応温度を２５℃未満に維持しつつ、水を添加した（４重量部、４容積部）。当該混合物を１５分間撹拌し、次いで相分離させた。下側の層をヘプタン（１．７重量部、４容積部）で２回洗浄し、そしてヘプタン層を廃棄した。下側の層をトルエン（６．１重量部、８容積部）を用いて２回抽出した。足し合わせたトルエン層を、１７ｗｔ％の炭酸水素カリウム水溶液（３．９８重量部の水に０．８２重量部のKHCO３を含有、４．３６容積部）で２回、水（４重量部）で２回洗浄し、そして濃縮させた。２５−３０℃にてメタノール（３．９５重量部、５容積部）を添加し、その混合物を１０分間撹拌した。そして、２５−３０℃にて水（０．３重量部）を添加した。混合物を０℃に冷却した。混合物を０℃にて１時間撹拌した。水（０．７重量部）を１時間かけて滴下添加した。水（４重量部）を１時間かけて滴下添加した。得られた沈殿固形物を濾過し、フィルターケークを０℃のメタノール（１．０３重量部）及び水（０．７重量部）から成る溶液で２回洗浄した。ケークを乾燥させることで、ER-805819（０．９９重量部、０．８４当量）が得られた。
【０３３３】
【化１２３】
0005964926.tif 000126
【０３３４】
ER-805819（１重量部）を無水アセトニトリル（１５容積部）中に溶解させ、メチル３−トリメチルシリルペント−４−エネオアート（０．９３容積部、２当量）で処理した。当該反応混合物を０−５℃に冷却し、反応温度を０−５℃に維持しつつ、BF3-OEt2（０．５４容積部、１．９５当量）を５分間かけて添加した。反応混合物を０−５℃にて１２時間撹拌した。激しく撹拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム（２０容積部）を入れて反応を中止させた。EtOAc（２×８容積部）で２回抽出した。足し合わせた有機物をブライン（１２容積部）で洗浄し、濃縮させることで、ER-805821（１重量部、収率８８％、そのまま使用）が得られた。
【０３３５】
ER-805821を調製する代替法では、ER-805819（１重量部、１当量）及びER-803055（０．９３容積部、２当量）を無水アセトニトリル（５．４６重量部、７容積部）中に溶解させた。その反応混合物を０−５℃に冷却し、反応温度を０−５℃に維持しつつ、BF3-OEt2（０．５４容積部、１．９５当量）を５分間かけて添加した。当該反応混合物を０−５℃にて２０時間撹拌し、次いで０−５℃にてヘプタン（５．４７重量部、８容積部）を添加した。相分離させ、下側の層を０−５℃にてヘプタン（５．４７重量部、８容積部）で処理した。反応温度を０−１５℃に維持しつつ、７．４％の炭酸水素カリウム水溶液（０．６４重量部のKHCO3及び８重量部の水）を滴下して反応を中止させた。トルエン（８．６５重量部、１０容積部）を添加し、そして当該混合物を３０分間撹拌した。下側の層を分離させ、上側の有機層を水（１０容積部）で２回洗浄し、濃縮させることで、粗な油としてER-805821（１．０５重量部、０．９３５当量）が得られた。
【０３３６】
【化１２４】
0005964926.tif 000127
【０３３７】
ER-805821（１重量部）を無水THF（８．４容積部）及び無水MeOAc（２容積部）中に溶解させた。反応物を１７−２３℃に維持しつつ、Triton B(OH)（３．６容積部）を２分間かけて添加した。反応物を１．５時間撹拌した。そして、反応混合物を濾過した。濾過液を濃縮させ、SiO2パッド（５重量部、EtOAc、２０容積部）を通過させた。濾過液をブライン（２．２容積部）で洗浄し、蒸発処理することで、ER-805822（０．５４重量部、収率７２％）が得られた。
【０３３８】
ER-805822を調製する代替法では、ER-805821（１重量部、１当量、１１．１８ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）を無水MTBE（４．４重量部、６容積部）中に溶解させ、０−５℃に冷却した。０−５℃にて、当該混合物に、１時間かけて、NaOMe（２８ｗｔ％MeOH溶液、０．５６４重量部、１．５当量）を添加し、そして同一温度範囲にて３時間撹拌した。０−５℃に維持しつつ、当該反応物に酢酸（０．１８８重量部、１．６当量）を添加して反応を中止させた。次いで、当該混合物を一晩撹拌し、０−５℃にて５ｗｔ％KHCO3水溶液（３重量部）及び酢酸エチル（３．６重量部、４容積部）で処理し、１５分間撹拌した。相分離後、下側の層を酢酸エチル（３．６重量部、４容積部）で２回抽出した。足し合わせた有機層を濃縮させた。残留物にアセトン（２重量部、２．５容積部）及びIPE（２重量部、２．７容積部）を添加し、０−５℃にて一晩撹拌した。当該混合物をCelite（登録商標）（０．２５重量部）を通して濾過し、アセトン（２重量部）で洗浄した。濾過液を濃縮させることで、粗な油（０．５５重量部）が得られた。その残留物にアセトン８０．２重量部、０．２５容積部）及びIPE（０．５４重量部、０．７５容積部）を添加し、４０−５０℃にて１時間撹拌した。室温にて、当該溶液からER-805822を現出させ、室温にて一晩撹拌した。当該懸濁物に、室温にて２時間かけて、IPE（１．２７重量部、１．７５容積部）を添加した。室温にて５時間撹拌した後、沈殿物を濾過して集め、当該ケークをアセトン／IPE（１／１０）（２容積部）で洗浄した。得られたケークをトレータイプチャンバ内で３０−４０℃にて一晩乾燥させることで、ER-805819から収率３８．０％にて所望の生成物ER-805822（０．２８６重量部、０．３８当量）が得られた。
【０３３９】
粗なER-805822を製造する代替法では、最後のEtOAc溶液の濃縮後の残留物をIPA（２重量部）中に溶解させ、そして当該溶液を５０℃に加熱した。ヘプタン（５重量部）を添加し、この混合物を２０℃に冷却した。そして当該混合物を２０℃にて一晩撹拌した。ヘプタン（１０重量部）を添加し、混合物を−５℃に３０分間かけて冷却し、−５℃にて５時間撹拌した。当該混合物を濾過し、フィルターケークをヘプタン（２重量部）で洗浄した。当該フィルターケークを減圧下空気流通下で乾燥させることでER-805822（６０％）が得られた。
【０３４０】
【化１２５】
0005964926.tif 000128
【０３４１】
ER-805822（１重量部）を酢酸エチル又は他の適切な溶媒（５容積部）及び水（５容積部）中に溶解させた。反応温度を０−１０℃に維持しつつ、３０分から１時間かけて、NaIO4（０．５８重量部、１．０５当量）を少しずつ添加した。そして反応物を最高２時間の間撹拌した。当該反応混合物をNaCl（１重量部）で処理し、０−１０℃にて３０分間撹拌した。当該反応混合物を濾過し、ケークを酢酸エチル（２容積部）ですすいだ。相分離させ、下側の層をEtOAc（５容積部）で３回抽出した。足し合わせた有機層を２０％のNaCl水溶液（５重量部）で洗浄した。その有機層を濃縮させることでER-804697（１重量部）が得られた。当該残留物をトルエン（２容積部）中に溶解させ、当該溶液を濃縮させた。残留物をアセトニトリル（７容積部）中に溶解させ、次のステップにおいて用いた。
【０３４２】
【化１２６】
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【０３４３】
不活性雰囲気下、反応容器にNiCl2（０．０２５重量部）及びCrCl2（２．５重量部）を入れた。次いで無水ジクロロメタン（５容積部）を入れた。撹拌を開始し、当該混合物を０−３℃に冷却した。温度を２０℃未満に維持しつつ、激しく撹拌しながら、４５分間かけて無水DMSO（６．７容積部）を添加した。ER-804697（１重量部）を無水ジクロロメタン（１容積部）中に溶解させ、反応容器に入れた。得られた混合物を２５℃に温め、１−ブロモ−２−トリメチルシリルエチレン（２．５８重量部）を２０分間かけて添加した。反応温度を４５℃未満に維持した。全て添加した後、当該反応物を２５−３５℃にて３０分間撹拌した。メタノール（５容積部）を添加し、当該混合物を１０分間撹拌した。MTBE（３３容積部）を入れ、該スラリーを１ＮのHCl（２５容積部）及び水（１０容積部）中に移した。当該混合物を５分間撹拌した。水性層をMTBE（１０容積部）で抽出し、足し合わせた有機物を、０．２ＮのHCl（１７容積部）で洗浄し、１％NaCl溶液で２回洗浄し（２×１７容積部）、そしてブライン（１３容積部）で洗浄した。有機層を濃縮させ、精製（SiO2、２５重量部、１０カラム、EtOAc/ヘキサン（Hex） １／３．５ ｖ／ｖ）することでER-804698（０．５３重量部、６１％）が得られた。
【０３４４】
代替法では、先述のER-118047の調製に関し説明したものと実質的に同様の手法で、キラルリガンドER-807363の存在下で本反応を実施した。
【０３４５】
ER-804698を調製する代替法では、DMSO（７容積部）及びMeCN（７容積部）を脱気し、０−１０℃に冷却した。当該溶液を、内部温度が２０℃を超えないように、CrCl2（１０当量、３．４７重量部）及びNiCl2（０．１当量、０．０３７重量部）で少しずつ処理した。内部温度が１５℃を超えないようにして、ER-804697（１重量部、１当量）のMeCN（７容積部）溶液及びER-806643（５当量、２．５重量部）を０−１０℃にて滴下添加した。当該反応混合物を５−１５℃にて一晩撹拌した。当該混合物にメタノール（５．５重量部）、水（７重量部）及びMTBE（５．２重量部）を添加した。当該反応物を１時間撹拌し、下側の層（層１）を分離させた。上側の層に、予混合したNaCl溶液（１．５重量部）及び水（１３．５重量部）を添加した。当該混合物を１時間撹拌し、下側の層（層２）を分離させた。上側の層にヘプタン（４．８重量部）、メタノール（２．８重量部）、及び予混合したNaCl溶液（１．５重量部）及び水（１３．５重量部）を添加した。当該混合物を１時間撹拌し、下側の層（層３）を分離させた。上側の層を分離させ保管した（有機物１）。リアクタに層１、メタノール（２．８重量部）、及びMTBE（２．８重量部）を入れた。当該混合物を一晩撹拌した。下側の層を分離させ、廃棄した。上側の層を層２で処理した。当該混合物を１時間撹拌し、下側の層を分離し廃棄した。上側の層を層３及びヘプタン（４．８重量部）で処理した。当該混合物を１時間撹拌し、下側の層を分離し廃棄した。上側の層を分離し保管した（有機物２）。リアクタに層３、MTBE（０．８重量部）、及びヘプタン（２．７重量部）を入れた。当該混合物を１時間撹拌し、下側の層を分離し廃棄した。上側の層を有機物１及び有機物２と足し合わせた。足し合わした有機物を濾過し、減圧下で濃縮することで粗なER-804698が得られ、それをクロマトグラフィ（SiO2、２５重量部、１０カラム、EtOAc/ヘキサン（Hex） １／３．５ ｖ／ｖ）で精製することでER-804698（０．６７重量部、収率５７％）が得られた。
【０３４６】
ER-804698を調製する代替法では、粗な物質を精製することなくそのまま次のステップに利用する。
【０３４７】
【化１２７】
0005964926.tif 000130
【０３４８】
ER-804698（１重量部、１当量）をAcOH（４．２重量部）及び水（４．２重量部）で処理した。当該混合物を９０−９７℃に１００分間加熱した。当該混合物を１５℃未満に冷却し、次いで１５℃未満にて、ヘプタンで２回洗浄した（２×２．７重量部）。相分離後、温度が１５℃を超えないようにして、下側の層に、２０ｗｔ％KHCO3水溶液（７．７重量部、３５当量）及びMTBE（５．９５重量部）の混合物を滴下添加した。相分離後、上側の層を、５ｗｔ％KHCO3水溶液（０．２重量部）で洗浄し、次いで５ｗｔ％NaCl水溶液で２回（２×０．２重量部）洗浄した。有機層を減圧下で濃縮させ、MTBE（１．４９重量部）を添加した。当該混合物を５５℃に加熱し、溶解するまで撹拌した。ヘプタン（１．００重量部）を当該溶液に添加し、そしてその溶液を４０−４５℃に冷却した。当該溶液にさらにヘプタン（４．４７重量部）を添加し、５−１５℃に冷却し、次いで一晩撹拌した。結晶を濾過し、ヘプタンですすぐことでER-807023（０．５８重量部、収率７１％）が得られた。
【０３４９】
【化１２８】
0005964926.tif 000131
【０３５０】
窒素雰囲気下、ER-807023（１重量部、１当量）及びMTBE（７．４３重量部）をリアクタに入れた。当該反応物に2,6-ルチジン（２．１５重量部、７．５当量）を添加した。当該混合物に、０℃にて、TBSOTf（２．４７重量部、３．５当量）を滴下添加した。当該反応混合物を０−１０℃にて３０分間撹拌し、次いで２３℃に１時間かけて温め、２３℃に１６時間維持した。温度を３０℃未満に維持しつつ、当該反応混合物に、MeOH（０．２１重量部、２．５当量）及び水（１４．８重量部）を順に滴下添加した。相分離後、上側の層を、１Ｎの塩酸水溶液（１６．２重量部）、５％NaCl水溶液（１４．８重量部）、５％NaHCO3水溶液（１４．８重量部）、５％NaCl水溶液（１４．８重量部）、及び５％NaCl水溶液（１４．８重量部）でそれぞれ洗浄した。上側の有機層を減圧蒸留して濃縮させることで粗なER-804699が得られた。MeOH（７．９１重量部）を添加し、当該混合物を５０℃に３０分間加熱した。当該混合物を０℃に５時間かけて冷却し、次いで０℃にて一晩撹拌した。固形物を濾過し、そしてケークを冷たいMeOH（４重量部）で洗浄し、乾燥させることでER-804699（１．４２重量部、収率７４％）が得られた。
【０３５１】
【化１２９】
0005964926.tif 000132
【０３５２】
窒素雰囲気下、リアクタに、ER-804699（１重量部、１当量）のトルエン（２．６０重量部）溶液を入れた。アセトニトリル（４．７２重量部）を添加した。TBSCl（０．０１１重量部、０．０５当量）を添加した。当該反応混合物を３０℃に温め、NISを添加した（１．２５重量部、４当量）。当該反応混合物を３０℃にて２２時間撹拌した。当該反応物を２５どに冷却し、内部温度を３０℃未満に維持しつつ、１０分間かけて、チオ硫酸ナトリウムと炭酸水素ナトリウムの混合物（１０．３５重量部）を添加した。当該反応物を２５℃にて３０分間撹拌した。そして水性層を分離させた。上側の層を１０％NaCl水溶液で２回（２×９．９重量部）洗浄した。有機層を減圧下で濃縮させることで粗なER-803895が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製することでER-803895（０．９６重量部、収率８９．５％）が得られた。
【０３５３】
［実施例６］
Ｆ−１ａ、Ｆ−２ａ、及びＦ−３ａの集合及びＢ−１９３９の調製
Ａ．(R)又は(S)型のN-[2-(4-イソプロピル-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル）-6-メチル-フェニル]-メタンスルホンアミドの調製
【０３５４】
【化１３０】
0005964926.tif 000133
【０３５５】
予め乾燥させた、ガラスコートを有するリアクタに、トリホスゲン（１重量部、１当量）及び無水THF（２容積部）を入れ、内部温度が−１０℃となるよう冷却した。第２の予め乾燥させた、ガラスコートを有するリアクタに、ER-807244（１．２７重量部、２．５当量）及び無水THF（３容積部）を入れ、内部温度が−１０℃となるように冷却した。第１リアクタの内容物を、内部温度が１５℃を超えないような速度にて、第２リアクタへと移した。全て添加した後、反応物を内部温度０℃にて１時間撹拌し、次いで徐々に２５℃にまで温めた。窒素パージを１８時間行い、排ガスを２ＮのNaOH溶液中を通すことで、過剰のホスゲンを取り除いた。MTBE（３容積部）を添加し、N2パージ下、４０−４６℃にて蒸留させることで溶媒を除去し、必要におうじてさらにMTBEを添加した。ホスゲンを完全に除去したら、当該混合物を内部温度が５℃−１０℃となるよう冷却し、そして当該溶液をMTBE（３容積）で洗浄しつつ濾過することで、白色結晶固形物ER-807245（１．１２重量部、０．９７当量）が得られた。
【０３５６】
【化１３１】
0005964926.tif 000134
【０３５７】
予め乾燥させ且つ不活化されたリアクタ１内に、ER-807245（１重量部、１当量）及び無水DMF（４容積部）を添加した。撹拌しながら、当該混合物を内部温度が９５℃となるよう加熱した。内部温度が９０℃となるよう加熱しつつ、D又はL-バリノール（１．０５当量、０．６１重量部）を、リアクタ２内の無水物（DMF １．３容積部）中に溶解させた。リアクタ２の内容物を、内部温度９０℃にて、リアクタ１内に移した。CO2発生が確認され、当該反応物について、N2ブリーディングと共に排気した。当該反応溶液を９０℃にて３時間撹拌し、次いで内部温度が６５℃となるよう冷却した。次いで、水酸化リチウム（０．４７重量部、２当量）を水（２容積部）中に含有して成る水性スラリーをリアクタ１に添加し、当該懸濁物を内部温度６５℃にて１時間撹拌した。当該リアクタに水（５容積部）を入れ、内部温度が〜５℃となるよう３時間かけて冷ました。当該混合物を内部温度〜５℃にて８時間撹拌し、水（２×４容積部）、次いでn-ヘプタン（２×３容積部）で洗浄しつつ濾過することによって、所望の生成物が収集された。当該生成物を、減圧、N2流通下、３５℃にて２４時間乾燥させるか又はKF≦２５０ｐｐｍとなるまで乾燥させることによって、結晶固形物であるER-806628又はER-808056（０．８０重量部、０．６０当量）を得た。
【０３５８】
【化１３２】
0005964926.tif 000135
【０３５９】
窒素下、予め乾燥させ且つ不活化されたリアクタに、ER-806628又はER-808056（１重量部、１当量）、ピリジン（３重量部、１１．４当量）及びDMAP（０．０３重量部、０．０５当量）を入れた。当該反応物を内部温度が−１０℃となる冷却し、次いで内部温度が１５℃未満に維持されるような速度にてメタンスルホニルクロリド（１．４６重量部、３当量）を添加した。全て添加したら、当該反応物を内部温度０１５℃にて１時間撹拌し、次いで２５℃に２時間かけてゆっくりと温めた。内部温度が３５℃を超えないような速度にて、MTBE（２．６容積部）、次いで処理水（２容積部）を添加した。当該二相から成る混合物を、水性層のｐＨが〜３−５となるまで、６Ｎの塩酸（〜１．９容積部）で少しずつ滴定した。ｐＨが３より低くなった場合には、３０ｗｔ％のNa2CO3水溶液を添加して、所望のｐＨとなるよう滴定した。相分離させ、水性相を分離させた。全ての有機物を水（０．７容積部）と足し合わせ、水性相を廃棄した。MTBEが〜２容積部程度になるまで大気圧にて蒸留させ、沸点５５℃及びKF＜５００ｐｐｍを得た。必要に応じて追加のMTBEを添加した。結晶化を生じさせる必要がある場合には、当該溶液を内部温度が５−１０℃となるよう冷却した。n-ヘプタン（０．５容積部）を添加し、当該混合物を５℃にて１８時間撹拌した。n-ヘプタン（２×３容積部）を用いた濾過によって、ER-806629又はER-807363を収集した。濾過液を１／２容積部にまで濃縮させ０℃に冷却することによって、結晶の第２の現出が確認された。当該フィルターケークを、N2下、１８時間乾燥させた。粗な重いER-806629を、予め乾燥させたリアクタに入れ、そしてMTBE（３容積部）を添加した。得られた混合物を内部温度が４５−５０℃となるよう４５分間加熱し、次いで、３時間かけて５℃にまでゆっくりと冷却した。n-ヘプタン（０．５容積部）を添加し、当該混合物を内部温度５℃にて１８時間撹拌した。固体生成物を濾過及びn-ヘプタン洗浄により収集し、次いで真空下、３５℃にて２４時間乾燥させることで、結晶固形物であるER-806629又はER-807363（１．７重量部、０．５７当量）が得られた。
【０３６０】
Ｂ．Ｆ−１ａ及びＦ−２ａの集合及び分子内エーテル形成
【０３６１】
【化１３３】
0005964926.tif 000136
【０３６２】
適切な寸法のリアクタ１にER-807363（１．８２重量部、３．５５当量）を入れ、雰囲気を窒素に変えた。そして無水THF（１５容積部）を添加した。リアクタ２内において、ER-806067（Ｆ−１ａ、１．１４重量部、１．１当量）とER-805973（Ｆ−２ａ、１重量部、１当量）を足し合わせ、無水THF（６．３容積部）中に溶解させた。撹拌しながら、両方のリアクタを３０−４５分間窒素パージした。不活性雰囲気下、リアクタ２にCrCl2（０．７５重量部、３．５５当量）を入れ、次いで内部温度が３０℃となるよう加熱した。内部温度が４５℃を超えないような速度にて、リアクタ２にトリエチルアミン（０．６２重量部、３．５５当量）を入れた。全て添加した後、内部温度を３０℃に１時間維持した。１時間後、リアクタ２を０℃に冷却し、不活性雰囲気内で、NiCl2（０．０２重量部、０．１当量）、次いでリアクタ１の内容物を入れ、そして当該反応物を室温まで温めた。リアクタ２を、内部温度が０℃となるよう冷却し、次いで内部温度が１０℃を超えないような速度にてエチレンジアミン（１．２容積部、１０当量）を添加した。注：発熱が確認された。反応物を１時間撹拌し、次いで水（８容積部）及びn-ヘプタン（２０容積部）を添加し、当該二相から成る混合物を４分間撹拌し、層を分離させた。有機層を分離し、水性層をMTBE（２０容積部）で逆抽出した。足し合わせた有機層を真空下で濃縮させ粗な油とし、これを無水THF（２×１０．５容積部）と共沸させた。粗な生成物を無水THF（４．５容積部）中に溶解させ、次いで次の段階で利用されるまで−２０℃にて保管した。
【０３６３】
【化１３４】
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【０３６４】
前ステップからのER-808227／THF溶液を、KF分析により分析した。KFが＜１０００ｐｐｍであれば、次に進めた。KFが＞１０００ｐｐｍであれば、無水THF（４．１容積部）を用いて真空下で共沸させた。仕様が満たされるまで共沸を繰り返した。仕様を満たす最終溶液は、無水THF（４．１容積部）中に粗なER-808227が溶解して成る。仕様が満たされたなら、適切な寸法の不活化されたリアクタに、無水THF（１０６容積部）及び前ステップからのER-808227／THF溶液を入れた。当該リアクタを内部温度が−１５〜−２０℃となるよう冷却し、次いで内部温度が−１２℃を超えないような速度にて０．５ＭのKHMDS／トルエン（９．１重量部、３．０当量）を添加した。反応を完了させるには、およそ４．５当量のKHMDSが必要であった。当該反応物を内部温度０℃の半飽和塩化アンモニウム（４０容積部）中に入れて、反応を中止させた。n-ヘプタン（８０容積部）を添加し、２−５分間撹拌し、次いで相分離させた。有機層を分離させ、水性相をMTBE（７０容積部）で逆抽出し、次いで有機層を足し合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液（７０容積部）で洗浄した。有機層を分離し、真空下で濃縮させた。粗な濃縮物にn-ヘプタン（６０容積部）を添加した。注：溶液からER-807363が沈殿した。得られた懸濁物を濾過し、固形物をn-ヘプタン（２０容積部）で洗浄した。濾過液を真空下で濃縮させ、茶色油として粗なER-806746（〜４重量部）を得た。注：溶液からさらにER-807363が沈殿する際には、濾過処理を繰り返す。粗なER-806746をSiO2カラムクロマトグラフィを用いて精製することで、透明な黄色がかった油ER-804027（１．１６重量部、０．５５当量）が得られた。クロマトグラフィは以下の通り実施した：まずカラムに十分なMTBEを流し込み、水を除去し、次いでヘプタンを流し込み、MTBEを除去した。ER-806746をヘプタン溶液としてカラムに注入し、そしてヘプタン／MTBE（５：１）、次いでヘプタン／MTBE（４：１）を用いてカラムから溶離させ、UV検出器により２３０ｎｍにて分離物をモニタした。
【０３６５】
【化１３５】
0005964926.tif 000138
【０３６６】
リアクタに、ER-804027（１重量部、１当量）及び無水ジクロロメタン（７．６容積部）を入れた。当該リアクタを内部温度が−７８℃となるよう冷却し、次いで内部温度が−６０℃を超えないような速度にて１ＭのDibalH／ジクロロメタン（３．０重量部、２．２５当量）を添加した。内部温度が−６０℃を超えないような速度にてメタノール（０．１容積部）を添加した。注：水素ガスが発生し、窒素流により希釈された。全て添加した後、当該混合物を周囲温度まで温め、次いで１Ｎの塩酸（１０．６容積部）及びMTBE（２５容積部）を添加した。当該混合物を２０分間撹拌し、層を分離させた。有機層を分離し、水性相をMTBE（１５．３容積部）で逆抽出した。有機層を足し合わせ、水（３容積部）、飽和炭酸水素ナトリウム（３容積部）、及び飽和塩化ナトリウム（３容積部）でそれぞれ洗浄し、次いで真空下で濃縮させた。粗な濃縮物をSiO2カラムクロマトグラフィにより精製することで白色多孔体のER-804028（０．８４重量部、０．９３当量）が得られた。
【０３６７】
Ｃ．Ｆ−３ａの導入及びＢ−１９３９への変換
【０３６８】
【化１３６】
0005964926.tif 000139
【０３６９】
ER-803895（Ｆ−３ａ）を無水トルエン（１４容積部）中に溶解させ、アルゴン雰囲気下、＜−７５℃に冷却した。そして内部反応温度が＜−７０℃に維持されるような速度にて、DIBALH（１．５Ｍトルエン溶液、０．９５重量部、１．３当量）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで、内部温度を＜−６５℃に維持しつつ、無水メタノール（０．１３重量部、３．２当量）を用いて反応を中止させた。当該反応混合物を−１０℃に温め、MTBEリンス剤（３．７４重量部）と共に、１ＮのHCl（１０．２重量部）を含有する製造容器へと移した。当該混合物を３０分間撹拌し、水性相を分離した。有機相を、１ＮのHCl（１０．２重量部）、水（１０重量部）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０重量部）、及びブライン（１０重量部）で順に洗浄し、次いで減圧下で濃縮させた。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製することで、ER-803896（０．９６重量部、収率９３％）が得られた。当該生成物を、アルゴン下、−２０℃にて保管した。
【０３７０】
【化１３７】
0005964926.tif 000140
【０３７１】
０℃にて、共沸乾燥させたスルホンER-804028（１．０重量部、１当量）を無水テトラヒドロフラン（５容積部、４．４５重量部）中に含有させて成る溶液を、内部温度が５℃を超えないようにして、n-ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、１．０２重量部、１．５容積部、２．０５当量）で処理した。当該混合物を内部温度０−５℃にて１０分間撹拌し、次いで＜−７５℃に冷却した。共沸乾燥させたアルデヒドER-803896（１．０７重量部、１．２３当量）を無水ヘキサン（３．５３重量部、５．３５容積部）中に溶解させ、＜−７５℃に冷却した。当該アルデヒド溶液を、内部温度が≦−６５℃となるようにして、カニューレ（canula）によってER-804028アニオンに添加した。当該混合物を内部温度−７８℃にて４５分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム（５容積部）、メチルtert-ブチルエーテル（１０容積部）、及び水（５容積部）を添加して反応を中止させた。その水性相を廃棄し、有機層を減圧下で濃縮させた。当該粗な物質をＣ−１８逆相クロマトグラフィにより精製することでER-804029（８４％、１．５７重量部）を得た。
【０３７２】
【化１３８】
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【０３７３】
スルホン-ジオールER-804029（１重量部、１当量）を含水ジクロロメタン（７．４容積部、０．０４ｗｔ％水）中に溶解させ、２０−２５℃のウォーターバス中に配置した。Dess-Martin試薬（０．６７重量部、２．５当量）を一度に添加した。飽和炭酸水素ナトリウム（１０容積部）及び１０ｗｔ％硫酸ナトリウム水溶液（１０容積部）を用いて反応を中止させ、３０分間撹拌した。当該混合物を、飽和塩化ナトリウム（１０容積部）で希釈し、MTBE（２５容積部）で抽出した。水性層を廃棄し、有機層を濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィにより精製することで、ER-804030（０．９重量部、９０％）が得られた。当該物質を、不活性ガス雰囲気下、−２０℃にて保管した。
【０３７４】
【化１３９】
0005964926.tif 000142
【０３７５】
不活性雰囲気下、予め乾燥させた反応器に、二ヨウ化サマリウム溶液（２．５当量）を入れ、当該溶液を内部温度＜−７０℃に冷却した。ER-804030（１重量部）を無水メタノール（４．１重量部）及び無水THF（２．３重量部）中に溶解させ、次いで＜−７０℃に冷却した。内部温度が−７０℃を超えないような速度にて、前記冷たいサマリウム溶液にER-804030を添加した。内部温度が−６５℃を超えないような速度にて、炭酸カリウム／Rochelle塩／水（１／１０／１００；ｗ／ｗ／ｖ、１５容積部）及びMTBE（５容積部）を用いて反応を中止させた。製造溶液を全て添加したら、当該反応物を室温にまで温め、当該反応物を、製造溶液（２０容積部リンス）及びMTBE（２０容積部リンス）を用いて分離容器へと移した。水性層を廃棄し、有機層を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィを用いて精製することで、ER-118049（０．７７重量部、８５％）が得られた。生成物を、不活性雰囲気下、−２０℃にて保管した。
【０３７６】
【化１４０】
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【０３７７】
予め乾燥させたリアクタに(S)-リガンドER-807363（２．０５重量部）を入れ、雰囲気を窒素に置換した。CrCl2（０．８５重量部、１０当量）を一度に添加し、次いで無水アセトニトリル（２１．５重量部）を添加し、当該混合物を温め、３０℃〜３５℃の範囲に維持した。トリエチルアミン（０．７重量部、０．９６容積部、１０当量）を一度に添加し、当該混合物を１時間撹拌した。NiCl2（０．０９重量部、１当量）を一度に添加し、次いでケトアルデヒドER-118049を無水THF（２．４３重量部、２．７３容積部）中に含有させたものを３０分間かけて添加した。熱を取り除き、ヘプタン（２０．５重量部、３０容積部）及びCelite（登録商標）（１．５重量部）を添加した。当該混合物を５分間かけて撹拌し、Celite（登録商標）パッドを用いて濾過し、Celite（登録商標）パッドをヘプタン（７．３容積部）及びアセトニトリル（５容積部）ですすいだ。濾過液を分離漏斗に移し、下側の層を取り除いた。足し合わせたヘプタン層をアセトニトリル（最大４７．２重量部、最大６０容積部）で必要に応じて洗浄した。そのヘプタン層を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製することで、ER-118047/048（０．６４重量部、７０％）を得た。
【０３７８】
【化１４１】
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【０３７９】
アリルアルコールER-118047/048をジクロロメタン（０．０４ｗｔ％水、９容積部）中に溶解させ、当該リアクタをウォーターバス（２０℃）中に配し、その溶液をDess-Martin試薬（０．４８重量部、１．５当量）で処理した。当該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（９容積部）及び１０ｗｔ％硫酸ナトリウム水溶液（９容積部）で処理し、次いで２０分間撹拌し、DCM（１０容積部）を用いて分離漏斗に移した。水性層を廃棄し、有機層を蒸発させて残渣を得た。当該粗な物質をフラッシュクロマトグラフィ（３ＣＶ（１：１（Ｖ／Ｖ）DCM／ヘプタン）で処理し、当該材料に１：１DCM／ヘプタンを注入し、次いで１０／１０／１のヘプタン／DCM／MTBEで溶離した）により精製した。分離物を含有する生成物を濃縮させ、不活性雰囲気下、−２０℃にて保管した。
【０３８０】
【化１４２】
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【０３８１】
あるいはまた、以下の通り、ER-118047/48を酸化させることでジケトンER-118046を形成した。フラスコにER-118047/48（１重量部、１．０当量）を入れ、そしてトルエン（１０容積部）及びDMSO（０．１５重量部、２．５当量）を室温にて添加した。Et3N（０．３１重量部、４．０当量）を添加し、当該溶液を−１５℃に冷却した。TCAA（０．３３重量部、１．４当量）を添加し、当該反応物を０℃に温め、次いで０℃にて１０分間撹拌した。当該反応物をさらに１０分間撹拌し、次いでIPA（０．１５容積部）を用いて反応を中止させた。当該反応物を０℃にて１０分間撹拌した。１ＮのHCl（５容積部）を２分間かけて添加し、当該反応物を室温にまで温め、MTBE（５容積部）で希釈した。透明な２層が形成され、水性層を分離し廃棄した。有機層を５容積部の５％炭酸水素塩（水溶液）で洗浄し、ロータリーエバポレータを用いて黄色の重油となるまで濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ（単離収率９１％）により精製した。
【０３８２】
【化１４３】
0005964926.tif 000146
【０３８３】
適切な寸法の反応容器（容器A）内に、周囲温度にて、イミダゾールヒドロクロリド（０．３９重量部、５当量）を入れ、次いで１ＭのTBAF／THF（７．６容積部、１０当量）を入れた。得られた混合物を、それが均一系となるまで（１５−３０分間）撹拌した。第２の反応容器（容器B）内に、ER-118046（１重量部、１当量）及びTHF（３３容積部）を入れた。容器Bの内容物を、不活性雰囲気下に置き、ER-118046が完全に溶解するまで撹拌した。容器Aの内容物（TBAF／イミダゾール）を容器B（ER-118046/THF）内に一度に入れた。３−４日後、当該反応溶液をカラムに注入し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。
【０３８４】
【化１４４】
0005964926.tif 000147
【０３８５】
窒素雰囲気下、乾燥したER-118064（R1がMeOであるところのＦ−１２）残留物を無水ジクロロメタン（２８容積部）中に溶解させ、PPTS（１．０重量部、５．２当量）で一度に処理した。３０−９０分後、当該反応混合物をそのままカラム頂部に適切に注入し、シリカゲルクロマトグラフィで精製した。所望の分離物ER-076349を真空下で濃縮させた。この濃縮物から得られた物質をトルエン（２０容積部）と２度共沸させ、脆い無色の固形物／発泡体としてER-076349（残留トルエンの収集後、０．４４重量部、０．７９当量）が得られた。
【０３８６】
【化１４５】
0005964926.tif 000148
【０３８７】
乾燥した清浄な反応容器（容器C）内で、ER-076349（１重量部、１当量）を無水トルエン（２０容積部）中に溶解させ、減圧下で乾燥するまで濃縮させた。当該物質を無水トルエン（２０容積部）中に再溶解させ、乾燥するまで濃縮させた。当該物質をDCM（５容積部）中に溶解させ、そして当該溶液をアルゴン雰囲気下に置いた。コリジン（０．６６重量部、４．０当量）を一度に添加した。DCM溶液（容器B）としてピリジンを一度に添加した（５モル％）。得られた容器C内の混合物を内部温度が−２０〜−２５℃となるよう冷却した。内部温度を−１６℃未満に維持しつつ、Ts2OのDCM溶液を滴下添加した（１．０２当量）。当該反応物を−２０〜−２５℃にて８０分間撹拌し、次いで２０分間かけて０℃に温め、そしてさらに２０分間撹拌した。水（２容積部）を用いて反応を中止させた。浴を取り除き、そして当該反応物を室温（１５−２０℃）まで温め、撹拌した（２０分間）。IPA（１００容積部）を用いて反応物をすすぎ、より大きな容器に移し、水酸化アンモニウム水溶液（１００容積部）を当該反応物に添加した。当該反応物を室温にて１５−３６時間撹拌し、in situで形成されるトシレート（ER-082892）及びエポキシド（ER-809681）の消失を調査した。当該反応物を乾燥するか又はほぼ乾燥するまで減圧下で濃縮させた。得られた物質をDCM（２５−４０容積部）で希釈し、ｐＨ１０緩衝剤（NaHCO3／Na2CO3（水溶液）、１０容積部）で洗浄した。水性層を２５容積部のDCMで逆抽出し、足し合わせた有機層を乾燥するまで濃縮させた。得られた遊離アミンを、緩衝処理されたACN／水移動相を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製した。収集された分離物を減圧下で濃縮させ、ACNを除去した。得られた水性層をDCM（４０容積部）及び３０容積部のｐＨ１０に緩衝処理されたストック溶液（NaHCO3／Na2CO3）で希釈した。層をよく混合して、そして分離させた。水性層を２５容積部のDCMを用いて逆抽出し、足し合わせた有機層を乾燥するまで濃縮させた。得られた遊離アミンを３：１のDCM／ペンタン溶液として濾過し、乾燥する（０．８０重量部）まで濃縮させることでB-1939が得られた。
【０３８８】
本発明の種々の実施形態を記載したが、その基本的実施例を、本発明の化合物や方法を利用する他の実施形態を提供するべく変更し得ることは明らかである。よって、本発明の範囲は、例示のために提示した詳細な実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることは理解されよう。
【０３８９】
本発明には以下の発明が包含される。
（１）
式Ｆ−４の化合物。
【化１４６】
0005964926.tif 000149
式中、
PG1、PG2、及びPG3の各々は、個々独立して、水素又は適切なヒドロキシ保護基であり；
R1は、R又は-ORであり；
各Rは、個々独立して、水素、C1-4ハロ脂肪族、ベンジル、又はC1-4脂肪族であり；且つ
LG1は、適切な脱離基である。
（２）
前記化合物が、式Ｆ−４’である、（１）に記載の化合物。
【化１４７】
0005964926.tif 000150
（３）
R1がORであり、ここでRが、水素、メチル、又はベンジルである、（２）に記載の化合物。
（４）
PG1及びPG2が両方とも水素である、（２）に記載の化合物。
（５）
PG1及びPG2の各々が、個々独立して、適切なヒドロキシ保護基である、（２）に記載の化合物。
（６）
PG1及びPG2の一方又は両方が、その各々が結合している酸素原子と一緒になってシリルエーテル又はアリールアルキルエーテルとなる、（５）に記載の化合物。
（７）
PG1及びPG2が両方ともt-ブチルジメチルシリルである、（６）に記載の化合物。
（８）
PG1及びPG2が、それらが結合している酸素原子と一緒になってジオール保護基を形成している、（５）に記載の化合物。
（９）
前記ジオール保護基が、環状アセタール又はケタール、シリレン誘導体、環状カーボネート、又は環状ボロネートである、（８）に記載の化合物。
（１０）
LG1が、スルホニルオキシ、任意に置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたアルケニルスルホニルオキシ、又は任意に置換されたアリールスルホニルオキシである、（２）に記載の化合物。
（１１）
LG1が、メシル又はトシルである、（１０）に記載の化合物。
（１２）
前記化合物が以下
【化１４８】
0005964926.tif 000151
である、（２）に記載の化合物。
（１３）
式Ｆ−４の化合物。
【化１４９】
0005964926.tif 000152
式中、
PG1、PG2、及びPG3の各々は、個々独立して、水素又は適切なヒドロキシ保護基であり；
PG1とPG2とは、その各々が結合している酸素原子と一緒になってジオール保護基を形成し；
R1は、R又は-ORであり；
各Rは、個々独立して、水素、C1-4ハロ脂肪族、ベンジル、又はC1-4脂肪族であり；且つ
LG1は、適切な脱離基である。
（１４）
前記化合物が、式Ｆ−４’である、（１３）に記載の化合物。
【化１５０】
0005964926.tif 000153
（１５）
R1が-ORであり、かつここでRが、水素、メチル、又はベンジルである、（１４）に記載の化合物。
（１６）
PG1及びPG2が両方とも水素である、（１４）に記載の化合物。
（１７）
PG1及びPG2の各々が、個々独立して、適切なヒドロキシ保護基である、（１４）に記載の化合物。
（１８）
PG1及びPG2の一方又は両方が、その各々が結合している酸素原子と一緒になってシリルエーテル又はアリールアルキルエーテルとなる、（１７）に記載の化合物。
（１９）
PG1及びPG2が両方ともt-ブチルジメチルシリルである、（１８）に記載の化合物。
（２０）
PG1及びPG2が、それらが結合している酸素原子と一緒になってジオール保護基を形成している、（１７）に記載の化合物。
（２１）
前記ジオール保護基が、環状アセタール又はケタール、シリレン誘導体、環状カーボネート、又は環状ボロネートである、（２０）に記載の化合物。
（２２）
LG1が、スルホニルオキシ、任意に置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意に置換されたアリールスルホニルオキシ、又はハロゲンである、（１３）もしくは（１４）に記載の化合物。
（２３）
LG1が、メシルオキシ、トシルオキシ、クロロ、ヨード、ブロモ又はトリフラートである、（２２）に記載の化合物。
（２４）
式
【化１５１】
0005964926.tif 000154
を持つ化合物。
（２５）
前記適切なヒドロキシ保護基が、それが結合している酸素原子と一緒になって、エステル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルから選択される、（１３）もしくは（１４）に記載の化合物。
（２６）
前記適切なヒドロキシ保護基が、それが結合している酸素原子と一緒になって、ホルマート、アセタート、カルボナート、スルホナート、トリアルキルシリルエーテル及びアセタールより選択される、（２５）に記載の化合物。
（２７）
前記適切なヒドロキシ保護基が、それが結合している酸素原子と一緒になって、ホルマート、ベンゾイルホルマート、クロロアセタート、トリフルオロアセタート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセタート、ｐ−クロロフェノキシアセタート、３−フェニルプロピオナート、４−オキソペンタノアート、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート、ピバロアート、クロトナート、４−メトキシクロトナート、ベンゾアート、ｐ−ベンジルベンゾアート、２，４，６−トリメチルベンゾアート、メチルカルボナート、９−フルオレニルメチルカルボナート、エチルカルボナート、２，２，２−トリクロロエチルカルボナート、２−（トリメチルシリル）エチルカルボナート、２−（フェニルスルホニル）エチルカルボナート、ビニルカルボナート、アリルカルボナート、ｐ−ニトロベンジルカルボナート、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、メチルエーテル、トリチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、アリルエーテル、アリロキシカルボニルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、（２−メトキシエトキシ）メチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ベータ−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ハロベンジルエーテル、２，６−ジクロロベンジルエーテル、ｐ−シアノベンジルエーテル、２−ピコリルエーテル、および４−ピコリルエーテルから選択される、（２５）に記載の化合物。
（２８）
LG1がメシルオキシもしくはトシルオキシである、（１３）に記載の化合物。
（２９）
前記環状アセタール又はケタールが、メチレン、エチリデン、ベンジリデン、イソプロピリデン、シクロヘキシリデン、又はシクロペンチリデンであるか、または
前記シリレン誘導体が、ジ−ｔ−ブチルシリレン又は１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン誘導体である、
（２１）に記載の化合物。
（３０）
式Ｆ−４’の化合物。
【化１５２】
0005964926.tif 000155
式中、
PG1及びPG2の各々は、個々独立して、水素又は適切なヒドロキシ保護基であり；
PG3は、適切なヒドロキシ保護基であり；
R1は、R又は-ORであり；
各Rは、個々独立して、水素、C1-4ハロ脂肪族、又はC1-4脂肪族であり；且つ
LG1は、適切な脱離基である。
（３１）
式Ｆ−１の化合物。
【化１５３】
0005964926.tif 000156
式中、
PG1及びPG2の各々は、個々独立して、アセタート、カルボナート、スルホナート、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル及びアルコキシアルキルエーテルより選択される適切なヒドロキシ保護基であり；
R1は、R又はORであり；
R2は、CHO又は-CH=CH2であり；且つ
各Rは、個々独立して、水素、C1-4ハロ脂肪族、ベンジル、又はC1-4脂肪族である。但し、R1がOMeのとき、PG1及びPG2はアセトニド基を形成しない。
（３２）
式
【化１５４】
0005964926.tif 000157
を持つ、（３１）に記載の化合物。
（３３）
式
【化１５５】
0005964926.tif 000158
を持つ、（３１）に記載の化合物。
（３４）
結晶形態である、（３３）に記載の化合物。
（３５）
式
【化１５６】
0005964926.tif 000159
を持つ化合物。
（３６）
結晶形態である、（３５）に記載の化合物。
（３７）
式Ｆ−２を持つ化合物。
【化１５７】
0005964926.tif 000160
式中、
【化１５８】
0005964926.tif 000161
の各々は、その両方が同時に二重結合であることはないという条件付きで、個々独立して、単結合又は二重結合であり；
LG1は、適切な脱離基であり；
Xは、-OSO2(Ry)であり；
Ryは、C1-6脂肪族又は５〜７員の飽和環、部分的に未飽和の環、又は完全に未飽和の環であり、ここでRyは、ハロゲン、R、NO2、CN、OR、SR、又はN(R)2から選択された３つまでの基によって任意に置換されており；
各Rは、個々独立して、水素、C1-4ハロ脂肪族、又はC1-4脂肪族であり；且つ
PG3は、適切なヒドロキシ保護基である。
（３８）
前記適切なヒドロキシ保護基が、それが結合している酸素原子と一緒になって、エステル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルから選択される、（３７）に記載の化合物。
（３９）
前記適切な脱離基が、スルホニルオキシ、任意に置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意に置換されたアリールスルホニルオキシ、又はハロゲンからなる群より選択される、（３７）に記載の化合物。
（４０）
式
【化１５９】
0005964926.tif 000162
を持つ、（３７）に記載の化合物。
（４１）
式
【化１６０】
0005964926.tif 000163
を持つ、（３７）に記載の化合物。
（４２）
式
【化１６１】
0005964926.tif 000164
を持つ化合物。
（４３）
式
【化１６２】
0005964926.tif 000165
を持つ化合物。
（４４）
式
【化１６３】
0005964926.tif 000166
を持つ化合物。
（４５）
式
【化１６４】
0005964926.tif 000167
を持つ化合物。
（４６）
式
【化１６５】
0005964926.tif 000168
を持つ化合物。
（４７）
式
【化１６６】
0005964926.tif 000169
を持つ化合物。
（４８）
式
【化１６７】
0005964926.tif 000170
を持つ化合物。
（４９）
【化１６８】
0005964926.tif 000171
を調製するための方法であって、前記方法が（１３）〜（４８）のいずれかに記載の化合物からＢ１９３９を合成する事を含有する、方法。
（５０）
前記化合物が
【化１６９】
0005964926.tif 000172
【化１７０】
0005964926.tif 000173
からなる群より選択される、（４９）に記載の方法。
（５１）
【化１７１】
0005964926.tif 000174
を調製するための方法であって、
前記方法が式Ｆ−１：
【化１７２】
0005964926.tif 000175
〔式中、
PG1及びPG2の各々は、個々独立して、アセタート、カルボナート、スルホナート、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル及びアルコキシアルキルエーテルより選択される適切なヒドロキシ保護基であり；
R1は、R又はORであり；
R2は、CHO又は-CH=CH2であり；且つ
各Rは、個々独立して、水素、C1-4ハロ脂肪族、ベンジル、又はC1-4脂肪族である。但し、R1がOMeのとき、PG1及びPG2はアセトニド基を形成しない。〕
の化合物を、適切な条件において式Ｆ−２：
【化１７３】
0005964926.tif 000176
〔式中、
【化１７４】
0005964926.tif 000177
の各々は、その両方が同時に二重結合であることはないという条件付きで、個々独立して、単結合又は二重結合であり；
LG1は、適切な脱離基であり；
Xは、-OSO2(Ry)であり；
Ryは、C1-6脂肪族又は５〜７員の飽和環、部分的に未飽和の環、又は完全に未飽和の環であり、ここでRyは、ハロゲン、R、NO2、CN、OR、SR、又はN(R)2から選択された３つまでの基によって任意に置換されており；
各Rは、個々独立して、水素、C1-4ハロ脂肪族、又はC1-4脂肪族であり；且つ
PG3は、適切なヒドロキシ保護基である。〕
の化合物と反応させて、式Ｆ−４
【化１７５】
0005964926.tif 000178
〔式中、
PG1、PG2、及びPG3の各々は、個々独立して、水素又は適切なヒドロキシ保護基であり；
R1は、R又は-ORであり；
各Rは、個々独立して、水素、C1-4ハロ脂肪族、ベンジル、又はC1-4脂肪族であり；且つ
LG1は、適切な脱離基である。〕
の化合物を形成するステップ、
式Ｆ−４の化合物から式Ｆ−５
【化１７６】
0005964926.tif 000179
〔式中、
PG1、PG2、及びPG3の各々は、個々独立して、水素又は適切なヒドロキシ保護基であり；
R1は、R又は-ORであり；
各Rは、個々独立して、水素、C1-4ハロ脂肪族、ベンジル、又はC1-4脂肪族である。〕
の化合物を合成するステップ、ならびに、
式Ｆ−５の化合物および式Ｆ−３
【化１７７】
0005964926.tif 000180
〔式中、
各PG4は、個々独立して、適切なヒドロキシ保護基から選択され；
R3は、CHO又はC(O)OR4であり；
R4は、適切なカルボキシ保護基であり；且つ
LG2は、適切な脱離基である。〕
の化合物からＢ１９３９を合成するステップを含有する、方法。
（５２）
前記適切なヒドロキシ保護基が、それが結合している酸素原子と一緒になって、エステル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルから選択される、（５１）に記載の方法。
（５３）
前記適切な脱離基が、スルホニルオキシ、任意に置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意に置換されたアリールスルホニルオキシ、又はハロゲンからなる群より選択される、（５１）に記載の方法。
（５４）
前記適切なカルボキシ保護基が任意に置換されたC1-６脂肪族基、及び任意に置換されたアリール基からなる群より選択される、（５１）に記載の方法。
（５５）
前記Ｆ−１の化合物が、
【化１７８】
0005964926.tif 000181
である、（５１）に記載の方法。
（５６）
前記Ｆ−２の化合物が、
【化１７９】
0005964926.tif 000182
である、（５１）に記載の方法。
（５７）
前記Ｆ−４の化合物が、
【化１８０】
0005964926.tif 000183
である、（５１）に記載の方法。
（５８）
前記Ｆ−５の化合物が、
【化１８１】
0005964926.tif 000184
である、（５１）に記載の方法。
（５９）
前記Ｆ−３の化合物が、
【化１８２】
0005964926.tif 000185
である、（５１）に記載の方法。