(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性化剤化合物として無機ハロゲン化物塩またはトリフルオロ酢酸塩、および銅塩とリガンドとの触媒的組合せの存在下で、
非置換または置換の、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールを、式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
【化１】
0005859807.tif 000012
（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ５アルキル基であり、Ｍは、アルカリ金属またはアンモニウムイオンである）
のトリフルオロアセテートと反応させる工程を含み、
前記リガンドが、式１〜式６：
【化２】
0005859807.tif 000013
によるリガンドから選択され、
式（ＩＩ）のトリフルオロアセテートと反応させる場合には、活性化剤化合物として無機ハロゲン化物を存在させる、
トリフルオロメチル化された非置換または置換のアリールまたはヘテロアリール化合物を製造する方法。
【請求項２】
前記リガンドが、２−ジメチルアミノピリジンまたは１，１０−フェナントロリンである、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＦ３−源としてトリフルオロアセテートを用いて、置換または非置換のトリフルオロメチル化アリールまたはヘテロアリール化合物を製造するための銅触媒による方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
有機分子にけるフッ素の存在は、Ｃ−Ｆ結合の独特の特性のためにそれらの化学的および生物学的特性を劇的に改善し得る。明らかに、水素のフッ素による置き換えは、その物質の極性、親水性／親油性の均衡、融点／沸点などに影響を与え、固有の活性、化学的および代謝安定性、ならびに生物学的利用能を非常に増大させ得る。
【０００３】
所与の有機合成におけるフッ素およびフッ素含有置換基の導入は通常、フッ素およびフッ素化剤の高い活性によって、ならびに敏感な分子に対してＨＦおよびフッ化物イオンのような副生成物が有する望ましくない副作用によって妨害される。
【０００４】
医薬および農薬産業における特にトリフルオロメチル化分子の重要性のために、様々な合成方法が、アレーンおよびヘテロアレーンにトリフルオロメチル基を導入するために開発されてきた。最も一般的なものは、例えば、ハロゲン化物の置換によって、いわゆるアニオン性ＣＦ３基を、求核的様式で転移させる方法である。この方法論は、金属の化学量論的量が使用されることまたは触媒反応がＲｕｐｐｅｒｔ試薬ＣＦ３ＴＭＳのような非常に高価な活性化トリフルオロメチルシリル試薬によってのみ可能であることという不利点を有する（（非特許文献１）；（非特許文献２））。
【０００５】
ベンゾトリフルオリドの調製のために一般的に使用される別の反応は、ＨＦおよび触媒としてルイス酸を用いて対応する塩素をフッ素で置換することによるハロゲン−交換（Ｈａｌｅｘ）法である。その過酷な反応条件のために、敏感な官能基または置換基で耐えられるものはない。ベンゾトリフルオリドも、四フッ化硫黄ＳＦ４を用いて、対応するカルボン酸およびそれらの誘導体、例えば、酸クロリドから出発して生成させ得る（非特許文献３）。しかし、この試薬の取扱いは、ＳＦ４が非常に反応性、毒性および腐食性のある気体であり、湿気への曝露時にフッ化水素およびフッ化チオニルを放出するので、特別の装置および注意を要する。明らかに、相当の量の廃棄物が生じる。
【０００６】
求電子性ＣＦ３基を送達する試薬を用いる代替方法が、知られている（Ｕｍｅｍｏｔｏ試薬、Ｔｏｇｎｉ試薬）；しかし、これらは、芳香族化合物に広く利用できない。選択的リチウム化の反応順序(非特許文献４）およびその後の求電子性ＣＦ３とのカップリング（非特許文献５）は、所望の生成物を与えるが、これらの試薬の価格のために、この方法はグラム規模で利用できるだけである。
【０００７】
最近、２位のドナー原子を有するヘテロ環式置換基に対してオルトの芳香族Ｃ−Ｈ結合が、活性化剤としてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と一緒に５〜１０モル％のＰｄ（ＩＩ）塩の存在下でトリフルオロメチル化され得ることが示された（非特許文献６）。明らかに、その試薬の価格、金属の費用および限定された基質の範囲は、大規模な利用に問題であり、この方法は、特定の基質に対して使用され得るのみである。さらに、Ｃ−Ｈ活性化によるラジカルトリフルオロメチル化が、Ｋｉｎｏらによって記載されている（（非特許文献７）；（非特許文献８）、（特許文献１））。これらの試薬は、Ｆｅ（ＩＩ）（ＦｅＳＯ４）、Ｈ２Ｏ２およびジメチルスルホキシドの存在下におけるＣＦ３Ｉである。残念なことに、これまで、低〜中程度の収率が達成されただけである。
【０００８】
求核ＣＦ３基を用いるより実際的な方法が、Ｍａｔｓｕｉらによって開発されており（（非特許文献９）；（非特許文献１０）；（非特許文献１１）、（特許文献２））、高い（１４０〜１８０℃）温度でヨウ化アリールまたは臭化アリールおよび極性溶媒と一緒に、ヨウ化銅（Ｉ）（１〜２当量）、トリフルオロ酢酸ナトリウム（４〜１０当量）を利用する。この反応条件下でおよび銅の化学量論的量の補助により、トリフルオロアセテートは脱炭酸され、「ＣＦ３−」中間体を生じ、これは安定であり、銅により芳香族系に転移される。ヨウ化銅、および基質としてヨウ化アリールの化学量論的量を適用する同様の方法は、ＣＦ３源としてトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳ−ＣＦ３、「Ｒｕｐｐｅｒｔ試薬」）に基づく。この試薬で出発すると、Ｓｉ−Ｃ結合の開裂は、フッ化物で引き起こされる（非特許文献１２）。主な利点は、反応温度が比較的低いことである。しかし、試薬は、大規模で利用できず、その手順は、工業的利用にとって費用のかかり過ぎるものとなる。最近、この試薬に基づいて、銅が触媒となるトリフルオロメチル化反応が、Ａｍｉｉおよび共同研究者らにより開発された（非特許文献１３）。この場合、１，１０−フェナントロリンが、追加のリガンドとして使用される。
【０００９】
さらに、銅と組み合わせてＣＦ３ＩおよびＣＦ３Ｂｒが、ハロゲン化アリールのトリフルオロメチル化に使用された（非特許文献１４）。これらの気体化合物の取扱いは難しく、また、基質の費用および利用性も、これらの手順が業界で利用されることを困難にする。
【００１０】
過去１０年間に、このような反応に触媒金属としてパラジウムを使用することも試みられてきた。Ｈａｒｔｗｉｇおよび共同研究者ら（非特許文献１５）が、パラジウム−ホスフィン錯体からのＣＦ３の還元的脱離は、妨害されると述べたので、その目標を果たすために特別のリガンドが必要であることが明らかであった。最初の結果は、Ｇｒｕｓｈｉｎらによって公表された（非特許文献１６）が、成功したプロトコルには至らなかった。ごく最近、Ｂｕｃｈｗａｌｄおよび共同研究者ら（非特許文献１７）は、触媒量のＰｄ塩、特別のホスフィンリガンド、および非常に高価なトリエチル（トリフルオロメチル）シランを用いることによって、未反応塩化アリールのトリフルオロメチル化を示した。
【００１１】
トリフルオロメチル化のための試薬としてトリフルオロアセテートを利用する例は、比較的知られていない。この点において、ＬａｎｇｌｏｉｓおよびＲｏｑｕｅｓ（非特許文献１８）は、安価なトリフルオロ酢酸メチル（トリフルオロ酢酸以外の最も安価なＣＦ３源）試薬を用いて、銅介在反応においてヨウ化アリールおよび臭化アリールを対応するベンゾトリフルオリドに変換した。残念なことに、これは触媒反応ではなく、化学量論的量の金属廃棄物を生成し、および高圧オートクレーブ中で行われなければならなかった。
【００１２】
種々のトリフルオロメチル化試薬の価格の単純な比較は、費用効果があるトリフルオロメチル化が、好ましくはトリフルオロアセテートに基づくことを示す（非特許文献１９）。この考えに基づいて、著者らは、あらかじめ形成された銅−カルベン錯体の化学量論的量にも依存するトリフルオロメチル化のための方法を提示した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】欧州特許第２０８０７４４号明細書
【特許文献２】カナダ特許第１２７４８３８号明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｉ．Ｒｕｐｐｅｒｔ、Ｋ．Ｓｃｈｌｉｃｈ、Ｗ．Ｖｏｌｂａｃｈ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８４年、２５、２１９５−２１９８頁
【非特許文献２】Ｇ．Ｋ．Ｓ．Ｐｒａｋａｓｈ、Ｒ．Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｉ、Ｇ．Ａ．Ｏｌａｈ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９年、１１１、３９３−３９５頁
【非特許文献３】Ｍ．Ｑｕｉｒｍｂａｃｈ、Ｈ．Ｓｔｅｉｎｅｒ、Ｃｈｉｍｉｃａ  Ｏｇｇｉ  ２００９年、２７、２３−２６頁
【非特許文献４】Ｍ．Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．−Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００６年、４５、５４３２−５４４６頁
【非特許文献５】Ｍ．Ｑｕｉｒｍｂａｃｈ、Ｈ．Ｓｔｅｉｎｅｒ、Ｃｈｉｍｉｃａ  Ｏｇｇｉ  ２００９年、２７、２３−２６頁
【非特許文献６】Ｘ．Ｓ．Ｗａｎｇ、Ｌ．Ｔｒｕｅｓｄａｌｅ、Ｊ．Ｑ．Ｙｕ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１０年、１３２、３６４８−３６４９頁
【非特許文献７】Ｔ．Ｋｉｎｏ、Ｙ．Ｎａｇａｓｅ、Ｙ．Ｏｈｔｓｕｋａ、Ｋ．Ｙａｍａｍｏｔｏ、Ｄ．Ｕｒａｇｕｃｈｉ、Ｋ．Ｔｏｋｕｈｉｓａ、Ｔ．Ｙａｍａｋａｗａ、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．２０１０年、１３１、９８−１０５頁
【非特許文献８】Ｔ．Ｙａｍａｋａｗａ、Ｋ．Ｙａｍａｍｏｔｏ、Ｄ．Ｕｒａｇｕｃｈｉ、Ｋ．Ｔｏｋｕｈｉｓａ、Ｓａｇａｍｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｅｎｔｅｒ／Ｔｏｓｏｈ  Ｆ−Ｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、２００９年、ＥＰ２０８０７４４
【非特許文献９】Ｋ．Ｍａｔｓｕｉ、Ｅ．Ｔｏｂｉｔａ、Ｍ．Ａｎｄｏ、Ｋ．Ｋｏｎｄｏ、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９８１年、１７１９−１７２０頁
【非特許文献１０】Ｇ．Ｅ．Ｃａｒｒ、Ｒ．Ｄ．Ｃｈａｍｂｅｒｓ、Ｔ．Ｆ．Ｈｏｌｍｓ、Ｄ．Ｇ．Ｐａｒｋｅｒ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．−Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔ．１  １９８８年、９２１−９２６頁
【非特許文献１１】Ｒ．Ｗ．Ｌｉｎ、Ｒ．Ｉ．Ｄａｖｉｓｏｎ、Ｅｔｈｙｌ  Ｃｏｒｐ、１９９０年、ＣＡ１２７４８３８
【非特許文献１２】Ｈ．Ｕｒａｔａ、Ｔ．Ｆｕｃｈｉｋａｍｉ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１年、３２、９１−９４頁
【非特許文献１３】Ｍ．Ｏｉｓｈｉ、Ｈ．Ｋｏｎｄｏ、Ｈ．Ａｍｉｉ、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００９年、１９０９−１９１１頁
【非特許文献１４】Ｋ．Ｓａｔｏ、Ａ．Ｔａｒｕｉ、Ｍ．Ｏｍｏｔｅ、Ａ．Ａｎｄｏ、Ｉ．Ｋｕｍａｄａｋｉ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０１０年、１８６５−１８８２頁
【非特許文献１５】Ｄ．Ａ．Ｃｕｌｋｉｎ、Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ２００４年、２３、３３９８−３４１６頁
【非特許文献１６】Ｖ．Ｖ．Ｇｒｕｓｈｉｎ、Ｗ．Ｊ．Ｍａｒｓｈａｌｌ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６年、１２８、１２６４４−１２６４５頁
【非特許文献１７】Ｅ．Ｊ．Ｃｈｏ、Ｔ．Ｄ．Ｓｅｎｅｃａｌ、Ｔ．Ｋｉｎｚｅｉ、Ｙ．Ｚｈａｎｇ、Ｄ．Ａ．Ｗａｔｓｏｎ、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１０年、３２８、１６７９−１６８１頁
【非特許文献１８】Ｂ．Ｒ．Ｌａｎｇｌｏｉｓ、Ｎ．Ｒｏｑｕｅｓ、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．２００７年、１２８、１３１８−１３２５頁
【非特許文献１９】Ｋ．Ａ．ＭｃＲｅｙｎｏｌｄｓ、Ｒ．Ｓ．Ｌｅｗｉｓ、Ｌ．Ｋ．Ｇ．Ａｃｋｅｒｍａｎ、Ｇ．Ｇ．Ｄｕｂｉｎｉａｎ、Ｗ．Ｗ．Ｂｒｅｎｎｅｓｓｅｌ、Ｄ．Ａ．Ｖｉｃｉｃ、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．２０１０年、Ｉｎ  Ｐｒｅｓｓ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｆｌｕｃｈｅｍ．２０１０．０４．００５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、本発明の目的は、安価なＣＦ３源を用いるハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールのトリフルオロメチル化のための新規で改善された手順の開発である。特に、この手順は、ａ）工業的規模で利用できなければならない、ならびにｂ）触媒および試薬の費用、取扱いの範囲および容易さに関して他の方法と比較して優れていなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
意外なことに、本発明者らは、触媒量の安価な銅塩および同様に安価なトリフルオロアセテートの組合せが、周囲圧力でハロゲン化アリールおよびハロゲン化ヘテロアリールの効率的なトリフルオロメチル化を可能にさせることを発見した。
【００１７】
したがって、本発明は、非置換または置換のハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールを、式（Ｉ）または式（ＩＩ）
【化１】
0005859807.tif 000002
（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ５アルキル基であり、Ｍは、アルカリ金属またはアンモニウムイオンである）
のトリフルオロアセテートと、活性化剤化合物として無機ハロゲン化物塩またはトリフルオロ酢酸塩、および銅塩と一座、二座または三座の芳香族または脂肪族のアミンまたはピリジンのリガンドとの触媒的組合せの存在下で反応させる工程を含む、トリフルオロメチル化された非置換または置換のアリールまたはヘテロアリール化合物を製造する新規な方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明で使用され得るハロゲン化アリールおよびハロゲン化ヘテロアリールは：
Ｃ３〜Ｃ９−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールの置換基で、ならびにアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アシル、シアノ、ハロゲンおよびハロアルキルの置換基、ならびにこれらの組合せで置換された、縮合（例えば、ナフチル−、アントリル−、フェナントリル−、ビフェニル−および同等のもの）系を含む、非置換および置換のハロゲン化アリールである。ハロゲンとして、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素が可能である。同じ置換基およびこれらの組合せは、ハロゲン化ヘテロアリールまたはハロゲン化縮合ヘテロアリールに使用できる。非置換および置換のヨウ化アリールおよび臭化アリールならびにヨウ化ヘテロアリールおよび臭化ヘテロアリールが好ましい。ヨウ化アリールおよびヨウ化ヘテロアリールが最も好ましい。
【００１９】
この手順により、電子不足（４−ヨード安息香酸エチル、４−ヨードベンゾニトリル、４−ブロモベンゾニトリルのような）および電子豊富（１−ヨード−３，４−ジメチルベンゼン、１−ブロモ−３，４−ジメチルベンゼン、１−ヨード−４−メトキシベンゼン、１−ブロモ−４−メトキシベンゼン、１−ブロモ−２−メトキシベンゼン、１−ヨード−４−フルオロベンゼン、２−ブロモピリジンのような）の両方の；または敏感な（４−ヨードアセトフェノン、４−ヨードトリフルオロメチルベンゼンのような）臭化（ヘテロ）アリールまたはヨウ化（ヘテロ）アリールのトリフルオロアセテートによる、良好な収率での変換が可能になる。
【００２０】
トリフルオロアセテートは、式（Ｉ）または（ＩＩ）
【化２】
0005859807.tif 000003
（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ５アルキル基であり、Ｍは、アルカリ金属またはアンモニウムイオンである）
の化合物である。Ｍは、カリウム、ナトリウムまたはリチウムイオン、好ましくはナトリウムまたはカリウムイオンであり得る。
【００２１】
本発明の好ましいトリフルオロメチル化剤は、市販されているトリフルオロ酢酸メチルまたはトリフルオロ酢酸エチルのようなトリフルオロアセテートである。
【００２２】
好適なＣｕ塩は一般に、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅、フッ化銅（ＩＩ）、テトラフルオロホウ酸銅、硫酸銅およびトリフルオロメチルスルホン酸銅などの塩である。銅触媒は、銅塩およびアミンリガンドの組合せで使用される。リガンドとして、ドナーリガンドとして作用し得る、窒素、酸素、リンまたは硫黄のそれぞれの数を含有する、一座、二座、三座、または適当に置換されたオリゴマー（例えば、デンドリマー系）もしくはポリマー（例えば、ポリスチレンに基づく）の構造が作用し得る。一座、二座および三座の芳香族および脂肪族のアミンおよびピリジンのリガンド、例えば、好ましくはエチレンジアミンおよびその誘導体、好ましくは２−ジメチルアミノピリジンのように混合された芳香族および脂肪族の二座リガンドが、最も好適である。式１から式６（図１参照）によるビピリジンおよび１，１０−フェナントロリンならびにその誘導体に基づくリガンドが、特に有利である。
【００２３】
図１：リガンドの例
【化３】
0005859807.tif 000004
【００２４】
活性化剤として、無機ハロゲン化物塩、具体的にはハロゲン化セシウムまたはハロゲン化カリウムの塩、好ましくはフッ化セシウム、フッ化ルビジウム、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、塩化セシウム、臭化セシウム、他のアルカリおよびアルカリ土類ハロゲン化物などの塩、またはトリフルオロ酢酸セシウムのように有機トリフルオロ酢酸塩が使用され得る。
【００２５】
本発明は通常、溶媒と一緒に、またはなしで、８０〜２５０℃で行われ、本発明の実施において、約１２０〜１６０℃の範囲の温度が好ましい。
【００２６】
通常の溶媒は、不活性有機溶媒、好ましくは両性非プロトン溶媒である。脂肪族エステルまたはアミド、ならびにこれらの混合物が最も好ましい。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンが特に有利である。
【実施例】
【００２７】
一般手順：
ガラス球またはガラス製容器において、１当量のハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリール、０．１から０．５当量のＣｕ塩、０．５から２当量の活性化剤、１ｍｍｏｌの基質当たり１ｍｌの溶媒および２から４当量のトリフルオロアセテートをアルゴン下で混合した。この容器は、大型の還流冷却器を備えており、混合物は、撹拌しながら１６０℃に１６時間加熱した。この一定の期間後、反応混合物を室温に冷却した。変換率および収率は、ガスクロマトグラフィーで決定し、生成物の単離は、通常の方法（抽出、蒸留、クロマトグラフィーなど）で行った。
【化４】
0005859807.tif 000005
【００２８】
【表１】
0005859807.tif 000006
【００２９】
【表２】
0005859807.tif 000007
【００３０】
【表３】
0005859807.tif 000008
【００３１】
【表４Ａ】
0005859807.tif 000009
【００３２】
【表４Ｂ】
0005859807.tif 000010
【００３３】
【表４Ｃ】
0005859807.tif 000011