(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Magnetic  Particle  Imaging（ＭＰＩ）に用いる造影剤であって、
異なるＭＰＩスペクトル応答を示す少なくとも２つの異なる粒状トレーサ物質を含み、前記少なくとも２つの異なるトレーサ物質の平均粒子サイズは少なくとも１０ｎｍだけ異なる、造影剤。
【請求項２】
前記少なくとも２つの異なるトレーサ物質の少なくとも１つが医療デバイスに含まれる、請求項１に記載の造影剤。
【請求項３】
前記医療デバイスはインプラント、カプセル、タブレット、及び医療ツールよりなるグループから選択される、請求項２に記載の造影剤。
【請求項４】
前記少なくとも２つの異なるトレーサ物質の少なくとも１つは、特定の物質にまたは特定の組織に局在又は結合する、請求項１乃至３いずれか一項に記載の造影剤。
【請求項５】
少なくとも２つの分光学的に異なるトレーサ物質の少なくとも１つのＭＰＩスペクトルは、前記少なくとも２つの分光学的に異なるトレーサ物質の他のトレーサ物質のＭＰＩスペクトルと比較して、ノイズレベルの３倍より大きい少なくとも３つの、又は少なくとも５つの、又は少なくとも１５個の、又は少なくとも３３個の追加的ハーモニクスを示す、
請求項１乃至４いずれか一項に記載の造影剤。
【請求項６】
前記少なくとも２つのトレーサ物質は酸化鉄である、
請求項１乃至５いずれか一項に記載の造影剤。
【請求項７】
Magnetic  Particle  Imaging（ＭＰＩ）により少なくとも２つの異なるトレーサ物質を弁別する方法であって、少なくとも、
（ｉ）異なるＭＰＩスペクトル応答を示す少なくとも２つの異なるトレーサ物質を輸送されたオブジェクトをスキャンして、信号
（外１）
0005919194.tif 000019
を取得するステップと；
（ｉｉ）各トレーサ物質Ｘのシステム関数
（外２）
0005919194.tif 000020
を求めるため参照スキャンを実行するステップと；
（ｉｉｉ）パラメータ
（外３）
0005919194.tif 000021
と
（外４）
0005919194.tif 000022
から前記トレーサ物質の局所的集中分布を決定することにより、画像を再構成するステップとを有し、
前記少なくとも２つの異なる粒状トレーサ物質は異なるＭＰＩスペクトル応答を示し、前記少なくとも２つの異なるトレーサ物質の平均粒子サイズは少なくとも１０ｎｍだけ異なる
方法。
【請求項８】
前記ステップ（ｉｉｉ）は、前記システム関数
（外５）
0005919194.tif 000023
の１つの行列
（外６）
0005919194.tif 000024
への結合を含み、この行列は反転され
（外７）
0005919194.tif 000025
とされる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ステップ（ｉｉｉ）は、次式
【数１】
0005919194.tif 000026
を用いた前記局所的集中分布
（外８）
0005919194.tif 000027
の決定を含み、
ここで、
（外９）
0005919194.tif 000028
は行列であり、前記オブジェクト中に検出されたトレーサ物質Ｘのすべての異なる局所的
集中分布
（外１０）
0005919194.tif 000029
を結合したものである、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも２つの異なるトレーサ物質は、請求項１乃至６いずれか一項に記載の造影剤を含む、請求項７乃至９いずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
処理ユニットに、請求項７乃至１０いずれか一項に記載の方法を実行させるコンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、磁性粒子画像化（ＭＰＩ）により検出できる造影剤と、前記造影剤の使用と、ＭＰＩによる前記造影剤の検出方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＰＩ（Magnetic  Particle  Imaging）は、検査領域における磁性粒子のスペクトル分布を決定する方法を言う。一般的に、ＭＰＩ法は、磁場強度が空間的コース（spatial  course）を有する磁場の発生を要し、検査エリアでは、磁場強度が低い第１の粒子領域と、磁場強度が高い第２の粒子領域とが得られるようになっている。検査エリアにおける２つの粒子領域の空間的位置を変え、粒子の磁化が局所的に変わるようにする。記録される信号は、検査エリアの磁化に依存する。検査エリアにおける磁性粒子の空間分布に関する情報を求めるため、信号を評価する。
【０００３】
ＭＰＩ及びかかる方法に用いる構成に関する説明は、特許文献１と非特許文献１にさらに詳しく説明されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００３／００８５７０３Ａ１号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Biederer  S.  et  al.,  "Magnetization  response  spectroscopy  of  superparamagnetic  nanoparticles  for  magnetic  particle  imaging"  J.  Phys.  D.  Appl.  Phys.,  42,  2009,  1-7
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
既知のMagnetic  Particle  Imaging法により、オブジェクト中のトレーサ物質の局所的集中分布を可視化する画像が得られるが、異なるタイプのトレーサ物質間の弁別はできない。そのため、現在のMagnetic  Particle  Imagingにより身体組織にわたる１つのトレーサ物質の集中又は分布に関する情報は（通常はグレイスケール画像により）示されるが、２つ以上のトレーサ物質による異なる組織タイプ間の弁別や、異なる機能エリアの検出はできない。
【０００７】
それゆえ、本発明の目的は、上記の問題や制約を解消し、ＭＰＩのコンセプトを広げ、及び／又はＭＰＩを用いて新しい診断を可能とする手段と方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記の必要性又は目的の１つ以上を実現するため、第１の態様では、本発明は、Magnetic  Particle  Imaging（ＭＰＩ）に適した、異なるＭＰＩスペクトル応答を示し、ＭＰＩにより可視化又は弁別できる少なくとも２つの異なるトレーサ物質を含む造影剤に関する。基礎となるコンセプトにより、異なる組織タイプ、身体の機能エリア（例えば器官）、または異なるスペクトルＭＰＩ応答を示す少なくとも２つのトレーサ物質によりコントラストされたオブジェクトの弁別又は区別ができる。換言すると、本発明の発明者は、トレーサ物質が十分異なるＭＰＩスペクトル応答を示せば、ＭＰＩ法により例えば２つの異なるトレーサ物質を同時に検出することが可能であることを発見した。
【０００９】
ここで「造影剤」との用語は、少なくとも２つの分光学的に異なるトレーサ物質の組み合わせを指す。本発明による造影剤は、少なくとも２つのトレーサ物質を含む１つの成分を表しても、又はそれぞれ少なくとも１つのトレーサ物質を含む少なくとも２つの成分よりなってもよい。換言すると、造影剤は、例えば少なくとも２つのトレーサ物質を含むタブレット、サスペンション、その他のデバイスであってもよいし、それぞれが少なくとも１つのトレーサ物質を含む少なくとも２つのコンポーネント（例えば、タブレット、サスペンション、インプラント、その他のデバイスから選択されたもの）の「キット」であってもよい。後者の場合、造影剤の成分は、検査されるオブジェクト又はターゲットエリアに、２つ以上の成分の同時挿入も含む任意の順序で輸送される。
【００１０】
ここで「トレーサ物質」との用語は、ＭＰＩにより検出できる任意の物質を指し、例えば、医療デバイスに用いられる粒状物質、フィルム、フォイル物質などを含む。言うまでもなく、トレーサ物質も複数の成分により構成されていてもよい。トレーサ物質との用語は、トレーサ物質を修正したものと修正していない（そのままの）ものとを含む。
【００１１】
ここで「分光学的に異なる」及び「異なるＭＰＩスペクトル応答」とは、対応するトレーサ物質をＭＰＩで検出することができ、少なくとも２つのトレーサ物質が異なるＭＰＩスペクトル応答を示すことを意味する。ＭＰＩスペクトル応答の違いは粒子間の可視化又は弁別に十分であるものとする。
【００１２】
本発明の好ましい一実施形態では、前記少なくとも２つの異なるトレーサ物質はある形状であり、前記少なくとも２つの異なるトレーサ物質の平均粒子サイズは少なくとも１０ｎｍだけ異なる。本発明では「平均粒子サイズ」とは、主な粒子サイズをいい、レーザ回折法やレーザ散乱により決定できる。粒状トレーサ物質は、好ましくは単分散の粒子サイズ分布を有する。
【００１３】
他の好ましい一実施形態では、少なくとも２つの分光学的に異なるトレーサ物質の少なくとも１つのＭＰＩスペクトルは、その少なくとも２つの分光学的に異なるトレーサ物質の他のトレーサ物質のＭＰＩスペクトルと比較して、ノイズレベルの３倍より大きい少なくとも３つの、又は少なくとも５つの、又は少なくとも１５個の、又は少なくとも３３個の追加的ハーモニクスを示す。
【００１４】
他の好ましい実施形態では、少なくとも２つの異なるトレーサ物質の少なくとも１つは、医療デバイスに含まれ、これは好ましくはインプラント、カプセル、タブレット、及び医療ツールよりなるグループから選択される。
【００１５】
本発明によると、前記少なくとも２つの異なるトレーサ物質の少なくとも１つは、特定の物質（例えば、器官組織）に、好ましくは特定の組織に局在又は結合していることが好ましい。
【００１６】
本発明の他の一態様によるシステムは、前記少なくとも２つのトレーサ物質の少なくとも１つは、酸化鉄であり、好ましくは粒状酸化鉄である。
【００１７】
本発明の他の一態様は、異なるＭＰＩスペクトル応答を示す少なくとも２つのトレーサ物質によりコントラストされた異なる物質又はオブジェクト間の可視化又は弁別のための、本発明の造影剤の使用に関する。
【００１８】
第３の態様によると、本発明は、Magnetic  Particle  Imaging（ＭＰＩ）により少なくとも２つの異なるトレーサ物質を弁別する方法であって、前記ＭＰＩプロセスは異なるＭＰＩスペクトル応答を示す少なくとも２つのトレーサ物質を検出することにより行う、方法である。
【００１９】
本発明の方法の特に好ましい一実施形態によると、上記方法は少なくとも次のステップを有する：
（ｉ）少なくとも２つの異なるトレーサ物質を提供するステップと；
（ｉｉ）前記トレーサ物質をオブジェクトに輸送するステップと；
（ｉｉｉ）前記信号Ｓを取得するため前記オブジェクトをスキャンするステップと；
（ｉｖ）各トレーサ物質Ｘのシステム関数Ｇｘを求めるステップと；
（ｖ）画像を再構成するステップ。
【００２０】
前記ステップ（ｖ）は、前記システム関数
（外１）
0005919194.tif 000002
の１つの行列
（外２）
0005919194.tif 000003
への結合と、例えば単一値分解による、この行列の
（外３）
0005919194.tif 000004
への反転とを含む。ステップ（ｖ）は、次式を用いて前記局所的集中分布の決定を含み、
【数１】
0005919194.tif 000005
ここで、
（外４）
0005919194.tif 000006
は行列であり、前記オブジェクト中に検出されたトレーサ物質Ｘのすべての異なる局所的集中分布
（外５）
0005919194.tif 000007
を結合したものであり、
（外６）
0005919194.tif 000008
は各トレーサ物質Ｘの局所集中分布を指す。
【００２１】
他の一態様では、本発明は、処理ユニットにより実行された時、上記の方法を実行するように構成された、プログラム要素を格納したコンピュータ読み取り可能媒体に関する。
【００２２】
本発明の上記その他の態様を、以下に説明する実施形態を参照して明らかにし、説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】ＭＰＩに必要な一般的なステップを示す図である。
【図２】ＭＰＩによる少なくとも２つの分光学的に異なるトレーサ物質を弁別するのに必要な本発明のステップを示す図である。
【図３】２Ｄオブジェクトと、１つのトレーサ物質を含むオブジェクトをスキャンする一般的なＭＰＩ法により再構成した、シミュレーションされたＭＰＩ画像とを示す図であり、図３ａは（プレートに複数の穴を開け、３０ｎｍ磁性酸化鉄粒子で満たした）２Ｄオブジェクトを示し、図３ｂはシミュレーションされたＭＰＩ画像を示す。
【図４】２Ｄオブジェクトと、本発明により再構成された、シミュレーションされたＭＰＩ画像とを示す図である。図４ａは、プレートに複数の穴を開けて、左側の穴には３０ｎｍ磁性酸化鉄粒子を含むトレーサ物質を満たし、右側の穴には４０ｎｍ磁性酸化鉄粒子を含むトレーサ物質を満たした、２Ｄオブジェクトを示す。図４ｂは、３０ｎｍ磁性酸化鉄粒子（左のＰ）と４０ｎｍ磁性酸化鉄（右のＰ）を可視化した、シミュレーションされたＭＰＩ画像を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の一態様では、ＭＰＩ（Magnetic  Particle  Imaging）に好適な少なくとも２つの異なるトレーサ物質を含む造影剤を提供する。トレーサ物質は、本発明によるＭＰＩ法により弁別できるように、異なるＭＰＩスペクトル応答を示す。かかる造影剤により生成される信号は、分光学的に異なるトレーサ物質に関して弁別できることが分かっている。すなわち、異なるトレーサ物質について得られた信号は、ＭＰＩスペクトル応答の違いに基づき区別できる。言い換えると、本発明は、対応するトレーサ物質から得られたＭＰＩ信号の弁別できる方法又はコンセプトを提供する。少なくとも２つのトレーサ物質を含む本発明の造影剤の使用により、１回の測定でより多くの情報を求め、より選択的な情報を取得することができる。
【００２５】
本発明による検出原理は、磁場強度が空間的コース（spatial  course）を有する磁場の発生を含み、検査エリアでは、磁場強度が低い第１の粒子領域と、磁場強度が高い第２の粒子領域とが得られるようになっている、既知のＭＰＩ測定又は検出原理に基づく。第１の粒子領域では、磁場が弱いので、粒子の磁化は外部磁場と多かれ少なかれ異なり、すなわち飽和していない。第２の粒子領域では（すなわち、第１の部分の外の検査エリアの残りの部分では）、磁場は粒子を飽和状態に保つくらい強い。ほとんどすべての粒子の磁化がおよそ外部磁場の方向に向いている時、磁化は飽和している。そのため、磁場をさらに強くしても、第１の粒子領域では対応して磁場が大きくなるが、第２の粒子領域では、大きくなる程度が非常に小さくなる。
【００２６】
第１の部分領域は好ましくは空間的にコヒーレントな領域である。これは点状領域でもよいが、線状でも面状エリアでもよい。構成によって、第１の粒子領域は、第２の粒子領域に空間的に囲まれている。
【００２７】
検査エリア内の２つの部分領域の位置を変えることにより、検査エリアの（全体的な）磁化が変化する。部分領域の空間的位置の変化は、例えば、磁場を時間的に変化させることにより行える。検査エリアにおける磁化又はそれにより影響を受ける物理的パラメータを測定すると、検査エリアにおける磁性粒子の空間分布に関する情報を求めることができる。
【００２８】
この目的を達成するために、例えば、検査エリアにおける磁化の時間的変化により少なくとも１つのコイルに生じる信号を受け取り、評価する。時間的に変化する磁場が第１の周波数帯域で検査エリアと粒子とに作用し、コイルにより受け取られる信号に作用する場合、第１の周波数帯域の信号より高い周波数成分を含む信号のみを評価する。粒子の磁化特性は通常は線形ではないので、これらの測定信号が生成される。
【００２９】
このように、既知のＭＰＩ画像化コンセプト又はＭＰＩ手順は、一般的に、次の３つのステップを含む：
１.)オブジェクトスキャン−視野（ＦＯＶ）にわたりオブジェクトで生成される信号Ｓの取得、
２.)リファレンススキャン−システム関数Ｇを取得できる、
３.)画像再構成−オブジェクト中の実際のトレーサ集中分布の導出。
【００３０】
上記のステップを図１に例示した。検査するオブジェクト中のトレーサ物質の信号Ｓのスキャン又は測定と、対応するシステム関数Ｇの決定と、パラメータＧとＳを用いた画像再構成を含む上記のＭＰＩ法の結果により、感度の高いホットスポットグレイスケール画像が得られる。グレイスケールは、磁性トレーサ物質の局所的集中に関する数量的情報を表す。取得したＭＰＩ信号の評価は、例えばJ.  Weizenecker  et  al（Physics  in  Medicine  and  Biology  ２００７,  vol.  ５２,  pages  ６３６３-６３７４）により詳しく説明されている。対応する方法も、適用可能であれば、本発明の方法に適用することができる。
【００３１】
本発明によると、少なくとも２つの分光学的に異なるトレーサ物質を含む本発明の造影剤を使用する方法が提供される。磁性粒子画像化により少なくとも２つの異なるトレーサ物質を可視化する本発明の方法は、ＭＰＩスペクトル応答が異なる少なくとも２つのトレーサ物質を検出することにより、実行される。本発明の方法は、少なくとも以下のステップを有する：
（ｉ）少なくとも２つの異なるトレーサ物質を提供するステップと；
（ｉｉ）前記トレーサ物質をオブジェクトに輸送するステップと；
（ｉｉｉ）前記信号Ｓを取得するため前記オブジェクトをスキャンするステップと；
（ｉｖ）各トレーサ物質のシステム関数Ｇを求めるステップと；
（ｖ）画像を再構成するステップ。
【００３２】
言うまでもなく、これらのステップは、状況により決まらない限り、どんな順序で実行してもよく、１つのステップに含まれる複数のアクションを中断無く実行する必要はない。例えば、システム関数Ｇを求めるステップは、オブジェクトスキャンの前にいつ実行してもよく、残りのシステム関数の取得はオブジェクトスキャンの後にいつ実行してもよい。この方法により、複数の分光学的に異なるトレーサ物質の間の弁別が可能になる。より正確に言うと、本発明の方法により、少なくとも２つの分光学的に異なるトレーサ物質の局所的な集中分布を決定できる。以下、本発明の方法と本発明の造影剤とに好適な物質と、本発明に使用できる技術的詳細とパラメータとを説明する。
【００３３】
ステップ（ｉ）と（ｉｉ）：
上記の通り、本発明は、分光学的に異なるトレーサ物質をＭＰＩにより可視化又は弁別できるという発見に基づく。本発明による少なくとも２つのトレーサ物質は、本発明の造影剤の一部である。以下、ステップ（ｉ）により提供されるトレーサ物質を説明する。ステップ（ｉｉ）によるトレーサ物質は、関心オブジェクトに輸送される。
【００３４】
本発明の一実施形態は、人体やその一部などのオブジェクト又はその一部内で検出される少なくとも２つの分光学的に異なるトレーサ物質の組み合わせに関する。本発明に基づき、特定のＭＰＩ手順や診断目的などに必要に応じて、組み合わせることができる分光学的に異なるトレーサ物質を含む造影剤成分のモジュラシステムを提供することができる。
【００３５】
このように、本発明の一実施形態は、少なくとも２つの分光学的に異なるトレーサ物質がその修正について異なる造影剤に関する。これにより、人体や動物の身体などの検査するオブジェクト内のトレーサ物質の分布に関する選択が可能となる。
【００３６】
本発明の一実施形態は、少なくとも１つの分光学的に異なるトレーサ物質がコーティングされ、外側コーティングの表面が機能化されている造影剤に関する。少なくとも１つの分光学的に異なるトレーサ物質を修正することにより、その分光学的に異なるトレーサ物質を特定環境で使えるようになり、及び／又は分光学的に異なるトレーサ物質が局在する又は制約される材料に関して、特定の選択性を提供する。
【００３７】
本発明の一実施形態は、少なくとも１つの分光学的に異なるトレーサ物質がコーティングされ、外側コーティングの表面が機能化されている造影剤に関する。少なくとも１つの分光学的に異なるトレーサ物質を修正することにより、その分光学的に異なるトレーサ物質を特定環境で使えるようになり、及び／又は分光学的に異なるトレーサ物質が局在する又は制約される材料に関して、特定の選択制を提供する。
【００３８】
本発明の一実施形態では、造影剤は少なくとも２つの分光学的に異なるトレーサ物質を含み、これらのトレーサ物質は空間的に異なる関心位置に集まる。これにより、複数のトレーサ物質から発する信号が重ならない又は少なくともほとんど重ならないので、分光学的に異なるトレーサ物質をより容易に弁別できる。
【００３９】
他の実施形態では、トレーサ物質は粒子状であり、粒子サイズは１乃至１０，０００ｎｍ、１乃至４００ｎｍ、１乃至５０ｎｍ、３乃至２０００ｎｍ、３乃至５００ｎｍ、１０乃至２０００ｎｍ、１０乃至５００ｎｍ、１０乃至５０ｎｍ、１５乃至２０００ｎｍ、１５乃至１００ｎｍ、１５乃至５０ｎｍ、２０乃至４００ｎｍ、２０乃至２０００ｎｍ、２０乃至１００ｎｍ、又は２０乃至５０ｎｍの範囲にあり得る。言うまでもなく、上記の範囲は単に具体的な実施形態であり、当業者は具体的なシステムにおいて使用するため、スキャンするオブジェクトの物理的及び／又は化学的な特性などの具体的なシステムの一般的な知識を組み合わせた本発明に基づいて、他の、追加的な、又はより具体的な範囲を選択することができる。オブジェクト内で分散するトレーサ物質を含む造影剤は、例えばシステムの物理的特性により制限され得る。かかる粒子が例えば人体の血流中で分散しなければならないとき、これらの粒子の全体的なサイズは、通過しなければならない毛細血管の最小径により制限される。それゆえ、粒子が血流により人体中に分散しなければならないとき、かかる粒子の全体直径は、好ましくは２μｍより小さく、より好ましくは１．５μｍより小さく、さらに好ましくは１μｍより小さい。
【００４０】
具体的な実施形態は、磁性応答が非常に異なりトレーサ物質の弁別が容易になる分光学的に異なるトレーサ物質の組み合わせに関する。２つのトレーサ物質が「分光学的に異なる」かどうかは、ａ）それぞれのトレーサ物質又は物質のＭＰＩスペクトルを取得し（ＡとＢ）、ｂ）基本周波数の３ｄハーモニクスによる求めたスペクトルを規格化し、ｃ）トレーサＢ（Ａ）の場合に、ノイズレベルの約３倍より大きい追加的な複数のハーモニクスがあるか検証することにより、測定できる。好ましくは、少なくとも２つの分光学的に異なるトレーサ物質の少なくとも１つのＭＰＩスペクトルは、その少なくとも２つの分光学的に異なるトレーサ物質の他のトレーサ物質のＭＰＩスペクトルと比較して、ノイズレベルの３倍より大きい少なくとも３つの、又は少なくとも５つの、又は少なくとも１５個の、又は少なくとも３３個の追加的ハーモニクスを示す。好ましくは、対応する信号はハーモニクスの信号強度に１０％の違いがある。
【００４１】
本発明の他の実施形態は、対応する分光学的に異なるトレーサ物質が粒子である場合、粒子サイズの差が、少なくとも１ｎｍの、少なくとも２ｎｍの、少なくとも３ｎｍの、少なくとも４ｎｍの、少なくとも５ｎｍの、少なくとも６ｎｍの、少なくとも７ｎｍの、少なくとも８ｎｍの、少なくとも９ｎｍの、少なくとも１０ｎｍの、少なくとも１１ｎｍの、少なくとも１２ｎｍの、少なくとも１３ｎｍの、少なくとも１４ｎｍの、少なくとも１５ｎｍの、少なくとも１６ｎｍの、少なくとも１７ｎｍの、少なくとも１８ｎｍの、少なくとも１９ｎｍの、少なくとも２０ｎｍの、少なくとも２１ｎｍの、少なくとも２２ｎｍの、少なくとも２３ｎｍの、少なくとも２４ｎｍの、少なくとも２５ｎｍの、少なくとも２６ｎｍの、少なくとも２７ｎｍの、少なくとも２８ｎｍの、少なくとも２９ｎｍの、少なくとも３０ｎｍの、少なくとも２つの分光学的に異なるトレーサ物質を含む造影剤に関する。発明者は、必要なＭＰＩスペクトル応答の差は、サイズが異なる粒子状トレーサ物質を用いることで達成できることを見つけた。
【００４２】
上記の実施形態を個別に又は組み合わせて用いて好ましい実施形態を構成することができる。
【００４３】
トレーサ物質は、当業者に知られた好適な物質でできていてもよい。トレーサ物質は、磁性材料により、好ましくは、鉄、コバルト、ニッケル、亜鉛、マンガンなど、又はこれらの化学的誘導体により構成され得る。本発明により好ましいと想定される典型的な誘導体は、合金や金属酸化物であり、例えば、鉄、コバルト、ニッケル、亜鉛、又はマンガンの合金又は酸化物、又はこれらの組み合わせである。特に好ましいのは、一般的にＦｅｘＯｙと特定される鉄の酸化物であり、例えばＦｅ２Ｏ３やＦｅ３Ｏ４などである。また、本発明に含まれるものとして、フェライト材料やドーピングした材料があり、例えばコバルト、ニッケル、亜鉛、マンガン：ＦｅｘＯｙである。好適なトレーサ物質には、市販されているResovist  und  Endoremがある。
【００４４】
一実施形態では、少なくとも１つの分光学的に異なるトレーサ物質は、特定の物質に局在又は制約されているときのみ、ＭＰＩにより検出できるトレーサ物質である。他の一実施形態では、少なくとも１つの分光学的に異なるトレーサ物質は、特定の物理的及び／又は化学的要件が満たされたときに、ＭＰＩによりよく検出できるトレーサ物質である。物理的要件の例としては温度がある。化学的要件の例としては、ｐＨ値や特定の化合物の存在がある。これにより、特定の物質の検出や、対応する要件を満たす特定の関心エリアの検出が可能になる。
【００４５】
一実施形態では、少なくとも１つの分光学的に異なるトレーサ物質は、特定の物質に局在又は製薬されているときのみ、ＭＰＩにより検出できるトレーサ物質である。  他の一実施形態では、少なくとも１つの分光学的に異なるトレーサ物質は、特定の物理的及び／又は化学的要件が満たされたときに、ＭＰＩによりよく検出できるトレーサ物質である。物理的要件の例としては温度がある。化学的要件の例としては、ｐＨ値や特定の化合物の存在がある。これにより、特定の物質の検出や、対応する要件を満たす特定の関心エリアの検出が可能になる。
【００４６】
本発明で利用するトレーサ物質は、様々な方法で修正できる。これにより、トレーサ物質の特性を特定の要件に合わせることができる。例えば、コーティングにより特定の環境に対する抵抗ができる。例えば、薬学的に認められたシェルにより、人や動物の身体にトレーサ物質をそのまま使うと発生する副作用を防止できる。例えば、機能化により、修正したトレーサ物質を、人体の特定の組織などの特定の物質に局在させ、又は制約させることができる。
【００４７】
一実施形態は、表面を少なくとも部分的に覆うコーティング領域を有するトレーサ物質に関する。コーティングは、コーティング中のイオン電荷や立体障害からの静電気反発を含む異なる力の組み合わせにより、粒子クラスタの形成が防止されるように、生体適合性があるもの、すなわち生分解性及び／又は生安定性のものであってもよい。結果として、トレーサ物質の生産、貯蔵、及び利用の際に、コロイド安定性を保つことができる。別の実施形態では、検出中に磁性粒子の環境に関する情報を集めることができる。特に、例えば、磁性粒子の環境が所定温度を越えると、コーティング領域が粒子から取れるように、コーティング領域を設けることができる。ここで「生体適合性」とは、対応するラベル付けされた物質が生物系に有毒な影響や有害な影響を与えないという特徴を言う。ここで「生分解性」とは、身体で使える、及び／又は腎臓で除去できる小さい単位に物質が分解する特徴を言う。生分解性有機物質の例としては、コラーゲン、セルロース、シリコン、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリオルトエステル、又はポリ無水物などのポリ（アルファエステル）などの自然の又は人工的なポリマーがある。
【００４８】
一実施形態では、生分解性物質はヒドロゲルである。ヒドロゲルは、広い範囲の分解時間を有する生分解性にでき、これは例えば再生医療、細胞療法アプリケーション、薬学的活性エージェントの制御された放出などで有用である。生分解性無機物質の例としては、金属や、マグネシウムや亜鉛の少なくとも一方に基づき合金や、マグネシウム、カルシウム、鉄、亜鉛、アルミニウム、タングステン、ランタノイド（Ｌｎ）、シリコン、イットリウムのうち少なくとも１つを含む合金などがある。同様に好適なものとしては、アルカリ土類金属酸化物や水酸化物、例えば、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、又はこれらの混合物などがある。本発明の一実施形態では、生体適合製品は、無機合成物、有機合成物、又は無機合成物と有機合成物のハイブリッドなどがある。
【００４９】
特定の実施形態は、薬学的特性の修正に関し、特に、薬学的に認められたシェルを用いて、そのままのトレーサ物質により生じる副作用を防止するものに関する。薬学的に認められたシェルには、例えば、合成ポリマーや共重合体、デンプンやその派生物、デキストランやその派生物、シクロデキストランやその派生物、脂肪酸、ポリサッカリド、レシチン、モノグリセリン、ジグリセリン、又はトリグリセリン又はその派生物、細胞のカプセル化、又はリポソームカプセル化がある。
【００５０】
言うまでもなく、場合によっては、「コーティング」及び「薬学的に認められたシェル」との用語は交換可能である。
【００５１】
特定の実施形態は、例えば検査エリア中の目標分子に又は複数の目標分子に反応する目標リガンドで機能化されたトレーサ物質に関する。トレーサ物質は、好ましくは、目標分子に制約されて回転モビリティが下がっており、少なくとも１つの目標リガンドは、好ましくは生物学的なエンティティであり、特にアミノ酸やポリペプチドや核酸であり、目標分子は好ましくは生物学的なエンティティであり、特にエンザイムや核酸や抗体である。かかる機能化を利用して、例えば、トレーサ物質の、人又は動物の身体の不安定プラークなどのプラークや特定の器官との選択的結合を実現できる。他の例として、インプラントに局在する又は結びつく機能化がある。本発明の場合、「リガンド」はある物質を１０μＭより小さい、好ましくは１μＭより小さい、５００ｎＭより小さい、２００ｎＭより小さい、１００ｎＭより小さい、３０ｎＭより小さい、又は２０ｎＭより小さいＩＣ５０と結びつける物質である。先行技術では、リガンド（ＩＣ５０又はその他のパラメータ）のある物質との結合親和性を決定する複数の方法が知られている。これらの方法には、例えば、Gazal  S.  et  al,  J.  Med.  Chem.  ２００２,  ４５:  １６６５-１６７１に記載されている、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴、及びラジオリガンド結合分析法などがあるが、これらに限定されない。他の機能化は、親水性、脂溶性、疎水性及び／又は疎油性特性などの、トレーサ物質のより一般的なパラメータに主に影響する。
【００５２】
言うまでもなく、当業者にはさらに別の可能性のある修正が分かり、すべての修正を組み合わせて本発明の目的に適用できる。
【００５３】
ステップ（ｉｉｉ）と（ｉｖ）：
以下、（ｉｉｉ）信号Ｓを求めるためオブジェクトをスキャンするステップと、（ｉｖ）各トレーサ物質のシステム関数Ｇを取得するステップを詳しく説明する。標準的なＭＰＩ手順に関して上記した詳細と説明も参照する。分光学的に異なる磁性応答を示すトレーサ物質を弁別する方法を実行するため、又は本発明の造影剤を利用するため、上記の標準的ＭＰＩ機器を用いることができる。換言すると、既知の標準的な手順により信号Ｓを測定又は検出できる。ここで「Ｓ」とは、視野にわたるトレーサ物質の局所的集中的分布の結果得られる信号を言う。ステップ（ｉｉｉ）による上記のオブジェクトスキャンは、磁性応答が異なる少なくとも２つのトレーサ物質である本発明の造影剤を含むオブジェクトをスキャンするものであるが、その外に、ステップ（ｉｖ）により、「リファレンススキャン」を実行する。本発明の方法では、上記のリファレンススキャンはステップ（ｉｉｉ）で利用する各トレーサ物質に対して行われる。一般的に言って、リファレンススキャンによりシステム関数Ｇを取得できる、上記Ｇをいかに求めるかは当業者には周知である。システム関数Ｇは、視野にわたりステップ状に動かしたトレーサ物質の点状の限定へのＭＰＩスキャナの応答を表す。本発明では、複数のシステム関数Ｇｘを決定する。より正確には、ステップ（ｉｉｉ）で用いる各トレーサ物質について、１つのシステム関数Ｇｘを求めねばならない。それぞれのトレーサ物質に対して１つずつ、対応するリファレンススキャンを実行する。ここで「Ｇｘ」とは、特定のシステム関数を言い、ここでＸは、対応する物質に関する。システム関数は、トレーサ物質Ｘで満たされた点状オブジェクトが視野にわたり動く結果としてスキャナで生じる（周波数領域の）信号を表すＭＰＩスキャナシステムのデルタ応答を示す。
【００５４】
ステップ(v)：
本発明の方法のステップ（ｖ）において、画像再構成を実行する。本発明の方法による画像再構成を生成するために、ステップ（ｉｖ）で求めたシステム関数Ｇｘを、１つの行列［ＧＡ  ＧＢ  ・・・］にまとめる。本発明によるこの行列を、好ましくは単一値分解を用いて、反転する。次の式により、逆行列から、トレーサ物質の特定の局所集中分布を決定する又は求めることができる：
【数２】
0005919194.tif 000009
ここで
（外７）
0005919194.tif 000010
とは、局所的集中分布を言い、ここでＸは、対応する物質に関する。ここで
（外８）
0005919194.tif 000011
とは、すべての異なるトレーサ集中分布を結合した行列を指す。結果として得られる再構成画像はグレイスケール画像であり、又はカラー画像として表示してもよい。グレイスケール又はカラースケールは、磁性トレーサ物質の局所的集中に関する数量的情報を表す。対応する画像の例を図４に示した。
【００５５】
当業者には、好適な画像の取得と、視野（ＦＯＶ）、フィールド傾斜、フィールド振幅、規則化パラメータλなどの再構成パラメータを、ノイズモデルがある又は無いシミュレーションのために、どう調整するか分かる。２つの造影剤のシステム関数は、例えば、２０×２０ｍｍの視野（ＦＯＶ）で、１００×１００である。再構成に利用するハーモニクスは５０００（コイル当たり２５００）である。フィルタリングはシステム関数の最も高い平均強度に基づく。水平方向の好適なフィールド傾斜は２．５Ｔ／ｍであり得る。利用するフィールド振幅は２０ｍＴである。λは１０−２２乃至１０−２６の範囲である。
【００５６】
本発明により提供される発明コンセプトにより、１つのトレーサ物質のみを用いた従来のＭＰＩ手順では実現できない測定及び診断手順が可能になる。本発明によるトレーサ物質を用いて、特に高い空間的解像度で特定の物質を検出し位置特定できるので、一実施形態では、増殖性疾患の診断に、特にかかる疾患の早期段階の診断に利用できる。増殖性疾患には、例えば腫瘍や前癌状態が含まれる。
【００５７】
本発明により診断できる疾病には、リュウマチ、関節炎、炎症性大腸炎、変形性関節症、神経因性疼痛、円形脱毛症、乾癬、乾癬性関節炎、急性膵炎、同種移植の拒絶反応、アレルギー、肺のアレルギー性炎症、多発性硬化症、アルツハイマー病、クローン病、全身性エリテマトーデスよりなるグループから選択した自己免疫性疾患が含まれる。
【００５８】
本発明の一実施形態は、ＭＰＩスペクトル応答における差に基づき、ＭＰＩを用いて少なくとも２つの分光学的に異なるトレーサ物質を含む被スキャンオブジェクト中の少なくとも１つの分光学的に異なるトレーサ物質の局所的集中分布を決定する方法に関する。これにより、特定のトレーサ物質の分布に関する被スキャンオブジェクトの検査が可能になる。他の実施形態は方法に関し、この方法は、少なくとも１つの分光学的に異なるトレーサ物質に関する、対応する局所的集中分布を福間なり局所的集中分布の決定を含む。
【００５９】
本発明の他の実施形態では、造影剤は、オブジェクト中で分散する少なくとも２つの分光学的に異なるトレーサ物質を含み、少なくとも１つの分光学的に異なるトレーサ物質は、特定の物質に局在し、又は結合し、少なくとも１つの分光学的に異なるトレーサ物質は、その分布に基づき基準点として用いることができる。これにより、特定の物質、好ましくは特定の組織、特に病理組織を、同時にその位置を特定しながら、検出することができる。これは、例えば、不安定プラークなどのプラークに結合するトレーサ物質と、血流にのこる他のトレーサ物質とを組み合わせることにより、不安定プラークなどのプラークの位置特定に使える。上記の通り、本発明の造影剤に含まれるトレーサ物質を「アクティブ」及び「パッシブ」なターゲティングに用いることができる。すなわち、トレーサ物質を修正して、目標領域に（アクティブに）結合するようにコーティングすることができ、または修正せずにパッシブターゲティングに用いることができる。
【００６０】
さらに他の実施形態では、造影剤は、少なくとも２つの分光学的に異なるトレーサ物質を含み、少なくとも１つの分光学的に異なるトレーサ物質はオブジェクト中で分散し、少なくとも１つの分光学的に異なるトレーサ物質はデバイス、特に医療デバイスに固定され、またはそのデバイスを構成する。これにより、例えば、カプセル、因プラント、又は医療ツールなどの医療デバイスの位置を特定でき、ＭＰＩにより得られた情報を非侵襲的介入に用いることができる。例えば、少なくとも１つの分光学的に異なるトレーサ物質を有するカテーテルなどのインプラントと、循環している血液などの周囲の物質に局在し又は結合する少なくとも１つの分光学的に異なるトレーサ物質とを組み合わせることにより。
【００６１】
本発明の方法により、癌や循環器（ＣＶ）疾患の診断が可能になるだけでなく、カテーテル、ステント、及びその他の人工的構成物やデバイスの可視化ができる。
【００６２】
本発明の別の実施形態では、処理ユニットにより実行された時、ここに記載した本発明の方法のどれかを実行するように構成された、プログラム要素を格納したコンピュータ読み取り可能媒体が提供される。本発明はさらに上記の方法及び／又はその実施形態を実行するコンピュータプログラムに関する。特に、処理ユニットにより実行された時、上記の方法を実行するように構成された、プログラム要素を格納したコンピュータ読み取り可能媒体に関する。
【００６３】
「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」などの不定冠詞や定冠詞を単数名詞と共に用いたが、これは特に断らなければ、そのものが複数の場合も含む。
【００６４】
ここで「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」との用語は、その後に列挙された手段に限定されると解釈すべきではなく、他の要素やステップを排除するものではない。
【００６５】
言うまでもなく、組み合わせられないことが明らかでないかぎり、ここに説明した１つの特定の実施形態、複数の実施形態の組み合わせ、又はすべての実施形態の組み合わせを選択して特定の好ましい実施形態を実現できる。この場合、当業者は、互いに排他的な実施形態を用いることができ、特に好ましい実施形態を選択できる。さらに言うまでもなく、相異なる従属クレームに手段が記載されているからといって、その手段を組み合わせて有利に使用することができないということではない。
【００６６】
また、言うまでもなく、本発明を実施形態を参照して詳しく説明したが、上記の実施形態は例示であって、限定するものではなく、本発明は開示の実施形態に限定されない。請求項に記載した発明を実施する際、本開示、及び添付した特許請求の範囲を研究して、開示した実施形態のバリエーションを、当業者は理解して実施することができるであろう。
【００６７】
実施例
比較例３０ｎｍ磁性酸化鉄粒子を用いて、磁性酸化鉄粒子の局所的集中分布を決定するシミュレーション研究
この画像シミュレーション研究では、１つのトレーサ物質を用いた典型的なＭＰＩ法を用いて、３０ｎｍ磁性酸化鉄粒子の局所的集中分布を決定する。２次元オブジェクトと再構成されたＭＰＩ画像を図３に示す。シミュレーションパラメータは：
オブジェクト：１ｍｍ径の８つのシリンダにより各文字（「Ｐ」）を構成した。
ノイズが無いモデルでシミュレーションを実行した。
システム関数：２０×２０ｍｍの視野（ＦＯＶ）で１００×１００。
再構成に用いたハーモニクス：５０００（１コイルあたり２５００）
（フィルタリングはシステム関数の最も高い平均強度に基づく）
フィールド傾斜：２．５Ｔ／ｍ（水平方向）
フィールド振幅：２０ｍＴ
λ＝１０−２５。
【００６８】
実施例１：３０ｎｍと４０ｎｍの磁性酸化鉄粒子を用いて、磁性酸化鉄粒子の局所的集中分布を決定するシミュレーション研究
この画像シミュレーション研究では、２つのタイプの粒子が含まれる：直径が３０ｎｍと４０ｎｍのランジュバン関数により記載される粒子。取得したデータは本発明の方法を用いて処理された。２次元オブジェクトと再構成されたＭＰＩ画像を図４に示す。局所的集中分布とシステム関数を上記の仕様によりラベル付けする。インデックス３０と４０は対応する粒子のサイズを表す。次式を用いて信号Ｓを計算できる。
【数３】
0005919194.tif 000012
ここで[..  ..]は位置ｉの方向に沿った連結を示す。システム関数については、離散的位置ｉ＝１００×１００を用いる。考慮するスペクトル成分の数は５０００（両方の行列で同じ成分がある）である。これにより、行列
（外９）
0005919194.tif 000013
と
（外１０）
0005919194.tif 000014
のサイズは１００００×５０００であり、１つの行列
（外１１）
0005919194.tif 000015
のサイズは２００００×５０００であり、
（外１２）
0005919194.tif 000016
の長さは５０００である。
（外１３）
0005919194.tif 000017
（長さ２００００のベクトル）の再構成は次式で行える
【数４】
0005919194.tif 000018
ここで、逆行列はＳＶＤを用いて行う。
シミュレーションパラメータは比較実施例と同じである。
【図１】
0005919194.tif 000030
【図２】
0005919194.tif 000031
【図３ａ】
0005919194.tif 000032
【図３ｂ】
0005919194.tif 000033
【図４ａ】
0005919194.tif 000034
【図４ｂ】
0005919194.tif 000035