(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
0006034869.tif 000337
（式中、
ＲａおよびＲ４は、各々独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
【化２】
0006034869.tif 000338
は、ピペリジニル、アゼチジニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、オキセタニル、シクロブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、および、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルから選択され、
Ｒ３およびＲ７は、各々独立して、
水素、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル、
アリールＣ０−１０アルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
から選択され、ならびにＲ３およびＲ７の各々は、独立して、０、１、２、３または４個のＲ５ａ置換基で置換されており；
Ｒ５ａは、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１―２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１アミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１アミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）；
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、
−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
−Ｓｉ（ＣＨ３）３、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１―２アミノ、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ０−１０アルキルアルコキシ、
シアノ、
（Ｃ１―６アルキル）シアノ、および
Ｃ１―６ハロアルキル
から選択され；
２個のＲ５ａとそれらが結合している原子とが−４、−５または−６員飽和環系を任意に形成していてもよく；
Ｒ５ａは、各々、１、２、３または４個のＲ６置換基で任意に置換されており、ならびにＲ６は、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１―２アミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、
−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、
−Ｓｉ（ＣＨ３）３、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１―２アミノ、
−（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）１―２
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ０−１０アルコキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）シアノ、
シアノ、および
Ｃ１―６ハロアルキル
から独立して選択され；および
２個のＲ６とそれらが結合している原子とが３、４、５または６員飽和環系を任意に形成していてもよく；および
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１―６）アルキル、（Ｃ１―６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ１―６アルキル）０―２およびＮＨ２から選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；但し、
１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−３−（｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；および
１−［３−（シアノメチル）−１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
以外の式Ｉの化合物であることを条件とする）
もしくはそれらの医薬的に許容され得る塩またはそれらの立体異性体。
【請求項２】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはそれらの医薬的に許容され得る塩またはそれらの立体異性体：
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛３−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（３−｛［３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−（４−カルバモイル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［４−カルバモイル−３−（｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［４−カルバモイル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−［４−カルバモイル−３−（｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート；
１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−３−（｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）シクロヘキシル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）シクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−［４−カルバモイル−３−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
｛４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（３−シアノ−１−（シアノメチル）シクロブチル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（３−シアノ−１−（シアノメチル）シクロブチル）−３−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
６−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−６−（シアノメチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−イソキノリン−４−イルピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−キノリン−４−イルピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［６−（１−メチルエトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（６−エトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（６−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（５−シアノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−ピリミジン−５−イルピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−ピリジン−３−イルピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
６−［４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−２−カルボン酸メチル；
１−［４−（シアノメチル）−１−（６−エトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−ピリジン−４−イルピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−メチルピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［４−カルバモイル−３−｛［４−［１−（メチルエトキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（３−｛［３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
１−［４−（シアノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−シアノピリミジン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（１−シアノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−［シアノ（シクロプロピル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート；
１−［４−（シアノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［８−（シアノメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［８−（シアノメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（シアノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（シアノメチル）−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［４−（アミノカルボニル）−３−（｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（３−（４−アセチルフェニルアミノ）−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（トリフルオロアセチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（６−シアノピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛３−［（２−アミノピリジン−４−イル）アミノ］−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［４−カルバモイル−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［４−カルバモイル−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−スルファモイルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（ジメチルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−シアノ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−カルバモイルピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−クロロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−シアノピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［４−カルバモイル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（５−クロロピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジフルオロエチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（６−シクロブチルピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジフルオロエチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジフルオロエチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジフルオロエチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−（３−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニルアミノ）−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（５−クロロピリジン−３−イルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−｛３−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリド−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［４−カルバモイル−３−（ピリダジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（６−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（ピリダジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（ピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（６−メチルピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（６−メトキシピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４’−クロロビフェニル−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４’−フルオロビフェニル−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［３−（ビフェニル−３−イルアミノ）−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４’−メトキシビフェニル−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４’−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（３’−クロロビフェニル−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（３−ナフタレン−２−イルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２’−フルオロビフェニル−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［４−（｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］酢酸；
１−［３−（シアノメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−（シアノメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（３−シアノベンジル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（４−シアノベンジル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−シアノプロピル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（２−クロロベンジル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［４−（アセチルアミノ）ベンジル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［３−（メチルスルファニル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−エトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−プロピルベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［４−（１−メチルエチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２，３，６−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［４−（１−メチルエトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３，４−ジメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−（｛４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−イル｝メチル）安息香酸メチル；
１−（４−（シアノメチル）−１−（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−ベンジル−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−ベンジル−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピラジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロブチル］メチル｝ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピリダジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（３−メトキシシクロブチル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピリダジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（４−フルオロピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピラジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（２−クロロベンジル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（３−クロロベンジル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（３−シアノベンジル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（４−シアノベンジル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（４−クロロベンジル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（２−シアノベンジル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（シアノメチル）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（シアノメチル）−１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（シアノメチル）−１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−ピリミジン−４−イルピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−（４−カルバモイル−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシエチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルメチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（１−メチルシクロプロピル）メチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸１，３−ジフルオロプロパン−２−イル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（トリメチルシリル）メチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸１−シクロプロピルエチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル；
４−（４−カルバモイル−３−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジフルオロエチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸オキセタン−３−イル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イルメチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸１−メトキシプロパン−２−イル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシプロピル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸オキセタン−３−イル；
４−（４−カルバモイル−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジフルオロエチル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−メチルプロピル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジメチルプロピル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸３−フルオロベンジル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−フルオロベンジル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシエチル；
４−カルバモイル−１−［４−（シアノメチル）−１−｛［テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］カルボニル｝ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルメチル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルメチル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−４−イルメチル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−モルホリン−４−イルエチル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸１−メチルピペリジン−４−イル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸３，３，３−トリフルオロプロピル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシエチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−フルオロエチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−メチルプロピル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸シクロペンチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−ナフタレン−１−イルエチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−モルホリン−４−イルエチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２，２−ジメチルプロピル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸シクロヘキシル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−フェニルエチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−メトキシエチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸３−メトキシプロピル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルメチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ピリジン−４−イルメチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−ピリジン−２−イルエチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸３−ピリジン−３−イルプロピル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−メトキシベンジル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸３−メトキシベンジル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸３−（ジメチルアミノ）プロピル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル；
３−（４−カルバモイル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸シクロペンチル；
３−（４−カルバモイル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イル；
３−（４−カルバモイル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸１−シクロプロピルエチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−１−メチルエチル；
１−［１−アセチル−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−プロパノイルピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−ペンタノイルピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピリジン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（シクロヘキシルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（チオフェン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（チオフェン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（２Ｅ）−３−ピリジン−３−イルプロパ−２−エノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（４−メトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（３−クロロフェニル）カルボニル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（４−メトキシフェニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ナフタレン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（３−モルホリン−４−イルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（キノリン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ジフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−（シアノメチル）−１−プロパノイルアゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−（シアノメチル）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−（シアノメチル）−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（テトラヒドロフラン−２−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２，２−ジフルオロプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［３−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（シクロプロピルアセチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノアセチル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３，３−ジメチルブタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（メチルスルホニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２，２−ジフルオロブタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（１−メチルシクロブチル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（シアノメチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（シアノメチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（シアノメチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−３−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノアセチル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノアセチル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（フラン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（ベンジルスルホニル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−（シアノメチル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−（シアノメチル）−１−（フラン−２−イルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−（シアノメチル）−１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（ベンジルスルホニル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−（シクロヘキシルカルバモイル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（１−メチルエチル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（３，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（ブチルカルバモイル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（４−メチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−（シアノメチル）−１−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］カルバモイル｝アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−（シアノメチル）−１−｛［２−（１−メチルエチル）フェニル］カルバモイル｝アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（｛３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アラニン酸エチル；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（２，４，６−トリメチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）カルバモイル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）カルバモイル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（４−シアノフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（２，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（５−クロロ−２−メチルフェニル）カルバモイル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−（シアノメチル）−１−（プロピルカルバモイル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）カルバモイル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（２−エチル−６−メチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルバモイル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（４−エトキシフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（２−メチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（１，１，３，３−テトラメチルブチル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（２−エトキシフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（２，６−ジメチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（３−アセチルフェニル）カルバモイル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−（シアノメチル）−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（４−エチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（３−エチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（２−エチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（４−メチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（ブチルカルバモイル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−（４−カルバモイル−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（４−カルバモイル−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１−（１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（１−（シアノメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）シクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［メチル（フェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［メチル（フェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−｛メチル［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−（シアノメチル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２−フルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−１−（シアノメチル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（フェニルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（フェニルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（フェニルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（ベンジルアミノ）−１−（シアノメチル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（フェニルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（４−シアノベンジル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（フェニルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（フェニルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［ｃｉｓ−４−（ベンジルアミノ）−１−（シアノメチル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（１−（シアノメチル）−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アミノ−１−（シアノメチル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（３−ヒドロキシベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（４−シアノベンジル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２−ヒドロキシベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（２−クロロベンジル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２−フルオロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（４−フルオロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（３−シアノベンジル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（２−クロロベンジル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（ベンジルアミノ）−１−（シアノメチル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（３−フルオロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（３−クロロベンジル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２−フルオロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（３−クロロベンジル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（３−フルオロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（４−フルオロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（４−ヒドロキシベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（２−シアノベンジル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（ベンジルアミノ）−１−（シアノメチル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）シクロヘキシル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（シアノメチル）−１−（２，２−ジフルオロプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（シアノメチル）−１−（２，２−ジフルオロプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（シアノメチル）−１−（２，２−ジフルオロプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−（４−カルバモイル−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジフルオロエチル；
１−（４−アミノ−１−（シアノメチル）シクロヘキシル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−アミノ−１−（シアノメチル）シクロヘキシル）−３−（（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イル；および
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イル。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩と、医薬的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項４】
ＪＡＫ介在性疾患の処置のための、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＪＡＫ２およびＪＡＫ３と比較してヤヌスキナーゼＪＡＫ１に対する選択的な阻害により改善することができる哺乳動物における状態を処置するための、請求項３に記載の医薬組成物であって、
前記状態が、関節炎、喘息および閉塞性気道疾患、自己免疫疾患または障害、ならびに癌から選択される医薬組成物。
【請求項６】
前記状態が関節炎である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記状態が、関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記状態が、喘息または閉塞性気道疾患である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記状態が、慢性喘息、遅発性喘息、気道過敏症、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、再発性気道閉塞、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺気腫から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記状態が、自己免疫疾患または障害である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
それを必要とする哺乳動物において喘息を処置するための請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
それを必要とする哺乳動物において関節炎を処置するための請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｒａが、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、水素またはメチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、およびベンゾ−１，３−ジオキソリル、フェニル、インデニルおよびナフチルから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５ａが、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、（（Ｃ０−１０）アルキル）１―２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１アミノＣ０−１０アルキル、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、オキソ（＝Ｏ）；Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、（Ｃ０−１０アルキル）１―２アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、Ｃ０−１０アルキルアルコキシ、シアノ、（Ｃ１―６アルキル）シアノ、およびＣ１―６ハロアルキルから選択され；
この場合、２個のＲ５ａとそれらが結合している原子とが−４、−５または−６員飽和環系を任意に形成していてもよく、Ｒ５ａは、各々、１、２、３または４個のＲ６置換基で任意に置換されていている、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５ａが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、フルオロ、エトキシ、メトキシ、メチルスルホニル、オキソ、メトキシカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、シアノ、２−ヒドロキシプロパニル、ヒドロキシエチル、メチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メチル、ピラゾリル、アミノ、（トリフルオロメチル）スルホニル、（ジフルオロメチル）スルホニル、ヒドロキシメチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルアミノカルボニル、トリフルオロメチル、モルホリニルカルボニル、アミノカルボニル、クロロ、１，２，４−オキサジアゾリル、シクロブチルオキシ、エトキシカルボニル、シクロプロピル、ヒドロキシプロパニル、ブロモ、メトキシオキソエチル、モルホリニル、イソオキサゾリル、フェニル、ナフタレニル、メチルＣＯＯＨ、トリフルオロエチル、ピリジニルメチル、ベンジル、シアノプロピル、ナフタレニルメチル、シクロヘキシルメチル、１，３−ベンゾジオキソリルメチル、プロピル、メチルスルホニル、（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エニル、ベンゾフラニルメチル、フェニルプロパ−２−イニル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルメチル、ピラジニルメチル、チアゾリルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルメチル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルメチル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルメチル、フラニルメチル、インドリルメチル、シクロブチルメチル、１，３−オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、ベンゾイミダゾリルメチル、４，５−ジヒドロイソオキサゾリルメチル（ｄｙｈｄｒｏｉｓｏｘａｚｏｌｙｌｍｅｔｈｙｌ）、フェニルエチル、１−フェニルエチル、２−フルオロエチル、ベンジルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル、オキセタニルオキシカルボニル、オキセタニルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルオキシカルボニル、ピリジニルメチルオキシカルボニル、モルホリニルエチルオキシカルボニル、ピペリジニルオキシカルボニル、ピペラジニルエチルオキシカルボニル、ピペリジニルメチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、ナフタレニルエチルオキシカルボニル、フェニルエチルオキシカルボニル、ピロリジニルエチルオキシカルボニル、ピリジニルエチルオキシカルボニル、ピリジニルプロピルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、エチルカルボニル、（２Ｅ）−プロパ−２−エニルカルボニル  メチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ブチルカルボニル、メチルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、チオフェニルカルボニル、ピロリジニルメチルカルボニル、（１Ｅ）−エチレニルカルボニル、フェニルカルボニル、���ンドリルカルボニル、ベンジルカルボニル、ナフタレニルカルボニル、キノリニルカルボニル、メチルカルボニル、テトラヒドロフラニルメチルカルボニル、メチルエチルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ジメチルプロピルカルボニル、イソプロピルスルホニル、フラニルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、フェニルスルホニル、イミダゾリルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、ナフタレニルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、フェニルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、（１，１，３，３−テトラメチルブチル）アミノカルボニル、フェニルエチルアミノカルボニル、アゼチジニル、シクロヘキシルアミノ；フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルアミノ、ジフルオロメチルスルホニル、エチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、メチルアミノ、ベンジルアミノ、アミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、１，２，３−トリアゾリル、およびテトラヒドロフラニルオキシカルボニルから独立して選択され、
２個のＲ５ａとそれらが結合している原子とが−４、−５または−６員飽和環系を任意に形成していてもよく、
Ｒ５ａは、各々、１、２、３または４個のＲ６置換基で任意に置換されている、請求項１６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
プロテインキナーゼは、タンパク質基質へのリン酸基の付加によって、それら標的タンパク質の活性を調節する酵素群である。キナーゼは、細胞分裂、分化、細胞恒常性およびシグナル伝達をはじめとする多くの生理的プロセスに欠くことのできない役割を果たす。キナーゼは、それらの標的によってセリン／トレオニンキナーゼとチロシンキナーゼとに細分することができる。チロシンキナーゼは、受容体チロシンキナーゼと非受容体チロシンキナーゼとにさらに細分される。哺乳類ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーメンバーは、非受容体チロシンキナーゼである。
【０００２】
ＪＡＫファミリーは、４つのメンバー即ち、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２を有する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は、いたるところで発現されるのに対して、ＪＡＫ３の発現は、造血（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｔｉｃ）細胞に限定される。ＪＡＫファミリーは、７０超の異なるサイトカインからの細胞内シグナル伝達に関与する。サイトカインは、それらの細胞表面受容体に結合し、その結果、ＪＡＫチロシンキナーゼの受容体二量体化およびその後の活性化／リン酸化が生ずる。ＪＡＫは、受容体と構造的に会合しているか、サイトカイン結合により動員される。その後、活性化されたＪＡＫによって受容体上の特定のチロシン残基がリン酸化され、ＳＴＡＴタンパク質のドッキング部位としての役割を果たす。ＳＴＡＴは、ＪＡＫによってリン酸化され、二量体化し、その後、核に転座し、そこで特定のＤＮＡ要素を結合し、遺伝子転写を活性化させる。ＪＡＫ１は、すべてのＪＡＫアイソフォームと一緒にサイトカイン依存的様式でシグナルを伝達する。
【０００３】
ＪＡＫは、多数の生理機能に不可欠である。これは、特定のＪＡＫで欠乏している遺伝子改変マウスモデルを使用して実証されている。Ｊａｋ１−／−マウスは、周産期に死亡するが、Ｊａｋ２−／−マウスは、赤血球産生（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｅｓｉｓ）の欠陥を有し、Ｅ１２日あたりで死亡する。Ｊａｋ３−／−マウスは、生育可能であるが、Ｔ細胞、Ｂ細胞およびＮＫ細胞で欠乏しているＳＣＩＤ表現型を有する。ＴＹＫ２−／−マウスは、高ＩｇＥ症候群の特徴を呈示する。これらの表現型は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＪＡＫ活性の本質的かつ非冗長的な役割を明示する（非特許文献１）。
【０００４】
さらには、ＪＡＫ酵素における突然変異は、ヒトにおける疾患と関連づけられている。ＪＡＫ３（または同族共通ガンマ鎖サイトカイン受容体）における不活性化突然変異は、重症ＳＣＩＤ表現型の原因となる（非特許文献２）。ＴＹＫ２の欠失は、高ＩｇＧ症候群および感染リスク増加を生じさせる結果となる（非特許文献３）。ＪＡＫ１およびＪＡＫ２欠失マウスが生育可能でないことを実証するマウスからのデータと一致して、不活性化突然変異は、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２については報告されていない。しかし、構成的活性ＪＡＫ２を生じさせる幾つかの突然変異が同定されており、これは、骨髄増殖性疾患を生じさせ、造血（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｓｉｓ）におけるＪＡＫ２の中心的役割を裏付ける（非特許文献４）。ＪＡＫ２は、重要な造血性（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｔｉｃ）サイトカインＩＬ−３、ＧＭＣＳＦ、ＥＰＯおよびＴＰＯのシグナル伝達に関与する唯一のＪＡＫファミリーメンバーである。
【０００５】
自己免疫疾患、造血（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｓｉｓ）および腫瘍学におけるＪＡＫキナーゼ活性についての中心的役割を実証する、マウスおよびヒトの豊富な遺伝子データは、自己免疫疾患および新生物の臨床試験における汎ＪＡＫ阻害剤の使用により支持されている（非特許文献１および非特許文献５参照）。しかし、ＪＡＫ２シグナル伝達の阻害に関連づけることができる幾つかの有害事象、例えば、貧血、好中球減少症および血小板減少症が報告されている。したがって、改善された治療指数を有する幾つかのヒト疾患の処置のために、ＪＡＫ１活性を選択的に阻害するがＪＡＫ２活性を残す新規の、または改善された薬剤が必要とされている。
【０００６】
高増殖性障害および癌、例えば白血病およびリンパ腫、免疫学的および炎症性障害、例えば移植拒絶反応、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症をはじめとする様々な疾患および障害にＪａｋ／ＳＴＡＴ経路を結びつける相当な量の文献が蓄積されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｋ．Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ，Ａ．Ｌａｕｒｅｎｃｅ，Ｊ．Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２８，２７３（２００９）
【非特許文献２】Ｊ．Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｍ．Ｐｅｓｕ，Ｄ．Ｃ．Ｂｏｒｉｅ，Ｐ．Ｓ．Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．３，５５５（２００４）
【非特許文献３】Ｙ．Ｍｉｎｅｇｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２５，７４５（２００６）
【非特許文献４】Ｏ．ｂｄｅｌ−Ｗａｈａｂ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１８，１１７（２０１１）
【非特許文献５】Ａ．Ｑｕｉｎｔａｓ−Ｃａｒｄａｍａ，Ｈ．Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ，Ｊ．Ｃｏｒｔｅｓ，Ｓ．Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１０，１２７（２０１１）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ＪＡＫの阻害剤である新規化合物を提供する。本発明は、前記新規化合物、および該化合物を含有する医薬組成物を使用する、ＪＡＫ介在性疾患および障害の処置および予防方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物：
【００１０】
【化１】
0006034869.tif 000002
（式中、
ＲａおよびＲ４は、各々独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｘは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ７は、各々独立して、
水素、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル、
アリールＣ０−１０アルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
から選択され、Ｒ３およびＲ７の各々は、独立して、０、１、２、３または４個のＲ５ａ置換基で置換されており；
Ｒ５ａは、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１―２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１アミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１アミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）；
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、
−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
−Ｓｉ（ＣＨ３）３、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１―２アミノ、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ０−１０アルキルアルコキシ、
シアノ、
（Ｃ１―６アルキル）シアノ、および
Ｃ１―６ハロアルキル
から選択され；
２個のＲ５ａとそれらが結合している原子とが−４、−５または−６員飽和環系を任意に形成していてもよく；
Ｒ５ａは、各々、１、２、３または４個のＲ６置換基で任意に置換されており、Ｒ６は、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１―２アミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、
−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、
−Ｓｉ（ＣＨ３）３、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１―２アミノ、
−（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）１―２
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ０−１０アルコキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）シアノ、
シアノ、および
Ｃ１―６ハロアルキル
から独立して選択され；および
２個のＲ６とそれらが結合している原子とが３、４、５または６員飽和環系を任意に形成していてもよく；  Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１―６）アルキル、（Ｃ１―６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ１―６アルキル）０―２およびＮＨ２から選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；但し、
１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−３−（｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；および
１−［３−（シアノメチル）−１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
以外の式Ｉの化合物であることを条件とする）
もしくはそれらの医薬的に許容され得る塩またはそれらの立体異性体を提供する。
【００１１】
本発明の代表化合物としては、以下の化合物およびそれらの医薬的に許容され得る塩ならびにそれらの立体異性体が挙げられるが、それらに限定されない：
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛３−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（３−｛［３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−（４−カルバモイル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［４−カルバモイル−３−（｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［４−カルバモイル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−［４−カルバモイル−３−（｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート；
１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−３−（｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）シクロヘキシル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）シクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−［４−カルバモイル−３−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
｛４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（３−シアノ−１−（シアノメチル）シクロブチル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（３−シアノ−１−（シアノメチル）シクロブチル）−３−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
６−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−６−（シアノメチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−イソキノリン−４−イルピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−キノリン−４−イルピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［６−（１−メチルエトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（６−エトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（６−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（５−シアノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−ピリミジン−５−イルピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−ピリジン−３−イルピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
６−［４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−２−カルボン酸メチル；
１−［４−（シアノメチル）−１−（６−エトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−ピリジン−４−イルピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−メチルピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［４−カルバモイル−３−｛［４−［１−（メチルエトキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（３−｛［３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
１−［４−（シアノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−シアノピリミジン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（１−シアノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−［シアノ（シクロプロピル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート；
１−［４−（シアノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［８−（シアノメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［８−（シアノメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（シアノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（シアノメチル）−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［４−（アミノカルボニル）−３−（｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（３−（４−アセチルフェニルアミノ）−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（トリフルオロアセチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（６−シアノピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛３−［（２−アミノピリジン−４−イル）アミノ］−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［４−カルバモイル−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［４−カルバモイル−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−スルファモイルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（ジメチルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−シアノ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−カルバモイルピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−クロロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−シアノピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［４−カルバモイル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（５−クロロピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジフルオロエチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（６−シクロブチルピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジフルオロエチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジフルオロエチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジフルオロエチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−（３−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニルアミノ）−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（５−クロロピリジン−３−イルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−｛３−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリド−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）
ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［４−カルバモイル−３−（ピリダジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（６−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（ピリダジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（ピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（６−メチルピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（６−メトキシピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４’−クロロビフェニル−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４’−フルオロビフェニル−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［３−（ビフェニル−３−イルアミノ）−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４’−メトキシビフェニル−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４’−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（３’−クロロビフェニル−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（３−ナフタレン−２−イルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２’−フルオロビフェニル−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［４−（｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］酢酸；
１−［３−（シアノメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−（シアノメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（３−シアノベンジル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（４−シアノベンジル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−シアノプロピル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（２−クロロベンジル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［４−（アセチルアミノ）ベンジル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［３−（メチルスルファニル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−エトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−プロピルベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［４−（１−メチルエチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２，３，６−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［４−（１−メチルエトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３，４−ジメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−（｛４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−イル｝メチル）安息香酸メチル；
１−（４−（シアノメチル）−１−（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−ベンジル−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−ベンジル−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピラジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロブチル］メチル｝ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピリダジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（３−メトキシシクロブチル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピリダジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（４−フルオロピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピラジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（２−クロロベンジル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（３−クロロベンジル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（３−シアノベンジル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（４−シアノベンジル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（４−クロロベンジル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（２−シアノベンジル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（シアノメチル）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（シアノメチル）−１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（シアノメチル）−１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−ピリミジン−４−イルピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−（４−カルバモイル−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシエチル；
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルメチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（１−メチルシクロプロピル）メチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸１，３−ジフルオロプロパン−２−イル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（トリメチルシリル）メチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸１−シクロプロピルエチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル；
４−（４−カルバモイル−３−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジフルオロエチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸オキセタン−３−イル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イルメチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸１−メトキシプロパン−２−イル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシプロピル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸オキセタン−３−イル；
４−（４−カルバモイル−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジフルオロエチル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−メチルプロピル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジメチルプロピル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸３−フルオロベンジル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−フルオロベンジル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシエチル；
４−カルバモイル−１−［４−（シアノメチル）−１−｛［テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］カルボニル｝ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルメチル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルメチル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−４−イルメチル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−モルホリン−４−イルエチル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸１−メチルピペリジン−４−イル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸３，３，３−トリフルオロプロピル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシエチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−フルオロエチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−メチルプロピル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸シクロペンチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−ナフタレン−１−イルエチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−モルホリン−４−イルエチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２，２−ジメチルプロピル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸シクロヘキシル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−フェニルエチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−メトキシエチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸３−メトキシプロピル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルメチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ピリジン−４−イルメチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−ピリジン−２−イルエチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸３−ピリジン−３−イルプロピル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−メトキシベンジル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸３−メトキシベンジル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸３−（ジメチルアミノ）プロピル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；
３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル；
３−（４−カルバモイル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸シクロペンチル；
３−（４−カルバモイル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イル；
３−（４−カルバモイル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸１−シクロプロピルエチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−１−メチルエチル；
１−［１−アセチル−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−プロパノイルピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−ペンタノイルピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピリジン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（シクロヘキシルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（チオフェン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（チオフェン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（２Ｅ）−３−ピリジン−３−イルプロパ−２−エノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（４−メトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（３−クロロフェニル）カルボニル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（４−メトキシフェニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ナフタレン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（３−モルホリン−４−イルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（キノリン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ジフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−（シアノメチル）−１−プロパノイルアゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−（シアノメチル）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−（シアノメチル）−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（テトラヒドロフラン−２−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２，２−ジフルオロプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［３−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（シクロプロピルアセチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノアセチル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３，３−ジメチルブタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（メチルスルホニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２，２−ジフルオロブタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（１−メチルシクロブチル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（シアノメチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（シアノメチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（シアノメチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−３−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノアセチル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノアセチル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（フラン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（ベンジルスルホニル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−（シアノメチル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−（シアノメチル）−１−（フラン−２−イルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−（シアノメチル）−１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（ベンジルスルホニル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−（シクロヘキシルカルバモイル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（１−メチルエチル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（３，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（ブチルカルバモイル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（４−メチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−（シアノメチル）−１−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］カルバモイル｝アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−（シアノメチル）−１−｛［２−（１−メチルエチル）フェニル］カルバモイル｝アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（｛３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アラニン酸エチル；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（２，４，６−トリメチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）カルバモイル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）カルバモイル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（４−シアノフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（２，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（５−クロロ−２−メチルフェニル）カルバモイル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−（シアノメチル）−１−（プロピルカルバモイル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）カルバモイル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（２−エチル−６−メチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルバモイル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（４−エトキシフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（２−メチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（１，１，３，３−テトラメチルブチル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（２−エトキシフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（２，６−ジメチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（３−アセチルフェニル）カルバモイル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−（シアノメチル）−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（４−エチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（３−エチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（２−エチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（４−メチルフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（ブチルカルバモイル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−（４−カルバモイル−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（４−カルバモイル−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１−（１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（１−（シアノメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）シクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［メチル（フェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［メチル（フェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−｛メチル［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−（シアノメチル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２−フルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−１−（シアノメチル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（フェニルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（フェニルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（フェニルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（ベンジルアミノ）−１−（シアノメチル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（フェニルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（４−シアノベンジル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（フェニルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（フェニルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［ｃｉｓ−４−（ベンジルアミノ）−１−（シアノメチル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（１−（シアノメチル）−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アミノ−１−（シアノメチル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（３−ヒドロキシベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（４−シアノベンジル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２−ヒドロキシベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（２−クロロベンジル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２−フルオロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（４−フルオロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（３−シアノベンジル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（２−クロロベンジル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（ベンジルアミノ）−１−（シアノメチル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（３−フルオロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（３−クロロベンジル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２−フルオロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（３−クロロベンジル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（３−フルオロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（４−フルオロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（４−ヒドロキシベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（２−シアノベンジル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（ベンジルアミノ）−１−（シアノメチル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）シクロヘキシル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（シアノメチル）−１−（２，２−ジフルオロプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（シアノメチル）−１−（２，２−ジフルオロプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（シアノメチル）−１−（２，２−ジフルオロプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−（４−カルバモイル−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジフルオロエチル；
１−（４−アミノ−１−（シアノメチル）シクロヘキシル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−アミノ−１−（シアノメチル）シクロヘキシル）−３−（（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イル；および
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イル。
【００１２】
本発明の１つの実施形態における代表化合物としては、以下の化合物およびそれらの医薬的に許容され得る塩ならびにそれらの立体異性体が挙げられるが、それらに限定されない：
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（４−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−カルバモイル−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［４−（｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］酢酸；
１−｛１−［４−（アセチルアミノ）ベンジル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−（シアノメチル）−１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（シアノメチル）−１−ピリミジン−４−イルピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジフルオロエチル；
４−（４−カルバモイル−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジフルオロエチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチル；
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸１−シクロプロピルエチル；
１−［４−（シアノメチル）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（シアノメチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（シアノメチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１−（１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−（シアノメチル）シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛１−（シアノメチル）−４−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；および
４−（４−カルバモイル−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジフルオロエチル。
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、および式Ｉの化合物を使用するＪＡＫ介在性疾患の治療または予防法も包含する。
【００１４】
別段の指示がない限り、以下の定義を用いて本発明を説明する。
【００１５】
本明細書で用いる場合、断り書きのある場合を除き、「アルキル」は、すべての異性体を含めて、規定数の炭素原子を有する、分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基と直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図する。アルキル基について一般に用いられる略記が本明細書を通して用いられ、例えば、メチルを「Ｍｅ」またはＣＨ３によって表すことがあり、エチルを「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３によって表すことがあり、プロピルを「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表すことがあり、ブチルを「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表すことがある等々。例えば、「Ｃ１―６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、すべての異性体を含めて、指定数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。Ｃ１―６アルキルは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体、ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルのすべてを含む。「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルを意味する。用語「アルキレン」は、すべての異性体を含めて、指定数の炭素原子を有する、および２つの末端鎖結合部を有する、分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基と直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を指す。説明のために、用語「非置換Ａ−Ｃ４アルキレン−Ｂ」は、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂを表す。用語「アルコキシ」は、酸素架橋によって結合されている、示された炭素原子数の線状または分岐アルキル基を表す。
【００１６】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒラジカルを意味し、式中、Ｒは、任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリールなどである。
【００１７】
「アシルアミノ」は、−ＮＲＲ’ラジカルを意味し、式中、Ｒは、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであり、Ｒ’は、本明細書中で定義するとおりのアシルである。
【００１８】
用語「アルキル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい、示された数の炭素原子を有する、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００１９】
用語「ヘテロアルキル」は、１、２または３個の炭素原子が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されている、アルキル基を指す。
【００２０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖状であっても分岐していてもよい、示されている数の炭素原子を有する、脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは、アルケニルは、１つの炭素対炭素二重結合を含有するが、４つ以下の非芳香性炭素−炭素二重結合が存在してよい。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００２１】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖状であっても分岐していてもよい、示された数の炭素原子を有する、脂肪族炭化水素基を指す。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。
【００２２】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を指し、式中、アルキル基は、上述したとおりである。例えば、Ｃ１―６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
【００２３】
「アルコキシアルキル」は、１個以上（特に１から３個）の水素原子がアルコキシ基によって置換されている、上述のアルキル基を指す。例としては、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３が挙げられる。
【００２４】
「アミノアルキル」は、１個の水素原子がアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基によって置換されている、上述のアルキル基を指す。例としては、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３およびＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ３が挙げられる。
【００２５】
「Ｃ０−６アルキル」などの表現の中で用いる場合の用語「Ｃ０」は、直接共有結合を意味するか；またはこの用語が置換基の末端に現れるとき、Ｃ０−６アルキルは、水素またはＣ１―６アルキルを意味する。同様に、基の中の一定の数の原子の存在を定義する整数が０であるとき、これは、それに隣接する原子が結合によって直接連結されていることを意味する。例えば、ｓが０、１または２の整数である構造
【００２６】
【化２】
0006034869.tif 000003
において、ｓが０であるとき、当該構造は、
【００２７】
【化３】
0006034869.tif 000004
である。
【００２８】
用語「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）は、合計３から８個の炭素原子を有する環式アルカン環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味する。用語「Ｃ３―７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」等は、類似の意味を有する。
【００２９】
用語「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す（あるいはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）を言う）。
【００３０】
用語「アリール」は、芳香族炭素単環および多環式環系であって、多環系内の個々の炭素環式環が互いに縮合しているか、または単結合によって結合している環系を指す。適切なアリール基としては、フェニル、ナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、およびビフェニルが挙げられる。
【００３１】
本明細書において用いる場合、用語「炭素環」（およびその変化形、例えば「炭素環式（carbocyclic）」または「カルボサイクリル（carbocyclyl）」等）は、別段の指示がない限り、（ｉ）Ｃ３からＣ８単環式飽和もしくは不飽和環、または（ｉｉ）Ｃ７からＣ１２二環式飽和もしくは不飽和環系を指す。（ｉｉ）における各環は、他の環から独立しているか、他の環に縮合しており、各環は、飽和しているかまたは不飽和である。炭素環は、結果として安定な化合物を生じさせる任意の炭素原子において、当該分子の残部に結合していてもよい。縮合二環式炭素環は、当該炭素環のサブセットである；すなわち、用語「縮合二環式炭素環」は、一般に、Ｃ７からＣ１０二環式環系であって、各環が飽和しているかまたは不飽和であり、且つ、２個の隣接炭素原子が該環系内の環の各々によって共有されている、二環式環系を指す。一方の環が飽和しており、他方が飽和している縮合二環式炭素環は、飽和二環式環系である。一方の環がベンゼンであり、他方が飽和している縮合二環式炭素環は、不飽和二環式環系である。一方の環がベンゼンであり、他方が不飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和環系である。飽和炭素環式環は、シクロアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチルなどとも呼ばれる。特に断りのない限り、炭素環は、非置換であるか、またはＣ１―６アルキル、Ｃ１―６アルケニル、Ｃ１―６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されている。前記縮合二環式不飽和炭素環のサブセットは、一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和しているかまたは不飽和であり、安定な化合物を生じさせる任意の炭素原子によって結合している二環式炭素環である。このサブセットの代表的な例としては、以下のものが挙げられる：
【００３２】
【化４】
0006034869.tif 000005
「シアノアルキル」は、１個の水素原子がシアノ基によって置換されている、先に説明したとおりのアルキル基を指す。例としては、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮおよびＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３が挙げられる。
【００３３】
「シクロアルキル」は、３から１２個の環炭素原子を有する炭素環式環系を意味し；前記環系は、（ａ）ベンゼンもしくは部分不飽和炭素環に任意に縮合している単環式飽和炭素環であるか、または（ｂ）二環式飽和炭素環であってよい。（ａ）または（ｂ）いずれかの範囲内の二環式系について、環は、２個の隣接環炭素原子にわたって縮合しているか（例えば、デカリン）、１個の環炭素原子で縮合しているか（例えば、スピロ［２．２］ペンタン）、または架橋基（例えば、ノルボルネン）である。上の意味の範囲内の更なる例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ペルヒドロインダン、デカリン、スピロ［４．５］デカン、ビシクロ［２．２］オクタン、およびこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
「ハロアルキル」は、１個以上（特に１から５個）の水素原子がハロゲン原子により置換されている、先に説明したとおりのアルキル基を指し、最高ですべての水素原子がハロ基で完全置換されている。例えば、Ｃ１―６ハロアルキルとしては、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦＣＨ３およびこれらに類するものが挙げられる。
【００３５】
「複素環」、「複素環式」または「ヘテロサイクリル」は、少なくとも１つの環が非芳香族（飽和または部分不飽和）であり、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式または二環式３〜１２員環系を表す。二環式環系において、第二の環は、ヘテロアリール、複素環または飽和、部分不飽和もしくは芳香族炭素環であってよく、当該分子の残部への結合点（単数または複数）は、いずれかの環上にあってよい。したがって、「ヘテロサイクリル」は、ヘテロアリール、ならびにそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体も含む。ヘテロサイクリル置換基の結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して生じ得る。
【００３６】
複素環（ヘテロサイクリル）の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
飽和複素環式のものは、当該複素環の１つのサブセットを形成する；すなわち、用語「飽和複素環式および（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキル」は、一般に、（単環式であろうと、多環式であろうと）環系の全体が飽和されている、先に定義したとおりの複素環を指す。用語「飽和複素環式環」は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子とから成る、４から８員飽和単環式環または安定な７から１２員二環式環系を指す。代表的な例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）が挙げられる。
【００３８】
複素環式芳香族化合物が、当該複素環のもう１つのサブセットを形成する；すなわち、用語「ヘテロ芳香族」（あるいは「ヘテロアリール」）は、一般に、（単環式であろうと、多環式であろうと）環系全体が芳香族環系である、先に定義したとおりの複素環を指す。用語「ヘテロ芳香族環」は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子とから成る、５または６員単環式芳香族環または７から１２員二環式のものを指す。環の一方のみがヘテロ芳香族である必要がある二環式ヘテロアリールに関し、第二の環は、ヘテロ芳香族または芳香族の飽和もしくは部分不飽和炭素環であってもよく、当該分子の残部への結合点（単数または複数）は、いずれかの環上にあってもよい。少なくとも１個の窒素原子を含有する置換ヘテロアリール環（例えば、ピリジン）の場合、かかる置換は、Ｎ−オキシドの形成をもたらすものであり得る。ヘテロアリールの例としては、フラニル、チエニル（またはチオフェニル）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジニル、５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、フロピリジンおよびチエノピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
二環式複素環の代表的な例としては、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
【００４０】
【化５】
0006034869.tif 000006
）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール（すなわち、
【００４１】
【化６】
0006034869.tif 000007
）、およびベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、
【００４２】
【化７】
0006034869.tif 000008
）が挙げられる。本明細書における一定の文脈の中では、
【００４３】
【化８】
0006034869.tif 000009
を、２個の隣接炭素原子に結合しているメチレンジオキシを置換基として有するフェニルと代替的に呼ぶ。
【００４４】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上（特に１から３個）の水素原子がヒドロキシ基によって置換されている、先に説明したとおりのアルキル基を指す。例としては、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨおよびＣＨＯＨＣＨ３が挙げられる。
【００４５】
「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「シクロアルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」および「ヘテロサイクリレン」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル基（これらの各々は、上で定義したとおりである）からの１個の水素原子の除去によって得られる二価ラジカルをそれぞれ指す。
【００４６】
相反する明確な記述がない限り、「不飽和」環は、部分または完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを指す。
【００４７】
相反する明確な記述がない限り、本明細書中に列記するすべての範囲は包含的である。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含有すると記載されている複素環は、該複素環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し得ることを意味する。
【００４８】
任意の変数が、任意の構成要素中にまたは本明細書の化合物を描写および記載する任意の式中に１回以上出現する場合、各出現に関するその定義は、すべての他の出現に対するその定義から独立している。また、置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせが結果として安定な化合物を生じさせる場合にのみ許される。
【００４９】
（例えば、「１つ以上の置換基で任意に置換されているアリール・・・」におけるような）用語「置換されている」は、かかる一および多置換（同じ部位での多置換を含む）が化学的に許される程度の、名を付けられた置換基による一および多置換を含む。
【００５０】
用語「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「チオ」は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。用語「オキソ」は、「＝Ｏ」を意味する。用語「カルボニル」は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【００５１】
メチル基を末端に有する置換基を有する化合物の構造表記は、記号「ＣＨ３」例えば「−ＣＨ３」を使用して、またはメチル基の存在を表す直線、例えば「
【００５２】
【化９】
0006034869.tif 000010
」を使用して末端メチル基を表示することがあり、「
【００５３】
【化１０】
0006034869.tif 000011
」と「
【００５４】
【化１１】
0006034869.tif 000012
」は、同等の意味を有する。
【００５５】
反復用語、例えば（ＣＲｉＲｊ）ｒ（式中、ｒは整数２であり、Ｒｉは被定義変数であり、およびＲｉは被定義変数である）を有する用語を含有する変数の定義について、Ｒｉの値は、それが出現する場合ごとに異なってよく、Ｒｊの値は、それが出現する場合ごとに異なってよい。例えば、ＲｉおよびＲｊが、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから成る群より独立して選択される場合には、（ＣＲｉＲｊ）２は、
【００５６】
【化１２】
0006034869.tif 000013
であり得る。
【００５７】
本発明の一実施形態において、Ｒａは、水素またはメチルである。この実施形態の一変形では、Ｒａは、水素である。
【００５８】
本発明の一実施形態において、Ｒ４は、水素またはメチルである。この実施形態の一変形では、Ｒ４は、水素である。別の実施形態において、Ｒ４は、メチルである。
【００５９】
一実施形態において、ｐは、２または３である。
【００６０】
一実施形態において、Ｒ３およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルから選択される。
【００６１】
さらなる実施形態において、Ｒ２およびＲ７は、各々独立して、水素、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、およびＣ１−１０アルキルから選択される。本発明の１つの実施形態において、Ｒ３およびＲ７は、各々独立して、水素、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキサンから選択される。この実施形態の一変形では、Ｒ３およびＲ７は、各々独立して、水素、シクロプロピルまたはメチルから選択される。別の変形では、Ｒ３は、水素である。
【００６２】
一実施形態において、Ａは、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、およびベンゾ−１，３−ジオキソリル、フェニル、インデニルおよびナフチルから選択される。
【００６３】
一実施形態において、Ａは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、２−３ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリルおよびイソインドリルから選択される。
【００６４】
一実施形態において、Ａは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよび２−３ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリルから選択される。
【００６５】
一実施形態において、Ｘは、ＮおよびＣから選択される。別の実施形態において、Ｘは、ＯおよびＳから選択される。
【００６６】
一実施形態において、Ｒ５ａは、ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、（（Ｃ０−１０）アルキル）１―２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１アミノＣ０−１０アルキル、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、オキソ（＝Ｏ）；Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、（Ｃ０−１０アルキル）１―２アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、Ｃ０−１０アルキルアルコキシ、シアノ、（Ｃ１―６アルキル）シアノ、およびＣ１―６ハロアルキルから選択され；この場合、２個のＲ５ａとそれらが結合している原子とが−４、−５または−６員飽和環系を任意に形成していてもよく、Ｒ５ａは、各々、１、２、３または４個のＲ６置換基で任意に置換されていている。
【００６７】
別の実施形態において、Ｒ５ａは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、オキソ（＝Ｏ）；Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、（Ｃ０−１０アルキル）１―２アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、Ｃ０−１０アルキルアルコキシ、シアノ、（Ｃ１―６アルキル）シアノ、およびＣ１―６ハロアルキルから選択され；２個
のＲ５ａとそれらが結合している原子とが−４、−５または−６員飽和環系を任意に形成していてもよく、Ｒ５ａは、各々、１、２、３または４個のＲ６置換基で任意に置換されている。
【００６８】
一実施形態において、Ｒ５ａは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、フルオロ、エトキシ、メトキシ、メチルスルホニル、オキソ、メトキシカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、シアノ、２−ヒドロキシプロパニル、ヒドロキシエチル、アセチル、メチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メチル、ピラゾリル、アミノ、（トリフルオロメチル）スルホニル、（ジフルオロメチル）スルホニル、ヒドロキシメチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルアミノカルボニル、トリフルオロメチル、モルホリニルカルボニル、アミノカルボニル、クロロ、１，２，４−オキサジアゾリル、シクロブチルオキシ、エトキシカルボニル、シクロプロピル、ヒドロキシプロパニル、トリフルオロエチル、ブロモ、メトキシオキソエチル、モルホリニル、イソオキサゾリル、フェニル、ナフタレニル、メチルＣＯＯＨ、トリフルオロエチル、ピリジニルメチル、ベンジル、シアノプロピル、ナフタレニルメチル、シクロヘキシルメチル、１，３−ベンゾジオキソリルメチル、プロピル、メチルスルホニル、（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エニル、ベンゾフラニルメチル、フェニルプロパ−２−イニル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルメチル、ピラジニルメチル、チアゾリルメチル、１，３−チアゾリルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルメチル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルメチル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルメチル、フラニルメチル、インドリルメチル、シクロブチルメチル、１，３−オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、ベンゾイミダゾリルメチル、４，５−ジヒドロイソオキサゾリルメチル（ｄｙｈｄｒｏｉｓｏｘａｚｏｌｙｌｍｅｔｈｙｌ）、フェニルエチル、１−フェニルエチル、２−フルオロエチル、メチルスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル、オキセタニルオキシカルボニル、オキセタニルメチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルオキシカルボニル、ピリジニルメチルオキシカルボニル、モルホリニルエチルオキシカルボニル、ピペリジニルオキシカルボニル、ピペラジニルエチルオキシカルボニル、ピペリジニルメチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、ナフタレニルエチルオキシカルボニル、フェニルエチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ピロリジニルエチルオキシカルボニル、ピリジニルエチルオキシカルボニル、ピリジニルプロピルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、エチルカルボニル、（２Ｅ）−プロパ−２−エニルカルボニル  メチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ブチルカルボニル、メチルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソオキサゾリル���ルボニル、シクロヘキシルカルボニル、チオフェニルカルボニル、ピロリジニルメチルカルボニル、（１Ｅ）−エチレニルカルボニル、フェニルカルボニル、インドリルカルボニル、ベンジルカルボニル、ナフタレニルカルボニル、キノリニルカルボニル、メチルカルボニル、テトラヒドロフラニルメチルカルボニル、メチルエチルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ジメチルプロピルカルボニル、イソプロピルスルホニル、フラニルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、フェニルスルホニル、イミダゾリルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、ナフタレニルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、フェニルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、（１，１，３，３−テトラメチルブチル）アミノカルボニル、フェニルエチルアミノカルボニル、アゼチジニル、シクロヘキシルアミノ；フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルアミノ、ジフルオロメチルスルホニル、エチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、メチルアミノ、ベンジルアミノ、アミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、１，２，３−チアゾリル、およびテトラヒドロフラニルオキシカルボニルから独立して選択され、２個のＲ５ａとそれらが結合している原子とが−４、−５または−６員飽和環系を任意に形成していてもよく、Ｒ５ａは、各々、１、２、３または４個のＲ６置換基で任意に置換されている。
【００６９】
一実施形態において、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、（（Ｃ０−１０）アルキル）１―２アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１アミノＣ０−１０アルキル、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１アミノＣ０−１０アルキル、−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、スルホニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、アミノ、（Ｃ０−１０アルキル）１―２アミノ、−（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）１―２  Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、Ｃ０−１０アルコキシ、
シアノ、およびＣ１―６ハロアルキルから独立して選択され；２個のＲ６とそれらが結合している原子とが３、４、５または６員飽和環系を任意に形成していてもよく、Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１―６）アルキル、（Ｃ１―６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ１―６アルキル）０―２およびＮＨ２から選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている。
【００７０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、オキソ（＝Ｏ）、スルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、（Ｃ０−１０アルキル）１―２アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）シアノ、シアノ、およびＣ１―６ハロアルキルから独立して選択され；２個のＲ６とそれらが結合している原子とが３、４、５または６員飽和環系を形成していてもよく、ならびにＲ６は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１―６）アルキル、（Ｃ１―６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ１―６アルキル）０―２およびＮＨ２から選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている。
【００７１】
１つの特定の実施形態において、Ｒ６は、オキソ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、メトキシ、メチル、１−ヒドロキシメチルエチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロエチル、エトキシ、メチルエトキシ、シアノ、メトキシカルボニル、クロロ、ヒドロキシメチル、トリメチルシリル、トリメチルシリルオキシ、ジフルオロメチル、エトキシカルボニル、ジメチルアミノ、メチルカルボニル、アセチルアミノ、プロピル、イソプロピル、ピリジニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、メチルスルホニル、エチル、アセチル、ジフルオロメチルスルホニル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、メチルカルボニルアミノから独立して選択され、Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１―６）アルキル、（Ｃ１―６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ１―６アルキル）０―２およびＮＨ２から選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている。
【００７２】
一実施形態において、Ｒ６は、水素、メチル、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、オキソ、ヒドロキシおよびメトキシから選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている。
【００７３】
一実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ２と比較して、選択的ＪＡＫ１阻害剤である。所与の化合物についてのＪＡＫ１阻害の相対選択性の決定は、（ＪＡＫ２  ＩＣ５０値／ＪＡＫ１  ＩＣ５０値）の相対比が少なくとも２であるように規定される。さらに別の実施形態において、所与の化合物についての、（ＪＡＫ２  ＩＣ５０値／ＪＡＫ１  ＩＣ５０値）の相対比は、少なくとも５である。
【００７４】
「患者」は、ヒトと動物の両方を含む。
【００７５】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類動物を含む。
【００７６】
「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって探求されている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起するであろう、薬物または医薬品の量を意味する。
【００７７】
用語「処置」または「処置すること」は、疾患または障害に関連した徴候および症状を緩和する、改善する、軽減する、またはそうでなければ低減させることを含む。
【００７８】
医薬組成物の場合、用語「組成物」は、活性成分（単数または複数）と担体を構成する不活性成分（単数または複数）（医薬的に許容され得る賦形剤）とを含む生成物、ならびに、任意の２つ以上の成分の組合せ、複合体形成もしくは凝集により、または１つ以上の成分の解離により、または１つ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用により、直接または間接的に生ずる任意の生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物を医薬的に許容され得る賦形剤と混合することによって製造される任意の組成物を包含する。
【００７９】
用語「任意に置換されている」は、「非置換の状態および置換されている状態」を意味し、したがって、本明細書に記載する一般構造式は、明記する任意の置換基を含有する化合物、および、当該任意の置換基を含有しない化合物も包含する。
【００８０】
各変数は、それが一般構造式の定義の中に出現するたびに独立して定義される。例えば、アリール／ヘテロアリールについて１つより多くの置換基が存在する場合、各置換基は、各出現について独立して選択され、各置換基は、他のもの（単数または複数）と同じであっても異なっていてもよい。もう１つの例として、基−（ＣＲ３Ｒ３）２−について、２つのＲ３基の各々の出現は、同じであっても異なっていてもよい。本明細書において用いる場合、相反する明確な記述がない限り、本発明の特定の化合物または本発明の化合物の一般式への各言及は、当該化合物（単数または複数）、ならびに、その（それらの）医薬的に許容され得る塩も含むことを意図している。
【００８１】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、単一化学種またはそれらの混合物として、式Ｉの化合物のかかる異性体形態のすべてを包含することを意図している。
【００８２】
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン二重結合を含有し、且つ、別段の指定がない限り、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことを意図している。
【００８３】
本明細書に記載する化合物の一部は、異なる水素結合点を伴って存在することがあり、互変異性体と呼ばれる。かかる一例は、ケト−エノール互変異性体として公知の、ケトンおよびそのエノール形態であってよい。個々の互変異性体、およびそれらの混合物も、式Ｉの化合物に包含される。
【００８４】
本発明の特定の実施形態は、本明細書中の実施例の対象化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩から成る群より選択される化合物を含む。
【００８５】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することがあり、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、エナンチオマー混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーを含む「立体異性体」として存在し得る。更なる不斉中心が、分子上の様々な置換基の性質に依存して存在してもよい。かかる不斉中心の各々は、２つの光学立体異性体を独立して生成し、混合物中で、および純粋または部分精製化合物として、可能性のある光学異性体およびジアステレオマーの全てが本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物のかかる立体異性体形態のすべてを包含することを意図している。キラル炭素への結合が本発明の式中に直線として描かれている場合、当該キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）立体配置の両方、故にエナンチオマーとそれらの混合物の両方が式Ｉに包含されると解される。例えば、式Ｉは、具体的な立体化学を伴わずに当該クラスの化合物の構造を示す。本発明の化合物が１つのキラル中心を含有する場合、用語「立体異性体」は、エナンチオマーと、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ混合物と呼ばれる特異的５０：５０混合物との両方を含む。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し、故に、異なる立体異性体形態で存在することがある。式（Ｉ）の化合物のすべての立体体形態、および、ラセミ混合物をはじめとするそれらの混合物も、本発明の一部を構成することを意図している。加えて、本発明は、幾何および位置異性体のすべてを包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、ｃｉｓ−形態とｔｒａｎｓ−形態との両方、および混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【００８７】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などにより、それらの物理的化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物）との反応によるエナンチオマー混合物のジアステレオマー混合物への変換、前記ジアステレオマーの分離、および個々のジアステレオマーの対応する純粋なエナンチオマーへの変換（例えば、加水分解）によって分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってよく、それらも本発明の一部とみなされる。キラルＨＰＬＣカラムの使用によりエナンチオマーを分離することもできる。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物が異なる互変異性体形態で存在することも可能であり、かかる形態のすべてが本発明の範囲内に包含される。また、例えば、前記化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン形態のすべてが本発明に包含される。
【００８９】
本発明の化合物の立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体およびこれらに類するもの）（当該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグのもの、ならびに、該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものも含む）のすべて、例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素が不在の場合でさえ存在することがある）、回転異性体形態、アトロプ異性体形態およびジアステレオマー形態をはじめとする、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在するものが、本発明の範囲内で企図され、同様に位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）も企図される。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、ｃｉｓ−形態とｔｒａｎｓ−形態の両方および、それらの混合物も、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、前記化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン形態のすべてが本発明に包含される。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的にないか、あるいは、例えば、ラセミ体として、または他のもしくは選択された他の全ての立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されている、ＳまたはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同等に適用されることが意図される。
【００９０】
本願において、特定の立体異性体化合物を、当該立体異性体の呼称の中で「および」を用いて命名している場合、例えば、１−（２Ｓ，３Ｓおよび２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロブタン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの場合、当該「および」は、エナンチオマーのラセミ混合物であることを示す。すなわち、個々のエナンチオマーは個別に単離されなかった。
【００９１】
立体異性体の命名法が、「または」を含む場合、例えば、１−（２Ｓ，３Ｓまたは２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロブタン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの場合、当該「または」は、個々のエナンチオマーへのラセミ体のキラル分割が達成されたが、当該特定のエナンチオマーの実際の光学活性は決定されなかったことを示す。
【００９２】
これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフ分離を、本明細書に開示する方法論の適切な変更により、当該技術分野において既知の通り、達成することができる。それらの絶対立体化学は、結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶学によって決定することができ、必要に応じて、該結晶生成物または結晶中間体は、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化される。所望される場合、個々のエナンチオマーが単離されるように前記化合物のラセミ混合物を分離してもよい。この分離は、当該技術分野で周知の方法よって、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、その後、標準的方法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィー等により個々のジアステレオマーを単離することによって行うことができる。前記カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。その後、当該ジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基の切断によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を利用したクロマトグラフ法によって前記化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、これらの方法は、当該技術分野において周知である。あるいは、立体配置既知の光学的に純粋な出発原料または試薬を使用する当該技術分野で周知の方法による立体選択的合成によって、化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
【００９３】
塩
用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容され得る非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびこれらに類するものが挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩としては第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環式アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびこれらに類するものの塩が挙げられる。
【００９４】
本発明の化合物が塩基性である場合、無機および有機酸を含む医薬的に許容され得る非毒性酸から塩を調製することができる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらに類するものが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸は、特に好ましい。
【００９５】
別段の定めのない限り、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅの化合物、そのサブセット、その実施形態、ならびに特定の化合物への言及が医薬的に許容され得る塩も含まれることが意図されることが、理解されるであろう。
【００９６】
さらに、本発明の化合物の結晶形態の一部は、多形として存在することがあり、したがって、かかるすべての形態が本発明の含まれることが意図される。さらには、本発明の化合物の一部は、水（水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することがある。かかる溶媒和物は、本発明の範囲内に包含される。
【００９７】
標識化合物
一般式Ｉの化合物において、原子は、それらの天然同位体存在度を呈示することもあり、または原子の１つ以上が、自然界に主に見いだされる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有するが、原子番号は同じである特定の同位体に関して人工的に富化されていてもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の適切な同位体異形のすべてを含むことが意図される。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界で見いだされる主要水素である。重水素の富化は、一定の治療的利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加もしくは投薬必要量の低減をもたらすことができるか、または生体試料の特性決定のための標準物質として有用な化合物を提供することができる。一般式Ｉの範囲内の同位体富化化合物は、適切な同位体富化試薬および／または中間体を使用して、当業者に周知の従来の技法もしくは本明細書中のスキームおよび実施例に記載されるものに類似した工程により、過度の実験を伴うことなく調製することができる。
【００９８】
有用性
式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩および医薬組成物を使用して、ヤヌスキナーゼにより媒介される様々な状態または疾患、特に、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２などのヤヌスキナーゼの阻害により改善され得る疾患または状態を処置または予防することができる。かかる状態および疾患としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
（１）関節炎（関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎を含む）；（２）喘息および他の閉塞性気道疾患（慢性喘息、遅発性喘息、気道過敏症、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、再発性気道閉塞および慢性閉塞性肺疾患（肺気腫を含む）を含む）；（３）自己免疫疾患または障害（単一臓器または単一細胞タイプ自己免疫障害と呼ばれるもの、例えば、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体症、全身性自己免疫障害を伴うと言われるもの、例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡、ならびにＢ細胞（体液性）またはＴ細胞に基づくこともあるさらなる自己免疫疾患（コーガン症候群、強直性脊椎炎、ヴェグナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、Ｉ型または若年型糖尿病、および甲状腺炎を含む）を含む）；（４）癌または腫瘍（消化管／胃腸管癌、結腸癌、肝臓癌、皮膚癌（肥満細胞腫および扁平上皮癌を含む）、乳房癌および乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病（急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む）、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳癌、黒色腫（口腔および転移性黒色腫を含む）、カポジ肉腫、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む）、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症および血管新生関連障害（固形癌を含む）を含む）；（５）糖尿病（Ｉ型糖尿病および糖尿病からの合併症を含む）；（６）目の疾患、障害または状態（眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ブドウ膜炎（ベーチェット病に随伴するブドウ膜炎およびレンズ誘導性ブドウ膜炎を含む）、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白色混濁、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト−小柳−原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎および眼新生血管形成を含む）；（７）腸の炎症、アレルギーまたは状態（クローン病および／または潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎ならびに肥満細胞症を含む）；（８）神経変性疾患（運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血を含む）、または外傷性損傷、脳卒中、グルタミン酸塩神経毒性もしくは低酸素によって引き起こされる神経変性疾患；脳卒中時の虚血／再灌流傷害、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心肥大症、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、臓器低酸素、ならびに血小板凝集；（９）皮膚の疾患、状態または障害（アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、そう痒および他のそう痒性状態を含む）；（１０）アレルギー反応（アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性蕁麻疹、血管性浮腫、アレルギー性喘息、または虫刺され、食物、薬もしくは花粉に対するアレルギー反応を含む）；（１１）移植拒絶反応（膵島移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、移植片対宿主病、臓器および細胞移植拒絶反応（骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、四肢、肝臓、肺、筋肉、筋原細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸または気管および異種移植などの）を含む）。
【００９９】
したがって、本発明の別の態様は、ＪＡＫ介在性疾患または障害の処置または予防方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、かかる疾患としては、喘息および関節リウマチが挙げられる。
【０１００】
本発明の別の態様は、ＪＡＫ介在性疾患または障害の処置または予防のための薬物の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１０１】
本発明の一態様は、ＪＡＫ２と比較したヤヌスキナーゼＪＡＫ１の選択的な阻害によって改善される疾患または障害の処置のための薬物の製造における、式Ｉの化合物もしくはそれらの医薬的に許容され得る塩またはそれらの立体異性体の使用である。
【０１０２】
本発明の別の態様は、ＪＡＫ２と比較したヤヌスキナーゼＪＡＫ１の選択的な阻害によって改善される疾患または障害の処置のための薬物の製造における、式Ｉの化合物もしくはそれらの医薬的に許容され得る塩またはそれらの立体異性体と、第二の活性薬剤との使用である。
【０１０３】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防または治療用量の大きさ（magnitude）は、もちろん、処置すべき状態の性質および重症度によって、ならびに式Ｉの個々の化合物およびその投与経路によって変化するであろう。また、個々の患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、排泄率、薬の組み合わせおよび応答をはじめとする様々な要因によっても変化するであろう。一般に、哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは１ｋｇにつき０．０１ｍｇから約１０ｍｇの日用量。その一方で、場合によってはこれらの範囲外の投薬量の使用が必要なこともある。
【０１０４】
単一剤形を生成するために担体材料と併用することができる活性成分の量は、処置される宿主および個々の投薬方式に依存して変化するであろう。例えば、ヒトの経口投与を意図した調合物は、全組成物の約５から約９９．９５パーセントにわたり得る適切かつ適当な量の担体材料と共に、０．０５ｍｇから５ｇの活性薬剤を含有してもよい。投薬単位の形態は、一般に、約０．１ｍｇから約０．４ｇの間、典型的には０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは４００ｍｇの活性成分を含有するであろう。
【０１０５】
医薬組成物
本発明のもう１つの態様は、式Ｉの化合物と医薬的に許容され得る担体とを含む医薬組成物を提供する。任意のプロスタノイド介在性疾患の処置のために、式Ｉの化合物を、従来の非毒性の医薬的に許容され得る担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位調合物で、経口投与、吸入スプレーにより投与、局所投与、非経口投与または直腸内投与することができる。本明細書において用いる場合、非経口の用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法を含む。温血動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの処置に加えて、本発明の化合物は、ヒトの処置に有効である。
【０１０６】
前記活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルとしての経口使用に適する形態であってもよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野に公知の任意の方法に従って調製することができ、かかる組成物は、医薬的に上品で口当たりのよい製剤を提供するために甘味剤、着香剤、着色剤および保護薬から成る群より選択される１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適している非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤との混合物中に、活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸等；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよいか、または胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長時間にわたる持続作用をもたらすべく公知の技法により錠剤をコーティングしてもよい。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等を使用することができる。制御放出用の浸透圧錠剤を形成するべく、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号明細書に記載されている技法によってそれらをコーティングしてもよい。
【０１０７】
経口使用のための調合物を、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合するハードゼラチンカプセルか、あるいは、活性成分を水不混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノール、または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合するソフトゼラチンカプセルとして調製されてもよい。
【０１０８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に、活性材料を含有する。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり；分散または湿潤剤は、天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであってもよい。前記水性懸濁液は、１つ以上の防腐剤、例えばエチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、および１つ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリンまたはアスパルテームを含有してもよい。
【０１０９】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油に、または鉱油、例えば流動パラフィン等に懸濁させることによって調合されてもよい。前記油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。口当たりのよい経口製剤を提供するために、甘味剤、例えば上述したもの等、および着香剤を添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化物質の添加によって保存してもよい。
【０１１０】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の防腐剤との混合物中で活性成分を提供する。適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上述したものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味、着香および着色剤も存在してよい。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。当該油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油であってもよく、または鉱油、例えば流動パラフィンであってもよく、またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然に存在するリン脂質、例えば大豆、レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。前記エマルジョンは、甘味剤および着香剤を含有してもよい。
【０１１２】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。かかる調合物は、粘滑薬、防腐剤ならびに着香および着色剤を含有してもよい。当該医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上に挙げた適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁化剤とを使用して、公知の技術に従って調合することができる。前記滅菌注射用懸濁液は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。利用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液などがある。補助溶媒、例えば、エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール等が使用されてもよい。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。このために、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無菌固定油を利用してもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
【０１１３】
吸入投与のための剤形をエアロゾルまたは乾燥粉末として適宜調合してもよい。吸入投与に適したおよび／または適合させた組成物については、活性物質が粒径低減形態であることが好ましく、さらに好ましくは、その粒径低減形態は、微粒子化によって得られたか、または得ることができる。
【０１１４】
一実施形態において、前記医薬製剤は、定量された用量の医薬を各始動時に放出する加圧式定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩ）での使用に適応している。ｐＭＤＩ用の調合物は、ハロゲン化炭化水素噴霧剤中の溶液または懸濁液の形態であり得る。ｐＭＤＩにおいて使用される噴射剤のタイプは、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）としても公知のヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）に移行されつつある。特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７）が、幾つかの現在市販されている医薬吸入製品において使用されている。当該組成物は、吸入使用のための他の医薬的に許容され得る賦形剤、例えばエタノール、オレイン酸、ポリビニルピロリドンおよびこれらに類するものを含んでもよい。
【０１１５】
加圧式ＭＤＩは、典型的には２つの構成要素を有する。第一に、薬物粒子が加圧下で懸濁または溶解形態で保存されるキャニスタ要素がある。第二に、当該キャニスタを保持および作動させるために使用されるレセプタクル（receptacle）要素がある。典型的にはキャニスタは、多回用量の調合物を収容することになるが、同様に単回用量キャニスタを有することも可能である。キャニスタ要素は、該キャニスタの内容物を排出することのできるバルブ出口を典型的に備えている。エアロゾル薬物は、キャニスタ要素に力を印加してそれをレセプタクル要素に押込み、それによって、バルブ出口を開口させること、およびそのバルブ出口からレセプタクル要素を通って薬物粒子を運ばせ、当該レセプタクルの出口から薬物粒子を排出させることによってｐＭＤＩから分注される。当該キャニスタから排出されると、薬物粒子は、「霧化」されてエアロゾルになる。患者がエアロゾル化した薬物の排出と吸入とを協調させることにより、薬物粒子が患者の吸引流に捕捉され、肺に運ばれることが意図されている。典型的にはｐＭＤＩは、当該キャニスタの内容物を加圧するため、且つ、薬物粒子をレセプタクル要素の出口から外に押し出すために噴射剤を使用する。ｐＭＤＩにおいて調合物は、液体または懸濁形態で供給され、噴射剤と共に容器内にある。噴射剤は、様々な形態をとり得る。例えば、噴射剤は、圧縮ガスまたは液化ガスを含み得る。
【０１１６】
別の実施形態において、前記医薬製剤は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いた使用に適応している。ＤＰＩにおける使用に適した吸入組成物は、典型的には、活性成分の粒子と医薬的に許容され得る担体の粒子とを含む。活性材料の粒径は、約０．１μｍから約１０μｍまで変化し得るが、遠位肺への有効な送達のためには、活性薬剤粒子の少なくとも９５％が５μｍ以下である。活性薬剤の各々は、０．０１〜９９％の濃度で存在し得る。しかし、典型的には、活性薬剤の各々は、当該組成物の総重量の約０．０５から５０％、さらに典型的には約０．２〜２０％の濃度で存在する。
【０１１７】
上で述べたように、活性成分に加えて、吸入用粉末は、好ましくは、医薬的に許容され得る担体を含み、該担体は、吸入に許容され得る任意の薬理学的に不活性な材料または材料の組み合わせから構成されてもよい。有利には、前記担体粒子は、１つ以上の結晶糖から構成される；当該担体粒子は、１つ以上の糖アルコールまたはポリオールから構成されてもよい。好ましくは、当該担体粒子は、デキストロースまたはラクトース、とりわけラクトースの粒子である。従来の乾燥粉末吸入器、例えば、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ、Ｒｏｔｏｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ、ＴｗｉｓｔｈａｌｅｒおよびＴｕｒｂｏｈａｌｅｒ等を利用する本発明の実施形態において、前記担体粒子の粒径は、約１０マイクロメートルから約１０００マイクロメートルの範囲であってよい。これらの実施形態のうちの幾つかにおいて、前記担体粒子の粒径は、約２０マイクロメートルから約１２０マイクロメートルの範囲であってよい。一定の他の実施形態において、当該担体粒子の少なくとも９０重量％のサイズは、１０００マイクロメートル未満であり、好ましくは６０マイクロメートルと１０００マイクロメートルの間である。これらの担体粒子の比較的大きいサイズにより、良好な流動および飛沫同伴特性が得られる。存在する場合、担体粒子の量は、一般に、粉末の総重量に基づき９５重量％以下、例えば、９０重量％以下、有利には８０重量％以下、および好ましくは５０重量％以下であろう。いずれの微細賦形剤材料の量も、存在する場合には粉末の総重量に基づき５０重量％以下および有利には３０重量％以下、とりわけ２０重量％以下であってよい。当該粉末は、性能改良剤、例えばＬ−ロイシンもしくは別のアミノ酸、および／またはステアリン酸の金属塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム等を任意に含有してもよい。
【０１１８】
当該薬物の直腸内投与のために式Ｉの化合物を坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、当該薬物を、周囲温度で固体であるが直腸温度で液体であり、故に直腸内で溶融して該薬物を放出することになる、適切な無刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。かかる材料は、カカオ脂およびプロピレングリコールである。
【０１１９】
局所使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液および懸濁液などを利用する。（本願の目的では、局所適用はマウスウォッシュおよびうがい薬を包含するものとする。）局所用調合物は、一般に、医薬担体、補助溶媒、乳化剤、浸透増進剤、防腐剤系および皮膚軟化薬から構成されてもよい。
【０１２０】
他の薬物との併用
ＪＡＫ介在性疾患の処置または予防のために、式Ｉの化合物を他の治療薬と共投与することができる。したがって、もう１つの態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物と１つ以上の他の治療薬とを含む、ＪＡＫ介在性疾患を処置するための医薬組成物を提供する。特に、炎症性疾患関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、式Ｉの化合物を薬剤、例えば、（１）ＴＮＦ−α阻害剤、例えば、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）およびＥｎｂｒｅｌ（登録商標））；（２）非選択的ＣＯＸ−Ｉ／ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナマート、例えばフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリシラート、例えばアスピリン）；（３）ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ）；（４）低用量メトトレキサート、レフルノミド（ｌｅｆｕｎｏｍｉｄｅ）、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口用もしくは経口用金を含む、関節リウマチの処置のための他の薬剤；（５）ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、例えばジレウトン；（６）ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト、例えば、ザフィルルカスト、モンテルカストおよびプランルカスト；（７）ＰＤＥ４阻害剤、例えば、ロフルミラスト；（８）抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、例えば、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミン；（９）α１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激薬、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、擬エフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩；（１０）抗コリン薬、例えば、イプラトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、アクリジニウム臭化物（ａｃｌｉｎｄｉｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、グリコピロレート、ピレンゼピンおよびテレンゼピン；（１１）β−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシル酸塩、およびピルブテロール、またはメチルキサンチン（ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈａｎｉｎｅｓ）（テオフィリンおよびアミノフィリンを含む）、クロモグリク酸ナトリウム；（１２）インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣剤；（１３）全身性副作用が低減された吸入グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンプロピオナート、ブデソニド、フルチカゾンプロ��オナート、シクレソニドおよびモメタゾンフロアートと併用されてもよい。
【０１２１】
合成方法
スキームおよび実施例
本明細書において用いる略記は、以下の一覧の意味を有する。以下の一覧にない略記は、別段の明確な記述がない限り、通常用いられているとおりのそれらの意味を有する。
【０１２２】
【表１】
0006034869.tif 000014
0006034869.tif 000015
アルキル基略記
【０１２３】
【表２】
0006034869.tif 000016
合成方法
適切な材料を使用して、以下の一般スキームに従って本発明の化合物を調製することができ、後続の特定の実施例によって本発明の化合物をさらに例示する。実施例において例証する化合物を、本発明とみなされる唯一の部類を構成するものとみなすべきではない。したがって、下記の説明的な実施例は、列挙する化合物、または説明目的で用いる特定の任意の置換基によっても限定されない。スキーム中に示す置換基の番号づけは、請求項において用いるものとは必ずしも相関せず、明確性のため、本明細書における本発明の上記定義のもとで多数の置換基が許容される化合物に結合している単一の置換基を示すことが多い。
【０１２４】
以下の調製手順の条件および工程の公知の変形を用いてこれらの化合物を調製できることは、当業者に容易に理解されるであろう。以下の非限定的な実施例において本発明は例証される。これらの実施例では、別段の記述がない限り：
すべての反応を、別段の明確な記述がない限り、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で撹拌（機械的に、撹拌棒／撹拌プレート、または振盪）および実施した。
【０１２５】
すべての温度は、特に断りのない限り、摂氏度（℃）である。
【０１２６】
周囲温度は、１５〜２５℃である。
【０１２７】
化合物の殆どが、逆相分取ＨＰＬＣ、シリカゲルでのＭＰＬＣ、再結晶および／またはスウィッシュ（溶媒への懸濁とその後の固体の濾過）によって精製した。
【０１２８】
反応の経過を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／またはＬＣＭＳおよび／またはＮＭＲによって追跡し、反応時間は単に実例として示される。
【０１２９】
最終生成物のすべてを、ＮＭＲおよびＬＣＭＳによって分析した。
【０１３０】
中間体をＮＭＲおよび／またはＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによって分析した。
【０１３１】
方法１
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１に記載する。アルキルグリニャール試薬を適宜置換されたカルボン酸（ヘテロ）アリールＩと０℃でまたは０℃付近で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で反応させて、本発明の実施例の合成において使用する中間体ＩＩを得る。
【０１３２】
スキーム１
【０１３３】
【化１３】
0006034869.tif 000017
方法２
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム２に記載する。トリフルオロメチルアニオン等価物、例えばＣＦ３ＴＭＳ等を、ＴＢＡＦおよび適切に置換された（ヘテロ）アリール無水物（ＩＩＩ）と、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で反応させて、本発明の実施例の合成において使用する中間体ＩＶを得る。
【０１３４】
スキーム２
【０１３５】
【化１４】
0006034869.tif 000018
方法３
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム３に記載する。相溶性溶媒または溶媒混合物、例えば１０：１  ｖ：ｖ  ジオキサン：水中において、９０℃でまたは９０℃付近で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの適切なパラジウム錯体およびＫ３ＰＯ４などの適切な塩基を使用して、ヘテロアリールボロン酸エステルまたはボロン酸ＶＩを、任意に置換された臭化（ヘテロ）アリールＶとクロスカップリングさせて、本発明の実施例の合成における中間体ＶＩＩを得る。
【０１３６】
スキーム３
【０１３７】
【化１５】
0006034869.tif 000019
方法４
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム４に記載する。適切に置換された臭化ベンジルＶＩＩＩを、酢酸カリウムなどの適切な塩基を使用してアザ複素環と反応させるか、またはアジ化ナトリウムと反応させた後、任意に置換されたアセチレンおよび標準的「クリックケミストリー」試薬と反応させて、本発明の実施例の合成における中間体ＩＸを得ることができる。
【０１３８】
スキーム４
【０１３９】
【化１６】
0006034869.tif 000020
方法５
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム５に記載する。適切に置換された臭化ベンジルＸを、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下でヒドロキシ酢酸メチルと反応させ、その後、アルキルグリニャール試薬とさらに反応させて、本発明の実施例の合成における中間体ＸＩを得ることができる。
【０１４０】
スキーム５
【０１４１】
【化１７】
0006034869.tif 000021
方法６
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム６に記載する。適切に置換されたチオフェノールＸＩＩを、周囲温度で、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、水素化ナトリウムなどの適切な塩基、およびトリフルオロメタンスルホン酸５−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェニウムなどのトリフルオロメチル化試薬と反応させる。得られた中間体をｍ−ＣＰＢＡなどの適切な酸化剤によって、対応するスルホンＸＩＩＩに酸化させて、本発明の実施例の合成において使用する中間体を得る。
【０１４２】
スキーム６
【０１４３】
【化１８】
0006034869.tif 000022
方法７
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム７に記載する。適切に置換されたチオフェノールＸＩＩを、適切な溶媒または溶媒混合物、例えば１：１  ｖ：ｖ  ＭｅＣＮ：水中で、水酸化カリウムなどの適切な塩基、および［ブロモ（ジフルオロ）メチル］ホスホン酸ジエチルなどのジフルオロメチル化試薬と反応させる。得られた中間体をｍ−ＣＰＢＡなどの適切な酸化剤によって対応するスルホンＸＩＶに酸化させて、本発明の実施例の合成において使用する中間体を得る。
【０１４４】
スキーム７
【０１４５】
【化１９】
0006034869.tif 000023
方法８
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム８に記載する。適切に置換されたアリールスルホキシドＸＶを、１，２−ＤＣＥなどの溶媒中、４０℃でまたは４０℃付近で、ヨウ化亜鉛などのルイス酸、およびＢＡＳＴなどの適切な求核性フッ素供給源と反応させる。得られた中間体をｍ−ＣＰＢＡなどの適切な酸化剤によって、対応するスルホンＸＶＩに酸化させて、本発明の実施例の合成において使用する中間体を得る。
【０１４６】
スキーム８
【０１４７】
【化２０】
0006034869.tif 000024
方法９
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム９に記載する。適切に置換されたベンゾチオフェンＸＶＩＩを、ｍ−ＣＰＢＡなどの適切な酸化剤によって、対応するスルホンに酸化させ、その後、水酸化ナトリウム水溶液中、１００℃でのまたは１００℃付近での撹拌によりヒドロキシル化して、本発明の実施例の合成における中間体ＸＶＩＩＩを得る。
【０１４８】
スキーム９
【０１４９】
【化２１】
0006034869.tif 000025
方法１０
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１０に記載する。水素化ナトリウムなどの適切な塩基とヨウ化メチルとを使用して、適切に置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−オンＸＩＸをポリメチル化して、本発明の実施例の合成において使用する中間体ＸＸを得ることができる。
【０１５０】
スキーム１０
【０１５１】
【化２２】
0006034869.tif 000026
方法１１
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１１に記載する。水素化ナトリウムなどの適切な塩基と、任意に置換されたアルキル化剤とを使用して、適切に置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−オンＸＩＸをモノアルキル化して、本発明の実施例の合成における中間体ＸＸＩを得ることができる。
【０１５２】
スキーム１１
【０１５３】
【化２３】
0006034869.tif 000027
方法１２
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１２に記載する。任意に置換されたアルキルアルデヒドＸＸＩＩを、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下で（シアノメチル）ホスホン酸ジエチルと縮合させて、本発明の実施例の合成において中間体として使用する置換アクリロニトリルＸＸＩＩＩを得る。
【０１５４】
スキーム１２
【０１５５】
【化２４】
0006034869.tif 000028
方法１３
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１３に記載する。任意に置換されたカルバマート保護複素環式ケトンＸＸＩＶを、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下で（シアノメチル）ホスホン酸ジエチルと縮合させて、本発明の実施例の合成において中間体として使用する、任意に置換されたアクリロニトリルＸＸＶを得る。
【０１５６】
スキーム１３
【０１５７】
【化２５】
0006034869.tif 000029
方法１４
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１４に記載する。カルバマート保護された、任意に置換されたアクリロニトリルＸＸＶを、適切な酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌの存在下で脱保護して、アミノ酸中間体ＸＸＶＩを形成し、それをさらに誘導体化してスルホンアミドＸＸＶＩＩ、ウレタンＸＸＶＩＩＩおよびＮ−アリール化中間体ＸＸＩＸを形成する。スルホンアミド誘導体ＸＸＶＩＩは、ＤＣＭなどの適切な溶媒中でＤＩＰＥＡなどの適切な塩基を使用して、脱保護された任意に置換されたアクリロニトリルを、任意に置換されたスルホニルクロリドと反応させることによって形成する。尿素誘導体ＸＸＶＩＩＩは、脱保護された任意に置換されたアクリロニトリルと、二重活性化カルボニル等価物、例えばＤＳＣ、および任意に置換されたアルコールとを、ＴＥＡなどの適切な塩基の存在下で反応させることによって形成する。Ｎ−アリール化誘導体ＸＸＩＸは、ｔ−ＢｕＯＨなどの溶媒中、９０℃でまたは９０℃付近で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＸ−Ｐｈｏｓなどの適切なパラジウム−配位子系、Ｃｓ２ＣＯ３などの適切な塩基を使用して、脱保護された任意に置換されたアクリロニトリルを、任意に置換されたハロゲン化アリールと反応させることによって形成する。
【０１５８】
スキーム１４
【０１５９】
【化２６】
0006034869.tif 000030
方法１５
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１５に記載する。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を使用し、その後、シアン化カリウムなどの適切なシアン化物供給源を添加することにより、任意に置換された（複素）環式ケトンＸＸＸのシアノヒドリンＸＸＸＩを調製する。メシルクロリドまたはＰＯＣｌ３などの適切な薬剤によるヒドロキシル基活性化、その後の、ピリジン還流等の適切な条件下での除去によって、本発明の実施例の合成において中間体として使用する置換アクリロニトリルＸＸＸＩＩを得る。
【０１６０】
スキーム１５
【０１６１】
【化２７】
0006034869.tif 000031
方法１６
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１６に記載する。任意に置換された（複素）環式ケトンＸＸＸＩＩＩを、ＬＤＡなどの適切な塩基でエノール化し、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミドなどの適切なトリフレート化剤と反応させる。得られたビニルトリフレートＸＸＸＩＶをテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの適切なパラジウム錯体、およびシアン化亜鉛などの適切なシアン化物供給源と反応させて、本発明の実施例の合成において中間体として使用する置換アクリロニトリルＸＸＸＶを得る。
【０１６２】
スキーム１６
【０１６３】
【化２８】
0006034869.tif 000032
方法１７
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１７に記載する。標準的条件、例えばベンゼンの還流を用いて、アクリロニトリルを、適切に置換されたブタジエンとのディールス・アルダー環化に供す。当該付加環化生成物を１Ｎ  ＨＣｌなどの酸水溶液で脱保護して、置換シクロヘキサノンＸＸＸＶＩを得た後、それを適切な還元剤、例えば、塩化セシウム（ＩＩＩＩ）および水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、本発明の実施例の合成において使用する中間体ＸＸＸＶＩＩを得る。
【０１６４】
スキーム１７
【０１６５】
【化２９】
0006034869.tif 000033
方法１８
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１８に記載する。２−クロロプロパ−２−エンニトリルを酢酸水溶液中でベンゼンスルフィン酸ナトリウムと反応させる。得られたオレフィンを、ＴＥＡなどの適切な塩基によるクロロ置換基の除去によって再生させる。得られたアクリロニトリルＸＸＸＶＩＩＩを、標準的条件、例えばベンゼンの還流を用いて、適切に置換されたブタジエンとのディールス・アルダー環化に供し、シアノベンゾスルホン置換シクロヘキサノンＸＸＸＩＸを得る。ＴｓＯＨなどの酸性条件下、ベンゼンなどの適切な溶媒中、高温、例えば１１０℃でまたは１１０℃付近で、この置換シクロヘキサノンＸＸＸＩＸをエチレングリコールで脱保護する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基によるベンゾスルホンの除去後、アセタール置換アクリロニトリルＸＬを得る。この合成順路により、本発明の実施例の合成において使用する中間体が得られる。
【０１６６】
スキーム１８
【０１６７】
【化３０】
0006034869.tif 000034
方法１９
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１９に記載する。３−アミノピラゾールカルボキサミドＸＬＩを、２−プロパノールなどの適切な溶媒中、触媒パラジウム−配位子系、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３およびＭｅ４−ｔＢｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓと、適切な塩基、例えばＫ３ＰＯ４またはＫＯＡｃを使用して、ハロゲン化（ヘテロ）アリールＸＬＩＩとクロスカップリングさせて、ピラゾール中間体ＸＬＩＩＩを得る。
【０１６８】
スキーム１９
【０１６９】
【化３１】
0006034869.tif 000035
方法２０
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム２０に記載する。３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルＸＬＩＶを、水素化ナトリウムなどの適切な塩基、およびＳＥＭ−Ｃｌと反応させて、３−アミノピラゾールＸＬＶとＸＬＶＩの混合物を得、ジオキサンなどの適切な溶媒中、適切な触媒パラジウム−配位子系、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３およびＸ−Ｐｈｏｓ、適切な塩基、例えばＫ３ＰＯ４を使用して、適切に置換されたハロゲン化（ヘテロ）芳香族ＸＬＩＩによって、当該混合物をアリール化する。水酸化ナトリウムと混合した過酸化水素などの適切な酸化剤を使用して、中間体ニトリルＸＬＶＩＩおよびＸＬＶＩＩＩを、対応するアミドに酸化させ、その後、ＳＥＭ基を酸加水分解によって除去して、ピラゾールＸＬＩＩＩ、即ち、本発明の実施例の合成における中間体を得る。
【０１７０】
スキーム２０
【０１７１】
【化３２】
0006034869.tif 000036
方法２１
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム２１に記載する。適切な溶媒、例えばＭｅＣＮ、ＥｔＯＨまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中の適切な塩基、例えばＤＢＵを使用して、３−アミノピラゾールカルボキサミドＸＬＩを、任意に置換されたアクリロニトリル（スキーム＃１２〜１８に図示したものを含むが、これらに限定されない）に共役付加させて、アルキル化ピラゾールカルボキサミドＸＬＩＸ、即ち、本発明の実施例の合成における中間体を得る。
【０１７２】
スキーム２１
【０１７３】
【化３３】
0006034869.tif 000037
方法２２
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム２２に記載する。５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルＬを、触媒ナトリウムメトキシドなどの適切な塩基の存在下、置換アクリロニトリル（スキーム＃１２〜１８に図示したものを含むが、これらに限定されない）に共役付加させる。得られた中間体ＬＩを、適切な触媒パラジウム−配位子系、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３およびＸ−Ｐｈｏｓ、ならびに適切な塩基、例えばＫ３ＰＯ４を使用して、ハロゲン化（ヘテロ）アリールＸＬＩＩとクロスカップリングさせる。ＬｉＯＨなどの水酸化物水溶液を使用するＬＩＩの鹸化、続いて標準的条件、例えば、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ならび任意に置換された第一級および第二級アミンを使用するアミド形成によって、本発明の実施例ＬＩＶを得る。
【０１７４】
スキーム２２
【０１７５】
【化３４】
0006034869.tif 000038
方法２３
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム２３に記載する。適切な溶媒、例えばＭｅＣＮ、ＥｔＯＨまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中、ＤＢＵなどの適切な塩基を使用して、Ｎ−（ヘテロ）アリール化ピラゾールカルボキサミドＸＬＩＩＩを、任意に置換されたアクリロニトリル（これらに限定されないが、スキーム＃１２〜１８に図示したものを含む）に共役付加させて、本発明の実施例ＬＶを得る。
【０１７６】
スキーム２３
【０１７７】
【化３５】
0006034869.tif 000039
方法２４
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム２４に記載する。アルキル化３−アミノピラゾールカルボキサミドＸＬＩＸを、ジオキサンなどの溶媒中、適切な触媒パラジウム−配位子系、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３およびＸ−ＰｈｏｓまたはＭｅ４−ｔＢｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓ、ならびに適切な塩基、例えばＫ３ＰＯ４またはＫＯＡｃを使用して、ハロゲン化（ヘテロ）アリールＸＬＩＩに交差カップリングさせて、本発明の実施例ＬＶを得る。
【０１７８】
スキーム２４
【０１７９】
【化３６】
0006034869.tif 000040
方法２５
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム２５に記載する。ＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄなどの固体担持パラジウム系、およびＫ２ＣＯ３などの適切な塩基を使用して、任意に置換されたボロン酸ＬＶＩＩをブロモフェニル置換ピラゾールＬＶＩとクロスカップリングさせて、本発明の実施例ＬＶＩＩＩを得る。
【０１８０】
スキーム２５
【０１８１】
【化３７】
0006034869.tif 000041
方法２６
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム２６に記載する。ＢＡＳＴなどの求核性フッ素供給源を使用して、ヒドロキシ置換アミノピラゾールカルボキサミドＬＩＸをフッ素化して、本発明の実施例ＬＸを得ることができる。
【０１８２】
スキーム２６
【０１８３】
【化３８】
0006034869.tif 000042
方法２７
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム２７に記載する。熱と適切な塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３を使用して、任意に置換されたハロゲン化アルキルＬＸＩによって、Ｎ−（ヘテロ）アリール化ピラゾールカルボキサミドＸＬＩＩＩをアルキル化して、本発明の実施例ＬＸＩＩを得ることができる。
【０１８４】
スキーム２７
【０１８５】
【化３９】
0006034869.tif 000043
方法２８
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム２８に記載する。カルバマート保護された置換アミノピラゾールカルボキサミドＬＸＩＩを酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌ等の存在下で脱保護して、アミノ中間体ＬＸＩＶを得、当業者に公知の標準的条件を用いてそれをさらに誘導体化して、本発明の実施例を得る。実施例としては、アルキル化ＬＸＶ、還元アミノ化ＬＸＶＩおよびアリール化ＬＸＶＩＩ誘導体、ならびにカルバマートＬＸＶＩＩＩ、尿素ＬＸＩＸ、アミドＬＸＸおよびスルホンアミドＬＸＸＩが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８６】
スキーム２８
【０１８７】
【化４０】
0006034869.tif 000044
方法２９
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム２９に記載する。ヒドロキシル化シクロヘキシルピラゾールカルボキサミドＬＩＸを適切な酸化剤、例えばＴＰＡＰおよびＮＭＯ等で酸化させ、その後、標準的条件、例えば、ＡｃＯＨ、ＮＡＣＮＢＨ３、ならびに任意に置換された第一級および第二級アミン等を使用して還元アミノ化し、本発明の実施例ＬＸＸＩＩＩを得ることができる。
【０１８８】
スキーム２９
【０１８９】
【化４１】
0006034869.tif 000045
方法３０
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム３０に記載する。ヒドロキシル化シクロヘキシルピラゾールカルボキサミドＬＩＸを、任意に置換されたイソシアナートおよびＤＭＡＰと反応させて、本発明のカルバマート誘導体ＬＸＸＩＶを得ることができる。
【０１９０】
スキーム３０
【０１９１】
【化４２】
0006034869.tif 000046
方法３１
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム３１に記載する。任意に置換されたカルバマート保護ピラゾールカルボキサミドＬＸＸＶを、酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌの存在下で脱保護し、その後、二重活性化カルボニル基、例えば、ＤＳＣまたはホスゲンの存在下で、任意に置換されたアルコールと反応させて、本発明のカルバマート誘導体ＬＸＸＶＩＩを得る。
【０１９２】
スキーム３１
【０１９３】
【化４３】
0006034869.tif 000047
方法３２
ＬＸＸＶＩＩＩなどの環式スルフィド含有ケトンを、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下で、（シアノメチル）ホスホン酸ジエチルと縮合させて、本発明の実施例の合成における中間体として使用する、任意に置換された不飽和ニトリルＬＸＸＩＸを得る。適切な溶媒、例えばＭｅＣＮ、ＥｔＯＨまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中の適切な塩基、例えばＤＢＵを使用して、任意に置換されたアセトニトリル（ＬＸＸＩＸを含むがこれに限定されない）に、３−アミノピラゾールカルボキサミドＸＬＩＩＩを共役付加させて、ＬＸＸＸなどのアルキル化ピラゾールカルボキサミドを本発明の実施例として得る。
【０１９４】
スキーム３２
【０１９５】
【化４４】
0006034869.tif 000048
方法３３
ＬＸＸＸＩなどの環式スルホン含有ケトンを、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下で（シアノメチル）ホスホン酸ジエチルと縮合させて、本発明の実施例の合成における中間体として使用する、任意に置換された不飽和ニトリルＬＸＸＸＩＩを得る。適切な溶媒、例えばＭｅＣＮ、ＥｔＯＨまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中の適切な塩基、例えばＤＢＵを使用して、任意に置換されたアクリロニトリルに３−アミノピラゾールカルボキサミドＸＬＩＩＩ（ＬＸＸＸＩＩを含むがこれに限定されない）を共役付加させて、ＬＸＸＸＩＩＩなどのアルキル化ピラゾールカルボキサミドを本発明の実施例として得る。
【０１９６】
スキーム３３
【０１９７】
【化４５】
0006034869.tif 000049
方法３４
ＬＸＸＸＩＶなどのケタール保護ピラゾールを、高温でのテトラヒドロキシフラン中の塩酸水溶液などの（しかしこれに限定されない）標準的条件を用いて脱保護して、ＬＸＸＸＶなどの中間体ケトンを得る。その後、ＬＸＸＸＶなどのケトン誘導体を塩化アンモニウム、第一級アミンまたは第二級アミンで還元アミノ化して、一般構造ＬＸＸＸＶＩのアミノ置換中間体を得る。その後、これらのピラゾール中間体を、ＸＬＩＩなどの（しかしこれに限定されない）ハロゲン化アリールとクロスカップリングさせて、ＬＸＸＸＶＩＩなどのアミン含有ピラゾールカルボキサミドを本発明の実施例として得る。
【０１９８】
スキーム３４
【０１９９】
【化４６】
0006034869.tif 000050
方法３５
アミン含有ピラゾール実施例の調製における方法３４の代案として、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは別の適切な試薬を使用してＬＸＸＸＶＩＩＩなどの任意に置換されたケトンを酢酸アンモニウムで還元アミノ化して、本発明において使用するための実施例でもあり中間体でもある第一級アミン、例えばＬＸＸＸＩＸを得る。その後、還元アミノ化反応を用いて、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸を用いて、多様な構造のアルデヒドを第一級アミンＬＸＸＸＩＸとカップリングさせて、ＸＣなどの第二級アミンを本発明の実施例として得ることができる。
【０２００】
スキーム３５
【０２０１】
【化４７】
0006034869.tif 000051
方法３６
本発明のアミン含有実施例の調製に関する代案として、ジオキサンなどの溶媒中の適切な触媒パラジウム−配位子系、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３およびＸ−ＰｈｏｓまたはＭｅ４−ｔＢｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓ、ならびに適切な塩基、例えばＫ３ＰＯ４またはＫＯＡｃを使用して、ケタール保護ピラゾール誘導体ＬＸＸＸＩＶをＸＬＩＩとクロスカップリングさせて、本発明において中間体として使用するためのアリール化化合物、例えばＸＣＩを得ることができる。その後、テトラヒドロフラン中の塩酸水溶液などの酸性水溶液条件を用いてＸＣＩなどのアリール化ケタール誘導体を脱保護して、ＬＸＸＸＶＩＩＩなどのケトン誘導体を中間体として得ることができ、その後、それらを第二級または第一級アミンによって還元アミノ化して、ＬＸＸＸＶＩＩなどのアミン置換化合物を本発明の実施例として得ることができる。
【０２０２】
スキーム３６
【０２０３】
【化４８】
0006034869.tif 000052
方法３７
トリフルオロ酢酸または酢酸などの酸、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用して、ＸＣＩＩなどのピペリジンを、任意に置換されたアルデヒドによって還元アミノ化して、ＸＣＩＩＩなどの第三級アミン置換ピラゾールを本発明の実施例として得ることができる。
【０２０４】
スキーム３７
【０２０５】
【化４９】
0006034869.tif 000053
方法３８
第三級アミン含有実施例の調製の代案として、第一級または第二級アルコールを、ポリスチレン担持ＩＢＸによって対応するアルデヒドまたはケトンに酸化させた後、第二級アミン、例えばＸＣＩＶと、適切な還元条件、例えばトリフルオロ酢酸およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとを用いて還元アミノ化して、ＸＣＶを本発明の実施例として得ることができる。
【０２０６】
スキーム３８
【０２０７】
【化５０】
0006034869.tif 000054
方法３９
ＬＸＸＸＶＩＩＩなど、任意に置換されたケトンを、水素化ホウ素ナトリウムなどの試薬で還元することができ、得られたアルコールをメタンスルホニルクロリドなどの試薬で脱離基として活性化させることができ、得られたメシレートまたは任意に活性化されたアルコール誘導体を、アジ化ナトリウムなどのアジド供給源により置換して、アルキル化アジドＸＣＶＩを本発明において使用するための中間体として得ることができる。その後、適切な溶媒中の硫酸銅ＩＩおよびアスコルビン酸ナトリウムを用いて１，３−双極付加環化で前記アジドと置換アルキンとを反応させて、トリアゾール含有ピラゾールカルボキサミドＸＣＶＩＩを本発明の実施例として得ることができる。
【０２０８】
スキーム３９
【０２０９】
【化５１】
0006034869.tif 000055
方法４０
適切な溶媒、例えばＭｅＣＮ、ＥｔＯＨまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中の適切な塩基、例えばＤＢＵを使用して、３−アミノピラゾールカルボキサミドＸＬＩＩＩを、任意に置換されたアクリロニトリル（ＸＣＶＩＩＩを含むがこれに限定されない）に共役付加させて、ＸＣＩＸなどのｔ−ブチルエステル置換ピラゾールカルボキサミドを本発明において使用するための中間体として得る。その後、当該ｔ−ブチルエステル、例えばＸＣＩＸを、トリフルオロ酢酸（または別の適切な酸）での処理によってカルボン酸に転化させることができ、当該カルボン酸をアミドカップリング条件に供して、アミド置換ピラゾール化合物、例えばＣを本発明の実施例として得ることができる。
【０２１０】
スキーム４０
【０２１１】
【化５２】
0006034869.tif 000056
市販の／これまでに記載された材料
以下の表は、中間体、および本発明の実施例の合成に用いる化学材料についての商業的供給源、およびこれまでに開示された合成経路を収載するものである。当該リストは、いかなる点においても包括的、排他的および限定的であることを意図するものではない。
【０２１２】
【表３】
0006034869.tif 000057
0006034869.tif 000058
0006034869.tif 000059
0006034869.tif 000060
0006034869.tif 000061
0006034869.tif 000062
中間体
以下の実験手順は、本発明の実施例の合成において使用する化学材料の調製を詳述するものである。当該例示される手順は、例証のためのものに過ぎず、いかなる点においても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０２１３】
中間体＃１
【０２１４】
【化５３】
0006034869.tif 000063
１−｛｛ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール
ＤＣＭ（６０．０ｍＬ）中のプロピレングリコール（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。当該溶液をエーテルで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
【０２１５】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ２２Ｏ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：１９１、実測値：１９１。
【０２１６】
中間体＃２
【０２１７】
【化５４】
0006034869.tif 000064
３−オキソシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水ＭｇＳＯ４（３．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２８．１ｍＬ）に懸濁し、この激しく撹拌された混合物に濃硫酸（０．７ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。３−オキソシクロヘキサンカルボン酸（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔ−ＢｕＯＨ（２．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２４時間撹拌した後、濾過し、ＤＣＭでフラッシュした。濾液を水で洗浄し、有機層を水、ブラインで再び洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得た。その残留物を、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０２１８】
中間体＃３
【０２１９】
【化５５】
0006034869.tif 000065
３−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル
ジエチルエーテル（２８ｍＬ）中の３−オキソシクロヘキサンカルボン酸（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳ−ジアゾメタン（３．５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中の２．０ｍＬ）を１滴ずつ添加した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、その混合物を周囲温度で３０分間維持した。混合物を真空下で濃縮し、その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０２２０】
中間体＃４
【０２２１】
【化５６】
0006034869.tif 000066
５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサ−１−エン−１カルボニトリル
５−ヒドロキシヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（５００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５．１ｍＬ）に溶解し、その後、０℃に冷却した。イミダゾール（２７６ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）およびＴＢＳ−Ｃｌ（６１２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭとで分配した。有機層を回収し、水性層をＤＣＭで再び抽出した。合せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物を得た。
【０２２２】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ２３ＮＯＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２３８、実測値：２３８。
【０２２３】
スキーム＃１
中間体＃５
【０２２４】
【化５７】
0006034869.tif 000067
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
５−ブロモピコリン酸メチル（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．０ｍＬ）に溶解し、そのフラスコをセプタムで密封し、アルゴンでフラッシュした。その混合物を０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（３．１ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌させた後、反応を塩化アンモニウム飽和水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。その後、有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得、それを、さらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２１６、実測値：２１６。
【０２２５】
スキーム＃２
中間体＃６
【０２２６】
【化５８】
0006034869.tif 000068
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
５−ブロモピコリンアルデヒド（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９．０ｍＬ）に溶解し、その後、そのフラスコをセプタムで密封し、アルゴンでフラッシュし、０℃に冷却した。その後、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．４４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＢＡＦ（２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。得られた混合物を放置して周囲温度に温め、２時間撹拌した。その後、反応を水で失活させ、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ６ＢｒＦ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２５６、実測値：２５６。
【０２２７】
スキーム＃３
中間体＃７−１
【０２２８】
【化５９】
0006034869.tif 000069
４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１，３−ジブロモベンゼン（０．３８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５９５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をフラスコの中で併せ、ジオキサン（１６．０ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）に溶解した。その後、そのフラスコを密封し、アルゴンでフラッシュした。その反応混合物を９０℃で９０分間撹拌させた。その後、その混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して表題化合物を得た。
【０２２９】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２３７、実測値：２３７。
【０２３０】
表１に示される以下の中間体を、中間体＃７−１について説明したのと同様の手順に従ってスキーム＃３のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０２３１】
【表４】
0006034869.tif 000070
スキーム＃４
中間体＃８−１
【０２３２】
【化６０】
0006034869.tif 000071
１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．５２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、続いて１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を４時間撹拌させた後、反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物を白色固体として得た。
【０２３３】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２８８、実測値：２８８。
【０２３４】
表２に開示する以下の中間体を、中間体＃８−１について説明したのと同様の手順に従ってスキーム＃４のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０２３５】
【表５】
0006034869.tif 000072
スキーム＃６
中間体＃９
【０２３６】
【化６１】
0006034869.tif 000073
｛５−ブロモ−２−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝メタノール
ＮａＨ（１２０ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ、油中の６０％分散物）およびトリフルオロメタンスルホン酸５−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェニウム（８０８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を２３℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−スルファニルフェニル）メタノール（４４０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に順次添加した。その反応混合物を２３℃で４５分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０２３７】
スキーム＃７
中間体＃１０
【０２３８】
【化６２】
0006034869.tif 000074
｛５−ブロモ−２−［（ジフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝メタノール
（５−ブロモ−２−スルファニルフェニル）メタノール（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１１．４ｍＬ）に溶解し、続いて水（１１．４ｍＬ）および固体水酸化カリウム（２．５６ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を−７８℃浴に沈め、混合物が凍結しはじめたら、［ブロモ（ジブロモ）メチル］ホスホン酸ジエチル（１．２２ｇ、４，５６ｍｍｏｌ）をすべて一度に添加し、氷浴を取り外した。その混合物を放置して周囲温度に温め、２０分間撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝５６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２３９】
スキーム＃８
中間体＃１１
【０２４０】
【化６３】
0006034869.tif 000075
１−ブロモ−４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン
１−ブロモ−４−（メチルスルフィニル）ベンゼン（１．５０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を１，２−ＤＣＥ（１３．７ｍｌ）に溶解し、周囲温度で撹拌した。ＢＡＳＴ（３．７９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、続いてヨウ化亜鉛（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。反応容器を密封し、その混合物を４０℃に加熱し、２４時間撹拌し、その後、放置して周囲温度に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配し、層を分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２４１】
スキーム＃６
中間体＃１２−１
【０２４２】
【化６４】
0006034869.tif 000076
｛５−ブロモ−２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝メタノール
ＤＣＭ（６．６ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡ（４５２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および｛５−ブロモ−２−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝メタノール（１８８ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃に加熱し、マイクロ波反応容器の中で３０時間撹拌した。２３℃に冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃと重硫酸カリウム水溶液（４０％  ｗ／ｗ）とで分配した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０２４３】
表３は、中間体１２−２および１２−３を開示するものであり、これらの中間体を、中間体＃１２−１について説明したのと同様の手順に従ってスキーム＃６〜８のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０２４４】
【表６】
0006034869.tif 000077
スキーム＃９
中間体＃１３
【０２４５】
【化６６】
0006034869.tif 000078
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−オール１，１−ジオキシド
【０２４６】
【化６６】
0006034869.tif 000079
段階Ａ．５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン１，１−ジオキシド
５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン（１．５０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４７ｍＬ）に溶解し、周囲温度で激しく撹拌させた。ｍ−ＣＰＢＡ（４．３４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加し、得られた混合物を周囲温度で１６時間維持した。その後、その混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｍチオ硫酸水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで再び洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４７】
段階Ｂ．５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−オール１，１−ジオキシド
５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン１，１−ジオキシド（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波反応装置で１００℃に加熱し、１５分間撹拌させた。その後、その混合物を放置して周囲温度に冷却した後、混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ７ＢｒＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値：２８５、実測値：２８５。
【０２４８】
スキーム＃１０
中間体＃１４
【０２４９】
【化６７】
0006034869.tif 000080
５−ブロモ−２，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、周囲温度で撹拌した。ＮａＨ（８５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、油中の６０％分散物）を２回に分けて注意深く添加し、得られた混合物を１５分間撹拌させた後、ＭｅＩ（１５１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を周囲温度で３０分間撹拌させた後、水（１０ｍＬ）を注意深く添加した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
【０２５０】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２５４、実測値：２５４。
【０２５１】
スキーム＃１１
中間体＃１５
【０２５２】
【化６８】
0006034869.tif 000081
５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．７ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌した。ＮａＨ（３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、油中の６０％分散物）を２回に分けて注意深く添加し、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌させた後、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌させた後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）を注意深く添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
【０２５３】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ７ＢｒＦ３ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２９４、実測値：２９４。
【０２５４】
スキーム＃１１
中間体＃１６
【０２５５】
【化６９】
0006034869.tif 000082
（５−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．７ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌した。ＮａＨ（３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、油中の６０％分散物）を注意深く２回で添加し、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌させた後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌させた後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）を注意深く添加した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮＯ３［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値：３４８、実測値：３４８。
【０２５６】
スキーム＃５
中間体＃１７
【０２５７】
【化７０】
0006034869.tif 000083
１−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−オール
【０２５８】
【化７１】
0006034869.tif 000084
段階Ａ．［（３−ブロモベンジル）オキシ］酢酸メチル
ヒドロキシ酢酸メチル（０．８０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃で撹拌させた。ＮａＨ（０．４０ｇ、９．６ｍｍｏｌ、油中の６０％分散物）をおおよそ５分にわたって少しずつ添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を放置して周囲温度に温めた。１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を１回で添加し、得られた混合物を４０℃に加熱した。４時間後、その反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃとで分配した。層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得、それをさらに精製することなく次に進めた。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０２５９】
段階Ｂ．１−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−オール
［（３−ブロモベンジル）オキシ］酢酸メチル（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌させた。臭化メチルマグネシウム（７．７ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）を１滴ずつ添加した。その反応混合物を周囲温度で４時間撹拌させた後、反応を水で失活させ、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（２〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）。
【０２６０】
スキーム＃４
中間体＃１８
【０２６１】
【化７２】
0006034869.tif 000085
段階Ａ〜Ｂ．２−［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパン−２−オール
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウム（１．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌させた後、それを水で希釈し、ジエチルエーテル（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をｔＢｕＯＨ（６５ｍＬおよび水（３９ｍＬ）に溶解し、この混合物に２−メチルブタ−３−イン−２−オール（２．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水（１０ｍＬ）中の硫酸銅（ＩＩ）・五水和物（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液、続いて水（８ｍＬ）中のアスコルビン酸ナトリウム（０．８３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌させた後、それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をさらに精製することなく使用した。
【０２６２】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２９６、実測値：２９６。
【０２６３】
スキーム＃１３
中間体＃１９−１
【０２６４】
【化７３】
0006034869.tif 000086
４−（シアノメチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
機械撹拌棒を装着した三つ口丸底フラスコにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６３ｍＬ、２６３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加した。その混合物を０℃に冷却し、その後、シリンジによってゆっくりと（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（４３．７ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で１０分間維持し、その後、周囲温度に温め、１時間維持した。その混合物を０℃に冷却し、３０分にわたってＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．０ｇ、２５１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加して処理した。添加後、その混合物を０℃で２０分間維持し、その後、周囲温度に温め、１８時間維持した。その後、反応混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬｘ２）で抽出した。併せた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を薄ピンク色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．１９（Ｓ，１Ｈ），３．４８−３．５３（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２６５】
表４は、中間体１９−２から１９−２４を開示するものであり、これらの中間体を、中間体＃１９−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃１２および１３のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０２６６】
【表７】
0006034869.tif 000087
0006034869.tif 000088
0006034869.tif 000089
0006034869.tif 000090
スキーム＃１３
中間体＃２０
【０２６７】
【化７４】
0006034869.tif 000091
（４Ｅおよび４Ｚ）−４−（シアノメチリデン）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（０．２７ｇ、６．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の溶液に（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、反応を水で失活させ、その混合物を真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣによって精製して表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１２Ｈ１８ＦＮ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２４１、実測値２４１。
【０２６８】
スキーム＃１３
中間体＃２１
【０２６９】
【化７５】
0006034869.tif 000092
４−（１−シアノエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ中のＭｅＩ（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（０．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）、続いて（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を周囲温度で撹拌した。３０分後、別のバッチのＮａＨ（０．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加し、続いて４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、反応を水で失活させ、その混合物を真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣによって精製して表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ２１Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２３７、実測値２３７。
【０２７０】
スキーム＃１３
中間体＃２２
【０２７１】
【化７６】
0006034869.tif 000093
４−［シアノ（シクロプロピル）メチリデン］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアセトニトリル（０．９７ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、加熱して還流させ、３時間撹拌させた。その後、その混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣによって精製して表題化合物を白色固体として得た。
【０２７２】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２６３、実測値２６３。
【０２７３】
スキーム＃１４
中間体＃２３
【０２７４】
【化７７】
0006034869.tif 000094
段階Ａ〜Ｂ．［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル
３−（シアノメチリデン）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２５．７ｍＬ）に溶解し、周囲温度で１６時間撹拌させた。その混合物を真空下で濃縮乾固させ、その後、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１１．６ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてエタンスルホニルクロリド（５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７時間撹拌させた後、その混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
【０２７５】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：１８７、実測値１８７。
【０２７６】
スキーム＃１４
中間体＃２４
【０２７７】
【化７８】
0006034869.tif 000095
４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル
【０２７８】
【化７９】
0006034869.tif 000096
段階Ａ．トリフルオロ酢酸４−（シアノメチリデン）ピペリジニウム
４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５．０ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（８．７ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌させた。その混合物を真空下で濃縮して表題化合物を得た。
【０２７９】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１０Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：１２３、実測値１２３。
【０２８０】
段階Ｂ．４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル
２，２，２−トリフルオロエタノール（１．６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．２ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解した。炭酸Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミジル（８．６ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。その後、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸４−（シアノメチリデン）ピペリジニウム（５．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（６．２ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）および水で順次洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２４９、実測値２４９。
【０２８１】
スキーム＃１４
中間体＃２５−１
【０２８２】
【化８０】
0006034869.tif 000097
［１−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン−４−イリデン］アセトニトリル
【０２８３】
【化８１】
0006034869.tif 000098
段階Ａ．４−（シアノメチリデン）ピペリジニウムクロリド
４−（シアノメチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、９０ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、周囲温度で２時間撹拌させた。その後、その混合物を真空下で濃縮して表題化合物を得た。
【０２８４】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１０Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：１２３、実測値１２３。
【０２８５】
段階Ｂ．［１−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン−４−イリデン］アセトニトリル
封管の中で、４−（シアノメチリデン）ピペリジニウムクロリド（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１，２−ジメトキシベンゼン（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）に懸濁した。その反応混合物をアルゴンで５分間パージし、その反応フラスコに蓋をし、１２時間、９０℃に加熱した。その後、その反応物を周囲温度に冷却し、ＤＭＦ：ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ、５０：５０）で希釈した。この混合物にシリカ担持ＤＭＴ（０．５０ｍｍｏｌ、０．５７ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、続いてシリカ担持イソシアナート（０．１５ｍｍｏｌ、１．３３ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。その後、その得られた混合物を５０℃で４時間振盪した。その後、混合物をナイロン・シリンジ・フィルタ（０．４５μｍ）に通し、濾液を真空下で濃縮して表題化合物を得た。その粗製残留物をさらに精製することなく使用した。
【０２８６】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２５９、実測値２５９。
【０２８７】
表５は、中間体２５−２から２５−５５を描写するものであり、これらの中間体を、中間体＃２５−１について説明したのと同様の手順に従ってスキーム＃１４のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０２８８】
【表８】
0006034869.tif 000099
0006034869.tif 000100
0006034869.tif 000101
0006034869.tif 000102
0006034869.tif 000103
0006034869.tif 000104
スキーム＃１５
中間体＃２６−１
【０２８９】
【化８２】
0006034869.tif 000105
段階Ａ〜Ｃ．３−シアノシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−オキソシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を水（１１．４ｍＬ）に溶かし、周囲温度で撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム（０．７５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を４０分間撹拌させた。ジエチルエーテル（１１．４ｍＬ）を添加し、続いてシアン化カリウム（０．７０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間、激しく撹拌させた後、それをジエチルエーテルと水とで分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。さらに精製することなく使用したその残留物をＤＣＭ（２２．０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．０７ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．６９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、得られた混合物を０℃で２０分間維持し、その後、放置して周囲温度に温めた。その混合物をＤＣＭと水とで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。さらに精製することなく使用したその残留物をピリジン（１３．６ｍＬ）に溶解し、２０時間、９５℃に加熱した。その後、その混合物を放置して周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６３−６．５８（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０２９０】
表６は、中間体２６−２から２６−４を描写するものであり、これらの中間体を、中間体＃２６−１について説明したのと同様の手順に従ってスキーム＃１５のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０２９１】
【表９】
0006034869.tif 000106
スキーム＃１５
中間体＃２７−１
【０２９２】
【化８３】
0006034869.tif 000107
段階Ａ〜Ｂ．４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル
４−メチルシクロヘキサノン（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を、メタ重亜硫酸ナトリウム（０．９８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を含有する水（８．９ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度で１５〜３０分間撹拌させた後、ジエチルエーテル（８．９ｍＬ）を添加し、続いてシアン化カリウム（０．９１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。その二相混合物を少なくとも３０分間、激しく撹拌した後、層を分配し、有機層を水、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮（２３℃水浴）して、４−メチル−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリルを粗製残留物として得、それをさらに精製することなく前に進めた。その粗製残留物（０．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルの中でピリジン（１８．３ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）、およびＰＯＣｌ３（１．３４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）と併せ、密封した。その反応混合物を１６時間、加熱して還流させた。その後、その反応混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、塩化ナトリウムで飽和させた２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３ｘ）。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮（２３℃水浴）して、表題化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．５９−６．５６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）。
【０２９３】
表７は、中間体２７−２から２７−３を描写するものであり、これらの中間体を、中間体＃２７−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃１５のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０２９４】
【表１０】
0006034869.tif 000108
スキーム＃１６
中間体＃２８
【０２９５】
【化８４】
0006034869.tif 000109
段階Ａ〜Ｂ．５−シアノ−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｎ−ブチルリチウム（２．８ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）の溶液を−７８℃でＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。冷却浴を１５分間、取り外し、その後、反応混合物を冷却して−７８℃に戻した。ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液をそのＬＤＡ冷却溶液に５分にわたって１滴ずつ添加し、１５分間維持し、その後、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（２．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を１回で添加した。その反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、その後、冷却浴を取り外した。冷却浴を取り外した後４５分間、反応混合物を撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２０％ジエチルエーテル／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して、溶出する第二の位置異性体として５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。その生成物の一部分（１２３ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）をマイクロ波管の中でシアン化亜鉛（５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．９ｍＬ）と併せた。その反応混合物をマイクロ波反応装置において１００℃で２０分間加熱した。２３℃に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２９６】
スキーム＃１７
中間体＃２９
【０２９７】
【化８５】
0006034869.tif 000110
４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル
【０２９８】
【化８６】
0006034869.tif 000111
段階Ａ．４−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル
封管の中で、｛［（３Ｅ）−４−メトキシブタ−１，３−ジエン−２−イル］オキシ｝（トリメチル）シラン（５．６５ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル（１．９１ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）をベンゼン（９．６７ｍＬ）に配合し、加熱して還流させ、１６時間撹拌させた。その後、その反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発分を真空下（２３℃水浴）で除去した。残留物を１Ｎ  ＨＣＬ水溶液（２９．０ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（９．６７ｍＬ）の混合物に入れて撹拌した。周囲温度で３時間撹拌した後、その反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を脱イオン水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下（２３℃水浴）で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜５０％ヘキサン／アセトンの勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下（２３℃水浴）で濃縮して表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６８（ｔｔ，Ｊ＝４．０，１．５，１Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝４．３，２．２，２Ｈ），２．７１（ｔｑ，Ｊ＝６．９，１．９，２Ｈ），２．６１−２．５３（ｔ，Ｊ＝６．９  ２Ｈ）。
【０２９９】
段階Ｂ．４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル
−７８℃でＭｅＯＨ（２．３ｍＬ）中の４−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（１７０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｅＯＨ（４．７ｍＬ）中の塩化セリウム（ＩＩＩ）（４８４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５分間、−７８℃で撹拌させた後、ＮａＢＨ４（４８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を１回で添加した。その混合物を２０分間撹拌し、その後、放置して周囲温度に温めた。３０分間撹拌した後、その反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下（２３℃水浴）で濃縮して表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．５０（ｔｔ，Ｊ＝３．９，１．８，１Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｑｄ，Ｊ＝１１．４，４．５，１Ｈ），２．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１９．２，１Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，１Ｈ）。
【０３００】
スキーム＃１８
中間体＃３０
【０３０１】
【化８７】
0006034869.tif 000112
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−カルボニトリル
【０３０２】
【化８８】
0006034869.tif 000113
段階Ａ〜Ｃ．（１Ｒ，２Ｓおよび１Ｓ，２Ｒ）−４−オキソ−２−（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボニル
ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（９．４ｇ、５７ｍｍｏｌ）を水（１８．３ｍＬ）と酢酸（９．１ｍＬ）の混合物に溶解した。２−シクロプロパ−２−エンニトリル（４．６ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｅＯＨ（１８．３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌させた後、固体生成物を濾過によって回収し、最少量の水ですすいだ。固体の大部分がすすぎ液とともに濾過され、したがってすべての材料をフィルタに通してすすいだ。その濾液をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、併せた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−クロロ−３−（フェニルスルホニル）プロパンニトリルを粗製残留物として得た。粗製２−クロロ−３−（フェニルスルホニル）プロパンニトリル（６．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、氷−塩浴で冷却したクロロホルム（４１ｍＬ）に溶解し、撹拌した後、ＴＥＡ（３．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。その混合物を０℃で２０分間撹拌させた。その後、その反応混合物を１Ｎの希ＨＣｌ水溶液、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液で順次洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下（２３℃水浴）で濃縮して、（２Ｅおよび２Ｚ）−３−（フェニルスルホニル）プロパ−２−エンニトリルを粗製残留物として得た。その粗製残留物（４．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）および（ブタ−１，３−ジエン−２−イルオキシ）（トリメチル）シラン（４．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）を一緒に窒素下で１６時間、ベンゼン（６３．８ｍＬ）中で還流させた。その後、その反応混合物を真空下で濃縮して、中間体付加物の油性混合物を得た。その残留物を酢酸水溶液（８０％）に溶解し、撹拌させた。周囲温度で１時間後、その混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解した。固体がその溶液から沈殿し、それを濾過によって回収して表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．３，１Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．５，１Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄｑ，Ｊ＝１４．３，４．９，１Ｈ）。
【０３０３】
段階Ｄ〜Ｅ．１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−カルボニトリル（中間体＃３０）
圧力容器に、（１Ｒ，２Ｓおよび１Ｓ，２Ｒ）−４−オキソ−２−（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、ベンゼン（１９．０ｍＬ）、エチレングリコール（０．９０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。その容器に蓋をし、反応混合物を加熱して還流させ、１６時間撹拌させた。反応混合物を放置して周囲温度に冷却した後、それをＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（３ｘ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下（２３℃水浴）で濃縮して、（７Ｓ，８Ｒおよび７Ｒ，８Ｓ）−７−（フェニルスルホニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルを粗製残留物として得た。その粗製残留物（１１０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（７．１ｍＬ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌させた後、それをジエチルエーテルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下（２３℃水浴）で濃縮して表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．４８（ｔｔ，Ｊ＝４．０，１．８，１Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｔｑ，Ｊ＝６．６，２．２，２Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝３．１，２Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ）。
【０３０４】
スキーム＃１９
中間体＃３１−１
【０３０５】
【化８９】
0006034869.tif 000114
３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１９．８ｇ、１５７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６６．７ｇ、３１４ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（２３．２ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（７８５ｍＬ）を丸底フラスコの中で併せ、Ｎ２ガス流で４０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピルビフェニル（３．７７ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物をさらに５分間パージした。その後、反応混合物を８０℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で１２時間撹拌させた。その後、混合物をさらに１６時間放置して周囲温度に冷却した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、（ゆっくりと）セライトに通して濾過した。そのセライトをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄し、併せた濾液を真空下で濃縮して油を得、それをシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶離を使用する）によって精製した。主要な低ｒｆ生成物を単離して赤褐色油性固体を得た。その褐色固体を４０ｍＬの温ＭｅＯＨに懸濁させ、周囲温度に冷却し、水（４０ｍＬ）を添加した。その混合物を３０分間撹拌し、濾過した。固体を１６時間、吸引乾燥させて、表題化合物を桃色の固体として得た。
【０３０６】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１０Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２０３、実測値：２０３。
【０３０７】
表８に示す以下の中間体を、中間体＃３１−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃１９のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０３０８】
【表１１】
0006034869.tif 000115
0006034869.tif 000116
中間体＃３２
【０３０９】
【化９０】
0006034869.tif 000117
３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．４８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、中間体＃３１−１について説明した一般手順に従って表題化合物、中間体＃３２を調製することができる。
【０３１０】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３３５、実測値：３３５。
【０３１１】
あるいは、酢酸（５．０ｍＬ）中の３−｛｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体３１−３）（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）に溶解し、その後、過酸化水素（０．８７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ、水中３５重量％）を添加することによって表題化合物、中間体＃３２を調製することもできる。得られた混合物を１８時間、５０℃に加熱した後、追加の過酸化水素（０．８７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ、水中３５重量％）を添加し、その混合物を８時間、８０℃に加熱した。その混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。その混合物を、重炭酸塩飽和水溶液でｐＨ＞８に調整したチオ硫酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
【０３１２】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３３５、実測値：３３５。
【０３１３】
スキーム＃１９
中間体＃３３
【０３１４】
【化９１】
0006034869.tif 000118
４−［（４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］安息香酸プロパン−２−イル
丸底フラスコに２−プロパノール（５９５ｍＬ）を投入し、その２−プロパノールを２時間、窒素でバブリングした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィン（３．４３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２０分間撹拌した。その後、酢酸カリウム（１７．５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１５．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ安息香酸イソプロピル（３４．７ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を６．５時間、７５℃に加熱した。その後、反応混合物を２３℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空下でシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのＭＰＬＣ（３０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物を得た。
【０３１５】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１７Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２８９、実測値：２８９。
【０３１６】
スキーム＃２０
中間体＃３４−１
【０３１７】
【化９２】
0006034869.tif 000119
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３１８】
【化９３】
0006034869.tif 000120
段階Ａ．３−アミノ−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルおよび５−アミノ−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１０ｇ、９３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４．０ｇ、１００ｍｍｏｌ、油中の６０％分散物）を０℃でＤＭＦ（６０ｍＬ）に懸濁させた。ＳＥＭＣｌ（１９．７ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、得られた混合物を周囲温度で１６時間維持した。水を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルでのＭＰＬＣによるその残留物の精製によって、２つの位置異性体の混合物を黄色油性固体として得た。３−アミノ−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルおよび５−アミノ−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｍ，２Ｈ），０．０８（ｓ，９Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｍ，２Ｈ），０．０７（ｓ，９Ｈ）。
【０３１９】
【化９４】
0006034869.tif 000121
段階Ｂ．３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルおよび５−（ピリジン−４−イルアミノ）−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
マイクロ波容器に、３−アミノ−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルと５−アミノ−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの混合物（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、４−ヨードピリジン（０．５２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０．５ｍＬ）およびＫ３ＰＯ４（０．８９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５分間、窒素ガスでバブリングすることにより脱気した。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１００℃に加熱し、１４時間撹拌させた。その後、混合物を放置して周囲温度に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を真空下でシリカゲルに吸着させ、その混合物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２２Ｎ５ＯＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３１６、実測値：３１６。
【０３２０】
段階Ｃ．３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）中の３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルと５−（ピリジン−４−イルアミノ）−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの混合物（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５５℃に加熱し、その後、３０％Ｈ２Ｏ２（０．７ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。１０分後、追加の３０％Ｈ２Ｏ２（０．３０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。その混合物を３０分間維持した後、それを放置して周囲温度に冷却した。その粗製反応混合物にＭｅＯＨ（１ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５５℃で１．５時間加熱した。追加の６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を添加し、その混合物をさらに１時間撹拌し続けた。混合物を周囲温度に冷却し、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ≒６〜７まで注意深く中和した。その後、その混合物を真空下で濃縮して溶媒の大部分を除去した。そのスラリー様残留物にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を５分間、音波処理した。その混合物を濾過して不溶性沈殿物を除去し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物、中間体＃３４−１を含有する粗製残留物を得、それをさらに精製することなく使用した。
【０３２１】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ９Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２０４、実測値：２０４。
【０３２２】
表９に示す以下の中間体を、中間体＃３４−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２０のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０３２３】
【表１２】
0006034869.tif 000122
スキーム＃２１
中間体＃３５−１
【０３２４】
【化９５】
0006034869.tif 000123
４−（３−アミノ−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．８０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）および４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を圧力容器の中でアセトニトリル（３１ｍＬ）と併せた。その後、ＤＢＵ（１．０５ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応容器を密封し、その混合物を１６時間、８０℃に加熱した。その後、反応混合物を放置して周囲温度に冷却した後、水（１５０ｍＬ）を添加した。その混合物水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。その後、有機層を併せ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物を真空下でシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのＭＰＬＣ（７５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物、中間体＃３５−１を得た。
【０３２５】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２４Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３４９、実測値：３４９。
【０３２６】
表１０に示す以下の中間体を、中間体＃３５−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２１のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０３２７】
【表１３】
0006034869.tif 000124
スキーム＃２１
中間体＃３６
【０３２８】
【化９６】
0006034869.tif 000125
３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＤＢＵ（１．２０ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）を２３℃でエタノール（７．２ｍＬ）中の３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５００ｍｇ、３．９６）と５−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（９７６ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。その後、その反応混合物を１６時間、７０℃に加熱した。その後、混合物を周囲温度に冷却し、シリカゲルを添加し、その混合物を真空下で濃縮した。その後、得られた粉末をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物を得た。主異性体の立体化学は、１，２−ｔｒａｎｓ、１，４−ｃｉｓであり、副異性体は、１，２−ｔｒａｎｓ、１，４−ｔｒａｎｓであり、これら２つの異性体が前記生成物混合物の≒９０％を構成していた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２５０、実測値：２５０。
【０３２９】
スキーム＃２１
中間体＃３７−１および＃３７−２
【０３３０】
【化９７】
0006034869.tif 000126
３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｒおよび１Ｒ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１０ｇ、７９ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（１７ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、中間体＃３６に関する一般手順に従って表題化合物を調製した。
【０３３１】
中間体＃３７−１：３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２３４、実測値：２３４。
【０３３２】
中間体＃３７−２：３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｒおよび１Ｒ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２３４、実測値：２３４。
【０３３３】
本発明の実施例
以下の実験手順は、本発明の特定の実施例の調製を詳述するものである。これらの実施例は、例証のためのものに過ぎず、いかなる点においても本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【０３３４】
スキーム＃２２
［実施例＃１］
【０３３５】
【化９８】
0006034869.tif 000127
４−（シアノメチル）−４−［４−（メチルカルバモイル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３３６】
【化９９】
0006034869.tif 000128
段階Ａ．４−［３−アミノ−４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ａ中間体）
５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに、４−（シアノメチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５７ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）を添加し、その後、触媒のＮａＯＭｅ（０．１０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を７０℃に加熱し、１８時間撹拌させた。その後、混合物を放置して周囲温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２６Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３６４、実測値：３６４。
【０３３７】
【化１００】
0006034869.tif 000129
段階Ｂ．４−（シアノメチル）−４−［４−（メトキシカルボニル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｂ中間体）
マイクロ波容器に４−［３−アミノ−４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４００ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４６７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（０．１３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５．５ｍＬ）を添加した。その混合物を５分間アルゴンでバブリングすることにより脱気した。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（７９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そのバイアルを密封し、３時間、９５℃に加熱した。その後、反応物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３０Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４４０、実測値：４４０。
【０３３８】
【化１０１】
0006034869.tif 000130
段階Ｃ．１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の４−（シアノメチル）−４−［４−（メトキシカルボニル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２時間、５０℃に加熱した。その後、混合物を周囲温度に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ≒３〜４に酸性化した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物を得た。
【０３３９】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２８Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４２６、実測値：４２６。
【０３４０】
段階Ｄ．４−（シアノメチル）−４−［４−（メチルカルバモイル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、メチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．０８２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）、ＨＯＢＴ（１３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１８時間維持し、その後、シリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶離を使用する）によって直接精製して表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０３４１】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３１Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４３９、実測値：４３９。
【０３４２】
スキーム＃２３
［実施例＃２−１］
【０３４３】
【化１０２】
0006034869.tif 000131
４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトニトリル（２３ｍＬ）中の３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、中間体３１−１、（１．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）と４−（シアノメチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、中間体１９−１（３．１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＢＵ（１．０ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で１８時間維持した。その混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下でシリカゲルに吸着させ、その後、シリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物、実施例＃２−１を得た。
【０３４４】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４２５、実測値：４２５。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０９−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．５９−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０３４５】
表１１に示す以下の実施例を、実施例＃２−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２３のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０３４６】
【表１４】
0006034869.tif 000132
0006034869.tif 000133
0006034869.tif 000134
0006034869.tif 000135
スキーム＃２３
［実施例＃３−１］
【０３４７】
【化１０３】
0006034869.tif 000136
１−［４−（シアノメチル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
［１−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン−４−イリデン］アセトニトリル（中間体２５−１）（０．０２６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．４ｍＬ）、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）、３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体３１−７）（０．０２２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０４５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を併せ、５０℃に加熱し、１６時間撹拌させた。その反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（０〜９５％ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う）の勾配溶離を使用する）によって直接精製して表題化合物、実施例＃３−１を得た。
【０３４８】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４７９、実測値：４７９。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，３Η），７．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．５０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．９６−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０３４９】
表１２に示す以下の実施例を、実施例＃３−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２３のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、中間体３１−７、および表５に記載した中間体をはじめとする（しかしこれらに限定されない）中間体を利用してこれを果たすことができる。
【０３５０】
【表１５】
0006034869.tif 000137
0006034869.tif 000138
0006034869.tif 000139
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0006034869.tif 000141
0006034869.tif 000142
0006034869.tif 000143
0006034869.tif 000144
0006034869.tif 000145
0006034869.tif 000146
0006034869.tif 000147
スキーム＃２３
［実施例＃４−１］
【０３５１】
【化１０４】
0006034869.tif 000148
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中で撹拌した３−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体３４−２）（２００ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）および４−（シアノメチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１９−１）（３１７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）にＤＢＵ（０．１１８ｍＬ、０．７８５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を５時間、５０℃に加熱した。反応混合物を２３℃に冷却し、水をその反応混合物に添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってその残留物を精製して表題化合物を得た。
【０３５２】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：５０３、実測値：４０３［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，４Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０３５３】
表１３に示す以下の実施例を、実施例＃４−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２３のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、数ある中でも中間体１９−１、１９−２３、２４、３１−４、３１−６、３３および３４−２を利用してこれを果たすことができる。
【０３５４】
【表１６】
0006034869.tif 000149
スキーム＃２３
［実施例＃５−１］
【０３５５】
【化１０５】
0006034869.tif 000150
４−（４−カルバモイル−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（１−シアノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１０ｍＬのＭｅＣＮ中の４−（１−シアノエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１）（４４０ｍｇ、０．０２０ｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．９ｇ、０．００６ｍｏｌ）および３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体３１−７）（０．５ｇ、０．００２ｍｏｌ）の混合物を一晩、還流させながら撹拌した。転化率が安定した後、その混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（０〜９５％ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う）の勾配溶離を使用する）によって精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９９−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．５８（ｍ，５Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，５Ｈ），０．７７（ｓ，２Ｈ），０．５８（ｓ，２Ｈ），０．３０（ｓ，１Ｈ），０．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０３５６】
表１４に示す以下の実施例を、実施例＃５−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２３のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、数ある中でも中間体１９−２３、２０、２２、３０、３１−１、３１−７、３１−８および３４−２を利用してこれを果たすことができる。
【０３５７】
【表１７】
0006034869.tif 000151
0006034869.tif 000152
スキーム＃３２
［実施例＃７］
【０３５８】
【化１０６】
0006034869.tif 000153
１−（４−（シアノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３５９】
【化１０７】
0006034869.tif 000154
段階Ａ  ２−（ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−イリデン）アセトニトリル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を０℃で撹拌し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（０．７２ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）をシリンジによってゆっくりと添加した。その反応混合物を０℃で１０分間維持し、その後、周囲温度に温め、１時間維持した。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（７ｍＬ）中のジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加して処理した。添加後、その混合物を０℃で２０分間維持し、その後、周囲温度に温め、１８時間維持した。その後、その反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．１５（ｓ，１Ｈ），２．８３−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３６０】
段階Ｂ：１−（４−（シアノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体３１−７）（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１．５１ｍＬ）中の２−（１，１−ジオキシドジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（１６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。その後、ＤＢＵ（０．０６８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器に蓋をし、反応混合物を４時間、８０℃に加熱した。その反応混合物を周囲温度に冷却し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う）の勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を併せ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物、実施例＃７を得た。
【０３６１】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３６０、実測値：３６０。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１０：１  ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，１１．０，３．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３６２】
スキーム＃３３
［実施例＃８］
【０３６３】
【化１０８】
0006034869.tif 000155
１−（４−（シアノメチル）−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３６４】
【化１０９】
0006034869.tif 000156
段階Ａ：２−（１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−イリデン）アセトニトリル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を０℃で撹拌し、ＴＨＦ（８ｍＬ）を添加した。（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（０．５６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）をシリンジによってゆっくりと添加した。その反応混合物を０℃で１０分間維持し、その後、周囲温度に温め、１時間維持した。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（０．５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加して処理した。添加後、その混合物を０℃で２０分間維持し、その後、周囲温度に温め、１８時間維持した。その後、その反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
【０３６５】
段階Ｂ：１−（４−（シアノメチル）−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体３１−７）（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１．５１ｍＬ）中の２−（ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（１３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。その後、ＤＢＵ（０．０６８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器に蓋をし、反応混合物を４時間、８０℃に加熱した。その反応混合物を周囲温度に冷却し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う）の勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を併せ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物、実施例＃８を得た。
【０３６６】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３９２、実測値：３９２。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１０：１  ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−３．１０（ｍ，６Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．５３−２．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０３６７】
スキーム＃２４
［実施例＃９−１］
【０３６８】
【化１１０】
0006034869.tif 000157
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
マイクロ波バイアルに、４−（３−アミノ−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３５−１）（５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６．１ｇ、２９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（７２ｍＬ）を添加した。その混合物を５分間アルゴンでバブリングして脱気した。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．７ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密封し、５時間、９５℃に加熱した。その後、その混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。濾液を真空下で濃縮し、得られた黄色油を、シリカゲルでのＭＰＬＣ（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物、実施例＃９−１を得た。
【０３６９】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４４４、実測値：４４４。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９２−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０３７０】
表１５に開示する以下の実施例を、実施例＃９−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２４のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０３７１】
【表１８】
0006034869.tif 000158
0006034869.tif 000159
0006034869.tif 000160
0006034869.tif 000161
0006034869.tif 000162
0006034869.tif 000163
0006034869.tif 000164
0006034869.tif 000165
スキーム＃２４
［実施例＃１０−１］
【０３７２】
【化１１１】
0006034869.tif 000166
４−（４−カルバモイル−３−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（中間体５）（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−（３−アミノ−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル（中間体３５−３）４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を４ｍＬバイアルの中で併せた。バイアルに蓋をし、アルゴンでフラッシュした。その混合物を９０℃に加熱し、２時間撹拌させた。その後、混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで順次洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物、実施例＃１０−１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９（ｓ，１Ｈ），δ  ８．８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．９（ｓ，１Ｈ），４．５（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５（ｓ，６Ｈ）。
【０３７３】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：５１０、実測値：５１０。
【０３７４】
表１６に開示する以下の化合物を、実施例＃１０−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２４のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０３７５】
【表１９】
0006034869.tif 000167
0006034869.tif 000168
［実施例＃１１−１］
【０３７６】
【化１１２】
0006034869.tif 000169
４−（４−カルバモイル−３−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル
【０３７７】
【化１１３】
0006034869.tif 000170
段階Ａ：４−（４−カルバモイル−３−（（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル
５−ブロモ−２−クロロピリジン（２０６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、４−（３−アミノ−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１５４ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４５４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を４０ｍＬバイアルの中で併せ、１，４−ジオキサン（５．３ｍＬ）に溶解した。バイアルに蓋をし、アルゴンでフラッシュし、９０℃で２時間撹拌した。その混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈した。その後、有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶離を使用する）によって精製して４−（４−カルバモイル−３−（（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ  ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．６７−８．６７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１５（ｄｄ，，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｄ，，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ，１Ｈ），４．６８−４．６３（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．７１−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０３７８】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４８６、実測値：４８６。
【０３７９】
段階Ｂ：４−（４−カルバモイル−３−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル
４−（４−カルバモイル−３−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル（４５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．２５ｍＬ）および水（０．０３ｍＬ）を４ｍＬバイアルの中で併せた。その後、バイアルを密封し、アルゴンでフラッシュした。その混合物を９０℃に加熱し、９０分間撹拌させた。混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで順次洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物、実施例＃１１−１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８９（ｓ，１Ｈ），δ  ８．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．５（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０３８０】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ９Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：５３２、実測値：５３２。
【０３８１】
表１７に示す以下の化合物を、実施例＃１１−１について説明した同様の手順に従って調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０３８２】
【表２０】
0006034869.tif 000171
スキーム＃２４
［実施例＃１２−１］
【０３８３】
【化１１４】
0006034869.tif 000172
４−｛３−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（３−アミノ−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３５−１）（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２１１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモベンゼン（０．６９ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（７．２ｍＬ）をバイアルの中で併せ、１０分間、Ｎ２ガス流でパージした。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピルビフェニル（１０３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器に蓋をし、その反応混合物を８５℃に加熱し、１６時間撹拌させた。その後、その混合物を周囲温度に冷却し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。濾液を真空下で濃縮し、その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物、実施例＃１２−１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．３９−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０３８４】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２７ＢｒＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル］＋についての計算値：４４８、実測値：４４８。
【０３８５】
表１８に示す以下の実施例を、実施例＃１２−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２４のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、中間体３５−１（しかしこれに限定されない）を利用してこれを果たすことができる。
【０３８６】
【表２１】
0006034869.tif 000173
0006034869.tif 000174
【０３８７】
【化１１５】
0006034869.tif 000175
４−（４−カルバモイル−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｋ３ＰＯ４（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリミジン（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および４−（３−アミノ−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３５−１）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルの中でｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）に懸濁させて５分間、アルゴンで脱気した。触媒、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、その混合物を８０℃２時間加熱した。その後、混合物を周囲温度に冷却し、Ｓｉ−ＤＭＴ（０．１０ｇ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌させた。その混合物を濾過し、Ｃ１８シリカプラグに通した。そのカラムをアセトニトリル（４ｍＬ）で洗浄し、その後、カラム溶離液を真空下で蒸発乾固させた。その粗製材料を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う））によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、６ｍＬ  Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅカートリッジに通し、凍結乾燥させて表題化合物、実施例＃１３−１を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．４０（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６１−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９０−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０３８８】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２６Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４２７、実測値：４２７。
【０３８９】
表１９に示す以下の化合物を、実施例＃１３−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２４のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０３９０】
【表２２】
0006034869.tif 000176
0006034869.tif 000177
スキーム＃２５
［実施例＃１４］
【０３９１】
【化１１６】
0006034869.tif 000178
４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−｛３−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例＃２−２）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を２：１  ＴＨＦ：水（１．２ｍＬ）に懸濁させ、１６時間、１００℃に加熱した。その後、その混合物を周囲温度に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、０．４５マイクロン・ナイロン・シリンジ・フィルタに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、その残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（３５〜７０％ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う）の勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、凍結乾燥させて表題化合物、実施例＃１４を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），（７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，５Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０３９２】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ３３Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：５２０、実測値：５２０。
【０３９３】
スキーム＃２５
［実施例＃１５−１］
【０３９４】
【化１１７】
0006034869.tif 000179
４−｛４−カルバモイル−３−［（４’−クロロビフェニル−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−｛３−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１２−１）（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を、４−クロロフェニルボロン酸（１２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ（２８ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と併せ、その後、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）で希釈した。その反応混合物を１６時間、６５℃に加熱した。周囲温度に冷却した後、その混合物をセライトに通して濾過し、濾液を１．０ｍＬ  ＤＭＳＯで希釈した。この混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う））によって精製して表題化合物、実施例＃１５−１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７，ｌＨ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．７，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０３９５】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：５３５、実測値：５３５。
【０３９６】
表２０に示す以下の実施例を、実施例＃１５−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２５のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、実施例１２−１（しかしこれに限定されない）を中間体として利用してこれを果たすことができる。
【０３９７】
【表２３】
0006034869.tif 000180
0006034869.tif 000181
0006034869.tif 000182
スキーム＃２８および３１
中間体＃３８−１
【０３９８】
【化１１８】
0006034869.tif 000183
トリフルオロ酢酸４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジニウム
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を１滴ずつ添加した。得られた透明溶液を周囲温度で１．５時間維持した。その後、その混合物を真空下で濃縮し、残留物をＭｅＣＮ／水（３５ｍＬ：１５ｍＬ）の混合物に溶解し、凍結乾燥させて表題化合物、実施例＃３８−１を得た。
【０３９９】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３２５、実測値：３２５。
【０４００】
表２１に示す以下の化合物を、中間体＃３８−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２８および＃３１のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０４０１】
【表２４】
0006034869.tif 000184
0006034869.tif 000185
スキーム＃２８および３１
中間体＃３９
【０４０２】
【化１１９】
0006034869.tif 000186
４−｛４−カルバモイル−３−［（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジニウムクロリド
４−（４−カルバモイル−３−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１３−１４）（３０５ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（７ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を周囲温度で２時間維持した。その後、その混合物を真空下で濃縮して表題化合物、中間体＃３９を得た。
【０４０３】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３４４、実測値：３４４。
［実施例＃１８］
【０４０４】
【化１２０】
0006034869.tif 000187
［４−（｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］酢酸
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１２−２）（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．８ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。その後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ≒３〜４に中和し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物、実施例＃１８を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３８−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，９Ｈ）。
【０４０５】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３１Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４８３、実測値：４８３。
【０４０６】
スキーム＃２８
［実施例＃１９］
【０４０７】
【化１２１】
0006034869.tif 000188
１−［３−（シアノメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ジオキサン（２ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジニウム（中間体＃３８−２）（２３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃に加熱し、２時間撹拌させた。その後、その反応物を周囲温度に冷却し、水を添加し、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物、実施例＃１９を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０８】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３７９、実測値：３７９。
【０４０９】
スキーム＃２８
［実施例＃２０］
【０４１０】
【化１２２】
0006034869.tif 000189
１−［３−（シアノメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＤＣＥ（２．０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジニウム（中間体＃３８−２）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてホルムアルデヒド（０．０５０ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ、水中３７重量％）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌させた後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物、実施例＃２０を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝２７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３１１、実測値：３１１。
【０４１１】
スキーム＃２８
［実施例＃２１−１］
【０４１２】
【化１２３】
0006034869.tif 000190
１−［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ビフェニル−４−カルボアルデヒド（１２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．６５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジニウム（中間体＃３８−２）（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．０２０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その後、得られた溶液をＭＰ−（ＯＡｃ）３ＢＨ（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１６時間、オービタルシェーカーで振盪した。その後、その混合物を０．４５マイクロン・フリットに通して濾過し、そのフリットをＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）で洗浄した。その後、濾液を逆相分取ＨＰＬＣ（５〜９５％ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＮＨ４ＯＨ変性剤を伴う）の勾配溶離を使用する）によって直接精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物、実施例＃２１−１を得た。
【０４１３】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３１Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４９１、実測値：４９１。
【０４１４】
表２２に示す以下の化合物を、実施例＃２１−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２８のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０４１５】
【表２５】
0006034869.tif 000191
0006034869.tif 000192
0006034869.tif 000193
0006034869.tif 000194
0006034869.tif 000195
0006034869.tif 000196
スキーム＃３７
［実施例＃２２−１］
【０４１６】
【化１２４】
0006034869.tif 000197
１−（４−（シアノメチル）−１−（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（０．９７ｍＬ）に懸濁させたトリフルオロ酢酸４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジニウム（中間体＃３８−４）（０．０２０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（０．００７２ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０６２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．０３０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を反応バイアルに添加した。その反応容器を密封し、１２時間、撹拌しながら５０℃に加熱した。完了反応物を逆相分取ＨＰＬＣ（０〜９５％ＡＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＮＨ４ＯＨ変性剤を伴う）の勾配溶離を使用する）によって直接精製して表題化合物、実施例＃２２−１を得た。
【０４１７】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ９Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４５２、実測値：４５２。
【０４１８】
表２３に示す以下の化合物を、実施例＃２２−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃３７のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、中間体＃３８−４および３８−５（しかしこれらに限定されない）を中間体として利用してこれを果たすことができる。
【０４１９】
【表２６】
0006034869.tif 000198
0006034869.tif 000199
0006034869.tif 000200
0006034869.tif 000201
0006034869.tif 000202
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0006034869.tif 000205
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0006034869.tif 000207
0006034869.tif 000208
0006034869.tif 000209
0006034869.tif 000210
スキーム＃２８
［実施例＃２３］
【０４２０】
【化１２５】
0006034869.tif 000211
１−（４−（シアノメチル）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（０．３２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０６３ｍＬ）中の１−（４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体＃３８−５）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトフェノン（４１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０６５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１５分間撹拌させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を２４時間、周囲温度で撹拌させた。その後、その混合物を質量トリガ（ｍａｓｓ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う））によって直接精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮した。その残留物をＭｅＯＨに溶解し、Ｓｉ−Ｃｒｂｏｎａｔｅカートリッジに通して表題化合物を遊離塩基として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｓ，４Ｈ），７．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），３．０２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４２１】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４４７、実測値：４４７。
【０４２２】
スキーム＃３８
［実施例＃２４−１］
【０４２３】
【化１２６】
0006034869.tif 000212
１−（４−（シアノメチル）−１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
密封バイアルに、２−フルオロエタノール（０．００９０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（１．０ｍＬ）に懸濁させたＰＳ−ＩＢＸ（０．２８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。バイアルに蓋をし、室温で１６時間振盪した。その反応物をシリンジフィルタに通し、溶離液を反応バイアルに回収した。その反応バイアルに、２，２，２−トリフルオロ酢酸４−（４−カルバモイル−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−イウム（中間体＃３８−５）（０．０２０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．０２０ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）に懸濁させたＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０３７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルに蓋をし、４時間、５０℃に加熱した。完了反応物を真空下で濃縮し、残留物をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かした。その粗製反応物をシリンジフィルタに通し、溶離液を逆相分取ＨＰＬＣ（０〜９５％ＡＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う）の勾配溶離を使用する）によって直接精製した。回収したＨＰＬＣ画分を真空下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨに溶かし、Ｓｉ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ  ＳＰＥカートリッジに通した。溶離液を回収し、蒸発させて表題化合物を得た。
【０４２４】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３８９、実測値：３８９。
【０４２５】
表２４に示す以下の化合物を、実施例＃２４−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃３８のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０４２６】
【表２７】
0006034869.tif 000213
スキーム＃２８
［実施例＃２５］
【０４２７】
【化１２７】
0006034869.tif 000214
１−（４−（シアノメチル）−１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジニウム（中間体＃３８−５）（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（０．１６ｍＬ）に溶解した。２−ブロモピリジン（０．０１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃に加熱し、７２時間撹拌させた。その後、その反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う））によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，．７＝５．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．１，４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４２８】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４２０、実測値：４２０。
【０４２９】
スキーム＃２８
［実施例＃２６］
【０４３０】
【化１２８】
0006034869.tif 000215
１−［４−（シアノメチル）−１−ピリミジン−４−イルピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＤＣＥ（１．０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジニウム（中間体＃３８−５）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９６ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４−ブロモピリミジン（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をマイクロ波照射下で１３０℃に加熱し、１５分間撹拌させた。その後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭとＩＰＡとの混合物で希釈した。得られた混合物を水、ブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う））によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物、実施例＃２６を固体として得た。
【０４３１】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４２１、実測値：４２１。
【０４３２】
スキーム＃２８
［実施例＃２７−１］
【０４３３】
【化１２９】
0006034869.tif 000216
４−（４−カルバモイル−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
トリフルオロ酢酸４−｛４−カルバモイル−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジニウム（中間体＃３８−７）（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸メチル（０．０２４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌させた。溶媒を真空下で除去し、その粗製残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う））によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物、実施例＃２７−１を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８４（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．９，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４３４】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：５１５、実測値：５１５。
【０４３５】
表２５に示す以下の化合物を、実施例＃２７−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２８のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、中間体＃３８−１、３８−６および３８−７（しかしこれらに限定されない）を利用してこれを果たすことができる。
【０４３６】
【表２８】
0006034869.tif 000217
スキーム＃２８
［実施例＃２８］
【０４３７】
【化１３０】
0006034869.tif 000218
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中の１−メトキシ−２−メチル−２−プロパノール（９１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、撹拌させた。トリホスゲン（２６０ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を放置して周囲温度に温め、１５分間撹拌した。その後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジニウム（中間体＃３８−５）（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０６１ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液をその反応混合物に１滴ずつ添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、１６時間撹拌させた。その溶液を周囲温度に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物、実施例＃２８を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【０４３８】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４７３、実測値：４７３。
【０４３９】
スキーム＃２８
［実施例＃２９］
【０４４０】
【化１３１】
0006034869.tif 000219
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル
【０４４１】
【化１３２】
0006034869.tif 000220
段階Ａ：４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル（実施例２９−Ａ）
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−ヒドロキシイソ酪酸メチル（０．２０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（０．４９ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃に冷却し、撹拌させた。ホスゲン（１．７０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、トルエン中２０重量％）を添加し、得られた混合物を０℃で３時間撹拌させた。その後、その混合物を真空下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、再度真空下で濃縮した。得られた残留物にＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、続いてＴＥＡ（０．４９ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃に冷却し、撹拌させた。トリフルオロ酢酸４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジニウム（中間体＃３８−５）（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌させた。その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物、実施例＃２９−Ａを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）６．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７６−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）。
【０４４２】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４８７、実測値：４８７。
【０４４３】
段階Ｂ．４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル
周囲温度でＴＨＦ（１．９ｍＬ）中の４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＢＨ４（２５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を周囲温度で３時間撹拌させた。その後、混合物をＥｔＯＡｃおよび塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物、実施例＃２９を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８４−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．０６−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．５０−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。
【０４４４】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４５９、実測値：４５９。
【０４４５】
スキーム＃２８
［実施例＃３０−１］
【０４４６】
【化１３３】
0006034869.tif 000221
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル
アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロエタノール（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（０．０４３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（５９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌させた。その後、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジニウム（中間体＃３８−４）（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０４３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）をその反応混合物に１滴ずつ添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、１６時間撹拌させた。その粗製反応混合物を周囲温度に冷却し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う））によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物、実施例＃３０−１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），６．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６４（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．６，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４４７】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１９Ｆ４Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４７０、実測値：４７０。
【０４４８】
表２６に示す以下の化合物を、実施例＃３０−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２８のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、中間体＃３８−１、３８−２、３８−３、３８−４、３８−５、３８−７および３８−８（しかしこれらに限定されない）を利用してこれを果たすことができる。
【０４４９】
【表２９】
0006034869.tif 000222
0006034869.tif 000223
0006034869.tif 000224
0006034869.tif 000225
0006034869.tif 000226
0006034869.tif 000227
0006034869.tif 000228
0006034869.tif 000229
0006034869.tif 000230
0006034869.tif 000231
0006034869.tif 000232
0006034869.tif 000233
0006034869.tif 000234
0006034869.tif 000235
［実施例＃３１］
【０４５０】
【化１３４】
0006034869.tif 000236
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−１−メチルエチル
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル（実施例３０−５１）（８６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ（３１６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌させた。その後、その混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物、実施例＃３１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８６−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１２（ｍ，３Ｈ）。
【０４５１】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４４５、実測値４４５。
【０４５２】
スキーム＃２８
［実施例＃３２］
【０４５３】
【化１３５】
0006034869.tif 000237
１−［１−アセチル−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジニウム（中間体＃３８−２）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液にピリジン（０．０５０ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて無水酢酸（０．０３０ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を３０分間撹拌させ、その後、真空下で溶媒を除去した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離、続いて１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して表題化合物、実施例＃３２を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝２６．１，１０．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝２６．１，１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．１８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０４５４】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３３９、実測値３３９。
【０４５５】
スキーム＃２８
［実施例＃３３−１］
【０４５６】
【化１３６】
0006034869.tif 000238
１−［４−（シアノメチル）−１−プロパノイルピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジニウム（中間体＃３８−１）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（０．０６０ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてプロパノイルクロリド（０．０２０ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１８時間撹拌させた後、その反応混合物を真空下で濃縮して橙色油を得た。その残留物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、質量トリガ逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う））によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物、実施例＃３３−１を無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５７】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３８１、実測値３８１。
【０４５８】
表２７に示す以下の化合物を、実施例＃３３−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２８のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０４５９】
【表３０】
0006034869.tif 000239
スキーム＃２８
［実施例＃３４−１］
【０４６０】
【化１３７】
0006034869.tif 000240
１−［４−（シアノメチル）−１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジニウム（中間体＃３８−１）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）で希釈し、シクロプロパンカルボン酸（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（０．０４０ｍＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を４０℃に加熱し、１６時間撹拌させた。その後、混合物を周囲温度に冷却し、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）で希釈し、逆相分取ＨＰＬＣ（５〜９５％ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＮＨ４ＯＨ変性剤を伴う）の勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物、実施例＃３４−１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０９−９．００（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，２Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．６２（ｍ，４Ｈ）。
【０４６１】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３９３、実測値：３９３。
【０４６２】
表２８に示す以下の化合物を、実施例＃３４−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２８のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０４６３】
【表３１】
0006034869.tif 000241
0006034869.tif 000242
0006034869.tif 000243
0006034869.tif 000244
0006034869.tif 000245
0006034869.tif 000246
0006034869.tif 000247
0006034869.tif 000248
0006034869.tif 000249
0006034869.tif 000250
0006034869.tif 000251
スキーム＃２８
［実施例＃３５−１］
【０４６４】
【化１３８】
0006034869.tif 000252
１−（４−（シアノメチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３，３，３−トリフルオロプロパン酸（０．００９ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１５ｍＬ）に配合し、周囲温度で５分間撹拌させた。その後、ＤＭＦ（０．１０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジニウム（中間体＃３８−５）（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液をその反応混合物に添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．０４５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌させた。その後、その混合物を質量トリガ逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う））によって直接精製して表題化合物、実施例＃３５−１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０（ｓ，１Ｈ），２．９（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０４６５】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４５３、実測値４５３。
【０４６６】
表２９に示す以下の化合物を、実施例＃３５−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２８のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、中間体３８−４および３９（しかしこれらに限定されない）を中間体として利用してこれを果たすことができる。
【０４６７】
【表３２】
0006034869.tif 000253
スキーム＃２８
［実施例＃３６−１］
【０４６８】
【化１３９】
0006034869.tif 000254
１−［１−（シアノアセチル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Ｍｅ−ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジニウム（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＢＵ（０．０６５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてシアノ酢酸メチル（２８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌させた後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離、続いて１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでの溶離を使用する）によって精製して表題化合物、実施例＃３６−１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２６．７，１８．３Ｈｚ，３Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝２８．１，１４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０４６９】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２１Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３９２、実測値３９２。
【０４７０】
表３０に示す以下の化合物を、実施例＃３６−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２８のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、中間体＃３８−６（しかしこれに限定されない）を中間体として利用してこれを果たすことができる。
【０４７１】
【表３３】
0006034869.tif 000255
スキーム＃２８
［実施例＃３７−１］
【０４７２】
【化１４０】
0006034869.tif 000256
１−［４−（シアノメチル）−１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＭｅＣＮ（０．５０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジニウム（中間体＃３８−１）（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物にイソプロピルスルホニルクロリド（０．００８ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌させた後、それをＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）で希釈し、逆相分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＨＣＯＯＨ変性剤を伴う）の勾配溶離を使用する）によって直接精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物、実施例＃３７−１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．９８−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４３１、実測値：４３１。
【０４７３】
表３１に示す以下の化合物を、実施例＃３７−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２８のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０４７４】
【表３４】
0006034869.tif 000257
0006034869.tif 000258
0006034869.tif 000259
0006034869.tif 000260
スキーム＃２８
［実施例＃３８−１］
【０４７５】
【化１４１】
0006034869.tif 000261
１−｛３−（シアノメチル）−１−［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジニウム（中間体＃３８−２）（２５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．５０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０２０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−３−イソシアナトベンゼン（０．０１０ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その後、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）で希釈し、逆相分取ＨＰＬＣ（５〜９５％ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＮＨ４ＯＨ変性剤を伴う）の勾配溶離を使用する）によって直接精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物、実施例＃３８−１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝９．３，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝９．３，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４３４、実測値：４３４。
【０４７６】
表３２に示す以下の化合物を、実施例＃３８−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２８のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、中間体＃３８−１、３８−２、３８−３および３８−７（しかしこれらに限定されない）を中間体として利用してこれを果たすことができる。
【０４７７】
【表３５】
0006034869.tif 000262
0006034869.tif 000263
0006034869.tif 000264
0006034869.tif 000265
0006034869.tif 000266
0006034869.tif 000267
0006034869.tif 000268
0006034869.tif 000269
スキーム＃３４
［実施例＃３９−１］
【０４７８】
【化１４２】
0006034869.tif 000270
ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１−（１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４７９】
【化１４３】
0006034869.tif 000271
段階Ａ．３−アミノ−１−（１−（シアノメチル）−４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
塩酸水溶液（１Ｎ、３６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０６ｍＬ）中の３−アミノ−１−（８−（シアノメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体３５−５）（５．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。還流冷却管で反応容器に蓋をし、２時間、８０℃に加熱した。その後、その反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和した。有機層を分離し、その後、ブラインで洗浄した。洗浄した溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥させた溶液を濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。
【０４８０】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２９Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２６２、実測値：２６２。
【０４８１】
【化１４４】
0006034869.tif 000272
段階Ｂ．ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ３−アミノ−１−（１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９６２ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を２３℃でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）中の３−アミノ−１−（１−（シアノメチル）−４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、３−フルオロアゼチジン塩酸塩（１．７１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応混合物を１時間、２３℃で撹拌し、その後、濃縮した。残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、洗浄した溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（５〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物を得た。
【０４８２】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２２ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３２１、実測値３２１。
【０４８３】
段階Ｃ．ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１−（１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
反応容器の中のイソプロパノール（１．０ｍＬ）中のｃｉｓまたはｔｒａｎｓ３−アミノ−１−（１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＭｅ４−ｔＢｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物を５分間、窒素でスパージし、その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを密封し、８５℃に加熱した。２時間後、反応混合物を周囲温度に冷却した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、洗浄した溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（８０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物、＃３９−１を得た。
【０４８４】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４３１、実測値４３１。
【０４８５】
表３３に示す以下の化合物を、実施例＃３９−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃３４のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０４８６】
【表３６】
0006034869.tif 000273
［実施例＃４０−１および４０−２］
【０４８７】
スキーム＃３６
【０４８８】
【化１４５】
0006034869.tif 000274
ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ１−（１−（シアノメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）シクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０４８９】
【化１４６】
0006034869.tif 000275
段階Ａ：１−（１−（シアノメチル）−４−オキソシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例４０−１Ａ）
１：３比の１Ｎ  ＨＣｌ水溶液／ＴＨＦ（０．６ｍＬ／１．８ｍＬ）中の１−［８−（シアノメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例６−６）（１５０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で２時間加熱した。その反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶離を使用する）によって精製して中間体３６−Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．３７（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３５６、実測値３５６。
【０４９０】
段階Ｂ：ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ１−（１−（シアノメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）シクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
シクロヘキサンアミン（０．０２６ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．３１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０６２ｍＬ）中の１−（１−（シアノメチル）−４−オキソシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。その反応混合物を６０℃で１５分間撹拌させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をその反応混合物に添加し、６０℃で２４時間撹拌させた。その後、その混合物を質量トリガ逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う））によって直接精製して、表題化合物のジアステレオマー混合物を得た。１−（１−（シアノメチル）−４−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＩＢ−Ｈ、２．１ｘ２５ｃｍ、３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ２、７０ｍＬ／分）によって構成要素ジアステレオマーにキラル分割した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物のジアステレオマー的に純粋な試料を得た。
【０４９１】
実施例＃４０−１：ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ１−（１−（シアノメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）シクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、カラムから溶出する第一のジアステレオマー。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．０３（ｍ，８Ｈ）。
【０４９２】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４３９、実測値：４３９。
【０４９３】
実施例＃４０−２：ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ１−（１−（シアノメチル）−４−（シクロヘキシルアミノ）シクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、カラムから溶出する第二のジアステレオマー。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．４７−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．０２（ｍ，３Ｈ）。
【０４９４】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４３９、実測値：４３９。
【０４９５】
表３４に示す以下の化合物を、実施例＃４０−１および４０−２について説明した同様の手順に従ってスキーム＃３６のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０４９６】
【表３７】
0006034869.tif 000276
0006034869.tif 000277
0006034869.tif 000278
0006034869.tif 000279
0006034869.tif 000280
0006034869.tif 000281
0006034869.tif 000282
0006034869.tif 000283
0006034869.tif 000284
0006034869.tif 000285
0006034869.tif 000286
0006034869.tif 000287
0006034869.tif 000288
0006034869.tif 000289
0006034869.tif 000290
0006034869.tif 000291
0006034869.tif 000292
［実施例＃４１−１］
【０４９７】
スキーム＃３５
【０４９８】
【化１４７】
0006034869.tif 000293
ｔｒａｎｓ１−（１−（シアノメチル）−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例４１−１）
【０４９９】
【化１４８】
0006034869.tif 000294
段階Ａ：ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ１−（４−アミノ−１−（シアノメチル）シクロヘキシル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例４１−１Ａおよび４１−１Ｂ）
ＭｅＯＨ（１１．７ｍＬ）およびＤＭＦ（９．１ｍＬ）中の１−（１−（シアノメチル）−４−オキソシクロヘキシル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ４ＯＡｃ（３．２４ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を２０時間、室温で撹拌させた。その後、その混合物を質量トリガ逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う））によって直接精製して、表題化合物のジアステレオマー混合物を得た。１−（４−アミノ−１−（シアノメチル）シクロヘキシル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドをキラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、５μＭ、２．１ｘ２５ｃｍ、３０％ＭｅＯＨ＋０．２５％ジメチルエチルアミン／７０％ＣＯ２、７０ｍＬ／分）によって構成要素ジアステレオマーにキラル分割した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物のジアステレオマー的に純粋な試料を得た。
【０５００】
実施例＃４１−１Ａ：ｃｉｓ１−（４−アミノ−１−（シアノメチル）シクロヘキシル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、カラムから溶出する第一のジアステレオマー。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５０１】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３５８、実測値：３５８。
【０５０２】
実施例＃４１−１Ｂ：ｔｒａｎｓ１−（４−アミノ−１−（シアノメチル）シクロヘキシル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、カラムから溶出する第二のジアステレオマー。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０５０３】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３５８、実測値：３５８。
【０５０４】
段階Ｂ：ｔｒａｎｓ１−（１−（シアノメチル）−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例４１−１）
ＭｅＯＨ（０．２３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０４７ｍＬ）中のｔｒａｎｓ１−（４−アミノ−１−（シアノメチル）シクロヘキシル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）溶液に２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（０．００３ｍＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を２０時間、周囲温度で撹拌させた。その後、その混合物を質量トリガ逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う））によって直接精製して表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．５８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４８４、実測値：４８４。
【０５０５】
表３５に示す以下の化合物を、実施例＃４１−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃３５のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０５０６】
【表３８】
0006034869.tif 000295
0006034869.tif 000296
0006034869.tif 000297
0006034869.tif 000298
スキーム＃２８
［実施例＃４２］
【０５０７】
【化１４９】
0006034869.tif 000299
ｃｉｓ−１−（１−（シアノメチル）−４−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）シクロヘキシル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（０．２６ｍＬ）中のｃｉｓ−１−（４−アミノ−１−（シアノメチル）シクロヘキシル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．００５ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌させた。その後、その混合物を質量トリガ逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う））によって直接精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＤＭＦの１：１混合物に溶解し、マクロ細孔ポリスチレン−カルボナートカートリッジに通した。そのカートリッジを１：１  ＭｅＯＨ／ＤＭＦで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．６２−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），１．５９−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０５０８】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：５１６、実測値：５１６。
【０５０９】
スキーム＃２８
［実施例＃４３−１および４３−２］
【０５１０】
【化１５０】
0006034869.tif 000300
１−（（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−４−（シアノメチル）−１−（２，２−ジフルオロプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５１１】
【化１５１】
0006034869.tif 000301
段階Ａ：４−（４−カルバモイル−３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−（４−カルバモイル−３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓ，４Ｓおよび３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ＭｅＣＮ中の（４Ｅおよび４Ｚ）−４−（シアノメチリデン）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５８ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−［（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１４５ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．２０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を１６時間、６５℃に加熱した。（４Ｅおよび４Ｚ）−４−（シアノメチリデン）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸のもう１つのバッチ（７９０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２時間、周囲温度で撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して油性残留物を得た。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物を得た。
【０５１２】
実施例４３−１−Ａ１：４−（４−カルバモイル−３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２６Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４６２、実測値：４６２。
【０５１３】
実施例４３−１−Ａ２：４−（４−カルバモイル−３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓ，４Ｓおよび３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２６Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４６２、実測値：４６２。
【０５１４】
【化１５２】
0006034869.tif 000302
段階Ｂ：（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−カルバモイル−３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−イウム
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−（４−カルバモイル−３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。その後、その反応混合物を真空下で濃縮し、さらに精製することなく使用した。
【０５１５】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３６２、実測値：３６２。
【０５１６】
段階Ｃ：１−（（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−４−（シアノメチル）−１−（２，２−ジフルオロプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−カルバモイル−３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−イウム（３３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．０５８ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２，２−ジフルオロプロパン酸（２３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタナミニウム（ＨＡＴＵ）（３２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ、続いてキラルＳＦＣによって直接精製して、キラル分割表題化合物を得た。
【０５１７】
実施例４３−１：溶出する第一のエナンチオマー：１−（（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−４−（シアノメチル）−１−（２，２−ジフルオロプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１  １，２Ｈｚ，１Ｈ）５．６８−５．５６（ｄｄ，Ｊ＝４５，１３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．３１（ｍ  ２Ｈ），３．４６−３．００（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Η），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，３Ｈ）。
【０５１８】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２０Ｆ４Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４５４、実測値：４５４。
【０５１９】
実施例４３−２：溶出する第二のエナンチオマー：１−（（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−４−（シアノメチル）−１−（２，２−ジフルオロプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１，２Ｈｚ，１Ｈ）５．６８−５．５６（ｄｄ，Ｊ＝４５，１３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．３１（ｍ  ２Ｈ），３．４６−３．００（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Η），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，３Ｈ）。
【０５２０】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２０Ｆ４Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４５４、実測値：４５４。
【０５２１】
表３６に示す以下の化合物を、実施例＃４３−１および４３−２について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２８のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０５２２】
【表３９】
0006034869.tif 000303
スキーム＃３９
［実施例＃４４−１および＃４４−２］
【０５２３】
【化１５３】
0006034869.tif 000304
ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ１−［１−（シアノメチル）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５２４】
【化１５４】
0006034869.tif 000305
段階Ａ：１−［１−（シアノメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
０℃でＴＨＦ（１，９ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）の混合物中の１−［１−（シアノメチル）−４−オキソシクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後、周囲温度に温め、さらに１０分間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。２つのジアステレオマーアルコールの混合物を含有するその粗製残留物をさらに精製することなく次の段階に使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３５８、実測値：３５８。
【０５２５】
【化１５５】
0006034869.tif 000306
段階２：１−［４−アジド−１−（シアノメチル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
周囲温度でＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−［１−（シアノメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（０．０５９ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０２０ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製残留物（９０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）で希釈し、ＮａＮ３（２７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を９０℃で１６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物を２つのジアステレオマーの混合物（比率≒１：３）として得、それをさらに精製することなく使用した。
【０５２６】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３８３、実測値：３８３。
【０５２７】
段階Ｃ：ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ１−［１−（シアノメチル）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
エタノール（０．８ｍＬ）中の１−［４−アジド−１−（シアノメチル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロピルアセチレン（０．０１３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ中のアスコルビン酸ナトリウム（１６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）とＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）との混合物を添加した。その不均一混合物を周囲温度で１６時間、激しく撹拌した。その混合物を２Ｎアンモニアで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その濾液にスプーン１杯分のシリカゲルを添加し、揮発分を真空下で除去した。得られた粉末をＭＰＬＣ精製（４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離、続いて１０％ＭｅＯＨ／ヘキサンを使用する）に付して、表題化合物を２つのジアステレオマーの混合物（比率≒２：３）として得た。キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  ｔｅｃｈ．ＩＢ−Ｈ  ２．１ｘ２５ｃｍ、３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で溶離する）を使用するさらなる精製により２つの純粋なジアステレオマーを得た。
【０５２８】
実施例４４−１：溶出する第一のジアステレオマー：ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ１−［１−（シアノメチル）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４４９、実測値：４４９。
【０５２９】
実施例４４−２：溶出する第二のジアステレオマー：ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ１−［１−（シアノメチル）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４４９、実測値：４４９。
【０５３０】
スキーム＃４０
［実施例＃４５−１および４５−２］
【０５３１】
【化１５６】
0006034869.tif 000307
ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
周囲温度でＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加し、その混合物を周囲温度で３時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かした。この溶液のアリコート（１．６ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．０７１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う））によって精製して２つの純粋なジアステレオマーを得た。
【０５３２】
実施例４５−１：溶出する第一のジアステレオマー、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．０（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．８，３，６Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．３５（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４４９、実測値：４４９。
【０５３３】
実施例４５−２：溶出する第二のジアステレオマー、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ１−｛１−（シアノメチル）−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。２．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．３２−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７２（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４４９、実測値：４４９。
［実施例＃４６］
【０５３４】
【化１５７】
0006034869.tif 000308
４−（４−カルバモイル−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓ，４Ｓおよび３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジフルオロエチル
【０５３５】
【化１５８】
0006034869.tif 000309
段階Ａ：４−（３−アミノ−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の（４Ｅおよび４Ｚ）−４−（シアノメチリデン）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３５０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．８３７ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その油性残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３６７、実測値：３６７。
【０５３６】
【化１５９】
0006034869.tif 000310
段階Ｂ：  ４−（４−カルバモイル−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（４−カルバモイル−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（２４７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）テトラメチル−ｔｅｒｔ−ブチルＸ−Ｐｈｏｓ（１３５ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（８９３ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（１２８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を窒素ガスでバブリングすることによって脱気し、１６時間、９０℃に加熱した。その反応物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１００％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２６Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４６２、実測値４６２。
【０５３７】
【化１６０】
0006034869.tif 000311
段階Ｃ：１−（４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−（４−カルバモイル−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２７ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。その溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得た。この粗製残留物をさらに精製することなく使用した。
【０５３８】
段階Ｄ：４−（４−カルバモイル−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓ，４Ｓおよび３Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジフルオロエチル
ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の１，１’−［カルボニルビス（オキシ）］ジピロリジン−２，５−ジオン（５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０９３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロエタノール（１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間、周囲温度で撹拌した。ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）およびＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解した１−（４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をその混合カルボナート溶液に添加し、１６時間、６５℃に加熱した。その混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う））によって精製して表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１９Ｆ４Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４７０、実測値４７０。
【０５３９】
キラルクロマトグラフィー
以下の実験手順は、本発明のエナンチオピュアなまたはジアステレオマー的に純粋な実施例のキラルクロマトグラフィーおよび単離を例示するものである。以下の実施例は、例証のためのものに過ぎず、いかなる点においても本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【０５４０】
【化１６１】
0006034869.tif 000312
ｃｉｓ−１−（４−アミノ−１−（シアノメチル）シクロヘキシル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドまたはｔｒａｎｓ−１−（４−アミノ−１−（シアノメチル）シクロヘキシル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例４１−Ａおよび４１−Ｂ）
１−（４−アミノ−１−（シアノメチル）シクロヘキシル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＩＡ−Ｈ、２．１ｘ２５ｃｍ、３０％ＭｅＯＨ＋０．２５％ジメチルエチルアミン／７０％ＣＯ２、６５ｍＬ／分）によって構成要素ジアステレオマーに分離した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して、表題化合物のジアステレオマー的に純粋な試料を得た。
【０５４１】
実施例＃４１−１Ａ：ｃｉｓ−１−（４−アミノ−１−（シアノメチル）シクロヘキシル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、カラムから溶出する第一のジアステレオマー。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ），７．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０７（ｍ，４Ｈ）。
【０５４２】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３５８、実測値３５８。
【０５４３】
実施例＃４１−１Ｂ：ｔｒａｎｓ−１−（４−アミノ−１−（シアノメチル）シクロヘキシル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、カラムから溶出する第二のジアステレオマー。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），３．１２−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０５４４】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３５８、実測値３５８。
【０５４５】
表３７に示す以下の化合物を、実施例＃４１−１Ａおよび４１−１Ｂについて上に報告したものと同様の手順を用いて分離した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０５４６】
【表４０】
0006034869.tif 000313
［実施例＃４８−１および＃４８−２］
【０５４７】
【化１６２】
0006034869.tif 000314
（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＩＣ−Ｈ、２．１ｘ２５ｃｍ、２５％ＭｅＯＨ−ＣＯ２、１００ｍＬ／分、３５℃、１００バール）によって２つの構成要素エナンチオマーにキラル分割した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物のエナンチオマー的に純粋な試料を得た。
【０５４８】
実施例４８−１：第一の溶出エナンチオマー。（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１Ｈ  ＮＭＲデータは、ラセミ混合物、実施例＃２−１０について報告したスペクトルデータと一致する。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３１Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４３９、実測値４３９。
【０５４９】
実施例４８−２：第二の溶出エナンチオマー。（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１Ｈ  ＮＭＲデータは、ラセミ混合物、実施例＃２−１０について報告したスペクトルデータと一致する。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３１Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４３９、実測値４３９。
［実施例４９−１および４９−２］
【０５５０】
【化１６３】
0006034869.tif 000315
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓまたは３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル
４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓまたは３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＩＢ−Ｈ、２．１ｘ２５ｃｍ、２０％ＭｅＯＨ＋０．２５％イソブチルアミン／ＣＯ２、７０ｍＬ／分）によって構成要素エナンチオマーにキラル分割した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物のエナンチオマー的に純粋な試料を得た。
【０５５１】
実施例４９−１：４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓまたは３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル、カラムから溶出する第一のエナンチオマー。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１９−５．１５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．９１（ｍ，４Ｈ）。
【０５５２】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４５８、実測値４５８。
【０５５３】
実施例４９−２：４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓまたは３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル、カラムから溶出する第二のエナンチオマー。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１９−５．１５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．９１（ｍ，４Ｈ）。
【０５５４】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４５８、実測値４５８。
［実施例５０−１および５０−２］
【０５５５】
【化１６４】
0006034869.tif 000316
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓまたは３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓまたは３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＯＤ−Ｈ、２．１ｘ２５ｃｍ、２０％  ２−プロパノール／ＣＯ２、７０ｍＬ／分）によって構成要素エナンチオマーにキラル分割した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物のエナンチオマー的に純粋な試料を得た。
【０５５６】
実施例５０−１：４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓまたは３Ｒ）テトラヒドロフラン−３−イル、カラムから溶出する第一のエナンチオマー。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１９−５．１５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０５５７】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４５７、実測値４５７。
【０５５８】
実施例５０−２：４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓまたは３Ｒ）テトラヒドロフラン−３−イル、カラムから溶出する第二のエナンチオマー。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１９−５．１５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０５５９】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４５７、実測値４５７。
【０５６０】
生物学的アッセイ
Ｊａｋ生化学ＨＴＲＦアッセイプロトコル
各々の酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＪＡＫ１  ＃Ｍ４２９０、ＪＡＫ２  ＃４２９０、ＪＡＫ３  ＃４２９０、Ｔｙｋ２  ＃４２９０）についての組換え精製ＧＳＴ標識触媒ドメインを使用してＨＴＲＦ形式生化学アッセイでＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２の活性を阻害する化合物の能力を測定した。これらの反応には、共通のペプチド基質、ＬＣＢ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＷ−ＮＨ２（社内）を用いた。基本アッセイプロトコルは次の通りである：先ず、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  ５５５アコースティックディスペンサを使用してＤＭＳＯ中の希釈化合物（２５０ｎＬ）を乾燥３８４ウェル黒色プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃７８１０７６）のウェルに分注した。その後の試薬添加には、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｂｒａｖｏを用いた。次に、１Ｘアッセイバッファ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎキナーゼバッファ＃ＰＶ３１８９、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡ）中の１．１１Ｘ酵素および１．１１Ｘ基質（１８μＬ）をそれらのウェルに添加し、振盪し、その後、室温で３０分間プレインキュベートして、化合物結合を平衡させた。平衡後、１Ｘアッセイバッファ中の１０Ｘ  ＡＴＰ（２μＬ）を添加してキナーゼ反応を開始させ、それらのプレートを振盪し、その後、室温で１２０分間インキュベートした。インキュベーション終了時に２０μＬの２Ｘ停止バッファ（ストレプトアビジン−Ｄｙｌｉｇｈｔ  ６５０（Ｔｈｅｒｍｏ  ＃８４５４７Ｂ／１００ｍＬ）、Ｅｕ標識ｐＹ２０抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃ＡＤ００６７）、ＥＤＴＡ，ＨＥＰＥＳ、およびＴｒｉｔｏｎ）を添加して反応を失活させた。プレートを振盪し、遠心分離し、その後、６０分、室温でインキュベートし、その後、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎで読み取った（λｅｘ＝３３７ｎｍ、λｅｍ＝６６５および６１５ｎｍ、ＴＲＦ遅延時間＝２０マイクロ秒）。ＨＴＲＦシグナル＝１０，０００＊６６５ｎｍ読取り／６１５ｎｍ読取り。未処理対照への正規化後、各化合物濃度でのＨＴＲＦシグナルの阻害率を計算した。化合物濃度の対数に対する阻害率のプロットを４変数用量応答方程式に当てはめてＩＣ５０値を計算した。
【０５６１】
最終反応条件は、次のとおりであった：
【０５６２】
【表４１】
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試験した化合物濃度は、１４９６、４９９、１７５、４９．９、１８．７、６．２、２．１、０．７５、０．２４、０．０７５および０．０１２５ｎＭであり、残留ＤＭＳＯは１．２５％であった。
【０５６３】
生物学的データ
上で説明したとおりのＪＡＫ１およびＪＡＫ２  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合アッセイで、本発明の実施例を評価した。次の表は、本発明について開示するＪＡＫ１  ＩＣ５０値およびＪＡＫ２  ＩＣ５０値を表にしたものである。
【０５６４】
【表４２】
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