(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0005964853.tif 000045
［式中、
Ｒ１は、＊ＣＨ２−Ｚ部分であり、＊は、分子の残部との結合点を示し、
ここで、Ｚは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、またはＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基であり；
Ｒ２は、
【化２】
0005964853.tif 000046
〔式中、＊は、分子の残部との結合点を示し、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄは、互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル−基であり；
Ｒ６ｅは、シクロプロピル基である〕
で示される基であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−基であり；
Ｒ４は水素原子であり；
Ｒ５は水素原子である］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはそれらの混合物。
【請求項２】
Ｎ−シクロプロピル−４−｛８−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−６−（プロピルスルファニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛８−［（２−メチルプロピル）アミノ］−６−（メチルスルファニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−｛６−（メチルスルファニル）−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛８−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−６−（メチルスルファニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはそれらの混合物。
【請求項３】
一般式（１３）：
【化３】
0005964853.tif 000047
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に定義の通りであり、Ｑは塩素、臭素、またはヨウ素原子である］
で示される中間体化合物を、一般式（１３ａ）：
Ｒ２−Ｙ  （１３ａ）
［式中、Ｒ２は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に定義の通りであり、Ｙは、ボロン酸基：−Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステル基：−Ｂ（ＯＣ１−Ｃ６−アルキル）２である］
で示される化合物と反応させて、一般式（Ｉ）：
【化４】
0005964853.tif 000048
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に定義の通りである］
で示される化合物を得る工程を含む、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項４】
一般式（９）：
【化５】
0005964853.tif 000049
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に定義の通りである］
で示される中間体化合物を、一般式（９ａ）：
Ｈ２Ｎ−Ｒ１  （９ａ）
［式中、Ｒ１は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に定義の通りである］
で示される化合物と反応させて、一般式（Ｉ）：
【化６】
0005964853.tif 000050
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に定義の通りである］
で示される化合物を得る工程を含む、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項５】
一般式（６）：
【化７】
0005964853.tif 000051
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に定義の通りである］
で示される中間体化合物を、一般式（６ａ）：
Ｒ３−Ｙ  （６ａ）
［式中、Ｒ３は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に定義の通りであり、Ｙは、ボロン酸基：−Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステル基：−Ｂ（ＯＣ１−Ｃ６−アルキル）２である］
で示される化合物と反応させて、一般式（Ｉ）：
【化８】
0005964853.tif 000052
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に定義の通りである］
で示される化合物を得る工程を含む、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項６】
請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項７】
疾患の処置または予防のための医薬の製造を目的とする、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
【請求項８】
疾患が、制御されていない細胞増殖、過増殖、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症性応答に関する疾患であって、制御されていない細胞増殖、過増殖、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症性応答が、単極性紡錘体１キナーゼ（ＭＰＳ−１）により直接的または間接的に仲介されるものであり、かつ、制御されていない細胞増殖、過増殖、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症性応答の疾患が、血液の癌、固形腫瘍および／またはその転移癌である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
一般式（１３）：
【化９】
0005964853.tif 000053
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物に定義の通りであり、Ｑは塩素、臭素、またはヨウ素原子である］
で示される化合物。
【請求項１０】
一般式（９）：
【化１０】
0005964853.tif 000054
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物に定義の通りである］
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に記載および定義の一般式（Ｉ）の置換イミダゾピラジン化合物、該化合物の製造方法および該化合物を製造するための中間体、該化合物を含む医薬組成物および組合せ剤、疾患の処置または予防のための医薬組成物の製造のための該化合物の使用、ならびに該化合物の製造に有用な中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、Ｍｐｓ−１（単極紡錘体：Monopolar Spindle 1）キナーゼ（チロシンスレオニンキナーゼ、ＴＴＫとしても公知）を阻害する合成化合物に関する。Ｍｐｓ−１は、有糸分裂チェックポイントの活性化(紡錘体チェックポイント、紡錘体形成チェックポイントとしても公知)において重要な役割を担う二重特異性Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼであり、これにより有糸分裂中の適切な染色体分離を確保する[Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83−93]。各々の分裂細胞は、複製された染色体を２つの娘細胞へと均等な分割を確実に行わなければならない。有糸分裂を開始すると、染色体は、その動原体にて紡錘体装置の微小管に付着される。有糸分裂チェックポイントは、付着していない動原体が存在する限り活性であり、有糸分裂細胞が分裂後期に移行することを阻止して、付着されていない染色体の細胞分配を完了させるという監視機構である[Suijkerbuijk SJ and Kops GJ、BioChemica et Biophysica Acta, 2008,1786, 24−31； Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379−93]。全ての動原体が有糸分裂紡錘体と正しい二方向性、即ち二極性の様式で付着されると、このチェックポイントは目的が果たされ、細胞は分裂後期に進み、有糸分裂が進行する。有糸分裂チェックポイントは、ＭＡＤ(有糸分裂停止欠陥、ＭＡＤ１−３)およびＢｕｂ(ベンゾイミダゾールにより阻害されない発芽、Ｂｕｂ１−３)ファミリーのメンバー、モータータンパク質 ＣＥＮＰ−Ｅ、Ｍｐｓ−１キナーゼならびに他の成分を包含する、多数の主要タンパク質の複雑なネットワークから成り、これらの多くは細胞（例えば、癌細胞）および組織を増殖する際に過剰発現されている[Yuan B et al., Clinical , Cancer Research, 2006, 12, 405−10]。有糸分裂チェックポイントのシグナル伝達におけるＭｐｓ−１キナーゼ活性の主な役割は、ｓｈＲＮＡ−サイレンシング、遺伝生化学ならびにＭｐｓ−１キナーゼの化学的阻害剤により示されてきた[Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415；Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160−65； Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070−76； Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866−72]。
【０００３】
異数性および腫瘍形成を伴う、不完全ではないが低下した有糸分裂チェックポイント機能を関連づける十分な証拠がある[Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Research, 2007、67、10103−5；King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4−14]。これに対して、有糸分裂チェックポイントの完全な阻害は、重度の染色体誤分配および腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘導をもたらすと認識されている[Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773−85； Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159−63； Schmidt M and Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162−81]。それ故に、有糸分裂チェックポイントのＭｐｓ−１キナーゼまたは他の成分の薬理阻害による有糸分裂チェックポイントの停止は、固形腫瘍、例えば、癌腫および肉腫および白血病およびリンパ性悪性疾患または制御されていない細胞性増殖に関連する他の障害を含む増殖性疾患の処置のための新規方法を示す。
【０００４】
ビンカアルカロイド類、タキサン類またはエポチロン類のような確立された抗有糸分裂薬は、微小管動態を安定化または不安定化することにより有糸分裂停止を誘導する、紡錘体集合チェックポイント（ＳＡＣ）を活性化する。この停止は、姉妹染色分体が分離し、２個の娘細胞が形成されるのを阻止する。有糸分裂における延長された停止は、細胞を、細胞質分裂することのない有糸分裂または細胞死をもたらす分裂期細胞死に向かわせる。
【０００５】
これに対して、Ｍｐｓ１の阻害剤は、重度の染色体の分断化現象（missegregation）をもたらし、最終的に細胞死に至る、有糸分裂を介する細胞周期の進行を促進するＳＡＣ不活性化を誘発する。
【０００６】
これらの発見は、増強され、制御されていない増殖性細胞過程と関係する障害、例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス疾患、アルツハイマー病のような神経変性疾患、心血管疾患、またはヒトのような温血動物における真菌性疾患の処置のために治療的価値を有することを示唆する。
【０００７】
故に、ＭＰＳ１の阻害剤は、単一の薬物として、または他の薬剤と併用して治療法の選択肢を補完すべき、有益な化合物である。
【０００８】
異なる化合物クラスが、Ｍｐｓ１キナーゼに対する阻害効果を示すことが、先行技術文献から公知である。例えば、ＷＯ２０１０／１２４８２６Ａ１は、Ｍｐｓ１キナーゼの阻害剤として、置換イミダゾキノキサリン化合物を記載している。ＷＯ２０１１／０２６５７９Ａ１は、Ｍｐｓ１阻害剤として置換アミノキノキサリンを開示している。ＷＯ２０１１／０６３９０８Ａ１、ＷＯ２０１１／０６４３２８Ａ１ならびにＷＯ２０１１０６３９０７Ａ１は、Ｍｐｓ１キナーゼの阻害剤としてトリアゾロピリジン誘導体を記載している。
【０００９】
イミダゾピリダジン誘導体は、種々の疾患の処置または予防のための化合物として報告されている：
【００１０】
ＵＳ特許出願公開ＵＳ２００５／０００９８３２（Sugen, Inc.）は、キナーゼ阻害剤としての８−アミノ−アリール置換イミダゾピラジン類の使用に関する。それは、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン類に関する。
【００１１】
ＷＯ２００７／０５８９４２Ａ２（Schering Corporation）は、タンパク質および／またはチェックポイントキナーゼの阻害剤としてのイミダゾピラジン類に関する。特に、それは、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン類に関する。
【００１２】
ＷＯ２００４／０２６８７７Ａ１（Schering Corporation）は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としてのイミダゾピラジン類に関する。特に、それは、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン類に関する。
【００１３】
ＷＯ２００７／１４５９２１Ａ１（Schering Corporation）は、タンパク質キナーゼ阻害剤としてのイミダゾピラジン類に関する。特に、それは、とりわけ２位において置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン類に関する。
【００１４】
ＷＯ２００８／０５７５１２Ａ２（Schering Corporation）はタンパク質キナーゼ阻害剤としてのイミダゾピラジン類に関する。特に、それは、とりわけ６位において硫黄原子により置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン類に関する。
【００１５】
ＷＯ２００９／０２４５８５Ａ２（Biofocus DPI Limited）は、ウイルス感染、特にＨＣＶ、ＨＲＶ、Ｓｂおよび／またはＣＶＢ感染の予防および処置に使用され得るイミダゾピラジン類に関する。特に、それは、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン類に関する。
【００１６】
ＷＯ２０１１／０１３７２９Ａ１は、Ｍｐｓ１阻害剤として縮合イミダゾール誘導体を記載する。記載された縮合イミダゾール誘導体に、イミダゾピラジン誘導体も含まれる。例えば、ＷＯ２０１１／０１３７２９Ａ１は、式Ｃ１
【化１】
0005964853.tif 000002
［式中、（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）は、（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）、（−ＣＲ２＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）、（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−Ｎ＝）または（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、−Ｏ−、−Ｎ＝）であり；
Ｒ８は、置換または非置換シクロアルキルであり；
Ｚは、式−ＮＲ３Ｒ４で示される基または式−ＯＲ５で示される基であり；
Ａは、置換もしくは非置換の芳香族性炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族性ヘテロ環式環、置換もしくは非置換の非芳香族性炭化水素環、または置換もしくは非置換の非芳香族性ヘテロ環式環であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、広範な置換基である（ＷＯ２０１１／０１３７２９Ａ１、例えば請求項１参照）］
で示される化合物を記載する。
【００１７】
しかしながら、上記した本技術分野の先行技術の記述には、本発明の一般式(Ｉ)の置換イミダゾピラジン化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物（本明細書に記載かつ定義したように、以後“本発明の化合物”という）、またはそれらの薬理活性を具体的に記載したものはない。これは本発明の基礎を構成するもので、本発明の化合物は驚くべきかつ有利な特性を有することが見出された。
【００１８】
特に、本発明の化合物は、驚くべきことにＭｐｓ−１キナーゼを有効に阻害することが見出され、そのため制御されていない細胞増殖、過増殖、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症性応答に関する疾患の処置または予防のために使用することができ、特に、該制御されていない細胞増殖、過増殖、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症性応答とは、単極紡錘体１キナーゼ（ＭＰＳ−１）により直接的または間接的に仲介される疾患、例えば、血液の癌、固形腫瘍、および／またはその転移癌、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頚部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳癌および他の婦人科系腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／またはその転移癌である。
【発明の概要】
【００１９】
発明の概要
本発明は、一般式（Ｉ）
【化２】
0005964853.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、＊ＣＨ２−Ｚ部分であり、＊は、分子の残部との結合点を示し、
ここで、Ｚは、水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ’（Ｒ”）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ’（Ｒ”）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、所望により、同一または異なり、１、２、３または４個のＲ７基で置換されていてよく；
Ｒ２は、
【化３】
0005964853.tif 000004
〔式中、＊は、分子の残部との結合点を示し、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄは、互いに独立して、水素またはハロゲン原子、または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ）Ｒ’、−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’基であり；
Ｒ６ｅは、所望により、同一または異なり、以下から選択される１、２、３または４個の基で置換されていてよいシクロプロピル基である：水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−〕
で示される基であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−（３員ないし７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−（４員ないし８員のヘテロシクロアルケニル）、−ＳＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−（３員ないし７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−（４員ないし８員のヘテロシクロアルケニル）、−ＳＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’基は、所望により、同一または異なり、１、２、３または４個のＲ８基により置換されていてよく；
Ｒ４は水素原子であり；
Ｒ５は水素原子であり；
Ｒ７は、水素またはハロゲン原子、または−ＣＮ、ＨＯ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｒ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ）Ｒ’、−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’基であり；
Ｒ８は、水素またはハロゲン原子、または−ＣＮ、ＨＯ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｒ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ）Ｒ’、−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’基であり；
Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、４、５または６の整数である］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはそれらの混合物に関する。
【００２０】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）の置換イミダゾピラジン化合物の製造方法および該化合物を製造するための中間体、該化合物を含む医薬組成物および組合せ剤、疾患の処置または予防のための医薬組成物の製造のための該化合物の使用、ならびに該化合物の製造に有用な中間体化合物に関する。
【００２１】
発明の詳細な説明
本明細書に記載の用語は、好ましくは以下の意味を有する。
用語“ハロゲン原子”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきである。
【００２２】
用語“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の１価の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎｅｏ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、または１，２−ジメチルブチル基、あるいはその異性体を意味すると理解されるべきである。特に、該基は、１、２、３または４個の炭素原子を有し（“Ｃ１−Ｃ４−アルキル”）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、より具体的には、１、２または３個の炭素原子を有し（“Ｃ１−Ｃ３−アルキル”）、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル基である。
【００２３】
用語“ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、好ましくは、直鎖または分枝状の、１価の飽和炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、ここで用語““Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、上記に定義され、そして１個またはそれ以上の水素原子が、同一または異なるハロゲン原子により置換される、すなわち１個のハロゲン原子がもう一方とは独立している。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、例えば、ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００２４】
用語“Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ”は、好ましくは、直鎖または分枝状の、飽和の、１価の、式−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）の炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、ここで用語“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、上記に定義され、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、またはｎ−ヘキソキシ基、またはそれらの異性体である。
【００２５】
用語“ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ”は、上記に定義した通り、好ましくは直鎖または分枝状の１価の飽和Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基を意味すると理解されるべきであり、ここで１個またはそれ以上の水素原子は、同一または異なるハロゲン原子により置換される。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２ＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００２６】
用語“Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、上記に定義の通り、好ましくは直鎖または分枝状の飽和の１価のＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味すると理解されるべきであり、ここで１個またはそれ以上の水素原子は、同一または異なり、上記に定義のＣ１−Ｃ６−アルコキシ基、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソプロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソブトキシアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシアルキル、ｓｅｃ−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基、またはそれらの異性体により置換される。
【００２７】
用語“ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、好ましくは上記に定義の通り、直鎖または分枝状の１価の飽和Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を意味すると理解されるべきであり、ここで１個またはそれ以上の水素原子は、同一または異なり、ハロゲン原子により置換される。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００２８】
用語“Ｃ２−Ｃ６−アルケニル”は、好ましくは、直鎖または分枝状の１価の炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、これは１個またはそれ以上の二重結合を含有し、２、３、４、５または６個の炭素原子、特に２または３個の炭素原子を有し（“Ｃ２−Ｃ３−アルケニル”）、この場合、該アルケニル基が２個以上の二重結合を含有し、該二重結合は互いに離れているか、または互いに連結され得ると理解される。該アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（Ｅ）−２−メチルビニル、（Ｚ）−２−メチルビニル、ホモアリル、（Ｅ）−ブト−２−エニル、（Ｚ）−ブト−２−エニル、（Ｅ）−ブト−１−エニル、（Ｚ）−ブト−１−エニル、ペント−４−エニル、（Ｅ）−ペント−３−エニル、（Ｚ）−ペント−３−エニル、（Ｅ）−ペント−２−エニル、（Ｚ）−ペント−２−エニル、（Ｅ）−ペント−１−エニル、（Ｚ）−ペント−１−エニル、ヘキシ−５−エニル、（Ｅ）−ヘキシ−４−エニル、（Ｚ）−ヘキシ−４−エニル、（Ｅ）−ヘキシ−３−エニル、（Ｚ）−ヘキシ−３−エニル、（Ｅ）−ヘキシ−２−エニル、（Ｚ）−ヘキシ−２−エニル、（Ｅ）−ヘキシ−１−エニル、（Ｚ）−ヘキシ−１−エニル、イソプロペニル、２−メチルプロプ−２−エニル、１−メチルプロプ−２−エニル、２−メチルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルプロプ−１−エニル、３−メチルブト−３−エニル、２−メチルブト−３−エニル、１−メチルブト−３−エニル、３−メチルブト−２−エニル、（Ｅ）−２−メチルブト−２−エニル、（Ｚ）−２−メチルブト−２−エニル、（Ｅ）−１−メチルブト−２−エニル、（Ｚ）−１−メチルブト−２−エニル、（Ｅ）−３−メチルブト−１−エニル、（Ｚ）−３−メチルブト−１−エニル、（Ｅ）−２−メチルブト−１−エニル、（Ｚ）−２−メチルブト−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルブト−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルブト−１−エニル、１，１−ジメチルプロプ−２−エニル、１−エチルプロプ−１−エニル、１−プロピルビニル、１−イソプロピルビニル、４−メチルペント−４−エニル、３−メチルペント−４−エニル、２−メチルペント−４−エニル、１−メチルペント−４−エニル、４−メチルペント−３−エニル、（Ｅ）−３−メチルペント−３−エニル、（Ｚ）−３−メチルペント−３−エニル、（Ｅ）−２−メチルペント−３−エニル、（Ｚ）−２−メチルペント−３−エニル、（Ｅ）−１−メチルペント−３−エニル、（Ｚ）−１−メチルペント−３−エニル、（Ｅ）−４−メチルペント−２−エニル、（Ｚ）−４−メチルペント−２−エニル、（Ｅ）−３−メチルペント−２−エニル、（Ｚ）−３−メチルペント−２−エニル、（Ｅ）−２−メチルペント−２−エニル、（Ｚ）−２−メチルペント−２−エニル、（Ｅ）−１−メチルペント−２−エニル、（Ｚ）−１−メチルペント−２−エニル、（Ｅ）−４−メチルペント−１−エニル、（Ｚ）−４−メチルペント−１−エニル、（Ｅ）−３−メチルペント−１−エニル、（Ｚ）−３−メチルペント−１−エニル、（Ｅ）−２−メチルペント−１−エニル、（Ｚ）−２−メチルペント−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルペント−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルペント−１−エニル、３−エチルブト−３−エニル、２−エチルブト−３−エニル、１−エチルブト−３−エニル、（Ｅ）−３−エチルブト−２−エニル、（Ｚ）−３−エチルブト−２−エニル、（Ｅ）−２−エチルブト−２−エニル、（Ｚ）−２−エチルブト−２−エニル、（Ｅ）−１−エチルブト−２−エニル、（Ｚ）−１−エチルブト−２−エニル、（Ｅ）−３−エチルブト−１−エニル、（Ｚ）−３−エチルブト−１−エニル、２−エチルブト−１−エニル、（Ｅ）−１−エチルブト−１−エニル、（Ｚ）−１−エチルブト−１−エニル、２−プロピルプロプ−２−エニル、１−プロピルプロプ−２−エニル、２−イソプロピルプロプ−２−エニル、１−イソプロピルプロプ−２−エニル、（Ｅ）−２−プロピルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−２−プロピルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−１−プロピルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−１−プロピルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−２−イソプロピルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−２−イソプロピルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−１−イソプロピルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−１−イソプロピルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−３，３−ジメチルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−３，３−ジメチルプロプ−１−エニル、１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ヘキサ−１，５−ジ−エニル、またはメチルヘキサジエニル基である。特に、該基はビニルまたはアリルである。
【００２９】
用語“Ｃ２−Ｃ６−アルキニル”は、好ましくは、直鎖または分枝状の１価の炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、それは、１個またはそれ以上の三重結合を含有し、かつ２、３、４、５または６個の炭素原子、特に２または３個の炭素原子を含有する(“Ｃ２−Ｃ３−アルキニル”)。該Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニル、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル、ペント−１−イニル、ペント−２−イニル、ペント−３−イニル、ペント−４−イニル、ヘキシ−１−イニル、ヘキシ−２−イニル、ヘキシ−３−イニル、ヘキシ−４−イニル、ヘキシ−５−イニル、１−メチルプロプ−２−イニル、２−メチルブト−３−イニル、１−メチルブト−３−イニル、１−メチルブト−２−イニル、３−メチルブト−１−イニル、１−エチルプロプ−２−イニル、３−メチルペント−４−イニル、２−メチルペント−４−イニル、１−メチルペント−４−イニル、２−メチルペント−３−イニル、１−メチルペント−３−イニル、４−メチルペント−２−イニル、１−メチル−ペント−２−イニル、４−メチルペント−１−イニル、３−メチルペント−１−イニル、２−エチルブト−３−イニル、１−エチルブト−３−イニル、１−エチルブト−２−イニル、１−プロピルプロプ−２−イニル、１−イソプロピルプロプ−２−イニル、２，２−ジメチル−ブト−３−イニル、１，１−ジメチルブト−３−イニル、１，１−ジメチルブト−２−イニル、または３，３−ジメチル−ブト−１−イニル基である。特に、該アルキニル基は、エチニル、プロプ−１−イニル、またはプロプ−２−イニルである。
【００３０】
用語“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル”は、３、４、５または６個の炭素原子を含有する飽和の、１価の、単環または二環式の炭化水素環（“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル”）を意味すると理解されるべきである。該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、または二環式炭化水素環である。
【００３１】
用語“Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル”は、好ましくは、４、５、６、７または８個の炭素原子および１個、２個、３個または４個の二重結合を含む（該シクロアルケニル環の大きさによっては、接合していても、していなくてもよい）、１価の単環または二環式炭化水素を意味すると理解される。該Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル、または二環式炭化水素環、例えばシクロオクタジエニル環である。
【００３２】
用語“３員ないし７員のヘテロシクロアルキル”は、２、３、４、５または６個の炭素原子およびＣ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲａから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子含有基（ここで、Ｒａは、水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基である）を含む、飽和の１価の、単環または二環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。該ヘテロシクロアルキル基は、いずれか１個の炭素原子を介して、または存在するとき窒素原子を介して、分子の残部に結合し得る。
【００３３】
特に、該３員ないし７員のヘテロシクロアルキルは、２、３、４または５個の炭素原子、および１個またはそれ以上の上記のヘテロ原子含有基を含み得て（“３員ないし６員のヘテロシクロアルキル”）、より具体的には、該ヘテロシクロアルキルは、４または５個の炭素原子、および１個またはそれ以上の上記のヘテロ原子含有基を含み得る（“５員ないし６員のヘテロシクロアルキル”）。
【００３４】
特に、それに限定されることはないが、該ヘテロシクロアルキルは、例えば、４員環、例えばアゼチジニル、オキセタニル、または５員環、例えばテトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、オキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、または６員環、例えばテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル、もしくはトリチアニル、または７員環、例えばジアゼパニル環であり得る。要すれば、該ヘテロシクロアルキルは、ベンゾ縮合環であり得る。
【００３５】
該ヘテロシクリルは、例えば、二環式環、例えば、それに限定されることはないが、５，５員環、例えばヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）環、または５，６員の二環式環、例えばヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル環であり得る。
【００３６】
上記の通り、該窒素原子含有環は、部分的に不飽和であり得て、すなわち、１個またはそれ以上の二重結合を含み得て、例えば、それに限定されることはないが、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、４Ｈ−［１，３，４］チアジアジニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、または４Ｈ−［１，４］チアジニル環であるか、またはベンゾ縮合環、例えば、それに限定されることはないが、ジヒドロイソキノリニル環であり得る。
【００３７】
用語“４員ないし８員のヘテロシクロアルケニル”は、４、５、６または７個の炭素原子、およびＣ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲａ（ここで、Ｒａは、水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基である）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子含有基を含む、不飽和の、１価の、単環または二環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。該ヘテロシクロアルケニル基は、いずれか１個の炭素原子を介して、または存在するとき窒素原子を介して、分子の残りの部分に結合し得る。該ヘテロシクロアルケニルの例は、１個またはそれ以上の二重結合を含み得て、例えば４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、３Ｈ−ジアジリニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、［１，３］ジオキソリル、４Ｈ−［１，３，４］チアジアジニル、２，５−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロチオフェニル、２，３−ジヒドロチオフェニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、または４Ｈ−［１，４］チアジニル基、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、１−オキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、ジヒドロピラニルであるか、またはベンゾ縮合環であり得る。
【００３８】
用語“アリール”は、好ましくは、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有する１価の芳香族性または部分的に芳香族性の、単環式、二環式または三環式炭化水素環（“Ｃ６−Ｃ１４−アリール”基）を意味すると理解されるべきであり、特に６個の炭素原子を有する環（“Ｃ６−アリール”基）、例えばフェニル基、またはビフェニル基、または９個の炭素原子を有する環（“Ｃ９−アリール”基）、例えばインダニルまたはインデニル基、または１０個の炭素原子を有する環（“Ｃ１０−アリール”基）、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチル、またはナフチル基、または１３個の炭素原子を有する環（“Ｃ１３−アリール”基）、例えば、フルオレニル基、または１４個の炭素原子を有する環（“Ｃ１４−アリール”基）、例えばアンスラニル基である。
【００３９】
用語“ヘテロアリール”は、好ましくは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環原子（“５員ないし１４員のヘテロアリール”基）、特に５または６または９または１０個の原子を有し、かつ同一または異なっていてもよい少なくとも１つのヘテロ原子を含有する１価の、単環式、二環式または三環式芳香環系を意味すると理解され、ここで該ヘテロ原子は、例えば酸素、窒素または硫黄であり、さらにそれぞれの場合において、ベンゾ縮合されてもよい。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−４Ｈ−ピラゾリルなど、およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、など；または、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど；または、アゾシニル（azocinyl）、インドリジニル、プリニルなど、およびそのベンゾ誘導体；または、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフタピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキシピニルなどから選択される。
【００４０】
一般的に、特に断らない限り、ヘテロアリールラジカルまたはヘテロアリーレンラジカルは、全ての可能性のあるその異性体、例えばその位置異性体を含む。故に、非限定的例としてのいくつかの例として、用語ピリジニルまたはピリジニレンは、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イレン、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イレン、ピリジン−４−イルおよびピリジン−４−イレンを含むか、または、用語チエニルまたはチエニレンは、チエン−２−イル、チエン−２−イレン、チエン−３−イルおよびチエン−３−イレンを含む。
【００４１】
本明細書を通して使用される用語“Ｃ１−Ｃ６”は、例えば“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”、“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル”、“Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ”、または“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ”の定義において、１−６個の炭素原子の有限数、すなわち１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されるべきである。該用語“Ｃ１−Ｃ６”は、例えばＣ１−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６、特にＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６、より具体的には、Ｃ１−Ｃ４、“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル”または“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ”の場合において、より具体的にはＣ１−Ｃ２のいずれかの下位範囲として解釈されると理解されるべきである。
【００４２】
同様に、本明細書で用いる用語“Ｃ２−Ｃ６”は、本明細書を通して使用される通り、例えば“Ｃ２−Ｃ６−アルケニル”および“Ｃ２−Ｃ６−アルキニル”の定義において、２−６個の有限数の炭素原子、すなわち２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味すると理解されるべきである。該用語“Ｃ２−Ｃ６”は、例えばＣ２−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ５；特にＣ２−Ｃ３を含む任意の下位範囲と解釈されるとさらに理解されるべきである。
【００４３】
さらに、本明細書で用いる用語“Ｃ３−Ｃ６”は、本明細書を通して使用される通り、例えば“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル”の定義において、３−６個の有限数の炭素原子、すなわち３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると理解されるべきである。該用語“Ｃ３−Ｃ６”は、例えばＣ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ６；特にＣ３−Ｃ６を含む任意の下位範囲と解釈されるとさらに理解されるべきである。
【００４４】
さらに、本明細書で用いる用語“Ｃ４−Ｃ８”は、本明細書を通して使用される通り、例えば“Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル”の定義において、４−８個の有限数の炭素原子、すなわち４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を意味すると理解されるべきである。該用語“Ｃ４−Ｃ８”は、例えばＣ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７；特にＣ４−Ｃ６を含む任意の下位範囲と解釈されるとさらに理解されるべきである。
【００４５】
本明細書で用いる用語“脱離基”は、化学反応における安定した種として、結合電子対をそれと共に置換される、原子または原子群を意味する。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（４−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（４−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、および（４−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシを含む群から選択される。
【００４６】
用語“置換”は、指示された原子上の１個またはそれ以上の水素が、指示された群から選択される基で置換されることを意味するが、該指示された原子の既存の状況の下での通常の原子価を上回らず、その置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらすときにのみ、許容される。
【００４７】
用語“所望により置換されていてよい”は、特定の基、ラジカルまたは部分で任意に置換されることを意味する。
【００４８】
環系置換基は、芳香族性または非芳香環系に結合する置換基を意味し、例えば、該環系上の利用できる水素を置換する。
【００４９】
本明細書で用いる用語“１回またはそれ以上”は、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、“１、２、３、４または５回の、特に１、２、３または４回の、より具体的には１、２または３回、さらにより具体的には１または２回”を意味すると理解される。
【００５０】
用語、化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの複数形態が本明細書に使用される場合、これは単一の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物などもまた意味すると理解される。
【００５１】
“安定な化合物”または“安定な構造”は、反応混合物からの実用的な程度の純度までの精製および有効な治療剤への製剤化に抵抗する堅牢性を有する化合物を意味する。
【００５２】
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質によって、１個またはそれ以上の不斉中心を含み得る。不斉炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）立体配座にて存在し得て、１つの不斉中心の場合にはラセミ混合物となり、複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物となる。ある例において、不斉はまた、所定の結合、例えば特定の化合物の２つの置換された芳香環を結合するする中心結合の回転制限によって存在し得る。
【００５３】
環上の置換基はまた、シスまたはトランス形態のいずれかで存在し得る。全てのかかる立体配座（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）は本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５４】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を与えるものである。本発明の化合物の分離された、純粋な、または部分的に精製された異性体および立体異性体またはラセミ体またはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲内に包含される。かかる物質の精製および分離は、当技術分野で公知の標準的な技術により達成され得る。
【００５５】
光学異性体は、従来方法に従って、例えば、光学活性な酸または塩を使用するジアステレオ異性体の塩の形成、または共有結合したジアステレオマーの形成による、ラセミ混合物の分割により得ることができる。好適な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で公知の方法により、物理的および／または化学的差違に基づいて、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により、個々のジアステレオマーに分割され得る。次いで、光学活性な塩基または酸を、分割されたジアステレオマーの塩から遊離させる。光学異性体を分離するための別の方法は、従来の誘導体形成を伴って、または伴わないで、エナンチオマーの分離を最大とするよう最適に選択されたキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用を含むものである。好適なキラルＨＰＬＣカラムは、いずれも通常選択可能な多くのもののうち、特にDiacel、例えばChiracel ODおよびChiracel OJとして製造されている。誘導体形成を伴った、または伴わない酵素的分離もまた有用である。本発明の光学活性な化合物は、光学活性な出発物質を用いるキラル合成によっても同様に得ることができる。
【００５６】
種々のタイプの異性体を互いに区別するために、IUPAC Rules Section E を参照する(Pure Appl Chem 45, 11−30, 1976)。
【００５７】
本発明は、１つの立体異性体、またはあらゆる比率の該立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての可能性のある立体異性体を包含する。本発明の化合物の１つの立体異性体、例えば１つのエナンチオマーまたは１つのジアステレオマーの単離は、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーのような任意の好適な最先端の方法により達成され得る。
【００５８】
さらに、本発明の化合物は、互変異性体として存在し得る。例えば、任意の本発明の化合物は、ヘテロアリール基、例えば１Ｈ互変異性体、または２Ｈ互変異性体、またはさらに２つの互変異性体の任意の量の混合物として存在し得るピラゾール部分、あるいは例えば１Ｈ互変異性体、２Ｈ互変異性体、または４Ｈ互変異性体、またはさらに該１Ｈ、２Ｈおよび４Ｈ互変異性体の任意の量の混合物として存在し得るトリアゾール部分、すなわち：
【化４】
0005964853.tif 000005
を含有する。
【００５９】
本発明は、本発明の化合物の全ての可能性のある互変異性体を、１つの互変異性体、または、任意の割合で該互変異性体の任意の混合物として包含する。
【００６０】
さらに、本発明の化合物は、Ｎ−オキシドとして存在し得て、これは本発明の化合物の少なくとも１つの窒素が酸化されるということが定義される。本発明は、全てのかかる可能性のあるＮ−オキシドを包含する。
【００６１】
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の有用な形態、例えば、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈殿物に関する。
【００６２】
本発明の化合物は、水和物または溶媒和物として存在し得て、ここで本発明の化合物は、極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを、例えば化合物の結晶格子の構造要素として含有する。極性溶媒の量、特に水の量は、化学量論または非化学量論比で存在し得る。化学量論的な溶媒和物の場合には、例えば、一水和物、ヘミ−、(セミ−)、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−等の溶媒和物または水和物のそれぞれが可能である。本発明は、全てのかかる水和物または溶媒和物を包含する。
【００６３】
さらに、本発明の化合物は、例えば、遊離の塩、または遊離の酸または双生イオンとして遊離形態で存在できるか、または塩の形態で存在できる。該塩は、有機または無機付加塩のいずれかの任意の塩、特に薬学分野で常用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
【００６４】
用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機または有機酸付加塩を意味する。例えば、S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1−19を参照のこと。
【００６５】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である鎖または環内に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩であってもよく、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、二硫酸（bisulfuric）、リン酸または硝酸などの無機酸との酸付加塩、あるいは例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−(４−ヒドロキシベンゾイル)−安息香酸、ショウノウ酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸（digluconic）、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモン酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、２−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸、またはチオシアン酸などの有機酸との酸付加塩であり得る。
【００６６】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えば、Ｎ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、ジシクロヘキシルアミン、１,６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ソーク−ベース(sovak−base)、１−アミノ−２,３,４−ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル；および硫酸ジアミル、長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ハロゲン化アラルキル、例えばベンジルおよびフェネチルの臭化物などの物質で四級化され得る。
【００６７】
当業者は、本発明の化合物の酸付加塩は、多数の既知のいずれかの方法により、本化合物と好適な無機または有機酸との反応により製造され得ることをさらに認識するであろう。あるいは、本発明の酸化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、様々な既知の方法により本発明の化合物を好適な塩基と反応させることにより製造される。
【００６８】
本発明は、１つの塩として、またはあらゆる比率にて該塩の任意の混合物として、本発明の化合物の全ての可能な塩を包含する。
【００６９】
本明細書中で用いる用語“インビボで加水分解可能なエステル”とは、カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボでの加水分解可能なエステル、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて、親の酸またはアルコールを生じる薬学的に許容されるエステルを意味すると理解される。カルボキシについて好適な薬学的に許容されるエステルは、例えば、アルキル、シクロアルキルおよび所望により置換されていてよいフェニルアルキル、特にベンジルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１,３−ジオキソレン−２−オ二ルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチル；および、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、本発明の化合物中の任意のカルボキシ基にて形成され得る。
【００７０】
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステルには、無機エステル、例えばリン酸塩エステルおよび[α]−アシルオキシアルキルエーテル、ならびに、エステル分解のインビボでの加水分解の結果として親のヒドロキシ基を提供する関連化合物が挙げられる。[α]−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシ基に対するインビボで加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(アルキルカーボネートエステルを提供する)、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−(ジアルキルアミノエチル)−Ｎ−アルキルカルバモイル(カルバメートを提供する)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。本発明は全てのかかるエステルを含む。 
【００７１】
さらに、本発明は、１つの多形体または任意の比の２以上の多形体の混合物のいずれかとして、本発明の化合物の全ての可能性のある結晶形態または多形体を含む。
【００７２】
第一の面において、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物：
【化５】
0005964853.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、＊ＣＨ２−Ｚ部分であり、＊は、分子の残部との結合点を示し、
ここで、Ｚは、水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ’（Ｒ”）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ’（Ｒ”）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、所望により、同一または異なり、１、２、３または４個のＲ７基で置換されていてよく；
Ｒ２は、
【化６】
0005964853.tif 000007
〔式中、＊は、分子の残部との結合点を示し、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄは、互いに独立して、水素またはハロゲン原子、または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ）Ｒ’、−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’基であり；
Ｒ６ｅは、所望により、同一または異なり、以下から選択される１、２、３または４個の基で置換されていてよいシクロプロピル基である：水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−〕
で示される基であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−（３員ないし７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−（４員ないし８員のヘテロシクロアルケニル）、−ＳＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−（３員ないし７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−（４員ないし８員のヘテロシクロアルケニル）、−ＳＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’基は、所望により、同一または異なり、１、２、３または４個のＲ８基により置換されていてよく；
Ｒ４は水素原子であり；
Ｒ５は水素原子であり；
Ｒ７は、水素またはハロゲン原子、または−ＣＮ、ＨＯ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｒ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ）Ｒ’、−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’基であり；
Ｒ８は、水素またはハロゲン原子、または−ＣＮ、ＨＯ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｒ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ）Ｒ’、−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’基であり；
Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、４、５または６の整数である］
で示される化合物に関する。
【００７３】
好ましい態様において、上記の式（Ｉ）において、
Ｒ１が、＊ＣＨ２−Ｚ部分であり、＊は、分子の残部との結合点を示し、
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基が、所望により、同一または異なり、１、２または３個のＲ７基で置換されていてよい、
化合物に関する。
【００７４】
別の好ましい態様において、上記の式（Ｉ）において、
Ｒ１が、＊ＣＨ２−Ｚ部分であり、＊は、分子の残部との結合点を示し、
ここで、Ｚは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、またはＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、またはＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基が、所望により、同一または異なり、１、２、３または４個のＲ７基で置換されていてよい、
化合物に関する。
【００７５】
別の好ましい態様において、上記の式（Ｉ）において、
Ｒ１が、１，１，１−トリフルオロプロピル基である、
化合物に関する。
【００７６】
別の好ましい態様において、上記の式（Ｉ）において、
Ｒ２が、
【化７】
0005964853.tif 000008
〔式中、＊は、分子の残部との結合点を示し、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄが、互いに独立して、水素またはハロゲン原子、または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ）Ｒ’、−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’基であり；
Ｒ６ｅがシクロプロピル基である〕
で示される基である、化合物に関する。
【００７７】
別の好ましい態様において、上記の式（Ｉ）において、
Ｒ２が、
【化８】
0005964853.tif 000009
〔式中、＊は、分子の残部との結合点を示し、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄが、互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ６ｅがシクロプロピル基である〕
で示される基である、化合物に関する。
【００７８】
別の好ましい態様において、上記の式（Ｉ）において、
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−または−ＳＲ基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−または−ＳＲ基が、所望により、同一または異なり、１、２、３または４個のＲ８基で置換されていてよい、化合物に関する。
【００７９】
別の好ましい態様において、上記の式（Ｉ）において、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄが、互いに独立して、水素、ハロ−、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−から選択される、化合物に関する。
【００８０】
別の好ましい態様において、上記の式（Ｉ）において、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄが、互いに独立して、水素またはハロゲン原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基である、化合物に関する。
【００８１】
別の好ましい態様において、上記の式（Ｉ）において、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、およびＲ６ｄが、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される、化合物に関する。
【００８２】
別の好ましい態様において、上記の式（Ｉ）において、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂがＨであり；
Ｒ６ｃおよびＲ６ｄが、互いに独立して、水素、ハロ−、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシから選択される、化合物に関する。
【００８３】
別の好ましい態様において、上記の式（Ｉ）において、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂがＨであり；
Ｒ６ｃおよびＲ６ｄが、互いに独立して、水素、ハロ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシから選択される、化合物に関する。
【００８４】
別の好ましい態様において、上記の式（Ｉ）において、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂがＨであり；
Ｒ６ｃおよびＲ６ｄが、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択される、化合物に関する。
【００８５】
別の好ましい態様において、上記の式（Ｉ）において、
（Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ）が、それぞれ（Ｈ、Ｈ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−）または（Ｈ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｈ）である、化合物に関する。
【００８６】
別の好ましい態様において、上記の式（Ｉ）において、
（Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ）が、それぞれ（Ｈ、Ｈ、Ｈ、ＣＨ３）または（Ｈ、Ｈ、ＣＨ３、Ｈ）である、化合物に関する。
【００８７】
別の好ましい態様において、上記の式（Ｉ）において、
Ｒ６ｅが、所望により、同一または異なり、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択される、１、２または３個の基で置換されていてよいシクロプロピル基である、化合物に関する。
【００８８】
別の好ましい態様において、上記の式（Ｉ）において、
Ｒ６ｅが、所望により、同一または異なり、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される、１、２または３個の基で置換されていてよいシクロプロピル基である、化合物に関する。
【００８９】
別の好ましい態様において、上記の式（Ｉ）において、
Ｒ６ｅが、所望により、同一または異なり、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択される、１、２または３個の基で置換されていてよいシクロプロピル基である、化合物に関する。
【００９０】
別の好ましい態様において、上記の式（Ｉ）において、
Ｒ６ｅが、所望により、同一または異なり、ハロゲン、メチルから選択される、１、２または３個の基で置換されていてよいシクロプロピル基である、化合物に関する。
【００９１】
別の好ましい態様において、上記の式（Ｉ）において、
Ｒ６ｅが、所望により、同一または異なり、フルオロ、メチルから選択される、１または２個の基で置換されていてよいシクロプロピル基である、化合物に関する。
【００９２】
別の好ましい態様において、上記の式（Ｉ）において、
Ｒ７が、水素原子、またはＨＯ−または−ＯＲ基である、化合物に関する。
【００９３】
別の好ましい態様において、上記の式（Ｉ）において、
Ｒ８が、水素またはハロゲン原子である、化合物に関する。
【００９４】
別の好ましい態様において、上記の式（Ｉ）において、
Ｒ、Ｒ’およびＲ”が水素原子である、化合物に関する。
【００９５】
別の好ましい態様において、上記の式（Ｉ）において、
ｍが０である、化合物に関する。
【００９６】
別の好ましい態様において、上記の式（Ｉ）において、
ｍが１である、化合物に関する。
【００９７】
別の好ましい態様において、本発明は、上記の態様の何れかの式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはそれらの混合物に関する。
【００９８】
本発明はまた、上記の好ましい態様のいずれかの組み合わせにも関することが理解されるべきである。
【００９９】
組み合わせのいくつかの例を以下に記載する。しかしながら、本発明はそれらの組み合わせに限定されない。
【０１００】
好ましい態様において、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物：
Ｒ１が、＊ＣＨ２−Ｚ部分であり、＊が、分子の残部との結合点を示し、
ここで、Ｚが、水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ’（Ｒ”）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ’（Ｒ”）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、所望により、同一または異なり、１、２、３または４個のＲ７基で置換されていてよく；
Ｒ２が、
【化９】
0005964853.tif 000010
〔式中、＊が、分子の残部との結合点を示し、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄあｇ、互いに独立して、水素またはハロゲン原子、または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ）Ｒ’、−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’基であり；
Ｒ６ｅがシクロプロピル基である〕
で示される基であり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−（３員ないし７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−（４員ないし８員のヘテロシクロアルケニル）、−ＳＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−（３員ないし７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−（４員ないし８員のヘテロシクロアルケニル）、−ＳＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’基が、所望により、同一または異なり、１、２、３または４個のＲ８基で置換されていてよく；
Ｒ４が水素原子であり；
Ｒ５が水素原子であり；
Ｒ７が、水素またはハロゲン原子、または−ＣＮ、ＨＯ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｒ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ）Ｒ’、−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’基であり；
Ｒ８が、水素またはハロゲン原子、または−ＣＮ、ＨＯ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｒ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ）Ｒ’、−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’基であり；
Ｒ、Ｒ’およびＲ”が、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
ｍが、０、１、２、３、４、５または６の整数である、
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはそれらの混合物に関する。
【０１０１】
別の好ましい態様において、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物：
Ｒ１が、＊ＣＨ２−Ｚ部分であり、＊は、分子の残部との結合点を示し、
ここで、Ｚが、水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ’（Ｒ”）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ’（Ｒ”）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、所望により、同一または異なり、１、２、３または４個のＲ７基で置換されていてよく；
Ｒ２が、
【化１０】
0005964853.tif 000011
〔式中、＊は、分子の残部との結合点を示し、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄが、互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ６ｅがシクロプロピル基である〕
で示される基であり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−（３員ないし７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−（４員ないし８員のヘテロシクロアルケニル）、−ＳＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−（３員ないし７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−（４員ないし８員のヘテロシクロアルケニル）、−ＳＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’基は、所望により、同一または異なり、１、２、３または４個のＲ８基により置換されていてよく；
Ｒ４が水素原子であり；
Ｒ５が水素原子であり；
Ｒ７が、水素またはハロゲン原子、または−ＣＮ、ＨＯ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｒ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ）Ｒ’、−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’基であり；
Ｒ８が、水素またはハロゲン原子、または−ＣＮ、ＨＯ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｒ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ）Ｒ’、−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ’基であり；
Ｒ、Ｒ’およびＲ”が、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
ｍが、０、１、２、３、４、５または６の整数である、
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはそれらの混合物に関する。
【０１０２】
別の好ましい態様において、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物：
Ｒ１が、＊ＣＨ２−Ｚ部分であり、＊は、分子の残部との結合点を示し、
ここで、Ｚが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基が、所望により、同一または異なり、１、２、３または４個のＲ７基で置換されていてよく；
Ｒ２が
【化１１】
0005964853.tif 000012
〔式中、＊は、分子の残部との結合点を示し、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄが、互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル基であり； 
Ｒ６ｅがシクロプロピル基である〕
で示される基であり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−または−ＳＲ基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−または−ＳＲ基が、所望により、同一または異なり、１、２、３または４個のＲ８基で置換されていてよく；
Ｒ４が水素原子であり；
Ｒ５が水素原子であり；
Ｒ７が水素原子、またはＨＯ−または−ＯＲ基であり；
Ｒ８が、水素またはハロゲン原子であり；
Ｒ、Ｒ’およびＲ” が、互いに独立して、水素原子であり；
ｍが、０または１の整数である、
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはそれらの混合物に関する。
【０１０３】
本発明は、上記の一般式(Ｉ)の化合物の本発明の任意の態様において、任意の下位組み合わせに関すると理解されるべきである。
【０１０４】
より具体的には、本発明は、以下の本明細書の実施例において記載されている一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０５】
別の面によれば、本発明は、本発明の化合物の製造方法を含み、該方法は本明細書の実施例に記載の工程を含む。
【０１０６】
さらなる面によれば、本発明は、一般式（Ｉ）の本発明の化合物の製造において、特に本明細書に記載の方法において、有用である中間体化合物を含む。特に、本発明は、
−  一般式（１３）：
【化１２】
0005964853.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記の一般式（Ｉ）に定義の通りであり、Ｑは塩素、臭素またはヨウ素原子のような脱離基である］
で示される化合物；
−  一般式（９）：
【化１３】
0005964853.tif 000014
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記の一般式（Ｉ）に定義の通りである］
で示される化合物；
および
−  一般式（６）：
【化１４】
0005964853.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、上記の一般式（Ｉ）に定義の通りである］
で示される化合物を包含する。
【０１０７】
さらに別の面によれば、本発明は：
上記に定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、
−上記に定義の一般式（１３）の中間体化合物の使用；
−上記に定義の一般式（９）の中間体化合物の使用；
−上記に定義の一般式（６）の中間体化合物の使用；
を含む。
【実施例】
【０１０８】
実施例
上記の通り、本発明の別の面は、本発明の化合物を製造するために使用され得る方法である。
以下の表は、この章および実施例で使用される略語を挙げている。ＮＭＲピークの形態は、それらがスペクトルに現れる場合に記載され、起こり得るより高次の効果は、考慮されていない。
【表１】
0005964853.tif 000016
【０１０９】
以下に記載のスキームおよび方法は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物への一般的な合成経路を説明するものであり、それに限定することを意図するものではない。スキームに例示したような変換の順序を、様々な方法において変更できることは、当業者には明白であろう。故に、スキームに例示した変換の順序は、限定することを意図するものではない。加えて、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のいずれかの相互変換を、例示した変換の前および／または後に達成できる。これらの変換は、例えば保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、メタル化、置換または当業者に公知の他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものを包含する。好適な保護基およびその導入および切断は、当業者には周知である(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照のこと)。具体的例を、以下の章に記述する。さらに、２またはそれ以上の連続工程が、該工程間に行われる後処理を行うことなく実行され得ること、例えば当業者には周知の“ワンポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）”反応が可能である。
【０１１０】
第一の反応スキームを以下に概略する。
一般式（Ｉ）の化合物の合成
スキーム１
【化１５】
0005964853.tif 000017
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上記の一般式（Ｉ）に記載の意味を有し、Ｙは、それを介して、Ｒ２−Ｙ化合物のＲ２が化合物（４）のＱを有する炭素原子上にカップリングし得て、該Ｑが該Ｒ２部分と置換されるような“好適な官能基”である。
【０１１１】
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示す方法に従って合成され得る。該スキームは、合成の最終工程としてＮＨ−Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の位置での変化を可能とする主経路を例示する。
【０１１２】
ＮＨ−Ｒ１の導入のための重要な反応は、８−ハロまたは８−スルホニル前駆体の求核置換、すなわち、室温ないし沸点までの範囲の温度で、ＤＭＦまたはＮＭＰのような好適な溶媒中、例えば、ＤＩＰＥＡのような好適な塩基の存在下、好適なアミンと反応させることによる置換である（反応工程（４）ないし（５）、（９）ないし（６））。
【０１１３】
３位におけるＲ２部分の導入は、好適な３−ハロ前駆体から、式Ｒ２−Ｙの化合物（式中、Ｒ２は、上記の一般式（Ｉ）の化合物に定義の通りであり、Ｙは、Ｒ２−Ｙ化合物のＲ２が化合物（４）のＱを有する炭素原子上にカップリングし得て、該Ｑが該Ｒ２部分と置換されるような“好適な官能基”である）とのカップリング反応、例えば、特に、金属により触媒されるカップリング反応により達成される（反応工程（３）ないし（７）、（５）ないし（６）、（８）ないし（９））。かかる“好適な官能基”（Ｒ２−ＹのＹ）の例としては、ボロン酸類、Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２、またはボロン酸のエステル、Ｒ２−Ｂ（ＯＣ１−Ｃ６−アルキル）２が挙げられる。
【０１１４】
かかる“好適な基Ｑ”の例としては、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。かかるカップリング反応の例は、表題 “Metal−Catalyzed Cross−Coupling Reactions”, Armin de Meijere (Editor), Francois Diederich (Editor) September 2004, Wiley Interscience ISBN: 978−3−527−30518−6のテキストに見出され得る。該カップリング反応は、例えばＴＨＦのような好適な溶媒中、例えば要すれば、炭酸カリウムのような好適な塩基と、例えば要すれば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰ（ｏＴｏｌ）３のような好適な触媒の存在下で所望により行われる。
【０１１５】
Ｒ３部分の導入は、Ｒ２部分に使用されるカップリング反応を含む種々の反応により達成され得る。
かかる“好適な官能基”Ｙの例としてはさらに、
カップリング反応において活性化され得る水素原子、例えばオレフィン環の水素原子、例えば−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｈ、または
例えば塩基と置換され得る水素原子
が挙げられる。
【０１１６】
対応する反応としては、アルキン導入のためのアルキン類との薗頭カップリング反応、アルケン導入のためのアルケン類とのヘックカップリング反応、アミン導入のためのアミン類とのブッフバルト・ハートウィッグカップリング反応のような他のパラジウム触媒されるカップリング反応が挙げられる。エーテル類およびチオエーテル類は、室温ないし沸点の範囲の温度で、ＤＭＳＯのような好適な溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、好適なアルコール類またはチオール類と反応させることにより導入され得る。こうして、主にチオエーテル類が合成された。
【０１１７】
出発物質である一般式（Ａ）の６−置換−３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミン中間体は、市販されているか、または当業者に公知の方法により合成され得る。あるいは、６位のＲ４置換基はまた、標的化合物への合成ルートの後半で挿入され得る。
式（Ａ）の中間体は、室温ないし溶媒の沸点までの範囲の温度で、例えばＴＨＦおよび水のような好適な溶媒系中、アルファ−ハロ−ケト誘導体、例えば２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタンと反応させることにより、一般式（１）の対応する６，８−ジブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン中間体に変換され得る。
【０１１８】
８−チオメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン中間体は、２０℃ないし溶媒の沸点までの範囲の温度で、ＤＭＦのような好適な溶媒の存在下、チオメチル酸ナトリウムを用いて８−ハロ前駆体を変換させることにより得られ得る（反応工程（１）ないし（２））。
【０１１９】
８−メタンスルホニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン中間体は、室温ないし沸点の範囲の温度で、ＤＣＭのような好適な溶媒中、例えばメタクロロ過安息香酸のような酸化剤と反応させて、８−チオメチルイミダゾピラジン前駆体から得られ得る（反応工程（３）ないし（４））。
【０１２０】
３−ハロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン中間体は、室温ないし溶媒の沸点までの範囲の温度で、例えばＤＭＦのような好適な溶媒の存在下、ＮＩＳのような好適なハロゲン化剤ＮＱＳと反応させて、好適な３−水素前駆体から得られ得る（反応工程（１）ないし（８）、（２）ないし（３））。
【０１２１】
本発明の方法により製造される化合物および中間体は、精製を必要とし得る。有機化合物の精製は、当業者に周知であり、同じ化合物の精製にいくつかの方法が存在し得る。いくつかの場合においては、精製を必要としないかもしれない。いくつかの場合において、化合物を、結晶化により精製できる。いくつかの場合において、不純物を、好適な溶媒を用いて撹拌により除去してもよい。いくつかの場合において、化合物を、クロマトグラフィー、特にフラッシュクロマトグラフィーにより、例えば予めパッケージングされたシリカゲルカートリッジ、例えばIsolute（登録商標）フラッシュシリカゲルまたはIsolute（登録商標）フラッシュ NH2シリカゲルのようなSepartisから市販のものと、好適なクロマトグラフィーシステム、例えばFlashmaster II (Separtis)またはIsoleraシステム(Biotage)、および例えばヘキサン／ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ／メタノールの勾配のような溶離剤とを組み合わせて精製できる。いくつかの場合において、化合物を、分取ＨＰＬＣにより、例えば、ダイオードアレイ検出器および／またはオンライン電子スプレーイオン化質量分光計を備えたWatersの自動精製器と、好適な予めパッケージングされた逆相カラムおよび溶離剤、例えば水およびアセトニトリルの勾配（例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水のような添加剤を含有してもよい）とを組み合わせて、精製できる。
【０１２２】
分析ＵＰＬＣ−ＭＳを下記のように行った。
方法Ａ：系：ＰＤＡ検出器およびWaters ZQ 質量分光計を備えたＵＰＬＣ Acquity (Waters)；カラム：Acquity BEH C18 1.7μm 2.1x50 mm；温度：６０℃；溶媒Ａ：水＋０.１％ ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル；勾配：９９％ Ａ→１％ Ａ(１.６分)→１％ Ａ(０.４分)；流速：０.８ mＬ／分；注入容量：１.０ μl(０．１ｍｇ−１ｍｇ／ｍＬ サンプル濃度)；検出：ＰＤＡ スキャン範囲２１０−４００nm−固定およびＥＳＩ(＋)、スキャン範囲１７０−８００ｍ／ｚ
【０１２３】
化合物の名称をＩＳＩＳ／ＤｒａｗのＡｕｔｏｎｏｍ  ２０００  ａｄｄ−ｉｎ［MDL Information Systems Inc. (Elsevier MDL)］またはＡＣＤ  ｌａｂｓのＩＣＳ  ｎａｍｉｎｇ  ｔｏｏｌを用いて作成した。表の形態中の化合物名はACD/Name Batch ver. 12.00により作成した。
スキーム１およびスキーム２における中間体の名称は、以下の中間体例の番号と合致する。
【０１２４】
中間体例１−１：６，８−ジブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの製造
【化１６】
0005964853.tif 000018
水（６．４Ｌ）／ＴＨＦ（４８２ｍＬ）中の２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（４２７ｇ、１６８８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、室温にて、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（９９８ｇ、５０６５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。還流下で４時間撹拌後、透明橙色溶液を室温にてさらに１５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、残った固体をＭｅＯＨ（２Ｌ）で洗浄し、真空下で６０℃にて乾燥させて、６，８−ジブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを灰白色固体として得た（５００ｇ、残留ＭｅＯＨを含んで１０７％）。1H−NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ ＝9.02 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.89 (d, 1H) ppm。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．８０分；ｍ／ｚ  ２７７．９  ［ＭＨ＋］；規定のＭＷ＝２７６．９．
【０１２５】
中間体例１−２：（６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メタノールの製造
【化１７】
0005964853.tif 000019
工程Ａ：エチル−６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートの製造
【化１８】
0005964853.tif 000020
炭酸ジメチル（１３３ｍＬ）中の２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（２０ｇ、７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて、プロピオン酸エチル−３−ブロモ−２−オキソ（１７．１４ｇ、７９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１１０℃で３時間撹拌後、溶液を室温にて一晩撹拌した。水およびＤＣＭを添加し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄後、Ｎａ２（ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、有機層を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、１３．９５ｇ（５０．６％）のエチル−６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートを得た。1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ ＝8.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.48 (q, 2H), 1.43 (tr, 3H) ppm．
【０１２６】
工程Ｂ：（６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２ーイル）メタノールの製造
【化１９】
0005964853.tif 000021
トルエン（５５８ｍＬ）中のエチル−６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（１３．９５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にて、８０ｍＬのＤＩＢＡＨ（１２０ｍｍｏｌ、３当量、トルエン中の１．５Ｍ）を滴下した。室温で一晩撹拌後、溶液を１Ｍ  ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水のみで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、ＤＣＭから再結晶させて、５．５５ｇ（４５．２％）の（６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メタノールを得た。1H−NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ ＝8.93 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 5.46 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H) ppm。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．７３分；ｍ／ｚ  ３０８．０  ［ＭＨ＋］；  規定のＭＷ＝３０７．０．
【０１２７】
中間体例２−１：
６−ブロモ−８−メチルスルファニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの製造
【化２０】
0005964853.tif 000022
ＭｅＯＨ（２９００ｍＬ）中の中間体例１−１  ６，８−ジブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（４８９ｇ、１７６６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２０℃にて、８００ｍＬの水中のナトリウムメタンチオレート（２２５ｇ、３２１４ｍｍｏｌ、１．８当量）の溶液を滴下した。一晩撹拌後、透明溶液を３０Ｌの水に注ぎ、黄色がかった沈殿を濾過し、３Ｌの水で洗浄し、真空下で乾燥させて、３０１ｇの６−ブロモ−８−メチルスルファニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（６９．８％）を得た。1H−NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ ＝ 8.64 (1H, s), 8.00 (1H, d), 7.66 (1H, d2.54 (3H, s) ppm．
【０１２８】
中間体例３−１：
６−ブロモ−３−ヨード−８−メチルスルファニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの製造
【化２１】
0005964853.tif 000023
ＤＭＦ（４２００ｍＬ）中の６−ブロモ−８−メチルスルファニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（２１０．０ｇ、８６０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＩＳ（２１２．９ｇ、９４６．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温にて一度に添加した。６０℃にて１８時間撹拌後、暗色溶液を蒸発させ、褐色残渣をＤＣＭ（７Ｌ）中に溶解し、水（２ｘ５Ｌ）のみで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。注意深く溶媒を除去することにより結晶化して、２５５ｇ（８０．１％）の６−ブロモ−３−ヨード−８−メチルスルファニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを得た。1H−NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ ＝ 8.24 (1H, s), 7.79 (1H, s), 2.46 (3H, s) ppm．
【０１２９】
中間体例４−１：
６−ブロモ−３−ヨード−８−メタンスルホニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの製造
【化２２】
0005964853.tif 000024
ＤＣＭ（２０００ｍＬ）中の６−ブロモ−３−ヨード−８−メチルスルファニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１００．０ｇ、２７０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタクロロ過安息香酸（１１６．６ｇ、６７５．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃にて数回にわけて添加した。室温で１時間撹拌後、さらに１当量のメタクロロ過安息香酸（４６．６４ｇ、２７０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、有機層を水（２Ｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２Ｌ）で洗浄し、水のみ（２Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１９７ｇの橙色固体を得た。該固体をエタノール（３００ｍＬ）中で１５分間還流して、濾過し、真空下、５０℃にて乾燥させて、１０４．５ｇ（９６．２％）の６−ブロモ−３−ヨード−８−メタンスルホニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを黄色がかった固体として得た。1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ ＝ 8.45 (1H, s), 8.07 (1H, s), 3.54 (3H, s) ppm．
【０１３０】
中間体例５−１：
（６−ブロモ−３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−イソブチル−アミン
【化２３】
0005964853.tif 000025
ＮＭＰ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−３−ヨード−８−メタンスルホニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５．０８ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３．７７ｍＬのイソブチルアミン（２．７７ｇ、３７．９０ｍｍｏｌ、３当量）を室温にて一度に添加した。室温にて２時間撹拌後、５００ｍＬの水を添加し、混合物を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を濾過し、蒸発させて、残渣をＭｅＯＨ／水から再結晶させて、３．８７ｇ（７７．５２％）の（６−ブロモ−３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−イソブチル−アミンを得た。1H−NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ ＝ 8.09 (1H, tr), 7.60 (1H, s), 7.54 (1H, s), 3.19 (2H, dd), 1.95 (1H, m), 0.85 (6H, d) ppm．
【０１３１】
中間体例６−１：
４−（６−ブロモ−８−イソブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３ーイル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミドの製造
【化２４】
0005964853.tif 000026
ジオキサン（１３００ｍＬ）中の（６−ブロモ−３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−イソブチル−アミン−（７４．２０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、次いで１３０ｍＬの水、１１９ｇのリン酸三カリウム（５６３ｍｍｏｌ、３当量）、５０．０６ｇの［４−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］フェニル］−ボロン酸（２４４ｍｍｏｌ、１．３当量）および７．４２ｇのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を室温にてアルゴン雰囲気下に一度に添加した。４０℃にて７２時間撹拌後、混合物を５Ｌの水に注ぎ、沈殿を濾取し、水で洗浄した。沈殿をＤＣＭに溶解し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン  ９５：５）により精製して、４５．２ｇ（５６．２０％）の４−（６−ブロモ−８−イソブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミドを得た。1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ ＝ 7.90 (2H, d), 7.65 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.56 (1H, s), 6.32 (1H, s), 6.20 (1H, tr), 3.46 (2H, dd), 2.95 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.04 (6H, d), 0.92 (2H, m), 0.66 (2H, m) ppm．
【０１３２】
中間体例６−２：
４−［６−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−８−（イソブチルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドの製造
【化２５】
0005964853.tif 000027
０．７１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５０ｍｇ（１０７μｍｏｌ）のＮ−シクロプロピル−４−［６，８−ジブロモ−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミドの溶液に、３２μＬの２−メチルプロパン−１−アミンを添加し、混合物を２３℃にて３時間撹拌した。トルエンを添加し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、４０．７ｍｇ（８３％）の表題化合物を得た。1H−NMR (300 MHz d6 DMSO): δ ＝ 8.52 (1H, d), 8.12 (1H, t), 7.95 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.50 (1H, s), 5.18 (1H, t), 4.46 (2H, d), 3.23 (2H, m), 2.85 (1H, m), 2.00 (1H, m), 0.87 (6H, m), 0.68 (2H, m), 0.55 (2H, m) ppm。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．１８分；ｍ／ｚ  ４５９．４  ［ＭＨ＋］；  規定のＭＷ＝４５８．４．
【０１３３】
以下の中間体化合物は、適当な中間体例９および適当なアミンを用いて上記と同様の方法で製造された［保持時間（ＲＴ（分））または観察された質量分析ピークなどのＬＣ−ＭＳデータは、特に断らない限り、ＬＣ−ＭＳ方法Ａを用いて測定した］。
【０１３４】
【化２６】
0005964853.tif 000028
【０１３５】
中間体例６−７：
４−｛６−ブロモ−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ−［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドの製造
【化２７】
0005964853.tif 000029
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−ヨード−８−メタンスルホニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（４．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１．４７ｇのイソブチルアミン（２０ｍｍｏｌ、２当量）を室温にて一度に添加した。一晩撹拌後、次いで、３０ｍＬの１Ｍ炭酸カリウム溶液（３０ｍｍｏｌ、３当量）、３．７２ｇの［３−クロロ−４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（１５ｍｍｏｌ、１．５当量）および０．８１ｇのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温にて添加した。６５℃にて９６時間撹拌後、混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥および濾過後、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１．８８ｇ（６２．２０％）の４−｛６−ブロモ−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドを得た。1H−NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ ＝ 8.51 (1H, d), 8.11 (1H, t), 7.77 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.51 (1H, d), 3.23 (2H, t), 2.80 (1H, m), 1.99 (1H, m), 0.87 (6H, d), 0.67 (2H, m), 0.50 (2H, m) ppm。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．３３分；ｍ／ｚ  ４６３．８  ［ＭＨ＋］；  規定のＭＷ＝４６２．８．
【０１３６】
以下の中間体化合物は、適当なアミンおよび適当なボロン酸誘導体を用いて上記と同様の方法で製造された［保持時間（ＲＴ（分））または観察された質量分析ピークなどのＬＣ−ＭＳデータは、特に断らないない限り、ＬＣ−ＭＳ方法Ａを用いて測定した］。
【０１３７】
【化２８】
0005964853.tif 000030
【化２９】
0005964853.tif 000031
【化３０】
0005964853.tif 000032
【０１３８】
中間体例７−１：
４−（６−ブロモ−８−メチルスルファニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミドの製造
【化３１】
0005964853.tif 000033
ＴＨＦ（２１４ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の中間体例３−１  ６−ブロモ−３−ヨード−８−メチルスルファニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（２５．００ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、４３ｇのリン酸三カリウム（２０３ｍｍｏｌ、３当量）、１８．０１ｇの［４−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］フェニル］−ボロン酸（８７．８ｍｍｏｌ、１．３当量）および５．５２ｇのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．８ｍｍｏｌ、０．１当量）を、室温にてアルゴン雰囲気下、一度に添加した。４５℃にて一晩撹拌後、酢酸エチルを添加し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過した。溶媒を除去後、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル  ８５：１５）により精製して、１５．３３ｇ（５６．２６％）の４−（６−ブロモ−８−メチルスルファニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミドを得た。1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ ＝ 8.07 (1H, s), 7.92 (2H, d), 7.77 (1H, s), 7.60 (2H, d), 6.32 (1H, bs), 2.95 (1H, m), 2.70 (3H, s), 0.92 (2H, m), 0.67 (2H, m) ppm。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．１２分；ｍ／ｚ  ４０４．３  ［ＭＨ＋］；  規定のＭＷ＝４０３．３．
【０１３９】
中間体例８−１：
６，８−ジブロモ−３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの製造
【化３２】
0005964853.tif 000034
ＤＭＦ（２１０ｍＬ）中の中間体例１−１の化合物（８．７ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて、ＮＩＳ（７．４２ｇ、３３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を一度に添加した。６０℃にて１８時間撹拌後、溶媒を真空下で除去して、残渣をＤＣＭ中に溶解し、水および飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、９．４６ｇ（７４．８％）の６，８−ジブロモ−３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを得た。1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ ＝ 8.22 (1H, s), 7.91 (1H, s) ppm．
【０１４０】
中間体例８−２：
（６，８−ジブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メタノールの製造
【化３３】
0005964853.tif 000035
（６，８−ジブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メタノールを、６，８−ジブロモ−３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンと同様に製造し、５．５３ｇ（７０．６６％）の（６，８−ジブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メタノールを得た。1H−NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ ＝ 8.57 (1H, s), 5.41 (1H, t), 4.55 (2H, d) ppm．ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．９１分；ｍ／ｚ  ４３３．９  ［ＭＨ＋］；  規定のＭＷ＝４３２．９．
【０１４１】
中間体例９−１：
Ｎ−シクロプロピル−４−［６，８−ジブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミドの製造
【化３４】
0005964853.tif 000036
５．５３ｇ（１２．７８ｍｍｏｌ）の（６，８−ジブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メタノール（中間体例１５−２に記載の通りに製造した）、３．７８ｇの４−（シクロプロピルアミノカルボニル）フェニルボロン酸、０．９３ｇの（１，１、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、１９ｍＬの２Ｍ  三塩基性硫酸カリウム水溶液および５５ｍＬのテトラヒドロフランを含む混合物を、１００℃にて３０分間、マイクロ波照射した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、１．８３ｇ（３１％）の表題化合物を得た。1H−NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ ＝ 8.56 (1H, d), 8.53 (1H, s), 7.98 (2H, d), 7.74 (2H, d), 5.48 (1H, t), 4.53 (2H, d), 2.85 (1H, m), 0.69 (2H, m), 0.56 (2H, m) ppm。ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．９４分；ｍ／ｚ  ４６７．１  ［ＭＨ＋］；  規定のＭＷ＝４６６．１
【０１４２】
以下の中間体化合物は、適当なボロン酸構成要素および適当なジ−ブロモ−ヨード前駆体を用いて同様の方法で製造された：
【０１４３】
【化３５】
0005964853.tif 000037
【０１４４】
中間体例１０：
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの製造
【化３６】
0005964853.tif 000038
工程Ａ：４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドの製造
【化３７】
0005964853.tif 000039
ＤＣＭ（８．４Ｌ）中の４−ブロモ−２−メチル安息香酸（３００ｇ、１．４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて、シクロプロパンアミン（７９．６４ｇ、１．４ｍｏｌ）およびＥＤＣ（３２０．９ｇ、１．６７ｍｏｌ）を一度に添加した。一晩撹拌後、溶液を水で洗浄し、水層をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残った固体をジイソプロピルエーテルを用いて粉末化し、濾過し、洗浄し、真空下で乾燥させて、２６０ｇ（７３．４％）の４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドを得た。1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ ＝7.34 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.96 (bs, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 0.85 (m, 2H), 0.59 (m, 2H) ppm.
【０１４５】
工程Ｂ：
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ージオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの製造
【化３８】
0005964853.tif 000040
４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド（２６０ｇ、１．０２  ｍｏｌ）のジオキサン溶液（２Ｌ）に、室温にて、ビス−（ピナコレート）−ジボロン（３９０ｇ、１．５３ｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１９．５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５０．６ｇ、１．５３ｍｏｌ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（９．３７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６時間還流した。室温まで冷却後、水（３Ｌ）および酢酸エチル（５Ｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２（ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により、３０８ｇ（５６．３％）のＮ−シクロプロピル−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを得た。1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ ＝7.63 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.94 (bs, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.33 (s, 6H), 0.85 (m, 2H), 0.59 (m, 2H) ppm.
【０１４６】
実施例１−１：
Ｎ−シクロプロピル−４−｛８−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−６−（プロピルスルファニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド
【化３９】
0005964853.tif 000041
８０ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の１−プロパンチオールの１．５ｍＬ  ＤＭＳＯ溶液に、５０ｍｇ（１．０５２ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の４−｛６−ブロモ−８−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドを添加し、混合物を１２０℃で２時間加熱した。混合物を濾過し、ＨＰＬＣにより精製した。
【０１４７】
以下の化合物例は、適当なチオール誘導体および適当なＢｒ−中間体６を用いて、上記と同様の方法で製造された［保持時間（ＲＴ（分））または観察された質量分析ピークなどのＬＣ−ＭＳデータは、特に断らないない限り、ＬＣ−ＭＳ方法Ａを用いて測定したた］。
【化４０】
0005964853.tif 000042
【化４１】
0005964853.tif 000043
【０１４８】
さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の何らかの方法によって、本明細書に記載の何れかの塩に変換され得る。同様に、本発明の（Ｉ）の化合物の何れかの塩は、当業者に公知の何らかの方法により遊離化合物に変換され得る。
【０１４９】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、１種またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を、それが必要な患者に投与することにより所望の薬理効果を達成するために利用できる。本発明の目的のための患者は、特定の症状または疾患についての処置を必要とするヒトを含む哺乳動物である。従って、本発明は、薬学的に許容される担体および薬学的に有効量の本発明の化合物またはその塩からなる、医薬組成物を包含する。薬学的に許容される担体は、好ましくは、担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を損なわないように、有効成分の有効な活性と矛盾しない濃度で、患者に対して相対的に非毒性かつ無害である担体をいう。薬学的に有効量の化合物は、好ましくは、処置される特定の病状に対して結果を生じ、または影響を与える量である。本発明の化合物は、即時、遅延および指定時間に合わせて放出する製剤を含む、任意の効果的な慣用の投与量単位形態を用いて、当該分野で周知の薬学的に許容される担体と共に、経口的、非経腸的、局所的、経鼻的、眼科的、眼に、舌下に、経直腸的、経膣的等で投与することができる。
【０１５０】
経口投与のために、化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、融解剤、散剤、溶液、懸濁液またはエマルジョンのような、固体または液体製剤へと製剤化することができ、医薬組成物の製造についての当業者に公知の方法に従って製造され得る。固形の単位投与量形態は、例えば界面活性剤、滑剤、ならびにラクトース、スクロース、リン酸カルシウムおよびコーンスターチのような不活性な充填剤を含有する、通常の硬質または軟質のゼラチンカプセルタイプのものであり得る。
【０１５１】
別の態様において、本発明の化合物は、ラクトース、スクロースおよびコーンスターチのような慣用の錠剤基剤を、アカシアゴム、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤、投与後に錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図する、ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガカントゴム、アカシアゴムのような崩壊剤、錠剤顆粒の流動性の改善および錠剤材料が打錠機のダイおよびパンチの表面に付着するのを防止することを意図した滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、錠剤の美的品質を高め、患者にとってより許容されるものにすることを意図した染料、着色剤およびペパーミント、冬緑油、サクランボ香料のような香味剤と組み合わせて打錠してもよい。経口用液体投与量形態において使用するための好適な添加剤としては、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤の添加を伴って、また伴わずに、リン酸二カルシウムおよび水およびアルコール（例えばエタノール、ベンジルアルコール、ポリエチレンアルコール）のような希釈剤が、挙げられる。種々の他の材料が、コーティング剤として、または別に投与量単位の物理的形態を変更するために存在してよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、セラック、糖または双方でコーティングされてもよい。
【０１５２】
分散可能な散剤および顆粒剤が、水性懸濁剤の製造のために好適である。それらは、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種またはそれ以上の防腐剤と混合した形で、有効成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記のものによって例示されている。さらなる賦形剤として、例えば、上記の甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在してよい。
【０１５３】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、液体パラフィンのような植物油または植物油の混合物であり得る。好適な乳化剤は、（１）アカシアゴムおよびトラガカントゴムのような天然に存在するガム、（２）大豆レシチンのような天然に存在するリン脂質、（３）脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、（４）該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンは、甘味剤および香味剤を含んでいてもよい。
【０１５４】
油性懸濁剤は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油のような植物油中に、または液体パラフィンのような鉱物油中に懸濁させることによって、剤形化され得る。油性懸濁剤は、例えば蜜蝋、硬質パラフィン、またはセチルアルコールのような濃化剤を含んでよい。懸濁剤はまた、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルのような１種またはそれ以上の防腐剤；１種またはそれ以上の着色剤；１種またはそれ以上の香味剤；および、スクロースまたはサッカリンのような１種またはそれ以上の甘味剤を含んでもよい。
【０１５５】
シロップ剤およびエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースのような甘味剤と共に剤形化され得る。そのような製剤はまた、粘滑剤、およびメチルおよびプロピルパラベンのような防腐剤および香味剤および着色剤を含んでいてよい。
【０１５６】
本発明の化合物はまた、非経腸的に、すなわち、皮下、静脈内、眼内、滑膜内、筋肉内、または腹腔内に、化合物の注射可能な投与形態として、好ましくは、水、生理食塩水、デキストロース水溶液および関連する糖溶液、エタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールのようなグリコール類、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール等のようなグリセロールケタール類、ポリ（エチレングリコール）４００のようなエーテル類、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化した脂肪酸グリセリドのような、無菌の液体または液体混合物であり得る薬学的担体と共に、薬学的に許容される希釈剤に入れて、石鹸もしくは洗剤のような薬学的に許容される界面活性剤、ペクチン、カルボマー類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースのような懸濁化剤、または乳化剤およびその他の薬学的アジュバントを伴ってまたは伴わずに、投与され得る。
【０１５７】
本発明の非経腸製剤において使用することのできる油の例としては、石油、動物油、植物油または合成油、例えば、落花生油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、流動パラフィンおよび鉱物油である。好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が挙げられる。好適な脂肪酸エステルとしては、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。好適な石鹸としては、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な洗剤としては、陽イオン洗剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウム、および酢酸アルキルアミン；陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスルホン酸、アルキル、オレフィン、エーテルおよび硫酸モノグリセリド、ならびにスルホスクシネート；非イオン洗剤、例えば脂肪アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド類およびポリ（オキシエチレンオキシプロピレン）またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシドコポリマー類；ならびに、両性洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネート、および２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩、ならびに混合物が挙げられる。
【０１５８】
本発明の非経腸組成物は、典型的には溶液中に約０．５重量％ないし約２５重量％の有効成分を含有する。防腐剤および緩衝剤もまた、有利に使用可能である。注射部位における刺激を最小限にし、または無くすために、かかる組成物は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が約１２ないし約１７の非イオン界面活性剤を含有することができる。そのような製剤における界面活性剤の量は、好ましくは、約５重量％ないし約１５重量％である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一成分でもよいか、または望ましいＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物であってもよい。
【０１５９】
非経腸製剤で使用される界面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの一群のもの、例えばモノオレイン酸ソルビタンおよび疎水性塩基を有するエチレンオキシドの高分子量付加物（プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成される）である。
【０１６０】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性懸濁液の形態であり得る。かかる懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；分散剤または湿潤剤（天然に生じるフォスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドの、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合産物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、または、エチレンオキシドの、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る）を使用して、公知の方法に従い剤形化され得る。
【０１６１】
この無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。用いられ得る希釈剤および溶媒は、例えば、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液および等張グルコース溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒として、または懸濁媒質として常用される。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の刺激のない不揮発性油も使用できる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸を注射剤の製造において使用することができる。
【０１６２】
本発明の組成物はまた、薬剤の直腸投与用の坐薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固形であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内では融解して薬剤を放出するような好適な非刺激性添加剤と混合することによって製造され得る。そのような材料は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１６３】
本発明の方法において用いられる別の製剤は、経皮送達デバイス（“パッチ”）を用いる。かかる経皮パッチは、本発明の化合物を制御された量で連続的または不連続的注入で提供するために使用され得る。薬物を送達するための経皮パッチの構成および使用は、当該分野において周知である（例えば、参照により本明細書に包含される１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，２５２号を参照のこと）。かかるパッチは、薬物の連続的な、パルス状の、またはオンデマンド型の送達のために構成され得る。
【０１６４】
非経腸投与のための制御放出製剤としては、当該分野で公知のリポソーム製剤、ポリマーマイクロスフェア製剤およびポリマーゲル製剤が挙げられる。
【０１６５】
患者に、機械的な送達装置を介して医薬組成物を導入することが、望ましく、または必要である場合がある。薬物の送達のための機械的な送達装置の構成および使用は、当該分野において周知である。例えば、薬剤を脳に直接投与するための直接的技術は、血液−脳関門を迂回するために、通常、薬剤送達カテーテルを患者の脳室系に挿置することを含む。かかる埋め込み可能なシステムの１つは、身体の特定の解剖学的領域に薬物を輸送するために用いられるものであるが、１９９１年４月３０日発行の米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。
【０１６６】
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望により、通常、担体または希釈剤と称される他の常用の薬学的に許容される化合物成分を含有することができる。適切な投与量形態においてそのような組成物を製造する慣用の方法が利用可能である。かかる成分および方法としては、以下の文献に記載されているものが含まれ、それらの各々が、参照により本明細書中に包含される。Powell, M.F. et al, “Compendium of Excipients for Parenteral Formulations” PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1998, 52(5), 238−311； Strickley, R.G “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)−Part−1” PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1999, 53(6), 324−349；および、Nema, S. et al, “Excipients and Their Use in Injectable Products” PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1997, 51(4), 166−171. 
【０１６７】
意図する投与経路のために組成物を製剤するのに適当なものとして通常使用することができる薬剤成分としては、次のものが含まれる。
酸性化剤（例えば、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されない）；
アルカリ化剤（例えば、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
吸着剤（例えば、粉末化セルロースおよび活性炭が挙げられるが、これらに限定されない。）；
エアロゾル噴射剤（例えば、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３が挙げられるが、これらに限定されない。）；
【０１６８】
空気置換剤（例えば、窒素およびアルゴンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
抗真菌性防腐剤（例えば、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。）；
抗菌性防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。）；
抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシレートナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない）；
結合剤（例えば、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリシロキサン類およびスチレン・ブタジエンコポリマー類が挙げられるが、これらに限定されない）；
緩衝剤（例えば、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、およびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されない。）；
【０１６９】
担体（例えば、アカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキシル、チェリーシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱物油、落花生油、ゴマ油、制菌性の塩化ナトリウム注射液、および制菌性の注射用水が挙げられるが、これらに限定されない。）；
キレート化剤（例えば、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられるが、これらに限定されない。）；
着色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ. ３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ. ２０、ＦＤ＆Ｃ  黄色  Ｎｏ. ６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ. ２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ. ５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ. ５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ. ８、カラメルレッドおよび酸化鉄レッドが挙げられるが、これらに限定されない。）；
清澄化剤（例えば、ベントナイトが挙げられるが、これに限定されない。）；
乳化剤（例えば、アカシアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン５０が挙げられるが、これらに限定されない。）；
カプセル化剤（例えば、ゼラチンおよびセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。）；
【０１７０】
香味剤（例えば、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油、およびバニリンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
湿潤剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。）；
研磨剤（例えば、鉱物油およびグリセリンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
油（例えば、落花生油、鉱物油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が挙げられるが、これらに限定されない。）；
軟膏基剤（例えば、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、流動パラフィン、親水性流動パラフィン、白色軟膏、黄色軟膏、およびローズ水軟膏が挙げられるが、これらに限定されない。）；
透過促進剤（経皮送達）（例えば、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、１価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類および尿素類が挙げられるが、これらに限定されない。）；
【０１７１】
可塑剤（例えば、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。）；
溶媒（例えば、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水、および洗浄（irrigation）用滅菌水が挙げられるが、これらに限定されない。）；
硬化剤（例えば、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックスおよび黄色ワックスが挙げられるが、これらに限定されない。）；
坐剤基剤（例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコール類（混合物）が挙げられるが、これらに限定されない。）；
界面活性剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクストキシノノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
【０１７２】
懸濁剤（例えば、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントゴムおよびビーゴムが挙げられるが、これらに限定されない。）；
甘味剤（例えば、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤結合剤（例えば、アカシアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能糖、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース液、メチルセルロース、無架橋ポリビニルピロリドン、および予め膠化させたデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例えば、第二リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末化セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤コーティング剤（例えば、グルコース液、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、およびセラックが挙げられるが、これらに限定されない。）；
直打錠賦形剤（例えば、第二リン酸カルシウムが挙げられるが、これに限定されない。）；
【０１７３】
錠剤崩壊剤（例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリン（polacrillin）カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、スターチグリコレートナトリウムおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤滑剤（例えば、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤潤滑剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（例えば、二酸化チタンが挙げられるが、これに限定されない。）；
錠剤光沢剤（例えば、カルナウバロウおよび白色ワックスが挙げられるが、これらに限定されない。）；
濃化剤（例えば、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
等張化剤（例えば、デキストロースおよび塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。）；
粘度増加剤（例えば、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントゴムが挙げられるが、これらに限定されない。）；並びに
湿潤剤（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレン酸ソルビトール、およびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。）。
【０１７４】
本発明の医薬組成物は、以下のように説明することができる。
滅菌ＩＶ溶液：本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、無菌の注射用水を用いて製造され、必要に応じてｐＨを調整され得る。この溶液は、無菌の５％デキストロースを用いて１−２ｍｇ／ｍＬに投与用希釈され、約６０分間かけて静脈内注入として投与される。
【０１７５】
ＩＶ投与用の凍結乾燥粉末剤：無菌製剤は、（ｉ）凍結乾燥粉末として、本発明の所望の化合物１００−１０００ｍｇ、（ｉｉ）クエン酸ナトリウム、３２−３２７ｍｇ／ｍＬ、および（ｉｉｉ）デキストラン４０  ３００−３０００ｍｇを用いて製造され得る。この製剤は、無菌の注射可能な生理食塩水または５％デキストロース溶液によって、１０ないし２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成され、それを更に生理食塩水または５％デキストロースを用いて０．２−０．４ｍｇ／ｍＬに希釈され、そして静脈内ボーラスまたは静脈内注入により１５−６０分かけて投与される。
【０１７６】
筋肉内懸濁液：以下の溶液または懸濁剤を、例えば筋肉内注射用に製造することができる。
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール。
【０１７７】
硬カプセル：標準的な２片の硬ゼラチンカプセルに、有効成分粉末１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填することにより、多数の単位カプセル剤を製造する。
【０１７８】
軟ゼラチンカプセル：大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化可能な油中に有効成分を入れた混合物を製造し、容積型（移送式）ポンプを利用して融解したゼラチンに注入し、有効成分１００ｍｇを含有する軟ゼラチンカプセルを形成する。そのカプセル剤を洗浄し、乾燥させる。有効成分を、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解させて、水混和性医薬混合物を製造し得る。
【０１７９】
錠剤：投与量単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよびラクトース９８．８ｍｇとなるように、常套方法により多数の錠剤を製造する。好適な水性および非水性コーティングが、嗜好性を高めるか、審美性（elegance）および安定性を改善するか、または吸収を遅らせるために、適用され得る。
【０１８０】
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは常套および新規の方法により製造される固体経口投与形態である。これらの単位は、医薬の即時溶解および送達のために、水なしで経口的に服用される。有効成分を、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤のような成分を含有する液体中で混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出法により、固形錠剤またはカプセル剤に固化する。薬剤を、粘弾性および熱可塑性の糖類およびポリマーまたは発泡性成分と共に圧縮し、水を必要としない即時放出を意図される多孔質のマトリクスを作製造する。
【０１８１】
併用療法
本発明の化合物を、単独の医薬物質として、または、組合せが許容されない有害な作用をもたらさないとき、１種またはそれ以上の他の医薬物質と組み合わせて投与できる。本発明はまた、かかる組合せにも関する。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖剤または他の適応症の薬物など、ならびにそれらの混合物および組合せ剤と組み合わせることができる。他の適応症の薬物は、抗血管形成剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ＤＮＡ−挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、または抗ホルモン剤を包含するが、これらに限定されない。
【０１８２】
さらなる医薬物質は、アフィニトール、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（alfaferone）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（aloprim）、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト（anzmet）、アラネスプ（aranesp）、アルグラビン（arglabin）、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン（cefesone）、セルモロイキン、セルビジン（cerubidine）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム（DaunoXome）、デカドロン、リン酸デカドロン（decadron phosphate）、デレストロゲン（delestrogen）、デニロイキンジフチトクス、デポ−メドロール、デスロレリン（deslorelin）、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック（elitek）、エレンス（ellence）、エメンド（emend）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン（epogen）、エプタプラチン（eptaplatin）、エルガミゾール（ergamisol）、エストレース（estrace）、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール（ethyol）、エチドロン酸、エトポホス（etopophos）、エトポシド、ファドロゾール、フェアストン（farston）、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム（fligrastim）、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン（fosteabine）、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンＨＣｌ、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン（eyrthro−hydroxynonyladenine）、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロンα２、インターフェロンα２Ａ、インターフェロンα２Ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１α、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボフォリン酸（levofolinic acid）カルシウム塩、レボスロイド（levothroid）、レボキシル（levoxyl）、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス（metvix）、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（Modrenal）、マイオセット（Myocet）、ネダプラチン、ニューラスタ（neulasta）、ニューメガ（neumega）、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、オラプレド（orapred）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド（pediapred）、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンＨＣｌ、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、ＲＤＥＡ１１９、レビフ（rebif）、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロフェロン（roferon）−Ａ、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルフォス酸（sparfosic acid）、幹細胞治療、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、スニチニブ、シンスロイド（synthroid）、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、テストラクトン（tastolactone）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（testred）、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル（trexall）、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン（virulizin）、ジネカルド（zinecard）、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル（asoprisnil）、アタメスタン、アトラセンタン、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス（celebrex）、セツキシマブ、クリスナトール（crisnatol）、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン（edotecarin）、エフロールニチン、エキサテカン（exatecan）、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６ ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、ライブラ（libra）、ロナファルニブ、ミプロキシフェン（miproxifene）、ミノドロン酸、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン（nemorubicin）、ネオバスタット、ノラトレキセド（nolatrexed）、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム（osidem）、ポリグルタミン酸パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ（ranpirnase）、１３−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカ���シトール（seocalcitol）、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン（taxoprexin）、チモシンアルファ１、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダル（valspodar）、バプレオチド（vapreotide）、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸またはそれらの組み合わせであり得る。
【０１８３】
組成物に添加できる任意の抗過増殖剤には、参照により本明細書中に包含される Merck Index 第１１版（１９９６）の癌の化学療法薬レジメンに挙げられている化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（colaspase）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エポチロン、エポチロン誘導体、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８４】
本発明の組成物と共に使用するのに好適な他の抗過増殖剤には、参照により本明細書中に包含される Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (第９版）、Molinoffら編、McGraw−Hill 刊行、1225−1287頁（1996）で、新生物性疾患の処置に使用できると認められている化合物、例えば、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２',２'−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８５】
本発明の組成物と共に使用するのに好適な他の抗過増殖剤には、他の抗癌剤、例えば、エポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８６】
本発明の化合物はまた、タンパク質治療剤と組み合わせても投与され得る。癌または他の血管新生疾患の処置のため、および本発明の組成物と共に使用するのに好適なかかるタンパク質治療剤は、以下を包含するが、これらに限定されない。インターフェロン（例えば、インターフェロンα、βまたはγ）、超作動性モノクローナル抗体、ツエンビンゲン（Tuebingen）、ＴＲＰ−１タンパク質ワクチン、コロストリニン、抗ＦＡＰ抗体、ＹＨ−１６、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、チモシンα１、ベバシズマブ、メカセルミン（mecasermin）、メカセルミンリンファベート（mecasermin rinfabate）、オプレルベキン（oprelvekin）、ナタリズマブ、ｒｈＭＢＬ、ＭＦＥ−ＣＰ１＋ＺＤ−２７６７−Ｐ、ＡＢＴ−８２８、ＥｒｂＢ２−特異的イムノトキシン、ＳＧＮ−３５、ＭＴ−１０３、リンファベート（rinfabate）、ＡＳ−１４０２、Ｂ４３−ゲニステイン、Ｌ−１９ベースの放射性免疫治療剤、ＡＣ−９３０１、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＴ−３２２、ｒｈＣＣ１０、ｒ（ｍ）ＣＲＰ、ＭＯＲＡｂ−００９、アビスクミン（aviscumine）、ＭＤＸ−１３０７、Ｈｅｒ−２ワクチン、ＡＰＣ−８０２４、ＮＧＲ−ｈＴＮＦ、ｒｈＨ１．３、ＩＧＮ−３１１、エンドスタチン、ボロシキシマブ（volociximab）、ＰＲＯ−１７６２、レキサツムマブ（lexatumumab）、ＳＧＮ−４０、ペルツズマブ（pertuzumab）、ＥＭＤ−２７３０６３、Ｌ１９−ＩＬ−２融合タンパク質、ＰＲＸ−３２１、ＣＮＴＯ−３２８、ＭＤＸ−２１４、チガポチド（tigapotide）、ＣＡＴ−３８８８、ラベツズマブ、α−粒子放出放射性同位結合のリンツズマブ（lintuzumab）、ＥＭ−１４２１、超急性ワクチン、ツコツズマブ（tucotuzumab）、セルモロイキン（celmoleukin）、ガリキンマブ（galiximab）、ＨＰＶ−１６−Ｅ７、Ｊａｖｅｌｉｎ−前立腺癌、Ｊａｖｅｌｉｎ−黒色腫、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＥＧＦワクチン、ＣＹＴ−００４−ＭｅｌＱｂＧ１０、ＷＴ１ペプチド、オレゴボマブ（oregovomab）、オファツムマブ（ofatumumab）、ザルツムマブ（zalutumumab）、シントレデキンベスドトキシ（cintredekin besudotox）、ＷＸ−Ｇ２５０、アルブフェロン（Albuferon）、アフリベルセプト（aflibercept）、デノスマブ（denosumab）、ワクチン、ＣＴＰ−３７、エフングマブ（efungumab）、または１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ。タンパク質治療剤として有用なモノクローナル抗体は、以下を包含するが、それらに限定されない：ムロモナブ−ＣＤ３（muromonab−CD3）、アブシキシマブ（abciximab）、エドレコロマブ（edrecolomab）、ダクリズマブ、ゲンツズマブ（gentuzumab）、アレムツズマブ、イブリツモマブ（ibritumomab）、セツキシマブ、ベビシツマブ（bevicizumab）、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモマブ−ＣＤ３（muromomab−CD3）、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ（palivizumab）、バシリキシマブおよびインフリキシマブ。
【０１８７】
本発明の化合物はまた、生物学的治療剤、例えば抗体（例えば、アバスチン、リツキサン、アービタックス、ハーセプチン）、または組み換えタンパク質と組み合わされ得る。
【０１８８】
本発明の化合物はまた、抗血管形成剤、例えばアバスチン、アクシチニブ、ＤＡＳＴ、レセンチン、ソラフェニブまたはスニチニブと組み合わされ得る。プロテアソームの阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせ、または抗ホルモン剤もしくはステロイド代謝酵素阻害剤との組み合わせもまた可能である。
【０１８９】
一般的に、本発明の化合物または組成物との組み合わせにおける、細胞傷害性および／または細胞増殖抑制性薬物の使用は、以下に役立つ。
（１）いずれかの薬物を単独で投与するのと比較して、腫瘍の増殖を低減させるのにより効果的であるか、または、腫瘍を除去しさえする、
（２）より少ない量での化学療法剤の投与を提供する、
（３）有害な薬理的合併症が単剤の化学療法およびある種の併用療法で観察されるものよりも少ない、患者に良好に耐容される化学療法を提供する、
（４）哺乳動物、とりわけヒトにおいて、より幅広い範囲の種々の癌タイプの処置を提供する、
（５）処置される患者に、より高い応答率を提供する、
（６）標準的な化学療法の処置と比較して、処置される患者により長い生存期間を提供する、
（７）より長い時間の腫瘍の進行をもたらす、および／または、
（８）他の癌作用薬物の組合せが拮抗作用を奏する既知の例と比較して、単独で使用される薬物のものと少なくとも同程度に良好な効果および耐容性の結果を達成する。
【０１９０】
放射線に対して細胞を増感する方法
本発明の特徴のある態様においては、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を増感するために使用され得る。すなわち、細胞の放射線処置前の本発明の化合物による細胞処置は、該細胞を、本発明の化合物によるいずれの処置もない細胞よりも、ＤＮＡ損傷および細胞死に対してより感受性にする。一面においては、細胞は少なくとも１種の本発明の化合物により処置される。
【０１９１】
従って、本発明はまた、従来の放射線療法と組み合せて、１種またはそれ以上の本発明の化合物が細胞に投与される、細胞の殺傷方法も提供する。
【０１９２】
本発明はまた、細胞を細胞死に対してより感受性にする方法も提供し、ここで該細胞は、細胞死を引き起こすか、または誘発するために、細胞の処置前に、１種またはそれ以上の本発明の化合物により処置される。一面においては、細胞が１種またはそれ以上の本発明の化合物により処置された後、細胞は、正常細胞の機能の阻害または細胞を殺すことを目的としてＤＮＡ損傷を引き起こすために、少なくとも１種の化合物、または少なくとも１つの方法、またはその組み合わせにより処置される。
【０１９３】
一態様におい、細胞は、少なくとも１種のＤＮＡ損傷剤により細胞を処置することにより殺される。すなわち、該細胞を細胞死に対して感受性にさせるために、１種またはそれ以上の本発明の化合物により細胞を処置した後、細胞は、該細胞を殺すために少なくとも１種のＤＮＡ損傷剤により処置される。本発明において有用なＤＮＡ損傷剤は、化学療法剤（例えば、シスプラスチン）、イオン化放射線（Ｘ線、紫外線）、発癌性物質および変異誘発物質を包含するが、それらに限定されない。
【０１９４】
別の態様において、細胞は、ＤＮＡ損傷を引き起こすか、または誘発するために、少なくとも１つの方法により細胞を処置することにより殺される。かかる方法は、細胞シグナル伝達経路が活性化されるときにＤＮＡ損傷をもたらすその経路の活性化、細胞シグナル伝達経路が阻害されるときにＤＮＡ損傷をもたらすその経路の阻害、および細胞における生化学的変化（この変化がＤＮＡ損傷をもたらす）の誘発を包含するが、それらに限定されない。非限定的な例によれば、細胞におけるＤＮＡ修復経路が阻害され、それにより、ＤＮＡ損傷の修復が妨げられ、細胞におけるＤＮＡ損傷の異常蓄積がもたらされ得る。
【０１９５】
本発明の一面においては、本発明の化合物は、細胞におけるＤＮＡ損傷の放射線または他の誘発の前に、細胞に投与される。本発明の別の面においては、本発明の化合物は、細胞におけるＤＮＡ損傷の放射線または他の誘発と同時に細胞に投与される。本発明のさらなる別の面においては、本発明の化合物は、細胞におけるＤＮＡ損傷の放射線または他の誘発が開始した直後に細胞に投与される。
【０１９６】
別の面においては、細胞はインビトロで存在する。別の態様においては、細胞はインビボで存在する。 
【０１９７】
上記の通り、本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｍｐｓ−１を効果的に阻害することが判明し、故に、無制御の細胞増殖、過増殖、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答の疾患の処置または予防、あるいは無制御の細胞増殖、過増殖、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答を随伴する疾患の処置または予防に使用され得るが、特に、該無制御の細胞増殖、過増殖、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答とは、Ｍｐｓ−１により媒介されるものであり、例えば血液の癌、固形腫瘍、および／またはその転移癌等、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頚部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳癌および他の婦人科系腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺の腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／またはそれらの転移癌である。
【０１９８】
故に、別の面に従って、本発明は、上記の疾患の処置または予防における使用のための、本明細書に記載および定義の一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を含む。
【０１９９】
故に、本発明の別の特定の面は、疾患の予防または処置のための、上記の一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物の使用である。
【０２００】
故に、本発明の別の特定の面は、疾患の処置または予防のための医薬組成物を製造するための、上記の一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０２０１】
２つの上記パラグラフに記載した疾患とは、制御されていない細胞増殖、過増殖、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答の疾患、あるいは制御されていない細胞増殖、過増殖、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答を随伴する疾患であって、特に該制御されていない細胞増殖、過増殖、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答とは、Ｍｐｓ−１により媒介されるものであって、例えば、血液の癌、固形腫瘍、および／またはその転移癌、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頚部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳癌および他の婦人科系腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺の腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／またはその転移癌である。
【０２０２】
本明細書で用いる用語“不適切な”とは、特に本明細書で用いる“不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答”の文脈において、好ましくは該疾患の病理に関連するか、該疾患の病理に関与するか、または該疾患の病理から生じる正常未満、または正常より高い応答を意味すると理解されるべきである。
【０２０３】
好ましくは、使用とは、疾患の処置または予防であって、該疾患は血液の癌、固形腫瘍および／またはその転移癌である。
【０２０４】
過剰増殖障害の処置方法
本発明は、哺乳動物の過増殖性障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂を阻害、阻止、低減、減少などするために、ならびに／またはアポトーシスをもたらすために利用できる。この方法は、それを必要としているヒトを含む哺乳動物に、その障害を処置するのに有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む。過増殖性障害には、例えば、乾癬、ケロイドおよび他の皮膚を冒す過形成、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、固形腫瘍、例えば、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化器、泌尿器、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠位の転移が含まれるが、これらに限定されない。これらの障害はまた、リンパ腫、肉腫および白血病も含む。
【０２０５】
乳癌の例には、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０６】
呼吸器の癌の例には、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０７】
脳の癌の例には、脳幹および視床下部（hypophtalmic）の神経膠腫、小脳および大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０８】
雄性生殖器の腫瘍には、前立腺および精巣の癌が含まれるが、これらに限定されない。雌性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰部の癌、ならびに子宮の肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０９】
消化器の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１０】
泌尿器の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭状腎癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１１】
眼の癌には、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。  
【０２１２】
肝臓癌の例には、肝細胞癌（線維層状の変化（fibrolamellar variant）の有無による、肝細胞癌腫）、胆管癌（肝臓内の胆管の癌腫）および混合型の肝細胞性胆管癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１３】
皮膚癌には、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１４】
頭頸部癌には、喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、口咽頭癌、ならびに口唇および口腔の癌および扁平細胞が含まれるが、これらに限定されない。リンパ腫には、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１５】
肉腫には、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１６】
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１７】
これらの障害は、ヒトでは十分に特徴解析されているが、他の哺乳動物にも同様の病因で存在しており、本発明の医薬組成物の投与により処置できる。
【０２１８】
本明細書で用いる用語“処置する”または“処置”は、慣習的に使用され、例えば、癌腫のような疾患または障害の病状などに対する、対抗、緩和、低減、軽減、改善を目的とする対象の管理または治療である。
【０２１９】
キナーゼにより仲介される障害の処置方法
本発明はまた、卒中、心不全、肝腫脹、心肥大、糖尿病、アルツハイマー疾患、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶反応の症状、敗血性ショックまたは喘息を含が、これらに限定されない異常な有糸分裂促進因子の細胞外キナーゼ活性と関連する障害を処置するための方法を提供する。
【０２２０】
本発明の化合物の有効量を使用して、上記の従来技術において記載した疾患(例えば、癌)を含むそのような疾患を治療できる。しかしながら、キナーゼと障害の間の作用機構および／または関係に関わらず、本発明の化合物を用いてかかる癌および他の疾患を処置することができる。
【０２２１】
用語“異常なキナーゼ活性”または“異常なチロシンキナーゼ活性”には、該キナーゼをコードする遺伝子またはそれがコードするポリペプチドのあらゆる異常な発現または活性が含まれる。かかる異常な活性の例は、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；構成的に活性な、または過活性なキナーゼ活性を提供する突然変異；遺伝子の変異、削除、置換、付加などを含むが、これに限定されない。
【０２２２】
本発明はまた、キナーゼ活性を阻害する方法、とりわけ有糸分裂促進因子の細胞外キナーゼのキナーゼ活性を阻害する方法を提供するものであり、有効量の本発明の化合物（その塩、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ(例えば、エステル)、およびそのジアステレオマー形態を含む）を投与することを含む。キナーゼ活性を、細胞(例えば、インビトロ)、または該処置が必要な哺乳動物対象、特にヒト患者のその細胞において阻害できる。
【０２２３】
血管新生障害の処置方法
本発明はまた、過剰および／または異常な血管新生に関連する障害および疾患の処置方法も提供する。
【０２２４】
血管形成の不適切な、および異所性発現は、生物にとって有害であり得る。多くの病理学的症状は、異質な血管の増殖に関連している。これらは、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟網膜症［Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480； Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638］、加齢黄斑変性症［AMD； Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. ScL 1996, 37, 855を参照のこと］、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などが含まれる。さらに、癌性および新生物組織に関連する血液供給の増加が増殖を促進し、急速な腫瘍の拡大および転移を導く。さらに、腫瘍における新規血管およびリンパ管の増殖は、制御されていない細胞（renegade cells）に避難経路を与え、癌の転移およびそれに続く拡散を促進する。従って、本発明の化合物は、例えば、血管形成を阻害および／または低減することにより；上皮細胞の増殖または血管新生に関連する他のタイプを、阻害、阻止、低減、減少などすることにより、ならびに、そのような細胞タイプの細胞死またはアポトーシスを引き起こすことにより、上記の何れかの血管新生障害の処置および／または予防に利用できる。
【０２２５】
用量および投与
過増殖障害および血管新生障害の処置に有用な化合物を評価するために公知の標準的な実験技術に基づき、哺乳動物における上記で同定される症状の処置の測定のための標準的な毒性試験および標準的な薬理アッセイにより、および、これらの結果をこれらの症状の処置に使用される既知の医薬の結果と比較することにより、本発明の化合物の有効投与量を、それぞれの所望の適応症の処置について容易に決定できる。これらの症状の一つの処置において投与されるべき有効成分の量は、用いる特定の化合物および投与量単位、投与方法、処置期間、処置される患者の年齢および性別、ならびに処置される症状の性質および重篤度などの考慮事項によって幅広く変動し得る。
【０２２６】
投与されるべき有効成分の総量は、一般的に、１日当たり約０．００１ｍｇ／体重ｋｇないし約２００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇないし約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり得る。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１回ないし３回の投与から、４週ごとに１回の投与までの範囲であり得る。加えて、患者が一定期間にわたり投薬を受けない“休薬”は、薬理効果と耐性の全体的バランスに有益であり得る。投与量単位は、約０．５ｍｇないし約１５００ｍｇの有効成分を含有し、１日１回またはそれ以上、または、１日１回よりも少なく投与され得る。静脈内、筋肉内、皮下および非経腸注射を含む注射ならびに点滴技術の使用による平均の１日投与量は、好ましくは、０．０１ないし２００ｍｇ／総体重ｋｇであり得る。平均の１日の直腸投与量レジメンは、好ましくは、０．０１ないし２００ｍｇ／総体重ｋｇであり得る。平均の１日の膣投与量レジメンは、好ましくは、０．０１ないし２００ｍｇ／総体重ｋｇであり得る。平均の１日の局所投与量レジメンは、好ましくは、１日１回ないし４回投与される０．１ないし２００ｍｇであり得る。経皮濃度は、好ましくは、０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するのに必要とされる濃度であり得る。平均の１日の吸入投与量レジメンは、好ましくは、０．０１ないし１００ｍｇ／総体重ｋｇであり得る。
【０２２７】
もちろん、各患者のための具体的な開始および継続する投与量レジメンは、担当医の診断によって決定される症状の性質および重篤度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および全般的状態、投与期間、投与経路、薬物の排出速度、薬物の組合せなどによって変動し得る。所望の処置方法および本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルまたは組成物の投与回数は、常套の処置試験を使用して当業者により確認され得る。
【０２２８】
好ましくは、該方法の疾患は、血液の癌、固形腫瘍および／またはその転移癌である。
【０２２９】
本発明の化合物は、特に、治療および予防、すなわち、腫瘍増殖および転移の予防、とりわけ腫瘍増殖の予備的処置を行うか、または行わない全ての適応症およびステージの固形腫瘍に使用され得る。
【０２３０】
特定の薬理学的または医薬的性質について試験する方法は、当業者には周知である。
【０２３１】
本明細書に記載の試験的実験は、本発明を説明するためのものであり、本発明は記載された例に限定されない。
【０２３２】
生物学的アッセイ：増殖アッセイ
培養した腫瘍細胞(ＭＣＦ７、ホルモン依存性ヒト乳癌細胞、ＡＴＣＣ ＨＴＢ２２；ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒト非小細胞肺癌腫細胞、ＡＴＣＣ ＨＴＢ−１７７；ＤＵ １４５、ホルモン依存性ヒト前立腺癌細胞、ＡＴＣＣ ＨＴＢ−８１；ＨｅＬａ−ＭａＴｕ、ヒト頚部癌腫細胞、ＥＰＯ−ＧｍｂＨ、Ｂｅｒｌｉｎ；ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、多剤耐性ヒト頚部癌腫細胞、ＥＰＯ−ＧｍｂＨ、Ｂｅｒｌｉｎ；ＨｅＬａヒト頚部腫瘍細胞、ＡＴＣＣ ＣＣＬ−２；Ｂ１６Ｆ１０マウス黒色腫細胞、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−６４７５）を、５０００細胞／ウェル（ＭＣＦ７、ＤＵ１４５、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ）、３０００細胞／ウェル（ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ、ＨｅＬａ）、または１０００細胞／ウェル（Ｂ１６Ｆ１０）の密度で、１０％仔ウシ血清を添加した各増殖培地(２００μＬ)中、９６ウェルマルチタイタープレートに播種した。２４時間後、一枚のプレートの細胞(ゼロポイントのプレート)を、クリスタルバイオレット(以下、参照)により染色し、もう一方のプレートの該培地を新鮮な培養培地（２００μｌ）に換え、これに試験物質を、種々の濃度で添加した（０μＭ、ならびに０．０１−３０μＭの範囲；ジメチルスルホキシド溶媒の終濃度は０．５％であった）。該細胞を、試験物質の存在下で４日間インキュベートした。細胞増殖を、細胞をクリスタルバイオレットで染色することにより決定した。該細胞を、室温にて１５分間、１１％グルタルアルデヒド溶液(２０μl)／測定ポイントを添加することにより固定した。該固定された細胞を水で洗浄するサイクルを３回行った後に、該プレートを、室温にて乾燥させた。０．１％クリスタルバイオレット溶液（ｐＨ３．０）１００μl／測定ポイントを添加することにより、該細胞を染色した。染色細胞を水で洗浄するサイクルを３回行った後、該プレートを室温にて乾燥させた。染料を、１０％酢酸溶液１００μl／測定ポイントを添加して溶解させた。消失を、５９５ｎｍの波長で測光法により決定した。細胞数の変化（％）を、ゼロポイントプレート（＝０％）の消失値（extinction values）と非処理（０μｍ）細胞（＝１００％）の消失値に対する測定値の正規化により計算した。該ＩＣ５０値を、自社のソフトウェアを用いて４つのパラメーターの適合度により決定した。
【０２３３】
Ｍｐｓ−１キナーゼアッセイ
ヒトキナーゼＭｐｓ−１は、ビオチニル化基質ペプチドをリン酸化する。このリン酸化生成物の検出を、供与体としてユーロピウム標識された抗ホスホ−セリン／スレオニン抗体から、受容体としてストレプトアビジン標識された交差アロフィコシアニン（ＳＡ−ＸＬｅｎｔ）への時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）により達成した。化合物を、該キナーゼ活性のそれらの阻害について試験した。
【０２３４】
Ｎ末端にＧＳＴタグを付したヒト完全長の組み換えＭｐｓ−１キナーゼ(invitrogen, Karslruh, Germany, cat. no PV4071から購入)を用いた。キナーゼ反応についての基質としては、アミノ酸配列ＰＷＤＰＤＤＡＤＩＴＥＩＬＧ(アミド形態にあるＣ末端、Biosynthan GmbH, Berlinから購入)のビオチニル化ペプチドを使用した。
【０２３５】
このアッセイのために、ＤＭＳＯ中で１００倍濃縮された試験化合物溶液(５０ｎＬ)を、黒色の低容量の３８４ウェル マイクロタイタープレート(Greiner Bio−One, Frickenhausen, Germany）中へピペッティングし、アッセイ緩衝液［０．１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、 ２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．７、０．０５％ ＢＳＡ、０．００１％ Pluronic F−127］中でＭｐｓ−１溶液（２μl）を添加し、該混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前にＭｐｓ−１に試験化合物を予め結合させた。その後、該キナーゼ反応を、アッセイ緩衝液中で１６．７ アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→５μｌアッセイ容量中で１０μＭの終濃度）およびペプチド基質（１．６７μＭ→５μｌアッセイ容量中で１μＭの終濃度）の溶液(３μl)の添加により開始して、その結果得られる混合物を、２２℃で６０分間の反応時間インキュベートした。アッセイ中のＭｐｓ−１の濃度を、酵素ロットの活性に調整して、直線範囲のアッセイとなるように好適に選択した。典型的な酵素濃度は、約１ｎＭの範囲内であった（５μｌアッセイ容量中の終濃度）。この反応を、ＨＴＲＦ検出試薬(１００ｍＭ Hepes(ｐＨ７．４)、０．１％ BSA、４０ｍＭ ＥＤＴＡ、１４０ｎＭ ストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ［＃ ６１ＧＳＴＸＬＢ, Fa. Cis Biointernational, Marcoule, France］、１．５ｎＭ 抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）−ユーロピウム抗体［＃ＡＤ０１８０, PerkinElmer LAS, Rodgau−Juegesheim, Germany］溶液(３μl)の添加により停止した。
【０２３６】
得られる混合物を、２２℃にて１時間インキュベートして、リン酸化ペプチドを抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）−ユーロピウム抗体に結合させた。次いで、リン酸化された基質の量を、ユーロピウム−標識した抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）抗体から、ストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔへの蛍光共鳴エネルギー転移の測定により評価した。すなわち、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの該蛍光発光を、Viewlux ＴＲ−ＦＲＥＴ reader (PerkinElmer LAS, Rodgau−Juegesheim, Germany)で測定した。“ブランク校正された正規化比”(６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの従来の発光比と類似したViewluxの特異的計測値、ここでブランクとＥｕ供与体のクロストークは該比を計算する前に６６５ｎｍシグナルから控除される)を、リン酸化基質の量についての測定値として見なした。データを、正規化した(阻害剤を含まない酵素反応＝０％阻害、酵素を含まない全ての他のアッセイ成分＝１００％阻害)。試験化合物を、２０μＭないし１ｎＭの範囲内にある１０の異なる濃度で(１：３の連続希釈により、１００倍濃度のストック溶液のレベルにてアッセイ前に調製した２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９．２ｎＭ、３．１ｎＭおよび１ｎＭの希釈系)、各濃度につきデュプリケートの値にて同マイクロタイタープレート上で試験し、ＩＣ５０値を、自社内のソフトウェアを用いて、４つのパラメーターの適合により計算した。
【０２３７】
実施例部分に記載の化合物のＩＣ５０値を以下の表に記載する。
【表２】
0005964853.tif 000044
【０２３８】
紡錘体形成チェックポイントアッセイ
紡錘体形成チェックポイントは、有糸分裂中の染色体の適当な分配を確実に行う。有糸分裂を開始する際に、染色体は、セリン１０上のヒストンＨ３のリン酸化を伴って濃縮を開始する。セリン１０上でのヒストンＨ３の脱リン酸化は、早期の有糸分裂終期での後期および終結を開始する。従って、セリン１０上でのヒストンＨ３のリン酸化を、有糸分裂における細胞のマーカーとして利用できる。ノコダゾールは微小管の不安定化物質である。すなわち、ノコダゾールは、微小管動態に干渉し、紡錘体形成チェックポイントを駆動する。細胞は、Ｇ２／Ｍ遷移時の有糸分裂において停止し、セリン１０上でのリン酸化ヒストンＨ３を示す。Ｍｐｓ−１阻害剤による紡錘体形成チェックポイントの阻害は、ノコダゾールの存在下では有糸分裂の遮断を無効にし、細胞は有糸分裂を途中で完了する。この変化を、セリン１０上のヒストンＨ３のリン酸化を有する細胞の減少により検出する。この低下をマーカーとして使用して、有糸分裂の成功を誘導するための本発明の化合物の能力を決定する。
【０２３９】
ヒト頚部の腫瘍細胞系ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−２）の培養細胞を、１％（ｖ／ｖ）グルタミン、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン、１％（ｖ／ｖ）ストレプトマイシンおよび１０％（ｖ／ｖ）仔ウシ血清を添加したダルベッコ培地（ｗ／ｏフェノールレッド、ｗ／ｏピルビン酸ナトリウム、ｗ １０００ｍｇ／ｍｌグルコース、ｗ ピリドキシン）２０μｌ中、３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて２５００細胞／ウェルの濃度で播種した。３７℃で一晩インキュベーション後、０．１μg／mlの終濃度でノコダゾール（１０μｌ／ウェル）を細胞に添加した。２４時間のインキュベーション後、細胞を細胞周期進行中のＧ２／Ｍ相で停止させた。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した試験化合物を、種々の濃度（０μＭ、ならびに０．００５μＭ−１０μＭの範囲；該溶媒ＤＭＳＯの終濃度は０．５％(v／v)であった)で添加した。細胞を、試験化合物の存在下、３７℃にて４時間インキュベートした。その後、細胞を、４℃で一晩、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中４％（ｖ／ｖ）のパラホルムアルデヒドにて固定し、次いで室温で２０分間、ＰＢＳ中０.１％（ｖ／ｖ） Triton X（登録商標）100で透過処理し、室温にて１５分間、ＰＢＳ中で０.５％（ｖ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）でブロッキングした。ＰＢＳで洗浄後、抗体溶液(抗ホスホ−ヒストンＨ３クローン３Ｈ１０、ＦＩＴＣ；Upstate, Cat＃ 16−222；１：２００希釈) ２０μｌ／ウェルを細胞に添加して、室温にて２時間インキュベートした。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、ＨＯＥＣＨＳＴ33342 染色溶液（５μｇ／ｍｌ）２０μl／ウェルを該細胞に添加し、細胞を暗所で室温にて１２分間インキュベートした。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いでＰＢＳで覆い、４℃で分析まで貯蔵した。画像を、Perkin Elmer OPERA（登録商標） High−Content 分析読取り機器により得た。画像を、細胞サイクルの適用モジュールを利用する画像分析用のsoftware MetaXpress（登録商標）（Molecular devices）により分析した。このアッセイにおいて、双方の標識HOECHST ３３３４２およびセリン１０でのリン酸化ヒストンＨ３を測定した。HOECHST ３３３４２はDNAを標識し、細胞数を計測するために使用される。セリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の染色により、有糸分裂細胞数を決定した。Ｍｐｓ−１の阻害は、不適切な有糸分裂の進行を示すノコダゾールの存在下では有糸分裂細胞数を減少させる。生のアッセイデータを、さらに、４つのパラメーターロジスティック回帰分析により分析し、各試験化合物についてのＩＣ５０値を決定する。
【０２４０】
他のＭｐｓキナーゼについてのアッセイを、適当な試薬を用いて同様に行い得ることは、当業者に明らかであり得る。
【０２４１】
すなわち、本発明の化合物は、１またはそれ以上のＭｐｓ−１キナーゼを効果的に阻害し、故に、制御されていない細胞増殖、過増殖、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答の疾患の処置または予防に好適であって、特に該制御されていない細胞増殖、過増殖、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答とは、Ｍｐｓ−１により仲介されるものであり、より具体的には、該制御されていない細胞増殖、過増殖、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答の疾患とは、例えば血液の癌、固形腫瘍および／またはその転移癌、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頚部腫瘍、非小細胞および小細胞の肺腫瘍を含む胸部腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳癌およびその他の婦人科系腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／またはそれらの転移癌である。