(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005859454.tif 000032
（式中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、結合、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｘは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｖは、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、−ＣＨＦ−、または−ＣＦ２−である、ただし、ＶがＯのとき、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ＶがＣ（Ｏ）のとき、Ｘは−ＣＨ２であるものとし；
Ｗは、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、水素またはＦであり；
Ｒ２は、（１〜１２Ｃ）ヘテロアリールまたは（６〜１０Ｃ）アリールであり、ともに、独立してＲ４から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素；（３〜６Ｃ）シクロアルキル；（１〜６Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５；−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６；または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、ハロゲン；ＯＨ；ＳＨ；ニトリル、ニトロ、ＮＨ２；（３〜６Ｃ）シクロアルキル，（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシまたは（１〜６Ｃ）アルキルから採用され、すべて、１種類以上のハロゲン；フェノキシ；−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７（ただし、Ｒ７は水素でないものとする）、−Ｏ（１〜１２Ｃ）ヘテロアリール）、−Ｓ（１〜６Ｃ）アルキル）；−Ｓ（３〜６Ｃ）シクロアルキル）−；ＮＲ７Ｒ８；、−ＮＲ９（ＣＨ２）ｍＯＲ７、−ＮＲ９（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８；（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル；（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＨ２）ｍＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２（１〜６Ｃ）アルキル）、−ＳＯ２（３〜６Ｃ）シクロアルキル）；−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル）Ｏ−（ここで、酸素は、隣接している２つの炭素上の（１〜１２Ｃ）ヘテロアリールもしくは（６〜１０Ｃ）アリール環に結合されている）；フェニルまたは（１〜１２Ｃ）ヘテロアリールで置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか；または（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６は、水素；（３〜６Ｃ）シクロアルキル；（１〜６Ｃ）アルキルであるか；または（１〜６Ｃ）アルキルカルボニルであり；
Ｒ７は、水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素；（３〜６Ｃ）シクロアルキル；（１〜６Ｃ）アルキルであるか；または（１〜６Ｃ）アルキルカルボニルであるか；あるいは
Ｒ７とＲ８は、これらが結合しているＮＲ７Ｒ８の窒素と一緒に、５〜７員の少なくとも１つの含窒素（４〜６Ｃ）ヘテロシクリル環を形成していてもよく、該環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ９は、水素；（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６）シクロアルキルであり；
ｍは、２または３である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｖが−（ＣＨ２）−またはＯである、ただし、ＶがＯのとき、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−であるものとし、；
Ｒ４が、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは（１〜６Ｃ）アルキルから採用され、ともに、１種類以上のハロゲン；（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ；（１〜６Ｃ）アルコキシ；フェノキシ；−ＮＲ７Ｒ８；（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル；（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル）Ｏ−（ここで、酸素は、隣接している２つの炭素上の（１〜１２Ｃ）ヘテロアリールもしくは（６〜１０Ｃ）アリール環に結合されている）；フェニルまたは（１〜５Ｃ）ヘテロアリールで置換されていてもよい、
請求項に記載の化合物。
【請求項３】
Ｖが−ＣＨ２−である、請求項１〜２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが−ＣＨ２−である、請求項１〜３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１〜４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、独立してＲ４から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい（１〜５Ｃ）ヘテロアリールであり、Ｒ４が、−ＮＲ７Ｒ８；ＮＨ２または（１〜６Ｃ）アルコキシから選択される、請求項１〜５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、独立してＲ４から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ４が、ハロゲン；ＯＨ；（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは（１〜６Ｃ）アルキルから採用され、ともに、１種類以上のハロゲン；（１〜６Ｃ）アルコキシ；フェノキシ；（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル；（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル）Ｏ−（ここで、酸素は、隣接している２つの炭素上の（ヘテロ）アリール環に結合されている）またはフェニルで置換されていてもよい、請求項１〜６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、水素；−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６である、請求項１〜７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がメチルであり、Ｙ＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１〜７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが結合である、請求項１〜９に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１いずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
免疫、自己免疫および炎症性の疾患、心血管疾患、感染性疾患、骨吸収障害、神経変性疾患ならびに増殖性疾患から選択される疾患の処置または予防における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
免疫、自己免疫および炎症性の疾患、心血管疾患、感染性疾患、骨吸収障害、神経変性疾患または増殖性疾患の処置における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
免疫、自己免疫および炎症性の疾患、心血管疾患、感染性疾患、骨吸収障害、神経変性疾患または増殖性疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン誘導体、これを含む医薬組成物、ならびに免疫学的障害の処置のための医薬の製造および腫瘍学のための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症促進性サイトカインの生成および放出の調節は、炎症プロセスの誘因および伝播において重要な役割を果たす。このような炎症サイトカインの過剰な放出は、多くの自己免疫疾患の顕著な特徴である。関節リウマチ（ＲＡ）では、ＴＮＦαおよびＩＬ−６などの炎症促進性サイトカインの作用のモジュレーションの重要性が、抗ＴＮＦα療法および抗ＩＬ−６Ｒ療法の有効性によって示されている。また、抗ＴＮＦα処置は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および乾癬にも有効である。
【０００３】
抗ＴＮＦα療法および抗ＩＬ−６Ｒ療法の報告された有効性のため、炎症促進性サイトカイン（ＴＮＦαおよびＩＬ−６など）の生成を妨げる低分子量薬物が開発されている。ｐ３８／ＭＫ２経路のモジュレーションは、このような炎症促進性サイトカインの生成を制御するための魅力的なアプローチとみなされている。
【０００４】
薬物標的としてのＭＫ２（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ−２，ＭＡＰＫＡＰＫ２）の可能性を強調する数多くの観察結果がある。ＭＫ２ノックアウトマウスは、ＬＰＳ誘発性内毒素性ショックに対して、ほぼ完全に抵抗性である［Ｋｏｔｌｙａｒｏｖら，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（１９９９）１，９４−９７］。さらに、ＭＫ２ノックアウトマウスと野生型マウス（対比）の脾臓細胞は、ＬＰＳ刺激後、ＴＮＦαおよびＩＬ−６の分泌がわずか１０〜２０％になる［Ｋｏｔｌｙａｒｏｖら，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（１９９９）１，９４−９７］。また、ＣＩＡモデルのＭＫ２ノックアウトマウスは、疾患発生数および疾患重症度スコアの大きな低減（７５％）を示す。また、疾患重症度スコアの明白な低減は、ＭＫ２ヘテロ接合型マウスでも観察された（５０％）［Ｈｅｇｅｎら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００６）１７７，１９１３−１９１７］。後者の所見は、ＭＫ２に対する調節効果を調べるのに、ＭＫ２活性の完全な枯渇は必須でないかもしれないことを示唆する。
【０００５】
観察された効果に対して実際にＭＫ２のキナーゼ活性が必要とされることは、ＭＫ２ノックアウトマウス由来の骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）におけるＬＰＳ誘発性ＴＮＦαの生成が、完全長ＭＫ２またはＭＫ２の触媒性ドメインの発現によって回復することがあり得るが、ＭＫ２のキナーゼ不活性変異型では回復しないという所見によって裏付けられる［Ｋｏｔｌｙａｒｏｖら，Ｍｏｌｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．（２００２）２２，４８２５−４８３５］。ＭＫ２は、病変乾癬皮膚におけるＴＮＦαの発現を、翻訳後レベルで調節することが示唆されており［Ｊｏｈａｎｓｅｎら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００６）１７６，１４３１−１４３８］、オキサゾロン誘発性の皮膚炎症の低減が、ＭＫ２ノックアウトマウスにおいて観察された［Ｆｕｎｄｉｎｇら，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００９）１２９，８９１−８９８］。
【０００６】
ＭＫ２の全身性欠損により、高コレステロール血症のマウスにおいてアテローム性動脈硬化が低減され、重要なマクロファージ漸増メディエータであるＶＣＡＭ−１およびＭＣＰ−１の大動脈発現が減少した［Ｊａｇａｖｅｌｕら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（２００７）１０１，１１０４−１１１２］。また、ＭＫ２は、変形性関節症（ＯＡ）疾患の病態と関連している重要な生物学的経路をモジュレートすることも示されている［Ｊｏｎｅｓら，Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ（２００９），１７，１２４−１３１］。ＭＫ２は、ＯＡのヒト関節軟骨および単離されたヒト一次軟骨細胞において活性であり、ＭＫ２は、ＰＧＥ２、ＭＭＰ３およびＭＭＰ１３の放出を媒介する。
【０００７】
さらに、ＭＫ２は、ヒト肺微小血管内皮細胞におけるＴＮＦα誘導性ＩＣＡＭ−１およびＩＬ−８のｐ３８による転写後調節を媒介し［Ｓｕら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｃｉｃａ  Ａｃｔａ（２００８）１７８３，１６２３−１６３１］、これは、肺の炎症応答および急性肺損傷における役割を示す。ＭＫ２の消失により、神経炎症が低減されることによってニューロン細胞死が抑制される。パーキンソン病の１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）マウスモデルでは、ＭＫ２欠損マウスは、黒質におけるドパミン作動性ニューロンの変性の低減を示す［Ｔｈｏｍａｓら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．（２００８）１０５，２０３９−２０５２］。
【０００８】
また、ＭＫ２遺伝子の欠失を有するマウスの膵炎は、野生型マウスと比べて重症度が低く、ＴＮＦαおよびＩＬ−６の血清レベルの低減を伴うことも示されている［Ｔｉｅｔｚら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．（２００６）２９０，Ｇ１２９８−１３０６］。最後に、ＭＫ２欠損により、マウスにおいて、脳が神経学的欠陥および虚血性損傷から保護される［Ｗａｎｇら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００２）２７７，４３９６８−４３９７２］。
【０００９】
ＭＫ２を阻害するピロロピリジン化合物は、国際公開第２００５０１４５７２号および同第２００４０５８７６２号に開示されている。
【００１０】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ−２（ＭＫ２，ＭＡＰＫＡＰＫ２）を阻害する化合物の必要性が明らかに存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００５０１４５７２号
【特許文献２】国際公開第２００４０５８７６２号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｋｏｔｌｙａｒｏｖら，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（１９９９）１，９４−９７
【非特許文献２】Ｈｅｇｅｎら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００６）１７７，１９１３−１９１７
【非特許文献３】Ｋｏｔｌｙａｒｏｖら，Ｍｏｌｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．（２００２）２２，４８２５−４８３５
【非特許文献４】Ｊｏｈａｎｓｅｎら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００６）１７６，１４３１−１４３８
【非特許文献５】Ｆｕｎｄｉｎｇら，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００９）１２９，８９１−８９８
【非特許文献６】Ｊａｇａｖｅｌｕら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（２００７）１０１，１１０４−１１１２
【非特許文献７】Ｊｏｎｅｓら，Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ（２００９），１７，１２４−１３１
【非特許文献８】Ｓｕら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｃｉｃａ  Ａｃｔａ（２００８）１７８３，１６２３−１６３１
【非特許文献９】Ｔｈｏｍａｓら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．（２００８）１０５，２０３９−２０５２
【非特許文献１０】Ｔｉｅｔｚら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．（２００６）２９０，Ｇ１２９８−１３０６
【非特許文献１１】Ｗａｎｇら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００２）２７７，４３９６８−４３９７２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
この目的のため、本発明は、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン誘導体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
より詳しくは、本発明は、式Ｉ
【００１５】
【化１】
0005859454.tif 000002
によるピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１６】
この式において、Ｒ１〜Ｒ９、Ａ、Ｖ、Ｗ  ＸおよびＹは、以下の定義を有する：
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙは、結合、またはカルボニルにＲ２が結合している−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｖは、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、−ＣＨＦ−、または−ＣＦ２−である、ただし、ＶがＯのとき、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ＶがＣ（Ｏ）のとき、Ｘは−ＣＨ２−であるものとし；
Ｗは、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、水素またはＦであり；
Ｒ２は、（１〜１２Ｃ）ヘテロアリールまたは（６〜１０Ｃ）アリールであり、ともに、独立してＲ４から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素；（３〜６Ｃ）シクロアルキル；（１〜６Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５で；−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６；または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２およびＲ３において定義したＲ４〜Ｒ６は以下の意味を有する：
Ｒ４は、ハロゲン；ＯＨ；ＳＨ；ニトリル、ニトロ、ＮＨ２；（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ，（１〜６Ｃ）アルコキシまたは（１〜６Ｃ）アルキルから採用され、すべて、１種類以上のハロゲン；フェノキシ；−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７（ただし、Ｒ７は水素でないものとする）、−Ｏ（１〜１２Ｃ）ヘテロアリール）、−Ｓ（１〜６Ｃ）アルキル）；−Ｓ（３〜６Ｃ）シクロアルキル）−；ＮＲ７Ｒ８；−ＮＲ９（ＣＨ２）ｍＯＲ７、−ＮＲ９（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８；（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル；（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＨ２）ｍＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２（１〜６Ｃ）アルキル）、−ＳＯ２（３〜６Ｃ）シクロアルキル）；−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル）Ｏ−（ここで、酸素は、隣接している２つの炭素上の（１〜１２Ｃ）ヘテロアリールもしくは（６〜１０Ｃ）アリール環に結合されている）；フェニルまたは（１〜１２Ｃ）ヘテロアリールで置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素（３〜６Ｃ）シクロアルキル；または（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６は、水素；（３〜６Ｃ）シクロアルキル；（１〜６Ｃ）アルキル；または（１〜６Ｃ）アルキルカルボニルである。
【００１７】
最後に、Ｒ４のＲ７〜Ｒ９は、以下の意味を有する：
Ｒ７は、水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素；（３〜６Ｃ）シクロアルキル；（１〜６Ｃ）アルキル；または（１〜６Ｃ）アルキルカルボニルであるか；あるいは
Ｒ７とＲ８は、これらが結合しているＮＲ７Ｒ８の窒素と一緒に５〜７員の含窒素（４〜６Ｃ）ヘテロシクリル環を形成していてもよく、該構成員は、１個の窒素と４〜６個の炭素原子からなり、該窒素原子に加えてＮ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ９は、水素；（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６）シクロアルキルであり；
ｍは、２または３である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の化合物は、良好な溶解度および良好な阻害効果（ＥＣ５０）を有する。
【００１９】
したがって、一実施形態において、本発明は、改善された溶解度およびより良好な阻害効果（ｐＥＣ５０）を有する式Ｉによる化合物を提供する。
【００２０】
定義において用いる用語（１〜６Ｃ）アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを意味する。（１〜５Ｃ）アルキル基が好ましく、（１〜３Ｃ）アルキルが最も好ましい。
【００２１】
用語（１〜１２Ｃ）ヘテロアリールは、１〜１２個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラゾリル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリルまたはフリルなどの芳香族基を意味する。好ましいヘテロ原子数は１個または２個である。好ましいヘテロアリール基は、ベンゾフラニル、キノリニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、チエニル、ピリミジニル、およびフリルである。最も好ましいのは、ベンゾフラニル、キノリニル、ピリジニル、またはピリミジニルである。（１〜１２Ｃ）ヘテロアリール基は、炭素原子を介して結合されていてもよく、実現可能であれば窒素を介して結合されていてもよい。
【００２２】
用語（１〜５Ｃ）ヘテロアリールは、１〜５個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラゾリル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリルまたはフリルなどの芳香族基を意味する。好ましいヘテロ原子数は１個または２個である。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、チアゾリル、ピリミジニル、チエニル、ピリミジニル、およびフリルである。最も好ましいのは、ピリジニルまたはピリミジニルである。（１〜５Ｃ）ヘテロアリール基は、炭素原子を介して結合されていてもよく、実現可能であれば窒素を介して結合されていてもよい。
【００２３】
用語（４〜６Ｃ）ヘテロシクリルは、４〜６個の炭素原子を含み、さらに、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよい、ピロリジルおよびモルホリニル（ｍｏｒｐｈｏｎｙｌｙｌ）などのＮ含有シクロアルキル基を意味する。好ましいのは、１個のＮヘテロ原子を有するシクロアルキル基である。
【００２４】
用語（６〜１０Ｃ）アリールは、６〜１０個の炭素原子を有する、フェニルおよびナフチルなどのアリール基を意味する。好ましいのはフェニルである。
【００２５】
用語（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニルは、シクロアルキル基が３〜６個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する）シクロアルキルカルボニル基を意味する。
【００２６】
用語（３〜６Ｃ）シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有する、シクロプロピル、エチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのシクロアルキル基を意味する。
【００２７】
用語（１〜６Ｃ）アルコキシは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は先に定義したものと同じ意味を有する。（１〜３Ｃ）アルコキシ基が好ましい。
【００２８】
用語（１〜６Ｃ）アルキルカルボニルは、アルキル基が上記に特定した意味を有するアルキルカルボニル基を意味する。
【００２９】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００３０】
用語「置換された（されている）」は、指定された原子上の１つ以上の水素が、表示した群のからの選択肢で置き換えられていることを意味するが、該指定された原子は、存在している状況下において通常の原子価を越えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」により、化合物が、有用な度合の純度までの反応混合物からの単離、および有効な治療用薬剤への製剤化をしのぐのに充分に頑強であることを意図する。
【００３１】
用語「置換されていてもよい」は、明記した基、原子団または部分での置換が任意選択的であることを意味する。
【００３２】
上記の定義において、多官能性基を伴う場合、結合点をダッシュ記号で示していない限り、結合点は最後の基である。
【００３３】
薬学的に許容され得る塩という用語は、医学的判断の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、妥当な便益／リスク比に相応する塩を表す。薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野でよく知られている。該塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製の際に得られるものであってもよく、遊離塩基の官能基を適当な無機酸（塩酸、リン酸もしくは硫酸など）または有機酸（例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸など）と反応させることにより別途に得られるものであってもよい。酸の官能基を、有機塩基または無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化リチウムなど）と反応させてもよい。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、本明細書において上記に定義する式Ｉによる化合物であって、
Ｖが−（ＣＨ２）−またはＯである、ただし、ＶがＯのとき、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−であるものとし、；
Ｒ４が、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは（１〜６Ｃ）アルキルから採用され、ともに、１種類以上のハロゲン；（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ；（１〜６Ｃ）アルコキシ；フェノキシ；−ＮＲ７Ｒ８；（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル；（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル）Ｏ−（ここで、酸素は、隣接している２つの炭素上の（１〜１２Ｃ）ヘテロアリールもしくは（６〜１０Ｃ）アリール環に結合されている）；フェニルまたは（１〜１２Ｃ）ヘテロアリールで置換されていてもよい、
化合物を提供する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、Ｒ７とＲ８が、これらが結合しているＮＲ７Ｒ８の窒素と一緒に、さらなるヘテロ原子を有しない５〜７員の（４〜６Ｃ）ヘテロシクリル環を形成していてもよい式Ｉによる化合物に関する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、
Ｒ４が、ハロゲン；ＯＨ；ＳＨ；ニトリル、ニトロ、ＮＨ２；（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは（１〜６Ｃ）アルキルから採用され、ともに、１種類以上のハロゲン；（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ；（１〜６Ｃ）アルコキシ；フェノキシ；−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７（ただし、Ｒ７は水素でないものとする）、−Ｏ（１〜１２Ｃ）ヘテロアリール）、−Ｓ（１〜６Ｃ）アルキル）；−Ｓ（３〜６Ｃ）シクロアルキル）−；ＮＲ７Ｒ８；−ＮＲ９（ＣＨ２）ｍＯＲ７、−ＮＲ９（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８；（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル；（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＨ２）ｍＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２（１〜６Ｃ）アルキル）、−ＳＯ２（３〜６Ｃ）シクロアルキル）；−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル）Ｏ−（ここで、酸素は、隣接している２つの炭素上の（１〜１２Ｃ）ヘテロアリールもしくは（６〜１０Ｃ）アリール環に結合されている）；フェニルまたは（１〜１２Ｃ）ヘテロアリールで置換されていてもよい式Ｉによる化合物に関する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、Ｒ７が水素または（３〜６Ｃ）シクロアルキルである式Ｉによる化合物に関する。
【００３８】
また別の実施形態において、本発明は、Ｖが−ＣＨ２−である式Ｉによる化合物を提供する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−である式Ｉの化合物に関する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、Ｘが−ＣＨ２−である式Ｉの化合物に関する。
【００４１】
別の態様において、本発明は、Ｒ２が、独立してＲ４から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい（１〜５Ｃ）ヘテロアリールであり、Ｒ４が、−ＮＲ７Ｒ８；ＮＨ２または（１〜６Ｃ）アルコキシから選択される式Ｉの化合物に関する。
【００４２】
別の態様において、本発明は、Ｒ２が、独立してＲ４から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ４が、ハロゲン；ＯＨ；（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは（１〜６Ｃ）アルキルから採用され、ともに、１種類以上のハロゲン；（１〜６Ｃ）アルコキシ；フェノキシ；（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル；（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル）Ｏ−（ここで、酸素は、隣接している２つの炭素上の（ヘテロ）アリール環に結合されている）またはフェニルで置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００４３】
また別の態様において、本発明は、Ｒ３が水素；−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６である式Ｉの化合物に関する。
【００４４】
別の態様において、本発明は、Ｒ３が水素である式Ｉの化合物に関する。
【００４５】
別の態様において、本発明は、Ｒ３がメチルであり、Ｙ＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である式Ｉの化合物に関する。
【００４６】
また別の態様において、本発明は、Ｙが結合である式Ｉの化合物に関する。
【００４７】
また、本発明は、本明細書において上記に定義した本発明の種々の態様におけるＲ１〜Ｒ９、ならびにＶ、Ｗ、ＸおよびＹに対する具体的なあらゆる定義が、式Ｉのピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（ｌ’Ｈ）−オン化合物の定義において任意の組み合わせで存在する化合物に関する。
【００４８】
別の態様において、本発明は、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン骨格に結合しているスピロ基が５、６または７員の環を形成している式Ｉによる化合物に関する。好ましくは、この環は５員または６員の環である。
【００４９】
別の態様において、本発明は、少なくとも２０ｍｇ／Ｌの溶解度を有する式Ｉによる化合物に関する。
【００５０】
また別の態様において、本発明は、少なくとも６．５のｐＥＣ５０を有する式Ｉによる化合物に関する。
【００５１】
別の態様において、本発明は、溶解度（ｍｇ／Ｌ）＋２０＊ｐＥＣ５０が少なくとも１８０であるという溶解度とｐＥＣ５０との関連性を有する式Ｉによる化合物に関する。
【００５２】
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも２０ｍｇ／Ｌの溶解度、少なくとも６．５のｐＥＣ５０、および溶解度＋２０＊ｐＥＣ５０が少なくとも１８０であるという溶解度とｐＥＣ５０との関連性を有する式Ｉによる化合物に関する。
【００５３】
溶解度という用語により、本発明者らは、以下：固形物の溶解度は、明記した温度および１気圧において固相と平衡状態である溶液中の該化合物の濃度と定義されることを意味する（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ．第９５版，２００４−２００５）。溶解度は、一般的に、質量（溶媒１ｋｇあたりの溶質のｇ、溶媒１ｄＬ（１００ｍＬ）あたりのｇ）、容量モル濃度、重量モル濃度、モル分率または他の同様の濃度記載のいずれかによる濃度で表示される。単位量の溶媒に溶解し得る溶質の最大平衡量が、明記した条件下での該溶媒中への該溶質の溶解度である。
【００５４】
ｐＥＣ５０という用語は、ｌｏｇ（ＥＣ５０）の絶対値を意味し、ここで、ＥＣ５０は、該化合物が最大に達成可能な効果と比べて最大の半分（５０％）の効果を誘起する試験化合物の濃度である。この値は、例えば、実施例１４に記載のようにして求めることができる。値は、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０３（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）などのソフトウェアプログラムを用いて求めることができる。
【００５５】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、一般的に、酢酸アンモニウムを用い、（ＩＩ）とピペリジン−２，４−ジオン誘導体（ＩＩＩ）（式中、Ｑ＝Ｂｒ、ＣＩ、または別の適切な脱離基）との当該技術分野で知られたハンチュ縮合反応によって調製され得る。この工程は、ワンポット反応（ハンチュ）で行ってもよく、適切な塩基と溶媒（炭酸カリウムおよびアセトニトリルなど）を用いた（ＩＩＩ）に対するＣ−アルキル化の後、続いて酢酸アンモニウムとの縮合（パール・クノール）を行うことによる２工程で行ってもよい。
【００５６】
【化２】
0005859454.tif 000003
一定の修飾を伴って、Ｒ２は、Ｐｄ触媒型化学反応および（ＩＶ）の場合のように脱離基としての塩素を使用し、当該技術分野で知られた鈴木、スチル（Ｙが結合である場合）またはブッフバルト（Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合）カップリングによるハンチュまたはパール・クノール縮合反応後に導入されなければならない。
【００５７】
【化３】
0005859454.tif 000004
中間体（ＩＩ）の調製はＲ１基とＡ基に依存する。Ａ＝ＣＨの場合、（ＩＩ）は、Ａｎｄｅｒｓｏｎら［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００７），５０，２６４７−２６５４］に記載のようにして調製され得る。Ａ＝Ｎ、およびＲ１＝水素またはＦでは、以下の一般的な合成が使用され得る。第１工程では、（１−エトキシエテニル）トリブチルスズとのスチルカップリングが、ジ−クロロ−ピリミジン誘導体（Ｖａ）に対して行われる［Ｌａｎｇｌｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９６），５２，５６２５−３８］。得られたエノールエーテル誘導体（ＶＩａ）は、Ｖａｎｏｔｔｉら［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），５１，４８７−５０１］に記載のようにしてα−ブロモケトン誘導体（ＩＩａ）に臭素化され得る。（ＩＩ）型の中間体は、ハンチュまたはパール・クノール縮合反応に容易に使用することができる。
【００５８】
【化４】
0005859454.tif 000005
（ＩＩＩ）型の中間体は、一般的に、（クロロホルミル）酢酸エステルを用いた（ＶＩＩａ）のアシル化およびディークマン縮合による（ＶＩＩＩ）への環化によって調製され得る。続いて、エステルのカルボン酸への加水分解および脱カルボキシル化が、高温でアセトニトリル／水混合物において行われ得る［国際公開第２００５０１３９８６号］。適切なＮ保護基（Ｐ）の導入が有益であり得る［Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版］。Ｒ３＝Ｂｏｃ、およびＰ＝ＰＭＢ、ＤＭＢまたはＴＭＢが使用される場合、保護基は、合成の任意の段階で、酸性条件下（ＴＦＡ含有ＤＣＭまたは純粋なＴＦＡ）で高温にて除去され得る［Ｖａｓｓｅら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００３），５９，４９１１−４９２１］。
【００５９】
【化５】
0005859454.tif 000006
ＰＭＢ、ＤＭＢまたはＴＭＢなどの保護基は、（ＩＸ）および必要な置換ベンズアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＭｅＯＨ中）を用いた還元的アミノ化によって導入され得る。あるいはまた、還流下で（Ｘ）および必要なベンジルアミン（アセトニトリル中）を用いて求核置換を行うと、（ＶＩＩ）型の中間体が得られ得る。この場合、Ｑはヨウ素、臭素、Ｏトシルまたは別の適切な脱離基であり得る。
【００６０】
【化６】
0005859454.tif 000007
（ＶＩＩＩ）型の中間体は、市販のものであるか、またはメチルアミノ基が（ＸＩ）にジヨードメタンおよび適切な塩基（ＬＤＡなど）によって導入されたものであり得るかのいずれかである［Ｌｏｍｂａｒｔら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００７），１７，４３３３−４３３７］。続いて、アンモニアを用いた求核置換により（ＶＩＩＩ）が得られる。あるいはまた、アジ化ナトリウムを第２工程で求核試薬として使用し、続いて第１級アミンへの還元を行うこともできる。
【００６１】
【化７】
0005859454.tif 000008
また、（ＶＩＩＩ）型の中間体は、メチルアルコール誘導体（ＸＩＩ）経由でも調製され得る。これは、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中）およびＳＥＭクロリドを用いて行われ得る［Ｅｉｃｈｅｌｂｅｒｇｅｒら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００２）５８，５４５−５５９］。ＳＥＭ基は、酸性条件下（ＴＦＡ含有ＤＣＭ）で除去され得る。上記のような適切な脱離基の導入および求核置換により（ＶＩＩＩ）が得られる。
【００６２】
【化８】
0005859454.tif 000009
Ｖ＝ＣＦ２の場合、（ＸＩｂ）は、市販の（ＸＩａ）を出発物質とし、当該技術分野で知られた薬剤（ジアルキルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ，Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（Ｒ））など）を用いたケトンに対する直接的なフッ素化によって調製され得る［Ｚｈａｎｇら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００９）１９，１１０１−１１０４］。Ｖ＝ＣＨＦである誘導体は、ケトンのアルコール（ＸＩｃ）への還元後、上記のフッ素化剤を用いたフッ素化によって調製され得る［Ｂｉｏら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００８）６，８９１−８９６］。
【００６３】
【化９】
0005859454.tif 000010
（ＶＩＩＩ）型の中間体の調製のまた別の択一例は、電子が不充分なオレフィンに対する１，３−双極子付加の使用である。ピロリジン環の構築は、シアノアクリレート（ＸＩＩＩ）をＮ保護１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミンで、ＴＦＡおよびＤＣＭ中にて処理することにより行われ得る［Ｈｏｓｏｍｉら，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９８４）７，１１１７−１１２０］。得られた（ＸＩＶ）の還元は、Ｒａ−Ｎｉを触媒として使用し、水素（気体）（ＭｅＯＨ中）を用いて行われ得る。
【００６４】
【化１０】
0005859454.tif 000011
本発明の化合物は、水和物を形成していても、溶媒和物を形成していてもよい。当業者には、荷電化合物は、凍結乾燥させた場合は水と水和物型の種を形成するか、または溶液状態に濃縮した場合は適切な有機溶媒と溶媒和物型の種を形成することがわかるであろう。本発明の化合物は、記載の化合物のプロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する。
【００６５】
プロドラッグの論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに示されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて式（Ｉ）の化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物をもたらす化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々の機構によって（例えば、代謝的または化学的プロセスによって）、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。プロドラッグの使用の論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，第１４巻，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に示されている。
【００６６】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに薬学的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノールなど）で溶媒和された形態で存在していてもよく、本発明は溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方を包含することを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子が物理的に会合していることを意味する。この物理的会合は、種々の度合のイオン結合および共有結合の形成（例えば、水素結合の形成）を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は単離が可能なものである（例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合）。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００６７】
式Ｉの化合物は塩を形成するものであってもよく、該塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書における式Ｉの化合物に対する言及は、特に記載のない限り、その塩に対する言及も含むと理解されたい。用語「塩（１種類または複数種）」は、本明細書で用いる場合、無機酸および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を表す。また、式Ｉの化合物が塩基性部分（限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなど）と、酸性部分（限定されないが、カルボン酸など）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成されることがあり得、本明細書で用いる用語「塩（１種類または複数種）」に包含される。薬学的に許容され得る（すなわち、無毒性の、生理学的に許容され得る）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、ある量（例えば、同等量）の酸または塩基と、媒体（例えば、塩を析出させるもの）中または水性媒体中で反応させた後、凍結乾燥させることによって形成され得る。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含むものであってもよく、したがって、異なる立体異性形態で存在する。式（Ｉ）の化合物のあらゆる立体異性形態ならびにその混合物（例えば、ラセミ混合物）は、本発明の一部を構成することを意図する。また、本発明は、あらゆる幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス形態およびトランス形態の両方、ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。
【００６９】
ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な差に基づいて、当業者によく知られた方法によって、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、その個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルなアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換させ、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離することができる。また、一部の式（Ｉ）の化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である場合があり得、本発明の一部とみなす。また、エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【００７０】
また、式（Ｉ）の化合物は、異なる互変異性形態で存在し得ることが考えられ得、かかる形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、該化合物のケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態もすべて、本発明に含まれる。
【００７１】
本発明の化合物のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（該化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態などが本発明の範囲に含まれることが想定される（位置異性体）。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の立体異性体もしくは選択された他の立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓに定義されたＳ配置またはＲ配置を有するものであり得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることを意図する。
【００７２】
本発明のピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン化合物はＭＫ２を阻害することがわかった。ＭＫ２キナーゼ阻害の測定方法ならびに生物学的活性を測定するためのインビトロおよびインビボでのアッセイはよく知られている。考えられ得るアッセイの一例では、ＭＫ２キナーゼを試験対象の化合物とともにインキュベートし、キナーゼ経路のタンパク質のうちの１つのリン酸化の阻害を測定する。
【００７３】
別のアッセイでは、ＭＫ２キナーゼ活性は、ＩＭＡＰアッセイ（リン化合物の固定化金属親和性（Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ｍｅｔａｌ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）型カップリングアッセイ）を使用することにより測定され得る。ＩＭＡＰは、リン酸化ペプチド基質の親和性捕捉に基づいた均一系の蛍光偏光（ＦＰ）アッセイである。ＩＭＡＰでは、プロテインキナーゼによってリン酸化されるといわゆるＩＭＡＰナノ粒子（これは、三価金属錯体により誘導体化されたもの）に結合するフルオレセイン標識ペプチド基質を使用する。かかる結合により、ペプチドの分子運動の速度の変化が引き起こされ、基質ペプチドに結合されたフルオレセイン標識で観察されるＦＰ値の増大がもたらされる。かかるアッセイでは、ＭＫ２により、フルオレセイン標識ペプチド基質がリン酸化される（実施例１４参照）。
【００７４】
また、ＭＫ２活性は、ＴＨＰ１細胞などの単球細胞株において測定してもよく、一次細胞アッセイ（例えば、ヒト  ラットまたはマウス由来のＰＢＭＣまたは全血）において測定してもよい。ＭＫ２活性の阻害は、ＬＰＳ誘発性のＴＮＦαおよびＩＬ−６の生成またはＨｓｐ２７およびＴＴＰ（トリステトラプロリン）のリン酸化を測定することにより、調べることができる。例えば、ＴＨＰ１細胞をＬＰＳで刺激し、４〜２４時間のインキュベーション後に培養培地を収集し、サイトカイン生成をＥＬＩＳＡによって定量する。
【００７５】
インビボでのＭＫ２インヒビターの活性は、マウスおよびラットにおいて、ＬＰＳ誘発性のＴＮＦαおよびＩＬ−６の生成を測定することにより調べることができる。典型的な実験では、ＴＮＦαおよびＩＬ−６は、ＬＰＳ注射の１．５時間後および４時間後のそれぞれの時点で動物の血中にて測定される。ＴＮＦαおよびＩＬ−６レベルはＥＬＩＳＡによって定量される。
【００７６】
溶解度は、Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ（ＡＫＡＳｏｌ）法を用いて測定され得、これは、ＨＰＬＣ−ＵＶに基づいた方法である。該方法は、古典的な飽和振盪フラスコ溶解度法から派生したものであり、該方法を９６ウェルマイクロタイタープレート形式に適合させ、ＤＭＳＯストック溶液の使用を可能にしたものである。溶解度は、飽和水溶液中の化合物の量を測定し、ＤＭＳＯに溶解させた化合物の外部較正曲線によって定量することにより求められる。溶解度（ｍｇ／Ｌ）は、ｐＨ７．４で室温にて測定され、試料溶液のＤＭＳＯの最終濃度は１％にする。
【００７７】
別の態様において、本発明は、先に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩および１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含み、他の治療用薬剤を含んでいてもよい医薬組成物に関する。助剤は、組成物のその他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害でないという意味で「許容され得る」ものでなければならない。
【００７８】
組成物としては、例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻、局所または経直腸投与などに適したものものが挙げられる（すべて、投与のための単位投薬形態）。
【００７９】
経口投与では、活性成分は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤などの個別の単位として提示され得る。
【００８０】
非経口投与では、本発明の医薬組成物は、単位用量容器または反復用量容器内にて、例えば、例えば、密封バイアルおよびアンプル内の所定量の注射用液にて提示され得、また、フリーズドライ（凍結乾燥）条件下で保存され得、使用前に滅菌液状担体（例えば、水）を添加するだけでよいものである。
【００８１】
かかる薬学的に許容され得る助剤との混合は、例えば、標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ［第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，特に、パート５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照］に記載されており、活性薬剤は、固形投薬単位（丸剤、錠剤など）に圧縮してもよく、カプセル剤もしくは坐剤に加工してもよい。薬学的に許容され得る液体により、活性薬剤は、液剤、懸濁剤、乳剤またはスプレー剤（例えば、経鼻スプレー剤）の形態の流動性組成物（例えば、注射用調製物）として適用され得る。
【００８２】
固形投薬単位の作製では、例えば、充填剤、着色剤、高分子結合剤などの慣用的な添加剤の使用が想定される。一般に、活性化合物の機能を妨げない任意の薬学的に許容され得る添加剤が使用され得る。本発明の活性薬剤とともに固形組成物として投与され得る好適な担体としては、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはそれらの混合物が挙げられ、適当な量で使用される。非経口投与では、薬学的に許容され得る分散化剤および／または湿潤剤（プロピレングリコールまたはブチレングリコールなど）を含有する水性懸濁剤、等張性生理食塩水溶液および滅菌注射用液剤が使用され得る。
【００８３】
さらに、本発明は、本明細書において上記の医薬組成物を、前記組成物に適した同封資料（ｐａｃｋａｇｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）と合わせて含むものであり、前記同封資料としては、該組成物を本明細書において上記の使用に使用するための使用説明書が挙げられる。
【００８４】
活性成分またはその医薬組成物の投与の厳密な用量およびレジメンは、具体的な化合物、投与経路、ならびに医薬が投与される個々の被検体の年齢および体調によって異なり得る。
【００８５】
一般に、非経口投与では、必要とされる投薬量は、より吸収に依存性である他の投与方法よりも少ない。しかしながら、ヒトに対する好適な投薬量は、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１０〜３００ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。所望の用量は、１回での用量として、または１日の間適切な間隔で投与される多数の分割用量として提示され得る。使用される実際の投薬量は、当業者である医師の判断による患者に対する必要事項および処置対象の病状の重症度に応じて異なり得る。
【００８６】
本発明の別の態様は、免疫、自己免疫および炎症性の疾患、心血管疾患、感染性疾患、骨吸収障害、神経変性疾患および増殖性疾患から選択される疾患を、その処置または予防を必要とする被検体（特に、人間）において処置または予防する方法であって、前記被検体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００８７】
前述のように、本発明の化合物は、ＭＫ２インヒビターとして作用し、炎症促進性サイトカインの低減を誘導する。したがって、このような化合物は、ＭＫ２が一因である疾患を処置または予防するのに有用であることが予測される。このようなものとしては、サイトカイン（ＴＮＦα、ＭＣＰ−１、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８など）の過剰生成が疾患の発生および／または進行において重要な調節的役割を果たしている疾患が挙げられる。このような疾患としては、限定されないが、免疫、自己免疫および炎症性の疾患、心血管疾患、感染性疾患、骨吸収障害、神経変性疾患ならびに増殖性疾患が挙げられる。特に、本発明の化合物は、このような疾患の処置に有用である。より特別には、本発明の化合物は、免疫、自己免疫および炎症性の疾患の処置に有用である。
【００８８】
本発明の化合物で処置または予防され得る免疫、自己免疫および炎症性の疾患としては、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、感染性関節炎、進行性の慢性関節炎、変形性関節炎、変形性関節症、外傷性関節炎、痛風性関節炎、ライター症候群、多発性軟骨炎、急性滑膜炎および脊椎炎）、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴う、または伴わない）、自己免疫性の血液系の障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性（ａｐｌａｓｉｃ）貧血、特発性血小板減少症、および好中球減少症）、自己免疫性の胃炎、および自己免疫性の炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、対宿主性移植片病、同種移植拒絶、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、強皮症、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、活動性肝炎（急性および慢性）、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、皮膚の日焼け、血管炎（例えば、ベーチェット病）慢性腎機能不全、スティーヴンズ‐ジョンソン症候群、炎症性の痛み、特発性スプルー、悪液質、サルコイドーシス、ギヤン‐バレー症候群、ブドウ膜炎、結膜炎、角結膜炎、中耳炎、歯周病、間質性肺線維症、喘息、気管支炎、鼻炎、副鼻腔炎、塵肺、肺動脈弁閉鎖不全症候群、肺気腫、肺線維症、珪肺症、慢性の炎症性の肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患）および気道に対する他の炎症性または閉塞性の疾患が挙げられる。
【００８９】
処置または予防され得る心血管疾患としては、とりわけ、心筋梗塞、心臓肥大、心臓機能不全、虚血−再灌流障害、血栓症、トロンビン誘導性血小板凝集、急性冠動脈症候群、アテローム性動脈硬化および脳血管障害が挙げられる。
【００９０】
処置または予防され得る感染性疾患としては、とりわけ、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌による敗血症、細菌性赤痢、髄膜炎、大脳マラリア、肺炎、結核、ウイルス性心筋炎、ウイルス性肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎）、ＨＩＶ感染、サイトメガロウイルスによって引き起こされる網膜炎、インフルエンザ、ヘルペス、重度の火傷と関連している感染症の処置、感染によって引き起こされる筋肉痛、感染に副次的な悪液質、および獣医学的ウイルス感染（レンチウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナ・マエディウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルスなど）が挙げられる。
【００９１】
処置または予防され得る骨吸収障害としては、とりわけ、骨粗鬆症、変形性関節症、外傷性関節炎、痛風性関節炎および多発性骨髄腫と関連している骨障害が挙げられる。
【００９２】
処置または予防され得る神経変性疾患としては、とりわけ、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、および外傷性の神経変性疾患が挙げられる。
【００９３】
処置または予防され得る増殖性疾患としては、とりわけ、子宮内膜症、充実性腫瘍、急性および慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、転移性黒色腫ならびに血管形成性の障害（眼の新血管形成および乳児血管腫など）が挙げられる。
【００９４】
本発明による化合物は治療に使用され得る。該化合物は、上記の障害の処置のために使用され得る。特に、該化合物は、関節リウマチ、乾癬または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置のために使用され得る。
【００９５】
本明細書において上記に定義したＭＫ２阻害的処置は、単独療法剤として適用してもよく、本発明の化合物に加えて、他の薬剤、例えば限定されないが、炎症および免疫調節剤ならびに鎮痛剤（小分子または生物製剤のいずれか）との共投与を伴うものであってもよい。
【００９６】
本発明を、以下の実施例によって例示する。
【実施例】
【００９７】
略号
Ｂｏｃ＝ｔ−ブチル−カルバメート
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＢ＝２，４−ジメトキシルベンジル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン
ＰＭＢ＝４−メトキシベンジル
ＳＣＸ（−２）＝強カチオン交換
ＳＥＭクロリド＝トリメチルシリルエトキシメチルクロリド
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＢ＝２，４，６−トリメトキシベンジル
ＵＰＬＣ＝超高速液体クロマトグラフィー
精製
特に記載のない限り、以下に記載する実施例の純粋な試料は、方法Ａ（酸性手順）またはＢ（塩基性手順）で示す標準的な半分取用ＨＰＬＣ手順を用いて得た。
方法Ａ：
Ｌｕｎａ  Ｃ−１８（１５０×２１．２ｍｍ，５μｍ）カラムを取り付けたＧｉｌｓｏｎ−システム。使用した方法は、水を対向（ｃｏｕｎｔｅｒ）溶離液とした１０から８０％または１０から１００％までのアセトニトリル勾配と組み合わせた０．３％ＴＦＡ−溶液（水中）の連続流からなる２５分間の泳動であった。
方法Ｂ：
ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ−１８（１０×５０ｍｍ，５μｍ）カラムを取り付けたＷａｔｅｒｓ−システム。使用した方法は、重炭酸アンモニウムの５ｍＭ水溶液を対向溶離液とした１０から１００％までのアセトニトリルの勾配での７分間の泳動であった。
解析
特に記載のない限り、合成した以下の中間体および実施例はすべて、ＬＣ−ＭＳにより、以下の標準的な方法を用いて解析した：
ＸＢｒｉｄｇｅ（Ｃ１８，３．５μｍ，４．６×２０ｍｍ）カラムを取り付けたＷａｔｅｒｓ−ＬＣＭＳ−システム。使用した方法は、０．０５％ＴＦＡの連続流を伴う水中０から１００％までのアセトニトリルの勾配での５分間の泳動とした。
【００９８】
実施例に記載する最終生成物の命名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ９．０．７プログラム（バージョン：９．０．７．１００９，ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．）を用いて行った。
【００９９】
実施例１＿１：
２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン誘導体（Ａ７）の合成
【０１００】
【化１１】
0005859454.tif 000012
【０１０１】
工程１：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（（４−メトキシベンジルアミノ）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（Ａ１）
市販の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１０．１０ｍｍｏｌ，２．７５ｇ）と４−メトキシベンズアルデヒド（１５．１５ｍｍｏｌ，２．０６２ｇ）を含む無水ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を室温で２時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０．１９ｍｍｏｌ，１．２６９ｇ）の添加後、反応液を４５℃で一晩撹拌した。混合物を真空にてエバポレートし、ＥｔＯＡｃと飽和重曹水溶液に溶解させた。有機相の分離後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空にてエバポレートした。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１０％から１００％まで）、２．３ｇの油状物を得た（５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３，３００Ｋ）：δ＝１．４０（２Ｈ，ｓ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、２．０７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｍ）、３．６８（２Ｈ，ｓ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．７６（２Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３，３００Ｋ）：δ＝２８．８，３１．９，４７．３，５２．３，５３．９，５５．７，５７．３，７９．８，１１４．０，１２９．４，１３２．８，１５５．２，１５９．０，１７６．１．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ５の必要値：３９２、実測値：３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
工程２：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（（３−エトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−オキソプロパンアミド）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（Ａ２）
Ａ１（５．６１ｍｍｏｌ，２．２ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．５６１ｍｍｏｌ，０．０６８ｇ）およびピリジン（１６．８２ｍｍｏｌ，１．３５７ｍＬ，１．３３０ｇ）を無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させ、次いで、（クロロホルミル）酢酸エチルエステル（６．１７ｍｍｏｌ，０．８６２ｍＬ，１．０３１ｇ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）をゆっくり添加し、この溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌに注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１０％から８０％まで）、２．６ｇの油状物を得、これは、所望の生成物Ａ２と未知の関連生成物の混合物であった。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ８の必要値：５０６、実測値：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
工程３：９−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−（４−メトキシベンジル）−３，５−ジオキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４，９−ジカルボキシレート（Ａ３）
工程２の混合物を無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（２５．６ｍｍｏｌ，１．３８４ｇ）を添加し、次いで、この懸濁液を６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌに溶解させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、所望の生成物Ａ３（２．０２ｇ）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ７の必要値：４６０、実測値：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−メトキシベンジル）−３，５−ジオキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート（Ａ４）
粗製生成物Ａ３をアセトニトリル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に溶解させ、８０℃で４時間撹拌した。アセトニトリルをエバポレートして除去し、固形物を濾別し、水で洗浄し、ＤＣＭに溶解させた。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。生成物Ａ４（１．５７ｇ）を白色固形物として得た。全体収率（Ａ２〜Ａ４）は７０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３，３００Ｋ）：δ＝１．２３（２Ｈ，ｍ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）、１．７６（２Ｈ，ｍ）、３．１３（２Ｈ，ｍ）、３．２６（２Ｈ，ｓ）、３．３７（２Ｈ，ｍ）、３．３９（２Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．５８（２Ｈ，ｓ）、６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｓ，３００Ｋ）：δ＝２８．８，３０．０，４６．３，４７．１，４９．８，５１．７，５５．７，８０．２，１１４．６，１２８．４，１３０．５，１５４．９，１５９．８，１６６．４，２０６．８．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ３ｏＮ２Ｏ５の必要値：４０２、実測値：４２５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１０５】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２’−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５’−（４−メトキシベンジル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（Ａ５）
Ａ４（３．９８ｍｍｏｌ，１．６ｇ）とＮＨ４ＯＡｃ（１１．９３ｍｍｏｌ，０．９１９ｇ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に１５分間溶解させた。次いで、２−ブロモ−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノン（３．９８ｍｍｏｌ，０．９３６ｇ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空にてエバポレートした。粗製物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌで２回およびブラインで１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空にてエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーでの精製（Ｈｅｐｔ：１０から１００％ＥｔＯＡｃまで）により、Ａ５を黄色固形物として得た。１．３２ｇ，６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３，３００Ｋ）：δ＝１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．７８（２Ｈ，ｍ）、２．５６（２Ｈ，ｍ）、３．１３（１Ｈ，ｍ）、３．３７（１Ｈ，ｍ）、３．４６（２Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．６５（２Ｈ，ｓ）、６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、９．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ５０４の必要値：５３７、実測値：５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’−（４−メトキシベンジル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（Ａ６）
ｔｅｒｔ−ブチル２’−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５’−（４−メトキシベンジル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（Ａ５）（４．５ｇ，８．３６ｍｍｏｌ）、２−ベンゾフランボロン酸（４．０６ｇ，２５．０９ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム七水和物（８．４９ｇ，２５．０９ｍｍｏｌ）の混合物を無水ジオキサン（１０５ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液に窒素をパージした後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（６７６ｍｇ，０．８３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に再度窒素をパージし、マイクロ波中で１４０℃で４５分間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で３回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物をトルエンとともに磨砕し、これにより、ｔｅｒｔ−ブチル２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’−（４−メトキシベンジル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（Ａ６）を白色固形物として得た（３．６０ｇ，７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．４２（９Ｈ，ｓ）、１．５５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、２．０８（２Ｈ，ｂｒ  ｄｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、２．６５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．５６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．８０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．５７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１１．７５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３６Ｈ３７Ｎ５０５の必要値：６１９、実測値：６２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
工程７：実施例１＿１：２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
Ａ６（３．６０ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２９．０ｍＬ）に溶解させた。混合物をマイクロ波中で１４０℃で４０分間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を強カチオン交換（ＳＣＸ）によって精製した（ＭｅＯＨを溶離液として使用）後、０．７ＮのＮＨ３含有ＭｅＯＨですすぎ洗浄し、純粋な遊離塩基を黄色固形物として得た（２．２２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、２．１５（２Ｈ，ｂｒ  ｄｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、３．４６（２Ｈ，ｓ）、４．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）、８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１１．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の必要値：３９９、実測値：４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
以下の実施例を、この方法に従って調製した。
実施例１＿２：２’−（２’−アミノ−２，５’−ビピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ８Ｏの必要値：３７６、実測値：３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
実施例１＿３：２’−（２−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２の必要値：３９０、実測値：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
実施例１＿４：２’−（２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、２−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏの必要値：３７７、実測値：３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
実施例１＿５：２’−（２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏの必要値：３７７、実測値：３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
実施例１＿６：２’−（２−（４−アセチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、４−アセチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．９１（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、２．３３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１４．１Ｈｚ，Ｊ２＝３．９Ｈｚ）、２．６６（３Ｈ，ｓ）、３．１２（２Ｈ，ｑ，１２．２Ｈｚ）、３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ，ｍ）、８．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ，ｍ）、８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１１．８３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の必要値：４０１、実測値：４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
実施例１＿７：２’−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３，４−メチレンジオキシベンゼンボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、２．３１（２Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、３．３１（２Ｈ，ｍ）、６．１７（２Ｈ，ｓ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊｌ＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１１．７４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ３の必要値：４０３、実測値：４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
実施例１＿８：Ｎ−（５−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
標題化合物は、２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて、実施例１＿１の工程６で報告した一般手順に従って調製した。この中間体鈴木生成物（０．０５３ｍｍｏｌ，２５ｍｇ）を含むＤＣＭ（８００μＬ）とピリジン（２００μＬ）の溶液に、塩化アセチル（０．０５３ｍｍｏｌ，３．７５μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。さらなる塩化アセチルのアリコート（全部で４当量）を、反応が終了するまで２４〜３６時間添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水で１回洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過およびエバポレーション後、粗製混合物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）。純粋な画分のエバポレーションにより、Ｎ−アセチル化中間体を白色固形物として得た。この中間体（０．０２８ｍｍｏｌ，１４．５ｍｇ）を、ＭｅＯＨを４Ｎ  ＨＣｌとともに含むジオキサン（１ｍＬ）中でＮ−Ｂｏｃ脱保護した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。真空でのエバポレーションにより、標題化合物をジ−ＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏ２の必要値：４１７、実測値：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
実施例１＿９：Ｎ−（５−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド
標題化合物は、塩化プロピオニルを用いて、実施例１＿１３で報告した一般手順に従って調製し、ジ−ＨＣｌ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の必要値：４３１、実測値：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
実施例１＿１０：２’−（２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．９２（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、２．３２（２Ｈ，ｍ）、３．１２（２Ｈ，ｍ）、３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．８９（１Ｈ，ｓ）、１１．９１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏの必要値：４６１、実測値：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
実施例１＿１１：２’−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、２．１７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．３１（２Ｈ，ｍ）、３．１１（２Ｈ，ｍ）、３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．２２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊｌ＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｍ）、８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．７４（ｂｒ  ｓ）、１１．８０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ３の必要値：４３１、実測値：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例１＿１２：２’−（２−（ビフェニル−４−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、（１，１’−ビフェニル−４−イル）ボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏの必要値：４３５、実測値：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
実施例１＿１３：２’−（２−（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３，４−ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５Ｏの必要値：４２７、実測値：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
実施例１＿１４：２’−（２−（３−イソプロピルフェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３−イソプロピルベンゼンボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏの必要値：４０１、実測値：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
実施例１＿１５：２’−（２−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、４−フェノキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の必要値：４５１、実測値：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
実施例１＿１６：２’−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２の必要値：４４３、実測値：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
実施例１＿１７：２’−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏの必要値：４２７、実測値：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
実施例１＿１８：２’−（２−（４−シクロヘキシルフェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、４−シクロヘキシルフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．２１−１．５３（６Ｈ，ｍ）、１．６９−１．９５（７Ｈ，ｍ）、２．３０（２Ｈ，ｍ）、３．１２（２Ｈ，ｍ）、３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３８（４Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｍ）、８．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ，ｍ）、８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１１．７６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏの必要値：４４１、実測値：４４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
実施例１＿１９：２’−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．３６（９Ｈ，ｓ）、１．９２（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．２８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１３．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．５Ｈｚ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、３．１２（（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、３．３４（２Ｈ，ｍ）、３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｍ）、８．３３（１Ｈ，ｓ）、８．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１１．８３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏの必要値：４２９、実測値：４３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
実施例１＿２０：２’−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．２９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝１３．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．５Ｈｚ）、３．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、３．３２（２Ｈ，ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｍ）、８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、９．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１１．７５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ３の必要値：４０５、実測値：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
実施例１＿２１：２’−（２−（キノリン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、キノリン−３−イルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏの必要値：４１０、実測値：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
実施例１＿２２：２’−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏの必要値：４１５、実測値：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
実施例１＿２３：２’−（２−（４−イソブチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、４−イソブチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏの必要値：４１５、実測値：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
実施例１＿２４：２’−（２−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、ナフタレン−２−イルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏの必要値：４０９、実測値：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
実施例１＿２５：２’−（２−（３，５−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３，５−ジクロロフェニルボロン酸（ＴＨＦ／水（９：１）中５０％）を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５Ｏの必要値：４２７、実測値：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
実施例１＿２６：２’−（２−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、２−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の必要値：４４９、実測値：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例１＿２７：２’−（２−（４−イソブトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、４−イソブトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ２の必要値：４３１、実測値：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
実施例１＿２８：２’−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．９３（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．３３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１４．２Ｈｚ，Ｊ２＝３．５Ｈｚ）、３．１３（２Ｈ，ｍ）、３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４０−７．４９（４Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｍ）８．４１（１Ｈ，ｍ）８．５７（１Ｈ，ｓ）、８．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１１．８１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５ＯＳの必要値：４１５、実測値：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
実施例１＿２９：３−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリミジン−２−イル）ベンズアミド
標題化合物は、３−アセチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、２．３１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１４．２Ｈｚ，Ｊ２＝３．８Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、３．３２（２Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，１．９Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）、８．３６（１Ｈ，ｍ）、８．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．９８（１Ｈ，ｓ）、１１．８１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ２の必要値：４０２、実測値：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
実施例１＿３０：２’−（２−（３−アセチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３−アセチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．９２（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．３０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１３．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．５Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｍ）、８．７３（１Ｈ，ｍ）、８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、９．０５（１Ｈ，ｓ）、１１．８６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の必要値：４０１、実測値：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
実施例１＿３１：２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリミジン−２−イル）ベンズアミド
標題化合物は、３−クロロ−４−（シクロヘキシルカルバモイル）フェニルボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ）を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．１５（１Ｈ  ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、１．３０（４Ｈ，ｍ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、１．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、１．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、１．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１．８８（３Ｈ，ｍ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、１．９４（１Ｈ，ｓ）、２．３３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝１４．２Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、３．５３（２Ｈ，ｓ）、３．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．４３（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１１．８９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３１ＣＩＮ６Ｏ２の必要値：５１９、実測値：５１９．２［Ｍ］。
【０１３８】
実施例１＿３２：２’−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、２．２７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝１５．０Ｈｚ）、３．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、３．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．５１（２Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊｌ＝１．５Ｈｚ，Ｊ２＝８．７Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊｌ＝１．５Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１１．７６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏの必要値：４１１、実測値：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
実施例１＿３３：２’−（２−（ビフェニル−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、ビフェニル−３−イルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、２．３１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝４．７Ｈｚ，Ｊ２＝１４．１Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．７７（２Ｈ，ｓ）、８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１１，８４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏの必要値：４３５、実測値：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
実施例１＿３４：２’−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、２．３１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ）、３．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、３．３４（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ，ｓ）、８．４６（１Ｈ，ｍ）、８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、９．１５（１Ｈ，ｓ）、１２．００（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ１９Ｆ６Ｎ５Ｏの必要値：４９５、実測値：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例１＿３５：２’−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、２．３２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝３．９Ｈｚ，Ｊ２＝１４．５Ｈｚ）、２．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、３．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｓ）、７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、８．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、８．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１１．８８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２ＯＦ３Ｎ５Ｏの必要値：４２７、実測値：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
実施例１＿３６：Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリミジン−２−イル）ベンズアミド
標題化合物は、Ｎ−シクロヘキシル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ２の必要値：４８４、実測値：４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
実施例２＿１：
２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン誘導体の合成
【０１４４】
【化１２】
0005859454.tif 000013
【０１４５】
実施例２＿１：２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
実施例１＿１（７６．９ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に、ホルムアルデヒド（３７％，０．１０１ｍＬ，１．３４８ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６．３ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）および数滴の酢酸を添加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−カラムに導入し、ＭｅＯＨですすぎ洗浄した。生成物を、０．７Ｍ  ＮＨ３含有ＭｅＯＨを用いてカラムから洗い流した。生成物を真空下で濃縮後、残渣を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、２．４５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝３．３Ｈｚ，Ｊ２＝１４．２Ｈｚ）、２．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．４６（９２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、３．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、９．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１１．７６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の必要値：４１３、実測値：４１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
以下の実施例を、この方法に従って調製した。
実施例２＿２：２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−１−エチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、アセトアルデヒドを用いて、実施例２＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、２．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、３．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．３９（１Ｈ，ｍ）、３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、３．５７（２Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１．１Ｈｚ，Ｊ２＝７．４Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、７．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、９．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１１．６８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の必要値：４２７、実測値：４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
実施例２＿３：１−（２−アミノエチル）−２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２＿１で報告した一般手順に従って調製した。粗製生成物をＤＣＭとＴＦＡの１：１の混合物に溶解させ、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝２，０２（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２，５９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．７３（１Ｈ，ｓ）、２．８９（１Ｈ，ｓ）、３．３７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．５９（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０８（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１１．５７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ２の必要値：４４２、実測値：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例３＿１：
Ｎ−（２−（２’−２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−イル）エチル）アセトアミド誘導体の合成
【０１４９】
【化１３】
0005859454.tif 000014
【０１５０】
実施例３＿１：Ｎ−（２−（２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−イル）エチル）アセトアミド
実施例２＿３（１９．５ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁させた。この混合物に、塩化アセチル（２．６μＬ，０．０３７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８．６μＬ，０．０６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応液を数滴の水でクエンチし、真空濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をＭｅＯＨに溶解させ、ＳＣＸ−カラムに導入した後、ＭｅＯＨですすぎ洗浄した。生成物を、０．７Ｍ  ＮＨ３含有ＭｅＯＨを用いてカラムから洗い流した。生成物を真空下で濃縮後、残渣（ｒｅｓｉｄｕ）を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ３の必要値：４８４、実測値：４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
以下の実施例を、この方法に従って調製した。
実施例３＿２：Ｎ−（３−（２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−イル）プロピル）アセトアミド
実施例１＿１（８５．５ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物に溶解させた。この溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７．７ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）と３−（Ｂｏｃ−アミノ）プロピルブロミド６４．９ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＳＣＸ−カラムに導入した後、ＭｅＯＨですすぎ洗浄した。生成物を、０．７Ｍ  ＮＨ３含有ＭｅＯＨを用いてカラムから洗い流した。生成物を真空下で濃縮後、残渣を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、１−（３−アミノプロピル）−２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オンをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝２．０３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０）、２．６２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝３．１Ｈｚ，Ｊ２＝１４．９Ｈｚ）、２．９４（２Ｈ，ｍ）、３．１３−３．１７（４Ｈ，ｍ）、３．５３（２Ｈ，ｄ）、３．５８（２Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．９１（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１０．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１１．６２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の必要値：４５６、実測値：４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
この中間体アミンを、塩化アセチルを用いて、実施例３＿１で報告した一般手順に従ってアセチル化した。粗製生成物を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．８６（５Ｈ，ｍ）、１．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、３．０５−３．２２（６Ｈ，ｍ）、３．２６−３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｍ）、３．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１．１Ｈｚ，Ｊ２＝８．１Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、９．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１１．７７（１Ｈ；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ３の必要値：４９８、実測値：４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例４＿１：
２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン誘導体（Ｂ３）の合成
【０１５４】
【化１４】
0005859454.tif 000015
【０１５５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２’−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５’−（４−メトキシベンジル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（Ｂ１）
標題化合物は、２−ブロモ−１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）エタノンを用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製した。精製は半分取用ＨＰＬＣによって行った。（２０〜９５％；アセトニトリル，水，ＴＦＡ；６０分間）。画分収集を行い、小容量になるまで濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、エバポレートして乾固させ、標題化合物を得た（２００ｍｇ，２３％）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ４の必要値：５５５、実測値：５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
実施例４＿１：２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、Ｂ１を用いて、実施例１＿１の工程６と７に報告した一般手順に従って調製した。粗製物を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離し：０から６０％までのアセトニトリルを含む水＋ＴＦＡによって得た（５ｍｇ，３５％）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２の必要値：４１７、実測値：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
以下の実施例を、先の方法に従って調製した。
実施例４＿２：２’−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルボロン酸を用いて、実施例４＿１に報告した一般手順に従って調製した。粗製物を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３の必要値：４２１、実測値：４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
実施例４＿３：２’−（５−フルオロ−２−（キノリン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、キノリン−３−イルボロン酸を用いて、実施例４＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、２．３９（４Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｍ）、３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．３４（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、３．５７（２Ｈ，ｓ）、７．２３（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊｌ＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１５．０Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊｌ＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１５．４Ｈｚ）８．１２（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、９．０１（１Ｈ，ｓ）、９．４５（１Ｈ，ｓ）、１０．１０（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、１２．０１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ６０の必要値：４２８、実測値：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
実施例４＿４：４−（５−フルオロ−４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物は、４−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸を用いて、実施例４＿１で報告した一般手順に従って調製した。粗製物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｒｏｇｒａｐｈｙ）によって（ＤＣＭ：ＭｅＯＨを１００：０から８０：２０まで）、続いて、ＳＣＸ−２カラムによって（ＭｅＯＨ：アンモニア＝１００：０から９９：１までで溶出）精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ１．６３（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、２．２５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１３．３Ｈｚ，Ｊ２＝４．１Ｈｚ）、２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、２．９１（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，１２．０Ｈｚ）、３．１７（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、３．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｓ）、７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．８８（１Ｈ，ｄ，３．３Ｈｚ）、１１．９０（ＩＨ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ６Ｏ２の必要値：４３４、実測値：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
実施例４＿５：２’−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例４＿１に報告した一般手順に従って調製した。粗製物を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．８９（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、２．３２（２Ｈ，ｍ）、３．１１（２Ｈ，ｍ）、３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｓ）、７．４８（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊｌ＝８．５Ｈｚ，Ｊ２＝１６．９Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．９５（１Ｈ，ｓ）、１１．８６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ５Ｏの必要値：４２９、実測値：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
実施例５＿１：
２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン誘導体（Ｃ８）の合成
【０１６２】
【化１５】
0005859454.tif 000016
【０１６３】
工程１：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（ヨードメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（Ｃ１）
ジイソプロピルアミン（１４．６ｍｍｏｌ，２．０５ｍＬ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（１６ｍｍｏｌ，１０ｍｌ）を滴下し、この溶液を０℃で３０分間撹拌した。−７８℃まで冷却後、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１４．６ｍｍｏｌ，３．７５ｇ）を含む２０ｍｌのＴＨＦの溶液を添加し、この溶液を−７８℃で３時間撹拌した。ジヨードメタン（１６ｍｍｏｌ，１．３ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、この溶液を室温で２日間撹拌した。水の添加によって反応液をクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１０％から５０％まで）、標題化合物（Ｃ１）を得た（４．５ｇ，７４％）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ２４ＩＮＯ４の必要値：３９７、実測値：４２０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１６４】
工程２：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（（４−メトキシベンジルアミノ）メチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（Ｃ２）
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（ヨードメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（Ｃ１）（４．１３ｍｍｏｌ，１．６４ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（６．１９ｍｍｏｌ，０．８１ｍＬ）と炭酸セシウム（６．１９ｍｍｏｌ，２．０２ｇ）を添加し、混合物をマイクロ波にて１４５℃で８時間加熱した。混合物をＰＥフィルターで濾過し、真空濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：０％から４５％まで）、標題化合物（Ｃ２）を得た（３４０ｍｇ，２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）：δ＝１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．６７（１Ｈ，ｍ）、１．８９（１Ｈ，ｍ）、２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ，ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｍ）、３．６２（１Ｈ，ｍ）、３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０１６５】
工程３：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（（３−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−オキソプロパンアミド）メチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（Ｃ３）
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−メトキシベンジル）−９−オキソ−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボキシレート（Ｃ２）を用いて、実施例１＿１の工程２で報告した一般手順に従って調製した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１：１））、標題化合物（Ｃ３）を得た（１．７ｇ，１００％）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ８の必要値：５０６、実測値：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
工程４：２−ｔｅｒｔ−ブチル１０−メチル８−（４−メトキシベンジル）−９，１１−ジオキソ−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，１０−ジカルボキシレート（Ｃ４）
標題化合物は、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（（３−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−オキソプロパンアミド）メチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（Ｃ３）を用いて、実施例１＿１の工程３で報告した一般手順に従って調製した。粗製生成物（Ｃ４）をそのまま次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ７の必要値：４６０、実測値：４８３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１６７】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−メトキシベンジル）−９，１１−ジオキソ−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボキシレート（Ｃ５）
標題化合物は、２−ｔｅｒｔ−ブチル１０−メチル８−（４−メトキシベンジル）−９，１１−ジオキソ−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，１０−ジカルボキシレート（Ｃ４）を用いて、実施例１＿１の工程４で報告した一般手順に従って調製した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：２０％から６０％まで）、Ｃ５を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ５の必要値：４０２、実測値：４２５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１６８】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル２’−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５’−（４−メトキシベンジル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（Ｃ６）
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−メトキシベンジル）−９，１１−ジオキソ−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボキシレート（Ｃ５）を用いて、実施例１＿１の工程５で報告した一般手順に従って調製した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０から０：１００まで）、標題化合物を得た（Ｃ６）（４０３ｍｇ，６０％）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ４の必要値：５３７、実測値：５３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
実施例５＿１：２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、Ｃ６を用いて、実施例１＿１の工程６と７の調製で報告した一般手順に従って調製した。粗製物を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ１．７４（１Ｈ，ｍ）、１．８９（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、２．２８（１Ｈ，ｍ）、２．８４（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．３７（２Ｈ，ｍ）、３．４８（２Ｈ，ｍ）、３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊｌ＝１２．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．９Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，８．３Ｈｚ）、７．８４（２Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、８．５２（１Ｈ，ｍ）、８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、９．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，１０．９Ｈｚ）、１１．９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の必要値：３９９、実測値：４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
以下の実施例を、先の方法に従って調製した。
実施例５＿２：２’−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルボロン酸を用いて、実施例５＿１の調製で報告した一般手順に従って調製した。粗製物を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ３の必要値：４０３、実測値：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例６＿１：
２’−（２−（キノリン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン誘導体（Ｄ９）の合成
【０１７２】
【化１６】
0005859454.tif 000017
【０１７３】
工程１：エチル１−ベンジル−３−シアノピロリジン−３−カルボキシレート（Ｄ１）
ＴＦＡ（４．３１ｍｍｏｌ，０．４９ｇ）を、エチル２−シアノアクリレート（１７．５８ｍｍｏｌ，２．２０ｇ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で添加した。続いて、反応温度（発熱反応）を室温に維持するために氷浴で冷却しながら、Ｎ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（２１．４９ｍｍｏｌ，５．１０ｇ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空にてエバポレートした。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１００％ヘプタンから５０％ＥｔＯＡｃまで）、４．２７ｇの無色の油状物を得た（９４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）：δ＝１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．４４（１Ｈ，ｍ）、２．５９（１Ｈ，ｍ）、２．６９（１Ｈ，ｍ）、２．８９（１Ｈ，ｍ）、２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ，ｓ）、４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．２９（５Ｈ，ｍ）。
【０１７４】
工程２：メチル３−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−カルボキシレート（Ｄ２）
５０％のラネーニッケルを含む水（５．８４ｍｍｏｌ，１．００ｇ）をＭｅＯＨに懸濁させ、デカンテーションした。この手順を２回行った。最終的に、ラネーニッケルをＭｅＯＨ（５ｍＬ）の懸濁液として、Ｄ１（２．０５ｍｍｏｌ，０．５３ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物をＰａｒｒ装置（３．２バールＨ２）内で室温にて２時間振盪した。ラネーニッケルを濾別した。濾液を濃縮し、ジオキサンとともに共エバポレートし、０．４８ｇの無色の油状物を得、これは、１Ｈ−ＮＭＲによると、所望の生成物とその対応するエチルエステル類似体の混合物であった。
【０１７５】
工程３：メチル１−ベンジル−３−（（３−エトキシ−３−オキソプロパンアミド）メチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（Ｄ３）
Ｄ２（２２．１５ｍｍｏｌ，５．５０ｇ）とトリエチルアミン（７１．８０ｍｍｏｌ，７．２６ｇ）を含むＤＣＭ（６０ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却した。次いで、エチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（３２．６０ｍｍｏｌ，４．９１ｇ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を２１時間で室温に至らせた。過剰のトリエチルアミン（２２．１５ｍｍｏｌ，２．２４ｇ）とエチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（１１．０８ｍｍｏｌ，１．６７ｇ）を０℃で添加し、反応を終了させるため、さらに６０分間で混合物を室温に至らせた。反応混合物を水（８０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（６５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空にてエバポレートした。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１００％ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨまで）、９．５８ｇの黄色油状物を得、これは、１Ｈ−ＮＭＲによると、所望の生成物とその対応するジエチルエステル類似体の混合物であった。
【０１７６】
工程４：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−（（３−エトキシ−３−オキソプロパンアミド）メチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（Ｄ４）
Ｄ３（１４．４３ｍｍｏｌ，５．２３ｇ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７．３２ｍｍｏｌ，３．７８ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）に溶解させた。次いで、１０％パラジウム担持活性炭（０．９０９ｍｍｏｌ，１．０７７ｇ）を添加し、混合物中でＨ２ガスを室温で２１時間起泡させることにより水素化を行った。混合物を濾過し、真空にてエバポレートした。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９／１から１００％ＥｔＯＡｃまで）、３．０２ｇを黄色油状物として得、これは、１Ｈ−ＮＭＲによると、所望の生成物とその対応するジエチルエステル類似体の混合物であった。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ７の必要値：３７２、実測値：３７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
工程５：２−ｔｅｒｔ−ブチル９−メチル８，１０−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，９−ジカルボキシレート（Ｄ５）
ナトリウムメトキシドの新鮮溶液を、ナトリウム（３１．６０ｍｍｏｌ，０．７３ｇ）とＭｅＯＨ（８．４５ｍＬ）を用いて調製した。Ｄ４（４．１０ｍｍｏｌ，１．５３ｇ）のＭｅＯＨ（４．４８ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却した。ＴＨＦを添加し、３％クエン酸水溶液で混合物をｐＨ７にした。続いて、水相をＮａＣｌで飽和させた。二層の分離後、水相をＴＨＦで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空にてエバポレートした。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１００％ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨまで）、０．６２ｇの黄色油状物を得た（４６％）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ６の必要値：３２６、実測値：３２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル８，１０−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（Ｄ６）
Ｄ５（１．９０ｍｍｏｌ，０．６２ｇ）を含む４０ｍＬのアセトニトリル／水（１／１）の溶液を５時間還流した。反応混合物を真空にてエバポレートした。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）、０．３４ｇの黄色油状物を得た（６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）：δ＝１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．８８（１Ｈ，ｍ）、２．２６（１Ｈ，ｍ）、３．５０（８Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，３４．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ４の必要値：２６８、実測値：２６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル２’−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピロリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（Ｄ７）
２−ブロモ−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノン（１．０４ｍｍｏｌ，０．２４ｇ）、Ｄ６（１．０４ｍｍｏｌ，０．２８ｇ）および酢酸アンモニウム（４．１５ｍｍｏｌ，０．３２ｇ）を含むＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７にした。析出物を濾別し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１００％ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨまで）、０．１１ｇの黄色固形物を得た（２６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３，３００Ｋ）：δ＝１．４９（９Ｈ，ｓ）、２．２８（２Ｈ，ｍ）、３．５５（６Ｈ，ｍ）、５．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｓ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、９．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３の必要値：４０３、実測値：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
工程８および９：実施例６＿１：２’−（２−（キノリン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
キノリン−３−イルボロン酸（５３．２μｍｏｌ，９．２ｍｇ）、Ｄ７（５３．２μｍｏｌ，２１．５ｍｇ）、２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０６μＬ）、トルエン（８３７μＬ）およびＥｔＯＨ（２０９μＬ）の混合物に、窒素をパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．７μｍｏｌ；３．１ｍｇ）を添加した。反応混合物をマイクロ波にて１４０℃で１５分間撹拌した。混合物を水（１ｍＬ）で洗浄した。ブライン（１ｍＬ）を水相に添加した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２ｍＬ）。合わせた有機相を濃縮した。残渣を４Ｎ  ＨＣｌ含有ジオキサン（２ｍＬ）で、室温にて３０分間処理した。混合物を遠心分離し、デカンテーションした。続いて、残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、さらに２回遠心分離し、デカンテーションした。残渣を真空乾燥させ、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、これにより１０．１ｍｇの所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝２．２１（１Ｈ，ｍ）、２．５５（１Ｈ，ｍ）、３．５０（６Ｈ，ｍ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｍ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；８．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、９．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、９．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、９．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、１０．０８（１Ｈ，ｄ，２．１Ｈｚ）、１２．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏの必要値：３９６、実測値：３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
以下の実施例を、先の方法に従って調製した。
実施例６＿２：２’−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルボロン酸を用いて、実施例６＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ３の必要値：３８９、実測値：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例６＿３：２’−（２−ｐ−トルイルピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、ｐ−トルイルボロン酸を用いて、実施例６＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏの必要値：３５９、実測値：３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
実施例６＿４：２’−（２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、３−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例６＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏの必要値：３６３、実測値：３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例６＿５：２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、ベンゾフラン−２−イルボロン酸を用いて、工程７で２−ブロモ−１−（２−クロロピリジン−４−イル）エタノンを使用したこと以外は実施例６＿１の調製で報告した一般手順に従って調製した。粗製物質を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の必要値：３８４、実測値：３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
実施例７＿１：
２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［モルホリン−２，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン誘導体（Ｅ１０）の合成
【０１８６】
【化１７】
0005859454.tif 000018
【０１８７】
工程１：４−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルモルホリン−２，４−ジカルボキシレート（Ｅ１）
４−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルモルホリン−２，４−ジカルボキシレート（５ｇ，２１．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（９．１０ｇ，６４．９ｍｍｏｌ）とヨードメタン（４．９８ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌに注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌとブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカの短カラムに通して精製し（ヘプタン：ＥｔＯＡｃを１００：０から５０：５０まで）、４−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルモルホリン−２，４−ジカルボキシレート（５．０９ｇ，９６％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ５の必要値：２４５、実測値：２６８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１８８】
工程２：４−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）モルホリン−２，４−ジカルボキシレート（Ｅ２）
Ｅ１（５．０ｇ  ２０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。ＬＨＭＤＳ（ヘキサン／エチルベンゼン中１Ｍ）（４０．８ｍＬ，４０．８ｍｍｏｌ）を３０分間で添加し、この溶液を−７８℃で３５分間撹拌した。（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１０．０２ｍＬ，５６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで一晩昇温させた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０から７０：３０まで）、標題化合物を得た（６．０９ｇ，８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）：δ０．００（３Ｈ，ｓ）、０．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、３．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、３．５５（４Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｍ）、４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ３３ＮＯ６Ｓｉの必要値：３７５、実測値：３９８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１８９】
工程３：４−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−２，４−ジカルボキシレート（Ｅ３）
Ｅ２（６．０９ｇ，１６．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２６．５ｍＬ，３５７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１５ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．６２ｇ，４８．７ｍｍｏｌ，）を添加し、この溶液を室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（１００：０から５０：５０までのトルエン：アセトンで）これにより標題化合物を得た（３．２２ｇ，７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ）、２．２４（１Ｈ，ｍ）、３．０５（２Ｈ，ｍ）、３．６４−４．１４（７Ｈ，ｍ）、４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ６の必要値：２７５、実測値：２９８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１９０】
工程４：４−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−（トシルオキシメチル）モルホリン−２，４−ジカルボキシレート（Ｅ４）
Ｅ３（３．２ｇ，１１．６２ｍｍｏｌ）をピリジン（７５ｍＬ）に溶解させ、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．６６ｇ，１３．９５ｍｍｏｌ）を４分割で、約１０分間で添加し、この溶液を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌとブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン：ＥｔＯＡｃを１００：０から４０：６０まで）、標題化合物を得た（４．０ｇ，８０％）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ８Ｓの必要値：４２９、実測値：４５２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１９１】
工程５：４−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−（（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）メチル）モルホリン−２，４−ジカルボキシレート（Ｅ５）
Ｅ４（３６５ｍｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（７００μＬ，４．６６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を還流温度で１５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、水／ＥｔＯＡｃで抽出し、水で２回洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（１００：０から２０：８０までのトルエン：ＥｔＯＡｃで）これにより標題化合物を得た（１１５ｍｇ，３２％）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ７の必要値：４２４、実測値：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
工程６：４−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−（（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−エトキシ−３−オキソプロパンアミド）メチル）モルホリン−２，４−ジカルボキシレート（Ｅ６）
標題化合物は、Ｅ５を用いて、実施例１＿１の工程２の調製の一般手順に従って調製した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（トルエン：ＥｔＯＡｃを１００：０から５０：５０まで）、標題化合物を得た（１．７２ｇ，９２％）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ１０の必要値：５３８、実測値：５６１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１９３】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル８−（２，４−ジメトキシベンジル）−９，１１−ジオキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボキシレート（Ｅ７）
標題化合物は、Ｅ６を用いて、実施例１＿１の工程３と４の調製で報告した一般手順に従って調製した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（トルエン：ＥｔＯＡｃを１００：０から０：１００まで）、標題化合物を得た（７７２ｍｇ，６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ）、３．０４−３．３６（４Ｈ，ｍ）、３．４１−３．６７（４Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．６２（１Ｈ，ｍ）、６．４６（２Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）：δ２８．７１，４４．８５，４５．７５，４６．３４，５０．４２，５５．８０，６２．９７，８１．１０，９８．９２，１０４．９，１１６．９，１３１．８，１５７．０，１５９．０，１６１．１，１６５．９，２０１．９．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ７の必要値：４３４、実測値：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。厳密な質量［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．２１１６。
【０１９４】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル２’−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５’−（４−メトキシベンジル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［モルホリン−２，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４−カルボキシレート（Ｅ８）
標題化合物は、Ｅ７を用いて、実施例１＿１の工程５の調製で報告した一般手順に従って調製した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（トルエン：ＥｔＯＡｃを１００：０から２０：８０まで）、標題化合物を得た（１６０ｍｇ，１６％）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ５の必要値：５６９、実測値：５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
実施例７＿１：２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［モルホリン−２，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、Ｅ８と２−ベンゾフランボロン酸を用いて、実施例１＿１で報告した一般手順に従って調製した。粗製物を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ３の必要値：４０１、実測値：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
実施例８＿１：
２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン誘導体（Ｆ３）の合成
【０１９７】
【化１８】
0005859454.tif 000019
【０１９８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２’−（２−クロロピリジン−４−イル）−５’−（４−メトキシベンジル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（Ｆ１）
標題化合物は、２−ブロモ−１−（２−クロロピリジン−４−イル）エタノンを用いて、実施例１＿１の工程５の調製で報告した一般手順に従って調製した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０から０：１００まで）、標題化合物を得た（２．０８ｇ，５２％）。少量の試料を、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によってさらに精製した。所望の画分を飽和ＮａＨＣＯ３に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、解析用試料を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ１．４０（９Ｈ，ｓ）、１．５２（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、１．８９（２Ｈ，ｍ）、２．６２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．５２（２Ｈ，ｓ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．７８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．５４（２Ｈ，ｓ）、６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ，ｄ，８．７Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝５．４，Ｊ２＝１．２Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１１．５７（１Ｈ，ｓ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ２８．４７，３１．７３，３４．３８，４８．１３，５１．４２，５５．４５，６０．１１，７９．１７，１０８．９，１１４．２，１１５．４，１１７．６，１１７．８，１２８．５，１３０．０，１３０．５，１４２．５，１４６．１，１５０．３，１５１．５，１５４．０，１５８．８，１６２．８．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ４０４の必要値：５３６、実測値：５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例８＿１：２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン（Ｆ３）
標題化合物は、Ｆ１を用いて、実施例１＿１の工程６＋７の調製で報告した一般手順に従って調製した。粗製物を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．９３（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、２．２６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１３．９Ｈｚ，Ｊ２＝３．７Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ，ｂｒ．ｑ，１２．０Ｈｚ）、３．３３（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，１２．８Ｈｚ）、３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．０Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７８（２Ｈ，ｍ）、８．３８（１Ｈ，ｓ）、８．４８（１Ｈ，ｍ）、８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、１１．８４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の必要値：３９８、実測値：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
以下の実施例を、先の方法に従って調製した。
実施例８＿２：２’−（２−（キノリン−３−イル）ピリジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、キノリン−３−イルボロン酸を用いて、実施例８＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏの必要値：４０９、実測値：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例８＿３：２’−（２−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）ピリジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルボロン酸を用いて、実施例８＿１の調製で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３の必要値：４０２、実測値：４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例９＿１：
２’−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン誘導体の合成
【０２０３】
【化１９】
0005859454.tif 000020
【０２０４】
実施例９＿１：２’−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
Ｆ１（実施例８＿１の工程１）（１５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）と２−（トリブチルスタンニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（８９ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（４ｍＬ）とＮＭＰ（０．１ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液に窒素をパージした後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に再度窒素をパージし、マイクロ波にて１５０℃で６０分間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注入し、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波にて１４０℃で４０分間加熱した。粗製物を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５ＯＳの必要値：４１５、実測値：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
以下の実施例を、先の方法に従って調製した。
実施例９＿２：２’−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、Ａ５と２−（トリブチルスタンニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを用いて、実施例９＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．９２（２Ｈ，ｄ  Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、２．３０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝３．９Ｈｚ，Ｊ２＝１４．５Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．３１（１Ｈ，ｓ）、３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）、７．６０（２Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１１．９３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６ＯＳの必要値：４１６、実測値：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例９＿３：２’−（２−（チアゾル−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、Ａ５と２−（トリブチルスタンニル）チアゾールを用いて、実施例９＿１で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、２．２７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝４．３Ｈｚ，Ｊ２＝１４．４Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．３０（２Ｈ，ｓ）、３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、８．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１１．８４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６ＯＳの必要値：３６６、実測値：３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
実施例１０＿１：
１−（２−アミノアセチル）−２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン誘導体の合成
【０２０８】
【化２０】
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【０２０９】
実施例１０＿１：１−（２−アミノアセチル）−２’−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
実施例１＿１（７０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に溶解させた。この溶液に、ジイソプロピル−エチルアミン（９２μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（９０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびｂｏｃ−アミノキシ酢酸（４８．９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、ＳＣＸ−カラムに導入した後、ＭｅＯＨですすぎ洗浄した。生成物を、０．７Ｍ  ＮＨ３含有ＭｅＯＨを用いてカラムから洗い流した。真空下で濃縮後、残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）とＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。標題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ３の必要値：４５６、実測値：４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
実施例１１＿１：
２’−（２’−（シクロペンチルアミノ）−２，５’−ビピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン誘導体（Ｇ４）の合成
【０２１１】
【化２１】
0005859454.tif 000022
【０２１２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５’−（４−メトキシベンジル）−２’−（２’−（メチルチオ）−２，５’−ビピリミジン−４−イル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（Ｇ１）
標題化合物は、２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イルボロン酸を用いて、実施例１＿１の工程６で報告した一般手順に従って調製した。粗製生成物をＭｅＯＨに溶解させ、ＳＣＸ−カラムに導入した後、ＭｅＯＨですすぎ洗浄した。生成物を、０．７Ｍ  ＮＨ３含有ＭｅＯＨを用いてカラムから洗い流した。粗製生成物Ｇ１をベージュ色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ３７Ｎ７Ｏ４Ｓの必要値：６２７、実測値：６２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５’−（４−メトキシベンジル）−２’−（２’−（メチルスルホニル）−２，５’−ビピリミジン−４−イル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（Ｇ２）
Ｇ１（７１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却した。冷却後、この溶液に、３−クロロベンゾペルオキソ酸（８４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。反応液をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした後、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層を合わせ、相分離抽出（ｐｈａｓｅ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）フィルターを用いて分離し、回転式エバポレータを用いて濃縮し、粗製生成物を得た（７４．２ｍｇ，９９％）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ３７Ｎ７Ｏ６Ｓの必要値：６５９、実測値：６６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２’−（２’−（シクロペンチルアミノ）−２，５’−ビピリミジン−４−イル）−５’−（４−メトキシベンジル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（Ｇ３）
Ｇ２（７４．２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物にアミノシクロペンタン（１ｍＬ，１０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１４０℃で２時間撹拌した。いくらかの水を添加することによって反応液をクエンチした。ＤＣＭとＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて反応混合物を二層に分けた。有機層を水で３回およびブラインで１回洗浄した。有機層を合わせ、相分離抽出フィルターを用いて分離し、回転式エバポレータを用いて濃縮し、粗製生成物を得た（７５ｍｇ，１００％）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３７Ｈ４４Ｎ８Ｏ４の必要値：６６４、実測値：６６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
工程４：実施例１１＿１：２’−（２’−（シクロペンチルアミノ）−２，５’−ビピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン
標題化合物は、Ｇ３から、実施例１＿１の工程７で報告した一般手順に従って調製し、半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。標題化合物をＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．５６（４Ｈ，ｍ）、１．７１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．９２（４Ｈ，ｍ）、２．３０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝３．９Ｈｚ，Ｊ２＝１４．１Ｈｚ）、２．６９（１Ｈ，ｓ）、３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、３．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、８．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、９．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、９．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１１．６５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２８Ｎ８Ｏの必要値：４４４、実測値：４４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例１２：Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド誘導体の合成
【０２１７】
【化２２】
0005859454.tif 000023
【０２１８】
実施例１２＿１：Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｆ１（実施例８＿１の工程１）（９０ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７０ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２６ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７１ｍｇ，０．７３９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物に窒素をパージした後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．１ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に再度窒素をパージし、マイクロ波にて１５０℃で４０分間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＳＣＸ−２カラムに負荷し、メタノール、水およびメタノールで洗浄した。０．７Ｎ  ＮＨ３含有メタノールを用いて、生成物をすすいでカラムから洗い流し、真空濃縮した。残渣をＴＦＡ（１．５ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波にて１４０℃で２５分間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＳＣＸ−２カラムに負荷し、メタノール、水およびメタノールで洗浄した。０．７Ｎ  ＮＨ３含有メタノールを用いて、生成物をすすいでカラムから洗い流し、真空濃縮した。残渣を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．８４（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、２．２２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１３．９Ｈｚ，Ｊ２＝４．３Ｈｚ，３．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊｌ＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．３Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ，ｍ）、８．４２（１Ｈ，ｓ）、８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、１１．１３（１Ｈ，ｓ）、１１．７５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２の必要値：４６９、実測値：４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例１２＿２：３，４−ジメチル−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
標題化合物は、３，４−ジメチルベンズアミドを用いて、実施例１２＿１で報告した一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．８９（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、２．２１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１４．３Ｈｚ，Ｊ２＝３．４Ｈｚ）、２．３１（６Ｈ，ｓ）、３．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、３．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、３．５０（２Ｈ，ｓ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｓ）、７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊｌ＝５．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｍ）、８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１０．７７（１Ｈ，ｓ）、１１．７７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の必要値：４２９、実測値：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
実施例１３：Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド誘導体の合成
【０２２１】
【化２３】
0005859454.tif 000024
【０２２２】
実施例１３＿１：Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｃ６（実施例５＿１の工程６）（８０ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６２ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２４ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６５ｍｇ，０．６７６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物に窒素をパージした後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．７ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に再度窒素をパージし、マイクロ波にて１５０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注入し、酢酸エチルで１回抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＴＦＡ（１．５ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波にて１４０℃で２５分間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＳＣＸ−２カラムに負荷し、メタノール、水およびメタノールで洗浄した。０．７Ｎ  ＮＨ３含有メタノールを用いて、生成物をすすいでカラムから洗い流し、真空濃縮した。残渣を半分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．６９（１Ｈ，ｍ）、１．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、２．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１３．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．０Ｈｚ）、２．７８（１Ｈ，ｍ）、３．２４−３．４８（４Ｈ，ｍ）、３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ）、８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ，ｍ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、１１．１７（１Ｈ，ｓ）、１１．７９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ２の必要値：４７０、実測値：４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例１３＿２：Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリミジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
標題化合物は、３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドを用いて、実施例１３＿１で報告した一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００Ｋ）：δ＝１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、２．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊｌ＝１３．０Ｈｚ，Ｊ２＝３．５Ｈｚ）、２．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．２６−３．４８（４Ｈ，ｍ）、３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊｌ＝１３．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、７．６２−７．７１（３Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ，ｍ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、１１．１７（１Ｈ，ｓ）、１１．８０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ３の必要値：４８６、実測値：４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例１４：
ＭＫ２酵素活性
ＭＫ２酵素活性は、以下に概要を示すＩＭＡＰ（固定化金属イオン親和性型蛍光偏光：ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  ｍｅｔａｌ  ｉｏｎ  ａｆｆｉｎｉｔｙ−ｂａｓｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）アッセイを用いて測定される。
【０２２５】
酵素を、使用の前日に、ＫＲバッファー（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，１０ｍＭ  ＭｇＣ１２，０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０，０．０５％ＮａＮ３，２ｍＭ  ＤＴＴ，ｐＨ７．２）中で１００Ｕ／ｍＬに希釈し、−２０℃で一晩保存する。
【０２２６】
試験化合物の２ｍＭから６３．２ｎＭまでのｌｏｇ１０連続希釈物を１００％ＤＭＳＯにて作製する。次いで、このＤＭＳＯ希釈物をＫＲ−バッファー中で５０倍に希釈し、そのうち５μｌをアッセイで使用し、アッセイでの最終化合物濃度範囲を１０μΜ〜０．３１６ｎＭにする。
にする。
【０２２７】
５μＬ／ウェルの試験化合物（ＫＲバッファー中）（アッセイでの最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％である）を、５μｌ／ウェルの０．１Ｕ／ｍＬのＭＫ２酵素（活性酵素（ｐｅｐｔｉｄｅ  ４６−ｅｎｄ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、アッセイでの最終濃度は２５ｍＵ／ｍＬである）と混合する。試験化合物とＭＫ２酵素を室温で３０分間プレインキュベートした後、５μｌ／ウェルの２００ｎＭのフルオレセイン標識基質ペプチド（Ｆｌｕｏ−ｂｅｔａＡ−１１Ａ  ＮｅｏＭＰＳ，最終基質ペプチド濃度は５０ｎＭである）（ＫＲバッファー中）を添加する。キナーゼアッセイは、５Ｌ／ウェルの４μΜのＡＴＰ（ＫＲバッファー中）を添加することにより開始する（最終ＡＴＰ濃度は１μΜ  ＡＴＰである（ＭＫ２  ＩＭＡＰアッセイにおけるＫｍ  ＡＴＰ））。室温で２時間のインキュベーション後、２０μＬ／ウェルのＩＭＡＰ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎを添加することにより酵素反応を停止させる（供給元（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）のプロトコルに従い、１００％の１×バッファーＡを１：４００のＰｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎとともに使用）。暗所での室温で６０分間のインキュベーション後、ＦＰシグナルの読み値を得る。水平方向と垂直方向のフィルターを用いて５３５ｎｍにおける蛍光を測定し、ビーズに対するリン酸化基質ペプチドの結合による回転の差を求める。値は、ＡＴＰありおよびなしで、対照に対する読み値の差（ΔｍＰｉ）のパーセンテージで計算する。ＥＣ５０値を、活性塩基を用いた実験結果の曲線フィッティングによって求める。実施例１＿１４、１＿１８、１＿１９、１＿２０、１＿２６、１＿３３、１＿３４、２＿２、２＿３、３＿２、７＿１、９＿３、１０＿１、１３＿１、１３＿２は、６．５〜７．５のｐＥＣ５０値を有する。
【０２２８】
実施例１＿１、１＿３、１＿４、１＿５、１＿６、１＿７、１＿８、１＿９、１＿１０、１＿１１、１＿１２、１＿１３、１＿１５、１＿１６、１＿１７、１＿２１、１＿２２、１＿２３、１＿２４、１＿２５、１＿２７、１＿２８、１＿２９、１＿３０、１＿３１、１＿３２、１＿３５、１＿３６、２＿１、３＿１、４＿１、４＿２、４＿４、４＿５、５＿１、５＿２、６＿２、６＿３、６＿４、６＿５、８＿１、９＿１、９＿２は、７．５〜８．５のｐＥＣ５０値を有する。
【０２２９】
実施例１＿２、４＿３、６＿１、８＿２、８＿３、１１＿１、１２＿１、１２＿２は、≧８．５のｐＥＣ５０値を有する。
実施例１５：
ＭＫ２インヒビターの溶解度の測定
試料を、１０ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液から調製した。調査対象の各化合物について、ある容量（９μＬ）のＤＭＳＯストック溶液を、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｍｕｌｔｉｐｒｏｂｅ  ＩＩロボット液体取り扱いシステムを用いてＤＭＳＯストック溶液から９６深ウェルプレート内の８９１μｌのバッファー溶液（ｐＩＯＮ  ｉｎｃ．製の系の溶液）に移す（これは、ほぼ１％ＤＭＳＯに等しい）。バッファーのｐＨを、ＮａＯＨの添加によって手作業でｐＨ７．４に調整する。この手順は、各試料について二連で行う。ボルテックス混合機（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ，Ｔｉｔｒａｍａｘ  １０１）で４５０ｒｐｍおよび室温（２１〜２３℃）にて２４時間振盪後、３００ｕＬのインキュベーション済試料を深ウェルプレートから真空マニホールド上のフィルタープレート（ＰＶＤＦ，０．４５ｕｍ）に移す。濾液（１５０ｕＬ）に、１−プロパノール（５０ｕＬ）を添加して析出を抑制し、次いで、この溶液をＵＰＬＣによって解析する。溶解度は、事前に作成した較正直線を用いて調べる。
標準の調製および較正直線の作成
較正直線は、同じ１０ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液から調製した異なる濃度の試験化合物（標準）を用いて作成する。同じＤＭＳＯストック溶液のある容量（７ｕＬ）をＤＭＳＯ（２７３ｕＬ）で希釈し、０．２５ｍＭの濃度の溶液を得た。この溶液から、３つの異なる注入容量（０．２、１、１．８ｕＬ）をＵＰＬＣに注入した。それぞれのピーク面積を化合物の量に対してプロットし、較正直線を作成する。較正直線を用いて、各試料に溶解している化合物の量を求め、較正標準のピーク面積範囲に最も近いピーク面積が得られた注入を選択する。次いで、この結果を溶解度（ｍｇ／Ｌ）に変換した。
【０２３０】
以下の実施例：１＿１、１＿２、１＿３、１＿４、１＿５、１＿６、１＿７、１＿１２、１＿１４、１＿１８、１＿２１、１＿２６、２＿１、４＿１、４＿２、４＿４、６＿１、６＿４、８＿２、１２＿１、１３＿１、１３＿２は、≧２０〜５０ｍｇ／Ｌの溶解度を有する。
【０２３１】
以下の実施例：１＿８、１＿９、１＿１０、１＿１１、１＿１３、１＿１５、１＿１６、１＿１７、１＿１９、１、２０、１＿２２、１＿２３、１＿２４、１＿２５、１＿２７、１＿２８、１＿２９、１＿３０、１＿３１、１＿３２、１＿３３、１＿３４、１＿３５、１＿３６、２＿２、２＿３、３＿１、３＿２、４＿３、４＿５、５＿１、５＿２、６＿２、６＿３、６＿５、７＿１、８＿１、８＿３、９＿１、９＿２、９＿３、１０＿１、１１＿１、１２＿２は、≧５０ｍｇ／Ｌの溶解度を有する。
実施例１６：
式（Ｉ）と式（ＸＶ）との構造の比較
（ＸＶ）型の構造は、以前にＭＫ２インヒビターと確認されている［国際公開第２００４０５８７６２号］。式（ＸＶ）を有する実施例を、国際公開第２００４０５８７６２号に記載の実験手順に従って調製し、ＭＫ２酵素活性および溶解度について、実施例１４および１５に記載のようにして試験した。続いて、式（Ｉ）と（ＸＶ）の実施例を、一対一でＭＫ２活性および溶解度について比較した（表１，実施例１６＿１〜１６＿８）。本発明による式（Ｉ）によるＭＫ２インヒビターは、スピロ環以外（ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ）は厳密に同じ置換基Ｒ１、Ｒ２およびＡ（表１）を有するが、アミン含有スピロ環（Ｖ、ＸおよびＷ＝−ＣＨ２−、およびＲ３＝Ｈ）の導入のため、改善された活性および溶解度を有する。スピロ修飾のない同等の化合物（ＸＶ）は、良好な溶解度を有するがＭＫ２阻害が低いか、またはＭＫ２阻害は許容され得るが溶解度が不充分であるかのいずれかである（表１）。
【０２３２】
【化２４】
0005859454.tif 000025
【０２３３】
【表１】
0005859454.tif 000026
実施例１７：
式（Ｉ）と式（ＸＶＩ）との構造の比較
（ＸＶＩ）型の構造を、（Ｉ）型の（ｏｐ）構造について記載の調製と同様にして調製した。ＭＫ２酵素活性および溶解度を実施例１４および１５に記載のようにして調べた。続いて、式（Ｉ）と（ＸＶＩ）の実施例を、一対一でＭＫ２活性および溶解度について比較した（表２，実施例１７＿１〜１７＿４）。本発明による式（Ｉ）によるＭＫ２インヒビターは、スピロ環以外は厳密に同じ置換基Ｒ１、Ｒ２およびＡ（表２）を有するが、アミン含有スピロ環（４−ピペリジルまたは３−ピロリジル環など）の導入のため、改善された活性および溶解度を有する。アミンのない同等の化合物は、溶解度が低く、ＭＫ２阻害が低い（表２）。
実施例１７＿１
【０２３４】
【化２５】
0005859454.tif 000027
実施例１７＿２
【０２３５】
【化２６】
0005859454.tif 000028
実施例１７＿３
【０２３６】
【化２７】
0005859454.tif 000029
実施例１７＿４
【０２３７】
【化２８】
0005859454.tif 000030
【０２３８】
【表２】
0005859454.tif 000031
実施例１８：
下記の化合物を、本明細書に記載の合成を用いて調製した。
【０２３９】
２’−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン；
２’−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン；
２’−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２’−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２’−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン；
２’−（２−（６−（３−メトキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２’−（２−（６−（３−メトキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２’−（２−（６−（３−メトキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン；
２’−（２−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２’−（２−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２’−（２−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン；
２’−（２’−（シクロペンチルアミノ）−２，５’−ビピリミジン−４−イル）−５，６’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−４’（１’Ｈ）−オン；
３，４−ジメチル−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリミジン−２−イル）ベンズアミド；
３，４−ジメチル−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］２’−イル）ピリミジン−２−イル）ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリミジン−２−イル）−２−ナフトアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−２−ナフトアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリミジン−２−イル）−１−ナフトアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−１−ナフトアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）イソニコチンアミド；
６−メトキシ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド；
３，４−ジメチル−Ｎ−（４−（１−メチル−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
３，４−ジメチル−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−３，４−ジメチル−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３，４−ジメチル−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
３，４−ジメチル−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピロリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（１−メチル−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピロリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチル−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピロリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピロリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピロリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（１−メチル−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−４，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−２−ナフトアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−２−ナフトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−２−ナフトアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピロリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−２−ナフトアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−１−ナフトアミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）イソキノリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
化合物はすべて、実施例１４および１５に記載のアッセイによる測定時、少なくとも６．５のｐＥＣ５０および少なくとも２０ｍｇ／Ｌの溶解度を有する。