(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
棚板に載せた被乾燥材料を装入する乾燥庫と、該乾燥庫に連通すると共に主弁を備え被乾燥材料から発生した水蒸気を通す主管と、該主管に連通し主管から流入した水蒸気を凝結捕集するコールドトラップと、前記乾燥庫内の空気を吸引して排出する真空ポンプと、前記乾燥庫内の圧力を検出する真空検出手段と、該真空検出手段の検知圧力に基づき前記乾燥庫内の真空度を調節する真空度調節手段と、前記棚板に熱媒体を循環する循環ポンプを有する熱媒体循環管路と、前記熱媒体循環管路の熱媒体を冷却する冷却手段と、前記熱媒体循環管路の熱媒体を加熱する加熱器と、前記熱媒体循環管路の熱媒体の循環を制御する熱媒体弁と、前記棚板の入口側の熱媒体温度を検出する第１温度センサ及び前記棚板の出口側の熱媒体温度を検出する第２温度センサと、前記真空検出手段の検出圧力、第１温度センサ及び第２温度センサの検出温度に基づき、真空ポンプ、循環ポンプ、冷却手段、加熱器及び熱媒体弁を制御する制御手段とを備え、
前記乾燥庫内の被乾燥材料を凍結する予備凍結工程と、該予備凍結工程に続いて被乾燥材料から発生した水蒸気を凝結捕集する一次乾燥工程と、前記一次乾燥工程に続いて被乾燥材料中に含まれる微量の不凍水を除去する二次乾燥工程を順次行い被乾燥材料の凍結乾燥を行う凍結乾燥機に適用される凍結乾燥状態監視方法であって、
前記制御手段は、前記各温度センサの検出データ並びに前記予備凍結工程における被乾燥材料の平均品温を算出する所要の計算プログラム及び所要の関係式を記憶し、また、前記一次乾燥工程における被乾燥材料の平均品温、平均昇華温度及び平均昇華速度を算出する所要の計算プログラム及び所要の関係式を記憶し、更に、前記二次乾燥工程における被乾燥材料の平均品温及び平均脱湿速度を算出する所要の計算プログラム及び所要の関係式を記憶し、
前記予備凍結工程では、第１温度センサの検出温度と第２温度センサの検出温度との温度差を計算プログラムにより算出し、続いて、算出された温度差と関係式から予備凍結工程における被乾燥材料の平均品温を算出し、
前記一次乾燥工程では、第１温度センサの検出温度と第２温度センサの検出温度との温度差を計算プログラムにより算出し、続いて、算出された温度差と関係式から一次乾燥工程における被乾燥材料の平均品温、平均昇華温度及び平均昇華速度を算出し、
前記二次乾燥工程では、第１温度センサの検出温度と第２温度センサの検出温度との温度差を計算プログラムにより算出し、続いて、算出された温度差及び前記乾燥庫内の真空度並びに前記関係式から二次乾燥工程における被乾燥材料の平均品温及び平均脱湿速度を算出する
ことを特徴とする凍結乾燥状態監視方法。
【請求項２】
前記制御手段は、前記関係式として、被乾燥材料のない無負荷の棚板を一旦冷却した後に加熱器により加熱し、その後前記主弁を全開すると共に加熱器を停止させ熱媒体弁を閉操作させた時の棚温上昇速度と棚板出入り熱媒体の温度差と棚温との関係式を記憶している
ことを特徴とする請求項１記載の凍結乾燥状態監視方法。
【請求項３】
前記一次乾燥工程において、前記真空度調節手段により乾燥庫内の真空度を設定値に制御すると共に前記加熱器と熱媒体弁の開閉により棚温を設定値に制御した後、短時間に亘って前記熱媒体弁を閉操作すると共に加熱器を停止させ、しかる後、前記一次乾燥工程の算出処理を所定時間間隔毎に実施する
ことを特徴とする請求項１又は請求項２記載の凍結乾燥状態監視方法。
【請求項４】
前記真空度調節手段として、前記主管内の開度を調節する開度調節器を用いると共に、
前記開度調節器を全開方向に操作を開始した後、前記二次乾燥工程の算出処理を所定時間間隔毎に実施する
ことを特徴とする請求項１乃至請求項３の何れか一項記載の凍結乾燥状態監視方法。
【請求項５】
前記真空度調節手段として、前記主管内の開度を調節する開度調節器を用いると共に、
前記制御手段は、前記開度調節器を駆動制御して前記乾燥庫内の真空度を設定値に制御した後に前記二次乾燥工程の算出処理を所定時間間隔毎に実施する
ことを特徴とする請求項１乃至請求項３の何れか一項記載の凍結乾燥状態監視方法。
【請求項６】
前記真空度調節手段として、前記乾燥庫、前記コールドトラップ又は前記主管を含む真空系統の何れかに備え、かつ、リーク制御弁を具備する真空制御管路を用いると共に、
前記制御手段は、前記リーク制御弁を閉操作した後に、前記二次乾燥工程の算出処理を所定時間間隔毎に実施する
ことを特徴とする請求項１乃至請求項３の何れか一項記載の凍結乾燥状態監視方法。
【請求項７】
前記真空度調節手段として、前記乾燥庫、前記コールドトラップ又は前記主管を含む真空系統の何れかに備え、かつ、リーク制御弁を具備する真空制御管路を用いると共に、
前記制御手段は、前記リーク制御弁を駆動制御して前記乾燥庫内の真空度を設定値に制御した後に前記二次乾燥工程の算出処理を所定時間間隔毎に実施する
ことを特徴とする請求項１乃至請求項３の何れか一項記載の凍結乾燥状態監視方法。
【請求項８】
前記予備凍結工程、前記一次乾燥工程及び前記二次乾燥工程で算出されたデータを記録手段に記録する
ことを特徴とする請求項１乃至請求項７の何れか一項記載の凍結乾燥状態監視方法。
【請求項９】
棚板に載せた被乾燥材料を装入する乾燥庫と、該乾燥庫に連通すると共に主弁を備え被乾燥材料から発生した水蒸気を通す主管と、該主管に連通し主管から流入した水蒸気を凝結捕集するコールドトラップと、前記乾燥庫内の空気を吸引して排出する真空ポンプと、前記乾燥庫内の圧力を検出する真空検出手段と、該真空検出手段の検知圧力に基づき前記乾燥庫内の真空度を調節する真空度調節手段と、前記棚板に熱媒体を循環する循環ポンプを有する熱媒体循環管路と、前記熱媒体循環管路の熱媒体を冷却する冷却手段と、前記熱媒体循環管路の熱媒体を加熱する加熱器と、前記熱媒体循環管路の熱媒体の循環を制御する熱媒体弁と、前記棚板の入口側の熱媒体温度を検出する第１温度センサ及び前記棚板の出口側の熱媒体温度を検出する第２温度センサと、前記真空検出手段の検出圧力、第１温度センサ及び第２温度センサの検出温度に基づき、真空ポンプ、循環ポンプ、冷却手段、加熱器及び熱媒体弁を制御する制御手段とを備え、
前記乾燥庫内の被乾燥材料を凍結する予備凍結工程と、該予備凍結工程に続いて被乾燥材料から発生した水蒸気を凝結捕集する一次乾燥工程と、前記一次乾燥工程に続いて被乾燥材料中に含まれる微量の不凍水を除去する二次乾燥工程を順次行い被乾燥材料の凍結乾燥を行う凍結乾燥機に適用される凍結乾燥状態監視装置であって、
前記制御手段は、前記各温度センサの検出データ並びに前記予備凍結工程における被乾燥材料の平均品温を算出する所要の計算プログラム及び所要の関係式を記憶し、また、前記一次乾燥工程における被乾燥材料の平均品温、平均昇華温度及び平均昇華速度を算出する所要の計算プログラム及び所要の関係式を記憶し、更に、前記二次乾燥工程における被乾燥材料の平均品温及び平均脱湿速度を算出する所要の計算プログラム及び所要の関係式を記憶すると共に、
前記制御手段は、
前記予備凍結工程では、第１温度センサの検出温度と第２温度センサの検出温度との温度差を計算プログラムにより算出し、続いて、算出された温度差と関係式から予備凍結工程における被乾燥材料の平均品温を算出する算出手段と、
前記一次乾燥工程では、第１温度センサの検出温度と第２温度センサの検出温度との温度差を計算プログラムにより算出し、続いて、算出された温度差と関係式から一次乾燥工程における被乾燥材料の平均品温、平均昇華温度及び平均昇華速度を算出する算出手段と、
前記二次乾燥工程では、第１温度センサの検出温度と第２温度センサの検出温度との温度差を計算プログラムにより算出し、続いて、算出された温度差及び前記乾燥庫内の真空度並びに前記関係式から二次乾燥工程における被乾燥材料の平均品温及び平均脱湿速度を算出する算出手段とを有する
ことを特徴とする凍結乾燥状態監視装置。
【請求項１０】
前記制御手段は、前記関係式として、被乾燥材料のない無負荷の棚板を一旦冷却した後に加熱器により加熱し、その後前記主弁を全開すると共に加熱器を停止させ熱媒体弁を閉操作させた時の棚温上昇速度と棚板出入り熱媒体の温度差と棚温との関係式を記憶している
ことを特徴とする請求項９記載の凍結乾燥状態監視装置。
【請求項１１】
前記制御手段は、前記一次乾燥工程において、前記真空度調節手段により乾燥庫内の真空度を設定値に制御すると共に前記加熱器と熱媒体弁の開閉により棚温を設定値に制御した後、短時間に亘って前記熱媒体弁を閉操作すると共に加熱器を停止させ、しかる後、前記一次乾燥工程の算出処理を所定時間間隔毎に実施する算出処理手段を有する
ことを特徴とする請求項９又は請求項１０記載の凍結乾燥状態監視装置。
【請求項１２】
前記真空度調節手段として、前記主管内の開度を調節する開度調節器を用いると共に、
前記主弁を全開方向に移動を開始した後、前記二次乾燥工程の算出処理を所定時間間隔毎に実施する算出処理手段を有する
ことを特徴とする請求項９乃至請求項１１の何れか一項記載の凍結乾燥状態監視装置。
【請求項１３】
前記真空度調節手段として、前記主管内の開度を調節する開度調節器を用いると共に、
前記制御手段は、前記開度調節器を駆動制御して前記乾燥庫内の真空度を設定値に制御した後に前記二次乾燥工程の算出処理を所定時間間隔毎に実施する算出処理手段を有する
ことを特徴とする請求項９乃至請求項１１の何れか一項記載の凍結乾燥状態監視装置。
【請求項１４】
前記真空度調節手段として、前記乾燥庫、前記コールドトラップ又は前記主管を含む真空系統の何れかに備え、かつ、リーク制御弁を具備する真空制御管路を用いると共に、
前記制御手段は、前記リーク制御弁を閉操作した後に、前記二次乾燥工程の算出処理を所定時間間隔毎に実施する算出処理手段を有する
ことを特徴とする請求項９乃至請求項１１の何れか一項記載の凍結乾燥状態監視装置。
【請求項１５】
前記真空度調節手段として、前記乾燥庫、前記コールドトラップ又は前記主管を含む真空系統の何れかに備え、かつ、リーク制御弁を具備する真空制御管路を用いると共に、
前記制御手段は、前記リーク制御弁を駆動制御して前記乾燥庫内の真空度を設定値に制御した後に前記二次乾燥工程の算出処理を所定時間間隔毎に実施する算出処理手段を有する
ことを特徴とする請求項９乃至請求項１１の何れか一項記載の凍結乾燥状態監視装置。
【請求項１６】
前記予備凍結工程、前記一次乾燥工程及び前記二次乾燥工程で算出されたデータを記録する記録手段を有する
ことを特徴とする請求項９乃至請求項１５の何れか一項記載の凍結乾燥状態監視装置。
【請求項１７】
前記第１温度センサ及び第２温度センサを乾燥庫の外部に設置した
ことを特徴とする請求項９乃至請求項１６の何れか一項記載の凍結乾燥状態監視装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食品や医薬品等の原材料液を凍結乾燥により所定の含水率まで乾燥させて製品とする凍結乾燥機に適用され、被乾燥材料の凍結乾燥状態を監視する凍結乾燥状態監視方法及びその凍結乾燥状態監視装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品等の凍結乾燥は、凍結乾燥機の乾燥庫内に被乾燥材料を充填した多数のトレイやバイアル等の容器を装入し、各容器内の被乾燥材料を所定の含水率になるまで乾燥させることにより行われる。
【０００３】
この種の凍結乾燥機を用いた被乾燥材料の凍結乾燥工程は、一般に、被乾燥材料が乾燥固体になるまで被乾燥材料を凍結固化する予備凍結工程と、氷状の被乾燥材料中に含まれる水分を除去する一次乾燥工程と、一次乾燥工程を経て乾燥固体となった被乾燥材料中に含まれる微量の不凍水を除去して、被乾燥材料を所定の含水率になるまで乾燥する二次乾燥工程とからなる。
【０００４】
ここで、凍結乾燥機で被乾燥材料を良好に凍結乾燥するためには、予備凍結工程、一次乾燥工程及び二次乾燥工程の何れの工程においても、被乾燥材料の凍結乾燥状況を的確に把握する必要がある。
【０００５】
そこで、従来、乾燥庫内に装入された被乾燥材料の数点に温度センサを挿入し、被乾燥材料の昇華面温度等を検出し凍結乾燥状況を把握していた。
【０００６】
しかしながら、被乾燥材料に温度センサを挿入する方法では、数点の被乾燥材料の凍結乾燥状況を把握するに過ぎず、被乾燥材料全体の凍結乾燥状況が把握できないし、また、温度センサを被乾燥材料に直接に挿入するため細菌が被乾燥材料に混入しやすく無菌製剤に適用できないし、更に、被乾燥材料に挿入される温度センサの配線の関係上、乾燥庫内に被乾燥材料を自動ローディングするタイプの凍結乾燥機には使用できない等の問題点を有していた。
【０００７】
このような問題点に鑑み、出願人は乾燥庫内及びコールドトラップ内の絶対圧力を検出し、この検出圧力から被乾燥材料の凍結乾燥状況を算出する方法を提案している（特許文献１）。即ち、この発明は、一次乾燥工程時に、乾燥庫とコールドトラップを連結する主管内に配置された真空度調節手段を制御して乾燥庫内の圧力を一時的に高め、圧力変化の前後における乾燥庫内の真空度とコールドトラップ内の真空度から被乾燥材料の凍結乾燥状態を算出する方法である。
【０００８】
また、出願人はこれとは別に特許出願した被乾燥材料の乾燥状態の算出方法においては、二次乾燥工程時に、乾燥庫内の真空度を成り行きにまかせて変化させ、乾燥庫内の真空度とコールドトラップ内の真空度と棚板の温度から被乾燥材料の凍結乾燥状態を算出する方法を提案している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ２０１２／１０８４７０Ａ１パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、特許文献１に記載の発明は、一次乾燥工程中における被乾燥材料の乾燥状態を監視するものであり、後者の特許出願に係る発明は、二次乾燥工程中における被乾燥材料の乾燥状況を監視するものであり、両者ともに予備凍結工程については全く考慮されていない。即ち、被乾燥材料の凍結乾燥工程は、予備凍結工程、一次乾燥工程及び二次乾燥工程からなるので、各工程全体を通じて凍結乾燥状況を監視できる方法或いは装置とはなっていない。
【００１１】
本発明の目的は前記従来の課題に鑑み、温度センサを用いてはいるものの、被乾燥材料として無菌製剤にも好適であり、また、自動ローディングタイプの凍結乾燥機にも適用でき、更には、予備凍結工程、一次乾燥工程及び二次乾燥工程の全工程において凍結乾燥状況を的確に判断でき、被乾燥材料のコラプスを確実に回避できる、被乾燥材料の凍結乾燥状態監視方法及びその凍結乾燥状態監視装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、前記課題を解決するため、請求項１に係る凍結乾燥状態監視方法は、棚板に載せた被乾燥材料を装入する乾燥庫と、該乾燥庫に連通すると共に主弁を備え被乾燥材料から発生した水蒸気を通す主管と、該主管に連通し主管から流入した水蒸気を凝結捕集するコールドトラップと、前記乾燥庫内の圧力を検出する真空検出手段と、該真空検出手段の検知圧力に基づき前記乾燥庫内の真空度を調節する真空度調節手段と、前記棚板に熱媒体を循環する熱媒体循環管路と、前記熱媒体循環管路の熱媒体を冷却する冷却手段と、前記熱媒体循環管路の熱媒体を加熱する加熱手段と、前記熱媒体循環管路の熱媒体の循環を制御する熱媒体弁と、前記棚板の入口側の熱媒体温度を検出する第１温度センサ及び前記棚板の出口側の熱媒体温度を検出する第２温度センサと、前記各手段を制御する制御手段とを備え、前記乾燥庫内の被乾燥材料を凍結する予備凍結工程と、該予備凍結工程に続いて被乾燥材料から発生した水蒸気を凝結捕集する一次乾燥工程と、前記一次乾燥工程に続いて被乾燥材料中に含まれる微量の不凍水を除去する二次乾燥工程を順次行い被乾燥材料の凍結乾燥を行う凍結乾燥機に適用される凍結乾燥状態監視方法であって、前記制御手段は、前記各温度センサの検出データ並びに前記予備凍結工程における被乾燥材料の平均品温を算出する所要の計算プログラム及び所要の関係式を記憶し、また、前記一次乾燥工程における被乾燥材料の平均品温、平均昇華温度及び平均昇華速度を算出する所要の計算プログラム及び所要の関係式を記憶し、更に、前記二次乾燥工程における被乾燥材料の平均品温及び平均脱湿速度を算出する所要の計算プログラム及び所要の関係式を記憶し、前記予備凍結工程では、第１温度センサの検出温度と第２温度センサの検出温度との温度差を計算プログラムにより算出し、続いて、算出された温度差と関係式から予備凍結工程における被乾燥材料の平均品温を算出し、前記一次乾燥工程では、第１温度センサの検出温度と第２温度センサの検出温度との温度差を計算プログラムにより算出し、続いて、算出された温度差と関係式から一次乾燥工程における被乾燥材料の平均品温、平均昇華温度及び平均昇華速度を算出し、前記二次乾燥工程では、第１温度センサの検出温度と第２温度センサの検出温度との温度差を計算プログラムにより算出し、続いて、算出された温度差及び前記乾燥庫内の真空度並びに前記関係式から二次乾燥工程における被乾燥材料の平均品温及び平均脱湿速度を算出することを特徴とする。
【００１３】
請求項１の発明によれば、予備凍結工程、一次乾燥工程及び二次乾燥工程の何れの工程においても、棚板の入口側の熱媒体温度と棚板の出口側の熱媒体温度との温度差に基づき、予備凍結工程における平均品温、一次乾燥工程における平均品温、平均昇華温度及び平均昇華速度、二次乾燥工程における平均昇華温度及び平均昇華速度をぞれぞれ算出できるし、また、被乾燥材料全体の凍結乾燥状況を的確に反映されたデータが取得され、適正な凍結乾燥状態を維持管理することができる。
【００１４】
請求項２の発明に係る凍結乾燥状態監視方法は、請求項１の発明において、  前記制御手段は、前記関係式として、被乾燥材料のない無負荷の棚板を一旦冷却した後に加熱器により加熱し、その後前記主弁を全開すると共に加熱器を停止させ熱媒体弁を閉操作させた時の棚温上昇速度と棚板出入り熱媒体の温度差と棚温との関係式を記憶している。
【００１５】
請求項３の発明に係る凍結乾燥状態監視方法は、請求項１，２の発明において、前記一次乾燥工程において、前記真空度調節手段により乾燥庫内の真空度を設定値に制御すると共に前記加熱器と熱媒体弁の開閉により棚温を設定値に制御した後、短時間に亘って前記熱媒体弁を閉操作すると共に加熱器を停止させ、しかる後、前記一次乾燥工程の算出処理を所定時間間隔毎に実施することを特徴とする。
【００１６】
請求項３の発明によれば、乾燥庫内の真空度及び棚温を設定値に制御することにより被乾燥材料を一次乾燥する一方、この一次乾燥工程中に短時間に亘って加熱器を停止し、かつ、熱媒体弁を閉操作する。これにより、加熱された熱媒体の棚板への供給が停止するため、この時間帯においては、被乾燥材料内の氷を昇華させる昇華熱が棚板及び棚板内の熱媒体に伝達され、これに伴い、棚板温度が下がり、棚板の出口側の熱媒体の温度が低くなる。これにより、氷を昇華させる昇華熱を的確に取得できるため、平均品温はもとより、平均昇華温度及び平均昇華速度を正確に算出することができる。
【００１７】
請求項４の発明に係る凍結乾燥状態監視方法は、請求項１，２，３発明において、前記真空度調節手段として、前記主管内の開度を調節する開度調節器を用いると共に、前記開度調節器を全開方向に操作を開始した後、前記二次乾燥工程の算出処理を所定時間間隔毎に実施することを特徴とする。
【００１８】
請求項４の発明によれば、開度調節器を全開操作することにより、二次乾燥工程における乾燥庫内の真空度が成り行きにまかせて変化し、この状態で被乾燥材料の乾燥状況を所定時間間隔で判断する。これにより、二次乾燥工程における乾燥状況を的確に判断することができる。
【００１９】
請求項５の発明に係る凍結乾燥状態監視方法は、請求項１，２，３発明において、前記真空度調節手段として、前記主管内の開度を調節する開度調節器を用いると共に、前記制御手段は、前記開度調節器を駆動制御して前記乾燥庫内の真空度を設定値に制御した後に前記二次乾燥工程の算出処理を所定時間間隔毎に実施することを特徴とする。このように、乾燥庫内の真空度を設定値に制御した後に二次乾燥工程に移行してもよい。
【００２０】
請求項６，７の発明に係る凍結乾燥状態監視方法は、真空度調節手段としてリーク制御弁を具備する真空制御管路を用いたもので、請求項６の発明の如く、前記リーク制御弁を閉操作した後に、前記二次乾燥工程の算出処理を所定時間間隔毎に実施するようにしても良いし、また、請求項７の発明の如く、乾燥庫内の真空度を設定値に制御した後に二次乾燥工程の算出処理を所定時間間隔毎に実施するようにしても良い。
【００２１】
なお、前記予備凍結工程、前記一次乾燥工程及び前記二次乾燥工程で算出されたデータを記録手段に記録しても良い（請求項８）。これにより、各工程の各種データを記録手段を介して作業者が確認することができる。
【００２２】
請求項９〜１６の発明は請求項１〜８に係る凍結乾燥状態監視方法に対応する凍結乾燥状態監視装置である。なお、第１温度センサ及び第２温度センサを乾燥庫の外部に設置しても良い（請求項１７）。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、乾燥庫内に装入された被乾燥材料全体の凍結乾燥状態、即ち、予備凍結工程における平均品温、一次乾燥期における平均品温と平均昇華面温度及び平均昇華速度、二次乾燥期における平均品温及び平均脱湿速度を計算により的確に求めることができるので、凍結乾燥工程の開始から終了に至るまでの被乾燥材料の凍結乾燥状態を一貫して監視することができる。よって、被乾燥材料のコラプスを確実に回避することができ、被乾燥材料に係る製品の生産性を高めることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】第１実施形態に係る監視装置及び監視方法が適用される流路開度真空制御方式の凍結乾燥機の構成図である。
【図２】第１実施形態に係る凍結乾燥機の制御回路を示すブロック図である。
【図３】第１実施形態に係る凍結乾燥機の全工程を示すフローチャートである。
【図４】第１実施形態に係る凍結乾燥機の予備凍結工程時の算出処理を示すフローチャートである。
【図５】第１実施形態に係る凍結乾燥機の予備凍結工程時の熱媒体流れ及び冷媒流れを示す構成図である。
【図６】第１実施形態に係る凍結乾燥機にバイアルが装入された乾燥庫を示す断面図である。
【図７】第１実施形態に係る凍結乾燥機にバイアルが装入された予備凍結工程時の棚温平均、品温１，２，３及び算出温度を示すグラフである。
【図８】第１実施形態に係る凍結乾燥機にバイアルが装入された予備凍結工程時の棚温、品温１，２，３及び算出温度を示すグラフである。
【図９】第１実施形態に係る凍結乾燥機の一次乾燥工程時の算出処理の一例を示す第１フローチャートである。
【図１０】第１実施形態に係る凍結乾燥機の一次乾燥工程時の算出処理の一例を示す第２フローチャートである。
【図１１】第１実施形態に係る凍結乾燥機の一次乾燥工程時の空気流れ、熱媒体流れ及び冷媒流れを示す構成図である。
【図１２】第１実施形態に係る凍結乾燥機において、熱媒体弁の開閉制御による、一次乾燥工程時の棚温、品温１〜３、算出昇華速度及び算出温度を示すグラフである。
【図１３】第１実施形態に係る凍結乾燥機において、熱媒体弁のＰＩＤ制御による、一次乾燥工程時の棚温、品温１〜３、算出昇華速度及び算出温度を示すグラフである。
【図１４】第１実施形態に係る凍結乾燥機の二次乾燥工程時の算出処理の一例を示すフローチャートである。
【図１５】第１実施形態に係る凍結乾燥機の二次乾燥工程時の熱媒体流れ及び冷媒流れを示す構成図である。
【図１６】第１実施形態に係る凍結乾燥機の二次乾燥工程時の算出処理の他のを示すフローチャートである。
【図１７】第１実施形態に係る凍結乾燥機の二次乾燥工程時の算出処理の更に他の例を示すフローチャートである。
【図１８】第２実施形態に係る監視装置及び監視方法が適用されるリーク制御弁付き真空制御管路方式の凍結乾燥機の一部省略構成図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下、本発明に係る乾燥状態監視装置及び乾燥状態監視方法について各実施形態毎に図面を用いて説明する。
【００２６】
［第１実施形態］
第１実施形態に係る乾燥状態監視装置及び乾燥状態監視方法は、図１乃至図１７に示すものであり、乾燥庫とコールドトラップを連通させる主管内に、乾燥庫内の真空度を調節するための開度調節器（ダンパ）を備えた流路開度真空制御方式の凍結乾燥機に適用されるものである。
【００２７】
＜凍結乾燥機の構成＞
第１実施形態に係る凍結乾燥機Ｗ１は、図１に示すように、被乾燥材料Ｓを凍結乾燥する乾燥庫１と、乾燥庫１に連通し被乾燥材料Ｓから発生した水蒸気を通す主管２と、主管２に連通し主管２から流入した水蒸気を凝結捕集するコールドトラップ３とを有している。
【００２８】
ここで、乾燥庫１に装入された複数の被乾燥材料Ｓは上下複数段に配置された棚板４上に載置されたもので、図６にも示すように、容器（バイアル瓶）５内に収納された状態となっている。また、乾燥庫１には真空計（真空検出手段）６が設置され、乾燥庫１内の絶対圧力を検出している。
【００２９】
主管２には気体の流れを開閉制御する主弁２ａを有している。また、主弁２ａの上流側にはダンパ方式の開度調節器２ｂを設置し、開度調節器２ｂを開度制御することにより、乾燥庫１内の真空度を制御するようになっている。具体的には、乾燥庫１内の真空度が設定の上限値にとなったときは開度調節器２ｂの開度が大きくなり、逆に乾燥庫１内の真空度が下限値となったときは開度調節器２ｂの開度が小さくなる。                                                                               
【００３０】
コールドトラップ３は引口弁７を介して真空ポンプ８に接続しており、引口弁７を開き真空ポンプ８を駆動するとき、乾燥庫１内の気体を主管２及びコールドトラップ３を通じて吸引し、主管２及びコールドトラップ３を含め乾燥庫１内を真空にすることができる。また、コールドトラップ３内にはトラップコイル３ａを配置し、トラップコイル３ａで後述する熱媒体循環管路９及び冷却装置１０と熱交換し、コールドトラップ３内に流入した水蒸気を凝結捕集する構造となっている。
【００３１】
以上のように構成された乾燥庫１及びコールドトラップ３には、図１に示すように、熱媒体循環管路９によって熱媒体が循環すると共に冷却装置（冷却手段）１０によって熱媒体循環管路９の熱媒体を冷却するようになっている。
【００３２】
具体的には、熱媒体循環管路９は、各棚板４の出口、第１熱媒体弁１１ａ、トラップコイル３ａ、第１循環ポンプ１２ａ、加熱器（加熱手段）１３及び各棚板４の入口と順次連結する管路を有している。また、熱媒体循環管路９は第１バイパス管１４ａを有し、第１バイパス管１４ａの一端は各棚板４の出口と第１熱媒体弁１１ａとの間に接続し、また、他端はトラップコイル３ａと第１循環ポンプ１２ａとの間に接続し、その管路中に第２熱媒体弁１１ｂを設置している。更に、熱媒体循環管路９は第１バイパス管１４ａと平行して接続された第２バイパス管１４ｂを有し、第２バイパス管１４ｂの一端は第１熱媒体１１ａとトラップコイル３ａとの間に接続し、また、他端はトラップコイル３ａと第１循環ポンプ１２ａとの間に接続し、その管路中に第２循環ポンプ１２ｂを設置している。更にまた、熱媒体循環管路９のうち各棚板４の入口側及び出口側には第１温度センサ１５ａ及び第２温度センサ１５ａを設け、第１温度センサ１５ａにより各棚板４の入口側熱媒体温度を検出し、第２温度センサ１５ｂにより各棚板４の出口側熱媒体温度を検出するようになっている。
【００３３】
一方、冷却装置１０は、圧縮機１０ａ、コンデンサ１０ｂ、膨張弁１０ｃ及びトラップコイル３ａに順次接続して冷媒を循環させると共に、水冷コンデンサ１０ｂ、水ポンプ１０ｄ及びクーリングタワー１０ｅを順次接続して、水冷により冷媒を冷却する構造となっている。
【００３４】
このような熱媒体循環管路９及び冷却装置１０によって、トラップコイル３ａで熱媒体循環管路９の熱媒体と冷却装置１０の冷媒との間で熱交換され、乾燥庫１内の各棚板４が冷却される一方、コールドトラップ３内では水蒸気が凝結捕集される。また、熱媒体循環管路９の熱媒体は加熱器１３への通電により熱媒体が加熱され各棚板４を加熱することができる。
【００３５】
＜凍結乾燥状態監視方法及び凍結乾燥状態監視装置の構成＞
以上のように構成された凍結乾燥機Ｗ１において、これに適用される凍結乾燥状態監視方法及び凍結乾燥状態監視装置の構成は次のようになっている。
【００３６】
凍結乾燥状態監視方法及び凍結乾燥状態監視装置は、図２に示すように、制御手段として制御盤１６を用いるもので、制御盤１６にはシーケンサ１６ａと記録計１６ｂが搭載されている。
【００３７】
シーケンサ１６ａは運転スイッチ１７、真空計６、第１及び第２温度センサ１５ａ，１５ｂからの出力信号に基づき、開度調節器２ｂ、加熱器１３、第１及び第２循環ポンプ１２ａ，１２ｂ、第１及び第２熱媒体弁１１ａ，１１ｂ、引口弁７、真空ポンプ８及び冷却装置１０を駆動制御するものである。
【００３８】
シーケンサ１６ａは、第１及び第２温度センサ１５ａ，１５ｂの検出データ並びに予備凍結工程における被乾燥材料Ｓの平均品温を算出する所要の計算プログラム及び所要の関係式を記憶している。
【００３９】
また、シーケンサ１６ａは、一次乾燥工程において、関係式として、被乾燥材料Ｓのない無負荷の棚板４を一旦冷却した後に加熱器１３により加熱し、その後主弁２ａを全開すると共に加熱器１３を停止させ第１熱媒体弁１１ａを閉操作させた時の棚温上昇速度と棚板出入り熱媒体の温度差と棚温との関係式を記憶すると共に、被乾燥材料Ｓの平均品温、平均昇華温度及び平均昇華速度を算出する所要の計算プログラム及び所要の関係式を記憶している。
【００４０】
更に、シーケンサ１６ａは、二次乾燥工程における被乾燥材料Ｓの平均品温及び平均脱湿速度を算出する所要の計算プログラム及び所要の関係式を記憶している。
【００４１】
＜凍結乾燥運転の全体制御＞
以下、シーケンサ１６ａによる駆動制御について、まず、図３を用いて凍結乾燥運転の全体制御を説明する。
【００４２】
図３に示すように、凍結乾燥装置Ｗ１の運転スイッチ１７がオンしたとき（Ｓ１）は予備凍結工程が開始され乾燥庫１内の被乾燥材料Ｓを凍結する（Ｓ２）。この予備凍結工程が終了したときは（Ｓ３）、一次乾燥工程に移行して被乾燥材料Ｓから発生した水蒸気を凝結捕集する（Ｓ４）。一次乾燥工程が終了したときは（Ｓ５）、二次乾燥工程に移行して被乾燥材料Ｓ中に含まれる微量の不凍水を除去する（Ｓ６）。この二次乾燥工程の終了したときは（Ｓ７）、凍結乾燥工程の全体が完了する。
【００４３】
以下、各工程における平均品温算出等の算出処理について、予備凍結工程、一次乾燥工程及び二次乾燥工程と順を追って説明する。
【００４４】
＜予備凍結工程における平均品温Ｔｍの算出方法＞
予備凍結工程における平均品温Ｔｍの算出工程について以下に詳述する。
【００４５】
まず、被乾燥材料の伝熱方程式は、次の式で表示される。
【００４６】
Ｃ×ｄＴｍ／ｄｔ＝Ｑｈ＋ＱＬ
但し、この式において、Ｃは被乾燥材料Ｓの熱容量、Ｔｍは平均品温、Ｑｈは各棚板４から容器底部を経由して被乾燥材料Ｓへの伝熱量、ＱＬは乾燥庫内対流による全容器５への伝熱量である。
【００４７】
まず、各棚板４から容器底部を経由して被乾燥材料Ｓへの伝熱量Ｑｈは、次の式で計算される。
【００４８】
Ｑｈ＝Ａｅ×Ｋ×（Ｔｈ−Ｔｍ）
但し、Ａｅは有効伝熱面積（ｍ2）、Ｋは各棚板４から容器底部を経由して被乾燥材料Ｓへの総括熱伝達係数、Ｔｈは棚温（℃）、Ｔｍは平均品温（℃）である。
【００４９】
有効伝熱面積Ａｅは、Ａｅ＝２／（１／Ａｖ＋１／Ａｔ）で算出でき、
有効伝熱面積Ａｅの計算式において、Ａｖは容器底部面積（ｍ2）であり、Ａｔはトレイ枠面積（ｍ2）である。
【００５０】
容器底部面積Ａｖは、Ａｖ＝π／４×ｎ１×ｄ2（但し、ｎ１はバイアル本数、ｄはバイアル直径）で算出でき、トレイ枠面積Ａｔは、Ａｔ＝ｎ２×Ｗ×Ｌ（但し、ｎ２は枠枚数；Ｗは枠の幅寸法、Ｌは枠の長さ寸法）で算出できる。
【００５１】
棚板４から容器底部を経由して被乾燥材料への総括熱伝達係数Ｋは、Ｋ＝１／（１／Ｋ１＋１／Ｋ２）で算出できる。
【００５２】
空気気体伝導による棚板４から容器底部への熱伝達係数Ｋ１（Ｗ／ｍ2℃）は、
Ｋ１＝λg／δ１である。
【００５３】
λgは空気の熱伝導率であり、λg＝０．２０５Ｗ／ｍ2℃、δ１は容器底部の隙間であり、単位はｍである。δ１＝０．３ｍｍで、Ｋ１＝８０Ｗ／ｍ2 ℃となる。
【００５４】
容器底部から被乾燥材料Ｓへの熱伝達係数Ｋ２（Ｗ／ｍ2℃）は、
被乾燥材料Ｓがまだ凍結していない液状で、Ｋ２＝λ／（δ２／４）である。
【００５５】
λは液状の被乾燥材料の熱伝導率であり、λ＝０．４６５Ｗ／ｍ2℃、δ２は容器内に液状の被乾燥材料の厚みであり、単位はｍである。δ２＝１０ｍｍの場合、Ｋ２＝１８６Ｗ／ｍ2℃となる。
【００５６】
被乾燥材料Ｓが凍結した固体状で、Ｋ２＝λｉ／（δ３／２）である。
【００５７】
λｉは凍結固体状の被乾燥材料の熱伝導率であり、λｉ＝２．２Ｗ／ｍ2℃、δ３は容器５内に凍結固体状の被乾燥材料の厚みであり、単位はｍである。δ３＝１０．９ｍｍの場合、Ｋ２＝４０４Ｗ／ｍ2℃となる。
【００５８】
一方、乾燥庫内対流による全容器５への伝熱量ＱＬは、次式から求められる。
【００５９】
ＱＬ＝Ａｅ×Ｋｃ×（Ｔｗ−Ｔｍ）
但し、式中のＴｗは乾燥庫壁温度、Ｔｍは平均品温、Ｋｃは乾燥庫内の自然対流熱伝達係数である。
【００６０】
伝熱量の計算式を伝熱方程式に入れると、下式が成り立つ。
【００６１】
Ｃ×ｄＴｍ／ｄｔ＝Ａｅ×Ｋ×（Ｔｈ−Ｔｍ）＋Ａｅ×Ｋｃ×（Ｔｗ−Ｔｍ）
予備凍結時に被乾燥材料Ｓの平均品温は以下の式で計算できる。
【００６２】
Ｃ×（Ｔｍ−Ｔｍ０）／Δｔ
＝Ａｅ×Ｋ×（Ｔｈ−Ｔｍ）＋Ａｅ×Ｋｃ×（Ｔｗ−Ｔｍ）
Ｔｍ＝（Ｔｍ０＋ａ１×Ｔｈ＋ａ２×Ｔｗ）／（１＋ａ１＋ａ２）
ａ１＝Ｋ×Ａｅ×Δｔ／Ｃ
ａ２＝Ｋｃ×Ａｅ×Δｔ／Ｃ
Ｔｈ＝（Ｔｈ１＋Ｔｈ２）
但し、Ｃは被乾燥材料Ｓの熱容量である。
【００６３】
したがって、以上の計算式から、予備凍結時に棚板４の入口温度（Ｔｈ１）と出口温度（Ｔｈ２）を測定すれば、被乾燥材料Ｓの全体の平均品温Ｔｍを算出することができる。
＜予備凍結工程における被乾燥材料の熱容量Ｃの算出方法＞
予備凍結工程に入ると、棚温４を予備凍結の設定温度まで冷却する。これにより、被乾燥材料Ｓ中の水分が冷却して凍結固化し、品温も降下する。なお、被乾燥材料Ｓの熱容量Ｃには、トレイの熱容量Ｃｔ、バイアルとゴム栓の熱容量Ｃｖ、薬分の熱容量Ｃｓ及び水分の熱容量Ｃｗを含める。
【００６４】
（１）トレイの熱容量Ｃｔは、Ｃｔ＝ｃｓｕｓ×Ｗｔで計算される。ｃｓｕｓはステンレスの比熱である。Ｗｔはトレイ重量であり、引き抜きトレイは枠の重量となり、底付きトレイは底を含む重量となる。
【００６５】
（２）バイアルとゴム栓の熱容量Ｃｖは、Ｃｖ＝ｃｖ×Ｗｖ＋ｃｃ×Ｗｃで計算される。ｃｖはバイアルの比熱、Ｗｖはバイアル重量、ｃｃはゴム栓の比熱、Ｗｖはゴム栓の重量である。
【００６６】
（３）薬分の熱容量Ｃｓは、Ｃｓ＝ｃｓ×Ｗｓで計算される。ｃｓは薬分の比熱、Ｗｓは薬分重量である。
【００６７】
（４）水の熱容量Ｃｗは、Ｃｗ＝ｃｗ×Ｗｗで計算される。ｃｗは水の比熱、Ｗｗは水の重量である。
但し、水の比熱ｃｗの計算は、水の冷却、水の凍結固化と氷の降温の三つに分ける。
【００６８】
ｉ）水冷却時（Ｔｍ＞０℃）、Ｃｗ１＝ｃｗ１×Ｗｗ
水の比熱ｃｗ１＝４．１８６  ｋＪ／ｋｇ℃
ii）水凍結固化時（Ｔｆ＜Ｔｍ＜＝０℃）
Ｃｗ２＝［（ｃｗ１＋ｃｗ３）／２＋Δｈ／Ｔｆ］×Ｗｗ
氷の比熱ｃｗ＝２．０９  ｋＪ／ｋｇ℃、水の凝固熱Δｈ＝３３４．９  ｋＪ／ｋｇ、Ｔｆは被乾燥材料Ｓの凍結点である。
【００６９】
iii）氷降温時（Ｔｍ＜Ｔｆ）、  Ｃｗ３＝ｃｗ３×Ｗｗ
（５）したがって、被乾燥材料Ｓの熱容量Ｃは、Ｃ＝Ｃｔ＋Ｃｖ＋Ｃｓ＋Ｃｗとなる。
【００７０】
＜予備凍結工程の制御フローチャート及び熱媒体・冷媒及び空気流れ＞
第１実施形態における予備凍結工程の算出処理は以上のとおりであり、この予備凍結工程を図４の制御フローチャート、図５の熱媒体・冷媒及び空気流れを参照して以下に説明する。
【００７１】
前記予備凍結工程のおける算出処理において、予備凍結工程が開始されたときは、第１熱媒体弁１１ａを開放する一方、第２熱媒体弁１１ｂを閉じ、更に主弁２ａを閉鎖する（Ｓ１１）。また、第１循環ポンプ１２ａを駆動し、冷却装置１０を駆動する（Ｓ１２）。これにより、図５に示すように、冷却装置１０の冷媒が一点鎖線矢印に示すように、圧縮機１０ａ→コンデンサ１０ｂ→膨張弁１０ｃ→トラップコイル３ａ→圧縮機１０ａと循環する一方、冷凍装置１０の熱媒体が実線矢印に示すように、水ポンプ１０ｄ→クーリングタワー１０ｅ→水冷コンデンサ１０ｂ→水ポンプ１０ｄと順次循環する。一方、熱媒体循環管路９の熱媒体は実線矢印に示すように、各棚板４→第１熱媒体弁１１ａ→トラップコイル３ａ→第１循環ポンプ１２ａ→加熱器１３（停止状態）→各棚板４と順次循環する。
【００７２】
以上のような冷却装置１０及び熱媒体循環管路９の冷媒・熱媒体流れにより、図５に示す乾燥庫１内に装入した被乾燥材料Ｓが冷却される。
【００７３】
この予備凍結工程において被乾燥材料Ｓの平均品温Ｔｍを求めるときは、第１温度センサ１５ａにより棚板４の入口側熱媒体温度（入口温度）を測定し、第２温度センサ１５ｂにおり棚板４の出口側熱媒体温度（出口温度）を測定する（Ｓ１３）。続いて、入口温度と出口温度との温度差（Ｔｈ１−Ｔｈ２）を算出し、算出された温度差と関係式から被乾燥材料Ｓの平均品温を算出する（Ｓ１４）。まさに、このステップＳ１４の内容が前述した＜予備凍結工程における平均品温Ｔｍの算出方法＞及び＜予備凍結工程における被乾燥材料の熱容量Ｃの算出方法＞の内容である。続いて、算出された平均品温を記録計１６ｂに記録する（Ｓ１５）。このステップ１３〜１５を予備工程終了まで継続する（Ｓ１６）。
【００７４】
＜予備凍結工程における平均品温Ｔｍの算出結果とその評価＞
以下に、流路開度真空制御方式の凍結乾燥機Ｗ１を用いた場合、実負荷を用いた乾燥テストを行うことにより求められた、予備凍結工程における被乾燥材料Ｓの全体の平均品温Ｔｍの計算結果を示す。
【００７５】
＜容器がバイアルの場合＞
凍結乾燥機Ｗ１は、乾燥庫ＤＣ内に被乾燥材料であるマンニトール（Mannitol、分子式：Ｃ6Ｈ14Ｏ6）とスクロース（Sucrose、分子式：Ｃ12Ｈ22Ｏ11）との混合物の１０％水溶液を３ｍｌ分注したバイアル２２０本／トレイ×８＝１７６０本が装入され、制御盤ＣＲにより制御されて、所定の予備凍結工程を開始している。なお、本発明に係る算出方法及び算出装置の適切性を検証するために、棚中央部に装入された３本のバイアルには品温センサを挿入して、バイアル内に分注された被乾燥材料マンニトールとスクロースとの混合物の品温（品温１、品温２、品温３）を測定した。溶液を−４５℃で２時間凍結させ、１０ｓ間の間隔で棚板の入口温度Ｔｈ１と出口温度Ｔｈ２をそれぞれ測定して記録し、シーケンサ１６ａに記憶された計算ソフトを用いて、被乾燥材料の平均品温Ｔｍを算出した。図７にその算出結果を示す。
【００７６】
図７は、上述の条件で算出した予備凍結工程における被乾燥材料Ｓの平均品温Ｔｍのグラフである。この図から明らかなように、算出された被乾燥材料Ｓの平均品温Ｔｍは、品温センサーにより検出された被乾燥材料Ｓの品種（品温１、品温２、品温３）とよく一致している。これにより、本発明に係る算出方法及び算出装置の適切性を検証することができた。図７に示すデータは、制御盤１６に備えられた記録計１６ｂに記録される。凍結乾燥機Ｗ１のオペレータは、記録計１６ｂに記録された平均品温Ｔｍのデータを監視することにより、バイアル容器に充填した被乾燥材料の予備凍結状態を知ることができる。
【００７７】
＜容器がトレイの場合＞
凍結乾燥機Ｗ１は、乾燥庫１内に被乾燥材料Ｓであるマンニトール（Mannitol、分子式：Ｃ6Ｈ14Ｏ6）の１０％水溶液を１３５０ｍｌ分注したトレイ×８＝８枚が装入され、制御盤１６により制御されて、所定の予備凍結工程を開始している。なお、本発明に係る算出方法及び算出装置の適切性を検証するために、３本トレイには品温センサを挿入して、トレイ内に分注された被乾燥材料マンニトールの品温（品温１、品温２、品温３）を測定した。溶液を−４５℃で２時間凍結させ、１０ｓ間の間隔で棚板の入口温度（Ｔｈ１）と出口温度（Ｔｈ２）をそれぞれ測定して記録し、シーケンサＰＬＣに記憶された計算ソフトを用いて、被乾燥材料Ｓの平均品温Ｔｍを算出した。図８にその算出結果を示す。
【００７８】
図８は、上述の条件で算出した予備凍結工程における被乾燥材料Ｓの平均品温Ｔｍのグラフである。この図から明らかなように、トレイ容器でも、算出された被乾燥材料Ｓの平均品温Ｔｍは、品温センサにより検出された被乾燥材料の品温（品温１，品温２，品温３）とよく一致している。これにより、本発明に係る算出方法及び算出装置の適切性を検証することができた。図８に示すデータは、制御盤１６に備えられた記録計１６ｂに記録される。凍結乾燥機Ｗ１のオペレータは、記録計１６ｂに記録された平均品温Ｔｍのデータを監視することにより、トレイ容器に充填した被乾燥材料Ｓの予備凍結状態を知ることができる。
【００７９】
＜一次乾燥期における昇華速度Ｑｍの算出方法＞
次に、予備凍結工程に続いて実施される一次乾燥工程について、図９〜図１２を参照して説明する。
【００８０】
背景技術で掲げた特許文献１に記載の発明では、一次乾燥期における昇華速度Ｑｍは、凍結乾燥機Ｗ１の乾燥庫１とコールドトラップ３にそれぞれ付設した真空計で測定した乾燥庫１内の真空度とコールドトラップ３内の真空度とから算出した。
【００８１】
これに対して、本発明は、乾燥庫１内に棚板４を介して被乾燥材料Ｓを充填した多数のトレイやバイアル等の容器を装入し、各容器内の被乾燥材料Ｓを所定の含有率になるまで凍結乾燥させる時、一次乾燥期に各容器内の被乾燥材料Ｓ内の氷を昇華させる昇華熱Ｑｈは、棚板４内に循環する熱媒体から供給され、この昇華熱Ｑｈが昇華速度Ｑｍ（ｋｇ／ｈｒ）と昇華潜熱Δｈｓ（６８０Ｋｃａｌ／ｋｇ）の積であり、昇華速度Ｑｍに比例し、また、昇華熱Ｑｈが棚板４内に循環する熱媒体から伝わり、棚板４内に循環する熱媒体の出口温度Ｔｈ２は棚板４の入口温度Ｔｈ１より低くなる。棚板４の入口温度Ｔｈ１と出口温度Ｔｈ２を正確に測定すれば、一次乾燥期における昇華速度Ｑｍを算出できる。
【００８２】
この方法によると、熱媒体温度を測定する温度計以外の高価な計測器を装備する必要がないので、昇華速度Ｑｍの算出を容易にかつ低コストに行うことができる。
【００８３】
以下、本発明の上述の一次乾燥工程の昇華速度Ｑｍの算出方法について以下に詳述する。
【００８４】
予備凍結工程の終了の後は、真空排気工程が始まり、所定の乾燥庫真空度まで排気して一次乾燥工程に入り、設定した棚温プログラムにより棚板４を加熱し、かつ乾燥庫１内の真空度を開度調節器２ｂにて制御値に設定して被乾燥材料Ｓの凍結乾燥を開始する。被乾燥材料から昇華した水蒸気は、乾燥庫１から主管２を通じてコールドトラップ３内に流れ、トラップコイル３ａにて凝結捕集さる。
【００８５】
一次乾燥工程初期の棚昇温の段階で、棚板４内に循環する熱媒体から供給される熱量は、棚板４の昇温、被乾燥材料Ｓ内の凍結体の昇温及び氷の昇華に消費され、棚板の入口温度Ｔｈ１と出口温度Ｔｈ２の差から昇温速度Ｑｍを算出することは複雑となる。単純な計算では、被乾燥材料Ｓ内の凍結体の表面温度が乾燥庫真空度の平衡蒸気温度をＴｉとし、凍結体の底部品温がＴｍで、昇華速度Ｑｍは、次の式で計算できる。
【００８６】
Ｑｍ＝Ａ×λｉ／δｉ×（Ｔｍ−Ｔｉ）／Δｈｓ
但し、式中のＡは凍結固体状の被乾燥材料Ｓの伝熱面積であり、λｉは凍結固体状の被乾燥材料Ｓの熱伝導率である。δｉは容器内に凍結固体状の被乾燥材料Ｓの厚みであり、単位はｍである。Ｔｍは平均品温、Ｔｉは乾燥庫真空度Ｐｄｃの平衡蒸気温度である。
【００８７】
一次乾燥工程初期に平均品温Ｔｍが平衡蒸気温度Ｔｉより低くい場合は（Ｔｍ＜Ｔｉ）、昇華速度Ｑｍ＝０となる。
【００８８】
一次乾燥工程期に棚温４を一定の温度に制御する期間において、棚板温度を制御する第１熱媒体弁１１ａの開閉（あるいはＰＩＤ制御）と棚板温度を加熱する加熱器１３のＯＮ／ＯＦＦにより棚温を設定値に制御する。その期間に被乾燥材料Ｓ内の凍結体の昇温に消費される熱が無視でき、棚板４内に循環する熱媒体から供給される熱量は、棚板４の温度の変化と氷の昇華に消費される。一定の時間間隔（例えば、３０ｍｉｎ間隔）で、短時間で第１熱媒体弁１を閉じ（あるいはＰＩＤ制御）、加熱器１３をＯＦＦして、棚板４の入口温度Ｔｈ１と出口温度Ｔｈ２を測定すれば、その間の棚板温度の変化速度ｄＴｈ／ｄｔ、棚出入り温度差Ｔｈ２−Ｔｈ１から被乾燥材料Ｓ内の氷を昇華させる昇華熱Ｑｈを算出し、昇華速度Ｑｍも算出できる。
【００８９】
第１熱媒体弁１１ａを閉じ（あるいはＰＩＤ制御）、加熱器１３をＯＦＦしている間に、各容器内の被乾燥材料Ｓ内の氷を昇華させる昇華熱Ｑｈが棚板４と棚板４内に循環する熱媒体に伝わり、棚板温度が下がり、棚板の出口温度Ｔｈ２が低くなる。棚板４の降温速度がｄＴｈ／ｄｔ、棚出入り温度差をΔＴｈ＝Ｔｈ２−Ｔｈ１とし、昇華速度Ｑｍは、次の式で計算される。
【００９０】
Ｑｍ＝−［Ｃｓｕｓ×（ｄＴｈ／ｄｔ−ｄＴｈ’／ｄｔ）
＋ｑ×ρｌ×ｃｐ×（ΔＴｈ−ΔＴｈ’）］／Δｈｓ
但し、式中のＣｓｕｓは棚板４の熱容量であり、ｑは棚板４内に循環する熱媒体の流量、ρｌは熱媒体の密度、ｃｐは熱媒体の比熱である。
【００９１】
ｄＴｈ／ｄｔは、無負荷時に棚温を一定の温度に制御した時に、第１熱媒体弁１１ａを閉じ、加熱器１３をＯＦＦした時の棚板温度の上昇速度であり、ΔＴｈ’はその間に棚出入り温度差Ｔｈ２’−Ｔｈ１’（第１及び第２温度センサ１５ａ，１５ｂの測定誤差を含む）である。
【００９２】
第１熱媒体弁１１ａをＰＩＤ制御する場合、ｄＴｈ／ｄｔ−ｄＴｈ’／ｄｔ＝０となり、昇華速度Ｑｍは次の式で計算される。
【００９３】
Ｑｍ＝−ｑ×ρｌ×ｃｐ×（ΔＴｈ−ΔＴｈ’）］／Δｈｓ
棚板４内に循環する熱媒体の流量ｑは、無負荷で棚板４を一旦冷却した後に棚板４を加熱した時、棚板４の入口温度Ｔｈ１と出口温度Ｔｈ２を測定して算出することにより求められる。そして、無負荷時に棚温を制御した時に、第１熱媒体弁１１ａを閉じ、加熱器１３をＯＦＦした時の棚板温度の上昇速度ｄＴｈ’／ｄｔと棚出入り温度差ΔＴｈ’が求まれば、上述したように、一次乾燥期に一定の時間間隔で、短時間に第１熱媒体弁１１ａを閉じ、加熱器１３をＯＦＦして、棚板４の入口温度Ｔｈ１と出口温度Ｔｈ２の測定データから昇温速度Ｑｍを求めることができる。
＜一次乾燥工程における平均底部品温Ｔｍと平均昇華面温度Ｔｓの算出方法＞
一次乾燥工程における被乾燥材料Ｓの全体の平均品温Ｔｍと平均昇華面温度は、次式から算出できる。
【００９４】
まず、一次乾燥初期の棚昇温の段階で、被乾燥材料Ｓの伝熱方程式は、次の式で表される。
【００９５】
Ｃ×ｄＴｍ／ｄｔ＝Ｑｈ−Ｑｍ×ΔＨｓ
但し、この式において、Ｃは被乾燥材料Ｓの熱容量、Ｔｍは平均品温、Ｑｈは気体伝導による棚板４からの容器底部への入熱量、Ｑｍは昇華速度、ΔＨｓは昇華潜熱である。
【００９６】
気体伝導による棚段から容器底部への入熱量Ｑｈは、次の式で計算される。
【００９７】
Ｑｈ＝Ａｅ×Ｋ×（Ｔｈ−Ｔｍ）
但し、Ａｅは有効伝熱面積（ｍ2）、Ｋは気体伝導による棚板４から容器底部への熱伝達係数、Ｔｈ＝（Ｔｈ１＋Ｔｈ２）／２は棚温（℃）、Ｔｍは底部品温（℃）である。
【００９８】
有効伝熱面積Ａｅは、Ａｅ＝２／（１／Ａｖ＋１／Ａｔ）で算出でき、
気体伝導による棚板から容器底部への熱伝達係数Ｋ（Ｗ／ｍ2℃）は、
Ｋ＝１６．８６／（δ＋２．１２×２９×０．１３３／Ｐｄｃ）である。
【００９９】
有効伝熱面積Ａｅの計算式において、Ａｖは容器底部面積（ｍ2）であり、Ａｔはトレイ枠面積（ｍ2）である。
【０１００】
容器底部面積Ａｖは、Ａｖ=π／４×ｎ１×ｄ2（但し、ｎ１はバイアル本数、ｄはバイアル直径）で算出でき、トレイ枠面積Ａｔは、Ａｔ＝ｎ２×Ｗ×Ｌ（但し、ｎ２は枠枚数；Ｗは枠の幅寸法、Ｌは枠の長さ寸法）で算出できる。
【０１０１】
また、気体伝導による棚板４から容器底部への熱伝達係数Ｋの計算式において、δは容器底部の隙間であり、単位はｍｍである。
【０１０２】
入熱量の計算式を伝熱方程式に入れると、下式が成り立つ。
Ｃ×ｄＴｍ／ｄｔ
＝Ａｅ×Ｋ×（Ｔｈ−Ｔｍ）−Ｑｍ×Δｈｓ
但し、Δｈｓは昇華潜熱であり、Δｈｓ＝２８５０ＫＪ／Ｋｇである。
【０１０３】
Ｑｍ＝Ａ×λｉ／δｉ×（Ｔｍ−Ｔｉ）／Δｈｓ
Tｍ＜Ｔｉの場合、Ｑｍ＝０となる。
【０１０４】
一次乾燥初期の棚昇温の期間に被乾燥材料Ｓの平均品温は以下の式で計算できる。
【０１０５】
Ｃ×（Ｔｍ−Ｔｍ０）／Δｔ＝Ａｅ×Ｋ×（Ｔｈ−Ｔｍ）
−Ａ×λｉ／δｉ×（Ｔｍ−Ｔｉ）
Ｔｍ＝（Ｔｍ０＋ａ１×Ｔｈ＋ａ２×Ｔｉ）／（１＋ａ１＋ａ２）
ａ１＝Ｋ×Ａｅ×Δｔ／Ｃ
ａ２＝Ａ×λｉ／δｉ×Δｔ／Ｃ
平均底部品温Ｔｍが平衡蒸気温度Ｔｉより低い（Ｔｍ＜Ｔｉ）の場合、Ｑｍ＝０、
Ｔｍ＝（Ｔｍ０＋ａ１×Ｔｈ）／（１＋ａ１）
一次乾燥期の棚温制御において、被乾燥材料Ｓの伝熱方程式は、次の式で表される。
【０１０６】
Ｑｈ＋Ｑｒ＝Ｑｍ×Δｈｓ
乾燥庫１の壁１ａから全容器への輻射入熱量Ｑｒは、次式から求められる。
【０１０７】
Ｑｒ＝５．６７×ε×Ａｅ×［（Ｔｗ／１００）4−（Ｔｍ／１００）4］
但し、式中のεは輻射係数、Ｔｗは乾燥庫壁温度（Ｋ）、Ｔｍは平均底部品温（Ｋ）である。
【０１０８】
また、この乾燥庫１の壁１ａから全容器への輻射入熱量Ｑｒは、次式で近似的に計算できる。
【０１０９】
Ｑｒ＝Ａｅ×Ｋｒ×（Ｔｗ−Ｔｍ）
但し、Ｋｒは輻射入熱による相当熱伝達係数であり、試験機でＫｒ＝０．７Ｗ／ｍ2℃、生産機でＫｒ＝０．２Ｗ／ｍ2℃と近似できる。
【０１１０】
入熱量の計算式を伝熱方程式に入れると、下式が成り立つ。
【０１１１】
Ａｅ×Ｋ×（Ｔｈ−Ｔｓ）＋Ａｅ×Ｋｒ×（Ｔｗ−Ｔｍ）−Ｑｍ×Δｈｓ
被乾燥材料Ｓの平均底部品温は以下の式で計算できる、
Ｔｍ＝（Ｋ×Ｔｈ＋Ｋ×Ｔｗ−Ｑｍ×Δｈｓ／Ａｅ）／（１＋Ｋ＋Ｋｒ）
被乾燥材料Ｓの凍結層δｉ内の熱伝導方程式から被乾燥材料Ｓの平均昇華面温度Ｔｓは計算できる。
【０１１２】
熱伝導方程式は、次の式で表される。
【０１１３】
Ａ×λｉ／δｉ×（Ｔｍ−Ｔｓ）＝Ｑｍ×Δｈｓ
平均昇華面温度は以下の式で算出される。
【０１１４】
Ｔｓ＝Ｔｍ−Ｑｍ×Δｈｓ×δｉ／（Ａ×λｉ）
したがって、以上の計算式から、一次乾燥期に昇華速度Ｑｍを測定すれば、被乾燥材料Ｓの全体の平均底部品温Ｔｍと平均昇華面温度Ｔｓを算出することができる。
【０１１５】
具体的には、乾燥庫１内に被乾燥材料Ｓを装入した状態で、凍結乾燥機Ｗ１を作動させ、棚温をＴｈに設定し、かつ乾燥庫１内の真空度を開度調節器２ｂにて制御値に設定して被乾燥材料Ｓの凍結乾燥を開始する。凍結乾燥開始後、まず一次乾燥工程に入り、氷状の被乾燥材料Ｓ中に含まれる水分が昇華により除去される。
【０１１６】
一次乾燥工程に入ると、被乾燥材料Ｓから昇華される水蒸気が乾燥庫１から主管２を通してコールドトラップ３にて凝結捕集し、開度調節器２ｂが回動して乾燥庫１内の真空度を設定値に制御する。このとき、シーケンサ１６ａは、一定の時間間隔（例えば、３０ｍｉｎ間隔）で、短時間（例えば１２０ｓ）に第１熱媒体弁１１ａを閉じ（あるいはＰＩＤ制御）、加熱器１３をＯＦＦして、棚板４の入口温度Ｔｈ１と出口温度Ｔｈ２、乾燥庫１内の真空度を取り込み、記録計１６ｂに記録する。また、シーケンサ１６ａは、シーケンサ１６ａに記憶された計算プログラムに従い、以下の手順で一次乾燥工程における被乾燥材料Ｓの全体の平均底部品温Ｔｍ、平均昇華面温度Ｔｓ及び昇華速度Ｑｍを計算する。
（１）無負荷（棚板４に被乾燥材料Ｓが載置されていない状態）で棚板４を一旦冷却し、その後、棚板４を加熱した時の棚板４の入口温度Ｔｈ１と出口温度Ｔｈ２を測定し、算出された流量を棚板４内に循環する熱媒体の流量ｑとして取り入れる。
（２）無負荷時に各棚温を制御し、第１熱媒体弁１１ａを閉じ、加熱器１３をＯＦＦした時に測定した棚板温度の上昇速度ｄＴｈ’／ｄｔと棚出入り温度差ΔＴｈ’の結果から、ｄＴｈ’／ｄｔとΔＴｈ’を計算する。
（３）短時間に第１熱媒体弁１１ａを閉じ（あるいはＰＩＤ制御）、加熱器１３をＯＦＦして、棚板４の入口温度Ｔｈ１と出口温度Ｔｈ２の記録データから、棚板の降温速度ｄＴｈ／ｄｔと棚出入り温度差ΔＴｈを計算する。
（４）Ｑｍ＝−［Ｃｓｕｓ×（ｄＴｈ／ｄｔ−ｄＴｈ’／ｄｔ）＋ｑ×ρ１×ｃｐ×（ΔＴｈ−ΔＴｈ’）］／Δｈｓの計算式で昇華速度Ｑｍを計算する。
（５）Ｔｍ＝（Ｋ×Ｔｈ＋Ｋｒ×Ｔｗ−Ｑｍ×Δｈｓ／Ａｅ）／（１＋Ｋ＋Ｋｒ）の計算式で被乾燥材料Ｓの平均底部品温Ｔｍを計算する。
（６）Ｔｓ＝Ｔｍ−Ｑｍ×Δｈｓ×δｉ／（Ａ×λｉ）の計算式で被乾燥材料Ｓの平均昇華面温度Ｔｓを計算する。
【０１１７】
＜一次乾燥工程における棚板４内に循環する熱媒体の流量ｑの求め方＞
一次乾燥工程における被乾燥材料Ｓの平均底部品温Ｔｍ、平均昇華面温度Ｔｓ及び昇華速度Ｑｍの算出に際しては、事前に、棚板４内に循環する熱媒体の流量ｑを測定する必要がある。その測定方法は、無負荷で棚板を−５０℃まで冷却し、真空引きをして３０℃まで加熱し、棚昇温時の棚板の入口温度Ｔｈ’１と出口温度Ｔｈ’２の測定データから、棚板４の昇温速度ｄＴｈ’／ｄｔと棚出入り温度差ΔＴｈ’を計算し、棚板４の熱容量と昇温速度ｄＴｈ’／ｄｔにより棚板４内に循環する熱媒体から棚板４への熱流量を計算し、熱流量と棚出入り温度差ΔＴｈ’から熱媒体の流量ｑを計測する。
【０１１８】
無負荷で棚昇温時の棚板４の伝熱方程式は、次の式で表される。
【０１１９】
Ｃ１×ｄＴｈ’／ｄｔ＝ｑ×ρ×Ｃｐ×（Ｔｈ’２−Ｔｈ’１）＋ＱＬ
但し、この式において、Ｃ１は棚板４の熱容量、ρは熱媒体の密度、Ｃｐは熱媒体の比熱、気体伝導による棚板４から容器底部への入熱量、ＱＬは乾燥庫壁１ａから棚板４への伝熱量である。
【０１２０】
ＱＬは次の式で計算できる。
【０１２１】
ＱＬ＝ａ×２×Ａ×（Ｔｗ−Ｔｈ）
ａは真空で乾燥庫壁１ａから棚面への熱伝導係数、Ａは棚面積、Ｔｗは乾燥庫壁１ａの温度である。
【０１２２】
以上の式で、棚板４内に循環する熱媒体の流量ｑが求められる。
ｑ＝（Ｃ１×ｄＴｈ’／ｄｔ−ＱＬ）／（ρ×Ｃｐ×（Ｔｈ’２−Ｔｈ’１））
＜一次乾燥工程における熱媒体の流量ｑの具体的な求め方＞
以下に、棚板４内に循環する熱媒体の流量ｑを求める際の具体的な求め方を示す。
【０１２３】
先ず、無負荷の試験で、棚板４内に循環する熱媒体の流量ｑを求める。無負荷の試験は、乾燥庫１内に被乾燥材料Ｓを装入せず、通常の被乾燥材料Ｓの凍結乾燥と同一の手順で凍結乾燥機Ｗ１を制御することにより行う。一例として、予備凍結工程時に棚板４を−５０℃まで冷却し、真空を引いて、棚温Ｔｈを３０℃まで昇温する。そのときの棚板４の入口温度Ｔｈ’１と出口温度Ｔｈ’２とをそれぞれ測定して、記録計１６ｂに記録した。
【０１２４】
ここで、凍結乾燥機Ｗ１の棚有効面積が２．３ｍ2、第１循環ポンプ１２ａが２．２Ｋｗ、３０Ｈｚで、棚板４の熱容量Ｃ１＝１８０ｋＪ／℃、熱媒体の密度ρ＝９６０ｋｇ／ｍ3、熱媒体の比熱Ｃｐ＝１．６７ｋＪ／ｋｇ℃、とするとき、昇温の棚板４の入口温度Ｔｈ’１と出口温度Ｔｈ’２から棚板４内に循環する熱媒体の流量ｑを求めた結果を表１に示した。熱媒体の流量ｑ約１００Ｌ／ｍｉｎと測定した。
【０１２５】
【表１】
0005859495.tif 000002
＜無負荷で第１熱媒体弁１１ａを閉じ、加熱器１３をＯＦＦした時のｄＴｈ’／ｄｔとΔＴｈ’の求め方＞
棚板の入口温度Ｔｈ１と出口温度Ｔｈ２の測定から一次乾燥における被乾燥材料Ｓの平均底部品温Ｔｍ、平均昇華面温度Ｔｓ及び昇華速度Ｑｍの算出をするために、棚出入り温度を測定する。その際、第１熱媒体弁１１ａと閉じないと、コールドトラップ３側の低い温度の熱媒が棚系の高い温度の熱媒と混合し、棚板４の入口温度Ｔｈ１と出口温度Ｔｈ２も変動するし、また、加熱器１３をＯＦＦしないと、棚板４の入口温度Ｔｈ１と出口温度Ｔｈ２も変化し、平均底部品温Ｔｍと昇華速度Ｑｍを算出できない。そのため、一定の時間間隔で、一時的に第１熱媒体弁１１ａを約２ｍｉｎ間閉じ、加熱器１３もＯＦＦする必要がある。
【０１２６】
また、昇華速度Ｑｍを算出するために、事前に無負荷時の一定棚温を制御した時に、第１熱媒体弁１１ａを閉じ、加熱器１３をＯＦＦした時の棚板温度の上昇速度ｄＴｈ’／ｄｔと棚出入り温度差ΔＴｈ’を測定しておく必要がある。
【０１２７】
以下に、無負荷時の一定棚温を制御した時に、第１熱媒体弁１１ａを閉じ、加熱器１３をＯＦＦした時の棚板温度の上昇速度ｄＴｈ’／ｄｔと棚出入り温度差ΔＴｈ’を計測する際の具体例を以下に示す。
【０１２８】
無負荷の試験は、通常の被乾燥材料Ｓの凍結乾燥と同一の手順で凍結乾燥機Ｗ１を制御することによって行う。一例として、予備凍結時に棚板を−４０℃まで冷却し、真空を引いて、段階に棚温Ｔｈを−３０℃、−２５℃、−２０℃、−１５℃、−１０℃、−５℃、０℃、１０℃、２０℃、３０℃に制御した時に、第１熱媒体弁１１ａを２ｍｉｎ閉じ、加熱器１３を２ｍｉｎ間ＯＦＦし、そのときの棚板４の入口温度Ｔｈ’１と出口温度Ｔｈ’２をそれぞれ測定して、記録計１６ｂに記録した。記録データから棚板温度の上昇速度ｄＴｈ’／ｄｔと棚出入温度差ΔＴ’を測定した。
【０１２９】
この実施例で、凍結乾燥機Ｗ１の棚有効面積が２．３ｍ2、第１循環ポンプ１２ａが２．２Ｋｗ、３０Ｈｚで、熱媒体の循環流量ｑが約１００Ｌ／ｍｉｎとなり、棚板４の各温度に制御した時に、第１熱媒体弁１１ａを閉じ、加熱器１３をＯＦＦし、その間に棚板４の入口温度Ｔｈ１と出口温度Ｔｈ２を１０ｓの記録速度で記録し、８０ｓから１２０ｓ間の記録データで棚温上昇速度ｄＴｈ’／ｄｔと棚出入温度差ΔＴ’の平均温度を計算し、その結果を表２に示した。
【０１３０】
【表２】
0005859495.tif 000003
第１熱媒体弁１１ａを閉とし、加熱器１３をＯＦＦとして、この無負荷時の棚温上昇速度ｄＴｈ’／ｄｔと棚出入温度差ΔＴ’の測定結果により、負荷時の一次乾燥工程における被乾燥材料Ｓの昇華速度Ｑｍと平均底部品温Ｔｍを算出する時、負荷時の棚温の変化率ｄＴｈ／ｄｔと無負荷時の棚温上昇速度ｄＴｈ’／ｄｔとの差で計算するので、乾燥庫壁１ａから輻射入熱による昇華速度の分を含め、表２の結果から、棚温が低く制御されると、ｄＴｈ’／ｄｔが大きくなり、乾燥庫壁１ａから輻射入熱が多くなる。また、負荷時の棚出入り温度差ΔＴと無負荷時の棚出入り温度差ΔＴ’との差（ΔＴ−ΔＴ’）で計算されるため、第１及び第２温度センサ１５ａ，１５ｂの棚出入り温度に誤差があっても、引き算でこの影響を無くすことができる。
【０１３１】
次いで、凍結乾燥プログラムにしたがって被乾燥材料Ｓの凍結乾燥を行うときに、一定の時間間隔で、短時間に第１熱媒体弁１１ａを閉じ（あるいはＰＩＤ制御）、加熱器１３をＯＦＦして、棚板４の入口温度Ｔｈ１と出口温度Ｔｈ２、乾燥庫１内の真空度を計測して記録すれば、上述した無負荷の測定で得られた棚温上昇速度ｄＴｈ’／ｄｔ、棚出入り温度差ΔＴ’と棚制御温度との関係から、個別容器の品温を測定することなく、一次乾燥工程における全体の平均底部品温Ｔｍ及び平均昇華速度Ｑｍを監視することができる。
【０１３２】
＜一次乾燥工程の制御フローチャート及び熱媒体・冷媒及び空気流れ＞
第１実施形態における一次乾燥工程の算出処理は以上のとおりであり、この一次乾燥工程を図９及び図１０の制御フローチャート、図１１の熱媒体・冷媒及び空気流れを参照して以下に説明する。
【０１３３】
図９に示すように、予備凍結工程の終了の後は、真空排気工程が始まる。この真空排気工程では主弁２ａ及び引口弁７を開く一方、真空ポンプ８を駆動して乾燥庫１を含む主管２及びコールドトラップ３内の空気を吸引する（Ｓ２１）。これにより、真空計６により検出される乾燥庫の真空度が設定値となるまで継続する（Ｓ２２）（図１１の白抜き矢印を参照）。
【０１３４】
この真空排気工程が終了した後に一次乾燥工程に移行する。この一次乾燥工程では、第１及び第２熱媒体弁１１ａ，１１ｂを開閉制御し、第１及び第２循環ポンプ１２ａ，１２ｂ、加熱器１３、開度調節器２ｂ及び冷却装置１０を駆動制御する（Ｓ２３）。
【０１３５】
これにより、乾燥工程では、冷却装置１０は前述した予備凍結工程と同様に駆動する。熱媒体循環管路９は、図１１の実線矢印に示すように、熱媒体を棚板４の出口→第２熱媒体弁１１ｂ→第１循環ポンプ１２ａ→加熱器（運転駆動）→棚板４の入口と順次循環する乾燥庫１のサイクルと、第２循環ポンプ１２ｂ→トラップコイル３ａ→第２循環ポンプ１２ｂと順次循環するコールドトラップ３のサイクルと、図１１の破線矢印に示すように乾燥庫１とコールドトラップ３との間で熱媒体を循環するサイクルを有し、これら各サイクルの選択及び加熱器１３のＯＮ／ＯＦＦをシーケンサ１６ａの棚温プログラムにより駆動制御し、棚板４を設定値に制御する一方（Ｓ２４）、乾燥庫１内の真空度を開度調節器２ｂの開度を制御して乾燥庫１内の真空度を制御値に制御する（Ｓ２５）。これにより、乾燥庫１内の棚板４が加熱され、被乾燥材料Ｓの凍結乾燥が開始され、被乾燥材料Ｓから昇華した水蒸気が、乾燥庫１から主管２を通じてコールドトラップ３内に流れ、トラップコイル３ａにて凝結捕集さる。
【０１３６】
このような被乾燥材料Ｓの乾燥工程の途中で、図１０に示すように、棚板４への熱媒体の供給を停止する工程（熱媒体供給停止工程）に移行する。この熱媒体供給停止工程で、算出処理操作が一次乾燥工程に移行してから初めて（第１回目）であるか否かを判定し（Ｓ３１）、第１回目であるときは加熱器１３を停止し且つ第１熱媒体弁１１ａを閉じる（Ｓ３２）。他方、ステップＳ３１で第１回目ではないと判定したときは、前回処理から３０分間経過したか否かを判定し（Ｓ３３）、３０分経過しているときは、ステップＳ３２により加熱器１３を停止し且つ第１熱媒体弁１１ａを閉じる。続いて、この停止及び閉時間が短時間（２分間）経過したか否かを判定する（Ｓ３４）、２分間経過したときは、昇華速度等の算出工程に移行する。
【０１３７】
この算出工程では、棚板４の入口温度Ｔｈ１と出口温度Ｔｈ２を測定し、前述した計算プログラム及び関係式から、昇華速度、平均底部品温及び平均昇華面温度を算出する（Ｓ３５）。これら算出されたデータは記録計１６ｂに記録される（Ｓ３６）。このような算出処理が一次乾燥工程が終了するまで実施される（Ｓ３７）。
【０１３８】
以上の一次乾燥工程の制御フローチャートから明らかなように、一次乾燥工程において、平均底部品温等の算出は所定時間間隔（３０分）毎に行われるもので、また、算出する際は短時間に亘って加熱器１３を停止かつ第１熱媒体弁１１ａを閉じ、その後に算出工程に移行する。これにより、平均底部品温等の算出の際に、コールドトラップ３側の低温熱媒体が棚板４側に流入することなく、また、加熱器１３で棚板４側に流入する熱媒体を加熱することがなく、よって、平均底部品温等を正確に算出することができる。
【０１３９】
＜一次乾燥工程における平均底部品温Ｔｍ及び昇華速度Ｑｍの算出結果とその評価＞
以下に、流路開度真空制御方式の凍結乾燥機Ｗ１を用いた場合、実負荷を用いた凍結乾燥テストを行うことにより求められた、一次乾燥期における被乾燥材料Ｓの全体の平均底部品温Ｔｍ及び昇華速度Ｑｍの計算結果を示す。
【０１４０】
＜第１熱媒体弁１１ａを開閉制御した場合＞
凍結乾燥機Ｗ１は、乾燥庫１内に被乾燥材料Ｓであるマンニトール（Mannitol、分子式；Ｃ6Ｈ14Ｏ6）とスクロース（Sucrose、分子式；Ｃ12Ｈ22Ｏ11）との混合物の１０％水溶液を３ｍＬ分注したバイアル２００本／トレイ×８枚＝１７６０本が装入され、制御盤１６により制御され、所定の乾燥工程を開始している。なお、本発明に係る算出方法及び算出装置の適切性を検証するために、棚中央部に装入された３本のバイアルには品温センサを挿入して、バイアル内に分注された被乾燥材料Ｓの品温（品温１、品温２、品温３）を測定した。溶液を−４５℃で２時間凍結させ、一次乾燥時に１ｈｒで棚温Ｔｈを０℃まで昇温し、０℃に設定すると共に、開度調節器２ｂの開度角度θを調整して乾燥庫１内の真空度を１０．０Ｐａに制御し、被乾燥材料Ｓを凍結乾燥した。一次乾燥期に３０分間の間隔で第１熱媒体弁１１ａを１２０ｓ間閉じ、加熱器１３も１２０ｓ間ＯＦＦして、棚板４の入口温度Ｔｈ１と出口温度Ｔｈ２、乾燥庫１内の真空度をそれぞれ測定して記録し、シーケンサ１６ａに記憶された計算ソフトを用いて、被乾燥材料Ｓの平均底部品温Ｔｍと平均昇華速度Ｑｍを算出した。図１２に、その算出結果を示す。
【０１４１】
図１２は流路開度真空制御方式の凍結乾燥機Ｗ１と第１熱媒体弁１１ａの開閉制御によるもので、上述の条件で算出した被乾燥材料Ｓの平均底部品温Ｔｍ及び昇華速度Ｑｍを示すグラフである。この図から明らかなように、算出された被乾燥材料Ｓの平均底部品温Ｔｍは、品温センサにより検出された被乾燥材料Ｓの品温（品温１、品温２、品温３）とよく一致している。これにより、本発明に係る算出方法及び算出装置の適切性を検証することができた。図１２に示すデータは、制御盤１６に備えられた記録計１６ｂに記録される。凍結乾燥機Ｗ１のオペレータは、記録計１６ｂに記録された平均底部品温Ｔｍのデータ及び昇華速度Ｑｍのデータを監視することにより、被乾燥材料Ｓの一次乾燥状態を知ることができる。
【０１４２】
＜第１熱媒体弁１１ａをＰＩＤ制御した場合＞
凍結乾燥機Ｗ１は、乾燥庫１内に被乾燥材料Ｓであるマンニトール（Mannitol、分子式；Ｃ6Ｈ14Ｏ6）とスクロース（Sucrose、分子式；Ｃ12Ｈ22Ｏ11）との混合物の１０％水溶液を３ｍＬ分注したバイアル１７６０本が装入され、制御盤１６により制御されて、所定の乾燥工程を開始している。なお、本発明に係る算出方法及び算出装置の適切性を検証するために、棚中央部に装入された３本のバイアルには品温センサを挿入して、バイアル内に分注された被乾燥材料Ｓの品温（品温１、品温２、品温３）を測定した。溶液を−４５℃で２時間凍結させ、一次乾燥時に棚温Ｔｈを−１０℃に設定すると共に、開度調節器２ｂの開度角度θを調整して乾燥庫１内の真空度を６．７Ｐａに制御し、被乾燥材料Ｓを凍結乾燥した。第１熱媒体弁１１ａがＰＩＤ制御（Proportional Integral Derivative Controller）で、一次乾燥期に３０分間の間隔で加熱器１３を１２０ｓ間ＯＦＦして、棚板４の入口温度Ｔｈ１と出口温度Ｔｈ２、乾燥庫１内の真空度をそれぞれ測定して記録し、シーケンサ１６ａに記憶された計算ソフトを用いて、被乾燥材料Ｓの平均底部品温Ｔｍと平均昇華速度Ｑｍを算出した。図１３に、その算出結果を示す。
【０１４３】
図１３は流路開度真空制御方式の凍結乾燥機Ｗ１と第１熱媒体弁１１ａのＰＩＤ制御によるもので、上述の条件で算出した被乾燥材料Ｓの平均底部品温Ｔｍ及び昇華速度Ｑｍのグラフである。この図から明らかなように、算出された被乾燥材料Ｓの平均底部品温Ｔｍは、品温センサにより検出された被乾燥材料Ｓの品温（品温１、品温２、品温３）とよく一致している。これにより、本発明に係る算出方法及び算出装置の適切性を検証することができた。図１３に示すデータは、制御盤１６に備えられた記録計１６ｂに記録される。凍結乾燥機Ｗ１のオペレータは、記録計１６ｂに記録された平均底部品温Ｔｍのデータ及び昇華速度Ｑｍのデータを監視することにより、被乾燥材料Ｓの一次乾燥状態を知ることができる。
【０１４４】
なお、この凍結乾燥機Ｗ１の棚面積は２．３ｍ2であり、棚４段でトレイが１６枚あり、上述の２つの実験例では、バイアル２２０本／トレイ×８枚＝１７６０本が装入され、仕込みが半分となり、また、棚系の熱媒循環ポンプの流量ｑが約１００Ｌ／ｍｉｎで、通常の４０Ｌ／ｍｉｎの２．５倍となり、そのため、負荷時の棚出入り温度差が小さくて０．２℃以下で、昇華温度Ｑｍを算出する時に誤差が生じる。通常の棚系の熱媒循環ポンプ流量４０Ｌ／ｍｉｎで、棚全段にバイアル２２０本／トレイ×１６枚＝３５２０本を装入すれば、負荷時の棚出入り温度差ΔＴが増え、昇華速度Ｑｍの算出値の誤差が小さくなり、平均底部品温Ｔｍの算出値は品温センサにより検出された被乾燥材料Ｓの品温よりも更に近似したものとなる。
【０１４５】
一次乾燥工程の終了後は、二次乾燥工程に入り、一次乾燥工程を経て乾燥固体となった被乾燥材料Ｓ中に含まれる微量の不凍水が除去されて、被乾燥材料Ｓが所定の含水率になるまで乾燥される。
【０１４６】
＜二次乾燥工程における平均品温Ｔｍの算出方法＞
二次乾燥期における被乾燥材料Ｓの全体の平均品温Ｔｍは、次式から算出できる。
【０１４７】
まず、乾燥品の伝熱方程式は、次の式で表される。
【０１４８】
Ｃ×ｄＴｍ／ｄｔ＝Ｑｈ＋Ｑｒ−Ｑｍ×ΔＨｓ
但し、この式において、Ｃは被乾燥材料Ｓの熱容量、Ｔｍは平均品温、Ｑｈは気体伝導による棚板４から容器底部への入熱量、Ｑｒは乾燥庫壁から全容器への輻射入熱量、Ｑｍは脱湿速度、ΔＨｓは蒸発潜熱である。
【０１４９】
まず、気体伝導による棚段から容器底部への入熱量Ｑｈは、次の式で計算される。
【０１５０】
Ｑｈ＝Ａｅ×Ｋ×（Ｔｈ−Ｔｍ）
但し、Ａｅは有効伝熱面積（ｍ2）、Ｋは気体伝導による棚板４から容器底部への熱伝達係数、Ｔｈは棚温（℃）、Ｔｂは底部品温（℃）である。
【０１５１】
有効伝熱面積Ａｅは、Ａｅ＝２／（１／Ａｖ＋１／Ａｔ）で算出でき、
気体伝導による棚板４から容器底部への熱伝達係数Ｋ（Ｗ／ｍ2℃）は、
Ｋ＝１６．８６／（δ＋２．１２×２９×０．１３３／Ｐｄｃ）である。
【０１５２】
有効伝熱面積Ａｅの計算式において、Ａｖは容器底部面積（ｍ2）であり、Ａｔはトレイ枠面積（ｍ2）である。
【０１５３】
容器底部面積Ａｖは、Ａｖ＝π／４×ｎ１×ｄ2（但し、ｎ１はバイアル本数、ｄはバイアル直径）で算出でき、トレイ枠面積Ａｔは、Ａｔ＝ｎ２×Ｗ×Ｌ（但し、ｎ２は枠枚数；Ｗは枠の幅寸法、Ｌは枠の長さ寸法）で算出できる。
【０１５４】
また、気体伝導による棚板４から容器底部への熱伝達係数Ｋの計算式において、δは容器底部の隙間であり、単位はｍｍである。
【０１５５】
一方、乾燥庫壁１ａから全容器５への輻射入熱量Ｑｒは、次式から求められる。
【０１５６】
Ｑｒ＝５．６７×ε×Ａｅ×［（Ｔｗ／１００）4−（Ｔｍ／１００）4 ］
但し、式中のεは輻射係数、Ｔｗは乾燥庫壁温度（Ｋ）、Ｔｍは平均品温（Ｋ）である。
【０１５７】
また、この乾燥庫壁１ａから全容器５への輻射入熱量Ｑｒは、次式で近似的に計算できる。
【０１５８】
Ｑｒ＝Ａｅ×Ｋｒ×（Ｔｗ−Ｔｍ）
但し、Ｋｒは輻射入熱による相当熱伝達係数であり、試験機でＫｒ＝０．７Ｗ／ｍ2℃、生産機でＫｒ＝０．２Ｗ／ｍ2℃と近似できる。
【０１５９】
入熱量の計算式を伝熱方程式に入れると、下式が成り立つ。
【０１６０】
Ｃ×ｄＴｍ／ｄｔ
＝Ａｅ×Ｋ×（Ｔｈ−Ｔｍ）＋Ａｅ×Ｋｒ×（Ｔｗ−Ｔｍ）−Ｑｍ×ΔＨｓ
但し、ΔＨｓは蒸発潜熱であり、ΔＨｓ＝２８５０ＫＪ／Ｋｇである。
【０１６１】
二次乾燥期に被乾燥材料Ｓの平均品温は以下の式で計算できる。
【０１６２】
Ｃ×（Ｔｍ−Ｔｍ０）／Δｔ
＝Ａｅ×Ｋ×（Ｔｈ−Ｔｍ）＋Ａｅ×Ｋｒ×（Ｔｗ−Ｔｍ）−Ｑｍ×ΔＨｓ
Ｔｍ＝（Ｔｍ０＋ａ１×Ｔｈ＋ａ２×Ｔｗ−ａ３）／（１＋ａ１＋ａ２）
ａ１＝Ｋ×Ａｅ×Δｔ／Ｃ
ａ２＝Ｋｒ×Ａｒ×Δｔ／Ｃ
ａ３＝Ｑｍ×ΔＨｓ×Δｔ／Ｃ
但し、Ｃは被乾燥材料Ｓの熱容量である。
【０１６３】
したがって、以上の計算式から、二次乾燥期に脱湿速度Ｑｍを測定すれば、被乾燥材料Ｓの全体の平均品温Ｔｍを算出することができる。
【０１６４】
＜二次乾燥工程における被乾燥材料Ｓの熱容量Ｃの算出方法＞
二次乾燥工程に入ると、棚温を二次乾燥の設定温度まで昇温する。これにより、被乾燥材料Ｓの不凍水が脱湿し、品温も上昇する。なお、被乾燥材料Ｓの熱容量Ｃには、トレイの熱容量Ｃｔ、バイアルとゴム栓の熱容量Ｃｖ、薬分の熱容量Ｃｓ及び不凍水の熱容量Ｃｗを含める。
【０１６５】
（１）トレイの熱容量Ｃｔは、Ｃｔ＝ｃｓｕｓ×Ｗｔで計算される。ｃｓｕｓはステンレスの比熱である。Ｗｔはトレイ重量であり、引き抜きトレイと底付きトレイの合計値となる。
【０１６６】
（２）バイアルとゴム栓の熱容量Ｃｖは、Ｃｖ＝ｃｖ×Ｗｖ＋ｃｃ×Ｗｃで計算される。ｃｖはバイアルの比熱、Ｗｖはバイアルの重量、ｃｃはゴム栓の比熱、Ｗｖはゴム栓の重量である。
【０１６７】
（３）薬分の熱容量Ｃｓは、Ｃｓ＝ｃｓ×Ｗｓで計算される。ｃｓは薬分の比熱、Ｗｓは薬分の重量である。
【０１６８】
（４）不凍水の熱容量Ｃｗは、Ｃｗ＝ｃｗ×Ｗｗで計算される。ｃｗは不凍水の比熱、Ｗｗは不凍水の重量である。
【０１６９】
（５）したがって、被乾燥材料Ｓの熱容量は、Ｃ＝Ｃｔ＋Ｃｖ＋Ｃｓ＋Ｃｗとなる。
【０１７０】
＜二次乾燥工程の制御フローチャート及び熱媒体・冷媒及び空気流れ＞
第１実施形態における二次乾燥工程の算出処理は以上のとおりであり、この二次乾燥工程を図１４の制御フローチャート、図１５の熱媒体・冷媒及び空気流れを参照して以下に説明する。
【０１７１】
一次乾燥工程が終了し二次乾燥工程に移行したときは、乾燥庫１内の真空度を成り行きにまかせて変化させる。ここで、熱媒体及び冷媒の流れは、図１５に示すように流れる。即ち、冷却装置１０においては一次乾燥工程と同様に流れる一方、熱媒体循環管路９では実線矢印に示すように、熱媒体を棚板４の出口→第２熱媒体弁１１ｂ→第１循環ポンプ１２ａ→加熱器（運転駆動）→棚板４の入口と順次循環する乾燥庫１のサイクルと、第２循環ポンプ１２ｂ→トラップコイル３ａ→第２循環ポンプ１２ｂと順次循環するコールドトラップ３のサイクルで循環される。これにより、棚板４が加熱され、被乾燥材料Ｓから昇華した水蒸気が、乾燥庫１から主管２を通じてコールドトラップ３内に流れ、一次乾燥工程では被乾燥材料Ｓから除去できなかった微量の不凍水が除去される。
【０１７２】
このような二次乾燥工程で平均底部品温及び脱湿速度の算出処理が実施されるが、この算出処理が二次乾燥工程に移行してから初めて（第１回目）であるか否かを判定し（Ｓ４１）、第１回目であるときは真空計６により乾燥庫１内の真空度を測定すると共に、第１及び第２温度センサ１５ａ，１５ｂで棚板４の入口温度Ｔｈ１と出口温度Ｔｈ２を測定し（Ｓ４２）、一方、算出処理が第２回目以降であるときは前回の算出処理から３０分経過しているか否かを判定し（Ｓ４３）、前回算出処理から３０分を経過しているときは、同じくステップＳ４２に移行し、真空度及び温度を測定する。しかる後、前述したように、真空度、測定温度の温度差及び関係式等により平均底部品温及び脱湿速度が算出される（Ｓ４４）。算出されたデータは記録計１６ｂに記録される（Ｓ４５）。このような算出処理が二次乾燥工程が終了するまで継続される（Ｓ４６）。
【０１７３】
以上の二次乾燥工程の制御フローチャートにおいて、平均底部品温及び脱湿速度の算出は所定時間間隔（３０分）毎に行われている。
【０１７４】
図１６は二次乾燥工程の算出処理の他の例を示す制御フローチャートである。なお、図１５の前記制御処理と同一ステップについては同一符号を付し、その説明を省略する。
【０１７５】
本算出処理と前記図１５の算出処理との異なるところは、本算出処理において、ステップＳ４１に移行する条件として乾燥庫１の真空度が制御値に維持されていることが条件となっている（Ｓ５１）。即ち、二次乾燥工程が安定的に実施されるときに、平均底部品温及び脱湿速度を算出するようにしている。
【０１７６】
図１７は二次乾燥工程の算出処理の更に他の例を示す制御フローチャートである。なお、図１５の前記制御処理と同一ステップについては同一符号を付し、その説明を省略する。
【０１７７】
本算出処理と前記図１５の算出処理との異なるところは、本算出処理において、ステップＳ４１に移行する条件として開度調節器２ｂを全開にすることを条件としている（Ｓ６１）。
【０１７８】
［第２実施形態］
図１８は第２実施形態に係る乾燥状態監視装置及び乾燥状態監視方法を示すものである。
【０１７９】
第２実施形態において前記第１実施形態と異なるところ次の点のみである。即ち、乾燥庫１内の真空度を調節する真空度調節手段として第１実施形態ではダンパ方式の開度調節器２ｂを用いているが、第２実施形態においてはこれに代えて乾燥庫１に接続した真空制御管路２０を用いている。なお、第２実施形態において第１実施形態と同一の部分は同一符号を用いてその説明を省略する。
【０１８０】
真空制御管路２０は、リーク制御弁２１と可変リーク弁２２を乾燥庫１から外部に向かって直列に接続した管路である。乾燥庫１内の真空度が設定値の上限値となってたときはリーク制御弁２１の開度が大きくなり、逆に乾燥庫１内の真空度が下限値となったときはリーク制御弁２１の開度が小さくなる。
【０１８１】
以上のように、真空制御管路２０は前記開度調節器２ｂと機能的に異なるところがないので、第２実施形態においても前記第１実施形態と同様の結果を得ることができる。即ち、予備凍結工程における平均品温、一次乾燥期における平均品温と平均昇華面温度、二次乾燥期における平均品温及び平均脱湿速度を計算により的確に求めることができることは言うまでもない。
【０１８２】
なお、第２実施形態では真空制御管路２０を乾燥庫１に接続しているが、真空系統に接続するものであれば、主管２に設けても良いし、或いは、コールドトラップ３に接続するようにしても良い。
【符号の説明】
【０１８３】
Ｗ１…凍結乾燥機、１…乾燥庫、２…主管、２ａ…主弁、２ｂ…開度調節器、３…コールドトラップ、４…棚板、５…容器、６…真空計、７…引口弁、８…真空ポンプ、９…熱媒体循環管路、１０…冷却装置、１１ａ，１１ｂ…第１及び第２熱媒体弁、１３…加熱器、１５ａ，１５ｂ…第１及び第２温度センサ、２０…真空制御管路、Ｓ…被乾燥材料。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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