(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
［１］一般式（２）
【化１】
0005915004.tif 000013
（式中、Ｒ1はジフルオロメチル基、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表されるカルボン酸ハライドと一般式（３）
【化２】
0005915004.tif 000014
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立にアルキル基を表す。）
で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルを第三アミンまたはピリジン類の存在下で反応させて、一般式（１）
【化３】
0005915004.tif 000015
（式中、Ｒ1はジフルオロメチル基、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立にアルキル基を表す。）
で表される２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルを含む反応液を得る「第一の工程」と、
［２］「第一の工程」で得られた反応液から、水洗により、第三アミン又はピリジン類とハロゲン化水素の塩を除去する「第二の工程」と、
［３］「第二の工程」で得られた２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルと一般式（４）
【化４】
0005915004.tif 000016
（式中、Ｒ5はアルキル基またはアリール基を表す。）
で表されるヒドラジン類をアルカリ金属の水酸化物を存在下で反応させて、一般式（５）
【化５】
0005915004.tif 000017
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5は前記と同じ。）
で表されるピラゾール化合物を得る「第三の工程」を含む、
ピラゾール化合物の製造方法。
【請求項２】
［１］  ジフルオロ酢酸フルオライド
【化６】
0005915004.tif 000018
に、ジメチルアミノアクリル酸エチル
【化７】
0005915004.tif 000019
（Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基である。）
を第三級アミンまたはピリジン類の存在下で反応させて、式（１Ａ）
【化８】
0005915004.tif 000020
（Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基である。）
で表される２−（ジフルオロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル
を含む反応液を得る「第一の工程」と、
［２］「第一の工程」で得られた反応液から、水洗により、第三アミン又はピリジン類とフッ化水素の塩を除去する「第二の工程」と、
［３］第二の工程で得られた２−（ジフルオロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルと
モノメチルヒドラジン
【化９】
0005915004.tif 000021
（Ｍｅはメチル基である。）
を、アルカリ金属の水酸化物の存在下で反応させて、式（５Ａ）
【化１０】
0005915004.tif 000022
（Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基である。）
で表されるピラゾール化合物を得る「第三の工程」を含む、
ピラゾール化合物の製造方法。
【請求項３】
アルカリ金属の水酸化物が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、請求項１または請求項２に記載のピラゾール化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬中間体として有用なピラゾール化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法としては、アルコキシ基を脱離基とする２−アルコキシメチレンアシル酢酸エステルとヒドラジン類との反応による多数の方法が知られており（例えば、特許文献１、２、３）、特許文献３には、２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチルとメチルヒドラジン水溶液から３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルと５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの異性体混合物の得られることが記載されている。
【０００３】
これに対し、アミノ基を脱離基とする反応も提案され、特許文献４は、２−ペルハロアシル−３−アミノアクリル酸誘導体がヒドラジン類と反応して３−ペルハロ−置換ピラゾール類を与えることを開示している。また、特許文献５は、２−（ジフルオロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルとメチルヒドラジンから３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルとその異性体（５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル）との８９．２：１０．８の比の混合物が得られることを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０００−１２８７６３号公報
【特許文献２】特開２０００−２１２１６６号公報
【特許文献３】国際公開第０６／０９０７７８号パンフレット
【特許文献４】特表２００５−５１１７８２号公報
【特許文献５】特表２００７−５０９８５０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
前記特許文献５の方法に従って製造したところ、得られた３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルに着色が認められた。
【０００６】
着色の原因物質は明確ではないが、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルおよびその異性体である５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルは無色の固体であることから何らかの未同定物質の存在が疑われる。ピラゾール化合物は医薬中間体としての用途を有する化合物であり、少量とはいえ含まれることは好ましくない。
【０００７】
そこで、着色の少ない１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルを製造することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記特許文献５の方法に従って製造するに際し、トルエン中で２−（ジフルオロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルをメチルヒドラジンに添加する際、塩基を存在させることで３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの着色を顕著に低減できることを見出し、本発明に至った。
【０００９】
ここで、２−（ジフルオロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルなどのエステルは塩基性水溶液と接触させると容易に加水分解する性質があるにも拘らず、本発明の反応条件において加水分解は起こらず、高い収率で３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得ることができた。
【００１０】
本発明は、次の通りである。
【００１１】
［発明１］
一般式（１）
【００１２】
【化１】
0005915004.tif 000002
【００１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にアルキル基を表す。）で表される２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルと一般式（４）
【００１４】
【化２】
0005915004.tif 000003
【００１５】
（式中、Ｒ５はアルキル基またはアリール基を表す。）で表されるヒドラジン類を塩基の存在下で反応させることを含む一般式（５）
【００１６】
【化３】
0005915004.tif 000004
【００１７】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は前記と同じ。）で表されるピラゾール化合物の製造方法。
【００１８】
［発明２］
塩基が、無機塩基である発明１のピラゾール化合物の製造方法。
【００１９】
［発明３］
塩基がアルカリ金属水酸化物である発明２のピラゾール化合物の製造方法。
【００２０】
［発明４］
Ｒ１が、炭素数１〜１０のハロゲン化アルキル基である発明１〜３のいずれかのピラゾール化合物の製造方法。
【００２１】
［発明５］
Ｒ１が、炭素数１〜４のフルオロアルキル基である発明４のピラゾール化合物の製造方法。
【００２２】
［発明６］
Ｒ１が、トリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基である発明５のピラゾール化合物の製造方法。
【００２３】
［発明７］
Ｒ１が、炭素数１〜４のクロロアルキル基である発明４のピラゾール化合物の製造方法。
【００２４】
［発明８］
Ｒ１が、ジクロロメチル基である発明７のピラゾール化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の方法によると、着色の少ない１、３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルを高収率かつ選択率良く製造することができる。また、本発明の方法によると、生成物中の異性体（１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステル）含有量が著しく低いという効果を奏する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書において、１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステル等の１，３−位に置換基を有するピラゾール化合物をそれに対応する１，５−位に置換基を有するピラゾール化合物から区別するために１，３−異性体と称し、同様に、１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステル等を１，５−異性体と称し、これらの表示は特定のピラゾール化合物を意味するものではない。
【００２７】
本明細書において、アルキル基は、直鎖状、分岐状および環状のアルキル基を包含するものとする。アルキル基またはアリール基というときは、それぞれは置換基を有してもよい。
【００２８】
＜２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルの製造＞
一般式（１）
【００２９】
【化４】
0005915004.tif 000005
【００３０】
で表される２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルは、一般式（２）
【００３１】
【化５】
0005915004.tif 000006
【００３２】
で表されるカルボン酸ハライドと一般式（３）
【００３３】
【化６】
0005915004.tif 000007
【００３４】
で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルを反応させることで製造できる。
【００３５】
一般式（１）〜（３）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立にアルキル基を表す。ここで、アルキル基としては、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、炭素数１〜４のアルキル基がより好ましい。各水素原子はハロゲン原子で置換していてもよい。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、フッ素または塩素が好ましい。アルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、および、それらの任意の水素原子がハロゲン原子で置換したものが挙げられる。Ｒ１としては、炭素数１〜４のハロゲン化アルキルが好ましく、炭素数１〜４のフルオロアルキル基、クロロアルキル基またはクロロフルオロアルキル基がより好ましい。具体的には、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、モノクロロメチル基、ペンタクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、１，１，２，２−テトラクロロエチル基、クロロジフルオロメチル基、ジクロロフルオロメチル基などを挙げることができる。これらのうち、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基などがさらに好ましい。Ｒ２、Ｒ３は、脱離基−ＮＲ２Ｒ３として機能するので、特に限定されることはなく、ハロゲン置換しないものでもよく、前記アルキル基のうち、メチル基またはエチル基が好ましく、Ｒ２、Ｒ３が共にメチル基であるものが特に好ましい。Ｒ４はピラゾール化合物を反応試剤として用いる反応の目的に応じて選択するべきであるが、生成したピラゾール化合物中のＲ４を脱保護してカルボン酸に誘導する場合は、脱離基として機能するので特に限定されず、前記アルキル基のうち、エチル基またはイソプロピル基などが好ましい。
【００３６】
一般式（２）におけるＸはハロゲン原子を表し、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。カルボン酸ハライドの製法としては、公知の方法を採用すればよく、例えば、対応するカルボン酸を塩化チオニルなどの塩素化剤で塩素化する方法またはハロゲン化炭化水素を酸化してカルボン酸クロライドとする方法や、１−アルコキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンを、触媒の存在下に熱分解してジフルオロ酢酸フルオライドを製造する方法（特開平８−２０５６０公報）などが挙げられる。
【００３７】
２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルの製造は非水溶性溶媒中で行われる。この溶媒としては、脂肪族または芳香族の炭化水素が挙げられる。例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化された炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタンなどが例示できる。トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサンまたはシクロヘキサンの使用が好ましく、トルエンまたはキシレンがより好ましい。これらの溶媒は混合して使用することができる。
【００３８】
２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルの製造は通常は塩基の存在下で行われる。塩基の添加で、発生するＨＦ、ＨＣｌなどのハロゲン化水素を捕捉してトリメシン酸エステルの副生を防ぐことができる。塩基は、第三アミン（三級アミン）、ピリジンまたはピリジン誘導体（併せて、「ピリジン類」ということがある。）などが挙げられる。ピリジンまたはピリジン誘導体などの塩基としては、ピリジン、２−、３−もしくは４−メチルピリジン、２−メチル−５−エチル−ピリジン、４−エチル−２−メチルピリジン、３−エチル−４−メチルピリジン、２，４，６−コリジン、２−もしくは４−ｎ−プロピルピリジン、２，６−ジメチルピリジン（ルチジン）、４−ジメチルアミノピリジン、キノリンまたはキナルジンなどが挙げられ、ピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、２，４，６−コリジン、キノリンまたはキナルジンなどが好ましい。これらのうちピリジンはより好ましい。第三アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−イソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−イソブチルアミン、トリ−ｓｅｃ−ブチルアミン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリ−ｎ−アミルアミン、トリ−イソアミルアミン、トリ−ｓｅｃ−アミルアミン、トリ−ｔｅｒｔ−アミルアミンなどの対称第三アミン、Ｎ−メチルジ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルジイソブチルアミン、Ｎ−メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｎ−オクチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルノニルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルウンデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン、Ｎ−メチルジヘキシルアミンなどの非対称第三アミンなどが挙げられる。沸点、水溶性、入手性の点で対称アミンが好ましく、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−イソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミンがより好ましく、トリエチルアミンがさらに好ましい。この製造に使用する塩基としては、ピリジンまたはトリエチルアミンが特に好ましい。
【００３９】
２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルの製造は、温度−２０℃〜＋５０℃で行い、好ましくは−１０℃〜＋４５℃で行い、さらに好ましくは０〜４０℃で行う。反応圧力は反応に影響は及ぼさないので特に制限されないが、０．１〜１０ＭＰａ程度の加圧下で行ってもよく、通常、大気圧〜１ＭＰａ程度で行えばよい。反応時間は反応温度や反応試剤の比率に依存するが、通常１０分〜１０時間程度であり、反応を追跡しながら基質の減少または消失を目安に決定する。
【００４０】
２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルの製造では、カルボン酸ハライド１モルに対してジアルキルアミノアクリル酸エステルを０．５モル〜３モル、好ましくは０．５モル〜１．５モル、より好ましくは０．９モル〜１．１モルとする。塩基は通常、カルボン酸ハライド１モルに対し等モル量程度でよいが、０．５〜５モルであり、０．８〜２モルが好ましく、０．９〜１．５モルがより好ましい。
【００４１】
２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルの製造は、ジアルキルアミノアクリル酸エステルと塩基を溶媒に溶解して反応温度上限以下の温度に保持しながら、そこへカルボン酸ハライドを吹き込むことで行えるが、スクラバー形式とすることもできる。塩基は反応の経過に伴って連続的または逐次的に添加することもできる。
【００４２】
このようにして得られた２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルを含む反応液は、その後の環化工程での使用のためにさらなる精製なしに、または残存している有機溶媒、塩基と共に、あるいはまた例えば溶媒をフラッシュ蒸留により留去した後に使用することができる。ピリジン類やトリアルキルアミンを塩基として用いた場合、この２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルの製造工程（アシル化工程）で発生するハロゲン化水素は塩基と塩を形成して、副生成物の生成を抑制する。この塩基とハロゲン化水素との塩が含まれている生成物溶液を直接、次工程の環化工程に供することもできるが、水洗によりこの塩を除去することが望ましい。この塩を含む原料を用いた場合、好ましくない異性体（１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステル）の副生が促進されることがある。
【００４３】
＜ピラゾール化合物の製造＞
一般式（１）
【００４４】
【化７】
0005915004.tif 000008
【００４５】
で表される２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルと一般式（４）
【００４６】
【化８】
0005915004.tif 000009
で表されるヒドラジン類を塩基の存在下で反応させて一般式（５）
【００４７】
【化９】
0005915004.tif 000010
【００４８】
で表されるピラゾール化合物を製造できる。
【００４９】
一般式（１）および一般式（５）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、前記の意味と同じであるので説明を繰り返さない。
【００５０】
一般式（４）及び一般式（５）におけるＲ５は、アルキル基またはアリール基を表し、これらは置換基を有してもよい。好ましくは、Ｒ５は、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基またはアルコキシアルキル基またはアリール基であって、アルキル基およびアルコキシ基の任意の数の水素原子はハロゲン原子で置換されていてもよく、アルコキシ基の酸素原子は硫黄原子で置換されていてもよい。ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素である。
【００５１】
具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはフェニル基が挙げられ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
【００５２】
一般式（４）で表されるヒドラジン類は、具体的にはメチルヒドラジン、エチルヒドラジンなどの置換ヒドラジンが好ましい。ヒドラジン類は、無水のものでもよいが水溶液のものが入手が容易で取り扱いやすく好ましい。
【００５３】
本発明のピラゾール化合物への環化反応は、塩基の存在下で行う。塩基としては、水溶性の無機塩基である。無機塩基としては、アルカリ土類金属またはアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩がより好ましい。アルカリ金属の水酸化物が特に好ましい。塩基として具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。これらのうち、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムが好ましく、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムがさらに好ましい。
【００５４】
塩基の添加量は、２−アシル−３−アミノアクリル酸エステル１モルに対して、０．０５〜２モルであり、０．２〜０．６モルが好ましく、０．３〜０．５モルがより好ましい。０．０５モルよりも添加量が少ない場合は、脱色効果が低く、２モルよりも多い場合は、原料または生成物が加水分解して目的生成物の収量が低下することがある。
【００５５】
本発明のピラゾール化合物への環化反応は、溶媒の存在下に行うことが好ましい。溶媒としては、水または脂肪族、脂環式もしくは芳香族の炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリンなど、ハロゲン化された炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタンなど、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、アニソールなど、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、シクロヘキサノールなど、ニトリル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなど、アミド類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドなど、スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシドなど、またはスルホン類、例えばスルホランなどが挙げられる。炭化水素およびハロゲン化炭化水素が好ましく、芳香族炭化水素がより好ましい。具体的には、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサンまたはシクロヘキサンが好ましく、トルエンまたはキシレンがより好ましい。また、前段の２−アシル−３−アミノアクリル酸エステル反応と同じ溶媒を使用することが好ましい。前段の２−アシル−３−アミノアクリル酸エステル合成での反応生成物を分離または精製することなくピラゾール環化反応に供する場合には特に同じ溶媒を選択することが好ましい。溶媒は二種以上の併用することができる。
【００５６】
ピラゾール化合物への環化反応は低温度で行うことが好ましいが、実用上、−７８℃〜＋３０℃で行い、−３０℃〜＋２０℃が好ましい。低温では選択率は高いが、−７８℃より低温では溶媒の凝固または粘度上昇による操作の困難、冷却コストの上昇、および反応速度の低下などの点から好ましくない。また、＋３０℃を超えると副反応が起こり選択率に低下が見られるので好ましくない。反応圧力は通常の圧力範囲では反応に影響を及ぼさないので任意であるが、加圧または減圧してもよく、一般的には意識的な加圧または減圧を行わない大気圧下で行えばよい。強い還元剤であるヒドラジン類と空気が接触することは安全上好ましくないので、窒素、アルゴン雰囲気下で行うことが好ましい。反応時間は、温度等の条件により異なるが１０分〜１０時間である。
【００５７】
ピラゾール化合物への環化反応では、反応に関与する基質および副資材を反応系に導入する順序は限定されない。塩基はヒドラジン類および溶媒を含む組成物として取り扱うのが容易であり、この組成物と２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルを含む組成物とを接触させる手順が好ましいが、当然、この趣旨に沿う方法であれば本発明の目的を達することができる。具体的には、反応器に仕込まれたいずれか一方の組成物へ他方の組成物を徐々に、例えば、滴下またはメータリングポンプによる注入等の方法で導入するのが好ましい。添加は反応器内容物の温度の上昇や成分の変化等の経過を観察しながら前記した反応温度の上限を超えない範囲で徐々に行うのが好ましい。また、反応器内容物は攪拌するのが好ましい。
【００５８】
ピラゾール化合物の精製は、一般的な精製方法に従って行える。例えば、反応器内容物を水で洗浄し、有機相から溶媒を蒸留により除去することでできる。１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルに含まれる異性体（１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステル）は溶媒を用いた結晶化（晶折）により除去することができる。予め１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルとその異性体を加水分解して１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸に変換してから再結晶化することもできる。また、吸着カラム等を用いてさらに精製することもできる。
【００５９】
また、本発明の方法で合成した１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルは、無極性溶媒による洗浄が効果的であり、再結晶処理に代えてこの洗浄で、９９．９％以上の高純度とすることもできる。無極性溶媒としては、特に限定されないが、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素が挙げられる。洗浄の温度は、０〜２５℃が好ましい。０℃未満では、不純物除去効率が低く、２５℃より高い温度では、１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルが溶出して回収率が低下することがある。洗浄方法は、攪拌洗浄、掛け洗浄、もしくはこれらの組み合わせが例示されるが、攪拌洗浄後に、濾過し、掛け洗浄することが好ましい。
【実施例】
【００６０】
以下に実施例をもって、本発明を説明するが、本発明はこれらの実施態様に限られない。
【００６１】
［比較例１］
【００６２】
【化１０】
0005915004.tif 000011
【００６３】
滴下ロートと温度計を備え、窒素風船でシールした５００ｍｌ三口フラスコに、水９．０ｇ、トルエン１００ｍｌ、モノメチルヒドラジン６．０ｇ（０．１３モル）を加え、攪拌しながら−１５℃に設定した低温恒温槽で−１０℃以下に冷却した。２２．６質量％２−（ジフルオロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（ＤＦＡＡＥ）のトルエン溶液１１０ｇを滴下ロートより内温−１０℃を超えないように速度を調節しながら滴下した。滴下終了後−１２℃で１時間反応を継続した後、０℃に昇温し水１００ｍｌを添加した。分液ロートで有機層を回収し、水１００ｍｌで水洗してトルエン溶液（１９３ｇ）を得た。ガスクロマトグラフで分析した結果、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（目的化合物、１，３−異性体）：９．７０面積％、５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１，５−異性体）：０．７面積％、トルエンを除いたその他化合物０．０３面積％であり、目的化合物：１，５−異性体の比は９３．３：６．７であった。上記の溶液を比色管に１００ｍｌ採取して、目視でハーゼン標準液と比較したところ５００であった。また、ＪＩＳ色見本と比較した所、赤みが強い向日葵色がもっとも近かった。
【００６４】
［実施例１］
水９．０ｇの代わりに、ＮａＯＨ  （１．８ｇ）を９．０ｇの水に溶かした水溶液を添加したこと以外、比較例１と同様の実験を行い、トルエン溶液（１９１ｇ）を得た。ガスクロマトグラフで分析した結果、目的化合物：９．５８面積％、１，５−異性体：０．０２面積％、トルエンを除いたその他化合物０．０１面積％であり、目的化合物：１，５−異性体の比は９９．８：０．２であった。上記の溶液を比色管に１００ｍｌ採取して、目視でハーゼン標準液と比較したところ３００であった。また、ＪＩＳ色見本と比較した所、比較例１よりも赤みが弱い刈安色がもっとも近かった。結果を表１に示す。
【００６５】
［実施例２］
実施例１で得られたトルエン溶液をロータリーエバポレーターで濃縮後、ヘキサン２５ｇを加え、５℃に保ってマグネティックスターラーで１時間攪拌した。濾過後、ヘキサンで掛け洗浄し、濾物を真空乾燥して、１７．７ｇの白色結晶を得た。その結晶をアセトンに溶解してガスクロマトグラフで分析したところ、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルが９９．９面積％含まれていた。
【００６６】
［調製例（色度標準溶液）］
関東化学製の色度標準溶液（Color standard solution,１０００度）を蒸留水で希釈して、表１に示す比較例１および実施例１で用いたハーゼン標準液を調製した。例えば、実施例１で使用した３００度の標準液は、１０００度の原液30mlをメスフラスコに仕込み、蒸留水で100mlに希釈したものであり、他も同様である。
【００６７】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【００６８】
医農薬中間体として有用なピラゾール誘導体の製造方法として有用である。