(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩：【化１】
0005964945.tif 000056
式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルを表し；Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表し；そしてＲ４は、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換されたヘテロアリ−ル基を表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル及びフェニルからなる群より独立に選択される。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメトキシを表し；Ｒ２が、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し；Ｒ３が、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；そしてＲ４が、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換されたヘテロアリ−ル基を表し、当該置換基が、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルからなる群より独立に選択される；請求項１に記載の化合物又はその化合物の塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素を表し；Ｒ２が、水素、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチルを表し；Ｒ３がメチルを表し；そしてＲ４が、１個のフルオロ又はクロロにより置換されたヘテロアリ−ル基を表し、当該ヘテロアリ−ル基が、ピリミジン−２−イル、ベンズオキサゾ−ル−２−イル及びベンゾチアゾ−ル−２−イルから選択される；請求項１に記載の化合物又はその化合物の塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素を表す；請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその化合物の塩。
【請求項５】
Ｒ２が、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す；請求項１、２又は４のいずれか１項に記載の化合物又はその化合物の塩。
【請求項６】
Ｒ２が、フルオロ又はクロロを表す；請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ３が、水素又はメチルを表す；請求項１、２又は４〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその化合物の塩。
【請求項８】
Ｒ４が、１個のハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルにより置換されたヘテロアリ−ル基を表す；請求項１、２又は４〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその化合物の塩。
【請求項９】
ヘテロアリ−ル基が、ピリミジル、ベンズオキサゾリル及びベンゾチアゾリルから選択される；請求項８に記載の化合物又はその化合物の塩。
【請求項１０】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：２−（７−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（７−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（７−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（２−フルオロ−７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸，２−（２−フルオロ−７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−フルオロ−７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−フルオロ−７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（２−クロロ−７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（２−クロロ−７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（７−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−フルオロ−７−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−フルオロ−７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−フルオロ−７−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−クロロ−７−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（７−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（７−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（７−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（７−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−クロロ−７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−クロロ−７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（３−クロロ−７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（３−クロロ−７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−フルオロ−７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−フルオロ−７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−クロロ−７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−クロロ−７−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−クロロ−７−（メチル（５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−クロロ−７−（メチル（キナゾリン−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−クロロ−７−（（６−フルオロキナゾリン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−クロロ−７−（（７−フルオロキナゾリン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−クロロ−７−（メチル（２−メチルキナゾリン−４−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−クロロ−７−（（６−フルオロキノキサリン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−クロロ−７−（（２，２−ジフルオロエチル）（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−クロロ−７−（エチル（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−クロロ−７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）（イソプロピル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−クロロ−７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（２−メトキシエチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−クロロ−７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）（イソブチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−クロロ−７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（プロピル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−クロロ−７−（エチル（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；及び２−（３−クロロ−７−（（シクロプロピルメチル）（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；又はその化合物の塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
喘息、アレルギ−性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギ−性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギ−、薬剤アレルギ−、アレルギ−性副鼻腔炎、アレルギ−性腎炎、アレルギ−性結膜炎、アトピ−性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギ−、全身性肥満細胞症、アナフィラキシ−ショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患、関節リウマチ、チャ−グ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナ−肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラ−心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病、ドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）、好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症からなる群より選択される疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
喘息、アレルギ−性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギ−性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギ−、薬剤アレルギ−、アレルギ−性副鼻腔炎、アレルギ−性腎炎、アレルギ−性結膜炎、アトピ−性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギ−、全身性肥満細胞症、アナフィラキシ−ショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患、関節リウマチ、チャ−グ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナ−肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラ−心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病、ドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）、好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症からなる群より選択される疾患の予防及び／又は治療のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
有効成分として請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、喘息、アレルギ−性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギ−性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギ−、薬剤アレルギ−、アレルギ−性副鼻腔炎、アレルギ−性腎炎、アレルギ−性結膜炎、アトピ−性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギ−、全身性肥満細胞症、アナフィラキシ−ショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患、関節リウマチ、チャ−グ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナ−肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラ−心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病、ドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）、好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症からなる群より選択される疾患の予防用及び／又は治療用の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）の７−（ヘテロアリ−ル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル酢酸誘導体、及び様々なプロスタグランジン介在疾患及び障害の治療におけるプロスタグランジン受容体調節剤、特にプロスタグランジンＤ２受容体（「ＤＰ受容体」）調節剤としてのそれらの使用、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びにそれらの製造方法に関する。特に、そのような誘導体は、喘息、アレルギ−性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギ−性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギ−、薬剤アレルギ−、アレルギ−性副鼻腔炎、アレルギ−性腎炎、アレルギ−性結膜炎、アトピ−性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギ−、全身性肥満細胞症、アナフィラキシ−ショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患及び関節リウマチ等の慢性及び急性両方のアレルギ−性／免疫性疾患／障害；チャ−グ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナ−肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（及び後者の臓器特異的亜群）、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラ−心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）を含む好酸球関連疾患；並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患の治療のために、単独で又は医薬組成物中で使用してもよい。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アレルギ−状態において、アレルゲン暴露に対する応答として肥満細胞が活性化され、該細胞はヒスタミン、トロンボキサンＡ２（ＴｘＡ２）、システイニルロイコトリエン（ＣｙｓＬＴｓ）及びプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）のようなメディエ−タを放出する。これらのメディエ−タは、それらの対応する受容体と相互作用して、血管透過性の増大、浮腫、掻痒、鼻閉及び肺うっ血、気管支収縮、並びに粘液分泌等の生理的作用を引き起こす。増大した血管透過性は、例えば好酸性及び好塩基性白血球を組織内に過剰に浸潤させて、アレルギ−応答を増幅する。
【０００３】
現在のアレルギ−性疾患の治療は、そのような相互作用を遮断し、又はさもなければ妨害する薬剤、例えば抗ヒスタミン剤（ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬）、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ベ−タ−アドレナリン受容体作動薬及びコルチコステロイドを含む。一般に、抗ヒスタミン剤及びロイコトリエン拮抗薬を用いた治療は、効果が限られ、またコルチコステロイドの長期間の使用には、しばしば望ましくない副作用が伴う。
【０００４】
ＰＧＤ２は、二種のＧタンパク質共役受容体、ＰＧＤ２受容体ＤＰ１及び最近同定されたＣＲＴＨ２（Ｔｈ２細胞上に発現する化学誘引物質受容体−類似分子）受容体（「ＤＰ２受容体」とも称される。）上に作用することが知られている作動薬である。
【０００５】
上昇したＰＧＤ２レベルは、例えばアレルギ−性鼻炎、アレルギ−性喘息、アレルギ−性結膜炎、アトピ−性皮膚炎等のアレルギ−性疾患に認められるような炎症作用を引き起こすと考えられる。従って、ＰＧＤ２のその受容体との相互作用を遮断することは、そのような疾患を治療するための有用な治療的戦略であると考えられる。
【０００６】
ＧＢ２３８８５４０は、喘息、アレルギ−性鼻炎又はアレルギ−性結膜炎等のアレルギ−性疾患の予防及び治療のためのラマトロバン（（３Ｒ）−３−（４−フルオロベンゼン−スルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾ−ル−９−プロピオン酸）、すなわち、ＣＲＴＨ２に対する追加の拮抗活性を伴うＴｘＡ２受容体（「ＴＰ受容体」とも称される。）拮抗薬の使用を開示する。Ｔ．Ｉｓｈｉｚｕｋａら、ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＤｒｕｇ  Ｒｅｖ．２００４、２２（２）、７１−９０には、ラマトロバンの遅延相の炎症に対する効果が記載されている。さらに、ラマトロバンの経口バイオアベイラビリティ、及びそのインビトロでのプロスタグランジンＤ２誘導好酸球遊走を阻害する作用が報告されている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、３０５（１）、ｐ．３４７−３５２（２００３））。
【０００７】
ＷＯ２００３／０９７５９８及びＷＯ２００３／０９７０４２は、ＣＲＴＨ２拮抗活性を有するラマトロバン類似体を開示する。Ｕｌｖｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８（４）、８９７−９００は、さらなるラマトロバン類似体を開示する。
【０００８】
ＷＯ２００８／０１７９８９は、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性を有する（３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾ−ル−９−イル）−酢酸誘導体を開示する。ＷＯ２０１１／１１７７９８は、３−（ヘテロアリ−ル−アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾ−ル誘導体を開示する。
【０００９】
ＷＯ２００７／０１９６７５、ＷＯ２０１０／０３１１８２及びＷＯ２０１０／０３１１８３は、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性を有する、異なる６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］インド−ル酢酸誘導体を開示する。
【００１０】
ＷＯ１０／０３１１８４は、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性を有するアザインド−ル誘導体を開示する。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の記述
１）  本発明は、式（Ｉ）の７−（ヘテロアリ−ル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル酢酸誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００１２】
【化１】
0005964945.tif 000002
【００１３】
式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表し；そして
Ｒ４は、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換されたヘテロアリ−ル基を表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル及びフェニルからなる群より（好ましくは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから）独立に選択される。
【００１４】
態様１）に従う式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。二重結合の置換基は、特に明記しない限り、（Ｚ）−又は（Ｅ）−配置で存在してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００１５】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００１６】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１から４個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【００１７】
「Ｒ１」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくはメチルである。
【００１８】
「Ｒ２」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくはメチルである。
【００１９】
「Ｒ３」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル及びイソ−ブチルであり；より好ましくはメチル、エチル及びｎ−プロピルであり；最も好ましくはメチルである。
【００２０】
「Ｒ４」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されたヘテロアリ−ル」を表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくはメチルである。
【００２１】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りのアルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【００２２】
「Ｒ１」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
【００２３】
「Ｒ２」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
【００２４】
「Ｒ４」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されたヘテロアリ−ル」を表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
【００２５】
「（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル」という用語は、１個の水素原子が、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基で置換された、前記部分で定義した（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基を意味する。（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基の例は、メトキシ−エチル（特に２−メトキシ−エチル）、メトキシ−プロピル（特に２−メトキシ−プロピル及び３−メトキシ−プロピル）、エトキシ−エチル（特に２−エトキシ−エチル）及びエトキシ−プロピル（特に２−エトキシ−プロピル及び３−エトキシ−プロピル）である。好ましくは２−メトキシ−エチルである。
【００２６】
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味する。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。好ましくはシクロプロピルである。
【００２７】
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル」という用語は、１個の水素原子が、前記部分で定義した（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基で置換された、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基を意味する。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基の例は、シクロプロピル−メチル、シクロブチル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、シクロプロピル−エチル（特に１−シクロプロピル−エチル及び２−シクロプロピル−エチル）、シクロブチル−エチル（特に１−シクロブチル−エチル及び２−シクロブチル−エチル）、シクロペンチル−エチル（特に１−シクロペンチル−エチル及び２−シクロペンチル−エチル）及びシクロヘキシル−エチル（特に１−シクロヘキシル−エチル及び２−シクロヘキシル−エチル）である。好ましくはシクロプロピル−メチルである。
【００２８】
「（Ｃｘ−Ｃｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用
語は、１又は２以上の（そして多分にすべての）水素原子がフッ素で置換された、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基は、１から４個の炭素原子を含み、１から９個の水素原子がフッ素で置換されている。
【００２９】
「Ｒ３」が「（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基を意味する。当該基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましい例は、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。最も好ましくは２，２−ジフルオロエチルである。
【００３０】
「Ｒ４」が「（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルで置換されたヘテロアリ−ル」を表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基を意味する。当該基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましい例は、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。最も好ましい例は、トリフルオロメチルである。
【００３１】
ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨ−ドを意味する。
【００３２】
「Ｒ１」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、好ましくはフッ素及び塩素を、そして最も好ましくはフッ素を意味する。
【００３３】
「Ｒ２」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、好ましくはフッ素及び塩素を、そして最も好ましくはフッ素を意味する。
【００３４】
「Ｒ４」が、「ハロゲンで置換されたヘテロアリ−ル」を表す場合には、「ハロゲン」という用語は、好ましくはフッ素、塩素及び臭素を、より好ましくはフッ素及び塩素を、そして最も好ましくは塩素を意味する。
【００３５】
「ヘテロアリ−ル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５−〜１０−員の、単環式又は二環式芳香環を意味する。好ましくは、「ヘテロアリ−ル」という用語は、１個の窒素原子及び酸素、窒素及び硫黄から選択されるさらに１個の任意のヘテロ原子を含む５−〜１０−員の単環式又は二環式芳香環を意味する。最も好ましくは、１又は２個の窒素原子を含む、６−員の単環式芳香環系である。そのようなヘテロアリ−ル基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、ベンゾ［２，１，３］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びフタラジニルである。そのようなヘテロアリ−ル基の好ましい例は、ピリジル（特にピリジン−２−イル）、ピリミジル（特にピリミジン−２−イル）、ベンズオキサゾリル（特にベンズオキサゾ−ル−２−イル）、ベンゾチアゾリル（特にベンゾチアゾ−ル−２−イル）及びキナゾリニル（特にキナゾリン−２−イル及びキナゾリン−４−イル）である。さらなる好ましい例は、イソキサゾリル（特にイソキサゾ−ル−３−イル）、チアゾリル（特にチアゾ−ル−２−イル）、チアジアゾリル（特にチアジアゾ−ル−２−イル）、ピラゾリ
ル（特にピラゾ−ル−３−イル）及びキノキサリニル（特にキノキサリン−２−イル）である。より好ましくは、ピリミジル（特にピリミジン−２−イル）、ベンズオキサゾリル（特にベンズオキサゾ−ル−２−イル）及びベンゾチアゾリル（特にベンゾチアゾ−ル−２−イル）である。最も好ましくは、ピリミジル（特にピリミジン−２−イル）である。ヘテロアリ−ル基は、未置換であっても、又は１、２若しくは３個の置換基により置換されていてもよく（好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、そして最も好ましくは１個の置換基により置換され）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル及びフェニルからなる群より独立に選択される。そのような未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換されヘテロアリ−ル基の例は、５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−ピリミジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−ベンズオキサゾ−ル−２−イル、６−フルオロ−ベンズオキサゾ−ル−２−イル、５−フルオロ−ベンゾチアゾ−ル−２−イル及び６−フルオロ−ベンゾチアゾ−ル−２−イルである。さらなる例は、５−メチル−ピリミジン−２−イル、キナゾリン−２−イル、６−フルオロ−キナゾリン−２−イル、７−フルオロ−キナゾリン−２−イル、２−メチル−キナゾリン−４−イル及び６−フルオロ−キノキサリン−２−イルである。好ましい例は、５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−ピリミジン−２−イル、５−メチル−ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−ベンズオキサゾ−ル−２−イル、６−フルオロ−ベンズオキサゾ−ル−２−イル、キナゾリン−２−イル、７−フルオロ−キナゾリン−２−イル及び６−フルオロ−キノキサリン−２−イルである。より好ましい例は、５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−ベンズオキサゾ−ル−２−イル及び６−フルオロ−ベンズオキサゾ−ル−２−イルである。最も好ましくは、５−フルオロ−ピリミジン−２−イル及び５−クロロ−ピリミジン−２−イルである。
【００３６】
２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ２が、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表し；そして
Ｒ４が、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換されたヘテロアリ−ル基を表し、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル及びフェニルからなる群より（好ましくは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから）独立に選択される；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３７】
３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ２が、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ３が、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；そして
Ｒ４が、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換された（特に１個の置換基により置換された）ヘテロアリ−ル基を表し、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルからなる群より（好ましくは、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから）独立に選択される；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する
。
【００３８】
４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメトキシ（特に水素）を表し；
Ｒ２が、水素、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチル（特に、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチル）を表し；
Ｒ３が、水素又はメチルを表し；そして
Ｒ４が、未置換であるか又は１個のフルオロ、クロロ若しくはトリフルオロメチル（特に、フルオロ若しくはクロロ）により置換されたヘテロアリ−ル基を表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３９】
５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が水素を表し；
Ｒ２が、水素、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチル（特に、フルオロ又はクロロ）を表し；
Ｒ３がメチルを表し；そして
Ｒ４が、１個のフルオロ又はクロロにより置換されたヘテロアリ−ル基を表し、当該ヘテロアリ−ル基が、ピリミジン−２−イル、ベンズオキサゾ−ル−２−イル及びベンゾチアゾ−ル−２−イルから選択される；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４０】
６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はハロゲン（特に、水素、メチル、フルオロ又はクロロ）を表す；
態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４１】
７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、水素又はハロゲン（特に、水素、フルオロ又はクロロ）を表す；
態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４２】
８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が水素を表す；
態様１）〜５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４３】
９）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す；
態様１）〜３）又は６）〜８）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４４】
１０）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、水素、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチルを表す；
態様１）〜４）又は６）〜８）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４５】
１１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、フルオロ又はクロロを表す；
態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４６】
１２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表す；
態様１）、２）又は６）〜１１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４７】
１３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−メトキシ−エチル、２，２−ジフルオロエチル又はシクロプロピル−メチルを表す；
態様１）、２）又は６）〜１１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４８】
１４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、水素又はメチルを表す；
態様１）〜４）又は６）〜１１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４９】
１５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にメチル）を表す；
態様１）〜１１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５０】
１６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が水素を表す；
態様１）〜４）又は６）〜１１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５１】
１７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換された（特に、１個の置換基により置換された）ヘテロアリ−ル基を表し、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルからなる群より独立に選択される；
態様１）、２）又は６）〜１６）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５２】
１８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が、未置換であるか又は１個の置換基により置換された（特に、１個の置換基により置換された）ヘテロアリ−ル基を表し、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル（特に、フッ素、塩素、シクロプロピル又はトリフルオロメチル）である；
態様１）、２）又は６）〜１６）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５３】
１９）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が、１個のハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル（特に、フルオロ、クロロ
又はトリフルオロメチル）により置換されたヘテロアリ−ル基を表す；
態様１）〜３）又は６）〜１６）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５４】
２０）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が、１個のフルオロ又はクロロにより置換されたヘテロアリ−ル基を表す；
態様１）〜１６）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５５】
２１）  本発明のさらなる態様は、
ヘテロアリ−ル基が、ピリミジル（特にピリミジン−２−イル）、ベンズオキサゾリル（特にベンズオキサゾ−ル−２−イル）及びベンゾチアゾリル（特にベンゾチアゾ−ル−２−イル）から選択される；
態様１７）〜２０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５６】
２２）  本発明のさらなる態様は、
ヘテロアリ−ル基がピリミジル（特にピリミジン−２−イル）である；
態様１７）〜２０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５７】
２３）  本発明のさらなる態様は、
ヘテロアリ−ル基がベンズオキサゾリル（特にベンズオキサゾ−ル−２−イル）である；態様１７）〜２０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５８】
２４）  本発明のさらなる態様は、
ヘテロアリ−ル基がベンゾチアゾリル（特にベンゾチアゾ−ル−２−イル）である；
態様１７）〜２０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５９】
２５）  本発明のさらなる態様は、
キラル中心の絶対配置が式ＩＳｔ１で表される通りである、
【００６０】
【化２】
0005964945.tif 000003
【００６１】
態様１）〜２４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６２】
２６）  本発明のさらなる態様は、
キラル中心の絶対配置が式ＩＳｔ２で表される通りである、
【００６３】
【化３】
0005964945.tif 000004
【００６４】
態様１）〜２４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６５】
２７）  態様１）に定義する式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記の化合物から成る群より選択される：
２−（７−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（７−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（７−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（２−フルオロ−７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸，２−（２−フルオロ−７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（３−フルオロ−７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−フルオロ−７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（２−クロロ−７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（２−クロロ−７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（７−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（３−フルオロ−７−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（３−フルオロ−７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（３−フルオロ−７−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（３−クロロ−７−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（７−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（７−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（７−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（７−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）（メチル）アミノ）−２−（トリフルオロメトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（３−クロロ−７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（３−クロロ−７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）（メチ
ル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（３−クロロ−７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−クロロ−７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（３−フルオロ−７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（３−フルオロ−７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（３−クロロ−７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；及び
２−（３−クロロ−７−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
又はそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）。
【００６６】
上記のいずれの化合物についても、具体的に帰属されていないキラル中心は、絶対（Ｒ）−配置にあっても、又は絶対（Ｓ）−配置にあってもよいことが理解されるべきである。
【００６７】
２８）  態様１）に定義する式（Ｉ）のさらなる好ましい化合物は、下記の化合物から成る群より選択される：
２−（３−クロロ−７−（メチル（５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（３−クロロ−７−（メチル（キナゾリン−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（３−クロロ−７−（（６−フルオロキナゾリン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（３−クロロ−７−（（７−フルオロキナゾリン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（３−クロロ−７−（メチル（２−メチルキナゾリン−４−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（３−クロロ−７−（（６−フルオロキノキサリン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−クロロ−７−（（２，２−ジフルオロエチル）（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（３−クロロ−７−（エチル（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（３−クロロ−７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）（イソプロピル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（３−クロロ−７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（２−メトキシエチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
２−（３−クロロ−７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）（イソブチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１
０−イル）酢酸；
２−（３−クロロ−７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（プロピル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；２−（３−クロロ−７−（エチル（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；及び
２−（３−クロロ−７−（（シクロプロピルメチル）（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸；
又はそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）。
【００６８】
上記のいずれの化合物についても、具体的に帰属されていないキラル中心は、絶対（Ｒ）−配置にあっても、又は絶対（Ｓ）−配置にあってもよいことが理解されるべきである。
【００６９】
特に明示しない限り、前記及び下記部分で使用する一般的な用語及び名称は、本開示の文脈内において、好ましくは以下の意味を有する：
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００７０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７」を参照してもよい。
【００７１】
態様１）〜２８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして下記の群から選択される疾患の予防及び／又は治療に適している：
喘息、アレルギ−性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギ−性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギ−、薬剤アレルギ−、アレルギ−性副鼻腔炎、アレルギ−性腎炎、アレルギ−性結膜炎、アトピ−性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギ−、全身性肥満細胞症、アナフィラキシ−ショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患及び関節リウマチを含む慢性及び急性両方のアレルギ−性／免疫性疾患／障害；チャ−グ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナ−肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（及び後者の臓器特異的亜群）、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラ−心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）を含む好酸球関連疾患；並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患。
【００７２】
好ましい態様において、態様１）〜２８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして下記の群から選択される疾患の予防及び／又は治療に適している：喘息、アレルギ−性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、アレルギ−性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギ−、薬剤アレルギ−、アレルギ−性副鼻腔炎、アレルギ−性腎炎、アレルギ−性結膜炎、アトピ−性皮膚炎、食物アレルギ−、全身性肥満細胞症、アナフィラキシ−ショック、じん麻疹及び湿疹。
【００７３】
別の好ましい態様において、態様１）〜２８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして下記の群
から選択される疾患の予防及び／又は治療に適している：チャ−グ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナ−肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（及び後者の臓器特異的亜群）、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラ−心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）を含む好酸球関連疾患。
【００７４】
なお別の好ましい態様において、態様１）〜２８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして下記の群から選択される疾患の予防及び／又は治療に適している：好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患。
【００７５】
本発明はまた、上記の疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物の製造のための態様１）〜２８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００７６】
本発明はまた、態様１）〜２８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩並びに医薬組成物及び製剤に関する。
【００７７】
本発明に従う医薬組成物は、活性成分として、態様１）〜２８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ（又は、その薬学的に許容される塩）を、そして任意に、担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントを含む。
【００７８】
態様１）〜２８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００７９】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００８０】
本発明はまた、態様１）〜２８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の薬学的に活性な量を患者に投与することを含む、本明細書において言及した疾患又は障害の予防又は治療のための方法にも関する。
【００８１】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デュ−テリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デュ−テリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デュ−テリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロ−ムＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデュ−テ
リウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Ｉの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００８２】
式（Ｉ）、（ＩＳＴ１）又は（ＩＳＴ２）の化合物に対する本明細書におけるいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の塩（そして特に薬学的に許容される塩）をも指すものと理解されるべきである。式（Ｉ）の化合物について示した好適性は、当然のことながら、式（ＩＳＴ１）の化合物及び式（ＩＳＴ２）の化合物、並びに式（Ｉ）の、式（ＩＳＴ１）の又は式（ＩＳＴ２）の化合物の塩及び薬学的に許容される塩に準用される。本発明に従う、医薬としてのこれらの化合物、これらの化合物を有効成分として含む医薬組成物又は疾患の治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用においても同様に扱われる。
【００８３】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、本明細書で使用される「室温」（ｒｔ）という用語は、約２５℃の温度を表す。
【００８４】
数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれることが理解されるべきである。これは、例えば、温度範囲が４０℃と８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１と４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【００８５】
前述したように、式Ｉの化合物は、ＣＲＴＨ２受容体のＰＧＤ２活性化を調節する。そのような化合物の生物学的作用は、様々なインビトロ、エクスビボ及びインビボでのアッセイにて試験してもよい。式Ｉの化合物のＣＲＴＨ２受容体に結合する能力は、文献（各々、Ａｒｉｍｕｒａ  Ａ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１、２９８（２）、４１１−４１９；及びＳａｗｙｅｒ  Ｎ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００２、１３７、１１６３−１１７２）に記載されているものと同様の方法、及び以下の実験部分に記載されているアッセイにより測定してもよい。
【００８６】
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。本発明の式（Ｉ）に従う化合物は、下記のスキ−ム中に概略した反応シ−クェンスに従って製造することができ、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）に対して定義した通りである。使用される他の略語は、実験セクション中に定義する。いくつかの状況においては、包括的な基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、下記のスキ−ムに図示した構成と適合しないかもしれず、そのため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となる。例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基等の反応性官能基は、最終生成物中に所望される場合、これらを保護して望ましくない反応への関与を回避する必要があるかもしれない。保護基の使用は、当該技術分野において周知である。それらの保護基は、必要に応じて、定位置に存在すると想定される。
【００８７】
概して、すべての化学的変換は、文献に記載され、又は下記の手順に記載したような、よく知られた標準的方法論に従って行うことができる。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物は、各（Ｅ）−エチル  ３−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−
２−オキソエチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）アクリレ−ト誘導体（４）から製造してもよい。化合物（４）は、Ｃｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の非プロトン性溶媒中で、対応する（Ｅ）−エチル  ３−（１Ｈ−インド−ル−２−イル）アクリレ−ト誘導体（３）をｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテ−トと反応させることにより得られる。（Ｅ）−エチル  ３−（１Ｈ−インド−ル−２−イル）アクリレ−ト誘導体（３）は、ＤＣＭ等の非プロトン性溶媒中で、カルベトキシメチレントリフェニルホスホランと反応させることにより、市販の又は周知の１Ｈ−インド−ル−２−カルバルデヒド誘導体（１）から、Ｗｉｔｔｉｇ反応を介して、又は、ＡｃＯＨとジオキサンの混合物中で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２等の触媒及び過安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル等の酸化剤の存在下、アクリル酸エチルと反応させることにより、市販の又は周知のインド−ル誘導体（２）から、Ｈｅｃｋ反応を介して、製造してもよい（Ｇａｕｎｔ  Ｍ．Ｊ．ら、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ、２００５、４４、３１２５−３１２９）。
【００８９】
得られた（Ｅ）−エチル  ３−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）アクリレ−ト誘導体（４）を、ＥＡ等の非プロトン性溶媒中、Ｐｄ−Ｃ１０％又はＰｔＯ２等の触媒上で水素化し、次いでＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中で、ＫＯｔＢｕと反応させることにより、対応するｔｅｒｔ−ブチル  ７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−６−カルボキシレ−ト誘導体（５）が得られる。トルエン等の非プロトン性溶媒中で、シリカゲルとの反応により脱カルボキシル化し、次いで、まず、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の還元剤の存在下、ＤＣＭ等の非プロトン性溶媒中、ベンジルアミンを用いて、２番目に、ＮａＢＨ４等の還元剤の存在下、ＭｅＯＨ等のプロトン性溶媒中、（Ｒ３の前駆体としての）適宜なアルデヒドを用いて還元的アミノ化を行うことにより、対応するＮ−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−７−アミン誘導体（６）が得られる。ＤＣＭ等の非プロトン性溶媒中、塩化オキサリルを用いてＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔアシル化を行い、次いでＭｅＯＨでエステル化し、さらにＴＦＡの存在下、トリエチルシランで還元することにより、対応するメチル  ２−（７−（ベンジルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）アセテ−ト誘導体（７）が得られる。ＥｔＯＨ等のプロトン性溶媒中、Ｐｄ−Ｃ１０％等の触媒上で水素化することにより脱ベンジル化するか、又はＤＣＭ等の非プロトン性溶媒中、１−クロロエチル  クロロギ酸エステル及びＭｅＯＨと反応させることにより、各Ｎ−置換メチル  ２−（７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）アセテ−ト誘導体（８）が得られる。Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ＤＭＡ等の非プロトン性溶媒中で、Ｒ４−Ｃｌ等の適宜なヘテロアリ−ルハライドと反応させ、次いでＮａＯＨ等の塩基でけん化することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる（方法Ａ）。
【００９０】
【化４】
0005964945.tif 000005
【００９１】
Ｒ３が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、各ｔｅｒｔ−ブチル  ７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−６−カルボキシレ−ト誘導体（５）から製造してもよい。トルエン等の非プロトン性溶媒中で、シリカゲルとの反応により脱カルボキシル化することにより、対応する８，９−ジヒドロピリド［１，２−ａ］イン
ド−ル−７（６Ｈ）−オン誘導体（９）が得られる。ＮａＢＨ３ＣＮ等の還元剤の存在下、ＡｃＯＨとＥｔＯＨの混合物中で、酢酸アンモニウムを用いて還元的アミノ化を行い、次いでＢｏｃ保護することにより、対応するｔｅｒｔ−ブチル  （６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−７−イル）カ−バメ−ト誘導体（１０）が生成する。ＤＣＭ等の非プロトン性溶媒中、塩化オキサリルとの反応によりＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔアシル化を行い、次いでＭｅＯＨでエステル化し、さらにＴＦＡの存在下、トリエチルシランで還元することにより、対応するメチル  ２−（７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）アセテ−ト（１１）が得られる。Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ＤＭＡ等の非プロトン性溶媒中で、Ｒ４−Ｃｌ等の適宜なヘテロアリ−ルハライドと反応させ、次いでＮａＯＨ等の塩基でけん化することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００９２】
【化５】
0005964945.tif 000006
【００９３】
１Ｈ−インド−ル−２−カルバルデヒド誘導体（１）は、市販の又は周知のエチル  １Ｈ−インド−ル−２−カルボキシレ−ト誘導体（１２）を、ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中で、ＬＡＨ等の還元剤で還元して、対応する（１Ｈ−インド−ル−２−イル）メタノ−ル誘導体（１３）を得ることにより製造してもよい。ＤＣＭ等の非プロトン性溶媒中で、活性化二酸化マグネシウム等の酸化剤で酸化することにより、所望の１Ｈ−インド−ル−２−カルバルデヒド誘導体（１）が得られる。
【００９４】
【化６】
0005964945.tif 000007
【００９５】
式（Ｉ）の化合物は、各８，９−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−７（６Ｈ）−オン誘導体（９）から製造してもよい。ＮａＢＨ３ＣＮ等の還元剤の存在下、ＡｃＯＨとＥｔＯＨの混合物中で、酢酸アンモニウムを用いて還元的アミノ化を行うことにより、対応する６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−７−アミン誘導体（１４）が生成する。Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ＤＭＡ等の非プロトン性溶媒中で、Ｒ４−Ｃｌ等の適宜なヘテロアリ−ルハライドと反応させ、次いでＮａＨ等の強塩基の存在下、ＤＭＡ等の非プロトン性溶媒中で、各Ｒ３−Ｘ（Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ、ＯＴｆ）を用いてアルキル化することにより、所望の７−（ヘテロアリ−ル（アルキル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル誘導体（１５）が得られる。ＤＣＭ等の非プロトン性溶媒中、塩化オキサリルとの反応によりＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔアシル化を行い、次いでＭｅＯＨでエステル化し、ＴＦＡの存在下、トリエチルシランで還元し、最後にＮａＯＨ等の塩基でけん化することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる（方法Ｂ）。
【００９６】
【化７】
0005964945.tif 000008
【００９７】
式（Ｉ）の化合物又は構造６〜８、１０又は１５の中間体がエナンチオマ−の混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマ−は、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマ−塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５〜１０μｍ）カラム又はＤ
ａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）又はＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＴＥＡ及び／又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。
【００９８】
実験の部
（本明細書で使用する）略語
Ａｃ                アセチル
ＡｃＯＨ            酢酸
ａｑ．              水性
ＡＰＣ              アロフィコシアニン
Ｂｄｇ              結合
Ｂｏｃ              ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ              ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＥＡ              ジエチルアミン
ＤＩＥＡ            Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ              ジメチルアセタミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ｄｐｍ              分当たりの壊変数
ＥＡ                酢酸エチル
ＥＤＴＡ            エチレンジアミン四酢酸
Ｅｑ．              当量
ＥＳＩ−ＭＳ        電子スプレ−イオン化質量分析
Ｅｔ                エチル
ＥｔＯＨ            エタノ−ル
ＦＣ                フラッシュクロマトグラフィ−
ｈ                  時間
ＨＥＰＥＳ          ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィ−
ＨＳＡ              ヒト血清アルブミン
ｉＰｒ              イソプロピル
ｌ                  リットル
ＬＡＨ              水素化リチウムアルミニウム
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィ−−質量分析
Ｍｅ                メチル
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メタノ−ル
ｍｉｎ              分
ＭＳ                質量分析
ＭＷ                マイクロ波
Ｎ                  溶液の規定度
ＰＢＳ              リン酸緩衝生理食塩水
ＰＥＩ              ポリエチレンイミン
ＰＧ                保護基
ＰＧＤ２            プロスタグランジンＤ２
Ｐｈ                フェニル
Ｐｒ                プロピル
ｒｔ                室温
ｓ                  秒
ｓａｔ．            飽和
ｔＢｕ              ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ              トリエチルアミン
Ｔｆ                トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ｔＲ                保持時間
トリス            トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液
Ｖｏｌ              体積
化学
一般的事項
全ての溶媒及び試薬は、特に断らない限り、商業的供給源から得られたままで使用される。
【００９９】
温度は、摂氏温度（℃）で示す。特に断らない限り、反応は、室温（ｒｔ）で行われる。
【０１００】
混合物において、溶媒若しくは溶出液又は液体形態の試薬混合物の割合の関係は、特に断らない限り、体積関係で提供される（ｖ／ｖ）。
【０１０１】
以下の実施例で使用される分析ＨＰＬＣ条件：
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、Ｄｉｏｎｅｘ  Ｐ５８０バイナリポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＰＤＡ−１００  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ及びＦｉｎｎｉｇａｎ
ＡＱＡ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００システム上で行う（ＬＣ−１及びＬＣ−２）。
【０１０２】
ＬＣ保持時間は、下記の溶出条件を用いて得られる：
−  ＬＣ−１：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３カラム（４．６×３０ｍｍ、５μｍ）上の分析ＨＰＬＣ；水／０．０４％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の５％から９５％Ｂの１．５ｍｉｎに渡る直線勾配；流速４．５ｍＬ／ｍｉｎ、２１０ｎｍで検出。
【０１０３】
−  ＬＣ−２：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）  ＳＢ−ＡＱカラム（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ）上の分析ＨＰＬＣ；水／０．０４％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の５％から９５％Ｂの１．５ｍｉｎに渡る直線勾配；流速４．５ｍＬ／ｍｉｎ、２１０ｎｍで検出。
【０１０４】
分取用ＨＰＬＣ／ＭＳ精製は、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オ−トサンプラ−及びフラクションコレクタ−、Ｄｉｏｎｅｘ  ＵＶＤ３４０Ｕ  ＤＡＤ検出器、ｐｏｌｙｍｅｒｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ  １０００  ＥＬＳ検出器及びＦｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡ  ＭＳ検出器又はＴｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ  ＭＳ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ  ３３３／３３４バイナリ高圧勾配ポンプシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３カラム（１０μｍ、３０×７５ｍｍ、）を用いて、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水／０．５％ギ酸（Ｂ）の５ｍｉｎに渡る直線勾配で行う；流速７５ｍｌ／ｍｉｎ。
【０１０５】
キラル固定相上の分析用ＨＰＬＣは、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）カラム上で行う。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、２１０ｎｍで検出を行う、０．８ｍＬ／ｍｉｎ．の流速における、５０％ヘプタン＋０．０５％ＤＥＡ及び５０％ＥｔＯＨ＋０．０５％ＤＥＡの無勾配混合物（キラルＨＰＬＣ−１）
又は２１０ｎｍで検出を行う、０．８ｍＬ／ｍｉｎ．の流速における、５０％ヘプタン及び５０％ＥｔＯＨ＋０．１％ＴＦＡの無勾配混合物（キラルＨＰＬＣ−２）である。
【０１０６】
キラル固定相上の分取用ＨＰＬＣは、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）カラム上で行う。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、２１０ｎｍで検出を行う、１６ｍＬ／ｍｉｎ．の流速における、５０％ＥｔＯＨ及び５０％ヘキサンの無勾配混合物（キラルＨＰＬＣ−３）である。
【０１０７】
Ａ．  ７−（ヘテロアリ−ル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル酢酸誘導体の合成（方法Ａ）
Ａ．１．  エチル  ３−（１Ｈ−インド−ル−２−イル）アクリレ−ト誘導体の合成
一般的手法Ａ（Ｗｉｔｔｉｇ反応を介して）：
【０１０８】
【化８】
0005964945.tif 000009
【０１０９】
各１Ｈ−インド−ル−２−カルバルデヒド誘導体（１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３５ｍｌ）中の溶液に、カルベトキシメチレントリフェニルホスホラン（１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて１６ｈ撹拌し、真空濃縮し、残渣をＦＣ（ＥＡ／ｎ−ヘプタン：０／１０から３／７へ）により精製して、表題化合物を固体として得た。
【０１１０】
下記の（Ｅ）−エチル  ３−（１Ｈ−インド−ル−２−イル）アクリレ−ト誘導体を、上記の一般的手法に従って合成した。
【０１１１】
【表１】
0005964945.tif 000010
【０１１２】
一般的手法Ｂ（Ｈｅｃｋ反応を介して）：
【０１１３】
【化９】
0005964945.tif 000011
【０１１４】
各インド−ル誘導体（１４ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（２８ｍｍｏｌ）、過安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２７ｍｌ）とＡｃＯＨ（９ｍｌ）の混合物中の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２を添加した。反応混合物を７０℃にて１８ｈ撹拌した。Ｒｔに冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＥＡで希釈し、セライト上でろ過した。有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水（ｂｒｉｎｅ）で再び洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣をＦＣ（ＥＡ／ｎ−ヘプタン：０／１０から３／７へ）により精製して、表題化合物を固体として得た。
【０１１５】
下記の（Ｅ）−エチル  ３−（１Ｈ−インド−ル−２−イル）アクリレ−ト誘導体を、上記の一般的手法に従って合成した。
【０１１６】
【表２】
0005964945.tif 000012
【０１１７】
Ａ．２  （Ｅ）−エチル  ３−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）アクリレ−ト誘導体の合成
【０１１８】
【化１０】
0005964945.tif 000013
【０１１９】
一般的手順：
各（Ｅ）−エチル  ３−（１Ｈ−インド−ル−２−イル）アクリレ−ト誘導体（２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（８５ｍｌ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ブロモアセテ−ト（４３ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて２０ｈ撹拌した。Ｒｔに冷却した後、反応混合物をアセトン（８５ｍｌ）で希釈し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣をＦＣ（ＥＡ／ｎ−ヘプタン：０／１０から２／８へ）により
精製して、表題化合物をオイルとして得た。
【０１２０】
下記の（Ｅ）−エチル  ３−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）アクリレ−ト誘導体を、上記の一般的手法に従って合成した。
【０１２１】
【表３】
0005964945.tif 000014
【０１２２】
Ａ．３  ｔｅｒｔ−ブチル  ７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−６−カルボキシレ−ト誘導体の合成
【０１２３】
【化１１】
0005964945.tif 000015
【０１２４】
一般的手順：
各（Ｅ）−エチル  ３−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）アクリレ−ト誘導体（８．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ１０％（３００ｍｇ）の、ＥＡ（２８ｍｌ）中の懸濁液を、水素雰囲気下、ｒｔにて２ｈ撹拌した。次いで、反応液をセライト上でろ過して、粗製のジエステルを得、それをさらに精製することなく次の工程のために使用した。粗製ジエステル（８．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２２．５ｍｌ）中の冷（−１０℃）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１１２．５ｍｌ）中の溶液を滴下した。反応混合物をｒｔにて１０ｍｉｎ撹拌し、ＨＣｌ  １Ｎ（１２ｍｌ）でクェンチし、ｎ−ヘキサンで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣をＦＣ（ＥＡ／ｎ−ヘプタン：０／１０から１／９へ）により精製して、表題化合物をオイルとして得た。
【０１２５】
下記のｔｅｒｔ−ブチル  ７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−６−カルボキシレ−ト誘導体を、上記の一般的手法に従って合成した。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−クロロ−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−６−カルボキシレ−トに対しては、Ｐｄ−Ｃ１０％をＰｔＯ２水和物で置き換えた。
【０１２６】
【表４】
0005964945.tif 000016
【０１２７】
Ａ．４  ８，９−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−７（６Ｈ）−オン誘導体の合成
【０１２８】
【化１２】
0005964945.tif 000017
【０１２９】
一般的手順：
各ｔｅｒｔ−ブチル  ７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−６−カルボキシレ−ト誘導体（５．３ｍｍｏｌ）とシリカゲル（７ｇ）の、トルエン（７０ｍｌ）中の混合物を、６ｈ還流撹拌し、ｒｔにて一晩撹拌した。次いで反応混合物をろ過し、固形物をＥＡで洗浄し、ろ液を真空濃縮して表題化合物を得、それをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０１３０】
下記の８，９−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−７（６Ｈ）−オン誘導体を、上記の一般的手法に従って合成した．
【０１３１】
【表５】
0005964945.tif 000018
【０１３２】
Ａ．５  Ｎ−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−７−アミン誘導体の合成
【０１３３】
【化１３】
0005964945.tif 000019
【０１３４】
一般的手順：
各８，９−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−７（６Ｈ）−オン誘導体（２．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の溶液に、ベンジルアミン（３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．７ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。得られた反応混合物をｒｔにて１ｈ撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクェンチした。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣をＦＣ（ＥＡ／ｎ−ヘプタン：０／１０から３／７へ）により精製して、表題化合物をオイルとして得た。
【０１３５】
下記のＮ−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−７−アミン誘導体を、上記の一般的手法に従って合成した。
【０１３６】
【表６】
0005964945.tif 000020
【０１３７】
Ａ．６  Ｎ−ベンジル−Ｎ−アルキル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−７−アミン誘導体の合成
【０１３８】
【化１４】
0005964945.tif 000021
【０１３９】
一般的手順：
各Ｎ−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−７−アミン誘導体（２ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（水中３６．５％、１０ｍｍｏｌ）の、乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の冷（０℃）溶液に、ＮａＢＨ４（６ｍｍｏｌ）を２０ｍｉｎ．に渡って少しずつ添加した。得られた反応液をｒｔに温め、一晩撹拌した。次いで反応混合物を水中に注ぎ、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物をオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０１４０】
下記のＮ−ベンジル−Ｎ−アルキル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−７−アミン誘導体を、上記の一般的手法に従って合成した。
【０１４１】
【表７】
0005964945.tif 000022
【０１４２】
Ａ．７  メチル  ２−（７−（ベンジル（アルキル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）−２−オキソアセテ−ト誘導体の合成
【０１４３】
【化１５】
0005964945.tif 000023
【０１４４】
一般的手順：
各Ｎ−ベンジル−Ｎ−アルキル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］イ
ンド−ル−７−アミン誘導体（２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の冷（０℃）溶液に、塩化オキサリル（４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて１ｈ冷却した後、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）を添加し、反応混合物を０℃にて１ｈ撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクェンチした。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物をオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０１４５】
下記のメチル  ２−（７−（ベンジル（アルキル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）−２−オキソアセテ−ト誘導体を、上記の一般的手法に従って合成した。
【０１４６】
【表８】
0005964945.tif 000024
【０１４７】
Ａ．８  メチル  ２−（７−（ベンジル（アルキル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）アセテ−ト誘導体の合成
【０１４８】
【化１６】
0005964945.tif 000025
【０１４９】
一般的手順：
各メチル  ２−（７−（ベンジル（アルキル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）−２−オキソアセテ−ト（１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１１ｍｌ）中の溶液に、トリエチルシラン（２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて２ｈ撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣をＥＡ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣をＦＣ（ＥＡ／ｎ−ヘプタン：０／１０から３／７へ）により精製して、表題化合物を固体として得た。
【０１５０】
下記のメチル  ２−（７−（ベンジル（アルキル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）アセテ−ト誘導体を、上記の一般的手法に従って合成した．
【０１５１】
【表９】
0005964945.tif 000026
【０１５２】
Ａ．９  メチル  ２−（７−（アルキルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）アセテ−ト誘導体の合成
一般的手法Ａ（Ｐｄ−Ｃ１０％上での水素化を介して）：
【０１５３】
【化１７】
0005964945.tif 000027
【０１５４】
各メチル  ２−（７−（ベンジル（アルキル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）アセテ−ト誘導体（１ｍｍｏｌ）及びＰｄ−Ｃ１０％（６０ｍｇ）の、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の混合物を、水素雰囲気下で１２ｈ撹拌した。反応混合物をセライト上でろ過し、ろ液を真空濃縮して、表題化合物をオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０１５５】
下記のメチル  ２−（７−（アルキルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）アセテ−ト誘導体を、上記の一般的手法に従って合成した。
【０１５６】
【表１０】
0005964945.tif 000028
【０１５７】
一般的手法Ｂ（１−クロロエチル  クロロギ酸エステルとの反応を介して）：
【０１５８】
【化１８】
0005964945.tif 000029
【０１５９】
封止したチュ−ブ内の各メチル  ２−（７−（ベンジル（アルキル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）アセテ−ト誘導体（１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の溶液に、１−クロロエチル  クロロギ酸エステル（２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて１２ｈ撹拌した。Ｒｔに冷却した後、反応混合物を真空濃縮した。残渣にＭｅＯＨ（１５ｍｌ）を添加し、反応混合物を１ｈ還流撹拌し、真空濃縮した。残渣をＥＡ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水相をＥＡで抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１０／０から９／１へ）により精製して、表題化合物をオイルとして得た。
【０１６０】
下記のメチル  ２−（７−（アルキルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）アセテ−ト誘導体を、上記の一般的手法に従って合成した。
【０１６１】
【表１１】
0005964945.tif 000030
【０１６２】
Ａ．１０  ７−（ヘテロアリ−ル（アルキル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル酢酸誘導体の合成
【０１６３】
【化１９】
0005964945.tif 000031
【０１６４】
一般的手法：
各メチル  ２−（７−（アルキルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）アセテ−ト誘導体（１ｍｍｏｌ）、適宜なＲ４−Ｃｌ（１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２０ｍｌ）中の混合物を、１３０℃にて１２ｈ撹拌した。Ｒｔに冷却した後、１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をｒｔにて２ｈ撹拌し、次いで３７％ＨＣｌをｐＨ１−２になるまで添加した。生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより直接精製して、最終化合物を得た。
【０１６５】
実施例の製造
下記の７−（ヘテロアリ−ル（アルキル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル酢酸誘導体を、上記の一般的手法に従って合成した。
【０１６６】
【表１２】
0005964945.tif 000032
【０１６７】
【表１３】
0005964945.tif 000033
【０１６８】
【表１４】
0005964945.tif 000034
【０１６９】
【表１５】
0005964945.tif 000035
【０１７０】
Ｂ．１  （Ｓ）−２−（３−クロロ−７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸及び（Ｒ）−２−（３−クロロ−７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸の合成
Ｂ．１．１  （Ｓ）−メチル  ２−（３−クロロ−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）アセテ−ト及び（Ｒ）−メチル  ２−（３−クロロ−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）アセテ−トの合成
【０１７１】
【化２０】
0005964945.tif 000036
【０１７２】
封止したチュ−ブ内のメチル  ２−（７−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）アセテ−ト（３６５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１３．４ｍｌ）中の溶液に、１−クロロエチル  クロロギ酸エステル（０．２ｍｌ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて１２ｈ撹拌した。Ｒｔに冷却した後、反応混合物を真空濃縮した。残渣にＭｅＯＨ（１３．４ｍｌ）を添加し、反応混合物を１ｈ還流撹拌し、真空濃縮した。残渣をＥＡ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水相をＥＡで抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１０／０から９／１へ）により精製して、ラセミ体をオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−１）：ｔＲ：０．５９ｍｉｎ．／［Ｍ＋Ｈ］＋：３０６．９６。
【０１７３】
得られた生成物の２つのエナンチオマ−を分取用キラルＨＰＬＣ（キラルＨＰＬＣ−３）により分離した：
（Ｓ）−メチル  ２−（３−クロロ−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）アセテ−ト（６０ｍｇ、２１％）：ＨＰＬＣ（キラルＨＰＬＣ−１）：ｔＲ：８．４５ｍｉｎ；
（Ｒ）−メチル  ２−（３−クロロ−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）アセテ−ト（６０ｍｇ、２１％）：ＨＰＬＣ（キラルＨＰＬＣ−１）：ｔＲ：１０．２３ｍｉｎ。
【０１７４】
Ｂ．１．２  （Ｓ）−２−（３−クロロ−７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸（実施例３２）の合成
【０１７５】
【化２１】
0005964945.tif 000037
【０１７６】
（Ｓ）−メチル  ２−（３−クロロ−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）アセテ−ト（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（０．０１７５ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６５．５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２ｍｌ）中の混合物を、１３０℃にて２日間撹拌した。Ｒｔに冷却した後、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．５ｍｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をｒｔにて２ｈ撹拌し、次いで３７％ＨＣｌをｐＨ１−２になるまで添加した。生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより直接精製して、表題化合物をオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−２）：ｔＲ：０．９１ｍｉｎ．／［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９．１８。ＨＰＬＣ（キラルＨＰＬＣ−２）：ｔＲ：８．６ｍｉｎ。
【０１７７】
Ｂ．１．３  （Ｒ）−２−（３−クロロ−７−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸の合成（実施例３３）
【０１７８】
【化２２】
0005964945.tif 000038
【０１７９】
（Ｒ）−メチル  ２−（３−クロロ−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）アセテ−ト（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（０．０１７５ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６５．５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２ｍｌ）中の混合物を、１３０℃にて２日間撹拌した。Ｒｔに冷却した後、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．５ｍｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をｒｔにて２ｈ撹拌し、次いで３７％ＨＣｌをｐＨ１−２になるまで添加した。生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより直接精製して、表題化合物をオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−２）：ｔＲ：０．９１ｍｉｎ．／［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９．１６。ＨＰＬＣ（キラルＨＰＬＣ−２）：ｔＲ：１１．２５ｍｉｎ。
【０１８０】
Ｃ．１  ２−（７−（ヘテロアリ−ルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸誘導体（Ｒ３はＨを表す。）の合成
Ｃ．１．１  ｔｅｒｔ−ブチル  （６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−７−イル）カ−バメ−ト誘導体の合成
【０１８１】
【化２３】
0005964945.tif 000039
【０１８２】
一般的手順：
各８，９−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−７（６Ｈ）−オン誘導体（０．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の溶液に、酢酸アンモニウム（４．６ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（０．１１ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を連続的に少しずつ添加した。次いでＡｃＯＨを添加し（０．３ｍｌ）、反応混合物をｒｔにて１ｈ３０撹拌した。次いで反応混合物を水でクェンチし、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９まで塩基性化し、ろ過した。ろ液をＤＣＭで２回抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、アミンを得、それをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０１８３】
この粗製アミン（０．２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．４６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物をｒｔにて３ｈ撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで２回抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣をＦＣ（ＥＡ／ｎ−ヘプタン：０／１０から２／８へ）により精製して、表題化合物をオイルとして得た。
【０１８４】
下記のｔｅｒｔ−ブチル  （６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−７−イル）カ−バメ−ト誘導体を、上記の一般的手法に従って合成した。
【０１８５】
【表１６】
0005964945.tif 000040
【０１８６】
Ｃ．１．２  メチル  ２−（７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）アセテ−ト誘導体の合成
【０１８７】
【化２４】
0005964945.tif 000041
【０１８８】
一般的手順：
各ｔｅｒｔ−ブチル  （６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−７−イル）カ−バメ−ト誘導体（１．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２８．５ｍｌ）中の冷（０℃）溶液に、塩化オキサリル（２．８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて１ｈ撹拌した後、ＭｅＯＨ（２．３ｍｌ）を添加し、反応混合物を０℃にて１ｈ撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクェンチした。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、ケト−エステルをオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０１８９】
ＴＦＡ（１２．３ｍｌ）中の粗製ケト−エステル（１．２８ｍｍｏｌ）に、トリエチルシラン（２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて２ｈ撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣をＥＡ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣をＦＣ（ＥＡ／ｎ−ヘプタン：０／１０から３／７へ）により精製して、表題化合物を固体として得た。
【０１９０】
下記のメチル  ２−（７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）アセテ−ト誘導体を、上記の一般的手法に従って合成した。
【０１９１】
【表１７】
0005964945.tif 000042
【０１９２】
Ｃ．１．３  ２−（７−（ヘテロアリ−ルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸誘導体の合成
【０１９３】
【化２５】
0005964945.tif 000043
【０１９４】
一般的手順：
各メチル  ２−（７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）アセテ−ト誘導体（１ｍｍｏｌ）、適宜なＲ４−Ｃｌ（１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２０ｍｌ）中の混合物を、１３０℃にて１２ｈ撹拌した。Ｒｔに冷却した後、１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をｒｔにて２ｈ撹拌し、次いで３７％ＨＣｌをｐＨ１−２になるまで添加した。生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより直接精製して、最終化合物を得た。
【０１９５】
実施例の製造
下記の２−（７−（ヘテロアリ−ルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−１０−イル）酢酸誘導体を、上記の一般的手法に従って合成した。
【０１９６】
【表１８】
0005964945.tif 000044
【０１９７】
Ｄ．１  ７−（ヘテロアリ−ル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル酢酸誘導体の合成（方法Ｂ）
Ｄ．１．１  ７−（ヘテロアリ−ル（アルキル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル誘導体の合成
【０１９８】
【化２６】
0005964945.tif 000045
【０１９９】
一般的手順：
各８，９−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル−７（６Ｈ）−オン誘導体（９．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０８ｍｌ）中の溶液に、酢酸アンモニウム（１８２ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（４．５５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を連続的に少しずつ添加した。次いでＡｃＯＨを添加し（１２ｍｌ）、反応混合物をｒｔにて１ｈ３０撹拌した。次いで反応混合物を水でクェンチし、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９まで塩基性化し、ろ過した。ろ液をＤＣＭで２回抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮してアミンを得、それをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０２００】
粗製アミン（０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍｌ）中の溶液に、適宜なＲ４−Ｃｌ（０．７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（１．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を連続的に添加した。反応混合物を１００℃にて３ｈ撹拌した。Ｒｔに冷却した後、混合物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣をＦＣ（ｎ−ヘプタンからｎ−ヘプタン／ＥＡ：８／２へ）により精製して、所望の７−（ヘテロアリ−ル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル誘導体を固体として得た。
【０２０１】
各７−（ヘテロアリ−ル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル誘導体（０．０４５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍｌ）中の溶液に、ＮａＨ（鉱油中５０％）（０．０９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。反応混合物をｒｔにて５ｍｉｎ．撹拌し、次いで適宜なＲ３−Ｘ（Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ又はＯＴｆ）（０．４５ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を添加し、反応混合物を５０℃にて１６ｈ撹拌した。ＮａＨ（４ｅｑ）及びＲ３−Ｘ（１０ｅｑ）をさらに添加し、撹拌を５０℃にて１日間続けた。生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより直接精製して、表題化合物をオイルとして得た。
【０２０２】
下記の７−（ヘテロアリ−ル（アルキル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル誘導体を、上記の一般的手法に従って合成した。
【０２０３】
【表１９】
0005964945.tif 000046
【０２０４】
Ｄ．１．２  ７−（ヘテロアリ−ル（アルキル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル酢酸誘導体の合成
【０２０５】
【化２７】
0005964945.tif 000047
【０２０６】
一般的手順：
各７−（ヘテロアリ−ル（アルキル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル誘導体（０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中の冷（０℃）溶液に、塩化オキサリル（０．１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。０℃にて１ｈ撹拌した後、ＭｅＯＨ（０．０８ｍｌ）を添加し、反応混合物を０℃にて１ｈ撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクェンチした。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、ケト−エステルをオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０２０７】
ＴＦＡ（０．１ｍｌ）中の粗製ケト−エステル（０．０１ｍｍｏｌ）に、トリエチルシラン（０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加した。反応混合物をｒｔにて１６ｈ撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣をＥＡ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、メチル  ７−（ヘテロアリ−ル（アルキル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ルアセテ−ト誘導体をオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０２０８】
粗製のメチル  ７−（ヘテロアリ−ル（アルキル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ルアセテ−ト誘導体（０．０１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（０．５ｍｌ）／ＤＭＦ（０．１ｍｌ）混合物中の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて３ｈ撹拌し、３７％ＨＣｌ（０．０２ｍｌ）で酸性化し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、最終化合物を固体として得た。
【０２０９】
下記の７−（ヘテロアリ−ル（アルキル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル酢酸誘導体を、上記の一般的手法に従って合成した。
【０２１０】
【表２０】
0005964945.tif 000048
【０２１１】
生物学的アッセイ：
ｈＣＲＴＨ２受容体膜の調製及び放射性リガンド置換アッセイ：
まず、組み換えＨＥＫ２９３−ｈＣＲＴＨ２細胞を、ラバ−・ポリスマンを用いて、培養プレ−トから、５ｍｌバッファ−Ａ／プレ−ト（バッファ−Ａ：５ｍＭ  トリス、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２−６Ｈ２Ｏ  ｐＨ＝７．４）中に剥がした。次いで細胞を遠心分離管内に移し、４００ｇにて５分間遠心した。細胞のペレットを同じバッファ−中に再懸濁し、そして遠心分離管を−８０℃で凍結した。細胞を融かし、そしてＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザ−を用いたホモジナイゼ−ション（３０秒）により、膜画分を生成した。次いで、その膜画分を３０００ｇで２０分間遠心し、そしてバッファ−Ｃ中に再懸濁した（バッファ−Ｃ：７５ｍＭ  トリス、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５０ｍＭ  サッカロ−ス、ｐＨ７．４）。膜画分を小分けして−２０℃にて保存した。
【０２１２】
結合試験を、最終試験容積２５０μｌで行った。まず、前もって結合バッファ−（結合バッファ−：５０ｍＭ  トリス−塩基、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ（プロテア−ゼフリ−）、０．０１％ＮａＮ３、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、ｐＨ７．０）で希釈した２５μｌの試験化合物を、各ウェル内に入れた。７５μｌの結合バッファ−を添加した後、５０μｌの放射性リガンド３Ｈ−ＰＧＤ２（ＡＮＡＷＡ製ＡＲＴ０６６２、２．５ｎＭにて（２２０．０００ｄｐｍ／ウェル））を各ウェルに添加した。結
合試験は、１００μｌのＣＲＴＨ２膜画分の添加により開始し、最終濃度を２０μｇ／ウェルとした。非特異的結合については、反応混合物にＰＧＤ２を、最終濃度が１０ｍＭとなるように添加した。この試験混合物を室温にて９０分間インキュベ−トし、次いで、予め０．５％のポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に３時間浸したＧＦ／Ｃフィルタ−９６−ウェルプレ−トでろ過した。フィルタ−−ウェルを氷冷結合バッファ−で３回洗浄した。次いで４０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を各ウェルに添加し、そして残った放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で定量した。
【０２１３】
例示化合物の拮抗活性を表１６に示す。
【０２１４】
【表２１】
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【０２１５】
【表２２】
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【０２１６】
【表２３】
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【０２１７】
【表２４】
0005964945.tif 000052
【０２１８】
放射性リガンド置換試験−ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）：
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）存在下での放射性リガンド置換試験を上記の通りに行ったが、下記の変更を行った。結合バッファ−−ＨＳＡ：結合バッファ−＋ヒト血清Ａ１８８７からのＳｉｇｍａ  Ａｌｂｕｍｉｎ０．５％（０．１％ＢＳＡの代わりに）。前もって結合バッファ−−ＨＳＡで希釈した２５μｌの試験化合物を、各ウェル内に入れた。７５μｌの結合バッファ−−ＨＳＡを添加した後、５０μｌの３Ｈ−ＰＧＤ２（ＡＮＡＷＡ製ＡＲＴ０６６２、２．５ｎＭにて（２２０．０００ｄｐｍ／ウェル））を、各ウェルに添加した。それ以外のプロトコルは上記したものと同一であった。
【０２１９】
例示化合物の拮抗活性を表１７に示す。
【０２２０】
【表２５】
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【０２２１】
【表２６】
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【０２２２】
【表２７】
0005964945.tif 000055
【０２２３】
細胞内カルシウム動員試験（ＦＬＩＰＲ）：
発現ベクタ−ｐｃＤＮＡ５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の単一挿入からのサイトメガロウイルスプロモ−タ−の制御下で、ｈＣＲＴＨ２受容体を安定的に発現している細胞（ＨＥＫ−２９３）を、標準的な哺乳動物細胞培養条件下（３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中）、１０％ウシ胎仔血清（Ｂｉｏｃｏｎｃｅｐｔ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を添加したＤＭＥＭ（低ブドウ糖、Ｇｉｂｃｏ）培地中で、コンフルエンシ−まで増殖させる。解離バッファ−（ＰＢＳ中０．０２％ＥＤＴＡ、Ｇｉｂｃｏ）を用いて細胞を培養皿から１分間剥がし、試験バッファ−（当量のＨａｎｋ’ｓ  ＢＳＳ（ＨＢＳＳ、Ｂｉｏｃｏｎｃｅｐｔ）及びＤＭＥＭ（低ブドウ糖、フェノ−ルレッドなし、Ｇｉｂｃｏ））中、２００ｇでｒｔにて５分間の遠心分離により収集する。１μＭ  Ｆｌｕｏ−４及び０．０４％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（両方ともＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅ）並びに２０ｍ
Ｍ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ）の存在下、試験バッファ−中で４５分間インキュベ−ション（３７℃及び５％ＣＯ２）した後、細胞を試験バッファ−で洗浄し、試験バッファ−中に再懸濁し、次いで３８４−ウェルＦＬＩＰＲアッセイプレ−ト（Ｇｒｅｉｎｅｒ）上に、各ウェルに６６μｌ、５０，０００細胞を播種し、遠心分離により沈降させる。
【０２２４】
試験化合物のストック溶液をＤＭＳＯ中で濃度１０ｍＭとし、阻害用量応答曲線に必要な濃度に、試験バッファ−で段階希釈する。プロスタグランジンＤ２（Ｂｉｏｍｏｌ、ＰｌｙｍｏｕｔｈＭｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）を作動薬として用いる。
【０２２５】
ＦＬＩＰＲテトラ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を製造業者の標準的な取扱説明書に従って操作し、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解し、実験に先立ち試験バッファ−中で希釈して所望の最終濃度を得た４μｌの試験化合物を加える。次いで０．８％ウシ血清アルブミン（脂肪酸含有量＜０．０２％、Ｓｉｇｍａ）を添加した試験バッファ−中の８０ｎＭプロスタグランジンＤ２（Ｂｉｏｍｏｌ、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）１０μｌを加えて、各々、最終濃度１０ｎＭ及び０．１％を得る。試験化合物の添加前及び添加後の蛍光の変化をλｅｘ＝４８８ｎｍ及びλｅｍ＝５４０ｎｍにてモニタ−する。プロスタグランジンＤ２添加後の基準レベルを超える発光ピ−ク値を、ベ−スライン減算後にエクスポ−トする。ベ−スライン値（プロスタグランジンＤ２添加せず）の減算後、値を高レベルコントロ−ル（化合物添加せず。）に正規化する。プログラムＸＬｌｆｉｔ３．０（ＩＤＢＳ）を使用して、デ−タを方程式（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））の単サイト用量応答曲線へ適合させ、ＩＣ５０値を計算する。