(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてアリピプラゾールの水和物結晶からなる微粉砕結晶、及び薬学的に許容される担体とを含む経口固形製剤であって、
微粉砕結晶の平均粒子径が１〜１０μｍである経口固形製剤。
【請求項２】
微粉砕結晶の平均粒子径が１〜５μｍである請求項１に記載の経口固形製剤。
【請求項３】
微粉砕結晶が平均粒子径２．５μｍ以上である請求項１又は２に記載の経口固形製剤。
【請求項４】
製剤形態が、錠剤、フラッシュメルト錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、又はカプセル剤である請求項１〜３のいずれかに記載の経口固形製剤。
【請求項５】
製剤形態が、錠剤、丸剤、顆粒剤、又はカプセル剤である請求項１〜３のいずれかに記載の経口固形製剤。
【請求項６】
（１）アリピプラゾールの水和物結晶を粉砕し、平均粒子径が１〜１０μｍの微粉砕結晶を得る工程、
（２）得られた微粉砕結晶と、薬学的に許容される担体を混合する工程、を含む経口固形製剤の製造方法。
【請求項７】
経口固形製剤が、錠剤であって、
（３）工程（２）で得られる混合物を圧縮打錠する工程をさらに含む
請求項６に記載の経口固形製剤の製造方法。
【請求項８】
有効成分として吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶からなる微粉砕粉末、及び薬学的に許容される担体とを含む経口固形製剤であって、微粉砕粉末の平均粒子径が１〜１０μｍであり、
吸湿性として、温度６０℃、湿度１００％に保持されたデシケーター中で２４時間放置した後の水分含有量が０．４０％より多くなり、
平均粒子径は、レーザー回折散乱式粒度分布測定器により測定される粒度分布から計算される体積平均直径である、
経口固形製剤。
【請求項９】
微粉砕粉末の平均粒子径が１〜８μｍである請求項８に記載の経口固形製剤。
【請求項１０】
微粉砕粉末の平均粒子径が１〜６μｍである請求項８に記載の経口固形製剤。
【請求項１１】
微粉砕粉末が平均粒子径２．５μｍ以上である請求項８〜１０のいずれかに記載の経口固形製剤。
【請求項１２】
微粉砕粉末の吸湿性として、温度６０℃、湿度１００％に保持されたデシケーター中で２４時間放置した後の水分含有量が０．８０９質量％以上である、請求項８〜１１のいずれかに記載の経口固形製剤。
【請求項１３】
製剤形態が、錠剤、フラッシュメルト錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、又はカプセル剤である請求項８〜１２のいずれかに記載の経口固形製剤。
【請求項１４】
製剤形態が、錠剤、丸剤、顆粒剤、又はカプセル剤である請求項８〜１３のいずれかに記載の経口固形製剤。
【請求項１５】
（１’）吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶を粉砕し、平均粒子径が１〜１０μｍの微粉砕粉末を得る工程、
（２’）得られた微粉砕粉末と、薬学的に許容される担体を混合する工程、
を含む経口固形製剤の製造方法であって、
吸湿性として、温度６０℃、湿度１００％に保持されたデシケーター中で２４時間放置した後の水分含有量が０．４０％より多くなり、
平均粒子径は、レーザー回折散乱式粒度分布測定器により測定される粒度分布から計算される体積平均直径である
経口固形製剤の製造方法。
【請求項１６】
経口固形製剤が、錠剤であって、
（３’）工程（２’）で得られる混合物を圧縮打錠する工程をさらに含む請求項１５に記載の経口固形製剤の製造方法。
【請求項１７】
微粉砕粉末の吸湿性として、温度６０℃、湿度１００％に保持されたデシケーター中で２４時間放置した後の水分含有量が０．８０９質量％以上である、請求項１５又は１６に記載の経口固形製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリピプラゾール水和物又は吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶を有効成分として含む経口固形製剤、及びアリピプラゾール水和物又は吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶を有効成分として含む経口固形製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アリピプラゾール、即ち７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル又は７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンは、統合失調症の治療に有用な非定型抗精神病薬として知られ、そして、その無水物結晶が知られている（特許文献１；特開平2-191256号、及び、非特許文献１；第４回日韓合同分離技術シンポジウム講演要旨集）。
【０００３】
上記のアリピプラゾールの無水物結晶は、高い吸湿性を有する結晶であるため、種々の問題点がある（特許文献２の段落［０００６］）。例えば、問題点としては、高い吸湿性のために無水物の結晶が水和物化しやすく、しかも、水和物化した結晶は無水物の結晶に比べて、生体利用度及び溶出性が低い。特に、低胃酸者での生体利用度及び溶出性が低い。アジア系人種では低胃酸者の存在割合が高く、アジア系人種である日本人の場合、６０歳以上における低胃酸者の割合は約２５％と言われている。
【０００４】
またその他にも高い吸湿性による問題は多く、例えば、アリピプラゾール無水物に対するアリピプラゾール水和物のバッチ間の変動、保存及び取り扱い時の吸湿の懸念のため包装コストの増加、また包装コストを抑えるならば保存安定性の低下等が問題として特許文献２に挙げられている（特許文献２の段落［０００６］）。
【０００５】
上記の特許文献１及び非特許文献１に記載のアリピプラゾール無水物結晶は、高い吸湿性を有するといった問題はあるものの、その一方で、アリピプラゾール水和物結晶よりも低胃酸者での生体利用度が高く、さらに溶出性が高いため、低吸湿性のアリピプラゾールの無水物結晶の研究が種々行われ、検討されている。
【０００６】
そして、このような研究・検討の結果、新規のアリピプラゾールの水和物Ａから吸湿性の低い水和物化し難い新規のアリピプラゾールの無水物Ｂ形結晶を得ることに成功している（特許文献２）。
【０００７】
この低吸湿性のアリピプラゾールの無水物Ｂ形結晶は、上記の種々の問題点を解決することができる。
【０００８】
この新規のアリピプラゾールの無水物Ｂ形結晶の製造方法として特許文献２には、公知のアリピプラゾールの水和物（好ましくは一水和物）を粉砕して、新規のアリピプラゾール水和物Ａを製造し、この水和物Ａを加熱することで、新規のアリピプラゾールの無水物Ｂ形結晶を製造している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開平２−１９１２５６号公報（特許第2608788号）
【特許文献２】特許第３７６０２６４号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】青木聡之ほか（Satoshi Aoki et al.）, 「アリピプラゾールの結晶変形に関する研究(Study on Crystal Transformation of Aripiprazol), 第４回日韓合同分離技術シンポジウム（１９９６年１０月６日〜８日）講演要旨集、第９３７〜９４０頁（発行：日本国）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、上記特許文献２の製造方法は、製造工程が多く、もし、低胃酸者での生体利用度及び溶出性が高い経口固形製剤を、簡易な方法で製造することができれば、時間及び経費等を抑えることができる。
【００１２】
そこで、本発明の目的は、従来よりも簡易な方法で製造でき、低胃酸者でも高い生体利用度及び高い溶出性を有し、さらに、一定期間放置後の溶出性も確保できる、経口固形製剤を提供することである。
【００１３】
さらに、本発明の目的は、生体利用度及び溶出性が高く、さらに一定期間放置後の溶出性も確保できる経口固形製剤を、簡易な方法で、製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、種々検討した結果、従来、当業者が医薬品として用いることができないと考えていた、生体利用度及び溶出性の低いアリピプラゾールの水和物結晶を敢えて用いることで、課題を解決している。
【００１５】
また、本発明者らは、種々検討した結果、従来、当業者が医薬品として用いることができないと考えていた吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶、つまり、吸湿性が高く、そのため、一定期間保存した時溶出性が低下するアリピプラゾールの無水物結晶を敢えて用いることで、課題を解決している。
【００１６】
即ち、本発明の第一実施形態は、アリピプラゾールの水和物結晶を、単に特定の範囲の平均粒子径に粉砕し、この微粉砕の結晶を用いることで、アリピプラゾールの無水物Ｂ形結晶を含有する経口固形製剤とほぼ同程度の高い生体利用度及び溶出性、さらに一定期間放置後の溶出性も確保できる経口固形製剤を提供することができる。
【００１７】
さらに本発明の第一実施形態は、アリピプラゾールの水和物結晶を、単に微粉砕にすることで、得られた微粉砕の結晶をそのまま経口固形製剤の製造で用いることができる簡易な製造方法を提供することができる。例えば特許文献２に記載の製造方法のアリピプラゾールの水和物Ａを加熱乾燥する工程を省けることができる。
【００１８】
本発明の第一実施形態は、以下の項１〜項７に記載の経口固形製剤、及びその経口固形製剤を製造する方法を提供するものである。
【００１９】
項１．有効成分としてアリピプラゾールの水和物結晶を粉砕してなる微粉砕結晶、及び薬学的に許容される担体とを含む経口固形製剤であって、微粉砕結晶の平均粒子径が１５μｍ以下である経口固形製剤。
【００２０】
項２．微粉砕結晶の平均粒子径が１４μｍ以下である項１に記載の経口固形製剤。
【００２１】
項３．微粉砕結晶の平均粒子径が１０μｍ以下である項１に記載の経口固形製剤。
【００２２】
項４．微粉砕結晶の平均粒子径が５μｍ以下である項１に記載の経口固形製剤。
【００２３】
項５．微粉砕結晶が平均粒子径１μｍ以上である項１〜４のいずれかに記載の経口固形製剤。
【００２４】
項６．（１）アリピプラゾールの水和物結晶を粉砕し、平均粒子径が１５μｍ以下の微粉砕結晶を得る工程、
（２）得られた微粉砕結晶と、薬学的に許容される担体を混合する工程、を含む経口固形製剤の製造方法。
【００２５】
項７．経口固形製剤が、錠剤であって、（３）工程（２）で得られる混合物を圧縮打錠する工程をさらに含む項６に記載の経口固形製剤の製造方法。
【００２６】
また、本発明の第二実施形態は、吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶を、単に特定の範囲の平均粒子径に粉砕し、この微粉砕の結晶を用いることで、一定期間放置後の溶出性を確保することができ、アリピプラゾールの無水物Ｂ形結晶を含有する経口固形製剤とほぼ同程度の高い生体利用度及び溶出性を有する、経口固形製剤を提供することができる。
【００２７】
さらに本発明の第二実施形態は、吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶を、単に微粉砕にすることで、得られた微粉砕の結晶をそのまま経口固形製剤の製造で用いることができる簡易な製造方法を提供することができる。例えば特許文献２に記載の製造方法のアリピプラゾールの水和物Ａを加熱乾燥する工程を省くことができる。
【００２８】
本発明は、以下の項８〜項１３に記載の経口固形製剤、及びその経口固形製剤を製造する方法を提供するものである。
【００２９】
項８．有効成分として吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶を粉砕してなる微粉砕結晶、及び薬学的に許容される担体とを含む経口固形製剤であって、微粉砕結晶の平均粒子径が１０μｍ以下である経口固形製剤。
【００３０】
項９．微粉砕結晶の平均粒子径が８μｍ以下である項８に記載の経口固形製剤。
【００３１】
項１０．微粉砕結晶の平均粒子径が６μｍ以下である項８に記載の経口固形製剤。
【００３２】
項１１．微粉砕結晶が平均粒子径１μｍ以上である項８〜１０のいずれかに記載の経口固形製剤。
【００３３】
項１２．（１’）吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶を粉砕し、平均粒子径が１０μｍ以下の微粉砕結晶を得る工程、
（２’）得られた微粉砕結晶と、薬学的に許容される担体を混合する工程、
を含む経口固形製剤の製造方法。
【００３４】
項１３．経口固形製剤が、錠剤であって、
（３’）工程（２’）で得られる混合物を圧縮打錠する工程をさらに含む項１２に記載の経口固形製剤の製造方法。
【発明の効果】
【００３５】
本発明の第一実施形態の効果は、以下の通りである。
【００３６】
本発明の第一実施形態は、従来よりも簡易な方法で製造でき、低胃酸者でも高い生体利用度及び高い溶出性を有し、さらに、一定期間放置後の溶出性も確保できる、経口固形製剤を提供することができる。
【００３７】
さらに、本発明の第一実施形態によると、生体利用度及び溶出性が高く、さらに一定期間放置後の溶出性も確保できる経口固形製剤を、簡易な方法で、製造する方法を提供することができる。
【００３８】
本発明の第一実施形態によると、有効成分であるアリピプラゾールの水和物結晶の粒子の平均粒子径を特定の低い範囲に設定することで、外部環境（例えば外部の湿度等）に影響されず、溶出性が高く、さらに、一定期間放置後の溶出性も損なわれない経口固形製剤が得られる。
【００３９】
また、本発明の第一実施形態の経口固形製剤は、製剤をブリスター包装（ＰＴＰフィルムで包装）する場合におけるアルミピローや、製剤をボトルに封入する場合の乾燥剤を要しない。
【００４０】
さらに、本発明の第一実施形態の経口固形製剤の製造方法によると、得られる経口固形製剤は、有効成分であるアリピプラゾールの吸湿性に影響されず、溶出性が高く、一定期間放置後の錠剤の溶出性も損なわれない。そのため、例えば、錠剤の製造工程において、湿式顆粒圧縮法のような水分をコントロールした顆粒を一度調製して乾燥するという、顆粒の水分を減らすような製造工程だけでなく、直接圧縮法や乾式顆粒圧縮法のような打錠法で簡便に製造することができる。
【００４１】
本発明の第二実施形態の効果は、以下の通りである。
【００４２】
本発明の第二実施形態は、従来よりも簡易な方法で製造でき、低胃酸者でも高い生体利用度及び高い溶出性を有し、さらに、一定期間放置後の溶出性も確保できる、経口固形製剤を提供することができる。
【００４３】
また、本発明の第二実施形態によると、一定期間放置後の溶出性を確保できる経口固形製剤であり、そのため生体利用度及び溶出性が高い経口固形製剤を、簡易な方法で製造することができる製造方法を提供することができる。
【００４４】
また本発明の第二実施形態によると、有効成分である吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶の粒子の平均粒子径を特定の低い範囲に設定することで、外部環境（例えば外部の湿度等）に影響されず、一定期間放置後の溶出性が損なわれない経口固形製剤が得られる。
【００４５】
また、本発明の第二実施形態の経口固形製剤は、製剤をブリスター包装（ＰＴＰフィルム）で包装する場合におけるアルミピローや、製剤をボトルに封入する場合の乾燥剤を要しない。
【００４６】
さらにまた、本発明の第二実施形態の経口固形製剤の製造方法によると、得られる経口固形製剤は、有効成分である吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶の吸湿性に影響されず、製造直後の溶出性が高いばかりでなく、一定期間放置後の製剤の溶出性も損なわれない。そのため、例えば、錠剤の製造工程において、湿式顆粒圧縮法のような水分をコントロールした顆粒を一度調製して乾燥するという、顆粒の水分を減らすような製造工程だけでなく、直接圧縮法や乾式顆粒圧縮法のような打錠法で簡便に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本明細書中において、「含む」なる表現については、「含む」、「実質のみからなる」、及び「のみからなる」旨の概念を含む。
【００４８】
１．本発明の第一実施形態の経口固形製剤
本発明の第一実施形態の経口固形製剤は、有効成分として平均粒子径が１５μｍ以下のアリピプラゾール水和物結晶、及び薬学的に許容される担体を含む。
【００４９】
本発明で用いることができるアリピプラゾールの水和物結晶は、特に限定されず、いずれの結晶でもよい。
【００５０】
例えば、アリピプラゾールの水和物結晶としては、特許３７６０２６４の参考例３、及び実施例１に記載の水和物結晶が挙げられる。
【００５１】
アリピプラゾールの水和物結晶は、従来、アリピプラゾール無水物結晶と比較して得られる経口固形製剤の溶出試験においての溶出性が低く、さらに、時間経過と共に、さらに溶出性が低下する傾向にあったが、本発明において、アリピプラゾールの水和物結晶の粒子径を特定の平均粒子径に設定することにより、溶出性の低下を抑制することができる。
【００５２】
さらに、錠剤を調製した後、一定期間放置した場合にも、溶出性が確保されるという優れた効果が得られる。
【００５３】
本発明で用いることができるアリピプラゾールの水和物結晶としては、特に限定されるものではなく、例えば、特許文献２に記載される結晶形態、具体的には、アリピプラゾール水和物Ａ、及び非特許文献１のアリピプラゾールＴｙｐｅ３が挙げられる。これらの結晶形態は、特許文献２、及び非特許文献1に記載される方法によっていずれも調製することができる。
【００５４】
アリピプラゾールの水和物結晶の平均粒子径としては、１５μｍ程度以下であり、１４μｍ程度以下が好ましく、１０μｍ程度以下がより好ましく、５μｍ程度以下がさらに好ましい。アリピプラゾールの水和物結晶の平均粒子径を１５μｍ程度以下に設定することで、得られる経口固形製剤の溶出性が高く、及び一定期間放置後の溶出性を確保することができる。
【００５５】
このような特定の平均粒子径とすることで、経口固形製剤の調剤後初期の溶出試験及び時間の経過後の溶出試験における溶出率において、ｐＨ５での６０分後の溶出率が６０％程度以上（最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を維持できる溶出率）を達成することができる。
【００５６】
なお、アリピプラゾールの水和物結晶の平均粒子径は、特に限定されるものではないが、再凝集による平均粒子径の増大を防止する点、アリピプラゾールの水和物結晶の粉砕時間を過度にかけ過ぎず、コストを抑えることができる点、ハンドリングをし易くする点等から、１μｍ程度以上が好ましく、２μｍ程度以上がより好ましく、２．５μｍ程度以上が最も好ましい。特にアリピプラゾールの水和物結晶の平均粒子径を２μｍ程度以上、より好ましくは２．５μｍ程度以上に設定することで、有効成分であるアリピプラゾールの水和物結晶の溶出性のばらつきが生じず、溶出性に優れた経口固形製剤を安定的に供給することができる点で好ましい。
【００５７】
より具体的なアリピプラゾールの水和物結晶の平均粒子径の範囲としては、１〜１５μｍ程度（特に、２〜１５μｍ程度、特にまた２．５〜１５μｍ程度）が好ましく、１〜１４μｍ程度（特に、２〜１４μｍ程度、特にまた２．５〜１４μｍ程度）がより好ましく、１〜１０μｍ程度（特に、２〜１０μｍ程度、特にまた２．５〜１０μｍ程度）が更に好ましく、１〜５μｍ程度（特に、２〜５μｍ程度、特にまた２．５〜５μｍ程度）が更にまた好ましい。
【００５８】
前記、“平均粒子径”は、レーザー回折散乱式粒度分布測定器により測定される粒度分布から計算される体積平均直径をいう。
【００５９】
前記の特定の粒子の粒度割合は、レーザー回折散乱式粒度分布測定器により測定される粒度分布から計算することができる。
【００６０】
また、上記の方法により測定される平均粒子径は、光学顕微鏡で測定することもできる。測定方法は、日本薬局方の方法に準ずる［例えば、第十六改正  日本薬局方解説書  厚生労働省告示６５号（平成２３年３月２４日）  Ｂ．一般試験法  ３．０４粒度測定法  １．第１法光学顕微鏡法］。日本薬局方の方法に準じて測定した場合、平均粒子径は、例えば３〜２０μｍの範囲内の数値になる。
【００６１】
経口固形製剤中、アリピプラゾールの水和物結晶を０．５〜８０重量％程度含むことが好ましく、１〜７０重量％程度がより好ましい。
【００６２】
本発明経口固形製剤における薬剤学的に許容し得る担体としては、医薬製剤に通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤、賦形剤等が挙げられる。
【００６３】
本発明の医薬組成物の製剤形態は、一般的な医薬製剤の形態でよく、例えば錠剤、フラッシュメルト錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げられる。
【００６４】
錠剤の形態に成形するに際しては、当該分野でよく知られる各種担体を広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００６５】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオバター、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【００６６】
カプセル剤は、常法に従い、アリピプラゾールの水和物結晶を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（ＨＰＭＣカプセル）等に充填して調製される。
【００６７】
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬組成物中に含有させることもできる。
【００６８】
顆粒の形態に成形するに際しては、アリピプラゾール水和物結晶、担体を含む造粒成分の混合粉体に液（通常、水又は結合剤を含む水溶液）を加えて粒とする湿式造粒にて製造される。担体としては、この分野で公知のものを広く使用でき、例えば賦形剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、保湿剤、吸収促進剤、吸着剤、滑沢剤、着色剤等が挙げられる。これらの具体例としては、前述のものが挙げられる。
【００６９】
本発明の経口固形製剤は、溶出試験法において、ｐＨ５での６０分後の溶出率は、６０％程度以上であればよい。ｐＨ５での６０分後の溶出率が６０％程度以上であると、投与された経口固形製剤中の有効成分を、体内に十分に吸収させることができ、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を維持することができる点から好ましい。
【００７０】
なお、溶出試験法としては、日本薬局方１６改正の溶出試験法（パドル法）に準拠し、以下の方法に準拠した方法である。
【００７１】
試験液としてｐＨ５．０の酢酸緩衝液を５００ｍｌ用い、当該試験液に経口固形製剤（錠剤）１個を入れ、試験溶液を調製する。得られた試験溶液を用いて、溶出試験法第２法のパドル法により毎分７５回転で試験を行う。なお、前記の酢酸緩衝液は、酢酸１．９７ｇ、及び酢酸ナトリウム３水和物９．１５ｇに水を加えて溶かし、１０００ｍｌとしたものを用いる。
【００７２】
標準溶液として、アリピプラゾール標準品０．０５ｇを精密に量り、エタノール（９５％）を加えて溶かし、正確に５０ｍｌとする。この液６ｍｌを正確に量り、試験液を加えて正確に１０００ｍｌとする。
【００７３】
試験溶液及び標準溶液を孔径１０又は２０μｍのフィルターで濾過し、濾液をフローセル（層長１０ｍｍ）を装着した分光光度計に導き、紫外可視吸光度測定法により試験を行い、波長２４９ｎｍにおける吸光度と３２５ｎｍにおける吸光度の差Ａｔ１０、Ａｔ２０、Ａｔ３０、Ａｔ４５、Ａｔ６０及びＡｓをそれぞれ測定する。なお、Ａｔ１０、Ａｔ２０、Ａｔ３０、Ａｔ４５、及びＡｔ６０は、溶出試験開始後、１０分、２０分、３０分、４５分、及び６０分後の試験溶液の吸光度の差を示し、Ａｓは標準溶液の吸光度の差を示す。
【００７４】
アリピプラゾールの表示量に対する溶出率（％）を、次式により求める。アリピプラゾールの表示量に対する溶出率（％）＝アリピプラゾールの標準品の量（ｍｇ）×Ａｔ／Ａｓ×２
ここで、Ａｓは標準溶液の吸光度の差であり、Ａｔは、Ａｔ１０、Ａｔ２０、Ａｔ３０、Ａｔ４５、又はＡｔ６０である。
【００７５】
上記の溶出試験法による溶出率の測定方法は、より具体的には、以下に示す実施例の試験例１に示す方法によって測定することができる。
【００７６】
本発明の経口固形製剤の投与方法は特に制限はなく、患者の年齢、性別その他の条件（疾患の程度等）に応じた方法で経口投与される。
【００７７】
本発明の経口固形製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件（疾患の程度）等により適宜選択されるが、通常有効成分であるアリピプラゾールの量が、１日当り体重１ｋｇ当り、約０．１〜１０ｍｇ程度とするのがよい。また経口固形製剤（錠剤）１個（１錠）あたりのアリピプラゾールは、約１〜１００ｍｇ程度の範囲で、より好ましくは１〜３０ｍｇ程度含有することが好ましい。
【００７８】
本発明の経口固形製剤は、認知障害を伴う難治性（治療抵抗性、慢性）統合号失調症、認知障害を伴わない難治性（治療抵抗性、慢性）統合失調症等を含む統合失調症、軽度不安(mild anxiety)を含む不安、双極性障害急性期躁病(bipolar disorder acutemania)等の急性期躁病(acute mania)を含む躁病、双極性障害(bipolar disorder)、双極性障害鬱病(bipolar disorder depression)を含む鬱病、自閉症、ダウン症候群、注意欠陥多動性障害(attention deficit hyperactivity disorder ; ADHD)、アルツハイマー、パーキンソン病等の神経変性疾患、パニック、強迫性障害(obsessive compulsive disorder ; OCD)、睡眠障害(sleep disorder)、性的機能不全、アルコール及び薬物依存症、嘔吐、動揺病(motion sickness)、肥満、偏頭痛、認知障害等の中枢神経疾患の予防及び治療、大うつ病、認知症に伴う周辺症状；BPSD（Behavioral and Psychologicala Symptoms of Dementia）、トゥレット症候群、神経性大食症、慢性疼痛/繊維筋痛症/慢性疲労症候群、に有効である。
【００７９】
２．本発明の第一実施形態の経口固形製剤の製造方法
本発明の第一実施形態の経口固形製剤の製造方法は、（１）アリピプラゾールの水和物結晶を粉砕し、平均粒子径が１５μｍ以下の微粉砕結晶を得る工程、及び（２）得られた微粉砕結晶と、薬学的に許容される担体を混合する工程を含む。
【００８０】
工程（１）で得られた微粉砕結晶は、粉砕された後、そのまま次の工程（２）で用いることができる。例えば、粉砕後に乾燥することなく経口固形製剤の製造に用いることができる。
【００８１】
工程（１）で用いられるアリピプラゾールの水和物結晶は、前記「１．本発明の第一実施形態の経口固形製剤」で挙げられたものと同様の水和物結晶を用いることができる。
【００８２】
工程（１）におけるアリピプラゾールの水和物結晶を粉砕する方法としては、特に限定されず、乾式でも湿式でもよく、種々の粉砕方法、粉砕装置を用いることができる。粉砕の工程は、本発明で用いられるアリピプラゾールの水和物結晶が、本発明の特定の範囲の平均粒子径とできる方法、装置、条件を適宜選択し、あるいは適宜組み合わせて行うことができる。簡易な操作の観点から、乾式で粉砕するのが好ましい。
【００８３】
工程（１）における粉砕が、乾式で粉砕する方法である場合に用いられる粉砕機としては、例えば、ジェットミル、ボールミル（例えば、Dynoミル）に加えて、他の低エネルギーミル（例えば、ローラーミル）及び高エネルギーミルを使用することができる。また、高エネルギーミルとしては、例えば、Netzschミル、DCミル、及びPlanetaryミル等が挙げられる。
【００８４】
特に粉砕機としてジェットミルを使用する場合、粉砕されるアリピプラゾールの水和物結晶の平均粒子径は、二種類のエアー圧（粉体を粉砕室に送り込む「押込み圧」と直接粉砕室に送り込む「粉砕圧」）、及び「粉体の供給速度（フィードレート）」によって設定される。基本的にエアー圧を高く設定し、粉体の供給速度（フィードレート）を小さく設定すると、粉砕力が向上し、粒子径が小さくなる傾向にある。
【００８５】
工程（１）における粉砕が、湿式で粉砕する方法である場合に用いられる粉砕機としては、例えば、高圧ホモジナイザー、ビーズミルを使用することができる。
【００８６】
工程（２）は、前記工程（１）において粉砕したアリピプラゾールの水和物結晶と、薬学的に許容される担体を混合する工程である。
【００８７】
工程（２）において用いられる薬剤学的に許容し得る担体としては、前記、「１．本発明の第一実施形態の経口固形製剤」で挙げられたものと同様のものを用いることができる。
【００８８】
工程（２）における混合方法としては、特に限定されるものではないが、粉砕したアリピプラゾールの水和物結晶と、薬学的に許容される担体として、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、吸収促進剤、保湿剤、吸着剤等を混合する。
【００８９】
当該アリピプラゾールの水和物結晶の粉末と薬学的に許容される担体の粉末は、乾式で混合してもよく、また、湿式造粒により混合し、顆粒を形成させてもよい。
【００９０】
湿式造粒には、流動層造粒法、練合造粒法、押出造粒法、転動造粒法等の種々の方法を適用できる。
【００９１】
例えば、流動層造粒法では、各種担体を含む造粒成分を給気エヤーにより混合し、引続き造粒成分を流動させながら液をスプレーして造粒する。練合造粒法では、各種担体を含む造粒成分を攪拌により混合し、引続き造粒成分を攪拌しながら液を液を添加して造粒する。
【００９２】
造粒後、必要に応じてスクリーンを通して顆粒のサイズを整える。このようにして得られた顆粒に、乾燥処理が施される。
【００９３】
乾燥方法としては、公知の方法を広く用いることができる。乾燥機としては、例えば、流動層乾燥機、送風乾燥機、真空乾燥機等が挙げられる。流動層乾燥機を用いる場合、例えば、風量０．５〜５０ｍ３／分、給気温度７０〜１００℃で１０分〜１時間程度乾燥すればよい。
【００９４】
工程（２）により得られる混合物におけるアリピプラゾールの水和物結晶の含有割合は、上記の「１．本発明の第一実施形態の経口固形製剤」と同様の範囲に設定することが好ましい。
【００９５】
また、本発明の経口固形製剤の製造方法において、経口固形製剤が錠剤である場合には、前記工程（２）で得られた混合物を圧縮打錠する工程をさらに含む。
【００９６】
なお、前記工程（２）により得られる混合物については、さらに滑沢剤を混合することが、次いで行われる工程（３）の打錠の際に、打錠機に原料粉末の付着を抑制することができる点で好ましい。
【００９７】
工程（３）の圧縮打錠における圧縮方法としては、種々の方法が挙げられ、例えば、湿式顆粒圧縮法、直接粉末圧縮法、乾式顆粒圧縮法等を挙げることができるが、直接粉末圧縮法（直打法）によって得られることが、湿式顆粒圧縮法や乾式顆粒圧縮法のような顆粒を一度調製する煩雑な工程を経ることなく簡便に錠剤を製造することができる点で好ましい。一般的に、アリピプラゾールを有効成分として含有する場合には、直打法によって得られる経口固形製剤は、溶出性が低下する傾向にある。これに対して本発明では、有効成分であるアリピプラゾールの水和物結晶の平均粒子径が特定の範囲を有することにより、直打法によっても溶出率が低下しない所望の経口固形製剤が得られる。
【００９８】
なお、本発明の製造方法により得られる経口固形製剤が錠剤である場合には、二重錠、多層錠とすることもできる。
【００９９】
また、本発明の効果である溶出性を損なわない範囲で、更に、必要に応じ剤皮を施す工程を行うことでき、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠を製造することができる。
【０１００】
本発明の製造方法によって得られる経口固形製剤は、前記「１．本発明の第一実施形態の経口固形製剤」で挙げられた溶出試験法における溶出率を有する経口固形製剤が得られる。
【０１０１】
３．本発明の第二実施形態の経口固形製剤
本発明の本発明の第二実施形態の経口固形製剤は、有効成分として平均粒子径が１０μｍ以下の吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶、及び薬学的に許容される担体を含む。
【０１０２】
本発明で用いることができる吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶は、特に限定されず、いずれの結晶でもよい。例えば、吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶としては、特許文献２（特許３７６０２６４）の参考例１、及び参考例２に記載の無水物結晶、特許文献１（特開平２−１９１２５６号公報）のアリピプラゾール無水物結晶、非特許文献１のアリピプラゾールｔｙｐｅ１が挙げられる。
【０１０３】
また、吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶の製造方法は、特に限定されず、公知の製造方法を用いることができる。例えば、特許文献１（特開平２−１９１２５６号公報）の実施例１に記載される、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルと１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンとを反応させる製造方法、特許文献２及び非特許文献１に記載の製造方法が挙げられる。
【０１０４】
なお、吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶としては、温度６０℃、湿度１００％に保持されたデシケーター中で２４時間放置した後の水分含有量が０．４０％より多くなる吸湿性を有するアリピプラゾールの無水物結晶である。なお、水分含有量は、好ましくは４．５％以下、より好ましくは３．９％以下である。
【０１０５】
吸湿性の高いアリピプラゾール無水物結晶は、従来、湿気に曝されると、水分を帯びてアリピプラゾール水和物に変化するため、製剤を調製した後、時間が経過した場合、溶出性が確保出来ない傾向にあったが、上記の平均粒子径を小さくすることで、水分によるアリピプラゾール水和物に変化するにもかかわらず、一定期間放置後の錠剤の溶出試験における溶出率も確保されるという優れた効果が得られる。
【０１０６】
吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶の平均粒子径としては、１０μｍ程度以下であり、８μｍ程度以下が好ましく、６μｍ程度以下がより好ましい。吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶の平均粒子径を１０μｍ程度以下に設定することで、製造直後の経口固形製剤の溶出性が高いだけでなく、一定期間放置後の溶出性も損なわれることなく確保することができる。
【０１０７】
このような特定の平均粒子径とすることで、経口固形製剤の調剤後初期の溶出試験及び時間の経過後の溶出試験における溶出率において、ｐＨ５での６０分後の溶出率が６０％程度以上（最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を維持できる溶出率）を達成することができる。
【０１０８】
なお、吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶の平均粒子径は、特に限定されるものではないが、再凝集による平均粒子径の増大を防止する点、アリピプラゾールの結晶の粉砕時間を過度にかけ過ぎず、コストを抑えることができる点、ハンドリングをし易くする点等から、１μｍ程度以上が好ましく、２μｍ程度以上がより好ましく、２．５程度μｍ以上が最も好ましい。特にアリピプラゾールの無水物結晶の平均粒子径を２μｍ程度以上、より好ましくは２．５μｍ程度以上に設定することで、有効成分である吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶の溶出性のばらつきが生じず、溶出性に優れた経口固形製剤を安定的に供給することができる点で好ましい。
【０１０９】
より具体的なアリピプラゾールの無水物結晶の平均粒子径の範囲としては、１〜１０μｍ程度（特に、２〜１０μｍ程度、特にまた２．５〜１０μｍ程度）が好ましく、１〜８μｍ程度（特に、２〜８μｍ程度、特にまた２．５〜８μｍ程度）がより好ましく、１〜６μｍ（特に、２〜６μｍ程度、特にまた２．５〜６μｍ程度）が更に好ましい。
【０１１０】
前記、“平均粒子径”は、レーザー回折散乱式粒度分布測定器により測定される粒度分布から計算される体積平均直径をいう。
【０１１１】
前記の特定の粒子の粒度割合は、レーザー回折散乱式粒度分布測定器により測定される粒度分布から計算することができる。
【０１１２】
また、上記の方法により測定される平均粒子径は、光学顕微鏡で測定することもできる。測定方法は、日本薬局方の方法に準ずる［例えば、第十六改正  日本薬局方解説書  厚生労働省告示６５号（平成２３年３月２４日）  Ｂ．一般試験法  ３．０４粒度測定法  １．第１法光学顕微鏡法］。日本薬局方の方法に準じて測定した場合、平均粒子径は、例えば３〜１５μｍの範囲内の数値になる。
【０１１３】
経口固形製剤中、アリピプラゾールの結晶を０．５〜８０重量％程度含むことが好ましく、１〜７０重量％程度がより好ましい。
【０１１４】
本発明経口固形製剤における薬剤学的に許容し得る担体としては、医薬製剤に通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤、賦形剤等が挙げられる。
【０１１５】
本発明の医薬組成物の製剤形態は、一般的な医薬製剤の形態でよく、例えば錠剤、フラッシュメルト錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げられる。
【０１１６】
錠剤の形態に成形するに際しては、当該分野でよく知られる各種担体を広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０１１７】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオバター、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【０１１８】
カプセル剤は、常法に従い、吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（ＨＰＭＣカプセル）等に充填して調製される。
【０１１９】
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬組成物中に含有させることもできる。
【０１２０】
顆粒の形態に成形するに際しては、吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶、担体を含む造粒成分の混合粉体に液（通常、水又は結合剤を含む水溶液）を加えて粒とする湿式造粒にて製造される。担体としては、この分野で公知のものを広く使用でき、例えば賦形剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、保湿剤、吸収促進剤、吸着剤、滑沢剤、着色剤等が挙げられる。これらの具体例としては、前述のものが挙げられる。
【０１２１】
本発明の経口固形製剤は、溶出試験法において、ｐＨ５での６０分後の溶出率は、６０％程度以上であればよい。ｐＨ５での６０分後の溶出率が６０％程度以上であると、投与された経口固形製剤中の有効成分を、体内に十分に吸収させることができ、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を維持することができる点から好ましい。
【０１２２】
なお、溶出試験法としては、日本薬局方１６改正の溶出試験法（パドル法）に準拠し、以下の方法に準拠した方法である。
【０１２３】
試験液としてｐＨ５．０の酢酸緩衝液を５００ｍｌ用い、当該試験液に経口固形製剤（錠剤）１個を入れ、試験溶液を調製する。得られた試験溶液を用いて、溶出試験法第２法のパドル法により毎分７５回転で試験を行う。なお、前記の酢酸緩衝液は、酢酸１．９７ｇ、及び酢酸ナトリウム３水和物９．１５ｇに水を加えて溶かし、１０００ｍｌとしたものを用いる。
【０１２４】
標準溶液として、アリピプラゾール標準品０．０５ｇを精密に量り、エタノール（９５％）を加えて溶かし、正確に５０ｍｌとする。この液６ｍｌを正確に量り、試験液を加えて正確に１０００ｍｌとする。
【０１２５】
試験溶液及び標準溶液を孔径１０又は２０μｍのフィルターで濾過し、濾液をフローセル（層長１０ｍｍ）を装着した分光光度計に導き、紫外可視吸光度測定法により試験を行い、波長２４９ｎｍにおける吸光度と３２５ｎｍにおける吸光度の差Ａｔ１０、Ａｔ２０、Ａｔ３０、Ａｔ４５、Ａｔ６０及びＡｓをそれぞれ測定する。なお、Ａｔ１０、Ａｔ２０、Ａｔ３０、Ａｔ４５、及びＡｔ６０は、溶出試験開始後、１０分、２０分、３０分、４５分、及び６０分後の試験溶液の吸光度の差を示し、Ａｓは標準溶液の吸光度の差を示す。
【０１２６】
アリピプラゾールの表示量に対する溶出率（％）を、次式により求める。アリピプラゾールの表示量に対する溶出率（％）＝アリピプラゾールの標準品の量（ｍｇ）×Ａｔ／Ａｓ×２
ここで、Ａｓは標準溶液の吸光度の差であり、Ａｔは、Ａｔ１０、Ａｔ２０、Ａｔ３０、Ａｔ４５、又はＡｔ６０である。
【０１２７】
上記の溶出試験法による溶出率の測定方法は、より具体的には、以下に示す実施例の試験例２に示す方法によって測定することができる。
【０１２８】
本発明の経口固形製剤の投与方法は特に制限はなく、患者の年齢、性別その他の条件（疾患の程度等）に応じた方法で経口投与される。
【０１２９】
本発明の経口固形製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件（疾患の程度）等により適宜選択されるが、通常有効成分であるアリピプラゾールの量が、１日当り体重１ｋｇ当り、約０．１〜１０ｍｇ程度とするのがよい。また経口固形製剤（錠剤）１個（１錠）あたりのアリピプラゾールは、約１〜１００ｍｇ程度の範囲で、より好ましくは１〜３０ｍｇ程度含有することが好ましい。
【０１３０】
本発明の経口固形製剤は、認知障害を伴う難治性（治療抵抗性、慢性）統合号失調症、認知障害を伴わない難治性（治療抵抗性、慢性）統合失調症等を含む統合失調症、軽度不安(mild anxiety)を含む不安、双極性障害急性期躁病(bipolar disorder acutemania)等の急性期躁病(acute mania)を含む躁病、双極性障害(bipolar disorder)、双極性障害鬱病(bipolar disorder depression)を含む鬱病、自閉症、ダウン症候群、注意欠陥多動性障害(attention deficit hyperactivity disorder ; ADHD)、アルツハイマー、パーキンソン病等の神経変性疾患、パニック、強迫性障害(obsessive compulsive disorder ; OCD)、睡眠障害(sleep disorder)、性的機能不全、アルコール及び薬物依存症、嘔吐、動揺病(motion sickness)、肥満、偏頭痛、認知障害等の中枢神経疾患の予防及び治療、大うつ病、認知症に伴う周辺症状；BPSD（Behavioral and Psychologicala Symptoms of Dementia）、トゥレット症候群、神経性大食症、慢性疼痛/繊維筋痛症/慢性疲労症候群、に有効である。
【０１３１】
４．本発明の第二実施形態の経口固形製剤の製造方法
本発明の経口固形製剤の製造方法は、（１’）吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶を粉砕し、平均粒子径が１０μｍ以下の微粉砕結晶を得る工程、及び（２’）得られた微粉砕結晶と、薬学的に許容される担体を混合する工程を含む。
【０１３２】
工程（１’）で得られた微粉砕結晶は、粉砕された後、そのまま次の工程（２’）で用いることができる。例えば、粉砕後に乾燥することなく経口固形製剤の製造に用いることができる。
【０１３３】
工程（１’）で用いられる吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶は、前記「３．本発明の第二実施形態の経口固形製剤」で挙げられたものと同様の無水物結晶を用いることができる。
【０１３４】
工程（１’）における吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶を粉砕する方法としては、特に限定されず、乾式でも湿式でもよく、種々の粉砕方法、粉砕装置を用いることができる。粉砕の工程は、本発明で用いられる吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶が、本発明の特定の範囲の平均粒子径にできる方法、装置、条件を適宜選択し、あるいは適宜組み合わせて行うことができる。簡易な操作の観点から、乾式で粉砕するのが好ましい。
【０１３５】
工程（１’）における粉砕が、乾式で粉砕する方法である場合に用いられる粉砕機としては、例えば、ジェットミル、ボールミル（例えば、Dynoミル）に加えて、他の低エネルギーミル（例えば、ローラーミル）及び高エネルギーミルを使用することができる。また、高エネルギーミルとしては、例えば、Netzschミル、ＤＣミル、及びPlanetaryミル等が挙げられる。
【０１３６】
特に粉砕機としてジェットミルを使用する場合、粉砕される吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶の平均粒子径は、二種類のエアー圧（粉体を粉砕室に送り込む「押込み圧」と直接粉砕室に送り込む「粉砕圧」）、及び「粉体の供給速度（フィードレート）」によって設定される。基本的にエアー圧を高く設定し、粉体の供給速度（フィードレート）を小さく設定すると、粉砕力が向上し、粒子径が小さくなる傾向にある。
【０１３７】
工程（１’）における粉砕が、湿式で粉砕する方法である場合に用いられる粉砕機としては、例えば、高圧ホモジナイザー、ビーズミルを使用することができる。
【０１３８】
工程（２’）は、前記工程（１’）において粉砕した吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶と、薬学的に許容される担体を混合する工程である。
【０１３９】
工程（２’）において用いられる薬剤学的に許容し得る担体としては、前記、「３．本発明の第二実施形態の経口固形製剤」で挙げられたものと同様のものを用いることができる。
【０１４０】
工程（２’）における混合方法としては、特に限定されるものではないが、粉砕した吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶と、薬学的に許容される担体として、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、吸収促進剤、保湿剤、吸着剤等を混合する。
【０１４１】
当該吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶の粉末と薬学的に許容される担体の粉末は、乾式で混合してもよく、また、湿式造粒により混合し、顆粒を形成させてもよい。
【０１４２】
湿式造粒には、流動層造粒法、練合造粒法、押出造粒法、転動造粒法等の種々の方法を適用できる。
【０１４３】
例えば、流動層造粒法では、各種担体を含む造粒成分を給気エアーにより混合し、引続き造粒成分を流動させながら液をスプレーして造粒する。練合造粒法では、各種担体を含む造粒成分を攪拌により混合し、引続き造粒成分を攪拌しながら液を添加して造粒する。
【０１４４】
造粒後、必要に応じてスクリーンを通して顆粒のサイズを整える。このようにして得られた顆粒に、乾燥処理が施される。
【０１４５】
乾燥方法としては、公知の方法を広く用いることができる。乾燥機としては、例えば、流動層乾燥機、送風乾燥機、真空乾燥機等が挙げられる。流動層乾燥機を用いる場合、例えば、風量０．５〜５０ｍ３／分、給気温度７０〜１００℃で１０分〜１時間程度乾燥すればよい。
【０１４６】
工程（２’）により得られる混合物における吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶の含有割合は、上記の「３．本発明の第二実施形態の経口固形製剤」と同様の範囲に設定することが好ましい。
【０１４７】
また、本発明の経口固形製剤の製造方法において、経口固形製剤が錠剤である場合には、前記工程（２’）で得られた混合物を圧縮打錠する工程をさらに含む。
【０１４８】
なお、前記工程（２’）により得られる混合物については、さらに滑沢剤を混合することが、次いで行われる工程（３’）の打錠の際に、打錠機に原料粉末の付着を抑制することができる点で好ましい。
【０１４９】
工程（３’）の圧縮打錠における圧縮方法としては、種々の方法が挙げられ、例えば、湿式顆粒圧縮法、直接粉末圧縮法、乾式顆粒圧縮法等を挙げることができるが、直接粉末圧縮法（直打法）によって得られることが、湿式顆粒圧縮法や乾式顆粒圧縮法のような顆粒を一度調製する煩雑な工程を経ることなく簡便に錠剤を製造することができる点で好ましい。一般的に、アリピプラゾールを有効成分として含有する場合には、直打法によって得られる経口固形製剤は、溶出性が低下する傾向にある。これに対して本発明では、有効成分であるアリピプラゾールの無水物結晶の平均粒子径が特定の範囲を有することにより、直打法によっても溶出率が低下しない所望の経口固形製剤が得られる。
【０１５０】
なお、本発明の製造方法により得られる経口固形製剤が錠剤である場合には、二重錠、多層錠とすることもできる。
【０１５１】
また、本発明の効果である溶出性を損なわない範囲で、更に、必要に応じ剤皮を施す工程を行うことでき、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠を製造することができる。
【０１５２】
本発明の製造方法によって得られる経口固形製剤は、前記「３．本発明の第二実施形態の経口固形製剤」で挙げられた溶出試験法における溶出率を有する経口固形製剤が得られる。
【図面の簡単な説明】
【０１５３】
【図１】ＬｏｔＮｏ. １のアリピプラゾールの無水物結晶のＸ線回折パターンである。
【図２】Ｌｏｔ Ｎｏ. ２のアリピプラゾールの無水物結晶のＸ線回折パターンである。
【実施例】
【０１５４】
以下、実施例及び比較例を挙げ、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【０１５５】
以下に本発明の第一実施形態の実施例及び比較例を示す。
【０１５６】
なお、以下の参考例、及び実施例で用いたアリピプラゾール水和物結晶は、特許３７６０２６４号公報に基づき調製したものを用いた。
【０１５７】
参考例１〜３、参考例５（アリピプラゾール水和物結晶の微粉砕粉末）
特許３７６０２６４号公報の実施例1に基づき調製したアリピプラゾール水和物Ａ結晶をジェットミル（コンパクトジェットミル（JOM-min））に入れ、所望の平均粒子径となるように、エアー圧（押込み圧力、及び粉砕圧力）、及びフィードレートを適宜調整し、乾式粉砕した。粉砕は１５分で終了し、アリピプラゾール水和物結晶の微粉砕粉末を得た。粉砕の条件は、所望の平均粒子径となるように適宜調整される。
【０１５８】
参考例４（アリピプラゾール水和物結晶の微粉砕粉末）
合成例１
・粗アリピプラゾールの合成
７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（７−ＨＤＣ）（基準量）に対して、１．７倍容量の精製水、２．０倍モルの無水炭酸カリウム、７．５倍容量のエタノールを加えて、４０℃で約０．５時間攪拌した。これに１．１倍モルの４−クロロブチル２−ニトロベンゼンスルフォナート（ＣＢＮＢＳ）を加えて、約４０℃で約５時間反応させた。溶媒を留去した後、残渣に２５倍容量以上の精製水を加えて、約５０℃で攪拌洗浄した。結晶を分離し、精製水で洗浄した。
【０１５９】
得られたｗｅｔ晶に１４倍容量の精製水、１．０７倍モルの無水炭酸カリウム、ならびに１．０倍モルの１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン・１塩酸塩（２，３−ＤＣＰＰ）を加えて、８０℃以上で約４時間反応させた。冷却後、結晶を分離して、精製水で洗浄した。得られたｗｅｔ晶に酢酸エチル３４倍容量を加えて溶媒還流まで加熱して、酢酸エチルを蒸留して、水を除去した。冷却後、蒸留で除去した分と同量の酢酸エチルと５％重量の活性炭を加えて、０．５時間以上、還流した。反応混合物を熱時濾過して、２０倍容量の酢酸エチルを蒸留留去した後、冷却した。結晶を分離し、約５５℃で乾燥して粗アリピプラゾールを得た。
【０１６０】
得られた粗アリピプラゾール（アリピプラゾール無水物結晶）を含水エタノール（エタノール：８０％、水：２０％）に加えて、溶媒還流温度まで加熱して完全に溶解させた。この溶液を冷却して、アリピプラゾール水和物結晶を析出させた後、湿式粉砕装置により懸濁粉砕した。ろ過により溶媒を除去した後、乾燥（室温で終夜風乾）してアリピプラゾール水和物微細結晶（アリピプラゾール水和物Ａ型結晶）を得た。
湿式粉砕の運転条件（懸濁液温度、回転数、粉砕羽根形状等）により粒子径を制御して、所望する粒子径のアリピプラゾール水和物Ａ型結晶を調製した。
【０１６１】
得られたアリピプラゾール水和物結晶の微粉砕粉末をレーザー回折散乱式粒度分布測定器（Laser Micron Sizer(LMS-2000e)）のDRY UNIT 2000を用いて粒度を測定し、得られた測定結果から、平均粒子径を算出した。測定結果を表１に示す。
【０１６２】
なお、レーザー回折散乱式粒度分布測定器による測定条件は、粒子屈折率：１．７５０、虚数部：０．１、分散圧：０．１５ＭＰａである。
【０１６３】
実施例１（アリピプラゾール水和物結晶の微粉砕粉末を含む錠剤（３ｍｇ錠））
参考例１で得られたアリピプラゾール水和物結晶の微粉砕粉末を９．３ｇ（アリピプラゾール無水物モル換算で３ｍｇ／ｔａｂ分を秤取）、直打用乳糖２０７．０ｇ、トウモロコシデンプン３０．０ｇ、結晶セルロース３０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６．０ｇを高速攪拌機（ニーダーミニ（NSK−１５０、五橋製作所製）に投入し、ブレードを約５００ｒｐｍで回転させて約１０分間混合した。
【０１６４】
前記で得られた混合品をドラムタイプの容器回転型の混合機に投入し、引き続き、ステアリン酸マグネシウム３．０ｇを添加し、混合した。混合後、打錠機（高速回転式錠剤機、VIRGO、株式会社菊水製作所製）に混合品を供給し、臼杵で打錠して１錠重量９５．１ｍｇの錠剤を得た。
【０１６５】
実施例２〜５（アリピプラゾール水和物結晶の微粉砕粉末を含む錠剤（３ｍｇ錠））
アリピプラゾール水和物結晶の微粉砕粉末を参考例２〜５で得られた微粉砕粉末に代えた以外は、実施例１と同様の方法により、錠剤を得た。
【０１６６】
試験例１（錠剤の安定性試験）
実施例１〜５の各種錠剤を、４０℃／７５％ＲＨの開封条件下で１週間、２週間、及び１ヶ月静置し、以下の方法により、溶出率を測定した。
【０１６７】
溶出試験方法
試験液としてｐＨ５．０の酢酸緩衝液を５００ｍｌ用い、当該試験液に錠剤１個を入れ、試験溶液を調製した。得られた試験溶液を用いて、溶出試験法第２法のパドル法により毎分７５回転で試験を行った。なお、前記の酢酸緩衝液は、酢酸１．９７ｇ、及び酢酸ナトリウム３水和物９．１５ｇに水を加えて溶かし、１０００ｍｌとしたものを用いた。
【０１６８】
試験開始１０分、２０分、３０分、４５分、６０分後の溶出液をそれぞれ試料溶液Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ４５、Ｔ６０とした。
【０１６９】
なお、標準溶液として、アリピプラゾール標準品０．０５ｇを精密に量り、エタノール（９５％）を加えて溶かし、正確に５０ｍｌとした。この液６ｍｌを正確に量り、試験液を加えて正確に１０００ｍｌとした。
【０１７０】
試験溶液及び標準溶液を孔径１０又は２０μｍのフィルターで濾過し、濾液をフローセル（層長１０ｍｍ）を装着した分光光度計に導き、紫外可視吸光度測定法により試験を行い、波長２４９ｎｍにおける吸光度と３２５ｎｍにおける吸光度の差Ａｔ１０、Ａｔ２０、Ａｔ３０、Ａｔ４５、Ａｔ６０及びＡｓをそれぞれ測定した。
【０１７１】
測定後の試料溶液Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ４５は試験容器に戻した。更に５個の試料につき、同様の操作を行った。
【０１７２】
溶出装置は、米国、欧州及び日本の３極でハーモナイズされたパドル法に適合する試験装置であればいずれでもよいが、以下の装置を使用した。実施例１〜３及び実施例５は、モデル： ＮＴＲ−６１００（富山産業株式会社製）。実施例４は、モデル：ＮＴＲ−６２００Ａ（富山産業株式会社製）。
【０１７３】
アリピプラゾールの表示量に対する溶出率（％）は、次式により求めた。アリピプラゾールの表示量に対する溶出率（％）＝アリピプラゾールの標準品の量（ｍｇ）×Ａｔ／Ａｓ×２
ここで、Ａｓは標準溶液の吸光度の差であり、Ａｔは、Ａｔ１０、Ａｔ２０、Ａｔ３０、Ａｔ４５、又はＡｔ６０である。
【０１７４】
静置前（初期値）、並びに４０℃／７５％ＲＨの開封条件下１週間、２週間、及び１ヶ月静置後、６０分後の各溶出率を表１に示す。
【０１７５】
【表１】
0005931219.tif 000002
【０１７６】
比較例１〜３（アリピプラゾール水和物結晶の微粉砕粉末を含む錠剤（３ｍｇ錠））
上記参考例４と同様にして、アリピプラゾール水和物結晶の微粉砕粉末を表２に記載の平均粒子径となるように粉砕し調整した（参考例６〜８）。参考例６〜８の得られたアリピプラゾール水和物結晶の微粉砕粉末を用い、上記実施例１と同様に、錠剤を製造した。得られた比較例１〜３の錠剤を、上記実施例４の安定性試験（溶出試験）と同様にして、溶出率を測定した。溶出率を表２に示す。
【０１７７】
【表２】
0005931219.tif 000003
【０１７８】
実施例６
実施例１において、錠剤の含有成分を以下のようにする以外は、実施例１と同様に錠剤を製造し、実施例４と同様に安定性試験（溶出試験を含む）を行った。表３に安定性試験（溶出試験）の結果を示す。
【０１７９】
参考例１のジェットミル粉砕したアリピプラゾール微粉砕粉末（水和物結晶）９．３ｇ、直打用乳糖１１４．０ｇ、結晶セルロース１１４．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム２１．０ｇ、カルメロースカルシウム２１．０ｇ、及び軽質無水ケイ酸３ｇを高速攪拌機に投入して混合した後、ステアリン酸マグネシウム３．０ｇを添加して混合した後、打錠機に混合品を供給し、臼杵で打錠して錠剤を得た。
【０１８０】
【表３】
0005931219.tif 000004
【０１８１】
以下に本発明の第二実施形態の実施例及び比較例を示す。
【０１８２】
合成例２
・粗アリピプラゾールの合成
７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（７−ＨＤＣ）（基準量）に対して、１．７倍容量の精製水、２．０倍モルの無水炭酸カリウム、７．５倍容量のエタノールを加えて、４０℃で約０．５時間攪拌した。これに１．１倍モルの４−クロロブチル２−ニトロベンゼンスルフォナート（ＣＢＮＢＳ）を加えて、約４０℃で約５時間反応させた。溶媒を留去した後、残渣に２５倍容量以上の精製水を加えて、約５０℃で攪拌洗浄した。結晶を分離し、精製水で洗浄した。
【０１８３】
得られたｗｅｔ晶に１４倍容量の精製水、１．０７倍モルの無水炭酸カリウム、ならびに１．０倍モルの１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン・１塩酸塩（２，３−ＤＣＰＰ）を加えて、８０℃以上で約４時間反応させた。冷却後、結晶を分離して、精製水で洗浄した。得られたｗｅｔ晶に酢酸エチル３４倍容量を加えて溶媒還流まで加熱して、酢酸エチルを蒸留して、水を除去した。冷却後、蒸留で除去した分と同量の酢酸エチルと５％重量の活性炭を加えて、０．５時間以上、還流した。反応混合物を熱時濾過して、２０倍容量の酢酸エチルを蒸留留去した後、冷却した。結晶を分離し、約５５℃で乾燥して粗アリピプラゾールを得た。
【０１８４】
・再結晶工程
上記の得られた粗アリピプラゾールをエタノール１６倍容量、及び、精製水２倍容量を加え、溶媒還流まで加熱して、完全に溶解させた。ここに、精製水２倍容量を加え再度還流まで加熱し、還流で３０分以上撹拌した。次に、１０℃以下まで冷却して十分に結晶を析出させた後、固液分離して結晶を得た。得られた結晶を８０℃にて２４時間乾燥した。
【０１８５】
・粉砕工程
上記の乾燥させた再結晶で得られたアリピプラゾールを、実験用ハンマーミル（小型粉砕機ラボミル：不二パウダル（株）製、型式ＬＭ−０５）を用いて以下の条件で粉砕した。
【０１８６】
粉砕条件
主軸回転数：１２０００ｒｐｍ
スクリーン：５ｍｍＨＢ
投入速度：約２０ｇ／ｍｉｎ
前記合成例２で合成された無水物結晶（Lot No.1）の物性を、以下の方法により測定、評価した。
【０１８７】
・Ｘ線回折測定
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ社製のＸ線回折装置（Ｄ８  ＡＤＶＡＮＣＥ）を用いて、粉末Ｘ線回折測定法により銅を対陰極として回折角３〜４０°の範囲でＸ線回折パターンを測定した。
【０１８８】
・吸湿試験
前記合成例２で得られたアリピプラゾール約１ｇを直径約５ｃｍの秤量瓶にそれぞれ量り取り、キムワイプで蓋をし、水を入れたデシケーター内に秤量瓶を入れて静置した。デシケーターごと６０℃の乾燥機に入れて２４時間静置した。
【０１８９】
デシケーターから秤量瓶を取り出し、ＭｇＣｌ２／６Ｈ２Ｏ飽和塩容液を入れたデシケーター内（室温／約３０％ＲＨ）で１６時間以上静置し、付着の余剰水分を除去した。吸湿試験前後の試料について、以下に示す試験手順で水分測定を実施した。
【０１９０】
・水分測定法
前記合成例２で得られたアリピプラゾール及び前記吸湿試験実施後のアリピプラゾールのそれぞれを０．１ｇを精密に量り取り、（株）三菱化学アナリテック製の水分測定装置（ＣＡ−２００）を用いて、水分測定法（カールフィッシャー法）の電量滴定法により試験を行った。
【０１９１】
・融点測定
ＢＵＣＨＩ社製の融点測定装置（Ｂ−５４５）を用いて以下の手順で融点を測定した。一端を閉じた毛細管に、底から２．５〜３．５ｍｍの高さとなるように試料を詰めた。１３０℃までブロックを加熱し、毛細管をブロックに挿入した。１３０℃〜１３５℃を３℃／ｍｉｎにて、１３５℃〜融点までを１℃／ｍｉｎにて加熱し、試料が融け終わる温度を測定した。
【０１９２】
また、前記合成例２と同様の方法によって合成した無水物結晶（Lot No.2）についても、前記と同様の方法により物性を測定し、評価した。
【０１９３】
上記の測定結果を表４に示す。また、Ｘ線回折測定によって得られるＸ線回折パターンを図１（Ｌｏｔ Ｎｏ．１）、及び図２（Ｌｏｔ Ｎｏ．２）にそれぞれ示す。
【０１９４】
【表４】
0005931219.tif 000005
【０１９５】
上記の試験条件に記載の各測定によって、得られた結晶はアリピプラゾールの無水物ｔｙｐｅ１（吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶）が形成されていることが確認できた。
【０１９６】
参考例９〜１２
・吸湿性の高いアリピプラゾール無水結晶物の微粉砕粉末
上記合成例２で得られたＬｏｔ．Ｎｏ．１及び２の吸湿性の高いアリピプラゾール無水物結晶を、ハンマーミルを用いて主軸回転数１２００ｒｐｍ、スクリーン５ｍｍヘリンボーン、投入速度 約２０ｇ／ｍｉｎで粉砕した。その後、ジェットミル（スパイラルジェットミル（スパイラルＪＭ）又はＡＯジェットミル（ＡＯＪＭ））で表５に示す機器、エアー圧（押込み圧力、及び粉砕圧力）、及びフィードレートによって乾式粉砕した。
【０１９７】
得られた吸湿性の高いアリピプラゾール無水物結晶の微粉砕粉末を、レーザー回折散乱式粒度分布測定器（Ｌａｓｅｒ  Ｍｉｃｒｏｎ  Ｓｉｚｅｒ（ＬＭＳ−２０００ｅ））のＤＲＹ  ＵＮＩＴ  ２０００を用いて粒度を測定し、得られた測定結果から、平均粒子径を算出した。測定結果を表５に示す。なお、レーザー回折散乱式粒度分布測定器による測定条件は、粒子屈折率：１．７５０、虚数部：０．１、分散圧：０．１５ＭＰａである。
【０１９８】
上記の得られた微粉砕粉末について、吸湿試験を以下の方法により測定した。
【０１９９】
各粉砕粉末約１ｇを直径５ｃｍの秤量瓶に量り取り、温度６０℃ 、湿度１００％に設定された水／デシケーター内で２４時間放置した後、室温、湿度約３０％のＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ飽和塩溶液／デシケーターに２４時間静置した。その後、水分含有量を測定した。なお、水分含有量の測定方法としては、カールフィッシャー法を用い、試料０．１ｇを精密に量り、水分を測定した。
【０２００】
測定結果を表６に示す。測定した微粉砕粉末の各試料は、いずれも０．４％以上を示した。
【０２０１】
【表５】
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【０２０２】
実施例７〜１０
・錠剤の製造方法、及び安定性試験（溶出試験を含む）の方法
上記で調整された微粉砕粉末の参考例９〜１２を用いて以下のように錠剤を製造した。
【０２０３】
ジェットミル粉砕したアリピプラゾール微粉砕粉末（吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶）（Ｔｙｐｅ１）９ｇ、直打用乳糖２０７ｇ、トウモロコシデンプン３０ｇ、結晶セルロース３０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース６ｇをニーダーミニに投入し、５００回転／分で１０分間混合した。その後、錠剤１錠の重量に対し１重量％となるようにステアリン酸マグネシウムを添加し混合し打錠用粉末を調製した。打錠機（Ｖｉｒｇｏ １２ＨＵＫ  株式会社菊水製作所製）に打錠用粉末を供給し、φ６．０ｍｍスミ角フラットの臼杵を用いて、１錠重量９５ｍｇの錠剤（実施例７〜１０の錠剤）を得た。
【０２０４】
試験例２（錠剤の安定性試験）
実施例７〜１０の各種錠剤を、４０℃／７５％ＲＨの開封条件下で１週間、２週間、及び１ヶ月静置し、以下の方法により、溶出率を測定した。
【０２０５】
溶出試験方法
試験液としてｐＨ５．０の酢酸緩衝液を５００ｍｌ用い、当該試験液に錠剤１個を入れ、試験溶液を調製した。得られた試験溶液を用いて、溶出試験法第２法のパドル法により毎分７５回転で試験を行った。なお、前記の酢酸緩衝液は、酢酸１．９７ｇ、及び酢酸ナトリウム３水和物９．１５ｇに水を加えて溶かし、１０００ｍｌとしたものを用いた。
【０２０６】
試験開始１０分、２０分、３０分、４５分、６０分後の溶出液をそれぞれ試料溶液Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ４５、Ｔ６０とした。
【０２０７】
なお、標準溶液として、アリピプラゾール標準品０．０５ｇを精密に量り、エタノール（９５％）を加えて溶かし、正確に５０ｍｌとした。この液６ｍｌを正確に量り、試験液を加えて正確に１０００ｍｌとした。
【０２０８】
試験溶液及び標準溶液を孔径１０又は２０μｍのフィルターで濾過し、濾液をフローセル（層長１０ｍｍ）を装着した分光光度計に導き、紫外可視吸光度測定法により試験を行い、波長２４９ｎｍにおける吸光度と３２５ｎｍにおける吸光度の差Ａｔ１０、Ａｔ２０、Ａｔ３０、Ａｔ４５、Ａｔ６０及びＡｓをそれぞれ測定した。
【０２０９】
測定後の試料溶液Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ４５は試験容器に戻した。更に５個の試料につき、同様の操作を行った。
【０２１０】
溶出装置は、米国、欧州及び日本の３極でハーモナイズされたパドル法に適合する試験装置であればいずれでもよいが、以下の装置を使用した。モデル： ＮＴＲ−６２００Ａ（富山産業株式会社製）。
【０２１１】
アリピプラゾールの表示量に対する溶出率（％）は、次式により求めた。アリピプラゾールの表示量に対する溶出率（％）＝アリピプラゾールの標準品の量（ｍｇ）×Ａｔ／Ａｓ×２
ここで、Ａｓは標準溶液の吸光度の差であり、Ａｔは、Ａｔ１０、Ａｔ２０、Ａｔ３０、Ａｔ４５、又はＡｔ６０である。
【０２１２】
静置前（初期値）、並びに４０℃／７５％ＲＨの開封条件下１週間、２週間、及び１ヶ月静置後、６０分後の各溶出率を表６に示す。
【０２１３】
【表６】
0005931219.tif 000007
【０２１４】
比較例４
上記アリピプラゾールの無水物結晶（Ｌｏｔ.Ｎｏ．１）を、ハンマーミルで粉砕したものを用い、実施例７と同様に平均粒子径を算出した。得られた微粉砕粉末の平均粒子径は、２７．２μｍであった。また、得られた微粉砕粉末の吸湿試験を、実施例７と同様の方法にて行った。吸湿試験の結果、０時間の水分値は０．００重量％であったが、２４時間後の水分値は、０．４９重量％であった。
【０２１５】
この得られた微粉砕粉末の結晶を用いて、実施例７と同様の方法にて錠剤を製造した。得られた錠剤の安定性試験を、上記の実施例と同様に行った結果、溶出率（％）が、初期値では７８．６７％、１週間保管後では４２．６６％、２週間保管後では４１．０４％、１ヶ月保管後では４１．７５％であった。
【０２１６】
実施例１１
実施例７において、錠剤の含有成分を以下のようにする以外は、実施例７と同様に、錠剤を製造し、安定性試験（溶出試験を含む）を行った。表７に安定性試験（溶出試験）の結果を示す。
【０２１７】
参考例９のジェットミル粉砕したアリピプラゾール微粉砕粉末（吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶）（Ｔｙｐｅ１）９ｇ、直打用乳糖１１４．０ｇ、結晶セルロース１１４．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム２１．０ｇ、カルメロースカルシウム２１．０ｇ、及び軽質無水ケイ酸３．０ｇを混合した後、ステアリン酸マグネシウム３．０ｇを添加して混合した後、打錠機に混合品を供給し、臼杵で打錠して錠剤を得た。
【０２１８】
【表７】
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【図１】
0005931219.tif 000009
【図２】
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