(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の反応生成物、即ち：
多官能性イソシアネート成分；
前記多官能性イソシアネート成分と反応性の水性ポリオール成分；
抗菌金属化合物；および
錯化剤
を含む抗菌ポリウレタンフォームであって、
前記抗菌金属化合物と前記錯化剤が錯体を形成するように構成し、前記錯体が、前記抗菌金属化合物が前記抗菌ポリウレタンフォームにおいて実質的に前記抗菌金属化合物のみとして存在するように前記錯化剤を消散させるべく適合されていることを特徴とする抗菌ポリウレタンフォーム。
【請求項２】
前記錯化剤は、アミン化合物、アンモニウム含有化合物およびアンモニアから選択される、請求項１の抗菌ポリウレタンフォーム。
【請求項３】
前記抗菌金属化合物が銀、亜鉛または銅化合物である、請求項１の抗菌ポリウレタンフォーム。
【請求項４】
前記抗菌ポリウレタンフォームは、複数の連続気泡を形成するポリウレタン材料の柔軟なマトリックスを含み、
前記抗菌金属化合物は、前記柔軟なマトリックスの全体にわたって均一に分配されていることを特徴とする請求項１に記載の前記抗菌ポリウレタンフォーム。
【請求項５】
抗菌ポリウレタンフォームを製造するための方法であって、
水性ポリオール成分を提供する工程；
抗菌金属化合物および錯化剤を添加して前記水性ポリオール成分に可溶性である錯体を形成する工程；
前記水性ポリオール成分に前記抗菌金属化合物を可溶化して安定な混合物を形成する工程；
前記安定な混合物と多官能性イソシアネート成分を混合する工程；
前記多官能性イソシアネート成分を前記水性ポリオールと反応して前記抗菌金属化合物を組み込んでいるポリウレタンフォームを形成する工程；および、
前記抗菌金属化合物が、仕上がったフォームにおいて実質的に前記抗菌金属化合物のみとして存在するように前記錯化剤を消散させる工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項６】
前記抗菌金属化合物が、銀、亜鉛または銅化合物である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記錯化剤がアミン化合物、アンモニウム含有化合物およびアンモニアから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記錯化剤が、前記水性ポリオールと前記多官能性イソシアネート成分の反応のための触媒である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記方法が、前記抗菌ポリウレタンフォームを作製する方法の間に前記フォームのマトリックスの中で前記抗菌金属化合物の実質的に均一な分布を成し遂げる、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
抗菌ポリウレタン材料の製造において使用される安定な混合物を製造するための方法であって、
水性ポリオール成分を提供する工程；
抗菌金属化合物および錯化剤を添加して、前記水性ポリオール成分に可溶性である錯体を形成する工程；
前記水性ポリオール成分に前記抗菌金属化合物錯体を可溶化して安定な混合物を形成する工程；および、
前記抗菌金属化合物が、仕上がったフォームにおいて実質的に前記抗菌金属化合物のみとして存在するように前記錯化剤を消散させる工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
前記抗菌金属化合物が、銀、亜鉛または銅化合物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記錯化剤が、アミン化合物、アンモニウム含有化合物およびアンモニアから選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記錯化剤が、前記水性ポリオールと前記多官能性イソシアネート成分の反応のための触媒である、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2011年6月16日に出願の米国仮出願番号第61／497，840号からの優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、一般にプラスチックフォーム材料に、より詳細には、抗菌特性を有する発泡ポリウレタンに関する。
【背景技術】
【０００３】
柔軟な多孔性発泡ポリウレタン材料（「ポリウレタンフォーム」といわれる）の多用性および経済性により、家具緩衝材、カーペット下敷き、並びに吸収性の創傷被覆材などの美容用および医学用の適用を含む多様な使用に対して適合がなされてきた。このような適用において、損傷滲出物を吸収し、および包帯交換を最小限にして治癒損傷に対する外傷のリスクを減少させるために、包帯が数日の間、同じ場所にあるままであることが望ましい。また、このようなフォーム創傷包帯は、微生物増殖を補助せず、生物負担の低減を助けることが望ましい。従って、損傷治療適用に使用されるフォーム材料では、抗菌特性が非常に望まれる。
【０００４】
市場には、いくつかの抗菌フォーム包帯がある。例には、PolyMem（登録商標）、抗菌フォーム包帯およびBio-Patch（登録商標）、抗菌部位包帯を含む。銀は、PolyMem（登録商標）製品において活性であり、また有機化合物は、Bio-Patch（登録商標）製品において活性である。銀は広域スペクトルの抗菌物質であり、多様な損傷治療製品に広く組み込まれてきたという事実を考慮すると、銀をフォーム製品へ導入することは、いくらか困難ではあるが取り組みがいのあることが証明されている。フォーム製品に銀化学を組み込むのが困難なのは、ポリウレタン前駆体の存在下における金属銀への化学的還元に対するその感受性に由来する。還元後、金属銀の存在は、フォームに対して黒色または茶色を付与し、このようなことがPolyMem（登録商標）フォーム包帯での場合において当てはまる。
【０００５】
技術を前進させる際に、「抗菌ポリウレタンフォーム」についてのLendellらによるPCT国際公開WO  2004／007595  A1は、サウスカロライナ州スパータンバーグのMilliken  ChemicalからAntimicrobial  AlphaSan（登録商標）として入手可能な銀ナトリウム水素リン酸ジルコニウムの形態の銀に基づいた抗菌物質を組み込む柔軟なポリウレタンフォーム（すなわち、発泡ポリウレタン）を記述する。この材料は、反応の前にポリイソシアネート（すなわち、多官能性イソシアネート）成分またはポリオール成分（または両方）とともに混合されていてもよい。
【０００６】
銀・ナトリウム水素リン酸ジルコニウムでの1つの不都合は、銀が抗菌作用に容易に利用できないということである。最小有効閾値を保証するために、および長期の活性を持続するために、大量の活性薬剤が必要とされ、従ってコストがかさむ。
【０００７】
従って、改善された抗菌ポリウレタンフォーム製品に対する需要がある。例えば、変色に耐える柔軟な多孔性ポリウレタンフォーム製品および柔軟な多孔性親水性ポリウレタンフォーム製品に対する需要がある。この需要は、金属に基づいた抗菌組成物を組み込んだ抗菌ポリウレタンフォーム製品に及ぶ。また、変色に耐える金属に基づいた抗菌組成物の一様な分布を有する抗菌ポリウレタンフォーム製品に対する需要がある。
【０００８】
要約
本明細書において考察した困難および問題を受けて、本発明者は、わずかに可溶性の銀塩またはこれらの混合物および銀ナノ粒子を含む一定の抗菌組成物が、PCT国際公開WO  2004／007595  A1の方法によって製造されるフォーム製品に組み込まれるときに、抗菌性で、周囲光条件において、および滅菌過程の間に、変色に耐性であるフォーム製品を提供することを発見した。
【０００９】
従って、本発明は、変色耐性の抗菌ポリウレタンフォームを製造するための、わずかに可溶性の金属塩またはわずかに可溶性の金属塩および金属ナノ粒子の混合物の形態の抗菌性金属組成物を含む抗菌物質を提供する。例えば、変色耐性の抗菌ポリウレタンフォームを製造するための、わずかに可溶性銀塩またはわずかに可溶性銀塩および銀ナノ粒子の混合物の形態の抗菌金属化合物を含む抗菌組成物。
【００１０】
本発明は、また、抗菌ポリウレタンフォームを製造するための抗菌組成物を作製する方法、このような抗菌組成物を組み込んでいる抗菌ポリウレタンフォームを作製する方法および製造された抗菌フォームを提供する。
【００１１】
一般的に言って、抗菌組成物は、わずかに可溶性の金属塩（例えば、銀塩）および金属ナノ粒子（例えば、銀ナノ粒子）および溶媒を含む。望ましくは、溶媒は、水または50重量％を超えて水である混合物である。あるいは、および／または加えて、抗菌組成物は、わずかに可溶性の金属塩（例えば、銀塩）の可溶性アンモニア錯体をさらに含んでいてもよい。また、抗菌組成物は、わずかに可溶性の金属塩（例えば、銀塩）の可溶性アンモニア錯体、金属ナノ粒子（例えば、銀ナノ粒子）および溶媒をさらに含む。
【００１２】
本発明によれば、使用される溶媒に抗菌金属化合物を可溶化するために、錯化剤が使用される。例示的な錯化剤は、アミン化合物、アンモニウム含有化合物およびアンモニア、水酸化アンモニウム、並びにこれらの化合物の組み合わせを含むが、好ましい錯化剤は、アンモニアである。
【００１３】
抗菌金属化合物は、銀、亜鉛または銅化合物であることができる。例えば、抗菌金属化合物は、銅、亜鉛または銀ジアゼピン錯体、高分子銀化合物、高分子銅化合物、高分子亜鉛化合物、サッカリンの銅化合物、サッカリンの亜鉛化合物およびサッカリンの銀化合物であってもよい。望ましくは、抗菌金属化合物は、サッカリン酸銀である。
【００１４】
水性ポリオール成分は、ポリウレタンを形成するために使用される任意の従来のポリオールでもあってもよい。例示的な水性ポリオールは、ポリヒドロキシ含有ポリエステル、ポリオキシアルキレンポリエーテルポリオール、ポリヒドロキシ末端ポリウレタンポリマー、ポリヒドロキシ含有リン化合物、および多価ポリチオエステル、ポリアセタール、脂肪族ポリオールおよびチオールのアルキレンオキシド付加物、並びにこれらの混合物を含む。望ましくは、水性ポリオール成分は、ポリエーテルポリオールである。
【００１５】
多官能性イソシアネート成分は、ポリウレタンを形成するために使用される任意の従来の多官能性イソシアネートであってもよい。例示的な多官能性イソシアネートは、ジイソシアン酸トルエン、単量体メチレンジイソシアナート、重合体メチレンジイソシアナートおよびこれらの組み合わせを含む。
【００１６】
組成物は、鎖延長剤をさらに含んでいてもよい。鎖延長剤は、少なくとも2つのイソシアネート末端重合体単位と反応して重合体鎖を形成することができる芳香族または脂肪族化合物であってもよい。例示的な鎖延長剤は、複数のヒドロキシルまたはアミン基で終結した芳香族または脂肪族化合物であってもよい。
【００１７】
本発明は：多官能性イソシアネート成分；多官能性イソシアネート成分と反応性の水性ポリオール成分；錯化剤と錯体形成した抗菌金属化合物および任意に銀ナノ粒子の反応生成物である変色耐性の抗菌ポリウレタンフォームを包含する。
【００１８】
また、本発明は、変色耐性の抗菌ポリウレタンフォームを製造するための方法を包含する。本方法は、以下の工程を含む：水性ポリオール成分を提供すること；抗菌金属化合物（例えば、1つのまたは複数のわずかに可溶性の金属塩）および錯化剤を添加して水性ポリオール成分に可溶性である錯体を形成すること（あるいは、および／または加えて、金属ナノ粒子が可溶性錯体とともに含まれてもよい）；水性ポリオール成分に抗菌金属化合物を可溶化して安定な混合物を形成すること；安定な混合物と多官能性イソシアネート成分を混合すること；および多官能性イソシアネート成分を水性ポリオールと反応して抗菌金属化合物を組み込んでいるポリウレタンフォームを形成すること。本発明の抗菌ポリウレタンフォームを作製する方法の鍵となる特徴付ける態様は、錯化剤との錯体として添加されるにもかかわらず、抗菌金属化合物は、仕上がったフォームにおいて実質的に抗菌金属化合物のみとして（および／または抗菌金属ナノ粒子が添加される場合、抗菌金属ナノ粒子として）存在するものである。
【００１９】
本発明の一つの実施形態において、イソシアネートプレポリマー（8000までの分子量の低分子量のジオール、トリオール、ジアルキレングリコール、トリアルキレングリコールまたはポリオキシアルキレングリコールと多官能性イソシアネートを反応することによって調製される）を、増粘剤（増加した親水性を付与するために）および表面活性物質（発泡特徴を調整するために）を含む水溶液、並びに、例えば、アンモニアなどの錯化剤と錯体形成した抗菌金属化合物（例えば、サッカリン酸銀）（および任意に、錯化剤と錯体形成した金属ナノ粒子）と混合して、抗菌フォームを製造する。
【００２０】
増粘剤および表面活性物質の好ましい量は、水溶液の重量の約五パーセント（5％）より少ない。望ましくは、水溶液のpHは、8〜11の範囲であり、最も望ましいpHは約10である。金属抗菌物質粒子（例えば、銀はナノ粒子として存在する）の好ましい量は、乾燥フォームの重量に基づいた重量の約50〜約10，000百万分率（ppm）であり、最も望ましくは約50〜約2000ppmの間の量である。望ましくは、仕上がったフォームにおける抗菌金属化合物（例えば、わずかに可溶性銀塩）の量は、乾燥フォームの重量に基づいた重量の五パーセント（5％）未満であり、最も望ましくは乾燥フォームの重量に基づいた重量の一パーセント（1％）未満の量である。「乾燥フォーム」により記述されるのは、実質的に乾燥している、しかし実際のところ残留する小量の水分を含んでいてもよく、通常仕上がったフォームの重量の5％未満である仕上がったフォームを意味する。例えば、仕上がったフォームにおける抗菌金属化合物（例えば、わずかに可溶性の銀塩）の量は、乾燥フォームの重量に基づいた重量の約0％〜約五パーセント（5％）未満であってもよい。しかし、抗菌金属化合物がフォームに存在しないとき（すなわち0％）、それは望ましくは抗菌特性を有する元素状態ナノ粒子として存在する金属をなおも含むべきである。従って、想定される本発明の抗菌フォームは、抗菌金属を決して欠くことはない。
【００２１】
金属化合物と会合するアニオンは、使用される範囲において生物学的適合性であると見なされ、および米国FDAによりGRAS（一般に安全と認められる）と見なされるものである。抗菌ポリウレタンフォームにおいて使用される銀ナノ粒子などの金属ナノ粒子は、一般に100nmより小さく；最も好ましくはこれらの平均直径が5〜50nmの範囲である。本発明のフォームにおいて使用される銀ナノ粒子の好ましい形状は、回転楕円体である。しかし、回転楕円体である以外のその他の形状の銀ナノ粒子も本発明によって包含される。
【００２２】
本発明のある態様によれば、着色剤（例えば、染料または色素など）を用いずにUV-VISスペクトルの可視部分の永続的な色を付与する銀ナノ粒子（例えば、5〜50nm間の平均直径）を含む抗菌ポリウレタンフォームを提供し、およびその色がフォームを製造するために使用される反応性成分に固有でないか、またはフォームに存在するその他の添加剤もしくは成分に起因する。任意に、色を有するポリウレタンフォームは、抗菌金属化合物の存在なしで作製してもよい（すなわち、フォームは、金属に基づいた抗菌材料として銀ナノ粒子などの金属ナノ粒子のみを組み込んでいてもよい）。このようなフォームは、抗菌材料としてあまり有効でなくてもよく、しかし静菌性であるほど十分な活性を有してもよく、並びにクッション、枕のための充填剤材料としての、および匂いを吸収するマトリックスとしての適用を見いだしてもよい。
【００２３】
本発明のさらにもう一つの態様は、着色剤（染料または色素として既知の）を用いずにUV-VISスペクトルの可視部分の永続的な色を抗菌ポリウレタンに付与する方法を提供し、並びにそれは、銀のナノ粒子の使用によって、および一般に重金属のナノ粒子の使用によって、その色がフォームを製造するために使用される反応性成分に固有でないか、またはフォームに存在するその他の添加剤もしくは成分に起因する。
【００２４】
さらにもう一つの態様において、本発明は、親水性で、吸収性であり、複数の連続気泡を含み、軽量であり、環境照明による変色に相当に耐性であり、かつエチレンオキシド（ETO）および電子ビーム（Eビーム）照射などの滅菌プロセスによって誘導される変色に耐性である、抗菌ポリウレタンフォームを提供する。
【００２５】
本発明のさらにもう一つの態様は、イオン性の銀などの金属イオンの治療上有効な量を放出することによって7日を超える間グラム陽性細菌、グラム陰性細菌および真菌に対して抗菌活性を持続するポリウレタンフォームを提供することである。
【００２６】
本発明のさらにもう一つの態様は、抗菌金属化合物を、抗菌ポリウレタンフォームを作製するプロセスの間にフォームのマトリックスの中で前記化合物のより均一な分布を成し遂げるために組み込む適切な方法を提供することである。
【００２７】
本開示のその他の目的、利点および適用は、以下の詳細な説明によって明らかにされるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】電子線照射およびエチレンオキシド技術による滅菌後の例示的な銀ナノ粒子含有抗菌ポリウレタンフォームの試料、並びに対照試料を図示する白黒の写真である。
【図２】電子線照射およびエチレンオキシド技術による滅菌後の例示的なサッカリン酸銀含有抗菌ポリウレタンフォームの試料、並びに対照試料を図示する白黒の写真である。
【図３】電子線照射およびエチレンオキシド技術による滅菌後の例示的な銀ナノ粒子およびサッカリン酸銀の両方を含有する抗菌ポリウレタンフォームの試料、並びに対照試料を図示する白黒の写真である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
ここで、本発明の一つまたは複数の実施形態に対して詳細に言及がなされる。ある実施形態の一部として図示され、または記述された特徴は、もう一つの実施形態で使用して、さらなる実施形態をさらに得てもよいことを理解すべきである。特許請求の範囲は、開示の範囲および趣旨内に入るようにこれらおよびその他の修飾およびバリエーションを含むことが意図されている。
【００３０】
本明細書に使用される用語「錯化剤」は、溶液におけるもう一つの材料と錯化合物を形成する物質をいう。例示的な錯化剤は、中心金属原子に結合するイオンまたは分子（リガンドとも呼ばれる）を形成する。リガンドは、アミン、アンモニア含有化合物、アンモニア、ホスフィン、CO、N2およびアルケンから生成してもよい。しかし、アンモニアをもつリガンドが好ましい。
【００３１】
本明細書に使用される用語「変色」は、Hunter  Lab  Color  Difference  Meter（Model  D25  Optical  Sensorおよびバージニア州レストンのHunter  Associates  Laboratoryによって製造された）を使用して測定されおよび記録されたCIELAB座標の色レベルにおける変化をいう。CIELAB座標は、「国際照明委員会」すなわちCIE内で1976年に同意された系である。座標は、指定されたL*、a*、b*である。本系は、3軸敵色スケールを使用し、想定する色は、白から黒（L*）または「明度」、緑から赤（a*）および黄から青（b*）を認識する。L*は、完全な白色に対する100から完全な黒色に対するゼロまで変化する。a*は、プラス（すなわち、ポジティブ）のとき赤み、ゼロのとき灰色、およびマイナス（すなわち、ネガティブ）のとき緑を測定する。b*は、プラス（すなわち、ポジティブ）のとき黄色、ゼロのとき灰色、およびマイナス（すなわち、ネガティブ）のとき青色を測定する。
【００３２】
本明細書に使用される用語「変色耐性」とは、例えば、従来のエチレンオキシド滅菌サイクルまたは電子線照射滅菌サイクルに対する曝露などの本質的に同一の状態下で、類似の従来の材料と比較してCIELAB色レベルにおける意味のある変化を、材料が回避する能力をいう。例えば、フォームの乾燥重量に基づいた重量の約一パーセント（1％）からのサッカリン酸銀粉末を含む抗菌ポリウレタンフォームは、従来のエチレンオキシド滅菌サイクルまたは電子線照射滅菌サイクルに対する曝露後、フォームの乾燥重量に基づいた重量の約一パーセント（1％）のAntimicrobial  AlphaSan（登録商標）を含む抗菌ポリウレタンフォームと比較してCIELAB色レベルにおける意味のある変化を回避し得る。
【００３３】
本明細書に使用される用語「光による変色に耐性」は、特定された延べ時間、特定された波長の光に対する、または環境照明に対する暴露などの本質的に同一の状態下で、類似の従来の材料と比較してCIELAB色レベルにおける意味のある変化を、材料が回避する能力をいう。例えば、フォームの乾燥重量に基づいた重量の約一パーセント（1％）からのサッカリン酸銀粉末を含む抗菌ポリウレタンフォームは、二（2）時間の間の環境照明に対する曝露後、フォームの乾燥重量に基づいた重量の約一パーセント（1％）のAntimicrobial  AlphaSan（登録商標）を含む抗菌ポリウレタンフォームと比較してCIELAB色レベルにおける意味のある変化を回避し得る。
【００３４】
本明細書に使用される用語「安定な混合物」は、標準室温（およそ25℃）にておよそ少なくとも24時間の間、均一な（単一の相として）ままである、溶媒または溶媒の混合物、ポリオール、および活性物質（錯化剤との錯体としての抗菌金属化合物および元素状態ナノ粒子）を含む混合物をいう。混合物は、1つのまたは複数の増粘剤、表面活性物質およびこれらの組み合わせをさらに含んでいてもよい。
【００３５】
本明細書に使用される、用語「フォーム」は、プラスチックフォーム材料（また時には、「多孔性プラスチック」、「多孔性重合体」、「プラスチックフォーム」または「海綿状プラスチック」とも呼ばれる）をいい、より具体的にはその質量の全体にわたって配置される多数の多孔の存在によって見掛けの密度が減少されているプラスチック材料をいう。このような材料は、固体が連続的であり、かつ重合体で構成された二相気固系である。望ましくは、多孔は、気体または液体が一方から他方へと通過することができるような様式で相互接続され、このような材料は、連続気泡および／または網状材料と呼ばれる。フォームは、硬質または軟質であってもよい。フォームの柔軟性を特徴付けるために使用してもよい1つの例示的な標準試験は、ASTM  D1566−10e1「ゴムに関する標準的な専門用語論」である。
【００３６】
本明細書に使用される、用語「抗菌」は、微生物の成長を殺すか、または阻害する物質をいう。例示的な抗菌材料は、金属粒子から溶出される金属イオンを含む。このような材料は、十分に高濃度にて、並びに／またはイオンの溶出を増強し、および／もしくはイオンの不活性化を阻害する薬剤とともに使用されたときに、抗菌特性を示し得る。
【００３７】
本発明は、抗菌プラスチックフォーム材料を製造するための組成物を提供する。一般的に言って、これらの抗菌プラスチックフォーム材料は、わずかに可溶性の金属塩（類）またはわずかに可溶性の金属塩（類）および金属ナノ粒子の混合物の形態で1つまたは複数の抗菌金属化合物を組み込むポリウレタンから作製される。望ましくは、これらの材料は、変色耐性の抗菌ポリウレタンフォームを製造する。
【００３８】
一般的に言って、組成物は、多官能性イソシアネート成分；多官能性イソシアネート成分と反応性の水性ポリオール成分；抗菌金属化合物；および錯化剤を含む。
【００３９】
本発明によれば、錯化剤は、組成物のために使用される溶媒に抗菌金属化合物を可溶化するために使用される。すなわち、錯化剤は、錯体が組成物のために使用される溶媒に可溶性であるように、抗菌金属化合物とともに錯体を形成する。例示的な錯化剤は、アミン化合物、アンモニウム含有化合物（水酸化アンモニウムを含むが、限定されない）およびアンモニア、並びにこれらの化合物の組み合わせを含む。また、ホスフィン、CO、N2およびアルケンを使用してもよいと考えられる。しかし、アンモニアまたはアンモニウム含有化合物を伴うむリガンドについて優先。
【００４０】
抗菌金属化合物は、例えば、1つまたは複数のわずかに可溶性の金属塩などの、銀、亜鉛または銅化合物であることができる。参照の容易さのため、銀が本明細書に使用されるだろうが、しかし、3つの金属のいずれか1つが意図されることを理解すべきである。抗菌金属化合物は、銀ジアゼピン錯体、高分子銀化合物およびサッカリンの銀化合物であってもよい。望ましくは、抗菌金属化合物は、サッカリン酸銀である。
【００４１】
わずかに可溶性の金属塩または化合物とは、25℃にて1リットル以下につき10グラムの水への溶解度を一般に有するこれらの塩を意味する。しかし、より高い水溶解度を有する塩も、本発明の実施に使用してもよい。
【００４２】
錯化剤と相互作用して組成物のための溶媒に可溶性である錯体を形成する抗菌金属化合物に加えて、金属ナノ粒子（例えば、銀ナノ粒子）は、上で言及した組成物に任意に添加してもよい。典型的には、酸化物層が錯化剤と水溶性錯体を形成することができるように、薄い金属酸化物コーティングをこのような金属ナノ粒子の表面上に形成する。本発明者らは、特定の操作の理論にとらわれるべきではないが、これらの水溶性錯体（すなわち、抗菌金属化合物および任意に、金属ナノ粒子を組み込んでいる錯体）は、適切にフォーム成分と混合されたときに、プラスチックフォームの全体にわたって抗菌金属化合物および金属ナノ粒子の優れた分散を可能にする。
【００４３】
本発明の1つの実施形態において、抗菌金属化合物および元素状態ナノ粒子は、同じ金属元素に由来していなくてもよい。例えば、抗菌金属化合物は、銀に基づいた塩または化合物であってもよく、および金属ナノ粒子は、銅および／または亜鉛であってもよい。代わりの実施形態において、金属化合物または塩は、銅または亜鉛に基づいたものであってもよいのに対し、元素状態ナノ粒子は、銀で作製されてもよい。両方の組み合わせが本発明によって包含される。
【００４４】
水性ポリオール成分は、ポリウレタンを形成するために使用される任意の従来のポリオールであってもよい。ポリオール成分は、望ましくは1つまたは複数のポリオール化合物で構成される。親水性ポリウレタンフォーム製品が望まれる場合、水溶液成分は、望ましくは水および1つまたは複数のポリオール化合物で構成され、その結果、ポリオール成分のヒドロキシル（-OH）官能基の少なくとも50％は、二級ヒドロキシル基である。
【００４５】
例示的な水性ポリオールは、ポリヒドロキシ含有ポリエステル、ポリオキシアルキレンポリエーテルポリオール、ポリヒドロキシ末端ポリウレタンポリマー、ポリヒドロキシ含有リン化合物、および多価ポリチオエステル、ポリアセタール、脂肪族ポリオールおよびチオールのアルキレンオキシド付加物、並びにこれらの混合物を含む。望ましくは、水性ポリオール成分は、ポリエーテルポリオールである。
【００４６】
ポリエーテルポリオール組成物は、望ましくは主な量の二級ヒドロキシル基を含んでいてもよく、すべての二級ヒドロキシル基を含む組成物が好ましい。主な量の二級ヒドロキシル基を含むポリエーテルポリオール組成物とは、ヒドロキシル基の少なくとも50重量パーセントがプロピレンオキシドから誘導されたものなどの二級ヒドロキシル基であるべきであることを意味する。
【００４７】
ポリエーテルポリオールを作製する方法は、既知であり、および平均で2つ以上の活性水素を含むイニシエータ分子に対する、限定されないがエチレンオキシド、プロピレンオキシドまたはブチレンオキシド、好ましくはエチレンオキシドなどのアルキレンオキシドの塩基触媒される付加により調製されるこれらのポリエーテルを含む。ポリアルキレンポリエーテルポリオールは、当該技術分野において既知であり、および任意の既知の方法によって調製してもよく、イニシエータ分子の例は、限定されないが、ジエチレングリコール、エチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、51，2‐ブタンジオール、1，3‐ブタンジオール、1，4‐ブタンジオール、1，4‐ペンタンジオール、1，5‐ペンタンジオール、1，6‐ヘキサンジオール、1，7‐ヘプタンジオール、グリセリン、1，1，1‐トリメチオールプロパン、1，1，1トリメチルオレタン、1，2，6‐ヘキサントリオールまたはトリエチルオールプロパンを含む。
【００４８】
多官能性イソシアネート成分は、ポリウレタンを形成するために使用される任意の従来の多官能性イソシアネートであってもよい。例示的な多官能性イソシアネートは、ジイソシアン酸トルエン、単量体メチレンジイソシアナート、重合体メチレンジイソシアナートおよびこれらの組み合わせを含む。これらの多官能性イソシアネートは、一般に当該技術分野において既知であり、4，4’‐、2，4’‐、および2  2’‐ジフェニルメタンジイソシアナート、種々のポリフェニレンポリメチレン多官能性イソシアネート（高分子MDI）およびこれらの化合物の一部もしくは全部の混合物を含むが、限定されない。
【００４９】
また、多官能性イソシアネート成分は、1つまたは複数のその他の脂肪族、脂環式、アリール脂肪族および／または芳香族多官能性イソシアネートを含んでいてもよい。多官能性イソシアネート成分は、望ましくは少なくとも80重量％のメチレンジイソシアナート（MDl）または高分子メチレンジイソシアナート（MDI）を含むべきである。
【００５０】
有機ジイソシアナートおよび／または多官能性イソシアネートの部分的な化学的反応によって得られる製品である修飾多価イソシアネートを使用してもよい。例には、エステル基、尿素基、ビウレット基、アロファネート基、カルボジイミド基、イソシアヌレート基および／またはウレタン基を含むジイソシアナートおよび／または多官能性イソシアネートを含むが、限定されない。
【００５１】
組成物は、鎖延長剤をさらに含んでいてもよい。鎖延長剤は、少なくとも2つのイソシアネート末端重合体単位と反応して重合体鎖を形成することができる芳香族または脂肪族化合物であってもよい。例示的な鎖延長剤は、複数のヒドロキシルまたはアミン基で終結する芳香族または脂肪族化合物であってもよい。これらは、限定されないが、水、ヒドラジン、一級および二級ジアミン、アミノアルコール、アミノ酸、ヒドロキシ酸、グリコールまたはこれらの混合物などの活性な水素原子を有していない少なくとも2つの官能基を有する化合物を含む。鎖延長剤の例示的な基は、限定されないが、水、エチレングリコール、1，4‐ブタンジオール、並びに限定されないが、フェニレンジアミン、1，4‐シクロヘキサン‐ビス‐（メチルアミン）、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、N‐（2‐ヒドロキシルプロピル）エチレンジアミン、N，N’‐ジ（2‐ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン、ピペラジンおよび2‐メチルピペラジンなどの水よりも容易にプレポリマーと反応する一級および二級ジアミンを含む。
【００５２】
発泡ポリウレタン材料は、発泡剤の存在下において、並びに任意にさらなるポリヒドロキシル含有成分、鎖伸張薬、触媒、表面活性物質、安定剤、色素、充填剤および色素の存在において、有機多官能性イソシアネートとポリオキシアルキレンポリエーテルポリオールの反応によって一般に調製される。一般的に言って、発泡ポリウレタン材料を製造するための反応条件は、当業者によって容易に決定されるだろう。
【００５３】
それのすべての内容が参照により本明細書に援用される米国特許番号Re.  24，514にて開示された通りの多孔性ポリウレタンフォームの調製のための適切な過程とともに、それとの結合に使用される適切な機構とともに、任意の適切な触媒または表面活性物質を使用してもよい。発泡剤として二酸化炭素を生成するために水が添加されるとき、水と反応するための過剰なイソシアネートの対応する量を使用してもよい。このような過程は、従来の「プレポリマープロセス」または「プレポリマー技術」と一般に呼ばれる。
【００５４】
過剰の有機多官能性イソシアネートを第1の工程においてポリオールと反応させて遊離のイソシアネート基を有するプレポリマーを調製し、次いで第2の工程において水および／またはさらなるポリオールと反応させてフォームを調製するプレポリマー技術によって、発泡ポリウレタン材料の調製を進行してもよいと考えられる。あるいは、成分は、発泡ポリウレタン材料を調製する「ワンショット」技術として一般に既知の単一作業工程で反応させてもよい。
【００５５】
本発明は、以下の反応生成物である抗菌ポリウレタンフォームを包含する：多官能性イソシアネート成分；多官能性イソシアネート成分と反応性の水性ポリオール成分；望ましくは光による変色に対して耐性であり得る抗菌金属化合物；および錯化剤。抗菌ポリウレタンフォームを調製するために使用される材料は、一般に上で記述した通りである。抗菌ポリウレタンフォームは、抗菌金属ナノ粒子をさらに含んでいてもよく、またはいくつかのバージョンにおいて、抗菌金属ナノ粒子は、抗菌金属化合物の代わりに使用してもよい。
【００５６】
望ましくは、仕上がったフォームにおける抗菌金属化合物（例えば、わずかに可溶性の銀塩）の量は、乾燥フォームの重量に基づいた重量の5パーセント（5％）未満であり、最も望ましい量は、乾燥フォームの重量に基づいた重量の1パーセント（1％）未満である。「乾燥フォーム」により記述されるのは、実質的に乾燥している、しかし実際のところ残留する小量の水分を含んでいてもよく、通常仕上がったフォームの重量の5％未満である仕上がったフォームを意味する。例えば、仕上がったフォームにおける抗菌金属化合物（例えば、わずかに可溶性の銀塩）の量は、乾燥フォームの重量に基づいた重量の約0％〜約五パーセント（5％）未満であってもよい。しかし、抗菌金属化合物がフォームに存在しないとき（すなわち0％）、それは望ましくは抗菌特性を有する元素状態ナノ粒子として存在する金属をなおも含むべきである。従って、想定される本発明の抗菌フォームは、抗菌金属を決して欠くことはない。
【００５７】
金属化合物と会合するアニオンは、使用される範囲において生物学的適合性であると見なされ、および米国FDAによりGRAS（一般に安全と認められる）と見なされるものである。抗菌ポリウレタンフォームにおいて使用される銀ナノ粒子などの金属ナノ粒子は、一般に100nmより小さく；最も好ましくはこれらの平均直径が5〜50nmの範囲である。本発明のフォームにおいて使用される銀ナノ粒子の好ましい形状は、回転楕円体である。しかし、回転楕円体である以外のその他の形状の銀ナノ粒子も本発明によって包含される。金属抗菌物質粒子（例えば、ナノ粒子として存在する銀）の好ましい量は、乾燥フォームの重量に基づいた重量の約50〜約10，000百万分率（ppm）であり、最も望ましくは約50〜約2000ppmの間の量である。
【００５８】
また、本発明は、抗菌ポリウレタンフォームを製造するための方法を包含する。望ましくは、本方法は、変色耐性である抗菌ポリウレタンフォームを製造する。本方法は、以下の工程を含む：水性ポリオール成分を提供すること；抗菌金属化合物（例えば、1つまたは複数のわずかに可溶性の金属塩）および錯化剤を添加して水性ポリオール成分に可溶性である錯体を形成すること（あるいは、および／または加えて、金属ナノ粒子が可溶性錯体とともに含まれてもよい）；水性ポリオール成分に抗菌金属化合物を可溶化して安定な混合物を形成すること；安定な混合物と多官能性イソシアネート成分を混合すること；および多官能性イソシアネート成分を水性ポリオールと反応して抗菌金属化合物を組み込んでいるポリウレタンフォームを形成すること。
【００５９】
本発明のある態様において、本方法は、抗菌金属化合物が仕上がったフォームにおいて実質的に抗菌金属化合物のみとして（および／または抗菌金属ナノ粒子が添加される場合、抗菌金属ナノ粒子として）存在するように錯化剤を消散させる工程をさらに含む。
【００６０】
本発明の態様によれば、錯化剤は、水性ポリオールと多官能性イソシアネート成分の反応のための触媒であってもよい。望ましくは、錯化剤は、アンモニアまたはアンモニウム含有化合物であるだろう。さらにまた、本方法は、鎖延長剤を添加する工程を含んでいてもよい。
【００６１】
本発明の1つの実施形態において、イソシアネートプレポリマー（8000までの分子量の低分子量のジオール、トリオール、ジアルキレングリコール、トリアルキレングリコールまたはポリオキシアルキレングリコールと多官能性イソシアネートを反応することによって調製される）を、増粘剤（増加した親水性を付与するために）および表面活性物質（発泡特徴を調整するために）を含む水溶液、並びに、例えば、アンモニアなどの錯化剤と錯体形成した抗菌金属化合物（例えば、サッカリン酸銀）（および任意に、錯化剤と錯体形成した金属ナノ粒子）と混合して、抗菌フォームを製造する。
【００６２】
増粘剤および表面活性物質の好ましい量は、水溶液の重量の約五パーセント（5％）より少ない。望ましくは、水溶液のpHは、8〜11の範囲であり、最も望ましいpHは約10である。
【００６３】
本発明のもう一つの態様は、抗菌ポリウレタン材料の製造において使用される安定な混合物を製造するための方法に取り組む。本方法は、以下の工程を含む：水性ポリオール成分を提供すること；抗菌金属化合物、抗菌金属ナノ粒子およびこれらの混合物から選択される抗菌材料、並びに錯化剤を添加して水性ポリオールに可溶性である錯体を形成すること；並びに水性ポリオール成分に抗菌金属化合物錯体を可溶化して安定な混合物を形成すすること。
【００６４】
本方法によれば、錯化剤は、アミン化合物、アンモニウム含有化合物およびアンモニア、並びにこれらの化合物の組み合わせであってもよく；また錯化剤は、水性ポリオール成分および多官能性イソシアネート成分の反応のための触媒としてさらに役立ち得る。
【００６５】
本発明のある態様によれば、着色剤（例えば、染料または色素など）を用いずにUV-VISスペクトルの可視部分の永続的な色を付与する銀ナノ粒子（例えば、5〜50nm間の平均直径）を含む抗菌ポリウレタンフォームを提供し、およびその色がフォームを製造するために使用される反応性成分に固有でないか、またはフォームに存在するその他の添加剤もしくは成分に起因する。任意に、色を有するポリウレタンフォームは、抗菌金属化合物の存在なしで作製してもよい（すなわち、フォームは、金属に基づいた抗菌材料として銀ナノ粒子などの金属ナノ粒子のみを組み込んでいてもよい）。このようなフォームは、抗菌材料としてあまり有効でなくてもよく、しかし静菌性であるほど十分な活性を有してもよく、並びにクッション、枕のための充填剤材料としての、および匂いを吸収するマトリックスとしての適用を見いだしてもよい。
【００６６】
本発明のさらにもう一つの態様は、着色剤（染料または色素として既知の）を用いずにUV-VISスペクトルの可視部分の永続的な色を抗菌ポリウレタンに付与する方法を提供し、並びにそれは、銀のナノ粒子の使用によって、および一般に重金属のナノ粒子の使用によって、その色がフォームを製造するために使用される反応性成分に固有でないか、またはフォームに存在するその他の添加剤もしくは成分に起因する。
【００６７】
さらにもう一つの態様において、本発明は、親水性で、吸収性であり、複数の連続気泡を含み、軽量であり、環境照明による変色に相当に耐性であり、かつエチレンオキシド（ETO）および電子ビーム（Eビーム）照射などの滅菌プロセスによって誘導される変色に耐性である、抗菌ポリウレタンフォームを提供する。
【００６８】
本発明のさらにもう一つの態様は、イオン性の銀などの金属イオンの治療上有効な量を放出することによって7日を超える間グラム陽性細菌、グラム陰性細菌および真菌に対して抗菌活性を持続するポリウレタンフォームを提供することである。
【００６９】
本発明のさらにもう一つの態様は、抗菌金属化合物を、抗菌ポリウレタンフォームを作製するプロセスの間にフォームのマトリックスの中で前記化合物のより均一な分布を成し遂げるために組み込む適切な方法を提供することである。
【００７０】
また、本発明は、以下で構成される抗菌フォームを包含する：複数の連続気泡を定義するポリウレタン材料の柔軟なマトリックス；およびマトリックスの全体にわたって均一に分配された抗菌金属塩および／または抗菌金属ナノ粒子。このフォームは、上記の方法および／または混合物を利用して調製してもよい。
【００７１】
本発明は、以下の実施例によってさらに記述してある。しかし、このような実施例は、任意の方法で本発明の精神または範囲のいずれかを制限するものとして解釈されないものである。
【実施例】
【００７２】
下に記述した実施例において使用したすべての化学物質は、特に明記しない限り試薬用であった。
【００７３】
実施例1
抗菌銀フォームの実験室スケール調製
約10インチx10インチx1インチ近くの寸法のサイズおよびそれぞれおよそ150グラムの重量を有する、四角いスラブの形態の一般に親水性ポリウレタンフォーム試料を、「抗菌ポリウレタンフォーム」についてのLendellらによるPCT国際公開WO  2004／007595  A1に記載された手順セットに従って一般に調製した。
【００７４】
フォームスラブは、これらが3つの目標濃度にて銀の形態で抗菌活性薬剤を含むように、調製した。銀材料は、銀イオンを溶出して抗菌活性をもたらし、また銀材料の濃度は、一般に抗菌活性のレベルに対応する。これらの目標濃度は、500、1000および1500ppmであった。濃度は、ポリウレタンフォームを作製するために使用した成分にサッカリン酸銀粉末または銀ナノ粒子のいずれか（またはいくつかの場合において、材料の両方）を添加することによって達成した。生じるフォームスラブは、抗菌活性について7日間試験した。
【００７５】
フォームスラブを作製するために、脱イオン水（〜180ml）、適合する表面活性物質および適合する高分子増粘剤（それぞれ、5％w／w未満の値にて）、並びに抗菌物質、サッカリン酸銀もしくは銀ナノ粒子またはこれらの混合物のいずれかを使い捨てろう紙コップにおいて混合し、粘稠性ポリウレタンプレポリマーとした。粘稠性の混合物を、急速に高速混合機（1〜2分未満）を使用して均一に混合して、四角形のろう紙型に注いだ。数分内で、混合物が発泡および硬化し始めるにつれて、型に注がれた内容物が広がった。型を約30分間換気したフード内部で非常に低い光下でそのままにした。このとき、硬化後のフォーム質量は、触ると非粘着であった。フォームを型から取り出して、使い捨て紙タオルのスタック上に置き、5〜10分間電子レンジで加熱した。次いで、試料フォームを55℃にて従来のオーブンへ移し、徹底的に一晩乾燥した。対照フォーム試料（Lendell  Medisponge（登録商標）50P  Hydrophilic  Polyurethane  Foam）は、活性物質を省略したこと以外は、同じ方法で作製した。
【００７６】
フォームを作製する際に使用した銀ナノ粒子溶液濃縮物は、2007年9月6日に公開された「金属ナノ粒子処理した表面のための方法および組成物」についての米国特許出願公開番号2007／0207335  A1の実施例93に記述された手順に従って作製した。実施例における各溶液の量は、10倍に増やした。合わせた溶液を、いずれの部分も被覆させることなく、18時間55℃まで加熱して、室温に冷却した。この溶液は、下の表1において「レギュラーM8」溶液と命名した。レギュラーM8溶液を当業者に既知の従来の透析方法によって精製して、すべての無機および有機低分子量不純物を除去し、「純粋なM8」と命名した。
【００７７】
作製したフォーム試料、活性抗菌成分（類）並びに成分から算出した、および従来の炎原子吸光分析（FAAS）技術によって決定した各試料についての銀の量のリストを、表1「抗菌銀フォーム試料、銀含量およびZOI（阻害帯域）アッセイ結果」に示してある。結果から明らかであるように、フォーム試料について観察された抗菌銀の量にかなりの変動がある。この変動は、操作者によるものであり得（しかし、銀ナノ粒子を含む試料についてのみ）、サッカリン酸銀粒子の不均一な分布のためであり得る（サッカリン酸銀粒子を含むこれらの試料について）と一般に考えられる。また、試料における銀の量の変動は、試験した試料について見られる持続される抗菌活性の異なる期間に反映されると考えられる。
【００７８】
PSAE（緑膿菌（Pseudomonas  aeruginosa））、カンジダ（鵞口瘡カンジダ（Candida  albicans））およびMRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus  aureus））として同定される3つの代表的な微生物（グラム陽性、グラム陰性および真菌）に対して、試料フォームの抗菌有効性を試験した。500ppmのAgでの試料を示したデータはどれも、高い活性を有さなかった；1000ppmのAgでの試料は、中間レベルの活性を有し、1500ppmのものは、サッカリン酸銀、ナノ粒子または2つの混合物の形態に関係なく、最も多くの活性を有した。この実験の結果は、1500ppmのAgが少なくとも5日間、望ましいレベルのイオン性の銀の放出（致死抗菌活性については）を持続する可能性が高かったと発明者に結論させた。下記の実施例2において記述した銀含有フォームの試料については、フォームにおける1500ppmの銀の名目上の目標（乾燥重量基準で）を確立した。
【００７９】
【表１】
0005974085.tif 000002
注：M8は、銀ナノ粒子濃縮溶液のID番号である；AgSaccは、サッカリン酸銀のことである。
【００８０】
実施例2
抗菌銀フォームの大規模製造
フォームシートのロールの形態でウェブ上のポリウレタンフォームの大規模製造のために1500ppmのAgの理論上の目標を設定後、機械試行を大規模製造設備で行った。その詳細および操作は、当業者に既知である。試行のもう一つの目的は、抗菌銀フォーム方法が拡張可能である（乾燥フォーム基準で100ポンドまたはより高いロットサイズ）ことを証明することであった。機械試行および生じるデータの関連する詳細を下の表2の「抗菌銀フォームの製造試行」に示してある。
【００８１】
【表２】
0005974085.tif 000003
【００８２】
3回の試行を試みた。各連続した試行は、以前の試行から学んだ教訓を含むように設計した。試行番号1からフォームの銀含量が目標よりも非常に低い値であったことが観察された。試験結果を解析した後、フォームの銀含量が低い原因は、FAAS解析におけるエラーによるものではなく、大規模製造方法におけるいくらかの偏差によるという結論に達した。供給タンクの水溶液中に正確な量の銀を添加しているにもかかわらず、それは、どういうわけかフォーム内に組み込まれなかった。水溶液を撹拌させなかった30分間の間に、サッカリン酸銀粒子が水溶液から沈殿し、および混合タンク底面にて収集したことが観察された。この攪拌機の30分の停止は、製造設備に必要とされ、回避することができなかった。
【００８３】
試行番号2を実施する前に、撹拌を止めた後、10分の固定された時間的間隔にて30分にわたって銀含有成分の懸濁液をサンプリングすることによってサッカリン酸銀沈殿の程度を調べるために、試験を実施した。試料一定分量を銀について解析して、これらが平均1277ppmのAg（停止後0分）、1126ppmのAg（10分）、1087ppmのAg（20分）および1051ppmのAg（30分）を含むことが明らかになった。データにおいて、減少傾向が明らかだった（すなわち、サッカリン酸銀粒子は沈降した）。従って、フォーム製造の間に粒子の懸濁液を撹拌させ続ける必要が確認され、製造方法に変更を行った。試行番号2は、修正手順で行った。生じるフォーム試料を銀について解析して、なおも目標値（1500ppmのAg）よりも非常に少ない（860ppm）銀含量を示した。水溶液に添加した銀のすべてについて説明するための繰り返しの解析では、均一の懸濁液がタンクに存在していたであろうが、サッカリン酸銀は、管で送る際にゆっくり沈殿したであろうし、ほこり粒子を中に入れないために使用したインラインフィルターで捕捉されたであろうことを示した。
【００８４】
試行番号3は、結果を改善するようにデザインした（すなわち、仕上がったフォーム製品における銀の量を増加させる）。より高い粘度が懸濁された粒子に対するドラグ力を増加させ、および従って、これらの沈降速度を減少させるだろうことはよく知られているので、行った変更の1つは、銀粒子を含んだ水溶液の粘度を上昇させることであった。そして次に、これは、静置時間を増加させるだろうし、より多くの固体を懸濁されたままにするだろう。水溶液の粘性は、増粘剤重合体量を2倍にすることによって増加して、試行番号3を前の通りに繰り返した。仕上がったフォーム材料の銀解析では、なおも非常にその目標値（960ppm対1500ppm）よりも少なかった。まとめると、3つの試行の結果は、ウェブに送り込まれるときに水溶液を撹拌することおよび溶液粘度を増加させることは、予測可能な銀フォーム目標充填についての強固な溶液に対する需要を満たすために適していないアプローチであったことを明らかにした。抗菌銀フォームを作製するための方法の良好なスケールアップのためには、強固な溶液が必要であった。
【００８５】
実施例3
銀サッカリンアンモニア錯体を用いた抗菌フォームの調製
以前の2つの実施例において作製した試料において、サッカリン酸銀は、微粉の形態でポリウレタンフォームに分散させた。フォーム製造試行の結果は、現在のプロセスでは撹拌速度および粘性などの方法パラメーターを修正することによってフォームにおける銀の量を確実に制御することができないことを明らかにした。サッカリン酸銀粒子の沈殿を克服するために、サッカリン酸銀を水性水酸化アンモニウム溶液に溶解して可溶性サッカリン酸銀アンモニア錯体を形成した。増粘剤および表面活性物質を添加した錯体溶液を使用して、以下一般的な手順に従ってポリウレタンフォームを製造した。表面活性物質および増粘剤は、当業者に既知のタイプである。
【００８６】
約180gの脱イオン水を大きな使い捨て紙コップへ移した。100mlのガラスビーカーに、生じるフォームにおいて〜1333ppmを得るためのサッカリン酸銀の湿ケーキの量（フォームの乾燥重量に基づいた）を添加し、20gの脱イオン水およびポリウレタンフォームを作製する当業者に既知の数滴の表面活性物質を続いて添加した。ビーカーの内容物を15分間穏やかに撹拌して、固体を再懸濁し、あらゆる塊を分解した。すべての固体が溶解されるまで、アンモニア対銀モル比3に対応するアンモニア溶液（9％）をゆっくりとサッカリン酸銀懸濁液に添加した。この溶液のpHは、〜11.0であった。紙コップの水に、表面活性物質（〜0.3％w／w）、増粘剤（〜0.25％w／v）および生じるフォームにおいて〜167ppmを得るために十分な量の銀ナノ粒子濃縮物（フォームの乾燥重量に基づいた）を撹拌下で添加して、琥珀の茶色の粘稠性の溶液を得た。
【００８７】
希釈したサッカリン酸銀アンモニア錯体溶液（ガラスビーカー内）を粘稠性の溶液（カップ内）に添加して、均一まで混合した。小量の氷酢酸（添加したアンモニアの約1／4モル）を混合して、pHを11.0からおよそ9.0のpHまで低下し戻した。最後に、150gのポリウレタンプレポリマーを勢いよく撹拌しつつ水性混合物に添加して、10インチx10インチ正方形ろう紙型に注いだ。15分後に、粘着しない、および湿ったフォームを型から取り出して、従来の研究室電子レンジにおいて数分間繰り返して加熱冷却し、およびサイクルを何回も繰り返すことによって乾燥した。フォーム厚さ約1〜2インチの黄橙色のスラブが得られた。
【００８８】
フォームスラブの異なる部分からの3つの試料を切断し、FAAS技術によって銀について解析した。FAASによる銀解析のために、フォーム試料を30％のHNO3および30％のH2O2の混合物中で一晩消化し、低粘性の茶色液体を得た。さらなる希釈の後、既知の銀液標準のセットを使用して較正したVARIAN  220S原子吸光スペクトロメータ（現在、カリフォルニア州サンタクララのAgilent  Technologies，Inc.の一部であるVarian  Inc.から入手可能）での炎原子吸光によって試料を解析した。3つの（tree）フォーム試料における銀の量は、それぞれ1256、1276および1306ppmであった。これらの値は、1500ppmの理論的な目標値にかなり近く、サッカリン酸銀アンモニア錯体（水溶性形態）の使用がフォームマトリックスにおける銀の不均一を生じさせる粒子の懸濁液問題を解決するためのより優れた解であったことを示している。このアプローチは、すべてについて粒子の懸濁液を除去するだけでなく、あらかじめ定められた銀充填での抗菌銀フォームを製造するための強固な方法も提供した。
【００８９】
実施例4
銀‐アンモニア錯体方法を利用して作製したフォームの特徴および抗菌活性広域スペクトルの抗菌活性の測定
ポリウレタンォームスラブ（〜10"x10"x1"）は、一般に実施例3において概説した手順に従って作製した。これらのフォームスラブは、これらがそれぞれおよそ2500ppm（ロットL11202008B）およびおよそ4000ppm（ロット01292009）の銀含量を有するように調製した。これらのスラブから切断した試料を使用して抗菌活性を評価し、および物理的特性（密度、吸水など）を決定した。
【００９０】
抗菌試験の結果
ポリウレタンフォームの抗菌活性は、有効性および耐久性について、感染症における一般に関係する微生物（グラム陽性、グラム陰性および真菌）の臨床分離株に対して評価した。試験は、明細書の節に記載したように実施した。銀の抗菌材料を組み込んでいる市販の抗菌フォーム製品を対照試料として使用した。市販の抗菌フォーム製品は、イリノイ州マンデレインのMedline  Industries，Inc.から、商品名Optifoam（登録商標）Agで販売されているものを入手できる。
【００９１】
有効性試験結果は、下の表3「6  X  1の臨床分離株に対する抗菌銀フォーム（ロット番号L11202008B）の抗菌活性」および表4「2つの真菌臨床分離株に対する銀フォーム（ロット番号L11202008B）の抗真菌活性」において表にしてある。非常に高い初回接種レベル（〜1e6  cfu／ml）にもかかわらず、6つの分離株すべてに対する細菌カウントの99.99％を超える減少および2つの真菌分離株に対する99％を上回る減少が見られた。本発明の抗菌銀フォームプロトタイプによって示された有効性は、市販のOptifoam（登録商標）Agのものに匹敵した。エンテロバクター・クロアカの場合では、これが実際により良かった。真菌に対して、プロトタイプは、Optifoam（登録商標）Agよりもわずかに優れていた。従って、本発明の抗菌フォームは、細菌および真菌に対して広域スペクトル抗菌活性を示した。
【００９２】
耐久性試験の結果は、表5「緑膿菌（Pseudomonas  Aeruginosa）に対する抗菌銀フォームの抗菌有効性（ロット番号L11202008B）」および表6「黄色ブドウ球菌（Staphylococcus  aureus）（MRSA）に対する抗菌銀フォームの抗菌有効性（ロット番号L11202008B）」に示してある。試験は、臨床環境から回収したグラム陽性（黄色ブドウ球菌（Staphylococcus  aureus）MRSA）およびグラム陰性細菌（緑膿菌（Pseudomonas  aeruginosa）のそれぞれの1つの代表株に対して実施した。試験の期間は、10日で、その最後に試料を抗菌有効性について調べた。
【００９３】
7日後のフォームプロトタイプが緑膿菌（Pseudomonas  aeruginosa）およびMRSA株に対して99.99+％減少を示した点で、試験データは注目すべきと考えられる。同じ活性レベルは、シュードモナス属（Pseudomonas）に対して10日にわたって維持されたが、しかし、それはMRSAに対しては7日後から10日後に、わずかに99％に落ちた。対照的に、Optifoam（登録商標）Agは、シュードモナス属（Pseudomonas）に対して2日間およびMRSAに対して1日間99.99％の活性を示した。MRSAに対して、本発明のフォームプロトタイプは、Optifoam（登録商標）Agよりも一貫して良かった。
【００９４】
耐久性試験結果は、Optifoam（登録商標）Agが試験したフォーム試料における2500ppmの値のほぼ2.5倍以上の銀を含むことを考慮すると、並外れている。
【００９５】
合理的な貯蔵寿命は、いずれの抗菌銀フォーム製品についても期待される。その期間上にわたって、それは貯蔵安定でなければならないし、必要とされた機能を保持しなければならない。作製したプロトタイプが時間とともに性能が劣化しなかったことを評価するために、新たに作製した試料フォームの、および実時間で180日後の同じ試料フォームの抗菌特性を試験した。結果は、表7「180日後の2つの臨床分離株に対する銀フォーム（ロット番号L01292009）の抗菌活性」に収載してある。見て分かる通り、フォームは、180日後にさえ99.99％の減少有効性を維持し本発明のフォーム製品について2年の貯蔵寿命が可能であるという確信を与えた。
【００９６】
【表３】
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【００９７】
【表４】
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【００９８】
【表５】
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【００９９】
【表６】
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【０１００】
【表７】
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【０１０１】
物理的性質測定
水または生理食塩水取り込み、フォーム密度、色および滅菌効果（電子線照射およびエチレンオキシド）などの抗菌フォーム試料の最も妥当な物理的性質を測定した。フォーム材料は大抵、損傷治療製品において滲出物を吸収するために使用されるので、水または生理食塩水の吸収は、重要である。従って、十分な吸収がもれを予防するために必須である。フォームの吸水度または水和試験において、標準室温（およそ25℃）にて1時間水または生理食塩水に浸漬する前後に、試料小片を計量した。重量の変化から、フォームの吸収または水和を、乾燥フォームのグラムにおける水または生理食塩水のグラムとしてのその本来の重量に基づいて％として算出した。
【０１０２】
【表８】
0005974085.tif 000009
【０１０３】
表8「6カ月後の銀フォームの水和ロットL01292009（n=3）」の結果は、抗菌フォームが湿中でほとんどその重量の〜12倍を吸収する優れた吸収材料であることを示す。その吸収は、時間による影響を受けないし、銀の存在の有無でのフォーム、並びにOptifoam（登録商標）Ag（〜11.5gの水／gフォーム）に対し比較可能である。
【０１０４】
フォーム密度
この特性は、フォームの多孔度の尺度であり、連続気砲フォームマトリックスにおける多孔性平均サイズに関した。フォーム密度を決定するために、既知のフォーム試料の寸法x、yおよびz方向を測定してフォーム容積を算出した。その重量および容積から、密度は、gm／cm3で算出した。結果を表9「フォーム密度測定結果」に示してある。本発明のフォーム材料は、試行番号3（実施例2）からの試料であった。結果は、本発明のフォーム材料がOptifoam（登録商標）Agよりもほぼ60％低い密度であることを示す。2つの視覚的検査は、プロトタイプフォームにおける連続気砲がOptifoam（登録商標）Agのものよりも大きいことを示唆する。
【０１０５】
【表９】
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【０１０６】
フォーム色
その示唆された貯蔵寿命を超えて、フォームの黄橙色は、本質的に不変のままであるべきである。これらが光不浸透性のパッケージに貯蔵されたものである場合であっても、これらは大抵、時間とともに変色を受けるので、これは特に銀を含む医療製品にあてはまる。色の変化は、顧客に対して活性の喪失を示し、その使用を阻止し得る。フォーム材料の色は、開始時および180日後にL、a*、b*座標を測定することによって定量化した。この期間中、試料は、研究室の収納にそのままにした。試験フォーム試料のL、a*、b*座標は、表10「銀フォームの平均L、a*、b*色座標（ロット番号L01292009）」に収載してある。L、a*、b*値における相違は、最小限であり、試料が180日後でさえ変色を本質的に受けなかったことを示しており、光から保護されて保持されるときに、変色に優れた耐性を示している。
【０１０７】
【表１０】
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【０１０８】
実施例5：サッカリン酸銀‐アンモニア錯体を使用する抗菌銀フォームのスケール変更した製造
小規模（スラブ）でのサッカリン酸銀‐アンモニア錯体を使用する抗菌銀フォームを首尾よく製造して、フォームにおける銀の均一な保持における改善を示した後（銀の測定値は、目標値の15％以内であった；実施例3を上で参照されたい）、銀フォームのスケールアップした製造を従来のポリウレタンフォームを製造する設備（すなわち、機械試行）で試みた。そのアンモニア錯体の形態のサッカリン酸銀の水溶性形態の使用のため、不溶性サッカリン酸銀粒子の不十分懸濁液に関連した問題は除去された。従って、機械試行の間に、あたかも水溶液に懸濁された材料がないかのように、すべての設備および方法工程が稼働した。しかし、フォーム工程が開始される前にすべての不溶性サッカリン酸銀がその可溶性アンモニア錯体に変換されたことを確実にするために、水溶液を以前より長期間の間撹拌した（2時間対15分）。
【０１０９】
加えて、ウェブが移動するオーブンの硬化用および乾燥用の区域のウェブ速度および温度設定に変更を行った。これらの変更により、オーブンを出るフォームが半硬化乾燥であり、および正しい水分量を有することが確実になった。その出た後に、それがローラーのセット上を通過して、スプール上で回転されたので、フォームは室温に冷却された。3本のロールを作製し（正面、中央および後部）、各スプールは、およそ100フィートのフォームを保持した。
【０１１０】
フォームシート材料の解析
各ロールからのフォームシート材料を銀について解析した。銀値（平均（n=3）〜3550ppm）は、4000ppmの目標値の12％以内にあることが見いだされた。これは、フォームを生成するためにサッカリン酸銀粒子の懸濁液を使用する初期の試行の結果を上回る著しい改善であると考えられた。これらの試行からのフォームの実際の銀含量は、1500ppmの目標値よりも36〜43％低い平均となった。明らかに、不溶性サッカリン酸銀をその可溶性アンモニア錯体へ変換するアプローチは、より強力な方法を可能にし、従って、銀含量がその目標により近くなったフォームを生じた。
【０１１１】
仕上がったフォームシート材料は、いずれの残留する銀塩アンモニア錯体形態によるいかなるアンモニア臭も放つことはなく、すべてアンモニア錯体がサッカリン酸銀へ戻ったことを示している。さらに、フォームシート試料（〜1gの重量）を浸漬して、繰り返し25℃にて数回の吸収および圧搾サイクルを受けた脱イオン水（〜50ml）は、アルカリ性pH（残留するアンモニアによる）を示さなかった。
最近の阻害の帯域（ZOI）アッセイにおいて、フォームシート試料は、光から保護された室温での貯蔵において、ほぼ18カ月後に緑膿菌（Pseudomonas  aeruginosa）およびMRSAに対して大きな阻害の帯域を示した。これは、この実施例で作製した抗菌フォームシート材料の優れた貯蔵安定性を明らかに証明した。
【０１１２】
実施例6：抗菌銀フォームに対するETOおよびEビームによる滅菌の効果
市販の有用性を有する本発明の抗菌銀フォームについて、医療装置産業において一般的である従来のエチレンオキシド（ETO）滅菌方法および従来の電子ビーム（Eビーム）放射線滅菌方法に耐えることは重要である。例えば、滅菌後の急激な色または濃淡変化などの任意の有害作用は、その外見（銀を含むマトリックスは変色する、または暗くなる傾向がある）に影響を及ぼすだけでなく、その有効性にも影響を及ぼし得る。
【０１１３】
幅1インチおよび長さ〜10”の抗菌銀フォームの条片（実施例1からの試料番号4、試料番号11および試料番号17）をETOおよびEビーム適合性のパッケージに封止して、市販の滅菌施設での滅菌のために発送した。〜25KGyにて標準的な市販のETOプロセスおよびEビームを実施した。試料が戻り、外見について調べた。色の相違は、非滅菌および滅菌された試料の間で観察されなかった。
【０１１４】
より詳細には、図1は、電子線照射およびエチレンオキシド技術による滅菌後の銀ナノ粒子を含む抗菌ポリウレタンフォームの試料（試料番号4、実施例1）、並びに対照試料を図示する白黒写真である。図2は、電子線照射およびエチレンオキシド技術による滅菌後のサッカリン酸銀を含む抗菌ポリウレタンフォームの試料（試料番号11、実施例1）、並びに対照試料を図示する白黒写真である。図3は、電子線照射およびエチレンオキシド技術による滅菌後の銀ナノ粒子およびサッカリン酸銀を含む抗菌ポリウレタンフォームの試料（試料番号17、実施例1）、並びに対照試料を図示する白黒写真である。白黒写真から明らかであるように、対照試料と滅菌された試料との間で、濃淡の有意な相違は観察されなかった。加えて、試料の点検中に、対照試料と滅菌された試料との間で、色の相違は観察されなかった。
【０１１５】
本発明を一定の好ましい実施形態に関連して記述したが、本発明の方法によって包含される主題は、これらの具体的実施形態に限定されないことを理解すべきである。対照的に、本発明の主題は、以下特許請求の範囲の精神および範囲内に含まれ得るすべての変形例、修正および均等物を含むことが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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