(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２７】
0005919291.tif 000029
［式中、
Ａは、−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｘは、Ｓ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｏ、ＮＲ９又はＣＲ９（但し、ＸがＳであるならば、Ｙは、ＣＲ９であり、そしてＸがＣＨであるならば、Ｙは、Ｏ又はＮＲ９である）であり；
ｕ、ｖは、各々、単結合又は二重結合（但し、ｕとｖとが、共に二重結合であることや共に単結合であることはない）を表し；
Ｒ１、Ｒ２は、アルキル、１もしくは２個のハロで場合により置換されているアリール又は１もしくは２個のハロで場合により置換されているヘテロアリールであり、ここでＲ１及びＲ２のうちの１つは、アルキルであり；
Ｒ３は、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ又はアリールオキシであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ８又は−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ７であり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシで場合により置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルであるか、又はＲ９と一緒になってアルキレンであるか；
あるいはＲ５及びＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７、Ｒ８は、独立に、Ｈ、アルキル又はアリールであり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキルであるか、又はＲ９は、Ｒ６と一緒になってアルキレンであり；
ｎは、０〜６の整数であり；
ｍは、２〜６の整数である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ａが、−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｘが、Ｓ又はＣＨであり；
Ｙが、Ｏ、ＮＲ９又はＣＲ９（但し、ＸがＳであるならば、Ｙは、ＣＲ９であり、そしてＸがＣＨであるならば、Ｙは、Ｏ又はＮＲ９である）であり；
ｕ、ｖが、各々、単結合又は二重結合（但し、ｕとｖとが、共に二重結合であることや共に単結合であることはない）を表し；
Ｒ１、Ｒ２が、アルキル、１個のハロで場合により置換されているアリールであるか、又はヘテロアリールであり、ここでＲ１及びＲ２のうちの１つは、アルキルであり；
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５が、アルキルであるか、又はアルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ６が、Ｈであり；
Ｒ９が、Ｈ又はアルキルである、
請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｘが、Ｓであり、Ｙが、ＣＲ９であり、ｕが、単結合であり、そしてｖが、二重結合であるか；又はＸが、ＣＨであり、Ｙが、Ｏであり、ｕが、二重結合であり、そしてｖが、単結合であるか；又はＸが、ＣＨであり、Ｙが、ＮＲ９であり、ｕが、二重結合であり、そしてｖが、単結合である、請求項１〜２のいずれか記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、アルキルであり；そしてＲ２が、アリールであるか、又は１個のハロで置換されているアリールである、請求項１〜３のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、メチルであり；そしてＲ２が、１個のフルオロで置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、アルキルであり；そしてＲ１が、アリール、１個のハロで置換されているアリール、ヘテロアリールであるか、又は１個のハロで置換されているヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、メチルであり；そしてＲ１が、１個のフルオロで置換されているフェニルであるか、又はピリジニルである、請求項１〜３及び６のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である、請求項１〜７のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、アルキルであるか、又はアルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである、請求項１〜８のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、イソ−プロピル、メチルで置換されているオキセタニル、テトラヒドロ−ピラニル又はモルホリニルである、請求項１〜９のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、Ｈである、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９が、Ｈ又はメチルである、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物。
【請求項１３】
以下:
３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
５−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド；
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
２−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド；
４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド；
４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミドからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。
【請求項１６】
急性及び／もしくは慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症侯群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神障害、物質誘導性精神病障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経障害性疼痛、脳卒中並びに注意障害の治療又は予防のための、あるいは向知性薬としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。
【請求項１７】
急性及び／もしくは慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症侯群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神障害、物質誘導性精神病障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経障害性疼痛、脳卒中並びに注意障害の治療又は予防のための、あるいは向知性薬としての使用のための請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１８】
急性及び／もしくは慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症侯群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神障害、物質誘導性精神病障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経障害性疼痛、脳卒中並びに注意障害の治療又は予防のために、あるいは向知性薬としての使用のために、有用な医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に対する親和性及び選択性を有するトリアゾール化合物、それらの製造、それらを含む医薬組成物並びに医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005919291.tif 000002
［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｕ、ｖ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、以下及び請求項に記載するとおりである］で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００３】
主要な抑制性神経伝達物質、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、２つの主なクラスに分けられる：（１）リガンド開口型イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーである、ＧＡＢＡ Ａ受容体及び（２）Ｇタンパク連結型受容体ファミリーのメンバーである、ＧＡＢＡ Ｂ受容体。膜結合型ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ Ａ受容体複合体は、主にα、β及びγサブユニットで構成されている。今のところ、ＧＡＢＡ Ａ受容体の全２１個のサブユニットが、クローン化され、配列決定されている。サブユニットの３つのタイプ（α、β及びγ）は、哺乳類の脳細胞から得られる天然のＧＡＢＡ Ａ受容体の生化学的、電気生理学的及び薬理学的機能を最も忠実に模倣する、組換え型ＧＡＢＡ Ａ受容体の作成に必要である。ベンゾジアゼピン結合部位が、αとγのサブユニットの間に存在するという有力な証拠がある。組換え型ＧＡＢＡ Ａ受容体のうち、α１β２γ２は、古典的なＩ型−ベンゾジアゼピン受容体（ＢｚＲ）サブタイプの多くの作用を模倣するが、α２β２γ２、α３β２γ２及びα５β２γ２イオンチャネルは、ＩＩ型ＢｚＲと称される（R.M. McKernan, P.J. Whiting, in Recombinant Cell Surface Receptors: Focal Point for Therapeutic Intervention, M.J. Browne (Ed.) (1997) Chapter 8:155-173, R.G. Landes Co., Austin, TX)）。
【０００４】
McNamara及びSkelton（Psychobiology (1993) 21:101−108）は、ベンゾジアゼピン受容体のインバースアゴニストであるβ−ＣＣＭが、モリス水迷路における空間学習を向上させることを明らかにしている。しかし、β−ＣＣＭ及び他の従来のベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニストは、痙攣促進性又は痙攣性であり、それがヒトにおける認知増強剤としてのこれらの使用の妨げとなっている。加えて、これらの化合物が、ＧＡＢＡ Ａ受容体サブユニット内では非選択性であるのに対し、ＧＡＢＡ Ａ α１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位で比較的活性がないＧＡＢＡ Ａ α５受容体の部分もしくは完全インバースアゴニストを用いると、痙攣促進活性が低いか又は痙攣促進活性がない状態で認知を増強するのに有用な医薬を提供することができる。また、ＧＡＢＡ Ａ α１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位において活性がなくはないが、α５含有サブユニットに対して機能的に選択性であるＧＡＢＡ Ａ α５インバースアゴニストを使用することも可能である。しかしながら、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットに対して選択性であり、かつＧＡＢＡ Ａ α１、α２及びα３受容体結合部位で比較的活性がないインバースアゴニストが、好ましい。
【０００５】
ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットと中枢神経系の様々な疾患の処置との関連を確立する文献（Neuroscience Letts. (2005) 381:108-13, Neuropsychobiology (2001) 43(3):141-44, Amer. J. Med. Genetics (2004) 131B:51-9, Autism (2007) 11(2):135-47, Investigacion Clinica (2007) 48:529-41, Nature Neuroscience (2007) 10:411-13, Neuroscience Letts. (2008) 433: 22-7, Cell (2008) 135:549-60）が発表されている。
【０００６】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩、前記化合物の調製、それらを含有する医薬、並びにそれらの製造、そしてＧＡＢＡ Ａ α５に関連する疾患の治療又は予防における、前記化合物の使用である。本発明の化合物は、好ましくはＧＡＢＡ Ａ α５のインバースアゴニストである。
【０００７】
本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に対する高い親和性及び選択性を有し、単独で又は他の薬剤と組み合わせて、向知性薬として、あるいは、急性及び／もしくは慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症侯群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神障害、物質誘導性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経障害性疼痛、脳卒中並びに注意障害の治療又は予防のために、使用することができる。
【０００８】
特に断りのない限り、本明細書で使用するすべての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似しているか又は同等である任意の方法及び材料を、本発明の実施又は試験に使用することができるが、好ましい方法及び材料を以下に記載する。
【０００９】
特に別の定義がない限り、本出願において使用する命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。
【００１０】
特に異なる指示がない限り、本明細書中の構造における炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上のあらゆる空原子価（open valency）は、水素の存在を示す。
【００１１】
本明細書に記載される定義は、該用語が単独又は組み合わせのいずれで表わされているかに関係なく、適用される。本明細書に記載される定義は、後ろに付記することにより、例えば、「ヘテロシクロアルキル−アリール」、「ハロアルキル−ヘテロアリール」、「アリール−アルキル−ヘテロシクロアルキル」又は「アルコキシ−アルキル」のように、化学的に関連する組み合わせを形成すると考えられる。組み合わせの最後の構成要素は、逆順に、その組み合わせの他の構成要素で置換されているラジカルである。
【００１２】
用語「場合による」又は「場合により」は、後に続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
【００１３】
用語「置換基」は、親分子上の水素原子を置き換えている、原子又は一群の原子を表す。
【００１４】
用語「置換されている」は、特定された基が、１個以上の置換基を有することを表す。任意の基が複数の置換基を有してよく、そして様々な可能な置換基が提示される場合、それらの置換基は独立して選択され、同一である必要はない。用語「非置換の」は、特定された基が、置換基を有しないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、特定された基が、非置換であるか、又は可能な置換基の群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、用語「１個以上」は、１個の置換基から最大可能数の置換基、すなわち、置換基による１個の水素の置き換えから、すべての水素の置き換えまでを意味する。
【００１５】
用語「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」は、式（Ｉ）で示される化合物並びにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物及び塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）を指す。
【００１６】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的に又は他の面でも不適切ではない塩を表す。薬学的に許容しうる塩は、酸及び塩基付加塩を包含する。
【００１７】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸のような無機酸で、また、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸クラス（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びサリチル酸）から選択される有機酸で形成される薬学的に許容しうる塩を表す。
【００１８】
用語「薬学的に許容しうる塩基付加塩」は、有機又は無機塩基で形成される薬学的に許容しうる塩を表す。許容しうる無機塩基の例は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム塩を包含する。薬学的に許容しうる有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、そして塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン及びポリアミン樹脂）の塩を包含する。
【００１９】
用語「溶媒和物」は、結晶格子に組み込まれた、化学量論的又は非化学量論的量の溶媒を有する結晶形を意味する。組み込まれた溶媒が水であるなら、形成される溶媒和物は、水和物である。組み込まれた溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物は、アルコラートである。
【００２０】
用語「立体異性体」は、同一の分子結合性及び結合多重度を有するが、しかし空間におけるその原子の配列が異なる化合物を表わす。
【００２１】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、本明細書において互換可能に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。本発明の特定のハロは、フルオロである。ハロの特定の例は、フルオロを包含する。
【００２２】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、特に１〜７個の炭素原子、より特には１〜４個の炭素原子の、一価の直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルを表す。アルキルの特定の例は、メチル及びイソプロピルを包含する。
【００２３】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ'［式中、Ｒ'は、アルキル基である］の基を表す。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びtert−ブトキシを包含する。
【００２４】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、同一又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているアルキル基を表す。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル又はトリフルオロメチルを包含する。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基のすべての水素原子が、同一もしくは異なるハロゲン原子で置き換えられている、アルキル基を表す。
【００２５】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ヒドロキシ基で置き換えられている、アルキル基を表す。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル又は２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを包含する。
【００２６】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式の炭化水素基、特に３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式の炭化水素基を表す。二環式とは、共通する２個の炭素原子を有する２個の飽和炭素環からなること、すなわち、２個の環を区切る架橋が、単結合又は１もしくは２個の炭素原子の鎖のいずれかであることを意味する。特定のシクロアルキル基は単環式である。単環式のシクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル又はアダマンタニルである。
【００２７】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残る環原子が炭素である、４〜９個の環原子の、一価の飽和もしくは部分的に不飽和の、単環式もしくは二環式環系を表す。二環式とは、共通する２個の環原子を有する２個の環からなること、すなわち、２個の環を区切る架橋が、単結合又は１もしくは２個の環原子の鎖のいずれかであることを意味する。単環式の飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキルの特定の例は、オキセタニル、１個のメチル、テトラヒドロピラニル及びモルホリニルで置換されているオキセタニルを包含する。
【００２８】
用語「芳香族」は、文献、特にＩＵＰＡＣ−Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)において定義されているとおりの、芳香族性の従来の概念を表す。
【００２９】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む、一価の芳香族炭素環単環式もしくは二環式の環系を表す。アリール部分の例は、フェニル及びナチフルを包含する。アリールの特定の例は、フェニル及び１個のフルオロで置換されているフェニルを包含する。
【００３０】
用語「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ'［式中、Ｒ'は、アリールである］で示される基を表す。アリールオキシの例は、フェノキシである。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残る環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環の単環式又は二環式の環系を表す。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル又はアクリジニルを包含する。ヘテロアリールの特定の例は、ピリジニルを包含する。
【００３２】
用語「アルキレン」は、１〜７個の炭素原子の直鎖の飽和二価の炭化水素基又は３〜７個の炭素原子の二価の分岐鎖の飽和二価の炭化水素基を表す。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２―メチルプロピレン、ブチレン、２―エチルブチレン、ペンチレン、ヘキシレンを包含する。
【００３３】
用語「医薬品有効成分」（又は「ＡＰＩ」）は、特定の生物活性を有する医薬組成物中の本化合物を表す。
【００３４】
用語「薬学的に許容しうる」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでなく、獣医学及びヒト用の薬学的用途に許容しうる、医薬組成物の調製に有用な物質の属性を表す。
【００３５】
用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、医薬品の配合に使用される、治療活性を有さず、かつ非毒性である、任意の成分、例えば、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤又は潤滑剤を表す。
【００３６】
用語「医薬組成物」（又は「組成物」）は、それを必要とする哺乳類、例えば、ヒトに投与される、薬学的に許容しうる賦形剤と共に治療有効量の医薬品有効成分を含む混合物又は溶液を表す。
【００３７】
用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、ある受容体に対する特定の阻害剤の絶対結合親和性を表す。これは、競合結合アッセイを用いて測定され、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合、その特定の阻害剤が、その受容体の５０％を占める濃度に等しい。Ｋｉ値は、対数的にｐＫｉ値（−ｌｏｇ Ｋｉ）に変換することができ、より高い値は、指数的により大きな力価を示す。
【００３８】
発明の詳細な説明
特に、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
0005919291.tif 000003
［式中、
Ａは、−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｘは、Ｓ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｏ、ＮＲ９又はＣＲ９（但し、ＸがＳであるならば、Ｙは、ＣＲ９であり、そしてＸがＣＨであるならば、Ｙは、Ｏ又はＮＲ９である）であり；
ｕ、ｖは、各々、単結合又は二重結合（但し、ｕとｖとが、共に二重結合であることや共に単結合であることはない）を表し；
Ｒ１、Ｒ２は、アルキル、１もしくは２個のハロで場合により置換されているアリール又は１もしくは２個のハロで場合により置換されているヘテロアリールであり、ここでＲ１及びＲ２のうちの１つは、アルキルであり；
Ｒ３は、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ又はアリールオキシであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ８又は−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ７であり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシで場合により置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルであるか、又はＲ９と一緒になってアルキレンであるか；
あるいはＲ５及びＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７、Ｒ８は、独立に、Ｈ、アルキル又はアリールであり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキルであるか、又はＲ９は、Ｒ６と一緒になってアルキレンであり；
ｎは、０〜６の整数であり；
ｍは、２〜６の整数である］で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００３９】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００４０】
さらに、本明細書に開示されたとおりの特定の残基Ａ、Ｘ、Ｙ、ｕ、ｖ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９に関するすべての実施態様は、本明細書に開示されたとおりの他の残基Ａ、Ｘ、Ｙ、ｕ、ｖ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９に関する任意の他の実施態様と組み合わせてもよいことが理解されるべきである。
【００４１】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）：
［式中、
Ａが、−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｘが、Ｓ又はＣＨであり；
Ｙが、Ｏ、ＮＲ９又はＣＲ９（但し、ＸがＳであるならば、Ｙは、ＣＲ９であり、そしてＸがＣＨであるならば、Ｙは、Ｏ又はＮＲ９である）であり；
ｕ、ｖが、各々、単結合又は二重結合（但し、ｕとｖとが、共に二重結合であることや共に単結合であることはない）を表し；
Ｒ１、Ｒ２が、アルキル、１個のハロで場合により置換されているアリールであるか、又はヘテロアリールであり、ここでＲ１及びＲ２のうちの１つは、アルキルであり；
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５が、アルキルであるか、又はアルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ６が、Ｈであり；
Ｒ９が、Ｈ又はアルキルである］で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００４２】
本発明の特定の実施態様において、Ａは、炭素原子を介してトリアゾール環に結合する。
【００４３】
本発明の特定の実施態様において、Ａは、−ＣＨ２−Ｏ−である。
【００４４】
本発明の特定の実施態様において、Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００４５】
本発明の特定の実施態様において、Ｘは、Ｓであり、そしてＹは、ＣＲ９であるか；又はＸは、ＣＨであり、そしてＹは、Ｏであるか；又はＸは、ＣＨであり、そしてＹは、ＮＲ９である。
【００４６】
本発明の特定の実施態様において、Ｘは、Ｓであり、Ｙは、ＣＲ９であり、ｕは、単結合であり、そしてｖは、二重結合であるか；又はＸは、ＣＨであり、Ｙは、Ｏであり、ｕは、二重結合であり、そしてｖは、単結合であるか；又はＸは、ＣＨであり、Ｙは、ＮＲ９であり、ｕは、二重結合であり、そしてｖは、単結合である。
【００４７】
本発明の特定の実施態様において、Ｘ及びＹは、それらが結合する炭素及び窒素原子と一緒になって、２個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールを形成し、特にＸ及びＹは、それらが結合する炭素及び窒素原子と一緒になって、チアゾール−２−イル、イソオキサゾール−３−イル及びピラゾール−３−イルから選択される、５員のヘテロアリールを形成する。
【００４８】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉａ）：
【化３】
0005919291.tif 000004
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ９は、本明細書において定義されたとおりである］で示される化合物に関する。
【００４９】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉｂ）：
【化４】
0005919291.tif 000005
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書において定義されたとおりである］で示される化合物に関する。
【００５０】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉｃ）：
【化５】
0005919291.tif 000006
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ９は、本明細書において定義されたとおりである］で示される化合物に関する。
【００５１】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ'）：
【化６】
0005919291.tif 000007
［式中、Ｘ、Ｙ、ｕ、ｖ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書において定義されたとおりである］で示される化合物に関する。
【００５２】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ”）：
【化７】
0005919291.tif 000008
［式中、Ｘ、Ｙ、ｕ、ｖ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書において定義されたとおりである］で示される化合物に関する。
【００５３】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは、アルキルであり、そしてもう一方は、１個のハロで場合により置換されているアリールであるか、又は１個のハロで場合により置換されているヘテロアリールである。
【００５４】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは、メチル、エチル又はブチルであり、そしてもう一方は、１個のハロで場合により置換されているフェニルであるか、又は１個のハロで場合により置換されているピリジニルである。
【００５５】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは、メチルであり、そしてもう一方は、１個のフルオロで置換されているフェニルであるか、又はピリジニルである。
【００５６】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、アルキルであり；そしてＲ２は、アリールであるか、又は１個のハロで置換されているアリールである。
【００５７】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、メチルであり、そしてＲ２は、１個のフルオロで置換されているフェニルである。
【００５８】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ２は、アルキルであり；そしてＲ１は、アリール、１個のハロで置換されているアリール、ヘテロアリール、又は１個のハロで置換されているヘテロアリールである。
【００５９】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ２は、メチルであり、そしてＲ１は、１個のフルオロで置換されているフェニルであるか、又はピリジニルである。
【００６０】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。
【００６１】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ５は、アルキルであるか、又はアルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【００６２】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ５は、イソ−プロピル、メチルで置換されているオキセタニル、テトラヒドロ−ピラニル又はモルホリニルである。
【００６３】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ６は、Ｈである。
【００６４】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ９は、Ｈ又はアルキルである。
【００６５】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ９は、Ｈ又はメチルである。
【００６６】
本発明の特定の実施態様は、実施例において個々の化合物として記載されるとおりの、式（Ｉ）で示される化合物並びにその薬学的に許容しうる塩に関する。さらに、以下に記載される特定の例に見出されるとおりの置換基が、独立に、本発明の個別の特定の実施態様をなす。
【００６７】
本発明の式（Ｉ）で示される特定の化合物は、以下：
３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
５−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド；
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
２−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド；
４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド；
４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；及びその薬学的に許容しうる塩からなる群から選択されるそれらである。
【００６８】
本発明は、さらに、先に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の調製方法であって、
ａ）式（Ｉ'）［式中、Ａは、−ＣＨ２−Ｏ−である］で示される化合物を与える、式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応：
【化８】
0005919291.tif 000009
又は
ｂ）式（ＶＩ）で示される化合物を与える、式（ＩＶ）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物との反応、続く、式（Ｉ”）［式中、Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−である］で示される化合物を与える、式（ＶＩ）で示される化合物の反応：
【化９】
0005919291.tif 000010
［式中、Ｘ、Ｙ、ｕ、ｖ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書において定義されたとおりである］を含む方法に関する。
【００６９】
本発明は、さらに上記の方法により得ることができる、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００７０】
式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｕ、ｖ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、異なる記載がない限り、上記及び請求項に記載のとおりである］で示される化合物は、以下に記載する標準的な方法に従って調製することができる。
【００７１】
本発明の式（Ｉ'）［式中、Ａは、−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ２は、アルキルである］で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、スキーム１及び２に従って調製することができる：
【００７２】
【化１０】
0005919291.tif 000011
スキーム１に従い、式（１）［式中、Ｒは、アルキルである］で示される化合物を、１，２−ジクロロエタンのような適切な溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、トリフェニルホスフィンオキシド及びＴｆ２Ｏと反応させて、式（２）で示される化合物を得ることができる。あるいは式（１）で示される化合物を、適切な溶媒中、クロロ蟻酸エチルの存在下、ＢｕＬｉのような強塩基で処理して、式（２）で示される化合物を得ることができる。式（２）で示される化合物を、ベンゼンのような適切な溶媒中、式（３）［式中、ｉは、１〜７の整数、特に１、２又は４、最も特には、１である］で示される化合物で処理し、加熱すると、式（４）で示される化合物を得ることができる。式（４）で示される化合物を、ＴＨＦのような適切な溶媒中、リチウムアルミニウムヒドリドのような還元剤で処理して、式（５）で示される化合物を得ることができる。式（５）で示される化合物を、水中のＴＨＦのような適切な溶媒中、ＴＢＡＦで処理して、式（６）で示される化合物を得ることができる。
【００７３】
【化１１】
0005919291.tif 000012
スキーム２に従い、式（６）で示される化合物を、ＴＨＦのような適切な溶媒中、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートの存在下、式（７）で示される化合物で処理して、式（Ｉ'）で示される化合物［式中、Ａは、−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ２は、アルキルである］を得ることができる。
【００７４】
本発明の式（Ｉ'）［式中、Ａは、−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ１は、アルキルである］で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、スキーム３及び２に従って調製することができる：
【００７５】
【化１２】
0005919291.tif 000013
式（８）で示される化合物を、式（９）で示される化合物で処理して、式（１０）で示される化合物を得て、これを、メタノールのような適切な溶媒中、水酸化カリウムのような塩基で処理して、式（１１）で示される化合物を得ることができる。次に、式（１１）で示される化合物を、ＴＨＦのような適切な溶媒中、ＢｕＬｉのような強塩基で処理し、そして次に、ＤＭＦで処理して、式（１２）で示される化合物を得ることができる。式（１２）で示される化合物を、メタノールのような適切な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で処理して、式（１３）で示される化合物を得ることができる。式（１３）で示される化合物は、その続く反応性において式（６）で示される化合物と等しく、したがって上に示したように処理することができる。本発明の式（Ｉ'）［式中、Ａは、−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ１は、アルキルである］で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、スキーム３に従い、式（１３）で示される化合物から調製することができる。
【００７６】
本発明の式（Ｉ”）［式中、Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２は、アルキルである］で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、スキーム４及び５に従って調製することができる。
【００７７】
【化１３】
0005919291.tif 000014
スキーム４に従い、式（１４）で示される化合物を、ＤＭＦのような適切な溶媒中のＣｕ（Ｉ）Ｉの存在下、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下で、式（３）［式中、ｉは、１〜７の整数、特に１、２又は４、最も特に１である］で示される化合物と反応させて、式（１５）で示される化合物を得て、次にこれを、水中のＴＨＦのような適切な溶媒中、ＴＢＡＦで処理して、式（１６）で示される化合物を得る。あるいは式（１４）で示される化合物を、アスコルビン酸の存在下、音波処理のような活性化条件下で、アジ化ナトリウム及び式ＩＲ２（ヨードメタン）で示される化合物と一緒にＣｕ（Ｉ）Ｉで処理して、式（１６）で示される化合物を得ることができる。次に式（１６）で示される化合物を、ＴＨＦのような適切な溶媒中、ＢｕＬｉのような強塩基で処理し、そして次にＤＭＦと反応させて、式（１７）で示される化合物を得ることができる。
【００７８】
【化１４】
0005919291.tif 000015
スキーム５に従い、式（１７）で示される化合物を、ＴＨＦのような適切な溶媒中、ＢｕＬｉのような強塩基の存在下、式（１８）で示される化合物で処理して、式（１９）で示される化合物を得ることができる。式（１９）で示される化合物を、硫酸で処理して、式（Ｉ”）で示される化合物を得ることができる。
【００７９】
本発明の式（Ｉ”）［式中、Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１は、アルキルである］で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、スキーム３及び５に従って調製することができる。式（１６）で示される化合物は、式（１７）で示される化合物とそれらの続く反応性において等しく、したがって、上に示したように処理することができる。
【００８０】
スキーム６に従い、式（Ｉ）［式中、Ｒ３＝−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６］で示される化合物は、標準方法に従って、式（Ｉ）で示される化合物［式中、Ｒ３＝−Ｃ（Ｏ）Ｒ４］から調製することができる。
【化１５】
0005919291.tif 000016
【００８１】
スキーム６
その調製方法が実施例に記載されていない式（Ｉ）で示される化合物及びすべての中間体については、類似の方法又は上記記載の方法に従って調製することができる。出発原料は、市販されているか、当分野において公知であるか、又は当分野において公知であるかもしくはそれと類似の方法で調製することができる。
【００８２】
本発明はまた、上記記載の方法で調製した場合の、先に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００８３】
ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＣＤＩ＝１，１'−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥＤＡＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｈｖ＝高真空
ｏｎ＝一晩
ｒ．ｔ．＝室温
ＴＢＤ＝１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
Ｔｆ２Ｏ＝トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００８４】
他の実施態様は、本発明の化合物及び治療的不活性担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物又は医薬、並びにかかる組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物を使用する方法を提供する。
【００８５】
組成物は、医薬行為と一致する方法で調合され、用量化され、そして投与される。この文脈において考慮される要因は、処置する特定の障害、処置を受ける特定の哺乳類、個々の患者の病態、障害の原因、薬剤送達の部位、投与方法、投与スケジュール及び開業医に公知のその他の要因を包含する。
【００８６】
本発明の化合物は、経口、局所（口内及び舌下を含む）、直腸、腔口、経皮、非経口、皮下、腹膜内、肺内、皮内、髄膜及び硬膜外また鼻腔内、そして、局所の処置を所望であれば、病巣内投与を含む、任意の適切な手段により投与されうる。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内又は皮下投与を包含する。
【００８７】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与されうる。かかる組成物は、医薬製剤における従来の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味料（flavorant）、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、酸化防止剤、そしてさらに活性化剤を含んでよい。これらは、また、さらに他の治療上有用な物質を含みうる。
【００８８】
典型的な製剤は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、また、例えば、Ansel H.C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; and Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicagoに詳述されている。製剤はまた、本薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を美しく見せるためのもの、又は本医薬品（すなわち、医薬）の製造の助けとなる、１種以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤（opaquing agent）、流動促進剤（glidant）、加工助剤、着色剤、甘味料、香料（perfuming agents）、風味剤（flavoring agent）、希釈剤及びその他の公知の添加剤を包含してよい。
【００８９】
本発明の化合物を投与しうる投与量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させることになる。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）で示される化合物の１人当たり約０．１〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【００９０】
適切な経口剤形の一例は、約９０〜３０mgの無水ラクトース、約５〜４０mgのナトリウムクロスカルメロース、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０及び約１〜１０mgのステアリン酸マグネシウムと調合した約１００mg〜５００mgの本発明の化合物を含む錠剤である。まず、粉末化した成分を一緒に混合し、そして次にＰＶＰ溶液と混合する。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして従来の装置を用いて錠剤形態に圧縮する。
【００９１】
エアゾール製剤の一例は、本発明の化合物（例えば１０〜１００mg）を、適切な緩衝剤溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望であれば、等張剤（tonicifier）（例えば、塩化ナトリウムのような塩）を加えることにより調製することができる。この溶液を、例えば、０．２μmフィルターを用いて濾過することにより、不純物及び汚染物質を除去することができる。
【００９２】
上記のとおり、本発明の新規な化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性を有し、そしてＧＡＢＡ Ａ α５受容体のリガンドであることが見出された。したがって、本発明の化合物は、単独で又はその他の薬物と組み合わせて、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ Ａ受容体のリガンドに影響される疾患の治療又は予防に使用しうる。これらの疾患は、急性及び／又は慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症侯群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神障害、物質誘導性精神病障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経障害性疼痛、脳卒中、注意障害及び認知機能の改善の必要性を包含するがこれらに限定されない。
【００９３】
したがって、本発明は、先に定義したとおりの化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
【００９４】
本発明は、同様に、治療活性物質としての使用のための上記のとおりの化合物を包含する。
【００９５】
本発明は、同様に、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、治療活性物質としての使用のための上記のとおりの化合物を包含する。
【００９６】
本発明は、同様に、急性及び／又は慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症侯群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神障害、物質誘導性精神病障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経障害性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための、治療活性物質としての使用のための、あるいは向知性薬としての使用のための、上記のとおりの化合物を包含する。
【００９７】
本発明は、同様に、急性及び／又は慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症侯群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神障害、物質誘導性精神病障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経障害性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための、あるいは向知性薬としての使用のための上記のとおりの化合物を包含する。
【００９８】
他の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための方法に関する。
【００９９】
他の実施態様において、本発明は、急性及び／又は慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症侯群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神障害、物質誘導性精神病障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経障害性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための、あるいは認知機能の改善のための方法であって、先に定義したとおりの化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０１００】
本発明はまた、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための先に定義したとおりの化合物の使用を包含する。
【０１０１】
本発明は、急性及び／又は慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症侯群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神障害、物質誘導性精神病障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経障害性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための、あるいは認知機能の改善のための、先に定義したとおりの化合物の使用をも包含する。
【０１０２】
本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、急性及び／又は慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症侯群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神障害、物質誘導性精神病障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経障害性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、あるいは向知性薬の調製のための上記のとおりの化合物の使用にも関する。かかる医薬は、上記のとおりの化合物を包含する。
【０１０３】
より具体的には、本発明は、皮質及び海馬における過剰なＧＡＢＡ作動性抑制をもたらす神経発達異常に起因するＣＮＳ病状の、治療、予防及び／進行の遅延のための、上記のとおりの化合物の使用に関し、ここで、ＣＮＳ病状は、ダウン症侯群、自閉症、神経線維腫Ｉ型における認知障害又は脳卒中後の認知障害から選択される。
【０１０４】
認知障害、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、ダウン症侯群及び神経線維腫Ｉ型の治療又は予防は、本発明の特定の実施態様である。
【０１０５】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療又は予防を包含する。
【０１０６】
本発明の特定の実施態様は、ダウン症侯群の治療又は予防を包含する。
【０１０７】
本発明の特定の実施態様は、神経線維腫Ｉ型の治療又は予防を包含する。
【０１０８】
本発明は、下記の実施例を参照することによりさらに十分に理解されよう。しかし、これら実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈するべきではない。
【０１０９】
実施例１
３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化１６】
0005919291.tif 000017
ａ）（４−フルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル
Synthesis Communications (1989) 3:217-218と同様に調製した。１，２−ジクロロエタン（４２mL）中のトリフェニルホスフィンオキシド（３．７７ｇ、１４mmol）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．２５mL、１４mmol）を０℃で滴下し、そして灰色の懸濁液を０℃で１５分間撹拌した。次に１，２−ジクロロエタン（１４mL）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（２．８５ｇ、１４mmol）の溶液を加え、続いてトリエチルアミン（３．７８mL、２８mmol）を０℃で滴下した。褐色の溶液を、２．５時間還流した。冷却後、混合物を氷水に注ぎ、そして有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、０〜２０％酢酸エチルヘプタン中）により精製して、標記化合物（１．５３ｇ、５９％）を、黄色の固体として得た。 MS: m/e = 193.2 [M+H]+.
【０１１０】
ｂ）５−（４−フルオロ−フェニル）−３−トリメチルシラニルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ベンゼン（２５mL）中の（４−フルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（１．４５ｇ、７．５５mmol）の溶液に、アジドメチル−トリメチル−シラン（１．１７ｇ、９．０５mmol）を加え、そして反応混合物を、窒素下、７２時間還流した。アジドメチル−トリメチル−シラン（０．２９ｇ、２．２６mmol）の次のバッチを加え、そして還流を５時間継続した。次に混合物を、蒸発させ、そしてクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．０ｇ、４１％）を黄色の油状物として得た。 MS: m/e = 322.2 [M+H]+.
【０１１１】
ｃ）［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−トリメチルシラニルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール
乾燥ＴＨＦ（８．２mL）中の５−（４−フルオロ−フェニル）−３−トリメチルシラニルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（８８０mg、２．７４mmol）の溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド（１１９mg、３．１５mmol）を０℃で少しずつ加え、そして反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に水（１１９μL）及びＮａＯＨ（１５％、１１９μL）、続いて水（３５７μL）を加えた。次に沈殿物を濾取し、そして濾液を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（６４９mg、８５％）を白色の固体として得た。 MS: m/e = 280.1 [M+H]+.
【０１１２】
ｄ）［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール
ＴＨＦ（３７mL）中の［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−トリメチルシラニルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（６１６mg、２．２０mmol）の溶液に、水（７９μL、４．４１mmol）を加え、そして次にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１M、２．６５mL、２．６５mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌した。得られた混合物を、水に注ぎ、そして次にＴＨＦを蒸発させた。次に水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（４１０mg、９０％)をオフホワイトの固体として得た。 MS: m/e = 208.0 [M+H]+.
【０１１３】
ｅ）メチル３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボキシラート
ＴＨＦ（３０mL）中の［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（２９０mg、１．４mmol）の溶液に、メチル３−ヒドロキシ５−イソオキサゾールカルボキシラート（２００mg、１．４mmol）及びトリフェニルホスフィン（４７７mg、１．８２mmol）を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。次にジエチルアゾジカルボキシラート（６４１μL、３．５mmol）を加え、そして反応混合物を室温で７２時間撹拌した。濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中２０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（４６４mg、１００％）を白色の固体として得た。 MS: m/e = 333.2 [M+H]+.
【０１１４】
ｆ）３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸
水酸化ナトリウム（２Ｎ、１０mL）の溶液を、ジオキサン（２０mL）中のメチル３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボキシラート（４６０mg、１．３８mmol）の懸濁液に滴下し、そして次に反応混合物を９０℃で１．５時間加熱した。次に反応混合物を蒸発させ、そしてＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、そして得られた沈殿物を濾取して、標記生成物（３２０mg、７３％）を白色の固体として得て、そして次の工程で直接使用した。
【０１１５】
ｇ）３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
ＤＭＦ（２．０mL）中の３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（４０mg、０．１３mmol）及びＴＢＴＵ（６４．６mg、０．２０mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０６．９μL、０．６３mmol）を加えた。次に４−アミノテトラヒドロピラン（１４mg、０．１４mmol）を加え、そして混合物をアルゴン下、室温で１時間撹拌した。次に混合物を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（３５mg、７０％）を白色の固体として得た。 MS: m/e = 402.2 [M+H]+.
【０１１６】
実施例２
５−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化１７】
0005919291.tif 000018
ａ）メチル５−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
ＴＨＦ（３０mL）中の［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（２９０mg、１．４mmol）の溶液に、５−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２１８mg、１．４mmol）及びトリフェニルホスフィン（４７７mg、１．８２mmol）を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。次にジエチルアゾジカルボキシラート（６４１μL、３．５mmol）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中２０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（４８３mg、１００％）を白色の固体として得た。 MS: m/e = 346.2 [M+H]+.
【０１１７】
ｂ）５−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
水酸化ナトリウム（２Ｎ、１０mL）の溶液を、ジオキサン（２０mL）中のＮＡＭＥ（４８０mg、１．３９mmol）の懸濁液に滴下し、そして次に反応混合物を９０℃で１．５時間加熱した。次に反応混合物を蒸発させ、そしてＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、そして得られた沈殿物を濾取して、標記生成物（３４０mg、７４％）を白色の固体として得て、そして次の工程で直接使用した。MS: m/e = 330.2 [M+H]+.
【０１１８】
ｃ）５−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
ＤＭＦ（２．０mL）中のｎａｍｅ（４０mg、０．１３mmol）及びＴＢＴＵ（６４．６mg、０．２０mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０６．９μL、０．６３mmol）を加えた。次に４−アミノテトラヒドロピラン（１３mg、０．１３mmol）を加え、そして混合物をアルゴン下、室温で１時間撹拌した。次に混合物を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（４２mg、８５％）を白色の固体として得た。 MS: m/e = 415.2 [M+H]+.
【０１１９】
実施例３
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化１８】
0005919291.tif 000019
ａ）１−アジド−４−フルオロ−ベンゼン
J. Org. Chem. (1989) 54:5938-5945と同様に調製した。硫酸（４０mL）及びトリフルオロ酢酸（２００mL）の溶液に、４−フルオロアニリン（２２．１mL、０．２３mol）を滴下した。次に氷冷下、水（２００mL）中の亜硝酸ナトリウム（２０．６ｇ、０．３mol）の溶液を、１５〜１８℃で３０分間かけて加えた。次に溶液を、氷浴に保持したまま３０分間撹拌した。水（１５０mL）中のナトリウムアジド（２５．４２ｇ、０．３９mol）の溶液を、３０分間かけて滴下した。混合物を泡立て、そして氷浴で冷却しながら、温度を１０℃まで上げた。反応混合物を、冷却せずに１時間撹拌し、次にジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄した。次に合わせた有機層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５００mL）で混合物が塩基性になるまで希釈した。有機相を分離し、そしてブラインで洗浄し、再びジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして４０℃で最小５０mbarで蒸発（すでに生成物の蒸留）させて、標記生成物（３０．４２ｇ、９６％）を褐色の液体として得た。
【０１２０】
ｂ）１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン
ＥＰ ０ ４３３ ８４２ Ａ２と同様に調製した。１−アジド−４−フルオロ−ベンゼン（２．８０ｇ、２０mmol）及び１−（１−プロペニル）−ピペリジン（１８％、１４．２ｇ、２０mmol）の混合物を、氷冷下（最初は、徐々に発熱）及び室温で１４４時間、光のない状態で、撹拌した。ヘキサンを、次に褐色の溶液に加え、そして形成された固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し、そして、高真空で乾燥させて、標記生成物（１．１ｇ）を淡いピンク色の固体として得た。濾液を次に蒸発させ、そしてクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（４．３４ｇ）を淡黄色の固体として得た。全収率（５．４４ｇ、９８％）。 MS: m/e = 263.1 [M+H]+.
【０１２１】
ｃ）１−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ＥＰ ０ ４３３ ８４２ Ａ２と同様に調製した。ＭｅＯＨ（２Ｎ、２９．２mL、５８mmol）中の１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン（１．１５ｇ、０．００４mol）及び水酸化カリウムの混合物を、還流下、６時間加熱し、次に室温に冷ました。次に混合物を水に注いで、そしてジエチルエーテルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記生成物（５５５mg）を白色の固体として得た。濾液を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１０〜６０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（４１mg、７９％）をオフホワイトの固体として得た。全収率（５９６mg、７７％）。 MS: m/e = 178.1 [M+H]+.
【０１２２】
ｄ）３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボアルデヒド
ＴＨＦ（１１０mL）中の１−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（３．６７ｇ、２１mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M、１５．５３mL、２５mmol）を、アルゴン下、−７５℃で滴下した。得られた溶液を、−７５℃で１時間撹拌し、次にＤＭＦ（２．１mL、２７mmol）を−７５℃で滴下し、そして反応混合物を１時間かけて室温に温めるにまかせた。次に混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（３．８５ｇ、９１％）を白色の固体として得た。 MS: m/e = 206.2 [M]+.
【０１２３】
ｅ）［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール
ＭｅＯＨ（１８０mL）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボアルデヒド（２．２８ｇ、１１mmol）の溶液に、ナトリウムボロヒドリド（２１０mg、６．０mmol）を０℃で加え、そして得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させ、標記化合物（２．０５ｇ、８９％）を白色の固体として得た。 MS: m/e = 208.2 [M]+.
【０１２４】
ｆ）５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（３０mL）中の［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（５００mg、２mmol）の溶液に、５−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３７７mg、２mmol）及びトリフェニルホスフィン（８２３mg、３mmol）を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。次にジエチルアゾジカルボキシラート（トルエン中約４０％、１．４４mL、３mmol）を加え、そして反応混合物を室温で２４時間撹拌した。濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中２０〜５０％酢酸エチル、そして次にジクロロメタン中２％メタノール）により精製して、標記化合物（６７１mg、８１％）を白色の固体として得た。 MS: m/e = 346.1 [M+H]+.
【０１２５】
ｇ）５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
水（６mL）中の水酸化リチウム一水和物（１４６mg、３．４８mmol）の溶液を、ＴＨＦ（６mL）中の５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（６００mg、１．７４mmol）の懸濁液に滴下した。次に反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして次に蒸発させ、そして残留物を水に溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、そして得られた沈殿物を濾取して、標記生成物（５４４mg、９５％）を白色の固体として得た。 MS: m/e = 330.2 [M−H]−.
【０１２６】
ｈ）５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
ＤＭＦ（３．０mL）の５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８５mg、０．２６mmol）及びＴＢＴＵ（９１mg、０．２８mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２０μL、１．２８mmol）を加えた。次に４−アミノテトラヒドロピラン（２９mg、０．２８mmol）を加え、そして混合物を、アルゴン下、室温で３０分間撹拌した。次に混合物を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（７２mg、６８％）を白色の固体として得た。 MS: m/e = 415.4 [M+H]+.
【０１２７】
実施例４
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
【化１９】
0005919291.tif 000020
実施例３に関して記載したように、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８５mg、０．２６mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに４−アミノモルホリンを用いて、標記化合物（８６mg、８１％）に変換し、白色の固体として得た。 MS: m/e = 416.3 [M+H]+.
【０１２８】
実施例５
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化２０】
0005919291.tif 000021
実施例３に関して記載したように、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８５mg、０．２６mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに３−メチル−３−オキセタンアミンを用いて標記化合物（９８mg、９５％）に変換し、白色の固体として得た。 MS: m/e = 401.3 [M+H]+.
【０１２９】
実施例６
２−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
【化２１】
0005919291.tif 000022
ａ）４−（４−フルオロ−フェニル）−１−トリメチルシラニルメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ＤＭＦ（３００mL）中のヨウ化銅（Ｉ）（１．１４ｇ、２０mol％）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（５．１４mL、６．０mmol）及び４−フルオロフェニルアセチレン（３．６０ｇ、３０mmol）を室温で加え、そして次にトリメチル（トリアゾメチル）シラン（３．８８ｇ、３０．０mmol）を加えた。得られた反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を、水：ブライン（１：１）に注ぎ、そして次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（５．９６ｇ、８０％）をオフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 250.1 [M+H]+.
【０１３０】
ｂ）４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ＴＨＦ（８５mL）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−１−トリメチルシラニルメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（５．８０ｇ、２３mmol）の溶液に、水（８４０μL、４７mmol）を加え、そして次にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１M、２７．９mL、２８mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、そして次にＴＨＦを蒸発させた。次に水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（４．０ｇ、９８％）をオフホワイトの固体として得た。 MS: m/e = 178.1 [M+H]+.
【０１３１】
ｃ）５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボアルデヒド
ＴＨＦ（２０mL）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（７０９mg、４．０mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M、３．０mL、４．８mmol）を、アルゴン下、−７５℃で滴下した。得られた溶液を、−７５℃で１時間撹拌し、次にＤＭＦ（４０１μL、５．２mmol）を−７５℃で滴下し、そして反応混合物を１時間かけて室温に温めるにまかせた。次に混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（７７３mg、９４％）を白色の固体として得た。 MS: m/e = 206.2 [M]+.
【０１３２】
ｄ）２−｛２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（１２mL）中の２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸（２３６mg、１．５mmol）の懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M、１．８８mL、３．０mmol）を、アルゴン下、−７５℃で滴下した。褐色の懸濁液を、−７５℃で２時間撹拌し、そして次にＴＨＦ（４．５mL）中の５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボアルデヒド（３０８mg、１．５０mmol）の溶液を−７５℃で加え、そして褐色の懸濁液を、−７５℃で２時間撹拌した。次に混合物を、クエン酸（５％、１５mL）水溶液でクエンチし、室温に温まるにまかせた。次に混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜３０％メタノール）により精製して、２−｛２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（４１７mg、７７％）を黄色の泡状物として得た。次にこの酸をメタノール（４mL）及びジエチルエーテル（２mL）に溶解し、そしてトリメチルシリルジアゾメタン（ジエチルエーテル中２M、５ｘ０．３８mL、３．７５mmol）を滴下した。反応物を、数滴のＡｃＯＨでクエンチし、そして蒸発させた。その褐色の油状物に、水酸化ナトリウム（１Ｎ、２０mL）を加え、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜３０％メタノール）により精製して、標記化合物（２１４mg、３８％）を淡褐色の泡状物として得た。 MS: m/e = 377.3 [M+H]+.
【０１３３】
ｅ）２−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸
硫酸（濃縮、３．１９mL）中の２−｛２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２０４mg、０．５４mmol）の懸濁液を、アルゴン下、１６０℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させ、標記化合物（１６５mg、８８％）をオフホワイトの固体として得た。 MS: m/e = 343.0 [M−H]−.
【０１３４】
ｆ）２−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
ＤＭＦ（０．４mL）の２−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（７５mg、０．２２mmol）及びＴＢＴＵ（７７mg、０．２４mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８６μL、１．０９mmol）を加えた。次にイソプロピルアミン（２１μL、０．２４mmol）を加え、そして混合物をアルゴン下、室温で１時間撹拌した。次に混合物を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中１〜５％メタノール）により精製して、標記化合物（２８mg、３３％）を、酢酸エチル及びヘプタンから再結晶させた後に、オフホワイトの固体として得た。 MS: m/e = 386.4 [M+H]+.
【０１３５】
実施例７
２−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化２２】
0005919291.tif 000023
実施例６ｆに関して記載したように、２−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（７５mg、０．２２mmol）を、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを用いて変換して、標記化合物（６３mg、６８％）を淡黄色の固体として得た。 MS: m/e = 428.3 [M+H]+.
【０１３６】
実施例８
２−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化２３】
0005919291.tif 000024
ａ）２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
実施例７ｄに関して記載したように、５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボアルデヒドの代わりに、３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボアルデヒド（６３０mg、３．１mmol）を変換して、標記化合物（３９２mg、３４％）を淡褐色の固体として得た。 MS: m/e = 377.3 [M+H]+.
【０１３７】
ｂ）２−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸
硫酸（濃縮、５．９mL）中の２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３５５mg、０．９４mmol）の懸濁液を、アルゴン下、１６０℃で３０分間加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（２４９mg、７７％）を灰色の固体として得た。 MS: m/e = 345.1 [M+H]+.
【０１３８】
ｃ）２−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
ＤＭＦ（３mL）中の２−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（７２mg、０．２１mmol）及びＴＢＴＵ（７４mg、０．２３mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７８μL、１．０５mmol）を加えた。次に４−アミノテトラヒドロピラン（２３mg、０．２３mmol）を加え、そして混合物をアルゴン下、室温で２時間撹拌した。次に混合物を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中３０〜８０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（６８mg、７６％）を淡黄色の固体として得た。 MS: m/e = 428.3 [M+H]+.
【０１３９】
実施例９
２−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
【化２４】
0005919291.tif 000025
実施例８ｃに関して記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを用いて、２−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（７２mg、０．２１mmol）を変換して、標記化合物（５７mg、７１％）を、オフホワイトの固体として得た。 MS: m/e = 386.4 [M+H]+.
【０１４０】
実施例１０
４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
【化２５】
0005919291.tif 000026
ａ）２−エチニル−ピリジン
ＭｅＯＨ（４３mL）中の２−ピリジンカルボアルデヒド（０．９６mL、１０mmol）の混合物に、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０mmol）、続いてＭｅＯＨ（１４mL）中の（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（２．１４ｇ、１１mmol）の溶液を室温で加え、そして得られた混合物を、１．５時間撹拌した。次に混合物を炭酸ナトリウム溶液（１M）に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジエチルエーテル）により精製して、標記化合物（７２８mg、７１％）を黄色の液体として得た。 MS: m/e = 103.0 [M]+.
【０１４１】
ｂ）２−（１−トリメチルシラニルメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン
ＤＭＦ（３６０mL）中のヨウ化銅（Ｉ）（１．３６ｇ、２０mol％）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（６．３１mL、３６mmol）及び２−エチニル−ピリジン（１１０μL．１．００mmol）を室温で加え、そして次にトリメチル（トリアゾメチル）シラン（３．６９ｇ、３６mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水：ブライン（１：１）に注ぎ、そして次に酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（６．０５ｇ、７３％）を淡黄色の固体として得た。 MS: m/e = 233.1 [M+H]+.
【０１４２】
ｃ）２−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン
ＴＨＦ（４３５mL）中の２−（１−トリメチルシラニルメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン（６．０５ｇ、２６mmol）の溶液に、水（０．９４mL、５２mmol）を加え、そして次にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１M、３１．２mL、３１mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、そして次にＴＨＦを蒸発させた。次に水層を、酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（３．５３ｇ、８５％）を淡褐色の固体として得た。 MS: m/e = 161.2 [M+H]+.
【０１４３】
ｄ）３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボアルデヒド
ＴＨＦ（１１２mL）中の２−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン（３．５２ｇ、２２mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M、１６．５mL、４．９６mmol）を、アルゴン下、−７５℃で滴下した。得られた淡褐色の懸濁液を、−７５℃で１時間撹拌した。次にＤＭＦ（２．２０mL、２９mmol）を−７５℃で滴下し、そして黄色の溶液を、１時間かけて室温に温まるにまかせた。次に混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（３．７５ｇ、９１％）を白色の固体として得た。 MS: m/e = 188.0 [M]+.
【０１４４】
ｅ）２−［２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ（８mL）中の２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸（１５７mg、１．０mmol）の懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M、１．２５mL、２．０mmol）を、アルゴン下、−７５℃で滴下した。褐色の懸濁液を、−７５℃で２時間撹拌し、そして次にＴＨＦ（３mL）中の３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボアルデヒド（１８８mg、１．０mmol）の溶液を−７５℃で加え、そして褐色の懸濁液を、−７５℃で２時間撹拌した。次に混合物をクエン酸水溶液（５％、１０mL）でクエンチし、室温に温まるにまかせた。次に混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル−ヘプタンからの再結晶による精製により、標記化合物（２８８mg、８３％）を淡赤色の固体として得た。 MS: m/e = 344.0 [M−H]−.
【０１４５】
ｆ）４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸
硫酸（濃縮、２．５９mL、４８．４mmol）中の２−［２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１５２mg、０．４４mmol）の懸濁液を、アルゴン下、１６０℃で７時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷に注いで、ＮａＯＨ（６Ｎ）でｐＨ４に調整し、そして酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（１１４mg、７９％）を、メタノール−水からトリチュレートした後、黄色の固体として得た。MS: m/e = 326.2 [M−H]−.
【０１４６】
ｇ）４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
ＤＭＦ（０．９mL）中の４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（５６mg、０．１７mmol）及びＴＢＴＵ（６０mg、０．１９mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４６μL、０．８６mmol）を加えた。次にイソプロピルアミン（１６μL、０．２４mmol）を加え、そして混合物をアルゴン下、室温で１時間撹拌した。次に混合物を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中１〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物（３６mg、５７％）を、メタノール−水から再結晶させた後、淡黄色の固体として得た。 MS: m/e = 369.2 [M+H]+.
【０１４７】
実施例１１
４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化２６】
0005919291.tif 000027
実施例１０ｇに関して記載したように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを用いて、４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（５６mg、０．１７mmol）を変換して、標記化合物（４６mg、６６％）を、淡黄色の固体として得た。 MS: m/e = 411.2 [M+H]+.
【０１４８】
生化学的アッセイ
本発明の化合物の、ＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプに結合する能力を、α１β２／３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２の組成のラット（安定的にトランスフェクトされた）又はヒト（一時的にトランスフェクトされた）受容体を発現しているＨＥＫ２９３細胞への［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ci/mmol；Roche）の結合に対する競合により測定した。
【０１４９】
細胞膜調製方法
細胞ペレットを、クレブス−トリス緩衝剤（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１２０mM ＮａＣｌ、１５mMトリス；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝剤）に懸濁し、ポリトロンにより氷上で約２０秒間ホモジェナイズし、６０分間４℃（５００００ｇ；Sorvall、ローター：ＳＭ２４＝２００００rpm）で遠心分離した。細胞ペレットを、クレブス−トリス緩衝剤に再懸濁し、ポリトロンにより氷上で約１５秒間ホモジェナイズした。タンパク質を測定（Bradford方法、Bio-Rad）し、アリコート１mLを調製し、そして−８０℃で保存した。
【０１５０】
放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイは、細胞膜１００mL、α１、α２、α３サブユニット用に１nMの濃度及びα５のサブユニット用に０．５nMの濃度の［３Ｈ］フルマゼニル、さらに１０〜１０−３ｘ１０−６Ｍの範囲の試験化合物を含有する、２００mL（９６穴プレート）の容量で実施した。非特異的結合は、１０−５Mジアゼパムによって確定され、典型的には、総結合量の５％未満を示した。アッセイ物を４℃で１時間インキュベートして平衡化し、そしてPackard採取機を用いた濾過及び氷冷洗浄緩衝液（５０mMトリス；ｐＨ７．５）を用いた洗浄により、ＧＦ／Ｃユニ−フィルター（Packard）上に収集した。乾燥後、フィルター上に保持された放射活性を、液体シンチレーション測定により検出した。
【０１５１】
データ算出
Ｋｉ値は、Excel-Fit（Microsoft）を使用して算出し、２つの測定値の平均で示す。
【０１５２】
添付した実施例の化合物を上記のアッセイにおいて試験したところ、特定の化合物は、ラットＧＡＢＡ Ａ受容体のα５サブユニットからの［３Ｈ］フルマゼニルの置換について、１００nM以下のＫｉ値を有することが分かった。特定の実施態様は、３５nM以下のＫｉの化合物を包含する。特定の実施態様において、本発明の化合物は、α１、α２及びα３サブユニットと比べてα５サブユニットに対して結合選択的である。
【０１５３】
ヒト（ｈ）受容体を発現しているＨＥＫ２９３細胞に対する結合親和性を測定する上記のアッセイにより得られた代表的な試験結果を以下の表１に示す。
【表１】
0005919291.tif 000028