(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）メチルエフェドリン及びその塩からなる群より選択される１種以上
（Ｂ）プソイドエフェドリン及びその塩からなる群より選択される１種以上、並びに
（Ｃ）メキタジン
を含有する内服組成物。
【請求項２】
散剤、細粒剤、顆粒剤、素錠、ドライシロップ剤、液剤又はゼリー剤である請求項１に記載の内服組成物。
【請求項３】
（Ａ）メチルエフェドリン及びその塩からなる群より選択される１種以上、並びに
（Ｂ）プソイドエフェドリン及びその塩からなる群より選択される１種以上
を含有する内服組成物に
（Ｃ）メキタジンを含有させることを特徴とする、
前記内服組成物の苦みを抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、内服組成物、特にメチルエフェドリン又はその塩、並びにプソイドエフェドリン又はその塩を含有する内服組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活の質（ＱＯＬ； Quality of life）の向上の必要性が重要視されている。医療の分野では、患者のＱＯＬの向上と関連して、医薬に安全性及び有効性に加えて服薬し易さが求められるようになっている。従来は、苦い薬や服用し難い形態の薬であっても患者は我慢して服用するのが当然とされていた。しかし、そのような服用に際して患者に負担を強いるような医薬の場合、服薬指示が守られず、その結果、適切な治療効果を得られない恐れがある。従って、薬効が同等であれば、服用し易い製剤のほうが望ましいのは、単に、患者の負担が軽減されるからだけでなく、コンプライアンス（服薬遵守）を向上させて予定の治療効果を達成するという点からも当然のことである。このような理由から、服用し易い医薬製剤の提供が求められている。
苦みを有する成分は数多く存在する。例えば、メチルエフェドリン又はその塩やプソイドエフェドリン又はその塩も、これに該当する。
メチルエフェドリン又はその塩（特に、メチルエフェドリン塩酸塩）は、エフェドリンと類似の作用機序、すなわちα作用、及びβ作用を有し、気管支拡張作用、中枢性の鎮咳作用を有することが知られている公知の化合物である。
プソイドエフェドリン又はその塩（例、プソイドエフェドリン塩酸塩）は、交感神経α作用による血管収縮作用を有し、鼻粘膜の充血や腫れを抑えることが知られている公知の化合物である。
なお、当然のことであるが、この両者を含有する製剤は、それぞれの単独を含有する製剤に比べて、より強い苦みを有する。
このような苦みを有する成分を服用し易くする方法として、苦みを有する成分に甘味剤又は矯味剤を添加して製剤化する方法が慣用されている。これは、卑近な表現をすれば、甘み等によって苦みをごまかすことを原理とする方法である。また、別の方法として、苦みを有する成分を糖衣で被覆して製剤化する方法、及びカプセルに封入して製剤化する方法もまた慣用されている。これは、苦みを有する成分が苦みを感じる舌に接触することを妨げることを原理とする方法である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】第１６改正日本薬局方解説書、廣川書店、Ｃ-４８１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
苦みを有する成分に甘味剤又は矯味剤を添加して製剤化する方法では、単に甘みによって苦みをごまかしているに過ぎないので、苦みの抑制が必ずしも十分ではない場合があり、また、甘みと苦みが混ざることで、かえって不快な味になる場合もある。
苦みを有する成分を糖衣で被覆して製剤化する方法、及びカプセルに封入して製剤化する方法の場合、それぞれ糖衣工程、カプセル化工程が必要となるので生産コストがかかる上に、１回で服用すべき内服組成物の量が多くなることにより、製剤が大型化して、又は服用すべき製剤の個数が増加して、服用しにくくなるという問題がある。
従って、これらの方法に換わる方法、又はこれらの方法を補う方法として、従来の方法とは異なる苦み抑制方法が求められている。
本発明は、メチルエフェドリン又はその塩、並びにプソイドエフェドリン又はその塩を含有する製剤であって、メチルエフェドリン又はその塩、並びにプソイドエフェドリン又はその塩に起因する苦みが抑制されている製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、驚くべきことに、
（Ａ）メチルエフェドリン及びその塩からなる群より選択される１種以上、並びに
（Ｂ）プソイドエフェドリン及びその塩からなる群より選択される１種以上
に、苦みを有するメキタジンを更に加えることによって、苦みが軽減されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、後記の態様等を提供するものである。
項１．
（Ａ）メチルエフェドリン及びその塩からなる群より選択される１種以上
（Ｂ）プソイドエフェドリン及びその塩からなる群より選択される１種以上、並びに
（Ｃ）メキタジン
を含有する内服組成物。
項２．
散剤、細粒剤、顆粒剤、素錠、ドライシロップ剤、液剤又はゼリー剤である前記項１に記載の内服組成物。
項３．
（Ａ）メチルエフェドリン及びその塩からなる群より選択される１種以上、並びに
（Ｂ）プソイドエフェドリン及びその塩からなる群より選択される１種以上
を含有する内服組成物に
（Ｃ）メキタジンを含有させることを特徴とする、
前記内服組成物の苦みを抑制する方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の内服組成物では、（Ａ）メチルエフェドリン及びその塩からなる群より選択される１種以上、並びに（Ｂ）プソイドエフェドリン及びその塩からなる群より選択される１種以上に起因する苦みが抑制されている。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
［内服組成物］
本発明の内服組成物は、
（Ａ）メチルエフェドリン及びその塩からなる群より選択される１種以上
（Ｂ）プソイドエフェドリン及びその塩からなる群より選択される１種以上、並びに
（Ｃ）メキタジン
を含有する。
【０００９】
本発明で用いられる、メチルエフェドリン及びその塩からなる群より選択される１種以上（本明細書中、成分（Ａ）と記載することもある）は、前述のように、エフェドリンと類似の作用機序、すなわちα作用、及びβ作用を有し、気管支拡張作用、中枢性の鎮咳作用を有することが知られている公知の化合物であり、市販品にて入手するか、又は公知の方法に従って製造することができる。
【００１０】
メチルエフェドリンの塩としては、薬学上許容される塩であれば特に限定されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等を挙げることができ、なかでも塩酸塩が好ましい。
【００１１】
本発明の内服組成物における成分（Ａ）の含有量は、内服組成物が固形剤である場合、好ましくは０．１〜５０ｗ／ｗ％、より好ましくは０．１〜４０ｗ／ｗ％、更に好ましくは１〜３０ｗ／ｗ％、内服組成物が液剤もしくは半固形剤である場合、好ましくは０．０１〜３０ｗ／ｗ％、より好ましくは０．０５〜２０ｗ／ｗ％、更に好ましくは０．０５〜１０ｗ／ｗ％の範囲内である。なお、「成分（Ａ）の含有量」は、成分（Ａ）が２種以上の物質の組み合わせである場合には合計含有量を意味する。
【００１２】
本発明で用いられる、プソイドエフェドリン及びその塩からなる群より選択される１種以上（本明細書中、成分（Ｂ）と記載することもある）は、前述のように、エフェドリンのジアステレオマーであり、交感神経α作用による血管収縮作用を有し、鼻粘膜の充血や腫れを抑えることが知られている公知の化合物であり、市販品にて入手するか、又は公知の方法に従って製造することができる。
【００１３】
プソイドエフェドリンの塩としては、薬学上許容される塩であれば特に限定されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等を挙げることができ、なかでも塩酸塩が好ましい。
【００１４】
本発明の内服組成物における成分（Ｂ）の含有量は、内服組成物が固形剤である場合、好ましくは０．１〜５０ｗ／ｗ％、より好ましくは１〜４０ｗ／ｗ％、更に好ましくは１〜３０ｗ／ｗ％、内服組成物が液剤もしくは半固形剤である場合、好ましくは０．０１〜４０ｗ／ｗ％、より好ましくは０．１〜３０ｗ／ｗ％、更に好ましくは０．１〜２０ｗ／ｗ％の範囲内である。なお、「成分（Ｂ）の含有量」は、成分（Ｂ）が２種以上の物質の組み合わせである場合には合計含有量を意味する。
【００１５】
本発明の内服組成物における成分（Ａ）１重量部に対する成分（Ｂ）の含有割合は、好ましくは０．０１〜３０重量部、より好ましくは０．１〜２０重量部、更に好ましくは０．１〜１０重量部の範囲内である。
【００１６】
本発明で用いられる、メキタジン（本明細書中、成分（Ｃ）と記載することもある）は、Ｈ１受容体に結合し、ヒスタミンがＨ１受容体に結合することを阻害して、抗アレルギー作用を奏する公知の化合物（抗ヒスタミン化合物）であり、市販品にて入手するか、又は公知の方法に従って製造することができる。
【００１７】
メキタジンは、通常、フリー体である。
【００１８】
本発明の内服組成物における成分（Ｃ）の含有量は、内服組成物が固形剤である場合、好ましくは０．０１〜３０ｗ／ｗ％、より好ましくは０．１〜２０ｗ／ｗ％、更に好ましくは０．１〜１０ｗ／ｗ％、内服組成物が液剤もしくは半固形剤である場合、好ましくは０．００１〜１０ｗ／ｗ％、より好ましくは０．０１〜５ｗ／ｗ％、更に好ましくは０．０１〜１ｗ／ｗ％の範囲内である。
【００１９】
本発明の内服組成物における、成分（Ａ）１重量部に対する成分（Ｃ）の含有割合は、好ましくは０．００１〜１０重量部、より好ましくは０．０１〜５重量部、更に好ましくは０．０１〜０．５重量部の範囲内である。
【００２０】
本発明の内服組成物における、成分（Ｂ）１重量部に対する成分（Ｃ）の含有割合は、好ましくは０．００１〜１０重量部、より好ましくは０．０１〜５重量部、更に好ましくは０．０１〜０．５重量部の範囲内である。
【００２１】
本発明の内服組成物は、本発明の効果が十分に奏される限りにおいて、他の生理活性成分を含有してもよい。
【００２２】
このような成分としては、例えば
抗ヒスタミン成分（例えば、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩水和物、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、メトジラジン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、アリメマジン酒石酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、プロメタジンメチレンジサリチル酸塩）、
副交感神経遮断成分（例えば、アトロピン、スコポラミン、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ダツラエキス、ロートエキス等）、
メチルエフェドリン及びプソイドエフェドリンを除く他の交感神経興奮成分（例えばフェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、エチレフリン、メトキサミン、ミドドリン、メトキシフェナミン等）、
消炎酵素類（例えば、リゾチーム、セラペプターゼ、ブロメライン、プロナーゼ等）、
生薬、及び生薬由来成分（例えば、ショウキョウ、カンゾウ、ニンジン、マオウ、ケイヒ、ケイガイ、サイシン、シンイ、ナンテンジツ、オウヒ、ビャクシ、ゼンコ、キキョウ、シャゼンシ、ゴオウ、ガジュツ、ビャクジュツ、ソウジュツ、ゲンチアナ、ウイキョウ、オンジ、オウバク、オウレン、チクセツニンジン、チンピ、チョウジ、セネガ、シャゼンソウ、シャジン、グリチルリチン酸等）、
キサンチン誘導体（例えば、カフェイン、テオフィリン、アミノフィリン、テオブロミン、ジプロフェイリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリン等）、
解熱鎮痛薬成分（例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、ラクチルフェネチジン、イブプロフェン、ケトプロフェン、チアラミド、アルミノプロフェン、ロキソプロフェン等）、
鎮咳薬成分（例えば、アクロラミド、クロペラスチン、ペントキシベリン(カルベタペンタン)、チペピジン、ジブナート、デキストロメトルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ノスカピン等）、
去痰薬（例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン等）、
ビタミン類（例えば、ビタミンＡ類［例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン等］、ビタミンＢ類［例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニルアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトール等］、ビタミンＣ類［例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸、又はその誘導体等］、ビタミンＤ類［例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール等］、ビタミンＥ類［例えば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体等］、その他のビタミン類［例えば、ヘスペリジン、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン等］等）、及び
粘膜保護成分（例えば、アミノ酢酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩等のアルミニウム系粘膜保護剤；メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ヒドロタルサイト、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物等のマグネシウム系粘膜保護剤等）
等が挙げられる。
【００２３】
なかでも好ましくは、ジフェニルピラリン、ヨウ化イソプロパミド、クロルフェニラミン、グリチルリチン酸、ベラドンナ総アルカロイド、カフェイン及びそれらの塩から選択される１種以上である。
【００２４】
本発明の内服組成物は、その本発明の効果又は製剤的安定性等を損なわない限りにおいて、その用途又は製剤形態等に応じて、前記成分の他に、医薬品に通常使用され得る任意の成分を適宜含有してもよい。このような成分としては、特に制限されないが、例えば、担体成分又は添加剤等が挙げられる。
例えば、固形剤における担体成分又は添加剤としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、界面活性剤、可塑剤、甘味剤、矯味剤、着香剤、崩壊補助剤、発泡剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が挙げられる。
また、例えば、液剤における担体成分又は添加剤としては、溶剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤、懸濁化剤、消泡剤、粘稠剤、溶解補助剤、界面活性剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、着香剤、防腐・抗菌剤、キレート剤、可溶化剤、溶解補助剤、安定化剤、流動化剤、乳化剤、増粘剤、緩衝剤、等張化剤、及び分散剤等が挙げられる。
ここで、本発明の内服組成物は苦みが抑制されているので、苦みの抑制を目的とする甘味剤、及び矯味剤の使用量を減らすことができる。
【００２５】
以下に本発明の内服組成物が含有し得る成分を具体的に例示するが、これらの成分に限定されるものではない。
【００２６】
賦形剤：糖アルコール（例、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、キシリトール）、糖類（例、ブドウ糖、白糖、乳糖、果糖）、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、リン酸水素カルシウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デキストリン、βーシクロデキストリン、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク、カオリン等。
【００２７】
崩壊剤：低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプン等。
【００２８】
結合剤：セルロース誘導体（例、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリル酸系高分子、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、アルファー化デンプン、カンテン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等。
【００２９】
滑沢剤：ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、ミツロウ、サラシミツロウ等。
【００３０】
抗酸化剤：ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、クエン酸等。
【００３１】
コーティング剤：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、セラック等。
【００３２】
着色剤：食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用青色１号、食用黄色４号金属レーキ、銅クロロフィンナトリウム、リボフラビン、ウコン抽出液、カロチン液等。
【００３３】
界面活性剤：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステル等。
【００３４】
可塑剤：クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、トリアセチン、セタノール等。
【００３５】
甘味剤：天然又は合成甘味剤（例、ショ糖、マンニトール、アスパルテーム）。
【００３６】
矯味剤：アスパルテーム、アスコルビン酸、ステビア、メントール、カンゾウ粗エキス、単シロップ等。
【００３７】
着香剤：メントール、カンフル、ボルネオール、シンナムアルデヒド等。
【００３８】
溶剤：水、エタノール、イソプロパノール、ラウリルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラノリンアルコール、ベヘニルアルコール、２−ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール等。
【００３９】
ｐＨ調整剤：クエン酸、リンゴ酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム等。
【００４０】
清涼化剤：ｌ−メントール、ハッカ水等。
【００４１】
懸濁化剤：カオリン、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、メチルセルロース、トラガント等。
【００４２】
消泡剤：ジメチルポリシロキサン、シリコン消泡剤等。
【００４３】
粘稠剤：キサンタンガム、トラガント、メチルセルロース、デキストリン等。
【００４４】
溶解補助剤：エタノール、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール等。
【００４５】
本発明の内服組成物は、例えば、医薬品、医薬部外品、食品、又はこれらの原料［例えば、医薬製剤、医薬部外品製剤、特定保健用食品、栄養機能食品、老人用食品、特別用途食品、機能性食品、健康補助食品（サプリメント）、食品用製剤（例、製菓錠剤）］であることができる。
本発明の内服組成物の製剤形態は、内服が可能である限り、特に制限されない。このような製剤形態として、具体的には、散剤、粉末剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、錠剤［素錠、糖衣錠、口腔内速崩壊錠、咀嚼可能錠（チュアブル錠）、発泡錠、トローチ剤、フィルムコーティング錠等を含む］、ドライシロップ剤、液剤［懸濁剤、乳剤、シロップ剤、リモナーデ剤等を含む］、ゼリー剤、及び製菓剤［キャンディー（飴）、グミ剤、ヌガー剤等を含む］が例示される。
【００４６】
本発明の内服組成物が液剤又はゼリー剤の場合、内服組成物のｐＨ（２５℃）は、２〜８が好ましく、２．５〜７がより好ましく、３〜６が更に好ましい。
【００４７】
本発明の内服組成物は、その製剤形態に応じて、通常の製剤化の方法を採用して製造することができる。例えば、前記各成分を、造粒（例えば、押出し造粒、流動層造粒又は噴霧乾燥式造粒等）、乾燥、及び篩過して顆粒剤を製造できる。これを用いて、更に通常の方法により、カプセル剤、又は錠剤を製造できる。また、例えば、各成分を適量の精製水で溶解した後、ｐＨを好ましくは２〜８に、より好ましくは２．５〜７に、更に好ましくは３〜６に調整し、次いで、残りの精製水を加えて容量調整をすることにより製造することができる。ここで、前記成分（Ａ）、成分（Ｂ）及び成分（Ｃ）が十分に混合される方法を採用することが好ましい。
【００４８】
本発明の内服組成物を、必要に応じて、濾過及び殺菌処理し、容器に充填することもできる。充填するための容器は、プラスチック素材、ガラス素材、及び金属素材等の当該分野で一般的な容器に使用することができる素材を用いたものであればよく、これらは目的、用途に応じて適宜選択して用いることができる。
本発明の内服組成物が、液剤もしくはゼリー剤である場合、その包装形態は、１回のみきりタイプの包装形態であってもよく、複数回にわたり継続的に服用されるマルチドーズの包装形態であってもよい。
【００４９】
本発明の内服組成物は、（Ａ）メチルエフェドリン又はその塩、（Ｂ）プソイドエフェドリン又はその塩、（Ｃ）メキタジン、或いはこれらの組み合わせの投与が望まれている任意の疾患の治療のために用いることができ、例えば、気管支拡張、鼻づまりの改善、鼻汁分泌抑制等の用途に用いることができる。本発明の内服組成物は、通常の内服組成物と同様の方法で投与することができる。
【００５０】
本発明の内服組成物の投与量は、その形態、投与方法、投与目的及び当該組成物の投与対象者の年齢、体重、症状によって適宜設定され、一定ではない。また、本発明の内服組成物の投与は、所望の投与量範囲内において、１日あたり単回で、又は数回に分けて行ってもよく、食前、食間、食後、又は食事と同時に投与されてもよい。なお、本明細書中の用語「投与」は、「服用」を包含することを意図して用いられる。なお、本明細書中の用語「内服」は、「経口投与」と互換的に用いられ得る。
本発明の内服組成物は、（Ａ）メチルエフェドリン及びその塩からなる群より選択される１種以上、並びに（Ｂ）プソイドエフェドリン及びその塩からなる群より選択される１種以上を含有しながらも、これらに由来する苦みが抑制されているという優れた効果を奏するものである。よって、本発明はまた、(Ａ）メチルエフェドリン及びその塩からなる群より選択される１種以上、並びに（Ｂ）プソイドエフェドリン及びその塩からなる群より選択される１種以上を含有する内服組成物の苦みを抑制する方法をも提供するものである。
内服組成物の苦みを抑制する方法としては、具体的には、内服組成物に、（Ａ）メチルエフェドリン及びその塩からなる群より選択される１種以上、並びに（Ｂ）プソイドエフェドリン及びその塩からなる群より選択される１種以上と共に（Ｃ）メキタジンを含有させるのであれば特に限定はない。
また、本発明の苦み抑制方法は、苦みを有する成分に甘味剤又は矯味剤を添加して製剤化する方法、苦みを有する成分を糖衣で被覆して製剤化する方法、又はカプセルに封入して製剤化する方法等の、他の苦み抑制方法と組み合わせても、用いられ得る。
なお、前記内服組成物の苦み抑制方法において、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分の混合は同時であっても、逐次であってもよく、その順序も特に限定されない。また、これらの方法において、使用する（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分の種類、それらの含有量、及びそれらの含有割合、その他に使用される成分の種類、調製方法、用途、製剤形態、投与対象等については、前記本発明の内服組成物と同様である。
【実施例】
【００５１】
以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらの実施例等により何ら限定されるものではない。
【００５２】
試験例１
表１に示す比較例１及び実施例１の内服組成物をそれぞれ調製して、これらの内服組成物を用いてビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）に準じて、苦みの評価を行った。具体的には、表１に記載の各成分を秤量した後に、乳鉢にて混合して均一な内服組成物を得た。各内服組成物を所定量秤量して、官能試験用サンプルとした。各パネラーは官能試験用サンプルを口に含み、苦みの比較を行った。なお、各サンプルは、口に含み、苦みを評価した後、蒸留水で口を漱いで、全て吐き出した。各サンプルを口に含み、その直後に感じられる「苦み」について、「苦み」が感じられない場合を０ｃｍ、感じられる場合を５ｃｍ、強く感じられる場合を１０ｃｍとして、自覚症状調査シートにパネラーが感じた「苦み」の程度を記載して、この長さ（ｃｍ）を苦みスコアとして算出した。なお、パネラーとしては、比較例１の苦みスコアが５以上の人を選択した。  また、比較例１及び２の苦みスコアを比較して、苦みスコアが高いほうに「Ｘ」印を記載した。なお、この際、両者に差が感じられない場合は、どちらにも「Ｘ」印を記載しないこととした。
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、メキタジン及び乳糖は第１６改正日本薬局方の規格に適合するものであり、プソイドエフェドリン塩酸塩は日本薬局方外医薬品規格２００２の塩酸プソイドエフェドリンの規格に適合するものである。また、表１における成分含有量の単位はｍｇである。
【表１】
0005896806.tif 000002
【００５３】
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩とプソイドエフェドリン塩酸塩を含有する内服組成物（比較例１）の苦みと、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩とプソイドエフェドリン塩酸塩とともに、メキタジンを含有する内服組成物（実施例１）の苦みとを比較した場合、パネラー３名の全員が、比較例１のほうが苦みが強いと評価した。
したがって、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩とプソイドエフェドリン塩酸塩を含有する内服組成物に、メキタジンを含有させることで、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩とプソイドエフェドリン塩酸塩を含有する内服組成物の有する苦みが抑制されることが明らかとなった。
【００５４】
試験例２
表２〜４に示す比較例２〜４及び実施例２の内服組成物をそれぞれ調製し、試験例１と同様に、内服組成物の苦みの評価を行った。
なお、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、メキタジン及び乳糖は第１６改正日本薬局方の規格に適合するものであり、プソイドエフェドリン塩酸塩は日本薬局方外医薬品規格２００２の塩酸プソイドエフェドリンの規格に適合するものである。また、表２〜４における成分含有量の単位はｍｇである。
【００５５】
【表２】
0005896806.tif 000003
【００５６】
【表３】
0005896806.tif 000004
【００５７】
【表４】
0005896806.tif 000005
【００５８】
パネラー全員の評価は一致し、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含有する内服組成物（比較例２）の苦みと、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩とともに、メキタジンを含有する内服組成物（比較例３）の苦みに差はなく、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含有するがプソイドエフェドリン塩酸塩を含有しない内服組成物に、メキタジンを含有させても、苦みは軽減されなかった。
また、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含有する内服組成物（比較例２）の苦みと、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩とともに、プソイドエフェドリン塩酸塩を含有する内服組成物（比較例４）の苦みとを比較すると、比較例４のほうが苦みが強く、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含有する内服組成物に、プソイドエフェドリン塩酸塩を含有させることにより、内服組成物の苦みが増強された。
これに対して、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩とプソイドエフェドリン塩酸塩を含有する内服組成物（比較例４）の苦みと、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩とプソイドエフェドリン塩酸塩とともに、メキタジンを含有する内服組成物（実施例２）の苦みとを比較すると、比較例４のほうが苦みが強く、メキタジンを含有させることにより内服組成物の苦みが抑制された。
試験例１と同様に、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩とプソイドエフェドリン塩酸塩を含有する内服組成物に、メキタジンを含有させることで、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩とプソイドエフェドリン塩酸塩を含有する内服組成物の有する苦みが抑制されることが示された。
【００５９】
試験例３
表５〜６に示す比較例５〜６及び実施例３〜４の内服組成物をそれぞれ調製し、試験例１と同様に、内服組成物の苦みの評価を行った。
なお、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、メキタジン及び乳糖は第１６改正日本薬局方の規格に適合するものであり、プソイドエフェドリン塩酸塩は日本薬局方外医薬品規格２００２の塩酸プソイドエフェドリンの規格に適合するものである。また、表５〜６における成分含有量の単位はｍｇである。
【００６０】
【表５】
0005896806.tif 000006
【００６１】
【表６】
0005896806.tif 000007
【００６２】
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩とプソイドエフェドリン塩酸塩を含有する内服組成物（比較例５〜６）の苦みと、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩とプソイドエフェドリン塩酸塩とともに、メキタジンを含有する内服組成物（実施例３〜４）の苦みとを比較すると、比較例５〜６のほうが苦みが強く、メキタジンを含有させることにより内服組成物の苦みが抑制された。
したがって、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩の濃度が異なっても、試験例１及び２と同様に、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩とプソイドエフェドリン塩酸塩を含有する内服組成物に、メキタジンを含有させることで、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩とプソイドエフェドリン塩酸塩を含有する内服組成物の有する苦みが抑制されることが示された。
【００６３】
表７〜８に示す組成を有する錠剤（実施例５〜１６）を常法により調製した。
【表７】
0005896806.tif 000008
単位：重量部
【００６４】
【表８】
0005896806.tif 000009
単位：重量部
【００６５】
表９〜１０に示す組成を有する散剤（実施例１７〜２８）を常法により調製した。
なお、実施例１７〜２８の散剤は、水などに溶かして飲むこともできる。
【表９】
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単位：重量部
【００６６】
【表１０】
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単位：重量部
【００６７】
表１１〜１２に示す組成を有する液剤（実施例２９〜４０）を常法により調製した。
【００６８】
【表１１】
0005896806.tif 000012
単位：重量部
【００６９】
【表１２】
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単位：重量部