(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
使用時に患者の皮膚に対して配置するための接触表面を画定する薬物送達エレメントを備える経皮薬物投与デバイスであって、前記薬物送達エレメントが、医薬品有効成分を含む持続放出医薬組成物を含み、前記医薬品有効成分が、担体材料を含み高い機械的強度を有する固体の連続的網目の細孔内に同時形成的に散在しており、前記担体材料が、1つ又は複数の化学結合されたセラミックス材料もしくはジオポリマー性材料をベースにしたものである、経皮薬物投与デバイス。
【請求項２】
前記担体材料が、1つ又は複数の化学結合されたセラミックス材料をベースにしたものである、請求項1に記載の経皮薬物投与デバイス。
【請求項３】
前記セラミックス材料が、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸ナトリウム又はアルミン酸カルシウムである、請求項2に記載の経皮薬物投与デバイス。
【請求項４】
前記セラミックス材料がハロイサイトである、請求項2に記載の経皮薬物投与デバイス。
【請求項５】
前記担体材料が、1つ又は複数のジオポリマー性材料をベースにしたものである、請求項1に記載の経皮薬物投与デバイス。
【請求項６】
前記薬物送達エレメントが、パッチマトリックス中に埋め込まれている前記組成物のペレットから形成される、請求項1から5のいずれか一項に記載の経皮薬物投与デバイス。
【請求項７】
前記薬物送達エレメントが、パッチマトリックス中に埋め込まれている前記組成物の粒子から形成される、請求項1から5のいずれか一項に記載の経皮薬物投与デバイス。
【請求項８】
前記組成物が、ペレット化促進材料をさらに含む、請求項6又は7に記載の経皮薬物投与デバイス。
【請求項９】
前記ペレット化促進材料が微結晶セルロースである、請求項8に記載の経皮薬物投与デバイス。
【請求項１０】
前記薬物送達エレメントが前記組成物の均質層から形成される、請求項1から5のいずれか一項に記載の経皮薬物投与デバイス。
【請求項１１】
前記薬物送達エレメントの前記接触表面が実質的に平らである、請求項10に記載の経皮薬物投与デバイス。
【請求項１２】
前記薬物送達エレメントの前記接触表面が、微視的な突出部のアレイを画定するように成型される、請求項10に記載の経皮薬物投与デバイス。
【請求項１３】
前記薬物送達エレメントの前記接触表面が、微視的な角錐形の突出部のアレイを画定するように成型される、請求項12に記載の経皮薬物投与デバイス。
【請求項１４】
前記薬物送達エレメントの前記接触表面が、微小針のアレイを画定するように成型される、請求項10に記載の経皮薬物投与デバイス。
【請求項１５】
前記組成物が、前記細孔内に同時形成的に散在しているフィルム形成剤をさらに含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の経皮薬物投与デバイス。
【請求項１６】
前記フィルム形成剤が腸溶コーティング材料である、請求項15に記載の経皮薬物投与デバイス。
【請求項１７】
前記フィルム形成剤が、メタクリル酸及びアクリル酸エチルから誘導されるコポリマー、又は酸性基若しくはアルカリ性基を有する中性のメタクリル酸ポリマーである、請求項16に記載の経皮薬物投与デバイス。
【請求項１８】
前記医薬品有効成分がオピオイド性鎮痛薬である、請求項1から17のいずれか一項に記載の経皮薬物投与デバイス。
【請求項１９】
前記オピオイド性鎮痛薬が、モルフィナン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、フェニルピペリジン、フェニルヘプタミン、鎖式化合物、ジフェニルプロピルアミン誘導体、作動薬/拮抗薬の混合性薬物、又は別の合成オピオイドである、請求項18に記載の経皮薬物投与デバイス。
【請求項２０】
前記オピオイド性鎮痛薬が、モルヒネ、コデイン、テバイン、又はそれらのディールス・アルダー付加体、ジアモルヒネ、ヒドロモルホン、オキシモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、エトルフィン、ニコモルヒネ、ヒドロコデイン、ジヒドロコデイン、メトポン、ノルモルヒネ、N-(2-フェニルエチル)ノルモルヒネ、ラセモルファン、レボルファノール、デキストロメトルファン、レバロルファン、シクロルファン、ブトルファノール、ナルブフィン、シクラゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、ペチジン(メペリジン)、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、ケトベミドン、カルフェンタニル、アニレリジン、ピミノジン、エトヘプタジン、アルファプロジン、ベータプロジン、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、ジフェノキシレート、ロペラミド、メタドン、イソメタドン、プロポキシフェン、レボメタジルアセテートヒドロクロリド、デキストロモラミド、ピリトラミド、ベジトラミド、デキストロプロポキシフェン、ブプレノルフィン、ナロルフィン、オキシロルファン、チリジン、トラマドール、アリルプロジン、ベンジルモルヒネ、クロニタゼン、デソモルヒネ、ジアムプロミド、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、ヒドロキシペチジン、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メプタジノール、メタゾシン、ミロフィン、ナルセイン、ノルピパノン、パプブレツム、フェナドキソン、フェノモルファン、フェノペリジン、プロピラム、及びデゾシンから選択される、請求項19に記載の経皮薬物投与デバイス。
【請求項２１】
前記オピオイド性鎮痛薬が、ブプレノルフィン、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、及びフェンタニルから選択される、請求項20に記載の経皮薬物投与デバイス。
【請求項２２】
前記オピオイド性鎮痛薬がフェンタニルである、請求項21に記載の経皮薬物投与デバイス。
【請求項２３】
前記医薬品有効成分が、ペプチド又はタンパク質である、請求項14から17のいずれか一項に記載の経皮薬物投与デバイス。
【請求項２４】
治療法において使用するための、請求項1から23のいずれか一項に記載の経皮薬物投与デバイス。
【請求項２５】
疼痛の治療において使用するための、請求項18から22のいずれか一項に記載の経皮薬物投与デバイス。
【請求項２６】
疼痛の治療用の医薬を製造するための、請求項18から22のいずれか一項に記載の経皮薬物投与デバイスの使用。
【請求項２７】
経皮薬物投与デバイスの薬物送達エレメントの接触表面を、疼痛に罹患している又は罹患しやすい患者の皮膚に対して配置することによる疼痛の治療において使用するための、請求項18から22のいずれか一項に記載の経皮薬物投与デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮投与用のオピオイド性鎮痛薬などの活性成分の制御放出をもたらす乱用防止型の(non-abusable)医薬組成物を含む新しい経皮薬物投与デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
外見上先行公開された文書を本明細書において列挙又は考察する行為を、当該文書が最新技術又は一般常識の一部であると認めた行為であるとは必ずしも受け取られるべきではない。
【０００３】
オピオイドは、内科において鎮痛薬として、例えば、重度の疼痛、慢性疼痛を有する患者の治療において、又は、外科手術後の疼痛を管理するために、広く使用されている。実際、現在のところ、重症度の高い疼痛の緩和において、これ以上に有効な治療剤は存在しないものと理解されている。
【０００４】
用語「オピオイド」は、脳、脊髄、及び腸において見出されるオピオイド受容体を活性化させる薬物を記載するために典型的に使用される。以下の3系統のオピオイドが存在する:
(a)天然に存在するアヘンアルカロイド。モルヒネ及びコデインを包含する。
(b)天然に存在するアルカロイドと化学構造が類似している化合物。このようないわゆる半合成化合物は、天然に存在するアルカロイドを化学修飾することにより作製され、ジアモルヒネ(ヘロイン)、オキシコドン、及びヒドロコドンの類を包含する。
(c)完全合成化合物(フェンタニル及びメタドンなど)。このような化合物は、化学構造については、天然に存在する化合物と完全に異なる場合がある。
【０００５】
3つの主要な系統のオピオイド受容体(μ、κ、δ)のうち、オピオイド性の鎮痛薬及び鎮静薬の特性は、主にμ受容体での活性化作用に由来する。
【０００６】
オピオイド性鎮痛薬は、重度の慢性癌性疼痛を治療するために、多くの場合は非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)と組み合わせて、並びに、急性疼痛(例えば、外科手術からの回復中及び突出痛)に、使用される。さらに、その使用は、慢性の非悪性疼痛の管理において増加している。
【０００７】
慢性疼痛の最適な管理には、効果が24時間に及ぶことが必要である。この点において、オピオイドを必要とする癌患者には、徐放性オピオイド(徐放性のモルヒネ、オキシコドン、若しくはケトベミドン、又は、経皮用のフェンタニル若しくはブプレノルフィン)が通常投与される。活性成分を持続放出させることが可能な医薬製剤であれば、患者は1日当たり最低回数の投与でこのベースライン鎮痛を得ることが可能である。これにより、結果的に、患者コンプライアンスが改善され、個人の生活様式、ひいてはクオリティー・オブ・ライフへの支障が最低限に抑えられる。
【０００８】
フェンタニルの経皮薬物送達系は、皮膚に施用されるとその強力なオピオイド性鎮痛薬を送達するパッチ剤(例えばDURAGESIC(登録商標))を含み、鎮痛薬は皮膚を通して体循環中にゆっくり吸収される。1回のパッチ剤施用により、疼痛を最長3日間軽減することができる。経皮ブプレノルフィンパッチ剤(例えばBUTRANS(登録商標))は、1回パッチ剤を投与すれば、疼痛を最長7日間軽減する。
【０００９】
極めて強力な薬物(オピオイドなど)を有する持続放出製剤の設計においては、重度の、場合によっては致死的な副作用のリスクの観点から、「過量放出(dose dumping)」のリスクを排除しなければならない。第二に、場合によっては、患者が自分のオピオイド薬を誤用することがあり、これは例えば、オピオイド吸収の即時性を高め疼痛軽減効果の迅速性を高める目的で、故意に(時には意図せずに)延長放出製剤を改ざんすることによる。第三に、強力なオピオイド性鎮痛薬(フェンタニルなど)に伴う永遠の問題は、薬物常習者による乱用の問題である。常習者は、医薬製剤の乱用において、しばしば革新的な手法を使うが、例えば、以下の方法のうち1つ又は複数を用いる:
(a)適切な溶出剤(酸及び/又はアルコールなど)を用いて当該製剤から多量の活性成分を抽出して溶液を形成し、次いでこの溶液を静脈内に注射する。大半の市販医薬製剤でこの方法を比較的容易に行うことができることから、市販医薬製剤は安全ではない又は「乱用可能な」ものとなっている、
(b)加熱する(次いで煙を吸う)、
(c)錠剤を粉砕する(次いで鼻から吸引する)、及び/又は
(d)パッチ剤の場合は茶にする(次いで飲む)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】US2003/0118641
【特許文献２】US2005/0163856
【特許文献３】EP947489A
【特許文献４】US5,318,779
【特許文献５】WO2008/118096
【特許文献６】US2006/0165787
【特許文献７】WO2006/096544
【特許文献８】WO2006/017336
【特許文献９】WO2008/142572
【特許文献１０】WO02/13787
【特許文献１１】WO03/090729
【特許文献１２】WO2009/113856
【特許文献１３】US6,334,856
【特許文献１４】US2009/0200262
【特許文献１５】US2007/0123837
【特許文献１６】WO03/092785
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Lasserre及びBajpai、Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems、15、1ページ、(1998)
【非特許文献２】Byrne及びDeasy、Journal of Microencapsulation、22、423ページ、(2005)
【非特許文献３】Levis及びDeasy、Int. J. Pharm.、253、145ページ、(2003)
【非特許文献４】Rimoliら、J. Biomed. Mater. Res.、87A、156ページ、(2008)
【非特許文献５】Forsgrenら、J. Pharm. Sci.、99、219ページ、(2010)
【非特許文献６】Jamstorpら、J. Control. Release、(2010)、印刷中
【非特許文献７】Banga、Expert Opin. Drug Deliv.、6、343ページ、(2009)
【非特許文献８】Callister、「Material Science and Engineering, An Introduction」、John Wiley&Sons、第7版、(2007)
【非特許文献９】Stevenson及びSagoe-Crentsil、J. Mater. Sci.、40、2023ページ、(2005)
【非特許文献１０】Zoulgamiら、Eur. Phys J. AP、19、173ページ、(2002)
【非特許文献１１】Zhengら、J. Materials Science、44、3991〜3996ページ、(2009)
【非特許文献１２】Madou、Fundamentals of Microfabrication: The Science of Miniaturization、第2版、(2002)、Boca Raton、CRC Press.、723ページ
【非特許文献１３】Weiglら、Advanced Drug Delivery Reviews、(2003)、55、349〜377ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、活性成分(オピオイド性鎮痛薬など)の持続放出により(例えば重度の疼痛を)治療しながら、同時に、オピオイド投与患者による過量放出、誤用、及び/又は常習者による乱用の可能性を最低限に抑えることが可能な有効な医薬製剤に対する明らかに満たされていない臨床的需要が存在する。
【００１３】
これまで提案されているこのような課題に対する1つの解決法は、活性物質をポリマーマトリックス中に組み込むことであり(例えば、US2003/0118641及びUS2005/0163856を参照のこと)、こうすることにより、活性物質の徐放が可能になる。しかし、この解決法は十分なものではなく、その理由は、薬物乱用者は、溶媒と混ぜ合わせる(co-mix)(摂取に先立ち混ぜ合わせる場合もあれば、溶媒をポリマーマトリックス/活性物質に取り込ませて合わせる(co-ingested with)場合もある)ことにより、又はポリマーマトリックスを粉砕することにより、そのいずれでもポリマーマトリックスから活性物質を遊離させることができると考えられるからである。
【００１４】
セラミックスは、耐久性があり、体液の腐食作用に耐えるだけ十分に安定であることを考えれば、医学界にとってますます有用になりつつある。
【００１５】
例えば、外科医は、ヒトの臀部、膝、及び他の体の部位の修復及び置換にバイオセラミックス材料を使用する。セラミックスは、罹患心臓弁を置換するためにも使用されている。ヒトの体において、インプラントとして、又はさらには金属置換材へのコーティングとして使用すると、セラミックス材料は、骨成長を刺激し、組織形成を促進し、免疫系からの防護物となることができる。歯科用途としては、歯の置換インプラント及び矯正具へのセラミックスの使用が挙げられる。
【００１６】
セラミックスは、制御放出医薬製剤における充填剤又は担体としての潜在的な用途があることも公知である。例えば、EP947489A、US5,318,779、WO2008/118096、Lasserre及びBajpai、Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems、15、1ページ、(1998)、Byrne及びDeasy、Journal of Microencapsulation、22、423ページ、(2005)、並びに、Levis及びDeasy、Int. J. Pharm.、253、145ページ、(2003)を参照のこと。
【００１７】
とりわけ、Rimoliら、J. Biomed. Mater. Res.、87A、156ページ、(2008)、米国特許出願第2006/0165787号、並びに、国際公開第2006/096544号、同第2006/017336号、及び同第WO2008/142572号はすべて、活性成分の制御放出のための多様なセラミックス物質を開示しているが、最後の2つの文書は、全体的又は部分的にオピオイド性鎮痛薬を対象としており、乱用抵抗性は、セラミックス構造の機械的強度により賦与されている。
【００１８】
これらの文書において用いられている方法には、事前形成された多孔性セラミックス材料中に活性成分を組み込むことが典型的に含まれており、このような材料は、例えば、多孔性のハロイサイト、カオリン、酸化チタン、酸化ジルコニウム、酸化スカンジウム、酸化セリウム、及び酸化イットリウムを含む。この場合、活性成分の担持は、浸漬、押出し-球形化、及び/又は凍結ペレット化(cryopelletization)を典型的に含む。事前形成された多孔性セラミックス構造中への薬物の注入は困難であることが公知である。実際、オピオイドの場合、事前形成された細孔中に活性成分を注入することが困難であると考えれば、そのような活性成分組込法では、有効な治療的な疼痛管理のための適切な用量を長時間にわたり供給するだけ十分な活性成分を担持させることはできないと考えられる。
【００１９】
WO2008/142572においては、薬物は、化学結合されたセラミックス(アルミン酸カルシウム又はケイ酸カルシウムなど)を用いてセラミックス製の担体を形成している間に組み込まれる。こうすると、事前形成されたセラミックス材料を用いた場合に典型的である量より多量の薬物が組み込まれることになるものの、WO2008/142572に記載されているセラミックス構造の機械的強度及び化学的安定性は、相対的に言えば、特に酸性条件において、限定される。Forsgrenら、J. Pharm. Sci.、99、219ページ、(2010)、及び、Jamstorpら、J. Control. Release、(2010)、印刷中も参照のこと。
【００２０】
有益な薬剤を高表面積の構成要素の少なくとも一部と結び付けることにより有益な薬剤のバイオアベイラビリティー及び/又は活性を向上させようとする複合材料が、WO02/13787に開示されている。高表面積の構成要素は、有益な薬剤の硬度を超える硬度を有する材料から形成してもよく、金属酸化物、金属窒化物、金属炭化物、金属リン酸化物、炭素質材料、セラミックス材料、及びそれらの混合物から形成してもよい。有益な薬剤は、噴霧、ブラッシング、ローリング、浸漬コーティング、粉末コーティング、ミスティング、及び/又は化学蒸着を用いて、高表面積の構成要素と結び付けてもよい。
【００２１】
経皮投与により薬物送達を促進する多様な方法は、微小針(microneedle)上への直接コーティングの方法、及び、中空の微小針を介した投与の方法を含め、BangaによりExpert Opin. Drug Deliv.、6、343ページ、(2009)に記載されている。国際公開第03/090729号及び同第2009/113856号、米国特許第6,334,856号及び米国特許出願第2009/0200262号も参照のこと。
【００２２】
経皮薬物投与デバイスのためのインターフェースは、US2007/0123837に開示されている。インターフェースは、皮膚に穿孔することが可能な二次元的に配列された突起部と、該突起部に対応してそれぞれ配列されている、薬物を送達することが可能な複数の開口とを備える平板の形態で提供されてもよい。突起部は、形状が円錐形又は角錐形であってもよく、平板及び突起部は、金属、合金、又はセラミックスから形成してもよい。使用時、経皮薬物投与デバイス中には、例えば、液体形態の薬物が、平板の上の薬物含有層中に保持されていてもよい。平板を皮膚に押し当てると、複数の突起部が皮膚に穿孔し、突起部に対応して設けられている複数の開口を介して、皮膚に形成された孔を通して薬物が薬物含有層から移動する。
【００２３】
皮膚を通して生物活性剤を送達するためのデバイスは、WO03/092785にも開示されている。このデバイスは、複数の皮膚穿孔部材と、担体として構成され皮膚穿孔部材の少なくとも一部の上に施されている多孔性のリン酸カルシウムコーティングとを備える。コーティングは、少なくとも1つの生物活性剤を含み、皮膚穿孔部材は、金属、セラミックス、プラスチック、半導体、又は複合材料から形成してもよい。
【００２４】
これらの文書はそれぞれ、活性成分を、事前形成された送達デバイス又は他の担体に担持させる、及び/又はそれらと組み合わせることは、該デバイスと組み合わせて設けられる独立した薬物含有層、又は該デバイスに施されるコーティングのいずれかにより可能であることに言及している。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明によれば、使用時に患者の皮膚に対して配置するための接触表面を画定する薬物送達エレメントを備える経皮薬物投与デバイスであって、該薬物送達エレメントが、医薬品有効成分を含む持続放出医薬組成物を含み、該医薬品有効成分が、該医薬品有効成分のための担体材料を含み高い機械的強度を有する固体の連続的網目の細孔内に同時形成的に(co-formedly)散在(分散)している、経皮薬物投与デバイスが提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】メタカオリンと酒石酸ゾルピデムとから作製し、造粒液としてケイ酸ナトリウム溶液及び水を用いている経皮薬物投与デバイスの薬物送達エレメントを示す図である。図1の尺度は、センチメートル尺度である。
【図２】メタカオリンと酒石酸ゾルピデムとから作製し、造粒液としてケイ酸ナトリウム溶液及び水を用いている経皮薬物投与デバイスの薬物送達エレメントを示す図である。
【図３】図1及び2に示す薬物送達エレメントからの、リン酸緩衝液(pH6.8)中の酒石酸ゾルピデムの放出プロファイルを示すグラフである。
【図４】図1及び2に示す薬物送達エレメントからの、リン酸緩衝液(pH6.8)中の酒石酸ゾルピデムの放出プロファイルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
用語「持続放出」は、本明細書においては、用語「制御放出」と同義的に用いられ、薬物の「持続」、「長時間」、及び/又は「延長」型の放出(このような放出では、薬物は、必要な期間にわたり治療応答が得られるように十分に遅らせた速度で放出される)をもたらす、及び/又はそのような放出をもたらすように構成されている組成物を包含することは、当業者には理解されよう。
【００２８】
出願人らは、有利なことに、本発明において使用される組成物が、長期間にわたり、実質的に均一である及び/又はほぼ一定である活性成分の放出をもたらすことを見出している。一実施形態において、ほぼ一定の放出速度は、約30分(例:約6〜約12時間)から約数日(例:約7日、例としては約5日、例えば約3日)までの投与間隔にわたって変化させることができる。さらに、一定の放出を、組成物が、投与間隔にわたる平均値から約20%(例:約10%)を超えて逸脱しない体液中の定常状態濃度を維持することが可能であることと定義してもよい。
【００２９】
本持続放出医薬組成物の網目は、高い機械的強度を本来有する材料から直接形成されたものであってもよく、1つ又は複数の前駆物質又は前駆材料の間で化学反応が生じ、それによりその場で三次元網目が形成された結果として形成されたものであってもよい。この場合、この網目は、以下の方式で不活性であるように設計してもよい:
(a)通常の保管条件下、例としては、温度が約マイナス80から約プラス50℃の間(好ましくは約0から約40℃の間、より好ましくは室温、例えば約15〜約30℃)、圧力が約0.1から約2バールの間(好ましくは大気圧)、相対湿度が約5から約95%の間(好ましくは約10〜約75%)、及び/又は、約460ルクスのUV/可視光への曝露といった保管条件下では、長期間にわたり(すなわち6カ月以上)一般的な物理化学的安定性を有する。そのような条件下では、本明細書に記載のとおりの担体材料網目は、前述のとおり、化学的な劣化/分解が約5%未満(約1%未満など)であることが認められると考えられる。
(b)とりわけ重要なことであるが、用いられる活性成分がオピオイド性鎮痛薬である場合は、室温での酸、アルカリ、及び/若しくはアルコール(例えばエタノール)条件下、並びに/又は、高温(例えば最高約200℃)下では、一般的な物理化学的安定性を有する。このような条件下では、結果的に、約15%未満が劣化し、それにより、乱用を意図した故意による薬物の生体外抽出(例えば、酸若しくはアルコール抽出に続いて注射する、又は、本発明の組成物を加熱し、次いで、放出される蒸気又は煙をオピオイド常習者が吸引することによる)の可能性が回避されると考えられる。
(c)また、とりわけ重要なことであるが、用いられる活性成分がオピオイド性鎮痛薬である場合は、例えば、機械的な衝撃強度が高いことで全体的な物理的安定性を有し、それにより、前述の(b)において説明したとおりの活性成分の抽出を目的とした機械的なすりつぶし若しくは製粉を行う、又は、結果として得られる粉末をオピオイド常習者が直接鼻から吸う可能性を低下させる。
【００３０】
前述の(c)に関しては、この場合、網目は、マイクロ及びナノ構造レベルに対して約1MPaを超える(例えば約5MPa超、例:約10MPa)圧縮強度を呈することが好ましく、この強度は、微小構造レベル、すなわち約200μm未満の材料の崩壊に耐えるだけ十分高い。
【００３１】
この場合、「高い機械的強度」の網目とは、当業者に公知の慣例的な機械的強度試験法[例としては、適当な装置、例えばInstronが作製しているものなど「Instron Test」を用いた、いわゆる「圧迫試験」又は「圧裂引張試験」を使用する試験法{この試験法では、標本を圧迫し、多様な荷重条件での変形を記録し、圧縮応力及び歪みを計算し、応力-歪み線図としてプロットし、この線図を用いて弾性限度、比例限度、降伏点、降伏強度、及び(材料によっては)圧縮強度}を決定する｝]を用いて、約1kg重/cm2(9ニュートン/cm2)の力、例えば約5kg重/cm2(45ニュートン/cm2)、例えば約7.5kg重/cm2、例:約10.0kg重/cm2、好ましくは約15kg重/cm2、より好ましくは約20kg重/cm2、例としては約50kg重/cm2、特に約100kg重/cm2、又はさらには約125kg重/cm2(1125ニュートン/cm2)を掛けた際、当該網目の構造が全体的な完全性(例:形状、サイズ、多孔性など)を維持することを含めた表現である。網目の構造が微粒子である場合、粒子(一次粒子又は二次粒子のいずれでもよい)の少なくとも約40%(例:少なくとも約50%、例えば少なくとも約60%、好ましくは少なくとも約75%、より好ましくは少なくとも約90%)は、これらの条件下でその完全性を維持する。
【００３２】
本組成物の固体の連続的網目を形成する担体材料は、好ましくは無機物であるが、不活性なプラスチック又はポリマー性材料、例えば、ポリアクリレート又はそのコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリメタクリル酸メチルなどを含むこともできる。
【００３３】
本発明のある実施形態において、担体材料は、1つ又は複数のセラミックス材料をベースにしたものであってもよい。
【００３４】
用語「セラミックス」は、金属元素と非金属元素との間で形成される化合物、大抵は、何らかの形態の硬化プロセス(多くの場合、熱の作用が含まれる)により形成され及び/又は加工可能な酸化物、窒化物、及び炭化物を包含すると理解されよう。この点において、粘土材料、セメント、及びガラスが、セラミックスの定義内に包含される(Callister、「Material Science and Engineering, An Introduction」、John Wiley&Sons、第7版、(2007))。
【００３５】
用いられるセラミックス材料は、アルミン酸塩(アルミン酸カルシウムなど)、又は、より好ましくはケイ酸塩[アルミニウム(アルミノ)シリケートなど]をベースにしたものであることが好ましい。しかし、セラミックス材料は、さらに、ケイ素、アルミニウム、炭素、ホウ素、チタン、ジルコニウム、タンタル、スカンジウム、セリウム、イットリウムのうち任意の元素の酸化物、及び/若しくは複酸化物、及び/若しくは窒化物、及び/若しくは炭化物、又はそれらの組合せであってもよい。
【００３６】
好ましい材料としては、ケイ酸アルミニウム及び/又はケイ酸アルミニウム水和物(結晶性又は非晶質のもの)が挙げられる。非限定的な例としては、カオリン、ディッカイト、ハロイサイト、ナクライト、ゼオライト(ceolite)、イライト、又はそれらの組合せ、好ましくはハロイサイトが挙げられる。セラミックス材料(例えばケイ酸アルミニウム)の粒径は、体積平均様式でのレーザー回折(例えば、Malvernマスターサイズ)により測定した場合、約500μm未満、好ましくは約100μm未満、とりわけ約20μm未満であってもよい。粒は、任意の形状(例えば、球状、丸みを帯びた形状、針状、板状など)であってもよい。
【００３７】
セラミックスは、化学結合されたセラミックス(未水和、部分水和、又は完全水和型のセラミックス、又はそれらの組合せ)を含んでもよい。化学結合されたセラミックス系の非限定的な例としては、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、及びアルミン酸カルシウムが挙げられる。好ましい化学組成物としては、化学結合されたセラミックスをベースとしたものが挙げられ、このようなセラミックスは、1つ又は複数の適切な前駆物質の水和に続き、制御された量の水を消費して、高い機械的強度の網目を形成する。入手可能な好ましい系は、アルミン酸塩及びケイ酸塩をベースとしたものであり、その両方とも、大量の水を消費する。結晶質又は非晶質状態の相、例えば、CA2、CA、CA3、及びC12A7、並びに、C2S及びC3S(C=CaO、A=Al203、Si02=S。セメントに関する一般的な専門用語による)を使用してもよく、これらは容易に入手できる。アルミン酸カルシウム相及び/又はケイ酸カルシウム相は、分離相として、又は、相を混合したものとして使用してもよい。前述の相は、すべて未水和形態であり、水和されると、担体材料中で結合相(セメント)として作用する。
【００３８】
任意のセラミックスの前駆粉末粒子の平均粒径は、約100μm未満、好ましくは約1μmから約20μmの間であってもよい。これは、水和を促進させるためである。そのような前駆材料は、水和中にナノサイズの微小構造に変化すると考えられる。この反応には、前駆材料の溶解、及び、それに続いてナノサイズの水和物が水(溶液)中及び残存する未水和状態の前駆材料上で沈殿を繰り返すことが関与している。この反応は、好都合には、前駆材料が変化し終わるまで、及び/又は、予め選択しておいた時間及び温度、並びに、液体中のH20、及び/又は湿度を用いて部分的に水和させることにより決定される予め選択しておいた多孔度が測定されるまで、続ける。
【００３９】
本発明の他の(例えば、好ましい)実施形態において、本組成物の網目の担体材料は、1つ又は複数のジオポリマー材料をベースにしたものであってもよい。
【００４０】
用語「ジオポリマー」は、アルミノケイ酸塩前駆物質(好ましくは粉末の形態)が水性のアルカリ液(例えば溶液)と、好ましくはシリカ源の存在下で反応することにより形成でき合成又は天然のアルミノケイ酸塩材料の系統から選択される任意の材料を包含又は意味することは、当業者には理解されよう。
【００４１】
用語「シリカ源」は、任意の形態の酸化ケイ素、例えばSi02(ケイ酸塩など)を包含すると理解されよう。当業者には、シリカは、いくつかの形態、例を挙げれば、ガラス、結晶、ゲル、エアロゲル、フュームドシリカ(又は発熱性シリカ)及びコロイド状シリカ(例えばAerosil)の形態で製造してもよいことは理解されよう。
【００４２】
適当なアルミノケイ酸塩前駆物質は、典型的には(必ずそうであるとは限らない)性質が結晶性であり、カオリン、ディッカイト、ハロイサイト、ナクライト、ゼオライト、イライト、好ましくは脱水酸化したゼオライト、ハロイサイト、又はカオリン、より好ましくは、メタカオリン(すなわち脱水酸化したカオリン)を包含する。脱水酸化(例えばカオリンの)は、好ましくは、水酸化したアルミノケイ酸塩を400℃超の温度で焼成(すなわち加熱)することにより実施する。例えば、メタカオリンは、Stevenson及びSagoe-CrentsilによりJ. Mater. Sci.、40、2023ページ、(2005)に、及び、ZoulgamiらによりEur. Phys J. AP、19、173ページ、(2002)に記載されているように、及び/又は、追って本明細書に記載のように、調製してもよい。脱水酸化したアルミノケイ酸塩は、シリカ源と、アルミナ源(例えばAl203)を含む蒸気とを縮合させることにより製造することもできる。
【００４３】
前駆物質は、ゾルゲル法を用いて製造することもでき、この場合は、Zhengら、J. Materials Science、44、3991〜3996ページ、(2009)に記載されているように、典型的に、アルミノケイ酸塩のナノメートルサイズの非晶質粉末(又は部分的に結晶性の)前駆体となる。この結果、より繊細な微小構造の硬質化された材料が得られる。(例えばゾルゲル経路を、本明細書において先に記載の化学結合されたセラミックス材料の前駆物質の製造において使用することもできる)。
【００４４】
粉末の形態で提供される場合、アルミノケイ酸塩前駆粒子の平均粒径は、約500μm未満、好ましくは約100μm未満、より好ましくは約30μm未満である。
【００４５】
ジオポリマー材料の形成において、そのような前駆物質は、水性のアルカリ溶液、例えば、pH値が約12以上(約13以上など)の溶液に溶解してもよい。適当な水酸化物イオン源としては、強無機塩基、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属(例:Ba、Mg、又はより好ましくはCa、又は特にNa若しくはK、又はそれらの組合せ)の水酸化物(例:水酸化ナトリウム)が挙げられる。金属陰イオン対水のモル比は、約1:100から約10:1の間、好ましくは約1:20から約1:2の間で変化させることができる。
【００４６】
シリカ源(例:ケイ酸塩、例えばSi02)は、好ましくは、何らかの手段により反応混合物に加える。例えば、水性のアルカリ液はSi02を含んでもよく、Si02は、水ガラスと呼ばれることが多いもの、すなわちケイ酸ナトリウム溶液を形成する。そのような場合、液体中のSi02対水の量は、好ましくは最大約2:1、より好ましくは最大約1:1、最も好ましくは最大約1:2である。水性の液体は、場合により、アルミン酸ナトリウムを含有することもできる。
【００４７】
ケイ酸塩(及び/又はアルミナ)を、場合により粉末化されたアルミノケイ酸塩前駆体に、好ましくはフュームシリカ(マイクロシリカ、AEROSIL(登録商標)シリカ)として、代替的に加えてもよい。加えてもよい量は、アルミノケイ酸塩前駆体に対し、好ましくは最大約30重量%、より好ましくは最大約5重量%である。
【００４８】
この中間体のアルカリ性混合物中に遊離水酸化物イオンが存在することにより、原料由来のアルミニウム原子及びケイ素原子が溶解されることとなる。次いで、結果として得られた混合物を固める(硬化又は硬質化させる)ことによりジオポリマー材料を形成してもよく、このプロセスの間に、原料由来のアルミニウム原子及びケイ素原子が再配向して、硬い(且つ、少なくとも大部分が)非晶質のジオポリマー性材料を形成する。硬化は、室温、高温、又は低温、例えば、周囲温度周辺又はそのわずかに高温(例:約20℃から約90℃の間、例えば40℃周辺)で、実施してもよい。硬質化は、任意の雰囲気、湿度、又は圧力(例えば、真空下又は他の形で)下で実施することもできる。結果として得られる無機のポリマー網目は、一般には、アルカリ金属陽イオンにより荷電平衡された四面体のAl3+部位上に負電荷を有する、高配位化された三次元のアルミノケイ酸塩ゲルである。
【００４９】
この場合、ジオポリマーベースの担体材料は、アルミノケイ酸塩前駆体を含む粉末と、水を含む水性の液体(例えば溶液)、すなわち本明細書において先に記載のとおりの水酸化物イオン源と、シリカ源(例えばケイ酸塩)とを混合してペーストを形成することにより、形成してもよい。この液体対粉末の比率は、好ましくは約0.2から約20(w/w)の間、より好ましくは約0.3から約10(ww)の間である。ケイ酸カルシウム及びアルミン酸カルシウムをアルミノケイ酸塩前駆成分に加えることもできる。
【００５０】
誤解を避けるために、本持続放出医薬組成物の一部を形成する担体材料の網目が何を含み、又は何から構成されるかによらず、医薬品有効成分を
(a)微粒子、事前形成されたセラミックス性、ジオポリマー性、若しくはポリマー性の材料、又は
(b)例えばペーストの形態のセラミックス性、ジオポリマー性、若しくはポリマー性の材料の何らかの「前駆体」
のいずれかと一緒に供給し、次いで、以下:
(i)粒子(a)同士を(物理的若しくは化学的に)結合させること、又は
(ii)(b)の場合は、化学反応
のいずれかを含む何らかの適切な(例えば、硬化又は結合)プロセスを実施して、いずれの場合においても、高い機械的強度を有する固体の連続的な三次元網目を形成することが必要である。
【００５１】
本発明によれば、医薬品有効成分は、担体材料網目内の細孔中に同時形成的に散在させる。このことは、高い機械的強度を有する固体の連続的な三次元網目を形成するためにどのようなプロセスを用いるかによらず、その内部に医薬品有効成分を散在させる細孔も必ず形成しなければならないことを意味する。
【００５２】
したがって、活性成分は、担体材料(例えば、セラミックス若しくはジオポリマー)又はその前駆体と混合してもよく、その手段は、適切な液体(例えば、水性溶媒又は有機溶媒)の存在下で、例えば、担体材料又はその前駆体の粒子、顆粒、若しくはペレットの溶液として、又はスラリー、ペースト、若しくはパテとして、ゾルゲル法を用いて導入するなど、さまざまな手法による。これに続いて、何らかの「硬化」プロセスを行って、内部に活性成分が存在する前記細孔を備える持続放出組成物を形成する。
【００５３】
そのような細孔は、それ自体が、活性成分(例えばその粒子)を含有する固体の網目内の流路又は空隙の三次元網目であり、したがって、それを通して薬物が医薬組成物(例えば溶液)の形態で皮膚に又は皮膚を通して投与される事前又は事後に形成される流路(例えば微小針中に)と区別されることになる。
【００５４】
したがって、そのような細孔は、本質的には、高い機械的強度の(例えば無機物の)材料の一次粒子[それ自体多孔性(すなわち、「一次」細孔を含む)であってもよい。例えばセラミックス又はジオポリマー]の表面間の化学的な相互作用(例えば「結合」)により形成される「二次細孔」であってもよい。そのような細孔は、例えば、当該材料を、当該表面(それ自体が、何らかの他の物理化学的なプロセス、例えば乾燥、硬化などの結果として生じたものであってもよい)での物理的及び/又は化学的な変化(部分溶解など)、及びそれに続く当該表面同士の物理的及び/又は化学的な結合の原因となる1つ又は複数の化学試薬に曝露させて前記細孔/空隙を生じさせた結果得られたものであってもよい。
【００５５】
そのような場合、そのような化学試薬は、持続放出組成物の調製中に、医薬品有効成分と共に混合してもよい。しかし、そのような二次細孔は、必ずしもこのようにして形成されるとは限らず、担体材料の一次粒子同士の結合は、物理的及び/又は機械的なものであってもよい。
【００５６】
したがって、本発明のそのような実施形態では、持続放出医薬組成物であって、(好ましくは無機物の)担体材料の粒子を含む固体の連続的な三次元網目であり、この粒子同士が結合されて二次的な細孔又は空隙を形成する三次元網目と、前記空隙内に散在している活性成分とを含む組成物が提供される。
【００５７】
或いは、化学反応(例えば、重合、又は、ジオポリマーについては本明細書において先に記載のとおり)を用いて網目が形成される場合、活性成分は、適切な反応物を含む前駆体混合物と混ぜ合わせ、その後、三次元の担体材料網目自体の形成中に形成される細孔又は空隙内に配置してもよい。すべての場合において必須ではないものの、場合によっては、その内部に医薬品有効成分が同時形成的に散在している最終的な担体材料網目内の細孔の形成を助ける目的で、反応混合物の一部として細孔形成性の(porogenic)材料を含むことが必要であると考えられる。細孔形成性の材料としては、例えば、油、液体(例えば水)、糖、マンニトールなどが挙げられる。
【００５８】
本組成物は、網目の細孔内に同時形成的に散在しているフィルム形成剤をさらに含んでもよい。
【００５９】
本明細書において使用する際、用語「フィルム形成剤」は、別の物質又は表面(微粒子形態であってもよい)の上(若しくは内部)にフィルムを形成する又はその上をコーティングする能力がある物質を指す。
【００６０】
フィルム形成剤を使用すると、本経皮薬物投与デバイスの改ざん抵抗性(tamper resistance)が改善され、さらに有利には、組成物の機械的強度を向上させることもできる。これらの特徴が組成物の制御放出特性と一緒になって、医薬品有効成分が、オピオイド性鎮痛薬、又は、誤用/乱用のリスクのある他の化合物を含む際に、医薬品有効成分の生体外抽出による過量放出及び誤用又は薬物乱用の可能性の防止に関連する利点をもたらす。
【００６１】
そのようなフィルム形成剤はいずれも、持続放出、遅延放出、又は好ましくは腸溶放出のコーティングを施すことが可能な材料(すなわち腸溶コーティング材料)であることが好ましい。したがって、腸溶コーティングを施すことが可能な物質は、当該製剤が小腸に到達する前の時点での活性成分の放出を防止又は最小化するためのバリアとして経口医薬製剤中で用いてもよい物質である。
【００６２】
この場合、フィルム形成剤は、ポリマーであることが好ましい。フィルム形成剤として用いてもよいポリマーの例としては、限定するものではないが、以下が挙げられる:アルキルセルロースポリマー(例えばエチルセルロースポリマー)、及びアクリルポリマー(例えば、アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸メチル、コポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート(methacryate))、ポリ(メタクリル酸)(無水物)、メタクリル酸メチル、ポリメタクリレート、メタクリル酸メチルコポリマー、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(メタクリル酸メチル)コポリマー、ポリアクリルアミド(polyacryamide)、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ(メタクリル酸無水物)、並びにメタクリル酸グリシジルコポリマー)。ポリマーは、ポリマーの混合物であってもよい。典型的には、ポリマーの分子量(重量平均及び/又は数平均)は、ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定した場合、1,000〜10,000,000g/mol、10,000〜1,000,000g/mol、好ましくは50,000〜500,000g/molである。
【００６３】
好ましいポリマーとしては、本明細書に記載のアルキルセルロースポリマー及びアクリルポリマーが挙げられる。
【００６４】
フィルム形成剤は、陰イオン性の性質を呈する及び/又は弱酸性である(例えば、水性媒体中で、7未満、好ましくは5未満のpHを有し又はもたらす)ポリマーを含んでもよい。
【００６５】
最も好ましいポリマーとしては、メタクリル酸及びアクリル酸エチル(好ましくは1:1の比率)から誘導されるポリマー、又は、酸性基若しくはアルカリ性基を有する中性のメタクリル酸ポリマー(Kollicoat(登録商標)及びEudragit(登録商標)の商標で市販されているものなど)が挙げられる。例えば、Kollicoat(登録商標)MAE 30 DP(BASF)は、メタクリル酸/アクリル酸エチル(1:1)のコポリマーであり、水性の分散系又は粉末として入手可能である。名称を挙げることのできる他のポリマーとしては、Eudragit(登録商標)L100-55がある。
【００６６】
フィルム形成剤が組成物中に含まれている実施形態において、活性成分とフィルム形成剤との混合は、担体材料の網目内での散在に先立ち又はその間に行ってもよく、それにより、当該成分の大部分(すなわち約50%超、例えば約75%超)が担体材料又はその前駆体に、別々ではなく本質的に同時に加えられ、それにより、先に定義したように、当該成分が実質的に均一にブレンド/内部混合しているものが存在するようになる。最も好ましくは、フィルム形成剤全体にわたり、実質的に均一な内容(すなわち、ばらつきが約±50%以下、例えば、約±40%、好ましくは約±30%、より好ましくは約±20%、とりわけ約±10%)の活性成分が存在し、及び/又は、実質的に高い濃度の活性成分が存在するフィルム形成剤内の特定の場所が存在しないことで、均質な分布がもたらされる。
【００６７】
本組成物は、1つ又は複数の一般に用いられる医薬用添加剤をさらに含んでもよい。適当な添加剤としては、医薬品中の医薬品有効成分のための担体として典型的に使用される不活性な物質が挙げられる。適当な添加剤としては、非常に強力な医薬品有効成分を用いる薬物送達系の体積を増やして便利且つ正確な投与を可能にするために医薬技術分野で用いられるものも挙げられる。或いは、添加剤は、当該医薬品有効成分の取扱いに役立てるために用いることもできる。
【００６８】
この場合、薬学上許容される添加剤としては充填剤粒子が挙げられ、充填剤粒子とは、その間に組成物が形成されるいかなる化学反応にも関与しない粒子を含めた表現である。そのような充填剤粒子は、バラストとして加えてもよく、及び/又は、本組成物に機能性をもたらしてもよい。
【００６９】
本組成物は、さらに、場合により、ジオポリマー中の液体のレオロジー又は量を制御するための、増量剤、ポロゲン(porogen)、pH調整剤、分散剤、又はゲル化剤(gelating agent)を含有してもよい。そのような添加剤の合計量は、前駆体と液体を合わせた総重量の約20重量%に限定される。そのような添加剤の非限定的な例としては、ポリカルボン酸、セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、デンプン、ニトリロ三酢酸(NTA)、ポリアクリル酸、PEG、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、及びそれらの組合せが挙げられる。
【００７０】
追加的な薬学的に許容される添加剤としては、炭水化物及び無機塩、例えば、塩化ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、及びアルミン酸カルシウムが挙げられる。ジオポリマーをベースとする網目の場合は、そのような追加的な材料は、好ましくは、アルミノケイ酸塩前駆成分に加える。
【００７１】
本明細書中で定義する場合、薬物送達エレメントは、使用時に患者の皮膚に対して配置するための接触表面を画定し、担体材料網目及び医薬品有効成分を含む持続放出医薬組成物を含む。したがって、持続放出医薬組成物が、皮膚と直接接触して置かれることは必須ではない。実際、本組成物は、コーティング材料(例:薄い多孔性のフィルム、又は親水性若しくは疎水性の化学物質、例えば表面活性分子、例:シリコーン又はフルオロアルキル材料)でコーティングしてもよい。
【００７２】
本発明による薬物送達デバイスの薬物送達エレメントは、いくつかの形態をとってもよいが、但し、該エレメントが、使用時に患者の皮膚に対して配置するための接触表面を画定することが条件である。
【００７３】
例えば、本組成物は、本組成物のペレット又は粒子の形態で、経皮薬物投与デバイスの薬物送達エレメント中に組み込んでもよい。そのような実施形態では、ペレットは、任意の従来の経皮パッチ系(膜又はマトリックスなど)中に埋め込んで、薬物送達エレメントを形成してもよい。従来の経皮パッチ系は、例えば、裏打ち層、薬物マトリックス(例:ヒドロゲル、脂肪、若しくは任意の適当なポリマー中に埋め込まれたペレット若しくは粒子)又は薬物貯蔵部(溶液又は懸濁液の形態の薬物)、膜(任意選択)、及び粘着剤から成っていてもよい。
【００７４】
用語「マトリックス」は、本組成物のペレット又は粒子が形成され又は埋め込まれる任意の材料を包含すると理解されよう。用語「ヒドロゲル」が、高度に吸収性の天然又は合成ポリマー(HPMC又はPVAなど)を包含することは、理解されよう。
【００７５】
本組成物のペレット又は粒子を、例えばヒドロゲル(クリオゲルなど)中に埋め込むと、薬物送達エレメントの接触表面が、使用時に患者の皮膚に対して配置した際に当該ペレット又は粒子内に同時形成的に散在している医薬品有効成分を投与することができる、事前に飽和しているゲルが創出される。
【００７６】
本組成物の顆粒又はペレットは、担体材料(例えば、セラミックス性若しくはジオポリマー性の材料)、又はその前駆体と活性物質と共に混合し、場合により、フィルム形成剤を、液体、例えば水性溶媒(例:水)と共に若しくはその中で加え、それにより、湿った粒状体を得ることにより形成してもよい。湿式造粒法は、当業者に周知であり、乾燥した粉末状の一次粒子の混合物を、揮発性の不活性溶媒(水など)を含む造粒液を用いて、場合によりペレット化促進材料の存在下で塊にすることを含む任意の手法を包含する。そのようにして得られた生成物は、さらに、いずれの場合にも慣例的な手法を用いて、
(I)球形化すること(湿塊をふるいに強制通過させてペレットを作製する)、
(II)乾燥させること、及び/又は
(III)(必要に応じ)20〜90℃の温度での1時間超にわたる加熱により硬質化させること
により構成してもよい。
【００７７】
或いは、顆粒又はペレットは、前述のように湿ったペースト(粒状体ではなく)を形成し、このペーストを所望の形状に直接成型することにより形成してもよい。ペーストは、好ましくは、ポリマー製の鋳型に、又は、ポリマーコーティングした金属又はセラミックス製の鋳型(例えば、テフロン（登録商標）コーティング)に入れて成型する。成型後、ペーストを硬質化(好ましくは温かく湿り気のある環境下で)させて、最終的な所望の形状としてもよい。
【００７８】
ジオポリマーの顆粒又はペレットを用いることになる場合は、事前形成されたジオポリマーを、さらなるアルミノケイ酸塩前駆体及び水性のアルカリ液(例えば溶液)と共に、好ましくは、シリカ源(本明細書において先に記載のとおり)の存在下で、さらには、活性成分、及び場合により、本明細書において先に記載したとおりのフィルム形成剤(又は、フィルム形成剤と共に場合により散在又は乾燥混合させた活性成分)の存在下で反応させてもよい。硬化は、その後で、結果として得られた混合物を硬質化させて必要な形状、すなわち顆粒又はペレットにすることにより実施してもよい。
【００７９】
或いは、ペレットは、適切な押出し-球形化法を用いて製造してもよい。この場合、形成されるペースト(粉末と液体との混合物)は、開口部を通して押し出してもよい。開口部のサイズは、約10μmから最大約30mmまで、好ましくは約100μm〜約1mmであってもよい。形成された押出物は、次いで球形化装置(spheronizer)中に置いてもよく、球形化装置は、典型的には、内部に水平方向の回転ディスクが配置されている垂直の中空の円筒である。ディスクを回転させると、押出物は、均一な長さに分かれ、徐々に球形のペレットが形成され、次いでこれを、本明細書において先に記載のように放置して硬質化させてもよい。
【００８０】
薬物送達エレメントが組成物のペレットを含む実施形態において、ペレット/顆粒の適当な平均サイズは、約0.05mm〜約3.0mm(例:約2.0mm、例えば約1.7mm)、好ましくは約0.1mm(例:約0.2mm)〜約1.6mm(例:約1.5mm)の範囲、例えば約1.0mmである。
【００８１】
平均サイズの範囲が約0.0001mm〜約5mm(例:約0.5mm)、好ましくは約0.001mm〜約0.5mm(例:約0.05mm)の小粒子の形態の組成物は、さらに、裏打ち層の有無によらず粘着剤表面に付着させ、又はその内部に埋め込み、次いでそれを皮膚と接触させて置いてもよい。そのような系においては、小粒子は、その後、施用時に、すべて又はいくつかが皮膚と直接接触していてもよく、一切接触していなくてもよい。そのような小粒子は、本明細書において先に記載のように高い機械的強度を有する材料網目を形成し、次いで、粉砕(例えばジョークラッシャーを用いる)及び/又は製粉して所望の平均粒径にする(例えば遊星ミルを用いる)ことにより作製してもよい。形成された粒は、本質的に角のある状態(すなわち、本質的に球形/丸みを帯びた形ではない不規則な形状)であってもよい。
【００８２】
前述の実施形態において、組成物は、ペレット化(pellitisation)促進材料(pelletisation aid material)をさらに含んでもよい。ペレット化促進材料は、ペレット化中に、造粒液を粉末の湿塊に通して分布を制御して、この混合物中での流体力学的特性を調節することが可能な材料と定義してもよい。適当なペレット化促進材料としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、好ましくは微結晶セルロースが挙げられる。存在させる場合には、ペレット化促進材料は、好ましくは、錠剤製剤の総重量を基準にして0.5から50重量%の間の量で用いる。好ましい範囲は、1〜20重量%、例えば約2.0〜約12重量%(例:約10重量%)である。
【００８３】
他の実施形態において、組成物は、形成中に、薬物送達エレメントを画定する1つ又は複数の均質層(例えば、1つ又は複数の均一な層、エレメント、板、又はディスクの形態のもの)に成型してもよく、この層は、平ら及び/又は薄くてもよく、この層内で、医薬品有効成分が担体材料の固体の網目中の細孔内に同時形成的に分散される。皮膚に施用されることになる単体のエレメントの典型的な寸法は、約2cmから約10cmの間(例えば約5cm)×約2cmから約10cmの間(例えば約5cm)の範囲であってもよい。単体のエレメントの好ましいサイズ範囲は約5cm×約5cm、例えば約2cm×約2cm、厚さは最大約1cm、好ましくは最大約0.5cm、例えば最大約0.02cmである。前述の寸法のいずれを組み合わせて使用してもよい。さらに、同じ又は異なる寸法の複数のエレメント(例えば、より小さい約1mm×約1mmのエレメント)を皮膚に同時に施用して、「モザイク」パターンのエレメントを作ってもよい。
【００８４】
そのような実施形態では、均質層は、使用時に患者の皮膚に対して配置するための実質的に平らな接触表面(本明細書において先に記載のように、直接的又は間接的な接触のいずれでもよい)を画定するように成型してもよい。
【００８５】
用語「実質的に平らな接触表面」は、任意の事前形成された突出部を除外し、成型プロセスの結果生じる起伏又は変形部のみを含める平らな接触表面を包含すると理解されよう。
【００８６】
他のそのような実施形態においては、均質層は、使用時に患者の皮膚に対して配置するための微視的な突出部のアレイを備える接触表面を画定するように成型してもよい。
【００８７】
用語「微視的な突出部」は、底面と、頂端(すなわち、頂点又は尾根、丸みを帯びていてもよい)を画定する(例:2つ以上の側面の場合は、概して頂端の中心で合う)1つ又は複数の傾斜側面とを有する任意の形状、例えば角錐形の突出部又は円錐形の突出部の形態で提供されてもよい。そのような突出部は、高さが約4μm〜約700μm、下底の幅が約0.1μm〜約200μmであってもよい。
【００８８】
微視的な突出部を設けることで、患者の皮膚に対して配置することが可能な薬物エレメントの接触表面の表面積を増加させ、それにより患者の皮膚を介した投与が可能な薬物貯蔵部のサイズ(すなわち、接触表面の面積)を増加させる。これにより、皮膚バリア中の細孔を介して薬物送達エレメントからの医薬品有効成分の輸送を向上させて、皮膚バリアを通した医薬品有効成分の吸収が容易になるようにする。
【００８９】
したがって、この突出部は、医薬品有効成分の投与において薬物送達エレメントの効率性を改善する。そのような微視的な突出部を用いることは、例えば、医薬品有効成分の継続的な投与が必要な慢性障害の治療において有利である。
【００９０】
他の形状を、薬物送達エレメントの接触表面に成型して、結果として得られる表面の少なくとも一部の疎水性又は親水性を向上させるようにしてもよい(表面活性分子を用いるか否かを問わない)。したがって、薬物送達エレメントは、いわゆる「ロータス効果」を活用してもよく、この効果では、表面の一定の微視的な突出部の接触角は、疎水性であるだけ十分に大きく(例:90°超)、及び/又は、親水性であるだけ十分に小さい(例:90°未満)。したがって、成型された構造は、薬物送達エレメントの表面が、ある部分から別の部分、例えば、活性成分を含む細孔が存在する薬物送達エレメントの任意の部分に水分を送ることが可能であるように設計してもよい。
【００９１】
薬物送達エレメントにおいては、前述の微視的な突出部パターンの組合せを用いてもよい。
【００９２】
さらなる一実施形態では、均質層は、薬物送達エレメントの接触表面から突出する微小針のアレイを画定するように成型してもよい。
【００９３】
用語「微小針」は、長さが4μm〜700μm、下底の幅が1μm〜200μmで、微小針のアレイを備える接触表面を患者の皮膚に対して置いた際、皮膚中にミクロンサイズの微小孔又は微小流路を創出する鋭利な突出部を備えると理解されよう。これにより、医薬品有効成分のより迅速な送達、及び/又は、例えば他の形では皮膚バリアに浸透できないより大きい分子(ペプチド及びタンパク質など)の送達が容易になる。
【００９４】
薬物送達エレメントの接触表面から突出するように成型された微小針のサイズは、薬物送達エレメント中に散在している医薬品有効成分の性質によって変化させて、皮膚バリア中への針の穿通度合いを変えるようにしてもよい。
【００９５】
均質層は、固体の微小針のアレイを画定するように成型してもよく、中空の微小針のアレイを画定するようにさらに成型してもよい。中空の微小針を使用すると、微小針の先端に形成される孔を介して、患者の皮膚中に形成される微小孔又は微小流路中に直接、より大きい医薬品有効成分の分子を正確に送達することが可能になる。任意のそのような孔の直径は、10μmから100μmの間であってもよい。
【００９６】
患者の皮膚に穿通する微小針の使用は、医薬品有効成分からの作用の迅速な開始が必要な急性障害の治療において有利である。患者の皮膚中での微小孔又は微小流路の創出は、平らな接触表面、又は、複数の微視的な突出部を備える接触表面を使用した際と比較して、薬物分子を患者の血流中に吸収できる速度を加速する。
【００９７】
薬物送達エレメントが、組成物の均質層の形態で提供される実施形態においては、実質的に平らな接触表面を画定するために、又は、そこから突出する微視的な突出部又は微小針のアレイを備える接触表面を画定するために、均質層は、作製用の鋳型に医薬品有効成分及び担体材料又はその前駆体の湿塊を充填し、先に本明細書において言及した硬化又は結合ステップをその場で形成することにより形成してもよい。
【００９８】
鋳型は、結果として得られる均質層の所望の表面形状を画定するように選ばれ、湿塊は、好ましくは化学的に硬質化(すなわち、化学反応により硬質化又は他の形で硬化する)されて、中で医薬品有効成分(及び場合によりフィルム形成剤)が同時形成的に分散される細孔を形成する。
【００９９】
そのような成型されたエレメントは、担体材料(例えば、セラミックス性若しくはジオポリマー性の材料)、又はその前駆体と活性物質とを共に混合し、場合により、フィルム形成剤を、液体、例えば水性溶媒(例:水)と共に若しくはその中に加え、それにより、湿ったペーストを得、このペーストを所望の形状に直接成型することにより形成してもよい。ペーストは、好ましくは、ポリマー製の鋳型に、又は、ポリマーコーティングした金属又はセラミックス製の鋳型(例えば、テフロン（登録商標）コーティング)に入れて成型する。成型後、ペーストを硬質化(好ましくは温かく湿り気のある環境下で)させて、最終的な所望の形状としてもよい。例えば、ジオポリマーベースの担体材料の場合は、アルミノケイ酸塩前駆体を、好ましくはシリカ源(本明細書において先に記載のとおり)の存在下で、さらには、本明細書において先に記載のとおりの活性成分(及び/又は他の添加剤、例えばフィルム形成剤)の存在下で水性のアルカリ液(例えば溶液)と共に反応させ、その後、結果として得られた混合物を硬質化させて必要な均質層の形状にすることにより硬化を実施してもよい。或いは、事前形成されたジオポリマーを、さらなるアルミノケイ酸塩前駆体及び水性のアルカリ液(例えば溶液)と共に、活性成分、及び、場合によりシリカ源の存在下で反応させ、硬化は、その後で、前述のように実施してもよい。この場合、この混合物は、鋳型中に移動させ、放置して均質層として固めてもよい。
【０１００】
そのような実施形態においては、組成物の均質層が形成される鋳型により、薬物送達エレメント用のブリスター包装を形成してもよく、ブリスターの底は、接触表面から突出するように形成される任意の微視的な突出部又は微小針のための雌型の鋳型を形成する。
【０１０１】
そのような鋳型は、エッチング[化学的又は物理的な手法(例えばレーザーを用いる)]、又は、公知の微小機械的な手法(ソフトリソグラフィーなど)により形成してもよい。ソフトリソグラフィーは、原版を最初にシリコンウェハー上に作製するいくつかの異なるナノファブリケーション手法、例えばUVフォトリソグラフィーの一般的な名称である。この場合、デバイスのレイアウトを透明フィルム上、又は、クロムマスク上にプリントすることにより、一部の領域は透明に、他の領域は紫外光に対し斜めになる。次に、シリコンウェハーを光硬化性のレジストでスピンコートするが、このレジストはマスクを通して紫外光に曝露される。次に、ウェハーをエッチング溶液にさらすことで、硬化されないフォトレジストを除去して原版を作る。次いで、この原版を鋳型として用いて、エラストマー中の雌型の構造を鋳造する。このエラストマー鋳造は、最終製品であっても、又は、続いて、シリコン原版のものと類似した構造を有する別の世代の鋳造物を作るための鋳型として使用しても、いずれでもよい(さらなる情報を得るには、例えば、Madou、Fundamentals of Microfabrication: The Science of Miniaturization、第2版、(2002)、Boca Raton、CRC Press.、723ページ、及び、Weiglら、Advanced Drug Delivery Reviews、(2003)、55、349〜377ページを参照のこと)。
【０１０２】
薬物送達エレメント中に含まれている組成物中で用いられる医薬品有効成分としては、好ましくは、以下に例を挙げる多様な薬理学的な系統に由来する物質が挙げられる:例えば、抗菌剤、抗ヒスタミン薬及び鬱血除去薬、抗炎症剤、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、局所麻酔薬、抗真菌薬、殺アメーバ薬(amoebicidal)又は殺トリコモナス剤(trichomonocidal agent)、鎮痛薬、抗不安剤、抗凝固剤、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗凝血薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、抗緑内障剤、抗マラリア薬、抗微生物薬、抗新生物薬、抗肥満剤、抗精神病薬、抗高血圧薬、自己免疫性障害用の薬剤、抗インポテンス剤、抗パーキンソン病剤、抗アルツハイマー病剤、解熱薬、抗コリン作用薬、抗潰瘍剤、血中グルコース低下剤、気管支拡張薬、中枢神経系用の薬剤、心血管用の薬剤、向知性薬、避妊薬、コレステロール低下剤、脂質異常症に対して作用する薬剤、細胞増殖阻害薬、利尿薬、殺菌薬(germicidial)、ホルモン剤、抗ホルモン剤(anti-hormonical agent)、催眠剤、変力薬、筋弛緩薬、筋収縮薬(muscle contractant)、精神賦活剤(physic energizer)、鎮静薬、交感神経模倣薬、血管拡張薬、血管収縮薬(vasocontrictor)、トランキライザー、電解質補給剤(electrolyte supplement)、ビタミン、尿酸排泄薬、強心配糖体、膜流出阻害薬(membrane efflux inhibitor)、膜輸送タンパク質阻害薬、去痰薬、下剤、造影剤、放射性医薬品、イメージング剤、ペプチド、酵素、成長因子、ワクチン、ミネラル微量元素。
【０１０３】
医薬品有効成分としては、好ましくは、乱用の可能性がある任意の医薬品有効成分、例えば、急性又は慢性の疼痛、注意欠陥多動性障害(ADHD)、不安、及び睡眠障害の治療に有用であるもの、並びに成長ホルモン(例:エリスロポエチン)、アナボリックステロイドなどが挙げられる。潜在的に乱用可能な物質の完全な一覧は、当業者には容易に見出せると考えられるが、例えば、以下のウェブリンク: http: //www.deadiversion.usdoj.gov/schedules/alpha/alphabetical.htmに列挙されている活性成分を参照のこと。
【０１０４】
具体的に名称を挙げることができる非オピオイド性の原薬としては、以下がある:精神刺激薬、例えば、モダフィニル、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、及びヒドロキシアンフェタミン(hydroxyamphethamine)、より好ましくは、メチルフェニデート;ベンゾジアゼピン、例えば、ブロマゼパム、カマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロチアゼパム、クロキサゼパム(cloxazepam)、デロラゼパム、エスタゾラム、フルジアゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゼパム(haloxazepam)、ケタゾラム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ニメタゼパム、ノルジアゼパム、オキサゾラム、ピナゼパム、プラゼパム、テマゼパム、テトラゼパム、より好ましくは、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、及びトリアゾラム;並びに、他の非ベンゾジアゼピン系鎮静薬(例:短時間作用性の催眠薬)、例えばザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロン、及びエスゾピクロン。
【０１０５】
本組成物中で用いてもよい好ましい薬学的活性成分としては、オピオイド性鎮痛薬が挙げられる。用語「オピオイド性鎮痛薬」は、天然に存在するか合成によるかを問わず、オピオイド又はモルヒネ様の特性を有し、及び/又は、少なくとも部分作動薬活性を有するオピオイド受容体、とりわけμ-オピオイド受容体と結合し、それにより鎮痛効果をもたらす能力がある任意の物質を包含することは当業者には理解されよう。薬物常習者による製剤改ざん及び薬物抽出の可能性の問題は、オピオイドではとりわけ顕著である。
【０１０６】
名称を挙げることができるオピオイド性鎮痛薬としては、以下がある:アヘン誘導体及びオピエート、例えば、アヘン中の天然に存在するフェナントレン(モルヒネ、コデイン、テバイン、及びそれらのディールス・アルダー付加体など)、並びにアヘン化合物の半合成誘導体(ジアモルヒネ、ヒドロモルホン、オキシモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、エトルフィン、ニコモルヒネ、ヒドロコデイン、ジヒドロコデイン、メトポン、ノルモルヒネ、及びN-(2-フェニルエチル)ノルモルヒネなど)。名称を挙げることができる他のオピオイド性鎮痛薬としては、オピオイド又はモルヒネ様の特性を有する完全合成化合物、例を挙げれば、モルフィナン誘導体(ラセモルファン、レボルファノール、デキストロメトルファン、レバロルファン、シクロルファン、ブトルファノール、及びナルブフィン(nalbufine)など);ベンゾモルファン誘導体(シクラゾシン、ペンタゾシン、及びフェナゾシンなど);フェニルピペリジン(ペチジン(メペリジンなど)、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、ケトベミドン、カルフェンタニル、アニレリジン、ピミノジン、エトヘプタジン、アルファプロジン、ベータプロジン、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(MPTP)、ジフェノキシレート、及びロペラミド)、フェニルヘプタミン(phenylheptamine)、又は「鎖式」化合物(メタドン、イソメタドン、プロポキシフェン、及びレボメタジルアセテートヒドロクロリド(LAAM)など);ジフェニルプロピルアミン誘導体(デキストロモラミド、ピリトラミド、ベジトラミド、及びデキストロプロポキシフェンなど);作動薬/拮抗薬の混合性薬物(ブプレノルフィン、ナロルフィン、及びオキシロルファンなど)、並びに他のオピオイド(チリジン、トラマドール、及びデゾシンなど)がある。名称を挙げることができるさらなるオピオイド性鎮痛薬としては、アリルプロジン、ベンジルモルヒネ、クロニタゼン、デソモルヒネ、ジアムプロミド、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、ヒドロキシペチジン、レボフェナシルモルファン、ロ
フェンタニル、メプタジノール、メタゾシン、ミロフィン、ナルセイン、ノルピパノン、パプブレツム(papvretum)、フェナドキソン、フェノモルファン、フェノペリジン、及びプロピラムがある。
【０１０７】
より好ましいオピオイド性鎮痛薬としては、ブプレノルフィン、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、とりわけフェンタニルが挙げられる。
【０１０８】
先に列挙した活性成分は、また、任意の特定の組合せで、本組成物の形態で製剤化してもよい。
【０１０９】
オピオイド性鎮痛薬を含む薬物送達デバイスの場合、乱用抑止性をさらに向上させるために、経皮的な吸収が限定され又は一切行われないオピオイド拮抗薬を、オピオイドと一緒に組成物中に含ませてもよい。製剤を改ざんし、続いて注射しようと何らかの試みがなされれば拮抗薬も放出されることになり、したがって、乱用によりもたらされる所望の薬理効果が潜在的に防止される。オピオイド拮抗薬及び部分的なオピオイド拮抗薬の例としては、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、及びシクラゾシンが挙げられる。
【０１１０】
医薬品有効成分は、さらに、塩形態若しくは任意の他の適当な形態、例えばその複合体、溶媒和物、若しくはプロドラッグで、又は、任意の物理的な形態、例えば、非晶質状態で、結晶性若しくは部分結晶性の材料として、共結晶として、又は多形体で、又は、適切であれば、任意の立体異性体、例を挙げれば、任意のエナンチオマー体、ジアステレオマー体、若しくはラセミ体の形態、或いは前述の形態のいずれかの組合せで用いてもよい。
【０１１１】
名称を挙げることができる活性成分の薬学上許容される塩には、酸付加塩及び塩基付加塩がある。そのような塩は、従来の手段により、例えば、遊離酸又は遊離塩基形態の活性成分を1つ又は複数の適切な酸又は塩基の等価物と、場合により、その中では塩が不溶性である溶媒又は媒体中で反応させ、続いて、標準的な手法(例えば、真空中での凍結乾燥又は濾過により)を用いて前記溶媒又は前記媒体を除去することにより形成してもよい。塩は、例えば適当なイオン交換樹脂を用いて、塩の形態の活性成分の対イオンを別の対イオンと交換することにより、調製することもできる。
【０１１２】
薬学上許容される付加塩の例としては、鉱酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸など)から、有機酸(酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、アリールスルホン酸など)から、及び金属(ナトリウム、マグネシウム、又は、好ましくはカリウム及びカルシウムなど)から誘導される付加塩が挙げられる。
【０１１３】
本経皮薬物投与デバイスの薬物送達エレメントは、薬理学的有効量の活性成分を含有する。「薬理学的有効量」とは、所望の治療効果を治療対象の患者(ヒト又は動物(例えば哺乳動物)の患者であってもよい)に与えることが可能な活性成分の量を指し、単独で投与するか、別の活性成分と組み合わせて投与するかを問わない。そのような効果は、客観的なもの(すなわち、何らかの試験又はマーカーにより測定可能である)でも、主観的なもの(すなわち、対象が効果を示す又は効果を感じる)でもよい。
【０１１４】
好ましくは、薬物送達エレメントは、十分な用量の薬物を、投与間隔にわたり供給して所望の治療効果をもたらすように構成(例えば本明細書に記載のように)してもよい。
【０１１５】
したがって、薬物送達エレメント中で用いてもよい活性成分の量は、個々の患者にとって最も適当と考えられるものに関して、医師又は当業者が決定してもよい。この量は、治療すべき病態のタイプ及び重症度、並びに、治療すべき特定の患者の年齢、体重、性別、腎機能、肝機能、及び応答に伴って変化する可能性が高い。
【０１１６】
薬物送達エレメントがオピオイド性鎮痛薬を含む場合、当該オピオイド性鎮痛薬化合物の適切な薬理学的有効量は、投与すると疼痛の(例えば持続的な)軽減をもたらすことが可能な量を包含する。
【０１１７】
オピオイド性鎮痛薬を含む薬物送達エレメントは、疼痛、とりわけ、重度及び/又は慢性の疼痛の治療において有用である。本発明のさらなる一態様によれば、疼痛の治療の方法であって、本発明による経皮薬物投与デバイスの該薬物送達エレメントの接触表面を、当該病態に罹患している又は罹患しやすい患者の皮膚に対して配置することを含む方法が提供される。
【０１１８】
誤解を避けるために、「治療」とは、病態の治療的な(治癒的なものを含む)治療、並びに、対症的な治療、予防、又は診断を含めた表現である。
【０１１９】
本発明の経皮薬物投与デバイスは、薬物送達エレメント中に含まれている組成物内に最初に存在する活性成分の用量の大部分(例:約50%超、例えば約60%、例としては約70%、とりわけ約80%)の過量放出(すなわち、故意ではない放出)、又は同じく重要であるが故意による生体外抽出、そのいずれのリスクも、望ましくない結果(有害な薬理効果など)又は当該活性成分の乱用の可能性を生じる可能性が高い時間枠内に(例えば、そのような放出が、個人により生体外で故意に為される時点で)回避する及び/又は低下させるという利点を有する。
【０１２０】
本発明の経皮薬物投与デバイスは、薬物送達エレメント中に含まれている組成物は持続放出特性を有しながら重度の/致死的な副作用のリスクはきわめて低い(すなわち、用いようとする活性成分が乱用可能なもの、例えばオピオイド、ベンゾジアゼピンなどである際の過量放出及び/又は乱用の可能性が低い)という利点を有する。本組成物は、ミクロレベルで高い圧縮強度レベルを有することにより、例えば伝統的な方法(粉砕する、乳棒及び乳鉢を用いる、ハンマーで叩くなど)による意図的な機械的崩壊を防護することができる。この防護は、本組成物自体により、特に、当該組成物が、高い機械的強度を同じく有する担体又は充填剤と共に用いられる際に、もたらされると考えられる。
【０１２１】
本発明の経皮薬物投与デバイスは、さらに、薬物送達エレメント中に含まれている組成物を、確立されている医薬加工法を用いて調製してもよく、食品若しくは医薬品中での使用が認可されている又は同様の規制状況である材料を用いてもよいという利点を有すると考えられる。
【０１２２】
本発明の経皮薬物投与デバイスは、さらに、疼痛の治療における使用であるかそうでないかを問わず、薬物送達エレメント中に含まれている組成物が、先行技術において公知の医薬組成物と比較して、より有効であり、毒性が低く、より長く作用し、より強力であり、副作用が少なく、より容易に吸収され、及び/又はより良好な薬物動態プロファイルを有し、及び/又は他の有用な薬理学的、物理的、若しくは化学的な特性を有し得るという利点を有すると考えられる。
【０１２３】
単語「約」が、寸法[例えば、値、温度、圧力(加わる力)、相対湿度、サイズ、及び重量、粒子径若しくは粒径、細孔径、時間枠など]、組成物中の粒子、個々の構成物、又は組成物の成分の量[例えば、相対量(例えば数又は百分率)及び絶対量(活性成分の用量、粒子の数など)]、偏差(定数、崩壊度との偏差など)の文脈で本明細書において用いられる場合は常に、そのような変数は近似値であり、したがって、本明細書中で特定する数とは、±10%、例えば±5%、好ましくは±2%(例:±1%)変動する場合があることは理解されよう。
【０１２４】
本発明を以下の例により例証する。
【０１２５】
図１および図２は、メタカオリンと酒石酸ゾルピデムとから作製し、造粒液としてケイ酸ナトリウム溶液及び水を用いている経皮薬物投与デバイスの薬物送達エレメントを示す図である。図1の尺度は、センチメートル尺度である。
【０１２６】
図３および図４は、図1及び2に示す薬物送達エレメントからの、リン酸緩衝液(pH6.8)中の酒石酸ゾルピデムの放出プロファイルを示すグラフである。
【実施例】
【０１２７】
実施例１
ゾルピデム含有経皮薬物送達エレメント
経皮薬物投与デバイス(示していない)の薬物送達エレメント10を図1及び2に示す。
【０１２８】
各薬物送達エレメント10は、複数の微視的な突起部14を備える接触表面12を画定するように成型した均質層である。突起部14は、形状は角錐形で、高さが4μm、底部の幅が10μmである。
【０１２９】
図1及び2に示す薬物送達エレメント10を、以下の方法により形成した。
【０１３０】
カオリンを800℃で2時間加熱して、メタカオリンを形成した。4gのメタカオリンを、医薬品有効成分としての0.12gの酒石酸ゾルピデムと乳鉢中にて手で混合した。5gのケイ酸ナトリウム溶液及び1gの水をこの混合物に加えて、湿塊を形成した。
【０１３１】
この湿塊を、その底面上に角錐形のパターンを生成させておいたプレキシガラスのディスク中で、ソフトリソグラフィー法を用いて成型して、図2に示す角錐形の突起部を作製した。ケイ酸ナトリウム溶液とメタカオリンとの間で化学反応させた結果、湿塊が硬質化して、メタカオリンの固体の連続的網目が形成されたが、この網目は、酒石酸ゾルピデムが分散されている複数の細孔をさらに画定する。
【０１３２】
薬物送達エレメント10の医薬品有効成分、酒石酸ゾルピデムのin vitro放出プロファイルを、合衆国薬局方<711>(USP)溶出パドル法を用いて測定した。パドルの回転速度は50rpmであり、200mLのリン酸緩衝液はpHが6.8のものを使用した。1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、6時間後、及び72時間後に試料を取り出し、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて(uysing)医薬品有効成分の量を定量した。得られた放出プロファイルを図3に示す。
【０１３３】
放出プロファイル速度は、布巾/布(wettex)による方法を用いても評価した。この評価においては、400μLのリン酸緩衝液を、寸法が3cm×3cmの1枚のwettex材料上に置いた。パラフィルム及び金属板をwettex材料の上に置いた。6時間後及び24時間後に薬物をwettex材料から抽出し、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて医薬品有効成分の量を定量した。得られた放出プロファイルを図4に示す。
【０１３４】
図3及び4に示す放出プロファイルを検討すると、両方の溶出方法とも薬物を比較的ゆっくり放出したことがわかる。従来のUSP溶出法において比較的大きい体積(200mL)の緩衝液を使用した結果、放出された薬物の合計量は増え、その値は薬物担持量に近付いた。
【０１３５】
他の実施形態においては、フィルム形成剤(Kollicoat MAE 30 DPなど)をメタカオリン及び酒石酸ゾルピデム(zolipdem)と混合してからケイ酸ナトリウム溶液及び水を加えて、結果として得られる組成物の均質層から異なる媒体(例えば、低pHのエタノール及び湯など)中で医薬品有効成分が溶出する速度を低下させてもよい。
【０１３６】
実施例２
経皮薬物送達用のフェンタニル含有ペレット
フェンタニルベース(MacFarlan及びSmith、Edinburgh、UK)、Eudragit L100-55(Evonik industries、ドイツ)、カオリン(Al2Si205(OH)4)、フュームドシリカ(Si02、粒子径7nm)、及び試薬用の水酸化ナトリウム(NaOH)をSigma-Aldrich(Stockholm、スウェーデン)から購入した。
【０１３７】
メタカオリンは、カオリンを800℃で2時間加熱することにより調製した。24.398gのNaOH及び26.306gのSi02を50mLの蒸留水に溶解することにより、水ガラスを調製した。
【０１３８】
乾燥した材料(メタカオリン、Eudragit、及びフェンタニル)を混合し、次いで、水ガラスをガラス乳鉢に加えると、やがて、均質なペーストが形成された。このペーストを、孔の開いたテフロン（登録商標）製の鋳型に施用して、円筒状のペレット(直径×高さが1.5×1.5mm又は1×1mm)を作製した。鋳型を、37℃(相対湿度(RH)100%)に設定したオーブン中に48時間置いた。合成が完了したら、試料を1日風乾させ、鋳型から出した。
【０１３９】
異なるサイズのペレット2組を、
(a)8gのメタカオリン、1.0019gのEudragit、0.2401gのフェンタニル、及び14.04gの水ガラス(1×1mmのペレット1グラム当たり11.067mgのフェンタニルを有することになる)、並びに、
(b)4gのメタカオリン、0.50068gのEudragit、0.12033gのフェンタニル、及び6.03gの水ガラス(1.5×1.5mmのペレット1グラム当たり11.945mgのフェンタニルを有することになる)
で開始することで調製した。
【０１４０】
本質的に同じプロセスを用いて、ゾルピデム含有ペレットも調製した(150mgのペレット中にゾルピデムをそれぞれ1.862mg、0.878mg、0.158mg含有する1.5×1.5mmのペレット3組、及び、150mgのペレット中にゾルピデム1.862mgを含有する1×1mmのペレット1組)。
【符号の説明】
【０１４１】
10  薬物送達エレメント
12  接触表面
14  突起部
【図１】
0005843864.tif 000002
【図２】
0005843864.tif 000003
【図３】
0005843864.tif 000004
【図４】
0005843864.tif 000005