(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005841593.tif 000067
で表される化合物またはその製薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物であるが、但し、式（Ｉ）の化合物は２−［４−（４−クロロフェノキシ）−２−クロロ−フェニル］−４−モルホリンエタノールでない。
上式中、
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ビフェニルおよびナフチルから選択されるアリール置換基であって、それぞれ、ハロゲン、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、−ＳＯ2−（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ−（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ−Ｏ−（１−４Ｃ）アルキルおよび−ＮＨ−ＣＯ−（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていてもよい、またはそれぞれ（１−４Ｃ）アルキルで場合によっては置換されていてもよいフェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル若しくはモルホリニルで置換されている置換基であるか、あるいは
Ｒ１は、（８−１０Ｃ）二環基若しくは二環複素環基であって、それぞれ、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子またはオキソで場合によっては置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルで場合によっては置換されていてもよい、基であり；
Ａは−ＣＯ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−若しくは−ＳＯ2−から選択され；
環構造Ｂは１個の窒素原子を場合によっては含有し；
Ｒ２は、Ｈ、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり；ならびに
Ｒ３は（１−４Ｃ）アルキレン−Ｒ６であり、ここで該アルキレン基はシクロプロピル部分を形成するように（ＣＨ2）2で、または１個若しくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていることができ、かつ、Ｒ６は−ＰＯ3Ｈ2、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル若しくはテトラゾル−５−イルであり；
Ｒ４はＨ若しくは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル若しくはオキソから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基であり；
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−若しくは−ＳＯ2−である。
【請求項２】
構造（ＩＩ）
【化２】
0005841593.tif 000068
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨＣＨ3−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ3−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）2−ＰＯ3Ｈ2、−（ＣＨ2）3−ＰＯ3Ｈ2、−（ＣＨ2）2−ＯＰＯ3Ｈ2、−（ＣＨ2）3−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＨ2−テトラゾル−５−イル、−（ＣＨ2）2−テトラゾル−５−イルおよび−（ＣＨ2）3−テトラゾル−５−イルから選択され；
ならびにＲ４がＨである、請求項１若しくは２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが−Ｏ−若しくは−Ｓ−でありかつＲ２がＨ若しくはハロゲンである、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
環構造Ｂがフェニレンである、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がＨである、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ピリジル、ピリミジニル、ビフェニル、ナフチル、オキソで場合によっては置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、ベンズジオキサニル、キノリニル、イソキノリニル、ならびに、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、−ＳＯ2−（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ−（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ−Ｏ−（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（１−４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていてもよいかまたはフェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル若しくはモルホリニルで置換されているフェニルから選択される、請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ａが−ＣＯ−、−ＮＨ−および−Ｏ−から選択される、請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２−メチル−ベンゾイル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−［２−（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［３−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−５，５−ジメチル−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛６−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−［２−（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（トルエン−２−スルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［３−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸
３−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸
３−｛２−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（３−クロロ−４−メチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（キノリン−３−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（３−ジフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（１−オキソ−インダン−５−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（イソキノリン−５−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（４−ブチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩、
３−｛２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（イソキノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛４−［４−（２−カルボキシ−エチル）−モルホリン−２−イル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル、
３−｛２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−［２−（４−ｍ−トリルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，５−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（３−フルオロ−４−メチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（４−アセチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２−アセチルアミノ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−［２−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−メチル−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−２−メチル−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−チオモルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−チオモルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−フェニル］−チオモルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１−オキソ−チオモルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−１−オキソ−チオモルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，６−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−［２−（４−ｏ−トリルスルファニル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸、
３−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−酪酸、
３−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−２−メチル−プロピオン酸、
４−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−酪酸、
３−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル｝−プロピオン酸
および
３−｛２−［４−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−５−オキソ−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸、
またはそれらの製薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式
【化３】
0005841593.tif 000069
で表される化合物またはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
式
【化４】
0005841593.tif 000070
で表される化合物またはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
式
【化５】
0005841593.tif 000071
で表される化合物またはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
式
【化６】
0005841593.tif 000072
で表される化合物またはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
治療での使用のための請求項１ないし１４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｓ１Ｐ受容体が関与している、若しくはＳ１Ｐ受容体を介する内因性Ｓ１Ｐシグナル伝達系の調節が関与している疾患および状態の処置、軽減若しくは予防での使用のための、請求項１ないし１４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
疾患が、ＣＮＳ障害である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ＣＮＳ障害が、神経変性障害、認知障害、アルツハイマー病、（血管性）認知症、ニーマン・ピック病、ならびに、統合失調症、強迫性行動、大うつ病、自閉症、多発性硬化症および疼痛における失認から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
認知障害が、加齢性認知低下である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１ないし１４のいずれか１つに記載の化合物および最低１種の製薬学的に許容できる補助物質を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２１】
Ｓ１Ｐ受容体が関与している、若しくはＳ１Ｐ受容体を介する内因性Ｓ１Ｐシグナル伝達系の調節が関与している疾患および状態の処置、軽減若しくは予防のための医薬品の製造のための、請求項１ないし１４のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｓ１Ｐ受容体に対する親和性を有する新規ビスアリール（チオ）モルホリン誘導体、前記化合物を含有する製薬学的組成物、ならびに、いずれかのＳ１Ｐ受容体が関与する若しくはいずれかのＳ１Ｐ受容体を介する内因性Ｓ１Ｐシグナル伝達系の調節が関与する疾患および状態を処置、軽減若しくは予防するための医薬品の製造のための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、増殖、細胞骨格の構成および移動、付着および接着結合集成ならびに形態形成のような多様な細胞応答を媒介する生物活性スフィンゴ脂質である。Ｓ１Ｐは細胞膜に局在するＧタンパク質共役型受容体の内皮細胞分化遺伝子ファミリーのメンバー（ＥＤＧ受容体）と結合し得る。今日まで、このファミリーの５つの構成員、すなわちＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）、Ｓ１Ｐ２（ＥＤＧ−５）、Ｓ１Ｐ３（ＥＤＧ−３）、Ｓ１Ｐ４（ＥＤＧ−６）およびＳ１Ｐ５（ＥＤＧ−８）が多様な細胞型でＳ１Ｐ受容体と同定されている。Ｓ１Ｐは、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢器官系における免疫細胞輸送、血管恒常性および細胞間情報伝達を調節するために多くの細胞型で細胞骨格再構成を生じ得る。
【０００３】
Ｓ１Ｐは血管内皮により分泌されそして血液中に２００〜９００ナノモルの濃度で存在しかつアルブミンおよび他の血漿タンパク質により結合されることが既知である。これは、細胞外液中の安定な貯蔵所および高親和性の細胞表面受容体への効率的送達の双方を提供する。Ｓ１Ｐは５種の受容体Ｓ１Ｐ１〜５に低ナノモルの親和性で結合する。加えて、血小板もまたＳ１Ｐを含有し、そして例えば血管収縮を引き起こすために局所で放出されうる。該受容体サブタイプＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ３は広範に発現され、そして心血管系における優勢な受容体である。さらにＳ１Ｐ１はまたリンパ球上の受容体でもある。Ｓ１Ｐ４受容体はほぼ独占的に造血系およびリンパ系にある。Ｓ１Ｐ５は主として（とは言え独占的でない）中枢神経系で発現される。Ｓ１Ｐ５の発現は、マウスにおいて脳の有髄細胞である乏突起膠細胞に制限されるようである一方、ラットおよびヒトにおいては、星状細胞および内皮細胞のレベルでの発現が見出されたがしかし乏突起膠細胞ではされなかった。
【０００４】
Ｓ１Ｐ受容体調節因子は１種若しくはそれ以上のＳ１Ｐ受容体でアゴニスト（アンタゴニスト）としてシグナルを発する化合物である。本発明は、望ましくない心血管系および／若しくは免疫調節の影響を考慮して、Ｓ１Ｐ５受容体の調節因子、具体的にはアゴニスト、ならびに好ましくはＳ１Ｐ１および／若しくはＳ１Ｐ３受容体に選択性をもつアゴニストに関する。Ｓ１Ｐ５アゴニストが認知障害、具体的には加齢性認知低下の処置で使用し得ることが今や見出された。
【０００５】
加齢性認知低下および認知症を処置するのに使用し得る治療薬を開発するための研究は進行中であるとは言え、これは多くの成功裏の候補を未だもたらしていない。従って所望の特性を持つ新たな治療薬に対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００６】
［発明の要約］
式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
0005841593.tif 000002
【０００８】
［ここで
Ｒ１は、それぞれ、ハロゲン、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、−ＳＯ２−（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ−（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ−Ｏ−（１−４Ｃ）アルキルおよび−ＮＨ−ＣＯ−（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていてもよいか、またはそれぞれ（１−４Ｃ）アルキルで場合によっては置換されていてもよいフェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル若しくはモルホリニルで置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ビフェニルおよびナフチルから選択されるアリール置換基、ならびに、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子またはオキソで場合によっては置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルでそれぞれ場合によっては置換されていてもよい（８−１０Ｃ）二環基、二環複素環であり；
Ａは−ＣＯ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−若しくは−ＳＯ２−から選択され；環構造Ｂは場合によっては１個の窒素原子を含有してもよく；
Ｒ２は、Ｈ、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり；ならびに
Ｒ３は（１−４Ｃ）アルキレン−Ｒ６であり、ここでアルキレン基はシクロプロピル部分を形成するように（ＣＨ２）２でまたは１個若しくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていることができるか、あるいは、Ｒ３は（３−６Ｃ）シクロアルキレン−Ｒ５若しくは−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ６であり、ここでＲ６は−ＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル若しくはテトラゾル−５−イルであり；
Ｒ４はＨ若しくは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ５はＨ、（１−４Ｃ）アルキル若しくはオキソから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基であり；
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−若しくは−ＳＯ２−である、
のビスアリール（チオ）モルホリン誘導体、
またはそれらの製薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物であるが、但し、式（Ｉ）の誘導体は２−［４−（４−クロロフェノキシ）−２−クロロフェニル］−４−モルホリンエタノールでなく、
前記誘導体が、Ｓ１Ｐ受容体に対する親和性を表すことが今や見出された。具体的には、本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ１および／若しくはＳ１Ｐ３受容体（１種若しくは複数）を上回るＳ１Ｐ５受容体に対する選択的親和性を示す。
【０００９】
ナプロキセンの２−（２−アリールモルホリノ）エチルエステルの製造における試薬としての化合物２−［４−（４−クロロフェノキシ）−２−クロロ−フェニル］−４−モルホリンエタノールの使用が、Ａｃｔａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ｓｉｎｉｃａ、ｖｏｌ．６６（Ｎｏ．２２）、２００８、２５５３−２５５７、Ｈｕ，Ａｉ−Ｘｉら、ＸＰ００９１３７４６５に記述されている。該化合物の薬理学的活性は報告されていない。
【００１０】
本発明の化合物はＳ１Ｐ受容体、具体的にはＳ１Ｐ５受容体の調節因子である。より具
体的には、本発明の化合物はＳ１Ｐ５受容体アゴニストである。本発明の化合物は、（いずれかの）Ｓ１Ｐ受容体（１種若しくは複数）、とりわけＳ１Ｐ５が関与している、またはいずれかのＳ１Ｐ受容体を介する内因性Ｓ１Ｐシグナル伝達系の調節が関与している疾患および状態を処置、軽減および予防するのに有用である。具体的には、本発明の化合物は、神経変性障害、具体的には限定されるものでないが認知障害（とりわけ加齢性認知低下）および関連状態、アルツハイマー病、（血管性）認知症、ニーマン・ピック病、ならびに、統合失調症、強迫性行動、大うつ病および自閉症、多発性硬化症、疼痛などにおける失認のようなＣＮＳ（中枢神経系）障害を処置、軽減若しくは予防するのに使用しうる。好ましくは、本発明の化合物は認知障害（とりわけ加齢性認知低下）および関連状態を処置、軽減若しくは予防するのに使用しうる。
【００１１】
本発明の一態様において、化合物は式（Ｉ）を有し、ここでＲ３は−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）３−ＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）２−ＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）３−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２−テトラゾル−５−イル、−（ＣＨ２）２−テトラゾル−５−イルおよび−（ＣＨ２）３−テトラゾル−５−イルから選択される。好ましいＲ３基は、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）３−ＰＯ３Ｈ２および−（ＣＨ２）２−ＯＰＯ３Ｈ２ならびにとりわけ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨおよび−（ＣＨ２）２−ＰＯ３Ｈ２から選択される。とりわけ、好ましいＲ３基は、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨおよび−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨから選択される。−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨが最も好ましい。
【００１２】
本発明の別の態様において、該化合物は構造（ＩＩ）
【００１３】
【化２】
0005841593.tif 000003
【００１４】
を有する。
【００１５】
本発明の好ましい態様において、環構造Ｂはフェニレンである。
【００１６】
本発明のさらなる一態様において、Ｒ４はメチル若しくはＨである。好ましくはＲ４はＨである。
【００１７】
別の態様において、該化合物はＲ２がＨ若しくはハロゲンである式（Ｉ）を有する。さらなる態様において、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【００１８】
さらに、本発明の一態様において、Ａは−ＣＯ−、−ＮＨ−若しくは−Ｏ−である。
【００１９】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、オキソ、ベンズジオキサニル、キノリニル、
イソキノリニルで場合によっては置換されていてもよいピリジル、ピリミジニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニルから、ならびに、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（好ましくはジメチルアミノ）、−ＳＯ２−（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ−（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ−Ｏ−（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（１−４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていてもよいかまたはフェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル若しくはモルホリニルで置換されていてもよいフェニルから選択される。好ましい態様において、Ｒ１は、１、２若しくは３個のハロゲンで置換されているフェニル、１個のハロゲンおよび１個のメチル若しくはトリフルオロメチルで置換されているフェニル、１若しくは２個のメチル基で置換されているフェニル、１若しくは２個のトリフルオロメチル基で置換されているフェニル、１個のメトキシ、１個のトリフルオロメトキシ、１個の−ＣＯ−メチル、１個の−ＳＯ２−メチル、１個の−ＮＨ−ＣＯ−メチル若しくは１個の−ＣＯ−Ｏ−メチルのいずれかで置換されているフェニルから選択される。
【００２０】
好ましい態様において、Ｗは−Ｏ−若しくは−Ｓ−である。
【００２１】
本発明の態様において、Ｒ５はＨであるか、または１個のオキソ基若しくは２個のメチル基を表し、このメチル基は好ましくは（チオ）モルホリン部分の同一炭素原子に結合されている。
【００２２】
ハロゲンという用語はフルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨードを指す。好ましいハロゲンはフルオロおよびクロロ、ならびにとりわけクロロである。
【００２３】
（１−６Ｃ）アルキル若しくは（１−４Ｃ）アルキルという用語は、それぞれ１〜６若しくは１〜４個の炭素原子を有する分枝状若しくは非分枝状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルを意味している。好ましいアルキル基はメチルである。
【００２４】
（１−４Ｃ）アルコキシという用語は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味しており、ここでアルキル部分は上で定義されたとおりである。
【００２５】
（１−４Ｃ）アルキレンという用語は、１〜４個の炭素原子を有する分枝状若しくは非分枝状アルキレン基、例えばメチレン、−ＣＣＨ３ＣＨ２−などを意味している。（１−４Ｃ）アルキレン−Ｒ６であるＲ３の定義において、アルキレン基中の１個若しくはそれ以上の炭素原子は、シクロプロピル部分を形成するように（ＣＨ２）２で（とりわけ）独立に置換されていることができ、
【００２６】
【化３】
0005841593.tif 000004
【００２７】
のようなＲ３基を形成することを意味している。
【００２８】
（３−６Ｃ）シクロアルキレンという用語は２個の結合点を有する環状アルキル基を意味している。構造
【００２９】
【化４】
0005841593.tif 000005
【００３０】
を有する１，３−シクロブチレンが好ましい。
【００３１】
（８−１０Ｃ）二環基という用語は、８〜１０個の炭素原子を一緒に有する芳香族および非芳香族環構造の縮合環系、例えばインダン基を意味している。
【００３２】
二環複素環という用語は、二環ヘテロアリール基、例えばインドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、ベンズフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンズジオキサニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを包含する。好ましい二環複素環はジヒドロベンゾフラニル、ベンズジオキサニル、キノリニルおよびイソキノリニルである。
【００３３】
置換基に関して、「独立に」という用語は、該置換基が同一分子中で相互に同一若しくは異なってよいことを意味している。
【００３４】
本発明の化合物は、適する場合は、当該技術分野で利用可能な方法により、および本記述の実験の節に具体的に説明されるとおり製造しうる。
【００３５】
本発明の化合物は１個若しくはそれ以上の非対称中心を含有することができ、そして従ってラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物ならびに個々のジアステレオマーとして存在し得る。付加的な非対称中心が、該分子上の多様な置換基の性質に依存して存在しうる。各こうした非対称中心は独立に２種の光学異性体を生じることができ、そして、混合物中のおよび純粋な若しくは部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーの全部が本発明の範囲内に包含されることを意図している。本発明はこれらの化合物の全部のこうした異性体を包含することを意味している。これらのジアステレオマーの独立の合成若しくはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法論の適切な改変により当該技術分野で既知のとおり達成しうる。それらの絶対立体化学は、必要な場合は既知の絶対配置の非対称中心を含有する試薬を用いて誘導体化される結晶生成物若しくは結晶性中間体のＸ線結晶学により決定しうる。所望の場合は、該化合物のラセミ混合物を個々の鏡像異性体が単離されるように分離しうる。該分離は、ジアステレオマー混合物を形成するための鏡像異性的に純粋な化合物への化合物のラセミ混合物のカップリング、次いで分別結晶若しくはクロマトグラフィーのような標準的方法による個々のジアステレオマーの分離のような、当該技術分野で公知の方法により実施し得る。
【００３６】
化合物は多形として存在することができ、そしてそれ自体本発明に包含されることを意図している。加えて、化合物は水（すなわち水和物）若しくは普遍的有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そしてこうした溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００３７】
ＰＥＴ若しくはＳＰＥＣＴにより検出可能となるように同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する、式（Ｉ）の同位体標識化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩もまた、本発明の範囲内にある。それが、受容体結合若しくは代謝研究に適する［１３Ｃ］−、［１４Ｃ］−、［３Ｈ］−、［１８Ｆ］−、［１２５Ｉ］−、若しくは他の同位体が濃
縮された原子で標識された式（Ｉ）の化合物に当てはまる。
【００３８】
「製薬学的に許容できる塩」という用語は、十分な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用に適しておりかつ合理的なベネフィット／リスク比にふさわしい塩を指す。製薬学的に許容できる塩は当該技術分野で公知である。それらは、本発明の化合物を単離および精製する場合に現場で、または無機若しくは有機塩基および無機若しくは有機酸を包含する製薬学的に許容できる非毒性の塩基若しくは酸とそれらを反応させることにより個別に製造し得る。
【００３９】
本発明の化合物は経腸的に若しくは非経口で投与しうる。これらの化合物およびそれらの組成物の正確な用量および投与計画は、化合物それ自体の生物学的活性、患者の齢、重量および性、該医薬品が投与される個々の被験者の必要性、苦痛若しくは必要性の程度ならびに医学実務家の判断に依存することができる。一般に、非経口投与は、吸収により依存する他の投与方法より低い投薬量を必要とする。しかしながら、ヒトについての投薬量は体重１ｋｇあたり好ましくは０．００１〜１０ｍｇである。一般に、経腸および非経口投薬量は１日あたり０．１ないし１，０００ｍｇの全有効成分の範囲にあることができる。
【００４０】
例えば標準的参考文献“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”（第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５、とりわけＰａｒｔ  ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照されたい）に記述されるところの製薬学的に適する補助物質と混合され、該化合物は、丸剤若しくは錠剤のような固体投薬単位に圧縮しうるか、またはカプセル剤若しくは坐剤に加工しうる。製薬学的に適する液体によって、該化合物は溶液、懸濁剤若しくは乳剤の形態でもまた適用し得る。
【００４１】
投薬単位例えば錠剤を作成するため、増量剤、着色剤、ポリマー結合剤などのいかなる常用添加物の使用も企図している。一般に、有効成分の機能を妨害しないいかなる製薬学的に適する添加物も使用し得る。
【００４２】
本発明の化合物を投与し得る適する担体は、適する量で使用される例えば乳糖、デンプン、セルロース誘導体など若しくはそれらの混合物を包含する。静脈内投与のための組成物は、例えば無菌の等張水性緩衝液中の本発明の化合物の溶液でありうる。必要な場合は、静脈内組成物は、例えば可溶化剤、安定剤、および／若しくは注入の部位の疼痛を和らげるための局所麻酔薬を包含しうる。
【００４３】
本発明の製薬学的組成物はいかなる投与経路のためにも処方することができ、そしていずれかの製薬学的に適する成分、賦形剤、担体、補助剤若しくはベヒクルとともに本発明の最低１種の化合物およびその製薬学的に許容できる塩を含みうる。
【００４４】
「製薬学的に適する」により、担体、希釈剤若しくは賦形剤が製剤の他成分と適合性でなければならず、かつ、その受領体に有害であってはならないことを意味している。
【００４５】
本発明の一態様において、本発明の１種若しくはそれ以上の製薬学的組成物を充填された１個若しくはそれ以上の容器を含んでなる製薬学的パック若しくはキットが提供される。こうした容器（１個若しくは複数）に、使用説明書、または製薬学的製品の製造、使用若しくは販売を規制する政府機関により規定された形態の通知のような多様な文書資材が付随し得、この通知は、ヒト若しくは獣医学の投与のための製造、使用若しくは販売の機関による承認を反映している。
【００４６】
別の方法で定義されない限り、本明細書で使用される全部の技術および科学用語は、本発明が関する技術分野の当業者により普遍的に理解されると同一の意味するところを有する。本明細書に記述されるものに類似若しくは同等の方法および物質を本発明の実務若しくは試験で使用し得るとはいえ、適する方法および物質を本文書に記述する。
【００４７】
以下の実施例は本発明をより詳細にさらに具体的に説明することを意図している。
【００４８】
本明細書に開示されるところのいかなる新規中間体も本発明のさらなる一態様である。
【実施例】
【００４９】
§１．物質および方法
核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）は、別の方法で示されない限り、Ｚ勾配およびＡＴＭを伴うＢＢＩ逆広帯域プローブヘッドを（ｉｎｖｅｒｓｉｅ  ｂｒｏａｄｂａｎｄ
ｐｒｏｂｅ  ｈｅａｄ）装備された９．４Ｔ磁石を伴うＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−Ｉ  ４００（１Ｈ：４００ＭＨｚ、１３Ｃ：１００ＭＨｚ）、若しくは、Ｚ勾配およびＡＴＭを伴うＴＸＩ逆三重共鳴低温プローブヘッドを装備された１４．１Ｔ磁石を伴うＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−ＤＲＸ  ６００を使用して、指定された溶媒中で３００Ｋで測定した。スペクトルは、９９．８原子％のＤを含む重水素クロロホルム（ＣＤＣｌ３）；若しくは０．０３ｖ／ｖ％テトラメチルシランを含有するジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）中で測定し；双方ともＡｌｄｒｉｃｈから得た。化学シフト（δ）はテトラメチルシランから低磁場側のｐｐｍで示す。カップリング定数ＪはＨｚで示す。ＮＭＲスペクトルのピーク形状は、記号「ｑ」（四重項）、「ｄｑ」（二重四重項）、「ｔ」（三重項）、「ｄｔ」（二重三重項）、「ｄ」（二重項）、「ｄｄ」（二重二重項）、「ｓ」（一重項）、「ｂｓ」（ブロード一重項）および「ｍ」（多重項）で示す。ＮＨおよびＯＨのシグナルはサンプルを一滴のＤ２Ｏと混合した後に同定した。
【００５０】
融点はＢｕｅｃｈｉ  Ｂ−５４５融点装置で記録した。
【００５１】
水分に感受性の化合物若しくは条件を伴う全部の反応は無水窒素雰囲気下で実施した。
【００５２】
反応は、示される溶離液を用いるシリカ被覆プラスチックシート（Ｍｅｒｃｋプレコートシリカゲル６０  Ｆ２５４）上での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用することにより監視した。スポットはＵＶ光（２５４ｎｍ）若しくはＩ２により可視化した。
【００５３】
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、２．５□ｍ粒子を含む３０×４．６ｍｍ。カラムはカラムオーブン中２３℃で恒温にする。
検出：２５４ｎｍに設定された波長を伴うＵＶ／ＶＩＳ計、加えて摂氏７０°および１．７ｂａｒのＮ２圧で作動する蒸発光散乱検出器。
【００５４】
段階      総時間（分）      流量（ｕｌ／ｍｉｎ）      Ａ（％）      Ｂ（％）
０        ０                １８００                  ９５          ５
１        １．８            １８００                  ０            １００
２        ２．５            １８００                  ０            １００
３        ２．７            １８００                  ９５          ５
Ａ＝０．２％ＨＣＯＯＨを含む９９．８％水
Ｂ＝０．２％ＨＣＯＯＨを含む９９．８％ＣＨ３ＣＮ
【００５５】
報告される保持時間（Ｒｔ）は、計算された正確なＭＷの０．５ａｍｕの正確度内の［
Ｍ＋Ｈ］＋の質量を示しかつ蒸発光散乱（ＥＬＳ）クロマトグラム中で８５％超の相対面積％（純度）をもつ関連ピークを有した、全イオン電流（ＴＩＣ）クロマトグラム中のピークについてである。
【００５６】
§２．合成の全般的局面
２−アリール−モルホリン部分を含有する特許請求される化合物および中間体の適する合成は、下述されるところの経路に従う；スキーム１を参照されたい。
【００５７】
【化５】
0005841593.tif 000006
【００５８】
Ｑ１はＲ１−Ａに等しい基若しくはＲ１−Ａに転化され得る基である。Ｑ２はＲ３に等しい基若しくはＲ３に転化され得る基である。詳細については下に示される完全な詳細を参照されたい。
【００５９】
該合成は適して置換されているアセトフェノン（ＩＩ）で開始する。適して置換されているアセトフェノンは商業的に入手可能であるか、若しくは他の商業的に入手可能なアセトフェノンから得ることができる。例えば（未）置換４−ヒドロキシアセトフェノンのＯ−アルキル化による。このＯ−アルキル化は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン若しくはアセトニトリルのような溶媒中、水酸化カリウム若しくは炭酸カリウムのような塩基の存在下、０℃と６０℃の間の温度で、１−ブロモオクタン若しくは臭化ベンジルのような適するアルキル化剤を用いて行うことができる。
【００６０】
適して置換されているアセトフェノン（ＩＩ）を臭素化して２’−ブロモアセトフェノン（ＩＩＩ）を提供する。臭素化は、還流下の加熱を伴い酢酸エチルのような適する溶媒中で臭化銅（ＩＩ）を用いて；ＤＩＰＥＡおよびＴＭＳＯＴｆを用いて０℃で製造された対応するシリルエノールエーテルのＮＢＳとのジクロロメタンのような溶媒中室温での反応を介して；若しくはメタノールのような溶媒中室温で三臭化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムを用いて、行うことができる。
【００６１】
エタノールおよびクロロホルムのような溶媒中、０℃と室温の間の温度での２’−ブロモアセトフェノンのベンジルアミンとの反応はアミノケトン（Ｒ４＝Ｈ）を提供し、これをエタノールおよびクロロホルムのような溶媒中０℃と室温の間の温度でホウ水素化ナトリウムのような還元剤で直接還元してアミノアルコール（ＩＶ、Ｒ４＝Ｈ）を提供した。あるいは、２’−ブロモアセトフェノン（ＩＩＩ）を１，４−ジオキサンのような溶媒中室温でＮａＢＨ４のような適する還元剤で還元し、次いで水およびＥｔ２Ｏのような適する溶媒の混合物中でＫＯＨのような塩基で処理して２−アリールオキシランを提供し得、これが８０℃の温度でのベンジルアミンでの処理に際してアミノアルコール（ＩＶ、Ｒ４＝Ｈ）を提供する。アミノアルコール（ＩＶ、Ｒ４＝Ｍｅ）の別の合成方法は、未希釈（ｔｈｅ  ｎｅａｔ）中室温でのヨウ化亜鉛のようなルイス酸の存在下でのシアン化トリメチルシリルとの適して置換されているアセトフェノンの反応による。次いで、テトラヒドロフランのような溶媒中、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤での中間体シアノヒドリンの還元、およびトルエンのような溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸触媒の存在下でベンズアルデヒドを用いるその後のイミン形成、ならびに最後にメタノールのような溶媒中−１５℃と室温の間の温度でホウ水素化ナトリウムを用いる中間体イミンの還元。
【００６２】
アミノアルコール（ＩＶ）は、トリエチルアミンのような塩基を含むジクロロメタンのような溶媒中で活性化クロロ酢酸若しくはブロモ酢酸と反応させることができ、そしてその後２−プロパノール若しくは２−メチル−２−ブタノールのような溶媒中で水酸化カリウム若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基で環化してモルホリン−３−オンを提供し得る。それらのモルホリン−３−オンをその後、テトラヒドロフランのような溶媒中、０℃と室温の間の温度でボラン若しくは水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で還元してＮ−ベンジルモルホリン（Ｖ）を提供し得る。Ｎ−ベンジルモルホリン（Ｖ）のいくつかは他のＮ−ベンジルモルホリン（Ｖ）に転化し得る。スキーム２を参照されたい。
【００６３】
【化６】
0005841593.tif 000007
【００６４】
例えば、Ｖ−Ｂｒは、トルエンのような溶媒中約１００℃の温度でＮａＯｔＢｕのような塩基の存在下にパラジウムの触媒作用下で適するアニリンとカップリングさせてジアリールアミンＶ−ＮＨＡｒを提供し得る。化合物Ｖ−Ｂｒはまた、トルエンのような溶媒中、約１１０℃の温度で炭酸セシウム若しくは水素化ナトリウムのような塩基の存在下の銅（Ｉ）触媒作用下に適するフェノールとカップリングしてジアリールエーテルＶ−ＯＡｒを提供し得る。さらに、化合物Ｖ−ＢｒはＴＨＦのような溶媒中でｎ−ブチルリチウムと反応させて、臭素−リチウム交換後に対応するリチウム化合物を提供し得る。それらのリチウム化合物をその後、適するベンズアルデヒド、適するフッ化ベンゼンスルホニル若しくは適するアシル化試薬のような適する求電子試薬と反応させて、ジアリールメタノール
（Ｖ−ＣＨＯＨＡｒ）、ジアリールスルホン（Ｖ−ＳＯ２Ａｒ）若しくはジアリールケトン（Ｖ−ＣＯＡｒ）を提供し得る。ジアリールケトンは、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中−７８℃の温度で塩化オキザリル、ＤＭＳＯおよびＥｔ３Ｎでのジアリールメタノールの酸化（スワーン酸化）によってもまた得ることができる（スキーム２）。
【００６５】
Ｎ−ベンジルモルホリン（Ｖ）中のＮ−ベンジル基の除去は、１，２−ジクロロエタンのような溶媒中でのＡＣＥ−Ｃｌとの反応、次いでメタノールとの中間体カルバメートの反応により、若しくは、あるいは、エタノールのような溶媒および水酸化パラジウムのような触媒中での水素化により行うことができ、化合物ＶＩを提供する。化合物Ｖがベンジルオキシ基を含有する場合（Ｑ１＝ＢｎＯ）、該ベンジル基を同様に後者の水素化の間に除去して化合物（ＶＩ−ＯＨ）を提供する（スキーム１）。
【００６６】
モルホリン（ＶＩ）は、アセトニトリル、メタノール、若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温と８５℃の間の温度でのいわゆるミカエル付加で（メタ）アクリル酸エステルと反応させることができ、そして、最終的には、トリエチルアミン若しくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンのような何らかの塩基の付加を伴い、モルホリン−４−イルプロピオン酸エステル（ＶＩＩａ、Ｑ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ’）を提供する（スキーム３）。モルホリン−４−イルプロピオン酸エステル（ＶＩＩａ、Ｑ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ’）がフェノール基を含有する場合（ＶＩＩａ−ＯＨ）、それらの化合物を、封止バイアル中約１４０℃の温度でトルエンのような溶媒中に炭酸セシウム若しくは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で銅（Ｉ）触媒作用下に適するアリール臭化物とカップリングして、ジアリールエーテルＶＩＩａ−ＯＡｒを提供し得る。
【００６７】
【化７】
0005841593.tif 000008
【００６８】
Ａｒ＝２，６−ジクロロフェニルの化合物ＶＩＩａ−ＯＡｒは、ＤＭＦのような溶媒中約１００℃の温度で２，６−ジクロロフルオロベンゼンおよびＫ２ＣＯ３との反応によりＶＩＩａ−ＯＨから得ることができる。
【００６９】
型ＶＩＩの化合物は、基Ｅの性質に依存してエステルの塩基若しくは酸加水分解により最終化合物Ｉに転化し得る。一例として、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅ＝Ｃ（ＣＨ３）３）をＣＨ２Ｃｌ２若しくは１，４−ジオキサンのような溶媒中室温でトリフルオロ酢酸若しくは塩化水素のような酸で処理し得る。
【００７０】
Ｗが−Ｓ−、−ＳＯ−若しくは−ＳＯ２−である化合物は、下述されかつスキーム４に示されるとおり製造しうる。
【００７１】
【化８】
0005841593.tif 000009
【００７２】
Ｑ１はＲ１−Ａに等しい基若しくはＲ１−Ａに転化され得る基である。Ｑ２はＲ３に等しい基若しくはＲ３に転化され得る基である。詳細については下に示される完全な詳細を参照されたい。
【００７３】
該合成は適して置換されているブロモフェニル酢酸エステルで開始する。適して置換されているブロモフェニル酢酸エステルは、商業的に入手可能であるか、若しくは文献で既知の方法に従って得ることができる。ブロモフェニル酢酸エステルを、エタノールのような溶媒中室温で炭酸カリウムのような塩基の存在下に２−アミノエタンチオールと反応させて２−アリール−チオモルホリン−３−オン（ＶＩＩＩ）を得る。それらのチオモルホリン−３−オンをその後、０℃と室温の間の温度でテトラヒドロフランのような溶媒中ボランのような還元剤で還元して２−アリール−チオモルホリン（ＩＸ）を提供し得る。チオモルホリン（ＩＸ）は、アセトニトリル、メタノール、若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温と８５℃の間の温度でのいわゆるミカエル付加で（メタ）アクリル酸エステルと反応させることができ、そして、最終的には、トリエチルアミン若しくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンのような何らかの塩基の付加を伴い、モルホリン−４−イルプロピオン酸エステル（Ｘ、Ｑ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ’）を提供する。それらのモルホリン−４−イルプロピオン酸エステル（Ｘ、Ｑ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ’）が臭素で置換されている場合（Ｘ、Ｑ１＝Ｂｒ）、臭素を、閉鎖容器中約１３０℃の温度で１，４−ジオキサンのような溶媒中Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの存在下にヨウ化銅（Ｉ）により触媒されるヨウ化ナトリウムとの反応においてヨウ素により置換し得る（Ｘ、Ｑ１＝Ｉ）。その後、ヨウ素（Ｘ、Ｑ１＝Ｉ）を、第三リン酸カリウムのような塩基の存在下に適するフェノールにより置換し得、かつ、ジメチルスルホキシドのような溶媒中約９０℃の温度でヨウ化銅（Ｉ）およびピコリン酸により触媒させて、Ｑ１がＲ１−Ａに等しくかつＱ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ’の化合物を得ることができる。Ｒ’がｔｅｒｔ−ブチルである場合、該エステルを１，４−ジオキサン
のような溶媒中室温と８０℃の間の温度で塩酸のような酸で加水分解して化合物（Ｉ、Ｗ＝Ｓ）を提供し得る。チオモルホリン（Ｘ、Ｗ＝Ｓ、Ｑ１＝Ｒ１−Ａ、Ｑ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ’）は、メタノール／水のような溶媒中０℃と室温の間の温度でペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（Ｒ））のような酸化試薬で酸化して、チオモルホリン１−オキシド（Ｘ、Ｗ＝ＳＯ、Ｑ１＝Ｒ１−Ａ、Ｑ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ’）を提供し得る。Ｒ’がｔｅｒｔ−ブチルである場合、チオモルホリンについて記述されたところの酸加水分解が化合物（Ｉ、Ｗ＝ＳＯ）を提供する。
【００７４】
チオモルホリン（ＩＸ）は、アセトニトリルのような溶媒中室温での二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応により、窒素でｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）のような適する保護基で保護し得る（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、２００６）。その後、チオモルホリンを、ジクロロメタンのような溶媒中、０℃と室温の間の温度で３−クロロペルオキシ安息香酸のような酸化試薬で酸化してチオモルホリン１，１−ジオキシド（ＸＩ）を得ることができる。その後、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基をエタノールのような溶媒中、室温と６０℃の間の温度での塩化水素のような酸での処理により除去して修飾チオモルホリン１，１−ジオキシド（ＸＩＩ）を提供し得る。チオモルホリン１，１−ジオキシドをその後、チオモルホリンについて上述されたところのいわゆるミカエル付加で反応させて化合物ＸＩＩＩ（Ｑ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ’）を得ることができる。化合物ＸＩＩＩがヨウ素で置換されている場合（Ｑ１＝Ｉ）、それらは第三リン酸カリウムのような塩基の存在下に適するフェノールにより置換し得、そして、ジメチルスルホキシドのような溶媒中約９０℃の温度でヨウ化銅（Ｉ）のような銅塩およびピコリン酸のような適するリガンドにより触媒されて、化合物ＸＩＩＩ（Ｗ＝ＳＯ２、Ｑ１＝Ｒ１−Ａ、Ｑ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ’）を得ることができる。Ｒ’がｔｅｒｔ−ブチルである場合、チオモルホリンについて記述されたところの酸加水分解が化合物（Ｉ、Ｗ＝ＳＯ２）を提供する。
【００７５】
略語
ＡＣＥ−Ｃｌ            クロロギ酸１−クロロエチル
ＢＩＮＡＰ              ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフ
タレン
ＢＨ３・ＴＨＦ          ボラン−テトラヒドロフラン錯体
ｎ−ＢｕＬｉ            ｎ−ブチルリチウム
ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ        臭化テトラブチルアンモニウム
ＣＤ３ＯＤ              メタノール−ｄ４
ＣＨＣｌ３              クロロホルム
ＣＤＣｌ３              クロロホルム−ｄ
ＣＨ２Ｃｌ２            ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ              アセトニトリル
Ｃｓ２ＣＯ３            炭酸セシウム
ＣｕＢｒ                臭化銅（Ｉ）
ＣｕＩ                  ヨウ化銅（Ｉ）
ＤＩＰＥＡ              Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ                トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ                ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ                エタノール
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＨＣｌ                  塩化水素
Ｋ２ＣＯ３              炭酸カリウム
ＫＦ                    フッ化カリウム
ＫＯＨ                  水酸化カリウム
ＫＯｔＢｕ              カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｋ３ＰＯ４              第三リン酸カリウム
ＬｉＡｌＨ４            水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＨＭＤＳ            リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＩ                  ヨウ化メチル
ＭｅＭｇＢｒ            臭化メチルマグネシウム
ＭｅＯＨ                メタノール
ｍｉｎ．                分
ＭｇＳＯ４              硫酸マグネシウム
ＮａＢＨ４              ホウ水素化ナトリウム
ＮａＨ                  水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３            重炭酸ナトリウム
ＮａＩ                  ヨウ化ナトリウム
ＮａＮ３                アジ化ナトリウム
ＮａＯＨ                水酸化ナトリウム
ＮａＯｔＢｕ            ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｎａ２ＳＯ４            硫酸ナトリウム
ＮＢＳ                  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ              塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ              水酸化アンモニウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３      トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｉＰｒ２Ｏ              ジイソプロピルエーテル
ＲＴ                    室温
ＳｉＯ２                シリカゲル
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＭＳＯＴｆ            トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
キサントホス            ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキ
サンテン
ＺｒＣｌ４              四塩化ジルコニウム
【００７６】
§３．中間体の合成
【００７７】
【化９】
0005841593.tif 000010
【００７８】
メタンスルホン酸４−アセチル−３−トリフルオロメチル−フェニルエステル：ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）およびＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（２９．７４ｇ；１４５．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＥｔ３Ｎ（２４．４ｍＬ；１７４．８ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物に０℃でＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（１２．５ｍＬ；１６０．３ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。その後、該混合物をＲＴで一夜攪拌しそして氷水中に
注いだ。層を分離しかつ有機層を１Ｍ水性ＨＣｌおよび水で洗浄し；乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮してメタンスルホン酸４−アセチル−３−トリフルオロメチル−フェニルエステル（４０．４７ｇ）を提供し、それをそれ自体使用した。
【００７９】
以下の化合物を類似の様式で製造した。すなわち
メタンスルホン酸４−アセチル−２−クロロ−フェニルエステル
メタンスルホン酸４−アセチル−３−フルオロ−フェニルエステル
【００８０】
【化１０】
0005841593.tif 000011
【００８１】
１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ブロモ−エタノン：ＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）中の１−（４−ベンジルオキシ）−フェニル）−エタノン（４９．１２ｇ；２１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、双方とも０℃でＤＩＰＥＡ（４５．３７ｍＬ；２６０．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（４５．１８ｍＬ；２４９．６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。生じる溶液を０℃で１ｈ維持し、そしてその後ＮＢＳ（４２．５０ｇ；２３８．８ｍｍｏｌ）を４部分で添加した。生じる混合物をＲＴに温まらせかつ１時間攪拌した。その後該混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃで処理しかつ水で２回および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）により精製しかつｉＰｒ２Ｏから結晶化して１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ブロモ−エタノンを提供した。
【００８２】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち
メタンスルホン酸４−（２−ブロモ−アセチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルエステル
メタンスルホン酸４−（２−ブロモ−アセチル）−２−クロロ−フェニルエステル
メタンスルホン酸４−（２−ブロモ−アセチル）−３−フルオロ−フェニルエステル
１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ブロモ−エタノン
【００８３】
【化１１】
0005841593.tif 000012
【００８４】
２−アジド−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノン：ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ブロモ−エタノン（２８．５５ｇ；９３．６ｍｍｏｌ）の混合物にｎＢｕ４ＮＢｒ（１．５１ｇ；４．７ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（６．６９ｇ；１０２．９ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。ＲＴで４ｈ後に層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して２−アジド−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノン（２３．６４ｇ）を提供した。
【００８５】
【化１２】
0005841593.tif 000013
【００８６】
メタンスルホン酸４−オキシラニル−３−トリフルオロメチル−フェニルエステル：１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中のメタンスルホン酸４−（２−ブロモ−アセチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルエステル（３３．９５ｇ；８９．３ｍｍｏｌ）の溶液に水（４７ｍＬ）中のＮａＢＨ４（２．３７ｇ；６２．５ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。生じる混合物をＲＴで２．５時間攪拌し、その後０．５Ｍ水性ＨＣｌ（１２５ｍＬ）でクエンチしそしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）に溶解しかつ水（１００ｍＬ）中のＫＯＨ（４．１９ｇ；７４．７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。生じる混合物を還流下に４時間加熱した。ＲＴに冷却した後に揮発物を真空中で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、メタンスルホン酸４−オキシラニル−３−トリフルオロメチル−フェニルエステル（２３．５４ｇ）を提供した。
【００８７】
以下の化合物を類似の様式で製造した。すなわち
メタンスルホン酸４−オキシラニル−３−フルオロ−フェニルエステル
メタンスルホン酸４−オキシラニル−２−クロロ−フェニルエステル
【００８８】
【化１３】
0005841593.tif 000014
【００８９】
２−ベンジルアミノ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノール：ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（４０．２４ｇ；０．１４ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）懸濁液にベンジルアミン（６３ｍＬ；０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に氷浴を除去し、そして該混合物をＲＴで別の２時間攪拌した。その後該反応混合物を再度０℃に冷却しそしてＮａＢＨ４（６．２６ｇ；１６５．５ｍｍｏｌ）を小部分で添加した。生じる混合物を０℃で１時間およびその後ＲＴで別の４時間攪拌した。該反応混合物を０℃で１Ｍ水性ＨＣｌ（７５０ｍＬ）でクエンチしそしてＲＴで１時間攪拌した。該反応混合物を真空中で濃縮しそして残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍ水性ＮａＯＨの間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンから結晶化して２−ベンジルアミノ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノール（１８．８ｇ）を提供した。
【００９０】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち
２−ベンジルアミノ−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノール
２−ベンジルアミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノール
【００９１】
【化１４】
0005841593.tif 000015
【００９２】
メタンスルホン酸４−（２−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルエステル：メタンスルホン酸４−オキシラニル−３−トリフルオロメチル−フェニルエステル（２３．５４ｇ；７９．２ｍｍｏｌ）をベンジルアミン（２６ｍＬ）に溶解した。生じる混合物を８０℃で４ｈ攪拌した。ＲＴに冷却した後にＥｔ２Ｏを添加しそして該混合物を０℃に冷却した。形成された沈殿物を濾過により収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄しそして真空下４０℃で乾燥して、メタンスルホン酸４−（２−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルエステルを白色固形物（２６．８７ｇ）として提供し、これをそれ自体使用した。
【００９３】
以下の化合物を類似の様式で製造した。すなわち
メタンスルホン酸４−（２−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−フルオロ−フェニルエステル
メタンスルホン酸４−（２−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−クロロ−フェニルエステル
【００９４】
【化１５】
0005841593.tif 000016
【００９５】
２−アミノ−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノール：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（８．１８ｇ；２１５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−アジド−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノン（２３．０５ｇ；８６．２ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。該混合物を０℃で２０ｍｉｎ．およびその後ＲＴで２時間攪拌した。その後、水（５０ｍＬ）および２Ｍ水性ＮａＯＨ溶液（１５０ｍＬ）を順次添加した。形成された沈殿物をキーゼルグールでの濾過により除去しかつＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そして残存する水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して２−アミノ−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノール（２０．１０ｇ）を提供した。
【００９６】
【化１６】
0005841593.tif 000017
【００９７】
１−アミノ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロパン−２−オール：１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノン（１８．５０ｇ；８１．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化亜鉛（０．５２ｇ；１．６ｍｍｏｌ）およびシアン化トリメチルシリル（３３．８ｍＬ；２６９．８ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで一夜攪拌した。その後過剰のシアン化トリメチルシリルを真空中で除去し、そして残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。生じる溶液をＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１２．７ｇ；３３５．２ｍｍｏｌ）の混合物に一滴ずつ添加した。生じる混合物を還流下に２ｈ加熱した。次に該混合物を０℃に冷却し、そして水（１３ｍＬ）、２Ｍ水性ＮａＯＨ（２６ｍＬ）および水（１３ｍＬ）で順次処理した。その後該混合物を還流下に１５分間加熱し、ＲＴに再度冷却し、キーゼルグールで濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ）により精製して１−アミノ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロパン−２−オール（１８．１５ｇ）を提供した。
【００９８】
【化１７】
0005841593.tif 000018
【００９９】
１−ベンジルアミノ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロパン−２−オール：トルエン（３０ｍＬ）中の１−アミノ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロパン−２−オール（１．２６ｇ；４．９ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．５５ｍＬ；５．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０４ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）の混合物をディーン−シュターク装置中還流下で一夜加熱した。その後該混合物をＲＴに冷却しかつ溶媒を真空中で除去した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に懸濁し、−１５℃に冷却しかつＮａＢＨ４（０．７４ｇ；１９．６ｍｍｏｌ）で一部分ずつ処理した。添加が完了した後に該混合物をＲＴに加温しかつ１時間攪拌した。その後ＭｅＯＨを真空中で除去した。残渣をＥｔ２Ｏと５％水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  ２：１）により精製して１−ベンジルアミノ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロパン−２−オール（１．０７ｇ）を生じた。
【０１００】
【化１８】
0005841593.tif 000019
【０１０１】
４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−３−オン：ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の２−ベンジルアミノ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノール（１８．９５ｇ；６２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９．６ｍＬ；６８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の塩化クロロアセチル（５．４ｍＬ；６８ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。０℃で１時間後に該反応混合物を１Ｍ水性ＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチした。層を分離しかつ有機層を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で濃縮した。残渣を２−プロパノール（２００ｍＬ）に溶解しかつＫＯＨ（４．２ｇ；７５ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物をＲＴで３時間攪拌
しかつその後真空中で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｍ水性ＨＣｌの間で分配した。層を分離しかつ有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で蒸発させて４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−３−オン（２２．３０ｇ）を提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。
【０１０２】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち
４−ベンジル−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン
４−ベンジル−６−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン
４−ベンジル−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メチル−モルホリン−３−オン
以下の化合物は、１．２５等量の代わりに２．５等量のＫＯＨを使用して、メタンスルホン酸フェニルエステルから類似の様式に従って得た。すなわち
４−ベンジル−６−（４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−３−オン
４−ベンジル−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン
４−ベンジル−６−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン
【０１０３】
【化１９】
0005841593.tif 000020
【０１０４】
Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−クロロ−アセトアミド：２−アミノ−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノール（２０．１０ｇ；８２．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１３．８２ｍＬ；９９．１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に−１０℃で塩化クロロアセチル（７．２４ｍＬ；９０．９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。生じる混合物をＲＴに温まらせかつ一夜攪拌し、そしてその後真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−クロロ−アセトアミド（１７．４５ｇ）を提供した。
【０１０５】
【化２０】
0005841593.tif 000021
【０１０６】
６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン：２−メチル−２−ブタノール（１００ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（６．６８ｇ；５９．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−クロロ−アセトアミド（１７．３０ｇ；５４．１ｍｍｏｌ）の溶液を一滴
ずつ添加した。生じる混合物をＲＴで１時間攪拌しそしてその後真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解しかつ０℃でＨＣｌの１Ｍ水性溶液で処理した。層を分離しかつ水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン（１４．１０ｇ）を提供した。
【０１０７】
【化２１】
0005841593.tif 000022
【０１０８】
４−ベンジル−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−モルホリン−３−オンおよび４−ベンジル−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−モルホリン−３−オン：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ベンジル−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン（６．９０ｇ；１８．５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの溶液（１８．５ｍＬ；１．００ｍｏｌ／ｌ；１８．５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。生じる混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、その後ＭｅＩ（１．１５ｍＬ；１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＬｉＨＭＤＳおよびＭｅＩの添加の連続を３回反復した。ＭｅＩの最後の添加後に混合物をＲＴに温まらせかつ一夜攪拌した。その後５％水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加しかつ該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン  １：１）により精製して２種の化合物を提供した。最も小さく極性の化合物が４−ベンジル−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−モルホリン−３−オン（１．９０ｇ）であり、そして最も極性の化合物は４−ベンジル−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−モルホリン−３−オン（３．８１ｇ）であった。
【０１０９】
【化２２】
0005841593.tif 000023
【０１１０】
２−（４−ブロモ−フェニル）−チオモルホリン−３−オン：ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の２−アミノエタンチオール塩酸塩（６．９３ｇ；６１ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴでＫ２ＣＯ３（１６．８６ｇ；１２２ｍｍｏｌ）、次いで１５分後にブロモ−（４−ブロモ−フェニル）酢酸エチルエステル（１２ｍＬ；６１ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物をＲＴで２日間攪拌し、その後水を添加しそして生じる混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨから再結晶して２−（４−ブロモ−フェニル）−チオモルホリン−３−オン（１２．８ｇ）を提供した。
【０１１１】
【化２３】
0005841593.tif 000024
【０１１２】
４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン：ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−３−オン（２１．３ｇ；６２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＨＦ中ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ、１５５ｍＬ；１５５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。１時間後に該混合物をＲＴに温まらせそして別の２時間攪拌した。該反応混合物に０℃でＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を添加し、生じる混合物をＲＴで３日間攪拌しそしてその後真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して４−ベンジル−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（２０．１ｇ）を提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。
【０１１３】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち、
４−ベンジル−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−モルホリン
４−ベンジル−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−モルホリン
４−ベンジル−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−モルホリン
４−ベンジル−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−モルホリン
【０１１４】
【化２４】
0005841593.tif 000025
【０１１５】
４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−フェノール：ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の４−ベンジル−６−（４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−３−オン（２６．１８ｇ；６７．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＨＦ中ＢＨ３・ＴＨＦ（２３５．４ｍＬ；１．００ｍｏｌ／ｌ；２３５．４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。生じる混合物を０℃で１時間およびその後ＲＴで１８時間攪拌した。その後１Ｍ水性ＨＣｌ（５５０ｍＬ）を添加しかつ該混合物をＲＴで一夜攪拌した。生じる混合物をＥｔＯＡｃと２Ｍ水性ＮａＯＨ（３５０ｍＬ）の間で分配し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２）により精製して、４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−フェノールを提供した。
【０１１６】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち
４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−３−フルオロ−フェノール
２−（４−ブロモ−フェニル）−チオモルホリン
【０１１７】
【化２５】
0005841593.tif 000026
【０１１８】
４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−クロロ−フェノール：ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の４−ベンジル−６−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン（１３．０５ｇ；３９．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＬｉＡｌＨ４（４．４４ｇ；１１７．０４ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。生じる混合物をＲＴに温まらせかつ一夜攪拌した。その後該混合物を０℃に冷却し、そして水（４．５ｍＬ）、２Ｍ水性ＮａＯＨ溶液（９．０ｍＬ）および水（９．０ｍＬ）を順次添加した。その後該混合物を１ｈ攪拌した。形成された沈殿物をキーゼルグールでの濾過により除去しそしてＥｔＯＡｃで洗浄した。有機溶液を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２）により精製して、４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−クロロ−フェノール（９．１０ｇ）を提供した。
【０１１９】
【化２６】
0005841593.tif 000027
【０１２０】
４−ベンジル−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−モルホリン：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ベンジル−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン（７．１４ｇ；１９．１ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃でＺｒＣｌ４（４．４６ｇ；１９．１ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を−１０℃で３０ｍｉｎ．攪拌し、その後、Ｅｔ２Ｏ中のＭｅＭｇＢｒの溶液（３８．２ｍＬ；３．００ｍｏｌ／ｌ；１１４．６ｍｍｏｌ）を、温度を１０℃より下に保ちつつ一滴ずつ添加した。完全な添加後に、生じる混合物をＲＴで１時間攪拌した。該混合物を０℃に冷却した後に２Ｍ水性ＮａＯＨ溶液を一滴ずつ添加した。生じる懸濁液を濾過しかつ濾液をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン  １：３）により精製して４−ベンジル−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−モルホリン（３．６ｇ）を提供した。
【０１２１】
【化２７】
0005841593.tif 000028
【０１２２】
［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−（２，６−ジクロロ−
フェニル）−アミン：脱気されたトルエン（２０ｍＬ）中のＢＩＮＡＰ（１１２．４５ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ベンジル−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（１．００ｇ；３．０１ｍｍｏｌ）、２．６−ジクロロアニリン（０．４９ｇ；３．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５．１２ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（０．２９ｇ；３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を１００℃で１８ｈ加熱した。ＲＴに冷却した後に、生じる混合物をキーゼルグールで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：３）により精製して、［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アミン（０．７３ｇ）を提供した。
【０１２３】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち
［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−（２，６−ジメチル−フェニル）−アミン。
【０１２４】
【化２８】
0005841593.tif 000029
【０１２５】
４−ベンジル−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン：トルエン（２０ｍＬ）中の４−ベンジル−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェノール（０．８３ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４３８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（０．４８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．９６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で３日間加熱した。室温に冷却した後に該混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。層を分離した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ５：９５）により精製して、４−ベンジル−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン（０．９ｇ）を提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。
【０１２６】
以下の化合物を類似の様式で作成した。すなわち
４−ベンジル−２−［４−（２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン
【０１２７】
【化２９】
0005841593.tif 000030
【０１２８】
４−ベンジル−２−［４−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン：２，６−ジメチルフェノールをトルエン（１５ｍＬ）中のＮａＨ（２７２ｍｇ、油中６０％、６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に一部分ずつ添加した。完全な添加後に該混合物を還流下に１５ｍｉｎ．加熱しそしてその後室温に冷却した。生じる混合物にトルエン（１０ｍＬ）中の４−ベンジル−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（１．５ｇ、４．
５ｍｍｏｌ）の溶液、次いでヨウ化銅（Ｉ）（４３８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（０．４８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．９６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を還流下で３日間加熱した。室温に冷却した後に該混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。層を分離した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ５：９５）により精製して、４−ベンジル−２−［４−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン（１．２ｇ）を提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。
【０１２９】
【化３０】
0005841593.tif 000031
【０１３０】
４−ベンジル−２−［３−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−クロロ−フェノール（０．５０ｇ；１．５６ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロフルオロベンゼン（０．２６ｇ；１．５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３２ｇ；２．３５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で３日間加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物をＥｔＯＡｃで希釈しかつ水（３回）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９．５：０．５）により精製して４−ベンジル−２−［３−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン（０．３５ｇ）を提供した。
【０１３１】
【化３１】
0005841593.tif 000032
【０１３２】
［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン：−７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ベンジル−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（１．８９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（２．８５ｍＬ；ヘキサン中２．５ｍｏｌ／ｌ；７．１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該混合物を−７８℃で２０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２．６６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＲＴに温まらせかつ一夜攪拌した。生じる混合物を水性飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：３）により精製して、［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（０．８４ｇ）を提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。
【０１３３】
以下の化合物を類似の様式で作成した。すなわち
［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−ｏ−トリル−メタノン
【０１３４】
【化３２】
0005841593.tif 000033
【０１３５】
［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−（２，６−ジメチル−フェニル）−メタノール：−７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ベンジル−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（２．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液にｔ−ブチルリチウム（７．９ｍＬ；ヘプタン中１．６ｍｏｌ／ｌ；１２．６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該混合物を−７８℃で２０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後２，６−ジメチルベンズアルデヒド（１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＲＴに温まらせかつ一夜攪拌した。生じる混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）により精製して、［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−（２，６−ジメチル−フェニル）−メタノール（１．６ｇ）を提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。
【０１３６】
以下の化合物を類似の様式で作成した。すなわち
［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−（２，６−ジクロロ−フェニル）−メタノール
【０１３７】
【化３３】
0005841593.tif 000034
【０１３８】
［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−（２，６−ジメチル−フェニル）−メタノン：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の塩化オキザリル（０．４６ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＤＭＳＯ（０．９４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その後ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−（２，６−ジメチル−フェニル）−メタノール（１．６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で一滴ずつ添加した。添加が完了した後に該混合物を−７８℃で３０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後Ｅｔ３Ｎ（２．９ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。完全な添加後に該混合物を一夜室温に温まらせた。次に２Ｍ水性ＮＨ４ＯＨ溶液（３０ｍＬ）を添加しそして該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−（２，６−ジメチル−フェニル）−メタノン（１．５ｇ）を提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。
【０１３９】
以下の化合物を類似の様式で作成した。すなわち
［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−（２，６−ジクロロ−フ
ェニル）−メタノン
【０１４０】
【化３４】
0005841593.tif 000035
【０１４１】
４−ベンジル−２−［４−（２，６−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−モルホリン：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−ベンジル−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（２．００ｇ；６．０２ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルチオフェノール（０．８８ｍＬ；６．６２ｍｍｏｌ）の溶液にＣｕＢｒ（０．４３ｇ；３．０１ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−オール（０．４５ｇ；３．０１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．４５ｇ；７．５２ｍｍｏｌ；１．２５等量）を添加した。生じる混合物を閉鎖容器中１３０℃で２日間加熱した。ＲＴに冷却した後に水を添加しかつ該混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン  １：１）により精製して４−ベンジル−２−［４−（２，６−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−モルホリン（１．６０ｇ）を提供した。
【０１４２】
以下の化合物を類似の様式で作成した。すなわち
４−ベンジル−２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニル）−フェニル］−モルホリン
４−ベンジル−２−（４−ｏ−トリルスルファニル−フェニル）−モルホリン
【０１４３】
【化３５】
0005841593.tif 000036
【０１４４】
２−（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−４−ベンジル−モルホリン：トルエン（１０ｍＬ）中の４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（０．４５ｇ；１．３５ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（０．２７ｇ；１．６３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６６ｇ；２．０３ｍｍｏｌ）および塩化テトラブチルアンモニウム（０．４５ｇ；１．６３ｍｍｏｌ）の脱気された混合物にＰｄ２ｄｂａ３（３１．０１ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３９．１９ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を還流下に２日間加熱した。ＲＴに冷却した後にＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）により精製して２−（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−４−ベンジル−モルホリン（０．２８ｇ）を提供した。
【０１４５】
【化３６】
0005841593.tif 000037
【０１４６】
４−ベンジル−２−［４−（トルエン−２−スルホニル）−フェニル］−モルホリン：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（０．５５ｇ；１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉの溶液（１．３２ｍｌ；２．５０ｍｏｌ／ｌ；３．３１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。生じる混合物を−７８℃で３０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後フッ化２−メチル−ベンゼンスルホニル（０．６３ｇ；３．６４ｍｍｏｌ）を添加した。完全な添加後に該混合物を室温に達せさせ、そしてＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）により精製して４−ベンジル−２−［４−（トルエン−２−スルホニル）−フェニル］−モルホリン（０．５０ｇ）を提供した。必要とされるフッ化２−メチル−ベンゼンスルホニルは後に続くとおり製造した。すなわち、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の塩化ｏ−トルエンスルホニル（０．７０ｍＬ；４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に噴霧乾燥されたＫＦ（１．１３ｇ；１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物をＲＴで１８時間攪拌し、水で処理しかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮してフッ化２−メチル−ベンゼンスルホニル（０．６８ｇ）を提供した。
【０１４７】
以下の化合物を類似の方法に従って作成した。すなわち
４−ベンジル−２−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−モルホリン
４−ベンジル−２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−モルホリン
【０１４８】
【化３７】
0005841593.tif 000038
【０１４９】
２−（４−ブロモ−フェニル）−チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−フェニル）−チオモルホリン（２．８０ｇ；１０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６０ｇ；１１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。完全な添加後に該混合物をＲＴに温まらせかつ一夜攪拌した。その後溶媒を真空中で除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−（４−ブロモ−フェニル）−チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６１ｇ）を提供した。
【０１５０】
【化３８】
0005841593.tif 000039
【０１５１】
２−（４−ヨード−フェニル）−チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−フェニル）−チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５ｇ；２．０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１１ｍＬ；１．０５ｍｍｏｌ）の脱気された溶液にＣｕＩ（３９．９ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．７８ｇ；５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を閉鎖容器中１３０℃で３日間加熱した。室温に冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン  １：１）により精製して、２−（４−ヨード−フェニル）−チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ）を提供した。
【０１５２】
【化３９】
0005841593.tif 000040
【０１５３】
２−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−フェニル）−チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６０ｇ；１０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で３−クロロペルオキシ安息香酸（５．２０ｇ；３０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物をＲＴで一夜攪拌し、そしてその後飽和水性チオ硫酸ナトリウム溶液を添加しかつ該混合物を別の３０ｍｉｎ．攪拌した。層を分離しかつ水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水性Ｎａ2ＣＯ3溶液で２回洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しかつ真空中で濃縮して２−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０６ｇ）を提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。
【０１５４】
以下の化合物を類似の様式で作成した。すなわち
２−（４−ヨード−フェニル）−１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１５５】
【化４０】
0005841593.tif 000041
【０１５６】
（２，６−ジクロロ−フェニル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン：１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アミン（０．７２ｇ；１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＡＣＥ−Ｃｌ（０．４０ｍＬ；３．６６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。生じる混合物を室温で一夜攪拌しそしてその後真空中で濃縮した。該残渣にトルエンを添加しかつ該混合物を真空中で濃縮した。この最後の段階を２回反復した。最終残渣にＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＲＴで一夜攪拌した。もう一度該混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと２Ｍ水性ＮａＯＨの間で分配した。層を分離し、そして有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、（２，６−ジクロロ−フェニル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン（０．３４ｇ）を提供し；これをそれ自体使用した。
【０１５７】
以下の化合物を類似の様式で作成した。すなわち
（２，６−ジメチル−フェニル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン［４−（４−モルホリン−２−イル）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
（２，６−ジメチル−フェニル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−メタノン２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン
２−（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−モルホリン
２−［４−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン
（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ｏ−トリル−メタノン
（２，６−ジクロロ−フェニル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−メタノン２−［３−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン
２−［４−（２，６−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−モルホリン
２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニル）−フェニル］−モルホリン
２−（４−ｏ−トリルスルファニル−フェニル）−モルホリン
【０１５８】
【化４１】
0005841593.tif 000042
【０１５９】
３−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン（１３．４０ｇ；４７．３ｍｍｏｌ）および粉末化されたＮａＯＨ（３．７８ｇ；９４．６ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．７ｍＬ；９４．６ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物をＲＴで２時間攪拌しそしてその後真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）により精製して３−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．２０ｇ）を提供した。
【０１６０】
【化４２】
0005841593.tif 000043
【０１６１】
４−モルホリン−２−イル−フェノール：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４−ベンジル−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−モルホリン（８．３５ｇ；２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に触媒量の水酸化パラジウム（０．６５ｇ；炭上約２０ｗｔ％、湿）を添加した。生じる混合物をＲＴで一夜水素（１ａｔｍ．）で処理した。その後該混合物をキーゼルグールで濾過し、ＭｅＯＨですすぎかつ真空中で濃縮して４−モルホリン−２−イル−フェノール（４．００ｇ）を提供し、これをそれ自体使用した。
【０１６２】
以下の化合物を類似の方法に従って作成した。すなわち
２−（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−モルホリン
２−［４−（トルエン−２−スルホニル）−フェニル］−モルホリン
２−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−モルホリン
２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−モルホリン
４−モルホリン−２−イル−３−トリフルオロメチル−フェノール
３−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェノール
４−（２−メチル−モルホリン−２−イル）−フェノール
３−モルホリン−２−イル−フェノール
４−（５，５−ジメチル−モルホリン−２−イル）−フェノール
４−（６，６−ジメチル−モルホリン−２−イル）−フェノール
３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１６３】
【化４３】
0005841593.tif 000044
【０１６４】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の４−モルホリン−２−イル−フェノール（０．９９ｇ；５．４１ｍｍｏｌ）および二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．１８ｇ；５．４１ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで３日間攪拌した。その後、生じる混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ  ９７：３）により精製して２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１５ｇ）を提供した。
【０１６５】
【化４４】
0005841593.tif 000045
【０１６６】
２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．２３ｇ；３６．６ｍｍｏｌ）および１−ヨード−２，３−ジメチル−ベンゼン（１０．６２ｇ；４５．８ｍｍｏｌ）の脱気された溶液にピコリン酸（０．９０ｇ；７．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．７０ｇ；３．７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１５．５５ｇ；７３．３ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を９０℃で一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に塩水を添加しそして該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを提供した。
【０１６７】
【化４５】
0005841593.tif 000046
【０１６８】
２−（４−ヨード−フェニル）−チオモルホリン１，１−ジオキシド：塩化アセチル（２．８ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）をエタノール（３５ｍＬ）に添加した。生じる溶液をＲＴで２−（４−ヨード−フェニル）−１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１６ｇ；４．９４ｍｍｏｌ）に添加した。生じる混合物を５５℃で２時間およびその後ＲＴで一夜攪拌した。生じる懸濁液を真空中で濃縮しかつｉＰｒ2Ｏで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集しかつ真空中で乾燥して２−（４−ヨード−フェニル）−チオモルホリン１，１−ジオキシド塩酸塩（１．７８ｇ）を提供した。
【０１６９】
以下の化合物を類似の方法に従って作成した。すなわち
２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン
【０１７０】
【化４６】
0005841593.tif 000047
【０１７１】
３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の４−モルホリン−２−イル−フェノール（３．９５ｇ；２２．０ｍｍｏｌ）およびアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．６０ｍＬ；６６．１ｍｍｏｌ）の混合物を還流下に一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を濃縮しかつカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）により精製して３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．２２ｇ）を提供した。
【０１７２】
以下の化合物を類似の様式で作成した。すなわち
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−メチル−ベンゾイル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
３−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
３−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［３−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
３−｛２−［４−（トルエン−２−スルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
３−｛２−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−チオモルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−ヨード−フェニル）−１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−ｏ−トリルスルファニル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１７３】
【化４７】
0005841593.tif 000048
【０１７４】
３−［２−（４−ヨード−フェニル）−チオモルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中の３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−チオモルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２．１５ｇ；５７．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３．０５ｍＬ；２８．７ｍｍｏｌ）の脱気された溶液にＣｕＩ（１．０９ｇ；５．７３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２１．４８ｇ；１４３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を封止されたフラスコ中１３０℃で４日間加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン  ２：３）により精製して、３−［２−（４−ヨード−フェニル）−チオモルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９．３０ｇ）を提供した。
【０１７５】
【化４８】
0005841593.tif 000049
【０１７６】
３−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン（１．００ｇ；３．１３ｍｍｏｌ）、アセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０７ｍＬ；１２．５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．８６ｇ；８．７５ｍｍｏｌ）および１滴の酢酸の混合物をＲＴで一夜攪拌した。生じる混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３で処理しかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン  １：３）により精製して、３−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１７ｇを提供した。
【０１７７】
【化４９】
0005841593.tif 000050
【０１７８】
３−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン（０．６０ｇ；１．９ｍｍｏｌ）、メタクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６１ｍｌ；３．８ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（０．８４ｍｌ；５．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１
０ｍＬ）の混合物を閉鎖容器中１４０℃で一夜加熱した。室温に冷却した後に該混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン  １：９）により精製して、３−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２７ｇ）を提供した。
【０１７９】
【化５０】
0005841593.tif 000051
【０１８０】
４−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン（０．４０ｇ；１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４９ｇ；３．６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．２２ｇ；１．３１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３２ｇ；１．４３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）の混合物を還流下に一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン  １：１）により精製して、４−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８ｇ）を提供した。
【０１８１】
【化５１】
0005841593.tif 000052
【０１８２】
３−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Ｃｓ２ＣＯ３（７０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）、３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびブロモベンゼン（１２．６μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に２−５ｍＬ  Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）マイクロ波バイアル中の０．５ｍＬの新たに調製された触媒ストック溶液（下を参照されたい）を添加した。バイアルをＮ２で短く洗い流し、そして半不活性雰囲気を維持するため封止した。生じる混合物を１４０℃で２２ｈ加熱した。室温に冷却した後に水（５ｍＬ）を添加し、そして該混合物をＥｔＯＡｃ（１×７．５ｍＬ、２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、そして残渣を調製的ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１）により精製して、３−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９ｍｇ）を提供した。触媒ストック溶液は後に続くとおり調製した。すなわち、無水トルエン（９ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（７３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に１−ブチルイミダゾール（１２７μＬ；１２０ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液をＮ２で１５ｍｉｎ．パージし、そして全部のＣｕＩが完全に溶解するまで活発に攪拌した。
【０１８３】
以下の化合物を類似の方法に従って製造した。すなわち
３−｛２−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３−クロロ−４−メチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（キノリン−３−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３−ジフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（１−オキソ−インダン−５−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（イソキノリン−５−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−ブチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（イソキノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−モルホリン−２−イル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル
３−｛２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−ｍ−トリルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，５−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３−フルオロ−４−メチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−アセチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−アセチルアミノ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−５−オキソ−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８４】
【化５２】
0005841593.tif 000053
【０１８５】
３−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−２−メチル−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０７ｇ；３．３３ｍｍｏｌ）および３−ヨード−ｏ−キシレン（０．９７ｇ；４．１６ｍｍｏｌ）の脱気された溶液にピコリン酸（８２ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６３．４ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、そして粉末にした（１．４１ｇ；６．６６ｍｍｏｌ）。生じる混合物を９０℃で２４ｈ加熱した。室温に冷却した後に塩水を添加しそして該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン  １：１）により精製して３−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−２−メチル−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３２ｇ）を提供した。
【０１８６】
【化５３】
0005841593.tif 000054
【０１８７】
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロフルオロベンゼン（１０７．３５ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３４．９ｍｇ；０．９８ｍｍｏ
ｌ）の混合物を１００℃で２日間加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物をＥｔ２Ｏで希釈しかつ水で洗浄した（３回）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ）により精製して３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：（１５０．００ｍｇ）を提供した。
【０１８８】
以下の化合物を類似の方法に従って製造した。すなわち
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−５，５−ジメチル−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛６−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−メチル−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８９】
【化５４】
0005841593.tif 000055
【０１９０】
３−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−チオモルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＤＭＳＯ中の３−［２−（４−ヨード−フェニル）−チオモルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０ｇ；０．９２ｍｍｏｌ）および２−クロロフェノール（０．２８ｇ；２．２２ｍｍｏｌ）の脱気された溶液にピコリン酸（２２．７ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７．６ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．７８ｇ；３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を９０℃で一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に水を添加し、そして該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン  １：２）により精製して３−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−チオモルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ）を提供した。
【０１９１】
以下の化合物を類似の方法に従って製造した。すなわち
３−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−チオモルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−フェニル］−チオモルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
以下の化合物は、類似の方法に従って、３−［２−（４−ヨード−フェニル）−１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した。すなわち
３−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９２】
【化５５】
0005841593.tif 000056
【０１９３】
３−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１−オキソ−チオモルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−チオモルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２８ｇ；０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で水（１０ｍＬ）中のＯＸＯＮＥ（Ｒ）（０．２０ｇ；０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。該混合物を０℃で２時間攪拌し、そしてその後一夜室温に温まらせた。その後、水、塩水および２５％水性ＮＨ４ＯＨを添加しそして該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２）により精製して、３−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１−オキソ−チオモルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９ｇ）を提供した。
【０１９４】
以下の化合物を類似の様式で作成した。すなわち
３−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−１−オキソ−チオモルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９５】
§４．特定の化合物の合成
（表１を参照されたい）
方法Ａ：
化合物１：３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩：３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３６ｇ；０．８０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（３．９９ｍＬ；４．００ｍｏｌ／Ｌ；１５．９５ｍｍｏｌ）で処理しかつ室温で一夜攪拌した。溶媒を真空中で除去しそして残渣をｉＰｒ２Ｏで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集しかつ真空中で一夜乾燥して、３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩（０．３０ｇ）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８３−２．９８（１Ｈ、ｍ）２．９８−３．２０（１Ｈ、ｍ）３．２１−３．３６（１Ｈ、ｍ）３．３８−３．４８（１Ｈ、ｍ）３．４９−３．５５（１Ｈ、ｍ）３．９７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）４．０４−４．１８（１Ｈ、ｍ）４．７２（１Ｈ、ｄ）６．５３（１Ｈ、ｄ）７．１４（１Ｈ、ｄ）７．２９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）７．５７（１Ｈ、ｄ）８．０３（１Ｈ、ｓ）。
【０１９６】
以下の化合物を類似の様式で作成した。すなわち
化合物２：３−｛２−［４−（２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ２．１２（ｓ、６Ｈ）２．８５−２．９４（ｍ、２Ｈ）３．０２−３．１４（ｍ、２Ｈ）３．２７−３．３５（ｍ、２Ｈ）３．４０−３．５４（ｍ、２Ｈ）３．９２−４．１２（ｍ、２Ｈ）４．７０（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）６．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．０５−７．１５（ｍ、５Ｈ）７．５０（ｂｓ、１Ｈ）１１．８（ｂｓ、１Ｈ）１２．８（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物３：３−｛２−［４−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．０９（ｓ、６Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）３．１３（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）３．５１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）３．６２（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）３．７６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）４．０−４．１（ｍ、１Ｈ）４．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ  Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）４．９３（ｂｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）７．１５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物４：３−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．９５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）３．１９（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）３．５４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）３．６−３．８（ｍ、１Ｈ）３．８２（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）４．０９（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）４．３−４．４（ｍ、１Ｈ）４．９−５．０（ｍ、１Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）７．８６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）７．９−８．１（ｍ、３Ｈ）。
化合物５：３−｛２−［４−（２−メチル−ベンゾイル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ
２．３０（ｓ、３Ｈ）２．９３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ  Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）３．５３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）３．６４（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）３．７８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）４．０７（ｄｔ、Ｊ＝１３Ｈｚ  Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）４．３３（ｄｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ  Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）４．９５（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ  Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）７．３−７．５（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物６：３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．９２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）３．１４（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）３．６０−３．６８（ｍ、２Ｈ）３．７６−３．８０（ｍ、１Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）４．３３（ｄｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ  Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）４．９５（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）７．５３−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物７：３−［２−（４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸塩酸塩  1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．１７（ｓ、３Ｈ）２．９０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）３．１４（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）３．２−３．３（ｍ、１Ｈ）３．４９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）３．５−３．７（ｍ、２Ｈ）４．０１（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）４．２−４．３（ｍ、１Ｈ）４．７−４．８（ｍ、１Ｈ）６．８−６．９（ｍ、３Ｈ）７．０−７．４（ｍ、５Ｈ）。
化合物８：３−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．９０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）３．１５（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）３．５０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）３．５９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）３．６９（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）４．０２（ｔ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）４．２８（ｄｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ  Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）４．７−４．９（ｍ、１Ｈ）７．０９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２−７．３（ｍ、２Ｈ）７．４−７．６（ｍ、４Ｈ）。
化合物９：３−｛２−［４−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．０７（ｓ、６Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）３．１３（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）３．２−３．３（ｍ、１Ｈ）３．４８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）３．５８（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）３．９９（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ  Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）４．７−４．８（ｍ、１Ｈ）６．７５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）７．０−７．２（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物１０：３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ２．８７（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１１．８、３．７、３．５Ｈｚ）３．０２−３．１８（２Ｈ、ｍ）３．３２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）３．４７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１．１Ｈｚ）３．５８−３．６７（１Ｈ、ｍ）３．９７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）４．１０−４．１９（１Ｈ、ｍ）４．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）６．８３−６．８９（２Ｈ、ｍ）７．３４−７．４３（３Ｈ、ｍ）７．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
化合物６９：３−｛２−［３−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｍｐ＝２２４−２２７℃。
化合物７０：３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｍｐ＝２０７−２０９℃。
化合物７１：３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｍｐ＝１３５−１３６℃。
化合物７２：３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−５，５−ジメチル−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｓ、６Ｈ）２．９０−３．０２（ｍ、３Ｈ）３．１２−３．２３（ｍ、１Ｈ）３．５３−３．６３（ｍ、２Ｈ）３．７７−３．８３（ｍ、１Ｈ）３．９４−４．００（ｍ、１Ｈ）４．９６（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．３６−７．４４（ｍ、３Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）１１．２（ｂｓ、１Ｈ）１２．７（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物７３：３−｛６−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １．２６（ｓ、３Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）２．８３−２．９３（ｍ、２Ｈ）３．２５−３．３４（ｍ、２Ｈ）３．３５−３．５５（ｍ、４Ｈ）４．９２（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．３３−７．４２（ｍ、３Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）１０．５（ｂｓ、１Ｈ）１２．９（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物７４：３−［２−（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸塩酸塩  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ２．８５−２．９２（ｍ、２Ｈ）２．９５−３．０５（ｍ、１Ｈ）３．０６−３．１９（ｍ、１Ｈ）３．２１−３．３８（ｍ、２Ｈ）３．４５−３．５２（ｍ、１Ｈ）３．６５−３．７２（ｍ、１Ｈ）３．９８−４．０８（ｍ、１Ｈ）４．１８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）４．９７（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．６１−７．７３（ｍ、５Ｈ）７．９３−８．０５（ｍ、４Ｈ）１１．５（ｂｓ、１Ｈ）１２．８（ｂｓ、１Ｈ）
化合物７５：３−｛２−［４−（トルエン−２−スルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ
ｐｐｍ  ２．３７（ｓ、３Ｈ）２．８７−２．９３（ｍ、２Ｈ）２．９７−３．０７（ｍ、１Ｈ）３．０８−３．１９（ｍ、１Ｈ）３．２４−３．３６（ｍ、２Ｈ）３．４９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）３．７１（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）４．００−４．１０（ｍ、１Ｈ）４．１４−４．２２（ｍ、１Ｈ）５．０１（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）７．５０−７．５８（ｍ、１Ｈ）７．５９−７．６７（ｍ、３Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）８．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）１１．８（ｂｓ、１Ｈ）１２．６（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物７６：３−｛２−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ２．８５−２．９１（ｍ、２Ｈ）２．９８−３．０９（ｍ、１Ｈ）３．０９−３．１９（ｍ、１Ｈ）３．２２−３．３８（ｍ、２Ｈ）３．４９（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）３．７３（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）３．９８−４．１０（ｍ、１Ｈ）４．１５−４．２３（ｍ、１Ｈ）５．０１（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）７．６３−７．７８（ｍ、５Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）８．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）１１．６（ｂｓ、１Ｈ）１２．７（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物７７：３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ２．８２−２．９１（ｍ．、２Ｈ）２．９６−３．０９（ｍ、１Ｈ）３．０９−３．１９（ｍ、１Ｈ）３．３９−３．５５（ｍ、３Ｈ）３．７３（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）３．９６−４．０８（ｍ、１Ｈ）４．１５−４．２４（ｍ、１Ｈ）４．９９（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）７．６２−７．７３（ｍ、５Ｈ）８．０３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）１１．２（ｂｓ、１Ｈ）１２．６（ｂｓ、１Ｈ）
化合物７８：３−｛２−［４−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−５−オキソ−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ２．０５（ｓ、６Ｈ）２．４７−２．５５（ｍ、２Ｈ）３．３９−３．６２（ｍ、４Ｈ）４．２０（ｓ、２Ｈ）４．７７−４．８３（ｍ、１Ｈ）６．７３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．０８−７．２０（ｍ、３Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）１２．５（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物７９：３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−メチル−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ２．８２−３．７４（ｍ、１１Ｈ）３．９５−４．１５（ｍ、２Ｈ）６．８５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）１０．８８−１１．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１２．５８−１３．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
化合物８０：３−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−２−メチル−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ２．０７（ｓ、３Ｈ）２．２８（ｓ、３Ｈ）２．８２−３．７４（ｍ、１１Ｈ）３．９５−４．１５（ｍ、２Ｈ）６．７３−６．９０（ｍ．、３Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）７．１２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）１０．８８−１１．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１２．５８−１３．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
化合物８１：３−｛２−［４−（２，６−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ２．３５（ｓ、６Ｈ）２．８５−２．９６（ｍ、２Ｈ）２．９９−３．１７（ｍ、２Ｈ）３．３１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．４６（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）３．５３−３．６３（ｍ、１Ｈ）３．９４−４．１７（ｍ、２Ｈ）４．８２（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）７．２３−７．３６（ｍ、５Ｈ）１１．０−１２．９（ｍ、２Ｈ）。
化合物８２：３−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ２．８２−２．９６（ｍ、２Ｈ）３．０３−３．２１（ｍ、２Ｈ）３．３４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．５０（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）３．７０（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）３．９８−４．１０（ｍ、１Ｈ）４．１８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）４．９４（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．２９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４６−７．５８（ｍ、５Ｈ）１１．０−１２．９（ｍ、２Ｈ）。
化合物８３：３−［２−（４−ｏ−トリルスルファニル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸塩酸塩  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ２．３２（ｓ、３Ｈ）２．８５−２．９２（ｍ、２Ｈ）２．９９−３．１７（ｍ、２Ｈ）３．３１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．４４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）３．５８−３．６８（ｍ、１Ｈ）３．９４−４．０４（ｍ、１Ｈ）４．１２−４．２０（ｍ、１Ｈ）４．８２（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）７．１８−７．４０（ｍ、８Ｈ）１１．０−１２．９（ｍ、２Ｈ）。
化合物８４：３−｛２−［３−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｍｐ＝２１９−２２３℃。
化合物８５：３−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−酪酸塩酸塩：Ｍｐ＝１６５−１７０℃。
化合物８６：３−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−２−メチル−プロピオン酸塩酸塩：Ｍｐ＝１７７−１８０℃。
化合物８７：４−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−酪酸塩酸塩：Ｍｐ＝２２５−２２７℃。
化合物８８：３−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−チオモルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｍｐ＝１５５−１６０℃。
化合物８９：３−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−チオモルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｍｐ＝１７８−１８３℃。
化合物９０：３−｛２−［４−（２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−フェニル］−チオモルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｍｐ＝１９２．５−１９５℃。
化合物９３：３−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル｝−プロピオン酸  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８−２．９１（ｍ、３Ｈ）、３．０５−３．３０（ｍ、５Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝１２および４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１２．００−１２．７０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１９７】
方法Ｂ：
化合物１１：３−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸塩酸塩：３−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９ｍｇ）を１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（０．５ｍＬ；４．０ｍｏｌ／Ｌ、２ｍｍｏｌ）で処理しそして室温で一夜振とうした。真空中での溶媒の除去が３−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸塩酸塩を無定形の砕けた白色粉末（４８ｍｇ）として生じた。Ｒｔ＝１．６０ｍｉｎ。
【０１９８】
以下の化合物を類似の方法に従って製造した。すなわち
化合物１２：３−｛２−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．８９ｍｉｎ。
化合物１３：３−｛２−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．７６ｍｉｎ。
化合物１４：３−｛２−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．５２ｍｉｎ。
化合物１５：３−｛２−［４−（３−クロロ−４−メチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．７８ｍｉｎ。
化合物１６：３−｛２−［４−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．８０ｍｉｎ。
化合物１７：３−｛２−［４−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．６６ｍｉｎ。
化合物１８：３−｛２−［４−（キノリン−３−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．５６ｍｉｎ。
化合物１９：３−｛２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−モル
ホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．６５ｍｉｎ。
化合物２０：３−｛２−［４−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．７６ｍｉｎ。
化合物２１：３−｛２−［４−（３−ジフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．６９ｍｉｎ。
化合物２２：３−｛２−［４−（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．５６ｍｉｎ。
化合物２３：３−｛２−［４−（１−オキソ−インダン−５−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．４９ｍｉｎ。
化合物２４：３−｛２−［４−（イソキノリン−５−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．３２ｍｉｎ。
化合物２５：３−｛２−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．７６ｍｉｎ。
化合物２６：３−｛２−［４−（４−ブチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．９２ｍｉｎ。
化合物２７：３−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．８１ｍｉｎ。
化合物２８：３−｛２−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．３１ｍｉｎ。
化合物２９：３−｛２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．７３ｍｉｎ。
化合物３０：３−｛２−［４−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．７０ｍｉｎ。
化合物３１：３−｛２−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．６８ｍｉｎ。
化合物３２：３−｛２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．４１ｍｉｎ。
化合物３３：３−｛２−［４−（イソキノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．４２ｍｉｎ。
化合物３４：３−｛４−［４−（２−カルボキシ−エチル）−モルホリン−２−イル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル塩酸塩  Ｒｔ＝１．６３ｍｉｎ。
化合物３５：３−｛２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．７１ｍｉｎ。
化合物３６：３−［２−（４−ｍ−トリルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．６６ｍｉｎ。
化合物３７：３−｛２−［４−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．７３ｍｉｎ。
化合物３８：３−｛２−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．３１ｍｉｎ。
化合物３９：３−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．６１ｍｉｎ。
化合物４０：３−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．７４ｍｉｎ。
化合物４１：３−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．６４ｍｉｎ。
化合物４２：３−｛２−［４−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．７４ｍｉｎ。
化合物４３：３−｛２−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．５７ｍｉｎ。
化合物４４：３−｛２−［４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−モル
ホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．６６ｍｉｎ。
化合物４５：３−｛２−［４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフルラン−５−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．４７ｍｉｎ。
化合物４６：３−｛２−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．５９ｍｉｎ。
化合物４７：３−｛２−［４−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．７４ｍｉｎ。
化合物４８：３−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．７７ｍｉｎ。
化合物４９：３−｛２−［４−（２，５−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．７３ｍｉｎ。
化合物５０：３−｛２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．６３ｍｉｎ。
化合物５１：３−｛２−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．６０ｍｉｎ。
化合物５２：３−｛２−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．６２ｍｉｎ。
化合物５３：３−｛２−［４−（３−フルオロ−４−メチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．９１ｍｉｎ。
化合物５４：３−｛２−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．４６ｍｉｎ。
化合物５５：３−｛２−［４−（４−アセチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．５４ｍｉｎ。
化合物５６：３−｛２−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．００ｍｉｎ。
化合物５７：３−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．００ｍｉｎ。
化合物５８：３−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．７８ｍｉｎ。
化合物５９：３−｛２−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．７３ｍｉｎ。
化合物６０：３−｛２−［４−（２−アセチルアミノ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．４５ｍｉｎ。
化合物６１：３−｛２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．６３ｍｉｎ。
化合物６２：３−｛２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．６３ｍｉｎ。
化合物６３：３−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．７９ｍｉｎ。
化合物６４：３−［２−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．６６ｍｉｎ。
化合物６５：３−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．７７ｍｉｎ。
化合物６６：３−｛２−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．９６ｍｉｎ。
化合物６７：３−｛２−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．８２ｍｉｎ。
化合物６８：３−｛２−［４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオン酸塩酸塩  Ｒｔ＝１．７５ｍｉｎ。
【０１９９】
方法Ｃ：
化合物９１：３−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１−オキソ−チオモルホリン−４−イル｝−プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１−オキソ−チオモルホリン−４−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９ｇ；０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。生じる混合物をＲＴで一夜攪拌し、トルエンで処理しそして真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解しかつ真空中で濃縮して、３−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１−オキソ−チオモルホリン−４−イル｝−プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を油状物（０．１７ｇ）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、１１．００−１３．００（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２００】
以下の化合物を類似の方法に従って製造した。すなわち
化合物９２：３−｛２−［４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−１−オキソ−チオモルホリン−４−イル｝−プロピオン酸トリフルオ酢酸塩：１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９７（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．００−１２．５０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２０１】
【表１−１】
0005841593.tif 000057
【０２０２】
【表１−２】
0005841593.tif 000058
【０２０３】
【表１−３】
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【０２０４】
【表１−４】
0005841593.tif 000060
【０２０５】
【表１−５】
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【０２０６】
【表１−６】
0005841593.tif 000062
【０２０７】
【表１−７】
0005841593.tif 000063
【０２０８】
【表２】
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【０２０９】
【表３】
0005841593.tif 000065
【０２１０】
§５．薬理学的試験およびデータ
ヒトＳ１Ｐ５受容体に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ機能活性（アゴニズム）
ＣＨＯ−ヒトＳ１Ｐ５エクオリンアッセイをＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、ブリュッセル（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、技術文書、ヒトリソホスホリド（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｄ）Ｓ１Ｐ５（Ｅｄｇ８）受容体、ＤＮＡクローンおよびＣＨＯ  ＡｅｑｕｏＳｃｒｅｅｎＴＭ組換え細胞株、カタログ番号：ＥＳ−５９３−Ａ、２００６年９月）から買った。ヒトＳ１Ｐ５エクオリン細胞はミトコンドリアを標的とするアポエクオリンを発現する。細胞は活性のエクオリンを再構成するためにセランテラジン（ｃｏｅｌａｎｔｅｒａｚｉｎｅ）を負荷されなければならない。ヒトＳ１Ｐ５受容体へのアゴニストの結合後に細胞内カルシウム濃度が増加し、そしてアポエクオリン／セレンテラジン複合体へのカルシウムの結合がセレンテラジンの酸化反応につながり、アポエクオリン、セレンテラミド、ＣＯ２および光（□ｍａｘ  ４６９ｎｍ）の産生をもたらす。この発光応答はアゴニスト濃度に依存する。発光をＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｊｅｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定する。化合物のアゴニスト効果をｐＥＣ５０として表す。化合物を１０点の半対数濃度範囲で試験し、そして３回の独立の実験を単一点の測定で実施した。
【０２１１】
ヒトＳ１Ｐ３受容体に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ機能活性（アゴニズム）
ＣＨＯ−ヒトＳ１Ｐ３エクオリンアッセイ（ＣＨＯ／Ｇα１６／ＡＥＱ／ｈ−Ｓ１Ｐ３）はＳｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより確立された。Ｓ１Ｐ３受容体をコードするプラスミドＤＮＡ（ＧｅｎＢａｎｋにおける受託番号  ＮＭ＿００５２２６をＵＭＲ  ｃＤＮＡリソースセンター（ミズーリ州ローラ）から購入した。ミトコンドリアに標的を定められたアポエクオリンおよびＧα１６タンパク質を運搬するｐｃＤＮＡ３．１／ｈＳ１Ｐ３構築物をＣＨＯ  Ｋ１細胞株にトランスフェクトした。
【０２１２】
ヒトＳ１Ｐ３エクオリン細胞はミトコンドリアを標的とするアポエクオリンを発現する。細胞は、活性のエクオリンを再構成するためにセランテラジン（ｃｏｅｌａｎｔｅｒａｚｉｎｅ）を負荷されなければならない。ヒトＳ１Ｐ３受容体へのアゴニストの結合後に細胞内カルシウム濃度が増加し、そしてアポエクオリン／セレンテラジン複合体へのカルシウムの結合がセレンテラジンの酸化反応につながり、アポエクオリン、セレンテラミド、ＣＯ２および光（□ｍａｘ  ４６９ｎｍ）の産生をもたらす。この発光応答はアゴニスト濃度に依存する。発光をＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｊｅｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定する。化合物のアゴニスト効果をｐＥＣ５０として表す。化合物を１０点の半対数濃度範囲で試験し、そして３回の独立の実験を単一点の測定で実施した。
【０２１３】
ヒトＳ１Ｐ１受容体に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ機能活性（アゴニズム）
ＣＨＯ−Ｋ１−ヒトＳ１Ｐ１−ｃ−ＡＭＰアッセイをＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎｆａｓｔ、ブリュッセル（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、ヒトＳ１Ｐ１共役型Ｇｉ／０（Ｅｄｇ１）受容体、カタログ番号：ＦＡＳＴ−０１９７Ｃ、２００９年１２月）で実施した。
【０２１４】
抗生物質を含まない培地中で対数中期まで増殖され、剥離され、遠心分離かつ再懸濁されたヒトＳ１Ｐ１を発現する組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞。アゴニスト試験のため、細胞を化合物およびフォルスコリンと混合しかつ室温でインキュベートした。細胞を溶解し、そしてＣＩＳ−ＢＩＯ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（カタログ番号６２ＡＭ２ＰＥＢ）からのＨＴＲＦキットを用いて、製造元の仕様書に従ってｃＡＭＰ濃度を推定した。
【０２１５】
化合物のアゴニスト効果はそのＥＣ１００濃度での参照化合物の活性のパーセンテージとして表し、ＥＣ５０を計算し、そして結果をｐＥＣ５０として報告する。化合物は、１回の実験で複製される１０点の半対数濃度範囲で試験した。
【０２１６】
【表４】
0005841593.tif 000066
【０２１７】
加齢性記憶欠損はヒトおよびげっ歯類で発生する。自発的交替は、一連の連続作業（ｒｕｎ）にわたるＴ迷路中の自由選択を交替するげっ歯類の生得的傾向である。この連続手順は作業記憶に頼り、また、記憶過程に影響を及ぼす多様な薬理学的操作に感受性である（Ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｓｐａｔｉａｌ  ｍｅｍｏｒｙ．Ｂａｒｎｅｓ  Ｃ．Ａ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  １９８８：５６３−８；Ｄｅｍｂｅｒ  ＷＮ，Ｆｏｗｌｅｒ  Ｈ．Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ  ｂｅｈａｖｉｏｒ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．Ｂｕｌｌ．１９５８，５５（６）：４１２-４２７；Ｇｅｒｌａｉ  Ｒ．Ａ  ｎｅｗ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ  ｔａｓｋ  ｉｎ  Ｔ−ｍａｚｅ  ｄｅｔｅｃｔｓ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ａ  ｓｔｒａｉｎ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  ｌｅｓｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ．Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １９９８  ９５（１）：９１−１０１）。
【０２１８】
この研究のため、２月齢若しくは１２月例の雄性Ｃ５７ＢＬ／６ＪマウスをＴ迷路での自発的交替課題で使用しうる。簡潔には、マウスに、１回の「強制選択」試行、次いで１４回の「自由選択」試行からなる１５試行を含有する１セッションを受けさせる。該動物は、全４肢がこのアーム内に置かれる場合に迷路のアームの１つに進入するとみなす。１セッションを終了し、そして動物は１４回の自由選択試行を実施するか若しくは１５ｍｉｎが経過するかいずれかの最初に起こる事象からすぐに迷路から取り出す。１４回の自由選択試行にわたる交替のパーセンテージを各マウスにつき決定し、そして作業記憶成績の指標として使用する。本発明の化合物を、Ｔ迷路アッセイ前２１日間およびＴ迷路の日のｔ＝−３０ｍｉｎにｐ．ｏ．投与しうる。０．０１〜１５ｍｇ／ｋｇ／日からの範囲にわたる用量の本発明の化合物は、１２月齢のＣ５７ＢＬ６Ｊマウスにおける加齢性認知低下を１００％までで復帰しうる。従って、処置された１２月齢マウスはそれらの成績において２月齢のベヒクル処置されたマウスと同一になりうる。