(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液流体除去システムにおいて、
血液流体除去装置であって、
（i）患者から血液を受け取るための入口と、
（ii）患者からの血液を戻すための出口と、
（iii）血液から流体及び汚染物質を除去する媒体であって、入口と第１の出口との間に配置された前記媒体と、
（iv）透析流体及び置換流体から選ばれた流体を運ぶ流体源であって、流体が透析流体である場合、該流体源は流体を媒体まで運び、また流体が置換流体である場合、該流体源は、血液が媒体を出た後、流体を血液まで運ぶ前記流体源と、
（v）濃縮した電解質又はｐＨ緩衝流体から成る濃縮物溶液を収容する濃縮物源と、
（vi）濃縮物溶液が流体源に入る流量を制御する濃縮物流量制御要素と、を有する前記血液流体除去装置と、を備える、前記血液流体除去装置と、
濃縮物流量制御要素と作用可能に連通する制御電子部品と、
血液ｐＨ又は血液電解質の指標を監視する構成とされた埋め込み可能なセンサと、を備え、
前記制御電子部品は、濃縮物流量制御要素を介して、センサから取得したデータに基づいて、濃縮物溶液が流体源に入る流量を調整する構成とされた、システム。
【請求項２】
請求項１に記載のシステムにおいて、
前記制御電子部品は血液流体除去装置のハウジング内に収容される、システム。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のシステムにおいて、コンピュータ読み取り可能な媒体を更に備え、
該コンピュータ読み取り可能な媒体は、センサから取得したデータに基づいて、前記制御電子部品が濃縮物流量制御要素を制御して濃縮物溶液が流体源に入る流量を調整する命令を含む、システム。
【請求項４】
請求項１に記載のシステムにおいて、患者の血中電解質濃度又は血中ｐＨが閾値を超えたときに警告を行うようにしたシステム。
【請求項５】
請求項１に記載のシステムにおいて、前記流体は、透析流体から成る、システム。
【請求項６】
請求項１に記載のシステムにおいて、前記流体は、置換流体からなる、システム。
【請求項７】
請求項１に記載のシステムにおいて、
血中電解質濃度又は血中ｐＨの指標を監視する外部センサを更に備え、
該外部センサから取得されたデータに基づいて埋め込み可能なセンサを較正するシステム。
【請求項８】
請求項１に記載のシステムにおいて、
前記制御電子部品は、監視された血中電解質濃度又は血中ｐＨの指標に基づいて血液除去期間中に使用された流体に関する適切な電解質濃度又は緩衝液濃度を測定するシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１２年３月２０日に出願された米国特許出願第１３／４２４，５２５号への優先権を主張するものであり、同出願は、米国特許仮出願第６１／４８０，５３９号、同第６１／４８０，５４４号、同第６１／４８０，５４１号、同第６１／４８０，５３５号、同第６１／４８０，５３２号、同第６１／４８０，５３０号、及び同第６１／４８０，５２８号に対して優先権を主張し、本願が優先権を主張しているそれぞれの仮出願は、２０１１年４月２９日に出願され、それぞれの仮出願は、本明細書で提示された開示と矛盾しない限りにおいて、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
【０００２】
本開示は、一般に、腎疾患又は心不全の患者等の血液浄化又は流体除去の適応となる患者における電解質又はｐＨを監視するための装置、システム及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
血液透析又は血液から溶質及び流体を除去する他の処置を受ける患者は、心臓合併症で死亡する場合が多い。かかる死亡に関与する多くの因子としては、これら患者における増大する血液流体容積に起因する心臓へのストレスが挙げられる。増大した流体濃度及び血液から老廃物を除去することの不能性は、場合によっては、心臓の収縮性及び効率性に影響を及ぼし得る電解質及びｐＨの不均衡にも寄与する可能性がある。更に、血液透析又は他の流体除去処理中の流体容積若しくは血液のｐＨ又は電解質における急激な変化は、心臓に更なるストレスを加える場合があり、血液流体除去処置を受ける患者の高率の罹患率に寄与し得る。
【０００４】
日常的な血液流体除去処置が処方される点に患者が達する場合、患者は、血液流体除去のプロファイル、使用される透析液又は置換液の組成等の血液流体除去処置の様々なパラメータを医療提供者が設定することを可能にする定期検査を受ける。これら検査は、典型的には、現行の標準ケアに従って、１ヶ月に１回行う。
【０００５】
血液透析又は同様な処置は、１週間に３回又は４回行うことができる。したがって、処方又はパラメータが変更される前に、患者は１０〜１５回又はそれ以上の血液流体除去処置を受けることができる。例えば、透析液電解質及びｐＨ緩衝液組成に関する処方は、処方が設定された後数日又は数週間にわたって、患者には適切ではない可能性がある。したがって、血液流体除去処置で使用される流体の電解質又はｐＨ濃度が適切であるかどうかをより頻繁に判定することが望ましい場合がある。加えて、患者の健康状態を改善しかつ罹患率を低下させることができる方法で、血液流体除去処置中にこの流体の濃度又は組成を調整することが望ましい場合もある。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、とりわけ、血液流体除去処置が適応となる患者において、ｐＨ又は電解質を監視するための装置、システム及びその使用を記載する。この監視は、血液流体除去処置に先立って行うことができ、この監視から取得されたデータは、この処置中の使用のための緩衝液（ｐＨ）又は電解質の適切な初期濃度及び組成を決定する上で補助するよう使用され得る。あるいは、又はこれに加えて、この監視は、血液流体除去処置中に行ってもよく、緩衝液又は電解質の濃度又は組成は、血液流体除去処置中に取得された監視データに基づいて調整され得る。ｐＨ又は電解質を監視することによって、患者安全性を強化するために、より適切な初期透析液又は置換液が使用され得るか、又は処置中にこの流体が調整され得る。
【０００７】
本明細書に記載の様々な実施形態では、使用は、血液流体除去処置が適応となる患者を特定することと、患者の血中電解質又は血中ｐＨの指標を監視することとを含む。前記使用は、監視された指標が所定の閾値を横断したかどうかを判定することと、指標が閾値を横断したと判定された場合、患者又は医療提供者に警告を行うこと、又は血液流体除去処置を自動的にスケジュールすることとを、更に含む。様々な実施形態では、前記使用は、流体に適切な電解質濃度又は緩衝液濃度が、血液流体除去処置において使用されているかを、監視された指標に基づいて判定することを含む。
【０００８】
一部の実施形態では、使用は、血液流体除去処置を、それを必要とする患者に対して開始することを含む。前記処置は、透析液又は置換液から選択される流体の使用を含む。前記流体は、初期ｐＨ緩衝液組成又は電解質組成を有する。前記使用は、埋め込み可能又は装着可能なセンサを介して、血液除去処置中の患者の血中電解質濃度又は血中ｐＨの指標を監視することと、監視された指標に基づいて、流体のｐＨ緩衝液組成又は電解質組成を調整することとを更に含む。
【０００９】
実施形態では、システムは、血液流体除去装置を含み、前記装置は、（ｉ）患者からの血液を受け取るための入口と、（ｉｉ）患者からの血液を戻すための出口と、（ｉｉｉ）血液から流体及び汚染物質を除去するための媒体（前記媒体は入口と第１の出口との間に配置されている）と、（ｉｖ）流体が透析液及び置換液から選択される中で、流体を運ぶための流体供給源とを有する。前記流体が透析液である場合、流体供給源は、流体を媒体まで運ぶ。前記流体が置換液である場合、流体供給源は、血液が媒体から出た後に、流体を血液まで運ぶ。前記システムは、（ｉ）濃縮された電解質又はｐＨ緩衝液を含む濃縮溶液を収容するための濃縮液供給源と、（ｉｉ）濃縮溶液が流体供給源に入る速度を制御するための濃縮液流れ制御要素と、（ｉｉｉ）血中ｐＨ又は血中電解質濃度の指標を監視するための埋め込み可能なセンサと、（ｉｖ）センサ及び濃縮液流れ制御要素と動作可能に通信する制御電子部品とを更に含む。前記制御電子部品は、濃縮液流れ制御要素を介して、センサから取得されたデータに基づいて、濃縮溶液が流体供給源に入る速度を調整するよう構成されている。
【００１０】
本明細書に記載のシステム、装置及びその使用の１つ以上の実施形態は、患者における血液流体除去のための先行システム、装置及び使用にわたって１つ以上の利点を提供することができる。かかる利点は、以下の詳細な説明を読むことにより、当業者にとって明白になるであろう。
【００１１】
本明細書に組み込まれかつ本明細書の一部を形成する添付の図面は、本開示の一部の実施形態を例示し、説明部分と合わせて、本開示の原理を説明するのに役立つ。これら図面は、本開示の実施形態を例示するためのものにすぎず、本開示を限定するものとして解釈されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】血液（点線の矢印）及び流体（実践の矢印）を示している血液流体除去装置と患者との相互作用を示す概略ブロック図であり、この血液流体除去装置は、本明細書に記載の様々な実施形態で使用され得る。
【図２】血液（点線の矢印）及び流体（実践の矢印）を示している血液流体除去装置と患者との相互作用を示す概略ブロック図であり、この血液流体除去装置は、本明細書に記載の様々な実施形態で使用され得る。
【図３】血液（点線の矢印）及び流体（実践の矢印）を示している血液流体除去装置と患者との相互作用を示す概略ブロック図であり、この血液流体除去装置は、本明細書に記載の様々な実施形態で使用され得る。
【図４】患者に埋め込まれたセンサ装置の実施形態の概略図である。
【図５】センサ装置の実施形態の一部の選択された構成部品を示す概略ブロック図である。
【図６】外部装置と通信するよう構成された埋め込まれたセンサ装置の実施形態の概略図であり、この外部装置は遠隔装置と通信するよう構成されている。
【図７】流路と、監視されたｐＨ又は電解質に基づいて、血液流体除去処理における使用のための流体への濃縮液の流れを制御するためのいくつかの制御機構（図７の閉ループ；図８の開ループ）とを示す概略図である。
【図８】流路と、監視されたｐＨ又は電解質に基づいて、血液流体除去処理における使用のための流体への濃縮液の流れを制御するためのいくつかの制御機構（図７の閉ループ；図８の開ループ）とを示す概略図である。
【図９】本明細書に記載の実施形態による、一般的使用の概要を図示する流れ図である。
【図１０】本明細書に記載の実施形態による、一般的使用の概要を図示する流れ図である。
【図１１】本明細書に記載の実施形態による、一般的使用の概要を図示する流れ図である。
【図１２】本明細書に記載の実施形態による、一般的使用の概要を図示する流れ図である。
【図１３】本明細書に記載の実施形態による、一般的使用の概要を図示する流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書に提示された概略図は、必ずしも正確な縮尺通りではない。図中で使用される同様の数字は、同様の構成要素、ステップ等を指す。しかしながら、特定の図面中の構成要素を指すための数字の使用は、同一の数字が付された別の図面中の構成要素を限定しようとするものではない。更に、異なる構成要素を指すための異なる数字の使用は、異なる数字が付けられた構成要素が同一又は同様な構成要素であり得ないことを示すよう意図されていない。
【００１４】
以下の詳細な説明では、参照は、本明細書の一部を形成する添付の図面についてなされ、その図面の中では、いくつかの装置、システム及びその使用が例示として示されている。他の実施形態も考えられ、これらは本開示の範囲及び趣旨から逸脱しない範囲内でなされてもよい。したがって、以下の詳細な説明は、限定的意味でとらえられるべきではない。
【００１５】
本明細書で使用される全ての科学的及び技術的用語は、別に特記されない限り、当該技術分野で一般的に使用される意味を有する。本明細書で提供される定義は、本明細書で頻繁に使用される特定の用語の理解を容易にするためのものであり、本開示の範囲を限定するよう意味されてはいない。
【００１６】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、本書の内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を有する実施形態を包含する。
【００１７】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、用語「ｏｒ、又は」は、本書の内容が明確に指示しない限り、一般的に「ａｎｄ／ｏｒ、及び／又は」を含むその意味で使用される。
【００１８】
本明細書で使用するとき、「ｈａｖｅ、有する」、「ｈａｖｉｎｇ、有する」、「ｉｎｃｌｕｄｅ、含む」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ、含む」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ、含む」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ、含む」等は、変更可能な意味で使用され、一般的に、限定されるものではないが、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」を意味する。
【００１９】
本明細書で使用するとき、「血液流体除去期間が適応となる患者」とは、少なくとも１つの血液流体除去期間を受けた、受けている、又は受ける可能性がある患者である。概して、かかる患者は、心不全、慢性腎疾患、又は急性腎不全を患う患者等の流体過負荷患者である。多くの場合、かかる患者は、ステージ３からステージ５の慢性腎疾患患者であり、利尿剤に非反応性か又は過小反応性等である。
【００２０】
本明細書で使用するとき、「血液流体除去処理」等とは、これによって、患者の血液から流体が除去され、血液が患者に戻される処理を指す。大部分の（全てではないにしても）場合、血液流体除去処理は、血液からの老廃物の除去をもたらし、浄化された血液は、患者に戻される。かかる処理の例としては、限外濾過、血液濾過、血液透析、血液透析濾過、腹膜透析等が挙げられる。血液流体除去が適応となるいずれの患者も、本明細書に記載の装置、システム及びその使用から恩恵を得ることができる。
【００２１】
本開示は、とりわけ、血液流体除去処理が適応となる患者において、ｐＨ又は電解質濃度を監視するためのシステム及びその使用に関する。センサは、患者におけるｐＨ及び電解質を監視するのに使用される。実施形態では、このセンサは、患者に血液におけるｐＨ、電解質若しくはこれらのその指標を監視する。実施形態では、このセンサは、組織中又は血液以外の流体中のｐＨ又は電解質、若しくはこれらの指標を監視する。他の組織又は流体は、血液と釣り合う傾向にある。したがって、組織又は血液以外の流体中のｐＨ又は電解質における変化は、血中のｐＨ又は電解質の変化を指し示すことができる。もちろん、血中の変化に対して、組織中又は血液以外の流体中のｐＨ又は電解質における変化の相対的時間には若干の遅延があり得、この遅延は考慮され得る。監視された指標の絶対値に加えて、組織又は血液以外の流体におけるｐＨ若しくは電解質における下方変化又は上方変化を示す傾向は、血中ｐＨ又は血中電解質における変化に相関することができる。実施形態では、センサは、例えば、患者の腹膜腔内又は脳脊髄液区画内に、ｐＨ又は電解質を検出するよう配置される。
【００２２】
一部の実施形態では、血液流体除去処理における使用のための流体の初期緩衝液又は電解質の濃度又は組成は、センサから取得されたデータに基づいて選択され得る。血液から流体、又は流体及び汚染物質を除去するための任意の好適な装置又はシステムは、本明細書に提示された教示に従って使用され得る。この装置、又はこの構成部品は、従来の大型のカウンセリングタイプ、装着可能、又は埋め込み可能であってもよい。
【００２３】
いくつかの例示的装置及びシステムのブロック図を図１〜３に示す。図１に示すように、血液が患者１０から取り出されることができ、流体が血液流体除去装置１００を介して除去されることができ、患者１０に戻されることができる。除去された流体は、転送されてもよい。血液流体除去装置１００又はシステム、又はこれらの構成部品が埋め込まれる一部の実施形態では、除去された流体は、患者の膀胱に転送され得る。図１に示すように動作し得る血液流体除去装置１００の例は、限外濾過及び血液濾過装置である。本明細書に提示された教示に従って使用され得る、かかる装置及びこれらの構成部品の例は、当該技術分野で周知である。かかる装置の一部では、流体があまりに高速又は大量で、装置１００によって血液から除去される場合、置換液が患者の血液に導入され得る。この置換液は、流体除去の前に元々の血液に添加されてもよく、又は初期流体除去の後に及び患者の心血管系への返還に先立って、血液に添加されてもよい。好ましくは、置換液は、初期流体除去の後に添加される。置換液のｐＨ及び電解質濃度は、例えば、以下により詳細に記載されるように、患者のｐＨ又は電解質の監視に基づいて、設定又は調整され得る。
【００２４】
図２に表示する実施形態において示されるように、血液流体除去装置１００は、患者の血液からの汚染物質の除去において、並びに適切なｐＨ及び電解質バランスを維持することを補助するための透析液を使用してもよい。透析液のｐＨ又は電解質濃度は、例えば、以下により詳細に記載されるように、ｐＨ又は電解質の監視に基づいて、設定又は調整され得る。使用済み透析液及び血液から除去された流体は、転送されてもよい。一部の実施形態では、特に血液流体除去装置１００又はシステム若しくはこれらの構成部品が装着可能又は埋め込み可能である場合、使用済み透析液及び除去された流体、又はこれらの一部は、血液流体除去処理における再利用のために、新鮮な透析液を生成するよう再生されてもよい（点線で表示された再生システム１５０）。透析液の再生のための１つのシステムは、Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｍら著，「Ｔｈｅ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉａｌｙｓｉｓ（ＲＥＤＹ）ｓｏｒｂｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ」Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  ４：２７５−２７８，１９９８に記載されているようなＲＥＤＹシステムであり、このシステムは、本明細書に記載される実施形態において使用され得るか又は容易に改変され得る。図２に示すように、再生された透析液のｐＨ及び電解質を新鮮な透析液としての再利用に好適な量に調整するために、濃縮液が再生された透析液に加えられてもよい。
【００２５】
透析液が再生されるか否かにかかわらず、図２の実施例に示される方法で動作するシステム及び装置は、血液透析及び血液透析濾過システムを含む。本明細書に提示された教示により使用され得るかかる装置及びこれらの構成部品の例は、当該技術分野で周知である。透析液が腹膜腔内に導入される腹膜透析もまた使用されてもよいことが理解されるであろう。
【００２６】
図３に示すように、図２の血液流体除去装置１００が、あまりに高速で血液から流体を除去するような場合には、例えば、図１に関して上記のように、置換液が流体除去の上流又は下流で、患者の血液に導入されてもよい。
【００２７】
装置若しくは血液流体除去処理が使用されることには関係なく、血中ｐＨ及び電解質の濃度が好適な範囲内にあることを保証することが重要である。血中電解質濃度が好適な範囲内にない場合には、心臓収縮性、効率性等に関連する問題が発生することがある。ｐＨが好適な範囲内にない場合、アシドーシスが結果として生じ、これは細胞膜の破壊及びタンパク質の変性をもたらす可能性がある。いずれの場合も、血中電解質及びｐＨの範囲が適切に制御されない場合は、患者の健康状態は危険な状態であり得る。例えば、突然死及び心臓死（鬱血性心不全、心筋梗塞からの死、及び突然死を含む）は、血液透析患者において一般的である。Ｂｌｅｙｅｒら著，「Ｓｕｄｄｅｎ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ｄｅａｔｈ  ｒａｔｅｄ  ｉｎ  ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ」，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、（１９９９），５５：１５５２−１５５９を参照されたい。
【００２８】
したがって、血液透析、限外濾過等の１つの目標は、患者の血中ｐＨ及び電解質濃度が、許容可能な範囲内にあることを保証することである。血液流体除去期間中又はその後のｐＨ及び血中電解質濃度の典型的な範囲が、以下の表１に提供されている。表１に示すように、種々の酸又は塩基（若しくはこれらの塩又は水和物）の濃度は、血中のｐＨを決定する上で多くの場合重要である。したがって、かかる酸又は塩基のいくつかの典型的標的濃度が、表１に提示されている。
【００２９】
【表１】
0005841238.tif 000002
【００３０】
しかしながら、特定の患者についての標的は、１つ以上の電解質又はｐＨに関して、表１に提示された値とは異なる場合があることが理解されるであろう。緩衝液が、典型的には、適切な血中ｐＨを維持するために使用されることも理解されるであろう。
【００３１】
置換液又は透析液等の流体中で使用され得るいくつかの好適な緩衝液としては、重炭酸塩、酢酸塩、乳酸炎、クエン酸塩、アミノ酸及びタンパク質緩衝液が挙げられる。緩衝液及びこれらの構成要素の濃度及び組成は、患者の血液の監視されたｐＨに基づいて調整され得る。同様に、置換液又は透析液中のナトリウム、カリウム、カルシウム、及び塩化物等の電解質の濃度も、電解質の監視されたレベルに基づいて設定又は変更され得る。
【００３２】
本明細書に記載の使用、システム及び装置は、一部の実施形態では、血液流体除去期間を開始する前に行う監視に基づいて、初期電解質濃度及びｐＨ（緩衝液成分及び濃度）を設定するよう使用されてもよい。一部の実施形態では、この監視は長期にわたり、例えば、監視は、数日間、数週間、数ヶ月間又は数年間にわたって断続的、定期的又は継続的に実施される。患者のライフスタイルの妨害を最小限に留めようとする試みでは、監視システム、又はこれらの構成部品は、埋め込み可能又は装着可能であってもよい。
【００３３】
例えば、図４〜６を参照すると、埋め込み可能又は装着可能な構成部品を有する監視装置又はシステムの実施形態が示されている。図４に示す実施形態では、センサ装置２００は、患者１０に完全に埋め込まれ、遠隔測定又は通信の他の好適な形態を介して、患者の体外の装置又は他の埋め込まれた装置と通信することが可能である。センサ２００は、気密密閉されたハウジング内に電子部品を含有する装置本体２０１を含む。変換器２０５は、リード線２０７を介して、装置本体２０１の電子部品に動作可能に結合されている。このようにして、装置本体２０１は、センサ又は変換器２０５から切り離された場所で埋め込まれ得る。一部の実施形態では、センサ２００はリード線がなく、変換器は装置本体２１０又はハウジングの一部等の装置の一部に組み込まれる。
【００３４】
リード線がなかろうと又はリード線含有装置２００であろうと、変換器２０５は、血中ｐＨ又は血中電解質濃度の測定値が決定され得るように、血管内に配置されることができる。変換器２０５、又は装置本体２０１（リード線なしの場合）は、ｐＨ又は電解質、若しくはそれらの指標を監視するよう任意の好適な血管中に配置されてもよい。一部の実施形態では、変換器２０５、又は装置本体２０１（リード線がない場合）は、大腿動脈又は肺動脈内に配置され得る。血管内に配置用のリード線がない埋め込み可能なモニターの例は、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．の能動的リードレス圧力センサ（ＡＬＰＳ）であり、これは、一般的に、血管内に装置を係留するステントの形態を取る。ＡＬＰＳセンサ装置は、ｐＨ又は電解質濃度を監視する目的で改変されてもよいことが理解されるであろう。ＡＬＰＳは、圧力変換器を、ｐＨ又は電解質濃度を測定するための変換器と置き換えることによって改変され得る。
【００３５】
実施形態では、変換器は、患者の組織内又は血液以外の流体中に配置される。イオン濃度の測定値は、血中電解質濃度又は血中ｐＨに相関性が認められ得る。
【００３６】
任意の好適な変換器２０５は、変換器２０５が配置される場所に関係なく、ｐＨ又は電解質を検出するよう使用されることができる。実施形態では、変換器２０５は、Ｈ＋イオン、Ｋ＋イオン、Ｎａ＋イオン、Ｃａ２＋イオン、Ｃｌ−イオン、リン酸塩イオン、マグネシウムイオン、酢酸塩イオン、アミノ酸イオン等を検出するよう構成されたイオン選択性電極である。かかる電極、及びかかる電極を使用するセンサの構成部品は、当該技術分野で既知であり、本明細書に記載される監視における使用のために、使用され得るか、又は使用されるよう改変され得る。ｐＨセンサの１つの例は、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．のＢｒａｖｏ（登録商標）ｐＨセンサである。カリウム選択性電極の１つの例は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｉｏｎｐｌｕｓ（登録商標）である。イオン選択性電極の他の例として、Ｎｏｖａ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌによって製造されるＣＣＸ  Ｓｔａｔ  Ｐｒｏｆｉｌｅ（登録商標）が含まれる。
【００３７】
一部の実施形態では、１つ以上のセンサが、血中のｐＨ又は電解質を測るために１つ以上のイオンを検出するよう使用される。一部の実施形態では、センサは、リード線がない場合であっても、複数の変換器を有してもよく、これは複数のイオン種を監視することができる。複数のイオン種を測定することによって、種々の電解質又は血液成分のレベルのより詳細な理解が得られる場合がある。例えば、いくつかの状況にある一部の患者では、１つの電解質が上昇したレベルにあり得、一方他の電解質は低下したレベルにある場合がある。一部の実施形態では、同一のイオンに関する複数のセンサが、結果の確認及び冗長性の目的で使用され、これが信頼性及び精度を改善することができる。一部の実施形態では、同一のイオンに関するセンサが、そのイオンの濃度の異なる範囲を正確に検出するよう構成されてもよい。実施形態では、複数の変換器が、単一のユニット内に存在する。このことは、全てのデータが１つの場所で同時に回収され得るために、便利なデータ回収及び回路を可能にする。更に、複数の変換器は、同一の流体回収機構（例えば、埋め込みの場合は微量用透析装置）を共有することができ、必要な場合又は所望の場合、同一のデータ処理及びメモリ記憶構成要素を共有することができる。
【００３８】
埋め込み可能なセンサ又は変換器が患者の組織内又は血中に長期にわたって挿入されたセンサは、血中の変換器の配置による埋め込み（又は埋め込み環境を模倣する他の状態）の前に、既知のｐＨ又は電解質濃度で較正され得る。センサ２００は、患者の体内に埋め込まれると同時に再較正されてもよい。例えば、血中ｐＨ及び電解質濃度は、例えば、採血によって、患者の外部で測定されることができ、外部監視の結果は、例えば医療提供者からの入力を受け取ることによって、埋め込まれたセンサ２００に通信され得る。したがって、センサ２００は、センサが必要な電子装置（例えば、以下により詳細に説明されるような）を有する場合、外部測定値に関する入力に基づいて再較正することが可能である。あるいは、又はこれに加えて、センサは、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｉｎｃ．Ｂｒａｖｏ（登録商標）ｐＨセンサなどで、内部参照を組み込んでおいてもよい。あるいは、センサが生データを外部装置に出力する場合には、この外部装置が、外部測定値に関する入力で、センサからの生データを解釈するよう較正されてもよい。
【００３９】
例示の目的で、一般的な埋め込み可能な感知装置２００（図４に示すような）のブロック図を図５に示す。図示のセンサは、埋め込み可能であり、種々の電子部品構成要素２９６、２９７、２８９、２９５を格納するための気密密閉されたハウジング２９９を有する。アナログ−ディジタル変換器、帯域フィルタ等の感知回路が、電源２９７及び制御電子部品２９５（これはプロセッサ２９４並びに感知されたデータ及びプロセッサ命令を記憶するためのメモリ２９３を含む）に動作可能に結合されている。感知回路２９６はまた、イオン選択性電極等の変換器２０５に、気密性貫通接続（図示せず）を介してハウジング２９９に入るリード線２０７を介して、動作可能に結合されている。制御電子部品２９５はまた、電池等であり得る電源２９７にも動作可能に結合され、患者の体外にある装置又は患者の体内に埋め込まれた別の装置とワイヤレス通信するための遠隔測定回路２８９にも動作可能に結合されている。一部の実施形態では、遠隔測定回路２８９は、センサ装置２００が監視されたｐＨ又は電解質に関するデータを、好適な遠隔測定回路が備わる血液流体除去装置又はシステムに直接的に送信することを可能にする。
【００４０】
ここで図６を参照すると、センサシステム２５０の実施形態であり、この中で、埋め込まれたセンサ装置２００（リードレスが示されているが、図４に示すように、リード線を含有してもよい）は、外部装置２１０と通信する。外部装置２１０は着用されてもよく、サイズ、計算能力、機能向上等の目的のための埋め込まれたセンサ２００の電力消費を低減するために、センサ２００によって取得されたデータのいくつかの処理を実行してもよい。コンピューター、パーソナルデータアシスタント、スマートフォン、患者プログラマ装置等の任意の好適な外部装置２１０が使用されてもよい。実施形態では、外部装置２１０は、遠隔装置３００と通信する。もちろん、一部の実施形態では、埋め込まれたセンサ２００も遠隔装置３００と直接的に通信することができる。
【００４１】
遠隔装置３００は、血液流体除去に関連する装置であり得、外部装置２１０から送信されたデータは、血液流体除去期間前に又はその間に、流体ｐＨ及び電解質濃度を設定又は調整するよう使用され得る。遠隔装置３００は、インターネット又は電話ネットワークに接続されたコンピューター、パーソナルデータアシスタント等であることができ、感知されたデータ又は感知されたデータに関する他の情報が医療提供者に送信されることを可能にする。例えば、感知されたデータ、又は感知されたデータに関する情報は、患者の次の血液流体除去期間における使用のための適切な初期流体（例えば、透析液又は置換液）を調製するよう使用され得る。監視されたｐＨ又は電解質が所定の範囲から外れている場合、医療提供者に診察してもらうか又は血液流体除去期間をスケジュール作成するかの選定が自動的に実施され得る。一部の実施形態では、遠隔装置３００は、医師プログラマ装置である。当然ながら、遠隔装置３００は、任意の他の好適な装置でもよい。
【００４２】
様々な実施形態では、血中ｐＨ又は電解質センサから取得されたデータは、血液流体置換装置又はシステムがかかる成分の濃度を調整するよう装備される限りにおいて、血液体積除去処置の間に、流体（例えば、透析液又は置換液、例えば図１〜３を参照）のｐＨ又は電解質を調整するよう使用され得る。本明細書における使用に使用され又は改変され得るかかる装置の一部の例は、ＥＬＥＣＴＲＯＬＹＴＥ  ＡＮＤ  ｐＨ  ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ  ＦＯＲ  ＦＬＵＩＤ  ＲＥＭＯＶＡＬ  ＰＲＯＣＥＳＳＥＳと題され、２０１１年４月２９日に出願された米国仮特許出願第６１／４８０，５３２号（代理人案件第Ｐ００４１４１８．００号を有し、同出願は、その内容が本開示と矛盾しない範囲において、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるものとする）に記載されている。本明細書に記載の埋め込み可能又は装着可能なセンサ、例えば図４〜６に関するセンサは、組み込まれた特許仮出願に従って、血液が血液流体除去装置又は媒体に入る前に、血中ｐＨ又は血中電解質濃度の指標を監視するセンサとして使用され得る。
【００４３】
例えば上記のような、ｐＨ又は電解質センサは、ｐＨ又は電解質レベルを適切に調整する方法を理解するよう使用されてもよい。センサから取得されたデータは、透析液又は置換液中のｐＨ緩衝液又は電解質の濃度を調整するために、血液流体除去装置又は血液流体除去装置と通信する装置（図１〜３に示され上に記載した装置）に送信され得る。流体（透析液又は置換液）のｐＨ及び電解質濃度は、任意の好適な方法で調製されてもよい。
【００４４】
例えば、図７〜８を参照すると、流体のｐＨ及び電解質濃度を調整するための、閉ループシステム（図７）及び開ループ（図８）の例のいくつかの代表的構成要素を示す。図７を参照すると、センサ２００（図４〜６に関して上記のような）からのデータは、弁などの流れ制御要素４１５、４２５、４３５を制御するよう構成されている制御電子部品４９５に提示される。電子的に制御可能な流れ制御要素４１５、４２５、４３５は、濃縮された電解質又は緩衝溶液４１０、４２０、４３０の供給部と、新鮮な透析液を搬送するカテーテル又は置換流体を搬送するカテーテルであり得る流路４４０と流体連通している。電子的に制御可能な流れ制御要素４１５、４２５、４３５は、電子部品４９５を介して、濃縮液４１０、４２０、４３０が流路４４０に流れる速度を制御する。濃縮液４１０、４２０、４３０は、多量の流体に加えられ、多量の流体（したがって血液）の電解質の濃度又はｐＨを調整する。
【００４５】
図８を参照すると、センサ２００からのデータは処理され得、適切な情報が、血液流体除去装置、別個のコンピューター等の部品であり得るディスプレイ６００に提示され得る。医療提供者は、ディスプレイ６００に提示された情報を、電解質の濃度又はｐＨを調整するために使用することができる。これは、例えば、入力装置５００を介して、適切な命令を制御電子部品に送信することによって実行され得る。任意の好適な入力装置５００が使用されてもよい。例えば、入力装置５００は、キーボード、コンピューター、タブレット、パーソナルデータアシスタント、医師プログラマ等であってもよい。一部の実施形態では、入力装置５００は、ディスプレイ６００であり、このディスプレイ６００はタッチスクリーン装置である。どのような命令が入力されるかに関係なく、制御電子部品４９５は、透析液又は置換液であり得る、多量の流体４００に導入される濃縮液４１０、４２０、４３０の量を制御するように流れ制御要素４１５、４２５、４３５を制御することができる。
【００４６】
任意の数の好適な濃縮液が使用されてもよい。例えば、患者の血中で電解質が低いと判定される場合、より高い量が加えられることで、１つの濃縮液で十分な場合があり、電解質が患者の血中で高いことが判定される場合、より少量が加えられる。例えば、ｐＨ及び電解質濃度を個々に制御することが望ましい場合、又は異なる電解質の濃度を個々に制御することが望ましい場合には、複数の濃縮液が使用されてもよい。実施形態では、濃縮液の数は、監視されるイオン種（ｐＨ及び電解質）の数と同一である。
【００４７】
図７〜８中に示され、図７〜８に関して記載されるような制御要素４１５、４２５、４３５は、電子的に制御可能な弁、電子的に制御可能なポンプ機構等の任意の好適な制御要素であってもよい。
【００４８】
図７〜８中に示され、図７〜８に関して記載されるような制御電子部品４９５としては、例えばプロセッサ及びメモリが挙げられる。ＲＡＭ、ＲＯＭ等であり得るメモリは、命令を記憶し、プロセッサは、命令を実行することができる。
【００４９】
任意の好適なシステムが図７〜８に示されるように構成され、１つ以上のセンサから取得されたデータに基づいて、ｐＨ又は電解質の調整の制御をもたらす。本明細書の使用のために使用され、又は改変され得るかかるシステムの例は、ＥＬＥＣＴＲＯＬＹＴＥ  ＡＮＤ  ｐＨ  ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ  ＦＯＲ  ＦＬＵＩＤ  ＲＥＭＯＶＡＬ  ＰＲＯＣＥＳＳＥＳと題され、２０１１年４月２９日に出願された、米国特許仮出願第６１／４８０，５３２号（代理人案件第Ｐ００４１４１８．００号を有する）に記載されている。
【００５０】
図７〜８は、置換液又は透析液のｐＨ又は電解質濃度を調整することによって、血中電解質又はｐＨを調整することができる装置を示しているが、ｐＨ及び濃度は、例えば、透析液又は血液が透析膜を横断して通過する速度を調整することによっても調製され得ることが理解されるであろう。膜を横断する電解質等の血液と透析液との間の移動の速度は、血液及び透析液の流速に依存するであろう。したがって、透析液電解質濃度又はｐＨが容易に調整され得ないようなシステムでは、血液又は透析液流の流速が、透析液中の電解質の濃度を調整することで同様な効果に達するよう変更される場合がある。
【００５１】
本明細書に記載される血液流体除去装置及びシステム、並びにこれらの構成部品は、例示の目的で提示され、限定するものではないことが、理解されるであろう。本明細書に記載されるもの以外の構成部品、装置及びシステム、若しくは本明細書に記載される構成部品、装置及びシステムの派生物が使用されてもよい。更に、図１〜３等の様々な図に示された血液流体除去装置の多くは、患者に対して外部に示されているが、本明細書に提示された教示は、装置又はこれらの構成部品が患者に埋め込まれた場合も適用する。
【００５２】
上述の装置及びシステム、又はこれらの構成部品は、図９〜１３に示され以下に記載された使用、又はこれらの一部を実行するために使用され得る。当然のことながら、任意の好適な装置又はシステムが、以下に記載の使用又はその一部を実行するために使用され得る。以下の図９〜１３のいずれか１つに関して提示された使用の様々なステップは、図９〜１３の他のいずれかに関して提示されたステップを相互交換され、置き換えられ、又はそれらに加えられてもよい。
【００５３】
図９〜１１は、所定の血液流体除去期間に先立って、監視が使用される場合の実施形態を示し、図１２〜１３は、血液流体除去期間中に監視が使用される場合の実施形態を示す。しかしながら、図９〜１１の使用の態様は、図１２〜１３の使用に組み込まれてもよい。
【００５４】
ここで図９を参照すると、図示された使用は、血液流体除去期間が適応となる患者を特定し、選択し又は診断すること（８００）と、患者の血中のｐＨ又は電解質レベルを監視すること（８１０）とを含む。監視（８１０）は、長期であり得、１つ以上の埋め込み可能なセンサを使用する場合がある。監視されたｐＨ又は電解質濃度に基づいて、血液流体除去期間の初期使用での使用のための流体（例えば、透析液又は置換液）組成（例えば、電解質濃度、緩衝液組成及び濃度）が設定され得る（８２０）。上記のように、患者の血中のｐＨ又は電解質濃度を長期的に監視するための能力は、流体組成が月単位で（又はその近辺で）調整される現行の標準的実施法とは対照的に、それぞれの血液流体除去期間に先立って、流体組成を特注するための能力をもたらす。複数回の血液流体除去期間（例えば、１週間に２〜３回）が１ヶ月間に行われ得るので、月単位で流体組成を設定することは、患者にもはや十分に適合し得ない流体組成で数回の血液流体除去期間を患者が受ける結果をもたらす可能性がある。
【００５５】
ここで図１０を参照すると、使用は、血液流体除去期間が適応となる患者を特定し、選択し又は診断すること（８００）と、患者の血中のｐＨ又は電解質レベルを監視すること（８１０）とを含む。図９における使用のように、監視（８１０）は、長期的であり、１つ以上の埋め込み可能なセンサを使用してもよい。図１０に示される使用は、ｐＨ又は電解質濃度が、監視（８１０）の間に所得されたデータに基づいて、範囲外にあるかどうかを判定すること（８３０）を含む。例えば、判定（８３０）は、ｐＨ又は電解質濃度が閾値（例えば、シーリング値又はフロア値）を超えるかどうかとして行われ得る。好適な閾値又は範囲は、監視中に取得されたデータに基づいて、ｐＨ又は電解質濃度が範囲外であるかどうかを判定する（８３０）目的で、例えば、センサ装置、血液流体除去装置、又は他の好適な装置のメモリ内の探索テーブルに記憶され得る。ｐＨ又は電解質が範囲内であると判定される場合、監視（８１０）は続けられることができる。ｐＨ又は電解質が範囲から外れた（例えば、閾値を横断した）と判定された場合は、警告（８４０）が出され得るか、又は血液流体除去期間（８５０）がスケジュールに入れられ得る。
【００５６】
スケジュール作成された血液流体除去期間は、例えば図９に関して記載されたような、監視された（８１０）ｐＨ又は電解質を考慮に入れてもよい。スケジュール作成は、自動的に、例えば、センサ又はセンサと通信する装置が、データを送信し、インターネット、電話、又は他の好適なネットワーク上で処置のスケジュール作成を行うことができる。
【００５７】
任意の好適な警告（８４０）が発せられてもよい。この警告は、センサ又はセンサと通信する装置によって発生された振動又は可聴警告等の触感のキューであってもよい。警告は患者に、治療が求められるべきであるという注意を提供する。警告はまた、医療提供者に、警告（８４０）が発せられたことに関する健康問題の内容（例えば、ｐＨ又は電解質が範囲外にある）及び治療（例えば、血液流体除去期間）に関して情報を提供する。センサ又はセンサと通信する装置は、警告又は関連する情報をインターネット、電話ネットワーク、又は他の好適なネットワーク上で、医療提供者と通信する装置に送信する。
【００５８】
ここで図１１を参照すると、図示された使用は、血液流体除去期間が適応となる患者を特定し、選択し又は診断すること（８００）と、患者の血中のｐＨ又は電解質レベルを監視すること（８１０）とを含む。監視（８１０）は、長期的であり、１つ以上の埋め込み可能なセンサを使用してもよい。監視されたｐＨ又は電解質濃度に基づいて、透析液又は血液の流速が、一部は透析液の電解質濃度及びｐＨ組成に基づいて、設定される（９０１）。上述したように、透析液又は血液の流速は、透析膜を横断する電解質等の移動の速度に影響を及ぼす。したがって、使用される透析液の組成に応じて、透析液又は血液の流速が、処置セッションの過程で所望の血中ｐＨ及び電解質レベルが達成され得るように調整又は設定され得る。
【００５９】
ここで図１２を参照すると、示された使用は、血液流体除去期間を開始すること（８０１）と、血中のｐＨ又は電解質濃度を監視すること（８１０）とを含む。上述のように、この監視は、１つ以上の埋め込み可能なセンサを介して実行してもよい。監視されたｐＨ又は電解質に基づいて、血液流体除去期間で使用される流体（例えば、透析液又は置換液）のｐＨ又は電解質の組成若しくは濃度が調整され得る（８６０）。例えば、監視されたイオン種の電流値又は監視されたイオン種における変化の割合、流体組成の１つ以上が、例えば上述のように調整され得る。
【００６０】
今度は図１３を参照すると、図示された使用は、透析液又は血液の流速を変更することによって、血中電解質濃度又はｐＨが調整される場合の使用を示す。この使用は、血液透析処置等の血液流体除去期間を開始すること（８０１）と、患者の体内、装置の上流、装置の下流、装置内等にあるｐＨ又は電解質の指標を監視すること（８１０）を含む。監視されたデータ（８１０）に基づいて、透析液又は血液の流れの調整が実行され（９００）、患者に戻される血液中の電解質濃度又はｐＨを調整することができる。
【００６１】
図９〜１２に示す使用を含む本明細書に記載される使用は、センサ装置、血液流体除去装置、若しくはセンサ装置又は血液流体除去装置と通信する他の装置によって実行され得る。これら使用は、アルゴリズムであってもよく、又はプロセッサ又は装置の他の制御電子部品によって実行され得る、かかる装置のメモリ内にプログラムされた命令であってもよい。好ましくは、プロセッサは装置の適切な制御要素と通信し、プログラムされた命令が適切な装置によって実行されるような方法で、かかる要素を制御するよう構成される。センサ装置、血液流体除去装置、又は他の好適な装置に、本明細書に記載の使用又はその一部を実行させる命令でプログラムされたコンピューターで読み取り可能な媒体が考えられることが理解されるであろう。コンピューターで読み取り可能な媒体は、非一時的、すなわち、つかの間の一瞬又は数秒間を超える間続くものであり得る。この媒体は、ＲＡＭ又はＲＯＭ、ＣＤ又はＤＶＤ、フラッシュメモリ等のメモリであり得る。
【００６２】
使用、システム、装置、コンピューター読み取り可能な媒体等の種々の態様が本明細書で記載される。この態様の一部の概要が以下に提供されている。
【００６３】
第１の態様では、使用は（ｉ）血液流体除去期間が適応となる患者を特定することと、（ｉｉ）埋め込み可能なセンサ装置を介して、患者の血中電解質濃度又は血中ｐＨの指標を長期的に監視することと、を含む。
【００６４】
第２の態様は、（ｉ）監視された指標が所定の閾値を横断したかどうかを判定することと、（ｉｉ）指標が閾値を横断する場合、患者に警告を行うことと、を更に含む第１の態様の使用である。
【００６５】
第３の態様は、指標が閾値を横断すると判定された場合、医療提供者に警告を行うことを更に含む、第２の態様の使用である。
【００６６】
第４の態様は、監視された指標に基づいて、血液流体除去期間において使用される流体について、適切な電解質濃度又は緩衝液濃度を決定することを更に含む、第１の態様の使用である。
【００６７】
第５の態様は、血液流体除去期間で使用される流体が透析液を含む第４の態様の使用である。
【００６８】
第６の態様は、血液流体除去期間で使用される流体が置換液を含む、第５の態様の使用である。
【００６９】
第７の態様は、監視された指標に関するデータを血液流体除去装置、又は血液流体除去装置を制御するよう構成された制御電子部品に送信することを更に含み、血液流体除去装置又は制御電子部品は、適切な電解質濃度又は緩衝液濃度を決定する第１〜第６の態様のいずれかの使用である。
【００７０】
第８の態様は、監視することが、埋め込み可能なセンサを介して指標を監視することを含む、第１〜第７の態様のいずれかの使用である。
【００７１】
第９の態様は、外部センサを介して指標を監視することと、外部センサから取得されたデータに基づいて、埋め込み可能なセンサを較正することとを更に含む、第８の態様の使用である。
【００７２】
第１０の態様は、血液流体除去期間中に外部センサを介しての監視を実行し、血液流体除去期間中に較正を実行する、第９の態様の使用である。
【００７３】
第１１の態様は、（ｉ）埋め込み可能なセンサを介して、血液流体除去期間中に患者の血中電解質濃度又は血中ｐＨの指標を長期にわたって監視することと、（ｉｉ）血液流体除去期間を、それを必要とする患者に対して開始することと、を含み、前記処置は、透析液、及びそこを横断して電解質が血液と透析液との間で交換され得る、血液流体除去媒体の少なくとも一部としての透析膜の使用を含み、透析液中の電解質の濃度は、監視された指標の値に基づく。
【００７４】
第１２の態様は、（ｉ）埋め込み可能なセンサを介して、血液流体除去期間中に患者の血中電解質濃度又は血中ｐＨの指標を長期にわたって監視することと、（ｉｉ）血液流体除去期間を、それを必要とする患者に対して開始することと、を含み、前記処置は、透析液、及びそこを横断して電解質が血液と透析液との間で交換され得る、血液流体除去媒体の少なくとも一部としての透析膜の使用を含み、透析液又は血液の流速は、監視された指標の値に基づく。
実施例
【００７５】
以下の理論実施例は、上記「詳細な説明」で説明された使用又は装置における使用のために、患者の血中のｐＨ又は電解質を監視するよう構成された埋め込み可能なセンサからのデータをどのように取得し解釈するかの指針を提供するよう提示されるものである。本明細書で提供される理論実施例は、本明細書で開示された一般的原理により、監視されたデータが取得され解釈されるための１つの好適な方法にすぎないことが理解されるであろう。
【００７６】
この理論実施例については、特定のイオン種（例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋又はＨ＋）の存在を検出するよう構成されるセンサの埋め込み可能な変換器は、既知濃度のイオン種の血液中への配置によって較正される。次いで、イオン種の種々の濃度に関するセンサ応答プロファイルが記録され、センサ装置又はセンサと通信する装置のメモリであり得るメモリ内に入れられる。一旦較正されると、センサ、又は変換器は、今度は患者の血管内に配置され（例えば、ステントに似た、又はＭｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．ＡＬＰＳに似た装置）、患者の血中のイオン種を監視することができる。
【００７７】
このセンサは、時々再較正されてもよい。例えば、血液が患者から採取され、血中のイオン種の実際の濃度を決定するために臨床検査が実施され得る。次いでイオン種の実際の値がセンサに通信され、これが今度は、実際の値と初期較正曲線に基づいて、必要に応じて再較正され得る。場合によっては、センサは、センサを随時較正するよう使用され得るＭｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．のＢｒａｖｏ（登録商標）ｐＨセンサ等の内部参照標準を含んでもよい。
【００７８】
いずれの場合も、一旦センサが適切に較正されたら、イオン種の量に関するその読み取り値が信頼されることができる。次いで、これら読み取り値は、本明細書に提供された教示に従って、信頼して使用され得る。
【００７９】
したがって、「ｐＨ又は電解質モニタリングの長期監視」のためのシステム、装置及び使用が記載されている。当業者であれば、本明細書に記載される好ましい実施形態は、添付の特許請求の範囲で定義されるように、本開示の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく変更又は修正され得ることを理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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