(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005964426.tif 000070
［式中、
Ｒ１は、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、９もしくは１０員環ヘテロシクリルであり、ここで、前記フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、９もしくは１０員環ヘテロシクリルは、置換されていてよいＣ１‐Ｃ６アルキル；−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）ＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキルＣ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、およびＲ９からなる群から独立して選択される１から３つの置換基により置換されていてよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、フェニル、および−Ｃ１‐Ｃ３アルキルフェニルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、または−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄であるさらに１個のヘテロ原子を含有してよく、オキソまたはＣ１‐Ｃ４アルキルにより、独立して、１または２回置換されていてよい、３から７員環の飽和環を表し；
Ｒ７は、水素またはメチルであり；
Ｒ９は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、および−ＮＲ５Ｒ６から選択される１または２つの置換基により置換されていてよい、５または６員環のヘテロアリール環であり；
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、およびＣ１‐Ｃ４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル−、およびＣ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル−、およびＣ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、および−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１から４つの置換基により置換されていてよく；
各Ｒ４およびＲ４ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、またはＣ１‐Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ここで、Ｒ８およびＲ８ａは、水素、重水素、シアノ、置換されていてよいＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＮＲ５ＯＲ６、トリアゾリル、およびＲ９から独立して選択され、ここで、いずれのＣ１‐Ｃ４アルキルおよびＣ１‐Ｃ６アルコキシ部分も、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、およびＲ９の群から独立して選択される１から６つの置換基で置換されていてよく、ここで、Ｒ８が水素である場合、Ｒ８ａは、水素または重水素ではなく、およびここで、Ｒ８が重水素である場合、Ｒ８ａは、水素または重水素ではなく；
あるいは、Ｒ８およびＲ８ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有してよく、オキソ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、もしくは−ＮＲ５Ｒ６により１から３回置換されていてよい、３から６員環の飽和環を表し；
ｍは、０、１、２、または３であり；
Ｙは、ＣまたはＮである。］
による化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式（Ｉ）（Ａ）：
【化２】
0005964426.tif 000071
［式中、
Ｒ１は、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、９もしくは１０員環ヘテロシクリルであり、ここで、前記フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、９もしくは１０員環ヘテロシクリルは、置換されていてよいＣ１‐Ｃ６アルキル；−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）ＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、およびＲ９からなる群から独立して選択される１から３つの置換基により置換されていてよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、フェニル、および−Ｃ１‐Ｃ３アルキルフェニルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、または−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄であるさらに１個のヘテロ原子を含有してよく、オキソまたはＣ１‐Ｃ４アルキルにより、独立して、１または２回置換されていてよい、３から７員環の飽和環を表し；
Ｒ７は、水素またはメチルであり；
Ｒ９は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、および−ＮＲ５Ｒ６から選択される１または２つの置換基により置換されていてよい、５または６員環のヘテロアリール環であり；
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、およびＣ１‐Ｃ４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル−、およびＣ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル−、およびＣ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、および−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１から４つの置換基により置換されていてよく；
各Ｒ４およびＲ４ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、またはＣ１‐Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ここで、Ｒ８およびＲ８ａは、水素、重水素、シアノ、置換されていてよいＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＮＲ５ＯＲ６、トリアゾリル、およびＲ９から独立して選択され、ここで、いずれのＣ１‐Ｃ４アルキルおよびＣ１‐Ｃ６アルコキシ部分も、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、トリアゾリル、およびＲ９の群から独立して選択される１から６つの置換基で置換されていてよく、ここで、Ｒ８が水素である場合、Ｒ８ａは、水素または重水素ではなく、およびここで、Ｒ８が重水素である場合、Ｒ８ａは、水素または重水素ではなく；
あるいは、Ｒ８およびＲ８ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有してよく、オキソ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、もしくは−ＮＲ５Ｒ６により１から３回置換されていてよい、３から６員環の飽和環を表し；
ｍは、０、１、２、または３である。］
による、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
式（Ｉ）（Ｂ）：
【化３】
0005964426.tif 000072
または、式（Ｉ）（Ｃ）：
【化４】
0005964426.tif 000073
［式中、
Ｒ１は、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、９もしくは１０員環ヘテロシクリルであり、ここで、前記フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、９もしくは１０員環ヘテロシクリルは、置換されていてよいＣ１‐Ｃ６アルキル；−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）ＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、およびＲ９からなる群から独立して選択される１から３つの置換基により置換されていてよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、フェニル、および−Ｃ１‐Ｃ３アルキルフェニルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、または−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄であるさらに１個のヘテロ原子を含有してよく、オキソまたはＣ１‐Ｃ４アルキルにより、独立して、１または２回置換されていてよい、３から７員環の飽和環を表し；
Ｒ７は、水素またはメチルであり；
Ｒ９は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、および−ＮＲ５Ｒ６から選択される１または２つの置換基により置換されていてよい、５または６員環のヘテロアリール環であり；
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、およびＣ１‐Ｃ４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル−、およびＣ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル−、およびＣ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、および−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１から４つの置換基により置換されていてよく；
各Ｒ４およびＲ４ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、またはＣ１‐Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ここで、Ｒ８およびＲ８ａは、水素、重水素、シアノ、置換されていてよいＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＮＲ５ＯＲ６、トリアゾリル、およびＲ９から独立して選択され、ここで、いずれのＣ１‐Ｃ４アルキルおよびＣ１‐Ｃ６アルコキシ部分も、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、トリアゾリル、およびＲ９の群から独立して選択される１から６つの置換基で置換されていてよく、ここで、Ｒ８が水素である場合、Ｒ８ａは、水素または重水素ではなく、およびここで、Ｒ８が重水素である場合、Ｒ８ａは、水素または重水素ではなく；
あるいは、Ｒ８およびＲ８ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有してよく、オキソ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、もしくは−ＮＲ５Ｒ６により１から３回置換されていてよい、３から６員環の飽和環を表し；
ｍは、０、１、２、または３である。］
による、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
式（Ｉ）（Ｄ）：
【化５】
0005964426.tif 000074
［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリルであり、ここで、前記フェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリルは：
置換されていてよいＣ１‐Ｃ６アルキル；−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−シアノ、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、および−ＯＣＦ３から独立して選択される１から３つの置換基によって置換されていてよく；
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、およびＣ１‐Ｃ４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６アルキルおよびＣ３‐Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ８およびＲ８ａは、水素、重水素、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＮＲ５ＯＲ６、およびトリアゾリルから独立して選択され、ここで、Ｒ８が水素である場合、Ｒ８ａは、水素または重水素ではなく、およびここで、Ｒ８が重水素である場合、Ｒ８ａは、水素または重水素ではなく；
Ｒ５は、水素およびＣ１‐Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素およびＣ１‐Ｃ４アルキルであり、
ｍは、０、１、２、または３である。］
による、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１が、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３‐ジヒドロベンゾフリル、１，３‐ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、１‐Ｈ‐インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５‐ナフチリジニル、１，６‐ナフチリジニル、１，７‐ナフチリジニル、１，８‐ナフチリジニルおよびプテリジニルから選択され、前記フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３‐ジヒドロベンゾフリル、１，３‐ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、１‐Ｈ‐インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５‐ナフチリジニル、１，６‐ナフチリジニル、１，７‐ナフチリジニル、１，８‐ナフチリジニルおよびプテリジニルはすべて、置換されていてよいＣ１‐Ｃ６アルキル；−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキルＣ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、およびＲ９から独立して選択される１から３つの置換基により置換されていてよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ１が、フェニルおよび置換されていてよいキノリニルから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ２が、存在しないか、またはフルオロ、ヒドロキシル、メチル、もしくはメトキシである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ３が、エチル、イソプロピル、１‐メチルシクロプロピル、１‐ヒドロキシメチルシクロプロピル、およびシクロプロピルから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ１が、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリニル、ナフタリル、キノリルの群より選択され、ここで、前記フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリニル、ナフタリル、キノリルは、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、メチルオキシ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、およびハロゲンから独立して選択される１から３つの置換基により置換されていてよく、
各Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、およびＣ１‐Ｃ４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３が、Ｃ１‐Ｃ６アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され；および、
各Ｒ４およびＲ４ａが、水素、オキソ、ハロゲン、またはＣ１‐Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８およびＲ８ａが、水素、重水素、シアノ、置換されていてよいＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５Ｒ６、トリアゾリル、およびＲ９から独立して選択され、ここで、置換されていてよいＣ１‐Ｃ４アルキルおよびＣ１‐Ｃ６アルコキシ部分のいずれも、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、およびＲ９の群から独立して選択される１から４つの置換基により置換されていてよく、ここで、１つのＲ８が水素または重水素である場合、他方のＲ８は、水素または重水素ではなく；
ｍが、０、１、２、または３であり；
Ｙが、ＣまたはＮである；
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐Ｎ‐メチル‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
メチル  ３‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐３‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）プロパノエート；
３‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐３‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）プロパン酸；
（−）‐３‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐３‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）プロパナミド；
（＋）‐３‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐３‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）プロパナミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）‐２‐［２‐フルオロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）‐２‐［２‐フルオロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）エチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（３‐フルオロ‐４’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）エチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
（＋）‐４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）エチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
（−）‐４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）エチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトニトリル；
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
４‐シクロプロピル‐９‐（２‐ヒドロキシ‐１‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）エチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
メチル  ３‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐３‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）プロパノエート；
４‐シクロプロピル‐９‐（２‐オキソ‐１‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）プロピル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
（＋）‐４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐ヒドロキシエチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
（−）‐４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐ヒドロキシエチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ‐メチルアセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ‐メチルアセトアミド；
（＋）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐（４‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（−）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐（４‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（３‐フルオロ‐４’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）アセトアミド；
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（３，４’‐ジフルオロ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ‐ヒドロキシアセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ‐ヒドロキシアセトアミド；
（＋）‐４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐ヒドロキシエチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
（−）‐４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐ヒドロキシエチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐５‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐５‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐メチルキノリン‐５‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐メチルキノリン‐５‐イル）フェニル）アセトアミド；
（＋）‐メチル  ２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセテート；
（−）‐メチル  ２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセテート；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ‐メトキシアセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ‐メトキシアセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
エチル  ２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセテート；
（＋）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
２‐（４‐（３‐シアノキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐（３‐シアノキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐（３‐シアノキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐（３‐クロロキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐（３‐クロロキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
２‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（−）‐２‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
４‐シクロプロピル‐９‐（（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）（４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル）メチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
（＋）‐４‐シクロプロピル‐９‐（（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）（４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル）メチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
（−）‐４‐シクロプロピル‐９‐（（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）（４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル）メチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
２‐（４‐（３‐シアノキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐（３‐シアノキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐（３‐シアノキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐（３‐クロロキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐（３‐クロロキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；および、
（−）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド、
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）‐２‐［２‐フルオロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］アセトアミドである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
前記化合物が、１つのエナンチオマーの他方に対するエナンチオマー過剰を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
前記化合物が、エナンチオマー的に純粋なＲ異性体である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
前記化合物が、エナンチオマー的に純粋なＳ異性体である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１６】
それを必要とするヒトにおいて癌を処置するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、医薬組成物であって、前記癌が、胃癌、脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、バナヤン‐ゾナナ症候群、コーデン病、レーミット‐デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、膀胱癌、胃癌、ならびに骨および甲状腺の巨細胞腫からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項１７】
それを必要とする哺乳類において癌を処置するための、
ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩；および、
ｂ）少なくとも１つの抗新生物剤、
を含んでなる、医薬組成物であって、前記癌が、胃癌、脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、バナヤン‐ゾナナ症候群、コーデン病、レーミット‐デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、膀胱癌、胃癌、ならびに骨および甲状腺の巨細胞腫からなる群から選択される、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）の阻害剤である新規なスピロ環式ピペリジン、それらを含有する医薬組成物、それらの作製のためのプロセス、および癌の処置のための治療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂肪酸は、膜の構成要素、膜タンパク質のターゲティングのためのアンカー、脂質二次メッセンジャーの合成における前駆体、およびエネルギー蓄積のための媒体としてを含む、様々な細胞プロセスにおいて非常に重要な役割を有している（Menendez JS and Lupu R, Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007)）。脂肪酸は、食餌から得るか、または炭水化物前駆体から新たに合成することができる。後者の生合成は、多機能性ホモ二量体ＦＡＳによって触媒される。ＦＡＳは、プライマーとしてアセチル‐ＣｏＡおよび二炭素供与体としてマロニルＣｏ‐Ａ、ならびに還元性の相当物としてＮＡＤＰＨを用いることで、長鎖脂肪酸を合成する（Wakil SJ, Lipids, Structure and function of animal fatty acid synthase, 39:1045-1053 (2004)、Asturias FJ et al., Structure and molecular organization of mammalian fatty acid synthase, Nature Struct. Mol. Biol. 12:225-232 (2005)、Maier T, et al., Architecture of Mammalian Fatty Acid Synthase at 4.5 A Resolution, Science 311:1258-1262 (2006)）。
【０００３】
新たな脂肪酸合成は、胚形成の過程にて、および脂肪酸が肺界面活性剤の産生に用いられる胎生期の肺にて活発である。成人の場合、ほとんどの正常なヒト組織は、脂肪酸を食餌から優先的に摂取する。従って、新たな脂質生合成および脂質生合成酵素の発現のレベルは低い（Weiss L, et al., Fatty-acid biosynthesis in man, a pathway of minor importance. Purification, optimal assay conditions, and organ distribution of fatty-acid synthase. Biological Chemistry Hoppe-Seyler 367(9):905-912 (1986)）。対照的に、多くの腫瘍は、新たな脂肪酸合成の率が高い（Medes G, et al., Metabolism of Neoplastic Tissue. IV. A Study of Lipid Synthesis in Neoplastic Tissue Slices in Vitro, Can Res, 13:27-29, (1953)）。ＦＡＳは、前立腺、卵巣、結腸、子宮内膜  肺、膀胱、胃、および腎臓を含む数多くの種類の癌において過剰発現されることが現在示されている（Kuhajda FP, Fatty-acid synthase and human cancer: new perspectives on its role in tumor biology, Nutrition; 16:202-208 (2000)）。腫瘍と正常細胞とにおけるＦＡＳのこの差異的な発現および機能は、多大な治療ウィンドウの可能性を有する癌治療法へのアプローチを提供する。
【０００４】
薬理学的および低分子干渉ＲＮＡの媒介によるＦＡＳの阻害が、癌細胞の増殖を選択的に阻害することが実証されている。加えて、このような阻害剤は、イン・ビトロで癌細胞のアポトーシスを誘発し、マウス異種移植モデルのイン・ビボで、ヒト腫瘍の成長を抑制する（Menendez JS and Lupu R, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007)）。これらの知見に基づいて、ＦＡＳは、抗新生物介入の主たるターゲットとしての可能性を有すると考えられる。従って、ＦＡＳの阻害剤が求められている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、以下に示す式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
0005964426.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、９もしくは１０員環ヘテロシクリルであり、ここで、前記フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ナフチル、９もしくは１０員環ヘテロシクリルは、置換されていてよいＣ１‐Ｃ６アルキル；−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）ＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、およびＲ９からなる群から独立して選択される１から３つの置換基により置換されていてよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、フェニル、および−Ｃ１‐Ｃ３アルキルフェニルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、または−Ｃ１‐Ｃ３アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄であるさらに１個のヘテロ原子を含有してよく、オキソまたはＣ１‐Ｃ４アルキルにより、独立して、１または２回置換されていてよい、３から７員環の飽和環を表し；
Ｒ７は、水素またはメチルであり；
Ｒ９は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、および−ＮＲ５Ｒ６から選択される１または２つの置換基により置換されていてよい、５または６員環のヘテロアリール環であり；
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、およびＣ１‐Ｃ４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル−、およびＣ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル−、およびＣ４‐Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、および−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１から４つの置換基により置換されていてよく；
各Ｒ４およびＲ４ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、またはＣ１‐Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ここで、Ｒ８およびＲ８ａは、水素、重水素、シアノ、置換されていてよいＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＮＲ５ＯＲ６、トリアゾリル、およびＲ９から独立して選択され、ここで、いずれのＣ１‐Ｃ４アルキルおよびＣ１‐Ｃ６アルコキシ部分も、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、およびＲ９の群より独立して選択される１から６つの置換基で置換されていてよく、ここで、Ｒ８が水素である場合、Ｒ８ａは、水素または重水素ではなく、およびここで、Ｒ８が重水素である場合、Ｒ８ａは、水素または重水素ではなく；
あるいは、Ｒ８およびＲ８ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有してよく、オキソ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、もしくは−ＮＲ５Ｒ６により、１から３回置換されていてよい、３から６員環の飽和環を表し；
ｍは、０、１、２、または３であり；
Ｙは、ＣまたはＮである。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０００７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬組成物にも関する。
【０００８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、癌を処置する方法にも関する。
【０００９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および第二の化合物を、それを必要とするヒトに共投与することを含んでなる、癌を処置する方法にも関する。
【発明の具体的説明】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１１】
本発明はまた、式（Ｉ）（Ａ）の化合物：
【００１２】
【化２】
0005964426.tif 000003
またはその薬学的に許容可能な塩にも関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８ａ、およびｍは、式（Ｉ）に従って定義される。
【００１３】
本発明はまた、式（Ｉ）（Ｂ）の化合物：
【００１４】
【化３】
0005964426.tif 000004
またはその薬学的に許容可能な塩にも関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８ａ、およびｍは、式（Ｉ）に従って定義される。
【００１５】
本発明はまた、式（Ｉ）（Ｃ）の化合物：
【００１６】
【化４】
0005964426.tif 000005
またはその薬学的に許容可能な塩にも関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８ａ、およびｍは、式（Ｉ）に従って定義される。
【００１７】
本発明はまた、式（Ｉ）（Ｄ）：
【００１８】
【化５】
0005964426.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリルであり、ここで、前記フェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリルは、置換されていてよいＣ１‐Ｃ６アルキル；−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−シアノ、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、および−ＯＣＦ３から独立して選択される１から３つの置換基によって置換されていてよく；
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、およびＣ１‐Ｃ４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１‐Ｃ６アルキルおよびＣ３‐Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ８およびＲ８ａは、水素、重水素、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＮＲ５ＯＲ６、およびトリアゾリルから独立して選択され、ここで、Ｒ８が水素である場合、Ｒ８ａは、水素または重水素ではなく、およびここで、Ｒ８が重水素である場合、Ｒ８ａは、水素または重水素ではなく；
Ｒ５は、水素およびＣ１‐Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素およびＣ１‐Ｃ４アルキルであり、
ｍは、０、１、２、または３である。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００１９】
１つの態様では、本発明は、Ｒ１が、置換されていてよいＣ１‐Ｃ６アルキル；−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキルＣ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、およびＲ９から独立して選択される１から３つの置換基により置換されていてよいフェニルである式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２０】
別の態様では、本発明はまた、Ｒ１が、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルから選択され、ここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルはすべて、置換されていてよいＣ１‐Ｃ６アルキル；−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキルＣ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、およびＲ９から独立して選択される１から３つの置換基により置換されていてよい、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、もしくは（Ｉ）（Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００２１】
別の態様では、本発明はまた、Ｒ１が、置換されていてよいＣ１‐Ｃ６アルキル；−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキルＣ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、およびＲ９から独立して選択される１から３つの置換基により置換されていてよいナフチルである、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、もしくは（Ｉ）（Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００２２】
別の態様では、本発明はまた、Ｒ１が、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３‐ジヒドロベンゾフリル、１，３‐ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、１‐Ｈ‐インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５‐ナフチリジニル、１，６‐ナフチリジニル、１，７‐ナフチリジニル、１，８‐ナフチリジニル、またはプテリジニルから選択され、ここで、前記ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３‐ジヒドロベンゾフリル、１，３‐ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、１‐Ｈ‐インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５‐ナフチリジニル、１，６‐ナフチリジニル、１，７‐ナフチリジニル、１，８‐ナフチリジニル、およびプテリジニルはすべて、置換されていてよいＣ１‐Ｃ６アルキル；−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ６アルキルＣ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキルＣ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、およびＲ９から独立して選択される１から３つの置換基により置換されていてよい、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、もしくは（Ｉ）（Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００２３】
別の態様では、本発明はまた、Ｒ１が、フェニルおよび置換されていてよいキノリニルから選択される、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、もしくは（Ｉ）（Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００２４】
別の態様では、本発明はまた、各Ｒ２が、存在しないか、またはフルオロ、ヒドロキシル、メチル、もしくはメトキシである、上記の態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００２５】
別の態様では、本発明はまた、Ｒ３が、エチル、イソプロピル、１‐メチルシクロプロピル、１‐ヒドロキシメチルシクロプロピル、およびシクロプロピルから選択される、上記の態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００２６】
別の態様では、本発明はまた、各Ｒ４およびＲ４ａが、水素、オキソ、ハロゲン、もしくはＣ１‐Ｃ６アルキルから独立して選択される、上記の態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００２７】
本発明はまた：
Ｒ１が、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリニル、ナフタリル、キノリルの群より選択され、ここで、前記フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリニル、ナフタリル、キノリルは、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、メチルオキシ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、およびハロゲンから独立して選択される１から３つの置換基により置換されていてよく、
各Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、およびＣ１‐Ｃ４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３が、Ｃ１‐Ｃ６アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され；および、
各Ｒ４およびＲ４ａが、水素、オキソ、ハロゲン、またはＣ１‐Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８およびＲ８ａが、水素、重水素、シアノ、置換されていてよいＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ１‐Ｃ４アルキルＮＲ５Ｒ６、トリアゾリル、およびＲ９から独立して選択され、ここで、置換されていてよいＣ１‐Ｃ４アルキルおよびＣ１‐Ｃ６アルコキシ部分のいずれも、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ＮＣ１‐Ｃ４アルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、およびＲ９の群より独立して選択される１から６つの置換基により置換されていてよく、ここで、Ｒ８が水素である場合、Ｒ８ａは、水素または重水素ではなく、およびここで、Ｒ８が重水素である場合、Ｒ８ａは、水素または重水素ではなく；
ｍが、０、１、２、または３であり；
Ｙが、ＣまたはＮである；
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩も提供する。
【００２８】
本発明はまた、以下の式（Ｉ）の化合物：
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐Ｎ‐メチル‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
メチル  ３‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐３‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）プロパノエート；
３‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐３‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）プロパン酸；
（−）‐３‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐３‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）プロパナミド；
（＋）‐３‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐３‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）プロパナミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）‐２‐［２‐フルオロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）‐２‐［２‐フルオロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）エチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（３‐フルオロ‐４’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）エチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
（＋）‐４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）エチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
（−）‐４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）エチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトニトリル；
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
４‐シクロプロピル‐９‐（２‐ヒドロキシ‐１‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）エチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
メチル  ３‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐３‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）プロパノエート；
４‐シクロプロピル‐９‐（２‐オキソ‐１‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）プロピル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
（＋）‐４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐ヒドロキシエチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
（−）‐４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐ヒドロキシエチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ‐メチルアセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ‐メチルアセトアミド；
（＋）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐（４‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（−）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐（４‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（３‐フルオロ‐４’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）アセトアミド；
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（３，４’‐ジフルオロ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ‐ヒドロキシアセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ‐ヒドロキシアセトアミド；
（＋）‐４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐ヒドロキシエチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
（−）‐４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐ヒドロキシエチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐５‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐５‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐メチルキノリン‐５‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐メチルキノリン‐５‐イル）フェニル）アセトアミド；
（＋）‐メチル  ２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセテート；
（−）‐メチル  ２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセテート；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ‐メトキシアセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ‐メトキシアセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
エチル  ２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセテート；
（＋）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
２‐（４‐（３‐シアノキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐（３‐シアノキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐（３‐シアノキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐（３‐クロロキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐（３‐クロロキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
２‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（−）‐２‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
４‐シクロプロピル‐９‐（（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）（４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル）メチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
（＋）‐４‐シクロプロピル‐９‐（（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）（４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル）メチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
（−）‐４‐シクロプロピル‐９‐（（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）（４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル）メチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン；
２‐（４‐（３‐シアノキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐（３‐シアノキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐（３‐シアノキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐（３‐クロロキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐（３‐クロロキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（−）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；
（＋）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド；および、
（−）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド、
ならびにその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００２９】
１つの態様では、本発明の化合物は、一方のエナンチオマーが他方に対してエナンチオマー的に過剰である。１つの態様では、本発明の化合物は、エナンチオマー的に純粋なＲ異性体である。１つの態様では、本発明の化合物は、エナンチオマー的に純粋なＳ異性体である。
【００３０】
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬組成物が提供される。１つの態様では、本発明は、癌の処置のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量の使用を提供する。１つの態様では、本発明は、癌処置用医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００３１】
別の態様では、それを必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含んでなる、癌を処置する方法が提供される。１つの態様では、癌は：胃癌（gastric）、脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、バナヤン‐ゾナナ症候群（Bannayan-Zonana syndrome）、コーデン病、レーミット‐デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌（kidney）、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎癌（renal）、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、膀胱癌、胃癌（stomach）、ならびに骨および甲状腺の巨細胞腫からなる群から選択される。
【００３２】
別の態様では、それを必要とする哺乳類において癌を処置する方法が提供され、その方法は：前記哺乳類に、治療有効量の、
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩；
および
ｂ）少なくとも１つの抗新生物剤、
を投与することを含む。
【００３３】
本発明はまた、実験セクションにて例示される化合物にも関する。必須ではないが通常は、本発明の塩は、薬学的に許容可能な塩である。「薬学的に許容可能な塩」の用語に包含される塩は、本発明の化合物の無毒性の塩を意味する。本発明の化合物の塩は、酸付加塩を含んでよい。一般的に、塩は、薬学的に許容可能な無機および有機酸から形成される。適切な酸塩のより具体的な例としては、マレイン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フーミック酸塩（fumic）、フマル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、アレイック酸塩（aleic）、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモイック酸塩（palmoic）、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、ナフタレン‐２‐スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、テロイック酸塩（teroic）、タンニン酸塩などが挙げられる。
【００３４】
その他の代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシネート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムケート（mucate）、ナプシレート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート（embonate））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオダイド、およびバレリアン酸塩が挙げられる。
【００３５】
薬学的に許容可能なものではないその他の塩も、本発明の化合物の作製に有用であり得るものであり、これらは、本発明のさらなる側面を形成するものと見なされるべきである。シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それら自体は薬学的に許容可能なものではないが、本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を得る際の中間体として有用である塩の作製において有用であり得る。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、立体異性体の形態（例：１つ以上の不斉炭素原子を含有する）で存在してよい。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物または塩の個々の異性体を、１つ以上のキラル中心が反転したそれらの異性体との混合物としても含む。同様に、式（Ｉ）の化合物または塩は、式で表される以外の互変異性体の形態で存在してよく、これらも、本発明の範囲内に含まれることは理解される。本発明が、上記で定める特定の基のすべての組み合わせおよびサブセットを含むことは理解されたい。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、ならびに精製されたエナンチオマー、またはエナンチオマー的に／ジアステレオマー的に濃縮された混合物を含む。また、式（Ｉ）で表される化合物の個々の異性体、ならびにその完全にまたは部分的に平衡化された混合物のいずれも、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物または塩の個々の異性体、ならびに１つ以上のキラル中心が反転したそれらの異性体との混合物も含む。本発明が、上記で定める特定の基のすべての組み合わせおよびサブセットを含むことは理解されたい。
【００３７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の種々の重水素化形態も含む。炭素に結合した利用可能である各水素原子が、独立して、重水素原子により置き換えられてよい。当業者であれば、式（Ｉ）の化合物の重水素化形態を合成する方法は分かるであろう。式（Ｉ）の化合物の重水素化形態の作製には、市販の重水素化出発物質が用いられてよく、またはそれらは、重水素化試薬（例：重水素化リチウムアルミニウム）を用いる従来の技術を用いて合成されてもよい。
【００３８】
定義
用語は、その認められた意味の範囲内で用いられる。以下の定義は、定義された用語を明らかにすることを意図しており、限定することを意図するものではない。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」の用語は、好ましくは１から１２個の炭素原子を有する、直鎖状または分岐鎖状炭化水素ラジカルを意味し、これらは、非置換または置換、飽和または不飽和であってよく、多置換度が本発明の範囲内に含まれる。置換されてよい場合、アルキル基は、非置換であるか、または、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキシアミド、アミノカルボニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択される適切な置換基で置換される。本明細書で用いられる場合、「アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチル、イソペンチル、ｎ‐ペンチルなど、ならびにこれらの置換された形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」の用語は、非置換または置換、単環式または多環式の飽和非芳香族環を意味する。代表的な「シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど、ならびにこれらの非置換および置換された形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」の用語は、基−ＯＲａを意味し、ここで、Ｒａは、上記で定めるＣ１‐Ｃ４アルキルまたはＣ３‐Ｃ７シクロアルキルである。「Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ」の用語は、連結酸素原子を通して結合した少なくとも１から４個までの炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状炭化水素ラジカルを意味する。本発明において有用である代表的な「（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ」基としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｓ‐ブトキシ、およびｔ‐ブトキシが挙げられる。
【００４２】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和または部分不飽和であり、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む３から１０個の環原子を含有する、非芳香族一価の単環式または二環式ラジカルを含む基または部分を表す。本発明において有用であるヘテロシクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１，３‐ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホニリル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジニドロピラニル、１，３‐ジオキサニル、１，４‐ジオキサニル、１，３‐オキサチオラニル、１，３‐オキサチアニル、１，３‐ジチアニル、ヘキサヒドロ‐１Ｈ‐１，４‐ジアゼピニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、および１，５，９‐トリアザシクロドデシルが挙げられる。
【００４３】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクリル」の用語は、１個以上のヘテロ原子を含有する、非置換もしくは置換された単環式または多環式環系を意味する。好ましいヘテロ原子としては、窒素、酸素、および硫黄が挙げられ、Ｎ‐オキシド、硫黄オキシド、およびジオキシドを含む。ヘテロ環式環は、これらに限定されないが、３から８員環であってよく、完全飽和されているか、または１以上の不飽和度を有する。本定義内には、多置換度が含まれる。「ヘテロ環式」基の例としては、これらに限定されないが、テトラヒドロフラニル、ピラニル、１，４‐ジオキサニル、１，３‐ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホニリル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、ピペラジノニル、ピラゾリジニル、およびこれらの種々の互変異性体、ならびにこれらの非置換および置換された形態が挙げられる。「９または１０員環ヘテロシクリル」の用語は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１から５個のヘテロ原子を含む９または１０個の環原子を含有する、完全不飽和または部分不飽和の二環式基を表し、この基は、非置換であっても、または本明細書で定める置換基の１つ以上によって置換されていてもよい。選択される９または１０員環ヘテロシクリル基は、窒素、酸素、または硫黄の環ヘテロ原子を１個含有し、ならびに、所望に応じて、１、２、３、もしくは４個の追加の窒素環原子、および／または１個の追加の酸素もしくは硫黄原子を含有してよい。９または１０員環ヘテロシクリル基の例としては、これらに限定されないが、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３‐ジヒドロベンゾフリル、１，３‐ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５‐ナフチリジニル、１，６‐ナフチリジニル、１，７‐ナフチリジニル、１，８‐ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。
【００４４】
「アリール」の用語は、指定された数の炭素原子、特に６〜１０個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族部分（フェニルまたはナフチルなど）を意味する。アリールラジカルの例としては、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニルなどが挙げられる。特に断りのない限り、「アリール」の用語はまた、芳香族炭化水素ラジカルの各々の可能性のある位置異性体も含み、１‐ナフチル、２‐ナフチル、５‐テトラヒドロナフチル、６‐テトラヒドロナフチル、１‐フェナントリジニル、２‐フェナントリジニル、３‐フェナントリジニル、４‐フェナントリジニル、７‐フェナントリジニル、８‐フェナントリジニル、９‐フェナントリジニル、および１０‐フェナントリジニルなどである。
【００４５】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」の用語は、特に断りのない限り、（１もしくは複数の）炭素および少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香族環系を意味する。ヘテロアリールは、単環式または多環式、置換または非置換であってよい。単環式ヘテロアリール基は、環に１から４個のヘテロ原子を有していてよく、一方多環式ヘテロアリールは、１から８個のヘテロ原子を含有していてよい。多環式ヘテロアリール環は、縮合、スピロ、または架橋による環接合部を含有していてよく、例えば、二環式ヘテロアリールは、多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は、８から１２個の構成原子を含有していてよい。単環式ヘテロアリール環は、５から８個の構成原子（炭素およびヘテロ原子）を含有していてよい。代表的な５から６員環ヘテロアリールとしては、これらに限定されないが、フラニル、チオフェニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３‐トリアゾリル、１，２，４‐トライゾリル（1,2,4-traizolyl）、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３‐オキサジアゾリル、１，２，５‐オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルが挙げられる。その他の代表的なヘテロアリール基としては、これらに限定されないが、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３‐ジヒドロベンゾフリル、１，３‐ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５‐ナフチリジニル、１，６‐ナフチリジニル、１，７‐ナフチリジニル、１，８‐ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。ヘテロアリールに対する適切な置換基は、「置換されていてよい」の定義中に記載される。
【００４６】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ環式」、「ヘテロ環（heterocycle）」、「ヘテロ環（heterocycl）」基、またはこれらの文法的変形語は、「ヘテロアリール」および「ヘテロシクロアルキル」基を含む。
【００４７】
本明細書で用いられる場合、「シアノ」の用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００４８】
本明細書で用いられる場合、「されてよい（optionally）」の用語は、前に記載される（１もしくは複数の）事象が、発生しても、または発生しなくてもよいことを意味し、発生する（１もしくは複数の）事象、および発生しない（１もしくは複数の）事象の両方を含む。
【００４９】
本明細書で用いられる場合、特に断りのない限り、「置換されていてよい（optionally substituted）」の語句、またはその文法的変形語は、多置換度を含む１つ以上の置換基による所望に応じて存在してよい置換を示す。この語句は、本明細書に記載され示される置換の重複として解釈されるべきではない。代表的な存在してよい置換基としては、アシル、アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミド、スルファミド、ウレア、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、フェニルカルボニル、ジアルキルアミノスルホンアミド、モルホリノ、スルホンアミド、チオウレア、ニトロ、ピロリジニル、ピラゾリル、ピロリル、フェニル、およびテトラゾリルが挙げられ、ここで、ピロリジニル、ピラゾリル、およびテトラゾリルは、１から３つのＣ１‐Ｃ３アルキルでさらに置換されていてよい。
【００５０】
「エナンチオマー的に濃縮された」とは、そのエナンチオマー過剰がゼロよりも大きい生成物を意味する。例えば、エナンチオマー的に濃縮された、とは、そのエナンチオマー過剰が約５０％ｅｅ超、約７５％ｅｅ超、および約９０％ｅｅ超である生成物を意味する。
【００５１】
「エナンチオマー過剰（Enantiomeric excess）」または「ｅｅ」は、一方のエナンチオマーの他方に対する過剰であり、パーセントで表される。従って、ラセミ混合物中には両方のエナンチオマーが同量で存在することから、エナンチオマー過剰はゼロである（０％ｅｅ）。しかし、一方のエナンチオマーが、生成物の９５％を構成するように濃縮された場合、エナンチオマー過剰は９０％ｅｅとなる（濃縮された方のエナンチオマーの量、９５％、から他方のエナンチオマーの量、５％、を差し引く）。
【００５２】
「エナンチオマー的に純粋」とは、そのエナンチオマー過剰が１００％ｅｅである生成物を意味する。
【００５３】
「ジアステレオマー」とは、少なくとも２つのキラル中心を有する化合物を意味する。
【００５４】
「ジアステレオマー過剰」または「ｄｅ」とは、一つのジアステレオマーの他に対する過剰であり、パーセントで表される。
【００５５】
「ジアステレオマー的に純粋」とは、そのジアステレオマー過剰が１００％ｄｅである生成物を意味する。
【００５６】
「（１もしくは複数の）半減期」とは、物質の半分の量が、生体外または生体内において、別の化学的に異なる種に変換されるのに要する時間を意味する。
【００５７】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００５８】
「ヘテロ原子」とは、窒素、硫黄、または酸素原子を意味する。
【００５９】
「構成原子」とは、鎖または環を形成する１もしくは複数の原子を意味する。鎖中および環内に２個以上の構成原子が存在する場合、各構成原子は、その鎖または環内の隣接する構成原子と共有結合している。鎖または環上で置換基を作り上げる原子は、鎖または環の構成原子ではない。
【００６０】
「オキソ」とは、置換基＝Ｏを意味する。
【００６１】
本明細書で用いられる場合、「生理学的機能性誘導体」の用語は、哺乳類への投与後に本発明の化合物またはその活性代謝物を（直接または間接的に）提供する能力を有する、エステルまたはアミドを例とする本発明の化合物の薬学的に許容可能な誘導体のいずれをも意味する。そのような誘導体は、過度な実験を行うことなく、および生理学的機能性誘導体を教示する範囲内において参照により本明細書に組み込まれるBurger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practiceを参照することで、当業者には明らかである。
【００６２】
「薬学的に許容可能な」とは、確かな医学的判断の範囲内において、妥当なベネフィット／リスク比に対応して、過剰な毒性、刺激性、またはその他の問題もしくは困難な状況を起こすことなくヒトおよび動物の組織との接触における使用に適している化合物、物質、組成物、および剤形を意味する。
【００６３】
本発明の範囲内の化合物は、２つ以上の互変異性体の形態で存在してよく；そのような互変異性体の形態はすべて、本発明の範囲内に含まれる。
【００６４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の賦形剤（製薬技術の分野ではキャリアおよび／または希釈剤とも称される）を含んでなる医薬組成物（医薬製剤とも称される）をさらに提供する。賦形剤は、製剤のその他の成分と適合性を有すること、およびそのレシピエント（すなわち、患者）に対して有害ではないことという意味で、許容されるものである
【００６５】
本発明の別の側面によると、式（Ｉ）の化合物またはその塩と少なくとも１つの賦形剤とを混合（または添加混合）することを含む、医薬組成物を製造するためのプロセスが提供される。
【００６６】
医薬組成物
医薬組成物は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位剤形（unit dose form）であってよい。そのような単位は、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩の治療有効用量、または所望される治療有効用量を達成するために任意の時間に複数の単位剤形が投与され得るような治療有効用量の一部を含有してよい。好ましい単位用量製剤は、本明細書にて上記で挙げるように、活性成分の１日用量もしくはサブ用量、またはその適切な一部を含有するものである。さらに、そのような医薬組成物は、製薬技術分野で公知のいかなる方法で作製してもよい。
【００６７】
医薬組成物は、経口（頬側または舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所（頬側、舌下、または経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路を例とする、適切ないかなる経路による投与用に適合させてもよい。そのような組成物は、活性成分を（１もしくは複数の）賦形剤と会合させることを例とする、製薬技術分野で公知のいかなる方法で作製してもよい。
【００６８】
経口投与用に適合される場合、医薬組成物は、錠剤またはカプセルなどの別個の単位；粉末または顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用フォームまたはホイップ；水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンであってよい。本発明の化合物もしくはその塩、または本発明の医薬組成物はまた、「速溶性」医薬として投与するために、キャンディ、ウェハー、および／またはタンテープ（tongue tape）製剤中に組み込んでもよい。
【００６９】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口用無毒性の薬学的に許容可能な不活性キャリアと組み合わせてよい。粉末または顆粒は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、例えばデンプンまたはマンニトールのような食用炭水化物などの医薬用キャリアを同様に粉砕したものと混合することによって作製される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤も存在していてよい。
【００７０】
カプセルは、上述のように粉末混合物を作製し、それを成形されたゼラチンまたは非ゼラチン系の鞘部に充填することによって作製される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填作業の前に粉末混合物へ添加してよい。カンテン、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤も、カプセルが摂取された際の医薬の利用度を向上するために添加してよい。
【００７１】
さらに、所望される場合または必要な場合、適切なバインダー、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤も、混合物中へ組み込んでよい。適切なバインダーとしては、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ‐ラクトースなどの天然糖類、トウモロコシ甘味剤、アラビアガム、トラガカントガムなどの天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。このような剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【００７２】
錠剤の製剤は、例えば、粉末混合物を作製し、造粒またはスラッギングを行い、滑沢剤および崩壊剤を添加し、プレスして錠剤とすることによって行われる。粉末混合物は、粉砕されていることが適切である化合物を、上述の希釈剤またはベースと、ならびに所望に応じてカルボキシメチルセルロース、およびアルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどのバインダー、パラフィンなどの溶解抑制剤（solution retardant）、四級塩などの再吸収促進剤、ならびに／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と共に混合することで作製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液（acadia mucilage）、またはセルロース系もしくはポリマー系物質の溶液など、バインダーを湿潤させ、それをスクリーンに通すことによって造粒してよい。造粒を行う代わりに、粉末混合物を錠剤機に通してもよく、その結果、不完全に形成されたスラッグが得られ、これを崩壊させて顆粒とする。顆粒は、錠剤成形ダイスに付着することを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、またはミネラル油を添加することによって潤滑してよい。潤滑された混合物を、次に圧縮して錠剤とする。本発明の化合物または塩はまた、易流動性不活性キャリアと組み合わせ、造粒またはスラッギング工程を経ることなく、直接圧縮して錠剤としてよい。シェラックのシールコート、糖またはポリマー系物質のコーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる透明  不透明の保護コーティングを提供してよい。用量の違いを区別するために、これらのコーティングに染料を添加してよい。
【００７３】
溶液、シロップ、およびエリキシールなどの経口液は、一定量が活性成分の所定量を含有するように単位剤形として作製してよい。シロップは、本発明の化合物またはその塩を適切に香味付けされた水溶液中に溶解することによって作製してよく、一方エリキシールは、無毒性のアルコール系媒体を用いて作製される。懸濁液は、本発明の化合物またはその塩を無毒性媒体中に分散させることによって製剤してよい。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの香味添加剤、天然甘味剤、サッカリン、またはその他の合成甘味剤なども添加してよい。
【００７４】
該当する場合、経口投与用の単位用量製剤は、マイクロカプセル化してよい。その製剤はまた、例えばコーティングすることにより、または微粒子物質をポリマー、ワックスなどに包埋することにより、放出が遅延または持続されるように作製してもよい。
【００７５】
本発明において、錠剤およびカプセルは、医薬組成物の送達に好ましいものである。
【００７６】
本明細書で用いられる場合、「処置（treatment）」の用語は、予防を含み、指定された病状の軽減、病状の１つ以上の症状の除去もしくは低減、病状の進行の遅延もしくは除去、および過去に罹患した、もしくは診断を受けた患者または対象における病状の再発の防止、または遅延を意味する。予防（または疾患発症の防止もしくは遅延）は、通常、発症した疾患もしくは病状を有する患者に対して行われるであろうものと同じ、または類似の方法で薬物を投与することによって達成される。
【００７７】
本発明は、本発明の化合物が標的とする少なくとも１つの疾患状態を有する哺乳類、特にヒトにおける処置の方法を提供する。そのような処置は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の治療有効量を、前記哺乳類、特にヒトに投与する工程を含む。処置はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有する医薬組成物の治療有効量を、前記哺乳類、特にヒトに投与する工程を含んでもよい。
【００７８】
本明細書で用いられる場合、「有効量」の用語は、例えば研究者または医師によって求められる、組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こす薬物または医薬剤の量を意味する。
【００７９】
「治療有効量（therapeutically effective amount）」の用語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の処置、治癒、予防、または寛解の改善、または、疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらすいかなる量をも意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を向上させるのに有効である量も含む。治療法に用いられる場合、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩は、未加工のままの化学物質として投与してよい。加えて、その活性成分は、医薬組成物として提供してもよい。
【００８０】
治療法に用いられる場合に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を、未加工のままの化学物質として投与し得ることが可能ではあるものの、通常は、それは、医薬組成物または製剤の活性成分として提供される。
【００８１】
本発明の化合物またはその塩の正確な治療有効量は、処置を受ける対象（患者）の年齢および体重、処置を必要とする正確な障害およびその重篤度、医薬製剤／組成物の性質、ならびに投与経路を含むがこれらに限定されない数多くの因子に依存し、最終的には、担当医師または獣医の判断となる。通常、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、１日あたりレシピエント（患者、哺乳類）の体重に対して約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲にて、より通常は、１日あたり体重に対して０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲にて処置のために与えられる。許容される１日量は、約１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約１〜約１００ｍｇ／日であってよい。この量は、１日あたり単一の用量で与えてよく、または合計の１日量が同じであるように１日あたりいくつか（２、３、４、５、またはそれ以上）のサブ用量で与えてもよい。その塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量に比例して決定してよい。処置のために本明細書で言及されるその他の病状の処置（予防を含む）に対しても、同様の用量が適切であるはずである。一般的に、適切な用量は、医療または製薬の技術分野における当業者であれば、容易に決定することができる。
【００８２】
組み合わせ
式（Ｉ）の化合物が癌の処置のために投与される場合、「共投与（co-administering）」の用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、本明細書で述べるＦＡＳ阻害化合物、ならびに化学療法および放射線治療を含む癌の処置に有用であることが公知である１もしくは複数のさらなる活性成分の同時投与、またはいずれかの形の別個の順次投与を意味する。１もしくは複数のさらなる活性成分の用語は、本明細書で用いられる場合、癌の処置を必要とする患者に投与されると、有利な特性を示すか、もしくはそのことが公知であるいかなる化合物または治療薬剤も含む。好ましくは、投与が同時ではない場合、化合物は、互いに近接した時間間隔で投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるか否かは問題ではなく、例えば、１つの化合物は、局所投与してよく、別の化合物は、経口投与してもよい。
【００８３】
通常、処置される感受性の高い腫瘍に対する活性を有するいずれの抗新生物剤（anti-neoplastic agent）も、本発明における癌処置で共投与してよい。そのような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice f Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者であれば、関与する薬物および癌の特定の特性に基づいて、薬剤のどの組み合わせが有用であるかを識別することができる。本発明において有用である典型的な抗新生物剤としては、これらに限定されないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシン、およびブレオマイシンなどの抗生物質剤；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジンアナログおよび抗葉酸化合物などの代謝拮抗剤；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモンアナログ；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療剤；アポトーシス促進剤；ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。抗新生物剤の限定されないリストは、本明細書にて提供される。
【００８４】
本発明のＦＡＳ阻害化合物との組み合わせまたは共投与に用いられる１もしくは複数のさらなる活性成分の例は、化学療法剤である。
【００８５】
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期または有糸分裂期の腫瘍細胞の微小管に対して活性である、期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
天然源由来のジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期で作用する期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ‐チューブリンサブユニットを、このタンパク質と結合することによって安定化すると考えられる。次に、そのタンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止して細胞死が続いて発生すると考えられる。ジテルペノイドの例としては、パクリタキセルおよびそのアナログのドセタキセルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
パクリタキセル、５β，２０‐エポキシ‐１，２α，４，７β，１０β，１３α‐ヘキサ‐ヒドロキシタキサ‐１１‐エン‐９‐オン４，１０‐ジアセテート２‐ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）‐Ｎ‐ベンゾイル‐３‐フェニルイソセリンによる１３‐エステルは、太平洋イチイ（Pacific yew）の木であるタキサスブレビフォリア（Taxus brevifolia）から単離された天然のジテルペン生成物であり、注射用溶液ＴＡＸＯＬ（商標）として市販されている。それは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。それは、Wani et al.   J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971によって１９７１年に初めて単離され、化学的およびＸ線結晶学的方法によってその構造が特定された。その活性の１つの機構は、パクリタキセルのチューブリンに結合する能力に関連し、それによって、癌細胞の成長を阻害する。Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980)；Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979)；Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性のレビューについては、D.G.I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, entitled “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235、を参照されたい。
【００８８】
パクリタキセルは、米国において、難治性卵巣癌の処置における臨床用途に対して（Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991；McGuire et al., Ann. Intem, Med., 111:273,1989）および乳癌の処置に対して（Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991）承認されている。それは、皮膚における新生物（Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46）および頭頸部癌（Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990）の処置に対して可能性のある候補である。この化合物はまた、多嚢胞性腎臓疾患（Woo et. al., Nature, 368:750. 1994）、肺癌、およびマラリアの処置に対しても可能性を示す。パクリタキセルによる患者の処置は、骨髄抑制（bone marrow suppression）をもたらし（multiple cell lineages, Ignoff,  R.J.  et. al,  Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）、それは閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与の継続期間に関連している（Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995）。
【００８９】
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）‐Ｎ‐カルボキシ‐３‐フェニルイソセリン，ｔｅｒｔ‐ブチルエステルの５β‐２０‐エポキシ‐１，２α，４，７β，１０β，１３α‐ヘキサヒドロキシタキサ‐１１‐エン‐９‐オン４‐アセテート２‐ベンゾエートによる１３−エステル，三水和物は、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）として注射用溶液として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の処置に必要とされている。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイ（European Yew）の木の針状葉から抽出した天然の前駆体１０‐デアセチル‐バッカチンＩＩＩを用いて作製されるパクリタキセル（前項参照（q.v.））の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は、好中球減少症である。
【００９０】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ属の植物に由来する期特異的抗新生物剤である。ビンカアルカロイドは、細胞周期のＭ期（有糸分裂）にて、チューブリンと特異的に結合することによって作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管となることができない。有糸分裂は中期で停止され、続いて細胞死が発生すると考えられる。ビンカアルカロイドの例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、ＶＥＬＢＡＮ（商標）として注射用溶液として市販されている。それは、種々の固形腫瘍の第二選択治療法としての効能を有する可能性があるが、主として、精巣癌、ならびに、ホジキン病；ならびにリンパ球性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の処置において必要とされる。ビンブラスチンの用量制限副作用は、骨髄抑制である。
【００９２】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン，２２‐オキソ‐，硫酸塩は、ＯＮＣＯＶＩＮ（商標）として注射用溶液として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の処置に必要とされ、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫のための処置計画にも有用であることが見出されている。脱毛症および神経学的影響が、ビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それより低い程度ではあるが、骨髄抑制および胃腸粘膜炎の副作用が発生する。
【００９３】
酒石酸ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（商標））の注射用溶液として市販されているビノレルビン、３’，４’‐ジデヒドロ‐４’‐デオキシ‐Ｃ’ ‐ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ‐（Ｒ＊，Ｒ＊）‐２，３‐ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単一剤として、またはシスプラチンなどのその他の化学療法剤と組み合わせて、種々の固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の処置において必要とされる。ビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用は、骨髄抑制である。
【００９４】
白金配位錯体は、期非特異的抗癌剤であり、これはＤＮＡと相互作用を起こす。白金錯体は、腫瘍細胞に進入し、アクア化を受けてＤＮＡと鎖内および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対する有害な生物学的効果を引き起こす。白金配位錯体の例としては、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
シスプラチン、シス‐ジアンミンジクロロ白金は、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（商標）として注射用溶液として市販されている。シスプラチンは、主として、転移性精巣癌および卵巣癌、ならびに進行膀胱癌の処置において必要とされる。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水分負荷および利尿により制御し得る腎毒性、ならびに聴器毒性である。
【００９６】
カルボプラチン、白金，ジアンミン［１，１‐シクロブタン‐ジカルボキシレート（２‐）‐Ｏ，Ｏ’］は、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（商標）として注射用溶液として市販されている。カルボプラチンは、進行卵巣癌の第一および第二選択処置で主として必要とされる。カルボプラチンの用量制限毒性は、骨髄抑制である。
【００９７】
アルキル化剤は、期非特異的抗癌剤（non-phase anti-cancer specific agents）であり、強い求電子剤である。通常、アルキル化剤は、ホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核部分を通したアルキル化により、ＤＮＡと共有結合を形成する。そのようなアルキル化は、核酸機能を撹乱して細胞死へと導く。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのアルキルスルホネート；カルムスチンなどのニトロソウレア；ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
シクロホスファミド、２‐［ビス（２‐クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ‐２Ｈ‐１，３，２‐オキサアザホスホリン２‐オキシド一水和物は、ＣＹＴＯＸＡＮ（商標）として注射用溶液または錠剤として市販されている。シクロホスファミドは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の処置において必要とされる。脱毛症、悪心、嘔吐、および白血球減少症が、シクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。
【００９９】
メルファラン、４‐［ビス（２‐クロロエチル）アミノ］‐Ｌ‐フェニルアラニンは、ＡＬＫＥＲＡＮ（商標）として注射用溶液または錠剤として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不能な上皮癌の緩和処置に必要とされる。骨髄抑制が、メルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１００】
クロラムブシル、４‐［ビス（２‐クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、およびリンパ肉腫などの悪性リンパ腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病の緩和処置に必要とされる。骨髄抑制が、クロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０１】
ブスルファン、１，４‐ブタンジオールジメタンスルホネートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の緩和処置に必要とされる。骨髄抑制が、ブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０２】
カルムスチン、１，３‐［ビス（２‐クロロエチル）‐１‐ニトロソウレアは、凍結乾燥された物質の単一のバイアルとしてＢｉＣＮＵ（商標）として市販されている。カルムスチンは、単一剤として、またはその他の薬剤と組み合わせて、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫の緩和処置に必要とされる。遅延性骨髄抑制が、カルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０３】
ダカルバジン、５‐（３，３‐ジメチル‐１‐トリアゼノ）‐イミダゾール‐４‐カルボキサミドは、物質の単一バイアルとしてＤＴＩＣ‐Ｄｏｍｅ（商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性の悪性黒色腫の処置に、およびその他の薬剤と組み合わせてホジキン病の第二選択処置に必要とされる。悪心、嘔吐、および食欲不振が、ダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０４】
抗生物質の抗新生物剤は、期非特異的薬剤であり、ＤＮＡと結合またはインターカレートする。通常、そのような作用は、安定なＤＮＡ複合体または鎖切断をもたらし、それが核酸の通常の機能を撹乱して、細胞死へと導く。抗生物質の抗新生物剤の例としては、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントロサイクリン（anthrocyclins）；ならびにブレオマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
アクチノマイシンＤとしても知られるダクチノマイシンは、注射用剤形にてＣＯＳＭＥＧＥＮ（商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルム腫瘍および横紋筋肉腫の処置に必要とされる。悪心、嘔吐、および食欲不振が、ダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０６】
ダウノルビシン、（８Ｓ‐シス‐）‐８‐アセチル‐１０‐［（３‐アミノ‐２，３，６‐トリデオキシ‐α‐Ｌ‐リキソ‐ヘキソピラノシル）オキシ］‐７，８，９，１０‐テトラヒドロ‐６，８，１１‐トリヒドロキシ‐１‐メトキシ‐５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射用剤形としてＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（商標）として、または注射液としてＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行したＨＩＶ関連カポジ肉腫の処置において寛解誘導のために必要とされる。骨髄抑制が、ダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０７】
ドキソルビシン、（８Ｓ、１０Ｓ）‐１０‐［（３‐アミノ‐２，３，６‐トリデオキシ‐α‐Ｌ‐リキソ‐ヘキソピラノシル）オキシ］‐８‐グリコロイル，７，８，９，１０‐テトラヒドロ‐６，８，１１‐トリヒドロキシ‐１‐メトキシ‐５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射用剤形としてＲＵＢＥＸ（商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（商標）として市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の処置において主として必要とされるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の処置においても有用な構成成分である。骨髄抑制が、ドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０８】
ブレオマイシン、ストレプトマイセスベルチシルス（Streptomyces verticillus）の株から単離された細胞傷害性グリコペプチド抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単一剤として、またはその他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮細胞癌、リンパ腫、および精巣癌の緩和処置として必要とされる。肺および皮膚の毒性が、ブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０９】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、エピポドフィロトキシンが挙げられるが、これに限定されない。
【０１１０】
エピポドフィロトキシンは、植物マンダラゲに由来する期特異的抗新生物剤である。エピポドフィロトキシンは、通常、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと３元複合体を形成することで、細胞周期のＳおよびＧ２期の細胞に作用し、ＤＮＡ鎖の切断を引き起こす。鎖切断が蓄積して、続いて細胞死が発生する。エピポドフィロトキシンの例としてはエトポシドおよびテニポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
エトポシド、４’‐デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６‐０‐（Ｒ）‐エチリデン‐β‐Ｄ‐グルコピラノシド］は、注射用溶液またはカプセルとしてＶｅＰＥＳＩＤ（商標）として市販されており、一般的には、ＶＰ‐１６として知られている。エトポシドは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の処置において必要とされる。骨髄抑制が、エトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生の方が、血小板減少症よりも重度となる傾向にある。
【０１１２】
テニポシド、４’‐デメチル‐エピポドフィロトキシン９［４，６‐０‐（Ｒ）‐チエニリデン‐β‐Ｄ‐グルコピラノシド］は、注射用溶液としてＶＵＭＯＮ（商標）として市販されており、一般的には、ＶＭ‐２６として知られている。テニポシドは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、小児急性白血病の処置において必要とされる。骨髄抑制が、テニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少症および血小板減少症の両方を誘発し得る。
【０１１３】
代謝拮抗剤の抗新生物剤（antimetabolite neoplastic agents）は、ＤＮＡ合成を阻害することによって、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害することでＤＮＡ合成を制限することによって、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する期特異的抗新生物剤である。その結果、Ｓ期は進行せず、続いて細胞死が発生する。代謝拮抗剤の抗新生物剤の例としては、フルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
５‐フルオロウラシル、５‐フルオロ‐２，４‐（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５‐フルオロウラシルの投与は、チミジレート合成の阻害を引き起こし、またＲＮＡおよびＤＮＡの両方にも組み込まれる。その結果は、通常は細胞死である。５‐フルオロウラシルは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、および膵臓癌の処置において必要とされる。骨髄抑制および粘膜炎が、５‐フルオロウラシルの用量制限副作用である。その他のフルオロピリミジンアナログには、５‐フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５‐フルオロデオキシウリジン一リン酸が含まれる。
【０１１５】
シタラビン、４‐アミノ‐１‐β‐Ｄ‐アラビノフラノシル‐２（１Ｈ）‐ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ‐Ｕ（商標）として市販されており、一般的にはＡｒａ‐Ｃとして知られている。シタラビンは、成長するＤＮＡ鎖中へのシタラビンの末端組み込みによってＤＮＡ鎖伸張を阻害することにより、Ｓ期にて細胞期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の処置において必要とされる。他のシチジンアナログには、５‐アザシチジンおよび２’，２’‐ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が含まれる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症、および粘膜炎を誘発する。
【０１１６】
メルカプトプリン、１，７‐ジヒドロ‐６Ｈ‐プリン‐６‐チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（商標）として市販されている。メルカプトプリンは、依然として特定されていない機構によってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期にて細胞期特異的性を示す。メルカプトプリンは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の処置において必要とされる。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量におけるメルカプトプリンの予期される副作用である。有用なメルカプトプリンアナログは、アザチオプリンである。
【０１１７】
チオグアニン、２‐アミノ‐１，７‐ジヒドロ‐６Ｈ‐プリン‐６‐チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（商標）として市販されている。チオグアニンは、依然として特定されていない機構によってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期にて細胞期特異的性を示す。チオグアニンは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の処置において必要とされる。白血球減少症、血小板減少症、および貧血を含む骨髄抑制が、チオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかし、胃腸系副作用も発生し、用量制限となり得る。他のプリンアナログには、ペントスタチン、エリトロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェート、およびクラドリビンが含まれる。
【０１１８】
ゲムシタビン、２’‐デオキシ‐２’、２’ ‐ジフルオロシチジン一塩酸塩（β‐異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｓ期に、Ｇ１／Ｓ境界を通しての細胞の進行を遮断することにより、細胞期特異的性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所的に進行した非小細胞肺癌の処置において、および単独では局所的に進行した膵臓癌の処置において必要とされる。白血球減少症、血小板減少症、および貧血症を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。
【０１１９】
メトトレキセート、Ｎ‐［４［［（２，４‐ジアミノ‐６‐プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］‐Ｌ‐グルタミン酸は、メトトレキセートナトリウムとして市販されている。メトトレキセートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を通して、特異的にＳ期にてＤＮＡの合成、修復、および／または複製を阻害することにより、細胞期効果を示す。メトトレキセートは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、絨毛上皮腫、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌、および膀胱癌の処置において必要とされる。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症、および貧血症）および粘膜炎が、メトトレキセート投与の予期される副作用である。
【０１２０】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として利用可能であるかまたは開発中である。カンプトテシンの細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性と関係していると考えられる。カンプトテシンの例としては、イリノテカン、トポテカン、および以下に記載する７‐（４‐メチルピペラジノ‐メチレン）‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０‐カンプトテシンの種々の光学的形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐９‐［（４‐ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）‐ジオン塩酸塩は、注射用溶液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標）として市販されている。
【０１２２】
イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ‐３８と共に、トポイソメラーゼＩ‐ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリンテカン（irintecan）またはＳＮ‐３８の３元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる修復不能の二本鎖切断の結果として発生するものと考えられる。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の処置において必要とされる。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少症を含む骨髄抑制、および下痢を含むＧＩへの作用である。
【０１２３】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）‐１０‐［（ジメチルアミノ）メチル］‐４‐エチル‐４，９‐ジヒドロキシ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐３，１４‐（４Ｈ，１２Ｈ）‐ジオン一塩酸塩は、注射用溶液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ‐ＤＮＡ複合体に結合して、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を阻止するカンプトテシン誘導体である。トポテカンは、卵巣の転移性癌および小細胞肺癌の第二選択処置において必要とされる。トポテカンＨＣｌの用量制限副作用は、骨髄抑制、主として好中球減少症である。
【０１２４】
ラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）の形態、ならびにＲおよびＳエナンチオマーを含む、現在開発中である以下の式Ａのカンプトテシン誘導体も興味深く：
【０１２５】
【化６】
0005964426.tif 000007
【０１２６】
これは、「７‐（４‐メチルピペラジノ‐メチレン）‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｒ，Ｓ）‐カンプトテシン（ラセミ混合物）、または「７‐（４‐メチルピペラジノ‐メチレン）‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｒ）‐カンプトテシン（Ｒエナンチオマー）、または「７‐（４‐メチルピペラジノ‐メチレン）‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン（Ｓエナンチオマー）の化学名で知られている。このような化合物ならびに関連する化合物は、作製方法を含めて、米国特許第６，０６３，９２３号；同第５，３４２，９４７号；同第５，５５９，２３５号；同第５，４９１，２３７号、および１９９７年１１月２４日出願の係属中の米国特許出願第０８／９７７，２１７号に記載されている。
【０１２７】
ホルモンおよびホルモンアナログは、その（１もしくは複数の）ホルモンと癌の成長および／または成長欠如との間に関係性が存在する場合に、癌を処置するために有用な化合物である。癌処置に有用なホルモンおよびホルモンアナログの例としては、小児における悪性リンパ腫および急性白血病の処置に有用であるプレドニゾンおよびプレドニゾロンなどのアドレノコルチコステロイド；副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の処置に有用であるアナストロゾール、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）、およびエクセメスタンなどのアミノグルテチミドならびにその他のアロマターゼ阻害剤；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の処置に有用であるメゲストロールアセテートなどのプロゲストリン；前立腺癌および良性前立腺肥大症の処置に有用である、エストロゲン、アンドロゲン、およびフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロンアセテートなどの抗アンドロゲン剤、ならびにフィナステリドおよびデュタステリドなどの５α‐レダクターゼ；ホルモン依存性乳癌およびその他の感受性癌の処置に有用であるタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなどの抗エストロゲン、ならびに米国特許第５，６８１，８３５号、同第５，８７７，２１９号、および同第６，２０７，７１６号に記載のものなどの選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭＳ）；ならびに、前立腺癌処置のための、ゴセレリンアセテートおよびリュープロリドなどのＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニストを例とする、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびそのアナログ、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
レトロゾール（商品名Ｆｅｍａｒａ）は、外科手術後のホルモン反応性乳癌の処置のための経口非ステロイド系アロマターゼ阻害剤である。アロマターゼ酵素の作用を通してのアンドロゲンの変換によってエストロゲンが産生される。次に、エストロゲンは、エストロゲン受容体と結合し、それによって、細胞分裂が引き起こされる。レトロゾールは、そのチトクロムＰ４５０ユニットのヘムとの競合的な可逆性結合によって、アロマターゼによるエストロゲン産生を阻止する。この作用は特異的であり、レトロゾールは、ミネラロ‐またはコルチコステロイドの産生を低下させない。
【０１２９】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学的プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で用いられる場合、この変化は、細胞増殖または分化である。本発明に有用であるシグナル伝達阻害剤には、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール‐３キナーゼ、ミオ‐イノシトールシグナル伝達、およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が含まれる。
【０１３０】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の制御に関与する種々のタンパク質中の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体または非受容体キナーゼとして広く分類することができる。
【０１３１】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通型ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通型タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞成長の制御に関与し、一般に成長因子受容体と称される。これらのキナーゼの多くの不適切なまたは制御されない活性化、すなわち、例えば過剰発現または変異による異常なキナーゼ成長因子受容体活性は、制御されない細胞成長をもたらすことが示されている。従って、このようなキナーゼの異常活性は、悪性の組織成長に結びつけられている。その結果として、そのようなキナーゼの阻害剤は、癌の処置方法を提供する可能性がある。成長因子受容体としては、例えば、上皮性成長因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および上皮成長因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ‐２）、インスリン成長因子‐Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、およびＲＥＴ癌原遺伝子が挙げられる。成長受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、それにはリガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。成長因子受容体および成長因子受容体機能の阻害剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818；Shawver et al DDT Vol 2, No.2 February 1997；および、Lofts, F.J. et al, "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London、に記載されている。
【０１３２】
成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体チロシンキナーゼと称される。本発明において有用である非受容体チロシンキナーゼは、抗癌剤の標的または考え得る標的であり、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、ブルトン型チロキシンキナーゼ、およびＢｃｒ‐Ａｂｌが挙げられる。そのような非受容体キナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼ機能の阻害剤は、Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80；およびBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404、に記載されている。
【０１３３】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤は、ＰＩ３‐Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）、およびＲａｓ‐ＧＡＰを含む種々の酵素またはアダプタータンパク質中のＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を分断する薬剤である。抗癌薬物の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32にて考察されている。
【０１３４】
Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外制御キナーゼ（Mitogen or Extracellular Regulated Kinase）（ＭＥＫ）、および細胞外制御キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断剤を含むＭＡＰキナーゼカスケード遮断剤；ならびにＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ）の遮断剤を含むタンパク質キナーゼＣファミリーメンバー遮断剤、を含むセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡＫＴキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦベータ受容体キナーゼ。そのようなセリン／トレオニンキナーゼおよびそれらの阻害剤は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803；Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107；Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64；Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27、Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226；米国特許第６，２６８，３９１号；およびMartinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52、に記載されている。
【０１３５】
ＰＩ３‐キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ‐ＰＫ、およびＫｕの遮断剤を含むホスホチジルイノシトール‐３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤も、本発明において有用であり得る。そのようなキナーゼは、Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8(3) 412-8；Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17(25) 3301-3308；Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29(7):935-8；およびZhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545、にて考察されている。
【０１３６】
ホスホリパーゼＣ遮断剤およびミオイノシトールアナログなどのミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も、本発明において有用である。そのようなシグナル阻害剤は、Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London、に記載されている。
【０１３７】
シグナル伝達経路阻害剤の別の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤である。そのような阻害剤としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル‐ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、および免疫療法剤が挙げられる。そのような阻害剤は、野生型変異体ｒａｓを含有する細胞におけるｒａｓの活性化を遮断し、それによって抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子の阻害については、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8；Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102；およびBennett, C.F. and Cowsert, L.M. BioChim. Biophys. Acta, (1999) 1489(1):19-30、にて考察されている。
【０１３８】
上述のように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストも、シグナル伝達阻害剤として利用され得る。シグナル伝達経路阻害剤のこの群には、受容体チロシンキナーゼの細胞外のリガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体（Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286参照）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）ｅｒｂＢ２抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer: erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183参照）；および２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124参照）である。
【０１３９】
非受容体キナーゼ血管新生阻害剤もまた、本発明において有用であり得る。血管新生に関連するＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上記で考察している（両受容体とも受容体チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害剤が、血管新生を、主としてＶＥＧＦ発現を阻害することが示されていることから、一般的に、血管新生は、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達と関連している。従って、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲ阻害剤を、血管新生の阻害剤と組み合わせることは理にかなっている。従って、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤を、本発明のＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ２阻害剤と組み合わせて用いてよい。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないがリガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリン（アルファｖベータ３）の低分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非ＲＴＫ）も、開示されたｅｒｂファミリー阻害剤との組み合わせにおいて有用であることが示され得る（Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935；Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253；Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469）。
【０１４０】
ＶＯＴＲＩＥＮＴ（商標）として市販されているパゾパニブは、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である。パゾパニブは、塩酸塩として提供され、その化学名は、５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾールー６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩である。パゾパニブは、進行腎細胞癌を有する患者の処置用として承認されている。
【０１４１】
ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）として市販されているベバシズマブ（Bevacisumab）は、ＶＥＧＦ‐Ａを遮断するヒト化モノクローナル抗体である。ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）は、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、および神経膠芽腫を含む種々の癌の処置用に承認されている。
【０１４２】
リツキシマブは、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）およびＭＡＢＴＨＥＲＡ（商標）として販売されているキメラモノクローナル抗体である。リツキシマブは、Ｂ細胞上のＣＤ２０と結合し、細胞アポトーシスを引き起こす。リツキシマブは、静脈内投与されるものであり、関節リウマチおよびＢ細胞非ホジキンリンパ腫の処置用に承認されている。
【０１４３】
オファツムマブは、ＡＲＺＥＲＲＡ（商標）として販売されている完全ヒトモノクローナル抗体である。オファツムマブは、Ｂ細胞上のＣＤ２０と結合し、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）およびアレムツズマブ  Ｃａｍｐａｔｈ）による処置に対して耐性を有する成人における慢性リンパ性白血病  ＣＬＬ；白血球の癌の一種）の処置に用いられる。
【０１４４】
トラスツズマブ（ＨＥＲＥＰＴＩＮ（商標））は、ＨＥＲ２受容体と結合するヒト化モノクローナル抗体である。その元々の適応症は、ＨＥＲ２陽性乳癌である。
【０１４５】
セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（商標））は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）を阻害するキメラマウスヒト抗体である。
【０１４６】
ｍＴＯＲ阻害剤としては、これらに限定されないが、ラパマイシン（ＦＫ５０６）およびラパログ（rapalogs）、ＲＡＤ００１またはエベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、ＣＣＩ‐７７９またはテムシロリムス、ＡＰ２３５７３、ＡＺＤ８０５５、ＷＹＥ‐３５４、ＷＹＥ‐６００、ＷＹＥ‐６８７、およびＰｐ１２１が挙げられる。
【０１４７】
エベロリムスは、ノバルティスからＡｆｉｎｉｔｏｒ（商標）として販売されており、シロリムスの４０−Ｏ−（２‐ヒドロキシエチル）誘導体であり、ｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）阻害剤として働く。それは現在、臓器移植拒絶反応の予防のための免疫抑制剤および腎細胞癌の治療剤として用いられている。エベロリムスおよびその他のｍＴＯＲ阻害剤に対しても、数多くの癌における使用について多くの研究が行われてきた。これは、以下の化学構造（式ＩＩ）および化学名を有する：
【化７】
0005964426.tif 000008
ジヒドロキシ‐１２‐［（２Ｒ）‐１‐［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）‐４‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐３‐メトキシシクロヘキシル］プロパン‐２‐イル］‐１９，３０‐ジメトキシ‐１５，１７，２１，２３，２９，３５‐ヘキサメチル‐１１，３６‐ジオキサ‐４‐アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ‐１６，２４，２６，２８‐テトラエン‐２，３，１０，１４，２０‐ペントン
【０１４８】
ベキサロテンは、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）として販売されており、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）を選択的に活性化させるレチノイドのサブクラスのメンバーである。これらのレチノイド受容体は、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）とは異なる生物活性を有する。化学名は、４‐［１‐（５，６，７，８‐テトラヒドロ‐３，５，５，８，８‐ペンタメチル‐２‐ナフタレニル）エテニル］安息香酸である。ベキサロテンは、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ、皮膚癌の一種）の処置のために、その疾患を少なくとも１つの他の薬物では良好に処置することができなかった患者で用いられる。
【０１４９】
Ｎｅｘａｖａｒ（商標）として市販されているソラフェニブは、多標的キナーゼ阻害剤と称される薬物のクラスである。その化学名は、４‐［４‐［［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］‐Ｎ‐メチル‐ピリジン‐２‐カルボキシアミドである。ソラフェニブは、進行腎細胞癌（腎臓から開始する癌の一種）の処置に用いられる。ソラフェニブはまた、切除不能な肝細胞癌（外科手術で処置することができない肝臓癌の一種）の処置にも用いられる。
【０１５０】
免疫療法計画において使用される薬剤もまた、式（Ｉ）の化合物との組み合わせが有用であり得る。ｅｒｂＢ２またはＥＧＦＲに対する免疫応答を発生させる数多くの免疫学的戦略が存在する。これらの戦略は、一般的に、腫瘍ワクチン接種の範囲内である。免疫学的手法の効力は、小分子阻害剤を用いたｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達経路の阻害と組み合わせることにより、大きく向上され得る。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチン手法の考察は、Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576；およびChen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971、に見出される。
【０１５１】
ｅｒｂＢ阻害剤の例としては、ラパチニブ、エルロチニブ、およびゲフィチニブが挙げられる。ラパチニブ、Ｎ‐（３‐クロロ‐４‐｛［（３‐フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）‐６‐［５‐（｛［２‐（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フラニル］‐４‐キナゾリナミン（示した式ＩＩＩで表される）は、ｅｒｂＢ‐１およびｅｒｂＢ‐２（ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２）チロシンキナーゼの強力な経口小分子二重阻害剤であり、ＨＥＲ２陽性転移性乳癌の処置において、カペシタビンとの組み合わせとして承認されている。
【化８】
0005964426.tif 000009
【０１５２】
式（ＩＩＩ）の化合物の遊離塩基、ＨＣｌ塩、およびジトシレート塩は、１９９９年７月１５日公開の国際公開第９９／３５１４６号および２００２年１月１０日公開の国際公開第０２／０２５５２号に開示される手順に従って作製することができる。
【０１５３】
エルロチニブ、Ｎ‐（３‐エチニルフェニル）‐６，７‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐４‐キナゾリナミン  商品名Ｔａｒｃｅｖａで市販）は、示した式ＩＶで表される：
【化９】
0005964426.tif 000010
【０１５４】
エルロチニブの遊離塩基およびＨＣｌ塩は、例えば、米国特許第５，７４７，４９８号、実施例２０に従って作製することができる。
【０１５５】
ゲフィチニブ、４‐キナゾリナミン，Ｎ‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐７‐メトキシ‐６‐［３‐４‐モルホリン）プロポキシ］は、示した式Ｖで表される：
【化１０】
0005964426.tif 000011
【０１５６】
商品名ＩＲＥＳＳＡ（商標）（アストラ‐ゼネカ（Astra-Zenenca））で市販されているゲフィチニブは、局所的に進行した、または転移した非小細胞肺癌の患者の、白金系およびドセタキセルによる化学療法がいずれも失敗した後の処置に、単剤療法として必要とされる。ゲフィチニブの遊離塩基、ＨＣｌ塩、および二ＨＣｌ塩は、１９９６年４月２３日に出願され、１９９６年１０月３１日に国際公開第９６／３３９８０号として公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ９６／００９６１号の手順に従って作製することができる。
【０１５７】
トラスツズマブ（ＨＥＲＥＰＴＩＮ（商標））は、ＨＥＲ２受容体と結合するヒト化モノクローナルである。その元々の適応症は、ＨＥＲ２陽性乳癌である。
【０１５８】
セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（商標））は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）を阻害するキメラマウスヒト抗体である。
【０１５９】
ペルツズマブ（２Ｃ４とも称される、商品名Ｏｍｎｉｔａｒｇ）は、モノクローナル抗体である。「ＨＥＲ二量体化阻害剤」と称される薬剤系列中のそのクラスの最初の物質である。それは、ＨＥＲ２と結合することによって、ＨＥＲ２の他のＨＥＲ受容体との二量体化を阻害し、そのことによって腫瘍増殖の遅延がもたらされるとする仮説が立てられている。ペルツズマブは、２００１年１月４日公開の国際公開第０１／００２４５号に記載されている。
【０１６０】
リツキシマブは、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）およびＭＡＢＴＨＥＲＡ（商標）として販売されているキメラモノクローナル抗体である。リツキシマブは、Ｂ細胞上のＣＤ２０と結合し、細胞アポトーシスを引き起こす。リツキシマブは、静脈内投与されるものであり、関節リウマチおよびＢ細胞非ホジキンリンパ腫の処置用に承認されている。
【０１６１】
オファツムマブは、ＡＲＺＥＲＲＡ（商標）として販売されている完全ヒトモノクローナル抗体である。オファツムマブは、Ｂ細胞上のＣＤ２０と結合し、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）およびアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）による処置に対して耐性を有する成人における慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ；白血球の癌の一種）の処置に用いられる。
【０１６２】
アポトーシス促進計画において用いられる薬剤も（例：ｂｃｌ‐２アンチセンスオリゴヌクレオチド）、本発明の組み合わせにおいて用いることができる。タンパク質のＢｃｌ‐２ファミリーのメンバーは、アポトーシスを遮断する。ｂｃｌ‐２の上方制御は、従って、化学療法抵抗性と関連付けられている。研究により、上皮成長因子（ＥＧＦ）が、ｂｃｌ‐２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（すなわち、ｍｃｌ‐１）を刺激することが示された。従って、腫瘍中のｂｃｌ‐２の発現を下方制御するように設計された戦略が、臨床上の有益性を示し、それは現在フェーズＩＩ／ＩＩＩ試験中であり、すなわち、ゲンタ（Genta）のＧ３１３９  ｂｃｌ‐２アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ｂｃｌ‐２に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を用いるそのようなアポトーシス促進戦略は、Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823；およびKitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79、にて考察されている。
【０１６３】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と称されるタンパク質キナーゼのファミリー、およびサイクリンと称されるタンパク質のファミリーとのそれらの相互作用が、真核細胞周期を通しての進行を制御する。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の調和された活性化および不活性化は、細胞周期を通しての正常な進行のために必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼ、ならびにそれらの阻害剤の例が、例えば、Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230、に記載されている。
【０１６４】
１つの態様では、本発明の癌の処置方法は、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択されるものなどの少なくとも１つの抗新生物剤とを、共投与することを含む。
【実施例】
【０１６５】
略語：ａｑ．、水性；Ｂｏｃ２Ｏ、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカーボネート；ＣＤＩ、１，１’‐カルボニルジイミダゾール；ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロメタン；ＣＨＣｌ３、クロロホルム；ＣＨ３ＣＮ、アセトニトリル；Ｃｓ２ＣＯ３、炭酸セシウム；ＣｓＦ、フッ化セシウム；ｄ、日；ＤＢＵ、１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ‐７‐エン；ＤＩＡＤ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ、Ｎ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ２Ｏ、ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＥｔＯＨ、エタノール；ｈ、時間；ＨＣｌ、塩酸；ＨＯＡｃ、酢酸；ＨＯＡｔ、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール；ＨＯＢｔ、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｋ２ＣＯ３、炭酸カリウム；ＫＯＡｃ、酢酸カリウム；ＫＯＣＮ、シアン酸カリウム；Ｋ３ＰＯ４、リン酸カリウム；ＭｅＯＨ、メタノール；ＭｇＳＯ４、硫酸マグネシウム；ｍｉｎ．、分；Ｎ２、窒素ガス；ＮａＨＣＯ３、炭酸水素ナトリウム；ＮａＯＡｃ、酢酸ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４、硫酸ナトリウム；ＮＨ４ＯＨ、水酸化アンモニウム；ＮＭＰ、Ｎ‐メチルピロリドン；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン‐パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体；Ｐｄ（Ｐ‐ｔ‐Ｂｕ３）２、ビス（トリ‐ｔｅｒｔ‐ブチルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；ＰＰｈ３、トリフェニルホスフィン；ｉ‐ＰｒＯＨ、イソプロピルアルコール；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸
【０１６６】
作製
本明細書で述べる誘導体は、以下で述べる一般的方法によって作製した。
【０１６７】
スキーム／実験
スピロ環式ピペリジンは、スキームＩに概略的に示す順序によって、保護ピペリジノンから作製することができる。ピペリジノンをエポキシドへ変換後、種々のアミンの添加によってエポキシドを開環して、アミノアルコール中間体を形成することができる。次に、塩化クロロアセチルなどの試薬を用いたアシル化および環化、ならびにこれに続くＢＯＣ基の除去により、スピロ環式ピペリジン中間体が得られる。
【０１６８】
【化１１】
0005964426.tif 000012
条件：ａ）ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、ＮａＨ、ＤＭＳＯ；ｂ）Ｒ３−ＮＨ２、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ、還流；ｃ）塩化クロロアセチル、ＮａＨＣＯ３、ＴＨＦ；ｄ）Ｋ２ＣＯ３、（ｎ‐Ｂｕ）４Ｎ（ＨＳＯ４）、ＮａＯＨ水溶液、ＴＨＦ；ｅ）ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、ジオキサン
【０１６９】
市販されていない場合、スピロ環式ピペリジンとのカップリングに適する臭化アルキル中間体は、官能化前駆体の臭素化によって作製することができる（スキームＩＩ）。別の選択肢として、官能化アルコール利用することができ、これを次に、トシレートまたはメシレートのいずれかとして活性化することができる。適切な中間体を作製する方法を説明するいくつかの実施例を、実験セクションに提供する。
【０１７０】
【化１２】
0005964426.tif 000013
条件：ａ）ＮＢＳ、ＡＩＢＮ、ＣＣｌ４；ｂ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ３ＣＮ
【０１７１】
次に、スピロ環式ピペリジンを、臭化物、トシレート、またはメシレートなどの脱離基（ＬＧ）を有する適切な試薬によるアルキル化を通して作り上げることができる（スキームＩＩＩ）。次に、種々のアリールもしくはヘテロアリールボロネートまたはボロン酸を用いた鈴木クロスカップリングによって最終生成物が得られ、これをキラルクロマトグラフィによって分割することができる。
【０１７２】
スキームＩＩＩ：
【化１３】
0005964426.tif 000014
条件：ａ）ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ３Ｎ、またはピリジン、ＣＨ３ＣＮ、２３〜９０℃；ｂ）Ｒ１−Ｂ（ＯＲ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２（触媒）、Ｋ２ＣＯ３水溶液、ジオキサン、１００〜１２０℃
【０１７３】
鈴木クロスカップリング反応における自由度を高めるために、作り上げられた臭化アリールを中間体ボロネートへ変換し、次に種々のハロゲン化アリールまたはヘテロアリールとカップリングさせて、目的の化合物を作製することもできる（スキームＩＶ）。
【０１７４】
スキームＩＶ：
【化１４】
0005964426.tif 000015
条件：ａ）４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２（触媒）、ＫＯＡｃ、ジオキサン、１００℃；ｂ）Ｒ１−Ｂｒ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２（触媒）、Ｋ２ＣＯ３水溶液、ジオキサン、１００〜１２０℃
【０１７５】
作り上げられた臭化アリールを作製するための別の選択肢としての方法が利用可能であり、そのうちのいくつかを以下で概略的に示す。ペタシス反応を利用して、スピロ環式ピペリジンを、適切なアルデヒド、およびボロン酸またはエステルとカップリングさせることができる（スキームＶ；Southwood, TJ; Curry, MC; Hutton, CA, Tetrahedron 2006, 62, 236-242、およびその中の参考文献を参照）。β‐アミノエステル誘導体を作製するために、アリールアルデヒドおよびシリルケテンアセタールとスピロ環式ピペリジンとのマンニッヒ型反応も行うことができる。
【０１７６】
【化１５】
0005964426.tif 000016
条件：ａ）ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃；ｂ）Ｂ（ＯＭｅ）３、ＤＭＳＯ、２３℃
【０１７７】
実験セクション：
実施例１
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）酢酸
【０１７８】
【化１６】
0005964426.tif 000017
【０１７９】
ａ）１，１‐ジメチルエチル  １‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン‐６‐カルボキシレート
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（５０．２ｍｍｏｌ）および無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５０ｍＬ）の混合物を、室温にて１時間攪拌した。次に、この反応物を０℃に冷却し、ミネラルオイル中の６０％  水素化ナトリウム（６０．２ｍｍｏｌ）を、数分間にわたって少しずつ添加した。この反応物を室温まで加温し、２時間攪拌した。得られた白色スラリーを０℃に冷却し、次に固体１，１‐ジメチルエチル  ４‐オキソ‐１‐ピペリジンカルボキシレート（５０．２ｍｍｏｌ）により一度に処理した。氷浴を取り外し、室温での攪拌を１８時間継続した。氷冷水（１５０ｍＬ）を添加し、この混合物をジエチルエーテル（３×）で抽出した。抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、続いて減圧蒸発させて、黄色オイルを得た。このオイルを、酢酸エチルに溶解し、シリカ粉末（約２０ｇ）で処理し、蒸発乾固させた。これを焼結ガラス漏斗中のシリカの短パッド上に配置し、ヘキサンで洗浄した（５００ｍＬ；ろ液は廃棄）。次に、このシリカパッドを、２：１  ヘキサン／酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空蒸発させることで、表題の生成物が淡黄色オイルとして得られ（６．４０ｇ、収率５７％）、これは静置後に固化した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４７（ｓ，１１Ｈ）１．７２‐１．８７（ｍ，２Ｈ）２．６９（ｓ，２Ｈ）３．３６‐３．５０（ｍ，２Ｈ）３．６３‐３．８３（ｍ，２Ｈ）
【０１８０】
ｂ）１，１‐ジメチルエチル  ４‐［（シクロプロピルアミノ）メチル］‐４‐ヒドロキシ‐１‐ピペリジンカルボキシレート
密封可能反応容器に、１，１‐ジメチルエチル  １‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン‐６‐カルボキシレート（１４．０７ｍｍｏｌ）、エタノール（７０ｍＬ）、およびシクロプロピルアミン（４２．２ｍｍｏｌ）を投入した。この容器を窒素でパージし、密封し、７５℃の油浴中に２０時間配置した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られたオイルを、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル中の５％  メタノール）で精製した。適切な画分を減圧濃縮し、乾燥して、表題の生成物を、粘稠な無色オイルとして得た（３．５６ｇ、収率９４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ４．２０（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１６‐２．００（ｍ，２Ｈ），１．４９‐１．３１（ｍ，１４Ｈ），０．４２‐０．２９（ｍ，２Ｈ），０．２４‐０．１３（ｍ，２Ｈ）
【０１８１】
ｃ）１，１‐ジメチルエチル  ４‐｛［（クロロアセチル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝‐４‐ヒドロキシ‐１‐ピペリジンカルボキシレート
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の１，１‐ジメチルエチル  ４‐［（シクロプロピルアミノ）メチル］‐４‐ヒドロキシ‐１‐ピペリジンカルボキシレート（３２９ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（３１９３ｍｍｏｌ）の激しく攪拌する懸濁液へ、０℃にて添加した。塩化クロロアセチル（３３２ｍｍｏｌ）を、温度を０℃に維持しながら１０分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、この混合物を２時間攪拌し、この時点で、塩化クロロアセチルのさらなるアリコート（４１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７２時間攪拌し、次にろ過して炭酸水素ナトリウムを除去し、フィルターベッドをテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）で洗浄して、粗表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３４７．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１８２】
ｄ）１，１‐ジメチルエチル  ４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１３００ｍＬ）中の１，１‐ジメチルエチル  ４‐｛［（クロロアセチル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝‐４‐ヒドロキシ‐１‐ピペリジンカルボキシレートの溶液を、炭酸カリウム（２８．８ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１１．７２ｍｍｏｌ）で処理し、水酸化ナトリウムの１５体積／体積％溶液（１１９５ｍｍｏｌ）を４時間かけて添加した。この混合物を一晩攪拌し、分液フラスコに移した。水層を排出し、有機層をｔ‐ブチルメチルエーテル（１．５Ｌ）で希釈し、鹹水と飽和塩化アンモニウム水溶液との混合物（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、粗表題生成物をゲルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３１１．３［Ｍ＋Ｈ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．１４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２６‐３．０１（ｍ，４Ｈ），２．８４‐２．７０（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５８‐１．４２（ｍ，１１Ｈ），０．９２‐０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７４‐０．５８（ｍ，２Ｈ）
【０１８３】
ｅ）４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩
１，１‐ジメチルエチル  ４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボキシレートをエタノール（３００ｍＬ）に溶解し、氷浴上で冷却した。ジオキサン（３００ｍＬ）中の塩化水素の４Ｍ溶液を、温度を低く維持しながら添加した。氷浴を取り外し、この混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。固体を回収し、少量のエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、表題の生成物を得た（４７．１ｇ、５８％）。母液をジエチルエーテル（１．２Ｌ）で処理し、３０分間攪拌し、固体を回収し、乾燥して、３工程全体での合わせた収率７８％にて表題の生成物を得た（６３．６９ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２１１．０［Ｍ＋Ｈ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ９．１７‐８．６４（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０１‐２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８３‐２．７１（ｍ，１Ｈ），１．９６‐１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８３‐１．６８（ｍ，２Ｈ），０．７６‐０．６７（ｍ，２Ｈ），０．６４‐０．５５（ｍ，２Ｈ）
【０１８４】
ｆ）２‐（４‐ブロモフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）酢酸
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（８．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温にて１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。１時間の攪拌後、ジクロロメタン層は透明となった。この混合物を分液漏斗に移し、有機相を除去した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。１つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた黄色オイルをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、２‐オキソ酢酸一水和物（８．１１ｍｍｏｌ）および（４‐ブロモフェニル）ボロン酸（８．１１ｍｍｏｌ）により室温にて処理した。この反応物を室温にて４日間攪拌し、この時点で、追加の２‐オキソ酢酸一水和物（８．１１ｍｍｏｌ）を等量添加した。この反応物を一晩攪拌し、この時点で、懸濁液を真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（５〜３０％  アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製して、表題の化合物を白色固体として得た（１８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２２．９／４２４．８［Ｍ＋Ｈ］＋（臭化物同位体パターン）
【０１８５】
ｇ）７‐キノリニルトリフルオロメタンスルホネート
無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５．０ｍＬ）中の７‐キノリノール（９．４４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１２．２７ｍｍｏｌ）の氷浴冷却した懸濁液へ、無水トリフリン酸（１０．３８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた暗色溶液を室温にて一晩攪拌した。この混合物を水、鹹水、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、黄褐色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル中の５０％  ヘキサン）で精製して、表題の生成物を白色固体として得た（２．４３ｇ、収率９２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２７７．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．４９‐８．５５（ｍ，１Ｈ）９．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．３０，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０１８６】
ｈ）７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン
１，４‐ジオキサン（４０ｍＬ）中の７‐キノリニルトリフルオロメタンスルホネート（８．６６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１０．３９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．４３２ｍｍｏｌ）、１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．４３３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液をフラスコへ投入し、１００℃にて２時間加熱した。得られた暗色懸濁液を室温まで冷却し、酢酸エチル中に取り出し、水（２×）および鹹水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、オイル（２．２５ｇ）とした。このオイルを、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の１０〜６０％  酢酸エチル）で精製した。所望される画分を１つにまとめ、蒸発させてオイルとし、これをジクロロメタン中に取り出し、再度真空蒸発させることで、表題の生成物が淡黄色オイルとして得られ（１．７２ｇ、収率７４％）、これは、静置後に固化した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｓ，１２Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．９３‐８．００（ｍ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．３６‐８．４１（ｍ，１Ｈ）８．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０１８７】
ｉ）２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）酢酸
１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）およびエタノール（０．２ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）酢酸（０．４０２ｍｍｏｌ）の溶液を、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．４４２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０２０ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（０．６０２ｍＬ）で処理した。容器を窒素でパージし、密封し、この反応物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１２０℃にて１０分間マイクロ波照射した。次に、得られた黒色溶液を、水（５０ｍＬ）および鹹水（１０ｍＬ）で希釈し、この水溶液を、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランにより順に抽出した。テトラヒドロフラン層のみが生成物を含有していた。水層を真空濃縮し、得られた固体をエタノールで研和した。このエタノール溶液をろ過し、テトラヒドロフラン層に添加した。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。この粗物質を逆相ＨＰＬＣ（１０〜３５％  アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製して、表題の化合物を白色固体として得た（３２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８８】
実施例２
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
【０１８９】
【化１７】
0005964426.tif 000018
【０１９０】
ａ）ジクロロメタン（０．７５ｍＬ）中の２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）酢酸（０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて、Ｎ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド塩酸塩（３１．７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および４‐（ジメチルアミノ）ピリジン（０．４４１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１０分間攪拌し、この時点にて、臭化アンモニウム（０．１３２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応物を室温にて一晩攪拌し、この時点にて、溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、３０重量／体積％  水酸化アンモニウム溶液を用いて、ｐＨを約１０に調節した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（２５〜５５％  アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製し、次に、再度逆相ＨＰＬＣ（５〜２５％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。生成物画分を１つにまとめ、３０重量／体積％  水酸化アンモニウム溶液を用いてｐＨを約１０に調節し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた生成物を、水（０．５ｍＬ）に懸濁し、凍結乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た（２８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９１】
実施例３
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
【０１９２】
【化１８】
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【０１９３】
ａ）Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）酢酸（０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて、ジイソプロピルエチルアミン（０．５７３ｍｍｏｌ）および塩化２‐クロロ‐１，３‐ジメチル‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イミダゾール‐３‐イウム（ジクロロメタン中の２５％、０．１０８ｍＬ）で処理した。この反応物を１０分間攪拌し、この時点にて、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、０．２８６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応物を一晩攪拌し、この時点にて、追加のジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液を５０μＬ）および塩化２‐クロロ‐１，３‐ジメチル‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イミダゾール‐３‐イウム（ジクロロメタン中の２５％、０．０３０ｍＬ）を添加した。この反応混合物をさらに３０分間攪拌し、次に、真空濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（５〜３５％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。生成物画分を１つにまとめ、３０重量／体積％  水酸化アンモニウム溶液を用いてｐＨを約１０に調節し、この混合物をジクロロメタンで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題の化合物を白色固体として得た（２６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９４】
実施例４
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐Ｎ‐メチル‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
【０１９５】
【化１９】
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【０１９６】
ａ）ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）酢酸（０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて、Ｎ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２８６ｍｍｏｌ）および４‐（ジメチルアミノ）ピリジン（０．７６３ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間の攪拌後、この混合物を、メタナミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（０．４００ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を密封し、この反応物を、室温にて１６時間攪拌した。この時点にて、追加分のＮ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１５ｍｍｏｌ）およびメタナミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（０．４００ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温にて３時間攪拌した。この反応物を、窒素気流下にて濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（５〜３５％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で、次に、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜９％  メタノール／ジクロロメタン）で精製し、続いて１０％アセトニトリル含有水（１ｍＬ）から凍結乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た（２６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９７】
実施例５
メチル  ３‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐３‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）プロパノエート
【０１９８】
【化２０】
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【０１９９】
ａ）４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（８．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１０．００ｍｍｏｌ）で処理した。この二相混合物を１時間攪拌し、この時点にて、白濁していた有機層が透明となった。フラスコの内容物を、水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）でさらに希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題の化合物を黄色オイルとして得た（８０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２００】
ｂ）メチル  ３‐（４‐ブロモフェニル）‐３‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）プロパノエート
Tanaka, et. al（Eur. J. Org. Chem. 2009, 1148-1151）の手順に従って、ジメチルスルホキシド（７ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（１．４２７ｍｍｏｌ）の溶液を、４‐ブロモベンズアルデヒド（２．１４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ‐ブチル（（１‐メトキシビニル）オキシ）ジメチルシラン（２．１４０ｍｍｏｌ）、およびボロン酸トリメチル（２．８５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を、室温にて１６時間攪拌し、この時点にて、反応物を、水（１０ｍＬ）でゆっくり希釈し、続いて、さらに３０分間攪拌した。この水性混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、水および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮乾固した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の化合物を得た（２８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５０．９／４５３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋（臭化物同位体パターン）
【０２０１】
ｃ）メチル  ３‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐３‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）プロパノエート
１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）中のメチル  ３‐（４‐ブロモフェニル）‐３‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）プロパノエート（０．３９９ｍｍｏｌ）の溶液を、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．４３９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０２０ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（１．１９６ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、この反応物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１２０℃にて１５分間のマイクロ波照射を施した。次に、この黒色反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ‐チオール（３０ｍｇ）で処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１５〜６０％  アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製して、表題の化合物が黄色オイルとして得られ、これを続いて１ｍＬの水から凍結乾燥し、次にヘキサンで研和し、窒素気流下にて乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た（６１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
実施例６
３‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐３‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）プロパン酸
【０２０３】
【化２１】
0005964426.tif 000022
【０２０４】
ａ）エタノール（１ｍＬ）中のメチル  ３‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐３‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）プロパノエート（０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ（０．４７６ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて４日間攪拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１５〜５０％  アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製して、表題の化合物が白色固体として得た（７２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０５】
実施例７
（−）‐３‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐３‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）プロパナミド
【０２０６】
【化２２】
0005964426.tif 000023
【０２０７】
ａ）ジクロロメタン（１ｍＬ）中の３‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐３‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）プロパン酸（０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液を、４‐（ジメチルアミノ）ピリジン（８．１９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’‐ジイソプロピルカルボジイミド（０．１８３ｍｍｏｌ）、および臭化アンモニウム（０．２２９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を密封し、室温にて一晩攪拌した。出発物質の変換が最小限であったので、追加の４‐（ジメチルアミノ）ピリジン（８．１９μｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温にて３時間攪拌し、この時点にて、この混合物をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、反応容器を密封し、４０℃にて一晩攪拌した。発生した変換が少量であったため、Ｎ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１８３ｍｍｏｌ）、４‐（ジメチルアミノ）ピリジン（０．４５７ｍｍｏｌ）、および追加分の臭化アンモニウム（０．２２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を密封し、室温にて一晩攪拌した。この時点にて、反応物を窒素気流下で濃縮乾固した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（１０〜５０％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。所望される生成物を含有する画分を１つにまとめ、得られた混合物のｐＨを、３０重量／体積％  水酸化アンモニウム溶液を用いて約１０に調節した。これを真空濃縮して最小体積とし、次に、ジクロロメタンで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題の化合物のラセミ体を得た。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ‐Ｈ、９：１  アセトニトリル：メタノール）を用いてこのラセミ体を分割し、続いて真空濃縮、および５％アセトニトリル含有水からの凍結乾燥により、表題の化合物を、＞９９％ｅｅにて白色固体として得た（収率２３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝−２０度（ｃ＝０．０１、９：１  アセトニトリル：メタノール）
【０２０８】
実施例８
（＋）‐３‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐３‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）プロパナミド
ａ）実施例７ａから、表題の生成物も、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ‐Ｈ、９：１  アセトニトリル：メタノール）を用い、続いて真空濃縮、および５％アセトニトリル含有水からの凍結乾燥を行うことにより、＞９９％ｅｅにて単離した（収率２３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝＋２１度（ｃ＝０．０１、９：１  アセトニトリル：メタノール）
【０２０９】
実施例９
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）‐２‐［２‐フルオロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］アセトアミド
【０２１０】
【化２３】
0005964426.tif 000024
【０２１１】
ａ）２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐ヒドロキシアセトアミド
水（１５ｍＬ）中のシアン化カリウム（４９．４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（９９ｍｍｏｌ）の溶液へ、固体４‐ブロモ‐２‐フルオロベンズアルデヒド（２４．６８ｍｍｏｌ）を、続いてジエチルエーテル（３０．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて激しく１５分間攪拌し、次に、水相に氷酢酸（４９．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加することで、ｐＨ＝５に調節した。この反応物を水で希釈し、次に層を分離し、水層をエーテルで抽出した（×３）。１つにまとめたエーテル層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空濃縮して、中間体シアノヒドリンを薄黄色オイルとして得た。１，４‐ジオキサン（２０ｍＬ）中のこの粗シアノヒドリンの溶液へ、濃塩酸（１０ｍＬ、３２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を室温にて１８時間攪拌し、次に、氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×）。この抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×）および鹹水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発して、表題の化合物を薄黄色固体として得た（４．５７ｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２４８．１，２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  ５．０６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．２８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．３０‐７．４５（ｍ，３Ｈ）７．４５‐７．５５（ｍ，２Ｈ）
【０２１２】
ｂ）２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）アセトアミド
無水アセトニトリル（５０．０ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐ヒドロキシアセトアミド（１４．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４３．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、純塩化メタンスルホニル（２０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温にて１８時間攪拌し、次に、追加のトリエチルアミン（４３．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、固体４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（１５．７９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応物を９０℃にて３時間加熱し、次に、室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、１時間攪拌した。固体をろ過で回収し、水でリンスし、次に空気吸引により、続いて真空により乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た（３．５３ｇ、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４０．１，４４２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１３】
ｃ）（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）‐２‐［２‐フルオロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］アセトアミド
１，４‐ジオキサン（３６．９ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）アセトアミド（４．６１ｍｍｏｌ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（５．７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．１３８ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（１８．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液中に、アルゴンを１０分間バブリングし、次に、この反応物を、１００℃にて２時間加熱した。この反応物を冷却し、シリカ粉末（約１０ｇ）で処理し、続いて減圧下にて蒸発乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル、次に１０％  メタノール／酢酸エチル）によりシリカゲル上で精製し、続いて生成物画分を１つにまとめ、濃縮して残渣とし、これをジクロロメタンに取り出し、セライトを通してろ過し、真空濃縮して、表題の生成物のラセミ体を薄黄褐色固体として得た（２．２７ｇ、収率９１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）でこのラセミ体をキラル分割して、表題の生成物を薄黄色フォームとして得た（１．０ｇ、４５％）。この固体を、熱３，３‐ジメチル‐２‐ブタノン（１０ｍＬ）により、超音波下にて５分間研和した。この懸濁液を室温まで冷却し、固体をろ過し、続いて真空乾燥して、表題の化合物をオフホワイト色固体として、１００％ｅｅにて得た（７７０ｍｇ、３４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝＋４３度（ｃ＝０．２、メタノール）
【０２１４】
実施例１０
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカ‐９‐イル）‐２‐［２‐フルオロ‐４‐（７‐キノリニル）フェニル］アセトアミド
ａ）実施例９ｃから、表題の生成物も、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）を用いて、９９．４％ｅｅにて単離した（収率４５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝−４４度（ｃ＝０．２、メタノール）
【０２１５】
実施例１１
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
【０２１６】
【化２４】
0005964426.tif 000025
【０２１７】
ａ）７‐ブロモ‐３‐メチルキノリン
攪拌棒、水よりも重い溶媒用のディーン‐スタークトラップ、および冷却管を取り付けた１Ｌ丸底フラスコに、２‐アミノ‐４‐ブロモベンズアルデヒド（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（７１．０ｇ、５００ｍｍｏｌ）、およびｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（４．７５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）を投入した。固体を無水クロロホルム（４９８ｍＬ）中に取り、この懸濁液を、１‐エトキシプロパ‐１‐エン（１４．３９ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）で処理した。次に、この混合物を攪拌しながら加熱して一晩還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、２Ｌ分液漏斗に移した。この溶液を、２００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、２００ｍＬの水で１回抽出した。有機層を単離し、水層を１つにまとめ、さらなる１００ｍＬのジクロロメタンで２回再抽出した。次に、有機部分をプールし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して残渣とした。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ（０．２〜１．９％  メタノール：ジクロロメタン）で精製した。所望される物質を含有する画分をプールし、濃縮して、表題の化合物を明オレンジ色固体として得た（５．６０３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、収率２５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２２１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１８】
ｂ）（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
乾燥１，４‐ジオキサン（１．５ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド（０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液を、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．２６８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４９９ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０１１ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、窒素で脱気し、密封し、１００℃にて３時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、７‐ブロモ‐３‐メチルキノリン（０．２２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０１１ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（０．６６９ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素ガスでパージし、密封し、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１２０℃にて１５分間マイクロ波照射した。得られた黒色混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ‐チオール（３０ｍｇ）で処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜１０％  メタノール／ジクロロメタン、続いて３０％  メタノール／ジクロロメタン）で精製し、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）で分割して、＞９９％ｅｅにて表題の化合物を得た（収率３１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝＋３８度（ｃ＝０．０３、メタノール）
【０２１９】
実施例１２
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
ａ）実施例１１ｂから、表題の生成物も、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）を用いて、＞９９％ｅｅにて単離した（収率３１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝−３６度（ｃ＝０．０３、メタノール）
【０２２０】
実施例１３
４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）エチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【０２２１】
【化２５】
0005964426.tif 000026
【０２２２】
ａ）１‐ブロモ‐４‐（１‐ブロモエチル）ベンゼン
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の１‐（４‐ブロモフェニル）エタノール（１．４９２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の三臭化リン（０．５９７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下することで処理した。この反応物を室温まで加温し、一晩攪拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、２時間攪拌した。この二相混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）でさらに希釈し、有機層を水層から分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空下にて濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（０〜２５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の生成物を透明オイルとして得た（９１ｍｇ、収率２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）５．５０（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．５７（ｍ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）
【０２２３】
ｂ）９‐（１‐（４‐ブロモフェニル）エチル）‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（０．３４１ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（０．６８２ｍｍｏｌ）および１‐ブロモ‐４‐（１‐ブロモエチル）ベンゼン（０．３４１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題の化合物を褐色残渣として得た（１１７ｍｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３９２．９／３９４．７［Ｍ＋Ｈ］＋（臭化物同位体パターン）
【０２２４】
ｃ）４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）エチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（１．５ｍＬ）中の９‐［１‐（４‐ブロモフェニル）エチル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液を、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．３２９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０１５ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（０．８９２ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１５０℃にて２０分間のマイクロ波照射を施した。得られた黒色混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ‐チオール（２０ｍｇ）で処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（４〜１０％  メタノール／ジクロロメタン）で、続いて逆相ＨＰＬＣ（５〜３５％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。所望される生成物を含有する画分を１つにまとめ、得られた混合物のｐＨを、３０重量／体積％  水酸化アンモニウム溶液で約１１に調節した。この混合物を、最小体積まで真空濃縮し、次にジクロロメタンで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた半固体を水から凍結乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た（２６ｍｇ、１８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２５】
実施例１４
４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（３‐フルオロ‐４’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）エチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【０２２６】
【化２６】
0005964426.tif 000027
【０２２７】
ａ）４‐ブロモ‐１‐（１‐ブロモエチル）‐２‐フルオロベンゼン
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の１‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）エタノール（８．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の三臭化リン（３．５８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下することで処理した。この反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。この溶液を真空濃縮して残渣とした。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン）で精製して、表題の化合物を透明オイルとして得た（１．４７ｇ、収率５８．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．００（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）５．５８（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５７‐７．６５（ｍ，２Ｈ）
【０２２８】
ｂ）９‐（１‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）エチル）‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（２．４８３ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（７．４５ｍｍｏｌ）および４‐ブロモ‐１‐（１‐ブロモエチル）‐２‐フルオロベンゼン（２．４８３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温にて３日間攪拌した。この溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を１つにまとめ、鹹水で洗浄し（５回）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題の化合物を黄色オイルとして得た（１．０１ｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１１．０／４１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋（臭化物同位体パターン）
【０２２９】
ｃ）４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（３‐フルオロ‐４’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）エチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）中の９‐［１‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）エチル］‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液を、（４‐メトキシフェニル）ボロン酸（０．２４１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１０．９４μｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（０．６５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１３０℃にて２０分間のマイクロ波照射を施した。得られた黒色混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ‐チオール（２０ｍｇ）で処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗物質を、逆相ＨＰＬＣ（１５〜４５％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。所望される生成物を含有する画分を１つにまとめ、得られた混合物のｐＨを、３０重量／体積％  水酸化アンモニウム溶液で約１０に調節した。この混合物を、最小体積まで真空濃縮し、次にジクロロメタンで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィ（３〜１０％  メタノール／ジクロロメタン）で精製して、表題の化合物を白色固体として得た（４６ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３０】
実施例１５
（＋）‐４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）エチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【０２３１】
【化２７】
0005964426.tif 000028
【０２３２】
ａ）１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）中の９‐（１‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）エチル）‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．４３８ｍｍｏｌ）の溶液を、キノリン‐７‐イルボロン酸（０．４８１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０２２ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（１．３１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１３０℃にて２０分間のマイクロ波照射を施した。得られた黒色混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。水層をさらに鹹水（５０ｍＬ）で希釈し、次にテトラヒドロフランで抽出した。有機層を１つにまとめ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ‐チオール（５０ｍｇ）で処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（４〜１０％  メタノール／ジクロロメタン）で精製し、続いて生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ‐２カラム、アセトニトリル：メタノール  ８５：１５）で分割して、表題の化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、２３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、＞９９％ｅｅ、αＤ＝＋３８度（ｃ＝０．０２、アセトニトリル：メタノール  ８５：１５）
【０２３３】
実施例１６
（−）‐４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）エチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
ａ）実施例１５ａから、表題の生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ‐２カラム、アセトニトリル：メタノール  ８５：１５）を用い、続いて真空濃縮することで単離した（５１ｍｇ、収率２４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、＞９７％ｅｅ、αＤ＝−３６度（ｃ＝０．０２、アセトニトリル：メタノール  ８５：１５）
【０２３４】
実施例１７
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトニトリル
【０２３５】
【化２８】
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【０２３６】
ａ）２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトニトリル
１，４‐ジオキサン（５ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモフェニル）アセトニトリル（２．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（２．６４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０８３ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（５．１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１２０℃にて２０分間のマイクロ波照射を施した。得られた黒色混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の化合物を黄色固体として得た（４２４ｍｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３７】
ｂ）２‐ブロモ‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトニトリル
四塩化炭素（２ｍＬ）中の２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトニトリル（０．４０９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流により３分間脱気した。次に、この溶液をＮ‐ブロモスクシンイミド（０．４５０ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（０．０２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物を、７５℃の油浴中にて一晩攪拌した。次に、この反応混合物をシリカゲル上に直接ローディングし、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜８０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の化合物を得た（３０ｍｇ、１７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３２２．９／３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋（臭化物同位体パターン）
【０２３８】
ｃ）２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトニトリル
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（０．２０９ｍｍｏｌ）および２‐ブロモ‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトニトリル（０．０７０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を、室温にて一晩攪拌し、この時点にて、水（５０ｍＬ）でこれを希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。水層をさらに鹹水（２５ｍＬ）で希釈し、テトラヒドロフランで２回抽出した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜９％  メタノール／ジクロロメタン）で精製した。所望される生成物を含有する画分を１つにまとめ、真空濃縮し、水から凍結乾燥して、表題の化合物を淡黄色固体として得た（１５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３９】
実施例１８
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）酢酸
【０２４０】
【化２９】
0005964426.tif 000030
【０２４１】
ａ）２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）酢酸
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（４．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（５．００ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。１時間後、反応物の有機層が、白濁から透明に変わった。水層をピペットで取り除いた。残った有機溶液に、２‐オキソ酢酸一水和物（４．０５ｍｍｏｌ）および（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）ボロン酸（４．０５ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。この反応物を、室温にて３日間攪拌し、その後、溶液を、窒素気流下にて濃縮乾固した。得られた粗物質を、アセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、マイクロ波反応器バイアルへ移した。この反応容器を密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、８０℃にて３０分間の、続いて１００℃にて３０分間のマイクロ波照射を施した。この反応物を真空下にて濃縮乾固した。得られた粗物質を、逆相ＨＰＬＣ（１０〜４０％  アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製して、表題の化合物を白色固体として得た（８５３ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４１．０／４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（臭化物同位体パターン）
【０２４２】
ｂ）２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）酢酸
１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）酢酸（０．４０８ｍｍｏｌ）の溶液を、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．４４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０２０ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（１．２２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１２０℃にて１５分間のマイクロ波照射を施した。この反応混合物を、メタノール（１０ｍＬ）で希釈し、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ‐チオール（２０ｍｇ）で処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（１０〜４０％  アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製し、続いて水から凍結乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た（１３４ｍｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４３】
実施例１９
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
【０２４４】
【化３０】
0005964426.tif 000031
【０２４５】
ａ）ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）酢酸（０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２１３ｍｍｏｌ）および４‐（ジメチルアミノ）ピリジン（０．５６８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１０分間攪拌し、この時点にて、臭化アンモニウム（０．１７１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温にて２日間攪拌した。次に、この反応物を窒素気流下にて濃縮乾固した。得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（１０〜４０％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。所望される生成物を含有する画分を１つにまとめ、得られた混合物のｐＨを、３０重量／体積％  水酸化アンモニウム水溶液で約１０に調節した。この混合物を最小体積まで真空濃縮し、次に、ジクロロメタンで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、アセトニトリル：メタノール  １：１）で分割し、続いて水（１ｍＬ、５％アセトニトリル含有）から凍結乾燥して、表題の化合物を白色固体として、＞９９％ｅｅにて得た（収率２５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；αＤ＝−５８度（ｃ＝０．０５、アセトニトリル‐メタノール  １：１）
【０２４６】
実施例２０
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
ａ）実施例１９ａから、表題の生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、アセトニトリル：メタノール  １：１）を用い、続いて水（５％アセトニトリル含有）から凍結乾燥することで、白色固体として単離した（収率２５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、＞９７％ｅｅ、αＤ＝＋５６度（ｃ＝０．０７、アセトニトリル‐メタノール  １：１）
【０２４７】
実施例２１
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
【０２４８】
【化３１】
0005964426.tif 000032
【０２４９】
ａ）ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）酢酸（０．２５７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３８６ｍｍｏｌ）および４‐（ジメチルアミノ）ピリジン（１．０３０ｍｍｏｌ）により、室温で処理した。この混合物を１０分間攪拌し、この時点にて、臭化アンモニウム（０．３０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温にて一晩攪拌した。次に、この反応物を窒素気流下にて濃縮乾固した。得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（１０〜４０％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。所望される生成物を含有する画分を１つにまとめ、得られた混合物のｐＨを、３０重量／体積％  水酸化アンモニウム水溶液で約１０に調節した。この混合物を最小体積まで真空濃縮し、ジクロロメタンで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。水から凍結乾燥して、表題の生成物を白色固体として得た（４７ｍｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５０】
実施例２２
４‐シクロプロピル‐９‐（２‐ヒドロキシ‐１‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）エチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐２‐オン
【０２５１】
【化３２】
0005964426.tif 000033
【０２５２】
ａ）イソプロパノール（３ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン（０．９５１ｍｍｏｌ）および２‐（４‐ブロモフェニル）オキシラン（０．９５１ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸ニッケル（ＩＩ）（０．０４８ｍｍｏｌ）で処理した（Synlett 2004, 5, 846-850を参照）。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応物を真空下にて濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜９％  メタノール／ジクロロメタン）で精製した。所望される中間体を、位置異性体の１：３混合物（１Ｈ  ＮＭＲによる）として単離した（合計１０９ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）。この混合物を、１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．２６４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０１２ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（０．７２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１２０℃にて１５分間のマイクロ波照射を施した。この反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、そのｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いて３に調節した。この水性混合物を酢酸エチルで２回洗浄して若干存在する非極性不純物を除去し、その後、水層のｐＨを、３０重量／体積％  水酸化アンモニウム水溶液で約１０に調節した。得られた塩基性溶液をジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタン層を１つにまとめ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ‐チオール（５０ｍｇ）で処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。この位置異性体混合物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ‐Ｈカラム、アセトニトリル：メタノール  ９：１）で、続いて逆相ＨＰＬＣ（２０〜５０％  アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製して、表題のラセミ体化合物を固体として得た（１３ｍｇ、収率３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５３】
実施例２３
メチル  ３‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐３‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）プロパノエート
【０２５４】
【化３３】
0005964426.tif 000034
【０２５５】
ａ）メチル  ３‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐３‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）プロパノエート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（４．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１０．００ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌し、その間に有機層が透明となった。有機層を水層から分離し、水層は、続いてジクロロメタンにより４回抽出した。ジクロロメタン層を１つにまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。この得られた残渣を、ジメチルスルホキシド（７ｍＬ）に溶解し、４‐ブロモ‐２‐フルオロベンズアルデヒド（６．０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ‐ブチル（（１‐メトキシビニル）オキシ）ジメチルシラン（６．０８ｍｍｏｌ）、およびボロン酸トリメチル（８．１１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を、室温にて２日間攪拌した。この時点にて、反応物を、水（２０ｍＬ）でゆっくり反応停止し、室温にて１時間攪拌した。次に、この溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜７％  メタノール／ジクロロメタン）で精製した。所望される生成物を含有する画分を選択し、真空濃縮した。得られたオイルを酢酸エチル（１００ｍＬ）中へ取り出し、３０重量／体積％  水酸化アンモニウム水溶液で３回洗浄し、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空下にて濃縮乾固した。得られたオイルをジクロロメタン中へ取り出し、真空下にて濃縮乾固して、表題の化合物を透明オイルとして得た（１．１４８ｇ、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６９．２／４７１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋（臭化物同位体パターン）
【０２５６】
ｂ）メチル  ３‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐３‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）プロパノエート
１，４‐ジオキサン（６ｍＬ）中のメチル  ３‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐３‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）プロパノエート（１．９２４ｍｍｏｌ）の溶液を、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（２．１１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０９６ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（５．７７ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１２０℃にて１５分間のマイクロ波照射を施した。得られた黒色混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ‐チオール（１００ｍｇ）で処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜７％  メタノール／ジクロロメタン）で精製して、表題の化合物を褐色固体として得た（８０２ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
実施例２４
４‐シクロプロピル‐９‐（２‐オキソ‐１‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）プロピル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【０２５８】
【化３４】
0005964426.tif 000035
【０２５９】
ａ）１‐ブロモ‐１‐（４‐ブロモフェニル）プロパン‐２‐オン
四塩化炭素（２．５ｍＬ）中の１‐（４‐ブロモフェニル）プロパン‐２‐オン（１．１７３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流により５分間脱気し、この時点にて、この溶液を、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（１．２９１ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（０．０５９ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物を、８０℃にて攪拌しながら一晩加熱した。得られたオレンジ色溶液を、真空下にて濃縮乾固した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜３５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の化合物を得た（９４ｍｇ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ２．２７（ｓ，３Ｈ）６．１２（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｍ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２６０】
ｂ）９‐（１‐（４‐ブロモフェニル）‐２‐オキソプロピル）‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１‐ブロモ‐１‐（４‐ブロモフェニル）プロパン‐２‐オン（０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（０．６７６ｍｍｏｌ）および４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（０．２３７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌し、この時点にて、水（５０ｍＬ）および鹹水（２０ｍＬ）で希釈した。この水性混合物をジクロロメタンで４回抽出した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空下にて濃縮乾固して、粗表題化合物を褐色固体として得た。この粗固体を、次の反応で直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２１．２／４２３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋（臭化物同位体パターン）
【０２６１】
ｃ）４‐シクロプロピル‐９‐（２‐オキソ‐１‐（４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）プロピル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（１．５ｍＬ）中の実施例２４ｂからの粗９‐（１‐（４‐ブロモフェニル）‐２‐オキソプロピル）‐４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オンの溶液を、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．２４５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０１１３ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（０．６６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１２０℃にて１５分間のマイクロ波照射を施した。得られた黒色混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜６％  メタノール／ジクロロメタン）で、続いて逆相ＨＰＬＣ（２０〜６０％  アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製して、表題の化合物をベージュ色固体として得た（３８ｍｇ、２工程全体の収率３４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６２】
実施例２５
（＋）‐４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐ヒドロキシエチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【０２６３】
【化３５】
0005964426.tif 000036
【０２６４】
ａ）２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）エタノール
１Ｍ  ボラン‐テトラヒドロフラン複合体（２０ｍｍｏｌ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）酢酸（４．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて３日間攪拌した。この時点にて、追加分の１Ｍ  ボラン‐テトラヒドロフラン複合体（５ｍｍｏｌ）をこの反応物へ添加した。反応容器を密封し、５０℃にて３時間攪拌した。次に、この反応物を室温まで冷却し、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加することでゆっくり反応停止した。この混合物を真空下にて濃縮乾固し、粗物質を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。この有機混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、および鹹水で１回洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空下にて濃縮乾固した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン、続いて０〜６０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の化合物を半固体として得た（６６０ｍｇ、収率６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ２．７２（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．５２‐３．６５（ｍ，２Ｈ）４．７４（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．２６‐７．３７（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．７３，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６５】
ｂ）酢酸４‐ブロモ‐２‐フルオロフェネチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）エタノール（３．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、４‐（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１５１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（９．０４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温にて一晩攪拌した。この時点にて、反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、および鹹水で１回洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題の化合物を淡ベージュ色オイルとして得た（７１０ｍｇ、収率８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．９６（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）７．２６‐７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．７３，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６６】
ｃ）酢酸２‐ブロモ‐２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）エチル
四塩化炭素（６ｍＬ）中の酢酸４‐ブロモ‐２‐フルオロフェネチル（２．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流により５分間脱気し、この時点にて、この溶液を、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（２．９９ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（０．２７２ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物を、８０℃にて８時間攪拌し、この時点にて、反応物を室温まで冷却し、一晩攪拌した。得られた混合物を、真空下にて濃縮乾固した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の化合物をベージュ色オイルとして得た（７９０ｍｇ、収率７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ２．００（ｓ，３Ｈ）４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６２，７．０７Ｈｚ，１Ｈ）４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７５，７．２０Ｈｚ，１Ｈ）５．５２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．４５‐７．５５（ｍ，１Ｈ）７．５９‐７．７０（ｍ，２Ｈ）
【０２６７】
ｄ）２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）エチルアセテート
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の酢酸２‐ブロモ‐２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）エチル（０．９７１ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（２．９１ｍｍｏｌ）および４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（１．０１９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温にて一晩攪拌した。次に、この反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで４回抽出した。１つにまとめた有機層を、水で４回、鹹水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題の化合物をオイルとして得た（３８５ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６９．１／４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（臭化物同位体パターン）
【０２６８】
ｅ）４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐ヒドロキシエチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（１．５ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）エチルアセテート（０．３４５ｍｍｏｌ）の溶液を、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．３８０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０１７ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（１．０３５ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１２０℃にて１５分間のマイクロ波照射を施した。次に、この混合物を、真空下にて濃縮乾固した。褐色残渣を、エタノール（２ｍＬ）で希釈し、この溶液を、油浴中、５０℃にて一晩攪拌し、その後、この反応物を、窒素気流下にて濃縮乾固した。この粗物質を、水（５０ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチルで３回抽出した。水層を鹹水（２０ｍＬ）でさらに希釈し、テトラヒドロフランでさらに１回抽出を行った。有機層（酢酸エチルおよびテトラヒドロフラン）を１つにまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜６％  メタノール／ジクロロメタン）およびキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）で精製して、表題の化合物を白色固体として、＞９８％ｅｅにて得た（２１ｍｇ、収率１２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝＋２０度（ｃ＝０．０４、メタノール）
【０２６９】
実施例２６
（−）‐４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐ヒドロキシエチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
ａ）実施例２５ｅから、表題の生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）を用い、続いて水（１ｍＬ）から凍結乾燥することで、白色固体として、＞９８％ｅｅにて単離した（２０ｍｇ、収率１１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝−２２度（ｃ＝０．０３、メタノール）
【０２７０】
実施例２７
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ‐メチルアセトアミド
【０２７１】
【化３６】
0005964426.tif 000037
【０２７２】
ａ）２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐メチルアセトアミド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）酢酸（１０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化オキサリル（３１．７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．１０６ｍｍｏｌ）で処理した。発泡が１５分間観察された。泡立ちが収まってから、反応物を真空下にて濃縮乾固した。得られたオイルをジクロロメタンに溶解し、真空下にて濃縮乾固した。次に、この物質をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で希釈し、メタナミン（３１．７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。発泡が再度観察された。この反応物を２時間にわたって攪拌すると、析出物が形成された。反応の内容物を、真空下にて濃縮乾固し、次に最小量のメタノールに溶解した。続いて、固体が析出するまで、酢酸エチルをこの溶液に添加した。析出物を真空ろ過で回収した。同様の方法で、さらに２回の生成分を母液から回収した。得られた固体を１つにまとめ、ジクロロメタンで研和した。この固体を、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜５％  メタノール／ジクロロメタン）で精製して、表題の化合物を白色固体として得た（６１０ｍｇ、収率２２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２４６．０／２４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋（臭化物同位体パターン）
【０２７３】
ｂ）２‐ブロモ‐２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐メチルアセトアミド
四塩化炭素（５ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐メチルアセトアミド（２．４７９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流により５分間脱気し、この時点にて、この溶液を、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（２．７３ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（０．２４８ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物を、８０℃にて一晩攪拌した。一晩攪拌後、反応物を室温まで冷却した。再度、この反応混合物を、窒素気流により３分間脱気し、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（０．５６ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（０．１２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物を、８０℃にて２日間攪拌した。次に、反応物を冷却し、真空下にて濃縮乾固した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の化合物を白色固体として得た（２９６ｍｇ、収率３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ２．６５（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）５．８１（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．９８，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２７４】
ｃ）２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐Ｎ‐メチルアセトアミド
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２‐ブロモ‐２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐メチルアセトアミド（０．５７９ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（１．７１５ｍｍｏｌ）および４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（０．６３２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を、室温にて一晩攪拌した。次に、この反応溶液を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を１つにまとめ、水で３回、鹹水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜６％  メタノール／ジクロロメタン）で精製して、表題の化合物を黄色オイルとして得た（１８５ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５４．０／４５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋（臭化物同位体パターン）
【０２７５】
ｄ）（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ‐メチルアセトアミド
１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐Ｎ‐メチルアセトアミド（０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液を、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．４０３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０１８ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（１．０９９ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１２０℃にて１５分間のマイクロ波照射を施した。得られた黒色混合物を、水（５０ｍＬ）および鹹水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで４回抽出した。１つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。この物質を、ヘキサンで研和し、このヘキサン溶液を廃棄した。残渣を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）で精製し、続いて、水（２５％アセトニトリル含有）から凍結乾燥して、表題の化合物をベージュ色固体として、＞９８％ｅｅにて得た（５０ｍｇ、収率２５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝＋３４度（ｃ＝０．０４、メタノール）
【０２７６】
実施例２８
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ‐メチルアセトアミド
ａ）実施例２７ｄから、表題の生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）を用い、続いて水（２５％アセトニトリル含有）から凍結乾燥することで、ベージュ色固体として、＞９８％ｅｅにて単離した（５５ｍｇ、収率２８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝−３４度（ｃ＝０．０３、メタノール）
【０２７７】
実施例２９
（＋）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐（４‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド
【０２７８】
【化３７】
0005964426.tif 000038
【０２７９】
ａ）１‐（（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパナミン
無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（１‐アミノシクロプロピル）メタノール（９．６９ｍｍｏｌ）、４‐（ジメチルアミノ）ピリジン（０．４８４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２１．３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、クロロ（１，１‐ジメチルエチル）ジメチルシラン（１０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間の攪拌後、この反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗表題化合物を無色液体として得た（１．７０ｇ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８０】
ｂ）ｔｅｒｔ‐ブチル  ４‐（（（１‐（（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）アミノ）メチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシレート
純エタノール（４０ｍＬ）中の１‐（（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパナミン（１０．０９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン‐６‐カルボキシレート（９．６１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応物を、還流下にて２０時間加熱し、次に冷却し、シリカ上で蒸発させた。固体をフラッシュクロマトグラフィ（３０〜８０％  ヘキサン中の酢酸エチル）で精製して、表題の生成物を無色オイルとして得た（７１９ｍｇ、収率１６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８１】
ｃ）ｔｅｒｔ‐ブチル  ４‐（（Ｎ‐（１‐（（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）‐２‐クロロアセトアミド）メチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシレート
無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル  ４‐（（（１‐（（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）アミノ）メチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシレート（１．６８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（４．２２ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した攪拌溶液へ、純塩化クロロアセチル（２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカ上で蒸発させた。この固体をフラッシュクロマトグラフィ（３０％  ヘキサン中の酢酸エチル）で精製して、表題の生成物を薄オレンジ色オイルとして得た（７４２ｍｇ、収率８５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８２】
ｄ）ｔｅｒｔ‐ブチル  ４‐（１‐（（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボキシレート
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル  ４‐（（Ｎ‐（１‐（（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）‐２‐クロロアセトアミド）メチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシレート（１．５１１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ミネラルオイル中の６０％  水素化ナトリウム（３．０２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この懸濁液を、還流下にて１時間加熱し、次に冷却し、水（１ｍＬ）で反応停止し、真空下にて蒸発乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（２０〜８０％  ヘキサン中の酢酸エチル）で精製して、表題の生成物を無色オイルとして得た（４５０ｍｇ、収率６４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．０３（ｓ，６Ｈ）０．７６‐０．９８（ｍ，１３Ｈ）１．４７（ｓ，１１Ｈ）１．７０‐１．８９（ｍ，２Ｈ）２．９０‐３．１８（ｍ，２Ｈ）３．３５（ｓ，２Ｈ）３．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）
【０２８３】
ｅ）４‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル  ４‐（１‐（（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボキシレート（０．９８８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（８．００ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温にて２．５時間攪拌した。次に、反応内容物を、真空下にて濃縮乾固し、この時点にて、出発物質のすべてが消費された分けではなかったと判断した。この物質を、１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）中に懸濁し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（８．００ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を５０℃にて２時間攪拌し、この時点にて、反応内容物を、真空下にて濃縮乾固した。この物質をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、再度濃縮乾固して、粗表題化合物を塩酸塩として得た。この粗生成物を次の工程で直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８４】
ｆ）２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）アセトアミド
エタノール（７５．０ｍＬ）および水（１５．０ｍＬ）による４‐ブロモ‐１‐（ブロモメチル）‐２‐フルオロベンゼン（５６．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、シアン化ナトリウム（６７．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を３日間還流し、次に冷却し、水で希釈した。固体を回収し、水（１００ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で１時間スラリー化し、次にろ過し、吸引乾燥した。回収した固体をジクロロメタンで再度スラリー化し、固体を回収し、乾燥して、表題の生成物を白色固体として得た（６．９ｇ、収率５２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２３２．１、２３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．４３（ｓ，２Ｈ）６．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２８５】
ｇ）２‐ブロモ‐２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）アセトアミド
無水四塩化炭素（８５ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）アセトアミド（２９．７ｍｍｏｌ）およびＮ‐ブロモスクシンイミド（３７．２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、２，２’‐アゾビス（２‐メチルプロピオニトリル）（１．４８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、８５℃にて４日間加熱した。得られた懸濁液を真空濃縮し、残渣を鹹水中に取り出し、次に酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた抽出物を、硫酸ナトリウムおよび脱色チャコール上で乾燥し、セライトの短パッドでろ過し、蒸発させて粗残渣とした。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の３０％  酢酸エチル）で精製して、表題の生成物をクリーム色固体として得た（３．６０ｇ、収率３８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３１０．１、３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  ５．７９（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２８６】
ｈ）２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２‐ブロモ‐２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）アセトアミド（１．０３７ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（２．９６ｍｍｏｌ）および実施例２９ａからの粗４‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩で処理した。この反応物を室温にて一晩攪拌した。次に、この反応溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、水で３回、鹹水で３回洗浄し、続いて、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空下にて濃縮乾固して、粗表題化合物を黄色オイルとして得た（１Ｈ  ＮＭＲで特定された８５％純度の物質５００ｍｇ、２工程合わせた収率９１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７０．１／４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋（臭化物同位体パターン）
【０２８７】
ｉ）（＋）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐（４‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド
１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）中の粗（純度８５％）２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド（０．４８８ｍｍｏｌ）の溶液を、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．５３７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０２４ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（１．４６４ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１２０℃にて１５分間のマイクロ波照射を施した。追加分の７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．１１７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１２０℃にて５分間のマイクロ波照射を施した。得られた黒色混合物を、水（５０ｍＬ）および鹹水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ‐チオール（２０ｍｇ）で処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた固体を逆相ＨＰＬＣ（２０〜６０％  アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製した。所望される生成物を含有する画分を選択し、１つにまとめ、真空下にて濃縮乾固した。さらに、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）で精製し、続いて、水（２５％アセトニトリル含有）から凍結乾燥して、表題の化合物を白色固体として、＞９８％ｅｅにて得た（４３ｍｇ、収率１６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝＋４７度（ｃ＝０．０５、メタノール）
【０２８８】
実施例３０
（−）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐（４‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド
ａ）実施例２９ｉから、表題の生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）を用い、続いて水（２５％アセトニトリル含有）から凍結乾燥することで、白色固体として、＞９８％ｅｅにて単離した（４６ｍｇ、収率１７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝−３２度（ｃ＝０．０５、メタノール）
【０２８９】
実施例３１
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
【０２９０】
【化３８】
0005964426.tif 000039
【０２９１】
ａ）乾燥１，４‐ジオキサン（１．５ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド（０．３４１ｍｍｏｌ）の溶液を、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．４０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４９９ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０１７ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、窒素気流により３分間脱気し、この時点にて、反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物を、油浴中１００℃にて一晩攪拌した。この時点にて、この反応物を室温まで冷却し、７‐ブロモ‐２‐メチルキノリン（０．３４１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０１７ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（１．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１２０℃にて１５分間のマイクロ波照射を施した。得られた黒色混合物を、水（１００ｍＬ）および鹹水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ‐チオール（２０ｍｇ）で処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜９％  メタノール／ジクロロメタン）で精製し、続いてキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）および水（２５％アセトニトリル含有）からの凍結乾燥を行って、表題の化合物を、＞９８％ｅｅにて白色固体として得た（３８ｍｇ、収率２１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝＋４８度（ｃ＝０．０４、メタノール）
【０２９２】
実施例３２
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
ａ）実施例３１ａから、表題の生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）を用い、続いて水（２５％アセトニトリル含有）から凍結乾燥することで、白色固体として、＞９８％ｅｅにて単離した（３８ｍｇ、収率２１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝−２７度（ｃ＝０．０４、メタノール）
【０２９３】
実施例３３
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（３‐フルオロ‐４’‐メトキシ‐［１．１’‐ビフェニル］‐４‐イル）アセトアミド
【０２９４】
【化３９】
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【０２９５】
ａ）乾燥１，４‐ジオキサン（１．５ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド（０．３４１ｍｍｏｌ）の溶液を、（４‐メトキシフェニル）ボロン酸（０．３７５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０１７ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（１．０２２ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、窒素気流により３分間脱気し、この時点にて、反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１２０℃にて１５分間のマイクロ波照射を施した。得られた黒色混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ‐チオール（２０ｍｇ）で処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜６％  メタノール／ジクロロメタン）で、続いて逆相ＨＰＬＣ（２０〜６０％  アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製した。所望される生成物を含有する画分を選択し、１つにまとめ、真空下にて濃縮乾固した。生成物を、水（２５％アセトニトリル含有）から凍結乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た（８７ｍｇ、収率５１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９６】
実施例３４
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
【０２９７】
【化４０】
0005964426.tif 000041
【０２９８】
ａ）乾燥１，４‐ジオキサン（１．５ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド（０．３４１ｍｍｏｌ）の溶液を、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．４０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４９９ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０１７ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、窒素気流により３分間脱気し、この時点にて、反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物を、油浴中１００℃にて一晩加熱した。この黒色溶液を室温まで冷却し、この時点にて、７‐クロロキノリン‐２‐オール（０．３４１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０１７ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（１．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１２０℃にて１５分間のマイクロ波照射を施した。出発物質の変換が不完全であったため、反応溶液を、追加分のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０１７ｍｍｏｌ）で処理し、この時点にて、反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物を、油浴中１００℃にて６０時間攪拌した。この時点にて、反応物を室温まで冷却し、その後、これを再度ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０１７ｍｍｏｌ）で処理し、窒素でパージし、密封し、油浴中１２０℃にて一晩攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）および鹹水（１０ｍＬ）で希釈した。この混合物を、酢酸エチルで５回抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｓｉ‐チオール（１００ｍｇ）で処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。この粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜９％  メタノール／ジクロロメタン）、逆相ＨＰＬＣ（２０〜６０％  アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）、および逆相ＨＰＬＣ（５〜３５％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。所望される生成物を含有する画分を１つにまとめ、得られた混合物のｐＨを、３０重量／体積％  水酸化アンモニウム水溶液で約１０に調節した。この混合物を、最小体積まで真空濃縮し、次に、酢酸エチルで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。生成物を、水（２５％アセトニトリル含有）から凍結乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、収率８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９９】
実施例３５
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（３，４’‐ジフルオロ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）アセトアミド
【０３００】
【化４１】
0005964426.tif 000042
【０３０１】
ａ）乾燥１，４‐ジオキサン（１．５ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド（０．３４１ｍｍｏｌ）の溶液を、（４‐フルオロフェニル）ボロン酸（０．３７５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０１７ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（１．０２２ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、窒素気流により３分間脱気し、この時点にて、反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１２０℃にて１５分間のマイクロ波照射を施した。得られた黒色混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ‐チオール（２０ｍｇ）で処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗物質を、逆相ＨＰＬＣ（２０〜６５％  アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）および逆相ＨＰＬＣ（１０〜５０％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。所望される生成物を含有する画分を１つにまとめ、得られた混合物のｐＨを、３０重量／体積％  水酸化アンモニウム水溶液で約１０に調節した。この混合物を、最小体積まで真空濃縮し、次に、ジクロロメタンで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。生成物を、水（２５％アセトニトリル含有）から凍結乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た（１００ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０２】
実施例３６
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ‐ヒドロキシアセトアミド
【０３０３】
【化４２】
0005964426.tif 000043
【０３０４】
ａ）２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）アセトニトリル
エタノール（７５．０ｍＬ）および水（１５．０ｍＬ）による４‐ブロモ‐１‐（ブロモメチル）‐２‐フルオロベンゼン（５６．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、シアン化ナトリウム（６７．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を３日間還流し、次に冷却し、水で希釈した。固体を回収し、水（１００ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で１時間スラリー化し、次にろ過し、吸引乾燥した。回収した固体をジクロロメタンで再度スラリー化し、固体を回収し、乾燥して、２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）アセトアミドを白色固体として得た（６．９ｇ、収率５２％）。ジクロロメタンろ液を蒸発させて、表題の生成物および２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）アセトアミドの粗混合物（ＬＣＭＳによる純度７２％）（比率１．４：１）を、薄黄色固体として得た（４．５ｇ）。この混合物の一部を、次の工程で直接用いた。表題の生成物：ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２１４．０、２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０５】
ｂ）メチル  ２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）アセテート
２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）アセトニトリルおよび２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）アセトアミドの粗混合物（純度７２％）（比率１．４：１、２．０ｇ）のメタノール（６ｍＬ）中の溶液を、濃硫酸（４ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。次に、容器を密封し、油浴中８０℃にて加熱し、３日間攪拌した。この時点にて、反応物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）でゆっくり希釈した。次に、この混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および鹹水で洗浄した。有機溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗表題化合物を透明オイルとして得た。この粗オイルを、次の工程で直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．６３（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｓ，２Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３８‐７．４３（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）
【０３０６】
ｃ）メチル  ２‐ブロモ‐２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）アセテート
四塩化炭素（１５ｍＬ）中の実施例３６ｂからの粗メチル  ２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）アセテートの溶液を、窒素気流により５分間脱気した。次に、この溶液をＮ‐ブロモスクシンイミド（１０．３７ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（０．９４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物を、８０℃の油浴中にて一晩攪拌した。次に、この反応物を冷却し、真空下にて濃縮乾固した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の化合物を得た（２．５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７４（ｓ，３Ｈ）６．１９（ｓ，１Ｈ）７．４７‐７．５８（ｍ，２Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１１，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０３０７】
ｄ）メチル  ２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセテート
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のメチル  ２‐ブロモ‐２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）アセテート（７．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（１９．９０ｍｍｏｌ）および４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（８．３１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温にて２日間攪拌した。この反応溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、水で５回、鹹水で３回洗浄した。この有機溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた半固体を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、真空下にて濃縮乾固した。これを２回繰り返し、この時点にて、得られた固体を高真空下にて一晩乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た（３．０５ｇ、収率８７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５４．８／４５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋（臭化物同位体パターン）
【０３０８】
ｅ）メチル  ２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセテート
１，４‐ジオキサン（８ｍＬ）中のメチル  ２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセテート（２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（２．７８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．１２６ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（７．５８ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１２０℃にて１５分間のマイクロ波照射を施した。得られた黒色混合物を、水（１００ｍＬ）および鹹水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜５％  メタノール／ジクロロメタン）で精製することで、所望される生成物が得られ、これをジクロロメタンに溶解し、真空濃縮を３回行って、表題の化合物を褐色ゲルとして得た（１．２１グラム、収率８１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０９】
ｆ）（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ‐ヒドロキシアセトアミド
メタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のメチル  ２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセテート（０．５６０ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化カリウム（１．７８２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５０重量／体積％水溶液、８．１６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温にて３時間攪拌した。次に、この反応溶液を、窒素気流下にて濃縮乾固した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（２０〜６０％  アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製し、続いてキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ‐Ｈカラム、アセトニトリル：メタノール  ９８：２）および水（２５％アセトニトリル含有）からの凍結乾燥を行って、表題の化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋、＞９９％ｅｅ、αＤ＝＋１７度（ｃ＝０．０２、アセトニトリル：メタノール  ９８：２）
【０３１０】
実施例３７
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ‐ヒドロキシアセトアミド
ａ）実施例３６ｆから、表題の生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ‐Ｈカラム、アセトニトリル：メタノール  ９８：２）を用い、続いて水（２５％アセトニトリル含有）から凍結乾燥することで、白色固体として、＞９８％ｅｅにて単離した（２１ｍｇ、収率７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝−１８度（ｃ＝０．０１４、アセトニトリル：メタノール  ９８：２）
【０３１１】
実施例３８
（＋）‐４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐ヒドロキシエチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【０３１２】
【化４３】
0005964426.tif 000044
【０３１３】
ａ）２‐（４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェニル）酢酸
エタノール（１０ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェニル）アセトアミド（７．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温にて６Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（９０ｍｍｏｌ）で処理した。次に、容器を油浴中８０℃にて攪拌した。１時間後、この反応混合物は透明となった。一晩攪拌後、この反応混合物を室温まで冷却し、この時点にて、ｐＨを６Ｎ  ＨＣｌ水溶液で約１に調節した。白色析出物が形成し、この溶液を約１０ｍＬの体積まで濃縮し、この時点にて、酢酸エチルで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題の化合物を固体として得た（８３７ｍｇ、収率４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．６０（ｓ，２Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）１２．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０３１４】
ｂ）２‐（４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェニル）エタノール
ボラン‐テトラヒドロフラン複合体（１Ｍ、２０．００ｍｍｏｌ）中の２‐（４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェニル）酢酸（２．１３１ｍｍｏｌ）の溶液を、油浴中、４０℃にて２日間攪拌した。この時点にて、反応内容物を、真空下にて濃縮乾固した。この物質を、水（５０ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチルで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、鹹水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の化合物を透明オイルとして得た（３３０ｍｇ、収率５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７４（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）３．４６‐３．６０（ｍ，２Ｈ）４．８３（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５‐７．４９（ｍ，２Ｈ）
【０３１５】
ｃ）酢酸４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェネチル
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェニル）エタノール（１．３９２ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン（４．００ｍＬ）、無水酢酸（４．１８ｍｍｏｌ）、および４‐（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０７０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温にて３日間攪拌した。この時点にて、反応内容物を最小体積まで真空濃縮した。この物質を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。１つにまとめた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、および鹹水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題の化合物をベージュ色オイルとして得た（３３０ｍｇ、収率７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９５（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）４．１８（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）
【０３１６】
ｄ）酢酸２‐ブロモ‐２‐（４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェニル）エチル
四塩化炭素（３ｍＬ）中の酢酸４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェネチル（１．１８２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流により５分間脱気し、次に、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（１．３０１ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（０．１１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物を、油浴中８０℃にて一晩攪拌した。次に、この反応物を冷却し、窒素気流下にて濃縮乾固した。この粗物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水で２回洗浄した。次に、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。生成物をジクロロメタンに溶解し、再度真空下にて濃縮乾固して、表題の化合物を黄色オイルとして得た（４０３ｍｇ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０１（ｓ，３Ｈ）４．５５‐４．７０（ｍ，２Ｈ）５．５０（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．５５‐７．６７（ｍ，２Ｈ）．
【０３１７】
ｅ）２‐（４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）エチルアセテート
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の酢酸２‐ブロモ‐２‐（４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェニル）エチル（１．０１３ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（３．０４ｍｍｏｌ）および４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（１．１１５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温にて一晩攪拌した。この反応溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗表題化合物を黄色固体として得た（１Ｈ  ＮＭＲから算出される純度８０％の物質として４０５ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８７．２／４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋（臭化物同位体パターン）
【０３１８】
ｆ）（＋）‐４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐ヒドロキシエチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）中の粗（純度８０％）２‐（４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）エチルアセテート（０．３６１ｍｍｏｌ）の溶液を、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．３９７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０１８ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（１．０８３ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１２０℃にて１５分間のマイクロ波照射を施した。反応物を冷却し、この時点にて、追加分の７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１２０℃にて５分間のマイクロ波照射を施した。次に、この黒色反応混合物を、窒素気流下にて最小体積（約０．５ｍＬ）まで濃縮し、この時点にて、これをエタノールと水との混合物（２ｍＬ、１：１）で希釈した。この混合物を、油浴中、８０℃にて一晩攪拌した。得られた反応溶液を、窒素気流下にて濃縮乾固し、次に、水（５０ｍＬ）および鹹水（２０ｍＬ）で希釈した。この水性混合物を、酢酸エチルで４回抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ‐チオール（５０ｍｇ）で処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜７％  メタノール／ジクロロメタン）およびキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）で精製し、続いて水（２５％アセトニトリル含有）から凍結乾燥して、表題の化合物を白色固体として、＞９９％ｅｅにて得た（２９ｍｇ、収率１５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝＋４度（ｃ＝０．０６、メタノール）
【０３１９】
実施例３９
（−）‐４‐シクロプロピル‐９‐（１‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐ヒドロキシエチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
ａ）実施例３８ｆから、表題の生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）を用い、続いて水（２５％アセトニトリル含有）から凍結乾燥することで、白色固体として、＞９８％ｅｅにて単離した（３２ｍｇ、収率１７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝−５度（ｃ＝０．０９、メタノール）
【０３２０】
実施例４０
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐５‐イル）フェニル）アセトアミド
【０３２１】
【化４４】
0005964426.tif 000045
【０３２２】
ａ）乾燥１，４‐ジオキサン（１．５ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド（０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液を、キノリン‐５‐イルボロン酸（０．３００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０１４ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（０．８１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１２０℃にて１５分間のマイクロ波照射を施した。得られた黒色混合物を、水（５０ｍＬ）および鹹水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜９％  メタノール／ジクロロメタン）およびキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）で精製し、続いて水（２５％アセトニトリル含有）から凍結乾燥して、表題の化合物を白色固体として、＞９９％ｅｅにて得た（３０ｍｇ、収率２１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝＋３８度（ｃ＝０．０５、メタノール）
【０３２３】
実施例４１
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐５‐イル）フェニル）アセトアミド
ａ）実施例４０ａから、表題の生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）を用い、続いて水（２５％アセトニトリル含有）から凍結乾燥することで、白色固体として、＞９９％ｅｅにて単離した（３１ｍｇ、収率２２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝−３８度（ｃ＝０．０５、メタノール）
【０３２４】
実施例４２
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド
【０３２５】
【化４５】
0005964426.tif 000046
【０３２６】
ａ）ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）酢酸（０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３０ｍｍｏｌ）および４‐（ジメチルアミノ）ピリジン（０．７６６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温にて１０分間攪拌し、この時点にて、ジメチルアミン塩酸塩（０．３０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、この反応物を、室温にて一晩攪拌した。この時点にて、追加分のＮ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、この反応物を、室温にて一晩攪拌した。得られた反応混合物を、窒素気流下にて濃縮乾固した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（２０〜６５％  アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製し、続いてキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）および水（２５％アセトニトリル含有）からの凍結乾燥を行って、表題の化合物を固体として得た（２５ｍｇ、３０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋、＞９９％ｅｅ、αＤ＝−６９度（ｃ＝０．０１、メタノール）
【０３２７】
実施例４３
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド
ａ）実施例４２ａから、表題の生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）を用い、続いてヘキサンによる研和、逆相ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール  ９５：５）、および水（２５％アセトニトリル含有）からの凍結乾燥を行うことで、固体として、＞９９％ｅｅにて単離した（１７ｍｇ、収率２０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝＋６８度（ｃ＝０．０２、メタノール）
【０３２８】
実施例４４
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐メチルキノリン‐５‐イル）フェニル）アセトアミド
【０３２９】
【化４６】
0005964426.tif 000047
【０３３０】
ａ）乾燥１，４‐ジオキサン（１．５ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド（０．３４１ｍｍｏｌ）の溶液を、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．４０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４９９ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０１７ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、窒素気流にて３分間脱気し、この時点にて、反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物を、油浴中９０℃にて一晩攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、５‐クロロ‐２‐メチルキノリン（０．３４１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０１７ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（１．０２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１２０℃にて１５分間のマイクロ波照射を施した。反応物を室温まで冷却し、この時点にて、追加分のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１５０℃にて１時間のマイクロ波照射を施した。反応物を室温まで冷却し、代わりの触媒であるＰｄ‐ＸＰｈｏｓプレ触媒（Ｓｔｒｅｍ  ４６‐０２６８）（０．０１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１２０℃にて３０分間のマイクロ波照射を施した。得られた黒色混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで４回抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ‐チオール（２０ｍｇ）で処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（２０〜６５％  アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製し、続いてキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）および水（２５％アセトニトリル含有）からの凍結乾燥を行って、表題の化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ、１２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、＞９９％ｅｅ、αＤ＝＋２５度（ｃ＝０．０３、メタノール）
【０３３１】
実施例４５
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐メチルキノリン‐５‐イル）フェニル）アセトアミド
ａ）実施例４４ａから、表題の生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）を用い、続いて水（２５％アセトニトリル含有）から凍結乾燥して、固体として、＞９９％ｅｅにて単離した（２２ｍｇ、収率１２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝−２６度（ｃ＝０．０３、メタノール）
【０３３２】
実施例４６
（＋）‐メチル  ２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセテート
【０３３３】
【化４７】
0005964426.tif 000048
【０３３４】
ａ）７‐ブロモ‐３‐メトキシキノリン
実施例６２ａの手順に従い、１，１，２‐トリメトキシエタンを用いることで、表題の化合物を得た（６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．９４（ｓ，３Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）
【０３３５】
ｂ）（＋）‐メチル  ２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセテート
１，４‐ジオキサン（２．５ｍＬ）中のメチル  ２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセテート（０．６２６ｍｍｏｌ）の溶液を、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ（１，３，２‐ジオキサボロラン）（０．７５１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９３９ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０３１ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物を、油浴中８０℃にて一晩攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、７‐ブロモ‐３‐メトキシキノリン（０．６２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０３１ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（１．８７８ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、窒素気流で３分間脱気し、この時点にて、反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１２０℃にて１５分間のマイクロ波照射を施した。得られた黒色混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ‐チオール（５０ｍｇ）で処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（２０〜６５％  アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製し、続いてキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム、メタノール：アセトニトリル  １：１）および水（２５％アセトニトリル含有）からの凍結乾燥を行って、表題の化合物を白色固体として得た（９４ｍｇ、２６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、＞９９％ｅｅ、αＤ＝＋５８度（ｃ＝０．０５、メタノール：アセトニトリル  １：１）
【０３３６】
実施例４７
（−）‐メチル  ２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセテート
ａ）実施例４６ｂから、表題の生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム、メタノール：アセトニトリル  １：１）を用い、続いて水（２５％アセトニトリル含有）から凍結乾燥して、固体として、＞９９％ｅｅにて単離した（８４ｍｇ、収率２３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝−６２度（ｃ＝０．０３、メタノール：アセトニトリル  １：１）
【０３３７】
実施例４８
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
【０３３８】
【化４８】
0005964426.tif 000049
【０３３９】
ａ）１，４‐ジオキサン（１．５ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド（０．３０２ｍｍｏｌ）の溶液を、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ（１，３，２‐ジオキサボロラン）（０．３６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４５３ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０３０ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、窒素気流で３分間脱気し、この時点にて、反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物を、油浴中９０℃にて一晩攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、７‐クロロキノリン‐２‐オール（０．３０２ｍｍｏｌ）、２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（０．９０６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ‐ＸＰｈｏｓプレ触媒（Ｓｔｒｅｍ  ４６‐０２６８）（０．０３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物を、９０℃の浴中にて１６時間攪拌した。得られた黒色混合物を、水（５０ｍＬ）および鹹水（２０ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗物質を、逆相ＨＰＬＣ（１０〜４０％  ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。所望される生成物を含有する画分を１つにまとめ、得られた混合物のｐＨを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて約７に調節した。この混合物を最小体積まで真空濃縮し、次に、クロロホルムで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ‐Ｈカラム、アセトニトリル：メタノール  ９：１）で精製し、続いて水（２５％アセトニトリル含有）から凍結乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、１２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、＞９９％ｅｅ、αＤ＝＋４３度（ｃ＝０．０２、アセトニトリル：メタノール  ９：１）
【０３４０】
実施例４９
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
ａ）実施例４８ａから、表題の生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ‐Ｈカラム、アセトニトリル：メタノール  ９：１）を用い、続いて水（２５％アセトニトリル含有）から凍結乾燥して、固体として、＞９９％ｅｅにて単離した（２１ｍｇ、収率１３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝−３７度（ｃ＝０．０１、アセトニトリル：メタノール  ９：１）
【０３４１】
実施例５０
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ‐メトキシアセトアミド
【０３４２】
【化４９】
0005964426.tif 000050
ａ）２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐Ｎ‐メトキシアセトアミド
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）酢酸（０．４５３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６８０ｍｍｏｌ）および４‐（ジメチルアミノ）ピリジン（２．２６６ｍｍｏｌ）により室温にて処理した。この混合物を１０分間攪拌し、この時点にて、Ｏ‐メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、この混合物を、室温にて１８時間、４５℃にて２４時間攪拌した。次に、この反応物を室温まで冷却し、ピリジン（０．５ｍＬ）で処理した。反応容器を再度密封し、油浴中４５℃にて一晩攪拌した。この時点にて、この反応物を室温まで冷却し、追加分のＮ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６８０ｍｍｏｌ）およびＯ‐メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９０６ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を再度密封し、油浴中４５℃にて２時間攪拌した。次に、この反応混合物を真空下にて濃縮乾固した。得られたオレンジ色残渣を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（１０〜４０％  アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製して、表題の化合物を透明油性固体として得た（８９ｍｇ、収率３８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７０．１／４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋（臭化物同位体パターン）
【０３４３】
ｂ）（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ‐メトキシアセトアミド
乾燥１，４‐ジオキサン（１ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐Ｎ‐メトキシアセトアミド（０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液を、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（０．１８７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（８．５２μｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（０．５１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、密封し、この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１２０℃にて１５分間のマイクロ波照射を施した。得られた黒色混合物を、水（５０ｍＬ）および鹹水（２０ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで４回抽出した。１つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（２０〜５０％  アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製し、続いてキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）および水（２５％アセトニトリル含有）からの凍結乾燥を行って、表題の化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ、１１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、＞９９％ｅｅ、αＤ＝＋１１度（ｃ＝０．０３、メタノール）
【０３４４】
実施例５１
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐Ｎ‐メトキシアセトアミド
ａ）実施例５０ｂから、表題の生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）を用い、続いて水（２５％アセトニトリル含有）から凍結乾燥して、白色固体として、＞９９％ｅｅにて単離した（１０ｍｇ、収率１０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝−１０度（ｃ＝０．０３、メタノール）
【０３４５】
実施例５２
（＋）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
【０３４６】
【化５０】
0005964426.tif 000051
【０３４７】
ａ）７‐ブロモ‐８‐フルオロキノリン
攪拌棒および空気冷却管を取り付けた５００ｍＬ丸底フラスコに、３‐ブロモ‐２‐フルオロアニリン（１０．００ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）、３‐ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（２１．１３ｇ、９４ｍｍｏｌ）、およびプロパン‐１，２，３‐トリオール（グリセロール）（１３．５７ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を投入した。この混合物を、水（１１．３８ｍＬ）中に取り、注意深く濃硫酸（２１．０６ｍＬ）で処理し、次に、攪拌しながら１５０℃に２時間加熱した。次に、この反応物を室温まで冷却し、フラスコに氷浴を取り付けた。この反応混合物を、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（約１８０ｍＬ）で注意深く中和した。続いて、この混合物を２０分間攪拌し、中性ｐＨを確認し、次にジクロロメタン（１０００ｍＬ）で希釈した。すべての混合物を分液漏斗に移し、得られたエマルジョンを、約２００ｍＬの飽和鹹水で処理し、一晩静置して層分離させた。有機層を単離し、水層を、追加量のジクロロメタン（約４００ｍＬ）で抽出した。次に、有機部分をプールし、４００ｍＬの１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して残渣とした。この残渣を、高真空下にて固化させて、表題の化合物を暗褐色固体として得た（９．１６ｇ、収率７５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２２５．９、２２７．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４８】
ｂ）（＋）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
攪拌棒を取り付けた２０ｍＬ反応バイアルに、２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド（０．１５０ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．２０５ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０２０ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．０７６ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）を投入した。これらの固体を１，４‐ジオキサン（３．１２ｍＬ）で希釈し、この反応混合物を、一晩攪拌しながら９０℃に加温した。次に、この反応混合物を、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０２０ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（０．３８５ｍＬ、０．７７０ｍｍｏｌ）、および７‐ブロモ‐８‐フルオロキノリン（０．０９１ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を、９０℃にて１時間攪拌した。次に、この混合物を、２０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、セライト上に硫酸ナトリウムを重ねたパッドでろ過した。ろ液を濃縮して残渣とし、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０．５〜１０％  メタノール：酢酸エチル）で精製した。所望される物質を含有する画分をプールし、濃縮して硬質ラッカーとし、この生成物を、キラル分取用ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、１００％  メタノール）で分割して、表題の化合物をオフホワイト色固体として、＞９９％ｅｅにて得た（４２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率２３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝＋４０度（ｃ＝０．０６、メタノール）
【０３４９】
実施例５３
（−）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
ａ）実施例５２ｂから、表題の生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）を用いて、＞９９％ｅｅにて単離した（４２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率２３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝−３９度（ｃ＝０．０６、メタノール）
【０３５０】
実施例５４
（＋）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
【０３５１】
【化５１】
0005964426.tif 000052
【０３５２】
ａ）７‐ブロモ‐８‐メトキシキノリン
オーブン乾燥した丸底フラスコ中にて、窒素下、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の７‐ブロモキノリン‐８‐オール（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて水素化ナトリウム（ミネラルオイル中の６０％分散液、０．２６８ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）で処理することで、明黄色混合物が得られ、これを３分間攪拌した。次に、ヨードメタン（０．３０７ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）をシリンジで添加し、この反応物を３０分間攪拌した。水（５０ｍＬ）により注意深く反応を停止し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮することで液体が得られ、これを一晩静置して固化させて、白色固体とした（１．０６ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２３７．８、２３９．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５３】
ｂ）７‐ブロモ‐８‐メトキシキノリンを用いて、実施例５２ｂに記載の手順に従うことで、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）後に、表題の生成物を、＞９９％ｅｅにて得た（収率２６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝＋４９度（ｃ＝０．０８、メタノール）
【０３５４】
実施例５５
（−）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
ａ）実施例５６ｂから、表題の生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）を用いて、＞９９％ｅｅにて単離した（収率２８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．αＤ＝−４２度（ｃ＝０．０８、メタノール）
【０３５５】
実施例５６
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
【０３５６】
【化５２】
0005964426.tif 000053
【０３５７】
ａ）２‐（４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェニル）アセトニトリル
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中のシアン化カリウム（０．５５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の混合物へ、２３℃にて、５‐ブロモ‐２‐（ブロモメチル）‐１，３‐ジフルオロベンゼン（２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、この反応混合物を３時間攪拌した。この反応混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、エーテルで抽出した（３×１００ｍＬ）。１つにまとめた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の生成物を得た（０．８４ｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．０４（ｓ，２Ｈ）７．６０‐７．６２（ｍ，１Ｈ）７．６２‐７．６５（ｍ，１Ｈ）
【０３５８】
ｂ）２‐（４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェニル）アセトアミド
酢酸（２０ｍＬ）中の硫酸（０．９６ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、２‐（４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェニル）アセトニトリル（０．８４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を少しずつ、攪拌しながらゆっくり添加し、次に、この反応混合物を１００℃にて１時間攪拌した。５℃まで冷却後、この混合物を、２８〜３０％  水酸化アンモニウム水溶液で注意深くｐＨ９に調節し、次に、クロロホルムで抽出した（３×４０ｍＬ）。１つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の生成物を得た（０．７１ｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ３．６０（ｓ，２Ｈ）５．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１０‐７．２１（ｍ，２Ｈ）
【０３５９】
ｃ）２‐ブロモ‐２‐（４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェニル）アセトアミド
四塩化炭素（５ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェニル）アセトアミド（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素により５分間脱気した。これに、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（０．２８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および続いてアゾビスイソブチロニトリル（０．０３９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。この反応混合物を、８０℃にて一晩攪拌し、次に、室温まで冷却した。この反応混合物を、真空下にて濃縮乾固し、残渣を、フラッシュシクロマトグラフィ（０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の生成物を得た（６０ｍｇ、１１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６０】
ｄ）２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（４５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）で、続いて２‐ブロモ‐２‐（４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェニル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、４０℃にて一晩攪拌し、この時点にて、反応完了まで進行した。この反応混合物を、水（２０ｍＬ）へ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。１つにまとめた有機層を、乾燥し、濃縮乾固して、粗中間体を得た。１，４‐ジオキサン（２．５ｍＬ）中のこの粗中間体、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（２３．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６ｍｇ、７．３μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素でパージし、密封し、１１０℃にて２５分間マイクロ波を照射し、この時点にて、反応が完了まで進行した。この反応混合物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。次に、有機相を鹹水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトのパッドでろ過し、真空濃縮した。この粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（５〜４５％  アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ：水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。適切な画分を回収し、蒸発させて、表題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（１１ｍｇ、９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ０．６１‐０．７１（ｍ，２Ｈ）０．７８‐０．８９（ｍ，２Ｈ）１．９８‐２．０６（ｍ，４Ｈ）２．６９‐２．７９（ｍ，２Ｈ）２．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）３．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．０１（ｓ，２Ｈ）５．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，２Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．７６‐８．８５（ｍ，２Ｈ）９．２８（ｄｄ
，Ｊ＝５．１８，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）
【０３６１】
実施例５７
エチル  ２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセテート
【０３６２】
【化５３】
0005964426.tif 000054
【０３６３】
ａ）エチル  ２‐ブロモ‐２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）アセテート
四塩化炭素（５０ｍＬ）中のエチル  ２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）アセテート（３．９２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（２．６７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および続いてアゾビスイソブチロニトリル（０．３７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この反応混合物を、９０℃にて９時間攪拌し、次に、室温まで冷却した。残渣を、フラッシュシクロマトグラフィ（０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の生成物を得た（４．９ｇ、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６４】
ｂ）エチル  ２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセテート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル  ４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボキシレート（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（０．７７５ｍＬ、１０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて一晩攪拌し、この時点にて、脱保護が完了まで進行した。この反応混合物を、真空濃縮し、ジクロロメタンを添加し、この溶液を、再度真空濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）で溶解した。この溶液へ、炭酸カリウム（０．４６３ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびエチル  ２‐ブロモ‐２‐（４‐ブロモフェニル）アセテート（１．０７９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、４０℃にて一晩攪拌し、この時点にて、反応が完了まで進行した。この反応混合物を、水（１２０ｍＬ）へ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（８０ｍＬ×３）。１つにまとめた有機層を、乾燥し、真空濃縮した。粗エチル  ２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセテートが得られ（５９０ｍｇ）、これを次の工程で直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６５】
１，４‐ジオキサン（２．５ｍＬ）中の粗エチル  ２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセテート（５９０ｍｇ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（３２９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素でパージし、密封し、１１０℃にて２５分間マイクロ波を照射し、この時点にて、反応が完了まで進行した。この反応混合物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を鹹水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトのパッドでろ過し、真空濃縮した。この粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（２５〜５５％  アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ：水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。適切な画分を回収し、蒸発させて、表題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（３１ｍｇ、２工程全体で２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．１４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．１４（ｓ，１Ｈ）２．１１（ｓ，１Ｈ）２．２８‐２．３８（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｔ，Ｊ＝１１．７５Ｈｚ，１Ｈ）３．２２（ｔ，Ｊ＝１３．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．３０（ｓ，２Ｈ）３．４４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ）４．０６（ｓ，２Ｈ）４．２９‐４．４１（ｍ，２Ｈ）５．４３（ｓ，１Ｈ）７．７１‐７．８２（ｍ，３Ｈ）７．８９‐７．９６（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．７９‐８．８４（ｍ，２Ｈ）９．２７‐９．３２（ｍ，１Ｈ）
【０３６６】
実施例５８
（＋）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
【０３６７】
【化５４】
0005964426.tif 000055
【０３６８】
ａ）２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２‐ブロモ‐２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）アセトアミド（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およの４‐エチル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（１８９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物へ、２３℃にて、炭酸カリウム（３３３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、３時間攪拌し、次に、鹹水（１００ｍＬ）へ注ぎ入れ、エーテルで抽出した（３×１００ｍＬ）。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、フラッシュシクロマトグラフィ（０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の生成物を得た（２１４ｍｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ  ｐｐｍ  １．０７（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．６５‐１．７７（ｍ，２Ｈ）１．７９‐１．９１（ｍ，２Ｈ）２．１０‐２．１６（ｍ，１Ｈ）２．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．５４（ｓ，１Ｈ）２．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．１７（ｓ，２Ｈ）３．３５（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）３．９３（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，２Ｈ）４．３９（ｓ，１Ｈ）６．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２７‐７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）
【０３６９】
ｂ）（＋）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
１，４‐ジオキサン（２．５ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド（２１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（１２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．５５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２０．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素でパージし、容器を密封し、１１０℃にて２５分間マイクロ波を照射し、この時点にて、反応が完了まで進行した。この反応混合物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。次に、有機相を鹹水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトのパッドでろ過し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（５〜６５％  アセトニトリル：０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製して、表題の生成物がラセミ体として得られ、これをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）で分割して、表題の生成物を、＞９８％ｅｅにて得た（３１ｍｇ、１３％）。αＤ＝＋２１度（ｃ＝０．０６、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．６５‐１．７４（ｍ，１Ｈ）１．７５‐１．８０（ｍ，１Ｈ）１．８９‐２．０１（ｍ，２Ｈ）２．３１‐２．４１（ｍ，１Ｈ）２．５８‐２．７０（ｍ，２Ｈ）２．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．１９（ｓ，２Ｈ）３．４１（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）３．９７‐４．０８（ｍ，２Ｈ）４．５４（ｓ，１Ｈ）５．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４３‐７．４８（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０３７０】
実施例５９
（−）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
ａ）実施例５８ｂから、表題の生成物も、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）を用い、続いて真空濃縮および凍結乾燥を行って、＞９８％ｅｅにて単離した（３６ｍｇ、収率１５％）。αＤ＝−２２度（ｃ＝０．０４、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．６８‐１．８０（ｍ，２Ｈ）１．９０‐２．０２（ｍ，２Ｈ）２．３１‐２．４０（ｍ，１Ｈ）２．６５（ｔ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ）２．８０（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ）３．１９（ｓ，２Ｈ）３．４１（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．０２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ）４．５４（ｓ，１Ｈ）５．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４３‐７．５３（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）８．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０３７１】
実施例６０
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
【０３７２】
【化５５】
0005964426.tif 000056
【０３７３】
ａ）２‐（７‐ブロモキノリン‐３‐イル）イソインドリン‐１，３‐ジオン
トルエン（６０ｍＬ）中の２‐（２，２‐ジエトキシエチル）イソインドリン‐１，３‐ジオン（３．１６ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）、２‐アミノ‐４‐ブロモベンズアルデヒド（２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、およびｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（１．９０２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン‐スターク装置を用いて、還流下にて一晩加熱した。一晩で非常に暗／黒色である固体が析出し、これを回収し、トルエンおよびヘキサンで洗浄し、次に、ＤＭＦで強化したクロロホルムに溶解した。この混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し（×２）、いかなる析出物も分離の過程での追加クロロホルム中に確実に溶解されるようにした。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、シリカゲル上で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（０〜２％  ジクロロメタン中のメタノール）で精製して、表題の化合物を得た（１．６ｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．０５（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９‐８．０２（ｍ，２Ｈ），８．０２‐７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ）
【０３７４】
ｂ）７‐ブロモキノリン‐３‐アミン
エタノール（２００ｍＬ）中の２‐（７‐ブロモキノリン‐３‐イル）イソインドリン‐１，３‐ジオン（１０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ヒドラジン（１．７７７ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）で処理し、次に、還流下にて１時間加熱した。この混合物を冷却し、析出物を回収し、少量のエタノールで洗浄し、ろ液を蒸発させて灰色固体とした。単離した固体を温エタノールに溶解し、シリカゲル上に吸着させた。この固体を、シリカゲルクロマトグラフィ（５０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題の化合物を得た（３．５ｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  ５．８３（ｓ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５４‐７．６５（ｍ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）
【０３７５】
ｃ）７‐ブロモ‐３‐フルオロキノリン
クロロベンゼン（１０ｍＬ）中の７‐ブロモキノリン‐３‐アミン（１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、三フッ化ホウ素二水和物（０．４２９ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）上に１０分間かけて滴下した。この混合物を５０℃に加熱し、亜硝酸ｔ‐ブチル（０．７７３ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）をこの温度にて、２０分間かけて添加した。次に、温度を１００℃に上げ、この混合物を３０分間攪拌した。この反応混合物を冷却し、氷／炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ入れた。得られた固体をエタノールに懸濁し、追加の炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムで抽出した（×３）。１つにまとめた抽出物を、希鹹水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（１００％  ジクロロメタン）で精製して、表題の化合物を得た（３５０ｍｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，２．９１Ｈｚ，Ｈ）９．００（ｄ，１Ｈ）
【０３７６】
ｄ）（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
１，４‐ジオキサン（２．５ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ（１，３，２‐ジオキサボロラン）（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（４９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２０．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素でパージし、次に、１２０℃にて４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、７‐ブロモ‐３‐フルオロキノリン（５６．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．２７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素でパージし、攪拌しながら１００℃にて１時間加熱した。この反応混合物を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、塩をろ過で除去した。この有機混合物を、セライトおよび硫酸ナトリウムのプラグでろ過した。ろ液を、少量のＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ‐チオール樹脂で３０分間処理し、次に、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％  アセトニトリル：０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製し、続いてキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）を行って、表題の生成物を、＞９８％ｅｅにて得た（３４ｍｇ、２７％）。αＤ＝＋３７度（ｃ＝０．０４、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ０．６０‐０．６９（ｍ，２Ｈ）０．７７‐０．８６（ｍ，２Ｈ）１．６４‐１．７７（ｍ，２Ｈ）１．８５‐１．９７（ｍ，２Ｈ）２．２６‐２．３８（ｍ，１Ｈ）２．５７（ｄ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，１Ｈ）２．６６‐２．７６（ｍ，２Ｈ）２．７９（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，１Ｈ）３．１５（ｓ，２Ｈ）４．００（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ）４．５３（ｓ，１Ｈ）５．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．８４‐７．９３（ｍ，２Ｈ）７．９３‐８．００（ｍ，１
Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）
【０３７７】
実施例６１
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
ａ）実施例６０ｄから、表題の生成物も、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）を用い、続いて真空濃縮および凍結乾燥を行って、＞９８％ｅｅにて単離した（３３ｍｇ、収率２６％）。αＤ＝−３８度（ｃ＝０．０３、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ０．６１‐０．６６（ｍ，２Ｈ）０．７９‐０．８５（ｍ，２Ｈ）１．６４‐１．７７（ｍ，２Ｈ）１．８６‐１．９７（ｍ，２Ｈ）２．２８‐２．３６（ｍ，１Ｈ）２．５７‐２．６１（ｍ，１Ｈ）２．６２‐２．７４（ｍ，２Ｈ）２．７９（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１Ｈ）３．１５（ｓ，２Ｈ）４．００（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ）４．５３（ｓ，１Ｈ）５．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，２Ｈ）７．９５‐８．００（ｍ，１Ｈ）８．３０‐８．４２（ｍ，１Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）
【０３７８】
実施例６２
２‐（４‐（３‐シアノキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド
【０３７９】
【化５６】
0005964426.tif 000057
【０３８０】
ａ）７‐ブロモキノリン‐３‐カルボニトリル
トルエン（３０ｍＬ）中の３，３‐ジエトキシプロパンニトリル（１．８０ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）、２‐アミノ‐４‐ブロモベンズアルデヒド（２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、およびｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（０．３８０ｇ、２．０００ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン‐スターク装置を用いて、還流下にて３時間加熱した。反応物を冷却し、減圧蒸発させ、残渣を、少量のＤＭＦに溶解し、クロロホルムで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、１つにまとめた抽出物を、鹹水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（０〜３％  ジクロロメタン中のメタノール）で精製し、続いてジエチルエーテルで研和して、表題の化合物を得た（１．７５ｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）９．１３（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）９．２１（ｄ，１Ｈ）
【０３８１】
ｂ）２‐（４‐（３‐シアノキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド
１，４‐ジオキサン（２．０ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド（１２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ（１，３，２‐ジオキサボロラン）（７２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、酢酸カリウム（６１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素でパージし、１２０℃にて４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、７‐ブロモキノリン‐３‐カルボニトリル（６６．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素でパージし、攪拌しながら１００℃にて１時間加熱した。冷却した反応混合物を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、塩をろ過で除去した。この有機混合物を、セライトおよび硫酸ナトリウムのプラグでろ過し、ろ液を、少量のＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ‐チオール樹脂で３０分間処理した。この混合物をろ過し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％  アセトニトリル：０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製し、適切な画分を回収し、１つにまとめ、真空濃縮して、期待される生成物をラセミ体として得た（８７ｍｇ、６０％）。実施例６３ａにて、この物質にキラルＨＰＬＣを行った。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ０．５６‐０．６６（ｍ，２Ｈ）０．７５‐０．８７（ｍ，２Ｈ）１．６４‐１．７０（ｍ，１Ｈ）１．７２‐１．７７（ｍ，１Ｈ）１．８５‐１．９７（ｍ，２Ｈ）２．３１（ｔｄ，Ｊ＝１１．２４，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）２．５６‐２．６１（ｍ，１Ｈ）２．６２‐２．７４（ｍ，２Ｈ）２．７７‐２．８６（ｍ，１Ｈ）３．１５（ｓ，２Ｈ）４．００（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ）４．５５（ｓ，１Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．３９‐８．４７（ｍ，１Ｈ）８．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．１０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）
【０３８２】
実施例６３
（＋）‐２‐（４‐（３‐シアノキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド
ａ）実施例６２ｂからの生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）を用いて精製して、表題の生成物を、＞９８％ｅｅにて得た（３８ｍｇ、収率４８％）。αＤ＝＋４３度（ｃ＝０．０５、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ０．５８‐０．７１（ｍ，２Ｈ）０．７６‐０．８７（ｍ，２Ｈ）１．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．８９‐２．０２（ｍ，２Ｈ）２．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．５９（ｓ，１Ｈ）２．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．６８‐２．７７（ｍ，２Ｈ）２．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５６‐７．６５（ｍ，２Ｈ）７．６５‐７．７８（ｍ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．０３‐８．１１（ｍ，１Ｈ）８．３８‐８．４７（ｍ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）９．１０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）
【０３８３】
実施例６４
（−）‐２‐（４‐（３‐シアノキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド
ａ）実施例６３ａから、表題の生成物も、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）を用いて、＞９８％ｅｅにて単離した（３８ｍｇ、収率４８％）。αＤ＝−４４度（ｃ＝０．２、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ０．６０‐０．７０（ｍ，２Ｈ）０．７７‐０．８５（ｍ，２Ｈ）１．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．８６‐１．９９（ｍ，２Ｈ）２．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．６７‐２．７６（ｍ，１Ｈ）２．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．１６（ｓ，２Ｈ）３．９５‐４．０７（ｍ，２Ｈ）４．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．０３‐８．１０（ｍ，１Ｈ）８．３９‐８．４６（ｍ，１Ｈ）８．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．１０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）
【０３８４】
実施例６５
（＋）‐２‐（４‐（３‐クロロキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド
【０３８５】
【化５７】
0005964426.tif 000058
【０３８６】
ａ）７‐ブロモ‐３‐クロロキノリン
実施例６２ａに記載の手順に従い、２‐クロロ‐１，１‐ジエトキシエタンを用いて、表題の化合物を黄色固体として得た（５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）
【０３８７】
ｂ）（＋）‐２‐（４‐（３‐クロロキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド
１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）中の７‐ブロモ‐３‐クロロキノリン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（８１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（３３．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素でパージし、次に、１００℃にて４時間マイクロ波を照射した。この反応混合物を冷却し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、いずれの塩をもろ過で除去した。この有機混合物を、シリカゲル上へ真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（１５〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。適切な画分を回収し、真空濃縮して、３‐クロロ‐７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリンおよび対応するボロン酸の粗混合物（４５ｍｇ）が得られ、これを次の工程で直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８８】
１，４‐ジオキサン（０．５ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド（１３７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、粗３‐クロロ‐７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン／ボロン酸混合物（４５．０ｍｇ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（０．１７ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１０．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素でパージし、密封し、１１０℃にて２５分間マイクロ波を照射し、この時点にて、反応が完了まで進行した。この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を鹹水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトのパッドでろ過し、濃縮乾固した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（５〜４５％  アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ：水＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、続いてキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）でラセミ体を分割して、表題の生成物を、＞９８％ｅｅにて得た（９ｍｇ、２工程全体の収率４％）。αＤ＝＋４１度（ｃ＝０．０２、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ０．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）０．８２（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）１．５９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．１６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）４．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．５８（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．８９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）
【０３８９】
実施例６６
（−）‐２‐（４‐（３‐クロロキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド
ａ）実施例６５ｂから、表題の生成物も、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）を用い、続いて真空濃縮および凍結乾燥を行って、＞９８％ｅｅにて単離した（１４ｍｇ、収率７％）。αＤ＝−４０度（ｃ＝０．０１５、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９０】
実施例６７
２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
【０３９１】
【化５８】
0005964426.tif 000059
【０３９２】
ａ）７‐ブロモ‐８‐フルオロキノリンを用いて、実施例６２ｂの手順に従うことで、表題のラセミ体生成物をオフホワイト色固体として得た（１２３ｍｇ、収率８５％）．実施例６８ａにて、この物質にキラルＨＰＬＣを行った。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ０．６１‐０．６８（ｍ，２Ｈ）０．７５‐０．８７（ｍ，２Ｈ）１．６２‐１．７１（ｍ，１Ｈ）１．７２‐１．７７（ｍ，１Ｈ）１．８６‐１．９８（ｍ，２Ｈ）２．３０‐２．４０（ｍ，１Ｈ）２．６４‐２．７５（ｍ，３Ｈ）２．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．１５（ｓ，２Ｈ）４．０２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，２Ｈ）４．５３（ｓ，１Ｈ）５．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４６‐７．５８（ｍ，４Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．７４‐７．８０（ｍ，１Ｈ）８．２８（ｄｔ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）９．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）
【０３９３】
実施例６８
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
ａ）実施例６７ａからの生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌ‐４、メタノール）を用いて精製して、表題の生成物を、＞９９．９％ｅｅにて得た（３６ｍｇ、収率２９％）。αＤ＝＋３．７度（ｃ＝１．２、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ０．５９‐０．６８（ｍ，２Ｈ）０．７８‐０．８７（ｍ，２Ｈ）１．６１‐１．７３（ｍ，２Ｈ）１．８６‐１．９０（ｍ，１Ｈ）１．９０‐１．９４（ｍ，１Ｈ）２．３４（ｔｄ，Ｊ＝１１．２４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）２．６４‐２．７５（ｍ，３Ｈ）２．８０（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）３．１５（ｓ，２Ｈ）４．０２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，２Ｈ）４．５３（ｓ，１Ｈ）５．７０（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．４６‐７．５８（ｍ，４Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｔ，Ｊ＝８．３４，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）９．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）
【０３９４】
実施例６９
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
ａ）実施例６８ａから、表題の生成物も、キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌ‐４、メタノール）を用いて、９９．２％ｅｅにて単離した（３４ｍｇ、収率２８％）。αＤ＝−１０度（ｃ＝０．４、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ０．６２‐０．７０（ｍ，２Ｈ）０．７９‐０．８６（ｍ，２Ｈ）１．７２‐１．７７（ｍ，２Ｈ）１．８７‐１．９８（ｍ，２Ｈ）２．３１‐２．３９（ｍ，１Ｈ）２．５８‐２．６５（ｍ，１Ｈ）２．６５‐２．７５（ｍ，２Ｈ）２．８０（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）３．１６（ｓ，２Ｈ）３．９７‐４．０６（ｍ，２Ｈ）４．５４（ｓ，１Ｈ）５．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２３‐７．３０（ｍ，１Ｈ）７．４８‐７．５８（ｍ，４Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｔ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）９．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）
【０３９５】
実施例７０
２‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド
【０３９６】
【化５９】
0005964426.tif 000060
【０３９７】
ａ）２‐（４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェニル）‐２‐ヒドロキシアセトアミド
水（３０ｍＬ）中のシアノカリウム（cyanopotassium）（４．４ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（９．１ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液へ、４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロベンズアルデヒド（７．５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を、続いてジエチルエーテル（６０．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温にて３０分間激しく攪拌した。反応のＴＬＣによる分析から、出発物質のアルデヒドがまだ残っていることが示された。酢酸（５．５ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）を添加して、反応物のｐＨを約６とした。３０分後、ＴＬＣによる分析から、出発物質のアルデヒドが消費されたことが示された。この反応混合物を、水で希釈し、２つの相を分離した。水相をエーテルで抽出した。１つにまとめたエーテル相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発させて、中間体シアノヒドリンを薄黄色固体として得た。この粗シアノヒドリンの１，４‐ジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液へ、濃塩酸（１５ｍＬ、４９３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を９０℃にて４５分間攪拌し、この時点にて、反応が完了まで進行した。この反応混合物を、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、白濁した溶液を酢酸エチルで抽出した（２×１２０ｍＬ）。１つにまとめた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）および鹹水（１５ｍＬ）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発させて、表題の生成物を薄黄色固体として得た（６．１ｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  ５．１２（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）
【０３９８】
ｂ）ｔｅｒｔ‐ブチル  ４‐（（エチルアミノ）メチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコへ、ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン‐６‐カルボキシレート（２ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を投入した。これに、メタノール中の２Ｍ  エタナミン（２３．４４ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコに冷却管を取り付け、この溶液を、還流下（１００℃）にて一晩攪拌した。この溶液を冷却し、真空濃縮することで、表題の化合物が得られ（２．４ｇ）、これをさらなる精製を行わずに次へ進めた。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９９】
ｃ）ｔｅｒｔ‐ブチル  ４‐（（２‐クロロ‐Ｎ‐エチルアセトアミド）メチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシレート
ｔｅｒｔ‐ブチル  ４‐（（エチルアミノ）メチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシレート（２．４ｇ）を入れた１００ｍＬ丸底フラスコへ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ、２１．５２ｍｍｏｌ）を投入した。フラスコに滴下漏斗を取り付けた。この容器を窒素下に配置し、この溶液を氷浴で０℃に冷却した。別のバイアル中にて、塩化クロロアセチル（１ｍＬ、１２．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、滴下漏斗に移した。この混合物を、冷出発物質に１０分間かけて滴下した。次に、この反応混合物を、氷浴をゆっくり室温まで加温しながら、窒素下にて３時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）および鹹水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題の化合物が得られ（３．２３ｇ）、これをさらなる精製を行わずに次へ進めた。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４００】
ｄ）ｔｅｒｔ‐ブチル  ４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボキシレート
ｔｅｒｔ‐ブチル  ４‐（（２‐クロロ‐Ｎ‐エチルアセトアミド）メチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシレート（３．１４ｇ）を入れた２５０ｍＬ丸底フラスコへ、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を投入した。容器全体を窒素下に配置し、室温にて攪拌した。これに、ＮａＨ（ミネラルオイル中６０％、２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加完了後、この反応混合物を室温にて攪拌した。３時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）をフラスコへ添加した（まず、ピペットを介してゆっくり滴下し、続いて最後の６０ｍＬは直接添加してよい）。この溶液を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を入れた分液漏斗に移した。有機層を、この水溶液で洗浄し、分離し、静置した。水層を酢酸エチルで洗浄した（１×５０ｍＬ）。１つにまとめた有機抽出物を、鹹水で洗浄し（２×５０ｍＬ）、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（５０〜１００％  酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、表題の化合物を得た（１．７ｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０１】
ｅ）４‐エチル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩
ｔｅｒｔ‐ブチル  ４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐カルボキシレート（８００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬ丸底フラスコへ、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を投入した。この反応混合物を窒素雰囲気下に置き、室温にて攪拌した。１時間後、ＬＣＭＳによる分析から、反応が完了したことが示された。この反応混合物を真空濃縮することで、表題の化合物がＨＣｌ塩として得られ、これをさらなる精製を行わずに次へ進めた。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  １９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０２】
ｆ）２‐（４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド
無水アセトニトリル（５ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェニル）‐２‐ヒドロキシアセトアミド（０．８６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、純塩化メタンスルホニル（０．３３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、４０℃にて３時間激しく攪拌し、この時点にて、反応が完了まで進行した。このメシレート中間体混合物に、さらなるトリエチルアミン（１．４ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を、続いて４‐エチル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（０．１１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、出発物質が消費されるまで、９０℃にて３時間加熱した。この反応物を水で希釈し、エーテルで抽出した（３×３５ｍＬ）。１つにまとめたエーテル相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（６５〜１００％  ジクロロメタン中の１０％メタノール：ジクロロメタン）で精製して、表題の生成物を得た（２６１ｍｇ、収率１８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．６４‐１．７１（ｍ，１Ｈ）１．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）１．９０‐１．９９（ｍ，２Ｈ）２．１９‐２．２７（ｍ，１Ｈ）２．５４‐２．６６（ｍ，１Ｈ）２．６７‐２．７３（ｍ，１Ｈ）２．７５‐２．８１（ｍ，１Ｈ）３．１５（ｓ，２Ｈ）３．４１（ｑ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，２Ｈ）３．９８（ｓ，２Ｈ）４．６９（ｓ，１Ｈ）５．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１５‐７．２５（ｍ，２Ｈ）７．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０４０３】
ｇ）２‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド
１，４‐ジオキサン（２．５ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド（２５２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（１４４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．６２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素でパージし、密封し、１１０℃にて２５分間マイクロ波を照射し、この時点にて、反応が完了まで進行した。この反応混合物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を鹹水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトのパッドでろ過し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（２５〜５５％  アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ：水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、表題の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た（１６３ｍｇ、収率４７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．６９‐１．８１（ｍ，２Ｈ）１．９２‐２．０４（ｍ，２Ｈ）２．３１‐２．３９（ｍ，１Ｈ）２．６４‐２．７４（ｍ，１Ｈ）２．７５‐２．８３（ｍ，１Ｈ）２．８７（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，１Ｈ）３．１７（ｓ，２Ｈ）３．４１（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．９９（ｓ，２Ｈ）４．７９（ｓ，１Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．３９‐７．４６（ｍ，３Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０４０４】
実施例７１
（＋）‐２‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド
ａ）実施例７０ｇから、表題の生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、６０：４０  ヘプタン：エタノール）を用いて、＞９９．９％ｅｅにて単離した（２９ｍｇ、収率２２％）。αＤ＝＋２３度（ｃ＝０．１８、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．７０‐１．８１（ｍ，２Ｈ）１．９９（ｓ，２Ｈ）２．３１‐２．３９（ｍ，１Ｈ）２．６３‐２．７５（ｍ，１Ｈ）２．７５‐２．８４（ｍ，１Ｈ）２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．１８（ｓ，２Ｈ）３．４１（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）３．９９（ｓ，２Ｈ）４．７９（ｓ，１Ｈ）５．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，２Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．８２‐７．９１（ｍ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）８．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０４０５】
実施例７２
（−）‐２‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド
ａ）実施例７１ａから、表題の生成物も、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、６０：４０  ヘプタン：エタノール）を用いて、９９．３％ｅｅにて単離した（３１ｍｇ、収率２３％）。αＤ＝−３８度（ｃ＝０．１６、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．６９‐１．８１（ｍ，２Ｈ）１．９３‐２．０２（ｍ，２Ｈ）２．３５（ｔ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，１Ｈ）２．６３‐２．７４（ｍ，１Ｈ）２．７４‐２．８３（ｍ，１Ｈ）２．８７（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）３．１７（ｓ，２Ｈ）３．４１（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）３．９９（ｓ，２Ｈ）４．７９（ｓ，１Ｈ）５．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３８‐７．４７（ｍ，３Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０４０６】
実施例７３
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
【０４０７】
【化６０】
0005964426.tif 000061
【０４０８】
ａ）２‐（４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド
無水アセトニトリル（２５ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェニル）‐２‐ヒドロキシアセトアミド（４．５６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．１７ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、純塩化メタンスルホニル（１．７ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、４０℃にて３時間激しく攪拌し、この時点にて、反応が完了まで進行した。このメシレート中間体に、さらなるトリエチルアミン（７．２ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）を、続いて４‐シクロプロピル‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン塩酸塩（４．２３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、出発物質が消費されるまで、９０℃にて３時間加熱した。この反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、次に相を分離し、水相をエーテルで抽出した（３×２５ｍＬ）。１つにまとめたエーテル相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（６５〜１００％  ジクロロメタン中の１０％メタノール：ジクロロメタン）で精製して、表題の生成物を得た（１．２６ｇ、収率１６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ０．５９‐０．６９（ｍ，２Ｈ）０．７５‐０．８６（ｍ，２Ｈ）１．６１‐１．７４（ｍ，２Ｈ）１．８５‐１．９５（ｍ，２Ｈ）２．２１（ｓ，１Ｈ）２．５３‐２．６４（ｍ，２Ｈ）２．６６‐２．７６（ｍ，３Ｈ）２．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．９６（ｓ，２Ｈ）４．６８（ｓ，１Ｈ）５．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１６‐７．２６（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０４０９】
ｂ）（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
１，４‐ジオキサン（２．５ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェニル）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド（２４６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）キノリン（１３７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．５９ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２１．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素でパージし、密封し、１１０℃にて２５分間マイクロ波を照射し、この時点にて、反応が完了まで進行した。この反応混合物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を鹹水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトのパッドでろ過し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％  アセトニトリル：０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で、続いてキラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌ  ４、メタノール）で精製して、表題の生成物を、９９．９％ｅｅにて得た（６１ｍｇ、収率２２％）。αＤ＝＋３０度（ｃ＝０．１、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ０．５８‐０．７１（ｍ，２Ｈ）０．７６‐０．８７（ｍ，２Ｈ）１．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）１．７１‐１．８１（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｓ，１Ｈ）１．９２（ｓ，１Ｈ）２．２９‐２．３８（ｍ，１Ｈ）２．６４‐２．７５（ｍ，２Ｈ）２．７５‐２．８４（ｍ，１Ｈ）２．８４‐２．９６（ｍ，１Ｈ）３．１４（ｓ，２Ｈ）３．９８（ｓ，２Ｈ）４．７８（ｓ，１Ｈ）５．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４０‐７．４７（ｍ，３Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）８．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０４１０】
実施例７４
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２，６‐ジフルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
ａ）実施例７３ｂから、表題の生成物も、キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌ  ４、メタノール）を用いて、９９．３％ｅｅにて単離した（５９ｍｇ、収率２１％）。αＤ＝−３３．３度（ｃ＝０．３、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ０．６１‐０．６６（ｍ，２Ｈ）０．７７‐０．８６（ｍ，２Ｈ）１．６６‐１．７８（ｍ，２Ｈ）１．８６‐１．９７（ｍ，２Ｈ）２．３２（ｔ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，１Ｈ）２．６３‐２．７５（ｍ，２Ｈ）２．７５‐２．８２（ｍ，１Ｈ）２．８７（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１Ｈ）３．１４（ｓ，２Ｈ）３．９８（ｓ，２Ｈ）４．７８（ｓ，１Ｈ）５．８５（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．３９‐７．４６（ｍ，３Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．３４‐８．３９（ｍ，１Ｈ）８．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４１１】
実施例７５
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
【０４１２】
【化６１】
0005964426.tif 000062
【０４１３】
ａ）７‐ブロモ‐３‐メトキシキノリンを用いて、実施例６０ｄの手順に従うことで、表題の生成物がラセミ体として得られ、これを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）を用いて分割して、表題の生成物を、オフホワイト色固体として、＞９８％ｅｅにて得た（２０ｍｇ、収率１５％）。αＤ＝＋４９度（ｃ＝０．０５、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ０．５９‐０．７１（ｍ，２Ｈ）０．８２（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）１．６４‐１．７６（ｍ，２Ｈ）１．９１（ｔ，Ｊ＝１５．０３Ｈｚ，２Ｈ）２．２７‐２．４０（ｍ，１Ｈ）２．６２‐２．６７（ｍ，１Ｈ）２．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９３，７．０１，４．０４Ｈｚ，２Ｈ）２．７６‐２．８０（ｍ，１Ｈ）３．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．０１（ｓ，５Ｈ）４．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，２Ｈ）７．５２‐７．５９（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７９‐７．８７（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）
【０４１４】
実施例７６
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
ａ）実施例７５ａに従って、表題の生成物も、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）を用いて、＞９８％ｅｅにて単離した（２０ｍｇ、収率１５％）。αＤ＝−６７度（ｃ＝０．０７、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ０．５９‐０．７１（ｍ，２Ｈ）０．７７‐０．８８（ｍ，２Ｈ）１．７５（ｓ，１Ｈ）１．７２（ｓ，１Ｈ）１．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．６５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）２．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１２，７．３３，４．０４Ｈｚ，３Ｈ）３．１６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．０１（ｓ，５Ｈ）４．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．６０（ｄ，Ｊ＝１７．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，２Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７８‐７．８６（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）
【０４１５】
実施例７７
（＋）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
【０４１６】
【化６２】
0005964426.tif 000063
【０４１７】
ａ）７‐ブロモ‐８‐メトキシキノリンを用いて、実施例６２ｂの手順に従うことで、表題の生成物がラセミ体として得られ、これを、キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌ  ４、メタノール）を用いて分割して、表題の生成物を、オフホワイト色固体として、＞９８％ｅｅにて得た（３１ｍｇ、収率２１％）。αＤ＝＋３１度（ｃ＝１．２、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ０．６１‐０．６９（ｍ，２Ｈ）０．７７‐０．８７（ｍ，２Ｈ）１．６４‐１．７５（ｍ，２Ｈ）１．８６‐１．９８（ｍ，２Ｈ）２．２９‐２．４１（ｍ，１Ｈ）２．５７‐２．６８（ｍ，２Ｈ）２．６８‐２．７５（ｍ，１Ｈ）２．７５‐２．８５（ｍ，１Ｈ）３．１６（ｓ，２Ｈ）４．０２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）４．５１（ｓ，１Ｈ）５．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２３‐７．３１（ｍ，１Ｈ）７．４２‐７．５４（ｍ，４Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０４１８】
実施例７８
（−）‐２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（８‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
ａ）実施例７７ａに従って、表題の生成物も、キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌ  ４、メタノール）を用いて、＞９８％ｅｅにて単離した（３４ｍｇ、収率２３％）。αＤ＝−１８度（ｃ＝０．７、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ０．６０‐０．６８（ｍ，２Ｈ）０．７７‐０．８６（ｍ，２Ｈ）１．６３‐１．７１（ｍ，１Ｈ）１．７３‐１．７７（ｍ，１Ｈ）１．８５‐１．９７（ｍ，２Ｈ）２．３０‐２．４１（ｍ，１Ｈ）２．５８‐２．６９（ｍ，２Ｈ）２．６９‐２．７６（ｍ，１Ｈ）２．７６‐２．８４（ｍ，１Ｈ）３．１６（ｓ，２Ｈ）４．０２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）４．５１（ｓ，１Ｈ）５．６２（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．２４‐７．２９（ｍ，１Ｈ）７．４２‐７．５４（ｍ，４Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０４１９】
実施例７９
４‐シクロプロピル‐９‐（（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）（４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル）メチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
【０４２０】
【化６３】
0005964426.tif 000064
【０４２１】
ａ）１，１‐ジメトキシ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルメタナミン（５ｇ、４２ｍｍｏｌ）へ、２‐（４‐シクロプロピル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド（２４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、攪拌しながら１０５℃にて一晩加熱し、次に減圧濃縮した。この粗中間体へ、酢酸（１０ｍＬ）およびヒドラジン水和物（７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、攪拌しながら１１０℃にて２時間加熱し、この時点にて、反応が完了まで進行した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（１０〜４５％  アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ：水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、表題の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た（１１４ｍｇ、３６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ０．６１‐０．６８（ｍ，２Ｈ）０．７８‐０．８７（ｍ，２Ｈ）２．０１‐２．１３（ｍ，２Ｈ）２．１８‐２．３０（ｍ，２Ｈ）２．７２（ｍ，Ｊ＝７．２６，７．２６，４．０４，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）３．１１‐３．２１（ｍ，１Ｈ）３．２５（ｓ，２Ｈ）３．３２‐３．４２（ｍ，１Ｈ）３．４８‐３．５７（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ）４．０８（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．１９‐８．２９（ｍ，２Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）８．８２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）９．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）
【０４２２】
実施例８０
（＋）‐４‐シクロプロピル‐９‐（（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）（４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル）メチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
ａ）実施例７９ａから、表題の生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌ  ４、メタノール）を用いて、＞９９．９％ｅｅにて単離した（２６ｍｇ、収率２７％）。αＤ＝＋１８度（ｃ＝０．０７、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ０．５６‐０．６９（ｍ，２Ｈ）０．７４‐０．８６（ｍ，２Ｈ）１．６０‐１．７３（ｍ，２Ｈ）１．７７‐１．８９（ｍ，２Ｈ）２．３８‐２．４９（ｍ，１Ｈ）２．５１‐２．６１（ｍ，１Ｈ）２．６４‐２．７６（ｍ，３Ｈ）３．１１（ｓ，２Ｈ）４．０３（ｓ，２Ｈ）５．３２（ｓ，１Ｈ）７．４５‐７．５１（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，２Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．３３‐８．４０（ｍ，１Ｈ）８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）
【０４２３】
実施例８１
（−）‐４‐シクロプロピル‐９‐（（２‐フルオロ‐４‐（キノリン‐７‐イル）フェニル）（４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル）メチル）‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐オン
ａ）実施例８０ａから、表題の生成物も、キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌ  ４、メタノール）を用いて、９９．６％ｅｅにて単離した（２６ｍｇ、収率２７％）。αＤ＝−３２度（ｃ＝０．０７、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ０．６０‐０．６８（ｍ，２Ｈ）０．７５‐０．８６（ｍ，２Ｈ）１．６４‐１．７７（ｍ，２Ｈ）１．７９‐１．９１（ｍ，２Ｈ）２．４６（ｔ，Ｊ＝１０．４８Ｈｚ，１Ｈ）２．５５‐２．６６（ｍ，１Ｈ）２．６７‐２．８０（ｍ，３Ｈ）３．１３（ｓ，２Ｈ）４．０３（ｓ，２Ｈ）７．４５‐７．５５（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．７７‐７．８２（ｍ，１Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，３Ｈ）８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．３４‐８．３８（ｍ，１Ｈ）８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）
【０４２４】
実施例８２
２‐（４‐（３‐シアノキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド
【０４２５】
【化６４】
0005964426.tif 000065
【０４２６】
ａ）１，４‐ジオキサン（２．５ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド（２０２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ（１，３，２‐ジオキサボロラン）（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（９３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（３８．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素でパージし、１２０℃にて４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、７‐ブロモキノリン‐３‐カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．５２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素でパージし、攪拌しながら１００℃にて１時間加熱した。この反応混合物を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、いずれの塩をもろ過で除去した。この有機混合物を、セライトおよび硫酸ナトリウムのプラグでろ過し、ろ液を、少量のＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ‐チオール樹脂で３０分間処理した。この混合物を、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％  アセトニトリル：０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製して、表題の生成物を得た（１３８ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．６５‐１．８４（ｍ，２Ｈ）１．８６‐２．０４（ｍ，２Ｈ）２．２５‐２．４０（ｍ，１Ｈ）２．５５‐２．７４（ｍ，２Ｈ）２．７５‐２．８７（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｓ，２Ｈ）３．４１（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．９２‐４．１１（ｍ，２Ｈ）４．５６（ｓ，１Ｈ）５．６２（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）９．１０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）
【０４２７】
実施例８３
（＋）‐２‐（４‐（３‐シアノキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド
ａ）実施例８２ａから、表題の生成物を、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、４０：６０  イソプロピルアルコール：アセトニトリル）を用いて、９８．２％ｅｅにて単離した（３７ｍｇ、収率２７％）。αＤ＝＋４９度（ｃ＝０．２５、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．６８‐１．７４（ｍ，１Ｈ）１．７５‐１．８０（ｍ，１Ｈ）１．８９‐１．９４（ｍ，１Ｈ）１．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．２７‐２．３９（ｍ，１Ｈ）２．５８‐２．７０（ｍ，２Ｈ）２．７５‐２．８６（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｓ，２Ｈ）３．３７‐３．４６（ｍ，２Ｈ）４．０１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ）４．５６（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．０３‐８．０８（ｍ，１Ｈ）８．４０‐８．４４（ｍ，１Ｈ）８．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，０．６３Ｈｚ，１Ｈ）９．１０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）
【０４２８】
実施例８４
（−）‐２‐（４‐（３‐シアノキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド
ａ）実施例８３ａから、表題の生成物も、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、４０：６０  イソプロピルアルコール：アセトニトリル）を用いて、９８．８％ｅｅにて単離した（３３ｍｇ、収率２４％）。αＤ＝−３５度（ｃ＝０．４７、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．６８‐１．８０（ｍ，２Ｈ）１．９０‐１．９４（ｍ，１Ｈ）１．９４‐１．９８（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｔｄ，Ｊ＝１１．１８，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）２．５８‐２．７０（ｍ，２Ｈ）２．８０‐２．８７（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｓ，２Ｈ）３．４１（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．０１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ）４．５６（ｓ，１Ｈ）５．７０‐５．７８（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９８‐８．０８（ｍ，２Ｈ）８．３７‐８．４４（ｍ，１Ｈ）８．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，０．６３Ｈｚ，１Ｈ）９．１０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）
【０４２９】
実施例８５
２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
【０４３０】
【化６５】
0005964426.tif 000066
【０４３１】
ａ）１，４‐ジオキサン（２．５ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド（２１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ（１，３，２‐ジオキサボロラン）（１２６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（９７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素でパージし、１２０℃にて４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、７‐ブロモ‐３‐メチルキノリン（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．５５ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素でパージし、攪拌しながら１００℃にて１時間加熱した。この反応混合物を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、いずれの塩をもろ過で除去した。この有機混合物を、セライトおよび硫酸ナトリウムのプラグでろ過した。ろ液を、少量のＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ‐チオール樹脂で３０分間処理した。この混合物を、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％  アセトニトリル：０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製して、表題の生成物を得た（１３１ｍｇ、収率５１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．６３‐１．８６（ｍ，３Ｈ）１．８６‐２．０５（ｍ，２Ｈ）２．２９‐２．４１（ｍ，１Ｈ）２．５３‐２．５９（ｍ，３Ｈ）２．５９‐２．７４（ｍ，２Ｈ）２．７９（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）３．４１（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）３．９５‐４．１０（ｍ，２Ｈ）４．５２（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．４１‐７．５０（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．９７‐８．０５（ｍ，１Ｈ）８．２７‐８．３６（ｍ，１Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）
【０４３２】
実施例８６
（−）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
ａ）実施例８５ａから、表題の生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌ  ４、メタノール）を用いて、９９．９％ｅｅにて単離した（５２ｍｇ、収率４０％）。αＤ＝−３４度（ｃ＝０．０６、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．６８‐１．７４（ｍ，２Ｈ）１．８９‐１．９８（ｍ，２Ｈ）２．２９‐２．４０（ｍ，１Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）２．５９‐２．７０（ｍ，２Ｈ）２．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．１９，３．９２Ｈｚ，１Ｈ）３．１９（ｓ，２Ｈ）３．４１（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）４．０２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ）４．５３（ｓ，１Ｈ）５．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２２‐７．３１（ｍ，１Ｈ）７．４２‐７．５０（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８０‐７．８７（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）
【０４３３】
実施例８７
（＋）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メチルキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
ａ）実施例８６ａから、表題の生成物も、キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌ  ４、メタノール）を用いて、９９．９％ｅｅにて単離した（５１ｍｇ、収率３９％）。αＤ＝＋４４度（ｃ＝０．０７、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．６８‐１．７４（ｍ，２Ｈ）１．８９‐１．９８（ｍ，２Ｈ）２．２９‐２．４０（ｍ，１Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）２．５９‐２．７０（ｍ，２Ｈ）２．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．１９，３．９２Ｈｚ，１Ｈ）３．１９（ｓ，２Ｈ）３．４１（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）４．０２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ）４．５３（ｓ，１Ｈ）５．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２２‐７．３１（ｍ，１Ｈ）７．４２‐７．５０（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８０‐７．８７（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）
【０４３４】
実施例８８
（＋）‐２‐（４‐（３‐クロロキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド
【０４３５】
【化６６】
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【０４３６】
ａ）２０ｍＬマイクロ波照射可能バイアルに入れた乾燥１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、ビス（ピナコラート）ジボロン（１０７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１４．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、窒素で３分間脱気し、容器を窒素でパージし、密封し、１９時間１１０℃に加熱した。反応混合物アリコートの分析から、反応が完了まで進行しなかったことが示されたため、追加のビス（ピナコラート）ジボロン（２６７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（３５．８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、７‐ブロモ‐３‐クロロキノリン（８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１４．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸カリウム水溶液（０．５２５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素でパージし、密封し、１１０℃にて１時間加熱した。反応混合物アリコートの分析から、反応が完了まで進行したことが示された。この反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。１つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、加熱しながらＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ‐チオールで処理した（４０℃のソニケーターで３０秒間）。この混合物をろ過し、溶液を減圧濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％  アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製することで、ラセミ混合物である表題の生成物が得られ、これをキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、４０：６０  イソプロピルアルコール：アセトニトリル）で分割して、９８．５％ｅｅにて表題の生成物を得た（２０ｍｇ、収率１１％）。αＤ＝＋４２度（ｃ＝０．１２、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）１．５９‐１．８４（ｍ，１Ｈ）１．８８‐１．９５（ｍ，２Ｈ）２．２９‐２．４０（ｍ，１Ｈ）２．５４‐２．７３（ｍ，２Ｈ）２．７３‐２．８４（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｓ，２Ｈ）３．４１（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．０２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ）４．５３（ｓ，１Ｈ）６．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４２‐７．５１（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８４‐７．９６（ｍ，２Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）
【０４３７】
実施例８９
（−）‐２‐（４‐（３‐クロロキノリン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド
ａ）実施例８８ａから、表題の生成物も、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、４０：６０  イソプロピルアルコール：アセトニトリル）を用いて、９９．３％ｅｅにて単離した（１８ｍｇ、収率１０％）。αＤ＝−４０度（ｃ＝０．１３、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．６２‐１．８２（ｍ，２Ｈ）１．８８‐１．９５（ｍ，１Ｈ）２．２７‐２．４０（ｍ，１Ｈ）２．５４‐２．７３（ｍ，２Ｈ）２．７３‐２．８５（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｓ，２Ｈ）３．４１（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）３．９４‐４．０９（ｍ，３Ｈ）４．５３（ｓ，１Ｈ）６．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４２‐７．５１（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．８６‐７．９９（ｍ，２Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．３０‐８．３９（ｍ，１Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）
【０４３８】
実施例９０
（＋）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
【０４３９】
【化６７】
0005964426.tif 000068
【０４４０】
ａ）乾燥１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド（２６６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、ビス（ピナコラート）ジボロン（１４２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、窒素で約３分間脱気し、容器を窒素でパージし、密封し、１１０℃に３時間加熱した。反応混合物アリコートの分析から、出発物質がボロネート中間体へ完全に変換されたことが示された。冷却した反応混合物へ、７‐ブロモ‐３‐フルオロキノリン（１０５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素でパージし、密封し、１２０℃にて１時間加熱した。この反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。１つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（５〜７５％  アセトニトリル：０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製することで、ラセミ体である表題の生成物が得られ、これをキラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌ  ４、メタノール）で分割して、９５％ｅｅにて表題の生成物を得た（２９ｍｇ、収率１２％）。αＤ＝＋２６度（ｃ＝０．１４、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．０６‐１．１８（ｍ，３Ｈ）１．６３‐１．８４（ｍ，２Ｈ）１．９０‐１．９７（ｍ，２Ｈ）２．２７‐２．３９（ｍ，１Ｈ）２．５３‐２．７３（ｍ，２Ｈ）２．８０（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）３．１８（ｓ，２Ｈ）３．４１（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．９５‐４．０８（ｍ，２Ｈ）４．５３（ｓ，１Ｈ）６．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２４，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．８３‐７．９３（ｍ，２Ｈ）
７．９３‐８．００（ｍ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）
【０４４１】
実施例９１
（−）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐フルオロキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
ａ）実施例９０ａから、表題の生成物も、キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌ  ４、メタノール）を用いて、９９．２％ｅｅにて単離した（１７ｍｇ、収率７％）。αＤ＝−２６度（ｃ＝０．１２、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．０６‐１．１８（ｍ，３Ｈ）１．６１‐１．８３（ｍ，２Ｈ）１．８７‐１．９６（ｍ，２Ｈ）２．３４（ｔｄ，Ｊ＝１１．１２，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）２．５３‐２．７４（ｍ，２Ｈ）２．７４‐２．８５（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｓ，２Ｈ）３．４１（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）３．９２‐４．１０（ｍ，２Ｈ）４．５３（ｓ，１Ｈ）６．１９（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．４２‐７．５１（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２４，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８３‐７．９２（ｍ，２Ｈ）７．９２‐８．０３（ｍ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）
【０４４２】
実施例９２
（＋）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
【０４４３】
【化６８】
0005964426.tif 000069
【０４４４】
ａ）１，４‐ジオキサン（２．５ｍＬ）中の２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）アセトアミド（１９８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ（１，３，２‐ジオキサボロラン）（１１７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（９１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（３８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素でパージし、１２０℃にて４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、７‐ブロモ‐３‐メトキシキノリン（１１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．５１ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素でパージし、攪拌しながら１００℃にて１時間加熱した。この反応混合物を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、いずれの塩をもろ過で除去した。この有機混合物を、セライトおよび硫酸ナトリウムのプラグでろ過し、ろ液を、少量のＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ‐チオール樹脂で３０分間処理した。この混合物を、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％  アセトニトリル：０．１％ＮＨ４ＯＨ含有水）で精製することで、ラセミ体である表題の生成物が得られ、これをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）で分割して、＞９８％ｅｅにて表題の生成物を得た（４５ｍｇ、収率１９％）。αＤ＝＋５６°（ｃ＝０．０２、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．６８‐１．８０（ｍ，２Ｈ）１．９０‐２．０２（ｍ，２Ｈ）２．３１‐２．４１（ｍ，１Ｈ）２．５８‐２．７１（ｍ，２Ｈ）２．７２‐２．８０（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｓ，２Ｈ）３．４１（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ）４．５２（ｓ，１Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．２１‐７．３３（ｍ，１Ｈ）７．４４‐７．５６（ｍ，３Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．８１‐７．９４（ｍ，２Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）８．７１（
ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）
【０４４５】
実施例９３
（−）‐２‐（４‐エチル‐３‐オキソ‐１‐オキサ‐４，９‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐９‐イル）‐２‐（２‐フルオロ‐４‐（３‐メトキシキノリン‐７‐イル）フェニル）アセトアミド
ａ）実施例９２ａから、表題の生成物も、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｇａｃｈｉｒａｌ  ＣＣ４、メタノール）を用いて、＞９８％ｅｅにて単離した（４９ｍｇ、２１％）。αＤ＝−５３°（ｃ＝０．０２、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．６８‐１．８０（ｍ，２Ｈ）１．９０‐２．０３（ｍ，２Ｈ）２．３１‐２．４３（ｍ，１Ｈ）２．５８‐２．７０（ｍ，２Ｈ）２．７５‐２．８０（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｓ，２Ｈ）３．４１（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ）４．５２（ｓ，１Ｈ）５．６５‐５．７２（ｍ，１Ｈ）７．２６‐７．３１（ｍ，１Ｈ）７．４４‐７．５７（ｍ，３Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８１‐７．９３（ｍ，２Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）
【０４４６】
生物学的アッセイ
ＦＡＳ活性は、以下の２つのアッセイのうちの１つによって測定した。
【０４４７】
アッセイ＃１：
ＦＡＳ活性の阻害は、ＦＡＳアッセイの停止後に残ったＮＡＤＰＨ基質の検出に基づいて測定することができる。このアッセイは、３８４‐ウェルフォーマットでの１０μＬエンドポイントアッセイとして行われ、ここで、反応物は、２０μＭ  マロニル‐ＣｏＡ、２μＭ  アセチル‐ＣｏＡ、３０μＭ  ＮＡＤＰＨ、および４０ｎＭ  ＦＡＳを、ｐＨ７．０の５０ｍＭ  リン酸ナトリウム中に含有する。このアッセイは、５μＬのマロニル‐ＣｏＡ溶液を、次にアセチル‐ＣｏＡおよびＮＡＤＰＨを含有する酵素溶液を、１００ｎＬのＤＭＳＯ中化合物溶液を予め分注しておいたブラック低容量アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６）中に、順に分注することで行われる。この反応物を周囲温度にて６０分間インキュベートし、次に、ｐＨ７．０の５０ｍＭ  リン酸ナトリウム中の９０μＭ  レサズリン、０．３ＩＵ／ｍＬ  ジアホラーゼから構成される発色溶液の５μＬで反応停止する。発色反応物の読み取りを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＡｎａｌｙｓｔまたはＡｃｑｕｅｓｔ（または同等物）プレートリーダー上、５３０ｎｍ励起波長フィルター、５８０ｎｍ発光フィルター、および５６１ｎｍダイクロイックフィルターを用いて行う。試験化合物は、純ＤＭＳＯ中、１０ｍＭの濃度で調製する。阻害曲線については、化合物を、３倍段階希釈を用いて希釈し、１１種類の濃度で試験する（例：２５μＭ〜０．４２ｎＭ）。曲線の解析は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅおよびＸＬｆｉｔを用いて行い、結果は、ｐＩＣ５０値として表す。
【０４４８】
アッセイ＃２：
ＦＡＳの阻害はまた、チオ反応性クマリン染料によるＣｏＡ生成物の検出に基づいて定量することもできる。このアッセイは、３８４‐ウェルフォーマットでの１０μＬエンドポイントアッセイとして行われ、ここで、反応物は、ｐＨ７．０の５０ｍＭ  リン酸ナトリウム中の２０μＭ  マロニル‐ＣｏＡ、２０μＭ  アセチル‐ＣｏＡ、４０μＭ  ＮＡＤＰＨ、および２ｎＭ  ＦＡＳ、ならびに０．０４％  Ｔｗｅｅｎ‐２０を含有する。このアッセイは、５μＬの酵素溶液を、１００ｎＬのＤＭＳＯ中化合物溶液を予め分注しておいたブラック低容量アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６）に添加することで行われる。３０分後、５μＬの基質を添加し、この反応物を周囲温度にてさらに６０分間インキュベートする。次に、５０μＭ  ＣＰＭ（７‐ジエチルアミノ‐３‐（４’‐マレイミジルフェニル）‐４‐メチルクマリン  ＣＰＭ；チオ反応性染料）を含有する６Ｍ  グアニジン‐ＨＣｌの１０μＬで反応停止し、３０分間インキュベートする。プレートの読み取りを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー（PerkinElmer））またはまたは同等のプレートリーダー上、３８０ｎｍ励起波長フィルターおよび４８６ｎｍ発光フィルターを用いて行う。データのフィッティングおよび化合物の調製は、上述のようにして行う。
【０４４９】
生物学的データ
本発明の代表的な化合物（実施例１〜１２）を上記のアッセイに従って試験し、これらはＦＡＳの阻害剤であることが見出された。ＩＣ５０値は、約１から約２０００ｎＭの範囲であり；特定の化合物のＩＣ５０値は、約１から約１００ｎＭの範囲であった。下記に記載の化合物は、本明細書で述べるアッセイに全体として従って試験した。各化合物のＩＣ５０は、少なくとも１つの実験から、または複数の実験の平均として報告した。
【０４５０】
実施例６は、５０１ｎＭである。
実施例９は、３ｎＭである。
実施例１３は、５０ｎＭである。
実施例２２は、２０ｎＭである。
実施例３０は、３ｎＭである。
実施例３３は、２００ｎＭである。
実施例７３は、１ｎＭである。
実施例７８は、４ｎＭである。
【０４５１】
脂質生合成アッセイ
培養した一次ヒト前駆脂肪細胞（ゼン‐バイオ（Zen-Bio）、Ｃａｔ＃ＡＳＣ０６２８０１）を、０．２％ゼラチン（シグマ（Sigma）、Ｃａｔ＃Ｇ‐６６５０）でコーティングした９６‐ウェルプレート（コスター（Costar）、Ｃａｔ＃３５９８）中、１０％  熱失活ウシ胎仔血清（インビトロジェン（InvitroGen）、Ｃａｔ＃１６０００‐０４４）を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（インビトロジェン、Ｃａｔ＃１１３３０‐０３２）中にコンフルーエントに播種する（３×１０４細胞／ウェル）。翌日（第１日）、種培地を、１０％  熱失活ウシ胎仔血清、２００μＭ  ３‐イソブチル‐１‐メチルキサンチン（シグマ、Ｃａｔ＃Ｉ‐５８７９）、２０ｎＭ  デキサメタゾン（シグマ、Ｃａｔ＃Ｄ‐８８９３）、２０ｎＭ  ＧＷ１９２９（シグマ、Ｃａｔ＃Ｇ‐５６６８）、および２０ｎＭ  インスリン（インビトロジェン、Ｃａｔ＃０３‐０１１０ＳＡ）を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地から構成される分化培地と交換することで細胞分化を誘発する。第７日、分化培地を、１０％  熱失活血清および２０ｎＭ  インスリンを添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２からなるリフィード培地（re-feed medium）と交換する。この時点にて、適切な濃度の試験化合物およびコントロールをこの培地に添加する。第１２日、細胞トリグリセリドの相対量を、Ｔｒｉｎｄｅｒキット（シグマ、Ｃａｔ＃ＴＲ０１００）を用いて算出する。リフィード培地を吸引し、細胞をＰＢＳ（インビトロジェン、Ｃａｔ＃１４１９０‐１４４）で洗浄し、キット製造元のプロトコルに従ってアッセイを行う。簡潔に述べると、アッセイを行う前に、再構成した溶液ＡおよびＢを、０．０１％  ジギトニン（シグマ、Ｃａｔ＃Ｄ‐５６２８）と混合し、細胞に添加し；プレートを、３７℃にて１時間インキュベートする。吸光度を５４０ｎｍで読み取る。データは、まず、以下の式：１００＊（（ＵＮＫ−コントロール１）／（コントロール２−コントロール１））、を用いて標準化し、式中、コントロール１は、０％応答コントロールのロバスト平均であり、コントロール２は、１００％応答コントロールのロバスト平均である。化合物の複数の希釈物を試験する場合、ｐＸＣ５０を、次の式：ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｓ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ、および外れ値の重み付けのためのＩＲＬＳ（繰返し加重最小二乗（Iterative Re-weighted Least Squares））アルゴリズムを用いた４パラメータ曲線フィッティングを用いた曲線から算出する（Mosteller, F. & Tukey J.W. (1977) Data Analysis and Regression, pp 353-365, Addison-Wesley）。