(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミコナゾール、界面活性剤およびフィルム形成材料を含有するフィルム製剤であって、
該界面活性剤が、ポリオキシアルキレン糖脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンアルキルエーテルおよびポリオキシアルキレンエーテルからなる群から選択される少なくとも１種の化合物であり、そして該フィルム形成材料が、アルギン酸およびその薬学的に許容し得る塩、ヒアルロン酸およびその薬学的に許容し得る塩、プルラン、ペクチン、デキストラン、ゼラチン、ならびにコンドロイチン硫酸およびその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される少なくとも１種の天然多糖類である、ミコナゾール溶解性を向上させたフィルム製剤。
【請求項２】
前記フィルム形成材料が、フィルム製剤に対し、７０質量％から９５質量％の割合で含有されている、請求項１に記載のフィルム製剤。
【請求項３】
前記界面活性剤がポリオキシアルキレン糖脂肪酸エステルである、請求項１または２に記載のフィルム製剤。
【請求項４】
前記ポリオキシアルキレン糖脂肪酸エステルが、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである、請求項３に記載のフィルム製剤。
【請求項５】
口腔内適用のために用いられる、請求項１から４のいずれか一項に記載のフィルム製剤。
【請求項６】
皮膚外用のために用いられる、請求項１から４のいずれか一項に記載のフィルム製剤。
【請求項７】
フィルム形成材料と界面活性剤を含む基剤溶液を調製する工程と、
該基剤溶液にミコナゾールを分散させキャスティング溶液を得る工程と、
該キャスティング溶液を剥離フィルム上にキャストする工程と、
乾燥後、剥離フィルムとともに所定の大きさに切断する工程、
とを有し、
該界面活性剤が、ポリオキシアルキレン糖脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンアルキルエーテルおよびポリオキシアルキレンエーテルからなる群から選択される少なくとも１種の化合物であり、
該フィルム形成材料が、アルギン酸およびその薬学的に許容し得る塩、ヒアルロン酸およびその薬学的に許容し得る塩、プルラン、ペクチン、デキストラン、ゼラチン、ならびにコンドロイチン硫酸およびその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される少なくとも１種の天然多糖類である、
ミコナゾール溶解性を向上させたフィルム製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フィルム製剤に関し、より詳細には従来難溶解性を示す薬剤の溶解性を高めてこれを含有するフィルム製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
難溶性成分は、その溶解の速さが体内吸収の律速となることが多く、溶解性の差が薬物のバイオアベイラビリティに著しく影響を及ぼすと言われている。このような点を解決するために、難溶性成分を水溶性高分子および生分解性高分子化合物と一緒に配合することにより、当該難溶性成分の溶解性を向上させた徐放製剤が知られている（特許文献１）。
【０００３】
一方、例えば、高齢化や薬物治療の副作用として唾液分泌量の低下に伴う口腔乾燥症（ＤＭ）が増加し、ＤＭ時における摂食・燕下障害および口腔内感染症が問題とされている。このような疾患の治療にはミコナゾールなどの抗真菌薬が有効である。しかし、ミコナゾールは水に対して典型的な難溶性成分である。そのため、従来、ミコナゾールは軟膏として処方され、看護師または介護者等の第三者の手で直接患者の口腔内に塗布することが多かった。この塗布に起因する衛生面や他の感染症の問題が懸念されている。
【０００４】
このような問題を解決するための製剤面からの１つのアプローチとしてフィルム製剤がある。このフィルム製剤によって、第三者を介することなく口腔内に目的薬剤を適用する手法が考えられている。
【０００５】
従来、難溶性成分を含むフィルム製剤としては、特許文献２に記載されるような、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびメチルセルロースと、水または含水エタノールとの混合物から溶媒留去により得られ、かつ難溶解性薬物を含有させた口腔内貼付剤がある。しかし、特許文献２に記載されるような貼付剤であっても、広範な難溶性成分、特に上記ミコナゾールのような難溶性成分の処方は必ずしも充分に達成し得るものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平５−４９２４号公報
【特許文献２】特開２００６−３１６００９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、難溶性成分の溶解性を向上させ、かつ例えば口腔乾燥症の患者のような摂食・燕下障害を煩う者であっても自ら容易に服用することができるフィルム製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、難溶性成分、界面活性剤およびフィルム形成材料を含有するフィルム製剤であって、
該界面活性剤が、ポリオキシアルキレン糖脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンアルキルエーテルおよびポリオキシアルキレンエーテルからなる群から選択される少なくとも１種の化合物であり、そして該フィルム形成材料が、アルギン酸およびその薬学的に許容し得る塩、ヒアルロン酸およびその薬学的に許容し得る塩、プルラン、ペクチン、デキストラン、ゼラチン、ならびにコンドロイチン硫酸およびその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される少なくとも１種の天然多糖類である、フィルム製剤である。
【０００９】
１つの実施態様では、上記フィルム形成材料は、フィルム製剤に対し、７０質量％から９５質量％の割合で含有されている。
【００１０】
１つの実施態様では、上記難溶性成分は、抗真菌薬、植物抽出物、コエンザイムＱ１０、フィトステロール、リポ酸、テルペン類、フラボノイド、およびフェノール類からなる群から選択される少なくとも１種の薬学成分である。
【００１１】
さらなる実施態様では、上記界面活性剤はポリオキシアルキレン糖脂肪酸エステルである。
【００１２】
さらに別の実施態様では、上記ポリオキシアルキレン糖脂肪酸エステルは、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。
【００１３】
１つの実施態様では、本発明のフィルム製剤は口腔内適用のために用いられる。
【００１４】
１つの実施態様では、本発明のフィルム製剤は皮膚外用のために用いられる。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、抗真菌薬ミコナゾールのような難溶性成分であっても、その溶解性を向上させたフィルム製剤を提供することができる。この製剤は、例えば、経口フィルム製剤として用いる場合、摂食・燕下障害を煩う者であっても自らが容易に服用することができる。その結果、看護師および介護者などの第三者の負担を低減することができ、従来の第三者の手による薬剤塗布から生じていた衛生面その他感染症の問題も回避することができる。さらに、本発明のフィルム製剤はこのような経口用途のみに限定されず、貼付剤（例えば、傷あて材）および化粧用シート（例えば、化粧水パックシート）などの経皮用途（すなわち、皮膚外用用途）のための経皮フィルム製剤として使用することもできる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】実施例１で作製したフィルムと、比較例１および２で作製したフィルムをそれぞれ溶出試験に供した際の、各フィルムから溶出したミコナゾールの量の経時的変化を示すグラフである。
【図２】実施例２および３で作製したフィルムと、比較例１で作製したフィルムをそれぞれ溶出試験に供した際の、各フィルムから溶出したミコナゾールの量の経時的変化を示すグラフである
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明のフィルム製剤は、難溶性成分、界面活性剤およびフィルム形成材料を含有する。
【００１８】
難溶性成分は、水または水溶液、あるいは体内における溶解性に乏しい薬剤を包含して言い、例えば、日本局法または日本局法外医薬品規格において「やや溶けにくい」、「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」、「ほとんど溶けない」のいずれかに該当するか、言い換えれば、この難溶性成分１ｇまたは１ｍＬを溶解するために要求される溶媒（例えば水）の量が、例えば、３０ｍＬ以上１００ｍＬ未満、１００ｍＬ以上１０００ｍＬ未満、１０００ｍＬ以上のいずれかに該当するような薬剤である。このような難溶性成分としては、例えば、抗真菌薬、植物抽出物、コエンザイムＱ１０、フィトステロール、リポ酸、テルペン類、フラボノイド、およびフェノール類が挙げられる。
【００１９】
また、抗真菌薬の例としてはアゾール系抗真菌薬が挙げられ、より具体的な例としては、ミコナゾール（ＭＣＺ）、ケトコナゾール（ＫＣＺ）、クロトリマゾール、エコナゾール、イソコナゾール、スルコナゾール、オキシコナゾール、クロコナゾール、ビホナゾール、ネチコナゾール、ラノコナゾール、フルコナゾール（ＦＬＣＺ）、イトラコナゾール（ＩＴＣＺ）、およびボリコナゾールが挙げられる。これらの抗真菌薬は薬学的に許容し得る適切な塩（例えば、硝酸塩）の形態であり得る。植物抽出物の具体的な例としては、各種植物の有機溶剤抽出物もしくは超臨界抽出物が挙げられる。テルペン類は、テルペンおよびテルペノイドの両方を包含し、具体的な例としては、ゲラニオール、ネロール、リナロール、シトラール、シトロネロール、メントール、ミント、ミルセン、ピネン、リモネン、テレピネロール、カルボン、ヨノン、カンファー(樟脳)、ボルネオール、エレメン、カジノール、カジネン、ファルネソール、ネロリドール、フムレン、サントニン、フィトール、アビエチン酸、ゲラニルファルネソール、ロスマノール、カルノシン酸、カフェオール、カフェストール、スクアレン、リモニン、カメリアゲニン、ラノステロール、オレアノール酸、ウルソール酸、スクアレン、ホパン、ベツリン酸、カロテノイド類、リコピンが挙げられる。フィトステロールの具体的な例としては、β−シトステロール、スティグマステロール、ブラシカステロール、カンペステロールなどの環状アルコールが挙げられる。フラボノイドの具体的な例としては、チリロサイド、ケルセチン、ケンフェロール、ルチン、ルテオリン、イソフラボン類等が挙げられる。フェノール類の具体的な例としては、カフェ酸、クロロゲン酸、フェルラ酸、クマル酸、ロスマリン酸、セサミン、セサミノール、セサモール、クルクミン、エラグ酸、クマリン等が挙げられる。
【００２０】
本発明において、上記難溶性成分は１種またはそれ以上が組み合わされたものでもよい。複数種の難溶性成分が組み合わされる場合、その成分比は特に限定されず、当業者によって適宜選択され得る。
【００２１】
本発明のフィルム製剤における上記難溶性成分の含有量は、特に限定されないが、フィルム製剤に対し、例えば、０．０５質量％〜２０質量％、好ましくは０．１質量％〜１０質量％である。難溶性成分の含有量が、０．０５質量％を下回ると、フィルム製剤として当該難溶性成分の薬効が充分に発揮されないおそれがある。また、難溶性成分の含有量が２０質量％を超えると、フィルム製剤中に難溶性成分が均質に分散せず（例えば、部分的に凝集するなどして）製品としての品質安定性に影響を与えるおそれがある。
【００２２】
本発明のフィルム製剤において、界面活性剤は非イオン性であり、その例としては、ポリオキシアルキレン糖脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンアルキルエーテルおよびポリオキシアルキレンエーテル、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。このような界面活性剤の具体的な例としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリイソステアレート、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、オキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンミリステルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルドデシルエーテルなどの好適なＨＬＢ（親水性・疎水性バランス；Hydrophilic-Lipophilic balance）を示す化合物が挙げられる。本発明においては界面活性剤として、ポリオキシアルキレン糖脂肪酸エステルが好ましく、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが特に好ましい。
【００２３】
本発明のフィルム製剤における上記界面活性剤の含有量は、特に限定されないが、フィルム製剤に対し、例えば、０．０５質量％〜０．５質量％、好ましくは０．１質量％〜０．５質量％である。界面活性剤の含有量が、０．０５質量％を下回ると、フィルム製剤中で、上記難溶性成分が充分に溶解せず、フィルム中で難溶性成分が部分的に凝集するなどして、製品としての品質安定性に影響を与えるおそれがある。また、界面活性剤の含有量が０．５質量％を超えると、フィルム製造中に起泡が生じやすくなり、フィルムの外観および品質安定性を損なう一方、難溶性成分自体の溶解性をそれ以上向上させないおそれがある。
【００２４】
本発明のフィルム製剤において、フィルム形成材料は天然多糖類である。天然多糖類の例としては、アルギン酸およびその薬学的に許容し得る塩、ヒアルロン酸およびその薬学的に許容し得る塩、プルラン、ペクチン、デキストラン、ゼラチン、ならびにコンドロイチン硫酸およびその薬学的に許容し得る塩、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。アルギン酸およびその薬学的に許容し得る塩が好ましく、アルギン酸ナトリウムが特に好ましい。
【００２５】
本発明のフィルム製剤における上記フィルム形成材料の含有量は、特に限定されないが、フィルム製剤に対し、例えば、７０質量％〜９５質量％である。フィルム形成材料の含有量が、７０質量％を下回ると、フィルム製剤としての外観を保持できなくなる場合があるだけでなく、上記難溶性成分が充分に溶解せず、フィルム中で難溶性成分が部分的に凝集するなどして、製品としての品質安定性に影響を与えるおそれがある。また、フィルム形成材料の含有量が９５質量％を超えると、製品としての品質質安定性に影響を与えるおそれがある。
【００２６】
本発明のフィルム製剤は、本発明の効果を損なわない範囲において、上記難溶性成分、界面活性剤およびフィルム形成材料以外にその他の成分を含有していてもよい。このような他の成分の例としては、水溶性高分子化合物、可塑剤、香料、甘味料などが挙げられる。
【００２７】
水溶性高分子の例としては、特に限定されないが、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、カラヤガム、キサンタンガム、ジェランガム、大豆多糖類、トラガントガム、ペクチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩（Ｎａ、Ｋ等の一価塩）、カードラン、寒天、グアーガム、グルコマンナン、タマリンドシードガム、タラガム、澱粉、ローカストビーンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、水溶性ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルアルコール、およびデキストリン、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる
【００２８】
可塑剤の例としては、特に限定されないが、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、ポリグリセリン、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、ペンチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、およびアセチルエタノールアミン、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００２９】
香料の例としては、特に限定されないが、マスティック油、パセリ油、ペパーミント油、スペアミント油、アニス油、ユーカリ油、ウィンターグリーン油、カシア油、レモン油、オレンジ油、ハッカ油、カルダモン油、コリアンダー油、マンダリン油、ライム油、ラベンダー油、ローレル油、カモミル油、キャラウェイ油、ベイ油、レモングラス油、パインニードル油、ネロリ油、ローズ油、ジャスミン油、イリスコンクリート、アブソリュートペパーミント、アブソリュートローズ、オレンジフラワーなどの天然香料、ならびにｌ−メントール、ｄｌ−メントール、メントール誘導体、ｄｌ−カンフル、カルボン、アネトール、サリチル酸メチル、シンナミックアルデヒド、リナロール、リナリールアセテート、リモネン、メントン、メンチルアセテート、ピネン、オクチルアルデヒド、シトラール、プレゴン、カルビールアセテート、アニスアルデヒド、エチルアセテート、エチルブチレート、アリルシクロヘキサンプロピオネート、メチルアンスラニレート、エチルメチルアンスラニレート、バニリン、ウンデカラクトン、ヘキサナール、エチノンアルコール、プロピルアルコール、ブタノール、イソアミルアルコール、ヘキセノール、ジメチルサルファイド、シクロテン、フルフラールトリメチルピラジン、エチルラクテート、エチルチオアセテートなどの単品香料が挙げられる。
【００３０】
甘味料の例としては、特に限定されないが、ショ糖、果糖、ブドウ糖、乳糖、還元麦芽糖水アメ、粉末還元麦芽糖水アメ、ブドウ糖果糖液糖、果糖ブドウ糖液糖、ハチミツ、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、サッカリン、およびサッカリンナトリウム、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００３１】
本発明のフィルム製剤において、上記他の成分の含有量は当業者によって適宜選択され得る。
【００３２】
本発明のフィルム製剤は、例えば、２０μｍ〜５００μｍ、好ましくは５０μｍ〜３００μｍの厚みを有する。このような厚みを有することにより、例えば、口腔内適用のためのフィルム製剤として使用する場合であっても、その柔軟性が保持されて口腔内の違和感を生じさせることを回避できる。本発明のフィルム製剤は、例えば、０．５ｃｍ×０．５ｃｍ〜１０ｃｍ×１０ｃｍの矩形、あるいは直径１ｃｍ〜１０ｃｍの円形を有する。
【００３３】
本発明のフィルム製剤は、例えば、以下のようにして製造され得る。
【００３４】
まず、所定量のフィルム形成材料および上記その他の成分が、溶媒である水またはエタノール水溶液と混合され、それに界面活性剤が仕込まれることにより基剤水溶液が調製される。次いで、この基剤水溶液に、所定量の難溶性成分を添加し、充分攪拌することにより、難溶性成分が均質に分散したキャスティング溶液を得ることができる。
【００３５】
このキャスティング溶液を、ポリエチレンテレフタレートまたはポリプロピレン等でなる剥離フィルム上に所定量にキャストし、乾燥することによって溶媒が留去される。
【００３６】
乾燥後、剥離フィルムとともに所定の大きさに切断することにより、本発明のフィルム製剤を得ることができる。
【００３７】
このようにして、本発明のフィルム製剤を製造することができる。
【００３８】
本発明のフィルム製剤は、例えば、口腔内適用のためのフィルム製剤（経口フィルム製剤）、ならびに貼付剤（例えば、傷あて材）、化粧用シート（例えば、化粧水パックシート）などの経皮用途（すなわち、皮膚外用用途）のための経皮フィルム製剤として使用することもできる。このため、本発明のフィルム製剤は、口腔内の他、顔、足、腕、腹部、胸部などの体表面にも適用することができる。
【実施例】
【００３９】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００４０】
（実施例１）
粘度３００ｃｐｓ（１％水溶液）のアルギン酸ナトリウム（ナカライテスク株式会社製）粉末をイオン交換水に溶解させ、１．５％の濃度に調製した。この水溶液に、界面活性剤として、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（日光ケミカルズ株式会社製ＴＯ−１０ＭＶ）をその濃度が０．５％となるように添加し、均一に攪拌することにより、基剤水溶液を得た。
【００４１】
この基剤水溶液１０ｇに、１０ｍｇのミコナゾールの硝酸塩（生化学用試薬グレード、和光純薬工業株式会社製）を添加し、約１０分間攪拌して均一に分散させ、その後、約５分間超音波洗浄器中で攪拌して、この溶液３ｇを、内径５４ｍｍのディスポ・プラスチックシャーレに滴下して均一に広げた。このシャーレを３７℃に保たれた恒温室中で１日乾燥させた。
【００４２】
乾燥後、シャーレから形成したフィルムを剥がし、五酸化二リンを乾燥剤としたデシケータ内において常圧で１日以上保存した。
【００４３】
得られたフィルムについて、フィルムの厚みをマイクロメーター（株式会社ミツトヨ製ＣＬＭ１−１５０ＱＭ，測定力０．５Ｎ）により測定した。得られたフィルムの厚みは１２５μｍであった。
【００４４】
（実施例２）
粘度３００ｃｐｓ（１％水溶液）のアルギン酸ナトリウム（ナカライテスク株式会社製）粉末をイオン交換水に溶解させ、１．５％の濃度に調製した。この水溶液に、界面活性剤として、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（日光ケミカルズ株式会社製ＴＳ−１０ＭＶ）をその濃度を０．１５％となるように添加し、均一に攪拌することにより、基剤水溶液を得た。
【００４５】
この基剤溶液を用いたこと以外は実施例１と同様にして、フィルムを作製した。得られたフィルムの厚みは１１６μｍであった。
【００４６】
（実施例３）
粘度３００ｃｐｓ（１％水溶液）のアルギン酸ナトリウム（ナカライテスク株式会社製）粉末をイオン交換水に溶解させ、１．５％の濃度に調製した。この水溶液に、界面活性剤として、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（日光ケミカルズ株式会社製ＢＬ−４．２）をその濃度を０．５％となるように添加し、均一に攪拌することにより、基剤水溶液を得た。
【００４７】
この基剤溶液を用いたこと以外は実施例１と同様にして、フィルムを作製した。得られたフィルムの厚みは１２５μｍであった。
【００４８】
（比較例１：コントロール）
３００ｃｐｓのアルギン酸ナトリウム（ナカライテスク株式会社製）粉末をイオン交換水に溶解させ、１．５％の濃度に調製した。この水溶液に、界面活性剤を添加することなく、基剤水溶液を得た。
【００４９】
この基剤溶液を用いたこと以外は実施例１と同様にして、フィルムを作製した。得られたフィルムの厚みは１３０μｍであった。
【００５０】
（比較例２）
粘度３００ｃｐｓ（１％水溶液）のアルギン酸ナトリウム（ナカライテスク株式会社製）粉末をイオン交換水に溶解させ、１．５％の濃度に調製した。この水溶液に、界面活性剤として、モノステアリン酸ソルビタン（日光ケミカルズ株式会社製ＳＳ−１０ＭＶ）を添加し、その濃度を０．５％となるように調製し、均一に攪拌することにより、基剤水溶液を得た。
【００５１】
この基剤溶液を用いたこと以外は実施例１と同様にして、フィルムを作製した。得られたフィルムの厚みは１１１μｍであった。
【００５２】
（フィルムからの難溶性成分の溶出試験（１））
実施例１〜３ならびに比較例１および２で作製したフィルム１枚を予め３７℃に加温したプラスチックシャーレのそれぞれの上に置き、１０ｍＬの生理食塩水を３７℃にて添加し、シェーキングインキュベーターにて３００ｒｐｍで振盪した。
【００５３】
振盪開始から経時的に試料として０．３ｍＬをそれぞれ採取し、０．４５μｍのフィルターを通過させた後、その８０μＬを分取した。これにメタノール７２０μＬを添加し、攪拌し、そして遠心分離（１０，０００ｒｐｍ、５分間）に供し、上澄み溶液中に含まれるミコナゾールの含有量（ｍｇ）をＨＰＬＣ（株式会社島津製作所製：ＬＣ−１０ＡＤ）にて定量した。このＨＰＬＣに採用した条件等は以下の通りであった。
【００５４】
コスモシールパックドカラム（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、ナカライテスク株式会社製）を用い、１０ｍＭのリン酸二水素カリウム／アセトニトリル（容量比１：４）を溶離液として、室温、流速０．８ｍＬ／分にて分離後、ＵＶ検出（２３０ｎｍ）にて測定し、約７分の保持時間を得た。
【００５５】
得られた結果を図１および図２に示す。
【００５６】
図１に示されるように、実施例１で作製されたフィルムは、比較例１のフィルムと比較してミコナゾールを経時的に溶出したことがわかる。特にこの溶出は開始から直ちに起きており、界面活性剤としてモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンを用いると、従来難溶性であったミコナゾールを効果的にフィルムから溶出させることができた。これに対し、本発明における界面活性剤と異なるものを使用した比較例２のフィルムでは、界面活性剤を使用しない比較例１の結果とほぼ同等のミコナゾールの乏しい溶出性を示していた。
【００５７】
また、図２に示されるように、実施例２および３で用いた界面活性剤（モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタンおよびポリオキシエチレンラウリルエーテル）においても、比較例１のフィルムと比較してミコナゾールを経時的に溶出したことがわかる。特にこれらの溶出も開始から直ちに起きており、従来難溶性であったミコナゾールを効果的にフィルムから溶出させることができた。
【００５８】
このように実施例１〜３で作製されたフィルムは、難溶性成分の溶解性を向上させた経口フィルム製剤として有用であることがわかる。
【００５９】
（実施例４〜１０および比較例３〜９：各種難溶性成分を用いたフィルム製剤の作製および評価）
実施例４〜１０については、アルギン酸ナトリウム粉末の代わりに表１に記載の各フィルム形成材料を用い、かつモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンの代わりに表１に記載の各界面活性剤を用いて基剤水溶液を調製し、そしてミコナゾールの代わりに表１に記載の各難溶性成分を所定含有量となるように添加かつ分散させたこと以外は実施例１と同様にして、それぞれ表１に示すフィルムを作製した。
【００６０】
比較例３〜９については、アルギン酸ナトリウム粉末の代わりに表１に記載の各フィルム形成材料を用い、かつモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンの代わりに界面活性剤を用いることなく基剤水溶液を調製し、そしてミコナゾールの代わりに表１に記載の各難溶性成分を所定含有量となるように添加かつ分散させたこと以外は実施例１と同様にして、それぞれ表１に示すフィルムを作製した。
【００６１】
【表１】
0006050031.tif 000002
【００６２】
（フィルムからの難溶性成分の溶出試験（２））
実施例４〜１０ならびに比較例３〜９で作製したフィルム各１枚を予め３７℃に加温したプラスチックシャーレのそれぞれの上に置き、１０ｍＬの生理食塩水を３７℃にて添加し、シェーキングインキュベーターにて３００ｒｐｍで振盪した。
【００６３】
振盪開始から経時的に試料として０．３ｍＬをそれぞれ採取し、０．４５μｍのフィルターを通過させた後、その８０μＬを分取した。これにメタノール７２０μＬを添加し、攪拌し、そして遠心分離（１０，０００ｒｐｍ、５分間）に供し、上澄み溶液中に含まれる各難溶性成分の含有量（ｍｇ）をＨＰＬＣ（株式会社島津製作所製：ＬＣ−１０ＡＤ）にて定量した。各ＨＰＬＣに採用した条件等を表２に示す。
【００６４】
【表２】
0006050031.tif 000003
【００６５】
実施例４〜１０で得られたフィルムは、それぞれ対応する比較例３〜９のものと比較して、いずれも溶出開始後約１０分で、約５倍量（ｍｇ）以上の難溶性成分を溶出することを確認した。このように、本発明のフィルム製剤は、種々の難溶性成分に対して応用することができる。
【産業上の利用可能性】
【００６６】
本発明によれば、難溶性成分の溶解性を向上させたフィルム製剤を提供することができる。このことにより、例えば、口腔内適用を目的とした経口フィルム製剤として使用することができ、摂食・燕下障害を煩う者であっても自らが容易に服用することができる。その結果、例えば、看護師および介護者などの第三者の負担を低減する口腔適用剤としても有用である。さらに、本発明のフィルム製剤はこのような経口用途のみに限定されず、貼付剤（例えば、傷あて材）および化粧用シート（例えば、化粧水パックシート）などの経皮用途（すなわち、皮膚外用用途）のための経皮フィルム製剤として使用することもできる。
【図１】
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【図２】
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