(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の心臓右左シャントの存在を検出するための装置であって、
前記装置は、指示薬送達装置、少なくとも１つの非侵襲的な光センサ、及びモニタ／制御装置を含み、
前記指示薬送達装置は、前記患者の心臓の右側と血流連結する静脈に配置可能な出口を有し、及び蛍光生体適合性色素を予測通過時間内に前記心臓の右側に到達できるように前記静脈に注入することが可能であり、 
前記少なくとも１つの非侵襲的な光センサは、動脈血管系を流れる前記指示薬の少なくとも一部の存在を検知するために、前記患者の皮膚表面に沿って位置決め可能であり、前記少なくとも１つの非侵襲的な光センサを前記患者の身体組織に固定する固定具を含み、前記固定具は、互いに対向配置される１つの第１の突出部と1つの第２の突出部を含み、前記１つの第１の突出部と前記１つの第２の突出部の間には、前記身体組織を受け入れる隙間が存在し、前記1つの第１の突出部に多数のレーザーダイオードが配置され、前記レーザーダイオードは、第１の波長において経皮的に前記指示薬を励起するために必要な光エネルギーを供給可能であり、前記1つの第２の突出部にレーザーダイオードと同じ数の光検出器が配置され、前記身体組織と前記血管系を通って伝送される前記レーザーダイオードからの励起光によって、前記指示薬から蛍光光子が発光され、前記光検出器は、第２の波長において、前記蛍光光子の濃度に対応した強度を検出することができ、前記血管系を流れる前記指示薬の瞬時の濃度に対応する１つ以上のセンサ出力を有し、
前記モニタ／制御装置は表示部を有し、前記予測通過時間の計時を開始するために前記指示薬送達装置を作動することができるようにプログラムされており、１つ以上の、早期の、及び／又は正常の指示薬希釈曲線を表示することができ、前記心臓右左シャントが検出された場合、前記正常の指示薬希釈曲線における振幅の最大値に対する前記早期の指示薬希釈曲線における振幅の最大値の比率であるシャントコンダクタンス指標を算出する、装置。
【請求項２】
請求項１の装置であって、前記少なくとも１つの非侵襲的な光センサは、前記患者の１つ以上の耳、手、指、首、脚、つま先、または腕に適用される、装置。
【請求項３】
請求項１の装置であって、
前記装置は、前記モニタ／制御装置と通信機能を有し、空気圧応答入力、および対応する圧力出力信号を有する圧力計、及び前記患者によって行われるバルサルバ法の呼気を受け取るために、前記患者の口に係合可能なマウスピースを有する気送管、および、前記気送管に結合され、前記バルサルバ法の間隔を決定する手段として、前記モニタ／制御装置の信号によって、切り替え可能な電磁作動式空気弁をさらに含み、前記モニタ／制御装置は、前記バルサルバ法の開始と開放を表示すること、及び前記バルサルバ法の開始および開放に関連して前記指示薬送達装置の作動時を合図することに適合する、装置。
【請求項４】
請求項１の装置であって、
前記循環異常は、１つ以上の心臓シャント、卵円孔開存、および肺動静脈奇形である、装置。
【請求項５】
請求項１の装置であって、
前記指示薬送達装置は、該装置を通過する流体の流れの開始および終了に応答して信号を引き出すよう応答するフローセンサを含み、
前記モニタ／制御装置は、前記指示薬注入の時間間隔が長すぎるときに操作者に対して警告音を提供するよう前記開始および終了の信号に応答する、装置。
【請求項６】
請求項１の装置であって、前記蛍光生体適合性色素はインドシアニングリーン色素である、装置。
【請求項７】
請求項１の装置であって、前記少なくとも一つの非侵襲的な光センサは２つ以上の対を成す励起レーザーダイオードおよびフィルタリング光検出器、前記光検出器への伝送経路内に配置された、平行非球面レンズ、コリメータ板、干渉フィルタを含み、
前記励起レーザーダイオードは順にまたは同時にエネルギー供給可能であり、７８５ナノメータの波長にて発光するようにエネルギー供給可能であり、
前記モニタ／制御装置は、最高強度の蛍光出力を検出するように前記励起レーザーダイオードと前記光検出器のペアを選択するよう応答する、装置。
【請求項８】
請求項２の装置であって、２つの前記非侵襲的な光センサは、ヘッドバンドに取り外し可能に取り付けられ、前記患者の耳の舟状窩に配置されるセンサアレイアームを有する２つの蛍光センサアレイ固定具を含む、装置。
【請求項９】
請求項１の装置であって、
前記指示薬送達組立体は、近位端と遠位端を有する可撓性伸長送達管、前記出口を定義する前記遠位端と流体輸送関係を有して連結する補助カテーテル、前記近位端と流体輸送関係を有して連結し、かつ前記装置を通過する流体流の開始および終了に応答して信号を引き出す指示薬流体フロー検出器、上流を前記流体フローセンサに接続する３方弁、該弁と指示薬流関係を有して連結し、前記指示薬の前記弁を通過する流れをもたらすように作動可能な第１指示薬含有注射器、および前記弁と流体流関係を有して連結し、等張食塩水の前記弁を通過する流れをもたらすように作動可能な第２等張食塩水流体含有注射器、を含み、
前記可撓性伸長送達管は前記第１指示薬含有注射器から指示薬量があらかじめ投入され、前記弁は前記第２等張食塩水流体含有注射器に接続されるように作動されて、前記第２等張食塩水流体含有注射器が作動すると前記流体フローセンサ信号が前記モニタ／制御装置に伝送され、
前記モニタ／制御装置は、初めに操作者に合図を出して前記第１指示薬含有注射器を作動させ、その直後に前記第２等張食塩水流体含有注射器を作動させるように応答し、対応する流体フローセンサ信号を監視するよう応答する、装置。
【請求項１０】
請求項１の装置であって、
前記少なくとも１つの非侵襲的な光センサは、レーザーダイオードアレイ支持体、及び光ダイオードアレイ支持体をさらに含み、前記レーザーダイオードアレイ支持体、及び前記光ダイオードアレイ支持体の各々は、前記隙間から前記固定具の外側に向かって延在し、互いにバネによって付勢し、
前記レーザーダイオードアレイ支持体は、３つのレーザーダイオードアレイを支持し、前記光ダイオードアレイ支持体は、３つの光ダイオードアレイを支持し、
前記３つのレーザーダイオードアレイは、非球面平行レンズとともに、前記レーザーダイオードアレイ支持体から前記隙間に向かって伸びる前記１つの第１の突出部内に取り付けられ、前記隙間に向かって光を照射することができ、
前記３つの光ダイオードアレイは、非球面平行レンズ、及び干渉フィルターとともに、前記光ダイオードアレイ支持体から前記隙間に向かって伸びる前記１つの第２の突出部内に取り付けられ、前記光検出器は前記レーザーダイオード放射体と整列し、前記隙間を透過する光を受光することができ、
前記固定具は、前記隙間に測定対象の身体組織を受け入れ、及び前記レーザーダイオードアレイ支持体と前記光ダイオードアレイ支持体が前記バネによって互いに付勢することによって、前記患者の身体の外部に締め付けた状態で配置させることが可能である、装置。
【請求項１１】
請求項１の装置であって、前記少なくとも１つの非侵襲的な光センサは、前記レーザーダイオードと通信機能を有し、前記固定具内に配置された第１の回路基板、及び前記光検出器と通信機能を有し、前記固定具内に配置された第２の回路基板をさらに含む、装置。
【請求項１２】
請求項７の装置であって、複数の前記励起レーザーダイオードと光検出器のペアは、複数ではなく１つのペアであるかのように同時に連続した動作が可能である、装置。
【請求項１３】
請求項８の装置であって、前記２つの非侵襲的な光センサは、前記２つの非侵襲的な光センサを耳に位置させるための位置決め可能なウェッジをさらに含む、装置。
【請求項１４】
請求項１の装置であって、前記少なくとも１つの非侵襲的な光センサは、レーザーダイオードアレイ支持体、及び光ダイオードアレイ支持体を含み、前記光ダイオードアレイ支持体に一体的に連結した前記レーザーダイオードアレイ支持体と固定寸法の前記隙間を有する、前記固定具をさらに含む、装置。
【請求項１５】
請求項１０の装置であって、
前記固定具は、耳介、親指と人差し指との間の水かきを含む手、首回りの拡張可能な皮膚を含む首、脚、および肩に近い腕の拡張可能な皮膚を含む腕からなる群から選択される身体部分に関連した組織と、前記少なくとも１つの前記非侵襲的な光センサとの一時的な結合を容易にするクリップである、装置。
【請求項１６】
請求項１１の装置であって、
前記少なくとも１つの非侵襲的な光センサは、前記第１の回路基板に配置された追加的な発光ダイオード、及び前記第２の回路基板に配置された追加的な光検出器をさらに含み、
前記追加的な発光ダイオード、及び前記追加的な光検出器はお互いに整列して光学的インターロックを形成し、前記光学的インターロックは、少なくとも１つの前記非侵襲的な光センサに関連した制御回路で使用される信号を提供することが可能である、装置。
【請求項１７】
請求項１の装置であって、前記装置は、前記心臓右左シャントを検出し、定量化するために必要なキットをさらに含み、前記キットは、
ａ）弁、注射器コネクタ、フローセンサ、および滅菌静脈内注入器を提供する指示薬送達管装置、
ｂ）常温保存可能な材料である１以上の投与量の循環指示試薬、
ｃ）指示薬ボーラスを注入または送達するための前記循環指示試薬の投与量を調製するための希釈剤
ｄ）注入を完了するための非反応血液適合性洗浄試薬の投与量、
ｅ）マウスピースおよびモニタコネクタ連結器を有するバルサルバマウスピース機器、を含む、装置。
【請求項１８】
請求項１７の装置であって、前記キットは、前記モニタ−／制御装置と連通する回路を有する単回使用のフローセンサをさらに含み、前記回路は試験工程の開始後の反復使用に対して動作しない、装置。
【請求項１９】
請求項１７の装置であって、前記キットは、前記キットの内容物を含有し、開封するまで滅菌状態にある密封トレイをさらに含む、装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２０１０年４月６日に出願され、「Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  Ａｎｏｍａｌｉｅｓ」と題された係属中の米国特許出願第１２／７５４，８８８号、および２００９年４月６日に出願され、「Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  Ａｎｏｍａｌｉｅｓ」と題された米国特許出願第１２／４１８，８６６号の一部継続出願であり、これらの開示は参照により援用される。
【０００２】
連邦政府から資金提供を受けた研究開発に関する記載
該当なし。
【背景技術】
【０００３】
本発明は概して、哺乳類体内における循環異常を検出するための、装置、方法、および機器に関する。このような異常における重要な種類には心臓が関与しており、概して心臓の右左シャントと称される異常が含まれる。
【０００４】
人間が通常直面する異常には、心臓の空胴間の孔、特に左心房と右心房との間の孔、すなわち右左心房シャント、または左心室と右心室との間、すなわち右左心室シャントがある。シャントは心臓に出入りする血管系内の欠損として発生し、例えば、肺動静脈奇形（ＰＡＶＭ）は静脈と動脈との間を短絡する開孔として存在し得る。米国において毎年７８０，０００人を超える患者が脳卒中を患っており、２５０，０００人の脳卒中関連死を招いている。脳卒中に関連する総費用は、２００７年米国において６６０億ドルであると報告されている（Ｒｏｓａｍｏｎｄ  ２００８）。脳卒中、または一過性脳虚血発作（ＴＩＡまたは軽度の脳卒中）として知られる初期兆候を示す患者集団の内、２６０，０００人もの患者は心臓および／または肺の血管系における右左シャントの結果によるものであると報告されている。
【０００５】
右左シャントの最も一般的な形態は卵円孔開存（ＰＦＯ）であり、それは心臓の右側と心臓の左側とを隔てる心臓の壁における孔である。心臓の右側は酸素を使い果たした血液を身体から受け取り、その後、この血液を再酸素化のために肺に送り込む。肺は血液を再酸素化するだけでなく、あらゆる血栓に対して「フィルタ」として機能し、また静脈血内に天然に存在するその他の作用物質を代謝するよう機能する。発達中の胎児期の間、孔は心臓の右側と左側との間に生まれながらにして存在しており、胎児の血管系全体に母親の酸素を豊富に含む血液を循環することを可能としている。胎児の心臓における右側と左側との間のこの孔（卵円孔として知られている）は、約８０％の集団において、出産後１年以内に組織皮弁の閉鎖の結果、永久に塞がる。記載の皮弁は、多くの場合、心臓の左側のより高い圧力のために塞ぐ方向のままとなっている。しかしながら、集団の残りの２０％において、この孔は永久閉鎖しそこない、卵円孔開存またはＰＦＯと称される。
【０００６】
多くのＰＦＯは効果的に「閉鎖」状態を保つのに十分小さいため、ＰＦＯを示す大部分の集団はＰＦＯの存在と関連するあらゆる症状または合併症を経験することはない。しかしながら、対象者の中には、この通常閉鎖されている皮弁（すなわち卵円孔）が一時的に開き、血液が心臓の右側から左側へ直接流れることが可能となる者もいる。その結果、ＰＦＯを通過して流れ出るあらゆる血栓またはその他の活性物質は肺の重要なろ過機能を迂回して、この皮弁のわずかな孔を通過して心臓の左側に直接流れる。心臓の左側では、あらゆるろ過されていない血栓または代謝的に活性な物質が動脈循環系に直接入る。心臓の左側を出る大部分の血液は脳に流れるため、あらゆるろ過されていない血栓またはセロトニンなどの作用物質が脳に送達され得る。脳の動脈流におけるこれらの物質の存在は、衰弱および生命を脅かす結果をもたらし得る。これらの結果には脳卒中、心臓発作が含まれることが知られており、また今ではある種の重度の片頭痛の原因の１つであると考えられている。循環異常に関するさらなる背景については以下を参照されたい。
【０００７】
１）Ｂａｎａｓ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ２８：４６７−４７１（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９７１）；
２）Ｃａｓｔｉｌｌｏ，  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  １７：６９１−６９４（Ｍａｙ  １９６６）；
３）Ｓｃｈｗｅｄｔ，  Ｔ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，”Ｐａｔｅｎｔ  Ｆｏｒａｍｅｎ  Ｏｖａｌｅ  Ｍｉｇｒａｉｎｅ  −  Ｂｒｉｎｇｉｎｇ  Ｃｌｏｓｕｒｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｕｂｊｅｃｔ．”Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４６（４）：６６３−６７１  （２００６）．
４）Ｓｐｉｅｓ，  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，”Ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒ  Ｃｌｏｓｕｒｅ  ｏｆ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｆｏｒａｍｅｎ  Ｏｖａｌｅ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｍｉｇｒａｉｎｅ  Ｈｅａｄａｃｈｅ．”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  １９（６）：５５２−５５７（２００６）．
【０００８】
比較的多数の患者（３００万人）は、例えば静脈瘤などを治療する硬化療法を受けているかまたは受ける可能性がある。この治療法は塞栓の形成に効力のある硬化液の注入を含むものである。硬化療法を受けている患者がＰＦＯを有する集団の割合中にある場合、肺のろ過側面を迂回し得る塞栓の形成は、ＴＩＡ、脳梗塞、または心臓発作を開始するという重大なリスクを形成する。このリスクは右左シャントのための効果的および効率的なスクリーニングによって回避可能である。
【０００９】
脳梗塞、一過性脳虚血発作（ＴＩＡｓ）および片頭痛と右左シャントとを連結する臨床的証拠の増大に基づいて、今や少なくとも１６の会社が、最も一般的な形態、すなわち卵円孔開存（ＰＦＯ）を閉鎖するための経血管シャント治療機器の分野に参入しており、ある種のこれらの機器は１以上の公国において販売が許可されている。
【００１０】
経皮的な閉鎖機器はＰＦＯを閉鎖するために、米国において間もなく広く利用可能となることが期待されている。１０％を超える大人の集団は、先天性の卵円孔開存（ＰＦＯ）を有すると予測されている。残念なことに、患者が虚血の事態を示唆する初期兆候を経験するとき、または患者が脳卒中のリスク増加を示しているかまたはさらされているとき、ＰＦＯの存在に対する広く普及したスクリーニングに適した利用可能な方法が現在のところない。したがって、右左シャントを有する集団の「リスクがある」という断片は、最も確実な右左シャント試験が実施される前には、多くの場合、脳卒中を経験する恐れに身を任せるしかない。唯一、右左シャント存在の可能性を検出するために実施される経食道心エコー法（ＴＥＥ）などの方法がある。もし検出された場合、患者は増加し続ける経カテーテル右左シャント閉鎖処置の１つ、または右左シャント閉鎖のためのより従来的な開心術を選択することが可能である。
【００１１】
経食道心エコー法（ＴＥＥ）はいくぶん最後の手段として用いられており、右左シャントの存在を決定する「至適基準」として考えられている。この試験の実行において、微小気泡が心臓の右側につながる静脈に注入される。これが進行中のとき、患者は、少なくとも４０ｍｍＨｇの圧力を圧力計に吹き込むことを要求される（バルサルバ法）。同時に、音波検出器は咽頭を下り、シャントを横断する微小気泡の通過を記録することが可能である。吐き気の問題により、患者は部分的に麻酔される。通常、患者は痛みを伴う検査を繰り返すことを拒否する可能性があり、とてもスクリーニングに適しているとは言えない。ＴＥＥ試験は、機器の総額が７５，０００ドルから３２２，０００ドルの間であり高価である。さらに、専門の２年間の特別研究員としての資格および麻酔専門医である医師を必要とする。
【００１２】
他の試験は経胸壁心エコー法（ＴＴＥ）と称されている。また微小気泡が心臓の右側につながる静脈に注入される。バルサルバ法が実施されて、超音波エコーグラムが胸壁にて行われる。該処置においては高価な機器の使用が要求され、約６０％の感度を示す。
【００１３】
第３の試験は、再度、バルサルバ法と共に微小気泡を造影剤として使用する。しかしながら、ここで、超音波センサは通常頭部の両側にある側頭動脈と連結して機能する。この経頭蓋ドップラー法（ＴＣＤ）は高感度を示し、機器に対して約３０，０００ドル〜４０，０００ドルの間の費用がかかる。残念ながら、２０％を超える集団は、音波伝達に対して厚すぎる頭蓋骨を有している。米国特許出願公開第２００６／０２６４７５９号明細書には、ドップラー超音波装置を用いることで、標的血管内にて超音波造影剤（例えば小さな気泡など）と関連して血中の微小塞栓を等級付けするための、このような装置および方法が記載されている。
【００１４】
循環の分析および特定の循環異常の検出における既存の方法のさらなる記載を下記に示す。
【００１５】
５）Ｓｗａｎ，Ｈ．Ｊ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，”Ｔｈｅ  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｖｅｎｏａｒｔｅｒｉａｌ  Ｓｈｕｎｔｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｉｎｔｅｒａｔｒｉａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ．”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０：７０５−７１３（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １９５４）；
６）Ｋａｕｆｍａｎ，  Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，”Ｃａｒｄｉａｃ  Ｏｕｔｐｕｔ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｏｇ．”Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ  ７：３６５−３６８（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ−Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９７２）；
７）Ｋａｒｔｔｕｎｅｎ，  Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ  ９７：２３１−２３６（１９９８）；
８）Ｋａｒｔｔｕｎｅｎ，  Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，”Ｅａｒ  Ｏｘｉｍｅｔｒｙ：Ａ  Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｆｏｒａｍｅｎ  Ｏｖａｌｅ−Ａ  Ｓｔｕｄｙ  Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  Ｄｙｅ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ｏｘｉｍｅｔｒｙ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｔｒａｎｓｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ．”Ｓｔｒｏｋｅ  ３２（２）：３２：４４５−４５３（２００１）．
【００１６】
既存の方法における継続した困難性は、微少気泡を循環追跡指示薬として使用することの有効性にある。使用直前に形成される微小気泡は一時的な構造であり、形成および投与において明らかに不均一である。微小気泡を定量的測定のために使用することは不可能ではないにしても困難であるため、臨床医は陽性または陰性の結果評価に頼らざるを得ない。一つには、シャントコンダクタンスを効果的に定量することが不可能であることは、既存の方法の比較的低い感度から明らかである。
【００１７】
既存の方法のさらなる問題点は、微小気泡の形態における循環追跡指示薬を効果的に検出することの困難性にある。食道心エコー法、経胸壁心エコー法、および経頭蓋ドップラー法を含む各既存の方法は麻酔または高価な機器を必要とするためか、スクリーニングの常用における障壁に悩まされている。より効果的な循環追跡試薬、すなわち、再現可能な方法で循環系に導入可能であり、定量的に検出でき、かつ患者が楽に耐えることができる比較的単純な検出装置を使用可能である試薬が必要である。
【００１８】
循環追跡試薬における現在の技術を改良することの１つの困難としては、これまでのところ、様々に異なる循環追跡試薬のスクリーニング、および循環追跡試薬と適合する検出装置を利用可能な動物モデルがないことである。
【００１９】
右左シャントの存在と塞栓性脳卒中の危険性および片頭痛の発生とを連結する、相次ぐ臨床的証拠が存在する。該証拠にも関わらず、ＰＦＯまたはその他の循環異常を検出するために、脳卒中の増大するリスクを有するこれらの患者をスクリーニングするための高感度、低コスト、および非侵襲的方法において、対処されていない重大な要求が残っている。脳卒中の発生前にシャントの存在が検出されて閉鎖される場合にのみシャント関連脳卒中を防ぐことが可能であるため、リスクのある患者をスクリーニングする技能は極めて重要なまだ対処されていない要求である。さらに、同様に、右左シャントの経皮的な閉鎖後に、３〜４時点において閉鎖の有効性および耐久性を評価するための高感度、定量的な低コスト法において、重要な対処されていない要求がある。シャントの閉鎖後のこの追跡試験は、ＰＦＯまたはその他のシャントを閉鎖する「シール」の適性を確保するために必須であるため継続されるため、将来のシャント関連脳卒中のリスクを最小限に抑えることが可能である。
【００２０】
米国特許出願第１２／４１８，８６６号明細書において、卵円孔開存などの循環異常のスクリーニングに対する一般的な非侵襲的技術が開示されている。システムおよび方法を用いて、蛍光指示薬（インドシアニングリーン色素）を静脈系内に注入し、結果として生じる希釈曲線は耳介の動脈血管系において検出される。一般に、赤色領域のレーザー光が反射動作モードにて耳の表面に適用され、蛍光にて放出された指示薬光子をフィルタリングして強度を測定する。これは１以上の強度曲線をもたらし、最初の曲線がシャント状態に応答しており、後の曲線は肺を通過して心臓に戻る指示薬の通過から生じるより大きな濃度を表している。この点に関して、シャント状態が存在する場合、強度の読み出しにより、より低強度の予備のシャント曲線が発生する。この後に記載されるより大きな希釈曲線が続く。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０２６４７５９号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第１２／４１８，８６６号明細書
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ｂａｎａｓ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ２８：４６７−４７１（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９７１）
【非特許文献２】Ｃａｓｔｉｌｌｏ，  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  １７：６９１−６９４（Ｍａｙ  １９６６）
【非特許文献３】Ｓｃｈｗｅｄｔ，  Ｔ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，”Ｐａｔｅｎｔ  Ｆｏｒａｍｅｎ  Ｏｖａｌｅ  Ｍｉｇｒａｉｎｅ  −  Ｂｒｉｎｇｉｎｇ  Ｃｌｏｓｕｒｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｕｂｊｅｃｔ．”Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４６（４）：６６３−６７１  （２００６）
【非特許文献４】Ｓｐｉｅｓ，  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，”Ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒ  Ｃｌｏｓｕｒｅ  ｏｆ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｆｏｒａｍｅｎ  Ｏｖａｌｅ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｍｉｇｒａｉｎｅ  Ｈｅａｄａｃｈｅ．”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  １９（６）：５５２−５５７（２００６）
【非特許文献５】Ｓｗａｎ，Ｈ．Ｊ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，”Ｔｈｅ  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｖｅｎｏａｒｔｅｒｉａｌ  Ｓｈｕｎｔｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｉｎｔｅｒａｔｒｉａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ．”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０：７０５−７１３（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １９５４）
【非特許文献６】Ｋａｕｆｍａｎ，  Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，”Ｃａｒｄｉａｃ  Ｏｕｔｐｕｔ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｏｇ．”Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ  ７：３６５−３６８（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ−Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９７２）
【非特許文献７】Ｋａｒｔｔｕｎｅｎ，  Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ  ９７：２３１−２３６（１９９８）
【非特許文献８】Ｋａｒｔｔｕｎｅｎ，  Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，”Ｅａｒ  Ｏｘｉｍｅｔｒｙ：Ａ  Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｆｏｒａｍｅｎ  Ｏｖａｌｅ−Ａ  Ｓｔｕｄｙ  Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  Ｄｙｅ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ｏｘｉｍｅｔｒｙ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｔｒａｎｓｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ．”Ｓｔｒｏｋｅ  ３２（２）：３２：４４５−４５３（２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
いくらかの広範囲の動物（ブタ）データの後押しにより、今では、蛍光光子の強度測定を改善し、ならびに指示薬の通過、指示薬の最適な注入部位およびタイミング、バルサルバ法の特性の使用、改善された蛍光光子強度測定、および全体的な試験信頼性に関連する人類生理学を探ることが必要となっている。これには、全体的な工程および追加の動物（ブタ）およびヒトの試験を改善するために、センサを最適化するためのベンチテスト、広範囲にわたる医学文献の検索が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本装置は、肺の右左シャントを検出および定量化するための装置、方法、および機器に対応するものである。使用される好ましい指示薬はインドシアニングリーン色素（ＩＣＧ）であり、それは例えば赤色領域のレーザーなど、より高いエネルギー光の適切な波長にさらされると蛍光を発する。工程は、画像表示を有し、かつ操作者および患者の両方に合図を提供可能であるモニタ／制御装置の制御下にある。静脈アクセスカテーテルは腕の肘正中静脈などの末梢静脈に接続して使用される。指示薬濃度の検知は、動物体の動脈血管系、好ましくはヒトの耳介にて行われる。装置はそれぞれ３つの指示薬蛍光レーザーを有する蛍光センサアレイを用いて機能し、指示薬蛍光レーザーは耳介の舟状窩の動脈に向けられ、耳介の舟状窩では比較的薄い組織が動脈血ネットワークを含んでいる。これらのセンサは透過モード測定用に構成され、３つのレーザーが非球面平行レンズと組み合わせられて耳の片方に配置され、反対側の耳組織には、光子平行オリフィスおよび光学帯域通過フィルタが位置し、蛍光光子のみが光検出器に到達できるように選択される。これらの蛍光センサアレイの構成における２つのブランチは好ましくはばね付勢であるため、耳において適切かつ安定した位置にて保持可能である。
【００２５】
好ましい方法では、約６秒継続するバルサルバ法を組み込むことが望ましく、その間、指示薬の注入を制御するための２つのプロトコルを、所定の期間において実施することが可能である。制御装置の付属物として、胸の左胸骨傍位置に配置されるピックアップを用いてドップラー超音波配置が使用される。これは通常の生理食塩水が心臓の右側へ移動することに応答して出力信号を提供する。バルサルバ法の適切な終了を確保するためにソレノイド作動式空気弁をモニタ／制御装置に組み込むことで、手順中の適した時に呼気管内に圧力を開放することが可能である。
【００２６】
モニタ／制御装置は、肺中の正常な経路を通過する指示薬および血流と関連する、正常な指示薬／希釈曲線下の面積を算出するよう構成可能である。さらに、モニタ／制御装置は、あらゆる早期の指示薬希釈曲線下の面積を算出することが可能であり、それが右左シャントと関連し得る。モニタ／制御装置はさらに、再循環現象のために主要な指示薬曲線を修正して、あらゆる右左シャントを定量化し、該シャントと関連するコンダクタンスを算出する。
【００２７】
本発明のその他の目的は、一部においては明らかであり、一部においては以下に示される。したがって、本発明の様々な実施形態は、構造、要素の組み合わせ、部品および段階の配置を有する方法、機器、および装置を包含し、それらは以下の詳細な説明において例示される。
【００２８】
本発明の様々な実施形態における性質および目的を十分に理解するために、添付の図面と関連して以下の詳細な説明を参照されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は心臓の右左シャントを示す心臓の模式的断面図である。
【図２Ａ】図２Ａは図１の模式的に示された心臓の一部拡大図であり、異なる構成の心臓シャントを示している。
【図２Ｂ】図２Ｂは図１の模式的に示された心臓の一部拡大図であり、異なる構成の心臓シャントを示している。
【図２Ｃ】図２Ｃは図１の模式的に示された心臓の一部拡大図であり、異なる構成の心臓シャントを示している。
【図３】図３は肺および右左シャントと共に心臓の右側および左側と相互関係を示す回路図である。
【図４Ａ】図４Ａは、シャントを示す予備曲線を有する代表的な指示薬希釈曲線を示しており、指示薬を静脈内に投入した時間と共にバルサルバ法の関連するタイミングを示している。
【図４Ｂ】図４Ｂは、シャントを示す予備曲線を有する代表的な指示薬希釈曲線を示しており、指示薬を静脈内に投入した時間と共にバルサルバ法の関連するタイミングを示している。
【図５】図５は心臓の右側と左側との間の圧力に関連するグラフであり、バルサルバ法の開放時点における該圧力の逆転を示している。
【図６】図６は図７の支持体に取り付けられたキャリッジを含むファントム材料の斜視図である。
【図７】図７は高さ調整機能およびレーザー光の交差部分を示す、図６および図８Ｂに示されるキャリッジの正面図である。
【図８Ａ】図８Ａはファントム組織材料を使用するためのベンチテスト機器の斜視図である。
【図８Ｂ】図８Ｂは図６に関連して示される外側支持部体の斜視図である。
【図９】図９は図６の平面９−９を通る断面図である。
【図１０】図１０は即時システムを用いて使用される干渉フィルタの性能を示す透過曲線である。
【図１１】図１１は干渉フィルタに到達する光子の入射角に関連した干渉フィルタの性能を示すグラフである。
【図１２】図１２は、図９と関連して記載されるベンチテスト機器内にて、６つのコリメータ板設計構造および１ｍｍの内径管の使用と関連する、測定された信号レベルの変化を示すグラフである。
【図１３】図１３は図６および図９の試験装置と関連して使用される０．５ｍｍの内径管と合わせて様々な開口構造の性能を示す同様のチャートである。
【図１４】図１４は透過および反射モードのセンサ装置における、ＩＣＧ濃度と観察された信号レベルの変化／ベースライン比率に関連するチャートである。
【図１５】図１５はヒトの耳の概略図であり、該耳の舟状窩の動脈構造を示している。
【図１６】図１６は、透過モード検出装置を使用した、図１５の耳での蛍光の励起および検出における模式的な断面図である。
【図１７】図１７は、２以上の透過モード検出器のアレイを使用したときの、図１５の耳での蛍光の励起および検出における模式的な断面図である。
【図１８Ａ】図１８Ａは図１５に示される耳の舟状窩における組織および動脈構造に使用するための、付勢クリップ式の蛍光センサアレイの構造を示している。
【図１８Ｂ】図１８Ｂは図１５に示される耳の舟状窩における組織および動脈構造に使用するための、付勢クリップ式の蛍光センサアレイの構造を示している。
【図１８Ｃ】図１８Ｃは図１５に示される耳の舟状窩における組織および動脈構造に使用するための、付勢クリップ式の蛍光センサアレイの構造を示している。
【図１８Ｄ】図１８Ｄは図１５に示される耳の舟状窩における組織および動脈構造に使用するための、付勢クリップ式の蛍光センサアレイの構造を示している。
【図１８Ｅ】図１８Ｅは図１５に示される耳の舟状窩における組織および動脈構造に使用するための、付勢クリップ式の蛍光センサアレイの構造を示している。
【図１８Ｆ】図１８Ｆは図１５に示される耳の舟状窩における組織および動脈構造に使用するための、付勢クリップ式の蛍光センサアレイの構造を示している。
【図１８Ｇ】図１８Ｇは図１５に示される耳の舟状窩における組織および動脈構造に使用するための、付勢クリップ式の蛍光センサアレイの構造を示している。
【図１９】図１９は付勢クリップ式の蛍光センサアレイを支持するように構成されたヘッドバンドを有する患者の頭部の模式図である。
【図２０】図２０Ａ−２０Ｇは図１５に示される耳の舟状窩における組織および動脈構造に使用するための、固定式ジョータイプの蛍光センサアレイの構造を示している。
【図２１】図２１は図１８および図２０の機器で使用される３つの蛍光を発生および検知する機器の整列配向の模式図である。
【図２２】図２２はセンサアレイをヒト患者の耳に位置させるためのヘッドバンド機器を示している。
【図２３Ａ】図２３Ａはセンサアレイをヒトの耳に合わせるためのヘッドバンド装置の構成要素を示している。
【図２３Ｂ】図２３Ｂはセンサアレイをヒトの耳に合わせるためのヘッドバンド装置の構成要素を示している。
【図２３Ｃ】図２３Ｃはセンサアレイをヒトの耳に合わせるためのヘッドバンド装置の構成要素を示している。
【図２３Ｄ】図２３Ｄはセンサアレイをヒトの耳に合わせるためのヘッドバンド装置の構成要素を示している。
【図２４】図２４は２つのセンサアレイと共に使用するケーブルコネクタの斜視図である。
【図２４Ａ】図２４Ａは、センサアレイを使用するために配置された図２４のケーブルコネクタと共に、図２２のヘッドバンド機器および図２３Ａ−Ｄのヘッドバンド装置の関連する構成要素を装着したヒト患者の背面図である。
【図２５】図２５は再循環効果を有する指示薬曲線、およびそれのベースラインとの関係を示す定型曲線である。
【図２６】図２６は再循環効果を示す動物から発生した指示薬濃度曲線である。
【図２７】図２７は予備シャント曲線と共に指示色素−希釈信号曲線を表している。
【図２８】図２８は片対数グラフ表示によってプロットした図２７の曲線を示している。
【図２９】図２９は本開示の装置に使用可能であるモニタ／制御装置の斜視図である。
【図３０】図３０は図２９のモニタの背面斜視図である。
【図３１Ａ】図３１Ａは内部の機器構成要素を示すために、背面カバーが取り外されたモニタ／制御装置機器の斜視図を示している。
【図３１Ｂ】図３１Ｂは内部の機器構成要素を示すために、背面カバーが取り外されたモニタ／制御装置機器の斜視図を示している。
【図３２】図３２は指示薬送達装置の平面図である。
【図３３】図３３は装置および機器の使い捨てキット構成要素における斜視図である。
【図３４】図３４は送達装置において使用される流体フロー検出器の分解図である。
【図３５】図３５は図３４のフロー検出器の側面図である。
【図３６】図３６はフロー検出装置の構成における斜視図である。
【図３７】図３７は図３４の機器を用いて使用されるフレキシブル回路の平面図である。
【図３８】図３８は図３５に示される平面３８−３８を通る断面図である。
【図３９】図３９はフローセンサをモニタ／制御装置に接続するために使用される、カバーが取り外されたフローセンサコネクタの斜視図である。
【図４０】図４０は図３９に示されるフローセンサコネクタの接続末端図である。
【図４１】図４１は図３９に示されるフローセンサコネクタの側面図である。
【図４２】図４２は図３９に示されるフローセンサコネクタの底面図である。
【図４３】図４３は図３９に示されるフローセンサコネクタの上面図である。
【図４４】図４４は図２９−３１に示されるモニタ／制御装置システムの構成要素の模式図である。
【図４５】図４５は図２４に示される蛍光センサアレイのケーブルコネクタの配線図である。
【図４６】図４６は図３２に示されるフローセンサ回路およびフローセンサケーブルコネクタの配線図である。
【図４７】図４７は本開示の装置を用いて試験される患者の模式的斜視図である。
【図４８Ａ】図４８Ａはヒトが生み出したバルサルバ圧力、および装置および機器を用いて試験された患者の耳にて発生した色素希釈曲線を示すチャートであり、各センサアレイにて測定された信号レベルを示している。
【図４８Ｂ】図４８Ｂはヒトが生み出したバルサルバ圧力、および装置および機器を用いて試験された患者の耳にて発生した色素希釈曲線を示すチャートであり、かつ各センサアレイにて測定された信号レベルから算出されるシャントコンダクタンス指標を示している。
【図４８Ｃ】図４８Ｃはヒトが生み出したバルサルバ圧力、および装置および機器を用いて試験された患者の耳にて発生した色素希釈曲線を示すチャートであり、かつ各センサアレイにて測定された信号レベルから算出されるシャントコンダクタンス指標を示している。
【図４９】図４９は本開示の好ましい実施形態を使用したプロトコル１を説明するチャートである。
【図５０】図５０は図４９と類似するが、本開示による第２のプロトコルを示すチャートである。
【図５１Ａ】図５１Ａはそこにラベル表示されるように結合し、好ましい実施形態と関連する手順のフローチャートを示している。
【図５１Ｂ】図５１Ｂはそこにラベル表示されるように結合し、好ましい実施形態と関連する手順のフローチャートを示している。
【図５１Ｃ】図５１Ｃはそこにラベル表示されるように結合し、好ましい実施形態と関連する手順のフローチャートを示している。
【図５１Ｄ】図５１Ｄはそこにラベル表示されるように結合し、好ましい実施形態と関連する手順のフローチャートを示している。
【図５１Ｅ】図５１Ｅはそこにラベル表示されるように結合し、好ましい実施形態と関連する手順のフローチャートを示している。
【図５１Ｆ】図５１Ｆはそこにラベル表示されるように結合し、好ましい実施形態と関連する手順のフローチャートを示している。
【図５２】図５２はバルサルバ手法の改善において使用される、本開示によるモニタの一表示を示している。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
右左シャントが人体の心臓または肺の循環に存在するとき、実質的に２以上の代替血流経路が系に存在することになる。上述したように、心臓における右左シャントの最も一般的な形態は、卵円孔開存またはＰＦＯとして知られている。発達中の胎児期の間、孔は心臓の右側と左側との間に生まれながらに存在するため、胎児の血管系全体に母親の酸素を豊富に含む血液が循環可能となる。胎児の心臓の右側と左側との間の（卵円孔として知られている）この孔は、出産後１年以内に約８０％の集団において永久に塞がる。この孔は残りの２０％の集団において永久閉鎖しそこなう。
【００３１】
個人の中には、この通常閉鎖している皮弁（すなわち卵円孔）が一時的に開き、心臓の右側から左側へ血液が直接流れることが可能となる。その結果、あらゆる血栓またはその他の代謝的に活性な物質は、肺の重要なろ過／代謝の機能を迂回し、この皮弁におけるわずかな孔を通過して心臓の左側へ直接流れる。心臓の左側では、ろ過されていないあらゆる血栓またはセロトニンなどの作用物質が直接循環系に入る。心臓の左側に存在する血液の一部分が脳および心臓の冠状動脈に流れるため、あらゆるろ過されていない血栓または作用物質は、衰弱および生命を脅かす結果をもたらし得る。これらの結果には、脳卒中、心臓発作が含まれることが知られており、今ではある種の重度の片頭痛の主な原因の１つであると考えられている。
【００３２】
さらなる議論については、以下の刊行物を参照のこと。
９）Ｓｐｉｅｓ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，”Ｐａｔｅｎｔ  Ｆｏｒａｍｅｎ  Ｏｖａｌｅ  Ｃｌｏｓｕｒｅ  Ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｒａｓｅｐｔ  Ｏｃｃｌｕｄｅｒ：Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ６−５６  Ｍｏｎｔｈｓ  Ｆｏｌｌｏｗ−Ｕｐ  ｏｆ  ２４７  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ａｆｔｅｒ  Ｐｒｅｓｕｍｅｄ  Ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌ  Ｅｍｂｏｌｉｓｍ，”Ｃａｔｈｅｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ７１：３９０−３９５（２００８）；
１０）Ｗａｍｍｅｓ−ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｉｊｄｅｎ  Ｅ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，”Ｒｉｇｈｔ−ｔｏ−ｌｅｆｔ  ｓｈｕｎｔ  ａｎｄ  ｍｉｇｒａｉｎｅ：ｔｈｅ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ，”Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ；２６：２０８−２１３（２００６）；
１１）Ｓｃｈｗｅｄｔ  Ｔ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，”Ｐａｔｅｎｔ  Ｆｏｒａｍｅｎ  Ｏｖａｌｅ  ａｎｄ  Ｍｉｇｒａｉｎｅー  Ｂｒｉｎｇｉｎｇ  Ｃｌｏｓｕｒｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｕｂｊｅｃｔ，”Ｈｅａｄａｃｈｅ  ２００６  ４６：６６３−６７１（２００６）
１２）Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ  Ｊ．，”Ｓｔｒｏｋｅ  ａｎｄ  Ｍｉｇｒａｉｎｅ，”Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２００７；９：１３−（２００７）。
【００３３】
本明細書において記載するように、肺の右左シャントは、患者の末梢静脈に注入される生体適合性の指示薬を使用して検出かつ定量することが可能である。この注入と関連して患者は通常バルサルバ法を実施することを求められ、ある空気圧を達成するための圧力計への吐き出しは、比較的短い時間間隔で要求される。このバルサルバ法の開放は、右心房と左心房との間の圧力差を逆転させる。通常、結果としては、記載した皮弁の孔は静脈血が左心房へ直接流れることを可能とする。この流れは、肺に向かう静脈血の通常の流路に対して早期のものとなる。
【００３４】
後の論説は、さらなる動物および初期のヒトにおける試験を追跡し、かつ発表された研究の概説を示す。その結果、大規模な患者集団にわたる事象に対する実用的な調査を可能とする診断方法をもたらす。
【００３５】
始めに図１を参照すると、哺乳類の心臓が、概して１０において模式的に表されて特定されている。右心房が１２で示され、同様に左心房が１４で示されている。右心房１２の下は右心室１６であり、それは左心室１８に隣接して位置している。心房１２および１４を隔てる心房中隔２０が拡大された方法にて図１Ａに示されており、概して２２で表されるＰＦＯを説明している。通常、静脈血は上大静脈１９および下大静脈および１９’を通過して心臓に入り、右心房１２から右心室１６に供給され、肺動脈を通って肺に入る。肺から肺静脈１７および１７’を介して酸素を豊富に含んだ血液が左心房１４に供給され、その後、血液は左心室１８から（図１に図示されない）大動脈を通って動脈系全体に送出される。図１に示すように、卵円孔開存２２の異形の存在は、例えば孔２６を形成する変位組織皮弁２４の存在に起因する。孔２６を通過する右心房から左心房への静脈血のシャント流が、図１Ａに矢印２８で表されている。したがって、シャント流は肺を通過せずに肺循環回路を迂回し、有害な血液成分が肺毛細血管床のろ過機能を迂回可能とする恐れがある。
【００３６】
全ての心臓のシャント（またはその他の循環異常）が同じ構成で存在するわけではない。図２はいくつかの例示の態様を示しており、シャントの構成は心房シャントの相対シャントコンダクタンスを変更することが可能である。図２Ａ−２Ｃは、３つの異なる理論的な症状において、図１Ａの模式的に示した心臓の部分拡大図を示している。図２Ａは、心房１２Ａと１４Ａとを隔てる心房中隔２４Ａにおいて単純な門脈２０Ａを有する心臓１０Ａを示している。開口状態にあるこのような門脈を通過する流量は、門脈の厚み２１Ａおよび直径２３Ａの予測が提供されれば比較的算出するのは簡単である。同様に、門脈を通過するコンダクタンスの量が既知の場合、門脈の相対的な大きさは算出可能であるため、治療計画の決定において支援を提供することが可能である。図２Ｂは心房１２Ｂと１４Ｂとを隔てる心房中隔２４Ｂにおいて、より深くて狭い卵円孔２０Ｂを有する心臓１０Ｂを示している。この状況下では、通行路２１Ｂおよび直径２３Ｂは図２Ａに示される卵円孔よりも、シャントコンダクタンスに対してより大きな抵抗をもたらすことが予測される。図２Ｃは心房１２Ｃと１４Ｃとを隔てる心房中隔２４Ｃにおいて、複雑な卵円孔２０Ｃを有する心臓１０Ｃを示している。通路２０Ｃの通り道はより複雑であり、さらなる流体の流動抵抗を示し得るため、全体のシャントコンダクタンスを抑圧する。したがって、卵円孔２０Ｃを通過する流量は簡単には算出できず、シャントはある条件において一時的にのみ開口するであろう。一方、シャント２０Ｂなどの単純なシャントは潜在している可能性があり、比較的容易に検出および観察はしやすい。
【００３７】
一般に、本開示の好ましい実施形態は、外部から検出可能な指示色素材料などの指示薬が、検出可能な経過時間内で右心房に向かって静脈系を横断することを観察する。したがって、このような指示薬を含む静脈血は右心房と左心房との間の孔２６を通過し、正常な循環系を通過して（すなわち、肺を通過して）運ばれる指示薬よりも先に動脈系を通過し得る。
【００３８】
図３に目を向けると、該指示薬ボーラス投与の早期状態および肺を介して間隔を置いたことによる遅延が模式的に表されている。図中、静脈血流に導入される指示薬は矢印３６に表されている。好ましくは、矢印３６は末梢静脈（すなわち患者の右腕の肘正中静脈）への所定量の指示薬の注入を表す。その後、等張食塩水の注入が続く。血流３４の静脈血中の指示薬は、ブロック３８で表される心臓の右側に向かう。右左シャントは小さな導管４０にて表され、導管４０はブロック４２で表される心臓の左側に伸びることが示されている。一方、肺は破線の境界４４内に表され、ろ過および曝気の遠回りの経路が導管４６にて表されており、導管４６は心臓の右側と導管４８の間で伸びる。血流が心臓の右側から移動してきた後にろ過および曝気されると、リフレッシュされた血液は次にブロック４２の心臓の左側に入り、すぐに導管５０で表されるように分配される。導管５０からのリフレッシュされた血液は、概して５２で表される複数の動脈導管に分配される。導管アレイ５２の１つの導管が５４で示されており、矢印５６で表される即時システムのセンサおよび制御装置の機能により分析される。その他のこのような動脈導管も同時に分析されて複数の検知出力を提供し、それらは例えば、色素指示薬によって発生する時間および強度に基づく希釈曲線である。信号強度レベルおよび時間に基づくこのような希釈曲線が５８に模式的に表されており、このような曲線の１つのみが示されている。表示部５８のこれらの曲線は、指示薬の強度、および矢印３６で表される注入からの指示薬の経過時間に起因するものである。表示部５８の希釈曲線の原理は、指示薬の通過６０から生じる指示薬ボーラス投与の検出にある。しかしながら、早期かつより小さな指示薬の検出および希釈曲線６２は、シャント４０に沿った指示薬の通過に起因して存在していることに注目すべきである。例えばＰＦＯを表す曲線６２は、希釈曲線６０を基準にしてレシオメトリック分析により定量可能である。したがって、ＰＦＯの存在が検出されるだけでなく、定量もされる。指示薬のあらゆる再循環要素は６０および６２の主曲線から除去されている。複数の６２などの早期曲線が発生する可能性がある。
【００３９】
図４Ａを参照すると、指示薬希釈曲線の定型表現および手順を使用するための関連した手順がグラフ６６に様式的に示されている。図中、肺を通る指示薬の通過を表す主要希釈曲線がより大きな曲線７０で表されている。理想曲線７０はｔ２で表される時間に開始することが示されており、水平の破線７２で表されるベースラインのちょうど上に存在することが示されている。曲線７０のピークは垂直の破線７４および７６の間に存在し、水平の破線７８にてピーク指示薬濃度を表すよう示されている。７０’で示される曲線７０の下降要素は再循環現象等に対応するよう計算されている。
【００４０】
曲線７０の前に発生している曲線は、時間ｔ１から開始する肺のシャント状態を表す早期指示薬曲線８０であり、時間ｔ２から開始する主要指示薬曲線である曲線７０を基準にして、かつ関連して定量可能である。プロットされた指示薬曲線の分析により、早期ピーク８０、および関連するシャントサイズの定量化の一部として主要ピーク８４を特定することが可能である。
【００４１】
図１に一時的に戻り、正常な肺の状態では、心臓の孔２６は、例えば皮弁２４および左心房１４でのより高いレベルを有する異なる圧力の存在により閉鎖している。この圧力差は、例えば３０ｍｍＨｇから４５ｍｍＨｇの間の呼気圧力を適用および開放することで逆転し得る。図５を一時的に見ると、心臓の左側と心臓の右側との間の圧力差が時間に対してプロットされている。図中、心臓の左側にて測定された圧力（ＰＣＷＰ）はプロット８２にて示されており、バルサルバ法の間の時間において伸びており、垂直の破線８４にて開始し、破線８６で表される開放で終了する。心臓の右側の圧力（ＲＡＰ）はプロット８８にて表される。バルサルバ法の開始当初には、心臓の右側における圧力は左側よりも低いことに注目すべきである。しかしながら、垂直の破線８６で表されるバルサルバ法の開放において、心臓の左側と右側との間の圧力差は逆転し、心臓の左側の圧力は右側よりも低くなる。この手法により図１の孔２６に示されるようなあらゆるフラップ−タイプの弁を開く傾向があると考えられている（Ｐｆｌｅｇｅｒ  ２００１を参照のこと）。
【００４２】
図４Ａに戻ると、明らかにバルサルバ法および指示薬注入のタイミングは、即時システムの重要な構成要素である。図中、曲線７０および８０に関連するバルサルバ法は、破線の境界９４内に表されており、期間Ｖ１の終わりにおいてバルサルバ法の開放を示している。指示薬を注入する時間はバーおよび破線９６によって表されており、図は期間Ｖ１の後に注入が開始することを示しており、注入の開始とバルサルバ法の開放との間の時間は期間Ｖ２として表されている。
【００４３】
図４Ｂはグラフ８６で様式的に示される指示薬希釈曲線の定型表現を示している。図中、バルサルバ開放のタイミングは、指示色素の注入と密接に連携していない。肺を通る指示薬の通過を表す主要希釈曲線は、再度より大きな曲線７０にて表されている。図４Ｂ中、理想曲線７０は、時間ｔ２で表される時間にて開始することが示されており、さらに時間Ｖ２’は早期曲線８２と主曲線８４との間でかなり重なりがあるため拡張している。曲線７０の前に発生している曲線は、時間ｔ１にて開始して肺のシャント状態を表す早期指示薬曲線８２であり、主要指示薬曲線である曲線７０は時間ｔ２にて開始する。プロットされた指示薬曲線の分析は、早期ピーク８２、および関連するシャントのサイズの定量化の一部として主要ピーク８４を決定および特定する能力により制限される。したがって、バルサルバ手順の適した実施は、シャント、特に比較的制限されたコンダクタンスのシャントを検出するために重要であろう。
【００４４】
次に、指示薬に目を向けると、循環追跡試薬が求められている。本発明につながる調査の発端にある研究では、好ましい実施形態は人体への使用が認められていることが確実な蛍光色素を使用することであると示唆していた。このような２つの例示的色素、フルオレセインおよびインドシアニングリーン色素（ＩＣＧ）は、該研究の時点において入手可能であった。後者の指示薬を選択した。
【００４５】
多数のさらなる循環追跡試薬は、以下に示すような指示薬を含めて、装置を用いた使用において手近に利用可能である。米国特許第３，４１２，７２８号明細書には、血圧を観察する方法および装置が記載されており、それは耳に固定する耳の酸素濃度計を使用し、赤色光および赤外光に反応する光電池を用いて、血液酸素飽和度を測定することが可能である。米国特許第３，６２８，５２５号明細書には、血中酸素濃度を測定するために、体内組織を通して光を伝送する装置が記載されている。米国特許第４，００６，０１５号明細書には、耳または前頭部の組織を通して光を伝送することで、酸素飽和度を測定する方法および装置が記載されている。および米国特許第４，４１７，５８８号明細書には、既知の量および温度で指示薬の注入を用い、かつ下流の血液を観察することで、心拍出量を測定する方法および装置が記載されている。当技術分野におけるこのおよびいくつかの類似の装置は、大きさ、すなわちシャントの機能性コンダクタンスを効果的に定量化できないことに悩んでおり、それはここに開示する実施形態とは対照を成している。
【００４６】
多数の特許は、もし適用した場合に本装置の方法および機器を用いて使用できる可能性のある試薬システムを記載している。米国特許第４，８０４，６２３号明細書では、希釈成分を含む環境（例えば血液）中において希釈成分の濃度を定量的に決定するために使用される分光光度法を記載しており、希釈成分は身体組織、組織成分、酵素、代謝物、基質、老廃物、毒物、グルコース、ヘモグロビン、オキシヘモグロビン、およびシトクロムを含む群より選択される。記載の身体環境としては、頭部、指、手、つま先、足、および耳垂が挙げられる。電磁放射は７００−１４００ナノメートルの範囲の波長を有する赤外線放射を含めて使用される。米国特許第６，５２６，３０９号では、（例えば、脳内の出血および頭蓋内圧の変化を検出するために）脳組織の生体内試験による経頭蓋のための光学的な方法およびシステムが記載されており、それは調査された脳組織の画像データを作成するために造影剤の使用を含むものである。
【００４７】
インドシアニングリーン色素（ＩＣＧ）に目を向けると、励起曲線は約７８５ナノメートルにて励起波長ピークを有するように図示される。同様に、２つの蛍光色素の蛍光発光について、蛍光光子のピーク波長は約８３０ナノメートルに存在する。
【００４８】
肺シャントの検出および定量化の実施において指示薬の該蛍光形態を使用するために、レーザー励起照明を血管に向け、かつ放射された蛍光応答を収集およびろ過する能力を有するセンサが開発された。そのように開発されたセンサは反射モードまたは透過モードのどちらかで作動する。
【００４９】
初期の研究では、反射モードがセンサに使用されていた。比較的単純なセンサは、光ファイバー技術を利用して発展した。センサの中心には光ファイバーチャネルがあり、例えば、ＩＣＧに対して７８５ナノメートルで励起発光を投射する。周囲の中央ファイバーは７つのグラスファイバーである。全てのこれらのグラスファイバーは、例えば約６００ミクロンの外径を有する。血流内のＩＣＧ指示薬が７８５ｎｍの主要レーザー（光）の照射部位に到達すると、ＩＣＧ指示薬内の蛍光部分は短時間の間に、上昇したエネルギー状態に励起される。励起された部分がその通常のエネルギー状態に戻ると、より長い波長（例えば８３０ｎｍ）の光を発し、励起波長（７８５ｎｍ）と蛍光発光波長（すなわち８３０ｎｍ）との間の差異は、ストークスシフトとして知られている。名目上４５ｎｍのこのストークシフトにより、関連する波長帯域（すなわち８２０−８４０ｎｍ）を用いて蛍光発光を引き出すことが可能となる。このような反射モードセンサは、薄いヒト組織における光散乱の影響を測定するために、初期にベンチテストにおいて使用されていた。使用される１つの組織は、手の水かき部分に対して位置するセンサチップを有するヒトの手であった。レーザー励起光は光ファイバーセンサを通って下方に向かい、皮膚領域を通過してセンサ管内の材料に入る。これは、上向きの矢印で表されるように、蛍光が外側の光ファイバー要素に入る原因となる。反射モードのセンサ装置における１つの設計には、３つの光ダイオードを支持する回路基板を上方に搭載したテーパーアルミニウム体を有する円錐状センサが含まれる。これらの光ダイオードは干渉フィルタの上に配置され、干渉フィルタでは８３０ｎｍの蛍光生成光子が衝突して通過する。フィルタの上には、当技術分野において周知の７８５ｎｍの励起光子に対するブロックフィルタがある。蛍光光子は光ファイバーによって回収される。これらのファイバーは広角蛍光格子がファイバーに集中するようレンズまで伸びている。これらのファイバーはプラットフォームを通過して伸びて、光子が平行レンズを通過する。プラットフォームの下側に連結されているのは、半導体レーザー（７８５ｎｍ）と平行レンズの組み合わせである。平行レンズの組み合わせは赤色領域のレーザー光のエネルギーをレーザーファイバーに供給し、レーザーファイバーは指示薬を励起するために伸びて、組織内に位置する血管内で実行される。反射モードセンサアレイ装置は、本装置に適用可能であることが認められる。さらなる試験に基づき、透過アレイ装置が好ましいことが決定された。
【００５０】
反射モード装置を用いた試験の結果は、ベンチトップのファントム試験装置を開発するために使用された。反射モードとは対照的な透過モードで機能するセンサは、ベンチトップでの実験および分析用に設計された組織ファントムホルダーと共に開発された、
【００５１】
図６を参照すると、ベンチトップテストに用いられるテスト機器が概して１６０で表されている。機器１６０は通常、概して１６２で示されるＵ型光学支持体を含み、それは前面１６４にて半導体レーザーを支持し、離隔した背面１６６は光ダイオード支持する。面１６４と１６６との間の離隔および支持は基板１６８により成される。板１６６は押さえねじ１７０ａおよび１７０ｂにより基板１６８に取り付けられることに注意すべきである。背面１６６は光ダイオード組立体を支持し、光ダイオード組立体は保持具ブロック１７２で所定の位置に保持され、保持具ブロック１７２は押さえねじ１７４ａおよび１７４ｂにより板１６６に取り付けられる。光ダイオードに伸びる導線は１７６および１７８で表されている。前面１６４は（示されていない）半導体レーザー組立体を支持し、半導体レーザー組立体は半導体レーザー保持具１８０によって電気的かつ機械的に支持されており、半導体レーザー保持具１８０はそこから伸びる概して１８２の導線を有することが示されている。Ｕ型組立体は図８Ａに分離して示されている。２つの調整ねじのうちの１つが１８４ａで示されていることが分かるであろう。
【００５２】
面板１６４と１６６との間には、概して１９０で表されるファントムキャリッジが搭載されている。キャリッジ１９０は１９２および１９４の２つの板から形成されており、２つの板は４つのボルトとナットの組立体により結合し、ボルトが１９６ａ−１９６ｄで示されている。板１９２および１９４は結合して、１９８にて入口にアクセスする最上部スロットを有するファントム組織定義空洞を形成する。さらに図７および８Ｂに目を向けると、空洞が概して２００で表されており、かつ２つの円形窓が搭載されており、そのうちの１つは板１９４内に２０２にて示されている。空洞２０２は、商品名「Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ」で販売されている組織模倣材料を保持するように構成されており、それは約３ｍｍの厚みを有するヒト組織を模倣するよう調整される。模倣された組織の特性は図６の実験から生じる。その試験の際、様々な濃度のＩＣＧを用いて１ｍｍおよび０．５ｍｍの管を使用した。ガラス管２０６が空洞２００を通って伸びている。ガラス管２０６は例えば０．５ｍｍまたは１ｍｍの内径を有し、耳介の血管のサイズを模倣している。管２０６は流体入口に接続しており、可撓管２０８および２１０で戻る。図７から、ファントムキャリッジ１９０が調整ねじ１８４ａおよび１８４ｂにより垂直に調整可能であることが明らかである。支持体１６２およびファントムキャリッジ１９０内の光学は、透過モードにおいて協働して機能し、レーザーエネルギーは皮膚の片側（ここでは組織模倣材料である）を通過して投射され、結果として生じた蛍光光子は試験される組織成分の反対側で検出される。これは図９の断面表示から明らかである。図中、空洞２００は、各キャリッジ板１９４および１９２内で形成された円形の窓２０２および２０４と合わせて再表示されている。ナット２１６ｃおよび２１６ｄは、各ボルト１９６ｃおよび１９６ｄに螺合していることが分かる。半導体レーザー２１８は保持具１８０と連結していることが分かり、環状保持具２２０によって板１６４内に位置するよう保持される。赤外線ダイオード２１８からの光子を途中で捉えてかつ平行にするために、平行非球面レンズ２２２が位置しており、結果的に生じた平行光子は概して２２４にて表され、ガラス管２０６に衝突する。半導体レーザー２１８は、例えば、鳥取三洋電機株式会社、日本立川所在、から販売されている、ＤＬ７１４０−２０１Ｓ（７８５ＭＭ）のタイプであってもよい。
【００５３】
図９に戻り、約８３５ｎｍの波長を有する蛍光光子は不透明なコリメータ（コリメータ板）２２６の開口部を通過させられ、そこから蛍光光子は干渉フィルタ２２８に衝突する。フィルタ２２８の性能は図１０に示される帯域曲線２３０にて表されている。コリメータ２２６の構造はベンチトップ組立体１６０を用いて開発され、それは図１２および１３に関連して説明される。さらに図１１に目を向けると、干渉フィルタ２２８の性能が曲線２３２にて表されており、その性能は干渉フィルタに到達する光子の入射角によって決まることが分かる。例えば、１つには、曲線２３２から、０度の入射角については８３５ｎｍの波長の全光子が通過可能であることが観察される。入射角が増加するにつれて性能が低下する。レーザー２１８の出力は破線２３４で示されている。
【００５４】
図９に戻ると、前述した導線１７６および１７８と共に、光ダイオードが２３６で表されている。光ダイオード２３６はＯＳＲＡＭ社から販売されているＤＰＷ３４ＢＳ型であってもよい。機器２３６は保持ブロック１７２および発泡挿入体２３８によって適所に保持される。
【００５５】
図１２および１３を参照すると、２つの異なる干渉フィルタと組み合わせて、透過モードでの実施における２２６などの様々なコリメータ板のベンチトップ試験が示されている。図１２では、試験は１ｍｍの内径を有するガラス管２０６を用いて行った。曲線は、４．５％のＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）組織ファントムを用いて、水とＩＣＧとの間において測定された信号増加を表している。一方で、図１３は、同様の試験であるが、０．５ｍｍの内径を有するガラス管２０６を用いて実施した試験を示している。好ましい実施形態は、約０．０８１インチの開口部および０．０８２インチの板厚を有するコリメータ板、ならびに５５５０の干渉フィルタを使用するものであり、それにより得られた結果では１ｍｍと０．５ｍｍとのガラス管の間に一貫性があった。参照のために、図１４は、透過モードおよび反射モードのセンサ装置における、ＩＣＧ濃度および観測信号レベルと算出ベースラインとの比率に関連するチャートであり、０．５μｇ／ｍｌ〜１２．５μｇ／ｍｌのＩＣＧ濃度の範囲を包括する。曲線２４４は特定の濃度に対する相対信号レベルを示しており、曲線２４２は信号レベルのベースライン検出に対する比率を示している。
【００５６】
図６における装置の概略およびそれに関する開示は、装置および機器を最適化するのに有用な様々なパラメータを試験するために有用である。ＩＣＧは現在のところ好ましい指示色素であるが、その他の色素の方がより適している可能性があり、組織ファントム、実際の組織、およびその他の因子を用いた装置の概念の証明は、図６に示す機器を用いて容易にスクリーニング可能である。さらに、検出装置自体の改良は、装置を最適化するためのベンチトップ試験の影響を受けやすい。
【００５７】
図９に関連して説明した透過モードでの検知において、表面組織が比較的薄い身体の領域における有利な適用を発見した。透過モードでの検知では、好ましくは透過センサが非侵襲的な方法で光検出器の反対側に配置可能なように動脈血管系が配列している患者の身体部位に適用される。人体の適した部位としては、耳介、親指と人差し指との間の水かきを含む手、首回りの拡張可能な皮膚を含む首、脚、および肩に近い腕の拡張可能な皮膚を含む腕が挙げられる。イヌ、ブタ、またはウマなどの非ヒト患者もまた、センサのための準備部位として他の血管化四肢に加えて耳介を提供する。装置の好ましい実施形態では、両耳、両手、首、脚、および腕の対になった部位などで、心臓より遠位の対照的に対を成す場所にセンサアレイが配置される。
【００５８】
特に好ましい実施形態では、センサアレイはヒト患者の両方の耳介に配置される。図１５に目を向けると、透過モードセンサの概略とともにヒトの耳介が示されている。透過モードセンサは３つのレーザーによって駆動する透過センサを有しており、透過センサは本明細書において舟状窩と称されて概して２４４で特定される耳の部分に配置される。動脈血管はライン２４６にてこの領域に示されている。耳のさらなる領域は、概して２４８で示される三角窩、概して２５０で示される耳輪、概して２５２で示される耳甲介、概して２５４で示される耳珠、概して２５６で示される耳道、概して２５８で示される珠間切痕、概して２６０で示される対輪、概して２６２で示される対耳珠、および概して２６４で示される耳垂、として特定される。耳のより詳細な説明については、Ｔｉｌｏｔｔａ，Ｆ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇ．Ｒａｄｉｏｌ．Ａｎａｔ．，３１：２５９：２６５（２００９）を参照されたい。
【００５９】
外部センサ機器の耳への適用をより良く最適化するために、数人の大人の患者の舟状窩の厚みを測定した。測定はマイクロメータを用いて各患者の舟状窩の３つの位置にて行った。平均の厚みは０．１０１インチであった。耳垂の厚みの範囲は０．０８２インチ〜０．１４１インチであった。したがって、約０．１５０インチ（３．８ｍｍ）のセンサ機器におけるアレイ間の最大距離は大部分の患者に適応することが期待され、好ましくは約０．０５インチ〜０．１７５インチの開口、さらにより好ましくは０．０７５〜０．１５インチ（２ｍｍ〜４ｍｍ）の開口を有する。
【００６０】
次に図１６に移ると、前述した動脈血管２４６と共に、再度、舟状窩の一部が２７４で特定されている。透過モードでの検知が耳の部分と関連して示されている。透過モードセンサの構成要素には半導体レーザー２７０が含まれ、半導体レーザー２７０の出力は非球面平行レンズ２７２と関連する。２７６で示されるレーザー光は舟状窩２７４に向かい、動脈血管２４６に衝突する。その後、レーザー光および蛍光から生成される光子が、概して２７６で表されるように発生し、透明窓２７８、不透明なコリメータ２８０の穴、および干渉フィルタ２８２を通過する。フィルタ２８２では本質的に蛍光から生じた光子だけが通過し、光検出器２８４に衝突する。
【００６１】
センサアレイにおける複数の放射体および検出器の実験および実行を受けて、帯域通過フィルタおよび平行板の有効性は、センサアレイにおける関連するチャネル間のクロストークによって制限されることが認識された。このようなクロストークは、反射モードの励起および検出を使用するときにより顕著であることにも注目すべきである。蛍光発光から生じる放射光を検出するよう調整される検出器と合わせて、干渉フィルタは励起レーザーから生じる入射光を減少させるために必要である。干渉（すなわち帯域通過）フィルタの効力がないとき、励起光は検出装置に負担をかける可能性がある。次に図１７に移ると、図１６に示される放射体および検出器のペアは、他の放射体／検出器のペアを伴ってセンサアレイを形成している。（２つの放射体／検出器のペアが示されているが、３つ以上のこのようなペアが好ましいことが認められる）。再度、舟状窩の一部は、前述した動脈血管２４６と共に２７４にて特定される。半導体レーザーは２７０および２７０’で表されており、半導体レーザーの出力は非球面平行レンズ２７２および２７２’に向けられている。 ２７６および２７６’で表されるレーザー光は舟状窩２７４に向けられ、動脈血管２４６に存在する指示薬と相互作用する。その後、レーザー光および蛍光から発生した光子は、透明窓２７８、不透明コリメータ２８０の複数の穴、および干渉フィルタ２８２を通過するまで進み続ける。
【００６２】
フィルタ２８２は、本質的に蛍光から生じた光子のみが通過して光検出器２８４および２８４’に衝突するよう設計されている。しかしながら、放射されたレーザー光が組織２７４と相互作用すると、このような光の一部は、破線２８６および２８６’によって一部が示されるように散乱する。図１６のように単一の放射体が存在するとき、このような散乱光は平行板２８０によって検出器に入ることが阻止され得る。複数の放射体が存在するとき、散乱光は垂直角度よりも小さい角度にて干渉フィルタ２８２に衝突する可能性がある。フィルタは入射角が９０度であるとき最も効率的となるので、入射角が減少すると、２８６および２８６’などの散乱光（励起レーザー光など）はフィルタにより妨げられることなく通過し、検出器２８４および２８４’にて検出されるノイズが実質的に増加する。この現象を認識したことで、アレイ装置の好ましい実施形態では追加のコリメータ２８３が提供されるため、干渉フィルタの効率を最大限にして干渉フィルタを通過可能な低い入射角の光を減少させることが可能である。
【００６３】
図１６に関連して記載される構成要素は、図１８Ａにて斜視図にて示され、概して２９０で特定されるセンサアレイ固定具を用いて実施される。固定具２９０は３つのレーザーアレイ支持体２９２で形成され、支持体２９２は２９４にて光ダイオードアレイ支持体２９６に蝶番で連結される。支持体２９２および２９６は、図１８Ｃの２９８で示されるばねによって互いに付勢する。レーザー「電源オン」の発光ダイオードは、３００にて黄色の光出力をもたらす。図１８Ｄから分かるように、類似の黄色ＬＥＤが支持体２９６に位置している。機器２９０を支持するために、Ｖｅｌｃｒｏ（登録商標）タイプのパッドを組み込むことが有益であることが発見された。このようなパッドは３０４にて表されている。３つのレーザーアレイは非球面平行レンズとともに、支持体２９２から内側に伸びる突出部３０６内に取り付けられている。この突出部は、特に図１８Ｃ、１８Ｄおよび１８Ｆに示されている。３つのレーザーアレイの補完物は、また図１８Ｃ、１８Ｄおよび１８Ｇにおいて示される突出部３０８内に位置する３つの光ダイオードの整列アレイである。図１８Ｆに目を向けると、突出部３０６は、３１０ａ−３１０ｃにて表されるように３つのレーザーアレイおよび関連する非球面平行レンズを支持していることが分かる。これらのレーザーおよび平行レンズは、関連するコリメータおよび干渉フィルタと共に対応する光ダイオードと整列する。オリフィスのためのコリメータ開口部は図１８Ｇの３１２ａから３１２ｃに示されている。また、図１８Ｆおよび１８Ｇには窓３１４および３１６が示されており、それらはレーザーインタロック装置を提供するために使用される。
【００６４】
図１８Ｄに目を向けると、図１８Ｂの１８Ｄ−１８Ｄにて特定される部分を通る断面図が示されている。図は回路基板３２０が支持体２９２に取り付けられ、回路基板３２０は半導体レーザーおよび非球面レンズ３１０ｂ、およびケーブル部品３２４との接続を意図したケーブルコネクタ３２２を支持することが示されている。回路基板３２０は半導体レーザー３１０ａ、および３１０ｃをさらに支持しており、この断面図では半導体レーザー３１０ｂが示されている。
【００６５】
同様に、支持体２９６は３つの光ダイオードを支持する回路基板３２６を組み込み、光ダイオードの１つが３２８ｂに示されている。回路基板３２６は干渉フィルタ３３０、オリフィス３１２ｂを有するコリメータ３３２、および透明窓３３４の下に位置している。回路基板３２６はまた、ケーブルコネクタ３３６を組み込んでおり、ケーブルコネクタ３３６もケーブル３２４に連結している。レーザー電源オンＬＥＤは３００および３０２に示されている。
【００６６】
図１８Ｅを参照すると、図１８Ｂに示されている平面１８Ｅ−１８Ｅを通る機器２９０の断面が示されている。図中、回路基板３２０および３２６が再度出現し、板３２０は発光ダイオード３３８を支持しており、発光ダイオード３３８は光検出器３４０と整列して操作上機能する。ＬＥＤ３３８からの光は窓３１４および３１６を通過して伸びて光検出器３４０を励起し、制御回路で使用される信号を有する光学的インターロックを提供することが可能である。
【００６７】
耳の舟状窩に蛍光センサアレイ構造を支持するために、様々な技術を利用することが可能である。この点において、多かれ少なかれ簡易な手術帽が使用されてきた。他の手法には図１９で参照するように再利用可能なヘッドバンドがあり、このようなヘッドバンドセットは概して３９０で表されて患者３９２の前頭部に配置される。バンド３９０の前から後ろまでを包囲する部分は３９４で示されており、部分３９４は頭部直径に基づいて調節するノブ作動式ラチェット３９５を用いて構成される。それに応じて、頭部の高さのサイズを調節可能なバンドがＶｅｌｃｒｏ（登録商標）タイプの留め具３９６で示されており、該留め具はテープの留め具３９８と合わせて使用可能である。留め具３９８は図１８Ａにて示され、かつここで４００にて特定される蛍光センサアレイに伸びるテープ、または図２０において示されるアレイと関連するテープを用いて使用され得る。機器４００は耳の舟状窩４０２に取り付けられ、Ｖｅｌｃｒｏ（登録商標）タイプのパッチ４０６と４０８との間に取り付けられるＶｅｌｃｒｏ（登録商標）タイプのテープで安定化されることに注目すべきである。機器４００は同様に右耳にも連結されることに注意されたい。図２８に目を向けると、頭部支持体が概して４１０にて特定されて、斜視図の様式で示されている。頭部包囲バンドは４１２で示されており、４５４のラチェット形態の頭部サイズ調節を有している。垂直バンド４１６はバンド４１２に物理的に取り付けられ、頭部サイズ調節４１８を組み込んでいる。蛍光センサ部品は右耳および左耳にて４２２および４２４で示されている。各蛍光センサ部品から各ケーブル４２６および４２８が、概して４３０で示される通信ハブまで伸びる。ハブ４３０はケーブル４３２によって表されるように制御装置／モニタにさらに接続する。機器４２２はストラップ４２３によってバンド４１６に連結し、一方で、機器４２４はストラップ４２１によってＶｅｌｃｒｏ（登録商標）タイプのパッチ４２０に連結する。
【００６８】
ヒトの耳で使用するために最適化されるフローセンサアレイの別の実施形態は、図２０Ａ−２０Ｇに関連して記載される。図１８に関連して開示されているようなばね付勢タイプのアレイは、動脈の流れに影響を及ぼさないように慎重に配置しなければならないことが認められる。サイズが比較的小さいヒトの耳介では、単に耳にセンサアレイをきつく締めつけることで、または単に耳を曲げるだけで、ヒトの耳の血管系は比較的容易に妨げられ、結果として細動脈をはさんで閉鎖してしまう。センサアレイの改良版は、大部分のヒトの舟状窩への配置に適した固定スロートサイズを提供する。センサアレイ固定具は図２０Ａ−２０Ｇにおいて３３０にて示されている。図２０Ａはアレイ３３０の斜視図を示しており、固定具３３０は３つのレーザー放射体アレイの支持体３４８を有するアレイ本体３３２から形成されており、支持体３４８は光ダイオードアレイ検出器の支持体３５２に一体的に連結している。センサアレイはケーブル３３４を介してモニタ／制御装置に接続される。間隔の空いた放射体および検出器のアレイは、センサスロート３３６により離隔しており、板３３８を使用してアレイを支持体装置に連結している。前記特徴はまた、図２０Ｂの固定具３３０の正面図と関連して、または図２０Ｃの側面図に関連して示されている。図２０Ｃは３３７で示されるスロート開口部と共に、スロート３３６の構成を示している。センサアレイ固定具の上面図が図２０Ｄである。図２０Ｅは図２０Ｂの平面２０Ｅに沿った固定具３３０の長手方向断面図である。連絡板３３８はアレイを支持体装置に接続するために使用され、板３３８は磁石３３９によって範囲が定められるように示されている。また、機器３００を支持するためにＶｅｌｃｒｏ（登録商標）タイプのパッドを代替的に組み込むことも実用的である。
【００６９】
アレイ本体３３２は、主本体３４２および本体キャップ３４４の２つの部品から形成されている。キャップ３４４は、圧入、接着剤によって、またはイヤー３４６捕捉ピン３４７によって保持される。本体３３２の内部には、コネクタ板３５４、検出器板３５５、および放射体板３５６があることが分かる。３つのレーザーアレイおよび非球面平行レンズ３４６Ａ−Ｃは、支持本体３３２から外側に伸びる突出／放射体頭部３５０の内側に取り付けられる。この突出部は、特に図２０Ｂ、２０Ｃ、および２０Ｆに示されている。３つのレーザーアレイの補完物は、また図２０Ｂ、２０Ｃ、および２０Ｇに示される突出部３５２の内側に位置する３つの光ダイオード検出器３５０Ａ−Ｃの整列アレイである。図２０Ｅにおける断面図は窓３６０、コリメータ２８０および２８３、ならびに干渉フィルタ３５８を示している。
【００７０】
図２０Ｆに目を向けると、図２０Ｃの２０Ｆ−２０Ｆにて特定される平面を通る断面図が示されている。突出部３５０は、３４６Ａ−３４６Ｃにて特定される３つのレーザーアレイおよび関連する非球面平行レンズを支持していることが分かり、これらのレーザーおよび平行レンズは、関連するコリメータおよび干渉フィルタと共に対応する光ダイオードと整列する。オリフィスのためのコリメータ開口部は図２０Ｇの３５０Ａ−３５０Ｃに示されている。図２０Ｇに目を向けると、図２０Ｃの２０Ｇ−２０Ｇにて特定される平面を通る断面図が示されている。図から、回路基板３５５はコネクタ板３５４と共に本体３４４に取り付けられ、本体３４４は検出器アレイ３５２を支持している。
【００７１】
図２１を参照すると、２９０および３３０の機器を用いて使用される蛍光センサアレイの部品の相対的配列が配置図に示されている。図中、発光ダイオードの物理的直径が３５０で示されている。これらの機器は、カタログ番号ＤＬ−７１４０−２０１ＳのＳａｎｙｏ  Ｌａｓｅｒ  Ｄｉｏｄｅｓとして特定され、０．２２０インチの直径を有している。円３５３は取り付けられていないＥｄｍｕｎｄ  Ｏｐｔｉｃｓ社の干渉フィルタの外径を表しており、一方で、円３５４は取り付けられたＯｐｔｏｓｉｇｍａ社の干渉フィルタの透明開口部を表している。円３５７は半導体レーザーおよび光ダイオードの中心線を表している。四角形３５８はＯｓｒａｍ社から販売されている光検出器の活性領域を表しており、円３６０はレーザー光の楕円形断面を示している。
【００７２】
図２２はセンサアレイ装置を頭部およびヒトの耳の舟状窩に最適に配置するためのヘッドバンド装置を示している。ヘッドバンド装置３６２はバンド３６４、調節カム３６６、および鉄板３６８から成る。図２３Ａ−２３Ｄは、検出アレイを耳周りに正確に配置することを可能とする磁気コネクタウェッジ３７０を示している。ウェッジ３７０は、グレープフルーツのスライスのような形状で端部が三角断面３７４である本体３７２を含む。磁石３７６は本体３７２を貫通し、ヘッドバンド装置３６２の鉄板３６８およびセンサアレイの板３３８に磁気的に取り付けられる。図２４Ａはヒトの頭部３７８に配置される組立ヘッドバンド搭載装置３６２を示している。耳介３８０Ａおよび３８０Ｂはアレイ３３０Ａおよび３３０Ｂのスロート部に滑り込み、コネクタウェッジ３７０を介して配置されるため、舟状窩に正確に配置され、かつ耳の血管系に影響を及ぼすことを回避可能である。
【００７３】
センサアレイ機器をモニタ制御装置に接続するために、再利用可能な接続ケーブル４２０が提供される。図２４に示されるように、通信コネクタハブ４２２、機器４２８から伸びる左耳コネクタ４２５は、入力を受け取り、同様に出力を提供し、かつ装置４２８に連結する。同様の方法で、右耳コネクタ４２５’は装置４３０に連結する。最後に、ケーブル４２３のコネクタは４２４で示されるようにモニタ制御装置に向かう。
【００７４】
図２５を参照すると、理論的な色素希釈曲線がベースライン３６８と合わせて３６６に表されている。このような曲線下の面積を算出するために、計算には再循環の影響を用いるべきである。この影響は破線曲線３７０で表されている。一般に、装置に使用される制御装置回路は、実線領域３７２で示される指数関数的減衰を算出可能であるため、３６６および３７２で表される曲線下の面積は算出され得る。
【００７５】
図２６に目を向けると、色素希釈曲線３７６が動物（ブタ）研究において得られた。曲線３７６は曲線部分３７８において再循環の影響を示している。曲線によって表される面積を算出する前に、破線曲線部分３８０にて表される指数関数的減衰を計算すべきである。シャントを表す予備曲線が発生する場合、レシオメトリック分析は修正された曲線下の面積およびシャント曲線下の面積を用いて行われる。図２７に目を向けると、主成分３８４と合わせて予備のシャント関連曲線３８６を有する他の理論曲線が示されている。装置の制御特性はこのような曲線において機能し得る。例えば、図２８において曲線３８４はシャント曲線３８６と共に片対数の様式で再現されている。このように信号を扱うことで、計算を電子的な意味で改善することが可能である。
【００７６】
図２９および３０を参照すると、装置と共に使用するためのモニタ制御装置が、概して４５０で表されている。モニタ４５０は、例えばＩＶポールなどのポールに取り付けられて、表示部４５４を提供するハウジング４５２を含み、表示部４５４は概して４５６で表されるアレイにて示されるタッチ式スイッチと共に機能する。ハウジング４５２の下部には、バルサルバ法により発生した呼気圧力を受信するための入力４５８がある。次に、入力４５８に隣接するのが入力４６０であり、注入流の信号を受信する。入力４６０に隣接するのは４６２であり、ハブコネクタ４４０から伸びる前述した主要ケーブル４３２と接続する。レーザーはキー作動型スイッチ４６４を用いて使用可能となり、フラッシュドライブレコーダはスロット４６６にて受け取り可能である。図３０の背面図に目を向けると、ハウジング４５２はＣ型に成形されたクランプ４６８を用いてポールに取り付けることが可能である。電気入力およびその切り替えはスイッチレセプタクル４７０で提供される。
【００７７】
図２９および３０を参照すると、装置と共に使用するためのモニタ／制御装置が、概して４５０で表されている。モニタ４５０は、例えばＩＶポールなどのポールに取り付けられて、ハウジング４５２および表示部４５４を含み、表示部４５４は概して４５６で表されるアレイに示されるタッチ式スイッチまたはボタンと共に機能する。ハウジング４５２の下部には、バルサルバ法により発生した呼気圧力を受信するための入力４５８がある。次に、入力４５８に隣接するのが入力４６０であり、注入流の信号を受信する。入力４６０に隣接するのは４６２であり、センサアレイから信号を受信し、ハブコネクタ４２２から伸びる前述したコネクタケーブル４２０と接続する。レーザーはキー作動型スイッチ４６４を用いて使用可能となり、フラッシュドライブレコーダはＵＳＢまたはその他の同等な通信ポートを介してスロット４６６にて受け取り可能である。
【００７８】
図３０の背面図に目を向けると、ハウジング４５２はＣ型に成形されたクランプ形状４６８を用いてポールに取り付け可能である。電気入力が４７８に示されており、その切り替えは電源スイッチ４７０にて提供される。装置の作動中、いくつかの可聴合図またはプロンプトが使用される。ボリュームポット４７２を使用してこれらの合図およびプロンプトの音量を制御することが可能であり、有孔スピーカ出口が４７４で提供される。スピーカ出口に隣接する通気口４８０は装置を冷却するために提供される。圧力排出口４７６は大気通気孔と共にバルサルバ弁を提供して圧力装置を介した循環を可能とするため、新鮮な空気を提供し、かつあらゆる偶発的に収集された流体の蒸発をもたらす。
【００７９】
図３１および３１Ａは、モニタ／制御装置の内部斜視図を提供する。管４８２は呼気圧力入力４５８およびバルサルバ弁４８８との間の容積および接続を提供する。バルサルバ排気管４８４はバルサルバ弁４８８と圧力排出口４７６（図示されない）との間の接続を提供する。わずかな意図的な漏洩が４８６のバルサルバシステムに導入されるため、患者は適切な圧力レベルを維持するよう息を吐き続けることを余儀なくされる。
【００８０】
本手順は表示部４５４と関連して視覚的および口頭の合図を組み込んでいる。これは、とりわけ、静脈接続カテーテルを末梢静脈、例えば右腕の肘正中静脈に配置することに関与する。図３２は好ましい色素指示薬および食塩水の送達機構を示している。図に目を向けると、このような機器は概して４６８で示されている。機器４６８は、概して４７６で表される２０ゲージ針を有する比較的短いカテーテルを含み、針は４７８に示されており、主要管へのコネクタは４８０で示される。主要管が４８２に示されており、可撓性の細長い送達管は近位端と遠位端との間で伸びて、補助カテーテルは出口を規定する遠位端と流体輸送関係を持って連結する。概して４８４で表される指示薬流体フロー検出器は、近位端と流体輸送関係を持って連結し、装置を介して流体の流れの開始および終了に対応して信号を導出する。指示薬流の検出器は、フロー検出器コネクタ４７５で終了するように概して表されるケーブルにて出力信号を有する。フロー検出器４８４のちょうど上流には、概して４８８で表される３方弁がある。弁４８８にはインドシアニングリーン色素（ＩＣＧ）を含む第１注射器４９０が接続されており、インドシアニングリーン色素が初めに主要管４８２に注入される。該注入に続き、弁４８８は切り替えられて第２注射器４９２から食塩水が注入される。それは実質的にはＩＣＧを肘正中静脈に送出するものである。フロー検出器４８４は色素の流れを検出し、入力４６０にてモニタに対応する信号を提供する。この信号により、モニタは通過時間の開始を決定する。
【００８１】
装置のさらなる実施形態は、循環異常を定量化するために必要な消耗材料を供給するキットである。図３３は、必要な消耗材料を提供し、かつ機器を使用するための安全確認を提供するキットの１例の内容物を示している。概して４７５で示される指示薬送達管装置は、注入工程を実施するための単回使用機器を提供する。送達管４７６はカテーテル接続４７８、または静脈注射に適した針で終了する。フローセンサ４８４は装置に接続されて注入開始の記録をもたらし、かつ管４７６周りに固定される。前述したように単回使用のフローセンサが好ましく、それにより患者に対する潜在的な不利益のための、管セット４７５のような機器を再利用しないという安全因子が提供される。クリップ４８０により送達管が機器または患者にしっかりと取り付けられる。３方弁コック４８８は施術者が注射器４９２から管４７６に投入することを可能とし、その後、管４９１との接続に切り替わる。そのため、管４７６の内容物を注射器４９０の内容物で流すことが可能となる。小瓶４９４は、常温保存可能な材料としての指示色素試薬の１回以上の投与量を含む。小瓶４９５は患者へ注入する指示色素試薬の投与剤を調製するための生理食塩水希釈剤である。注射器および針の機器は、指示色素試薬および希釈剤の投与量を混合するためのものである。提供される注射器および針は、装置の注入ポートに指示色素の投与量を注入するために適しており、指示色素試薬および生理食塩水のボーラスを患者に導入するのに適した第１および第２の注射器として通常供給される。最後に、例えば食塩水は、注入を完了して指示色素の投与量を患者の血流に送出するための、非反応性の血液適合性洗浄試薬の投与量を供給するために提供される。バルサルバマウスピース機器４９５はマウスピース４９６、コネクタ管４９７、およびモニタコネクタ連結器４９８を含む。最後に、患者の安全性を確保するために、キットの全内容物は、開封されるまで無菌状態でキットの内容物を含む密封プラスチックトレイなどの、単一無菌容器に梱包され得る。無菌は、例えばガンマ線によって達成され、キット内容物はオートクレーブによって容易に滅菌することが不可能な材料から形成されていてもよい。したがって、患者は、使い捨て装置の部品の再利用によって感染症等に感染し得ないことが確保される。
【００８２】
図３４から３８を参照すると、色素フロー検出器４８４がより詳細に示されている。図３４は、送達管５０４部分の両側に位置する２つの相互接続可能なクランプハウジング５００および５０２を示している。さらに、クランプ−ハウジング５０２は４つのピンを用いて構成されており、そのうちの２つが５０８ａおよび５０８ｂに示されている。２つの同様のピン（図示されない）はクランプハウジング５０２の反対側に位置している。５０８ａおよび５０８ｂのピンはクランプハウジング５００の穴５１０ａ−５１０ｂ内に挿入されることが意図されている。さらに、クランプハウジング５００はそこに形成されるスロット５１２を有しており、スロット５１２はコネクタレジストリを提供することに注目されたい。機器４８４は、概して５１４で示されるフレキシブル回路と共に機能する。フレキシブル回路５１４は対向して配置された支持部品５１６および５１８により巻装された配向で保持される。
【００８３】
図３７に移ると、フレキシブル回路５１４がより高いレベルの詳細により表されている。図中、外側のプリント回路導線５２０、５２１および５２９がレーザー５２４に伸びている。導線５２６、５２７および５２８は、概して５３０にて示される３つの光ダイオードのアレイに伸びている。フューズ５３２は平面導線５２８と５２９との間で伸びる。このフューズは図３５および３７において再表示されている。図３８に目を向けると、レーザー５２４はレーザー光を放射して、管５０４を通過しアレイ５３０に入ることが分かる。整列スロット５３４はフレキシブル回路５１４中にあることに注目されたい。このスロットは図３４の５１２で示されるスロットと整列する。図３６は、支持部品５１６内の開口部５３６および５３８が、図３８の破線５４０にて示されるレーザーの配光と受信を可能とすることを示している。
【００８４】
図３２に示されるように、フローセンサコネクタケーブルはフローセンサコネクタ４７５により一端部が終了し、試験を実施するためにフローセンサコネクタ４７５にフローセンサが挿入される。図３９−４３は、概して５３５にて示されるこのコネクタの構造を示している。フローセンサ接続領域が挿入されるレセプタクルは５３７にて示されており、それは次に接続リード５３７’を介してボード５３９に接続される。接続レセプタクル５３７は、フローセンサのフューズを飛ばすためのコンタクト５３４’を含むため、再利用可能な試験キット構成要素の安全でない再利用を防ぐことができる。ＬＥＤｓ５４１および５４２は、試験を実施する施術者に、患者の静脈に溶液を注入する時の可視的な指示を提供する。制御装置５４４は概して、ＬＥＤｓ５４１および５４２の作動を制御し、またフローセンサから受信した信号をモニタ／制御装置へ通信する。
【００８５】
一時的に図４４に移ると、モニタ／制御装置の回路図が、概して７００で示されている。モニタ／制御装置は、ドライブボード７０２およびシングルボードコンピュータ７０４の２つの主要コントローラボードから構成されており、それらは様々な装置の入力と出力との間の通信接続を提供し、かつ本明細書に開示の方法における実施を補助する。本明細書の図３２−３８に関連してより詳細に説明されるフローセンサは、フローセンサ接続７６０に接続されて、次にドライブボード７０２に接続される。本明細書の図１８−２４に関連してより詳細に説明される蛍光センサアレイは、蛍光センサアレイ接続７６２に接続されて、またドライブボード７０２に接続される。キー作動型スイッチ入力７６４およびバルサルバ圧力ポート入力７５８もまたドライブボード７０２に接続される。圧力ポート入力７５８はバルサルバ弁７８８と気流連結する。誘起圧力漏洩出口が７８６に示されている。バルサルバ弁７８８に対する排気口は７７６で表される。
【００８６】
図２９および３０に関連して記載されているように、ドライブボードは、７７４で示される可聴合図およびプロンプトを提供するようスピーカに電力を供給し、可聴合図およびプロンプトの音量はボリュームポット７７２にて制御される。装置冷却ファンは接続７１４を介してドライブボード７０２により制御される。電力の接続および切り替えは７７０に示されており、電力は装置に入り、７０７にて接地された医療グレードの電源７０６を駆動させる。シングルボードコンピュータ７０４は表示機器７５４を駆動し、ＵＳＢ入力ポート７６６から入力を受信することで、試験データおよび結果を保存し、患者のデータを取り込む等が可能である。ボタンまたは制御アレイは、ドライブボード７０２およびシングルボードコンピュータ７０４と関連して、概して７５６にて提供されている。モニタ／制御装置はまた、ツールアクセスパネル７１２を含み、そこにはＵＳＢポート７０８およびイーサネットポート７１０が提供されているため、管理上のメンテナンスおよび機器の更新が可能となる。
【００８７】
図４５は、本明細書の図１８−２４に関連して説明された蛍光センサアレイに対する接続回路図を示している。信号リード７９０は、左７９２および右７９４の蛍光センサアレイと蛍光センサアレイコネクタ７９６との間の通信経路を提供し、蛍光センサアレイコネクタ７９６は図４４（接続７６２）に関連して記載されるようにモニタ／制御装置と連結する。検出信号がこれらのアレイ７９２および７９４にて収集されてモニタ／制御装置に送信されることで、シャントコンダクタンス指標を算出するためのさらなる処理および計算をすることが可能である。
【００８８】
モニタ／制御装置はまた、バルサルバ法と注入のタイミングに関して、適したタイミングで達成されることを確保するために、フローセンサからの入力も必要とする。フローセンサの回路図は、概して図４６に示されている。試験キッドの使い捨て部分にはフローセンサフレックス回路７６５が含まれ、再利用防止フューズ７６７はさらなる使用を禁止するために、試験キッドの使い捨て部分を使用不可能にするよう提供される。回路はフロー照明ＬＥＤ光源７７３の使用を含み、光源７７３は蛍光励起光を管に投射する。フローセンサフレックス回路７６５が占める部分の管を通過する指示薬溶液は、増幅器７７１に連結したフロー検出光センサ７６９により検知可能であり、指示薬溶液流を示す信号はモニタ／制御装置に送信される。
【００８９】
フローセンサフレックス回路７６５で受信されたフロー信号は、フローセンサケーブル７５１によってモニタ／制御装置に送信可能であり、フローセンサケーブル７５１はフローセンサ組立体の再利用可能な部分である。フローセンサケーブル７５１はフローセンサケーブルコネクタボード７５９を含み、施術者が試験工程を実施するために準備する間に、コネクタボード７５９にフローセンサフレックス回路７６５が接続される。ケーブルの反対側の端は、モニタフローセンサコネクタ７５７で終了し、それはモニタ／制御装置に取り付けられて（図４４の７６０）、装置にフローセンサ入力を提供することが可能である。フローセンサケーブルは注入信号ＬＥＤｓ７５３および７５５を含み、それらはモニタ／制御装置のドライブボード７０２によって作動し、視覚的な合図を施術者に提供して注入手順を開始することが可能である。視覚的な指示器がフロー検出光センサ７６９のあらゆる感知される程の干渉の原因となり得る位置から除去されるよう、フローセンサケーブル７５１をこのような視覚的な指示器のために好ましい位置にする。
【００９０】
図４７に移ると、本装置の定型表現が示されている。図中、患者は概して５５０で示されており、概して５５２で表される試験ベンチに仰向けになっている。患者５５０は仰向けか、または頭胸部が約３０°持ち上げられていなければならず、これが本明細書において示される配置である。表示部５５６を有するモニタが概して５５４で示されており、患者５５０および概して５５８で表される施術者の両方の近くにて観察可能である。モニタ５５４は、患者５５０が表示部５５６にて提供される視覚的な合図の下でバルサルバ法を実行できるように取り付けられる。該バルサルバ法は、前述した管およびマウスピース５６２がモニタ５５４に接続された状態で実施される。モニタ５５４はバルサルバ法の時間を計り、かつ存在する場合にいつが適した呼気圧力かを示す棒グラフを提供する両方を実施する。また、即時システムであろうバルサルバタイミングは約６秒であることが示唆される。ヘッドバンド５６４を着用すると、両耳、特に耳介の舟状窩は、図２７に関連して示されるように蛍光センサアレイに接続される。これらの信号はハブ５６６に収集され、ケーブル５６８からモニタ５５４に向けられる。施術者５５８は、信号をモニタ５５４に提供する指示薬流を送達しているケーブルと共に、図３２に関連して記載された概して４７５で示されるような注入機器を保持している。カテーテル配置４７５は、患者５５０の右腕の肘正中静脈内に挿入されている瞬間図において示されている。
【００９１】
本装置はヒト患者の他に非ヒト患者にも適用可能である。一般に、装置は、イヌおよびウマなどの使役動物を含む様々な哺乳類患者において動作可能である。特に、ペット、伴侶動物、競走馬、および展示用の馬などの特定の非常に貴重な動物は、時にＰＦＯを患う可能性がある。または装置のその他の特性に適応し得るかもしれない。そのため、開示のモニタリング装置は基本的に関連するあらゆる大きな動物に使用可能である。
【００９２】
実際には、右左シャントの検出に要求されるバルサルバ法の誘導は、動物（例えばイヌ）における使用において、人工呼吸器の使用を可能にするための麻酔および挿管がこれらの動物に対して制限されている。バナス（１９７１年）によって提案されているように、本明細書において開示されるようなシャント検出手順は、バルサルバ法を模倣するために挿管法や呼吸圧力操作を用いるため、全身麻酔を必要とする可能性が高い。バナスが説明するように、指示に応答可能なヒト患者に要求される工程よりも複雑な工程を使用して、イヌのＰＦＯを検出することは可能である。
【００９３】
図４８を参照すると、肺の右左シャントを有さないボランティアを含む臨床試験の結果が表示されている。試験は図４７で説明される試験と非常によく似た方法で設定された。この点に関して、バルサルバ法は曲線５７６で表されている。バルサルバ法の間、注入は垂直の破線５７８で表される時点で行われた。蛍光センサアレイは各耳に取り付けられ、色素希釈曲線は約５秒以内に形成されるよう開始した。表中にて特定される６つの曲線のアレイが、概して５８０で示されている。アレイ５８０から、指示薬を検出するための６つの機会が存在していることが分かる。
【００９４】
本明細書において前述したように、心房の空洞間の通常の圧力差が逆転しているときに、右左シャントを発見するために組み込まれたあらゆる指示薬は右心房に到着するはずである。この逆転は約３〜５回の心拍数の間継続し、最小継続時間は約３秒間である。バルサルバ法の開始、および、例えば肘正中静脈などの静脈に注入が行われる時点に関する文献研究が実施された。公表されている文献の研究結果は、下記の論文に示されている。Ｄｒｏｓｔｅ（１９９９），Ｄｒｏｓｔｅ（１９９９ａ），Ｓｃｈｗａｒｚｅ，（１９９９），Ｄｒｏｓｔｅ（２００２），Ｄｅｖｕｙｓｔ（２００４），Ｊａｕｓｓ（２０００），Ｓａｑｑｕｒ（２００４），Ｓｃｈｗａｒｚｅ（１９９７），およびＳｃｈｗａｒｚｅ（１９９７ａ）。この注入タイミングに関連するさらなる参照は、Ｚａｎｅｔｔｅ（１９９６），Ｓｃｈｗａｒｚｅ（１９９９），Ｈｅｃｋｍａｎ（１９９９），Ｓａｓｅｒｙ（２００７），Ｕｚｕｎｅｒ（２００４），およびＳｃｈｗａｒｚｅ（１９９７ａ）である。この事項に関連する５秒のバルサルバ法の開始の約２秒前に気泡造影剤の導入を利用した参考文献は、Ｈｏｒｎｅｒ  （１９９７）、およびＨａｍａｎｎ（１９９８）である。１０秒のバルサルバ法の開始から約２秒後に起こる注入を開示した参考文献は、Ｋａｒｎｉｃｋ  （１９９２）、およびＤｅｖｕｙｓｔ（１９９７）を含む。１０秒のバルサルバ法の開始時に起こる注入に関連した参考文献は、Ｚａｎｎｅｔｅ（１９９６）、およびＳｐｅｎｃｅｒ  （２００４）を含む。したがって、従来の検出方法を用いてＰＦＯ検出の有効性を増加させるために、バルサルバ法の実施を最適化するための多種多様な戦略が試みられている。これらはＣｈｉｍｏｗｉｔｚ（１９９１），Ａｌｂｅｒｔ（１９９７），Ａｎｚｏｌａｒ（１９９５），Ｈａｒｍｓ（２００７），およびＧｒｅｉｍ（２００１）を含む。また、Ｂａｎａｓ（１９７１），Ｋａｒｔｔｕｎｅｎ（１９９８）、およびＫａｒｔｔｕｎｅｎ（２００１）も参照のこと。（１０秒のバルサルバ法が終了する２秒前）。
【００９５】
制限付きの再現性ある成功を収めた実験成果を記念する広範囲の文献を踏まえて、現在開示の装置を用いて最適（かつ有用）な結果を提供するプロトコルを決定するために、様々な異なるプロトコルを含む本方法を用いて実験的手法に取り組んだ。これらは第１プロトコル：バルサルバ法の開始から２秒後のインドシアニングリーン色素の注入。（Ｎｉｇｇｅｍａｎｎ（１９８７）後）、第２プロトコル：６秒のバルサルバ法中４秒のインドシアニングリーン色素。
【００９６】
図４９を参照すると、本明細書においてプロトコル１と称されるものがチャートに示されている。図中、６秒のバルサルバ法がバー５９４で示されている。縦線５９６は、バルサルバ法中３秒のときに、可聴合図が操作者に出されて指示色素を注入する準備をする。１秒後、縦線５９８にて表されるように操作者に可聴的に合図が出されて肘正中静脈に指示薬を注入する。表示線６００の５秒のときに「３−２−１」の秒読みが画面に表示され、バルサルバ開放が１秒後に起こることを患者および施術者の両方に警告する。このような開放は、患者への音声および視覚的な合図とともに縦線６０２で表される。
【００９７】
図５０を見ると、対応するプロトコル２が、バー６０４で表される６秒のバルサルバ法に関連してチャートになっている。縦線６０６はバルサルバ法中１秒のときに発生し、操作者に注入の準備をするよう合図を出す。１秒後、縦線６０８にて表されるように、操作者に可聴合図が出され、肘正中静脈に指示色素を注入する。４秒後、縦線６１０に表されるように、音声および視覚的な合図が患者に出されてバルサルバ法を開放する。この開放の１秒前に、縦線６１２で表されるように、「３−２−１」の秒読みが表示画面に表示される。
【００９８】
図５１Ａから５１Ｆは、手元に装置および方法を示すフローチャートを提供するために、そこにラベル表示されているように組み合わせた。符号１０００で表されるように開始し、矢印１００２からブロック１００４で表されるように続き、制御装置は初期設定パラメータにより装置の初期化を実施する。δｔＬＩＭＩＴは、実際のバルサルバ法において生成され得る、理想バルサルバ法における圧力開放を超えた許容間隔を表している。試験中にこの制限を超えた場合、データは無効となり得る。Ｐフラグをゼロに設定し、経過タイムクロックｔ１、ｔ２およびｔ３をゼロに設定する。次に、矢印１００６およびブロック１００８で表されるように、５ボルトの電源の出力電圧が測定され、測定出力が４．８〜５．３ボルトの範囲内にある場合、矢印１０１０はブロック１０１２に続く。ブロック１０１２では、１２ボルトの電源の出力電圧が測定され、矢印１０２０に続くためには１１．０〜１２．７ボルトの範囲内でなければならない。５ボルトの電源または１２ボルトの電源のどちらかの測定出力電圧がそれぞれの所望の範囲内にない場合、それぞれ１０１４および１０１６から続いてブロック１０１８にあるように、装置の故障が表示されて、試験は終了する。
【００９９】
電圧出力レベルが許容範囲内である場合、矢印１０２０はブロック１０２２に続き、医師の識別番号、患者の識別番号、年齢、性別、および所定の注入量をモニタに入力する。矢印１０２４からブロック１０２６に表されるように、δｔＲＥＬＥＡＳＥ，ｉを指示薬の注入開始からバルサルバ開放までの必要な時間遅延に設定する。この場合、δｔＲＥＬＥＡＳＥ，１は第１プロトコルとして１．０秒に設定し、δｔＲＥＬＥＡＳＥ，２は第２プロトコルとして２．０秒に設定する。
【０１００】
次に、矢印１０２８からブロック１０３０に表されるように遅延フラグをゼロに設定し、矢印１０３２からブロック１０３４に表されるように、δｔＲＥＬＥＡＳＥをプロトコル１に対応してδｔＲＥＬＥＡＳＥ、１に設定する。プログラムは矢印１０３６からブロック１０４２に表されるように続き、注入のための指示薬溶液は、例えば既知重量のインドシアニングリーン色素を所定量の滅菌水と混合して調製される。所定量のその混合指示薬を第１注射器に吸引させる。該注射器は図３２の４９２にて示されている。プログラムは矢印１０４４からブロック１０４６に表されるように続く。ブロック１０４６から第２注射器への所定量の等張食塩水の充填が提供される。この等張食塩水は、フローセンサ、延長管、カテーテル、末梢静脈等を「洗い流す」ために使用されるため、全ての注入された指示薬は心臓の右心房につながる静脈に速やかに送達され得る。矢印１０４８からブロック１０５０に示されるように、第１注射器は３方弁に接続され、第２注射器は延長管の近位端に接続されて、次に延長管は３方弁の第２ポートに接続される。３方弁の設定は、図３２に関連してより詳細に記載されている。矢印１０５２からブロック１０５４に表されるように、第１注射器からの指示薬溶液を、次に３方弁に接続された延長管に注入し、延長管を指示薬溶液で事前に充填することが可能である。ブロック１０５４から、プログラムは矢印１０５６からブロック１０５８に表されるように続き、後者のブロックは試験中に発見された有益なものを示し、それは所定のカテーテル注入部位に局所麻酔薬が注入され得ることである。プログラムは矢印１０６０で表されるように続き、それは図５１Ｂに再表示されてブロック１０６２に続く。
【０１０１】
ブロック１０６２は静脈アクセスカテーテルを末梢静脈、好ましくは右腕の肘正中静脈に配置することを提供する。また、ブロック１０６２において、フローセンサは延長管の近位末端と３方弁との間に取り付けられる。３方弁はフローセンサの方向は閉じている。このフローセンサは図３４−３８に関連して記載されており、指示薬の効果的な通過時間を実現するための選出されたバルサルバの開始およびタイミングと合わせて、制御装置を用いて使用可能である。その後、矢印１０６４からブロック１０６６にて表されるように、指示薬の蛍光センサは血管部位、例えば患者の耳の舟状窩に配置される。
【０１０２】
ブロック１０６６から、矢印１０６８はブロック１０７０にて提起される質問につながり、試験がバルサルバ法を用いて実施されるかどうかを決定する。そうでない場合、プログラムは矢印１０７２に表されるように進む。ブロック１０７０における肯定的な決定の場合、次に矢印１０７４およびブロック１０７６で表されるように、圧力計管セットのマウスピースが患者の口に配置され、モニタに接続される。これは図４７において、管５６２がモニタ５５４の入力に伸びていることで示されている。システムはまた、患者がモニタ表示の読み出しと合わせてバルサルバ法を実行できるようにプログラムすることが可能である。
【０１０３】
次に、矢印１０７８からブロック１０８０に表されるように、フローセンサ、圧力計、指示薬センサ、およびピックアップの接続および操作の状態の検査が、内部で行われる。エラーがある場合、次に矢印１０８２からブロック１０８４で表されるように、警告合図が出される。次に、プログラムは矢印１０８６から符号１０８８で表されるように測定を開始する。このような測定は矢印１０９０で表されるように開始し、矢印１０９０は図５１Ｃにおいて再表示され、ブロック１０９２に伸びる。そこでは指示が患者に提供されて、マウスピースに息を吐き出すことでバルサルバ法を開始し、目標の圧力レベルに到達して患者が停止の指示を受けるまで維持する。
【０１０４】
一般に、バルサルバ法はモニタにいてある形態の表示が付随する。図５２に一時的に移ると、線グラフ１６００が実線で表される指示薬線１６０２と共に提供されており、それはバルサルバ法の間に患者によって生成された実際の測定圧力を患者に与えるものである。グラフは圧力対経過時間を示している。患者が模倣を試みるべきバルサルバ法の理想圧力曲線は、点線で表されて重ね合わさる線１６０４で示されている。図５２では、患者はちょうど圧力を開放してバルサルバ法を終了し、グラフ１６００において、患者はバルサルバ法が継続する間、（いくらかの許容される変化を有して）適切な圧力を維持していることを表示している。図５１Ｃに戻ると、矢印１０９４からブロック１０９６で表されるように、バルサルバ法の間に患者によって形成された呼気圧力は、図５２に関連して説明したように、モニタ／制御装置において継続して測定および表示され、理想バルサルバ曲線または必要な最小呼気圧力ＰＶＡＬＳＡＬＶＡと比較される。矢印１０９８からブロック１１００に表されるように、呼気圧力が質問されて、例えば０−４０００ＡＤＣ単位の測定可能範囲内かどうかを決定する。もし範囲内でない場合、矢印１１０２がブロック１１０４に続き、装置の故障が表示されて試験は終了する。呼気圧力が測定されると、矢印１１０６はブロック１１０８に続く。
【０１０５】
ブロック１１０８は、呼気圧力が、例えば３５ｍｍＨｇの目標圧力を上回るかまたは等しいかどうかの質問を提起する。もしそうでない場合、矢印１１１０およびブロック１１１２に表されるように、施術者は警報音や視覚的なエラーメッセージで警告されて、患者に目標の圧力を達成するために圧力を増加するよう指示する。Ｐフラグをゼロに設定し、プログラムは矢印１１１４から矢印１０９０に表されるように逆戻りし、バルサルバ法が再試行される。呼気圧力が適切である場合、矢印１１１６で表されるように、ブロック１１１８にてＰフラグを１に設定する。その後、ブログラムは矢印１１２０で表されるように続く。
【０１０６】
ブロック１０７０の質問から伸びてブロック１１２４につながる矢印１０７２で表されるように、Ｐフラグは２に設定され、ブログラムは矢印１１２６から矢印１１２０で表されるように移動する。この配置により、ブロック１１２２から伸びる矢印１１２８にて示されるようにプログラム中バルサルバ法を飛び越えて進む。ブロック１１２２は時間ｔ１＝０にて経過タイムクロックｔ１を設定する。
【０１０７】
矢印１１２８は図５１Ｄに再表示されてブロック１１３０に伸び、ベースラインデータを得ることを目指す。次に、矢印１１３２からブロック１１３４で示されるように、注入を指示するための時間が存在するかどうかの質問が提起される。もしそうでない場合、プログラムは矢印１１３６に表されるように逆戻りする。矢印１１３６は図５１Ｃ中の矢印１０９４まで続く。図５０に関連して説明したように、このタイミングはバルサルバ法の予想された終了を目指す。注入の時間が存在すると、矢印１１３８からブロック１１４０によって表されるように、施術者は、第１注射器を準備するように指示され、即座に指示に続いて生理食塩水を含む第２注射器の注入を開始し、それにより指示薬溶液に続いて等張食塩水の洗浄溶液を静脈に押し流す。施術者には、例えばフローセンサにまたはその近くに装着された点灯ＬＥＤ光による視覚的合図が提供され得るため、合図は難なく伝えられるであろう。フローセンサは、矢印１１４２からブロック１１４４によって表されるように、指示薬の流れを検出することが可能である。フローセンサは、ブロック１１４０にて注入合図が施術者に出された後に、所定の時間内でこのような検出を行うことが可能である。例えば、ブロック１１４４では、フローセンサは、注入の開始を示すようその合図の発行に続く６秒間の間に指示薬溶液の存在を検出しようとする。この時間内に何も検出されない場合、矢印１１４６からブロック１１４８にて、手順は無効であると判断されて試験は終了する。このような流れが検出されると、矢印１１５０からブロック１１５２によって表されるように、フローセンサが指示薬の注入の開始を検出した時点でタイムクロックｔ２をゼロに設定する。
【０１０８】
次に、矢印１１５４からブロック１１５６で表されるように、注入後のバルサルバ経過タイムクロックｔ２をゼロに設定し、プログラムは矢印１１５８に表されるように続く。矢印１１５８は図５１Ｅにて再表示されてブロック１１６０に伸び、プログラムは継続する。ブロック１１６０は注入後の経過タイムクロックｔ２がバルサルバ開放の時間に到達したかどうかの質問を表している。もしそうでない場合、装置は矢印１１６２が矢印１１５８に戻ることによって表されるように滞る。ブロック１１６０の質問から肯定的な応答が受信されると、次に、矢印１１６４からブロック１１６６で表されるように、バルサルバ法の終了をもたらすためにソレノイド作動式圧力解放バルサルバ弁がモニタ／制御装置において開放される。矢印１１６８からブロック１１７０で表されるように、施術者は、バルサルバ法の呼気圧力は終了し、患者に普通に呼吸するように指示することが通知される。
【０１０９】
開放の時間は、結果に応じてモニタ／制御装置内の圧力変換器から作成され、矢印１１７２からブロック１１７４に表されるように、圧力変換器はバルサルバ法が終了した実際の時間を測定する。これは、例えば呼気圧力の２ｍｍＨｇまでの低下により起こる。そして、装置はモニタ／制御装置に電磁駆動の空気弁を提供する。該空気弁は、気送管に連結し、開放と通気の配向から通気と大気の配向に作動可能であり、かつ提供された合図に応答してモニタ／制御装置によって作動可能である。
【０１１０】
ブロック１１７４から矢印１１７６はブロック１１７８に向かうことが示されている。ブロック１１７８では、開放時間ｔ２の時間の絶対値があらかじめ指定された制限時間よりも長いかまたは同等かどうかの質問が提起される。もしそうである場合、矢印１１８０からブロック１１８２に表されるように、警告が表示部に出力され、バルサルバ開放が許容された時間間隔内で発生しなかったことが示されて、データは無効となり得る。この制限時間は、例えば、１．５秒である。しかしながら、このような時間ウィンドウはゼロ秒であってもよい。ブロック１１７８にて提起された質問が否定的な決定となった場合、次に、矢印１１８４に表されるように、プログラムは図５１Ｆへと続く。図中、矢印１１８４は再表示されブロック１１８６に伸びることに注意されたい。
【０１１１】
ブロック１１８６はピーク振幅を測定し、各チャネルＮに対して、肺中の通常の通路を通過した指示薬および血流と関連する正常な指示薬／希釈曲線に対するピーク振幅信号、ＳＮＯＲＭＡＬ（Ｎ）を算出する。その後、矢印１１８８からブロック１１９０に表されるように、少なくとも１つのチャネルに対する測定信号が最小指定信号と同等かまたは大きいかどうかという質問が成される。もしそうでない場合、次に、矢印１１９２から１１９４で表されるように、施術者は、センサと組織内の血液で運ばれる指示薬との間の結合が不十分であるという可聴的／可視的なエラーメッセージで警告される。
【０１１２】
信号が最小信号よりも大きい場合、次に、矢印１１９６およびブロック１１９８で表されるように、正常な指示薬／希釈曲線の前の早期指示薬／希釈曲線、または正常曲線が開始する上り坂部分における屈曲（両方とも右左シャントに関連する）を有する各チャネルに対するピーク振幅信号が測定される。非ゼロ信号の結果が生じると、次に、矢印１２００からブロック１２０２で表されるように、右左シャントと関連するコンダクタンスが算出される。これは正常曲線信号ピーク振幅に対するシャント信号ピーク振幅の比率を用いて行うことが可能であり、正常曲線ピーク振幅およびシャント信号ピーク振幅の各ペアは各チャネルに対して存在する。シャント信号ピーク振幅のそれに対応する正常曲線ピーク振幅の最大比率が、シャントコンダクタンス指標として表示される。
【０１１３】
次に、矢印１２０４からブロック１２０６に表されるように、遅延フラグが今現在ゼロかどうかという質問が成される。もしそうでない場合、次に、矢印１２１４から符号１２１６にて表されるように試験は終了する。遅延フラグがゼロである場合、次に、矢印１２０８に表されるように、遅延フラグは１に設定され、δｔＲＥＬＥＡＳＥはδｔＲＥＬＥＡＳＥ，２に設定される。その後、プログラムは矢印１２１２からノードＡ１０３８に表されるように続く。プログラムは次にプロトコル２に入るように調整される。この点に関して、ノードＡ１０３８は矢印１０３６に伸びる矢印１０４０と共に図５１Ａに再表示される。
【実施例】
【０１１４】
以下の実施例は装置および機器をより完全に説明するために提供される。しかしながら、それらは制限されるように閲覧されてはならない。一連のヒトにおける研究を行い、以下の実施例には、心臓の右左シャントを検出するために本明細書に開示のフロー検出システムを使用した合計２５人のヒト患者の研究結果が記載されている。これらの結果は、指示薬投与試験および分析的有効性の予備試験の両方を開示する。開示の試験は約９か月の期間にわたってコロンビア大学メディカルセンター（ＣＵＭＣ）にて行われた。１つの研究は、高い感度で心臓シャントの存在を検出可能とするのに必要な静脈内注入指示色素の有効量を決定するために実施された。
【実施例１】
【０１１５】
指示薬投与試験
指示薬投与試験および比較分析テストの目的は、心臓の右左シャントを検出するための装置感度をさらに高めるために、注入プロトコルおよび誘発的呼吸法のタイミングを最適化することを含むものであった。他の目的は、後続試験のために調整における試験手順パラメータを決定することであった。さらなる目的は、患者の心臓右左シャントの機能性フローコンダクタンス、すなわち「シャントコンダクタンス指標」を算出および表示する開示の方法を発展させるために、追加のデータを提供することを含むものであった。
【０１１６】
図３３に関連して開示されているキットと類似するキットが、単回使用の処置用トレイに提供された。キットの内容物は、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）色素（Ｐｕｌｓｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＧ社、ミュンヘン所在）が、２５ｍｇのＩＣＧ粉末を含む小瓶として含まれていた。第２の小瓶には、所望の濃度でＩＣＧ色素溶液を調整するための溶媒が提供された。また、キットはフローセンサと関連する単回使用の滅菌カテーテルセット、および単回使用のバルサルバ管セットを含む。
【０１１７】
図１８または２０に開示される種類の２つの再利用可能な蛍光センサアレイユニットは、(図２４に示されるように)ケーブルを介して制御装置／モニタに接続され、６つのセンサ位置における蛍光に基づくＩＣＧ濃度レベル測定を提供した。それぞれの蛍光センサアレイ（ＦＳＡ）ユニットは、３つの独立した透過センサから成り、図４７に示されるように、患者の各耳の舟状窩に配置される。レーザーパルスの電力レベルと持続時間は、レーザー光中にて送達される最大出力が０．２８ｗａｔｔｓ／ｓｑ．ｃｍ．未満（表７のＡＮＳＩ  Ｚ１３６．１−２００７で規定される、推奨最大許容露光量（ＭＰＥ）の０．３０ｗａｔｔｓ／ｓｑ．ｃｍ．未満）のレーザー安全要件を満たすように選択された。７８５ｎｍの励起光子を遮断するための開示の光学的なフィルタリングおよびコリメーションを使用すると、放射された蛍光光子は、光検出器によって選択的に受信され、上述したように、制御装置／モニタによってデジタル的に処理および記録される。複数（つまり、各耳に３つ）のチャネルを使用することで、少なくとも１つのセンサ（チャネル）が患者の耳の舟状窩領域において下部の目に見えない血管に関連して常時密接して配置されるため、センサ位置、および３つのセンサアレイの充足度における分析を可能とした。したがって、３つのセンサアレイのペアを使用することで、高感度の試験結果が得られる可能性が増加した。
【０１１８】
心エコー法に基づき、既知の右左シャントを有する１８歳から６５歳の間の年齢の８人の患者は、ＴＣＤ法および図４７に示す現在開示の装置の両方を用いて、３０分未満の同じ期間内にて試験された。
【０１１９】
単回使用の滅菌カテーテルセットを、図３２、３３、および４７に示されるカテーテルと類似したＡｎｇｉｏＣａｔｈ（登録商標）カテーテルに接続した。試験開始の３０分以内に、供給されたＩＣＧ粉末をその添付文書に記載のように滅菌水で再構成し、２．５ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＣＧ色素溶液を作成した。このＩＣＧ色素溶液を、その後に２．５ｍｇ／ｍｌのこの濃度、または等張食塩水でさらに希釈して生じた１．２５ｍｇ／ｍｌの濃度のどちらかで注入した。カテーテルセットは、（ａ）連続的にＩＣＧ色素ボーラスに続いて等張食塩水洗浄を注入する、または（ｂ）希釈ＩＣＧ、もしくは１７ｍｌの量の等張食塩水にて押し流される事前に投入されたＩＣＧボーラスのどちらかにおいて、１つの注射器を用いて注入すること、のどちらかの手段が提供された。単回使用のバルサルバ管セットをモニタ／制御装置のフロントパネルの迅速交換式ポートに接続した。バルサルバ法の練習または実際のシャント試験の開始時に、患者はバルサルバ管セットのマウスピースに息を吐き出し、同時に、モニタ／制御装置内の圧力センサにより、モニタ／制御装置の表示画面にリアルタイムで患者の呼気圧力の測定、記録、および表示をすることが可能である。
【０１２０】
２０ゲージのＡｎｇｉｏｃａｔｈ（登録商標）ＡｕｔｏＧｕａｒｄ（登録商標）カテーテル（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ社、ニュージャージー州、フランクリン・レイクス所在）を、初めに肘前窩中の静脈に配置し、次いで造影ＴＣＤ法およびＣａｒｄｉｏｘ法の両方の実施において使用した。各患者は最初にＴＣＤ評価を行い、しばらく覚醒することで、患者は等級別／測定バルサルバおよび開放を行うことが可能となる。
【０１２１】
供給された単回カテーテルセット（図３３を参照のこと）を、次に、本シャント検出試験の実施のための準備において、同様のＡｎｇｉｏｃａｔｈ（登録商標）カテーテルに接続した。図１９に示されるように、経皮的な蛍光センサを左右の両耳の舟状窩に配置した。図２１に示されるように、合計３つの独立したセンサチャネルは、各耳の舟状窩に配置される蛍光センサアレイ（ＦＳＡ）ユニットに提供される。各耳において複数のセンサチャネルを使用することにより、２つのＦＳＡユニットのうちの１つにおける少なくとも１つのチャネルが片方の耳の舟状窩内の下層の血管と密接に整列する可能性が大いに増加する。
【０１２２】
その後、患者はモニタ／制御装置のフロントパネルの表示部を用いてバルサルバ実施手順の間中誘導され、モニタ／制御装置は、適したレベルの呼気圧力（通常４０ｍｍＨｇ）が誘導されるバルサルバ法の間中ずっと維持されて、可聴的および可視的なプロンプトがモニタ／制御装置から出されたときに患者が呼気圧力を開放することを確実にするために、視覚的なフィードバックを提供する。本明細書に記載の装置のさらなる実施形態は、バルサルバ圧力の自動開放を提供する。
【０１２３】
一旦、患者が所定の方法にて患者らのバルサルバ法を実行する能力を実証すると、モニタ／制御装置から出される可聴的および可視的なプロンプトを使用して試験が実施された。その後、患者はモニタ／制御装置の表示画面を注視して、バルサルバ管に息を吐き出して名目上６秒のバルサルバ法を開始することを指示された。画面表示は、呼気圧力が到達したとき、およびバルサルバ法が維持されなければならない間の残存期間に、患者に可視的フィードバックを提供する。モニタ／制御装置は、患者からもたらされた実際の呼気圧力、およびバルサルバ法の開始および終了の時間を測定および記録した。
【０１２４】
一旦、必要なバルサルバ圧力閾値に到達すると、モニタ／制御装置内の経過タイムクロックが開始し、正確な時間間隔（すなわち時間間隔Ａ）にてＩＣＧ注入を開始するために操作者に可聴合図を出し、その後続いてバルサルバ法の開放の合図が出された。試験の開始時、全６つのチャネル（ＦＳＡ単位当たり３つ）にて測定されたＩＣＧ濃度レベルは継続して監視および記録された。ＩＣＧ注入の開始に対する最初の合図が出されてから所定の時間間隔において、２番目の可視的および可聴的な合図が患者に出されて、バルサルバ法を開放した（すなわち終了した）。患者は次に、ＩＣＧ信号レベルが継続して測定および記録されている間、さらに次の６０秒間そのままでいるようモニタ／制御装置ユニットの表示部により指示された。試験期間の終了から約１分後以内（通常色素注入から２分後）に、モニタは試験期間の６０秒間にわたる、記録されたバルサルバ圧力レベルおよび６つの蛍光センサからのＩＣＧ濃度レベルを示すグラフを表示した。
【０１２５】
最初の試験手順の終了後から５分の経過時間後、注入開始のための合図とバルサルバ開放のための合図との間の異なる時間間隔（すなわち時間間隔Ｂ）を用いるが、ちょうど上述した試験手順を繰り返した。増加したＩＣＧ投与量を用いた試験の場合では、試験手順はさらに最大２回まで繰り返すことが可能である。
【０１２６】
モニタ／制御装置によって自動的に測定および記録される呼気圧力レベルおよびＩＣＧ濃度レベルに加えて、その他の手動で記録されたパラメータには、（ａ）患者の体重、身長、年齢、性別、皮膚色、（ｂ）注入開始の合図とバルサルバ開放の合図との間の時間間隔、（ｃ）ＩＣＧの投与量、濃度、およびボーラス量、（ｄ）等張食塩水洗浄量（使用する場合）、（ｅ）ＴＣＤ気泡跡数（Ｓｐｅｎｃｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社のＴＣＤユニットにより表示）、および（ｆ）ＩＣＧ色素、およびＩＣＧ注入後直ちに注入されるあらゆる任意の等張食塩水の注入における測定持続時間、が含まれた。
【０１２７】
最初の３人の指示薬投与試験的の患者について、ＩＣＧ投与レベルが２．５および５．０ｍｇ、かつ合図の時間間隔が注入開始とバルサルバ開放との間において２．０および４．０秒であり、患者当たり合計１５ｍｇのＩＣＧを投与する４つの異なる試験を行った。ＩＣＧの信号レベルおよび右心房に注入されたＩＣＧの色素量を増加させるために、残りの５人の患者に対する後続の指示薬投与の予備試験を、試験手順当たり名目上投与量１２ｍｇで実施し、それは２つの異なる時間間隔にて行われ、患者当たりの全ＩＣＧ投与量は２５ｍｇを超えなかった。
【０１２８】
色素指示薬投与の試験結果を表１にまとめた。これらの結果はＴＣＤ試験によって決定されたＳｐｅｎｃｅｒ  Ｇｒａｄｅ４または５の確定ＰＦＯを有する合計８人の患者を含むものである。
指示薬投与試験  
【０１２９】
【表１】
0005843174.tif 000002
【０１３０】
説明文
Ｔｅｓｔ  ＩＤ／Ｃａｔｈ  ｌｏｃａｔｉｏｎ：試験番号識別、ＡｎｇｉｏＣａｔｈ（登録商標）配置のサイズおよび位置。ＲＡＦは、ＡｎｇｉｏＣａｔｈ（登録商標）カテーテルの右肘前窩への配置を指し、ＬＡＦはＡｎｇｉｏＣａｔｈ（登録商標）カテーテルの左肘前窩への配置を指す。
Ｓｅｘ／Ｔｅｓｔ＃：患者の性別／患者番号および試験番号
Ｗｇｔ．（ｌｂ．）：患者の体重［パウンド］
Ｈｇｔ．（ｉｎ．）：患者の身長［インチ］
Ｇｒａｄｅ／＃（ＢＴ）：ＴＣＤ  Ｓｐｅｎｃｅｒ  Ｇｒａｄｅ／気泡跡（ＢＴ）数
Ｉｎｔ／Ｒｅｌ（ｓｅｃ）：注入開始とバルサルバ開放との間の指定の時間間隔［秒］
Ａｃｔ  ＩＮＴ／ＲＥＬ（ｓｅｃ）：注入開始とバルサルバ開放との間の実際の時間間隔［秒］
試験８−０２、＊＊について：実際の時間間隔は予測される効果に対して長すぎると判断された。
［ＩＣＧ］／Ｄｏｓｅ（ｍｇ）：ＩＣＧ濃度（ｍｇ／ｍｌ）およびＩＣＧ注入投与量（ミリグラム）
ＩＣＧ注入法
試験１：１または２ｍｌのＩＣＧボーラス注入の後、即座に１０ｍｌの等張食塩水による洗浄が続く。
試験２：１ｍｌのＩＣＧボーラス注入の後、即座に１０ｍｌの等張食塩水による洗浄が続く。
試験３：１ｍｌのＩＣＧボーラス注入の後、即座に１０ｍｌの等張食塩水による洗浄が続く。
試験４：１０ｍｌのＩＣＧボーラス注入の後、即座の等張食塩水による洗浄は行わない。
試験５：１０ｍｌのＩＣＧボーラス注入の後、即座に１０ｍｌの等張食塩水による洗浄が続く。
試験６：１０ｍｌのＩＣＧボーラス注入の後、即座に１０ｍｌの等張食塩水による洗浄が続く。
試験７：１０ｍｌのＩＣＧボーラス注入の後、即座の等張食塩水による洗浄は行わない。
試験８：１０ｍｌのＩＣＧボーラス注入の後、即座の等張食塩水による洗浄は行わない。
試験について、必要な注入段階数は２であり、三方活栓はＩＣＧ色素を含む第１注射器と等張食塩水を含む第２注射器からの注入を交互に行うことが要求され、増加および変化をもたらす。
Ｓｈｕｎｔ  Ｃｕｒｖｅ？：シャント曲線は存在しているか？（ＹｅｓまたはＮｏ）
Ｃａｌｃ．ＳＣＩ［％］：制御装置／モニタコンピュータプログラムを使用した算出シャントコンダクタンス指標。上記の開示に記載されているように、値は測定ＩＣＧ濃度対時間の片対数グラフから得られた。
【０１３１】
投与研究およびパイロット試験の結果に基づき、後の主試験の開始に向けて、感度、特異度、ＰＰＶ、およびＮＰＶを改良するよう、注入プロトコルおよび制御装置／モニタのハードウェアに対していくつかの修正を施した。モニタ／制御装置ソフトウェアもまた、上述したようにシャントコンダクタンス指標の計算および表示を含むように拡張した。提案された修正は、視覚的なフローセンサをカテーテルセットに組み込むことを含むため、操作者によって注入の開始が視覚的に検出可能となる。注入開始の検出には、制御装置／モニタ内の内部クロックがさらに使用されるため、注入開始後に、正確な所定時間間隔にてバルサルバ開放を自動的に制御することが可能である。したがって、ＩＣＧの注入開始とバルサルバ開放に関連した操作者のエラーの減少および患者の順守の減少がもたらされる。
【０１３２】
試験手順から生じるさらなる実施形態は、制御装置／モニタ内にソレノイド弁ユニットを組み込むことであり、それは注入開始に続いて正確な所定の時間間隔にて制御装置／モニタコンピュータにより電子的に開放される。この修正により、バルサルバ法の時宜を得た開放ができないことに関連する患者のエラーを排除し、タイミング機構における患者の順守の問題を除去することが可能である。また、試験はソレノイド弁ユニットにおける可調整リークの開発および組み込みをもたらし、それにより、患者がバルサルバ法の間の横隔膜ベースの吐き出し工程を適切に行うことが保証される。この修正により、患者が頬の筋肉収縮のみを使用して圧力を加えること防止し、右左シャントを最も効果的に検出するために算出される、要求されるバルサルバ法の実施が保障される。
【０１３３】
制御装置／モニタソフトウェアは、右左シャントが存在する場合、右左シャントの機能性コンダクタンスに対応して試験の終了時に数値を表示するよう再構成した。この数値、シャントコンダクタンス指標は、上述したように、患者の肺を通過する正常な経路の方を進むＩＣＧ色素の量と関連する大きな指示薬−希釈曲線のピークに対する、シャント曲線ピークまたは屈曲点の振幅に基づいて比率的に導かれる。したがって、試験の形態は、定量的アルゴリズム、すなわち測定シャントコンダクタンス指標の開発につながった。
【０１３４】
表１に含まれるデータは、測定された時間間隔、および算出シャントコンダクタンス指標値の他に、実際の患者のパラメータ、手順パラ−メータに基づくものである。測定された時間間隔は、バルサルバ開放に続いて効果的に圧力がゼロに減少する呼気圧力の記録値から導いた。シャントコンダクタンス指標値は上述した開示において記載の方法を用いて算出した。
【実施例２】
【０１３５】
色素希釈検出装置と既存の経頭蓋ドップラー検出との比較分析
１８歳から６５歳の間の合計１７人の患者（１０人は心エコー法に基づいて既知の右左シャント（すなわちＰＦＯ）を有しており、７人は右左シャントを有していない）を、経頭蓋ドップラー（ＴＣＤ）法、および図４７に示される装置と同様の装置の両方を用いて、３０分未満の同じ期間内にて試験した。既知の右左シャント（ＲＴＬＳ）を有する１０人の同意した患者コホートが含まれている。この研究のために、ＲＴＬＳをＳｐｅｎｃｅｒスケールにて、４（１０１−３００の微小気泡の検出）、または５（＞３００の微小気泡の検出またはカウント不可）としてＴＣＤにより等級分けした。ＲＴＬＳを有さない、すなわち、スペンサースケールで０（気泡の検出なし）または１（１−１０の微小気泡の検出）としてＴＣＤにて等級分けされた７人の同意した患者の対照群もまた含まれる。上述の実施例１において確立したＩＣＧ投与量および注入プロトコルを用いて患者を試験した。１０人の試験コホートは、特にＲＴＬＳを形成する心臓内障害を閉塞するための心臓カテーテル法研修室に来た患者から採用した。７人の対照患者は、冠動脈またはその他の電気生理学処置のためのカテーテル法研究室の患者から採用した。
【０１３６】
色素指示薬シャント検出試験の開始の３０分以内に、Ｐｕｌｓｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＧ社（ドイツ連邦共和国、ミュンヘン所在）から供給されたＩＣＧ粉末を、またＰｕｌｓｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社から供給された滅菌水で、その添付文書に記載されているよう再構成し、２．５ｍｇ／ｍｌ〜５．０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する最初のＩＣＧ色素溶液を形成した。その後、このＩＣＧ色素溶液は（等張食塩水でさらに希釈した後に）１．２５ｍｇ／ｍｌの濃度、または５．０ｍｇ／ｍｌの濃度のどちらかで注入した。実施例１に関連して上述されるように、２０ゲージのＡｎｇｉｏｃａｔｈ（登録商標）カテーテルは肘前窩の静脈に最初に配置され、続いて造影ＴＣＤ法および色素指示薬シャント検出法の両方の実行において使用した。各患者は最初にＴＣＤ評価を行った。評価の間、患者は鎮静状態にはなく、患者は等級別／測定バルサルバおよび開放を実行可能であった。
【０１３７】
前述した、単回使用のカテーテルセットを、次に色素指示薬シャント検出試験に実行に向けて、同じＡｎｇｉｏｃａｔｈ（登録商標）カテーテルに接続した。次に図１９および４７に関連して説明されるように、左右の両耳の舟状窩に経皮蛍光センサを配置することが手順より提供された。図２２に示されるように、合計３つの独立したセンサチャネルが、各耳の舟状窩に配置される蛍光センサアレイ（ＦＳＡ）ユニットに提供される。
【０１３８】
その後、患者にバルサルバ管セットが提供され、制御装置／モニタのフロントパネルのポート、および制御装置／モニタ内の校正圧力センサに接続した。次いで患者は制御装置／モニタのフロントパネルの表示部を用いてバルサルバ実施手順の間中誘導され、制御装置／モニタは適切なレベルの呼気圧力（通常４０ｍｍＨｇ）が誘導されるバルサルバ法の間中ずっと維持されて、可聴的および可視的なプロンプトが制御装置／モニタから出されたときに患者が呼気圧力を開放することを確実にするために、視覚的なフィードバックを提供する。一旦、患者は所定の方法にて患者らのバルサルバ法を実行する能力を実証すると、実際の試験が実施された。
【０１３９】
本明細書の実施例２において示されるように、比較分析試験は、本質的に実施例１と関連して上述される段階と同様の段階を含み、制御装置／モニタによって出される可聴的および可視的なプロンプトによって誘導された。比較分析試験と色素指示薬投与試験に付随する手順の間の差異は、ＩＣＧの投与量（比較分析試験の全試験において１０〜１２ｍｇ）、注入されるＩＣＧおよび等張食塩水の量、および注入開始とバルサルバ開放との間の時間間隔のみであった。比較分析試験は、制御装置／モニタによって出される可聴的および可視的なプロンプトによって誘導される以下の段階を含むものであった。
【０１４０】
（１）患者は制御装置／モニタの表示画面を注視し、バルサルバ管セットに息を吐き出すことで名目的６秒バルサルバ法を開始することが指示された。画面表示は、呼気圧力が所要のレベルに到達したとき、およびバルサルバ法が持続する間の残りの期間について、患者に視覚的なフィードバックを提供した。制御装置／モニタは患者によってかけられる実際の呼気圧力、およびバルサルバ法の開始時間および終了時間を測定および記録した。
【０１４１】
（２）一旦所要のバルサルバ圧力閾値に到達すると、制御装置／モニタ内の経過タイムクロックが開始し、操作者に可聴合図が出され、正確な時間間隔（すなわち、時間間隔Ａ）でＩＣＧ注入が開始し、その後バルサルバ法の開放の合図を出された。試験が開始すると、全６つのチャネル（ＦＳＡユニット当たり３つ）における測定ＩＣＧ濃度レベルが継続して観察および記録された。
【０１４２】
（３）ＩＣＧ注入開始に対する第１の合図が出された後の所定の時間間隔で、第２の可視的および可聴的な合図が患者に出され、バルサルバ法を開放（終了）した。
【０１４３】
（４）次に患者は、ＩＣＧ信号レベルが継続して測定および記録されている間、さらに次の６０秒間そのままでいるよう制御装置／モニタユニットの表示部によって指示された。
【０１４４】
（５）試験終了後から約１分以内に、試験の６０秒間の間にわたる記録されたバルサルバ圧力レベルおよび６つの蛍光センサからのＩＣＧ濃度レベルを示すグラフが表示された。
【０１４５】
（６）第１試験の終了後から５分の経過時間後に、注入開始の合図とバルサルバ開放の合図との間の異なる時間間隔（すなわち時間間隔Ｂ）を用いるが、上記の段階１〜５に記載されるような比較分析試験手順を繰り返した。異なるＩＣＧ投与量の試験の場合、Ｃａｒｄｉｏｘ試験はさらに最大２回まで繰り返すことが可能である。
【０１４６】
制御装置／モニタによって自動的に測定および記録される呼気圧力レベルおよびＩＣＧ濃度レベルの他に、その他に手動で記録されるパラメータは、（ａ）患者の体重、身長、年齢、性別、皮膚色、（ｂ）注入開始の合図とバルサルバ開放の合図との間の時間間隔、（ｃ）ＩＣＤの投与量、濃度、およびボーラス量、（ｄ）等張食塩水洗浄量（使用する場合）、（ｅ）ＴＣＤ気泡跡数（Ｓｐｅｎｃｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社のＴＣＤユニットにより表示）、および（ｆ）ＩＣＧ色素、およびＩＣＧ注入後に直ちに注入されるあらゆる任意の等張食塩水の注入における測定持続時間、が含まれた。
【０１４７】
比較分析試験の患者１〜７について、ＩＣＧの注入開始とバルサルバ開放との間の合図の時間間隔を１．０秒および２．０秒にして２つの試験を実施した。これらの試験に対するＩＣＧ投与量は１０ｍｇまたは１２．５ｍｇのどちらかであり、合計ＩＣＧ投与は患者当たり２０〜２５ｍｇであった。最も大きな患者であってもＩＣＧが右心房に速やかに到達することを確保するために、パイロット試験の患者３〜７に対して、ＩＣＧボーラス注入の後に、速やかに１０ｍｌの等張食塩水洗浄が続いた。右心房におけるＩＣＧの到達時間の変動をさらに最小限にするために、カテーテルセットにＩＣＧ投与量（５．０ｍｇ／ｍｌの濃度で２ｍｌの量）をあらかじめ投入することで、比較分析試験に対する注入プロトコルをさらに修正した。この改正された注入プロトコルは、ＩＣＧボーラス注入および等張食塩水洗浄を単一の注射器注入段階によって達成可能とした。ここで１７ｍｌの等張食塩水は２ｍｌのＩＣＧを肘前窩の静脈に「押し出す」ために使用される。この１７ｍｌの量の等張食塩水を選択したことで、肘前窩の静脈と下大静脈との間に最大の静脈容積を有する患者の場合に対して、全ＩＣＧボーラスが注射器注入の「押し出し」の間に右心房へ送り込まれることを確保することが可能となった。
【０１４８】
開示の装置を用いてコロンビア大学メディカルセンター（ＣＵＭＣ）にて試験された２５人の患者から得られた主要な所見には以下の事項が含まれる。Ｓｐｅｎｃｅｒ  Ｇｒａｄｅが４または５の既知のＰＦＯを有する全１８人の患者は、ゼロを超えるシャントコンダクタンス指標を示した（すなわち、開示の非侵襲的試験はＰＦＯの存在を示唆した）。しかしながら、いくつかの試験において測定されたシャントコンダクタンス指標の大きさは、経頭蓋ドップラー法を用いて確認されたＰＦＯの大きさに基づく期待値よりも小さかった。
【０１４９】
ＴＣＤ試験を用いたＳｐｅｎｃｅｒ  Ｇｒａｄｅが０の合計７人の患者のうち６人（すなわち予測ＰＦＯを有さない対照の患者）は、開示の装置を用いてシャントコンダクタンス指標値がゼロであることを示した。Ｓｐｅｎｃｅｒ  Ｇｒａｄｅが０の１人の患者が、開示の装置を用いて陽性のシャントコンダクタンス指標を示した。ＴＣＤ法に対する偽陰性の公表比率は５〜１０パーセントの範囲（Ｄｒｏｓｔｅ  １９９９，Ｌａｏ  ２００８、およびＯｎｏｒａｔｏ  ２００９）であるため、ＴＣＤ法が偽陰性の結果をもたらし、以前に検出されなかったＰＦＯが本装置によって特定されたことはもっともらしいことである。
【０１５０】
いくつかの試験において予期したシャントコンダクタンス指標よりも低かったことは、いくつかの要因に起因している。より大きな患者について、色素注入液および等張食塩水洗浄（使用される場合）の量が、注入段階の間のＩＣＧ色素の右心房への迅速な輸送を確保するのに不十分であった。いくつかの試験において予期したシャントコンダクタンス指標よりも低かったことに起因すると思われる他の要因は、指示色素の注入開始と患者によるバルサルバ法の開放との間の長引いた時間間隔であった。拡張した時間間隔は、患者にバルサルバを開放することを促す可聴的および可視的な合図への、患者の自然に遅れた応答時間が原因である。
【０１５１】
いくつかの試験において、予期したシャントコンダクタンス指標よりも低かったことに起因すると思われる他の要因は、注入の継続時間であると考えられる。それはいくつかの試験において２段階注入プロトコル（すなわち、指示色素の第１注入に続き、栓の位置を手動で変えて、次いで等張食塩水洗浄の注入を含む第２段階を含む段階）が使用されたときに拡張した。開示の試験全体にわたって、注入開始とバルサルバ開放との間の測定された実際の時間間隔値は、概して（合図を介した）制御装置／モニタによって指定される時間間隔よりも長いことに注目すべきである。指定された時間間隔値と実際の時間間隔値との間の適合性の欠如は、制御装置／モニタによって出された可視的および可聴的な合図に対する患者の応答時間に起因したバルサルバ開放のやむを得ない遅延の直接的な結果である。
【０１５２】
測定Ｓｐｅｎｃｅｒ  Ｇｒａｄｅが４または５のシャントを有する各１０人の比較分析試験の患者に対する、算出されたシャントコンダクタンス指標値を表２にまとめ、範囲は０．５％〜２６．９％である。開示の装置を用いて実施したこれらのシャント試験によって、シャントが全ての１０人の患者において検出されたことが確認された。測定Ｓｐｅｎｃｅｒ  Ｇｒａｄｅ０（対照患者コホート）を有する７人の比較分析試験患者の内の６人に対する、算出されたシャントコンダクタンス指標値は、表２に示される通り０．０％である。しかしながら、測定Ｓｐｅｎｃｅｒ  Ｇｒａｄｅ値が０の比較分析試験患者番号１４は、表２から分かるように、装置を用いて右左シャントの明らかな証拠を示した。各８人の投与研究患者に対する算出シャントコンダクタンス指標値が表１にまとめてられており、範囲は２％〜２１．２％であることに注目すべきである。開示の装置を用いて実施されたこれらのシャント試験により、シャントが測定Ｓｐｅｎｃｅｒ  Ｇｒａｄｅ４または５のシャントを有する全８人の患者において検出されたことが確認された。
【０１５３】
Ｃａｒｄｉｏｘ制御装置／モニタによって提供されるグラフ表示の例は、ＴＣＤ試験にてＳｐｅｎｃｅｒ  Ｇｒａｄｅが５のＰＦＯを有するパイロット試験コホート患者のケースにおいて図４４に示されている。Ｃａｒｄｉｏｘおよび経頭蓋ドップラーの試験結果の比較に基づく、感度、特異度、陽性適中率、および陰性適中率に対する算出値を以下に示す。
【０１５４】
１．感度は、正しく診断された実際の陽性（すなわち、臨床的に有意なＰＦＯを有する患者）の割合として規定される。既知のシャントを有する患者（ｎ＝１８）に対する算出された感度は１００％である。
【０１５５】
２．特異度は、正しく診断された実際の陰性（すなわち、臨床的に有意なＰＦＯを有さない患者）の割合として規定される。シャントを有さないかまたは非常に小さなシャントを有する患者（ｎ＝８）に対する算出された特異度は８９％である。
【０１５６】
３．陽性適中率（ＰＰＶ）は、正しく診断された陽性の検査結果を有する患者の割合として規定される。比較分析試験に対して算出されたＰＰＶは９５％であった。
【０１５７】
４．陰性適中率（ＮＰＶ）は、正しく診断された陰性の検査結果を有する患者の割合として規定される。比較分析試験に対して算出されたＮＰＶは７５％であった。
【０１５８】
全患者に対するＩＣＧ注入の合計投与量は、推奨される１日の制限量の２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）を十分下回った。安全係数（すなわち、実際の全ＩＣＧ投与量で全許容ＩＣＧ投与量を割る）は、比較分析試験において、６．１×〜１１．８×の範囲であった。この安全係数は、わずか９０パウンドの体重の一番小さい大人の患者に対してさえも４．１×を下回らないであろう。
色素希釈検出装置と既存の経頭蓋ドップラー検出との比較分析
【０１５９】
【表２】
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上記の表１における説明文を参照のこと。
【０１６０】
患者ＣＡ０１  １０／０：１０ｍｌのＩＣＧボーラスは即座の等張食塩水洗浄なしで注入された。
注記：ＩＣＧの到達が両試験において遅すぎたためシャントピークが減少し、全静脈体積がＩＣＧボーラス量に対して大きすぎた。
患者ＣＡ０２  １０／０：１０ｍｌのＩＣＧボーラスは即座の等張食塩水洗浄なしで注入された。
患者ＣＡ０３  １０／１０：１０ｍｌのＩＣＧボーラス注入の後、即座に１０ｍｌの等張食塩水洗浄が続いた。
注記＊＊ＩＣＧの到達が両試験において遅すぎたためシャントピークが減少し、実際の時間間隔が長すぎ、注入時間も長すぎた。
患者ＣＡ０４  １０／１０：１０ｍｌのＩＣＧボーラス注入の後、即座に１０ｍｌの等張食塩水洗浄が続いた。
患者ＣＡ０５  ４／１０：４ｍｌのＩＣＧボーラス注入の後に、即座に１０ｍｌの等張食塩水洗浄が続いた。
注記：患者は安静時にＳｐｅｎｃｅｒ  Ｇｒａｄｅが２であった。
患者ＣＡ０６  ４／１０：４ｍｌのＩＣＧボーラス注入の後に、即座に１０ｍｌの等張食塩水洗浄が続いた。
患者ＣＡ０７  ４／１０：４ｍｌのＩＣＧボーラス注入の後に、即座に１０ｍｌの等張食塩水洗浄が続いた。
注記：ＩＣＧの到達は両試験において遅すぎ、注入時間も長すぎた。
患者ＣＡ０８  ２／１７：２ｍｌのＩＣＧボーラスはあらかじめ延長ラインに投入され、単回注入にて１７ｍｌの等張食塩水で静脈内に押し込んだ。
患者ＣＡ０９  ２／１７：２ｍｌのＩＣＧボーラスはあらかじめ延長ラインに投入され、単回注入にて１７ｍｌの等張食塩水で静脈内に押し込んだ。
患者ＣＡ１０  ２／１７：２ｍｌのＩＣＧボーラスはあらかじめ延長ラインに投入され、単回注入にて１７ｍｌの等張食塩水で静脈内に押し込んだ。
患者ＣＡ１１  ２／１７：２ｍｌのＩＣＧボーラスはあらかじめ延長ラインに投入され、単回注入にて１７ｍｌの等張食塩水で静脈内に押し込んだ。
患者ＣＡ１２  ２／１７：２ｍｌのＩＣＧボーラスはあらかじめ延長ラインに投入され、単回注入にて１７ｍｌの等張食塩水で静脈内に押し込んだ。
患者ＣＡ１３  ２／１７：２ｍｌのＩＣＧボーラスはあらかじめ延長ラインに投入され、単回注入にて１７ｍｌの等張食塩水で静脈内に押し込んだ。
患者ＣＡ１４  ２／１７：２ｍｌのＩＣＧボーラスはあらかじめ延長ラインに投入され、単回注入にて１７ｍｌの等張食塩水で静脈内に押し込んだ。
注記＊＊２回目の試験で両耳の複数蛍光センサにおいて小さなシャントの明らかな証拠あり。
患者ＣＡ１５  ２／１７：２ｍｌのＩＣＧボーラスはあらかじめ延長ラインに投入され、単回注入にて１７ｍｌの等張食塩水で静脈内に押し込んだ。
患者ＣＡ１６  ２／１７：２ｍｌのＩＣＧボーラスはあらかじめ延長ラインに投入され、単回注入にて１７ｍｌの等張食塩水で静脈内に押し込んだ。
患者ＣＡ１７  ２／１７：２ｍｌのＩＣＧボーラスはあらかじめ延長ラインに投入され、単回注入にて１７ｍｌの等張食塩水で静脈内に押し込んだ。
【実施例３】
【０１６１】
シャントコンダクタンス指標の計算
シャントコンダクタンス指標を算出するために、一連のコンピュータ段階が以下に記載されている。６つのセンサペアを有する検出装置について、６つのＩＣＧ蛍光レベル測定が、２つの蛍光センサアレイユニットに位置する６つの半導体レーザー／光検出器のペアに対応して実施される。以下に記載の多数の段階は各６つのチャネルにおいて実施され、後続のデータ処理はチャネル特有のものであることが示唆される。例えば、ピーク値およびベースライン値は処理される各チャネルデータに特有のものであり、全６つのチャネル間で平均化されない。それ故、シャント曲線振幅の正常曲線振幅に対する比率はチャネルに特有である、すなわち既知の比率の値が全６つのチャネルのデータに対して算出される。具体的な計算段階は以下の通りであり、指数ｉは１から６の間のチャネル番号を指し、指数ｊは経過時間、Ｔｉｍｅ  Ｅｌａｐｓｅｄ（ｊ）を指し、全ての時間ステップは、０．０６２秒の持続時間を有する。
【０１６２】
１．アルゴリズム前提のために値を選択する
ａ．バルサルバ開放に続いてシャント曲線／屈曲が起こるはずである間の最大期間：Ｔｉｍｅ  Ｍａｘ＝１２．０秒
ｂ．シャント曲線または屈曲の存在を示すための、信号変化の傾きの正の最小値：Ｓｌｏｐｅ  Ｍｉｎ＝４．０信号単位／秒
ｃ．シャント曲線または屈曲が起こり得る前のバルサルバ開放後の最小期間：Ｔｉｍｅ  Ｍｉｎ＝１．０秒
ｄ．単一の時間ステップにおけるシャント曲線または屈曲の開始の存在を示すための傾斜減少の端数：Ｓｌｏｐｅ  Ｄｅｌｔａ  Ｍｉｎ＝０．９１
ｅ．シャント曲線ピークと正常曲線ピークとの間の最大経過時間間隔：Ｔｉｍｅ  Ｐｅａｋ  Ｏｆｆｓｅｔ＝２．０秒 
ｆ．シャント曲線の開始を示すための信号変化の傾きの負の最小値：Ｓｈｕｎｔ  Ｓｔａｒｔ  Ｓｌｏｐｅ  Ｍｉｎ：１．３信号単位／秒
【０１６３】
２．各チャネルｉに対する蛍光信号レベルのピーク値を決定する：Ｓ  ｐｅａｋ［ｉ］
【０１６４】
３．試験工程の間に得られたデータファイルのコラムＡＡにおける非ゼロ値に基づいて、注入の経過時間を決定する：Ｔｉｍｅ  Ｉｎｊｅｃｔ
【０１６５】
４．注入の開始、Ｔｉｍｅ  Ｉｎｊｅｃｔの直前に２２の連続した時間ステップ値の平均（１．３６秒）に基づいて、各チャネルｉに対するベースラインを決定する、：Ｓ  ｂａｓｅｌｉｎｅ［ｉ］
【０１６６】
５．絶対信号レベル、Ｓ［ｉ，ｊ］からベースライン値、Ｓベースライン［ｉ］を引くことで、相対信号レベル、Ｓ［ｉ，ｊ］を算出する：Ｓ  ｒｅｌａｔｉｖｅ［ｉ，ｊ］
【０１６７】
６．ピーク信号レベル、Ｓピーク［ｉ］からベースライン値、Ｓベースライン［ｉ］を引くことで、相対ピーク信号レベルを算出する；Ｓ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｐｅａｋ［ｉ］
【０１６８】
７．ピークがチャネル、ｉで発生したときの経過時間を算出する：Ｔｉｍｅ  ｐｅａｋ［ｉ］
【０１６９】
８．相対信号レベル、Ｓ［ｉ，ｊ］に対する２つの時間ステップ間隔の間の差異に基づいて、各チャネルに対するＩＣＧ信号のＳｌｏｐｅ  Ａを算出する：Ｓｌｏｐｅ  Ａ［ｉ，ｊ］＝｛（（Ｓ  ｒｅｌａｔｉｖｅ［ｉ，ｊ＋２］−（Ｓ  ｒｅｌａｔｉｖｅ［ｉ，ｊ］）＊１００｝／｛（Ｔｉｍｅ［ｊ＋２］−Ｔｉｍｅ［ｊ］｝＊Ｓ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｐｅａｋ［ｉ］｝
【０１７０】
９．相対信号レベル、Ｓ［ｉ，ｊ］に対する２値平均間の差異を、平均間の３つの時間ステップに対応する時間間隔で割ることに基づいて、各チャネルに対するＩＣＧ信号のＳｌｏｐｅ  Ｂを算出する：Ｓｌｏｐｅ  Ｂ［ｉ，ｊ］＝｛ＡＶＥＲＡＧＥ（Ｓ  ｒｅｌａｔｉｖｅ［ｉ、ｊ＋３  ａｎｄ  ｊ＋４］）−ＡＶＥＲＡＧＥ（Ｓ  ｒｅｌａｔｉｖｅ［［ｉ，ｊ  ａｎｄ  ｊ＋１］））＊１００｝／｛（Ｔｉｍｅ［ｊ＋３］−Ｔｉｍｅ［ｊ］）＊Ｓ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｐｅａｋ［ｉ］｝
【０１７１】
１０．５００信号ユニットまたは〜４ｍｍＨｇのゲージ圧力まで減少する圧力変換器信号レベルに基づいてバルサルバ法が開放される（すなわち、終了する）ときの経過時間を決定する：Ｔｉｍｅ  Ｖａｌｓａｌｖａ  Ｅｎｄ
【０１７２】
１１．バルサルバ開放後にシャント曲線が起こる最速時間を決定する：最速時間［ｉ］＝Ｍｉｎｉｍｕｍ｛ＩＦ｛Ｔｉｍｅ  Ｅｌａｐｓｅｄ［ｊ］＞Ｔｉｍｅ  Ｖａｌｓａｌｖａ  Ｅｎｄ）ＡＮＤ（Ｓｌｏｐｅ  Ｂ［ｉ，ｊ］＞Ｓｈｕｎｔ  Ｓｔａｒｔ  Ｓｌｏｐｅ  Ｍｉｎ）、Ｔｉｍｅ  Ｅｌａｐｓｅｄ［ｊ］ｉｆ  ＴＲＵＥ，１０００  ｉｆ  ＦＡＬＳＥ｝｝
【０１７３】
１２．シャント曲線が上記の前提１（ａ）および１（ｃ）に基づいて起こる可能性があるときの可能な経過時間、およびバルサルバ開放が実際に起こるときの検出経過時間を決定する（エクセル計算スプレッドシートのコラムＢＢ〜ＢＧを参照のこと）：Ｔｉｍｅ  Ａｌｌｏｗｅｄ  Ｂ［ｉ，ｊ］＝ＩＦ｛（（Ｔｉｍｅ  Ｅｌａｐｓｅｄ［ｊ］＞Ｔｉｍｅ  Ｅａｒｌｉｅｓｔ［ｉ］）ＡＮＤ（（Ｔｉｍｅ  ｐｅａｋ［ｉ］−Ｔｉｍｅ  Ｅｌａｐｓｅｄ［ｊ］−Ｔｉｍｅ  Ｐｅａｋ  Ｏｆｆｓｅｔ）＞０  ＴＨＥＮ  Ｔｉｍｅ  Ｅｌａｐｓｅｄ［ｊ］  ｉｆ  ＴＲＵＥ，ＴＨＥＮ  ０  ｉｆ  ＦＡＬＳＥ｝
【０１７４】
１３．あらゆるシャント曲線の発生のために許容される経過時間の上限を決定する。制限を超えない場合、値は１であり、制限を超える場合は０である：Ｔｉｍｅ  Ｕｐｐｅｒ  Ｌｉｍｉｔ  Ｆｌａｇ［ｉ］＝ＩＦ｛（Ｅｌａｐｓｅｄ  Ｔｉｍｅ［ｊ］＜（Ｔｉｍｅ  Ｖａｌｓａｌｖａ  Ｅｎｄ＋Ｔｉｍｅ  Ｍａｘ））  ＡＮＤ  （Ｅｌａｐｓｅｄ  Ｔｉｍｅ［ｊ］＞（Ｔｉｍｅ  Ｖａｌｓａｌｖａ  Ｅｎｄ＋Ｔｉｍｅ  Ｍｉｎ）），ＴＨＥＮ  １  ｉｆ  ＴＲＵＥ，ＴＨＥＮ  ０  ｉｆ  ＦＡＬＳＥ｝
【０１７５】
１４．早期シャント曲線の発生を発見するための方法を用いて、各チャネル、ｊに対する可能性のある信号値、Ｓ［ｉ］を決定する：Ｓ［ｉ］＝ＩＦ｛（Ｔｉｍｅ  Ａｌｌｏｗｅｄ  Ｂ［ｉ，ｊ］＞０）ＡＮＤ（Ｓｌｏｐｅ  Ａ［ｉ，ｊ］＜（Ｓｌｏｐｅ  Ｄｅｌｔａ  Ｍｉｎ＊Ｓｌｏｐｅ  Ａ［ｉ，ｊ−１］）ＡＮＤ（Ｓｌｏｐｅ  Ａ［ｉ，ｊ−１］＜（Ｓｌｏｐｅ  Ｄｅｌｔａ  Ｍｉｎ＊Ｓｌｏｐｅ  Ａ［ｉ，ｊ−２］）ＡＮＤ（Ｓｌｏｐｅ  Ａ［ｉ，ｊ］＜Ｓｌｏｐｅ  Ｍｉｎ，ＴＨＥＮ（Ｓ［ｉ，ｊ］＊Ｔｉｍｅ  Ｕｐｐｅｒ  Ｌｉｍｉｔ  フラグ［ｉ］ｉｆ  ＴＲＵＥ，０  ｉｆ  ＦＡＬＳＥ｝
【０１７６】
１５．最大値Ｓ［ｉ］を決定する：Ｍａｘ  Ｓ［ｉ］＝Ｍａｘｉｍｕｍ｛Ｓ［ｉ］｝
【０１７７】
１６．シャントコンダクタンス指標，ＳＣＩ［ｊ］は、最大に可能性のあるシャント関連信号値を、正常な指示薬−希釈曲線のピーク信号レベルで割ることで算出する：ＳＣＩ［ｉ］＝Ｍａｘ  Ｓ［ｉ］／Ｓ  ｐｅａｋ［ｉ］
【０１７８】
１７．算出されたシャントコンダクタンス指標値の最大値を決定する：Ｍａｘ  ＳＣＩ＝Ｍａｘｉｍｕｍ｛ＳＣＩ［ｉ］｝
【０１７９】
１８．２以上の試験が患者に対して行われた場合、次に、一連のＭａｘ  ＳＣＩ値の中から広範囲の最大値を見つけ、この広範囲の最大値をシャントコンダクタンス指標の結果として表示する。値はパーセントの単位で表示された。したがって、試験ｋにおいて、所定のチャネル、ｉに対するシャント曲線または屈曲のピークが２００信号ユニットであり、かつそのチャネルに対する信号ピークが１０００信号ユニットである場合、表示されるシャントコンダクタンス指標値は２０％であろう。
【０１８０】
本出願は、本明細書において、２００９年４月６日に出願されて、「Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  Ａｎｏｍａｌｉｅｓ」と題される米国特許出願第１２／４１８，８６６号の参照を提供し、それは同様に、２００９年３月２日に出願された米国仮特許出願第６１／１５６，７２３号、および２００８年７月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／０８０，７２４号を参照し、それらの開示は参照により援用される。また、本明細書にて参照される全引用は、本明細書において参照により明示的に援用される。本明細書において具体的に定義されていない全ての用語は、ドーランド医学辞典（Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）に照らして定義され、もしそこに定義されていない場合、Ｗｅｂｓｔｅｒ’ｓ  Ｎｅｗ  Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  Ｕｎａｂｒｉｄｇｅｄ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎに照らして定義されると見なされる。
【０１８１】
本明細書に含まれる発明の範囲から逸脱することなく、上記の装置、機器、および方法においてある種の変更を行うことが可能であるため、その記載に含まれる、または添付の図面において示される全ての事項は、限定的な意味ではなく例示的に解釈されるべきであることが意図される。本開示の発明は技術水準を前進させ、その多数の利点は記載および主張されるものを含む。
【図１−１Ａ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１８Ｄ】
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【図１８Ｅ】
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【図１８Ｆ】
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【図１８Ｇ】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２０Ｄ】
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【図２０Ｅ】
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【図２０Ｆ】
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【図２０Ｇ】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２３Ｃ】
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【図２３Ｄ】
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【図２４】
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【図２４Ａ】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３１Ａ】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４７】
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【図５２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４８Ａ】
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【図４８Ｂ】
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【図４８Ｃ】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１Ａ】
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【図５１Ｃ】
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【図５１Ｄ】
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【図５１Ｅ】
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【図５１Ｆ】
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【図５２Ｂ】
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