(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
架橋モノマーと、式１：
【化１−２】
0005964247.tif 000105
のイミダゾールモノマーまたはその塩との重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、式中、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリールまたはヘテロシクロであり；ただし、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４のうちの少なくとも１つは−Ｒ２−ＮＨ−Ｒ２６であり；
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ２６は水素、Ｃ１〜Ｃ１６ヒドロカルビル、Ｃ１〜Ｃ１６置換ヒドロカルビル、または−ＣＨ３基もしくは１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ１〜Ｃ５０アルキル、または−ＣＨ３基もしくは１つ以上の−ＣＨ２−基においてその水素原子がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているＣ１〜Ｃ５０アルキルであり；
前記架橋モノマーが、Ｘ−Ｒ１−Ｘであり、式中、Ｘは独立して脱離基であり、そしてＲ１はＣ８〜Ｃ１６アルキレンである、
アミンポリマー。
【請求項２】
請求項１に記載のアミンポリマーであって、前記イミダゾールモノマーが式２：
【化２−２】
0005964247.tif 000106
の構造を有し、式中、
Ｒ２２は水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリールまたはヘテロシクロであり；
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ２６は水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０置換アルキルである、
アミンポリマー。
【請求項３】
請求項２に記載のアミンポリマーであって、前記イミダゾールモノマーが式２Ａ：
【化３−２】
0005964247.tif 000107
の構造を有し、式中、
Ｒ２２は水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキルである、
アミンポリマー。
【請求項４】
Ｒ２２がメチルである、請求項３に記載のアミンポリマー。
【請求項５】
Ｒ２２が水素、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ２がＣ３〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ２６が水素またはＣ１〜Ｃ６アミノ−置換アルキルである、
請求項２または３に記載のアミンポリマー。
【請求項６】
Ｒ２２が水素であり、Ｒ２がプロピレンであり、Ｒ２６が水素である、請求項２または３に記載のアミンポリマー。
【請求項７】
前記架橋モノマーが、１，８−クロロオクタン，１，８−ジブロモオクタン，１，９−ジクロロノナン，１，９−ジブロモノナン，１，１０−ジクロロデカン，１，１０−ジブロモデカン，１，１２−ジクロロドデカン，１，１１−ジブロモウンデカン，１，１１−ジクロロウンデカン，１，１２−ジブロモドデカンまたはそれらの組合せである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項８】
前記架橋モノマーが二官能性である場合に、前記イミダゾールモノマーと前記架橋モノマーのモル比が約１：１〜約１：５である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項９】
アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、前記アミンモノマーが式２Ａ：
【化４−２】
0005964247.tif 000108
の構造を有し、式中、
Ｒ２２は水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ２はＣ５〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ２６は水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０置換アルキルであり；
前記架橋モノマーがエピクロロヒドリン、グアニジン、グアニジウム塩、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、
Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基においてその水素原子がヒドロキシで置換されているＣ５〜Ｃ５０アルキレンである、
アミンポリマー。
【請求項１０】
Ｒ２２が水素またはメチルであり、Ｒ２がＣ６〜Ｃ８アルキレンであり、Ｒ２６が水素であり、前記架橋モノマーがエピクロロヒドリンまたはＸ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｘであり、任意に、Ｘ−Ｒ１−Ｘの架橋モノマーをさらに含み、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ８〜Ｃ１６アルキレンである、請求項９に記載のアミンポリマー。
【請求項１１】
薬学的に許容される添加剤と、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアミンポリマーとを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
動物対象の血清ＬＤＬコレステロールを低下させるための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアミンポリマーまたは請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的には、胆汁酸除去を必要とする患者の胃腸管内で胆汁酸と結合するのに有用なアミンポリマーに関する。これらのポリマーおよびその医薬組成物は、コレステロールの低下を必要とする患者において、コレステロール、具体的には非高密度リポタンパク質（非ＨＤＬ）コレステロール、またはより具体的には低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールを低下させるのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
コレステロールは体内で細胞膜の構造成分として利用される。さらにコレステロールは、数多くのホルモン、副腎ステロイド、ビタミンＤおよび胆汁酸の産生のための基本構成要素である。低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の粒子中に含まれて運ばれるコレステロール、またはもう少し範囲を広げて高密度コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）の粒子中に含まれて運ばれないコレステロールのレベルの上昇は、冠動脈心疾患のリスクの増加と関連する。高血中コレステロールと心血管疾患（ＣＶＤ）との間の直接的な関連が、ＬＤＬ−Ｃ低下とＣＶＤ減少との間の直接的な関連性と一致する非スタチンおよびスタチン試験の両方で確認されている。こうした研究およびその他の多くの研究により、上昇した総コレステロールおよびＬＤＬ−Ｃのレベルの低下が保健当局により推奨されることになった。
【０００３】
胆汁酸は、ミセル形成性を有する両親媒性界面活性剤であり、肝臓内でコレステロールから合成され、脂質を可溶化してその胃腸管腔からの吸収を助ける。ヒトで一般的に見られる胆汁酸には、非結合胆汁酸（例えば、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸）および結合胆汁酸（例えば、タウロコール酸、グリココール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、グリコリトコール酸およびタウロリトコール酸）がある。食後に胆汁酸が胆嚢から放出される。回腸のｐＨでは、胆汁酸の大部分が脱プロトン化されて塩の形態で存在する。胆汁酸のほとんどは、遠位回腸で主に能動輸送により再吸収され、コレステロール排泄の主要経路である糞便中に排出される。
【０００４】
胆汁酸捕捉剤は、胆汁酸と結合してその再吸収を阻害し、糞便中への胆汁酸の排泄を増加させることができる。捕捉剤は、腸管により再吸収されて肝臓へ輸送される胆汁酸の量を減少させる。この腸肝循環の崩壊と、その結果生じる内在性の胆汁酸プールの減少を補うために、肝コレステロールである７−α−ヒドロキシラーゼが上方制御される。この結果、コレステロールから胆汁酸への変換がさらに生じることにより、胆汁酸プールが回復する。また他の作用として、コレステロールから胆汁酸への変換の上方制御にはシグナル伝達のカスケードが含まれており、このカスケードが肝ＬＤＬ受容体の上方制御をもたらし、その結果、血清ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる。
【０００５】
多くの胆汁酸捕捉剤には、患者が大量の捕捉剤を摂取する必要なしに血清ＬＤＬコレステロール濃度を大幅に低下させる結合能または結合親和性がない。多用量の必要性は患者の服薬遵守および耐性を低減する。したがって、同じまたはより低い用量でより多量の胆汁酸塩を胃腸管から除去することができる胆汁酸捕捉剤が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、胆汁酸塩と結合して、これを胃腸管から除去するのに有効なアミンポリマーを提供する。
【０００７】
本発明の一態様は、架橋モノマーと、式１：
【化１−１】
0005964247.tif 000002
のイミダゾールモノマーまたはその塩との重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであり、式中、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリールまたはヘテロシクロであり；ただし、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４のうちの少なくとも１つはＲ２−ＮＨ−Ｒ２６であり、残りはＲ２−ＮＨ−Ｒ２６窒素またはイミダゾール窒素よりも架橋モノマーとの反応性が低く；
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ２６は水素、Ｃ１〜Ｃ１６ヒドロカルビル、Ｃ１〜Ｃ１６置換ヒドロカルビル、または、−ＣＨ３基もしくは１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ１〜Ｃ５０アルキル、または−ＣＨ３基もしくは１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているＣ１〜Ｃ５０アルキルであり；
架橋モノマーに由来するポリマーセグメントの算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が０．１より大きい。
【０００８】
別の態様は、アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであり、
アミンモノマーが式２Ａ：
【化２−１】
0005964247.tif 000003
の構造を有し、式中、
Ｒ２２は水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ２はＣ５〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ２６は水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０置換アルキルであり；
架橋モノマーがエピクロロヒドリン、グアニジン、グアニジウム塩、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、
Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ５〜Ｃ５０アルキレンである。
【０００９】
本発明のさらなる態様は、式ＮＲ１１Ｒ１２−Ｒ１−ＮＲ１１Ｒ１２を有するアミンと、式３：
【化３−１】
0005964247.tif 000004
の架橋イミダゾールモノマーまたはその塩との重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであり、式中、
Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミン、アミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３は独立してＣ１〜Ｃ２０アルキレン；またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ２０アルキレン；または１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているＣ１〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ４は独立して水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルである；
Ｘは独立して脱離基であり；
アミンは５つ以下の可能な反応部位を有する。
【００１０】
別の態様は、式ＮＲ１１Ｒ１２−Ｒ１−ＮＲ１１Ｒ１２を有するアミンと、式３Ａ：
【化４−１】
0005964247.tif 000005
の架橋イミダゾールモノマーまたはその塩との重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであり、式中、
Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３は独立してＣ１〜Ｃ２０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ２０アルキレンであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルであり；
Ｘは独立して脱離基である。
【００１１】
さらなる態様は、式ＮＲ１１Ｒ１２−Ｒ１−ＮＲ１１Ｒ１２を有するアミンと、式５：
【化５−１】
0005964247.tif 000006
の架橋イミダゾールモノマーまたはその塩との重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであり、式中、
Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミン、アミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３は独立してＣ１〜Ｃ２０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ２０アルキレンであり；
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ４は独立して水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルであり；
Ｘは独立して脱離基であり；
アミンは５つ以下の可能な反応部位を有する。
【００１２】
さらに別の態様は、式ＮＲ１１Ｒ１２−Ｒ１−ＮＲ１１Ｒ１２を有するアミンと、式５Ａ：
【化６−１】
0005964247.tif 000007
の架橋イミダゾールモノマーまたはその塩との重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであり、式中、
Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３は独立してＣ１〜Ｃ２０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ２０アルキレンであり；
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルであり；
Ｘは独立して脱離基である。
【００１３】
またさらなる態様は、式ＮＲ１１Ｒ１２−Ｒ１−ＮＲ１１Ｒ１２を有するアミンと、式６：
【化７−１】
0005964247.tif 000008
の架橋ピペリジニウムモノマーまたはその塩との重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであり、式中、
Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミン、アミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３は独立してＣ１〜Ｃ２０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ２０アルキレン；
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ４は独立してＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルであり；
Ｘは独立して脱離基であり；
アミンは５つ以下の可能な反応部位を有する。
【００１４】
さらなる態様は、式（４）：
【化８−１】
0005964247.tif 000009
のセグメントを含むアミンポリマーであり、式中、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリールまたはヘテロシクロであり；
Ｒ２５はＣ１〜Ｃ１６ヒドロカルビレン、Ｃ１〜Ｃ１６置換ヒドロカルビレン、または１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ１〜Ｃ５０アルキレン、または１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているＣ１〜Ｃ５０アルキレンであり、ただし、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４のうちの少なくとも１つは−Ｒ２−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）であり；
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１６ヒドロカルビレン、Ｃ１〜Ｃ１６置換ヒドロカルビレン、または１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ１〜Ｃ５０アルキレン、または１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているＣ１〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７のうちの少なくとも１つの算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）は０．１より大きい。
【００１５】
またさらなる態様は、アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであり、
アミンモノマーが構造：
【化９−１】
0005964247.tif 000010
を有する式７のアミンであり、式中、
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ３およびＲ３１は独立してＣ１〜Ｃ２０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ２０アルキレンであり；
Ｒ４は独立してＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルであり；
架橋モノマーがグアニジン、グアニジウム塩、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、
Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ５〜Ｃ５０アルキレンである。
【００１６】
本発明の別の態様は、アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであり、
アミンモノマーが構造：
【化１０−１】
0005964247.tif 000011
を有する式８または９のアミンであり、式中、
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ３およびＲ３１は独立してＣ１〜Ｃ２０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ２０アルキレンであり；
Ｒ４は独立して水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルであり；
架橋モノマーがエピクロロヒドリン、グアニジン、グアニジウム塩、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、
Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ５〜Ｃ５０アルキレンである。
【００１７】
またさらなる態様は、アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであり、
アミンモノマーが構造：
【化１１−１】
0005964247.tif 000012
を有し、
架橋モノマーがエピクロロヒドリンである。
【００１８】
他の目的および特徴は、以下で一部が明らかになり、一部が指摘されるであろう。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
架橋モノマーと、式１：
【化１−２】
0005964247.tif 000013
のイミダゾールモノマーまたはその塩との重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、式中、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリールまたはヘテロシクロであり；ただし、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４のうちの少なくとも１つはＲ２−ＮＨ−Ｒ２６であり、かつ残りのＲ基はＲ２−ＮＨ−Ｒ２６窒素またはイミダゾール窒素よりも架橋モノマーとの反応性が低く；
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ２６は水素、Ｃ１〜Ｃ１６ヒドロカルビル、Ｃ１〜Ｃ１６置換ヒドロカルビル、または−ＣＨ３基もしくは１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ１〜Ｃ５０アルキル、または−ＣＨ３基もしくは１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているＣ１〜Ｃ５０アルキルであり；
前記架橋モノマーに由来するポリマーセグメントの算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が０．１より大きい、
アミンポリマー。
（項目２）
項目１に記載のアミンポリマーであって、前記イミダゾールモノマーが式２：
【化２−２】
0005964247.tif 000014
の構造を有し、式中、
Ｒ２２は水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリールまたはヘテロシクロであり；
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ２６は水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０置換アルキルである、
アミンポリマー。
（項目３）
項目２に記載のアミンポリマーであって、前記イミダゾールモノマーが式２Ａ：
【化３−２】
0005964247.tif 000015
の構造を有し、式中、
Ｒ２２は水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキルである、
アミンポリマー。
（項目４）
Ｒ２２がメチルである、項目３に記載のアミンポリマー。
（項目５）
Ｒ２２が水素、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ２がＣ３〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ２６が水素またはＣ１〜Ｃ６アミノ−置換アルキルである、
項目２または３に記載のアミンポリマー。
（項目６）
Ｒ２２が水素であり、Ｒ２がプロピレンであり、Ｒ２６が水素である、項目２または３に記載のアミンポリマー。
（項目７）
前記架橋モノマーが、２〜４つの可能な反応部位を有しかつ求核性置換を受けやすい、項目１〜６のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目８）
前記架橋モノマーが、ジハロアルカン、ハロアルキルオキシラン、アルキルオキシランスルホナート、ジエポキシド、トリエポキシド、テトラエポキシド、エポキシアルカン、ビス（ハロメチル）ベンゼン、トリ（ハロメチル）ベンゼン、テトラ（ハロメチル）ベンゼン、トシラート、ジグリシジルエーテル、トリグリシジルエーテル、ジグリシジルエステル、トリグリシジルエステル、ビス（ハロメチル）アリールまたはそれらの組合せである、項目１〜７のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目９）
前記架橋モノマーが一般式Ｘ−Ｒ１−Ｘであり、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２＋）−ＮＨ−、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンである、項目１〜７のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目１０）
Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ１６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１６アリーレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンである、項目９に記載のアミンポリマー。
（項目１１）
前記架橋モノマーが、１，２−ジブロモエタン、１，３−ジクロロプロパン、１，２−ジクロロエタン、１−ブロモ−２−クロロエタン、１，３−ジクロロプロパン、１，３−ジブロモプロパン、１，４−ジクロロブタン）、１，４−ジブロモブタン、１，５−ジクロロペンタン、１，５−ジブロモペンタン、１，６−ジクロロヘキサン、１，６−ジブロモヘキサン、１，７−ジクロロヘプタン、１，７−ジブロモヘプタン、１，８−クロロオクタン、１，８−ジブロモオクタン、１，９−ジクロロノナン、１，９−ジブロモノナン、１，１０−ジクロロデカン、１，１０−ジブロモデカン、１，１１−ジブロモウンデカン、１，１１−ジクロロウンデカン、１，１２−ジクロロドデカン、１，１２−ジブロモドデカン、ヨードメチル）オキシラン、１，３−ブタジエンジエポキシド、１，５−ヘキサジエンジエポキシド、４−トシルオキシ−ｌ，２−エポキシブタン、ブロモ−１，２−エポキシブタン、１，２，７，８−ジエポキシオクタン、１，４−ビス（２’，３’−エポキシプロピル）ペルフルオロ−ｎ−ブタン、１，２，９，１０−ジエポキシデカン、トリス（２，３−エポキシプロピル）イソシアヌラート）、１，４−ジクロロメチルベンゼン、１，４−ジブロモメチルベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、１，３，５−トリクロロベンゼン、１，２，３−トリブロモベンゼン、１，２，４−トリブロモベンゼン、１，３，５−トリブロモベンゼン、１，２，４，５−テトラクロロベンゼン、１，２，４，５−テトラブロモベンゼン、グリシジルトシラート、３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジル、メタクリル酸グリシジル、ジグリシジルエーテル、エチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル、１，２−エタンジオールジグリシジルエーテル、グリセロールジグリシジルエーテル、１，３−ジグリシジルグリセリルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、１，４−ビス（グリシジルオキシ）ベンゼン、レゾルシノールジグリシジルエーテル、１，６−ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、トリメチロールプロパンジグリシジルエーテル、１，４−シクロヘキサンジメタノールジグリシジルエーテル、２，２’−ビス（グリシジルオキシ）ジフェニルメタン、ビスフェノールＦジグリシジルエーテル、ビスフェノールＡジグリシジルエーテル、１，３−ビス（３−グリシドキシプロピル）テトラメチルジシロキサン、９，９−ビス［４−（グリシジルオキシ）フェニル］フッ素、４，４’−メチレンビス（Ｎ，Ｎ−ジグリシジルアニリン）、Ｎ，Ｎ−ジグリシジルアニリン）、トリグリシジルイソシアヌラート、グリセロールトリグリシジルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジグリシジル−４−グリシジルオキシアニリン、トリメチロールエタントリグリシジルエーテル、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、グリセロールプロポキシラートトリグリシジルエーテル、トリフェニロールメタントリグリシジルエーテル）、１，２−シクロヘキサンジカルボン酸ジグリシジルエステル、イソシアヌル酸（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−トリグリシジルエステル、イソシアヌル酸（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−トリグリシジルエステル、１，３−ビス−（２，３−エポキシプロピルオキシ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）プロパン、２、６−ジ（オキシラン−２−イルメチル）−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｆ］イソインドール−１，３，５，７−テトラオン、５−ヒドロキシ−６，８−ジ（オキシラン−２−イルメチル）−４−オキソ−４ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル、ビス［４−（２，３−エポキシ−プロピルチオ）フェニル］−スルフィド、トリエポキシイソシアヌル酸、３，７，１４−トリス［［３−（エポキシプロポキシ）プロピル］ジメチルシリルオキシ］−１，３，５，７，９，１１，１４−ヘプタシクロペンチルトリシクロ［７．３．３．１５，１１］ヘプタシロキサン、ビス（ハロメチル）ベンゼン、ビス（ハロメチル）ビフェニル、ビス（ハロメチル）ナフタレン、アクリロルクロリド（ａｃｒｙｌｏｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アクリル酸メチル、ビス（２−クロロエチル）塩化アンモニウム、トリス（２−クロロエチル）塩化アンモニウム、クロロ酢酸メチルまたはそれらの組合せである、項目８に記載のアミンポリマー。
（項目１２）
前記架橋モノマーが、１，２−ジブロモエタン、１，３−ジクロロプロパン、１，２−ジクロロエタン、１−ブロモ−２−クロロエタン、１，３−ジクロロプロパン、１，３−ジブロモプロパン、１，４−ジクロロブタン）、１，４−ジブロモブタン、１，５−ジクロロペンタン、１，５−ジブロモペンタン、１，６−ジクロロヘキサン、１，６−ジブロモヘキサン、１，７−ジクロロヘプタン、１，７−ジブロモヘプタン、１，８−クロロオクタン、１，８−ジブロモオクタン、１，９−ジクロロノナン、１，９−ジブロモノナン、１，１０−ジクロロデカン、１，１０−ジブロモデカン、１，１１−ジブロモウンデカン、１，１１−ジクロロウンデカン、１，１２−ジクロロドデカン、１，１２−ジブロモドデカンまたはそれらの組合せである、項目１１に記載のアミンポリマー。
（項目１３）
前記架橋モノマーが、１，８−クロロオクタン，１，８−ジブロモオクタン，１，９−ジクロロノナン，１，９−ジブロモノナン，１，１０−ジクロロデカン，１，１０−ジブロモデカン，１，１２−ジクロロドデカン，１，１１−ジブロモウンデカン，１，１１−ジクロロウンデカン，１，１２−ジブロモドデカンまたはそれらの組合せである、項目１２に記載のアミンポリマー。
（項目１４）
前記架橋モノマーが二官能性である場合に、前記イミダゾールモノマーと前記架橋モノマーのモル比が約１：１〜約１：５である、項目１〜１３のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目１５）
前記架橋モノマーが三官能性である場合に、前記イミダゾールモノマーと前記架橋モノマーのモル比が約２：１〜約１：５である、項目１〜１３のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目１６）
前記イミダゾールモノマーと前記架橋モノマーのモル比が約１：１〜約１：２である、項目１４または１５に記載のアミンポリマー。
（項目１７）
アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、前記アミンモノマーが式２Ａ：
【化４−２】
0005964247.tif 000016
の構造を有し、式中、
Ｒ２２は水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ２はＣ５〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ２６は水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０置換アルキルであり；
前記架橋モノマーがエピクロロヒドリン、グアニジン、グアニジウム塩、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、
Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ５〜Ｃ５０アルキレンである、
アミンポリマー。
（項目１８）
Ｒ２２が水素またはメチルであり、Ｒ２がＣ６〜Ｃ８アルキレンであり、Ｒ２６が水素であり、前記架橋モノマーがエピクロロヒドリンまたはＸ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｘである、項目１７に記載のアミンポリマー。
（項目１９）
Ｘ−Ｒ１−Ｘの架橋モノマーをさらに含み、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、
Ｒ１はＣ８〜Ｃ１６アルキレンである、項目１８に記載のアミンポリマー。
（項目２０）
式ＮＲ１１Ｒ１２−Ｒ１−ＮＲ１１Ｒ１２を有するアミンと、式３：
【化５−２】
0005964247.tif 000017
の架橋イミダゾールモノマーまたはその塩との重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、式中、
Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミン、アミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３は独立してＣ１〜Ｃ２０アルキレン；またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ２０アルキレンであり；
Ｒ４は独立して水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルであり；
Ｘは独立して脱離基であり；
前記アミンが５つ以下の可能な反応部位を有する、
アミンポリマー。
（項目２１）
Ｒ３が、分岐Ｃ３〜Ｃ２０アルキレン、または１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキレンである、項目２０に記載のアミンポリマー。
（項目２２）
Ｒ３が分岐Ｃ３〜Ｃ２０アルキレンである、項目２１に記載のアミンポリマー。
（項目２３）
前記架橋モノマーが式３Ａ：
【化６−２】
0005964247.tif 000018
の構造を有し、式中、
Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３は独立してＣ１〜Ｃ２０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ２０アルキレンである、
項目２０に記載のアミンポリマー。
（項目２４）
Ｒ４が水素またはメチルである、項目２０または２１に記載のアミンポリマー。
（項目２５）
前記アミンと前記架橋イミダゾールモノマーのモル比が約２：１〜約１：１である、項目２０〜２４のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目２６）
前記アミンと前記架橋イミダゾールモノマーのモル比が約１．３：１である、項目２０〜２４のいずれか１項に記載のアミンポリマー
（項目２７）
式ＮＲ１１Ｒ１２−Ｒ１−ＮＲ１１Ｒ１２を有するアミンと、式５：
【化７−２】
0005964247.tif 000019
の架橋イミダゾールモノマーまたはその塩との重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、式中、
Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミン、アミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３は独立してＣ１〜Ｃ２０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ２０アルキレンであり；
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ４は独立して水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルであり；
Ｘは独立して脱離基であり；
前記アミンが５つ以下の可能な反応部位を有する、
アミンポリマー。
（項目２８）
Ｒ３が、分岐Ｃ３〜Ｃ２０アルキレン、または１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキレンである、項目２７に記載のアミンポリマー。
（項目２９）
Ｒ３が分岐Ｃ３〜Ｃ２０アルキレンである、項目２８に記載のアミンポリマー。
（項目３０）
前記架橋イミダゾールモノマーが式５Ａ：
【化８−２】
0005964247.tif 000020
の構造を有し、式中、
Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンである、
項目２７に記載のアミンポリマー。
（項目３１）
Ｒ４が水素またはメチルである、項目２７〜２９のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目３２）
前記アミンと前記架橋イミダゾールモノマーのモル比が約２：１〜約１：１である、項目２３〜３１１１のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目３３）
前記アミンと前記架橋イミダゾールモノマーのモル比が約１．３：１である、項目２３〜３１のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目３４）
Ｒ１がＣ２〜Ｃ１６アルキレンである、項目２３〜３３のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目３５）
Ｒ１がＣ８〜Ｃ１２アルキレンである、項目３４に記載のアミンポリマー。
（項目３６）
Ｒ３がＣ３〜Ｃ１２アルキレンである、項目２３〜３５のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目３７）
式ＮＲ１１Ｒ１２−Ｒ１−ＮＲ１１Ｒ１２を有するアミンと、式６：
【化９−２】
0005964247.tif 000021
の架橋ピペリジニウムモノマーまたはその塩との重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、式中、
Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、Ｒ１基とそれが結合している窒素が５員もしくは６員環を形成しているヘテロアリール、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミン、アミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３は独立してＣ１〜Ｃ２０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ２０アルキレンであり；
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ４は独立してＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルであり；
Ｘは独立して脱離基であり；
前記アミンが５つ以下の可能な反応部位を有する、
アミンポリマー。
（項目３８）
Ｒ３が、分岐Ｃ３〜Ｃ２０アルキレン、または１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキレンである、項目３７に記載のアミンポリマー。
（項目３９）
Ｒ３が分岐Ｃ３〜Ｃ２０アルキレンである、項目３８に記載のアミンポリマー。
（項目４０）
Ｒ４がメチルである、項目３７〜３９のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目４１）
Ｒ２がＣ２〜Ｃ４アルキレンである、項目３７〜４０のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目４２）
Ｒ３がＣ１０〜Ｃ１２アルキレンである、項目３７〜４１のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目４３）
前記アミンモノマーが式２Ａ：
【化１０−２】
0005964247.tif 000022
の構造を有し、式中、
Ｒ２２は水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ２６は水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０置換アルキルである、
項目３７〜４２のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目４４）
Ｒ２２が水素またはメチルであり、Ｒ２がＣ６〜Ｃ８アルキレンであり、Ｒ２６が水素である、項目４３に記載のアミンポリマー。
（項目４５）
Ｘ−Ｒ１−Ｘの架橋モノマーをさらに含み、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ８〜Ｃ１６アルキレンである、項目３７〜４４に記載のアミンポリマー。
（項目４６）
式（４）：
【化１１−２】
0005964247.tif 000023
のセグメントを含むアミンポリマーであって、式中、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリールまたはヘテロシクロであり；
Ｒ２５はＣ１〜Ｃ１６ヒドロカルビレン、Ｃ１〜Ｃ１６置換ヒドロカルビレン、または１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ１〜Ｃ５０アルキレン、または１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオ
キシで置換されているＣ１〜Ｃ５０アルキレンであり、ただし、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４のうちの少なくとも１つは−Ｒ２−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）であり；
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１６ヒドロカルビレン、Ｃ１〜Ｃ１６置換ヒドロカルビレン、または１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ１〜Ｃ５０アルキレン、または１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているＣ１〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７のうちの少なくとも１つの算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が０．１より大きい、
アミンポリマー。
（項目４７）
Ｒ２１が−Ｒ２−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）である、項目４６に記載のアミンポリマー。
（項目４８）
Ｒ２がＣ２〜Ｃ６アルキレンである、項目４６または４７に記載のアミンポリマー。
（項目４９）
Ｒ２６およびＲ２７が独立して水素またはＣ８〜Ｃ１２アルキレンである、項目４６〜４８のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目５０）
Ｒ２６およびＲ２７がそれぞれＣ８〜Ｃ１２アルキレンである、項目４９に記載のアミンポリマー。
（項目５１）
アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、
前記アミンモノマーが構造：
【化１２−２】
0005964247.tif 000024
を有する式７のアミンであり、式中、
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ３およびＲ３１は独立してＣ１〜Ｃ２０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ２０アルキレンであり；
Ｒ４は独立してＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルであり；
架橋モノマーがエピクロロヒドリン、グアニジン、グアニジウム塩、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、
Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり，Ｒ１はＣ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ５〜Ｃ５０アルキレンである、
アミンポリマー。
（項目５２）
Ｒ３およびＲ３１が、独立して分岐Ｃ３〜Ｃ２０アルキレン、または１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキレンである、項目５１に記載のアミンポリマー。
（項目５３）
Ｒ３およびＲ３１が独立して分岐Ｃ３〜Ｃ２０アルキレンである、項目５２に記載のアミンポリマー。
（項目５４）
Ｒ４がメチルである、項目５１〜５３のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目５５）
Ｒ２がＣ２〜Ｃ４アルキレンである、項目５１〜５４のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目５６）
Ｒ３がＣ１０〜Ｃ１２アルキレンである、項目５１〜５５のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目５７）
Ｒ３１がＣ１０〜Ｃ１２アルキレンである、項目５１〜５６のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目５８）
アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、
前記アミンモノマーが構造：
【化１３−２】
0005964247.tif 000025
を有する式８または９のアミンであり、式中、
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ３およびＲ３１は独立してＣ１〜Ｃ２０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ２０アルキレンであり；
Ｒ４は独立して水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルであり；
前記架橋モノマーがエピクロロヒドリン、グアニジン、グアニジウム塩、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、
Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ５〜Ｃ５０アルキレンである、
アミンモノマー。
（項目５９）
Ｒ３およびＲ３１が独立して分岐Ｃ３〜Ｃ２０アルキレン、または１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキレンである、項目５８に記載のアミンポリマー。
（項目６０）
Ｒ３およびＲ３１が独立して分岐Ｃ３〜Ｃ２０アルキレンである、項目５９に記載のアミンポリマー。
（項目６１）
Ｒ４が水素またはメチルである、項目５８〜６０のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目６２）
Ｒ２がＣ２〜Ｃ４アルキレンである、項目５８〜６１のいずれか１項に記載のアミンポリマー．
（項目６３）
Ｒ３がＣ１０〜Ｃ１２アルキレンである、項目５８〜６２のいずれか１項に記載のアミンポリマー
（項目６４）
Ｒ３１がＣ１０〜Ｃ１２アルキレンである、項目５８〜６３のいずれか１項に記載のアミンポリマー
（項目６５）
前記アミンモノマーが式８の構造を有する、項目５８〜６４のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目６６）
前記アミンモノマーが式９の構造を有する、項目５８〜６１、６３および６４のいずれか１項に記載のアミンポリマー．
（項目６７）
式ＮＲ１１Ｒ１２−Ｒ１−ＮＲ１１Ｒ１２を有するアミンモノマーをさらに含み、式中、
Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレン，アリーレン，ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミン、アミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルである、
項目５８〜６６のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目６８）
アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、
前記アミンモノマーが構造：
【化１４−２】
0005964247.tif 000026
を有し、
前記架橋モノマーがエピクロロヒドリンである、
アミンモノマー。
（項目６９）
胆汁酸に対する結合親和性が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイＡを用いた測定で少なくとも０．４０ｍｍｏｌ／ｇである、項目１〜６８のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目７０）
胆汁酸に対する結合能が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイＢを用いた測定で少なくとも２．２２ｍｍｏｌ／ｇである、項目１〜６８のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目７１）
西洋型食餌を与えた雄性ゴールデンシリアンハムスター（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｓｙｒｉａｎ
ｈａｍｓｔｅｒ）における０．５％の用量での測定で、ｉｎ  ｖｉｖｏ結合能がコレセベラム塩酸塩よりも少なくとも２５％大きい、項目１〜７０のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目７２）
前記ｉｎ  ｖｉｖｏ結合能が、コレセベラム塩酸塩よりも少なくとも５０％大きい、項目７１に記載のアミンポリマー。
（項目７３）
前記ｉｎ  ｖｉｖｏ結合能が、コレセベラム塩酸塩よりも少なくとも７５％大きい、項目７１に記載のアミンポリマー。
（項目７４）
前記ｉｎ  ｖｉｖｏ結合能が、コレセベラム塩酸塩よりも少なくとも１００％大きい、項目７１に記載のアミンポリマー。
（項目７５）
ｉｎ  ｖｉｖｏ測定の糞便中の胆汁酸のうち、少なくとも１１％の一次胆汁酸が糞便中に存在する、項目１〜７４のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目７６）
ｉｎ  ｖｉｖｏ測定の糞便中の胆汁酸のうち、少なくとも１５％の一次胆汁酸が糞便中に存在する、項目１〜７４のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目７７）
膨潤率が約２〜約１００である、項目１〜７６のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目７８）
膨潤率が約２〜約２０である、項目７７に記載のアミンポリマー。
（項目７９）
膨潤率が約２〜約１０である、項目７７に記載のアミンポリマー。
（項目８０）
ガラス転移温度が０℃より高い、項目１〜７９のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目８１）
ガラス転移温度が２５℃より高い、項目８０に記載のアミンポリマー。
（項目８２）
塩形態であり、Ｃｌ−、Ｂｒ−、ＣＨ３ＯＳＯ３−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、硝酸、ＨＣＯ３−、ＣＯ３２−、酢酸、乳酸、リン酸、ヒドロリン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、リンゴ酸、ピルビン酸、マロン酸、安息香酸、グルクロン酸、シュウ酸、アセチルグリシン酸、コハク酸、プロピオン酸、酪酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、葉酸、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド、脂質、リン脂質またはそれらの組合せの対イオンを有する、項目１〜８１のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目８３）
前記対イオンが、Ｃｌ−、Ｂｒ−、ＣＯ３２−、クエン酸またはそれらの組合せである、項目８２に記載のアミンポリマー。
（項目８４）
平均直径が約５０ミクロン〜約１００ミクロンである、項目１〜８３のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
（項目８５）
前記粒子がビーズである、項目８４に記載のアミンポリマー。
（項目８６）
前記ビーズが実質的に球状のビーズである、項目８５に記載のアミンポリマー。
（項目８７）
薬学的に許容される添加剤と、項目１〜８６のいずれか１項に記載のアミンポリマーとを含む、医薬組成物。
（項目８８）
自由流動性粉末である、項目１〜８７のいずれか１項に記載のアミンポリマーまたは医薬組成物。
（項目８９）
動物対象の血清ＬＤＬコレステロールを低下させる方法であって、有効量の項目１〜８６のいずれか１項に記載のアミンポリマーまたは項目８７もしくは８８に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含む方法。
（項目９０）
動物対象の糖尿病を治療する方法であって、有効量の項目１〜８６のいずれか１項に記載のアミンポリマーまたは項目８７もしくは８８に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含む方法。
（項目９１）
動物対象のアルツハイマー病、非アルコール性脂肪性肝炎、そう痒症、ＩＢＳ−Ｄまたは特発性胆汁酸吸収不良を治療する方法であって、有効量の項目１〜８６のいずれか１項に記載のアミンポリマーまたは項目８７もしくは８８に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含む方法。
（項目９２）
動物対象から胆汁酸塩を除去する方法であって、有効量の項目１〜８６のいずれか１項に記載のアミンポリマーまたは項目８７もしくは８８に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含む方法。
（項目９３）
脂質異常症を治療する薬剤を動物対象に投与することをさらに含む、項目８９〜９２のいずれか１項に記載の方法。
（項目９４）
脂質異常症を治療する前記薬剤が、動物対象に対するヒドロキシメチル−グルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、フィブラート、コレステロール吸収阻害剤、ナイアシン（すなわち、ニコチン酸またはそれらの誘導体）、フィトステロール、腸リパーゼ阻害剤、腸もしくは分泌ホスホリパーゼＡ２阻害剤、Ａｐｏ−Ｂ１００の合成もしくは正常な活性の阻害剤、ＡｐｏＡの合成もしくは正常な活性のアゴニスト、またはコレステロールの吸収もしくは代謝を調節する任意の薬剤、またはそれらの組合せである、項目９３に記載の方法。
（項目９５）
前記アミンポリマーと、脂質異常症を治療する前記薬剤、またはそれらの組合せを同時に前記動物対象に投与する、項目９３または９４に記載の方法。
（項目９６）
前記アミンポリマーと、脂質異常症を治療する前記薬剤、またはそれらの組合せを逐次的に動物対象に投与する、項目９３または９４に記載の方法。
（項目９７）
脂質異常症を治療する前記薬剤がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよびそれらの組合せからなる群より選択されるスタチンを含む、項目９４〜９６のいずれか１項に記載の方法。
（項目９８）
脂質異常症を治療する前記薬剤がフィブラートであり、前記フィブラートがベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラートまたはそれらの組合せを含む、項目９４〜９６のいずれか１項に記載の方法。
（項目９９）
脂質異常症を治療する前記薬剤がコレステロール吸収阻害剤であり、前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブを含む、項目９４〜９６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１００）
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも１５％減少する、項目８９〜９９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０１）
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも２０％減少する、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも２５％減少する、項目１００に記載の方法。
（項目１０３）
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも３０％減少する、項目１００に記載の方法。
（項目１０４）
６．０ｇ／日以下の１日用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも１５％減少する、項目８９〜９９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０５）
６．０ｇ／日以下の１日用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも２０％減少する、項目１０４に記載の方法。
（項目１０６）
６．０ｇ／日以下の１日用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも２５％減少する、項目１０４に記載の方法。
（項目１０７）
６．０ｇ／日以下の１日用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも３０％減少する、項目１０４に記載の方法。
（項目１０８）
前記動物対象が原発性高脂血症または冠動脈心疾患を有する、項目８９〜１０７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０９）
ＩＩ型糖尿病を有する動物対象の血糖コントロールを改善する方法であって、有効量の項目１〜８６のいずれか１項に記載のアミンポリマーまたは項目８７もしくは８８に記載の医薬組成物を、前記動物対象に投与することを含む方法。
（項目１１０）
糖尿病を治療する薬剤を前記動物対象に投与することをさらに含む、項目８９〜９９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１１）
前記アミンポリマーと、糖尿病を治療する前記薬剤、またはそれらの組合せを同時に前記動物対象に投与する、項目１１０に記載の方法。
（項目１１２）
前記アミンポリマーと、糖尿病を治療する前記薬剤、またはそれらの組合せを逐次的に前記動物対象に投与する、項目１１０に記載の方法。
（項目１１３）
糖尿病を治療する前記薬剤がスルホニル尿素、ビグアニド、グリタゾン、チアゾリジンジオン、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性化因子、α−グルコシダーゼ阻害剤、カリウムチャネルアンタゴニスト、アルドース還元酵素阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ＦＸＲアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１類似体、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、アミリン、アミリン類似体、ＳＧＬＴ２阻害剤、インスリン、インスリン分泌促進物質、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン類似体またはそれらの組合せである、項目１１０〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１４）
糖尿病を治療する前記薬剤がビグアニドであり、ビグアニジンがメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンまたはそれらの組合せである、項目１１３に記載の方法。
（項目１１５）
糖尿病を治療する前記薬剤がチアゾリジンジオンであり、前記チアゾリジンジオンがピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンまたはそれらの組合せである、項目１１３に記載の方法。
（項目１１６）
糖尿病を治療する前記薬剤がスルホニル尿素であり、前記スルホニル尿素がアセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリキドン、グリクロピラミド、グリメピリドまたはそれらの組合せである、項目１１３に記載の方法。
（項目１１７）
糖尿病を治療する前記薬剤がＤＰＰ−ＩＶ阻害剤であり、前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤がアログリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンまたはそれらの組合せである、項目１１３に記載の方法。
（項目１１８）
糖尿病を治療する前記薬剤がＧＬＰ−１類似体であり、前記ＧＬＰ−１類似体がエクセナチド、リラグルチド、アルビグルチドまたはそれらの組合せである、項目１１３に記載の方法。
（項目１１９）
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量での前記アミンポリマーによる治療の１８週間後に、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）が少なくとも０．５％低下する、項目１０９〜１１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２０）
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量での前記アミンポリマーによる治療の１８週間後に、空腹時血糖が少なくとも１４ｍｇ／ｄＬ（０．８ｍｍｏｌ／Ｌ）低下する、項目１０９〜１１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２１）
６．０ｇ／日以下の用量での前記アミンポリマーによる治療の１８週間後に、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）が少なくとも０．５％減少する、項目１０９〜１１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２２）
６．０ｇ／日以下の用量での前記アミンポリマーによる治療の１８週間後に、空腹時血糖が少なくとも１４ｍｇ／ｄＬ（０．８ｍｍｏｌ／Ｌ）低下する、項目１０９〜１１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２３）
前記動物対象がヒトである、項目１０９〜１２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２４）
１日当たり４単位用量未満の前記アミンポリマーを投与する、項目８９〜１２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２５）
１日当たり３単位用量未満の前記アミンポリマーを投与する、項目８９〜１２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２６）
前記アミンポリマーを１日に１回投与する、項目８９〜１２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２７）
前記アミンポリマーをチュアブルもしくは口腔内崩壊錠、液体、粉末、小袋内に含まれる粉末、軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルの形態で投与する、項目８９〜１２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２８）
１日１回または１日２回投与される前記ポリマーの１日量が、１日３回投与される同じポリマーの同じ１日量の少なくとも７５％の胆汁酸結合能を有する、項目８９〜１２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２９）
１日１回または１日２回投与される前記ポリマーの１日量が、１日３回投与される同じポリマーまたは同じ組成物の同じ１日量の少なくとも８５％の胆汁酸結合能を有する、項目１２８に記載の方法。
（項目１３０）
１日１回または１日２回投与される前記ポリマーの１日量が、１日３回投与される同じポリマーまたは同じ組成物の同じ１日量の少なくとも９５％の胆汁酸結合能を有する、項目１２８に記載の方法。
（項目１３１）
前記ポリマーを１日１回または１日２回摂取した対象の２５％未満が、軽度または中等度の胃腸管有害事象を経験する、項目８９〜１３０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３２）
１日１回または１日２回投与される前記ポリマーまたは組成物の忍容性が、１日３回投与される同じ１日量の同じポリマーまたは同じ組成物とほぼ実質的に同じである、項目８９〜１３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３３）
前記１日量が少なくとも２グラムのポリマーである、項目１２８〜１３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３４）
前記１日量が少なくとも４グラムのポリマーである、項目１３３に記載の方法。
（項目１３５）
前記１日量が少なくとも６グラムのポリマーである、項目１３３に記載の方法。
（項目１３６）
前記ポリマーの沈降物降伏応力が４０００Ｐａ未満である、項目１２８〜１３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３７）
前記ポリマーの沈降物降伏応力が３０００Ｐａ未満である、項目１３６に記載の方法。
（項目１３８）
前記ポリマーの沈降物降伏応力が２５００Ｐａ未満である、項目１３６に記載の方法。
（項目１３９）
前記ポリマーの水和および沈降により形成されるポリマー粒子の塊の粘度が約２，５００，０００Ｐａ・ｓ未満であり、前記粘度が０．０１秒−１のずり速度で測定される、項目１２８〜１３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４０）
沈降した前記粒子の塊の粘度が２，０００，０００Ｐａ・ｓ未満である、項目１３９に記載の方法。
（項目１４１）
沈降した前記粒子の塊の粘度が１，５００，０００Ｐａ・ｓ未満である、項目１３９に記載の方法。
（項目１４２）
沈降した前記粒子の塊の粘度が１，０００，０００Ｐａ・ｓ未満である、項目１３９に記載の方法。
（項目１４３）
沈降した前記粒子の塊の粘度が５００，０００Ｐａ・ｓ未満である、項目１３９に記載の方法。
（項目１４４）
乾燥形態のポリマー粒子の圧縮性指数が約３０未満であり、前記圧縮性指数が１００＊（ＴＤ−ＢＤ）／ＴＤで定義され、ＢＤおよびＴＤがそれぞれ体積密度およびタップ密度である、項目１３８〜１４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４５）
前記圧縮性指数が約２５未満である、項目１４４に記載の方法。
（項目１４６）
前記圧縮性指数が約２０未満である、項目１４４に記載の方法。
（項目１４７）
前記圧縮性指数が約１５未満である、項目１４４に記載の方法。
（項目１４８）
前記圧縮性指数が約１０未満である、項目１４４に記載の方法。
（項目１４９）
前記アミンモノマーと前記架橋モノマーとを接触させることを含む、項目１〜８６のいずれか１項に記載のアミンポリマーを調製するための工程。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、胆汁酸塩と結合するのに有用なアミンポリマー、このアミンポリマーを含む医薬組成物、ならびに高コレステロール血症、糖尿病、あるいは胃腸管内での胆汁酸捕捉ならびに／あるいは胆汁酸および／または胆汁酸代謝産物の糞便への排泄増加が有効であり得るその他の状態を、治療を必要とする動物対象へアミンポリマーを投与することにより治療する方法である。アミンポリマーは、市販の胆汁酸捕捉剤と比較して、胆汁酸塩との結合親和性および／または結合能、ならびに／あるいは胆汁酸塩の保持の増加を示す。このポリマーは、水素結合特性、静電気的特性、荷電窒素原子、疎水性および／またはポリマー構造を併せもち、胆汁酸塩に対するこのような親和性および／または能力を生じる。「胆汁酸」および「胆汁酸塩」という用語は本明細書では互換的に使用され、また当業者は、胆汁酸は胃腸管内で、塩形態およびそれほど多くはないが、プロトン化形態で存在するということを理解するであろう。
【００２０】
本発明のアミンポリマーは、架橋モノマーと、式１：
【化１２−１】
0005964247.tif 000027
のイミダゾールモノマーまたはその塩との重合により生じた反復単位を含み、式中、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリールまたはヘテロシクロであり；ただし、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４のうちの少なくとも１つはＲ２−ＮＨ−Ｒ２６であり、残りはＲ２−ＮＨ−Ｒ２６窒素またはイミダゾール窒素よりも架橋モノマーとの反応性が低く；
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ２６は水素、Ｃ１〜Ｃ１６ヒドロカルビル、Ｃ１〜Ｃ１６置換ヒドロカルビル、または１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ１〜Ｃ５０アルキル、または１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているＣ１〜Ｃ５０アルキルであり；
架橋モノマーに由来するポリマーセグメントの算出ｃｌｏｇＰが０．１より大きい。
【００２１】
いくつかの実施形態では、このアミンポリマーは、式２：
【化１３−１】
0005964247.tif 000028
の構造を有するイミダゾールモノマーの重合により生じた単位を含むことができ、式中、
Ｒ２２は水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリールまたはヘテロシクロであり；
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ２６は水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０置換アルキルである。
各種好適な実施形態では、Ｒ２２は水素、メチル、エチルまたはプロピルであり；Ｒ２はＣ３〜Ｃ６アルキレンであり；Ｒ２６は水素またはＣ１〜Ｃ６アミノ−置換アルキルであり；好ましくは、Ｒ２２は水素であり、Ｒ２はプロピレンであり、Ｒ２６は水素である。
【００２２】
さらにアミンポリマーは、式２Ａ：
【化１４−１】
0005964247.tif 000029
の構造を有するイミダゾールモノマーの重合により生じた単位を含むことができ、式中、Ｒ２２は水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒ２およびＲ２６は式２に関して定義される通りである。
【００２３】
本明細書に記載のアミンポリマーは、２〜４つの可能な反応部位を有しかつ求核性置換を受けやすい架橋モノマーの重合により生じた単位を含み得る。例えば、架橋モノマーは、ジハロアルカン、ハロアルキルオキシラン、アルキルオキシランスルホナート、ジエポキシド、トリエポキシド、テトラエポキシド、エポキシアルカン、ビス（ハロメチル）ベンゼン、トリ（ハロメチル）ベンゼン、テトラ（ハロメチル）ベンゼン、トシラート、ジグリシジルエーテル、トリグリシジルエーテル、ジグリシジルエステル、トリグリシジルエステル、ビス（ハロメチル）アリールまたはそれらの組合せであり得る。
【００２４】
いくつかのポリマーでは、架橋モノマーは一般式Ｘ−Ｒ１−Ｘであり、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２＋）−ＮＨ−、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンである。これに関して、好ましくは、Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１６アリーレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレンであり；好ましくは、Ｒ１はＣ８〜Ｃ１２アルキレンである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｘはハロ、エポキシ、ジアジリジノ、メシラート、硫酸エステル、リン酸エステル、アルデヒド、ケトンまたはそれらの組合せである。脱離基は公知であり、ＬａｒｏｃｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  １９８９）（例えば、ｐ．３９７以降を参照）にあるような当該技術分野で公知のものから選択できる。
【００２６】
具体的には、架橋モノマーは、１，２−ジブロモエタン、１，３−ジクロロプロパン、１，２−ジクロロエタン、１−ブロモ−２−クロロエタン、１，３−ジクロロプロパン、１，３−ジブロモプロパン、１，４−ジクロロブタン、１，４−ジブロモブタン、１，５−ジクロロペンタン、１，５−ジブロモペンタン、１，６−ジクロロヘキサン、１，６−ジブロモヘキサン、１，７−ジクロロヘプタン、１，７−ジブロモヘプタン、１，８−クロロオクタン、１，８−ジブロモオクタン、１，９−ジクロロノナン、１，９−ジブロモノナン、１，１０−ジクロロデカン、１，１０−ジブロモデカン、１，１１−ジブロモウンデカン、１，１１−ジクロロウンデカン、１，１２−ジクロロドデカン、１，１２−ジブロモドデカン、ヨードメチルオキシラン、１，３−ブタジエンジエポキシド、１，５−ヘキサジエンジエポキシド、４−トシルオキシ−ｌ，２−エポキシブタン、ブロモ−１，２−エポキシブタン、１，２，７，８−ジエポキシオクタン、１，４−ビス（２’，３’−エポキシプロピル）ペルフルオロ−ｎ−ブタン、１，２，９，１０−ジエポキシデカン、トリス（２，３−エポキシプロピル）イソシアヌラート、１，４−ジクロロメチルベンゼン、１，４−ジブロモメチルベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、１，３，５−トリクロロベンゼン、１，２，３−トリブロモベンゼン、１，２，４−トリブロモベンゼン、１，３，５−トリブロモベンゼン、１，２，４，５−テトラクロロベンゼン、１，２，４，５−テトラブロモベンゼン、グリシジルトシラート、３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジル、メタクリル酸グリシジル、ジグリシジルエーテル、エチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル、１，２−エタンジオールジグリシジルエーテル、グリセロールジグリシジルエーテル、１，３−ジグリシジルグリセリルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、１，４−ビス（グリシジルオキシ）ベンゼン、レゾルシノールジグリシジルエーテル、１，６−ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、トリメチロールプロパンジグリシジルエーテル、１，４−シクロヘキサンジメタノールジグリシジルエーテル、２，２’−ビス（グリシジルオキシ）ジフェニルメタン、ビス［４−（グリシジルオキシ）フェニル］メタン、ビスフェノールＡジグリシジルエーテル、１，３−ビス（３−グリシドキシプロピル）テトラメチルジシロキサン、９，９−ビス［４−（グリシジルオキシ）フェニル］フッ素、４，４’−メチレンビス（Ｎ，Ｎ−ジグリシジルアニリン）、Ｎ，Ｎ−ジグリシジルアニリン）、トリグリシジルイソシアヌラート、グリセロールトリグリシジルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジグリシジル−４−グリシジルオキシアニリン、トリメチロールエタントリグリシジルエーテル、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、グリセロールプロポキシラートトリグリシジルエーテル、トリフェニロールメタントリグリシジルエーテル、１，２−シクロヘキサンジカルボン酸ジグリシジルエステル、イソシアヌル酸（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−トリグリシジルエステル、イソシアヌル酸（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−トリグリシジルエステル、１，３−ビス−（２，３−エポキシプロピルオキシ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）プロパン、２、６−ジ（オキシラン−２−イルメチル）−１、２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｆ］イソインドール−１，３，５，７−テトラオン、５−ヒドロキシ−６，８−ジ（オキシラン−２−イルメチル）−４−オキソ−４ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル、ビス［４−（２，３−エポキシ−プロピルチオ）フェニル］−スルフィド、トリエポキシイソシアヌル酸、３，７，１４−トリス［［３−（エポキシプロポキシ）プロピル］ジメチルシリルオキシ］−１，３，５，７，９，１１，１４−ヘプタシクロペンチルトリシクロ［７．３．３．１５，１１］ヘプタシロキサン、ビス（ハロメチル）ベンゼン、ビス（ハロメチル）ビフェニル、ビス（ハロメチル）ナフタレン、ビス（２−クロロエチル）塩化アンモニウム、トリス（２−クロロエチル）塩化アンモニウム、クロロ酢酸メチルまたはそれらの組合せである。
【００２７】
より具体的には、架橋モノマーは、１，２−ジブロモエタン、１，３−ジクロロプロパン、１，２−ジクロロエタン、１−ブロモ−２−クロロエタン、１，３−ジクロロプロパン、１，３−ジブロモプロパン、１，４−ジクロロブタン、１，４−ジブロモブタン、１，５−ジクロロペンタン、１，５−ジブロモペンタン、１，６−ジクロロヘキサン、１，６−ジブロモヘキサン、１，７−ジクロロヘプタン、１，７−ジブロモヘプタン、１，８−クロロオクタン、１，８−ジブロモオクタン、１，９−ジクロロノナン、１，９−ジブロモノナン、１，１０−ジクロロデカン、１，１０−ジブロモデカン、１，１１−ジブロモウンデカン、１，１１−ジクロロウンデカン、１，１２−ジクロロドデカン、１，１２−ジブロモドデカンまたはそれらの組合せである。さらにより具体的には、架橋モノマーは、１，８−ジクロロオクタン、１，８−ジブロモオクタン、１，９−ジクロロノナン、１，９−ジブロモノナン、１，１０−ジクロロデカン、１，１０−ジブロモデカン、１，１２−ジクロロドデカン、１，１１−ジブロモウンデカン、１，１１−ジクロロウンデカン、１，１２−ジブロモドデカンまたはそれらの組合せである。
【００２８】
本明細書に記載のアミンポリマーでは、イミダゾールモノマーと架橋モノマーのモル比は、架橋モノマーが二官能である場合、約１：１〜約１：５である。架橋モノマーが三官能である場合、イミダゾールモノマーと架橋モノマーのモル比は、約２：１〜約１：５である。好ましくは、イミダゾールモノマーと架橋モノマーのモル比は、約１：１〜約１：２である。
【００２９】
各種実施形態では、アミンポリマーは、アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含み、
アミンモノマーが式２Ａ：
【化１５】
0005964247.tif 000030
の構造を有し、式中、
Ｒ２２は水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ２はＣ５〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ２６は水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０置換アルキルであり；
架橋モノマーがエピクロロヒドリン、グアニジン、グアニジウム塩、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、
Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ５〜Ｃ５０アルキレンである。
好適な実施形態では、Ｒ２２は水素またはメチルであり、Ｒ２はＣ６〜Ｃ８アルキレンであり、Ｒ２６は水素であり、架橋モノマーはエピクロロヒドリンまたはＸ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｘである。上記好適な実施形態のいくつかでは、アミンポリマーはＸ−Ｒ１−Ｘの架橋モノマーをさらに含み、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ８〜Ｃ１６アルキレンである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、アミンポリマーは、式ＮＲ１１Ｒ１２−Ｒ１−ＮＲ１１Ｒ１２を有するアミンと、式３：
【化１６】
0005964247.tif 000031
の架橋イミダゾールモノマーまたはその塩との重合により生じた反復単位を含み、式中、
Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミン、アミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３は独立してＣ１〜Ｃ２０アルキレン；またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ２０アルキレン；または１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているＣ１〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ４は独立して水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルであり；
Ｘは独立して脱離基であり；
アミンは５つ以下の可能な反応部位を有する。
【００３１】
式３の架橋モノマーを含む各種アミンポリマーにおいて、Ｒ３は分岐Ｃ３〜Ｃ２０アルキレン；または１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキレンであり；具体的には、Ｒ３は分岐Ｃ３〜Ｃ２０アルキレンである。
【００３２】
各種実施形態では、アミンポリマーは、式ＮＲ１１Ｒ１２−Ｒ１−ＮＲ１１Ｒ１２を有するアミンと、式３Ａ：
【化１７】
0005964247.tif 000032
の架橋イミダゾールモノマーまたはその塩との重合により生じた反復単位を含み、式中、
Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３は独立してＣ１〜Ｃ２０アルキレンであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルであり；
Ｘは独立して脱離基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレンであり；好ましくは、Ｒ１はＣ８〜Ｃ１２アルキレンである。他のアミンポリマーでは、Ｒ３はＣ３〜Ｃ１２アルキレンである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、アミンポリマーは、式ＮＲ１１Ｒ１２−Ｒ１−ＮＲ１１Ｒ１２を有するアミンと、式５：
【化１８】
0005964247.tif 000033
の架橋イミダゾールモノマーまたはその塩との重合により生じた反復単位を含み、式中、
Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミン、アミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３は独立してＣ１〜Ｃ２０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ２０アルキレンであり；
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ４は独立して水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルであり；
Ｘは独立して脱離基であり；
アミンは５つ以下の可能な反応部位を有する。
【００３４】
式５の架橋モノマーを含む各種アミンポリマーにおいて、Ｒ３は分岐Ｃ３〜Ｃ２０アルキレン；または１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキレンであり；具体的には、Ｒ３は分岐Ｃ３〜Ｃ２０アルキレンである。
【００３５】
各種アミンポリマーは、式ＮＲ１１Ｒ１２−Ｒ１−ＮＲ１１Ｒ１２を有するアミンと、式５Ａ：
【化１９】
0005964247.tif 000034
の架橋イミダゾールモノマーまたはその塩との重合により生じた反復単位を含み、式中、
Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３は独立してＣ１〜Ｃ２０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ２０アルキレンであり；
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルであり；
Ｘは独立して脱離基である。
【００３６】
さらにアミンポリマーは、式ＮＲ１１Ｒ１２−Ｒ１−ＮＲ１１Ｒ１２を有するアミンと、式６：
【化２０】
0005964247.tif 000035
の架橋ピペリジニウムモノマーまたはその塩との重合により生じた反復単位を含むことができ、式中、
Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミン、アミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３は独立してＣ１〜Ｃ２０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ２０アルキレンであり；
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ４は独立してＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルであり；
Ｘは独立して脱離基であり；
アミンは５つ以下の可能な反応部位を有する。
各種好適な実施形態では、Ｒ４はメチルであり、これらおよびその他の実施形態では、Ｒ２はＣ２〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３はＣ１０〜Ｃ１２アルキレンである。
【００３７】
式６の架橋モノマーを含む各種アミンポリマーにおいて、Ｒ３は分岐Ｃ３〜Ｃ２０アルキレン；または１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキレンであり；具体的には、Ｒ３は分岐Ｃ３〜Ｃ２０アルキレンである。
【００３８】
またアミンポリマーは、式（４）：
【化２１】
0005964247.tif 000036
のセグメントを含むことができ、式中、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリールまたはヘテロシクロであり；
Ｒ２５はＣ１〜Ｃ１６ヒドロカルビレン、Ｃ１〜Ｃ１６置換ヒドロカルビレン、または１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ１〜Ｃ５０アルキレン、または１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているＣ１〜Ｃ５０アルキレンであり、ただし、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４のうちの少なくとも１つは−Ｒ２−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）であり；
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１６ヒドロカルビレン、Ｃ１〜Ｃ１６置換ヒドロカルビレン、または１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ１〜Ｃ５０アルキレン、または１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているＣ１〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７のうちの少なくとも１つの算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が０．１より大きい。
【００３９】
本発明のポリマーが一般に架橋されていることに留意するべきである。これに関して、少なくとも一部の窒素原子がセグメントによって他の窒素原子と連結されることによりポリマー鎖同士が連結され、最終的にはポリマーがヒドロゲルおよび／またはビーズの形態をとる。例えば、Ｒ２６基およびＲ２７基は、それぞれ架橋モノマーの残基であり得る。
【００４０】
式４のセグメントを有するアミンポリマーの一部において、Ｒ２１はＲ２−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）である。これらのポリマーの一部において、Ｒ２はＣ２〜Ｃ６アルキレンである。さらにアミンポリマーは、独立して、水素またはＣ８〜Ｃ１２アルキレンである、Ｒ２６およびＲ２７を有し得る。またアミンポリマーは、独立して、Ｃ８〜Ｃ１２アルキレンである、Ｒ２６およびＲ２７を有してもよい。
【００４１】
各種実施形態では、アミンポリマーは、アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含み、
アミンモノマーが構造：
【化２２】
0005964247.tif 000037
を有する式７のアミンであり、式中、
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ３およびＲ３１は独立してＣ１〜Ｃ２０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ２０アルキレンであり；
Ｒ４は独立してＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルであり；
架橋モノマーがエピクロロヒドリン、グアニジン、グアニジウム塩、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、
Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ５〜Ｃ５０アルキレンである。
好適な実施形態では、架橋モノマーはエピクロロヒドリンである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ４はメチルであり、Ｒ２はＣ１０〜Ｃ１２アルキレンであり、Ｒ３およびＲ３１は独立してＣ２〜Ｃ４アルキレンである。
【００４２】
式７のアミンモノマーを含む各種アミンポリマーにおいて、Ｒ３は分岐Ｃ３〜Ｃ２０アルキレン；または１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキレンであり；具体的には、Ｒ３は分岐Ｃ３〜Ｃ２０アルキレンである。
【００４３】
他の実施形態では、アミンポリマーは、アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含み、
アミンモノマーが構造：
【化２３】
0005964247.tif 000038
を有する式８または９のアミンであり、式中、
Ｒ２はＣ２〜Ｃ１４アルキレンであり；
Ｒ３およびＲ３１は独立してＣ１〜Ｃ２０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ２０アルキレンであり；
Ｒ４は独立して水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルであり；
架橋モノマーがエピクロロヒドリン、グアニジン、グアニジウム塩、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、
Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ５〜Ｃ５０アルキレンである。
好適な実施形態では、架橋モノマーはエピクロロヒドリンである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ４は水素またはメチルであり、Ｒ２はＣ１０〜Ｃ１２アルキレンであり、Ｒ３およびＲ３１は独立してＣ２〜Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施形態では、アミンモノマーは式８の構造を有する。他の実施形態では、アミンモノマーは式９の構造を有する。アミンモノマーが式７、８または９の構造を有する実施形態では、アミンポリマーは、式ＮＲ１１Ｒ１２−Ｒ１−ＮＲ１１Ｒ１２を有するアミンモノマーをさらに含むことができ、式中、Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミン、アミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはアルキルである。
【００４４】
式８および９のアミンモノマーを含む各種アミンポリマーにおいて、Ｒ３は分岐Ｃ３〜Ｃ２０アルキレン；または１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキレンであり；具体的には、Ｒ３は分岐Ｃ３〜Ｃ２０アルキレンである。
【００４５】
特に好適な実施形態では、アミンポリマーは、アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含み、
アミンモノマーが構造：
【化２４】
0005964247.tif 000039
を有し、
架橋モノマーがエピクロロヒドリンである。
【００４６】
本明細書に記載の多くのアミンポリマーに、アミンポリマーと少なくとも１つの追加の架橋モノマーまたは配位子との反応を含む重合後の反応を受けさせることができる。アミンポリマーに２つの架橋モノマーによるこのような重合後の反応を受けさせる場合、両方の架橋モノマーの存在下で反応を進めてもよく（例えば、反応速度の異なる架橋モノマーを使用することにより）、またはアミンモノマーを１つの架橋モノマーと反応させた後、２番目の架橋モノマーと反応させてもよい（例えば、架橋モノマーを反応器に順次加えるか、または２番目の架橋モノマーとの反応の前にポリマーを回収する）。２つ以上の異なる架橋モノマーを用いたこれらの反応により、収率または物理的特性が向上し得る。これらのさらなる反応を追加の配位子を用いて行う場合、架橋モノマーと配位子も同様に、同時または順次に加えてよい。
【００４７】
いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、本明細書に記載の本発明は、正電荷密度と疎水性との組合せを用いて、予想外の胆汁酸との結合親和性および結合能、胆汁酸の保持および除去を達成する。電荷密度は、１〜６個の原子分だけ疎水性セグメントから隔てられた正荷電窒素原子の集中により生じる。疎水性は、本明細書で述べられているように、算出ｌｏｇＰで表される。
【００４８】
一部のアミンポリマーでは、算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が０．１、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５また７より大きい。算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）（ＣｌｏｇＰ）は、脱離基を除いた架橋剤の構造をＣｈｅｍｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １１．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ＭＡ）で描き、脱離基の代わりに水素を置き、化学特性ツールを選択してＣＬｏｇＰを算出することにより決定される。例えば、架橋剤１，１０−ジブロモデカンでは、デカンの構造をＣｈｅｍｄｒａｗに入力して「ｖｉｅｗ」ツールバーから「ｓｈｏｗ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」を選択すると、ＣｌｏｇＰが５．９８４と算出される。架橋剤がエピクロロヒドリンのような架橋の際に開環する環構造であれば、ＣｌｏｇＰは、エピクロロヒドリンで下に示すような開環構造：
【化２５】
0005964247.tif 000040
を描くことによりにより決定される。
【００４９】
例えば、各種セグメントの算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）を表１に詳細に記載する。
【００５０】
【表１−１】
0005964247.tif 000041
【表１−２】
0005964247.tif 000042
【００５１】
また多くの実施形態では、アミンポリマーは、窒素原子上に局在する永久正電荷を含む。理論に拘束されるわけではないが、疎水性セグメントに隔てられたこれらの永久正電荷の中心が、胆汁酸と結合する物質の向上をもたらすと考えれれる。さらに、この永久に正に荷電した領域と疎水性領域との組合せが胆汁酸の構造と類似していることから、複数の引力を用いた優れた親和性、ならびに胆汁酸結合および保持の優れた能力がもたらされると考えられる。
【００５２】
またアミンポリマーは、架橋モノマーと、イミダゾールモノマーまたはその塩との重合により生じた反復単位を含むことができ、胆汁酸に対するアミンポリマーの結合能が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイＢを用いた測定で少なくとも２ｍｍｏｌ／ｇポリマーであるか、または胆汁酸に対するアミンポリマーの結合親和性が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイＡを用いた測定で少なくとも０．４０ｍｍｏｌ／ｇである。
【００５３】
アミンポリマーまたはその医薬組成物は、好ましくは自由流動性粉末である。
【００５４】
本発明の各種アミンポリマーを調製するために、イミダゾールモノマーと架橋モノマーを接触させる。特定のイミダゾールモノマーおよび架橋モノマーに応じて溶媒を用いることができる。溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，４−ジオキサン、２−ピロリジノン、メチルピロリドン（ＮＭＰ）、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ペンタノール、エチレングリコールまたは水であり得る。また溶媒の混合物を使用することもできる。特定のイミダゾールモノマーおよび架橋モノマーに応じて、反応混合物に塩基を加えてもよい。塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化アンモニウムおよび水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、トリオクチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミンであり得る。イミダゾールモノマーと架橋モノマーを接触させた後、反応混合物を約１２〜２４時間、約４０℃〜約８０℃または約７０℃に加熱する。反応終了後、ポリマー生成物を酸性水溶液で洗浄し、次いで、乾くまで凍結乾燥させる。
【００５５】
本発明のアミンポリマーは、その胆汁酸との結合能ならびに／あるいは胃腸管内に存在する脂肪酸、リン酸塩および／またはその他の化合物よりも優先的に胆汁酸と結合する親和性に寄与する、各種の化学的、構造的および物理的特性を有する。
【００５６】
アミンポリマーは、塩形態で、一部塩として、または塩遊離塩基として投与可能である。「塩」は、反復単位の全部または一部にプロトン化された窒素原子または窒素基を有し、負荷電対イオンと結合した正荷電窒素原子を生じる。陰イオン性対イオンは、患者への副作用を最小化するように選択され得る。適当な対イオンの例としては、Ｃｌ−、Ｂｒ−、ＣＨ３ＯＳＯ３−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、硝酸、ＨＣＯ３−、ＣＯ３２−、酢酸、乳酸、リン酸、ヒドロリン酸、フマル酸、リンゴ酸、ピルビン酸、マロン酸、安息香酸、グルクロン酸、シュウ酸、アセチルグリシン酸、コハク酸、プロピオン酸、酪酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、葉酸、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド、脂質、リン脂質またはそれらの組合せが挙げられる。対イオンは、互いに同じであっても異なっていてもよい。例えば、反応生成物が２つの異なる種類の対イオンを含有していてもよい。ほとんどの場合、すべての窒素原子が塩形態であるわけではなく、塩形態中の窒素原子のパーセントは、流動性、保管時間および重量のような特定の性質によって決まる。
【００５７】
小腸下部で見られる条件の特定の事柄を模倣することを目的とした条件下で、胆汁酸塩に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏでの結合親和性を決定するために、アッセイＡを用いてアミンポリマーを解析する。アッセイＡでは、実施例のプロトコル１に記載されているように、小腸下部に存在する特定の条件を模倣した溶液に、解析するポリマーを所望の濃度で加える。しばらくしてから、遠心分離によりポリマーを回収して上清を採取し、残りの粒子をすべてろ過で除去し、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）によりイオン濃度をアッセイする。ポリマーの存在下でのグリココール酸（ＧＣｅｑ）、グリコデオキシコール酸（ＧＤＣｅｑ）、オレイルグリセロール（ＯＧｅｑ）および／またはオレイン酸（ＯＡｅｑ）の平衡濃度を、ポリマー非存在下での試験溶液中での平衡濃度と比較することにより、上記実験条件下で結合した各成分の量をｍｍｏｌ／ｇポリマー数で算出する。プロトコル１のアッセイＡの条件下でのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける胆汁酸塩結合親和性は、最大で約０．７５ｍｍｏｌ／ｇポリマーとなる。このようにして、本発明のアミンポリマーのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの胆汁酸塩結合親和性は、アッセイＡ溶液での測定で約０．３〜約０．７５ｍｍｏｌ／ｇポリマー、具体的には約０．４６〜約０．７５ｍｍｏｌ／ｇポリマー、より具体的には約０．５５〜約０．７５ｍｍｏｌ／ｇポリマーとなる。いくつかの場合には、リン酸塩結合親和性を測定するために、塩基性移動相を用いた液体クロマトグラフィーにより、強陰イオン交換カラムでリン酸イオンの濃度も決定した。本発明のポリマーは、アッセイＡを用いた測定で、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでリン酸塩と０．２ｍｍｏｌ／ｇポリマー未満、具体的には約０．１５ｍｍｏｌ／ｇポリマー以下、より具体的には約０．１０ｍｍｏｌ／ｇポリマー以下の量で結合する。
【００５８】
食後の小腸上部で見られる条件の特定の事柄を模倣することを目的とした条件下で、胆汁酸塩とのｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合能を決定するために、アッセイＢを用いてアミンポリマーを解析する。アッセイＢでは、実施例のプロトコル２に記載されているように、小腸上部に存在する特定の条件を模倣した溶液に、解析するポリマーを所望の濃度で加える。上記のものと同じ一般的手順を用いて、結合した各成分の量を算出した。プロトコル２のアッセイＢの条件下でのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける胆汁酸塩結合能は、最大で約３．７ｍｍｏｌ／ｇポリマーとなる。このようにして、アミンポリマーのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの胆汁酸塩結合能は、アッセイＢを用いた測定で約０．９５〜約３．７ｍｍｏｌ／ｇポリマー、具体的には約１．８〜約３．７ｍｍｏｌ／ｇポリマー、より具体的には約２．４６〜約３．７ｍｍｏｌ／ｇポリマーとなる。
【００５９】
ｉｎ  ｖｉｖｏでの胆汁酸塩結合保持を決定するために、アミンポリマーをハムスターモデルで解析する。ハムスターモデルでは、ポリマーの胆汁酸との結合能、他の陰イオンを上回る胆汁酸に対する結合親和性、および結合胆汁酸を保持し胆汁酸および胆汁酸代謝産物の胃腸管から糞便中への排泄を増加させる能力に関連した複雑な測定が行われる。Ｇｏｌｄｅｎ  Ｓｙｒｉａｎハムスターがヒトと同様の胆汁酸プロファイルを有するため、これを使用することが好ましいであろう。雄性Ｇｏｌｄｅｎ  Ｓｙｒｉａｎハムスターを順化させてから、実験開始前の数日間、高脂肪、高ショ糖の西洋型食餌Ｄ１２０７９Ｂ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ、Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）を与える。解析するアミンポリマーを所望の用量で西洋型食餌に配合して、試験食餌を調製する。糞便の分離／収集が可能な個別の代謝ケージでハムスターを飼育する。試験群の個体では試験食餌に切り替え、未処置群の個体ではアミンポリマーを添加しない西洋型食餌を与え続ける。摂餌量を４日間連続で測定する。各ハムスターから処置期間の最後の３日間の糞便を収集してプールし、凍結乾燥させてから、乳鉢と乳棒ですりつぶしてホモジナイズする。次いで、糞便の胆汁酸塩解析用に糞便試料の抽出を行う。いくつかの場合には、全群の個体を上記の代謝ケージに入れて、被検物質を添加しない西洋型食餌のみを与える、ベースライン処置期間を設ける。上記のように糞便を収集し、ベースライン期間と処置期間を比較することにより、胆汁酸塩の糞便中排泄に対するアミンポリマーの効果を判定する。そうでなければ、未処置群と試験群を比較することにより胆汁酸塩の糞便中排泄に対するアミンポリマーの効果を判定する。ハムスター糞便中の胆汁酸塩を実施例に記載されている通りに解析する。アミンポリマーは、西洋型食餌を与えた雄性Ｇｏｌｄｅｎ  Ｓｙｒｉａｎハムスターにおいて総摂餌量の０．５％の用量で測定した場合、コレセベラム塩酸塩よりも少なくとも２５％、５０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％または２００％大きい算出ｉｎ  ｖｉｖｏ結合能を有し得る。
【００６０】
アミンポリマーは、ヒトでの測定で少なくとも約０．３５ｍｍｏｌ胆汁酸塩／ｇポリマーの算出ｉｎ  ｖｉｖｏ胆汁酸塩結合能を有し得る。アミンポリマーはヒトにおいて、ポリマー１グラムあたり少なくとも０．３５ｍｍｏｌ胆汁酸塩、ポリマー１グラムあたり少なくとも０．４ｍｍｏｌ胆汁酸塩、ポリマー１グラムあたり少なくとも０．５ｍｍｏｌ胆汁酸塩、ポリマー１グラムあたり少なくとも０．６ｍｍｏｌ胆汁酸塩、またはそれを上回るｉｎ  ｖｉｖｏ結合能を有し得る。
【００６１】
本発明のポリマーは架橋された物質であり、これは本発明のポリマーが、一般に溶媒に溶解しないが、溶媒で膨潤し得る、すなわち溶媒を吸収し得ることを意味する。本明細書で使用される「膨潤率」は、水性環境中で平衡状態にあるときに、１グラムの架橋ポリマーによって取り込まれる溶媒のグラム数を表す。膨潤率は、Ｆｌｏｒｙ  Ｈｕｇｇｉｎｓ（Ｆｌｏｒｙ  Ｐ．Ｊ．“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｏｒｎｅｌｌ  Ｉｔｈｉｃａ  Ｐｕｂ．１９５３）により記載されているように、ポリマー−溶媒相互作用パラメーターの影響を受ける。所与のポリマーに関して２つ以上の膨潤の測定値を得た場合、それらの測定値の平均を膨潤率とする。水中、または胃腸管の典型例を表す生理的等張緩衝液（例えば、米国薬局方の人工腸液または人工胃液）中での膨潤率は通常、約１〜約１０ｇ膨潤溶液（溶媒）／ｇポリマー、具体的には約２〜６ｇ膨潤溶液（溶媒）／ｇポリマー、より具体的には約２〜約４ｇ膨潤溶液（溶媒）／ｇポリマーの範囲にある。ポリマーの対イオン含有量が膨潤率に影響を与える可能性があり、下に挙げる例では塩化物対イオンが使用され、塩化物含有量が記載されている。対イオン含有量は、最大でポリマー総重量の２５重量％、最小でポリマー総重量の１％未満であり得る。
【００６２】
アミンポリマーは、平均直径が約１０ミクロン〜約２００ミクロンの粒子であり得る。いくつかの実施形態では、アミンポリマー粒子は実質的に球状のビーズである。このビーズは、平均直径が約１０ミクロン〜約２００ミクロンであり得る。本明細書で使用される「実質的に」という用語は、一般に平均縦横比が約１．０〜約２．０の丸みを帯びた粒子意味する。縦横比とは、粒子の最長の長さ寸法と粒子の最短の長さ寸法の比のことである。縦横比は、当業者によって容易に決定され得る。この定義には、定義による縦横比が１．０の球状粒子が含まれる。いくつかの実施形態では、粒子の平均縦横比は、約１．０、１．２、１．４、１．６、１．８または２．０である。粒子は、視野が粒子の直径の少なくとも２倍である倍率で観察したときに、円形または楕円形であり得る。
【００６３】
実質的に球状のビーズは、当業者に公知の方法を用いて調製することができる。例えば、好適な合成様式は不均一過程である。このような過程は、分散媒中での重合とも呼ばれ、直接もしくは逆懸濁重合、乳化重合、沈殿重合、分散重合もしくはマイクロエマルション重合、エアロゾル中での反応、またはバルク重合法の使用がこれに含まれる。逆懸濁では、無極性溶媒、例えばシリコーン、トルエン、ベンゼン、炭化水素溶媒または油、ハロゲン化溶媒、超臨界二酸化炭素などから連続相を選択することができる。逆懸濁系の離散相はモノマーおよび架橋剤の水への可溶化を含み、この可溶化は、塩酸のような酸を添加して、実質的に有機アミンの水溶性を増加させるアミン塩を形成し、アミン溶液を水非混和性溶媒中に分散させて乳濁液を形成することにより達成され得る。直接懸濁工程または直接乳化工程では、米国特許第５，４１４，０６８号に記載されているように、モノマーと架橋剤を離散相中に「塩析させる」のにナトリウムブラインも有効であるが、連続相として水を用いることができる。モノマーはそのまま、または共溶媒を用いて連続相の溶液として分散させることができる。架橋モノマーを反応物に半連続的に添加（段階的な添加）して、重合反応を生じさせることができる。ビーズの単離は、ろ過、洗浄および乾燥により行うことができる。押出や研磨のような縮小工程により、サイズをさらに調節または修正することができる。
【００６４】
ポリマーは当業者に公知の方法により得ることができ、本明細書の実施例でその例を例示する。架橋アミンポリマー粒子は一般に、反応条件に供した反応混合物の反応生成物である。反応混合物は一般に、生成物中に化学的に組み込まれない成分も含有し得る。反応混合物は通常、モノマーを含む。
【００６５】
一般に、不溶性であるが、ゲルには溶媒和させることができるポリマー網目構造が生成されるように反応を行う。浸透する溶媒が水である場合、不溶性物質はヒドロゲルと呼ばれる。反応は溶液中、バルク中（すなわち、そのままのモノマーおよび架橋化合物を用いて）または分散媒中で行う。反応を、例えば温度変化や光照射の導入により開始させる。一般に、連鎖成長または逐次成長によりアミンポリマーを調製することができる。逐次成長重合には、ラジカル重合、カチオン重合およびアニオン重合を含めた、不飽和官能基を含有するモノマーの重合が含まれる。逐次成長重合には、二官能性または多官能性モノマーが二量体、三量体を経て、さらに長いオリゴマーへ成長する反応が含まれる。ポリマー鎖が互いに反応すると網目構造形成が生じる。網目構造形成反応をもたらすパラメーターとしては、温度、溶媒の選択、モノマーと架橋剤の濃度およびモノマーと架橋モノマーの比が挙げられる。塩基の添加が望ましい場合もある。
【００６６】
アミンポリマーを調製するための重合反応には、任意選択で界面活性剤を用いたアミンモノマー水溶液の調製、有機溶媒を含有する有機相の添加、および任意選択で界面活性剤の水相への添加が含まれる。次いで、架橋剤を１回でまとめてまたは半連続的に添加することができる。例えば、重合に架橋剤を一度に全部添加しても、また時間をかけて徐々に添加してもよい。
【００６７】
アミンポリマー粒子は、平均直径が約１０μｍ〜約２００μｍである。アミンポリマー粒子の具体的な範囲は、約２０μｍ〜約２００μｍ、約２０μｍ〜約１５０μｍまたは約２０μｍ〜約１２５μｍである。他の範囲としては、約３５μｍ〜約１５０μｍ、約３５μｍ〜約１２５μｍ、約５０μｍ〜約１２５μｍまたは約５０μｍ〜約１００μｍが挙げられる。平均直径、分布などを含めた粒径は、当業者に公知の技術を用いて決定することができる。例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）＜４２９＞には、粒径決定の方法が開示されている。
【００６８】
また各種アミンポリマー粒子は、直径約１０μｍ未満の粒子の体積百分率が約４未満；具体的には、直径約１０μｍ未満の粒子の体積百分率が約２未満；より具体的には、直径約１０μｍ未満の粒子の体積百分率が約１未満；さらにより具体的には、直径約１０μｍ未満の粒子の体積百分率が約０．５未満である。他の場合には、具体的な範囲が、直径約２０μｍ未満の粒子の体積百分率が約４未満；直径約２０μｍ未満の粒子の体積百分率が約２未満；直径約２０μｍ未満の粒子の体積百分率が約１未満；直径約２０μｍ未満の粒子の体積百分率が約０．５未満；直径約３０μｍ未満の粒子の体積百分率が約２未満；直径約３０μｍ未満の粒子の体積百分率が約１未満；直径約３０μｍ未満の粒子の体積百分率が約１未満；直径約４０μｍ未満の粒子の体積百分率が約１未満；直径約４０μｍ未満の粒子の体積百分率が約０．５未満である。各種実施形態では、アミンポリマーの粒径分布は、約５体積％以下の粒子の直径が約３０μｍ未満であり（すなわち、Ｄ（０．０５）＜３０μｍ）、約５体積％以下の粒子の直径が約２５０μｍを超え（すなわち、Ｄ（０．０５）＞２５０μｍ）、少なくとも約５０体積％の粒子の直径が約７０〜約１５０μｍの範囲にある。
【００６９】
アミンポリマーの粒子分布をスパンとして表すことができる。粒子分布のスパンは（Ｄ（０．９）−Ｄ（０．１））／Ｄ（０．５）と定義され、式中、Ｄ（０．９）は９０％の粒子が下回る直径値であり、Ｄ（０．１）は１０％の粒子が下回る直径値であり、Ｄ（０．５）は５０％の粒子が上回り、かつ５０％の粒子が下回る直径値であり、これらはレーザー回折での測定によるものである。粒子分布のスパンは通常、約０．５〜約１、約０．５〜約０．９５、約０．５〜約０．９０または約０．５〜約０．８５である。粒径分布は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを使用した、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ（Ｄｅｎｍａｒｋ）から入手可能なＮｉｒｏ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｎｏ．Ａ８ｄ（２００５年９月に改訂）を用いて測定することができる。
【００７０】
本発明のアミンポリマーおよび組成物を使用する場合、１日１回用量が実質的に１日２回用量に相当し、また１日２回用量も実質的に１日３回用量に相当するということが現在わかっている。一般に、１日量のポリマーまたは組成物の１日１回または１日２回の投与による胆汁酸除去は、同じ１日量で１日３回投与した同じポリマーまたは組成物による除去と統計的有意差がない。
【００７１】
さらに、本発明は、アミンポリマーまたはアミンポリマーを含む医薬組成物を投与することにより動物対象から胆汁酸を除去する方法に関するものであり、この方法では、ポリマーまたは組成物を１日１回摂取した対象の２５％未満が、６．０グラム／日以下の用量で軽度または中等度の胃腸管有害事象を経験する。胃腸管有害事象としては、鼓腸、下痢、腹痛、便秘、口内炎、嘔気および／または嘔吐を挙げ得る。いくつかの態様では、ポリマーまたは組成物を１日２回投与し、かつポリマーまたは組成物を１日２回摂取した対象の２５％未満が、軽度または中等度の胃腸管有害事象を経験する。いくつかの場合には、ポリマーまたは組成物を１日１回または１日２回摂取した対象が、重篤な胃腸管有害事象を全く経験しない。本発明のアミンポリマーまたは医薬組成物の忍容性は、同じ１日量の同じポリマーまたは組成物を１日３回投与した場合と比べて、約５０％以上である。例えば、１日３回のポリマー投与で高い忍容性が認められるどの２患者においても、１日１回または１日２回の投与で高い忍容性が認められる少なくとも１患者が存在する。
【００７２】
投与で高い忍容性が認められる場合、対象による用量修正または投与中止はほとんどあるいは全く行われるべきではない。いくつかの実施形態では、高い忍容性が認められることは、胃腸管有害事象に関して明らかな用量反応関係が全く存在しないことを意味する。これらの実施形態のいくつかでは、高い忍容性が認められることは、鼓腸、下痢、腹痛、便秘、口内炎、嘔気および嘔吐からなる群より選択される副作用を含めた後の胃腸管副作用が、統計的に有意な数の対象から報告されないことを意味する。
【００７３】
他の実施形態では、本発明は、胆汁酸除去を必要とする動物対象の胃腸管から胆汁酸を除去する方法を提供し、この方法は有効量のアミンポリマーまたはアミンポリマーを含む組成物の投与を含み、このポリマーまたは組成物において、実質的に同じ量の同じポリマーまたは組成物を１日３回投与する場合と同様の高い忍容性が認められる。いくつかの場合には、対象が高コレステロール血症に罹患しており、この方法により高コレステロール血症が治療される。他の場合には、この方法により血清コレステロールが低下する。
【００７４】
いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、ポリマーまたはポリマーを含む組成物の忍容性は、アミンポリマーが有し得る物理的特性により生じるものであり、このような物理的特性には、ずり速度０．０１秒−１で測定される、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約２，５００，０００Ｐａ・ｓ、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約２，０００，０００Ｐａ・ｓ、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約１，５００，０００Ｐａ・ｓ、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約１，０００，０００Ｐａ・ｓ、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約５００，０００Ｐａ・ｓ、または約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約２５０，０００Ｐａ・ｓ、約３０，０００Ｐａ・ｓ〜約３，０００，０００Ｐａ・ｓ、約３０，０００Ｐａ・ｓ〜約２，０００，０００Ｐａ・ｓ、または約３０，０００Ｐａ・ｓ〜約１，０００，０００Ｐａ・ｓの水和および沈殿時の粘度が含まれる。この粘度は、ポリマーをわずかに過剰の人工腸液（ＵＳＰ  ＜２６＞による）と十分に混合し、混合物を３７℃で３日間沈殿させ、沈殿した湿潤ポリマーから遊離液体をデカントして調製された湿潤ポリマーを用いて測定される。この湿潤ポリマーの定常ずり粘度は、平行平板形状（直径１５ｍｍの上部平板と直径３０ｍｍの下部平板、および１ｍｍの平板間隙）を有するＢｏｈｌｉｎ  ＶＯＲレオメータ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．、Ｍａｌｖｅｒｎ、Ｕ．Ｋ．から入手可能）またはこれに相当するものを用いて、温度を３７℃に維持して決定することができる。
【００７５】
アミンポリマーは、約１５０Ｐａ〜約４０００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約３０００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約２５００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約１５００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約１０００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約７５０Ｐａまたは約１５０Ｐａ〜約５００Ｐａ、約２００Ｐａ〜約４０００Ｐａ、約２００Ｐａ〜約２５００Ｐａ、約２００Ｐａ〜約１０００Ｐａまたは約２００Ｐａ〜約７５０Ｐａの水和および沈殿時の降伏応力をさらに有し得る。Ｒｅｏｌｏｇｉｃａ  ＳＴＲＥＳＳＴＥＣＨレオメータ（Ｒｅｏｌｏｇｉｃａ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＡＢ、Ｌｕｎｄ、Ｓｗｅｄｅｎから入手可能）またはこれに相当するものを用いて、動的応力掃引測定（すなわち、降伏応力）を当業者に公知の方法で行うことができる。このレオメータも平行平板形状（直径１５ｍｍの上部平板と直径３０ｍｍの下部平板、および１ｍｍの平板間隙）を有し、温度が３７℃に維持される。ずり応力が１から１０４Ｐａまで増加する間に、２つの積分時間を有する１Ｈｚの一定周波数を用いることができる。
【００７６】
本発明で使用するアミンポリマーは、乾燥ポリマーの形態であるときに、望ましい圧縮性および体積密度も有し得る。乾燥形態のアミンポリマーの粒子の一部は、体積密度が約０．８ｇ／ｃｍ３〜約１．５ｇ／ｃｍ３、約０．８２ｇ／ｃｍ３〜約１．５ｇ／ｃｍ３、約０．８４ｇ／ｃｍ３〜約１．５ｇ／ｃｍ３、約０．８６ｇ／ｃｍ３〜約１．５ｇ／ｃｍ３、約０．８ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３または約０．８６ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３である。体積密度は、患者に投与するのに必要なアミンポリマーの体積に影響する。例えば、体積密度がより高いことは、同じアミンポリマーのグラム数がより低体積で得られることを意味する。低体積であれば、体積が小さいことにより、患者が少量を摂取していると思うことができるため、患者の服薬遵守が向上する。
【００７７】
乾燥形態のアミンポリマーの粒子からなる粉末の圧縮性指数は、約３〜約３０、約３〜約２５、約３〜約２０、約３〜約１５、約３〜約１３、約５〜約２５、約５〜約２０または約５〜約１５である。圧縮性指数は１００＊（ＴＤ−ＢＤ）／ＴＤと定義され、式中、ＢＤとＴＤはそれぞれ体積密度とタップ密度である。体積密度（ＢＤ）とタップ密度（ＴＤ）を用いて圧縮性指数（ＣＩ）を計算する。この測定の標準的手順はＵＳＰ＜６１６＞として明記されている。メスシリンダーに一定量の粉末を量り取る。質量Ｍと最初の（ゆるく充填された）体積Ｖ０を記録する。次いで、シリンダーを持ち上げて３ｍｍ±１０％の高さから１分当たり２５０回（タップ）落とす装置にシリンダーを置く。体積を、５００タップ後に測定し、次いでさらに７５０タップ後に再び体積を測定する（合計１２５０回）。５００タップ後と１２５０タップ後の体積の違いが２％未満であれば、最終体積をＶｆとして記録し、実験を終える。そうでなければ、タップ前後の体積の変化が２％未満になるまで、１回に１２５０タップずつタップを繰り返す。データから以下の量を計算する：
体積密度（ＢＤ）＝Ｍ／Ｖ０
タップ密度（ＴＤ）＝Ｍ／Ｖｆ
圧縮性指数（ＣＩ、Ｃａｒｒ指数とも呼ばれる）＝１００＊（ＴＤ−ＢＤ）／ＴＤ。
【００７８】
粉末形態のアミンポリマーは、高コレステロール血症治療のために従来の方式で用いられるポリマーよりも最小体積に収めるのが容易である。これにより、体積密度とタップ密度（一定回数のタップ後に測定した粉末密度）との間に、体積密度の約３％〜約３０％、約３％〜約２５％、約３％〜約２０％、約３％〜約１５％、約３％〜約１０％、約５％〜約３５％、約５％〜約３０％または約５％〜約２０％という差が生じる。
【００７９】
本明細書に記載のポリマーおよび医薬組成物は、小腸全体にわたって相当量の結合胆汁酸塩を保持し、具体的には、ポリマーが結合した胆汁酸塩は、結腸へ移行するか、またはポリマーが糞便中に排泄されるまで解離しない。本明細書で使用される「相当量」という用語は、結合胆汁酸塩の全量が糞便中への排泄または結腸への移行まで保持されるという意味を意図するものではない。治療的および／または予防的効果を得るのに十分な量の結合胆汁酸塩が保持されるということである。例えば、結腸へ移行する胆汁酸の量が著しく増加するようにポリマーが胆汁酸を保持すれば十分な場合がある。次いで、胆汁酸はポリマーから解離し得るが、それでも実質的にそのままで、または代謝産物として糞便中に排泄され得る。したがって、胆汁酸は本発明の目的のためには十分に保持されたことになる。胆汁酸の保持は、糞便中または結腸吸引物もしく抽出物中のベースラインレベルを上回る（すなわち、動物対象にポリマーを投与しない場合に糞便中に保持されている胆汁酸の量を上回る）胆汁酸の量を測定することにより測定され得る。保持され得る結合胆汁酸塩の具体的な量は、ベースラインレベルを約５％〜約１００％上回る範囲にある。ポリマーまたは医薬組成物は、ベースラインレベルを少なくとも約５％上回る、より具体的には少なくとも約１０％上回る、さらにより具体的には少なくとも約２５％上回る、最も具体的には少なくとも約５０％上回る結合胆汁酸塩を保持するであろう。ポリマーによる胆汁酸の保持を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法により直接的に、またはｉｎ  ｖｉｖｏの方法により間接的に計算することができる。保持期間とは、一般にポリマーまたは組成物が治療的または予防的に使用されている時間のことである。胆汁酸塩と結合する、または胃腸管から胆汁酸塩を除去するためにポリマーまたは組成物を使用する場合、保持期間とは、胃腸管内でのポリマーもしくは組成物の滞留時間、または小腸内でのポリマーもしくは組成物の平均滞留時間のことである。
【００８０】
本明細書に記載のポリマーおよび医薬組成物は、糞便中に排泄される二次胆汁酸に対する一次胆汁酸の割合の増加をもたらし得る。胆汁酸は、それが合成および修飾される部位により特徴付けられ得る。一次胆汁酸（例えば、コール酸およびケノデオキシコール酸）は肝細胞内でコレステロールから合成され、二次または三次胆汁酸（例えば、デオキシコール酸およびリトコール酸）は、回腸末端部および結腸内での細菌による脱水酸基の産物である。一次胆汁酸は脱抱合および／または脱水酸基化されて二次または三次胆汁酸、例えば、デオキシコール酸（コール酸由来）およびリトコール酸（ケノデオキシコール酸由来）に変換される。排泄された胆汁酸の割合が一次または未代謝胆汁酸へ変化することは、ポリマーによる胆汁酸のｉｎ  ｖｉｖｏ保持の尺度である。アミンポリマーは、ｉｎ  ｖｉｖｏ測定で、糞便中の総胆汁酸に基づき平均で少なくとも１１％、１５％、２０％、３０％以上の糞便中一次胆汁酸を生じ得る。
【００８１】
一般に、アミンポリマーは胃腸管からあまり吸収されない。アミンポリマー粒子のサイズ分布によっては、臨床的に重要でない量のポリマーが吸収され得る。より具体的にはポリマーの約９０％以上が吸収されず、約９５％以上が吸収されず、さらにより具体的には約９７％以上が吸収されず、最も具体的には約９８％以上のポリマーが吸収されない。
【００８２】
胆汁酸塩の除去を必要とする動物対象に有効量のポリマーを投与することにより、アミンポリマーを用いて動物対象から胆汁酸塩を除去することができる。胆汁酸塩は、アミンポリマーにより結合および保持された後、胃腸管から糞便中に除去され得る。さらに、アミンポリマーを用いて、動物対象の血清ＬＤＬコレステロールまたは血清非ＨＤＬコレステロールを低下させることができる。いくつかの場合には、対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量でのアミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％以上低下し得る。いくつかの場合には、アミンポリマーの１日用量は約６．０ｇ／日、５．０ｇ／日、４．０ｇ／日、３．０、２．５または２．０ｇ／日以下である。
【００８３】
さらに、アミンポリマーを投与して、ＩＩ型糖尿病のヒト対象における血糖コントロールを改善することができる。好ましくは、ＩＩ型糖尿病のヒト対象を治療する場合、対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量でのアミンポリマーによる治療の１８、２６、５２週間以上後に、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）が少なくとも０．５％、少なくとも０．６％、少なくとも０．７％、少なくとも０．８％、少なくとも０．９％、少なくとも１．０％以上低下し得る。いくつかの場合には、アミンポリマーの１日用量は約６．０ｇ／日、５．０ｇ／日、４．０ｇ／日、３．０、２．５または２．０ｇ／日以下である。また空腹時血糖も、対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量でのアミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に少なくとも１４ｍｇ／ｄＬ（０．８ｍｍｏｌ／Ｌ）、少なくとも１６ｍｇ／ｄＬ（０．９ｍｍｏｌ／Ｌ）、少なくとも１８ｍｇ／ｄＬ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）、少なくとも２０ｍｇ／ｄＬ（１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）以上低下し得る。いくつかの場合には、アミンポリマーの１日投与量は約６．０ｇ／日、５．０ｇ／日、４．０ｇ／日、３．０、２．５または２．０ｇ／日以下である。
【００８４】
さらに、アミンポリマーを用いて、アルツハイマー病を改善、治療する、またはその進行を遅延させることができる。
【００８５】
またアミンポリマーを用いて、非アルコール性脂肪性肝炎、胆汁うっ滞性そう痒症、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）、特発性胆汁酸吸収不良、遺伝性もしくは先天性線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）欠損またはそれらの組合せを治療することができる。アミンポリマーを用いて胆汁うっ滞性そう痒症を治療する場合、アミンポリマーを、例えば抗ヒスタミン剤、副腎皮質ステロイド剤、局所麻酔剤、反対刺激剤、オピオイド、オピオイド受容体アンタゴニストを含有する経口もしくは局所止痒剤、または特に限定されないが、クロタミトン、ドキセピン、ミルタザピン、カプサイシン、タクロリムス、リノール酸、ガバペンチン、活性炭、サリドマイド、ナルトレキソン、エリスロポエチン、ニセルゴリン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ブトルファノール、ナロキソン、リファンピン、オンダンセトロン、ウロソデオキシコール酸、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン、セロトニン選択的再取り込み阻害剤、フェノバルビタール、ドロナビノール、光線療法を含めた他の治療法、またはそれらの組合せと併用することができる。
【００８６】
アミンポリマーを用いてＩＢＳ−Ｄを治療する場合、アミンポリマーを、止瀉剤（例えば、ロペラミド、コデイン、ジフェノキシラートを含めたオピエート、オピオイドもしくはオピオイド類似体など）、セロトニン受容体アンタゴニスト（例えばアロセトロン、ラモセトロンおよびシランセトロンなど）、セロトニン選択的再取り込み阻害剤、三環系抗うつ剤（例えばアミトリプチリンおよびデシプラミンなど）、またはセロトニン（５−ＨＴ）レベルを低下させる薬物、ヒヨスシアミンもしくはジサイクロミンのような抗コリン剤を含めた鎮痙薬、クロフェレマーおよびプロバイオティックのような塩化物イオン分泌遮断剤と併用することができる。
【００８７】
本明細書で使用される動物対象は、胆汁酸塩除去、血清ＬＤＬ−コレステロールまたはＨＤＬコレステロール濃度低下、ＨＤＬ−Ｃ増加または血糖コントロール向上のいずれかを必要とする、ヒトまたはその他の哺乳動物であり得る。
【００８８】
本明細書に記載の方法、ポリマーおよび組成物は、動物対象からの胆汁酸塩の除去に適しており、ここでは対象は、このような胆汁酸塩除去を必要とする。例えば、高コレステロール血症または高脂血症に罹患している患者には、このような胆汁酸塩除去が有効である。本明細書に記載の方法は、高血清コレステロールレベルまたは胆汁酸除去の必要性の原因となる基礎状態を問わず、これらの患者に適用可能である。
【００８９】
アミンポリマーは、１日に１回、２回または３回投与することができる。アミンポリマーを１日１回投与する場合、その日のうちで最も多量に食べる食事の直前、食中または直後にアミンポリマーを投与してよい。また１日１回投与する場合、胆嚢からの胆汁酸放出が２４時間の間で平均して最も多いとき（通常は午前中）に関連させてアミンポリマーを投与してもよい。さらに、アミンポリマーとの有害な相互作用を有し得る任意の薬剤の少なくとも３時間前または後にアミンポリマーを投与することが好ましい。
【００９０】
本発明の併用療法および医薬組成物による、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、アルツハイマー病、非アルコール性脂肪性肝炎、胆汁うっ滞性そう痒症、ＩＢＳ−Ｄ、特発性胆汁酸吸収不良の治療または血漿コレステロールの低下のための投与計画は、各種因子を用いて選択することができる。このような因子としては、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、使用する特定化合物の活性、効力、薬物動態および毒物学プロファイルのような薬理学的考慮事項、薬物送達システムを用いるか否か、ならびにアミンポリマーを配合剤の一部として投与するか否かが挙げられる。したがって、実際に使用する投与計画は大きく異なり得る。
【００９１】
高コレステロール血症および／またはアテローム性動脈硬化症のような高脂血症状態に罹患している患者の初回治療は、上で述べた用量で始めることができる。一般に、状態が制御または除去されるまで、必要に応じて数週間から数か月または数年にわたって治療を継続するべきである。本明細書に開示されるアミンポリマーによる治療を受けている患者を、例えば、当該技術分野で公知の任意の方法で血清ＬＤＬおよび総コレステロールレベルを測定することにより定期的にモニターして、併用療法の有効性を判定することができる。このようなデータを繰り返し解析することにより、各タイプの薬剤が最適な有効量で任意の時点で投与されるように、また治療期間も決定することができるように、治療中に治療計画を修正することが可能になる。このようにして、最小量のアミンポリマー投与および任意選択での併用治療が行われ、また高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症のような高脂血症状態を良好に治療するのに必要な長さだけ投与が継続されるように、治療期間中に治療計画／投与スケジュールを合理的に修正することができる。
【００９２】
必要であれば、アミンポリマーまたは医薬組成物を他の治療剤と併用して投与してもよい。本発明の化合物と供投与することができる治療剤の選択は、部分的には治療される状態によって決まる。例えば、ヒドロキシメチル−グルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、フィブラート、コレステロール吸収阻害剤、ナイアシン（すなわち、ニコチン酸またはそれらの誘導体）、フィトステロール、腸リパーゼ阻害剤、腸もしくは分泌ホスホリパーゼＡ２阻害剤、Ａｐｏ−Ｂ１００の合成もしくは正常な活性の阻害剤、ＡｐｏＡの合成もしくは正常な活性のアゴニスト、またはコレステロールの吸収もしくは代謝を調節する任意の薬剤、またはそれらの組合せを含み、血清ＬＤＬコレステロールまたは非ＨＤＬコレステロールの低下に使用される薬剤を含めた各種薬剤をアミンポリマーと供投与することができる。いくつかの場合には、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、スタチン、例えばアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンまたはそれらの組合せなどを含む。コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブを含み得る。フィブラートは、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラートまたはそれらの組合せであり得る。腸リパーゼ阻害剤はオルリサタット（ｏｒｌｉｓａｔａｔ）を含み得る。いくつかの場合には、アミンポリマーまたは医薬組成物を、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とナイアシン（例えば、ロバスタチンとナイアシン）、またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とコレステロール吸収阻害剤（例えば、シンバスタチンとエゼチミブ）、またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と腸リパーゼ阻害剤と併用して投与してもよい。
【００９３】
別の例では、糖尿病、肥満症またはその他の脂質異常症の予防または治療で使用される薬剤、例えばスルホニル尿素、ビグアニジン、グリタゾン、チアゾリジンジオン、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性化因子、α−グルコシダーゼ阻害剤、カリウムチャネルアンタゴニスト、アルドース還元酵素阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ＦＸＲアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１類似体、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、アミリン、アミリン類似体、ＳＧＬＴ２阻害剤、インスリン、インスリン分泌促進物質、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン類似体、αグルコシダーゼ阻害剤またはそれらの組合せなどを含めた他の薬剤をアミンポリマーと供投与することができる。ビグアニジンは、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンまたはそれらの組合せであり得る。チアゾリジンジオンは、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンまたはそれらの組合せであり得る。スルホニル尿素は、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリキドン、グリクロピラミド、グリメピリドまたはそれらの組合せであり得る。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、アログリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンまたはそれらの組合せであり得る。ＧＬＰ−１類似体は、エクセナチド、リラグルチド、アルビグルチドまたはそれらの組合せであり得る。αグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、ミグリトールまたはボグリボースであり得る。
【００９４】
脂質異常症という用語は、総血清コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、非ＨＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロールまたはトリグリセリドの少なくとも１つが、米国コレステロール教育プログラムまたはその他の適当な組織により正常と見なされるものから逸脱していることを意味するものと解釈される。別の例では、抗血小板剤、β遮断剤、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害剤、ＲＡＡＳモジュレーター（例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、レニン阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断剤、アルドステロンアンタゴニスト、またはアミロライド、トリアムテレン、トリメトプリムおよびペンタミジンを含めたナトリウムチャネル遮断剤）またはそれらの組合せを含めた他の薬剤をアミンポリマーと共投与することができる。
【００９５】
またアミンポリマーを他のコレステロール低下剤、例えばアシフラン、アザコステロール、ベンフルオレックス、β−ベンザルブチルアミド、カルニチン、コンドロイチン硫酸、クロメストロン、デタキストラン、デキストラン硫酸ナトリウム、５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸、エリタデニン、フラザボール、メグルトール、メリナミド、ミタトリエンジオール、オルニチン、γ−オリザノール、パンテチン、ペンタエリスリトールテトラアセタート、α−フェニブチラミド（ｐｈｅｎｙｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）、プリオザジル（ｐｒｉｏｚａｄｉｌ）、プロブコール、β−シトステロール、スルトシル酸、ピペラジン塩、チアデノール、トリパラノール、キセンブシンまたはそれらの組合せなどと共投与することもできる。
【００９６】
アミンポリマーとの併用治療に使用することが有利であり得る他の薬剤は、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤（またはスクアレン合成酵素阻害剤）、アシル−補酵素Ａ、コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤およびＡＣＡＴ−１とＡＣＡＴ−２の二重阻害剤を含む）、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、プロブコール、コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ、および米国特許第５，７２７，１１５号および同第５，８４６，９６６号に記載されている１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）、４（Ｓ）−４−ヒドロキシフェノール（−２−アゼチジノン））、ＬＤＬ受容体誘導剤、血小板凝集阻害剤（例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト）、アスピリン、ビタミンＢ６（またはピリドキシン）、ビタミンＢ１２（またはシアノコバラミン）、葉酸の水溶性薬学的塩もしくはエステル（例えば、ナトリウム塩およびメチルグルカミン塩）、抗酸化ビタミン（例えば、ビタミンＣおよびＥ、ならびにβ−カロテン）またはそれらの組合せである。
【００９７】
本明細書で使用される「治療する」という用語は、治療効果を得ることを包含する。治療効果は、治療される基礎疾患の根絶、改善または予防を意味する。例えば、高コレステロール血症患者において、治療効果は基礎となる高コレステロール血症の根絶または改善を包含する。また治療効果は、患者がまだ基礎疾患に罹患している可能性があるにもかかわらず、患者において改善が見られるように、基礎疾患に関連した１つ以上の生理的症状を根絶、改善または予防することにより得られる。いくつかの治療計画では、高コレステロール血症または糖尿病の診断が下されていなくても、高コレステロール血症もしくは糖尿病を発症する危険性のある患者、または高コレステロール血症もしくは糖尿病の１つ以上の生理的症状を訴える患者に本発明のアミンポリマーまたは組成物を投与してもよい。
【００９８】
本発明の医薬組成物は、アミンポリマーが有効量、すなわち治療的または予防的効果を得るのに有効な量で存在する組成物を包含する。特定の適用に有効な実際の量は、患者（例えば、年齢、体重など）、治療される状態および投与経路によって決まる。有効量の決定は、特に本明細書の開示を踏まえれば、十分に当業者の能力の範囲内にある。ヒトでの使用のための有効量は、動物モデルから算定され得る。例えば、ヒトでの用量を定式化して、動物において有効であることがわかっている胃腸管内濃度を得ることができる。各種実施形態では、ヒト患者は、１日当たり約０．５ｇ〜約１０ｇ、好ましくは１日当たり約０．５ｇ〜約５ｇ、より好ましくは１日当たり約０．５ｇ〜約３ｇ、１日当たり約０．５ｇ〜約２．５ｇ、最も好ましくは１日当たり約０．５ｇ〜約２．０ｇを摂取する。
【００９９】
本明細書に記載のポリマーおよび組成物を食品および／または食品添加物として使用することができる。本明細書に記載のポリマーおよび組成物を摂取前または包装時に食品に添加することができる。
【０１００】
多種多様な投与経路および様式を用いて、本明細書に記載のアミンポリマーもしくはその薬学的に許容される塩、または組成物を患者に送達することができる。最も好ましい投与経路は、経口、経腸または経直腸である。経直腸投与経路は当業者に公知である。経腸投与経路は一般に、胃腸管内のある部分に、例えば胃腸管チューブまたはストーマから、直接投与することを指す。最も好ましい投与経路は経口である。
【０１０１】
ポリマー（またはその薬学的に許容される塩）を、それ自体で、または活性化合物（１つまたは複数）が１つ以上の薬学的に許容される添加剤と混和または混合されている医薬組成物の形態で投与してもよい。本発明に従って使用する医薬組成物を、活性化合物の製剤への加工を容易にする生理的に使用可能な担体、希釈剤および補助剤を含む１つ以上の薬学的に許容される添加剤を用いて、従来の方法で製剤化してもよい。適切な組成物は選択する投与経路によって異なる。
【０１０２】
経口投与用には、本発明のポリマーまたは組成物を当該技術分野で公知の薬学的に許容される添加剤と組み合わせることにより、本発明のポリマーまたは組成物を容易に製剤化することができる。このような添加剤により、本発明の組成物を、治療される患者が経口摂取するための粉末剤、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤、カシェ剤などとして製剤化することが可能となる。必要に応じて適当な補助剤を加えた後、得られた混合物を任意に粉砕して顆粒の混合物を加工し、錠剤または糖衣錠剤コアを得ることで、経口使用のための医薬製剤を固体添加剤として得ることができる。適当な添加剤は、具体的には、ラクトースまたはスクロースを含めた糖のような賦形剤；セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など；ならびに当該技術分野で公知の各種着香剤である。必要に応じて崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などを添加してもよい。
【０１０３】
さらに、アミンポリマー組成物は、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋまたはそれらの組合せのような脂溶性ビタミンを１つ以上含み得る。ほぼ１日の食事による摂取レベル（すなわち、推奨１日摂取量（ＲＤＩ））を送達するのに十分な量の脂溶性ビタミンを組成物に添加することができ、この量は現在のところ、ビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫがそれぞれ３０００ＩＵ、４００ＩＵ、３０ＩＵ、８０μｇである。
【０１０４】
各種実施形態では、有効成分（例えば、ポリマー）が経口剤形の約２０重量％超、より具体的には約５０重量％超、さらにより具体的には約７５重量％超、最も具体的には約９０重量％超を構成し、残りは適当な添加剤（１つまたは複数）を含む。
【０１０５】
アミンポリマーまたは医薬組成物を、チュアブルもしくは口腔内崩壊錠、液体、粉末、小袋内に含まれる粉末、軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルの形態で投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明のポリマーを液体組成物形態の医薬組成物として提供する。各種実施形態では、医薬組成物は、適当な液体添加剤中に分散させたアミンポリマーを含有する。適当な液体添加剤は当該技術分野で公知であり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照されたい。
【０１０６】
有効量の本発明のポリマーを、１日４錠未満のように１日４単位用量未満で動物対象に投与することができる。「投与単位」または「単位用量」とは、一定量のアミンポリマーを含有する錠剤、カプセルまたはその他の経口剤形のことである。ポリマーは一般に、２４時間の間に４、３、２または１単位用量で投与され、これにより治療中の対象への１日用量のポリマーが提供される。
【０１０７】
別途明記されない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として記載されている「アルキル」基とは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子を含む、任意に置換された直鎖状の飽和一価炭化水素ラジカル、または３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜８個の炭素原子を含む、任意に置換された分岐状の飽和一価炭化水素ラジカルのことである。非置換アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチルなどが挙げられる。
【０１０８】
本明細書で使用される「アミド」という用語は、二価（すなわち、二官能性）のアミド結合（すなわち、
【化２６】
0005964247.tif 000043
）を表す。
【０１０９】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、環部分に６〜１２個の炭素を含む、任意に置換された一価芳香族炭化水素ラジカル、好ましくは一価単環式または二環式基、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルなどを表す。フェニルおよび置換フェニルがより好適なアリール基である。また「アリール」という用語はヘテロアリールも包含する。
【０１１０】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、１つの環に３個〜８個の炭素原子を、また複数の環群に２０個以下の炭素原子を含む、任意に置換された環状の飽和一価架橋または非架橋炭化水素ラジカルを表す。非置換シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【０１１１】
別の基の一部として接尾語として使用される「−エン」という用語は、基の２つの各末端炭素から、または基が環状の場合は環内の２つの異なる各炭素原子から水素原子が除去された、二価ラジカルを表す。例えば、アルキレンは、メチレン（−ＣＨ２−）またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）のような二価アルキル基を、またアリーレンは、ｏ−フェニレン、ｍ−フェニレンまたはｐ−フェニレンのような二価アリール基を表す。
【０１１２】
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、二価（すなわち、二官能性）のエーテル結合（すなわち、−Ｏ−）を表す。
【０１１３】
本明細書で使用される「エステル」という用語は、二価（すなわち、二官能性）のエステル結合（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）を表す。
【０１１４】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、５〜１０個の環原子からなり、１個以上、好ましくは１個、２個または３個の環原子が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、かつ残りの環原子が炭素である、プロトン化または非プロトン化形態の任意に置換された一価の単環式または二環式芳香族ラジカルを表す。ヘテロアリール部分の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリウム、イソキノリニル、イソキノリニウム、キノリニル、キノリニウム、チオフェニル、イミダゾリル、イミダゾリウム、オキサゾリル、オキサゾリウム、フラニル、チアゾリル、チアゾリウム、ピリジニル、ピリジニウム、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニウム、インドリル、インドリニウムなどが挙げられる。
【０１１５】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロシクロ」という用語は、４〜８個の環原子からなり、１個または２個の環原子が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子（１つまたは複数）であり、かつ残りの環原子が炭素である、プロトン化または非プロトン化形態の飽和または不飽和一価単環式基を表す。さらに、ヘテロシクロ全体が完全に芳香族でなければ、ヘテロシクロはフェニルまたはヘテロアリール環と縮合し得る。ヘテロシクロ基の例としては、上記のヘテロアリール基、ピロリジノ、ピロリジニウム、ピペリジノ、ピペリジニウム、モルホリノ、モルホリニウム、ピペラジノ、ピペラジニウムなどが挙げられる。
【０１１６】
本明細書で使用される「炭化水素」という用語は、炭素と水素の元素のみで構成されている化合物またはラジカルを表す。
【０１１７】
「置換（された）アリール」、「置換（された）アルキル」などとして使用される「置換（された）」という用語は、問題となっている基（すなわち、この用語の後に付くアルキル、アリールまたはその他の基）において、炭素原子と結合している少なくとも１つの水素原子が、１つ以上の置換基、例えばヒドロキシ（−ＯＨ）、アルキルチオ、ホスフィノ、アミド（−ＣＯＮ（ＲＡ）（ＲＢ）、（式中、ＲＡおよびＲＢは独立して水素、アルキルまたはアリールである）、アミノ（−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、式中、ＲＡおよびＲＢは独立して水素、アルキルまたはアリールである）、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、シリル、ニトロ（−ＮＯ２）、エーテル（−ＯＲＡ、式中、ＲＡはアルキルまたはアリールである）、エステル（−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、式中、ＲＡはアルキルまたはアリールである）、ケト（−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、式中、ＲＡはアルキルまたはアリールである）、ヘテロシクロなどに置き換わっていることを意味する。可能な置換基のリストの前に「置換（された）」という用語を置く場合、この用語はそのグループのすべての構成要素に適用されるものとする。つまり、「任意に置換されたアルキルまたはアリール」という語句は「任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたアリール」と解釈されるものとする。
【０１１８】
本明細書で使用される、アミンモノマー中の「可能な反応部位」とは、１つ以上の水素原子と結合した窒素原子のことである。
【０１１９】
本発明を詳細に記載してきたが、添付の特許請求の範囲において規定される本発明の範囲を逸脱することなく、修正および変更が可能であるということは明らかであろう。
【実施例】
【０１２０】
以下に非限定的な例を記載して本発明をさらに説明する。下の例で詳述するｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験では、以下に述べるアッセイを使用した。
【０１２１】
プロトコル１：小腸下部を模倣した条件（アッセイＡ）
小腸下部で見られる条件を模倣した条件においてアミンポリマーを測定した（Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ，ＴＣおよびＭｃＣｏｌｌ，Ｉ（１９７３）“Ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｆｒｅｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｂｉｌｅ  ｓａｌｔｓ  ｄｏｗｎ  ｔｈｅ  ｌｅｎｇｔｈ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ”，Ｇｕｔ  １４：５１３−５１８，Ｂｏｒｇｓｔｒｏｍ，Ｂら（１９５７）“Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ”，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ３６：１５２１−１５３６．）。
【０１２２】
以下のような試験溶液を調製した：５０ｍＭのＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、５０ｍＭナトリウムＢＥＳ、６．５ｍＭリン酸ナトリウム、０．９３ｍＭグリココール酸ナトリウム、０．９３ｍＭグリコデオキシコール酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７．０。試験溶液を−２０℃で保管した。使用前に試験溶液を３７℃の水浴中で、攪拌プレート上で２０分よりも長く激しくはくして解凍し、Ｎａｌｇｅｎｅ  ０．４５ミクロン硝酸セルロースフィルターユニットでろ過した。これにより再現性のある結果が得られることがわかった。解析するアミンポリマーを最低１８時間凍結乾燥させ、１６×１００ｍｍのホウケイ酸試験管に正確に分注して、各試験管が２３〜２８ｍｇの試験試料を含むようにした。正確な重量を記録し、１０ｍｌの使い捨てピペットを用いて、上記溶液をポリマー濃度が２．５ｍｇ／ｍｌになるように加えた。試験管をテフロン（登録商標）シートで覆い、留め具で固定して、大気チャンバ内で３時間、３７℃で回転させた（１分間に３０〜４０回転）。ポリマーを５００×ｇで１０分間の遠心分離により回収し、上清を採取して、１０００×ｇで１０分間の遠心分離により９６ウェルの０．４５ミクロンＷｈａｔｍａｎ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ８００でろ過して、残りのあらゆる粒子を除去した。ろ液を、ゴム製セプタムを備えたガラス製ＩＣバイアルまたは９６ウェルのポリプロピレン製ディープウェル試料プレートのどちらかに移した。
【０１２３】
ろ液中のグリココール酸（ＧＣ）およびグリコデオキシコール酸（ＧＤＣ）の濃度を決定するために、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）カラム（１００Å、５μｍ、５０×２．００ｍｍ）とＵＶ検出器とを備えたＨＰＬＣシステムに５０μＬの試料溶液を注入した。水、２５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝３）およびアセトニトリルの勾配を用いて、流速０．４ｍＬ／分で試料を解析した。波長２０５ｎｍでのＧＣおよびＧＤＣのシグナルをＵＶ検出器から検出した。異なる濃度のＧＣおよびＧＤＣ標準品からなる検量溶液も同じＨＰＬＣシステムに注入した。次いで、ピーク面積対濃度をプロットして各成分の検量曲線を作成した。試料で見られたＧＣおよびＧＤＣのピーク面積、ならびに対応する検量曲線に基づき、試料中の各成分の濃度をｍＭで算出した。
【０１２４】
ポリマー存在下でのグリココール酸（ＧＣｅｑ）およびグリコデオキシコール酸（ＧＤＣｅｑ）の平衡濃度を、ポリマー非存在下での試験溶液中のその濃度と比較することにより、これらの実験条件下で結合した各成分の量をｍｍｏｌ／ｇポリマーで算出した。
【０１２５】
いくつかの場合には、カラムオーブン内に取り付けられた６カラム切替えバルブとＤｉｏｎｅｘ  Ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ＣＤ２５（ＤＳ３フローセルおよびＡＳＲＳ  Ｕｌｔｒａ１１  ４ｍｍ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒを備える）とを備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅを用いて、２０ｕｌのろ液を強陰イオン交換カラム（Ｄｉｏｎｅｘ  ＡＧ１１−ＨＣ  ５０×４ｍｍ  ＩＤおよびＤｉｏｎｅｘ  ＡＳ１１−ＨＣ  ２５０×４ｍｍ  ＩＤ）に注入してリン酸塩の濃度も決定した。移動相は流速が１ｍｌ／分の３０ｍＭ  ＫＯＨ緩衝液であり、１試料当たりの実行時間は１５分であった。異なる濃度のリン酸塩標準品も同じシステムに注入し、次いで、ピーク面積対濃度をプロットして検量曲線を作成した。試料で見られたピーク面積および対応する検量曲線に基づき、試料中のリン酸塩の濃度をｍＭで算出した。
【０１２６】
ポリマー存在下でのリン酸塩の平衡濃度（Ｐｅｑ）を、ポリマー非存在下での試験溶液中でのその濃度と比較することにより、これらの実験条件下で結合したリン酸塩の量をｍｍｏｌ／ｇポリマーで算出した。
【０１２７】
プロトコル２：小腸上部を模倣した条件（アッセイＢ）
食後の小腸上部で見られる条件を模倣した条件においてもアミンポリマーを測定した（Ｆｏｒｄｔｒａｎ，ＪＳおよびＬｏｃｋｌｅａｒ，ＴＷ（１９６６）“Ｉｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｎｄ  ｓｍａｌｌ−ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄｓ  ａｆｔｅｒ  ｅａｔｉｎｇ”，Ａｍ  Ｊ  Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  １１：５０３−５２１；Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ，ＴＣおよびＭｃＣｏｌｌ，Ｉ（１９７３）“Ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｆｒｅｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｂｉｌｅ  ｓａｌｔｓ  ｄｏｗｎ  ｔｈｅ  ｌｅｎｇｔｈ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ”，Ｇｕｔ  １４：５１３−５１８；Ｅｖａｎｓ，ＤＦら（１９８８）“Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｐＨ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｍｂｕｌａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ”，Ｇｕｔ  ２９：１０３５−１０４１）。上のプロトコル１に記載されている方法で、試験ポリマーの胆汁酸塩結合能を２．５ｍｇ／ｍｌのポリマー濃度で評価した。ただし、試験溶液は以下のものを使用した：５０ｍＭのＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、５０ｍＭナトリウムＢＥＳ、６．５ｍＭリン酸ナトリウム、４．６ｍＭグリココール酸ナトリウム、４．６ｍＭグリコデオキシコール酸ナトリウム、１．２ｍＭオレイルグリセロール、９ｍＭオレイン酸、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７．０。凍結乾燥させたポリマーを１６×１００ｍｍのホウケイ酸試験管に正確に分注して、各試験管が２８〜３３ｍｇの試験試料を含むようにした。特定の場合には、ポリマーの濃度を２．５ｍｇ／ｍｌ〜１ｍｇ／ｍｌに調節した。それ以外は、解析に供したろ液をガラス製ＩＣバイアルのみに分注したことを除いて、上のプロトコル１に記載されているものと同じ手順であった。
【０１２８】
ろ液試料中のグリココール酸（ＧＣ）、グリコデオキシコール酸（ＧＤＣ）、オレイルグリセロール（ＯＧ）およびオレイン酸（ＯＡ）の濃度を決定するために、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）カラム（１００Å、５μｍ、５０×２．００ｍｍ）とＵＶ検出器とを備えたＨＰＬＣシステムに２０μＬを注入した。水、２５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝３）およびアセトニトリルの勾配を用いて、流速０．４ｍＬ／分で試料を解析した。波長２０５ｎｍでのＧＣ、ＧＤＣ、ＯＧおよびＯＡのシグナルをＵＶ検出器から検出した。異なる濃度のＧＣ、ＧＤＣ、ＯＧおよびＯＡ標準品からなる検量溶液も同じＨＰＬＣシステムに注入した。次いで、ピーク面積対濃度をプロットして各成分の検量曲線を作成した。試料で見られたＧＣ、ＧＤＣ、ＯＧまたはＯＡのピーク面積、ならびに対応する検量曲線に基づき、試料中の各成分の濃度をｍＭで算出した。
【０１２９】
ポリマー存在下でのグリココール酸（ＧＣｅｑ）、グリコデオキシコール酸（ＧＤＣｅｑ）、オレイルグリセロール（ＯＧｅｑ）および／またはオレイン酸（ＯＡｅｑ）の平衡濃度（Ｐｅｑ）を、ポリマー非存在下での試験溶液中でのその濃度と比較することにより、これらの実験条件下で結合した各成分の量をｍｍｏｌ／ｇポリマーで算出した。
【０１３０】
ハムスターモデル
ｉｎ  ｖｉｖｏデータを収集するために、雄性Ｇｏｌｄｅｎ  Ｓｙｒｉａｎハムスター（８〜９週齢）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）から入手した。到着時はハムスターをげっ歯類用飼料Ｔｅｋｌａｄ  ２０１８（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）で飼育した。実験期間中は食餌および水を自由摂取させた。ハムスターを少なくとも７日間順化させてから、体重によってそれぞれ少なくとも５個体からなる群に無作為化した。次いで、すべての個体を高脂肪、高ショ糖の西洋型食餌Ｄ１２０７９Ｂ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ、Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）で３日間飼育した後に、実験を開始した。アミンポリマーを０．５％の用量で西洋型食餌に配合して、試験食餌を調製した。実験を開始するために、全ハムスターを糞便の分離／収集が可能な個別の代謝ケージに移した。試験群の個体では試験食餌に切り替え、未処置群の個体ではアミンポリマーを添加しない西洋型食餌を与え続けた。摂餌量を次の４日間連続で測定した。各ハムスターから処置期間の最後の３日間の糞便を収集してプールし、凍結乾燥させてから、乳鉢と乳棒ですりつぶしてホモジナイズした。次いで、糞便の胆汁酸塩解析用に糞便試料の抽出を行った。
【０１３１】
いくつかの場合には、全群の個体を上記の代謝ケージに入れて、被検物質を添加しない西洋型食餌のみを与える、ベースライン処置期間を設けた。上記のように糞便を収集し、ベースライン期間と処置期間を比較することにより、胆汁酸塩の糞便中排泄に対するアミンポリマーの効果を判定した。それ以外に、未処置群と試験群を比較することにより、胆汁酸塩の糞便中排泄に対するアミンポリマーの効果を判定した。
【０１３２】
Ｐｏｒｔｅｒらにより報告されている手順（Ｐｏｒｔｅｒ，ＪＬ．ら，２００３．Ａｃｃｕｒａｔｅ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｆｅｃａｌ  ｂｉｌｅ  ｓａｌｔｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍａｌａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．Ｊ  Ｌａｂ  Ｃｌｉｎ  Ｍｅｄ．１４１：４１１−８）を改変したものを用いて、ハムスター糞便中の胆汁酸塩を解析した。抽出ごとに、一定分量１００ｍｇの乾燥糞便を１６×１００ｍｍのＰｙｒｅｘ（登録商標）試験管に量り取った。次いで、０．７Ｎ  ＮａＯＨを含むエチレングリコール１ｍｌを加えた。ガラス玉で試験管にふたをして、１９０〜２００℃で２時間加熱した。冷却後、１ｍｌの２０％ＮａＣｌと０．２ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌを加えた。短時間の攪拌後、ジエチルエーテル６ｍｌを加えた。試験管にふたをして５分間ボルテックスし、次いで１，０００×ｇで５分間、遠心分離した。ジエチルエーテル相を２０ｍｌのガラス製バイアルに移した。ジエチルエーテル６ｍｌでさらに２回の抽出を行い、抽出物をプールした。気流下でエーテルを完全に蒸発させた。次いで残留物をメタノール３ｍｌに溶解させ、ＬＣ−ＭＳにより胆汁酸塩（コール酸、３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸およびリトコール酸）を定量化した。
【０１３３】
実施例１：ジブロモオクタン、ジブロモデカンおよびジブロモドデカンを用いたアミノプロピルイミダゾール（ＡＰＩ）ポリマー
並列合成法を用いてイミダゾール架橋物質の合成を行った。イミダゾールモノマーを４０ｍＬのガラス製バイアルに分注した。各バイアルに、式Ｘ−Ｒ１−Ｘ（式中、Ｘはブロモであり、Ｒ１は下表に挙げたものである）の架橋モノマー（１，１０−ジブロモデカンおよび１，１２−ジブロモドデカンの場合はＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中４０重量％、ジブロモオクタンの場合はそのまま）の溶液、溶媒およびＮａ２ＣＯ３を加えた。バイアルにふたをして、７０℃で１７時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーを水中で洗浄し、次いでメタノール中で膨潤させて粉砕し、メタノール中（２回）で洗浄し、塩酸水溶液（０．５Ｍ）、水（１回）、水酸化ナトリウム（０．０１Ｍ、３回）、水（２回）で洗浄して、乾くまで凍結乾燥させた。
【０１３４】
【表２】
0005964247.tif 000044
【０１３５】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０１３６】
【表３】
0005964247.tif 000045
＊全測定の％として表した糞便中の一次（１ｏ）胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０１３７】
実施例２：ジブロモプロパンを用いたアミノプロピルイミダゾール（ＡＰＩ）ポリマー―比較物質
並列合成法を用いてイミダゾール架橋物質の合成を行った。イミダゾールモノマーを４０ｍＬのガラス製バイアルに分注した。ジブロモプロパンおよびＮａ２ＣＯ３をバイアルに加えた。バイアルにふたをして、７０℃で１７時間加熱した。バイアルは固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーを水中で洗浄し、次いでメタノール中で膨潤させて粉砕し、メタノール中（２回）で洗浄し、塩酸水溶液（０．５Ｍ）、水（１回）、水酸化ナトリウム（０．０１Ｍ、３回）、水（２回）で洗浄して、乾くまで凍結乾燥させた。
【０１３８】
【表４】
0005964247.tif 000046
【０１３９】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０１４０】
【表５】
0005964247.tif 000047
＊全測定の％として表した糞便中の一次胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０１４１】
実施例３：ジクロロキシレンを用いたアミノプロピルイミダゾール（ＡＰＩ）ポリマー
液体と粉末の分注能を有する分注ロボットを用いて、イミダゾール架橋物質の合成を行った。イミダゾールモノマーを８ｍＬのガラス製バイアルに分注した。ジクロロキシレン、溶媒およびＮａ２ＣＯ３を下表に示す量で各バイアルに加えた。バイアルにふたをして、７０℃で１７時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーを水中で洗浄し、次いでメタノール中で膨潤させて粉砕し、メタノール中（２回）で洗浄し、塩酸水溶液（０．５Ｍ）、水（１回）、水酸化ナトリウム（０．０１Ｍ、３回）、水（２回）で洗浄して、乾くまで凍結乾燥させた。
【０１４２】
【表６】
0005964247.tif 000048
【０１４３】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０１４４】
【表７】
0005964247.tif 000049
【０１４５】
実施例４：エピクロロヒドリン（ＥＣＨ）を用いたアミノプロピルイミダゾール（ＡＰＩ）ポリマー―比較物質
液体と粉末の分注能を有する分注ロボットを用いて、イミダゾール架橋物質の合成を行った。イミダゾールモノマーを４０ｍＬのガラス製バイアルに分注した。バイアルにエピクロロヒドリン（ＥＣＨ）および水を加えた。バイアルにふたをして、７０℃で１７時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーをメタノール中で膨潤させて粉砕し、メタノール中（２回）で洗浄し、塩酸水溶液（１Ｍ）、水（３回）で洗浄して、乾くまで凍結乾燥させた。
【０１４６】
【表８】
0005964247.tif 000050
【０１４７】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０１４８】
【表９】
0005964247.tif 000051
＊全測定の％として表した糞便中の一次胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０１４９】
実施例５：ジエポキシド架橋剤を用いたアミノプロピルイミダゾール（ＡＰＩ）ポリマー
液体と粉末の分注能を有する分注ロボットを用いて、イミダゾール架橋物質の合成を行った。イミダゾールモノマーを４０ｍＬのガラス製バイアルに分注した。ジエポキシド架橋モノマー、および使用する場合は溶媒を、下表に示す量で各バイアルに加えた。バイアルにふたをして、７０℃で１７時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーをメタノール中で膨潤させて粉砕し、メタノール中（２回）で洗浄し、塩酸水溶液（試料２−Ａ３およびＡ４では０．５Ｍ、試料４−Ｂ５およびＢ６では１Ｍ）、水（１回）、水酸化ナトリウム（０．０１Ｍ、３回―試料２−Ａ３およびＡ４の場合のみ）、水（２回）で洗浄して、乾くまで凍結乾燥させた。
【０１５０】
【表１０】
0005964247.tif 000052
【０１５１】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０１５２】
【表１１】
0005964247.tif 000053
【０１５３】
実施例６：トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル（ＴＴＥ）を用いたアミノプロピルイミダゾール（ＡＰＩ）ポリマー
液体と粉末の分注能を有する分注ロボットを用いて、イミダゾール架橋物質の合成を行った。イミダゾールモノマーを８ｍＬのガラス製バイアルに分注した。各バイアルにトリメチロールプロパントリグリシジルエーテル（ＴＴＥ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を下表に示す量で加えた。バイアルにふたをして、７０℃で１７時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーをメタノール中で膨潤させて粉砕し、メタノール中（２回）で洗浄し、塩酸水溶液（１Ｍ）、水（３回）で洗浄して、乾くまで凍結乾燥させた。
【０１５４】
【表１２】
0005964247.tif 000054
【０１５５】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０１５６】
【表１３】
0005964247.tif 000055
【０１５７】
実施例７：ジアミノドデカン（ＤＡＤＤ）を用いたジヨードプロピルイミダゾリウム
液体と粉末の分注能を有する分注ロボットを用いて、イミダゾール架橋物質の合成を行った。イミダゾールモノマーを４０ｍＬのガラス製バイアルに分注した。各バイアルにジアミノドデカン（ＤＡＤＤ）および溶媒および炭酸カリウムを下表に示す量で加えた。バイアルにふたをして、７０℃で１７時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーを水中で洗浄し、次いでＤＭＦ中で膨潤させて粉砕し、ＤＭＦ中（２回）で洗浄し、水中（１回）で洗浄し、塩酸水溶液（０．５Ｍ）、水（１回）、炭酸ナトリウム水溶液（飽和、２回）、水（３回）で洗浄して、乾くまで凍結乾燥させた。
【０１５８】
【表１４】
0005964247.tif 000056
【０１５９】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０１６０】
【表１５】
0005964247.tif 000057
＊全測定の％として表した糞便中の一次胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０１６１】
実施例８：ジアミノシクロヘキシルメタンとジヨードプロピルイミダゾリウムのポリマーの合成
ジアミノシクロヘキシルメタンをＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）に溶かした５０重量％溶液および炭酸ナトリウムを４０ｍＬのバイアルに加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、ジヨードプロピルイミダゾリウム架橋剤をＮＭＰに溶かした４０重量％溶液を加えた。混合物を８０℃で加熱しながら、５００ＲＰＭで１８時間攪拌した。得られたゲルをメタノール中で粉砕し、メタノール（２×）、０．５Ｍ  ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３、１Ｍ  ＮａＣｌ（２×）、そして水（２×）で洗浄した。
【０１６２】
【表１６】
0005964247.tif 000058
【０１６３】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合親和性および結合能を、アッセイＡおよびアッセイＢにより決定した。ｉｎ  ｖｉｖｏハムスターモデルでは、糞便の胆汁酸を測定し、胆汁酸結合１グラム当たりのポリマーの保持の尺度として使用した。その結果を下の表に報告する。
【０１６４】
【表１７】
0005964247.tif 000059
＊全測定の％として表した糞便中の一次胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０１６５】
実施例９：ジブロモデカン（ＤＢＤ）を用いた２−（２−メチルイミダゾリル）エチルアミン・二塩酸塩（ＭＩＥＡ）
液体と粉末の分注能を有する分注ロボットを用いて、イミダゾール架橋物質の合成を行った。イミダゾールモノマーを８ｍＬのガラス製バイアルに分注した。各バイアルにジブロモデカン（ＤＢＤ）および溶媒および炭酸ナトリウムを下表に示す量で加えた。バイアルにふたをして、７０℃で１７時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーをメタノール中で膨潤させて粉砕し、メタノール中（２回）で洗浄し、塩酸水溶液（０．５Ｍ）、水（３回）で洗浄して、乾くまで凍結乾燥させた。
【０１６６】
【表１８】
0005964247.tif 000060
【０１６７】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０１６８】
【表１９】
0005964247.tif 000061
【０１６９】
実施例１０：エピクロロヒドリン（ＥＣＨ）を用いたヒスタミン
液体と粉末の分注能を有する分注ロボットを用いて、イミダゾール架橋物質の合成を行った。イミダゾールモノマーを８ｍＬのガラス製バイアルに分注した。各バイアルにエピクロロヒドリン（ＥＣＨ）および溶媒および炭酸ナトリウムを下表に示す量で加えた。バイアルにふたをして、７０℃で１７時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーをメタノール中で膨潤させて粉砕し、メタノール中（２回）で洗浄し、塩酸水溶液（０．５Ｍ）、水（３回）で洗浄して、乾くまで凍結乾燥させた。
【０１７０】
【表２０】
0005964247.tif 000062
【０１７１】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０１７２】
【表２１】
0005964247.tif 000063
【０１７３】
実施例１１：ベンジルオキシカルボニル保護アミノプロピルイミダゾール（ＣＢｚ−ＡＰＩ）の調製
【化２７】
0005964247.tif 000064
乾いた１Ｌの丸底フラスコにマグネティックスターラー、添加漏斗および窒素パージを備え付けた。フラスコを窒素でパージし、アミノプロピルイミダゾール（１１．０ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．６ｇ、０．１０６ｍｏｌ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）を加えた。内容物を０℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル（１８．２ｇ、０．１０６ｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加した。反応物を攪拌して、室温以下まで一晩温めた。反応物を分液漏斗に移し、有機層を１００ｍＬの０．２Ｍ塩酸で１回、次いで１００ｍＬの水で連続４回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発により濃縮して、収量２５．６１ｇの黄色の液体を得た。
【０１７４】
実施例１２：ビス−Ｃ３−ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）−Ｃ１２−ビスイミダゾリウムの調製
【化２８】
0005964247.tif 000065
乾いた２５０ｍＬの丸底フラスコにマグネティックスターラー、還流冷却器および窒素パージを備え付けた。フラスコを窒素でパージし、ＣＢＺ−ＡＰＩ（２３．５ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）、次いで無水アセトン（５０ｍＬ）を加えた。内容物を室温で５分間、完全に溶解するまで攪拌した。１，１２−ジブロモドデカン（１１．９ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを密閉して、６５℃で２４時間加熱した。反応物を室温まで冷却させ、反応物の最上相をデカント除去して棄てた。残った粘稠性の液体をエタノール（２０ｍＬ）で希釈し、高速で攪拌されているテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）にピペットで加えた。ＴＨＦをデカント除去し、粘稠性のゲルを真空乾燥させた。収量は１９．１ｇであった。
【０１７５】
実施例１３：ビス−Ｃ３−ジアミノ−Ｃ１２−ビスイミダゾリウムの調製
【化２９】
0005964247.tif 000066
乾いた２５０ｍｌの丸底フラスコにマグネティックスターラーを備え付け、ビス−Ｃ３−ジアミノ−Ｃ１２−ビスイミダゾリウム（４０．３３ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）、次いでエタノール（１７５ｍＬ）を加えた。内容物を室温で２０分間攪拌して完全に溶解させた。５％のＰｄ／Ｃ触媒を加え（１０．０ｇ）、反応フラスコをセプタムで密閉し、水素ガス（２０Ｌ）を２４時間にわたって溶液中にパージした。反応終了後、真空下でエタノールを除去して、遊離のアミンビスイミダゾリウム（２７．３ｇ）を得た。
【０１７６】
実施例１４：Ｃ１２−ビスイミダゾール核の調製
【化３０】
0005964247.tif 000067
乾いた５００ｍＬの三口シュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）フラスコにマグネティックスターラーおよび還流冷却器を備え付けた。フラスコを窒素でパージし、イミダゾールナトリウム（２５．０ｇ、０．２７８ｍｏｌ）、硫酸水素アンモニウム（２．５ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）を加えた。。内容物を不活性雰囲気下、室温で合計２０分間攪拌した。１，１２−ジブロモドデカン（２０ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を窒素流下、フラスコ上部から１０分間にわたって滴加した。添加後、反応物を過熱して環流し、内容物を２０時間攪拌した。反応物を室温まで冷却させ、次いでブフナー（Ｂｕｃｈｎｅｒ）漏斗でろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、３００ｍＬのＤＣＭに再溶解させた。有機層を４×１００ｍＬの水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。収率は９５％であった。
【０１７７】
実施例１５：Ｃ４−ジニトリル−Ｃ１２−ビスイミダゾリウムモノマーの調製
【化３１】
0005964247.tif 000068
乾いた２５０ｍＬの丸底フラスコにマグネティックスターラー、還流冷却器および窒素パージを備え付けた。フラスコを窒素でパージし、Ｃ１２−ビスイミダゾール核（１０．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）、次いで無水アセトン（７０ｍＬ）を加えた。内容物を室温で５分間、完全に溶解するまで攪拌した。ブロモ−ブチロニトリル（１２．２５ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを密閉して、２４時間還流した。反応物を室温まで冷却させ、反応物の最上相をデカント除去して棄てた。残った粘稠性の液体をエタノール（２０ｍＬ）で希釈し、高速で攪拌されているＴＨＦにピペットで加えた。ＴＨＦをデカント除去し、粘稠性のゲルを真空乾燥させた。収量は１９．１ｇであった。
【０１７８】
実施例１６：Ｃ３−ジニトリル−Ｃ１２−ビスイミダゾリウムの調製
【化３２】
0005964247.tif 000069
乾いた２５０ｍＬの丸底フラスコにマグネティックスターラー、還流冷却器および窒素パージを備え付けた。フラスコを窒素でパージし、１，１２−ジブロモドデカン（１９．４ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）、次いで無水アセトン（８０ｍＬ）を加えた。内容物を室温で２０分間、完全に溶解するまで攪拌した。シアノエチルメチルイミダゾール（２０．０ｇ、０．１４８ｍｏｌ）を加え、フラスコを密閉して、２２時間還流した。反応物を室温まで冷却させ、反応物の最上相をデカント除去して棄てた。残った粘稠性の液体をエタノール（２０ｍＬ）で希釈し、高速で攪拌されているＴＨＦにピペットで加えた。ＴＨＦをデカント除去し、粘稠性のゲルを真空乾燥させた。モノマーに対する架橋剤の量を変化させたときの結合能および膨潤率に対する影響が見られた。
【０１７９】
実施例１７：ビスイミダゾリウムの一般的な懸濁重合条件
並列合成法を用いてイミダゾール架橋物質の合成を行った。下表に挙げたイミダゾールモノマー（６．３ｇ）を、オーバーヘッドスターラー、凝縮器、温度計および油浴を備えた４０ｍＬのガラス製バイアルに分注した。次いで水を加えた。得られた混合物を５分間攪拌した。次いで、水性界面活性剤であるドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（ＤＢＳＡ、１５重量％水溶液）を加えた。得られた混合物を１００ｒｐｍで１０分間攪拌した。下表に挙げた架橋モノマー（例えば、ＥＣＨ：エピクロロヒドリン）の溶液を加えた。次いで有機層を反応器に加え、有機層に、ヘプタン（２６．１８ｍｌ）、次いでオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ８０）溶液（ヘプタン中１５重量％）を加えた。最終混合物を２００ｒｐｍでオーバーヘッドスターラーにより攪拌した。反応の内部温度は７０℃であり、１６時間加熱した。
【０１８０】
反応混合物を外界温度まで冷却させて、攪拌を停止し、有機層をデカント除去した。得られた生成物をヘプタンで２回、イソプロピルアルコールで２回、Ｎ−メチルピロリドンで１回、メタノールで２回、０．５Ｍ塩酸で１回、水で１回、炭酸塩を所望する場合は炭酸水素ナトリウムで、最後に水で３回洗浄した。生成物を凍結乾燥により２４時間乾燥させた。
【化３３】
0005964247.tif 000070
【０１８１】
【表２２】
0005964247.tif 000071
【０１８２】
【表２３】
0005964247.tif 000072
【０１８３】
【表２４】
0005964247.tif 000073
【０１８４】
【表２５】
0005964247.tif 000074
【０１８５】
【表２６−１】
0005964247.tif 000075
【表２６−２】
0005964247.tif 000076
【０１８６】
実施例１８：架橋されたイミダゾール官能モノマーまたはアミン官能モノマーの乳化重合
並列合成法を用いてイミダゾール架橋物質の合成を行った。下表に挙げたイミダゾールモノマー（５．５ｇ、３０．３４ｍｍｏｌ）を、オーバーヘッドスターラーと、凝縮器と、温度計と、油浴とを備えた４０ｍＬのガラス製バイアルに分注した。次いで水を加え（１３．１ｍＬ）、得られた混合物を５分間攪拌した。次いで、水性界面活性剤であるドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（３．３８ｇ、１５重量％水溶液）を加えた。得られた混合物を１００ｒｐｍで１０分間攪拌した。下表に挙げた架橋モノマーの溶液（３．３７ｇ、３６．４１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、有機層を反応器に加え、ヘプタン（２６．１８ｍＬ）、次いでオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ８０）溶液（２４．６２ｍＬ、ヘプタン中１５重量％）を加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより２００ｒｐｍで攪拌した。反応の内部温度は７０℃であった。１７時間後、８０℃でヘプタンと水の共沸混合物を用いてディーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）処理を行い、水を除去した。これは循環油浴の温度を１００℃まで３時間、次いで１１０℃まで上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が９８℃に達することにより特定されるか、または、反応混合物に最初に加えた水がすべて回収されるまでであった。
【０１８７】
反応混合物を外界温度まで冷却させて攪拌を停止し、有機層をデカント除去した。得られた生成物をヘプタンで２回、イソプロピルアルコールで２回、最後にＮ−メチルピロリドンで１回洗浄した。
【０１８８】
上記ビーズの疎水性修飾
上記の洗浄段階後に回収したビーズ（５．５ｇ）を２８．１７ｍＬのＮ−メチルピロリドン溶媒中に分散させた。次いで、式Ｘ−Ｒ１−Ｘ（式中、Ｘはブロモであり、Ｒ１は下表に挙げたものである）の疎水性モノマーの溶液（９．９６ｇ、３０．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２００ｒｐｍ、８０℃で１７時間攪拌した。得られた生成物をＮ−メチルピロリドンで１回、メタノールで２回、０．５Ｍ塩酸で２回、水で１回、炭酸水素ナトリウムで２回、最後に水で３回洗浄した。生成物を２４時間、凍結乾燥により乾燥させた。
【０１８９】
【表２７】
0005964247.tif 000077
略語：
Ｍｏｎ１：７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ヘプタン−１−アミン
Ｍｏｎ２：７−（２−メチル−Ｈ−イミダゾール−１−イル）ヘプタン−１−アミン
Ｍｏｎ３：ビス−（３−アミノプロピル）アミン
ＥＣＨ：エピクロロヒドリン
ＤＣＰ：１，３−ジクロロプロパノール
Ｘｌｉｎ  １：４，４’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（１０−ブロモデシル）−１−メチルピペリジニウム）
Ｈｙｐｈ１：１，１２−ジブロモドデカン
Ｈｙｐｈ２：１，１０−ジブロモデカン
【０１９０】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０１９１】
【表２８】
0005964247.tif 000078
【０１９２】
実施例１９：架橋されたイミダゾールまたはアミンまたはエポキシ官能モノマーの溶液重合
並列合成法を用いてイミダゾール架橋物質の合成を行った。下表に挙げたイミダゾールモノマーを、マグネティックスターラーを備えた４０ｍＬのガラス製バイアルに分注した。次いで溶媒を加えた。水溶性の架橋剤に対しては水を使用し、有機可溶性の架橋剤に対してはＮ−メチルピロリドンを使用した。得られた溶液を５分間攪拌した。次いで、下表に挙げた架橋モノマーの溶液を加えた。バイアルにふたをして、攪拌しながら１７時間、７０℃で加熱した。透明な硬いゲルが得られた。このゲルをメタノール中、超音波ミキサーで３０分間粉砕し、次いで、メタノールで２回、０．５Ｍ塩酸で１回、水で１回、炭酸水素ナトリウムで２回、最後に水で３回洗浄した。
【０１９３】
【表２９−１】
0005964247.tif 000079
【表２９−２】
0005964247.tif 000080
略語：
Ｍｏｎ１：７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ヘプタン−１−アミン
Ｍｏｎ５：４−デシルジプロピルトリアミン
Ｍｏｎ６：１，１０−ジアミノデカン
Ｍｏｎ７：１，１２−ジアミノドデカン
Ｍｏｎ８：３−（１２−アミノドデシル）−１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムブロミド
Ｍｏｎ９：１，３−ビス（７−アミノヘプチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムブロミド
Ｘｌｉｎ２：２−メチル−１，３−ビス（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム
ＥＣＨ：エピクロロヒドリン
Ｘｌｉｎ３：１，１２−ジブロモドデカン
【０１９４】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０１９５】
【表３０】
0005964247.tif 000081
【０１９６】
実施例２０：エピクロロヒドリン（ＥＣＨ）を用いたアミノプロピルイミダゾール（ＡＰＩ）のビーズ
アミノプロピルイミダゾール、エピクロロヒドリン、水およびドデシルベンゼン−スルホン酸ナトリウム塩溶液を、オーバーヘッドスターラーを装着した５００ｍＬの丸底フラスコに分注した。フラスコにヘプタンとオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ８０）溶液との混合物を加えた。フラスコを窒素下、２００ｒｐｍで攪拌し、７０℃で１７時間加熱した。この工程で粒径が１７〜５１μｍの間のビーズが得られた。ポリマーをヘキサン中で洗浄し、エタノールで２回洗浄し、真空乾燥させて、白色ビーズを得た（３５ｇ、収率８８％）。
【０１９７】
【表３１】
0005964247.tif 000082
【０１９８】
実施例２１：エピクロロヒドリン（ＥＣＨ）を用いたアミノプロピルイミダゾール（ＡＰＩ）のビーズ（ＡＰＩ−ＥＣＨポリマービーズ）の疎水性基との重合  重合後、並列合成法を用いて、ハロゲン化された疎水性配位子または架橋剤との反応をさらに行った。ＡＰＩ−ＥＣＨポリマービーズを４０ｍＬのガラス製バイアルに分注した。並行合成法で使用した試薬の量を下表に挙げる。エタノールおよびジイソプロピルエチルアミンをハロゲン化疎水性配位子または架橋剤とともにバイアルに加えた。マグネティックスターラーで混合物を攪拌し、７０℃に１７時間加熱した。得られたビーズをＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）で２回、エタノールで２回、０．５Ｍ  ＨＣｌ溶液で３回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回、そして水で３回洗浄した後、真空乾燥させた。
【０１９９】
【表３２】
0005964247.tif 000083
【０２００】
【表３３】
0005964247.tif 000084
【０２０１】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０２０２】
【表３４】
0005964247.tif 000085
＊全測定の％として表した糞便中の一次（１ｏ）胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０２０３】
実施例２２：エピクロロヒドリン（ＥＣＨ）を用いたアミノプロピル−２−メチルイミダゾール（ＡＰＭＩ）のビーズ
アミノプロピル−２−メチルイミダゾール、エピクロロヒドリン、水およびドデシルベンゼン−スルホン酸ナトリウム塩溶液を、オーバーヘッドスターラーを装着した５００ｍＬの丸底フラスコに分注した。フラスコにヘプタンとオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ８０）溶液との混合物を加えた。フラスコを窒素下、２００ｒｐｍで攪拌し、７０℃で１７時間加熱した。この工程で粒径が１７〜５１μｍの間のビーズが得られた。ポリマーをヘキサン中で洗浄し、エタノールで２回洗浄し、真空乾燥させて、白色ビーズを得た。
【０２０４】
【表３５】
0005964247.tif 000086
【０２０５】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０２０６】
【表３６】
0005964247.tif 000087
【０２０７】
実施例２３：１−（１２−アミノドデシル）−イミダゾールの合成
【化３４】
0005964247.tif 000088
１−ブロモ−１２−ビスＢＯＣ−アミノドデカン（２０．０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）と、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．４６ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）と、イミダゾールナトリウム誘導体（７．７６ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（１１６ｍＬ）に溶かした混合物を室温で１７時間攪拌した。回転蒸発によりＴＨＦを除去した。残留物にＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、混合物を１Ｍ塩化ナトリウムで３回洗浄した。ろ過により溶媒を除去して、黄色油を得た。主要生成物は１−イミダゾール−１２−ビスＢＯＣ−アミノドデカンであった（ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋），計算値４５２．４、実測値４５２）。ＮＭＲにより構造を確認した。副次的生成物はイミダゾール−１２−ＢＯＣ−アミノドデカンであった（計算値３５２．３、実測値３５２）。この混合物を次の段階に進めた。
【０２０８】
前段階の生成物（１９．４ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）とＨＣｌジオキサン溶液（４Ｍ、１００ｍＬ）を室温で１７時間攪拌した。沈殿した生成物をろ過し、真空乾燥させた。残留物にＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄した。真空下で溶媒を除去して、黄色油を得た（８．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋），計算値２５２．２、実測値２５２であった。
【０２０９】
実施例２４：エピクロロヒドリン（ＥＣＨ）を用いた１−（１２−アミノドデシル）−イミダゾール（ＡＤＤＩ）のビーズ
１−（１２−アミノドデシル）−イミダゾール、エピクロロヒドリン、水およびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩溶液を、オーバーヘッドスターラーを装着した５００ｍＬの丸底フラスコに分注した。フラスコにヘプタンとオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ８０）溶液との混合物を加えた。フラスコを窒素下、２００ｒｐｍで攪拌し、７０℃で１７時間加熱した。生成物は粒径が１７〜５１μｍの間のビーズであった。ポリマーをヘキサン中で洗浄し、エタノール（２回）で洗浄し、真空乾燥させて、白色ビーズを得た（３５ｇ、収率８８％）。
【０２１０】
【表３７】
0005964247.tif 000089
【０２１１】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０２１２】
【表３８】
0005964247.tif 000090
＊全測定の％として表した糞便中の一次（１ｏ）胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０２１３】
実施例２５：４，４’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（１１−ブロモウンデシル）−１−メチルピペリジニウム）の合成
【化３５】
0005964247.tif 000091
１１−ブロモ−ウンデカノール（３１．６５ｇ、０．１２６ｍｏｌ）と４，４’−トリメチレンビス（１−メチルピペリジン）（５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）とをメタノール（５０ｍＬ）に溶かした混合物を、１７時間還流した。回転蒸発によりメタノールを除去した。残留物にトルエン（１００ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で２時間攪拌した。ろ過により溶媒を除去した。ろ過により溶媒を除去した。固体をトルエン（１００ｍＬ）、そしてエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。高真空下で乾燥させた後、４，４’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（１１−ヒドロキシウンデシル）−１−メチルピペリジニウム）が白色粉末として得られた（１５．５ｇ、収率１００％）。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ２＋），計算値２９０．３、実測値２９０．５であった。
【０２１４】
４，４’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（１１−ヒドロキシウンデシル）−１−メチルピペリジニウム）（１５．５ｇ、０．２１ｍｏｌ）を圧力フラスコに入れた。臭化水素酸（水中４８％、５０ｍＬ）を加え、フラスコをしっかり密閉した。反応物を１２０℃で１７時間攪拌した。反応混合物をＴＨＦおよびトルエンと共沸させて、余分な臭化水素酸を除去した。残留物を真空オーブン中、３５℃で２４時間乾燥させて、１７．２７ｇの粗生成物を淡褐色粉末として得た（９４．９％）。
【０２１５】
粗生成物（４．０２ｇ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）中で再結晶化して、４，４’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（１１−ブロモウンデシル）−１−メチルピペリジニウム）をオフホワイトの固体として得た（３．１１ｇ、回収率７７．４％）。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ２＋），計算値３５３．２、実測値３５３．３であった。
【０２１６】
実施例２６：４，４’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（１０−ブロモデシル）−１−メチルピペリジニウム）の合成
【化３６】
0005964247.tif 000092
ジブロモデカン（９４．５ｇ、０．３２ｍｏｌ）およびメタノール４０ｍＬを丸底フラスコに加えた。フラスコを１５分間、５５℃に加熱した。混合物が透明な黄色溶液になった。この溶液に４，４’−トリメチレンビス（１−メチルピペリジン）（１５ｇ、０．０６３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で１７時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をアセトン：ヘキサン（３：１）４５０ｍＬに注加した。遠心分離後に溶媒を除去した。固体をヘキサン（５００ｍＬ）、そしてジエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン中、３５℃で１７時間乾燥させた後、４７．４３ｇの生成物が淡黄色固体として得られた（収率８９．８％）。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ２＋），計算値３３９．４、実測値３３９．２
【０２１７】
実施例２７：水素化の一般的手順
ニトリル基質、ラネ−コバルト（Ｒａｎｅｙ−ｃｏｂａｌｔ)（４０重量％）および水（６０ｍＬ）を反応容器に入れ、これを真空下に置いて、水素（７００ｐｓｉ）で満たした。反応混合物を１００℃で加熱し、圧力が安定するまで約３０分間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、水で洗浄した。ろ液を濃縮して生成物を得た。
【０２１８】
上に挙げた一般的合成法により、ニトリル前駆体から４，４’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（６−アミノヘキシル）−１−メチルピペリジニウム）を合成した。
【化３７】
0005964247.tif 000093
【０２１９】
実施例２８：３−（１２−アミノドデシル）−１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムブロミドの合成
【化３８】
0005964247.tif 000094
１−（２−シアノエチル）−２−メチルイミダゾール（１．５２ｇ、０．０１１ｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍＬに溶解させた。この溶液に１２−ブロモデカンダノニトリル（Ｂｒｏｍｏｄｅｃａｎｄａｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）（３．０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で１７時間攪拌した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。１−（２−シアノエチル）−３−（１１−シアノウンデシル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムブロミド（４．５ｇ）が褐色油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋），計算値３１５．２５、実測値３１５．０７。  １ＨＮＭＲにより構造を確認した。
【０２２０】
上記手順を用いた１−（２−シアノエチル）−３−（１１−シアノウンデシル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムブロミドの水素化により、３−（１２−アミノドデシル）−１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムブロミドを褐色固体として得た（４．２ｇ、９２％）。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋），計算値３２３．３２、実測値３２３．１０。１ＨＮＭＲにより構造を確認した。
【０２２１】
実施例２９：１，３−ビス（７−アミノヘプチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムブロミドの合成
【化３９】
0005964247.tif 000095
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のイミダゾールナトリウム誘導体（１３．９ｇ、０．１５ｍｏｌ）のスラリーを、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２．１９ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）および７−ブロモヘプタンニトリル（２５．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍＬに溶かした溶液に３０分間にわたって加えた。添加後、混合物を室温で１７時間攪拌した。ろ過により固体を除去した。ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。次いで残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を水（２００ｍＬ）、そしてブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮した。高真空下で乾燥させた後、７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ヘプタンニトリルが黄色油として得られた（２１．２６ｇ、収率９３％）。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＭＨ＋），計算値１７８．１３、実測値１７８．０２。１ＨＮＭＲにより構造を確認した。
【０２２２】
７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ヘプタンニトリル（８．４０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）をアセトニトリル４５ｍＬに溶かした溶液に７−ブロモヘプタンニトリル（９．０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で１７時間攪拌した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。高真空下で乾燥させた後，１，３−ビス（６−シアノヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムブロミドが黄色油として定量的収率で得られた。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋），計算値２８７．２２、実測値２８７．０７。１ＨＮＭＲにより構造を確認した。
【０２２３】
上記手順を用いた１，３−ビス（６−シアノヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムブロミド（１８．２ｇ、０．０５０ｍｏｌ）の水素化により、１，３−ビス（７−アミノヘプチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムブロミド生成物（１８．６ｇ）を黄色油として定量的収率で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋），計算値２９５．２９、実測値２９５．８７であった。１ＨＮＭＲにより構造を確認した。
【０２２４】
実施例３０：１，３−ビス（７−アミノヘプチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムブロミドの合成
【化４０】
0005964247.tif 000096
１−（２−シアノエチル）−２−メチルイミダゾール（１７．８ｇ、０．１３ｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させた。透明な溶液に７−ブロモヘプタンニトリル（２５．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で１７時間攪拌した。質量スペクトルにより１−（２−シアノエチル）−３−（６−シアノヘキシル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムブロミドの形成が示された（ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｍ＋計算値２４５．１８、実測値２４５．６）であった。ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。残留物にクロロホルム（１００ｍＬ）、次いで２０重量％の水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により加水分解の完了が示された。有機相を分離した。水相をクロロホルム（５０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１００ｍＬ）、そして水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。最後の水での洗浄のｐＨは約８であった。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。高真空下で乾燥させた後、７−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ヘプタンニトリルが透明な黄色油として得られた（２５．１２ｇ、定量的収率）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  計算値１９２．１５、実測値１９２．５であった。１ＨＮＭＲにより構造を確認した。
【０２２５】
実施例３１：２−メチル−１，３−ビス（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロリドの合成
【化４１】
0005964247.tif 000097
２−メチルイミダゾール（２４．６ｇ、０．３ｍｏｌ）を室温で水（６０ｇ）に溶解させた。この溶液にエピクロロヒドリン（４７ｍＬ、０．６ｍｏｌ）を滴加して、内部温度を３０℃未満に保った。添加後、反応物を室温で３時間攪拌した。水酸化ナトリウム（１２ｇ、０．３ｍｏｌ）を水（４８ｇ）に溶解させた。得られた溶液を反応混合物に攪拌しながら滴加し、反応混合物の温度は氷／ブライン浴中で０〜５℃の間であった。添加後、反応物を室温でさらに２時間攪拌した。質量スペクトルにより所望の生成物のピークを得た（ｍ／ｅ  Ｍ＋計算値１９５．１１、実測値１９４．９５であった）。この溶液をそのまま重合に使用した。
【０２２６】
実施例３２：１，３−ビス（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムブロミドの合成
【化４２】
0005964247.tif 000098
ｎが１、３および８である化合物の合成は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＡｐｐｌｉｅｄ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ＆  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，２００９，１（１０），２１２６−２１３３に見ることができる。
【０２２７】
実施例３３：７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ヘプタン−１−アミンの合成
【化４３】
0005964247.tif 000099
７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ヘプタンニトリル（１２．８６ｇ、０．０７２ｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）に溶解させた。上記の水素化手順に従って、７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ヘプタン−１−アミンを黄色油として得た（１２．５０ｇ、収率９５％）。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＭＨ＋），計算値１８２．１７であったが、実測値１８１．９８であった。１ＨＮＭＲにより構造を確認した。
【０２２８】
実施例３４：７−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ヘプタン−１−アミンの合成
【化４４】
0005964247.tif 000100
１−（２−シアノエチル）２−メチルイミダゾール（１７．８ｇ、０．１３ｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に７−ブロモヘプタンニトリル（２５ｇ、０．１３ｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物にクロロホルム（１００ｍＬ）、次いで２０重量％の水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。有機相を分離し、水相をクロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した。７−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ヘプタンニトリルが黄色油として定量的収率で得られた。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＭＨ＋），計算値１９２．１４、実測値１９２．５であった。１ＨＮＭＲにより構造を確認した。
【０２２９】
７−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ヘプタンニトリル（２５ｇ）をトルエン（６０ｍＬ）に溶解させ、上記の水素化手順に従って、７−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ヘプタン−１−アミンを褐色油として得た（１５ｇ、収率５９％）。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＭＨ＋），計算値１９６．１７、実測値１９６．２０であった。１ＨＮＭＲにより構造を確認した。
【０２３０】
【表３９】
0005964247.tif 000101
【０２３１】
実施例３５：ＴＭＢＭＰ−ＤＢＤを用いたビス（３−アミノプロピル）アミンビーズの合成
オーバーヘッドスターラーと凝縮器とを備えた１２０ｍＬの三口フラスコに、ビス（３−アミノプロピルアミン）（３５７ｕＬ、２．５５ｍｍｏｌ）、水（５．０６ｍＬ）、アセトニトリル（３．４５ｍＬ）およびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩溶液（２．０３ｍＬ、水中１５重量％）を加えた。混合物を５分間攪拌した。均質溶液が得られた後、ＴＭＢＭＰ−ＤＢＤ（３．２１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をさらに５分間攪拌した後、ヘプタン（１６．３ｍＬ）およびオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ８０）溶液（１５．３ｍＬ、ヘプタン中１５重量％）を加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより約２００ｒｐｍで攪拌した。外部の油を１時間で７５℃まで上げた。１６時間後、８０℃でディーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）処理を行いアセトニトリルおよび水を除去した。これは油浴の温度を１０５℃まで上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が９５℃に達したことにより特定するか、または反応混合物中の水がすべて回収されたときであった。
【０２３２】
反応混合物を外界温度まで冷却させて攪拌を停止し、有機層を真空除去した。次の段階の前に、ビーズを１００ｍＬの２−プロパノールで２回、そして１００ｍＬのＮＭＰで１回、反応フラスコ内で洗浄した。この試料に関するｉｎ  ｖｉｔｒｏのデータは入手されなかった。
【０２３３】
重合後、前段階と同じフラスコ内でハロゲン化疎水性配位子との反応をさらに行った。ＮＭＰで１回洗浄したビーズ（２．５５ｍｍｏｌ、理論上）の入った反応フラスコにＮＭＰ（１９．９ｍＬ）を加えた。次いでジブロモドデカン（８４２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をオーバーヘッドスターラーにより約２００ｒｐｍで５分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９４μＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１６時間、７５℃に加熱した。得られたビーズをＮＭＰで２回、エタノールで２回、０．５Ｍ  ＨＣｌ溶液で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回、そして水で３回洗浄した後、真空乾燥させた。
【０２３４】
【表４０】
0005964247.tif 000102
【０２３５】
実施例３６：ＴＭＢＭＰ−ＤＢＤを用いた１，４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジンの架橋ゲル合成
磁気攪拌子を備えた２０ｍＬのバイアル内で、ＴＭＢＭＰ−ＤＢＤを用いた架橋ゲル１，４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジンの合成を行った。ＴＭＢＭＰ−ＤＢＤ（３．４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、水（２．５２ｍＬ）およびアセトニトリル（１．２８ｍＬ）をバイアルに分注した。混合物を５分間攪拌した後、１，４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジン（５２２μｌ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。褐色の混合物を均質溶液が得られるまでさらに５〜１０分間攪拌した後、ＤＢＵ（３７９ｕＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにふたをして、７５℃で１７時間加熱した。バイアルには架橋ポリマーの固体プラグが含まれていた。ポリマーを粉砕し、エタノールで２回、０．５Ｍ  ＨＣｌ溶液で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回、そして水で３回洗浄した。次いで生成物を凍結乾燥により乾燥させた。
【０２３６】
【表４１】
0005964247.tif 000103
【０２３７】
実施例３７：ＴＭＢＭＰ−ＤＢＤを用いた４−デシルジプロピレントリアミンの架橋ゲル合成
磁気攪拌子を備えた２０ｍＬのバイアル内で、ＴＭＢＭＰ−ＤＢＤを用いた架橋ゲル４−デシルジプロピレントリアミンの合成を行った。ＴＭＢＭＰ−ＤＢＤ（３．０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、水（２．３３ｍＬ）およびアセトニトリル（１．１９ｍＬ）をバイアルに分注した。混合物を５分間攪拌した後、４−デシルジプロピレントリアミン（６０６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。褐色の混合物を均質溶液が得られるまでさらに５〜１０分間攪拌した後、ジブロモウンデカン（ＤＢＵ）（３３４ｕＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにふたをして、７５℃で１７時間加熱した。バイアルには架橋ポリマーの固体プラグが含まれていた。ポリマーを粉砕し、エタノールで２回、０．５Ｍ  ＨＣｌ溶液で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回、そして水で３回洗浄した後、凍結乾燥により乾燥させた。
【０２３８】
【表４２】
0005964247.tif 000104
【０２３９】
実施例３８：ＴＭＢＭＰ−ＤＢＤを用いたＮ−（３−アミノプロピル）イミダゾールの架橋ゲル合成
ＴＭＢＭＰ−ＤＢＤを用いた架橋ゲルＮ−（３−アミノプロピル）イミダゾールの合成を、ハイスループットな実験方法を用いて行った。磁気攪拌子を備えた２ｍＬのバイアルに、ＴＭＢＭＰ−ＤＢＤ（１００ｍｇ、１１９μｍｏｌ）、水（１００μＬ）およびアセトニトリル（８６μＬ）を分注した。混合物を５分間攪拌した後、Ｎ−（３−アミノプロピル）イミダゾール溶液（５０μｌ、水中２０重量％）およびＤＢＵ溶液（９７μＬ、水中１０重量％）を加えた。バイアルにふたをして、７５℃で１７時間加熱した。バイアルには架橋ポリマーの固体プラグが含まれていた。
【０２４０】
本発明の要素またはその好適な実施形態（１つまたは複数）を挿入する際に、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「ｓａｉｄ（前記）」は、１つ以上の要素が存在することを意味するものとする。「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」および「ｈａｖｉｎｇ（有する）」という用語は、包括的であり、かつ記載されている要素以外にさらなる要素が存在し得ることを意味するものとする。
【０２４１】
以上のことを考慮すれば、本発明のいくつかの目的が達成され、また他の有利な結果が得られることがわかるであろう。
【０２４２】
本発明の範囲を逸脱することなく上記ポリマー、医薬組成物および治療方法に各種変更を加えることが可能であるため、上の記載事項に含まれる事柄および添付図面（１つまたは複数）に示される事柄はすべて、例示的なものとして解釈され、限定する意味で解釈されないものとする。