(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シトルリンまたはその塩のみを有効成分として含有する、健常者の注意集中力を向上させる剤であって、該注意集中力が、１）考えがまとまらない、２）ちょっとしたことが思いだせない、３）やることに間違いが多い、および４）気が散る、からなる自覚症状で測定されるものである剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シトルリンまたはその塩を有効成分として含有する注意集中力向上剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
注意力および集中力は日常生活の様々な場面において必要な能力である。例えば、運動でのパフォーマンス向上や学習、仕事における作業効率の最大化を図る上では欠かすことのできない能力と言える。こうした能力を高めるために、メンタルトレーニングやマインドコントロールといった種々のトレーニング方法が確立されている。また、最近では抗ストレスやリラックス効果を促すことにより注意集中力を高めるといった食品素材なども知られている（特許文献1）。【０００３】
Ｌ−シトルリンは、生体内でタンパク質の合成原料としては使われず、遊離の状態で存在するアミノ酸の一種である。体内ではアルギニン前駆体としてアルギニン生合成や、一酸化窒素（ＮＯ）の供給に関わるＮＯサイクルの構成因子として重要な役割を果たしている。シトルリンを経口摂取すると大部分が腎臓でアルギニンに変換され、全身に効率よくアルギニンが供給されることが知られている（非特許文献１）。また、シトルリンやアルギニンの摂取により、血管拡張因子であるＮＯ産生を介した血流改善効果が報告されている（非特許文献２）。【０００４】
脳血流の改善により脳機能を改善する素材としてハーブの１つであるイチョウ葉エキスが知られており、痴呆の改善（非特許文献３）や虚血による脳機能障害の改善（非特許文献４）などの報告があるが、注意集中力との関連性は知られていない。また、アルギニンには脳血流を促進するとの報告があるが、注意集中力に対する効果は明らかではない。
【非特許文献１】「アミノ  アシッズ（Amino Acids）」、２００５年、第２９巻、ｐ.１７７−２０５
【非特許文献２】「ピー  エヌ  エー  エス（PNAS）」２００５年、第１０２巻、ｐ.１３６８１−１３６８６
【非特許文献３】「ジェー  エー  エム  エー（JAMA）」、１９９７年、第２７８巻、ｐ．１３２７−１３３２
【非特許文献４】「ジャーナル  オブ  ニューロサイエンス  リサーチ（Journal of Neurosciense Research）」、２００２年、第６８巻、ｐ．６３６−６４５
【特許文献１】特開２００５−２３２０４５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、考えがまとまらない、気が散る、ちょっとしたことが思い出せない等の自覚症状を持つ者に対して、注意集中力向上剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、下記の（１）〜（４）に関する。
（１）シトルリンまたはその塩を有効成分として含有する注意集中力向上剤。
（２）シトルリンまたはその塩の有効量を、必要とする対象に投与することを含む、注意集中力向上方法。
（３）注意集中力向上剤の製造のための、シトルリンまたはその塩の使用。
（４）注意集中力向上剤として使用するためのシトルリンまたはその塩。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、シトルリンの注意集中力向上効果を表すグラフである。縦軸は体感指数の変化の平均値を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明で用いられるシトルリンとしては、Ｌ−シトルリンおよびＤ−シトルリンがあげられるが、Ｌ−シトルリンが好ましい。
シトルリンは、化学的に合成する方法、発酵生産する方法等により取得することができる。また、シトルリンは、市販品を購入することにより取得することもできる。
シトルリンを化学的に合成する方法としては、例えば、J. Biol. Chem., 122, 477(1938)、J.Org.Chem., 6, 410(1941)に記載の方法があげられる。【０００９】
Ｌ-シトルリンを発酵生産する方法としては、例えば、特開昭５３−０７５３８７号公報、特開昭６３−０６８０９１号公報に記載の方法があげられる。
また、Ｌ-シトルリンおよびＤ-シトルリンは、シグマ−アルドリッチ社等より購入することもできる。
シトルリンの塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。【００１０】
酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルコン酸塩、カプリル酸塩等の有機酸塩があげられる。
金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられる。【００１１】
アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられる。
有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の塩があげられる。
アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩があげられる。【００１２】
上記のシトルリンの塩のうち、リンゴ酸塩が好ましく用いられるが、他の塩、または２以上の塩を適宜組み合わせて用いてもよい。
本発明の注意集中力向上剤としては、シトルリンまたはその塩をそのまま投与することも可能であるが、通常各種の製剤として提供するのが望ましい。
製剤は、有効成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造することができる。また、該製剤は更に任意の他の治療のための有効成分を含有していてもよい。【００１３】
製剤化する際には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることができる。
剤形としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤・煎剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤等の経口剤、注射剤、点滴剤、クリーム剤、坐剤等の非経口剤のいずれでもよいが、経口剤として好適に用いられる。【００１４】
例えば、経口投与に適当な剤形が、錠剤、散剤および顆粒剤等の場合には、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無機物、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤などを添加して製剤化することができる。【００１５】
経口投与に適当な剤形が、シロップ剤のような液体調製物である場合は、水、蔗糖、ソルビトール、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、パラオキシ安息香酸メチル等のパラオキシ安息香酸誘導体、安息香酸ナトリウム等の保存剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを添加して製剤化することができる。【００１６】
非経口投与に適当な剤形が、注射剤の場合には、好ましくは受容者の血液と等張であるシトルリンまたはその塩を含む滅菌水性剤からなる。例えば、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩溶液とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製することができる。
また、経口投与に適当な製剤には、一般に飲食品に用いられる添加剤、例えば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等が添加されてもよい。【００１７】
経口投与に適当な製剤は、そのまま、または例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等の形態のものであってもよい。また、注意集中力向上用の健康食品、機能性食品、栄養補助食品、特定保健用食品等の飲食品として用いてもよい。
製剤の摂取形態は、注意集中力向上に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口投与または、例えば静脈内、腹膜内もしくは皮下投与等の非経口投与をあげることができるが、経口投与が好ましい。【００１８】
本発明の注意集中力向上剤中のシトルリンまたはその塩の濃度は、製剤の種類、当該製剤の摂取または投与により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、シトルリンまたはその塩として、通常は０．１〜１００重量％、好ましくは０．５〜８０重量％、特に好ましくは１〜７０重量％である。
本発明の注意集中力向上剤を投与する場合の投与量および投与回数は、投与形態、被投与者の年齢、体重等により異なるが、通常、成人一日当り、シトルリンまたはその塩として通常は５０ｍｇ〜３０ｇ、好ましくは１００ｍｇ〜１０ｇ、特に好ましくは２００ｍｇ〜３ｇとなるように一日一回ないし数回投与する。【００１９】
投与期間は、特に限定されないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは１週間〜３ヶ月間である。
本発明の注意集中力向上剤を摂取または投与することにより、運動でのパフォーマンス向上や学習、仕事における作業効率の最大化等、注意集中力を高めることで期待される効果を得ることができる。【００２０】
以下に、シトルリンの注意集中力向上効果を調べた試験例を示す。
試験例
健常な45歳から64歳までの男女36名を18名ずつ2つの群に分け、一日当たりシトルリン800mg（266.6mg/カプセル×3粒）もしくはコーンスターチ800mg（266.6mg/カプセル×3粒）を含むカプセルを3週間摂取させる試験を行った。試験開始時および試験開始３週間後の被験者の注意集中力について、線分スケール（ＶＡＳ）法を用いて評価した。すなわち線分の両端に基準となる表現を記し、被験者に表1に示される質問項目の内容に関して線分のどのあたりに相当するかをチェックしてもらった。線分の左端を体感指数０、右端を体感指数１０として、線分の左端からチェックした部分までの距離（mm）を測定し、これを体感指数に換算した。この作業を試験前および試験後に実施し、その差（体感指数の変化）を測定して、群毎の平均値および標準偏差を求めた。体感指数の変化が大きいほど、注意集中力向上効果が大きいことを表す。なお、試験開始時に2群間で差がないことを確認している。【００２１】
【表１】
0005931325.tif 000002
【００２２】
また、試験は無作為割付とし、二重盲検並行群間比較を行った。2群間の統計学的有意差検定は、試験開始時と試験終了時の差から、両側分布のunpaired-t検定を行った。結果を図１に示す。
シトルリン摂取により、考えがまとまらない、ちょっとしたことが思い出せない、やることに間違いが多い、および気が散るといった自覚症状が顕著に改善した。この結果から、シトルリンの注意集中力向上効果が示された。【００２３】
以下に、本発明の実施例を示す。
【実施例１】
【００２４】
シトルリンを含有する錠剤の製造
Ｌ−シトルリン（協和発酵工業社製）120kg、環状オリゴ糖19kg、セルロース57kgおよびプルラン1kgを流動層造粒乾燥機で造粒した。得られた造粒物とステアリン酸カルシウム3kgとをコニカルブレンダーで混合した後、ロータリー圧縮成形機で圧縮成形して錠剤を製造した。
【実施例２】
【００２５】
シトルリンを含有する腸溶錠剤の製造
実施例１で製造する錠剤の表面をシェラック溶液でコーティングして腸溶錠剤を製造する。
【実施例３】
【００２６】
シトルリンを含有する腸溶カプセルの製造
Ｌ−シトルリン（協和発酵工業社製）120kg、環状オリゴ糖19kg、セルロース57kg、ステアリン酸カルシウム3kgおよびプルラン1kgを、コニカルブレンダーで混合する。得られる混合物20ｋｇと0.2ｋｇの二酸化ケイ素とを混合攪拌して得られる混合物をカプセル充填機に投入、ハードカプセルに充填してハードカプセルを得る。得られるハードカプセルの表面をツェイン溶液でコーティングして腸溶カプセルを製造する。
【実施例４】
【００２７】
シトルリンを含有する飲料の製造
Ｌ−シトルリン（協和発酵工業社製）1.28ｋｇ、エリスリトール3ｋｇ、クエン酸0.05ｋｇ、人工甘味料3ｇ、香料0.06ｋｇを液温70℃で水50Ｌに攪拌溶解し、クエン酸でｐＨを3.3に調整後、プレート殺菌を用いて滅菌して瓶に充填後、パストライザー殺菌し、飲料を製造する。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明により、シトルリンまたはその塩を有効成分として含有する、安全で効果的な注意集中力向上剤を提供することができる。
【図１】
0005931325.tif 000003