(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）による化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩：
【化１】
0005931929.tif 000021
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、ベンゼン環と縮合した５員飽和環を表し；並びに
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）。
【請求項２】
４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド又は薬学的に許容可能なその塩である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド又は薬学的に許容可能なその塩である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、慢性閉塞性肺疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを混合することを含んでなる、請求項６で定義された組成物を調製する方法。
【請求項８】
慢性閉塞性肺疾患の治療に使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項９】
慢性閉塞性肺疾患の治療に使用するための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１１年２月１１日出願の米国特許仮出願第６１／４４１８４０号の利益を主張し、その全体を本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、カテプシンＣ阻害剤である一定の４−アミノ−２−ブテンアミド、これらの化合物を含有する医薬組成物、及び慢性閉塞性肺疾患などのカテプシンＣ酵素により媒介される疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
カテプシンは、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに含まれる酵素のファミリーである。カテプシンＢ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、及びＸが、科学的文献に記載されている。カテプシンＣは、文献においては、ジペプチジルペプチダーゼＩ又は「ＤＰＰＩ」としても知られている
【０００４】
最近出版された多数の研究が、カテプシンＣが一定の炎症過程において果たす役割を記載し始めた。例えば、Ａｄｋｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １０９：３６３〜３７１（２００２）；Ｔｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ  ４０３：１６０〜１７０（２００２）；Ｔｈｉｅｌｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １５８：５２００〜５２１０（１９９７）；Ｂｉｄｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７７：３２３３９−３２３４７（２００２）；  Ｍａｂｅｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １６０：５８８０−５８８５；ＭｃＧｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６８：２４５８−２４６７；及びＰａｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３６９：３２６−３３０（１９９５）を参照されたい。これらの研究から、カテプシンＣは、一定のセリンプロテアーゼを有する顆粒中で共発現して、これらのプロテアーゼの前駆型を処理して活性型にするように機能し、活性型は次に炎症性細胞の顆粒から放出されて炎症部位に補給されるように思われる。活性化されると、これらのプロテアーゼは、種々の細胞間質成分の分解を含む多くの機能を有し、一緒になって組織損傷及び慢性炎症を蔓延させ得る。
【０００５】
例えば、慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）は、カテプシンＣが役割を果たすように思われる慢性炎症性疾患である。慢性気管支炎及び気腫は、ＣＯＰＤ患者で通常一緒に起こる。慢性気管支炎は、一般的に慢性の増殖性の咳により特徴づけられるが、それに対して気腫は、細気管支に遠位の気腔の永続性拡張及び気道壁の破壊により一般的に特徴づけられる。
【０００６】
シガレットの喫煙は、ＣＯＰＤを発生させる大きいリスク因子である。シガレットの煙及び他の有害な粒子及びガスへの曝露は、肺の慢性炎症を生じさせ得る。そのような曝露に応答して、ＣＤ８＋Ｔ細胞、マクロファージ、及び好中球などの炎症性細胞がその領域に補充される。これらの補充された炎症性細胞はプロテアーゼを放出し、それは多くの機序により疾患の病因において主要な役割を果たすと考えられる。この過程に関与すると考えられるプロテアーゼとして、全て好中球から放出されるセリンプロテアーゼである好中球エラスターゼ（「ＮＥ」）、カテプシンＧ、及びプロテイナーゼ３；細胞傷害性Ｔ細胞又はナチュラルキラー細胞から放出されるグランザイムＡ及びＢ；及び肥満細胞から放出されるキマーゼが挙げられる。カテプシンＣは、これらの酵素の全ての活性化に関与するように思われる。それに加えて、カテプシンＣノックアウトマウスは、シガレット煙及びオゾン曝露の両方のＣＯＰＤモデルにおいて肺気腔拡張及び炎症性細胞浸潤に対して抵抗性である。Ｇｕａｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０、７０８−７１６を参照されたい；Ｐｏｄｏｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５７（Ｓｕｐｐｌ  ２）Ｓ１０４も参照されたい。
【０００７】
関節リウマチ（「ＲＡ」）はカテプシンＣが役割を果たし得る他の慢性炎症性疾患である。好中球が関節炎症の部位に補充されてカテプシンＧ、ＮＥ、及びプロテイナーゼ３を放出し、それは、ＲＡと関連する軟骨破壊の一部の原因であると考えられる（Ｈｕ、Ｙ．ａｎｄ  Ｐｈａｍ、Ｃ．Ｔ．（２００５）  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ５２：  ２５５３−２５５８）。
【０００８】
カテプシンＣが役割を果たし得る他の状態には、変形性関節症、喘息、及び多発性硬化症が含まれる。例えば、Ｍａｔｓｕｉ，Ｋ．；Ｙｕｙａｍａ，Ｎ．；Ａｋａｉｗａ，Ｍ．；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｎ．Ｌ．；Ｍａｅｄａ，Ｍ．；Ｓｕｇｉｔａ，Ｙ．；Ｉｚｕｈａｒａ，Ｋ．，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｖａｒｉａｎｔ  ｏｆ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｃ／ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ−ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  Ｉ，Ｇｅｎｅ．２９３（１−２）：１−７，２００２  Ｊｕｎ  ２６；Ｗｏｌｔｅｒｓ，Ｐ．Ｊ．；Ｌａｉｇ−Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｍ；Ｃａｕｇｈｅｙ，Ｇ．Ｈ．，  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  Ｉ  ｃｌｅａｖｅｓ  ｍａｔｒｉｘ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  ｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｍａｉｎｌｙ  ｂｙ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｄｏｇ  ａｉｒｗａｙｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃｅｌｌ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．２２（２）：１８３−９０，２０００を参照されたい。
【０００９】
これらの状態を治療する１つの手法は、炎症性過程に関与するセリンプロテアーゼの活性、特にＮＥ活性を阻害することである。例えば、Ｏｈｂａｙａｓｈｉ，「Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｅｌａｓｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ＣＯＰＤ」，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １１（７）：９６５−９８０（２００２）；  Ｓｈａｐｉｒｏ，「Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  Ｅｌａｓｔａｓｅ：  Ｐａｔｈ  Ｃｌｅａｒｅｒ，Ｐａｔｈｏｇｅｎ  Ｋｉｌｌｅｒ，ｏｒ  Ｊｕｓｔ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ？」，  Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６：２６６−２６８（２００２）．を参照されたい。カテプシンＣが一定のセリンプロテアーゼ、特にＮＥの活性化に果たす役割に照らして、その活性を阻害し、それによりセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物を調製することが望ましい。したがって、カテプシンＣにより媒介される種々の状態の治療に使用することができる、カテプシンＣを阻害する化合物を同定する必要がある。
【００１０】
疾患の病因にも関連し得るカテプシンＣのさらなる活性がある。カテプシンＣは、解明されていない機構により、大動脈瘤の発生における好中球移動において役割を有することが示された（Ｐａｇａｎｏ、Ｍ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（２００７）  ＰＮＡＳ  １０４：２８５５−２８６０）。したがって、好中球移動、並びにタンパク質分解酵素放出を伴う疾患過程は、カテプシンＣ阻害により調節することができる。また、カテプシンＣは、肺上皮で高度に発現しており、そこで未だ同定されていない他の酵素の処理に役割を果たしている可能性がある。カテプシンＣは、歯のエナメル質の成熟に役割を果たすと考えられるカリクレイン−４を切断するということも報告されている（Ｔｙｅ、Ｃ．Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．（２００９）  Ｊ．  Ｄｅｎｔａｌ  Ｒｅｓ．８８：３２３−３２７）。最後に、カテプシンＣ自体は、細胞から放出されて、細胞間質タンパク質の分解において直接役割を果たし得る。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）による新規化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩を含む：
【化１】
0005931929.tif 000002
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から各々独立に選択され；
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルは、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより、独立に、１〜３回置換されていてもよく；及び
ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール、又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって、独立に、１〜３回置換されていてもよく、前記アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルのアリール部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより、独立に、１〜３回置換されていてもよく；及び
ここで、アリール又はヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより、独立に、１〜３回置換されていてもよく；
前記アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの任意のアリール又はヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシによって、独立に、１〜３回置換されていてもよく；及び
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、又はヘテロアリールにより、独立に、１〜３回置換されていてもよく；
前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより、独立に、１〜３回置換されていてもよく；あるいは
Ｒ１とＲ２とは、それらが結合している窒素と一緒になって５〜７員の飽和又は不飽和の、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他のヘテロ原子を含有してもよい環を表し、前記環は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と縮合してもよく；あるいは
Ｒ１とＲ２とは、それらが結合している窒素と一緒になって６〜１０員の架橋二環式環系を表し、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と縮合してもよく；並びに
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルのアリール部分は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は−ＣＦ３により、独立に、１〜３回置換されていてもよい）。
【００１２】
本発明は、慢性閉塞性肺疾患又は鼻炎などの呼吸器の又は炎症性の疾患の予防、管理又は治療における式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩の使用にも向けられる。
【００１３】
さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩及び薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる薬学的に許容可能な製剤に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、シガレットの煙に曝露した１８週間の最後の６週間について、実施例１及び２の化合物を、示した用量で１日２回経口投与した後のＣ５７ＢＬ／６マウスの気管支肺洗浄液中の全白血球の蓄積を示す。
【図２】図２は、シガレットの煙に曝露した１８週間の最後の６週間について、実施例１及び２の化合物を、示した用量で１日２回経口投与した後のＣ５７ＢＬ／６マウスの気管支肺洗浄液における好中球の蓄積を示す。
【図３】図３は、シガレットの煙に曝露した１８週間の最後の６週間について、実施例１及び２の化合物を、示した用量で１日２回経口投与した後のＣ５７ＢＬ／６マウスの気管支肺洗浄液における単核球の蓄積を示す。
【発明の具体的説明】
【００１５】
用語及び定義
本明細書において使用する、用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素基を指す。本明細書において使用する、用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」及び「（Ｃ１−Ｃ８）アルキル」は、少なくとも１個及び４又は８個までの炭素原子をそれぞれ有するアルキル基を指す。本発明において有用なそのような分岐又は直鎖アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、及び後者３種の直鎖アルカンの分岐類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
用語「アルキル」が、「（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル」又は「アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」などの他の置換基との組合せで使用される場合、用語「アルキル」は、結合点がアルキル部分を通る二価の直鎖又は分岐炭化水素基を包含することを意図する。発明において有用な「（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル」基の例として、−ＣＦ３（トリフルオロメチル）、−ＣＣｌ３（トリクロロメチル）、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、及びヘキサフルオロイソプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。発明において有用な「アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」基の例として、ベンジル（フェニルメチル）、１−メチルベンジル（１−フェニルエチル）、１，１−ジメチルベンジル（１−フェニルイソプロピル）、及びフェネチル（２−フェニルエチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書において使用する用語「アルケニル」は、特定の数の炭素原子及び少なくとも１つ及び３つまでの炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分岐炭化水素鎖を指す。例として、エテニル及びプロペニルが挙げられる。
【００１８】
本明細書において使用する、用語「アルキニル」は、特定の数の炭素原子及び少なくとも１つ及び３つまでの炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分岐炭化水素鎖を指す。例として、エチニル及びプロピニルが挙げられる。
【００１９】
本明細書において使用する、用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を含有する非芳香族の飽和の、環状炭化水素環を指す。用語「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は、３から８個までの環炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を指す。本発明において有用な典型的「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。
【００２０】
本明細書において使用する用語「シクロアルケニル」は、特定の数の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族の環状炭化水素環を指す。用語「（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル」は、５から８個の環炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を指す。本発明において有用な典型的「（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル」基として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルが挙げられる。
【００２１】
本明細書において使用する、用語「ビシクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を含有する飽和の架橋二環式炭化水素環系を指す。用語「（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル」は、６から１０個の炭素原子を有する二環式炭化水素環系を指す。本発明において有用な典型的「（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル」基として、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、及びビシクロ［４．３．１］デシルが挙げられる。
【００２２】
「アルコキシ」は、酸素の連結原子を通して結合した特定の数の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、酸素の連結原子を通して結合した少なくとも１個及び４個までの炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素基を指す。本発明において有用な典型的「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」基として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、及びｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「アルキルチオ−」は、硫黄の連結原子を通して結合した特定の数の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−」は、硫黄の連結原子を通して結合した少なくとも１個及び４個までの炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素基を指す。本発明において有用な典型的「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−」基として、メチルチオ−、エチルチオ−、ｎ−プロピルチオ−、イソプロピルチオ−、ｎ−ブチルチオ−、ｓ−ブチルチオ−、及びｔ−ブチルチオ−が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「ヘテロシクロアルキル」は、３〜８又は５〜６個の環原子を含有し、飽和しているか又は１又は２以上の不飽和度を有し、かつＯ、Ｓ、及び／又はＮから選択された１個又は複数のヘテロ原子置換を含有する非芳香族ヘテロシクロ環を意味する。そのような環は、１つ又は複数の他のヘテロシクロアルキル環又はシクロアルキル環と縮合していてもよい。「ヘテロシクロアルキル」部分の例として、アジリジニル、チラニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジル、２，４−ピペラジンジオニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
「アリール」は、６ないし１４個の炭素原子を有し、ヒュッケル則に従う少なくとも１つの芳香環を有する、置換されていてもよい単環式又は縮合した二環式基を指す。「アリール」基の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、ジヒドロインデニル、アントラセニル、フェナントレニル等である。「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環がヒュッケル則に従い、特定の数の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、及び／又はＳから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい芳香族単環式環又は縮合した二環式環系を意味する。５員「ヘテロアリール」基の例として、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられる。６員「ヘテロアリール」基の例として、オキソ−ピリジル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、及びピリミジニルが挙げられる。６，６−縮合した「ヘテロアリール」基の例として、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。６，５−縮合した「ヘテロアリール」基の例として、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、及びインダゾリルが挙げられる。
【００２６】
疑義を避けるために、全ての二環式環系は、どちらの環の任意の適当な位置で結合していてもよい。
【００２７】
本明細書において使用する、「ハロゲン」又は「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。
【００２８】
「置換されていてもよい」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールなどの基が、非置換であってもよく、又は基が、定義された１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいことを示す。複数の基が多数の代替基から選択され得る場合には、選択された基は、同じであっても異なっていてもよい。
【００２９】
用語「独立に」は、２つ以上の置換基が多数の可能な置換基から選択される場合に、これらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。すなわち、各置換基は、挙げられた可能な置換基の全基から別々に選択される（例えば、種々のアリール又はヘテロアリールに対して本明細書で示した置換基の群は、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである）。
【００３０】
本明細書全般を通して提供された式（Ｉ）の種々の基及び置換基に対する代替的定義は、特に本明細書中で開示した各化合物種を個々に、並びに１つ又は複数の化合物種の基を意図する。本発明の範囲は、これらの基及び置換基の定義の任意の組合せを含む。本発明の化合物は、当業者により認識されるであろう「化学的に安定」であることを予期されたもののみである。
【００３１】
好適には、Ｒ１及びＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から、各々独立に選択され；
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルは、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシによって、独立に、１〜３回置換されていてもよく；及び
ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール、又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって、独立に、１〜３回置換されていてもよく；前記アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルのアリール部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシによって、独立に、１〜３回置換されていてもよく；及び
ここで、アリール又はヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって、独立に、１〜３回置換されていてもよく；
前記アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルのアリール又はヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシによって、独立に、１〜３回置換されていてもよく；及び
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、又はヘテロアリールによって、独立に、１〜３回置換されていてもよく；
前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシによって、独立に、１〜３回置換されていてもよい。
【００３２】
他の態様において、Ｒ１及びＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ９）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から各々独立に選択され；
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシによって、独立に、１〜３回置換されていてもよく；及び
ここで、シクロアルキル、ビシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェニル、又はフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルによって、独立に、１〜３回置換されていてもよく；前記フェニル又はフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルのフェニル部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシによって、独立に、１〜３回置換されていてもよく；及び
ここで、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって、独立に、１〜３回置換されていてもよく；
前記フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの任意のフェニル又はヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって、独立に、１〜３回置換されていてもよく；及び
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、又はヘテロアリールによって、独立に、１〜３回置換されていてもよく；
前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＦ３、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって、独立に、１〜３回置換されていてもよい。
【００３３】
さらなる態様において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ９）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルからなる群から選択され；シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、ヒドロキシル、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシによって、独立に、１〜２回置換されていてもよく、及びフェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−によって、独立に、１〜２回置換されていてもよい。さらに他の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−によって、独立に、１〜２回置換されていてもよいフェニルである。さらに他の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオによって、置換されていてもよい、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、又はイソチアゾリルであり；前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって、置換されていてもよい。さらに他の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオによって、置換されていてもよいチアジアゾリルであり；前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって、置換されていてもよい。さらに他の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシによって、置換されていてもよいチアジアゾリルであり；前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって、置換されていてもよい。選択された態様において、Ｒ１は、５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル又は５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。
【００３４】
他の態様において、Ｒ２は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。選択された態様において、Ｒ２は水素又はメチルである。他の選択された態様において、Ｒ２は水素である。
【００３５】
他の態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって５〜７員飽和又は不飽和の、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他のヘテロ原子を含有してもよい環を表し；前記環は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環に縮合していてもよい。さらなる態様において、Ｒ１とＲ２とは、それらが結合している窒素と一緒になって５〜６員飽和又は不飽和の、フェニル部分と縮合してもよい環を表す。選択された態様において、Ｒ１とＲ２とは、それらが結合している窒素と一緒になって、１Ｈ−インドール−１−イル又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルを表す。他の選択された態様において、Ｒ１とＲ２とは、それらが結合している窒素と一緒になって、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルを表す。
【００３６】
他の態様において、Ｒ１とＲ２とは、それらが結合している窒素と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と縮合してもよい、６〜１０員の架橋二環式環系を表す。さらなる態様において、Ｒ１とＲ２とは、それらが結合している窒素と一緒になって、フェニル部分と縮合してもよい、７〜９員架橋二環式環系を表す。
【００３７】
好適には、Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルのアリール部分は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は−ＣＦ３によって、独立に、１〜３回置換されていてもよい。
【００３８】
他の態様において、Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルのフェニル部分は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は−ＣＦ３によって、独立に、１〜３回置換されていてもよい。さらなる態様において、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。選択された態様において、Ｒ３は、エチル、イソブチル、又はｓｅｃ−ブチルである。さらなる選択された態様において、Ｒ３は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、又はシクロヘキシルメチルである。他の選択された態様において、Ｒ３は、シクロプロピルメチルである。さらなる態様において、Ｒ３は、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；そのフェニル部分は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は−ＣＦ３によって、独立に、１〜２回置換されていてもよい。選択された態様において、Ｒ３はフェネチルである。
【００３９】
本発明の特定の１態様は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩であり、式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ９）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から各々独立に選択され；
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシによって、独立に、１〜３回置換されていてもよく；及び
ここで、シクロアルキル、ビシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェニル、又はフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルによって、独立に、１〜３回置換されていてもよく；前記フェニル又はフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルのフェニル部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシによって、独立に、１〜３回置換されていてもよく；及び
ここで、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルによって、独立に、１〜３回置換されていてもよく；
前記フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルのフェニル又はヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって、独立に、１〜３回置換されていてもよく；及び
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、又はヘテロアリールによって、独立に、１〜３回置換されていてもよく；
前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＦ３、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって、独立に、１〜３回置換されていてもよく；あるいは
Ｒ１とＲ２とはそれらが結合している窒素と一緒になって、フェニル部分と縮合してもよい、５〜６員飽和又は不飽和環を表し；あるいは
Ｒ１とＲ２とは、それらが結合している窒素と一緒になって、フェニル部分と縮合してもよい、７〜９員架橋二環式環系を表し；並びに
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。
【００４０】
本発明の他の特定の態様は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩であり；
Ｒ１とＲ２とは、それらが結合している窒素と一緒になって、フェニル部分と縮合してもよい、５〜６員飽和又は不飽和環を表し、；かつ
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。
【００４１】
本発明の他の特定の態様は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩であり；
Ｒ１とＲ２とは、それらが結合している窒素と一緒になって、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルを表し；かつ
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。
【００４２】
本発明の他の特定の態様は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩であり；
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシによって、独立に、１〜２回置換されていてもよいヘテロアリールであり；前記ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びイソチアゾリルからなる群から選択され；かつ
Ｒ２は水素又はメチルであり；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。
【００４３】
本発明の他の特定の態様は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩であり、
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、シアノ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシによって、置換されていてもよいチアジアゾリルであり；前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって、置換されていてもよく；
Ｒ２は水素又はメチルであり；かつ
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。
【００４４】
式（Ｉ）の特定の化合物は、
４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；及び
４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；又は
薬学的に許容可能なそれらの塩である。
【００４５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の種々の異性体及びそれらの混合物も含む。「異性体」は、同じ組成及び分子量を有するが、物理的及び／又は化学的性質が異なる化合物を指す。構造上の差は、配置における差（幾何学的異性体）であっても又は偏向光の平面を回転させる能力における差（立体異性体）であってもよい。式（Ｉ）による化合物は、１つ又は複数のキラル中心とも称される非対称中心を含み、それ故、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは他の立体異性体形態、又はそれらの混合物として存在し得る。全てのそのような異性体形態は、それらの混合物を含めて本発明に含まれる。
【００４６】
キラル中心は、アルキル基などの置換基中に存在していてもよい。式（Ｉ）又は本明細書中で例示した任意の化学的構造中に存在するキラル中心の立体化学が特定されていない場合、該構造は、任意の立体異性体及び全てのそれらの混合物を包含する。したがって、１つ又は複数のキラル中心を含む式（Ｉ）による化合物は、ラセミ混合物として、エナンチオマーに富む混合物として、又はエナンチオマーとして純粋な個々の立体異性体として使用することができる。
【００４７】
１つ又は複数の非対称中心を含む式（Ｉ）による化合物の個々の立体異性体は、当業者に知られた方法により分割することができる。例えば、そのような分割は、（１）ジアステレオマーの塩、錯体又は他の誘導体の形成により；（２）立体異性体に特異的な試薬を用いて、例えば酵素的酸化若しくは還元による選択的反応により；又は（３）キラル環境における、例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラルな支持体上若しくはキラル溶媒の存在における気液若しくは液体クロマトグラフィーにより実施することができる。当業者は、所望の立体異性体が上記の分離手順の１つにより他の化学的実体に変換され、所望の形態を遊離させるためにさらなるステップが必要とされることを理解するであろう。あるいは、特定の立体異性体を、光学活性試薬、基質、触媒若しくは溶媒を使用する不斉合成により、又は１つのエナンチオマーを不斉転換により他のエナンチオマーに変換することにより合成することができる。
【００４８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の種々の重水素化された形態も含む。炭素原子に結合した利用可能な各水素原子は、重水素原子で独立に置き換えることができる。当業者は、式（Ｉ）の化合物の重水素化された形態を合成する方法を知っているであろう。例えば、α−重水素化されたαアミノ酸は、市販されており、又は従来の技法により調製することもできる（例えば：Ｅｌｅｍｅｓ，Ｙ．ａｎｄ  Ｒａｇｎａｒｓｓｏｎ，Ｕ．  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９９６，６，５３７−４０を参照されたい）。下のスキーム１に従ってそのような化合物を使用すると、キラル中心における水素原子が重水素原子で置き換えられた式（Ｉ）の化合物の調製が可能になるであろう。同様に、重水素原子が側鎖に組み込まれたαアミノ酸は、市販されているか又は従来の技法により調製することができる。下のスキーム１に従ってそのような化合物を使用すると、重水素原子がＲ３に組み込まれた式（Ｉ）の化合物の調製が可能になるであろう。それに加えて、試薬水素化リチウムアルミニウムの下のスキーム１による重水素化リチウムアルミニウムによる置き換えにより、式（Ｉ）の化合物のブテンアミドのβ−位における重水素置換が可能になるであろう。
【００４９】
用語「溶媒和物」は、溶質と溶媒により形成された可変の化学量論の錯体を指す。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しない。適当な溶媒の例として、水、メタノール、エタノール及び酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。使用される溶媒は、好ましくは薬学的に許容可能な溶媒である。適当な薬学的に許容可能な溶媒の例として、水、エタノール及び酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、通常「水和物」と称される。水和物は、化学量論量の水を含有する組成物、並びに可変量の水を含有する組成物を含む。溶媒和物、特に、式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩の水和物は、本発明の範囲内である。
【００５０】
開示された化合物又はその塩が、構造により命名され又は描かれる場合、それらの溶媒和物（特に、水和物）を含む化合物又は塩は、結晶形態、非結晶形態又はそれらの混合物で存在し得ることが理解される。それらの化合物若しくは塩、又は溶媒和物（特に水和物）は、多形性（すなわち、異なった結晶形態で生じる能力）も示し得る。これらの異なった結晶形態は、典型的には「多形」として知られる。構造により命名され又は描かれた場合、開示され化合物、又はそれらの溶媒和物（特に水和物）は、それらの全ての多形も含むことが理解される。多形は、同じ化学組成を有するが、結晶性固体状態の充填状態、幾何学的配列、及び他の記述的性質が異なる。多形は、それ故、形状、密度、硬度、変形性、安定性、及び溶解性などの異なった物理的性質を有し得る。多形は、典型的には、異なった融点、ＩＲスペクトル、及びＸ線粉末回折パターンを示し、それらは同定に使用することができる。当業者は、例えば、化合物の結晶化／再結晶で使用される条件を変化又は調節することにより、異なった多形が生成し得ることを認識するであろう。
【００５１】
医薬においてそれらを使用する可能性があるので、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容可能なことが好ましい。適当な薬学的に許容可能な塩は、酸又は塩基添加塩を含むことができる。本発明は、本発明の化合物の或る薬学的に許容可能な塩、例えば塩酸塩の、本発明の化合物の他の薬学的に許容可能な塩、例えば硫酸塩への変換も提供する。
【００５２】
本明細書において使用する用語「薬学的に許容可能な」は、薬学的使用に適した化合物を意味する。医薬に使用するのに適した本発明の化合物の塩及び溶媒和物（例えば、水和物及び塩の水和物）は、対イオン又は関連溶媒が薬学的に許容可能なものである。しかしながら、薬学的に許容されない対イオン又は関連溶媒を有する塩及び溶媒和物も、例えば、本発明の他の化合物及びそれらの塩及び溶媒和物の調製における中間体として使用するために本発明の範囲内である。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容可能な酸添加塩を、適当な酸を用いる処理により形成するために十分塩基性の１種又は複数種の窒素を有する。適当な酸は、薬学的に許容可能な無機酸及び薬学的に許容可能な有機酸を含む。代表的な薬学的に許容可能な酸添加塩として、酢酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸二塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクトロン酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、ホスホン酸塩／二ホスホン酸塩、ポリガラクトツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、及びトシル酸塩が挙げられる。
【００５４】
本発明の化合物の他の同様なもの（iteration）は、酸性官能基、塩を形成するのに十分酸性な基を有する。代表的塩として、薬学的に許容可能な金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、及び亜鉛の塩など；薬学的に許容可能な金属カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、及び亜鉛の炭酸塩及び重炭酸塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、及びヒドロキシアルキルアミンを含む薬学的に許容可能な第一級、第二級、及び第三級有機アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リシン、及びヒスチジンなどが挙げられる。
【００５５】
他の薬学的に許容されない塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩も、例えば、本発明の化合物の単離に使用することができ、本発明の範囲内に含まれる。
【００５６】
本発明は、その範囲内に式（Ｉ）の化合物の塩の全ての可能な化学量論的及び非化学量論的形態を含む。
【００５７】
最終の脱保護段階に先立って作製された式（Ｉ）の化合物の或る保護された誘導体が、その状態では薬理学的活性を有し得ないが、或る場合には、経口的に又は非経口的に投与することができて、それから体内で代謝されて、薬学的に活性な本発明の化合物を形成することは当業者により認識されるであろう。それ故、そのような誘導体は、「プロドラッグ」と記載することができる。さらに、本発明のある化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。本発明の化合物の全ての保護された誘導体及びプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の適当なプロドラッグの例は、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  １９，Ｎｕｍｂｅｒ  ９，１９８３，ｐｐ  ４９９−５３８  ａｎｄ  ｉｎ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１，ｐｐ  ３０６−３１６  ａｎｄ  ｉｎ  「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ  １（この文献の開示は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（この文献における開示は参照により本明細書に組み込まれる）により記載された、当業者に「前駆部分（pro-moieties）」として知られる一定の部分を（そのような官能基が本発明の化合物中に存在する場合）、適当な官能基中に入れることができることは、当業者によりさらに認識されるであろう。本発明の化合物にとって好ましい「前駆部分」として、式（Ｉ）の化合物のエステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ−、ホスホアミド、グリコシド、エーテル、アセタール、及びケタール誘導体が挙げられる。
【００５８】
本発明の化合物は、カテプシンＣ酵素を阻害して、原因となる病変がカテプシンＣの関与に（少なくとも部分的に）起因する状態の治療において、又は原因となる病変がカテプシンＣの関与に（部分的にさえ）起因していなくてもカテプシンＣ阻害が何らかの臨床的利益を提供する状態において有用であり得る。そのような状態の例として、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、変形性関節症、喘息、及び多発性硬化症が挙げられる。したがって、他の側面において、本発明はそのような状態を治療する方法に向けられる。
【００５９】
本発明の治療方法は、有効量の本発明の化合物を、それらを必要とする患者に投与することを含む。
【００６０】
状態に関して本明細書において使用する「治療」は、（１）治療される状態又は治療される状態の１つ又は複数の生物学的症状発現の改善、（２）（ａ）治療される状態に至るか又はその原因となる生物学的カスケードにおける１つ又は複数の箇所若しくは（ｂ）治療される状態の１つ又は複数の生物学的症状発現に対する干渉、又は（３）治療される状態と関連する１つ又は複数の症状の軽減若しくは効果を意味する。
【００６１】
「有効量」は、組織、系、動物又はヒトの、例えば研究者又は医師により求められている生物学的又は医学的応答を誘発する薬剤又は薬学的活性剤の量を意味する。さらに、用語「治療的有効量」は、そのような量を受けたことのない対応する対象者と比較して、疾患、障害、若しくは副作用の治療、治癒、予防、若しくは改善の向上、又は疾患若しくは障害の進行速度における減少を生じる任意の量を意味する。この用語は、正常な生理機能を強化するために有効な量もその範囲内に含む。
【００６２】
本明細書において使用する「患者」はヒト又は動物を指す。
【００６３】
本発明の化合物は、全身投与及び局所投与の両方を含む任意の適当な投与経路により投与することができる。全身投与は、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、及び吸入による投与を含む。非経口投与は、腸内、経皮、又は吸入以外の投与経路を指し、典型的には、注射又は注入による。非経口投与は、静脈内、筋肉内、及び皮下注射又は注入を含む。吸入は、口を通すか又は鼻腔を通すかにより患者の肺中に投与することを指す。局所投与は、皮膚への適用並びに眼内、耳内、膣内、及び鼻腔内投与を含む。
【００６４】
本発明の化合物は、一度に又は投与計画にしたがって投与することができ、投与計画によれば、多くの用量が、所定期間の間さまざまな時間間隔で投与される。例えば、用量は１日に１、２、３、又は４回投与することができる。用量は、所望の治療効果が得られるまで又は所望の治療の効果を維持するために無期限で投与することができる。本発明の化合物のための適当な投与計画は、その化合物の吸収、分布、及び半減期などの薬物動態学的性質に依存し、それを当業者は決定することができる。それに加えて、本発明の化合物についての投与される量及びそのような投与計画で投与される期間を含む適当な投与計画は、治療される状態、治療される状態の重症度、治療される患者の年齢及び身体的状態、治療すべき患者の病歴、併用される療法の性質、選択された特定の投与経路、所望の治療効果、及び当業者の知識及び専門技術内の同様な要因に依存する。適当な投与計画は、投与計画の投与に対する個々の患者の応答を考慮に入れて、又は時がたつにつれて個々の患者は変化を必要とするので、調節が必要になり得ることが、そのような当業者によりさらに理解されるであろう。典型的な毎日の投与は１ｍｇから１０００ｍｇの範囲である。
【００６５】
本発明は、カテプシンＣ酵素により媒介される疾患を治療又は改善するための組成物を調製するための本発明の化合物を、それを必要とする対象者に使用することを含み、組成物は、１種又は複数種の本発明の化合物と任意選択の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物を含む。
【００６６】
本発明は、特に、カテプシンＣ酵素により媒介される疾患の治療における有効な治療物質としての本発明の化合物の使用をさらに含む。特に、本発明は、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、変形性関節症、喘息、及び多発性硬化症の治療における本発明の化合物の使用を含む。
【００６７】
他の側面において本発明は、上記障害の治療に使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を含む。
【００６８】
組成物
本発明の化合物は、必ずではないが、通常、患者への投与に先立って医薬組成物に製剤化される。したがって、他の側面において、本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に向けられる。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、バルク形態で調製して包装することができて、その場合、有効量の本発明の化合物は、抽出してから、患者に散剤、シロップ剤、及び注射用溶液剤などで与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、単位剤形で調製して包装することができて、その場合、物理的に別個の各単位が、有効量の本発明の化合物を含有する。単位剤形で調製される場合、本発明の医薬組成物は、典型的には１ｍｇないし１０００ｍｇを含有する。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、典型的には、本発明の１種の化合物を含有する。しかしながら、或る態様において、本発明の医薬組成物は２種以上の本発明の化合物を含有する。例えば、或る態様において、本発明の医薬組成物は、２種の本発明の化合物を含有する。それに加えて、本発明の医薬組成物は、１種又は複数種の追加の薬学的に活性な化合物を場合によりさらに含むことができる。逆に、本発明の医薬組成物は、典型的には、２種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。しかしながら、或る態様においては、本発明の医薬組成物は、１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００７１】
本明細書において使用する「薬学的に許容可能な賦形剤」は、組成物に形態又は硬度を与えることに必要とされる、患者に投与されたときに安全な材料、組成物又はビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合したときに医薬組成物の他の成分と適合性で、患者に投与されたときに本発明の化合物の有効性を実質的に減じる相互作用及び薬学的に許容されない医薬組成物を生じる相互作用が回避されなければならない。それに加えて、各賦形剤は、いうまでもなく十分高純度で薬学的に許容可能なものでなければならない。
【００７２】
本発明の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形態に製剤化される。例えば、投与形態としては、（１）錠剤、カプセル剤、キャプレット、ピル、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、溶液剤、エマルション剤、サシェ剤、及びカシェ剤などの経口投与；（２）滅菌溶液剤、懸濁液剤、及び散剤などの再建用の非経口投与；（３）経皮パッチなどの経皮投与；（４）坐剤などの直腸投与；（５）エアロゾル剤及び溶液剤などの吸入；及び（６）クリーム剤、軟膏、ローション剤、溶液剤、ペースト、スプレー剤、泡沫剤、及びゲル剤などの局所投与に適合したものが挙げられる。
【００７３】
適当な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択された特定の投与形態に応じて変わるであろう。それに加えて、適当な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で役立ち得る特定の機能のために選択され得る。例えば、或る薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが均一な投与形態の製造を容易にすることができるために選択され得る。或る薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが安定な投与形態の製造を容易にするために選択され得る。或る薬学的に許容可能な賦形剤は、患者に投与された本発明の化合物を、或る器官又は身体部分から他の器官又は身体部分に、運搬又は輸送を促進するそれらの能力のために選択され得る。或る薬学的に許容可能な賦形剤は、患者の服用遵守を増強するそれらの能力のために選択され得る。
【００７４】
適当な薬学的に許容可能な賦形剤として、以下のタイプの賦形剤：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、顆粒化剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味剤、着香剤、矯味矯臭剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、及び緩衝剤が挙げられる。当業者は、或る薬学的に許容可能な賦形剤が、どのくらいの量で製剤中に存在するか及びどのような他の成分が製剤中に存在するかに依存して、２つ以上の機能で役立ち且つ代替機能で役立ち得ることを認識するであろう。
【００７５】
当業者は、適当な薬学的に許容可能な賦形剤を適当な量で、本発明において使用するために選択することを可能にする当技術分野における知識及び技術を有する。それに加えて、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、及び適当な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に役立ち得る、当業者が利用できる多くの情報・知識の供給源がある。例として、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｉｍｉｔｅｄ），及びＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、当業者に知られた技法及び方法を使用して調製することができる。当技術分野において共通的に使用される方法の幾つかは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
【００７７】
一側面において、本発明は、有効量の本発明の化合物及び希釈剤又は充填剤を含む錠剤又はカプセルなどの固体経口投与形態に向けられる。適当な希釈剤及び充填剤として、ラクトース、スクロース、デキストロ−ス、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン）、セルロース及びその誘導体（例えば微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、及び二塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体剤形は、さらに結合剤を含むことができる。適当な結合剤として、デンプン（例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、並びにセルロース及びその誘導体（例えば微結晶性セルロース）が挙げられる。経口固体剤形は、さらに崩壊剤を含むことができる。適当な崩壊剤として、クロスポビドン、ナトリウムデンプングリコレート、クロスカルメロース、アルギン酸、及びナトリウムカルボキシメチルセルロースが挙げられる。経口固体剤形は、さらに潤滑剤を含むことができる。適当な潤滑剤として、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びタルクが挙げられる。
【００７８】
他の側面において、本発明は、吸入による患者への投与に適合した投与形態に向けられる。例えば、本発明の化合物は、乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液、又は溶液として肺中に吸入され得る。
【００７９】
吸入により肺へ送達するための乾燥粉末組成物は、典型的には、本発明の化合物を、微細粉末として、微細散剤としての１種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に含む。乾燥散剤で使用するのに特に適した薬学的に許容可能な賦形剤は、当業者に知られており、ラクトース、デンプン、マンニトール、並びにモノ、ジ−、及び多糖類を含む。
【００８０】
乾燥粉末は、複数の（非計量用量）医薬を乾燥粉末形態で貯蔵するのに適した貯蔵器を有する貯蔵乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）により、患者に投与することができる。ＲＤＰＩは、典型的には、貯蔵器から送達位置への各医薬の用量を計量する手段を備える。例えば、計量手段は計量カップを含むことができ、それは、医薬を貯蔵器からカップに充填することができる最初の位置から、計量された医薬用量を吸入のために患者が利用できる第２の位置に移動され得る。
【００８１】
あるいは、乾燥粉末は、複数回使用の乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）で使用するためのカプセル（例えばゼラチン又はプラスチック）、カートリッジ、又はブリスターパックで提供することができる。ＭＤＰＩは、複数の一定用量（又はその一部）の医薬を含む（又はそうでなければ収納する）複数回使用のパック内に医薬が含まれる吸入器である。乾燥粉末がブリスターパックとして提供される場合、それは、乾燥粉末形態の医薬を包み込むための複数のブリスターを含む。ブリスターは、典型的には、それらからの医薬の放出が容易な規則的な様式で配列されている。例えば、ブリスターは、一般的には、円板形態のブリスターパック上に円形に配列されていてもよく、又はブリスターは、例えば長い帯又はテープを含む形態で細長くてもよい。各カプセル、カートリッジ又はブリスターは、例えば、２０μｇ〜１０ｍｇの間の本発明の化合物を含むことができる。
【００８２】
エアロゾルは、本発明の化合物を液化噴射剤中に懸濁又は溶解することにより形成することができる。適当な噴射剤は、ハロカーボン、炭化水素、及び他の液化ガスを含む。代表的噴射剤として、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、及びペンタンが挙げられる。本発明の化合物を含むエアロゾルは、典型的には、計量された用量の吸入器（ＭＤＩ）により患者に投与されるであろう。そのようなデバイスは、当業者に知られている。
【００８３】
エアロゾルは、剤形の物理的安定性、バルブ性能、溶解性、又は味を改善するために、典型的には複数の用量吸入器を用いて使用される追加の薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、界面活性剤、潤滑剤、共溶媒及び他の賦形剤などを含有することができる。
【００８４】
本発明の化合物を含む懸濁液及び溶液は、患者に噴霧器により投与することもできる。霧化のために利用される溶媒又は懸濁液剤は、任意の薬学的に許容可能な液体、例えば、水、食塩水溶液、アルコール又はグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、その他又はそれらの混合物などのであってもよい。食塩水溶液は、投与後に薬理学的活性をほとんど又は全く示さない塩を利用する。アルカリ金属又はアンモニウムハロゲン塩などの両方の有機塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム又は、カリウム、ナトリウム及びアンモニウム塩などの有機塩又は有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、その他がこの目的のために使用され得る。
【００８５】
他の薬学的に許容可能な賦形剤を、懸濁液又は溶液に加えることもできる。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸及び／若しくはリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、及び酒石酸、その他、錯化剤、例えばＥＤＴＡ又はクエン酸など及びそれらの塩；又はビタミンＥ若しくはアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により安定化することができる。これらは、単独で又は一緒に使用して本発明の化合物を安定化することができる。塩化ベンズアルコニウム又は安息香酸及びそれらの塩などの防腐剤を使用することもできる。界面活性剤は、特に懸濁液の物理的安定性を改善するために使用することができる。これらは、レシチン、二ナトリウムジオクチルスルホスクシネート、オレイン酸及びソルビタンエステルを含む。
【００８６】
調製方法
式（Ｉ）の化合物は、下のスキームに例示した合成手順を使用することにより又は有機化学の当業者の知識を利用することにより得ることができる。これらのスキームで提供される合成は、種々の異なったＲ１−Ｒ３基を有する本発明の化合物を生成するために適用することができ、必要があれば適当に保護された適当な前駆体を使用して、本明細書中で概説した反応との適合性を達成することができる。必要な場合、それに続いて脱保護して、次に一般的に開示された性質の化合物を得る。スキームは式（Ｉ）の化合物についてのみ示されているが、それらは、本発明の化合物を作製するために使用することができる工程の例示である。
【００８７】
化合物名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｉｎｃ．、１１０  Ｙｏｎｇｅ  Ｓｔｒｅｅｔ、１４ｔｈ  Ｆｌｏｏｒ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ、Ｍ５Ｃ  １Ｔ４  （ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｄｌａｂｓ．ｃｏｍ／）から入手できるソフトウェア命名プログラムＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  Ｖ６．０２を使用して発生させた。
【００８８】
スキーム１に示したように、式（Ｉ）の化合物は、市販の（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸又はＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシンなどのＢｏｃで保護されたα−アミノ酸から出発する多段階の配列で調製することができる。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩などの適当なアミン又はアミン塩を、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどの適当なカップリング試薬、及びＤＩＰＥＡなどの適当な塩基とともに、ＣＨ２Ｃｌ２などの適当な溶媒中で使用して、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドなどの適当なアミド誘導体の形成し、続いてＬｉＡｌＨ４などの適当な還元剤を用いて、Ｅｔ２Ｏなどの適当な溶媒中で還元し、必須のアルデヒドを提供する。メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートなどの適当なオレフィン化試薬を用いて、Ｅｔ２Ｏなどの適当な溶媒中でエノレートを形成し、続いてＬｉＯＨなどの適当な試薬を用いて、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、及び水などの適当な溶媒系中でエステルを加水分解する。これに続いて、適当な非環式又は環状アミン及び適当なカップリング試薬又はＴ３Ｐ（商標）若しくはＢＯＰ試薬などの試薬、及びＥｔ３Ｎ又はＤＩＰＥＡなどの適当な塩基を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２又はＤＭＦなどの適当な溶媒中でアミド結合を形成する。ＴＦＡなどの適当な試薬でＢｏｃ脱保護を行い、続いて、遊離したアミンと４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸とを、適当なカップリング試薬又はＴ３Ｐ（商標）などの試薬、及びＥｔ３Ｎなどの適当な塩基を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２などの適当な溶媒中でカップリングさせる。ＨＣｌなどの適当な試薬を用いるＢｏｃ脱保護の結果、所望の式（Ｉ）の化合物が形成され、それは、対応する塩形態として単離するか又は従来の技法を使用して遊離塩基に変換することができる。
【００８９】
スキーム１
【化２】
0005931929.tif 000003
【００９０】
試薬及び条件：ａ）ＨＣｌ・ＨＮ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、ＤＩＰＥＡ、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）ＬｉＡｌＨ４、Ｅｔ２Ｏ；ｃ）Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２ＣＨ３、Ｅｔ２Ｏ；ｄ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水；ｅ）ＨＮＲ１Ｒ２、Ｔ３Ｐ（商標）、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２又はＨＮＲ１Ｒ２、ＢＯＰ試薬、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；ｆ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｇ）４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、Ｔ３Ｐ（商標）、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｈ）ＨＣｌ、イソプロパノール。
【００９１】
合成例
本発明を、ここで以下の例を参照することにより説明することにするが、これらの例は、単なる例示であり、本発明の範囲の限定として解釈されるべきではない。全ての温度はセルシウス温度で示し、全ての溶媒は利用し得る最高の純度のものであり、及び全ての反応は、必要な場合無水状態でアルゴン（Ａｒ）又は窒素（Ｎ２）雰囲気下に行う。
【００９２】
薄層クロマトグラフィーのために、ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦ及びＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ−２５４の薄層板を使用した。フラッシュ及び重力クロマトグラフィーの両方を、Ｅ．Ｍｅｒｃｋキーゼルゲル６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルで実施した。本出願において精製に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）系は、Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃから購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）による精製は、前以て充填したシリカゲルカラム、２５４ｎｍのＵＶ波長を用いる検出器及び種々の溶媒又は溶媒の組合せを使用して実施した。分取ＨＰＬＣは、可変波長ＵＶ検出又は質量及び可変波長ＵＶ両方の検出を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐ（ＭＤＡＰ）系を用いるＧｉｌｓｏｎ分取系を使用して実施した。種々の逆相カラム、例えば、Ｌｕｎａ  ５ｕ  Ｃ１８（２）  １００Ａ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８を、精製に使用される条件に応じてカラム支持体を選択して精製に使用した。化合物は、ＣＨ３ＣＮ及び水のグラジエントを使用して溶出させる。ＣＨ３ＣＮ及び水のグラジエントを追加の改変剤なしで使用する中性条件で、酸性改変剤、通常０．１％ＴＦＡ（ＣＨ３ＣＮ及び水の両方に添加する）を使用する酸性条件及び塩基性改変剤、通常０．１％ＮＨ４ＯＨ（水に添加）を使用する塩基性条件で行った。分析用ＨＰＬＣは、可変波長ＵＶ検出を用いるＡｇｉｌｅｎｔ系を使用し、逆相クロマトグラフィーを、０．０５又は０．１％ＴＦＡ改変剤（各々溶媒に添加）を用いるＣＨ３ＣＮ及び水のグラジエントで使用して行った。ＬＣ−ＭＳは、ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ  ＡＰＩ−１５０ａ、又は  Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ装置のいずれかを使用して測定した。化合物は、逆相カラム、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ  Ａｑｕａｓｉｌ／Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃ１８、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄを使用し、０．０２％ＴＦＡ又は０．１％ギ酸などの酸改変剤の低いパーセンテージでＣＨ３ＣＮ及び水のグラジエントを使用して分析した。
【００９３】
核磁気共鳴スペクトルは、４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００又はＢｒｕｃｋｅｒ  ＤＰＸ４００分光計を使用して記録した。ＣＤＣｌ３は、重水素クロロホルム形態、ＤＭＳＯｄ６は六重水素ジメチルスルホキシドであり、及びＭｅＯＤは四重水素メタノールである。化学シフトは、内部標準のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場方向に、又はＮＭＲ溶媒中の残存プロトンシグナル（例えば、ＣＤＣｌ３中のＣＨＣｌ３）に対して較正してｐｐｍ（δ）で記録する。ＮＭＲデータについての略記号は下記の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ａｐｐ＝見かけ上（apparent）、ｂｒ＝広幅。ＪはＨｅｒｔｚで測定したＮＭＲカップリング定数を示す。融点はＥｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  ９１００装置（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌｔｄ．）を使用して決定した。
【００９４】
反応混合物をマイクロ波照射する加熱は、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｆｏｘｂｏｒｏ，  ＭＡ、（現在Ｂｉｏｔａｇｅが所有）から購入）、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから購入）又はＥｘｐｌｏｒｅｒ（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＮＣから購入）のマイクロ波を用いて実施した。
【００９５】
ポリマー系官能基（酸、塩基、金属キレート化剤、その他）を含むカートリッジ又はカラムは、化合物の後処理の一部として使用することができる。「アミン」カラム又はカートリッジは、酸性反応混合物又は生成物を中和又は塩基性化するために使用することができる。これらのものとして、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓから入手できるＮＨ２アミノプロピルＳＰＥ化したカートリッジ及びＵｎｉｔｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃから入手できるジエチルアミノＳＰＥカートリッジが挙げられる。
【００９６】
略記号のリストを下表に掲載する。全ての他の略記号は、ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ、１９８６）に記載されているものである。
【表１】
0005931929.tif 000004
【００９７】
中間体化合物
中間体１
１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ）−１−｛［メチル（メチルオキシ）アミノ］カルボニル｝プロピル）カルバメート
【化３】
0005931929.tif 000005
【００９８】
（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸（２．５０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．３９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、分割して約１０分かけて加えた。ＲＴで３０分攪拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．３６ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物は、ＲＴで２時間攪拌し、続いて真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、１ＭのＨＣｌ水溶液（２×２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×２０ｍＬ）、及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（２．６０ｇ、８８％）を無色透明な油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９４分（保持時間）。
【００９９】
中間体２
１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−１−ホルミルプロピル］カルバメート
【化４】
0005931929.tif 000006
【０１００】
ＬｉＡｌＨ４（０．４５３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ）−１−｛［メチル（メチルオキシ）アミノ］カルボニル｝−プロピル）カルバメート（２．６７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中の溶液を滴下した。反応混合物を３０分間０℃で攪拌して、ＥｔＯＡｃ（６．５ｍＬ）で、続いて５％重硫酸カリウム水溶液（６．５ｍＬ）で反応を停止させた。反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液（３×１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×１０ｍＬ）、及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物を無色透明な油状物として得た。
【０１０１】
中間体３
メチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−ヘキセノエート
【化５】
0005931929.tif 000007
【０１０２】
メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（４．３５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＲＴで中間体２のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。固体を濾過により除去して、溶液を真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を無色透明な油状物として得た（２ステップで１．４４ｇ、５５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９８分（保持時間）。
【０１０３】
中間体４
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−ヘキサン酸
【化６】
0005931929.tif 000008
【０１０４】
ＬｉＯＨ（２．９５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）をメチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−ヘキセノエート（６ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）、及び水（５０．０ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を一晩ＲＴで攪拌した。１８．５時間後に反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＭｅＯＨを除去した。水（４０ｍＬ）を加え、水性混合物を、６ＭのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ試験紙で測定してｐＨ＝３に調節した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を加えて、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮し、高真空下で濃縮して、６．０９ｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７７分（保持時間）。
【０１０５】
中間体５
１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］カルバメート
【化７】
0005931929.tif 000009
【０１０６】
ＥｔＯＡｃ（２２．００ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）中の５０ｗｔ％Ｔ３Ｐ（商標）溶液を、滴下漏斗により（２Ｅ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−アミノ）−２−ヘキサン酸（５．６５ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２．７６ｍＬ、２４．６４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１１ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中の溶液に、０℃で（浴温）で滴下した。氷浴を取り去って、反応混合物をＲＴで攪拌した。３０分後に、反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）の滴下により停止させた。層を分離して、反応液を１０％クエン酸（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を窒素気流下に濃縮して、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、７．２１ｇ（８９％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０５（保持時間）。
【０１０７】
中間体６
［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミントリフルオロアセテート
【化８】
0005931929.tif 000010
【０１０８】
ＴＦＡ（２５ｍＬ、３２４ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］カルバメート（７．２１ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物をＲＴで攪拌した。３．５ｈ後に、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を加えて反応混合物を減圧下で濃縮し、次に高真空下で濃縮した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６９（保持時間）。
【０１０９】
中間体７
１，１−ジメチルエチル［４−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルバメート
【化９】
0005931929.tif 000011
【０１１０】
ＥｔＯＡｃ（１．３ｍＬ、２．１８４ｍｍｏｌ）中の５０ｗｔ％Ｔ３Ｐ（商標）溶液を、［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミントリフルオロアセテート（５００ｍｇ、１．４５２ｍｍｏｌ）、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（３５６ｍｇ、１．４５２ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で（浴温）滴下した。氷浴を取り去り、反応混合物をＲＴで攪拌した。１時間２０分後に、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×５ｍＬ）及び１０％クエン酸（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を窒素気流下で濃縮して、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２５１ｍｇ（３８％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９６（保持時間）。
【０１１１】
中間体８
Ｎ２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（メチルオキシ）−Ｌ−ロイシンアミド
【化１０】
0005931929.tif 000012
【０１１２】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン（３．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．５２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を分割して約１０分かけて添加した。ＲＴで１時間攪拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．４９ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を２．５時間ＲＴで攪拌し、続いて濃度真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、１ＭのＨＣｌ水溶液（２×２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×２０ｍＬ）、及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（２．３４ｇ、６６％）を無色透明な油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１７分（保持時間）。
【０１１３】
中間体９
１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−１−ホルミル−３−メチルブチル］カルバメート
【化１１】
0005931929.tif 000013
【０１１４】
ＬｉＡｌＨ４（０．３５６ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮ２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（メチルオキシ）−Ｌ−ロイシンアミド（２．３４ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中の溶液を滴下した。反応混合物を３０分間０℃で攪拌して、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で、続いて５％重硫酸カリウム水溶液（６ｍＬ）反応を停止させた。反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×１０ｍＬ）、及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮し、表題化合物を無色透明な油状物として得た。
【０１１５】
中間体１０
メチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−２−ヘプテノエート
【化１２】
0005931929.tif 000014
【０１１６】
メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（３．４２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の攪拌されているＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＲＴで中間体９のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を１５時間ＲＴで攪拌した。固体を濾過により除去して、溶液を真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を無色透明な油状物として得た（２ステップで１．７４ｇ、７５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２２分（保持時間）。
【０１１７】
中間体１１
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−２−ヘプテン酸
【化１３】
0005931929.tif 000015
【０１１８】
メチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−２−ヘプテノエート（５．００ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）、及び水（１５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（２．２０６ｇ、９２．００ｍｍｏｌ）を加えた。２時間ＲＴで攪拌後、反応混合物を真空で濃縮した。反応混合物を６ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に酸性化して、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、表題化合物（４．７ｇ、９９％）を白色半固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ１５８（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋、０．９４分（保持時間）。
【０１１９】
中間体１２
１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］カルバメート
【化１４】
0005931929.tif 000016
【０１２０】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−２−ヘプテン酸（４．７０ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、ＢＯＰ試薬（８．０８ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．３８ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで５分間攪拌した後、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２．０５３ｍＬ、１８．２６ｍｍｏｌ）を加えて攪拌を一晩継続した。反応混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（４．８３ｇ、７４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１８分（保持時間）。
【０１２１】
中間体１３
［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミントリフルオロアセテート
【化１５】
0005931929.tif 000017
【０１２２】
１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］カルバメート（３．２１ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１７．５時間ＲＴで攪拌し、次に減圧下で次に高真空下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７６分（保持時間）。
【０１２３】
中間体１４
１，１−ジメチルエチル［４−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルバメート
【化１６】
0005931929.tif 000018
【０１２４】
ＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ、２．０１６ｍｍｏｌ）中の５０ｗｔ％Ｔ３Ｐ（商標）の溶液を、［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミントリフルオロアセテート（５００ｍｇ、１．３４３ｍｍｏｌ）、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（３２９ｍｇ、１．３４３ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．９３ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液に０℃で（浴温）滴下した。氷浴を取り去って、反応混合物をＲＴで攪拌した。１時間２０分後に、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×５ｍＬ）及び１０％クエン酸（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を窒素気流下で濃縮して、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２０４ｍｇ（３１％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０７分（保持時間）。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物
実施例１
４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１７】
0005931929.tif 000019
【０１２６】
濃ＨＣｌ水溶液（０．２３ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル［４−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルバメート（２５１ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２．５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応フラスコに空冷凝縮器を取り付けて、反応混合物を６５℃（浴温）にして１時間４５分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。水（５ｍＬ）を残渣に加えて、混合物を減圧下に６５℃で濃縮した。水（２ｍＬ）を残渣に加えて、混合物を凍結乾燥し、１９３．３ｍｇ（８９％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６８（保持時間）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；７．２５（ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、１Ｈ）；７．１８（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）；７．０２−７．０９（ｍ、１Ｈ）；６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１５．１８，６．６５Ｈｚ、１Ｈ）；６．４９（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．５６（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）；４．２２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）；３．９５（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）；３．８８−３．９４（ｍ、１Ｈ）；３．７１−３．７８（ｍ、２Ｈ）；３．２３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）；２．３９−２．４６（ｍ、２Ｈ）；１．７９−１．８６（ｍ、２Ｈ）；１．７５（ｓ、１Ｈ）；１．７２（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）；１．００（ｔ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２７】
実施例２
４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１８】
0005931929.tif 000020
【０１２８】
濃ＨＣｌ水溶液（０．２２ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル［４−（｛［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝カルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルバメート（２５１ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２．５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応フラスコに空冷凝縮器を取り付けて、反応混合物を６５℃（浴温）に加熱した。１時間４５分後に、溶媒を減圧下に６０℃で蒸発させた。水（５ｍＬ）を残渣に加えて、混合物を減圧下に６５℃で濃縮した。水（２ｍＬ）を残渣に加え、混合物を凍結乾燥して、１３０．６ｍｇ（６０％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７９（保持時間）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．１５（ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、１Ｈ）；７．１８（ｔ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０６（ｔ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、１Ｈ）；６．８１（ｄｄ、Ｊ＝１５．１８，６．４０Ｈｚ、１Ｈ）；６．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；４．７３−４．８５（ｍ、２Ｈ）；４．２１（ｔ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）；３．９１−３．９７（ｍ、２Ｈ）；３．７０−３．７７（ｍ、２Ｈ）；３．２５−３．２１（ｍ、２Ｈ）；２．３５−２．４８（ｍ、２Ｈ）；１．８２（ｄ、Ｊ＝１４．３１Ｈｚ、２Ｈ）；１．６３−１．７１（ｍ、２Ｈ）；１．５０−１．５７（ｍ、１Ｈ）；０．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．９２，６．４０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１２９】
生物学的背景：
生物学的アッセイ
式（Ｉ）による化合物はカテプシンＣ阻害剤であり、それはカテプシンＣにより活性化されるＮＥなどのセリンプロテアーゼの活性を間接的に阻害する。式（Ｉ）による化合物は、それ故、カテプシンＣ及び／又はそのようなセリンプロテアーゼが関与するＣＯＰＤ及び他の状態の治療に有用である。式（Ｉ）による化合物の生物学的活性は、候補化合物の活性をカテプシンＣ阻害剤であると決定する任意の適当なアッセイ、又は候補化合物がカテプシンＣにより媒介される或る種のセリンプロテアーゼの活性化を防止する能力を測定する任意の適当なアッセイを使用して、並びに適当な組織及びインビボモデルを使用して測定することができる。
【０１３０】
Ａ．ロイシン−ロイシン−Ｏ−メチル（ＬＬＯＭ）のペプチド転移の、細胞に基づくルミネッセンス生存能力アッセイ
原理：
カテプシンＣは、ＨＬ６０、Ｕ９３７又はＴＨＰ１などの単球系統の細胞のリソゾーム内のジペプチジルメチル−Ｏ−エステルのペプチド転移を触媒して細胞死を生じる膜溶解効果の原因となることが示されている（ＤＬ．Ｔｈｉｅｌｅ、Ｐ．Ｌｉｐｓｋｙ  ＰＮＡＳ  １９９０  Ｖｏｌ．８７、ｐｐ．８３−８７）。この機構は、本発明の化合物の存在下における細胞活性でカテプシンＣを評価するために使用される。
【０１３１】
凍結したＨＬ−６０細胞を、２０％ＦＢＳを添加した新鮮な予め加温したイスコフ改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ、２５ｍＭグルタミン含有）中に１．２５×１０５細胞／ｍＬで再懸濁した。この懸濁液を白色低体積の３８４ウェルプレート中に分注した（８μＬ）。プレートに予め１００ｎＬの化合物を最高濃度の２．５ｍＭで置いておき、１：３で逐次希釈した。コントロール及びブランクのウェルには１００ｎＬのＤＭＳＯを入れた。次に各ウェルに、２５ｍＭのＨＥＰＥＳを添加したＩＭＤＭ中のロイシン−ロイシン−Ｏ−メチル（ＬＬＯＭ、Ｂａｃｈｅｍ）の新鮮な１．２５ｍＭ溶液２μＬを加えた（最終ＬＬＯＭ濃度  ２５０μＭ）。プレートに蓋をして３７℃で４時間５％ＣＯ２インキュベーター中でインキュベートし、次に蓋を取り去り、１０分間平衡させて室温にした。細胞生存能力を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてメーカーの指示に従って決定した。細胞生存能力を、ＬＬＯＭ（１００％）を含まないコントロールと比較した。
【０１３２】
Ｂ．組み替えカテプシンＣインビトロアッセイ：
組み替えヒトカテプシンＣの活性を、蛍光原基質Ｈ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＡＭＣの切断により測定した。簡単に説明すると、２４ｐＭカテプシンＣを試験化合物（例えば阻害剤）と５０ｍＭ酢酸ナトリウム、３０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、１ｍＭジチオスレイトール、１ｍＭ  ＥＤＴＡからなる緩衝液中、ｐＨ５．５、室温で１時間インキュベートした。化合物をカテプシンＣと１時間のインキュベート試験した後、活性アッセイを、同じ緩衝液中の等体積の０．０１０ｍＭ  Ｈ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＡＭＣを添加することにより開始した。１時間後、活性アッセイを、１／５体積の１００μＭ  Ｅ−６４の添加により停止した。励起波長を３６０ｎｍ及び発光波長を４６０ｎｍに設定して、４００ｎｍ二色性の鏡を備えた蛍光リーダーで反応生成物を測定した。
【０１３３】
実施例１及び２の化合物は、２回の実験の平均で、１ｎＭ未満の濃度で、各々５０％カテプシンＣ阻害を示した。
【０１３４】
Ｃ．マウスのシガレット煙曝露インビボアッセイ：
マウスシガレット煙曝露及び薬剤投与：
月齢３〜４月で開始して、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）を、３Ｒ４Ｆシガレットからの４％シガレット煙に（Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ、Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｃｉｇａｒｅｔｔｅ  Ｐｒｏｇｒａｍ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｋｅｎｔｕｃｋｙ）、２時間／日、５日／週で１８週間、鼻のみ曝露した。煙は、Ｂａｕｍｇａｒｔｎｅｒ−Ｊａｅｇｅｒ  ＣＳＭ  ２０７０ｉ  Ｓｍｏｋｉｎｇ  Ｍａｃｈｉｎｅ（ＣＨ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔｗｏｏｄ、ＮＪ）により発生させた。煙又は空気（擬似煙コントロール）に曝露中、マウスにはステンレス鋼の円筒形鼻挿入具を含む拘束管中に入れておいた。最終の煙曝露の２時間後に、気管支肺洗浄（ＢＡＬ）液（処置群当たりｎ＝３）を捕集した。１８週曝露の最終６週間の間、マウスに薬剤又はビヒクル単独（１％メチルセルロース／２５ｍＭクエン酸塩、ｐＨ４．０）を経口的に、１日２回（１１及び１３時間間隔で）、７日／週投与した。擬似煙に曝露されたマウスは、ビヒクル単独を与えられたが、一方煙に曝露されたマウスは、以下の処理の１つを受けた：ビヒクル単独、例１の化合物を１，１０又は３０ｍｇ／ｋｇ、又は例２の化合物を１，１０又は３０ｍｇ／ｋｇ。マウスは、煙／擬似煙曝露の開始の前１時間まで、最初の日の用量の薬剤又はビヒクル単独を与えられた。
【０１３５】
気管支肺洗浄：
動物を、０．１ｍｌの致死量以上のｉ．ｐ．注射（Ｖｏｒｔｅｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｄｅａｒｂｏｒｎ、ＭＩ）を使用して安楽死させ、３インチ切開のＰＥ９０チューブ（ＢＤ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）のカニューレを気管に装入して、それに三方コック（Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）に接続した平滑端２１ゲージの注射針を取り付けた。１ｍＬのアリコートの氷冷ＰＢＳを４回注入し、チューブを通して順に別々に取り出し、ＢＡＬ体液を１４０×ｇで２分間遠心分離した。４つのアリコートから分離した細胞ペレットを合わせて、細胞の合計を血球計算器を使用して係数した。血球分画分析をサイトスピンでライトギムサ染色を使用して実施した。
【０１３６】
統計分析：
データを平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍとして図１，２、及び３に示す。統計的有意性は、ボンフェローニの事後検定を用いる一元配置分散分析を使用して判定した。ｐ＜０．０５の値を有意とみなした。＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１。示したパーセント値は、ビヒクル処理／煙曝露動物とビヒクル処理／擬似煙曝露動物との間の範囲の阻害率（％）を示す。
【０１３７】
本発明の化合物は上記の療法において有用であり、承認された治療投薬計画を遵守して使用される場合に、許容されない効果又は不都合な効果を有しないと考えられる。
【０１３８】
前述の例及びアッセイは、本発明を例示するために述べたものであり、本発明を限定しない。本発明者らに保有されるものは、請求項を参照することにより決定されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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