(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005896991.tif 000051
［式中、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群より選択される互いに独立した１つまたは２つの置換基により置換されていてよい。］
で示される化合物、そのＮ−酸化物、塩、溶媒和物、そのN-酸化物の塩、ならびにそのＮ−酸化物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が水素またはメチルを表し、
ここで、メチルはトリフルオロメチル置換基により置換されていてよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項３】
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート、
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝メチルカルバメート、
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバメート、
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート塩酸塩、
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート硫酸塩、
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートリン酸塩、
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートメシラート、
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートエタン−１，２−二スルホン酸塩、
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートマレイン酸塩、および
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート硝酸塩からなる群より選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
下記式：
【化２】
0005896991.tif 000052
で表される、メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
式（ＩＩ）
【化３】
0005896991.tif 000053
で示される化合物を、
［Ａ］不活性溶媒中、ヘキサブチルスズおよび適切なパラジウム触媒の存在下でのスズ種の中間体形成により、式（ＩＩＩ）
【化４】
0005896991.tif 000054
で示される化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化５】
0005896991.tif 000055
で示される化合物を得て、次いで、これを、不活性溶媒中、適切な還元剤を用いて還元して、式（Ｖ）
【化６】
0005896991.tif 000056
で示される化合物を得て、次いで、これを、適切な塩基の存在下、溶媒の存在下または不存在下で、クロロギ酸メチルと反応させ、式（Ｉ−Ａ）
【化７】
0005896991.tif 000057
で示される化合物を得ること、あるいは
［Ｂ］式（ＩＩ）で示される化合物を、不活性溶媒中で、シアン化銅と反応させ、式（ＶＩ）
【化８】
0005896991.tif 000058
で示される化合物を得て、次いで、これを、酸条件下で、式（ＶＩＩ）
【化９】
0005896991.tif 000059
で示される化合物に変換し、続いて、これを、不活性溶媒中、適切な塩基の存在下で、式（ＶＩＩＩ）
【化１０】
0005896991.tif 000060
で示される化合物と反応させて、式（ＩＸ）
【化１１】
0005896991.tif 000061
で示される化合物を得て、次いで、これを、不活性溶媒中、適切な還元剤の存在下で還元し、式（Ｖ）で示される化合物を得て、続いて、これを、工程［Ａ］に従って、さらに反応させて、式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を得ること、あるいは
［Ｃ］式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を、不活性溶媒中、適切な塩基の存在下で、式（Ｘ）
【化１２】
0005896991.tif 000062
［式中、Ｒ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルはフッ素およびトリフルオロメチルからなる群より互いに独立して選択される１または２の置換基で置換されていてよく、および
Ｘ１は、脱離基、例えばハロゲン、トリクロロメタンスルホネート、メシラートまたはトシラートを示す］
で示される化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）
【化１３】
0005896991.tif 000063
［式中、Ｒ１Ａは上記の意義を有する。］
で示される化合物を得ること、ならびに、結果的に得られる式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）で示される化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸もしくは塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／またはその塩の溶媒和物に変換することにより特徴づけられる、製造方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防用の、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓障害、および動脈硬化の処置および／または予防のための方法に使用するための、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓障害、および動脈硬化の処置および／または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項９】
不活性、無毒、薬学的に適切な賦形剤と組合される、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬。
【請求項１０】
有機硝酸塩、ＮＯドナー、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、抗血栓剤、血圧降下剤および脂質代謝調節薬からなる群より選択される更なる活性化合物と組合される、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬。
【請求項１１】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓障害、および動脈硬化の処置および／または予防用の、請求項９または１０に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換された５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロピリジン、それらの製造方法、それらの単独または組合せでの疾患の処置および／または予防のための使用、疾患の処置および／または予防のための、特に心臓血管障害の処置および／または予防のための医薬の製造のための、それらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における重要な細胞伝達系で最も重要なものの１つは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。ｃＧＭＰは、内皮から放出され、ホルモンシグナルおよび機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と一緒になってＮＯ／ｃＧＭＰ系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。このファミリーの公知の代表物は、構造的特徴およびリガンドのタイプによって、２つの群に分類され得る：ナトリウム利尿ペプチドによって刺激され得る特定のグアニル酸シクラーゼ、およびＮＯによって刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼ。可溶性のグアニル酸シクラーゼは２つのサブユニットから成り、非常に高い確実性でヘテロ二量体につき１個のヘムを含み、ヘムは調節部位の一部である。ヘムは、活性化メカニズムに最も重要である。ＮＯは、ヘムの鉄原子と結合し、こうして酵素の活性を顕著に増加させることが可能である。対照的に、ヘムを含まない調製物はＮＯにより刺激されない。一酸化炭素（ＣＯ）もヘムの中心鉄原子に結合できるが、ＣＯによる刺激はＮＯによる刺激よりも明確に小さい。
【０００３】
ｃＧＭＰを形成することによって、並びに、ホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびプロテインキナーゼの結果として生じる調節のために、グアニル酸シクラーゼは、さまざまな生理的プロセスに、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖に、血小板凝集および血小板粘着に、及びニューロンシグナル伝達に、更に上述のプロセスの妨害に基づく障害に重要な役割を果たす。病態生理学的状況下では、ＮＯ／ｃＧＭＰシステムが抑制されることがあり、それは、例えば高血圧、血小板活性化、増加した細胞増殖、内皮細胞機能不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、脳卒中および性機能障害をもたらし得る。
【０００４】
期待される高効率でほとんどない副作用のため、生物におけるｃＧＭＰシグナル経路の影響を目標とし、かつＮＯから独立した障害の治療が、有望なアプローチである。
【０００５】
これまで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療刺激に関しての使用はもっぱら効果がＮＯに基づく化合物、例えば有機硝酸塩で構成されていた。これはバイオコンバージョンにより形成され、可溶性グアニル酸シクラーゼはヘムの中心鉄原子での攻撃により活性化される。副作用に加えて、この種の治療の決定的な不利益の１つは耐性の発生である。
【０００６】
近年、可溶性グアニル酸シクラーゼを直接刺激する、すなわちＮＯを事前に放出しない幾つかの物質、例えば、３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−１−ベンジルインダゾール（YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226；Mulsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681）、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロリン酸塩（Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307）、イソリキリチゲニン（isoliquiritigenin）（Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587）および種々の置換されたピラゾール 誘導体（国際公開公報第９８／１６２２３号）が記載された。
【０００７】
国際公開公報第００／０６５６９号は融合ピラゾール誘導体を開示し、そして、国際公開公報第０３／０９５４５１号はカルバミン酸塩置換した３−ピリミジニルイラゾロピリジン（pyrimidinylyrazolopyridine）を可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開公報第９８／１６２２３号
【特許文献２】国際公開公報第００／０６５６９号
【特許文献３】国際公開公報第０３／０９５４５１号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226
【非特許文献２】Mulsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681
【非特許文献３】Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307
【非特許文献４】Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用し、それらのインビボ特性、例えばそれらの薬物動態および薬力学的挙動および／またはそれらの用量−活性の関係に関して先行技術で公知の化合物と比較して、同一か又は改善された治療プロフィールを有する、新規な物質を提供することが、本発明の目的である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
0005896991.tif 000002
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群より選択される互いに独立した１つまたは２つの置換基により置換されていてよい。］
で示される化合物、そのＮ−酸化物、塩、溶媒和物、そのＮ−酸化物の塩、ならびにそのＮ−酸化物および塩の溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明の化合物は、式（Ｉ）で示される化合物およびそのＮ−酸化物、塩、溶媒和物、ならびにそのＮ−酸化物およびその塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含され、かつ以下で特定された式の化合物およびそのＮ−酸化物、塩、溶媒和物ならびにそのＮ−酸化物およびその塩の溶媒和物、ならびに式（Ｉ）に包含され、かつ以下に実施例として特定された化合物およびそのＮ−酸化物、塩、溶媒和物ならびにそのＮ−酸化物およびその塩の溶媒和物であり、式（Ｉ）に包含され、かつ以下で特定された化合物は、Ｎ−酸化物、塩、溶媒和物ならびにそのＮ−酸化物の溶媒和物および塩ではない範囲のものである。
【００１３】
本発明の関係において、好ましい塩は、発明にかかる化合物の生理学的に許容される塩である。医薬適用にそれ自体適切でなくても、例えば、本発明にかかる化合物の単離または精製に用いることができる塩も包含される。
【００１４】
本発明にかかる化合物の生理学的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。
【００１５】
本発明にかかる化合物の生理学的に許容される塩は、従来の塩基の塩、例えば、好ましくはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されたアンモニウム塩、例えば、好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンも含む。
【００１６】
本発明の関係において、溶媒和物は、固体または液体の状態で、溶媒分子との配位により複合体を形成する本発明にかかる化合物の溶媒和物形態を意味する。水和物は、特定の形態の溶媒和物であり、配位が水との溶媒和物である。本発明の関係において、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１７】
その構造に応じて、本発明にかかる化合物は、異なる立体異性体で存在してもよく、すなわち、立体配置異性体または同様に適切な場合には配座異性体（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合の異性体を含む）で存在してもよい。したがって、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびその各々の混合物を包含する。立体異性上均一の構成は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から公知の方法で単離することができる；クロマトグラフィー手順がこのために好ましくは用いられ、アキラルまたはキラル相に対しては特にＨＰＬＣクロマトグラフィーが用いられる。
【００１８】
本発明にかかる化合物が互変異性型に生じる場合、本発明はその互変異性型のすべてを包含する。
【００１９】
本発明は、本発明にかかる化合物のすべての適切な同位体バリアント（isotopic variant）も包含する。本発明にかかる化合物の同位体バリアントは、本発明にかかる化合物の内の少なくとも１つの原子が同じ原子数であるが天然に通常もしくは主に存在する原子量と異なる原子量の別の原子に交換された化合物を意味するものと本明細書中では理解される。本発明にかかる化合物中に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉと１３１Ｉがある。本発明にかかる化合物の具体的な同位体バリアント、特に１以上の放射性同位体が組み込まれた化合物は、例えば、体内での作用機序または活性化合物の分布の試験について有益であり得る；この目的に関して、比較的容易な調製可能性および検出可能性のために、特に３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物が適切である。加えて、同位体、例えば重水素の導入は、化合物のより大きな代謝上の安定性の結果として、例えば体内での半減期の延長または必要とされる活性服用量の減少の結果として、具体的な治療上の利益をもたらし得る；したがって、本発明にかかる化合物のそのような修飾はまた、場合によっては本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明にかかる化合物の同位体バリアントは、当業者に公知の方法、例えば下記の方法および実施例に記載の方法により、実施例の具体的な試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を用いることによって、調製することができる。
【００２０】
さらに、本発明は本発明にかかる化合物のプロドラッグも包含する。本明細書中、用語「プロドラッグ」は、その部分に関して生物学的に活性もしくは不活性な化合物を意味するが、体内での滞留時間の間に本発明にかかる化合物に変換（例えば、代謝もしくは加水分解）され得る化合物を意味する。
【００２１】
本発明の関係において、特に明記しない限り、置換基は以下のように定義される：
本発明の関係において、アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を示す。以下は、例証としてまたは好適例として参照され得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル，ｔｅｒｔ−ブチル。
【００２２】
本発明の関係において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００２３】
本発明にかかる化合物における基が置換される場合、基は、特に明記されない限り、単置換または多置換されてよい。本発明の関係において、一度ならず生じるすべての基が互いに独立して定義される。１、２または３つの同一もしくは異なる置換基による置換が好ましい。
【００２４】
本発明の関係において、好適例は式（Ｉ）で示される化合物、その塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物であって、式中、
Ｒ１は水素またはメチルを表し、ここで、メチルはトリフルオロメチル置換基で置換されていてよい。
【００２５】
本発明の関係において、特に好ましいものは、式（Ｉ）で示される以下の化合物である：
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート、
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝メチルカルバメート、
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバメート、
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート塩酸塩、
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート硫酸塩、
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートリン酸塩、
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートメシラート、
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートエタン−１，２−二スルホン酸塩、
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートマレイン酸塩、
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート硝酸塩。
【００２６】
基の代表的な組合せまたは好ましい組合せにおいて特定される個々の基の定義は、特定された基の各々の組合せに関して独立しており、他の組合せの基の定義により記載されるように、また置換えられる。
具体的な好適例は、上記の好ましい範囲の２以上の組合せに与えられる。
【００２７】
本発明は、さらに、本発明にかかる式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供し、式（ＩＩ）
【化２】
0005896991.tif 000003
で示される化合物を、
［Ａ］不活性溶媒中、ヘキサブチルスズおよび適切なパラジウム触媒の存在下でのスズ種の中間体形成により、式（ＩＩＩ）
【化３】
0005896991.tif 000004
で示される化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化４】
0005896991.tif 000005
で示される化合物を得て、次いで、これを、不活性溶媒中、適切な還元剤を用いて還元して、式（Ｖ）
【化５】
0005896991.tif 000006
で示される化合物を得て、次いで、これを、適切な塩基の存在下、溶媒の存在下または不存在下で、クロロギ酸メチルと反応させ、式（Ｉ−Ａ）
【化６】
0005896991.tif 000007
で示される化合物を得ること、あるいは、
［Ｂ］式（ＩＩ）で示される化合物を、不活性溶媒中で、シアン化銅と反応させ、式（ＶＩ）
【化７】
0005896991.tif 000008
で示される化合物を得て、次いで、これを、酸条件下で、式（ＶＩＩ）
【化８】
0005896991.tif 000009
で示される化合物に変換し、続いて、これを、不活性溶媒中、適切な塩基の存在下で、式（ＶＩＩＩ）
【化９】
0005896991.tif 000010
で示される化合物と反応させて、式（ＩＸ）
【化１０】
0005896991.tif 000011
で示される化合物を得て、次いで、これを、不活性溶媒中、適切な還元剤の存在下で、式（Ｖ）で示される化合物を得て、続いて、これを、工程［Ａ］に従って、さらに反応させて、式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を得ること、あるいは
［Ｃ］式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を、不活性溶媒中、適切な塩基の存在下で、式（Ｘ）
【化１１】
0005896991.tif 000012
［式中、Ｒ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルはフッ素およびトリフルオロメチルからなる群より互いに独立して選択される１または２の置換基で置換されていてよく、および
Ｘ１は、脱離基、例えばハロゲン、特に臭素またはヨウ素、トリクロロメタンスルホネート、メシラートまたはトシラートを示す］
で示される化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）
【化１２】
0005896991.tif 000013
［式中、Ｒ１Ａは上記の意義を有する。］
で示される化合物を得ること、ならびに、結果的に得られる式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）で示される化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸もしくは塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／またはその塩の溶媒和物に変換することにより特徴づけられる、製造方法を提供する。
【００２８】
調製工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）のための不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油分画、あるいは他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリル、スルホランまたはその他、水がある。記載の溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。好適例は、ジオキサンに与えられる。
【００２９】
調製工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）のための適切なパラジウム触媒は、例えば、パラジウム−活性炭、パラジウム（ＩＩ）アセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロライドおよび［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）／適切な場合、さらなるホスファンリガンド、例えば（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（ＸＰＨＯＳ）、ビス（２−フェニルホスフィのフェニル）エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）または４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）と組合せたジクロロメタン複合体（参照、例えばHassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)）がある。好適例は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いることに与えられる。
【００３０】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は、概して、＋２０℃〜＋１８０℃、好ましくは＋５０℃〜＋１２０℃の温度範囲で、適切な場合にはマイクロ波で行われる。この反応は、大気下、高圧または減圧（例えば０．５〜５ｂａｒ）で行われ得る。この反応は、概して、大気圧で行われる。
【００３１】
還元（ＩＶ）→（Ｖ）および（ＩＸ）→（Ｖ）は、適切な触媒の存在下、不活性溶媒中にて、＋２０℃〜＋４０℃の温度範囲で行われる。
【００３２】
還元（ＩＶ）→（Ｖ）および（ＩＸ）→（Ｖ）のための不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルもしくはその他、水がある。上記溶媒の混合物を使用することも等しく可能である。好適例は、ＤＭＦおよびピリジンに与えられる。
【００３３】
反応（ＩＶ）→（Ｖ）および（ＩＸ）→（Ｖ）に好適な触媒は、例えばパラジウム活性炭素、プラチナ炭素、水酸化パラジウムまたはラネーニッケルである。
【００３４】
あるいは、還元（ＩＶ）→（Ｖ）および（ＩＸ）→（Ｖ）は、金属または金属塩、例えば鉄、亜鉛またはスズ（ＩＩ）塩化物を用いて、適切な酸、例えば塩化水素／塩酸、硫酸、リン酸もしくは酢酸の下で、＋２０℃〜＋１４０℃の温度範囲で行われ得る。
【００３５】
調製工程（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）のための不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリルもしくはその他、水である。上記溶媒の混合物を使用することも等しく可能である。好適例は、ジメチルホルムアミドおよびトルエンに与えられ、またジメチルホルムアミドとトルエンの混合物にも与えられる。
【００３６】
調製工程（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）の適切な塩基は、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム、アルカリ金属重炭酸塩、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ-ブトキシド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）または１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）である。好適例は、ピリジンに与えられる。
【００３７】
反応（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）は、概して、−１０℃〜＋３０℃、好ましくは０℃〜＋２０℃の温度範囲で行われる。この反応は、大気下、高圧もしくは減圧（例えば０．５〜５ｂａｒ）で行われ得る。この反応は、概して、大気圧で行われる。
【００３８】
調製工程（ＩＩ）→（ＶＩ）のための不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンもしくはアセトニトリルである。上記溶媒の混合物を使用することも等しく可能である。好適例は、ジメチルホルムアミドおよびトルエンに与えられ、またジメチルホルムアミドとトルエンの混合物にも与えられる。好適例は、ＤＭＳＯに与えられる。
【００３９】
反応（ＩＩ）→（ＶＩ）は、概して、＋２０℃〜＋１８０℃、好ましくは＋１００℃〜＋１６０℃の温度範囲で、適切な場合にはマイクロ波で行われる。この反応は、大気下、高圧または減圧（例えば０．５〜５ｂａｒ）で行われ得る。この反応は、概して、大気圧で行われる。
【００４０】
反応（ＶＩ）→（ＶＩＩ）は、２ステッププロセスで当業者に公知の方法、最初にメタノール中のナトリウムメトキシドを０℃〜＋４０℃で用いたイミノエステルの形成、続いて、アミジン（ＶＩＩ）の形成を伴う、＋５０〜＋１５０℃での酢酸中のアンモニア等価体、例えばアンモニアまたは塩化アンモニウムの求核付加を用いて行われる。
【００４１】
調製工程（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）ための不活性溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルもしくはその他、水である。上記溶媒の混合物を使用することも等しく可能である。好適例は、ＤＭＦに与えられる。
【００４２】
調製工程（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）のための適切な塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム、アルカリ金属重炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、もしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）もしくは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）である。好適例は、トリエチルアミンに与えられる。
【００４３】
反応（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＶ）は、概して、＋２０℃〜＋１５０℃、好ましくは＋８０℃〜＋１２０℃の温度範囲で、適切な場合にはマイクロ波で行われる。この反応は、大気下、高圧または減圧（例えば、０．５〜５ｂａｒ）で行われる。この反応は、概して、大気圧で行われる。
【００４４】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、文献L.F.Cavalieri, J.F.Tanker, A.Bendich, J.Am.Chem.Soc., 1949, 71, 533と同様に調製することができる。
【００４５】
反応（Ｉ−Ａ）→（Ｉ−Ｂ）のための不活性溶媒は、例えばハロゲンか炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンもしくはアセトニトリルである。好適例は、テトラヒドロフランに与えられる。
【００４６】
調製工程（Ｉ−Ａ）→（Ｉ−Ｂ）に適切な塩基は、アルカリ金属水素化物、例えばカリウム水素化物もしくは水素化ナトリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム、アルカリ金属重炭酸、例えば炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、もしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アミド、例えばナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、もしくはリチウムジイソプロピルアミド、有機金属化合物、例えばブチルリチウムもしくはフェニルリチウム、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）もしくは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）である。好適例は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよび水素化ナトリウムに与えられる。
【００４７】
反応（Ｉ−Ａ）→（Ｉ−Ｂ）は、概して、−７８℃〜＋４０℃、好ましくは０℃〜＋２０℃の温度範囲で行われる。この反応は、大気下、高圧または減圧（例えば０．５〜５ｂａｒ）で行われ得る。この反応は、概して、大気圧で行われる。
【００４８】
記載の製造方法は、以下のスキーム（スキーム１〜３）による例示様式にて説明することができる：
【００４９】
スキーム１
【化１３】
0005896991.tif 000014
［ａ）：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ヘキサブチル二スズ（hexabutylditin）；  ｂ）Ｈ２、Ｐｄ−Ｃ；  ｃ）クロロギ酸メチル、ピリジン］。
【００５０】
スキーム２
【化１４】
0005896991.tif 000015
［ａ）：ＣｕＣＮ、ＤＭＳＯ；  ｂ）：１．ナトリウムメトキシド、メタノール  ２．塩化アンモニウム、酢酸；  ｃ）：トリエチルアミン  ｄ）：Ｈ２、Ｐｄ−Ｃ］。
【００５１】
スキーム３
【化１５】
0005896991.tif 000016
［ａ）  ＬｉＨＭＤＳ、ヨウ化メチル、ＴＨＦ］。
【００５２】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（Ｘ）
【化１６】
0005896991.tif 000017
（Ｘ）
で示される化合物を、不活性溶媒中で、ヒドラジン水和物を用いて環化して、式（ＸＩ）
【化１７】
0005896991.tif 000018
（ＸＩ）
で示される化合物を得て、次いで、この化合物を、不活性溶媒中、適切なルイス酸の存在下にて最初にイソペンチル亜硝酸塩と反応させて、対応するジアゾニウム塩を得て、次いで、この塩を、ヨウ化ナトリウムを用いて、式（ＸＩ）
【化１８】
0005896991.tif 000019
（ＸＩＩ）
で示される化合物に直接変換し、次いで、この化合物を、不活性溶媒中、適切な塩基の存在下で、式（ＸＩＩＩ）
【化１９】
0005896991.tif 000020
（ＸＩＩＩ）
で示される化合物と反応させることによって、調製することができる。
【００５３】
調製工程（Ｘ）→（ＸＩ）のための不活性溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールもしくは１，２−エタンジオール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分、もしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルもしくはその他、水である。上記溶媒の混合物を使用することも等しく可能である。１，２−エタンジオールが好ましい。
【００５４】
反応（Ｘ）→（ＸＩ）は、概して、＋６０℃〜＋２００℃、好ましくは＋１２０℃〜＋１８０℃の温度範囲で行われる。この反応は、大気下、高圧または減圧（例えば０．５〜５ｂａｒ）で行われ得る。この反応は、概して、大気圧で行われる。
【００５５】
反応（ＸＩ）→（ＸＩＩ）のための不活性溶媒は、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンもしくはアセトニトリルである。好適例は、ＤＭＦに与えられる。
【００５６】
調製工程（ＸＩ）→（ＸＩＩ）のための適切なルイス酸は、三フッ化ホウ素／ジエチルエーテル複合体、セリウム（ＩＶ）硝酸アンモニウム（ＣＡＮ）、塩化スズ（ＩＩ）、リチウム過塩素酸塩、塩化亜鉛（ＩＩ）、塩化インジウム（ＩＩＩ）または臭化インジウム（ＩＩＩ）である。好適例は、三フッ化ホウ素／ジエチルエーテル複合体に与えられる。
【００５７】
反応（ＸＩ）→（ＸＩＩ）は、概して、−７８℃〜＋４０℃、好ましくは０℃〜＋２０℃の温度範囲で行われる。この反応は、大気下、高圧または減圧（例えば０．５〜５ｂａｒ）で行われ得る。この反応は、概して、大気圧で行われる。
【００５８】
反応（ＸＩＩ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンもしくはアセトニトリルである。好適例は、ＤＭＦに与えられる。
【００５９】
調製工程（ＸＩＩ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＩＩ）に適切な塩基は、アルカリ金属水素化物、例えばカリウム水素化物もしくは水素化ナトリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム、アルカリ金属重炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アミド、例えばナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、もしくはリチウムジイソプロピルアミド、有機金属化合物、例えばブチルリチウムもしくはフェニルリチウム、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）もしくは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）である。好適例は、炭酸セシウムに与えられる。
【００６０】
反応（ＸＩＩ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＩＩ）は、概して、０℃〜＋６０℃、好ましくは＋１０℃〜＋２５℃の温度範囲で行われる。この反応は、大気下、高圧または減圧（例えば０．５〜５ｂａｒ）で行われ得る。この反応は、概して、大気圧で行われる。
【００６１】
記載の調製方法は、以下の合成スキーム（スキーム４）による例示的な様式で説明され得る：
スキーム４
【化２０】
0005896991.tif 000021
［ａ）：ヒドラジン水和物、１，２−エタンジオール；  ｂ）：イソペンチル亜硝酸塩、ＮａＩ、ＴＨＦ；  ｂ）：２−フルオロベンジル臭化物、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ；］。
【００６２】
したがって、本発明は、化合物：５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化２１】
0005896991.tif 000022
を提供する。
【００６３】
したがって、本発明は、化合物：５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化２２】
0005896991.tif 000023
を提供する。
【００６４】
式（ＩＩＩ）および（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であり、文献により公知であり、または、文献の方法と類似する方法で調製することができる。
【００６５】
式（Ｘ）で示される化合物は、文献［例えば、Winn M., J. Med. Chem. 1993, 36, 2676-7688；EP 634 413-A1；CN 1613849-A；EP 1626045-A1；WO 2009/018415を参照のこと］で公知であり、文献の方法と類似の方法、または以下の合成スキーム（スキーム５）で示されるように製造することができる：
スキーム５
【化２３】
0005896991.tif 000024
［ａ）：硫酸；  ｂ）：亜鉛、メタノール、氷酢酸；  ｃ）：トリフルオロ無水酢酸、ジクロロメタン］。
【００６６】
発明にかかる化合物には、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用し、そして、それらのインビボ特性、例えばそれらの薬物動態および薬力学的挙動および／またはそれらの用量−活性の関係および／またはそれらの安全プロフィールに関して、先行技術で公知の化合物と比較して、同一か又は改善された治療プロフィールを有する。したがって、それらは、ヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防に適している。
【００６７】
発明にかかる化合物は、血管緊張低下、血小板凝集の抑制、および血圧の低下、さらに冠血流の増加を導く。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼおよび細胞内ｃＧＭＰ増加の直接的な刺激を経て媒介される。さらに、本発明にかかる化合物は、ｃＧＭＰ濃度、例えばＥＤＲＦ（内皮由来血管弛緩因子）、ＮＯドナー、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体を増加させる物質の効果を強化する。
【００６８】
発明にかかる化合物は、心血管、肺、血栓塞栓性および線維症障害の処置および／または予防に適している。
【００６９】
したがって、発明にかかる化合物が、心臓血管疾患、例えば、高血圧、急性および慢性心不全、冠状動脈性心臓病、安定および不安定狭心症、末梢血管および心臓血管障害、不整脈、心房性および血管性不整脈ならびに伝導障害、例えば房室ブロック・ディグリーＩ〜ＩＩＩ（ＡＢブロックＩ〜ＩＩＩ）、上室性頻拍性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室頻脈、トルサード・ド・ポワンツ頻拍、心房性と心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群（Sick-Sinus syndrome）、失神、房室結節性エントリ性頻拍（AV-nodal re-entry tachycardia）、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群の処置および／または予防のための、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、自己免疫心臓障害（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ショック、例えば心臓性ショック、敗血症性ショックおおびアナフィラキシーショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室期外収縮（ＰＶＣ））の処置および／または予防のための、血栓塞栓障害および虚血、例えば心筋虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心臓血管疾患、冠状動脈および末梢血管の痙攣、浮腫形成、例えば心不全、末梢循環障害、再灌流傷害、動脈および静脈血栓症、ミクロアルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全に起因する肺水腫、脳浮腫、腎性浮腫もしくは水腫の処置および／または予防のための医薬において、例えば血栓溶解治療、経皮経管動脈形成（ＰＴＡ）、経腔的冠動脈形成（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス形成手術後の再狭窄、また、微小血管および大血管損傷（脈管炎）、増大したレベルの繊維素原および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、および増加した濃度のプラスミノーゲン活性化抑制因子１（ＰＡＩ−１）を予防するために用いることができ、また、勃起障害および女性の性機能障害の処置および／または予防のための医薬において用いることができる。
【００７０】
本発明の関係において、用語「心不全」は、より具体的または関連するタイプの疾患、例えば急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心臓欠損、心臓弁の異常、心臓弁の異常に付随する心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁不全、混合性心臓弁障害、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害および心拡張期および収縮期心不全を含む。
【００７１】
加えて、発明にかかる化合物は、動脈硬化、障害のある脂質代謝、低リポタンパク質血症、異脂質血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無ベータリポタンパク質血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジアー病、肥満症、肥満の処置および／または予防のために、および、混合性高脂血症およびメタボリックシンドロームの処置および／または予防のために用いることもできる。
【００７２】
発明にかかる化合物は、さらに一次性および二次性レイノー現象、微小循環傷害、跛行、末梢性および自律性ニューロパシー、糖尿病細小血管症、糖尿病網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、ＣＲＥＳＴ症候群、エリテマトーデス、爪真菌症、リウマチ障害の処置および／または予防のために、ならに創傷治癒を促進するために、用いることができる。
【００７３】
本発明にかかる化合物は、さらに、泌尿器系障害、例えば良性前立腺症候群（ＢＰＳ）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、良性前立腺肥大症（ＢＰＥ）、膀胱下尿道閉塞（ＢＯＯ）、下部尿路症候群（ＬＵＴＳ、例えばネコ泌尿器症候群（ＦＵＳ））、泌尿生殖器系の障害、例えば神経性過活動膀胱（ＯＡＢ）および（ＩＣ）、失禁（ＵＩ）、例えば混合型尿失禁、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または溢流性尿失禁（ＭＵＩ、ＵＵＩ、ＳＵＩ、ＯＵＩ）、骨盤痛、男性および女性の泌尿生殖器系組織の良性および悪性の疾患を処置するのに適している。
【００７４】
発明にかかる化合物は、さらに、腎臓疾患、特に急性および慢性腎機能不全、ならびに急性および慢性腎不全の処置および／または予防に適している。本発明の関係において、用語「腎機能不全」は、急性および慢性の両方の症状発現、ならびに根本的なおよび関連する腎疾患、例えば腎血流量の低下（renal hypoperfusion）、透析中の低血圧（intradialytic hypotension）、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質疾患、腎症疾患、例えば原発性および先天性腎臓病、腎炎、免疫学的腎臓病、例えば腎移植拒絶および免疫複合体誘導性腎臓病、毒性物質によって誘発された腎症、造影剤によって誘発された腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化、高血圧性腎硬化、および診断上、例えば異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄により特徴づけられ得るネフローゼ症候群、尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの異常に高い血中濃度、腎臓酵素、例えばグルタミル・シンターゼの変更された活性、変更された尿浸透圧または尿量、増加した微量アルブミン尿、顕性アルブミン尿、糸球体および小動脈に対する損傷、尿細管拡張、高リン酸塩血症および／または透析の必要を含む。本発明は、腎機能不全の後遺症、例えば肺水腫、心不全、尿毒症、貧血症、電解質障害（例えば高カルシウム血症、低ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝における障害の処置および／または予防のための、本発明にかかる化合物の使用も含む。
【００７５】
左心疾患（left-heart disease）、ＨＩＶ、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）、サルコイドーシス、ＣＯＰＤまたは肺線維症に付随する肺高血圧（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、アルファ−１−抗トリプシン欠乏（ＡＡＴＤ）、肺線維症、肺気腫（例えばタバコの煙によって誘発された肺気腫）および嚢胞性線維症（ＣＦ））の処置および／または予防にも適している。
【００７６】
本発明に記載の化合物は、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害によって特徴づけられる中心神経系疾患を制御するための活性化合物も意味する。これらは、特に状態／疾患／症候群に付随して生じるような認知障害、例えば軽度認知障害、加齢に伴う学習および記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭部外傷、脳卒中、脳卒中後に生じる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋大脳外傷、一般的な集中力の欠陥、学習および記憶障害を有する小児における集中力の欠陥、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、ピック症候群、パーキンソン病、進行性核麻痺を含む前頭葉の衰退を伴う認知症、皮質基底核変性を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、脱髄、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルトヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病のような認知障害後の認知、集中力、学習または記憶を改善することに適している。これらは、中枢神経系障害、例えば懸念、緊張および鬱病の状態、中枢神経系関連の性機能障害および睡眠障害を処置および予防するのに、ならびに食品、刺激物および常習性薬物の摂取の病理学的障害を制御するのにも適している。
【００７７】
さらに、発明にかかる化合物はまた、脳血流を制御することに適しており、かくして片頭痛を制御するための有効な薬剤を表す。これらは、脳梗塞（卒中）、例えば脳卒中、脳虚血および頭蓋骨−脳外傷の後遺症の予防および制御にも適している。発明にかかる化合物は、同様に、疼痛および耳鳴りの状態を制御するために使用することができる。
【００７８】
加えて、発明にかかる化合物は消炎作用を有し、従って、抗炎症剤として、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症性疾患、慢性腸炎症（ＩＢＤ、クローン病、ＵＣ）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害（rheumatoid disorder）、炎症性皮膚疾患および炎症性眼疾患の処置および／または予防に用いることができる。
【００７９】
さらに、発明にかかる化合物は、自己免疫疾患の処置および／または予防に用いることもできる。
【００８０】
さらに、発明にかかる化合物は、内臓器官、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄、特に肝臓の線維症疾患（fibrotic disorder）、また、皮膚学的線維症（dermatological fibroses）および繊維症眼障害（eye disorders）処置および／または予防に適している。本発明の関係において、用語「繊維性疾患」は、特に以下の用語を含む：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病から生じた線維症傷害、骨髄線維症および類似の線維症障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥大性瘢痕（hypertrophic scarring）（外科的手術に伴う）、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えばサルコイドーシス）。
【００８１】
さらに、発明にかかる化合物は、例えば緑内障手術の結果として、術後瘢痕を制御するのに適している。
【００８２】
発明にかかる化合物が、老化および角質化した皮膚のために美容上用いることもできる。
【００８３】
さらに、発明にかかる化合物は、肝炎、癌、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺の処置および／または予防に適している。
【００８４】
本発明は、障害、特に上記の障害の処置および／または予防のための本発明にかかる化合物の使用をさらに提供する。
【００８５】
本発明は、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓障害、繊維性疾患および動脈硬化の処置および／または予防のための本発明にかかる化合物の使用をさらに提供する。
【００８６】
本発明は、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓障害、繊維性疾患および動脈硬化の処置および／または予防のための本発明にかかる化合物をさらに提供する。
【００８７】
本発明は、障害、特に上記障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明にかかる化合物の使用をさらに提供する。
【００８８】
本発明は、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓障害、繊維性疾患および動脈硬化の処置および／または予防用の医薬を製造するための、発明にかかる化合物の使用をさらに提供する。
【００８９】
本発明は、有効量の本発明にかかる少なくとも１つの化合物を用いる、障害、特に上記障害の処置および／または予防のための方法を提供する。
【００９０】
本発明は、有効量の本発明にかかる少なくとも１つの化合物を用いる、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓障害、繊維性疾患および動脈硬化の処置および／または予防を、さらに提供する。
【００９１】
本発明にかかる化合物は、単独で、または要すれば、他の活性化合物と組合せて用いることができる。本発明は、特に上記障害の処置および／または予防用の、本発明にかかる少なくとも１つの化合物および１以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。適切な活性化合物の組合せの好ましい例は、以下を含む：
有機硝酸塩およびＮＯドナー、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、およびＮＯ吸入（inhaled NO）；
環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を抑制する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤は、特に、ＰＤＥ５阻害剤、例えばシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル；
抗血栓剤、例えば、好ましくは、血小板凝集抑制薬、抗凝固薬および繊維素溶解促進性物質（profibrinolytic substance）の群からのもの;
血圧降下化合物、例えばおよび望ましくは、はカルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害薬、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−レセプターブロッカー、βレセプターブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群から選択されるもの；および／または
脂質代謝調節化合物、例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体作用薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタ・アゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸（polymeric bile acid）吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク（ａ）アンタゴニストの群からのもの。
【００９２】
抗血栓剤は、血小板凝集抑制薬、抗凝固薬または繊維素溶解促進性物質の群からの化合物を好ましくは意味する。
【００９３】
発明の好ましい実施形態において、発明にかかる化合物は、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールなどの血小板凝集抑制薬と組合せて投与される。
【００９４】
発明の好ましい実施形態において、発明にかかる化合物は、例えば、そして好ましくはキシメラガトラン、ダビガトラン（dabigatran）、メラガトラン、ビバリルディンまたはクレキサンなどのトロンビン阻害剤と組合せて投与される。
【００９５】
発明の好ましい実施形態において、発明にかかる化合物は、例えば、そして好ましくはチロフィバンまたはアブシキシマブなどのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組合せて投与される。
【００９６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明にかかる化合物は、例えば、そして好ましくはリバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリナックス（idraparinux）、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ｍｌＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８などの第Ｘａ因子インヒビターと組合せて投与される。
【００９７】
発明の好ましい実施形態において、発明にかかる化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組合せて投与される。
【００９８】
発明の好ましい実施形態において、発明にかかる化合物は、例えば、そして好ましくはクマリンなどのビタミンＫアンタゴニストと組合せて投与される。
【００９９】
血圧降下剤は、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害薬、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ受容体遮断薬、ベータ受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味するものと好ましくは理解される。
【０１００】
発明の好ましい実施形態において、発明にかかる化合物は、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムなどのカルシウムアンタゴニストと組合せて投与される。
【０１０１】
発明の好ましい実施形態において、発明にかかる化合物は、例えば、そして好ましくはプラゾシンなどのアルファ−１受容体拮抗薬と組合せて投与される。
【０１０２】
発明の好ましい実施形態において、発明にかかる化合物は、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、クラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベディロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールなどのベータ受容体遮断薬と組合せて投与される。
【０１０３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明にかかる化合物は、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）などのアンジオテンシンＡＩＩアンタゴニストと組合せて投与される。
【０１０４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明にかかる化合物は、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）などのＡＣＥ阻害剤と組合せて投与される。
【０１０５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明にかかる化合物は、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンなどのエンドセリンアンタゴニストと組合せて投与される。
【０１０６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明にかかる化合物は、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００などのレニン阻害剤と組合せて投与される。
【０１０７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明にかかる化合物は、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンなどのミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストと組合せて投与される。
【０１０８】
発明の好ましい実施形態において、発明にかかる化合物は、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニドなどのループ利尿薬と組合せて、アミロライドおよびトリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬と組合せて、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノンなどのアルドステロン拮抗薬と、また例えばヒドロクロロチアジド、クロロサリドン、キシパミドおよびインダパミドなどのチアジド系利尿薬と組合せて、投与される。
【０１０９】
脂質代謝調節化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体作用薬、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタ・アゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、ポリマー性胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポ蛋白（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味するものと望ましくは理解される；
【０１１０】
本発明の好ましい実施形態において、発明にかかる化合物は、例えば、そして好ましくは、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、６０−５５２１ＢＡＹ、アナセトラピブまたはＣＥＴＰワクチン（ＣＥＴｉ−１）などのＣＥＴＰ阻害剤と組合せて投与される。
【０１１１】
発明の好ましい実施形態において、発明にかかる化合物は、例えば、そして好ましくはＤ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）などの甲状腺受容体作用薬と組合せて投与される。
【０１１２】
発明の好ましい実施形態において、発明にかかる化合物は、例えば、そして好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンなどのスタチンの部類からのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組合せて投与される。
【０１１３】
発明の好ましい実施形態において、発明にかかる化合物は、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害剤と組合せて投与される。
【０１１４】
発明の好ましい実施形態において、発明にかかる化合物は、例えば、そして好ましくはアバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミベ（pactimibe）、エフルシミベ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１５】
発明の好ましい実施形態において、発明にかかる化合物は、例えば、そして好ましくはインプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害剤と組合せて投与される。
【０１１６】
発明の好ましい実施形態において、発明にかかる化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−γアゴニストと組合せて投与される。
【０１１７】
発明の好ましい実施形態において、発明にかかる化合物は、例えば、そして好ましくは、ＧＷ  ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２などのＰＰＡＲ−デルタ・アゴニストと組合せて投与される。
【０１１８】
発明の好ましい実施形態において、発明にかかる化合物は、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクェシド（tiqueside）またはパマクエシドなどのコレステロール吸収阻害剤と組合せて投与される。
【０１１９】
発明の好ましい実施形態において、発明にかかる化合物はリパーゼ阻害剤と組合せて投与され、好ましい例はオルリスタットである。
【０１２０】
発明の好ましい実施形態において、発明にかかる化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組合せて投与される。
【０１２１】
発明の好ましい実施形態において、発明にかかる化合物は、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えばＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５などの胆汁酸逆吸収阻害剤と組合せて投与される。
【０１２２】
発明の好ましい実施形態において、発明にかかる化合物は、例えば、そして好ましくは、ゲムカベンカルシウム（gemcabene calcium）（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸などのリポタンパク質（ａ）アンタゴニストと組合せて投与される。
【０１２３】
本発明は、さらに、少なくとも１つの本発明にかかる化合物を、通常、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用を提供する。
【０１２４】
本発明にかかる化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントもしくはステントとしてなどの適する方法で投与できる。
本発明にかかる化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【０１２５】
経口投与に適する投与形は、先行技術に準じて働くものであり、本発明にかかる化合物を迅速に、かつ／または、改変された様式で放出し、本発明にかかる化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅延して溶解するか、または不溶であり、本発明にかかる化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口腔中で迅速に溶解する錠剤またはフィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥剤、またはカプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１２６】
非経腸投与は、吸収段階を回避し（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または、吸収（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内に）を含み得る。非経腸投与に適した投与形は、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射または点滴用製剤である。
【０１２７】
他の投与経路に関しては、適した例としては、吸入医薬形（例えば、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、舌に、舌下にまたは頬側用の液剤またはスプレー剤、錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用の調剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、噴霧用粉末剤（sprinkling powders）、インプラントまたはステントがある。
経口または非経口投与が好ましく、特に経口投与が好ましい。
【０１２８】
本発明にかかる化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で実施できる。これらの補助剤は、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば、酸化鉄などの無機色素）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１２９】
一般に、非経口投与の場合、約０.００１〜１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１〜０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与することが、有効な結果を達成するのに有利であると分かっている。経口投与の場合、投与量は、約０.０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１〜２０ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは約０.１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１３０】
それにも拘わらず、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、調剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上記の量から逸脱することが必要な場合がある。例えば、場合によっては、上記の最小量より少なく量で十分な場合があり、一方、他の場合には、上記の上限を超えなければならない場合がある。比較的大量に投与する場合、これらを複数の個別の投薬に分け１日かけて投薬することが望ましい場合がある。
【０１３１】
下記の実施例は、本発明を例示するものである。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例におけるパーセンテージは、特に明記しない限り、重量パーセントであり；部は、重量部である。液体／液体溶液に関する溶媒比、希釈比および濃度データは、各場合で体積を基準とする。
【０１３２】
Ａ．実施例
略語および頭文字
【表１】
0005896991.tif 000025
【０１３３】
ＬＣ／ＭＳ法：
方法１：  ＭＳ機器タイプ：ウォーターズＺＱ；  装置タイプＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；ＵＶ  ＤＡＤ；  カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  ３μ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；  移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸；  グラジエント：０．０分  １００％Ａ→３．０分  １０％Ａ→４．０分  １０％Ａ→４．１分  １００％Ａ（流速２．５ｍｌ／分）；  オーブン：５５℃；  流速：２ｍｌ／分；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３４】
方法２：機器：ウォーターズＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；  カラム：ウォーターズＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；  移動相Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％濃度のギ酸；  グラジエント：０．０分  ９０％Ａ→１．２分  ５％  Ａ→２．０分  ５％Ａ  オーブン：５０℃；  流速：０．４０ｍｌ／分；  ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０１３５】
方法３：機器：ウォーターズＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ  を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅ；  カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １．９μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸，移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸；グラジエント：０．０分  ９０％Ａ  ０．１分  ９０％Ａ  １．５分  １０％Ａ  ２．２分  １０％Ａ；  オーブン  ５０℃；  流速：０．３３ｍｌ／分；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３６】
一般の方法
ＰＬＭ：偏光顕微鏡は、５０×、１００×、２００×および５００×レンズ、高解像度モノクロ１６００×１２００ピクセル・デジタル・カメラおよび自動Ｘ−Ｙ  Ｍａｒｚｈａｕｓｅｒステーション（Ｃｌｅｍｅｘ  ＳＴ−２０００コントローラにより制御される）を備えたライカＤＭ顕微鏡を有するＣｌｅｍｅｘ  ＰＳ３偏光顕微鏡パーティクルサイズシステムを用いて実施した。結晶性物質サンプルを、油滴中で、スライドガラス（７６×２６ｍｍ）上でカバーガラス（２２×４０ｍｍ）を用いて該サンプルを覆って測定した。
【０１３７】
ＤＳＣ：融点は、動的示差熱量測定により測定した。測定は、ＴＳＯ８０１ＲＯサンプルロボットおよびＳＴＡＲｅソフトウェアを備えたＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ８２３ｅ  ＤＳＣ機器を用いて実施した。約１．５〜３ｍｇのサンプルを小型のアルミニウム皿にて測量し、次いで有孔キャップを用いて閉じた。熱流を、３０〜４００℃の温度範囲で加熱速度１０℃／分および３０ｍｌ／ｍｌのアルゴン流のもとで測定した。
【０１３８】
ＴＧＡ：熱重量分析は、ＴＳＯ８０１ＲＯサンプルロボットおよびＳＴＡＲｅソフトウェアを備えたＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅ  ＴＧＡ機器を用いて実施した。約１．５〜３ｍｇのサンプルを小型のアルミニウム皿（１００μｌ）にて測量した。サンプル重量を、３０〜４００℃の温度範囲で加熱速度１０℃／分および３０ｍｌ／ｍｌのアルゴン流のもとで測定した。
【０１３９】
元素分析は、工業基準ＤＩＮ−ＩＳＯ  １７０２５に従い、当業者には公知の方法を用いて、Ｃｕｒｒｅｎｔａ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．により実施された。
【０１４０】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド
【化２４】
0005896991.tif 000026
濃硫酸（１２５ｍｌ）中の２５ｇの２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−シアノピリジンの懸濁液を、６０〜６５℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、フラスコの内容物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回（各回、１００ｍｌ）抽出した。合した有機相を、水（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、ロータリーエバポレーターにて濃縮した。得られた物質を高真空下で乾燥させた。
収量：２４．５ｇ（理論値の９０％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H)。
【０１４１】
実施例２Ａ
２−クロロ−５−フルオロニコチンアミド
【化２５】
0005896991.tif 000027
室温で、４４ｇ（２１０．５８ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミドを、メタノール（２０７ｍｌ）中の２１．９ｇ（３３５．３５ｍｍｏｌ）の亜鉛の懸濁液に添加した。次いで、酢酸（１８．５ｍｌ）を添加し、混合物を攪拌しながら還流温度で２４時間加熱した。次いで、フラスコの内容物を亜鉛から静かに注ぎ、そして、酢酸エチル（４１４ｍｌ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（４１４ｍｌ）を加え、続いて、激しい抽出攪拌（extractive stirring）を行った。次に、反応混合物を、珪藻土に通じて吸引濾過し、濾物（filter product）を酢酸エチルで３回（各回５１７ｍｌ）洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２５８ｍｌ）で１回洗浄した。合した有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（４１４ｍｌ）で１回洗浄し、乾燥させ、減圧下にて濃縮した。ジクロロメタン（３８８ｍｌ）を、この方法で得られた結晶に加え、混合物を２０分間攪拌した。混合物を１回以上吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして、乾燥させた。
収量：２０．２ｇ（理論値の５３％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (br s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.52 (d, 1H). 
【０１４２】
実施例３Ａ
２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル
【化２６】
0005896991.tif 000028
８１．２ｍｌ（５８２．２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、ジクロロメタン（７８３ｍｌ）中の４６．２ｇ（２６４．６６ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−フルオロニコチンアミドの懸濁液に添加し、混合物を０℃に冷却した。次いで、攪拌しながら、４１．１２ｍｌ（２９１．１３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ無水酢酸をゆっくり滴加し、混合物を０℃で１．５時間攪拌した。続いて、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液溶液で２回（各回３９１ｍｌ）洗浄し、乾燥させ、減圧下にて濃縮した。
収量：４２．１ｇ（理論値の９０％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.66 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H). 
【０１４３】
実施例４Ａ
５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
【化２７】
0005896991.tif 000029
８．５ｇ（２４５．９３ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリルの懸濁液を、最初に、１，２−エタンジオール（３８０ｍｌ）に充填し、次いで、ヒドラジン水和物（１１９．６ｍｌ、２．４５９ｍｏｌ）を添加した。混合物を、還流させ、攪拌しながら４時間加熱した。冷却することで生成物が沈殿した。水（３８０ｍｌ）をその黄色結晶に加え、混合物を室温で１０分間激しく攪拌した。次いで、懸濁液を、フリットに対して吸引濾過し、濾物を水（２００ｍｌ）および−１０℃の冷ＴＨＦ（２００ｍｌ）を用いて洗浄した。残渣を五酸化リンに対して高真空下にて乾燥させた。
収量：２２．８ｇ（理論値の６１％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.54 (s, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.38 (m, 1H), 12.07 (m, 1H). 
【０１４４】
実施例５Ａ
５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化２８】
0005896991.tif 000030
１０ｇ（６５．７５ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンを、最初にＴＨＦ（３２９ｍｌ）に充填し、混合物を０℃に冷却した。次いで、１６．６５ｍｌ（１３１．４６ｍｍｏｌ）の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル複合体を、ゆっくり加えた。反応混合物をさらに−１０℃にまで冷却した。次いで、ＴＨＦ（２４．３９ｍｌ）中の１０．０１ｇ（８５．４５ｍｍｏｌ）の亜硝酸イソペンチル溶液をゆっくり加え、混合物をさらに３０分間攪拌した。混合物を冷ジエチルエーテル（３２９ｍｌ）で希釈し、得られた固体を濾過により分離した。次いで、少しずつジアゾニウム塩を、アセトン（３２９ｍｌ）中の１２．８１ｇ（８５．４５ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムの冷溶液（０℃）に加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を、冷水（１．８ｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで２回（各回４８７ｍｌ）抽出した。集めた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２４４ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、１２．１ｇ（純度８６％、理論値の６０％）の所望の化合物が褐色固体の形で得られた。この粗生成物をさらなる精製なしで反応させた。
LC-MS (方法1): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 264 (M+H)+.
【０１４５】
実施例６Ａ
５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化２９】
0005896991.tif 000031
１４１ｇ（４６２．１１ｍｍｏｌ）の実施例５Ａの化合物をＤＭＦ（２５３８ｍｌ）中に導入し、次いで、９６．０９ｇ（５０８．３２ｍｍｏｌ）の２−フルオロ臭化ベンジルおよび１６５．６２ｇ（５０８．３２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加した。混合物を室温で２時間濾過した。次いで、反応混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１３  ６７０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（５８５８ｍｌ）で２回抽出した。集めた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３９０５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾過および濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフにかけ（移動相：石油エーテル／酢酸エチル  ９７：３）、生成物の画分を濃縮した。得られた固体をジクロロメタンに溶解し、飽和水性チオ硫酸ナトリウム（５００ｍｌ）で１回洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）で洗浄した。生成物を、乾燥するまで濃縮し、残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、吸引濾過により単離し、高真空下で乾燥させた。これにより、１０６．６ｇ（理論値の６２％）の所望の化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.73 (s, 2H), 7.13 - 7.26 (m, 3H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.69 - 8.73 (m, 1H). 
【０１４６】
実施例７Ａ
２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ニトロピリミジン−４，６−ジアミン
【化３０】
0005896991.tif 000032
アルゴン下、８６０ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）の実施例６Ａの化合物を、１，４−ジオキサン（８６ｍｌ）中に導入し、反応混合物をアルゴンで１０分間フラッシュした。次いで、３．５１ｍｌ（６．９５ｍｍｏｌ）のヘキサブチル二スズおよび４８３ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４，６−ジアミン（Helvetica Chimica Acta (1951), 34, 835-40に記載の方法により調製した）を添加した。続いて、８６０ｍｇ（０．７４４ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加し、次いで、反応混合物を一晩還流温度で熱した。次いで、混合物を室温にまで冷却し、水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、酢酸エチル中で抽出攪拌にかけ、固体を濾過により単離し、高真空下で乾燥させた。これにより、３５５ｍｇ（純度６２％、理論値の２４％）の所望の化合物が得られた。粗生成物をさらなる精製なしで反応させた。
LC-MS (方法2): Rt = 1.03 min
MS (ESIpos): m/z = 399 (M+H)+
【０１４７】
実施例８Ａ
５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化３１】
0005896991.tif 000033
１６．０３ｇ（４３．１９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（実施例６Ａ）および４．２５ｇ（４７．５１ｍｍｏｌ）のシアン化銅の懸濁液を、最初に、ＤＭＳＯ（１２０ｍｌ）中に充填し、１５０℃で２時間攪拌した。冷却した後に、フラスコの内容物を約４０℃にまで冷却し、濃アンモニア水（９０ｍｌ）および水（５００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、混合物を簡単な抽出攪拌にかけた。水層を分離し、酢酸エチルで２回（各回２００ｍｌ）以上抽出した。合した有機層を１０％強度（strength）の塩化ナトリウム水溶液で２回（各回１００ｍｌ）洗浄し、乾燥させ、減圧下にて濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしで反応させた。
収量：  １１．１ｇ（理論値の９１％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.87 (s, 2H), 7.17 - 7.42 (m, 4H), 8.52 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H). 
【０１４８】
実施例９Ａ
５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシミドアミドアセテート
【化３２】
0005896991.tif 000034
１１．１ｇ（４１．０７ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（実施例８Ａ）を、メタノール（２７０ｍｌ）中の２．２２ｇ（４１．０７ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドに添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、２．６４ｇ（４９．２９ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウムおよび酢酸（９．１７ｍｌ）を添加し、混合物を還流温度で一晩加熱した。次いで、混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）中にとり、２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１０に調整した。混合物を室温で約１時間激しく攪拌した。得られた懸濁液を吸引濾過し、濾物を酢酸エチル（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で１回以上洗浄した。残渣を高真空下で五酸化リンにより乾燥させた。
収量：９．６ｇ（理論値の７８％）
MS (ESIpos): m/z = 288 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (s, 3H), 5.80 (s, 2H), 7.14 - 7.25 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H).
【０１４９】
実施例１０Ａ
２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−［（Ｅ）−フェニルジアゼニル］ピリミジン−４，６−ジアミン
【化３３】
0005896991.tif 000035
攪拌しながら、３．８５ｇ（４１．３４ｍｍｏｌ）のアニリンを、水（４０ｍｌ）および濃塩酸（７．０７ｍｌ）に加え、この混合物を０℃にまで冷却した。次いで、水（２１ｍｌ）中の２．８５ｇ（４１．３４ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウム溶液を、０℃から５℃の間で滴加し、続いて、０℃で１５分間攪拌した。その後、０℃にて、水（１９ｍｌ）中の４．２８ｇ（５２．２５ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム溶液を迅速に滴加し、次いで、攪拌しながら、エタノール（１０ｍｌ）中の２．７３ｇ（４１．３４ｍｍｏｌ）のマロノニトリル溶液を滴加した。０℃で２時間した後、得られた沈殿物を吸引濾過により単離し、水で３回（各回５０ｍｌ）そして石油エーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。まだ湿っている残渣を、ＤＭＦ（４６ｍｌ）中に溶解し、ＤＭＦ（４６ｍｌ）およびトリエチルアミン（５．７６ｍｌ）中の９．５ｇ（３３．０７ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシミドアミドアセテート（実施例９Ａ）溶液に正確に８５℃で滴加した。次いで、混合物を１００℃で４時間攪拌し、室温で一晩放置した。混合物を、水（４８０ｍｌ）中に注ぎ、室温で１時間の抽出攪拌にかけた。沈殿物を吸引濾過により単離した後、それを、水で２回（各回１００ｍｌ）、メタノールで２回（各回５０ｍｌ）洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。
収量：９．６ｇ（理論値の５９％）
LC-MS (方法２): Rt = 1.21 min
MS (ESIpos): m/z = 458 (M+H)+
【０１５０】
実施例１１Ａ
２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４，５，６−トリアミン
【化３４】
0005896991.tif 000036
バリアントＡ：実施例７Ａから出発する製造：
ピリジン（３０ｍｌ）中、３７８ｍｇ（０．９４９ｍｍｏｌ）の実施例７Ａの化合物を導入し、次いで、１４３ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）のパラジウム（炭素上１０％）を加えた。混合物を、一晩室温にて標準的な水素圧下で水素化した。次いで、懸濁液を珪藻土に通じて濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄した。その濾液を濃縮し、２３３ｍｇ（純度８１％、理論値の５１％）の所望の化合物を得た。それを、さらなる精製なしで反応させた。
バリアントＢ：実施例１０Ａから出発する製造：
ＤＭＦ（８００ｍｌ）中、３９．２３ｇ（８５．７５ｍｍｏｌ）の実施例１０Ａの化合物を導入し、次いで、４ｇのパラジウム（炭素上１０％）を加えた。混合物を、一晩、標準的な水素圧下で水素化した。バッチを珪藻土により濾過し、その濾物を少量のＤＭＦで洗浄し、次いで、少量のメタノールで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチルと混合し、激しく攪拌し、そして沈殿物を吸引濾過し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、高真空下でＳｉｃａｐｅｎｔにより乾燥させた。
収量：３１．７ｇ（理論値の１００％）
LC-MS (方法２): Rt = 0.78 min
MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+
【０１５１】
実施例：
実施例１：
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート
【化３５】
0005896991.tif 000037
ピリジン（６００ｍｌ）中、３１．７５ｇ（８６．２０ｍｍｏｌ）の実施例１１Ａの化合物を、アルゴン下に導入し、０℃に冷却した。次いで、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の６．６６ｍｌ（８６．２０ｍｍｏｌ）のクロロギ酸メチル溶液を滴加し、混合物を０℃で１時間攪拌した。その後に、反応混合物を室温にし、減圧下にて濃縮し、トルエンで繰り返し共蒸留（co-distill）させた。残渣を、水／エタノールを用いて攪拌し、次いで、フリットにより濾過し、その後、エタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。続いて、残渣を、ジエチルエーテルを用いて再び攪拌し、吸引濾過により単離し、次いで、高真空下にて乾燥させた。
収量：２４．２４ｇ（理論値の６５％）
LC-MS (方法２): Rt = 0.79 min
MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.62 (br. s, 3H), 5.79 (s, 2H), 6.22 (br. s, 4H), 7.10 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 1H), 7.67 and 7.99 (2 br. s, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.89 (dd, 1H). 
【０１５２】
実施例２
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝メチルカルバメート
【化３６】
0005896991.tif 000038
２００ｍｇ（０．４６９ｍｍｏｌ）量のメチル４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イルカルバメート（実施例１）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）に０℃で導入した。次いで、０．７０４ｍｌ（０．７０４ｍｍｏｌ）のヘキサメチルジシラザンリチウム溶液（ＴＨＦ中、１Ｍ）を加え、混合物をこの温度で２０分間攪拌した。続いて、４３．８μｌ（０．７０４ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、混合物を室温にまで温めた。この温度で１時間の後、反応を水（１ｍｌ）を用いて停止させ、反応混合物を濃縮し、残渣を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水（＋０．０５％ギ酸）−アセトニトリル・グラジエント）により分離した。
収量：９０ｍｇ（理論値の４４％）
LC-MS (方法２): Rt = 0.85 min
MS (ESIpos): m/z = 441 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.00 (s, 3H), 3.53 and 3.66 (2s, 3H), 5.81 (s, 2H), 6.57 (br. s, 4H), 7.13 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.87 (dd, 1H). 
【０１５３】
実施例３
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバメート
【化３７】
0005896991.tif 000039
３．４７０ｇ（８．１３８ｍｍｏｌ）量の実施例１の化合物を、３５ｍｌのＴＨＦ中に懸濁し、０℃で３５８ｍｇ（８．９５２ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱物油中、６０％の懸濁液）と混合し、０℃で９０分攪拌した。この進行で、溶液が形成された。２．５１９ｇ（８．９５２ｍｍｏｌ）量の２，２，２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネートを加え、混合物を室温で４８時間攪拌した。次いで、水を用いて攪拌し、ロータリーエバポレーターにて濃縮した。残渣を、酢酸エチル中にとり、その有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。これにより、５．００５ｇの標的化合物を得た（理論値の７９％、ＨＰＬＣによる純度６５％）。２５０ｍｇ量の残渣を、分取ＨＰＬＣ（移動相：メタノール／水、グラジエント３０：７０→９０：１０）により精製した。
LC-MS (方法２): Rt = 0.97 min; MS (EIpos): m/z = 509 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.63 (s, 3H), 4.06-4.15 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.46 (br s, 4H) 7.11-7.15 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.91 (dd, 1H).
【０１５４】
実施例４
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート塩酸塩
【化３８】
0005896991.tif 000040
２ｍｌの１，４−ジオキサン中の１００ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）の実施例１の溶液を、５ｍｌの褐色ガラス瓶中で調製した。続いて、２ｍｌのイソプロパノールおよび２３５μｌ（０．２３５ｍｍｏｌ）の１Ｍ  塩酸をこの溶液に加え、そして、この溶液を、溶媒が蒸発するまで室温で攪拌した。空気乾燥により、１０２ｍｇ（理論値の９４％）の標記化合物を得た。
PLM (100x):  結晶性
DSC:  224℃ (dec., ΔH = 189 J/g)
TGA:  ８０℃での１％重量損失
LC-MS (方法３): Rt = 0.91 min
MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.35 and 3.65 (2 s, 3H), 5.92 (s, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.75 (br s, 4H), 8.08 and 8.39 (2 s, 1H), 8.82 (m, 2H), 13.2 (br s, 1H). 
C19H16F2N8O2 + HClの元素分析:
計算値:  %C  49.31; %H  3.70; %N  24.21;  
測定値:  %C  49.5; %H  3.7; %N  24.3.
【０１５５】
実施例５
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート硫酸塩
【化３９】
0005896991.tif 000041
２ｍｌの１，４−ジオキサン中の１００ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）の実施例１の溶液を、５ｍｌの褐色ガラス瓶中で調製した。続いて、２ｍｌのイソプロパノールおよび９３８μｌ（０．２３５ｍｍｏｌ）の０．２５Ｍ  硫酸溶液をこの溶液に加え、その溶液を、溶媒が蒸発するまで室温で攪拌した。空気乾燥により、１０３ｍｇ（理論値の８３．７％）の標記化合物を得た。
PLM (100x):  結晶性
DSC:  242℃ (dec., ΔH = 115 J/g)
TGA:  分解前の重量損失なし
LC-MS (方法3): Rt = 0.91 min
MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.56 and 3.66 (2 s, 3H), 5.93 (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.59 (br s, 4H), 8.03 and 8.32 (2 s, 1H), 8.82 (m, 2H), 13.0 (br s, 1H).
C19H16F2N8O2 + H2SO4の元素分析:
計算値:  %C  43.51; %H  3.46; %N  21.37;
測定値:  %C  43.6; %H  3.4; %N  21.2.
【０１５６】
実施例６
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートリン酸塩
【化４０】
0005896991.tif 000042
２ｍｌの１，４−ジオキサン中の１００ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）の実施例１を、５ｍｌの褐色ガラス瓶中で調製した。続いて、２ｍｌのＴＨＦおよび０．３ｍｌの水中の１６μｌ（０．２３５ｍｍｏｌ）の８５％強度のリン酸溶液をこの溶液に加え、そして、この溶液を、溶媒が蒸発するまで室温で攪拌した。空気乾燥により、１０５ｍｇ（理論値の８５．４％）の標記化合物を得た。
PLM (100x):  結晶性
DSC:  183℃ (dec., ΔH = 65 J/g)
TGA:  分解前の6%の重量損失
LC-MS (方法3): Rt = 0.91 min
MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.57 and 3.62 (2 s, メチル signal obscured by water signal, 3H), 5.79 (s, 2H), 6.22 (br s, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.67 and 7.99 (2 s, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.90 (m, 1H). 
31P-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] =-1.1
C19H16F2N8O2 + H3PO4 + 2 H2Oの元素分析:
計算値:  %C  40.72; %H  4.14; %N  19.99;
測定値:  %C  40.5; %H  4.0; %N  19.5.
【０１５７】
実施例７
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートメシラート
【化４１】
0005896991.tif 000043
２ｍｌの１，４−ジオキサン中の１００ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）の実施例１の溶液を、５ｍｌの褐色ガラス瓶中で調製した。続いて、２ｍｌのエタノールおよび０．３ｍｌの水中の２２．５ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸溶液をこの溶液に加え、そして、この溶液を、溶媒が蒸発するまで室温で攪拌した。空気乾燥により、１０３ｍｇ（理論値の８４％）の標記化合物を得た。
PLM (100x):  結晶性
DSC:  154℃ (ΔH = 11.7 J/g), 167℃ (ΔH = -5 J/g), 215.2℃ (dec, ΔH = 56.1 J/g)
TGA:  測定中、重量が徐々に減少
LC-MS (方法3): Rt = 0.91 min
MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.31 (s, 3H), 3.57 and 3.66 (2 s, 3H), 5.93 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.66 (s br, 4H), 8.06 and 8.34 (2 s, 1H), 8.81 (dd, 1H), 8.83 (s, 1H), 13.0 (br s, 1H).
C19H16F2N8O2 + CH4O3S + H2Oの元素分析:
計算値:  %C  44.44; %H  4.14; %N  20.7;
測定値:  %C  44.3; %H  4.1; %N  20.2.
【０１５８】
実施例８：
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートエタン−１，２−二スルホン酸塩
【化４２】
0005896991.tif 000044
２ｍｌの１，４−ジオキサン中の１００ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）の実施例１の溶液を、５ｍｌの褐色ガラス瓶中で調製した。続いて、２ｍｌのイソプロパノールおよび４４．６ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）のエタン−１，２−二スルホン酸をこの溶液に加え、そして、この溶液を、溶媒が蒸発するまで室温で攪拌した。空気乾燥により、１１１ｍｇ（理論値の７３．７％）の標記化合物を得た。
PLM (100x):  主として結晶性
DSC:  97℃ (dec., ΔH = 103 J/g)
TGA:  測定中、重量が徐々に減少
LC-MS (方法3): Rt = 0.90 min
MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.66 (s, 4H), 3.57 and 3.66 (2 s, メチル signal obscured by water signal, 3H), 5.93 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 8.05 and 8.35 (2 s, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.84 (s, 1H).
C19H16F2N8O2 + C2H6O6S2 + 0.25 H2O + 0.25 C4H8O2の元素分析:
計算値: %C  41.09; %H  3.84; %N  17.42;
測定値: %C  41.2; %H  4.2; %N  17.6.
【０１５９】
実施例９：
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートマレイン酸塩
【化４３】
0005896991.tif 000045
２ｍｌの１，４−ジオキサン中の１００ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）の実施例１の溶液を、５ｍｌの褐色ガラス瓶中で調製した。続いて、イソプロパノールおよび２７．２ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）のマレイン酸をこの溶液に加え、そして、この溶液を、溶媒が蒸発するまで室温で攪拌した。空気乾燥により、１０８ｍｇ（理論値の８４．９％）の標記化合物を得た。
PLM (100x):  結晶性
DSC:  192℃ (dec., ΔH = 173 J/g)
TGA:  分解前の3%の重量損失
LC-MS (方法3): Rt = 0.91 min
MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.56 and 3.64 (2 s, obscured by ジオキサン signal, 3H), 5.85 (s, 2H), 6.16 (s, 2H), 6.9 (br s, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.85 and 8.13 (2 s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.86 (dd, 1H).
C19H16F2N8O2 + C4H4O4 + 0.5 H2O + 0.5 C4H8O2の元素分析:
計算値: %C  50.42; %H  4.23; %N  18.82;
測定値:  %C  50.7; %H  3.9 ; %N  18.8.
【０１６０】
実施例１０：
メチル｛４，６−ジアミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート硝酸塩
【化４４】
0005896991.tif 000046
２ｍｌのイソプロパノール中の１００ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）の実施例１の溶液を、５ｍｌの褐色ガラス瓶中で調製した。続いて、２ｍｌのイソプロパノールおよび０．２３５μｌ（０．２３５ｍｍｏｌ）の１Ｍ  硝酸をこの溶液に加え、そして、この溶液を、溶媒が蒸発するまで室温で攪拌した。空気乾燥により、１０３ｍｇ（理論値の８９．７％）の標記化合物を得た。
PLM (100x):  結晶性
DSC:  175℃ (dec., ΔH = -224 J/g)
TGA:  分解前の3% の重量損失
LC-MS (方法3): Rt = 0.91 min
MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.57 and 3.66 (2 s, 3H), 5.93 (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.65 (br s, 4H), 8.02 and 8.32 (2 s, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.83 (s, 1H), 13.0 (br s, 1H).
C19H16F2N8O2 + HNO3 + 0.75 H2Oの元素分析:
計算値: %C  45.38; %H  3.71; %N  25.07;
測定値:  %C  45.4; %H  3.7; %N  25.0.
【０１６１】
Ｂ．薬理活性の評価
本発明にかかる化合物の薬理活性は、以下のアッセイにより明らかにされ得る：
Ｂ−１．インビトロでの血管弛緩効果
ウサギを首への強打により気絶させ、放血した。大動脈を取り出し、付着する組織を取り除いて、幅１．５ｍｍの輪に切り分ける。この輪を、カルボジェンでガス処理し、以下の組成（それぞれｎＭ）：塩化ナトリウム  １１９；塩化カリウム：４．８；塩化カルシウム二水和物：１；硫酸マグネシウム七水和物：１．４；リン酸二水素カリウム：１．２；重炭酸ナトリウム：２５；グルコース：１０を有する３７℃のクレブス−ヘンゼライト溶液を含む５ｍｌの組織バッチ（organ bath）中に、初張力（initial tension）下で個別に置く。収縮の力は、Ｓｔａｔｈａｍ  ＵＣ２細胞を用いて検出し、Ａ／Ｄコンバータ（ＤＡＳ−１８０２  ＨＣ、Keithley Instruments、munich）で増幅およびデジタル化して、チャート式記録計で同時に記録する。収縮をもたらすために、フェニルエフリンを、追加的にバッチに加え、濃度を上昇させる。幾つかの対照サイクル後に、調査する物質を、それぞれの更なる試行において加え、各ケースで投薬量を増加させ、達成された収縮の最も大きいものを、最終の処理試行で達した収縮の最も大きいものと比較する。最も大きい対照値を５０％まで下げるのに必要な濃度をこれにより算出する（ＩＣ５０値）。この標準投与量は５μｌであり、バッチ溶液のＤＭＳＯの比率は０．１％に相当する。
【０１６２】
発明にかかる化合物の代表的なＩＣ５０値を、以下のテーブル（テーブル１）に示す：
テーブル１：
【表２】
0005896991.tif 000047
【０１６３】
Ｂ−２．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞系に対する効果
発明にかかる化合物の細胞活動は、F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005)に記載されるように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞系を用いて決定する。
【０１６４】
発明にかかる化合物の代表値（ＭＥＣ＝最低限有効濃度）を、以下のテーブル（テーブル２）に示す：
テーブル２：
【表３】
0005896991.tif 000048
【０１６５】
Ｂ−３．意識のある（conscious）高血圧自然発症ラットにおける血圧の無線遠隔（ratiotelemtric）測定
DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USAから商業的に入手可能な遠隔測定システムを、下記する、意識のあるラットにおける血圧測定に用いた。
このシステムは、３つの主たる構成から成る：
−  植込み型送信機（Physiotel（登録商標）遠隔測定送信機）
−  受信機（Physiotel（登録商標）受信機）、マルチプレクサ（DSI Data Exchange Matrix）を介して下記コンピュータに連結される
−  データ収集コンピューター。
【０１６６】
この遠隔測定システムは、それらの通常の生息地での意識のある動物の血圧、心拍数および体動を連続的に記録することを可能にする。
【０１６７】
動物材料
京都大学医学部、岡本（１９６３年）によるＳＨＲ／ＮＣｒｌは、非常に高い血圧を有する雄のＷｉｓｔａｒ  Ｋｙｏｔｏラットと、わずかに高い血圧を有する雌のラットとの交配種であり、Ｆ１３で、米国立衛生研究所に譲渡された。
送信機の埋め込み後、実験動物は単独で３Ｍａｋｒｏｌｏｎケージで飼育する。ラットは、標準食事および水を自由に摂取できる。
実験研究室での日／夜リズムは、午前６．００時と午後７．００時に部屋の照明により変える。
【０１６８】
送信機の埋め込み
使用される遠隔測定送信機ＴＡ１１  ＰＡ−Ｃ４０は、最初の試験使用の少なくとも１４日前に、無菌条件下で実験動物に外科的に埋め込まれる。このように機器が取り付けられた動物は、傷が治癒し埋め込みが定着した後に、繰り返し用いることができる。
【０１６９】
埋め込みに関しては、絶食動物をペントバルビタール（Nembutal, Sanofi: 50 mg/kg i.p.）で麻酔し、その腹部の広域の毛を剃り、消毒する。腹腔を白線に沿って切開した後、液体を満たした測定カテーテルのシステムを、分岐点より上の頭側方向に下行大動脈に挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）3M）を用いて固定する。送信機ハウジングを、腹膜内で腹壁筋に取り付け、傷の多層閉鎖（layered closure）を行う。
抗生物質（Tardomyocel COMP、Bayer、1ml/kgのs.c.）を、感染予防のために、手術後に投与する。
【０１７０】
物質および溶液
特に明記しない限り、試験される物質は、ケースごとに、動物群（ｎ＝６）に強制栄養により経口投与される。試験物質は、適切な混合溶媒に溶解または０．５％強度Ｔｙｌｏｓｅに懸濁し、適宜、５ｍｌ／体重ｋｇの投与量とされる。
動物の溶媒処理群を対照として用いる。
【０１７１】
試験手順
単位プレゼントを測定する遠隔測定は、２４匹の動物で構成される。各実験は、実験番号（V年月日）にて記録する。
システム内で生存する機器を取り付けられた各ラットは、分離型の受信アンテナ(1010 Receiver, DSI)が割当てられる。
埋め込まれた送信機は、組み込まれた磁気スイッチによって外部から作動させることができ、実験の前段階で、送信に切り替えられる。発せられた信号は、データ収集システム（Dataquest（商標）A.R.T. Windows（登録商標）版, DSI）によってオンラインで検出でき、適切に処理される。データは、この目的のために作成され、実験番号が付されたファイル内に、ケースごとに格納される。
【０１７２】
標準的な手順で、下記項目をケースごとに１０秒間、測定する：
−  収縮期血圧（ＳＢＰ）
−  拡張期血圧（ＤＢＰ）
−  平均血圧（ＭＡＰ）
−  心拍数（ＨＲ）
−  活性（ＡＣＴ）。
【０１７３】
測定値の取得は、５分間隔でコンピューター制御化で繰り返される。絶対値として得られるソースデータは、その際に測定された大気圧（Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1）を用いて線図中で補正され、そして、個々のデータとして保管される。さらなる技術的な詳細は、製造会社（ＤＳＩ）から、多くの文書にて得られる。
特に明記しない限り、試験物質は、実験日の午前９．００時に投与される。投与後、上記パラメータを２４時間にわたって測定する。
【０１７４】
評価
実験終了後、取得した個々のデータを、分析ソフトウェア（Dataquest（商標）A.R.T.（商標） Analysis）を用いて分類する。ブランク値を物質投与前２時間であるとみなし、結果として、選択されたデータセットは実験日の午前７．００時から翌日の午前９．００時までの期間を含む。
【０１７５】
データは、平均（１５分平均）測定により、予め設定可能な時間にわたってスムージングされ、テキストファイルを記憶媒体に転送される。この方法で事前に分類されて圧縮された測定値を、Excelテンプレートに移し、表を作成する。実験の各日に関して、得られたデータを、実験の数を有する専用ファイルに格納する。結果および試験プロトコルは、紙で、数字で分類されてファイルされる。
【０１７６】
発明にかかる化合物のための代表的値を、以下のテーブル（テーブル３）に示す：
テーブル３：
【表４】
0005896991.tif 000049
【０１７７】
引用文献
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Mussig, Georg Ertl and Bjorn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994.  
【０１７８】
Ｂ−４．静脈内投与および経口投与後の薬物速度論パラメータの決定：
物質の薬物速度論パラメータは、雄のＣＤ−１マウス、雄Ｗｉｓｔａｒラットおよび雌のビーグルで測定した。投与量は、マウスの場合１０ｍｌ／ｋｇ、ラットの場合５ｍｌ／ｋｇおよびイヌの場合０．５ｍｌ／ｋｇである。静脈内投与は、マウスおよびラットの場合、種特異的血漿／ＤＭＳＯ（９９／１）の製剤、および、イヌの場合、水／ＰＥＧ４００／エタノール（５０／４０／１０）の製剤を介した投与である。血液のより簡便な除去については、シリコーン・カテーテルを、物質の投与前に、ラットの右外頸静脈に挿入する。この外科処置は、イソフルラン麻酔を用いた実験および鎮痛薬（アトロピン／リマディ（３／１）０．１ｍｌ  ｓ．ｃ．）投与の前のいずれかの日に行う。物質の投与は、マウスの場合、ｉ．ｖ．ボーラスとして、ラットの場合、ｉ．ｖ．ボーラスとして、又は１５分の注入を介して、および、イヌの場合、１５分の注入を介しての投与である。血液の除去は、マウスの場合、０．０３３、０．０８３、０．１７、０．５、１、２、３、４、６、７および２４時間後、イヌおよびラットの場合、１５分の注入後、０．０８３、０．２５、０．２８  ０．３３、０．４２、０．７５、１、２、３、４、６、７および２４時間後、ラットの場合、ｉ．ｖ．ボーラス投与後、０．０３３、０．０８３、０．１７、０．５、１、２、３、４、６、７および２４時間である。すべての種について、強制栄養を介した溶解された物質の経口投与は、水／ＰＥＧ４００／エタノール製剤（５０／４０／１０）に基づいて行われる。ここで、ラットおよびイヌの血液の除去は、０．０８３、０．１７、０．５、０．７５、１、２、３、４、６、７および２４時間後である。血液は、ヘパリン化チューブ（heparinized tube）に取り出す。次いで、血漿を、遠沈分離によって取得し、要すれば、それを更なる処理を行うまで−２０℃で保存することができる。
【０１７９】
内部標準（ＺＫ  ２２８８５９）を未知試料、校正試料およびＱＣｓに加え、タンパク質を過剰量のアセトニトリルを用いて沈殿させる。酢酸アンモニウム緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ  ６．８（実施例１／３）またはｐＨ  ３．０（実施例２））の添加および後の激しい攪拌後に、混合物を1０００ｇで遠心分離し、上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（API 4000、AB Sciex）により試験する。クロマトグラフィー分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００−ＨＰＬＣにて実施する。注入量は、１０μｌである。使用される分離カラムは、温度４０℃に調節された、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ８（２）  １００Ａ  ５０ｘ２ｍｍである。実施例１に関しては、４００μｌ／分の２成分移動相グラジエントが用いられる（Ａ：０．０１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液  ｐＨ  ６．８、Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸）：０分（Ａ  ９０％）、１分（Ａ  ９０％）、３．５分（Ａ  １５％）、４．５分（Ａ  １５％）、４．６分（Ａ  ９０％）、７分（Ａ  ９０％）。実施例２に関しては、５００μｌ／分の２成分移動相グラジエントが用いられる（Ａ：０．０１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液  ｐＨ  ３．０、Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸）：０分（Ａ  ９０％）、１．５分（Ａ  ９０％）、３．５分（Ａ  １０％）、４．５分（Ａ  １０％）、５分（Ａ  ９０％）、７分（Ａ  ９０％）。実施例３に関して、５００μｌ／分の２成分移動溶媒グラジエントが代わりに用いられる（Ａ：０．０１Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液  ｐＨ  ６．８、Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸）：０分（Ａ  ９０％）、１分（Ａ  ９０％）、３分（Ａ  １０％）、４分（Ａ  １０％）、４．５分（Ａ  ９０％）、６分（Ａ  ９０％）。Ｔｕｒｂｏ  Ｖイオン源の温度は５００℃である。以下のＭＳ機器パラメータを用いる：ｃｕｒｔａｉｎガス  ２０単位（実施例１）、１６単位（実施例２）または１５単位（実施例３）、イオン・スプレー電圧  ５ｋＶ（実施例１／２）または４．５単位（実施例３）、ガス１  ３５単位（実施例１／３）または２５単位（実施例２））、ガス２  ３０単位、ＣＡＤガス  ４単位（実施例１／３）または３単位（実施例２）。物質は、特有のＭＲＭ実験の抽出イオンクロマトグラムを用いて、ピークの高さまたは面積により定量される。
【０１８０】
決定された血漿濃度/時間プロットは、有効な薬物速度論算出プログラムＫｉｎＥｘ（Ｖｅｒｓ．２．５および３）を実施して、薬物速度論パラメータ、例えばＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ＭＲＴ（平均滞流時間）、ｔ１／２（半減期）およびＣＬ（クリアランス）を算出するのに用いられる。
【０１８１】
実質的な定量が血漿中で行われるため、それは、適切な方法で薬物速度論的パラメータを調整することが可能であるために物質の血液/血漿分布を決定するのに必要である。この目的で、規定量の物質をヘパリン添加した全血中で、ロッキングローターミキサーにて２０分間インキュベートした。１０００ｇで２０分の遠心分離後に、血漿濃度を測定し（上記参照）、ｃｂ／ｃｐ値の商を算出することによって決定した。
【０１８２】
発明にかかる化合物０．３ｍｇ／ｋｇのラットへの静脈内投与後に、以下の値が記録された：
【表５】
0005896991.tif 000050
＊  １５分注入
＊＊  ｉ．ｖ．ボーラス投与
【０１８３】
Ｂ−５．安全プロフィール
発明にかかる物質は、ＯＥＣＤ（化学薬品を試験するためのＯＥＣＤガイドライン、Ｎｏ．４０７）およびＩＣＨ（３ＢＳ２Ａ）ガイドラインに従った非臨床的安全試験により確立された、生体内で驚くほど好ましい安全プロフィールを示す。
【０１８４】
Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明にかかる化合物は、以下のとおりに医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
１００ｍｇの本発明にかかる化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシデンプン（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０１８５】
製造：
本発明にかかる化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）を用いて造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状は、上記参照）。圧縮に用いられる指針値は、１５ｋＮの押圧である。
【０１８６】
経口投与用の懸濁剤：
組成：
１０００ｍｇの本発明にかかる化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのＲｈｏｄｉｇｅｌ（登録商標）（FMC, Pennsylvania, USAのキサンタンガム）および９９ｇの水。
１００ｍｇの本発明の化合物の単回用量は、経口懸濁剤１０ｍｌに相当する。
製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノール中に懸濁し、本発明にかかる化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０１８７】
経口投与用の液剤：
組成：
５００ｍｇの本発明にかかる化合物、２.５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール４００。１００ｍｇの本発明にかかる化合物の単回用量は、２０ｇの経口液剤に相当する。
製造：
本発明にかかる化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明にかかる化合物が完全に溶解するまで、混合操作を継続する。
ｉ.ｖ.液剤：
本発明にかかる化合物を、生理的に許容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に分注する。