(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の３，５−ビス（ハロアルキル）−ピラゾール誘導体：
【化１】
0005931291.tif 000024
の合成方法であって、
下記一般式（ＩＩａ）の３，５−ビス（ハロアルキル）−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体：
【化２】
0005931291.tif 000025
を高温で銅化合物および塩基と反応させることで製造することができる方法。
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルまたはＣ７−１９−アルキルアリール、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＸ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯ（Ｃ１−１２）−アルキルから選択され、
Ｘは互いに独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；
Ｒ２およびＲ３は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルから選択される。］
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−１２−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯＯ−（Ｃ１−１２）−アルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ３が互いに独立に、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｃｌから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯ−（Ｃ１−１２）−アルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ３が互いに独立に、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｃｌから選択される請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がＨまたはＣＨ３である請求項１から３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２がＣＦ２Ｈである請求項１から４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記有機塩基が１，１０−フェナントロリン、キノリンおよびＮＭＰの混合物である請求項１から５のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記有機塩基が１，１０−フェナントロリンおよびＮＭＰの混合物である請求項１から５のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記有機塩基が１，１０−フェナントロリンおよびキノリンの混合物である請求項１から５のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記反応混合物に水を加える請求項１から８のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
１当量のピラゾール酸について、０．０２から０．０８当量の水を前記反応混合物に加える、請求項１から８のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
反応温度が４０℃から１９０℃である請求項１から１０のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
反応温度が６０℃から１８０℃である請求項１から１０のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
反応温度が８０℃から１７５℃である請求項１から１０のうちのいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，５−ビス（ハロアルキル）−ピラゾール誘導体合成のための３，５−ビス（ハロアルキル）−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体の脱カルボキシル化に関する。
【背景技術】
【０００２】
３，５−ビス（ハロアルキル）−ピラゾール誘導体は、ＷＯ２００７／０１４２９０、ＷＯ２００８／０１３９２５、ＷＯ２００８／０１３６２２、ＷＯ２００８／０９１５９４、ＷＯ２００８／０９１５８０、ＷＯ２００９／０５５５１４、ＷＯ２００９／０９４４０７、ＷＯ２００９／０９４４４５、ＷＯ２００９／１３２７８５、ＷＯ２０１０／０３７４７９、ＷＯ２０１０／０６５５７９、ＷＯ２０１０／０６６３５３、ＷＯ２０１０／１２３７９１、ＷＯ２０１０／１４９２７５、ＷＯ２０１１／０５１２４３、ＷＯ２０１１／０８５１７０、ＷＯ２０１１／０７６６９９に記載のもののような作物保護化学物質の製造のための重要な構成単位である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０１４２９０
【特許文献２】ＷＯ２００８／０１３９２５
【特許文献３】ＷＯ２００８／０１３６２２
【特許文献４】ＷＯ２００８／０９１５９４
【特許文献５】ＷＯ２００８／０９１５８０
【特許文献６】ＷＯ２００９／０５５５１４
【特許文献７】ＷＯ２００９／０９４４０７
【特許文献８】ＷＯ２００９／０９４４４５
【特許文献９】ＷＯ２００９／１３２７８５
【特許文献１０】ＷＯ２０１０／０３７４７９
【特許文献１１】ＷＯ２０１０／０６５５７９
【特許文献１２】ＷＯ２０１０／０６６３５３
【特許文献１３】ＷＯ２０１０／１２３７９１
【特許文献１４】ＷＯ２０１０／１４９２７５
【特許文献１５】ＷＯ２０１１／０５１２４３
【特許文献１６】ＷＯ２０１１／０８５１７０
【特許文献１７】ＷＯ２０１１／０７６６９９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
１個のハロアルキル置換基を有する４−カルボン酸ピラゾール類の脱カルボキシル化反応のあまり発達していない。文献では二つの参考文献のみがある。実際、得られる生成物は非常に揮発性が高いことから、単離は非常に困難である。
【０００５】
５−メチル−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸は、キノリン中の銅粉との反応によって５−メチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチルピラゾールに変換されるが（Ｋ．  Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊｐｎ．，  １９８６，  ２６３１−２６３２）、収率は３２％に達するに過ぎない。
【０００６】
Ｍａｇｇｉｏらは、無希釈にて融点で１時間加熱することによる、３０％という低収率での５−アミノ−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の脱カルボキシル化を記載している（Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ２３８６−２３９４）。
【０００７】
複数のハロアルキル置換基を有する４−カルボン酸ピラゾールの脱カルボキシル化については方法は記載されていない。
【０００８】
Ｇｕｉｌｌｏｕらは、１，１０−フェナントロリンおよび炭酸セシウム存在下でのＣｕ２Ｏを用いるピラゾール類での銅触媒の前脱カルボキシル化を記載している（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０１０，  ６６，  ２６５４−２６６３）。その反応は、ＤＭＦ中、過酷な条件下で行う（２００℃で２時間のマイクロ波照射）。銅および銀触媒を用いる金属触媒の前脱カルボキシル化反応がＧｏｏｓｅｎらによって記載されている（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２０１２，  １８４−１９３）。これらの反応は芳香族およびヘテロ芳香族カルボン酸で行うが、この反応はビス（ハロアルキル）−置換基を有する物質については示されていない。ヘテロ芳香族カルボン酸上のビス（ハロアルキル）−置換基は、良くない形で脱カルボキシル化反応を行うことが知られている（例えば、非常に低収率または収量なし）。
【０００９】
本発明は、上記の方法の欠点を回避しながらの３，５−ビス（ハロアルキル）−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体の効率的な脱カルボキシル化方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
驚くべきことに、下記一般式（Ｉ）の３，５−ビス（ハロアルキル）−ピラゾール誘導体：
【化１】
0005931291.tif 000002
【００１１】
は、下記一般式（ＩＩａ）の３，５−ビス（ハロアルキル）−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体：
【化２】
0005931291.tif 000003
【００１２】
を、高温で銅化合物および塩基と反応させることで製造することができる。
【００１３】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルまたはＣ７−１９−アルキルアリール、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＸ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯ（Ｃ１−１２）−アルキルから選択され、
Ｘは互いに独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；
Ｒ２およびＲ３は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルから選択される。
【００１４】
式（Ｉ）によるピラゾール類は、良好な収率および純度で製造可能であることから、本発明による方法は、最新の技術で記載の方法の欠点を克服するものである。
【００１５】
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−１２−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯＯ−（Ｃ１−１２）−アルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ３が互いに独立に、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｃｌから選択される、式（Ｉ）のピラゾール類の製造方法に関するものである。
【００１６】
本発明の特別に好ましい実施形態は、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯ−（Ｃ１−１２）−アルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ３が互いに独立に、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｃｌから選択される、式（Ｉ）のピラゾール類の製造方法に関する。
【００１７】
さらなる好ましいものは、
Ｒ１がＨまたはＣＨ３である式（Ｉ）のピラゾール類の製造方法に関する本発明の実施形態である。
【００１８】
さらなる好ましいものは、
Ｒ２がＣＦ２Ｈである式（Ｉ）のピラゾール類の製造方法に関する本発明の実施形態である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
一般的定義
本発明の文脈において、「ハロゲン」（Ｈａｌ）という用語は、異なった形で定義されない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素、塩素および臭素、より好ましくはフッ素および塩素を含む群から選択される要素を包含するものである。
【００２０】
置換されていても良い基は、モノ置換または多置換されていても良く、多置換の場合の置換基は同一であっても異なっていても良い。
【００２１】
ハロアルキル：１から６個、好ましくは１から３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基（上記で記載）であって、これらの基における一部または全ての水素が上記で記載のハロゲン原子によって置き換わっていても良いもの。例えば、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、例えばクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルおよび１，１，１−トリフルオロプロプ−２−イル（これらに限定されるものではない）である。この定義は、別途定義がない限り、複合置換基の一部としてのハロアルキル、例えばハロアルキルアミノアルキルなどにも適用される。好ましくは、１以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル基、例えばトリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ２）、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ２ＣｌまたはＣＦ３ＣＣｌ２である。
【００２２】
本発明の文脈におけるアルキル基は、異なった形で定義されない限り、直鎖、分岐もしくは環状飽和ヒドロカルビル基である。定義Ｃ１−Ｃ１２−アルキルはアルキル基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えばメチル、エチル、ｎ−、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルまたはｎ−ドデシルの意味を包含する。
【００２３】
本発明の文脈におけるアルケニル基は、異なった形で定義されない限り、少なくとも一つの単一不飽和（二重結合）を含む直鎖、分岐もしくは環状ヒドロカルビル基である。定義Ｃ２−Ｃ１２−アルケニルは、アルケニル基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えば、ビニル；アリル（２−プロペニル）、イソプロペニル（１−メチルエテニル）；ブタ−１−エンイル（クロチル）、ブタ−２−エンイル、ブタ−３−エンイル；ヘキサ−１−エンイル、ヘキサ−２−エンイル、ヘキサ−３−エンイル、ヘキサ−４−エンイル、ヘキサ−５−エンイル；ヘプタ−１−エンイル、ヘプタ−２−エンイル、ヘプタ−３−エンイル、ヘプタ−４−エンイル、ヘプタ−５−エンイル、ヘプタ−６−エンイル；オクタ−１−エンイル、オクタ−２−エンイル、オクタ−３−エンイル、オクタ−４−エンイル、オクタ−５−エンイル、オクタ−６−エンイル、オクタ−７−エンイル；ノナ−１−エンイル、ノナ−２−エンイル、ノナ−３−エンイル、ノナ−４−エンイル、ノナ−５−エンイル、ノナ−６−エンイル、ノナ−７−エンイル、ノナ−８−エンイル；デカ−１−エンイル、デカ−２−エンイル、デカ−３−エンイル、デカ−４−エンイル、デカ−５−エンイル、デカ−６−エンイル、デカ−７−エンイル、デカ−８−エンイル、デカ−９−エンイル；ウンデカ−１−エンイル、ウンデカ−２−エンイル、ウンデカ−３−エンイル、ウンデカ−４−エンイル、ウンデカ−５−エンイル、ウンデカ−６−エンイル、ウンデカ−７−エンイル、ウンデカ−８−エンイル、ウンデカ−９−エンイル、ウンデカ−１０−エンイル；ドデカ−１−エンイル、ドデカ−２−エンイル、ドデカ−３−エンイル、ドデカ−４−エンイル、ドデカ−５−エンイル、ドデカ−６−エンイル、ドデカ−７−エンイル、ドデカ−８−エンイル、ドデカ−９−エンイル、ドデカ−１０−エンイル、ドデカ−１１−エンイル；ブタ−１，３−ジエニルまたはペンタ−１，３−ジエニルの意味を包含する。
【００２４】
本発明の文脈におけるアルキニル基は、異なった形で定義されない限り、少なくとも一つの二重不飽和（三重結合）を含む直鎖、分岐もしくは環状ヒドロカルビル基である。定義Ｃ２−Ｃ１２−アルキニルは、アルキニル基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えば、エチニル（アセチレニル）；プロプ−１−インイルおよびプロプ−２−インイルの意味を包含する。
【００２５】
シクロアルキル：３から８個、好ましくは３から６個の炭素環員を有する単環式の飽和ヒドロカルビル基、例えばシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル（これらに限定されるものではない）。この定義は、別途定義がない限り、複合置換基の一部としてのシクロアルキル、例えばシクロアルキルアルキルなどにも適用される。
【００２６】
本発明の文脈におけるアリール基は、異なった形で定義されない限り、１個、２個またはそれより多いＯ、Ｎ、ＰおよびＳから選択されるヘテロ原子を有することができる芳香族ヒドロカルビル基である。定義Ｃ６−１８−アリールは、５から１８個の骨格原子を有するアリール基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含し、その炭素原子はヘテロ原子に代えることができる。具体的には、この定義は、例えば、フェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチルおよびアントラセニル；２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イルおよび１，３，４−トリアゾール−２−イル；１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル；３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イルおよび１，２，４−トリアジン−３−イルの意味を包含する。
【００２７】
本発明の文脈におけるアリールアルキル基（アラルキル基）は、異なった形で定義されない限りアリール基によって置換されており、１個のＣ１−８−アルキレン鎖を有することができ、アリール骨格にＯ、Ｎ、ＰおよびＳからの１以上のヘテロ原子を有することができるアルキル基である。定義Ｃ７−１９−アラルキル基は、骨格およびアルキレン鎖に合計で７から１９個の原子を有するアリールアルキル基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えば、ベンジルおよびフェニルエチルの意味を包含する。
【００２８】
本発明の文脈におけるアルキルアリール基（アルカリール基）は、異なった形で定義されない限り、アルキル基によって置換され、１個のＣ１−８−アルキレン鎖を有することができ、アリール骨格でＯ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を有することができるアリール基である。定義Ｃ７−１９−アルキルアリール基は、骨格およびアルキレン鎖において合計７から１９個の原子を有するアルキルアリール基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えば、トリルまたは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジメチルフェニルの意味を包含する。
【００２９】
本発明の文脈で使用される中間体という用語は、本発明による方法で生じ、さらなる化学的処理のために製造され、その処理で消費もしくは使用されて別の物質に変換される物質を説明するものである。中間体は多くの場合、単離および中間的に保存することができるか、その後の反応段階で事前の単離を行うことなく使用される。「中間体」という用語は、多段階反応（段階的反応）で一時的に生じ、反応のエネルギープロファイルにおける極小を割り当てることができる概して不安定で短寿命の中間体も包含する。
【００３０】
本発明の化合物は、可能な異なる異性体型の混合物として、特別には立体異性体、例えばＥおよびＺ異性体、トレオおよびエリトロ異性体および光学異性体の混合物として、しかしながら適切な場合は互変異体の混合物としても存在し得る。ＥおよびＺの両方の異性体が開示および特許請求され、トレオおよびエリトロ異性体、そして光学異性体、これらの異性体の混合物、さらには可能な互変異体型の混合物も開示および特許請求される。
【００３１】
方法の説明
【化３】
0005931291.tif 000004
【００３２】
図式１：３，５−ビス（ハロアルキル）−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体からの３，５−ビス（ハロアルキル）−ピラゾール誘導体の合成
脱カルボキシル化段階を、銅化合物、塩基、適宜に水および適宜に溶媒の存在下に行う。
【００３３】
銅化合物は、Ｃｕ、Ｃｕ２Ｏ、ＣｕＯ、ＣｕＣｌ、ＣｕＩから選択され；好ましいものはＣｕおよびＣｕ２Ｏである。
【００３４】
銅化合物の量は広い範囲内で変動可能であり、好ましくはそれは、１当量のピラゾール酸について０．０１から１当量の範囲内であり、より好ましくは０．０５から０．５当量、最も好ましくは０．０５当量である。
【００３５】
本発明による方法に使用される塩基は、有機または無機塩基である。単一化合物または異なる化合物の混合物を塩基として用いることができる。無機塩基は、炭酸セシウムおよび炭酸カリウムを含む群から選択される。有機塩基は、キノリン、ピリジン類、アルキルピリジン類、フェナントロリン、Ｎ−メチルモルホリン、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミドを含む群から選択される。好ましいものは、有機塩基の使用である。塩基の混合物を用いることも好ましい。特別に好ましいものは、有機塩基の混合物である。
【００３６】
有機塩基の混合物は、例えば二元混合物、三元混合物および四元混合物である。三元混合物は例えば、１，１０−フェナントロリン、ＮＭＰおよびキノリン；１，１０−フェナントロリン、ピリジンおよびＮＭＰ；１，１０−フェナントロリン、ＤＭＦおよびピリジン；１，１０−フェナントロリン、キノリンおよびピリジン；１，１０−フェナントロリン、キノリンおよびＤＭＦ；１，１０−フェナントロリン、Ｎ−メチルモルホリンおよびキノリン；１，１０−フェナントロリンＮ−メチルモルホリンおよびＤＭＦ；１，１０−フェナントロリン、Ｎ−メチルモルホリンおよびピリジンである。二元混合物は例えば、１，１０−フェナントロリンおよびＮＭＰ；１，１０−フェナントロリンおよびピリジン；１，１０−フェナントロリンおよびＤＭＦ；１，１０−フェナントロリンおよびキノリン；１，１０−フェナントロリンおよびＮ−メチルモルホリン；１，１０−フェナントロリンおよびアルキルピリジン類；１，１０−フェナントロリンおよびジメチルアセトアミドである。
【００３７】
好ましいものは、有機塩基の三元混合物である。好ましいものは、１，１０−フェナントロリン、キノリンおよびＮＭＰの混合物である。
【００３８】
有機塩基の三元混合物において、いずれか二つの化合物間の体積比は互いに独立に、１００：１から１：１００、好ましくは５０：１から１：５０、より好ましくは、２５：１から１：２５、最も好ましくは１５：１から１：１５である。
【００３９】
本発明に従って使用可能な有機塩基の三元混合物のいずれか二つの化合物間のさらなる体積比は、互いに独立に、１００：１から１：１００、９０：１から１：９０、８０：１から１：８０、７０：１から１：７０、６０：１から１：６０、４０：１から１：４０、３０：１から１：３０、１０：１から１：１０、５：１から１：５であり、この順に好ましさが高くなる。
【００４０】
有機塩基の三元混合物における好ましい体積比は、１：５０：５０から１：１：１であり；より好ましくは１：５：２０から１：５：５である。
【００４１】
特別に好ましくは、１，１０−フェナントロリン（Ａ）、キノリン（Ｂ）およびＮＭＰ（Ｃ）の混合物の体積比は１：５：２０から１：５：５（（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ））である。
【００４２】
有機塩基の量は、広い範囲で変動可能である。好ましくはそれは、１当量のピラゾール酸について０．１から３０当量の範囲内であり、より好ましくは０．５から１０当量である。最も好ましくは、６当量の有機塩基である。
【００４３】
本発明による方法の反応時間は概して、あまり重要ではなく、反応体積によって決まり得る。好ましくはそれは、３から１２時間の範囲内である。
【００４４】
本発明による方法の温度は、４０から１９０℃；好ましくは６０℃から１８０℃、より好ましくは８０℃から１７５℃の範囲である。
【００４５】
本発明による脱カルボキシル化反応に溶媒を用いても良い。その溶媒は例えば、メシチレンまたはジクロロベンゼンである。溶媒の量は広い範囲内で変動可能である。好ましくはそれは１当量のピラゾール酸に対して０．１から４０当量の範囲である。より好ましくは０．２から２０当量である。最も好ましくは、本発明による反応は追加の溶媒を用いずに行う。
【００４６】
本発明による脱カルボキシル化反応に水を用いても良い。水の量は広い範囲内で変動可能である。好ましくはそれは、１当量のピラゾール酸に対して０．００１から０．１当量の範囲内であり、より好ましくは０．０２から０．０８当量である。
【００４７】
脱カルボキシル化は酸性条件下で行うこともできる。この段階に好ましい酸は、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＣＨ３ＣＯＯＨ、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、ｐ−トルエンスルホン酸、発煙硫酸、ＨＦである。酸の量は広い範囲内で変動可能である。好ましくはそれは１当量のピラゾール酸に対して０．１から１．５当量の範囲内であり、より好ましくは０．５から１．２当量である。酸性脱カルボキシル化は、好ましくは水中で進行する。酸性脱カルボキシル化は、５０から２２０℃の範囲の温度で、好ましくは７０℃から２１０℃の範囲の温度で、より好ましくは８０℃から１９０℃で行う。反応時間は一般的にはあまり重要ではなく、反応体積によって決まり得る。好ましくはそれは、２から７時間の範囲内である。
【００４８】
脱カルボキシル化は塩基性条件下でも行うことができる。好ましい無機塩基は、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｂａ（ＯＨ）２、ＮＨ４ＯＨ、ｎ−ＢｕＯＮａである。特別に好ましい塩基は、Ｋ２ＣＯ３およびＣｓ２ＣＯ３である。塩基の量は広い範囲内であることができる。好ましくはそれは１当量のピラゾール酸に対して０．１および１．５当量の範囲内であり、より好ましくは０．５から１当量である。塩基性脱カルボキシル化は、４０から１５０℃の範囲の温度で、好ましくは５０℃から１４０℃の範囲の温度で、より好ましくは８０℃から１２０℃で行う。反応時間は一般的にはあまり重要ではなく、反応体積によって決まり得る。好ましくはそれは、１から７時間の範囲内である。塩基性条件下での脱カルボキシル化は、ＮＭＰ、キノリン、ジメチルアセトアミド、１，１０−フェナントロリンまたはメシチレンなどの高沸点溶媒の存在下に行っても良い。
【００４９】
式（ＩＩ）の３，５−ビス（ハロアルキル）ピラゾール
【化４】
0005931291.tif 000005
【００５０】
［Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルまたはＣ７−１９−アルキルアリール、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＸ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯ−（Ｃ１−１２）−アルキルから選択され、
Ｘは互いに独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、
Ｒ２およびＲ３は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、ＣＮおよび（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ５およびＲ６は互いに独立に、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルおよびＣ７−１９−アルキルアリールから選択され、またはＲ５およびＲ６がそれらが結合している窒素原子とともに５員環もしくは６員環を形成している。］は、下記のように製造することができる。
【００５１】
段階Ａ）において、式（ＩＩＩ）のα，α−ジハロアミン：
【化５】
0005931291.tif 000006
【００５２】
［ＸはＣｌまたはＦであり、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は上記に記載の通りである。］を、下記式（ＩＶ）の化合物：
【化６】
0005931291.tif 000007
【００５３】
［これらの基はそれぞれ上記で定義の通りである。］と反応させ、段階Ｂ）において、生成物を下記式（Ｖ）のヒドラジン：
【化７】
0005931291.tif 000008
【００５４】
［Ｒ１は上記の通りである。］と反応させる。
【化８】
0005931291.tif 000009
【００５５】
図式２：式（ＩＩ）の３，５−ビス（ハロアルキル）ピラゾール類の製造
段階Ａ）において、式（ＩＩＩ）のα，α−ジハロアミンを、適宜にルイス酸［Ｌ］の存在下に、式（ＩＶ）の化合物と反応させる。
【００５６】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＴＦＥＤＭＡ）、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１，１，２−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、１，１，２−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）エチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（イシカワ試薬）、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよび１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（ヤロベンコ試薬）である。
【００５７】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、アミノアルキル化剤として用いられる。ＴＦＥＤＭＡなどのα，α−ジハロアミンおよびイシカワ試薬は市販されているか、製造することができる（Ｙａｒｏｖｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｚｈ．  Ｏｂｓｈｃｈ．  Ｋｈｉｍ．  １９５９，  ２９，  ２１５９、Ｃｈｅｍ．  Ａｂｓｔｒ．  １９６０，  ５４，  ９７２４またはＰｅｔｒｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｆｌｕｏｒ．  Ｃｈｅｍ．  １０９  （２０１１）２５−３１参照）。
【００５８】
α，α−ジハロアミンを最初にルイス酸［Ｌ］、例えばＢＦ３、ＡｌＣｌ３、ＳｂＣｌ５、ＳｂＦ５、ＺｎＣｌ２と反応させ、次に式（ＩＶ）の化合物および塩基の混合物を実質的に加えるか、好適な溶媒に溶かす（ＷＯ２００８／０２２７７７参照）。
【００５９】
その反応は、−２０℃から＋４０℃の温度で、好ましくは−２０℃から＋３０℃の温度で、より好ましくは−１０から２０℃で、標準圧下に行う。α，α−ジハロアミンの加水分解感受性のため、その反応は不活性ガス雰囲気下に無水装置で行う。
【００６０】
反応時間はあまり重要ではなく、バッチ規模および温度に従って、数分から数時間の範囲内で選択可能である。
【００６１】
１モルのルイス酸［Ｌ］を等モル量の式（ＩＩＩ）のα，α−ジハロアミンと反応させる。
【００６２】
アミノアルキル化（式（ＩＩＩ）の化合物との反応）は好ましくは、塩基の存在下に行う。好ましいものは、トリアルキルアミン類、ピリジン類、アルキルピリジン類、ホスファゼン類および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基；アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）およびアルコキシド類、例えばＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−ＢｕまたはＫＦである。
【００６３】
式（ＩＶ）の化合物における１モルの塩基を、等モル量の式（ＩＩＩ）のα，α−ジハロアミンと反応させる。
【００６４】
好ましいのは、４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エチル類、４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸メチル類、４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチル類、４−クロロ−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチル類、１，１，１−トリフルオロアセトンまたは４−クロロ−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタンニトリル類を含む群から選択される式（ＩＶ）のケト化合物の使用である。
【００６５】
前記式（ＩＶ）のケト化合物は市販されているか、文献に記載の手順に従って製造することができる。
【００６６】
好適な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素類、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリンおよびハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソールなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−またはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類またはスルホランなどのスルホン類である。特に好ましいものは、例えばＴＨＦ、アセトニトリル類、エーテル類、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンであり、例えばアセトニトリル、ＴＨＦ、エーテルまたはジクロロメタンが非常に特に好ましい。
【００６７】
式（ＶＩＩ）の中間体を、事前の後処理を行わずに一般式（Ｖ）のヒドラジン類との環化段階Ｂ）で用いる。
【００６８】
別法として、式（ＶＩＩ）の中間体を単離し、好適な後処理段階および適宜にさらなる精製によって特性決定することができる。
【００６９】
段階Ｂ）における環化は、−４０℃から８０℃の温度で、好ましくは−１０℃から６０℃の温度で、より好ましくは−１０℃から５０℃で、標準圧下に行う。
【００７０】
反応時間はあまり重要ではなく、バッチ規模に応じて、比較的広い範囲内で選択することができる。
【００７１】
代表的には、環化段階Ｂ）は溶媒を変えずに行う。
【００７２】
１モルの式（ＩＶ）の化合物当たり１から２モル、好ましくは１から１．５モルの式（Ｖ）のヒドラジンを用いる。
【００７３】
好ましくは、当該方法の全ての反応段階を同一溶媒中で行う。
【００７４】
前記式（Ｖ）のヒドラジンは市販されているか、例えばＮｉｅｄｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｕｅｒ  Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  （Ｌｅｉｐｚｉｇ）（１９６２），  １７  ２７３−８１；Ｃａｒｍｉ、Ａ．；  Ｐｏｌｌａｋ、  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９６０），  ２５  ４４−４６に記載の方法に従って製造することができる。
【００７５】
好適な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリンおよびハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソールなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−またはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類またはスルホランなどのスルホン類である。特に好ましいものは、例えばアセトニトリル類、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンであり、非常に特に好ましくは、例えばアセトニトリル類、ＴＨＦ、トルエンまたはキシレンである。その反応が終了後、例えば、溶媒を除去し、生成物を除去し、生成物を濾過によって単離し、または生成物を最初に水で洗浄し、抽出し、有機相を除去し、溶媒を減圧下に除去する。
【００７６】
次に、Ｒ４＝ＣＯＯＲ５である式（ＩＩ）の化合物を、Ｒ４＝ＣＯＯＨである式（ＩＩａ）のピラゾール酸に変換することができる。
【００７７】
その変換は通常、酸性条件下または塩基性条件下で行う。
【００７８】
酸性加水分解の場合、好ましいものは、鉱酸、例えばＨ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＳＯ３Ｃｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ３ＰＯ４または有機酸、例えばＣＦ３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸である。その反応は、触媒、例えばＦｅＣｌ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３、ＳｂＣｌ３、ＮａＨ２ＰＯ４を加えることで加速することができる。その反応は同様に、水のみ中で、酸を加えずに行うことも可能である。
【００７９】
塩基性加水分解は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３およびアルカリ金属酢酸塩、例えばＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＬｉＯＡｃおよびアルカリ金属アルコキシド類、例えばＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕなどの無機塩基の存在下に、トリアルキルアミン類、アルキルピリジン類、ホスファゼン類および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基の存在下に行う。好ましいものは、無機塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３である。
【００８０】
その工程段階は、好ましくは２０℃から１５０℃の温度範囲内で、より好ましくは３０℃から１１０℃の温度で、最も好ましくは３０℃から８０℃で行う。
【００８１】
その工程段階は、通常は標準圧下で行う。しかしながら別法として、減圧下または加圧下で行うことも可能である（例えば、オートクレーブでのＨＣｌ水溶液との反応）。
【００８２】
反応時間は、バッチ規模および温度に応じて、１時間から数時間の範囲内で選択することができる。
【００８３】
その反応段階は、実質的にまたは溶媒中で行うことができる。好ましくは、その反応は溶媒中で行う。好適な溶媒は、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール類、脂肪族および芳香族炭化水素、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼンまたはトルエン（これらは、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンのようにフッ素および塩素原子によって置換されていても良い。）；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジグライム、ジメチルグリコール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはＴＨＦ；メチルニトリル、ブチルニトリルまたはフェニルニトリルなどのニトリル類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類またはそのような溶媒の混合物を含む群から選択され、特に好ましくは水、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびアルコール類（エタノール）である。
【００８４】
実施例  
実施例１
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化９】
0005931291.tif 000010
【００８５】
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８．６０ｍｍｏｌ、２．１ｇ）、Ｃｕ２Ｏ（６５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１７６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１５ｍＬ）、キノリン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２滴）を１６０℃で１０時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機相を脱水し、大気圧下にビグロウカラムを用いて溶媒を除去した。生成物であるＮ−メチル−５−トリフルオロメチル−３−ジフルオロメチルピラゾール（０．８５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、５０％）を減圧蒸留によって精製した（沸点：４５から４６℃／２７ｍｂａｒ）。
【００８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５５Ｈｚ）、４．０２（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）ｐｐｍ。
【００８７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１４５．６（ｔ、ＪＣ−Ｆ＝３０Ｈｚ）、１３３．３（ｑ、ＪＣ−Ｆ＝３９．６Ｈｚ）、１１９．５（ｑ、ＣＦ３、ＪＣ−Ｆ＝２６７．２Ｈｚ）、１１０．３（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３３．２Ｈｚ）、１０５．２（ｑ、ＪＣ−Ｆ＝２Ｈｚ）、３８．３（ｑ、Ｎ−ＣＨ３、ＪＣ−Ｆ＝１．６Ｈｚ）ｐｐｍ。
【００８８】
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−６１．５（ＣＦ３）、−１１３．０（ＣＨＦ２）ｐｐｍ。
【００８９】
実施例２から７はいずれも、実施例１のプロトコールに従って製造した。
【００９０】
実施例２
３，５−ビス（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１０】
0005931291.tif 000011
【００９１】
収率７８％、油状物、沸点＝７８−８０℃、２８ｍｂａｒ。
【００９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝６．７３（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．４Ｈｚ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５４．９Ｈｚ）、４．０１（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）ｐｐｍ。
【００９３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１４５．６（ｔ、ＪＣ−Ｆ＝３０Ｈｚ）、１３６．５（ｔ、ＪＣ−Ｆ＝２６．６Ｈｚ）、１１０．６（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３４．１Ｈｚ）、１０８．２（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３６．５Ｈｚ）、１０４．７（ｍ）、３８．１（ｓ、Ｎ−ＣＨ３）ｐｐｍ。
【００９４】
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−１１２．５（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５４．９Ｈｚ）、−１１３．７（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５３．３Ｈｚ）ｐｐｍ。
【００９５】
実施例３
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−５−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１１】
0005931291.tif 000012
【００９６】
収率６３％。油状物、沸点＝５３−５４℃、２８ｍｂａｒ。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝６．８４（ｓ、１Ｈ、Ｈ芳香族）、６．６７（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５４．８Ｈｚ）、４．０５（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）ｐｐｍ。
【００９８】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１４６．０（ｔ、ＪＣ−Ｆ＝３０．１Ｈｚ）、１３１．２（ｔ、ＪＣ−Ｆ＝２８．９Ｈｚ）、１１８．５（ｑｔ、ＣＦ２−ＣＦ３、Ｊ１Ｃ−Ｆ＝２８５．７Ｈｚ、Ｊ２Ｃ−Ｆ＝３７．３Ｈｚ）、１１０．２（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３４．８Ｈｚ）、１０９．８（ｔｑ、ＣＦ２−ＣＦ３、Ｊ１Ｃ−Ｆ＝２５２．７Ｈｚ、Ｊ２Ｃ−Ｆ＝４０．６Ｈｚ）、１０６．９（ｂｒｓ）、３９．２（ｂｒｓ、Ｎ−ＣＨ３）ｐｐｍ。
【００９９】
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−８４．４（ＣＦ２ＣＦ３）、−１１１．１（ＣＦ２ＣＦ３）、−１１３．０（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５４．８Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１００】
実施例４
３−（ジフルオロメチル）−１−フェニル−５−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１２】
0005931291.tif 000013
【０１０１】
収率８８％、ペンタン／Ｅｔ２Ｏ９５：５混合物を用いるＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィーによって単離。
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝７．５４−７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７６（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５４．６Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１０３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１４７．４（ｔ、ＪＣ−Ｆ＝３０．４Ｈｚ）、１３９．１（ｓ）、１３２．４（ｔ、ＪＣ−Ｆ＝２８．１Ｈｚ）、１３０．２（ｓ、）、１２９．１（ｓ、ＣＨフェニル）、１２６．７（ｓ）、１１８．５（ｑｔ、ＣＦ２−ＣＦ３、Ｊ１Ｃ−Ｆ＝２８６．３Ｈｚ、Ｊ２Ｃ−Ｆ＝３６．８Ｈｚ）、１１０．４（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３５．３Ｈｚ）、１０９．５（ｔｑ、ＣＦ２−ＣＦ３、Ｊ１Ｃ−Ｆ＝２５２．０Ｈｚ、Ｊ２Ｃ−Ｆ＝４０．４Ｈｚ）、１０７．５（ｂｒｓ）ｐｐｍ。
【０１０４】
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−８３．９（ＣＦ２ＣＦ３）、−１０７．１（ＣＦ２ＣＦ３）、−１１３．０（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５４．６Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１０５】
実施例５
３−（ジフルオロメチル）−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１３】
0005931291.tif 000014
【０１０６】
収率８４％、ペンタン／Ｅｔ２Ｏ９５：５混合物を用いるＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィーによって単離。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝７．５５−７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５４．６Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１０８】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１４６．９（ｔ、ＪＣ−Ｆ＝３０．５Ｈｚ）、１３８．４（ｓ）、１３４．２（ｑ、ＪＣ−Ｆ＝４０．０Ｈｚ）、１３０．０（ｓ）、１２９．３（ｓ、ＣＨ）、１２５．７（ｓ、ＣＨ）、１１９．２（ｑ、ＣＦ３、ＪＣ−Ｆ＝２６９．４Ｈｚ）、１１０．４（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３５．１Ｈｚ、１０６．４（ｂｒｓ、ＣＨピラゾール）ｐｐｍ。
【０１０９】
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−５８．４（ＣＦ３）、−１１２．９（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５４．６Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１１０】
実施例６
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ジフルオロメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１４】
0005931291.tif 000015
【０１１１】
収率８３％、油状物、沸点＝６８−６９℃、３２ｍｂａｒ。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝６．９４（ｂｒｓ、１Ｈ、Ｈ芳香族）、６．６８（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５４．８Ｈｚ）、１．６９（ｓ、９Ｈ、ＣＨ３）ｐｐｍ。
【０１１３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１４３．５（ｔ、ＪＣ−Ｆ＝３０．４Ｈｚ）、１３２．７（ｑ、ＪＣ−Ｆ＝４０．１Ｈｚ）、１１９．９（ｑ、ＣＦ３、ＪＣ−Ｆ＝２６８．９Ｈｚ）、１１０．８（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３３．９Ｈｚ）、１０８．０（ｑ、ＪＣ−Ｆ＝３．８Ｈｚ）、６４．２（ｓ、ｔＢｕ）、２９．８（ｑ、ｔＢｕＣＨ３、ＪＣ−Ｆ＝２．１Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１１４】
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝＝−５５．６（ＣＦ３）、−１１２．３（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５４．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１１５】
実施例７
３−（ジフルオロメチル）−５−（ペンタフルオロエチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１５】
0005931291.tif 000016
【０１１６】
Ｎ−Ｈ−５−ペンタフルオロエチル−３−ジフルオロメチルピラゾール、収率４４％、油状物、沸点＝６３−６５℃、５５ｍｂａｒ。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１１．８７（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）、６．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８０（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５４．７Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１１８】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１４１．５（ｂｒｓ、ＣＩＶ芳香族）、１３９．５（ｂｒｓ、ＣＩＶ芳香族）、１１８．４（ｑｔ、ＣＦ２−ＣＦ３、Ｊ１Ｃ−Ｆ＝２８５．４Ｈｚ、Ｊ２Ｃ−Ｆ＝３７．３Ｈｚ）、１０９．９（ｔｑ、ＣＦ２−ＣＦ３、Ｊ１Ｃ−Ｆ＝２５２．２Ｈｚ、Ｊ２Ｃ−Ｆ＝４０．１Ｈｚ）、１０８．４（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３８．２Ｈｚ）、１０４．９（ｂｒｓ、ＣＨピラゾール）ｐｐｍ。
【０１１９】
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−８５．１（ＣＦ２ＣＦ３）、−１１３．５（ＣＦ２ＣＦ３）、−１１３．８（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５４．７Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１２０】
実施例８
３−（ジフルオロメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１６】
0005931291.tif 000017
【０１２１】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ジフルオロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール（０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、アニソール（０．１３ｇ、０．１４ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合物を撹拌し、加熱して９０℃として１６時間経過させた。反応混合物を冷却して環境温度とし、ｐＨ＝８となるまで水酸化ナトリウム（２１０ｍｍｏｌ、８．４ｇ）の水溶液（水３０ｍＬ）を加えることで中和した。水層をジエチルエーテルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を大気圧で留去した。粗取得物を溶離液としてペンタン／ジエチルエーテル（勾配１００：０から５０：５０）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なＮ−Ｈ−３−（ジフルオロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール（０．４７ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、７６％）を無色固体として得た。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１３．３８（ｂｒｓ、１Ｈ、Ｎ−Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ、Ｈ芳香族）、６．７９（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５４．７Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１２３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１４１．１（ｂｒｓ、ＣＩＶ芳香族、Ｃ１およびＣ３）、１２０．１（ｑ、ＣＦ３、ＪＣ−Ｆ＝２６８．８Ｈｚ）、１０８．３（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３８．２Ｈｚ）、１０３．６（ｄ、ＣＨ芳香族、ＪＣ−Ｆ＝１．６Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１２４】
実施例９
Ｎ−メチル−３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル：
【化１７】
0005931291.tif 000018
【０１２５】
テフロンフラスコ中アルゴン下に、ＴＦＥＤＭＡ（０．５９ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（０．６２ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５分間撹拌してから、ジクロロメタンを減圧下に除去した。残留物を脱水アセトニトリル（５ｍＬ）に取った。第２のテフロンフラスコ中、トリフルオロアセト酢酸エチル（０．７３ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、フッ化カリウム（０．８８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。これに−３０℃で、第１のフラスコの内容物を滴下した。反応混合物を冷浴で室温とし、終夜撹拌した。メチルヒドラジン（０．３２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をペンタン／ジエチルエーテル混合物（９：１から８：２）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−３−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（０．９９ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、７３％）を黄色油状物として得た。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝７．００（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５４Ｈｚ）、４．３７（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．１２（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）、１．３７（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６０．２（ＣＯ）、１４５．７（ｔ、ＣＩＶ芳香族、ＪＣ−Ｆ＝２５．６Ｈｚ）、１３３．２（ｑ、ＣＩＶ芳香族、ＪＣ−Ｆ＝４０．３Ｈｚ）、１１９．０（ｑ、ＣＦ３、ＪＣ−Ｆ＝２７１．２Ｈｚ）、１１４．４（ＣＩＶ芳香族）、１０９．０（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３７．９Ｈｚ）、６１．９（ＣＨ２）、４０．８（ｑ、Ｎ−ＣＨ３、ＪＣ−Ｆ＝３．２Ｈｚ）、１３．８（ＣＨ３）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−５７．６（ＣＦ３）、−１１６．４（ＣＨＦ２）ｐｐｍ。
【０１２７】
実施例１０
Ｎ−メチル−３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸：
【化１８】
0005931291.tif 000019
【０１２８】
エタノール（３ｍＬ）中のＮ−メチル−５−トリフルオロメチル−３−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）と徐々に混合し、室温で３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。残留物を水（１０ｍＬ）に取り、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１の酸性としてから、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。Ｎ−メチル−３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸（０．４４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、９８％）を、黄色様固体として単離した。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝７．０８（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．５Ｈｚ）、４．１６（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）ｐｐｍ。
【０１３０】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６５．５（ＣＯ）、１４６．７（ｔ、ＣＩＶ芳香族、ＪＣ−Ｆ＝１８．８Ｈｚ）、１３４．４（ｑ、ＣＩＶ芳香族、ＪＣ−Ｆ＝３０．８Ｈｚ）、１１８．８（ｑ、ＣＦ３、ＪＣ−Ｆ＝２０２．５Ｈｚ）、１１２．９（ＣＩＶ芳香族）、１０８．７（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝１７７．０Ｈｚ）、４１．１（ｑ、Ｎ−ＣＨ３、ＪＣ−Ｆ＝２．３Ｈｚ）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−５７．９（ＣＦ３）、−１１７．３（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５３．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１３１】
実施例１１
Ｎ−Ｈ−３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル：
【化１９】
0005931291.tif 000020
【０１３２】
テフロンフラスコ中アルゴン下に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．３１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＦＥＤＭＡ（０．３０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を室温で１５分間撹拌してから、ジクロロメタンを減圧下に除去した。残留物を脱水アセトニトリル（２．５ｍＬ）に取った。第２のテフロンフラスコ中、トリフルオロアセト酢酸エチル（０．３７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）をフッ化カリウム（０．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。これに−３０℃で、第１のフラスコの内容物を滴下した。反応混合物を冷浴で室温とし、終夜撹拌した。ヒドラジン水和物（０．１５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をペンタン／ジエチルエーテル混合物（９：１から７：３）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−Ｈ−３−ジフルオロメチル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（０．４８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、７５％）を黄色様油状物として得て、それは放置していると結晶化した。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１１．０７（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．２２（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．５Ｈｚ）、４．３９（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３８（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６０．４（ＣＯ）、１４２．２（ｔ、ＣＩＶ芳香族、ＪＣ−Ｆ＝１８．３Ｈｚ）、１４２．２（ｑ、ＣＩＶ芳香族、ＪＣ−Ｆ＝３２．０Ｈｚ）、１１９．７（ｑ、ＣＦ３、ＪＣ−Ｆ＝２６８．１Ｈｚ）、１１１．７（ＣＩＶ芳香族）、１０７．４（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３７．５Ｈｚ）、６２．０（ＣＨ２）、１３．７（ＣＨ３）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−６２．５（ＣＦ３）、−１１７．１（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５３．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１３４】
実施例１２
Ｎ−メチル−３，５−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル：
【化２０】
0005931291.tif 000021
【０１３５】
テフロンフラスコ中アルゴン下に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（１．２４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）をＴＦＥＤＭＡ（１．２０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を室温で１５分間撹拌してから、ジクロロメタンを減圧下に除去した。残留物を脱水アセトニトリル（１０ｍＬ）に取った。第２のテフロンフラスコ中、４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル（１．０３ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）をピリジン（１．６ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。これに−３０℃で、第１のフラスコの内容物を滴下した。反応混合物を冷浴で室温とし、終夜撹拌した。メチルヒドラジン（０．７９ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をペンタン／ジエチルエーテル混合物（１０：０から８：２）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−メチル−３，５−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（１．７５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、６９％）を無色油状物として得て、それは放置していると結晶化した。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝７．４８（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５２．６Ｈｚ，）、７．０４（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．８Ｈｚ）、４．３８（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．１２（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）、１．３９（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６１．１（ＣＯ）、１４５．３（ｔ、ＣＩＶ芳香族、ＪＣ−Ｆ＝２４．９Ｈｚ）、１３８．２（ｔ、ＣＩＶ芳香族、ＪＣ−Ｆ＝２４．１Ｈｚ）、１１２．９（ｍ、ＣＩＶ芳香族）、１０９．１（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３７．６Ｈｚ）、１０７．２（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３６．３Ｈｚ）、６１．５（ＣＨ２）、３９．６（ｔ、Ｎ−ＣＨ３、ＪＣ−Ｆ＝３．１Ｈｚ）、１３．９（ＣＨ３）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−１１７．００（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５３．８Ｈｚ）、−１１７．０４（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５２．６Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１３７】
実施例１３
Ｎ−メチル−３，５−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸：
【化２１】
0005931291.tif 000022
【０１３８】
エタノール（３ｍＬ）中のＮ−メチル−３，５−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）と徐々に混合し、室温で２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。残留物を水（１０ｍＬ）に取り、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１の酸性としてから、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。Ｎ−メチル−３，５−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸（０．４４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、９７％）を無色固体として単離した。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１２．１６（ｂｒｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）、７．４８（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５２．４Ｈｚ）、７．０８（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．６Ｈｚ）、４．１６（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６６．９（ＣＯ）、１４６．４（ｔ、ＣＩＶ芳香族、ＪＣ−Ｆ＝２５．１Ｈｚ）、１３９．２（ｔ、ＣＩＶ芳香族、ＪＣ−Ｆ＝２４．４Ｈｚ）、１１１．５（ＣＩＶ芳香族）、１０８．８（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３８．１Ｈｚ）、１０６．９（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３７．０Ｈｚ）、３９．９（ｔ、Ｎ−ＣＨ３、ＪＣ−Ｆ＝３．１Ｈｚ）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−１１７．１（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５２．６Ｈｚ）、−１１７．３（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５３．７Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１４０】
実施例１４
Ｎ−Ｈ−３，５−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル：
【化２２】
0005931291.tif 000023
【０１４１】
テフロンフラスコ中アルゴン下に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（１．８５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）をＴＦＥＤＭＡ（１．７６ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を室温で１５分間撹拌してから、ジクロロメタンを減圧下に除去した。残留物を脱水アセトニトリル（１５ｍＬ）に取った。第２のテフロンフラスコ中、４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル（１．５５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をフッ化カリウム（２．６１ｇ、４５ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。これに−３０℃で、第１のフラスコの内容物を滴下した。反応混合物を冷浴で室温とし、終夜撹拌した。ヒドラジン水和物（１．１ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をペンタン／ジエチルエーテル混合物（９：１から７：３）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−Ｈ−３，５−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル（２．０２ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、５６％）を無色固体として単離した。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝７．１５（ｔ、２Ｈ、ＣＨＦ２、ＪＨ−Ｆ＝５３．６Ｈｚ）、４．３９（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３９（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、２５℃）：δ＝１６１．１（ＣＯ）、１４３．８（ｔ、ＣＩＶ芳香族、ＪＣ−Ｆ＝２３．１Ｈｚ）、１１１．６（ＣＩＶ芳香族）、１０８．２（ｔ、ＣＨＦ２、ＪＣ−Ｆ＝２３８．４Ｈｚ）、６１．７（ＣＨ２）、１３．９（ＣＨ３）ｐｐｍ。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２８２ＭＨｚ、２５℃）：δ＝−１１７．３（ＣＨＦ２、ＪＦ−Ｈ＝５３．６Ｈｚ）ｐｐｍ。