(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリメチルアセトニトリルと硫化水素とを、芳香族炭化水素溶媒中で、芳香族炭化水素溶媒１００質量部に対して２０〜２００質量部の脂肪族アミンの存在下で反応させる２，２-ジメチルプロパンチオアミドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種々の医薬品、農薬等の製造用中間体として有用な２，２−ジメチルプロパンチオアミドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
種々の医薬品、農薬等の製造用中間体として有用な２，２−ジメチルプロパンチオアミドの製造方法としては、たとえば、２，２−ジメチルプロパンアミドと五硫化二燐を反応させて２，２−ジメチルプロパンチオアミドを得る方法（非特許文献１）、トリメチルアセトニトリルと硫化水素とを、イソプロピルアミンの存在下、水溶性極性溶媒（ジメチルホルムアミド）中で反応させて２，２−ジメチルプロパンチオアミドを得る方法（特許文献１）等が知られている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．５５，ｐ．２３３１−２３３５（１９７７）
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平０８−０９２２０２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、非特許文献１に記載されている方法によると、五硫化二燐を用いるため、燐を大量に含む廃水が生じる。この燐廃水は環境に対して有害な物質であり、廃棄において厳密な管理をする必要があること等から、工業的生産において有利な製造方法とは言い難い。
【０００６】
また、特許文献１に記載されている方法によると、水溶性極性溶媒を用いているため、反応後の単離操作の際、目的物の抽出および触媒のイソプロピルアミンの除去等のために大量の水が必要となっている。さらに、大量の水で洗浄するのみでは目的物中に触媒のイソプロピルアミンが残存するおそれがあり、これらアミン化合物が残存すると、目的物の分解がおこりやすくなるといった不具合がある。また、反応時間が長いことからも、工業的に有利な方法とは言い難く、２，２−ジメチルプロパンチオアミドを得る工業的に有利な方法の提案が望まれている。
【０００７】
本発明は、２，２−ジメチルプロパンチオアミドを得る工業的に有利な方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、以下に示すとおりの、２，２-ジメチルプロパンチオアミドの製造方法に関する。
【０００９】
項１．トリメチルアセトニトリルと硫化水素とを、芳香族炭化水素溶媒中で、芳香族炭化水素溶媒１００質量部に対して２０〜２００質量部の脂肪族アミンの存在下で反応させる２，２-ジメチルプロパンチオアミドの製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、トリメチルアセトニトリルと硫化水素とを、芳香族炭化水素溶媒中で、芳香族炭化水素溶媒１００質量部に対して２０〜２００質量部の脂肪族アミンの存在下で反応させることにより、種々の医薬品、農薬等の製造用中間体として有用な２，２−ジメチルプロパンチオアミドを工業的に有利に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、２，２−ジメチルプロパンチオアミドの製造方法に関する。
【００１２】
本発明にかかる２，２−ジメチルプロパンチオアミドは、トリメチルアセトニトリルと硫化水素とを、芳香族炭化水素溶媒中で、芳香族炭化水素溶媒１００質量部に対して２０〜２００質量部の脂肪族アミンの存在下で反応させることにより得られる。
【００１３】
本発明に用いられるトリメチルアセトニトリルとしては、市販されたものでもよく、種々の公知の方法により製造されたものでもよい。具体的には、２，２−ジメチルプロパンアミドを脱水剤により脱水させることにより得ることができる。
【００１４】
前記２，２−ジメチルプロパンアミドを脱水剤により脱水させてトリメチルアセトニトリルを得る際に、用いられる脱水剤としては、五酸化燐、五塩化燐、オキシ塩化燐、および塩化チオニル等が挙げられる。これらの中でも、環境に対する負荷が少なく経済的に有利である等の観点から塩化チオニルが好適に用いられる。前記脱水剤を用いる際は、反応を促進する等の観点から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の触媒を添加してもよい。
【００１５】
前記脱水反応に用いられる脱水剤の使用割合は、２，２−ジメチルプロパンアミド１モルに対して、１〜２モルであることが好ましく、１〜１．５モルであることがより好ましい。
【００１６】
前記脱水反応は、溶媒中で反応させることが好ましい。用いられる溶媒としては、特に限定されないが、芳香族炭化水素溶媒であることが好ましく、トルエンがより好ましい。芳香族炭化水素溶媒を用いることにより、次工程の本発明にかかるトリメチルアセトニトリルと硫化水素との反応に際し、トリメチルアセトニトリルを単離することなく、引き続き反応を行うことができる。溶媒を用いる場合の使用量としては、特に限定されるものではないが、例えば、２，２−ジメチルプロパンアミド１００質量部に対して、１００〜５００質量部であることが好ましい。溶媒の使用量が５００質量部を超える場合、容積効率が悪化し、経済的でなくなるおそれがある。
【００１７】
前記脱水反応における反応温度は、５０〜７５℃であり、反応時間は、反応温度により異なるが、通常３〜７時間である。
【００１８】
かくして得られるトリメチルアセトニトリルは、蒸留等の常法により単離した後に次工程に供してもよいが、前記脱水反応後にトリメチルアセトニトリルを単離することなく、芳香族炭化水素溶媒中で、脂肪族アミン存在下、硫化水素と反応させる工程に用いることができる。
【００１９】
本発明にかかる２，２−ジメチルプロパンチオアミドの製造方法は、トリメチルアセトニトリルと硫化水素とを、芳香族炭化水素溶媒中で、芳香族炭化水素溶媒１００質量部に対して２０〜２００質量部の脂肪族アミンの存在下で反応させる。
【００２０】
本発明に用いられる硫化水素の使用割合は、トリメチルアセトニトリル１モルに対して、２〜４モルであることが好ましく、２〜３モルであることがより好ましい。２モル未満の場合、反応が完結しないおそれがあり、４モルを超える場合、副生成物が多く生成され収率が低下するおそれがある。
【００２１】
本発明に用いられる前記芳香族炭化水素溶媒としては、トルエン、ベンゼン、およびモノクロロベンゼン等が挙げられる。これらの中でもトルエンが好適に用いられる。芳香族炭化水素溶媒を用いることにより、目的物である２，２−ジメチルプロパンチオアミドを単離する際に、水を大量に用いることなく抽出が可能になる。さらに、水を用いる際に、酸を添加した水を用いることにより、触媒である脂肪族アミンを塩に変換することができ、容易に水相側に除くことができる。残存する脂肪族アミンを完全に除去することにより、２，２−ジメチルプロパンチオアミドの安定性が上がると考えられる。
【００２２】
前記芳香族炭化水素溶媒の使用量は、トリメチルアセトニトリル１００質量部に対して、５０〜１５０質量部であることが好ましい。
【００２３】
本発明においては、芳香族炭化水素溶媒１００質量部に対して２０〜２００質量部の脂肪族アミンの存在下に反応させることにより、従来では反応速度が極めて遅い芳香族炭化水素溶媒での反応を促進する。反応を促進する理由は詳らかではないが、所望の量の脂肪族アミンを用いるので、溶媒和の影響により、反応を促進すると考えられる。
【００２４】
前記脂肪族アミンとしては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、およびｔｅｒｔ−ブチルアミン等が挙げられる。中でも、反応性が高い等の観点からジエチルアミン、トリエチルアミンが好ましく用いられる。
【００２５】
前記脂肪族アミンの使用量は、芳香族炭化水素溶媒１００質量部に対して、２０〜２００質量部である。より好ましくは、３５〜２００質量部であることであり、より好ましくは５０〜１００質量部である。脂肪族アミンの使用割合が２０質量部未満の場合、反応が完結しないおそれがあり、２００質量部を超える場合、単離した際に目的物中に脂肪族アミンが残存し、２，２−ジメチルプロパンチオアミドの安定性が低下するおそれがある。
【００２６】
本発明にかかるトリメチルアセトニトリルと硫化水素とを、脂肪族アミン存在下、芳香族炭化水素溶媒中で反応させるに際し、前記反応は、常圧下でも反応は進行するが、加圧下で行うことが好ましい。加圧下で反応させることにより、反応時間を短縮することができ、より工業的に有利である。前記加圧下で反応させる場合の圧力は、通常、１．１ＭＰａ（ゲージ圧）以下、好ましくは０．４〜１．１ＭＰａ（ゲージ圧）、より好ましくは０．7〜０．９ＭＰａ（ゲージ圧）の範囲である。１．１ＭＰａ（ゲージ圧）を超える場合、副生成物が多く生成され収率が低下するおそれがある。
【００２７】
本発明にかかる反応は、トリメチルアセトニトリル、脂肪族アミン、及び芳香族炭化水素溶媒との混合物に、硫化水素を吹き込み反応させることが好ましい。なお、加圧下で反応を行う場合は、反応が進行し消費された分の硫化水素を逐次添加（吹き込み）することによって反応させることが好ましい。
【００２８】
前記反応における反応温度は、通常、４０〜９０℃、好ましくは５０〜７５℃である。反応時間は、反応温度、圧力により異なるが、通常、硫化水素の添加（吹き込み）時間は２〜３時間、硫化水素の添加（吹き込み）終了後の保温時間は０．５〜３時間である。
【００２９】
かくして得られる反応液から、目的とする２，２−ジメチルプロパンチオアミドを単離する方法としては、特に限定されないが、反応系内から脱気等により過剰の硫化水素を除去、洗浄した後に、晶析する方法等を挙げることができる。なお、晶析する際には収率を上げる観点から、必要に応じ、芳香族炭化水素溶媒の一部を蒸留除去した後にヘプタン等の貧溶媒を滴下して晶析させることが好ましい。
【００３０】
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によってなんら限定されるものではない。
【００３１】
実施例１
攪拌機、温度計、冷却管および滴下漏斗を備えた５００ｍｌ容の四つ口フラスコに、２，２−ジメチルプロパンアミド５０．６ｇ（０．５モル）、トルエン５５．０ｇ、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．７ｇを仕込み、６５℃に昇温した後、塩化チオニル６２．５ｇ（０．５３モル）を滴下し、同温度で５時間攪拌した。反応終了後、減圧脱気により副生した酸性ガスを除去し、トリメチルアセトニトリルを含むトルエン溶液９９．５ｇ（トリメチルアセトニトリルとして０．４９モル）を得た。
【００３２】
次に、攪拌機、温度計、およびガス吹き込み管を備えた５００ｍｌ容のオートクレーブに、トリメチルアセトニトリルを含むトルエン溶液の全量、ジエチルアミン３６．６ｇ（０．５モル）を仕込み、６５℃で３時間を要して硫化水素４４．２ｇ（１．３モル）を吹き込んだ時点で、反応が停止した。その後、７０℃で１時間攪拌した。反応時の圧力は０．３０〜０．８０ＭＰａであった。反応終了後、２５℃まで冷却して、放圧してオートクレーブ内の過剰の硫化水素を除去した。次いで、反応液にトルエン４４４．５ｇ、水６１．４ｇを添加し、３５質量％塩酸水溶液５２．１ｇ（０．５モル）を滴下し、残存ジエチルアミンを塩酸塩にした。減圧脱気により、反応系内から過剰の硫化水素を除去した後、５質量％水酸化ナトリウム水溶液１２．５ｇ（０．０２モル）を滴下して、ｐＨ＝７〜８として分液した。分液後、有機相に水６１．４ｇを添加して洗浄し、分液有機相を得た。
【００３３】
引き続き、前記有機相が２５０．５ｇになるまでトルエンを留去した後、攪拌しながらヘプタン１２２．８ｇを滴下後、５℃に冷却し晶析させた。析出した結晶をろ過し、得られた白色固体をヘプタン１００ｇにて洗浄し、２，２-ジメチルプロパンチオアミド４６．９ｇ（０．４０モル）を得た。得られた２，２-ジメチルプロパンチオアミドの純度は、ＨＰＬＣ分析により９９．９面積％であり、得られた２，２-ジメチルプロパンチオアミドの収率は、トリメチルアセトニトリルに対して８１．６％であった。
【００３４】
実施例２
攪拌機、温度計、およびガス吹き込み管を備えた５００ｍｌ容のオートクレーブに、トリメチルアセトニトリル４１．６ｇ（０．５モル）、トルエン５５．０ｇ、ジエチルアミン３６．６ｇ（０．５モル）を仕込み、６５℃で３時間を要して硫化水素４３．９ｇ（１．３モル）を吹き込んだ時点で、反応が停止した。その後、７０℃で１時間攪拌した。反応時の圧力は０．３０〜０．８０ＭＰａであった。反応終了後、２５℃まで冷却して、放圧してオートクレーブ内の過剰の硫化水素を除去した。次いで、反応液に、トルエン４４４．５ｇ、水６１．４ｇを添加し、３５質量％塩酸水溶液５２．１ｇ（０．５モル）を滴下し、残存ジエチルアミンを塩酸塩にした。減圧脱気により、反応系内から過剰の硫化水素を除去した後、５質量％水酸化ナトリウム水溶液１２．５ｇ（０．０２モル）を滴下して、ｐＨ＝７〜８として分液した。分液後、有機相に水６１．４ｇを添加して洗浄し、分液有機相を得た。
【００３５】
引き続き、前記有機相が２５０．３ｇになるまでトルエンを留去した後、攪拌しながらヘプタン１２２．８ｇを滴下後、５℃に冷却し晶析させた。析出した結晶をろ過し、得られた白色固体をヘプタン１００ｇにて洗浄し、２，２-ジメチルプロパンチオアミド４８．１ｇ（０．４１モル）を得た。得られた２，２-ジメチルプロパンチオアミドの純度は、ＨＰＬＣ分析により９９．９面積％であり、得られた２，２-ジメチルプロパンチオアミドの収率は、トリメチルアセトニトリルに対して８２．０％であった。
【００３６】
実施例３
攪拌機、温度計、およびガス吹き込み管を備えた５００ｍｌ容のオートクレーブにトリメチルアセトニトリル４１．６ｇ（０．５モル）、トルエン５５．０ｇ、トリエチルアミン５０．６ｇ（０．５モル）を仕込み、６５℃で３時間を要して硫化水素４３．５ｇ（１．３モル）を吹き込んだ時点で、反応が停止した。その後、７０℃で１時間攪拌した。反応時の圧力は０．３０〜０．８０ＭＰａであった。反応終了後、２５℃まで冷却して、放圧してオートクレーブ内の過剰の硫化水素を除去した。次いで、反応液に、トルエン４４４．５ｇ、水６１．４ｇを添加し、３５質量％塩酸水溶液５２．１ｇ（０．５モル）を滴下し、残存トリエチルアミンを塩酸塩にした。減圧脱気により、反応系内から過剰の硫化水素を除去した後、５質量％水酸化ナトリウム水溶液１２．５ｇ（０．０２モル）を滴下して、ｐＨ＝７〜８として分液した。分液後、有機相に水６１．４ｇを添加して洗浄し、分液有機相を得た。
【００３７】
引き続き、前記有機相が２５０．０ｇになるまでトルエンを留去した後、攪拌しながらヘプタン１２２．８ｇを滴下後、５℃に冷却し晶析させた。析出した結晶をろ過し、得られた白色固体をヘプタン１００ｇにて洗浄し、２，２-ジメチルプロパンチオアミド４６．０ｇ（０．３９モル）を得た。得られた２，２-ジメチルプロパンチオアミドの純度は、ＨＰＬＣ分析により９９．９面積％であり、得られた２，２-ジメチルプロパンチオアミドの収率は、トリメチルアセトニトリルに対して７８．５％であった。
【００３８】
比較例１
特許文献１に従って、撹拌機、温度計、冷却管およびガス吹き込み管を備えた３Ｌ容の４つ口フラスコに、トリメチルアセトニトリル８３．１ｇ（１．０モル）、イソプロピルアミン２４．９ｇ（０．４２モル）、ジメチルホルムアミド３３２ｍＬを仕込んだ。次いで、硫化水素１１９ｇ（３．５モル）を、３０℃で３０時間通液した。
【００３９】
反応終了後、反応液を水４１６ｇに添加し、反応を完了させた。その後、ジクロロメタン２５０ｇを用いて、３回の抽出、分液操作を行い、ジクロロメタン相を得た。引き続き、１０ｇの水でジクロロメタン相を洗浄した。ジクロロメタン相を濃縮し、２，２-ジメチルプロパンチオアミド８４．０ｇ（０．７２モル）を得た。得られた２，２-ジメチルプロパンチオアミドの純度は、ＨＰＬＣ分析により９９．５面積％であり、得られた２，２-ジメチルプロパンチオアミドの収率は、トリメチルアセトニトリルに対して７１．７％であった。
【００４０】
比較例２
攪拌機、温度計、およびガス吹き込み管を備えた５００ｍｌ容のオートクレーブにトリメチルアセトニトリル４１．６ｇ（０．５モル）、トルエン５５．０ｇ、トリエチルアミン５．５ｇ（０．０７５モル）を仕込み、６５℃で２時間を要して硫化水素２２．１ｇ（０．６５モル）を吹き込んだ時点で、反応が停止した。その後、７０℃で１時間攪拌した。反応時の圧力は０．３０〜０．８０ＭＰａであった。反応終了後、２５℃まで冷却して、放圧してオートクレーブ内の過剰の硫化水素を除去した。次いで、反応液に、トルエン４４４．５ｇ、水６１．４ｇを添加し、３５質量％塩酸水溶液７．８ｇ（０．０７５モル）を滴下し、残存トリエチルアミンを塩酸塩にした。減圧脱気により、反応系内から過剰の硫化水素を除去した後、５質量％水酸化ナトリウム水溶液１２．５ｇ（０．０２モル）を滴下して、ｐＨ＝７〜８として分液した。分液後、有機相に水６１．４ｇを添加して洗浄し、分液有機相を得た。
【００４１】
引き続き、前記有機相が２５０．０ｇになるまでトルエンを留去した後、攪拌しながらヘプタン１２２．８ｇを滴下後、５℃に冷却し晶析させた。析出した結晶をろ過し、得られた白色固体をヘプタン１００ｇにて洗浄し、２，２-ジメチルプロパンチオアミド７．５ｇ（０．０６４モル）を得た。得られた２，２-ジメチルプロパンチオアミドの純度は、ＨＰＬＣ分析により９９．９面積％であり、得られた２，２-ジメチルプロパンチオアミドの収率は、トリメチルアセトニトリルに対して１２．８％であった。