(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005841609.tif 000007
またはその医薬的に許容できる塩およびポロキサマー１８８を含む、顆粒状医薬組成物。
【請求項２】
さらに粒子内充填剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
粒子内充填剤が、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、デンプン、および粉末状の糖からなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
粒子内充填剤が、８０％ｗｔ／ｗｔまでの量のマンニトールである、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項５】
粒子内充填剤が、４０％ｗｔ／ｗｔまでの量のマンニトールである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
２０から５０％ｗｔ／ｗｔまでの式（Ｉ）の化合物および２０から４０％ｗｔ／ｗｔまでのポロキサマー１８８を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
４０％ｗｔ／ｗｔの式（Ｉ）の化合物および２３％ｗｔ／ｗｔのポロキサマー１８８を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
４０％ｗｔ／ｗｔの式（Ｉ）の化合物、２３％ｗｔ／ｗｔのポロキサマー１８８および３７％ｗｔ／ｗｔのマンニトールを含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
２０から８０％ｗｔ／ｗｔまでの式（Ｉ）の化合物および２０から８０％ｗｔ／ｗｔまでのポロキサマー１８８からなる二成分組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
４０から６０％ｗｔ／ｗｔまでの式（Ｉ）の化合物および４０から６０％ｗｔ／ｗｔまでのポロキサマー１８８からなる二成分組成物である、請求項１または９に記載の組成物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が結晶質形態で存在する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
経口剤形である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
さらに充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、抗接着剤、滑剤、着色剤、ポリマーコーティングおよび可塑剤からなる群から選択される少なくとも１種類の賦形剤を含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
錠剤またはカプセルである、請求項１１または１２に記載の組成物。
【請求項１５】
即時放出フィルムコートを含む錠剤またはカプセルである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ＨＣＶ感染症の処置に使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩およびポロキサマー１８８をホットメルト押出により加工することを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  （Ｚ）−（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，１４Ｓ，１８Ｒ）−１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデカ−７−エン−１８−イルエステル（以下化合物Ｉと呼ぶ）およびその医薬的に許容できる塩類を含有するＨＣＶ感染症の処置のための新規配合物を提供する。化合物Ｉは抗ウイルス剤としての活性を有する。
【発明の概要】
【０００２】
化合物Ｉは、ＨＣＶ感染の処置に関して知られているペプチド類似体である。その化合物は、単独で、または患者において持続性ウイルス応答（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｖｉｒａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を達成するのに有効な量の１種類以上の追加の抗ウイルス剤（単数または複数）との組み合わせで用いることができる。化合物ＩはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のプロテアーゼＮＳ３の酵素活性を阻害する。そのような化合物はＷＯ２００５／０３７２１４において記述されている。
【０００３】
化合物Ｉは結晶質形態および非晶質形態の両方で得ることができ、生理的範囲においてｐＨ依存性の物理化学的特性、特に可溶性および浸透性を有する。可溶性および透過性の限界のため、化合物Ｉは生物薬剤学分類系クラス４化合物（可溶性および透過性が経口吸収を制限した）と考えられている。
【０００４】
ｐＨ依存性の物理化学的特性を有する弱酸は、配合科学者に独特の難題を提示する。溶解速度に制限された可溶性および生物学的利用能を有する薬物に関して、それは重要な難題になる。その生物学的利用能を向上させるために用いられる一般的なアプローチには、その薬物の粒径を低減すること、共溶媒または錯化剤の使用、その薬物を親水性母材中で分散させること、脂質に基づいた薬物送達系、例えば自己乳化薬物送達系、マイクロエマルジョン、ミセル系、固体および分子分散を用いることが含まれ、それは例えばChoi et al., Drug Dev. Ind. Pharm., vol 29(10), 1085-1094, 2003; Yueksel et al., Eur. J. Pharm. and Biopharm., vol 56(3), 453-459, 2003および米国特許第６，６３２，４５５号において広く論じられてきた。
【０００５】
化合物Ｉにより提示される生物学的利用能の難題は、単純に低い可溶性の結果ではなく、特にその水性媒体中における凝集性粒子相互作用への独特の傾向によるものである。化合物Ｉの結晶塩の形態を酸性媒体中に置いた場合、それは急速に解離して非晶質の遊離酸を形成する。疎水性のため、これらの非晶質粒子はその水性媒体との面接触を最小限にするように凝集する。この緩い会合は粒子の凝塊形成（ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉｏｎ）およびより大きい粒状構造の形成を急速にもたらす。この現象は結果としてその水性環境中での化合物Ｉの表面積の顕著な減少および結果的に溶解速度の減少をもたらす。
【０００６】
化合物Ｉの生物学的利用能を主に制限するのは、この水性媒体中における粒子相互作用である。従って、化合物Ｉの経口吸収および療法的有効性を向上させるためにこの問題を克服することができる配合アプローチに関する必要性が存在する。
【０００７】
驚くべきことに、本発明者らは、化合物Ｉの薬物粒子および少なくとも１種類のポロキサマーを含む顆粒状医薬組成物は前記の当技術における不都合を克服し、化合物Ｉの向上した分散性（ｄｉｓｐｅｒｓａｂｉｌｉｔｙ）を提供し、それは最終的に結果として高められた薬物動態性能、すなわち化合物Ｉのより大きな、そしてより変動しにくい経口吸収をもたらすことを発見した。従って、本発明は、向上した薬物動態性能、すなわち高められた生物学的利用能、低減した変動性、および低減した食物作用を有する化合物Ｉの固体医薬組成物を提供する。化合物Ｉの水性媒体中でのポロキサマー含有配合物からの溶解速度は、驚くべきことにその薬物の粒径と無関係である。これは、ポロキサマーまたは類似の親水性母材中の結晶質微粒子分散物からの水溶性の乏しい薬物の溶解速度および生物学的利用能はＡＰＩ粒径に強く依存するという当技術における以前の理解とは反対である。
【０００８】
湿式または乾式造粒、流動床造粒、ホットメルト押出、噴霧乾燥、噴霧凝結、溶媒蒸発および高剪断造粒のような製造技術は、本発明に従う顆粒状医薬組成物を均質混合により得るための有用なアプローチである。本発明の１態様において、その顆粒状医薬組成物はホットメルト押出を用いて製造される。驚くべきことに、ホットメルト押出は、化合物Ｉの原薬のような凝集している綿状の圧縮性の乏しい粉末の造粒プロセスに典型的であるいくつかの製造および粉体流の困難を解決することが分かっている。ホットメルト押出は、本発明に従う顆粒状医薬組成物の製造可能性、安定性、生物学的利用能、および患者の利便性に関する最適な結果を達成する。
【０００９】
本明細書で用いられる際、以下の用語は下記で述べられている意味を有する。
用語“ＡＰＩ”は、活性な医薬的に活性な成分を指す。
用語“賦形剤”は、活性な医薬的成分のためのキャリヤーとして用いられる不活性物質を指す。賦形剤は、その活性な医薬的成分の吸収を助けるために、配合物をかさ上げして製造プロセスを助けるために、またはその活性な医薬的成分を安定化するのを助けるために用いることができる。その錠剤の物理的特徴を最大化するため、その配合物はさらに他の医薬的に許容できる賦形剤、例えば抗接着剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔｓ）、結合剤、充填剤／希釈剤、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）、安定化剤、圧縮補助剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｉｄｓ）、潤滑剤、造粒補助剤（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  ａｉｄｓ）、流動補助剤（ｆｌｏｗ  ａｉｄｓ）等を含有していてよい。その膜コーティングはさらに、他のコーティング賦形剤、例えば乳白剤、顔料、着色剤等を含有していてよい。そのような物質および利用されるべき量の選択は、当技術の範囲内であると考えられる。
【００１０】
用語“希釈剤”または“充填剤”は、本明細書で用いられる際、圧縮に関して実用的な大きさをもたらすためにかさを調節するために添加される不活性な賦形剤を指す。一般的な希釈剤には、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、デンプン、および粉末状の糖が含まれる。十分な量のマンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロースおよびイノシトールのような希釈剤は錠剤の崩壊を助け、咀嚼錠において頻繁に用いられる。微結晶性セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））は湿式造粒および直圧縮配合において賦形剤として用いられてきた。
【００１１】
用語“ポロキサマー”は、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）の２個の親水性の鎖を両側に有する中央のポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）の疎水性の鎖からなる非イオン性トリブロックコポリマーを意味し、それぞれのＰＰＯまたはＰＥＯ鎖は異なる分子量のものであることができる。ポロキサマーは商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃによっても知られている。特定のポロキサマーはポロキサマー１８８であり、それはＰＰＯ鎖が１８００ｇ／ｍｏｌの分子量および８０％（ｗ／ｗ）のＰＥＯ含有量を有するポロキサマーである。ポロキサマーは広い範囲の分子量、融点および親水性で入手可能であり、医薬配合物において生物学的利用能を向上させるための湿潤剤として一般的に用いられている。
【００１２】
ポロキサマー１８８（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８（登録商標））はエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーであり、ＮＦモノグラフ（ＮＦ  ｍｏｎｏｇｒａｐｈ）中にポロキサマー１８８として列挙されている。ポロキサマーは広い範囲の分子量、融点および親水性で入手可能であり、医薬配合物において生物学的利用能を向上させるための湿潤剤として一般的に用いられている。それらはＢＡＳＦ（米国ニュージャージー州）により供給されている。この発明において用いられるＬｕｔｒｏｌ  Ｆ６８（登録商標）は、８４００ダルトンの範囲の分子量、５２℃〜５４℃の融点および１８〜２９のＨＬＢ（親水性−親油性バランス）および１ミクロンから５００ミクロンまでの範囲の平均粒径を有する。
【００１３】
用語“結合剤”は、本明細書で用いられる際、その粉末に凝集性の特性を与えるために添加される賦形剤を指し、それはその圧縮された錠剤がその完全な状態を保持することを可能にする。結合剤として一般的に用いられる物質には、デンプン、ゼラチンおよび糖類、例えばスクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜およびラクトースが含まれる。アカシア、アルギン酸ナトリウム、パンワーガム（ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガティガム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エチルセルロースおよびヒプロメロースが含まれる天然および合成ガム類も、一部の配合物において結合剤として用いられてきた。
【００１４】
用語“潤滑剤”は、本明細書で用いられる際、その錠剤物質の染料およびパンチの表面への接着を防ぐために添加される賦形剤を指す。一般的に用いられる潤滑剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化植物油およびＰＥＧが含まれる。水溶性潤滑剤には、安息香酸ナトリウム、安息香酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウムの混合物、塩化ナトリウム、ロイシンならびにＣａｒｂｏｗａｘ  ４０００が含まれる。
【００１５】
用語“滑剤”は、本明細書で用いられる際、その錠剤粉末の流動特徴を向上させるために添加される賦形剤を指す。コロイド性二酸化ケイ素（ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標））は一般的な滑剤である。タルクは潤滑剤／滑剤の組み合わせの役目を果たすことができる。
【００１６】
用語“崩壊剤”は、本明細書で用いられる際、投与後の分解または崩壊を促進するために添加される賦形剤を指す。乾燥させた粉末状のトウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンが一般的な崩壊剤である。それらは水への高い親和性を有し、湿った際に膨潤してその錠剤の破裂をもたらす。超崩壊剤（ｓｕｐｅｒ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）として知られている一群の物質には、クロスカルメロースナトリウム、架橋されたセルロース、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｒｏｖｉｄｏｎｅ）、架橋されたポリマーおよびデンプングリコール酸ナトリウム、架橋されたデンプンが含まれる。クロスポビドン（ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標））は合成による、不溶性の、しかし急速に膨潤可能な架橋されたＮ−ビニルピロリドンホモポリマーである。
【００１７】
用語“医薬的に許容できる”、例えば医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤等は、薬理学的に許容でき、その特定の化合物が投与される対象に実質的に非毒性であることを意味する。
【００１８】
“医薬的に許容できる塩”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、適切な非毒性の有機酸もしくは無機酸または有機塩基もしくは無機塩基から形成される、一般に用いられる酸付加塩類または塩基付加塩類を指す。酸付加塩類の例には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸に由来する酸付加塩類、ならびに有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等に由来する酸付加塩類が含まれる。塩基付加塩類の例には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、および例えば水酸化テトラメチルアンモニウムのような水酸化第４級アンモニウム類に由来する塩基付加塩類が含まれる。医薬化合物（すなわち薬物）を化学修飾して塩にすることは、化合物の向上した物理的および化学的安定性、吸湿性、ならびに可溶性を得るための、薬化学者に周知の技法である。例えば、H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (第６版、1995)の196ページおよび1456-1457ページを参照。
【００１９】
用語“粒子外（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）”は、化合物Ｉおよび結合剤のホットメルトまたは湿式顆粒状混合物（すなわち最初の顆粒状構成要素）に添加される錠剤成分を指す。しかし、明確化のために、錠剤またはカプセルは１種類以上の顆粒状構成要素を含有することができる。
【００２０】
用語“持続性ウイルス応答”（ＳＶＲ；“持続性応答（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）”または“永続的応答（ｄｕｒａｂｌｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）”とも呼ばれる）は、本明細書で用いられる際、血清ＨＣＶ力価の点からのＨＣＶ感染に関する処置計画に対する個人の応答を指す。一般に、“持続性ウイルス応答”は、処置の休止後少なくとも約１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、または少なくとも約６ヶ月の期間の間患者の血清中に検出可能なＨＣＶ  ＲＮＡが見付からないこと（例えば、血清１ミリリットルあたり約５００未満、約２００未満、または約１００未満のゲノムコピー数）を指す。
【００２１】
用語“ホットメルト押出”または“ＨＭＥ”は、医薬目的のための母材系を製造するためにプラスチック産業から採用された熱加工を指す。その療法化合物は通常は粉末または顆粒としてその配合物中に含まれ、加工の間融解した熱可塑性キャリヤー、例えばワックスまたはポリマー中に分散している。その熱的プロセスは上昇した温度および剪断力の適用を含む。凝固の際、その物質を後処理のために挽いて粉末にする、または後のスフェロナイゼーション（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）のために切断して錠剤、小さい棒（ｍｉｎｉ−ｒｏｄ）もしくは円柱にすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、化合物Ｉおよび少なくとも１種類のポロキサマーを含む本発明に従う顆粒状医薬組成物の製造プロセスを図式的に描写し、ここで化合物Ｉ、少なくとも１種類のポロキサマーおよび場合により水溶性充填剤はホットメルト押出加工により組み合わせられ、製粉され、ふるい分けられた後、最終的な経口剤形に必要な他の成分（賦形剤）に含められる。
【図２】図２（Ａ）は化合物Ｉ−ポロキサマー１８８  ＨＭＥ顆粒に関し、図２（Ｂ）は化合物Ｉ−ＰＥＧ  ８０００  ＨＭＥ顆粒に関し、両方とも０．１Ｎ  ＨＣｌ中で２時間懸濁した。図２（Ａ）および図２（Ｂ）は、化合物Ｉ粒子の酸性媒体中での繊細な懸濁の維持に関するポロキサマー１８８の有効性を実証している。化合物Ｉの酸中での微細に分散された懸濁の維持は、その薬物が腸管に到達した際に急速に溶解する形態であることを確実にするため、化合物Ｉの経口吸収を向上させるために重要である。
【図３】図３は、以下：（１）実施例１に従って製造されたホットメルト押出錠剤（三角形として示す）、（２）化合物Ｉの溶液を含有する軟ゼラチンカプセル（星型として示す）、および（３）噴霧乾燥により製造された化合物Ｉの非晶質分散物を含有する錠剤（円形として示す）の溶解性能の比較を表す。
【図４−１】図４は、ｐＨ５．０（図４（Ａ））およびｐＨ７．５（図４（Ｂ））の酢酸緩衝液中における、微粒子化された形態およびそのままの形態の化合物Ｉを含有する実施例２に従って製造された錠剤からの化合物Ｉの放出を比較する溶解試験の結果を示す。
【図４−２】図４は、ｐＨ５．０（図４（Ａ））およびｐＨ７．５（図４（Ｂ））の酢酸緩衝液中における、微粒子化された形態およびそのままの形態の化合物Ｉを含有する実施例２に従って製造された錠剤からの化合物Ｉの放出を比較する溶解試験の結果を示す。
【図５】図５は、様々な大きさのホットメルト押出顆粒を含有する化合物Ｉの錠剤に関する溶解試験の結果を示す。
【発明の実施をするための形態】
【００２３】
第１態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００２４】
【化１】
0005841609.tif 000002
【００２５】
（化合物Ｉとも呼ばれる）またはその医薬的に許容できる塩および少なくとも１種類のポロキサマーを含む顆粒状医薬組成物に関する。化合物Ｉは、結晶質状態または非晶質状態のどちらかで存在することができる。
【００２６】
代替の態様において、その少なくとも１種類のポロキサマーはポロキサマー１８８である。本発明に従う顆粒状医薬組成物は、好ましくは２０から５０％ｗｔ／ｗｔまでの化合物Ｉおよび２０から４０％ｗｔ／ｗｔまでのポロキサマー１８８を含む。
【００２７】
さらなる代替の態様において、本発明に従う顆粒状医薬組成物は、さらにリン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、デンプン、および粉末状の糖のような粒子内充填剤を含む。好ましくは、マンニトールが粒子内充填剤として８０％ｗｔ／ｗｔまでの量で、さらにもっと好ましくは４０％ｗｔ／ｗｔまでの量で添加される。本発明の好ましい態様は、４０％ｗｔ／ｗｔの化合物Ｉ、２３％ｗｔ／ｗｔのポロキサマー１８８および３７％ｗｔ／ｗｔのマンニトールを含む顆粒状医薬組成物に関する。
【００２８】
さらに別の代替の態様において、本発明に従う顆粒状医薬組成物は、２０から８０％ｗｔ／ｗｔまでの式（Ｉ）の化合物および２０から８０％ｗｔ／ｗｔまでのポロキサマーからなる二成分組成物である。好ましくは、前記の二成分組成物は４０から６０％ｗｔ／ｗｔまでの式（Ｉ）の化合物および４０から６０％ｗｔ／ｗｔまでのポロキサマーからなる。
【００２９】
本発明に従う顆粒状医薬組成物は、ホットメルト押出プロセスにより得ることができる。従って、本発明は、ＨＭＥによる化合物Ｉおよび少なくとも１種類のポロキサマーを含む顆粒状医薬組成物の調製のための方法も提供する。ホットメルト押出は一般に様々な大きさの、そして１個またはいくつかの温度帯を有する単軸または二軸スクリュー押出機を用いる。その異なる温度帯に供給される外部熱またはその回転するスクリューの機械的エネルギーのどちらかからの、その押出系によるエネルギー入力は、そのポリマーを融解させるのに十分であるべきである。しかし、押出系により適用されるエネルギーは、そのポリマーの、またはその他の配合構成要素の分解を引き起こすほど大きいべきではない。その押し出されたストランドの直径および形状は、主にその型の開口部の直径および幾何学的形状（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）により決定されるが、そのポリマー性融解物の粘弾性特性によっても影響を受ける可能性がある。５００〜４０００マイクロメートルの直径を有する円形の型が適切である。その押し出されたストランドを熱い状態で、または室温まで冷却した後切断して円柱状のペレットにすることができ、また、さらにスフェロナイズする（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｄ）ことができる。それに続く連続様式または半連続様式でのペレット形成およびスフェロナイゼーションのために、いくつかの技術が開発されており、それは当技術で周知である。
【００３０】
インビトロ試験を用いて、本発明に従う顆粒状医薬組成物はその薬物粒子および少なくとも１種類のポロキサマーの間の独特の相互作用により化合物Ｉの水性環境中での分散性を高めることが示された。化合物Ｉのこの組成物からの分散性および溶解は、薬物粒子の大きさとは無関係であることが分かった。最後に、本組成物は、溶液に基づく配合概念に関して、化合物Ｉのヒトにおける経口吸収を増進することが分かった。
【００３１】
本発明に従う顆粒状医薬組成物において、水性媒体中での粒子の凝塊形成が防がれ、それは結果として高められた生物学的利用能をもたらす。さらに、その製品の薬物動態性能への食物の作用も最小限まで低減される。その少なくとも１種類のポロキサマー、好ましくはポロキサマー１８８の好ましい物理的形態は、密接な混合を可能にするために、微粒子物質である。ポロキサマー１８８以外では、他の適切なポロキサマーにはポロキサマー４０７およびポロキサマー３３８が含まれるが、それらに限定されない。さらに、他の非イオン性界面活性剤、例えばビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，ニュージャージー州）、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ７７、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０（ＢＡＳＦ，ニュージャージー州）、スクロースジパルミテートおよびスクロースジステアレート（Ｃｒｏｄａ，ニュージャージー州）を添加することもできる。
【００３２】
別の態様において、本発明は、上記で記述したような顆粒状医薬組成物を含む経口剤形にも関する。その経口剤形は好ましくは錠剤またはカプセルであり、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、抗接着剤、滑剤、着色剤、ポリマーコーティングおよび可塑剤のような追加の賦形剤を含んでいてよい。その経口剤形はさらに即時放出フィルムコートを含んでいてよい。
【００３３】
一般的な錠剤圧縮およびコーティング技法により製造される従来の錠剤は、有効薬剤（単数または複数）に加えて、その成分の物理的特性を最適化するために数パーセントの賦形剤の使用を必要とし、それは錠剤の好都合な製造を可能にし、患者に容易に投与される最終製品をもたらす。これらの賦形剤には、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、抗接着剤、滑剤、着色剤、ポリマーコーティングおよび可塑剤が含まれてよい。充填剤または希釈剤は、粉末を圧縮して錠剤にするために十分な材料を提供するための不活性な増量剤である。
【００３４】
その膜コーティングはさらに、乳白剤、顔料、着色剤等のような他のコーティング賦形剤を含有していてよい。そのような物質および利用されるべき量の選択は、当技術の範囲内であると考えられる。膜コーティングの硬化および破裂を最小限にするために、可塑剤をそのポリマーコーティング物質と組み合わせて利用することがしばしば望ましい。本発明に従って用いることができる可塑剤の例には、以下のものが含まれる：トリアセチン、プロピレングリコール、約２００〜約１，０００の分子量を有するポリエチレングリコール、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、植物油および鉱油、脂肪酸、Ｃ６〜Ｃ１８脂肪酸の脂肪酸グリセリド類等。
【００３５】
以下の実施例は、本発明に従う顆粒状医薬組成物ならびに錠剤およびカプセルのような固体剤形の調製を説明する。以下の実施例および調製は、当業者が本発明をより明確に理解する、および実施することを可能にするために提供されている。熟練した医薬科学者は、互換的に用いることができる賦形剤、希釈剤およびキャリヤーを知っていると考えられ、これらの変形は本発明の精神から逸脱しない。
【実施例】
【００３６】
実施例１
化合物Ｉを結合剤としてのポロキサマー１８８およびＰＥＧ  ８０００と共に含有する顆粒の分散性の評価
ポロキサマー１８８またはＰＥＧ  ８０００のどちらかを結合剤として用いる化合物Ｉの顆粒を、ホットメルト押出により製造することができる。両方の顆粒配合物の組成を表１において提供する。これらの配合物の構成要素を、通常の粉末ブレンダーを用いて組み合わせることができる。次いでその粉末ブレンドを、一般的に用いられる二軸スクリュー押出システム（ＨＡＡＫＥ  ＭｉｎｉＬａｂ）において、７０℃で、２００ＲＰＭのスクリュー回転数でホットメルト押出加工する。次いでその押出物のストランドを、一般的に用いられるハンマーミル（Ｌ１Ａ  Ｌａｂ  Ｓｃａｌｅ  ＦｉｔｚＭｉｌｌ）を用いて、２．０ｍｍのスクリーンインサートで製粉することができる。
【００３７】
【表１】
0005841609.tif 000003
【００３８】
これらの顆粒の相対的分散性を、以下の方法に従って評価した：
２グラムの化合物Ｉ−ポロキサマー１８８および化合物Ｉ−ＰＥＧ  ８０００  ＨＭＥ顆粒を、２５０ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌを含有する別々のビーカーに添加し、磁気撹拌により２分間混合した。撹拌なしで２時間静置した後、その懸濁液を定性的に評価し、撮影した。この分析の結果を図２において示す。（Ａ）は０．１Ｎ  ＨＣｌ中で２時間懸濁した化合物Ｉ−ポロキサマー１８８  ＨＭＥ顆粒に関し、（Ｂ）は０．１Ｎ  ＨＣｌ中で２時間懸濁した化合物Ｉ−ＰＥＧ  ８０００  ＨＭＥ顆粒に関する。画像（Ａ）および（Ｂ）は、化合物Ｉ粒子の酸性媒体中での繊細な懸濁の維持に関するポロキサマー１８８の有効性を実証している。化合物Ｉの酸中での微細に分散された懸濁の維持は、その薬物が腸管に到達した際に急速に溶解する形態であることを確実にするため、化合物Ｉの経口吸収を向上させるために重要である。化合物Ｉおよびポロキサマー１８８の水性媒体中での独特の相互作用が、これらのＨＭＥ顆粒の優秀な分散性に関する基礎となる原因である。ＰＥＧ顆粒に関して見られた沈降をもたらす凝塊形成は、従来の手段により製造された、または少なくとも１種類のポロキサマーを含有しない配合物に典型的である。
【００３９】
実施例２
ホットメルト押出により得られた化合物Ｉの錠剤配合物
化合物Ｉの顆粒化は、ホットメルト押出プロセスにより達成することができる。これは、それが化合物Ｉの少なくとも１種類のポロキサマー、好ましくはポロキサマー１８８との密接な混合を提供し、結果としてより均一かつ頑強な顆粒状医薬組成物を、そして最終的に最終経口剤形をもたらすため、最も好ましい方法である。ホットメルト押出プロセスは連続的であるため、それは最終経口剤形のスケールアップにおいても追加の利点を提供する。本発明に従う顆粒状医薬組成物を含む典型的な最終経口剤形を、表２において示す。対応する製造プロセスをさらに図１において図式的に示す。
【００４０】
【表２】
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【００４１】
粒子内構成要素である化合物Ｉおよびポロキサマー１８８を、一般的に用いられるブレンダー（ビン（ｂｉｎ）または双子円筒（ｔｗｉｎ  ｓｈｅｌｌ））中で一緒に混合する。次いで結果として得られた粉末を、７５ｇ／分の速度で操作される一般的なロスオンウェイト（ｌｏｓｓ  ｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ）供給装置を用いて一般的に用いられる押出機（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ＬｅｉｓｔｒｉｔｚモデルＭｉｃｒｏ−１８実験室用二軸スクリュー押出機）中に供給し、一方でスクリュー回転数を２９０ＲＰＭで維持する。その二軸スクリュー押出機は、粒子内構成要素をバレルに沿って運び、混合するための適切な幾何学的形状のスクリューを備えている。そのバレルは７個の温度制御されたブロックに加えて型で構成され、それは以下の温度で維持されている：３５、４５、６０、６０、６０、４５、４０、４０℃。その押し出されたストランドは、空冷システムを備えたコンベアベルトによりその型から運ばれる。次いでその集められた押出物を、２．０ｍｍのスクリーンを中速度で用いるハンマーミルにより製粉する。その顆粒を適切なブレンダー中で外部賦形剤とブレンドする。その最終的なブレンドを、錠剤圧縮機を用いて圧縮して錠剤にする。次いでその核（ｋｅｒｎｅｌｓ）を、通気孔を有するコーティングパンの中で一般的なフィルムコートを用いてコートすることができる。
【００４２】
実施例３
様々な化合物Ｉ配合概念の溶解試験
図３において参照した試料の溶解試験を、パドル（ＵＳＰ  ａｐｐ．２，ロットパドル）、自動化された試料の引き出しのための蠕動式ポンプおよびＨＰＬＣバイアル中の媒体充填のためのサンプリングステーションを有するように設計されたＳＯＴＡＸ  ＡＴ７  ｓｍａｒｔオフライン溶解システム（ＳＯＴＡＸ，スイス、アルシュビル）において実施した。溶解を、３７℃でそれぞれ９００ｍＬの１０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）、１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中で、運転（ｒｕｎ）あたり３または６単位を試験し、５０ＲＰＭのパドル速度を適用することにより実施した。試料（１．５ｍＬ）を、５、１０、１５、２０、３０、４５および６０分後に、溶解媒体の表面および回転するパドルの先端の間の中途であるが容器の壁から１ｃｍ以上離れている区域において引き出した。関係する管類およびフィルターを、試料採取の前に閉回路において２５ｍＬの試料溶液を流して洗った。全ての試料をＣａｎｎｕｌａ前置フィルター（３５μｍ）または均等物および１μｍガラス繊維フィルター（例えばＰａｌｌ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ）を通して濾過した後、その後のＨＰＬＣ分析のためにボトルに入れた（ｂｏｔｔｅｌｉｎｇ）。
【００４３】
ＨＰＬＣ分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣシステムまたは均等物上で、均一濃度溶離方式で、２１５ｎｍのＵＶ検出を用いて運転した。ポンプ流速、カラム温度および注入量は１．５ｍＬ／分、１５℃および５μＬに設定された。クロマトグラフィーによる分離は、５０×４．６ｍｍの寸法を有するＣ１８逆相上で実施された。移動相は２０ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７．０）およびアセトニトリルの体積による５３：４７混合物で構成されていた。結果は、引き出された試料量を考慮して（量補正）、研究しているそれぞれの試験項目の明記された表示値（ｌａｂｅｌ  ｃｌａｉｍ）を参照した％回収率で報告された。
【００４４】
図３は、以下：（１）実施例１に従って製造されたホットメルト押出錠剤（三角形）、（２）化合物Ｉの溶液を含有する軟ゼラチンカプセル（星型）、および（３）噴霧乾燥により製造された化合物Ｉの非晶質分散物を含有する錠剤（円形）の溶解性能の比較を示す。
【００４５】
その溶解の結果は、模擬的に再現された胃液からｐＨ５．５の酢酸緩衝液中への移行後の、化合物Ｉのそのホットメルト押出錠剤からの驚くほど急速な溶解速度を明確に実証している。これらの溶解の結果の特に驚くべき観点は、その薬物を実質的に結晶質の形態で含有するＨＭＥ錠剤は、両方ともその薬物を主に分子および／または非晶質の形態で含有する軟ゼラチンカプセルおよび噴霧乾燥錠剤の溶解プロフィールと類似の溶解プロフィールを示すことである。
【００４６】
化合物ＩがＢＣＳ４の分子であることを考えると、これらのタイプの薬物の非晶質または分子形態への変換は典型的には結果として溶解速度における結晶形態を超える実質的な増大をもたらすため、この結果は特に驚くべきものである。高められた溶解特性は哺乳類における向上した薬物動態性能と関連し、それは最終的にその分子のその療法適応に関する有効性を向上させる。
【００４７】
実施例４
異なる化合物Ｉ配合概念のヒトでの薬物動態評価
【００４８】
【表３】
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【００４９】
表３は、本発明に従う顆粒状医薬組成物を用いて、より具体的には実施例３に従って得られた顆粒状医薬組成物を用いて増大した生物学的利用能を達成することができることを示している。このＨＭＥ配合物は化合物Ｉを溶解していない結晶質の形態で含有する。驚くべきことに、そのＨＭＥ配合物は、化合物Ｉが既に溶解している液体を充填した軟カプセルと比較して、低減した変動性を有するより高いＡＵＣ値を示す。これは、ＡＰＩの親水性ポリマーとしてのポロキサマー１８８中における密接な包埋による強い利益を示している。ＨＭＥ配合物の低減した変動性は、潜在的な副作用の低減と関連する一定の血中レベルをもたらす。
【００５０】
実施例５
イヌの血漿レベル
【００５１】
【表４】
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【００５２】
表４は、化合物Ｉのイヌの血漿レベルの比較を示す。マンニトールを含む、および含まない化合物Ｉを含有する錠剤の間の比較は、親水性充填剤マンニトールがＡＵＣに関してより高い血漿レベルをもたらしたことを示している。これらの結果は、ポロキサマー１８８に加えて、ポロキサマー１８８との組み合わせでの親水性充填剤マンニトールも化合物Ｉの生物学的利用能をさらに増大させることを示している。
【００５３】
実施例６
異なる粒径グレードの化合物Ｉナトリウム塩を用いて製造されたＨＭＥ錠剤の溶解試験
図４において参照した試料の溶解試験を、パドル（ＵＳＰ  ａｐｐ．２，ロットパドル）、自動化された試料の引き出しのための蠕動式ポンプおよびＨＰＬＣバイアル中の媒体充填のためのサンプリングステーションを有するように設計されたＳＯＴＡＸ  ＡＴ７  ｓｍａｒｔオフライン溶解システム（ＳＯＴＡＸ，スイス、アルシュビル）において実施した。溶解を、３７℃でそれぞれ９００ｍＬの１０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）、１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中で、運転あたり３または６単位を試験し、５０ＲＰＭのパドル速度を適用することにより実施した。試料（１．５ｍＬ）を、５、１０、１５、２０、３０、４５および６０分後に、溶解媒体の表面および回転するパドルの先端の間の中途であるが容器の壁から１ｃｍ以上離れている区域において引き出した。関係する管類およびフィルターを、試料採取の前に閉回路において２５ｍＬの試料溶液を流して洗った。全ての試料をＣａｎｎｕｌａ前置フィルター（３５μｍ）または均等物および１μｍガラス繊維フィルター（例えばＰａｌｌ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ）を通して濾過した後、その後のＨＰＬＣ分析のためにボトルに入れた。
【００５４】
ＨＰＬＣ分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣシステムまたは均等物上で、均一濃度溶離方式で、２１５ｎｍのＵＶ検出を用いて運転した。ポンプ流速、カラム温度および注入量は１．５ｍＬ／分、１５℃および５μＬに設定された。クロマトグラフィーによる分離は、５０×４．６ｍｍの寸法を有するＣ１８逆相上で実施された。移動相は２０ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７．０）およびアセトニトリルの体積による５３：４７混合物で構成されていた。結果は、引き出された試料量を考慮して（量補正）、研究しているそれぞれの試験項目の明記された表示値を参照した％回収率で報告された。
【００５５】
図４は、ｐＨ５．０（図４（Ａ））およびｐＨ７．５（図４（Ｂ））の酢酸緩衝液中における、微粒子化された形態およびそのままの形態の化合物Ｉを含有する実施例２に従って製造された錠剤からの化合物Ｉの放出を比較する溶解試験の結果を示す。
【００５６】
より具体的には、図４は実施例２に従って製造された錠剤からの化合物Ｉの溶解速度がＡＰＩ粒径とは無関係であることを図説している。結晶化プロセスの後に得られるような（そのままの）、さらなる機械的操作なしでの化合物Ｉの粒径分布は、以下の通りである：ｄ（０．１）に関して１．５μｍ、ｄ（０．５）に関して５．０μｍ、ｄ（０．９）に関して３４．７μｍ。そのままのＡＰＩの微粒子化により得られるような化合物Ｉの粒径分布は、以下の通りである：ｄ（０．１）に関して０．８μｍ、ｄ（０．５）に関して１．３μｍ、ｄ（０．９）に関して２．２μｍ。従って、微粒子化は化合物Ｉの粒径の著しい低減をもたらす。水溶性の乏しい薬物の溶解特性の向上に関する従来の知識では、粒径が減少すると共に溶解速度は増大すると言われている。これは、所与の時間間隔あたりに溶媒中の溶液相に入る溶質の質量はその溶質の表面積に正比例することを示すノイエス・ホイットニーの式に基づいている。微粒子化により粒径を低減することにより、化合物Ｉの表面積は著しく増大する。しかし、実施例２により製造された錠剤からの溶解速度における対応する増大は、そのままのＡＰＩと比較した場合に見られない。
【００５７】
実施例７
様々な粒径のＨＭＥ顆粒を用いて製造された化合物Ｉの錠剤の溶解試験
図５は、様々な大きさのホットメルト押出顆粒を含有する化合物Ｉの錠剤に関する溶解試験の結果を示す。この試験において用いられた顆粒は、実施例２において記述したホットメルト押出および製粉法により得られた。その製粉された顆粒を、ふるい分けによりにより粒径により分けた。次いで様々な粒径の顆粒から錠剤を作った。その錠剤は、実施例２と類似の様式でも製造された。
【００５８】
図５において参照した試料の溶解試験を、パドル（ＵＳＰ  ａｐｐ．２，ロットパドル）、自動化された試料の引き出しのための蠕動式ポンプおよびＨＰＬＣバイアル中の媒体充填のためのサンプリングステーションを有するように設計されたＳＯＴＡＸ  ＡＴ７  ｓｍａｒｔオフライン溶解システム（ＳＯＴＡＸ，スイス、アルシュビル）において実施した。溶解を、３７℃で９００ｍＬの１０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）中で、運転あたり３または６単位を試験し、５０ＲＰＭのパドル速度を適用することにより実施した。試料（１．５ｍＬ）を、５、１０、１５、２０、３０、４５および６０分後に、溶解媒体の表面および回転するパドルの先端の間の中途であるが容器の壁から１ｃｍ以上離れている区域において引き出した。関係する管類およびフィルターを、試料採取の前に閉回路において２５ｍＬの試料溶液を流して洗った。全ての試料をＣａｎｎｕｌａ前置フィルター（３５μｍ）または均等物および１μｍガラス繊維フィルター（例えばＰａｌｌ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ）を通して濾過した後、その後のＨＰＬＣ分析のためにボトルに入れた。
【００５９】
ＨＰＬＣ分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣシステムまたは均等物上で、均一濃度溶離方式で、２１５ｎｍのＵＶ検出を用いて運転した。ポンプ流速、カラム温度および注入量は１．５ｍＬ／分、１５℃および５μＬに設定された。クロマトグラフィーによる分離は、５０×４．６ｍｍの寸法を有するＣ１８逆相上で実施された。移動相は２０ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７．０）およびアセトニトリルの体積による５３：４７混合物で構成されていた。結果は、引き出された試料量を考慮して（量補正）、研究しているそれぞれの試験項目の明記された表示値を参照した％回収率で報告された。
【００６０】
幅広く異なる粒径のホットメルト押出顆粒を用いて製造された錠剤の溶解プロフィールは重ね合わせることができる。これは、化合物Ｉの本明細書で記述した錠剤からの溶解が顆粒の大きさとは無関係であることを示している。可溶性の乏しい化合物を用いた従来の造粒操作では、溶解は顆粒の粒径分布に強く依存する。
【００６１】
それらの特定の形態で、または開示した機能を実施するための手段、もしくは開示した結果を達成するための方法もしくはプロセスの点から表現された、上記の記述または以下の特許請求の範囲で開示した特徴は、適宜、別々に、またはそのような特徴のあらゆる組み合わせで、本発明をその多様な形態で実現するために利用されてよい。
【００６２】
上記の発明は、明確さおよび理解の目的で、図説および実施例としていくらか詳細に記述されてきた。当業者には、添付された特許請求の範囲内で変更および修正を実施することができることは明らかであろう。従って、上記の記述は説明的であることを意図しており、制限することを意図していないことは理解されるべきである。従って、本発明の範囲は上記の記述への参照により決定されるべきではなく、代わりに以下の添付された特許請求の範囲への参照により、そのような特許請求の範囲が権利を与えられている均等物の完全な範囲と一緒に決定されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図５】
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